(57)【要約】【課題】グラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して抗菌活性を有し、特に、多剤耐性を示すグラム陽性菌およびグラム陰性菌に有効な新規アミノグリコシド抗生物質の提供。【解決手段】以下の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。2020055749.tif 000048【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
【化１】
2020055749.tif 000047
[式中、
Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ３は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ４は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ５は水素原子、または水酸基を示し、および、
Ｒ６はグリシル基、サルコシル基、Ｎ―エチルグリシル基、β−アラニル基、Ｌ−イソセリル基、Ｎ―アミジノグリシル基、Ｎ―アミジノサルコシル基、Ｎ―メチル−Ｌ−イソセリル基、またはＮ―アミジノ−Ｌ−イソセリル基を示す。]
で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ６が、Ｎ―エチルグリシル基、Ｎ―アミジノグリシル基、Ｎ―アミジノサルコシル基、Ｎ―メチル−Ｌ−イソセリル基、またはＮ―アミジノ−Ｌ−イソセリル基を示す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ４が水素原子を示す、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ５が水酸基を示す、請求項２または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ５が水素原子を示し、および、Ｒ６がグリシル基、サルコシル基、β−アラニル基、またはＬ−イソセリル基を示す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が水素原子を示し、および、Ｒ６がグリシル基、サルコシル基、β−アラニル基、またはＬ−イソセリル基を示す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ３が水素原子を示す、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
【請求項８】
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノグリシル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノサルコシル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−エチルグリシル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノグリシル）−５−エピアプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−（Ｎ−エチルグリシル）アプラマイシン、
５−デオキシ−４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
５−デオキシ−４”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン、
５−デオキシ−４”−Ｎ−（Ｎ−エチルグリシル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（β−アラニル）−５−デオキシアプラマイシン、
５−デオキシ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノグリシル）−５−デオキシアプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノグリシル）−６−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
６−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−（Ｎ−エチルグリシル）アプラマイシン、
３”−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
３”−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン、
３”−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
５−デオキシ−４”−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
６−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
３”−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノ−Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノ−Ｌ−イソセリル）−５−エピアプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノ−Ｌ−イソセリル）−５−デオキシアプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノ−Ｌ−イソセリル）−６−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
５,６−ジデオキシ−４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
５,６−ジデオキシ−４”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン、
５,６−ジデオキシ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
５,６−ジデオキシ−４”−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
５,３”−ジエピ−４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
５,３”−ジエピ−４”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン、または、
５,３”−ジエピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
感染症を予防または治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記感染症が、敗血症、感染性心内膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿路感染症、腸管感染症、腹膜炎、髄膜炎、眼科領域感染症、または耳鼻科領域感染症である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎桿菌、または緑膿菌によって引き起こされるものである、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノグリコシド抗生物質、および当該アミノグリコシド抗生物質を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノグリコシド抗生物質はβ-ラクタム薬やキノロン薬と同様にグラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して抗菌活性を有する抗生物質であるが、これらを含めて耐性菌までを広くカバーするものは既存の医薬品には見られず、また、以下に示す通り、開発にも困難をきたしている。
【０００３】
近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（以下、「ＭＲＳＡ」とする）による感染症例は国内外を問わず急速に増加し、ＭＲＳＡは臨床上において重篤な感染症の起因菌として問題になっており、その治療剤の検討がなされている。
【０００４】
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対しては、アミノグリコシド抗生物質の一種であるジベカシンの１位のアミノ基が、アミノヒドロキシブチリル酸（ＨＡＢＡ）でアシル化された（Ｓ）−１−Ｎ−（４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）ジベカシン（アルベカシン）が有効であると報告されており（非特許文献１）、事実、アルベカシンは１９９０年末よりＭＲＳＡ感染症の特効薬として日本国内で使用されている。
【０００５】
しかしながら、アルベカシンはＭＲＳＡ感染症治療薬として使用され始めてから２０年以上が経過し、アルベカシンに対して耐性を示すＭＲＳＡが出現し、臨床上の問題になっている。
【０００６】
また、最近、ＭＲＳＡをはじめとするグラム陽性菌のみならず、大腸菌、肺炎桿菌、セラチア、アシネトバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌にも多剤耐性菌が増加している。これらの細菌は、従来のアミノグリコシド剤、β-ラクタム剤及びニューキノロン剤にも耐性を示すものが多く、これらはしばしば難治性の感染症を引き起こす。
【０００７】
多剤耐性の大腸菌や多剤耐性のアシネトバクターなどの多剤耐性のグラム陰性菌に対しては、アミノグリコシド抗生物質の一種であるシソミシンの１位のアミノ基が、アミノヒドロキシブチリル酸（ＨＡＢＡ）でアシル化され、さらに６’位のアミノ基がアルキル化された（Ｓ）−１−Ｎ−（４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）−６’−Ｎ−ヒドロキシエチルシソミシン（プラゾミシン）が有効であると報告されている（特許文献１）。
【０００８】
しかしながら、プラゾミシンは多剤耐性グラム陰性菌の一部に有効性を示すものの、メチラーゼを産生する耐性グラム陰性菌には無効であり基礎抗菌力や安全性に関しても十分とは言えない。
【０００９】
さらに、アプラマイシンが殆どのアミノグリコシド系抗生物質が無効であるカルバペネム耐性グラム陰性菌に中程度に有効であることが記述されている（非特許文献２）。このアプラマイシンの５位、６位または６”位水酸基を化学修飾した化合物が開示され（特許文献２、３および４）、さらに、アプラマイシンの１位または４”位のアミノ基を化学修飾した化合物が開示されているが（特許文献５および６）、いずれの化合物も耐性菌に対する有効性ついての明確な開示がなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００９／０６７６９２号
【特許文献２】特開昭５７−７２９９８号公報
【特許文献３】特開昭５７−７２９９９号公報
【特許文献４】米国特許第４３７９９１７号明細書
【特許文献５】米国特許第４４２４３４５号明細書
【特許文献６】米国特許第４３６０６６５号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Kondo, S. et al., The Journal of Antibiotics, Vol. ２６, pp. ４１２-４１５, １９７３
【非特許文献２】J Antimicrob Chemother, Vol. ６６, pp. ４８-５３, ２０１１
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して抗菌活性を有し、特に、多剤耐性を示すグラム陽性菌およびグラム陰性菌に有効な新規アミノグリコシド抗生物質を提供することを目的とする。
【００１３】
本発明者らは、アミノグリコシド抗生物質の一種であるアプラマイシンの誘導体を鋭意探索したところ、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活性を有する化合物を見出した。また、これらの化合物は、ＭＲＳＡや多剤耐性グラム陰性菌などの耐性菌に対しても有効であることが判明した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
【００１４】
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
（１）一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
【化１】
2020055749.tif 000002
[式中、
Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ３は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ４は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ５は水素原子、または水酸基を示し、および、
Ｒ６はグリシル基、サルコシル基、Ｎ―エチルグリシル基、β−アラニル基、Ｌ−イソセリル基、Ｎ―アミジノグリシル基、Ｎ―アミジノサルコシル基、Ｎ―メチル−Ｌ−イソセリル基、またはＮ―アミジノ−Ｌ−イソセリル基を示す。]
で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（２）Ｒ６が、Ｎ―エチルグリシル基、Ｎ―アミジノグリシル基、Ｎ―アミジノサルコシル基、Ｎ―メチル−Ｌ−イソセリル基、またはＮ―アミジノ−Ｌ−イソセリル基を示す、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（３）Ｒ４が水素原子を示す、（２）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（４）Ｒ５が水酸基を示す、（２）または（３）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（５）Ｒ５が水素原子を示し、および、Ｒ６がグリシル基、サルコシル基、β−アラニル基、またはＬ−イソセリル基を示す、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（６）Ｒ２が水素原子を示し、および、Ｒ６がグリシル基、サルコシル基、β−アラニル基、またはＬ−イソセリル基を示す、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（７）Ｒ３が水素原子を示す、（６）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（８）４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノグリシル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノサルコシル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−エチルグリシル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノグリシル）−５−エピアプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−（Ｎ−エチルグリシル）アプラマイシン、
５−デオキシ−４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
５−デオキシ−４”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン、
５−デオキシ−４”−Ｎ−（Ｎ−エチルグリシル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（β−アラニル）−５−デオキシアプラマイシン、
５−デオキシ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノグリシル）−５−デオキシアプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノグリシル）−６−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
６−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−（Ｎ−エチルグリシル）アプラマイシン、
３”−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
３”−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン、
３”−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
５−デオキシ−４”−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
６−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
３”−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノ−Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノ−Ｌ−イソセリル）−５−エピアプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノ−Ｌ−イソセリル）−５−デオキシアプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｎ−アミジノ−Ｌ−イソセリル）−６−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
５,６−ジデオキシ−４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
５,６−ジデオキシ−４”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン、
５,６−ジデオキシ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
５,６−ジデオキシ−４”−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
５,３”−ジエピ−４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
５,３”−ジエピ−４”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン、または、
５,３”−ジエピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン
である、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（９）（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
（１０）感染症を予防または治療するための、（９）に記載の医薬組成物。
（１１）前記感染症が、敗血症、感染性心内膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿路感染症、腸管感染症、腹膜炎、髄膜炎、眼科領域感染症、または耳鼻科領域感染症である、（１０）に記載の医薬組成物。
（１２）前記感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎桿菌、または緑膿菌によって引き起こされるものである、（１０）または（１１）に記載の医薬組成物。
（１３）（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、抗菌剤。
【００１５】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物は、グラム陽性菌からグラム陰性菌に至るまでの幅広い抗菌スペクトラムを有している点で有利である。また、既存の抗生物質では対処できない、多剤耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活性を有している点で有利である。特に、ＭＲＳＡや多剤耐性グラム陰性菌などが引き起こす重篤な感染症の予防または治療に有用である点で有利である。
【発明の具体的説明】
【００１６】
以下、本発明の化合物について具体的に説明する。
【００１７】
アミノグリコシド抗生物質
本発明の化合物は、上述の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物である。
【００１８】
本発明の化合物は、塩として存在することができる。その塩としては例えば薬学的に許容可能な非毒性塩が挙げられる。それらの塩の具体例としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、リンゴ酸塩のようなカルボン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等が挙げられ、好ましい例としては硫酸塩などの無機酸塩が挙げられる。
【００１９】
本発明の化合物は、溶媒和物として存在することができる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノール和物が挙げられる。
【００２０】
アミノグリコシド抗生物質の製造方法
本発明の化合物は、以下のＡ〜Ｇの方法に従って製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
【００２１】
Ａ法
Ａ法は、アプラマイシンの４”位に置換基を導入し、次いで脱保護することにより、一般式（Ａ４）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。なおＡ１〜Ａ３工程はUS2013/0165395 A1に記載された方法に従った。
【化２】
2020055749.tif 000003
【００２２】
第Ａ４工程
第Ａ４工程は、式（Ａ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ａ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は塩基存在下、式（Ａ３）で表される化合物と種々のアミノ酸保護体の活性エステルとを反応させたのち脱保護することにより達成される。
【００２３】
本工程で使用される活性エステルとしてはＮ−ヒドロキシアミン系、Ｓ−アルキル、Ｓ−フェニル系等が挙げられるが好ましくはＮ−ヒドロキシアミン系のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。塩基は好ましくはトリエチルアミンである。何れの反応も反応温度は１０℃〜４０℃で行われる。反応時間は１〜２４時間である。
【００２４】
ベンジルオキシカルボニル基は接触還元触媒と酸存在下、水素と反応させることによって除去することができる。使用される酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などを挙げることができ、好ましくは、酢酸である。接触還元触媒としては、パラジウム-炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などを挙げることができ、好ましくは、パラジウム-炭素である。使用される溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。反応温度は１０℃〜４０℃であり、反応時間は通常１〜２４時間である。サイクリックカルバメートは塩基による加水分解で除去することが出来る。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。反応温度は２０℃〜１１０℃であり、反応時間は通常０．５〜４８時間である。
【００２５】
Ｂ法
Ｂ法は、アプラマイシンの５位の水酸基のみ遊離した式（Ｂ１）で表される化合物の５位に脱離基を導入後にエピ化する。次いで水酸基と4”位のアミノ基の脱保護で得られる式（Ｂ４）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し一般式（Ｂ５）で表される化合物を製造する方法であり、その方法は以下に示される通りである。
【化３】
2020055749.tif 000004
【００２６】
第Ｂ１工程
第Ｂ１工程は、式（Ａ２）で表される化合物の６位、２”位及び３”位水酸基にベンゾイル保護基を選択的に導入し、式（Ｂ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ａ２）の化合物と塩化ベンゾイルとを反応させることにより達成される。
【００２７】
本工程で使用される溶媒としてはピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は０℃〜３０℃で行われる。反応時間は１〜５時間である。
【００２８】
第Ｂ２工程
第Ｂ２工程は、式（Ｂ１）で表される化合物の５位水酸基にメタンスルホニル基を導入し、式（Ｂ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ｂ１）の化合物とメタンスルホニルクロライドとを反応させることにより達成される。
【００２９】
本工程で使用される溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンである。反応温度は０℃〜３０℃で行われる。反応時間は１〜２時間である。
【００３０】
第Ｂ３工程
第Ｂ３工程は、式（Ｂ２）で表される化合物の５位を反転させて、式（Ｂ３）で表される化合物を製造する工程である。反応は式（Ｂ２）で表される化合物と酢酸セシウム、又は酢酸ナトリウムとの反応により達成される。
【００３１】
本工程で使用される溶媒としてはジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は８０℃〜１００℃で行われる。反応時間は３〜６時間で行われる。
【００３２】
第Ｂ４工程
第Ｂ４工程は、式（Ｂ３）で表される化合物のアセチル基、ベンゾイル基及び４”、６”位のサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｂ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｂ３）で表される化合物と６〜８等量の塩基とを反応させることにより達成される。
【００３３】
この工程で使用される溶媒としては含水の1，4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよびこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは含水1，4-ジオキサンである。使用される塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは水酸化カリウムである。反応温度は２０℃〜４０℃で行われる。反応時間は５〜１６時間で行われる。
【００３４】
第Ｂ５工程
第Ｂ５工程は、式（Ｂ４）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｂ５）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
【００３５】
Ｃ法
Ｃ法は、式（Ｂ２）で表される化合物の５位をヨード化後、還元して５−デオキシ体を得、次いで水酸基と4”位のアミノ基の脱保護で得られる式（Ｃ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｃ４）で表される化合物を製造する方法であり、その方法は以下に示される通りである。
【化４】
2020055749.tif 000005
【００３６】
第Ｃ１工程
第Ｃ１工程は、式（Ｂ２）で表される化合物の５位をヨード化して式（Ｃ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｂ２）で表される化合物とヨウ化ナトリウムとを反応させることにより達成される。
【００３７】
本工程で使用される溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は６０℃〜１２０℃で行われ、反応時間は１〜６時間である。
【００３８】
第Ｃ２工程
第Ｃ２工程は、式（Ｃ１）で表される化合物のヨードを還元して式（Ｃ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｃ１）で表される化合物と２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）存在下、水素化トリブチルスズと反応させることにより達成される。
【００３９】
本工程で使用される溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはジオキサンである。反応温度は６０℃〜１００℃で行われる。反応時間は３〜８時間である。
【００４０】
第Ｃ３工程
第Ｃ３工程は、式（Ｃ２）で表される化合物のアセチル基、ベンゾイル基及び４”、６”位のサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｃ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述のＢ４工程と同様の条件で行うことができる。
【００４１】
第Ｃ４工程
第Ｃ４工程は、式（Ｃ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｃ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
【００４２】
Ｄ法
Ｄ法は、式（Ｂ２）で示される化合物から５,６−アンヒドロ中間体を経由し６−デオキシ−５−エピ体を得、次いで４”位のアミノ基の脱保護で得られる式（Ｄ４）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｄ５）で表される化合物を製造する方法であり、その方法は以下に示される通りである。
【化５】
2020055749.tif 000006
【００４３】
第Ｄ１工程
第Ｄ１工程は、式（Ｂ２）で表される化合物のベンゾイル基を除去と同時に５位及び６位をアンヒドロ化（エポキシ化）し、式（Ｄ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｂ２）で表される化合物と塩基を反応させることにより達成される。
【００４４】
脱ベンゾイル及びアンヒドロ化で使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１,２−ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくはクロロホルムである。使用される塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどがあげられ、好ましくはナトリウムメトキシドである。反応温度は０℃〜３０℃で行われる。反応時間は１〜５時間で行われる。
【００４５】
第Ｄ２工程
第Ｄ２工程は、式（Ｄ１）で表される化合物のエポキシドを開裂させ、式（Ｄ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｄ１）で表される化合物を酸性バッファー存在下、ヨウ化ナトリウムと反応させることにより達成される。
【００４６】
本工程で使用される溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはアセトンである。使用される酸性バッファーとしては、５％酢酸ナトリウム酢酸溶液などが挙げられる。反応温度は６０℃〜１００℃で行われる。反応時間は１〜６時間である。
【００４７】
第Ｄ３工程
第Ｄ３工程は式（Ｄ２）で表される化合物のヨードを還元して式（Ｄ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｃ２工程と同様の条件で行うことができる。
【００４８】
第Ｄ４工程
第Ｄ４工程は、式（Ｄ３）で表される化合物の４”位のメトキシカルボニル基を除去し、式（Ｄ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述のＢ４工程と同様の条件で行うことができる。
【００４９】
第Ｄ５工程
第Ｄ５工程は、式（Ｄ４）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｄ５）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
【００５０】
Ｅ法
Ｅ法は、アプラマイシンの５位及び３”位の水酸基のみ遊離した式（Ｅ１）で表される化合物の３”位水酸基をデオキシ化後、５位をエピ化する。次いで水酸基と4”位のアミノ基の脱保護で得られる式（Ｅ７）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｅ８）で表される化合物を製造する方法であり、その方法は以下に示される通りである。
【化６】
2020055749.tif 000007
【００５１】
第Ｅ１工程
第Ｅ１工程は、式（Ａ２）で表される化合物の６位及び２”位水酸基にベンゾイル保護基を選択的に導入し、式（Ｅ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ａ２）の化合物と塩化ベンゾイルとを反応させることにより達成される。
【００５２】
本工程で使用される溶媒としてはピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は−１５℃〜０℃で行われる。反応時間は０．５〜１時間である。
【００５３】
第Ｅ２工程
第Ｅ２工程は、式（Ｅ１）で表される化合物の３”位水酸基にトリフルオロメタンスルホニル基を導入し、式（Ｅ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ｅ１）の化合物とトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを反応させることにより達成される。
【００５４】
本工程で使用される溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は−１０℃〜１０℃で行われる。反応時間は１〜２時間である。
【００５５】
第Ｅ３工程
第Ｅ３工程は、式（Ｅ２）で表される化合物の３”位をヨード化して式（Ｅ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｅ２）で表される化合物とヨウ化ナトリウムとを反応させることにより達成される。
【００５６】
本工程で使用される溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は６０℃〜１００℃で行われ、反応時間は１〜６時間である。
【００５７】
第Ｅ４工程
第Ｅ４工程は、式（Ｅ３）で表される化合物のヨードを還元して式（Ｅ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｅ３）で表される化合物と２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）存在下、水素化トリブチルスズと反応させることにより達成される。
【００５８】
本工程で使用される溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはジオキサンである。反応温度は６０℃〜１００℃で行われる。反応時間は３〜８時間である。
【００５９】
第Ｅ５工程
第Ｅ５工程は、式（Ｅ４）で表される化合物の５位水酸基にメタンスルホニル基を導入し、式（Ｅ５）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｂ２工程と同様の条件で行うことができる。
【００６０】
第Ｅ６工程
第Ｅ６工程は、式（Ｅ５）で表される化合物の５位を反転させて、式（Ｅ６）で表される化合物を製造する工程である。反応は式（Ｅ５）で表される化合物と酢酸セシウム、又は酢酸ナトリウムとの反応により達成される。この工程は前述の第Ｂ３工程と同様の条件で行うことができる。
【００６１】
第Ｅ７工程
第Ｅ７工程は、式（Ｅ６）で表される化合物のアセチル基、ベンゾイル基及び４”、６”位のサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｅ７）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述のＢ４工程と同様の条件で行うことができる。
【００６２】
第Ｅ８工程
第Ｅ８工程は、式（Ｅ７）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｅ８）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
【００６３】
Ｆ法
Ｆ法は、一般式（Ｆ）で表される化合物の４”位のアミノ基をＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソセリル化する。脱Ｂｏｃ後にＮ−メチル化、脱保護し、一般式（Ｆ５）で表される化合物を製造する方法であり、その方法は以下に示される通りである。
【化７】
2020055749.tif 000008
【００６４】
第Ｆ１工程
第Ｆ１工程は、一般式（Ｆ）で表される化合物の４”位のアミノ基をＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソセリル化し、一般式（Ｆ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は塩基存在下、一般式（Ｆ）で表される化合物とＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソセリンの活性エステルとを反応させることにより達成される。
【００６５】
本工程で使用される活性エステルとしてはＮ−ヒドロキシアミン系、Ｓ−アルキル、Ｓ−フェニル系等が挙げられるが好ましくはＮ−ヒドロキシアミン系のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。塩基は好ましくはトリエチルアミンである。何れの反応も反応温度は１０℃〜４０℃で行われる。反応時間は１〜２４時間である。
【００６６】
第Ｆ２工程
第Ｆ２工程は、一般式（Ｆ１）で表される化合物のｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を除去し、一般式（Ｆ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、一般式（Ｆ１）で表される化合物を酸と反応させることにより達成される。
【００６７】
本工程で使用される溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトン、メタノールなどが挙げられ、好ましくは、メタノールである。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。反応温度は通常０℃〜５０℃で行われる。反応時間は１〜５時間である。
【００６８】
第Ｆ３工程
第Ｆ３工程は、一般式（Ｆ２）で表される化合物のＬ−イソセリル基のアミノ基にベンジル基を導入し、一般式（Ｆ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は塩基存在下、ベンズアルデヒド及び水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより達成される。
【００６９】
本工程で使用される溶媒としてはメタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびこれらの混合溶剤が挙げられ、好ましくはメタノールである。反応温度は１０℃〜４０℃で行われる。反応時間は１〜２時間である。
【００７０】
第Ｆ４工程
第Ｆ４工程は、一般式（Ｆ３）で表される化合物のベンジル化されたアミノ基をメチル化し、一般式（Ｆ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、ホルムアルデヒドを酸存在下、一般式（Ｆ３）で表される化合物と還元試薬との反応により達成される。
【００７１】
本工程で使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールおよびこれらの混合溶剤が挙げられる。還元試薬としては水素化シアノホウ素ナトリウムやボラン−２−メチルピリジン  コンプレックスが挙げられる。
【００７２】
第Ｆ５工程
第Ｆ５工程は、一般式（Ｆ４）で表される化合物を脱保護し、一般式（Ｆ５）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程の脱保護と同様の条件で行うことができる。
【００７３】
Ｇ法
Ｇ法は、一般式（Ｆ２）で表される化合物の遊離したアミノ基をアミジノ化後に脱保護することにより、一般式（Ｇ）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化８】
2020055749.tif 000009
【００７４】
第Ｇ工程
第Ｇ工程は、一般式（Ｆ２）で表される化合物の遊離したアミノ基をアミジノ化後、脱保護を行い一般式（Ｇ）で表される化合物を製造する工程である。アミジノ化には一般式（Ｆ２）で表される化合物と塩基存在下にアミジノ化試薬を反応させることにより達成される、脱保護は前述の第Ｆ２工程及びＡ４工程の脱保護と同様の条件で行うことができる。
【００７５】
本工程で使用されるアミジノ化剤には１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメタンスルホニル）グアニジン（グッドマン試薬）、Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）チオ尿素、ｔ−ブチル−（Ｚ）−（（（ｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバメートなど挙げられ、好ましくはグッドマン試薬であり、塩基は好ましくはトリエチルアミンである。何れの反応も反応温度は１０℃〜９０℃で行われる。反応時間は１〜２４時間である。
【００７６】
Ｈ法
Ｈ法は、式（Ｄ１）で示される化合物のエポキシドをオレフィンに変換し、次いで水酸基と4”位のアミノ基の脱保護で得られる式（Ｈ４）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護とオレフィンの還元を行い、一般式（Ｈ５）で表される化合物を製造する方法であり、その方法は以下に示される通りである。
【化９】
2020055749.tif 000010
【００７７】
第Ｈ１工程
第Ｈ１工程は、式（Ｄ１）で表される化合物の２”位、３”位及び６”位水酸基にベンゾイル保護基を導入し、式（Ｈ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｂ１工程と同様の条件で行うことができる。
【００７８】
第Ｈ２工程
第Ｈ２工程は、式（Ｈ１）で表される化合物のエポキシドを開裂させ、式（Ｈ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｄ２工程と同様の条件で行うことができる。
【００７９】
第Ｈ３工程
第Ｈ３工程は、式（Ｈ２）で表される化合物の５位水酸基をベンジルスルホニル化した後、水を添加し脱離反応により式（Ｈ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基性溶媒存在下、式（Ｈ２）の化合物とベンジルスルホニルクロライドとを反応させた後、水を添加することにより達成される。
【００８０】
ベンジルスルホニル化で使用される塩基性溶媒としてはピリジン、ピコリン類、ルチジン類などが挙げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は０℃〜３０℃で行われる。反応時間は0.5〜２時間である。水を添加後の反応温度は４０℃〜９０℃で行われる。反応時間は１〜５時間で行われる。
【００８１】
第Ｈ４工程
第Ｈ４工程は、式（Ｈ３）で表される化合物のベンゾイル基及び４”位のメトキシカルボニル基を除去し、式（Ｈ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述のＢ４工程と同様の条件で行うことができる。
【００８２】
第Ｈ５工程
第Ｈ５工程は、式（Ｈ４）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｈ５）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
【００８３】
Ｉ法
Ｉ法は、式（Ｅ２）で示される３”-Ｏ-トリフレート体の5位水酸基に脱離基を導入後、5，3”−ジエピ化する。次いで水酸基と4”位のアミノ基の脱保護で得られる式（Ｉ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｉ４）で表される化合物を製造する方法であり、その方法は以下に示される通りである。
【化１０】
2020055749.tif 000011
【００８４】
第Ｉ１工程
第Ｉ１工程は、式（Ｅ２）で表される化合物の５位水酸基にメタンスルホニル基を導入し、式（Ｉ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｂ２工程と同様の条件で行うことができる。
【００８５】
第Ｉ２工程
第Ｉ２工程は、式（Ｉ１）で表される化合物の５位及び3“位を反転させて、式（Ｉ２）で表される化合物を製造する工程である。反応は式（Ｉ１）で表される化合物と酢酸セシウム、又は酢酸ナトリウムとの反応により達成される。この工程は前述の第Ｂ３工程と同様の条件で行うことができる。
【００８６】
第Ｉ３工程
第Ｉ３工程は、式（Ｉ２）で表される化合物のアセチル基、ベンゾイル基及び４”、６”位のサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｉ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述のＢ４工程と同様の条件で行うことができる。
【００８７】
第Ｉ４工程
第Ｉ４工程は、式（Ｉ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｉ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
【００８８】
本発明の化合物およびその製造工程で得られる上述の化合物は、通常の精製操作により精製単離することができる。精製単離法としては、例えば、分液操作法、蒸留法、昇華法、沈殿法、結晶化法、順相または逆相のシリカゲルを充填剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー法、Amberlite CG-50、Dowex 50W X 2またはCM-セファデックスC-25等のイオン交換樹脂を用いたカラムクロマトグラフィー法、セルロース等を用いたカラムクロマトグラフィー法、分取薄層クロマトグラフィー法あるいは高速液体クロマトグラフィー法等を用いることができる。なお、上述の製造工程において得られる化合物は単離精製を行うことなしに適宜後続の工程に用いることもできる。
【００８９】
アミノグリコシド抗生物質の用途
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、病原性細菌のうち、グラム陽性菌からグラム陰性菌に至るまでの幅広い抗菌スペクトラムを有する。また、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、感染症の起因菌（ＭＲＳＡ、黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎桿菌および緑膿菌等）に対して優れた抗菌活性を有し、したがって、抗菌剤として用いることができる。
【００９０】
よって、本発明の他の態様によれば、本発明の化合物を含んでなる抗菌剤が提供される。さらに、本発明の別の態様によれば、抗菌剤の製造のための、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物の使用が提供される。
【００９１】
本発明の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物は、上述の通り、感染症の予防または治療において、抗菌剤または医薬として有利に利用することができる。したがって、本発明の別の態様によれば、感染症を予防または治療する方法であって、治療上有効量の、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を、ヒトを含む動物に投与することを含んでなる方法が提供される。治療対象となる感染症としては、好ましくは細菌感染症であり、例えば、敗血症、感染性心内膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿路感染症、腸管感染症、腹膜炎、髄膜炎、眼科領域感染症、または耳鼻科領域感染症を挙げることができ、好ましくは、皮膚化膿疾患、熱傷・術創二次感染、肺炎、気管支内感染症、結核、腎盂腎炎、腸炎（食中毒を含む）、結膜炎、または中耳炎等を挙げることができる。ここで、予防または治療の対象とされる動物は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。また、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の投与量は、用法、病原菌の種類、患者の年齢、性別、体重、疾患の重篤度等に応じて当業者により適宜決定されるが、ヒトに経口投与する場合には、例えば、成人一人当たり一日に０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、静脈投与の場合には同じく０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与することができる。
【００９２】
本発明のさらなる態様によれば、以下の発明が提供される。
（１）療法に使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（２）感染症の予防または治療において使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）感染症の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（４）感染症の予防または治療における、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
【００９３】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、既存の抗生物質では対処できない、多剤耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活性を有している。本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、特に、ＭＲＳＡや多剤耐性グラム陰性菌などが引き起こす重篤な感染症の予防または治療に有用である。
【００９４】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、所望により薬学的に許容可能な添加剤等を含む、医薬組成物として、動物に投与することができる。したがって、本発明の別の態様によれば、本発明の化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる組成物、とりわけ、医薬組成物が提供される。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、病原菌や疾患の種類、患者の性質等に応じて、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与、眼局所投与、経肺投与）のいずれかの投与経路で、ヒトを含め全ての哺乳動物に投与することができる。従って、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じて適当な製剤形態とすることができ、かかる製剤としては、例えば、主として静注、筋注等に用いられる注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、シロップ剤、トローチ剤等の経口剤、軟膏剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、眼軟膏剤、皮膚粘膜吸収剤、外皮用剤、吸入剤、坐剤等の非経口投与の外用剤、その他乾燥粉末または霧状化エアロゾル処方物等のいずれかの製剤形態に調整することができる。
【００９６】
上記製剤は、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性化剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等の添加剤を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤の具体例としては、注射剤、点眼剤、点耳剤および点鼻剤にあっては、水性あるいは用時溶解型の剤形を構成しうる溶解剤または溶解補助剤（注射用蒸留水、生理食塩水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、ゴマ油等）、pH調整剤（無機酸付加塩：オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等、有機酸性塩：クエン酸ナトリウム等、有機塩基性塩：Ｌ−リジン、Ｌ―アルギニン等）、等張化剤（塩化ナトリウム、ブドウ糖、グリセリン等）、緩衝剤（塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クエン酸ナトリム等）、界面活性剤（モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０等）、分散剤（Ｄ−マンニトール等）、安定化剤（抗酸化剤：アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等、キレート剤：クエン酸、酒石酸等）等が挙げられる。また、眼軟膏剤、皮膚粘膜吸収剤および外皮用剤にあっては、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤として適切な製剤成分（白色ワセリン、マクロゴール、グリセリン、流動パラフィン、綿布等）が挙げられる。また、液状の吸入剤にあっては、pH調整剤（クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クエン酸ナトリウム等）および緩衝剤（塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クエン酸ナトリウム等）等が挙げられ、粉末吸入剤にあっては、キャリアーとしての乳糖等が挙げられる。また、経口投与剤および坐剤にあっては、賦形剤（乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、コーテイング剤（セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン等）、可塑剤（グリセリン、ポリエチレングリコール等）、基質（カカオ脂、ポリエチレングリコール、ハードファット等）等が挙げられる。
【００９７】
また、本発明の医薬組成物は、感染症の治療または予防の効果を高めることを勘案すれば、本発明の化合物の他に、臨床的に有用な１つ以上の既存の抗菌剤（例えば、β―ラクタム系抗菌剤（カルバペネム類、セファロスポリン類、セファマイシン類、ペニシリン類）、グリコペプチド系抗菌剤、アンサマイシン系抗菌剤、アミノグリコシド系抗菌剤、キノロン系抗菌剤、モノバクタム系抗菌剤、マクロライド系抗菌剤、テトラサイクリン系抗菌剤、クロラムフェニコール系抗菌剤、リンコマイシン系抗菌剤、ストレプトグラミン系抗菌剤、オキサゾリジノン系抗菌剤、ホスホマイシン類、ノボビオシン類、サイクロセリン類、モエノマイシン類等）を含有してもよく、または上記抗菌剤と共に生体へ投与してもよい。また、本発明の医薬組成物は、グラム陰性菌および既存抗菌剤の耐性菌に対する有効性を拡張ないしは向上させることを勘案すれば、薬剤排出ポンプ（Ｅｆｆｌｕｘ  ｐｕｍｐ）阻害剤や既存抗菌剤分解酵素（β―ラクタマーゼ等）阻害剤等を含有してもよく、またはこれら阻害剤等と共に生体へ投与してもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、感染症の治療または予防の効果を高めることを勘案すれば、抗菌活性を持たない化合物（例えば合併症を治療するための薬剤等）と組み合わせて用いることもでき、本発明にはかかる態様も包含される
【実施例】
【００９８】
本発明について、実施例を用いて詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００９９】
実施例１： 4”-N-(N-アミジノグリシル)アプラマイシン（Ａ４-ａ）の合成
【化１１】
2020055749.tif 000012
【０１００】
式（Ａ３）で表される化合物の２００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及びＮ-（Ｎ,Ｎ'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)）アミジノグリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１５０ｍｇを加え室温で２時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮して残渣を１-ブタノールに溶解し水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた固体を８０％の1,4-ジオキサン水溶液５．４ｍｌに溶解し、ここに酢酸０．５ｍｌ及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中に室温で接触還元を１０時間行った。反応終了後、減圧濃縮した。残渣に１Ｍ水酸化カリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で４時間反応させた。反応終了後、１Ｍ塩酸を加えて中和しイオン交換クロマトグラフィー（ＣＧ−５０）により精製し表題化合物（Ａ４-ａ）の１０１ｍｇ(７５％)を得た。
【０１０１】
MS (ESI) m/z：639 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.45 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 1.93 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.23 (1H, dt, H-3’eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (3H, s, NCH3), 4.55 (1H, t, J =2,8 Hz, H-7’), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.39 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.64 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０１０２】
実施例２： 4”-N-(N-アミジノサルコシル)アプラマイシン（Ａ４-ｂ）の合成
【化１２】
2020055749.tif 000013
【０１０３】
式（Ａ３）で表される化合物の２００ｍｇ(０．２１ｍｍｏｌ)とＮ-（Ｎ,Ｎ'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)）アミジノサルコシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１５５ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ａ４-ｂ）の９４．６ｍｇ(６９％)を得た。
【０１０４】
MS (ESI) m/z：653 (M+1) +;1H NMR (DCl salt, in D2O, 500 MHz)：δ1.85 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 2.01 (1H, q, J =13 Hz, H-3’ax), 2.35 (1H, dt, H-3’eq), 2.47 (1H, dt, H-2eq), 2.78 (3H, s, NCH3), 3.07 (3H, s, NCH3), 4.56 (1H, t, J =2.3 Hz, H-7’), .5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.47 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1’) and 5.70 (1H, d, J =3.5 Hz,H-1”).
【０１０５】
実施例３： 4”-N-(N-エチルグリシル)アプラマイシン（Ａ４-ｃ）の合成
【化１３】
2020055749.tif 000014
【０１０６】
式（Ａ３）で表される化合物の２００ｍｇ(０．２１ｍｍｏｌ)とＮ−（ベンジルオキシカルボニル)エチルグリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル６０ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ａ４-ｃ）の１０６ｍｇ(８１％)を得た。
【０１０７】
MS (ESI) m/z：625 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.33 (3H, t, J =7.3 Hz, NCH2CH3), 1.45 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.90 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.22 (1H, dt, H-3’eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (3H, s, NCH3), 2.83 (2H, q, NCH2CH3), 3.57 (2H, ABq, CH2(エチルグリシル)), 4.54 (1H, t, J =2.5 Hz, H-7’), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.38 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.63 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０１０８】
実施例４：6，2”,3”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニルアプラマイシン（Ｂ１）、6，2”,3”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5-O-メシルアプラマイシン（Ｂ２）、5-O-アセチル-6，2”,3”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｂ３）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｂ４）及び4”-N-(N-アミジノグリシル) -5-エピアプラマイシン（Ｂ５-ａ）の合成
【化１４】
2020055749.tif 000015
【０１０９】
実施例４−（i）：6，2”,3”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニルアプラマイシン（Ｂ１）の合成
式（Ａ２）で表される化合物の２０．０g(２０ｍｍｏｌ）のピリジン１００ｍｌ溶液に、氷冷下に塩化ベンゾイル１２．５ｍｌ（５．４ｅｑ．）を加え、氷冷下にて２時間反応させた。反応終了後、水を加えて減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を５％aq.KHSO4、５％aq.NaHCO3,ブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し減圧濃縮して淡黄色固体として表題化合物（Ｂ１）の２５．２ｇ（９５％）を得た。
【０１１０】
MS (ESI) m/z：1328 (M+Na)+ .
【０１１１】
実施例４−（ii）：6，2”,3”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5-O-メシルアプラマイシン（Ｂ２）の合成
実施例４−(i) の表題化合物（Ｂ１）の２２．４ｇ（１７ｍｍｏｌ）の クロロホルム１１０ｍｌ溶液に、氷冷下にて4-ジメチルアミノピリジン６．２２ｇ（３ｅｑ．）及び塩化メシル２．０ｍｌ（１．５ｅｑ．）を加え室温で２時間反応させた。反応液を水、１０％重硫酸カリウム水溶液、飽和重曹水及び水で順次洗浄後、減圧濃縮し淡黄色固体として表題化合物（Ｂ２）の２３．１ｇ（９８％）を得た。
【０１１２】
MS (ESI) m/z：1406 (M+Na)+.
【０１１３】
実施例４−（iii）：5-O-アセチル-6，2”,3”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｂ３）の合成
実施例４−(ii)の表題化合物（Ｂ２）の６．９１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のDMF３５ｍｌ溶液に酢酸セシウム３．６０ｇを加え８０℃で３時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を展開系（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（Ｂ３）の５．７５ｇ（８５％）を得た。
【０１１４】
MS (ESI) m/z：1370 (M+Na) +.
【０１１５】
実施例４−（iv）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｂ４）の合成
実施例４−(iii)の表題化合物（Ｂ３）の４．００ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の1,4-ジオキサン４０ｍｌ溶液に２Ｍ水酸化カリウム水溶液１０ｍｌを加え１６時間反応させた。反応液にドライアイスを添加後、減圧濃縮して得られた残渣を１−ブタノールに溶解し水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し表題化合物（Ｂ４）の２．２４ｇ（７７％）を得た。
【０１１６】
MS (ESI) m/z：990 (M+Na) +.
【０１１７】
実施例４−（v）：4”-N-(N-アミジノグリシル)−5−エピアプラマイシン（Ｂ５-ａ）
の合成
実施例４−(iv)の表題化合物（Ｂ４）の１９８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）と（Ｎ-（Ｎ,Ｎ'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)）アミジノグリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１５０ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｂ５-ａ）の８３．２ｍｇ（６５％）を得た。
【０１１８】
MS (ESI) m/z：639 (M+1) +;1H NMR (DCl salt, in D2O, 500 MHz)：δ1.75 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.38 (1H, dt, H-3’eq), 2.45 (1H, dt, H-2eq), 2.77 (3H, s, NCH3), 4.48 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.57 (1H, t, J =2.3 Hz, H-7’), 5.20 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.40 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1’) and 5.47 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”).
【０１１９】
実施例５： 5-エピ-4”-N-(N-エチルグリシル)アプラマイシン（Ｂ５-ｂ）の合成
【化１５】
2020055749.tif 000016
【０１２０】
実施例４−(iv)の表題化合物（Ｂ４）の１９８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）とＮ−（ベンジルオキシカルボニル)エチルグリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル６０ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｂ５-ｂ）の１０２ｍｇ（８２％）を得た。
【０１２１】
MS (ESI) m/z：625 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.35 (3H, t, J =7.3 Hz, NCH2CH3), 1.36 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.99 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.26 (1H, dt, H-3’eq), 2.39 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (3H, s, NCH3), 2.85 (2H, q, NCH2CH3), 3.59 (2H, ABq, CH2(エチルグリシル)), 4.51 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.61 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.25 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.66 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０１２２】
実施例６：6，2”,3”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5-デオキシ-5-エピ-5-ヨードアプラマイシン（Ｃ１）、6，2”,3”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｃ２）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｃ３）及び5−デオキシ−4”-N-グリシルアプラマイシン（Ｃ４-ａ）の合成
【化１６】
2020055749.tif 000017
【０１２３】
実施例６−（i）：6，2”,3”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5-デオキシ-5-エピ-5-ヨードアプラマイシン（Ｃ１）の合成
実施例４−(ii)の表題化合物（Ｂ２）の６．９１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３５ｍｌ溶液にヨウ化ナトリウム５．５０ｇを加え９０℃で６時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え２回水洗後、有機層を減圧濃縮し白色固体として表題化合物（Ｃ１）の６．６６ｇ（９４％）を得た。
【０１２４】
MS (ESI) m/z：1438 (M+Na) +.
【０１２５】
実施例６−（ii）：6，2”,3”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオ
キシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｃ２）の合成
実施例６−(i)の表題化合物（Ｃ１）の６．００ｇ（４．２ｍｍｏｌ）をジオキサン１５ｍｌに溶解し、ここに2,2’-アゾビス（イソブチロニトリル）(AIBN)６４ｍｇおよびtributyltin hydride３．０ｍｌを加えて、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で４時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄後に減圧乾燥して無色固体として表題化合物（Ｃ２）の４．７２ｇ（８７％）を得た。
【０１２６】
MS (ESI) m/z：1312 (M+Na) +.
【０１２７】
実施例６−（iii）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｃ３）の合成
実施例６−(ii)の表題化合物（Ｃ２）の４．００ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の1,4-ジオキサン４０ｍｌ溶液及び２Ｍ水酸化カリウム水溶液１０ｍｌを用い、実施例４−（iv）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｃ３）の２．３９ｇ（８１％）を得た。
【０１２８】
MS (ESI) m/z：974 (M+Na) +.
【０１２９】
実施例６−（iv）：5-デオキシ-4”-N-グリシルアプラマイシン（Ｃ４-ａ）の合成
実施例６−(iii)の表題化合物（Ｃ３）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)グリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル７９．４ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｃ４-ａ）の８２．５ｍｇ（８０％）を得た。
【０１３０】
MS (ESI) m/z：581 (M+Na) +；1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.40 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.58 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.93 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.24 (1H, dt, H-3’eq), 2.39 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (1H, dt, H-5eq), 2.64 (3H, s, NCH3), 3.62 (2H, s, CH2(グリシル)), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.64 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). 
【０１３１】
実施例７：5-デオキシ-4”-N-サルコシルアプラマイシン（Ｃ４-ｂ）の合成
【化１７】
2020055749.tif 000018
【０１３２】
実施例６−(iii)の表題化合物（Ｃ３）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)サルコシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル８１．５ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｃ４-ｂ）の７６．６ｍｇ（７２％）を得た。
【０１３３】
MS (ESI) m/z：595 (M+Na) +；1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.40 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.58 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.94 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.24 (1H, dt, H-3’eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.60 (3H, s, NCH3), 2.60 (1H, dt, H-5eq), 2.64 (3H, s, NCH3), 3.56 (2H, ABq, CH2(サルコシル)), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.65 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). 
【０１３４】
実施例８：5−デオキシ−4”-N-(N-エチルグリシル)アプラマイシン（Ｃ４-ｃ）の合成
【化１８】
2020055749.tif 000019
【０１３５】
実施例６−(iii)の表題化合物（Ｃ３）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)-Ｎ-エチルグリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル８３．４ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｃ４-ｃ）の７８．４ｍｇ（７２％）を得た。
【０１３６】
MS (ESI) m/z：609 (M+Na) +；1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.35 (3H, t, J =7.3 Hz, NCH2CH3), 1.40 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.58 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.94 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.24 (1H, dt, H-3’eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.60 (3H, s, NCH3), 2.64 (1H, dt, H-5eq), 2.65 (3H, s, NCH3), 2.86 (2H, q, NCH2CH3), 3.59 (2H, ABq, CH2(エチルグリシル)), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.65 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０１３７】
実施例９：4”-N-(β-アラニル)−5-デオキシアプラマイシン（Ｃ４-ｄ）の合成
【化１９】
2020055749.tif 000020
【０１３８】
実施例６−(iii)の表題化合物（Ｃ３）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)-β-アラニンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル８０．８ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｃ４-ｄ）の８２．２ｍｇ（７８％）を得た。
【０１３９】
MS (ESI) m/z：595 (M+Na) +；1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.40 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.58 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.94 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.25 (1H, dt, H-3’eq), 2.39 (1H, dt, H-2eq), 2.64 (1H, dt, H-5eq), 2.65 (3H, s, NCH3), 2.70 (2H, t, J =10 Hz, CH2(β-アラニル)), 3.15 (2H, t, CH2(β-アラニル)),4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.23 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.65 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)
【０１４０】
実施例１０：5-デオキシ-4”-N-(L-イソセリル)アプラマイシン（Ｃ４-ｅ）の合成
【化２０】
2020055749.tif 000021
【０１４１】
実施例６−(iii)の表題化合物（Ｃ３）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)-Ｌ-イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．６ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｃ４-ｅ）の８０．８ｍｇ（７４％）を得た。
【０１４２】
MS (ESI) m/z：611 (M+Na) +；1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.39 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.57 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.92 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.23 (1H, dt, H-3’eq), 2.35 (1H, dt, H-2eq), 2.61 (1H, dt, H-5eq), 2.62 (3H, s, NCH3), 3.08 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 3.33 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.43 (1H, t, CH(イソセリル)), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.21 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.63 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０１４３】
実施例１１： 4”-N-(N-アミジノグリシル)-5-デオキシアプラマイシン（Ｃ４-ｆ）の合成
【化２１】
2020055749.tif 000022
【０１４４】
実施例６−(iii)の表題化合物（Ｃ３）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-（Ｎ,Ｎ'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)）アミジノグリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１２５ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｃ４-ｆ）の８３．３ｍｇ（７５％）を得た。
【０１４５】
MS (ESI) m/z：623 (M+Na) +；1H NMR (DCl salt, in D2O, 500 MHz)：δ1.46 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.76 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 2.00 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.36 (1H, dt, H-3’eq), 2.46 (1H, dt, H-2eq), 2.67 (1H, dt, H-5eq), 2.78 (3H, s, NCH3), 4.00(2H, s, CH2(グリコシアミル)), 4.56 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19(1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.36 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０１４６】
実施例１２：5,6-アンヒドロ-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピ-4”-N-メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｄ１）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5,6-ジエピ-6-ヨード-4”-N-メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｄ２）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピ-4”-N-メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｄ３）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｄ４）及び4”-N-（N-アミジノグリシル）−6-デオキシ-5−エピアプラマイシン（Ｄ５-ａ）の合成
【化２２】
2020055749.tif 000023
【０１４７】
実施例１２−（i）：5,6-アンヒドロ-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピ-4”-N-メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｄ１）の合成
実施例４−(ii)の表題化合物（Ｂ２）の３．７５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のメタノール20 ml溶液に、５ＮのNaOMe−メタノール溶液２．７ｍｌを加え室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液に氷冷下で１ＮのＨＣｌを加えて中和後、減圧濃縮した。残渣を水、イソプロピルエーテルで順次洗浄後に減圧乾燥し、白色固体として表題化合物（Ｄ１）の２．６７ｇ（９８％）を得た。
【０１４８】
MS (ESI) m/z：1030 (M+Na)+ .
【０１４９】
実施例１２−（ii）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5,6-ジエピ-6-ヨード-4”-N-メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｄ２）の合成
実施例１２−(i)の表題化合物（Ｄ１）の２．５２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をアセトン１４ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム１．２ｇ及び酢酸ナトリウム８７ｍｇの酢酸１．７ｍｌ溶液を加え、６時間加熱還流した。反応液を濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水洗後に濃縮し、白色固体として表題化合物（Ｄ２）の２．６１ｇ（９２％）を得た。
【０１５０】
MS (ESI) m/z：1158 (M+Na)+.
【０１５１】
実施例１２−（iii）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピ-4”-N-メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｄ３）の合成
【０１５２】
実施例１２−(ii)の表題化合物（Ｄ２）の２．５０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、AIBN６４ｍｇおよびtributyltin hydride１．５ｍｌを用い、実施例６−（ii）と同様の方法で処理して表題化合物（Ｄ３）の２．０９ｇ（９４％）を得た。
【０１５３】
MS (ESI) m/z：1032 (M+Na) +.
【０１５４】
実施例１２−（iv）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｄ４）の合成
実施例１２−(iii)の表題化合物（Ｄ３）の２．００ ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の1,4-ジオキサン２０ｍｌ溶液及び２Ｍ水酸化カリウム水溶液２ｍｌを用い、実施例４−（iv）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｄ４）の１．５３ｇ（８０％）を得た。
【０１５５】
MS (ESI) m/z：974 (M+Na) +.
【０１５６】
実施例１２−（v）：4”-N-（N-アミジノグリシル）−6-デオキシ-5−エピアプラマイシン（Ｄ５-ａ）の合成
実施例１２−(iv)の表題化合物（Ｄ４）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｎ-（Ｎ,Ｎ'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)）アミジノグリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１２５ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｄ５-ａ）の７８．７ｍｇ（７１％）を得た。
【０１５７】
MS (ESI) m/z：623 (M+1) +;1H NMR (DCl salt, in D2O, 500 MHz)：δ1.76 (1H, dt, J =12 Hz, J = 2.5 Hz, H-6ax), 1.78 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.28 (1H, dt, H-6eq), 2.36 (1H, dt, H-3’eq), 2.47 (1H, dt, H-2eq), 2.78 (3H, s, NCH3), 4.00(2H, s, CH2(グリコシアミル)), 4.56 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 4.58 (1H, m, H-5), 5.19(1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.40 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０１５８】
実施例１３：6-デオキシ-5−エピ-4”-N-（N-エチルグリシル）アプラマイシン（Ｄ５-ｂ）の合成
【化２３】
2020055749.tif 000024
【０１５９】
実施例１２−(iv)の表題化合物（Ｄ４）１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)-Ｎ-エチルグリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．８ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｄ５-ｂ）の８０．６ｍｇ（７５％）を得た。
【０１６０】
MS (ESI) m/z：609 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.34 (3H, t, J =7.3 Hz, NCH2CH3), 1.38 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.63 (1H, dt, J =13 Hz, J =2.3 Hz, H-6ax), 1.98 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.28 (1H, dt, H-2eq), 2.30 (1H, dt, H-6eq), 2.38 (1H, dt, H-3’eq), 2.64 (3H, s, NCH3), 2.85 (2H, q, NCH2CH3), 3.58 (2H, ABq, CH2(エチルグリシル)), 4.58 (1H, m, H-5), 4.59 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.16 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.25 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.65 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０１６１】
実施例１４：6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニルアプラマイシン（Ｅ１）、6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-3”-O-トリフルオロメタンスルホニルアプラマイシン（Ｅ２）、6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-3”-デオキシ-3”-エピ-3”-ヨードアプラマイシン（Ｅ３）、6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-3”-デオキシアプラマイシン（Ｅ４）、6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｅ５）、5-O-アセチル-6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｅ６）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｅ７）及び3”-デオキシ-5-エピ-4”-N-グリシルアプラマイシン（Ｅ８-ａ）の合成
【化２４】
2020055749.tif 000025
【０１６２】
実施例１４−(i)：6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニルアプラマイシン（Ｅ１）の合成
式（Ａ２）で表される化合物の１５．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル４．５ｍｌ（２．５ｅｑ．）を用い、実施例４−（i）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ１）の１７．１ｇ（９５％）を得た。
【０１６３】
MS (ESI) m/z：1224 (M+Na) +.
【０１６４】
実施例１４−(ii)：6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-3”-O-トリフルオロメタンスルホニルアプラマイシン（Ｅ２）の合成
実施例１４−(i)の表題化合物（Ｅ１）の１６．４ｇ（１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム８０ｍｌ溶液に、氷冷下にてピリジン８ｍｌ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物３．５ｍｌ（１．５ｅｑ．）を加え同温で１時間反応させた。反応液を水、１０％重硫酸カリウム水溶液、飽和重曹水及び水で順次洗浄後、減圧濃縮し淡黄色固体として表題化合物（E２）の１６．１ｇ（９５％）を得た。
【０１６５】
MS (ESI) m/z：1256 (M+Na) +.
【０１６６】
実施例１４−(iii)：6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-3”-デオキシ-3”-エピ-3”-ヨードアプラマイシン（Ｅ３）の合成
実施例１４−(ii)の表題化合物（Ｅ２）の１５．５ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム１０．３ｇを用い、実施例６−（i）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ３）の１４．４ｇ（８７％）を得た。
【０１６７】
MS (ESI) m/z：1334 (M+Na) +.
【０１６８】
実施例１４−(iv)：6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-3”-デオキシアプラマイシン（Ｅ４）の合成
実施例１４−(iii)の表題化合物（Ｅ３）の１４．０ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）、 AIBN１００ｍｇおよびtributyltin hydride５．５ｍｌを用い、実施例６−（ii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ４）の９．７８ｇ（７７％）を得た。
【０１６９】
MS (ESI) m/z：1208 (M+Na) +.
【０１７０】
実施例１４−(v)：6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｅ５）の合成
実施例１４−(iv)の表題化合物（Ｅ４）の９．５５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、4-ジメチルアミノピリジン２．９３ｇ（３ｅｑ．）及び塩化メシル０．９５ｍｌ（１．５ｅｑ．）を用い、実施例４−（ii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ５）の９．６１ｇ（９５％）を得た。
【０１７１】
MS (ESI) m/z：1286 (M+Na) +.
【０１７２】
実施例１４−(vi)：5-O-アセチル-6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｅ６）の合成
実施例１４−(v)の表題化合物（Ｅ５）の９．４２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム４．６０ｇを用い、実施例４−（iii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ６）の６．７５ｇ（７３％）を得た。
【０１７３】
MS (ESI) m/z：1250 (M+Na) +.
【０１７４】
実施例１４−(vii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｅ７）の合成
実施例１４−(vi)の表題化合物（Ｅ６）の６．５４ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の1,4-ジオキサン６０ｍｌ溶液及び２Ｍ水酸化カリウム水溶液１５ｍｌを用い、実施例４−（iv）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ７）の３．８５ｇ（８３％）を得た。
【０１７５】
MS (ESI) m/z：974 (M+Na) +.
【０１７６】
実施例１４−(viii)：3”-デオキシ-5-エピ-4”-N-グリシルアプラマイシン（Ｅ８-ａ）の合成
実施例１４−(vii)の表題化合物（Ｅ７）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)グリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル７６．２ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ８-ａ）の７７．９ｍｇ（７５％）を得た。
【０１７７】
MS (ESI) m/z：581 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.33 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.97 (1 H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.14 (1H, q, J =12 Hz, H-3”ax), 2.23 (1H, dt, H-2eq), 2.29 (1H, dt, H-3”eq), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.65 (3H, s, NCH3), 3.55 (2H, s, CH2(グリシル)), 4.50 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.58 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.24 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.55 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０１７８】
実施例１５：3”-デオキシ-5-エピ-4”-N-サルコシルアプラマイシン（Ｅ８-ｂ）の合成
【化２５】
2020055749.tif 000026
【０１７９】
実施例１４−(vii)の表題化合物（Ｅ７）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)サルコシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．０ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ８-ｂ）の７８．１ｍｇ（７４％）を得た。
【０１８０】
MS (ESI) m/z：595 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.34 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.97 (1 H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.14 (1H, q, J =12 Hz, H-3”ax), 2.24 (1H, dt, H-2eq), 2.29 (1H, dt, H-3”eq), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.55 (3H, s, NCH3(サルコシル)),  2.65 (3H, s, NCH3), 3.49 (2H, s, CH2(サルコシル)), 4.50 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.58 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.20 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.24 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.54 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０１８１】
実施例１６：3”-デオキシ-5-エピ-4”-N-（L-イソセリル）アプラマイシン（Ｅ８-ｃ）の合成
【化２６】
2020055749.tif 000027
【０１８２】
実施例１４−(vii)の表題化合物（Ｅ７）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)-Ｌ-イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．６ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ８-c）の７５．９ｍｇ（７０％）を得た。
【０１８３】
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +;δ1.34 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.97 (1 H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.20〜2.28 (3H, q, J =12 Hz, H-3”ax, H-3”eq and H-2eq), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.63 (3H, s, NCH3), 3.03 and 3.23 (各1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.37 (1H, t, CH(イソセリル)),4.50 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.24 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.53 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０１８４】
実施例１７：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-（N-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリル）-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ｆ１-ａ）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N-（L-イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ａ）、4”-N-（N-ベンジル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ｆ３-ａ）、4”-N-（N-ベンジル-N-メチル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ｆ４-ａ）及び4”-N-（N-メチル-L-イソセリル）アプラマイシン（F５-ａ）の合成
【化２７】
2020055749.tif 000028
【０１８５】
実施例１７−（i）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-（N-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリル）-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ｆ１-ａ）の合成
式（Ａ３）で表される化合物の３６０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及びＮ-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１８０ｍｇを加え室温で２時間反応させた。反応液に２８％アンモニア水を添加後、減圧濃縮した。残渣を１-ブタノールに溶解し水で洗浄し、有機層を減圧濃縮後、残渣を展開系（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（Ｆ１-ａ）の３５５ｍｇ（８１％）を得た。
【０１８６】
MS (ESI) m/z：1177 (M+Na) +.
【０１８７】
実施例１７−（ii）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N-（L-イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ａ）の合成
実施例１７−(i)の表題化合物（Ｆ１-ａ）の３５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を９０％TFA−MeOH溶液１ｍｌに溶解し、室温で２時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物（Ｆ２-ａ）の無色固体の３５２ｇ（TFA塩として９９％）を得た。
【０１８８】
MS (ESI) m/z：1077 (M+Na) +.
【０１８９】
実施例１７−（iii）：4”-N-（N-ベンジル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ｆ３-ａ）の合成
実施例１７−(ii)の表題化合物（Ｆ２-ａ）１５０ｍｇ（TFA塩として０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール３ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．５ｍｌ及びベンズアルデヒド０．２ｍｌを加え室温で２時間攪拌した後、NaBH4１００ｍｇを加え室温で１０分間反応させた。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を水、イソプロピルエーテルで順次洗浄し無色固体として表題化合物（Ｆ３-ａ）の１４４ｍｇ（９７％）を得た。
【０１９０】
MS (ESI) m/z：1168 (M+Na) +.
【０１９１】
実施例１７−（iv）：4”-N-（N-ベンジル-N-メチル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ｆ４-ａ）の合成
実施例１７−(iii)の表題化合物（Ｆ３-ａ）の１４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１０％酢酸−メタノール溶液２ｍｌに３７％ホルマリン水溶液０．１ｍｌ及びNaBH3CN１０ｍｇを加え室温で３時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮して得られた残渣を水で洗浄し、次いで乾燥し無色固体として表題化合物（Ｆ４-ａ）の１３４ｍｇ（９５％）を得た。
【０１９２】
MS (ESI) m/z：1181 (M+Na) +.
【０１９３】
実施例１７−（v）：4”-N-（N-メチル-L-イソセリル）アプラマイシン（F５-ａ）の合成
実施例１７−(iv)の表題化合物（Ｆ４-ａ）の１４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の８０％1,4-ジオキサン水２．２ｍｌ溶液に酢酸０．１ｍｌ及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中に室温で接触還元を１０時間行った。反応終了後、減圧濃縮した。残渣に１Ｍ水酸化カリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で４時間反応させた。反応終了後、１Ｍ塩酸を加えて中和し濃縮して得た残渣をイオン交換クロマトグラフィー（ＣＧ５０）により精製し表題化合物（Ｆ５-ａ）の５６．５ｍｇ（７４％）を得た。
【０１９４】
MS (ESI) m/z：641 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.58 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 1.94 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.25 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.62 (3H, s, NCH3(N-メチルイソセリル)), 2.65 (3H, s, NCH3), 2.96 and 3.12 (各1H, dd, CH2(N-メチルイソセリル)), 4.57 (1H, dd, CH(N-メチルイソセリル)), 5.17 (1H, d, H-8’), 5.42 (1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”).
【０１９５】
実施例１８：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-（N-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリル）-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｆ１-ｂ）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピ-4”-N-（L-イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｂ）、4”-N-（N-ベンジル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｆ３-ｂ）、4”-N-（N-ベンジル-N-メチル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｆ４-ｂ）及び5-エピ-4”-N-（N-メチル-L-イソセリル）アプラマイシン（F５-ｂ）の合成
【化２８】
2020055749.tif 000029
【０１９６】
実施例１８−（i）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-（N-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリル）-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｆ１-ｂ）の合成
式（Ｂ４）で表される化合物の３５５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及びＮ-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１８０ｍｇを用い、実施例１７−（i）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ１-ｂ）の３４０ｍｇ（８１％）を得た。
【０１９７】
MS (ESI) m/z：1177 (M+Na) +.
【０１９８】
実施例１８−（ii）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピ-4”-N-（L-イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｂ）の合成
実施例１８−（i）の表題化合物（Ｆ１-ｂ）の３３０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７−（ii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ２-ｂ）の無色固体の３３１ｇ（TFA塩として９８％）を得た。
【０１９９】
MS (ESI) m/z：1077 (M+Na) +.
【０２００】
実施例１８−（iii）：4”-N-（N-ベンジル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｆ３-ｂ）の合成
実施例１８−(ii)の表題化合物（Ｆ２-ｂ）１５０ｍｇ（TFA塩として０．１３ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド０．２ｍｌ及びNaBH4１００ｍｇを用い、実施例１７−（iii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ３-ｂ）の１３９ｍｇ（９３％）を得た。
【０２０１】
MS (ESI) m/z：1168 (M+Na) +.
【０２０２】
実施例１８−（iv）：4”-N-（N-ベンジル-N-メチル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｆ４-ｂ）の合成
実施例１８−(iii)の表題化合物（Ｆ３-ｂ）の１３０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の１０％酢酸−メタノール溶液２ｍｌ、３７％ホルマリン水溶液０．１ｍｌ及びNaBH3CN１０ｍｇを用い、実施例１７−（iv）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ４-ｂ）の１２５ｍｇ（９５％）を得た。
【０２０３】
MS (ESI) m/z：1181 (M+Na) +.
【０２０４】
実施例１８−（v）： 5-エピ-4”-N-（N-メチル-L-イソセリル）アプラマイシン（F５-ｂ）の合成
実施例１８−(iv) の表題化合物（Ｆ４-ｂ）の１２０ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７−（v）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ５-ｂ）の４６．８ｍｇ（８３％）を得た。
【０２０５】
MS (ESI) m/z：641 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.36 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 2.00 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.26 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.62 (3H, s, NCH3(N-メチルイソセリル)), 2.64 (3H, s, NCH3), 3.05 and 3.13 (各1H, dd, CH2(N-メチルイソセリル)), 4.57 (1H, dd, CH((N-メチルイソセリル))), 4.63 (1H, t, J =2.3 Hz, H-5), 4.63 (1H, t, H-6’), 5.17 (1H, d, H-8’), 5.26 (1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”).
【０２０６】
実施例１９：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-（N-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリル）-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｆ１-ｃ）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシ-4”-N-（L-イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｃ）、4”-N-（N-ベンジル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｆ３-ｃ）、4”-N-（N-ベンジル-N-メチル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｆ４-ｃ）及び5-デオキシ-4”-N-（N-メチル-L-イソセリル）アプラマイシン（F５-ｃ）の合成
【化２９】
2020055749.tif 000030
【０２０７】
実施例１９−（i）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-（N-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリル）-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｆ１-ｃ）の合成
式（Ｃ４）で表される化合物の３５１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及びＮ-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１８０ｍｇを用い、実施例１７−（i）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ１-ｃ）の３２１ｍｇ（７６％）を得た。
【０２０８】
MS (ESI) m/z：1161 (M+Na) +.
【０２０９】
実施例１９−（ii）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシ-4”-N-（L-イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｃ）の合成
実施例１９−（i）の表題化合物（Ｆ１-ｃ）の３１５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７−（ii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ２-ｃ）の無色固体の３１１ｍｇ（TFA塩として９８％）を得た。
【０２１０】
MS (ESI) m/z：1061 (M+Na) +.
【０２１１】
実施例１９−（iii）：4”-N-（N-ベンジル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｆ３-ｃ）の合成
実施例１９−(ii)の表題化合物（Ｆ２-ｃ）１４２ｍｇ（TFA塩として０．１２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド０．２ｍｌ及びNaBH4１００ｍｇを用い、実施例１７−（iii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ３-ｃ）の１１５ｍｇ（８３％）を得た。
【０２１２】
MS (ESI) m/z：1151 (M+Na) +.
【０２１３】
実施例１９−（iv）：4”-N-（N-ベンジル-N-メチル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｆ４-ｃ）の合成
実施例１９−(iii)の表題化合物（Ｆ３-ｃ）の１１１ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）の１０％酢酸−メタノール溶液２ｍｌ、３７％ホルマリン水溶液０．１ｍｌ及びNaBH3CN１０ｍｇを用い、実施例１７−（iv）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ４-ｃ）の１０２ｍｇ（９２％）を得た。
【０２１４】
MS (ESI) m/z：1165 (M+Na) +.
【０２１５】
実施例１９−（v）：5-デオキシ-4”-N-（N-メチル-L-イソセリル）アプラマイシン（Ｆ５-ｃ）の合成
実施例１９−(iv)の表題化合物（Ｆ４-ｃ）の９８．４ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７−（v）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ５-ｃ）の４４．４ｍｇ（８３％）を得た。
【０２１６】
MS (ESI) m/z：625 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.39 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.57 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.93 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.24 (1H, dt, H-3’eq), 2.36 (1H, dt, H-2eq), 2.60 (3H, s, NCH3(N-メチルイソセリル)), 2.62 (3H, s, NCH3), 2.63 (1H, dt, H-5eq), 3.03 and 3.12 (各1H, dd, CH2(N-メチルイソセリル)), 4.55 (1H, dd, CH(N-メチルイソセリル)), 4.61 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.64 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０２１７】
実施例２０：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-（N-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリル）-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｆ１-ｄ）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピ-4”-N-（L-イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｄ）、4”-N-（N-ベンジル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｆ３-ｄ）、4”-N-（N-ベンジル-N-メチル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｆ４-ｄ）及び6-デオキシ-5-エピ-4”-N-（N-メチル-L-イソセリル）アプラマイシン（F５-ｄ）の合成
【化３０】
2020055749.tif 000031
【０２１８】
実施例２０−（i）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-（N-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリル）-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｆ１-ｄ）の合成
式（Ｄ４）で表される化合物の３５５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及びＮ-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１８０ｍｇを用い、実施例１７−（i）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ１−ｄ）の３１３ｍｇ（７４％）を得た。
【０２１９】
MS (ESI) m/z：1161 (M+Na) +.
【０２２０】
実施例２０−（ii）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピ-4”-N-（L-イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｄ）の合成
実施例２０−（i）の表題化合物（Ｆ１-ｄ）の３０５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７−（ii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ２-ｄ）の無色固体の２９８ｍｇ（TFA塩として９７％）を得た。
【０２２１】
MS (ESI) m/z：1061 (M+Na) +.
【０２２２】
実施例２０−（iii）：4”-N-（N-ベンジル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｆ３-ｄ）の合成
実施例２０−(ii)の表題化合物（Ｆ２-ｄ）１４０ｍｇ（TFA塩として０．１２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド０．２ｍｌ及びNaBH4１００ｍｇを用い、実施例１７−（iii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ３-ｄ）の１０８ｍｇ（８０％）を得た。
【０２２３】
MS (ESI) m/z：1151 (M+Na) +.
【０２２４】
実施例２０−（iv）：4”-N-（N-ベンジル-N-メチル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｆ４-ｄ）の合成
実施例２０−(iii)の表題化合物（Ｆ３-ｄ）の１００ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）の１０％酢酸−メタノール溶液２ｍｌ、３７％ホルマリン水溶液０．１ｍｌ及びNaBH3CN１０ｍｇを用い、実施例１７−（iv）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ４-ｄ）の９７．６ｍｇ（９６％）を得た。
【０２２５】
MS (ESI) m/z：1165 (M+Na) +.
【０２２６】
実施例２０−（v）： 6-デオキシ-5-エピ-4”-N-（N-メチル-L-イソセリル）アプラマイシン（Ｆ５-ｄ）の合成
実施例２０−(iv)の表題化合物（Ｆ４-ｄ）の９５．０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７−（v）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ５-ｄ）の４２．１ｍｇ（８１％）を得た。
【０２２７】
MS (ESI) m/z：625 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.38 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.63 (1H, dt, J =13 Hz, J =2.3 Hz, H-6ax), 1.98 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.28 (1H, dt, H-2eq), 2.30 (1H, dt, H-6eq), 2.38 (1H, dt, H-3’eq), 2.60 (3H, s, NCH3(N-メチルイソセリル)), 2.63 (3H, s, NCH3), 3.04 and 3.11 (各1H, dd, CH2(N-メチルイソセリル)), 4.56 (1H, dd, CH(N-メチルイソセリル)), 4.58 (1H, m, H-5), 4.61 (1H, t, H-6’), 5.15 (1H, d, H-8’), 5.25 (1H, d, H-1’) and 5.65 (1H, d, H-1”).
【０２２８】
実施例２１：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-（N-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリル）-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｆ１-ｅ）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピ-4”-N-（L-イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｅ）、4”-N-（N-ベンジル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｆ３-ｅ）、4”-N-（N-ベンジル-N-メチル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｆ４-ｅ）及び3”-デオキシ-5-エピ-4”-N-（N-メチル-L-イソセリル）アプラマイシン（F５-ｅ）の合成
【化３１】
2020055749.tif 000032
【０２２９】
実施例２１−（i）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-（N-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリル）-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｆ１-ｅ）の合成
式（Ｅ７）で表される化合物の３２２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍｌ及びＮ-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１６５ｍｇを用い、実施例１７−（i）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ１-ｅ）の３０３ｍｇ（７８％）を得た。
【０２３０】
MS (ESI) m/z：1161 (M+Na) +.
【０２３１】
実施例２１−（ii）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピ-4”-N-（L-イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｅ）の合成
実施例２１−（i）の表題化合物（Ｆ１-ｅ）の２９５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７−（ii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ２-ｅ）の無色固体の２８６ｍｇ（TFA塩として９５％）を得た。
【０２３２】
MS (ESI) m/z：1061 (M+Na) +.
【０２３３】
実施例２１−（iii）：4”-N-（N-ベンジル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｆ３-ｅ）の合成
実施例２１−(ii)の表題化合物（Ｆ２-ｅ）１３０ｍｇ（TFA塩として０．１１ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド０．２ｍｌ及びNaBH4１００ｍｇを用い、実施例１７−（iii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ３-ｅ）の１００ｍｇ（８１％）を得た。
【０２３４】
MS (ESI) m/z：1151 (M+Na) +.
【０２３５】
実施例２１−（iv）：4”-N-（N-ベンジル-N-メチル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｆ４-ｅ）の合成
実施例２１−(iii) の表題化合物（Ｆ３-ｅ）の９５．６ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）の１０％酢酸−メタノール溶液２ｍｌ、３７％ホルマリン水溶液０．１ｍｌ及びNaBH3CN１０ｍｇを用い、実施例１７−（iv）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ４-ｅ）の９３．６ｍｇ（９６％）を得た。
【０２３６】
MS (ESI) m/z：1165 (M+Na) +.
【０２３７】
実施例２１−（v）： 3”-デオキシ-5-エピ-4”-N-（N-メチル-L-イソセリル）アプラマイシン（F５-ｅ）の合成
実施例２１−(iv)の表題化合物（Ｆ４-ｅ）の９５．０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７−（v）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ５-ｅ）の４０．６ｍｇ（７８％）を得た。
【０２３８】
MS (ESI) m/z：625 (M+1) +;δ1.34 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.9８ (1 H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.20〜2.28 (3H, q, J =12 Hz, H-3”ax, H-3”eq and H-2eq), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.58 (3H, s, NCH3(N-メチルイソセリル)), 2.64 (3H, s, NCH3), 2.98 and 3.07 (各1H, dd, CH2(N-メチルイソセリル)), 4.47〜4.53 (2H, m, CH(N-メチルイソセリル)and H-5), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.24 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.54 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０２３９】
実施例２２： 4”-N-（N-アミジノ-L-イソセリル）アプラマイシン（Ｇ-ａ）の合成
【化３２】
2020055749.tif 000033
【０２４０】
実施例１７−(ii)の表題化合物（Ｆ２-ａ）の１５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をクロロホルム：メタノール（10：1）の混液３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及び1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメタンスルホニル)グアニジン（グッドマン試薬）１００ｍｇを加え室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液を水で洗浄し減圧濃縮した。残渣を９０％TFA−MeOH溶液３ｍｌに溶解し室温で１時間反応後、減圧濃縮した。残渣を５０％の1, 4-ジオキサン−水３ｍｌに溶解し、ここに酢酸０．５ｍｌ及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中に室温で接触還元を１０時間行った。反応終了後、NH4OHで中和し、ろ過後に減圧濃縮した。残渣を水１ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化カリウム水溶液１ｍｌを加えて６時間反応させた。反応液に１ＮのＨＣｌを加えて中和後、イオン交換クロマトグラフィー（ＣＧ５０）により精製し表題化合物（Ｇ-ａ）の６５．１ｍｇ（７０％）を得た。
【０２４１】
MS (ESI) m/z：669 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.48 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 1.94 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.25 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.65 (3H, s, NCH3), 4.59 (1H, t, H-6’), 5.17 (1H, d, H-8’), 5.42 (1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”).
【０２４２】
実施例２３：4”-N-（N-アミジノ-L-イソセリル）-5-エピアプラマイシン（Ｇ-ｂ）の合成
【化３３】
2020055749.tif 000034
【０２４３】
実施例１８−(ii)の表題化合物（Ｆ２-ｂ）の１５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）及び1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメタンスルホニル)グアニジン（グッドマン試薬）１００ｍｇを用い、実施例２２と同様の方法により処理して表題化合物（Ｇ-ｂ）の６６．８ｍｇ（７１％）を得た。
【０２４４】
MS (ESI) m/z：669 (M+1) +;H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.36 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 2.00 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.26 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.65 (3H, s, NCH3), 4.53 (1H, t, J = 2.8 Hz, H-5), 4.63 (1H, t, H-6’), 5.17 (1H, d, H-8’), 5.26 (1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”).
【０２４５】
実施例２４：4”-N-（N-アミジノ-L-イソセリル）-5-デオキシアプラマイシン（Ｇ-ｃ）の合成
【化３４】
2020055749.tif 000035
【０２４６】
実施例１９−(ii)の表題化合物（Ｆ２-ｃ）の１２５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）及び1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメタンスルホニル)グアニジン（グッドマン試薬）１００ｍｇを用い、実施例２２と同様の方法により処理して表題化合物（Ｇ-ｃ）の５５．６ｍｇ（７１％）を得た。
【０２４７】
MS (ESI) m/z：653 (M+1) +;1H NMR (DCl salt, in D2O, 500 MHz)：δ1.45 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.76 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 2.02 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.36 (1H, dt, H-3’eq), 2.46 (1H, dt, H-2eq), 2.68 (1H, dt, H-5eq), 2.78 (3H, s, NCH3), 4.35(1H, dd, CH(イソセリル)), 4.57 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19(1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.36 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０２４８】
実施例２５： 4”-N-（N-アミジノ-L-イソセリル）-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｇ-ｄ）の合成
【化３５】
2020055749.tif 000036
【０２４９】
実施例２０−(ii)の表題化合物（Ｆ２-ｄ）の１１３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）及び1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメタンスルホニル)グアニジン（グッドマン試薬）１００ｍｇを用い、実施例２２と同様の方法により処理して表題化合物（Ｇ-ｄ）の５０．１ｍｇ（７０％）を得た。
【０２５０】
MS (ESI) m/z：653 (M+1) +;1H NMR (DCl salt, in D2O, 500 MHz)：δ1.76 (1H, dt, J =12 Hz, J = 2.5 Hz, H-6ax), 1.78 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.29 (1H, dt, H-6eq), 2.38 (1H, dt, H-3’eq), 2.47 (1H, dt, H-2eq), 2.78 (3H, s, NCH3), 3.50 and 3.54 (各1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.35(1H, q, CH (イソセリル)), 4.57 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 4.59 (1H, m, H-5), 5.19(1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.41 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０２５１】
実施例２６：5,6-アンヒドロ-2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピ-4”-N-メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｈ１）、2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5,6-ジエピ-6-ヨード-4”-N-メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｈ２）、2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノ-4”-N-メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｈ３）、トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｈ４）及び5,6−ジデオキシ−4”-N-グリシルアプラマイシン（Ｈ５-ａ）の合成
【化３６】
2020055749.tif 000037
【０２５２】
実施例２６−（i）：5,6-アンヒドロ-2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピ-4”-N-メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｈ１）の合成
実施例１２−（i）の表題化合物（Ｄ１）の５．００ｇ（５ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル２．３ｍｌ（４ｅｑ．）を用い、実施例４−（i）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ１）の６．３９ｇ（９７％）を得た。
【０２５３】
MS (ESI) m/z：1342 (M+Na) +.
【０２５４】
実施例２６−（ii）：2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5,6-ジエピ-6-ヨード-4”-N-メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｈ２）の合成
実施例２６−（i）の表題化合物（Ｈ１）の６．２５ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２−（ii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ２）の６．３１ｇ（９３％）を得た。
【０２５５】
MS (ESI) m/z：1470 (M+Na) +.
【０２５６】
実施例２６−（iii）：2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノ-4”-N-メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｈ３）の合成
実施例２６−(ii)の表題化合物（Ｈ２）の６．２０ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）のピリジン３０ｍｌ溶液に、−１０〜０℃で塩化ベンジルスルホニル１．２１ｇを加え、同温で１時間反応させた。次いで、反応液に水２ｍｌを加えて、８０℃で２時間加熱した。反応液を濃縮し、残渣に水を加えて生じた沈殿をろ取し、これを展開系（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（Ｈ３）の４．７８ｇ（８６％）を得た。
【０２５７】
MS (ESI) m/z：1327 (M+Na) +.
【０２５８】
実施例２６−（iv）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｈ４）の合成
実施例２６−(iii)の表題化合物（Ｈ３）の４．７０ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の1,4-ジオキサン５０ｍｌ溶液に２Ｍ水酸化カリウム水溶液９ｍｌを加え、実施例４−（iv）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ４）の２．８５ｇ（８３％）を得た。
【０２５９】
MS (ESI) m/z：956 (M+Na) +.
【０２６０】
実施例２６−（v）：5,6−ジデオキシ−4”-N-グリシルアプラマイシン（Ｈ５-ａ）の合成
実施例２６−(iv)の表題化合物（Ｈ４）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)グリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル７６．２ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ５-ａ）の７６．６ｍｇ（７５％）を得た。
【０２６１】
MS (ESI) m/z：565 (M+1)+;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.30-1.53 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 1.89(1H, q, J = 12Hz. H-3’ax), 2.06-2.13(1H, m, H-6eq), 2.17-2.23(1H, m, H-5eq), 2.28-2.38 (2H, m, H-3’eq and H-2eq), 2.60 (3H, s, NCH3), 3.57 (2H, s, CH2(グリシル)), 4.56 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.12 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.18 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.61 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０２６２】
実施例２７：5,6−ジデオキシ−4”-N-サルコシルアプラマイシン（Ｈ５-ｂ）の合成
【化３７】
2020055749.tif 000038
【０２６３】
実施例２６−(iv)の表題化合物（Ｈ４）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)サルコシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．０ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ５-ｂ）の７４．１ｍｇ（７１％）を得た。
【０２６４】
MS (ESI) m/z：579 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.27-1.54 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 1.88(1H, q, J = 12Hz. H-3’ax), 2.06-2.13(1H, m, H-6eq), 2.17-2.23(1H, m, H-5eq), 2.28-2.38 (2H, m, H-3’eq and H-2eq),2.53 (3H, s, NCH3), 2.59 (3H, s, NCH3), 3.55 (2H, ABq, CH2(サルコシル)), 4.55 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.11 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.17 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.60 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０２６５】
実施例２８：5,6−ジデオキシ−4”-N-(L-イソセリル)アプラマイシン（Ｈ５-ｃ）の合成
【化３８】
2020055749.tif 000039
【０２６６】
実施例２６−(iv)の表題化合物（Ｈ４）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)-Ｌ-イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．６ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ５-ｃ）の７６．２ｍｇ（７１％）を得た。
【０２６７】
MS (ESI) m/z：595 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.29-1.55 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 1.89(1H, q, J = 12Hz. H-3’ax), 2.07-2.14(1H, m, H-6eq), 2.17-2.23(1H, m, H-5eq), 2.28-2.38 (2H, m, H-3’eq and H-2eq), 2.59 (3H, s, NCH3), 3.06 and 3.18 (各1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.40 (1H, t, CH(イソセリル)), 4.58 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.12 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.19 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.61 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０２６８】
実施例２９：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-（N-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリル）-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｈ４-ａ）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノ-4”-N-（L-イソセリル）アプラマイシン（Ｈ４−ｂ）、4”-N-（N-ベンジル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｈ４-ｃ）、4”-N-（N-ベンジル-N-メチル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｈ４-ｄ）及び5,6-ジデオキシ-4”-N-（N-メチル-L-イソセリル）アプラマイシン（Ｈ５-ｄ）の合成
【化３９】
2020055749.tif 000040
【０２６９】
実施例２９−（i）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-（N-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリル）-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｈ４-ａ）の合成
実施例２６−（iv）の表題化合物（Ｈ４）の３４０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及びＮ-tert-ブトキシカルボニル-L-イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１７０ｍｇを用い、実施例１７−（i）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ４-ａ）の３３１ｍｇ（８０％）を得た。
【０２７０】
MS (ESI) m/z：1145 (M+Na) +.
【０２７１】
実施例２９−（ii）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノ-4”-N-（L-イソセリル）アプラマイシン（Ｈ４−ｂ）の合成
実施例２９−（i）の表題化合物（Ｈ４-ａ）の３３０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７−（ii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ４−ｂ）の無色固体の３２１ｍｇ（TFA塩として９８％）を得た。
【０２７２】
MS (ESI) m/z：1043 (M+Na) +.
【０２７３】
実施例２９−（iii）：4”-N-（N-ベンジル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｈ４-ｃ）の合成
実施例２９−(ii)の表題化合物（Ｈ４−ｂ）３００ｍｇ（TFA塩として０．２６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド０．４ｍｌ及びNaBH4１５０ｍｇを用い、実施例１７−（iii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ４-ｃ）の２２５ｍｇ（７８％）を得た。
【０２７４】
MS (ESI) m/z：1133 (M+Na) +.
【０２７５】
実施例２９−（iv）：4”-N-（N-ベンジル-N-メチル-L-イソセリル）-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｈ４-ｄ）の合成
実施例２９−(iii)の表題化合物（Ｈ４-ｃ）の２２０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１０％酢酸−メタノール溶液３ｍｌ、３７％ホルマリン水溶液０．１５ｍｌ及びNaBH3CN１５ｍｇを用い、実施例１７−（iv）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ４-ｄ）の２２２ｍｇ（９５％）を得た。
【０２７６】
MS (ESI) m/z：1147 (M+Na) +.
【０２７７】
実施例２９−（v）：5,6-ジデオキシ-4”-N-（N-メチル-L-イソセリル）アプラマイシン（Ｈ５-ｄ）の合成
実施例２９−(iv)の表題化合物（Ｈ４-ｄ）の２２０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７−（v）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ５-ｄ）の７７．８ｍｇ（６４％）を得た。
【０２７８】
MS (ESI) m/z：609 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.25-1.57 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 1.90(1H, q, J = 12Hz. H-3’ax), 2.08-2.15(1H, m, H-6eq), 2.17-2.25(1H, m, H-5eq), 2.31-2.42 (2H, m, H-3’eq and H-2eq), 2.59 (3H, s, NCH3), 2.58 (3H, s, NCH3(N-メチルイソセリル)), 2.61 (3H, s, NCH3), 3.08 and 3.18 (各1H, dd, CH2(N-メチルイソセリル)), 4.54 (1H, dd, CH(N-メチルイソセリル)), 4.59 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.13 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.20 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.63 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).
【０２７９】
実施例３０： 6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5-O-メシル-3”-O-トリフルオロメタンスルホニルアプラマイシン（Ｉ１）、5,3”-ジ-O-アセチル-6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｉ２）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｉ３）及び5,3”-ジエピ-4”-N-グリシルアプラマイシン（Ｉ４-ａ）の合成
【化４０】
2020055749.tif 000041
【０２８０】
実施例３０−（i）： 6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5-O-メシル-3”-O-トリフルオロメタンスルホニルアプラマイシン（Ｉ１）の合成
実施例１４−(ii)の表題化合物（Ｅ２）の２．６８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、4-ジメチルアミノピリジン７３３ｍｇ（３ｅｑ．）及び塩化メシル０．２４ｍｌ（１．５ｅｑ．）を用い、実施例４−（ii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｉ１）の２．８２ｇ(定量)を得た。
【０２８１】
MS (ESI) m/z：1434 (M+Na) +.
【０２８２】
実施例３０−（ii）：5,3”-ジ-O-アセチル-6，2”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｉ２）の合成
実施例３０−（i）の表題化合物（Ｉ１）の２．７５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム１．６０ｇを用い、実施例４−（iii）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｉ２）の２．１５ｇ（８８％）を得た。
【０２８３】
MS (ESI) m/z：1309 (M+Na) +.
【０２８４】
実施例３０−（iii）：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｉ３）の合成
実施例３０−（ii）の表題化合物（Ｉ２）の２．００ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の1,4-ジオキサン２０ｍｌ溶液及び２Ｍ水酸化カリウム水溶液５ｍｌを用い、実施例４−（iv）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｉ３）の１．４５ｇ（７５％）を得た。
【０２８５】
MS (ESI) m/z：990 (M+Na) +.
【０２８６】
実施例３０−（iv）：5,3”-ジエピ-4”-N-グリシルアプラマイシン（Ｉ４-ａ）の合成
実施例３０−（iii）の表題化合物（Ｉ３）の１７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)グリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル７６．２ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｉ４-ａ）の７６．５ｍｇ（７１％）を得た。
【０２８７】
MS (ESI) m/z：597 (M+1)+;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.32 (1H, q, H-2ax), 1.96 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.22 (1H, dt, H-3’eq), 2.36 (1H, dt, H-2eq), 2.61 (3H, s, NCH3), 3.59 (2H, s, CH2(グリシル)), 4.03 (1H, t, J =2.5 Hz, H-3”), 4.48 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.57 (1H, t, J =2.3 Hz, H-7’), 5.13 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1’) and 5.62 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”).
【０２８８】
実施例３１：5,3”-ジエピ−4”-N-サルコシルアプラマイシン（Ｉ４-ｂ）の合成
【化４１】
2020055749.tif 000042
【０２８９】
実施例３０−（iii）の表題化合物（Ｉ３）の１７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)サルコシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．０ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｉ４-ｂ）の７７．２ｍｇ（７０％）を得た。
【０２９０】
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.32 (1H, q, H-2ax), 1.96 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.22 (1H, dt, H-3’eq), 2.36 (1H, dt, H-2eq), 2.56 (3H, s, NCH3), 2.61 (3H, s, NCH3), 3.50 (2H, ABq, CH2(サルコシル)),  4.04 (1H, t, J =2.5 Hz, H-3”), 4.49 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.57 (1H, t, J =2.3 Hz, H-7’), 5.14 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1’) and 5.63 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”).
【０２９１】
実施例３２：5,3”-ジエピ−4”-N-(L-イソセリル)アプラマイシン（Ｉ４-ｃ）の合成
【化４２】
2020055749.tif 000043
【０２９２】
実施例３０−（iii）の表題化合物（Ｉ３）の１７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)-Ｌ-イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．６ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｉ４-ｃ）の８０．２ｍｇ（７１％）を得た。
【０２９３】
MS (ESI) m/z：627 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.29 (1H, q, H-2ax), 1.90 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.19 (1H, dt, H-3’eq), 2.32 (1H, dt, H-2eq), 2.56 (3H, s, NCH3), 3.03 and 3.14 (各 1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.00 (1H, t, J =2.5 Hz, H-3”), 4.37 (1H, t, CH(イソセリル)), 4.45 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.55 (1H, t, J =2.3 Hz, H-7’), 5.09 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.19 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1’) and 5.59 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”).
【０２９４】
試験例１
抗細菌活性
本発明の新規アミノグリコシド抗生物質における代表的な実施例記載化合物について、各種検定菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍＬ）を日本化学療法学会法に準じた寒天平板希釈法により測定した。結果を表１〜３に示す。
【０２９５】
【表１】
2020055749.tif 000044
【０２９６】
【表２】
2020055749.tif 000045
【０２９７】
【表３】
2020055749.tif 000046
【０２９８】
表１〜３の結果により、本発明の化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して抗菌活性を有することが示された。また、本発明の化合物は、既存の抗生物質であるアルベカシン（ＡＢＫ）、アミカシン（ＡＭＫ）及びゲンタミシン（ＧＭ）に対して、耐性または低感受性を示す黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター、セラチア及び緑膿菌の耐性株、または低感受性株に対しても強い抗菌力を有することが例証された。