(57)【要約】      （修正有）【課題】処置を必要とするヒト患者において、多発性硬化症（ＭＳ）を処置する方法の提供。【解決手段】該患者に、フマル酸ジメチルと、テリフルノミド(またはそのプロドラッグであるレフルノミド)、フィンゴリモドおよびラキニモドから選択される１種の薬物の１回経口投与形(例えば錠剤またはカプセル剤)の併用治療剤を投与することを含む方法。この組み合わせは、１種の薬物単独よりも有効であり、および／または１種の薬物単独よりも副作用が少なく、耐容性が良好であり、および／または少ない頻度で投与できる。さらに、本発明は、活性成分としてフマル酸ジメチルと、テリフルノミド、フィンゴリモドおよびラキニモドから選択される１種の薬物、ならびに１種以上の薬学的に許容される添加物からなる多発性硬化症の経口処置に適した医薬組成物を目的とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてフマル酸ジメチルと、テリフルノミド、フィンゴリモドおよびラキニモドから選択される１種の薬物ならびに１種以上の薬学的に許容される添加物からなる、多発性硬化症の経口処置に適した医薬組成物。
【請求項２】
１日１回投与に適した、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
５００mg〜７５０mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび１mg〜６mgの用量範囲のテリフルノミドを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
５００mg〜７５０mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび０.０５mg〜０.４５mgの用量範囲のフィンゴリモドを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
５００mg〜７５０mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび０.０５mg〜０.２５mgの用量範囲のラキニモドを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
６２５mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび５mgの用量範囲のテリフルノミドを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
６２５mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび０.３mgの用量範囲のフィンゴリモドを含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
６２５mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび０.２５mgの用量範囲のラキニモドを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１２５mg〜５００mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび１mg〜６mgの用量範囲のテリフルノミドを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１２５mg〜５００mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび０.０５mg〜０.４５mgの用量範囲のフィンゴリモドを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１２５mg〜５００mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび０.０５mg〜０.２５mgの用量範囲のラキニモドを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
３７５mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび５mgの用量範囲のテリフルノミドを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
３７５mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび０.３mgの用量範囲のフィンゴリモドを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
３７５mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび０.２５mgの用量範囲のラキニモドを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１日２回投与に適した、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
２５０mg〜３７５mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび０.５mg〜３mgの用量範囲のテリフルノミドまたは０.０２５mg〜０.２０mgの用量範囲のフィンゴリモドまたは０.０２５mg〜０.１２５mgの用量範囲のラキニモドを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
３７５mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび２mgの用量範囲のテリフルノミドまたは０.２mgの用量範囲のフィンゴリモドまたは０.２５mgの用量範囲のラキニモドを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
６０mg〜２５０mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび０.５mg〜３mgの用量範囲のテリフルノミドまたは０.０２５mg〜０.２０mgの用量範囲のフィンゴリモドまたは０.０２５mg〜０.１２５mgの用量範囲のラキニモドを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
１２５mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび５mgの用量範囲のテリフルノミドまたは０.２mgの用量範囲のフィンゴリモドまたは０.１２５mgの用量範囲のラキニモドを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
フマル酸ジメチルが組成物の活性成分の持続性放出を提供する部分に含まれ、テリフルノミド、フィンゴリモドおよびラキニモドから選択される１種の薬物が組成物の活性成分の急速放出を提供する部分に含まれる、請求項１〜１９の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
フマル酸ジメチルが錠剤の持続性放出マトリックス部分に含まれ、テリフルノミド、フィンゴリモドおよびラキニモドから選択される１種の薬物が、マトリックス部分を囲むコーティングに含まれる、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
テリフルノミド、フィンゴリモドおよびラキニモドから選択される１種の薬物が、錠剤のマトリックス部分を囲む外側の腸溶性コーティングに含まれる、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
処置を必要とするヒト患者において多発性硬化症(ＭＳ)を処置する方法であって、当該患者に、フマル酸ジメチルと、テリフルノミド(またはそのプロドラッグであるレフルノミド)、フィンゴリモドおよびラキニモドから選択される１種の薬物を含む経口使用のための医薬組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、フマル酸ジメチルである第１医薬活性成分またはその薬学的に許容される投与形と、テリフルノミド、フィンゴリモドおよびラキニモド(laquinimod)から選択される第２医薬活性成分またはその薬学的に許容される投与形の固定された組み合わせを含む、経口用医薬組成物、ならびに、多発性硬化症の処置における当該組成物の使用に関する。本発明によるフマル酸ジメチルとテリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドの組み合わせの使用は、フマル酸ジメチル、および／または、テリフルノミド、フィンゴリモドおよびラキニモドから選択される薬物の用量を、以前に有効性のために必要と考えられていたレベルよりも減らすことを可能にすると同時に、個々の薬物で見られるものと同等の有害作用でより良い有効性を達成する。選択された用量に依存して、併用療法は、個々の薬物それぞれを単独で最適有効投与量で与えたときと比べて、付随する副作用が少なく、劣らない有効性も達成できる。本発明による併用は、投与頻度を減らすことも可能にし得る。
【背景技術】
【０００２】
背景
多発性硬化症(ＭＳ)は、中枢神経系(ＣＮＳ)のミエリン化軸索を攻撃する慢性炎症性疾患である。ＭＳは、Ｔ細胞が誘発する自己免疫性炎症反応と、それに伴うＢ細胞活性化、単球およびマクロファージの関与、サイトカインの分泌および血液脳関門の崩壊が原因であると考えられている。ミエリンが失われたとき、神経は、もはや有効にシグナルを伝達できず、感覚消失、運動機能不全、視力障害、膀胱および腸の障害、性機能不全、疲労および認知障害さえ含む多くの臨床症状を起こし得る。
【０００３】
初期は、ＭＳ症例の大部分は、神経学的増悪の短期間事象は完全に寛解するが、再発を起こすという再発寛解型経過をたどる(再発寛解型ＭＳ, ＲＲＭＳ)。その後、約半数の患者が、しばしば永続的身体障害を伴う連続的進行型に移行する(二次性進行型ＭＳ, ＳＰＭＳ)。ＭＳの一部症例は、初期から寛解期を伴わない連続的進行型に従う(一次性進行型ＭＳ, ＰＰＭＳ)。残りの症例は、急性増悪期があり、同時に寛解なく神経障害が拡大する経過をとって進行する(進行再発型ＭＳ, ＰＲＭＳ)。疾患の発症は通常若年成人層であり、女性に多い。全世界で約２００〜２５０万人がＭＳ罹病者である。
【０００４】
増悪に対して選択される治療は、一般的に、高用量のコルチコステロイドである。ＭＳの慢性進行の治療は、再発の頻度を低下させ、身体障害の進行を軽減し、脳構造を保護する目的で、基礎疾患である免疫障害を標的とする。利用可能な処置は、一般的に、免疫抑制および免疫調節機構に基づくものであり、その上、一部の薬物には、さらに直接的神経保護効果が求められる。
【０００５】
臨床試験における処置の成功は、主に年間再発率(ＡＲＲ)の低下によって判定されるが、他の一般的に用いられるエンドポイントは、総合障害度評価尺度(ＥＤＳＳ)によって評価される身体障害の進行時間、または、脳磁気共鳴画像法(ＭＲＩ)によって評価される脳の新規病変域の減少を含む。
【０００６】
現在利用可能な薬物は全て、再発寛解型ＭＳについてのみ承認されている。最初の薬物は、全て注射剤(ＦＤＡ承認薬は、インターフェロンβ−１ａ(Avonex, Rebif)、インターフェロンβ−１ｂ(Betaseron, Extavia)、グラチラマー酢酸塩(Copaxone)およびナタリズマブ(Tysabri))であり、ごく最近２種の経口薬がＭＳ適応を受けた(フィンゴリモド(Gilenya)(2010年)およびテリフルノミド(Aubagio)(2012年))。さらに、ＭＳは、化学療法剤、例えばＦＤＡ承認薬のミトキサントロン(Novantrone)または適応外アザチオプリン、メトトレキサート、クラドリビンおよびシクロホスファミドで処置される。
【０００７】
承認された経口薬のフィンゴリモドおよびテリフルノミド以外に、種々の他の経口薬が、ＭＳ用に臨床開発中であり、最も進んでいるのはフマル酸ジメチル(Panaclar (BG-12), Biogen Idec)およびラキニモド(SAIK-MS, Active Biotech)であり、これらは全て第III相試験を完了している。
【０００８】
フマル酸ジメチル(“ＤＭＦ”；ｔｒａｎｓ−１,２−エチレンジカルボン酸ジメチルエステル)(式１)は、フマル酸エステル(ＦＡＥ)群に属し、合計２６００人を超える患者での２種の無作為化二重盲験プラセボ対照用量比較第III相試験(ＤＥＦＩＮＥ試験(Gold R. et al, N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12):1098-107)およびＣＯＮＦＩＲＭ試験(Fox RJ et al., N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12):1087-97))によれば、最も魅力的な安全性プロファイルおよび良好な有効性を有するようである。両方の試験は、フマル酸ジメチル(BG-12)２４０mg、１日２回(ＢＩＤ)および１日３回(ＴＩＤ)投与対プラセボを評価し、ＣＯＮＦＩＲＭ試験はまた、グラチラマー酢酸塩(ＧＡ)２０mg、１日１回皮下投与も活性比較対象薬として含む。
【０００９】
有効性に関して、フマル酸ジメチル２４０mg１日２回および２４０mg１日３回投与は、最も広く用いられている従来の薬物であるインターフェロン(間接比較に基づく)およびグラチラマー酢酸塩(ＣＯＮＦＩＲＭ試験での直接比較に基づく)より優れているようであるが、未だ多くの患者が再発と身体障害の進行を経験しており、より有効であるがおそらくより有害でもある静注薬、例えばナタリズマブ(タイサブリ, Biogen Idec)または適応外アレムツズマブ(キャンパス, Sanofi)による後続治療を必要とし得る。
【００１０】
安全性に関して、治験により有害事象の発生率、重度感染を含む重篤有害事象、および、有害作用が原因の中止は、プラセボを含む全ての試験群に亘って同様であることが判明した。この優れた安全性プロファイルは、他のＤＭＦ含有薬、すなわちドイツで1994年に乾癬用に承認されたFumadermでの延べ１５０,０００人を超える患者のこれまでの経験によって支持される(Morwietz et al., J Dtsch Dermatol Ges. 2007 Aug;5(8):716-7)。有望な長期間安全性データにもかかわらず、フマル酸ジメチルは幾つかの短期間耐容性の問題、主に下痢や紅潮を伴い、そのため一部患者で投薬中止に至り得る。
【００１１】
より詳細には、１４３０人のＲＲＭＳを有する患者において、フマル酸ジメチル２４０mg ｐｏ(per os＝経口)カプセル剤１日２回または１日３回投与の安全性と有効性をプラセボに対しておよびグラチラマー酢酸塩２０mg ｓｃ(皮下)１日１回投与に対して分析したＣＯＮＦＩＲＭは、フマル酸ジメチルが、１日２回および１日３回投与で、それぞれ年間再発率をプラセボに対して４４％および５１％まで有意に低下させて主要エンドポイントを満たすことを示した。また、フマル酸ジメチルは、両方の投与レジメンで、再発およびＭＲＩ二次エンドポイントを全て満たした。フマル酸ジメチル１日２回および１日３回投与は、新規または新規拡大Ｔ２高強度病変の数をそれぞれ７１％および７３％まで減少させ、新規Ｔ１高強度病変数を５７％および６５％まで減少させ、かつ、再発する患者の割合を３４％および４５％まで減少させ、それと比較してグラチラマー酢酸塩の値はそれぞれ５４％、４１％および２９％であった。また、フマル酸ジメチルは、２年目にＥＤＳＳによって判定した１２週確認身体障害進行を、プラセボおよびグラチラマー酢酸塩における値７％と比較して、１日２回投与で２１％まで、１日３回投与で２４％まで低下させた。フマル酸ジメチル群の最も一般的な有害作用は紅潮および消化管(ＧＩ)事象であった。フマル酸ジメチル群で悪性病変はなかった。これらの事象の発生率は、フマル酸ジメチル群で、１月後に大幅に減少した。最も頻繁に報告される重篤有害作用はＭＳの再発であり、何れの群でも２人を超えて報告される他の事象はなかった(Press releases, Biogen, および Fox RJ et al., N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12): 1087-97)。
【００１２】
１２３７人のＲＲＭＳ患者において、フマル酸ジメチル２４０mg経口カプセル剤１日２回および１日３回投与の有効性および安全性を解析したＤＥＦＩＮＥは、プラセボと比較して、２年目で再発したＲＲＭＳ患者の割合が有意に減少することを示した(主要エンドポイント、プラセボに対して１日２回投与で４９％減少、１日３回投与で５０％減少)。フマル酸ジメチルの両方の投与は、年間再発率(プラセボに対して１日２回投与で５３％低下、１日３回投与で４８％低下)、新規または新規拡大Ｔ２高強度病変数、新規ガドリニウム強調(Ｇｄ＋)病変数、および、２年間の総合障害度評価尺度(ＥＤＳＳ)によって測定された身体障害進行の有意な低下を示した(二次エンドポイント)(Gold R. et al., N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12):1098-107)。
【００１３】
ＦＡＥの正確な作用メカニズムは確立されていないが、一般的に、効果は、炎症性Ｔｈ１から高い抗炎症性のＴｈ２への免疫応答への切り替え、アポトーシスによる末梢ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔリンパ球の減少、および、炎症性サイトカインおよび接着分子発現の核内因子κＢ(ＮＦ−κＢ)依存性下方制御と関係する細胞間グルタチオン(ＧＳＨ)貯蔵の欠乏によって媒介されると考えられている(Mrowietz et al, Trends Mol. Med. 2005 Jan; 11(1):43-8)。最近、ＤＭＦは、II型樹状細胞の誘発によって作用し得ることも提唱された(Ghoreschi et al., J Exp Med. 2011; 208(11):2291-303)。さらに、データはまた、ｎｒｆ２が介在する直接的抗酸化作用および神経保護作用も示唆する(Gold et al, Clin Immunol. 2012 Jan; 142(1):44-8)。
【化１】
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【００１４】
本発明によってＤＭＦと組み合わせて使用し得る１つの候補であるテリフルノミド(Genzyme)((Ｚ)−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸(４'−トリフルオロ−メチルフェニル)−アミド)(式２)はまた、２５００人を超える患者のデータがすでに示されている第III相試験で優れた安全性プロファイルを有する(ＴＥＭＳＯ試験についてはO'Connor et al, N Engl J Med. 201; 365(14): 1293-303、ＴＥＮＥＲＥ試験についてはPress release, Sanofi, 20 Dec 2012、ＴＯＷＥＲ試験についてはPress release, Sanofi, 1 Jun 2012)。第III相試験で見られた最も重要な副作用は下痢、毛髪菲薄化およびトランスアミナーゼ上昇であった。
【００１５】
テリフルノミドの安全性は、関節リウマチにおけるそのプロドラッグレフルノミド(Arava)の1998年の最初の承認以来の広範な使用によって支持される。しかし、ＭＳに対するテリフルノミドの臨床有効性は、従来薬物の範囲を超えず(インターフェロンとの間接比較およびグラチラマー酢酸塩との直接比較)、多くの患者は、再発および身体障害の進行を経験する。事実、７mgの用量で、ＴＥＮＥＲＥ試験によりインターフェロンよりも高い再発率であることが判明し、そして、ＴＯＷＥＲ試験により、プラセボと比較して身体障害の１２週持続累積に有意差がないことさえ判明した。
【００１６】
より具体的には、１０８８人のＲＲＭＳ患者におけるテリフルノミド７mgおよび１４mg経口１日１回の無作為化二重盲プラセボ対照第III相試験であるＴＥＭＳＯは、テリフルノミド７mgおよび１４mgが、２年目で年間再発率(ＡＲＲ)を、プラセボと比較して３１.２％および３１.５％まで有意に減少させることを示した(主要エンドポイント)。テリフルノミド７mgおよび１４mgでそれぞれ、身体障害進行のリスクを２４％および３０％まで減少させた。テリフルノミドはまた、テリフルノミド７mgおよび１４mgでプラセボと比較してそれぞれ３９％および６７％の疾患負荷減少を含む、磁気共鳴画像尺度の範囲での脳疾患活動度も減少させた。テリフルノミド７mgおよび１４mgの投与は良好な耐容性を示し、下痢、悪心およびアラニントランスフェラーゼ上昇を含む治療原因有害作用が、同程度の人数の患者で報告された。テリフルノミドで処置した患者に、重篤な日和見感染は起こらなかった。さらなる結果は、２年間の試験で、テリフルノミド７mgおよび１４mgが、プラセボでの４５.６％と比較して、それぞれ５３.７％および５６.５％まで最初の再発までの期間を有意に延長させることを示した(ＴＥＭＳＯ試験, O'Connor et al, N Engl J Med. 201;365(14):1293-303 および Press release, Sanofi-Aventis, 30 Aug 2010 および Press release, Sanofi, 5 Oct 2011)。
【００１７】
他方、テリフルノミド７mgおよび１４mg経口１日１回錠剤の２用量 対 インターフェロン−β１ａの有効性を評価するためのＲＲＭＳを有する３２４人の患者における無作為化非盲検第III相試験であるＴＥＮＥＲＥは、再発の確認または何らかの理由での処置の永続的な中止のいずれか先に起こった事象で定義される処置不成功のリスクに対して、レビフ群とテリフルノミド群(７mgおよび１４mg)の間に統計的有意差は示さなかった。しかし、テリフルノミド７mgの投与(０.４１０)は、１４mgの１日１回投与(０.２５９)およびレビフ(０.２１６)より再発率が高いことが示された。テリフルノミド群で見られたほとんどの有害事象の重症度は軽微であり、上咽頭炎、下痢、毛髪菲薄化および背痛であった。これらは、レビフ群より高い発現率で起こった。レビフ群で観察された最も一般的な有害作用は、アラニンアミノトランスフェラーゼレベル上昇、頭痛およびインフルエンザ様症状であった。これらは、テリフルノミド群より高い発現率で起こった。試験中死亡例はなかった(Press release, Sanofi, 20 Dec 2012)。
【００１８】
テリフルノミド７mgおよび１４mg経口１日１回錠剤の２用量 対 プラセボを評価するための１１６９人のＲＲＭＳ患者における多施設無作為化二重盲験プラセボ対照第III相試験であるＴＯＷＥＲは、テリフルノミド１４mgを与えられた患者が、プラセボと比較して年間再発率における３６.３％の有意な減少および１２週身体障害持続性累積リスクにおける３１.５％の減少を示した。７mg投与群では、プラセボと比較して、年間再発率の有意な減少が観察されたが、１２週身体障害持続性累積リスクでは有意差は観察されなかった。テリフルノミド群でより頻繁に報告された有害事象の最も一般的なタイプは、頭痛、ＡＬＴ上昇、毛髪菲薄化、下痢、悪心および好中球減少症であった(Press release, Sanofi, 1 Jun 2012)。
上記試験において、７mgの投与は１４mgの投与より有効性が幾らか低いようだが、両方の投与が、2012年にＲＲＭＳ処置のためにＦＤＡによって承認された。
【００１９】
他の第III相試験であるＴＯＰＩＣは、早期ＭＳまたは最初の事象からなる症候群(clinically isolated syndrome)で進行中である。テリフルノミドはまた、第III相のＴＥＲＡＣＬＥＳ試験でインターフェロン−βと共に評価中である。１０年におよぶ第II相延長試験における連続使用によって、テリフルノミドは、あらゆる経口ＭＳ治験薬で最も長い臨床経験を有する。
【００２０】
また、テリフルノミドは、ＩＦＮ付加治療として第II相併用試験で用いられ、７mgおよび１４mgの投与において、ＭＲＩエンドポイントについて有意な効果が観察されたが、年間再発率の減少について有意な効果が見られなかった(Freedman, Neurology. 2012 Jun 5;78(23):1877-1885)。他の第II相併用試験において、グラチラマー酢酸塩に追加したテリフルノミド７mgまたは１４mgは、Ｔ１−Ｇｄ病変の減少においてプラセボの追加より有効であった(Freedman et al. Neurology. 2010;74(9):A293.)。
【００２１】
テリフルノミドは、ピリミジン新規合成に必要なミトコンドリアの酵素であるジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ(ＤＨＯＤＨ)を選択的かつ可逆的に阻害する。ピリミジン新規合成は、ＤＮＡ、脂質および糖代謝における要求を満たすために、活性化リンパ球のような急速に増殖する細胞で必要とされる。これらの効果は、最終的に、明白な細胞毒性なく自己抗原に応答するＴ細胞およびＢ細胞の活性化および増殖を制限することにより、強力な抗炎症性をもたらす。テリフルノミドはまた、Ｔ細胞依存性抗体産生阻害における有効性を示し、テリフルノミドがＴ細胞とＢ細胞の相互作用を調節することが示唆される。他の効果は、Ｔ細胞の遊走能の減少、露出Ｔ細胞の単球活性化能の低減、抗炎症Ｔｈ−２分化を支持するためのナイーブＴ細胞の誘発を含む。ピリミジン合成のためのＤＨＯＤＨ非依存的サルベージ経路を利用する細胞(例えば造血系および胃腸内面の細胞)は、テリフルノミドの抗増殖効果にほとんど影響されない。
【化２】
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【００２２】
本発明に従ってＤＭＦと組み合わせて使用され得る他の候補薬物は、フィンゴリモド(式３)である。フィンゴリモドは、すでに、ＲＲＭＳについて、米国、欧州の多くの国および日本で、０.５mg経口１日１回用量で承認されている(ジレニア, Novartis)。フィンゴリモドは、二次リンパ器官からのリンパ球放出を遮断する経口スフィンゴシン−１−リン酸受容体(Ｓ１ＰＲ)モジュレーターである。摂取後、フィンゴリモドは、スフィンゴシンキナーゼによって活性型にリン酸化され、これがＳ１ＰＲに高親和性で結合できる。リン酸化フィンゴリモドの結合は、受容体の内部移行および分解を起こし、また、Ｓ１ＰＲメッセンジャーＲＮＡの下方制御をもたらす。これは、リンパ系組織から末梢血へのリンパ球放出を構成的に阻害する細胞表面のＳ１ＰＲの減少、および脳脊髄液(ＣＳＦ)中のリンパ球レベルの低減をもたらし、これは、最終的に中枢神経系での炎症事象の軽減に寄与する。末梢血リンパ球への作用に加えて、フィンゴリモドはまた、オリゴデンドロサイト、アストロサイトおよびミクログリア上のＳ１ＰＲとの相互作用によって、直接的神経保護作用を有すると考えられる。
【００２３】
ＲＲＭＳにおけるフィンゴリモドの大規模第３相臨床試験プログラムは、強い有効性結果および許容される全般的な安全性プロファイルを示した。
【００２４】
詳細には、１２９２人のＲＲＭＳおよび少なくとも１回の再発病歴を有する患者を経口フィンゴリモド(０.５mg/日または１.２５mg/日)または筋肉内(i.m.)ＩＦＮ−ｂ−１ａ(アボネックス, ３０μg/週)に無作為化した１２ヶ月実薬対照第III相試験ＴＲＡＮＳＦＯＲＭＳにより、フィンゴリモドでの１年再発率が、アボネックスより低い５２％(０.５mg/日)および３８％(１.２５mg/日)であり、フィンゴリモドの患者の８３％(０.５mg/日)および８０％(１.２５mg/日)が無再発を維持するのに対し、アボネックスの患者でわずか６９％であることが判明した。さらに、ＩＦＮ−ｂ−１ａの患者と比較して、フィンゴリモドの患者は、ＭＲＩで、新規のまたは拡大した高強度Ｔ２病変およびガドリニウム強調Ｔ１病変が有意に少なくなった。ＥＤＳＳスコアに関して、群間で有意な差異はなかった。フィンゴリモドは良好な耐容性を有し、フィンゴリモド群とＩＦＮ−ｂ−１ａ群間でＡＥ総数に有意な差異がないが、１.２５mg群のＳＡＥの総数は上昇するように見えた(１.２５mg群において１０.７％ 対 ０.５mg群において７.０％ 対 ＩＦＮ−ｂ−１ａ群において５.８％)。試験薬物投与の中止となるＡＥも、１.２５mg群で最も高頻度であり(１.２５mg群において１０.０％ 対 ０.５mg群において５.６％ 対 ＩＦＮ−ｂ−１ａ群において３.７％)、主に徐脈および房室ブロックであった。全体として、フィンゴリモドの最初の投与後１時間以内に発現する一過性用量依存性心拍数減少があり、これは先の治験での所見と一致した。１.２５mg群の患者の１％および０.５mg群の患者の０.５％が黄斑浮腫を発症した。フィンゴリモドの作用機序を反映して、リンパ球数は、１月後、１.２５mg群で７７％まで、０.５mg群で７３％まで減少した。軽度および中程度の上部および下部気道感染症は、フィンゴリモドを与えられた患者で、僅かに頻度が高かった(Press releases Novartis および Cohen JA et al., N Engl J Med. 2010 Feb 4; 362(5):402-15)。
【００２５】
２４ヶ月二重盲験プラセボ対照ＦＲＥＥＤＯＭＳ試験は、０〜５.５のＥＤＳＳスコアを有し、１年以内に少なくとも１回の再発または２年以内に少なくとも２回の再発を有する１２７２人の患者で、フィンゴリモド０.５mg/日および１.２５mg/日の用量 対 プラセボについて調べた。この治験では、フィンゴリモドは、プラセボに対して、ＭＳ再発頻度を５４％および６０％まで低下させ、２４ヶ月期間中３月後に確認した身体障害進行リスクを３０％および３２％まで、２４ヶ月期間中６月後に確認した身体障害進行リスクを３７％および４０％まで低下させた。これらの所見は、ＭＲＩスキャンでの脳病変に対する陽性効果によって支持された。フィンゴリモドは良好な耐容性を示し、フィンゴリモド群とプラセボ群の間で、ＡＥ、ＳＡＥおよび死亡数に違いはなかった。しかし、試験薬物の中止に至るＡＥは、０.５mgの用量のフィンゴリモド(患者の７.５％)またはプラセボ(患者の７.７％)よりも、１.２５mgの用量のフィンゴリモド(患者の１４.２％)で多く見られ、主に、徐脈、房室伝導ブロック、黄斑浮腫、肝酵素レベル上昇および高血圧からなった。この場合も、先の試験で見られたように、２つのフィンゴリモド群の徐脈事象のリスクが増大したが、最初の投与後のみであった。心拍数および房室状態に対する効果は用量相関であるように見え、心臓組織における１型スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節に起因する。全員が１.２５mgのフィンゴリモドを受けた７人の患者で、黄斑浮腫が診断された。０.２×１０９／Ｌ未満のリンパ球減少症が、１.２５mg用量、０.５mg用量およびプラセボで、それぞれ５.４％、３.５％および０.５％で発症した。気道下部感染症はプラセボよりフィンゴリモドで多かったが、それ以外では、感染発生率は同程度であった(Press releases Novartis および Kappos L et al., N Engl J Med, 2010 Feb 4;362(5):387-401 および Gergely P, Mult Scler 2009; 15: Suppl 2: S125-S126.)。
【００２６】
ＦＲＥＥＤＯＭＳ−II試験の追跡調査およびＴＲＡＮＳＦＯＲＭＳの延長試験により、上で論じたデータが全体的に確認された(Press releases Novartis および Kathri B et al, Lancet Neurol. 2011 Jun; 10(6): 520-9)。０.５mgで有害事象の総発症生率は低く、有効性に有意な差がなかったため、この用量がさらなる開発に好ましい用量として選択され、そして最終的に規制当局によって承認された用量である。
【化３】
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【００２７】
本発明においてＤＭＦと組み合わせ得るさらなる候補は、ラキニモド(式４)である。ラキニモドは、２種の大規模第III相試験(２４００人を超えるＲＲＭＳ患者でのＡＬＬＥＧＲＯ試験およびＢＲＡＶＯ試験)に合格し、2012年にＥＵで販売承認を申請したが、ＵＳ提出を支持する確証第III相試験(１８００人のＲＲＭＳ患者におけるＣＯＮＣＥＲＴＯ)は進行中である(Press releases Teva and Active Biotech および Comi G et al., N Engl J Med. 2012 Mar 15; 366(ll): 1000-9)。
【００２８】
２種の終了した第III相試験のうちの最初の１つであるＡＬＬＥＧＲＯにおいて、患者を無作為化し、ラキニモド１日１回経口０.６mgまたは対応させたプラセボを２４ケ月間投与した。主要エンドポイントは２４ケ月間二重盲験試験期間の間に確認された再発回数であり、二次エンドポイントは身体障害の進行およびＭＲＩの変化の確認を含んだ。本治験には１１０６人のＲＲＭＳ患者が登録された(Press releases Teva and Active Biotech および Comi G et al., N Engl J Med. 2012 Mar 15; 366(ll): 1000-9)。ＡＬＬＥＧＲＯにおいて、ラキニモドは、ＡＲＲにおける統計的に有意な２３％減少(ｐ＝０.００２４)およびＥＤＳＳ進行リスクにおける３６％の減少(ｐ＝０.０１２２)、ならびに脳萎縮進行における３３％の有意な減少(ｐ＜０.０００１)を示した。ラキニモドは一般的に安全であり、良好な耐容性を示した。全ＡＥ頻度は活性剤群とプラセボ群で同様であり、ラキニモドについて８７％、プラセボについて８１％であった。ラキニモド群の最も一般的な４種の有害事象は、正常範囲上限の３倍を超えるが上限の５倍以下のＡＬＴ(アラニンアミノトランスフェラーゼ)上昇(ラキニモドについて３.６％ 対 プラセボについて０.４％)、腹痛(５.８％ 対 ２.９％)、背痛(１６.４％ 対 ９.０％)および咳(７.５％ 対 ４.５％)であった。ＳＡＥは、ラキニモドを受けた患者の１１.１％、および、プラセボを受けた患者の９.５％で起こった。
【００２９】
第３相ＢＲＡＶＯ試験は、同様にＲＲＭＳ患者(ｎ＝１３３１)におけるラキニモド０.６mg１日１回経口投与の２年間無作為化二重盲験プラセボ対照試験であるが、今回予備的インターフェロンβ−１ａ群を追加した。ＢＲＡＶＯにおいて、プラセボに対するＡＲＲ減少の主要エンドポイントは、統計的有意に至らず(ｐ＝０.０７５)、活性剤群とプラセボ群の間の基本特性不均衡を補正するための事前に設定された感度分析を行った後にのみ統計学的有意差となり、２１％のＡＲＲ減少であった。この補正した分析において、ラキニモドはまたＥＤＳＳ進行リスクの３４％減少(ｐ＝０.０４４)および脳喪失体積の２８％減少(ｐ＝＜０.０００１)を示した。ラキニモドの安全性および耐容性は、ＡＬＬＥＧＲＯと同様であり、免疫抑制の徴候はなかった。インターフェロンβ−１ａでは、ＡＲＲはプラセボと比較して２９％まで減少し(ｐ＝０.００２)、身体障害の進行は２９％まで減少した(ｐ＝０.０８９)が、脳萎縮については処置の効果は観察されなかった。
【００３０】
ＢＲＡＶＯで主要エンドポイントを満たさなかったという事実のために、１８００人のＲＲＭＳ患者におけるラキニモド０.６mgまたは１.２mgの第III相試験であるＣＯＮＣＥＲＴＯを開始した。
【００３１】
第II相試験はまた、低用量の０.３mgの臨床効果も確立した(Comi G et al., Lancet. 2008 Jun 21;371(9630):2085-92 および Polman C et al., Neurology. 2005 Mar 22;64(6):987-91)が、０.１mgの用量は、活性ＣＮＳ病変の累積数により測定して、疾患活性に有意に作用できなかった(Polman C et al.. Neurology. 2005 Mar 22;64(6):987-91)。
【００３２】
作用機序に関して、ラキニモドは、中枢神経系内で免疫調節性を有し、直接的神経保護作用も有し得ると考えられている(Giacomini PS, Clin Immunol. 2012 Jan; 142(1):38-43でレビューされている)。ラキニモドの分子標的は明確には定義されていないが、幾つかの研究により、それが細胞シグナル伝達に影響するカルシウム結合タンパク質であるＳ１００Ａ９に結合できることが示唆されている。前臨床試験により、ラキニモドの効果は、一部、炎症促進性サイトカインであるＩＦＮ−γおよびＴＮＦαの減少を伴うＴｈ１およびＴｈ１７応答減少および制御性Ｔ細胞増加と、さらに抗炎症性サイトカインであるＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＴＧＦ−βの産生を促進することが介在することを示すことができた。さらに、ラキニモドは、特異的接着分子との相互作用によって、中枢神経系へのリンパ球移動を妨げることができるようである。他のデータにより、ラキニモドは、おそらく脳由来神経栄養因子(ＢＤＮＦ)などの神経因子の上方制御によって、直接的に脱髄を軽減し、軸索保護を誘発し得ることも示唆される(Thoene J, Am J Pathol. 2012 Jan; 180(1): 267-74 および Schulze-Topphoff U, PLoS One. 2012; 7(3): e33797. Published online on March 30, 2012. doi: 10.1371/journal.pone.0033797)。
【化４】
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【００３３】
上記の研究および進歩(部分的ではあるが)にもかかわらず、全ての利用可能な薬物が、ＭＳの進行中の炎症性組織損傷および臨床的進行の停止に部分的にしか有効でないことは今もなお事実である。治療が中程度にしか有効でない理由は、ＭＳの一面のみを標的とすることが、該疾患過程の完全な停止には不十分である可能性があるという意味で、複雑で不均一な該疾患の病因にある。処置の有効性を向上させる可能性を有する１つの戦略は、異なる作用機序を有する２種以上の薬物を組み合わせることである。当該組み合わせは、例えば、一般的に、WO 2007/006307に記載され(フマル酸モノアルキルエステルの塩と多数の他の薬物, 20〜25頁参照)、WO 2011/100589に具体的に請求されている(フマル酸エステル、例えばフマル酸ジメチルとグラチラマー酢酸塩またはインターフェロンβの何れか)。上記のテリフルノミドとの実験的併用治療はさらなる例であるが、明確な良い結果とはなっていない。
【００３４】
従って、ＭＳ治療は既に大きく前進しているが、有効性が改善され、副作用が少なく、耐容性がよく、より簡便な薬物に対する大きな未だ満たされていない要求がある。テリフルノミドとフマル酸ジメチルの固定化された組み合わせ、または、フィンゴリモドとフマル酸ジメチルの組み合わせ、または、ラキニモドとフマル酸ジメチルの組み合わせでＭＳを処置する本発明は、これらの要求に対処するものである。
【発明の概要】
【００３５】
本発明の概要
本発明は、その最も広い局面において、多発性硬化症を処置するための経口薬の新規組み合わせ、すなわち、テリフルノミド、フィンゴリモドまたはラキニモドとフマル酸ジメチルとの組み合わせを目的とする。
【００３６】
テリフルノミド、フィンゴリモドおよびラキニモドは、フマル酸ジメチルと部分的に重複しない作用機序および概して重複しない副作用プロファイルのために、フマル酸ジメチルと組み合わせるべき強力なパートナーとして選択された。
【００３７】
組み合わせ製剤に含まれるこの２種の活性成分、すなわち、フマル酸ジメチルとテリフルノミド、フィンゴリモドまたはラキニモドの組み合わせは、そのいずれかの任意の薬学的に許容される投与形で存在し得る。このような薬学的に許容される投与形は、本明細書で用いられるとき、あらゆる薬学的に許容され、治療上有効な結晶形および非結晶形、溶媒和物または水和物、テリフルノミドの場合はＺおよびＥ−エノール型およびそれらの混合物、そのプロドラッグであるレフルノミドを含む。請求する本発明の経口医薬組成物のさらなる成分は、１種以上の薬学的に許容される添加物である。用語“添加物”は、本明細書で用いられるとき、経口の医薬投与形に存在し得るあらゆる薬学的に許容される不活性物質を包含すると理解され、充填剤、希釈剤、結合剤、マトリックス形成剤、崩壊剤、滑沢剤、持続性放出剤、コーティング剤などを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
また、本発明は、１日１回投与に適した、フマル酸ジメチルとテリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドの組み合わせのみを活性成分として、１種または数種の薬学的に許容される添加物と共に含む医薬組成物も提供する。
【００３９】
本発明の１つの好ましい態様は、フマル酸ジメチルである第１活性成分を単独で用いられるときに治療上有効な用量で、およびテリフルノミドである第２活性成分を単独で用いられるときに治療有効性を示さない用量で、１日１回経口使用するための新規固定用量組み合わせ剤の投与を目的とする。従って、本発明の好ましい局面によると、この医薬組成物は、５００mg〜７５０mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび１mg〜６mgの用量範囲のテリフルノミドを含む。
【００４０】
他の本発明の好ましい態様は、フマル酸ジメチルである第１活性成分を単独で用いられるときに治療上有効な用量で、およびフィンゴリモドである第２活性成分を単独で用いられる場合に治療有効性を示さない用量で、１日１回経口使用するための新規固定用量組み合わせ剤の投与を目的とする。従って、本発明の好ましい局面によると、この医薬組成物は、５００mg〜７５０mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび０.０５mg〜０.４５mgの用量範囲のフィンゴリモドを含む。
【００４１】
また、他の本発明の好ましい態様は、フマル酸ジメチルである第１活性成分を単独で用いられるときに治療上有効な用量で、およびラキニモドである第２活性成分を単独で用いられるときに治療有効性を示さない用量で、１日１回経口使用するための新規固定用量組み合わせ剤の投与を目的とする。従って、本発明の好ましい局面によると、この医薬組成物は、５００mg〜７５０mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび０.０５mg〜０.２５mgの用量範囲のラキニモドを含む。
【００４２】
本発明によると、本明細書に記載の組み合わせ製品は、フマル酸ジメチル単独より良好な有効性を示す(年間再発率および／または身体障害の進行および／または同様に許容されるエンドポイントによって判定したとき)。さらに、本発明の組み合わせ製品は、フマル酸ジメチル単独および個々の組み合わせパートナー単独と比較して、重篤有害事象の増大を示さない。
【００４３】
本発明のさらなる態様は、フマル酸ジメチルである第１活性成分をＤＥＦＩＮＥ試験およびＣＯＮＦＩＲＭ試験でＭＳに治療上有効であることが示された１日用量より少ない１日用量で、およびテリフルノミド、フィンゴリモドまたはラキニモドである第２活性成分を単独で用いられる場合に治療有効性を示さない用量で、１日１回経口使用するための新規固定用量組み合わせ剤の投与を目的とする。本発明のこの好ましい局面による組み合わせ製品は、単独で治療有効量で用いたときのフマル酸ジメチル、テリフルノミド、フィンゴリモド、ラキニモドのそれぞれと比較して、有効性は劣らない(年間再発率の減少および／または身体障害の進行および／または同様に許容されるエンドポイントによって判定したとき)が、それぞれの用量で単独で与えたときの個々の薬物よりも有害作用が少ない。従って、本発明の好ましい局面において、本組成物は、１２５mg〜５００mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび１mg〜６mgの用量範囲のテリフルノミドを含む。他の本発明の好ましい局面において、本組成物は、１２５mg〜５００mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび０.０５mg〜０.４５mgの用量範囲のフィンゴリモドを含む。また、他の本発明の好ましい局面において、本組成物は、１２５mg〜５００mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび０.０５mg〜０.２５mgの用量範囲のラキニモドを含む。
【００４４】
本発明のさらなる態様は、フマル酸ジメチルである第１活性成分を単独で用いられるときに治療上有効な用量で、およびテリフルノミド、フィンゴリモドまたはラキニモドである第２活性成分を単独で用いられるときに治療有効性を示さない絶対１日用量で、１日２回経口使用するための新規固定用量組み合わせ剤の投与を目的とする。本発明によると、本組み合わせ製品は、フマル酸ジメチル単独よりも有意に良好な有効性を示し(年間再発率の減少および／または身体障害の進行および／または同様に許容されるエンドポイントによって測定したとき)。さらに、この組み合わせ剤は、フマル酸ジメチル単独と比較して、重篤有害事象の統計的に有意な増加を示さない。
【００４５】
本発明のさらなる態様は、フマル酸ジメチルである第１活性成分をＤＥＦＩＮＥ試験およびＣＯＮＦＩＲＭ試験で治療上有効であることが示された用量より少ない用量で、およびテリフルノミド、フィンゴリモドまたはラキニモドである第２活性成分を単独で用いられるときに治療有効性を示さない絶対１日用量で、１日２回経口使用するための新規固定用量組み合わせ剤の投与を目的とする。この組み合わせ製品は、単独で治療有効量で用いたときのフマル酸ジメチル、テリフルノミド、フィンゴリモド、ラキニモドのそれぞれと比較して、有効性は劣らない(年間再発率の減少および／または身体障害の進行および／または同様に許容されるエンドポイントによって判定したとき)が、それぞれの用量で単独で与えたときの個々の薬物よりも有害作用が少ない。
【００４６】
本発明のさらなる態様において、テリフルノミドは、上記組み合わせの全てにおいて、生物学的同等量の(テリフルノミド薬物動態によって測定したとき)そのプロドラッグであるレフルノミドに置き換えられる。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明の詳細な説明
本発明は、処置を必要とするヒト患者においてＭＳを処置する方法であって、当該患者に、フマル酸ジメチルとテリフルノミド(またはそのプロドラッグであるレフルノミド)、フィンゴリモドまたはラキニモドの組み合わせの１回経口投与形(例えば錠剤またはカプセル剤)の併用治療剤を投与することを含む方法に関する。組み合わせ製剤は、単剤のみより有効であり、および／または、単剤のみより副作用が少なく、良好な耐容性を有し、および／または少ない頻度で投与し得る。
【００４８】
フマル酸ジメチル、ならびに、テリフルノミド、フィンゴリモドおよびラキニモドは、個々にＭＳの処置に使用されているが、これらの薬物は、組み合わせてＭＳの処置に用いられていない。本発明者らは、一方がフマル酸ジメチル、他方がテリフルノミド、フィンゴリモドまたはラキニモドの、相加効果または相乗効果が、フマル酸ジメチルと他の３種の薬物が異なる分子標的を有し、ＭＳの病態生理において多くの非重複作用機序を有するという事実による可能性が高いことを認識している。フマル酸ジメチルは、ＧＳＨ貯蔵の枯渇およびｎｒｆ２活性化によって作用し、これは顕著な神経保護性に介在するのに加えて、Ｔｈ１／Ｔｈ２分化の阻害を伴う主要な免疫調節効果を媒介するものの、大きな免疫抑制効果は観察されない。他方、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ(ＤＨＯＤＨ)の選択的阻害によって作用するテリフルノミド、細胞表面でのＳ１ＰＲ下方制御によって作用するフィンゴリモド、および、おそらくＳ１００Ａ９によって作用しているラキニモドは、免疫応答のさらなる局面、例えばリンパ球遊走、制御性Ｔ細胞応答および抗体産生に対して効果を有すると推測され、関係する免疫抑制活性を伴って、潜在的に、より広範な阻害効果をもたらす。本発明によると、これらの各薬物の特異的活性スペクトルと最適用量の選択は、組み合わせの特に有益な効力および副作用プロファイルを可能にする。
【００４９】
本発明による好ましい組み合わせにおいて、テリフルノミド、フィンゴリモドまたはラキニモドなどの薬物は、単独で用いたとき有意な臨床効果を有しないことが示された用量で、単独で有効な用量の他の薬物(フマル酸ジメチル)と組み合わせて用いたとき、著しい相加効果を有する。さらに、この組み合わせは、単剤と比較して、同等なまたは穏やかでさえある副作用プロファイルである。さらに、通常１日２回投与レジメで用いられる薬物、例えばフマル酸ジメチルと、通常１日１回投与レジメで用いられる薬物、例えばテリフルノミド、フィンゴリモドまたはラキニモドとの組み合わせは、単独で用いられたときの両方の薬物に劣らない有効性で、かつ、特異的副作用プロファイルおよび用量に依存して、副作用の増大なく、１日１回組み合わせ薬物を創成することを可能にし得る。
【００５０】
本発明による一つの好ましい組成物は、１日１回使用を意図し、成分１) ５００mg〜７５０mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび成分２) １mg〜６mgの用量範囲のテリフルノミドならびに医薬製剤に必要である成分３)(添加物)からなる。本発明のこの局面による特に好ましい組み合わせは、６２５mgのフマル酸ジメチルおよび５mgのテリフルノミドを含む。さらに好ましい組み合わせは、５００mgのフマル酸ジメチルと６mgのテリフルノミド、５００mgのフマル酸ジメチルと５mgのテリフルノミド、５００mgのフマル酸ジメチルと４mgのテリフルノミド、５００mgのフマル酸ジメチルと３mgのテリフルノミド、６２５mgのフマル酸ジメチルと４mgのテリフルノミド、６２５mgのフマル酸ジメチルと３mgのテリフルノミド、６２５mgのフマル酸ジメチルと２mgのテリフルノミド、および、６２５mgのフマル酸ジメチルと１mgのテリフルノミドを含む。さらに好ましい態様は、７５０mgのフマル酸ジメチルと１mg、２mg、３mg、４mgまたは５mgのテリフルノミドの組み合わせを含む。
【００５１】
本発明による他の好ましい組成物は、１日１回使用を意図し、成分１) １２５mg〜５００mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび成分２) １mg〜６mgの用量範囲のテリフルノミドならびに医薬製剤に必要である成分３)(添加物)からなる。好ましくは、本発明のこの局面による組成物は、１日１回使用を意図し、成分１) １２５mg〜３７５mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび成分２) １mg〜６mgの用量範囲のテリフルノミドならびに医薬製剤に必要である成分３)(添加物)からなる。本発明のこの局面による特に好ましい組み合わせは、３７５mgのフマル酸ジメチルと２mg、３mg、４mg、５mgまたは６mgのテリフルノミドの組み合わせ、３７５mgのフマル酸ジメチルと１mg、２mg、３mg、４mgまたは５mgのテリフルノミドの組み合わせ、あるいは、３７５mgのフマル酸ジメチルと５mgのテリフルノミドの組み合わせ、あるいは、２５０mgのフマル酸ジメチルと２mg、３mg、４mg、５mgまたは６mgのテリフルノミドの組み合わせ、あるいは、１２５mgのフマル酸ジメチルと３mg、４mg、５mgまたは６mgのテリフルノミドの組み合わせを含む。
【００５２】
第３の好ましい組成物は、１日２回使用を意図し、成分１) ２５０mg１日２回〜３７５mg１日２回の用量範囲のフマル酸ジメチルおよび成分２) ０.５mg１日２回〜３mg１日２回の用量範囲のテリフルノミドならびに医薬製剤に必要である成分３)からなる。本発明のこの局面による特に好ましい組み合わせは、３７５mgのフマル酸ジメチルと２.５mgのテリフルノミドを含む。さらに好ましい組み合わせは、２５０mgのフマル酸ジメチルと３mgのテリフルノミド、２５０mgのフマル酸ジメチルと２.５mgのテリフルノミド、２５０mgのフマル酸ジメチルと２mgのテリフルノミド、２５０mgのフマル酸ジメチルと１.５mgのテリフルノミド、３７５mgのフマル酸ジメチルと２mgのテリフルノミド、３７５mgのフマル酸ジメチルと１.５mgのテリフルノミド、２５０mgのフマル酸ジメチルと１mgのテリフルノミド、および、３７５mgのフマル酸ジメチルと０.５mgのテリフルノミドを含む。さらに好ましい態様は、３７５mgのフマル酸ジメチルと０.５mg、１mg、１.５mg、２mgまたは２.５mgのテリフルノミドの組み合わせを含む。
【００５３】
第４の組成物は、１日２回使用を意図され、成分１) ６０mg１日２回〜２５０mg１日２回の用量範囲のフマル酸ジメチルおよび成分２) ０.５mg１日２回〜３mg１日２回の用量範囲のテリフルノミドならびに医薬製剤に必要である成分３)からなる。本発明のこの局面による特に好ましい組み合わせは、１５０mgのフマル酸ジメチルと２.５mgのテリフルノミドを含む。さらに好ましい組み合わせは、１２５mgのフマル酸ジメチルと５mgのテリフルノミド、１５０mgのフマル酸ジメチルと３mgのテリフルノミド、１２５mgのフマル酸ジメチルと２.５mgのテリフルノミド、１２５mgのフマル酸ジメチルと２mgのテリフルノミド、１２５mgのフマル酸ジメチルと１.５mgのテリフルノミド、１５０mgのフマル酸ジメチルと２mgのテリフルノミド、１５０mgのフマル酸ジメチルと１.５mgのテリフルノミド、１２５mgのフマル酸ジメチルと１mgのテリフルノミド、および、１５０mgのフマル酸ジメチルと０.５mgのテリフルノミドを含む。さらに好ましい態様は、１８０mgのフマル酸ジメチルと０.５mg、１mg、１.５mg、２mgまたは２.５mgのテリフルノミドの組み合わせを含む。
【００５４】
本発明に従って１日１回または２回使用を意図される本発明による組成物は、テリフルノミドが、生物学的同等量(テリフルノミド薬物動態によって測定したとき)の、そのプロドラッグであるレフルノミドの形態で存在するものを含む。テリフルノミドは、レフルノミドから、転位および開環によって形成される。
【化５】
2020037581.tif 000006
【００５５】
フィンゴリモドに関して、本発明による一つの好ましい組成物は、１日１回使用を意図し、成分１) ５００mg〜７５０mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび成分２) ０.０５mg〜０.０４５mgの用量範囲のフィンゴリモドならびに医薬製剤に必要である成分３)(添加物)からなる。本発明のこの局面による特に好ましい組み合わせは、６２５mgのフマル酸ジメチルと０.４mgのフィンゴリモドを含む。さらに好ましい組み合わせは、５００mgのフマル酸ジメチルと０.４mgのフィンゴリモド、５００mgのフマル酸ジメチルと０.３mgのフィンゴリモド、５００mgのフマル酸ジメチルと０.２mgのフィンゴリモド、５００mgのフマル酸ジメチルと０.１mgのフィンゴリモド、６２５mgのフマル酸ジメチルと０.３mgのフィンゴリモド、６２５mgのフマル酸ジメチルと０.２mgのフィンゴリモド、６２５mgのフマル酸ジメチルと０.１mgのフィンゴリモド、および、６２５mgのフマル酸ジメチルと０.０５mgのフィンゴリモドを含む。さらに好ましい態様は、７５０mgのフマル酸ジメチルと０.０５mg、０.１mg、０.２mg、０.３mg、０.４mg、０.４５mgのフィンゴリモドの組み合わせを含む。
【００５６】
本発明による他の好ましい組成物は、１日１回使用を意図し、成分１) １２５mg〜４６０mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび成分２) ０.０５mg〜０.４５mgの用量範囲のフィンゴリモドならびに医薬製剤に必要である成分３)(添加物)からなる。好ましくは、本発明のこの局面による組成物は、１日１回使用を意図され、成分１) １２５mg〜３７５mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび成分２) ０.０５mg〜０.０４５mgの用量範囲のフィンゴリモドならびに医薬製剤に必要である成分３)(添加物)からなる。本発明のこの局面による特に好ましい組み合わせは、３７５mgのフマル酸ジメチルと０.０５mg、０.１mg、０.２mg、０.３mg、０.４mg、０.４５mgのフィンゴリモドの組み合わせ、または、２５０mgのフマル酸ジメチルと０.０５mg、０.１mg、０.２mg、０.３mg、０.４mg、０.４５mgのフィンゴリモドの組み合わせ、または、１２５mgのフマル酸ジメチルと０.０５mg、０.１mg、０.２mg、０.３mg、０.４mg、０.４５mgのフィンゴリモドの組み合わせを含む。
【００５７】
また、他の好ましい組成物は、１日２回使用を意図され、成分１) ２５０mg１日２回〜３７５mg１日２回の用量範囲のフマル酸ジメチルおよび成分２) ０.０２５mg１日２回〜０.２mg１日２回の用量範囲のフィンゴリモドならびに医薬製剤に必要である成分３)からなる。本発明のこの局面による特に好ましい組み合わせは、３７５mgのフマル酸ジメチルと０.２mgのフィンゴリモドを含む。さらに好ましい組み合わせは、２５０mgのフマル酸ジメチルと０.１mgのフィンゴリモド、２５０mgのフマル酸ジメチルと０.３mgのフィンゴリモド、２５０mgのフマル酸ジメチルと０.４mgのフィンゴリモド、２５０mgのフマル酸ジメチルと０.４５mgのフィンゴリモド、３７５mgのフマル酸ジメチルと０.２mgのフィンゴリモド、３７５mgのフマル酸ジメチルと０.３mgのフィンゴリモドを含む。さらに好ましい態様は、３７５mgのフマル酸ジメチルと０.０５mg、０.１mg、０.２mg、０.３mg、０.４mg、０.４５mgのフィンゴリモドの組み合わせを含む。
【００５８】
第４の組成物は、１日２回使用を意図し、成分１) ６０mg１日２回〜２３０mg１日２回の用量範囲のフマル酸ジメチルおよび成分２) ０.０２５mg１日２回〜０.２mg１日２回の用量範囲のフィンゴリモドならびに医薬製剤に必要である成分３)からなる。本発明のこの局面による特に好ましい組み合わせは、１５０mgのフマル酸ジメチルと０.２mgのフィンゴリモドを含む。さらに好ましい組み合わせは、１２５mgのフマル酸ジメチルと０.２mgのフィンゴリモド、１５０mgのフマル酸ジメチルと０.３mgのフィンゴリモド、１２５mgのフマル酸ジメチルと０.３mgのフィンゴリモド、１２５mgのフマル酸ジメチルと０.１mgのフィンゴリモド、１２５mgのフマル酸ジメチルと０.０５mgのフィンゴリモド、１５０mgのフマル酸ジメチルと０.４mgのフィンゴリモド、１５０mgのフマル酸ジメチルと０.４５mgのフィンゴリモド、１２５mgのフマル酸ジメチルと０.４５mgのフィンゴリモドを含む。さらに好ましい態様は、１８０mgのフマル酸ジメチルと０.０２５mg１日２回〜０.２mgのフィンゴリモドの組み合わせを含む。
【００５９】
ラキニモドに関して、次の組成物が特に好ましい。本発明による一つの好ましい組成物は、１日１回使用を意図し、成分１) ５００mg〜７５０mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび成分２) ０.０５mg〜０.２５mgの用量範囲のラキニモドならびに医薬製剤に必要である成分３)(添加物)からなる。本発明のこの局面による特に好ましい組み合わせは、６２５mgのフマル酸ジメチルと０.２５mgのラキニモドを含む。さらに好ましい組み合わせは、５００mgのフマル酸ジメチルと０.２５mgのラキニモド、５００mgのフマル酸ジメチルと０.２mgのラキニモド、５００mgのフマル酸ジメチルと０.１５mgのラキニモド、５００mgのフマル酸ジメチルと０.１mgのラキニモド、６２５mgのフマル酸ジメチルと０.２mgのラキニモド、６２５mgのフマル酸ジメチルと０.１５mgのラキニモド、６２５mgのフマル酸ジメチルと０.１mgのラキニモド、および、６２５mgのフマル酸ジメチルと０.０５mgのラキニモドを含む。さらに好ましい態様は、７５０mgのフマル酸ジメチルと０.０５mg、０.１mg、０.１５mg、０.２mg、０.２５mgのラキニモドの組み合わせを含む。
【００６０】
本発明による他の好ましい組成物は、１日１回使用を意図し、成分１) １２５mg〜４６０mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび成分２) ０.０５mg〜０.２５mgの用量範囲のラキニモドならびに医薬製剤に必要である成分３)(添加物)からなる。好ましくは、本発明のこの局面による組成物は、１日１回使用を意図し、成分１) １２５mg〜３７５mgの用量範囲のフマル酸ジメチルおよび成分２) ０.０５mg〜０.２５mgの用量範囲のラキニモドならびに医薬製剤に必要である成分３)(添加物)からなる。本発明のこの局面による特に好ましい組み合わせは、３７５mgのフマル酸ジメチルと０.０５mg、０.１mg、０.１５mg、０.２mg、０.２５mgのラキニモドの組み合わせ、または、２５０mgのフマル酸ジメチルと０.０５mg、０.１mg、０.１５mg、０.２mg、０.２５mgのラキニモドの組み合わせ、または、１２５mgのフマル酸ジメチルと０.０５mg、０.１mg、０.１５mg、０.２mg、０.２５mgのラキニモドの組み合わせを含む。
【００６１】
また、他の好ましい組成物は、１日２回使用を意図し、成分１) ２５０mg１日２回〜３７５mg１日２回の用量範囲のフマル酸ジメチルおよび成分２) ０.０２５mg１日２回〜０.１２５mg１日２回の用量範囲のラキニモドならびに医薬製剤に必要である成分３)からなる。本発明のこの局面による特に好ましい組み合わせは、３７５mgのフマル酸ジメチルと０.１２５mgのラキニモドを含む。さらに好ましい組み合わせは、２５０mgのフマル酸ジメチルと０.１２５mgのラキニモド、２５０mgのフマル酸ジメチルと０.１mgのラキニモド、２５０mgのフマル酸ジメチルと０.０５mgのラキニモド、２５０mgのフマル酸ジメチルと０.０２５mgのラキニモド、３７５mgのフマル酸ジメチルと０.１mgのラキニモド、３７５mgのフマル酸ジメチルと０.０５mgのラキニモド、および、３７５mgのフマル酸ジメチルと０.０２５mgのラキニモドの組み合わせを含む。
【００６２】
また、他の組成物は、１日２回使用を意図し、成分１) ６０mg１日２回〜２３０mg１日２回の用量範囲のフマル酸ジメチルおよび成分２) ０.０２５mg１日２回〜０.１２５mg１日２回の用量範囲のラキニモドならびに医薬製剤に必要である成分３)からなる。本発明のこの局面による特に好ましい組み合わせは、１５０mgのフマル酸ジメチルと０.１２５mgのラキニモドを含む。さらに好ましい組み合わせは、１２５mgのフマル酸ジメチルと０.１２５mgのラキニモド、１２５mgのフマル酸ジメチルと０.１mgのラキニモド、１２５mgのフマル酸ジメチルと０.０５mgのラキニモド、１２５mgのフマル酸ジメチルと０.０２５mgのラキニモド、１５０mgのフマル酸ジメチルと０.１mgのラキニモド、１５０mgのフマル酸ジメチルと０.０５mgのラキニモド、１５０mgのフマル酸ジメチルと０.０２５mgのラキニモドを含む。
【００６３】
本発明の好ましい局面によって、テリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドは、単独で用いられたとき治療有効性が証明された用量より少ない用量で用いられる。従って、好ましい本発明の組み合わせ剤の治療効果は、従前はおそらく有効でないと考えられていた用量のテリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドによって提供される、予測されない相加効果によって生じる。フマル酸ジメチルは、患者の年間再発率および身体障害の進行で測定して、疾患修飾効果および疾患介入効果を誘発することが証明されている。テリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドと異なる(直交性)作用機序と、主に下痢、悪心、胃痛のような軽度の耐容性問題からなる副作用での証明された安全性の状況の組み合わせを鑑みて、フマル酸ジメチルは、テリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドとの組み合わせに理想的なパートナーである。大部分の医薬品は、Ｓ字型用量応答曲線またはベル型用量応答曲線を有する。テリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドなどの他の医薬品の添加は、それゆえに、統合した用量応答曲線を好ましい方法でシフトさせ、それゆえに、大きな臨床有効性および治療有効性があると予測される。
【００６４】
本発明のさらなる局面は、フマル酸ジメチルと、テリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドの本発明の組み合わせの１日１回または２回の経口投与に適した医薬製剤である。製剤は、任意の経口製剤であってよいが、好ましくは、錠剤またはペレット製剤、またはカプセル製剤、例えばゼラチンカプセル剤である。錠剤、ペレットまたはカプセル剤は、腸溶性コートされていても腸溶性コートされていなくてもよい。
【００６５】
本発明の特定の局面に従って、２種の活性成分が、各活性成分を異なる速度で放出するよう設計された経口製剤の異なる部分に存在する。
【００６６】
従って、この局面において、本発明はまた、フマル酸ジメチルと、テリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドを活性成分として含む、ＭＳに対して経口使用するための医薬組成物であって、フマル酸ジメチルが組成物の活性成分の持続性放出を提供する部分に含まれ、テリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドが、組成物の活性成分の急速放出を提供する部分に含まれる医薬組成物を提供する。
【００６７】
本発明の特定の態様において、フマル酸ジメチルは、錠剤の持続性放出マトリックス部分に含まれ、テリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドは、マトリックス部分を囲むコーティングに含まれる。特定の態様において、テリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドは、フマル酸ジメチルを包埋して囲む錠剤のマトリックス部分を囲む、外側の腸溶性コーティングに含まれる。他の態様において、テリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドは、コアと外側のコーティングの間の分離した水溶層または易水解層に含まれるか、または最も外側の層として含まれる。本発明による適当な錠剤は、乳糖(例えばtablettose)または微晶性セルロースを充填剤として、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースをマトリックス形成遅延剤として、および、ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として含んでよく、フィルムコートまたは腸溶性コートまたは薬物含有層でコートされてもよい。有用なコーティング剤は、アクリルポリマー、例えばEudragitシリーズ、例えばEudragit L30D、および、セルロースエステル、例えばヒプロメロースを含む。
【００６８】
本発明の錠剤の持続性放出マトリックス部分として提供するのに適した持続性放出マトリックス製剤は、WO 2010/079222 (この開示はその全体が本願明細書に組み込まれる。)に開示されている。当該持続性放出マトリックス製剤に、テリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドを含む、さらなる急速放出コーティングを施し得る。あるいは、テリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドは、WO 2010/079222の多くの実施例に提供された通りに、腸溶性コーティングに添加され得る。
【００６９】
従って、コートされた浸食性マトリックス錠剤は、本発明に従って、フマル酸ジメチルと、テリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドの組み合わせを製剤するために使用できる。あるいは、２種の活性成分を、それぞれの制御放出(ＣＲ)および即時放出(ＩＲ)マイクロ錠剤またはペレットに入れてもよく、次いでゼラチンカプセルまたはサシェに充填できる。当該態様において、フマル酸ジメチルは同様にＣＲマイクロ錠剤またはペレット内に存在し、一方、テリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモドは、ＩＲマイクロ錠剤またはペレット内に存在する。
【００７０】
ＤＭＦコア錠剤はまた、２層からなり、第１層は制御放出(ＣＲ)であり、第２層は即時放出(ＩＲ)であってよく、表は、ＣＲ層およびＩＲ層へのＤＭＦの選択された分布のための典型的な組成を示し、他のＤＭＦの分布も可能である。
【００７１】
記載された２層の錠剤コアは、本願の他の場所に記載されたＤＭＦ錠剤としてコートして、組み合わせ製品を得ることができる。
【表１】
2020037581.tif 000007
【実施例】
【００７２】
下記の実施例は、本発明の様々局面を説明するために提供し、決して本発明を限定するとして解釈されない。
【００７３】
実施例１〜３：提唱された相乗効果を証明するための臨床試験設計
臨床試験は、０〜５のベースライン総合障害度評価尺度(ＥＤＤＳ)を有し、無作為化前１２月間に少なくとも１回の再発があって先のＭＲＩスキャニングで多発性硬化症と一致する病変を示すか、または、無作為化前６月以内に行ったＭＲＩスキャンでＧｄＥ病変を示す、マクドナルド診断基準で診断された寛解再発型多発性硬化症患者を含む。無作為化前５０日以内に再発した患者または先の再発から安定化していない患者は除外する。１年以内にＴ細胞またはＴ受容体ワクチン接種、全身リンパ系放射線照射または治療用モノクローナル抗体処置で処置された患者、無作為化前１年以内にミトキサントロンまたはシクロホスファミドで処置された患者も除外した。同様に、無作為化前６月以内にシクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサートまたは血漿交感で処置された患者も除外する。同様に、胃腸の疾患、例えば十二指腸潰瘍、胃炎、または膵臓の疾患の既往歴を有する患者も除外する。リンパ球減少症の患者、白血球細胞数が低い患者、またはベースラインで＜６０ml/分のクレアチニンクリアランス計算値を有する患者も除外する。
【００７４】
本治験は、全ての関係する管轄当局及び全ての関係する倫理委員会によって承認される。本治験は、３種の活性処置群および１種のプラセボ群を試験する無作為化二重盲験ダブルダミープラセボ対照平行群設計である。
【００７５】
実施例１：
１.１：  単一調剤腸溶性コーティング錠の５００mgの持続性放出ＤＭＦおよび６mgの即時放出テリフルノミドからなる組み合わせ錠剤；
１.２  ：テリフルノミド６mg＋プラセボＤＭＦ腸溶性コーティング錠；
１.３：  ５００mg用量のＤＭＦ＋テリフルノミドプラセボ腸溶性コーティング錠；
１.４：  プラセボＤＭＦ＋プラセボテリフルノミド腸溶性コーティング錠。
【００７６】
実施例２：
２.１：  単一調剤腸溶性コーティング錠の５００mg持続性放出ＤＭＦおよび即時放出０.３mgフィンゴリモドからなる組み合わせ錠剤；
２.２：  フィンゴリモド０.３mg＋プラセボＤＭＦ腸溶性コーティング錠；
２.３：  ５００mg用量のＤＭＦ＋フィンゴリモドプラセボ腸溶性コーティング錠；
２.４：  プラセボＤＭＦ＋プラセボフィンゴリモド腸溶性コーティング錠。
【００７７】
実施例３：
３.１：  単一調剤腸溶性コーティング錠の５００mgの持続性放出ＤＭＦおよび０.２５mgの即時放出ラキニモドからなる組み合わせ錠剤；
３.２：  ラキニモド０.２５mg＋プラセボＤＭＦ腸溶性コーティング錠；
３.３：  ５００mg用量のＤＭＦ＋ラキニモドプラセボ腸溶性コーティング錠；
３.４：  プラセボＤＭＦ＋プラセボラキニモド腸溶性コーティング錠。
【００７８】
プラセボ群１.４、２.４および３.４はまた、１.１〜１.３、２.１〜２.３および３.１〜３.２の全活性薬群の感受性も示す。
【００７９】
主要エンドポイントは、造影後Ｔ１強調画像の新規ＧｄＥ病変の数および体積、ならびにＴ２強調拡大病変の数を用いたＭＲＩスキャンに基づく。二次エンドポイントは、月毎にモニターした再発回数およびベースラインから１２週間隔で評価するＥＤＳＳの数値ならびに脳萎縮である。安全性は、特に、白血球百分率、肝酵素値、消化管副作用および感染を厳密に追跡して行う。臨床検査は４週毎に行われ、一般的な安全性は、ＳＡＥおよびＡＥおよび神経学的検査および身体検査の報告によって評価される。主要エンドポイントの評価において、処置期間は主要エンドポイントを評価するために最初は２４週であり、その後活性処置群は無作為化処置を続け、プラセボ群の患者は持続性放出製剤中の５００mgのＤＭＦおよび腸溶性コーティング錠中のテリフルノミド、フィンゴリモドまたはラキニモドからなる活性組み合わせ錠剤を投与される盲検式投与を続ける活性処置群に移される盲検２４週追跡調査を行う。患者数は４００人であり、ＤＭＦ処置およびテリフルノミド、フィンゴリモドまたはラキニモドの何れかの処置による先に報告された平均ＭＲＩ病変減少データ(有意水準両側５％に基づき処置の検出力８０％で新規ＧｄＥ病変数の２０％減少と仮定する)に基づいて、群間を１：１：１：１で無作為化した。
【００８０】
全てのＭＲＩ評価を、熟練した１名の神経放射線科医が集中的に行う。全ての患者について最初の２４週完了後に、プラセボに対して各活性薬群を比較し、さらに組み合わせ錠剤処置群を各単独処置群と比較する中間解析が実施される。有意水準の調節なしで、適応設計および閉解析(closed analysis)を用いて解析を行う。
【００８１】
スクリーニングおよび無作為化後に治験に入った患者は、無作為化／ベースラインから２週目、４週目およびその後全試験期間にわたり４週毎と、処置終了後８週目の追跡調査を行う調査スケジュールに従う。群毎の薬物動態試験のための血漿サンプルを、試験スケジュールのベースライン、４週目、８週目、１２週目、２４週目、３６週目および４８週目にサンプリングする。
【００８２】
早期に離脱する患者には、治験医の判断で代替処置を提供する。独立した安全性データモニタリング委員会は、安全性データを月毎にモニターし、全てのＳＡＥおよび感染の可能性を検査し、スケジュール外臨床検査または安全性の理由における患者の早期中止を含む他の安全性測定を決定する。試験を、６〜８カ国の約５０〜６０箇所の施設で行う。
【００８３】
実施例４〜６：製剤例
フィルムコートを有する浸食性マトリックスコアを含む腸溶性コーティング錠を、本発明に従ってフマル酸ジメチルとテリフルノミド(実施例４)、フマル酸ジメチルとフィンゴリモド(実施例５)、および、フマル酸ジメチルとラキニモド(実施例６)の組み合わせを製剤するために使用する。
【００８４】
腸溶性コーティング錠は、テリフルノミド(実施例４)、フィンゴリモド(実施例５)およびラキニモド(実施例６)をそれぞれ有するフィルムコート、および、外側の薄い腸溶性コーティングによって覆われた、フマル酸ジメチルを有する浸食性マトリックスコアからなる。腸溶性コーティングは、小腸に到達したとき急速に溶解し、弱アルカリ性ｐＨ値の十二指腸で、テリフルノミド、フィンゴリモドおよびラキニモドをそれぞれ放出する。対照的に、浸食性マトリックスにより、フマル酸ジメチルは、数時間にわたって、持続性放出(制御放出)される。
【００８５】
１２５mg量のＤＭＦのための錠剤コアの組成を、下記の表に示す(実施例４、実施例５および実施例６の全てで同じ)。
【表２】
2020037581.tif 000008
【００８６】
次いで、これらの２７５mgのコアを、水と接触したとき急速に溶解するテリフルノミドまたはフィンゴリモドまたはラキニモド含有層が得られるように、例えば５mgのテリフルノミドまたは例えば０.３mgのフィンゴリモドまたは例えば０.２５mgのラキニモドを含む５重量％のＰＶＡ水溶液でコートする。
【００８７】
続いて、薄い腸溶性コーティングを、コートされたコアに適用する。該コーティングは、次の組成を有する：
【表３】
2020037581.tif 000009
* 固体含量を記載する(Eudragitは、３０％固体を含む懸濁液である)
** 理論上適用されたコーティング組成物、実際に適用されたコーティングは、約２重量％である。
【００８８】
フィルムコーティングに包埋された６０mg、１２５mg、１５０mg、２５０mg、３７５mgおよび５００mgのＤＭＦと１mg、１.５mg、２mg、２.５mg、３mg、４mg、５mgおよび６mgのテリフルノミドの組み合わせを含む持続性放出製剤を有する錠剤コアの種々の組み合わせを有するさらなる錠剤用量を適用する。フィンゴリモドに関して、次の組み合わせを調べる：フィルムコーティングに包埋された６０mg、１２５mg、１５０mg、２５０mg、３７５mgおよび５００mgのＤＭＦと０.０５mg、０.１mg、０.２mg、０.３mg、０.４mg、０.４５mgのフィンゴリモドの組み合わせを含む持続性放出製剤を有する錠剤コアの種々の組み合わせ。ラキニモドに関して、次の組み合わせを調べる：フィルムコーティングに包埋された６０mg、１２５mg、１５０mg、２５０mg、３７５mgおよび５００mgのＤＭＦと０.０２５mg、０.０５mg、０.１mg、０.２mg、０.２５mgのラキニモドの組み合わせを含む持続性放出製剤を有する錠剤コアの種々の組み合わせを適用する。
【００８９】
製造およびコーティング工程は、例えばWO 2010/079222の実施例２１および２２に記載された方法のような既知方法によって行う。
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月14日(2019.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の１および２の薬物；
１．フマル酸ジメチル、
２．テリフルノミドおよびフィンゴリモドから選択される１種の薬物、
を活性成分として含み、さらに１種以上の薬学的に許容される添加物を含む、多発性硬化症の処置に適した医薬組成物。
【請求項２】
５００mg〜７５０mgのフマル酸ジメチルおよび１mg〜６mgのテリフルノミドを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
６２５ｍｇのフマル酸ジメチルおよび５mgのテリフルノミドを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
５００mg〜７５０mgのフマル酸ジメチルおよび０.０５mg〜０.４５mgのフィンゴリモドを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
６２５ｍｇのフマル酸ジメチルおよび０．３mgのフィンゴリモドを含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１２５mg〜５００mgのフマル酸ジメチルおよび１mg〜６mgのテリフルノミドを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１２５mg〜４６０mgのフマル酸ジメチルおよび０.０５mg〜０.４５mgのフィンゴリモドを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
錠剤の形態である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
フマル酸ジメチルが前記錠剤の持続性放出マトリックス部分に含まれ、テリフルノミドおよびフィンゴリモドから選択される１種の薬物がそのマトリックス部分を囲むコーティングに含まれる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
テリフルノミドおよびフィンゴリモドから選択される１種の薬物が、前記錠剤のマトリックス部分を囲む外側の腸溶性コーティングに含まれる、請求項９に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月17日(2019.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の１および２の薬物；
１．フマル酸ジメチル、
２．テリフルノミドおよびフィンゴリモドから選択される１種の薬物、
を活性成分として含み、さらに１種以上の薬学的に許容される添加物を含む、多発性硬化症の処置に適した医薬組成物であって、一日一回の経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
５００mg〜７５０mgのフマル酸ジメチルおよび１mg〜６mgのテリフルノミドを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
６２５ｍｇのフマル酸ジメチルおよび５mgのテリフルノミドを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
５００mg〜７５０mgのフマル酸ジメチルおよび０.０５mg〜０.４５mgのフィンゴリモドを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
６２５ｍｇのフマル酸ジメチルおよび０．３mgのフィンゴリモドを含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１２５mg〜５００mgのフマル酸ジメチルおよび１mg〜６mgのテリフルノミドを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１２５mg〜４６０mgのフマル酸ジメチルおよび０.０５mg〜０.４５mgのフィンゴリモドを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
錠剤の形態である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
フマル酸ジメチルが前記錠剤の持続性放出マトリックス部分に含まれ、テリフルノミドおよびフィンゴリモドから選択される１種の薬物がそのマトリックス部分を囲むコーティングに含まれる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
テリフルノミドおよびフィンゴリモドから選択される１種の薬物が、前記錠剤のマトリックス部分を囲む外側の腸溶性コーティングに含まれる、請求項９に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2020037581000001.pdf