(57)【要約】      （修正有）【課題】多価不飽和脂肪酸および治療薬を含む、住血吸虫症の予防および治療のための組成物の提供。【解決手段】アラキドン酸（ＡＲＡ）と、２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オンまたはその誘導体である治療化合物とを含む組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
[0001]本出願は、その開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１４年２月１４日出願の米国仮特許出願第６１／９４０，０４１号明細書の出願日の利益を主張する。
［発明の分野］
【０００２】
[0002]多価不飽和脂肪酸および治療薬を含む、住血吸虫症を予防かつ／または治療するための組成物が本明細書に開示される。多価不飽和脂肪酸および治療薬の投与を含む、住血吸虫症を予防および治療する方法、住血吸虫症に対する抵抗性を付与する方法、および住血吸虫症の再発を予防する方法がさらに、本明細書で開示される。
［発明の背景］
【０００３】
[0003]住血吸虫症（ビルハルチア、ビルハルツ住血吸虫症または巻貝熱ともいう）は、住血吸虫属（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）の吸虫の数種によって引き起こされる重篤な寄生虫疾患である。この疾患は、アジア、アフリカおよび南アメリカ、特に寄生虫を運ぶマキガイで水が汚染されている地域で主に発見される。それは、マラリアに次いで２番目に最も一般的な寄生虫疾患であり、主に児童に影響を及ぼす。住血吸虫症は、住血吸虫属（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）の扁形動物、ヒトおよび動物の血流内に生きる吸虫によって引き起こされる。３種（マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ）、ビルハルツ住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）および日本住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ））が、感染症の大部分を占める。住血吸虫は、血流方向に逆らって、その永久的な居住（ａｂｏｄｅ）へと移動し、マンソン住血吸虫（Ｓ．ｍａｓｏｎｉ）および日本住血吸虫（Ｓ．ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）は下腸間膜動脈神経叢へと、ビルハルツ住血吸虫（Ｓ．ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）は膀胱周囲の神経叢へと移動する。住血吸虫は、外部環境に卵を通過させるために導管付近に産卵し、生活環を完成する。したがって、大量の卵が毎日、毛細血管から出て、腸または膀胱の管腔へ移動し、大便および尿のサンプルの分析によって検出される。
【０００４】
[0004]アラキドン酸（ＡＲＡ）、オール−シス５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸、オメガ−６脂肪酸：２０：４（ω−６）が、体の細胞膜のリン脂質中に存在し、幼虫および成虫の、オスおよびメスの、マンソン住血吸虫（Ｓ．ｍａｓｏｎｉ）およびビルハルツ住血吸虫（Ｓ．ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）を殺すように作用すると仮定されてきた。
【０００５】
[0005]プラジカンテル（ＰＺＱ）は現在、住血吸虫症、特にマンソン住血吸虫（Ｓ．ｍａｓｏｎｉ）を治療するための唯一の薬物である。しかしながら、治療後の児童達の治癒の失敗率は、高強度の感染と一貫して関連しており、繰り返しの治療が必要とされ、薬物に対する住血吸虫症の耐性の差し迫った脅威が加速している。さらに、ＰＺＱは、住血吸虫に対する耐性を与えると証明されていなかった。結果として、住血吸虫症を治療かつ／または予防するための、かつ住血吸虫症に対する抵抗性を付与する、かつ／または住血吸虫症の再発を予防するための、単独での組成物、またはＰＺＱと組み合わせての組成物が必要とされている。
［発明の概要］
【０００６】
[0006]本発明は、住血吸虫症を予防および治療するための組成物および方法に関する。本発明は、住血吸虫症に対する抵抗性を付与し、かつ／またはその再発を予防する方法にも関する。
【０００７】
[0007]好ましい実施形態において、この組成物は、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）および治療薬を含む。好ましくは、この組成物は、オメガ−６脂肪酸であるＰＵＦＡを含む。さらに好ましくは、この組成物は、アラキドン酸（ＡＲＡ）としても知られる、オール−シス５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸である、オメガ−６脂肪酸であるＰＵＦＡを含む。好ましい実施形態において、この治療薬は、プラジカンテル（ＰＺＱ）としても知られる、２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン、またはその誘導体である。
【０００８】
[0008]一実施形態において、本明細書に開示される方法は、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）および治療薬の投与を含む。一実施形態において、ＰＵＦＡは、第１の投与量で投与され、治療薬は第２の投与量で投与される。他の実施形態において、ＰＵＦＡおよび治療薬は、同一投与量で投与される。好ましくは、ＰＵＦＡはオメガ−６脂肪酸である。さらに好ましくは、ＰＵＦＡは、アラキドン酸（ＡＲＡ）としても知られる、オール−シス５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸であるオメガ−６脂肪酸である。好ましい実施形態において、この治療薬は、プラジカンテル（ＰＺＱ）としても知られる、２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン、またはその誘導体である。
［発明の詳細な説明］
【０００９】
[0009]多価不飽和脂肪酸および治療薬を含む、住血吸虫症を予防かつ／または治療するための組成物が、本明細書において開示される。さらに、住血吸虫症を予防かつ／または治療する方法、住血吸虫症に対する抵抗性を付与する方法、および住血吸虫症の再発を予防する方法であって、多価不飽和脂肪酸および治療薬を治療有効量で投与することを含む方法が本明細書において開示される。
【００１０】
[0010]本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読めば、当業者によってさらに容易に理解される。明瞭にするために、別々の実施形態の文脈で上記および以下に記述される本発明の特定の特徴は、そのサブコンビネーションとなるように組み合わせてもよいことは理解されよう。
【００１１】
[0011]例として本明細書で同定される実施形態は、説明的なものであり、制限することを意図するものではない。
【００１２】
[0012]「約」という用語は、指定の数と実質的に同じ結果を達成し得る指定の数を超える、かつ下回るバリエーションを取り込むことが意図される。
【００１３】
[0013]脂肪酸は、炭素鎖の長さおよび飽和の特徴に基づいて分類される。微生物オイル中に存在する脂肪酸は、炭素原子４〜２８個を有し、鎖中に存在する炭素の数に基づいて、短鎖、中鎖、または長鎖脂肪酸と呼ばれる。二重結合が炭素原子間に存在しない場合、その脂肪酸は飽和脂肪酸と呼ばれ、二重結合が存在する場合には、不飽和脂肪酸と呼ばれる。二重結合が１つのみ存在する場合には、不飽和長鎖脂肪酸は一価不飽和であり、二重結合が複数存在する場合には、多価不飽和である。
【００１４】
[0014]多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は、脂肪酸のメチル末端からの第１二重結合の位置に基づいて分類され；オメガ−３（ｎ−３）脂肪酸は、第３炭素に第１二重結合を含有し、オメガ−６（ｎ−６）脂肪酸は、第６炭素に第１二重結合を含有する。例えば、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、炭素２２個の炭素鎖および二重結合６個を有するオメガ−３長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣ−ＰＵＦＡ）であり、「２２：６ｎ−３」と示されることが多い。一実施形態において、ＰＵＦＡは、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、およびその混合物から選択される。他の実施形態において、ＰＵＦＡは、長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣ−ＰＵＦＡ）から選択される。更なる実施形態において、ＰＵＦＡは、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサぺンタエン酸（ＤＰＡ）、アラキドン酸（ＡＲＡ）、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、およびその混合物から選択される。他の実施形態において、ＰＵＦＡは、ＤＨＡ、ＡＲＡ、およびその混合物から選択される。更なる実施形態において、ＰＵＦＡはＤＨＡである。また更なる実施形態において、ＰＵＦＡはＡＲＡである。
【００１５】
[0015]ＬＣ−ＰＵＦＡは、二重結合を少なくとも３個含有し、かつ炭素１８個以上または２０個以上の鎖長を有する脂肪酸である。オメガ−６シリーズのＬＣ−ＰＵＦＡとしては、限定されないが、ジ−ホモ−γリノール酸（Ｃ２０：３ｎ−６）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ｎ−６）（「ＡＲＡ」）、ドコサテトラエン酸またはアドレン酸（Ｃ２２：４ｎ−６）、およびドコサぺンタエン酸（Ｃ２２：５ｎ−６）（「ＤＰＡｎ−６」）が挙げられる。オメガ−３シリーズのＬＣ−ＰＵＦＡとしては、限定されないが、エイコサトリエン酸（Ｃ２０：３ｎ−３）、エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ｎ−３）、エイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ｎ−３）（「ＥＰＡ」）、ドコサぺンタエン酸（Ｃ２２：５ｎ−３）、およびドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６ｎ−３）が挙げられる。ＬＣ−ＰＵＦＡとしては、限定されないが、Ｃ２４：６（ｎ−３）およびＣ２８：８（ｎ−３）などの、２２個を超える炭素および二重結合４個以上を有する脂肪酸が挙げられる。
【００１６】
[0016]ＰＵＦＡは、遊離脂肪酸、塩、脂肪酸エステル（例えば、メチルまたはエチルエステル）、モノアシルグリセロール（ＭＡＧ）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）、および／またはリン脂質（ＰＬ）の形態をとることができる。
【００１７】
[0017]例えば、動物、植物および微生物原料など、任意のＰＵＦＡの原料を本発明の組成物および方法において使用することができる。好ましい多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）原料は、本発明で使用するのに適しているＰＵＦＡのいずれかの原料であることができる。
【００１８】
[0018]動物原料の例としては、水生動物（例えば、魚、海洋哺乳動物、甲殻類、輪形動物等）が挙げられる。植物原料の例としては、微細藻類、亜麻仁、ナタネ、トウモロコシ、オオマツヨイグサおよびルリジサが挙げられる。微生物の例としては、微細藻類、原生生物、細菌および菌類（酵母など）が挙げられる。微細藻類などの微生物原料の使用は、感覚受容性（ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃ）の利点を提供し得る。
【００１９】
[0019]本発明に従って、本明細書に記載の組成物において使用される多価不飽和脂肪酸は、様々な形態をとり、例えばかかる形態としては、限定されないが：ＰＵＦＡを含む高度に精製された藻類のオイル、ＰＵＦＡを含む植物オイル、ＰＵＦＡを含むトリグリセリドオイル、ＰＵＦＡを含むリン脂質、タンパク質とＰＵＦＡを含むリン脂質との組み合わせ、ＰＵＦＡを含む乾燥海洋微細藻類、ＰＵＦＡを含むスフィンゴ脂質、ＰＵＦＡのエステル、遊離脂肪酸、ＰＵＦＡと他の生理活性分子との抱合体、およびその抱合体が挙げられる。
【００２０】
[0020]一実施形態において、この組成物は、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）および治療薬を含む。好ましくは、組成物は、オメガ−６脂肪酸であるＰＵＦＡを含む。さらに好ましくは、この組成物は、アラキドン酸（ＡＲＡ）としても知られる、オール−シス５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸である、オメガ−６脂肪酸であるＰＵＦＡを含む。一実施形態において、この組成物は、吸虫駆除剤（ｔｒｅｍａｔｏｃｉｄｅ）である治療薬を含む。好ましくは、この組成物は、プラジカンテル（ＰＺＱ）としても知られる、２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン、またはその誘導体である、吸虫駆除剤である治療薬を含む。
【００２１】
[0021]一部の実施形態において、ＰＵＦＡは第１投与量で投与され、治療化合物は第２投与量で投与される。
【００２２】
[0022]一部の実施形態において、ＰＵＦＡは、約５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約７ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１２ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約５〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約７〜約１２ｍｇ／ｋｇ体重／日、約９〜約１１ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
【００２３】
[0023]一実施形態において、ＰＵＦＡは、約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
【００２４】
[0024]一部の実施形態において、ＰＵＦＡは、約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約６００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約４５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約７０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約３５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約８０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約９０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１１０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約７０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約８０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約９０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１７０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１８０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１９０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約３５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約４５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約５５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約６００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
【００２５】
[0025]一実施形態において、ＰＵＦＡは、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
【００２６】
[0026]一部の実施形態において、ＰＵＦＡは、単回投与または複数回投与で投与される。
【００２７】
[0027]一部の実施形態において、ＰＵＦＡは、約３０日にわたって、約２０日にわたって、約１５日にわたって、約１０日にわたって、約５日にわたって、または約１〜３０日にわたって、約１〜２０日にわたって、約１〜１５日にわたって、約１〜１０日にわたって、約１〜５日にわたって投与される。
【００２８】
[0028]一部の実施形態において、治療薬は、約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約３５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約４５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約５５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約２０〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約２５〜約５５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約３０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約３５〜約４５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
【００２９】
[0029]一実施形態において、治療薬は、約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
【００３０】
[0030]一部の実施形態において、住血吸虫症はマンソン住血吸虫症（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ）、ビルハルツ住血吸虫症（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）および日本住血吸虫症（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）である。一部の実施形態において、住血吸虫症はマンソン住血吸虫症（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ）である。
【００３１】
[0031]一実施形態において、本明細書に開示される方法は、住血吸虫症を治療または予防するための、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）および治療薬の投与を含む。他の実施形態において、本明細書に開示される方法は、住血吸虫症に対する抵抗性を付与するための、多価不飽和脂肪酸および治療薬の投与を含む。他の実施形態において、本明細書に開示される方法は、住血吸虫症の再発を防ぐための、多価不飽和脂肪酸および治療薬の投与を含む。
【００３２】
[0032]一部の実施形態において、ＰＵＦＡはオメガ−６脂肪酸である。さらに好ましくは、ＰＵＦＡは、アラキドン酸（ＡＲＡ）としても知られる、オール−シス５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸であるオメガ−６脂肪酸である。
【００３３】
[0033]一部の実施形態において、治療薬は吸虫駆除剤である。好ましくは、吸虫駆除剤である治療薬は、プラジカンテル（ＰＺＱ）としても知られる、２−（シクロヘキシルカルボニル）−ｌ，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン、またはその誘導体である。
【００３４】
[0034]一部の実施形態において、ＰＵＦＡは第１投与量で投与され、治療化合物は第２投与量で投与される。
【００３５】
[0035]一部の実施形態において、ＰＵＦＡは、約５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約７ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１２ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１５ｍｇ／ｋｇ体重／日または約５〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約７〜約１２ｍｇ／ｋｇ体重／日、約９〜約１１ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
【００３６】
[0036]一実施形態において、ＰＵＦＡは、約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
【００３７】
[0037]一部の実施形態において、ＰＵＦＡは、約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約６００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約４５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約７０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約３５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約８０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約９０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１１０ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約７０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約８０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約９０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１７０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１８０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１９０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約３５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約４５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約５５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約６００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
【００３８】
[0038]一実施形態において、ＰＵＦＡは、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
【００３９】
[0039]一部の実施形態において、ＰＵＦＡは、単回投与または複数回投与で投与される。
【００４０】
[0040]一部の実施形態において、ＰＵＦＡは、約３０日にわたって、約２０日にわたって、約１５日にわたって、約１０日にわたって、約５日にわたって、約１〜３０日にわたって、約１〜２０日にわたって、約１〜１５日にわたって、約１〜１０日にわたって、約１〜５日にわたって投与される。
【００４１】
[0041]一部の実施形態において、治療薬は、約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約３５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約４５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約５５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約２０〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約２５〜約５５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約３０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、約３５〜約４５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
【００４２】
[0042]一実施形態において、治療薬は、約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
【００４３】
[0043]一部の実施形態において、住血吸虫症は、マンソン住血吸虫症（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ）、ビルハルツ住血吸虫症（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）および日本住血吸虫症（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）である。一部の実施形態において、住血吸虫症はマンソン住血吸虫症（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ）である。
［実施例］
【００４４】
［実施例１］
［被験者］
[0044]エジプトのカイロ（Ｃａｉｒｏ，Ｅｇｙｐｔ）から約１００ｋｍ北に位置するＭｅｎｏｕｆｉｙａ行政単位における３地区の村の学齢児童約２０００名をスクリーニングした。Ｋａｔｏ−Ｋａｔｚ法によって３日連続して、便試料の顕微鏡スライド２枚を児童それぞれについて調べ、虫卵数／グラム（ｅｐｇ）を記録した。ｅｐｇ２４〜３８４の、体重範囲２５〜５２ｋｇ（平均±ＳＤ＝３７．８±８．６）を有する、６〜１５歳（平均±ＳＤ＝１１．７±１．６）の児童６６名（男子４４名および女子２２名）を被験者として選択した。性別、年齢、および社会的条件が一致する、寄生虫を持たない児童を対照として用いた。
【００４５】
［処置］
[0045]児童６６名をランダムに３つの群に分け、処置の１日目に、児童２０名の第１群にプラジカンテル（ＰＺＱ）（４０ｍｇ／ｋｇ体重）を単回経口投与し、次の３週間プラシーボを投与した（５回投与／週）（「ＰＺＱ−プラシーボ処置」）。ＰＺＱはＤｉｓｔｏｃｉｄｅ（Ｅｐｉｃｏ，Ｅｌ−Ａｓｈｅｒ−Ｍｅｎ−Ｒａｍａｄａｎ  Ｃｉｔｙ，エジプト）であった。プラシーボは、トウモロコシ−ダイズを含有するＶｅｇＣａｐ（ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，メリーランド州コロンビア（Ｍａｒｙｌａｎｄ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ））１ｇであった。児童２３名の第２群は、３週間にわたる１５日間にＡＲＡ（１０ｍｇ／ｋｇ体重／日）を投与された（５回投与／週）（「ＡＲＡ処置」）。ＡＲＡは、ＡＲＡ約３９５ｍｇ／カプセルを含有するＶｅｇＣａｐ（ＤＳＭ）１ｇであった。児童２３名の第３群は、処置の１日目にプラジカンテル（４０ｍｇ／ｋｇ体重）が投与され、ＡＲＡの投与を１５回受けた（１０ｍｇ／ｋｇ／日；５回投与／週）（「ＰＺＱ＋ＡＲＡ処置」）。
【００４６】
［研究計画］
[0046]処置を開始する２〜３日前、およびＰＺＱ単独での処置から１８日後に相当する、ＡＲＡ（またはＡＲＡ＋ＰＺＱ）の処置の最後から３日後に、血液約１０ｍｌを各児童から採取した。ＡＲＡ処置が終了して１週間後（ＰＺＱ単独での処置から４週間後に相当する）およびＡＲＡ処置の最後から６週間後（ＰＺＱ単独での処置から９週間後に相当する）、連続して３日間、各児童から便試料を採取した。各便試料のＥｐｇを評価した。
【００４７】
［生化学的および血液学的パラメーター］
[0047]生化学分析の試料を平たいチューブに入れ、少なくとも６０分間凝固させ、遠心分離し、血清を回収した。ＥＤＴＡを含むチューブに血液試料２ｍｌを分配し、自動血液分析器（ＸＴ  １８００ｉ，Ｓｙｓｍｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によって分析した。
【００４８】
［血漿中のインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）およびインターフェロン−γ（ＩＦＮ−ｙ）のレベル］
[0048]４００ｇで２０分間遠心した後、ヘパリン添加血から血漿を回収し、製造元のプロトコルに従ってＩＬ−１０およびＩＦＮ−γのレベルについて捕捉（ｃａｐｔｕｒｅ）酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）（ＥＬＩＳＡ  ＭＡＸ（商標）Ｓｅｔ，ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ））によって評価するまで−７６℃にて保管した。
【００４９】
［寄生虫抗原に対する全血サイトカイン応答］
[0049]ペニシリン２００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン２００μｇ／ｍＬ、アンホテリシン５０ｎｇ／ｍＬ、および任意の抗原の残留リポ多糖汚染物の阻害剤としてのポリミキシンＢ（Ｓｉｇｍａ）２０μｇ／ｍＬで補われた、Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）−１６４０培地中にヘパリン添加全血細胞を１：４で希釈した。組換えマンソン住血吸虫（Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ）グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ｒＳＧ３ＰＤＨ）０または４０μｇ／ｍＬを含有する培地５０μｌを有する滅菌丸底ウェルマイクロタイタープレートの２つ組のウェル中で、希釈血液２００μｌをインキュベートした。全血培養物を３７℃／ＣＯ２３％にて７２時間インキュベートし、４００ｇで１０分間遠心分離した。細胞不含上清を滅菌プレートのウェルに移し、製造元のプロトコルに従って、放出されたＩＬ−４、ＩＬ−１７およびＩＦＮ−γのレベルについて捕捉ＥＬＩＳＡ（ＥＬＩＳＡ  ＭＡＸ（商標）Ｓｅｔ，ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，カリフォルニア州サンディエゴ）によって評価するまで−７６℃にて保管した。
【００５０】
［結果］
[0050]初期のベースラインｅｐｇ＜１００を有する被験者を、低い感染を有するとして分類した。初期ベースラインｅｐｇ＞１００を有するが＜４００を有する被験者を中程度の感染を有するとして分類した。初期ベースラインｅｐｇ＞４００を有する被験者を、高い感染を有するとして分類した。
【００５１】
[0051]すべての処置群が、低感染の群よりも低い、中程度の感染群における治癒率％を有した。ＰＺＱ−プラシーボの中程度および高感染群の治癒率％は、低感染群の７１％と比較して６７％であった。ＡＲＡの中程度および高感染群の治癒率％は、低感染群の７７％と比較して５０％であった。ＰＺＱ−ＡＲＡの中程度および高感染群の治癒率％は、低感染群の９４％と比較して７１％であった。低感染群に関してＰＺＱ−ＡＲＡ処置群は、ＰＺＱ−プラセボ治療群またはＡＲＡ処置群に比べて、高い治癒率％が得られた（それぞれ、９４％、７１％および７７％）。中程度感染および高感染に関してＰＺＱ−ＡＲＡ処置群の治癒率％は、ＰＺＱ−プラセボ治療群またはＡＲＡ処置群に比べて高かった（それぞれ、７１％、６７％および５０％）。
【００５２】
[0052]ＰＺＱ−プラシーボ処置の有効性
【００５３】
【表１】
2020037563.tif 000002
【００５４】
[0053]表１に示すように、低感染を有する児童に関して、ＰＺＱ−プラシーボ処置の結果、治癒率７１％となった（児童の１０／１４が９週後にｅｐｇ０を示した）。
【００５５】
【表２】
2020037563.tif 000003
【００５６】
[0054]表２に示すように、中程度および高感染を有する児童に関して、ＰＺＱ−プラシーボ処置の結果、治癒率６７％となった（児童の４／６が９週後にｅｐｇ０を示した）。
【００５７】
[0055]ＡＲＡ処置の有効性
【００５８】
【表３】
2020037563.tif 000004
【００５９】
[0056]表３に示すように、低感染を有する児童に関して、ＡＲＡ処置の結果、治癒率７７％となった（児童の１０／１３が９週後にｅｐｇ０を示した）。
【００６０】
【表４】
2020037563.tif 000005
【００６１】
[0057]表４に示すように、中程度および高感染を有する児童に関して、ＡＲＡ処置の結果、治癒率５０％となった（５／１０）。
【００６２】
[0058]ＰＺＱ−ＡＲＡ処置の有効性
【００６３】
【表５】
2020037563.tif 000006
【００６４】
[0059]表５に示すように、低感染を有する児童に関して、ＰＺＱ−ＡＲＡ処置の結果、治癒率９４％となった（児童の１５／１６が９週後にｅｐｇ０を示した）。
【００６５】
【表６】
2020037563.tif 000007
【００６６】
[0060]表６に示すように、中程度および高感染を有する児童に関して、ＰＺＱ−ＡＲＡ処置の結果、治癒率７１％となった（児童の５／７が９週後にｅｐｇ０を示した）。
【００６７】
［実施例２］
［被験者］
[0061]Ｅｌ  Ｋａｆｒ  Ｓｈｅｉｋｈからの学齢児童を、上記の実施例１の学齢児童と同様にスクリーニングした。
【００６８】
［処置］
[0062]児童をランダムに３つの群に分け、処置の１日目に、児童の第１群にプラジカンテル（ＰＺＱ）（４０ｍｇ／ｋｇ体重）を単回経口投与し、次の３週間プラシーボを投与した（５回投与／週）（「ＰＺＱ−プラシーボ処置」）。ＰＺＱはＤｉｓｔｏｃｉｄｅ（Ｅｐｉｃｏ，Ｅｌ−Ａｓｈｅｒ−Ｍｅｎ−Ｒａｍａｄａｎ  Ｃｉｔｙ，エジプト）であった。プラシーボは、トウモロコシ−ダイズを含有するＶｅｇＣａｐ（ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，メリーランド州コロンビア）１ｇであった。児童の第２群は、３週間にわたる１５日間にＡＲＡ（１０ｍｇ／ｋｇ体重／日）を投与された（５日／週）（「ＡＲＡ処置」）。ＡＲＡは、ＡＲＡ約３９５ｍｇ／カプセルを含有するＶｅｇＣａｐ（ＤＳＭ）１ｇであった。児童の第３群は、処置の１日目にプラジカンテル（４０ｍｇ／ｋｇ体重）が投与され、次いでＡＲＡの投与を１５回受けた（１０ｍｇ／ｋｇ／日；５回投与／週）（「ＰＺＱ＋ＡＲＡ処置」）。
【００６９】
［研究計画］
[0063]処置を開始する２〜３日前、およびＰＺＱ単独での処置から１８日後に相当する、ＡＲＡ（またはＡＲＡ＋ＰＺＱ）処置の最後から３日後に、血液約１０ｍｌを各児童から採取した。ＡＲＡ処置が終了して１週間後（ＰＺＱ単独での処置から４週間後に相当する）およびＡＲＡ処置の最後から６週間後（ＰＺＱ単独での処置から９週間後に相当する）、連続して３日間、各児童から便試料を採取した。各便試料のｅｐｇを評価した。
【００７０】
［生化学的および血液学的パラメーター］
[0064]生化学分析の試料を平たいチューブに入れ、少なくとも６０分間凝固させ、遠心分離し、血清を回収した。ＥＤＴＡを含むチューブに血液試料２ｍｌを分配し、自動血液分析器（ＸＴ  １８００ｉ，Ｓｙｓｍｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によって分析した。
【００７１】
［血漿中のインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）およびインターフェロン−γ（ＩＦＮ−ｙ）のレベル］
[0065]４００ｇで２０分間遠心した後、ヘパリン添加血から血漿を回収し、製造元のプロトコルに従ってＩＬ−１０およびＩＦＮ−γのレベルについて捕獲酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）（ＥＬＩＳＡ  ＭＡＸ（商標）Ｓｅｔ，ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，カリフォルニア州サンディエゴ）によって評価するまで−７６℃にて保管した。
【００７２】
［寄生虫抗原に対する全血サイトカイン応答］
[0066]ペニシリン２００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン２００μｇ／ｍＬ、アンホテリシン５０ｎｇ／ｍＬ、および任意の抗原の残留リポ多糖汚染物の阻害剤としてのポリミキシンＢ（Ｓｉｇｍａ）２０μｇ／ｍＬで補われた、Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）−１６４０培地中にヘパリン添加全血細胞を１：４で希釈した。組換えマンソン住血吸虫（Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ）グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ｒＳＧ３ＰＤＨ）０または４０μｇ／ｍＬを含有する培地５０μｌを有する滅菌丸底ウェルマイクロタイタープレートの２つ組のウェル中で、希釈血液２００μｌをインキュベートした。全血培養物を３７℃／ＣＯ２３％にて７２時間インキュベートし、４００ｇで１０分間遠心分離した。細胞不含上清を滅菌プレートのウェルに移し、製造元のプロトコルに従って、放出されたＩＬ−４、ＩＬ−１７およびＩＦＮ−γのレベルについて捕獲ＥＬＩＳＡ（ＥＬＩＳＡ  ＭＡＸ（商標）Ｓｅｔ，ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，カリフォルニア州サンディエゴ）によって評価するまで−７６℃にて保管した。
【００７３】
［結果］
[0067]初期のベースラインｅｐｇ＜１００を有する被験者を、低い感染を有するとして分類した。初期ベースラインｅｐｇ＞１００を有するが＜４００を有する被験者を中程度の感染を有するとして分類した。初期ベースラインｅｐｇ＞４００を有する被験者を、高い感染を有するとして分類した。
【００７４】
[0068]すべての処置群が、中程度の感染群または低感染群のいずれかよりも低い、高感染群における治癒率％を有した。すべての処置群が、低感染群よりも低い、中程度の感染群における治癒率％を有した。
【００７５】
[0069]ＰＺＱ−ＡＲＡ処置群の治癒率％は、ＰＺＱ−プラセボ治療群またはＡＲＡ処置群と比較して、低感染群の治癒率％が高い結果となった（それぞれ、７４％、５７％および５０％）。表７を参照のこと。
【００７６】
[0070]ＰＺＱ−ＡＲＡ処置群の治癒率％は、ＰＺＱ−プラセボ治療群またはＡＲＡ処置群と比較して、中程度感染群の治癒率％が高い結果となった（それぞれ、７３％、７０％および４９％）。表８を参照のこと。
【００７７】
[0071]ＰＺＱ−ＡＲＡ処置群の治癒率％は、ＰＺＱ−プラセボ治療群またはＡＲＡ処置群と比較して、高感染群の治癒率％が高い結果となった（それぞれ、８４％、８１％および６５％）。表９を参照のこと。
【００７８】
[0072]血中ＩＬ−１０およびＩＦＮ−γのレベルの低下がすべての処置群で示された。ＡＲＡのみでの処置またはＰＺＱと併用されたＡＲＡでの処置は、１Ｌ−１０およびＩＦＮ−γの産生の低減に対して、児童の免疫応答の変化においてより有効であった。免疫抑制性ＩＬ−１０およびＩＦＮ−γのレベルのこれらの有意な低下は、住血吸虫症への再感染に対する抵抗性を示す。表１０および１１を参照のこと。
【００７９】
【表７】
2020037563.tif 000008
【００８０】
【表８】
2020037563.tif 000009
【００８１】
【表９】
2020037563.tif 000010
【００８２】
【表１０】
2020037563.tif 000011
【００８３】
【表１１】
2020037563.tif 000012
【００８４】
さらなる実施形態は以下のとおりである。
［実施形態１］
アラキドン酸（ＡＲＡ）と、少なくとも１種類の治療化合物と、を含む、住血吸虫症を予防するための組成物。
［実施形態２］
前記アラキドン酸が第１投与量で投与され、かつ前記治療化合物が第２投与量で投与される、実施形態１に記載の組成物。
［実施形態３］
前記アラキドン酸が、５〜１５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される、実施形態１または２に記載の組成物。
［実施形態４］
前記治療化合物が、２０〜６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、実施形態１から３のいずれか一に記載の組成物。
［実施形態５］
前記アラキドン酸および前記治療化合物が、同一投与量で投与される、実施形態１に記載の組成物。
［実施形態６］
前記アラキドン酸が、１０〜６００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、実施形態５に記載の組成物。
［実施形態７］
前記治療化合物が、２０〜６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、実施形態５または６に記載の組成物。
［実施形態８］
前記治療化合物が吸虫駆除剤である、実施形態１から７のいずれか一に記載の組成物。
［実施形態９］
前記吸虫駆除剤が、２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オンまたはその誘導体である、実施形態８に記載の組成物。
［実施形態１０］
前記住血吸虫症がマンソン住血吸虫症である、実施形態１から９のいずれか一に記載の組成物。
［実施形態１１］
アラキドン酸（ＡＲＡ）および少なくとも１種類の治療化合物を含む、住血吸虫症に対する抵抗性を付与するための組成物。
［実施形態１２］
前記アラキドン酸が第１投与量で投与され、かつ前記治療化合物が第２投与量で投与される、実施形態１１に記載の組成物。
［実施形態１３］
前記アラキドン酸が、５〜１５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、実施形態１１または１２に記載の組成物。
［実施形態１４］
前記治療化合物が、２０〜６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、実施形態１１から１３のいずれか一に記載の組成物。
［実施形態１５］
前記アラキドン酸および前記治療化合物が同一投与量で投与される、実施形態１１に記載の組成物。
［実施形態１６］
前記アラキドン酸が、１０〜６００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、実施形態１５に記載の組成物。
［実施形態１７］
前記治療化合物が、２０〜６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、実施形態１５または１６に記載の組成物。
［実施形態１８］
前記治療化合物が吸虫駆除剤である、実施形態１１から１７のいずれか一に記載の組成物。
［実施形態１９］
前記吸虫駆除剤が、２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オンまたはその誘導体である、実施形態１８に記載の組成物。
［実施形態２０］
前記住血吸虫症がマンソン住血吸虫症である、実施形態１１から１９のいずれか一に記載の組成物。
［実施形態２１］
個体におけるＩＬ−１０およびＩＦＮ−γのレベルが、前記アラキドン酸および前記治療化合物を投与した後に低減される、実施形態１１から２０のいずれか一に記載の組成物。
［実施形態２２］
アラキドン酸（ＡＲＡ）および少なくとも１種類の治療化合物を含む、住血吸虫症の再発を予防するための組成物。
［実施形態２３］
前記アラキドン酸が第１投与量で投与され、かつ前記治療化合物が第２投与量で投与される、実施形態２２に記載の組成物。
［実施形態２４］
前記アラキドン酸が、５〜１５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、実施形態２２または２３に記載の組成物。
［実施形態２５］
前記治療化合物が、２０〜６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、実施形態２２から２４のいずれか一に記載の組成物。
［実施形態２６］
前記アラキドン酸および前記治療化合物が、同一投与量で投与される、実施形態２５に記載の組成物。
［実施形態２７］
前記アラキドン酸が、１０〜６００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、実施形態２６に記載の組成物。
［実施形態２８］
前記治療化合物が、２０〜６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、実施形態２６または２７に記載の組成物。
［実施形態２９］
前記治療化合物が吸虫駆除剤である、実施形態２２から２８のいずれか一に記載の組成物。
［実施形態３０］
前記吸虫駆除剤が、２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オンまたはその誘導体である、実施形態２９に記載の組成物。
［実施形態３１］
前記住血吸虫症がマンソン住血吸虫症である、実施形態２２から３０のいずれか一に記載の組成物。
［実施形態３２］
個体におけるＩＬ−１０およびＩＦＮ−γのレベルが、前記アラキドン酸および前記治療化合物を投与した後に低減される、実施形態２２から３１のいずれか一に記載の組成物。
［実施形態３３］
アラキドン酸（ＡＲＡ）１０ｍｇ／ｋｇ体重／日および吸虫駆除剤４０ｍｇ／ｋｇ体重／日を含む、住血吸虫症の予防のための組成物。
［実施形態３４］
前記吸虫駆除剤が、２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オンまたはその誘導体である、実施形態３３に記載の組成物。
［実施形態３５］
前記アラキドン酸が第１投与量で投与され、かつ前記吸虫駆除剤が第２投与量で投与される、実施形態３３または３４に記載の組成物。
［実施形態３６］
前記アラキドン酸および前記吸虫駆除剤が、同一投与量で投与される、実施形態３３から３５のいずれか一に記載の組成物。
［実施形態３７］
アラキドン酸（ＡＲＡ）１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日および吸虫駆除剤４０ｍｇ／ｋｇ体重／日を含む、住血吸虫症の予防のための組成物。
［実施形態３８］
前記吸虫駆除剤が、２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オンまたはその誘導体である、実施形態３７に記載の組成物。
［実施形態３９］
前記アラキドン酸が第１投与量で投与され、かつ前記吸虫駆除剤が第２投与量で投与される、実施形態３７または３８に記載の組成物。
［実施形態４０］
前記アラキドン酸および前記吸虫駆除剤が、同一投与量で投与される、実施形態３７から３９のいずれか一に記載の組成物。
【外国語明細書】
2020037563000001.pdf