(57)【要約】      （修正有）【課題】経皮治療システム中の活性薬剤の濃度に依存せず、含有された活性薬剤の全量を投与に提供でき、さらに活性薬剤の全量によって投与期間を調節できるようにする。【解決手段】二相層中における活性薬剤の濃度に依存しない様式で活性薬剤の透過速度を制御するための、親水性内部相および疎水性外部相を有する二相層の形態の活性薬剤含有層を有する経皮治療システムにおける添加剤の使用であって、該内部相が添加剤およびその中に溶解している活性薬剤を含み、該添加剤が該活性薬剤よりも水に対して高い親和性を有し、該二相層中の活性薬剤の量に比例して透過速度が維持される、前記使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
二相層中における活性薬剤の濃度に依存しない様式で活性薬剤の透過速度を制御するための、親水性内部相および疎水性外部相を有する二相層の形態の活性薬剤含有層を有する経皮治療システムにおける添加剤の使用であって、
該内部相が添加剤およびその中に溶解している活性薬剤を含み、
該添加剤が該活性薬剤よりも水に対して高い親和性を有し、
該二相層中の活性薬剤の量に比例して透過速度が維持される、前記使用。
【請求項２】
前記添加剤は活性薬剤と固溶体を形成する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記活性薬剤は３超〜約６のｌｏｇＰ値を有する、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記活性薬剤は約１ｍｇ／Ｌ〜１００ｍｇ／Ｌ未満の水溶性を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
活性薬剤は二相層の約１％〜約３０％の濃度で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記活性薬剤は、ロチゴチン、フェンタニル、オキシブチニンおよびフェソテロジンからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
活性薬剤は二相層の０．１ｍｇ／ｃｍ２〜１０．０ｍｇ／ｃｍ２の量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記添加剤は吸湿性組成物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記添加剤は、約１％〜約６０％までの水を吸収することができる吸湿性ポリマーまたは吸湿性ポリマーの混合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記添加剤は、
−  ポリビニルピロリドン、
−  ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
−  ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  ポリエチレングリコール、
−  ポリプロピレングリコール、
−  アクリルポリマー、
−  変性セルロース
からなる群から選択される吸湿性ポリマーまたは吸湿性ポリマーの混合物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記添加剤の量は二相層の０．１ｍｇ／ｃｍ２〜１０．０ｍｇ／ｃｍ２の範囲である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記添加剤は二相層中に約１％〜約２０％の濃度で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
二相層は約３０ｇ／ｍ２〜約４００ｇ／ｍ２の面積重量を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記疎水性外部相は、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、スチレンとブタジエンのコポリマー、スチレンとイソプレンのコポリマーの群から選択される感圧接着性ポリマー（複数可）であるポリマーまたはポリマー混合物を含む感圧接着性組成物である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
患者の皮膚への１〜７日間の投与期間の間、経皮治療システムによって１〜７日間にわたって治療有効量の活性薬剤を提供する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
−  親水性内部相および疎水性外部相を有する二相層の形態の活性薬剤含有層を有する経皮治療システムを提供する工程であって、
該内部相が添加剤およびその中に溶解している活性薬剤を含み、
該添加剤が該活性薬剤よりも水に対して高い親和性を有する、前記工程、
−  該二相層の該内部相中の該活性薬剤の量を所望の投与期間に調節する工程
によって経皮治療システムの透過期間を調節する方法。
【請求項１７】
前記添加剤は活性薬剤と固溶体を形成する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記活性薬剤は３超〜約６のｌｏｇＰ値を有する、請求項１６または１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記活性薬剤は約１ｍｇ／Ｌ〜１００ｍｇ／Ｌ未満の水溶性を有する、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
活性薬剤は二相層の約１％〜約３０％の濃度で存在する、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記活性薬剤は、ロチゴチン、フェンタニル、オキシブチニンおよびフェソテロジンからなる群から選択される、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
活性薬剤は二相層の０．１ｍｇ／ｃｍ２〜１０．０ｍｇ／ｃｍ２の量で存在する、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記添加剤は吸湿性組成物である、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記添加剤は、約１％〜約６０％までの水を吸収することができる吸湿性ポリマーまたは吸湿性ポリマーの混合物である、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記添加剤は、
−  ポリビニルピロリドン、
−  ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
−  ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  ポリエチレングリコール、
−  ポリプロピレングリコール、
−  アクリルポリマー、
−  変性セルロース
からなる群から選択される吸湿性ポリマーまたは吸湿性ポリマーの混合物である、請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記添加剤の量は二相層の０．１ｍｇ／ｃｍ２〜１０．０ｍｇ／ｃｍ２の範囲である、請求項１６〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記添加剤は二相層中に約１％〜約２０％の濃度で存在する、請求項１６〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
二相層は約３０ｇ／ｍ２〜約４００ｇ／ｍ２の面積重量を有する、請求項１６〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記疎水性外部相は、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、スチレンとブタジエンのコポリマー、スチレンとイソプレンのコポリマーの群から選択される感圧接着性ポリマー（複数可）であるポリマーまたはポリマー混合物を含む感圧接着性組成物である、請求項１６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
患者の皮膚への１〜７日間の投与期間の間、経皮治療システムによって１〜７日間にわたって治療有効量の活性薬剤を提供する、請求項１６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮治療システム（ＴＴＳ）における活性薬剤の透過速度の制御のための添加剤の使用、および対応する経皮治療システムの透過時間を調節する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮治療システムは、投与期間中、皮膚を通して血流中に活性薬剤を一定の投薬量で提供するために設計されている。したがってＴＴＳにより必要な投薬の回数が少なくなり、投薬期間中の血中レベルを一定に保ち、副作用の増加または不十分な治療を伴う危険がある血中レベルの変動を避けることができる。有用な投薬期間は１日〜７日の範囲であるが、毎週交換するスケジュールが便利であるので、７日が特に好ましい。一方、必要な期間、特に７日間という長い期間に一定の放出速度でＴＴＳを提供することは技術的に困難である。ＴＴＳと血流の間の濃度勾配による濃度依存的放出は投薬間隔の点で限界があり、また実際に透過して投与される活性薬剤の量に対し過剰の、拡散の駆動力を提供するためにのみ存在する大量の活性薬剤がＴＴＳ中に必要となる。したがって、ＴＴＳ中の活性薬剤の濃度に依存せず、ＴＴＳ中の活性薬剤の全量を投与に提供でき、ＴＴＳ中の活性薬剤の全量によって投与期間を調節できる放出機構が得られれば有益である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、活性薬剤の濃度に依存しない経皮治療システムからの活性薬剤の放出の制御ためのシステムを提供することである。
【０００４】
本発明の目的は、ＴＴＳ中の活性薬剤の量を調節することにより、投与期間を調節することができる経皮治療システムからの活性薬剤の放出の制御のためのシステムを提供することである。
【０００５】
本発明の目的は、ＴＴＳ中の活性薬剤の全量を利用することができる経皮治療システムからの活性薬剤の放出の制御のためのシステムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は本発明によって達成され、本発明は、二相層中における活性薬剤の濃度に依存しない様式で活性薬剤の透過速度を制御するための、親水性内部相および疎水性外部相を有する二相層の形態の活性薬剤含有層を有する経皮治療システムにおける添加剤の使用に関し、
該内部相は添加剤およびその中に溶解している活性薬剤を含み、
該添加剤は該活性薬剤よりも水に対して高い親和性を有し、
該二相層中の活性薬剤の量に比例して透過速度が維持される。
【０００７】
この目的はまた
−  親水性内部相および疎水性外部相を有する二相層の形態の活性薬剤含有層を有する経皮治療システムを提供する工程であって、
該内部相が添加剤およびその中に溶解している活性薬剤を含み、
該添加剤が該活性薬剤よりも水に対して高い親和性を有する、前記工程、
−  該二相層の該内部相中の該活性薬剤の量を所望の投与期間に調節する工程
によって経皮治療システムの透過期間を調節する方法に関する本発明によって達成される。
【０００８】
いかなる理論にも縛られることは望まないが、活性薬剤と溶液を形成し、活性薬剤よりも水に対して高い親和性を有する添加剤は、患者の皮膚へのＴＴＳの適用の間、皮膚の水分を吸収し、それにより溶解した活性薬剤を置き換えると考えられる。置き換えられた活性薬剤の分子には、ＴＴＳから皮膚へ、そして皮膚内部への拡散のための高い駆動力が加えられる。したがって活性薬剤の拡散およびそれによる透過速度は、ＴＴＳ中の活性薬剤の濃度に依存せず、ＴＴＳ中の活性薬剤の全量に従って所望の投与期間にわたって維持される。
【０００９】
本発明によれば、透過速度は９％の酢酸ビニルを含むエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーからなる厚み５１μｍの膜（ＣｏＴｒａｎ（商標）Ｍｅｍｂｒａｎｅ、３Ｍ社）および米国薬局方（ＵＳＰ）に記載されたＰａｄｄｌｅ  ｏｖｅｒ  Ｄｉｓｋ装置を用いて長時間にわたって実施したインビトロ透過試験によって決定される。受容媒体としてｐＨ４．５のリン酸塩緩衝液（９００ｍｌ；３２℃；５０ｒｐｍ）を用いた。受容媒体への活性薬剤の透過速度は、バリデートされたＵＶ光度測定またはＨＰＬＣ法によって一定間隔で測定した。ＨＰＬＣによる測定が好ましい。本発明によれば、透過速度はＴＴＳの二相層中の活性薬剤の濃度に依存しない。即ち、本発明によるＴＴＳによって提供される透過速度は顕著に変化しない。即ち、二相層中の活性薬剤の濃度がたとえば活性薬剤濃度１％〜３０％、好ましくは１％〜２６％の範囲内で変化した場合、透過速度は２０％ポイント以内、好ましくは１５％ポイント以内、より好ましくは１０％ポイント以内で一定である。さらに、あるＴＴＳの透過速度の維持は二相層中の活性薬剤の量に比例する。即ち、数日間にわたる活性薬剤の透過速度が十分かつ連続的であると仮定すれば、活性薬剤の１日投与のために設計されたＴＴＳよりも多い量のｍｇ／ｃｍ２で表わされる対応する活性薬剤が必要である。本発明によれば、活性薬剤の透過速度の維持は、二相層中の活性薬剤の量に２０％ポイント以内、好ましくは１５％ポイント以内、より好ましくは１０％ポイント以内で比例する。
【００１０】
本発明の意味において、「活性薬剤の透過」というパラメーターはμｇ／ｃｍ２で表わされ、インビトロ透過試験で測定された、透過の全期間内での一定の経過時間において透過した活性薬剤の量に関連する。値は少なくとも３回の実験の平均値である。
【００１１】
本発明の意味において、「透過速度」というパラメーターはμｇ／ｃｍ２／ｈｒで表わされ、ＥＶＡ膜によって測定された、あるサンプリング間隔、たとえば８時間目〜１２時間目の間に透過したμｇ／ｃｍ２で表わされる活性薬剤の量を前記サンプリング間隔の時間、たとえば４時間で割って計算される。
【００１２】
本発明によれば、皮膚透過速度は採皮した厚み約３００μｍのヒト皮膚を用いてフローセル装置で長時間にわたって実施したインビトロ透過試験によって測定される。受容媒体（３２℃）としてｐＨ６．２のリン酸塩緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）を用いた。受容媒体への活性薬剤の透過速度は、バリデートされたＵＶ光度測定またはＨＰＬＣ法によって一定間隔で測定した。ＨＰＬＣによる測定が好ましい。本発明によれば、皮膚透過速度はＴＴＳの二相システム中の活性薬剤の濃度に依存しない。即ち、本発明によるＴＴＳによって提供される透過速度は顕著に変化しない。即ち、二相層中の活性薬剤の濃度がたとえば活性薬剤濃度１％〜３０％、好ましくは１％〜２６％の範囲内で変化した場合、透過速度は２０％ポイント以内、好ましくは１５％ポイント以内、より好ましくは１０％ポイント以内で一定である。さらに、あるＴＴＳの皮膚透過速度の維持は二相層中の活性薬剤の量に比例する。即ち、数日間にわたる活性薬剤の皮膚透過速度が十分かつ連続的であると仮定すれば、活性薬剤の１日投与のために設計されたＴＴＳよりも多い量のｍｇ／ｃｍ２で表わされる対応する活性薬剤が必要である。本発明によれば、活性薬剤の皮膚透過速度の維持は、二相層中の活性薬剤の量に２０％ポイント以内、好ましくは１５％ポイント以内、より好ましくは１０％ポイント以内で比例する。
【００１３】
本発明の意味において、「活性薬剤の皮膚透過」というパラメーターはμｇ／ｃｍ２で表わされ、インビトロ皮膚透過試験で測定された、透過の全期間内での一定の経過時間において透過した活性薬剤の量に関連する。値は少なくとも３回の実験の平均値である。
【００１４】
本発明の意味において、「皮膚透過速度」というパラメーターはμｇ／ｃｍ２／ｈｒで表わされ、あるサンプリング間隔、たとえば９時間目〜１２時間目の間に皮膚を透過して測定されたμｇ／ｃｍ２で表わされる活性薬剤の量を前記サンプリング間隔の時間、たとえば３時間で割って計算される。
【００１５】
本発明の意味において、「経皮治療システム」（ＴＴＳ）という用語は、それによって活性薬剤が全身的に投与されるシステムを意味し、特に患者の皮膚に適用され、自己接着性層構造中に有効量の活性薬剤、および場合により活性薬剤含有自己接着性層構造の上に活性薬剤を含まない追加のより大きな自己接着性層構造（オーバーレイ接着剤）を含む個別のユニット全体を意味する。保存中、そのようなＴＴＳは通常、剥離可能な保護層の上にあり、患者の皮膚の表面に適用する直前に、そこから保護層が除去される。このようにして保護されたＴＴＳはブリスターパックまたは側面シールバッグの中に保存できる。
【００１６】
本発明の意味において、「活性薬剤含有自己接着性層構造」という用語は、投与の間に活性薬剤の放出領域を提供する活性薬剤含有構造を意味する。オーバーレイ接着剤はＴＴＳの全体の大きさには追加されるが、放出領域には追加されない。活性薬剤含有自己接着性層構造は裏打ち層、活性薬剤含有二相層および場合により追加の皮膚接触層を含む。
【００１７】
本発明の意味において、「二相」という用語は、識別可能な、たとえば目視で識別可能な２つの領域、即ち外部相および内部相のシステムを意味し、内部相は、外部相の中に分散したデポジットの形態を有している。そのようなデポジットは、たとえば固溶体のデポジットである。目視で識別可能なデポジットは顕微鏡を用いて確認できる。
【００１８】
本発明の意味において、「二相層」という用語は、コーティング混合物をコーティングした後で、たとえば溶媒含有コーティング混合物を乾燥すること、またはホットメルトコーティング混合物を冷却することによって固化した最終の二相層を意味する。本発明によれば溶媒含有コーティング混合物が好ましい。二相層は所望の面積重量を提供する同一組成の２つ以上の層（たとえば乾燥層）をラミネートすることによっても製造できる。
【００１９】
本発明の意味において、「乾燥二相層」という用語は、溶媒含有コーティング混合物からフィルムにコーティングし、溶媒を蒸発させた後に得られた二相層（溶媒に基づく層）を意味し、ホットメルトコーティング混合物から得られた二相層（ホットメルトに基づく層）とは識別されることになる。
【００２０】
本発明の意味において、「ｌｏｇＰ」という用語は無次元であり、化合物のオクタノール（非極性溶媒）中の溶解濃度と水（極性溶媒）中の溶解濃度の比として定義されるオクタノール／水分配係数の対数を意味する。分配係数が大きければ化合物はより非極性である。ｌｏｇＰの値は一般に水溶性に逆比例し、親油性の尺度として知られている。オクタノール／水の分配係数（オクタン−１−オール／水の分配係数）はｐＨ７．４、３７℃およびイオン強度０．１５の適切な緩衝液中で、Ｅ．Ｍｉｙａｍｏｔｏら（Ｅ．Ｍｉｙａｍｏｔｏら、「Ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ」、Ａｎａｌｙｓｔ（１９９４）、１１９、１４８９〜１４９２頁）によって記載された方法に従って測定される。
【００２１】
本発明の意味において、「吸湿性」という用語は、水を吸収する物質の能力である。
【００２２】
本発明によるＴＴＳは、最小量の水を含む出発材料から製造される。
【００２３】
本発明の意味において、「固溶体」という用語は、固相溶解物の形態である単一の均一な相を提供する活性薬剤と添加剤との混合物を意味する。
【００２４】
本発明の意味において、「ポリマー混合物」という用語は、同一のモノマー（複数可）を含むが異なったグレードを提供するポリマーの混合物を含む。異なったグレードのポリマーは異なった特性（たとえば粘度）によって識別され、通常異なった商標で市販されるポリマーである。たとえば、市販の製品であるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０はポリビニルピロリドン、即ちモノマーであるビニルピロリドンのポリマーの個別のグレードを提供している。市販の製品であるＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１およびＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１は感圧接着性ポリシロキサンの個別のグレードを提供している。
【００２５】
本発明の意味において、「感圧接着性組成物」という用語は、特に指の圧力で接着し、永久的粘着力があり、強い保持力を発揮し、平滑な表面から残留物なしに除去できる組成物を意味する。感圧接着性組成物の感圧接着特性は適切な増粘剤、または感圧接着性ポリマー（複数可）であるポリマーもしくはポリマー混合物、またはその両方に基づいている。感圧接着性ポリマー（複数可）は固体状態または適切な溶媒（たとえばヘプタンまたは酢酸エチル）との混合物として入手可能である。ある実施形態によれば、ポリマーまたはポリマー混合物は感圧接着性ポリシロキサン（複数可）である。市販の有用な感圧接着性ポリシロキサンの例としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社製造の標準ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４４００、７−４５００および７−４６００シリーズ）、アミン親和性（末端封鎖）ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４１００、７−４２００および７−４３００シリーズ）、Ｓｏｆｔ  Ｓｋｉｎ  Ａｄｈｅｓｉｖｅシリーズ（７−９８００）、およびＢＩＯ−ＰＳＡ  Ｈｏｔ  Ｍｅｌｔ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓが挙げられる。好ましい感圧ポリシロキサンは、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２、およびＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２等のヘプタンおよび酢酸エチルに溶解した感圧接着性ポリシロキサンである。
【００２６】
本発明の意味において、「感圧接着性混合物」という用語は、少なくとも溶媒（ヘプタンまたは酢酸エチル）と混合された感圧接着性ポリマー（単数または複数）を意味する。
【００２７】
本発明の意味において、「ポリビニルピロリドン」という用語は、少なくともエタノール、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２−ピロリドン、マクロゴール４００、１，２−プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、グリセリン、トリエタノールアミン、プロピオン酸および酢酸にも１０％を超えて可溶なポリビニルピロリドンを意味する。市販のポリビニルピロリドンの例としては、ＢＡＳＦ社によって供給されているＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆが挙げられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）の異なったグレードは、ポリビニルピロリドングレードの平均分子量を反映するＫ値によって定義されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦは公称Ｋ値１２に相当するＫ値範囲１０．２〜１３．８によって特徴付けられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦは公称Ｋ値１７に相当するＫ値範囲１５．３〜１８．４によって特徴付けられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５は公称Ｋ値２５に相当するＫ値範囲２２．５〜２７．０によって特徴付けられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０は公称Ｋ値３０に相当するＫ値範囲２７．０〜３２．４によって特徴付けられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆは公
称Ｋ値９０に相当するＫ値範囲８１．０〜９７．２によって特徴付けられる。好ましいＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）のグレードはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆである。
【００２８】
本発明の意味において、「Ｋ値」という用語は、「Ｐｏｖｉｄｏｎｅ」に関する欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）およびＵＳＰモノグラフに従って水中におけるポリビニルピロリドンの相対粘度から計算した値を意味する。
【００２９】
本発明の意味において、「面積重量」という用語は、裏打ち層および剥離ライナーを除く個別の層の乾燥重量または個別の層の合計を意味し、ｇ／ｍ２で表わされる。面積重量は層のコーティング重量、または個別の層のコーティング重量の合計である場合がある。ｍｇ／ｃｍ２または％で表わされた層中の活性薬剤またはポリマーの量は、層の面積重量を意味するか、それに基づいている。
【００３０】
他に示さない限り、「％」は重量％を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】実施例１、実施例２および実施例３の透過速度を示す図である。
【図２】実施例５、実施例６および実施例７の皮膚透過速度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明によれば、二相層中における活性薬剤の濃度に依存しない様式で活性薬剤の透過速度を制御するために、親水性内部相および疎水性外部相を有する二相層の形態の活性薬剤含有層を有する経皮治療システムにおいて添加剤が使用され、
該内部相は添加剤およびその中に溶解している活性薬剤を含み、
該添加剤は該活性薬剤よりも水に対して高い親和性を有し、
該二相層中の活性薬剤の量に比例して透過速度が維持される。
【００３３】
本発明によれば、
−  親水性内部相および疎水性外部相を有する二相層の形態の活性薬剤含有層を有する経皮治療システムを提供する工程であって、
該内部相が添加剤およびその中に溶解している活性薬剤を含み、
該添加剤が該活性薬剤よりも水に対して高い親和性を有する、前記工程、
−  該二相層の該内部相中の該活性薬剤の量を所望の投与期間に調節する工程
によって経皮治療システムの透過期間を調節する方法が存在する。
【００３４】
本発明によれば、添加剤は活性薬剤と固溶体を形成する。
【００３５】
本発明による添加剤は吸湿性組成物であってよい。ある実施形態によれば、添加剤は吸湿性ポリマーまたは吸湿性ポリマーの混合物である。吸湿性ポリマーまたは吸湿性ポリマーの混合物は、約１％〜約６０％まで、好ましくは約１０％〜約６０％まで、より好ましくは約３０％〜約６０％までの水を吸収することができる。
【００３６】
ある実施形態によれば、添加剤は、
−  ポリビニルピロリドン、
−  ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
−  ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  ポリエチレングリコール、
−  ポリプロピレングリコール、
−  アクリルポリマー、
−  変性セルロース
からなる群から選択される吸湿性ポリマーまたは吸湿性ポリマーの混合物である。
【００３７】
ある特定の実施形態によれば、添加剤は、
−  少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
−  ８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
−  ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
−  ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  ポリエチレングリコール、
−  ポリプロピレングリコール、
−  ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー、
−  メタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、
−  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート
からなる群から選択される吸湿性ポリマーまたは吸湿性ポリマーの混合物である。
【００３８】
ある実施形態によれば、添加剤は少なくとも８０、もしくは８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、または少なくとも８０、もしくは８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンと８０未満、もしくは１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンの混合物である。
【００３９】
ある実施形態によれば、添加剤はポリビニルピロリドン、特に少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するＰＶＰだけではない。
【００４０】
ある実施形態によれば、添加剤の量は二相層の０．１ｍｇ／ｃｍ２〜１０．０ｍｇ／ｃｍ２、または０．１ｍｇ／ｃｍ２〜５．０ｍｇ／ｃｍ２、または０．３ｍｇ／ｃｍ２〜３．０ｍｇ／ｃｍ２の範囲である。添加剤は二相層中に約１％〜約２０％、または約１％〜約１５％、約１％〜約１０％の濃度で存在してよい。
【００４１】
本発明によるＴＴＳのための有用な活性薬剤は約２．８〜約６、または約３〜約６、好ましくは３超〜約６、または３超〜約５のｌｏｇＰ値を有してよい。
【００４２】
ある実施形態によれば、活性薬剤は約１ｍｇ／Ｌ〜１００ｍｇ／Ｌ未満、または約５ｍｇ／Ｌ〜約５０ｍｇ／Ｌ、または約５ｍｇ／Ｌ〜約２５ｍｇ／Ｌの水溶性を有し、好ましくは、活性薬剤は３超〜約６のｌｏｇＰ値および約５ｍｇ／Ｌ〜約５０ｍｇ／Ｌの水溶性を有する。
【００４３】
好ましい実施形態においては、活性薬剤はｐＨ７．４において約２．８のｌｏｇＰ値を有するアミン官能性薬物である。別の好ましい実施形態においては、アミン官能性薬物は７．４〜８．４のｐＫａを有する。特に好ましい実施形態においては、アミン官能性薬物はｐＨ７．４において約２．８のｌｏｇＰ値および７．４〜８．４のｐＫａを有する。ｐＫａ値は標準的な方法で測定することができる。特に好ましい方法は薬物水溶液（有機共溶媒を添加しない）の室温における電位差滴定である。
【００４４】
特に好ましいアミン官能性薬物はドーパミンＤ２アゴニストであり、これはたとえばパーキンソン病の治療に有用である。特に好ましいドーパミンＤ２レセプターアゴニストは５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］アミ
ノ］−１−ナフタレノール（ＩＮＮ：ロチゴチン）等のアミノテトラリン化合物である。
【００４５】
特に好ましいアミン官能性薬物の他の例としては、Ｎ−フェニル−Ｎ−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−プロパンアミド（ＩＮＮ：フェンタニル）が挙げられ、これは疼痛の治療に有用であり、平滑筋に抗けいれん作用を及ぼす抗コリン作動性薬物で、平滑筋に対するアセチルコリンのムスカリン作用を阻害する。本発明において有用な、そのような抗コリン作動性薬物の例としては、４−ジエチルアミノ−２−ブチニルフェニルシクロヘキシルグリコレート（ＩＮＮ：オキシブチニン）および２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（ＩＮＮ：フェソテロジン）が挙げられる。オキシブチニンおよびフェソテロジンは尿失禁の治療に有用である。当業者にはロチゴチン、フェンタニル、オキシブチニンおよびフェソテロジン等のアミン官能性薬物は全て、種々の異性体の形で存在し得ることが理解されよう。この場合には、アミン官能性薬物は任意の単一の異性体または異なった異性体の混合物であってよいことを理解されたい。アミン官能基が非対称炭素原子を含む場合には、任意の単一のエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物を用いることができる。ロチゴチン、フェンタニル、オキシブチニンおよびフェソテロジンは全て、１つの非対称炭素原子を含む。したがって、これらの化合物のＳ−もしくはＲ−エナンチオマーまたはラセメートまたは任意の他のエナンチオマーの混合物は、アミン官能性薬物として用いることができる。
【００４６】
本発明のある実施形態によれば、活性薬剤は、ロチゴチン、フェンタニル、オキシブチニンおよびフェソテロジンからなる群から選択される。
【００４７】
ある実施形態によれば、活性薬剤はロチゴチン塩基ではない。
【００４８】
ある特定の実施形態によれば、添加剤はポリビニルピロリドン、特に少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するＰＶＰだけではなく、活性薬剤はロチゴチン塩基ではない。
【００４９】
ある実施形態によれば、活性薬剤と添加剤の比は１：０．２〜１：１、好ましくは１：０．２〜１：０．８、または１：０．４〜１：０．６である。
【００５０】
本発明によれば、活性薬剤はＴＴＳの二相層中に任意の濃度で存在してよい。ある実施形態によれば、活性薬剤は二相層の約１％〜約３０％、好ましくは約２％〜約２５％、または約５％〜約２５％の濃度で存在する。
【００５１】
ある実施形態によれば、活性薬剤は二相層の０．１ｍｇ／ｃｍ２〜１０．０ｍｇ／ｃｍ２の量で、好ましくは０．３ｍｇ／ｃｍ２〜１．０ｍｇ／ｃｍ２、または１．０ｍｇ／ｃｍ２〜１．５ｍｇ／ｃｍ２、または１．５ｍｇ／ｃｍ２〜５．０ｍｇ／ｃｍ２の量で存在する。
【００５２】
本発明によるＴＴＳの二相層は疎水性外部相および親水性内部相を含む。ある好ましい実施形態によれば、親水性内部相は外部相中に分散したデポジットを形成する。
【００５３】
二相層は任意の面積重量でコーティングすることができるが、好ましくは約３０ｇ／ｍ２〜約４００ｇ／ｍ２、または約３０ｇ／ｍ２〜約２００ｇ／ｍ２、または約１００ｇ／ｍ２〜約２００ｇ／ｍ２の面積重量でコーティングされる。
【００５４】
ある実施形態によれば、二相層は９０％〜１００％、好ましくは９５％〜１００％、または９９％〜１００％の、前記添加剤および活性薬剤からなる溶液を含む親水性内部相を
有して製造される。
【００５５】
ある実施形態によれば、二相層は乾燥された二相層である。乾燥二相層は溶媒含有二相コーティング混合物からフィルムにコーティングし、溶媒を蒸発させた後に得られる。得られた層（溶媒に基づく層）はホットメルトコーティング混合物から得られた二相層（ホットメルトに基づく層）とは識別されることになる。
【００５６】
本発明によるＴＴＳの二相層は１つまたはそれ以上の抗酸化剤をさらに含んでよい。好適な抗酸化剤はメタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビルパルミテート、トコフェロールおよびそのエステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたはプロピルガレートであり、好ましくはメタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビルパルミテートおよびトコフェロールである。抗酸化剤は好都合には二相層の約０．００１〜約０．５％の量で存在する。
【００５７】
本発明による二相層は、上述の成分に加えてその他の、たとえば可溶化剤、フィラー、増粘剤、活性薬剤の透過性を増大させるという意味において角質層のバリア特性に影響する物質、ｐＨ調整剤、および保存剤の群からの、種々の賦形剤または添加剤をさらに含んでもよい。好適な透過促進剤は、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、グリセリンまたはその脂肪酸エステル、Ｎ−メチルピロリドン、リモネン、α−ピネン、α−テルピネオール、カルボン、カルベオール、リモネンオキシド、ピネンオキシド、１，８−ユーカリプトール等のテルペン類、および最も好ましくはアスコルビルパルミテートの群から選択される。好ましい実施形態においては、本発明によるＴＴＳは透過促進剤を含まない。
【００５８】
本発明によれば、ＴＴＳの二相層の外部相は疎水性外部相である。本発明のある実施形態によれば、疎水性外部相は感圧接着性組成物である。
【００５９】
本発明のある実施形態によれば、疎水性外部相は、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、スチレンとブタジエンのコポリマー、スチレンとイソプレンのコポリマーの群から選択され、好ましくはポリシロキサン、またはポリイソブチレンの群から選択される感圧接着性ポリマー（複数可）であるポリマーまたはポリマー混合物を含む感圧接着性組成物である。
【００６０】
ホットメルトコーティングに適した感圧接着性ポリマーは、温度１６０℃において６０Ｐａ・ｓ以下、８０Ｐａ・ｓ以下、１００Ｐａ・ｓ以下、１２０Ｐａ・ｓ以下、または最大１５０Ｐａ・ｓの粘性率（ｄｙｎａｍｉｃ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）を示す。１６０℃における感圧接着性ポリマー（複数可）の粘性率に応じて、ホットメルト製造プロセスの間、好適な方法で感圧接着性ポリマー（複数可）の粘度を調節するために、ワックス、シリコーンオイル、グリセリン、グリセリンと脂肪酸もしくはポリオールとの縮合物、またはラウリルアセテート、または特にグリセロールモノラウレート、ラウリルアセテート、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’のワックス、アルキルメチルシロキサンワックス、シロキシ化ポリエーテルワックス、有機ワックスまたはグリセリン等の柔軟剤の添加が必要なこともある。
【００６１】
溶媒含有コーティング混合物に適した感圧接着性ポリマーは温度１６０℃において１５０Ｐａ・ｓを超える粘性率を示し、したがってホットメルト製造プロセスに適するために柔軟剤の添加が必要である。
【００６２】
本発明のある実施形態によれば、感圧接着性組成物は感圧接着性組成物に添加した後で前記感圧接着性組成物の温度１６０℃における粘度を６０Ｐａ・ｓ以下、８０Ｐａ・ｓ以
下、１００Ｐａ・ｓ以下、１２０Ｐａ・ｓ以下、または最大１５０Ｐａ・に低下させる柔軟剤を含まない。
【００６３】
本発明のある実施形態によれば、外部相は温度１６０℃において６０Ｐａ・ｓ以下、８０Ｐａ・ｓ以下、１００Ｐａ・ｓ以下、１２０Ｐａ・ｓ以下、または最大１５０Ｐａ・ｓの粘性率を有する感圧接着性組成物を含まない。
【００６４】
本発明のある実施形態においては、外部相中のポリマーまたはポリマー混合物は、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、スチレンとブタジエンのコポリマー、スチレンとイソプレンのコポリマーの群から選択され、好ましくはポリシロキサン、またはポリイソブチレンの群から選択される感圧接着性ポリマー（複数可）である。
【００６５】
本発明のある好ましい実施形態においては、外部相中のポリマーまたはポリマー混合物は感圧接着性ポリシロキサン（複数可）である。感圧接着性ポリシロキサンは、湿潤皮膚等の様々な皮膚の型に対する迅速な結合に適した粘着力、好適な接着性および粘着性、皮膚への７日間までの長期接着性、高度の可撓性、水蒸気透過性、ならびに多くの活性物質およびフィルム基材との親和性を提供する。これらに十分なアミン耐性を付与し、それによってアミン存在下における安定性を向上させることが可能である。そのような感圧接着性ポリマーはレジン−イン−ポリマーの概念に基づいており、ここで、シラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンとシリカレジンとの縮合反応によりポリシロキサンが製造され、これは、アミンに対する安定性のために残存シラノール官能基が追加的にトリメチルシロキシ基によって封鎖されている。ジメチコノール含量は粘弾性挙動の粘性成分に寄与しており、接着剤の湿潤でかつ塗り広げやすい特性に影響している。レジンは粘着付与剤および強化剤として作用し、弾性成分に寄与している。ジメチコノールとレジンの的確なバランスが的確な接着特性をもたらす。
【００６６】
感圧性ポリシロキサンの接着強度は所望の皮膚接触に十分であってよい。本発明のある実施形態においては、二相層の接着特性を改良するために可塑剤または粘着付与剤が製剤中に組み込まれる。個別の場合に少量の粘着付与剤を添加することによって粘着力を改良することが有利である。
【００６７】
好ましい感圧接着性ポリマーはヘプタン、酢酸エチルまたは他の揮発性シリコーン流体等の溶媒中で供給され、使用される。本発明のためにはヘプタンまたは酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の感圧接着性混合物が好ましい。固体含量は通常６０〜８０％である。
【００６８】
本発明によるヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の好ましい感圧接着性混合物は、ヘプタン中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が１５０ｍＰａ・ｓを超え、または約２００ｍＰａ・ｓ〜約７００ｍＰａ・ｓ、特に約３５０ｍＰａ・ｓ〜約６００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは約４８０ｍＰａ・ｓ〜約５５０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは約５００ｍＰａ・ｓ、あるいは約４００ｍＰａ・ｓ〜約４８０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは約４５０ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する。これらは３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性率が約１×１０９ｐｏｉｓｅ未満、または約１×１０５〜約９×１０８ｐｏｉｓｅ、より好ましくは約１×１０５〜約１×１０７ｐｏｉｓｅ、最も好ましくは約５×１０６ｐｏｉｓｅ、あるいはより好ましくは約２×１０７〜約９×１０８ｐｏｉｓｅ、最も好ましくは約１×１０８ｐｏｉｓｅであるという特徴をも有する。
【００６９】
本発明による酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の好ましい感圧接着性混合物は、酢酸エチル中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が３５０ｍＰａ・ｓを超え、または約４００ｍＰａ・ｓ〜約１５００ｍＰａ・ｓ、特に約６００ｍＰａ・ｓ〜
約１３００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは約１１００ｍＰａ・ｓ〜約１３００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは約１２００ｍＰａ・ｓ、あるいは約７００ｍＰａ・ｓ〜約９００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは約８００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する。これらは３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性率が約１×１０９ｐｏｉｓｅ未満、または約１×１０５〜約９×１０８ｐｏｉｓｅ、より好ましくは約１×１０５〜約１×１０７ｐｏｉｓｅ、最も好ましくは約５×１０６ｐｏｉｓｅ、あるいはより好ましくは約２×１０７〜約９×１０８ｐｏｉｓｅ、最も好ましくは約１×１０８ｐｏｉｓｅであるという特徴をも有する。
【００７０】
ある実施形態によれば、ヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が５００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有するヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサンと、ヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が４５０ｍＰａ・ｓであるという特徴を有するヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサンとの感圧接着性混合物が好ましい。
【００７１】
他のある実施形態によれば、酢酸エチル中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が１２００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサンと、酢酸エチル中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が８００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサンとの感圧接着性混合物が好ましい。
【００７２】
好適な感圧接着性ポリシロキサンはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）ＢＩＯ−ＰＳＡ標準シリコーン接着剤から得られる。ヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の好ましい感圧接着性混合物は、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１およびＢＩＯ−ＰＳＡ
７−４２０１シリコーン接着剤であり、酢酸エチル中ではＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２およびＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２シリコーン接着剤である。本発明のある実施形態によればＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１とＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１の混合物が好ましく、他のある実施形態によればＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２とＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２の混合物が好ましい。ある実施形態によれば好ましい混合物は５０：５０の比を与え、他のある実施形態によれば混合物は６０：４０または７０：３０の比を与える。
【００７３】
ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１はヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が５００ｍＰａ・ｓであり、３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性率が５×１０６ｐｏｉｓｅである。ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１はヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が４５０ｍＰａ・ｓであり、３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性率が１×１０８ｐｏｉｓｅである。ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２は酢酸エチル中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が１２００ｍＰａ・ｓであり、３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性率が５×１０６ｐｏｉｓｅである。ＢＩＯ−ＰＳＡ
７−４２０２はヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が８００ｍＰａ・ｓであり、３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性率が１×１０８ｐｏｉｓｅである。
【００７４】
本発明のある実施形態によれば、患者の皮膚への１〜７日間の投与期間の間、経皮治療システムによって１〜７日間にわたって治療有効量の活性薬剤が提供される。
【００７５】
本発明のある実施形態によれば、患者の皮膚への１日の投与期間の間、本発明の経皮治療システムによって１日にわたって治療有効量の活性薬剤が提供される。
【００７６】
本発明のある実施形態によれば、患者の皮膚への３日間の投与期間の間、３日間にわたって、好ましくは患者の皮膚への４日間の投与期間の間、４日間にわたって、または患者の皮膚への７日間の投与期間の間、７日間にわたって、本発明の経皮治療システムによっ
て治療有効量の活性薬剤が提供される。
【実施例】
【００７７】
ここで添付した実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明する。しかし以下の記述は説明のためのみであって、いかなる意味でも本発明を限定するものと考えるべきではない。
【実施例１】
【００７８】
活性薬剤含有二相コーティング混合物の組成を下の表１にまとめる。
【００７９】
【表１】
2020055822.tif 000002
【００８０】
ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造（工程１）：
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ）６．６６ｇ、ＤＬ−α−トコフェロール０．０８３ｇ、アスコルビルパルミテート０．０３３ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．０３０ｇを無水エタノール２５．９３ｇと混合して、透明な溶液を得た（３００〜２０００ｒｐｍ、プロペラスターラー）。３００ｒｐｍで撹拌しながら多形ＩＩのロチゴチン１５．００ｇを加え、６０℃に９０分加熱した。この混合物をシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１（ｎ−ヘプタン中７０．０重量％）１５２．８０ｇに加え、シリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１（ｎ−ヘプタン中７０．０重量％）１０１．８４ｇを加え、２０００ｒｐｍで１０分間撹拌（タービンスターラー）して、安定な分散液を得た。
【００８１】
経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造（工程２）：
工程１で得られた混合物を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７４４）にコーティングした。コーティングした剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１０℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によってロチゴチン含有層の面積重量が６０ｇ／ｍ２になるようにコーティングの厚みを選択した。ロチゴチン含有層をポリエステルタイプの裏打ちフォイルとラミネートした。
【００８２】
最後に、ロチゴチン含有自己接着性層構造から１０ｃｍ２の大きさを有する個別のシス
テム（ＴＴＳ）をパンチして切り出し、パウチ中にシールした。
【実施例２】
【００８３】
活性薬剤含有二相コーティング混合物の組成を下の表２にまとめる。
【００８４】
【表２】
2020055822.tif 000003
【００８５】
ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造（工程１）：
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ）７．０１ｇ、ＤＬ−α−トコフェロール０．０８９ｇ、アスコルビルパルミテート０．０３５ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．０３１ｇを無水エタノール４７．４５ｇと混合して、透明な溶液を得た（３００〜２０００ｒｐｍ、プロペラスターラー）。３００ｒｐｍで撹拌しながら多形ＩＩのロチゴチン１５．７６ｇを加え、６０℃に９０分加熱した。この混合物をシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１（ｎ−ヘプタン中７０．０重量％）１０８．７５ｇに加え、シリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１（ｎ−ヘプタン中７０．０重量％）１０８．７５ｇを加え、２０００ｒｐｍで１０分間撹拌（タービンスターラー）して、安定な分散液を得た。
【００８６】
経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造（工程２）：
工程１で得られた混合物を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７４４）にコーティングした。コーティングした剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１０℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によってロチゴチン含有層の面積重量が５０ｇ／ｍ２になるようにコーティングの厚みを選択した。ロチゴチン含有層をポリエステルタイプの裏打ちフォイルとラミネートした。
【００８７】
最後に、ロチゴチン含有自己接着性層構造から１０ｃｍ２の大きさを有する個別のシステム（ＴＴＳ）をパンチして切り出し、パウチ中にシールした。
【実施例３】
【００８８】
ロチゴチン含有二相コーティング混合物の組成を以下の表１にまとめる。
【００８９】
【表３】
2020055822.tif 000004
【００９０】
ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造（工程１）：
エタノール３２．２３ｇと酢酸エチル１２．５２ｇ中のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ）１３．６８ｇの溶液に、ＤＬ−α−トコフェロール０．１７１ｇ、アスコルビルパルミテート０．０６８ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．０６２ｇを加え、混合して透明な溶液を得た（１０００ｒｐｍ、プロペラスターラー）。得られたＰＶＰ溶液にシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２（酢酸エチル中６０重量％）１０５．２４ｇおよびシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２（酢酸エチル中６０重量％）１０５．２４ｇを加え、完全に混合されるまで５００ｒｐｍで撹拌した。多形ＩＩのロチゴチン３０．７８ｇを撹拌しながら加えた。混合物を４０℃まで加熱し、均一な分散液が得られるまで５００ｒｐｍで最低６０分間撹拌した。
【００９１】
経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造（工程２）：
工程１で得られた混合物を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５５）の２枚のシートにコーティングした。コーティングされた剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１５℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によって２つのロチゴチン含有層のそれぞれのコーティング重量が７５ｇ／ｍ２になるようにコーティングの厚みを選択した。第１のロチゴチン含有層を（１）ポリエステルタイプの裏打ちフォイル、および（２）第１の層の表面から剥離ライナーを除いた後で第２のロチゴチン含有層とラミネートし、面積重量１５０ｇ／ｍ２の、ロチゴチン含有二相層を有するロチゴチン含有自己接着性層構造を得た。
【００９２】
最後に、ロチゴチン含有自己接着性層構造から１０ｃｍ２の大きさを有する個別のシステム（ＴＴＳ）をパンチして切り出し、パウチ中にシールした。
【実施例４】
【００９３】
実施例４において、実施例１〜３のインビトロの透過を、９％の酢酸ビニルを含むエチ
レン酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーからなる厚み５１μｍの膜（ＣｏＴｒａｎ（商標）Ｍｅｍｂｒａｎｅ、３Ｍ社）および米国薬局方（ＵＳＰ）に記載されたＰａｄｄｌｅ  ｏｖｅｒ  Ｄｉｓｋ装置を用いて膜透過試験によって評価した。受容媒体としてｐＨ４．５のリン酸塩緩衝液（９００ｍｌ；３２℃；５０ｒｐｍ）を用いた。実施例１、２および３の面積１０ｃｍ２のＴＴＳを試験した。受容媒体へのロチゴチンの透過をＨＰＬＣによって測定した。結果を表４および５ならびに図１に示す。
【００９４】
【表４】
2020055822.tif 000005
【００９５】
【表５】
2020055822.tif 000006
【００９６】
【表６】
2020055822.tif 000007
【００９７】
【表７】
2020055822.tif 000008
【実施例５】
【００９８】
ロチゴチン含有二相コーティング混合物の組成を以下の表６にまとめる。
【００９９】
【表８】
2020055822.tif 000009
【０１００】
ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造（工程１）：
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ）１３．６８ｇおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０）２０．５３ｇを、エタノール７３．６７ｇと酢酸エチル２０．５３ｇ中に溶解した。ＤＬ−α−トコフェロール０．３４ｇ、アスコルビルパルミテート０．１４ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．１５ｇを加え、混合して透明な溶液を得た（１０００ｒｐｍ、プロペラスターラー）。得られたＰＶＰ溶液にシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２（酢酸エチル中６０重量％）２０４．８１ｇおよびシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２（酢酸エチル中６０重量％）２０４．８１ｇを加え、完全に混合されるまで５００ｒｐｍで撹拌した。多形ＩＩのロチゴチン６１．５６ｇを撹拌しながら加えた。混合物を４０℃まで加熱し、均一な分散液が得られるまで５００ｒｐｍで最低６０分間撹拌した。
【０１０１】
経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造（工程２）：
工程１で得られた混合物を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５５）の２枚のシートにコーティングした。コーティングされた剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１５℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によって２つのロチゴチン含有層のそれぞれのコーティング重量が８０〜８２ｇ／ｍ２になるようにコーティングの厚みを選択した。第１のロチゴチン含有層を（１）ポリエステルタイプの裏打ちフォイル、および（２）第１の層の表面から剥離ライナーを除いた後で第２のロチゴチン含有層とラミネートし、コーティング重量１６０〜１６４ｇ／ｍ２の、ロチゴチン含有二相層を有するロチゴチン含有自己接着性層構造を得た。最後に、ロチゴチン含有自己接着性層構造から１０ｃｍ２の大きさを有する個別のシステム（ＴＴＳ）をパンチして切り出し、パウチ中にシールした。
【実施例６】
【０１０２】
ロチゴチン含有二相コーティング貯留混合物の組成は実施例５と同一である。
【０１０３】
ロチゴチンを含まない皮膚接触層の組成を下の表７にまとめる。
【０１０４】
【表９】
2020055822.tif 000010
【０１０５】
ロチゴチンを含まない接着性混合物の製造（工程１）：
シリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２（酢酸エチル中６０重量％）８０．０１ｇをシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２（酢酸エチル中６０重量％）３２０．０１ｇに加え、完全に混合されるまで５００ｒｐｍで撹拌した。
【０１０６】
ロチゴチンを含まない皮膚接触層（ＴＴＳ）の製造（工程２）：
工程１で得られた接着性混合物を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５５）のシートにコーティングした。コーティングされた剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１５℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によって接着層のそれぞれのコーティング重量が２８ｇ／ｍ２になるようにコーティングの厚みを選択した。
【０１０７】
ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造（工程３）は実施例５の工程１と同一である。
【０１０８】
経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造（工程４）：
工程３で得られた混合物を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５５）のシートにコーティングした。コーティングされた剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１５℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によってロチゴチン含有層のコーティング重量が１３９ｇ／ｍ２になるようにコーティングの厚みを選択した。ロチゴチン含有層を（１）ポリエステルタイプの裏打ちフォイル、および（２）工程２の後のロチゴチンを含まない皮膚接触層とラミネートし、コーティング重量１６７ｇ／ｍ２の、ロチゴチン含有二相層を有するロチゴチン含有自己接着性層構造を得た。最後に、ロチゴチン含有自己接着性層構造から１０ｃｍ２の大きさを有する個別のシステム（ＴＴＳ）をパンチして切り出し、パウチ中にシールした。
【実施例７】
【０１０９】
ロチゴチン含有皮膚接触層としてのロチゴチン含有二相コーティング混合物の組成を下の表８にまとめる。
【０１１０】
【表１０】
2020055822.tif 000011
【０１１１】
ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造（工程１）：
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ）３．３４ｇをエタノール１３．５６ｇ中に溶解した。ＤＬ−α−トコフェロール０．０２ｇ、アスコルビルパルミテート０．０４ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．１５ｇを加え、混合して透明な溶液を得た（１０００ｒｐｍ、プロペラスターラー）。得られたＰＶＰ溶液にシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２（酢酸エチル中６０重量％）２９．７０ｇおよびシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２（酢酸エチル中６０重量％）１１８．８０ｇを加え、完全に混合されるまで５００ｒｐｍで撹拌した。多形ＩＩのロチゴチン７．５１ｇを撹拌しながら加えた。混合物を４０℃まで加熱し、均一な分散液が得られるまで５００ｒｐｍで最低６０分間撹拌した。
【０１１２】
経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造（工程２）：
工程１で得られた混合物を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５５）のシートにコーティングした。コーティングされた剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１５℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によってロチゴチン含有層のそれぞれのコーティング重量が２８ｇ／ｍ２になるようにコーティングの厚みを選択した。ロチゴチン含有層を（１）ポリエステルタイプの裏打ちフォイル、および（２）第１の層の表面から剥離ライナーを除いた後でコーティング重量１８８〜１９２ｇ／ｍ２の実施例６のロチゴチン含有層とラミネートし、全コーティング重量１６０〜１６４ｇ／ｍ２の、ロチゴチン含有二相層を有するロチゴチン含有自己接着性層構造を得た。最後に、ロチゴチン含有自己接着性層構造から１０ｃｍ２の大きさを有する個別のシステム（ＴＴＳ）をパンチして切り出し、パウチ中にシールした。
【実施例８】
【０１１３】
実施例８において、採皮した厚み約３００μｍのヒト皮膚を用いてフローセル装置で１９２時間にわたって実施したインビトロ皮膚透過試験によって、実施例５、６および７のインビトロ皮膚透過を評価した。受容媒体（３２℃）としてｐＨ６．２のリン酸塩緩衝生
理食塩液（ＰＢＳ）を用いた。受容セルの面積は０．５２ｃｍ２であった。最初の６時間は１時間ごと、１８時間までは３時間ごと、実験の残り時間は６時間ごとに試料を採取した。受容媒体へのロチゴチンの透過をＨＰＬＣによって測定した。結果を表９および１０ならびに図２に示す。
【０１１４】
【表１１】
2020055822.tif 000012
【０１１５】
【表１２】
2020055822.tif 000013
【０１１６】
【表１３】
2020055822.tif 000014
【０１１７】
【表１４】
2020055822.tif 000015
【図１】
2020055822.tif 000016
【図２】
2020055822.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月22日(2019.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
二相層中における活性薬剤の濃度に依存しない様式で活性薬剤の透過速度を制御するための、親水性内部相および疎水性外部相を有する二相層の形態の活性薬剤含有層を有する経皮治療システムにおける添加剤の使用であって、
該内部相が添加剤およびその中に溶解している活性薬剤を含み、
該添加剤が該活性薬剤よりも水に対して高い親和性を有し、活性薬剤と添加剤の比が１：０．４〜１：０．６であって、
該二相層中の活性薬剤の量に比例して透過速度が維持される、前記使用。
【請求項２】
前記添加剤は活性薬剤と固溶体を形成する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記活性薬剤は３超〜６のｌｏｇＰ値を有する、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記活性薬剤は１ｍｇ／Ｌ〜１００ｍｇ／Ｌ未満の水溶性を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
活性薬剤は二相層の１％〜３０％の濃度で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記活性薬剤は、ロチゴチン、フェンタニル、オキシブチニンおよびフェソテロジンからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
活性薬剤は二相層の０．１ｍｇ／ｃｍ2〜１０．０ｍｇ／ｃｍ2の量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記添加剤は、１％〜６０％までの水を吸収することができる吸湿性ポリマーまたは吸湿性ポリマーの混合物である、または、
前記添加剤は、
− ポリビニルピロリドン、
− ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
− ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− ポリエチレングリコール、
− ポリプロピレングリコール、
− アクリルポリマー、
− 変性セルロース
からなる群から選択される吸湿性ポリマーまたは吸湿性ポリマーの混合物である、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記添加剤の量は二相層の０．１ｍｇ／ｃｍ2〜１０．０ｍｇ／ｃｍ2の範囲である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記添加剤は二相層中に１％〜２０％の濃度で存在する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
二相層は３０ｇ／ｍ2〜４００ｇ／ｍ2の面積重量を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記疎水性外部相は、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、スチレンとブタジエンのコポリマー、スチレンとイソプレンのコポリマーの群から選択される感圧接着性ポリマー（複数可）であるポリマーまたはポリマー混合物を含む感圧接着性組成物である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
患者の皮膚への１〜７日間の投与期間の間、経皮治療システムによって１〜７日間にわたって治療有効量の活性薬剤を提供する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
− 親水性内部相および疎水性外部相を有する二相層の形態の活性薬剤含有層を有する経皮治療システムを提供する工程であって、
該内部相が添加剤およびその中に溶解している活性薬剤を含み、
該添加剤が該活性薬剤よりも水に対して高い親和性を有し、活性薬剤と添加剤の比が１：０．４〜１：０．６である、前記工程、
− 該二相層の該内部相中の該活性薬剤の量を所望の投与期間に調節する工程
によって経皮治療システムの透過期間を調節する方法。
【請求項１５】
前記添加剤は活性薬剤と固溶体を形成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記活性薬剤は３超〜６のｌｏｇＰ値を有する、請求項１４または１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記活性薬剤は１ｍｇ／Ｌ〜１００ｍｇ／Ｌ未満の水溶性を有する、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
活性薬剤は二相層の１％〜３０％の濃度で存在する、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記活性薬剤は、ロチゴチン、フェンタニル、オキシブチニンおよびフェソテロジンからなる群から選択される、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
活性薬剤は二相層の０．１ｍｇ／ｃｍ2〜１０．０ｍｇ／ｃｍ2の量で存在する、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記添加剤は、１％〜６０％までの水を吸収することができる吸湿性ポリマーまたは吸湿性ポリマーの混合物である、または
前記添加剤は、
− ポリビニルピロリドン、
− ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
− ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− ポリエチレングリコール、
− ポリプロピレングリコール、
− アクリルポリマー、
− 変性セルロース
からなる群から選択される吸湿性ポリマーまたは吸湿性ポリマーの混合物である、
請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記添加剤の量は二相層の０．１ｍｇ／ｃｍ2〜１０．０ｍｇ／ｃｍ2の範囲である、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記添加剤は二相層中に１％〜２０％の濃度で存在する、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
二相層は３０ｇ／ｍ2〜４００ｇ／ｍ2の面積重量を有する、請求項１４〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記疎水性外部相は、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、スチレンとブタジエンのコポリマー、スチレンとイソプレンのコポリマーの群から選択される感圧接着性ポリマー（複数可）であるポリマーまたはポリマー混合物を含む感圧接着性組成物である、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
患者の皮膚への１〜７日間の投与期間の間、経皮治療システムによって１〜７日間にわたって治療有効量の活性薬剤を提供する、請求項１４〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【外国語明細書】
2020055822000001.pdf