(57)【要約】【課題】本発明が解決しようとする課題は、レチノイド(ビタミンA及びその誘導体)活性を有する化合物を提供することである。【解決手段】本発明は、RAR受容体を調節する新規化合物、リガンドに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
新規の有用な工業製品として、本発明は、RARを調節する新規化合物、リガンドに関する。本発明はまた、それらを含有する組成物、ヒト医学若しくは獣医学用途のための医薬組成物、又は更に化粧用組成物におけるそれらの調製方法及び使用、並びにそれらの非治療的使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイド(ビタミンA及びその誘導体)活性を有する化合物は、細胞の増殖及び分化の過程において活性を有すると文献に広く記載されている。これらの特性は、多くの疾患、特に皮膚科及び癌の治療又は予防においてこのクラスの化合物に強い可能性を与える。レチノイドの多くの生物学的効果は、レチノイン酸核内受容体(RAR)調節により媒介される。
【０００３】
RARは転写を活性化し、レチノイドX受容体(RXRと呼ばれる)とのヘテロ二量体の形態でRAR応答エレメント(RARE)と呼ばれるDNA配列エレメントに結合する。
【０００４】
ヒトRARの3つのサブタイプ、すなわちRARα、RARβ及びRARγが同定され記載されている。
【０００５】
先行技術は、RARに関する多数の化学的リガンド化合物を含有する。先行技術の文献としては、三環芳香族化合物を記載する米国特許第6,150,413号、スチルベン化合物を記載する米国特許第6,214,878号、又は二環式若しくは三環式分子のファミリーを記載する米国特許第6,218,128号が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第6,150,413号
【特許文献２】米国特許第6,214,878号
【特許文献３】米国特許第6,218,128号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】「Protective Groups in Organic Synthesis」(第三版、著者: Theodora W. Greene & Peter G.M. Wuts、編者: Wiley InterScience)
【非特許文献２】「Protective Groups in Organic Chemistry」
【非特許文献３】Angew. Chem. Int. Ed. 1976、15(11)、639〜647頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本出願人らは、新規のレチノイン酸受容体モジュレーター化合物を発明した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明は、以下の一般式(I)の新規化合物、
【００１０】
【化１】
2020196765.tif 000002
【００１１】
並びにヒト医学若しくは獣医学用途のための医薬組成物、又は化粧品におけるその合成及び使用の方法に関する。
【００１２】
本発明の化合物は、レチノイン酸核内受容体(RAR)の種々のサブタイプのモジュレーターとして作用する。
【００１３】
したがって、本発明は、式(I)の化合物
【００１４】
【化２】
2020196765.tif 000003
【００１５】
(式中、
Aは、
【００１６】
【化３】
2020196765.tif 000004
【００１７】
から選択される基を表し、
R1は、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アダマンチル基、アルコキシル基、又はNR4R5基を表し、
R2は、水素原子、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、置換アルキル基、フッ素化アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、ポリエーテル基、モノ若しくはポリヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアラルキル基、又は置換ヘテロアラルキル基であり、
R3は、水素、又は直鎖状若しくは分枝状アルキル基であり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なっており、水素原子、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、置換アルキル基、アシル基を表し、
またR4及びR5は一緒になって結合し、これらが連結した窒素原子と共にアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン複素環を形成していてもよく、またこの複素環は置換されていてもよく、
Wは、O、S、NH又はCH2を表し、
X、Y、Zは、同一であるか又は異なっており、O、S、N、NR6又はCHを表し、
中心複素環
【００１８】
【化４】
2020196765.tif 000005
【００１９】
は、以下に示される構造の1つに対応し、破線の結合は、原子X、Y及びZの性質並びにこれらの共有原子価に応じて単結合又は二重結合であってもよく、
【００２０】
【化５】
2020196765.tif 000006
【００２１】
R6は、水素又はアルキル基を表す)、
並びに薬学的に許容される酸との一般式(I)の化合物の付加塩、薬学的に許容される塩基との一般式(I)の化合物の付加塩、及び一般式(I)の化合物のエナンチオマーに関する。
【００２２】
薬学的に許容される酸との一般式(I)の付加塩としては、好ましくは有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
【００２３】
適切な無機酸は、例えば、ハロゲン化水素酸(例えば、塩酸及び臭化水素酸)、硫酸、硝酸、及びリン酸である。
【００２４】
適切な有機酸は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、コハク酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ピクリン酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸、マレイン酸、カンファースルホン酸、及びフマル酸である。
【００２５】
薬学的に許容される塩基との一般式(I)の付加塩としては、好ましくは有機塩基又は無機塩基との塩が挙げられる。
【００２６】
適切な無機塩基としては、水酸化物並びにアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩及び重炭酸塩が挙げられる。これらの塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウム、又は炭酸水素カルシウムが挙げられる。
【００２７】
適切な有機塩基としては、アミン及びアミノ酸が挙げられる。これらのアミンとしては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、4つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ-n-ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエタノールフェニルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、又はイソキノリン等の脂肪族又は芳香族第一級、第二級又は第三級アミンが挙げられる。
【００２８】
アミノ酸としては、例えば、リジン、アルギニン、及びオルニチンが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明によれば、アルキル基は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状飽和炭化水素鎖を意味する。
【００３０】
本発明によれば、フッ素化アルキル基は、1個又は複数個の水素原子がフッ素原子により置き換えられたアルキル基を意味する。
【００３１】
本発明によれば、アルケニル基は、2〜10個の炭素原子を有し1つ又は複数の二重結合を含む、直鎖状又は分枝状不飽和炭化水素鎖を意味する。
【００３２】
本発明によれば、アルキニル基は、2〜10個の炭素原子を有し1つ又は複数の三重結合を含む、直鎖状又は分枝状不飽和炭化水素鎖を意味する。
【００３３】
本発明によれば、置換アルキル基は、1〜10個の炭素原子を含み、ハロゲン原子、アミノ基、ジアルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシル基、シリル基、又はアルキルカルバモイル基から選択される1つ又は複数の基で置換された、飽和した直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を意味する。
【００３４】
本発明によれば、アルケニル基は、2〜10個の炭素原子を含み、1つ又は複数の二重結合を含み、ハロゲン原子、アミノ基、アルコキシ基、及びヒドロキシル基の中から選択される1つ又は複数の基で置換された、直鎖状又は分枝状不飽和炭化水素鎖を意味する。
【００３５】
本発明によれば、置換アルキニル基は、2〜10個の炭素原子を含み、1つ又は複数の三重結合を含み、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、及びヒドロキシル基の中から選択される1つ又は複数の基で置換された、直鎖状又は分枝状不飽和炭化水素鎖を意味する。
【００３６】
本発明によれば、シクロアルキルは、3〜7個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素鎖を意味する。
【００３７】
本発明によれば、置換シクロアルキルは、3〜7個の炭素原子を含み、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、又はアミノ基の中から選択される1つ又は複数の基で置換された、飽和環状炭化水素鎖を意味する。
【００３８】
本発明によれば、シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルで置換されたアルキルを意味する。
【００３９】
本発明によれば、アリール基は、芳香族炭化水素環又は2つの融合芳香族炭化水素環を意味する。
【００４０】
本発明によれば、置換アリール基は、アルキル、アルコキシル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、置換又は非置換アミン基、及びニトロの中から選択される原子の1つ又は複数の基で置換された、1つ又は2つの融合芳香族炭化水素環を意味する。
【００４１】
本発明によれば、アラルキル基は、アリールで置換されたアルキルを意味する。
【００４２】
本発明によれば、置換アラルキル基は、置換アリールで置換されたアルキルを意味する。
【００４３】
本発明によれば、複素環式基は、O、S及びNの中から選択される1個又は複数個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和した環状又は多環状炭化水素鎖を意味する。
【００４４】
本発明によれば、置換複素環式基は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される原子の1つ又は複数の基で置換された複素環式基を意味する。
【００４５】
本発明によれば、ヘテロアリール基は、芳香族複素環式基、すなわち、O、S及びNの中から選択される1個又は複数個のヘテロ原子を含む環状又は多環状芳香族炭化水素鎖を意味する。
【００４６】
本発明によれば、置換ヘテロアリール基は、例えば、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される原子の1つ又は複数の基で置換されたヘテロアリール基を意味する。
【００４７】
本発明によれば、ヘテロアラルキル基は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４８】
本発明によれば、置換ヘテロアラルキル基は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される原子の1つ又は複数の基で置換されたヘテロアラルキル基を意味する。
【００４９】
本発明によれば、アルコキシル基は、アルキル基で置換された酸素原子を意味する。
【００５０】
本発明によれば、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。
【００５１】
本発明の範囲内の一般式(I)の化合物としては、特に
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-イソブトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-イソブトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-{3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-イソブトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{5-[4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-5-(3-アダマンタン-1-イル-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イル}-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{3-[4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-プロポキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-イソブトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-[1,3]ジオキソラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-安息香酸
4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[4-イソブトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[4-メトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシ-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[4-シクロプロピルメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[4-エチルカルバモイルメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-トリメチルシラニルメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-フェニル]-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-4H-ピラゾール-3-イル}-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロピルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-プロポキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-{5-[3-tert-ブチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-{5-[3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[3-tert-ブチル-4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{3-[4-メトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシ-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[4-イソブトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[4-シクロプロピルメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-4H-ピラゾール-3-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-イソブトキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-{3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-イル}-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-エチルカルバモイルメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-イソブトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-([1,3]ジオキソラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{3-[3-(1-メチルシクロヘキシル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[4-([1,3]ジオキソラン-2-イルメトキシ)-3-(1-メチルシクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロピルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-プロポキシ-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(4-アリルオキシ-3-tert-ブチル-フェニル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-{4-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-安息香酸
4-[5-(4-エトキシ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-安息香酸
4-{5-[3-ジエチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-[1,3,4]-チアジアゾール-2-イル}-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-イソブトキシ-フェニル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-安息香酸
メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾエート
4-[5-(4-ブトキシ-3-tert-ブチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]-安息香酸
4-{5-[4-(2-アミノ-エトキシ)-3-tert-ブチル-フェニル]-チオフェン-2-イル}-安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-((E)-プロペニル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-プロピル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-エチルスルファニル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-シクロプロピルメチルスルファニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-安息香酸
4-[3-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(4-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{3-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-ピロリジン-1-イル-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
3-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-安息香酸
4-{3-[4-ジエチルアミノ-3-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(4-ジエチルアミノ-3-プロポキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(4-tert-ブチル-3-エチルアミノ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-(2-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-オキサゾール-4-イル}-安息香酸
4-[2-(3-tert-ブチル-4-シクロプロピルメチルスルファニル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(4-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
メチル4-[5-(4-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ベンゾエート
メチル4-[3-(4-tert-ブチル-3-エチルアミノ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾエート
が挙げられる。
【００５２】
一般式(I)の化合物は、以下に示される図1〜図8の反応スキームにより調製される。使用される合成スキームの選択は、合成が探究される化合物の中心複素環に関連している。
【００５３】
【化６】
2020196765.tif 000007
【００５４】
図1によれば、1,2,4-オキサジアゾール又は1,2,4-チアジアゾール誘導体が得られ得る。故に、ヒドラジド誘導体(3)は、W=O又はSの場合、保護工程後にエステル(2)とヒドラジンとの反応により得ることができる。保護基Pの選択は、後に続く反応配列に依存する。書籍「Protective Groups in Organic Synthesis」(第三版、著者: Theodora W. Greene & Peter G.M. Wuts、編者: Wiley InterScience)に記載された多くの従来使用される保護基が検討されてもよい。ポリエーテル基(例えば、エチルメチルエーテル)が検討されてもよい。下の化合物(5)が、故にヒドラジド誘導体(3)と塩化アシル(4)(R3がメチルの場合には市販されている)との反応により得られる。塩化チオニル及びピリジンの存在下で、この化合物は環化されてオキサジアゾール誘導体(6)をもたらす。W=O、S又はNである化合物の場合、書籍「Protective Groups in Organic Chemistry」に記載された従来条件によるP基を脱保護する工程後、得られた化合物(7)が鹸化されて誘導体(8)をもたらすことができ、又は例えばハロゲン化アルキル及び炭酸カリウム等の塩基の存在下で、若しくはW=Nの場合は還元的アミノ化反応によりアルキル化されて化合物(9)をもたらすことができる。従来条件(例えば、水酸化ナトリウム水溶液)による化合物(9)の鹸化後、誘導体(10)が得られる。例えばチオ尿素及びピリジンの存在下での化合物(9)の処理により、対応するチアジアゾール誘導体(11)を得ることも可能である。化合物(11)の鹸化により誘導体(12)が得られ得る。
【００５５】
【化７】
2020196765.tif 000008
【００５６】
図2によれば、他のオキサジアゾール誘導体(1,3,4-オキサジアゾール)が調製され得る。市販の又は例えば臭化テトラブチルアンモニウムによりあらかじめ調製された化合物(13)の臭素化後、得られた化合物(14)は、W=O又はSである場合、例えばエチルメチルエーテルのような保護基により保護される。化合物(15)は、シアン化銅(I)との置換反応により得られる。ヒドロキシルアミンの存在下、これらの化合物は反応して誘導体(17)を形成する。化合物(17)と市販の酸クロリド(4)の間の反応により、オキサジアゾール(18)を得ることが可能になる。W=O、S、Nである場合、この化合物を脱保護し化合物(19)を得た後、これが鹸化されて化合物(20)をもたらすことができる。例えばハロゲン化アルキル及び炭酸カリウム等塩基の存在下での、又はW=Nの場合は還元的アミノ化反応による化合物(19)のアルキル化により、化合物(21)も得ることができる。この化合物の鹸化は酸化合物(22)をもたらす。
【００５７】
【化８】
2020196765.tif 000009
【００５８】
ピラゾール型複素環誘導体は図3により得ることができる。W=O又はSである化合物の保護、及び該化合物のエステル官能基の鹸化後、化合物(23)が得られる。酸誘導体(23)における例えばメチルリチウムの反応により、対応するメチルケトン(24)が得られる。このメチルケトンは、1,3-ジフェニル-プロパン-1,3-ジオン誘導体(25)を形成するように酸クロリド(4)と反応することができ、該誘導体が今度は、ヒドラジンとの縮合後ジアゾール誘導体(26)を形成する。この化合物の脱保護工程は化合物(27)をもたらし、該化合物により鹸化後に化合物(28)を得ることが可能になる。ジアゾール核の保護が誘導体(29)を得るために検討されてもよい。故に、W=O、S、Nである場合、この化合物のフェノール、チオフェノール又はアミン官能基の選択的脱保護と、それに続く例えばハロゲン化アルキル及び炭酸カリウム等の塩基の存在下でのアルキル化、又はそれに続く還元的アミノ化反応の後に、化合物(31)が調製されてもよい。化合物(31)と例えば水酸化ナトリウム水溶液との反応により、化合物(32)が調製されてもよい。
【００５９】
【化９】
2020196765.tif 000010
【００６０】
図4は、イソオキサゾール化合物を調製する方法を記載する。故に、上記のように調製された1,3-ジフェニル-プロパン-1,3-ジオン誘導体(25)におけるヒドロキシルアミンの縮合により、2つのオキサゾール誘導体(33)及び(34)が、縮合の方向及び後に続く操作条件に応じて得られ得る。これらの化合物が得られ、分離されると、該化合物はそのアミノ、フェノール又はチオフェノール官能基の脱保護後、それぞれ誘導体(35)及び(39)をもたらし得る。例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在下での化合物(35)及び(39)の鹸化により、化合物(36)及び(40)が調製され得る。例えばハロゲン化アルキル及び炭酸カリウム等の塩基の存在下での化合物(35)及び(39)のアルキル化と、それに続く鹸化工程により、それぞれ化合物(38)及び(44)を得ることが可能になる。ピリジンの存在下、化合物(37)及び(41)(それらのフェノール又はチオフェノール官能基のアルキル化、又はアニリンの還元的アミノ化により得られた)と五硫化二リンとの反応により、対応するチアゾール誘導体(45)及び(42)が調製され得る。
【００６１】
【化１０】
2020196765.tif 000011
【００６２】
チアゾール誘導体は、図5に記載された合成スキームにより得ることができる。2-ブロモチアゾール(47)とヨウ素化誘導体(48)からあらかじめ調製された有機亜鉛誘導体の間の根岸カップリング反応により、化合物(49)が得られる。例えば臭素によるこの化合物の臭素化は、化合物(50)をもたらす。テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒及び例えば炭酸カリウム水溶液等の塩基の存在下、臭素化誘導体(50)と、対応する臭素化化合物(14)からあらかじめ調製されたボロン酸(51)の間の鈴木カップリングにより、化合物(52)が得られる。任意のアミノ、フェノール若しくはチオフェノール官能基の脱保護、次いで例えばハロゲン化アルキル及び炭酸カリウム等の塩基の存在下でのアルキル化、又はアニリン官能基の還元的アミノ化によるアルキル化後に、化合物(54)が得られる。例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在下でのこの化合物の鹸化は、化合物(55)をもたらす。
【００６３】
【化１１】
2020196765.tif 000012
【００６４】
図6のスキームは、イミダゾール、オキサゾール及びチアゾール誘導体を記載する。故に、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下、あらかじめ保護された酸(23)と市販のメチルエステル(56)の間のペプチド結合反応により、化合物(57)が得られる。例えばp-トルエンスルホン酸の存在下でのこの化合物の環化は、対応するオキサゾール誘導体(62)をもたらし、アンモニア又は第一級アミンの存在下での環化は任意選択でN-アルキル化イミダゾール(58)をもたらし、最後に、2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン 2,4-ジスルフィド(ローソン試薬)の存在下での環化によって、対応するチアゾール(66)を得ることができるようになる。任意のアミノ、フェノール又はチオフェノール官能基の脱保護(化合物(59)、(63)及び(67))、次いで例えばハロゲン化アルキル及び炭酸カリウム等の塩基の存在下での、又はアニリン官能基における還元的アミノ化による任意選択のアルキル化後に、化合物(60)、(64)及び(68)が得られる。例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在下でのこれらの化合物の鹸化は、化合物(61)、(65)及び(69)をもたらす。
【００６５】
【化１２】
2020196765.tif 000013
【００６６】
図7に記載されたスキームによれば、ピロール、フラン及びチオフェンの利用が可能となる。例えば水素化アルミニウムリチウムの存在下でのエステル官能基誘導体(1)(任意選択で、フェノール又はチオフェノール官能基であらかじめ保護された)の還元により、ベンジルアルコール誘導体(70)が得られる。この化合物は、例えば二酸化マンガンの存在下で酸化されて化合物(71)をもたらす。このアルデヒド(71)と、刊行物Angew. Chem. Int. Ed. 1976、15(11)、639〜647頁に記載されている標準的条件に従ってあらかじめ調製された、例えば安息香酸メチル4-アクリレート(methyl benzoate 4-acrylate)(72)の間のステッター反応により、誘導体(73)が得られる。アンモニア又は第一級アミンの存在下でのこの化合物の反応は、対応するピロール(74)をもたらす。化合物(73)と2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド(ローソン試薬)との反応により、対応するチオフェン誘導体(77)が得られる。化合物(73)と五酸化リンとの反応により、フラン誘導体(80)が調製され得る。任意のアミノ、フェノール又はチオフェノール官能基の脱保護(化合物(75)、(78)及び(81))、次いで例えばハロゲン化アルキル及び炭酸カリウム等の塩基の存在下での任意選択のアルキル化、又はアニリン官能基における還元的アミノ化による任意選択のアルキル化、最後に例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在下での鹸化後に、化合物(76)、(79)及び(82)が得られる。
【００６７】
【化１３】
2020196765.tif 000014
【００６８】
図8は、トリアゾール誘導体を得る方法を記載する。エステル誘導体(2)とヒドラジンとの反応により、化合物(3)が得られる。このヒドラジド(3)とアミド誘導体(83)(R3がメチルである場合、市販の酸クロリド(4)とR6NH2アミンとの反応によりあらかじめ調製された)の間の反応は、トリアゾール誘導体(84)をもたらす。W=O、S又はNである場合、脱保護工程はフェノール又はチオフェノール官能基を遊離させ、化合物(85)をもたらす。例えばハロゲン化アルキル及び炭酸カリウム等の塩基の存在下でのこの化合物のアルキル化、又はアニリン官能基における還元的アミノ化とそれに続く鹸化工程により、化合物(87)を得ることが可能になる。
【００６９】
本発明によれば、一般式(I)の特に好ましい化合物は、
Aが、
【００７０】
【化１４】
2020196765.tif 000015
【００７１】
の中から選択される基を表し、
R1が、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、置換シクロアルキル基、アダマンチル基、又はNR4R5基であり、
R2が、水素原子、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、ポリエーテル基、又はモノ若しくはポリヒドロキシアルキル基であり、
R3が、水素原子であり、
R4及びR5が、同一であるか又は異なっており、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、置換アルキル基、又はアシル基を表すか、あるいは、R4及びR5が一緒になって結合し、窒素原子と共にアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン複素環を形成していてもよく、また該複素環は置換されていてもよく、
XがO、S又はCH2であり、
中心複素環が、好ましくは
【００７２】
【化１５】
2020196765.tif 000016
【００７３】
であるものである。
【００７４】
本発明によれば、一般式(I)の特に好ましい化合物は、
Aが、
【００７５】
【化１６】
2020196765.tif 000017
【００７６】
の中から選択される基を表し、
R1が、分枝状アルキル基、置換シクロアルキル基、又はNR4R5基であり、
R2が、水素原子、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、ポリエーテル基、又はモノ若しくはポリヒドロキシアルキル基であり、
R3が、水素原子であり、
R4及びR5が、同一であるか又は異なっており、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、置換アルキル基、又はアシル基を表すか、あるいは、R4及びR5が一緒になって結合し、窒素原子と共にアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン複素環を形成していてもよく、また該複素環は置換されていてもよく、
Xが、O、Sであり、
中心複素環が、好ましくは
【００７７】
【化１７】
2020196765.tif 000018
【００７８】
であるものである。
【００７９】
本発明によれば、一般式(I)の特に好ましい化合物は、
Aが、
【００８０】
【化１８】
2020196765.tif 000019
【００８１】
基を表し、
R1が、分枝状アルキル基又はNR4R5基であり、
R2が、水素原子、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、又はモノヒドロキシアルキル基であり、
R3が、水素原子であり、
R4及びR5が、同一であるか又は異なっており、直鎖状又は分枝状アルキル基を表すか、あるいは、R4及びR5が一緒になって結合し、窒素原子と共にピロリジン複素環型を形成していてもよく、またこの複素環は置換されていてもよく、
Xが、Oであり、
中心複素環が、好ましくはオキサジアゾール
【００８２】
【化１９】
2020196765.tif 000020
【００８３】
であるものである。
【００８４】
別の好ましい実施形態によれば、本発明は式(I)の化合物に関し、式中、
Aは、
【００８５】
【化２０】
2020196765.tif 000021
【００８６】
の中から選択される基を表し、
R1は、分枝状アルキル基又は置換シクロアルキル基であり、
R2は、水素原子、直鎖状アルキル基、又はアルコキシル基で置換されたアルキル基であり、
R3は、水素であり、
中心複素環
【００８７】
【化２１】
2020196765.tif 000022
【００８８】
は、チアゾリル又はオキサジアゾリル環である。
【００８９】
別の好ましい実施形態によれば、本発明による化合物は式(I)の化合物であり、式中、
Aは、
【００９０】
【化２２】
2020196765.tif 000023
【００９１】
の中から選択される基を表し、
R1は、tert-ブチル又は1-メチル-シクロヘキシル基であり、
R2はエトキシメチル基であり、
WはOであり、
R3は水素であり、
XはSを表し、YはCHを表し、ZはNを表す、又はXはNを表し、YはNを表し、ZはOを表す。
【００９２】
本発明はまた、医薬としての上記に記載されたような式(I)の化合物にも関する。
【００９３】
本発明による化合物は、以下の治療分野:
1)細胞の分化及び増殖に関する角化障害に関連した皮膚状態、特に尋常性座瘡、面皰性又は多形性座瘡(polymorphic acne)、酒さ、嚢胞性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡、及び日光性、薬物性又は職業性座瘡等の二次的座瘡を治療するため、
2)角化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、葉状魚鱗癬、ダリエー病、掌蹠角皮症、白板症及び白板症様状態、皮膚又は粘膜(口腔)の苔癬、
3)細胞増殖の問題がある又はない、炎症性免疫アレルギー性要素を伴う皮膚状態、特に皮膚、粘膜又は爪にかかわらず乾癬の全ての形態、更に乾癬性関節症、或いは湿疹等の皮膚アトピー、又は呼吸性アトピー若しくは歯肉肥大、
4)紫外線への曝露による皮膚障害、及び光誘起性若しくは加齢性であるかにかかわらず皮膚の老化を修復又は治療するため、又は色素沈着及び光線角化症、若しくは乾燥症等の加齢性老化若しくは光線性老化に伴ういずれかの病態を低減するため、
5)良性か悪性か、ウイルス起源か否かにかかわらず、尋常性疣贅、扁平疣贅、及び疣贅状表皮発育異常症等の皮膚増殖又は表皮増殖、口腔開花性乳頭腫症、Tリンパ腫、紫外線により誘発され得る増殖、特に基底細胞及び有棘細胞上皮腫、並びに角化棘細胞腫等のいずれかの前癌性皮膚病変、
6)エリテマトーデス、水疱性免疫疾患、及び強皮症等の膠原病のような免疫性皮膚症等の皮膚障害、
7)免疫学的要素を伴う皮膚状態又は全身状態、
8)眼科的問題、特に角膜疾患、
9)局所性若しくは全身性コルチコステロイドにより誘発される表皮萎縮及び/若しくは皮膚萎縮、又はいずれか他の形態の皮膚萎縮の紅斑、
10)ウイルス起源の任意の皮膚状態又は全身状態の治療、
11)座瘡に伴う過剰脂漏又は単純性脂漏症等の脂腺機能障害を治療するため、
12)創傷治癒障害、又は皮膚線条の予防若しくは修復のため、又は創傷治癒の促進のため、
13)色素沈着過剰、肝斑、色素沈着低下、又は白斑等の色素沈着障害、
16)癌性又は前癌性状態、
17)様々な原因による脱毛症、特に化学療法又は放射線による脱毛症
に特によく適している。
【００９４】
本発明はまた、発明の主題に、薬学的に許容される媒体中の上記に定義されたような式(I)の少なくとも1つの化合物を含有する医薬組成物も有する。
【００９５】
本発明はまた、発明の主題として、上述の状態の治療を意図された新規医薬組成物も有し、該組成物は、薬学的に許容される、その投与の選択された様式と適合する担体中に、少なくとも式(I)の化合物、その光学異性体の1つ又はその塩の1つを含むことを特徴とする。
【００９６】
本発明による組成物は経口、経腸、非経口、局所投与されてもよく、又は点眼により投与されてもよい。好ましくは医薬組成物は、局所適用に適切な形態で包装される。
【００９７】
経口投与に関して、組成物は、制御放出を可能にする錠剤、硬カプセル、トローチ、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルジョン、ミクロスフェア若しくはナノスフェアの懸濁液、又は脂質小胞若しくはポリマーベシクルの形態であってもよい。非経口投与に関して、組成物は有利には注入又は注射用の溶液又は懸濁液の形態である。
【００９８】
本発明による化合物は一般に、体重の約0.01mg/kg〜100mg/kgの1日用量で、1回〜数回投与される。
【００９９】
化合物は、組成物の質量に対して0.001〜10質量%の間、好ましくは0.01〜1質量%の間に一般に含まれる濃度で全身に使用される。
【０１００】
局所投与に関して、本発明による医薬組成物は、より具体的には皮膚及び粘膜の治療用に意図され、及び液体、ペースト又は固体形態であり、より具体的には軟膏(ointment)、クリーム、ミルク、軟膏(salve)、粉末、含浸パッド、合成洗剤、溶液、ゲル、スプレー、発泡体、懸濁液、スティック、シャンプー、又は洗浄基剤の形態である。これらは、制御放出を可能にするミクロスフェア若しくはナノスフェアの懸濁液、又は脂質小胞若しくはポリマーベシクル、又はポリマーパッチ及びゲルの形態であってもよい。
【０１０１】
化合物は、組成物の質量に対して0.001〜10質量%の間、好ましくは0.01〜1質量%の間に一般に含まれる濃度で局所的に使用される。
【０１０２】
本発明による式(I)の化合物は、特に身体及び毛髪の衛生、特に、座瘡になりやすい皮膚の治療、発毛及び脱毛予防、油性肌若しくは油性毛髪の治療、日光の有害な側面に対する保護、又は生理学的乾燥皮膚の治療、光誘導性老化若しくは自然老化の予防及び/若しくは治療で化粧品分野にも適用される。
実験部分:
A:図1に記載されたオキサジアゾール化合物の調製
【実施例１】
【０１０３】
4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イル}-安息香酸
1.1:  メチル3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシベンゾアート
メタンスルホン酸325ml(5mmol)を、ジクロロメタン3L中アダマンタノール31g(200mmol)及びメチル4-ヒドロキシベンゾアート31g(200mmol)の溶液に滴下し、次いで混合物を還流下で24時間加熱する。室温に冷却後、反応媒体を水、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。得られた粗残留物は、97/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。25g(44%)メチル3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシベンゾアートを得る。
【０１０４】
1.2:  メチル3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾアート
ヘキサン中60%水素化ナトリウム4.2g(105mmol)を、テトラヒドロフラン100ml及びジメチルホルムアミド100ml中メチル3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-ベンゾアート25g(88mmol)の溶液に少量ずつ添加する。反応媒体を30分間撹拌し、次いで1-クロロメトキシ-2-メトキシ-エタン11ml(96mmol)を滴下し、反応媒体を室温で1時間半、再び撹拌する。水150mlを次いで添加し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物39gを得、8/2ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。メチル3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾアート31.5g(96%)を白色固体の形態で得る。
【０１０５】
1.3:  3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾヒドラジド
ヒドラジン水和物11ml(226mmol)を、メタノール100ml中メチル3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾアート10g(27mmol)の溶液に添加する。反応媒体を還流下で3日間加熱する。冷却し、水を添加した後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物10gを得、ジエチルエーテルで再結晶する。3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾヒドラジド9.5g(95%)を故にベージュ色の固体の形態で得る。
【０１０６】
1.4:  メチル 4-{N'-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}-ベンゾアート
40mlテトラヒドロフラン中メチル4-クロロカルボニル-ベンゾアート5.8g(29mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン80ml中3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾヒドラジド11g(29mmol)の溶液に滴下する。4-ジメチルアミノ-ピリジン1.1g(10質量%)を添加し、反応媒体を室温で24時間撹拌する。水を添加し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物15.4gを得、ジクロロメタン、次いでジエチルエーテルで連続再結晶して精製する。メチル4-{N'-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}-ベンゾアート9.6g(60%)を得る。
【０１０７】
1.5:  メチル4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-ベンゾアート
ピリジン3.7ml(46mmol)、次いで塩化チオニル1.7ml(23mmol)を、あらかじめ0℃まで冷却したジエチルエーテル100ml中メチル4-{N'-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}-ベンゾアート9.6g(18mmol)の溶液に添加する。反応媒体を0℃から室温に4時間撹拌し、次いでトルエン100mlを添加し、媒体を還流下で2時間半加熱する。冷却後、反応媒体を濾過し、沈殿物をテトラヒドロフラン、次いで濃縮濾液ですすぐ。粗残留物15gを得、7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。メチル 4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル} ベンゾアート8g(87%)が得られる。
【０１０８】
1.6:  4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イル}-安息香酸
1M水酸化リチウム水溶液0.8ml(0.8mmol)を、テトラヒドロフラン9ml及びメタノール3ml中メチル4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-ベンゾアート0.2g(0.4mmol)の溶液に添加する。反応媒体を還流下で6時間加熱し、次いで冷却し、1M塩酸水溶液でpH5に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物350mgを得、7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-安息香酸150mg(77%)を得る。
【実施例２】
【０１０９】
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
2.1:  メチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ベンゾアート
濃縮硫酸の市販溶液3mlを、メタノール60ml及びテトラヒドロフラン70ml中4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)]-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-ベンゾアート(実施例1.5に記載されているように調製)7.8g(15mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で18時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を水酸化ナトリウム水溶液の添加によりpH7にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。メチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ベンゾアート5.8g(90%)を故に得る。
【０１１０】
2.2:  メチル 4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ベンゾアート
ジグライム20ml中メチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシフェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]ベンゾアート250mg(0.6mmol)、水酸化カリウム36mg(0.6mmol)、及びヨウ化メチル40ml(0.7mmol)の溶液を、閉管で還流下5時間加熱する。冷却後、水を添加し、媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。メチル 4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ベンゾアート260mg(100%)を得る。
【０１１１】
2.3:  4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
1M水酸化ナトリウム水溶液0.7ml(0.7mmol)を、テトラヒドロフラン10ml及びメタノール4ml中メチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ベンゾアート250mg(0.6mmol)の溶液に添加する。室温で6時間撹拌後、1M塩酸水溶液を添加して反応媒体をpH3〜4に酸性化する。生成物が沈殿し、濾過し、水ですすぎ、真空下で乾燥する。4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシフェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸212mg(85%)を得る。
【０１１２】
【表１Ａ】
2020196765.tif 000024
【０１１３】
【表１Ｂ】
2020196765.tif 000025
【０１１４】
【表１Ｃ】
2020196765.tif 000026
【０１１５】
B:図2に記載されたオキサジアゾール化合物の調製
【実施例３】
【０１１６】
4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
3.1:  4-ブロモ-2-tert-ブチルフェノール
臭化テトラブチルアンモニウム47g(98mmol)を、クロロホルム300ml中2-tert-ブチルフェノール15ml(98mmol)の溶液に少量ずつ添加する。反応媒体を室温で1時間撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液300mlを添加して加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を回収し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。得られた粗残留物をジエチルエーテルに吸収させ、残留無機塩が沈殿する。媒体を濾過し、エーテル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。4-ブロモ-2-tert-ブチルフェノール22g(100%)を淡黄色油の形態で得る。
【０１１７】
3.2:  4-ブロモ-2-tert-ブチル-1-エトキシメトキシ-ベンゼン
水素化ナトリウム4.7g(117mmol)を、テトラヒドロフラン100ml及びジメチルホルムアミド100mlの混合物中4-ブロモ-2-tert-ブチルフェノール22.4g(98mmol)の溶液に少量ずつ添加する。室温で20分間撹拌後、クロロメトキシ-エタン10ml(107mmol)を滴下し、次いで反応媒体を室温で2時間撹拌する。水を添加して加水分解後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物31.5gを得、9/1比が得られるまで極性を定期的に高めながら、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-ブロモ-2-tert-ブチル-1-エトキシメトキシ-ベンゼン20g(71%)を黄色油の形態で得る。
【０１１８】
3.3:  3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-ベンゾニトリル
シアン化銅6.8g(77mmol)を、ジメチルホルムアミド200ml及びピリジン1ml中4-ブロモ-2-tert-ブチル-1-エトキシメトキシベンゼン20g(70mmol)の溶液に少量ずつ添加する。反応媒体を撹拌して5時間還流し、次いで濾過する。水を添加し、酢酸エチルで希釈後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で何度も洗浄し、次いで有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物17gを得、9/1比が得られるまで極性を定期的に高めながら、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-ベンゾニトリル9.6g(59%)を褐色油の形態で得る。
【０１１９】
3.4:  3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩4.3g(62mmol)を、エタノール100ml中3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシベンゾニトリル9.6g(41mmol)の溶液に少量ずつ添加する。水20ml中水酸化ナトリウム2.5g(62mmol)の溶液を次いで前述の混合物に滴下する。反応媒体を次いで還流下で24時間加熱し、水を添加して加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物11gを得、それぞれの溶媒で5/5比が得られるまで極性を定期的に高めながら、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン5.2g(48%)を白色固体の形態で得る。
【０１２０】
3.5:  メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート
ピリジン25ml中メチル4-クロロカルボニル-ベンゾアート5g(25mmol)の懸濁液を、ピリジン50ml中3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-N-ヒドロキシベンズアミジン5.2g(20mmol)の溶液に添加する。反応媒体を次いで還流下で30分間加熱する。冷却後、水を添加し、媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物9gを得、ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル] ベンゾアート7g(87%)を白色固体として得る。
【０１２１】
3.6:  4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
1M水酸化リチウム水溶液19ml(19mmol)を、テトラヒドロフラン70ml中メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート6.5g(16mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で5時間撹拌し、次いで1M塩酸水溶液を添加してpH3〜4に酸性化する。生成物が沈殿する。濾過し、得られた固体を水、次いでヘプタンですすいだ後、粗残留物6gを得、8/2ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸4.8g(76%)を白色固体の形態で得る。
【０１２２】
3.7:  メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート
濃縮硫酸1mlを、メタノール15ml及びテトラヒドロフラン15mlの混合物中メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート0.9g(2.3mmol)溶液に添加する。反応媒体を室温で20時間撹拌し、次いで50℃で7時間加熱する。水を添加後、生成物が沈殿する。沈殿物を濾過し、水、次いでヘプタンですすぐ。メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート0.75g(94%)を得る。
【０１２３】
3.8:  4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
1M水酸化リチウム水溶液1.8ml(1.8mmol)を、テトラヒドロフラン8ml中メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4] オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート0.3g(0.9mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で24時間撹拌し、次いで1M塩酸水溶液を添加してpH3〜4に酸性化する。生成物が沈殿する。濾過し、得られた固体を水、次いでヘプタンですすいだ後、4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸0.25g(86%)を得る。
【実施例４】
【０１２４】
4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4.1:  メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート
ヨウ化エチル60μl(0.7mmol)を、ジメチルホルムアミド10ml中メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート(実施例1.7に記載されているように調製)200mg(0.6mmol)及び炭酸セシウム300mg(0.9mmol)の混合物に添加する。反応混合物を80℃で18時間加熱する。冷却後、反応媒体を濾過し、次いで蒸発させる。得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1/1ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出する。メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート188mg(87%)を得る。
【０１２５】
4.2:  4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
1M水酸化リチウム水溶液750μl(0.75mmol)を、テトラヒドロフラン6ml及び水0.5ml中、メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート188mg(0.50mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で20時間撹拌し、次いでテトラヒドロフランを蒸発させる。水で希釈し、1M塩酸水溶液により酸性化した後、生成物が沈殿する。濾過し、沈殿物を水、及びヘプタンですすいだ後、4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸125mg(68%)を得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.41 (s, 9H), 7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.8 (dd, J = 8.4-2.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 6.8-1.8 Hz, 2H), 8.3 (dd, J = 6.7-1.7 Hz, 2H).
【実施例５】
【０１２６】
4-{3-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシ-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
5.1:  4-ブロモ-2-(1-メチルシクロヘキシル)-フェノール
メタンスルホン酸2ml(31mmol)を、ジクロロメタン25ml中、1-メチルシクロヘキサノール4.7g(41mmol)及び4-ブロモフェノール7g(40mmol)の溶液に添加し、混合物を還流下で24時間加熱する。室温に冷却後、反応媒体を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。得られた粗残留物を、97/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-ブロモ-2-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェノール4.7g(44%)を得る。
【０１２７】
5.2:  4-ブロモ-1-エトキシメトキシ-2-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゼン
ヘプタン中60%水素化ナトリウム0.8g(20mmol)を、テトラヒドロフラン20ml及びジメチルホルムアミド20ml中4-ブロモ-2-(1-メチルシクロヘキシル)-フェノール4.5g(17mmol)の溶液に少量ずつ添加する。反応媒体を室温で20分間撹拌し、次いでクロロメトキシエタン1.7ml(19mmol)を添加する。室温で2時間撹拌後、水を添加して媒体を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。得られた粗残留物5.1gを、9/1比が得られるまで極性を定期的に高めながら、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-ブロモ-1-エトキシメトキシ-2-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゼン4.9g(89%)を褐色油の形態で得る。
【０１２８】
5.3:  4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゾニトリル
シアン化銅1.4g(16mmol)を、ジメチルホルムアミド50ml及びピリジン1ml中4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゾニトリル4.8g(15mmol)の溶液に添加する。反応媒体を還流下で10時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈する。濾過後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物10gを得、9/1比が得られるまで極性を定期的に高めながら、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゾニトリル1.8g(46%)を黄色油の形態で得る。
【０１２９】
5.4:  4-エトキシメトキシ-N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンズアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩0.7g(10mmol)と、それに続いてあらかじめ水5mlに希釈した水酸化ナトリウム0.4g(10mmol)を、エタノール25ml中4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゾニトリル1.8g(7mmol)の溶液に添加する。反応媒体を還流下で24時間加熱する。冷却し、水を添加した後、媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物2.2gを得、7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-エトキシメトキシ-N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンズアミジン1.5g(76%)を得る。
【０１３０】
5.5:  メチル4-{3-[4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ベンゾアート
ピリジン15ml中メチル4-クロロカルボニル-ベンゾアート1g(5mmol)の懸濁液を、ピリジン15ml中4-エトキシメトキシ-N-ヒドロキシ-3-(1-メチルシクロヘキシル)-ベンズアミジン1.5g(5mmol)の溶液に添加する。反応媒体を還流下で30分間加熱し、次いで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。メチル4-{3-[4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ベンゾアート1.7g(75%)を得る。
【０１３１】
5.6:  4-{3-[4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
実施例3.6と同様の方法で、メチル4-{3-[4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ベンゾアート1.7g(4mmol)から、1.3g(76%)4-{3-[4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸を白色固体の形態で得る。
【０１３２】
5.7:  メチル4-{3-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ベンゾアート
実施例3.7と同様の方法で、メチル4-{3-[4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ベンゾアート1.1g(3mmol)から、メチル4-{3-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチルシクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4] オキサジアゾール-5-イル}-ベンゾアート0.9g(93%)を得る。
【０１３３】
5.8:  メチル4-{3-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシ-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ベンゾアート
実施例4.1と同様の方法で、メチル4-{3-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ベンゾアート150mg(0.4mmol)及びn-プロピルヨウ素55μl(1.6mmol)から、メチル4-{3-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシフェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ベンゾアート135mg(82%)を得る。
【０１３４】
5.9  4-{3-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシ-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
実施例4.2と同様の方法で、メチル4-{3-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシ-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ベンゾアート135mg(0.3mmol)から、4-{3-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシ-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸85mg(65%)を白色固体の形態で得る。
【０１３５】
【表２Ａ】
2020196765.tif 000027
【０１３６】
【表２Ｂ】
2020196765.tif 000028
【０１３７】
【表２Ｃ】
2020196765.tif 000029
【０１３８】
【表２Ｄ】
2020196765.tif 000030
【０１３９】
【表２Ｅ】
2020196765.tif 000031
【０１４０】
【表２Ｆ】
2020196765.tif 000032
【０１４１】
【表２Ｇ】
2020196765.tif 000033
【０１４２】
【表２Ｈ】
2020196765.tif 000034
【０１４３】
【表２Ｉ】
2020196765.tif 000035
【０１４４】
C:図3に記載されたピラゾール化合物の調製
【実施例６】
【０１４５】
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-4H-ピラゾール-3-イル]-安息香酸
6.1:  メチル3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾアート
ヘキサン中60%水素化ナトリウム1.7g(42mmol)を、あらかじめ0℃まで冷却したテトラヒドロフラン50ml及びジメチルホルムアミド50ml中メチル3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-ベンゾアート10g(35mmol)(実施例1.1に記載されているように調製)の溶液に添加する。反応物を20分間撹拌し、次いで1-クロロメトキシ-2-メトキシ-エタン4.4ml(38mmol)を滴下する。反応媒体を0℃から室温に2時間撹拌する。水を添加し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物14.8gを得、7/3 ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。メチル3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾアート12.8g(99%)を得る。
【０１４６】
6.2:  3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-安息香酸
水酸化ナトリウム2.8g(69mmol)を、テトラヒドロフラン90ml、メタノール30ml及び水1ml中メチル3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾアート12.8g(34mmol)の溶液に添加する。反応媒体を還流下で8時間加熱する。水を添加後、反応媒体をpH 6に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-安息香酸12.4g(97%)を得る。
【０１４７】
6.3:  1-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-エタノン
1Mテトラヒドロフラン中メチルリチウム溶液101ml(101mmol)を、テトラヒドロフラン90ml及びジエチルエーテル90ml中3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-安息香酸12.1g(34mmol)の、あらかじめ-78℃まで冷却した溶液に滴下する。反応媒体を-78℃から室温に18時間撹拌する。塩化トリメチルシリル9ml(75mmol)を添加し、反応媒体を45分間再び撹拌する。水100mlと、それに続いて1M塩酸水溶液100mlを添加し、次いで反応媒体をジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物19gを得、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、6/4ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出する。12g(98%)1-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-エタノンを得る。
【０１４８】
6.4:  メチル4-{3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-3-オキソ-プロピオニル}-ベンゾアート
2Mテトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドの市販溶液65ml(130mmol)を、テトラヒドロフラン90ml中1-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-エタノン12g(33mmol)の、あらかじめ-78℃まで冷却した溶液に滴下する。-78℃で1時間撹拌後、ジオキサン70ml中メチル4-クロロカルボニル-ベンゾアート7.2g(36mmol)の溶液を滴下する。反応媒体を-78℃から室温に18時間撹拌する。水を添加し、1M塩酸水溶液を添加してpH5〜6に中和した後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物20.5gを得、99/1ジクロロメタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。メチル4-{3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-3-オキソ-プロピオニル}-ベンゾアート5g(29%)を得る。
【０１４９】
6.5:  メチル4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-4H-ピラゾール-3-イル}-ベンゾアート
ヒドラジン水和物0.5ml(10.4mmol)を、メタノール35ml中メチル4-{3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-3-オキソ-プロピオニル}-ベンゾアート2.7g(5.2mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で18時間撹拌する。水を添加後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。得られた残留物を、ヘプタン/ジエチルエーテル混合物(1/1)で再結晶する。メチル4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-4H-ピラゾール-3-イル}-ベンゾアート2.7g(75%)を淡黄色固体の形態で得る。
【０１５０】
6.6:  エチル3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピラゾール-1-カルボキシラート
トリエチルアミン0.2ml(1.4mmol)、次いでクロロギ酸エチル0.2ml(1.8mmol)を、メチル4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-4H-ピラゾール-3-イル}-ベンゾアート0.3g(0.6mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で18時間撹拌する。水を添加後、反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物0.5gを得、8/2ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。エチル3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピラゾール-1-カルボキシラート0.3g(88%)を得る。
【０１５１】
6.7:  エチル3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピラゾール-1-カルボキシラート
エチル3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピラゾール-1-カルボキシラート0.3g(0.5mmol)を、メタノール3ml、テトラヒドロフラン10ml及び0.3ml濃縮硫酸の溶液に入れ、次いで室温で48時間撹拌する。水を添加し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。エチル3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピラゾール-1-カルボキシラート264mg(100%)を得る。
【０１５２】
6.8:  4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-安息香酸
1M水酸化ナトリウム水溶液0.8ml(0.8mmol)を、テトラヒドロフラン5ml及び水0.5ml中エチル3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピラゾール-1-カルボキシラート130mg(0.3mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で4時間撹拌する。水を添加し、塩酸の1M溶液でpH4〜5に酸性化した後、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。粗残留物130mgを得、1/1ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-安息香酸80mg(74%)を得る。
【実施例７】
【０１５３】
4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-4H-ピラゾール-3-イル}-安息香酸
1M水酸化ナトリウム水溶液0.7ml(0.7mmol)を、テトラヒドロフラン7ml及び水0.5ml中エチル3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピラゾール-1-カルボキシラート(6.6に記載されているように調製)130mg(0.2mmol)の溶液に添加する。反応混合物を60℃で17時間加熱する。冷却し、1M塩酸水溶液でpH3に酸性化した後、反応媒体を濾過する。沈殿物を水で洗浄し、真空下で乾燥する。4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-4H-ピラゾール-3-イル}-安息香酸93mg(84%)を白色固体の形態で得る。
【０１５４】
【表３】
2020196765.tif 000036
【０１５５】
D:図4に記載されたイソオキサゾール化合物の調製
【実施例８】
【０１５６】
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
8.1:  メチル4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-ベンゾアート
エタノール50ml中エチル3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピラゾール-1-カルボキシラート(6.6に記載されているように調製)2.1g(4mmol)の溶液を、水20ml中ヒドロキシルアミン塩酸塩0.7g(10mmol)の溶液に添加する。反応媒体を還流下で18時間加熱する。冷却後、形成された沈殿物を濾過し、次いで真空下で乾燥する。メチル4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-ベンゾアート1.5g(48%)を得る。
【０１５７】
8.2:  4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
1M水酸化ナトリウム水溶液500μl(0.5mmol)を、テトラヒドロフラン10ml及び水1ml中メチル4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-ベンゾアート140mg(0.3mmol)の溶液に添加する。室温で18時間撹拌後、水を添加し、次いで媒体を1M塩酸水溶液で酸性化する。形成された沈殿物を濾過し、次いで真空下で乾燥する。得られた残留物を、50/50ヘプタン/酢酸エチル溶液で溶出するシリカゲルで精製する。4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸80mg(60%)を白色固体の形態で得る。
【実施例９】
【０１５８】
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
9.1:  メチル4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-ベンゾアート
炭酸セシウム170mg(0.9mmol)を、ジメチルホルムアミド7ml中メチル4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-ベンゾアート(8.1に記載されているように調製)320mg(0.7mmol)、ヨウ化プロピル60μl(0.9mmol)の溶液に添加する。反応混合物を80℃で18時間加熱し、冷却し、次いで濾過する。濾液を乾燥するまで蒸発させた後、得られた粗残留物を、50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。メチル4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-ベンゾアート140mg(42%)を白色固体の形態で得る。
【０１５９】
9.2:  4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
1M水酸化ナトリウム水溶液500μl(0.5mmol)を、テトラヒドロフラン7ml及び水2mlの混合物中メチル4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-ベンゾアート140mg(0.3mmol)の溶液に添加する。室温で18時間撹拌後、テトラヒドロフランを乾燥するまで蒸発させ、次いで1M塩酸水溶液を添加して反応媒体をpH2〜3に酸性化する。形成された生成物が沈殿し、濾過し、メタノールですすぐ。4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸130mg(94%)を得る。
【０１６０】
【表４Ａ】
2020196765.tif 000037
【０１６１】
【表４Ｂ】
2020196765.tif 000038
【０１６２】
E:図5に記載されたチアゾール化合物の調製
【実施例１０】
【０１６３】
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
10.1:  1-(5-ブロモ-2-エトキシメトキシ-フェニル)-アダマンタン
ヘキサン中60%水素化ナトリウム4.7g(120mmol)を、ジメチルホルムアミド300ml及びテトラヒドロフラン300mlの混合物中2-アダマンタン-1-イル-4-ブロモ-フェノール30g(100mmol)の、あらかじめ0℃まで冷却した溶液に少量ずつ添加する。0℃で30分間撹拌後、クロロメトキシエタン10.6ml(120mmol)を滴下する。反応媒体を0℃から室温に4時間撹拌する。水を添加後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で十分に洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。1-(5-ブロモ-2-エトキシメトキシ-フェニル)-アダマンタン35g(95%)。
【０１６４】
10.2:  3-(アダマンタン-1-イル)-4-エトキシメトキシ-フェニル-ボロン酸
2.5Mブチルリチウムヘキサン溶液28ml(70mmol)を、テトラヒドロフラン210ml中1-(5-ブロモ-2-エトキシメトキシ-フェニル)-アダマンタン21g(60mmol)の、あらかじめ-78℃まで冷却した溶液に滴下する。-78℃で1時間撹拌後、ホウ酸トリイソプロピル15ml(60mmol)を添加する。反応媒体を-78℃で1時間、次いで室温で5時間撹拌する。0℃に冷却後、1M塩酸水溶液80ml(80mmol)を添加し、媒体を30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次いで蒸発させる。得られた残留物をヘプタンに吸収させ、次いで沈殿物を濾過する。3-(アダマンタン-1-イル)-4-エトキシメトキシ-フェニル-ボロン酸13.4g(73%)を得る。
【０１６５】
10.3:  エチル4-チアゾール-2-イル-ベンゾアート
ヨウ化トリメチルシリル31ml(20mmol)、次いでテトラヒドロフラン75ml中2-ブロモチアゾール30g(200mmol)の溶液を、1,2-ジブロモエタン4.5ml(150mmol)によりあらかじめ活性化したテトラヒドロフラン90ml中亜鉛粉末36g(550mmol)の懸濁液に添加した。反応媒体を15分間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン375ml中エチル4-ヨードベンゾアート46ml(300mmol)の溶液、及び最後にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム2.7gを添加する。反応混合物を次いで60℃で18時間加熱する。冷却し、セライトで濾過した後、濾液を蒸発乾固する。粗残留物156gを得、9/1ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。エチル4-チアゾール-2-イル-ベンゾアート37g(93%)を得る。
【０１６６】
10.4:  エチル4-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-ベンゾアート
クロロホルム95ml中臭素11ml(200mmol)の溶液を、あらかじめ0℃まで冷却したクロロホルム400ml中エチル4-チアゾール-2-イル-ベンゾアート37g(160mmol)の溶液に滴下する。反応媒体を次いで0℃から室温に24時間撹拌する。水を添加し、ジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物59.6gを得、9/1ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。エチル4-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-ベンゾアート16.3g(31%)を淡いピンク色の固体の形態で得る。
【０１６７】
10.5:  エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート
2M炭酸カリウム水溶液20ml(40mmol)を、ジメトキシエタン50ml中エチル4-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-ベンゾアート5g(16mmol)及び3-(アダマンタン-1-イル)-4-エトキシメトキシ-フェニル-ボロン酸7g(21mmol)の混合物に滴下する。反応媒体を次いで窒素脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.9g(0.8mmol)を添加し、反応媒体を100℃で4時間加熱する。冷却し、水を添加した後、媒体をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物13.4gを得、95/5ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート7.5g(87%)を得る。
【０１６８】
10.6:  4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
水酸化ナトリウム粉末58mg(1.4mmol)を、テトラヒドロフラン25ml、メタノール2.5ml、及び水0.5ml中エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート500mg(1mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で4時間撹拌し、次いで水を添加し、媒体を1M塩酸水溶液でpH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物430mgを得、トルエンで再結晶する。240mg(51%) 4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸を得る。
【実施例１１】
【０１６９】
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-イソブトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
11.1:  エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート
濃縮硫酸0.7mlを、テトラヒドロフラン35ml及びエタノール35ml中エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]ベンゾアート(実施例10.5に記載されているように調製) 7g(13.5mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で4時間、次いで還流下で8時間撹拌する。冷却後、水を添加し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート7.8g(100%)を得る。
【０１７０】
11.2:  エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-イソブトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート
ジグライム2ml中エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート100mg(0.2mmol)、1-ブロモ-2-メチルプロパン36mg(0.3mmol)、水酸化カリウム13.4mg(0.2mmol)の混合物を、還流下で5時間加熱する。冷却し、水で希釈した後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。得られた粗残留物を、9/1ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-イソブトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート104mg(93%)を得る。
【０１７１】
11.3:  4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-イソブトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
実施例10.6と同一のプロトコルに従って、104mg(0.2mmol)から、4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-イソブトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸95mg(97%)を白色固体の形態で得る。
【実施例１２】
【０１７２】
4-[5-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
12.1:  2-tert-ブチル-4-ヨード-フェノール
N-ヨードスクシンイミド16.5g(73mmol) を、アセトニトリル250ml中2-tertブチルフェノール10g(67mmol)及びトリフルオロ酢酸1.5ml(20mmol)の、あらかじめ0℃まで冷却した溶液に少量ずつ添加する。室温で18時間撹拌後、酢酸エチルを添加し、反応媒体を飽和塩化ナトリウム水溶液、次いでチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物を、95/5 ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。2-tert-ブチル-4-ヨード-フェノール7.5g(37%)を得る。
【０１７３】
12.2:  2-tert-ブチル-4-ヨード-1-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゼン
ヘキサン中60%水素化ナトリウム1.3g(33mmol)を、2-tert-ブチル-4-ヨード-フェノール7.5g(27mmol)、テトラヒドロフラン65ml及びジメチルホルムアミド65mlの、あらかじめ0℃まで冷却した溶液に少量ずつ添加する。0℃で30分間撹拌後、1-クロロメトキシ-2-メトキシ-エタン3.7ml(33mmol)を滴下する。反応媒体を室温で1時間撹拌し、次いで氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物13.6gを得、ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。2-tert-ブチル-4-ヨード-1-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゼン7.3g(74%)を得る。
【０１７４】
12.3:  3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゼンボロン酸
2.5Mヘキサン中ブチルリチウム9.5ml(24mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン72ml中2-tert-ブチル-4-ヨード-1-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゼン7.2g(20mmol)の、あらかじめ-78℃まで冷却した溶液に添加する。-78℃で1時間撹拌後、ホウ酸トリイソプロピル5ml(22mmol)を滴下する。反応媒体を-78℃から室温に2時間撹拌する。反応媒体を0℃に再び冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、媒体を1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゼンボロン酸5.5g(100%)を得る。
【０１７５】
12.4:  エチル4-{5-[3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート
実施例10.5と同様の方法で、エチル4-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)ベンゾアート(10.4に記載されているように調製)4.7g(15mmol)及び3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゼンボロン酸5.5g(20mmol)から、エチル4-{5-[3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート4.9g(69%)を得る。
【０１７６】
12.5:  エチル4-[5-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート
実施例11.1と同様の方法で、エチル4-{5-[3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート4.9g(10mmol)から、4-[5-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート2.5g(63%)を得る。
【０１７７】
12.6:  エチル4-[5-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート
実施例9.1と同様の方法で、エチル4-[5-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート200mg(0.5mmol)及びヨウ化メチル100μl(1.6mmol)から、4-[5-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート191mg(92%)を得る。
【０１７８】
12.7:  4-[5-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
実施例9.2と同様の方法で、エチル4-[5-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート187mg(0.45mmol)から、130mg(74%)4-[5-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸を黄色粉末の形態で得る。
【実施例１３】
【０１７９】
4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
13.1:  4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゼンボロン酸
実施例12.3と同様の方法で、4-ブロモ-1-エトキシメトキシ-2-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゼン(5.2に記載されているように調製)5.7g(16mmol)から、4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゼンボロン酸5g(98%)を得る。
【０１８０】
13.2:  エチル4-{5-[4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート
実施例10.5と同様の方法で、エチル4-{5-ブロモ-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート(10.4に記載されているように調製)0.8g(2.4mmol)及び4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゼンボロン酸1g(2.4mmol)から、エチル4-{5-[4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート1g(66%)を得る。
【０１８１】
13.3:  エチル4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート
実施例11.1と同様の方法で、エチル4-{5-[4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート1g(2mmol)から、エチル4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート550mg(40%)を得る。
【０１８２】
13.4:  4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
実施例9.2と同様の方法で、エチル4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート170mg(0.4mmol)から、140mg(87%)4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸を黄色固体の形態で得る。
【実施例１４】
【０１８３】
4-[5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
14.1:  1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン6-ボロン酸
12.3と同様の方法で、6-ブロモ-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン5g(19mmol)から、3.5g(79%)1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン 6-ボロン酸を得る。
【０１８４】
14.2:  エチル4-[5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート
実施例10.5と同様の方法で、エチル4-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)ベンゾアート(10.4に記載されているように調製)0.7g(2.2mmol)及び1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン6-ボロン酸0.7g(2.9mmol)で開始して、エチル4-[5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート0.5g(54%)を得る。
【０１８５】
14.3:  4-[5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
実施例9.2と同様の方法で、エチル4-[5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート0.5g(1.2mmol)から、0.42g(90%)4-[5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸を得る。
【０１８６】
【表５Ａ】
2020196765.tif 000039
【０１８７】
【表５Ｂ】
2020196765.tif 000040
【０１８８】
【表５Ｃ】
2020196765.tif 000041
【０１８９】
【表５Ｄ】
2020196765.tif 000042
【０１９０】
【表５Ｅ】
2020196765.tif 000043
【０１９１】
【表５Ｆ】
2020196765.tif 000044
【０１９２】
【表５Ｇ】
2020196765.tif 000045
【０１９３】
F:図6、図7及び図8に記載されたヘテロアリール化合物の記載
【０１９４】
【表６Ａ】
2020196765.tif 000046
【０１９５】
【表６Ｂ】
2020196765.tif 000047
【０１９６】
G:分子薬理学テスト
原理:
RARに対する本発明者らの分子の活性は、エストロゲン受容体のDNA結合ドメイン(DBD)と融合したRARのリガンド結合ドメイン(LBD)を発現する組換え系を用いて測定する。受容体エストロゲン応答エレメント(ERE)に対する受容体の特異的トランス活性化は、ルシフェラーゼの転写をもたらす。このレポーター遺伝子の発現を、この基質であるルシフェリンの添加後の発光により定量化する。
【０１９７】
この系は、Ballaguer教授(INSERM 439、モンペリエ)によって、ERE-βGlob-Luc-SV-Neo及びRAR(α、β、γ)-ER-DBD-puroプラスミドによるHeLaの安定なトランスフェクション後に作製された。
【０１９８】
化合物は、基礎対照及び最大効力対照(CD0193、100nM飽和濃度を有する参照アゴニスト): Y=((X〜0%)/(100%〜0%))*100に対して正規化した、用量反応(10000nM〜0.04nM)により評価する。
【０１９９】
親和性(nMでのEC50)及び効力(%)は、4パラメータ非線形回帰(モデル205)によるXLfit(IDBS)ソフトウェアを用いて測定する。
【０２００】
プロトコル:
HeLa ERE Luc-hRAR細胞を96ウェルマイクロプレートに播種する(10,000細胞/100μL)。37℃/5%CO2でのインキュベーション4時間後、細胞を20×生成物5μLで処理する(最終DMSO 0.1%)。37℃/5%CO2でのインキュベーション18時間後、発色溶液100μL(ルシフェリン溶解緩衝液)を添加し、発光をマイクロプレートリーダーにより測定する。
【０２０１】
結果:
【０２０２】
【表７】
2020196765.tif 000048
【０２０３】
4-[5-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸は、3つのRARアイソフォームの部分的アゴニストである。
【０２０４】
存在する他の化合物は、10-9〜10-6Mにわたる活性範囲を有する、3つのRARアイソフォームの完全アゴニストである。これらは、RARベータ及びガンマで優先的に活性である。
【外国語明細書】
2020196765000001.pdf