(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用の為の結晶性塩の提供。【解決手段】（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、前記結晶性自由板状晶癖。【選択図】図１
2020196756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩の、特に、新規な結晶性自由板状晶癖または形態、上記結晶性自由板状晶癖を調製するためのプロセス、ならびにＳ１Ｐ１レセプター関連障害（例えば、リンパ球によって媒介される疾患および傷害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）、がん、ならびに血管完全性において根底にある欠陥によって特徴付けられるか、または病的な（例えば、炎症、腫瘍発生およびアテローム性動脈硬化症において起こり得るような）血管新生と関連する状態の処置における上記結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）レセプター１〜５は、７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役レセプターのファミリーを構成する。これらレセプター（Ｓ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５といわれ、それぞれ、内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）レセプター−１、−５、−３、−６、および−８と以前は称されていた；Ｃｈｕｎら，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ５４：２６５−２６９，  ２００２)は、スフィンゴシ
ン−１−ホスフェートによる結合を介して活性化され、スフィンゴシン−１−ホスフェートは、スフィンゴシンのスフィンゴシンキナーゼ触媒性リン酸化によって生成される。Ｓ１Ｐ１レセプター、Ｓ１Ｐ４レセプター、およびＳ１Ｐ５レセプターは、Ｇｉを活性化するが、Ｇｑを活性化しないのに対して、Ｓ１Ｐ２レセプターおよびＳ１Ｐ３レセプターは、ＧｉおよびＧｑをともに活性化する。上記Ｓ１Ｐ３レセプター（しかしＳ１Ｐ１レセプターではない）は、細胞内カルシウムが増大するにつれてアゴニストに応答する。
【０００３】
化合物（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）は、強力であり（ＥＣ５０  ｃＡＭＰ、０．０９３ｎＭ（ヒト））かつ選択的であり（ＥＣ５０  β−アレスチン、６．１０ｎＭ（Ｓ１Ｐ１）、＞１０，０００ｎＭ（Ｓ１Ｐ２）、＞１０，０００ｎＭ（Ｓ１Ｐ３）、１４７ｎＭ（Ｓ１Ｐ４）、および２４．４ｎＭ（Ｓ１Ｐ５））、そしてＳ１Ｐ１レセプターの経口的に利用可能な治験薬候補である。
【０００４】
前臨床試験において、化合物１は、以下の４つの異なる種において計算されたリンパ球低下ＩＣ５０値を示した：０．１０１μＭ（マウス）、０．０５１μＭ（ラット）、０．０５８μＭ（イヌ）、および０．０９８μＭ（サル）。顕著なことには、その計算されたリンパ球低下ＩＣ５０値は、全血漿濃度を反映し、ここで化合物１は、高度にタンパク質に結合される（９７．８％ヒト、９８．０％ラット）。化合物１は、多発性硬化症を模倣するマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおいて有効であることが示された。予防的には、化合物１は、２５日目（そのときに投与を中止した）までにビヒクルと比較して疾患の開始および重篤度を妨げた。全ての処置群は、重篤な疾患の発生へと進んだ。化合物１の治療的投与もまた、試験した。処置を、１８日目に開始した。そのときまでに、全ての動物は、重篤な疾患を発生させた。化合物１を、１８日目から３７日目まで
投与したところ、ビヒクルと比較して疾患を改善することを示し、フィンゴリモドで観察された効能に類似であった（すなわち、ＧＩＬＥＮＹＡ（ジレニア）（登録商標）は、多発性硬化症の再発形態を有する患者の処置のために２０１０年９月に承認された）。同様に、化合物１は、コラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）モデルにおいて有効であった。雌性Ｌｅｗｉｓラットにおける予防的経口投与は、毎日の経口投与後１７日目に足関節直径の有意な減少を生じ、フィンゴリモドまたはメトトレキサートで処置したラットにおいて観察されたものに類似であった。ＣＩＡラットの膝および足関節における組織学的パラメーターの改善も観察された。このことは、化合物１処置での関節炎の関節へのリンパ球侵入の阻害が、齧歯類におけるＣＩＡを抑制することを示唆する。さらなる詳細は、以下において見出され得る：ＰＣＴ出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４２６５（２００９年７月２２日出願）（国際公開番号ＷＯ２０１０／０１１３１６）；ＰＣＴ出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０００１５３（２０１１年１月２７日出願）（国際公開番号ＷＯ２０１１／０９４００８）；およびＢｕｚａｒｄ：  Ｄ．  Ｊ．，ら，  ＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１４，  ５，  １３１３−１３１７；各々は、その全体において本明細書に参考として援用される。
【０００５】
化合物１のＬ−アルギニン塩を、臨床評価のために選択した。無作為化二重盲検化プラセボ対照フェーズ１ｂ臨床試験を行って、５つの異なる投与コホートにおいて化合物の１のＬ−アルギニン塩の複数用量漸増試験（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｄｏｓｅｓ）の安全性、忍容性、薬力学、および薬物動態を評価した。合計５０名の健康な志願者に化合物１のＬ−アルギニン塩を与え、１０名の健康な志願者に、２１日間プラセボを与えた。フェーズ１ｂ臨床試験において、化合物１のＬ−アルギニン塩の投与は、６９％までのベースラインからの平均的な減少とともに、血液中のリンパ球数低下に対する用量依存性効果を示した。リンパ球数は、平均して、投与を終えて１週間以内にベースラインへと回復した。
【０００６】
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において有用な化合物の要求がますます増大していることに鑑みて、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩は、重要な新たな化合物として浮かび上がってきた。
【０００７】
よって、化合物１のＬ−アルギニン塩およびこれに関連する結晶形態の調製のための新たなかつ効率的な方法が必要とされる。いくつかの改善がいまや、この点において発見された。これらの改善は、本明細書に記載される。
【０００８】
本願全体にわたる任意の参考文献の引用は、このような参考文献が本願の先行技術であるという自白として解釈されるべきではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０１１３１６号
【特許文献２】国際公開第２０１１／０９４００８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃｈｕｎら，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ５４：２６５−２６９，  ２００２
【非特許文献２】Ｂｕｚａｒｄ：  Ｄ．  Ｊ．，ら，  ＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１４，  ５，  １３１３−１３１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩の、特に、新規結晶性自由板状晶癖または形態、上記結晶性自由板状晶癖を調製するためのプロセス、およびＳ１Ｐ１レセプター関連障害（例えば、本明細書に記載されるもの）の処置における上記結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【化１】
2020196756.tif 000003
【００１２】
新規結晶性板状晶癖（本明細書で「自由板状晶癖」といわれる）の発見は、ある特定の有利な特性（例えば、改善されたプロセス内濾過、製剤化安定性および／または分解に対する安定性、より高い結晶化度、ならびにより低度の吸湿性（詳細に関しては実施例８を参照のこと）をもたらした。
【００１３】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の調製のためのある特定のプロセスは、以前に記載された；ＷＯ２０１０／０１１３１６およびＷＯ２０１１／０９４００８を参照のこと。
【００１４】
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）式（ＩＩａ）の化合物：
【化２】
2020196756.tif 000004
（ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
ｂ）Ｌ−アルギニンを、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む塩形成混合物に添加して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を含む第１の混合物を形成する工程；
ｃ）上記第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱する工程；
ｄ）上記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を上記第１の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；ならびに
ｅ）上記懸濁物を冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する。
【００１５】
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）式（ＩＩａ）の化合物：
【化３】
2020196756.tif 000005
（ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
ｂ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｃ）上記第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｄ）上記第１の加熱温度を維持しながら、上記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を上記第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｅ）上記懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程；
ｆ）工程ｅ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける上記第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける上記第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程；ならびに
ｇ）上記懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する。
【００１６】
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）Ｌ−アルギニンを、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インド
ール−３−イル）酢酸、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む塩形成混合物に添加して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を含む第１の混合物を形成する工程；
ｂ）上記第１の混合物を第１の温度へと加熱する工程；
ｃ）上記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を上記第１の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；ならびに
ｄ）上記懸濁物を冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する。
【００１７】
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、および水を含む第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｂ）上記第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却し、続いて、上記第１の冷却温度を維持しながら、上記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を上記第２の混合物に添加し、その後、第２の加熱温度へと加熱して、懸濁物を形成する工程；
ｃ）工程ｂ）を必要に応じて１回または２回サイクルさせる工程；ならびに
ｄ）上記懸濁物を第２の冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する。
【００１８】
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｂ）上記第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｃ）上記第１の加熱温度を維持しながら、上記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を上記第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｄ）上記懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程；
ｅ）工程ｄ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける上記第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける上記第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程；ならびに
ｆ）上記懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を
形成する工程
を包含する。
【００１９】
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を製剤化して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関する。
【００２０】
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖と薬学的賦形剤とを混合して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関する。
【００２１】
本発明の一局面は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される薬学的組成物に関する。
【００２２】
本発明の一局面は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【００２３】
本発明の一局面は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む組成物に関する。
【００２４】
本発明の一局面は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００２５】
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を、この結晶性自由板状晶癖の化合物１の治療上有効な量に等価な量で含む薬学的組成物に関し、ここで上記薬学的組成物は、希釈剤、崩壊剤、および滑沢剤をさらに含む。
【００２６】
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【００２７】
本発明の一局面は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２
，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【００２８】
本発明の一局面は、１０℃／分でスキャンした場合に、補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【００２９】
本発明の一局面は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ｄｙｎａｍｉｃ  ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＤＭＳ）プロフィールを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関し、ここで上記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得する。
【００３０】
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む組成物に関する。
【００３１】
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００３２】
本発明の一局面は、個体においてＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００３３】
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【００３４】
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において投与するための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
【００３５】
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において投与するための医薬の調製のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
【００３６】
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において投与するための医薬の配合のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
【００３７】
本発明の一局面は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【００３８】
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および潰瘍性大腸炎から選択される。
【００４０】
本明細書で開示される本発明のこれらおよび他の局面は、本特許の開示が進むにつれて、より詳細に示される。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、走査式電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を使用する球晶／放射状クラスターの顕微鏡写真を示す。さらなる詳細に関しては、実施例１を参照のこと。
【００４２】
【図２】図２は、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用する球晶／放射状クラスターの顕微鏡写真を示す。さらなる詳細に関しては、実施例１を参照のこと。
【００４３】
【図３Ａ】図３Ａは、走査式電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を使用する、実施例２に記載されるとおりの結晶形態の顕微鏡写真を示す（ロットＪ２）。
【００４４】
【図３Ｂ】図３Ｂは、実施例２に記載されるとおりの結晶形態の顕微鏡写真を示す（ロットＪ２）。
【００４５】
【図４Ａ】図４Ａは、走査式電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を使用する実施例２に記載されるとおりの結晶形態の顕微鏡写真を示す（ロットＪ１）。
【００４６】
【図４Ｂ】図４Ｂは、実施例２に記載されるとおりの結晶形態の顕微鏡写真を示す（ロットＪ１）。
【００４７】
【図５Ａ】図５Ａは、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用する、実施例３に記載されるとおりの結晶板状形態の顕微鏡写真を示す。
【００４８】
【図５Ｂ】図５Ｂは、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用する実施例３に記載されるとおりの結晶板状形態の、図５Ａと同じ顕微鏡写真を示すが、細長い六角形を有する実質的に無傷／完全な自由板状の輪郭の付加を含む。
【００４９】
【図６】図６は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ１（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００５０】
【図７】図７は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ２（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００５１】
【図８】図８は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ３（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００５２】
【図９】図９は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ４（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００５３】
【図１０】図１０は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ５（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００５４】
【図１１】図１１は偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用する、実施例４．１、方法１に記載されるとおりの結晶板状形態の顕微鏡写真を示す。
【００５５】
【図１２Ａ】図１２Ａは、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用する、実施例４．１、方法１に記載されるとおりの結晶板状形態の顕微鏡写真を示す。
【００５６】
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、実施例４．１、方法１に由来するサンプル（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００５７】
【図１３】図１３は、サンプルがロットＡ５と同じ結晶相（板状）を有することを示す、ロットＡ５および実施例４．２、方法２に由来するサンプルのＰＸＲＤパターン重ね合わせを示す。
【００５８】
【図１４】図１４は、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用する、実施例４．２、方法２に由来するサンプルの顕微鏡写真を示す。そのサンプルは、主に板状として構成されることが観察された。
【００５９】
【図１５】図１５は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩のコア錠剤の調製のフローチャートを示す。
【００６０】
【図１６】図１６は、板状形態を有する代表的ロット（すなわち、ロットＡ２）の動的水分収着（ＤＭＳ）分析からの吸着相および脱着相を示す。
【００６１】
【図１７】図１７は、板状形態を有する代表的ロット（すなわち、ロットＡ２）の吸着／脱着サイクルを示す。
【００６２】
【図１８】図１８は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩の５つのロット（すなわち、Ａ１〜Ａ５、板状）のＰＸＲＤパターンの重ね合わせを示す。さらなる詳細に関しては、実施例３を参照のこと。
【００６３】
【図１９】図１９は、ロットＡ２（板状）およびロットＨ２（球晶）との間のピーク強度差異を示す化合物１のＬ−アルギニン塩のＰＸＲＤパターンの重ね合わせを示す。これは、球晶と比較して、板状のより高度の結晶化度を示す。ロットＡ２（板状）のより低いサンプル関連バックグラウンド散乱（すなわち、より低い非晶質ハロー寄与（ｈａｌｏ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ））もまた示される。
【００６４】
【図２０】図２０は、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用する、実施例７、方法１  工程Ｂ（ＷＯ２０１１／０９４００８）からの結晶サンプルの顕微鏡写真を示す。そのサンプルは、数個の細かい粒子とともに、均一な放射状クラスター（球晶）形状の粒子を有することが観察された。
【００６５】
【図２１】図２１は、精製フローチャートを示す。さらなる詳細に関しては、実施例８を参照のこと。
【００６６】
【図２２】図２２は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ６（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００６７】
【図２３】図２３は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ７（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００６８】
【図２４】図２４は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ８（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００６９】
【図２５】図２５は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ９（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
発明の詳細な説明
定義
明瞭性および一貫性のために、以下の定義は、本特許書類全体を通じて使用される。
語句「化合物１のＬ−アルギニン塩」とは、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【００７１】
【化４】
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のＬ−アルギニン塩をいう。
【００７２】
図を参照して語句「〜に示されるとおりの」とは、図「に示されるとおりの」グラフデータによって特徴付けられる結晶形／形態に言及する。このようなデータとしては、例えば、粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム、示差走査熱量測定トレース、および動的水分収着グラフが挙げられる。当業者は、データのこのようなグラフ表示が、例えば、当業者に周知である、機器応答におけるバリエーションならびにサンプル濃度および純度におけるバリエーションのような因子に起因して、ピーク相対強度およびピーク位置における小さなバリエーションを受けやすい可能性があることを理解する。にもかかわらず、当業者は、
本明細書中の図面におけるグラフデータと、未知の結晶形および／または形態（晶癖）について生成されたグラフデータとを容易に比較し得、この２セットのグラフデータが、同じ結晶形（もしくは形態）または２種の異なる結晶形（もしくは形態）を特徴付けているか否かを確認する。図「に示されるとおり」のグラフデータによって特徴付けられると本明細書でいわれる（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、従って、図との比較において、当業者に周知であるように、このような小さなバリエーションを有するグラフデータで特徴付けられる任意の形態を含むことが理解される。
【００７３】
用語「組成物」とは、少なくとも１種のさらなる成分と組み合わされた、化合物またはその塩（例えば、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩）に言及する。
【００７４】
用語「製剤化する」とは、本明細書で使用される場合、疾患の処置のために個体において使用するためのバルクの活性薬剤（すなわち、ＡＰＩ）を薬物物質または薬物製品へと変換する工程であって、ここで「処置」および「個体」は、本明細書で記載されるものと同じ定義を有する工程に言及する。
【００７５】
語句「自由板状晶癖」とは、その結晶の長さおよび幅が同様でありかつその厚みより実質的に大きい、独立した実質的に平坦な結晶の一般的な形状であって、ここで上記板状が放射状クラスター（例えば、球晶）の一部ではないものをいう。その結晶の薄い特徴に起因して、語句「自由板状晶癖」が放射状クラスターまたは球晶がないかまたは実質的にない完全な板状、実質的に完全な板状、板状の断片／壊れた小片、およびこれらの混合物を包含することを認識する。
【００７６】
用語「球晶」および「放射状クラスター（ｒａｄｉｃａｌ  ｃｌｕｓｔｅｒ）」とは、直交偏光（ｃｒｏｓｓｅｄ−ｐｏｌａｒｉｚｅｄ  ｌｉｇｈｔ）を使用して見た場合に十字形を示す、核生成部位の周りに放射状の様式でクラスター化される薄い板（ｐｌａｔｅ）またはフレーク（ｆｌａｋｅ）からなる晶癖をいう（代表的な球晶／放射状クラスターの顕微鏡写真に関しては、図１および図２を参照のこと）。代表的には、この放射状クラスターを構成する薄い板の長さは、１０μｍ未満である。
【００７７】
晶癖の状況における用語「長さ」とは、接眼スケール（ｏｃｕｌａｒ  ｓｃａｌｅ）に対して平行に配向した粒子の縁部から縁部までの最長の寸法をいう。
【００７８】
晶癖の状況における用語「幅」とは、長さに対して直角で測定した粒子の最長の寸法をいう。
【００７９】
用語「個体」は、本明細書で使用される場合、任意の動物（哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、もしくは霊長類が挙げられ、最も好ましくは、ヒト）をいう。
【００８０】
用語「不活性雰囲気」とは、本明細書で使用される場合、酸素を実質的に含まない雰囲気をいう。不活性雰囲気の例としては、例えば、アルゴンおよび窒素が挙げられる。
【００８１】
用語「薬学的組成物」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも1種の活性成分；
例えば、化合物１およびそのＬ−アルギニン塩を含む組成物をいい、それによって上記組成物は、哺乳動物（例えば、限定なく、ヒト）において特定の薬理学的転帰または本明細
書で記載されるとおりの疾患もしくは障害の処置に関する調査に従う。当業者は、活性成分が当業者の必要性に基づいて、望ましい効果的な結果を有するかどうかを決定するのに適した技術を理解しかつ認識する。
【００８２】
用語「処置」もしくは「処置する」とは、本明細書で使用される場合、以下のうちの１つまたは１つより多くを含む：
（１）疾患の予防（例えば、疾患、状態もしくは障害に罹りやすいが、上記疾患の病状もしくは総合的症状をまだ経験も示してもいない、個体における上記疾患、状態もしくは障害の予防）；
（２）疾患の阻害（例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総合的症状を経験もしくは示している、個体における上記疾患、状態もしくは障害の阻害（すなわち、上記病状および／もしくは総合的症状のさらなる発生を停止する）；ならびに
（３）疾患の改善（例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総合的症状を経験もしくは示している、個体における上記疾患、状態もしくは障害の改善（すなわち、上記病状および／もしくは総合的症状を好転させる）。
【００８３】
個体が処置を必要としているかどうかは、介護者（ｃａｒｅｇｉｖｅｒ）（例えば、ヒトの場合、ナース・プラクティショナー、医師、医師助手、ナースなど；動物（非ヒト哺乳動物が挙げられる）の場合、獣医師）によってなされる、個体もしくは動物が処置を必要とするかもしくは処置から利益を受けるかという判断である。この判断は、介護者の経験の範囲にあるが、式１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物（例えば、化合物１のＬ−アルギニン塩）によって処置可能な疾患、状態もしくは障害の結果として上記個体もしくは動物が病気であるか、または病気になるかという認識を含む種々の要因に基づいて行われる。よって、化合物１ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物（例えば、化合物１のＬ−アルギニン塩）は、防御的または防止的様式において使用され得るか；あるいは化合物１ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物（例えば、化合物１のＬ−アルギニン塩）は、疾患、状態、または障害を緩和する、阻害する、または改善するために使用され得る。
【００８４】
語句「水混和性貧溶媒」とは、本明細書で使用される場合、生成物（例えば、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩）の溶解性が制限される水溶性溶媒をいう。
【００８５】
化学基、部分またはラジカル
用語「Ｃ２−Ｃ４アルカノール」とは、−ＯＨ基に結合された２〜４個の炭素を含む直鎖状もしくは分枝状の炭素ラジカルをいう。いくつかの実施形態は、２〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素である。Ｃ２−Ｃ４アルカノールの例としては、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素を含む直鎖状もしくは分枝状の炭素ラジカルをいう。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
明瞭さのために、別個の実施形態の状況において記載される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることは認識される。逆に言えば、簡潔さのために、単一の実施形態の状況において記載される本発明の種々の特徴はまた、別個に、もしくは任意の適した部分組み合わせにおいて提供され得る。さらに、本明細書に記載のこのような使用および医学的適応症を記載する上記実施形態に列挙される使用および医学的適応症の部分組み合わせはまた、使用および医学的適応症の各々およびあらゆる部分組み合わせが、本明細書で個々にかつ明確に列挙されるかのように、本発明によって具体的に包含される。
【００８８】
本発明のある特定の方法
本明細書で記載されるのは、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性板状形態を、その対応する（Ｒ／Ｓ）−エチルエステルを（Ｒ）−酸へと酵素的加水分解し、続いて、ＷＯ２０１１／０９４００８において以前に開示されたものと比較して改変されたＬ−アルギニン塩形成手順を使用し、化合物１のＬ−アルギニン塩を結晶性自由板状晶癖または形態として単離して、調製するための方法である。
【００８９】
よって、本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）式（ＩＩａ）の化合物：
【化５】
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（ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
ｂ）Ｌ−アルギニンを、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む塩形成混合物に添加して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を含む第１の混合物を形成する工程；
ｃ）上記第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱する工程；
ｄ）上記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を上記第１の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；ならびに
ｅ）上記懸濁物を冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する。
【００９０】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素またはアルゴンを含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
【００９１】
工程ａ）−式（ＩＩａ）の化合物を加水分解する工程
【００９２】
いくつかの実施形態において、工程ａ）における加水分解する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）における加水分解する工程は、窒素またはアルゴンを含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）における加水分解する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、リパーゼは、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢである。いくつかの実施形態において、リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、加水分解工程溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはアセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む。
【００９６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物は、以下であり：
【化６】
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リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢであり；そして加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む。
【００９７】
いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、リン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、ｐＨ約６．０〜約９．０においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、ｐＨ約７．０〜約８．５においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、ｐＨ約７．３〜約８．３においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、ｐＨ約７．８においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、約０℃〜約７５℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、約２０℃〜約６５℃の温
度において行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、約３５℃〜約４５℃の温度において行われる。
【００９９】
いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含する。
【０１００】
いくつかの実施形態において、単離する工程の後、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％または約９５％より大きいエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、単離する工程の後、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９８％または約９８％より大きいエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、単離する工程の後、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９９％または約９９％より大きいエナンチオマー過剰を有する。
【０１０１】
工程ｂ）−Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程
【０１０２】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）における添加する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における添加する工程は、アルゴンまたは窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）における水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびＣ２−Ｃ４アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および１−ブタノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における水混和性貧溶媒は、２−プロパノールを含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９５〜約１．０：１．２である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．２である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：１．０である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する前の塩形成混合物は、約１５℃〜約８３℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する前の塩形成混合物は、約１８℃〜約８０℃の温度である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する前の塩形成混合物は、約２０℃〜約４０℃の温度にある。
【０１０６】
本発明の一局面は、Ｌ−アルギニンが固体として塩形成混合物に添加されることを可能にする。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に添加することによって行われる。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に実質的に全て一度に添加することによって行われる。語句「実質的に全て一度に」または「全て一度に」とは、添加の際に提起される唯一の制限が、使用される装置と関連する任意の制限によるものであることから、Ｌ−アルギニンの全てを塩形成混合物に一度に添加することをいう。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に３０分の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に１時間の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に２時間の期間にわたって添加することによって行われる。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：４．９８：０．９４〜約１．００：７．４６：１．４０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：５．２９：０．９９〜約１．００：７．１５：１．３５の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：５．６０：１．０５〜約１．００：６．８４：１．２９の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：５．７２：１．０８〜約１．００：６．７２：１．２６の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：５．８５：１．１０〜約１．００：６．５９：１．２４の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：５．９７：１．１２〜約１．００：６．４７：１．２２の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：６．１０：１．１５〜約１．００：６．３４：１．１９の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水
を、約１．００：６．２２：１．１７の重量比で含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１５℃〜約８３℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１８℃〜約８０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約２０℃〜約４０℃の温度にある。
【０１１２】
本発明の一局面は、Ｌ−アルギニンが塩形成混合物に水性溶液として添加されることを可能にする。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを水性溶液として塩形成混合物に添加することによって行われる。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加することによって行われ、ここでＬ−アルギニンは、約５０℃〜約７５℃の温度の約２．１Ｍ〜約２．３Ｍ水性溶液の溶液である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加することによって行われ、ここでＬ−アルギニンは、約５５℃〜約６５℃の温度の約２．２６Ｍ〜約２．２８Ｍ水性溶液の溶液である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：４．９８：０．９４〜約１．００：７．４６：１．４０である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：５．２９：０．９９〜約１．００：７．１５：１．３５である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：５．６０：１．０５〜約１．００：６．８４：１．２９である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：５．７２：１．０８〜約１．００：６．７２：１．２６である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：５．８５：１．１０〜約１．００：６．５９：１．２４である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：５．９７：１．１２〜約１．００：６．４７：１．２２である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペ
ンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：６．１０：１．１５〜約１．００：６．３４：１．１９である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：６．２２：１．１７である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０１１７】
工程ｃ）−第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱する工程
【０１１８】
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２５℃〜約４５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約５０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約６０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約７０℃〜約８０℃である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、第１の混合物は、実質的に均質な溶液である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０１２１】
工程ｄ）−水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を第１の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程
【０１２２】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）における水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびＣ２−Ｃ４アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および１−ブタノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における水混和性貧溶媒は、２−プロパノールを含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．４６〜約１．００：８．２０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．８１〜約１．００：７．８６である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．１５〜約１．
００：７．５１である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．２８〜約１．００：７．３８である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．４２〜約１．００：７．２４である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．５６〜約１．００：７．１０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．６９〜約１．００：６．９７である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．８３である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程は、約５．００時間〜約１０．００時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程は。約６．７５時間〜約８．２５時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程は、約６．９０時間〜約８．１０時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程は、約７．０５時間〜約７．９５時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程は、約７．２０時間〜約７．８０時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程は、約７．３５時間〜約７．６５時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程は、約７．５０時間で添加を完了する速度で行われる。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程の間に維持される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、工程ｃ）において２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加した後に、上記方法は、第１の加熱温度を維持しながら、第２の混合物を形成する工程であって、ここでその第２の混合物は、懸濁物を形成する前に形成される工程をさらに包含する。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、上記方法は、第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却し、続いて、第２の加熱温度へと加熱して、懸濁物を形成する工程をさらに包含する。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約８．８０℃／時間〜約１４．４０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９．３５℃／時間〜約１３．８０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２の混合物を第１の冷
却温度へと冷却する工程は、約９．９０℃／時間〜約１３．２０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約１０．４５℃／時間〜約１２．６０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約１０℃／時間〜約１２℃／時間の速度で行われる。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、約１５℃〜約４０℃である。いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、約２０℃〜約３０℃である。いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、約２２℃〜約２４℃である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、第２の加熱温度へと加熱する前に、少なくとも１時間維持される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、第２の加熱温度は、約６５℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第２の加熱温度は、約７０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、第２の加熱温度は、約７０℃〜約７５℃である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、第２の加熱温度へと加熱する工程の後に、上記第２の加熱温度は、少なくとも３０分間維持される。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０１３４】
工程ｅ）−懸濁物を冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
【０１３５】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を冷却する工程は、約８．８℃／時間〜約１４．４℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．４℃／時間〜約１３．８℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．９℃／時間〜約１３．２℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０．５℃／時間〜約１２．６℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０℃／時間〜約１２℃／時間の速度で行われる。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）において冷却した後に、懸濁物の温度は、約１５℃〜約４０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）において冷却した後に、懸濁物の温度は、約２０℃〜約３０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）において冷却した後に、懸濁物の温度は、約２２℃〜約２４℃である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ
ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を単離する工程をさらに包含する。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程を包含する。いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程およびＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を減圧で乾燥させる工程を包含する。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０５．０℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０５．５℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０６．５℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０７．０℃〜２０８．１℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約
０．２％重量未満を獲得する。本明細書で報告されるＤＭＳ特徴はまた、プラスまたはマイナス約０．１５％重量の変化（すなわち、±０．１５％重量の変化）で変動し得る。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．５面積％未満もしくは０．５面積％に等しい、アキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．３面積％未満もしくは０．３面積％に等しい、アキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．２面積％未満もしくは０．２面積％に等しい、アキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を製剤化して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖と薬学的賦形剤とを混合して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
【０１４４】
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）式（ＩＩａ）の化合物：
【化７】
2020196756.tif 000009
（ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
ｂ）Ｌ−アルギニンを、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏを含む塩形成混合物に添加して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を含む第１の混合物を形成する工程；
ｃ）第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱する工程；
ｄ）２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；ならびに
ｅ）懸濁物を冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。工程ａ）〜ｅ）に関連するとしてこれら方法に関する実施形態のさらなる説明は、本明細書で見出され得る（例えば、工程ａ）〜ｅ）（前出）をそれぞれ参照のこと）。
【０１４５】
本明細書で記載されるのはまた、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から出発して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法である。
【０１４６】
よって、本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）Ｌ−アルギニンを、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む塩形成混合物に添加して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を含む第１の混合物を形成する工程；
ｂ）第１の混合物を第１の温度へと加熱する工程；
ｃ）水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を第１の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；ならびに
ｄ）懸濁物を冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。工程ａ）〜ｄ）に関連するとしてこれらの方法に関する実施形態のさらなる説明は、本明細書で見出され得る（例えば、工程ｂ）〜ｅ）（前出）をそれぞれ参照のこと）。
【０１４７】
本発明の別の局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）Ｌ−アルギニンを、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏを含む塩形成混合物に添加して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を含む第１の混合物を形成する工程；
ｂ）第１の混合物を第１の温度へと加熱する工程；
ｃ）２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；ならびに
ｄ）上記懸濁物を冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包
含する。工程ａ）〜ｄ）に関連するとしてこれらの方法に関する実施形態のさらなる説明は、本明細書で見出され得る（例えば、工程ｂ）〜ｅ）（前出）をそれぞれ参照のこと）。
【０１４８】
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）式（ＩＩａ）の化合物：
【化８】
2020196756.tif 000010
【０１４９】
（ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
ｂ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｃ）第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｄ）第１の加熱温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｅ）懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程；
ｆ）工程ｅ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程；ならびに
ｇ）上記懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素またはアルゴンを含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
【０１５１】
工程ａ）−式（ＩＩａ）の化合物を加水分解する工程
【０１５２】
いくつかの実施形態において、工程ａ）における加水分解する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）における加水分解する工程は、窒素またはアルゴンを含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ
）における加水分解する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルもしくはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、Ｃａｎｄｉｄａ  Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢである。いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢである。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩａ）の化合物は、
【化９】
2020196756.tif 000011
であり；
上記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢであり；そして
上記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、リン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、ｐＨ約６．０〜約９．０においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、ｐＨ約６．９〜約８．１においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、ｐＨ約７．０〜約８．５においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、ｐＨ約７．３〜約８．３においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、ｐＨ約７．８においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、約０℃〜約７５℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、約２０℃〜約６５℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、約３５℃〜約４５℃の温度において行われる。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含
する。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、上記単離する工程の後、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％または約９５％より大きいエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、上記単離する工程の後、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９８％または約９８％より大きいエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、上記単離する工程の後、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９９％または約９９％より大きいエナンチオマー過剰を有する。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、工程ａ）において加水分解する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、単離されない。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、工程ａ）において加水分解する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、ＨＰＬＣによって決定される場合に、少なくとも４０％の量で存在する。いくつかの実施形態において、加水分解する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、ＨＰＬＣによって決定される場合に、少なくとも４５％の量で存在する。
【０１６３】
工程ｂ）−第１の混合物を形成する工程
【０１６４】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）における第１の混合物を形成する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における第１の混合物を形成する工程は、アルゴンまたは窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における第１の混合物を形成する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
【０１６５】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程は、当業者にとって慣用的な任意の様式で行われ得ることは、理解される。
【０１６６】
例示によれば、第１の混合物を形成する工程は、Ｌ−アルギニンと（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とを反応させることによってＬ−アルギニン塩を形成する工程；ならびにＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを混合する工程を包含し得る。
【０１６７】
例示によれば、第１の混合物を形成する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、水混和性貧溶媒およびＨ２Ｏの混合物を
形成する工程；ならびにＬ−アルギニンと（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とを反応させて、第１の混合物を形成する工程を包含し得る。
【０１６８】
例示によれば、第１の混合物を形成する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および水混和性貧溶媒の混合物を形成する工程；ならびに水性スラリーまたは溶液としてのＬ−アルギニンと、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とを反応させて、第１の混合物を形成する工程を包含し得る。
【０１６９】
例示によれば、第１の混合物を形成する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、水混和性貧溶媒およびＬ−アルギニンの混合物を形成する工程；ならびにＨ２Ｏを添加して、第１の混合物を形成する工程を包含し得る。
【０１７０】
よって、いくつかの実施形態において、工程ｂ）における第１の混合物を形成する工程は、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、第１の混合物を形成する工程を包含する。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、アルゴンまたは窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびＣ２−Ｃ４アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および１−ブタノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、２−プロパノールを含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：３．０〜約１．０：１１．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：４．０〜約１．０：１０．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］イン
ドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：５．０〜約１．０：９．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：６．０〜約１．０：８．０の重量比で含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．８〜約１．０：１．２である。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９〜約１．０：１．２である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．２である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９３〜約１．０：１．０１である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９３〜約１．０：０．９７である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：１．０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９５である。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：０．４〜約１．０：２．３である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．６〜約１．０：２．１である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：０．８〜約１．０：１．９である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．７である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．１〜約１．０：１．６である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．２〜約１．０：１．５である。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約１５℃〜約８３℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約１８℃〜約８０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約２０℃〜約４０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを水性スラリーとして塩形成混合物に添加することによって行われる。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に添加することによって行われる。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に実質的に全て一度に添加することによって行われる。語句「実質的に全て一度に」または「全て一度に」とは、添加の際に提起される唯一の制限が、使用される装置と関連する任意の制限によるものであることから、Ｌ−アルギニンの全てを塩形成混合物に一度に添加することをいう。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に約３０分の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に約１時間の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に約２時間の期間にわたって添加することによって行われる。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：３．０：０．０５〜約１．０：１１．０：１．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：４．０：０．１〜約１．０：１０．０：０．９の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：５．０：０．１５〜約１．０：９．０：０．８の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：６．０：０．２５〜約１．０：８．０：０．７の重量比で含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：４．９８：０．９４〜約１．００：７．４６：１．４０、約１．００：５．２９：０．９９〜約１．００：７．１５：１．３５、約１．００：５．６０：１．０５〜約１．００：６．８４：１．２９、約１．００：５．７２：１．０８〜約１．００：６．７２：１．２６、約１．００：５．８５：１．１０〜約１．００：６．５９：１．２４、約１．００：５．９７：１．１２〜約１．００：６．４７：１．２２、約１．００：６．１０：１．１５〜約１．００：６．３４：１．１９、または約１．００：６．２２：１．１７の重量比で含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１５℃〜約８３℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間
の塩形成混合物は、約１８℃〜約８０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約２０℃〜約４０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを水性溶液として塩形成混合物に添加することによって行われる。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加することによって行われ、ここでＬ−アルギニンは、約５０℃〜約７５℃の温度の約２．１Ｍ〜約２．３Ｍ水性溶液の溶液である。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）における第１の混合物を形成する工程は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における第１の混合物を形成する工程は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における第１の混合物を形成する工程は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０１８８】
工程ｃ）−第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程
【０１８９】
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約８５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２５℃〜約４５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約５０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約６０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約７０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約７９℃〜約８５℃である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、Ｈ２Ｏの任意選択のな量は、第２の混合物に添加される。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｈ２Ｏの任意選択の量が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約０．４〜約２．３倍である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｈ２Ｏの任意選択の量が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．６〜約１．０：２．１倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：０．８〜約１．０：１．９倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．０〜約１．０：１．７倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．１〜約１．０：１．６倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．２〜約１．０：１．５倍である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、第２の混合物は、実質的に均質な溶液である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０１９５】
工程ｄ）−第１の加熱温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程
【０１９６】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．４６〜約１．００：８．２０である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：４．７０〜約１．００：７．５０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．２０〜約１．００：７．００である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．７０〜約１．００：６．５０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．９０〜約１．００：６．３０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．９５〜約１．００：６．２５である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．００〜約１．００：６．２０である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．４６〜約１．００：８．２０、約１．００：５．８１〜約１．００：７．８６、約１．００：６．１５〜約１．００：７．５１、約１．００：６．２８〜約１．００：７．３８、約１．００：６．４２〜約１．００：７．２４、約１．００：６．５６〜約１．００：７．１０、約１．００：６．６９〜約１．００：６．９７、または約１．００：６．８３である。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第１の時点および第２の時点の間に添加される。
【０２００】
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約５％〜約１５％は、第１の時点で添加される。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約７％〜約１３％は、第１の時点で添加される。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約８％〜約１２％は、第１の時点で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約９％〜約１１％は、第１の時点で添加される。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、濁った混合物を形成するために、第１の時点で添加される。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、第２の時点の前に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の種晶は、必要に応じて添加される。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点で、添加を約１．００時間でもしくは約１．００時間より長い時間で完了させる速度において添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点で、約１．００時間〜約６．００時間で添加を完了させる速度において添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点で、約１．００時間〜約５．００時間で添加を完了させる速度において添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点で、約１．００時間〜約４．００時間で添加を完了させる速度において添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点で、約１．００時間〜約３．００時間で添加を完了させる速度において添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点で、約１．００時間〜約２．００時間で添加を完了させる速度において添加される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、２−プロパノールの第１のさらなる量を第２の混合物に添加する間に維持される。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０２０８】
工程ｅ）−懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程
【０２０９】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約８．８０℃／時間〜約１４．４０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９．３５℃／時間〜約１３．８０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９．９０℃／時間〜約１３．２０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約１０．４５℃／時間〜約１２．６０℃／時
間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約１０℃／時間〜約１２℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９℃／時間〜約１１℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第１の冷却温度は、約１５℃〜約４０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第１の冷却温度は、約２０℃〜約３０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第１の冷却温度は、約２２℃〜約２４℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第１の冷却温度は、約１８℃〜約２２℃である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、第２の加熱温度へと加熱する前に少なくとも１時間維持される。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第２の加熱温度は、約６５℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第２の加熱温度は、約７０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第２の加熱温度は、約７０℃〜約７５℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第２の加熱温度は、約６９℃〜約７３℃である。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、第２の加熱温度へと加熱する工程の後に、第２の加熱温度は、少なくとも３０分間維持される。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０２１５】
工程ｆ）−工程ｅ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程
【０２１６】
工程ｅ）を１回より多くサイクルさせる場合に、各サイクルにおける第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよいことは、理解される。
【０２１７】
２回サイクル
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を２回サイクルさせる工程を包含する。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）を２回サイクルさせる工程は、懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第１のサイクリング加熱温度（ｆｉｒｓｔ  ｈｅａｔｉｎｇ  ｃｙｃｌｉｎｇ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）は、約５５℃〜約６５℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、そして第２のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約
２３℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約５８℃〜約６２℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約２９℃〜約３３℃であり、そして第２のサイクリング加熱温度は、約４８℃〜約５２℃である。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、異なる冷却速度で行われる。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を２回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を２回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
【０２２３】
３回サイクル
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を３回サイクルさせる工程を包含する。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）を３回サイクルさせる工程は、懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第３のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、そして第３のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約６９℃〜約７３℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約５８℃〜約６２℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約２９℃〜約３３℃であり、そして第３のサイクリング加熱温度は、約４８℃〜約５２℃である。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、異なる冷却速度で行われる。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度および第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、実質的に同じ冷却速度で各々行われる。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を３回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を３回サイクルさせる工程包含する。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を３回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
【０２３１】
４回サイクル
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を４回サイクルさせる工程を包含する。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）を４回サイクルさせる工程は、懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第３のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第４のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第３のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、第４のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、第４のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり
、第１のサイクリング加熱温度は、約６９℃〜約７３℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約６９℃〜約７３℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第３のサイクリング加熱温度は、約５８℃〜約６２℃であり、第４のサイクリング冷却温度は、約２９℃〜約３３℃であり、そして第４のサイクリング加熱温度は、約４８℃〜約５２℃である。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、異なる冷却速度で行われる。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度、第２のサイクリング冷却温度、および第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、実質的に同じ冷却速度で各々行われる。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、工程ｆ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０２４１】
工程ｇ）−懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
【０２４２】
いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約８．８℃／時間〜約１４．４℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．４℃／時間〜約１３．８℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．９℃／時間〜約１３．２℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０．５℃／時間〜約１２．６℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０℃／時間〜約１２℃／時間の速度で行われる。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、工程ｇ）において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約１５℃〜約４０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｇ）において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約２０℃〜約３０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｇ）において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約２２℃〜約２４℃である。いくつかの実施形態において、工程ｇ）において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約１８℃〜約２２℃である。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、工程ｇ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を単離する工程をさらに包含する。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程を包含する。いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程およびＬ−アルギニン塩
の結晶性自由板状晶癖を減圧で乾燥させる工程を包含する。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、本明細書で記載されるとおりの特徴のうちのいずれか１つもしくは１つより多くを有する。例えば、いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０５．０℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０５．５℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０６．５℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０７．０℃〜２０８．１℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分で行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分で行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得する。本明細書で報告されるＤＭＳ特徴はまた、プラスまたはマイナス約０．１５％重量の変化（すなわち、±０．１５％重量の変化）で変動し得る。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．５面積％未満もしくは０．５面積％に等しいアキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．３面積％未満もしくは０．３面積％に等しいアキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．２面積％未満もしくは０．２面積％に等しいアキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を製剤化して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖と薬学的賦形剤とを混合して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖と薬学的賦形剤とを混合して、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与、口内投与、舌下投与、もしくは膣投与に適した、または吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）、吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与かもしくは経皮パッチによる投与に適した形態にある薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、経口投与に適している。
【０２５３】
異なる形態（例えば、球晶／放射状クラスター、細かい粒子、凝集物、フレーク、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない）から出発して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法もまた、本明細書で記載される。
【０２５４】
よって、本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、および水を含む第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｂ）第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却し、続いて、第１の冷却温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を第２の混合物に添加する工程、およびその後、第２の加熱温度へと加熱して、懸濁物を形成する工程；
ｃ）工程ｂ）を必要に応じて１回もしくは２回サイクルさせる工程；ならびに
ｄ）懸濁物を第２の冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル
−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびＣ２−Ｃ４アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および１−ブタノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、２−プロパノールを含む。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、工程ａ）における（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、球晶、放射状クラスター、細かい粒子、凝集物、フレーク、またはこれらの混合物である。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、工程ａ）における（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、結晶性球晶晶癖または結晶性球晶晶癖を含む混合物である。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素またはアルゴンを含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
【０２５９】
工程ａ）−第１の混合物を加熱する工程
【０２６０】
いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：３．３５：０．７５〜約１．００：５．０３：１．１３の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：３．５６：０．８０〜約１．００：４．８２：１．０８の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：３．７７：０．８５〜約１．００：４．６１：１．０３の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：３．８５：０．８６〜約１．００：４．５２：１．０２の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：３．９４：０．８８〜約１
．００：４．４４：１．００の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：４．０２：０．９０〜約１．００：４．３６：０．９８の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：４．１１：０．９２〜約１．００：４．２７：０．９６の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：４．１９：０．９４の重量比で含む。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、第１の混合物は、第１の加熱温度へと加熱する工程の前に約１０℃〜約３０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、第１の加熱温度へと加熱する工程の前に約１５℃〜約２５℃の温度にある。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約６０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約７０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約７５℃〜約８０℃である。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度へと加熱する工程の後に、第２の混合物は、実質的に均質な溶液である。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、工程ａ）は、約５０ｒｐｍ〜約２５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）は、約７５ｒｐｍ〜約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０２６５】
工程ｂ）−第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却する工程
【０２６６】
いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、約５０℃〜約７０℃である。いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、約６０℃〜約７０℃である。いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、約６３℃〜約６７℃である。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、少なくとも３０分間維持される。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第２の混合物に添加する工程は、約１０７．２０ｇ／分〜約１６０．８０ｇ／分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第２の混合物に添加する工程は、約１１３．９０ｇ／分〜約１５４．１０ｇ／分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第２の混合物に添加する工程は、約１２０．６０ｇ／分〜約１４７．４０ｇ／分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第２の混合物に添加する工程は、約１２７．３０ｇ／分〜約１４０．７０ｇ／分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第２の混合物に添加する工程は、約１３４ｇ／分の速度で行われる。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］
インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：０．９８〜約１．００：１．４７である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：１．０４〜約１．００：１．４１である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：１．１０〜約１．００：１．３５である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：１．１３〜約１．００：１．３２である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：１．１５〜約１．００：１．３０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：１．１８〜約１．００：１．２７である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：１．２０〜約１．００：１．２５である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：１．２３である。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を添加する工程の後に、第１の冷却温度は、第２の加熱温度へと加熱する工程の前に、少なくとも１時間維持される。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、第２の加熱温度は、約６５℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第２の加熱温度は、約７０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、第２の加熱温度は、約７０℃〜約７５℃である。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、第２の加熱温度は、懸濁物を保持するための温度にある。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、第２の加熱温度へと加熱する工程の後に、第２の加熱温度は、懸濁物を保持しながら、少なくとも３０分間維持される。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約５０ｒｐｍ〜約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約７０ｒｐｍ〜約１１０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０２７５】
工程ｃ）−工程ｂ）をサイクルさせる工程
【０２７６】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）をサイクルさせる工程は、１回行われる。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）をサイクルさせる工程は、１回行われ、ここでサイクルさせる条件は、工程ｂ）に関して使用されるものと実質的に同じ条件である。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）をサイクルさせる工程は、１回行われ、ここでサイクルさせる条件は、工程ｂ）に関して使用されるものとは異なる；選択されるサイクルさせる条件はなお、工程ｂ）に関して記載されるとおりの実施形態内にあることは理解される。。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）をサイクルさせる工程は、２回行われる。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）をサイクルさせる工程は、２回行われ、ここで第１のサイクルおよび第２のサイクルに関してサイクルさせる条件は、工程ｂ）に関して使用されるものと実質的に同じ条件である。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）をサイクルさせる工程は、２回行われ、ここで第１のサイクル、第２のサイクル、または工程ｂ）に関する条件のうちの少なくとも１つは、異なる；第１のサイクルおよび／もしくは第２のサイクルが互いに異なっているか、または上記サイクルのうちの一方または両方が工程ｂ）とは異なっているかのいずれかであり、第１のサイクルおよび第２のサイクルに関して選択される条件の各々がなお、工程ｂ）に関して本明細書で記載されるとおりの実施形態内であることが理解される。
【０２８２】
工程ｄ）−懸濁物を第２の冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
【０２８３】
いくつかの実施形態において、第２の冷却温度は、約５０℃〜約７０℃である。いくつかの実施形態において、第２の冷却温度は、約６０℃〜約７０℃である。いくつかの実施形態において、第２の冷却温度は、約６３℃〜約６７℃である。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、第２の冷却温度は、少なくとも３０分間維持される。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約２５ｒｐｍ〜約１０５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約４５ｒｐｍ〜約８５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、第２の冷却温度へと冷却する工程の後に、上記方法は、懸濁物を第３の冷却温度へと冷却する工程をさらに包含する。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、第２の冷却温度へと冷却する工程の後に、上記方法は、懸濁物を約１０℃〜約３０℃という第３の冷却温度へと冷却する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、第２の冷却温度へと冷却する工程の後に、上記方法は、懸濁物を約１５℃〜約２５℃という第３の冷却温度へと冷却する工程をさらに包含する。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、第２の冷却温度から第３の冷却温度への冷却速度は、約５℃／時間〜約１５℃／時間である。いくつかの実施形態において、第２の冷却温度から第３の冷却温度への冷却速度は、約８℃／時間〜約１２℃／時間である。いくつかの実施形態において、第２の冷却温度から第３の冷却温度への冷却速度は、約１０℃／時間である。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を単離する工程をさらに包含する。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程を包含する。いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程およびＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を減圧で乾燥させる工程を包含する。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０５．０℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０５．５℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０６．５℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０７．０℃〜２０８．１℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得する。本明細書で報告されるＤＭＳ特徴はまた、プラスまたはマイナス約０．１５％重量の変化（すなわち、±０．１５％重量の変化）で変動し得る。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．５面積％未満もしくは０．５面積％に等しいアキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．３面積％未満もしくは０．３面積％に等しいアキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．２面積％未満もしくは０．２面積％に等しいアキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を製剤化して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖と薬学的賦形剤とを混合して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
【０２９５】
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｂ）第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｃ）第１の加熱温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｄ）懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程；
ｅ）工程ｄ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程；ならびに
ｆ）懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。
【０２９６】
工程ａ）−第１の混合物を形成する工程
【０２９７】
いくつかの実施形態において、工程ａ）における第１の混合物を形成する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）における第１の混合物を形成する工程は、アルゴンまたは窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）における第１の混合物を形成する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
【０２９８】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程は、当業者に慣用的な任意の様式において行われ得る（例えば、前出で記載される例）ことは理解される。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、工程ａ）における第１の混合物を形成する工程は、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、第１の混合物を形成する工程を包含する。
【０３００】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、アルゴンまたは窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびＣ２−Ｃ４アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および１−ブタノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、２−プロパノールを含む。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：３．０〜約１．０：１１．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを約１．０：４．０〜約１．０：１０．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：５．０〜約１．０：９．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：６．０〜約１．０：８．０の重量比で含む。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．８〜約１．０：１．２である。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９〜約１．０：１．２である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．２である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９３〜約１．０：１．０１である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９３〜約１．０：０．９７である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：１．０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９５である。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：０．４〜約１．０：２．３である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．６〜約１．０：２．１である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：０．８〜約１．０：１．９である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．７である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．１〜約１．０：１．６である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．２〜約１．０：１．５である。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約１５℃〜約８３℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約１８℃〜約８０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約２０℃〜約４０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを水性スラリーとして塩形成混合物に添加することによって行われる。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に添加することによって行われる。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に実質的に全て一度に添加することによって行われる。語句「実質的に全て一度に」または「全て一度に」とは、添加の際に提起される唯一の制限が、使用される装置と関連する任意の制限によるものであることから、Ｌ−アルギニンの全てを塩形成混合物に一度に添加することをいう。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に約３０分の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に約１時間の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に約２時間の期間にわたって添加することによって行われる。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：３．０：０．０５〜約１．０：１１．０：１．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：４．０：０．１〜約１．０：１０．０：０．９の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：５．０：０．１５〜約１．０：９．０：０．８の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：６．０：０．２５〜約１．０：８．０：０．７の重量比で含む。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１５℃〜約８３℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１８℃〜約８０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約２０℃〜約４０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１５℃〜約８３℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１８℃〜約８０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約２０℃〜約４０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを水性溶液として塩形成混合物に添加することによって行われる。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加することによって行われ、ここでＬ−アルギニンは、約５０℃〜約７５
℃の温度の約２．１Ｍ〜約２．３Ｍ水性溶液の溶液である。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、工程ａ）における第１の混合物を形成する工程は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）における第１の混合物を形成する工程は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）における第１の混合物を形成する工程は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０３１７】
工程ｂ）−第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程
【０３１８】
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約８５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２５℃〜約４５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約５０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約６０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約７０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約７９℃〜約８５℃である。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、Ｈ２Ｏの選択的な量は、第２の混合物に添加される。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約０．４〜約２．３倍である。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．６〜約１．０：２．１倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：０．８〜約１．０：１．９倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．０〜約１．０：１．７倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．１〜約１．０：１．６倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．２〜約１．０：１．５倍である。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、第２の混合物は、実質的に均質な溶液である。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０３２４】
工程ｃ）−第１の加熱温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程
【０３２５】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリ
フルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．４６〜約１．００：８．２０である。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：４．７０〜約１．００：７．５０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．２０〜約１．００：７．００である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．７０〜約１．００：６．５０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．９０〜約１．００：６．３０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．９５〜約１．００：６．２５である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．００〜約１．００：６．２０である。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．４６〜約１．００：８．２０、約１．００：５．８１〜約１．００：７．８６、約１．００：６．１５〜約１．００：７．５１、約１．００：６．２８〜約１．００：７．３８、約１．００：６．４２〜約１．００：７．２４、約１．００：６．５６〜約１．００：７．１０、約１．００：６．６９〜約１．００：６．９７、または約１．００：６．８３である。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第１の時点および第２の時点の間に添加される。．
【０３２９】
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約５％〜約１５％は、第１の時点で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約７％〜約１３％は、第１の時点で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約８％〜約１２％は、第１の時点で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約９％〜約１１％は、第１の時点で添加される。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第１の時点で添加されて、濁った混合物を形成する。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、第２の時点の前に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の種晶は、必要に応じて添加される．
【０３３２】
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点において、約１．００時間でもしくは約１．００時間より長い時間で添加を完了する速度で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点において、約１．００時間〜約６．００時間で添加を完了する速度で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点において、約１．００時間〜約５．００時間で添加を完了する速度で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点において、約１．００時間〜約４．００時間で添加を完了する速度で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点において、約１．００時間〜約３．００時間で添加を完了する速度で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点において、約１．００時間〜約２．００時間で添加を完了する速度で添加される。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、２−プロパノールの第１のさらなる量を第２の混合物に添加する間に維持される。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０３３５】
工程ｄ）−懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程
【０３３６】
いくつかの実施形態において、工程ｄ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約８．８０℃／時間〜約１４．４０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９．３５℃／時間〜約１３．８０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９．９０℃／時間〜約１３．２０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約１０．４５℃／時間〜約１２．６０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約１０℃／時間〜約１２℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９℃／時間〜約１１℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第１の冷却温度は、約１５℃〜約４０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第１の冷却温度は、約２０℃〜約３０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第１の冷却温度は、約２２℃〜約２４℃である。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第１の冷却温度は、約１８℃〜約２２℃である。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、第２の加熱温度へと加熱する前に、
少なくとも１時間維持される。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第２の加熱温度は、約６５℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第２の加熱温度は、約７０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第２の加熱温度は、約７０℃〜約７５℃である。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第２の加熱温度は、約６９℃〜約７３℃である。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、第２の加熱温度へと加熱する工程の後に、第２の加熱温度は、少なくとも３０分間維持される。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０３４２】
工程ｅ）−工程ｄ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程
【０３４３】
工程ｄ）を１回より多くサイクルさせる場合、各サイクルにおける第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよいことは理解される。
【０３４４】
２サイクル
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を２回サイクルさせる工程を包含する。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、工程ｄ）を２回サイクルさせる工程は、懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、そして第２のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約５８℃〜約６２℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約２９℃〜約３３℃であり、そして第２のサイクリング加熱温度は、約４８℃〜約５２℃である。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、各冷却温度への冷却は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、各冷却温度への冷却は、異なる冷却速度で行われる。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を２回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと
冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を２回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
【０３５０】
３回サイクル
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を３回サイクルさせる工程を包含する。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、工程ｄ）を３回サイクルさせる工程は、懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第１のサイクリング加熱温度を加熱する工程、懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第３のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、そして第３のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約６９℃〜約７３℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約５８℃〜約６２℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約２９℃〜約３３℃であり、そして第３のサイクリング加熱温度は、約４８℃〜約５２℃である。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、冷却温度へと冷却する工程は、異なる冷却速度で行われる。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度および第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、実質的に同じ冷却速度で各々行われる。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を３回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を３回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷
却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を３回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
【０３５８】
４回サイクル
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を４回サイクルさせる工程を包含する。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、工程ｄ）を４回サイクルさせる工程は、懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第３のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第４のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第３のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、第４のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、そして第４のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約６９℃〜約７３℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約６９℃〜約７３℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第３のサイクリング加熱温度は、約５８℃〜約６２℃であり、第４のサイクリング冷却温度は、約２９℃〜約３３℃であり、そして第４のサイクリング加熱温度は、約４８℃〜約５２℃である。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、冷却温度へと冷却する工程は、異なる冷却速度で行われる。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度、第２のサイクリング冷却温度、および第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、実質的に同じ冷却速度で各々行われる。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する温度は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する温度は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する温度は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する温度は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０３６８】
工程ｆ）−懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
【０３６９】
いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．
５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約８．８℃／時間〜約１４．４℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．４℃／時間〜約１３．８℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．９℃／時間〜約１３．２℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０．５℃／時間〜約１２．６℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０℃／時間〜約１２℃／時間の速度で行われる。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、工程ｆ）において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約１５℃〜約４０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｆ）において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約２０℃〜約３０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｆ）において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約２２℃〜約２４℃である。いくつかの実施形態において、工程ｆ）において冷却する工程の後に、上記懸濁物の温度は、約１８℃〜約２２℃である。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、工程ｆ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を単離する工程をさらに包含する。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程を包含する。いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程およびＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を減圧で乾燥させる工程を包含する。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、本明細書で記載されるとおりの特徴のうちのいずれか１つもしくは１つより多くを有する。
【０３７６】
本発明の別の局面は、本明細書で記載されるとおりの方法のうちのいずれかに従って調製される薬学的組成物に関する。
【０３７７】
本発明の別の局面は、本明細書で記載されるとおりの方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）
酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０３７８】
本明細書で記載されるとおりの方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩結晶性自由板状晶癖を含む組成物。
【０３７９】
本明細書で記載されるとおりの方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与、口内投与、舌下投与、もしくは膣投与に適しているか、または吸入、吹送による投与かもしくは経皮パッチによる投与に適した形態にある。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、経口投与に適している。
【０３８１】
結晶板状晶癖または形態
本発明は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の、特に、結晶性自由板状晶癖または形態および結晶性自由板状晶癖の調製において有用なプロセスに関する。上記板状は、本明細書で記載されるとおりの新規合成法から発見され、薄い六角形様の板（板のうちの２つの対向する辺が他方の辺より長い（すなわち、細長い六角形の板））であることが示された。しかし、板の薄い特徴に起因して、完全には壊れていない板が希に認められる。代わりに、一般に観察されるものは、薄い六角形様の板の大小の壊れた小片である。図５Ｂは、細長い六角形を有する実質的に無傷／完全な自由板状を強調するために輪郭を付加するように改変した図５Ａのコピーを示す。顕微鏡法が２種の晶癖または形態を区別するためにより有用な技術のうちの１つであることは、当業者によって理解される。これは、２種もしくは２種より多くの形態が、化合物１のＬ−アルギニン塩ではよくあることであるように、同じまたは実質的に同じ結晶相（ｃｒｙｓｔａｌ  ｐｈａｓｅ）と関連する場合に特に有用である。以前に調製された晶癖（すなわち、ＷＯ２０１１／０９４００８および実施例２（後出））および本明細書で記載されるとおりに調製された晶癖（すなわち、図１９、球晶と板状との間のＰＸＲＤ重ね合わせを参照のこと）のＰＸＲＤパターンを比較すると、その２つのＰＸＲＤパターンが同じまたは実質的に同じであるので、その２つの晶癖が同じ結晶相を表すことが観察された。その２種の晶癖は、同じまたは実質的に同じＰＸＲＤパターンを明らかにしたが、より高度の結晶化度が、実質的により高いピーク強度およびさらに低いサンプル関連バックグラウンド散乱（すなわち、低い非晶質ハロー寄与）によって、図１９において示されるとおりの晶癖に関して観察された。サンプルサイズおよびサンプル調製がピーク強度およびサンプル関連バックグラウンド散乱に影響を及ぼし得るので、ならびに２種の晶癖が同じ結晶相を共有するので、ＰＸＲＤは、２種の晶癖間を区別するために最も適した試験法と考えられることはないと思われる。しかし、ＰＸＲＤは、２種の晶癖が同じ結晶相を有するか、または異なる結晶相を有するかを決定することを可能にする。異なる晶癖を決定するためには、顕微鏡法は、より有用な方法のうちの１つである。よって、当業者は、本明細書で記載されるプロセスによって調製される晶癖に関する顕微鏡写真を検討し得、その晶癖が自由板状または壊れた自由板状から生じる小片であって、いくつかの他の晶癖（例えば、当該分野で以前に調製されたもの）ではなかったことを容易に認識する。同様に、２枚の顕微鏡写真（例えば、図１（球晶）および図５Ａ（自由板状））の単純な検査によって、それらが異なる晶癖であることが容易に確認され得る。
【０３８２】
本明細書で記載される技術に加えて、比表面はまた、本発明の自由板状を特徴付けするために使用され得る。よって、本発明で開示される比表面積値は、ＢＥＴ（Ｂｒｕｎａｕｅｒ，  ＥｍｍｅｔｔおよびＴｅｌｌｅｒ）理論（これは、ガス分子についての物理的吸着を測定することによって固体の表面積の計算に関して当該分野で公知の十分に受容された理論である）に基づく比表面積分析技術によって得られている（Ｂｒｕｎａｕｅｒ，  Ｓ．；  Ｅｍｍｅｔｔ，  Ｐ．  Ｈ．；  ａｎｄ  Ｔｅｌｌｅｒ，  Ｅ．；  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９３８，  ６０，  ３０９を参照のこと）。特に、本発明で測定された比表面積値は、７７．３Ｋにおいて、範囲０．０５〜０．３（Ｐ／Ｐ０）内の種々の相対圧力（Ｐ／Ｐ０）で固体の秤量した量によって吸着される窒素ガス分子の量を測定することによって得られるＢＥＴ表面積プロットから計算されている。ガス分子の吸着の測定を、ＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓＴＭ  ＴｒｉＳｔａｒ  ＩＩ  ＢＥＴ表面分析器によって行ったところ、以下の実施例１４で示されるとおりの特徴を有した。すなわち、窒素ガスを、吸着測定のために使用した。各分析のためのサンプルを、２５℃で９６０分間、真空（すなわち、１００ｍｍ／Ｈｇ）下で脱気した。窒素吸着の決定を、約０．０５〜約０．３０の範囲内で十分に分散させた１１種の相対圧力（Ｐ／Ｐ０）（すなわち、約７３８ｍｍＨｇ〜約７４３ｍｍＨｇの範囲に及ぶ測定の時点での飽和圧力に対して約３６ｍｍＨｇ〜約２２３ｍｍＨｇの範囲の１１種の絶対圧力）において、７７．３Ｋで測定した。
【０３８３】
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の新規結晶性板状形態に関する。
【０３８４】
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキ
ャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０７．０℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得する。
【０３８８】
本発明の一局面は、約０．０５ｍ２／ｇ、約０．１ｍ２／ｇ、約０．１５ｍ２／ｇ、約０．２ｍ２／ｇ、約０．２５ｍ２／ｇ、約０．３ｍ２／ｇ、約０．３５ｍ２／ｇ、約０．４ｍ２／ｇ、約０．４５ｍ２／ｇ、約０．５ｍ２／ｇ、約０．５５ｍ２／ｇ、約０．６ｍ２／ｇ、約０．６５ｍ２／ｇ、または約０．７ｍ２／ｇ〜約２．０ｍ２／ｇ、約２．５ｍ２／ｇ、約３．０ｍ２／ｇ、約３．５ｍ２／ｇ、約４．０ｍ２／ｇ、約４．５ｍ２／ｇ、約５．０ｍ２／ｇ、約５．５ｍ２／ｇ、約６．０ｍ２／ｇ、約６．５ｍ２／ｇ、約７．０ｍ２／ｇ、約７．５ｍ２／ｇ、約８．０ｍ２／ｇ、約８．５ｍ２／ｇ、約９．０ｍ２／ｇ、または約９．５ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０３８９】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．１ｍ２／ｇ〜約５．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．１ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．３ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．５ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．３ｍ２／ｇ〜約３．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．４ｍ２／ｇ〜約２．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．５ｍ２／ｇ〜約１．８ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．６ｍ２／ｇ〜約１．６ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；ならびに／または
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；ならびに／または
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；ならびに／または
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０７．１℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；ならびに／または
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；ならびに／または
２）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
【０３９５】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．５℃を伴う
吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；および／または
２）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；ならびに／または
２）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０７．１℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；および／または
２）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィールを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．１ｍ２／ｇ〜約５．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．１ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．３ｍ２／ｇ〜約３．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。
【０４００】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．４ｍ２／ｇ〜約２．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．５ｍ２／ｇ〜約１．８ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。
【０４０３】
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけ
るピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０７．１℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約１．６ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。
【０４０４】
本発明の一局面は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０４０５】
本発明の一局面は、１０℃／分でスキャンした場合に、補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０７．０℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示
差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０４０６】
本発明の一局面は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィールを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィールを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０４０７】
本発明の一局面は、約０．１ｍ２／ｇ〜約５．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．１ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．３ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．５ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．３ｍ２／ｇ〜約３．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．４ｍ２／ｇ〜約２．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有
する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．５ｍ２／ｇ〜約１．８ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．６ｍ２／ｇ〜約１．６ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０４０８】
適応症
上記Ｓ１Ｐ１レセプターに対してアゴニスト活性を有するＳ１Ｐレセプターアゴニストは、リンパ球減少症（末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）ともいわれる；Ｈａｌｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：３３５１−３３５５，２００４）を急激にかつ可逆的に誘導することが示された。これには、二次リンパ組織（リンパ節およびパイエル板）におけるＴ細胞およびＢ細胞を隔離し、従って、炎症および臓器移植片の部位から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制が伴う（Ｒｏｓｅｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１９５：１６０−１７７，２００３；Ｓｃｈｗａｂら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８：１２９５−１３０１，２００７）。例えば、リンパ節におけるこのリンパ球隔離は、Ｔ細胞上の上記Ｓ１Ｐ１レセプターの同時に発生するアゴニストが駆動する機能的アンタゴニズム（それによって、Ｓ１Ｐがリンパ節からＴ細胞を外に移動させる能力が、低下させられる）およびリンパ節内皮上の上記Ｓ１Ｐ１レセプターの持続性のアゴニズム（その結果、リンパ球の移動を妨害するバリア機能が増大する）の結果であると考えられる（Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４２７：３５５−３６０，２００４；Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：２８３−２８９，２００７）。上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズム単独は、リンパ球隔離を達成するために十分であり（Ｓａｎｎａら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７９：１３８３９−１３８４８，２００４）、そしてこれは、全身的な感染に対する免疫応答の障害なしに起こる（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７２：７６４−７６９，２００１；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．，３３：５３０−５３１，２００１）ことが報告された。
【０４０９】
内皮Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムが血管完全性を促進することにおいてより広い役割を有するということは、マウス皮膚および肺における毛細管完全性に上記Ｓ１Ｐ１レセプターが関与するという研究によって裏付けられる（Ｓａｎｎａら，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．，２：４３４−４４１，２００６）。血管完全性は、炎症プロセス（例えば、敗血症、大きな外傷および外科手術に由来し得るような）によって損なわれ得、それにより、急性肺傷害もしくは呼吸窮迫症候群がもたらされる（Ｊｏｈａｎ  Ｇｒｏｅｎｅｖｅｌｄ，Ｖａｓｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：２４７−２５６，２００３）。
【０４１０】
上記Ｓ１Ｐ１レセプターに対してアゴニスト活性を有する例示的なＳ１Ｐレセプターアゴニストは、ＦＴＹ７２０であり、これは再発性多発性硬化症を処置するための、２０１
０年９月にＧｉｌｅｎｙａ（ジレニア）（登録商標）（フィンゴリモド）としてＦＤＡに承認された免疫抑制剤である（Ｍａｒｔｉｎｉら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：５０５−５１８，２００７）。ＦＴＹ７２０は、インビボでリン酸化されるプロドラッグとして作用する；そのリン酸化された誘導体は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５レセプター（しかしＳ１Ｐ２レセプターではない）のアゴニストである（Ｃｈｉｂａ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０８：３０８−３１９，２００５）。ＦＴＹ７２０は、リンパ球減少症（末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）ともいわれる；Ｈａｌｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：３３５１−３３５５，２００４）を急激にかつ可逆的に誘導することが示された。これには、二次リンパ組織（リンパ節およびパイエル板）におけるＴ細胞およびＢ細胞を隔離し、従って、炎症および臓器移植片の部位から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制が伴う（Ｒｏｓｅｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１９５：１６０−１７７，２００３；Ｓｃｈｗａｂら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８：１２９５−１３０１，２００７）。
【０４１１】
ＦＴＹ７２０は、少なくとも以下において治療効力を有すると報告された：自己免疫心筋炎のラットモデルおよび急性ウイルス性心筋炎のマウスモデル（Ｋｉｙａｂａｙａｓｈｉら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５：４１０−４１６，２０００；Ｍｉｙａｍｏｔｏら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，３７：１７１３−１７１８，２００１）；大腸炎を含む炎症性腸疾患のマウスモデル（Ｍｉｚｕｓｈｉｍａら，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．，１０：１８２−１９２，２００４；Ｄｅｇｕｃｈｉら，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，１６：６９９−７０３，２００６；Ｆｕｊｉｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９１：Ｇ２６７−Ｇ２７４，２００６；Ｄａｎｉｅｌら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７８：２４５８−２４６８，２００７）；進行性メサンギウム増殖性糸球体腎炎のラットモデル（Ｍａｒｔｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９２：Ｆ１７６１−Ｆ１７７０，２００７）；喘息のマウスモデル（Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストＳＥＷ２８７１を使用する研究に基づいた上記Ｓ１Ｐ１レセプターを主に介していると示唆される）（Ｉｄｚｋｏら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１６：２９３５−２９４４，２００６）；気道炎症および気管支過敏反応性の誘発のマウスモデル（Ｓａｗｉｃｋａら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１；６２０６−６２１４，２００３）；アトピー性皮膚炎のマウスモデル（Ｋｏｈｎｏら，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２７：１３９２−１３９６，２００４）；虚血再灌流傷害のマウスモデル（Ｋａｕｄｅｌら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ，３９：４９９−５０２，２００７）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のマウスモデル（Ｏｋａｚａｋｉら，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２９：７０７−７１６，２００２；Ｈｅｒｚｉｎｇｅｒら，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，８：３２９−３３６，２００７）；関節リウマチのラットモデル（Ｍａｔｓｕｕｒａら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３２３−３３１，２０００；Ｍａｔｓｕｕｒａら，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４９：４０４−４１０，２０００）；自己免疫性ぶどう膜炎のラットモデル（Ｋｕｒｏｓｅら，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，７０：７−１５，２０００）；Ｉ型糖尿病のマウスモデル（Ｆｕら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７３：１４２５−１４３０，２００２；Ｍａｋｉら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７４：１６８４−１６８６，２００２；Ｙａｎｇら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０７：３０−３５，２００３；Ｍａｋｉら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７９：１０５１−１０５５，２００５）；アテローム性動脈硬化症のマウスモデル（Ｎｏｆｅｒら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１５：５０１−５０８，２００７；Ｋｅｕｌら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２７：６０７−６１３，２００７）；外傷性脳傷害（ＴＢＩ）後の脳炎症反応のラットモデル（Ｚｈａｎｇら，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１１：３０７−３１４，２００７）；ならびに移植片冠動脈病（ｇｒａｆｔ  ｃｏｒｏｎａｒ
ｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のマウスモデル（Ｈｗａｎｇら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１００：１３２２−１３２９，１９９９；Ｔａｙｌｏｒら，Ｂｌｏｏｄ，１１０：３４８０−３４８８，２００７）。インビトロの結果は、ＦＴＹ７２０が、β−アミロイド関連炎症性疾患（アルツハイマー病を含む）に対して治療効力を有し得ることを示唆する（Ｋａｎｅｉｄｅｒら，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１８：３０９−３１１，２００４）。ＫＲＰ−２０３（上記Ｓ１Ｐ１レセプターに対してアゴニスト活性を有するＳ１Ｐレセプターアゴニスト）は、自己免疫性心筋炎のラットモデルにおいて治療効力を有すると報告された（Ｏｇａｗａら，ＢＢＲＣ，３６１：６２１−６２８，２００７）。上記Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストであるＳＥＷ２８７１を使用したところ、内皮Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムは、Ｉ型糖尿病の血管内皮において炎症促進性単球／内皮相互作用を妨げ（Ｗｈｅｔｚｅｌら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，９９：７３１−７３９，２００６）、ＴＮＦα媒介性単球／内皮相互作用に対して血管系を防御する（Ｂｏｌｉｃｋら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２５：９７６−９８１，２００５）ことが示された。
【０４１２】
さらに、ＦＴＹ７２０は、ラットおよびマウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）（これは、ヒト多発性硬化症のモデルである）において治療効力を有すると報告された（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：２１４５３−２１４５７，２００２；Ｆｕｊｉｎｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０５：７０−７７，２００３；Ｗｅｂｂら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，１５３：１０８−１２１，２００４；Ｒａｕｓｃｈら，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２０：１６−２４，２００４；Ｋａｔａｏｋａら，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２：４３９−４４８，２００５；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７；Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：２８３−２８９，２００７；Ｂａｌａｔｏｎｉら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，７４：３０７−３１６，２００７）。さらに、ＦＴＹ７２０は、臨床試験において多発性硬化症に対する治療効力を有することが見いだされた。再発−軽快する多発性硬化症についてのフェイズＩＩ臨床試験において、ＦＴＹ７２０は、磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）によって検出される病変の数および多発性硬化症を有する患者における臨床的疾患活性を低下させることがわかった（Ｋａｐｐｏｓら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５５：１１２４−１１４０，２００６；Ｍａｒｔｉｎｉら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：５０５−５１８，２００７；Ｚｈａｎｇら，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７：８４５−８５０，２００７；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７）。ＦＴＹ７２０は、現在、軽快−再発する多発性硬化症のフェイズＩＩＩ試験中である（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７；Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：２８３−２８９，２００７；Ｄｅｖら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１７：７７−９３，２００８）。
【０４１３】
ＦＴＹ７２０はまた、抗ウイルス活性を有すると報告された。具体的データは、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）マウスモデルにおいて示された。ここで上記マウスは、ＬＣＭＶのＡｒｍｓｔｒｏｎｇ株もしくはクローン１３株のいずれかに感染させた（Ｐｒｅｍｅｎｋｏ−Ｌａｎｉｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ，４５４，８９４，２００８）。
【０４１４】
ＦＴＹ７２０はまた、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓに感染した樹状細胞の、縦隔リンパ節への移動を損ない、それによって、縦隔リンパ節の細菌コロニー形成を低下させると報告された。Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓは、野兎
病、潰瘍腺性感染、呼吸器感染およびチフス性疾患と関連する（Ｅ．Ｂａｒ−Ｈａｉｍら，ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ  ４（１１）：ｅ１０００２１１．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１０００２１１，２００８）。
【０４１５】
短期間の高用量ＦＴＹ７２０が、実験的自己免疫性ぶどう膜炎において眼の浸潤を急激に低下させることが、報告された。眼の炎症の初期段階において与えられる場合、ＦＴＹ７２０は、網膜損傷を迅速に妨げた。標的臓器の浸潤を妨げるのみならず、既存の浸潤をも低下させることが報告された（Ｒａｖｅｎｅｙら，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２６（１０），１３９０，２００８）。
【０４１６】
ＦＴＹ７２０での処置は、骨表面に結合した成熟破骨細胞の数を低下させることによって、マウスにおける卵巣切除術誘導性の骨粗鬆症を軽減することが報告された。そのデータは、Ｓ１Ｐが、破骨細胞前駆体の移動行動を制御し、骨ミネラルホメオスタシスをダイナミックに調節するという証拠を提供した（Ｉｓｈｉｉら，Ｎａｔｕｒｅ，４５８（７２３７），５２４-５２８，２００９）。
【０４１７】
上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムは、希突起膠細胞前駆細胞の生存の増強に関与した。希突起膠細胞前駆細胞の生存は、再髄鞘形成プロセスの必要とされる構成要素である。多発性硬化症病変の再髄鞘形成は、臨床的再発からの回復を促進すると考えられる（Ｍｉｒｏｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６３：６１−７１，２００８；Ｃｏｅｌｈｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３２３：６２６−６３５，２００７；Ｄｅｖら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１７：７７−９３，２００８）。上記Ｓ１Ｐ１レセプターは、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）誘導性希突起膠細胞前駆細胞の有糸分裂生起において役割を果たすこともまた、示された（Ｊｕｎｇら，Ｇｌｉａ，５５：１６５６−１６６７，２００７）。
【０４１８】
上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムはまた、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷領域に向かう神経幹細胞の移動を媒介すると報告された（脊髄損傷のラットモデルにおけるもの（Ｋｉｍｕｒａら，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，２５：１１５−１２４，２００７）を含む）。
【０４１９】
上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムは、ケラチノサイト増殖の阻害に関与しており（Ｓａｕｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：３８４７１−３８４７９，２００４）、それは、Ｓ１Ｐがケラチノサイト増殖を阻害するという報告（Ｋｉｍら，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ，１６：８９−９５，２００４）と一致していた。毛包への入り口におけるケラチノサイトの過剰増殖（次いで、これはブロックされ得る）および関連炎症は、座瘡の顕著な病原因子である（Ｋｏｒｅｃｋら，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０６：９６−１０５，２００３；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｃｕｔｉｓ，７６：４−７，２００５）。
【０４２０】
ＦＴＹ７２０は、病的な血管新生（例えば、腫瘍発生において起こり得るようなもの）を阻害することにおいて治療効力を有すると報告された。ＦＴＹ７２０による血管新生の阻害は、上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムに伴うと考えられる（Ｏｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２；９０８２−９０８９，２００７；Ｓｃｈｍｉｄら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０１：２５９−２７０，２００７）。ＦＴＹ７２０は、黒色腫のマウスモデルにおいて原発性および転移性腫瘍増殖を阻害することに対する治療効力を有すると報告された（ＬａＭｏｎｔａｇｎｅら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６６：２２１−２３１，２００６）。ＦＴＹ７２０は、転移性肝細胞癌のマウスモデルにおいて治療効力を有すると報告された（Ｌｅｅら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１１：８４５８８４６６，２００５）。
【０４２１】
マウスへのＦＴＹ７２０の経口投与は、ＶＥＧＦ誘導性血管透過性（血管新生、炎症、
および病的状態（例えば、敗血症、低酸素症、および固形腫瘍増殖）と関連した重要なプロセス）を強力にブロックすると報告された（Ｔ  Ｓａｎｃｈｅｚら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（４７），４７２８１−４７２９０，２００３）。
【０４２２】
ＦＴＹ７２０は、単独治療として、および古典的免疫抑制剤（シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤ（ｍＴＯＲインヒビター）が挙げられる）との相乗作用的組み合わせの両方で、移植片拒絶において治療効力を有することが示された。上記古典的免疫抑制剤であるシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤとは異なって、ＦＴＹ７２０は、全身的な免疫抑制を誘導せずに移植片生存を長引かせる効力を有することが示された。この薬物作用における差異は、上記組み合わせについて観察された相乗作用に関連すると考えられる（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．，３３：５３０−５３１，２００１；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７２：７６４−７６９，２００１）。
【０４２３】
上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムは、マウスおよびラットの皮膚同種異系移植片モデルにおける同種異系移植片生存を長引かせる治療効力を有すると報告された（Ｌｉｍａら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．，３６：１０１５−１０１７，２００４；Ｙａｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６：３６７９−３６８３，２００６）。ＦＴＹ７２０は、ラット心臓同種異系移植片モデルにおける同種異系移植片生存を長引かせる治療効力を有すると報告された（Ｓｕｚｕｋｉら，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４：２５２−２５５，１９９６）。ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗効果的に作用して、ラットの皮膚同種異系移植片生存を長引かせる（Ｙａｎａｇａｗａら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０：５４９３−５４９９，１９９８）、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６と相乗効果的に作用して、ラットの心臓同種異系移植片生存を長引かせる、およびシクロスポリンＡと相乗効果的に作用して、イヌの腎臓同種異系移植片生存およびサルの腎臓同種異系移植片生存を長引かせる（Ｃｈｉｂａら，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３：１１−１９，２００６）と報告された。ＫＲＰ−２０３（Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト）は、ラットの皮膚同種異系移植片モデルにおいて同種異系移植片の生存を長引かせる治療効力を有し、ラットの心臓同種異系移植片モデルにおいて単独治療としておよびシクロスポリンＡとの相乗効果的組み合わせの両方において治療効力を有する（Ｓｈｉｍｉｚｕら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１１：２２２−２２９，２００５）と報告された。ＫＲＰ−２０３はまた、ラットの腎臓同種異系移植片モデルおよびラットの心臓同種異系移植片モデルの両方において、同種異系移植片生存を長引かせることについて、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ；活性代謝産物がミコフェノール酸であり、プリン性合成のインヒビターであるプロドラッグ）と組み合わせて治療効力を有すると報告された（Ｓｕｚｕｋｉら，Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：３０２−２０９，２００６；Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏら，Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：８２５−８３３，２００６）。上記Ｓ１Ｐ１レセプター（ＡＵＹ９５４）のアゴニストは、治療用量以下の用量のＲＡＤ００１（サーティカン／エベロリムス，ｍＴＯＲインヒビター）との組み合わせにおいて、ラットの心臓同種異系移植片生存を長引かせ得ると報告された（Ｐａｎら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１３：１２２７−１２３４，２００６）。ラットの小腸同種異系移植片モデルにおいて、ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗効果的に作用して、小腸同種異系移植片生存を長引かせると報告された（Ｓａｋａｇａｗａら，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３：１６１−１６８，２００４）。ＦＴＹ７２０は、マウス島移植片モデルにおいて（Ｆｕら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７３：１４２５−１４３０，２００２；Ｌｉｕら，Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，２７：３００−３０４；２００７）、およびヒト島細胞を使用して、ヒト島機能に対する悪影響がないことを実証する研究において（Ｔｒｕｏｎｇら，Ａｍｅｒｉｃ���ｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７：２０３１−２０３８，２００７）治療効力を有すると報告された。
【０４２４】
ＦＴＹ７２０は、プロスタグランジン合成に依存しない神経障害疼痛の神経部分損傷モデルにおいて侵害受容挙動を低下させると報告された（Ｏ．Ｃｏｓｔｕら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １２（３），９９５−１００４，２００８）。
【０４２５】
ＦＴＹ７２０は、マウス接触過敏症（ＣＨＳ）の開始を減ずると報告された。感作相（ｓｅｎｓｉｔｉｚａｉｏｎ  ｐｈａｓｅ）の間にＦＴＹ７２０で処置したマウスからの、免疫されたリンパ節細胞を養子移入したところ、レシピエントにおけるＣＨＳ応答を誘導することは実質的にできなかった（Ｄ．Ｎａｋａｓｈｉｍａら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  （１２８（１２），２８３３−２８４１，２００８）。
【０４２６】
ＦＴＹ７２０の予防的経口投与（１ｍｇ／ｋｇ，１週間に３回）により、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける実験的自己免疫性重症筋無力症（ＥＡＭＧ）の発症が完全に予防されるることが報告された（Ｔ．Ｋｏｈｏｎｏら，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２８（４），７３６−７３９，２００５）。
【０４２７】
Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、免疫系の抑制もしくは上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムが整う状態（例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害、ならびに血管完全性において根底にある欠陥を有するかもしくは血管新生（例えば、病的であり得る）に関する状態）を処置もしくは予防するために有用である。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）、がん、ならびに血管完全性における根底にある欠陥を有するか、または血管新生（例えば、病的であり得る（例えば、炎症、腫瘍発生およびアテローム性動脈硬化症において起こり得るような））と関連する状態）を処置もしくは予防するために有用である。免疫系の抑制もしくは上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムが整うこのような状態としては、リンパ球によって媒介される疾患および障害；血管完全性において根底にある欠陥を有する状態；自己免疫疾患および障害；炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）；細胞の急性もしくは慢性の拒絶；胆汁性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、および原発性胆汁性胆管炎を含む自己免疫性疾患、組織もしくは固形臓器移植片；関節炎（乾癬性関節炎、および関節リウマチを含む）；糖尿病（Ｉ型糖尿病を含む）；これらに関連する障害、重症筋無力症、脱髄疾患（多発性硬化症を含む）；虚血再灌流傷害（腎臓虚血再灌流傷害および心臓虚血再灌流傷害を含む）；炎症性皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、および座瘡を含む）；過剰増殖性皮膚疾患（座瘡を含む）；炎症性腸疾患（クローン病、および潰瘍性大腸炎を含む）；全身性エリテマトーデス；喘息；ぶどう膜炎；心筋炎；アレルギー；アテローム性動脈硬化症；脳炎症（アルツハイマー病、および外傷性脳傷害五の脳炎症反応を含む）；中枢神経系疾患（脊髄損傷、もしくは脳梗塞を含む）；病的血管新生（原発性および転移性の腫瘍増殖において起こり得るようなものを含む）；関節リウマチ、糖尿病性網膜症、およびアテローム性動脈硬化症；がん；慢性肺疾患；急性肺傷害；急性呼吸窮迫症候群（ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；敗血症などから選択される。さらにＳ１Ｐ１レセプターアゴニストは、微生物感染、およびウイルス感染または疾患を処置するために有用である。
【０４２９】
本発明の一局面は、個体においてＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載される
とおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４３０】
本発明の一局面は、個体においてＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで上記障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択される。
【０４３１】
本発明の一局面は、個体において障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで上記障害は、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択される。
【０４３２】
本発明の一局面は、個体においてリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４３３】
本発明の一局面は、個体において原発性胆汁性肝硬変を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４３４】
本発明の一局面は、個体において乾癬を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４３５】
本発明の一局面は、個体において乾癬性関節炎を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１
，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４３６】
本発明の一局面は、個体において関節リウマチを処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４３７】
本発明の一局面は、個体においてクローン病を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４３８】
本発明の一局面は、個体において多発性硬化症を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４３９】
本発明の一局面は、個体において炎症性腸疾患を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４４０】
本発明の一局面は、個体において全身性エリテマトーデスを処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４４１】
本発明の一局面は、個体において潰瘍性大腸炎を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４４２】
本発明の一局面は、個体において自己免疫疾患または障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４４３】
本発明の一局面は、個体において炎症性疾患または障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４４４】
本発明の一局面は、個体において微生物もしくはウイルスの感染または疾患を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０４４５】
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４４６】
本発明の一局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４４７】
本発明の一局面は、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４４８】
本発明の一局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４４９】
本発明の一局面は、原発性胆汁性肝硬変の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４５０】
本発明の一局面は、乾癬の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４５１】
本発明の一局面は、乾癬性関節炎の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４５２】
本発明の一局面は、関節リウマチの処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４５３】
本発明の一局面は、クローン病の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４５４】
本発明の一局面は、多発性硬化症の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４５５】
本発明の一局面は、炎症性腸疾患の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４５６】
本発明の一局面は、全身性エリテマトーデスの処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４５７】
本発明の一局面は、潰瘍性大腸炎の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４５８】
本発明の一局面は、自己免疫疾患または障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４５９】
本発明の一局面は、炎症性疾患または障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４６０】
本発明の一局面は、微生物もしくはウイルスの感染または疾患の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
【０４６１】
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において投与するための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
【０４６２】
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において投与するための医薬の調製のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
【０４６３】
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において投与するための医薬を配合するための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
【０４６４】
本発明の一局面は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４６５】
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４６６】
本発明の一局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４６７】
本発明の一局面は、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４６８】
本発明の一局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４６９】
本発明の一局面は、原発性胆汁性肝硬変の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４７０】
本発明の一局面は、乾癬の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４７１】
本発明の一局面は、乾癬性関節炎の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４７２】
本発明の一局面は、関節リウマチの処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４７３】
本発明の一局面は、クローン病の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４７４】
本発明の一局面は、多発性硬化症の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４７５】
本発明の一局面は、炎症性腸疾患の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４７６】
本発明の一局面は、全身性エリテマトーデスの処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４７７】
本発明の一局面は、潰瘍性大腸炎の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール
−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４７８】
本発明の一局面は、自己免疫疾患または障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４７９】
本発明の一局面は、炎症性疾患または障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４８０】
本発明の一局面は、微生物もしくはウイルスの感染または疾患の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
【０４８１】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、リンパ球によって媒介される。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、原発性胆汁性肝硬変である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、乾癬である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、乾癬性関節炎である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、関節リウマチである。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、クローン病である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、潰瘍性大腸炎である。
【０４８２】
薬学的組成物および組成物
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【０４８３】
本発明の一局面は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製された（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【０４８４】
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を、結晶性自由板状晶癖の化合物１の治療上有効な量に等価な量で含む薬学的組成物であって、ここで上記薬学的組成物は、希釈剤、崩壊剤、および滑沢剤をさらに含む、薬学的組成物に関する。
【０４８５】
いくつかの実施形態において、希釈剤は、第１の希釈剤および第２の希釈剤を含む。
【０４８６】
いくつかの実施形態において、第１の希釈剤は、マンニトールを含む。いくつかの実施
形態において、第１の希釈剤は、マンニトール  ２００  ＳＤ（米国薬局方）を含む。
【０４８７】
いくつかの実施形態において、第２の希釈剤は、微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態において、第２の希釈剤は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）を含む。いくつかの実施形態において、第２の希釈剤は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０２（米国国民医薬品集）を含む。
【０４８８】
いくつかの実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、崩壊剤は、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）（米国国民医薬品集）である。
【０４８９】
いくつかの実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム（米国国民医薬品集）である。
【０４９０】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約９１％〜約９５％の希釈剤含有量を有する。
【０４９１】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約５１％〜約５５％の第１の希釈剤含有量を有する。
【０４９２】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約３７％〜約４３％の第２の希釈剤含有量を有する。
【０４９３】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約３％〜約５％の崩壊剤含有量を有する。
【０４９４】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約０．２％〜約０．８％の滑沢剤含有量を有する。
【０４９５】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、
０．６９％の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量；
５４．８１％のマンニトール含有量；
４０％の微結晶セルロース含有量；
４％のデンプングリコール酸ナトリウム含有量；および
０．５％のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
【０４９６】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、
１．３８１％の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量；
５４．１１９％のマンニトール含有量；
４０％の微結晶セルロース含有量；
４％のデンプングリコール酸ナトリウム含有量；および
０．５％のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
【０４９７】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、
２．７６２％の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量；
５２．７３８％のマンニトール含有量；
４０％の微結晶セルロース含有量；
４％のデンプングリコール酸ナトリウム含有量；および
０．５％のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
【０４９８】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、
４．１４３％の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量；
５１．３５７％のマンニトール含有量；
４０％の微結晶セルロース含有量；
４％のデンプングリコール酸ナトリウム含有量；および
０．５％のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
【０４９９】
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりのまたは本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む組成物に関する。
【０５００】
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりのまたは本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【０５０１】
いくつかの実施形態において、組成物および／または薬学的組成物は、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与、口内投与、舌下投与、もしくは膣投与に適しているか、または吸入、吹送による投与かもしくは経皮パッチによる投与に適した形態にある。いくつかの実施形態において、組成物および／または薬学的組成物は、経口投与に適している。
【０５０２】
製剤は、任意の適した方法によって、代表的には、活性化合物（単数または複数）と、液体もしくは微細にした固体キャリア、もしくはその両方とを、必要とされる割合で均質に混合し、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形状に形成することによって、調製され得る。
【０５０３】
従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、受容可能な湿潤剤、錠剤形成滑沢剤（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）および崩壊剤）は、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用され得る。経口投与のための液体調製物は、液剤、乳剤、水性もしくは油性の懸濁剤、およびシロップ剤の形態で存在し得る。あるいは、上記経口調製物は、使用前に、水もしくは別の適切な液体で再構成され得る乾燥散剤の形態で存在し得る。さらなる添加剤（例えば、懸濁化剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）もしくは乳化剤、非水性ビヒクル（食用油が挙げられる）、保存剤および矯味矯臭剤ならびに着色剤）は、上記液体調製物に添加され得る。非経口投与形態は、本明細書において提供される化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、上記溶液を濾過滅菌した後に、適切なバイアルも
しくはアンプルに充填およびシールすることによって調製され得る。これらは、投与形態を調製するための、当該分野で周知の多くの適切な方法のうちのいくつかの例に過ぎない。
【０５０４】
本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１のＬ−アルギニン塩は、当業者に周知の技術を使用して、薬学的組成物へと処方され得る。適切な薬学的に受容可能なキャリアは、本明細書で言及されるもの以外にも、当該分野で公知である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：  Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照のこと。
【０５０５】
用語「組成物」とは、少なくとも１種の他の成分との組み合わせでの本発明の少なくとも１種の化合物に言及する。組成物の例としては、本発明の化合物を含む参照標準（例えば、方法開発、プロセス内試験（ｉｎ−ｐｒｏｃｅｓｓ  ｔｅｓｔｉｎｇ）などにおける使用のため）；本発明の化合物のバルクＡＰＩ（すなわち、医薬品有効成分）（例えば、薬学的組成物を製剤化する、配合して、患者への投与に使用するための医薬を形成するなどにあたって使用するため）；組み合わされた調製物（すなわち、薬剤／治療剤（単数または複数）との組み合わせでの本発明の化合物）；本発明の化合物を含む生物学的サンプル（例えば、患者、動物、薬物動態研究、ＡＤＭＥ研究、ＬＡＤＭＥ研究などにおける使用のためまたはこれらから得られる）；本発明の化合物を含む反応混合物（例えば、本明細書中の実施例のうちのいずれかに記載されるとおりの反応混合物）；１種もしくは１種より多くの成分（例えば、溶媒、反応物、副生成物など）との組み合わせにおいて本発明の化合物を含む製造反応混合物；などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物が、組成物の特定の部分セットであることは、理解される。一実施形態において、組成物は、疾患の処置または本明細書で記載されるとおりの順序において使用され得る。
【０５０６】
本明細書で提供される化合物（例えば、化合物１のＬ−アルギニン塩）は、「配合され（ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｄ）」得るか、または本明細書で記載されるとおりの疾患または障害を処置するための患者または患者群のための個別化医療を調製するために「配合する（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ）」というプロセスに関与し得る。「配合」において使用される技術は、当業者（例えば、調剤薬剤師（Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ））に周知である。一般に、「配合」とは、特定の患者のために処方箋医薬品を調製するという実務に言及する。配合は、（１）開業医の処方箋薬物指示もしくは専門的診療の過程での薬剤師／患者／処方者の関係性に基づく主導権の結果として、または（２）販売もしくは分与のためではなく、研究、教示、または化学分析の目的のために、薬物の調製、混合、組み立て、パッケージング、および／またはラベル付けを伴い得る。配合はまた、慣用的な通常観察されるパターンに基づいて、処方箋薬物指示の予測における薬物の調製を含む。配合サービスは、ヘルスケアにおいて不可欠な役割を提供する。なぜなら商業的に製造される薬物は、あらゆる個人に適していないかもしれないからである。患者の差異（例えば、身体のサイズ、種々の薬物忍容性、アレルギー、および／または特別な要件（例えば、糖非含有、グルテン非含有、カゼイン非含有、ダイズ非含有、および／または染料非含有である剤形））に起因して、患者は、必要とされる正確な強度を伴う市販されていない薬物療法を必要とし得るか、または市販の薬物中に見出されるある特定の成分を欠いている薬物療法を必要とし得る。配合を通じて、薬剤師は、薬物療法を、患者が必要とする正確な投与量および賦形剤(単数または複数)（例えば、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与、口内投与、舌下投与、膣投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、または静脈内投与に適した薬物療法または医薬）へと、または吸入、吹送による投与もしくは経皮パッチによる投与に適した形態において調節し得る。
【０５０７】
予防または処置における使用のために、本明細書で提供される化合物は、別の使用にお
いて、粗製（ｒａｗ）もしくは純粋な化合物として投与され得ることが考えられるが、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む薬学的製剤もしくは組成物として上記化合物または活性成分を提示することは、好ましい。
【０５０８】
薬学的製剤は、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与（口内投与および舌下投与を含む）、腟投与もしくは非経口投与（筋肉内投与、皮下投与および静脈内投与を含む）に適したもの、または吸入、吹送もしくは経皮パッチによる投与に適切な形態にあるものを含む。経皮パッチは、最小限の薬物の分解を伴う効率的な様式で、吸収のための薬物を提示することによって、制御された速度で上記薬物を投薬するする。代表的には、経皮パッチは、不浸透性裏打ち層、単一の感圧式接着剤および剥離ライナー（ｒｅｌｅａｓｅ  ｌｉｎｅｒ）付きの除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者の必要性に基づいて、所望の効果的な経皮パッチを製造するために適切な技術を理解しかつ認識する。
【０５０９】
本明細書で提供される化合物、例えば化合物１のＬ−アルギニン塩は、従来のアジュバント、キャリア、もしくは希釈剤と一緒に、薬学的製剤およびその単位投与量の形態にされ得、このような形態において、固体（例えば、錠剤もしくは充填カプセル剤）、もしくは液体（例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲルもしくはこれを充填したカプセル剤、経口投与のためのすべてのもの）として、直腸投与用の坐剤の形態において；または非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射用液剤の形態において使用され得る。このような薬学的組成物およびその単位投与形態は、さらなる活性化合物または原理のありまたはなしで、従来の特性において従来の成分を含み得、このような単位投与形態は、使用されるべき意図された毎日の投与量範囲に相応した活性成分の任意の適切な有効量を含み得る。
【０５１０】
経口投与に関しては、上記薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤もしくは液剤の形態で存在し得る。上記薬学的組成物は、好ましくは、上記活性成分の特定の量を含む投与単位の形態で作製される。このような投与単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）の例は、従来の添加剤（例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン）を有する；結合剤（例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシアガム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチン）を有する；崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム）を有する；ならびに滑沢剤（例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム）を有する、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤もしくは懸濁剤である。上記活性成分はまた、組成物として注射によって投与され得、ここで例えば、食塩水、デキストロースもしくは水が、適切な薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。
【０５１１】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、固体製剤（例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤、懸濁剤など）である。
【０５１２】
本明細書で提供される化合物、例えば化合物１のＬ−アルギニン塩を使用する場合の用量は、広い範囲内で、かつ慣習的および医師に公知であるように、変動し得、各個々の場合において個々の状態に合わせられるべきである。それは、例えば、処置されるべき病気の性質および重篤度；個体（例えば、患者）の状態；使用される上記化合物；急性疾患状態もしくは慢性疾患状態のどちらが処置されるのか、または予防が行われるのか；またはさらなる活性化合物が、本明細書で提供される化合物、例えば化合物１のＬ−アルギニン塩に加えて投与されるのか、に依存する。本発明の代表的用量としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇ。複数用量は、特に、比較的多量が必
要とされる（例えば、２用量、３用量もしくは４用量）と考えられる場合、その日の間に投与され得る。個体に依存して、および医療提供者から適切であると考えられる場合、本明細書に記載される用量から多くもしくは少なくすることは、必要であり得る。
【０５１３】
いくつかの実施形態において、用量は、０．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、用量は、１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、用量は、２．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、用量は、３．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、用量は、５．０ｍｇである。
【０５１４】
本明細書で開示される全ての投与量は、活性部分、すなわち、意図した薬理学的作用または生理学的作用を与える分子またはイオンに関して計算される。
【０５１５】
処置における使用に必要とされる活性成分またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩のみならず、投与経路、処置されている状態の性質、ならびに上記個体の年齢および状態にも伴って変動し、最終的には、主治医もしくは臨床医の裁量にある。一般に、当業者は、モデル系（代表的には、動物モデル）において得られたインビボデータを、別の（例えば、ヒト）データにどのように外挿するかを理解する。いくつかの環境において、これら外挿は、別のモデル（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）に対する比較において、単に上記動物モデルの体重に基づき得るが、より頻繁には、これら外挿は、単に体重に基づくのではなく、むしろ種々の要因を組み込む。代表的な要因としては、上記個体のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、上記疾患の重篤度、投与経路、薬理学的考慮事項（例えば、使用される特定の化合物の活性、効力、薬物動態および毒性プロフィール）、薬物送達系が利用されるかどうか、急性もしくは慢性の疾患状態が処置されているのか、または予防が行われているのか、またはさらなる活性化合物が、薬物組み合わせの一部として、本明細書で提供される化合物（例えば化合物１のＬ−アルギニン塩）に加えて投与されているのか、が挙げられる。本明細書で提供される化合物および／または組成物で疾患状態を処置するための投与レジメンは、上記で引用されるように、種々の要因に従って選択される。従って、使用される実際の投与レジメンは、広く変動し得るので、好ましい投与レジメンからは外れていてもよいし、当業者は、これら代表的な範囲以外の投与量（ｄｏｓａｇｅ）および投与レジメンが試験され得、適切である場合、本明細書に開示される方法において使用され得ることを認識する。
【０５１６】
所望の用量は、従来のように、単一の用量において、もしくは適切な間隔において投与される分割用量（ｄｉｖｉｄｅｄ  ｄｏｓｅ）として（例えば、１日あたり２分割用量、３分割用量、４分割用量またはより多くの分割用量として）示されてもよい。上記分割用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）は、これ自体、例えば、多数回の不連続で間隔を離した投与へとさらに分割され得る。上記毎日の用量は、特に、適切と考えられる場合には、比較的大量が投与されるときに、数回（例えば、２回、３回もしくは４回に分けた投与（ｐａｒｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｓ））に分割され得る。適切であれば、個々の挙動に依存して、示されるその毎日の用量を多くもしくは少なくすることが必要であり得る。
【０５１７】
本明細書で提供される化合物（例えば化合物１のＬ−アルギニン塩）は、広く種々の経口投与形態および非経口投与形態で投与され得る。上記投与形態が、上記活性成分として、本明細書で提供される化合物または本明細書で提供される化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物のいずれかを含み得ることは、当業者に明らかである。
【０５１８】
薬学的組成物を、本明細書で提供される化合物（例えば化合物１のＬ−アルギニン塩）から調製するために、適切な薬学的に受容可能なキャリアの選択は、固体、液体もしくは両方の混合物であり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、矯味矯臭剤
、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、もしくはカプセル化材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）としても作用し得る１種または１種より多くの物質であり得る。
【０５１９】
散剤において、上記キャリアは、微細にした上記活性成分と混合した状態にある微細にした固体である。
【０５２０】
錠剤において、上記活性成分は、必要な結合能を有するキャリアと適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズへと圧縮される。
【０５２１】
上記散剤および錠剤は、種々のパーセンテージ量の上記活性化合物を含み得る。散剤もしくは錠剤における代表的な量は、０．５〜約９０％の上記活性化合物を含み得る；しかし、当業者は、この範囲以外の量が必要である場合があることを認識している。散剤および錠剤に適したキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「調製物」とは、上記活性化合物と、カプセル剤を提供するキャリアとしてのカプセル化材料との製剤をいい、ここで上記活性成分は、複数のキャリアありまたはなしで、１つのキャリアで囲まれ、従って、これと会合した状態にある。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適した固体形態として使用され得る。
【０５２２】
坐剤を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドもしくはカカオ脂の混合物）は、第１に融解され、そして上記活性成分は、撹拌することによるように、その中に均一に分散される。次いで、上記融解した均一混合物は、都合のよいサイズの型に注がれ、冷却され、それによって、固化される。
【０５２３】
膣投与に適した製剤は、上記活性成分に加えて、当該分野で適切であることが公知であるようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォーム（ｆｏａｍ）もしくはスプレーとして提示され得る。
【０５２４】
液体形態調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤（例えば、水もしくは水−プロピレングリコール溶液）が挙げられる。例えば、非経口の注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として処方され得る。注射用調製物（例えば、滅菌注射用の水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤）は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って処方され得る。上記滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用液剤もしくは懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤として）であり得る。使用され得る上記受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、任意の刺激の強くない不揮発性油が、使用され得、これらとしては、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射剤の調製における用途が見いだされる。
【０５２５】
本明細書で提供される化合物（例えば化合物１のＬ−アルギニン塩）は、従って、非経口投与（例えば、注射による（例えば、ボーラス注射もしくは連続注入））のために処方され得、アンプル、予め充填されたシリンジ、低容積注入容器において単位用量形態で、もしくは保存剤が添加された複数用量容器で提示され得る。上記薬学的組成物は、懸濁剤、液剤、もしくは油性ビヒクルもしくは水性ビヒクル中の乳剤のような形態をとり得、処方化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、懸濁化剤、安定化剤および
／もしくは分散剤）を含み得る。あるいは、上記活性成分は、滅菌固体の無菌単離によって、もしくは使用前に適切なビヒクル（例えば、滅菌の発熱物質を含まない水）で構成するための、溶液から凍結乾燥することによって得られる、粉末形態で存在し得る。
【０５２６】
経口的使用に適した水性製剤は、上記活性成分を水に溶解もしくは懸濁し、望ましい場合、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤および増粘剤を添加することによって調製され得る。
【０５２７】
経口的使用に適した水性懸濁剤は、微細にした上記活性成分を、粘性材料（例えば、天然もしくは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、もしくは他の周知の懸濁化剤）とともに、水中で分散させることによって、作製され得る。
【０５２８】
また、経口投与には、使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物が含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これら調製物は、上記活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０５２９】
表皮への局所投与のために、本明細書で提供される化合物（例えば化合物１のＬ−アルギニン塩）は、軟膏剤、クリームもしくはローション剤として、または経皮パッチとして処方され得る。
【０５３０】
軟膏剤およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／もしくはゲル化剤を添加することで、水性もしくは油性の基剤で処方され得る。ローション剤は、水性または油性の基剤で処方され得、一般に、１種または１種より多くの乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤をも含む。
【０５３１】
口の中での局所投与に適した製剤としては、活性薬剤を香味基剤（通常は、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカント）中に含むトローチ剤；上記活性成分を不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシア）中に含む香錠；および上記活性成分を適切な液体キャリア中に含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０５３２】
液剤もしくは懸濁剤は、従来の手段によって（例えば、滴注器、ピペットもしくはスプレーで）鼻腔に直接適用される。上記製剤は、単一用量形態もしくは複数用量形態で提供され得る。後者の滴注器もしくはピペットの場合、これは、上記液剤もしくは懸濁剤の適切な所定の容積を患者が投与することによって達成され得る。スプレー剤の場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプ（ｍｅｔｅｒｉｎｇ  ａｔｏｍｉｚｉｎｇ  ｓｐｒａｙ  ｐｕｍｐ）によって達成され得る。
【０５３３】
気道への投与はまた、上記活性成分が適切なプロペラントとともに加圧パック中に提供されるエアロゾル製剤によって、達成され得る。本明細書で提供される化合物（例えば化合物１のＬ−アルギニン塩）またはこれらを含む薬学的組成物が、例えば、鼻のエアロゾルとしてもしくは吸入によって、エアロゾルとして投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入器具、計量吸入器もしくは乾燥粉末吸入器を使用して、行われ得る。エアロゾルとしての、本明細書で提供される化合物の投与のための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスによって調製され得る。それらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物または適切な食塩水溶液中の本明細書で提供される化合物の溶液もしくは分散物は、慣習的な添加剤（例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤など）、適切であれば、慣習的なプロペラント（例えば、二酸化炭素、Ｃ
ＦＣ（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタンなど）が挙げられる）を使用して用いられ得る。上記エアロゾルは、都合のよいことには、レシチンのような界面活性剤を含み得る。薬物の用量は、計量バルブを提供することによって制御され得る。
【０５３４】
気道への投与が意図された製剤（鼻内製剤を含む）において、上記化合物は、一般に、例えば、１０ミクロン以下の大きさの小さな粒径を有する。このような粒径は、当該分野で公知の手段によって（例えば、微粉化によって）得られ得る。所望される場合、上記活性成分の持続性放出を与えるように適合された製剤が、使用され得る。
【０５３５】
あるいは、上記活性成分は、乾燥粉末（例えば、適切な粉末基剤（例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））中の上記化合物の粉末混合物）の形態で提供され得る。都合のよいことには、上記粉末キャリアは、鼻腔中でゲルを形成する。上記粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル剤もしくはカートリッジにおいて、または上記粉末が吸入器によって投与され得るブリスターパックにおいて、単位用量形態で提示され得る。
【０５３６】
上記薬学的調製物は、好ましくは、単位投与形態にある。このような形態において、上記調製物は、上記活性成分の適切な量を含む単位用量へとさらに分割される。上記単位投与形態は、パッケージされた調製物であり得、上記パッケージは、別々の量の調製物（例えば、パッケージされた錠剤、カプセル剤およびバイアルもしくはアンプル中の散剤）を含む。また、上記単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤自体であり得るか、またはパッケージされた形態にあるこれらのうちのいずれかの適切な数であり得る。
【０５３７】
経口投与のための錠剤もしくはカプセル剤、および静脈内投与のための液剤は、好ましい組成物である。
【０５３８】
認識されるように、本明細書で提供される方法の工程は、いかなる特定の回数でも、またはいかなる特定の順序でも行われる必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、以下のその実施例を吟味すれば、当業者に明らかになる。実施例は、例証であることが意図され、限定することは意図されない。
【実施例】
【０５３９】
本明細書に開示される上記化合物およびそれらの合成は、以下の実施例においてさらに例証される。以下の実施例は、本発明をさらに定義するために提供されるが、本発明をこれら実施例の詳細に限定することはしない。本明細書に記載される化合物（前出および後出）は、ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．７、またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０．２．１０７６に従って命名される。特定の例において、一般名が使用され、これら一般名が、当業者によって認識されることは理解される。
【０５４０】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、５ｍｍ  ＢＢＦＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ−４００で記録した。化学シフトを、残留溶媒シグナルを参照として使用して、パーツパーミリオン（ｐｐｍ）単位で与える。ＮＭＲ略語を以下のように使用した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝広い一重線、ｓｘｔ＝六重線。マイクロ波照射を、Ｓｍｉｔｈ  ＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒＴＭまたはＥｍｒｙｓ  ＯｐｔｉｍｉｚｅｒＴＭ（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で行い、分取用薄層クロマトグラフィー（分取用ＴＬ
Ｃ）を、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Å  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で行い、カラムクロマトグラフィーを、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０，０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用して、シリカゲルカラムで行った。エバポレーションを、Ｂｕｅｃｈｉロータリーエバポレーターで、減圧下で行った。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）  ５４５を、パラジウムの濾過のために使用した。
【０５４１】
ＬＣＭＳ仕様：ＨＰＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００；ポンプ：Ｇ１３１２Ａ；ＤＡＤ：Ｇ１３１５Ｂ；オートサンプラー：Ｇ１３６７Ｂ；質量分析計−Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ａ；イオン化源：ＥＳＩ；乾燥ガスフロー：１０Ｌ／分；ネブライザー圧：４０ｐｓｉｇ；乾燥ガス温度：３５０℃；キャピラリー電圧：２５００Ｖ）ソフトウェア：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｖ．Ｂ．０４．０３。
【０５４２】
実施例１：結晶性の球晶形態としての（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の調製および結晶化
【０５４３】
アセトニトリル（２６８．５ｍＬ）中のエチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（２９．０ｇ，  ５９．７ｍｍｏｌ，  １．００当量）、リパーゼＢ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ，固定化，１．４５ｇ）、および水性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．８±０．２，１．０Ｍ，２１．７５ｍＬ）の混合物を、窒素下で４０℃において少なくとも８時間、および生成物（すなわち、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸）の濃度がＨＰＬＣによって≧４０面積％になるまで撹拌した。次いで、その反応混合物を２０℃で撹拌しながら、そのｐＨを、１．０Ｍ水性クエン酸（２６．１ｍＬ）を添加することによって４〜６へと調節した。濾過による固体の除去後に、反応器を、次いで、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄（３×１０ｍＬ）し、アセトニトリルを減圧蒸留によって除去して、生成物混合物を、酢酸エチル（５８ｍＬ）と水（５８ｍＬ）との間で分配した。その酢酸エチル相を、水（２×５８ｍＬ）で、次いで、ブライン（３×５８ｍＬ）で少なくとも２回、およびブライン洗浄物のｐＨが４〜７になり、酢酸エチル相中のクエン酸のレベルが１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって＜０．１％であることが確認されるまで洗浄した。酢酸エチルを、減圧蒸留によって２−プロパノール（３×８７ｍＬ）で置き換えた。酢酸エチルの完全な除去が１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって確認された後、その生成物の２−プロパノール（１０ｍＬ／ｇの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸）溶液を濾過し、アキラルおよびキラルＨＰＬＣの両方によって分析して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸濃度を決定し、その対応するエナンチオマー酸（すなわち、（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸）の含有量を決定した。その溶液を、油状物へと濃縮し、そのうちの一部を、以下に記載されるように（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の調製において使用した。
【０５４４】
およそ等量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（３．０ｇ，６．５６ｍｍｏｌ，１．０００当量）および対応する（Ｓ）−エ
チルエステルを含む２−プロパノール生成物混合物を、２−プロパノール（５０ｍＬ）とともに６０℃で撹拌した。５分後に、Ｌ−アルギニン塩の種晶物質（０．０６ｇ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、予め加熱しておいたＬ−アルギニンの２．２７Ｍ水性溶液（２．８９ｍＬ，６．５６ｍｍｏｌ，１．００当量）を１５分にわたって混合物へと６０℃で滴下して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の結晶性Ｌ−アルギニン塩を形成した。黄色がかった懸濁物を６０分間撹拌した（約１００ｒｐｍで）。その混合物を、２５℃±５℃へと０．５℃／分の速度で冷却した。そのＬ−アルギニン塩を濾過によって単離し、２−プロパノール（３×３ｍＬ）で、次いで、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で、湿ったケーキ不純物がＨＰＬＣによって１面積％を超えなくなるまで洗浄した。次いで、その生成物を、４０℃±５℃で５時間、真空乾燥させて、３．３５６ｇ（４０．５％収率）の結晶性Ｌ−アルギニン塩を球晶として得た（図１は、走査式電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を使用して球晶を示し、図２は、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用して球晶を示す。上記球晶は、交差偏光下で可視化した場合に、特徴的な十字型を示す）；ＨＰＬＣ：９９．２面積％（アキラル）、９８．８％ｗ／ｗ（アキラル）、および９９．５面積％（キラル）；ＤＳＣ  ２０１．９７℃；粒度：ＰＬＭによって、平均２３．５８μｍ、１１．４６標準偏差、６．７μｍ最小長、４７．３８μｍ最大長。
【０５４５】
実施例２：（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の調製および結晶化
【０５４６】
１６１．０ｋｇのアセトニトリル中のエチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（２１．８６ｋｇ，４５．０ｍｏｌ，１．０００当量）、リパーゼＢ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ，固定化，０．６４ｋｇ）、および１８．４ｋｇの水性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．８±０．２，１．０Ｍ）の混合物を、窒素下で４０℃±５℃において少なくとも８時間、および生成物（すなわち、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸）の濃度がＨＰＬＣによって≧４０面積％になるまで撹拌した。次いで、その反応混合物を２５℃±５℃で撹拌しながら、そのｐＨを、１．０Ｍ水性クエン酸の添加によって４〜５へと調節した。濾過による固体の除去および減圧蒸留によるアセトニトリルの除去の後に、その生成物混合物を、酢酸エチル（４０．８ｋｇ）、水（４４．６ｋｇ）およびブライン（６．７ｋｇ）との間で分配した。その酢酸エチル相を、ブライン（２×５４ｋｇ）で少なくとも２回、およびそのブライン洗浄物のｐＨが４〜６になり、酢酸エチル相中のクエン酸のレベルが１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって＜０．１％であることが確認されるまで洗浄した。酢酸エチルを、２−プロパノール（１０６ｋｇ）で減圧蒸留によって置き換えた。酢酸エチルの完全な除去が１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって確認された後、その生成物の２−プロパノール溶液を、５３．２ｋｇの２−プロパノールで希釈し、濾過し、アキラルおよびキラルＨＰＬＣの両方によって分析して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の濃度を決定し、その対応するエナンチオマー酸（すなわち、（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸）の含有量を決定した。
【０５４７】
およそ等量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−
イル）酢酸およびその対応する（Ｓ）−エチルエステルを含む２−プロパノール生成物混合物を、１６．７Ｌ／ｋｇの（Ｒ）−酸へと２−プロパノールを添加することによって調節し、６０℃±５℃で撹拌した。化合物１のＬ−アルギニン塩種晶物質（０．１８ｋｇ）を添加した。その混合物に、Ｌ−アルギニンの水性溶液（２．２７Ｍ，３．６３ｋｇ，２０．８ｍｏｌ，６０℃±５℃へと予め加熱した９．１２ｋｇの水中で０．４６３当量）を添加して、化合物１のＬ−アルギニン塩を結晶化した。その混合物を２５℃±５℃へとゆっくりと冷却し、結晶化が完了した後に、化合物１のＬ−アルギニン塩を濾過によって単離し、２−プロパノール（４５ｋｇ）で、次いで、酢酸エチル（９７．４ｋｇ）で、湿ったケーキ不純物がＨＰＬＣによって１面積％を超えないようになるまで洗浄した。次いで、その生成物を、４０℃±５℃において真空乾燥し、ふるいにかけ、窒素下でパッケージして、１２．１５ｋｇ（４２．７％収率）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の未製粉Ｌ−アルギニン塩を得た。その形態は、実施例１に記載されるものとは異なることが見出された。その形態は、小さな、密に層化した凝集物、薄いフレーク、および非常に細かい不規則な形状をした断片からなる非常に細かい粉末として特徴付けられた（図３Ａおよび図３Ｂを参照のこと）。ＨＰＬＣ：９９．５面積％（アキラル）；ＤＳＣ：２０４．１１℃（融解開始）；粒度：ＰＬＭに基づいて、１４μｍ（平均長）、１．９４μｍ最小および５４．７９μｍ最大。
【０５４８】
合計４５．８２ｋｇの化合物１のＬ−アルギニン塩の４つのロット（すなわち、ロットＪ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４）を、８８．４ｋｇのエチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから製造した（ロットＪ２は、上記で直接記載され、ロットＪ１、Ｊ３、およびＪ４は、ロットＪ２に関して記載されるものと実質的に同じ手順によって調製した）。エチルエステルに基づく乾燥未製粉Ｌ−アルギニン塩の収率は、３９．４ｍｏｌ％〜４３．６ｍｏｌ％の範囲に及び、平均４２．２ｍｏｌ％であった。アキラルＨＰＬＣに基づく総生成物不純物は、０．５面積％〜１．２面積％の範囲に及び、平均０．８面積％であった。その対応する（Ｓ）−酸のレベルは、定量限界未満（０．７面積％）であった。
【０５４９】
ロットＪ２に加えて、ロットＪ１の形態をまた、顕微鏡法によって分析した。ロットＪ１の形態は、薄いラメラ状（積み重ねられた）フレークとして特徴付けられ、密に層化した凝集物へと層化し、その凝集物は、あまり多孔性ではなかった（図４Ａおよび図４Ｂを参照のこと）。ロットＪ１およびＪ２の形態に関して差異が観察された。
【０５５０】
全ての４つのロットを、以下の実施例３に記載されるように、水性２−プロパノールからの再結晶化によって再加工（ｒｅｗｏｒｋ）した。
【０５５１】
実施例３：（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の再結晶化による結晶性板状晶癖または形態の調製
【０５５２】
２−プロパノール（３４．３５ｋｇ）および米国薬局方水（７．７１ｋｇ）の混合物中の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩（８．２０ｋｇ，１２．９８１ｍｏｌ）のスラリーを、７５℃へと１００ｒｐｍにおいて窒素雰囲気下で撹拌しながら加熱して、溶液を与え、これを７８℃において０．５時間さらに加熱した。次いで、その溶液を６６℃へと１．５時間にわたって冷却し、６１℃〜６６℃において約０．７５時間撹拌した。２−プロパノール（１０．０５ｋｇ）を１時間１５分にわたって添加し、６７℃において１時間撹拌した。そのスラリー
を７２℃〜７４℃へと加熱して、僅かな溶解していない粒状物を伴う溶液を与え、８１ｒｐｍにおいて３９分間その温度で撹拌した。そのスラリーを６７℃へと６１分間にわたって冷却し、６７℃において３４分間撹拌し、２−プロパノール（１０．０６ｋｇ）を１時間１１分にわたって添加して、温度を６５℃で維持した。そのスラリーを、６６℃において１時間撹拌した。次いで、そのスラリーを、７０℃〜７４℃へと５５分間加熱して、いくらかの溶解していない結晶を保持することを確認した。次いで、そのスラリーを、６５℃へと１時間５１分間にわたって冷却し、６０℃〜６５℃においてさらに５５分間撹拌し、２−プロパノール（１０．７１ｋｇ）を６５℃において１時間１５分間にわたって添加した。そのスラリーを、６６℃において１時間５７分間撹拌した。次いで、そのスラリーを再び７５℃へと１時間にわたって加熱し、７５℃〜７８℃において４０分間撹拌し、６７℃へとおよそ１時間にわたって徐々に冷却した。そのスラリーを約６６℃〜６７℃において３４分間撹拌し、そのスラリーを、２０℃へと１０時間４８分間にわたってさらに冷却し、濾過する前に、さらに６時間１０分間にわたって撹拌し続けた。その得られたスラリーを濾過した。その濾過ケーキを、１９．３１ｋｇの２−プロパノールですすいだ。濾過の問題は観察されなかった。その湿ったケーキを真空下で約４０℃において乾燥させて、灰白色固体として７．４４ｋｇ（９１％収率）の化合物１のＬ−アルギニン塩を得た。その固体を、Ｆｉｔｚミルを使用して、１０００ｒｐｍにおいてハンマー前方位置(ｈａ
ｍｍｅｒ  ｆｏｒｗａｒｄ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ)を使用して塊を砕いた。製粉したＬ−ア
ルギニン塩（７．３６ｋｇ，８９．８％収率）を、貯蔵のためにパッケージした。図５Ａは、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用して板状を示す。ＤＳＣ：２０７．１９℃；ＰＬＭ：平均長：８０μｍ、（６５μｍ標準偏差）、１２μｍ最小および２６６μｍ最大。図５Ｂは、細長い六角形を有する実質的に無傷／完全な自由板状の輪郭を付加するように改変した図５Ａのコピーを示す。
【０５５３】
Ｌ−アルギニン塩（４４．９５ｋｇ，実施例２に記載）の４つのロットを、合計３３．１９ｋｇの５つのＬ−アルギニン塩のロットへと再結晶化した。ロットＡ３を、上記で直接記載されるように調製した。ロットＡ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５を、ロットＡ３に関して記載されるものと実質的に同じ手順によって調製した。これらのロットに関して、アキラルＨＰＬＣによる全不純物は、約０．１面積％であり、アキラルアッセイは、１００．０％ｗ／ｗ〜１０１．２％ｗ／ｗであり、平均１００．３％ｗ／ｗであった。その対応する（Ｓ）−酸のレベルは、０．１４面積％での定量限界未満であった。上記の５つのバッチのＤＳＣ開始温度を、以下の表Ａ１に示す。
【表Ａ１】
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【０５５４】
実施例４：（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートからの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性板状晶癖または形態の調製
【０５５５】
３つの方法（方法１、方法２、および方法３といわれる）を、本実施例で記載する。各方法において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を、その対応する（Ｒ／Ｓ）−エチルエステルの、（Ｒ）−酸への酵素的加水分解、続いて、ＷＯ２０１１／０９４００８で以前に開示されたものと比較して、改変されたＬ−アルギニン塩形成手順によって調製した。その後、これらの方法は、Ｌ−アルギニン塩を、再結晶化工程なしで結晶性自由板状晶癖として直接単離する工程を記載する。
【０５５６】
これらの方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の直接的単離を、その対応する（Ｒ／Ｓ）−エチルエステルから出発して、いかなる中間体のいかなる直接的単離をもなしで可能にする。
【０５５７】
実施例４．１：方法１、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］−インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性板状形態の調製
【０５５８】
７．０ｇの水中に溶解した９４２ｍｇ（６．９２ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム一塩基性を含む溶液を、６９．２ｇの水中に溶解した１２．０ｇ（６８．９０ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二塩基性を含む溶液に添加した。その緩衝溶液をチェックしたところ、代表的なｐＨ７〜８を示した。
【０５５９】
磁性撹拌した２リットルの二つ口丸底フラスコに、（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（１００．０ｇ，２０６．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（７００．０ｇ，８８６ｍＬ）を添加して、スラリーを形成した。そのフラスコに、還流冷却器および窒素パッドを取り付けた。そのスラリーに、リン酸カリウム緩衝溶液を、続いて、４．０ｇのリパーゼＢ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ、固定化）を添加した。ｐＨをチェックしたところ、７〜８の代表的な読み取りが示された。その反応混合物を、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸がＨＰＬＣによって≧４５面積％（しかし５０面積％未満）の量で存在するまで、４０℃〜４５℃内部温度へと加熱した。その反応混合物を、４７．０ｇの水中に溶解した９．０ｇ（４６．８４ｍｍｏｌ）のクエン酸を含む溶液をゆっくりと添加することによってｐＨ４〜５へと調節した。その固体を濾過し、１５０ｇ（１９０ｍＬ）のアセトニトリルで洗浄した。その濾液を合わせ、１０１ｇへと真空下でロータリーエバポレーターを使用して（５５℃のバス、圧力を２５ｍｍＨｇへと低下）濃縮した。その残渣を、２００ｇ（２２２ｍＬ）の酢酸エチル中に溶解した。よく撹拌しながら、２００ｇの水を添加し、続いて、３９．５ｇの飽和塩化ナトリウムであるブラインを添加した。５分間撹拌した後、その相を分離させ、その有機物を、塩化ナトリウム溶液（３×１５０ｍＬ、各溶液を、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウムおよび５０ｍＬの水を使用して調製）で洗浄した。その有機物を、１０７ｇへと真空下でロータリーエバポレーターを使用して（５５℃のバス、圧力は、２０ｍｍＨｇへと低下）濃縮した。その残渣を、８０ｇ（１０１ｍＬ）の２−プロパノール中に溶解し、１４０ｇへと真空下でロータリーエバポレーターを使用して（５５℃のバス、圧力は、２０ｍｍＨｇへと低下）濃縮した。その残渣を、２−プロパノールで重量３００ｇへと希釈した（１６０ｇの２−プロパノール、２０２ｍＬを添加した）。その溶液を、中程度多孔度の濾材に通し、次いで、１リットルのジャケット付き反応容器へと移した。その反応容器にオーバーヘッドスターラ
ー、湾曲撹拌パドル、還流冷却器、内部温度プローブ、およびＭｉｎｉ  Ｈｕｂｅｒ再循環加熱／冷却コントロールを装備した。さらに１００ｇの２−プロパノールを移す際に使用した。その生成物溶液（これは、合計３００ｇ（３７９．７ｍＬ）の２−プロパノールを含んだ）は透明であり、検出可能な固体も混濁も含まなかった。撹拌された溶液に、２３．４ｇの水を添加し、続いて、固体Ｌ−アルギニン１７．９４ｇ（（Ｒ／Ｓ）−エチルエステルに基づいて１０３．０ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加した。その反応混合物を、内部温度４０℃へと加熱した。その反応混合物は、５分間後に粘稠性を変化させ、次いで、その混合物を、内部温度７６℃へと加熱した。そのスラリーに、ほぼ全ての固体が溶液中にあるようになるまで水を滴下した（３１．５ｇ）。その内部温度を８０℃へと調節して、溶液を形成した。内部温度が８３℃になった場合に、３．３ｇのＬ−アルギニン塩を種晶添加のために添加した。そのＬ−アルギニン塩を、溶液へと溶解した。得られた撹拌溶液を、内部温度７０℃へと冷却し、２−プロパノールを、溶液が濁るまで滴下した（４０．３ｇを２０分間わたって添加した）。その混合物を内部温度７５℃〜８０℃へと加熱したところ、透明な溶液が形成された。その溶液に、さらなる量の１．２ｇのＬ−アルギニン塩を種晶添加のために添加した。その種晶添加した混合物に、２−プロパノールを滴下した（４５ｇを９０分間にわたって）。その得られたスラリーを、２−プロパノールの滴下を再度開始する前に、８０℃で１０分間保持した。３回の添加（７９．０ｇ、７８．５ｇ、および７９．１ｇ）を行った（各々は、およそ７５分間かかり、間に１０分間保持する）。最後の添加の後、その温度コントローラーをプログラムして、そのジャケットを８５℃から２０℃へと６時間にわたって冷却し、保持した。
【０５６０】
その撹拌混合物を、内部温度７０℃〜７２℃へと加熱する工程および２０℃へと４時間にわたって冷却する工程の２サイクルに供した。第２のサイクルの後、その混合物を２０℃で保持し、サンプルをＰＬＭによってチェックした。そのＰＬＭは、板状のみを示した（図１１を参照のこと）。その混合物を内部温度５５℃〜６０℃へと加熱し、１時間保持し、次いで、３０℃へとゆっくりと（３時間）冷却した。３０分間保持した後、その混合物を５０℃〜５５℃へと加熱し、１時間保持し、次いで、２０℃へとゆっくりと（３時間）冷却し、保持した。
【０５６１】
その固体を、中程度多孔度の濾紙および僅かな減圧（大気圧から６０ｍｍＨｇ低下）を使用する濾過によって単離した。その濾過ケーキを、１２５ｇの２−プロパノールで洗浄し（再スラリー化）、続いて、７５ｇの２−プロパノールでの置き換え洗浄（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｗａｓｈ）を行った。半乾燥ケーキを１００ｇの酢酸エチルで洗浄し（再スラリー化）、続いて、１００ｇの酢酸エチルで置き換え洗浄した。そのケーキを、真空オーブン（４０℃，高いハウスバキューム）中で乾燥させて、ＤＳＣによって２０５．６℃の開始温度（図１２Ｂ）を伴う６５．２ｇのＬ−アルギニン塩を灰白色固体（板状、図１２Ａを参照のこと）として得た。（Ｒ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（すなわち、出発物質のエチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートのラセミ混合物のうちの半分）に基づいて収率＝１００×（（６５．２ｇ−４．５ｇ種晶）／６５．０５ｇ＝９３．３％。キラルＨＰＬＣ分析は、化合物１の９９．６１面積％を示した。
【０５６２】
実施例４．２：方法２、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］−インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性板状形態の調製
【０５６３】
１．０Ｍ緩衝溶液（ｐＨ７〜８）を、７．０ｇの水中のリン酸カリウム一塩基性（９４２ｍｇ，６．９２ｍｍｏｌ）の溶液と、６９．２ｇの水中のリン酸カリウム二塩基性（１
２．０ｇ，６８．９０ｍｍｏｌ）を含む溶液とを混合することによって調製した。
【０５６４】
還流冷却器を装着し、窒素下で保持した磁気的に撹拌した２Ｌの三つ口丸底フラスコ中に、エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（１００．０ｇ，２０６．０ｍｍｏｌ，１．０００当量）を、アセトニトリル（７００．０ｇ）中に懸濁した。この懸濁物に、１．０Ｍリン酸カリウム緩衝溶液を添加し、続いて、３．１ｇのリパーゼＢ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａを添加した。ｐＨをチェックしたところ、７〜８の代表的な読み取りが示された。その反応混合物を、次いで、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸がアキラルＨＰＬＣによって４４面積％より多くなるまで、４５℃のオイルバス中で加熱した。
【０５６５】
その反応混合物を室温へと冷却し、その反応混合物のｐＨを、４７．９ｇの水中に溶解したクエン酸（９．０ｇ，４６．８４ｍｍｏｌ）を含む溶液をゆっくり添加して、４〜５へと調節した。その固体を濾過し、アセトニトリル（１５０ｇ）で洗浄した。その濾液を合わせ、１２１．４ｇへと真空下でロータリーエバポレーター（５５℃のバス、圧力を１４１ｍｍＨｇへと低下）を使用して濃縮した。その残渣を、２００ｇの酢酸エチル中に溶解した。よく撹拌しながら、２００ｇの水を添加し、続いて、３９．５ｇの飽和塩化ナトリウムであるブラインを添加した。５分間撹拌した後、その相を分離し、その有機層を、溶液（各々、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウムであるブラインおよび５０ｍＬの水を含む）で連続して３回洗浄した。その有機物を、１１６．９ｇへと真空下でロータリーエバポレーター（５５℃のバス、圧力を１３９ｍｍＨｇへと低下）を使用して濃縮した。その残渣を、１８０ｇの２−プロパノール中に溶解した。そのバッチを濃縮した。その残渣を、再び１８０ｇの２−プロパノールで処理し、１２１．１ｇへと真空下でロータリーエバポレーター（同一条件、酢酸エチル追加（ｃｈａｓｅ）として行った）を使用して濃縮した。その残渣を、２−プロパノール（１１３ｇ）で重量２３４ｇへと希釈した。その溶液を、中程度多孔度の濾材に通過させ、次いで、１Ｌのジャケット付き反応容器へと移した。その反応容器に、オーバーヘッドスターラー、湾曲撹拌パドル、還流冷却器、内部温度プローブ、およびＭｉｎｉ  Ｈｕｂｅｒ再循環加熱／冷却コントロールを装備した。さらに２−プロパノール（１８７．３ｇ）を、すすいで移すために使用した。２−プロパノールの総量は、３００．１ｇであった。材料は、溶液であった。
【０５６６】
その撹拌した溶液に、Ｌ−アルギニン（（Ｒ／Ｓ）−エチルエステルに基づいて１７．９４ｇ，１０３．０ｍｍｏｌ，０．５００当量）を添加し、続いて、５３．８ｇの水を添加した。その反応混合物を、１時間１５分にわたって内部温度８１℃へと加熱して、透明な溶液を得た。この段階で、水性２−プロパノール混合物の水含有量は、１５．２％ｗ／ｗであった。内部温度が８１℃になった場合に、２．０１ｇの種晶（化合物１のＬ−アルギニン塩）を添加した。その種晶は、完全には溶解しなかった。その混合物を、１５分間、８０℃〜８１℃で撹拌した。１５０ｒｐｍで撹拌したその種晶添加した混合物に、２−プロパノールを、計量ポンプによって添加した（７時間３０分間にわたって３２９．３ｇ）。この段階で、水性２−プロパノール混合物の水含有量は、７．９％ｗ／ｗである。その撹拌速度を１８０ｒｐｍへと増大させた。２−プロパノール添加後、その温度コントローラーをプログラムして、そのジャケットを８０℃から２３℃へと５時間にわたって冷却し、２３℃で保持した。
【０５６７】
一晩撹拌した後、その反応懸濁物のうちの５００ｍｇサンプルを、遠心分離した。その固体を、０．５ｍＬの酢酸エチルでスラリーにし、遠心分離し、その得られた固体を、４０℃において真空オーブン中、１００ｍｍＨｇで乾燥させた。そのサンプルとロットＡ５
（板状、表Ａを参照のこと）とのＰＸＲＤ重ね合わせは、そのサンプルがロットＡ５と同じ結晶相であることを示した（図１３）。ＰＬＭは、肉眼観察によって、板状および板状断片のわずかな凝集物とともに、約２００ミクロンまでの板状を有する主に板状形態を示した（図１４）。
【０５６８】
その反応懸濁物を、内部温度７５℃〜７８℃への加熱、４５分間保持、および５時間にわたって２４℃へと冷却の２サイクルに供した。第１のサイクルの後に、２４℃で保持したその混合物のうちの５００ｍｇサンプルを遠心分離し、その得られた固体を０．５ｍＬの２−プロパノール中でスラリーにした。２−プロパノールを遠心分離することによって得られたその生じた固体を、再び０．５ｍＬの酢酸エチル中でスラリーにし、遠心分離し、４０℃において、真空オーブン中、１００ｍｍＨｇで乾燥させ、形態に関してチェックした。ＰＬＭは、わずかな凝集物を有する主に板状形態を示した。ＤＳＣは、二峰性融解を示した。そのジャケット付き反応器中の混合物を、２４℃においておよび１８０ｒｐｍの撹拌速度で保持した。
【０５６９】
その固体を、中程度多孔度の濾紙および僅かな圧力低下を使用して濾過によって単離した。最初の固液分離時間（ｄｅｌｉｑｕｏｒｉｎｇ  ｔｉｍｅ）は、９０分間であった。その濾過ケーキを、７９ｇの２−プロパノールで（再スラリー法によって）、および７９ｇの２−プロパノールで（置き換え法によって）洗浄した。２−プロパノール洗浄物の総固液分離時間は、４５分間であった。その半乾燥ケーキを、９０．２ｇの酢酸エチルで（再スラリー法によって）および９０．２ｇの酢酸エチルで（置き換え洗浄によって）洗浄した。酢酸エチル洗浄物の総固液分離時間は、４０分であった。そのケーキを、真空オーブン（４０℃において１２０ｍｍＨｇ）中で乾燥させて、化合物１のＬ−アルギニン塩を灰白色固体として６０．４ｇ（酵素分解（ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）のために使用しかつ化合物１のＬ−アルギニン塩の添加した種晶量に関して補正した（Ｒ／Ｓ）−エチルエステルに基づいて４６．４５％収率）を得た。キラルＨＰＬＣ分析は、９９．７８面積％の化合物１を示した。
【０５７０】
実施例４．３：方法３、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］−インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性板状形態の調製（ロット０６ＧＳｐ）
【０５７１】
アセトニトリル（８８６ｍＬ）中の（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（１００．０ｇ，２０６．０ｍｍｏｌ，１．０００当量）、リパーゼＢ（４．０ｇ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ、固定化）、および水性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．８±０．２、このバッチに関してはｐＨ＝８．０）の混合物を、窒素下で４０℃±５℃において少なくとも６時間（このバッチに関しては２４時間）、および（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の濃度がＨＰＬＣによって≧４０面積％（このバッチに関しては４８．４面積％）になるまで撹拌した。その後、その反応混合物を２５℃±５℃で撹拌しながら、そのｐＨを、水性クエン酸（９．０ｇ）を添加することによって４〜５へと調節した。濾過による固体の除去および減圧蒸留によるアセトニトリルの除去の後に、その生成物混合物を、酢酸エチル（２２２ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。その酢酸エチル相を、ブラインで少なくとも２回、およびそのｐＨが４より大きいかもしくは４に等しくなるまで、洗浄した。酢酸エチルを、減圧蒸留によってイソプロパノールで置き換えた（２回、１０１ｍＬおよび２０２ｍＬ）。酢酸エチルの完全な除去（ＧＣによって≦０．５面積％、このバッチに関しては０．４１％であることを確認）の後に、そ
の生成物のイソプロパノール溶液を、６０℃±５℃へと加熱し、次いで、≦４０℃へと冷却し、濾過し、ＨＰＬＣによって分析して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（遊離カルボン酸）の濃度を決定した。イソプロパノールを添加または除去（減圧蒸留）して、１１〜１４重量％の範囲（このバッチに関しては、１２．４％）の濃度を有するイソプロパノール中のその（Ｒ）−遊離カルボン酸の溶液を得た。
【０５７２】
そのイソプロパノール生成物溶液を、計算された量の水（２３ｇ）およびＬ−アルギニン（１５．９ｇ）で処理し、８３℃±２℃へと加熱した。この温度において、水（２８．１ｇ）を、固体が溶解するまで添加した。その後、その溶液を７３℃±２℃へと冷却し、イソプロパノール（２６．１ｇ）で処理して、濁った溶液を得た。その溶液を７５℃±２℃へと加熱し、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］−インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の種晶（１．２ｇ）を添加した。その種晶添加した混合物に、イソプロパノール（２８０ｇ）を少なくとも１時間にわたって添加した。次いで、その反応混合物を、２０℃±２℃へと６時間以内で冷却した。
【０５７３】
その加熱／冷却サイクルを、以下の様式で行った。撹拌した生成物混合物を、７１℃±２℃へと加熱し、次いで、４時間にわたって２１℃±２℃へと冷却した。次いで、その混合物を、６０℃±２℃へと加熱し、その温度で６０±１０分間撹拌し、その後、３時間にわたって３１℃±２℃へと冷却した。３１℃±２℃で２５±５分間撹拌した後、その撹拌した混合物を、５０℃±２℃へと加熱し、その温度で４５±５分間撹拌し、次いで、３時間にわたって２０℃±２℃へと冷却した。その加熱／冷却サイクルを、７１℃〜２１℃〜６０℃〜３１℃〜５０℃として表し得る；表２Ａで示した他のロットに関して記載したサイクルとの比較のために、温度±２℃。２０℃±２℃での撹拌を少なくとも２時間継続し、その後、懸濁物を濾過した。
【０５７４】
その固体を濾過によって単離し（濾過は良好であることが観察された）、その濾過ケーキを、最初に、イソプロパノール（１００ｇ）で再スラリー化し、次いで、イソプロパノール（１００ｇ）で置き換え、次に、酢酸エチル（１００ｇ）で再スラリー化し、最後に、酢酸エチル（１００ｇ）で置き換えることによって洗浄した。ＨＰＬＣ分析によって＞１．０面積％の単一の不純物は検出されなかった。その生成物を、乾燥時損失（ＬＯＤ）が合格する（≦２％、１２時間の期間にわたって）まで４０℃±５℃で真空乾燥させて、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］−インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩５４．９ｇを、ＨＰＬＣによって１００．０面積％、２７．５％のＬ−アルギニン含有量および９９．６７％のキラル純度を伴う灰白色の結晶性板として得た。
【０５７５】
３つのさらなるバッチを、表Ａ２に示される以下の詳細に対して以下の例外はあるが、上記の手順に類似の様式で調製した。
【表Ａ２】
2020196756.tif 000013
【０５７６】
全４つのバッチに関するそのＤＳＣ開始温度は、以下の表Ａ３に示される。
【表Ａ３】
2020196756.tif 000014
【０５７７】
実施例５Ａ：製剤−製剤安定性に対する球晶および板状の評価
【０５７８】
２種の形態、球晶および板状が有する、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の錠剤製剤安定性に対する効果を評価するために、コア錠剤の２つのバッチを、表Ｂに記載されるものと同じ製剤を使用し、図１５に記載される同じ直接圧縮プロセスを使用して、製造した。
【表Ｂ】
2020196756.tif 000015
【０５７９】
表Ｃおよび表Ｄは、促進貯蔵条件下での安定性結果をまとめる。促進条件で６ヶ月後、その全不純物（すなわち、化合物Ａおよび化合物Ｂといわれる２種の不純物のパーセンテージの合計）は、球晶製剤に関しては０．９３％であり、板状製剤に関しては０．５１％であった。板状形態を利用して製造した錠剤の製剤において観察されるそのＬ−アルギニン塩の化学的安定性は、球晶形態を利用して製造した錠剤に関して観察されるＬ−アルギニン塩の化学的安定性と比較して改善した。
【０５８０】
４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間の貯蔵後の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の球晶形態に関する安定性データを、表Ｃに示す。
【表Ｃ】
2020196756.tif 000016
【０５８１】
４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間の貯蔵後の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の板状形態に関する安定性データを、表Ｄに示す。
【表Ｄ】
2020196756.tif 000017
【化１０】
2020196756.tif 000018
【０５８２】
コア錠剤（１ｍｇおよび５ｍｇ、板状形態を有するＬ−アルギニン塩を利用）の２つのバッチを、表Ｂ（上記）で記載されるものと同じ製剤を使用して、そして図１５に記載されるものと同じ直接圧縮プロセスを使用して製造した。両方の製剤を、乾燥剤入りの４０ｃｃ  ＨＤＰＥボトルの中にパッケージした。表Ｅおよび表Ｆは、２５℃および６０％ＲＨでの完了した２４ヶ月間の長期安定性研究の結果を示す。
【表Ｅ】
2020196756.tif 000019
【表Ｆ】
2020196756.tif 000020
【０５８３】
実施例５Ｂ：（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の製剤
【０５８４】
コア錠剤を、表Ｇに記載されるとおりの製剤を使用して、および図１５に委細されるものと実質的に同じプロセスを使用して、製造した。（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の量は、親のパーセントに従って７２．４２％であると計算された。
【表Ｇ】
2020196756.tif 000021
【０５８５】
実施例６：動的水分収着（ＤＭＳ）分析による板状と球晶との間の吸湿性比較
【０５８６】
動的水分収着（ＤＭＳ）分析を、板状形態を有する化合物１のＬ−アルギニン塩の代表的なロットＡ２（実施例３、表Ａを参照のこと）および球晶形態を有する化合物１のＬ−アルギニン塩の代表的ロットＨ２（ＷＯ２０１１／０９４００８における実施例８、方法２  工程ＧおよびＨに記載されるもの；ならびに本明細書中の表Ｋ、実施例８に記載されるものに類似の様式で調製）に対して行った。ＤＭＳ分析を２５℃で行ったところ、化合物１のＬ−アルギニン塩（板状形態）は、非吸湿性である（９０％ＲＨにおいて０．２％重量だけ獲得）ことが示された（図１６および図１７）。比較によれば、化合物１のＬ−アルギニン塩（球晶形態）は、９０％ＲＨおよび２５℃において０．５％重量（吸着サイクル）〜０．７％重量（脱着サイクル）の間を獲得した。板状形態は、球晶形態と比較して改善された吸湿性を有することが示された。
【０５８７】
実施例７：板状と球晶との間の粉末Ｘ線回折比較
【０５８８】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）は、実施例３からのロットＡ１〜Ａ５（表Ａを参照のこと）が、同じ結晶相を示す、適合するパターンを有する結晶性であることが示された（図１８を参照のこと）。ＰＸＲＤ分析は、板状形態を有する化合物１のＬ−アルギニン塩の代表的なロットＡ２（実施例３、表Ａを参照のこと）および球晶形態を有する化合物１のＬ−アルギニン塩の代表的なロットＨ２（ＷＯ２０１１／０９４００８における実施例８、方法２  工程ＧおよびＨに記載されるもの；および本明細書中の表Ｋ、実施例８に記載されるものと類似の様式で調製）に対して行った。ロットＡ２（板状形態）とロットＨ２（球晶形態）とを比較すると、両方のロットが同じ結晶相を共有することが認められ得るが、ロットＡ２は、より良好な回折およびより低いバックグラウンドノイズ（すなわち、より低い非晶質ハロー寄与）を示した。このことは、球晶と比較して板状に関してより高度の結晶化度を示す（図１９）。
【０５８９】
化合物１のＬ−アルギニン塩（板状）の代表的なロットＡ２に関するある特定の粉末Ｘ線回折ピークは、以下の表Ｈに示される。
【表Ｈ】
2020196756.tif 000022
【０５９０】
化合物１のＬ−アルギニン塩（球晶）の代表的なロットＨ２に関するある特定の粉末Ｘ線回折ピークを、以下の表Ｉに示す。
【表Ｉ】
2020196756.tif 000023
【０５９１】
実施例８：（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の調製の評価
【０５９２】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を調製するためのある特定のプロセスは、以前に記載された（ＷＯ２０１０／０１１３１６（実施例１．３３を参照のこと）およびＷＯ２０１１／０９４００８（実施例７、方法１  工程Ｂ；ならびに実施例８、方法１および方法２  工程Ｈを参照のこと）を参照のこと）。
【０５９３】
実施例１．３３（ＷＯ２０１０／０１１３１６）に記載されるものと類似の様式で調製
される化合物１のＬ−アルギニン塩は、形態を同定するには小さすぎる結晶性の細かい粒子とともに、凝集物および球晶を含む形態を有することがＰＬＭによって観察された。全体的に、サンプルは結晶性が不十分であり、板状は観察されなかった。同じ手順がまた、ＷＯ２０１１／０９４００８に記載された（実施例８、方法１を参照のこと）。この手順において、Ｌ−アルギニン塩を、実質的に純粋な（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から出発して調製した。
【０５９４】
ＷＯ２０１１／０９４００８の実施例７、方法１  工程Ｂから調製した化合物１のＬ−アルギニン塩は、わずかな細かい粒子を伴う球晶を含む形態を有することがＰＬＭによって観察された（図２０を参照のこと）。ＰＬＭ分析に基づいて、そのサンプルの粒度は、表Ｊに記載される。この例では、化合物１のＬ−アルギニン塩を、酵素的加水分解工程後に残った（Ｓ）−エチルエステルの存在下で調製した。
【表Ｊ】
2020196756.tif 000024
【０５９５】
実施例７  方法１  工程Ｂに記載されるものと類似の様式で、化合物１のＬ−アルギニン塩を、（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから出発することによって、ＷＯ２０１１／０９４００８、実施例８、方法２  工程ＧおよびＨに記載されるように調製した。化合物１のＬ−アルギニン塩の６個のロットを、実施例８、方法２  工程ＧおよびＨに具体的に記載されている１つのロット（すなわち、ロットＨ１）および実質的に同じ手順を使用して調製される化合物１のＬ−アルギニン塩の５つのさらなるロット（すなわち、ロットＨ２〜Ｈ６）で調製した。各ロットは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定される場合に、２０３．００℃〜２０３．９７℃の範囲に及ぶ融解開始温度を伴う同じ結晶相および球晶晶癖を有することが観察された（表Ｋを参照のこと）。
【表Ｋ】
2020196756.tif 000025
【０５９６】
ＷＯ２０１１／０９４００８に記載される６個のロットに基づいて、４つ（４）の新たなさらなるロット（すなわち、Ｊ１〜Ｊ４）を、実質的に同じ手順を使用して調製した（実施例２を参照のこと）。これらの新たなロットの各々を、少なくとも２１．９Ｋｇの（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）
アセテートで開始した。各ロットを、（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの選択的酵素的加水分解を使用して調製して、その対応する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（すなわち、化合物１）を得た。次の工程において、および化合物１の直接単離なしで、溶液（すなわち、化合物１、（Ｓ）−エチルエステル、イソプロパノール、および水を含む）に、Ｌ−アルギニンの予め加熱した水性溶液を添加して、化合物１のＬ−アルギニン塩を形成した。形成後、化合物１のＬ−アルギニン塩を含む粗製混合物は、図２１に記載されるとおりの一連の洗浄および濾過工程を受けた。４つのロットのうちの２つ（すなわち、ロットＪ１およびＪ２）を、顕微鏡法によって分析した。これらの２つのロットは、互いに関して異なる形態を有することが観察され（実施例２を参照のこと）、各々は、ＷＯ２０１１／０９４００８に記載される６個のロットに関して観察された球晶形態または晶癖とは異なることが観察された。
【０５９７】
異なる形態の形成に加えて、化合物１のＬ−アルギニン塩のその４つのロットを、（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから調製するために使用される各プロセスは、ＷＯ２０１１／０９４００８に記載される６個のロットに関して認められるものから、多くの望ましくないプロセスのずれを生じることもまた見出された。化合物１のＬ−アルギニン塩の形成後に、得られた生成物スラリーを濾材ドライヤーに移して、図２１に記載されるとおりの一連の洗浄および濾過工程を開始した。予測外のことには、濾過工程は、過剰に長く、非効率であり、そして最終的には濾材を詰まらせることが観察された。濾過工程の非効率さから、過剰に湿った物質が濾材ドライヤーから乾燥トレイへと移動されることをもたらしたので、仕様（すなわち、乾燥時損失≦２重量％）を達成するために冗長な乾燥時間に起因して、さらなるプロセスの遅れを生じた。適切な濾過時間は、表Ｌに示される。
【表Ｌ】
2020196756.tif 000026
【０５９８】
驚くべきことに、新規なプロセス（本明細書で記載されるとおり）が、以前のロット（すなわち、ＷＯ２０１１／０９４００８に記載される６個のロット（表Ｋを参照のこと）；および上記のように分析された２つのロット（ロットＪ１およびＪ２）（表Ｌを参照のこと））に関して観察された形態の代わりに、化合物１のＬ−アルギニン塩を自由板状晶癖として提供することが見出された。その板状形態は、多くの利点（例えば、改善された濾過、より高度の結晶化度、改善された吸湿性、および改善された製剤安定性）を生じた。
【０５９９】
実施例９：粉末Ｘ線回折
【０６００】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを、４５ｋＶおよび４０ｍＡで設定したＣｕ源、Ｃｕ（Ｋα）照射およびＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えるＸ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ粉末回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．）で集めた。サンプルを、サンプルホルダーに付加し、スパチュラおよび秤量紙（ｗｅｉｇｈ  ｐａｐｅｒ）で平らにならした。サンプルを遠心して、２θ範囲５〜４０°２θにわたって１２分間のスキャンによってＸ線ディフラクトグラムを得た。回折データを検討し、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン１．０ａ）およびＸ’Ｐｅｒｔ  ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン１．０ｂ）で分析した。
【０６０１】
実施例１０：示差走査熱量測定
【０６０２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）研究を、加熱速度１０℃／分においてＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｑ２０００を使用して行った。この機器を、インジウム標準の融解点および溶融のエンタルピーを使用して、温度およびエネルギーに関して較正した。熱的事象（脱溶媒和、融解など）を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェア（バージョン４．１Ｄ、ビルド４．１．０．１６）を使用して評価した。サンプルをＡｌパンの中に秤量し、約２５℃から約２７０℃まで速度１０℃／分でスキャンを行った。
【０６０３】
実施例１１：熱重量分析
【０６０４】
熱重量分析（ＴＧＡ）を、加熱速度１０℃／分においてＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
ＴＧＡ  Ｑ５００またはＱ５０００を使用して行った。その機器を、平衡のための標準分銅、ならびに釜のためのアルメルおよびニッケル標準（キュリー点測定）を使用して較正した。熱的事象（例えば、重量減少）を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェア（バージョン４．１Ｄ、ビルド４．１．０．１６）を使用して計算した。
【０６０５】
実施例１２：動的水分収着分析
【０６０６】
ＤＭＳ分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００  ＳＡ  （ＥＱ２４１８）を使用して行った。機器性能を、社内で確認した。サンプルを、Ｑ５０００  ＳＡ天秤上の風袋測定したサンプルホルダーに付加した。そのサンプルを、４０℃で乾燥させ、次いで、２５℃において３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相およびで９０％ＲＨから１０％ＲＨまでの脱着相で分析した。
【０６０７】
実施例１３：顕微鏡法
【０６０８】
Ｎｉｋｏｎ  ＤＳ  Ｆｉ１デジタルカメラ（ＥＱ０１２３）とともにＮｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００  ＰＯＬ（ＥＱ０１２４）を使用して顕微鏡法を行った。Ｎｉｋｏｎ（ＮＩＳ−Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ＢＲ  ３．０）ソフトウェアプログラムを使用して、顕微鏡写真を集めた。機器性能を、社内で確認した。サンプルを、少量の固体をスライドガラスの上に置き、１滴のミネラルオイルをガラスのカバースリップに添加し、そのオイルおよびカバースリップをそのサンプル上に置き、そして手袋を装着した指で穏やかに押しつけることによって準備した。
【０６０９】
実施例１４：ＢＥＴ（Ｂｒｕｎａｕｅｒ、Ｅｍｍｅｔｔ、およびＴｅｌｌｅｒ）比表面積法
【０６１０】
一般に、ロットＡ１〜Ａ９（板状）およびＨ１〜Ｈ６（球晶）の比表面積を、Ｂｒｕｎａｕｅｒ、Ｅｍｍｅｔｔ、およびＴｅｌｌｅｒ理論に基づいて十分に確立された技術を使用して、各ロットに由来するサンプルの表面上に窒素ガスを物理的に吸着させることによって決定した。
【０６１１】
サンプルのＢＥＴ表面積を、ＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓＴＭ  ＴｒｉＳｔａｒ  ＩＩ
ＢＥＴ表面積分析器（ＭｉｃｒｏＡｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  ＴｒｉＳｔａｒ  ＩＩ  Ｐｌｕｓ  ２．０２  ＳｏｆｔｗａｒｅＴＭ）を使用して、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｅｓが測定した。そのサンプルを、２５℃において９６０分間、真空下（すなわち、１００ｍｍ／Ｈｇ）で脱気した。７７．３ＫでのＮ２の吸着の決定を、各サンプルの秤量した量に関して約０．０５〜約０．３（Ｐ／Ｐ０）の範囲の相対圧力で、ＢＥＴ表面積１１点法を使用して測定した（以下の表Ｍ１、表Ｍ２、および表Ｎを参照のこと）。分析を、ＩＳＯ９２７７に従って行った。
【表Ｍ１】
2020196756.tif 000027
【表Ｍ２】
2020196756.tif 000028
【表Ｎ】
2020196756.tif 000029
【０６１２】
当業者は、本明細書に示される例示的実施例に対する種々の改変、付加、置換および変形は、本発明の趣旨から逸脱することなく行われ得、従って、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識される。
【０６１３】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項２）
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、上記項１に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項３）
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、上記項１に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項４）
スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、上記項１〜３のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項５）
スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、上記項１〜３のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項６）
図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われた示差走査熱量測定トレースを有する、上記項１〜３のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項７）
３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、前記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得する、上記項１〜６のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項８）
約０．１ｍ２／ｇ〜約５．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、上記項１〜７のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項９）
約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、上記項１〜７のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項１０）
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する、上記項１に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項１１）
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する、上記項１に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項１２）
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項１３）
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、上記項１２に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項１４）
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、上記項１２に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項１５）
１０℃／分でスキャンした場合に、補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項１６）
スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、上記項１５に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項１７）
図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する、上記項１５に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項１８）
約０．１ｍ２／ｇ〜約５．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項１９）
約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、上記項１８に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項２０）
上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む、組成物。
（項２１）
上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項２２）
前記薬学的組成物は、経口投与に適している、上記項２１に記載の薬学的組成物。
（項２３）
個体においてＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、上記項２０に記載の組成物、または上記項２１もしくは２２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
（項２４）
個体においてＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、上記項２０に記載の組成物、または上記項２１もしくは２２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで該障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択される、方法。
（項２５）
個体においてリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、上記項２０に記載の組成物、または上記項２１もしくは２２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
（項２６）
個体において自己免疫疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、上記項２０に記載の組成物、または上記項２１もしくは２２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
（項２７）
個体において炎症性疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、上記項２０に記載の組成物、または上記項２１もしくは２２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
（項２８）
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
（項２９）
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
（項３０）
リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
（項３１）
自己免疫疾患または障害の処置のための医薬の製造における、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
（項３２）
炎症性疾患または障害の処置のための医薬の製造における、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
（項３３）
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置における投与のための医薬の製造における、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用。
（項３４）
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項３５）
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項３６）
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項３７）
リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための方法における使用のための、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項３８）
自己免疫疾患または障害の処置のための方法における使用のための、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項３９）
炎症性疾患または障害の処置のための方法における使用のための、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項４０）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
ａ）式（ＩＩａ）の化合物：
【化１１】
2020196756.tif 000030
（ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
ｂ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｃ）該第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｄ）該第１の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を該第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｅ）該懸濁物を第１の冷却温度へと冷却して、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程；
ｆ）工程ｅ）を、必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルでの該第１の冷却温度は、同じであっても異なってもよく、各サイクルでの該第２の加熱温度は、同じであっても異なってもよい工程；ならびに
ｇ）該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する方法。
（項４１）
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、上記項４０に記載の方法。
（項４２）
前記式（ＩＩａ）の化合物は、
【化１２】
2020196756.tif 000031
であり；
前記リパーゼは、固定化Ｃａｎｄｉｄａ  ＡｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、
上記項４０に記載の方法。
（項４３）
前記加水分解工程は、ｐＨ約６．９〜約８．１におけるリン酸緩衝液の存在下で行われ、ここで該リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、上記項４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
（項４４）
前記加水分解工程は、約３５℃〜約４５℃の温度で行われる、上記項４０〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項４５）
前記加水分解工程の後に、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は単離されない、上記項４０〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項４６）
前記加水分解工程の後に、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、ＨＰＬＣによって決定される場合、少なくとも４０％の量で存在する、上記項４５に記載の方法。
（項４７）
工程ｂ）における前記第１の混合物を形成する工程は、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および前記水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、前記第１の混合物を形成する工程を包含する、上記項４０〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項４８）
前記Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる、上記項４７に記載の方法。
（項４９）
前記水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびＣ２−Ｃ４アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む、上記項４０〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項５０）
前記水混和性貧溶媒は、２−プロパノールを含む、上記項４０〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項５１）
前記Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、前記塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：６．０〜約１．０：８．０の重量比で含む、上記項４７〜５０のいずれか１項に記載の方法。
（項５２）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９３〜約１．０：１．０１である、上記項４７〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項５３）
前記Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．２〜約１．０：１．５である、上記項４７〜５２のいずれか１項に記載の方法。
（項５４）
前記Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の前記塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある、上記項４７〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項５５）
前記塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：６．０：０．２５〜約１．０：８．０：０．７の重量比で含む、上記項４７〜５４のいずれか１項に記載の方法。
（項５６）
前記Ｌ−アルギニンを添加する工程の間の前記塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある、上記項４７〜５４のいずれか１項に記載の方法。
（項５７）
前記第１の加熱温度は、約７９℃〜約８５℃である、上記項４０〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（項５８）
前記第２の混合物は、実質的に均質な溶液である、上記項４０〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（項５９）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の２−プロパノールの前記第１のさらなる量に対する前記重量比は、約１．００：５．９５〜約１．００：６．２５である、上記項４０〜５８のいずれか１項に記載の方法。
（項６０）
前記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第１の時点および第２の時点の間に添加される、上記項４０〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項６１）
前記水混和性貧溶媒の前記第１のさらなる量のうちの約８％〜約１２％は、前記第１の時点で添加される、上記項６０に記載の方法。
（項６２）
前記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、前記第１の時点で添加されて、濁った混合物を形成する、上記項６０または６１に記載の方法。
（項６３）
前記第２の時点の前に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の種晶は、必要に応じて添加される、上記項６０〜６２のいずれか１項に記載の方法。
（項６４）
前記水混和性貧溶媒の前記第１のさらなる量は、前記第２の時点において、約１．００時間でもしくは約１．００時間より長い時間で添加を完了する速度で添加される、上記項６０〜６３のいずれか１項に記載の方法。
（項６５）
工程ｅ）における前記懸濁物を前記第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９℃／時間〜約１１℃／時間の速度で行われる、上記項４０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項６６）
工程ｅ）における前記第１の冷却温度は、約１８℃〜約２２℃である、上記項４０〜６５のいずれか１項に記載の方法。
（項６７）
工程ｅ）における前記第２の加熱温度は、約６９℃〜約７３℃である、上記項４０〜６６のいずれか１項に記載の方法。
（項６８）
前記工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、前記工程ｅ）を２回サイクルさせる工程を包含する、上記項４０〜６７のいずれか１項に記載の方法。
（項６９）
前記工程ｅ）を２回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、上記項６８に記載の方法。
（項７０）
前記第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、前記第１のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、前記第２のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、前記第２のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である、上記項６９に記載の方法。
（項７１）
前記工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、前記工程ｅ）を３回サイクルさせる工程を包含する、上記項４０〜６７のいずれか１項に記載の方法。
（項７２）
前記工程ｅ）を３回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第３のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、上記項７１に記載の方法。
（項７３）
前記第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、前記第１のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、前記第２のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、前記第２のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、前記第３のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、前記第３のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である、上記項７２に記載の方法。
（項７４）
工程ｇ）における冷却する工程の後に、前記懸濁物の温度は、約１８℃〜約２２℃である、上記項４０〜７３のいずれか１項に記載の方法。
（項７５）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
ａ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｂ）該第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｃ）該第１の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を該第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｄ）該懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程；
ｅ）工程ｄ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける該第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける該第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程；ならびに
ｆ）該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する方法。
【図１】
2020196756.tif 000032
【図２】
2020196756.tif 000033
【図３Ａ】
2020196756.tif 000034
【図３Ｂ】
2020196756.tif 000035
【図４Ａ】
2020196756.tif 000036
【図４Ｂ】
2020196756.tif 000037
【図５Ａ】
2020196756.tif 000038
【図５Ｂ】
2020196756.tif 000039
【図６】
2020196756.tif 000040
【図７】
2020196756.tif 000041
【図８】
2020196756.tif 000042
【図９】
2020196756.tif 000043
【図１０】
2020196756.tif 000044
【図１１】
2020196756.tif 000045
【図１２Ａ】
2020196756.tif 000046
【図１２Ｂ】
2020196756.tif 000047
【図１３】
2020196756.tif 000048
【図１４】
2020196756.tif 000049
【図１５】
2020196756.tif 000050
【図１６】
2020196756.tif 000051
【図１７】
2020196756.tif 000052
【図１８】
2020196756.tif 000053
【図１９】
2020196756.tif 000054
【図２０】
2020196756.tif 000055
【図２１】
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【図２２】
2020196756.tif 000057
【図２３】
2020196756.tif 000058
【図２４】
2020196756.tif 000059
【図２５】
2020196756.tif 000060
【外国語明細書】
2020196756000001.pdf