(57)【要約】      （修正有）【課題】対象の転移期前立腺癌の治療のための組成物の提供。【解決手段】局所進行性期にある、前立腺癌の治療を受けている対象の治療に用いるためのデガレリクス含む組成物であって、該治療が、転移活性のレベルを維持する、又は、転移活性の回復を低減及び／又は遅延する、組成物。【選択図】図１
2020196722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の転移期前立腺癌（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｓｔａｇｅ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）を治療するためのデガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）を含む組成物。
【請求項２】
前記対象の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）の基準値（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｌ
ｅｖｅｌ）（治療前）が約１５０ＩＵ／Ｌ以上、例えば、約１６０ＩＵ／Ｌ以上である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記対象の血清アルカリホスファターゼの基準値が２００ＩＵ／Ｌ以上である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
治療のおよそ第６０日から第３６４日の間の期間の、前記対象の血清アルカリホスファターゼ値が、前記基準値（Ｓ-ＡＬＰ）より少なくとも５０ＩＵ／Ｌ以上減少する、請求項
１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
治療の第３６４日から第４５０日の間の期間の、前記対象の血清アルカリホスファターゼ値が、前記基準値（Ｓ-ＡＬＰ）より約５０ＩＵ／Ｌ以上減少する、請求項１から４のい
ずれかに記載の組成物。
【請求項６】
治療の第１１２日から第３６４日の間の期間の、前記対象の血清アルカリホスファターゼ値が、前記基準値（Ｓ-ＡＬＰ）より約９０ＩＵ／Ｌ以上減少する、請求項１から５のい
ずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記対象のヘモグロビン（Ｈｂ）値が１３０ｇ／Ｌ以下である、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記対象の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）の基準値が３００ＩＵ／Ｌ以上で
ある、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
治療の第１１２日から第３６４日の間の期間の、前記対象の血清アルカリホスファターゼ値が、前記基準値（Ｓ-ＡＬＰ）より約１６０ＩＵ／Ｌ以上減少する、請求項６および７
のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記対象は、５０ｎｇ／ｍＬ以上のＰＳＡ値を有する、請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
治療の第１１２日から第３６４日の間の期間において、前記対象の血清アルカリホスファターゼ値が、前記基準値（Ｓ-ＡＬＰ）より、約６０ＩＵ／Ｌ以上減少する、請求項１０
に記載の組成物。
【請求項１２】
デガレリクスを初回用量１６０〜３２０ｍｇで投与し、及びその後は維持用量６０〜１６０ｍｇで２０〜３６日ごとに１回投与するための、請求項１から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
デガレリクスを、初回用量約２４０ｍｇで投与し、及びその後は維持用量約８０ｍｇで約２８日ごとに１回投与するための、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも９５％の可能性で、前記対象が、治療の第２８日までに、０．５ｎｇ／ｍｌ以下という治療上低い血清テストステロン値を維持する、請求項１から１３のいずれかに記
載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも９５％の可能性で、前記対象が、治療の第２８日から第３６５日まで、０．５ｎｇ／ｍｌ以下という治療上低い血清テストステロン値を維持する、請求項１から１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記対象のＰＳＡが、治療の第１４日までに少なくとも６０％減少する、例えば治療の第２８日までに少なくとも７５％減少する、請求項１から１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
少なくとも８０％の可能性で、ＰＳＡ値を、治療中５ｎｇ／ｍｌ未満に維持する治療のための、請求項１から１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
ＰＳＡ値が５０ｎｇ／ｍＬ以上である対象の前立腺癌を治療するためのデガレリクスを含む組成物。
【請求項１９】
対象の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）の基準値が約１５０ＩＵ／Ｌ以上であ
り、例えば、約１６０ＩＵ／Ｌ以上である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
第１１２日から第３６４日の間の期間の、前記対象の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-
ＡＬＰ）基準値が、約６０ＩＵ／Ｌ以上の負の変化をする、請求項１８または１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記対象は、１３０ｇ／Ｌ以下のヘモグロビン（Ｈｂ）値を有する、請求項１８から２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
対象の限局性または局所進行性前立腺癌（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｏｒ  ｌｏｃａｌｌｙ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）が転移期前立腺癌へ進行することを遅延または予防するためのデガレリクスを含む組成物。
【請求項２３】
前記対象は、１０〜５０ｎｇ／ｍＬのＰＳＡ値を有する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記対象は、２０〜５０ｎｇ／ｍＬのＰＳＡ値を有する、請求項２２または請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記対象は、４４〜１４７ＩＵ／Ｌの間の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）値
を有する、請求項２２から２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
前記対象は、１６０ＩＵ／Ｌ未満の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）値を有す
る、請求項２２から２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
前記対象は、５０〜１６０ＩＵ／Ｌの血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）値を有
する、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
デガレリクス１６０〜３２０ｍｇの初回用量投与、及びその後２０〜３６日ごとに１回ずつのデガレリクス６０〜１６０ｍｇの維持用量投与をするための、請求項１８から２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
対象の転移性前立腺癌の治療のための薬剤の製造におけるデガレリクスの使用であって、前記治療は、デガレリクスの、１６０〜３２０ｍｇの初回用量における投与と、その後、２０〜３６日ごとに１回ずつ６０〜１６０ｍｇの維持用量における投与とを含む使用。
【請求項３０】
対象の限局性または局所進行性前立腺癌の転移期前立腺癌への進行を遅延または予防するための薬剤の製造における、デガレリクスの使用であって、前記治療は、デガレリクスの、１６０〜３２０ｍｇの初回用量における投与と、その後、２０〜３６日ごとに１回で６０〜１６０ｍｇの維持用量における投与とを含む使用。
【請求項３１】
前記治療は、約２４０ｍｇのデガレリクスの初回用量における投与と、その後、約２８日ごとに１回ずつ約８０ｍｇのデガレリクスの維持用量における投与とを含む、請求項２９から３０のいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
対象の転移期前立腺癌を治療する方法であって、約２４０ｍｇのデガレリクスの初回用量を前記対象に投与するステップ、および、その後、約２８日ごとに１回、約８０ｍｇのデガレリクスの維持用量を前記対象に投与するステップ等の、１６０〜３２０ｍｇのデガレリクスの初回用量を前記対象に投与するステップと、その後、２０〜３６日ごとに１回ずつ６０〜１６０ｍｇのデガレリクスの維持用量を前記対象に投与するステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
前立腺癌は、男性の癌に関連した死亡の約９％を占める、先進工業国の男性の罹患率および死亡率の主な原因である。前立腺癌は、肺癌に続く、米国人男性の癌死亡の２番目に主な原因である。米国癌協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）は、２７，０５０人の米国の男性が２００７年に前立腺癌で死亡したと推定している。欧州では、前立腺癌は、欧州の男性の癌による死亡の３番目に最も多い原因であり、２００６年に８７，４００例の死亡が推定されている（Ｆｅｒｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）
Ａｎｎ．  Ｏｎｃｏｌ．；  １８：５８１-９２；  Ｌｕｋｋａ  ｅｔ  ａｌ．  （２
００６）  Ｃｕｒｒ．  Ｏｎｃｏｌ．；  １３：８１-９３を参照）。
【０００２】
１０例中９例を超える前立腺癌が、限局期および局所進行期（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌｌｙ  ａｄｖａｎｓｅｄ  ｓｔａｇｅｓ）に発見される。癌がない同じ年齢および人種の男性と比較して（相対生存）、限局期および局所進行期癌があると診断された男性の５年相対生存率は、ほぼ１００％である。しかしながら、診断時に身体の遠位部にすでに広がった転移期前立腺癌がある男性の５年相対生存率は、約３２％しかない（Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  Ｒｅｐｏｒｔ  （ｈｔｔｐ：／／  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｒｅｐｏｒｔ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ；  ＳＥＥＲ  Ｐｒｏｇｒａｍ、およびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ；ｈｔｔｐ：／／ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／を参照）。この最後の転移期では、生存率の急降下は、痛み（例えば、骨の痛み）、体重減少、および疲労を含む症状を伴う。したがって、骨転移性腫瘍細胞成長の低減または延期につながる治療は、最大で約３年以上となる場合がある、平均余命の増加を提供するだけでなく、これらの症状が改善されるにつれて、生活の質（ＱｏＬ）の向上も提供する。
【０００３】
前立腺癌の大部分がテストステロン依存性に増殖するため、現在の進行前立腺癌の医療管理は、両側精巣摘除によって、またはゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体作用薬の投与によって達成され得る、アンドロゲン遮断等のホルモンに基づいた治療を伴う。精巣の摘出（去勢）が、長年、前立腺癌の成長を低減するための手段として、男性ホルモンの分泌を防止する標準的方法であった。近年、男性ホルモンの分泌を、アンドロゲンの合成を調節する、黄体形成ホルモン（ＬＨ）の産生を妨害することによる化学的手段によって障害するようになってきている。無作為研究からの証拠は、リンパ節転移の有無にかかわらず、非転移性局所進行疾患における早期の内分泌療法が、延命効果と関連することを強く示唆している（Ｇｒａｎｆｏｒｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １５９：２０３０-３４；  Ｍｅｓｓｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｎ
．  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４１：１７８１-８８；  ａｎｄ  （１９９７）  Ｂ
ｒ．  Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  ７９：２３５-４６を参照）。
【０００４】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）の産生を促進するように下垂体の中の受容体と相互作用する、視床下部によって産生される天然ホルモンである。ＬＨ産生を減少させるために、ロイプロリドおよびゴセレリン等の、ＧｎＲＨ受容体（ＧｎＲＨ-Ｒ）の作用薬が開発されてきた。ＧｎＲＨ-Ｒ作用薬は、最初にＬＨ放出を促進するように作用し、長期治療後に初めて、ＬＨがもはや産生されないように、ＧｎＲＨ-Ｒを脱感作するように作用する。作用薬によるＬＨ産生の初期刺激は、作用薬療
法に対する初期反応が、患者の症状の改善よりもむしろ悪化である（例えば、腫瘍成長が増加する場合がある）ように、男性ホルモンの産生の初期急増につながる。「テストステロン急増」または「発赤反応」として知られている、この減少は、２〜４週間も持続し得る。加えて、作用薬の各連続投与は、症状をさらに悪化させ得る、付加的な少量ＬＨ急増
（「急性増悪」現象として知られている）を引き起こし得る。テストステロン急増は、前立腺癌を刺激して、現在の症状の悪化、または脊髄圧迫、骨の痛み、および尿道閉塞等の新規症状の出現につながり得る（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｊ．
Ｕｒｏｌ．  １４０：１４７９-８０；  Ｂｏｃｃｏｎ-Ｇｉｂｏｄ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８６）  Ｅｕｒ．  Ｕｒｏｌ．  １２：  ４００-４０２）。ＧｎＲＨ作用薬療法用
ロイプロリド（同様に、リュープリンまたはＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ）の相対的効力および安全性（副作用を含む）が、当技術分野において公知である（例えば、Ｐｅｒｓａｄ
（２００２）  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｒａｃｔ．  ５６：３８９-９６；  
Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  １６：１８５１-６３；およびＢｅｒｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２００
６）  Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｒｅｓ．  Ｏｐｉｎ．  ２２：６４９-５５を参照）。テ
ストステロン急増（発赤反応）を回避するために取られている１つのアプローチは、完全アンドロゲン除去療法（ＡＡＴ）として知られている、フルタミド等の抗アンドロゲンと、ＧｎＲＨ-Ｒ作用薬の投与を組み合わせるものである。抗アンドロゲンと組み合わせた
、ＧｎＲＨ-Ｒ作用薬によるホルモン療法は、補助療法として知られている根治的前立腺
摘出術前の前治療として使用されてきた。しかしながら、抗アンドロゲンの使用は、重篤な肝臓および胃腸の副作用と関連する。
【０００５】
抗アンドロゲンと関連する欠点は、ＧｎＲＨ作用薬と関連する「テストステロン急増」または「発赤反応」を克服するように、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨ-
Ｒ）の拮抗薬の開発につながってきた。ＧｎＲＨ拮抗薬は、ＧｎＲＨ受容体に競争的に結合し、それを遮断し、ＬＨおよび卵胞刺激ホルモンホルモン（ＦＳＨ）分泌の急速な減少を引き起こし、それにより、初期刺激／急増を伴わずにテストステロン産生を低減する。しかしながら、ＧｎＲＨ拮抗薬ペプチドが、しばしば、ヒスタミン放出活性と関連する。ヒスタミン放出が浮腫および掻痒等の副作用をもたらすため、このヒスタミン放出活性は、そのような拮抗薬の臨床的使用にとって深刻な障害を表す。
【０００６】
改良されたＧｎＲＨ拮抗薬の模索によって、アンチド（Ａｎｔｉｄｅ）、セトロレリックス（Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、およびアンタレリックス（Ａｎｔａｒｅｌｉｘ）（米国特許第５，５１６，８８７号）の作製がもたらされてきた。５位および６位においてそのような著しく修飾されたまたは非天然アミノ酸を有する、ＧｎＲＨ拮抗薬は、良好な生物学的効果を示し、Ａｐｈ上に構築されたものは、概して、特に効能があると見なされる。特異に有用なものは、アザリンＢ（Ａｚａｌｉｎｅ  Ｂ）である。国特許第５，５０６，２０７号はまた、５位および６位に残基のアシル化アミノ置換フェニルアラニン側鎖を伴う、生物学的効能ＧｎＲＨ拮抗薬も開示している。そのようなデカペプチドの１つは、アシリン（Ａｃｙｌｉｎｅ）である。
【０００７】
この一群のＧｎＲＨ拮抗薬の魅力的な性質にもかかわらず、副作用が観察されている。ＧｎＲＨ拮抗薬アバレリックス（ＰＬＥＮＡＸＩＳ）の相対的効力および安全性（副作用を含む）が報告されている（例えば、Ｍｏｎｇｉａｔ-Ａｒｔｕｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２
００４）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ５：２１７１-９
；およびＤｅｂｒｕｙｎｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌ．
２：６７７-９６を参照）。そのようなものとして、なおもさらに改良されたＧｎＲＨ
拮抗薬、特に、生物学的作用の長い持続時間、および改良された安全性プロファイルを組み合わせるものについて、模索が継続されている。
【０００８】
前立腺癌の治療のためのＧｎＲＨ拮抗薬、デガレリクスに関する、いくつかの交付済み特許および特許出願において、これらの望ましい特徴が扱われている（例えば、その内容が全体で参照することにより本明細書に組み込まれる、欧州特許第ＥＰ  １００３７７４号、米国特許第ＵＳ  ５，９２５，７３０号、米国特許第ＵＳ６，２１４，７９８号、欧
州特許第ＥＰ  ０２７４９０００．２号、および米国特許第Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．  １２／１５５，８９７号、および欧州特許第ＥＰ  ０８２５０７０３．９号を参照）。加えて、米国特許第Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．  ６１／０２７，７４２は、全身性アレルギー反応を伴わずに、デガレリクスが良好な耐性を示すことを実証する、多施設無作為臨床研究における長期評価の結果を開示している。デガレリクス治療はまた、テストステロン（Ｔ）急増を伴わずに、テストステロンの急速かつ著しい持続的抑制、ならびに良好な効力および安全性所見をもたらした。
【発明の概要】
【０００９】
しかしながら、継続的調査によって、前立腺および他の癌の一般予防および治療の進歩を可能にしてきたが、癌の後期転移期において罹患している患者に対処することには、ほとんど、または全く焦点が当てられてこなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、部分的には、転移期前立腺癌の患者、および／または５０ｎｇ／ｍＬ以上のＰＳＡ値を有する患者へのＧｎＲＨ拮抗薬デガレリクスの投与が、血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）の顕著で長期的な減少を提供するという、驚くべき所見に基づく。
この減少は、（例えば、骨格）転移のより良好な制御を示す（実施例１、図１-４、表２
を参照）。これらの結果はさらに、デガレリクスの投与が、限局性または局所進行期前立腺癌（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌｌｙ  ａｄｖｕｌａｎｓｅｄ  ｓｔａｇｅ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）から転移期への進行を遅延または予防する場合があることを示す。さらに、これらの結果は、これらの患者へのデガレリクスの投与が、ホルモン抵抗性期への進行を遅らせることに関連することを示す。とりわけ、このＳ-ＡＬ
Ｐの顕著な長期的減少は、ＧｎＲＨ作用薬ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）の投与後には示されない。
【００１１】
一つの側面においては、本発明は、対象の転移期前立腺癌（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｓｔａｇｅ  ｐｒａｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）を治療する方法を提供する。この方法は、転移期前立腺癌を有する適切な対象を同定する最初のステップと、次いで、１６０〜３２０ｍｇのデガレリクスの初回用量を対象に投与するステップとを含む。次いで、対象には、その後、２０〜３６日ごとに１回、６０〜１６０ｍｇのデガレリクスの維持用量が投与される。それにより、この方法は、対象の転移期前立腺癌を治療する。特定の側面では、本発明は、転移期前立腺癌がある適切な対象を同定する最初のステップと、次いで、約２４０ｍｇのデガレリクスの初回用量を対象に投与するステップとを含む、対象の転移期前立腺癌を治療する方法を提供する。次いで、対象には、その後、２０〜３６日ごとに１回、６０〜１６０ｍｇのデガレリクスの維持用量が投与される。それにより、この方法は、対象の転移期前立腺癌を治療する。
【００１２】
本発明の方法のある実施形態では、対象候補の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬ
Ｐ）値を検査し、次いで、そのＳ-ＡＬＰ基準値（ｂａｓｅｌｉｎｅ  Ｓ−ＡＬＰ  ｌｅ
ｖｅｌ）が１５０ＩＵ／Ｌ以上、例えば、１６０ＩＵ／Ｌ以上であれば、治療の対象として選択することによって、対象を同定する。さらなる実施形態では、対象候補の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）値を検査し、次いで、そのＳ-ＡＬＰ基準値が２００ＩＵ／Ｌ以上であれば、治療対象として選択することによって、治療対象を同定する。なおもさらなる実施形態では、対象候補の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）値を検
査し、次いで、そのＳ-ＡＬＰ基準値が３００ＩＵ／Ｌ以上であれば、治療対象として選
択することによって、治療対象を同定する。
【００１３】
本発明の方法のさらなる実施形態では、対象候補のヘモグロビン（Ｈｂ）値を検査し、次いで、そのＨｂ値が１３０ｇ／Ｌ以下であれば、治療対象として選択することによって
、治療対象を同定する。なおもさらなる実施形態では、対象候補の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）値を検査し、次いで、そのＰＳＡ値が５０ｎｇ／ｍＬ以上であれば、対象として選択することによって、対象を同定する。特定の実施形態では、対象のＳ-ＡＬＰは、治療の
第１１２日から第３６４日の間に、基準値から少なくとも６０ＩＵ／Ｌ減少する。
【００１４】
本発明の方法のさらなる実施形態では、治療対象の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-
ＡＬＰ）は、治療の第６０日から第３６４日の間に、基準値から少なくとも５０ＩＵ／Ｌ低減される。他の実施形態では、対象のＳ-ＡＬＰは、治療の第３６４日から第４５０日
の間に、基準値から少なくとも５０ＩＵ／Ｌ低減される。さらなる実施形態では、治療対象のＳ-ＡＬＰは、治療の第１１２日から第３６４日の間に、基準値から少なくとも９０
ＩＵ／Ｌ低減される。なおもさらなる実施形態では、治療対象のＳ-ＡＬＰは、治療の第
１１２日から第３６４日の間に、基準値から少なくとも１６０ＩＵ／Ｌ低減される。
【００１５】
本発明の方法のさらなる実施形態では、治療対象は、治療の第２８日までに、０．５ｎｇ／ｍｌ以下の治療上低い血清テストステロン値を維持するという、少なくとも９５％の可能性を有する。特定の実施形態では、治療対象は、治療の第２８日から第３６５日に、０．５ｎｇ／ｍｌ以下の治療的に低い血清テストステロン値を維持するという、少なくとも９５％の可能性を有する。
【００１６】
本発明の方法のなおもさらなる実施形態では、治療対象は、治療の第１４日までに、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の値の少なくとも６０％の減少を有する。ある実施形態では、治療対象は、治療の第２８日までに、ＰＳＡの値の少なくとも７５％の減少を有する。さらなる実施形態では、治療対象は、治療中、５ｎｇ／ｍｌ未満の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）値を維持するという、少なくとも８０％の可能性を有する。
【００１７】
さらなる側面では、本発明は、最初に、対象候補（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｓｕｂｊｅｃｔ）の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）を検査し、次いで、そのＰＳＡ値が５０ｎｇ／ｍＬ以上であれば、治療対象として選択することによって、前立腺癌を治療する方法を提供する。この方法はさらに、６０〜３２０ｍｇのデガレリクスの初回用量を、このようにして同定された対象に投与するステップと、次いで、対象の前立腺癌を治療するよう、その後、２０〜３６日ごとに１回、６０〜１６０ｍｇのデガレリクスの維持用量を投与するステップとを含む。
【００１８】
本発明の方法のある実施形態では、対象候補の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬ
Ｐ）値を検査し、次いで、その基準Ｓ-ＡＬＰ値が１５０ＩＵ／Ｌ以上、例えば、１６０
ＩＵ／Ｌ以上であれば、治療対象として選択することによって、治療対象を同定する。ある実施形態では、治療対象のＳ-ＡＬＰは、治療の第１１２日から第３６４日の間に、基
準値から少なくとも６０ＩＵ／Ｌ低減される。さらなる実施形態では、対象候補のヘモグロビン（Ｈｂ）値を検査し、次いで、そのＨｂ値が１３０ｇ／Ｌ以下であれば、治療対象として選択することによって治療する対象を同定する。
【００１９】
別の側面では、本発明は、対象の転移期前立腺癌の治療のためのデガレリクスを使用する方法を提供する。このデガレリクスの使用方法は、転移期前立腺癌がある適切な対象を同定する最初のステップを含む。次いで、このようにして同定された対象には、１６０〜３２０ｍｇのデガレリクスの初回用量が投与され、その後、２０〜３６日ごとに１回ずつ、６０〜１６０ｍｇのデガレリクスの維持用量が投与され、それにより、転移期前立腺癌の治療のためのデガレリクスを使用する。
【００２０】
デガレリクスの使用方法のある実施形態では、対象候補の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）値を検査し、次いで、その基準Ｓ-ＡＬＰ値が１６０ＩＵ／Ｌ以上であれば
、治療対象として選択することによって、転移期前立腺癌がある対象を同定する。さらなる実施形態では、対象候補の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）値を検査し、次
いで、その基準Ｓ-ＡＬＰ値が２００ＩＵ／Ｌ以上であれば、治療対象として選択するこ
とによって、転移期前立腺癌がある対象を同定する。なおもさらなる実施形態では、対象候補の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）値を検査し、次いで、そのＳ-ＡＬＰ基準値が３００ＩＵ／Ｌ以上であれば、対象として選択することによって、転移期前立腺癌がある対象を同定する。ある実施形態では、対象候補のヘモグロビン（Ｈｂ）値を検査し、次いで、そのＨｂ値が１３０ｇ／Ｌ以下であれば、治療対象として選択することによって、転移期前立腺癌がある対象を同定する。他の実施形態では、対象候補の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）値を検査し、次いで、そのＰＳＡ値が５０ｎｇ／ｍＬ以上であれば、治療対象として選択することによって、転移期前立腺癌がある対象を同定する。
【００２１】
別の側面では、本発明は、対象の局所進行性前立腺癌の転移期前立腺癌への進行を予防するために、デガレリクスを使用する方法を提供する。局所進行性前立腺癌の進行を予防するためのデガレリクスの使用方法は、局所進行性前立腺癌がある適切な対象を同定する最初のステップを含む。次いで、このようにして同定された対象に、１６０〜３２０ｍｇのデガレリクスの初回用量が投与され、その後、２０〜３６日ごとに１回ずつ、６０〜１６０ｍｇのデガレリクスの維持用量が投与される。それにより、このデガレリクスの使用方法は、対象の局所進行性前立腺癌の転移期前立腺癌への進行を予防する。
【００２２】
転移期前立腺癌を予防するためのデガレリクスの使用方法のある実施形態では、予防的治療対象候補の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）値を検査し、次いで、そのＰＳＡが１０〜５０ｎｇ／ｍＬであれば、予防的治療の対象として選択することによって、局所進行性前立腺癌がある対象を同定する。さらなる実施形態では、対象候補の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）値を検査し、次いで、そのＰＳＡが２０〜５０ｎｇ／ｍＬであれば、予防的治療対象として選択することによって、局所進行性前立腺癌がある対象を同定する。なおもさらなる実施形態では、対象候補の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）値を検査し、次いで
、そのＳ-ＡＬＰ基準値が約１６０ＩＵ／Ｌ未満、例えば、４４〜１４７ＩＵ／Ｌの間お
よび／または５０〜１６０ＩＵ／Ｌの間であれば、予防的治療対象として選択することによって、局所進行性前立腺癌がある対象を同定する。
【００２３】
一つの側面における本発明によれば、対象の転移期前立腺癌を治療するためのデガレリクスを含む組成物（例えば、医薬組成物、薬剤）が提供される。一つの側面における本発明によれば、５０ｎｇ／ｍＬ以上のＰＳＡ値を有する対象の前立腺癌の治療のためのデガレリクスを含む組成物（例えば、医薬組成物、薬剤）が提供される。
【００２４】
本明細書で使用されるような、転移という用語は、癌が、発生部位から、身体のより遠隔または遠位部、例えば、リンパ節、骨、および／または脳あるいは肝臓等の他の器官に広がった時に形成する、悪性腫瘍の２次転移性成長を指す。したがって、「転移性」または「転移期前立腺癌」という用語は、腫瘍原発部位、例えば前立腺、から遠位器官に広がった癌を指す。
【００２５】
本明細書では、「転移期前立腺癌の治療」および「転移期前立腺癌を治療する」関連方法は、例えば、骨、脳、肺、および／またはリンパ節における転移性病変等の、転移性病変（腫瘍）の数および／またはサイズを低減することによって、癌組織の量を低減する治療および関連方法を含む。本明細書で使用されるような、「転移期前立腺癌の治療」および「転移期前立腺癌を治療する」関連方法は、骨格転移（例えば、骨のスキャンまたは他の撮像技法によって、骨格で同定される転移性病変）を低減する治療および関連方法を含む。
【００２６】
本明細書では、「転移期前立腺癌の治療」および「転移期前立腺癌を治療する」関連方法はさらに、転移期前立腺癌と関連する１つ以上の症状を低減および／または改善する治療および関連方法、例えば、尿障害（例えば、閉塞、弱い、または断続排尿、頻尿、排尿困難、排尿中の痛み、血尿）の症状を改善および／または低減する治療、（例えば、腰背部、腰部、または大腿部における）骨の痛みを低減および／または改善する治療、および／または体重減少、疲労を低減および／または改善する治療を含む。
【００２７】
本発明の別の側面では、転移性病変の数および／またはサイズを低減するように、および／または、転移期前立腺癌と関連する１つ以上の症状を低減および／または改善するように、転移期前立腺癌の治療のためのデガレリクスを含む組成物が提供される。
【００２８】
「転移期前立腺癌の予防」および「転移期前立腺癌を予防する」関連方法という用語はさらに、局所進行期にある、前立腺癌の治療を受けている対象において、転移活性の発現を予防する、または転移活性のレベルを維持する（例えば、投薬の開始時に分かっているレベル、すなわち、基準（ｂａｓｅｌｉｎｅ）において）、または（例えば、Ｓ-ＡＬＰ
によって測定されるような）転移活性の回復（ｒｅｔｕｒｎ）を低減および／または遅延する、治療および関連方法を含む。この文脈における「転移活性のレベル」という表現は、対象における転移性腫瘍のサイズおよび／または数を指すが、対象の転移率を指すものではない。
【００２９】
したがって、本発明は、疾患の進行を遅延または予防する、および／または、疾患の退行または寛解（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｒ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）をもたらすかまたは増進する、治療および関連方法を含む。例えば、「転移期前立腺癌の予防」および「転移期前立腺癌を予防する」関連方法という用語は、患者の寿命を延ばす、および／または生活の質（ＱｏＬ）を増加させる、治療および関連方法を含む。
【００３０】
本明細書では、「転移性（期）前立腺癌の治療」および「転移性（期）前立腺癌を治療する関連方法」、または「前立腺癌の治療」および「前立腺癌を治療する関連方法」という用語はまた、ホルモン抵抗性疾患期（ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｔａｇｅ）の発現を遅延または予防する、治療および関連方法を含んでもよい。
【００３１】
したがって、さらに別の側面における本発明によれば、対象の前立腺癌の治療のためのデガレリクスを含む組成物と、転移性腫瘍活性の回復の見込みを低減する、および／または回復を遅延する、および／または疾患の進行を遅延または予防する、および／または疾患の退行または寛解をもたらすか、または増大させる、および／または、患者の寿命を延ばす、および／または生活の質（ＱｏＬ）を増加させる、および／またはホルモン抵抗性疾患期の発現を遅延または予防する、関連治療方法とが、提供される。
【００３２】
「前立腺癌の治療」および「前立腺癌を治療する関連方法」という用語はまた、前立腺癌を治癒させる治療および関連方法も含む。
【００３３】
ここで、出願人らは、転移期前立腺癌の患者、および／または５０ｎｇ／ｍＬ以上のＰＳＡ値を有する患者へのＧｎＲＨ拮抗薬デガレリクスの投与が、血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）の顕著で長期的な低減を提供することを開示する（図１および４、表
２を参照）。Ｓ-ＡＬＰ値の低減が著しいだけでなく、より重要なことには、長期間にわ
たるＳ-ＡＬＰ値の安定に維持された低値（図３参照）は、（例えば、骨の）転移のより
良好な制御をも示すものである。このＳ-ＡＬＰの顕著な長期的低減は、ＧｎＲＨ作用薬
ロイプロリドの投与後には示されない。
【００３４】
転移期前立腺癌の患者、および／または５０ｎｇ／ｍＬ以上のＰＳＡ値を有する患者へのＧｎＲＨ拮抗薬デガレリクスの投与後の、Ｓ-ＡＬＰの顕著な長期的低減は、これらの
患者へのデガレリクスの投与が、ホルモン抵抗性期への癌の進行を遅延するかもしれないことを示す。
【００３５】
対象は、約１５０ＩＵ／Ｌ以上の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）基準値（
つまり、治療前、すなわち、テストステロンの初回用量の投与前のＳ-ＡＬＰ値）、例え
ば、約１６０ＩＵ／Ｌ以上の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）基準値、例えば
、約２００ＩＵ／Ｌ以上の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）基準値、例えば、
約３００ＩＵ／Ｌ以上の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）基準値を有してもよ
い（表２参照）。
【００３６】
デガレリクス組成物は、デガレリクスの初回用量の投与後、約６０〜３６４日の間の期間に、血清アルカリホスファターゼ値（Ｓ-ＡＬＰ）を基準値より少なくとも約５０ＩＵ
／Ｌ低減（または、言い換えれば、基準値からの負の変化）させてもよく、および／または、デガレリクスの初回用量の投与後、約１１２〜３６４日の間の期間に、基準値より少なくとも約９０ＩＵ／Ｌ低減させてもよい（表２、図１〜３参照）。ある実施形態では、血清アルカリホスファターゼ値（Ｓ-ＡＬＰ）の基準値より少なくとも約５０ＩＵ／Ｌの
低減は、３６４日を超える期間にわたって延長してもよい（治療の継続／維持用量に応じる、以下参照）。
【００３７】
治療される対象は、約１３０ｇ／Ｌ以下のヘモグロビン（Ｈｂ）値を有してもよい。Ｓ-ＡＬＰ基準値は、転移性疾患およびＨｂ＜１３０ｇ／を伴う患者のサブグループにおい
て、特に上昇した。例えば、３００ＩＵ／Ｌ以上の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-Ａ
ＬＰ）基準値は、Ｈｂ＜１３０ｇ／Ｌを有する患者集団で見出された（表２参照）。上記の低下したＨｂ値を伴う対象はまた、デガレリクスの初回用量の投与後、約１１２〜３６４日の間の期間にわたって、基準値を下回る少なくとも１６０ＩＵ／Ｌの血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）の低減（或いは、基準値からの負の変化）を示す可能性があ
る（図２参照）。骨転移は、骨髄に影響を及ぼし、骨転移がある患者は、貧血になるかもしれないので、したがって、骨転移がある患者の正常よりも低いＨｂは、より程度の大きい転移（より重篤な疾患）の指標となる。本明細書でさらに詳細に説明されるように、本発明は、この正常よりも低いＨｂ値を伴う患者の部分集団において、デガレリクスによる、Ｓ-ＡＬＰの驚くべき長期的かつ効果的な抑制を提供する可能性がある。
【００３８】
さらなる側面における本発明によれば、５０ｎｇ／ｍＬ以上のＰＳＡ値を有する対象の前立腺癌の治療のためのデガレリクスを含む、組成物が提供される（図４参照）。前立腺癌は、転移性前立腺癌であってもよい。
【００３９】
組成物は、１６０〜３２０ｍｇの初回用量におけるデガレリクスの投与、及びその後、２０〜３６日ごとに１回ずつ６０〜１６０ｍｇの維持用量における投与のためのもの、例えば、約２４０ｍｇのデガレリクスの初回用量における投与、およびその後、治療の約２８日ごとに１回ずつ約８０ｍｇのデガレリクスの維持用量における投与のためのものであってもよい。
【００４０】
デガレリクスを含む組成物は、対象が、少なくとも９５％の可能性で、治療の第２８日までに０．５ｎｇ／ｍｌ以下の治療的に低い血清テストステロン値を維持する、例えば、対象が、少なくとも９５％の可能性で、治療の第２８日から第３６４日まで０．５ｎｇ／ｍｌ以下の治療的に低い血清テストステロン値を維持する、という治療のためのものであってもよい（例えば、図７-８を参照）。
【００４１】
デガレリクスを含む組成物は、転移性前立腺癌の治療のためのものであってもよく、治療の第１４日までにＰＳＡの少なくとも６０％の減少を提供してもよい。デガレリクスを含む組成物（または薬剤）は、治療の第２８日までに前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の少なくとも６０％の減少、例えば、少なくとも７５％の減少を提供してもよい（例えば、図９参照）。
【００４２】
組成物は、５ｎｇ／ｍｌ未満の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）値を治療中維持する、少なくとも８０％、例えば９５％、の可能性を伴う治療のためのものであってもよい。
【００４３】
本発明の別の側面によれば、１６０〜３２０ｍｇのデガレリクスの初回用量を対象に投与するステップと、その後、２０〜３６日ごとに１回、６０〜１６０ｍｇのデガレリクスの維持用量を対象に投与するステップ、例えば、約２４０ｍｇのデガレリクスの初回用量を対象に投与するステップと、その後、約２８日ごとに１回、約８０ｍｇのデガレリクスの維持用量を対象に投与するステップとを含む、対象の転移性前立腺癌を治療するための方法が提供される。
【００４４】
さらなる側面における本発明によれば、対象（例えば、限局性または局所進行性前立腺癌を有する対象）の限局期または局所進行性前立腺癌の転移期前立腺癌への進行を遅延または予防するためのデガレリクスを含む、組成物が提供される。対象は、１０〜５０ｎｇ／ｍＬのＰＳＡ、例えば、２０〜５０ｎｇ／ｍＬのＰＳＡ値を有してもよい。対象は、４４〜１４７ＩＵ／Ｌの間の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）値を有してもよい
。対象は、１６０ＩＵ／Ｌ未満、例えば、５０〜１６０ＩＵ／Ｌの間の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）値を有してもよい。組成物は、１６０〜３２０ｍｇデガレリク
スの初回用量投与、及び、その後２０〜３６日ごとに１回６０〜１６０ｍｇデガレリクスの維持用量投与のためのもの、例えば、約２４０ｍｇのデガレリクスの初回用量投与、及びその後、約２８日ごとに１回約８０ｍｇのデガレリクスの維持用量投与のためのものであってもよい。
【００４５】
局所進行性前立腺癌の進行の遅延または予防は、例えば、予防的治療対象候補の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）値を検査し、次いで、そのＰＳＡが１０〜５０ｎｇ／ｍＬ、例えば、２０〜５０ｎｇ／ｍＬであれば、予防的治療対象として選択することによって、局所進行性前立腺癌を有する適切な対象を同定する最初のステップを含んでもよい。予防的治療対象候補の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）値を検査し、次いで、そのＳ-ＡＬＰ基準値が１６０ＩＵ／Ｌ未満、例えば、４４〜１４７ＩＵ／Ｌであれば、予防的治療対象として選択することによって、局所進行性前立腺癌を有する対象を同定してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】局所（限局性）、局所進行性、および転移性集団について、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）（２４０／８０ｍｇ）およびロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）（７．５ｍｇ）治療による、Ｓ-ＡＬＰ基準値の時間に対する平均変化を比較するグラフ表示である。
【図２】転移性（＋Ｈｂ＜１３０ｇ／Ｌ）部分集団について、デガレリクス（２４０／８０ｍｇ）、デガレリクス（２４０／１６０ｍｇ）、およびロイプロリド（７．５ｍｇ）治療による、Ｓ-ＡＬＰ基準値の時間に対する平均変化を示すグラフ表示である。
【図３】Ｓ-ＡＬＰ基準値の時間に対する平均変化を示すグラフ表示であり、デガレリクス（２４０／８０ｍｇ）治療を、第３６４日後にデガレリクスに「切り替えられた」ロイプロリド（７．５ｍｇ）治療と比較し、低減したＳ-ＡＬＰ基準値が基準値に戻る時間の差を示すものである。
【図４】デガレリクス（２４０／８０ｍｇ）およびロイプロリド（７．５ｍｇ）治療による、＜１０ｎｇ／ｍＬ、１０〜２０ｎｇ／ｍＬ、２０〜５０ｎｇ／ｍＬ、および＞５０ｎｇ／ｍＬのＰＳＡ値を有する対象における、Ｓ-ＡＬＰ基準値の時間に対する平均変化を比較するグラフ表示である。
【図５】デガレリクス（２４０／８０ｍｇ）およびロイプロリド（７．５ｍｇ）治療による、基準の限局性、局所進行性、および転移性前立腺癌期の患者における、ＰＳＡ再発（ＰＳＡ  ｆａｉｌｕｒｅ）の発症率を示す、グラフ表示である。
【図６】デガレリクス（２４０／８０ｍｇ）およびロイプロリド（７．５ｍｇ）治療による、＜１０ｎｇ／ｍＬ、１０〜２０ｎｇ／ｍＬ、２０〜５０ｎｇ／ｍＬ、および＞５０ｎｇ／ｍＬのＰＳＡ基準値を伴う対象における、ＰＳＡ再発の発症率を示す、グラフ表示である。
【図７】デガレリクス（２４０／８０ｍｇ）およびロイプロリド（７．５ｍｇ）治療による、第０日から第３６４日までのテストステロン値の中央値（ｍｅｄｉａｎ）の減少を示す、グラフ表示である。
【図８】デガレリクス（２４０／８０ｍｇ）およびロイプロリド（７．５ｍｇ）治療による、第０日から第２８日までのテストステロン値の変化率の中央値を示す、グラフ表示である。
【図９】デガレリクス（２４０／８０ｍｇ）およびロイプロリド（７．５ｍｇ）治療による、第０日から第５６日までのＰＳＡ値の変化率の中央値を示す、グラフ表示である。
【図１０】デガレリクス（２４０／１６０ｍｇ）、デガレリクス（２４０／８０ｍｇ）、およびロイプロリド（７．５ｍｇ）治療による、第０日から第３６４日までのＬＨ値の中央値を示す、グラフ表示である。
【図１１】デガレリクス（２４０／１６０ｍｇ）、デガレリクス（２４０／８０ｍｇ）、およびロイプロリド（７．５ｍｇ）治療による、第０日から第３６４日までのＦＳＨ値の中央値を示す、グラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
用語および定義
本発明の特定の側面を、以下でより詳細に説明する。本明細書で明確にされるように本願で使用されるような専門用語は、本発明の開示において出願人らの意図を表すことを目的としている。本明細書で参照される特許および科学文献は、それらの全体として本明細書に組み込まれる。
【００４８】
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明らかに指示されない限り、複数形への言及も含む。
【００４９】
用語「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」および「約（ａｂｏｕｔ）」は、言及する数または値とほぼ同じであることを意味する。本明細書で使用する場合、用語「およそ」および「約」は一般に、特定する量、頻度または値の±１０％までを包含すると理解されたい。「ＣＩ」という用語は、統計的信頼区間を指す。例えば、血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ヘモグロビン（Ｈｂ）、テストス
テロン、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の特定値に関して、対象集団（例えば、以下で説明される臨床研究ＣＳ２１の対象）について本明細書で説明される特定値は、例えば、中央値として特に記述がない限り、平均（すなわち、平均値）を表す。したがって、対象のＳ-ＡＬＰ、ＰＳＡ、および／またはＨｂ値の特定値を
必要とする本発明の側面は、本明細書において、実質的には集団データ（ここでは関係する数値データが対象集団の意味ある限界（ｍｅａｎｉｎｇｆｕｌ  ｄｅｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）と評価される）によってサポートされる。
【００５０】
概して、本発明は、対象の転移性前立腺癌を治療するためのデガレリクスＧｎＲＨ拮抗薬を含む組成物の使用と、関連治療方法とを提供する。本発明の開示は、臨床研究、具体
的には、デガレリクスについてのＣＳ２１研究（欧州特許出願第０８２５０７０３．９号、および米国仮出願第６１／０２７，７４１号）から得られたデータによって例示されている。ある患者の部分集団に対する安全性、効力、および選択的利点の分析を含む、本明細書で説明される種類の比較臨床研究を行い、分析するための基本的方法が利用可能である（Ｓｐｉｌｋｅｒ  （１９９１）  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＳｐｉｌｋｅｒ  （１９９６）  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  -  Ｒａｖｅｎ  Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照）。
【００５１】
「前立腺癌」という用語は、前立腺の細胞が突然変異し、制御不能で増殖し始める、前立腺の癌を指す。前立腺癌が患者において進行した程度は、臨床および病理組織学的情報を考慮して評価される。癌の病期は、腫瘍サイズ（Ｔ）、リンパ節転移があるかどうか（Ｎ）、転移の存在（Ｍ）、および腫瘍悪性度（ｔｕｍｏｕｒ  ｇｒａｄｉｎｇ）（Ｇ）に基づいて分類される。Ｔ１として分類される腫瘍は、前立腺に限定され、小さすぎて直腸指診によって触知することができない。Ｔ１はさらに、Ｔ１ａ（組織サンプル中に５％未満の癌細胞）およびＴ１ｂ（５％以上）細分を含む。Ｔ１ｃは、患者が上昇した前立腺特異抗原（ＰＳＡ、以降の定義を参照）を有することを示す。腫瘍が直腸指診中に触知されるほど大きければ、Ｔ２として分類される。Ｔ２ａは、前立腺の片側のみ（左または右）が関与することを意味し、Ｔ２ｂは、両側に腫瘍があることを意味する。Ｔ２は、一般的に「限局性癌」と称される。癌がＴ３であれば、前立腺付近の結合組織（Ｔ３ａ）または精嚢（Ｔ３ｂ）に広がっている。Ｔ４は、癌が前立腺の隣の組織、例えば、膀胱括約筋、直腸、または骨盤壁に広がっていることを示す。前立腺癌はまた、骨盤の所属リンパ節の中へ広がる場合もあり、これは、前立腺癌のＮ１期として評価される。これらのＴ３、Ｔ４、およびＮ１期は、まとめて、「局所進行」（ｌｏｃａｌｌｙ  ａｄｖａｎｃｅｄ）または局所癌（ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）と称される。癌が骨等の遠隔部位に広がっている場合は、「転移した」またはＭ１期であると言われる。遠位リンパ節に広がった前立腺癌がＭ１ａとして分類される一方で、骨に広がったものはＭ１ｂであり、肝臓または脳等の器官に広がったものはＭ１ｃとして評価される。未治療で放置されると、前立腺癌は、ほぼ例外なく骨に転移する。
【００５２】
「骨転移」、「骨格転移」、「骨病変」、「転移性病変」等の、本願で使用されるような用語は、転移期を指し、交換可能に使用されてもよい。痛み（例えば、骨の痛み）、体重減少、および疲労がしばしば、Ｍ１期に付随して起こる。生存率も、転移性前立腺癌がある対象については有意に降下する。骨転移の低減につながる治療は、痛みの減少等の生活の質（ＱｏＬ）の向上、骨量の減少だけでなく、より重要なことには、最大で約３年以上の平均余命の増加も示唆する。しかしながら、ある時点で、転移性患者は、ホルモンに基づいた治療に応答できない場合があり、これは、「ホルモン抵抗性」病期として知られている。この専門用語による、かつ本願で採用されるような「転移性前立腺癌の治療」という用語は、Ｍ１ａ、Ｍ１ｂまたはＭ１ｃ、および／またはＮ１として分類される対象の治療を含む。
【００５３】
一般に、アンドロゲン遮断は、進行前立腺癌がある男性の８０〜９０パーセントにおいて緩和（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）を誘導し、中央値１２〜３３ヶ月の無増悪生存率をもたらす。その時に、アンドロゲン非依存性表現型が、通常は出現する。ホルモン抵抗性前立腺癌（ホルモン耐性前立腺癌またはホルモン非依存性前立腺癌と呼ばれる場合もある）は、ホルモン遮断療法によって引き起こされる、去勢レベルのテストステロン値（２０ｎｇ／ｄＬ未満のＴ）を有するにもかかわらず、患者の血中ＰＳＡが上昇している前立腺癌として、本明細書で広く定義される。［Ｍｕｒｐｈｙ  Ｄ．  （１９９３）  Ｃａｎｃｅｒ  ７２：  ３８８８-３８９５；  Ｈｅｌｌｅｒｓｔｅｄｔ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｐｉｅｎｔａ
ＫＪ  （２００２）  ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  ５２：  １５４-１７
９．］
【００５４】
アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）は、ヌクレオチド、タンパク質、およびアルカロイドを含む、多くの種類の分子からリン酸基を除去することに関与する、加水分解酵素である。ヒトでは、ＡＬＰは、身体全体を通した全ての組織に存在するが、肝臓、胆管、腎臓、骨、および胎盤において特に濃縮されている。その濃度値は、診断ツールとして使用されてもよく、異常に上昇した値（高ホスファターゼ血症）は、いくつかの疾患を示してもよい。これらは、肝臓疾患、骨疾患、悪性腫瘍、骨軟化症、腎疾患（２次甲状腺機能低下症）、および１次甲状腺機能低下症等の、他の原発性疾患の骨格関与を含む。一方で、ＡＬＰの異常に低下した値（低ホスファターゼ血症）は、男性の重度貧血、または軟骨形成不全症、クレチン病、または小児の重度腸炎等の、他の疾患を示すこともある。一般に、対象の血清中に存在するＡＬＰの値（Ｓ-ＡＬＰ値）は、本明細書で説明される治療方法
および組成物と関連して用いられる。
【００５５】
Ｓ-ＡＬＰ検査が当技術分野で周知である（Ｃｈｅｒｎｅｃｋｙ  ＣＣ，  Ｂｅｒｇｅ
ｒ  ＢＪ  （２００８），  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔｓ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，  ５ｔｈ  ｅｄ．，  ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）。それは、概して、肝臓機能の検査として使用されるが、さまざまの悪性腫瘍（乳房、前立腺、および結腸）の骨の転移性病変の指標として知られている。転移性前立腺癌では、Ｓ-ＡＬＰ基準値（あるいは「ＡＬＰ値
」）は、骨病変を反映して、限局性または局所進行疾患よりも一貫して高い。本発明で開示されるように、対象は、約１５０ＩＵ／Ｌ以上、例えば、１６０ＩＵ／Ｌ以上の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）基準値（つまり、治療前、すなわち、テストステロ
ンの初回用量投与前のＳ-ＡＬＰ値）、例えば、２００ＩＵ／Ｌ以上の血清アルカリホス
ファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）基準値を有してもよい。したがって、転移性前立腺癌患者の治
療におけるＳ-ＡＬＰ基準値の減少は、ある状況下では、治療への肯定的応答を示すもの
である。
【００５６】
前立腺癌の診断のための最も重要な技法のうちの１つは、血液検査であり、具体的には、血液中の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）値の測定である。「前立腺特異抗原」または「ＰＳＡ」という用語は、健常男性の血清中に少量で存在する、前立腺の細胞によって産生されるタンパク質を指すが、しばしば、前立腺癌の存在および他の前立腺疾患において上昇している。ＰＳＡを測定する血液検査は、前立腺癌の早期検出のために現在利用可能な最も効果的な検査である。正常よりも高いＰＳＡの値は、限局性および転移性前立腺癌の両方と関連する。本発明によれば、限局性または転移期前立腺癌を有する対象は、５０ｎｇ／ｍＬ以上のＰＳＡ値を有してもよい。
【００５７】
デガレリクスおよび関連製剤処方
デガレリクスは、５位および６位においてｐ-ウレイド-フェニルアラニンを組み込むＧｎＲＨデカペプチド（ｐＧｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｇｌｙ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌｙ-ＮＨ２）の類似体である、強力なＧｎＲＨ拮抗薬である（Ｊｉａｎｇ  ｅｔ
ａｌ．  （２００１）  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４４：４５３-６７）。それは
、アンドロゲン遮断が保証される前立腺癌の患者（前立腺切除術または放射線療法をすでに受けた後にＰＳＡ値上昇を伴う患者を含む）の治療に適応される。
【００５８】
デガレリクスは、下垂体ＧｎＲＨ受容体に競合的かつ可逆的に結合し、それにより、ゴナドトロピン、その結果としてテストステロン（Ｔ）の放出を急速に低減する、選択的ＧｎＲＨ受容体拮抗薬（遮断薬）である。前立腺癌は、ホルモン感受性前立腺癌の治療における中心原理である、テストステロン遮断に敏感である。ＧｎＲＨ作用薬とは異なり、Ｇ
ｎＲＨ受容体遮断薬は、治療の開始後の後続テストステロン急増／腫瘍刺激および潜在的症候性発赤を伴う黄体形成ホルモン（ＬＨ）急増を誘導しない。
【００５９】
活性成分デガレリクスは、そのうちの５つがＤ-アミノ酸である７つの非天然アミノ酸
を含有する、合成直鎖デカペプチドアミドである。この薬剤物質は、酢酸塩であるが、この物質の活性部分は、遊離塩基としてのデガレリクスである。デガレリクスの酢酸塩は、低密度の白色からオフホワイトの非結晶粉末として凍結乾燥後に得られる。化学名は、Ｄ-アラニンアミド，Ｎ-アセチル-３-（２-ナフタレニル）-Ｄ-アラニル-４-クロロ-Ｄ-フ
ェニルアラニル-３-（３-ピリジニル）-Ｄ-アラニル-Ｌ-セリル-４-［［［（４Ｓ）-ヘキサヒドロ-２，６-ジオキソ-４-ピリミジニル］カルボニル］アミノ］-Ｌフェニルアラニ
ル-４-［（アミノアルボニル）アミノ］-Ｄ-フェニルアラニル-Ｌロイシル-Ｎ６-（１-メチルエチル）-Ｌ-リシル-Ｌ-プロリルである。それは、Ｃ８２Ｈ１０３Ｎ１８Ｏ１６Ｃｌの実験式および１，６３２．３Ｄａの分子量を有する。デガレリクスの化学構造は、以前に示されており（欧州特許第ＥＰ  １００３７７４号、米国特許第ＵＳ  ５，９２５，７３０号、米国特許第Ｕ．Ｓ．６，２１４，７９８号）、以下の式によって表されてもよい。
Ａｃ-Ｄ-Ｎａｌ-Ｄ-Ｃｐａ-Ｄ-Ｐａｌ-Ｓｅｒ-Ａｐｈ（Ｈｏｒ）-Ｄ-Ａｐｈ（Ｃｂｍ）-
Ｌｅｕ-Ｌｙｓ（ｉＰｒ）-Ｐｒｏ-Ｄ-Ａｌａ-ＮＨ２
【００６０】
投与および投薬
デガレリクスは、以下でさらに詳細に説明されるように、一般に、腹部において（静脈内とは異なり）皮下投与するために製剤化してもよい。皮下注射によって投与される他の薬剤と同様に、注射部位を周期的に変えて、治療を注射部位の不快感に適応させるようにしてもよい。一般に、患者が圧力にさらされないような部位、例えば、ウエストバンドまたはベルトに近くなく、かつ肋骨に近くない部位、に注射すべきである。
【００６１】
皮下または筋肉内注射によるデガレリクスの投与は有効であるが、毎日の注射は、一般に受け入れられにくいから、デガレリクスのデポ製剤が、国際公開第ＷＯ  ０３／００６０４９号ならびに米国公報第２００５０２４５４５５号および第２００４００３８９０３号でさらに詳細に説明されるように利用されてもよい。簡潔に言えば、デガレリクスの皮下投与に、（典型的には）１〜３ヶ月の期間にわたってペプチドが生分解性ポリマー基質から放出されるデポ技術を使用してもよい。デガレリクス（および関連ＧｎＲＨ拮抗薬ペプチド）は、ＧｎＲＨ受容体に対する高親和性を有し、他のＧｎＲＨ類似体よりもはるかに水中で可溶性である。デガレリクスおよびこれらの関連ＧｎＲＨ拮抗薬は、皮下注射後にゲルを形成することが可能であり、このゲルは、数週間または数ヶ月もの期間にわたってペプチドが放出されるデポとしての役割を果たすことができる。
【００６２】
効果的なデガレリクスデポの形成のための鍵となる変数は、投与物質の量と組み合わさった溶液の濃度である。濃度は、機能を示す範囲内でなければならない。製剤が希薄すぎる場合は、与えられた薬剤物質の量にかかわらず、デポが形成されず、作用の持続性が失われる。製剤が濃すぎる場合は、薬剤を投与できる前に、ゲル形成が生じる。デガレリクスの効果的なデポ形成製剤は、概して、５ｍｇ／ｍＬ以上のデガレリクス、例えば、５〜４０ｍｇ／ｍＬのデガレリクス濃度を有する。
【００６３】
したがって、デガレリクスは、注射（例えば、上記で説明されるようなデポを形成する、例えば、皮下注射）用の溶液として（溶媒と）再構成するための粉末として提供されてもよい。この粉末は、デガレリクス（例えば、酢酸塩として）およびマンニトールを含有する凍結乾燥物として提供されてもよい。好適な溶媒は、水（例えば、注射用の水、またはＷＦＩ）である。例えば、液剤各１ｍＬが約４０ｍｇのデガレリクスを含有するように、３ｍＬのＷＦＩを用いて再構成するために、１２０ｍｇのデガレリクス（酢酸塩）を含
有するバイアル中に、デガレリクスを提供することができる。別の例では、８０ｍｇのデガレリクス（酢酸塩）を含有するバイアル中に、デガレリクスを提供することができる。約４ｍＬのＷＦＩ、例えば、４．２ｍＬのＷＦＩを用いて再構成すると、液剤各１ｍＬは約２０ｍｇのデガレリクスを含有する。
【００６４】
本発明によれば、１６０〜３２０ｍｇのデガレリクスの初回用量を対象に投与するステップと、その後、２０〜３６日ごとに１回、６０〜１６０ｍｇのデガレリクスの維持用量を対象に投与するステップ、例えば、約２４０ｍｇのデガレリクスの初回用量を対象に投与するステップと、その後、約２８日ごとに１回、約８０ｍｇのデガレリクスの維持用量を対象に投与するステップとを含む、対象の転移性前立腺癌を治療するための方法が提供される。
【００６５】
組成物は、初回用量１６０〜３２０ｍｇのデガレリクス、及びその後、２０〜３６日ごとに１回、維持用量６０〜１６０ｍｇのデガレリクスを投与するためのものであってもよい。
【００６６】
前立腺癌を有する成人男性を治療するための好ましい投薬計画は、単回開始用量２４０ｍｇのデガレリクスを１２０ｍｇの２回の皮下注射として投与し、その後約２８日または１ヶ月後から、毎月のデガレリクス維持用量８０ｍｇを単回皮下注射として投与するものである。
【００６７】
例えば、デガレリクス投与計画では、初回開始用量２４０ｍｇを２回に分けて、各３ｍＬの約４０ｍｇ／ｍＬデガレリクス製剤を注射して投与し、続いて、維持用量８０ｍｇを、４ｍＬの約２０ｍｇ／ｍＬデガレリクス製剤を月１回単回皮下注射して投与することができる。あるいは、例えば、約４０ｍｇ／ｍＬデガレリクスの４ｍＬを月１回投与することで、月１回維持用量１６０ｍｇを利用してもよい。
【００６８】
再構成された溶液は、未溶解物質を含まない、透明な液体となるべきである。デガレリクスの単回用量２４０ｍｇ、それに続く月１回維持用量８０ｍｇによって、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、それに続いて、テストステロンの濃度減少が急速に引き起こる。ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の血漿濃度も、テストステロンと同様に減少する。
【００６９】
デガレリクスは、医学的去勢レベルである０．５ｎｇ／ｍＬを十分下回るテストステロン抑制を達成し、維持するのに効果的である。以下でさらに詳細に説明されるように、月１回維持用量８０ｍｇの投与によって、９７％の患者において、少なくとも１年間持続的テストステロン抑制が得られた。特に、そのような治療１年後のテストステロンの中央値は、０．０８７ｎｇ／ｍＬであった。
【００７０】
前立腺癌患者において評価したデガレリクスに関連する薬物動態パラメータを以下の表１に要約する。
【表１】
2020196722.tif 000003
【００７１】
濃度２０ｍｇ／ｍＬで８０ｍｇの維持相におけるデガレリクス  トラフ濃度の中央値は、１０．９ｎｇ／ｍＬであった。
【００７２】
前立腺癌患者への２４０ｍｇデガレリクスの皮下投与（濃度４０ｍｇ／ｍＬで６ｍＬ）後、デガレリクスは二相性で排除され、消失半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）の中央値は約４３日である。
【００７３】
皮下投与後の長い半減期は、注射部位において形成されるデポからのデガレリクスの非常に遅い放出の結果である。
【００７４】
この薬剤の薬物動態挙動は、注射懸濁液中の薬剤濃度によって強い影響を受ける。
【００７５】
健常高齢男性の分布容量は、約１Ｌ／ｋｇである。血漿タンパク質結合は、約９０％と見積もられる。
【００７６】
デガレリクスは、肝胆系の通過中に一般的なペプチド分解を受け、主に排泄物中にペプチド断片として排泄される。皮下投与後の血漿サンプル中に、顕著な代謝産物は検出されなかった。インビトロ試験によって、デガレリクスがヒトＣＹＰ４５０（シトクロムＰ４５０）系に対する基質ではないことが示されている。したがって、他の薬剤との臨床的顕著な薬物動態相互作用は起こりにくい。
【００７７】
健常男性では、投与されたデガレリクスの約２０％が腎臓で排泄されており、ヒトにおいては約８０％が肝胆系を介して排泄されると示唆するものである。健常高齢男性におけるクリアランスは、３５〜５０ｍＬ／ｈｒ／ｋｇである。
【００７８】
有害事象（副作用）
デガレリクスは、臨床試験において、概して、良好な耐用性を示すことが見出されている。治療中に最もよく観察された有害反応は、テストステロン抑制の予期された生理学的効果によるものであり、主に、顔面紅潮および体重増加、ならびに注射部位に関連する有害事象（注射部位に関連する副作用）、主に、注射部位の痛みおよび注射部位の紅斑であった。
【実施例】
【００７９】
実施例１：ロイプロリドと対比した、デガレリクスで治療された前立腺癌患者のＳ-ＡＬ
Ｐ値
実施例１は、デガレリクス（２４０／８０ｍｇ）又はロイプロリド（７．５ｍｇ）治療をした、前立腺癌の治療を受けた患者の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）分析
の結果を与える。
【００８０】
方法：
アンドロゲン遮断療法が適応された、組織学的に確認された前立腺癌（全ての病期）の患者を採用した。６１０名の患者（平均年齢７２歳、ＰＳＡの中央値１９．０ｎｇ／ｍＬ）を、次の３つの投薬計画のうちの１つに無作為に割りつけた：１ヶ月間のデガレリクスｓ．ｃ．２４０ｍｇ（開始用量）、これに続く１６０ｍｇ（ｎ＝２０２）若しくは８０ｍｇ（ｎ＝２０７）のデガレリクスｓ．ｃ．の月１回の維持用量又はロイプロリド  デポ７．５ｍｇ（ｎ＝２０１）の月１回の筋肉内注射。ロイプロリドを投与された患者にも、臨床的発赤予防のためにビカルタミドを与えることができた。
Ｓ-ＡＬＰ分析：
血液サンプルを採取してＳ-ＡＬＰ分析をして、様々の時点におけるＳ-ＡＬＰ値を、各患者で測定した。Ｓ-ＡＬＰ値は、ｐ-ニトロフェニルリン酸塩ＡＭＰ緩衝方法に基づく標準化比色分析（ｓｔａｎｄａｒｄｉｓｅｄ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ａｓｓａｙ）を使用して測定した。Ｓ-ＡＬＰの正常範囲は、４４〜１４７ＩＵ／Ｌである。転移のない
患者のＳ-ＡＬＰ値は、対照としての役割を果たす。治療および日数を要因（ｆａｃｔｏ
ｒ）とし、基準値を共変量（ｃｏｖａｒｉａｔｅ）とするＡＮＯＶＡ分析を、第３６４日における治療差を判定するために使用した。治療および日数を要因とし、基準値を共変量とする反復測定分析（第１１２日からの全ての時点を組み込む）を、第１１２日から第３６４日までの治療差を判定するために用いた。
結果：
進行前立腺癌患者における、デガレリクス２４０／８０およびロイプロリド７．５ｍｇ群の分析の結果を、表２および図１に表す。基準特性は、群間で均衡が取れていた。患者の約半分に、基準において局所進行性（２９．２％）または転移性（２０．５％）疾患があり、全体的な平均年齢は７２歳、テストステロンの中央値は３９．３ｎｇ／ｍＬ、ＰＳＡの中央値は１９．０ｎｇ／ｍＬであった。
限局性疾患では、Ｓ-ＡＬＰ値は、治療群（ロイプロリドまたはデガレリクス）に関係
なく、研究期間にわたって正常範囲内でわずかだが漸増を示した。同様に、局所進行性疾患では、両方の治療群において、研究の終了までにわずかな増加が観察された。表２は、Ｓ-ＡＬＰ基準値が転移性患者で高く、いずれの治療でも、Ｈｂ＜１３０ｇ／Ｌの患者で
はさらに高いことを示す。しかしながら、両群における初期ピーク後、ホルモン治療について前述したように、Ｓ-ＡＬＰ値は、デガレリクス８０ｍｇおよびロイプロリドの両方
で基準値より下に抑制されたが、デガレリクスではより顕著に抑制された。Ｓ-ＡＬＰの
初期増加（ピーク）は、骨における活性増加と関連し、転移性患者は、骨格転移に影響を及ぼす全ての治療法の開始時に、Ｓ-ＡＬＰの急増を経験する。これは、よく説明されて
いる現象であり、テストステロン急増とは完全に無関係である。
【００８１】
図１は、デガレリクス（２４０／８０ｍｇ）およびロイプロリド（７．５ｍｇ）治療による、時間に対するＳ−ＡＬＰ基準値からの変化の平均値を、限局性、局所進行性、および転移性集団について比較する。これらの結果は、デガレリクスを使用したＳ-ＡＬＰの
長期抑制を明確に例証する。前立腺癌に罹患している治療対象におけるＳ-ＡＬＰ基準値
の減少は、例えば、骨格転移活性を低減することによって、治療への肯定的応答を示す。逆に、Ｓ-ＡＬＰの増加は、増加した転移活性を示す。図１は、デガレリクス治療が（初
期および予期される急増後に）Ｓ-ＡＬＰを有意に低減し、次いで、この研究の継続中、
低減を維持することを示す。最も顕著には、Ｓ-ＡＬＰは、研究の後期にロイプロリドに
より上昇しており、転移活性の回復を示している。このような回復は、デガレリクスでは非常に後期になるまで観察されなかった（図３）。したがって、図１は、デガレリクスが長期間にわたって骨格転移のレベルを低減する（または、少なくとも増加を伴わずに同じレベルを維持する）ことができることを示す。対照的に、ロイプロリドは、デガレリクスと比べて、短期的にはあまり効果的ではなく、長期的にはかなり効果的ではなかった。同
様の結果が、デガレリクスの２４０／１６０ｍｇ用量についても得られた。
【００８２】
この効果を転移性疾患全体と比較してみると、転移性疾患およびＨｂ＜１３０ｇ／Ｌのヘモグロビン（Ｈｂ）含有量を伴う患者において、さらに増強されている（表２および図２を参照）。骨転移は骨髄に影響を及ぼし、骨転移がある患者は貧血になる場合がある。骨転移がある患者における正常より低いＨｂは、より程度の大きい転移の指標となる（言い換えれば、より重篤な疾患の指標となる）。表２および図２は、デガレリクスによるＳ-ＡＬＰの長期抑制が、より重篤な疾患を有するこの部分集団において、さらに効果的で
あったことを示す。
【００８３】
ＰＳＡ基準値≦５０ｎｇ／ｍＬを伴う患者群では、Ｓ-ＡＬＰ値がわずかな増加に向か
うという一般的傾向が、経時的に両治療群で観察された。しかしながら、ＰＳＡ基準値≧５０ｎｇ／ｍＬを伴う患者においては、異なる傾向が見られる。表２（第２区分）は、デガレリクス（２４０／８０ｍｇ）およびロイプロリド（７．５ｍｇ）治療をした、基準ＰＳＡ（＜１０ｎｇ／ｍＬ）、（１０〜２０ｎｇ／ｍＬ）、（２０〜５０ｎｇ／ｍＬ）、および（＞５０ｎｇ／ｍＬ）集団のＳ−ＡＬＰ値（ＩＵ／Ｌ）を比較する。図１で説明したＳ-ＡＬＰ応答と同パターンが、基準ＰＳＡ≧５０ｎｇ／ｍＬを伴う患者で見られた（図
４および表２の第２区分を参照）。初期低減はロイプロリドでは維持されず、研究終了まで（例えば、第３６４日に）基準値を上回っており、これらの患者における骨病変を反映するものである。対照的に、ＡＬＰ値の初期減少は、デガレリクス（２４０／８０ｍｇ治療計画）を使用した研究の全体を通して維持された。これらの結果は、デガレリクスが、基準ＰＳＡ≧５０ｎｇ／ｍＬで前立腺癌を有する対象（患者）を治療するのに、特に効果的であり得ることを示す。
【表２】
2020196722.tif 000004
【００８４】
表２の区分（ａ）は、デガレリクス（２４０／８０ｍｇ）およびロイプロリド（７．５
ｍｇ）治療をした、限局性、局所進行性、転移性集団、および転移性（Ｈｂ＜３０ｇ／Ｌ）部分集団のＳ-ＡＬＰ値（ＩＵ／Ｌ）を示す。
【００８５】
表２の区分（ｂ）は、デガレリクス（２４０／８０ｍｇ）およびロイプロリド（７．５ｍｇ）治療をした、基準ＰＳＡ（＜１０ｎｇ／ｍＬ）、（１０〜２０ｎｇ／ｍＬ）、（２０〜５０ｎｇ／ｍＬ）、（＞５０ｎｇ／ｍＬ）集団のＳ-ＡＬＰ値（ＩＵ／Ｌ）を示す。
【００８６】
結論：
転移性疾患の患者および／または基準においてＰＳＡ値≧５０ｎｇ／ｍＬを伴う患者は、ロイプロリドよりもデガレリクスでＳ-ＡＬＰ値の大きな低減を経験した。より重要な
ことには、転移活性の回復を示す、研究後期のロイプロリドによるＳ-ＡＬＰの上昇（ま
たは基準値への復帰）が、それよりずっと後期になるまでデガレリクス（２４０／８０ｍｇ）では観察されなかったことである。この所見は、第３６４日の著しく低いＡＬＰ値によって示されるように、デガレリクス群の患者が治療の失敗の兆候を示さなかったという観察から良く理解される。最後に、転移性疾患全体と比較すると、この効果は、転移性疾患を有しＨｂ＜１３０ｇ／Ｌのヘモグロビン含有量を示す患者において、さらに増強されている。したがって、これらの結果は、デガレリクスが、ロイプロリドよりも良好に骨格転移のレベルを低減および／または維持することが可能であり得ることを示す。
【００８７】
実施例２：ロイプロリドと対比した、デガレリクスで治療された前立腺癌患者におけるＰＳＡ再発
この実施例は、前立腺癌治療の１２ヶ月にわたってロイプロリドと比較してデガレリクスの効力および安全性を検討した第３相臨床試験ＣＳ２１（本明細書で説明される）からの、追加のＰＳＡ値分析を提供する。具体的には、ＰＳＡ再発と称される二次的エンドポイントの分析は、特に、転移期前立腺癌の患者について、ロイプロリド治療と比較すると、デガレリクス治療の驚くべき有利な効果を明らかにした。
【００８８】
前立腺特異抗原（ＰＳＡ）は、前立腺癌の診断における、一般的に使用されているマーカーであり、近年では、治療への応答ならびに疾患の再発および進行を監視するためにも使用されている（Ｆｌｅｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｎａｔ．  Ｃｌｉｎ．
Ｐｒａｃｔ．  Ｏｎｃｏｌ．  ３：  ６５８-６７；  Ｌｉｌｊａ，  ｅｔ  ａｌ．  
（２００８）  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ８：  ２６８-７８）。一般に、Ｐ
ＳＡのより高い値は、より重度の形の前立腺癌と関連し、転移期前立腺癌は、ＰＳＡの最高値（例えば、＞５０ｎｇ／ｍＬ）と関連する。したがって、前立腺癌治療を受けている患者の上昇するＰＳＡ値は、治療の不完全な、または失敗した効果と関連する。
【００８９】
この分析について、ＰＳＡ再発（二次的エンドポイント）は、最下点と比較して、２回連続した５０％の上昇および≧５ｎｇ／ｍＬとして定義された。ＰＳＡ再発までの時間は、最初の投薬から、少なくとも２週間隔てた２つの連続した機会に測定された、最下点から≧５０％および≧５ｎｇ／ｍＬの血清ＰＳＡの増加が認められたときまでの日数として定義された。２つ目の機会は、この基準を満たした時点であった。ＰＳＡ再発率も、病期およびＰＳＡ基準値で分析された。これらの分析では、ロイプロリド７．５ｍｇと対比したデガレリクス２４０／８０ｍｇの比較に焦点が当てられたが、これはこの用量が進行前立腺癌の治療のために現在ＦＤＡによって承認されているデガレリクス用量だからである。
【００９０】
ＰＳＡ再発の発症率は、他の２つの治療群と比較して、デガレリクス２４０／８０ｍｇ群でより低かった。第３６４日までにＰＳＡ再発を経験せずに研究を完了する確率は、デガレリクス２４０／８０ｍｇ群について最も高かった（９１．１％；９５％ＣＩ：８５．９〜９４．５）。ロイプロリド７．５ｍｇの観察された第３６４日の確率は、８５．９％
であった（９５％ＣＩ：７９．９〜９０．２）。
【００９１】
ＰＳＡ再発−病期基準別
ＰＳＡ再発は、全治療群にわたって、進行性疾患の患者で発生頻度がより高く、ＰＳＡ再発の大部分は、基準（ｂａｓｅｌｉｎｅ）で転移性疾患であった患者で発生した（図５）。このサブグループの患者では、より少ない割合のＰＳＡ再発が、ロイプロリドと比較してデガレリクス２４０／８０ｍｇ治療中に観察された（２１．６％対３６．２％；ｐ＝０．１５５９）。これらの結果は、デガレリクスが、ＰＳＡ再発の発症率の低減によって評価されるような転移期前立腺癌の効果的な治療を、提供することを示すものである。
【００９２】
ＰＳＡ再発−ＰＳＡ基準値別
ＰＳＡ再発は、全治療群にわたって、より高いＰＳＡ基準値の患者でより頻繁に発生し、ＰＳＡ再発の大部分は、基準ＰＳＡ＞５０ｎｇ／ｍＬの患者で発生した（図６）。このサブグループの患者では、ロイプロリドと比較してより少ない割合のＰＳＡ再発が、デガレリクス２４０／８０ｍｇ治療中に観察された（２９．２％対４０．０％；ｐ＝０．１０）。同様に、基準ＰＳＡ２０〜５０ｎｇ／ｍＬの患者では、デガレリクス治療中に、ＰＳＡ再発がより少なかった。したがって、これらの結果は、デガレリクスが、進行期前立腺癌を有する対象（＞５０ｎｇ／ｍＬのＰＳＡ基準値で反映されるような）におけるＰＳＡ再発の発症率の低減によって評価されるような効果的な治療を、提供することを例証するものである。
【００９３】
実施例３：前立腺癌の治療のためのデガレリクスの臨床研究
この実施例では、デガレリクスの１か月投薬計画の効力および安全性を調査するために、非盲検多施設無作為並行群研究を行った。２つのデガレリクス治療群の患者は、約４０ｍｇ／ｍＬの濃度で２４０ｍｇのデガレリクス開始用量を投与され、その後に、１６０ｍｇ（約４０ｍｇ／ｍＬ）の月１回の投与及び８０ｍｇ（約２０ｍｇ／ｍＬ）の月１回の投与の２つの異なる投与計画のうち、いずれか一方を受けた。これらのデガレリクス投薬計画を、アンドロゲン除去療法を必要とする前立腺癌の患者における７．５ｍｇのロイプロリドと比較した。
【００９４】
また、この研究では、去勢値までのテストステロン抑制の達成および維持（１２ヶ月間の治療でテストステロン抑制０．５ｎｇ／ｍＬ以下の患者の割合として評価した）に関して、デガレリクスが安全かつ効果的であるかどうかも調査し、デガレリクス投薬計画を用いた治療の最初の２８日間のテストステロンおよび前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の血清値を、ロイプロリド７．５ｍｇで治療した場合と比較して評価した。この研究はさらに、デガレリクス投薬計画を使用した場合の安全性および耐性を、ロイプロリド７．５ｍｇによる治療の場合と比較し、さらに、デガレリクス投薬計画によるテストステロン、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、およびＰＳＡ応答を、ロイプロリド７．５ｍｇと比較した。この研究はさらに、患者報告の結果（生活の質に関わる要因および顔面紅潮）を、デガレリクス投薬計画で治療した場合とロイプロリド７．５ｍｇで治療した場合とで比較した。この研究はまた、デガレリクス投薬計画の薬物動態も評価した。最終的に、この研究は、異なる病期の癌に罹患している患者に対するデガレリクス治療の効果を検討した。
【００９５】
研究デザイン
合計６２０名の患者を、３つの治療群のうちの１つに、１：１：１で無作為化した。これらのうち、６１０名の患者（平均年齢７２歳、平均ＰＳＡ１９．０ｎｇ／ｍＬ）に、デガレリクスを投与した。１０名の無作為化患者が投薬前に研究から離脱した。
【００９６】
２つの治療群の患者は、第０日に４０ｍｇ／ｍＬ（２４０＠４０）の濃度で２４０ｍｇ
のデガレリクス開始用量を、１２０ｍｇずつの２回の同等皮下（ｓ．ｃ．）注射として投与された。その後、患者は、２８日ごとに、２０ｍｇ／ｍＬの濃度で８０ｍｇ（８０＠２０：デガレリクス２４０／８０ｍｇ群）または４０ｍｇ／ｍＬの濃度で１６０ｍｇ（１６０＠４０：デガレリクス２４０／１６０ｍｇ群）のいずれか一方の追加単回デガレリクス用量（ｓ．ｃ．）を、１２回受けた。第３治療群では、患者は、第０日、および２８日ごとに、ロイプロリド７．５ｍｇを単回筋肉内（ｉ．ｍ．）注射として投与される積極的治療を受けた。ロイプロリド７．５ｍｇによる治療を受ける患者に対して、研究者の判断で、ビカルタミドを臨床的発赤予防として与えることができた。
【００９７】
地理的地域（中央および東ヨーロッパ、西ヨーロッパおよび南北アメリカ）および体重（＜９０ｋｇおよび≧９０ｋｇ）に従って、患者を階層化した。
【００９８】
デガレリクス２４０／１６０ｍｇ群
この群は、第０日に４０ｍｇ／ｍＬの濃度で２４０ｍｇ（２４０＠４０）の初回用量を受けた。この開始用量は、１２０ｍｇずつの２回の同等皮下（ｓ．ｃ．）注射として投与された。次いで、この群は、１２回の維持用量を受けたが、２８日ごとにデガレリクスの単回ｓ．ｃ．用量として、４０ｍｇ／ｍＬの濃度で１６０ｍｇ（１６０＠４０）を投与された。
【００９９】
デガレリクス２４０／８０ｍｇ群
この群も、第０日に４０ｍｇ／ｍＬの濃度で２４０ｍｇ（２４０＠４０）の初回用量を受けた。この開始用量は、１２０ｍｇずつの２回の同等ｓ．ｃ．注射として投与された。次いで、この群は１２回の維持用量を受けたが、２８日ごとにデガレリクスの単回ｓ．ｃ．用量として、２０ｍｇ／ｍＬの濃度で８０ｍｇ（８０＠２０）を与えられた。
【０１００】
ロイプロリド７．５ｍｇ群
この群は、参照療法用ロイプロリド７．５ｍｇを受けた。この治療は、第０日から開始して２８日ごとに１回、単回筋肉内（ｉ．ｍ．）注射として投与された。これらの治療計画を以下の表３に要約する。
【表３】
2020196722.tif 000005
【０１０１】
患者は、継続的に監視され、最大で１年間、毎月診療所を訪れた。患者は、研究薬剤の各投与後に少なくとも１時間にわたって臨床的に観察された。研究を完了し、適切な基準を満たす患者には、延長研究における長期治療および支援を受ける機会が提供された。
【０１０２】
合計８０７名の患者をスクリーニングし、６２０名の患者を、デガレリクス２４０／１６０ｍｇ、デガレリクス２４０／８０ｍｇ、およびロイプロリド７．５ｍｇの３つの治療群に、１：１：１で無作為化した。無作為化された６２０名の患者のうち、それぞれ、デガレリクス２４０／１６０ｍｇ、デガレリクス２４０／８０ｍｇ、およびロイプロリド７．５ｍｇ治療群の２０２名、２０７名、および２０１名の患者を含む、６１０名の患者が、実際に研究薬剤を投与された。合計５０４名の患者が研究を完了した。
【０１０３】
診断および研究対象基準
アンドロゲン除去治療が適応され（ネオアジュバントホルモン療法を除く）、（グリソングレードにより）組織学的に確認された前立腺癌（全ての病期）がある、１８歳以上の男性に参加資格対象とした。研究に関連する活動を開始する前に、署名されたインフォームドコンセントを得た。患者は、スクリーニング時に基準テストステロン値＞１．５ｎｇ／ｍＬおよび２ｎｇ／ｍＬ以上のＰＳＡ値を有するものであった。根治目的で前立腺切除術または放射線療法を受けた後に、ＰＳＡ上昇を伴う患者を、この研究に含むことができた。患者は、≦２のＥＣＯＧスコアおよび少なくとも１２ヶ月の平均余命を有することが要求された。以前または現在、前立腺癌のホルモン管理（外科的去勢または他のホルモン操作、例えば、ＧｎＲＨ作用薬、ＧｎＲＨ拮抗薬、抗アンドロゲン、またはエストロゲン）がある場合は、研究から除外された。しかしながら、根治目的で前立腺切除術または放射線療法を受けたことのある患者で、ネオアジュバントホルモン療法がスクリーニング診療前の少なくとも６ヶ月前に打ち切られていた場合には、ネオアジュバントホルモン療法を最大６ヶ月にわたって受けている場合でも研究対象として認めた。５-α-還元酵素阻害剤による併用治療もまた、研究から除外された。根治療法（すなわち、前立腺切除術または放射線療法）の候補者であった患者は除外された。研究者によって研究の結果に影響を及ぼす場合があると判断されるような、重度の超過敏反応または臨床的顕著な障害（前立腺癌以外）の既往歴がある患者には、研究に参入する資格がなかった。ＱＴ／ＱＴｃＦ間隔（＞４５０ミリ秒）の顕著な基準延長を伴う患者、またはＱＴ／ＱＴｃＦ間隔を延長する場合がある併用薬を使用していた患者、またはトルサードドポアンツ心室性不整脈の追加危険因子の既往歴があった患者は除外された。スクリーニングの来診時に正常範囲の上限レベルを上回る血清ＡＬＴまたはビリルビン値を有した患者、あるいは、既知の、または疑わしい肝臓症候性胆道疾患があった患者も除外された。患者はまた、治験薬の任意の成分に対して既知の過敏性があれば除外された。加えて、前立腺癌および外科的に摘出された皮膚の基底または扁平上皮細胞癌を除いて、過去５年以内にいずれかの形態の癌に罹患した患者は、研究から除外された。十分な理解または協力を不可能にする精神的無能力または言語障壁があった患者にも、研究に参加する資格がなかった。選別診療に先行する２８日以内に、他の研究中の薬剤は投与されないものとした。
【０１０４】
治療の持続時間
デガレリクス治療群の患者には、第０日に２４０＠４０の開始用量、および２８日ごとに、１６０＠４０（デガレリクス２４０／１６０ｍｇ群）または８０＠２０（デガレリクス２４０／８０ｍｇ群）ずつの維持用量を１２回投与した。デガレリクスの投与は、第０日に、およびその後、研究診療の終了、すなわち、第３６４日（±７日）まで２８日（±７日）ごとに行われた。研究を完了し、適切な基準を満たした患者には、延長研究における長期治療および支援を受ける機会が提供された。
【０１０５】
参照療法群の患者は、第０日にロイプロリド７．５ｍｇによる治療を受け、その後、２８日ごとに１２回の維持用量による治療を受けた。研究を完了した患者は、合計で１３回の投与を受けた。研究を完了し、適切な基準を満たした患者には、継続研究においてデガレリクス治療への切り替えが提供された。これらの患者を、デガレリクス治療２４０／８０ｍｇまたは２４０／１６０ｍｇに無作為化した。研究の第０日に、以前は研究ＣＳ２１においてロイプロリド７．５ｍｇで治療された患者には、２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）
のデガレリクス開始用量を投与し、その後に、８０ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬ）または１６０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）のいずれか一方の維持用量を月１回投与した。
【０１０６】
比較群の患者は、二重チャンバシリンジに充填済みのロイプロリド７．５ｍｇを筋肉内（ｉ．ｍ．）注射して治療された。患者は、第０日に、およびその後２８日ごとに１回ずつ、単回ｉ．ｍ．注射としてロイプロリド７．５ｍｇを投与された。研究者の判断で、ビカルタミドを臨床的発赤予防として与えることができた。
【０１０７】
効力の評価のための基準
本発明の一側面では、組成物（または薬剤）は、治療のためのものであってもよく、治療対象は、少なくとも９５％の可能性で、治療の第２８日までに、０．５ｎｇ／ｍｌ以下の治療的に低い血清テストステロン値を維持し、例えば、治療対象は、少なくとも９５％の可能性で、治療の第２８日から第３６４日まで、０．５ｎｇ／ｍｌ以下の治療的に低い血清テストステロン値を維持する。
【０１０８】
組成物（または薬剤）は、治療のためのものであってもよく、治療対象は、治療の第２８日までに前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が少なくとも６０％減少（例えば、少なくとも７５％の減少）する。組成物（または薬剤）は、少なくとも８０％の可能性で治療中に５ｎｇ／ｍｌ未満の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）値を維持する治療のためのものであってもよい。
【０１０９】
一次有効性エンドポイントは、第２８日から第３６４日まで、テストステロン値が≦０．５ｎｇ／ｍＬにとどまる可能性であった。
【０１１０】
二次有効性エンドポイントは、治療の最初の２週間にテストステロン急増を伴う患者の割合；第３日にテストステロン値≦０．５ｎｇ／ｍＬを伴う患者の割合；第２８日までのＰＳＡの基準からの変化率；第５６日から第３６４日までのテストステロン≦０．５ｎｇ／ｍＬの確率；研究を通した経時的な血清テストステロン、ＬＨ、ＦＳＨ、およびＰＳＡの値；最下点と比較して２回連続した５０％の上昇および少なくとも５ｎｇ／ｍＬと定義されるＰＳＡ再発（ＰＳＡ  ｆａｉｌｕｒｅ）までの時間；最初の１ヶ月にわたるデガレリクス濃度ならびに第３０８日および第３３６日におけるトラフ値；第２５２日におけるテストステロン値と比較した第２５５日および／または第２５９日におけるテストステロン増加の頻度および大きさ；第０日、第２８日、第８４日、第１６８日、および研究診療の終了時における生活の質；経験した顔面紅潮の頻度および強度（研究開始から研究診療の終了まで毎日採点される）であった。加えて、第２８日から第３６４日までの十分なテストステロン応答の確率（患者が第２８日以降に＞１．０ｎｇ／ｍＬのテストステロン値を１回か、または＞０．５ｎｇ／ｍＬのテストステロン値を連続して２回示した場合に、この患者は不十分なテストステロン応答を示したとみなした）、および第１４日までのＰＳＡの基準からの変化率といった、２つのさらなる二次的エンドポイントが追加された。
【０１１１】
安全性の評価基準
有害事象（ＡＥ）の頻度および重篤性、検査パラメータ（臨床化学、血液学、および検尿）の臨床的に有意な変化の存在、心電図（ＥＣＧ）およびバイタルサインの変化、身体検査によって検出される変化、および体重について、この研究の安全性変数を評価した。
【０１１２】
体重を、スクリーニング時および研究診療の終了時に測定した。身長（裸足で）を、スクリーニング時に測定した。体格指数（ＢＭＩ）は、身長の二乗で割られた個人の体重として定義される。医学で広く使用されている公式は、ｋｇ／ｍ２の測定単位を生じる。体格指数は、当技術分野で公知の公式のうちのいずれかを使用して、正確に計算されてもよい。
【０１１３】
統計学的方法
統計的分析ソフトウェアＳＡＳ（商標）のバージョン９以上を使用して、全ての統計的分析を行い、統計値の概要を計算した。分析のための集団は、以下の通りであった。
【０１１４】
包括解析（ＩＴＴ）分析セットは、デガレリクスの少なくとも１つの用量を投与した全ての無作為化患者を含んだ。
【０１１５】
パープロトコル（ＰＰ分析セット）は、主要なプロトコル違反がない全てのＩＴＴ分析セットを含んだ。
【０１１６】
安全性集団は、ＩＴＴ分析セットと同一であり、したがって、全ての安全性分析は、ＩＴＴ分析セットで行われた。
【０１１７】
一次的有効性エンドポイントを、ＩＴＴおよびＰＰ分析セットの両方について分析し、ＩＴＴ分析セットが一次と見なされた。一次的有効性エンドポイントを、カプラン・マイヤー法を使用して分析した。３つの治療群のそれぞれについて、生存者関数の両対数変換によって、９５％信頼区間（ＣＩ）を伴うテストステロン応答率を計算した。デガレリクス治療群とロイプロリド７．５ｍｇとの間の差異は、合併標準誤差（ｐｏｏｌｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｅｒｒｏｒ）を使用した正規近似によって計算された９７．５％ＣＩを使用して評価した。
【０１１８】
デガレリクスの効力を評価するために、２つの仮説を検証した。
【０１１９】
（１）米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ／ＦＤＡ）基準は、第２８日から第３６４日までのテストステロン≦０．５ｎｇ／ｍＬの累積確率に対する９５％信頼区間（ＣＩ）の下限が９０％以内であったかどうかを判定することであった。
【０１２０】
（２）欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ／ＥＭＥＡ）基準は、第２８日から第３６４日までのテストステロン≦０．５ｎｇ／ｍＬの累積確率に関して、デガレリクスがロイプロリド７．５ｍｇに劣らないかどうかを判定することであった。治療間（デガレリクス対ロイプロリド７．５ｍｇ）の差異に対する非劣性限界（ｎｏｎ−ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ  ｌｉｍｉｔ）は、−１０パーセントであった。
【０１２１】
特に記述がない限り、全ての二次的有効性エンドポイントをＩＴＴおよびＰＰ分析セットの両方について分析した。フィッシャーの直接確率検定を使用して、治療の最初の２週間にテストステロン急増を伴った患者の割合を分析した。第３日にテストステロン値≦０．５ｎｇ／ｍＬを示した患者の割合を分析するためにも、フィッシャーの直接確率検定を使用した。第２８日終点までのＰＳＡの基準からの変化率を、ウィルコクソン検定によって分析した。フィッシャーの直接確率検定およびウィルコクソン検定の両方について、治療群別、地理的地域別、体重層（＜９０ｋｇ、≧９０ｋｇ）別、およびロイプロリド７．５ｍｇサブグループについて、別個のデータを提示した。
【０１２２】
二次的エンドポイントである、第５６日から第３６４日までのテストステロン≦０．５ｎｇ／ｍＬの確率、ＰＳＡ再発までの時間、および第２８日から第３６４日までの十分なテストステロン応答の確率を、カプラン・マイヤー法によって分析した。
【０１２３】
有効性の結果
本研究の主要な目的は、治療の１２ヶ月間にテストステロン抑制≦０．５ｎｇ／ｍＬを示した患者の割合として評価された、テストステロン抑制の去勢値までの達成および維持
における、デガレリクスの有効性を実証することであった。
【０１２４】
結果は、２４０／８０ｍｇ投薬計画で供給されたデガレリクスが、テストステロン値の急速かつ効果的な抑制を生じ、この値が治療の３６４日間の全体を通して低いままであったことを示す（図７）。
【０１２５】
第２８日から第３６４日までにテストステロン≦０．５ｎｇ／ｍＬとなる確率のカプラン・マイヤー推定値は、それぞれ、デガレリクス２４０／１６０ｍｇ、デガレリクス２４０／８０ｍｇ、およびロイプロリド７．５ｍｇ群について、９８．３％、９７．２％、および９６．４％であった。３つの治療群全てについて、９５％ＣＩの下限は、あらかじめ特定された９０％閾値を上回った。第２８日から第３６４日までのテストステロン≦０．５ｎｇ／ｍＬとなる確率に関して、デガレリクスによる治療は、ロイプロリド７．５ｍｇ療法に劣らないことが実証された。両方のデガレリクス治療群について、ロイプロリド７．５ｍｇ群と比較した確率の差異についての全９７．５％ＣＩは、非劣性限界である−１０パーセントよりも大きかった。したがって、この研究は、有効性についてのＦＤＡおよびＥＭＥＡ基準を満たした。
【０１２６】
一次的有効性エンドポイントの結果のロバスト性は、観察された症例分析によって裏付けられた。この分析によって、第２８日から第３６４日までに≦０．５ｎｇ／ｍＬのテストステロンを示す患者の全体的な比率について類似の推定値が得られ、それらは、デガレリクス２４０／１６０ｍｇ群、デガレリクス２４０／８０ｍｇ群およびリュープロリド７．５ｍｇ群それぞれについて、９８．２％、９７．０％および９６．０％であった。１次分析の知見は、第５６日から第３６４日までのテストステロン≦０．５ｎｇ／ｍＬの確率の２次の有効性分析によってさらに裏付けられた。
【０１２７】
予期されたように、治療の最初の２週間のテストステロン急増（基準から増加≧１５％）は、合併デガレリクス群（ｔｈｅ  ｐｏｏｌｅｄ  ｄｅｇａｒｅｌｉｘ  ｇｒｏｕｐ）（０．２％：１患者）と比較して、ロイプロリド７．５ｍｇ群の患者で有意に高い割合（８０．１％）で生じた（ｐ＜０．０００１、フィッシャーの直接確率検定）。デガレリクスで治療された患者は、基準値においてテストステロン値が低い（０．００６５ｎｇ／ｍＬ）から、したがって、そのような低い基準値からの急増は顕著とはならないため、これらの患者はアーチファクトと見なすことができる。逆に、第３日には、ロイプロリド７．５ｍｇ群の患者はテストステロン抑制を示さなかったのと比較して、デガレリクスを投与した患者の９６％は、テストステロン抑制を示した（ｐ＜０．０００１、フィッシャーの直接確率検定）。図７および８に示されるように、デガレリクス２４０／８０ｍｇ投薬計画が、テストステロン値を急速かつ効率的に抑制した一方で、ロイプロリド７．５ｍｇは、はるかに徐々に、最初のテストステロン急増後にようやく作用した。
【０１２８】
図９に示されるように、デガレリクス２４０／８０ｍｇ投薬計画は、ロイプロリド７．５ｍｇによる治療よりも急速かつ効率的なＰＳＡ値の低減をも生じた。ＰＳＡ値の急速な低減は、デガレリクスで治療された患者について観察された。対照的に、ロイプロリド７．５ｍｇ群のＰＳＡ値は、治療の最初の１週間でプラトーに達してから、抑制値まで指数関数的に減少した。デガレリクス患者については、ロイプロリド７．５ｍｇ患者と比較して、ＰＳＡ値の中央値の基準からの有意に大きな低下が（ｐ＜０．０００１、ウィルコクソン検定）、第１４日および第２８日に観察された。合併デガレリクス群からのＰＳＡが１より小さい確率は、ロイプロリド７．５ｍｇ群から、第２８日（０．７０）よりも第１４日（０．８２）でわずかに高かった。ＰＳＡ再発を経験せずに研究を完了する確率は、デガレリクス２４０／８０群で最も高く（９１．２％）、デガレリクス２４０／１６０ｍｇおよびロイプロリド７．５ｍｇ群の両方についてはわずかに低かったが（約８５．８％）、この差異は統計的に有意ではなかった。
【０１２９】
プロトコル通りの抗アンドロゲン療法を、発赤予防のために、ロイプロリド７．５ｍｇ群の２２名の患者に治療の開始時に行った。これらの患者のＰＳＡデータは、抗アンドロゲン療法を受けなかったロイプロリド７．５ｍｇ群の患者と比較して、第１４日（６１．７％低減）および第２８日（８９．１％）に、基準値からの変化率の中央値がより大きかった。この場合、抗アンドロゲン療法を受けなかったロイプロリド７．５ｍｇ群の患者の低減率は、それぞれ、第１４日および第２８日に１５．３％および６１．７％であった。ロイプロリドに抗アンドロゲン薬を加えた患者におけるＰＳＡ値の変化率の中央値は、デガレリクスで治療された患者に類似しており、したがって、これによって、治療の開始時のＰＳＡの抑制に関して、デガレリクスが従来のＧｎＲＨ作用薬療法よりも効果的であることが確認されたことに留意されたい。デガレリクスは、発赤の予防として追加併用薬を必要とせず、しかも２４０ｍｇの開始用量は、ＰＳＡ値に対して、ＧｎＲＨ作用薬と抗アンドロゲンの組み合わせと同様の効果がある。
【０１３０】
経時的なＬＨの血清値のプロファイルは、テストステロンについて観察されたものと同様であった。デガレリクスの投与後、ＩＴＴ分析セットのＬＨ値の中央値は急速に減少し、第１日に＜０．７ＩＵ／Ｌであり、これは基準値から約８８％の減少であった。両方のデガレリクス治療群について、ＬＨ値の中央値は、研究の終了時である第３６４日まで抑制されたままであった。対照的に、ロイプロリド７．５ｍｇ群の患者については、ＬＨ値の中央値の急増が観察され、第１日に３１．０ＩＵ／Ｌでピークになった後（基準から＞４００％増加）、第５６日までに０．０３５ＩＵ／Ｌまで指数関数的に減少し、第３６４日までこの値にとどまった（図１０参照）。
【０１３１】
ＦＳＨ値の急速な減少も、デガレリクスで治療された患者で観察された。デガレリクスを投与すると、第７日までに≦１．５ＩＵ／Ｌまでの平均ＦＳＨ値の低減をもたらし、これは基準から＞８０％減少であった。両方のデガレリクス治療群について、ＦＳＨ値の中央値は、第３６４日の研究の終了まで抑制されたままであった。ロイプロリド７．５ｍｇ群の患者については、ＬＨ値について観察されたものと類似するＦＳＨ値の初期急増があり、第１日に２２．５ＩＵ／Ｌでピークになり（基準から１４６％増加）、第１４日までに２．０ＩＵ／Ｌまで指数関数的に減少し、それに続いてＦＳＨ値の中央値は、第５６日頃に約４．４０ＩＵ／Ｌのプラトーまで増加し、第３６４日までそこにとどまった（図１１参照）。
【０１３２】
デガレリクスの薬力学的プロファイルは、ＧｎＲＨ拮抗薬に特徴的であり、テストステロン、ＬＨ、およびＦＳＨの血清値が急速に抑制された。対照的に、ロイプロリド７．５ｍｇ群の患者については、テストステロン、ＬＨ、およびＦＳＨの血清値は、治療の最初の１週間以内に急速に増加してから、抑制値まで下がった（図７、８、１０、および１１を参照）。
【０１３３】
安全性の結果
安全性および耐容性は、観察および報告された治療中に発生したＡＥによって評価され、これらは、注射部位反応、血液学、臨床化学、および検尿の検査パラメータ、生存兆候／臨床的観察、ならびに体重測定および理学的検査、ＥＣＧおよび併用薬を含んだ。
【０１３４】
安全性パラメータを、ＩＴＴ分析セットに含めた全患者について評価し、このセットは、少なくとも研究薬剤の１用量を投与された６１０名の無作為化された患者全てを含んだ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年8月27日(2020.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所進行性期にある、前立腺癌の治療を受けている対象の治療に用いるためのデガレリクス含む組成物であって、
該治療が、転移活性のレベルを維持する、又は、転移活性の回復を低減及び／又は遅延する、組成物。
【請求項２】
前記転移活性のレベルが対象における転移性腫瘍のサイズ及び／又は数である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記対象が１０−５０ｎｇ／ｍｌの前立腺特異抗原（ＰＳＡ）値を有する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記対象が２０−５０ｎｇ／ｍｌの前立腺特異抗原（ＰＳＡ）値を有する、請求項１−３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記対象が４４−１４７ＩＵ／Ｌの間の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）値を有する、請求項１−４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記対象が１６０ＩＵ／Ｌ未満の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）値を有する、請求項１−４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記対象が５０−１６０ＩＵ／Ｌの間の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）値を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
デガレリクス１６０−３２０ｍｇの初回用量、及びその後２０−３６日ごとに１回ずつのデガレリクス６０−１６０ｍｇの維持用量をするための、請求項１−７のいずれか一項に記載の組成物。
【外国語明細書】
2020196722000001.pdf