(57)【要約】      （修正有）【課題】多発性硬化症を治療又は予防するための化合物及び組成物の提供。【解決手段】具体的な化合物として下式で示すようなアミノアルコールのエステル化化合物。該化合物の医薬組成物は、経口投与、口腔投与、経直腸投与、局所投与、経皮投与、経粘膜投与、静脈内投与、非経口投与、シロップ剤又は注射のために配合されてよく、多発性硬化症及び乾癬の治療のために使用することができる。2020055837.tif 000051【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2020055837.tif 000035
式Ｉ
（式中、
Ｒ１はＮＵＬＬ、−ＣＨ３ＣＯ−、アセチル、Ｄ、Ｈ、ＣＤ３ＣＯ−、
【化２】
2020055837.tif 000036
【化３】
2020055837.tif 000037
又は
【化４】
2020055837.tif 000038
を表し、
Ｒ２は、
【化５】
2020055837.tif 000039
【化６】
2020055837.tif 000040
又は
【化７】
2020055837.tif 000041
を表す）。
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化８】
2020055837.tif 000042
式ＩＩ
（式中、
Ｒ１及びＲ３は各々独立してＨ、Ｄ、ＮＵＬＬ、
【化９】
2020055837.tif 000043
【化１０】
2020055837.tif 000044
又は
【化１１】
2020055837.tif 000045
を表し、
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＤ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＤ３ＣＯ、
【化１２】
2020055837.tif 000046
【化１３】
2020055837.tif 000047
又は
【化１４】
2020055837.tif 000048
を表す）。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項５】
基礎病因を治療するために、治療を必要とする患者に、経口投与、遅延放出若しくは徐
放、経粘膜投与、シロップ、局所投与、非経口投与、注射、皮下投与、経口溶液、直腸投
与、頬内投与、又は経皮投与によって有効量を投与するよう配合される、請求項３に記載
の医薬組成物。
【請求項６】
基礎病因を治療するために、治療を必要とする患者に、経口投与、遅延放出若しくは徐
放、経粘膜投与、シロップ、局所投与、非経口投与、注射、皮下投与、経口溶液、直腸投
与、頬内投与、又は経皮投与によって有効量を投与するよう配合される、請求項４に記載
の医薬組成物。
【請求項７】
神経変性疾患、多発性硬化症、乾癬、及び炎症性疾患の治療用に配合される、化合物及
び請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
神経変性疾患、多発性硬化症、乾癬、及び炎症性疾患の治療用に配合される、化合物及
び請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
式ＩＡの化合物を神経変性疾患、免疫介在性疾患、及び炎症性疾患の少なくとも１つに
罹患した患者に投与することを含む、神経変性疾患、免疫介在性疾患、及び炎症性疾患の
少なくとも１つを治療する方法。
【化１５】
2020055837.tif 000049
５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イルメチルフマル酸塩酸塩
式ＩＡ
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
基礎病因を治療するために、治療を必要とする患者に、経口投与、遅延放出、パッチ、
パッド、徐放、経粘膜投与、シロップ、局所投与、非経口投与、注射、皮下投与、経口溶
液、経直腸投与、頬内投与、又は経皮投与によって有効量を投与するよう配合される、請
求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
多発性硬化症、乾癬、及び炎症性疾患の治療用に配合される、化合物及び請求項１１に
記載の組成物。
【請求項１３】
式ＩＩＡの化合物を神経変性疾患、免疫介在性疾患、及び炎症性疾患の少なくとも１つ
に罹患した患者に投与することを含む、神経変性疾患、免疫介在性疾患、及び炎症性疾患
の少なくとも１つを治療する方法。
【化１６】
2020055837.tif 000050
Ｏ，Ｏ’−（３−（（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）オキシ）プロパン−
１，２−ジイル）ジメチルジフマレート
式ＩＩＡ
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
基礎病因を治療するために、治療を必要とする患者に、経口投与、遅延放出、パッチ、
パッド、徐放、経粘膜投与、シロップ、局所投与、非経口投与、注射、皮下投与、経口溶
液、経直腸投与、頬内投与、又は経皮投与によって有効量を投与するよう配合される、請
求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
多発性硬化症、乾癬、及び炎症性疾患の治療用に配合される、化合物及び請求項１５に
記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、その開示全体にあらゆる目的で依拠し、引用することにより本出願の一部を
なす、２０１４年１２月１日出願のインド仮特許出願第６０４１／ＣＨＥ／２０１４号の
利益を主張するものである。
【０００２】
本開示は概ね、多発性硬化症の治療のための化合物及び組成物に関する。より詳細には
、本発明は、薬学的に許容可能な用量の化合物、立体異性体、鏡像異性体、結晶、エステ
ル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物を用いた対象の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の炎症性自己免疫性脱髄性疾患である。一般に、
若年齢、最も多いのは若年成人年齢で免疫の攻撃を受ける。最も多い症状には、痺れ、視
覚障害、平衡感覚障害、脆弱、膀胱機能障害、及び心理的変化がある。疲労はＭＳの初期
、多くの場合最初の症状である。この疾患は、最長で３０年間一進一退を繰り返し得るが
、恐らく全症例の半数が確実に重度の身体障害及び早期死亡に進行する。
【０００４】
ＭＳは、若年成人における神経系障害の最もよく見られる原因である。脱髄病変は、こ
の疾患の組織病理学的な特徴である。ＭＲＩ（核磁気共鳴画像法）による脳の検査では、
このような「白質病変」を正確に検出することができる。ＭＲＩと、病変の規範となる組
織病理学的特徴にはかなり相関性があり、従来の機能評価に比べ、ＭＳの特徴的な病変を
ｉｎ  ｓｉｔｕにおいて検出するためのより感度の高いツールになりつつある。多発性硬
化症は、恐らく１つだけではない病因病理学的な物質（etiopathological entity）を含
み、かつ多因子病因論の影響下にある可能性が非常に高い複雑な疾患である。世界中のＭ
Ｓの患者数は１００万人と推定されており、米国でのその数は２５００００人〜３５００
００人である。一般的には、生命を脅かす疾患とはみなされていないが、米国では、この
疾患で毎年約３０００人が死亡している。
【０００５】
神経変性疾患の病因は、依然として不可解なものであるが、エネルギー代謝の欠失、興
奮毒性、及び酸化的障害におけるエビデンスがますます絶対的な（compelling）ものとな
っている。上記の機序の間に複雑な相互作用がある可能性がある。ミトコンドリアは、フ
リーラジカルの主な細胞内の供給源であり、ミトコンドリア内のカルシウム濃度の上昇に
よりフリーラジカルの産生が高まる。ミトコンドリアＤＮＡは、特に酸化ストレスに感受
性が高く、また年齢依存的な障害及び健常な加齢に伴う呼吸酵素活性の低下がエビデンス
としてある。ミトコンドリアＤＮＡが、神経変性疾患の発症の遅延及び年齢依存性に寄与
している可能性がある。筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、パーキン
ソン病、及びアルツハイマー病における高分子に対する酸化的障害が増大することがエビ
デンスとしてある。
【０００６】
炎症は、有害な刺激を排除又は中和し、また組織の完全性を回復させることを目的とし
た自己防御反応である。神経変性疾患では、炎症は、白血球の浸潤がない状態での、小膠
細胞により誘導される局所反応として生じる。末梢の炎症のように、神経炎症は有害な経
過をたどる可能性があり、現在では、多発性硬化症等の慢性神経変性疾患を含む多くの中
枢神経系障害の発症に寄与し得ることが広く受け入れられている。
【０００７】
急性の発症の管理は、多くの場合、疾患の基礎病因及び症状の対処に依拠する。現在、
多発性硬化症の発症及びその関連の合併症の進行を治療又は遅延させるための新たな組成
物を当該技術分野において必要としている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、多発性硬化症等の病態の作用を治療し、予防し、及び／又は改善するための
化合物、これらの化合物を含有する組成物、及びこれらを使用する方法を提供する。
【０００９】
本明細書において、本発明は、式Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を提供
する。本発明はまた、１つ又は複数の式Ｉの化合物又はその中間体と薬学的に許容可能な
担体、ビヒクル、又は希釈剤の１つ又は複数とを含む医薬組成物を提供する。これらの組
成物を、多発性硬化症及びその関連の合併症の治療に使用することができる。
【化１】
2020055837.tif 000002
式Ｉ
【００１０】
或る特定の実施の形態において、本発明は、式Ｉの化合物及び組成物又はその薬学的に
許容可能な塩に関する：
【化２】
2020055837.tif 000003
式Ｉ
（式中、
Ｒ１、Ｒ３は各々独立してＮＵＬＬ、−ＣＨ３ＣＯ−、アセチル、Ｄ、Ｈ、ＣＤ３ＣＯ−
、
【化３】
2020055837.tif 000004
【化４】
2020055837.tif 000005
又は
【化５】
2020055837.tif 000006
を表し、
Ｒ２、Ｒ４は各々独立して
【化６】
2020055837.tif 000007
又は
【化７】
2020055837.tif 000008
を表す）。
【００１１】
本明細書において、本発明はまた、式ＩＩ又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物
を提供する。本発明はまた、１つ又は複数の式ＩＩの化合物又はその中間体と薬学的に許
容可能な担体、ビヒクル、又は希釈剤の１つ又は複数とを含む医薬組成物を提供する。こ
れらの組成物を、多発性硬化症及びその関連の合併症の治療に使用することができる。
【化８】
2020055837.tif 000009
式ＩＩ
【００１２】
それに応じて、或る特定の実施の形態において、本発明は、式ＩＩの化合物及び組成物
又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【化９】
2020055837.tif 000010
式ＩＩ
（式中、
Ｒ１、Ｒ３は各々独立してＨ、Ｄ、ＮＵＬＬ、
【化１０】
2020055837.tif 000011
【化１１】
2020055837.tif 000012
又は
【化１２】
2020055837.tif 000013
を表し、
Ｒ２、Ｒ４は各々独立してＤ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＤ３ＣＯ、
【化１３】
2020055837.tif 000014
【化１４】
2020055837.tif 000015
又は
【化１５】
2020055837.tif 000016
を表す）。
【００１３】
例示的な実施の形態において、式Ｉの化合物の例として以下のものを挙げる。
【化１６】
2020055837.tif 000017
【００１４】
例示的な実施の形態において、式ＩＩの化合物の例として以下のものを挙げる。
【化１７】
2020055837.tif 000018
【００１５】
本明細書において、本出願はまた、本明細書に開示の医薬組成物のいずれかを含むキッ
トを提供する。キットは、多発性硬化症又はその関連の合併症の治療に使用するための説
明書を含むことができる。
【００１６】
本出願はまた、薬学的に許容可能な担体と本明細書に記載の組成物のいずれかとを含む
医薬組成物を開示する。いくつかの態様において、医薬組成物を、全身投与、経口投与、
徐放、非経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与用に配合する。
【００１７】
本明細書において、本出願は、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを更に提供す
る。キットは、多発性硬化症又はその関連の合併症の治療に使用するための説明書を更に
含むことができる。
【００１８】
本明細書に記載の組成物にはいくつかの使用方法がある。本出願は、例えば、多発性硬
化症又は、神経変性、神経機能不全、代謝の病態又は障害、メタボリックシンドローム、
慢性疾患又は障害；高インスリン血症、インスリン抵抗性、ブドウ糖不耐性、肝臓病系、
癌、呼吸器系、血液系、整形外科系、心血管系、腎臓、皮膚、腎臓病系、又は眼系合併症
により明らかとなるその関連の合併症に罹患した患者の治療方法を提供する。
【００１９】
実施形態の例を限定ではなく例示として添付の図面の図に示し、同様の参照符号は類似
の要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】式Ｉの１Ｈ−ＮＭＲの結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
本明細書において使用される以下の用語及び語句は、以下に記載の意味を有するものと
する。他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語
は、当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。
【００２２】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。本発明の化
合物は薬学的に許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される、
式Ｉ及び式ＩＩの酸のメチルエステル及びエチルエステル）で存在することもできる。本
発明の化合物を溶媒和、すなわち水和させることもできる。溶媒和は製造過程の間に行わ
れることができ、又はすなわち最初無水である式Ｉ又は式ＩＩの化合物の吸湿特性（水和
）の結果として生じ得る。
【００２３】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは配列又は原子間の空間配置が異なる
化合物を「異性体」と呼ぶ。原子間の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。
ジアステレオマーは鏡像異性体ではない、１つ又は複数のキラル中心で向かい合う立体構
造を有する立体異性体である。互いに重ね合わせることができない鏡像の、１つ又は複数
の不斉中心を担持する立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が不斉中心を含むと
き、例えば炭素原子を４つの異なる基と結合するのであれば、１組の鏡像異性体が可能と
なる。鏡像異性体は、その不斉中心（単数又は複数）の絶対的な立体構造を特徴とするこ
とができ、またカーン・インゴルド・プレローグのＲ及びＳ配列順位則により、又は分子
が偏光面で回転し、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）の異性体）
として表されることにより説明される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はそれらの
混合物としてのいずれかとして存在することができる。等しい割合の鏡像異性体を含有す
る混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２４】
本明細書において使用される場合「代謝の病態」という用語は、代謝の先天的な誤り（
又は遺伝的な代謝の病態）を指し、代謝の病態は１つ又は複数の代謝経路の欠失、特に酵
素の機能が影響を受け、かつ不十分であるか、又は完全に欠損しているかにより生じる遺
伝的障害である。代謝的病態に関連する疾患には、インスリン抵抗性、肝臓疾患、神経疾
患、精神疾患、血液疾患、呼吸器疾患、腎臓疾患、心血管疾患、癌疾患、筋骨格疾患、整
形外科疾患及び胃腸疾患が含まれる。
【００２５】
本明細書において使用される場合「多形」という用語は、当該技術分野において認めら
れており、所与の化合物の結晶構造の１つを指す。
【００２６】
「残基」は分子の一部を表す当該技術分野において認められている用語である。例えば
、チオクト酸の残基は、ジヒドロリポ酸、ビスノルリポ酸、テトラノルリポ酸、６，８−
ビスメチルメルカプト−オクタン酸、４，６−ビスメチルメルカプト−ヘキサン酸、２，
４−ビスメチルメルカプト−ブタン酸、４，６−ビスメチルメルカプト−ヘキサン酸とす
ることができる。
【００２７】
本明細書において使用される場合「非経口投与」及び「非経口により投与する」という
語句は、注射等の腸溶投与及び局所投与以外の投与方法を指し、静脈内、筋肉内、胸膜内
、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心内膜による、皮内、腹腔内、経気
管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、及び胸骨内（intrasternal）注
射及び注入が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２８】
本方法によって治療が行われる「患者」、「対象」、又は「宿主」は、ヒト又は非ヒト
動物、例えば霊長類、哺乳動物、及び脊椎動物のいずれかを意味し得る。
【００２９】
「薬学的に許容可能な」という語句は、当該技術分野において認められている。或る特
定の実施形態において、この用語は、組成物、ポリマー、及び他の物質及び／又は剤形を
含み、これらは、正当な医学的判断の範囲において、合理的なベネフィット／リスク比に
見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴うこと
なく、哺乳動物、ヒト、及び動物の組織に接触させての使用に適している。
【００３０】
「薬学的に許容可能な担体」という語句は、当該技術分野において認められており、体
内の一器官又は一部分から体内の別の器官又は一部分に任意の被検組成物を運び又は運搬
することに関与する、例えば薬学的に許容可能な物質、組成物、又はビヒクル、例えば液
体若しくは固体の充填剤、希釈剤、溶媒又は封入物質を含む。各担体は、被検組成物の他
の成分と相溶性があり、患者に有害でないという意味で、「許容可能」でなければならな
い。或る特定の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は非発熱性である。薬学的に
許容可能な担体として作用し得る物質のいくつかの例として、（１）糖、例えばラクトー
ス、グルコース、及びスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイ
モデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルナトリウムセル
ロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；（４）トラガント末；（５）麦芽；（
６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び坐剤ワックス；（９）油、例えば
ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油；（１
０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン
、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例え
ばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸
化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去
水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リ
ン酸緩衝液；及び（２１）医薬配合物に使用される他の非毒性相溶性物質が挙げられる。
【００３１】
本明細書において使用される場合「多形」という用語は、当該技術分野において認めら
れており、所与の化合物の結晶構造の１つを指す。
【００３２】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下において、本発明の治療活性物質に変
換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製する通常の方法は、生理
学的条件下において、加水分解して、所望の分子が現れるよう選択された部分を含むこと
である。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性により変換される。
【００３３】
「予防の又は治療の」処置という用語は、当該技術分野において認められており、宿主
に被検組成物の１つ又は複数を投与することを含む。望まない病態（例えば、宿主動物の
疾患又は他の望まない状態）が臨床的に表れる前に投与する場合、この処置は予防であり
、すなわち望まない病態の発症から宿主を保護し、一方、望まない病態が現れた後に投与
する場合、この処置は治療である（すなわち、既存の望まない病態又はその副作用を消失
、改善、又は安定化させることを目的とする）。
【００３４】
本明細書において使用される場合、「予測する」という用語は、多発性硬化症又は関連
する疾患等の病態又は障害を有する患者が、今後既定の時間枠（予測枠）内で異常又は合
併症及び／又は死亡（すなわち致死）となる確率を評価することを指す。致死は中枢神経
系又は合併症により生じ得る。予測枠は、対象が予測確率により上記合併症の１つ又は複
数を発症する期間である。予測枠は、本発明の方法により分析したときの対象の残りの生
存期間全体であり得る。しかしながら、好ましくは、該予測枠は、心血管系の合併症の発
生後（より好ましくかつ正確には、本発明の方法によって分析されるべきサンプルが取得
された後）１ヶ月、６ヶ月又は１年間、２年間、３年間、４年間、５年間若しくは１０年
間の間隔である。当業者によって理解されるように、そのような評価は、通例、分析され
るべき対象の１００％について正しいことを意図するものではない。しかしながら、上記
用語は、その評価が、分析されるべき対象の統計学的に有意な集団について有効であるこ
とを必要とする。或る集団が統計学的に有意であるかどうかは、様々なよく知られた統計
学的評価手法、例えば信頼区間の決定、ｐ値の決定、スチューデントのｔ検定、マンホイ
ットニー検定等を用いて、当業者によって難なく決定することができる。詳細は、Dowdy 
and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983に見出され
る。好ましい信頼区間は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少
なくとも９８％又は少なくとも９９％である。ｐ値は、好ましくは０．１、０．０５、０
．０１、０．００５又は０．０００１である。好ましくは、本発明によって予見される確
率は、上記予測が、所定のコホートの対象のうち少なくとも６０％、少なくとも７０％、
少なくとも８０％又は少なくとも９０％について正しくなることを見込んでいる。
【００３５】
「治療すること」という用語は、当該技術分野において認められており、疾患、障害、
及び／又は病態が予測され得るが、まだそのように診断はされていない動物の疾患、障害
、又は病態の発症を予防すること、疾患、障害、又は病態を阻害、例えばその進行を妨げ
ること、及び疾患、障害、又は病態を緩和、例えば疾患、障害、及び／又は病態の退行を
生じることを含む。疾患又は病態を治療することは、基礎病態生理系に影響を及ぼさない
場合であっても、特定の疾患又は病態の少なくとも１つの症状を改善すること、例えば作
用物質が病態の原因を治療しないとしても、かかる作用物質の投与によって対象の代謝性
の症状若しくは病態又は神経学的合併症の病態等の障害を治療することを含む。本明細書
において使用される「治療すること（treating）」、「治療する（treat）」、又は「治
療（treatment）」という用語は、治癒的、未然の（例えば予防の）、補助的、及び一次
的な治療を含む。
【００３６】
多発性硬化症に関連する病態は、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチン
トン病、筋萎縮性側索硬化症、加齢性神経変性関連疾患（aging related neurodegenerat
ion related diseases）等又は任意の他の医学的病態を含み、当該技術分野で良く理解さ
れており、組成物が投与されていない対象に対して、対象における医学的病態の頻度を減
らすか、又は該医学的病態の発症、症状を遅らせる組成物の投与を含む。
【００３７】
「治療有効量」という語句は、当該技術分野において認められている用語である。或る
特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的処置に適用可能な合理的なベネフィ
ット／リスク比にて或る程度の所望の効果が得られる、本明細書に開示の塩又は組成物の
量を指す。或る特定の実施形態において、この用語は、或る期間における医学的症状を排
除又は低減させるのに必要な又は十分な量を指す。有効量は、治療対象の疾患又は病態、
投与する特定の標的構築物、対象の大きさ、又は疾患若しくは病態の重症度等の因子に応
じて変化し得る。当業者であれば、過度の実験を必要とせずに特定の組成物の有効量を経
験的に決定することができる。
【００３８】
或る特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物を、上記組成物が予防の又
は治療の処置の一部として治療有効量を患者に送達するように配合する。患者に投与する
組成物の所望の量は、薬剤の吸収、不活性化、及び排泄率並びに被検組成物からの塩及び
組成物の送達率に左右される。なお、投与量の値も、軽減させる病態の重症度に伴い変化
し得る。任意の特定の対象において、特定の投与量の投薬計画は、個人の必要量及び組成
物を投与する者又は投与を監督する者の専門的な判断により経時的に調節するものとする
ことが更に理解される。通例、投薬は当業者に既知の技法を用いて決定される。
【００３９】
さらに、任意の特定の塩又は組成物の最適な濃度及び／又は数量すなわち量を、治療の
パラメータのばらつきを適合させるよう調節することができる。このような治療のパラメ
ータには、製剤が臨床的に使用される方法、例えば治療部位、患者の種類、例えばヒト又
は非ヒト、成人又は小児、及び疾患又は病態の性質が挙げられる。
【００４０】
或る特定の実施形態において、本明細書に挙げられた被検組成物の投与量を、治療用組
成物又は他の封入物質の血漿濃度を参照して決定することができる。例えば、最大血漿濃
度（Ｃｍａｘ）及び０時間から無限時間までの血漿濃度時間曲線下面積を使用することが
できる。
【００４１】
本明細書で使用される場合「溶媒和物」という用語は、溶媒和によって形成された化合
物（例えば、溶媒分子と溶質の分子又はイオンとの化合によって形成される化合物）を指
す。
【００４２】
医薬組成物又は他の物質に対して使用するとき、「徐放」という用語は、当該技術分野
において認められている。例えば、経時的に物質を放出する被検組成物は、物質の量全体
を生物学的に一度に利用することができるボーラス型の投与とは対照的に、徐放特性を示
すことができる。例えば、特定の実施形態において、血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液
等を含む体液と接触させると、薬学的に許容可能な賦形剤の１つ又は複数は、その中に組
み込まれる任意の物質、例えば治療の及び／又は生物学的に活性な塩及び／又は組成物を
同時に放出しながら、（ボーラスによる放出に比べ）持続して又は長時間かけて徐々に又
はゆっくりと分解（例えば、加水分解により）することができる。この放出により、治療
有効量の本明細書に開示の治療物質のいずれかを長時間送達することができる。
【００４３】
「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、及び「末梢に投与」という語句は当該
技術分野において認められており、被検組成物、治療物質又は他の物質を治療対象の疾患
部位から離れた部位に投与することを含む。治療対象の疾患に物質を投与することは、物
質が投与後全身に分散される場合であっても、中枢神経系へ直接ではなく、例えば患者の
系に入り、代謝等のプロセスが行われるような皮下投与により「局在」又は「局所」又は
「局所的」投与と呼ぶことができる。
【００４４】
「治療有効量」という語句は、当該技術分野において認められている用語である。或る
特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的処置に適用可能な合理的なベネフィ
ット／リスク比にて或る程度の所望の効果を得る、本明細書に開示の塩又は組成物の量を
指す。或る特定の実施形態において、この用語は、医学的症状を或る期間にわたり排除又
は低減させるのに必要な又は十分な量を指す。有効量は、治療対象の疾患又は病態、投与
する特定の標的構築物、対象の大きさ、又は疾患若しくは病態の重症度等の因子に応じて
変化し得る。当業者であれば、過度の実験を必要とせずに、特定の組成物の有効量を経験
的に決定することができる。
【００４５】
本開示はまた、本明細書に開示の組成物のプロドラッグ及び該プロドラッグの薬学的に
許容可能な塩を検討する。
【００４６】
本出願はまた、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を開示し、式Ｉ又は式ＩＩの
化合物の組成物を全身又は局所又は経口投与用に配合することができる。医薬組成物を経
口投与、経口溶液、注射、皮下投与、又は経皮投与用に配合することもできる。医薬組成
物は、薬学的に許容可能な安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び滑沢剤の
少なくとも１つを更に含むことができる。
【００４７】
多くの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物に開示の化合物及び組成物（式
Ｉ又は式ＩＩ）を組み込み、予防の又は治療の処置の一部として治療有効量の式Ｉ又は式
ＩＩの化合物又は組成物を患者に送達させるのに十分な量を送達する。式Ｉ又はその薬学
的に許容可能な塩の所望の濃度は、薬剤の吸収、不活性化、及び排泄率並びに被検組成物
からの塩及び組成物の送達率に左右される。なお、投与量の値も、軽減させる病態の重症
度に伴い変化し得る。任意の特定の対象において、特定の投与量の投薬計画は、個人の必
要量及び組成物を投与する者又は投与を監督する者の専門的な判断により経時的に調節す
るものとすることが更に理解される。通例、投薬は当業者に既知の技法を用いて決定され
る。
【００４８】
さらに、式Ｉ又は式ＩＩの任意の特定の化合物の最適な濃度及び／又は数量すなわち量
を、治療のパラメータのばらつきを適合させるよう調節することができる。このような治
療のパラメータには、製剤が臨床的に使用される方法、例えば治療部位、患者の種類、例
えばヒト又は非ヒト、成人又は小児、及び疾患又は病態の性質が挙げられる。
【００４９】
式Ｉ又は式ＩＩの任意の化合物の濃度及び／又は量を、動物、例えばラットにおける日
常的なスクリーニングにより、適切なアッセイを用いて目的の物質の濃度及び／又は量の
範囲をスクリーニングすることにより容易に同定することができる。既知の方法も、本明
細書に開示の治療用配合物の投与前及び投与後の局在組織濃度、塩又は組成物の拡散率、
及び局在血流量をアッセイするのに利用可能である。このような方法の１つにT. E. Robi
nson et al., 1991, microdialysis in the neurosciences, Techniques, volume 7, Cha
pter 1に総括されている微小透析がある。Robinsonにより総括されている方法を、以下の
ように簡単に適用することができる。被検動物内にｉｎ  ｓｉｔｕで微小透析ループを入
れる。透析液は、ループを通してポンプによって送られる。本明細書に開示のような式Ｉ
又は式ＩＩの化合物をループに近接して注射すると、放出された薬剤は局在組織濃度に比
例して透析物に回収される。塩又は組成物の拡散の進み具合を塩又は組成物の既知の濃度
を用いて好適な較正方法を用いることにより決定することができる。
【００５０】
或る特定の実施形態において、本明細書に挙げられる式Ｉ又は式ＩＩの被検化合物の投
与量は、治療組成物又は他の封入物質の血漿濃度を参照して決定することができる。例え
ば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び０時間から無限時間までの血漿濃度時間曲線下面積を
使用することができる。
【００５１】
概して、本出願に詳述された方法を実行する際の、式Ｉの化合物の有効な投与量は、単
回用量又は分割用量において約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、例え
ば単回用量又は分割用量において０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲
である。式Ｉの化合物を、例えば０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０
ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍ
ｇ／ｋｇ／日、又は４０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量にて投与することができる。式Ｉ又は
式ＩＩの化合物を、例えば１日当たり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、５ｍｇ〜８０ｍｇ、又
は１．０ｍｇ、９．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ
、１００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ未満の
用量にてヒト患者に投与することもできる。或る特定の実施形態において、本明細書に記
載の組成物を、同じ治療効果に必要な式Ｉ又は式ＩＩの化合物の９５％、９０％、８０％
、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満の量にて投与する
。
【００５２】
本明細書に記載の式Ｉ又は式ＩＩの化合物の有効量は、疾患、例えば、多発性硬化症又
は任意のその他の代謝性病態若しくは任意のその他の神経系合併症を阻害又は予防するこ
とができる上記塩又は組成物の１つの量を指す。
【００５３】
有効量は、合併症の危険のある患者における、インスリン抵抗性病態若しくはメタボリ
ックシンドローム及び／又は反応性酸化−ニトロ化種の増加及び／又は恒常性における異
常により生じる合併症の進行を阻害、治療、軽減、改善、中断、抑制、遅延、若しくは好
転させ、又はその重症度を低下させるのに十分となり得る。それゆえ、これらの方法は、
適宜、医学的な治療の（急性）及び／又は予防の（未然の）投与の両方を含む。投与され
る組成物の量及び時点は、当然ながら、治療が行われる対象、罹患の重症度、投与様式、
及び処方医の判断に左右される。したがって、患者間のばらつきがあるため、上記の投与
量はガイドラインであり、医師は、医師自身が患者に適切と考える治療を実現するために
薬剤の用量を決めることができる。所望の治療の程度を考慮すると、医師は患者の年齢、
既存の疾患の有無、及び他の疾患の有無等の種々の因子の均衡を保つようにしなければな
らない。
【００５４】
本出願により提供される組成物を、経口、局所、非経口、例えば静脈内、皮下、又は髄
内を含む種々の従来の投与経路により治療を必要とする対象に投与することができる。さ
らに、組成物を、経鼻により、直腸の坐剤として、又は「フラッシュ（flash：口中崩壊
）」配合物を用いて、すなわち、医薬を水なしで口中にて溶解させて投与することができ
る。さらに、組成物を、制御放出の剤形、部位特異的薬剤送達、経皮薬剤送達、パッチ（
能動的／受動的）介在性薬剤送達により、定位的注入により、又はナノ粒子において、治
療を必要とする対象に投与することができる。
【００５５】
組成物を、単独又は薬学的に許容可能な担体、ビヒクル、又は希釈剤と組み合わせて、
単回用量又は複数回用量において投与することができる。好適な医薬担体、ビヒクル、及
び希釈剤には、不活性の固形希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げら
れる。組成物と薬学的に許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤とを組み合わせることによ
って形成された医薬組成物は、ひいては錠剤、粉末、トローチ、シロップ、注射液等の種
々の剤形においての投与が容易である。これらの医薬組成物は、所望の場合、風味料、結
合剤、賦形剤等の追加の成分を含有することができる。したがって、経口投与において、
Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウム等の種々
の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、及び或る特定の複合ケイ酸塩等の種
々の崩壊物と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアカシア等の結合剤
とを合わせて使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、及びタルク等の潤沢剤は多くの場合、打錠用に有用である。類似の種類の固
形組成物を軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。
これに適した物質には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げ
られる。懸濁水溶液又はエリキシル剤が経口投与において望ましいとき、その中の必須活
性成分を、種々の甘味料又は風味剤、着色物質又は染料と組み合わせることができ、所望
の場合、乳化剤又は懸濁剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等の
希釈剤、及びそれらの組合せと合わせて組み合わせることができる。式Ｉ又は式ＩＩの化
合物はまた、製薬分野においてよく知られている経腸被覆を含む（enterically coated c
omprising）種々の賦形剤を構成することができる。
【００５６】
非経口投与において、組成物の溶液を、（例えば）ゴマ油又はピーナッツ油、水性プロ
ピレングリコール中で調製することができ、又は滅菌水溶液中で使用することができる。
必要な場合は、このような水溶液を好適に緩衝するものとし、十分な生理食塩水又はグル
コースで最初に希釈液が等張状態となる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮
下、及び腹腔内の投与に特に適している。これに関連して、使用する滅菌水性媒体は全て
、当業者に既知の標準的な技法により容易に利用可能である。
【００５７】
配合物、例えば錠剤は、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜
５００ｍｇ、又は３５０ｍｇ〜８００ｍｇ、例えば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、３
００ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇの本明細書に開示の式Ｉ又は式ＩＩの化
合物、例えば式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又は式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物の薬学的に許
容可能な塩を含有することができる。
【００５８】
概して、本明細書に記載の組成物を経口又は非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、
又は髄内）投与することができる。例えば患者が、経口投与が阻まれる胃腸障害に罹患し
ている場合、又は担当医が決定した通りの組織又は器官の表面に医薬を最も良好に塗布し
ようとする場合に局所投与を提示することもできる。例えば、標的組織又は器官に高用量
を必要とするときに局在投与を提示することもできる。頬内投与において、活性組成物は
、従来の様式において配合された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
【００５９】
投与される量は、多発性硬化症の特性；年齢、健康状態、及び体重を含む宿主に関する
特徴（type）；併用して治療中のものがあればその種類；処置頻度及び治療可能比に左右
される。
【００６０】
例として、投与される活性成分の投与量のレベルは、宿主体重の、静脈内では０．１ｍ
ｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、筋肉内では１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、経口で
は５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、経鼻滴下では５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／
ｋｇ、及びエアロゾルでは５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇである。
【００６１】
濃度で表す場合、活性成分は本発明の組成物に、真皮、経鼻、経咽頭、経気管支、膣内
、経直腸、又は眼内に対する局在使用において、組成物の約０．０１％  ｗ／ｗ〜約５０
％  ｗ／ｗの濃度、好ましくは組成物の約１％  ｗ／ｗ〜約２０％  ｗ／ｗ、及び非経口
使用において、組成物の約０．０５％  ｗ／ｖ〜約５０％  ｗ／ｖの濃度及び好ましくは
約５％  ｗ／ｖ〜約２０％  ｗ／ｖの濃度で存在することができる。
【００６２】
本発明の組成物を、ヒト及び動物への投与用として、好適な量の活性成分を含有する、
単位剤形、例えば錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液
、懸濁液の滅菌非腸管外溶液、及び経口溶液又は懸濁液等で与えることが好ましい。経口
投与において、固形又は流体単位剤形のいずれかを調製することができる。
【００６３】
粉剤は、活性成分を適切な細かさのサイズにまで粉砕し、そして同様に粉砕された希釈
剤と混合することによってかなり簡単に調製される。該希釈剤は、ラクトース又はデンプ
ン等の食用炭水化物材料であってよい。有利には、甘味剤又は糖と同様に、フレーバーオ
イルも存在する。
【００６４】
カプセル剤は、上に記載された混合粉末を調製し、そして形成されたゼラチン鞘中に充
填することによって製造される。有利には、充填作業への補助剤として、滑沢剤、例えば
タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が、充填作業の前に混合
粉末に添加される。
【００６５】
ソフトゼラチンカプセル剤は、活性成分と許容可能な植物油、軽流動ワセリン又はその
他の不活性油若しくはトリグリセリドとのスラリーの機械カプセル化によって調製される
。
【００６６】
錠剤は、混合粉末を調製し、造粒又はスラッギングを行い、滑沢剤を添加し、そして圧
縮して錠剤とすることによって製造される。該混合粉末は、適切に粉砕された活性成分を
、希釈剤又は基剤、例えばデンプン、ラクトース、カオリン、リン酸二カルシウム等と混
合することによって調製される。該混合粉末は、コーンシロップ、ゼラチン溶液、メチル
セルロース溶液又はアラビアゴム漿等の結合剤で湿潤させ、そしてスクリーンに押し通す
ことによって造粒することができる。造粒の１つの選択肢として、該混合粉末を、スラッ
ギングすることができる。すなわち打錠機を通過させ、そして得られた不完全に形成され
た錠剤を複数の破片（スラッグ）へと破砕することができる。該スラッグを、錠剤成形ダ
イに粘着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加
によって潤滑することができる。次いで、その潤滑された混合物が錠剤へと圧縮される。
【００６７】
有利には、錠剤には、シェラックのシーリングコート又は腸溶コート、糖及びメチルセ
ルロースのコーティング並びにカルナウバ蝋のポリッシュコーティングからなる保護コー
ティングを施すことができる。
【００６８】
経口投与のための流体単位剤形、例えばシロップ剤、エリキシル剤及び懸濁液剤での流
体単位剤形を調製することができ、その際、それぞれの茶匙量の組成物は、投与のために
予め決められた量の活性成分を含有する。水溶性形を、水性ビヒクル中に糖、フレーバー
剤及び保存剤と一緒に溶解させることで、シロップ剤を形成することができる。エリキシ
ル剤は、水性アルコールビヒクルを用いることによって適切な甘味料と一緒にフレーバー
剤を用いて調製される。懸濁液剤は、不溶性形から適切なビヒクルと一緒に懸濁剤、例え
ばアカシア、トラガカント、メチルセルロース等を用いて調製することができる。
【００６９】
非経口投与のために、流体単位剤形は、活性成分及び滅菌ビヒクル、好ましくは水を利
用することで調製される。活性成分は、使用される形態及び濃度に応じて、ビヒクル中に
懸濁されるか、又は溶解されるかのいずれであってもよい。液剤の調製にあたり、水溶性
活性成分を、注射用水中に溶解し、濾過滅菌してから、適切なバイアル又はアンプル中に
充填し、そして封止することができる。有利には、ビヒクル中に補助剤、例えば局所麻酔
、保存剤及び緩衝剤を溶解させることができる。非経口懸濁液剤は、活性成分が、ビヒク
ル中に溶解されるのではなく懸濁され、滅菌が濾過によって達成することができないこと
を除き実質的に同様にして調製される。活性成分は、エチレンオキシドにさらすことによ
って滅菌してから、滅菌ビヒクル中に懸濁することができる。有利には、活性成分の均一
な分布を促進するために、該組成物中には界面活性剤又は湿潤剤が含まれる。
【００７０】
経口投与及び非経口投与に加えて、経直腸経路及び経膣経路を利用することができる。
活性成分は、坐剤によって投与することができる。ほぼ体温に融点を有するビヒクル又は
易溶性のビヒクルを利用することができる。そのビヒクルとして、例えば、カカオ脂及び
様々なポリエチレングリコール（カーボワックス）を用いることができる。
【００７１】
鼻腔内滴下のために、流体単位剤形は、活性成分及び適切な医薬用ビヒクル、好ましく
は、精製水（P.F. water）を利用することで調製され、選ばれる投与が吸入である場合に
は、乾燥粉剤を配合することができる。
【００７２】
エアロゾルとして使用するために、活性成分を、加圧エアロゾル容器中に、ガス状噴射
剤又は液化噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパン等と
一緒に、必要に応じて又は所望であれば、通常の補助剤、例えば助溶媒及び湿潤剤と一緒
に詰めることができる。
【００７３】
明細書及び特許請求の範囲で使用される場合「単位剤形」という用語は、ヒト及び動物
の対象のための単位用量として適した物理的に別々の複数の単位であって、それぞれの単
位は、必要とされる医薬用希釈剤、担体又はビヒクルと共同して所望の治療効果をもたら
すように計算された活性材料の予め決められた量を含む単位を指す。本発明の新規の単位
剤形のための仕様は、本明細書に開示されるように（ａ）活性材料の特有の特性及び達成
されるべき具体的な治療効果、並びに（ｂ）そのような活性材料をヒトで治療に使用する
ための配合の技術分野に固有の制約によって決まり、それらに直接的に依存しており、こ
れらは本発明の特徴である。本発明による適切な単位剤形の例は、錠剤、カプセル剤、ト
ローチ剤、坐剤、粉末分包、ウェハ剤、カシェ剤、上記いずれかの茶匙量、食匙量、滴瓶
量、アンプル量、バイアル量、複数に隔離したもの、及び本明細書に記載されるその他の
形態である。
【００７４】
本発明の錠剤は、該錠剤と液体媒体、例えば溶解媒体、例えば胃腸液とが接触したとき
にそこから放出される１種又は複数種の薬学的に活性な作用物質を含有する。本明細書で
非ポリマー性の材料と関連して使用される「水溶性」とは、やや難溶から非常に可溶まで
を意味するものとし、すなわち、非ポリマー性の水溶性溶質１部を溶解するのに１００部
以下の水しか必要とされないことを意味するものとする。Remington, The Science and P
ractice of Pharmacy, pp 208〜209 (2000)を参照のこと。本明細書でポリマー性の材料
と関連して使用される「水溶性」とは、該ポリマーが水中で膨潤し、かつ分子レベルで分
散することができるか、又は水中に溶解され得ることを意味するものとする。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「調節放出性」という用語は、薬学的に活性な作用物質の
放出を任意の様式で変更する錠剤、マトリックス、粒子、コーティング、それらの部分又
は組成物に適用するものとする。調節放出性の種類には、制御放出性、持効性放出性、徐
放性、持続放出性、遅延放出性、パルス放出性、複効性等が含まれる。これらの種類の調
節放出性を達成するために適切な機構には、拡散、侵食、形状及び／又は不透過性バリア
による表面積制御又は当該技術分野で既知のその他の機構が含まれる。
【００７６】
本発明の一実施形態においては、第１の薬学的に活性な作用物質及び親水性ポリマーは
、本明細書において錠剤マトリックスとしても定義される薬学的に許容可能な担体を含有
する粉末と混合される。一実施形態においては、該粉末は、約５０ミクロン〜約５００ミ
クロン、例えば５０ミクロンから３００ミクロンの間の平均粒度を有する。このサイズ範
囲の粒子は、直接圧縮法のために特に有用である。一実施形態においては、粉末の複数の
成分は、例えば乾燥粉末として一緒に混和され、そして圧力をかける装置のダイキャビテ
ィ中に供給されて、錠剤コアが形成される。限定されるものではないが、通常の単一式又
は回転式の打錠機を含む任意の適切な圧縮装置を使用することができる。一実施形態にお
いては、錠剤コアは、回転式打錠機（例えば、Fette America Inc.（ニュージャージー州
ロッカウェイ）又はManesty Machines LTD（英国リバプール）から市販される打錠機）を
使用した圧縮によって形成することができる。一般的に、粉末の計量した容量は、回転式
打錠機のダイキャビティ（ここで、該粉末は、重力供給されるか、又はフィーダーから機
械的に供給される）中に充填され、そして該キャビティは、「ダイテーブル」の一部とし
て充填位置から圧縮位置へと回転する。圧縮位置で、該粉末は、上方のパンチと下方のパ
ンチとの間で圧縮され、次いで得られた錠剤コアは、ダイキャビティから下方のパンチに
よって押し出された後、定置式の「取出しバー」によってインジェクションシュートへと
導かれる。
【００７７】
本発明の一実施形態においては、錠剤コアは、水溶性のポリマー性結合剤及び含水ポリ
マーを実質的に含まない粉末からできた直接圧縮された錠剤コアであってよい。本明細書
で使用される場合に、「実質的に含まない」の意味することは、５％未満、例えば１％未
満、例えば０．１％未満、例えば完全に含まない（例えば０％）である。この組成は、加
工費用及び材料費用を最小限にし、錠剤コアの最適な物理的かつ化学的な安定性をもたら
すために有利である。一実施形態においては、該錠剤コアの密度は、約０．９ｇ／ｃｃよ
り大きい。
【００７８】
錠剤コアは、様々な異なる形状の１つを有してよい。例えば、錠剤コアは、多面体、例
えば立方体、ピラミッド形、プリズム形等として形作られていてよく、又はいくつかの非
平面を有する空間図形の形態、例えば円錐形、円錐台形、円柱形、球形、トーラス形等を
有してよい。或る特定の実施形態においては、錠剤コアは、１つ又は複数の主要面を有す
る。例えば、錠剤コアの表面は、一般的に、圧縮装置中の上方のパンチ面及び下方のパン
チ面との接触によって形成された上下の対向面を有する。そのような実施形態においては
、錠剤コアの表面は、一般的に、圧縮装置中のダイ壁との接触によって形成された上面と
下面との間に位置する「腹帯部（belly-band）」を更に含む。
【００７９】
上述したように、錠剤コアは、１つ又は複数の親水性ポリマーを含有する。好適な親水
性ポリマーには、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリ
アルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、クレイ、ゲル化デンプン、膨潤
性架橋ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な水
膨潤性セルロース誘導体の例として、カルボキシメチルナトリウムセルロース、架橋ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブ
チルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ
）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、並びにそれらの
混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適なポリアルキレングリコールの例と
して、ポリエチレングリコールが挙げられるが、それに限定されない。好適な熱可塑性ポ
リアルキレンオキシドの例として、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、それに限
定されない。好適なアクリルポリマーの例として、メタクリレートジビニルベンゼンカリ
ウムコポリマー、ポリメチルメタクリレート、高分子量架橋アクリル酸ホモポリマー及び
コポリマー、例えばNoveon Chemicalsの商品名ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）で市販されてい
るものが挙げられるが、これらに限定されない。好適な親水コロイドの例として、アルギ
ン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラジ
ーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ゲランガム、
マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、
アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウェラン、ラムザン、ズーグラン、メチ
ラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、こ
れらに限定されない。好適なクレイの例として、ベントナイト、カオリン、及びラポナイ
ト等のスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそ
れらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適なゲル化デンプンの例として
、酸加水分解性デンプン、膨潤性デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、及
びそれらの誘導体、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適
な膨潤性架橋ポリマーの例として、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天、及び架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定
されない。
【００８０】
一実施形態においては、胃腸液のような流体と接触したときに錠剤中に水を引き込むた
めに、浸透圧原（osmogen）が錠剤コア中に導入される。本明細書で使用される浸透圧原
は、コア全体に水を分配するために錠剤コア中に水を優先的に引き込む水溶性成分であり
、こうして該コア中に含まれる活性成分は放出され得る。一実施形態においては、浸透圧
原は、塩、例えば限定されるものではないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸
ナトリウム又はクエン酸カリウムである。
【００８１】
担体は、錠剤の配合物に好適な１つ又は複数の賦形剤を含有することができる。好適な
賦形剤の例として、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、放出調節賦形剤、
スーパー崩壊剤、抗酸化剤、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない
。
【００８２】
適切な充填剤には、限定されるものではないが、水溶性の圧縮性炭水化物、例えば糖類
（例えばデキストロース、スクロース、マルトース及びラクトース）、デンプン（例えば
コーンスターチ）、糖アルコール（例えばマンニトール、ソルビトール、マルチトール、
エリトリトール及びキシリトール）、デンプン加水分解物（例えばデキストリン及びマル
トデキストリン）、及び水不溶性の塑性変形する材料（例えば微結晶性セルロース又はそ
の他のセルロース誘導体）、並びにそれらの混合物が含まれる。適切な吸着剤（例えば液
状薬剤組成物を吸着するため）には、限定されるものではないが、水不溶性の吸着剤、例
えばリン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ケイ酸化微結晶性セルロース（例えば、
ＰＲＯＳＯＬＶの銘柄（PenWest Pharmaceuticals、ニューヨーク州パターソン）で流通
するもの）、アルミノメタケイ酸マグネシウム（例えばＮＥＵＳＩＬＩＮ（商標）の銘柄
（Fuji Chemical Industries (USA) Inc.、ニュージャージー州ロビンズビル）で流通す
るもの）、クレイ、シリカ、ベントナイト、ゼオライト、ケイ酸マグネシウム、ハイドロ
タルサイト、ビーガム及びそれらの混合物が含まれる。
【００８３】
好適な結合剤には、乾燥結合剤、例えばポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピル
メチルセルロース；湿潤結合剤、例えばアカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ロ
ーカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、ト
ラガカント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクト
マンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウェラン、ラムザン
、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリド
ン、セルロース系、スクロース、及びデンプン等の親水コロイドを含む水溶性ポリマー；
並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な崩壊剤には、デン
プングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロ
ース、デンプン、微結晶セルロース、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定
されない。
【００８４】
好適な滑沢剤には、長鎖脂肪酸及びそれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウム及び
ステアリン酸、タルク、グリセリド、蝋、並びにそれらの混合物が挙げられるが、それら
に限定されない。好適な滑剤には、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、それに限定
されない。好適な放出調節賦形剤には、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれ
らの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
放出調節賦形剤として使用される好適な不溶性食用物質には、水不溶性ポリマー及び低
温融解疎水性物質、それらのコポリマー、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これら
に限定されない。好適な水不溶性ポリマーの例として、エチルセルロース、ポリビニルア
ルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース、及びそれらの誘導体
、アクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリル酸コポリマー、それらのコポリマー、並びに
それらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。好適な低温融解疎水性物質には
、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、蝋、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに
限定されない。好適な脂肪の例として、水添植物油、例えばココアバター、水添パーム核
油、水添綿実油、水添ヒマワリ油、及び水添大豆油、遊離脂肪酸、及びそれらの塩、並び
にそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。好適な脂肪酸エステルの例と
して、スクロース、脂肪酸エステル、モノ、ジ、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリ
ル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸
グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、ＧｌｙｃｏＷａｘ−
９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グ
リセリド、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。好適なリン脂質
の例として、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルイノシトー
ル（phosphotidylinositol）、ホスファチジン酸、及びそれらの混合物が挙げられる。好
適な蝋の例として、カルナバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、シェラック蝋、微結晶蝋、
及びパラフィン蝋；脂肪含有混合物、例えばチョコレート及びそれらの混合物が挙げられ
るが、それらに限定されない。スーパー崩壊剤の例として、クロスカルメロースナトリウ
ム、デンプングリコール酸ナトリウム、及び架橋ポビドン（クロスポビドン）が挙げられ
るが、それらに限定されない。１つの実施形態において、錠剤コアは、最大約５重量％の
このようなスーパー崩壊剤を含有する。
【００８６】
抗酸化剤の例として、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチ
ルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、並
びにそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。防腐剤の例として、クエン
酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、及びソルビン酸、並びにそれらの混合物
が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８７】
本発明の浸透圧錠剤は、浸透圧コーティングを含む。浸透圧コーティングは、半透性で
あることにより、例えば活性成分を放出するために、例えばコーティング中の予め設けら
れた穴を通じて、又は半透膜のコーティング自体を通じて錠剤コア中に水を引き込むこと
を可能にするコーティングである。このように、浸透圧コーティングは、水と接触したと
きに完全に溶解しない。一実施形態においては、浸透圧コーティングは、水溶性成分、例
えば水と接触したときに水の更なる流入を促進することを助ける水溶性被膜形成剤を含有
する。本発明においては、該浸透圧コーティングは、吹き付け塗布によって適用される。
適切な吹き付け塗布法には、コーティングパンによる吹き付け塗布又は流動床法、例えば
ウルスターコーティング又はテキスト「The Theory and Practice of Industrial Pharma
cy」, Lachman, Leon他, 第3版に記載されるトップスプレー流動床コーティングが含まれ
る。浸透圧コーティングは、水、有機溶媒又はそれらの混合物を用いて調製した溶液を使
用して適用することができる。適切な有機溶媒には、限定されるものではないが、アセト
ン、イソプロパノール、塩化メチレン、ヘキサン、メタノール、エタノール及びそれらの
混合物が含まれる。一実施形態においては、ポリマー（複数の場合もある）が、コーティ
ング溶液中に溶解される。一実施形態においては、分散液を介して水不溶性ポリマーが適
用される場合又はエチルセルロース分散液を使用する場合には、ポリマー（複数の場合も
ある）が分散される。
【００８８】
浸透圧コーティングが半透膜として機能する（例えば、水又は溶媒をコア中に通過させ
るが、溶解された薬学的に活性な作用物質に対しては不透過性であり、それにより薬学的
に活性な作用物質は該コーティングを通して通過されない）一実施形態においては、被膜
形成剤は、水不溶性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマー、水溶性ポリマー及びそれらの組合せ
から選択される。一実施形態においては、該浸透圧コーティングは、水不溶性ポリマー及
び細孔形成材料を含む。適切な水不溶性ポリマーの例には、エチルセルロース、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘
導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー並びにそれらの組合せが含
まれる。一実施形態においては、水不溶性ポリマーは、酢酸セルロースである。一実施形
態においては、浸透圧コーティングは、約１０重量％から約１００重量％までの水不溶性
被膜形成剤を含む。
【００８９】
浸透圧コーティングの一実施形態においては、水不溶性ポリマーを水溶性被膜形成剤と
組み合わせることで、得られた半透膜中に細孔が生成される。適切な被膜形成剤の例には
、限定されるものではないが、水溶性ビニルポリマー、例えばポリビニルアルコール（Ｐ
ＶＡ）；水溶性高分子炭水化物、例えばヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシエチル
デンプン、プルラン、メチルエチルデンプン、カルボキシメチルデンプン、アルファ化デ
ンプン及び被膜形成性化工デンプン；水膨潤性セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロ
ピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチル
セルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシブチ
ルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）及び
ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＥＭＰＭＣ）；水溶性コポリ
マー、例えばメタクリル酸及びメタクリル酸エステルコポリマー、ポリビニルアルコール
及びポリエチレングリコールコポリマー、ポリエチレンオキシド及びポリビニルピロリド
ンコポリマー；並びにそれらの混合物が含まれる。
【００９０】
一実施形態においては、ｐＨ依存性ポリマーが、浸透圧コーティング中に導入される。
一実施形態においては、ｐＨ依存性ポリマーは、浸透圧コーティングの約１０重量％から
約５０重量％までの濃度で使用される。適切な被膜形成性ｐＨ依存性ポリマーには、限定
されるものではないが、腸溶性セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート及びセ
ルロースアセテートフタレート；天然樹脂、例えばシェラック及びゼイン；腸溶性アセテ
ート誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート
及びアセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート；及び腸溶性アクリレート誘導体、
例えばポリメタクリレート系ポリマー、例えばポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレー
ト）（１：２比）（Rohm Pharma GmbHからＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＳＴＭの商品名で市販され
ている）及びポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）（１：１比）（Rohm Pharma 
GmbHからＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＬＴＭの商品名で市販されている）；並びにそれらの組合せ
が含まれる。一実施形態においては、浸透圧コーティングは、少なくとも５ミクロン、例
えば約１０ミクロンから約２００ミクロンまで、例えば約２０ミクロンから約１５０ミク
ロンまで、例えば約３０ミクロンから約１５０ミクロンまでの平均厚さを有する。一実施
形態においては、浸透圧コーティングは、多孔性を含まない（例えば、細孔容積が、０．
０１ｇ／ｃｃの細孔径範囲にある浸透圧コーティング）。一実施形態においては、浸透圧
コーティングの平均細孔径は、約０．２ミクロン未満（例えば約０．１５ミクロン未満）
である。
【００９１】
一実施形態においては、浸透圧コーティングは、非薬学的に活性な作用物質（anpharma
ceutically active agent）を実質的に含まない。一実施形態においては、浸透圧コーテ
ィングは、即時放出コーティング中に含まれる薬学的に活性な作用物質とは異なる非薬学
的に活性な作用物質を含む。一実施形態においては、浸透圧コーティングは、可塑剤を含
む。一実施形態においては、該可塑剤は、即時放出コーティングの圧縮力に耐えるのに十
分な量でなければならない。適切な可塑剤には、限定されるものではないが、ポリエチレ
ングリコール；プロピレングリコール；グリセリン；ソルビトール；クエン酸トリエチル
；クエン酸トリブチル；セバシン酸ジブチル；植物油、例えばヒマシ油、グレープオイル
（grape oil）、オリーブ油及びゴマ油；界面活性剤、例えばポリソルベート、ラウリル
硫酸ナトリウム及びスルホコハク酸ジオクチルナトリウム；グリセロールの一酢酸エステ
ル；グリセロールの二酢酸エステル；グリセロールの三酢酸エステル；天然ガム；トリア
セチン；クエン酸アセチルトリブチル；シュウ酸ジエチル；リンゴ酸ジエチル；フマル酸
ジエチル；マロン酸ジエチル；フタル酸ジオクチル；コハク酸ジブチル；三酪酸グリセロ
ール；硬化ヒマシ油；脂肪酸、例えばラウリン酸；グリセリド、例えば同じ又は異なる脂
肪酸基、例えばステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸等で置換されていてよいモノ
グリセリド、ジグリセリド及び／又はトリグリセリド；並びにそれらの混合物が含まれる
。一実施形態においては、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
【００９２】
一実施形態においては、本発明の錠剤で使用される浸透圧コーティングの断面積の少な
くとも約５０％に層紋が入っており、例えば浸透圧コーティング部分の断面積の少なくと
も約８０％に層紋が入っている。本明細書で使用される場合、「層紋が入っている」とは
、層紋又は層を観察することができる任意の倍率及び採光条件下で観察した場合に、外観
及びコーティング部の内部構造に関して不均一であることを意味する。医薬品経口剤形の
圧縮された部分は層紋が入った領域を示さないが、吹き付け塗布された部分は層紋を示す
。例えば、浸透圧コーティング部分の断面には層紋が入っていて、その断面は、光学顕微
鏡又は走査型電子顕微鏡を利用して約５０倍〜約４００倍の倍率で観察した場合に屈折特
性に関して一様でない。特徴的な層紋は、（ａ）コーティング溶液の吹き付けによる塗布
に引き続き、（ｂ）回転するコーティングパン中で転動している錠剤床に温風乾燥を行う
ことからなる工程の複数回の繰り返しからなるため、コーティング材料の毎回適用したも
のを乾燥させることにより１層が形成されるにつれて多数のコーティング材料の層が堆積
される吹き付け塗布の過程を示している。一実施形態においては、個々の層紋が入った層
の厚さは、約１０ミクロン〜約１５ミクロンの範囲である。
【００９３】
或る特定の実施形態においては、浸透圧コーティングは、半透性（例えば複数の小さい
開口部を含む）であり、レーザー又は他の手段を介して追加の開口部を加える必要はない
。そのような一実施形態においては、該浸透圧コーティングの半透膜は、錠剤コア中の活
性成分を、膜を通じて０次放出又は１次放出の方式で放出することも可能にする。
【００９４】
１つの実施形態において、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロン、例えば
約５０ミクロン〜約２５００ミクロン；例えば、約２５０ミクロン〜約１０００ミクロン
の平均厚を有する。実施形態において、即時放出コーティングは通例、特定の層の重量及
び容量で測定するとして約０．９ｇ／ｃｃ超の密度で圧縮される。
【００９５】
１つの実施形態において、即時放出コーティングは、第１の部分及び第２の部分を含有
し、それらの部分の少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な作用物質を含有する。１つ
の実施形態において、それらの部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。１つの実施形態に
おいて、第１の部分は第１の薬学的に活性な作用物質を含み、第２の部分は第２の薬学的
に活性な作用物質を含む。
【００９６】
１つの実施形態において、第１の部分は第１の薬学的に活性な作用物質を含有し、第２
の部分は第２の薬学的に活性な作用物質を含有する。１つの実施形態において、それらの
部分の一方は、第３の薬学的に活性な作用物質を含有する。１つの実施形態において、そ
れらの部分の１つは錠剤コアに含有するものと同じ薬学的に活性な作用物質の第２の即時
放出部分を含有する。
【００９７】
１つの実施形態において、外側のコーティング部分を物質の乾燥混和物として調製した
後にコーティング済の錠剤コアに添加する。別の実施形態において、外側のコーティング
部分は、薬学的に活性な作用物質を含む乾燥顆粒物から構成される。
【００９８】
一実施形態においては、適切なフレーバー剤又は芳香剤が、外側コーティングに添加さ
れてよい。適切なフレーバー剤及び芳香剤の例には、限定されるものではないが、アルコ
ール類、エステル類、アルデヒド類及びラクトン類の混合物を含む刻まれた花、葉、皮若
しくは全果肉の蒸留物、溶媒抽出物又は低温圧搾物を含む精油；精油の希釈溶液又は果実
（例えばイチゴ、ラズベリー及び黒スグリ）の天然フレーバーに匹敵するように配合され
た合成化学物質の混合物のいずれかを含むエッセンス；醸造酒及び蒸留酒（例えばコニャ
ック、ウイスキー、ラム、ジン、シェリー、ポルト及びワイン）；タバコ、コーヒー、紅
茶、ココア及びミント；水洗いしこすり洗いした果実、例えばレモン、オレンジ及びライ
ムから絞った果汁を含む果実果汁；ミント；ショウガ；シナモン；カコエ（cacoe）／コ
コア；バニラ；リコリス；メントール；ユーカリ；アニスの実；ナッツ（例えばピーナッ
ツ、ココナッツ、ヘーゼルナッツ、栗、クルミ及びコーラナッツ）；アーモンド；レーズ
ンの人工フレーバー及び天然フレーバー；並びに例えばタバコ植物の一部（例えば治療用
ニコチンのレベルには有意には寄与しない量でのニコチアナ属）を含む粉末材料、細粉材
料又は植物材料の一部並びにそれらの混合物が含まれる。
【００９９】
上記の様々な薬物放出機序を有する配合物を、単一の単位又は複数の単位を含有する最
終剤形に組み合わせることができる。複数の単位の例として、多層錠剤、錠剤含有カプセ
ル、ビーズ、又は固形若しくは液体の形態の顆粒が挙げられる。通例の即時放出配合物と
して、圧縮錠剤、ゲル、薄膜、コーティング剤、液体、及び例えばゼラチンカプセルで封
入することができる粒子が挙げられる。コーティング処理、被覆処理、又は組込み処理し
た薬剤を調製する多くの方法が当該分野において知られている。
【０１００】
即時放出の投与量である剤形の単位、すなわち錠剤、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒、若
しくは粒子、又はコーティングされたコア剤形の外層は、治療有効量の活性物質及び従来
の医薬賦形剤を含有する。即時放出投与の単位はコーティングしてもしなくてもよく、ま
た遅延放出投与の単位（単数又は複数）を混合してもしなくてもよい（即時放出薬剤含有
顆粒、粒子、又はビーズ及び遅延放出薬剤含有顆粒又はビーズの封入混合物の場合）。即
時放出錠剤（例えばカプセル中に導入される）の好ましい１つの製造方法は、薬剤含有混
和物、例えば直接的な混和物の湿式造粒法又は乾式造粒法を使用して調製された顆粒の混
和物を圧縮することによるものである。即時放出錠剤は、圧縮ではなく、適切な水溶性滑
沢剤を含有する湿った材料から出発して成形することもできる。しかしながら、本明細書
に記載される好ましい錠剤は、成形ではなく圧縮を使用して製造される。即時放出薬剤含
有混和物を形成するための好ましい方法は、薬剤粒子を１種又は複数種の賦形剤、例えば
希釈剤（又は充填剤）、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤及び／又は着色剤と直接的に混合
することである。直接的な混和の１つの選択肢として、薬剤含有混和物は、湿式造粒法又
は乾式造粒法を使用することによって調製され得る。活性物質を含有するビーズを、多く
の従来法のいずれか１つによって、一般的には流体分散体から出発して調製することもで
きる。例えば、薬剤含有ビーズの典型的な調製方法は、活性物質と、通常の医薬品賦形剤
、例えば微結晶性セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、タ
ルク、金属ステアリン酸塩及び二酸化ケイ素とを混和することを包含する。その混合物は
、約２０メッシュ〜６０メッシュのサイズを有する糖球（例えば「ノンパレイユ（non-pa
reil）」）等のビーズコアをコーティングするために使用される。
【０１０１】
薬剤ビーズの調製のための選択的な手順は、表題の薬剤（title drug）と、１種又は複
数種の薬学的に許容可能な賦形剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、セルロース
、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び崩壊剤とを混和し、そ
の混和物を押出し、押出物を球形化し、乾燥させ、そして任意に該ビーズをコーティング
して、即時放出ビーズを形成することによるものである。
【０１０２】
持続放出配合物は一般に、例えば「Remington-The Science and Practice of Pharmacy
」(20th. Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000)に記載のように
拡散系又は浸透圧系として調製される。拡散系は通例、当該技術分野（the art）におい
て既知であり、報告されている２種類のデバイス、リザーバー及びマトリックスの１つか
らなる。マトリックスデバイスは一般に、ポリマー担体を錠剤形態にゆっくり溶解させな
がら薬剤を圧縮することにより調製される。マトリックス機構の製造で使用される３種の
主要な種類の材料は、不溶性プラスチック、親水性ポリマー及び脂肪化合物である。プラ
スチックマトリックスは、限定されるものではないが、メチルアクリレート−メチルメタ
クリレート、ポリ塩化ビニル及びポリエチレンを含む。親水性ポリマーには、限定される
ものではないが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（hydroxypropylmethylcellulose）、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム及びＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）９３４並びにポリエチレンオキシドが含まれる。
脂肪化合物には、限定されるものではないが、様々な蝋、例えばカルナウバ蝋及びトリス
テアリン酸グリセリルが含まれる。その一方で、持続放出配合物は、浸透圧系を使用して
調製することができ、又は剤形に半透性コーティングを適用することによって調製するこ
とができる。後者の場合に、所望な薬剤放出プロファイルは、低透過性コーティング材料
と高透過性コーティング材料とを適切な割合で組み合わせることによって実現することが
できる。
【０１０３】
いずれかの持続放出コアの表層に即時放出層を塗布する手段、つまりコーティング若し
くは圧縮方法を用いるか、又は持続放出ビーズ及び即時放出ビーズを含有するカプセル等
の複数の単位系において、即時放出部分を持続放出系に添加することができる。
【０１０４】
親水性ポリマーを含有する持続放出錠剤は、当該技術分野において通常知られている技
法によって、例えば直接圧縮法、湿式造粒法又は乾式造粒法によって調製される。これら
の配合物は、通常、ポリマー、希釈剤、結合剤及び滑沢剤並びに医薬品活性成分を混ぜ合
わせている。通常の希釈剤には、不活性粉末状物質、例えば様々な種類のデンプン、粉末
状セルロース、特に結晶性セルロース及び微結晶性セルロース、糖類、例えばフルクトー
ス、マンニトール及びスクロース、穀粉及び同様の可食粉末が含まれる。一般的な希釈剤
には、例えば様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カル
シウム又は硫酸カルシウム、無機塩、例えば塩化ナトリウム及び粉状糖が含まれる。粉末
状セルロース誘導体も有用である。一般的な錠剤結合剤には、デンプン、ゼラチン及び糖
類、例えばラクトース、フルクトース及びグルコース等の物質が含まれる。アカシア、ア
ルギン酸塩、メチルセルロース及びポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone）を含
む天然ガム及び合成ガムを使用することもできる。ポリエチレングリコール、親水性ポリ
マー、エチルセルロース及び蝋は、結合剤としても用いることができる。滑沢剤は、錠剤
配合において、錠剤及びパンチがダイ中でくっつかないようにするのに必要である。滑沢
剤は、タルク（talc）、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸及び水添植物油のような滑りやすい固体から選択される。
【０１０５】
蝋材料を含有する持続放出錠剤は、一般的に、当該技術分野で既知の方法を使用して、
例えば直接的な混和法、凝固法及び水性分散液法を使用して調製される。凝固法において
は、薬剤は、蝋材料と混合され、噴霧凝固若しくは凝固され、そして篩別及び加工が行わ
れる。
【０１０６】
遅延放出投与用の配合物を、胃部の酸環境においては不溶性であるが、小腸部の中性環
境においては可溶性であるポリマーの薄膜で固形剤形をコーティングすることによって作
製する。遅延放出投与の単位を、例えば選択したコーティング物質で薬剤又は薬剤含有組
成物をコーティングすることにより調製することができる。薬剤含有組成物は、カプセル
に組み込む錠剤、「コーティングされたコア」剤形の内部コアとして使用される錠剤、又
は錠剤若しくはカプセルのいずれかに組み込むための複数の薬剤含有ビーズ、粒子、若し
くは顆粒であってよい。好ましいコーティング材料には、生体内分解性の、漸次的加水分
解可能な、漸次的水溶性の、及び／又は酵素分解可能なポリマーが含まれ、それらは通常
の「腸溶性」ポリマーであってよい。腸溶性ポリマーは、当業者により理解されるように
、下部胃腸管のより高いｐＨ環境において可溶性となるか、又は該剤形が胃腸管を通過す
るにつれゆっくりと侵食され、その一方で、酵素分解可能なポリマーは、下部胃腸管、特
に結腸に存在する細菌性酵素によって分解される。遅延放出を起こすのに適したコーティ
ング材料には、限定されるものではないが、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、エチルセル
ロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテー
トトリメリテート及びカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸系ポリマー及
びコポリマー、好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアク
リレート、メチルメタクリレート及び／又はエチルメタクリレートから形成されるアクリ
ル酸系ポリマー及びコポリマー並びに商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）（Rohm Pharma; [
0086]ドイツ、ヴェスターシュタット）、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ３０Ｄ−５
５及びＬ１００−５５（ｐＨ５．５以上で可溶性）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）１，１０
０Ｄ（ｐＨ６．０以上で可溶性）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓ（より高いエステル化度
の結果としてｐＨ７．０以上で可溶性）、並びにＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＮＥ、ＲＬ及
びＲＳ（異なる程度の透過性及び膨張性を有する水不溶性ポリマー）として市販されてい
るその他のメタクリル酸系樹脂；ビニルポリマー及びコポリマー、例えばポリビニルピロ
リドン、ビニルアセテート、ビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸
コポリマー及びエチレン−ビニルアセテートコポリマー；酵素分解可能なポリマー、例え
ばアゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミラーゼ及びグアーガム；ゼイン及びシェラッ
クが含まれる。種々のコーティング材料の組合せを使用してもよい。様々なポリマーを使
用する多層コーティングが適用されてもよい。特定のコーティング材料のために好ましい
コーティングの重量は、様々なコーティング材料の種々の量を用いて調製された錠剤、ビ
ーズ及び顆粒についての個々の放出プロファイルを評価することによって、当業者により
簡単に決定することができる。それは、臨床研究からのみ決定することができる、所望の
放出特性を生ずる材料、方法及び適用形の組合せである。
【０１０７】
コーティング組成物は、通常の添加剤、例えば可塑剤、顔料、着色剤、安定化剤、滑剤
等を含んでよい。可塑剤は、通常は、コーティングの脆弱性を下げるために存在し、一般
的にポリマーの乾燥重量に対して約１０ｗｔ．％〜５０ｗｔ．％に相当することとなる。
一般的な可塑剤の例には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチ
ン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ク
エン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油及びア
セチル化モノグリセリドが含まれる。安定化剤は、好ましくは分散液中で粒子を安定化す
るために使用される。一般的な安定化剤は、非イオン性乳化剤、例えばソルビタンエステ
ル、ポリソルベート及びポリビニルピロリドンである。滑剤は、被膜形成及び乾燥の間の
くっつき作用を減らすために推奨され、一般的にコーティング溶液中のポリマー重量の約
２５ｗｔ．％〜１００ｗｔ．％に相当することとなる。１つの効果的な滑剤は、タルクで
ある。ステアリン酸マグネシウム及びモノステアリン酸グリセロール等のその他の滑剤を
使用することもできる。二酸化チタン等の顔料を使用することもできる。少量の消泡剤、
例えばシリコーン（例えばジメチコーン）を、コーティング組成物に添加することもでき
る。
【０１０８】
その一方で、遅延放出錠剤は、薬剤（the drug）を適切な材料、例えば親水性ポリマー
又は脂肪化合物のマトリックス内に分散させることによって配合することができる。適切
な親水性ポリマーには、限定されるものではないが、セルロース、セルロースエステル、
アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びビニルのポリ
マー若しくはコポリマー、又は上記のような酵素分解可能なポリマー若しくはコポリマー
が含まれる。これらの親水性ポリマーは、遅延放出性マトリックスを得るためには特に有
用である。マトリックス材料として使用するための脂肪化合物には、限定されるものでは
ないが、蝋（例えばカルナウバ蝋）及びトリステアリン酸グリセロールが含まれる。活性
成分を該マトリックス材料と混合したら、その混合物は錠剤へと圧縮され得る。
【０１０９】
パルス放出型剤形は、複数回投与プロファイルを模倣しているが反復投与せず、また通
例、従来の剤形として（例えば溶液又は即時型の薬剤を放出する従来の固形剤形として）
存在する薬剤に比べ少なくとも投与頻度を１／２に減少させることが可能な剤形である。
パルス放出プロファイルは、放出なし（時間差）又は低量を放出した後に迅速に薬剤を放
出する時間周期を特徴とする。
【０１１０】
それぞれの剤形は治療有効量の活性物質を含有する。１日２回の投与プロファイルを模
倣する剤形の１つの実施形態において、剤形中の活性物質の総量のおよそ３０ｗｔ．％〜
７０ｗｔ．％、好ましくは４０ｗｔ．％〜６０ｗｔ．％を第１のパルスで放出し、それに
対応して、剤形中の活性物質の総量のおよそ７０ｗｔ．％〜３．０ｗｔ．％、好ましくは
６０ｗｔ．％〜４０ｗｔ．％を第２のパルスで放出する。１日２回の投与プロファイルを
模倣する剤形において、第２のパルスは投与のおよそ３時間〜１４時間未満、より好まし
くはおよそ５時間〜１２時間後に放出されることが好ましい。
【０１１１】
１日３回の投与プロファイルを模擬した剤形のためには、該剤形中の活性物質の全量の
約２５ｗｔ．％〜４０ｗｔ．％が、第１のパルスで放出され、そして該剤形中の活性物質
の全量の約２５ｗｔ．％〜４０ｗｔ．％が、第２のパルスと第３のパルスとのそれぞれで
放出される。１日３回の投与プロファイルを模擬した剤形のためには、第２のパルスの放
出は、経口投与の、好ましくは約３時間〜１０時間の後に行われ、より好ましくは約４時
間〜９時間の後に行われる。第３のパルスの放出は、一般的に経口投与の約５時間〜約１
８時間の後である第２のパルスの約２時間〜約８時間の後に生じる。
【０１１２】
剤形は、少なくとも２つの薬剤含有投与単位を収容し、それぞれの投与単位が１つ又は
複数の圧縮錠剤を含む閉じたカプセル剤であってよく、又は複数のビーズ、顆粒若しくは
粒子を含んでよいが、それぞれの投与単位は、異なる薬剤放出プロファイルを有するもの
とする。即時放出投与の単位は、経口投与の実質的に直後に薬剤を放出し、こうして第１
の用量がもたらされる。遅延放出投与の単位は、経口投与の約３時間〜１４時間の後に薬
剤を放出し、こうして第２の用量がもたらされる。最後に、任意の第２の遅延放出投与の
単位は、一般的に経口投与の５時間〜１８時間の後である第２の用量の放出の約２時間〜
８時間の後に薬剤を放出する。
【０１１３】
別の剤形は、薬剤を含有する即時放出投与の単位、遅延放出投与の単位、及び任意の第
２の遅延放出投与の単位を有する圧縮錠剤又はカプセルを含有する。この剤形では、即時
放出投与の単位は、第１の投薬となる、実質的に経口投与直後に薬剤を放出する複数のビ
ーズ、顆粒、粒子を含有する。遅延放出投与の単位は複数のコーティングしたビーズ又は
顆粒を含有し、第２の投薬となる、経口投与のおよそ３時間〜１４時間後に薬剤を放出す
る。
【０１１４】
任意の第２の遅延放出投与の単位は、一般的に経口投与の５時間〜１８時間の後である
第１の遅延放出用量の投与の約２時間〜８時間の後に薬剤を放出するコーティングされた
ビーズ又は顆粒を含有する。遅延放出投与の単位におけるビーズ又は顆粒）は、生体内分
解性のポリマー材料でコーティングされる。このコーティングは、薬剤が適切な時間まで
放出されないようにする、すなわち、遅延放出投与の単位については、経口投与の約３時
間〜１４時間未満の後まで薬剤が放出されないようにし、かつ任意の第２の遅延放出投与
の単位については、経口投与の少なくとも５時間〜約１８時間後まで薬剤が放出されない
ようにする。この剤形においては、複数の成分が錠剤に混ぜられていてよく、又は成層さ
れて積層錠剤が形成されてもよい。
【０１１５】
もう１つの剤形は、薬剤含有の即時放出投与の単位、遅延放出投与の単位及び任意の第
２の遅延放出投与の単位を有する錠剤であって、該即時放出投与の単位が、経口投与の実
質的に直後に薬剤を放出する外側層を含む錠剤である。しかしながら、残りの遅延放出投
与量（複数の場合もある）の配置は、該剤形が１日２回の投与又は１日３回の投与のどち
らを模擬するように設計されるかに依存している。
【０１１６】
１日２回の投与を模擬した剤形においては、遅延放出性投与の単位は、生体内分解性の
ポリマー材料でコーティングされた内側コアを含む。そのコーティングは、薬剤の放出が
、経口投与の約３時間〜１４時間未満の後に生ずるように適用される。この剤形では、外
側層は、内側コアを完全に取り囲んでいる。１日３回の投与を模擬した剤形においては、
（第１の）遅延放出用量は、経口投与の約３時間〜１４時間未満の後に薬剤を放出する内
層を含む。この内層は、外側層によって取り囲まれている。第２の遅延放出投与の単位は
、一般的に、経口投与の少なくとも５時間〜約１８時間の後に薬剤を放出する内側コアを
含む。したがって、この錠剤の層は（外面から出発して）、外側層、内層及び内側コアを
含む。内側コアは、遅延放出性のビーズ又は顆粒を含む。さらに、内層は、生体内分解性
のポリマー材料でコーティングされた薬剤を含む。その一方で、１日３回の投与を模擬し
たこの特定の剤形において、遅延放出投与の単位及び第２の遅延放出投与の単位の両方は
、内側層によって取り囲まれている。この内側層は、活性物質を含まない。したがって、
この錠剤の層は（外面から出発して）、外側層、内側層及び複数の遅延放出投与単位の混
合物を含む。第１の遅延放出パルスは、内側層が実質的に侵食されたら生じ、それにより
複数の遅延放出投与単位の混合物が放出される。その内側層が、適切な時間にわたって、
例えば約３時間から１０時間まででこの用量に到達させなかったので、（第１の）遅延放
出投与の単位に相当する用量は即時放出される。しかしながら、第２の遅延放出用量は、
経口投与後の少なくとも５時間〜約１８時間にわたって実際に遅延放出するように配合さ
れる。
【０１１７】
１日２回の投与を模擬した配合物に関しては、遅延放出用量が、経口投与の約３時間か
ら１４時間後までに放出されることが好ましく、経口投与の約５時間から１２時間後まで
に放出されることがより好ましい。１日３回の投与を模擬した配合物に関しては、（第１
の）遅延放出用量が、経口投与の約３時間から１０時間後までに放出されることが好まし
く、経口投与の４時間から９時間後までに放出されることが好ましい。第３の用量を含有
する剤形に関しては、第３の用量（すなわち第２の遅延放出用量）は、経口投与の少なく
とも５時間〜約１８時間後に放出される。
【０１１８】
更なるもう１つの実施形態においては、コアがコーティングされた型の送達系を含む剤
形であって、外側層が活性物質を含有する即時放出投与の単位を含むため、該層中の活性
物質が経口投与後に即時放出され、該層の下にコアを取り囲む中間層を含み、かつ即時放
出性のビーズ又は顆粒及び遅延放出性のビーズ又は顆粒を含有するコアを含み、第２の用
量が、該即時放出性のビーズ又は顆粒によってもたらされ、かつ第３の用量が、該遅延放
出性のビーズ又は顆粒によってもたらされる剤形が提供される。
【０１１９】
経皮（例えば局所）投与において、希釈された滅菌の水溶液又は部分的に水溶液（通常
約０．１％〜５％の濃度）、又は上記非経口溶液に類似のものを調製することができる。
【０１２０】
或る特定の量の、１つ又は複数の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又は他の活性物質を含む
種々の医薬組成物を調製する方法が当業者に知られており、又は本開示に照らして明らか
となる。医薬組成物を調製する方法の例として、Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)を参照されたい。
【０１２１】
さらに、或る特定の実施形態において、本出願の被検組成物を凍結乾燥させ、又は該組
成物に噴霧乾燥等の別の適当な乾燥技法を行うことができる。被検組成物を１回投与する
ことができ、又は複数の少量の用量に分け、組成物の放出の割合及び所望の投与量に一部
応じて種々の時間間隔にて投与することができる。
【０１２２】
本明細書に挙げる方法に有用な配合物には、経口、経鼻、局所（頬内及び舌下を含む）
、経直腸、膣内、エアロゾル、及び／又は非経口の投与に適したものが挙げられる。配合
物は、便宜上単位剤形で与えられ、製薬分野において既知の任意の方法により調製するこ
とができる。担体物質と組み合わせて単回用量とすることができる被検組成物の量は、治
療を行う対象及び特定の投与様式に応じて変化させることができる。
【０１２３】
これらの配合物又は組成物を調製する方法は、被検組成物と担体及び場合により、１つ
又は複数の補助成分とを会合させる工程を含む。一般に、配合物は、被検組成物と液状担
体とを均一及び密接に会合させ、又は固体担体を微粉化し、又はその両方によって調製し
、必要な場合は生成物を成形する。
【０１２４】
本明細書に記載の式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、吸入用又はエアロゾル用の配合物で投与
することができる。吸入剤用又はエアロゾル用の配合物は、１つ又は複数の作用物質、例
えば吸入療法に有用なアジュバント、診断薬、造影剤、又は治療物質を含むことができる
。最終のエアロゾル用配合物は、例えば配合物の総重量に対して０．００５％  ｗ／ｗ〜
９０％  ｗ／ｗ、例えば０．００５％  ｗ／ｗ〜５０％  ｗ／ｗ、０．００５％  ｗ／ｗ
〜５％  ｗ／ｗ、又は０．０１％  ｗ／ｗ〜１．０％  ｗ／ｗの医薬を含有することがで
きる。
【０１２５】
本明細書における配合物は、成層圏オゾンの分解を引き起こし得る成分を含まないこと
が望ましいが、必ずしもそれが必要というわけではない。特に、該配合物は、クロロフル
オロカーボン、例えばＣＣｌ３Ｆ、ＣＣｌ２Ｆ２及びＣＦ３ＣＣｌ３を実質的に含まない
ことが望ましい。オゾン破壊剤に関して使用される場合に、「実質的に含まない」とは、
噴射剤系に対して１％  ｗ／ｗ未満を意味し、特に０．５％未満、例えば０．１％以下を
意味する。
【０１２６】
噴射剤は、任意に該噴射剤より高い極性及び／又はより高い沸点を有する補助剤を含有
してもよい。使用することができる極性の補助剤には、（例えばＣ２〜６）脂肪族アルコ
ール及びポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール及びプロピレングリコールが
含まれる。一般的に、僅か少量の極性の補助剤（例えば０．０５％  ｗ／ｗ〜３．０％  
ｗ／ｗ）が、分散液の安定性を改善するために必要とされ得る。５％  ｗ／ｗの過剰量の
使用は、医薬を溶解する傾向があり得る。本明細書に記載される配合物は、１％  ｗ／ｗ
未満の、例えば約０．１％  ｗ／ｗの極性の補助剤を含有してよい。しかしながら、該配
合物は、極性の補助剤、例えばエタノールを実質的に含まなくてよい。適切な揮発性の補
助剤には、飽和炭化水素、例えばプロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタン及びイソ
ペンタン並びにアルキルエーテル、例えばジメチルエーテルが含まれる。一般的に、噴射
剤の５０％  ｗ／ｗまでは、揮発性の補助剤を含んでよく、例えば１％  ｗ／ｗ〜３０％
ｗ／ｗの揮発性の飽和Ｃ１〜Ｃ６炭化水素を含んでよい。
【０１２７】
任意に、エアロゾル配合物は、１種又は複数種の界面活性剤を更に含んでよい。該界面
活性剤は、吸入による投与に際して生理学的に許容可能でなければならない。この範疇の
中で、Ｌ−α−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジル
コリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエー
ト、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート
、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリ
オキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリ
ルポリオキシエチレン（４）エーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンとのブロック
コポリマー、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリ
ルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエー
ト、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレート、セチルアルコール、ス
テアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、セチルピリジニウムクロリド、ベ
ンザルコニウムクロリド、オリーブ油、グリセリルモノラウレート、トウモロコシ油、綿
実油及びヒマワリ種子油等の界面活性剤が含まれる。適切な界面活性剤には、レシチン、
オレイン酸及びソルビタントリオレエートが含まれる。
【０１２８】
眼科用配合物、眼軟膏、粉剤、液剤等も、本明細書の開示の範囲内と考えられる。
【０１２９】
非経口投与のために適した本明細書に開示される或る特定の医薬組成物は、１種又は複
数種の主題組成物と組み合わせて、１種又は複数種の薬学的に許容可能な滅菌の、等張性
の、水性又は非水溶性の溶液、分散液、懸濁液若しくは乳濁液、又は使用直前に再構成す
ることで滅菌の注射可能な溶液若しくは分散液とすることができる滅菌粉末を含み、上記
医薬組成物は酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、意図される受給者の血液又は懸濁剤若しくは
増粘剤と等張性の配合物にする溶質を含有し得る。
【０１３０】
医薬品組成物で使用することができる適切な水性及び非水性の担体の例には、水、エタ
ノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等）及びそれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油並びに注射可能な有機エ
ステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンのような
コーティング材料を使用することによって、分散液の場合に必要とされる粒度を維持する
ことによって、また界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０１３１】
経口投与のために適した配合物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（
フレーバー付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントを使用して
）、粉剤、顆粒剤の形で、又は水性若しくは非水性の液体中の液剤若しくは懸濁液剤とし
て、又は水中油若しくは油中水の液状乳濁液剤として、又はエリキシル剤若しくはシロッ
プ剤として、又は香錠（不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及
びアカシアを使用して）として存在してよく、それぞれは、予め決められた量の主題組成
物を活性成分として含有する。主題組成物は、巨丸剤、舐剤又はペースト剤として投与す
ることもできる。
【０１３２】
経口投与のための固形剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒等）において
、被検組成物を、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び／又は以下のいずれかと混
合する：（１）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコー
ス、マンニトール、及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロー
ス、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシア
等；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば粉寒天、炭酸カルシウム
、ジャガイモデンプン、又はタピオカデンプン、アルギン酸、或る特定のケイ酸塩、及び
炭酸ナトリウム；（５）難溶剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級ア
ンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばアセチルアルコール及びモノステアリン酸グリ
セロール等；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例
えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコ
ール固体、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤。カプ
セル、錠剤、及び丸剤の場合において、医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。同様
の種類の固形組成物を、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコール等を
用いた軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤としても使用することができる。
【０１３３】
錠剤は、圧縮又は成形によって、任意に１種又は複数種の補助成分を用いて製造するこ
とができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウ
ム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面改質剤又は分散剤を使用して
調製され得る。成形錠剤は、適切な装置中で、不活性液状希釈剤で湿らせた主題組成物の
混合物を成形することによって製造され得る。錠剤、及びその他の固形剤形、例えば糖剤
、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、任意に、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コー
ティング及び医薬品配合の技術分野でよく知られたその他のコーティングで印を付けるか
又は調製することができる。
【０１３４】
１９世紀後半から錠剤の使用が普及し、大部分の医薬品剤形は錠剤として市場に出回っ
ている。剤形として錠剤が人気があることの主な理由は、単純であること、低コスト、及
び生産速度である。その他の理由には、薬剤製品の安定性、包装、輸送及び投薬の利便性
が含まれる。患者又は顧客に対して、錠剤は、投与の利便性、正確な投与の容易性、小型
であること、携帯性、味覚の無刺激性、投与の容易性及び洗練された特徴的な外観を提供
する。
【０１３５】
錠剤は、素のままであっても、フィルムコートされても、若しくは糖衣が施されても、
分割されていても、エンボス加工されても、層状であっても、又は徐放性であってもよい
。それらの錠剤は、様々なサイズ、形状及び色で製造されてよい。錠剤は、飲み込まれて
も、咀嚼されても、又は口腔内若しくは舌下で溶かされてもよい。それらの錠剤は、局在
又は局所適用のために水中に溶解されてよい。滅菌錠剤は、通常は、非経口溶液のため、
及び皮下埋め込みのために使用される。
【０１３６】
活性成分又は治療用成分に加えて、錠剤は、賦形剤として知られている多くの不活性材
料を含有してよい。それらの材料は、最終錠剤において担う役割に応じて分類することが
できる。主たる組成物は、充填剤、結合剤、滑沢剤及び滑剤の１種又は複数種を含んでよ
い。完成した錠剤に物理的特性を与えるその他の賦形剤は、着色剤、及びフレーバー（特
にチュアブル錠剤の場合に）である。賦形剤を用いないと、殆どの薬剤及び医薬成分は、
錠剤に直接圧縮することができない。この理由は、主として、殆どの薬剤の流動特性及び
凝集特性が不十分であるからである。一般的に、圧縮される材料に良好な流動特性及び圧
縮特性を与えるために賦形剤が配合物に添加される。そのような特性は、前処理工程、例
えば湿式造粒、スラッギング、噴霧乾燥球形化又は結晶化を通じて与えられる。
【０１３７】
滑沢剤は、一般的に、打錠する材料がパンチにくっつくのを防ぐために、錠剤圧縮の間
の摩擦を最小化するために、そして圧縮された錠剤をダイから取り出すことを可能にする
ために添加される。そのような滑沢剤は、通常は、約１重量％の量で最終錠剤混合物中に
含まれる。
【０１３８】
賦形剤のその他の望ましい特性には、以下の、強固な錠剤を低い圧縮力で製造すること
ができる高い圧縮可能性、粉末状材料に凝集品質を与えること、許容することができる崩
壊速度、処方中のその他の賦形剤の流動性を改善することができる良好な流動特性、及び
凝集性（錠剤が加工、輸送及び取扱いの間に砕けるのを防ぐため）が含まれる。
【０１３９】
圧縮錠剤を製造するために、湿式造粒、直接圧縮及び乾式造粒（スラッギング又はロー
ラー圧縮）といった少なくとも３種の商業的に重要な方法が存在する。製造方法及び賦形
剤の種類は、錠剤の迅速な圧縮を可能にする所望の物理的特性が錠剤配合物に与えられる
ように選択される。圧縮後に、錠剤は、外観、硬度、崩壊能及び許容可能な溶解プロファ
イルのような多数の追加の特質を有さねばならない。充填剤及びその他の賦形剤の選択は
、薬剤の化学的及び物理的特性、加工の間の混合物の挙動並びに最終錠剤の特性に依存す
ることとなる。活性成分と提案される賦形剤との化学的及び物理的な適合性を調べるため
にプレフォーミュレーション研究が行われる。
【０１４０】
薬剤の特性、その剤形及び作業の経済性は、打錠のための最良の方法の選択を決定づけ
ることとなる。一般的に、湿式造粒及び直接圧縮の両方ともが錠剤の開発で使用される。
【０１４１】
１つの配合物は、以下の、式Ｉ又は式ＩＩの化合物及び結合剤を含む。薬学的に許容可
能な結合剤の例には、限定されるものではないが、デンプン；セルロース及びそれらの誘
導体、例えば微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチル
セルロース及びヒドロキシルプロピルメチルセルロース；スクロース；デキストロース；
コーンシロップ；多糖類；及びゼラチンが含まれる。結合剤は、例えば組成物の約１重量
％から約４０重量％までの量で、例えば１％〜３０％又は１％〜２５％又は１％〜２０％
の量で存在し得る。
【０１４２】
任意に、１種、２種、３種又はそれより多くの希釈剤を、本明細書に開示される配合物
に添加することができる。薬学的に許容可能な充填剤及び薬学的に許容可能な希釈剤の例
には、限定されるものではないが、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、
デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、
ソルビトール、スクロース及びタルクが含まれる。充填剤及び／又は希釈剤は、例えば組
成物の約１５重量％から約４０重量％までの量で存在し得る。或る特定の実施形態におい
ては、希釈剤は、繊維質植物材料からパルプとして得られたαセルロースを希釈鉱酸溶液
で制御加水分解することによって製造される微結晶性セルロースである。加水分解の後に
、ヒドロセルロースを濾過によって精製し、そして水性スラリーを噴霧乾燥させることで
、広いサイズ分布の乾燥した多孔質粒子が形成される。適切な微結晶性セルロースは、約
２０ｎｍから約２００ｎｍまでの平均粒度を有することとなる。微結晶性セルロースは、
いくつかの供給元から入手することができる。適切な微結晶性セルロースには、FMC Corp
orationによって製造されたＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２
、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０３、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０５及びＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  
２００が含まれる。微結晶性セルロースは、錠剤配合物中に、約２５重量％から約７０重
量％までの量で存在してよい。この材料のもう１つの適切な範囲は、約３０重量％から約
３５重量％までであり、更にもう１つの適切な範囲は、約３０重量％から約３２重量％ま
でである。もう１つの希釈剤は、ラクトースである。ラクトースは、配合の前に、約５０
μｍから約５００μｍの間の平均粒度を有するまで粉砕されてよい。ラクトースは、錠剤
配合物中に、約５重量％から約４０重量％までの量で存在してよく、約１８重量％から約
３５重量％までであってよく、例えば約２０重量％から約２５重量％までであってよい。
【０１４３】
任意に、１種、２種、３種又はそれより多くの崩壊剤を、本明細書に記載される配合物
に添加することができる。薬学的に許容可能な崩壊剤の例には、限定されるものではない
が、デンプン；クレイ；セルロース；アルギン酸塩；ガム；架橋ポリマー、例えば架橋ポ
リビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム及び架橋カルボキシメ
チルセルロースナトリウム；大豆多糖類；並びにグアーガムが含まれる。崩壊剤は、例え
ば組成物の約２重量％から約２０重量％まで、例えば約５重量％から約１０重量％まで、
例えば約７重量％の量で存在し得る。また崩壊剤は、任意であるが、錠剤配合物の有用な
成分である。崩壊剤は、錠剤が許容可能な崩壊速度を有することを保証するために含まれ
る。典型的な崩壊剤には、デンプン誘導体及びカルボキシメチルセルロースの塩が含まれ
る。デンプングリコール酸ナトリウムは、この配合物のために適切な１つの崩壊剤である
。或る特定の実施形態においては、崩壊剤は、錠剤配合物中に、約０重量％から約１０重
量％までの量で存在し、約１重量％から約４重量％までであってよく、例えば約１．５重
量％から約２．５重量％までであってよい。
【０１４４】
任意に、１種、２種、３種又はそれより多くの滑沢剤を、本明細書に開示される配合物
に添加することができる。薬学的に許容可能な滑沢剤及び薬学的に許容可能な滑剤の例に
は、限定されるものではないが、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、
タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム
、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコ
ール、粉末状セルロース及び微結晶性セルロースが含まれる。滑沢剤は、例えば組成物の
約０．１重量％から約５重量％までの量で存在してよく、一方で、滑剤は、例えば約０．
１重量％から約１０重量％までの量で存在してよい。滑沢剤は、一般的に、打錠する材料
がパンチにくっつくのを防ぐために、錠剤圧縮の間の摩擦を最小化するために、そして圧
縮された錠剤をダイから取り出すことを可能にするために添加される。そのような滑沢剤
は、通常は、最終錠剤混合物中に１重量％未満の量で含まれる。滑沢剤成分は、疎水性又
は親水性であってよい。そのような滑沢剤の例には、ステアリン酸、タルク及びステアリ
ン酸マグネシウムが含まれる。ステアリン酸マグネシウムは、錠剤の圧縮及び排出の間の
ダイ壁と錠剤混合物との間の摩擦を減らす。ステアリン酸マグネシウムは、錠剤がパンチ
及びダイに付着するのを防ぐことの助けになる。またステアリン酸マグネシウムは、粉末
のホッパー中での流動及びダイへの流動を促す。ステアリン酸マグネシウムは、４５０ミ
クロン〜５５０ミクロンの粒度範囲及び１．００ｇ／ｍＬ〜１．８０ｇ／ｍＬの密度範囲
を有する。ステアリン酸マグネシウムは、安定であり、打錠混合物内で重合しない。１つ
の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムは、配合物中で使用することもできる。いくつ
かの態様においては、滑沢剤は、錠剤配合物中に、約０．２５重量％から約６重量％まで
の量で存在し、また適切なのは、約０．５重量％〜約４重量％の濃度であり、かつ約０．
１重量％〜約２重量％の濃度である。その他の考えられる滑沢剤には、タルク、ポリエチ
レングリコール、シリカ及び硬化植物油が含まれる。任意の一実施形態においては、滑沢
剤は、配合物中に存在せず、該配合物に直接的に加えるのではなくダイ又はパンチに吹き
かけられる。
【０１４５】
組成物に任意に添加され得る有用な賦形剤の例は、Handbook of Pharmaceutical Excip
ients, 第3版, A.H.Kibbe編集, 出版: American Pharmaceutical Association, ワシント
ンDC, ISBN: 0-917330-96-X又はHandbook of Pharmaceutical Excipients (第4版), Raym
ond C Rowe編集 - 出版社: Science and Practiceに記載されている。
【０１４６】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容可能な乳濁液、微乳濁液、溶液、懸濁液
、シロップ、及びエリキシル剤がある。被検組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野
において通常用いられる不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例
えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルア
ルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油
（特に、綿実油、コーン油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油
、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエチ
レングリコール及び脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物等を含有することができる。
【０１４７】
被検組成物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アル
ミニウムメタヒドロキシド（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、粉寒天、及びト
ラガカント、並びにそれらの混合物等を含有することができる。
【０１４８】
経直腸投与用又は膣内投与用の配合物を坐剤として与えることができ、被検組成物を、
例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、又はサリチル酸を含む１
つ又は複数の好適な非刺激性担体と混合することにより調製することができ、この坐剤は
、室温では固体であるが体温では液体となるため、適切な体腔内で融解し、封入された化
合物（複数の場合もある）及び組成物（複数の場合もある）を放出する。膣内投与に適し
た配合物にはまた、当該技術分野において適当であると知られているような担体を含有す
る、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又は噴霧配合物があ
る。
【０１４９】
経皮投与用の剤形には、粉末、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル
、溶液、パッチ、及び吸入剤がある。被検組成物を滅菌条件下において、薬学的に許容可
能な担体と、また必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、又は噴射剤と混合することがで
きる。経皮投与において、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を得るための親油性基及
び親水性基を含むことができる。
【０１５０】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、被検組成物に加え、他の担体、例えば動物性
脂肪及び植物性脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体
、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び亜鉛酸化
物、又はそれらの混合物を含有することができる。粉末及び噴霧剤は、被検組成物に加え
、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム
、及びポリアミド粉末、又はこのような物質の混合物を含有することができる。噴霧剤は
、常用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素（chlorofluorohydrocarbons：フロン）
及び揮発性非置換炭化水素、例えばブタン及びプロパンを更に含有することができる。
【０１５１】
経皮パッチを介して組成物（単数又は複数）を送達する方法は当該技術分野において知
られている。パッチ及びパッチによる送達方法の例として、米国特許第６，９７４，５８
８号、同第６，５６４，０９３号、同第６，３１２，７１６号、同第６，４４０，４５４
号、同第６，２６７，９８３号、同第６，２３９，１８０号、及び同第６，１０３，２７
５号に記載されている。
【０１５２】
一実施形態においては、経皮パッチは、外側裏当てフォイル、マトリックス及び保護ラ
イナーを含んでよく、その際、ａ）該マトリックス中に単数又は複数の組成物が溶液（過
剰飽和されていてよい）で存在し、ｂ）該マトリックスは、１％〜５％の活性化ＳｉＯ２
を含有してよく、かつｃ）該マトリックスは、０．７％未満の水分含量を有してよい。マ
トリックス中に活性化二酸化ケイ素を含有する水分不含のマトリックス型パッチは、皮膚
中への高められた薬剤放出を示す。
【０１５３】
別の実施形態において、経皮パッチは、樹脂組成物から形成される複合薄膜を含む基材
シートを含むことができ、該樹脂組成物は１００重量部のポリ塩化ビニル−ポリウレタン
複合体及び２重量部〜１０重量部のスチレン−エチレン−ブチレン−スチレンコポリマー
を含み、該複合薄膜の片側における第１の粘着層及び該第１の粘着層により該複合薄膜の
片側に粘着するポリアルキレンテレフタレート薄膜、飽和ポリエステル樹脂を含み、該ポ
リアルキレンテレフタレート薄膜の表面に形成されるプライマー層、及び該プライマー層
に積層する、医薬物質を含有するスチレン−ジエン−スチレンブロックコポリマーを含む
第２の粘着層を含む。上記の基材シートの製造方法は、上記樹脂組成物を調製することと
、該樹脂組成物をカレンダー法により複合薄膜に成形することと、次に、粘着層により該
複合薄膜の片側にポリアルキレンテレフタレート薄膜を粘着させることにより該基材シー
トを形成することと、該ポリアルキレンテレフタレート薄膜の外面に飽和ポリエステル樹
脂を含むプライマー層を形成することとを含む。
【０１５４】
本明細書における医薬組成物を包装することで、速度制限パッチ膜を有する又は有さな
い「リザーバー型」経皮パッチを作製することができる。該パッチのサイズ及び／又は速
度制限膜は、所望の経皮流速を発揮するように選択することができる。そのような経皮パ
ッチは、ポリプロピレン製多孔質／透過性膜にヒートシールされたポリプロピレン／ポリ
エステル製の不透性裏当て材であって、その間にリザーバーを有するものからなってよい
。該パッチは、宿主、例えば哺乳動物、例えばヒトの皮膚にパッチが付着するように膜の
層上に薬学的に許容可能な粘着剤（例えばアクリレート、シリコーン又はゴム粘着剤）を
含んでよい。ポリエステル製放出ライナーのような放出ライナーは、当該技術分野におい
て慣習的であるように、パッチを皮膚に適用する前に粘着層を覆うために設けられていて
もよい。このパッチ集成物は、アルミニウム箔又はその他の適切なパウチ中に包装するこ
とができるが、これはまた当該技術分野において慣習的である。
【０１５５】
その一方で、本明細書における組成物は、「マトリックス型」経皮パッチへと配合する
ことができる。Drug Delivery Systems Characteristics and Biomedical Application, 
R. L Juliano編集, Oxford University Press. N.Y. (1980)及びControlled Drug Delive
ry, Vol.I Basic Concepts, Stephen D. Bruck (1983)は、経皮送達系のために有用な方
法の理論及び応用を記載している。薬剤マトリックスは、様々なポリマー、例えばシリコ
ーン、ポリビニルアルコールを利用して形成することができる。次いで、該「薬剤マトリ
ックス」をパッケージして、適切な経皮パッチとすることができる。
【０１５６】
別の種類のパッチは、薬学的に許容可能な粘着剤をそのまま薬物に組み込むことと、好
適な内張り部材、例えばポリエステル内張り膜に薬剤含有粘着剤を積層することとを含む
。薬剤は、粘着特性に影響を与えず、同時に必要とする臨床用量を送達する濃度で含まれ
るものとする。
【０１５７】
経皮パッチは受動性又は能動性であってよい。例えばニコチンパッチ、エストロゲンパ
ッチ、及びニトログリセリンパッチ等で現在利用可能な受動性経皮薬剤送達系は、小分子
薬剤を送達する。新たに開発されたタンパク質及びペプチド薬の多くは、大きいために受
動性経皮パッチを介して送達できず、大分子薬剤用の電子アシスト（イオン導入）等の技
術を用いて送達することができる。
【０１５８】
イオン導入は、電流を使用して、膜を通るイオン化物質の流束を強化するために使用す
る技法である。イオン導入膜の一例として、Theeuwesの米国特許第５，０８０，６４６号
が挙げられる。イオン導入が皮膚を通して分子輸送を高める主な機序は、（ａ）荷電した
イオンは同じ電荷の電極に反発すること、（ｂ）電場が加えられると、対イオンが優先的
に流れることで荷電した孔を通して生じる溶媒の対流が動く電気浸透、又は（ｃ）電流を
適用することによる皮膚透過性の増大である。
【０１５９】
キットの形態で投与することが望ましい可能性があるいくつかの場合では、キットは別
個の組成物を含有する容器、例えば分割されたボトル又は分割された箔分包を含むことが
できる。通例、キットは、別個の成分を投与するための指示書を含む。キット形態は、別
個の成分を異なる剤形（例えば経口及び非経口）で投与することが好ましいとき、異なる
投与間隔にて投与されるとき、又は組み合わせた個々の成分の滴定が処方医により必要と
される特に有利となる。
【０１６０】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包
装業界ではよく知られており、医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に広く用いられ
ている。ブリスターパックは一般に、透明の場合もあるプラスチック材料製の箔で覆われ
た比較的剛性の材質のシートからなる。包装過程の間に、プラスチックフォイル中に窪み
が形成される。その窪みは、包装されるべき錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有す
る。次いで、該錠剤又はカプセル剤は、窪み中に配置され、比較的剛性の材質のシートが
、該プラスチックフォイルに対して、窪みが形成される方向とは反対側のフォイルの面で
シールされる。結果として、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックフォイルとシートとの
間の窪み中でシールされる。いくつかの実施形態においては、そのシートの強度は、錠剤
又はカプセル剤が、手で窪みに圧力を加えることで、該シート中にその窪みの場所で開口
が形成されることによって、ブリスターパックから取り出すことができるような強度であ
る。次いで錠剤又はカプセル剤は、上記開口を介して取り出すことができる。
【０１６１】
多発性硬化症の治療のための方法及び組成物。特に、本明細書において、治療を必要と
する患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、多発性硬化症を治療する方
法を提供する：
【化１８】
2020055837.tif 000019
式Ｉ
（式中、
Ｒ１、Ｒ３は各々独立してＮＵＬＬ、−ＣＨ３ＣＯ−、アセチル、Ｄ、Ｈ、ＣＤ３ＣＯ−
、
【化１９】
2020055837.tif 000020
【化２０】
2020055837.tif 000021
又は
【化２１】
2020055837.tif 000022
を表し、
Ｒ２、Ｒ４は各々独立して、
【化２２】
2020055837.tif 000023
又は
【化２３】
2020055837.tif 000024
を表す）。
【０１６２】
したがって、別の態様において、多発性硬化症の治療のための方法及び組成物。特に、
本明細書において、治療を必要とする患者に治療有効量の式ＩＩの化合物を投与すること
を含む、多発性硬化症を治療する方法を提供する：
【化２４】
2020055837.tif 000025
式ＩＩ
（式中、
Ｒ１、Ｒ３は各々独立してＨ、Ｄ、ＮＵＬＬ、
【化２５】
2020055837.tif 000026
【化２６】
2020055837.tif 000027
又は
【化２７】
2020055837.tif 000028
を表し、
Ｒ２、Ｒ４は各々独立してＤ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＤ３ＣＯ、
【化２８】
2020055837.tif 000029
【化２９】
2020055837.tif 000030
又は
【化３０】
2020055837.tif 000031
を表す）。
【０１６３】
作製方法
式Ｉの化合物の作製に有用な合成経路の例を以下の実施例に記載し、スキーム１に一般
化する。
スキーム１：
【化３１】
2020055837.tif 000032
上記３は、５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−オールである。
【０１６４】
工程１：化合物２の合成：
【化３２】
2020055837.tif 000033
【０１６５】
フマル酸モノメチル（ＭＭＦ）１（１０ｇ、０．０７６ｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ
）に溶解し、塩化オキサリル（１０ｍｌ、０．１１５ｍｏｌ）を００Ｃ（０℃）で添加し
た後、ＤＭＦを１滴加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。反応が終了したら、
混合物をＮ２雰囲気下にて濃縮し、得られた粗製の酸塩化物２（１０ｇ）を更に精製する
ことなく次の工程に使用した。
【０１６６】
工程２：化合物４の合成：
【化３３】
2020055837.tif 000034
上記３は、５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−オールである。
【０１６７】
５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−オール（３、１０ｇ、０．０６２ｍｏｌ）のＤ
ＣＭ（１００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２１．４ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を添加し
た後、上記で調製されたモノメチルフマロイルクロリド２（１０ｇ）を００Ｃ（０℃）で
添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応が終了したら、濃縮乾固して、得られ
た残渣を、１％  ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。得られた液体をエーテルに再溶解して、ＨＣｌ−エーテル溶液（２
０ｍｌ）にて結晶化し、３．２ｇ量の表題化合物４を得た。ＬＣ−ＭＳによる純度９８％
超；質量（ｍ／ｚ）：２７２．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
等価物
本開示は、特に多発性硬化症及びその合併症を治療するための組成物及び方法を提供す
る。本開示の特定の実施形態について詳述したが、上記の明細書は例示的なものであり、
制限するものではない。本明細書の系及び方法の多くの変形例について、本明細書を検討
すれば当業者には明らかとなるであろう。特許請求した系及び方法の全範囲は、特許請求
の範囲とその等価物の全範囲、及び明細書とそのような変形例を参照して決定するものと
する。
【０１６９】
参照による引用
上記に挙げたものを含む本明細書で言及した全ての刊行物及び特許は、各々の刊行物又
は特許が詳細にかつ個々に参照により引用されると示されているかのように、その内容全
体を引用することにより本明細書の一部をなす。矛盾する場合、本明細書における任意の
定義を含む本出願に従うものとする。
【図１】
2020055837.tif 000052
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月5日(2019.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物：
【化１】
2020055837.tif 000053
式ＩＩ
（式中、
Ｒ１及びＲ３は各々独立してＨ、Ｄ、ＮＵＬＬ、
【化２】
2020055837.tif 000054
【化３】
2020055837.tif 000055
又は
【化４】
2020055837.tif 000056
を表し、
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＤ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＤ３ＣＯ、
【化５】
2020055837.tif 000057
【化６】
2020055837.tif 000058
又は
【化７】
2020055837.tif 000059
を表す）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項３】
基礎病因を治療するために、治療を必要とする患者に、経口投与、遅延放出若しくは徐放、経粘膜投与、シロップ、局所投与、非経口投与、注射、皮下投与、経口溶液、直腸投与、頬内投与、又は経皮投与によって有効量を投与するよう配合される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
神経変性疾患、多発性硬化症、乾癬、及び炎症性疾患の治療用に配合される、請求項２又は３に記載の組成物。
【請求項５】
神経変性疾患、免疫介在性疾患、及び炎症性疾患の少なくとも１つを治療するために用いられる、式ＩＩＡの化合物を含む医薬
【化８】
2020055837.tif 000060
Ｏ，Ｏ’−（３−（（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）オキシ）プロパン−１，２−ジイル）ジメチルジフマレート
式ＩＩＡ。
【請求項６】
式ＩＩＡの化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物
【化９】
2020055837.tif 000061
Ｏ，Ｏ’−（３−（（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）オキシ）プロパン−１，２−ジイル）ジメチルジフマレート
式ＩＩＡ。
【請求項７】
基礎病因を治療するために、治療を必要とする患者に、経口投与、遅延放出、パッチ、パッド、徐放、経粘膜投与、シロップ、局所投与、非経口投与、注射、皮下投与、経口溶液、経直腸投与、頬内投与、又は経皮投与によって有効量を投与するよう配合される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
多発性硬化症、乾癬、及び炎症性疾患の治療用に配合される、請求項６又は７に記載の組成物。
【外国語明細書】
2020055837000001.pdf
2020055837000002.pdf
2020055837000003.pdf
2020055837000004.pdf