(57)【要約】【課題】STING作動活性を有し、STING関連疾患の予防または治療薬として有用であると期待される化合物を提供する。【解決手段】本開示は、式（Ｉ）：2020055860.tif 000386［式中の各記号は明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020055860.tif 000380
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩であって、式中：
式（Ａ−１）：
【化２】
2020055860.tif 000381
で示される部分構造は、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩＢ）：
【化３】
2020055860.tif 000382
で示される部分構造；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してヒドロキシ基またはハロゲン原子；
Ｂ１は、式（Ｂ１−Ａ）または式（Ｂ１−Ｂ）：
【化４】
2020055860.tif 000383
で示される基；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して水素原子または置換
基；
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ１ａ；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６は、それぞれ独立してＮまたはＣ；
Ｒ１ａは、水素原子または置換基；
Ｂ２は、式（Ｂ２−Ａ）または式（Ｂ２−Ｂ）：
【化５】
2020055860.tif 000384
で示される基；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して水素原子または置換基；
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ２ａ；
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５およびＺ２６は、それぞれ独立してＮまたはＣ；
Ｒ２ａは、水素原子または置換基；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子；および
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子であり、
但し：
Ｂ１またはＢ２の少なくとも１つは：
【化６】
2020055860.tif 000385
式中：
Ｒ１８は、水素またはＣ１−６アルキル；および
Ｒ１９は、ハロゲン原子
である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、STING (stimulator of interferon genes)作動活性を有し、癌および他の疾患の予防または治療薬として有用である環状ジヌクレオチドを提供する。
【発明の背景】
【０００２】
STING はTLR (toll-like receptor)とは異なる核酸を認識する受容体である。認識する天然型のリガンドとしては細菌や原虫由来のcyclic dinucleotide (CDN)または上流のcGAS (cyclic GMP-AMP synthase)によって合成された2',3'-cGAMPなどがある（Trends in Immunology 35, 88-93 (2014)）。天然型リガンドの1つの2',3'-cGAMPはピロホスファター
ゼ／ホスホジエステラーゼの1種であるENPP1 (ecto-nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase)によって分解されることや他のCDNはホスホジエステラーゼによって分解さ
れることが報告されている（Nat Chem Biol 10, 1043-1048 (2014); Cell Res 25, 539-550 (2015); Biochemistry 55, 837-849 (2016)）。STINGはこれらの天然型リガンドによ
って活性化され、下流でTBK1 (TANK binding kinase 1)のリン酸化を誘導し、その下流でIRF3 (Interferon regulatory factor 3)のシグナルおよびNFkBのシグナルを活性化する
ことによってI型インターフェロン（IFN）応答を誘導する（Trends in Immunology 35, 88-93 (2014)）。STINGシグナルのがんにおける重要性はノックアウトマウスを用いた試験によって示されている。STINGおよび下流シグナルのIRF3のノックアウトマウスを用いた
同種腫瘍移植マウスでは、癌免疫系の抑制により、癌細胞が野生型マウスよりも増殖することが報告されている（Immunity 41, 830-842 (2014)）。また同種腫瘍移植マウスにお
いて放射線治療を施すとがん細胞の増殖が抑えられるが、STINGおよび下流シグナルで産
生されるI型IFNの受容体IFNAR1 (Interferon (alpha and beta) receptor 1)のノックア
ウトマウスを用いた場合、この放射線による効果が減弱することも報告されている（Immunity 41, 843-852 (2014)）。これらのことからSTINGはがん細胞の増殖抑制に対して重要な役割を果たしており、STINGの活性化によって誘導される免疫シグナルの活性化は抗が
ん作用に結びつくと考えられる。よってSTINGアゴニストはがん免疫を狙った抗がん剤と
して使用できる可能性がある。またSTINGの活性化は自然免疫を活性化することからワク
チンの免疫効果に重要な役割を果たすと考えられている（Ther Adv Vaccines 1, 131-143
(2013)）。このことからSTINGアゴニストは種々のワクチンのアジュバントとして使用できる可能性がある。
【０００３】
以下の環状ジヌクレオチドが知られている。
【０００４】
特許文献１(WO 2014/093936)には、下記式：
【０００５】
【化１】
2020055860.tif 000002
【０００６】
［式中、各記号は特許文献１で定義される通りである。］
で表される化合物が記載されており、特許文献１によれば、当該化合物はSTING-dependent TBK1活性化剤であり、癌（特に固形癌）等の治療に有用であり、またアジュバントとして有用である。
【０００７】
特許文献２(WO 2014/189805)には、下記式：
【０００８】
【化２】
2020055860.tif 000003
【０００９】
［式中、各記号は特許文献２で定義される通りである。］
で表される化合物が記載されており、特許文献２によれば、当該化合物はSTINGを介する
免疫促進剤であり、癌等の治療に有用である。
【００１０】
特許文献３(WO 2015/077354)および非特許文献８(Cell reports 11, 1018-1030(2015))には、下記式：
【００１１】
【化３】
2020055860.tif 000004
【００１２】
［式中、各記号は特許文献３で定義される通りである。］
で表される化合物が記載されており、特許文献３によれば、当該化合物はSTINGアゴニス
トであり、癌等の治療に有用である。
【００１３】
特許文献４(WO 2013/185052)および非特許文献９(Sci.Transl. Med. 283, 283ra52(2015))には、c-di-AMP, c-di-GMP, c-di-IMP, c-AMP-GMP, c-AMP-IMP, およびc-GMP-IMPが記載されており、特許文献４によれば、当該化合物はSTING-dependent TBK1活性化剤である。
【００１４】
特許文献５(WO 2014/189806)には、下記式：
【００１５】
【化４】
2020055860.tif 000005
【００１６】
［式中、各記号は特許文献５で定義される通りである。］
で表される化合物が記載されており、特許文献５によれば、当該化合物はSTING依存シグ
ナル伝達を阻害し、自己免疫疾患等の治療に有用である。
【００１７】
特許文献６(WO 2015/185565)には、下記式：
【００１８】
【化５】
2020055860.tif 000006
【００１９】
［式中、各記号は特許文献６で定義される通りである。］
で表される化合物が記載されており、特許文献６によれば、当該化合物はSTINGモジュレ
ーターであり、炎症、アレルギー性自己免疫疾患、癌等の治療に有用であり、また、ワクチンアジュバントとして有用である。
【００２０】
特許文献７(WO 2014/179760)には、下記式：
【００２１】
【化６】
2020055860.tif 000007
【００２２】
［式中、各記号は特許文献７で定義される通りである。］
で表される化合物が記載されており、特許文献７によれば、当該化合物はType Iインターフェロン産生を増加し得、癌、自己免疫疾患、アレルギー反応等の治療に有用であり、ま
たアジュバントとして有用である。
【００２３】
特許文献８(WO 2014/179335)および非特許文献１０(Mol. Cell 154, 748-762(2013))には、下記式：
【００２４】
【化７】
2020055860.tif 000008
【００２５】
［式中、各記号は特許文献８で定義される通りである。］
で表される化合物が記載されており、特許文献８によれば、当該化合物はType Iインターフェロン産生を増加し得、炎症で特徴付けられる疾患、自己免疫疾患、シェーングレン症候群等の治療に有用である。
【００２６】
特許文献９(WO 2015/017652)には、下記式：
【００２７】
【化８】
2020055860.tif 000009
【００２８】
で表される化合物が記載されており、特許文献９によれば、当該化合物はSTINGモジュレ
ーターであり、癌、自己免疫疾患等の治療に有用であり、また、ワクチンとして有用である。
【００２９】
特許文献１０(WO 2016/096577)には、下記式：
【００３０】
【化９】
2020055860.tif 000010
【００３１】
で表される化合物が記載されており、特許文献１０によれば、当該化合物はSTINGアゴニ
ストであり、癌 (特に、固形膵臓癌) 等の治療に有用である。
【００３２】
特許文献１１(WO 2011/003025)には、下記式：
【００３３】
【化１０】
2020055860.tif 000011
【００３４】
で表される化合物が記載されており、特許文献１１によれば、当該化合物はSTINGアゴニ
ストである。
【００３５】
特許文献１２(WO 2016/096174)には、下記式：
【００３６】
【化１１】
2020055860.tif 000012
【００３７】
で表される化合物が記載されており、特許文献１２によれば、当該化合物はSTINGアゴニ
ストである。
【００３８】
特許文献１３(WO 2016/120305)には、下記式：
【００３９】
【化１２】
2020055860.tif 000013
【００４０】
で表される化合物が記載されており、特許文献１３によれば、当該化合物はSTINGアゴニ
ストである。
【００４１】
特許文献１４(WO 2016/145102)には、下記式：
【００４２】
【化１３】
2020055860.tif 000014
【００４３】
［式中、各記号は特許文献１４で定義される通りである。］
で表される化合物が記載されており、特許文献１４によれば、当該化合物はSTINGアゴニ
ストである。
【００４４】
特許文献１５(WO 2017/027646)には、下記式：
【００４５】
【化１４】
2020055860.tif 000015
【００４６】
［式中、各記号は特許文献１５で定義される通りである。］
で表される化合物が記載されており、特許文献１５によれば、当該化合物はSTINGアゴニ
ストである。
【００４７】
特許文献１６(WO 2017/075477)には、下記式：
【００４８】
【化１５】
2020055860.tif 000016
【００４９】
［式中、各記号は特許文献１６で定義される通りである。］
で表される化合物が記載されており、特許文献１６によれば、当該化合物はSTINGアゴニ
ストである。
【００５０】
特許文献１７(WO 2017/027645)には、下記式：
【００５１】
【化１６】
2020055860.tif 000017
【００５２】
［式中、各記号は特許文献１７で定義される通りである。］
で表される化合物が記載されており、特許文献１７によれば、当該化合物はSTINGアゴニ
ストである。
【発明の概要】
【００５３】
一形態において、本開示は、式（Ｉ）：
【００５４】
【化１７】
2020055860.tif 000018
【００５５】
（式中：
式（Ａ−１）：
【００５６】
【化１８】
2020055860.tif 000019
【００５７】
で示される部分構造は、式（ＩＩＡ）：
【００５８】
【化１９】
2020055860.tif 000020
【００５９】
で示される部分構造、または式（ＩＩＢ）：
【００６０】
【化２０】
2020055860.tif 000021
【００６１】
で示される部分構造；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してヒドロキシ基またはハロゲン原子；
Ｂ１は、
【００６２】
【化２１】
2020055860.tif 000022
【００６３】
で示される基；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して水素原子または置換基；
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ１ａ；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６は、それぞれ独立してＮまたはＣ；
Ｒ１ａは、水素原子または置換基；
Ｂ２は、
【００６４】
【化２２】
2020055860.tif 000023
【００６５】
で示される基；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して水素原子または置換基；
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ２ａ；
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５およびＺ２６は、それぞれ独立してＮまたはＣ；
Ｒ２ａは、水素原子または置換基；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６の少なくとも１つがＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６の少なくとも１つがＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６の少なくとも１つが、Ｃであり；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子を示す。）
により表される化合物、またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）を提供する。
【００６６】
他の形態において、本開示は、式（Ｉ）により表される化合物であって、
Ｂ１およびＢ２の少なくとも１つが、
【００６７】
【化２３】
2020055860.tif 000024
【００６８】
Ｒ１８が、水素またはＣ１−６アルキル；および
Ｒ１９が、ハロゲン原子
である化合物、またはその塩を提供する。
他の形態において、Ｘ１およびＸ２が、Ｏである。
【００６９】
他の形態において、本開示は、式（Ｉ）により表される化合物であって、
Ｂ１が、
【００７０】
【化２４】
2020055860.tif 000025
【００７１】
および
Ｂ２が、
【００７２】
【化２５】
2020055860.tif 000026
，
【００７３】
である化合物、またはその塩を提供する。他の形態において、Ｘ１およびＸ２が、Ｏである。
【００７４】
他の形態において、本開示は、7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,10,16-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、またはその塩を提供する。
他の形態において、本開示は、7-((2R,5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミ
ノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファ
シクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、またはその塩を提供する。
他の形態において、本開示は、2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aS,16R)-14-(4-アミノピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン、またはその塩を提供する。
他の形態において、本開示は、7-((2R,5R,7R,8R,10R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-
アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-16-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホス
ファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジ
ン-4-オン、またはその塩を提供する。
【００７５】
他の形態において、本開示は、式（ＸＩＶ）：
（ＣＤ−Ｌ）ｎ−Ａ      （ＸＩＶ）
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩であって、式中：
ＣＤは、式（ＸＸ）−（ＸＸＩＸ）のいずれか１つで示される基、以下参照；
Ｌは、リンカー；
Ａは、抗体、抗体フラグメント、または抗原結合性フラグメント；
ｎは、１−１０
である化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００７６】
他の形態において、本開示は、Ａが、抗体である、式（ＸＩＶ）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
他の形態において、本開示は、Ａが、抗原結合性フラグメントである、式（ＸＩＶ）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
他の形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物または塩を含む医薬を提供する。他の実施形態では、当該医薬はＳＴＩＮＧ作動薬である。他の実施形態では、当該医薬は、癌の予防剤または治療剤である。
他の形態において、本開示は、有効量の式（Ｉ）を有する化合物、またはその塩を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＳＴＩＮＧの活性化方法を提供する。
他の形態において、本開示は、有効量の式（Ｉ）を有する化合物、またはその塩を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌の予防または治療方法を提供する。
他の形態において、本開示は、癌の予防または治療で使用するための、式（Ｉ）を有する化合物、またはその塩を提供する。
他の形態において、本開示は、癌の予防剤または治療剤を製造するための、式（Ｉ）を有する化合物、またはその塩の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】図１は、ＡＤＣ１からのペイロード１放出を示す線グラフである。
【図２】図２は、ＡＤＣ２からのペイロード１放出を示す線グラフである。
【図３】図３は、ＡＤＣ３からのペイロード２放出を示す線グラフである。
【図４】図４は、ＡＤＣ１の表面受容体ターゲットを発現させるＨＥＫ２９３細胞が、ＡＤＣ１で処理したとき、ＳＴＩＮＧ経路マーカーであるホスホ−ＩＲＦ３（ｐＩＲＦ３）の予想していた増加を表す、ことを示す棒グラフである。
【図５】図５は、ＡＤＣ２の表面受容体ターゲットを発現させるＨＥＫ２９３細胞が、ＡＤＣ２で処理したとき、ＳＴＩＮＧ経路マーカーであるホスホ−ＩＲＦ３（ｐＩＲＦ３）の予想していた増加を表す、を示す棒グラフである。
【図６】図６は、ＡＤＣ３の表面受容体ターゲットを発現させるＨＥＫ２９３細胞が、ＡＤＣ３で処理したとき、ＳＴＩＮＧ経路マーカーであるホスホ−ＩＲＦ３（ｐＩＲＦ３）の予想していた増加を表す、を示す棒グラフである。
【図７】図７は、Ｅｘ．１４の化合物についての、下流シグナル経路の活性化（ＴＢＫ１およびＩＲＦ３）のウエスタンブロット分析を示す棒グラフである。
【図８】図８は、結腸癌ＣＴ−２６同種マウスモデルにおける、Ｅｘ．３ａの化合物の抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【図９】図９は、結腸癌ＣＴ−２６同種マウスモデルにおける、Ｅｘ．１４の化合物の抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【図１０】図１０は、結腸癌Ｂ１６Ｆ１０同種マウスモデルにおける、Ｅｘ．３ａの化合物の抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【図１１】図１１は、結腸癌Ｂ１６Ｆ１０同種マウスモデルにおける、Ｅｘ．１４の化合物の抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【００７８】
（発明の詳細な記述）
以下に、本開示を詳細に説明する。
【００７９】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフ
ルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
【００８０】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチ
ノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【００８１】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００８２】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
【００８３】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
「置換基群Ａ：」
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
【００８４】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環
基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
【００８５】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル
、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【００８６】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
【００８７】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００８８】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化
水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
【００８９】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルア
ミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
【００９０】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
【００９１】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ
−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
【００９２】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
【００９３】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
【００９４】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
【００９５】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。置換されていてもよいシリル基の例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
【００９６】
本明細書で用いられる用語「抗体−薬物コンジュゲート」または「ＡＤＣ」とは、抗体に結合している化合物をいい、式（ＣＤ−Ｌ）ｎ−Ａで定義され、ここで、ＣＤは、式（ＸＸ）−（ＸＸＩＸ）のいずれか１つで示される基であり、以下参照、Ｌは、リンカー、Ａは、タンパク、例えば、抗体、およびｎは、１−１０である。一実施形態では、リンカーは、−Ｘ３−Ｔ−Ｚ−Ｑ−で示され、ここで、Ｘ３は、ＣＤを残りのリンカーと連結させる二価のラジカル、または存在せず、Ｔは、ペプチド、または存在せず、Ｚは、スペーサー、およびＱは、ヘテロ二官能基またはヘテロ三官能基である。実例として、以下の一般式は、パラ−アミノベンジル−ベースの連結基、アラニン−アラニン−ベースのジペプチド、プロパノン−ベースのスペーサー、およびスクシンイミドチオエーテル−ベースのヘテロ二官能基を有する、本開示のＡＤＣを示す：
【００９７】
【化２６】
2020055860.tif 000027
【００９８】
本開示において、用語「リンカー」とは、タンパク、例えば、抗体、抗体フラグメント（例、抗原結合性フラグメント）を結合できる、または環状ジヌクレオチドと機能的に等価である、任意の化学部分をいう。リンカーは、開裂を受けやすい（「開裂可能リンカー」）可能性があり、それにより、環状ジヌクレオチドの放出を容易にする。例えば、そのような開裂可能リンカーは、環状ジヌクレオチドおよび／または抗体が活性状態を維持する条件下で、酸誘導開裂、光誘起開裂、ペプチダーゼ誘導開裂、エステラーゼ誘導開裂、およびジスルフィド結合開裂を受けやすい可能性がある。あるいは、リンカーは、実質的に開裂に対して耐性であり得る（「開裂可能でないリンカー」）。
【００９９】
本開示において、開裂可能でないリンカーは、安定した共有結合の様式で、環状ジヌクレオチドを抗体と結合させることができる任意の化学部分であり、開裂可能リンカーとして上記で挙げたすべてのカテゴリーに入らない。従って、開裂可能でないリンカーは、酸誘導開裂、光誘起開裂、ペプチダーゼ誘導開裂、エステラーゼ誘導開裂およびジスルフィド結合開裂に対して、実質的に耐性である。さらに、開裂可能でないとは、リンカーにおける、またはリンカーに隣接している化学結合が、環状ジヌクレオチドおよび／または抗体がその活性を失わない条件下で、酸、光解離性開裂剤、ペプチダーゼ、エステラーゼ、またはジスルフィド結合を開裂する化学的または生理学的化合物により誘導される開裂に抵抗する、という能力をいう。
【０１００】
いくつかの開裂可能リンカーは、ペプチダーゼにより開裂される（「ペプチダーゼ開裂可能リンカー」）。特定のペプチドのみが、細胞内または細胞外で容易に開裂される。例えば、Trout et al., 79 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 626-629 (1982)およびUmemoto et al. 43 Int. J. Cancer, 677-684 (1989)参照のこと。さらに、ペプチドは、α−アミ
ノ酸ユニットと、第１アミノ酸のカルボキシラートと第２アミノ酸のアミノ基の間の化学的アミド結合である、ペプチド結合で構成される。カルボキシラートとリジンのα−アミノ酸基の間の結合のような、他のアミド結合は、ペプチド結合ではないと理解され、開裂可能でないと考えられる。
【０１０１】
いくつかのリンカーは、エステラーゼにより開裂される（「エステラーゼ開裂可能リンカー」）。特定のエステルのみが、細胞内または細胞外に存在するエステラーゼにより開裂され得る。エステルは、カルボン酸とアルコールの縮合により形成される。シンプルなエステルは、脂肪族アルコール、並びに小さな環状および小さな芳香族のアルコールのようなシンプルなアルコールで製造されるエステルである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、開裂可能リンカー成分は、１ないし１０のアミノ酸残基を含むペプチドを含む。これらの実施形態では、ペプチドは、プロテアーゼによるリンカーの開裂を可能とし、それにより、リソソーム酵素のような細胞内プロテアーゼに暴露されたとき、環状ジヌクレオチドの放出を容易にする(Doronina et al. (2003) Nat. Biotechnol. 21:778-784)。ペプチドの例としては、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、およびペンタペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。ジペプチドの例としては、アラニン−アラニン（ａｌａ−ａｌａ）、バリン−シトルリン（ｖｃまたはｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｆまたはａｌａ−ｐｈｅ）；フェニルアラニン−リジン（ｆｋまたはｐｈｅ−ｌｙｓ）；フェニルアラニン−ホモリジン（ｐｈｅ−ｈｏ
ｍｏｌｙｓ）；およびＮ−メチル−バリン−シトルリン（Ｍｅ−ｖａｌ−ｃｉｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。トリペプチドの例としては、グリシン−バリン−シトルリン（ｇｌｙ−ｖａｌ−ｃｉｔ）およびグリシン−グリシン−グリシン（ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
ペプチドは、天然に存在するおよび／または非天然のアミノ酸残基を含み得る。用語「天然に存在するアミノ酸」とは、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｉｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、およびＴｙｒをいう。「非天然アミノ酸」（即ち、天然に存在しないアミノ酸）としては、非限定的例として、ホモセリン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルグリシン、タウリン、ヨードチロシン、セレノ−システイン、ノルロイシン（「Ｎｌｅ」）、ノルバリン（「Ｎｖａ」）、ベータ−アラニン、Ｌ−またはＤ−ナフタアラニン、オルニチン（「Ｏｒｎ」）、等が挙げられる。ペプチドは、特定の酵素、例えば、腫瘍−関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、ＣおよびＤ、またはプラスミンプロテアーゼによる酵素開裂用に、設計され、最適化され得る。
【０１０４】
また、アミノ酸としては、Ｄ−型の天然および非天然アミノ酸も挙げられる。「Ｄ−」は、天然に存在する（「Ｌ−」）アミノ酸の配置とは対照的に、「Ｄ」（右旋性）配置を有するアミノ酸を指定する。天然および非天然のアミノ酸は、商業的に購入可能である(Sigma Chemical Co., Advanced Chemtech)か、あるいは当技術分野で周知の方法を用いて
合成できる。
【０１０５】
本開示において、用語「ヘテロ二官能基」または用語「ヘテロ三官能基」とは、リンカーを、他の治療上活性な分子、例えば、タンパク、例えば、抗体、と連結させる化学部分をいう。例えば、WO 2017/191579を参照のこと。ヘテロ二官能基およびヘテロ三官能基は、化学部分の一方の末端に異なる反応性基を有するものとして特徴付けられる。非限定的なヘテロ二官能基の例としては：
【０１０６】
【化２７】
2020055860.tif 000028
【０１０７】
が挙げられ、式中、「＊」は、抗体に結合している任意の適用可能な炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子に対する結合点を示す。実施形態において、ヘテロ二官能基は、
【０１０８】
【化２８】
2020055860.tif 000029
【０１０９】
であり、抗体に結合している硫黄原子に結合している。
【０１１０】
非限定的なヘテロ三官能基の例は：
【０１１１】
【化２９】
2020055860.tif 000030
である。
【０１１２】
本開示において、用語「スペーサー」とは、ヘテロ二官能基および三官能基を、残りのリンカー、例えば、ペプチド、と連結させる、あるいはヘテロ二官能基または三官能基が存在しないなら、残りのリンカーまたは環状ジヌクレオチドを、抗体に結合している任意の適用可能な炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子と連結させる、化学部分をいう。非限定的なスペーサーの例としては、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
【０１１３】
【化３０】
2020055860.tif 000031
【０１１４】
が挙げられる。
【０１１５】
用語「薬物抗体比」または「ＤＡＲ」とは、Ａ（即ち、タンパク、例、抗体またはその抗原結合性フラグメント）に結合しているＣＤの数をいう。すなわち、一般式（ＣＤ−Ｌ）ｎ−Ａを有するＡＤＣでは、ＤＡＲは、変数「ｎ」により定義される。
【０１１６】
単一のＡＤＣを代表する式（ＣＤ−Ｌ）ｎ−Ａを有する化合物をいう場合、ＤＡＲとは、単一のＡに結合しているＣＤの数をいう。例えば、ｎは、１ないし１０の整数である。
【０１１７】
複数のＡＤＣを代表する式（ＣＤ−Ｌ）ｎ−Ａを有する化合物をいう場合、ＤＡＲとは
、Ａに結合している環状ジヌクレオチドの平均の数をいう。例えば、ｎは、１ないし１０の整数または分数である。）。すなわち、例として、Ａに対して３つの環状ジヌクレオチドを有する第１のＡＤＣと、Ａに対して４つの環状ジヌクレオチドを有する第２のＡＤＣを含む式（ＣＤ−Ｌ）ｎ−Ａを有する化合物は、３．５のＤＡＲ、即ち、「ｎ」を有するだろう。
【０１１８】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク」は、本明細書では意味の区別なく、任意の長さのアミノ酸のことポリマーをいう。ポリマーは、直鎖または分枝鎖であり得、修飾されたアミノ酸を含み得、非アミノ酸によって中断され得る。当該用語はまた、自然にまたは介入により修飾されたアミノ酸ポリマーも包含する；例、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識化成分とのコンジュゲートのような他の任意の操作または修飾。また、定義の範囲内で、例えば、アミノ酸（例えば、非天然アミノ酸類、等を含む）の１以上の類似体並びに当技術分野で周知の他の修飾物を含む、ポリペプチドも挙げられる。本開示のポリペプチドは、ある実施形態では、抗体に基づくので、ポリペプチドは、一本鎖または関連鎖(associated chain)として存在し得る、と理解される。
【０１１９】
「モノクローナル」抗体またはその抗原結合性フラグメントとは、単一の抗原決定基もしくはエピトープの特異性の高い認識および結合に関係している均質な抗体または抗原結合性フラグメントの集団をいう。これは、異なる抗原決定基を対象とする様々な抗体を一般に含むポリクローナル抗体とは対照的である。用語「モノクローナル」抗体またはその抗原結合性フラグメントは、インタクトな全長モノクローナル抗体および抗体フラグメント（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）、一本鎖（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク、および抗原認識部位を含む他の任意の修飾免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル」抗体またはその抗原結合性フラグメントとは、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、およびトランスジェニック動物があるが、これに限定されない多くの様式によって作製されるそのような抗体およびその抗原結合性フラグメントをいう。
【０１２０】
用語「ヒト化」抗体またはその抗原結合性フラグメントとは、特異的免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、または最小限の非ヒト（例えば、マウス）配列を含有するそのフラグメントである、非ヒト（例えば、マウス）抗体または抗原結合性フラグメントの形態をいう。一般に、ヒト化抗体またはその抗原結合性フラグメントは、相補性決定領域（ＣＤＲ）の残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲの残基によって置き換えられているヒト免疫グロブリンである("CDR grafted") (Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science  239:1534-1536 (1988))。一部の例において、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種の抗体またはフラグメント中の対応する残基と置き換えられる。ヒト化抗体またはその抗原結合性フラグメントを、Ｆｖフレームワーク領域および／または置き換えられた非ヒト残基内のいずれかにおける追加の残基の置換によってさらに修飾して、抗体またはその抗原結合性フラグメントの特異性、親和性および／もしくは能力を洗練し、最適化することができる。一般に、ヒト化抗体またはその抗原結合性フラグメントは、非ヒト免疫グロブリンに対応するＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てを含有する可変ドメインの少なくとも１つ、一般には２つもしくは３つのうちの実質的に全てを含むことになるが、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体またはその抗原結合性フラグメントは、免疫グロブリン定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも部分、一般にヒト免疫グロブリンのそれを含むこともできる。ヒト化抗体を生成するために使用される方法の例は、U.S.特許5,225,539; Roguska et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 91(3):
969-973 (1994)、およびRoguska et al., Protein Eng. 9(10):895-904 (1996)に記述さ
れている。いくつかの実施形態では、「ヒト化抗体」は、再表面化抗体(resurfaced antibody)である。
【０１２１】
抗体の「可変領域」とは、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域のいずれか単独もしくは組合せをいう。重鎖および軽鎖の各可変領域は、超可変領域とも呼ばれる、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続される４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖にあるＣＤＲは、ＦＲによって極近傍に保持されており、他の鎖由来のＣＤＲと共に抗体の抗原結合部位の形成に関与する。ＣＤＲを決定するための技術は少なくとも２つある：（１）異種間配列変動に基づく手法（すなわち、Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda Md.)）；および（２）抗原−抗体コンプレックスの結晶学的研究に基づく手法（Al-lazikani et al (1997) J. Molec. Biol. 273:927-948)）。加えて、これらの
２つの手法の組合せを、当技術分野において時には使用して、ＣＤＲを決定する。
【０１２２】
可変ドメイン（およそ、軽鎖の残基１〜１０７および重鎖の残基１〜１１３）中の残基をいう場合、Ｋａｂａｔ番号付け方式が一般に使用される（例えば、Kabat et al., Sequences of Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)）。別段の明確な指示がなければ、本明細書で用
いられる番号付け方式は、Ｋａｂａｔ番号付け方式である。
【０１２３】
Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)において、Ｋ
ａｂａｔのようなアミノ酸位置の番号付けとは、抗体の編集の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される番号付け方式をいう。この番号付け方式を使用して、実際の直線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＣＤＲの短縮もしくはそれへの挿入に対応してより少ないもしくは追加のアミノ酸を含有し得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に１つのアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）および重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂおよび８２ｃなど）を含むことができる。残基のＫａｂａｔ番号付けは、抗体の配列の相同性の領域で、「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付けした配列と整列化することによって、所与の抗体に対して決定することができる。Ｃｈｏｔｈｉａは、その代わりに構造ループの位置について言及している（Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)）。Ｃｈ
ｏｔｈｉａ  ＣＤＲ−Ｈ１ループの末端は、Ｋａｂａｔ番号付け規則を使用して番号付けした場合、ループの長さに応じてＨ３２〜Ｈ３４の間で変動する（これは、Ｋａｂａｔ番号付けスキームが、Ｈ３５ＡおよびＨ３５Ｂに挿入を配置し；３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終了し；３５Ａだけが存在する場合、ループは３３で終了し；３５Ａと３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４で終了するからである）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループの折衷案を表し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。
【０１２４】
【表１】
2020055860.tif 000032
【０１２５】
ある面において、抗体またはその抗原結合性フラグメントのＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキームに従って決定され得、これは、免疫グロブリン構造ループの位置をいう(例えば、Chothia C & Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917; Al-Lazikani B et al., (1997) J Mol Biol 273: 927-948; Chothia C et al., (1992) J Mol Biol 227: 799-817; Tramontano A et al., (1990) J Mol Biol 215(1): 175-82; and U.S. Patent No. 7,709,226参照のこと)。通常、Ｋａｂａｔ番号付け規則を使用した場合、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ−Ｈ１ループは重鎖アミノ酸２６ないし３２、３３、または３４に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ−Ｈ２ループは重鎖アミノ酸５２ないし５６に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ−Ｈ３ループは重鎖アミノ酸９５ないし１０２に存在するが、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ−Ｌ１ループは軽鎖アミノ酸２４ないし３４に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ−Ｌ２ループは軽鎖アミノ酸５０ないし５６に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ−Ｌ３ループは軽鎖アミノ酸８９ないし９７に存在する。Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ−Ｈ１ループの末端は、Ｋａｂａｔ番号付け規則を使用して番号付けした場合、ループの長さに応じてＨ３２〜Ｈ３４の間で変動する（これは、Ｋａｂａｔ番号付けスキームが、Ｈ３５ＡおよびＨ３５Ｂに挿入を配置し；３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終了し；３５Ａだけが存在する場合、ループは３３で終了し；３５Ａと３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４で終了するからである）。
【０１２６】
ある面において、抗体またはその抗原結合性フラグメントのＣＤＲは、Lefranc M-P, (1999) The Immunologist 7: 132-136 and Lefranc M-P et al., (1999) Nucleic Acids Res 27: 209-212に記載されているように、ＩＭＧＴ番号付け方式に従って決定され得る。ＩＭＧＴ番号付けスキームに従って、ＶＨ−ＣＤＲ１は位置２６ないし３５に存在し、ＶＨ−ＣＤＲ２は位置５１ないし５７に存在し、ＶＨ−ＣＤＲ３は位置９３ないし１０２に存在し、ＶＬ−ＣＤＲ１は位置２７ないし３２に存在し、ＶＬ−ＣＤＲ２は位置５０ないし５２に存在し、ＶＬ−ＣＤＲ３は位置８９ないし９７に存在する。
【０１２７】
ある面において、抗体またはその抗原結合性フラグメントのＣＤＲは、MacCallum RM et al., (1996) J Mol Biol 262: 732-745に従って決定され得る。例えば、Martin A. "Protein Sequence and Structure Ana溶解 of Antibody Variable Domains," in Antibody Engineering, Kontermann and Dubel, eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer-Verlag, Berlin (2001)も参照のこと。
【０１２８】
ある面において、抗体またはその抗原結合性フラグメントのＣＤＲは、ＡｂＭ番号付けスキームに従って決定され得、これは、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループ
の折衷案を表すＡｂＭ超可変領域であり、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア(Oxford Molecular Group, Inc.)によって使用される。
【０１２９】
用語「ヒト」抗体とは、ヒトによって産生される抗体、または当技術分野において公知の任意の技術を使用して作製される、ヒトによって産生される抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体を意味する。この定義のヒト抗体としては、インタクトなまたは全長抗体、そのフラグメント、および／または例えば、マウス軽鎖およびヒト重鎖ポリペプチドを含む抗体のような、少なくとも１つのヒト重鎖および／または軽鎖ポリペプチドを含む抗体が挙げられる。
【０１３０】
用語「キメラ」抗体とは、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が２つまたはそれよりも多くの種から得られる抗体をいう。一般に、軽ならびに重鎖両方の可変領域は、所望の特異性、親和性および能力を有する１つの種の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）から得られる抗体の可変領域に対応し、一方で定常領域は、その種において免疫応答を誘発することを回避するために別の種（通常、ヒト）から得られる抗体の配列と相同である。
【０１３１】
用語「エピトープ」または「抗原決定基」は、本明細書において互換的に使用され、特定の抗体によって認識され、特異的にその結合を受け得る抗原の部分をいう。抗原がポリペプチドである場合、エピトープは、隣接するアミノ酸とタンパクの三次フォールディングによって並置される隣接しないアミノ酸の両方から形成され得る。隣接するアミノ酸から形成されるエピトープは、タンパク変性を受けても一般に保持されるが、三次フォールディングによって形成されるエピトープは、タンパク変性により一般に失われる。エピトープは、固有の空間的コンフォメーションに少なくとも３個、より通常には、少なくとも５個または８〜１０個のアミノ酸を一般に含む。
【０１３２】
「結合親和性」とは、一般に、分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との非共有結合性相互作用の総計の強さをいう。特に明記しない限り、本明細書では、「結合親和性」とは、結合ペアのメンバー（例えば、抗体および抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有結合親和性をいう。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は、解離定数（Ｋｄ）によって一般に表示することができる。親和性は、本明細書に記述されるものを含めた当技術分野において公知の一般的な方法によって測定することができる。低親和性抗体は、一般にゆっくりと抗原を結合し、容易に解離する傾向があるが、高親和性抗体は、一般により速く抗原を結合し、より長く結合し続ける傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が、当技術分野において公知であり、そのいずれも、本開示の目的に使用することができる。特定の例示的な実施形態が、次に記述される。
【０１３３】
結合親和性をいうのに本明細書において使用される場合の「または、より良い」は、分子とその結合パートナーの間のより強い結合をいう。より強い結合をいうのに本明細書において使用される場合の「または、より良い」は、より小さいＫｄ値を表した。例えば、抗原に対して「０．６ｎＭまたはより良い」親和性を有する抗体では、抗原に対する抗体の親和性は、＜０．６ｎＭ、すなわち、０．５９ｎＭ、０．５８ｎＭ、０．５７ｎＭなど、または０．６ｎＭ未満の任意の値である。
【０１３４】
「特異的に結合する」とは、一般的に、抗体が、その抗原結合性ドメインを介してエピトープに結合すること、およびその結合が、抗原結合性ドメインとよびエピトープの間のある相補性を伴っていることを意味する。この定義によれば、抗体は、その抗原結合性ドメインを介してエピトープに結合するとき、ランダムの関係のないエピトープに結合するよりも容易に、そのエピトープに「特異的に結合する」と言われている。本明細書で用い
られる用語「特異性」は、特定の抗体が特定のエピトープに結合する相対的な親和性を特定することである。例えば、抗体「Ａ」は、所定のエピトープに対して、抗体「Ｂ」よりも高い特異性を有し得、あるいは、抗体「Ａ」は、関連するエピトープ「Ｄ」に対してよりも高い特異性でエピトープ「Ｃ」に結合すると思われ得る。
【０１３５】
「優先的に結合する」とは、抗体が、関連する、同様の、相同のまたは類似のエピトープに結合するよりも容易に、エピトープに特異的に結合することを意味する。従って、所定のエピトープに「優先的に結合する」抗体は、たとえそのような抗体が関連するエピトープと交差反応するかもしれなくとも、関連するエピトープよりもそのエピトープに結合する可能性が高い。
【０１３６】
抗体が所定のエピトープまたはそれがブロックする範囲まで重複するエピトープに優先的に結合するなら、抗体は、参照抗体のそのエピトープへの結合を、ある程度まで「競合的に阻害する」と言われている。競合的阻害は、当技術分野で周知の任意の方法、例えば、競合ＥＬＩＳＡアッセイによって測定され得る。抗体は、参照抗体の所定のエピトープへの結合を、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、または少なくとも５０％まで競合的阻害すると言われている。
【０１３７】
前記値によって測定される生物学的特性（例えば、Ｋｄ値）の文脈の中で、本明細書では、フレーズ「実質的に類似」または「実質的に同じ」とは、当業者が、２値間の差異に生物学的および／または統計的有意性がほとんどもしくはまったくないとみなすことになるような２つの数値間（一般に、一方は本開示の抗体と関連し、他方は参照／比較抗体と関連する）での十分高い度合の類似性を意味する。前記２値間の差異は、参照／比較抗体に対する値に応じて約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満または約１０％未満であり得る。
【０１３８】
「単離された」ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物は、天然には見られない形態のポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物である。単離されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物は、もはや天然において見られる形態ではない程度まで精製されたそれらを含む。いくつかの実施形態では、単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物は、実質的に純粋である。
【０１３９】
本明細書では、「実質的に純粋」とは、少なくとも５０％純粋（すなわち、汚染物質を含まない）、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋、または少なくとも９９％純粋である材料をいう。
【０１４０】
用語「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域にある少なくとも１つの抗原認識部位によって、タンパク、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質または前述の組合せなどのターゲットを認識し、それに特異的に結合する免疫グロブリン分子をいう。本明細書では、用語「抗体」は、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体を含む融合タンパク、および抗体が所望の生物活性を呈する限り、他の任意の修飾免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、５つの主要なクラスの免疫グロブリン：それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる重鎖定常ドメインの同一性に基づいて、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ、またはそのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）のいずれでもあり得る。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なる周知のサブユニット構造および三次元構成を有する。抗体は、そのままであることも、または毒素、放射性同位元素など他の分子にコンジュゲートすることもできる。本明細書で用いられる 用語「抗体」は、二重
特異性および多重特異性抗体を包含する。
【０１４１】
用語「抗体フラグメント」とは、インタクトな抗体の部分をいう。「抗原結合性フラグメント」とは、抗原に結合するインタクトな抗体の部分をいう。抗原結合性フラグメントは、インタクトな抗体の抗原性決定可変領域を含有することができる。抗体フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖフラグメント、直鎖状抗体、および一本鎖抗体があるが、これに限定されない。「抗原結合性フラグメント」は、二重特異性または多特異性抗原結合性フラグメントであり得る。
【０１４２】
本明細書で用いられる用語「薬物送達剤」とは、それが組み込まれる分子の、分布、ターゲッティング、または寿命を変える化学部分をいう。いくつかの実施形態では、薬物送達剤は、選択したターゲット、例えば、分子、細胞または細胞型、コンパートメント、受容体、例えば、人体の細胞または臓器のコンパートメント、組織、臓器または領域、に対して、そのような薬物送達剤のない種と比較して、増強された親和性を与える。選択したターゲットに対して増強された親和性を与える薬物送達剤は、ターゲッティング薬物送達剤と称される。例えば、WO 2013/075035 A1参照のこと。本明細書で引用される全ての特
許、特許出願および公開公報は、全体として、十分に参照により組み込まれる。
【０１４３】
本明細書で用いられる用語「薬剤送達コンジュゲート」とは、式（ＸＸ）−（ＸＸＩＸ）のいずれか１つ、薬物送達剤および、任意であるが、共有結合性のリンカーを含む化合物をいう。
【０１４４】
いくつかの薬物送達剤は、エンドソーム溶解特性を有する。エンドソーム溶解性薬物送達剤は、エンドソームの溶解および／または、エンドソームから細胞の細胞質への式（ＸＸ）−（ＸＸＩＸ）のいずれか１つの輸送を促進する。エンドソーム溶解性薬物送達剤は、ｐＨ−依存性の膜活性および融合性を示す、ポリアニオン性のペプチドまたはペプチド模倣体であり得る。一実施形態では、エンドソーム溶解性薬物送達剤は、エンドソームのｐＨにおいてその活性立体配座を取っている。「活性」立体配座は、エンドソーム溶解性薬物送達剤が、エンドソームの溶解および／または、エンドソームから細胞の細胞質への式（ＸＸ）−（ＸＸＩＸ）の輸送を促進する立体配座である。エンドソーム溶解性薬物送達剤の例としては、ＧＡＬＡペプチド(Subbarao et al., Biochemistry, 1987, 26: 2964-2972)、ＥＡＬＡペプチド(Vogel et al., J. Am. Chem. Soc, 1996, 118: 1581-1586)、およびそれらの誘導体(Turk et al., Biochem. Biophys. Acta, 2002, 1559: 56-68)が挙げられる。一実施形態では、エンドソーム溶解成分は、ｐＨの変化に反応して、電荷またはプロトン化の変化を受ける化学基、例えば、アミノ酸を含み得る。エンドソーム溶解成分は、直鎖または分枝鎖であり得る。
【０１４５】
薬物送達剤は、生じた薬剤送達コンジュゲートの輸送、ハイブリッド化および特異性を改善できる。
【０１４６】
薬物送達剤は、治療用の修飾物質、例えば、取り込み増強用の；診断用化合物またはレポーター基、例えば、モニタリングの分布用の；および架橋剤を含み得る。一般的な例としては、脂質、ステロイド、ビタミン、炭水化物、タンパク、ペプチド、ポリアミン、合成のポリマーまたはオリゴマー（ＰＥＧのような）、ペプチド模倣体、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１４７】
薬物送達剤は、タンパク、例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）、高密度リポタンパク（ＨＤＬ）、またはグロブリン；炭水化物、例えば、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリンまたはヒアルロン酸；または脂質、のような天然に存在する物質を含み得る。薬物送達剤はまた、合
成のポリマーまたはオリゴマー、例えば、合成のポリアミノ酸、オリゴヌクレオチド、例えば、アプタマーのような、組み換えのまたは合成の分子であり得る。ポリアミノ酸の例としては、ポリリジン（ＰＬＬ）、ポリＬ−アスパラギン酸、ポリＬ−グルタミン酸が挙げられる。合成のポリマーまたはオリゴマーの他の例としては、スチレン−マレイン酸無水物コポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコール化）コポリマー、ジビニルエーテル−マレイン酸の無水物コポリマー、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー（ＨＭＰＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリウレタン、ポリ（２−エチルアクリル酸）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドポリマー、またはポリホスファジンが挙げられる。ポリアミンの例としては：ポリエチレンイミン、ポリリジン（ＰＬＬ）、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、擬ペプチド−ポリアミン、ペプチド模倣のポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、カチオン性脂質、カチオン性ポルフィリン、ポリアミン第四級塩、またはアルファらせん状ペプチドが挙げられる。
【０１４８】
薬物送達剤はまた、特定の細胞型に結合する、ターゲッティング基、例えば、細胞または組織ターゲッティング剤、例えば、レクチン、糖タンパク、脂質またはタンパク、例えば、抗体、を含み得る。ターゲッティング基は、サイロトロピン、メラノトロピン、レクチン、糖タンパク、界面活性剤タンパクＡ、ムチン炭水化物、多価のラクトース、多価のガラクトース、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−グルコサミン、多価のマンノース、多価のフコース、グリコシル化ポリアミノ酸、多価のガラクトース、トランスフェリン、ビスホスホナート、ポリグルタミン酸塩、ポリアスパラギン酸塩、脂質、コレステロール、ステロイド、胆汁酸、葉酸塩、ビタミンＢ１２、ビオチン、ＲＧＤペプチド、ＲＧＤペプチド模倣体またはアプタマーであり得る。
【０１４９】
薬物送達剤の他の例としては、色素剤、挿入剤（例、アクリジン）、架橋剤（例、ソラレン、マイトマイシンＣ）、ポルフィリン（ＴＰＰＣ４、テキサフィリン、サッフィリン）、多環式芳香族炭化水素（例、フェナジン、ジヒドロフェナジン）、人工のエンドヌクレアーゼまたはキレート剤（例、ＥＤＴＡ）、親油性分子、例えば、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、ｌ，３−ビス−０（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、０３−（オレオイル）リトコール酸、０３−（オレオイル）コラン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン）およびペプチドコンジュゲート（例、アンテナペディアジペプチド、Ｔａｔペプチド）、アルキル化剤、リン酸塩、アミノ、メルカプト、ＰＥＧ（例、ＰＥＧ−４０Ｋ）、ＭＰＥＧ、［ＭＰＥＧ］２、ポリアミノ、アルキル、置換されたアルキル、放射性標識マーカー、酵素、ハプテン（例、ビオチン）、輸送／吸収促進剤（例、アスピリン、ビタミンＥ、葉酸）、合成のリボヌクレアーゼ（例、イミダゾール、ビスイミダゾール、ヒスタミン、イミダゾールクラスター、アクリジン−イミダゾールコンジュゲート、テトラアザ大員環のＥｕ３＋錯体）、ジニトロフェニル、ＨＲＰ、またはＡＰが挙げられる。
【０１５０】
薬物送達剤はまた、ホルモンおよびホルモン受容体も含み得る。それらはまた、脂質、レクチン、炭水化物、ビタミン、補因子、多価のラクトース、多価のガラクトース、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−グルコサミン、多価のマンノース、多価のフコース、またはアプタマーのような、非ペプチド性の種も含み得る。薬物送達剤は、例えば、リポ多糖類、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化剤、またはＮＦ−ＫＢの活性化剤であり得る。
【０１５１】
薬物送達剤は、細胞の細胞骨格を破壊することにより、例えば、細胞の微小管、マイクロフィラメントおよび／または中間体フィラメントを破壊することにより、式（ＸＸ）−
（ＸＸＩＸ）のいずれか１つの細胞への取り込みを増加させ得る物質であり得る。
【０１５２】
薬物送達剤は、例えば、炎症反応を活性化させることにより、式（ＸＸ）−（ＸＸＩＸ）のいずれか１つの細胞への取り込みを増加させ得る。そのような効果を有する薬物送達剤の例としては、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦアルファ）、インターロイキン−１ベータ、またはガンマインターフェロンが挙げられる。
【０１５３】
一実施形態では、薬物送達剤は、脂質または脂質ベースの分子である。そのような脂質または脂質ベースの分子は、血清タンパク、例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を結合させ得る。ＨＳＡ結合性薬物送達剤は、薬剤送達コンジュゲートの標的組織、例えば、人体の非腎臓標的組織、への分布を可能にし得る。ＨＳＡを結合させ得る他の分子はまた、薬物送達剤として使用し得る。例えば、ナプロキセンまたはアスピリンが使用し得る。脂質または脂質ベースの薬物送達剤は、（ａ）薬剤送達コンジュゲートの分解に対する耐性を増加させ得、（ｂ）ターゲッティングまたは標的細胞または細胞膜への輸送を増加させ得、および／または（ｃ）血清タンパク、例えば、ＨＳＡへの結合を調節するのに使用し得る。 脂質または脂質ベースの薬物送達剤はまた、ミセルのようなナノ粒子の形成を
可能にし得、式（ＸＸ）−（ＸＸＩＸ）のいずれか１つの生体内分布に影響を与え得る。
【０１５４】
脂質ベースの薬物送達剤は、標的組織への薬剤送達コンジュゲートの結合を調節する、例えばコントロールするのに使用し得る。例えば、ＨＳＡにより強力に結合する脂質または脂質ベースの薬物送達剤は、腎臓へターゲッティングする可能性が低く、従って、人体から除去される可能性が低いだろう。ＨＳＡにあまり強力でなく結合する脂質または脂質ベースの薬物送達剤は、コンジュゲートを腎臓へターゲッティングするのに使用し得る。
【０１５５】
一実施形態では、脂質ベースの薬物送達剤は、薬剤送達コンジュゲートが非腎臓組織に分布するような十分な親和性で、ＨＳＡを結合させる。一実施形態では、親和性は、ＨＳＡ−薬物送達剤結合が反転できないほど強力ではない。
【０１５６】
他の実施形態では、脂質ベースの薬物送達剤は、薬剤送達コンジュゲートが腎臓に分布するように、ＨＳＡを弱く結合させるか全く結合させない。腎臓細胞へターゲッティングする他の部分はまた、脂質ベースの薬物送達剤の代わりにまたは追加して使用し得る。
【０１５７】
他の実施形態では、薬物送達剤は、標的細胞、例えば、増殖性細胞により取り込まれる部分、例えば、ビタミンである。これらは、例えば、悪性または非悪性タイプの、望ましくない細胞増殖、例えば、癌細胞により特徴付けられる疾患の治療に特に有用である。ビタミンの例としては、ビタミンＡ、ＥおよびＫが挙げられる。ビタミンの他の例としては、Ｂビタミン類、例えば、葉酸、Ｂ１２、リボフラビン、ビオチン、ピリドキーサル、または癌細胞により取り込まれる他のビタミンまたは栄養素が挙げられる。また、ＨＡＳ、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク（ＨＤＬ）も挙げられる。
【０１５８】
他の実施形態では、薬物送達剤は、細胞膜透過剤、例えば、らせん状の細胞膜透過剤である。一実施形態では、当該剤は、両親媒性である。両親媒性剤の例としては、ｔａｔペプチドまたはアンテナペディアペプチド、のようなペプチド、および脂質−ＰＥＧコンジュゲートが挙げられる。当該剤がペプチドなら、修飾され得、ペプチジル模倣体、逆転異性体、非ペプチドまたは擬ペプチド結合、およびＤ−アミノ酸類の使用が挙げられる。一実施形態では、らせん状の剤は、親油性相および疎油性相を有するアルファ−らせん状の剤である。
【０１５９】
薬物送達剤は、ペプチドまたはペプチド模倣体であり得る。ペプチド模倣体(本明細書
では、オリゴペプチド模倣体ともいう)は、天然ペプチドと同様の規定の３次元の構造に
フォールディング可能な分子である。ペプチドまたはペプチド模倣体の部分は、約５−５０アミノ酸長、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０アミノ酸長である。ペプチドまたはペプチド模倣体は、例えば、細胞透過性ペプチド、カチオン性ペプチド、両親媒性ペプチド、または疎水性ペプチド（例、Ｔｙｒ、ＴｒｐまたはＰｈｅから主に構成している）であり得る。ペプチド部分は、デンドリマーペプチド、拘束性ペプチドまたは架橋ペプチドであり得る。他の実施形態では、ペプチド部分は、疎水性の膜転座配列（membrane translocation sequence MTS)を含み得る。疎水性のＭＴＳ含有ペプチドの例は、ＲＦＧＦである。疎水性のＭＴＳを含むＲＦＧＦ類似体もまた、ターゲッティング部分であり得る。ペプチド部分は、ペプチド、オリゴヌクレオチドおよびタンパクを含む極性が大きい分子を、細胞膜を介して運ぶことができる、「送達」ペプチドであり得る。例えば、ＨＩＶ  ＴａｔタンパクおよびDrosophila Antennapedia由
来の特定の配列は、送達ペプチドとして機能する能力があることがわかっている。ペプチドまたはペプチド模倣体は、ファージディスプレイライブラリー、またはone-bead-one-
化合物（ＯＢＯＣ）コンビナトリアルライブラリーから同定されたペプチドのような、ＤＮＡのランダム配列によりエンコードされ得る(Lam et ah, Nature, 354:82-84, 1991)。一実施形態では、ペプチドまたはペプチド模倣体は、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）−ペプチドまたはＲＧＤ模倣体のような細胞ターゲッティングペプチドである。ペプチド部分は、長さが約５アミノ酸から約４０アミノ酸の範囲であり得る。ペプチド部分は、安定性または直接的な配座特性を向上させるための構造修飾を有し得る。以下に記載のどの構造修飾も利用し得る。ＲＧＤペプチド部分は、内皮系腫瘍細胞または乳癌腫瘍細胞のような腫瘍細胞をターゲッティングするのに使用し得る(Zitzmann et ah, Cancer Res., 62:5139-43, 2002)。ＲＧＤペプチドは、式（ＸＸ）−（ＸＸＩＸ）のいず
れか1つの、肺、腎臓、脾臓または肝臓を含む種々の他の組織の腫瘍へのターゲッティン
グを容易にし得る(Aoki et ah, Cancer Gene Therapy 8:783-787, 2001)。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、ＲＧＤペプチドは、薬剤送達コンジュゲートの腎臓へのターゲッティング容易にするだろう。ＲＧＤペプチドは、直鎖または環状であり得、特定の組織へのターゲッティングを容易にするために、修飾、例えば、グリコシル化またはメチル化され得る。例えば、グリコシル化ＲＧＤペプチドは、ｃｉｖＢ３を発現する腫瘍細胞に薬剤送達コンジュゲートを送達し得る(Haubner et ah, Jour. Nucl. Med., 42:326-336, 2001)。増殖性細胞が豊富になったマーカーをターゲッティングするペプチドを使用し得
る。例えば、ペプチドおよびペプチド模倣体を含むＲＧＤは、癌細胞、特に、インテグリンを示す細胞をターゲッティングし得る。従って、ＲＧＤペプチド、ＲＧＤを含む環状ペプチド、Ｄ−アミノ酸を含むＲＧＤペプチド、並びに合成のＲＧＤ模倣体を使用し得る。ＲＧＤに加えて、インテグリン薬物送達剤を標的とする他の部分を使用し得る。一般的に、そのような薬物送達剤は、増殖性細胞および血管形成をコントロールするのに使用し得る。このタイプの薬物送達剤の好ましいコンジュゲートは、ＰＥＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ、または他の癌遺伝子、例えば、本明細書に記載の癌遺伝子をターゲッティングする。
【０１６１】
「細胞透過性ペプチド」は、細胞、例えば、ヒト細胞のような哺乳動物の細胞を透過する能力がある。細胞透過性ペプチドは、ＲＡＬＡペプチドを含み得る(Molecular Therapy: Nucleic Acids, 2017, 6, 249-258; J Control Release. 2014, 189:141-9; and Nanomedicine (Lond). 2015, 10(19): 2989-3001)。細胞透過性ペプチドはまた、核局在化シグナル（ＮＬＳ）を含み得る。例えば、細胞透過性ペプチドは、ＨＩＶ−１  ｇｐ４１の融合ペプチドドメインやＳＶ４０ラージＴ抗原のＮＬＳ由来の、ＭＰＧのような両方向性両親媒性ペプチドであり得る(Simeoni et al, Nucl. Acids Res. 31 :2717-2724, 2003)。
細胞透過性ペプチドは、ナノ粒子形成してもよい。
【０１６２】
一実施形態では、ターゲッティングペプチドは、両親媒性非らせん状ペプチドであり得る。両親媒性非らせん状ペプチドの例としては、セクロピン、リコトキシン（ｌｙｃｏｔ
ｏｘｉｎ）、パルダキシン、ブフォリン、ＣＰＦ、ボンビニン様ペプチド（ＢＬＰ）、カテリシジン、セラトトキシン、Ｓ．クラバ（Ｓ．Ｃｌａｖａ）ペプチド、ヌタウナギ腸内抗微生物ペプチド（ｈａｇｆｉｓｈ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＨＦＩＡＰ）、マガイニン、ブレビニン-２（ｂｒｅｖｉｎｉｎ-２）、デルマセプチン、メリチン、プルロシジン（ｐｌｅｕｒｏｃｉｄｉｎ）、Ｈ２Ａペプチド、ゼノパスペプチド、エスクレンチン-１、カエリン（ｃａｅｒｉｎ）が挙げられ
るが、これらに限定されない。多くの因子は、好ましくはらせん安定性の完全性を維持すると考えられるだろう。例えば、最大数のらせん安定化残基（例、ｌｅｕ、ａｌａまたはｌｙｓ）が利用され、最小数のらせん不安定化残基（例、プロリン、または環状モノマー単位）が利用されるだろう。キャッピング残基が考慮され（例えば、Ｇｌｙは代表的なキャッピングである。）、および／またはＣ−末端アミド化は、らせんを安定化するための余分のＨ−結合を付与するのに使用され得る。ｉ＋３またはｉ＋４位置で分かれた、反対の電荷を有する残基間の塩橋の形成は、安定性を付与し得る。例えば、リジン、アルギニン、ホモ−アルギニン、オルニチンまたはヒスチジンのようなカチオン性残基は、アニオン性残基であるグルタミン酸またはアスパラギン酸と塩橋を形成し得る。
【０１６３】
ペプチドおよびペプチド模倣体の薬物送達剤は、天然に存在するまたは修飾されたペプチド、例えば、ＤまたはＬペプチド；α、β、またはγペプチド；Ｎ−メチルペプチド；アザペプチド；１以上のアミドを有するペプチド、即ち、結合が、１以上のウレア、チオウレア、カルバメートまたはスルホニルウレア結合で置き換えられたペプチド；または環状ペプチド、を有するものを含む。
【０１６４】
ターゲッティング薬物送達剤は、特定の受容体をターゲッティングする能力がある任意の薬物送達剤であり得る。例としては、葉酸塩、ＧａｌＮＡｃ、ガラクトース、マンノース、マンノース−６Ｐ、ＧａｌＮＡｃクラスター、マンノースクラスター、ガラクトースクラスターのような糖のクラスター、またはアプタマー(apatamer)が挙げられる。クラスターは、２以上の糖単位の組み合わせである。ターゲッティング薬物送達剤はまた、インテグリン受容体薬物送達剤、ケモカイン受容体薬物送達剤、トランスフェリン、ビオチン、セロトニン受容体薬物送達剤、ＰＳＭＡ、エンドセリン、ＧＣＰＩＩ、ソマトスタチン、ＬＤＬおよびＨＤＬ薬物送達剤を含み得る。薬物送達剤はまた、核酸、例えばアプタマーに基づき得る。アプタマーは、修飾されないか、または本明細書で開示された修飾の任意の組み合わせを有し得る。
【０１６５】
エンドソーム放出剤は、イミダゾール、ポリまたはオリゴイミダゾール、ＰＥＩ、ペプチド、融合性ペプチド、ポリカルボキシレート、ポリカチオン、マスクされたオリゴまたはポリカチオンまたはアニオン、アセタール、ポリアセタール、ケタール／ポリケタール、オルトエステル類、マスクされたまたはマスクされていないカチオン性またはアニオン性電荷を有するポリマー、マスクされたまたはマスクされていないカチオン性またはアニオン性電荷を有するデンドリマーを含み得る。
【０１６６】
薬物送達剤は、ＰＫモジュレーター（薬物動態モジュレーター）であり得る。ＰＫモジュレーターは、親油性物質、胆汁酸、ステロイド、リン脂質類似体、ペプチド、タンパク結合剤、ＰＥＧ、ビタミン等を含み得る。ＰＫモジュレーターの例としては、コレステロール、脂肪酸類、コール酸、リトコール酸、ジアルキルグリセリド、ジアシルグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質、ナプロキセン、イブプロフェン、ビタミンＥ、ビオチン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
多くのホスホロチオエート結合を含むオリゴヌクレオチドはまた、血清タンパクに結合することが知られ、従って、骨格に複数のホスホロチオエート結合を含むショートオリゴヌクレオチド、例えば、約５塩基、１０塩基、１５塩基または２０塩基のオリゴヌクレオ
チドもまた、薬物送達剤（例、ＰＫ調節薬物送達剤）として本発明に適している。
【０１６８】
さらに、血清成分（例、血清タンパク）を結合させるアプタマーもまた、ＰＫ調節薬物送達剤として本開示に適している。
【０１６９】
薬物送達剤が、２以上の部分、例えば、脂質と炭水化物、脂質とペプチドの組み合わせを含む場合、２以上の部分は、全て同じ性質を有し得、全て異なる性質を有し得、あるいは、ある部分が同じ性質を有し、その他の部分が異なる性質を有し得る。例えば、薬物送達剤は、ターゲッティング特性、エンドソーム溶解活性、および／またはＰＫ調節特性を有し得る。例えば、薬物送達剤の１部分は親水性であり、他の部分は疎水性であり得る。いくつかの実施形態では、当該部分は異なる性質を有する。
【０１７０】
薬物送達剤およびリンカーは、US 7,745,608; US 7,626,014; US 8,034,921; US 2005/0164235;およびWO 2013/075035で説明されている。本明細書で引用される全ての特許、特許出願および公開公報は、全体として、十分に参照により組み込まれる。
【０１７１】
式（Ｉ）中の各記号の定義、以下の実施態様において詳述する。
【０１７２】
１つの実施態様において、部分構造：
【０１７３】
【化３１】
2020055860.tif 000033
【０１７４】
は、式（ＩＩＡ）：
【０１７５】
【化３２】
2020055860.tif 000034
【０１７６】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢ）：
【０１７７】
【化３３】
2020055860.tif 000035
【０１７８】
で表される部分構造である。
【０１７９】
別の実施態様において、部分構造：
【０１８０】
【化３４】
2020055860.tif 000036
【０１８１】
は、式（ＩＩＡ）：
【０１８２】
【化３５】
2020055860.tif 000037
【０１８３】
で表される部分構造である。
【０１８４】
別の実施態様において、式（ＩＩＡ）：
【０１８５】
【化３６】
2020055860.tif 000038
【０１８６】
で表される部分構造は、式（ＩＩＡａ）：
【０１８７】
【化３７】
2020055860.tif 000039
【０１８８】
で表される部分構造である。
【０１８９】
別の実施態様において、式（ＩＩＡ）：
【０１９０】
【化３８】
2020055860.tif 000040
【０１９１】
で表される部分構造は、式（ＩＩＡｂ）：
【０１９２】
【化３９】
2020055860.tif 000041
【０１９３】
で表される部分構造である。
【０１９４】
別の実施態様において、式（ＩＩＢ）：
【０１９５】
【化４０】
2020055860.tif 000042
【０１９６】
で表される部分構造は、式（ＩＩＢａ）：
【０１９７】
【化４１】
2020055860.tif 000043
【０１９８】
で表される部分構造である。
【０１９９】
別の実施態様において、式（ＩＩＢ）：
【０２００】
【化４２】
2020055860.tif 000044
【０２０１】
で表される部分構造は、式（ＩＩＢｂ）：
【０２０２】
【化４３】
2020055860.tif 000045
【０２０３】
で表される部分構造である。
【０２０４】
別の実施態様において、部分構造：
【０２０５】
【化４４】
2020055860.tif 000046
【０２０６】
は、
【０２０７】
【化４５】
2020055860.tif 000047
【０２０８】
である。
別の実施態様において、部分構造：
【０２０９】
【化４６】
2020055860.tif 000048
【０２１０】
は、
【０２１１】
【化４７】
2020055860.tif 000049
【０２１２】
である。
【０２１３】
別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基またはハロゲン原子である。
別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基またはフッ素原子である。
別の実施態様において、Ｒ１は、ヒドロキシ基である。
別の実施態様において、Ｒ２は、ヒドロキシ基またはフッ素原子である。
【０２１４】
別の実施態様において、Ｂ１は、
【０２１５】
【化４８】
2020055860.tif 000050
【０２１６】
で表される基である。
別の実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基である。
別の実施態様において、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１ａである。
別の実施態様において、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣである。
Ｒ１ａは、水素原子または置換基である。
【０２１７】
別の実施態様において、Ｒ１３は、水素原子である。
別の実施態様において、Ｒ１４は、水素原子または置換されていてもよいアミノ基である。
別の実施態様において、Ｒ１４は、水素原子またはアミノ基である。
別の実施態様において、Ｒ１４は、水素原子である。
別の実施態様において、Ｒ１５は、好ましくは、水素原子である。
別の実施態様において、Ｒ１３およびＲ１５が、ともに水素原子であり、かつＲ１４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基（特に、水素原子またはアミノ基）である。
別の実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、すべて水素原子である。
【０２１８】
別の実施態様において、Ｒ１６は、水素原子である。
別の実施態様において、Ｒ１７は、水素原子である。
【０２１９】
別の実施態様において、Ｙ１１は、Ｎである。
別の実施態様において、Ｙ１２は、ＮまたはＣＨである。
別の実施態様において、Ｙ１２は、Ｎである。
別の実施態様において、Ｙ１３は、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）である。
別の実施態様において、Ｙ１３は、ＮまたはＣＦである。
別の実施態様において、Ｙ１３は、ＣＦである。
別の実施態様において、Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮまたはＣＨであり、かつＹ１３がＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）である。
別の実施態様において、Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮまたはＣＨであり、かつＹ１３がＮまたはＣＦである。
別の実施態様において、Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦであるか、Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＮであるか、またはＹ１１がＮであり、Ｙ１２がＣＨであり、かつＹ１３がＮである。
別の実施態様において、Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦである。
【０２２０】
別の実施態様において、Ｙ１４は、Ｎである。
別の実施態様において、Ｙ１５は、Ｎである。
別の実施態様において、Ｙ１６は、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）である。
別の実施態様において、Ｙ１６は、ＮまたはＣＦである。
別の実施態様において、Ｙ１６は、Ｎである。
別の実施態様において、Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）である。
別の実施態様において、Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮまたはＣＦである。
別の実施態様において、Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮであるか、またはＹ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＣＦである。
別の実施態様において、Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮである。
【０２２１】
別の実施態様において、Ｚ１１は、Ｃである。
別の実施態様において、Ｚ１２は、Ｃである。
別の実施態様において、Ｚ１３は、Ｎである。
別の実施態様において、Ｚ１１がＣであり、Ｚ１２がＣであり、かつＺ１３がＮである。
【０２２２】
別の実施態様において、Ｚ１４は、Ｃである。
別の実施態様において、Ｚ１５は、Ｃである。
別の実施態様において、Ｚ１６は、Ｎである。
別の実施態様において、Ｚ１４がＣであり、Ｚ１５がＣであり、かつＺ１６がＮである。
【０２２３】
別の実施態様において、Ｂ２は、
【０２２４】
【化４９】
2020055860.tif 000051
【０２２５】
で表される基である。
別の実施態様において、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基である。
別の実施態様において、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ２ａである。
別の実施態様において、Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５およびＺ２６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣである。
別の実施態様において、Ｒ２ａは、水素原子または置換基である。
【０２２６】
別の実施態様において、Ｒ２３は、水素原子である。
別の実施態様において、Ｒ２４は、水素原子または置換されていてもよいアミノ基である。
別の実施態様において、Ｒ２４は、水素原子またはアミノ基である。
別の実施態様において、Ｒ２４は、水素原子である。
別の実施態様において、Ｒ２５は、水素原子である。
【０２２７】
別の実施態様において、Ｒ２６は、水素原子である。
別の実施態様において、Ｒ２７は、水素原子である。
【０２２８】
別の実施態様において、Ｙ２１は、Ｎである。
別の実施態様において、Ｙ２２は、Ｎである。
別の実施態様において、Ｙ２３は、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）である。
別の実施態様において、Ｙ２３は、ＮまたはＣＦである。
別の実施態様において、Ｙ２３は、ＣＦである。
別の実施態様において、Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）である。
別の実施態様において、Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮまたはＣＦである。
別の実施態様において、Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦであるか、またはＹ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮである。
別の実施態様において、Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦである。
【０２２９】
別の実施態様において、Ｙ２４は、Ｎである。
別の実施態様において、Ｙ２５は、ＮまたはＣＨである。
別の実施態様において、Ｙ２５は、Ｎである。
別の実施態様において、Ｙ２６は、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）である。
別の実施態様において、Ｙ２６は、ＮまたはＣＦである。
別の実施態様において、Ｙ２６は、Ｎである。
別の実施態様において、Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮまたはＣＨであり、かつＹ２６がＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）である。
別の実施態様において、Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮまたはＣＨであり、かつＹ２６がＮまたはＣＦである。
別の実施態様において、Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮであるか；Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＣＦであるか；またはＹ２４がＮであり、Ｙ２５がＣＨであり、かつＹ２６がＮである。
別の実施態様において、Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮである。
【０２３０】
別の実施態様において、Ｚ２１は、ＮまたはＣである。
別の実施態様において、Ｚ２１は、Ｃである。
別の実施態様において、Ｚ２２は、Ｃである。
別の実施態様において、Ｚ２３は、ＮまたはＣである。
別の実施態様において、Ｚ２３は、Ｎである。
別の実施態様において、Ｚ２１がＮまたはＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮまたはＣである。
別の実施態様において、
Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮであるか、または
Ｚ２１がＮであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＣである。
別の実施態様において、Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮである。
【０２３１】
別の実施態様において、Ｚ２４は、ＮまたはＣである。
別の実施態様において、Ｚ２４は、Ｃである。
別の実施態様において、Ｚ２５は、Ｃである。
別の実施態様において、Ｚ２６は、ＮまたはＣである。
別の実施態様において、Ｚ２６は、Ｎである。
別の実施態様において、Ｚ２４がＮまたはＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮまたはＣである。
別の実施態様において、Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮであるか、またはＺ２４がＮであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＣである。
別の実施態様において、Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮである。
【０２３２】
別の実施態様において、Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、
【０２３３】
【化５０】
2020055860.tif 000052
【０２３４】
である。別の実施態様において、Ｂ１およびＢ２のうち、少なくとも一方が、
【０２３５】
【化５１】
2020055860.tif 000053
【０２３６】
であり、この場合、他方が、
【０２３７】
【化５２】
2020055860.tif 000054
【０２３８】
である。
別の実施態様において、Ｂ１が、
【０２３９】
【化５３】
2020055860.tif 000055
【０２４０】
であり、かつＢ２が、
【０２４１】
【化５４】
2020055860.tif 000056
【０２４２】
である。
【０２４３】
別の実施態様において、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣである。
【０２４４】
別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である。
別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２は、共に酸素原子である。
【０２４５】
別の実施態様において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である。
別の実施態様において、Ｑ１は、酸素原子である。
別の実施態様において、Ｑ３は、酸素原子である。
別の実施態様において、Ｑ１およびＱ３が、ともに酸素原子であり、かつ、Ｑ２およびＱ４が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である。
別の実施態様として、Ｑ１が、酸素原子であり、Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり、Ｑ３が、酸素原子であり、かつＱ４が、酸素原子または硫黄原子である。
別の実施態様として、Ｑ１が、酸素原子であり、Ｑ２が、硫黄原子であり、Ｑ３が、酸素原子であり、かつＱ４が、硫黄原子である。
【０２４６】
別の実施態様として、化合物（Ｉ）は、式（Ｉａ）：
【０２４７】
【化５５】
2020055860.tif 000057
【０２４８】
（式中、部分構造：
【０２４９】
【化５６】
2020055860.tif 000058
【０２５０】
が、式（ＩＩＡａ）：
【０２５１】
【化５７】
2020055860.tif 000059
【０２５２】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢａ）：
【０２５３】
【化５８】
2020055860.tif 000060
【０２５４】
で表される部分構造である。）
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉａ）ともいう）である。
【０２５５】
別の実施態様として、化合物（Ｉ）は、式（Ｉｂ）：
【０２５６】
【化５９】
2020055860.tif 000061
【０２５７】
（式中、部分構造：
【０２５８】
【化６０】
2020055860.tif 000062
【０２５９】
が、式（ＩＩＡｂ）：
【０２６０】
【化６１】
2020055860.tif 000063
【０２６１】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢｂ）：
【０２６２】
【化６２】
2020055860.tif 000064
【０２６３】
で表される部分構造である。）
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｂ）ともいう）である。
【０２６４】
化合物（Ｉ）の例としては、以下の化合物が挙げられる。
【０２６５】
化合物Ａ１
化合物Ａ１は、式（Ｉ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０２６６】
【化６３】
2020055860.tif 000065
【０２６７】
が、式（ＩＩＡ）：
【０２６８】
【化６４】
2020055860.tif 000066
【０２６９】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｂ１が、
【０２７０】
【化６５】
2020055860.tif 000067
【０２７１】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０２７２】
【化６６】
2020055860.tif 000068
【０２７３】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子であり；かつ
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である。
【０２７４】
化合物Ｂ１
化合物Ｂ１は、式（Ｉ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０２７５】
【化６７】
2020055860.tif 000069
【０２７６】
が、式（ＩＩＡ）：
【０２７７】
【化６８】
2020055860.tif 000070
【０２７８】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０２７９】
【化６９】
2020055860.tif 000071
【０２８０】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦであるか；Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＮであるか；またはＹ１１がＮであり、Ｙ１２がＣＨであり、かつＹ１３がＮである。）；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮであるか；またはＹ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＣＦである。）；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０２８１】
【化７０】
2020055860.tif 000072
【０２８２】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦであるか；またはＹ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮである。）；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮであるか；Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＣＦであるか；またはＹ２４がＮであり、Ｙ２５がＣＨであり、かつＹ２６がＮである。）；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
（例、Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮであるか；またはＺ２１がＮであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＣである。）；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
（例、Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮであるか；またはＺ２４がＮであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＣである。）；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である。
【０２８３】
化合物Ａ１−ａ
化合物Ａ１−ａは、式（Ｉａ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０２８４】
【化７１】
2020055860.tif 000073
【０２８５】
が、式（ＩＩＡａ）：
【０２８６】
【化７２】
2020055860.tif 000074
【０２８７】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｂ１が、
【０２８８】
【化７３】
2020055860.tif 000075
【０２８９】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０２９０】
【化７４】
2020055860.tif 000076
【０２９１】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子であり；かつ
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である。
【０２９２】
化合物Ｂ１−ａ
化合物Ｂ１−ａは、式（Ｉａ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０２９３】
【化７５】
2020055860.tif 000077
【０２９４】
が、式（ＩＩＡａ）：
【０２９５】
【化７６】
2020055860.tif 000078
【０２９６】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０２９７】
【化７７】
2020055860.tif 000079
【０２９８】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦであるか；Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＮであるか；またはＹ１１がＮであり、Ｙ１２がＣＨであり、かつＹ１３がＮである。）；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮであるか；またはＹ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＣＦである。）；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０２９９】
【化７８】
2020055860.tif 000080
【０３００】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦであるか；またはＹ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮである。）；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮであるか；Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＣＦであるか；またはＹ２４がＮであり、Ｙ２５がＣＨであり、かつＹ２６がＮである。）；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
（例、Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮであるか；またはＺ２１がＮであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＣである。）；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
（例、Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮであるか；またはＺ２４がＮであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＣである。）；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である。
【０３０１】
化合物Ａ１−ｂ
化合物Ａ１−ｂは、式（Ｉｂ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０３０２】
【化７９】
2020055860.tif 000081
【０３０３】
が、式（ＩＩＡｂ）：
【０３０４】
【化８０】
2020055860.tif 000082
【０３０５】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｂ１が、
【０３０６】
【化８１】
2020055860.tif 000083
【０３０７】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であ
る。）であり；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０３０８】
【化８２】
2020055860.tif 000084
【０３０９】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子であり；かつ
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である。
【０３１０】
化合物Ｂ１−ｂ
化合物Ｂ１−ｂは、式（Ｉｂ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０３１１】
【化８３】
2020055860.tif 000085
【０３１２】
が、式（ＩＩＡｂ）：
【０３１３】
【化８４】
2020055860.tif 000086
【０３１４】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０３１５】
【化８５】
2020055860.tif 000087
【０３１６】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦであるか；Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＮであるか；またはＹ１１がＮであり、Ｙ１２がＣＨであり、かつＹ１３がＮである。）；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮであるか；またはＹ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＣＦである。）；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０３１７】
【化８６】
2020055860.tif 000088
【０３１８】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦであるか；またはＹ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮである。）；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮであるか；Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＣＦであるか；またはＹ２４がＮであり、Ｙ２５がＣＨであり、かつＹ２６がＮである。）；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
（例、Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮであるか；またはＺ２１がＮであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＣである。）；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
（例、Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮであるか；またはＺ２４がＮであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＣである。）；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣ
Ｒ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である。
【０３１９】
化合物Ａ２
化合物Ａ２は、式（Ｉ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０３２０】
【化８７】
2020055860.tif 000089
【０３２１】
が、式（ＩＩＡ）：
【０３２２】
【化８８】
2020055860.tif 000090
【０３２３】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢ）：
【０３２４】
【化８９】
2020055860.tif 000091
【０３２５】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｂ１が、
【０３２６】
【化９０】
2020055860.tif 000092
【０３２７】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０３２８】
【化９１】
2020055860.tif 000093
【０３２９】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子であり；かつ
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である。
【０３３０】
化合物Ｂ２
化合物Ｂ２は、式（Ｉ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０３３１】
【化９２】
2020055860.tif 000094
【０３３２】
が、式（ＩＩＡ）：
【０３３３】
【化９３】
2020055860.tif 000095
【０３３４】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢ）：
【０３３５】
【化９４】
2020055860.tif 000096
【０３３６】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０３３７】
【化９５】
2020055860.tif 000097
【０３３８】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦであるか；Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＮであるか；またはＹ１１がＮであり、Ｙ１２がＣＨであり、かつＹ１３がＮである。）；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮであるか；またはＹ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＣＦである。）；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０３３９】
【化９６】
2020055860.tif 000098
【０３４０】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦであるか；またはＹ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮである。）；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮであるか；Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＣＦであるか；または
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＣＨであり、かつＹ２６がＮである。）；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
（例、Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮであるか；またはＺ２１がＮであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＣである。）；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
（例、Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮであるか；またはＺ２４がＮであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＣである。）；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である。
【０３４１】
化合物Ａ２−ａ
化合物Ａ２−ａは、式（Ｉａ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０３４２】
【化９７】
2020055860.tif 000099
【０３４３】
が、式（ＩＩＡａ）：
【０３４４】
【化９８】
2020055860.tif 000100
【０３４５】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢａ）：
【０３４６】
【化９９】
2020055860.tif 000101
【０３４７】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｂ１が、
【０３４８】
【化１００】
2020055860.tif 000102
【０３４９】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０３５０】
【化１０１】
2020055860.tif 000103
【０３５１】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子であり；かつ
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である。
【０３５２】
化合物Ｂ２−ａ
化合物Ｂ２−ａは、式（Ｉ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０３５３】
【化１０２】
2020055860.tif 000104
【０３５４】
が、式（ＩＩＡａ）：
【０３５５】
【化１０３】
2020055860.tif 000105
【０３５６】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢａ）：
【０３５７】
【化１０４】
2020055860.tif 000106
【０３５８】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０３５９】
【化１０５】
2020055860.tif 000107
【０３６０】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦであるか；Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＮであるか；またはＹ１１がＮであり、Ｙ１２がＣＨであり、かつＹ１３がＮである。）；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮであるか；またはＹ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＣＦである。）；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０３６１】
【化１０６】
2020055860.tif 000108
【０３６２】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦであるか；またはＹ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮである。）；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮであるか；Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＣＦであるか；またはＹ２４がＮであり、Ｙ２５がＣＨであり、かつＹ２６がＮである。）；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
（例、Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮであるか；またはＺ２１がＮであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＣである。）；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
（例、Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮであるか；またはＺ２４がＮであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＣである。）；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である。
【０３６３】
化合物Ａ２−ｂ
化合物Ａ２−ｂは、式（Ｉｂ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０３６４】
【化１０７】
2020055860.tif 000109
【０３６５】
が、式（ＩＩＡｂ）：
【０３６６】
【化１０８】
2020055860.tif 000110
【０３６７】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢｂ）：
【０３６８】
【化１０９】
2020055860.tif 000111
【０３６９】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｂ１が、
【０３７０】
【化１１０】
2020055860.tif 000112
【０３７１】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０３７２】
【化１１１】
2020055860.tif 000113
【０３７３】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子であり；かつ
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である。
【０３７４】
化合物Ｂ２−ｂ
化合物Ｂ２−ｂは、式（Ｉｂ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０３７５】
【化１１２】
2020055860.tif 000114
【０３７６】
が、式（ＩＩＡｂ）：
【０３７７】
【化１１３】
2020055860.tif 000115
【０３７８】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢｂ）：
【０３７９】
【化１１４】
2020055860.tif 000116
【０３８０】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０３８１】
【化１１５】
2020055860.tif 000117
【０３８２】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦであるか；Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＮであるか；またはＹ１１がＮであり、Ｙ１２がＣＨであり、かつＹ１３がＮである。）；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮであるか；またはＹ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＣＦである。）；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０３８３】
【化１１６】
2020055860.tif 000118
【０３８４】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦであるか；またはＹ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮである。）；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＦであり；
（例、Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮであるか；Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＣＦであるか；またはＹ２４がＮであり、Ｙ２５がＣＨであり、かつＹ２６がＮである。）；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
（例、Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮであるか；またはＺ２１がＮであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＣである。）；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
（例、Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮであるか；またはＺ２４がＮであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＣである。）；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である。
【０３８５】
化合物Ｃ２
化合物Ｃ２は、式（Ｉ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０３８６】
【化１１７】
2020055860.tif 000119
【０３８７】
が、式（ＩＩＡ）：
【０３８８】
【化１１８】
2020055860.tif 000120
【０３８９】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢ）：
【０３９０】
【化１１９】
2020055860.tif 000121
【０３９１】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、
【０３９２】
【化１２０】
2020055860.tif 000122
【０３９３】
であって、Ｂ１およびＢ２のうち、少なくとも一方が、
【０３９４】
【化１２１】
2020055860.tif 000123
【０３９５】
であり、例えば、他方が、
【０３９６】
【化１２２】
2020055860.tif 000124
【０３９７】
である。］；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である。
【０３９８】
化合物Ｃ２−ａ
化合物Ｃ２−ａは、式（Ｉａ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０３９９】
【化１２３】
2020055860.tif 000125
【０４００】
が、式（ＩＩＡａ）：
【０４０１】
【化１２４】
2020055860.tif 000126
【０４０２】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢａ）：
【０４０３】
【化１２５】
2020055860.tif 000127
【０４０４】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、
【０４０５】
【化１２６】
2020055860.tif 000128
【０４０６】
であって、Ｂ１およびＢ２のうち、少なくとも一方が、
【０４０７】
【化１２７】
2020055860.tif 000129
【０４０８】
であり、例えば、他方が、
【０４０９】
【化１２８】
2020055860.tif 000130
【０４１０】
である。］；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である。
【０４１１】
化合物Ｃ２−ｂ
化合物Ｃ２−ｂは、式（Ｉｂ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０４１２】
【化１２９】
2020055860.tif 000131
【０４１３】
が、式（ＩＩＡｂ）：
【０４１４】
【化１３０】
2020055860.tif 000132
【０４１５】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢｂ）：
【０４１６】
【化１３１】
2020055860.tif 000133
【０４１７】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、
【０４１８】
【化１３２】
2020055860.tif 000134
【０４１９】
であって、Ｂ１およびＢ２のうち、少なくとも一方が、
【０４２０】
【化１３３】
2020055860.tif 000135
【０４２１】
であり、例えば、他方が、
【０４２２】
【化１３４】
2020055860.tif 000136
【０４２３】
である。］；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である。
【０４２４】
化合物Ｄ２
化合物Ｄ２は、式（Ｉ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０４２５】
【化１３５】
2020055860.tif 000137
【０４２６】
が、式（ＩＩＡ）：
【０４２７】
【化１３６】
2020055860.tif 000138
【０４２８】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢ）：
【０４２９】
【化１３７】
2020055860.tif 000139
【０４３０】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０４３１】
【化１３８】
2020055860.tif 000140
【０４３２】
であり；
Ｂ２が、
【０４３３】
【化１３９】
2020055860.tif 000141
【０４３４】
であり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である。
【０４３５】
化合物Ｄ２−ａ
化合物Ｄ２−ａは、式（Ｉａ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０４３６】
【化１４０】
2020055860.tif 000142
【０４３７】
が、式（ＩＩＡａ）：
【０４３８】
【化１４１】
2020055860.tif 000143
【０４３９】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢａ）：
【０４４０】
【化１４２】
2020055860.tif 000144
【０４４１】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０４４２】
【化１４３】
2020055860.tif 000145
【０４４３】
であり；
Ｂ２が、
【０４４４】
【化１４４】
2020055860.tif 000146
【０４４５】
であり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である。
【０４４６】
化合物Ｄ２−ｂ
化合物Ｄ２−ｂは、式（Ｉｂ）を有する化合物であって、
部分構造：
【０４４７】
【化１４５】
2020055860.tif 000147
【０４４８】
が、式（ＩＩＡｂ）：
【０４４９】
【化１４６】
2020055860.tif 000148
【０４５０】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢｂ）：
【０４５１】
【化１４７】
2020055860.tif 000149
【０４５２】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０４５３】
【化１４８】
2020055860.tif 000150
【０４５４】
であり；
Ｂ２が、
【０４５５】
【化１４９】
2020055860.tif 000151
【０４５６】
であり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である。
【０４５７】
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１〜２０および３ａの化合物が挙げられる。
【０４５８】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）が塩である場合、トリエチルアミンまたはナトリウムとの塩が好ましく、トリエチルアミンとの塩がより好ましい。
【０４５９】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
【０４６０】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本開示の化合物の塩と同様のものが挙げられる。
【０４６１】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
【０４６２】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
【０４６３】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
【０４６４】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
【０４６５】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
【０４６６】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
【０４６７】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
【０４６８】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
【０４６９】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０４７０】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
【０４７１】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
【０４７２】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ
Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
【０４７３】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．”（Ｔｈｅｏｄｏｒａ
Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．”（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
水酸基（例えば、アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基）の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステル、安息香酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基が挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基が挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基が挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基が挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基が挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミド、ベンズアミド、イソブチルアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基；メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基が挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、（例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法）を用いて行うことができる。
【０４７４】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
【０４７５】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
【０４７６】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
【０４７７】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
【０４７８】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
【０４７９】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
【０４８０】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾール）と塩基（例、有機塩基類）が用いられる。
【０４８１】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
【０４８２】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類などが挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
【０４８３】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
【０４８４】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
【０４８５】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
【０４８６】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸が挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アン
モニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
【０４８７】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
【０４８８】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；
ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；
硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
【０４８９】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
【０４９０】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
【０４９１】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
【０４９２】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる
。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
【０４９３】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
【０４９４】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
【０４９５】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。上記酸の例としては、ピリジン  ２，２，２−トリフルオロアセタートが挙げられる。また、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
【０４９６】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
【０４９７】
各工程において、使用される水酸基の保護基は、前記のほかに、例えば、ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルエーテルなどのエーテル型保護基も用いることができる。
【０４９８】
各工程において、使用されるアミノ基の保護基としては、前記のほかに、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドなどのイミドアミド型保護基も用いることができる。
【０４９９】
各工程において、脱保護反応は、前記のほかに、例えば、酢酸、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、トリエチルアミン  三フッ化水素酸塩、メチルアミン、２−メチルプロパン−２−アミン、フッ化水素−ピリジン、トリフルオロ酢酸を用いて行うこともできる。
【０５００】
各工程において、転移反応を行う場合、使用される試薬としては、例えば、トリエチルアミンなどの塩基が挙げられる。
【０５０１】
各工程において、ホスホロアミダイト化反応を行う場合、試薬としてはホスホロアミダイト化剤（例、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）プロパンニトリルなどのホスホロジアミダイト類；２−シアノエチル  ジイソプロピルクロロホスホロアミダイトなどのクロロホスホロアミダイト類）と塩基（例、有機塩基類）が用いられる。
【０５０２】
各工程において、チオホスホロアミダイト化反応を行う場合、試薬としてはチオホスホロアミダイト化剤（例、２−シアノエチル  ジプロパン−２−イルホスホロアミドクロリドチオイット）と塩基（例、有機塩基類）が用いられる。
【０５０３】
各工程において、Ｈ−ホスホネート化反応を行う場合、使用されるＨ−ホスホネート化
剤としては、亜リン酸ジフェニルなどが挙げられる。
【０５０４】
各工程において、Ｈ−チオホスホネート化反応を行う場合、使用されるＨ−チオホスホネート化剤としては、亜リン酸ジフェニルなどの活性化剤と硫化リチウムなどの硫黄原子源の組み合わせなどが挙げられる。
【０５０５】
各工程において、縮合反応を行う場合、使用される活性化剤としては、ピリジン  ２，２，２−トリフルオロアセタート、１Ｈ−テトラゾール、５−（エチルスルファニル）−１Ｈ−テトラゾール（本明細書において、５−（エチルスルファニル）−２Ｈ−テトラゾールと称することがある）などが挙げられる。
【０５０６】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、前記のほかに核酸合成に通常使用されている、ヨウ素などのハロゲン単体なども挙げられる。
【０５０７】
各工程において、硫化反応を行う場合、使用される硫化剤としては、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オン、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オン  １，１−ジオキシド、（（ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオンなどが挙げられる。それ以外にも、例えば、硫黄の２，６−ルチジン懸濁液、硫黄の二硫化炭素溶液、テトラエチルチウラムジスルヒド（ＴＥＴＤ）（Ｈ．  Ｖｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３２，  ３００５−３００８  （１９９１））、Ｂｅａｕｇｅ試薬（Ｒ．Ｐ．  Ｌｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １１２，  １２５３−１２５４  （１９９０））、ローソン試薬も硫化反応に用いることができる。他にも、ホスホロジチオエート構造の構築法としては、Ｍａｒｓｈａｌｌらの文献（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５９：  １５６４−１５７０，  １９９３）やＣａｒｕｔｈｅｒｓおよびＮｉｅｌｓｅｎの文献（ＷＯ１９８９／０１１４８６）を参考にできる。
【０５０８】
各工程において、環化反応を行う場合、使用される活性化剤としては、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン  ２−オキシド、ピバロイルクロリド、２−（ベンゾイルトリアゾール−１−イルオキシ）−１，３−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−１，３，２−ジアザホスホリジニウム  ヘキサフルオレート（ＢＯＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキサゾリジニル）ホスホニッククロリド（ＢｏｐＣｌ）、ピロリン酸などが挙げられる。活性化剤を使用しない場合は加熱することで代用できる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、有機塩基類などが挙げられる。
【０５０９】
各工程において、核酸塩基とリボースとの結合形成反応を行う場合、使用される活性化剤としては、トリメチルシリル  Ｎ−（トリメチルシリル）アセトイミダート、トリメチルシリル  トリフルオロメタンスルホナートなどが挙げられる。
【０５１０】
部分構造：
【０５１１】
【化１５０】
2020055860.tif 000152
【０５１２】
が、式（ＩＩＡ）：
【０５１３】
【化１５１】
2020055860.tif 000153
【０５１４】
で表される部分構造であるとき、化合物（ＩＡ）は、化合物（１ａ）または（１ｂ）と化合物（２ａ）または（２ｂ）より以下の方法で製造することができる。
【０５１５】
【化１５２】
2020055860.tif 000154
【０５１６】
［式中、ＰＧａは水酸基の保護基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
【０５１７】
あるいは、部分構造：
【０５１８】
【化１５３】
2020055860.tif 000155
【０５１９】
が、式（ＩＩＡ）で表される部分構造であるとき、化合物（ＩＡ）は化合物（８ａ）または（８ｂ）と化合物（９ａ）または（９ｂ）より以下の方法でも製造することができる。
【０５２０】
【化１５４】
2020055860.tif 000156
【０５２１】
［式中、ＰＧｂは水酸基の保護基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
【０５２２】
部分構造：
【０５２３】
【化１５５】
2020055860.tif 000157
【０５２４】
が、式（ＩＩＢ）：
【０５２５】
【化１５６】
2020055860.tif 000158
【０５２６】
で表される部分構造であるとき、化合物（ＩＢ）は、化合物（１５ａ）または（１５ｂ）と化合物（２ａ）または（２ｂ）より以下の方法で製造することができる。
【０５２７】
【化１５７】
2020055860.tif 000159
【０５２８】
［式中の記号は前記と同義である。］
【０５２９】
あるいは、部分構造：
【０５３０】
【化１５８】
2020055860.tif 000160
【０５３１】
が、式（ＩＩＢ）で表される部分構造であるとき、化合物（ＩＢ）は化合物（８ａ）または（８ｂ）と化合物（２１ａ）または（２１ｂ）より以下の方法でも製造することができる。
【０５３２】
【化１５９】
2020055860.tif 000161
【０５３３】
［式中、ＰＧｃは水酸基の保護基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
【０５３４】
ＰＧａ、ＰＧｂまたはＰＧｃで示される水酸基の保護基としては、ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルエーテル、３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニルエーテルなどのエーテル型保護基が好適である。
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水酸基である場合、当該水酸基はそれぞれ保護されていてもよい。好適な水酸基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニルエーテルなどのエーテル型保護基が挙げられる。
Ｒ１が水酸基である場合、当該水酸基とＰＧａで示される水酸基は、１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル基：
【０５３５】
【化１６０】
2020055860.tif 000162
【０５３６】
で保護されていてもよい。この場合、ＰＧａを除去する脱保護反応では、Ｒ１の水酸基が３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル基：
【０５３７】
【化１６１】
2020055860.tif 000163
【０５３８】
で保護された化合物が生成する。
Ｂ１が官能基を有する場合、当該官能基は保護されていてもよい。例えば、Ｂ１が
【０５３９】
【化１６２】
2020055860.tif 000164
【０５４０】
で表される基であって、Ｒ１４が−ＮＨ２基の場合、当該−ＮＨ２基は保護されていてもよい。また、例えば、Ｂ１が
【０５４１】
【化１６３】
2020055860.tif 000165
【０５４２】
で表される基である場合、当該−ＮＨ２基は保護されていてもよい。
【０５４３】
Ｂ２が官能基を有する場合、当該官能基は保護されていてもよい。例えば、Ｂ２が
【０５４４】
【化１６４】
2020055860.tif 000166
【０５４５】
で表される基であって、Ｒ２４が−ＮＨ２基の場合、当該−ＮＨ２基は保護されていてもよい。また、例えば、Ｂ２が
【０５４６】
【化１６５】
2020055860.tif 000167
【０５４７】
で表される基である場合、当該−ＮＨ２基は保護されていてもよい。
【０５４８】
−ＮＨ２基の好適な保護基としては、ベンズアミド、イソブチルアミドなどのアミド型保護基や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドなどのイミドアミド型保護基が挙げられる。
【０５４９】
前述の化合物（１ａ）、（１ｂ）、（９ａ）および（９ｂ）は、化合物（２７）より以下の方法で製造することができる。
【０５５０】
【化１６６】
2020055860.tif 000168
【０５５１】
［式中の記号は前記と同義である。］
【０５５２】
前述の化合物（２ａ）、（２ｂ）、（８ａ）および（８ｂ）は、化合物（２９）より以下の方法で製造することができる。
【０５５３】
【化１６７】
2020055860.tif 000169
【０５５４】
［式中の記号は前記と同義である。］
【０５５５】
前述の化合物（１５ａ）、（１５ｂ）、（２１ａ）および（２１ｂ）は、化合物（３１）より以下の方法で製造することができる。
【０５５６】
【化１６８】
2020055860.tif 000170
【０５５７】
［式中の記号は前記と同義である。］
【０５５８】
このようにして得られた化合物（Ｉ）における置換基を、自体公知の手段を適用して変換（すなわち、置換基の導入や官能基変換）することにより、化合物（Ｉ）に含まれる別の化合物またはその塩を製造することもできる。
置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）やハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル−オキシ基［例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフラート）］のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換；ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換；エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換；カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換；カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換；カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換；カルボニル基の還元的アミノ化；カルボニル基のオキシム化；アミノ基のアシル化；アミノ基のウレア化；アミノ基のスルホニル化；アミノ基のアルキル化；アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化；ヒドロキシ基のアルキル化；ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本開示の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０５５９】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶）によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０５６０】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であって
も化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造し得る。
また、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造し得る。
化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１1Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識ま
たは置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）におい
て使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野
において有用であり得る。
【０５６１】
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【０５６２】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、
（１）化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化、エトキシカルボニル化、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物）；
（２）化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
（３）化合物（Ｉ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物）；
が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造し得る。
【０５６３】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊“医薬品の開発”第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
【０５６４】
化合物（Ｉ）は、抗体（または、ペプチド性の抗原認識配列）−薬物複合体におけるペイロード（上記、薬物に該当する部分）としても使用され得る。化合物（Ｉ）をペイロードとして使用する場合、化合物（Ｉ）はリンカーを介して抗体（または、ペプチド性の抗原認識配列）と結合し得る。
化合物（Ｉ）が上記ペイロードとして使用された場合の例として、
(1) Ｂ１が、
【０５６５】
【化１６９】
2020055860.tif 000171
【０５６６】
で表される基である化合物（Ｉ）、および
(2) Ｂ２が、
【０５６７】
【化１７０】
2020055860.tif 000172
【０５６８】
で表される基である化合物（Ｉ）
が挙げられる。
【０５６９】
化合物（Ｉ）をペイロードとして使用する場合、抗体（または、ペプチド性の抗原認識配列）−薬物複合体として、化合物（Ｉ）を以下のように変換したものを使用することができる。
(1) 式（Ｉ）におけるＢ１を、
【０５７０】
【化１７１】
2020055860.tif 000173
【０５７１】
で表される基に、または式（Ｉ）におけるＢ２を、
【０５７２】
【化１７２】
2020055860.tif 000174
【０５７３】
で表される基に変換する。
ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、
(i) Ｃ１−６アルキル基、
(ii) アシル基、または
(iii) 式：
【０５７４】
【化１７３】
2020055860.tif 000175
【０５７５】
で表される基であり、式中のＲは、抗体ないしペプチド性の抗原認識配列が結合（当該結合は、抗体ないしペプチド性の抗原認識配列の側鎖に存在する官能基とリンカーとの共有結合である）したリンカーを、各Ｒ’は水素原子または置換基を示す。
(2) 式（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２を、それぞれ独立して、式：−ＯＲ３（式中、Ｒ３は、
(i) Ｃ１−６アルキル基、
(ii) アシル基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基）、
(iii) 式：
【０５７６】
【化１７４】
2020055860.tif 000176
【０５７７】
で表される基、
(iv) 式：
【０５７８】
【化１７５】
2020055860.tif 000177
【０５７９】
で表される基、
(v) 式：
【０５８０】
【化１７６】
2020055860.tif 000178
【０５８１】
で表される基、
(vi) 式：
【０５８２】
【化１７７】
2020055860.tif 000179
【０５８３】
で表される基、
(vii) 式：
【０５８４】
【化１７８】
2020055860.tif 000180
【０５８５】
で表される基、
(viii) 式：
【０５８６】
【化１７９】
2020055860.tif 000181
【０５８７】
で表される基、または
(ix) 式：
【０５８８】
【化１８０】
2020055860.tif 000182
【０５８９】
で表される基を示す。）で表される基に変換する。なお、式中の各Ｒおよび各Ｒ’は、前記と同義である。
【０５９０】
(3) 式（Ｉ）におけるＱ２ＨおよびＱ４Ｈを、それぞれ独立して、
(i) 式：−ＳＲ４（式中、Ｒ４は、
(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) アシル基、
(c) 式：−ＳＲで表される基、
(d) 式：
【０５９１】
【化１８１】
2020055860.tif 000183
【０５９２】
で表される基、
(e) 式：
【０５９３】
【化１８２】
2020055860.tif 000184
【０５９４】
で表される基、
(f) 式：
【０５９５】
【化１８３】
2020055860.tif 000185
【０５９６】
で表される基、
(g) 式：
【０５９７】
【化１８４】
2020055860.tif 000186
【０５９８】
で表される基、
(h) 式：
【０５９９】
【化１８５】
2020055860.tif 000187
【０６００】
で表される基、または
(i) 式：
【０６０１】
【化１８６】
2020055860.tif 000188
【０６０２】
で表される基を示す。）で表される基、
(ii) 式：−ＯＲ５（式中、Ｒ５は、
(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) アシル基、
(c) 式：
【０６０３】
【化１８７】
2020055860.tif 000189
【０６０４】
で表される基、
(d) 式：
【０６０５】
【化１８８】
2020055860.tif 000190
【０６０６】
で表される基、
(e) 式：
【０６０７】
【化１８９】
2020055860.tif 000191
【０６０８】
で表される基、または
(f) 式：
【０６０９】
【化１９０】
2020055860.tif 000192
【０６１０】
で表される基を示す。）で表される基、または
(iii) 式：−ＮＨＲ６（式中、Ｒ６は、
(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) アシル基、
(c) 式：
【０６１１】
【化１９１】
2020055860.tif 000193
【０６１２】
で表される基、
(d) 式：
【０６１３】
【化１９２】
2020055860.tif 000194
【０６１４】
で表される基、または
(e) 式：
【０６１５】
【化１９３】
2020055860.tif 000195
【０６１６】
で表される基を示す。）で表される基に変換する。なお、式中の各Ｒおよび各Ｒ’は、前記と同義である。
また、化合物（Ｉ）をペイロードとして使用する場合、Chem.Rev., 114, 9154-9218 (2014)、Pharma. Res. 32, 3526-3540 (2015)、Bioconjugate Chem. 21, 5-13 (2010)、The
AAPS journal, 17, 339-351 (2015)、国際公開第２０１１／００５７６１号などに記載
されているようなリンカーを用いてもよい。
【０６１７】
本開示はまた、以下の特定の実施形態を提供する。
実施形態１．  式（Ｉ）：
【０６１８】
【化１９４】
2020055860.tif 000196
【０６１９】
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩であって、式中：
式（Ａ−１）：
【０６２０】
【化１９５】
2020055860.tif 000197
【０６２１】
で示される部分構造は、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩＢ）：
【０６２２】
【化１９６】
2020055860.tif 000198
【０６２３】
で示される部分構造；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してヒドロキシ基またはハロゲン原子；
Ｂ１は、式（Ｂ１−Ａ）または式（Ｂ１−Ｂ）：
【０６２４】
【化１９７】
2020055860.tif 000199
【０６２５】
で示される基；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して水素原子または置換基；
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ１ａ；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６は、それぞれ独立してＮまたはＣ；
Ｒ１ａは、水素原子または置換基；
Ｂ２は、式（Ｂ２−Ａ）または式（Ｂ２−Ｂ）：
【０６２６】
【化１９８】
2020055860.tif 000200
【０６２７】
で示される基；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して水素原子または置換基；
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ２ａ；
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５およびＺ２６は、それぞれ独立してＮまたはＣ
；
Ｒ２ａは、水素原子または置換基；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子；および
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子であり、
但し：
Ｂ１またはＢ２の少なくとも１つは：
【０６２８】
【化１９９】
2020055860.tif 000201
【０６２９】
式中：
Ｒ１８は、水素またはＣ１−６アルキル；および
Ｒ１９は、ハロゲン原子
である。
【０６３０】
実施形態２．  Ｒ１９が、フルオロまたはクロロである、実施形態１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
実施形態３．  式（Ｘ）：
【０６３１】
【化２００】
2020055860.tif 000202
【０６３２】
を有する、実施形態１または２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６３３】
実施形態４．  式（ＸＩ）：
【０６３４】
【化２０１】
2020055860.tif 000203
【０６３５】
を有する、実施形態１または２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６３６】
実施形態５．  Ｒ１が、ヒドロキシ基である、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６３７】
実施形態６．  Ｒ１が、フッ素原子である、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６３８】
実施形態７．  Ｒ２が、ヒドロキシル基である、実施形態１〜３、５、または６のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６３９】
実施形態８．  Ｒ２が、フッ素原子である、実施形態１〜３、５、または６のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６４０】
実施形態９．  Ｑ４が、硫黄原子である、実施形態１〜８のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６４１】
実施形態１０．  Ｑ２が、酸素原子である、実施形態１〜９のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６４２】
実施形態１１．  Ｑ２が、硫黄原子である、実施形態１〜９のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６４３】
実施形態１２．  式（ＸＩＩ）：
【０６４４】
【化２０２】
2020055860.tif 000204
【０６４５】
を有する、実施形態１〜３または５〜１１のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許
容される塩。
【０６４６】
実施形態１３．  式（ＸＩＩＩ）：
【０６４７】
【化２０３】
2020055860.tif 000205
【０６４８】
を有する、実施形態１、２、４〜６、または９〜１１のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６４９】
実施形態１４．  Ｂ１が：
【０６５０】
【化２０４】
2020055860.tif 000206
【０６５１】
である、実施形態１〜１３のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６５２】
実施形態１５．  Ｂ２が
【０６５３】
【化２０５】
2020055860.tif 000207
【０６５４】
である、実施形態１〜１３のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６５５】
実施形態１６．  Ｒ１９が、フッ素原子である、実施形態２〜１５のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６５６】
実施形態１７．  Ｒ１８が、水素である、実施形態１〜１６のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６５７】
実施形態１８．  Ｒ１８が、メチルである、のいずれか１つの化合物  実施形態１〜１６
、またはその医薬上許容される塩。
【０６５８】
実施形態１９．  Ｂ２が：
【０６５９】
【化２０６】
2020055860.tif 000208
【０６６０】
からなる群から選ばれ；
これらは、それぞれ独立して：
（ｉ）任意の適用可能な炭素原子において、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、またはアミノ基で置換されていてもよい；および／または
（ｉｉ）任意の適用可能な窒素原子において、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい、
実施形態１４または１６〜１８のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６６１】
実施形態２０．  Ｂ２が：
【０６６２】
【化２０７】
2020055860.tif 000209
【０６６３】
【化２０８】
2020055860.tif 000210
【０６６４】
からなる群から選ばれる、実施形態１９の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６６５】
実施形態２１．  Ｂ２が：
【０６６６】
【化２０９】
2020055860.tif 000211
【０６６７】
からなる群から選ばれる、実施形態２０の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６６８】
実施形態２２．  Ｂ２が：
【０６６９】
【化２１０】
2020055860.tif 000212
【０６７０】
からなる群から選ばれる、実施形態２１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６７１】
実施形態２３．  Ｂ１が：
【０６７２】
【化２１１】
2020055860.tif 000213
【０６７３】
からなる群から選ばれ；
これらは、それぞれ独立して：
（ｉ）任意の適用可能な炭素原子において、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、またはアミノ基で置換されていてもよい；および／または
（ｉｉ）任意の適用可能な窒素原子において、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい、
実施形態１５〜１８のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６７４】
実施形態２４．  Ｂ１が：
【０６７５】
【化２１２】
2020055860.tif 000214
【０６７６】
【化２１３】
2020055860.tif 000215
【０６７７】
からなる群から選ばれる、実施形態２３の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６７８】
実施形態２５．  Ｂ１が：
【０６７９】
【化２１４】
2020055860.tif 000216
【０６８０】
からなる群から選ばれる、実施形態２４の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６８１】
実施形態２６．  Ｂ１が：
【０６８２】
【化２１５】
2020055860.tif 000217
【０６８３】
からなる群から選ばれる、実施形態２５の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６８４】
実施形態２７．  
【０６８５】
【化２１６】
2020055860.tif 000218
【０６８６】
【化２１７】
2020055860.tif 000219
【０６８７】
【化２１８】
2020055860.tif 000220
【０６８８】
【化２１９】
2020055860.tif 000221
【０６８９】
からなる群から選ばれる、実施形態１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６９０】
実施形態２８．  
【０６９１】
【化２２０】
2020055860.tif 000222
【０６９２】
【化２２１】
2020055860.tif 000223
【０６９３】
【化２２２】
2020055860.tif 000224
【０６９４】
【化２２３】
2020055860.tif 000225
【０６９５】
からなる群から選ばれる、実施形態２７の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６９６】
実施形態２９．  
【０６９７】
【化２２４】
2020055860.tif 000226
【０６９８】
からなる群から選ばれる、実施形態２７の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０６９９】
実施形態３０．  医薬上許容される塩が、トリエチルアミン塩またはナトリウム塩、例、ジ−トリエチルアミン塩またはジ−ナトリウム塩である、実施形態１〜２９のいずれか１つの化合物。
【０７００】
実施形態３１．  実施形態１〜３０のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【０７０１】
実施形態３２．  式（ＸＩＶ）：
（ＣＤ−Ｌ）ｎ−Ａ      （ＸＩＶ）
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩であって、式中：
ＣＤは、式（ＸＸ）−（ＸＸＩＸ）：
【０７０２】
【化２２５】
2020055860.tif 000227
【０７０３】
のいずれか１つで示される基；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してヒドロキシ基、水素、アミノ基、またはハロゲン原子；
Ｂ３およびＢ４は、独立して置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環基；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して酸素原子、ＣＨ２、または硫黄原子；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子；
Ｌは、リンカー；
Ａは、抗体、抗体フラグメント、または抗原結合性フラグメント；および
ｎは、１−１０
である。
【０７０４】
実施形態３３．  Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立してヒドロキシ基またはハロゲン原子である、実施形態３２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７０５】
実施形態３４．  Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子である、実施形態３２または３３の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７０６】
実施形態３５．  Ｑ１およびＱ３が、酸素原子である、実施形態３１〜３４のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７０７】
実施形態３６．  ＣＤが、式（ＸＸ−Ａ）：
【０７０８】
【化２２６】
2020055860.tif 000228
【０７０９】
で示される基である、実施形態３２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７１０】
実施形態３７．  ＣＤが、式（ＸＸＩ−Ａ）：
【０７１１】
【化２２７】
2020055860.tif 000229
【０７１２】
で示される基である、実施形態３２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７１３】
実施形態３８．  ＣＤが、式（ＸＸＩＩ−Ａ）：
【０７１４】
【化２２８】
2020055860.tif 000230
【０７１５】
で示される基である、実施形態３２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７１６】
実施形態３９．  ＣＤが、式（ＸＸＩＩＩ−Ａ）：
【０７１７】
【化２２９】
2020055860.tif 000231
【０７１８】
で示される基である、実施形態３２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７１９】
実施形態４０．  ＣＤが、式（ＸＸＩＶ−Ａ）：
【０７２０】
【化２３０】
2020055860.tif 000232
【０７２１】
で示される基である、実施形態３２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７２２】
実施形態４１．  ＣＤが、式（ＸＸＶ−Ａ）：
【０７２３】
【化２３１】
2020055860.tif 000233
【０７２４】
で示される基である、実施形態３２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７２５】
実施形態４２．  ＣＤが、式（ＸＸＶＩ−Ａ）：
【０７２６】
【化２３２】
2020055860.tif 000234
【０７２７】
で示される基である、実施形態３２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７２８】
実施形態４３．  ＣＤが、式（ＸＸＶＩＩ−Ａ）：
【０７２９】
【化２３３】
2020055860.tif 000235
【０７３０】
で示される基である、実施形態３２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７３１】
実施形態４４．  ＣＤが、式（ＸＸＶＩＩＩ−Ａ）：
【０７３２】
【化２３４】
2020055860.tif 000236
【０７３３】
で示される基である、実施形態３２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７３４】
実施形態４５．  ＣＤが、式（ＸＸＩＸ−Ａ）：
【０７３５】
【化２３５】
2020055860.tif 000237
【０７３６】
で示される基である、実施形態３２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７３７】
実施形態４６．  Ｌが、−Ｘ３−Ｔ−Ｚ−Ｑ−；
Ｘ３が、−（ＣＨ２）ｏ−、
【０７３８】
【化２３６】
2020055860.tif 000238
【０７３９】
ｏが、１、２、または３；または
Ｘ３が、存在せず；
Ｔが、ペプチド、または存在せず；
Ｚが、スペーサー；
Ｑが、ヘテロ二官能基またはヘテロ三官能基、または存在しない、
実施形態３２〜４５のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７４０】
実施形態４７．  式（ＸＸＸ）：
【０７４１】
【化２３７】
2020055860.tif 000239
【０７４２】
を有する、実施形態４６の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７４３】
実施形態４８．  式（ＸＸＸＩ）：
【０７４４】
【化２３８】
2020055860.tif 000240
【０７４５】
を有する、実施形態４６の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７４６】
実施形態４９．  Ｘ３が、
【０７４７】
【化２３９】
2020055860.tif 000241
【０７４８】
Ｔが、
【０７４９】
【化２４０】
2020055860.tif 000242
【０７５０】
および
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、独立して、水素および置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選ばれる、
実施形態４６〜４８のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７５１】
実施形態５０．  Ｘ３が、
【０７５２】
【化２４１】
2020055860.tif 000243
【０７５３】
である、実施形態４９の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７５４】
実施形態５１．  Ｚが、
【０７５５】
【化２４２】
2020055860.tif 000244
【０７５６】
または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；
ｍが、１、２、３、４、５、または６；および
ｓが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０
である、実施形態４６〜５０のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７５７】
実施形態５２．  Ｘ３が、−ＣＨ２−；
Ｚが、
【０７５８】
【化２４３】
2020055860.tif 000245
【０７５９】
および
ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０
である、実施形態４６〜４８のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７６０】
実施形態５３．  Ｘ３が、−ＣＨ２ＣＨ２−；
Ｚが、
【０７６１】
【化２４４】
2020055860.tif 000246
【０７６２】
ｑが、１、２、３、４、５、または６；および
ｒが、１、２、３、４、５、または６
である、実施形態４６〜４８のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７６３】
実施形態５４．  Ｑが：
【０７６４】
【化２４５】
2020055860.tif 000247
【０７６５】
からなる群から選ばれるヘテロ二官能基；
Ｒ２９が、水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨからなる群から選ばれ；
Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨからなる群から選ばれ；および
＊が、抗体に結合している任意の適用可能な炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子に対する結合点を示す、
実施形態４６〜５３のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７６６】
実施形態５５．  式（ＸＸＸＩＩ）：
【０７６７】
【化２４６】
2020055860.tif 000248
【０７６８】
を有する、実施形態５１の化合物、またはその医薬上許容される塩であって、式中：
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立してＣ１−３アルキル；および
ｍは、２、３、４、または５
である。
【０７６９】
実施形態５６．  式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【０７７０】
【化２４７】
2020055860.tif 000249
【０７７１】
を有する、実施形態５５の化合物、またはその医薬上許容される塩であって、式中、ｐは、４、５、または６である。
【０７７２】
実施形態５７．  式（ＸＸＸＩＶ）：
【０７７３】
【化２４８】
2020055860.tif 000250
【０７７４】
を有する、実施形態５６の化合物、またはその医薬上許容される塩であって、式中：
ｑは、１、２、または３；および
ｒは、１、２、または３
である。
【０７７５】
実施形態５８．  ｎが、２−８である、実施形態３２〜５７のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７７６】
実施形態５９．  Ｂ３およびＢ４が、独立して置換されていてもよい８〜１４員縮合二環式芳香族複素環基である、実施形態３２〜５８の化合物のいずれか１つ、またはその医薬上許容される塩。
【０７７７】
実施形態６０．  Ｂ３が、式（Ｂ３−Ａ）または式（Ｂ３−Ｂ）：
【０７７８】
【化２４９】
2020055860.tif 000251
【０７７９】
で示される基；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ独立して水素原子または置換基；
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６が、それぞれ独立してＮまたはＣＲ１ａ；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６が、それぞれ独立してＮまたはＣ；
Ｒ１ａが、水素原子または置換基；
Ｂ４が、式（Ｂ４−Ａ）または式（Ｂ４−Ｂ）：
【０７８０】
【化２５０】
2020055860.tif 000252
【０７８１】
で示される基；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７が、それぞれ独立して水素原子または置換基；
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６が、それぞれ独立してＮまたはＣＲ２ａ；
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５およびＺ２６が、それぞれ独立してＮまたはＣ；
Ｒ２ａが、水素原子または置換基
である、実施形態５９の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７８２】
実施形態６１．  Ｂ３またはＢ４の少なくとも１つが：
【０７８３】
【化２５１】
2020055860.tif 000253
【０７８４】
Ｒ１８が、水素またはＣ１−６アルキル；および
Ｒ１９が、ハロゲン原子
である、実施形態３２〜６０のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７８５】
実施形態６２．  Ｂ３が：
【０７８６】
【化２５２】
2020055860.tif 000254
【０７８７】
である、実施形態６１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７８８】
実施形態６３．  Ｂ４が：
【０７８９】
【化２５３】
2020055860.tif 000255
【０７９０】
である、実施形態６１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７９１】
実施形態６４．  Ｒ１９が、フッ素原子である、実施形態６１〜６３のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７９２】
実施形態６５．  Ｒ１８が、水素である、実施形態６１〜６４のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７９３】
実施形態６６．  Ｒ１８が、メチルである、実施形態６１〜６４のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７９４】
実施形態６７．  Ｂ４が：
【０７９５】
【化２５４】
2020055860.tif 000256
【０７９６】
からなる群から選ばれ；
これらは、それぞれ独立して：
（ｉ）任意の適用可能な炭素原子において、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、またはアミノ基で置換されていてもよい；および／または
（ｉｉ）任意の適用可能な窒素原子において、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい、
実施形態６２または６４〜６６のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０７９７】
実施形態６８．  Ｂ４が：
【０７９８】
【化２５５】
2020055860.tif 000257
【０７９９】
【化２５６】
2020055860.tif 000258
【０８００】
からなる群から選ばれる、実施形態６７の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８０１】
実施形態６９．  Ｂ４が：
【０８０２】
【化２５７】
2020055860.tif 000259
【０８０３】
からなる群から選ばれる、実施形態６８の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８０４】
実施形態７０．  Ｂ４が：
【０８０５】
【化２５８】
2020055860.tif 000260
【０８０６】
からなる群から選ばれる、実施形態６９の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８０７】
実施形態７１．  Ｂ３が：
【０８０８】
【化２５９】
2020055860.tif 000261
【０８０９】
からなる群から選ばれ；
これらは、それぞれ独立して：
（ｉ）任意の適用可能な炭素原子において、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、またはアミノ基で置換されていてもよい；および／または
（ｉｉ）任意の適用可能な窒素原子において、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい、
実施形態６３〜６６のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８１０】
実施形態７２．  Ｂ３が：
【０８１１】
【化２６０】
2020055860.tif 000262
【０８１２】
【化２６１】
2020055860.tif 000263
【０８１３】
からなる群から選ばれる、実施形態７１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８１４】
実施形態７３．  Ｂ３が：
【０８１５】
【化２６２】
2020055860.tif 000264
【０８１６】
からなる群から選ばれる、実施形態７２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８１７】
実施形態７４．  Ｂ３が：
【０８１８】
【化２６３】
2020055860.tif 000265
【０８１９】
からなる群から選ばれる、実施形態７３の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８２０】
実施形態７５．  Ｑ２が、酸素原子である、実施形態３２〜３９，４４、または４６〜７４のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８２１】
実施形態７６．  Ｑ２が、硫黄原子である、実施形態３２〜３９，４４、または４６〜７４のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８２２】
実施形態７７．  Ｑ４が、酸素原子である、実施形態３２〜３５，４０〜４３，４５，４６，４９〜５４、または５８〜７４のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８２３】
実施形態７８．  Ｑ４が、硫黄原子である、実施形態３２〜３５，４０〜４３，４５，４６，４９〜５４、または５８〜７４のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８２４】
実施形態７９．  Ｘ１およびＸ２が、酸素原子であり、かつＲ１およびＲ２が、独立してヒドロキシ基、フッ素原子、またはクロロ原子である、実施形態３２〜７８のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８２５】
実施形態８０．  抗体が、抗ＧＣＣ抗体である、実施形態３２〜７９のいずれか１つの化
合物、またはその医薬上許容される塩。ヒトグアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣＣ）に結合する抗体が、例えば、US 20130315923およびWO 2011050242に開示されている。
【０８２６】
実施形態８１．  抗体が、アミノ酸配列ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎｏ．１を含む重鎖領域を含む抗ＧＣＣ抗体である、実施形態８０の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８２７】
実施形態８２．  抗体が、アミノ酸配列ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎｏ．２を含む軽鎖領域を含む抗ＧＣＣ抗体である、実施形態８０または８１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８２８】
実施形態８３．  実施形態３２〜８２のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【０８２９】
実施形態８４．  治療有効量の実施形態１〜３０または３２〜８２のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、患者の治療方法であって、当該患者は癌を有している、方法。
【０８３０】
実施形態８５．  癌が、表７の任意の１以上の癌である、実施形態８４の方法。
【０８３１】
実施形態８６．  癌が、固形腫瘍およびリンパ腫からなる群から選ばれる、実施形態８５の方法。
【０８３２】
実施形態８７．  治療有効量の癌の治療に有用な第２の治療剤をさらに投与することを含む、実施形態８４〜８６のいずれか１つの方法。
【０８３３】
実施形態８８．  癌の治療に用いるための、実施形態３１または８３の医薬組成物。
【０８３４】
実施形態８９．  癌が、表７の任意の１以上の癌である、実施形態８８の医薬組成物。
【０８３５】
実施形態９０．  癌が、固形腫瘍およびリンパ腫からなる群から選ばれる、実施形態８８の医薬組成物。
【０８３６】
実施形態９１．  癌の治療に使用するための、実施形態１〜３０または３２〜８２のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８３７】
実施形態９２．  癌が、表７の任意の１以上の癌である、実施形態９１の化合物。
【０８３８】
実施形態９３．  癌が、固形腫瘍およびリンパ腫からなる群から選ばれる、実施形態９１の化合物。
【０８３９】
実施形態９４．  癌の治療のための医薬の製造するための、実施形態１〜３０または３２〜８２のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【０８４０】
実施形態９５．  癌が、表７の任意の１以上の癌である、実施形態９４の使用。
【０８４１】
実施形態９６．  癌が、固形腫瘍およびリンパ腫からなる群から選ばれる、実施形態９４の使用。
【０８４２】
実施形態９７．  実施形態１〜３０または３２〜８２のいずれか１つの化合物、または医薬上許容される塩、および癌を有している患者に、当該化合物またはその医薬上許容される塩を投与することの説明書、を含むキット。
【０８４３】
実施形態９８．  癌が、表７の任意の１以上の癌である、実施形態９７のキット。
【０８４４】
実施形態９９．  癌が、固形腫瘍およびリンパ腫からなる群から選ばれる、実施形態９７のキット。
【０８４５】
実施形態１００．  １以上の追加の治療剤をさらに含む、実施形態９７〜９９のいずれか１つのキット。
【０８４６】
実施形態１０１．  式（ＸＬ）：
ＣＤ−Ｌ１−Ｒ２８      （ＸＬ）
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩であって、式中：
ＣＤは、式（ＸＸ）−（ＸＸＩＸ）：
【０８４７】
【化２６４】
2020055860.tif 000266
【０８４８】
のいずれか１つで示される基；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してヒドロキシ基、水素、アミノ基、またはハロゲン原子；
Ｂ３およびＢ４は、独立して置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環基；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して酸素原子、ＣＨ２、または硫黄原子；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子；
Ｌ１は、リンカー；
Ｒ２８は、−Ｎ３、−ＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、
【０８４９】
【化２６５】
2020055860.tif 000267
【０８５０】
からなる群から選ばれ；
Ｒ２９が、水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨからなる群から選ばれ；
Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨからなる群から選ばれ；および
当該リンカーは、任意の適用可能な炭素、窒素、酸素、または硫黄原子を介して、環式のジヌクレオチドに結合している。
【０８５１】
実施形態１０２．  Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立してヒドロキシ基またはハロゲン原子である、実施形態１０１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８５２】
実施形態１０３．  Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子である、実施形態１０１または１０２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８５３】
実施形態１０４．  Ｑ１およびＱ３が、酸素原子である、実施形態１０１〜１０３のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８５４】
実施形態１０５．  ＣＤが、式（ＸＸ−Ａ）：
【０８５５】
【化２６６】
2020055860.tif 000268
【０８５６】
で示される基である、実施形態１０１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８５７】
実施形態１０６．  ＣＤが、式（ＸＸＩ−Ａ）：
【０８５８】
【化２６７】
2020055860.tif 000269
【０８５９】
で示される基である、実施形態１０１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８６０】
実施形態１０７．  ＣＤが、式（ＸＸＩＩ−Ａ）：
【０８６１】
【化２６８】
2020055860.tif 000270
【０８６２】
で示される基である、実施形態１０１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８６３】
実施形態１０８．  ＣＤが、式（ＸＸＩＩＩ−Ａ）：
【０８６４】
【化２６９】
2020055860.tif 000271
【０８６５】
で示される基である、実施形態１０１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８６６】
実施形態１０９．  ＣＤが、式（ＸＸＩＶ−Ａ）：
【０８６７】
【化２７０】
2020055860.tif 000272
【０８６８】
で示される基である、実施形態１０１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８６９】
実施形態１１０．  ＣＤが、式（ＸＸＶ−Ａ）：
【０８７０】
【化２７１】
2020055860.tif 000273
【０８７１】
で示される基である、実施形態１０１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８７２】
実施形態１１１．  ＣＤが、式（ＸＸＶＩ−Ａ）：
【０８７３】
【化２７２】
2020055860.tif 000274
【０８７４】
で示される基である、実施形態１０１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８７５】
実施形態１１２．  ＣＤが、式（ＸＸＶＩＩ−Ａ）：
【０８７６】
【化２７３】
2020055860.tif 000275
【０８７７】
で示される基である、実施形態１０１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８７８】
実施形態１１３．  ＣＤが、式（ＸＸＶＩＩＩ−Ａ）：
【０８７９】
【化２７４】
2020055860.tif 000276
【０８８０】
で示される基である、実施形態１０１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８８１】
実施形態１１４．  ＣＤが、式（ＸＸＩＸ−Ａ）：
【０８８２】
【化２７５】
2020055860.tif 000277
【０８８３】
で示される基である、実施形態１０１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８８４】
実施形態１１５．  Ｌ１が、−Ｘ３−Ｔ−Ｚ−；
Ｘ３が、−（ＣＨ２）ｏ−、
【０８８５】
【化２７６】
2020055860.tif 000278
【０８８６】
ｏが、１、２、または３；または
Ｘ３が、存在せず；
Ｔが、ペプチド、または存在せず；および
Ｚが、スペーサー
である、実施形態１０１〜１１４のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８８７】
実施形態１１６．  Ｘ３が、
【０８８８】
【化２７７】
2020055860.tif 000279
【０８８９】
Ｔが、
【０８９０】
【化２７８】
2020055860.tif 000280
【０８９１】
および
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、独立して、水素および置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選ばれる、
実施形態１１５の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８９２】
実施形態１１７．  Ｘ３が、
【０８９３】
【化２７９】
2020055860.tif 000281
【０８９４】
である、実施形態１１６の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８９５】
実施形態１１８．  Ｚが、
【０８９６】
【化２８０】
2020055860.tif 000282
【０８９７】
または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；
ｍが、１、２、３、４、５、または６；および
ｓが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０
である、実施形態１１５〜１１７のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０８９８】
実施形態１１９．  Ｘ３が、−ＣＨ２−；
Ｚが、
【０８９９】
【化２８１】
2020055860.tif 000283
【０９００】
および
ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０
である、実施形態１１５の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９０１】
実施形態１２０．  Ｘ３が、−ＣＨ２ＣＨ２−；
Ｚが、
【０９０２】
【化２８２】
2020055860.tif 000284
【０９０３】
ｑが、１、２、３、４、５、または６；および
ｒが、１、２、３、４、５、または６
である、実施形態１１５の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９０４】
実施形態１２１．  Ｂ３およびＢ４が、独立して置換されていてもよい８〜１４員縮合二環式芳香族複素環基である、実施形態１０１〜１２０のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９０５】
実施形態１２２．  Ｂ３が、式（Ｂ３−Ａ）または式（Ｂ３−Ｂ）：
【０９０６】
【化２８３】
2020055860.tif 000285
【０９０７】
で示される基；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ独立して水素原子または置換基；
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６が、それぞれ独立してＮまたはＣＲ１ａ；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６が、それぞれ独立してＮまたはＣ；
Ｒ１ａが、水素原子または置換基；
Ｂ４が、式（Ｂ４−Ａ）または式（Ｂ４−Ｂ）：
【０９０８】
【化２８４】
2020055860.tif 000286
【０９０９】
で示される基；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７が、それぞれ独立して水素原子または置換基；
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６が、それぞれ独立してＮまたはＣＲ２ａ；
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５およびＺ２６が、それぞれ独立してＮまたはＣ；
Ｒ２ａが、水素原子または置換基
である、実施形態１２１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９１０】
実施形態１２３．  Ｂ３またはＢ４の少なくとも１つが：
【０９１１】
【化２８５】
2020055860.tif 000287
【０９１２】
Ｒ１８が、水素またはＣ１−６アルキル；および
Ｒ１９が、ハロゲン原子
である、実施形態１０１〜１２２のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９１３】
実施形態１２４．  Ｂ３が：
【０９１４】
【化２８６】
2020055860.tif 000288
【０９１５】
である、実施形態１２３の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９１６】
実施形態１２５．  Ｂ４が：
【０９１７】
【化２８７】
2020055860.tif 000289
【０９１８】
である、実施形態１２３の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９１９】
実施形態１２６．  Ｒ１９が、フッ素原子である、実施形態１２３〜１２５のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９２０】
実施形態１２７．  Ｒ１８が、水素である、実施形態１２３〜１２６のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９２１】
実施形態１２８．  Ｒ１８が、メチルである、実施形態１２３〜１２６のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９２２】
実施形態１２９．  Ｂ４が：
【０９２３】
【化２８８】
2020055860.tif 000290
【０９２４】
からなる群から選ばれ；
これらは、それぞれ独立して：
（ｉ）任意の適用可能な炭素原子において、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、またはアミノ基で置換されていてもよい；および／または
（ｉｉ）任意の適用可能な窒素原子において、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい、
実施形態１２４または１２６〜１２８のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９２５】
実施形態１３０．  Ｂ４が：
【０９２６】
【化２８９】
2020055860.tif 000291
【０９２７】
【化２９０】
2020055860.tif 000292
【０９２８】
からなる群から選ばれる、実施形態１２９の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９２９】
実施形態１３１．  Ｂ４が：
【０９３０】
【化２９１】
2020055860.tif 000293
【０９３１】
からなる群から選ばれる、実施形態１３０の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９３２】
実施形態１３２．  Ｂ４が：
【０９３３】
【化２９２】
2020055860.tif 000294
【０９３４】
からなる群から選ばれる、実施形態１３１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９３５】
実施形態１３３．  Ｂ３が：
【０９３６】
【化２９３】
2020055860.tif 000295
【０９３７】
からなる群から選ばれ；
これらは、それぞれ独立して：
（ｉ）任意の適用可能な炭素原子において、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、またはアミノ基で置換されていてもよい；および／または
（ｉｉ）任意の適用可能な窒素原子において、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい、
実施形態１２５〜１２８のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９３８】
実施形態１３４．  Ｂ３が：
【０９３９】
【化２９４】
2020055860.tif 000296
【０９４０】
【化２９５】
2020055860.tif 000297
【０９４１】
からなる群から選ばれる、実施形態１３３の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９４２】
実施形態１３５．  Ｂ３が：
【０９４３】
【化２９６】
2020055860.tif 000298
【０９４４】
からなる群から選ばれる、実施形態１３４の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９４５】
実施形態１３６．  Ｂ３が：
【０９４６】
【化２９７】
2020055860.tif 000299
【０９４７】
からなる群から選ばれる、実施形態１３５の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９４８】
実施形態１３７．  Ｑ２が、酸素原子である、実施形態１０１〜１０８、１１３、または１１５〜１３６のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９４９】
実施形態１３８．  Ｑ２が、硫黄原子である、実施形態１０１〜１０８、１１３、または１１５〜１３６のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９５０】
実施形態１３９．  Ｑ４が、酸素原子である、実施形態１０１〜１０４、１０９〜１１２、１１４、または１１５〜１３６のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９５１】
実施形態１４０．  Ｑ４が、硫黄原子である、実施形態１０１〜０４、１０９〜１１２、１１４、または１１５〜１３６のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９５２】
実施形態１４１．  Ｘ１およびＸ２が、酸素原子であり、かつＲ１およびＲ２が、独立してヒドロキシ基またはハロゲン原子である、実施形態１０１〜１４２のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９５３】
実施形態１４２．  Ｒ２８が、
【０９５４】
【化２９８】
2020055860.tif 000300
【０９５５】
である、実施形態１０１〜１４１のいずれか１つの化合物。
【０９５６】
実施形態１４３．
【０９５７】
【化２９９】
2020055860.tif 000301
【０９５８】
からなる群から選ばれる、実施形態１４２の化合物。
【０９５９】
実施形態１４４．  式（ＸＬＩ）：
（ＣＤ−Ｌ２）ｕ−ＤＡ      （ＸＬＩ）
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩であって、式中：
ＣＤは、式（ＸＸ）−（ＸＸＩＸ）：
【０９６０】
【化３００】
2020055860.tif 000302
【０９６１】
のいずれか１つで示される基；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してヒドロキシ基、水素、アミノ基、またはハロゲン原子；
Ｂ３およびＢ４は、独立して置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環基；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して酸素原子、ＣＨ２、または硫黄原子；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子；
Ｌ２は、リンカー；または
Ｌ２は、存在せず；
ＤＡは、薬物送達剤；および
ｕは、１−１０００
である。
【０９６２】
実施形態１４５．  Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立してヒドロキシ基またはハロゲン原
子である、実施形態１４４の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９６３】
実施形態１４６．  Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子である、実施形態１４４または１４５の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９６４】
実施形態１４７．  Ｑ１およびＱ３が、酸素原子である、実施形態１４４〜１４６のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９６５】
実施形態１４８．  ＣＤが、式（ＸＸ−Ａ）：
【０９６６】
【化３０１】
2020055860.tif 000303
【０９６７】
で示される基である、実施形態１４４の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９６８】
実施形態１４９．  ＣＤが、式（ＸＸＩ−Ａ）：
【０９６９】
【化３０２】
2020055860.tif 000304
【０９７０】
で示される基である、実施形態１４４の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９７１】
実施形態１５０．  ＣＤが、式（ＸＸＩＩ−Ａ）：
【０９７２】
【化３０３】
2020055860.tif 000305
【０９７３】
で示される基である、実施形態１４４の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９７４】
実施形態１５１．  ＣＤが、式（ＸＸＩＩＩ−Ａ）：
【０９７５】
【化３０４】
2020055860.tif 000306
【０９７６】
で示される基である、実施形態１４４の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９７７】
実施形態１５２．  ＣＤが、式（ＸＸＩＶ−Ａ）：
【０９７８】
【化３０５】
2020055860.tif 000307
【０９７９】
で示される基である、実施形態１４４の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９８０】
実施形態１５２．  ＣＤが、式（ＸＸＶ−Ａ）：
【０９８１】
【化３０６】
2020055860.tif 000308
【０９８２】
で示される基である、実施形態１４４の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９８３】
実施形態１５３．  ＣＤが、式（ＸＸＶＩ−Ａ）：
【０９８４】
【化３０７】
2020055860.tif 000309
【０９８５】
で示される基である、実施形態１４４の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９８６】
実施形態１５４．  ＣＤが、式（ＸＸＶＩＩ−Ａ）：
【０９８７】
【化３０８】
2020055860.tif 000310
【０９８８】
で示される基である、実施形態１４４の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９８９】
実施形態１５５．  ＣＤが、式（ＸＸＶＩＩＩ−Ａ）：
【０９９０】
【化３０９】
2020055860.tif 000311
【０９９１】
で示される基である、実施形態１４４の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９９２】
実施形態１５６．  ＣＤが、式（ＸＸＩＸ−Ａ）：
【０９９３】
【化３１０】
2020055860.tif 000312
【０９９４】
で示される基である、実施形態１４４の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９９５】
実施形態１５７．  Ｂ３およびＢ４が、独立して置換されていてもよい８〜１４員縮合二環式芳香族複素環基である、実施形態１４４〜１５６のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【０９９６】
実施形態１５８．  Ｂ３が、式（Ｂ３−Ａ）または式（Ｂ３−Ｂ）：
【０９９７】
【化３１１】
2020055860.tif 000313
【０９９８】
で示される基；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ独立して水素原子または置換基；
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６が、それぞれ独立してＮまたはＣ
Ｒ１ａ；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６が、それぞれ独立してＮまたはＣ；
Ｒ１ａが、水素原子または置換基；
Ｂ４が、式（Ｂ４−Ａ）または式（Ｂ４−Ｂ）：
【０９９９】
【化３１２】
2020055860.tif 000314
【１０００】
で示される基；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７が、それぞれ独立して水素原子または置換基；
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６が、それぞれ独立してＮまたはＣＲ２ａ；
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５およびＺ２６が、それぞれ独立してＮまたはＣ；
Ｒ２ａが、水素原子または置換基
である、実施形態１５７の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１００１】
実施形態１５９．  Ｂ３またはＢ４の少なくとも１つが：
【１００２】
【化３１３】
2020055860.tif 000315
【１００３】
Ｒ１８が、水素またはＣ１−６アルキル；および
Ｒ１９が、ハロゲン原子
である、実施形態１４４〜１５８のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１００４】
実施形態１６０．  Ｂ３が：
【１００５】
【化３１４】
2020055860.tif 000316
【１００６】
である、実施形態１５９の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１００７】
実施形態１６１．  Ｂ４が：
【１００８】
【化３１５】
2020055860.tif 000317
【１００９】
である、実施形態１５９の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０１０】
実施形態１６２．  Ｒ１９が、フッ素原子である、実施形態１５９〜１６１のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０１１】
実施形態１６３．  Ｒ１８が、水素である、実施形態１５９〜１６２のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０１２】
実施形態１６４．  Ｒ１８が、メチルである、実施形態１５９〜１６２のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０１３】
実施形態１６５．  Ｂ４が：
【１０１４】
【化３１６】
2020055860.tif 000318
【１０１５】
からなる群から選ばれ；
これらは、それぞれ独立して：
（ｉ）任意の適用可能な炭素原子において、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、またはアミノ基で置換されていてもよい；および／または
（ｉｉ）任意の適用可能な窒素原子において、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい、
実施形態１５９または１６２〜１６４のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０１６】
実施形態１６６．  Ｂ４が：
【１０１７】
【化３１７】
2020055860.tif 000319
【１０１８】
【化３１８】
2020055860.tif 000320
【１０１９】
からなる群から選ばれる、実施形態１６５の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０２０】
実施形態１６７．  Ｂ４が：
【１０２１】
【化３１９】
2020055860.tif 000321
【１０２２】
からなる群から選ばれる、実施形態１６６の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０２３】
実施形態１６８．  Ｂ４が：
【１０２４】
【化３２０】
2020055860.tif 000322
【１０２５】
からなる群から選ばれる、実施形態１６７の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０２６】
実施形態１６９．  Ｂ３が：
【１０２７】
【化３２１】
2020055860.tif 000323
【１０２８】
からなる群から選ばれ；
これらは、それぞれ独立して：
（ｉ）任意の適用可能な炭素原子において、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、またはアミノ基で置換されていてもよい；および／または
（ｉｉ）任意の適用可能な窒素原子において、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい、
実施形態１６１〜１６４のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０２９】
実施形態１７０．  Ｂ３が：
【１０３０】
【化３２２】
2020055860.tif 000324
【１０３１】
【化３２３】
2020055860.tif 000325
【１０３２】
からなる群から選ばれる、実施形態１６９の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０３３】
実施形態１７１．  Ｂ３が：
【１０３４】
【化３２４】
2020055860.tif 000326
【１０３５】
からなる群から選ばれる、実施形態１７０の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０３６】
実施形態１７２．  Ｂ３が：
【１０３７】
【化３２５】
2020055860.tif 000327
【１０３８】
からなる群から選ばれる、実施形態１７１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０３９】
実施形態１７３．  Ｑ２が、酸素原子である、実施形態１４４〜１５１、１５５、または１５７〜１７２のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０４０】
実施形態１７４．  Ｑ２が、硫黄原子である、のいずれか１つの化合物  実施形態１４４〜１５１、１５５、または１５７〜１７２、またはその医薬上許容される塩。
【１０４１】
実施形態１７５．  Ｑ４が、酸素原子である、実施形態１４４〜１４７、１５２〜１５４、１５６、または１５７〜１７２のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０４２】
実施形態１７６．  Ｑ４が、硫黄原子である、実施形態１４４〜１４７、１５２〜１５４、１５６、または１５７〜１７２のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０４３】
実施形態１７７．  Ｘ１およびＸ２が、酸素原子であり、かつＲ１およびＲ２が、独立してヒドロキシ基、フッ素原子、またはクロロ原子である、実施形態１４４〜１７６のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０４４】
実施形態１７８．  ｕが、１−１００である、実施形態１４４〜１７７のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０４５】
実施形態１７９．  ｕが、１−１０である、実施形態１７８の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０４６】
実施形態１８０．  ｕが、１−５である、実施形態１７９の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０４７】
実施形態１８１．  ｕが、１である、実施形態１８０の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０４８】
実施形態１８２．  Ｌ２が、−Ｘ４−Ｔ１−Ｚ１−ＱＡ−；
Ｘ４が、−（ＣＨ２）ｖ−、
【１０４９】
【化３２６】
2020055860.tif 000328
【１０５０】
ｖが、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０；または
Ｘ４が、存在せず；
Ｔ１が、ペプチド、または存在せず；
Ｚ１が、スペーサー；
ＱＡが、ヘテロ二官能基またはヘテロ三官能基、または存在しない、
実施形態１４４〜１８１のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０５１】
実施形態１８３．  Ｘ４が、
【１０５２】
【化３２７】
2020055860.tif 000329
【１０５３】
Ｔ１が、
【１０５４】
【化３２８】
2020055860.tif 000330
【１０５５】
および
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが、独立して、水素および置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選ばれる、
実施形態１８２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０５６】
実施形態１８４．  Ｘ４が、
【１０５７】
【化３２９】
2020055860.tif 000331
【１０５８】
である、実施形態１８３の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０５９】
実施形態１８５．  Ｚ１が、
【１０６０】
【化３３０】
2020055860.tif 000332
【１０６１】
または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１−；
ｍ１が、１、２、３、４、５、または６；および
ｓ１が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０
である、実施形態１８２〜１８４のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０６２】
実施形態１８６．  Ｘ４が、−ＣＨ２−；
Ｚ１が、
【１０６３】
【化３３１】
2020055860.tif 000333
【１０６４】
および
ｐ１が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０
である、実施形態１８２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０６５】
実施形態１８７．  Ｘ４が、−ＣＨ２ＣＨ２−；
Ｚ１が、
【１０６６】
【化３３２】
2020055860.tif 000334
【１０６７】
ｑ１が、１、２、３、４、５、または６；および
ｒ１が、１、２、３、４、５、または６
である、実施形態１８２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０６８】
実施形態１８８．  Ｔ１が、存在しない、実施形態１８２、１８６、または１８７のいず
れか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０６９】
実施形態１８９．  ＱＡが：
【１０７０】
【化３３３】
2020055860.tif 000335
【１０７１】
からなる群から選ばれるヘテロ二官能基；
Ｒ２９が、水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨからなる群から選ばれ；
Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨからなる群から選ばれ；および
＊が、薬物送達剤に結合している任意の適用可能な炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子に対する結合点を示す、
実施形態１８２〜１８８のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０７２】
実施形態１９０．  Ｘ４、Ｔ１、およびＱＡが存在しない、実施形態１８２の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０７３】
実施形態１９１．  薬物送達剤が、脂質類、ステロイド類、ビタミン類、炭水化物類、タンパク類、ペプチド類、ポリアミン類、ポリエチレングリコール類、またはペプチド模倣体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態１４４〜１９０のいずれか１つの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０７４】
実施形態１９２．  薬物送達剤が、脂質類を含む、実施形態１９１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０７５】
実施形態１９３．  薬物送達剤が、ステロイド類を含む、実施形態１９１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０７６】
実施形態１９４．  薬物送達剤が、ビタミン類を含む、実施形態１９１の化合物、または
その医薬上許容される塩。
【１０７７】
実施形態１９５．  薬物送達剤が、炭水化物類を含む、実施形態１９１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０７８】
実施形態１９６．  薬物送達剤が、タンパク類を含む、実施形態１９１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０７９】
実施形態１９７．  薬物送達剤が、ペプチド類を含む、実施形態１９１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０８０】
実施形態１９８．  薬物送達剤が、ポリアミン類を含む、実施形態１９１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０８１】
実施形態１９９．  薬物送達剤が、ポリエチレングリコール類を含む、実施形態１９１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０８２】
実施形態２００．  薬物送達剤が、ペプチド模倣体を含む、実施形態１９１の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【１０８３】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（本明細書中、これらをまとめて「本開示の化合物」と略記することがある）は、STING 作動活性を有し、癌の予防または治療薬、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤として有用であり得る。
本開示の化合物は、STING に対する作動活性を示し、かつ、本開示の化合物は、薬効発現、薬物動態（例、吸収性、分布、代謝、排泄）、溶解性（例、水溶性）、他の医薬品との相互作用（例、薬物代謝酵素阻害作用）、安全性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性）、安定性（例、化学的安定性、酵素に対する安定性）の点でも優れているので、医薬として有用であり得る。
従って、本開示の化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、STING 活性を亢進するために用いることができる。
本開示の化合物は、STING により影響される可能性のある疾患（本明細書中、「ＳＴＩＮＧ関連疾患」と略記することがある）、例えば、癌［例、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌（例、淡明細胞型腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌］の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前癌病変（例、骨髄異型性症候群）の治療剤等の医薬として用いられ得る。
【１０８４】
他の実施形態では、癌は、表７の任意の１以上の癌から選ばれる。
【１０８５】
【表２−１】
2020055860.tif 000336
【１０８６】
【表２−２】
2020055860.tif 000337
【１０８７】
【表２−３】
2020055860.tif 000338
【１０８８】
特に、本開示の化合物は、大腸癌、乳癌、皮膚癌、悪性リンパ腫、肺癌の医薬として用いられ得る。
【１０８９】
本開示の化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に経口的または非経口的に投与され得る。
以下、本開示の化合物を含有してなる医薬（「本開示の医薬」と略記する場合がある）について詳述する。本開示の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィル
ム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、本開示の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤（例、イオントフォレシス経皮剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本開示の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカプセル）などの放出制御製剤であってもよい。
本開示の医薬の剤形として、ナノ粒子製剤や細菌由来膜を用いた製剤を用いることもできる。
【１０９０】
本開示の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例、日本薬局方に記載の方法）により製造され得る。また、本開示の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
【１０９１】
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造され得、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造され得る。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造され得る。
【１０９２】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
【１０９３】
例えば、本開示の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本開示の化合物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造され得る。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素
（例、ベンガラ、二酸化チタン）が用いられ得る。
【１０９４】
前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。
【１０９５】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本開示の化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填され得る。
【１０９６】
本開示の医薬中の本開示の化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし約１００重量％、好ましくは約２ないし約８５重量％、さらに好ましくは約５ないし約７０重量％である。
【１０９７】
本開示の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。
【１０９８】
本開示の化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用し得る。本開示の化合物の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、本開示の化合物として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与し得る。
【１０９９】
本開示の化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。本開示の化合物の１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇの本開示の化合物を静脈注射により投与することが好ましい。
【１１００】
本開示化合物は、他の薬物と併用して用いられ得る。具体的には、本開示の化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いられ得る。以下、本開示の化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
【１１０１】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノ
ール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）製剤が用いられ得る。
【１１０２】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられ得る。
【１１０３】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
【１１０４】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
【１１０５】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤（例、ドキソルビシン内包PEGリポソーム）が用いら
れ得る。
【１１０６】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
【１１０７】
「免疫療法剤 (BRM)」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ-1抗体（例、
ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が用いられ得る。
【１１０８】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗ
ｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃ
ｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔ
ｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａ
ｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β）、
ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられ得る。
【１１０９】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられ得る。
【１１１０】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＲＯＲ１阻害薬、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤等が用いられ得る。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｕｒｕｍａｂ）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＨＧＦ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ−７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ、リン酸  ２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイル
メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチル  エステル（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イルアミノ］安息香酸、Ｎ−［２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン  ナトリウム塩（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ、Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ−０３２５９０１）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ａｆａｔｉｎｉｂ、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ等が用いられ得る。
【１１１１】
上記の薬物の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、Ｌ−アルギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン、ｉｎｄｏｔｅｃａｎ，Ｉｎｄｉｍｉｔｅｃａｎ）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害薬（例、Ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ）、ＵＡＥ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害薬（例、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｎｉｒａｐａｒｉｂ、Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、抗ＣＤ２０抗体（例、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＣＲ４抗体（例、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体（例、トラスツマブ  エムタンシン、ブレンツキシマブ  ベドチン）等も併用薬物として用いられ得る。
【１１１２】
本開示の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）本開示の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本開示の化合物と併用する薬物を選択し得る、（３）治療期間を長く設定し得る、（４）治療効果の持続を図ることができる、（５）本開示の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。
【１１１３】
以下、本開示の化合物と併用薬物を併用する場合を「本開示の併用剤」と称する。
本開示の併用剤の使用に際しては、本開示の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本開示の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本開示の化合物を投与すればよい。本開示の化合物を先に投与する場合、本開示の化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
【１１１４】
本開示の化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本開示の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本開示の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本開示の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本開示の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本開示の化合物と併用薬物とを
別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本開示の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本開示の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本開示の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【１１１５】
さらに、本開示の化合物または本開示の併用剤は、非薬剤療法と併用し得る。具体的には、本開示の化合物または本開示の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法の非薬剤療法と組み合わせ得る。
【１１１６】
例えば、本開示の化合物または本開示の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られ得る。
【１１１７】
また、本開示の化合物または本開示の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
【実施例】
【１１１８】
本開示は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本開示を限定するものではなく、また本開示の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、Diolと記載した場合は、3-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびHPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合
は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
LC/MSの測定においては、以下の条件で実施した[カラム：L-Column2 ODS、3.0 mmI.D.
×50 mm、移動相：アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム緩衝液 = 900/100）]。
【１１１９】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp : 融点
MS : マススペクトル
[M+H]+、[M-H]- ： 分子イオンピーク
M ： モル濃度
N : 規定
CDCl3： 重クロロホルム
DMSO-d6： 重ジメチルスルホキシド
D2O ： 重水
1H NMR ： プロトン核磁気共鳴
31P NMR ： リン核磁気共鳴
LC/MS : 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI :  エレクトロスプレーイオン化
APCI : 大気圧化学イオン化
THF ： テトラヒドロフラン
DMF ： N,N-ジメチルホルムアミド
DCM: ジクロロメタン
1H NMR、31P NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名)
などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記
載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシ
カルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、
水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測
されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
【１１２０】
実施例1
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,10,16-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩の合成
【１１２１】
【化３３４】
2020055860.tif 000339
【１１２２】
A) 7-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-
ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イ
ル)-5-フルオロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン（6.26 g）のピリジン（100 mL）溶液に、4,4'-ジメトキシトリチル クロリド（8.92 g）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (8.65 g) を得た。MS: [M-H]- 586.0.
【１１２３】
B) 7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3-O-(tert-ブチル(ジメチル)
シリル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジ
ン-4-オン
7-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン（2.65 g）のDMF（20 mL）溶液にイミダゾール（0.614 g）およびtert-ブチルジメ
チルクロロシラン（0.816 g）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)
で精製して標題化合物 （1.1 g）を得た。MS: [M-H]-700.2.
【１１２４】
C) 7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3-O-(tert-ブチル(ジメチル)
シリル)-2-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (5.43 g) を無水トルエンと3回共沸脱水し、無水DMF (15 mL) に溶解した。この
溶液に3-((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル (3.19 mL)、1H-テトラゾール (0.542 g) 及び1-メチル-1H-イミダゾール(0.306 mL) を加え、アル
ゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DIOL、酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られた粗生成物を再度 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、0.5％トリエチルアミン含有)で精製することにより、標題化合物 (4.22 g) を2種のジアステレオマーの混合物 として得た。MS: [M-H]-901.2.
【１１２５】
D) (2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジ
ン-7(4H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエ
トキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
N-ベンゾイル-2'-デオキシ-2'-フルオロ-3'-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)アデノシン (1.2 g) と7-(5-O-([ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)]-3-O-([tert-ブチル(ジメチル)シリル)]-2-O-({(2-シアノエトキシ)([ジイソプロピルアミノ)]ホス
フィノ)}-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (3.4 g) を無水アセトニトリルと共沸脱水した後、無水アセトニトリル (15 mL) および無水THF (5 mL) を加えた。混合物に無水アセトニトリルと共沸脱水した5-(エ
チルスルファニル)-2H-テトラゾール (1.07 g) と無水アセトニトリル (10 mL) の混合物を加え、アルゴン雰囲気下55 ℃で2時間撹拌した後、70％ tert-ブチル ヒドロペルオキ
シド水溶液 (1.12 mL) を加え、室温で20分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム (5920 mg) と水 (3 mL) の混合物を加えた後、減圧下濃縮した。残渣に80% 酢酸 (30 mL)
を加え、室温で20分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して、標題化合物(1.1 g) を得た。MS: [M+H]+ 952.2
【１１２６】
E) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキ
シ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イ
ル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエト
キシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (350 mg) を無水アセトニトリルおよび無水ピリジンと共沸脱水した後、無水ピリジン(15 mL) を加えた。混合物に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-
オキシド (238 mg) を加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した後、水 (232 μL) とヨウ素 (121 mg) を加え、室温でさらに20分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム5水和物 (91 mg) と水 (1 mL) の混合物を加えて室温で5分間撹拌した後、トルエンを加
え、減圧下濃縮した。残渣に無水アセトニトリル (15 mL) および 2-メチルプロパン-2-
アミン （5.26 mL) を加え、室温で2時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(332 mg) を得た。MS: [M+H]+ 897.1
【１１２７】
F) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロ
テトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-
イル)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (332 mg) に40％メチルアミン エタノール溶液 (7.6 mL) を加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、得られた残渣をHPLC (L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて精製し、標題化合物 (106.4 mg) を得た。MS: [M+H]+ 793.1
【１１２８】
G) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオ
ロ-2,10,16-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-16-((tert-
ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロ
テトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(106.4 mg) にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (1094 μL) を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌し、室温まで冷却した後、エトキシ(トリメチル)シラン (6266 μL) を加
えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にエトキシ(トリメチル)シラン (6266 μL) およびメタノール (1 mL) を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をC18カラムクロマトグラフィー (アセトニトリル/10 mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液)で精製して、標題化合物 (82 mg) を得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.18 (18H, t, J = 7.3 Hz), 3.11 (12H, q, J = 7.4 Hz), 4.01-4.14 (2H, m), 4.17-4.26 (1H, m), 4.34 (2H, d, J = 3.4 Hz), 4.42-4.50 (1H, m), 4.54 
(1H, d, J = 4.2 Hz), 4.86-4.99 (2H, m), 5.38-5.60 (1H, m), 6.30-6.45 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.17 (1H, s).  31P NMR (162 MHz, D2O) δ -2.16, -1.66.
【１１２９】
実施例１a
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,10,16-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２ナトリウム塩の合成
【１１３０】
【化３３５】
2020055860.tif 000340
【１１３１】
エンプティーカラムにAGO 50W-X8 陽イオン交換樹脂 (100-200 mesh, 30 g) を充填さ
せたカラムに脱イオン水 (480 mL) を透過させた。更に、1 M水酸化ナトリウム水溶液 (288 mL) および脱イオン水 (540 mL) を透過させた。上記の前処理を実施した樹脂に7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,10,16-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ２トリエチルアミン塩 (1.53 g) を含む脱イオン水
(54 mL) を透過させた後、脱イオン水 (72 mL) を透過させ、得られた水溶液を凍結乾燥することで標題化合物 (1.28 g) を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 4.05-4.17 (2H, m), 4.20-4.28 (1H, m), 4.33-4.40 (2H, m), 4.44-4.51 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.84-5.01 (2H, m), 5.39-5.61 (1H, m), 6.31-6.40 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.18 (1H, s).  31P NMR (121 MHz, D2O) δ -2.2, -1.6.
【１１３２】
実施例２
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異
性体）の合成
【１１３３】
【化３３６】
2020055860.tif 000341
【１１３４】
A) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-10-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スル
ファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホ
スファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミ
ジン-4-オン (光学異性体)
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエト
キシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (700 mg) を無水アセトニトリルおよび無水ピリジンと共沸脱水した後、無水ピリジン(50 mL) を加えた。混合物に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-
オキシド (475 mg) を室温で加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した後、水 (464 
μL) と3H-ベンゾ[c][1,2]ジチオール-3-オン (186 mg) を加え、室温でさらに30分撹拌
した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム (913 mg) と水 (3 mL) の混合物を加えた後、減圧下濃縮した。残渣に無水アセトニトリル (30 mL) および 2-メチルプロパン-2-アミン (10 mL) を加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、得られた残渣に40％メチル
アミン エタノール溶液 (7.3 mL) を加え、アルゴン雰囲気下室温で30分撹拌した後、反
応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた残渣をHPLC (L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて精製し、2種のジアステレオマー(LC/MSにて保持時間の小さい方から順に tR1, tR2)に分割し、標題化合物 (70 mg, tR1) および標題化合物 (150 mg, tR2) を得た。MS (tR1): [M+H]+809.1  MS (tR2): [M+H]+809.1
【１１３５】
B) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオ
ロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノ
フロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-
フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（
光学異性体）
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-16-((tert-
ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-10-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スル
ファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホ
スファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミ
ジン-4-オン （光学異性体）(70 mg, tR1由来) にメタノール (3.0 mL) およびトリエチ
ルアミン 三フッ化水素酸塩 (1.41 mL) を加えた。反応混合物を濃縮しメタノールを留去した後55℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、エトキシ(トリメチル)シラン (7.8 mL) を加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し残渣をC18カラムクロマ
トグラフィー (アセトニトリル/10 mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液)で精製して、
標題化合物 (56 mg) を得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.23 (18H, t, J = 7.3 Hz), 3.15 (12H, q, J = 7.3 Hz), 4.15-4.23 (3H, m), 4.37-4.50 (2H, m), 4.54 (1H, d, J =
10.3 Hz), 4.61 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.96 (2H, dt, J = 7.9, 3.9 Hz), 5.77-5.95 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.40 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.99 (2H, d, J = 13.7 Hz), 8.23 (1H, s).  31P NMR (162 MHz, D2O) δ-2.43,
54.03.  
【１１３６】
実施例３
7-((2R,5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオ
ロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノ
フロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-
フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  1.7 トリエチルアミン塩
の合成
【１１３７】
【化３３７】
2020055860.tif 000342
【１１３８】
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-16-((tert-
ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-10-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スル
ファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホ
スファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミ
ジン-4-オン（光学異性体）(150 mg, tR2由来) にメタノール (3.0 mL) およびトリエチ
ルアミン 三フッ化水素酸塩 (3.02 mL) を加えた。反応混合物を濃縮しメタノールを留去した後55℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、エトキシ(トリメチル)シラン (16.4 mL) を加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し残渣をC18カラムクロマトグラフィー (アセトニトリル/10 mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液)で精製して、
標題化合物 (155 mg) を得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.23 (15H, t, J = 7.3 Hz), 3.15 (10H, q, J = 7.3 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 11.7, 4.9 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 11.6, 2.8 Hz), 4.29-4.47 (3H, m), 4.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.58 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.93-5.14 (2H, m), 5.44-5.64 (1H, m), 6.33-6.45 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.24 (1H, s).  31P NMR (162 MHz, D2O) δ-2.41，55.33.
【１１３９】
実施例３a
7-((2R,5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオ
ロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノ
フロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-
フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２ナトリウム塩の合成
【１１４０】
【化３３８】
2020055860.tif 000343
【１１４１】
エンプティーカラムにAG(商品名) 50W-X8 陽イオン交換樹脂 (100-200 mesh, 25.3 g) を充填させたカラムに脱イオン水 (400 mL) を透過させた。更に、1 M水酸化ナトリウム
水溶液(240 mL) および脱イオン水 (450 mL) を透過させた。上記の前処理を実施した樹
脂に7-((2R,5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フ
ルオロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メ
タノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩
(1.30 g) を含む脱イオン水 (45 mL) を透過させた後、脱イオン水 (60 mL) を透過させ、標題化合物を含む水溶液を得た。
エンプティーカラムにAG(商品名) 50W-X8 陽イオン交換樹脂 (100-200 mesh, 26.3 g) を充填させたカラムに脱イオン水 (400 mL) を透過させた。更に、1 M水酸化ナトリウム
水溶液(270 mL) および脱イオン水 (540 mL) を透過させた。上記の前処理を実施した樹
脂に7-((2R,5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フ
ルオロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メ
タノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩
(1.18 g) を含む脱イオン水 (54 mL) を透過させた後、脱イオン水 (63 mL) を透過させ、標題化合物を含む水溶液を得た。標題化合物を含む２つの水溶液を混ぜ合わせ、凍結乾燥することで標題化合物 (2.0 g) を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 3.97-4.07 (1H, m), 4.11-4.20 (1H, m), 4.27-4.42 (3H, m), 4.43-4.51 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 3.8
Hz), 4.88-5.12 (2H, m), 5.34-5.59 (1H, m), 6.30-6.40 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.91 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.18 (1H, s).  31P NMR (121 MHz, D2O) δ -2.38, 55.3. 
【１１４２】
実施例４
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩の合成
【１１４３】
【化３３９】
2020055860.tif 000344
【１１４４】
A) (2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フル
オロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラ
ヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
N-ベンゾイル-2'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3'-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)アデノシン(369 mg)と7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミ
ジン-4-オン(817 mg) を無水アセトニトリル (3回）と共沸脱水し、無水アセトニトリル (3.6 mL)および無水THF(1.2 mL) に懸濁した。混合物に無水アセトニトリルと共沸脱水した5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール (262 mg) と無水アセトニトリル (2.4 mL) の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間半撹拌した。反応液に70％tert-ブチル
ヒドロペルオキシド水溶液 (0.276 mL) を加え、室温でさらに40分撹拌した。反応混合
物をチオ硫酸ナトリウム(636 mg)および水 (2 mL) でクエンチした後、減圧下溶媒を留去した。残渣を80％酢酸(5 mL) に溶解し、室温で2時間半撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、無水アセトニトリル及びトルエンで共沸脱水した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (538 mg) を得た。MS: [M+H]+ 1064.3.
【１１４５】
B) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリ
ル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノ
フロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリ
ル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フル
オロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラ
ヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(538 mg) を無水アセトニトリル及び無水ピリジンで共沸脱水し、無水ピリジン (12 mL) に懸濁した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキ
サホスフィナン 2-オキシド (327 mg) を加え、室温で1時間撹拌した後、水 (0.319 mL) とヨウ素 (167 mg) を加え、室温でさらに30分撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(208 mg)および水 (2 mL) でクエンチした後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (509 mg) を得た。MS: [M+H]+ 1062.3.
【１１４６】
C) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒ
ドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテト
ラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフ
ロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-
プリン-6-イル)ベンズアミド (509 mg) を33％メチルアミン エタノール溶液 (10 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた残渣をHPLC (L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニ
トリル) にて精製し、標題化合物 (227 mg)を得た。MS: [M+H]+ 905.2.
【１１４７】
D) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラ
デシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(227 mg)にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.818 mL) を加えて、50℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、1 M 重炭酸トリエチルアンモニウム水溶液を加えて中和し、再び溶媒を減圧下留去した。残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸ト
リエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、得られた固体を凍結乾燥して標題化合物 (103 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ1.26 (18H, t, J = 7.4 Hz), 3.18 (12H, q, J = 7.4 Hz), 4.06-4.29 (3H, m), 4.34-4.52 (3H, m), 4.62 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.69-4.83 (1H, m), 4.84-4.95 (1H, m), 4.98-5.09 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.99 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.25 (1H, s).  31P NMR (121 MHz, D2O) δ-1.96，-1.21．
【１１４８】
実施例5
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒド
ロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
【１１４９】
【化３４０】
2020055860.tif 000345
【１１５０】
A) 7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3-O-(tert-ブチル(ジメチル)
シリル)-2-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (835 mg) をピリジン(4 mL) に溶解し、亜リン酸ジフェニル (0.456 mL) を加え
た。室温で2時間撹拌した後、水 (1 mL) および水酸化アンモニウム (2 mL) を加えた。
室温で30分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (611 mg) を得た。MS: [M-H]-764.1.
【１１５１】
B) 7-(3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (611 mg) および80%酢酸 (4 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下溶媒を留去した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標
題化合物 (358 mg) を得た。MS: [M+H]+ 464.1.
【１１５２】
C) (2R,3R,4R,5R)-5-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
7-(3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(358 mg) およびN-ベンゾイル-5'-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3'-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホス
フィノ)アデノシン (1.02 g) の混合物を、無水アセトニトリルと共沸脱水し、無水アセ
トニトリル(10 mL) に懸濁した。ピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート (386 mg) を
加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、((ジメチルアミノ-メチリデン)アミ
ノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-チオン (199 mg) を加え、室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム (250 mg) の水溶液 (2.5 mL) でクエンチした後、減圧下溶媒を留去した。残渣を1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール (10 mL) に溶解し、室温で30分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (328 mg) を得た。MS: [M+H]+ 1080.3.
【１１５３】
D) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリ
ル)オキシ)-2-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-10-オキシド-10-スルファニル-2-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (光学異性体)
(2R,3R,4R,5R)-5-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オ
キシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (328 mg) および無水ピリジン (10 mL) の混合物に、2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン2-オキシド (196 mg) を加えた。アルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した後、水 (0.5 mL) および3H-ベンゾ[c][1,2]ジチオール-3-オン (61 mg) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製
し、さらにC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウ
ム緩衝液/アセトニトリル) で精製して標題化合物(光学異性体) (92 mg、tR4) を得た。MS: [M+H]+ 1094.3.
【１１５４】
E) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタ
ヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテ
トラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (光学異性体)
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-10-オキシド-10-スルファニル-2-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (光学異性体) (90 mg) を40%メチルアミン-メタ
ノール溶液 (3.0 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、溶媒を減
圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) 
で精製して標題化合物 (32 mg) を得た。MS: [M+H]+ 937.1.
【１１５５】
F) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩 (光学異性体)
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテト
ラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (光学異性体) (32 mg) およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩 (0.12 mL) の混合物を50℃
で3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に1 M 重炭酸トリエチルアンモニウム水
溶液を加えて中和した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をC18シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル) で精製した。
得られた固体を凍結乾燥して標題化合物 (21 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ1.23 (18H, t, J = 7.3 Hz), 3.15 (12H, q, J = 7.4 Hz), 3.99-4.09 (1H, m), 4.23-4.30 (2H, m), 4.30-4.41 (2H, m), 4.41-4.45 (1H, m), 4.47-4.54 (1H, m), 4.83-4.88 (2H,
m), 4.96-5.13 (3H, m), 6.11 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.36 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.31
(1H, d, J = 1.9 Hz), 7.95 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, s).  31P NMR (121 MHz, D2O) δ52.25, 54.88.
【１１５６】
実施例６
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）の合成
【１１５７】
【化３４１】
2020055860.tif 000346
【１１５８】
A) 7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)
シリル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジ
ン-4-オン
7-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン（2.65 g）のDMF（20 mL）溶液にイミダゾール（0.614 g）およびtert-ブチルジメ
チルクロロシラン（0.816 g）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)
で精製して標題化合物（1.2 g）を得た。MS: [M-H]- 700.3.
【１１５９】
B) 7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)
シリル)-3-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(2.37 g)をDMF(6.75 mL)に溶解し、この溶液に3-((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル (2.15 mL)、1H-テトラゾール(0.237 g) 及び1-メチ
ル-1H-イミダゾール (0.134 mL) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で20時間半撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、0.5%トリエチルアミン含有) で精製して標題化合物
(2.67 g) を得た。MS: [M-H]- 900.2.
【１１６０】
C) 7-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン 
7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(1.54 g)をアセト
ニトリル（15 mL）に溶解し、ピリジン2,2,2-トリフルオロアセタート (0.396 g)および
水(0.062 mL)を室温で加えて、室温で50分撹拌した。反応液に2-メチルプロパン-2-アミ
ン (8.07 mL)を室温で加えて、室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に80%酢酸(8.54 mL)を加えて室温で1時間撹拌した。
同様に7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメ
チル)シリル)-3-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リ
ボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(1.13 g)
をアセトニトリル（10 mL）に溶解し、ピリジン2,2,2-トリフルオロアセタート (0.290 g)および水(0.045 mL)を室温で加えて、室温で50分撹拌した。反応液に2-メチルプロパン-2-アミン (5.92 mL)を室温で加えて、室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に80%酢酸(6.27 mL)を加えて室温で1時間撹拌した。
反応混合物をあわせて減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メ
タノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (961 mg) を得た。MS: [M+H]+ 464.0.
【１１６１】
D) (2R,3R,4R,5R)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート 
7-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(400 mg)とN-ベンゾイル-5'-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2'-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)アデノシン(1.02 g) を無水アセトニトリル (3回）と共沸脱水し、無水アセトニトリル (6 mL) に懸濁した。ピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート (333 mg) を加え、アルゴ
ン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、(ジメチルアミノ-メチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-
ジチアゾリン-3-チオン (195 mg) を加え、室温でさらに30分撹拌した。反応混合物をチ
オ硫酸ナトリウム(316 mg)および水 (0.5 mL) でクエンチした後、減圧下溶媒を留去した。残渣を1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(5 mL) に溶解し、室温で1時間
撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、無水アセトニトリル及びトルエンで共沸脱水した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題
化合物 (556 mg) を得た。MS: [M+H]+ 1080.3.
【１１６２】
E) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリ
ル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-14-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-2,10-ジスルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド(光学異性体)
((2R,3R,4R,5R)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (556 mg) を無水アセトニトリルおよび無水ピ
リジンと共沸脱水した後、無水ピリジン(15 mL)に溶解した。混合物に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド(332 mg) を室温で加え、アルゴン雰囲気
下室温で30分撹拌した後、水 (1 mL) と3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン (108 mg) を加え、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール) で精製した。得られた残渣をHPLC (L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて精製し、4種のジアステレオマー(LC/MSにて保持時間の小さい方から順に tR1, tR2,tR3, tR4)に分割し、標題化合物 (120 mg, tR2) および標題化合物
(183 mg, tR4) を得た。tR2 MS: [M+H]+1094.3.  tR4 MS: [M+H]+1094.3.
【１１６３】
F) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテト
ラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (光
学異性体) 
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-14-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-オキシド-2-スルファニル-10-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (光学異性体、tR2由来) (120 mg) を33％メチル
アミン エタノール溶液 (5.0 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (84.4 mg) を得た。MS: [M+H]+ 937.2.
【１１６４】
G) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒ
ドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩 (光学異性体) 
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒ
ドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテト
ラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン （光学異性体、tR2由来）(84.4 mg)にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.294 mL) を加
えて、50℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、1 M 重炭酸トリエチルアンモニ
ウム水溶液を加えて中和した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をC18シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、得られた固体を凍結乾燥して標題化合物 (58.4 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) 
δ 1.26 (18H, t, J = 7.4 Hz), 3.18 (12H, q, J = 7.3 Hz), 3.94-4.05 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.28-4.45 (2H, m), 4.50 (2H, brs), 4.59 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.71-4.81 (1H, m), 5.32 (2H, d, J = 10.6 Hz), 6.23-6.32 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.66 (1H, s).  31P NMR (121 MHz, D2O) δ55.8
，59.2．
【１１６５】
実施例７
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）の合成
【１１６６】
【化３４２】
2020055860.tif 000347
【１１６７】
A) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテト
ラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光
学異性体）
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-14-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-オキシド-2-スルファニル-10-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (光学異性体、tR4由来)(183 mg) を33％メチルアミン エタノール溶液 (5.0 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (107 mg) を得た。MS: [M+H]+ 937.1.
【１１６８】
B) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒ
ドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩 （光学異性
体）
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒ
ドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテト
ラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光
学異性体、tR4由来）(107 mg)にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.372 mL) を加えて、50℃で2時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却後、1 M 重炭酸トリエチルアンモニ
ウム水溶液を加えて中和した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をC18シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、得られた固体を凍結乾燥して標題化合物 (78 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.26 (18H, t, J = 7.4 Hz), 3.18 (12H, q, J = 7.2 Hz), 4.09-4.18 (1H, m), 4.21-4.29 (2H, m), 4.33-4.43 (1H, m), 4.51 (2H, brs), 4.65-4.71 (1H, m), 4.89 (1H, d, J
= 4.2 Hz), 4.99-5.11 (1H, m), 5.29-5.42 (1H, m), 6.23-6.31 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.56 (1H, s).  31P NMR (121 MHz, D2O)
δ52.8，55.1．
【１１６９】
実施例8
2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(4-アミノ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチルアミン塩の合成
【１１７０】
【化３４３】
2020055860.tif 000348
【１１７１】
A) N-(7-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-(4-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾアート(14.09 g)を17
個の封管容器に分け、2 Mアンモニアイソプロパノール溶液(20 mL)をそれぞれに加えた。各々の混合物をマイクロウェーブ照射下130 ℃で5時間撹拌した。得られた各々の混合物
を集約し、減圧濃縮した。得られた残留物をトルエンを用いて2回共沸させた後、ピリジ
ン(100 mL)を加え0 ℃に冷却した。塩化ベンゾイル(26.6 mL)を0 ℃で加え、室温で終夜
撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化
合物にピリジン(350 mL)、エタノール(100 mL)を加え0 ℃に冷却し、1 M水酸化ナトリウ
ム水溶液(103 mL)を加え、0 ℃で1時間撹拌した。さらに1 M水酸化ナトリウム水溶液(45.7 mL)を加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に強酸性陽イオン交換樹脂ダウエックス
TM 50Wx4 100-200 (95 g)を室温で加え、固形物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた
生成物（5.71 g）にピリジン(60 mL)、4,4'-ジメトキシトリチルクロリド(5.98 g)を加え室温で4時間撹拌した。4,4'-ジメトキシトリチルクロリド(5.98 g)をさらに加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(8.50
g)を得た。MS: [M+H]+ 691.2.
【１１７２】
B) N-(7-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フ
ルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
N-(7-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(7.51 g)とDMF(30 mL)の混合物にイミダゾール(1.924 g)とtert-ブチ
ルジメチルクロロシラン(2.13 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.94 g)を得た。MS, found: 501.2.
【１１７３】
C) N-ベンゾイル-7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
N-(7-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(1.03 g)を無水トルエンと共沸
脱水し、アルゴン雰囲気下、無水DMF(5 mL)を加えた。3-((ビス(ジイソプロピルアミノ)
ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル(0.771 g)、1H-テトラゾール(0.090 g)と1-メチル-1H-イミダゾール(0.051 mL)を加え、6時間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.5％トリエチルアミン含有酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.12 g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.17 (3H, d, J = 2.6 Hz), -0.04-0.00 (3H, m), 0.78 (9H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.13-1.23 (9H, m), 2.32 (1H, t, J = 6.6 Hz), 2.68 (1H, td, J = 6.4, 1.9 Hz), 3.21-3.36 (1H, m), 3.42-3.71 (4H, m), 3.79 (6H, d, J = 1.1 Hz), 3.85-4.05 (1H, m), 4.25-4.45 (2H, m), 4.64-4.82 (1H, m), 6.39 (1H, dd, J = 14.2, 5.9 Hz), 6.74-6.89 (4H, m), 7.19-7.41 (8H, m), 7.43-7.67 (5H, m), 7.98 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.50 (1H, s), 8.64
(1H, d, J = 5.3 Hz).
【１１７４】
D) (2R,3R,4R,5R)-5-(4-ベンズアミド-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
N-ベンゾイル-7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチ
ル(ジメチル)シリル)-3-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(1.12 g)にアセトニトリル (5 mL) 、水 (40 μL) とピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート (258 mg)
を加えた。室温で10分間撹拌した後、tert-ブチルアミン (5.43 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、80％酢酸 (5.5 mL) を加え、室温でさらに1時間
撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノ
ール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(527 mg) を得た。MS: [M+H]+ 567.2.
【１１７５】
E) (2R,3R,4R,5R)-5-(4-ベンズアミド-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメ
チルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-5-(4-ベンズアミド-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-
イル 水素 ホスホナート(527 mg)と3'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2'-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-N-イソブチリルグアノシン(1.083 g)を無水アセトニトリル と3回共沸脱水し、無水アセトニトリル (10 mL)を加えた。ピリジン
2,2,2-トリフルオロアセタート (359 mg) を加え、室温で30分間撹拌した後、70％tert-ブチル ヒドロペルオキシド水溶液 (382 μL) を加え、室温でさらに20分間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム (693 mg)と水(1 mL)を加え、減圧濃縮した。残留物に80
％酢酸 (5 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエン で3
回共沸脱水した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチ
ル)で精製し、標題化合物(175 mg) を得た。MS: [M+H]+ 1149.4.
【１１７６】
F) N-(7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリ
ル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-2-ヒドロキシ-7-(2-((2-メチルプロパノイル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-5-(4-ベンズアミド-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)
メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (175 mg) を無水アセトニトリル
と3回共沸脱水し、無水ピリジン (3 mL)、2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホス
フィナン 2-オキシド (98 mg) を加え、室温でアルゴン雰囲気下10分間撹拌した後、水 (96 μL) とヨウ素 (50 mg) を加え、室温でさらに20分間かき混ぜた。反応混合物をチオ
硫酸ナトリウム(98 mg)と水 (0.4 mL)の混合物を加え、5分間撹拌した後、減圧濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で2回精製し、標題化合物 (48 mg) を得た。MS: [M+H]+ 1147.6.
【１１７７】
G) 2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(4-アミノ-5-フルオロ-7H-ピロ
ロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
N-(7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-2-ヒドロキシ-7-(2-((2-メチルプロパノイル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(48 mg) を無水アセトニ
トリル と2回共沸脱水し、33％メチルアミンエタノール溶液 (2 mL)を加え、アルゴン雰
囲気下室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた残渣をHPLC（L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル）で精製し
、得られた画分を減圧濃縮・凍結乾燥することにより標題化合物(5 mg)を得た。MS: [M+H]+ 920.3.
【１１７８】
H) 2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(4-アミノ-5-フルオロ-7H-ピロ
ロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒ
ドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテト
ラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチルアミン塩
2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(4-アミノ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-
ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オ
ン(5 mg) とトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (200 μL) の混合物を50 ℃で1時間撹
拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1 M炭酸水素トリエチルアンモニウム水溶液
で中和した。反応混合物をC18カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/10 mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液)で精製し、目的画分を減圧濃縮・凍結乾燥することにより、
標題化合物 (3.2 mg) を得た。1H NMR (600 MHz, D2O) δ 1.23 (18H, t, J = 7.3 Hz), 3.15 (12H, q, J = 7.3 Hz), 4.06-4.11 (1H, m), 4.14-4.19 (1H, m), 4.21-4.26 (1H, m), 4.31-4.37 (2H, m),4.40 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 15.2, 4.3 Hz),
4.61-4.68 (1H, m), 5.00 (1H, ddd, J = 8.5, 6.6, 4.5 Hz), 5.60 (1H, td, J = 7.9,
4.1 Hz), 5.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.26 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.87
(1H, s), 8.10 (1H, s).
【１１７９】
実施例１０
1-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンの合成
【１１８０】
【化３４４】
2020055860.tif 000349
【１１８１】
A) (2R,3R,4R,5R)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾアート
4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン（20 g）にギ酸（123 mL）および水(30 mL)を室温で加え、100 ℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。残渣
に濃塩酸(100 mL)を加え、100 ℃で1時間攪拌した。混合液を減圧下濃縮した後、残渣をMeOH(100 mL)およびジイソプロピルエーテル(100 mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(50 mL)を加えた。生じた固体をろ取し、アセトニトリル(600 mL)に溶かした後、トリメチルシリル N-(トリメチルシリル)アセトイミダート（38.2 mL）を室温で加え、10分間撹拌した。反応混合物に、(2S,3R,4R,5R)-2-アセトキシ-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒ
ドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾアート（79.0 g）を室温で加えた後、80 ℃に加熱した
。反応液にトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート（28.2 mL）を加え、アルゴン雰囲気下80 ℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、水(500 mL)を加え生じた固体をろ取
した。その固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精
製して標題化合物 (25.9 g) を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.65-4.96 (3H, m), 5.91 (2H, brs), 6.23-6.42 (1H, m), 6.64 (1H, brs), 7.15 (1H, brs), 7.32-7.56 (9H, m), 7.92-8.15 (7H, m), 12.11-12.50 (1H, m).  MS: [M+H]+580.1
【１１８２】
B) 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
(2R,3R,4R,5R)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダ
ゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾアート（30.0 g）
に40％メチルアミン メタノール溶液 (200 mL) を加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹
拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチルで再結晶し標題化
合物 (11.2 g) を得た。MS: [M+H]+268.1
【１１８３】
C) 1-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-
ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イ
ル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン（18.0 g）のピリジン（140 mL）溶液に、4,4'-ジメトキシトリチル クロリド（18.46 g）を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反
応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (18.2 g)
を得た。MS: [M+H]+ 570.2
【１１８４】
D) 1-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-イミ
ダゾ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
1-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン（18.02 g）のDMF（158 mL）溶液にイミダゾール（4.30 g）およびtert-ブチルジメチルクロロ
シラン（5.72 g）を加えた後、室温で3時間撹拌した。さらにtert-ブチルジメチルクロロシラン（2.38 g）を追加した後3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した
。単離した標題化合物の位置異性体をMeOHとトリエチルアミンに溶かし、終夜室温で撹拌した。その反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/
ヘキサン) で精製し、標題化合物（11.5 g）を得た。MS: [M+H]+ 684.2
【１１８５】
E) (2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジ
ン-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
1-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン (8.0 g) およびピリジン (117 mL) の混合物に、亜リン
酸ジフェニル (4.5 mL) を加えた。室温で1時間撹拌した後、水 (20 mL) を反応混合物に加えた。室温で30分撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製
して標題化合物 (8.5 g) を得た。MS: [M+H]+ 748.3
【１１８６】
F) (2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル
水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (8.2 g) および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール (30 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。メタノール (10 mL)を加えて60 ℃で1時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルと
ジイソプロピルエーテルで再結晶し標題化合物 (4.3 g) を得た。MS: [M+H]+ 446.1
【１１８７】
G) (2R,3R,4R,5R)-5-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((te
rt-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)
オキシ)-2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)テトラヒドロ
フラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (250 mg) とN-ベンゾイル-5'-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニ
ル)メチル)-2'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3'-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプ
ロピルアミノ)ホスフィノ)アデノシン(776 mg) を無水アセトニトリルと共沸脱水した後
、無水アセトニトリル (5.61 mL) を加えた。混合物にピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート (271 mg) を加え、室温で40分撹拌した後、70％ tert-ブチル ヒドロペルオキシ
ド水溶液 (231 μL) を加え、室温で20分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム (1.3 g) と水 (3 mL) の混合物を加えた後、減圧下濃縮した。残渣に1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール (15 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタ
ノール/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (170 mg) を得た。MS: [M+H]+ 1046.3
【１１８８】
H) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリ
ル)オキシ)-2-(2-シアノエトキシ)-10-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-7-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)オクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-5-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オ
キシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)
オキシ)-2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)テトラヒドロ
フラン-3-イル 水素 ホスホナート (160 mg) を無水ピリジンと共沸脱水した後、無水ピ
リジン (3.0 mL) を加えた。混合物に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (99 mg) を室温で加え、室温で1時間撹拌した後、水 (96 μL) とヨウ素 (50.5 mg) を加え、室温でさらに20分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム (190 mg) と水 (0.4 mL) の混合物を加えた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (10.6 mg) を得た。MS: [M+H]+ 1044.3
【１１８９】
I) 1-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒ
ドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテト
ラデシン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-(2-シアノエトキシ)-10-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-7-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)オクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド（10.6 mg）に40％メチルアミン エタノール溶液 (5.0 mL) を加え、アル
ゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (9.0 mg) 
を得た。MS: [M+H]+ 887.2
【１１９０】
J) 1-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-イミダ
ゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
1-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラ
デシン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン(9.0 mg) にメタノール (1.0 mL) およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (165 μL) を加えた。反応混合物を濃縮しメタノールを留去した後55℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、エトキ
シ(トリメチル)シラン (0.90 mL) を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し残渣をC18カラムクロマトグラフィー (アセトニトリル/10 mM酢酸トリエチルアン
モニウム緩衝液)で精製して、標題化合物 (0.3 mg) を得た。1H NMR (400 MHz, D2O) a 4.15 (2H, d, J = 11.5 Hz), 4.46 (4H, brs), 4.56-4.62 (1H, m), 4.98-4.99 (2H, m), 6.05-6.20 (2H, m), 6.79-6.87 (1H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 8.00 (1H, s), 7.96-8.10
(1H, m), 8.23 (2H, s).  31P NMR (162 MHz, D2O) δ -2.36，-1.94.
【１１９１】
実施例１１
2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メ
タノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチルアミン塩の合成
【１１９２】
【化３４５】
2020055860.tif 000350
【１１９３】
A) N-ベンゾイル-1-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,5-O-(ジ-tert-ブチルシリレン)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン
N-ベンゾイル-1-(beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(2.41 g)をDMF (25 mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルシランジイル ビス(トリフルオロメタンス
ルホナート) (2.32 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で75分撹拌した。ジ-tert-ブチルシランジイ
ル ビス(トリフルオロメタンスルホナート) (0.63 mL)を0 ℃で加え、0 ℃でさらに30分
撹拌した。ジ-tert-ブチルシランジイル ビス(トリフルオロメタンスルホナート) (0.63 mL)を0 ℃で加え、0 ℃でさらに35分撹拌した。反応混合物に1H-イミダゾール (2.22 g)
を加えて室温で10分撹拌した。tert-ブチルジメチルクロロシラン (1.18 g)を加えて、60
℃で1時間半撹拌した。tert-ブチルジメチルクロロシラン (0.294 g)を加えて、60 ℃で14時間半撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.28 g) を得た。MS: [M+H]+ 625.2.
【１１９４】
B) N-ベンゾイル-1-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-1H-
イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン 
ピリジニウムポリ(ヒドロゲンフルオリド) (1.86 mL)を0 ℃でピリジン(10 mL)に溶解
し、N-ベンゾイル-1-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,5-O-(ジ-tert-ブチルシリ
レン)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(1.64 g)のTHF(13
mL)溶液に0 ℃で加えて、0 ℃で8分撹拌した。本反応を二回繰り返した。反応液を合わ
せて水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.24 g) を得た。MS: [M+H]+ 485.1.
【１１９５】
C) N-ベンゾイル-1-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン 
N-ベンゾイル-1-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(2.24 g)をピリジン(25 mL)に溶解し、4,4'-ジメトキシトリチル クロリド (2.04 g) を室温で加え、室温で4時間半撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.29 g) を得た。MS: [M+H]+
787.3.
【１１９６】
D) N-ベンゾイル-1-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン
N-ベンゾイル-1-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチ
ル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン (3.29 g) を無水DMF (9.5 mL) に溶解し、この溶液に3-((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホ
スフィノ)オキシ)プロパンニトリル (2.98 mL)，1H-テトラゾール (0.328 g) 及び1-メチル-1H-イミダゾール(0.185 mL) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で2時間半撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、0.5%トリエチルアミン含有) で精製して標題化合物 (3.85 g) を得た。MS: [M+H]+ 987.4.
【１１９７】
E) N-ベンゾイル-1-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン 
N-ベンゾイル-1-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチ
ル(ジメチル)シリル)-3-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン (3.85 g)をアセトニトリル（30 mL）に溶解し、ピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート (0.904 g)および水(0.141
mL)を室温で加えて、室温で30分撹拌した。反応液に2-メチルプロパン-2-アミン (9 mL)
を室温で加えて、室温で40分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(25 mL)を加えて、室温で3時間半撹拌した。反応混合
物を減圧下濃縮し、酢酸(20 mL)および水(5 mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(1.85 g) を得た。MS: [M+H]+ 549.1.
【１１９８】
F) (2R,3R,4R,5R)-5-(4-ベンズアミド-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-4-((tert-
ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テ
トラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート 
N-ベンゾイル-1-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホ
スホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(300 mg)と5'-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリ
ル)-2'-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-N-イソブチリルグアノシン(637 mg) を無水アセトニトリル (3回）と共沸脱水し、無水アセトニトリル (6 mL) に懸濁した。ピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート (264 mg) を加え、アルゴン雰
囲気下、室温で1時間撹拌した後、70％tert-ブチル ヒドロペルオキシド水溶液 (0.225 mL) を加え、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(400 mg)および水 (1.5 mL) でクエンチした後、減圧下溶媒を留去した。残渣を80％酢酸(5 mL) に溶
解し、室温で45分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、無水アセトニトリル及びトルエンで共沸脱水した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチ
ル) で精製して標題化合物 (469 mg) を得た。MS: [M+H]+ 1131.4.
【１１９９】
G) N-(1-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリ
ル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-2-ヒドロキシ-7-(2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-1H-イミ
ダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-5-(4-ベンズアミド-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)
テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(469 mg) を無水アセトニトリル及び無水ピリジンで共沸脱水し、無水ピリジン (10 mL) に懸濁した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-
ジオキサホスフィナン 2-オキシド (268 mg) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で15分間
撹拌した後、水 (1 mL) とヨウ素 (158 mg) を加え、室温でさらに13分撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(170 mg)および水 (0.5 mL) でクエンチした後、減圧下溶媒を留去し、トルエンで共沸脱水した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノ
ール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (419 mg) を得た。MS: [M+H]+ 1129.3.
【１２００】
H) 2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]
ピリジン-1-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタ
オキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
N-(1-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-2-ヒドロキシ-7-(2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-1H-イミダ
ゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)ベンズアミド(419 mg) を33％メチルアミン エタノール溶液 
(10.0 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で18.5時間撹拌した。33％メチルアミン 
エタノール溶液 (5 mL)を加えてさらに3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を33％メチルアミン エタノール溶液 (10.0 mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (173 mg) を得た。MS: [M+H]+ 902.3.
【１２０１】
I) 2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]
ピリジン-1-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチルアミン塩
2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオ
キサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(173 mg) 
にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.625 mL) を加えて、50℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、1 M 重炭酸トリエチルアンモニウム水溶液を加えて中和した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチル
アンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、得られた固体を凍結乾燥して標題化合物
(123 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.25 (18H, t, J = 7.4 Hz), 3.17 (12H,
q, J = 7.2 Hz), 3.87-4.10 (1H, m), 4.11-4.30 (3H, m), 4.32-4.45 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.65 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.97-5.10 (1H, m), 5.79 (1H, brs),
5.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.68-7.78 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.94-8.26 (1H, m).  31P NMR (121 MHz, D2O) δ-1.36．
【１２０２】
実施例１２
8-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aS,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）の合成
【１２０３】
【化３４６】
2020055860.tif 000351
【１２０４】
A) 8-((2S,3S,4R,5R)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒ
ドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン
4-((2S,3S,4R,5R)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(17.3 g)と炭酸カリウム(24.6 g)のDMF(200 mL)溶液にエチル ホルムイミダート ヒドロクロリド(19.5 g)を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にジエチル カルボナート(126 g)を室温で加え、反応混合物を100 ℃で1時間攪拌した。反応混合物に室温で20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(60.6 g)を加えた。反応混合物を100 ℃で30分撹拌した。反応混合物を室温で、酢酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.79 g) を得た。MS: [M+H]+ 539.1.
【１２０５】
B) 8-((2S,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン
8-((2S,3S,4R,5R)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(3.49 g)と水酸化パラ
ジウム(1.37 g, 10% Pd)のメタノール(30 mL)溶液を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した
。触媒をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (1.72 g) を得た。MS: [M+H]+ 269.0.
【１２０６】
C) 8-((2S,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-
ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オ
ン
8-((2S,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イ
ル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(1.72 g)の脱水ピリジン(30 mL)溶液
に4,4'-ジメトキシトリチル クロリド(2.39 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下２時間撹拌した。反応混合物に4,4'-ジメトキシトリチル クロリド(0.217
g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下3時間撹拌した。反応混合物に4,4'-ジメトキシトリチル クロリド(0.217 g)を室温で加えた。反応混合物を室温でア
ルゴン雰囲気下３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1.62 g) を得た。MS: [M-H]-569.1.
【１２０７】
D) 8-((2S,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン
tert-ブチルジメチルクロロシラン(536 mg)と硝酸銀(I)(604 mg)を8-((2S,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(1.69 g)と脱水ピリジ
ン(1.20 mL)の脱水THF(20 mL)溶液に室温、アルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室
温で8時間撹拌した後、反応混合物にtert-ブチルジメチルクロロシラン(89 mg)と硝酸銀(I)(101 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合
物 (740 mg) を得た。MS: [M-H]-683.1.
【１２０８】
E) (2R,3R,4S,5S)-2-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
亜リン酸ジフェニル(0.41 mL)を8-((2S,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フ
ェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(740 mg)のピリジ
ン(10 mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を室温、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した
。反応混合物に水(20 mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を水に室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エ
チル) で精製して標題化合物 (300 mg) を得た。MS: [M-H]-747.1.
【１２０９】
F) (2R,3R,4S,5S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4S,5S)-2-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリ
アジン-8-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(300 mg)に80%酢酸水溶液(10 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (170 mg) 
を得た。MS: [M+H]+447.0.
【１２１０】
G) (2R,3R,4S,5S)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)テ
トラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4S,5S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(190 mg)とN-ベンゾイル-5'-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2'-O-((2-シアノエチル)(ジイソプ
ロピルアミノ)ホスフィノ)アデノシン(505 mg)に脱水アセトニトリルを加え、共沸操作を３回実施した。残渣に脱水アセトニトリル(5 mL)とピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタ
ート(164 mg)を加えた。反応混合物を室温、アルゴン雰囲気下で10分間撹拌し、((ジメチルアミノ-メチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-チオン (96 mg)を反応混合物に加え、室温で20分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム(0.2 g)の水溶液(0.2 mL)
を加えた後、減圧下で濃縮した。残渣に80%酢酸水溶液(5 mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、反応混合物にアセトニトリルを加えて共沸操作を２度実施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (260 mg) 
を得た。MS: [M+H]+1063.2.
【１２１１】
H) 8-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aR,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテト
ラデシン-14-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(光学異性体)
(2R,3R,4S,5S)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オ
キシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)テ
トラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(260 mg)に脱水アセトニトリルを加え、共
沸操作を2度実施した。残渣に脱水ピリジンを加え、共沸操作を1度実施した。残渣の脱水ピリジン(5 mL)溶液に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド(158 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で20分撹拌した。反応混合物に水(0.15 mL)と3H-ベンゾ[c][1,2]ジチオール-3-オン (49.4 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時
間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、更にHPLC (L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、保持時間の最も大きい画分を減圧濃縮した。残渣に33%メチルアミンエタノール溶液(5 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (25 mg) を得た。MS: [M+H]+920.2.
【１２１２】
I) 8-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aS,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒ
ドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
8-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aR,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒ
ドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテト
ラデシン-14-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(光学異性体)(25 mg)
のメタノール(2 mL)溶液にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.177 mL) を室温で加
えて、50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物にエトキシトリメチルシラン(5 mL)を室温で加え、10分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をC18シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、凍結乾燥して標題化合物 (13 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 4.02-4.19 (3H, m), 4.32-4.42 (2H, m), 4.44-4.49 (1H, m), 4.59-4.64 (1H, m), 4.76-4.80 (1H, m), 4.95-5.04 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.31 (1H, ddd, J = 9.8, 8.7, 4.2 Hz), 6.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.49 (1H, s).
【１２１３】
実施例１３
2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aS,16R)-14-(4-アミノピラゾロ[1,5-a][1,3,5]
トリアジン-8-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチルアミン塩の合成
【１２１４】
【化３４７】
2020055860.tif 000352
【１２１５】
A) (2S,3S,4R,5R)-2-(4-(N-ベンゾイルベンズアミド)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾアー
ト
(2S,3R,4S,5R)-2-(4-アミノピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-5-(ヒドロキ
シメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(2.98 g)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリ
ジン(1.36 g)の脱水ピリジン(50 mL)溶液にベンゾイルクロリド(12.5 g)を氷冷下で加え
た。反応混合物をアルゴン雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物にベンゾイルクロリド(3.13 g)を氷冷下で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.51 g) を得た。MS: [M+H]+ 788.2.
【１２１６】
B) N-(8-((2S,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)ベンズアミド
(2S,3S,4R,5R)-2-(4-(N-ベンゾイルベンズアミド)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾアート(6.51 g)のピリジン(50 mL)およびエタノール(25 mL)の混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(49.6 mL)を氷冷下で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に強酸性陽イオン交換樹脂ダウエックスTM 50Wx4 100-200 (40 g)を室温で加え、室温で15分撹拌した。固形物
をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣にメタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(1.82 g)を得た。MS: [M+H]+ 372.1.
【１２１７】
C) N-(8-((2S,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)ベンズアミド
N-(8-((2S,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)ベンズアミド (1.89 g)の脱水ピリジン(30 mL)溶液に4,4'-ジメトキシトリチル クロリド (517 mg)を氷冷下で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で室温で3時間撹拌した。反応混合物に4,4'-ジメトキシトリチル 
クロリド(517 mg)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に4,4'-ジメトキシトリチル クロリド(1035 mg)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し
て標題化合物 (2160 mg) を得た。MS: [M-H]-672.1.
【１２１８】
D) N-(8-((2S,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)ベンズアミド
N-(8-((2S,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)
ベンズアミド(2.16 g)の脱水THF(30 mL)溶液に硝酸銀(I)(708 mg)および脱水ピリジン(1.22 g)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で15分撹拌後、tert-ブチルジメチルクロロシラン(628 mg)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反
応混合物に硝酸銀(I)(163 mg)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(145 mg)および 脱水
ピリジン(507 mg)を室温で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に硝酸銀(I)(436 mg)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(387 mg)および脱水ピリジン(761 mg)を室温で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌
した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合
物 (980 mg) を得た。MS: [M-H]-786.2.
【１２１９】
E) (2R,3R,4S,5S)-5-(4-ベンズアミドピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル 
水素 ホスホナート
N-(8-((2S,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾ
ロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)ベンズアミド (980 mg)に脱水トルエンを加え、共
沸操作を２度実施後、脱水DMF(10 mL)に溶解させた。反応混合物に、3-((ビス(ジイソプ
ロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル(487 mg)、1H-テトラゾール(87 mg)
および1-メチル-1H-イミダゾール (51 mg)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0.5%トリエチルアミン含有酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた混合物のアセトニトリル(10 mL)溶液に水(0.04 mL)およびピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート(256 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分撹拌後、tert-ブチルアミン(5.38 mL)を加え、室温で45分撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残渣に80%酢酸水溶液(5.4 mL)を加え、室温で1時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチ
ル) で精製し、標題化合物(530 mg)を得た。MS: [M+H]+550.2.
【１２２０】
F) (2R,3R,4S,5S)-5-(4-ベンズアミドピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシ
リル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチ
ル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4S,5S)-5-(4-ベンズアミドピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(240 mg)と5'-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2'-O-((2-シアノエチル)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-N-イソブチリルグアノシン(635 mg)の混合物に脱水アセトニトリルを加え、共沸操作を３回実施した。残渣に脱水アセトニトリル(5 mL)、脱水THF(2.5 mL)および、あらかじ
め脱水アセトニトリルと共に共沸操作を実施した5-(エチルチオ)-2H-テトラゾール(171 mg)の脱水アセトニトリル(2.5 mL)溶液を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、70%tert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液(0.179 mL)を加え、室温下で20分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム５水和物(0.12 g)の水溶液(0.12 mL)
を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に80%酢酸水溶液(3 mL)を加え、室温で１
時間撹拌した。残渣にアセトニトリルを加え、共沸操作を２回実施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物を含む粗
精製物(420 mg)を得た。MS: [M+H]+1132.3.
【１２２１】
G) N-(8-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリ
ル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-2-ヒドロキシ-7-(2-((2-メチルプロパノイル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4S,5S)-5-(4-ベンズアミドピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-
イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナートを含む粗精製物(430 mg)に脱水アセトニトリルを加え、共沸操作を２度実施した。得られた残渣に脱水ピリジンを加え、共沸操作を１度実施した。得られた残渣の脱水ピリジン(3 mL)溶液に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド(245 mg)を加え、室温でアルゴン雰囲気下10分撹拌
した。反応混合物に水(0.239 mL)およびヨウ素(125 mg)を加え、室温で20分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム５水和物(245 mg)の水溶液(0.4 mL)を加え、室温で5分撹
拌した後、トルエンを加え、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物を含む粗精製物(553 mg)を得た。MS: [M+H]+1130.4.
【１２２２】
H) 2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aS,16R)-14-(4-アミノピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチルアミン塩
N-(8-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-2-ヒドロキシ-7-(2-((2-メチルプロパノイル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)
ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)ベンズアミド (553 mg)と33%メチルアミンエタノール溶液(20 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製した、更にHPLC (ODS、移動相：水/アセトニトリル (5mM 酢酸アンモニウム含有系)) にて分取し、得
られた画分を減圧濃縮した。得られた残渣のメタノール(3 mL)溶液にトリエチルアミン 
三フッ化水素酸塩 (0.072 mL) を室温で加えて、50 ℃で４時間撹拌した。反応混合物に
トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.181 mL) を室温で加えて、50℃で終夜攪拌した
。反応混合物にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.181 mL) を室温で加えて、50℃
で5時間攪拌した。反応混合物にエトキシトリメチルシラン(1.034 mL)を室温で加え、5分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、凍結乾燥して標題化合物 (10 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 3.99-4.08 (1H, m), 4.11-4.31
(4H, m), 4.34-4.42 (1H, m), 4.52-4.60 (2H, m), 4.94-5.05 (1H, m), 5.27-5.35 (1H, m), 5.51-5.62 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8
.08 (1H, s).
【１２２３】
実施例１４
7-((2R,5R,7R,8R,10R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フ
ルオロ-16-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メ
タノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２ナトリウム塩
【１２２４】
【化３４８】
2020055860.tif 000353
【１２２５】
A) (2R,3R,4R,5R)-5-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
7-(3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(8.89 g) とN-ベンゾイル-5'-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3'-O-((2-
シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ]ホスフィノ)-2'-デオキシ-2'-フルオロアデノシン (18.5 g) に脱水アセトニトリルを加え、共沸操作を３回実施した。残渣に無水アセトニトリル(40 mL) 、無水THF (20 mL) および5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール(7.49 g) の無水アセトニトリル溶液 (40 mL) を加えた。反応混合物を室温、アルゴン雰囲気下で30分間撹拌し、((ジメチルアミノメチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-
チオン (4.33 g) を反応混合物に加え、室温で30分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム (5.24 g) を含む水溶液 (5 mL) を加えた後、減圧下で濃縮した。残渣に80%酢酸
水溶液 (100 mL) を加え、室温で1時間撹拌した後、反応混合物にトルエンを加えて共沸
操作を実施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)
で精製して標題化合物 (14.3 g) を得た。MS: [M+H]+ 968.3.
【１２２６】
B) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキ
シ)-2-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-10-オキシド-10-スルファニル-2-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデ
シン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド（光学異性体）
(2R,3R,4R,5R)-5-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-フル
オロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (1.07 g) に脱水ピリジンを加え、共沸操作を3度実施した。残渣の無水ピリ
ジン(150 mL)溶液に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (4.66 g) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応混合物に3H-ベンゾ[c][1,2]ジチオール-3-オン(1.46 g) と水 (4.55 mL) を室温で加え、反応混合物を30分撹拌し
た。反応混合物のLCMS 分析は、同じマス ([M+H]+ 971.1)で、４つのジアステレオマーの形成を示す４つのピークを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、HPLC (L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、保持時間の最も大きい画分を減圧濃縮して標題化合物 (379 mg) を得た。MS: [M+H]+ 982.1.
【１２２７】
C) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシク
ロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-10-オキシド-10-スルファニル-2-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシ
ン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド （光学異性体）(379 mg) の40%メチルアミンメタノール溶液 (10 mL) をアルゴン雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で
精製して標題化合物(319 mg) を得た。MS: [M+H]+ 825.1.
【１２２８】
D) 7-((2R,5R,7R,8R,10R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-16-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-
メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イ
ル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ２トリエチルアミン塩
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-16-((tert-
ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシク
ロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）(319 mg) のメタノール (1 mL) 溶液にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (2.52 mL) を室温で加えて、50 ℃で3時間攪拌した後、メタノール (10 mL) で希釈した。反応混合物にエトキシトリメチルシラン (12 mL) を室温で加え、10分撹拌した。反
応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールで希釈した後、再度濃縮した。残渣に酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液を加え、固体をろ別し、アセトニトリルで固体を洗浄し、白色固体を得た。得られた白色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ODS、10 mM
酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製した。一方、ろ液を減圧下
で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) およ
びシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ODS、10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝
液/アセトニトリル)で精製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ODS、10 mM 酢
酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル) により得られた標題化合物を含む画
分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して標題化合物 (195 mg) を得た。MS: [M+H]+ 711.0.
【１２２９】
E) 7-((2R,5R,7R,8R,10R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-16-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-
メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イ
ル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２ナトリウム塩
エンプティーカラムにAG(商品名) 50W-X8 陽イオン交換樹脂 (100-200 mesh, 3.9 g) 
を充填させたカラムに脱イオン水 (60 mL) を透過させた。更に、1 M水酸化ナトリウム水溶液(36 mL) および脱イオン水 (68 mL) を透過させた。上記の前処理を実施した樹脂に7-((2R,5R,7R,8R,10R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-16-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタ
ノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ２トリエチルアミン塩(195 mg) を含む脱イオン水(15 mL) を透過させた後、脱イオン水 (19 mL) を透過させ、得
られた水溶液を凍結乾燥することで標題化合物 (165 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 4.00-4.08 (1H, m), 4.22-4.45 (4H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 4.81-4.84 (1H, m),
4.98-5.14 (2H, m), 5.40-5.61 (1H, m), 6.33-6.43 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.21 (1H, s).  31P NMR (121 MHz, D2O) δ 52.1, 55.3. 
【１２３０】
実施例１５
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異
性体）の合成
【１２３１】
【化３４９】
2020055860.tif 000354
【１２３２】
A) 5-フルオロ-7-((6aR,8R,9R,9aS)-9-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロ
ロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イ
ル)-5-フルオロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(37.9 g) のピリジン (760 mL)
溶液に1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン(44.4 mL) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル、水を加え
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテル (IPE) で希釈し室温で終夜撹拌した。固体をろ取し
標題化合物 (32.3 g) を得た。母液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(13.3 g) を得た。MS: [M+H]+ 528.2.
【１２３３】
B) 2-シアノエチル (6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミ
ジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト
5-フルオロ-7-((6aR,8R,9R,9aS)-9-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒ
ドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロ
ロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(20 g) を無水アセトニトリルと3回共沸脱水し、無水DMF (100 mL) に溶解した。この溶液に1H-テトラゾール(2.79 g) 、1-メチル-1H-イミダゾール (1.65 mL)、および3-((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリ
ル (24.1 mL) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン，0.5％トリエチルアミン含有)で精製することにより、標題化合物 (20.8 g) を2種のジアステレオマーの混合物 として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-1.19 (40H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 3.46-3.73 (2H, m), 3.78-4.12 (5H, m), 4.47-4.61 (2H, m), 6.02-6.12 (1H, m), 7.14-7.23 (1H, m), 7.84-7.91 (1H, m), 12.00-12.40 (1H, br).
【１２３４】
C) (2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(3.48 g) および2-シアノエチル (6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト (7.82 g) の混合物を、無水アセトニトリルと共沸脱水し、無水アセトニトリル (25 mL) と無水THF(15 mL)に懸濁した。あらかじめ無
水アセトニトリルで共沸脱水した5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール (3.11 g) を無水アセトニトリル (6 mL) に溶解して上記懸濁液に加え、アルゴン雰囲気下、室温で1
時間撹拌した後、((ジメチルアミノメチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-チオ
ン (3.27 g) を加え、室温でさらに30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(6.73 g) を得た。MS: [M+H]+ 1096.2.
【１２３５】
D) (2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-フルオロテト
ラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イ
ル 水素 ホスホナート (6.73 g) をTHF (74.8 mL) と水 (16.6 mL) の混合液に溶解して
氷冷し、トリフルオロ酢酸 (16.6 mL) を加え、0 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に重曹
(25.8 g) の水溶液を加えてクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (6.43 g) を得
た。MS: [M+H]+ 1114.2.
【１２３６】
E) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-10-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2-オキシド-10-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオ
キサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-
ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-フルオロテト
ラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(6.43 g) を無水アセトニトリル及び無水ピリジンで共沸脱水し、無水ピリジン (130 mL) に懸濁した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (3.73 g) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、水 (5.17 mL) とヨウ素 (1.90 g) を加え、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(7.16 g)および水 (3.6 mL) でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (4.60 g) を得た。MS: [M+H]+ 1112.2.
【１２３７】
F) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオ
ロ-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキ
シ)-2,10-ジオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-10-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2-オキシ
ド-10-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオ
キサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド(6.42 g) に40％メチルアミンメタノール溶液 (30 mL)を加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌
した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メ
タノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた残渣をHPLC（L-column2 ODS、50×150 mm
、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル）で精製し、得られた画分を減圧濃縮・凍結乾燥することにより標題化合物(420 mg)を得た。MS: [M+H]+ 955.2.
【１２３８】
G) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオ
ロ-2,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノ
フロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-
フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリメチルアミン塩 (
光学異性体)
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体、tR2由来）(420 mg)にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (9.68 mL) を加えて、50℃で7時間半撹拌した。反応混合物にエト
キシトリメチルシラン(36.3 mL)を室温で加え、30分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃
縮し、残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニ
ウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、凍結乾燥して標題化合物 (298 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ1.13-1.29 (16H, m), 3.12 (11H, q, J = 7.2 Hz), 3.99-4.29 (4H, m), 4.31-4.43 (2H, m), 4.50 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.81-5.08 (3H, m), 5.39-5.61 (1H, m), 6.30-6.42 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.92 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.19 (1H, s).  31P NMR (121 MHz, D2O) δ52.2，1.63．
【１２３９】
実施例１６
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,18-トリ
ヒドロキシ-2,10-ジオキシドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフ
ロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩
（光学異性体）の合成
【１２４０】
【化３５０】
2020055860.tif 000355
【１２４１】
A) (1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-
イル 水素 ホスホナート
(1S,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジ
オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート (2.00 g) と 2-シアノエチ
ル (6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシ
ロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト (4.23 g) を無水アセトニトリル (約50 mL，3回）で共沸脱水し、無水THF (16 mL) に懸濁した。あらかじめ無水アセトニトリル (約30 mL，3回) で共沸脱水した5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール (1.75 g) を無水アセトニトリル (16 mL) に溶解して上記懸濁液に加え、アルゴン気流下に室温で15時間かき混ぜた後、70％tert-ブチル ヒドロペルオキシド水溶液 (1.86 mL) を加え、室温でさらに30分間かき混ぜた。反応混合物を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液 (13 mL) で
クエンチした後、減圧濃縮した。アセトニトリル (約80 mL) 及びトルエン (約80 mL) で順次共沸脱水した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (メタノール/酢酸エチル)、目的画分を減圧濃縮することにより、標題化合物 (5.36 g) を白色アモルファス (2種のジアステレオマーの混合物) として得た。MS: [M+H]+ 1090.2.
【１２４２】
B) (1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)
テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート (5.36 g) をTHF (60 mL) と水 (13 mL) の混合液に溶解して氷冷
し、トリフルオロ酢酸 (13.18 mL) を加え、0 ℃で4時間かき混ぜた。反応混合物に重曹 (20.65 g) の水 (250 mL) 溶液を少しずつ加えてクエンチした後、食塩で飽和させ、酢酸エチル−THF (3：1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (メタノール/酢酸エチル)、目的画分を減圧濃縮することにより、標題化合物 (3.06 g) を白色アモルファス (2種のジアステレオマーの混合物) として得た。MS: [M+H]+ 1108.3.
【１２４３】
C) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-18-((3-ヒド
ロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペン
タオキサジホスファシクロテトラデシン-14(12H)-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-
ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート (3.06 g) を無水アセトニトリル (約100 mL
）及び無水ピリジン (約100 mL）で順次共沸脱水し、無水ピリジン (75 mL) に溶解した
。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (1.78 g) を加え、
アルゴン気流下に室温で1時間かき混ぜた後、水 (1.74 mL) とヨウ素 (911 mg) を加え、室温でさらに15分間かき混ぜた。反応混合物を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液 (7.5 mL) でクエンチした後、減圧濃縮した。残留物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル−THF (3:1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。トルエン (約100 mL) を加えて再度減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (メタノール/酢酸エチル)、目的画分を減圧濃縮することにより、標題化合物 (2.38 g) を白色アモルファス (2種のジアステレオマーの混合物) 
として得た。MS: [M+H]+ 1106.3.
【１２４４】
D) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジヒ
ドロキシ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-
オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-18-((3-ヒド
ロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペン
タオキサジホスファシクロテトラデシン-14(12H)-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(2.38 g) を40％メチルアミン メタノール溶液 (40 mL) に溶解し、室温で1時間かき混
ぜ、反応混合物を減圧濃縮した。トルエン (約80 mL) を加えて再度減圧濃縮した後、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (メタノール/酢酸エチル）、目的画
分を減圧濃縮することにより、標題化合物 (756 mg) を白色固体として得た。MS: [M+H]+949.2.
【１２４５】
E) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,18-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノ
フロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン
塩（光学異性体）
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジヒドロキシ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(756 mg) をメタノール (2 mL) とトリ
エチルアミン(0.8 mL) に溶解し、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (3.90 mL) を加
え、50℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、1 M炭酸水素トリエチルアンモニウム水溶液 (110 mL) で中和し、室温で15分間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮した後、残留物をODSカラムクロマトグラフィーに付し (アセトニトリル/10 mM酢酸ト
リエチルアンモニウム緩衝液)、目的画分を減圧濃縮・凍結乾燥することにより、標題化
合物 (504 mg) を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.20 (18H, t, J = 7.4 Hz), 3.12 (12H, q, J = 7.2 Hz), 4.02-4.16 (4H, m), 4.23-4.37 (3H, m), 4.55 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.82-4.93 (3H, m), 6.12 (1H, s), 6.39 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.96 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.17 (1H, s).  31P NMR
(121 MHz, D2O) δ -1.91, -1.80.
【１２４６】
実施例１７
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10,18-ジヒド
ロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリメチ
ルアミン塩（光学異性体）の合成
【１２４７】
【化３５１】
2020055860.tif 000356
【１２４８】
A) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオ
キサジホスファシクロテトラデシン-14(12H)-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-
ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート (3.71 g) を無水アセトニトリル及び無水ピ
リジンで共沸脱水し、無水ピリジン(70 mL) に懸濁した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (2.15 g) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、3H-ベンゾ[c][1,2]ジチオール-3-オン (674 mg) を加え、室温でさらに1時間
撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.78 g) を得た。MS: [M+H]+ 1122.2
【１２４９】
B) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10-ヒドロ
キシ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジ
オキシド-2-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-
オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオ
キサジホスファシクロテトラデシン-14(12H)-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (2.78 g) を40％メチルアミン メタノール溶液 (50 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた残渣をHPLC (L-column2 ODS、50×150
mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて精製し、標題化合物 (30 mg)を得た。MS: [M+H]+ 965.3.
【１２５０】
C) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10,18-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエ
チルアミン塩（光学異性体）
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10-ヒドロキシ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオ
キシド-2-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）(30 mg) にトリ
エチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.70 mL) およびメタノール (1 mL) を加えて、50℃で3時間撹拌した。反応液にエトキシ(トリメチル)シラン (2.5 mL) を加え、室温で30分間
撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル) で精製し、得られた固体を凍結乾燥して標題化合物 (25 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ1.19 (18H, t, J = 7.4 Hz), 3.11 (12H, q, J = 7.2 Hz), 3.99-4.09 (3H, m), 4.09-4.17 (2H, m), 4.22-4.29 (1H, m), 4.34-4.38 (1H, m), 4.50-4.54 (2H, m), 4.90-4.96 (1H, m), 5.06 (1H, s), 6.11 (1H, s), 6.35 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.16 (1H, s).  31P NMR (121 MHz, D2O) δ 55.76, -1.56.
【１２５１】
実施例１８
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,18-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-10-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）の合成
【１２５２】
【化３５２】
2020055860.tif 000357
【１２５３】
A) (1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート
(1S,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジ
オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート(3.0 g) および2-シアノエチル (6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシ
ロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト (5.86 g) の混合物を、無水アセトニトリルと共沸脱水し、無水THF(25 mL)に懸濁した。あらかじめ無水アセトニトリルで共沸脱水した5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール (2.62 g) を無水アセトニトリル (25
mL) に溶解して上記懸濁液に加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、((ジメ
チルアミノメチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-チオン (2.75 g) を加え、室
温でさらに30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(4.96 g) を得た。MS: [M+H]+ 1106.3.
【１２５４】
B) (1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン-7-イル 水素 ホスホナート (4.96 g) をTHF (60 mL) と水 (12 mL) の混合液に溶解して氷冷し、トリフルオロ酢酸 (12.1 mL) を加え、0 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に重曹 (18.8 g) の水(100 mL)溶液を加えてクエンチした後、酢酸エチル−THF (3：1)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.77 g) を得た。MS: [M+H]+ 1124.2.
【１２５５】
C) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-18-((3-ヒド
ロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2-オキシド-10-スルフィドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]
ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14(12H)-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-
ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート (3.77 g) を無水アセトニトリル及び無水ピリジンで共沸脱水し、無水ピリジン(70 mL) に懸濁した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (2.17 g) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、水 (2.12 mL) とヨウ素 (1.11 g) を加え、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(15 mL)でクエンチした後、溶媒を減圧留去した。残渣を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル−THF (3：1)で抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.21 g) を得た。MS: [M+H]+ 1122.2.
【１２５６】
D) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2-ヒドロキシ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシド-10-スルファニル-ヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-
オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-18-((3-ヒド
ロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2-オキシド-10-スルフィドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]
ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14(12H)-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (2.38 g) に40％メチルアミンメタノール溶液 (40 mL)を加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた残渣をHPLC（L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル）で精製し、得られた画分を減圧濃縮・凍結乾燥することにより標題化合物(710 mg)を得た。MS: [M+H]+ 965.2.
【１２５７】
E) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,18-ジヒ
ドロキシ-2,10-ジオキシド-10-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-
7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2-ヒドロキ
シ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシド-10-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフ
ロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体、tR2由来）(710 mg)のメタノール(20 mL)溶液にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (4.80 mL) を
加えて、50℃で3時間撹拌した。反応混合物にエトキシトリメチルシラン(2.29 mL)を室温で加え、30分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をC18シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、凍結乾燥して標題化合物 (530 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ1.22 (18H, t, J = 7.2 Hz), 3.14 (12H, q, J = 7.6 Hz), 4.03-4.19 (4H, m), 4.25-4.41 (3H, m), 4.65
(1H, d, J = 4.5 Hz), 4.84 (1H, d, J= 4.5 Hz), 4.91 (1H, s), 4.99 (1H, ddd, J = 10.1, 8.2, 4.3 Hz), 6.14 (1H, s), 6.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.3
Hz), 7.97 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.19 (1H, s).  31P NMR (121 MHz, D2O) δ52.5，1.74．
【１２５８】
実施例１９
2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,10,16-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホス
ファシクロテトラデシン-14-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチルアミ
ン塩（光学異性体）の合成
【１２５９】
【化３５３】
2020055860.tif 000358
【１２６０】
A) (2R,3R,4R,5R)-2-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メ
チル)-4-フルオロ-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒド
ロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
2'-デオキシ-2'-フルオロ-3'-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-N-イソブチリルグアノシン (680 mg)と2-シアノエチル(6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピ
ロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト (1535 mg) を無水アセトニトリル (3回) と共沸脱水し、無水THF (10.00 ml) に懸濁した
。混合物に無水アセトニトリルと共沸脱水した5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール
(633 mg) と無水アセトニトリル (10 ml) の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、室温で7時間撹拌した。混合物に無水アセトニトリルと共沸脱水した2-シアノエチル (6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テト
ライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト (1181 mg, 1.62 mmol)と無水アセトニトリル (3 ml)
の混合物および無水アセトニトリルと共沸脱水した5-(エチルスルファニル)-2H-テトラ
ゾール (633 mg) と無水アセトニトリル (3 ml) の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に70％tert-ブチル ヒドロペルオキシド水溶液 (0.674 mL) を加え、室温でさらに30分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム5水和物 (2817 mg) と水 (4 mL) の混合物を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(1260mg) を得た。MS: [M+H]+ 1062.3.
【１２６１】
B) (2R,3R,4R,5R)-2-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピ
ルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロ-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-2-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロ-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロ
フラン-3-イル 水素 ホスホナート (1.26 g)、THF (16 ml) および水（4 ml） の混合物
に0℃でトリフルオロ酢酸 (3.18 ml)を加え、4時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム (4.98 g) 水溶液を加えた後、塩化ナトリウムで飽和させた。混合物を酢酸エチル/THFで抽出し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1000mg) を得た。MS: [M+H]+ 1080.3.
【１２６２】
C) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-10-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファ
シクロテトラデシン-14-イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
(2R,3R,4R,5R)-2-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロ-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (1 g)を無水アセトニトリル及び無水ピリジンで共沸脱水し、無水ピリジン (24 mL) に懸濁した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (598 mg) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で15分撹拌した後、水 (0.584 mL) とヨウ素 (305 mg) を加え、室温でさらに25分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(800 mg) を得た。MS: [M+H]+ 1078.2
【１２６３】
D) 2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキ
ソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,10-ジヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドオクタヒ
ドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテト
ラデシン-14-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン（光学異性体）
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-10-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシ
ドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファ
シクロテトラデシン-14-イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド(800 mg, 0.74 mmol) に33％メチルアミン エタノール溶液 (30 mL) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた残渣をHPLC (L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル) に
て精製し、標題化合物 (163.4 mg)を得た。MS: [M+H]+ 955.3.
【１２６４】
E) 2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,10,16-トリヒドロキシ-2,10-
ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジ
ホスファシクロテトラデシン-14-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチル
アミン塩（光学異性体）
2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキ
ソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,10-ジヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドオクタヒ
ドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテト
ラデシン-14-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン （光学異性体）(21.4 mg)、トリエ
チルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.183 mL) およびメタノール (0.07 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下50℃で1時間撹拌した。反応混合物にエトキシ(トリメチル)シラン (1.046 mL) を加え、さらに室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をC18シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリ
ル)で精製し、凍結乾燥して標題化合物 (4.6 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.20 (18H, t, J = 7.3 Hz), 3.13 (12H, q, J = 7.3 Hz), 4.07 (2H, d, J = 11.1 Hz), 4.25 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.33-4.99 (4H, m), 5.04-5.25 (1H, m), 5.41-5.70 (1H, m), 6.17 (1H, d, J = 19.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.32 (1H, s), 7.79 (1H, brs), 7.95 (1H, s).  31P NMR (121 MHz, D2O) δ -1.61, -1.52.
【１２６５】
実施例２０
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2-オキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）の合成
【１２６６】
【化３５４】
2020055860.tif 000359
【１２６７】
A) (2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メ
チル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリ
ル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(3.0 g) および2-シアノエチル (6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト (5.36 g) の混
合物を、無水アセトニトリルと共沸脱水し、無水アセトニトリル (25 mL) と無水THF(15 mL)に懸濁した。あらかじめ無水アセトニトリルで共沸脱水した5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール (2.13 g) を無水アセトニトリル (15 mL) に溶解して上記懸濁液に加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、((ジメチルアミノメチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-チオン (2.24 g) を加え、室温でさらに1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)
で精製して標題化合物(5.15 g) を得た。MS: [M+H]+ 1208.3.
【１２６８】
B) (2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシ
ロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリ
ル)オキシ)-2-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メ
チル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (5.15 g) をTHF (48 mL) と水 (10
mL) の混合液に溶解して氷冷し、トリフルオロ酢酸 (11.5 mL) を加え、0 ℃で3時間撹
拌した。反応混合物に重曹(12.5 g) の水(100 mL)溶液を加えてクエンチした後、酢酸エ
チル-THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精
製して標題化合物 (5.13 g) を得た。MS: [M+H]+ 1226.4.
【１２６９】
C) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキ
シ)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)
ジシロキサニル)オキシ)-2-オキシド-10-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリ
ン-6-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリ
ル)オキシ)-2-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシ
ロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (5.13 g) を無水アセトニトリル及び無水ピリジンで共沸脱水し、無水ピリジン (100 mL) に懸濁した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (2.70 g) を加え、ア
ルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、水 (2.64 g) とヨウ素 (1.38 g) を加え、室
温でさらに1時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(5.19 g)および水 (2.64 g)
でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.53 g) を得た。MS: [M+H]+ 1224.4.
【１２７０】
D) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-(((1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル)オキシ)オクタヒドロ-2,10-ジヒドロキシ-16-((3-ヒド
ロキシ-1,1,3,3-テトラキス(1-メチルエチル)ジシロキサニル)オキシ)-2-オキシド-10-スルファニル-5,8-メタノ-12H-フロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジ
シロキサニル)オキシ)-2-オキシド-10-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド(3.5 g) に40％メチルアミンメタノール溶液 (50 mL)を加え、アル
ゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた残渣をHPLC
（L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル
）で精製し、得られた画分を減圧濃縮・凍結乾燥することにより標題化合物(210 mg)を得た。MS: [M+H]+ 1067.4.
【１２７１】
E) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2-オキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体
）
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-(((1,1-
ジメチルエチル)ジメチルシリル)オキシ)オクタヒドロ-2,10-ジヒドロキシ-16-((3-ヒド
ロキシ-1,1,3,3-テトラキス(1-メチルエチル)ジシロキサニル)オキシ)-2-オキシド-10-スルファニル-5,8-メタノ-12H-フロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
（光学異性体、tR2由来）(210 mg)のメタノール(1.0 mL)-トリエチルアミン(0.4 mL)溶液にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.962 mL) を加えて、50℃で2時間半撹拌した。反応混合物にエトキシトリメチルシラン(4.59 mL)を室温で加え、30分撹拌した。反応混
合物を減圧下で濃縮し、残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸ト
リエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、凍結乾燥して標題化合物 (125 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ1.13-1.28 (18H, m), 3.12 (12H, q, J = 7.2 Hz), 4.02-4.11 (1H, m), 4.13-4.25 (2H, m), 4.27-4.40 (2H, m), 4.46 (1H, d, J = 6.4
Hz), 4.73-4.79 (2H, m), 4.80-4.91 (1H, m), 5.02 (1H, td, J = 8.8, 4.2 Hz), 6.08
(1H, d, J = 1.7 Hz), 6.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.93 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.18 (1H, s).  31P NMR (121 MHz, D2O) δ52.4，1.21．
【１２７２】
実施例23
7-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10,15,16-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル]-5-フルオロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ジ-トリエチルアミン塩 (光学
異性体 1および2) の合成
【１２７３】
【化３５５】
2020055860.tif 000360
【１２７４】
A) (2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-4-{[tert-ブチル(ジメ
チル)シリル]オキシ}-2-({[(2-シアノエトキシ){[(6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-3-メ
チル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル]オキシ}ホスホリル]オキシ}メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナー
ト (250 mg)および2-シアノエチル (6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラ
ヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト (359 mg)(実施例24 工程C)を無水アセトニトリルと共沸脱水し、無水アセ
トニトリル (1.1 mL)および無水テトラヒドロフラン (0.7 mL)をそこに加えた。混合物に、5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール (175 mg) (無水アセトニトリルと共沸脱水
したもの)の無水アセトニトリル (0.75 mL)溶液を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、室
温で2時間攪拌した。ノナン (0.25 mL)中のtert-ブチル ヒドロペルオキシド (5.5 mol/L)をそこに加え、混合物を室温で40分間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、チオ硫
酸ナトリウム (345 mg)の水 (0.275 mL)溶液を加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/ジクロロ
メタン)で精製して、標題化合物(318 mg)をジアステレオマー混合物として得た。MS:[M+H]+1206.3
【１２７５】
B) (2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-4-{[tert-ブチル(ジメ
チル)シリル]オキシ}-2-({[(2-シアノエトキシ)({(2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-3-メチ
ル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]テトラヒドロフラン-3-イル}オキシ)ホスホリル]オキシ}メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホス
ホナート
(2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-({[(2-シアノエトキシ){[(6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-3-メチ
ル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル]オキシ}
ホスホリル]オキシ}メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (315 mg)を
、テトラヒドロフラン (2.8 mL)および水 (0.71 mL)の混合物に溶解し、溶液を攪拌し、
氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.71 mL)を滴下し、混合物を0-5℃で2時間15分攪
拌した。炭酸水素ナトリウム (1.14 g)を、よく攪拌しながら反応混合物に徐々に加え、
続いて、水 (3 mL)および酢酸エチル (10 mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチル(10 mL)で抽出した。合わせた有機物を 食塩水(3 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/塩化メチレン)で精製して、標題化合物(145 mg)を得た。MS:[M+H]+ 1224.3
【１２７６】
C) N-(9-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキ
シ}-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-({[(2-シアノエトキシ)({(2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]テトラヒドロフラ
ン-3-イル}オキシ)ホスホリル]オキシ}メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホ
ナート (143 mg)を無水アセトニトリルと共沸脱水し、無水ピリジン (2.3 mL)をそこに加えた。混合物に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (75 mg)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で45分間攪拌した。水 (75 μL)および3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン1,1-ジオキシド (29 mg)をそこに加え、混合物を室温でさらに40分間攪拌した。反応混合物に、チオ硫酸ナトリウム ペンタ水和物 (150 mg)の水 (0.35
mL)溶液を加え、混合物を室温で5分間攪拌した。混合物を濃縮し、トルエンをそこに加
え、混合物を減圧下濃縮した(繰り返し4X).粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (メタノール/ジクロロメタン)で精製して、標題化合物(84 mg)をジアステレオマー
混合物として得た。MS:[M+H]+1238.3
【１２７７】
D) 7-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-10-ヒドロキシ-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライ
ソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル}-5-フルオロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
N-(9-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド(83 mg)に、33%メチルアミン エタノール溶液 (2.0 mL)を加え、混合物
をアルゴン雰囲気下、室温で1時間攪拌し、減圧下濃縮した。粗生成物を、10mM aq NH4OAc中の0ないし70%ACNで溶出する逆相クロマトグラフィー (ISCO RediSepRf Gold HP C18 15.5 g column)で精製して、標題化合物の、２つの単離された単一異性体を得た:ピーク 1
(先のフラクション, 11 mg)およびピーク 2 (後のフラクション, 44.5 mg)。MS:[M+H]+ 1081.3 
【１２７８】
E) 7-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10,15,16-
トリヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル]-5-フルオロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ジ-トリエチルアミン塩 (
光学異性体 1)
7-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-{[tert-
ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-10-ヒドロキシ-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライ
ソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル}-5-フルオロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (324 mg,ピーク 2 /工程 Dからの後のフラクション)に、ピリジン (6.0 mL)およびトリエチルアミン トリフッ化水素酸塩 (0.303 mL)を加えた。反応混合物を55℃で16時間攪拌した。LCMS分析は、いくつかのモノ保護された中間体を示した。メタノール (2.0 mL)を加え、反
応混合物を55℃で3時間攪拌した。その時、LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を減
圧下濃縮し、水 (6.7 mL)および塩化カルシウム (700 mg)を加えた。得られた懸濁液を1
時間攪拌し、セライトパッド(登録商標)でろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を、10 mM aq トリエチル酢酸アンモニウム中の0ないし15%ACNで溶出する逆相クロマトグラフィー
(ISCO RediSepRf Gold HP C18Aq column)で精製して、標題化合物(195 mg)を得た。MS:[M+H]+ 707.1  1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.27 (18H, t, J = 7.3 Hz), 3.19 (12H, q, J
= 7.3 Hz), 3.35 (3H, s), 4.06-4.10 (1H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 4.32〜4.37 (1H, m), 4.39-4.54 (3H, m), 4.63 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.80-4.82 (1H, m), 5.03-5.12 (2H, m), 6.15-6.17 (1H, m), 6.35-6.39 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.27 (1H, s).  31P NMR (162 MHz, D2O) δ -2.22, 54.80.  19F NMR (376
MHz, D2O) δ -164.6.
【１２７９】
F) 7-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10,15,16-
トリヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル]-5-フルオロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ジ-トリエチルアミン塩 (
光学異性体 2)
光学異性体 1と同様の手順を用いて光学異性体 2を調製した。7-{(5R,7R,8R,12aR,14R,
15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-10-ヒドロキシ-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)
オキシ]-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル}-5-フルオロ-3-メチ
ル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (24.5 mg,ピーク 1 /工程 Dから
の先のフラクション) から標題化合物(11.8 mg)を得た。MS:[M+H]+707.1.  1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 1.25 (18 H, t, J=7.22 Hz), 3.17 (q, J=7.24 Hz, 12 H), 3.35 (3H,
s), 4.12 - 4.22 (3H, m), 4.40 - 4.53 (3H, m),  4.62 (1H, m), 4.83 - 4.90 (1H, m), 4.93 - 4.98 (1H, m), 5.09 - 5.15 (1H, m),  6.16 (1H, s), 6.28 - 6.36 (1H, m),
7.50 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.31 (1H, s).  31P NMR (162 MHz, D2O)
δ -2.42, 54.11.  19F NMR (376 MHz, D2O) δ -165.54 
【１２８０】
実施例24
7-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル]-5-フルオロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ジ-トリエチルアミン塩
(光学異性体 1および2) の合成
【１２８１】
【化３５６】
2020055860.tif 000361
【１２８２】
A) 7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-5-フルオロ-3-メチル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン. 
7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イ
ル]-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (300 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド (3.30 mL)に溶解し、炭酸カリウム (192 mg)を加えた。懸濁液を氷浴
中で冷却した。ヨードメタン (0.080 mL)を加えた。混合物を冷却しながら5分間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、水を加え、1M HClでpH 〜6まで中和した。生じた固体をろ取し、減圧下終夜乾燥して、標題化合物(266 mg)を得た。MS:[M+H]+  300.1.
【１２８３】
B) 5-フルオロ-7-[(6aR,8R,9R,9aS)-9-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン. 
7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イ
ル]-5-フルオロ-3-メチル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (985 mg) (前もってアセト
ニトリルと3回共沸し、5時間減圧乾燥したもの)をピリジン(9.75 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4.80 mL)に溶解した。15分間攪拌した後、1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン (1.02 mL)を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、トルエンと共沸した。残渣を EtOAc (120 mL)および水 (50 mL)で分液し
た。分離した有機層を水(2 X 50 mL)および食塩水 (50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサンを用いたクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(1.41 g)を得た。MS:[M+H]+  542.3.
【１２８４】
C) 2-シアノエチル (6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト
15 mL 丸底フラスコで、5-フルオロ-7-[(6aR,8R,9R,9aS)-9-ヒドロキシ-2,2,4,4-テト
ライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (1.41 g)を乾燥アセトニ
トリル(3 X 5 mL)と共沸し、アルゴン下乾燥N,N-ジメチルホルムアミド (6.17 mL)に溶解した。アセトニトリル (7.05 mL)中の1H-テトラゾール 0.45M、1-メチル-1H-イミダゾー
ル (123 μL)および2-シアノエチルN,N,N',N'-テトライソプロピルホスホロジアミダイト
(1.86 mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を70 mlのEtOAcで希釈し、
飽和のNaHCO3(X 2)および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。
粗残渣をEtOAc/ヘキサン (0.5%Et3N)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して
、標題化合物(1.87 g)を得た。MS:[M+H]+  742.4.
【１２８５】
D) (2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-({[(2-シアノエトキ
シ){[(6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル]オキシ}ホスホリル]オキシ}メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート 
100 mL 丸底フラスコで、2-シアノエチル(6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピ
ルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト (937 mg)および(2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホ
ナート (425 mg)を乾燥CH3CN(3 X 5 mL)と共沸し、アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン
(1.80 mL)およびアセトニトリル (2.95 mL)に懸濁した。5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール(380 mg) (アセトニトリル 3 x 5 mL で前もって共沸したもの)の乾燥アセトニトリル (1.80 mL)溶液を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。ノナン (425 μL)中のtert-ブ
チル ヒドロペルオキシド (5.5 mol/L)を加えた。混合物を40分間室温で攪拌し、次いで
氷浴中冷却した。チオ硫酸ナトリウム (500.0 mg)の水 (700 μL)溶液を加え、混合物を1
0分間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (
メタノール/DCM) で精製した。2つの光学異性体の混合物として、標題化合物(1.10 g)を
得た。MS:[M+H]+  1094.3.
【１２８６】
E) (2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-({[(2-シアノエトキ
シ)({(2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロ
ピルジシロキサニル)オキシ]テトラヒドロフラン-3-イル}オキシ)ホスホリル]オキシ}メ
チル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート. 
氷浴で冷却した、(2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-({[(2-シアノエトキシ){[(6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フ
ロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル]オキシ}ホスホリル]オキシ}メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (1.10 g)のテトラヒドロフ
ラン (11.0 mL)および水 (2.50 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 (2.50 mL) ゆっくり加え
た。混合物を冷却しながら4時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム (3800 mg)、続いて、8 mlの水を加えた。混合物を5分間攪拌し、室温に戻し、EtOAcで二回抽出した。合わせた有
機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下留去して、粗生成物を得た。シリカゲルカラム(メタノール/DCM)を用いたクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.14 g)を得た。MS:[M+H]+  1112.3.
【１２８７】
F) N-(9-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-10-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド. 
100 mL 丸底フラスコで、(2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-({[(2-シアノエトキシ)({(2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]テトラヒドロフラン-3-イル}オキシ)
ホスホリル]オキシ}メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (149 mg)をアセトニトリル(3 X 4 mL)と共沸し、減圧下乾燥し、乾燥ピリジン (2.35 mL)に溶解し、氷浴中冷却した。ピリジン (0.120ml)中の2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン 2-オキシド (180 mg)を加えた。混合物を室温で1.5 時間攪拌した。水
(70.3 μL)を加え、続いて、3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン (56.2 mg)を加えた。混
合物を室温で40分間攪拌した。水 (1 mL)中のチオ硫酸ナトリウム (135 mg)を加えた。混合物を10分間攪拌し、減圧下濃縮し、トルエンと共沸して、ピリジンを除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/DCM) で精製して、2つの光学異性体
の混合物として標題化合物 (63.6 mg)を得た。MS:[M+H]+  1126.3.
【１２８８】
G) 7-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオ
ロ-10-ヒドロキシ-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル}-5-フルオロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン 
２つの異性体の混合物 N-(9-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-10-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピ
リミジン-7-イル)-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベン
ズアミド (60.7 mg)をエタノール (3.00 mL)中のメチルアミン (33%wt.)中で、室温で1時間攪拌した。揮発性物質を減圧下留去した。粗生成物を、10mM aq NH4OAc中の0ないし50%ACNで溶出する逆相クロマトグラフィー (ISCO RediSepRf Gold HP C18 column)で精製し
て、標題化合物の２つの単離された単一異性体を得た:ピーク 1 (先のフラクション, 12 mg)およびピーク 2 (後のフラクション, 35.6 mg)  MS:[M+H]+  969.3. 
【１２８９】
H) 7-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオ
ロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノ
フロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル]-5-
フルオロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ジ-トリエチルアミン塩 (光学異性体 1)
15 mL ポリプロピレン円すい管に、7-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-10-ヒドロキシ-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ
イソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル}-5-フルオロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (35.6 mg,ピーク2 /工程 Gからの後のフラクション)を入れた。ピリジン (273 μL)を加え、
続いて、トリエチルアミン トリフッ化水素酸塩 (27.3 μL)およびトリエチルアミン (414 μL)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を氷浴
中で冷却し、水 (1.3 mL)で希釈した。塩化カルシウム (146.0 mg)の水 (1.0 mL)溶液を
ゆっくりと加えた。混合物を30分間攪拌し、次いで、セライト(登録商標)ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を、10mM aq トリエチル酢酸アンモニウム中の0ないし10%ACNで溶
出する逆相クロマトグラフィー (ISCO RediSepRf Gold HP C18Aq column)で精製して、標題化合物(23.9 mg)を得た。MS:[M+H]+  709.2.  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 6.48
(d, 1H, J=12 Hz), 6.37 (d, 1H, J=16 Hz), 5.80 - 5.57 (m, 1H), 5.33 - 5.12 (m, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 12H), 1.39 - 1.24 (m, 18H).  31P NMR (162 MHz, D2O) δ-2.45, 55.32.  19F NMR (376.5 MHz, D2O) δ-164.60, -200.71.
【１２９０】
I) 7-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオ
ロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノ
フロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル]-5-
フルオロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ジ-トリエチルアミン塩 (光学異性体 2)  
15 mL ポリプロピレン円すい管に、7-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-10-ヒドロキシ-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ
イソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル}-5-フルオロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (12.0 mg, ピーク1 /工程 Gからの先のフラクション)を入れた。ピリジン (92 μL)を加え、
続いて、トリエチルアミン トリフッ化水素酸塩 (9.2 μL)およびトリエチルアミン (140
μL)を加えた。混合物を50℃で 2時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、水 (1.0 mL)で希釈した。塩化カルシウム (6.98 mg)の水 (1.0 mL)溶液をゆっくりと加えた。混合
物を30分間攪拌し、次いで、セライト(登録商標)ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を、10mM aq トリエチル酢酸アンモニウム中の0ないし10%ACNで溶出する逆相クロマトグラ
フィー (ISCO RediSepRf Gold HP C18Aq column)で精製して、標題化合物(1.94 mg)を得
た。MS:[M+H]+  709.3.  1H NMR (400 MHz, ジュウテリウムオキシド) δ 8.20 (s, 1H),
8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 6.37 (d, 1H, J=16 Hz), 6.27 (d
, 1H, J=8 Hz), 5.83 (dd, 1H, J1=52 Hz, J2=4 Hz), 4.98 - 4.84 (m, 2H), 4.57 (br d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 3H), 4.20 - 4.11 (m, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 3H), 3.20 - 3.06 (dd, 12H), 1.28 - 1.12 (t, 18H).  31P NMR (162 MHz, D2O) δ-2.52, 53.94.  19F NMR (376.5 MHz, D2O) δ-165.55, -202.45.
【１２９１】
実施例25
7-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,10,16-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル]-5-フルオロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ジ-トリエチルアミン塩の合成
【１２９２】
【化３５７】
2020055860.tif 000362
【１２９３】
A) N-(9-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-10-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
100 mL 丸底フラスコで、(2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-({[(2-シアノエトキシ)({(2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]テトラヒドロフラン-3-イル}オキシ)
ホスホリル]オキシ}メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (1.14 g)をアセトニトリル (3 X 4 mL)と共沸し、減圧下乾燥し、ピリジン (18.0 mL)に
溶解し、氷浴中冷却した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン 2-オキ
シド (586 mg)を2分割で加えた。混合物を室温で40分間攪拌した。水 (0.554 mL)を加え
、続いて、3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン1,1-ジオキシド (251 mg)を加えた。混合物
を室温で40分間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム (810 mg)の水(2 mL)溶液を加えた。混合
物を減圧下濃縮し、トルエンと共沸して、ピリジンを除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/DCM)で精製して、標題化合物(650 mg)を得た。MS:[M+H]+  1111.3
【１２９４】
B) 7-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオ
ロ-2,10-ジヒドロキシ-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペ
ンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル}-5-フルオロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン 
25 mL 丸底フラスコに、無水エタノール (22.7 mL)中の、N-(9-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-10-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (650 mg)およびメチルアミン (33 質量%)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を、10mM aq NH4OAc中の0ないし60%ACNで溶出する逆相クロマトグラフィー (ISCO RediSepRf Gold HP C18 column)で精製して、標題化合物(32.0 mg) を得た。MS:[M+H]+  953.3.
【１２９５】
C) 7-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオ
ロ-2,10,16-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル]-5-フルオロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ジ-トリエチルアミン塩.
15 mL ポリプロピレン円すい管に、7-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,10-ジヒドロキシ-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テ
トライソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタ
ノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル}-5-フルオロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (32.0 mg)およ
びピリジン(246 μL)を加えた。懸濁液に、トリエチルアミン トリフッ化水素酸塩 (24.6
μL)を加え、続いて、トリエチルアミン(372 μL)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水 (1mL)で希釈した。塩化カルシウム (18.6 mg)の水
(1 mL)溶液をゆっくりと加えた。混合物を30分間攪拌し、次いでセライト(登録商標)ろ
過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を、10mM aq トリエチル酢酸アンモニウム中の0ない
し5%ACNで溶出する逆相クロマトグラフィー (ISCO RediSepRf Gold HP C18Aq column)で
精製して、標題化合物(8.3mg)を得た。MS:[M+H]+  693.2.  1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.36 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, j=2), 6.48 (d,
1H, j=8), 6.37 (d, 1H, J=16 Hz), 5.70 (dd, 1H, J1=52 Hz, J2=4 Hz), 5.20 - 5.07 (m, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.53 (d, 1H, J=4 Hz), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 3H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.17 (qt, 12H), 1.28(t, 18H).  31P NMR (162 MHz, D2O) δ-1.66, -2.26.  19F NMR (376.5 MHz, D2O) δ-164.5, -201.7.
【１２９６】
実施例26
7-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-16-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル]-5-クロロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ジ-トリエチルアミン塩 (光学異性
体 1および 光学異性体 2) の合成:
【１２９７】
【化３５８】
2020055860.tif 000363
【１２９８】
【化３５９】
2020055860.tif 000364
【１２９９】
A) (6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル 2-シアノエチル ジイソプロピルホスホロアミダイト
100 mL 丸底フラスコ中で、5-クロロ-7-[(6aR,8R,9R,9aS)-9-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル]-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (1.469 g) (実施例15 Aの方法と同
様の方法で合成されたもの))をトルエンと共沸し(3 x)、真空乾燥した。丸底フラスコを
脱気し、アルゴンで満たした(3 x)。無水N,N-ジメチルホルムアミド (5.00 mL)を加えて
、原料を１分間の超音波処理で溶解し、続いて、2-シアノエチル N,N,N’,N’-テトライ
ソプロピルホスホロジアミダイト (2.50 mL)、1-メチルイミダゾール (0.13 mL)および1H-テトラゾール (0.45M in アセトニトリル, 6.70 mL)を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下室温で3時間攪拌した。混合物をEtOAc (200 mL)で希釈した。飽和のNaHCO3溶液を加え
た。水層をEtOAcで二回抽出した。合わせたEtOAc層を水、次いで食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、油状の粗生成物を得た。粗物質を、EtOAc:ヘキサン (1:9ないし1:1)で溶出するカラムクロマトグラフィー (ISCO RediSepRf DIOL HP Gold 100 g column)で精製して、標題化合物(1.77 g) を得た。生成物の加水分解
されたフラグメントとしてのMS:[M+H]+ 661.3.
【１３００】
B) (2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-4-フルオロ-2-(ヒドロ
キシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート.
N-{9-[(2R,3R,4R,5R)-5-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-3-
フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル]-9H-プリン-6-イル}ベンズアミド (2.64 g)をアルゴン下無水ピリジン (18.0 mL)に溶解し、氷浴を用いて冷却した。亜リン酸ジフェニル (1.60 mL)を 1 分かけてゆっくりと加えた。反応溶液を室温まで戻し、1時間攪拌した。2番目部分の亜リン酸ジフェニル (0.35 mL)をゆっくりと加え、混合物を30 分以上攪拌し続けた。混合物を氷浴を用いて冷却した。水 (2.0 mL)を加え、混合物を室温
で30分間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、トルエンと共沸してピリジンおよび水をさらに除去した。残渣を真空ポンプで乾燥した。残渣に酢酸 (10.0 mL)および水 (2.0 mL) を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、トルエンと共沸し、次いで 真空ポンプで乾燥して、粗油状物を得た。これを、MeOH/DCM (0/100ないし50 / 50)を用いたシリカカラムのクロマトグラフィーに付して、白色固体の1.33 gの標題生成物を得た。 MS:[M+H]+ 438.1.
【１３０１】
C) (2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-({[{[(6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,4,4-
テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-
イル]オキシ}(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル]オキシ}メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート.
250 mL 丸底フラスコ中で、(6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル 2-シアノエチル ジイソプロピルホスホ
ロアミダイト (2.23 g)および(2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イ
ル]-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (1.17 g) の混合物を乾燥アセトニトリル (25 mL x 3)と共沸し、真空ポンプ1時間乾燥し
た。混合物にアルゴン下無水アセトニトリル (20.0 mL)を加え、続いて、5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール (1.00 g) (前もって乾燥アセトニトリル(10 mL x 3)と共沸し、真空ポンプで乾燥したもの)の無水アセトニトリル (10.0 mL)溶液を加えた。混合物を室温で1時間20分間攪拌した。((ジメチルアミノ-メチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-チオン (655 mg)を加え、混合物を室温で40分間攪拌した。混合物を減圧下濃縮した。MeOH/DCM (0/100ないし40/60)を用いたシリカカラムのクロマトグラフィーに付して、2つの光
学異性体の混合物として、標題化合物(1.78 g) を得た。 MS:[M+H]+ 1112.4. 
【１３０２】
E) (2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-({[({(2R,3R,4R,5R)-2-(5-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]テト
ラヒドロフラン-3-イル}オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル]オキシ}メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート.
丸底フラスコ中で、(2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-({[{[(6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル]オキシ}(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル]オキシ}メチル)-4-
フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (1.73 g)をテトラヒドロフラン
(16 mL)および水 (4.0 mL) に溶解した。溶液を氷浴を用いて冷却した。トリフルオロ酢酸 (4.0 mL)を滴下した。混合物を冷却しながら4時間攪拌した。0℃で、炭酸水素ナトリ
ウム (7.00 g)を分割して加え、続いて、水およびEtOAcを加えた。混合物を3分間攪拌し
、次いで室温に戻した。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(3 x)。合わせたEtOAc溶
液を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、真空ポンプで乾燥して、粗生成物を得た。粗物質を、MeOH/DCM (0/100ないし40/60)を用いたシリカ
カラムで精製して、2つの光学異性体の混合物として標題生成物 (1.43 g)を得た。 MS:[M+H]+ 1130.3.   
【１３０３】
F) N-(9-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-7-(5-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-
ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-10-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-16-[(3-ヒドロ
キシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2-オキシド-2-スルファニル-10-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (2つの主たる光学異性体の混合物).
丸底フラスコ中で、(2R,3R,4R,5R)-5-[6-(ベンゾイルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-({[({(2R,3R,4R,5R)-2-(5-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]テトラヒドロフラン-3-イル}オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル]オキシ}メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (1.20 g)を
乾燥ピリジン (fresh bottle) / アセトニトリルと共沸し(x 2)、次いで乾燥アセトニト
リルと共沸した。得られた白色固体を減圧下乾燥した。アルゴン雰囲気下、無水ピリジン
(20.0 mL) (fresh bottle)を加え、続いて、2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホ
スフィナン 2-オキシド (0.700 g)を加えた。透明溶液を室温で1時間 10分攪拌した。水 (0.70 mL)を加え、続いて、3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン 1,1-ジオキシド (0.300 g)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、トルエンと共沸し(x
2)、真空ポンプで乾燥して、粗残渣を得た。粗残渣をMeOH/DCM (0/100ないし20/80)を用いたシリカカラムのクロマトグラフィーに付した。先のフラクションからの標題生成物 (590 mg)を得、LCMSからピーク2および4の主たる異性体の混合物と同定した。一方、後の
フラクションからの2番目のクロップの生成物 (389 mg)は、全ての4つの異性体の混合物
と同定した。 MS:[M+H]+ 1144.2.
【１３０４】
G) 7-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオ
ロ-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオ
キシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル}-5-クロロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロ
ロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (単一の光学異性体 1および2)
N2雰囲気下、N-(9-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-7-(5-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-10-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2-オキシド-2-スルファニル-10-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペ
ンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (0.584 g, 2つの主たる異性体の混合物, カラムクロマトグラフの先のフラクション)を無水エタノール (15.0 mL)中のメチルアミン (33 質量%)中で、室温で2時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、真空ポンプで乾燥して、粗固体を得た。MeOH/EtOAc (0/100ないし40/60)を用いたシリカゲルカラムによる２回の連続の精製により、2つの単一の光学異性体の標題化合物を得た:異性体 1 (先のフラクション/ピーク 1, 73 mg)および異性体 2 (後のフラクション/ピーク 2, 304 mg)、およびピーク 1および2の混合フラクション(0.30 g)。MS (光学異性体 1):[M+H]+ 987.2.  MS (光学異性体2):[M+H]+ 987.2.    
【１３０５】
H) 7-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオ
ロ-16-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノ
フロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル]-5-
クロロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ジ-トリエチルアミン塩 (光
学異性体 1). 
ポリプロピレン管に、7-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル}-5-クロロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (光学異性体 1, 69.2 mg, カラムクロマ
トグラフィーからの先のフラクション)、ピリジン (0.40 mL)、続いて、トリエチルアミ
ン トリフッ化水素酸塩 (0.060 mL)、次いでトリエチルアミン (0.90 mL)を加えた。シールしたプロピレン管中の反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水 (1.30 mL)で希釈した。塩化カルシウム (92.5 mg)の水 (1.30 mL)溶液を加えた。乳白色混合物を室温で1時間攪拌し、次いでプラスチックフィルターロートを用いてセライ
ト(登録商標)ろ過し、水で洗浄した(1 mL x 4)。透明な含水ろ液を減圧下濃縮し、複数回トルエンと共沸した。真空で10分間乾燥して、粗残渣を得た。粗残渣を、C18カラムクロ
マトグラフィー (水-アセトニトリル/10 mM トリエチル酢酸アンモニウム緩衝液)で精製
した。生成物のフラクションを減圧下濃縮し、トルエンと共沸し(x 4)、次いで、エンド
トキシンフリーの水と共沸した(x 5)。最終の残渣をエンドトキシンフリーの水に溶解し
、凍結乾燥して、標題生成物 (光学異性体 1, 29.0 mg)を得た。MS [M+H]+ 727.0.  1H NMR (400 MHz, ジュウテリウムオキシド) δ = 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.39 (br d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.34 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 - 5.41 (m, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.55 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.51 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.06 (br dd, J = 4.3, 11.5 Hz, 1H), 3.13 (q, J
= 7.3 Hz, 12H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 18H).  31P NMR (162 MHz, ジュウテリウムオ
キシド) δ 55.29, 54.54.  19F NMR (376 MHz, ジュウテリウムオキシド) δ -200.90.
【１３０６】
I) 7-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオ
ロ-16-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノ
フロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル]-5-
クロロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ジ-トリエチルアミン塩 (光
学異性体 2).
ポリプロピレン管に、7-{(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-16-[(3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ]-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル}-5-クロロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (光学異性体 2, 186 mg, クロマトグラフから後のフラクション) を加えた。ピリジン (1.1 mL)、続いて、トリエチルアミン トリフッ化水素酸塩 (0.161 mL)、次いでトリエチルアミン (2.4 mL)を加えた。シールしたプロピレン管中の反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水 (3.50 mL)で希釈した。塩化カルシウム (250 mg)の水 (3.50 mL)溶液を加えた。乳白色の混
合物を室温で1時間攪拌した。混合物を、プラスチックフィルターロートを用いてセライ
ト(登録商標)ろ過し、水(3 mL x 4)で洗浄した。透明の含水ろ液を減圧下濃縮し、複数回トルエンと共沸し、真空で10分間乾燥して、粗残渣を得た、粗残渣をC18カラムクロマト
グラフィー (水-アセトニトリル/10 mM トリエチル酢酸アンモニウム緩衝液) で精製した。生成物のフラクションを減圧下濃縮し、トルエンと共沸し(x 4)、次いでエンドトキシ
ンフリーの水と共沸した(x 5)。最終の残渣をエンドトキシンフリーの水に溶解し、凍結
乾燥して、標題生成物 (光学異性体 2, 109 mg)を得た。MS [M+H]+ 727.0.     
1H NMR (400 MHz, ジュウテリウムオキシド) δ 8.10 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s,
1H), 7.55 (s, 1H), 6.30 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 - 5.27 (m, 1H), 5.07 - 4.86 (m, 2H), 4.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.44 (br d, J = 9.0
Hz, 1H), 4.33 (br d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.98 (br dd, J = 5.0, 11.8 Hz, 1H), 3.04 (q, J = 7.4 Hz, 12H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 18H).  31P NMR (162 MHz, ジュウテリウムオキシド) δ 55.12, 52.04.  19F NMR (376 MHz, ジュウテリウムオキシド) δ -200.43.
【１３０７】
実施例27
リンカー−ペイロード 1
【１３０８】
【化３６０】
2020055860.tif 000365
【１３０９】
6-(2,5-ジオキソピロール-1-イル)-N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[4-(ヒドロキシメチル)アニリノ]-1-メチル-2-オキソ-エチル]カルバモイル]-2-メチル-プロピル]ヘキサンアミド(mc-Val-Ala-PAB-OH, Synchem, Elk Grove Village, IL, 0.0822 mmol, 40.0 mg)と無水アセトニトリル (19.1 mmol, 1.00 mL, 783 mg)の混合物に、ヨウ化セシウム(0.0986 mmol, 25.6 mg)および三フッ化ホウ素 ジエチルエーテラート (0.0986 mmol, 0.0125 mL, 14.0 mg)を加えた。反応を室温で終夜攪拌した。18h攪拌後、混合物を〜10mLのDCMで希釈し、セライト(登録商標)パッドでろ過した。固体をDCMで洗浄した。ろ液を濃縮して、橙色固体を
得た。粗生成物 (mc-Val-Ala-PAB-I)は、さらに精製することなく用いた。
ジナトリウム (5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-16-ヒドロキシ-2-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-10-オラート 2,10-ジオキシド (ペイロ
ード1, 「化合物 Ex. 3a」ともいう, 0.0106 mmol, 7.80 mg)および6-(2,5-ジオキソピロール-1-イル)-N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[4-(ヨードメチル)アニリノ]-1-メチル-2-オキソ-エ
チル]カルバモイル]-2-メチル-プロピル]ヘキサンアミド(mc-Val-Ala-PAB-I, 0.0208 mmol, 12.4 mg, クルード)のN,N-ジメチルホルムアミド (5.17 mmol, 0.400 mL, 378 mg)溶
液を充てんしたバイアルをシールし、60 ℃まで加熱した。2h後、反応を室温まで冷却し
、C18カラム(20-60% CH3CN/0.1%ギ酸含有水の連続グラジエント)のクロマトグラフィーで精製して、N-[(2S)-1-{[(2S)-1-{[4-({[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミ
ノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-
メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-2-イ
ル]スルファニル}メチル)フェニル]アミノ}-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]-6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド (5.5mg, 収率45%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.23-8.35 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.89-8.02 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52-7.64 (m, 
2H), 7.41 (br d, J=8.53 Hz, 2H), 7.22-7.38 (m, 2H), 6.75-6.83 (m, 2H), 6.32〜6.43 (m, 2H), 5.71-5.90 (m, 2H), 4.54-4.59 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 4.07-4.35 (m, 8H), 3.46 (br t, J=7.03 Hz, 2H), 2.27 (br t, J=7.34 Hz, 2H), 2.03-2.15 (m, 2H), 1.53-1.70 (m, 4H), 1.39-1.47 (m, 3H), 1.23-1.37 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 6H). LCMS:m/z 1163, 1164 [M+H].
【１３１０】
実施例28
リンカー−ペイロード 2
【１３１１】
【化３６１】
2020055860.tif 000366
【１３１２】
リンカー−ペイロード 2は、ペイロード 1に代わりに、2-アミノ-9-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10,18-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン セスキ-トリエチルアミン塩 (ペイロード 2)を用いて、実施例27の手順に従って、製造した。
【１３１３】
ペイロード 2は以下の方法に従って調製した。
2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10,18-ジヒドロキシ-2,10-オキシド-2-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン セスキ-トリエチルアミン塩 (光学
異性体)
【１３１４】
A) (1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オ
キソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホ
スホリル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート
(1S,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジ
オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート (700 mg)および5'-O-[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル]-3'-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-2'-O-{(2-シアノエトキシ)[ジイソプロピルアミノ]ホスファニル}-N-(2-メチルプロパノイル)グアノシン (2280 mg)を無水アセトニトリルと共沸脱水し、無水アセトニトリル (15 mL)および無水テトラヒドロフラン (5 mL)をそこに加えた。混合物に、5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール (611 mg) (無水アセトニトリルと共沸脱水したもの)および無水アセト
ニトリル (10 mL)の混合物を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で終夜攪拌した。70% tert-ブチル ヒドロペルオキシド (643 μL)をそこに加え、混合物を室温で20分間攪拌した。反応混合物に、チオ硫酸ナトリウム (5920 mg)および水 (3 mL)の混合物を加え、
混合物を減圧下濃縮した。残渣に80% 酢酸 (30 mL)を加え、混合物を室温で20分間攪拌し
た。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を得た(980 mg)。MS:[M+H]+ 1030.2
【１３１５】
B) 2-アミノ-9-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-18-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,10-ジヒドロキシ-10-オキシド-2-スルフィドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン (光学異性体)
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホス
ホリル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート (980 mg)を無水アセトニトリルおよび無水ピリジンと共沸脱水し、無水ピリジン (50 mL)をそこに加えた。混合物に室温で2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナ
ン 2-オキシド (615 mg)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で1時間攪拌した。水 (600 μL)および3H-ベンゾ[c][1,2]ジチオール-3-オン (240 mg)をそこに加え、混合物を室温でさらに30 分間攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム (1180 mg)および水 (3
mL)の混合物を加え、混合物を減圧下濃縮した。残渣に無水アセトニトリル (15 mL)および2-メチルプロパン-2-アミン (5.0 mL) を加え、混合物を室温で1.5 hr攪拌し、減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた残渣に40%メチルアミン エタノール溶液 (30 mL)を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で終夜攪拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた残渣を、HPLC (L-カラム2 ODS, 50×150 mm, 移動相:5 mM 含水酢酸アンモニウム溶液/アセトニトリル)によ
り、2つのジアステレオマー(tR1およびtR2, LC/MSによる保持時間は、この順で、短い方
から長い方)に分割して、標題化合物(38 mg, tR1)および標題化合物(322 mg, tR2)を得た。  MS (tR1):[M+H]+ 817.1.  MS (tR2):[M+H]+ 817.1
【１３１６】
C) 2-アミノ-9-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,18-トリヒドロキシ-10-オキシド-2-スルフィドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシ
メタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン セスキ-トリエチルアミン塩 (光
学異性体)
2-アミノ-9-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-18-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,10-ジヒドロキシ-10-オキシド-2-スルフィ
ドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン (光学異性体) (38 mg, tR1)に、メタノール (3.0 mL)およびトリエチルアミン トリフッ化水素酸塩 (0.76 mL)を加えた。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、残渣を55℃で1時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、エトキシ(トリメチル)シラン (4.2 mL)をそこに加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をC18カラムクロマトグラフィー (アセトニトリル/10 mM トリエチル酢酸アンモニウム緩衝液)で精製して、標題化合物(27 mg)を得た。  1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.23 (13H, t, J = 7.3 Hz), 3.15 (9H, q, J = 7.3 Hz), 4.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.08-4.19 (3H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.37-4.52 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.36 (1H, s), 5.55 (1H, td, J = 8.5, 4.0 Hz), 5.98 (1H, d, J =
8.3 Hz), 6.16 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.25 (1H, s). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ-1.45, 53.78.
【１３１７】
2-アミノ-9-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10
,18-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン セスキ-トリエチルアミン塩 (光
学異性体;ペイロード 2)の合成
2-アミノ-9-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-18-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,10-ジヒドロキシ-10-オキシド-2-スルフィ
ドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン (光学異性体) (322 mg, tR2)に、メタノール (3.0 mL)およびトリエチルアミン ト
リフッ化水素酸塩 (3.2 mL) を加えた。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、残渣を55℃で1時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、エトキシ(トリメチル)シラン (14 mL)をそこに加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をC18
カラムクロマトグラフィー (アセトニトリル/10 mM トリエチル酢酸アンモニウム緩衝液)で精製して、標題化合物(266 mg) を得た。  1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.23 (14H, t, J = 7.3 Hz), 3.15 (10H, q, J = 7.3 Hz), 4.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.13-4.24 (2H,
m), 4.27-4.42 (4H, m), 4.59 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.01 (1H, s), 5.11 (1H, d, J =
4.2 Hz), 5.61-5.73 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.15 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.25 (1H, s).  31P NMR (162 MHz, D2O) δ-1.93, 55.44.
【１３１８】
実施例29
一般的なADCコンジュゲーション手順
抗体溶液は、適切な緩衝剤で所望の反応濃度に希釈した。pHは、0.5 M トリス、25 mM EDTA水溶液(pH 8.0)の添加により、7に調整した。TCEP (2.2 equiv, 5mM in 水)を攪拌しながら加えた。室温での1時間のインキュベーション後、5当量のリンカー−ペイロード (5mM in DMA)を加えた。さらに２時間の室温での緩やかな攪拌後、混合物を3mL spinOUT 
脱塩カラム (G-Bioscience, 10mM ヒスチジン、7.5%スクロース (w/v)および0.08%ポリソルベート 20 (w/v)含有緩衝剤で前もってpH 5.2で平衡化されている)で二回精製し、次いで Dulbecco’s PBSと交換した緩衝剤で精製し、Vivaspin6 カラム(GE Healthcare)を用
いて、1〜3mg/mLまで濃縮した(標準的なIgG1吸光係数を用いたUV 吸収により測定される)。次いで、サンプルは、質量分析により、QTOF薬物抗体比 (DAR)を特徴づけた。ADCのモ
ノマー組成は、サイズ排除クロマトグラフィー (SEC)で測定した。
【１３１９】
サイズ排除クロマトグラフィー (SEC) プロトコル
サンプル調製
HPLC水をHPLCバイアルに加えることにより、ブランク水を調製する。裸の抗体コントロールおよびADCサンプルは、化学者から入手する。コントロールおよびサンプルは、濃度
が5 mg/mLを超える場合は1XPBSで希釈し、濃度が5 mg/mLまたはそれ以下の場合はそのま
ま注入する。
【１３２０】
HPLCシステムセットアップ
Agilent 1100 HPLCシステムは分析に使用する。システムは、1ポンプチャンネルのシステム洗浄 (HPLC 水中5%アセトニトリル)および異なるポンプチャンネルの移動相 (上記のように)を備える。使用するカラムは、Tosoh Biosep TSK Gel, G3000SWxl;P/N 8541;250A;5um;7.8mm x 300mmである。流速は1 mL/minに設定され、各流入は、100%移動相 [100 mM
リン酸ナトリウム, 300 mM 塩化ナトリウム, pH 6.8, 10%アセトニトリル (v/v)]で20分間単一組成とする。DADは280 nmに設定する。各コントロール、サンプルおよびブランク
の注入体積は、通常 10μLであるが、UV 吸光度に応じて調整し得る。データ分析: 280nm
における適切な時間内の全てのピーク (通常 2-10分)が積分される。
【１３２１】
実施例30
ADC１の調製
合成は、一般的なADCコンジュゲーション手順に従って行った。
抗体: 抗体 1, 抗GCC抗体 (5F9)、50 mM ヒスチジンおよび100 mM アルギニンの緩衝剤(pH 6.0)中の60 mg/mL溶液の100 μL, 受容体ターゲットグアニル酸シクラーゼ C (GCC)
抗体1 重鎖:
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVFGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHRGNTNDNPSLKSRVTISVDTSKNQFALKLSSVTAADTAVYYCARERGYTYGNFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSジAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ. ID No. 1)
抗体1 軽鎖:
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSRNLAWYQQKPGQAPRLLIYガスTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTIGSLQSEDFAVYYCQQYKTWPRTFGQGTNVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ. ID No. 2)
【１３２２】
緩衝剤: 50 mM ヒスチジンおよび100 mM アルギニン (pH 6.0), 200 μL, 最終濃度 20 mg/mL
リンカー−ペイロード: N-[(2S)-1-{[(2S)-1-{[4-({[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒド
ロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラ
デシン-2-イル]スルファニル}メチル)フェニル]アミノ}-1-オキソプロパン-2-イル]アミ
ノ}-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]-6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-
イル)ヘキサンアミド (リンカー−ペイロード1)
生成物ADC: ADC1, 収率 = 1.9 ml at 2.5 mg/mL (79%), DAR 3.5, 99%モノマー (即ち、
凝集していない)
【１３２３】
実施例31
ADC2の調製
合成は、一般的なADCコンジュゲーション手順に従って行った。
抗体: 抗体 2, 肺および乳房を含む特定の固形腫瘍において発現する膜に固定されたタンパクを対象とする非-GCCターゲッティング抗体、25mM 酢酸ナトリウム中の11.8 mg/mLの100 μL, pH 5.5. 
緩衝剤: Dulbecco’s PBS, pH 7.4, 200 μL, 最終濃度 4 mg/mL
リンカー−ペイロード: N-[(2S)-1-{[(2S)-1-{[4-({[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒド
ロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラ
デシン-2-イル]スルファニル}メチル)フェニル]アミノ}-1-オキソプロパン-2-イル]アミ
ノ}-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]-6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-
イル)ヘキサンアミド (リンカー−ペイロード1)
生成物ADC: ADC2, 収率 = 0.6 ml at 1.4 mg/mL (70%), DAR 2.6, 99%モノマー
【１３２４】
実施例32
ADC3の調製
合成は、一般的なADCコンジュゲーション手順に従って行った。
抗体: 抗体 1, 50 mM ヒスチジンおよび100 mM アルギニンの緩衝剤(pH 6.0)中の60 mg/mLの33 μL
緩衝剤: 50 mM ヒスチジンおよび100 mM アルギニン (pH 6.0), 66 μL,抗体溶液の最終
濃度 20 mg/mL
リンカー−ペイロード: N-[(2S)-1-{[(2S)-1-{[4-({[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-7-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10,18-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-2(12H)-イル]スルファニル}メチル)フェニル]アミノ}-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]-6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)
ヘキサンアミド (リンカー−ペイロード 2)
生成物ADC: ADC3, 収率 = 1.9 ml at 1.0 mg/mL (95%),DAR 4.3, 98%モノマー
【１３２５】
実施例33
トリトソームペイロード放出アッセイ−インビトロのリソソームモデルにおける、リンカーペイロード系またはＡＤＣ由来のペイロード放出の測定
材料:
緩衝剤: 47.9 mg/mlのリン酸二水素カリウム (Sigma-Aldrich Product Number P5379);
6.8 mg/mlのリン酸水素二ナトリウム(Sigma-Aldrich Product Number S0876), 1.7 mg/mlのエチレンジアミン四酢酸 (Sigma-Aldrich Product Number ED4SS)の精製水溶液。ｐＨは、1N HClまたは1N KOHを用いて、6.0に調整した。
XenoTechから購入したよりラット肝臓トリトソーム
リンカー−ペイロード (10 mM DMSO) 
ADC (製造に使用した保存緩衝剤中1-40 μM).
【１３２６】
手順:
リンカー−ペイロード化合物からのペイロード放出の評価のために、120.95 μMのDMSO
希釈標準溶液を、リンカー−ペイロード化合物の10 mM原液から調製した。次いで、この120.95 μMのDMSO 希釈標準溶液を、22.4%ラット肝臓トリトソームを含む225 μL トリトソーム緩衝液中で、1 μMまで希釈した。
ADC分子の評価のために、1.86 μLのADC溶液を、トリトソーム緩衝剤中のラット肝臓トリトソームの混合物223.1 μLで希釈した。
このように調製した溶液を24時間37℃でインキュベートした。40 μLアリコートを0.5,
1, 3, 5、および24 時間で除去し、96-ウェルプレート上で160 μLの0.1%ギ酸メタノー
ル溶液で希釈し、実験の完了まで、-80℃フリーザーで保存した。最後の時点を回収後、
内部標準溶液であるカルブタミド150 nMを含む、フレッシュな200 μLの0.1%ギ酸メタノ
ール溶液を、サンプルに加えた。サンプルをよく混合し、4000 gで10分間遠心分離し、96-ウェルプレートを、LC/MS/MSによるペイロード濃度の分析用に提出した。
【１３２７】
LC/MS/MS系:
5 μLのサンプルを、Waters Xselect C18 CSH 3.5μ 2.1mmID x 30mm 長カラムを有す
るLC/MS/MSに注入した。0.1%ギ酸水溶液を含む水系溶媒の移動相と、5%水および95%アセ
トニトリル中の0.1%ギ酸を含む有機溶媒の移動相。サンプルを、1.5 mL/min 流速で3 分
間のグラジエントに供した。はじめに、装置は、100%水性移動相溶媒で0.5 分間操作し、次いで、次の1.5 分間で100%有機溶媒まで増加した。系は、追加の0.5 分間100%有機溶媒に保持され、次いで、次の0.5 分間で100%水相溶媒に変化するだろう。
【１３２８】
分析:
ADCからのリンカー−ペイロードおよびペイロードの放出をモニターおよび計算するた
めに、ピーク面積または濃度VS時間の曲線をプロットした。データをExcel-Fit プログラムを用いて解析し、試験分子からのペイロード形成の線形範囲速度およびt1/2を算出する。
【１３２９】
トリトソームペイロード放出データ:
図1、図2および図3に示されるように、上記プロトコルに供した場合、ADC1, ADC2およ
びADC3は、予想していたペイロードを放出する。
【１３３０】
ホスホ-IRF3アッセイプロトコル
mAbs抗体 1 (ADC1およびADC3)および抗体 2 (ADC2)の腫瘍-関連細胞表面ターゲット、
およびHEK293細胞 (HEK293-Vect)を発現しないタ−ゲットを発現するように設計されたHEK293細胞を、1.5 × 10E5細胞/ウェル (500 μL/ウェル)でポリ-D-リジンコート24-ウェ
ルプレート(Corning)に播種し、終夜培養した。終夜血清を除去した後、細胞を、種々の
濃度のADCで6時間処理した後、次いでプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害薬(ThermoFisher Scientific)を含むRIPA 緩衝剤(ThermoFisher Scientific)に溶解した。細胞 溶解物を、ホスホ-IRF3 (CST)およびIRF3 (BD Biosciences)用のウエスタンブロット分析に供した。ホスホ-IRF3のレベルを全IRF3に対して標準化した。
【１３３１】
ホスホ-IRF3 アッセイ結果
図4、図5および図6に示されるように、ADC1、ADC2およびADC3でそれぞれ処理したとき
、ADC1、ADC2およびADC3の表面受容体ターゲットを発現させるHEK293細胞は、STING経路
マーカーであるホスホ-IRF3 (pIRF3)の予想していた増加を示す。逆に、pIRF3 応答は、
対応する表面受容体ターゲットを発現しないベクターHEK293細胞におけるADC処理の時に
は上昇しない。
【１３３２】
実施例34
選択された環状ジヌクレオチドの薬理学的プロファイル
選択された環状ジヌクレオチドの薬理学的プロファイルを表６に示す。
【１３３３】
【表３】
2020055860.tif 000367
【１３３４】
THP-1 Dual Lucia レポーター遺伝子アッセイのプロトコル
THP1-DualTM細胞 (InvivoGen #thpd-nfis)は、5つのインターフェロン (IFN)-刺激性反応エレメントと結合した、ISG54 (インターフェロンで刺激された遺伝子) 最小のプロモ
ーターのコントロール下での、Luciaルシフェラーゼ遺伝子である、分泌性ルシフェラー
ゼレポーター遺伝子の安定した統合によるヒトTHP-1単球細胞株から由来した。実験当日
、細胞を、黒色の384-ウェルプレート (Corning 356697)に、7500細胞/25 μL/ウェル密
度で、増殖培地 (RPMI 1640, 2 mM L-グルタミン, 25 mM HEPES, 10% 熱不活性化ウシ胎
仔血清, 100 μg/mL NormocinTM, 100 U/mL-100 μg/mL Pen-Strep, 10 μg/mL of ブラ
ストサイジン、および100 μg/mL of Zeocin)中にプレートした。細胞プレートに 62.5 nLの試験化合物を加え、次いで37℃で 20時間インキュベートした。インキュベーション終了時、15 μL/ウェルのQUANTI-LucTM (InvivoGen # rep-qlc1)を加え、LeadSeekerを用いて直ちに発光を測定した。
【１３３５】
下流シグナル経路の活性化 (TBK1およびIRF3)のウエスタンブロット分析のプロトコル
1.5x106THP-1-Dual細胞 (Invivogen catalog # thpd-nfis)をDMSOまたは示された濃度
のEx14で3時間処理した。刺激後、細胞を氷上で回収し、800 RCFで5分間遠心分離し、氷
冷したPBS中で１回洗浄した。
細胞ペレットを、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテル(Sigma # P8340およびCalBiochem # 524629,)を含む、1 % Triton X-100 全細胞溶解緩衝剤 (10%グリセロ
ール, 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 μM EDTA、および1 μM DTT)に溶解した。16,000 RCFで10分間遠心分離することにより、細胞溶解物から不溶解片を除去した。溶解物のタンパク濃度は、BSA 標準を用いたBradford アッセイにより測定した。
溶解物を、還元剤としてDTTを含むNuPAGETM LDS サンプル緩衝剤 (4X, catalog # NP0008)中で変性した。変性した溶解物を、MES/SDS ランニング緩衝剤中のNuPAGETM 4-12%ビ
ス-トリスゲル剤上で分割(resolve)し、半乾燥プロット法を用いてPVDF 膜に移した。細
胞シグナル伝達技術由来の抗体 (それぞれ# 5483, # 4947および# 5174)を用いて、ホス
ホ-TBK1 S172, ホスホ-IRF3 S396およびGAPDHのために、膜を終夜4℃でプローブした。
終夜の一次プローブ後、膜を広範囲に洗浄し、次いで、Odyssey (登録商標) ブロッキ
ングバッファー (catalog # 927-400000)中の二次抗体 (Alexa Fluor (登録商標) 680 ヤギ 抗ウサギ IgG, Life Technologies # A21109)を用いて、室温でプローブした。広範な洗浄後、膜をLI-COR ODYSSEY CLxを用いて成長させた。
ホスホ-TBK1およびホスホ-IRF3 バンドの相対強度を定量化し、GAPDHのレベルに対して標準化した。GAPDH-標準化ホスホ-TBK1およびホスホ-IRF3 値を、刺激していない(DMSO) コントロールに対する強度の倍数としてグラフにした。図7参照。
【１３３６】
ヒト血漿安定性アッセイのプロトコル
化合物を、ヘパリン化されたヒト血漿中で37℃で0, 1, 2, 4, 8および24 時間インキュベートし、化合物濃度の変化をLC/MS/MS法で測定した。消失速度定数 (=k(/h))を、以下
の濃度の指数関数的減少; 時間における濃度 x = 初期濃度*exp(-k*x) を仮定する近似曲線に基づいて計算した。
【１３３７】
同系腫瘍モデル試験
Ex14およびEx3aをマウスの同系腫瘍モデルで試験した。Ex14およびEx3aを静脈投与したとき(3日ごとに, 3 回)、抗腫瘍作用が観察された。結腸癌CT-26 同種マウスモデルの抗
腫瘍作用の図8および図9、および結腸癌B16F10 同種マウスモデルの抗腫瘍作用の図10お
よび図11を参照。
【１３３８】
抗腫瘍作用評価のプロトコル
8x104B16F10および2x105 CT-26 マウス腫瘍細胞を、雌のC57BL/6 (B16F10)およびBalb/C (CT-26)マウス (n=7 per group)の脇腹に皮下移植した。腫瘍体積が100 mm3に到達したとき(Day 0)、ビヒクル(1xPBS)、化合物 Ex3a (30 mg/kg)またはEx14 (1.0 mg/kg)を担がんマウスに静脈内投与した(最終体積は100 μL)。ビヒクル、Ex3aまたはEx14は、3日ごとに合計3回分投与した(q3dx3)。腫瘍および体重の測定は、それぞれノギスおよびメトラースケールを用いて、１週間に三回行った。腫瘍体積は、腫瘍の短軸に沿って測定した幅 (「W」) の２乗と、腫瘍の短軸に沿って測定した長さ (「L」)の半分の乗算(V = W2 x 0.5L)により決定した。
【１３３９】
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。実施例９の化合物は、実施
例５と同様の方法で合成した。
【１３４０】
【表４−１】
2020055860.tif 000368
【１３４１】
【表４−２】
2020055860.tif 000369
【１３４２】
【表４−３】
2020055860.tif 000370
【１３４３】
【表４−４】
2020055860.tif 000371
【１３４４】
【表４−５】
2020055860.tif 000372
【１３４５】
【表４−６】
2020055860.tif 000373
【１３４６】
【表４−７】
2020055860.tif 000374
【１３４７】
実施例35
STING結合試験
アッセイバッファ（0.01% 脂肪酸不含のウシ血清アルブミン(和光純薬)を含むDulbecco's Phosphate-Buffered Saline (和光純薬)）を用いて、2 μLの被験化合物、4 μLのStreptavidin- Terbium (Cisbio)とFluorescein標識した2',3'-cGAMP (c[G(2',5')p-2'-Fluo-AHC-A(3',5')p]) (Biolog, Germany)、2 μLのビオチン化STINGタンパク(野生型、WT)を混合し、3時間室温で静置した(終濃度は、Streptavidin-Terbium 1/1000希釈、FITC-cGAMP 1 μM、ビオチン化STINGタンパク 100 nM)。EnVision (PerkinElmer, Waltham, MA, US)により、520 nmと486 nmの波長でTime-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET)を測定した。520 nmでのカウントを486 nmでのカウントで割った比を用い
て、被験化合物による野生型STINGタンパクと2',3'-cGAMPとの結合阻害率を算出した。その結果を表２および表２Ａに示す。
前記ビオチン化STINGタンパク(野生型(WT))は、以下の方法で作成した。
【１３４８】
ビオチン化野生型STINGタンパクの調製法
ECOS（商品名） Competent E.coli BL21(DE3)はニッポンジーンから購入した。アンピ
シリン、カナマイシン、NaCl、Glycerol、isopropylthiogalactoside、(+)-Biotin、Imidazole, SEM Nuclease recombinant, BCA protein assay kitは和光純薬から購入した。Tryptone, Bacto、Yeast Extract, Bacto はDifco Laboratories から、Tris Buffered Saline (TBS) Tablets, pH7.6はタカラバイオから、Lysozyme(Egg White),6x Crystは生化学工業株式会社から、cOmplet（商品名）, EDTA-free Protease Inhibitor CocktailはRocheから購入した。Ni-NTA Superflow CartridgeはQIAGEN製、HiLoad 26/60 Superdex 200 pgはGE Healthcare製を使用した。
Multiple Cloning Site を改変した pRSF1b (Novagen) に大腸菌BirAを挿入し、ECOS JM109 に導入して pRH8/FLAG-BirAを構築した。実施例36で後述する方法で構築したpET21HH/His-Avi-SUMO-FLAG-hTMEM173(139-379)(H232R)とAviタグビオチン化用のpRH8/FLAG-BirAをECO（商品名） Competent E.coli BL21(DE3)に同時に形質転換し、His-Avi-SUMO-FLAG-hSTING (139-379, H232R)の発現株を作製した。この発現株を100 μg/L アンピシリン及び50 μg/L カナマイシンを含むLB培地 (10 g/L Tryptone, 5 g/L Yeast Extract, 5 g/L
NaCl)に添加し、30℃で前培養を行った後、同様の抗生物質を含むTB培地 (12 g/L Tryptone, 24 g/L Yeast Extract, 4 mL/L Glycerol, 2.3 g/L KH2PO4, 12.5 g/L K2HPO4)に拡張し、37℃で培養した。培養液の濁度が500 KUに達したところで培養温度を16℃に下げ、0.1 mM isopropylthiogalactosideと50 μM (+)-Biotinを添加し、更に16時間培養した。
培養液を遠心し、得られた菌体をLysis Buffer (50 mM TrisHCl, 150 mM NaCl, 20 mM Imidazole, 1 mg/mL Lysozyme, 5 U/mL SEM Nuclease, recombinant, Complete EDTA-free, pH7.6)に懸濁後、超音波破砕によりタンパクを抽出した。抽出液の塩濃度を300 mM NaClとなるよう試薬を添加し、遠心を経て上清を回収した。得られた上清をWash Buffer (50 mM TrisHCl, 300 mM NaCl, 20 mM Imidazole, pH7.6)で平衡化したNiNTA superflowCartridgeに通し、Wash BufferでCartridgeを洗浄後、Elution Buffer (50 mM TrisHCl, 300
mM NaCl, 250 mM Imidazole, pH7.6)で溶出した。この溶出液をStorage Buffer (50 mM TrisHCl, 150 mM NaCl, pH7.6)で平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200 pgカラムに通し、溶出画分をビオチン化His-Avi-SUMO-FLAG-hSTING (139-379, H232R)として回収した。
タンパク濃度はBCA protein assay kitを用いて測定し、使用まで-80℃で凍結保存した。
【１３４９】
【表５−１】
2020055860.tif 000375
【１３５０】
【表５−２】
2020055860.tif 000376
【１３５１】
この結果、野生型STINGタンパクとその天然型リガンドである2',3'-cGAMPとの結合を本開示の化合物が阻害すること、すなわち、野生型STINGタンパクと本開示の化合物が結合
することが明らかとなった。
【１３５２】
実施例36
レポータージーンアッセイ
各種プラスミドの作成
(i)ヒト TMEM173 などの発現 Plasmid の構築
ヒトSTING (本明細書中、ヒトTMEM173と称することもある) の大腸菌での発現 Plasmid
は、ヒト TMEM173 cDNA Clone (GeneCopoeia) を鋳型として、変異導入のために Overlap Extension PCR を行なって取得した。まず 2 種類の Primer （5'-CCTGGCCCCAGCTGAGATCTCTG-3' (C-hTMEM(139aa)-F) (SEQ. ID No. 3) 及び5'-GTAAACCCGATCCTTGATGCCAGCACGGT
CACCGGTC-3' (hTMEM173(H232R)-R)） (SEQ. ID No. 4) と 2 種類の Primer （5'-CTGCCCCAGCAGACCGGTGACCGTGCTGGCATCAAG-3' (hTMEM173(H232R)-F) (SEQ. ID No. 5) 及び5'-ATAATAGCGGCCGCTCAAGAGAAATCCGTGCGGAGAGG-3' (hTMEM173-st-Not-R)） (SEQ. ID No. 6) を
用いて PCR を行なった。PCR はPrimeStar MAX DNA Polymerase (タカラバイオ) を用い
てそれぞれ、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒と72℃、10 秒を 25 回繰り返し、(3)72℃、1 分反応した。さらに得られた断片を鋳型として 2 種類の Primer （C-hTMEM(139aa)-F 及びhTMEM173-st-Not-R） を用いて PCR を行なった。PCR は PrimeStar GXL DNA Polymerase (タカラバイオ) を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒と72℃、1.5 分を 35 回繰り返し、(3)72℃、1 分反応した。これを Not I (タカラバイオ) で切断後
、pET21a (Novagen) に His-Avi-SUMO Tag を付加したベクターの Stu I/Not I部位に Ligation High (東洋紡) を用いて挿入し、ECOS JM109 (ニッポンジーン) に導入して pET21HH/His-Avi-SUMO-hTMEM173(139-379)(H232R) を構築した。
さらにこの Plasmid を鋳型として 2 種類の Primer （5'-CGACTACAAGGACGACGATGACAAGGGATCCCTGGCCCCAGCTGAGATCTCTG-3' (C-FLAG-Bam-hTMEM173(139aa)-F) (SEQ. ID No. 7) 
及びhTMEM173-st-Not-R） を用いて PCR を行なった。PCR は PrimeStar MAX DNA Polymerase を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒と72℃、10 秒を 25 回繰り返し、(3)72℃、1 分反応した。これをNot I で切断後、上記と同様に His-Avi-SUMO Tag を付加した pET21a の Stu I/Not I 部位に Ligation High を用いて挿入し、ECOS JM109 に導
入して pET21HH/His-Avi-SUMO-FLAG-hTMEM173(139-379)(H232R)を構築した。
Reporter Assay のための発現 Plasmid は、上記と同様にヒトTMEM173 cDNA Clone を
鋳型として、変異導入ために Overlap Extension PCR を行なって取得した。まず 2 種類の Primer （5'-GTACCCATACGATGTTCCAGATTACGCTGGATCCGCCACCATGCCCCACTCCAGCCTGCATC-3'
(HA-Bam-ko-hTMEM173-F) (SEQ. ID No. 8) 及びhTMEM173(H232R)-R） と 2 種類の Primer （hTMEM173(H232R)-F 及びhTMEM173-st-Not-R） を用いて PCR を行なった。PCR は PrimeStar MAX DNA Polymerase を用いてそれぞれ、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒
と72℃、10 秒を 25 回繰り返し、(3)72℃、1 分反応した。さらに得られた断片を鋳型として 2 種類の Primer （5'-ATAATATCTAGAATTCGCCACCATGTACCCATACGATGTTCCAGATTACGC-3'
(Xba-Eco-ko-HA-F) (SEQ. ID No. 9) 及び hTMEM173-st-Not-R） を用いて PCR を行な
った。PCR はPrimeStar GXL DNA Polymerase を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒と65℃、 5 秒と72℃、1.5 分を 35 回繰り返し、(3)72℃、1 分反応した。これを Xba I (タカラバイオ) 及び Not I で切断後、pcDNA3.3 (Invitrogen) に Multiple Cloning Site を挿入し薬剤耐性を Zeocin に替えたベクターの Nhe I/Not I部位に Ligation High を用いて挿入し、ECOS JM109 に導入して pcDNA3.3zeo/HA-hTMEM173(H232R)を構築
した。
ヒト 変異型TMEM173 （R232H）を発現するPlasmid は、ヒト TMEM173 cDNA Clone (GeneCopoeia) を鋳型として 2 種類の Primer （5'-TTCCAGATTACGCTGGATCCGCCACCATGCCCCACTCCAGCCTGCATC-3' (Bam-ko-hTEME173v1-F) (SEQ. ID No. 10) 及び5'-CCTCTAGACTCGAGCGGCCGCTCAAGAGAAATCCGTGCGGAGAGG-3' (hTMEM173-st-Not-R2)） (SEQ. ID No. 11) を用いた PCR を行なって構築した。PCR はPrimeStar MAX DNA Polymerase (タカラバイオ) を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒と68℃、10 秒を 30 回繰り返し、(3)72℃、1 
分反応した。得られた断片は Gibson Assembly (NEB) を用いて、pcDNA3.1(+) (ThermoFischer) に HA-Tag を付加したベクターの Bam HI/Not I 部位に挿入し、ECOS JM109 (ニ
ッポンジーン) に導入して pcDNA3.1HA/HA-hTMEM173v1を構築した。
ヒト 野生型TMEM173 (H232R)を発現する Plasmid は、pcDNA3.3zeo/HA-hTMEM173(H232R) plasmid を鋳型として 2 種類の Primer （5'-GGAGACCCAAGCTGGCTAGCGCCACCATGTACCCATACGATG-3' (Nhe-ko-HA-F) (SEQ. ID No. 12) 及び5'-CCTCTAGACTCGAGCGGCCGCTCAAGAGAAATCCGTGCGGAGAGG-3' (hTMEM173-st-Not-R2)） (SEQ. ID No. 11) を用いた PCR を行なって構築した。PCR はPrimeStar MAX DNA Polymerase を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98
℃、10 秒と72℃、35 秒を 30 回繰り返し、(3)72℃、1 分反応した。得られた断片は、Gibson Assembly を用いて pcDNA3.1zeo (ThermoFischer) の Nhe I/Not I 部位に挿入し
、ECOS JM109 に導入してpcDNA3.1zeo/HA-hTMEM173(H232R) を構築した。
【１３５３】
(ii)ホタル Luciferase の発現 Plasmid の構築
ホタル Luciferase の発現 Plasmid は、CMV Promoter を Reporter ベクターに挿入して構築した。pcDNA3.1(+) ベクター (Invitrogen) を鋳型として 2 種類の Primer (5'-ATAATAAGATCTGTTGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAG-3' (CMVPro-BglII-F) (SEQ. ID No. 13)
及び5'-ATAATAAAGCTTGAGCTCTGCTTATATAGACCTCCC-3' (CMVPro-HindIII-R)) (SEQ. ID No.
14) を用いた PCR を行なった。PCR はPrimeStar MAX DNA Polymerase を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒と68℃、3 秒を 25 回繰り返し、(3)72℃、1 分反応した
。これをBgl II 及び Hind III (タカラバイオ) で切断後、Ligation High (東洋紡) を
用いて pGL4.17 (プロメガ) のBgl II/Hind III 部位に挿入し、ECOS JM109 に導入して pGL4.17/CMV Proを構築した。
【１３５４】
レポータージーンアッセイ（１）
pNL[NLucP/ISRE/Hygro]vector (Promega, Fitchburg, WI, US)を導入した293T安定発現細胞株を構築した。この細胞に、pcDNA3.3zeo/HA-hTMEM173(H232R)を、FugeneHD(Promega, Fitchburg, WI, US)を用いてトランスフェクトした。10% ウシ胎児血清を含むDulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM)(和光純薬)を用いて1日培養した。細胞を回収し、セルバンカー１(日本全薬工業株式会社)で凍結保存した。
アッセイ当日、白色384ウェルプレート（Corning, NY, US）に、アッセイバッファ（0.1% 脂肪酸不含のウシ血清アルブミンを含むDMEM）で希釈した被験化合物を10 μL/wellで分注した。凍結細胞を融解し、アッセイバッファに懸濁した細胞を10 μL/well（10000 cells/well）で播種した。37℃、5% CO2環境下で20時間培養した後、20 μL のNanoGlo reagent(Promega, Fitchburg, WI, US)溶液を添加した。5分インキュベートした後、EnVision (PerkinElmer, Waltham, MA, US)を用いて発光を測定した。30 μMの2',3'-cGAMPで処理した細胞でのカウントを100%、溶媒で処理した細胞でのカウントを0%として被験化合物の活性値を算出した。その結果を表３に示す。
【１３５５】
【表６】
2020055860.tif 000377
【１３５６】
この結果、本開示の化合物が野生型STINGに対するアゴニスト活性を有することが明ら
かとなった。
【１３５７】
レポータージーンアッセイ（２）
pNL[NLucP/ISRE/Hygro]vector (Promega, Fitchburg, WI, US)を導入した293T安定発現細胞株を構築した。ホタルLuciferaseの発現プラスミドとともに、pcDNA3.1zeo/HA-hTMEM173(H232R)またはpcDNA3.1HA/HA-hTMEM173v1を、FugeneHD(Promega, Fitchburg, WI, US)を用いてこの細胞にトランスフェクトした懸濁液を、384ウェルプレート（Corning, NY, US）に播種して2日培養した。培養液を除去した後、アッセイバッファ（50 mM HEPES pH 7.0, 100 mM KCl, 3 mM MgCl2, 85 mM Sucrose, 0.1 mM DTT, 0.2% BSA, 1 mM ATP, 0.1 mM GTP, 10 μg/ml Digitonin）で希釈した被験化合物を15 μL/wellで分注した。37℃、5% CO2環境下で30分間培養した後、アッセイバッファを除去した。10% ウシ胎児血清を含むDulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM)(和光純薬)を20 μL/well添加し、37℃、5% CO2環境下で4時間培養した。Nano-Glo Dual-Luciferase Reporter Assay System (Promega, Fitchburg, WI, US)のプロトコルに基づき、ホタルLuciferaseおよびNanoLuc Luciferase由来の発光シグナルを、EnVision (PerkinElmer, Waltham, MA, US)を用いてそれ
ぞれ測定した。NanoLuc LuciferaseのカウントをホタルLuciferaseのカウントで割った比を計算に用いた。30 μMの2',3'-cGAMPで処理した細胞での比を100%、溶媒で処理した細
胞での比を0%として被験化合物の活性値を算出した。その結果を表４に示す。
【１３５８】
【表７】
2020055860.tif 000378
【１３５９】
この結果、本開示の化合物が野生型STINGおよび変異型STING(R232H)に対してアゴニス
ト活性を有することが明らかとなった。
【１３６０】
実施例37
FaDu細胞におけるリン酸化IRF3タンパク検出
ヒト咽頭がん細胞株FaDu細胞 (ATCC)を播種し、播種から1日後に培地を無血清培地に置換した。上記置換後1日培養したあと、細胞に天然型リガンド2',3'-cGAMP (最終濃度30μM) ならびに試験化合物（最終濃度15μMまたは 30μM）を添加した。上記添加から6時間
後に細胞をPBSで洗浄した後、細胞抽出液を調製し、ELISA法またはウェスタンブロッティング法によりリン酸化IRF3タンパクを検出した。試験化合物のIRF3タンパクリン酸化活性は、天然型リガンド2',3'-cGAMPを終濃度30μM添加したサンプルでの値を100%として算出した。その結果を表５に示す。
【１３６１】
【表８】
2020055860.tif 000379
【１３６２】
この結果、天然型リガンドである2',3'-cGAMPと同様に、本開示の化合物がSTINGの下流シグナルであるIRF3のリン酸化を亢進すること、すなわち、本開示の化合物がSTINGアゴ
ニストとしてSTING 下流のシグナルを活性化することが明らかとなった。
【１３６３】
実施例38
製剤例
本開示の化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物      １０ｍｇ
（２）ラクトース                    ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース              ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
１カプセル                  １８０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
【１３６４】
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物      １０ｍｇ
（２）ラクトース                    ３５ｍｇ
（３）コーンスターチ              １５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース              ３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ５ｍｇ
１錠                ２３０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とする。
【産業上の利用可能性】
【１３６５】
本開示の化合物は、STING作動活性を有し得る。したがって、本開示の化合物は、STING作動薬として使用することができ、癌等を含むSTING関連疾患の予防または治療薬として
有用であり得る。
【１３６６】
上述で説明された実施形態および例証は、本開示の範囲のどの点に関しても限定を意図
しているものではなく、また本明細書に存在する請求項は、本明細書に明確に存在するかしないに関わりなく、全ての実施形態および例証を包含することを意図している、と理解されるべきである
【１３６７】
本明細書で引用される全ての特許、特許出願および公開公報は、全体として、十分に参照により組み込まれる。
【図１】
2020055860.tif 000387
【図２】
2020055860.tif 000388
【図３】
2020055860.tif 000389
【図４】
2020055860.tif 000390
【図５】
2020055860.tif 000391
【図６】
2020055860.tif 000392
【図７】
2020055860.tif 000393
【図８】
2020055860.tif 000394
【図９】
2020055860.tif 000395
【図１０】
2020055860.tif 000396
【図１１】
2020055860.tif 000397
【配列表】
2020055860000001.app