(57)【要約】      （修正有）【課題】ベータラクタマーゼの活性を阻害する化合物及び組成物の提供。【解決手段】下記一般式（II）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドであって、該化合物は細菌感染症に有用である。2020055820.tif 000294【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドであって：
【化１】
2020055820.tif 000278
式中：
Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ５であり；又は
Ｒ１とＲ２は、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり；又は
ｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１は二重結合を形成するために一体となり；又は隣接した炭素上の２つのＲ１及び２つのＲ２は、三重結合を形成するために一体となり；
ｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｘ１は独立して−ＯＲ４又はＦであり；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンであり；
ｑはそれぞれ独立して、２、３、４、５、又は６であり；
Ｒ３０はそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；
Ｒ３１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルケニル、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したアルキルシクロアルキル、随意に置換したアルキルヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルキルアリール、又は随意に置換したアルキルヘテロアリールであり；又は
２つのＲ３１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される窒素と一体となり；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、又は−ＳＲ４であり；
Ｒｄ、Ｒ４、及びＲ５は独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリエチレングリコール）エチル、又は随意に置換したサッカライドであり；
又は、一体となったＲ４とＲ５は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成する
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、又は−ＳＲ４である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ３である、ことを特徴とする請求項１乃至２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは水素である、ことを特徴とする請求項１乃至３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１は−ＯＨである、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｄは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｄは水素である、ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｚは＞Ｃ＝Ｏである、ことを特徴とする請求項１乃至７の何れか１つに記載の化合物。
【請求項９】
ｎは０、１、２、又は３である、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
ｎは２である、ことを特徴とする請求項１乃至９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは１である、ことを特徴とする請求項１乃至９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、及び−ＣＦ３である、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素である、ことを特徴とする請求項１乃至１２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｍは水素、−ＣＮ、又は随意に置換したアルキニルである、ことを特徴とする請求項１乃至１３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である、ことを特徴とする請求項１乃至１３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである、ことを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３はＲ３１である、ことを特徴とする請求項１乃至１６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキル又はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１である、ことを特徴とする請求項１乃至１６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３０はそれぞれ独立して、−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の構造を持つ、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、或いは異性体：
【化２−１】
2020055820.tif 000279
【化２−２】
2020055820.tif 000280
【化２−３】
2020055820.tif 000281
【化２−４】
2020055820.tif 000282
【化２−５】
2020055820.tif 000283
【化２−６】
2020055820.tif 000284
【化２−７】
2020055820.tif 000285
【化２−８】
2020055820.tif 000286
【化２−９】
2020055820.tif 000287
【化２−１０】
2020055820.tif 000288
【化２−１１】
2020055820.tif 000289
【化２−１２】
2020055820.tif 000290
【化２−１３】
2020055820.tif 000291
【化２−１４】
2020055820.tif 000292
【化２−１５】
2020055820.tif 000293
【請求項２２】
請求項１乃至２１の何れか１つに記載の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、或いは異性体と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
ベータ−ラクタム系抗生物質を更に含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋したモノバクタム、又はそれらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
被験体の細菌感染症を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量のベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、請求項１乃至２１の何れか１つに記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１５年２月１９日出願の米国仮特許出願第６２／１１８，２２７号、２０１４年６月１１日出願の米国仮特許出願第６２／０１０，９６８号、２０１４年６月１１日出願の米国仮特許出願第６２／０１０，９６９号、及び２０１４年６月１１日出願の米国仮出願第６２／０１０，９４０号の利益を主張するものであり、これらの内容はその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
＜連邦政府による資金提供を受けた研究の記載＞
本発明は、国立衛生研究所により授与された認可番号１Ｒ０１ＡＩ１１１５３９−０１及び認可番号１Ｒ４３ＡＩ１０９８７９−０１の下で、政府の支援により行われた。政府は本発明に一定の権利を有している。
【０００３】
＜発明の分野＞
本発明は、ホウ素含有化合物、組成物、調製物、並びに、ベータ−ラクタマーゼ酵素の阻害剤及び抗菌剤としてのそれらの使用に関する。本発明は、経口で生物利用可能なホウ素含有化合物、組成物、調製物、並びに、ベータ−ラクタマーゼ酵素の阻害剤及び抗菌剤としてのそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００４】
抗生物質は、臨床的に細菌感染症を治療するための最も効果的な薬物である。副作用が制限される優れた抗菌効果の利点のため、それらの市場は幅広いものである。その中で、抗生物質（例えば、ペニシリン、セファロスポリン、及びカルバペネム）のベータ−ラクタムのクラスが広く使用され、なぜなら、それらが強力な殺菌効果を持ちその毒性が低いためである。
【０００５】
様々なベータ−ラクタムの効果に対抗するために、細菌は発達すると、ベータ−ラクタマーゼと呼ばれるベータ−ラクタム失活酵素（ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍ  ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅｓ）の変異体を生成し、且つ、種間で及び種内でこのツールを共有する能力を発達させる。これらベータ−ラクタマーゼは、酵素活性部位において重要なセリン又は亜鉛の存在に基づき、それぞれ、「セリン」又は「メタロ」として分類される。菌耐性のこの機構が急速に広がることで、病院及び共同体におけるベータ−ラクタム処置の選択を厳しく制限することが可能となる。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書には、ベータ−ラクタマーゼの活性を調節する化合物が記載される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はベータ−ラクタマーゼを阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は細菌感染症の処置に有用である。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、対応するカルボン酸化合物を送達するように設計されるエステルである。
【０００７】
１つの様相は、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドを提供し：
【０００８】
【化１】
2020055820.tif 000002
式中：
Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ５であり；又は
Ｒ１とＲ２は、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり；又は
ｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１は二重結合を形成するために一体となり；又は隣接した炭素上の２つのＲ１及び２つのＲ２は、三重結合を形成するために一体となり；
ｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｘ１は独立して−ＯＲ４又はＦであり；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンであり；
ｑはそれぞれ独立して、２、３、４、５、又は６であり；
Ｒ３０はそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；
Ｒ３１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルケニル、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したアルキルシクロアルキル、随意に置換したアルキルヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルキルアリール、又は随意に置換したアルキルヘテロアリールであり；又は
２つのＲ３１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される窒素と一体となり；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、又は−ＳＲ４であり；
Ｒｄ、Ｒ４、及びＲ５は独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリエチレングリコール）エチル、又は随意に置換したサッカライドであり；
又は、一体となったＲ４とＲ５は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成する。
【０００９】
幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、又は−ＳＲ４である。幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは水素である。
【００１０】
幾つかの実施形態において、Ｘ１は−ＯＨである。
【００１１】
幾つかの実施形態において、Ｒｄは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｄは水素である。
【００１２】
幾つかの実施形態において、Ｚは＞Ｃ＝Ｏである。
【００１３】
幾つかの実施形態において、ｎは０、１、２、又は３である。幾つかの実施形態において、ｎは２である。幾つかの実施形態において、ｎは１である。
【００１４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、及び−ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素である。
【００１５】
幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、又は随意に置換したアルキニルである。幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である。幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；及びＲ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００１６】
幾つかの実施形態において、Ｒ３はＲ３１である。幾つかの実施形態において、Ｒ３はＲ３１であり；及びＲ３１はＣ１−Ｃ１２アルキル又はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１である。
【００１７】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；及びＲ３０は独立して、−ＣＨ２−又は−ＣＨ−（ＣＨ３）−であり；及びＲ３１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル。
【００１８】
別の様相は、式（ＩＩ）の少なくとも１つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、或いは異性体と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１９】
幾つかの実施形態において、医薬組成物はベータ−ラクタム系抗生物質を更に含む。
【００２０】
幾つかの実施形態において、医薬組成物はベータ−ラクタム系抗生物質を更に含み、ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋したモノバクタム、又はそれらの組み合わせである。
【００２１】
別の様相は、被験体の細菌感染症を処置する方法を提供し、該方法は、治療上有効な量のベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、式（ＩＩ）式の化合物を被験体に投与する工程を含む。
【００２２】
本明細書に開示される式（Ｉ）と（ＩＩ）の化合物は、上記の構造において示されるように閉鎖した環状形態、又は式（Ｉ−１）及び（ＩＩ−１）の開放した非環式形態、或いはその両方で提供される。
【００２３】
【化２】
2020055820.tif 000003
【００２４】
従って、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉ）と（ＩＩ）において示される「閉鎖した」環状形態と、式（Ｉ−１）及び（ＩＩ−１）において示される「開放した」非環式形態との平衡状態で存在し得る。加えて、本明細書に記載される化合物は、分子内の二量体、三量体、及び関係する組み合わせに関連付けられてもよい。
【００２５】
別の様相において、本明細書には、本明細書に記載されるような式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、又は異性体と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物はベータ−ラクタム系抗生物質を更に含む。特定の実施形態において、ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋したモノバクタム、又はそれらの組み合わせである。
【００２６】
更なる様相において、本明細書には、被験体の細菌感染症を処置する方法が提供され、該方法は、随意にベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、本明細書に記載されるような医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。
【００２７】
＜参照による組み込み＞
あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願がそれぞれ参照によって組み込まれるために具体的かつ個々に示されるかのように、本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、同じ程度の参照によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
ベータ−ラクタマーゼは典型的に、それらのアミノ酸配列に基づいて、４つのクラス：ＡｍｂｌｅｒクラスＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤにグループ分けされる。クラスＡ、Ｃ、及びＤの酵素は、活性部位セリン・ベータ−ラクタマーゼであり、一方でクラスＢの酵素はＺｎ依存性である。更に新しい世代のセファロスポリンとカルバペネムは、初期のセリンをベースとするベータ−ラクタマーゼ変異体の不活性化効果を回避する能力に基づき、部分的に発達させられた。しかし、セリンをベースとするベータ−ラクタマーゼの新たなバージョン（例えば、クラスＡの広域スペクトル・ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）酵素、クラスＡのカルバペネマーゼ（例えばＫＰＣ−２）、染色体及びプラスミドを媒介とするクラスＣのセファロスポリナーゼ（ＡｍｐＣ、ＣＭＹ等）、及びクラスＤのオキサシリナーゼ（ｏｘａｃｉｌｌｉｎａｓｅｓ））、同様に、クラスＢのメタロ−ベータ−ラクタマーゼ（例えばＶＩＭ、ＮＤＭ）の近年の急増により、より最近の世代のβラクタム薬物を含む、ベータ−ラクタム系抗生物質ファミリーの有用性が減り始め、重大な医療問題に繋がった。実際、カタログに載せられるセリンをベースとするベータ−ラクタマーゼの数は、１９７０年代においては１０未満であったが、７５０以上の変異体にまで急上昇した（例えば、ｔｈｅ  Ｌａｈｅｙ  Ｃｌｉｎｉｃ  ｗｅｂｓｉｔｅ上の、Ｊａｃｏｂｙ  ＆  Ｂｕｓｈ，  “Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ＴＥＭ，  ＳＨＶ  ａｎｄ  ＯＸＡ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  β−Ｌａｃｔａｍａｓｅｓ”を参照）。
【００２９】
市販で入手可能なベータ−ラクタマーゼ阻害剤（クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム）は、１９７０年代と１９８０年代において臨床的に関連したベータ−ラクタマーゼ（例えばペニシリナーゼ）に対処するために開発された。このような酵素阻害剤は、ペニシリン誘導体との固定された組み合わせとしてのみ、利用可能である。セファロスポリン（又はカルバペネム）との組み合わせは、臨床的に利用可能ではない。より新世代のセファロスポリンとカルバペネムの使用の増加と合わせて、この事実は、新たなベータ−ラクタマーゼ変異体（ＥＳＢＬ、カルバペネマーゼ、染色体及びプラスミドを媒介とするクラスＣ、クラスＤのオキサシリナーゼ等）の選択と普及を促進している（ｄｒｉｖｉｎｇ）。ＥＳＢＬに対する優れた阻害活性を維持している間、レガシー（ｌｅｇａｃｙ）ベータ−ラクタマーゼ阻害剤は、新たなクラスＡとクラスＢのカルバペネマーゼに対し、染色体及びプラスミドを媒介とするクラスＣのセファロスポリナーゼに対し、及びクラスＤのオキサシリナーゼの多くに対して、大きな効果は無い。この増大する治療上の脆弱性に対処するために、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の新たな世代が、広域スペクトル機能性により発達されねばならない。
【００３０】
ベータ−ラクタマーゼ酵素を阻害するボロン酸化合物の使用が限定されてきた。例えば、米国特許第７，２７１，１８６号は、（クラスＣから）ＡｍｐＣを標的とするベータ−ラクタマーゼ阻害剤を開示する。Ｎｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００）３９：５３１２−２１）は、ＴＥＭ−１（クラスＡからの非ＥＳＢＬ  ＴＥＭ変異体；約１４０の既知のＴＥＭ型ベータ−ラクタマーゼ変異体の１つ）を標的とするベータ−ラクタマーゼ阻害剤を開示する。セリンをベースとするベータ−ラクタマーゼの４つの主要な分子のクラスがあり、且つこれらクラスの各々がベータ−ラクタマーゼ変異体の有意な数字を包含するので、１つ又は召集のベータ−ラクタマーゼの阻害には恐らく、治療的価値は無い。それ故、広域スペクトル機能性を持つ新奇なベータ−ラクタマーゼ阻害剤を急務として開発する必要がある。特に、セリン及びメタロの両方をベースとするベータ−ラクタマーゼ酵素に対して活性である化合物を必要とする。
【００３１】
更に、このようなベータ−ラクタマーゼ阻害剤のボロン酸化合物は典型的に、経口投与時には大量に吸収されない。故に、治療上有効な血漿レベルのベータ−ラクタマーゼ阻害剤を得るために、より多くの薬物投与量が経口投与に必要とされ得る。このようなベータ−ラクタマーゼ阻害剤は通常、経口抗生物質と組み合わせて投与されるので、経口のバイオアベイラビリティ及び活性を持つ新奇なベータ−ラクタマーゼ阻害剤を開発する必要がある。本明細書に記載される新奇なボロン酸ベースの阻害剤は、この医療上の必要性に対処する。
【００３２】
本発明は、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤及び抗菌化合物である、特定のホウ素をベースとする化合物（ボロン酸及び環式のボロン酸エステル）に関する。本発明はまた、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤及び抗菌化合物である、特定の経口で生物利用可能なホウ素をベースとする化合物（ボロン酸及び環式のボロン酸エステル）に関する。化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、単独で有用であり、及び、細菌感染症（特に抗生物質抵抗性の細菌感染症）の処置用のベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせても有用である。幾つかの実施形態は、化合物、組成物、医薬組成物、それらの使用及び調製を含む。
【００３３】
＜定義＞
以下の記載において、特定の具体的な詳細が、様々な実施形態の徹底的な理解を提供するために説明される。しかし、当業者は、本発明がこれら詳細を必要とすることなく実行され得ることを理解する。他の例において、周知の構造は、実施形態の記載を不必要に不明瞭にするのを回避するために、詳しく示されておらず、又は記載されていない。文脈が他に要求しない限り、後述の明細書及び請求項の全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、及び、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形は、広い包括的な意味（即ち、「含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」）で解釈されねばならない。更に、本明細書で提供される見出しは、利便性のためだけのものであり、請求された本発明の範囲又は意味を解釈するものではない。
【００３４】
「１つの実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」又は「一実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」又は「幾つかの実施形態（ｓｏｍｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）」に対する、本明細書全体にわたる言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、又は特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。故に、本明細書全体にわたる様々な場所における句「１つの実施形態において」又は「一実施形態において」又は「幾つかの実施形態において」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すというわけではない。更に、特定の特徴、構造、又は特性は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせられてもよい。また、本明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他に文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。用語「又は」は通常、文脈が他のものを明確に指定しない限り、「及び／又は」を含む意味で利用されることにも、留意されたい。
【００３５】
用語「抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）」は、微生物の生存率を減少させるか、又は微生物の成長又は増殖を阻害する化合物又は組成物を指す。句「成長又は増殖を阻害する」は、少なくとも２倍に生成時間（即ち、細菌細胞を分割する又は集まりを倍にするのに必要な時間）を増加することを意味する。好ましい抗生物質は、少なくとも１０倍以上に（例えば、全ての細胞死におけるように、少なくとも約１００倍、又は無限にまで）生成時間を増加させることが可能なものである。本開示に使用されるように、抗生物質は更に、抗菌剤、静菌剤、又は殺菌剤を含むように意図される。本発明に関して使用するのに適切な抗生物質の例は、ペニシリン、セファロスポリン、及びカルバペネムを含む。
【００３６】
用語「β−ラクタム系抗生物質」は、β−ラクタム官能性を含む抗生物質特性を持つ化合物を指す。本発明に関して有用なベータ−ラクタム系抗生物質の制限しない例は、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、及びモノバクタムを含む。
【００３７】
用語「β−ラクタマーゼ」は、β−ラクタム系抗生物質を不活性化することが可能なタンパク質を示す。β−ラクタマーゼは、β−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素であり得る。本明細書における特定の対象は、微生物のβ−ラクタマーゼである。β−ラクタマーゼは、例えば、セリンβ−ラクタマーゼ又はメタロ−β−ラクタマーゼでもよい。対象のβ−ラクタマーゼは、ベータ−ラクタマーゼ命名法を監視する継続中のウェブサイト（ｗｗｗ．ｌａｈｅｙ．ｏｒｇ）、及びＢｕｓｈ，Ｋ．ａｎｄ  Ｇ．Ａ．Ｊａｃｏｂｙ．２０１０．Ａｎ  ｕｐｄａｔｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  β−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５４：９６９−９７６に開示されるものを含む。特に対象とされるβ−ラクタマーゼは、ＳＨＶ、ＣＴＸ−Ｍ、及びＫＰＣのサブクラスを含むクラスＡのβ−ラクタマーゼ、ＶＩＭなどのクラスＢのβ−ラクタマーゼ、クラスＣのβ−ラクタマーゼ（染色体及びプラスミドの両方を媒介とする）、及びクラスＤのβ−ラクタマーゼなど、細菌中に見出されるβ−ラクタマーゼを含む。用語「β−ラクタマーゼ阻害剤」は、β−ラクタマーゼ活性を阻害することが可能な化合物を指す。β−ラクタマーゼ活性の阻害は、クラスＡ、Ｂ、Ｃ、又はＤのβ−ラクタマーゼの活性を阻害することを意味する。抗菌剤の適用のために、５０％の阻害濃度での阻害は、約１００マイクログラム／ｍＬ以下で、又は約５０マイクログラム／ｍＬ以下で、又は約２５マイクログラム／ｍＬ以下で達成されるのが好ましい。用語「クラスＡ」、「クラスＢ」、「クラスＣ」、及び「クラスＤ」のベータ−ラクタマーゼは、当業者によって理解され、且つ、「Ｂｕｓｈ，Ｋ．ａｎｄ  Ｇ．Ａ．Ｊａｃｏｂｙ．２０１０．Ａｎ  ｕｐｄａｔｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  β−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５４：９６９−９７６」に記載される
【００３８】
用語「経口バイオアベイラビリティ」（Ｆ％）は、全身循環に到達する経口投与薬物の画分を示す。静脈内投与の後、薬物が血流において直接且つ完全に利用可能となり、全身循環を介して薬理効果が生じる点に分配され得る。薬物は、経口投与される場合、全身循環に到達するために更にバリアを渡る必要があり、これは、血流中の薬物の最終的な広がりを著しく減らすことができる。経口バイオアベイラビリティは、薬物の設計及び開発における最も重要な特性の１つである。高い経口バイオアベイラビリティは、所望の薬理効果を達成するのに必要な投与される薬物の量を減らし、それ故、副作用と毒性の危険性を減らすことができる。不十分な経口バイオアベイラビリティは結果として効果の低下及び個体間の変異の上昇をもたらし、それ故、薬物に対する予測不能な応答に繋がりかねない。幾つかの実施形態において、Ｆ％は、約５％より大きく、約１０％より大きく、約１５％より大きく、約２０％より大きく、約２５％より大きく、約３０％より大きく、約３５％より大きく、約４０％より大きく、約５０％より大きく、約５５％より大きく、約６０％より大きく、約６５％より大きく、約７０％より大きく、約７５％より大きく、約８０％より大きく、約８５％より大きく、約９０％より大きく、又は約９５％より大きい。
【００３９】
本明細書で使用されるように、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−１）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、式（Ｉｄ）の化合物、式（Ｉｅ）の化合物、式（Ｉｆ）の化合物、式（Ｉｇ）の化合物、式（Ｉｈ）の化合物、又は式（Ｉｉ）の化合物を含む。
【００４０】
本明細書で使用されるように、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１）の化合物、式（ＩＩａ）の化合物、式（ＩＩｂ）の化合物、式（ＩＩｃ）の化合物、式（ＩＩｄ）の化合物、式（ＩＩｅ）の化合物、式（ＩＩｆ）の化合物、式（ＩＩｇ）の化合物、式（ＩＩｈ）の化合物、又は式（Ｉｉ）の化合物を含む。
【００４１】
下記の用語は、本明細書で使用されるように、他に示されない限り以下の意味を持つ：
【００４２】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００４３】
「シアノ」又は「ニトリル」は−ＣＮラジカルを指す。
【００４４】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は−ＯＨラジカルを指す。
【００４５】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００４６】
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
【００４７】
「オキシム」は＝Ｎ−ＯＨ置換基を指す。
【００４８】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【００４９】
「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、これは、完全に飽和されるか又は不飽和を含み、１から３０の炭素原子を有しており、及び、単結合によって分子の残部に結合される。１から３０の炭素原子の任意の数を含むアルキルが含まれる。３０までの炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ３０アルキルと称され、同様に、例えば、１２までの炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ１２アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキル（及び、本明細書に定義される他の部分）は、同様に表わされる。アルキル基は、限定されないが、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキル、及びＣ４−Ｃ８アルキルを含む。代表的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、２−エチルプロピル、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、ビニル、アリル、プロピニルなどを含む。不飽和を含むアルキルはアルケニル基とアルキニル基を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキル基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【００５０】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、上記のアルキルについて記載されるように、直鎖又は分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキレン基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【００５１】
「アルコキシ」は、Ｒａが定義されるようなアルキルラジカルである、式−ＯＲａのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【００５２】
「アリール」は、水素、６から３０の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、縮合した又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよい。アリールラジカルは、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、用語「アリール」又は接頭語「ａｒ」（「アラルキル」などにおける）は、随意に置換したアリールラジカルを含むことを意味する。
【００５３】
「シクロアルキル」又は「炭素環」は、飽和又は不飽和である、縮合又は架橋した環系を含み得る、安定した、非芳香族の、単環式又は多環式の炭素環を指す。代表的なシクロアルキル又は炭素環は、限定されないが、３から１５の炭素原子、３から１０の炭素原子、３から８の炭素原子、３から６の炭素原子、３から５の炭素原子、又は３から４の炭素原子を持つシクロアルキルを含む。単環式シクロアルキル又は炭素環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキル又は炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、及びビシクロ［３．３．２］デカン、及び７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］へプタニルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、シクロアルキル基又は炭素環基は、随意に置換されてもよい。シクロアルキル基の実例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
【００５４】
【化３】
2020055820.tif 000004
【００５５】
「縮合した」は、既存の環構造に縮合される、本明細書に記載の任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクロアルキル環又は縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子と置き換えられてもよい。
【００５６】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【００５７】
「ハロアルキル」は、上記に定義されるように、１以上のハロラジカルにより置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどである。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルキル基が随意に置換されてもよい。
【００５８】
「ハロアルコキシ」は同様に、Ｒａが定義されるようなハロアルキルラジカルである、式−ＯＲａのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルコキシ基が、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【００５９】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、２から２３の炭素原子と、窒素、酸素、亜リン酸、及び硫黄から成る群から選択される１から８のヘテロ原子とを含む、安定した３から２４員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく；ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよく；及び、ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的又は完全に飽和されてもよい。そのようなヘテロシクロアルキルラジカルの例は、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、２１−クラウン−７、アザ−１８−クラウン−６、ジアザ−１８−クラウン−６、アザ−２１−クラウン−７、及びジアザ−２１−クラウン−７を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクロアルキル基が随意に置換されてもよい。非芳香族複素環としても称される、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下のものを含む：
【００６０】
【化４】
2020055820.tif 000005
用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態を全て含む。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に２から１０の炭素を持つ。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する、（ヘテロ原子を含む）原子（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクロアルキル基が随意に置換されてもよい。
【００６１】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１から１３の炭素原子と、窒素、酸素、亜リン酸、及び硫黄から成る群から選択される１から６のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む、５から１４員の環系のラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよい。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（即ち、チエニル）を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロアリール基が随意に置換されてもよい。
【００６２】
上記の基は全て、置換又は非置換であってもよい。本明細書で使用されるように、用語「置換した（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、上述の基の何れか（例えば、アルキル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び／又はヘテロアリール）が、更に官能化されてもよく、ここで、少なくとも１つの水素原子が非水素原子置換基に対する単結合により置き換えられることを意味する。本明細書に別段の定めがない限り、置換基は、次のものから選択された１以上の置換基を含む場合がある：オキソ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、トリアルキルアンモニウム（−Ｎ＋Ｒ３）、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミン；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、トリアリールシリル基、ペルフルオロアルキル又はペルフルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシなどの基におけるシリコン原子。「置換した」はまた、オキソ、カルボニル、カルボキシ、及びエステルの基における酸素、及び、イミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの群における窒素などのヘテロ原子に対する高位結合（例えば、二重結合又は三重結合）によって、１以上の水素原子が置き換えられる、上述の基の何れかを意味する。例えば、「置換した」は、１以上の水素原子が、−ＮＨ２、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる、上述の基の何れかを含む。前述において、ＲｇとＲｈは同じもの又は異なるものであり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。加えて、前述の置換基の各々はまた、上記の置換基の１以上で随意に置換されてもよい。更に、上記の基の何れかは、１以上の内部の酸素、硫黄、又は窒素の原子を含むように、置換されてもよい。例えば、アルキル基は、エーテル基又はポリエーテル基を形成するために、１以上の内部酸素原子で置換されてもよい。同様に、アルキル基は、チオエーテル、ジスルフィド等を形成するために、１以上の内部硫黄原子で置換されてもよい。
【００６３】
用語「随意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「随意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、後に記載される事象又は状況が生じる又は生じない場合があること、及び、この記載が、前記事象又は状況が生じる場合の例及び生じない場合の例を含むこと、を意図する。例えば、「随意に置換したアルキル」は、上記に定義されるように「アルキル」又は「置換したアルキル」を意味する。更に、随意に置換した基は、未置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ２）、完全に置換（例えば−ＣＦ２ＣＦ３）、単置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、或いは、完全な置換と単置換との間のあらゆるレベルで置換（例えば−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦＨＣＨＦ２など）され得る。そのような基が、立体的に非実用的であり及び／又は合成的に実現することのできない任意の置換又は置換パターン（例えば、置換したアルキルは、次に随意に置換したアルキル基を含むと定義される、随意に置換したシクロアルキル基を、潜在的に無制限に含む）を導入するようには意図されないことは、１以上の置換基を含む任意の基に関して、当業者によって認識されるであろう。故に、記載された任意の置換基は通常、約１，０００ダルトン、及びより典型的には、最大約５００ダルトンの最大分子量を持つと理解されねばならない。
【００６４】
「有効な量」又は「治療上有効な量」は、所望の治療効果をもたらすのに有効な、一回量又は一連の用量の一部の何れかとして、哺乳動物被験体に投与される化合物の量を指す。
【００６５】
個体（例えばヒトなどの哺乳動物）又は細胞の「処置」は、個体又は細胞の自然経過を変更しようとする試みにおいて使用される、任意のタイプの介入である。幾つかの実施形態において、処置は、病的な事象の開始又は病因薬剤との接触後の、医薬組成物の投与、及び、疾病の安定（例えば、疾病が悪化しない）又は疾病の緩和を含む。他の実施形態において、処置はまた、予防的処置（例えば、個体が細菌感染症に苦しんでいると疑われる場合の、本明細書に記載の組成物の投与）を含む。
【００６６】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に提示された化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合及び隣接した二重結合の切り換え（ｓｗｉｔｃｈ）を伴う水素原子の移動によって相互転換可能な化合物である。互変異性化が可能である配列を結合する際に、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体が考慮される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含む様々な因子に依存する。互変体の相互転換の幾つかの例は次のものを含む：
【００６７】
【化５】
2020055820.tif 000006
【００６８】
＜化合物＞
本明細書には、ベータ−ラクタマーゼの活性を調節する化合物が記載される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はベータ−ラクタマーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、経口で生物利用可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は細菌感染症の処置に有用である。幾つかの実施形態において、細菌感染症は、上気道又は下気道の感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、又は皮膚感染症である。
【００６９】
１つの様相において、本明細書には、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、互変異性体、又はＮ−オキシドが提供され：
【００７０】
【化６】
2020055820.tif 000007
式中：
Ｍは、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、（ＣＲ１）（Ｃｌ）２、（ＣＲ１）（Ｆ）２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、随意に置換したアリール、又は−ＮＲ４Ｒ５であり；又は
Ｒ１とＲ２は、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり；又は
ｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１は二重結合を形成するために一体となり；又は隣接した炭素上の２つのＲ１及び２つのＲ２は、三重結合を形成するために一体となり；
ｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｘ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＲ４、又はＦであり；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、又は随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンであり；
ｑはそれぞれ独立して、２、３、４、５、又は６であり；
Ｒ３０はそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；
Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルケニル、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したアルキルシクロアルキル、随意に置換したアルキルヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルキルアリール、又は随意に置換したアルキルヘテロアリールであり；又は
２つのＲ３１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される窒素と一体となり；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、又は−ＳＲ４であり；
Ｒｄ、Ｒ４、及びＲ５は独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリエチレングリコール）エチル、又は随意に置換したサッカライドであり；
又は、一体となったＲ４とＲ５は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成する。
【００７１】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、Ｈ、フルオロ、（ＣＲ１）（Ｆ）２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、ヘテロアリールであり；
ｎは１、２、３であり；
Ｘ１は独立して−ＯＨ又は−ＯＲ４であり；
Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ３は存在する場合にアルキル又はアシルオキシアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、又は−ＳＲ４であり；
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、フルオロ、クロロ、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｄは水素であり；
Ｒ４とＲ５は独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、Ｈ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、ヘテロアリールであり；
ｎは１、２、３であり；
Ｘ１は独立して−ＯＨ又は−ＯＲ４であり；
Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ３は存在する場合、メチル、エチル、ブチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（アセトキシ）エチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、及び１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは水素であり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７３】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−は非置換アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｍ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−はプロピル又はイソブチルである。
【００７４】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態において、Ｍ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−は置換アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｍ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−は少なくとも１つのシアノ基を含む。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−Ｚ−は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｎＣＮ、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮである。
【００７５】
幾つかの実施形態において、化合物は、フッ素原子又は塩素原子から選択された少なくとも２つのハロゲン原子を含む。幾つかの実施形態において、化合物は、フッ素原子又は塩素原子から選択された少なくとも３つのハロゲン原子を含む。
【００７６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）又は形式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−Ｚは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ３、例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００７７】
１つの様相は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドを提供し：
【００７８】
【化７】
2020055820.tif 000008
式中：
Ｍは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；
ここで、Ｍがヘテロアリールである場合、ｎは２、３、４、５、又は６であると仮定し；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、随意に置換したアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ５であり；又は
Ｒ１とＲ２は、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり；又は
ｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１は二重結合を形成するために一体となり；又は隣接した炭素上の２つのＲ１及び２つのＲ２は、三重結合を形成するために一体となり；
ｎはそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｘ１は独立して−ＯＲ４又はＦであり；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ２であり；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＳＲ４であり；
Ｒｄ、Ｒ４、及びＲ５は独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリエチレングリコール）エチル、又は随意に置換したサッカライドであり；
或いは、一体となったＲ４とＲ５は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成し；及び
Ｒ６は、随意に置換した−ＣＮ、−ＣＦ３、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリエチレングリコール）エチル、又は随意に置換したサッカライドであり；
ここで、式（Ｉ）の化合物は、３−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、又は３−（２−ボロノ−２−（４−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタンアミド）エチル）−２−ヒドロキシ安息香酸ではないと仮定する。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｚは＞Ｃ＝Ｓである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｚは＞ＳＯ２である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｚは＞Ｃ＝Ｏである。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドである：
【００８１】
【化８】
2020055820.tif 000009
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、又は−ＳＲ４である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、又はイソペンチルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ３である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは水素である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃの少なくとも１つは水素ではない。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ１は−ＯＲ４である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ１は−ＯＨである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ１はＦである。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｄは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｄは水素である。幾つかの実施形態において、Ｒｄはメチル、エチル、又はプロピルである。幾つかの実施形態において、Ｒｄはメチルである。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドである：
【００８６】
【化９】
2020055820.tif 000010
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５又は６である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは０である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは１である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは２である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは３である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは４である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは５である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは６である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは０、１、２、又は３である。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、又は（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドである：
【００８９】
【化１０】
2020055820.tif 000011
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、随意に置換したアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ５である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ５である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は独立して、水素、フルオロ、クロロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は−ＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素又はメチルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、及びクロロである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素及び−ＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となる。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成するために、それらが結合される炭素と一体となる。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１は、二重結合を形成するために一体となる。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、隣接した炭素上の２つのＲ１と２つのＲ２は、三重結合を形成するために一体となる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｈ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドである：
【００９２】
【化１１】
2020055820.tif 000012
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＣＦ３である。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＣＮである。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＯＲ６である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＯＲ６であり、Ｒ６は、−ＣＦ３、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリエチレングリコール）エチル、又は随意に置換したサッカライドである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＯＲ６であり、Ｒ６は、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル又は随意に置換したアルコキシアルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＯＲ６であり、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル又はアルコキシアルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＯＲ６であり、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、又はイソペンチルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＯＲ６であり、Ｒ６はメチルである。
【００９８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）である。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５であり；Ｒ４とＲ５は独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、又はイソペンチルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はメチルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５は独立して水素又は−ＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は−ＣＦ３である。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、又はイソペンチルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、Ｒ４はメチルである。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり、Ｒ４とＲ５は独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり、Ｒ４とＲ５は独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、又はイソペンチルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はメチルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、又はイソペンチルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり、Ｒ４とＲ５はそれぞれメチルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり、Ｒ４とＲ５はそれぞれ水素である。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは随意に置換したアルキニルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはアルキニルである。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはヘテロアリールである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、又はオキサゾリルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、又はオキサゾリルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはヘテロピロリジノン又はピロリジン−２，５−ジオンである。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはフルオロである。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはクロロである。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはブロモである。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは随意に置換したオキシイミノである。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは随意に置換したアルケニルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはアルケニルである。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、又は−ＳＯ２−Ｒ４である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、又は−ＳＯ２−Ｒ４であり；Ｒ４はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、又は−ＳＯ２−Ｒ４であり；Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、又は−ＳＯ２−Ｒ４であり、Ｒ４はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、又はイソペンチルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、又は−ＳＯ２−Ｒ４であり、Ｒ４はそれぞれメチルである。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは以下の式である。
【０１１２】
【化１２】
2020055820.tif 000013
【０１１３】
式（Ｉｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃの少なくとも１つは水素ではなく、ＭはＨである。式（Ｉｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃの少なくとも１つは水素ではく、Ｍは−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）である。式（Ｉｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃの少なくとも１つは水素ではなく、Ｍは−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃの少なくとも１つは水素ではなく、Ｍは−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃの少なくとも１つは水素ではなく、Ｍは−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり、Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドである：
【０１１５】
【化１３】
2020055820.tif 000014
式中：
Ｍは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、随意に置換したアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ５であり；又は
Ｒ１とＲ２は、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり；又は
ｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１は二重結合を形成するために一体となり；又は隣接した炭素上の２つのＲ１及び２つのＲ２は、三重結合を形成するために一体となり；
ｎはそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｘ１は独立して−ＯＲ４又はＦであり；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ２であり；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＳＲ４であり；
Ｒｄ、Ｒ４、及びＲ５は独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、置換したアリール、随意に置換した、随意にしたシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリエチレングリコール）エチル、又は随意に置換したサッカライドであり；
或いは、一体となったＲ４とＲ５は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成し；及び
Ｒ６は、随意に置換した−ＣＮ、−ＣＦ３、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリエチレングリコール）エチル、又は随意に置換したサッカライドである。
【０１１６】
別の様相は、式（ＩＸ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドを提供し：
【０１１７】
【化１４】
2020055820.tif 000015
式中：
Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、随意に置換したアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ５であり；又は
Ｒ１とＲ２は、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり；又は
ｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１は二重結合を形成するために一体となり；又は隣接した炭素上の２つのＲ１及び２つのＲ２は、三重結合を形成するために一体となり；
ｎはそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｘ１は独立して−ＯＲ４又はＦであり；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ２であり；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、又は−ＳＲ４であり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃの少なくとも１つが水素ではないと仮定し；
Ｒｄ、Ｒ４、及びＲ５は独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリエチレングリコール）エチル、又は随意に置換したサッカライドであり；及び
又は、一体となったＲ４とＲ５は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成する。
【０１１８】
式（ＩＸ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃの少なくとも１つは水素ではなく；Ｍは水素である。式（ＩＸ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃの少なくとも１つは水素ではなく；Ｍは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。式（ＩＸ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃの少なくとも１つは水素ではなく；Ｍは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃの少なくとも１つは水素ではなく；Ｍは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃの少なくとも１つは水素ではなく；Ｍは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃの少なくとも１つは水素ではなく；Ｍは−ＯＲ４である。式（ＩＸ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃの少なくとも１つは水素ではなく；Ｍは−ＯＲ４であり、Ｒ４は水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したアラルキルである。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＸ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、又は異性体は、以下の通りである：
【０１２０】
【化１５−１】
2020055820.tif 000016
【０１２１】
【化１５−２】
2020055820.tif 000017
【０１２２】
【化１５−３】
2020055820.tif 000018
【０１２３】
【化１５−４】
2020055820.tif 000019
【０１２４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＸ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、又は異性体は、以下の通りである：
【０１２５】
【化１６−１】
2020055820.tif 000020
【０１２６】
【化１６−２】
2020055820.tif 000021
【０１２７】
【化１６−３】
2020055820.tif 000022
【０１２８】
【化１６−４】
2020055820.tif 000023
【０１２９】
１つの様相は、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドを提供し：
【０１３０】
【化１７】
2020055820.tif 000024
式中：
Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、随意に置換したアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ５であり；又は
Ｒ１とＲ２は、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり；又は
ｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１は二重結合を形成するために一体となり；又は隣接した炭素上の２つのＲ１及び２つのＲ２は、三重結合を形成するために一体となり；
ｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｘ１は独立して−ＯＲ４又はＦであり；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンであり；
ｑはそれぞれ独立して、２、３、４、５、又は６であり；
Ｒ３０はそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；
Ｒ３１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルケニル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルケニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したアルキルシクロアルキル、随意に置換したアルキルヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルキルアリール、又は随意に置換したアルキルヘテロアリールであり；又は
２つのＲ３１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される窒素と一体となり；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、又は−ＳＲ４であり；
Ｒｄ、Ｒ４、及びＲ５は独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリエチレングリコール）エチル、又は随意に置換したサッカライドであり；
又は、一体となったＲ４とＲ５は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成する。
【０１３１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｚは＞Ｃ＝Ｓである。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｚは＞ＳＯ２である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｚは＞Ｃ＝Ｏである。
【０１３２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドである：
【０１３３】
【化１８】
2020055820.tif 000025
【０１３４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、又は−ＳＲ４である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ３である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは水素である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃの少なくとも１つは水素ではない。
【０１３５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ１は−ＯＲ４である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ１は−ＯＨである。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ１はＦである。
【０１３６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｄは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｄは水素である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｄはメチル、エチル、又はプロピルである。幾つかの実施形態において、Ｒｄはメチルである。
【０１３７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドである：
【０１３８】
【化１９】
2020055820.tif 000026
【０１３９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５又は６である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは０である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは１である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは２である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは３である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは４である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは５である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは６である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは０、１、２、又は３である。
【０１４０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、又は（ＩＩｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドである：
【０１４１】
【化２０】
2020055820.tif 000027
【０１４２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、随意に置換したアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ５である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ５である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は独立して、水素、フルオロ、クロロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は−ＣＦ３である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素又はメチルである。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、及びクロロである。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素及び−ＣＦ３である。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となる。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成するために、それらが結合される炭素と一体となる。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１は、二重結合を形成するために一体となる。式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、隣接した炭素上の２つのＲ１と２つのＲ２は、三重結合を形成するために一体となる。
【０１４３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、式（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、又は（ＩＩｈ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドである：
【０１４４】
【化２１】
2020055820.tif 000028
ＬＨＳ−ＳＮ：Ｓｅｍｉ  ｎａｒｒｏｗ  Ｍ＝Ｈ、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである（作られる化合物は全て、予測できるもの（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃｓ）を含む）
ＬＨＳ−ＳＮ：Ｎａｒｒｏｗ  Ｍ＝Ｈ、−ＣＮ、アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ＰＫデータについて好ましい化合物）である。
【０１４５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、又は随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１４６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１４７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１４８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１４９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、イソペンチルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１５０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又はメチルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１５１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは随意に置換したアルキニルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１５２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１５３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノン、又はピロリジン−２，５−ジオンであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１５４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１５５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１５６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１５７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素であり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１５８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＣＮであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１５９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１６０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、イソペンチルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１６１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４はメチルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１６２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはアルキニルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、及び随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンである。
【０１６３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０１６４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０１６５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキル、アルコキシアルキル、又はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１６６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、イソペンチル、メトキシエチル、又はイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの環である。
【０１６７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０１６８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０１６９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０１７０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、又はアルキルシクロアルキルである。
【０１７１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピペリジニル、フェニル、又は４−フルオロフェニルである。
【０１７２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピペリジニル、フェニル、又は４−フルオロフェニルである。
【０１７３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０１７４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０１７５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０１７６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又はアルキルシクロアルキルである。
【０１７７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、又はテトラヒドロピラニルである。
【０１７８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、又はテトラヒドロピラニルである。
【０１７９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアリールである。
【０１８０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアリールである。
【０１８１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又はアリールである。
【０１８２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの環、又はフェニルである。
【０１８３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアリールである。
【０１８４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又はアリールである。
【０１８５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの環、又はフェニルである。
【０１８６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアリールである。
【０１８７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又はアリールである。
【０１８８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの環、又はフェニルである。
【０１８９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０１９０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０１９１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０１９２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキル、アルコキシアルキル、又はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１９３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、イソペンチル、メトキシエチル、又はイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの環である。
【０１９４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、又はイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの環である。
【０１９５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０１９６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０１９７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０１９８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、又はアルキルシクロアルキルである。
【０１９９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピペリジニル、フェニル、又は４−フルオロフェニルである。
【０２００】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピペリジニル、フェニル、又は４−フルオロフェニルである。
【０２０１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２０２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２０３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２０４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又はアルキルシクロアルキルである。
【０２０５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、又はテトラヒドロピラニルである。
【０２０６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、又はテトラヒドロピラニルである。
【０２０７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２０８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、イソペンチルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２０９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）であり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又はメチルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２１０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは随意に置換したアルキニルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２１１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２１２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノン、又はピロリジン−２，５−ジオンであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２１３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２１４】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは以下の式であり：
【０２１５】
【化２２】
2020055820.tif 000029
Ｒ３は以下の式である：
【０２１６】
【化２３】
2020055820.tif 000030
【０２１７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２１８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２１９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素であり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２２０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＣＮであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２２１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２２２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、イソペンチルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２２３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４はメチルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２２４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはアルキニルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２２５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２２６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキル、アルコキシアルキル、又はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２２７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、イソペンチル、メトキシエチル、又はイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの環である。
【０２２８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、又はイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの環である。
【０２２９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２３０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２３１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２３２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、又はアルキルシクロアルキルである。
【０２３３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピペリジニル、フェニル、又は４−フルオロフェニルである。
【０２３４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピペリジニル、フェニル、又は４−フルオロフェニルである。
【０２３５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２３６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２３７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアルキルシクロアルキルである。
【０２３８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又はアルキルシクロアルキルである。
【０２３９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソブチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、又はテトラヒドロピラニルである。
【０２４０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、又はテトラヒドロピラニルである。
【０２４１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアリールである。
【０２４２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアリールである。
【０２４３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアリールである。
【０２４４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又はアリールである。
【０２４５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアリールである。
【０２４６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又はアリールである。
【０２４７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアリールである。
【０２４８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又はアリールである。
【０２４９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアリールである。
【０２５０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアリールである。
【０２５１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアリールである。
【０２５２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又はアリールである。
【０２５３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアリールである。
【０２５４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又はアリールである。
【０２５５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；Ｒ３１は、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換したアリールである。
【０２５６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又はアリールである。
【０２５７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素であり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０２５８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素であり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はイソブチルである。
【０２５９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＣＮであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０２６０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＣＮであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はイソブチルである。
【０２６１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはアルキニルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０２６２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはアルキニルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はイソブチルである。
【０２６３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０２６４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４はメチルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０２６５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はイソブチルである。
【０２６６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４はメチルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はイソブチルである。
【０２６７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、ヘテロアリールであり；Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０２６８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、ヘテロアリールであり；Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立して、水素又はメチルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０２６９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、ヘテロアリールであり；Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はイソブチルである。
【０２７０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、ヘテロアリールであり；Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立して、水素又はメチルであり；Ｒ３は、Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はイソブチルである。
【０２７１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素であり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１はＣ４−Ｃ１２アルキルである。
【０２７２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素であり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１は、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はイソブチルである。
【０２７３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＣＮであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１はＣ４−Ｃ１２アルキルである。
【０２７４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＣＮであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１は、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はイソブチルである。
【０２７５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはアルキニルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１はＣ４−Ｃ１２アルキルである。
【０２７６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはアルキニルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１は、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はイソブチルである。
【０２７７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１はＣ４−Ｃ１２アルキルである。
【０２７８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４はメチルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１はＣ４−Ｃ１２アルキルである。
【０２７９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１は、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はイソブチルである。
【０２８０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４はメチルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１は、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はイソブチルである。
【０２８１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、ヘテロアリールであり；Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１はＣ４−Ｃ１２アルキルである。
【０２８２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、ヘテロアリールであり；Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立して、水素又はメチルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１はＣ４−Ｃ１２アルキルである。
【０２８３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、ヘテロアリールであり；Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１は、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はイソブチルである。
【０２８４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、ヘテロアリールであり；Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立して、水素又はメチルであり；Ｒ３はＲ３１であり；Ｒ３１は、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はイソブチルである。
【０２８５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素であり；Ｒ３は、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキル又はアリールである。
【０２８６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素であり；Ｒ３は、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、又はフェニルである。
【０２８７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＣＮであり；Ｒ３は、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキル又はアリールである。
【０２８８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−ＣＮであり；Ｒ３は、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、又はフェニルである。
【０２８９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはアルキニルであり；Ｒ３は、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキル又はアリールである。
【０２９０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍはアルキニルであり；Ｒ３は、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、又はフェニルである。
【０２９１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキル又はアリールである。
【０２９２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４はメチルであり；Ｒ３は、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキル又はアリールである。
【０２９３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、又はフェニルである。
【０２９４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；Ｒ４はメチルであり；Ｒ３は、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、又はフェニルである。
【０２９５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、ヘテロアリールであり；Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキル又はアリールである。
【０２９６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、ヘテロアリールであり；Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立して、水素又はメチルであり；Ｒ３は、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキル又はアリールである。
【０２９７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、ヘテロアリールであり；Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、又はフェニルである。
【０２９８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、ヘテロアリールであり；Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立して、水素又はメチルであり；Ｒ３は、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、又は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、又はフェニルである。
【０２９９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３００】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３０１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３０２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３０３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３０４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３０５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３０６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又は随意に置換したアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３０７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３０８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３０９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３１０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３１１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３１２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３１３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３１４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３１５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０３１６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は随意に置換したアリールである。
【０３１７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は随意に置換したアリールである。
【０３１８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は随意に置換したアリールである。
【０３１９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はアリールである。
【０３２０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はアリールである。
【０３２１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はアリールである。
【０３２２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はアリールである。
【０３２３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は随意に置換したアリールである。
【０３２４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は随意に置換したアリールである。
【０３２５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は随意に置換したアリールである。
【０３２６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はアリールである。
【０３２７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はアリールである。
【０３２８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はアリールである。
【０３２９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はアリールである。
【０３３０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３３１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３３２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３３３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３３４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３３５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３３６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３３７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又は随意に置換したアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３３８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３３９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３４０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３４１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３４２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３４３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３４４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３４５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３４６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３４７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３４８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３４９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３５０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３５１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３５２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３５３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３５４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又は随意に置換したアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３５５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；Ｒ３１は随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３５６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３５７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３５８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３５９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３６０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３６１】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３６２】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ２−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３６３】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、又はアルキニルであり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１であり；Ｒ３０は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ３１はＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３６４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３１であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ４−Ｃ１２アルキルである。
【０３６５】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３１であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ４−Ｃ１２アルキルである。
【０３６６】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３１であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ４−Ｃ１２アルキルである。
【０３６７】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは、水素、−ＣＮ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３１であり；Ｒ３１はＣ４−Ｃ１２アルキルである。
【０３６８】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３１であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ４−Ｃ１２アルキルである。
【０３６９】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３１であり；Ｒ３１は随意に置換したＣ４−Ｃ１２アルキルである。
【０３７０】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、随意に置換したアルキニルであり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｒ３１であり；Ｒ３１はＣ４−Ｃ１２アルキルである。
【０３７１】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、或いはＮ−オキシドであり：
【０３７２】
【化２４】
2020055820.tif 000031
式中：
Ｍは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、随意に置換したオキシイミノ、随意に置換したアルケニル、随意に置換したアルキニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、随意に置換したアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−ＮＲ４Ｒ５であり；又は
Ｒ１とＲ２は、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となり；又は
ｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１は二重結合を形成するために一体となり；又は隣接した炭素上の２つのＲ１及び２つのＲ２は、三重結合を形成するために一体となり；
ｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｘ１は独立して−ＯＲ４又はＦであり；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｒ３１、−（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、随意に置換したアルキルオキシアルキル、随意に置換したアシルオキシアルキル、随意に置換したアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、随意に置換したアリールオキシカルボニルオキシアルキル、又は随意に置換したアルキル−［１，３］ジオキソル−２−オンであり；
ｑはそれぞれ独立して、２、３、４、５、又は６であり；
Ｒ３０はそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は随意に置換した１，１’−シクロプロピレンであり；
Ｒ３１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルケニル、随意に置換したＣ１−Ｃ１２アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したアルキルシクロアルキル、随意に置換したアルキルヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルキルアリール、又は随意に置換したアルキルヘテロアリールであり；又は
２つのＲ３１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するためにそれらが結合される窒素と一体となり；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、又は−ＳＲ４であり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃの少なくとも１つが水素ではないと仮定し；
Ｒｄ、Ｒ４、及びＲ５は独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリエチレングリコール）エチル、又は随意に置換したサッカライドであり；
又は、一体となったＲ４とＲ５は、結合される窒素で随意に置換した複素環を形成する。
【０３７３】
特定の実施形態において、以下の式である式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、又は異性体がある：
【０３７４】
【化２５−１】
2020055820.tif 000032
【０３７５】
【化２５−２】
2020055820.tif 000033
【０３７６】
【化２５−３】
2020055820.tif 000034
【０３７７】
【化２５−４】
2020055820.tif 000035
【０３７８】
【化２５−５】
2020055820.tif 000036
【０３７９】
【化２５−６】
2020055820.tif 000037
【０３８０】
【化２５−７】
2020055820.tif 000038
【０３８１】
【化２５−８】
2020055820.tif 000039
【０３８２】
特定の実施形態において、以下の式である式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、又は異性体がある：
【０３８３】
【化２６−１】
2020055820.tif 000040
【０３８４】
【化２６−２】
2020055820.tif 000041
【０３８５】
【化２６−３】
2020055820.tif 000042
【０３８６】
【化２６−４】
2020055820.tif 000043
【０３８７】
【化２６−５】
2020055820.tif 000044
【０３８８】
【化２６−６】
2020055820.tif 000045
【０３８９】
【化２６−７】
2020055820.tif 000046
【０３９０】
【化２６−８】
2020055820.tif 000047
【０３９１】
＜化合物の調製＞
本明細書には、ベータ−ラクタマーゼの活性を阻害する式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物、及びそれらの調製プロセスが記載される。また、本明細書には薬学的に許容可能な塩も記載される。少なくとも１つのそのような化合物又は薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
【０３９２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の何れかの化合物は、当業者に既知の標準合成反応を使用して、又は、当該技術分野で既知の方法を使用して、合成されてもよい。この反応は、直線配列に用いることで化合物を提供することが可能であり、又は、それらを使用することで、当該技術分野で既知の方法により後に結合されるフラグメントを合成してもよい。
【０３９３】
本明細書に記載される化合物の合成に用いられる出発物質は、限定されないが、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、又はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの市販の供給源から合成してもよく、又はそれらから入手可能である。本明細書に記載される化合物、及び、異なる置換基を持つ他の関連化合物は、当業者に既知の技術及び材料を用いて合成することができ、これらは例えば、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）；Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）；Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などに記載される。これら文献全ては、その全体において参照により組み込まれる。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は、当該技術分野における既知の反応に由来し、反応は、当業者に認識されるように、本明細書で提供される式に見出される様々な部分の導入のための、適切な試薬及び条件の使用によって修飾され得る。
【０３９４】
反応の生成物は、所望される場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して単離及び精製されてもよい。そのような材料は、物理定数とスペクトルのデータを含む従来の手段を使用して、特徴化されてもよい。
【０３９５】
本明細書に記載される化合物は、単一の異性体又は異性体の混合物として調製されてもよい。
【０３９６】
＜本明細書に開示される化合物の更なる形態＞
＜異性体＞
幾つかの実施形態において、ホウ素原子の求オキソ（ｏｘｏｐｈｉｌｉｃ）性質のため、本明細書に記載される化合物は、特に水を含む環境（水溶液、血漿など）において、代替的な形態に変換されるか、又は代替的な形態と平衡して存在する場合がある。従って、本明細書に記載される化合物は、分子内の二量体、三量体、及び関係する組み合わせに関連する場合がある。
【０３９７】
本明細書に開示される式（Ｉ）と（ＩＩ）の化合物は、上記の構造において示されるように閉鎖した環状形態、又は式（Ｉ−１）及び（ＩＩ−１）の開放した非環式形態、或いはその混合物で提供される。
【０３９８】
【化２７】
2020055820.tif 000048
従って、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉ）と（ＩＩ）において示される「閉鎖した」環状形態と、式（Ｉ−１）及び（ＩＩ−１）において示される「開放した」非環式形態との平衡状態で存在し得る。加えて、本明細書に記載される化合物は、分子内の二量体、三量体、及び関係する組み合わせに関連付けられてもよい。
【０３９９】
更に、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１以上の二重結合を含む。本明細書で提供される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）異性体、同様にそれらの対応する混合物を全て含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内に、全ての可能な互変異性体を含む。幾つかの状況において、本明細書に記載される化合物は、１以上のキラル中心を備えており、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物全てを含む。本明細書で提供される化合物及び方法の付加的な実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互変換から結果として得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、及び、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、解離性錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。幾つかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーはその後、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。
【０４００】
＜薬学的に許容可能な塩＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、前記薬学的に許容可能な塩の投与による疾患の処置方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記薬学的に許容可能な塩を投与することによる疾患の処置方法を含む。
【０４０１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性の基を備え、それ故、薬学的に許容可能な塩を形成するために、多くの無機塩基又は有機塩基、及び無機酸並びに有機酸の何れかと反応する。幾つかの実施形態において、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離及び精製中に、又は、遊離形態にある精製した化合物を適切な酸或いは塩基と反応させ、それにより形成される塩を分離することにより、インサイツで調製される。
【０４０２】
薬学的に許容可能な塩の例は、本明細書に記載される化合物の、無機質、有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩を含み、そのような塩は、アセタート、アクリラート、アジパート、アルギナート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、ブチラート、ブチン−１，４−ジオアート、樟脳酸塩、カンファースルホナート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロベンゾアート、塩化物、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、デカノアート、ジグルコナート、二水素リン酸塩、ジニトロベンゾアート、硫酸ドデシル、エタンスルホナート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、グリコラート、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨウ化物、イソブチラート、ラクタート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、マンデル酸塩、メタ燐酸塩、メタンスルホナート、メトキシベンゾアート、安息香酸メチル、リン酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、１−ナフタレンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、硝酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクラート、ピバレート、プロピオナート、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオラート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、フタラート、フェニルアセテート、フェニルブチラート、プロパンスルホナート、サリチル酸塩、スクシナート、硫酸塩、亜硫酸塩、スクシナート、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホナート、酒石酸塩、チオシアネート、トシラートウンデカノアート、及びキシレンスルホナートを含む。
【０４０３】
更に、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸と反応させることにより形成される、薬学的に許容可能な塩として調製され得、前記無機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などを含み；及び、前記有機酸は、限定されないが、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコへプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などを含む。幾つかの実施形態において、シュウ酸などであるが、一方でそれ自体が薬学的に許容可能でない他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、利用される。
【０４０４】
幾つかの実施形態において、遊離酸基を含む、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な金属カチオンの、ヒドロキシド、カルボナート、重炭酸塩、硫酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、又は、薬学的に許容可能な有機の第一級、第二級、第三級、又は第四級アミンと、反応する。代表的な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウムの塩などの、アルカリ又はアルカリ土類の塩を含む。塩基の典型的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などを含む。
【０４０５】
塩基付加塩の形成に役立つ、代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。本明細書に記載される化合物はまた、それらが包含する任意の塩基性窒素含有基の四級化を含むことを、理解されたい。幾つかの実施形態において、水溶性又は油溶性、或いは分散可能な生成物が、そのような四級化によって得られる。
【０４０６】
＜医薬組成物／製剤＞
別の様相において、本明細書には、本明細書に記載されるような式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、又は異性体と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物はベータ−ラクタム系抗生物質を更に含む。特定の実施形態において、ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋したモノバクタム、又はそれらの組み合わせである。
【０４０７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと処方される。医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る製剤への処理を促進する、１以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用する従来の方法で、処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及び、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見出され得、それらは開示のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４０８】
本明細書には、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分とを含む医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物が併用療法におけるように他の活性成分と混合される、医薬組成物として投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤又は医薬品、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝剤を含む。また他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療上有益な物質を含む。
【０４０９】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、加湿剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、又はそれらの１以上の組み合わせなどの他の化学成分（即ち、薬学的に許容可能な不活性成分）との混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される処置又は使用の方法の実施において、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物は、処置される疾患、障害、又は疾病を有する哺乳動物へと、医薬組成物において投与される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、及び他の要因に依存して広く異なり得る。化合物は、単一で、又は混合物の成分としての１以上の治療剤と組み合わせて、使用され得る。
【０４１０】
本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮の投与経路を含むが、これらに限定されない適切な投与経路によって、被験体に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形経口剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、糖衣錠、発泡製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、即時混合且つ制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
【０４１１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。
【０４１２】
医薬組成物は、遊離酸形態又は遊離塩基形態で、又は、薬学的に許容可能な塩の形態で、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物を含むことになる。加えて、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態、非晶相の使用を含む。
【０４１３】
経口使用のための医薬調製物は、所望される場合、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、適切な助剤を添加した後、１以上の固形賦形剤を、本明細書に記載の１以上の化合物と混合し、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、及び顆粒の混合物を処理することによって得られる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）或いはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。所望の場合、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、或いはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤が添加される。幾つかの実施形態において、染料又は色素が、活性化合物の用量の異なる組み合わせの識別又は特徴化のために、錠剤又は糖衣錠のコーティングに添加される。
【０４１４】
経口投与される医薬調製物は、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様に、ゼラチン製のソフト密封カプセル、及び、グリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填材、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤を備えた混合剤中に、活性成分を包含する。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解される又は懸濁される。幾つかの実施形態において、安定剤が添加される。
【０４１５】
特定の実施形態において、医薬化合物のための送達システムが利用されてもよく、例えばリポソーム及びエマルジョンなどである。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物はまた、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランの中から選択される、粘膜付着性ポリマーを含み得る。
【０４１６】
＜併用処置＞
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）に係る化合物は、細菌感染症の処置において１以上の抗生物質と組み合わせて使用される場合がある。そのような抗生物質は、一般的に使用される経路及び量で、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物と同時に又は連続して投与されてもよい。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物が１以上の抗生物質と同時に使用されると、そのような他の薬物及び本発明の化合物を含む、単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法はまた、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物と１以上の抗生物質が、異なる重複するスケジュールで投与される治療を含む場合がある。また、１以上の抗生物質と組み合わせて使用されると、抗生物質は、各々が単独に使用される場合よりも少ない用量で使用されてもよいことも、考慮する。
【０４１７】
従って、本発明の医薬組成物はまた、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）に係る化合物に加えて、１以上の抗生物質を含むものを含む。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物を含む医薬組成物は更に、ベータ−ラクタム系抗生物質を含む。特定の実施形態において、ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋したモノバクタム、又はそれらの組み合わせである。
【０４１８】
上述の組み合わせは、１つの抗生物質だけでなく２以上の抗生物質を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物の組み合わせを含む。同様に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物は、抗生物質と組み合わせて、又はそれ自体で、細菌感染症の危険性又は細菌感染症に関連する疾病の予防、処置、制御、回復、又は減少に使用される他の薬物と組み合わせて使用されてもよい。そのような他の薬物は、一般的に使用される経路及び量で、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物と同時に又は連続して投与されてもよい。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物が１以上の他の薬物と同時に使用されると、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物が、好ましい。従って、本発明の医薬組成物はまた、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物に加えて、１以上の他の活性成分も包含するものを含む。第２の活性成分に対する、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物の重量比は変動する場合があり、各成分の有効量に依存することになる。一般的に、各々の有効量が使用されることとなる。
【０４１９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）に係る化合物は、細菌感染症の処置において１以上の抗生物質と組み合わせて使用される。特定の実施形態において、細菌感染症は、上気道又は下気道の感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、又は皮膚感染症である。幾つかの実施形態において、１以上の抗生物質は、ベータ−ラクタム系抗生物質から選択される。ベータ−ラクタム系抗生物質は、限定されないが、ペニシリン、ペネム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、又はそれらの組み合わせを含む。ペニシリンは、限定されないが、アモキシシリン、アンピシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、ヘタシリン、メシリナム、メタンピシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、プロカインベンジルペニシリン、プロピシリン、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリンを含む。ペネムは、限定されないがファロペネムを含む。カルバペネムは、限定されないが、ビアペネム、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、及びパニペネムを含む。セファロスポリン／セファマイシンは、限定されないが、セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム（ｃｅｆｄａｌｏｘｉｍｅ）、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノックス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォベシン、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフキノム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタロリンフォサミル、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン（ｃｅｆｔｉｏｌｅｎｅ）、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、フロモキセフ、ラタモキセフ、ロラカルベフを含む。モノバクタムは、アズトレオナム、カルモナム、ノカルジシンＡ、及びチゲモナム（ｔｉｇｅｍｏｎａｍ）を含むが、これらに限定されない。
【０４２０】
＜医薬組成物の投与＞
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、及び局所投与を含むが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
【０４２１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物、及びその組成物は、任意の適切な様式で投与される。投与の様式は、例えば、局所又は全身の処置が所望されるかどうか、及び処置される領域に基づいて、選択され得る。例えば、組成物は、経口で、非経口で（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内の注入）、吸入、体外、局所（経皮、経眼、膣内、直腸、鼻腔内を含む）などによって、投与され得る。
【０４２２】
組成物の非経口投与は一般的に、使用される場合、注入により特徴化される。注射剤は、液体溶液又は懸濁液、注入前の液体における懸濁液の溶液に適切な固体形態、又はエマルジョンの何れかとして、従来の形態で調製され得る。非経口投与のために最近改訂された方法は、一定の投与量が維持されるように、遅延放出又は徐放性のシステムの使用を含む。
【０４２３】
＜抗菌活性のためのアッセイ＞
ベータ−ラクタマーゼ活性の阻害のためのアッセイは、当該技術分野で周知である。例えば、標準の酵素阻害アッセイにおいてベータ−ラクタマーゼ活性を阻害する化合物の能力が、使用されてもよい（例えば、Ｐａｇｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，２９５：２９５−３０４（１９９３）を参照）。そのようなアッセイにおいて使用するためのベータ−ラクタマーゼは、細菌源から生成されてもよく、又は好ましくは、多くのベータ−ラクタマーゼのための遺伝子及びｃＤＮＡクローンのコード化が知られているため、組換ＤＮＡ技術によって作られる（例えば、Ｃａｒｔｗｒｉｇｈｔ  ＆  Ｗａｌｅｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２２１：５０５−１２（１９８４）を参照）。
【０４２４】
代替的に、ベータ−ラクタマーゼを作ると知られる、又はそのために設計される細菌の、阻害剤に対する感受性が、判定される場合がある。他の細菌阻害アッセイは、寒天ディスク拡散と寒天希釈を含む（例えば、Ｔｒａｕｂ＆Ｌｅｏｎｈａｒｄ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４３  １５９−６７（１９９７）を参照）。故に、ベータ−ラクタマーゼは、ベータ−ラクタマーゼ酵素を有効な量の本発明の（ｉｎｖｅｎｔｉｖｅ）化合物と接触させることにより、又は、ベータ−ラクタマーゼ酵素を作り出す細菌を有効な量の前記化合物と接触させることで細菌中のベータ−ラクタマーゼを阻害剤と接触させることにより、阻害されてもよい。接触は、インビトロ又はインビボで生じ得る。「接触」は、ベータ−ラクタマーゼと阻害剤をくっつけることにより、阻害剤がベータ−ラクタマーゼに結合することができることを意味する。ベータ−ラクタマーゼを阻害するのに有効な化合物の量は、経験に基づいて決定されてもよく、そのような決定は、当該技術分野内で行われる。阻害は、ベータ−ラクタマーゼ活性の減少と除去の両方を含む。
【０４２５】
＜方法＞
本開示はまた、例えば、ベータ−ラクタム系抗生物質に対する菌耐性を減らすことにより細菌増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、細菌細胞培養物、又は細菌感染した細胞培養物、組織、或いは生体を、本明細書に記載されるベータ−ラクタマーゼ阻害剤と接触させる工程を含む。好ましくは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）のベータ−ラクタマーゼ阻害剤の投与によって阻害される細菌は、ベータ−ラクタム抗生物質に耐性がある細菌である。用語「耐性」は、当業者によって十分に理解される（例えば、Ｐａｙｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３８  ７６７−７７２  （１９９４），Ｈａｎａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３０  １１２０−１１２６（１９９５）を参照）。
【０４２６】
このような方法は、様々な状況における細菌増殖を阻害するのに役立つ。特定の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物は、ベータ−ラクタム耐性菌の増殖を妨げるために、インビトロで実験用細胞培養物に投与される。特定の他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物は、インビボでのベータ−ラクタム耐性菌の増殖を妨げるために、ヒトを含む哺乳動物に投与される。この実施形態に係る方法は、ヒトを含む哺乳動物に、治療上有効な時間で、治療上有効な量のベータ−ラクタマーゼ阻害剤を投与する工程を含む。好ましくは、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤は、上述されるような医薬組成物の形態で投与される。幾つかの実施形態において、ベータ−ラクタム系抗生物質は、上述されるようなベータ−ラクタマーゼ阻害剤と共に同時投与される。
【０４２７】
別の様相において、本明細書には、細菌感染症を処置する方法が開示され、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、被験体の細菌感染症を処置する方法は、随意にベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、本明細書に記載されるような医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、細菌感染症は、上気道又は下気道の感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、又は皮膚感染症である。
【０４２８】
幾つかの実施形態において、処置又は予防される感染症は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａ���ｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ３４５２Ａ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｇｒｏｕｐ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、又はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓに関する感染症である。
【０４２９】
幾つかの実施形態において、処置又は予防される感染症は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓを含む細菌を含む。
【実施例】
【０４３０】
略語のリスト
上で使用されるように、および、本発明の記載の全体にわたって、以下の略語は、特段の定めのない限り、以下の意味を有することが理解されよう：
ＡＣＮ  アセトニトリル
Ｂｎ  ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート
ＢＯＰ  ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｂｚ  ベンジルカルバマート
Ｃｙ  シクロヘキシル
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン（ＣＨ２ＣＩ２）
ＤＩＣ  １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＰ試薬  デス・マーチンペルヨージナン試薬
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシ・エタン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３つのジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ
ｅｑ  等価物
Ｅｔ  エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＯＡｔ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンズトリアゾール
ＨＯＳｕ  Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド
ＨＰＬＣ  高性能液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ    リチウムアルミニウム無水物
ＬＣ      液体クロマトグラフィー
Ｍｅ      メチル
ＭｅＩ    ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＯＭＣｌ  メトキシメチルクロリド
ＭＯＭ  メトキシメチル
ＭＳ  質量分光法
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシトリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＳＰＨＯＳ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＤ  １，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］−デク−５−エン
ＲＰ−ＨＰＬＣ  逆相高圧力液体クロマトグラフィー
ＴＢＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＥＯＣ  ２−トリメチルシリルエチルカルバマート
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ  トリフレート無水物
ＴＭＧ  １，１，３，３−テトラメチルグアニジン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＨＰ  テトラヒドロピラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＸＰＨＯＳ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０４３１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＸ）の化合物の調製物のための一般的な例
本発明の化合物のための出発物質と中間物は、以下に記載される方法の適用または適応、その明らかな化学当量により、または、例えば、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８．  Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｅ．  Ｍ．  Ｃａｒｒｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｉｅｍｅ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （２００１−２００８）などの文献に記載されるように、調製されてもよい。試薬や反応のオプションの詳細はＳｃｉｆｉｎｄｅｒ（ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ）またはＲｅａｘｙｓ（ｗｗｗ．ｒｅａｘｙｓ．ｃｏｍ）のような市販のコンピューターのサーチエンジンを使用する構造と反応の検索によっても得られる。
【０４３２】
発明（Ｉ）（模式図１）の特定の化合物は、−７８°Ｃと室温との間の温度でジクロロメタンなどの溶媒中のＢＣｌ３、ＡｌＣｌ３、またはＢＢｒ３のようなルイス酸を用いる処置と、その後の水性のクエンチによって、対応する官能基で保護されたボロン酸エステル（ＩＩＩ）から調製される。
【０４３３】
【化２８】
2020055820.tif 000049
【０４３４】
【化２９】
2020055820.tif 000050
【０４３５】
代替的に、（Ｉ）は、室温と１００°Ｃの間の温度でジオキサン中の水性の塩酸（約３−５モル）を用いる（ＩＩＩ）の処置によって（ＩＩＩ）から得られる。
【０４３６】
必要なボロン酸エステル（ＩＩＩ）は、アミン（ＩＶ）をカルボン酸（Ｖ）と結合することにより得られる（模式図２）。この形質転換は、酸塩化物、無水物、または反応性エステル（ＶＩａ、ＶＩｂ、またはＶＩｃ）として最初に酸機能性を活性化し、その後、通常は４−メチル−モルホリン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンのような非求核性塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、またはジクロロメタン（あるいはその混合物）などの溶媒中で（ＩＶ）を用いる活性化基質の処置により、達成される。
【０４３７】
酸塩化物（ＶＩａ）の形成は、室温あたりでＤＭＦのような触媒の存在下で、ジクロロメタンのような溶媒中の塩化チオニル、亜リン酸ペンタクロリド、または塩化オキサリルなどの塩素化剤による（Ｖ）の処置を含む。特定のケースでは、ＤＭＦは共溶媒としても使用される。無水物（ＶＩｂ）（ＺはＣ＝Ｏである）の形成は、室温以下でトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのような非求核性塩基の存在下で、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中のトリメチルアセチルクロリドまたはクロロギ酸イソプロピルのような、立体的に妨害された酸塩化物またはクロロギ酸エステルによる（Ｖ）の処置を含む。活性化されたエステル（ＶＩｃ）の形成は、室温以下でＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、またはジクロロメタンのような溶媒中のＥＤＣＩ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ試薬、またはＴＢＴＵなどの活性化試薬系を用いる（Ｖ）の処置を含む（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （２０１１），  ８（１），  １０８−１１９）。
【０４３８】
必要な酸（Ｖ）は市販で入手可能であるか、または文献に記載される以下の方法に従って市販の出発物質からの数回の工程で合成されてもよい［例えば、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８．  Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｅ．  Ｍ．  Ｃａｒｒｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｉｅｍｅ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （２００１−２００８）。試薬や反応のオプションの詳細はＳｃｉｆｉｎｄｅｒ（ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ）またはＲｅａｘｙｓ（ｗｗｗ．ｒｅａｘｙｓ．ｃｏｍ）のような市販のコンピューターのサーチエンジンを使用する構造と反応の検索によっても得られる。
【０４３９】
本発明（ＩＩ）（模式図３）の特定の化合物は、室温でジクロロメタンのような溶媒中のＡｌＣｌ３などのルイス酸を用いる処置とその後の水性または水／メタノールのクエンチにより、対応する官能基で保護されたボロン酸エステル（ＶＩＩ）から調製される。
【０４４０】
【化３０】
2020055820.tif 000051
【０４４１】
代替的に、（ＩＩ）は、室温と１２０°Ｃとの間の温度でメタノール、エタノール、またはｎ−ブタノールのようなアルコール溶媒中の塩酸（ジオキサン中の約３−５モル）を用いる（Ｉ）の処置によって得られ得る（模式図４）。
【０４４２】
【化３１】
2020055820.tif 000052
【０４４３】
所望の保護されたカルボン酸エステル（ＶＩＩ）は、室温でジオキサン中の塩酸（４モル）などの無水物の酸を用いるｔ−ブチルエステル（ＩＩＩ）の処置によって調製される。結果として生じる酸（ＶＩＩＩ）は、室温以上でＤＭＦのような溶媒中のヨードエタン、１−ヨードブタン、ピバル酸クロロメチル、またはブロモメチル酢酸塩などのハロゲン化アルキルと共に炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機塩基の付加によってアルキル化され得る。あるケースでは、ヨウ化ナトリウムも加えることができる（模式図５）。
【０４４４】
【化３２】
2020055820.tif 000053
【０４４５】
合成の実施例
式（Ｉ、）（ＩＸ）、または式（ＩＩ）の化合物と中間物の以下の調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつ実行することができるように与えられる。これらは本発明の範囲を限定するものとしてみなされてはならず、例示的かつ代表的なものに過ぎないとみなされなければならない。
【０４４６】
実施例１：（Ｒ）３−ブチリルアミノ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４４７】
【化３３】
2020055820.tif 000054
工程１．［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルの合成
【０４４８】
工程１：ＴＨＦ（４４ｍＬ）中のジクロロメタン（２．２７ｍＬ、３５ミリモル）の冷却した（−１００°Ｃの外部温度）溶液に、４５分にわたってＢｕＬｉ（８．８８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２２ミリモル）を液滴でフラスコの側部に加えた。ＢｕＬｉのおよそ８０％が加えられた後、白色沈殿物が形成される。添加完了後、反応混合物を３０分撹拌した。この混合物に、およそ３０分にわたってＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０  ２，６］デク−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をフラスコの側部に液滴で加えた。添加完了後、結果として生じた溶液を５分間撹拌した。この溶液に、およそ１２分にわたってＺｎＣｌ２（２２ｍＬ、エーテル中の１Ｍ）をフラスコの側部に液滴で加えた。添加完了後、冷浴槽を取り除き、−１０°Ｃの浴槽と取り替えた。反応混合物を１．２５時間撹拌した。この溶液に、氷冷のエーテル（３００ｍＬ）と氷冷の飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ（１２５ｍＬ）を加えた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ・クロマトグラフィー（ヘキサン中の２−２０％の酢酸エチルで溶出された１２０ｇのシリカ）によって精製することで、無色の油として表題化合物を得た。この材料はゆっくりと−１０°Ｃで結晶する。
【０４４９】
工程２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５ミリモル）とジクロロメタン（１．６ｍＬ、２５ミリモル）を、３０分間−６０°Ｃで撹拌した。この溶液に、ＬＤＡ（６．５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈからの２Ｍ溶液）を１０分間にわたって加えた。結果として生じる反応混合物を２０分間−６０°Ｃで撹拌する。ＺｎＣｌ２（８．７５ミリモル、エーテル中の１Ｍ溶液）を−６０°Ｃでゆっくり加えた。反応混合物を３０分間−５０から−６０°Ｃで撹拌した。この結果として生じる混合物を１時間にわたって０°Ｃまで温め、その間に１０％のＨ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。二相分離の後、有機相を水とブラインで洗浄した。その後、有機相を真空中で乾燥させ濃縮した。残留物をフラッシュシリカ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４／１）によって精製することで、表題化合物を得た。
【０４５０】
工程２．３−［２−ブチリルアミノ−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステル（０．９６７ｇ、２．１５ミリモル）の冷却した（−２５°Ｃ）溶液に、リチウム・ビス−トリメチルシリルアミド（２．３ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を液滴で加えた。添加完了後、冷浴槽を取り除き、１時間撹拌し続けることで、［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステル（ＴＨＦ中の約０．２５Ｍ）の溶液を得た。この溶液を次の操作で直接使用した。
【０４５１】
別のフラスコで：酪酸（０．０７ｍＬ、０．７９ミリモル）とＨＡＴＵ（０．３２８ｇ、０．８６ミリモル）の混合物に、ＤＭＡ（２．５ｍＬ）を加え、その後、Ｎ−メチルモルホリン（０．１０ｍＬ、０．９１ミリモル）を加えた。結果として生じた溶液を１．１時間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールの溶液（上記のように調製される）を加えた。この混合物を２２時間撹拌し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで２回抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカ・クロマトグラフィー（３０ｇのシリカ；２５−１００％のＥｔＯＡｃで溶出される：ヘキサン）によって精製することで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００（ＭＨ）＋。
【０４５２】
工程３．（Ｒ）３−ブチリルアミノ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
塩化アルミニウム（０．４４２ｇ、３．３１ミリモル）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［２−ブチリルアミノ−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０７ｇ、０．４１ミリモル）の溶液に加え、反応液を１９時間室温で撹拌した。反応混合物を水とメタノールでクエンチし、ヘキサンで２回抽出した。生成物は水層に留まり、逆相ＨＰＬＣによって精製された。純粋な分画を凍結乾燥によって濃縮することで、白色固形物として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８（ＭＨ）＋。
【０４５３】
実施例２：（Ｒ）−３−（２−シアノ−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４５４】
【化３４】
2020055820.tif 000055
工程１．３−［２−（２−シアノ−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０４５５】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとシアン酢酸から調製される。粗製生成物をシリカゲル（２５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７（ＭＨ）＋。
【０４５６】
工程２．（Ｒ）−３−（２−シアノ−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程３の手順に従って、３−［２−（２−シアノ−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５（ＭＨ）＋。
【０４５７】
実施例３：（Ｒ）−３−（２，２−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４５８】
【化３５】
2020055820.tif 000056
工程１．３−［２−（２，２−ジフルオロ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０４５９】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと２，２−ジフルオロプロピオン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２（ＭＨ）＋。
【０４６０】
工程２．（Ｒ）−３−（２，２−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（２，２−ジフルオロ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（ＭＨ）＋。
【０４６１】
実施例４：（Ｒ）２−ヒドロキシ−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４６２】
【化３６】
2020055820.tif 000057
工程１．２−メトキシ−３−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３，３，３−トリフルオロプロピオン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０（ＭＨ）＋。
【０４６３】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（ＭＨ）＋。
【０４６４】
実施例５：（Ｒ）−３−（２−クロロ−４，４−ジフルオロ−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４６５】
【化３７】
2020055820.tif 000058
工程１．２−メトキシ−３−［２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと４，４，４−トリフルオロ酪酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（ＭＨ）＋。
【０４６６】
工程２．（Ｒ）−３−（２−クロロ−４，４−ジフルオロ−ブチリルアミノ）−  ２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（ＭＨ）＋。
【０４６７】
実施例６：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４６８】
【化３８】
2020055820.tif 000059
工程１．２−メトキシ−３−［２−（３−メチル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０４６９】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとイソ吉草酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４（ＭＨ）＋。
【０４７０】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（３−メチル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２（ＭＨ）＋。
【０４７１】
実施例７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４，４，４−トリフルオロ−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４７２】
【化３９】
2020055820.tif 000060
【０４７３】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４，４，４−トリフルオロ−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
ジクロロメタン（４．９ｍＬ）中の２−メトキシ−３−［２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５の工程１で調製されるように）の溶液（０．２１７ｇ、０．３９２ミリモル）に、−７８°Ｃで三塩化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ、１．６ｍＬ、１．６０ミリモル）を加えた。反応を３０分間−７８°Ｃで撹拌して、その後、３０分間０°Ｃまで温めた。反応を水でクエンチして、ジエチルエーテルを用いて２回抽出した。生成物は水層に留まり、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２（ＭＨ）＋。
【０４７４】
実施例８：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４７５】
【化４０】
2020055820.tif 000061
工程１．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０４７６】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−シアノプロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１（ＭＨ）＋。
【０４７７】
工程２．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例７に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９（ＭＨ）＋。
【０４７８】
実施例９：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４７９】
【化４１】
2020055820.tif 000062
工程１．２−メトキシ−３−［２−（４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０４８０】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）酪酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（ＭＨ）＋。
【０４８１】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製された。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（ＭＨ）＋。
【０４８２】
実施例１０：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４８３】
【化４２】
2020055820.tif 000063
工程１．２−メトキシ−３−［２−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０４８４】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとレブリン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８（ＭＨ）＋。
【０４８５】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（ＭＨ）＋。
【０４８６】
実施例１１：（Ｒ）−３−（２，２−ジクロロ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４８７】
【化４３】
2020055820.tif 000064
工程１．３−［２−（２，２−ジクロロ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０４８８】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと２，２−ジクロロプロピオン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５（ＭＨ）＋。
【０４８９】
工程２．（Ｒ）−３−（２，２−ジクロロ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例７に記載される手順に従って、３−［２−（２，２−ジクロロ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３（ＭＨ）＋。
【０４９０】
実施例１２：（Ｒ）−３−（３−クロロ−アクリルオイルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４９１】
【化４４】
2020055820.tif 000065
工程１．３−［２−（２，３−ジクロロ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０４９２】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと２，３−ジクロロプロピオン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５（ＭＨ）＋。
【０４９３】
工程２．（Ｒ）−３−（３−クロロ−アクリルオイルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例７に記載される手順に従って、３−［２−（２，３−ジクロロ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（ＭＨ）＋。
【０４９４】
実施例１３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（５−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４９５】
【化４５】
2020055820.tif 000066
工程１．２−メトキシ−３−［２−（５−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０４９６】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと４−アセチル酪酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２（ＭＨ）＋。
【０４９７】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（５−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（５−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（ＭＨ）＋。
【０４９８】
実施例１４：（Ｒ）−３−（４−シアノ−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４９９】
【化４６】
2020055820.tif 000067
工程１．３−［２−（４−シアノ−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０５００】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと４−シアノブタン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５（ＭＨ）＋。
【０５０１】
工程２．（Ｒ）−３−（４−シアノ−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（４−シアノ−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３（ＭＨ）＋。
【０５０２】
実施例１５：（Ｒ）−３−（３−ジメチルカルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５０３】
【化４７】
2020055820.tif 000068
工程１．３−［２−（３−ジメチルカルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０５０４】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとＮ，Ｎ−ジメチルスクシンアミド酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（２０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後、１５％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７（ＭＨ）＋。
【０５０５】
工程２．（Ｒ）−３−（３−ジメチルカルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−ジメチルカルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５（ＭＨ）＋。
【０５０６】
実施例１６：（Ｒ）−３−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５０７】
【化４８】
2020055820.tif 000069
工程１．３−［２−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとスクシンアミド酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（２０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後、１５％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９（ＭＨ）＋。
【０５０８】
工程２．（Ｒ）−３−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７（ＭＨ）＋。
【０５０９】
実施例１７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシイミノ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５１０】
【化４９】
2020055820.tif 000070
【０５１１】
エタノール（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２０．１ｍｇ、０．０６６ミリモル、実施例１０に記載されるように調製される）の溶液に、酢酸ナトリウム（１５．０ｍｇ、０．１８２ミリモル）と、その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．２ｍｇ、０．１１８ミリモル）を加えた。固体が５分以内に沈殿し、その溶液を２３時間周囲温度で撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、水（５ｍＬ）を加え、１ＮのＮａＯＨとともにスラリーをいれてｐＨを１２にして、固体を溶かした。１ＮのＨＣｌで溶液をｐＨ１にして、粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１００％のＨ２Ｏ対１０％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（ＭＨ）＋。
【０５１２】
実施例１８：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシイミノ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５１３】
【化５０】
2020055820.tif 000071
【０５１４】
実施例１７に記載される手順に従って、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸とメトキシルアミン塩酸塩から調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１００％のＨ２Ｏ対１０％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５（ＭＨ）＋。
【０５１５】
実施例１９：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチルカルバモイル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５１６】
【化５１】
2020055820.tif 000072
工程１．２−メトキシ−３−［２−（３−メチルカルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０５１７】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−メチルカルバモイルプロピオン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（２０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後、１０％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３（ＭＨ）＋。
【０５１８】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチルカルバモイル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（３−メチルカルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（ＭＨ）＋。
【０５１９】
実施例２０：（Ｒ）−３−（３−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５２０】
【化５２】
2020055820.tif 000073
工程１．３−［２−（３−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０５２１】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとＮ−アセチル−β−アラニンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後、１０％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３（ＭＨ）＋。
【０５２２】
工程２．（Ｒ）−３−（３−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（ＭＨ）＋。
【０５２３】
実施例２１：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５２４】
【化５３】
2020055820.tif 000074
工程１．３−［２−（３−メタンスルホニル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０５２５】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−（メチルスルホニル）プロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４（ＭＨ）＋。
【０５２６】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−メタンスルホニル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２（ＭＨ）＋。
【０５２７】
実施例２２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５２８】
【化５４】
2020055820.tif 000075
工程１．３−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０５２９】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとＮ−（メチルスルホニル）−β−アラニンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９（ＭＨ）＋。
【０５３０】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、３−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（ＭＨ）＋。
【０５３１】
実施例２３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ウレイド−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５３２】
【化５５】
2020055820.tif 000076
工程１．２−メトキシ−３−［２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−２−（３−ウレイド−プロピオニルアミノ）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０５３３】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−ウレイドプロピオン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４（ＭＨ）＋。
【０５３４】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ウレイド−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−２−（３−ウレイド−プロピオニルアミノ）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２（ＭＨ）＋。
【０５３５】
実施例２４：（Ｒ）−３−（４−クロロ−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５３６】
【化５６】
2020055820.tif 000077
工程１．４−メチル−ペンテ−４−エン酸エチルエステルの合成。
【０５３７】
室温のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムヨウ化物（３．００ｇ、７．３８ミリモル）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍの溶液、８．４ｍＬ、８．４ミリモル）を加えた。１５分後、溶液を−３５°Ｃに冷却し、エチルレブリネート（１．ｍＬ、７．０５ミリモル）を加えた。冷浴槽を取り除き、反応を４０分間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機質層を組み合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。
【０５３８】
工程２．４−メチル−ペンテ−４−エン酸の合成。
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−メチル−ペンテ−４−エン酸エチルエステル（５３０ｍｇ、３．７３ミリモル）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を３日間撹拌し、真空中で濃縮してエタノールを取り除き、Ｈ２ＯとＥｔ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機質層を水で一度洗浄した。水層を組み合わせ、１ＮのＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。有機質層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０５３９】
工程３．２−メトキシ−３−［２−（４−メチル−ペンテ−４−エノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと４−メチル−ペンテ−４−エン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（２０％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６（ＭＨ）＋。
【０５４０】
工程４．（Ｒ）−３−（４−クロロ−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（４−メチル−ペンテ−４−エノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１０％−３０％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製され、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０（ＭＨ）＋。
【０５４１】
実施例２５：（Ｒ）−３−（２−エトキシアセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５４２】
【化５７】
2020055820.tif 000078
工程１．３−［２−（２−エトキシ−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０５４３】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとエトキシ酢酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（２５％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６（ＭＨ）＋。
【０５４４】
工程２．（Ｒ）−３−（２−エトキシアセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例７に記載される手順に従って、３−［２−（２−エトキシ−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１００％のＨ２Ｏ対８％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４（ＭＨ）＋。
【０５４５】
実施例２６：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５４６】
【化５８】
2020055820.tif 000079
工程１．２−メトキシ−３−［２−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０５４７】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−メトキシ−プロピオン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（２５％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６（ＭＨ）＋。
【０５４８】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１００％のＨ２Ｏ対８％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４（ＭＨ）＋。
【０５４９】
実施例２７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５５０】
【化５９】
2020055820.tif 000080
工程１．２−メトキシ−３−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０５５１】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと（２−メトキシ−エトキシ）−酢酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（２５％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６（ＭＨ）＋。
【０５５２】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
【０５５３】
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１００％のＨ２Ｏ対８％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４（ＭＨ）＋。
【０５５４】
実施例２８：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ピラゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５５５】
【化６０】
2020055820.tif 000081
工程１．３−ピラゾル−１−イル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。
アセトニトリル（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−アクリル酸ブチル（５．０ｍＬ、３４．３ミリモル）の溶液に、ピラゾール（１．５５ｇ、２２．８ミリモル）を加え、その後、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１．７ｍＬ、１１．４ミリモル）を加えた。溶液を２日間撹拌し、ヘキサンで希釈し、シリカゲル（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィで分離することで、無色の油として４．１９ｇ（９４％）の表題生成物を得た。
【０５５６】
工程２．３−ピラゾル−１−イル−プロピオン酸塩酸塩の調製。
ジクロロメタン中の３−ピラゾル−１−イル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、１０．２ミリモル）と８０％のＴＦＡの溶液を２．２５時間撹拌し、その時点で反応は完了したことを示した。溶液を真空中で濃縮し、残留物物をトルエン中に入れて、真空中で濃縮した。これを２回繰り返すことで粘着性の油を得た。それをエチルエーテル／ヘキサンを用いて粉にすることで白色固形物として２．２８ｇのトリフルオロ酢酸塩を得た。この材料（７００ｍｇ）を５ｍＬのＨ２Ｏに溶かして５ｍＬの１ＮのＨＣｌを加えた。その溶液を真空で濃縮して膜にして、このプロセスを３回繰り返すことで完全な塩交換が確実に行われるようにした。粗製生成物を、最初にジオキサン／トルエンで、その後、最終的な共沸混合物で共沸させ、その後、真空下で夜通し乾燥させることで乾燥させた。
【０５５７】
工程３．２−メトキシ−３−［２−（３−ピラゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−ピラゾル−１−イル−プロピオン酸塩酸塩から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（６０％−１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５２（ＭＨ）＋。
【０５５８】
工程４．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ピラゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（３−ピラゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１００％のＨ２Ｏ対１２％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０（ＭＨ）＋。
【０５５９】
実施例２９：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−イミダゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５６０】
【化６１】
2020055820.tif 000082
工程１と２．３−イミダゾル−１−イル−プロピオン酸塩酸塩の調製。
実施例２８の工程１と２に記載される手順に従って、イミダゾールとｔｅｒｔ−アクリル酸ブチルから調製される。
【０５６１】
工程３．２−メトキシ−３−［２−（３−イミダゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−イミダゾル−１−イル−プロピオン酸塩酸塩から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（２％−１０％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５２（ＭＨ）＋。
【０５６２】
工程４．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ピラゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（３−イミダゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１００％のＨ２Ｏ対１０％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０（ＭＨ）＋。
【０５６３】
実施例３０：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−アセチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５６４】
【化６２】
2020055820.tif 000083
工程１．２−メトキシ−３−［２−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−アセチルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０５６５】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）酢酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７（ＭＨ）＋。
【０５６６】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−アセチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−アセチルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５（ＭＨ）＋。
【０５６７】
実施例３１：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５６８】
【化６３】
2020055820.tif 000084
工程１．３−チアゾル−２−イル−アクリル酸ベンジルエステルの合成。
０°ＣのＴＨＦ（３２ｍＬ）中のトリフェニルホスホニウムブロミド（３．９２ｇ、７．９５ミリモル）の（ベンジルオキシカルボニルメチル）溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、８．４ｍＬ、８．４ミリモル）を４分間にわたって加えた。その溶液を０°Ｃで５分間撹拌し、冷浴槽を取り除き、撹拌を１５分間継続した。０°Ｃに冷却した後、チオフェン−２−カルボキサルデヒド（０．７ｍＬ、７．９８ミリモル）を加えた。０°Ｃで３０分間撹拌した後、冷浴槽を取り除き、溶液を１７時間撹拌した。その反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機質層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残りの残留アルデヒドを取り除くために、粗製生成物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かして、ＮａＢＨ４を加えた。１０分後、Ｈ２Ｏを加えて、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機質層を組み合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物に２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを加え、混合物をろ過してトリフェニルホスフィンオキシドを取り除いた。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（２０％−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にさらして、アルケン異性体の混合物として所望の生成物を得た。
【０５６９】
工程２．３−チアゾル−２−イル−アクリル酸の合成。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−チアゾル−２−イル−アクリル酸ベンジルエステル（１．７１ｇ、６．９８ミリモル）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（ａｑ、９ｍＬ、９ミリモル）を加えた。その溶液を５．５時間撹拌し、水で希釈し、真空中で濃縮することでＴＨＦを取り除き、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ１になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。結合した有機質層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで粗製生成物を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０５７０】
工程３．３−チアゾル−２−イル−プロピオン酸の合成。
アルゴン下の１０ｍＬのＥｔＯＨと２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の３−チアゾル−２−イル−アクリル酸（０．９５ｇ、６．１３ミリモル）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃを加えた。系を排除して、Ｈ２でパージし、混合物を１８時間、１気圧のＨ２下で撹拌した、その時点でかなりの量の出発物質が残った。混合物をセライトでろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を約２分の１の量に濃縮し、その後、水素化条件に再度晒した。３時間後、反応はＬＣ／ＭＳにより完了したとみなされ、混合物をセライトでろ過し、濾液を濃縮することで黄色の固体を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０５７１】
工程４．２−メトキシ−３−［２−（３−チアゾル−２−イル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−チアゾル−２−イル−プロピオン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（６０％のＥｔＯＡｃ／／Ｈｅｘａｎｅ−１００％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９（ＭＨ）＋。
【０５７２】
工程５．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（３−チアゾル−２−イル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１００％のＨ２Ｏ対９％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（ＭＨ）＋。
【０５７３】
実施例３２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（チアゾール−５−イル）プロパンアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５７４】
【化６４】
2020055820.tif 000085
工程１−３．３−チアゾル−５−イル−プロピオン酸の合成。
実施例３１の工程１〜３に記載される手順に従って、チオフェン−５−カルボキサルデヒドから調製される。
【０５７５】
工程４．２−メトキシ−３−［２−（３−チアゾル−５−イル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−チアゾル−５−イル−プロピオン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（６０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９（ＭＨ）＋。
【０５７６】
工程５．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（チアゾール−５−イル）プロパンアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（３−チアゾル−５−イル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１００％のＨ２Ｏ対９％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（ＭＨ）＋。
【０５７７】
実施例３３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５７８】
【化６５】
2020055820.tif 000086
工程１．２−メトキシ−３−［２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと（２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５（ＭＨ）＋。
【０５７９】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３（ＭＨ）＋。
【０５８０】
実施例３４：（Ｒ）−３−［３−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５８１】
【化６６】
2020055820.tif 000087
工程１．３−［２−［３−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８３（ＭＨ）＋。
【０５８２】
工程２．（Ｒ）−３−［３−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−［３−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ）＋。
【０５８３】
実施例３５：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５８４】
【化６７】
2020055820.tif 000088
工程１．２−メトキシ−３−［２−（３−スルファモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−スルファモイルプロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（０−１０％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５（ＭＨ）＋。
【０５８５】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（３−スルファモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３（ＭＨ）＋。
【０５８６】
実施例３６：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ウレイド−アセチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５８７】
【化６８】
2020055820.tif 000089
工程１．２−メトキシ−３−［２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−２−（２−ウレイド−アセチルアミノ）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０５８８】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとヒダントイン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（０−１０％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０（ＭＨ）＋。
【０５８９】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ウレイド−アセチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−２−（２−ウレイド−アセチルアミノ）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８（ＭＨ）＋。
【０５９０】
実施例３７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ペンタ−４−イノイルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５９１】
【化６９】
2020055820.tif 000090
工程１．２−メトキシ−３−［２−ペンタ−４−イノイルアミノ−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０５９２】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと４−ペンチン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０（ＭＨ）＋。
【０５９３】
工程２．（Ｒ）２−ヒドロキシ−３−ペンタ−４−イノイルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−ペンタ−４−イノイルアミノ−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８（ＭＨ）＋。
【０５９４】
実施例３８：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（５，５，５−トリフルオロ−４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５９５】
【化７０】
2020055820.tif 000091
工程１．２−メトキシ−３−［２−（５，５，５−トリフルオロ−４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと５，５，５−トリフルオロ−４−オキソペンタン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２（ＭＨ）＋。
【０５９６】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（５，５，５−トリフルオロ−４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（５，５，５−トリフルオロ−４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（ＭＨ）＋。
【０５９７】
実施例３９：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタ−２−エノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５９８】
【化７１】
2020055820.tif 000092
工程１．２−メトキシ−３−［２−（４−オキソ−ペンタ−２−エノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−アセチルアクリル酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６（ＭＨ）＋。
【０５９９】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタ−２−エノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（４−オキソ−ペンタ−２−エノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４（ＭＨ）＋。
【０６００】
実施例４０：（Ｒ）−３−（５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６０１】
【化７２】
2020055820.tif 000093
工程１．３−［２−（５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと５，５−ジメチル−４−オキソヘキサン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７０（ＭＨ）＋。
【０６０２】
工程２．（Ｒ）−３−（５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例７に記載される手順に従って、３−［２−（５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（ＭＨ）＋。
【０６０３】
実施例４１：（Ｒ）−３−（４，６−ジオキソ−ヘプタノイルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６０４】
【化７３】
2020055820.tif 000094
工程１．３−［２−（４，６−ジオキソ−ヘプタノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと４，６−ジオキソヘプタン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（０−１０％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７０（ＭＨ）＋。
【０６０５】
工程２．（Ｒ）−３−（４，６−ジオキソ−ヘプタノイルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例７に記載される手順に従って、３−［２−（４，６−ジオキソ−ヘプタノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（ＭＨ）＋。
【０６０６】
実施例４２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−４−フェニル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６０７】
【化７４】
2020055820.tif 000095
工程１．２−メトキシ−３−［２−（４−オキソ−４−フェニル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０６０８】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−ベンゾイルプロピオン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９０（ＭＨ）＋。
【０６０９】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−４−フェニル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（４−オキソ−４−フェニル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８（ＭＨ）＋。
【０６１０】
実施例４３：（Ｒ）−３−（３−シアノ−３，３−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６１１】
【化７５】
2020055820.tif 000096
工程１．５−イソプロピリデン−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンの合成。
【０６１２】
アルゴン下のトルエン（３７ｍＬ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３．７１ｇ、２５．７ミリモル）と酢酸アンモニウム（３．９５ｇ、５１．２ミリモル）の混合物に、アセトン（２．０ｍＬ、２７．２ミリモル）と氷酢酸（３．８ｍＬ、６６．４ミリモル）を加えた。反応混合物を５０°Ｃに加熱し、１７時間撹拌した。その反応を室温に冷まし、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８５（ＭＨ）＋。
【０６１３】
工程２．２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−２−メチル−プロピオニトリルの合成。
エタノール（１２ｍＬ）中の５−イソプロピリデン−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（０．６５０ｇ、３．５３ミリモル）の溶液に、シアン化カリウム（０．２８８ｇ、４．４２ミリモル）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０．１２５ｇ、０．３８８ミリモル）を加えた。その反応を３．５時間８０°Ｃまで加熱し、３０分間かけて室温に冷ました。反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を精製することなく進めた。
【０６１４】
工程３．３−シアノ−３，３−ジメチル−プロピオン酸の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−２−メチル−プロピオニトリル（０．７４５ｇ、３．５３ミリモル）の溶液を４時間１００°Ｃで加熱した。その反応を室温に冷まし、１０ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ１４になるまで塩基化した。結果として生じた溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。水層を３ＮのＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。結合したＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、白色固形物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６１５】
工程４．３−［２−（３−シアノ−３，３−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−シアノ−３，３−ジメチルプロピオン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９（ＭＨ）＋。
【０６１６】
工程５．（Ｒ）−３−（３−シアノ−３，３−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例７に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−３，３−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７（ＭＨ）＋。
【０６１７】
実施例４４：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−オキサゾール−４−イル−アクリルオイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６１８】
【化７６】
2020055820.tif 000097
工程１．３−オキサゾール−４−イル−アクリル酸の合成。
実施例３１の工程１と工程２に記載される手順に従って調製される。粗製生成物を精製することなく進めた。
【０６１９】
工程２．２−メトキシ−３−［２−（３−オキサゾール−４−イル−アクリルオイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−オキサゾール−４−イル−アクリル酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（６０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１（ＭＨ）＋。
【０６２０】
工程３．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−オキサゾール−４−イル−アクリルオイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（３−オキサゾール−４−イル−アクリルオイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９（ＭＨ）＋。
【０６２１】
実施例４５：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−オキサゾール−４−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６２２】
【化７７】
2020055820.tif 000098
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−オキサゾール−４−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
【０６２３】
実施例３１の工程３−５に記載される手順従って、３−オキサゾール−４−イル−アクリル酸（工程１、実施例４４）から調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１（ＭＨ）＋。
【０６２４】
実施例４６：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６２５】
【化７８】
2020055820.tif 000099
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ジメチル−シランの合成。
【０６２６】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシフェノール（５．６８ｇ、４０ミリモル）、トリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８０ミリモル）、およびＤＭＡＰ（０．４９ｇ、４ミリモル）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７．５ｇ、５０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応混合物を飽和したＮａＨＣＯ３でクエンチして、層を分離した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（２−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７（ＭＨ）＋。
【０６２７】
工程２．３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
アルゴン下で−６５°ＣのＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．６ｍＬ、４６．８ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、１８．２ｍＬ、４６．８ミリモル）を液滴で加えた。反応混合物を２０分間−６０°Ｃから−５５°Ｃで撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ジメチル−シラン（１０ｇ、３９ミリモル）を液滴で加え、反応混合物を１時間−６０°Ｃで撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２８．１ｇ、１２９ミリモル）を加え、反応混合物を夜通し室温になるまでゆっくり温めた。その反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物は、シリカゲル（５−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（ＭＨ）＋。
【０６２８】
工程３．６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｇ、２２．５ミリモル）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、５０ｍＬ、５０ミリモル）を加え、反応混合物を１．５時間室温で撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、ピペリジン（２７ｍＬ）で処理し、室温で夜通し撹拌した。その反応物を濃縮して、ジクロロメタンに溶かし、飽和したＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（５−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３（ＭＨ）＋。
【０６２９】
工程４．６−フルオロ−２−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、５．８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（２．９ｇ、８．１２ミリモル）、およびＤＭＡＰ（０．０７ｇ、０．５８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応物を飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（５−７５％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５（ＭＨ）＋。
【０６３０】
工程５．６−フルオロ−２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の６−フルオロ−２−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８５ｇ、１０．３ミリモル）、ビス−（＋）−ピナンジオラートジボラン（ｐｉｎａｎｅｄｉｏｌａｔｏｄｉｂｏｒａｎｅ）（５．７ｇ）、酢酸カリウム（３．１ｇ）、およびジクロロメタン（０．４３ｇ）を含む［１，１’−（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体の混合物を夜通し９０°Ｃ−１００°Ｃで加熱した。その反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（０−１００％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（ＭＨ）＋。
【０６３１】
工程６．６−フルオロ−２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のクロロヨードメタン（３．２ｍＬ）の冷却した溶液（−７８°Ｃ）に、２０分にわたってアルゴン下でｉ−プロピル塩化マグネシウム塩化リチウム（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、１６．８ｍＬ、２１．８ミリモル）を加えた。反応混合物を４５分間−７８°Ｃで撹拌し、その後、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の６−フルオロ−２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３８ｇ、５．８９ミリモル）を液滴で加えた。添加完了後、反応混合物を１．５時間−７８°Ｃで撹拌した。塩化亜鉛（ジエチルエーテル中の１．０Ｍ、６．４ｍＬ、６．４ミリモル）を加え、反応物を夜通し室温まで温める前にさらに１５分間−７８°Ｃで撹拌した。その後、反応混合物を−３０°Ｃまで再度冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水性のＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物は、シリカゲル（５−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（ＭＨ）＋。
【０６３２】
工程７．［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−４−フルオロ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルの合成。
実施例１の工程１の手順に従って、６−フルオロ−２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物をシリカゲル（４０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、次の工程に進めた。
【０６３３】
工程８．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−６−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−４−フルオロ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−シアノプロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９（ＭＨ）＋。
【０６３４】
工程９．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例７に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−６−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７（ＭＨ）＋。
【０６３５】
実施例４７：（Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６３６】
【化７９】
2020055820.tif 000100
工程１．６−フルオロ−２−メトキシ−３−［２−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例４６の工程１−８の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−４−フルオロ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとレブリン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６（ＭＨ）＋。
【０６３７】
工程２．（Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、６−フルオロ−２−メトキシ−３−［２−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４（ＭＨ）＋。
【０６３８】
実施例４８：（Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６３９】
【化８０】
2020055820.tif 000101
工程１．６−フルオロ−３−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０６４０】
実施例４６の工程１−８の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−４−フルオロ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとＮ−（メチルスルホニル）−β−アラニンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９７（ＭＨ）＋。
【０６４１】
工程２．（Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、６−フルオロ−３−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５（ＭＨ）＋。
【０６４２】
実施例４９：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６４３】
【化８１】
2020055820.tif 000102
工程１．２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタル（１０ｍＬ、４２ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５，６−ジフルオロサリチル酸（４ｇ、２３ミリモル）に加え、反応物を３．５時間、還流で加熱した。反応混合物を濃縮して、その後、ジエチルエーテルに溶かし、水で３回洗浄した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（５−５０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１（ＭＨ）＋。
【０６４４】
工程２．２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−５−ヨード−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
Ｎ−ヨードスクシンイミド（５ｇ、２２．２ミリモル）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０５ｇ、１７．６ミリモル）の溶液に加え、２日間室温で撹拌した。その反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（１０−５０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（ＭＨ）＋。
【０６４５】
工程３．２，３−ジフルオロ−５−ヨード−６−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９６ｇ、１６．７ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（１２．８ｇ、３９．３ミリモル）を加え、反応物を１０分間撹拌した。ヨードメタン（２．７ｍＬ、４３．４ミリモル）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。その反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（１０−５０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６４６】
工程４．２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−５−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−５−ヨード−６−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．１ｇ、１６．５ミリモル）の冷却した溶液（−４５°Ｃ）に、１５分間にわたってｉ−プロピル塩化マグネシウム塩化リチウム（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、１４ｍＬ、１８．２ミリモル）を液滴で加え、その後、４５分間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−クロロメチル−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（４．８ｇ、２１ミリモル）を８分にわたって液滴で加え、その後、１時間撹拌した。塩化亜鉛（ジエチルエーテル中の１．０Ｍ、１８．８ｍＬ、１８．８ミリモル）を６分にわたって加え、添加完了後、冷浴槽を取り除き、反応物を２時間室温で撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、水性のＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（０−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６４７】
工程５．［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルの合成。
実施例１の工程１の手順に従って、２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−５−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物をシリカゲル（４０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、次の工程に進めた。
【０６４８】
工程６．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−５，６−ジフルオロ−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成．
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−シアノプロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７（ＭＨ）＋。
【０６４９】
工程７．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−５，６−ジフルオロ−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５（ＭＨ）＋。
【０６５０】
実施例５０：（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６５１】
【化８２】
2020055820.tif 000103
工程１．２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−５−［２−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例４９の工程１−６の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとレブリン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４（ＭＨ）＋。
【０６５２】
工程２．（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−５−［２−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２（ＭＨ）＋。
【０６５３】
実施例５１：（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６５４】
【化８３】
2020055820.tif 000104
工程１．２，３−ジフルオロ−５−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−６−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例４９の工程１−６の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとＮ−（メチルスルホニル）−β−アラニンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１５（ＭＨ）＋。
【０６５５】
工程２．（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２，３−ジフルオロ−５−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−６−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（ＭＨ）＋。
【０６５６】
実施例５２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６５７】
【化８４】
2020055820.tif 000105
工程１．２−メトキシ−３−［２−（３−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０６５８】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−トリフルオロメタンスルホンアミドプロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３３（ＭＨ）＋。
【０６５９】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
三塩化ホウ素の代わりに３臭化ホウ素を用いて、実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（３−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１（ＭＨ）＋。
【０６６０】
実施例５３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６６１】
【化８５】
2020055820.tif 000106
工程１．２−メトキシ−３−［２−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０６６２】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−スルファモイルブタン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（０−１０％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９（ＭＨ）＋。
【０６６３】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例５２に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（ＭＨ）＋。
【０６６４】
実施例５４：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファモイル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６６５】
【化８６】
2020055820.tif 000107
工程１．２−メトキシ−３−［２−（３−メチルスルファモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０６６６】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−（メチルスルファモイル）プロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９（ＭＨ）＋。
【０６６７】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファモイル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例５２に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（３−メチルスルファモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（ＭＨ）＋。
【０６６８】
実施例５５：（Ｒ）−３−（３−ジメチルスルファモイル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６６９】
【化８７】
2020055820.tif 000108
工程１．３−［２−（３−ジメチルスルファモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０６７０】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−（ジメチルスルファモイル）プロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９３（ＭＨ）＋。
【０６７１】
工程２．（Ｒ）−３−（３−ジメチルスルファモイル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例５２に記載される手順に従って、３−［２−（３−ジメチルスルファモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（ＭＨ）＋。
【０６７２】
実施例５６：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６７３】
【化８８】
2020055820.tif 000109
工程１．２−メトキシ−３−［２−（２−メトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０６７４】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとＮ−（メトキシカルボニル）グリシンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１−３％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５（ＭＨ）＋。
【０６７５】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例５２に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の２−メトキシ−３−［２−（２−メトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと１Ｍの３臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３（ＭＨ）＋。
【０６７６】
実施例５７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルアミノ−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６７７】
【化８９】
2020055820.tif 000110
工程１．３−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとナトリウム４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノアートから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１−５％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９３（ＭＨ）＋。
【０６７８】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルアミノ−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例５２に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の３−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと１Ｍの３臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（ＭＨ）＋。
【０６７９】
実施例５８：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メチルスルファモイル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６８０】
【化９０】
2020055820.tif 000111
工程１．２−メトキシ−３−［２−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−カルボキシプロパンスルホンアミドから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１−３％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９（ＭＨ）＋。
【０６８１】
工程２．２−メトキシ−３−［２−（４−メチルスルファモイル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
無水物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の２−メトキシ−３−［２−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３  ｇ、０．３９ミリモル）に、炭酸カリウム（０．１６  ｇ、１．１８ミリモル）を加え、その後、ヨードメタン（０．１２ｍＬ、１．９６ミリモル）を加え、反応物を２時間室温で撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣプレート（５％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９３（ＭＨ）＋。
【０６８２】
工程３．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メチルスルファモイル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
ジクロロメタン中の実施例５２に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（４−メチルスルファモイル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと１Ｍの３臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（ＭＨ）＋。
【０６８３】
実施例５９：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６８４】
【化９１】
2020055820.tif 000112
工程１．３−［２−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと４−メタンスルホニルブタン酸から調製される。粗製生成物をシリカゲル（１００％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７８（ＭＨ）＋。
【０６８５】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例５２に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の３−［２−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと１Ｍの３臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させることで、表題化合物ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６（ＭＨ）＋を得た。
【０６８６】
実施例６０：（Ｒ）−３−（２−ベンゾイルアミノ−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６８７】
【化９２】
2020055820.tif 000113
工程１．３−［２−（２−ベンゾイルアミノ−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと馬尿酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（２０−７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９１（ＭＨ）＋。
【０６８８】
工程２．（Ｒ）−３−（２−ベンゾイルアミノ−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例５２に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の３−［２−（２−ベンゾイルアミノ−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと１Ｍの３臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９（ＭＨ）＋。
【０６８９】
実施例６１：（Ｒ）−３−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６９０】
【化９３】
2020055820.tif 000114
工程１．３−［２−アセチルアミノ−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと酢酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２（ＭＨ）＋。
【０６９１】
工程２．（Ｒ）−３−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−アセチルアミノ−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０（ＭＨ）＋。
【０６９２】
実施例６２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−プロピオニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６９３】
【化９４】
2020055820.tif 000115
工程１．２−メトキシ−３−［２−プロピオニルアミノ−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとプロピオン酸から調製される。粗製生成物をシリカゲル（２５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６（ＭＨ）＋。
【０６９４】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−プロピオニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−プロピオニルアミノ−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４（ＭＨ）＋。
【０６９５】
実施例６３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６９６】
【化９５】
2020055820.tif 000116
工程１．３−［２−（４−ヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルとナトリウム４−ヒドロキシペンタノアートから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０（ＭＨ）＋。
【０６９７】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例５２に記載される手順に従って、３−［２−（４−ヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８（ＭＨ）＋。
【０６９８】
実施例６４：（Ｒ）−３−（２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−５−イル−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０６９９】
【化９６】
2020055820.tif 000117
工程１．３−［２−（２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−５−イル−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと５−カルボキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（３０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８９（ＭＨ）＋。
【０７００】
工程２．（Ｒ）−３−（２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−５−イル−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例７に記載される手順に従って、３−［２−（２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−５−イル−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７（ＭＨ）＋。
【０７０１】
実施例６５：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ピリジン−４−イル−アセチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０７０２】
【化９７】
2020055820.tif 000118
工程１．２−メトキシ−３−［２−（２−ピリジン−４−イル−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと４−ピリジル酢酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（０−１０％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９（ＭＨ）＋。
【０７０３】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ピリジン−４−イル−アセチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（２−ピリジン−４−イル−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７（ＭＨ）＋。
【０７０４】
実施例１２５：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸メチルエステル
【０７０５】
【化９８】
2020055820.tif 000119
工程１．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸の合成。
３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８の工程１で調製される）（１．２ｇ、２．３５ミリモル）と塩酸（１，４−ジオキサン、１８ｍＬ中の４．０Ｍ）の溶液を、７時間室温で撹拌した。反応混合物は真空中で濃縮し、トルエンで２回共沸させた。粗製生成物を精製することなく進めた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（ＭＨ）＋。
【０７０６】
工程２．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルの合成。
アルゴン下のメタノール（３．２ｍＬ）とトルエン（３．６ｍＬ）中の３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（０．２８０ｇ、０．６１６ミリモル）の溶液に、６時間にわたって３回に分けて（０．３１ｍＬ、０．２３ｍＬ、０．５１ｍＬ、合計して２．１０ミリモル）トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍ）を追加した。その後、反応物を室温でさらに１７時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗製生成物は精製することなく進めた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９（ＭＨ）＋。
【０７０７】
工程３．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸メチルエステルの合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３（ＭＨ）＋。
【０７０８】
実施例１２６：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル
【０７０９】
【化９９】
2020055820.tif 000120
工程１．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成．
【０７１０】
アルゴン下のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（０．２４０ｇ、０．５２８ミリモル）（実施例１２５の工程１で調製される）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．１１３ｇ、１．０７ミリモル）を加え、反応物を５分間室温で撹拌した。ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のピバル酸クロロメチル（０．１３ｍＬ、０．９０２ミリモル）を加え、その後、ヨウ化ナトリウム（０．０４２ｇ、０．２８０ミリモル）を加え、反応物を１９時間室温で撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルを用いて３回抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９（ＭＨ）＋。
【０７１１】
工程２．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ）＋。
【０７１２】
実施例１２７：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸アセトキシメチルエステル
【０７１３】
【化１００】
2020055820.tif 000121
【０７１４】
工程１．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸アセトキシメチルエステルの合成。
アルゴン下の３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（０．１５８ｇ、０．３４８ミリモル）（実施例１２５の工程１で調製される）と炭酸カリウム（０．０７３ｇ、０．５２８ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）を加えた。ブロモメチル酢酸塩（０．０５５ｍＬ、０．５６１ミリモル）を加え、反応物を５時間室温で撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルを用いて３回抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７（ＭＨ）＋。
【０７１５】
工程２．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸アセトキシメチルエステルの合成．
実施例７に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸アセトキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ）＋。
【０７１６】
実施例１２８：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸プロピルエステル
【０７１７】
【化１０１】
2020055820.tif 000122
工程１．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸のプロピルエステルの合成。
【０７１８】
実施例１２７の工程１に記載される記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１２５の工程１で調製される）と１−ヨードプロパンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７（ＭＨ）＋。
【０７１９】
工程２．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］の［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸プロピルエステルの合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸のプロピルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１（ＭＨ）＋。
【０７２０】
実施例１２９：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸エチルエステル
【０７２１】
【化１０２】
2020055820.tif 000123
工程１．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルの合成。
実施例１２７の工程１に記載される記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１２５の工程１で調製される）とヨードエタンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３（ＭＨ）＋。
【０７２２】
工程２．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸エチルエステルの合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７（ＭＨ）＋。
【０７２３】
実施例１３０：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ブチルエステル
【０７２４】
【化１０３】
2020055820.tif 000124
工程１．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ブチルエステルの合成。
【０７２５】
実施例１２７の工程１に記載される記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１２５の工程１で調製される）と１−ヨードブタンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１（ＭＨ）＋。
【０７２６】
工程２．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ブチルエステルの合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５（ＭＨ）＋。
【０７２７】
実施例１３１：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸イソブチルエステル
【０７２８】
【化１０４】
2020055820.tif 000125
工程１．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸イソブチルエステルの合成。
【０７２９】
実施例１２７の工程１に記載される記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１２５の工程１で調製される）と１−ヨード−２−メチルプロパンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１（ＭＨ）＋。
【０７３０】
工程２．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸イソブチルエステルの合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸イソブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５（ＭＨ）＋。
【０７３１】
実施例１３２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ブチルエステル
【０７３２】
【化１０５】
2020055820.tif 000126
【０７３３】
ｎ−ブタノール（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（０．３９ｇ、１．２８ミリモル）の溶液に、ジオキサン（６ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。溶液を４．５時間４０°Ｃで撹拌し、室温まで冷まし、４ＮのＨＣｌ／ジオキサンの追加のアリコートを加えた（４ｍＬ）。さらに４１時間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮し、粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（６％−３５％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７３４】
実施例１３３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル
【０７３５】
【化１０６】
2020055820.tif 000127
工程１．２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸の合成。
【０７３６】
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−メトキシ−３−［２−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０に記載されるように調製される。１．５７ｇ、２．９８ミリモル）の溶液に、（＋）−ピナンジオール（５１０ｍｇ、３．０ミリモル）を加え、溶液を４時間撹拌した。追加の２０ｍｇの（＋）−ピナンジオールを加え、反応物をさらに１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶かし、真空中で濃縮した。これをＤＣＭで一度、Ｅｔ２Ｏで一度繰り返すことで、ジアステレオマーの混合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０７３７】
工程２．２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成．
【０７３８】
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）エチル］−安息香酸（１．２０ｇ、１．９３ミリモル）とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（３５％−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２４（ＭＨ）＋。
【０７３９】
工程３．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（４％−３０％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（ＭＨ）＋。
【０７４０】
実施例１３４：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸イソブチルエステル
【０７４１】
【化１０７】
2020055820.tif 000128
【０７４２】
実施例１３２に記載される手順に従って、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸、および２−メチル−１−プロパノールから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１００％のＨ２Ｏ−２５％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７４３】
実施例１３５：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソル−４−イルメチルエステル
【０７４４】
【化１０８】
2020055820.tif 000129
工程１．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソル−４−イルメチルエステルの合成。
【０７４５】
実施例１２７の工程１に記載される記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１２５の工程１で調製される）と４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソル−２−オンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６７（ＭＨ）＋。
【０７４６】
工程２．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソル−４−イルメチルエステルの合成。
【０７４７】
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソル−４−イルメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１（ＭＨ）＋。
【０７４８】
実施例１３６：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸１−アセトキシ−エチルエステル
【０７４９】
【化１０９】
2020055820.tif 000130
工程１．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸１−アセトキシ−エチルエステルの合成。
【０７５０】
実施例１２７の工程１に記載される記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１２５の工程１で調製される）と１つのブロモエチル酢酸塩から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１（ＭＨ）＋。
【０７５１】
工程２．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸１−アセトキシ−エチルエステルの合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸１−アセトキシ−エチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５（ＭＨ）＋。
【０７５２】
実施例１３７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸メチルエステル
【０７５３】
【化１１０】
2020055820.tif 000131
【０７５４】
実施例１３２に記載される手順に従って、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸とメタノールから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１％−１２％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（ＭＨ）＋。
【０７５５】
実施例１３８：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸エチルエステル
【０７５６】
【化１１１】
2020055820.tif 000132
【０７５７】
実施例１３２に記載される手順に従って、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸とエタノールから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１％−１２％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を用いて乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４（ＭＨ）＋。
【０７５８】
実施例１３９：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸アセトキシメチルエステル
【０７５９】
【化１１２】
2020055820.tif 000133
【０７６０】
実施例１２６の工程１と２に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸とクロロメチル酢酸塩から調製される。表題化合物をＣ１８シリカゲル（３％−２０％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８（ＭＨ）＋。
【０７６１】
実施例１４０：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２−エチル−ブチリルオキシメチルエステル
【０７６２】
【化１１３】
2020055820.tif 000134
工程１．２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸２−エチル−ブチリルオキシメチルエステルの合成。
【０７６３】
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸とクロロメチル２−エチル酪酸塩から調製される。粗製生成物をシリカゲル（４０％−７０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５２（ＭＨ）＋。
【０７６４】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２−エチル−ブチリルオキシメチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸２−エチル−ブチリルオキシメチルエステルから調製される。表題化合物をＣ１８シリカゲル（２％−３０％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾かされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７６５】
実施例１４１：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル
【０７６６】
【化１１４】
2020055820.tif 000135
工程１．２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステルの合成。
【０７６７】
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸と１−クロロエチルエチルカルボナート。
粗製生成物を精製することなく進めた。
【０７６８】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステルから調製される。粗製生成物をＣ１８シリカゲル（２％−２５％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７６９】
実施例１４２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル
【０７７０】
【化１１５】
2020055820.tif 000136
工程１．クロロメチルシクロヘキシルカルボナートの合成。
０°ＣのＤＣＭ（３０ｍＬ）中のクロロメチルクロロホルメート（１．７６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌｅ）とシクロヘキサノール（２．１ｍＬ、２０ミリモル）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２．５４ｇ、２０．８ミリモル）を加えた。０°Ｃで５分間撹拌した後、冷浴槽を取り除き、混合物を２３時間、周囲温度で撹拌した。反応生成量をＤＣＭで希釈し、１ＭのＨＣｌを加えた。層を分離し、有機質層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル（３−４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０７７１】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステルの合成。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例１０に記載されるように調製される。２０ｍｇ、０．０６６ミリモル）の溶液に、クロロメチルシクロヘキシルカルボナート（約２０ｍｇ）、炭酸カリウム、およびヨウ化ナトリウムを加えた。混合物を１８時間周囲温度で撹拌し、その後、７０°Ｃまで加熱して、１．２５時間維持した。溶液を冷まし、同様の反応生成量と組み合わせて、水で希釈し、１０％のＥｔ２Ｏ／ヘキサンで抽出した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ３−４まで酸性化し、少量のメタノールで希釈することで濁った溶液を得て、その後、Ｃ１８シリカゲル（５％−３５％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７７２】
実施例１４３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル
【０７７３】
【化１１６】
2020055820.tif 000137
【０７７４】
実施例１３２に記載される手順に従って、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸と、２−メトキシエタノールから調製される。粗製生成物をＣ１８シリカゲル（０−１０％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４（ＭＨ）＋。
【０７７５】
実施例１４４：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニルオキシメチルエステル
【０７７６】
【化１１７】
2020055820.tif 000138
工程１．炭酸クロロメチルエステルテトラヒドロ−ピラン−４−イルエステルの合成。
実施例１４２の工程１に記載される手順に従って、クロロメチルクロロホルメートとテトラヒドロピラン−４−オールから調製される。粗製生成物をシリカゲル（１５％−４０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０７７７】
工程２．２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニルオキシメチルエステルの合成。
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸と、炭酸クロロメチルエステルテトラヒドロ−ピラン−４−イルエステルから調製される。粗製生成物をシリカゲル（５０％−９０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８２（ＭＨ）＋。
【０７７８】
工程３．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニルオキシメチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物をＣ１８シリカゲル（５％−１８％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７７９】
実施例１４５：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ブトキシカルボニルオキシメチルエステル
【０７８０】
【化１１８】
2020055820.tif 000139
工程１．炭酸ブチルエステルクロロメチルエステルの合成。
実施例１４２の工程１に記載される手順に従って、クロロメチルメチルホルメートとｎ−ブタノールから調製される。粗製生成物をシリカゲル（３−４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０７８１】
工程２．２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ブトキシカルボニルオキシメチルエステルの合成。
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸と炭酸ブチルエステルクロロメチルエステル。粗製生成物をシリカゲル（３０％−５０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５４（ＭＨ）＋。
【０７８２】
工程３．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ブトキシカルボニルオキシメチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ブトキシカルボニルオキシメチルエステルから調製される。表題化合物をＣ１８シリカゲル（８％−３５％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７８３】
実施例１４６：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸１−イソブチリルオキシ−エチルエステル
【０７８４】
【化１１９】
2020055820.tif 000140
工程１．イソ酪酸１−クロロ−エチルエステルの合成。
【０７８５】
ｘ−１０°Ｃのイソブチリル塩化物（３．５５ｍＬ、３３．３ミリモル）とＺｎＣｌ２（４０ｍｇ）のスラリーに、アセトアルデヒドを３分にわたって加えた。−１０°Ｃで１時間撹拌した後、冷浴槽を取り除き、混合物を２０時間撹拌した。その溶液を真空中で濃縮し、粗製生成物を、シリカゲル（２−３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。
【０７８６】
工程２．２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸１−イソブチリルオキシ−エチルエステルの合成。
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸とイソ酪酸１−クロロ−エチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（３０−９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３８（ＭＨ）＋。
【０７８７】
工程３．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸１−イソブチリルオキシ−エチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸１−イソブチリルオキシ−エチルエステルから調製される。表題化合物をＣ１８シリカゲル（７％−３０％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７８８】
実施例１４７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ベンゾイルオキシメチルエステル
【０７８９】
【化１２０】
2020055820.tif 000141
工程１．２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ベンゾイルオキシメチルエステルの合成。
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸とクロロメチルベンゾアートから調製される。粗製生成物をシリカゲル（４０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５８（ＭＨ）＋。
【０７９０】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ベンゾイルオキシメチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ベンゾイルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物をＣ１８シリカゲル（１０−２５％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７９１】
実施例１４８：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシメチルエステル
【０７９２】
【化１２１】
2020055820.tif 000142
工程１．炭酸クロロメチルエステルシクロヘキシルメチルエステルの合成。
実施例１４２の工程１に記載される手順に従って、クロロメチルクロロホルメートとシクロヘキシルメタノールから調製した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２−３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
【０７９３】
工程２．２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシメチルエステルの合成。
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸と炭酸クロロメチルエステルシクロヘキシルメチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（３０−８５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９４（ＭＨ）＋。
【０７９４】
工程３．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシメチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物をＣ１８シリカゲル（２０−４５％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７９５】
実施例１４９：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸シクロヘキサンカルボニルオキシメチルエステル
【０７９６】
【化１２２】
2020055820.tif 000143
工程１．シクロヘキサンカルボン酸クロロメチルエステルの合成。
０°Ｃのパラホルムアルデヒド（４７０ｍｇ、１５．７ミリモル）とＺｎＣｌ２（約５ｍｇ）のスラリーに、シクロヘキサン塩化カルボニル（２．０ｍＬ、１３．６ミリモル）を加えた。混合物を５５°Ｃに加熱し、２０時間撹拌した。冷却した後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２−３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製した。
【０７９７】
工程２．２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸シクロヘキサンカルボニルオキシメチルエステルの合成。
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸とシクロヘキサンカルボン酸クロロメチルエステルから調製される。粗製生成物をシリカゲル（２５−６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６４（ＭＨ）＋。
【０７９８】
工程３．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸シクロヘキサンカルボニルオキシメチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸シクロヘキサンカルボニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物をＣ１８シリカゲル（１０−４０％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７９９】
実施例１５０：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸４−フルオロ−ベンゾイルオキシメチルエステル
【０８００】
【化１２３】
2020055820.tif 000144
工程１．４−フルオロ−安息香酸クロロメチルエステルの合成。
実施例１４９の工程１に記載される手順に従って、パラホルムアルデヒドと４−フルオロベンゾイルクロリドから調製される。
【０８０１】
工程２．２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸４−フルオロ−ベンゾイルオキシメチルエステルの合成。
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸と４−フルオロ−安息香酸クロロメチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（３０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６（ＭＨ）＋。
【０８０２】
工程３．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸４−フルオロ−ベンゾイルオキシメチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸４−フルオロ−ベンゾイルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１５−３５％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０８０３】
実施例１５１：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２−シクロヘキシル−アセトキシメチルエステル
【０８０４】
【化１２４】
2020055820.tif 000145
工程１．シクロヘキシル酢酸クロロメチルエステルの合成。
実施例１４９の工程１に記載される手順に従って、、シクロヘキシルアセチルクロリドとパラホルムアルデヒドから調製される。
【０８０５】
工程２．２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸２−シクロヘキシル−アセトキシメチルエステルの合成。
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸とシクロヘキシル酢酸クロロメチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（３０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７８（ＭＨ）＋。
【０８０６】
工程３．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２−シクロヘキシル−アセトキシメチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸２−シクロヘキシル−アセトキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１５−４０％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０８０７】
実施例１５２：（Ｒ）−ピペリジン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボニルオキシメチルエステル
【０８０８】
【化１２５】
2020055820.tif 000146
工程１．ピペリジン−１−カルボン酸クロロメチルエステルの合成。
実施例１４９の工程１に記載される手順に従って、クロロメチルクロロホルメートとピペリジンから調製される。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
【０８０９】
工程２．ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−ベンゾイルオキシメチルエステルの合成。
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸とピペリジン−１−カルボン酸クロロメチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（３０−８５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６５（ＭＨ）＋。
【０８１０】
工程３．（Ｒ）−ピペリジン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボニルオキシメチルエステルの合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−３−［２−［３−（２，４，９，９−テトラメチル−３，５−ジオキサ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−プロピオニルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−ベンゾイルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物をＣ１８シリカゲル（２０−４５％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上で逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０８１１】
実施例１５３：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ベンゾイルオキシメチルエステル
【０８１２】
【化１２６】
2020055820.tif 000147
工程１．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ベンゾイルオキシメチルエステルの合成。
【０８１３】
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１２５の工程１で調製される）とクロロメチル安息香酸塩から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８９（ＭＨ）＋。
【０８１４】
工程２．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ベンゾイルオキシメチルエステルの合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ベンゾイルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（ＭＨ）＋。
【０８１５】
実施例１５４：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸４−フルオロ−ベンゾイルオキシメチルエステル
【０８１６】
【化１２７】
2020055820.tif 000148
工程１．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸４−フルオロ−ベンゾイルオキシメチルエステルの合成。
【０８１７】
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１２５の工程１で調製される）とクロロメチル４−フルオロベンゾアートから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０７（ＭＨ）＋。
【０８１８】
工程２．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸４−フルオロ−ベンゾイルオキシメチルエステルの合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸４−フルオロ−ベンゾイルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（ＭＨ）＋。
【０８１９】
実施例１５５：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸シクロヘキサンカルボニルオキシメチルエステル
【０８２０】
【化１２８】
2020055820.tif 000149
工程１．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸シクロヘキサンカルボニルオキシメチルエステルの合成。
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１２５の工程１で調製される）とシクロヘキサンカルボン酸クロロメチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９５（ＭＨ）＋。
【０８２１】
工程２．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸シクロヘキサンカルボニルオキシメチルエステルの合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸シクロヘキサンカルボニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９（ＭＨ）＋。
【０８２２】
実施例１５６：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ブトキシカルボニルオキシメチルエステル
【０８２３】
【化１２９】
2020055820.tif 000150
工程１．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ブトキシカルボニルオキシメチルエステルの合成。
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１２５の工程１で調製される）と炭酸ブチルエステルクロロメチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８５（ＭＨ）＋。
【０８２４】
工程２．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ブトキシカルボニルオキシメチルエステルの合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ブトキシカルボニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（ＭＨ）＋。
【０８２５】
実施例１５７：（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸１−イソブチリルオキシ−エチルエステル
【０８２６】
【化１３０】
2020055820.tif 000151
工程１．３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸１−イソブチリルオキシ−エチルエステルの合成。
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１２５の工程１で調製される）とイソ酪酸１−クロロ−エチルエステルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９（ＭＨ）＋。
【０８２７】
工程２．（Ｒ）−３−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸１−イソブチリルオキシ−エチルエステルの合成．
【０８２８】
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−シアノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸１−イソブチリルオキシ−エチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ）＋。
【０８２９】
実施例１５８：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル
【０８３０】
【化１３１】
2020055820.tif 000152
工程１．３−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成．
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、３−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１２５の工程１の手順に従って調製される）とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７（ＭＨ）＋。
【０８３１】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ）＋。
【０８３２】
実施例１５９：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ブチルエステル
【０８３３】
【化１３２】
2020055820.tif 000153
工程１．３−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ブチルエステルの合成。
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、３−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１２５の工程１の手順に従って調製される）と１−ヨードブタンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９（ＭＨ）＋。
【０８３４】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ブチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３（ＭＨ）＋。
【０８３５】
実施例１６０：（Ｒ）−３−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ブチルエステル
【０８３６】
【化１３３】
2020055820.tif 000154
工程１．３−［２−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ブチルエステルの合成。
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、３−［２−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１２５の工程１の手順に従って調製される）と１−ヨードブタンから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（０−１０％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９（ＭＨ）＋。
【０８３７】
工程２．（Ｒ）−３−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ブチルエステルの合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ブチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３（ＭＨ）＋。
【０８３８】
実施例１６１：（Ｒ）−３−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル
【０８３９】
【化１３４】
2020055820.tif 000155
工程１．３−［２−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成．
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、３−［２−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１２５の工程１の手順に従って調製される）とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（０−１０％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８７（ＭＨ）＋。
【０８４０】
工程２．（Ｒ）−３−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成．
実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−［２−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（ＭＨ）＋。
【０８４１】
実施例１６２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ピラゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ブチルエステル
【０８４２】
【化１３５】
2020055820.tif 000156
【０８４３】
実施例１３２に記載される手順に従って、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ピラゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸と、ｎ−ブタノールから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（５−５０％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上の逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（ＭＨ）＋。
【０８４４】
実施例１６３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−イミダゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ブチルエステル
【０８４５】
【化１３６】
2020055820.tif 000157
【０８４６】
実施例１３２に記載される手順に従って、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−イミダゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸と、ｎ−ブタノールから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（４−２５％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上の逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（ＭＨ）＋。
【０８４７】
実施例１６４：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−イミダゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル
【０８４８】
【化１３７】
2020055820.tif 000158
【０８４９】
実施例１３２に記載される手順に従って、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−イミダゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸と、２−メトキシエタノールから調製される。粗製生成物をＣ１８シリカゲル（０−９％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８（ＭＨ）＋。
【０８５０】
実施例１６５：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−チアゾル−２−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ブチルエステル
【０８５１】
【化１３８】
2020055820.tif 000159
【０８５２】
実施例１３２に記載される手順に従って、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸と、ｎ−ブタノールから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（８−３５％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上の逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ）＋。
【０８５３】
実施例１６６：２−ヒドロキシ−３−（３−チアゾル−５−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸ブチルエステル
【０８５４】
【化１３９】
2020055820.tif 000160
【０８５５】
実施例１３２に記載される手順に従って、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（チアゾール−５−イル）プロパンアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸と、ｎ−ブタノールから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１０−３５％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上の逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ）＋。
【０８５６】
実施例１６７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−チアゾル−５−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル
【０８５７】
【化１４０】
2020055820.tif 000161
【０８５８】
実施例１３２に記載される手順に従って、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（チアゾール−５−イル）プロパンアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸と、２−メトキシエタノールから調製される。粗製生成物を、Ｃ１８シリカゲル（２−１５％のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ）上の逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（ＭＨ）＋。
【０８５９】
実施例１６８：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−イミダゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル
【０８６０】
【化１４１】
2020055820.tif 000162
工程１．３−［２−（３−イミダゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成．
実施例１２６の工程１の手順に従って、３−［２−（３−イミダゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（０−１０％のＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１０（ＭＨ）＋。
【０８６１】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−イミダゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成。
【０８６２】
実施例１の工程３の手順に従って、３−［２−（３−イミダゾル−１−イル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルから調製される。生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ）＋。
【０８６３】
実施例１６９：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，５−オキソ−ヘキサノイルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル
【０８６４】
【化１４２】
2020055820.tif 000163
工程１．２−メトキシ−３−［２−（５−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０８６５】
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと４−アセチル酪酸から調製される。粗製生成物をシリカゲル（２５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２（ＭＨ）＋。
【０８６６】
工程２．２−メトキシ−３−［２−（５−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−２−（２，２，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸の合成。
トリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の２−メトキシ−３−［２−（５−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ、０．７１ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を３０分室温で撹拌して濃縮した。生成物をトルエンで共沸し、高真空下で乾燥させることで油を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６（ＭＨ）＋。
【０８６７】
工程３．２−メトキシ−３−［２−（５−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−２−（２，２，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成．
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（５−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−２−（２，２，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６００（ＭＨ）＋。
【０８６８】
工程４．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，５−オキソ−ヘキサノイルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（５−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−２−（２，２，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルと塩化アルミニウムから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（ＭＨ）＋。
【０８６９】
実施例１７０：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（５−オキソヘキサノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸エチルエステル
【０８７０】
【化１４３】
2020055820.tif 000164
工程１．２−ヒドロキシ−３−（５−オキソヘキサノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
アルゴン雰囲気下で−７８°Ｃのジクロロメタン（１１ｍＬ）中の２−メトキシ−３−［２−（５−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３ｇ、０．８ミリモル）に、ジクロロメタン（２．８ｍＬ、２．８ミリモル）中の１Ｍの３臭化ホウ素を液滴で加え、反応混合物を１時間この温度で撹拌し、その後、１５分間０°Ｃまで温めた。反応を水でクエンチし、有機物を濃縮した。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（ＭＨ）＋。
【０８７１】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（５−オキソヘキサノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸エチルエステルの合成。
【０８７２】
実施例１３２に記載される手順に従って、２−ヒドロキシ−３−（５−オキソヘキサノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸とエタノールから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（ＭＨ）＋。
【０８７３】
実施例１７１：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ペント−４−イノイルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル
【０８７４】
【化１４４】
2020055820.tif 000165
工程１．２−メトキシ−３−［２−ペンタ−４−イノイルアミノ−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）の合成
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと４−ペンチン酸から調製される。粗製生成物をシリカゲル（２５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０（ＭＨ）＋。
【０８７５】
工程２．２−メトキシ−３−［２−ペンタ−４−イノイルアミノ−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル−エチル］−安息香酸の合成
実施例１６９の工程２の手順に従って、２−メトキシ−３−［２−ペンタ−４−イノイルアミノ−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとトリフルオロ酢酸から調製される。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４（ＭＨ）＋。
【０８７６】
工程３．２−メトキシ−３−［２−ペンタ−４−イノイルアミノ−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル−エチル］−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−ペンタ−４−イノイルアミノ−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル−エチル］−安息香酸とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（５−７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８（ＭＨ）＋。
【０８７７】
工程４．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ペンタ−４−イノイルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−ペンタ−４−イノイルアミノ−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル−エチル］−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルと塩化アルミニウムから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（ＭＨ）＋。
【０８７８】
実施例１７２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ペント−４−イノイルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸エチルエステル
【０８７９】
【化１４５】
2020055820.tif 000166
工程１．２−ヒドロキシ−３−ペンタ−４−イノイルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１７０の工程１に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の２−メトキシ−３−［２−ペンタ−４−イノイルアミノ−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと１Ｍの３臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８（ＭＨ）＋。
【０８８０】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ペンタ−４−イノイルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸エチルエステルの合成。
２−ヒドロキシ−３−ペンタ−４−イノイルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸に、エタノール（１２ｍＬ）と塩化チオニル（０．７４ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間８０°Ｃで加熱し、水でクエンチした。有機物を濃縮し、粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６（ＭＨ）＋。
【０８８１】
実施例１７３：（Ｒ）−３−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸エチルエステル
【０８８２】
【化１４６】
2020055820.tif 000167
工程１．３−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成．
実施例１７０の工程１に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の３−［２−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと１Ｍの３臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７（ＭＨ）＋。
【０８８３】
工程２．（Ｒ）−３−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸エチルエステルの合成．
実施例１３２に記載される手順に従って、３−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸とエタノールから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５（ＭＨ）＋。
【０８８４】
実施例１７４：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル
【０８８５】
【化１４７】
2020055820.tif 000168
工程１．２−メトキシ−３−［２−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−カルボキシプロパンスルホンアミドから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１−５％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９（ＭＨ）＋。
【０８８６】
工程２．２−メトキシ−３−［２−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］安息香酸の合成。
実施例１６９の工程２の手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとトリフルオロ酢酸から調製される。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（ＭＨ）＋。
【０８８７】
工程３．２−メトキシ−３−［２−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成。
【０８８８】
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］安息香酸とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７（ＭＨ）＋。
【０８８９】
工程４．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成。
実施例１の工程３に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルと塩化アルミニウムから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ）＋。
【０８９０】
実施例１７５：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸エチルエステル
【０８９１】
【化１４８】
2020055820.tif 000169
工程１．２−ヒドロキシ−３−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
【０８９２】
実施例１７０の工程１に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の２−メトキシ−３−［２−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと１Ｍの３臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（ＭＨ）＋。
【０８９３】
工程２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸エチルエステルの合成。
実施例１３２に記載される手順に従って、２−ヒドロキシ−３−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸とエタノールから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５（ＭＨ）＋。
【０８９４】
実施例１７６：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸エチルエステル
【０８９５】
【化１４９】
2020055820.tif 000170
工程１．２−ヒドロキシ−３−（３−メタン−スルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１７０の工程１に記載される手順に従って、ジクロロメタン中の３−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと１Ｍの３臭化ホウ素から調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（ＭＨ）＋。
【０８９６】
工程２．２−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸エチルエステルの合成。
実施例１３２に記載される手順に従って、２−ヒドロキシ−３−（３−メタン−スルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸とエタノールから調製される。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５（ＭＨ）＋。
【０８９７】
実施例１７７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイル−プロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−オキサ−２−ボラ−ナフタレン−８−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル
【０８９８】
【化１５０】
2020055820.tif 000171
工程１．２−メトキシ−３−［２−（３−スルファモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例１の工程２の手順に従って、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと３−スルファモイルプロパン酸から調製される。粗製生成物を、シリカゲル（１−３％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５（ＭＨ）＋。
【０８９９】
工程２．２−メトキシ−３−［２−（３−スルファモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸の合成。
実施例１６９の工程２の手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（３−スルファモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとトリフルオロ酢酸から調製される。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９（ＭＨ）＋。
【０９００】
工程３．２−メトキシ−３−［２−（３−スルファモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルの合成．
実施例１２６の工程１に記載される手順に従って、２−メトキシ−３−［２−（３−スルファモイル−プロピオニルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デク−４−イル）−エチル］−安息香酸とピバル酸クロロメチルから調製される。粗製生成物を分迥뒼볯ꎼ菣것菣袃볯閼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ隼볯鎼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼裢릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢誃菣뾂菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼臣ꖷ꣧鎼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣ꦡ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯鞼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣膃菣릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢誃菣뾂菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㄰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯躼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯邼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣ꢁ볯궼臣鎼蟨隌菣Ꚃ듧讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯鞼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꪂ苣떂裢銼裢鲃菣銈菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢁ苣뾂菣벃菣讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯閼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯馼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈苣것苣覃裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㄰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯躼볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣銈볯銈볯銼裢Ꚃ菣ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯꺁郥邈†戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣뮼볯醼볯覼裢銼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈苣膃菣붼菣궃菣뢅볯讼볯钃菣뎃苣ꪂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣銃菣뎃菣ꒂ菣뢅臣覂ꫨ붣臣貂苣芀닧붣铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ볯醼裢閼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳趽볯骽†볯鎼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ裢銼裢袼볯銈苣것苣覃裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩꺁郥邈戼㹲 龮雦设볯隼볯꺁럥讨볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ裢銼裢袼볯銈苣것苣覃裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣ꢁ菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅臣覂ꫨ붣臣貂苣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯钼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣銈볯銈볯銼裢Ꚃ菣ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣銈볯銈볯銼裢Ꚃ菣ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅臣钃菣ꮃ藩꾂菣궃菣膃菣讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣袼볯銈볯薼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ閼볯颼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢Ꚃ菣ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣銈볯銈볯銼裢Ꚃ菣ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣ꢁꇥ隌苣ꮃ菣讃苣ꂃ臣覂ꫨ붣臣貂苣芀닧붣铧邈觧銂胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧閁臣讂臣ꢁ臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳趽볯骽†볯銼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢Ꚃ菣ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㜱㰴愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈苣것苣覃裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鞼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ裢銼裢袼볯銈苣것苣覃裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣ꢁ볯궼臣鎼蟨隌菣Ꚃ듧讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯颼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢Ꚃ菣ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢Ꚃ菣ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢁ苣뾂菣벃菣讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯隼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈苣龃菣뺂菣銈볯銈苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㄰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯躼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣뺂菣銈볯銈苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼臣ꖷ꣧銼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯袼볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢醼裢꾂菣궃裢ꢂ菣ꮃ볯鲃菣뎃藩袼볯覼菣誃菣뢂苣벃菣ꢂ苣蚃菣ꢁ볯銈볯醼볯銈苣龃菣뺂菣銈볯ꒂ菣覼菣궃菣뎃藩讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣袼볯銈볯薼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꢁ胣鶁臣貾臣蚈迥뒼볯ꎼ菣것菣袃볯颼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ閼볯銼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꒂ菣肃苣ꮃ裢醼裢ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯邼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣뺂菣銈볯銈苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣ꢁ볯궼臣鎼蟨隌菣Ꚃ듧讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯邼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꒂ菣肃苣ꮃ裢醼裢ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꒂ菣肃苣ꮃ裢醼裢ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢁ苣뾂菣벃菣讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯颼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣ꊂ苣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㜱㰶愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꊂ苣ꮃ裢閼苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣뮼볯醼볯覼裢銼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈苣膃菣붼菣궃菣뢅볯讼볯钃菣뎃苣ꪂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣鎼裢膃苣뺂菣銈볯銈苣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩袼껥붖뻤鎼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂苣覼臣覂ꫨ붣臣貂苣芀닧붣铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ볯醼裢鎼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳趽볯骽†볯隼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣ꊂ苣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯邼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈볯鎼裢膃苣뺂菣銈볯ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣ꢁ볯궼臣鎼蟨隌菣Ꚃ듧讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯鞼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼裢膃苣뺂菣銈볯銈苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣ꊂ苣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢁ苣뾂菣벃菣讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯閼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣ꊂ苣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㜱㰷愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꊂ苣ꮃ裢閼苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣뮼볯醼볯覼裢銼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈苣膃菣붼菣궃菣뢅볯讼볯钃菣뎃苣ꪂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣鎼裢膃苣뺂菣銈볯銈苣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩袼껥붖뻤鎼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂苣覼臣覂ꫨ붣臣貂苣芀닧붣铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ볯醼裢鎼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳趽볯骽†볯隼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꊂ苣ꮃ裢閼苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯隼볯꺁럥讨볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꊂ苣ꮃ裢閼苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳趽볯骽†볯醼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꊂ苣ꮃ裢閼苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈볯㲎牢ਾ†껥붖뻤醼볯隼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꊂ苣ꮃ裢閼苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅臣钃菣ꮃ藩꾂菣궃菣膃菣讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣蚈迥뒼볯ꎼ菣것菣袃볯閼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁臣芀戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳趽볯骽†볯銼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧钼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣ꊂ苣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈볯鎼裢膃苣뺂菣銈볯ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣ꦡ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯醼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꪂ苣떂裢銼裢鲃菣銈菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㜱㰸愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯邼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈볯鎼裢릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣醼볯꺁볯궇賥鮃苣ꂴ臣覂ꫨ붣臣貂苣芀닧붣铧邈觧銂胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧閁臣讂臣ꢁ臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳趽볯骽†볯钼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꪂ苣떂裢銼裢鲃菣銈菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼裢릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣ꢂ苣躃菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣貂苣芀닧붣铧邈觧銂胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧閁臣讂臣ꢁ臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳趽볯骽†볯鞼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꪂ苣떂裢銼裢鲃菣銈菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㜱㰹愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣뮼볯醼볯覼裢銼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈苣膃菣붼菣궃菣뢅볯讼볯钃菣뎃苣ꪂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣鎼裢袼菣膃菣릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅臣覂ꫨ붣臣貂苣芀닧붣铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ볯醼裢鎼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳趽볯骽†볯鞼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯隼볯꺁럥讨볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳趽볯骽†볯銼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈볯㲎牢ਾ†껥붖뻤醼볯隼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅臣钃菣ꮃ藩꾂菣궃菣膃菣讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣袼볯銈볯薼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ隼볯鞼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꪂ苣떂裢銼裢鲃菣銈菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣ꦡ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯醼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㄰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯躼볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯馼臣ꖷ꣧銼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼껥붖뻤閼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂苣覼臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳趽볯骽†볯颼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩ꢁ菣邃菣뢅苣궃菣ꆃ菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣貂苣芀닧붣铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ볯醼裢鎼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳趽볯骽†볯邼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼臣ꖷ꣧鎼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣ꢁꇥ隌苣ꮃ菣讃苣ꂃ臣覂ꫨ붣臣貂苣芀닧붣铧邈觧銂胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧閁臣讂臣ꢁ臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳趽볯骽†볯鎼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㠱㰱愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鞼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯龮雦设볯隼臣ꖷ꣧醼臣뾪ꏨ閁苣讂볯ꢁ볯궼臣鎼蟨隌菣Ꚃ듧讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯鎼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢁ苣뾂菣벃菣讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯醼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㠱㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯邼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯龮雦设볯醼臣ꖷ꣧醼臣뾪ꏨ閁苣龁볯鎼裢뮼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁볯궼臣覸蟨隌菣Ꚃ듧讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽銼볯邼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁菣뾂菣벃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽銼볯钼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯馼볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㠱㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯鎼裢뮼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩꺁郥邈胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯閼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣袼껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀곦꺁럥讨臣节뷤ꢔ臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯醼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯鎼裢뮼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅臣袂臣ꢃ菣覃苣뾂菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銈볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯钼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽銼볯颼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鞃菣钃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㄰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鞼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣袼껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣醼볯꺁룤궇賥鮃苣ꂴ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯閼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鞃菣钃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁뷯銈菣궃菣躃菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯馼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼볯늼볯銈볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㄰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鞼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣袼껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣醼볯꺁룤궇賥鮃苣ꂴ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯閼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袂臣醼裢隃苣躃菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯邼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼볯늼볯銈볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銈苣뮂菣궂苣銈苣膃菣ꒂ苣隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㠱㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯邼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯龮雦设볯醼臣ꖷ꣧醼臣뾪ꏨ閁苣龁볯鎼裢뮼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁볯궼臣覸蟨隌菣Ꚃ듧讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽銼볯邼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣붂菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁苣붂菣뾂菣벃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯隼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㠱㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯鎼裢뮼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯閼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣袼껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀곦꺁럥讨臣节뷤ꢔ臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯醼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯鎼裢뮼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅臣袂臣钃菣ꮃ藩꾂菣궃菣膃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銈볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯鎼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯隼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩馃菣뺂苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㠱㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯鎼裢뮼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯閼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣袼껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀곦꺁럥讨臣节뷤ꢔ臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯醼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯鎼裢뮼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩馃菣뺂苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅臣袂臣覮臦馦藩꾂菣궃菣膃菣ꢂ苣蚃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銈볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯閼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩馃菣뺂苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅菣뎃苣ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽钼볯隼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銼裢ꢂ菣ꮃ裢隃菣ꪃ菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㄰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯隼볯꺁럥讨볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣袼껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩讁苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽钼볯隼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅볯銈苣膃菣銈菣膃菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅臣袂臣꾂菣궃菣膃菣銼裢ꪅ藩ꢂ菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽閼볯钼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銈苣膃菣銈菣膃菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅볯銈苣膃菣銈菣膃菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣ꦡ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯颼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鎼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈苣붂菣뎃苣閃菣뎃裢醼裢ꒂ菣銈苣릂菣ꮃ胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㄰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯隼볯꺁럥讨볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣袼껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩讁苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽钼볯隼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂菣뎃苣閃菣뎃裢醼裢ꒂ菣銈苣릂菣ꮃ볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂菣뎃苣閃菣뎃裢醼裢ꒂ菣銈苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 ꊂ菣뒂菣꺁鯩늛냦许臣뺹蟧鞁臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣鎼裢뮼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣閃苣ꪃ菣袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣貾胣ꢃ苣隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣膀룤ꦙ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣膀냦ꢁ菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽閼볯颼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢ꒂ苣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ裢ꢂ苣蚃菣芀볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鎼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈苣붂菣뎃苣閃菣뎃裢醼裢ꒂ菣銈苣릂菣ꮃ胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼臣ꖷ꣧鎼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢뮼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩鎼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣ꒂ苣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ裢ꢂ苣蚃菣誁苣뎁ꇥ隌苣ꮃ菣讃苣ꂃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯颼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼볯늼볯銈볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣꾂菣颃苣랂菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㄰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯隼볯꺁럥讨볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣袼껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩讁苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽钼볯隼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅苣꾂菣颃苣랂菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯鞼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢뮼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩誁苣뎁苣궃菣ꆃ菣ꮃ苣꾂菣颃苣랂菣궂藩ꦡ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽閼볯銼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣꾂菣颃苣랂菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩랂苣궃菣궂苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣ꦡ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽钼볯隼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꊂ苣袃苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㄰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯隼볯꺁럥讨볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣袼껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩讁苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽钼볯隼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅苣뮂菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅臣袂臣隃菣ꊃ菣膃菣ꊅ藩ꦡ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣蚈迥뒼볯ꎼ菣것菣袃볯馼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯颼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꊂ苣袃苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼臣ꖷ꣧鎼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢뮼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩ꊂ苣袃苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁ꇥ隌苣ꮃ菣讃苣ꂃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯銼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼볯늼볯銈볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銈苣뮂菣궂苣銈苣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㄰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鞼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣袼껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣醼볯꺁룤궇賥鮃苣ꂴ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯閼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩醼裢ꊂ苣袃苣랂裢ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 ꊂ菣뒂菣꺁鯩늛냦许臣꺁苣뮂菣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯邼볯銼볯螽胣醼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣隃菣ꊃ苣膃菣ꊅ藩ꦡ볯邼볯銼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁뻥膀菣Ꚃ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯邼볯螽胣邼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣膀迥鲿觧銂룤ꦙ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀껥ꦸ臣랆跥鞁胣뮂菣莃菣꺁菣莃菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣袂臣鞴뗦鞁胣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯隼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯邼볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩醼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㤱㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯邼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯龮雦设볯醼臣ꖷ꣧醼臣뾪ꏨ閁苣龁볯鎼裢뮼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁볯궼臣覸蟨隌菣Ꚃ듧讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽銼볯邼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銈苣꾂菣颃苣랂菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂苣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯馼臣ꖷ꣧銼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ苣꾂菣颃苣랂菣궂藩ꦡ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯銼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㄰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯龮雦设볯銼臣ꖷ꣧醼臣뾪ꏨ閁苣龁볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ苣뾽铧鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽钼볯邼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯閼臣ꖷ꣧銼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銈볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯钼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽銼볯颼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯銼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㤱㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯閼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣袼껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀곦꺁럥讨臣节뷤ꢔ臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯鎼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅臣袂臣ꢃ菣覃苣뾂菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銈볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯閼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽銼볯銼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鎼볯袼볯覼裢鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鞃菣钃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㄰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鞼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁볯궼臣覸蟨隌菣Ꚃ듧讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽銼볯钼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯鞃菣钃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁뷯銈菣궃菣躃菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯邼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㄰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯龮雦设볯銼臣ꖷ꣧醼臣뾪ꏨ閁苣龁볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ苣뾽铧鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽钼볯邼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯鞼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩誁苣뎁볯銈菣벃菣隃苣뎃臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼裢醼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽钼볯颼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼臣ꖷ꣧鎼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯銼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯늼볯銈볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣붂菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㄰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鞼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁볯궼臣覸蟨隌菣Ꚃ듧讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽銼볯钼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣붂菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁苣붂菣뾂菣벃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯邼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯隼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰〲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯閼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣袼껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀곦꺁럥讨臣节뷤ꢔ臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯鎼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅臣袂臣钃菣ꮃ藩꾂菣궃菣膃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銈볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯钼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽钼볯邼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鞼볯袼볯覼裢鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩馃菣뺂苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰〲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯馼臣ꖷ꣧銼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩讁苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽钼볯邼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈볯銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅菣뎃苣ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯鞼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩誁苣뎁껥꾁ꛩ뢅苣궃菣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣蚈迥뒼볯ꎼ菣것菣袃볯鞼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯隼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯袼볯覼裢鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩馃菣뺂苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩馃菣뺂苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣ꦡ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯颼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯颼볯袼볯覼裢鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꊂ苣袃苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈볯銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯隼볯꺁럥讨볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅臣覂ꫨ붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯鎼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩ꊂ苣袃苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯鞼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩誁苣뎁菣궃菣ꆃ菣ꮃ藩뢅ꇥ讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁裥随볯겼볯鞃菣벃菣袼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽閼볯銼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣뮂菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅苣뮂菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣ꦡ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯隼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯馼볯袼볯覼裢鎼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰〲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯鎼裢뮼볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯閼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣袼껥붖뻤醼臣ꖷ꣧銼臣뾪ꏨ閁苣龁볯鎼裢뮼볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ苣뾽铧鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽钼볯钼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈볯銼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯閼臣ꖷ꣧銼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢뮼볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銈볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯閼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯袼볯覼裢鎼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯馼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯늼볯銈볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈볯銼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯龮雦设볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈볯銼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀곦꺁럥讨臣节뷤ꢔ臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯钼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯鎼裢뮼볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅臣袂臣钃菣ꮃ藩꾂菣궃菣膃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銈볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯閼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯袼볯覼裢鎼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銼볯銼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽钼볯钼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯醼볯袼볯覼裢鎼裢袼볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰〲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯鎼裢袼볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤鞼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣袼껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈볯銼裢袼볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯隼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯袼볯覼裢鎼裢袼볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣銈볯銈苣ꮃ裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袂臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯颼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯늼볯銈볯銈볯銼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣銈볯銈苣ꮃ裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈볯銼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣銈볯銈苣ꮃ裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯龮雦设볯钼臣ꖷ꣧醼臣뾪ꏨ閁苣龁볯鎼裢뮼볯銈볯銼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣銈볯銈苣ꮃ裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯鞼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈볯銼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣銈볯銈苣ꮃ裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢袼볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁苣뾂菣벃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯閼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鎼볯袼볯覼裢鎼裢袼볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰〲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯鎼裢袼볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤鞼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣袼껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈볯銼裢袼볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯隼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯袼볯覼裢鎼裢袼볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣銈볯銈苣ꮃ裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袂臣躽裢隃苣躃菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯銼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯龮雦设볯閼臣ꖷ꣧醼臣뾪ꏨ閁苣龁볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯鞼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁菣뾂菣벃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯醼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯閼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰〲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤鞼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣袼껥붖뻤隼볯꺁럥讨볯ꞁꫨ붣臣貂臣覼볯銈菣袃苣랂裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯銼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袂臣躽裢隃苣躃菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯颼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯늼볯銈볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銈苣뮂菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰ㄲ㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯邼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯銈볯銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣醼볯꺁룤궇賥鮃苣ꂴ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯隼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯袼볯覼裢鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩醼裢ꊂ苣袃苣랂苣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯鞼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁菣궃菣ꢂ菣ꮃ藩뢅ꇥ讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯邼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鞼볯袼볯覼裢鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩랂苣궃菣궂苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鞼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣鎼裢뮼볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁볯궼臣覸蟨隌菣Ꚃ듧讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽銼볯钼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣꾂菣颃苣랂菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯鞼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁苣궃菣ꆃ菣ꮃ苣꾂菣颃苣랂菣궂藩ꦡ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯銼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯늼볯銈볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鞼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣鎼裢뮼볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁볯궼臣覸蟨隌菣Ꚃ듧讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽銼볯颼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁苣뾂菣벃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯隼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯馼볯袼볯覼裢鎼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鞃菣钃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鞼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣鎼裢뮼볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁볯궼臣覸蟨隌菣Ꚃ듧讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽銼볯颼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣궃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袂臣醼裢鞃菣醃菣벃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯邼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯邼볯袼볯覼裢鎼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰ㄲ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯鎼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯邼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯銈볯銼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣醼볯꺁룤궇賥鮃苣ꂴ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯鞼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯袼볯覼裢鎼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袂臣醼裢隃苣躃菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯鎼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯骼볯늼볯銈볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣붂菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯鞼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣鎼裢뮼볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁볯궼臣覸蟨隌菣Ꚃ듧讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽銼볯颼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁苣붂菣뾂菣벃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯钼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯銼볯袼볯覼裢鎼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩馃菣뺂苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰ㄲ㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯鎼裢뮼볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯馼臣ꖷ꣧銼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩讁苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽钼볯钼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈볯銼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅菣뎃苣ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯鞼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢뮼볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩誁苣뎁껥꾁ꛩ뢅苣궃菣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣蚈迥뒼볯ꎼ菣것菣袃볯鞼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯鞼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯袼볯覼裢鎼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩馃菣뺂苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩馃菣뺂苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣ꦡ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽钼볯銼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鎼볯袼볯覼裢鎼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꊂ苣袃苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯銈볯銼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯隼볯꺁럥讨볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢뮼볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅臣覂ꫨ붣臣龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯钼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯鎼裢뮼볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩ꊂ苣袃苣랂菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯鞼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢뮼볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯銼볯馼볯馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈菣ꦃ裢袃菣랂苣궃볯隼볯醼볯醼볯邼볯貼볯붼菣꾂裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢覮臦馦藩誁苣뎁菣궃菣ꆃ菣ꮃ藩뢅ꇥ讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁裥随볯겼볯鞃菣벃菣袼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽閼볯隼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼볯늼볯銈볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣뮂菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯銼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅苣뮂菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣ꦡ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀닧붣铧邈觧銂胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯銈볯뎼趽볯骽鎼볯邼볯궼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯钼볯袼볯覼裢鎼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꊂ苣袃苣랂苣膃菣ꢂ苣蚃菣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰ㄲ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯鎼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁郥邈胣㲂牢ਾ†껥붖뻤醼볯邼臣ꖷ꣧醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯銈볯銼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼裢鲃菣銈菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯銼볯隼볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袂臣醼볯꺁룤궇賥鮃苣ꂴ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯鞼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯袼볯覼裢鎼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꊂ苣袃苣랂裢ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦芀戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袂臣隃菣ꊃ苣膃菣ꊅ藩ꦡ臣覂ꫨ붣臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ苣뾽铧鞁臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢궼볯₳뷯込뷯ₚ볯隼볯袼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰ㄲ㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㈲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㈲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㈲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㈲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㈲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㈲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㈲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㈲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㈲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㌲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㌲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㌲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㐲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㐲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㔲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㔲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㔲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㔲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㔲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㘲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㘲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㘲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㘲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㜲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯骼鷩貵迥蒵裦ꦉ戼㹲 ꢳ냥ꮁ苣讂諦躸臣ꦁ臣龁鷩貵迥뮌雨蒵裦ꦉ苣뾪ꏨ馁苣龁苣ꮁ胣醼볯邼뷯螽臣込볯ꦼ볯膀볯ꦼ볯覼胣뺁臣꾁볯ꦼ볯覼臣隌郥ꦉ胣뺁臣鶁臣뒰뫦Ꞁ臣겖귥蒚臣놨껥꾏菨ꪁꇥ銂胣꒼볯뎼볯궸臣뚺꟨鞁胣鶁臣貾胣邼볯馼볯꺁蓧貏臣龣ꇥ뒰볯邼뷯貽臣랷郥馁苣芀럦袐觧銂胣ꢳ냥ꮁ苣讂諦躸臣ꦁ臣龁跥趽觥ꊽ臣蒵臣벾苣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯骼뗧ꎏ뗧邈觧㲩牢ਾ†뗧ꎏ胩钁臣龁苣꺁賥겖뗧邈觧銂ꫨ붣臣讂臣膂臣膀볯邼볯趽뷯꺁볥袼볯覼胣袼볯ꦼ볯膀臣龁臣袼볯뢼볯꺁賥袐觧膀臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥꾏菨ꪁꇥ銂胣鞼볯邼뷯螽臣螃菣鞃菣ꢁ럦袐臣讂胣랷郥ꦉ苣膀뗧ꎏ諦躸臣ꦁ臣龁胣겡苣ꦃ菣뎃苣鞃苣ꮃ臣ꦁ臣貵迥ꒉ뷥ꮁ뗧뾁뻨肂胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯龔觧ꚭ髧ꪁ껥붖뻤麼戼㹲龮雦设볯骼닎裢ꦃ苣뾂菣벃苣떅듧ꊂ菣뮂苣꺁臣膂臣龮꣩蒚雦閳戼㹲츊銈菣꾂苣麃菣벂臣蚈鯩芀戼㹲 뎼볯뚼裢閼胣ꮼ뷯莽裢銼胣邽볯馼볯趽뷯ꎼ臣袂臣꾼볯ꆼ裢醼닎裢ꦃ苣뾂菣벃苣꺁臣膂臣膀胥薀臣캮銈菣꾂苣麃菣벂臣龁苣꺁볯ꦤ蓧꺁苣낂臣鞁苣뎃菣꾂돨ꢁ臣ꚁ駧뺏臣貂臣覼駧뺏菣ꦃ苣龃菣銂臩뚁볯躼뷯辽뷯覽ꊼ볯銼볯袼볯ꖼ볯覼듧貏듧麃苣膀볯颼裢銼볯芙雩꺁雩鎼볯莄臣膀볯邼볯캐螽볯趽뷯꺁苣誃菣ꒂ苣뎃臩麊臣袂臣醼뷯閼볯閼볯袼볯躼볯薼臣낂菣뮂菣벃菣膀볯躼볯閼볯꺁苣ꮃ苣벃苣誁苣뎁볯躼볯薼臣캮銈菣꾂菣벃苣覼苣鲣뛨鞁臣膀볯겼臣뎼뷯邽뷯銽뷯銽뷯钽뷯袼볯薽뷯躽뷯隽뷯₁볯躽뷯躼ꢼ뷯貽뷯覽뷯钽뷯銽볯₌볯ꆼ볯궸臣邈闩閁臣龁胣내菨銂胣ꂁ뿥蚈鯩袼볯貼볯邼볯颽뷯膀볯莄胣銼볯蚈볯ꮁ苣ꎁ臣ꆎ迥鞁胣醼볯趽볯꺁볯ꖼ볯ꖼ볯₳뷯ꢼ볯躼볯꺁볯邼뷯貽볯肜裥꺁蟩꺁볯込볯邼볯궸臣趆蟦膿臣龁胣내菨銂胣랰룤ꞁ臣钼볯랼臣薶鿩ꊳ蟥蚐볯钼볯銧臣閼菣ꮃ苣覼臣袂臣ꚁ뫦ꎧ臣龁胣뚺꟨ꦉ苣膀볯莄臣钼볯蚈雩醼볯貼볯邼볯颽뷯ꞁ臩莿裥ꊛ臣袂臣ꚁ뗦隌臣龁胣떂菣鞃菣銂胣閼볯趽볯꺁藩뢅菣袃菣Ꚃ菣₠뷯ꢼ볯躼볯ꮁ臣蒁臣閼胥貸蟩鞁胣钼蓢ꞁ룤ꦙ뿤颭臣膀臣꺁뻥膀볯邼裥鎖볯邼볯邼볯邼뷯螽臣ꂁ뿥蚈鯩龩臣讁臣ꚁ胣蒵賥鞁胣邼볯钼볯캕趽臣閃苣ꮃ苣벃臣骀臣ꚁ뿦躁臣龁胣떂菣鞃菣銂胣閼볯꺁뷯궼臣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ邽볯閼볯邼臣袺苣뎹ꇨ隌臣龁胣閼뷯貽臣ꎼ뷯邽뷯辽뎼뮂菣ꆂ菣벃苣붙苣ꪂ菣꒺迦ꮂ菣ꂃ볯Ꞽ볯₥볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽볯誸臣ꢁ藥ꮡ臣龁胣ꮂ菣ꂃ苣膀볯邼뷯궼臣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ邽볯閼볯邼臣閼苣ꦃ菣鎽ꧧꞁ듦蒵臣ꚁ胣麝뗧袐苣뎃菣꾂돨銂듦蒁蟥鞁胣꺼뷯ꎼ뷯袼볯鲀볯邼볯趽볯覼臣뒛럧뺋藩銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꮂ菣ꂃ臣覂苣뎃菣꾂돨袼볯隼볯뚼苣薶臣讂볯銂뫦몇臣龁胣蚈铧銂胣蚈鯩閁苣龁裥뮔臣誁臣讂듦Ꞁ臣龁苣꺁菣鶃菣뾂菣캼銈菣꾂苣麃菣벂鿥ꪳ臣鞁臣膀볯薽뷯钽뷯袼볯膽뷯芽뷯辽뷯袽뷯趽볯Ꞽ뷯芽뷯鎽뷯辽뷯躽볯꺼볯覼臣龁臣讃菣궃苣閃苣뎃볯꺼뷯钽뷯辽뷯薽뷯覽뷯覼볯ꖼ볯꒼궼뷯貽뷯覽뷯辽뷯薽莽뷯薽뷯覽뷯膽뷯鎽볯₌볯膽뷯趽뷯钽뷯蒽뷯貼Ꞽ뷯銽뷯膽뷯馽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣캁銈菣꾂苣麃菣벂듦Ꞁ臣龁苣ꮁ裥邞臣龁胣뮴胦蚈铧銂胣鞃菣ꮃ臣膀뿦꺸臣膀볯邼뷯궼臣ꢼ뷯邽뷯鎽邽볯鞼볯閼臣醼볯邼뷯궼臣꺼뷯ꎼ룤ꞁ뫤膂맥ꆡ賥ꮁ臣貂臣膀볯閽뷯薽뷯蒽뷯颽鞼볯ₕ뷯銽뷯邽螽뷯膽뷯薽臣늂菣뺿臩ꮂ菣ꂃ룤꺁苣ꮃ뿦躁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣閁苣ꮁ닧붣臣龁볯Ꞽ볯₥볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽볯₌볯覽뷯莽뷯钽뷯鞽뷯馽볯₌볯ꪼ볯芀듦Ꞁ裥뮔苣膀菣벃菣鞁胣莿룧鞁胣ꊼ볯ꆼ苣뎃菣꾂돨骮蟩ꮁ苣ꎁ臣骮蟩隌臣袼볯袽뷯銽뷯辽뎼뷯覽뷯躽뷯覽뷯覽뷯貼늼뷯莽뷯蚽뷯銽뷯貼ꦼ볯覼胣낼볯뎼臣ꢁ胩邞臣膀뷤ꢔ臣讂臣ꞁ볯邼볯꺁苣ꪃ苣궃菣ꮃ룤ꮁ裢颼볯莄臣랆蟥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 뚼볯궼裢銼ꆃ苣궃닎裢ꦃ苣뾂菣벃苣꺁臣膂臣膀触蚠臣膀믤许臣设ꓥ銂駩蒁臣貐臣ꞁ臣ꎁ臣膀곧醼臣设ꓥ꾁胣뾂菣醃苣ꪳ苣膀볯邼뷯궼臣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣邽볯閼臣邽볯뾪꿧閁臣ꪁ臣ꎁ臣鎁臣ꞁ臣讂胣견볯꺁뻤隤臣膀苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꖷ꣧銂胣閼볯趽볯꺁볯薽뷯薽뷯ₓ뷯ꢼ볯躼볯ꞁ뫤膂맥ꆡ賥閁苣龁볯趽뷯꺁볯뮂菣ꆂ菣벃苣낙苣ꪂ菣꒺迦ꮂ菣ꂃ臣ꢁꓥ뒛臣膀苣뎃菣꾂돨꺁뫦몇苣膀볯膽볯貽볯邼裢隼볯邼뷯궼볯꺁鯧骷该超臣袂臣ꚁ臩邈臣龁臣ꢁ臣芁苣芀鳦貾臣设ꓥ꾁胣놨껥꾏菨ꪁ듧ꚺ볯麼볯邼볯覼苣钁裦馁苣龁苣ꮁ胣뚼볯궼裢銼닧붣臣膀볯뮂菣ꆂ菣벃苣낙苣ꪂ菣꒺迦ꮂ菣ꂃ룤꺁裥꺁菣뎃볯銽뷯躽볯袼곧鎼럥讨볯銂뿥膦臣鞁臣鎁臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ닎裢ꦃ苣뾂菣벃苣뮘껥芀戼㹲 츠銈菣꾂苣麃菣벂藩ꂴ臣뮘껥꺁菣馃菣銂裥骮臣讂臣膂臣膀賥袐觧銂胣邽볯鞼볯钼臣낼볯뎼룤ꮁ룥袇臣ꚁ胣馼볯Ꚃ苣ꮃ臣麃苣꾂菣뾂苣뾂菣鞃菣벃菣궸臣醼볯邼볎볯讁苣邼볯邼볯邼볯閼볎볯꺁꿧늛臣莿뫥銂뻥龁胣貐蟩꺁룥袇臣龁藩ꂴ단떔觧袼뷯躽뷯馽뷯薽鎽뷯辽뷯讽볯銂諥袁胣鞃菣벃菣銂胣醼볯蚈雩鎼볯莄臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣讃菣궃苣閃苣뎃苣膀뷯馼볯ₙ볯趽뷯ꎼ胣뚼볯궼裢銼臣袂臣꾼볯ꆼ裢醼臣龁苣꺁鿥ꪳ臣鞁臣뾽铧鞁胣醼볯邼볎볯꺁뗧ꮜ뿦ꚺ臣蒐苣Ꞃ菣뢁臣蚈돦鞁臣芀볯颼볯躽뷯꺁郥覅뫥銂胣Ꞽ볯꺼볯붂菣袃苣Ꞃ苣醃菣놂菣뢂볯ꊼ뷯辽뷯薽뷯₋볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽뷯貼랼뷯躽뷯辽뷯讽뷯₉볯뒼볯銂뷤ꢔ臣讂볯覽뷯钽뷯讽낼뷯鞽뷯銽뷯膽뷯薽뢼볯銼菣ꒂ苣궃菣것菣袃裥覅藥ꚺ꣨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣醼볯蚈雩膀臣邁臣ꊃ菣뾂菣뎃苣鞁臣芀ꇩ벼臣龁雦閳臣膀苣龃菣趃菣銂胣ꮼ볯ꎼ裢銼臣龁苣꺁鿥ꪳ臣鞁臣뾽铧鞁胣뮂菣ꦂ苣궂苣ꂃ苣膀볯ꢼ볯銈볯꺁臣膂臣뾽铧鞁臣肸雦ꞁ胣캁銈菣꾂苣ꂃ鋧꺁諥뒰裥ꎧ뻥꺁郥覅뫥꺁ꓥ隌臣膀볯隼苣Ꞃ菣꺁볯뚼胩躘臣麃苣꾂菣뾂苣뾂菣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣貂胣鎼볯邼뷯趽臣袂臣銼볯邼뷯趽臣ꊃ菣뾂菣뎃苣閁苣龁胣肜ꓥꂊ냦蚈꟨龀뫥銂胣뺯藧Ꚃ苣ꮃ볯뮘껥ꒉ臣鞁볯ꮁ臣醁苣肜ꓥ螎臣钯볨鞁胣떅듧뮘껥꺁菣벃苣뎃菣벃苣銂胣뮘껥ꒉ臣蒐뿦ꚺ臣龁苣ꮁ꣨鞮臣龁胣몟돨꺁諥뒰裥ꎧ臣鶈胩ꚺ苣閼볯薼볯ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯鮸냥閁臣讂臣膂臣薿ꛨꢁ臣貂苣뮘껥ꒉ臣莿뫥銂胣Ꞽ뷯膽볯覽뷯邃菣뢂菣뎃볯꺁迥鲿胩ꚺꯨ붂菣袃苣Ꞃ苣醃菣놂菣뢂볯ꖼ뷯覽뷯袽뷯莽뷯鎽뎼뷯蚽뷯鞽뷯銽뷯貼뎼뷯銽뷯薽뷯貼떼볯覼苣뾽铧鞁臣膀볯颼볯躽뷯ꞁ臣캮銈菣꾂苣麃菣벂臣议귥뮴胦ꢁ臣ꚁ꣨鞮臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꦼ볯骼藥讞髧ꪁ賥袐觧ꮁ苣讂ꓥ颧臣캪銈菣꾂苣麃菣벂臣뮘껥㲳牢ਾ†룤ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦隫苣ꢔ臣ꚁ胣겜駧躘臣龮雦设苣膀臣릁臣꺁볯ꒁ臣ꆼ뷯芽뷯薽뷯蚈ꇩ袼볯讁苣꒼볯讁苣캉銈菣꾂苣麃菣벂藩ꂴ苣뮘껥馁苣鶁苣覂臣붃諥ꮁ雩鞁臣閩뻤鞁臣芀臣貂苣꺁苣莃苣ꒂ臣邵黦銂胣낕臣讂苣隃苣ꒂ菣ꮁ苣龁苣ꎻꇨ蒚臣떅듧ꮁ雩鞁臣ꢡ볯ꮁꛨ蒴臣袼볯ꢼ볯銈볯꾁胣ꆼ뷯芽뷯薽뷯ₒ볯貽뷯鎽뷯ₓ볯₡볯颽뷯薽뷯蒽뷯蒽뎼뷯薽뷯钽뷯閽뷯꺁닎裢ꦃ苣뾂菣벃苣銂ꇨ辂臣膀볯낼볯銈볯꾁胣ꎼ뷯膽뷯鎽ꆼ臣ꮂ菣邃菣趃菣벃苣銂뻤몤臣膀볯馼볯꾁胣鎟觨鎽臣ꎼ뷯膽뷯鎽ꎼꆼ뷯邽볯銂ꇨ辂臣膀볯뢼볯銈볯꾁胣ꎼ뷯膽뷯鎽꒼臣ꪂ苣떂苣ꪃ菣벃苣銂ꇨ辂臣膀臣袂臣뚼볯궼裢銼臣膀苣ꮃ菣骃菣麃菣벂듦Ꞁ苣鶿賦馁苣ꎼ뷯膽뷯鎽ꊼ臣鲺觩鶾귥Ꞁ臣ꆃ苣궃裢캒銈菣꾂苣麃菣벂苣ꢡ苣馁볯膀臣鎁臣ꆼ臣膀볯邼裢醼볯邼볎볯꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂ꇨ辂臣膀볯꾁胣醼胣醼볯캐궼臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꢡ苣鞁胣ꎼ臣膀볯躼볯鲀볯캑궼臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꢡ苣鞁胣誁苣뎁볯꾁胣鲼볯躼볯캑궼臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣ꢡ苣馁胣꺼볯鶼ꧨ鎨臣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㜲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㜲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯ꦼ볯骼닎裢ꦃ苣뾂菣벃苣뮘껥꺁苣뎃菣袃菣ꞁ臣鞊迨Ꞁ苣莃苣ꒂ戼㹲 馃菣뾂裢ꦃ苣뾂菣벃苣떅듧銂铧邈臣讂迨ꪠ臣鞢껦꺁飩뎮苣랼苣讂ꧨ鎨賥袐觧꺁菨鮊苣ꒈ껥馁苣龁苣ꮁ胣뢅黥蒚臣내菨馃菣릂臣꺾蟩늶뷤貸蟩꺁볯ꦼ볯ꊂ菣뮂苣銂뷤ꢔ臣龁胣캂銈菣꾂苣麃菣벂藩ꂴ苣龔裦馁苣ꖻ룤꺁볯ꒁ臣貏ꃦ銂뷤ꢔ臣龁볯ꎼ뷯膽뷯鎽ꆼꖼ뷯钽뷯躽뷯薽뷯₄볯邽뷯莽뷯銽뷯趽臣캮銈菣꾂苣麃菣벂볯ꖼ볯ꊼ볯覼볯뒼볯궼裢醼볯銂駧뺏臣讂볯躼뷯辽뷯覽胣ꎼ뷯膽뷯鎽ꎼ낼볯馼苣몙迧馁苣ꖼ볯₎뷯貽뷯膽뷯膽뷯膀볯貽뷯鎽뷯ₓ볯꺁苣ꮃ菣骃菣麃菣벂ꮼ볯ꎼ裢鎼苣몙迧馁苣ꮼ볯₎뷯躽뷯閽뷯辽뷯覽뷯薽胣ꎼ뷯膽뷯鎽ꊼ臣ꮂ菣邃菣趃菣벃苣₼볯ꦼ볯銈볯銂駧뺏臣讂볯躼뷯薽뷯閽뷯覽뷯辽뷯膽胣ꎼ뷯膽뷯鎽ꆼ臣ꮂ菣邃菣趃菣벃苣₼볯낼볯銈볯誁苣뎁볯貽뷯鎽뷯ₓ볯꺁苣ꮃ菣骃菣麃菣벂뚼볯궼裢钼苣몙迧馁苣ꮼ볯₎뷯躽뷯閽뷯辽뷯覽뷯薽胣誁苣뎁볯貽뷯鎽뷯ₓ볯꺁菣讃苣ꪃ菣벃苣₼볯ꎼ裢醼苣龔裦馁苣뎼볯₎뷯閽뷯薽뷯鎽胣ꊂ菣뮂苣銂胣ꎼ뷯钽뷯辽뷯₎볯蒽뷯閽뷯钽뷯蒽궼뷯薽뷯貽뷯銽ꢼ뷯躽뷯辽뷯₎볯銽뷯钽뷯袼볯ꆼ볯ꢼ볯貼ꊼ볯₤볯₃볯醼볯鎼볯銼볯₌볯꒼꒼뷯膽뷯躽뷯鎽뷯覽뷯₃볯馽뷯钽뷯趽뷯貼뎼뷯膽뷯讽뷯貼궼볯覼臣誁臣ꚁ껥붖臣龁胣貏ꃦ銂胣ꎼ볯궼볯ꢼ鿥誤뛦궸臣鎼裢閼駦鎖ꋥ隮臣鮁臣芀ꧨ鎨賥袐觧꾁胣鎼볯캒螽볯趽볯讁苣邼볯銼볯캕螽볯趽뷯꺁뗧ꮜ뿦ꚺ꿧늛臣ꎼ볯궼볯ꊼ룤꺁볯趀胩骶룥袇臣麃苣꾂菣뾂苣뾂菣鞃菣벃菣ꮁ諥袁臣芀菣벃苣銈菣꾂苣ꂃ苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣ꎼ볯궼볯ꊼ臣趇뇥袼뷯隽뷯銽뷯膽뷯覼苣膀볯캔螽볯趽뷯꺁뗧ꮜ鷩蒚뿦ꚺ臣隌郥ꦉ臣ꂊ臣龁胣뮂菣뾂苣뢂菣袼볯ꆼ볯貼뎼뷯螽뷯膽볯₃볯鎼볯邼볯銈볯Ꞽ볯₌볯覽뷯趽뷯銈볯貽뷯銽뷯莽뷯貼뎼뷯躼겼뷯閽뷯鎽볯₌볯꾼볯銂胣ꆼ뷯芽뷯薽뷯ₒ볯貽뷯鎽뷯ₓ볯₡볯뎼볯겼ꎼ볯뢼裢궼裢醼볯銂駧뺏臣讂볯躼뷯辽뷯覽볯궼볯ꎼ跥겋臣麼볯銼볯캘螽볯趽뷯覼胣誁苣뎁볯貽뷯鎽뷯ₓ볯₣볯馼볯銂駧뺏臣讂볯躼莽뷯辽뷯莽뷯薽볯궼볯ꎼ跥겋볯醼볯颼볎뷯込뷯겼볯꺁臣膂臣醃菣袃菣벃諦龔觧ꪳ臣鞁臣뾽铧鞁臣芀菣궃菣趃菣袼볯薽뷯辽볯₌볯뎼볯₰볯₃볯鎼볯銼볯閼볯貼떼볯뎼볯₎볯袽뷯銽뷯膽뷯辽뷯薽뷯膽볯₌볯辽뷯讽뷯覽뷯貽뷯貼궼볯覼苣膀볯趽뷯薽뷯ₒ볯貽뷯鎽뷯ₓ볯꺁苣ꮃ菣骃菣麃菣벂ꮼ볯ꎼ裢鎼苣몙迧馁苣ꮼ볯₎뷯躽뷯閽뷯辽뷯覽뷯薽볯궼볯ꎼ跥겋臣麼볯銼볯캘螽볯趽볯覼胣ꎼ뷯膽뷯鎽ꆼ臣ꮂ菣邃菣趃菣벃苣₼볯ꦼ볯銈볯銂駧뺏臣讂볯躼뷯薽뷯閽뷯覽뷯辽뷯膽볯궼볯ꎼ跥겋臣鶼볯隼볎뷯込뷯겼볯膀臣袂臣ꆼ뷯芽뷯銽ꎼ뷯膽뷯鎽ꆼ臣ꮂ菣邃菣趃菣벃苣₼볯낼볯銈볯誁苣뎁볯趽뷯薽뷯ₒ볯貽뷯鎽뷯ₓ볯꺁苣ꮃ菣骃菣麃菣벂뚼볯궼裢钼苣몙迧馁苣ꮼ볯₎뷯躽뷯閽뷯辽뷯覽뷯薽볯궼볯ꎼ跥겋臣鶼볯钼볎뷯込뷯겼볯꺁臣膂臣醃菣袃菣벃諦龔觧ꪳ臣鞁臣뾽铧鞁臣芀菣骃菣랂菣뎃볯낼뷯邽볯₌볯覽뷯袽뷯銽莼ꦼ볯꺼볯閼볯銼볯颼볯醼볯₌볯낼ꊼ뷯辽뷯薽뷯覽뷯膽뷯鎽볯₌볯辽뷯辽뷯貼꾼볯覼苣膀볯貽뷯鎽뷯ₓ볯꺁菣讃苣ꪃ菣벃苣₼볯ꎼ裢醼苣龔裦馁苣뎼볯₎뷯閽뷯薽뷯鎽볯궼볯ꎼ跥겋볯隼볯캔螽볯趽뷯覼臣龁苣꺁菣벃菣誃菣鞊铧ꦉ돨ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣궼볯ꎼꫨ몇臣ꞁ臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣뒻껥꾁胣膍裥ꮁ菣벃苣銈菣꾂苣麃菣벂藩ꂴ듦Ꞁ苣뮘껥馁苣誏臣馃菣뾂裢ꦃ苣뾂菣꺁鯥覜臣鞊迨뮴胦銂뿤랭臣讂臣ꮁ뿥膦臣閁苣讂ꧨ鎨觧꺁뿦ꚺ臣銂ꓧ馁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣뒻껥ꮁ諥袁臣膀꿥ꞅ菣벃苣銈菣꾂苣ꂃ臣醃菣ꮃ臣궼볯ꎼ苣膀迨ꪠ臣ꚩ꣩鎖臣肸단鞁臣鲽铧鞁臣蒁苣鎁臣銂뿤벨臣讂臣膂臣ꚩ꣩馁苣芀ꧨ鎨賥袐觧誏臣鞊铧ꦉ돨貁룤ꚺ諥袁苣貂苣ꢁ胣鞃菣벃菣꾁胣ꎼ볯뎼볯꺾蟩늶뷤貸蟩閳臣鎾臣ꚁ鋦꺨臣貂뻥讂胣궒꣧貾胣鞃菣벃菣銂胣鎼볯莄臣醼볯銈볯邼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣鶁臣貾胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣肜냥뮘귦莿뫥袼볯ꦼ볯覼苣膀ꛨ骦髧ꮁ裥骮臣讂胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦隫苣ꢔ臣ꚁ胣겜駧躘臣龮雦设苣膀닎裢ꦃ苣뾂菣鞊铧ꦉ돨꺁귥ꢜ룤ꞁ닎裢ꦃ苣뾂菣벃苣銂铧ꎔ臣讂듧貏臣鞢껦銂飩뎮臣讂臣貂苣꺁菨鮊臣ꊖ臣ꚁꧨꆾ臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†믤ꢡ髧ꪁ뗧鲞苣膀ꇨ钼臣몤臣膀臣鎁臣膀볯꾁胣뢅黥蒚臣隌郥ꦉ臣캮銈菣꾂苣麃菣벂飩뎮觥꺁볯鎼볯캒螽볯趽볯꺁귥ꢜ룤ꞁ臣몛껥鞁臣袼뷯覽뷯薽뷯覼닎裢ꦃ苣뾂菣鞊铧ꦉ돨꺁볯ꦼ볯銂ꇨ辂臣膀볯꾁胣뢅黥蒚臣隌郥ꦉ臣캮銈菣꾂苣麃菣벂飩뎮觥꺁볯캘螽볯趽볯莹蟨鎼볯캒螽볯趽볯꺁귥ꢜ룤ꞁ臣궼볯ꎼ苣ꢡ苣鞁胣誁苣뎁볯꾁胣뢅黥蒚臣隌郥ꦉ臣캮銈菣꾂苣麃菣벂飩뎮觥꺁觢钼볎뷯込뷯겼臣颭鳥许臣꺁볯ꦼ볯銂ꇨ辂臣芀볯뒼볯ꚩ꣩閁苣骁胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꦼ볯骼苣鞃菣벃苣覃菣ꪃ菣ꦃ菣袃臣誁臣讂뗧뺯髧ꪁ뗧ꎏ菣ꒂ苣ꊂ菣ꒂ菣鎃菣蚃苣閩뻤㲡牢ਾ†뗧ꎏ諦겖뻥ꮁ苣ꮃ菣뎃藩隌郥ꦉ臣股볦것菣ꮃ苣겸껥馁苣龁苣꺁苣뎃菣鲃臣꺁雨ꦉ该讅菣螃菣銂껥財臣龁胣股뛦떂菣鞃菣躏鯩誁苣뎁鷩袄蛥袼볯뚼볯閊룤꺁臣膂臣膀蟥꺽駦ꮁ뷤趇臣誁苣鶁볯閼볯螽臣芁苣ꪂ苣꺁苣鞃菣벃苣覃菣ꪃ菣ꦃ菣袃臣膀臣貂臣貂胣骠鷩袄臣袂臣Ꞥ藨馝蓨ꮁ胣貺蟩ꮁ苣讃菣벃菣뾌藥鞁臣芀볯릌臣ꦃ菣袃苣膀铧辇뻧ꮁ臣趁裥ꢔ臣龁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣膀볯뚼諦躸臣龁苣ꮁ迥뚺賥ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯ꊅ藩邃菣閃苣벃볯誁苣鶁볯躼볯꺁鳦芵뷯ꢼ苣覜臣讂볯ꞁ臣ꎁ臣芀볥뚈뗧ꎏ諦躸臣龁苣꺁諦겖铧붣觥銂胣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯ꊅ藩邃菣閃苣벃볯誁苣鶁볯躼볯꺁鳦芵뷯ꢼ苣覜臣讂볯ꮁ臣醁苣邼볯閼볯꺁볯鞽뷯薽뷯₎볯邼볯鶃菣붂菣馃菣袃볯邼볯궸臣뾪ꏨ鞁臣芀賥袐觧銂胣낕臣讂꿥鲿臣讂藩讁苣꺁볯ꒁ臣ꢂ苣蚃菣隌郥ꦉ臣ꮂ苣莃菣ꢁ臣ꚁ諦겖臣龁胣馁臣ꚁ臣閊雨銂胣鎼뷯螽볯讽뷯꺁铧辇菣馃菣ꞁꇨꎁ臣芀볯뚼諦躸臣龁苣ꮁ胣邼볯閼뷯겼臣股뛦떂菣鞃菣銂胣閊룤趉胣誁苣뎁諦躸臣邼볯邼볯鎼胣邼볯銼볯膀볯躼볯膀볯膀볯膀볯膀臣袂臣颼駦鎖뻥ꮁ軦随臣龁胣貵迥閊룤꺁臣膂臣膀胣邼볯閼뷯겼臣股뛦떂菣鞃菣銂胣閊룤趉胣誁苣뎁諦躸臣邼볯銼볯膀볯躼볯膀볯膀볯膀볯膀臣袂臣颼駦鎖뻥ꮁ軦随臣龁胣股뛦銂胣颃菣ꪃ菣誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣膃菣벃菣ꮁ迥蚛臣ꚁ胣ꂁ뿥蚈鯩ꮁ臣醁胣股볦銂胣龔觧蚈黦趉臣趇뗧鶿귥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯ꮁꓧ閁苣讂뗧뺯髧ꪁ菣ꒂ苣ꊂ菣ꒂ菣鎃菣蚃苣袼볯ꚼ볯銂胣蚈귥辇臣꺷臣龁苣ꮁ뿤ꎭ臣貂臣込볯떼볯袼뗧ꎏ볯込볯떼볯袼볯뚼볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵醼볯邼苣ꢔ臣ꚁ胣込볯ꦼ볯覼臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣貵迥閊룤貾臣込볯ꦼ볯꺁藩꺁ꇨ뾼볯떼볯袼胣ꆼ볯ꎼ볯貵迥覼胣覼臣袂臣込볯ꦼ볯꺁藩꺁鷩袄蛥閊룤貾臣込볯ꦼ볯꺁藩꺁ꇨ뾼볯떼볯袼胣ꆼ볯ꎼ볯ꦼ볯覼胣覼苣뾽铧鞁臣袨껧鞁臣芀铧ꦉ裥邞苣膀볯膽뷯薽뷯鎽臣ꪳ蟩蚈黦袨룤ꞁ蛥ꢃ꣦隺苣覜臣讂볯ꎼ裢궼볯込볯뎼臣릖돦隫臣袂臣ꚁꇨꎁ臣芀볯ꎼ裢궼볯込볯뎼臣릖돦銂胣馁臣ꚁ臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣龁苣ꮁ駧钁臣鮁臣芀뫤趇꣦隺鯦骷苣膀苣뎃菣ꮃ껥財蟥蚐臣讖꟥誁苣뎁뗧蚺駦ꮁ蟥蚐臣龁볯銽뷯躽볯芀볨ꎭ鯦骷臣膀菣隃菣隃菣뎃苣膀蛥ꢃ꣦隺臣뾁苣ꮐ苣ꞁ臣讂跥肸菣ꦃ菣꾂胣誁苣뎁臣袂臣醼뷯螽볯趽볯꺁껥辇賥袼볯겼볯놼볯꺁룤邙苣覜臣讂鳦醰臣閼臣馨뫦銂郥肂胣隃菣뎃苣股볦궸臣뾪ꏨ閁苣龁꣦隺臣覂裦ꎁ臣芀鯧骷胦銂胣肜냥ꞁ볯꺁꣦隺볯蒯鯥꺁뫥ꒀ臣袂臣ꦤ뫤ꒀ臣ꆸ雦ꞁ냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁꣦隺苣覜臣讂볯ꮁ苣ꎁ臣閩뻤鞁胣鶁苣覂臣겅꟧莿뫥꺁볯銼볯薼臣蚀껧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㜲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸⸰楴≦㈾㈰〰㔵㈸⸰楴쉦゠〰㜲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣붥臣鞁臣龮雦ꊽ藦貁胣겜飦내鯦ꮁꓧ閁苣膀꣨覼臣貂臣蒁苣肸雦ꞁ胣鶁臣袂臣ꪁ껥붖뷥讅臣颍臣设ꓧ꺛髧꺁臣ꞁ迦鮾臣貂苣鎁臣꾁뷥궥胨ꮁ飦붙臣芁苣芀ꓥ낕臣覤鯦膀ꓥ隌胣誁苣뎁뷧鮏臣膀鳦몙飦讁苣뢀蓨馁苣鎁臣ꪁ臣膀뷥궥胨ꮁ苣ꎁ臣뎃裥閁苣讂臣芁苣蚁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣겜駧躘臣龮雦ꊽ藦꺁꟦薀臣ꎻ鯦袡臣膀鳦몙飦銂껥財臣讂髩ꮁ裥ꢔ臣貂뻥讂臣ꢁ苣蚐꟨閁苣龁臣芀믤许臣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣겜駧躘臣蒯鯥銂껥ꦾ臣讂苣꺁臣芁苣膀臣貂苣꺁觧놨ꯨ花臣蒯鯥薆臣讧胩誁苣뎁臣貂苣꺁郥覭觧貁胣鶁苣ꮁ苣ꎁ臣薌郥閁苣讂臣ꢁ臣辄鯥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邏蟥ꖗ胣꒻鋥ㆌ맥ㆴ袜㌱韦⢥〲㤱ㄮ⸲㌱㰩䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣릉꣨讫뇦꺁꿧늛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣ꢅ雦㲇䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣릉꣨讫뇦꺁꿧늛胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰込볯ꦼ볯袏臣㲯甯込볯ꦼ볯覼臣隌郥ꦉ胣袏臣겖귥蒚臣놨껥꾏菨ꪁꇥ膀뫤覤闧Ꞁ뷤膀臣讂臣꾁볯銈苣궂苣覃臣芁臣ꚁ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볥궸볯㲚牢ਾ†볯꾁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀菣㲕甯ꮃ苣궃胣꾂菣궃胣隃菣ꊃ胣㲁⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼볯ꎼ뷯覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣袼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣㲁甯銈볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢꾼볯膀裢꾼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀⼼㹵裢뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰볯㲉⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈⼼㹵볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵覼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵膀裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯ꎼ볯꾼볯꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵覼胣銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵覼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵膀裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢㲒甯ꎼ볯꾼볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꊂ菣궂菣覼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣辚⼼㹵蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣ꮃ苣讃菣㲫⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣袏⼼㹵臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣ꂁ臣膀볯貁菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣讂臣趁胣躽臣銼볯鎼볯钼볯閼胣袏臣隼臣芁苣鮼⼼㹵戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣閃菣ꪂ菣膀苣궃菣膀菣궃菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣㲁⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ볯㲦甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀⼼㹵髩辄臣꺽迦鞁臣ꊂ菣벃菣膀裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀裢뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀迥꾁裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰臣芁苣鮼迥꾁戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣銂뷥邈臣讂臣膂臣鶁苣覂臣邵郥閁苣讂苧ꂴ臣肸뷤ꢁ臣誂볯袏臣㲯牢ਾ†뷯貁냥ꪁ臣ꢁ苣銼臣芁苣뒠郥膀髩ꖎ臣龁苧ꂴ룤꺁볯ꒁ臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣貺蟩邵郥銂뷥邈臣讂臣膂臣肸뷤ꢁ臣誂볯袏臣ꎚ軦鞁臣궂듧誸臣銼臣꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵誏臣銼臣꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣覸蟩邵郥銂뷥邈臣讂臣膂臣肸뷤ꢁ臣誂볯㲛牢ਾ†뷯㲎⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣醼⼼㹵胣銼胣鎼胣钼胣閼胣袏臣隼臣芁苣鮼戼㹲 뢼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣겋ꯧ鞁臣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰迥꾁볯ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯꾁胣麼볯鶼볯膀볯ꎼ볯뎼胣袏臣麼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣芁苣㲊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲛甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰胣誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰臣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣閃菣ꪂ菣膀苣궃菣膀菣궃菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣ꪃ菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胣袏臣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼蒽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁냦ꂴ胣銈볯ꢼ胣銈볯꺼胣銈볯ꚼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁菣覃菣궂苣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꊂ菣벃菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣袼菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣覼苣膃菣膀迥꾁髩辄臣꺽迦鞁臣떂菣ꮂ菣ꒂ菣ꞁ臣誂볯㲛甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲔甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣銈볯ꢼ胣銈볯꺼胣銈볯ꚼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁菣覃菣궂苣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꊂ菣벃菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣ꦃ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀볯鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ胣袏臣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣莃苣ꦃ苣覃臣芁苣鮼⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼閼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀裢꾼볯膀裢ꎼ볯膀裢ꎼ볯㲦甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲑甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲖甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣龃菣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣ꪃ菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣ꦃ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀볯鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ胣袏臣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣莃苣ꦃ苣覃臣芁苣鮼⼼㹵戼㹲 袏臣膀룤鎽臣ꪁ臣龁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵ꢁ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵꾁胣邵郥閁苣讂ꫧꂴ臣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁ꓨꂴ鋧銂뷥邈甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞁胣誁苣뎁볯㲛甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲖甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣銈볯꺼胣銈볯ꚼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲑甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲖甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣龃菣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣꺽迦鞁臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꊂ菣벃菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀볯鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ胣袏臣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣莃苣ꦃ苣覃臣芁苣鮼⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢袼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼볯㲐甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醽⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲑甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼볯㲐甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醽⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼볯㲐甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ볯꾼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾼볯袼볯覼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾼볯袼볯覼볯ꢼ볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼볯㲐甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ볯꾼볯꺼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꊂ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꊂ菣궂菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀迥뎁髩辄臣꺽迦鞁臣ꊂ菣궂菣銈볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣ꮃ裢銼裢ꪂ菣ꞁ臣誂볯㲛甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽臣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀볯膀볯膀볯膀볯膀迥꾁볯ꞁ臣誂볯㲛甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁臣貂臣貂诧讫臣ꚁ胣銈볯ꢼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢膀裢ꎼ볯袼볯ꢼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈胣銈볯袼볯ꢼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈胣袏臣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁볯貼볯馀裢랂苣궃菣궃菣것菣ꞁ臣誂볯㲛甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁臣貂臣貂诧讫臣ꚁ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣讃菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣讃菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲘甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲘甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣ꪃ菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꊂ菣궂菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣ꮃ苣ꮃ菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ胣袏臣辚蓦ꮁ뷧鮏臣龁苣ꮃ苣ꮃ菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂볯袏臣㲯甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼臣꺁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼颼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣銂뷥邈臣讂臣膂臣鶁苣覂臣邵郥閁苣讂ꫧꂴ臣肸뷤ꢁ臣讂臣ꢁ苣㲒甯릉뻥ꢁ臣讂賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰胣誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰臣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣閃菣ꪂ菣膀苣궃菣膀裢꾼볯膀迥꾁裢꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣芁苣膀臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꮁ⼼㹵꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵꾁냦ꂴ臣芁苣膀臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꮁ⼼㹵꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁裢꾼볯ꞁ臣讂胣鎁臣銂觧뒾臣馁苣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼臣㲫甯風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰臣뒰듧膀迥꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣鎁臣銂觧뒾臣馁苣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼臣㲫甯風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰臣뒰듧ꞁ臣讂胣鎁臣銂觧뒾臣馁苣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼臣㲫甯風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 몼臣麼볯鶼볯ꞁ臣讂胣鎁臣銂觧뒾臣馁苣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼臣㲫甯風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 躽甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁볯膀迥꾁볯㲒甯ꞁ臣讂胣鎁臣銂觧뒾臣馁苣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼臣㲫甯風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣閃菣ꪂ菣膀苣궃菣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣誏臣銈볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣芁苣膀臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꮁ⼼㹵꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣鶁苣麁苣뒰듧ꞁ臣讂胣鎁臣銂觧뒾臣馁苣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼臣㲫甯風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯꾁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯ꚼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲖甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯袼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼钼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼볯꾼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼閼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꊂ菣놂菣ꮃ胣袏臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궼臣銈볯ꚼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣袏臣銈볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲖甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣膀臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲖甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲑甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲖甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯ਾ⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹰볯ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯灵膀迥꾁裢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯灵꾼볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯灵ꞁ臣讂胣鎁臣銂觧뒾臣馁苣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼臣㲫甯風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹰臣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈迥꾁裢ꎼ볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銈臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀髩辄臣꺽迦鞁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀迥꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣鎁臣銂觧뒾臣馁苣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔甯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꖻ룤꺁꟦ꂀ苣膌臣膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣㲮甯隌郥ꦉ胣袏臣膀臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ胣꺼裢ꪂ苣랂菣膀裦蒁臣낕胦鎽볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥銼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥銼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥銼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㈰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥銼裢閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㌰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥銼裢隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㠵〲琮晩㸢〲〲㔰㠵〲琮晩ꃂ〰㌰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼臣㲫甯風볨㲉⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣隌⼼㹵郥ꦉ胣袏臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥꾏菨ꪁꇥ膀볯銈苣궂苣覃胣隈臣꾁闧Ꞁ뷤ꢁ胣겖귥蒚臣놨껥꾏菨ꪁ돨ꊽ觥ꢁ苣ꮐ苣膀賥겖뗧邈觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†菣벃苣銈菣꾂苣ꂃ돧鞊铧ꦉ돨銂鯦ꮁ郥肂胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗甯ꮁ꣨覼臣뮌雨蒵裦ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 馃菣뾂裢ꦃ苣뾂菣뮳諦龔觧ꪳ臣膀菣讃苣ꪃ菣膀苣閃苣궃苣鶃菣뎃胣ꮂ菣邃菣趃菣膀菣躃菣꾂苣ꂃ胣뚞ꧦ鞁臣ꊃ菣邃苣뾂菣膀迥꾁臣貂苣꺁뗧뾁郥辂臣ꞁ臣讂胣鎁臣銂觧뒾臣馁苣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘甯ꮁ꣨覼臣뮌雨蒵裦ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢듧貏蓦鎟韧銂蟥꺽臣讂臣膂臣겖觥꺁ꏨꂀ臣誁臣讂胣讫뇦薠볯莹蟨醼볯꺁뷤貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣袏臣讫뇦薠볯鞼매뎇볯馼臣閽苣讁볯ꒁ臣風볨꺁賥겖뗧邈觧꺁뷤ꢔ胣㲂甯ਾ⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣隤鯥麪飦내鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㔵㈸〰〰〰⸱摰≦㈾㈰〰㔵㈸〰〰〰⸱摰㱦愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ