(57)【要約】【課題】柔軟性に加え、伸縮性及び弾力性に富んだキチン・キトサン系複合体を得ることである。【解決手段】本発明は、キチン、キトサン、キチン誘導体、及びキトサン誘導体からなる群から選択される少なくとも一つの多糖と、トリメチレンカーボネート及びトリメチレンカーボネート誘導体の少なくとも一方から成るトリメチレンカーボネート系ポリマーとを含む、キチン・キトサン系複合体組成物である。また、本発明に係るキチン・キトサン系複合体は、上記の組成物を用いて製造される。具体的には、キチン、キトサン、キチン誘導体、及びキトサン誘導体からなる群から選択される少なくとも一つの多糖と、トリメチレンカーボネート及びトリメチレンカーボネート誘導体の少なくとも一方から成るトリメチレンカーボネート系ポリマーとを溶媒中で混合して溶液又は懸濁液を形成し、前記溶液又は前記懸濁液を加熱して該溶液又は該懸濁液から溶媒を除去することによりキチン・キトサン系複合体を製造する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
キチン、キトサン、キチン誘導体、及びキトサン誘導体からなる群から選択される少なくとも一つの多糖と、
トリメチレンカーボネート及びトリメチレンカーボネート誘導体の少なくとも一方から成るトリメチレンカーボネート系ポリマーと
を含む、キチン・キトサン系複合体組成物。
【請求項２】
キチン、キトサン、キチン誘導体、及びキトサン誘導体からなる群から選択される少なくとも一つの多糖と、トリメチレンカーボネート及びトリメチレンカーボネート誘導体の少なくとも一方から成るトリメチレンカーボネート系ポリマーとを溶媒中で混合して溶液又は懸濁液を形成し、前記溶液又は前記懸濁液を加熱して該溶液又は該懸濁液から溶媒を除去することによりキチン・キトサン系複合体を製造する、キチン・キトサン系複合体の製造方法。
【請求項３】
前記溶媒がグリセロールを含むことを特徴とする請求項２に記載のキチン・キトサン系複合体の製造方法。
【請求項４】
請求項２又は３に記載の製造方法において、
前記多糖を正に帯電させ、前記トリメチレンカーボネート系ポリマーを負に帯電させて、両者を前記溶媒中で混合することを特徴とするキチン・キトサン系複合体の製造方法。
【請求項５】
請求項４に記載の製造方法において、
前記多糖を４級アミノ化することにより該多糖を正に帯電させることを特徴とするキチン・キトサン系複合体の製造方法。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の製造方法において、
前記トリメチレンカーボネート系ポリマーにカルボン酸を導入することにより該ポリマーを負に帯電させることを特徴とするキチン・キトサン系複合体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キチン・キトサン系複合体組成物及びキチン・キトサン系複合体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キチン及びキトサンはエビやカニ等の甲殻類から得られる多糖類であり、生体親和性や抗菌性を有することが知られている。そのため、従来よりキチン・キトサンは、再生医療の足場材料、創傷被覆材料等、医療素材としての利用が検討されている。しかし、キチン・キトサンを単独で利用した素材は柔軟性に欠けるため、脆いという欠点がある。
【０００３】
そこで、キチン・キトサンを他の化合物と組み合わせて化学的に複合化した複合化材料の開発が進められている（例えば特許文献１）が、これまで開発されている複合化材料では、縫合糸や創傷被覆材のように、しなやかさが求められる医療素材の材料に利用するには伸縮性や弾力性が低く、改善が必要であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開2005-281425号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、柔軟性に加え、伸縮性及び弾力性に富んだキチン・キトサン系複合体を得ることである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するために成された本発明の第１態様は、
キチン、キトサン、キチン誘導体、及びキトサン誘導体からなる群から選択される少なくとも一つの多糖と、
トリメチレンカーボネート及びトリメチレンカーボネート誘導体の少なくとも一つから成るトリメチレンカーボネート系ポリマーと
を含む、キチン・キトサン系複合体組成物である。
【０００７】
上記キチン・キトサン系複合体組成物を溶媒に溶解して溶液又は懸濁液にし、加熱して溶媒を除去することにより、キチン・キトサン系複合体が得られる。該複合体では、トリメチレンカーボネート系ポリマーとキチン・キトサン又はキチン・キトサン誘導体が化学的に結合するのではなく、トリメチレンカーボネート系ポリマーにより形成される網目構造中にキチン・キトサン又はキチン・キトサン誘導体からなる鎖状構造が入り込んだ状態となる。したがって、トリメチレンカーボネート系ポリマーの有する優れた伸縮性、弾力性と、キチン・キトサンの特性（抗菌性、生体親和性）を兼ね備えた複合体を得ることができる。しかも、トリメチレンカーボネート系ポリマーは生体適合性に優れていることから、前記キチン・キトサン系複合体は、医療素材として有用である。また、前記複合体はキチン・キトサンに由来する抗菌性を備えることから、医療素材はもちろん、介護用品や乳幼児用品等の素材にも用いることができる。
【０００８】
上記キチン・キトサン系複合体組成物に含まれる多糖は一種類でもよく複数種類でもよい。また、同様に、上記キチン・キトサン系複合体組成物に含まれるトリメチレンカーボネート系ポリマーは一種類でもよく複数種類でもよい。
【０００９】
上記キチン・キトサン系複合体組成物から得られる複合体の物性（弾力性、伸縮性等）は、キチン・キトサン系複合体組成物における、多糖とトリメチレンカーボネート系ポリマーの比率によって決まる。言い換えると、該比率を調整することにより、用途に応じた適宜の物性の複合体を得ることができる。
【００１０】
また、本発明の第２態様は、キチン・キトサン系複合体を製造する方法であって、
キチン、キトサン、キチン誘導体、及びキトサン誘導体からなる群から選択される少なくとも一つの多糖と、トリメチレンカーボネート及びトリメチレンカーボネート誘導体の少なくとも一つから成るトリメチレンカーボネート系ポリマーとを溶媒中で混合して溶液又は懸濁液を形成し、前記溶液又は前記懸濁液を加熱して該溶液又は該懸濁液から溶媒を除去することを特徴とする。
【００１１】
上記製造方法においては、前記溶媒にグリセロールを含めることで、溶液又は懸濁液を加熱して溶媒を除去するときに気泡の発生を抑えることができる。これにより、キチン・キトサン系複合体の透明度が上がる。また、引張強度の改善を図ることができる。
【００１２】
また、上記製造方法においては、前記多糖を正に帯電させ、前記トリメチレンカーボネート系ポリマーを負に帯電させて、両者を前記溶媒中で混合することが好ましい。このようにすることで、溶媒中で多糖とポリマーを効率よく混合することができる。
【００１３】
この場合、前記多糖を正に帯電させる方法としては、前記多糖を４級アミノ化する方法が挙げられる。また、前記トリメチレンカーボネート系ポリマーを負に帯電させる方法としては、該ポリマーにカルボン酸を導入する方法が挙げられる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、キチン・キトサン又はキチン・キトサン誘導体に、トリメチレンカーボネート系ポリマーを組み合わせたため、柔軟性、伸縮性、及び弾力性に富んだキチン・キトサン系複合体を得ることができる。また、キチン・キトサン、キチン・キトサン誘導体は抗菌性、生体適合性に優れ、トリメチレンカーボネート系ポリマーは生体適合性に優れることから、本発明に係る前記キチン・キトサン系複合体は、医療素材として有用であり、特に優れた伸縮性、優れた弾力性が求められる縫合糸や創傷被覆材に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の実施例１に係るキチン・キトサン系複合体（フィルム）を製造する手順を示す図。
【図２】キトサン及びキトサン誘導体である４級アミノ化キトサン、N,N,N-トリメチルキトサンの化学構造、並びに合成条件を示す図。
【図３】キトサン（ａ）及びキトサン誘導体である４級アミノ化キトサン（ｂ）、N,N,N-トリメチルキトサン（ｃ）の３Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図４】ポリトリメチレンカーボネート及びその誘導体であるポリＭＢＣ並びにＴＭＣとＭＢＣの共重合体の合成経路及び合成条件を示す図。
【図５】製造例１の溶液（Ａ）及び溶液（Ｃ）からフィルムを得るまでの一工程の概略図、フィルムの外観写真、及びフィルムの内部構造の模式図。
【図６】溶液（Ａ）〜（Ｃ）から得られたフィルムのＦＴ−ＩＲスペクトル（ａ）、溶液（Ａ）及び（Ｃ）から得られたフィルムの引張試験による応力−歪み曲線（ｂ）。
【図７】製造例２の溶液（Ｄ）及び溶液（Ｅ）からフィルムを得るまでの一工程の概略図、及びフィルムの外観写真。
【図８】溶液（Ｄ）及び（Ｅ）から得られたフィルムのＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外分光光度計）スペクトル（ａ）、溶液（Ｄ）及び（Ｅ）から得られたフィルムの引張試験による応力−歪み曲線（ｂ）。
【図９】製造例３の溶液（Ｆ）〜（Ｈ）からフィルムを得るまでの一工程の概略図、フィルムの外観写真、及びフィルムの内部構造の模式図。
【図１０】溶液（Ｆ）〜（Ｈ）から得られたフィルムのＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外分光光度計）スペクトル（ａ）、溶液（Ｆ）〜（Ｈ）から得られたフィルムの引張試験による応力−歪み曲線（ｂ）。
【図１１】本発明の実施例２に係るキチン・キトサン系複合体（フィルム）を製造する手順を示す図。
【図１２】手順（４）において４０℃で加熱して得られたフィルムの外観写真（ａ）、及び２５℃で加熱して得られたフィルムの外観写真（ｂ）。
【図１３】本発明の実施例３に係るキチン・キトサン系複合体であるフィルムの外観写真図であって、ＣＳ、ＰＴＭＣ、グリセロールの混合比（ＣＳ：ＰＴＭＣ：グリセロール）が９０：０：１０（ａ）、７５：２５：０（ｂ）、６７．５：２２．５：１０（ｃ）、６０：２０：２０（ｄ）のときの写真。
【図１４】実施例３で得られた４種類のフィルムの引張試験による応力−歪み曲線。
【図１５】実施例３で得られた４種類のフィルムの圧縮試験による応力−歪み曲線。
【図１６】ＣＳ−ｇ−ＰＴＭＣ複合体の概略的な合成経路を示す図。
【図１７】図１６の合成経路における中間生成物の３Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明に係るキチン・キトサン系複合体組成物及びキチン・キトサン系複合体の製造方法について実施例を挙げて説明する。
【００１７】
［実施例１］
１．キチン・キトサン系複合体の製造
図１は、本発明の実施例１に係るキチン・キトサン系複合体の製造方法の手順を概略的に示す図である。この実施例では、キチン・キトサン系複合体から成るフィルムを製造することとする。
【００１８】
手順（１）：水又はN,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が収容された容器に、キトサン（ＣＳ）又はＣＳ誘導体と、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）又はＰＴＭＣ誘導体とから成る組成物を加え、混合して溶液又は混濁液（以下、まとめて「溶液」ということとする。）を得る。
手順（２）：手順（１）で得られた溶液を直径50mmのテフロン皿に所定量入れる。
手順（３）：テフロン皿を１−２日間、40℃-80℃に加熱して、溶液中の溶媒を除去する。
手順（４）：続いて減圧下でテフロン皿を40℃-80℃に加熱し、さらに、溶液中の溶媒を除去する。
手順（５）：テフロン皿からフィルムを剥がす。
【００１９】
ＣＳ誘導体としては４級アミノ化キトサン（ＱＣＳ）、又はN,N,N-トリメチルキトサン（ＴＭＣＳ）を用いることができる。図２にＣＳ、ＱＣＳ及びＴＭＣＳの構造式を示す。また、ＣＳからＱＣＳ及びＴＭＣＳを合成する条件を示す。具体的には、ＱＣＳは、ＣＳにグリシジルトリメチルアンモニウムクロリドと0.5%酢酸を添加し、一晩放置することにより得た。また、ＴＭＣＳは、ＣＳにヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）、ヨードメタン（ＣＨ３Ｉ）、15%水酸化ナトリウム、N-メチル-2-ピロリドン（ＮＭＰ）を添加し、室温で4日間放置することにより得た。
【００２０】
得られたＱＣＳ及びＴＭＣＳの物性値を以下の表１に示す。また、図３の（ａ）〜（ｃ）はそれぞれＣＳ、ＱＣＳ、ＴＭＣＳの３Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【表１】
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【００２１】
また、ＰＴＭＣ誘導体としては、ポリＭＢＣ（[0]5-methyl-5-benzyloxycarbonyl-1,3-dioxan-2-one）並びにＴＭＣとＭＢＣの共重合体を用いることができる。図４に、ポリＴＭＣ及びポリＭＢＣ並びにＴＭＣとＭＢＣの共重合体の合成経路、及び各過程における合成条件を示す。また、これらポリＭＢＣ並びにＴＭＣとＭＢＣの共重合体の物性値を以下の表２に示す。
【表２】
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【００２２】
なお、図１において、手順（２）、（３）、（４）に掲載した写真は、それぞれ、ＣＳとＰＴＭＣから成る組成物と水を混合して得られた溶液、該溶液を加熱している途中でテフロン皿から取り外した複合体、溶液の加熱が終了した時点のテフロン皿の内部の様子を示している。手順（３）及び（４）の写真から分かるように、加熱の途中では複合体は白濁色であったが、加熱終了時の複合体は略透明であった。
【００２３】
上記手順（１）〜（５）によって実際にフィルムを製造した例について説明する。なお、以下の説明では、
＜製造例１＞
1v/v%の酢酸：40mLとＣＳ：0.4gとから成る溶液（Ａ）、1v/v%の酢酸：40mLとポリＭＢＣ：0.4gとから成る溶液（Ｂ）、1v/v%の酢酸：20mLとＣＳ：0.2gとポリＭＢＣ：0.2gとから成る溶液（Ｃ）を調製し（手順（１））、手順（２）〜（５）によってフィルムを製造した。溶液（Ａ）及び溶液（Ｃ）からフィルムを得るまでの一工程を示す図、フィルムの外観写真及びフィルムの内部構造の模式図を図５に示す。
図５の外観写真は、透明度の確認のため、文字と絵が描かれた紙の上にフィルムを載置して撮影したものである。図５の外観写真から分かるように、溶液（Ａ）、（Ｃ）から得られたフィルムはいずれも透明度が高く、フィルムを通して文字及び絵を確認することができた。
【００２４】
図６（ａ）は、溶液（Ａ）〜（Ｃ）から得られたフィルムのＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外分光光度計）スペクトル、（ｂ）は溶液（Ａ）及び（Ｃ）から得られたフィルムの引張試験による応力−歪みカーブである。
図６（ａ）から分かるように、溶液（Ｃ）から得られたフィルムのＦＴ−ＩＲスペクトルは、溶液（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれから得られたフィルムのＦＴ−ＩＲスペクトルを足し合わせたような形状であった。
また、図６（ｂ）から、溶液（Ａ）から得られたフィルムに比べると、溶液（Ｃ）から得られたフィルムは、引き延ばすためには強い力を加える必要があり、伸縮性が低く、弾性変形し難いことが分かった。
【００２５】
＜製造例２＞  
水：20mLとＱＣＳ：0.4gから成る溶液（Ｄ）、水：20mLと15%の水酸化ナトリウム：1mLとＱＣＳ：0.2gとＴＭＣ（７）−ＭＢＣ（３）：0.2gとから成る溶液（Ｅ）とを用い、手順（２）〜（５）によってフィルムを製造した。溶液（Ｄ）及び溶液（Ｅ）からフィルムを得るまでの一工程を示す図、及びフィルムの外観写真を図７に示す。図７の外観写真から分かるように、溶液（Ｄ）から得られたフィルムは透明度が高く、フィルムを通して文字及び絵を確認することができた。一方、溶液（Ｅ）から得られたフィルムは、丸く縮んだ状態であり、透明度も低かった。
【００２６】
図８（ａ）は、溶液（Ｄ）及び（Ｅ）から得られたフィルムのＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外分光光度計）スペクトル、（ｂ）は溶液（Ｄ）及び（Ｅ）から得られたフィルムの引張試験による応力−歪み曲線である。
【００２７】
＜製造例３＞
N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）：20mLとＴＭＣＳ：0.4gとから成る溶液（Ｆ）と、ＤＭＦ：20mLとＴＭＣＳ：0.2gとＰＴＭＣ：0.2gとから成る溶液（Ｇ）と、ＤＭＦ：20mLとＴＭＣＳ：0.2gとＴＭＣ（７）−ＭＢＣ（３）：0.2gとから成る溶液（Ｈ）とを用い、手順（２）〜（５）によってフィルムを製造した。
フィルムを得るまでの一工程を示す図、フィルムの外観写真及びフィルムの内部構造の模式図を図９に示す。図９の外観写真から分かるように、溶液（Ｆ）から得られたフィルムは、該フィルムを通して文字及び絵を確認することができる程度の透明度を有していたが、丸く固まった状態であった。一方、溶液（Ｇ）及び（Ｈ）からは、フィルム状の複合体は得られなかった。
図１０（ａ）は、溶液（Ｆ）〜（Ｈ）から得られたフィルムのＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外分光光度計）スペクトル、（ｂ）は溶液（Ｆ）〜（Ｈ）から得られたフィルムの引張試験による応力−歪みカーブである。
【００２８】
以下の表３に、製造例１〜３で得られたフィルムの柔軟性の評価結果を示す。
【表３】
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【００２９】
［実施例２］
１．キチン・キトサン系複合体の製造
この実施例は、キトサン（ＣＳ）とポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）の混合比率の違い、及び加熱温度の違いによる複合体（フィルム）の外観の違いを調べるために行った。
【００３０】
図１１に、実施例２に係るキチン・キトサン系複合体の製造方法の手順を概略的に示す。実施例１の製造方法の手順（１）では、ＣＳ又はＣＳ誘導体と、ＰＴＭＣ又はＰＴＭＣ誘導体とからなる組成物を溶媒に加えたのに対して、実施例２の製造方法の手順（１）では、ＣＳを1v/v%び酸性溶液に溶解した溶液とＰＴＭＣを1w/w%のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した溶液を混合して、溶液を得た。このとき、混合溶液中のＣＳとＰＴＭＣの比（ＣＳ：ＰＴＭＣ）が、１００：０〜２５：７５となるように、ＣＳ溶液及びＰＴＭＣ溶液の各混合量を調製した。
【００３１】
また、実施例１の手順（３）及び（４）では、いずれもテフロン皿を40℃-80℃に加熱したが、実施例２の手順（３）ではテフロン皿を25℃又は40℃に加熱し、手順（４）では室温下にテフロン皿を放置した。
以下の式（１）に本実施例で用いたＰＴＭＣの構造式を、表４にその物性値を示す。
【化１】
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【表４】
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【００３２】
図１２の左側３枚は手順（４）において４０℃で加熱したときのフィルムの外観写真、右側４枚は手順（４）において２５℃で加熱したときのフィルムの外観写真である。各外観写真に記載されている比は、いずれもＣＳ：ＰＴＭＣを示している。
これらの外観写真の比較から分かるように、４０℃で加熱したときよりも２５℃で加熱したときの方が、得られたフィルムの透明度が高かった。これは、低温で加熱した方が混合溶液から溶媒が蒸発する際に気泡の発生が抑えられるためであると思われる。また、複合体に占めるＰＴＭＣの割合が大きくなるとフィルムの形状が崩れ、特に２５℃で加熱し、ＰＴＭＣの割合が７５％の複合体ではフィルムを形成することができなかった。
【００３３】
［実施例３］
この実施例は、ＣＳ溶液とＰＴＭＣ溶液の混合液にグリセロールを添加して複合体を製造したことによる該複合体の外観及び引張強度の変化を調べたものである。この実施例では、基本的には実施例２に示した製造方法と同様の手順によって複合体（フィルム）を製造したが、本実施例では、実施例２に示した製造方法の手順（１）において、ＣＳ溶液にグリセロールを添加した。また手順（３）ではテフロン皿を２５℃に加熱した。
【００３４】
図１３はＣＳ：ＰＴＭＣ：グリセロールの混合比を９０：０：１０、７５：２５：０、６７．５：２２．５：１０、６０：２０：２０としたときの、フィルムの外観写真を示している。図１３及び実施例２で説明した図１２との比較から分かるように、グリセロールを添加することによってフィルムの透明度が高まった。
【００３５】
図１４、図１５は、それぞれ図１３の（ａ）〜（ｄ）に示すフィルムの引張試験による応力−歪み曲線、圧縮試験による応力−歪み曲線である。これらの図より、グリセロールの添加量が最も多かったフィルム（ｄ）は、その他のフィルムに比べると小さい力で大きく伸縮することが分かった。
【００３６】
図１６は、グリセロールが添加された複合体（ＣＳ−ｇ−ＰＴＭＣ複合体）の概略的な合成経路を示す。また、以下の表５は、図１６に示す合成経路における中間生成物であるＰＴＭＣ−Ａｌｌｙｌ及びＰＴＭＣ−Ｅｐｏｘｙの物性値、図１７は３Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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