(57)【要約】      （修正有）【課題】プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）受容体に関連する障害の処置に有用なＰＧＩ２受容体の調節因子の提供。【解決手段】化合物、例えば、化学式（ＸＩＩＩａ）およびその薬学的組成物は以下：肺動脈高血圧（ＰＡＨ）；特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；膠原血管病、先天性心疾患、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、薬物もしくは毒素の摂取、遺伝性出血性毛細管拡張症、脾臓摘出、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、または肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨ；顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨ；血小板凝集；冠動脈疾患；心筋梗塞；一過性脳虚血発作；狭心症；脳卒中；虚血再灌流傷害；再狭窄；心房細動；血管形成術もしくは冠動脈バイパス形成手術の個体または心房細動に罹患している個体における血塊形成；アテローム性動脈硬化症；アテローム性血栓症；喘息またはその症状などの処置に有用。2020097564.tif 000119【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物または薬学的組成物または方法または使用またはプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＰＧＩ２受容体の活性を調節する、化学式（Ｉａ）の特定の化合物およびその薬学的組成物に関する。本発明の化合物およびその薬学的組成物は、以下の処置における有用な方法に向けられている：肺動脈高血圧（ＰＡＨ）；特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；膠原血管病、先天性心疾患、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、薬物もしくは毒素の摂取、遺伝性出血性毛細管拡張症、脾臓摘出、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、または肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨ；顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨ；血小板凝集；冠動脈疾患；心筋梗塞；一過性脳虚血発作；狭心症；脳卒中；虚血再灌流傷害；再狭窄；心房細動；血管形成術もしくは冠動脈バイパス形成手術の個体または心房細動に罹患している個体における血塊形成；アテローム性血栓症；喘息またはその症状；糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連障害；緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患；高血圧；炎症；乾癬；乾癬性関節炎；関節リウマチ；クローン病；移植拒絶；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；潰瘍性大腸炎；アテローム性動脈硬化症；座瘡；１型糖尿病；２型糖尿病；敗血症；および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）は、シクロオキシゲナーゼ経路を通してアラキドン酸から誘導される脂質分子である。これは、Ｇタンパク質共役受容体（ＰＧＩ２受容体；例えば、ヒトＰＧＩ２受容体、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）登録番号ＮＰ＿０００９５１およびその対立遺伝子）のアゴニストとしてその効果を媒介する、強力な血管拡張剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および抗血小板剤である。ＰＧＩ２（または他のこのようなアゴニスト）のＰＧＩ２受容体への結合は、Ｇｓタンパク質との結合をもたらし、細胞内ｃＡＭＰレベルを増加させることが知られている（例えば、非特許文献１を参照のこと）。
【０００３】
肺動脈高血圧（ＰＡＨ）は、右心室肥大に導く進行性の肺血管障害によって特徴付けられる、生命を脅かす疾患である。処置せずに放置すると、右心不全を発症する。肺血管系に対して血管拡張効果および抗増殖性効果を有するプロスタサイクリンは、ＰＡＨの患者において、正常な対照と比較して低いことが見い出されている。プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリンのアナログ（すなわち、ＰＧＩ２受容体のアゴニスト）の外因性の投与は、ＰＡＨの処置において重要な戦略となってきている（例えば、非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７を参照のこと）。
【０００４】
トレポスチニルおよびイロプロストはＦＤＡによって認可されたプロスタサイクリンのアナログであり、これらは、プロスタサイクリンと同様に、経口的に有効ではない。ベラプロストは、日本においてＰＡＨの処置のために認可された経口的に有効であるプロスタサイクリンのアナログであるが、ヨーロッパおよび米国ではＰＡＨの処置のための登録に失敗している。３種の米国食品医薬品局によって認可された薬物の中で、プロスタサイクリンがＰＡＨ患者において最も良好に研究されている。これらの薬物を用いてＰＡＨを処置する年間のおよそのコストは、用量に依存して、２５，０００〜２００，０００ドルである。現在のところ、多くの専門家は、静脈内プロスタサイクリンが最も病状の重いＰＡＨ患者を管理するために最も信頼性の高い薬剤であると考えている。プロスタサイクリンの短い半減期のために、静脈内処置は、連続注入の必要性のために複雑になっている。注入が突然中断される場合、患者は、敗血症を含むカテーテル関連合併症の有意なリスクと同様に、潜在的に致死的なリバウンド肺高血圧のリスクがある（例えば、非特許文献４；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０を参照のこと）。
【０００５】
アテローム性血栓症などの他の疾患の処置における使用のためのプロスタサイクリンアナログ（すなわち、ＰＧＩ２受容体のアゴニスト）を開発することに顕著な関心が存在している。安定した、経口的に有効であるプロスタサイクリンのアナログ（すなわち、ＰＧＩ２受容体の安定した、経口的に有効であるアゴニスト）を開発することは、この目的を達成する際の（例えば、非特許文献１１；Ａｒｅｈａｒｔら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、２００８年３月６日付け印刷前電子版を参照のこと）、ならびにＰＡＨの管理の改善における律速段階である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｚｈａｎｇら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、２００６、４５４：８０−８８
【非特許文献２】Ｔｕｄｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．、１９９９、１５９：１９２５−１９３２
【非特許文献３】Ｈｕｍｂｅｒｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００４、４３：１３Ｓ−２４Ｓ
【非特許文献４】Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、２００６、１１：６０９−６１９
【非特許文献５】ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００６、１１４：１４１７−１４３１
【非特許文献６】Ｒｏｓｅｎｋｒａｎｚ、Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００７、９６：５２７−５４１
【非特許文献７】Ｄｒｉｓｃｏｌｌら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００８、９：６５−８１
【非特許文献８】Ｎａｅｉｊｅら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００７、８：２２４７−２２６５
【非特許文献９】Ｓｔｒａｕｓｓら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ．Ｍｅｄ．、２００７、２８：１２７−１４２
【非特許文献１０】Ｄｒｉｓｃｏｌｌら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００８、９：６５−８１
【非特許文献１１】Ａｒｅｈａｒｔら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７、１４：２１６１−２１６９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
化学式（ＸＩＩＩａ）：
【０００８】
【化６９】
2020097564.tif 000002
【０００９】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される、
化合物。
（項目２）
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、メトキシ、エトキシ、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、およびクロロから選択される１個または２個の置換基で置換される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈ、メチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、およびチアゾリルから選択され；ここで、メチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、およびチアゾリルが、各々任意に、メトキシ、エトキシ、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、およびクロロから選択される１個または２個の置換基で置換される、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈ、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、メチル、フェニル、ｎ−プロピル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択される、項目１または３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびにＲ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；上記アリールはＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；各々任意に、メトキシ、エトキシ、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、およびクロロから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびにＲ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；上記アリールはメチルおよびフルオロから選択される１個または２個の置換基で任意に置換される、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；ならびにＲ２が、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択される、項目６に記載の化合物。
（項目８）
ＸがＯである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
ＸがＮＲ３である、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３がＨである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３がメチルである、項目９に記載の化合物。
（項目１３）
ＱがＯＨである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｑが−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。（項目１５）
Ｑが、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｑが、（Ｓ）−１−カルボキシエチルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、（Ｓ）−３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、（Ｓ）−１，２−ジカルボキシエチルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、（Ｓ）−４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、（Ｓ）−３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、（１Ｓ，２Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、（Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、（Ｓ）−２−カルボキシピロリジン−１−イル、（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｑがカルボキシメチルアミノである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
化学式（ＸＩＩＩｃ）：
【００１０】
【化７０】
2020097564.tif 000003
【００１１】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される、
化合物。
（項目１９）
化学式（ＸＩＩＩｃ）：
【００１２】
【化７１】
2020097564.tif 000004
【００１３】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ３はＨおよびメチルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびカルボキシメチルアミノから選択される、
化合物。
（項目２０）
化学式（ＸＩＩＩｅ）：
【００１４】
【化７２】
2020097564.tif 000005
【００１５】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される、
化合物。
（項目２１）
化学式（ＸＩＩＩｅ）：
【００１６】
【化７３】
2020097564.tif 000006
【００１７】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ３はＨおよびメチルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびカルボキシメチルアミノから選択される、
化合物。
（項目２２）
化学式（ＸＩＩＩｇ）：
【００１８】
【化７４】
2020097564.tif 000007
【００１９】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される、
化合物。
（項目２３）
化学式（ＸＩＩＩｇ）：
【００２０】
【化７５】
2020097564.tif 000008
【００２１】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；
Ｒ３はＨおよびメチルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびカルボキシメチルアミノから選択される、
化合物。
（項目２４）
化学式（ＸＩＩＩｉ）：
【００２２】
【化７６】
2020097564.tif 000009
【００２３】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される、
化合物。
（項目２５）
化学式（ＸＩＩＩｉ）：
【００２４】
【化７７】
2020097564.tif 000010
【００２５】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；
Ｒ３はＨおよびメチルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびカルボキシメチルアミノから選択される、
化合物。
（項目２６）
化学式（ＸＩＩＩｋ）：
【００２６】
【化７８】
2020097564.tif 000011
【００２７】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される、
化合物。
（項目２７）
化学式（ＸＩＩＩｋ）：
【００２８】
【化７９】
2020097564.tif 000012
【００２９】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびカルボキシメチルアミノから選択される、
化合物。
（項目２８）
化学式（ＸＩＩＩｍ）：
【００３０】
【化８０】
2020097564.tif 000013
【００３１】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される、
化合物。
（項目２９）
化学式（ＸＩＩＩｍ）：
【００３２】
【化８１】
2020097564.tif 000014
【００３３】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびカルボキシメチルアミノから選択される、
化合物。
（項目３０）
化学式（Ｉａ）：
【００３４】
【化８２】
2020097564.tif 000015
【００３５】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；ならびに
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、
化合物。
（項目３１）
化学式（Ｉｃ）：
【００３６】
【化８３】
2020097564.tif 000016
【００３７】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；ならびに
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、
化合物。
（項目３２）
化学式（Ｉｃ）：
【００３８】
【化８４】
2020097564.tif 000017
【００３９】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；ならびに
Ｒ３はＨおよびメチルから選択される、
化合物。
（項目３３）
化学式（Ｉｅ）：
【００４０】
【化８５】
2020097564.tif 000018
【００４１】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；ならびに
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、
化合物。
（項目３４）
化学式（Ｉｅ）：
【００４２】
【化８６】
2020097564.tif 000019
【００４３】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；ならびに
Ｒ３はＨおよびメチルから選択される、
化合物。
（項目３５）
化学式（Ｉｇ）：
【００４４】
【化８７】
2020097564.tif 000020
【００４５】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびに
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、
化合物。
（項目３６）
化学式（Ｉｇ）：
【００４６】
【化８８】
2020097564.tif 000021
【００４７】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；ならびに
Ｒ３はＨおよびメチルから選択される、
化合物。
（項目３７）
化学式（Ｉｉ）：
【００４８】
【化８９】
2020097564.tif 000022
【００４９】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびに
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、
化合物。
（項目３８）
化学式（Ｉｉ）：
【００５０】
【化９０】
2020097564.tif 000023
【００５１】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；ならびに
Ｒ３はＨおよびメチルから選択される、
化合物。
（項目３９）
化学式（Ｉｋ）：
【００５２】
【化９１】
2020097564.tif 000024
【００５３】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換される、
化合物。
（項目４０）
化学式（Ｉｋ）：
【００５４】
【化９２】
2020097564.tif 000025
【００５５】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択される、
化合物。
（項目４１）
化学式（Ｉｍ）：
【００５６】
【化９３】
2020097564.tif 000026
【００５７】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換される、
化合物。
（項目４２）
化学式（Ｉｍ）：
【００５８】
【化９４】
2020097564.tif 000027
【００５９】
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択される、
化合物。
（項目４３）
以下の化合物：
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ベンズヒドリルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３，３−ジフェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１−メチル−３，３−ジフェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ジフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３−クロロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ジフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３，３−ジフェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（４−クロロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フェニル−３−ｍ−トリルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フェニル−３−ｐ−トリルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−メトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３，３−ジ  ｐ−トリルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３，３−ジ  ｍ−トリルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−メトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（（４−メトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニル（ｍ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（（３−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（フェニル（ｍ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（（２−メトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（（３−メトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（フェニル（ｐ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３，５−ジフルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニル（ｐ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ベンズヒドリル−３−メチルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニル（ピリジン−３−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−メチルチオフェン−２−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（２，３−ジフルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（ｍ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニル（ピリジン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ビス（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３，５−ジメチルフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（ｐ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（６−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（５−メチルチオフェン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−エトキシフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（３−
（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（ピラジン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（５−メチルチオフェン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−エトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（ｍ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ビス（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（６−フルオロピリジン−３−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニル（ピラジン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ベンズヒドリル（メチル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ベンズヒドリル−１，３−ジメチルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−エトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（２−フルオロピリジン−４−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−メトキシピリジン−３−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−メチルピリジン−３−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−クロロピリジン−２−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−フルオロピリジン−３−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ベンズヒドリル（プロピル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；および
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−メチルチアゾール−２−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４４）
以下の化合物：
２−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセトアミド）エタンスルホン酸
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４５）
以下の化合物：
２−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセトアミド）酢酸
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４６）
以下の塩：
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ジフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸マグネシウム；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カリウム；および
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カルシウム
ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される、項目１に記載の塩。
（項目４７）
以下の溶媒和物および水和物：
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム水和物；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム水和物；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸マグネシウムイソプロパノール溶媒和物；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カリウムイソプロパノール溶媒和物；および
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カルシウムイソプロパノール溶媒和物
から選択される、項目１に記載の溶媒和物または水和物。
（項目４８）
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムから選択される、項目１に記載の化合物の結晶形態。
（項目４９）
実質的に図９に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、項目４８に記載の結晶形態。
（項目５０）
実質的に図１０に示される動的蒸気吸着プロフィールを有する、項目４８または４９に記載の結晶形態。
（項目５１）
実質的に図１１に示される示差走査熱量測定の温度記録を有する、項目４８〜５０のいずれか１項に記載の結晶形態。
（項目５２）
項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、または項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態；および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目５３）
項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態、または項目５２に記載の薬学的組成物と、ＰＧＩ２受容体とを接触させることにより、ＰＧＩ２受容体の活性を調節する方法。
（項目５４）
項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態、または項目５２に記載の薬学的組成物と、ＰＧＩ２受容体とを接触させることにより、ＰＧＩ２受容体を作用させる方法。
（項目５５）
治療有効量の項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態、または項目５２に記載の薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、上記個体におけるＰＧＩ２受容体が媒介する障害の処置のための方法。
（項目５６）
治療有効量の項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態、または項目５２に記載の薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、上記個体におけるＰＡＨの処置のための方法。
（項目５７）
上記ＰＡＨが以下：
個体における、
特発性ＰＡＨ；
家族性ＰＡＨ；
膠原血管病（強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される）と関連するＰＡＨ；
個体における先天性心疾患（心房中隔（ｓｅｐｔｉｃ）欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存から選択される）と関連するＰＡＨ；
門脈圧亢進症と関連するＰＡＨ；
ＨＩＶ感染と関連するＰＡＨ；
薬物もしくは毒素の摂取と関連するＰＡＨ；
遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するＰＡＨ；
脾臓摘出と関連するＰＡＨ；
顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨ；
肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）と関連するＰＡＨ；および
肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨ
から選択される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
個体における血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再灌流傷害、再狭窄、心房細動、血塊形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム性血栓症、喘息、喘息の症状、糖尿病関連障害、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患、高血圧、炎症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）から選択される障害の処置のための方法であって、治療有効量の項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態、または項目５２に記載の薬学的組成物を、その必要がある上記個体に投与する工程を包含する、方法。
（項目５９）
ＰＧＩ２受容体の活性を調節するための医薬の製造における、項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、または項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態の使用。
（項目６０）
ＰＧＩ２受容体を作用させるための医薬の製造における、項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、または項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態の使用。
（項目６１）
ＰＧＩ２受容体媒介性障害の処置のための医薬の製造における、治療有効量の項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、または項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、項目のいずれか１項に記載の化合物の上記個体における使用。
（項目６２）
ＰＡＨの処置のための医薬の製造における、治療有効量の項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、または項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、項目のいずれか１項に記載の化合物の上記個体における使用。
（項目６３）
上記ＰＡＨが以下：
個体における、
特発性ＰＡＨ；
家族性ＰＡＨ；
膠原血管病（強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される）と関連するＰＡＨ；
個体における先天性心疾患（心房中隔欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存から選択される）と関連するＰＡＨ；
門脈圧亢進症と関連するＰＡＨ；
ＨＩＶ感染と関連するＰＡＨ；
薬物もしくは毒素の摂取と関連するＰＡＨ；
遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するＰＡＨ；
脾臓摘出と関連するＰＡＨ；
顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨ；
肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）と関連するＰＡＨ；および
肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨ
から選択される、項目６２に記載の使用。
（項目６４）
血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再灌流傷害、再狭窄、心房細動、血塊形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム性血栓症、喘息、喘息の症状、糖尿病関連障害、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患、高血圧、炎症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）から選択される障害の処置のための医薬の製造における、項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、または項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態の使用。
（項目６５）
治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法における使用のための、項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態、または項目５２に記載の薬学的組成物。
（項目６６）
ＰＧＩ２受容体の活性を調節する方法における使用のための、項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態、または項目５２に記載の薬学的組成物。（項目６７）
ＰＧＩ２受容体を作用させる方法における使用のための、項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態、または項目５２に記載の薬学的組成物。
（項目６８）
ＰＧＩ２受容体媒介性障害の処置の方法における使用のための、項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態、または項目５２に記載の薬学的組成物。
（項目６９）
ＰＡＨの処置の方法における使用のための、項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態、または項目５２に記載の薬学的組成物。
（項目７０）
上記ＰＡＨが以下：
特発性ＰＡＨ；
家族性ＰＡＨ；
膠原血管病（強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される）と関連するＰＡＨ；
個体における先天性心疾患（心房中隔欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存から選択される）と関連するＰＡＨ；
門脈圧亢進症と関連するＰＡＨ；
ＨＩＶ感染と関連するＰＡＨ；
薬物もしくは毒素の摂取と関連するＰＡＨ；
遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するＰＡＨ；
脾臓摘出と関連するＰＡＨ；
顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨ；
肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）と関連するＰＡＨ；および
肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨ
から選択される、項目６９に記載の化合物。
（項目７１）
血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再灌流傷害、再狭窄、心房細動、血塊形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム性血栓症、喘息、喘息の症状、糖尿病関連障害、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患、高血圧、炎症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）から選択される障害の処置の方法における使用のための、項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態、または項目５２に記載の薬学的組成物。
（項目７２）
項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、項目４６に記載の塩、項目４７に記載の水和物もしくは溶媒和物、または項目４８〜５１のいずれか１項に記載の結晶形態；および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、組成物を調製するためのプロセス。
【００６０】
本発明の１つの局面は、化学式（Ｉａ）：
【００６１】
【化１】
2020097564.tif 000028
【００６２】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；ならびに
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物から選択される特定のシクロヘキサン誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【００６３】
本発明の１つの局面は、化学式（ＸＩＩＩａ）：
【００６４】
【化２】
2020097564.tif 000029
【００６５】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される）
の化合物から選択される特定のシクロヘキサン誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【００６６】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物またはその薬学的組成物とＰＧＩ２受容体を接触させることによって、ＰＧＩ２受容体の活性を調節する方法に関する。
【００６７】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物またはその薬学的組成物とＰＧＩ２受容体を接触させることによって、ＰＧＩ２受容体を作用させる方法に関する。
【００６８】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体におけるＰＡＨの処置のための方法に関する。
【００６９】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における特発性ＰＡＨの処置のための方法に関する。
【００７０】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における家族性ＰＡＨの処置のための方法に関する。
【００７１】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における膠原血管病と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【００７２】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における膠原血管病（強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される）と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【００７３】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における先天性心疾患と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【００７４】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における先天性心疾患（心房中隔欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存から選択される）と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【００７５】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における門脈圧亢進症と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【００７６】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体におけるＨＩＶ感染と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【００７７】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における薬物もしくは毒素の摂取と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【００７８】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【００７９】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における脾臓摘出と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【００８０】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨの処置のための方法に関する。
【００８１】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【００８２】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【００８３】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における血小板凝集の処置のための方法に関する。
【００８４】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再灌流傷害、再狭窄、または心房細動の治療のための方法に関する。
【００８５】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、血管形成術もしくは冠動脈バイパス形成手術の個体における血塊形成のリスクを低減するための方法に関する。
【００８６】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、心房細動に罹患している個体における血塊形成のリスクを低減するための方法に関する。
【００８７】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体におけるアテローム性動脈硬化症の処置のための方法に関する。
【００８８】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体におけるアテローム性血栓症の処置のための方法に関する。
【００８９】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における喘息の処置のための方法に関する。
【００９０】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における喘息の症状の処置のための方法に関する。
【００９１】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における糖尿病関連障害の処置のための方法に関する。
【００９２】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における糖尿病性末梢神経障害の処置のための方法に関する。
【００９３】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における糖尿病性腎症の処置のための方法に関する。
【００９４】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における糖尿病性網膜症の処置のための方法に関する。
【００９５】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患の処置のための方法に関する。
【００９６】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における高血圧の処置のための方法に関する。
【００９７】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における脳虚血に対する予防を付与することが意図される高血圧の処置のための方法に関する。
【００９８】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における炎症の処置のための方法に関する。
【００９９】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における炎症性疾患の処置のための方法に関する。
【０１００】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における炎症性疾患（乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、および喘息から選択される）の処置のための方法に関する。
【０１０１】
本発明の１つの局面は、ＰＧＩ２受容体媒介性障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１０２】
本発明の１つの局面は、ＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１０３】
本発明の１つの局面は、特発性ＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１０４】
本発明の１つの局面は、家族性ＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１０５】
本発明の１つの局面は、膠原血管病と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１０６】
本発明の１つの局面は、膠原血管病（強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される）と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１０７】
本発明の１つの局面は、先天性心疾患と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１０８】
本発明の１つの局面は、先天性心疾患（心房中隔欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存から選択される）と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１０９】
本発明の１つの局面は、門脈圧亢進症と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１０】
本発明の１つの局面は、ＨＩＶ感染と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１１】
本発明の１つの局面は、薬物もしくは毒素の摂取と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１２】
本発明の１つの局面は、遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１３】
本発明の１つの局面は、脾臓摘出と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１４】
本発明の１つの局面は、顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１５】
本発明の１つの局面は、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１６】
本発明の１つの局面は、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１７】
本発明の１つの局面は、血小板凝集の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１８】
本発明の１つの局面は、ＰＧＩ２受容体媒介性障害（冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再灌流傷害、再狭窄、および心房細動から選択される）の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１１９】
本発明の１つの局面は、血管形成術もしくは冠動脈バイパス形成手術の個体における血塊形成の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１２０】
本発明の１つの局面は、心房細動に罹患している個体における血塊形成の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１２１】
本発明の１つの局面は、アテローム性動脈硬化症の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１２２】
本発明の１つの局面は、アテローム性血栓症の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１２３】
本発明の１つの局面は、喘息の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１２４】
本発明の１つの局面は、喘息の症状の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１２５】
本発明の１つの局面は、糖尿病関連障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１２６】
本発明の１つの局面は、糖尿病性末梢神経障害の治処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１２７】
本発明の１つの局面は、糖尿病性腎症の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１２８】
本発明の１つの局面は、糖尿病性網膜症の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１２９】
本発明の１つの局面は、緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１３０】
本発明の１つの局面は、高血圧の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１３１】
本発明の１つの局面は、脳虚血に対する予防を付与することが意図される高血圧の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１３２】
本発明の１つの局面は、炎症の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１３３】
本発明の１つの局面は、炎症性疾患の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１３４】
本発明の１つの局面は、炎症性疾患（乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、および喘息から選択される）の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１３５】
本発明の１つの局面は、ＰＧＩ２受容体の活性を調節するための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１３６】
本発明の１つの局面は、ＰＧＩ２受容体を作用させるための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１３７】
本発明の１つの局面は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１３８】
本発明の１つの局面は、ＰＧＩ２受容体媒介性障害の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１３９】
本発明の１つの局面は、ＰＡＨの処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１４０】
本発明の１つの局面は、特発性ＰＡＨの処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１４１】
本発明の１つの局面は、家族性ＰＡＨの処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１４２】
本発明の１つの局面は、膠原血管病と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１４３】
本発明の１つの局面は、膠原血管病（強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される）と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１４４】
本発明の１つの局面は、先天性心疾患と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１４５】
本発明の１つの局面は、先天性心疾患（心房中隔欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存から選択される）と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１４６】
本発明の１つの局面は、門脈圧亢進症と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１４７】
本発明の１つの局面は、ＨＩＶ感染と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１４８】
本発明の１つの局面は、薬物もしくは毒素の摂取と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１４９】
本発明の１つの局面は、遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１５０】
本発明の１つの局面は、脾臓摘出と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１５１】
本発明の１つの局面は、顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨの処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１５２】
本発明の１つの局面は、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１５３】
本発明の１つの局面は、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１５４】
本発明の１つの局面は、血小板凝集の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１５５】
本発明の１つの局面は、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再灌流傷害、再狭窄、または心房細動の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１５６】
本発明の１つの局面は、血管形成術もしくは冠動脈バイパス形成手術における血塊形成の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１５７】
本発明の１つの局面は、心房細動に罹患している個体における血塊形成の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１５８】
本発明の１つの局面は、アテローム性動脈硬化症の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１５９】
本発明の１つの局面は、アテローム性血栓症の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１６０】
本発明の１つの局面は、喘息の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１６１】
本発明の１つの局面は、喘息の症状の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１６２】
本発明の１つの局面は、糖尿病関連合併症の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１６３】
本発明の１つの局面は、糖尿病関連障害の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１６４】
本発明の１つの局面は、糖尿病性腎症の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１６５】
本発明の１つの局面は、糖尿病性網膜症の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１６６】
本発明の１つの局面は、緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１６７】
本発明の１つの局面は、緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１６８】
本発明の１つの局面は、高血圧の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１６９】
本発明の１つの局面は、脳虚血に対する予防を付与することが意図される高血圧の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１７０】
本発明の１つの局面は、炎症の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１７１】
本発明の１つの局面は、炎症性疾患の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１７２】
本発明の１つの局面は、炎症性疾患（乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、および喘息から選択される）の処置の方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１７３】
本発明の１つの局面は、ＰＧＩ２受容体の活性を調節する方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１７４】
本発明の１つの局面は、ＰＧＩ２受容体を作用させる方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１７５】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、組成物を調製するためのプロセスに関する。
【０１７６】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０１７７】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物と、ＰＧＩ２受容体を接触させることによって、ＰＧＩ２受容体の活性を調節する方法に関する。
【０１７８】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物と、ＰＧＩ２受容体を接触させることによって、ＰＧＩ２受容体を作用させる方法に関する。
【０１７９】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体におけるＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０１８０】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における特発性ＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０１８１】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における家族性ＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０１８２】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における膠原血管病と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０１８３】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における膠原血管病（強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される）と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０１８４】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における先天性心疾患と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０１８５】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における先天性心疾患（心房中隔欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存から選択される）と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０１８６】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における門脈圧亢進症と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０１８７】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体におけるＨＩＶ感染と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０１８８】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における薬物もしくは毒素の摂取と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０１８９】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０１９０】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における脾臓摘出と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０１９１】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０１９２】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０１９３】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０１９４】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における血小板凝集の処置のための方法に関する。
【０１９５】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再灌流傷害、再狭窄、または心房細動の処置のための方法に関する。
【０１９６】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、血管形成術もしくは冠動脈バイパス形成手術の個体における血塊形成のリスクを低減するための方法に関する。
【０１９７】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、心房細動に罹患している個体における血塊形成のリスクを低減するための方法に関する。
【０１９８】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体におけるアテローム性動脈硬化症の処置のための方法に関する。
【０１９９】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体におけるアテローム性血栓症の処置のための方法に関する。
【０２００】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における喘息の処置のための方法に関する。
【０２０１】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における喘息の症状の処置のための方法に関する。
【０２０２】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における糖尿病関連障害の処置のための方法に関する。
【０２０３】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における糖尿病性末梢神経障害の処置のための方法に関する。
【０２０４】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における糖尿病性腎症の処置のための方法に関する。
【０２０５】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における糖尿病性網膜症の処置のための方法に関する。
【０２０６】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患の処置のための方法に関する。
【０２０７】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における高血圧の処置のための方法に関する。
【０２０８】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における脳虚血に対する予防を付与することが意図される高血圧の処置のための方法に関する。
【０２０９】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における炎症の処置のための方法に関する。
【０２１０】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における炎症性疾患の処置のための方法に関する。
【０２１１】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における炎症性疾患（乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、および喘息から選択される）の処置のための方法に関する。
【０２１２】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体におけるＰＧＩ２受容体媒介性障害の処置のための方法に関する。
【０２１３】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体におけるＰＡＨが以下：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；膠原血管病（強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される）と関連するＰＡＨ；個体における先天性心疾患（心房中隔欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存から選択される）と関連するＰＡＨ；門脈圧亢進症と関連するＰＡＨ；ＨＩＶ感染と関連するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取と関連するＰＡＨ；遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するＰＡＨ；脾臓摘出と関連するＰＡＨ；顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨ；肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）と関連するＰＡＨ；および肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨから選択される、ＰＡＨの処置のための方法に関する。
【０２１４】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、またはその薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、個体における血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再灌流傷害、再狭窄、心房細動、血塊形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム性血栓症、喘息、喘息の症状、糖尿病関連障害、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患、高血圧、炎症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）から選択される障害の処置のための方法に関する。
【０２１５】
本発明の１つの局面は、ＰＧＩ２受容体媒介性障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２１６】
本発明の１つの局面は、ＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２１７】
本発明の１つの局面は、特発性ＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２１８】
本発明の１つの局面は、家族性ＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２１９】
本発明の１つの局面は、膠原血管病と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２２０】
本発明の１つの局面は、膠原血管病（強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される）と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２２１】
本発明の１つの局面は、先天性心疾患と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２２２】
本発明の１つの局面は、先天性心疾患（心房中隔欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存から選択される）と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２２３】
本発明の１つの局面は、門脈圧亢進症と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２２４】
本発明の１つの局面は、ＨＩＶ感染と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２２５】
本発明の１つの局面は、薬物もしくは毒素の摂取と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２２６】
本発明の１つの局面は、遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２２７】
本発明の１つの局面は、脾臓摘出と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２２８】
本発明の１つの局面は、顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２２９】
本発明の１つの局面は、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２３０】
本発明の１つの局面は、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２３１】
本発明の１つの局面は、血小板凝集の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２３２】
本発明の１つの局面は、ＰＧＩ２受容体媒介性障害（冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再灌流傷害、再狭窄、および心房細動から選択される）の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２３３】
本発明の１つの局面は、血管形成術または冠動脈バイパス形成手術の個体における血塊形成の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２３４】
本発明の１つの局面は、心房細動に罹患している個体における血塊形成の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２３５】
本発明の１つの局面は、アテローム性動脈硬化症の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２３６】
本発明の１つの局面は、アテローム性血栓症の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２３７】
本発明の１つの局面は、喘息の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２３８】
本発明の１つの局面は、喘息の症状の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２３９】
本発明の１つの局面は、糖尿病関連障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２４０】
本発明の１つの局面は、糖尿病性末梢神経障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２４１】
本発明の１つの局面は、糖尿病性腎症の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２４２】
本発明の１つの局面は、糖尿病性網膜症の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２４３】
本発明の１つの局面は、緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２４４】
本発明の１つの局面は、高血圧の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２４５】
本発明の１つの局面は、脳虚血に対する予防を付与することが意図される高血圧症の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２４６】
本発明の１つの局面は、炎症の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２４７】
本発明の１つの局面は、炎症性疾患の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２４８】
本発明の１つの局面は、炎症性疾患（乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、および喘息から選択される）の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２４９】
本発明の１つの局面は、ＰＧＩ２受容体の活性を調節するための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２５０】
本発明の１つの局面は、ＰＧＩ２受容体を作用させるための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２５１】
本発明の１つの局面は、ＰＡＨが以下：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；膠原血管病（強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される）と関連するＰＡＨ；個体における先天性心疾患（心房中隔欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存から選択される）と関連するＰＡＨ；門脈圧亢進症と関連するＰＡＨ；ＨＩＶ感染と関連するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取と関連するＰＡＨ；遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するＰＡＨ；脾臓摘出と関連するＰＡＨ；顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨ；肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）と関連するＰＡＨ；および肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨから選択される、ＰＡＨの処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２５２】
本発明の１つの局面は、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再灌流傷害、再狭窄、心房細動、血管形成術もしくは冠動脈バイパス形成手術の個体または心房細動に罹患している個体における血塊形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム性血栓症、喘息またはその症状、糖尿病関連障害、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、、緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患、高血圧、炎症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）から選択される障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態の使用に関する。
【０２５３】
本発明の１つの局面は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２５４】
本発明の１つの局面は、ＰＧＩ２受容体媒介性障害の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２５５】
本発明の１つの局面は、ＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２５６】
本発明の１つの局面は、特発性ＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２５７】
本発明の１つの局面は、家族性ＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２５８】
本発明の１つの局面は、膠原血管病と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２５９】
本発明の１つの局面は、膠原血管病（強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される）と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２６０】
本発明の１つの局面は、膠原血管病と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２６１】
本発明の１つの局面は、個体における先天性心疾患（心房中隔欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存から選択される）と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２６２】
本発明の１つの局面は、門脈圧亢進症と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２６３】
本発明の１つの局面は、ＨＩＶ感染と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２６４】
本発明の１つの局面は、薬物もしくは毒素の摂取と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２６５】
本発明の１つの局面は、遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２６６】
本発明の１つの局面は、脾臓摘出と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２６７】
本発明の１つの局面は、顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２６８】
本発明の１つの局面は、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２６９】
本発明の１つの局面は、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２７０】
本発明の１つの局面は、血小板凝集の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２７１】
本発明の１つの局面は、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再灌流傷害、再狭窄、および心房細動の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２７２】
本発明の１つの局面は、血管形成術もしくは冠動脈バイパス形成手術の個体における血塊形成の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２７３】
本発明の１つの局面は、心房細動に罹患している個体における血塊形成の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２７４】
本発明の１つの局面は、アテローム性動脈硬化症の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２７５】
本発明の１つの局面は、アテローム性血栓症の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２７６】
本発明の１つの局面は、喘息の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２７７】
本発明の１つの局面は、喘息の症状の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２７８】
本発明の１つの局面は、糖尿病関連合併症の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２７９】
本発明の１つの局面は、糖尿病関連障害の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２８０】
本発明の１つの局面は、糖尿病性末梢神経障害の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２８１】
本発明の１つの局面は、糖糖尿病性腎症の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２８２】
本発明の１つの局面は、緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２８３】
本発明の１つの局面は、高血圧の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２８４】
本発明の１つの局面は、脳虚血に対する予防を付与することが意図される高血圧の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２８５】
本発明の１つの局面は、炎症の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２８６】
本発明の１つの局面は、炎症性疾患の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２８７】
本発明の１つの局面は、炎症性疾患（乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、および喘息から選択される）の処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２８８】
本発明の１つの局面は、ＰＧＩ２受容体の活性を調節する方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２８９】
本発明の１つの局面は、ＰＧＩ２受容体を作用させる方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態に関する。
【０２９０】
本発明の１つの局面は、ＰＡＨが以下：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；膠原血管病（強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される）と関連するＰＡＨ；先天性心疾患（個体における心房中隔欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存から選択される）と関連するＰＡＨ；門脈圧亢進症と関連するＰＡＨ；ＨＩＶ感染と関連するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取と関連するＰＡＨ；遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するＰＡＨ；脾臓摘出と関連するＰＡＨ；顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨ；肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）と関連するＰＡＨ；および肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨから選択される、ＰＡＨの処置の方法における使用のための、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態、または薬学的組成物に関する。
【０２９１】
本発明の１つの局面は、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再灌流傷害、再狭窄、心房細動、血塊形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム性血栓症、喘息、喘息の症状、糖尿病関連障害、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患、高血圧、炎症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）から選択される障害の処置の方法における使用のための本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形態、または薬学的組成物に関する。
【０２９２】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物、塩、水和物、溶媒和物、または結晶形態、および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、組成物を調製するためのプロセスに関する。
【０２９３】
本発明はさらに、とりわけ、化学式（ＩＩ）：
【０２９４】
【化３】
2020097564.tif 000030
【０２９５】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；各々が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；ここで、上記アリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換される）
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製するためのプロセスを提供し、  上記プロセスは、化学式（ＩＩＩ）：
【０２９６】
【化４】
2020097564.tif 000031
【０２９７】
（式中：Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。）
の化合物またはその塩型を加水分解剤と反応させて、化学式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を形成させる工程を包含する。
【０２９８】
本発明はさらに、化学式（ＩＩＩ）：
【０２９９】
【化５】
2020097564.tif 000032
【０３００】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；ここで、上記アリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され；
Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルである）の化合物またはその塩型を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、化学式（ＩＶ）：
【０３０１】
【化６】
2020097564.tif 000033
【０３０２】
の化合物またはその塩型を塩基の存在下で化学式（Ｖ）：
【０３０３】
【化７】
2020097564.tif 000034
【０３０４】
（式中：
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールスルホネート、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホネート、アリールスルホネート、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホネート、およびハロゲンから選択される）
の化合物と反応させて、化学式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩型を形成させる工程を包含する。
【０３０５】
本発明は、さらに、化学式（ＩＶ）：
【０３０６】
【化８】
2020097564.tif 000035
【０３０７】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；ここで、上記アリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換される）
の化合物またはその塩型を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、化学式（ＶＩ）：
【０３０８】
【化９】
2020097564.tif 000036
【０３０９】
の化合物またはその塩型を、化学式（ＶＩＩ）：
【０３１０】
【化１０】
2020097564.tif 000037
【０３１１】
（式中：
Ｒ７は第１の脱離基である）
の化合物と反応させて、化学式（ＩＶ）の化合物またはその塩型を調製するための工程を包含する。
【０３１２】
本発明はさらに、化学式（ＶＩ）：
【０３１３】
【化１１】
2020097564.tif 000038
【０３１４】
（式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；ここで、上記アリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され；ならびに
Ｒ７は第１の脱離基である）
の化合物またはその塩型を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、化学式（ＶＩＩＩ）：
【０３１５】
【化１２】
2020097564.tif 000039
【０３１６】
の化合物またはその塩型を、化学式（ＩＸ）：
【０３１７】
【化１３】
2020097564.tif 000040
【０３１８】
（式中：
Ｒ８は第２の脱離基である）
の化合物と反応させて、化学式（ＶＩ）の化合物またはその塩型を形成する工程を包含する。
【０３１９】
本発明はさらに、化学式（ＩＩ）：
【０３２０】
【化１４】
2020097564.tif 000041
【０３２１】
の化合物を、塩形成試薬と反応させて、化学式（ＩＩ）の化合物の塩を形成させる工程を包含する、化学式（ＩＩ）の化合物の塩を調製するためのプロセスを提供する。
【０３２２】
本発明はさらに、本明細書に記載されるプロセスによって調製される化学式（ＩＩ）の化合物の塩を提供する。
【０３２３】
本発明はさらに、本明細書に記載されるプロセスによって調製される化学式（ＩＩ）の化合物の薬学的組成物を提供する。
【０３２４】
本発明はさらに、本明細書に記載されるプロセスによって調製される化学式（ＩＩＩ）および化学式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【０３２５】
本明細書に開示される発明のこれらの局面および他の局面は、本願の開示が進むにつれてより詳細に示される。
【図面の簡単な説明】
【０３２６】
【図１】図１は、本発明の化合物の合成において有用な中間体を調製するための２つの一般的な方法を示す。シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸は、直接的にまたはエステルを介してのいずれかで、水素化アルミニウムリチウムを用いる還元によって、対応するジオールに転換され得る。ロジウム触媒の存在下でのｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセテートとのジオールの反応は、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ誘導体を与え、これは、アジドを経由してアミンに転換され得る。
【図２】図２は、本発明の化合物を調製する一般的方法を示す。イソシアネートは、ピリジンの存在下で、シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノールとカップリングされ、カルバメートを形成する。これは、ロジウム触媒の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセテートを用いて、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ誘導体に転換され、カルバメートはハライド誘導体を用いてアルキル化される。最後に、エステルは加水分解され、化学式（Ｉａ）の化合物を残す。
【図３】図３は、本発明の化合物を調製する一般的方法を示す。最初に、ハライド誘導体が、パラジウム触媒の存在下でアミンと反応されて、二級アミンを形成する。これは、トリホスゲンと反応されてクロロカルボニルアミンを形成し、これは、シクロヘキサン誘導体と反応されて、アルコールを形成する。次に、このアルコールは、ロジウム触媒の存在下でのｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセテートとの反応、続いて酸加水分解によって、ワンポットで、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ誘導体を経由して、化学式（Ｉａ）の化合物に転換される。代替的には、化学式（Ｉａ）の化合物は、ピリジン中での２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシシクロヘキサン誘導体とのクロロカルボニルアミンの反応、続いて酸加水分解によって調製されてもよい。化学式（Ｉａ）の化合物は、ナトリウムメトキシドでの処理によって、対応するナトリウム塩に転換されてもよい。
【図４】図４は、化学式（Ｉａ）の化合物を調製するための一般的方法を示す。１つの方法において、クロロカルボニルアミンが、塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートと反応され、生成物が加水分解される。別の方法において、クロロカルボニルアミンが、塩基の存在下で、２−（（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸と反応される。別の方法において、二級アミンが、トリホスゲンの存在下で、２−（（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートと反応される。
【図５】図５は、本発明の化合物の合成において有用である中間体を調製するための方法を示す。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチルカルバメートが、ブロモ酢酸と反応されて、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートを形成し得る。得られた中間体は、室温にてＨＣｌで加水分解され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートを与え得るか、または６０℃にてＨＣｌで加水分解されて、２−（（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を与え得る。
【図６】図６は、本発明の化合物を調製する一般的方法を示す。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチルカルバメートは、ロジウム触媒の存在下で、エチル  ２−ジアゾアセテートでアルキル化され、エチル  ２−（（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートを与え、これは、室温にてＨＣｌを用いる処理によって、遊離のアミンに加水分解されてもよい。これは、ジスクシニミジルカルボネートと、次いで、二級アミンと反応され、尿素を与える。最後に、エステルが６０℃でＨＣｌで加水分解され、化学式（Ｉａ）の化合物を与える。
【図７】図７は、ラットにおけるＭＣＴ誘導性肺動脈高血圧に対する右心室肥大応答を阻害する化合物２３の能力を測定した実験の結果を示す。
【図８】図８は、ラットにおけるＭＣＴ誘導性肺動脈高血圧に対する右心室肥大応答を阻害する化合物２２の能力を測定した実験の結果を示す。
【図９】図９は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム（化合物２２のナトリウム塩）の結晶形態（フォーム１）を含むサンプルの粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を示す（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｌｕｓ粉末Ｘ線回折装置；５．０〜４０．０°２θ）。
【図１０】図１０は、化合物２２のナトリウム塩のフォーム１の動的蒸気吸着（ｄｙｎａｍｉｃ  ｖａｐｏｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＤＶＳ）プロフィールを示す（ＶＴＩ動的蒸気吸着分析装置）。
【図１１】図１１は、化合物２２のナトリウム塩のフォーム１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録を示す（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ１０００；１０℃／分）。図１１はまた、化合物２２のナトリウム塩のフォーム１の熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録も示す（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５００、オープンセル中；１０℃／分）。
【図１２】図１２は、化合物２２のナトリウム塩の水和物の熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録を示す。
【図１３】図１３は、化合物２２のナトリウム塩の水和物を含むサンプルの粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を示す。
【図１４】図１４は、化合物２３のナトリウム塩の水和物の熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録を示す。
【図１５】図１５は、化合物２３のナトリウム塩の水和物を含むサンプルの粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を示す。
【図１６】図１６は、化合物２３のマグネシウム塩の溶媒和物の熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録を示す。
【図１７】図１７は、化合物２３のマグネシウム塩の溶媒和物を含むサンプルの粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を示す。
【図１８】図１８は、化合物２３のカリウム塩の溶媒和物の熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録を示す。
【図１９】図１９は、化合物２３のカリウム塩の溶媒和物を含むサンプルの粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を示す。
【図２０】図２０は、化合物２３のカルシウム塩の溶媒和物の熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録を示す。
【図２１】図２１は、化合物２３のカルシウム塩の溶媒和物を含むサンプルの粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を示す。
【図２２】図２２は、化合物２２のタウリン結合体（化合物９９）のＭＳ（上）およびＭＳ／ＭＳ（下）スペクトルを示す。
【図２３】図２３は、化合物２２のグリシン結合体（化合物１００）のＭＳ（上）およびＭＳ／ＭＳ（下）スペクトルを示す。
【図２４】図２４は、雄性ラットへの化合物２２タウリン結合体の１．２５ｍｇ／ｋｇ経口用量後の化合物２２および化合物２２タウリン結合体（化合物９９）の平均血漿濃度−時間プロフィールを示す。
【図２５】図２５は、雄性ラットへの化合物２２ナトリウム塩の１０ｍｇ／ｋｇ経口用量後の化合物２２の平均血漿濃度−時間プロフィールを示す。
【図２６】図２６は、本発明の化合物２２の結晶形態の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録を示す（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ１０００；１０℃／分）。図２６はまた、本発明の化合物２２の結晶形態の熱重量分析（ＴＧＡ）温度記録も示す（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５００、オープンセル中；１０℃／分）。
【図２７】図２７は、本発明の化合物２２の結晶形態を含むサンプルの粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を示す（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｌｕｓ粉末Ｘ線回折装置；５．０〜４０．０°２θ）。
【発明を実施するための形態】
【０３２７】
発明の詳細な説明
定義
明確さおよび一貫性のために、以下の定義が本特許文書の全体を通して使用される。
【０３２８】
「アゴニスト」という用語は、ＰＧＩ２受容体などの受容体と相互作用し、これを活性化して、その受容体に特徴的である生理学的または薬理学的応答を開始する部分を意味することを意図する。例えば、この部分が、受容体への結合の際に細胞内応答を活性化し、または膜へのＧＴＰ結合を増強する場合である。
【０３２９】
「接触するまたは接触」という用語は、インビトロ系であるかまたはインビボ系であるかに関わらず、示された部分を一緒にすることを意味することを意図する。従って、本発明の化合物とのＰＧＩ２受容体の「接触」は、例えば、ＰＧＩ２受容体を含む細胞調製物またはより精製された調製物を含むサンプルへの本発明の化合物の導入と同様に、ＰＧＩ２受容体を有する個体、好ましくは、ヒトへの本発明の化合物の投与を含む。
【０３３０】
「水和物」という用語は、本明細書で使用される場合、非共有結合的な分子間力によって結合された化学量論的量または化学量論的ではない量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０３３１】
「処置の必要がある」という用語および「その必要がある」という用語は、処置に言及する場合、介護者（例えば、ヒトの場合は内科医、看護士、ナースプラクティショナーなど；非ヒト哺乳動物を含む動物の場合には獣医）によって行われる、個体もしくは動物が必要とするか、または処置から利益を得るという判断を交換可能に意味するために使用される。この判断は、介護者の専門的知識の範囲内にある様々な要因に基づいて行われるが、この判断には、本発明の化合物によって処置可能である疾患、状態、または障害の結果として、個体または動物が病気であるか、または将来病気になるという知見が含まれる。従って、本発明の化合物は、防御的もしくは予防的な様式で使用でき；または本発明の化合物は、疾患、状態、もしくは障害を軽減、阻害、もしくは改善するために使用できる。
【０３３２】
「個体」という用語は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、その他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくは、ヒトを含む任意の動物を意味することを意図する。
【０３３３】
「調節するまたは調節」という用語は、特定の活性、機能、または分子の量、質、応答、または効果の増加または減少を意味することを意図する。
【０３３４】
「薬学的組成物」という用語は、本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含むがこれらに限定されない；少なくとも１種の活性成分を含む組成物であって；それによって、その組成物が哺乳動物（例えば、非限定的に、ヒト）における特定の有効な結果のための研究に適している組成物を意味することを意図する。当業者は、活性成分が、専門家の必要性に基づいて、所望の有効な結果を有するか否かを決定するための適切な技術を理解および評価する。
【０３３５】
「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、非共有結合的な分子間力によって結合した、化学量論的量または化学量論的ではない量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性、および／または痕跡量でのヒトへの投与のために受容可能である。
【０３３６】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医者、もしくは他の臨床者、もしくは介護者によって探求される、組織、系、動物、個体、もしくはヒト；または個体における、以下の１つ以上：
（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態、または障害に対して素因を有する可能性があるが、その疾患の病理または症状をまだ経験または表示していない個体における疾患、状態、または障害を予防すること、
（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態、または障害の病理または症状を経験または表示している個体における疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または症状のさらなる発生を停止すること）；および
（３）疾患を改善すること；例えば、疾患、状態、または障害の病理または症状を経験または表示している個体における疾患、状態、または障害を改善すること（すなわち、病理および／または症状を逆転すること）を含む生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味することを意図する。
【０３３７】
「反応」という用語は、当該分野において知られている通りに本明細書で使用され、一般的には、少なくとも１種の化学試薬の化学的または物理的な転換を達成するために、分子レベルでそれらの相互作用を可能にするような様式で、化学試薬を一緒にすることをいう。
【０３３８】
化学基、部分、または基
「Ｃ１−Ｃ６アシル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合されたＣ１−Ｃ６アルキル基を意味することを意図し、ここで、アルキルの定義は、本明細書に記載されたものと同じ定義を有する；いくつかの例には、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ピバロイル、ペンタノイルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０３３９】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素原子に直接的に結合された、本明細書に定義されるようなＣ１−Ｃ６アルキル基を意味することを意図する。実施形態は１〜５個の炭素であり；ある実施形態は１〜４個の炭素であり；ある実施形態は１〜３個の炭素であり；およびある実施形態は１または２個の炭素である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【０３４０】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素を含む直鎖状または分枝状炭素基を意味することを意図する。実施形態は１〜５個の炭素である。実施形態は１〜４個の炭素である。実施形態は１〜３個の炭素である。実施形態は１または２個の炭素である。実施形態は１個の炭素である。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０３４１】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ」という用語は、ＮＨ基に結合された１個のアルキル基を意味することを意図し、ここで、アルキル基は、本明細書に記載されるのと同じ意味を有する。例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが含まれるがこれらに限定されない。実施形態は「Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ」である。
【０３４２】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシアミド」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド」という用語は、アミド基の炭素または窒素のいずれかに結合された１個のＣ１−Ｃ６アルキル基を意味することを意図し、ここで、アルキルは本明細書に見い出されるのと同じ定義を有する。Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシアミドは以下によって表され得る：
【０３４３】
【化１５】
2020097564.tif 000042
【０３４４】
例には、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０３４５】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル」という用語は、硫黄原子（すなわち、Ｓ）に結合されたＣ１−Ｃ６アルキル基を意味することを意図し、ここで、アルキル基は、本明細書に記載されるのと同じ定義を有する。例には、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０３４６】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル」という用語は、化学式：−Ｓ（Ｏ）−を有するスルホキシド基の硫黄に結合されたＣ１−Ｃ６アルキル基を意味することを意図し、ここで、アルキル基は、本明細書に記載されるのと同じ定義を有する。例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０３４７】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド」という用語は、以下に示す基：
【０３４８】
【化１６】
2020097564.tif 000043
【０３４９】
を意味することを意図し、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、本明細書に記載されるのと同じ定義を有する。
【０３５０】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル」という用語は、化学式：−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホン基の硫黄に結合されたＣ１−Ｃ６アルキル基を意味することを意図し、ここで、アルキル基は、本明細書に記載されるのと同じ定義を有する。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０３５１】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味することを意図する。
【０３５２】
「アリール」という用語は、６〜１０個の環炭素を含む芳香族環基を意味することを意図する。例にはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【０３５３】
「カルボ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、カルボン酸のＣ１−Ｃ６アルキルエステルを意味することを意図し、ここで、アルキル基は、本明細書に記載されるのと同じ定義を有する。例には、カルボメトキシ［−Ｃ（＝  Ｏ）ＯＣＨ３］、カルボ−エトキシ、カルボ−プロポキシ、カルボ−イソプロポキシ、カルボ−ブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−イソブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−イソペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０３５４】
「カルボキサミド」という用語は、−ＣＯＮＨ２基を意味することを意図する。
【０３５５】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、カルボン酸基とも呼ばれる、−ＣＯ２Ｈ基を意味することを意図する。
【０３５６】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味することを意図する。
【０３５７】
「Ｃ２−Ｃ８−ジアルキルアミノ」は、２個の同じまたは異なるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたアミノを意味することを意図し、ここで、アルキル基は、本明細書に記載されるのと同じ定義を有する。例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが含まれるがこれらに限定されない。実施形態は「Ｃ２−Ｃ４−ジアルキルアミノ」である。
【０３５８】
「Ｃ２−Ｃ８−ジアルキルカルボキシアミド」または「Ｃ２−Ｃ８−ジアルキルカルボキサミド」という用語は、アミド基に結合された、同じかまたは異なる、２個のアルキル基を意味することを意図し、ここで、アルキルは、本明細書に記載されるのと同じ定義を有する。Ｃ２−Ｃ８−ジアルキルカルボキシアミドは以下の基によって表されてもよく：
【０３５９】
【化１７】
2020097564.tif 000044
【０３６０】
ここで、Ｃ１−Ｃ４は、本明細書に記載されるのと同じ定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０３６１】
「Ｃ２−Ｃ８−ジアルキルスルホンアミド」という用語は、以下に示される以下の基の１つを意味することを意図し：
【０３６２】
【化１８】
2020097564.tif 000045
【０３６３】
ここで、Ｃ１−Ｃ４は、本明細書に記載されるのと同じ定義を有し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどであるがこれらに限定されない。
【０３６４】
「グアニジノ」という用語は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味することを意図する。
【０３６５】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味することを意図する。
【０３６６】
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子に直接的に結合されている、本明細書に定義されるような、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルを意味することを意図する。例には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０３６７】
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、アルキルが１個から完全に置換されるまでのハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるＣ１−Ｃ６アルキル基を意味することを意図し、完全に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキルは化学式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表すことができ、ここで、Ｌがハロゲンであり、「ｎ」が１、２、３、４、５、または６であり；１個より多いハロゲンが存在する場合、これらは同じであるかまたは異なってもよく、そしてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され、好ましくはＦであり、ある実施形態は１〜５個の炭素であり、ある実施形態は１〜４個の炭素であり、ある実施形態は１〜３個の炭素であり、そしてある実施形態は１または２個の炭素である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０３６８】
「ヘテロアリール」という用語は、単環、２つの縮合環、または３つの縮合環であり得る、５〜１４個の芳香族環原子を含む芳香族環系であって、ここで、少なくとも１個の芳香族環原子が、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子であり、ここで、Ｎは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アシルまたはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換され得るものを意味することを意図する。これらの実施形態は、５〜６個の環原子を含み、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどである。これらの実施形態は、８〜１４個の環原子を含み、例えば、カルバゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフランなどである。
【０３６９】
「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、単環、２つの縮合環、または３つの縮合環であり得る、３〜１５個の環原子を含む環系であって、ここで、少なくとも１個の環原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＮＨからなる群より選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子または置換ヘテロ原子であり、ここで、Ｎは、Ｃ１−Ｃ４アシルまたはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるものを意味することを意図する。ある実施形態において、環原子はオキソで任意に置換され、従って、カルボニル基を形成する。ある実施形態において、複素環基は、三員環、四員環、五員環、六員環、または七員環である。ある実施形態において、複素環基は、上記に定義した複素環のいずれかが１つのベンゼン環と縮合している二環式基である。ある実施形態において、複素環基は、上記に定義した複素環のいずれかが２つのベンゼン環と縮合している三環式基である。複素環基の例には、［１，３］−ジオキソラニル、［１，４］−ジオキサニル、［１，４］−オキサゼパニル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、クロマニル、ジチアニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、スクシニミジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオクロマニル、チオモルホリニル、トリチアニル、キサンテニルなどが含まれるがこれらに限定されない。複素環基は、他に示されない限り、それぞれの化学式によって許容されるような任意の利用可能な環原子または環窒素においてのみ結合可能であることが理解されるべきである。
【０３７０】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味することを意図する。
【０３７１】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味することを意図する。
【０３７２】
「スルホ」という用語は、−ＳＯ３Ｈ基を意味することを意図する。
【０３７３】
「チオール」という用語は、−ＳＨ基を意味することを意図する。
【０３７４】
本発明の化合物
本発明の１つの局面は、化学式（ＸＩＩＩａ）：
【０３７５】
【化１９】
2020097564.tif 000046
【０３７６】
（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＱは、上記または下記で本明細書に記載されるのと同じ定義を有する）
に示されるような特定の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０３７７】
本発明の１つの局面は、化学式（Ｉａ）：
【０３７８】
【化２０】
2020097564.tif 000047
【０３７９】
（式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、上記または下記で本明細書に記載されるのと同じ定義を有する）
に示されるような特定の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０３８０】
明確化のために、別々の実施態様の状況において記載されている本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の状況で記載されている本発明の種々の特徴はまた、別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで提供されてもよい。本明細書に記載される一般的な化学式の中に含まれる可変部分によって表される化学基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、およびＱ）に関する実施形態のすべての組み合わせ、例えば、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（ＩＩ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｇ）、（ＸＩＩＩｉ）、（ＸＩＩＩｋ）、（ＸＩＩＩｍ）は、あたかも各々のおよびすべての組み合わせが、このような組み合わせが安定な化合物を生じる化合物（すなわち、単離、特徴付け、および生物学的活性についての試験が可能である化合物）を含む程度まで、個々にかつ明確に列挙されるかのように、本明細書によって具体的に含まれる。さらに、本明細書に開示される用途および医療適用のすべてのサブコンビネーションと同様に、このような可変部分を記載している実施形態において列挙されている化学基のすべてのサブコンビネーションもまた、あたかも化学基のサブコンビネーションおよび用途および医療適用のサブコンビネーションの各々およびすべてが、個々にかつ明確に本明細書に列挙されるかのように、本発明によって具体的に含まれる。さらに、本明細書に具体的に例示される塩、溶媒和物、水和物、および結晶形態のすべてのサブコンビネーションはまた、本明細書に記載される、その用途およびそれに関連する医療適用のすべてのサブコンビネーションと同様に、あたかも各々のおよびすべての本明細書に具体的に例示される塩、溶媒和物、水和物、および結晶形態のすべてのサブコンビネーション、ならびにその用途およびそれに関連する医療適用のすべてのサブコンビネーションが個々にかつ明確に本明細書に列挙されるかのように、本明細書によって具体的に含まれる。
【０３８１】
本明細書で使用される場合、「置換」とは、化学基の少なくとも１つの水素原子が、水素ではない置換基または基によって置き換えられており、その水素ではない置換基または基は、一価または二価であり得ることを示す。置換基または基が二価である場合、この基はさらに別の置換基または基で置換されることが理解される。本明細書中の化学基が「置換される」場合、全部の価数（ｖａｌａｎｃｅ）までの置換を有してもよく、例えば、メチル基は１個、２個、または３個までの置換基によって置換可能であり、メチレン基は１個または２個の置換基で置換可能であり、フェニル基は、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基によって置換可能であり、ナフチル基は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個の置換基によって置換可能である、等である。同様に、「１個以上の置換基で置換された」とは、１個の置換基から、基によって物理的に許容される置換基の総数までの置換基による基の置換をいう。さらに、基が１個より多くの基によって置換される場合、これらは同一であり得るか、またはこれらは異なり得る。
【０３８２】
本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体などのような互変異性体型もまた含み得る。互変異性体型は、平衡状態にあり得るか、または適切な置換基によって１つの型に立体的に固定され得る。種々の互変異性体型が本発明の化合物の範囲内にあることが理解される。
【０３８３】
本発明の化合物は、中間体および／または最終化合物に存在する原子のすべての同位体もまた含み得る。同位体には、同じ原子番号であるが異なる分子量である原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはジュウテリウムまたはトリチウムが含まれる。
【０３８４】
化学式（Ｉａ）およびそれに関連する化学式の化合物は１つ以上のキラル中心を有してもよく、それゆえに、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得ることが理解されかつ認められる。本発明は、ラセミ化合物を含むがこれらに限定されない、すべてのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、およびこれらの混合物に拡張され、かつこれらを含むことが理解される。化学式（Ｉａ）および本開示を通して使用される化学式の化合物は、他に言及されまたは他に示されない限り、すべての個々のエナンチオマーおよびその混合物を表すことが意図されることが理解される。
【０３８５】
化学式（Ｉａ）およびそれに関連する化学式の化合物は、メソ異性体として存在することが理解されかつ認められる。このようなメソ異性体は、シスおよびトランスと呼ばれてもよい。以下に示されるように、化学式（Ｉａ）の化合物のシスメソ異性体は、本明細書では接頭辞（１ｓ，４ｓ）を使用して命名され、化学式（Ｉａ）の化合物のトランスメソ異性体は、本明細書では接頭辞（１ｒ，４ｒ）を使用して命名される：
【０３８６】
【化２１】
2020097564.tif 000048
【０３８７】
本発明の１つの局面は、化学式（ＸＩＩＩａ）：
【０３８８】
【化２２】
2020097564.tif 000049
【０３８９】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される）
の化合物から選択される特定のシクロヘキサン誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０３９０】
本発明の１つの局面は、化学式（Ｉａ）：
【０３９１】
【化２３】
2020097564.tif 000050
【０３９２】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；ならびに
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物から選択される特定のシクロヘキサン誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０３９３】
本発明の１つの局面は、化学式（Ｉａ）：
【０３９４】
【化２４】
2020097564.tif 000051
【０３９５】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；ならびに
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物から選択される特定のシクロヘキサン誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０３９６】
Ｒ１基：
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換される。
【０３９７】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換される。
【０３９８】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；各々任意に、メトキシ、エトキシ、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、およびクロロから選択される１個または２個の置換基で置換される。
【０３９９】
ある実施形態において、Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択される。
【０４００】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロから選択される１個、２個、または３個の置換基で置換される。
【０４０１】
ある実施形態において、Ｒ１はジフェニルメチルである。
【０４０２】
ある実施形態において、Ｒ１は２，３−ジフルオロフェニルである。
【０４０３】
ある実施形態において、Ｒ１は２−フルオロ−３−メトキシフェニルである。
【０４０４】
ある実施形態において、Ｒ１は２−フルオロフェニルである。
【０４０５】
ある実施形態において、Ｒ１は２−フルオロピリジン−４−イルである。
【０４０６】
ある実施形態において、Ｒ１は２−メトキシフェニルである。
【０４０７】
ある実施形態において、Ｒ１は３−（トリフルオロメトキシ）フェニルである。
【０４０８】
ある実施形態において、Ｒ１は３，４−ジフルオロフェニルである。
【０４０９】
ある実施形態において、Ｒ１は３，５−ジフルオロフェニルである。
【０４１０】
ある実施形態において、Ｒ１は３，５−ジメチルフェニルである。
【０４１１】
ある実施形態において、Ｒ１は３−クロロ−２−フルオロフェニルである。
【０４１２】
ある実施形態において、Ｒ１は３−クロロ−４−フルオロフェニルである。
【０４１３】
ある実施形態において、Ｒ１は３−クロロ−５−フルオロフェニルである。
【０４１４】
ある実施形態において、Ｒ１は３−クロロフェニルである。
【０４１５】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロ−４−メチルフェニルである。
【０４１６】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルである。
【０４１７】
ある実施形態において、Ｒ１は３−メトキシフェニルである。
【０４１８】
ある実施形態において、Ｒ１は３−トリルである。
【０４１９】
ある実施形態において、Ｒ１は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０４２０】
ある実施形態において、Ｒ１は４−（トリフルオロメトキシ）フェニルである。
【０４２１】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロ−３−フルオロフェニルである。
【０４２２】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
【０４２３】
ある実施形態において、Ｒ１は４−エトキシフェニルである。
【０４２４】
ある実施形態において、Ｒ１は４−フルオロフェニルである。
【０４２５】
ある実施形態において、Ｒ１は４−メトキシ−２−メチルフェニルである。
【０４２６】
ある実施形態において、Ｒ１は４−メトキシフェニルである。
【０４２７】
ある実施形態において、Ｒ１は４−トリルである。
【０４２８】
ある実施形態において、Ｒ１は５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルである。
【０４２９】
ある実施形態において、Ｒ１は５−クロロピリジン−２−イルである。
【０４３０】
ある実施形態において、Ｒ１は５−フルオロピリジン−２−イルである。
【０４３１】
ある実施形態において、Ｒ１は５−フルオロピリジン−３−イルである。
【０４３２】
ある実施形態において、Ｒ１は５−メトキシピリジン−３−イルである。
【０４３３】
ある実施形態において、Ｒ１は５−メチルピリジン−３−イルである。
【０４３４】
ある実施形態において、Ｒ１は５−メチルチアゾール−２−イルである。
【０４３５】
ある実施形態において、Ｒ１は５−メチルチオフェン−２−イルである。
【０４３６】
ある実施形態において、Ｒ１は６−フルオロピリジン−３−イルである。
【０４３７】
ある実施形態において、Ｒ１はフェニルである。
【０４３８】
ある実施形態において、Ｒ１はピラジン−２−イルである。
【０４３９】
ある実施形態において、Ｒ１はピリジン−２−イルである。
【０４４０】
ある実施形態において、Ｒ１はピリジン−３−イルである。
【０４４１】
Ｒ２基：
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換される。
【０４４２】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；ここで、上記アリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換される。
【０４４３】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；ここで、上記アリールは、メチルおよびフルオロから選択される１個または２個の置換基で任意に置換される。
【０４４４】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択される。
【０４４５】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される１個または２個の置換基で置換される。
【０４４６】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；ここで、上記アリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される１個または２個の置換基で任意に置換される。
【０４４７】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；ここで、上記アリールは、メチル、フルオロ、およびヒドロキシから選択される１個または２個の置換基で任意に置換される。
【０４４８】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、および４−ヒドロキシフェニルから選択される。
【０４４９】
ある実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０４５０】
ある実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０４５１】
ある実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０４５２】
ある実施形態において、Ｒ２は３−トリルである。
【０４５３】
ある実施形態において、Ｒ２は４−トリルである。
【０４５４】
ある実施形態において、Ｒ２は３−フルオロフェニルである。
【０４５５】
ある実施形態において、Ｒ２は４−フルオロフェニルである。
【０４５６】
ある実施形態において、Ｒ２は４−ヒドロキシフェニルである。
【０４５７】
Ｒ３基：
ある実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０４５８】
ある実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４５９】
ある実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０４６０】
Ｘ基：
ある実施形態において、ＸはＯである。
【０４６１】
ある実施形態において、ＸはＮＲ３である。
【０４６２】
Ｑ基：
ある実施形態において、ＱはＯＨである。
【０４６３】
ある実施形態において、Ｑは−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈである。
【０４６４】
ある実施形態において、Ｑは、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される。
【０４６５】
ある実施形態において、Ｑは、（Ｓ）−１−カルボキシエチルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、（Ｓ）−３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、（Ｓ）−１，２−ジカルボキシエチルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、（Ｓ）−４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、（Ｓ）−３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、（１Ｓ，２Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、（Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、（Ｓ）−２−カルボキシピロリジン−１−イル、（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される。
【０４６６】
ある実施形態において、Ｑは１−カルボキシエチルアミノである。
【０４６７】
ある実施形態において、Ｑは１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノである。
【０４６８】
ある実施形態において、Ｑは３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノである。
【０４６９】
ある実施形態において、Ｑは１，２−ジカルボキシエチルアミノである。
【０４７０】
ある実施形態において、Ｑは１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノである。
【０４７１】
ある実施形態において、Ｑは４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノである。
【０４７２】
ある実施形態において、Ｑは３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノである。
【０４７３】
ある実施形態において、Ｑはカルボキシメチルアミノである。
【０４７４】
ある実施形態において、Ｑは１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノである。
【０４７５】
ある実施形態において、Ｑは１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノである。
【０４７６】
ある実施形態において、Ｑは１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノである。
【０４７７】
ある実施形態において、Ｑは５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノである。
【０４７８】
ある実施形態において、Ｑは１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノである。
【０４７９】
ある実施形態において、Ｑは１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノである。
【０４８０】
ある実施形態において、Ｑは２−カルボキシピロリジン−１−イルである。
【０４８１】
ある実施形態において、Ｑは１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノである。
【０４８２】
ある実施形態において、Ｑは１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノである。
【０４８３】
ある実施形態において、Ｑは１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノである。
【０４８４】
ある実施形態において、Ｑは１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノである。
【０４８５】
ある実施形態において、Ｑは１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノである。
【０４８６】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−１−カルボキシエチルアミノである。
【０４８７】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノである。
【０４８８】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノである。
【０４８９】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−１，２−ジカルボキシエチルアミノである。
【０４９０】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノである。
【０４９１】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノである。
【０４９２】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノである。
【０４９３】
ある実施形態において、Ｑはカルボキシメチルアミノである。
【０４９４】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノである。
【０４９５】
ある実施形態において、Ｑは（１Ｓ，２Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノである。
【０４９６】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノである。
【０４９７】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノである。
【０４９８】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノである。
【０４９９】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノである。
【０５００】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−２−カルボキシピロリジン−１−イルである。
【０５０１】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノである。
【０５０２】
ある実施形態において、Ｑは（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノである。
【０５０３】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノである。
【０５０４】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノである。
【０５０５】
ある実施形態において、Ｑは（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノである。
【０５０６】
本発明の特定の組み合わせ：
本発明の１つの局面は、化学式（ＸＩＩＩｃ）：
【０５０７】
【化２５】
2020097564.tif 000052
【０５０８】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される）
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０５０９】
本発明の１つの局面は、化学式（ＸＩＩＩｃ）：
【０５１０】
【化２６】
2020097564.tif 000053
【０５１１】
（式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ３はＨおよびメチルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびカルボキシメチルアミノから選択される）
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０５１２】
本発明の１つの局面は、化学式（ＸＩＩＩｅ）：
【０５１３】
【化２７】
2020097564.tif 000054
【０５１４】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される）
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０５１５】
本発明の１つの局面は、化学式（ＸＩＩＩｅ）：
【０５１６】
【化２８】
2020097564.tif 000055
【０５１７】
（式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ３はＨおよびメチルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびカルボキシメチルアミノから選択される）
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０５１８】
本発明の１つの局面は、化学式（ＸＩＩＩｇ）：
【０５１９】
【化２９】
2020097564.tif 000056
【０５２０】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される）
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０５２１】
本発明の１つの局面は、化学式（ＸＩＩＩｇ）：
【０５２２】
【化３０】
2020097564.tif 000057
【０５２３】
（式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；
Ｒ３はＨおよびメチルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびカルボキシメチルアミノから選択される）
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０５２４】
本発明の１つの局面は、化学式（ＸＩＩＩｉ）：
【０５２５】
【化３１】
2020097564.tif 000058
【０５２６】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される）
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０５２７】
本発明の１つの局面は、化学式（ＸＩＩＩｉ）：
【０５２８】
【化３２】
2020097564.tif 000059
【０５２９】
（式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；
Ｒ３はＨおよびメチルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびカルボキシメチルアミノから選択される）
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０５３０】
本発明の１つの局面は、化学式（ＸＩＩＩｋ）：
【０５３１】
【化３３】
2020097564.tif 000060
【０５３２】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される）
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０５３３】
本発明の１つの局面は、化学式（ＸＩＩＩｋ）：
【０５３４】
【化３４】
2020097564.tif 000061
【０５３５】
（式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびカルボキシメチルアミノから選択される）
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０５３６】
本発明の１つの局面は、化学式（ＸＩＩＩｍ）：
【０５３７】
【化３５】
2020097564.tif 000062
【０５３８】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、１−カルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニジノブチルアミノ、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルアミノ、１，２−ジカルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプトエチルアミノ、４−アミノ−１−カルボキシ−４−オキソブチルアミノ、３−カルボキシ−１−カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−３−メチルブチルアミノ、５−アミノ−１−カルボキシペンチルアミノ、１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノ、２−カルボキシピロリジン−１−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ、１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、および１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノから選択される）
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０５３９】
化学式（ＸＩＩＩｍ）：
【０５４０】
【化３６】
2020097564.tif 000063
【０５４１】
（式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；ならびに
Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびカルボキシメチルアミノから選択される）
の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物。
【０５４２】
本発明の１つの局面は、化学式（Ｉａ）：
【０５４３】
【化３７】
2020097564.tif 000064
【０５４４】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロから選択される１個、２個、または３個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；ならびに
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０５４５】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロから選択される１個、２個、または３個の置換基で置換される。
【０５４６】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロから選択される１個、２個、または３個の置換基で置換され；ならびにＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；ここで、上記アリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換される。
【０５４７】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロから選択される１個、２個、または３個の置換基で置換され；ならびにＲ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択される。
【０５４８】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換される。
【０５４９】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、メトキシ、エトキシ、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、およびクロロから選択される１個または２個の置換基で置換される。
【０５５０】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、メチル、フェニル、ｎ−プロピル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択される。
【０５５１】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される；各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびにＲ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；ここで、上記アリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換される。
【０５５２】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される；各々任意に、メトキシ、エトキシ、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、およびクロロから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびにＲ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；ここで、上記アリールは、メチルおよびフルオロから選択される１個または２個の置換基で任意に置換される。
【０５５３】
ある実施形態において、Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；ならびにＲ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択される。
【０５５４】
本発明の実施形態は、化学式（Ｉｃ）：
【０５５５】
【化３８】
2020097564.tif 000065
【０５５６】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；ならびに
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０５５７】
本発明の実施形態は、化学式（Ｉｃ）：
【０５５８】
【化３９】
2020097564.tif 000066
【０５５９】
（式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；ならびに
Ｒ３はＨおよびメチルから選択される）
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０５６０】
本発明の実施形態は、化学式（Ｉｅ）：
【０５６１】
【化４０】
2020097564.tif 000067
【０５６２】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；ならびに
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０５６３】
本発明の実施形態は、化学式（Ｉｅ）：
【０５６４】
【化４１】
2020097564.tif 000068
【０５６５】
（式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；ならびに
Ｒ３はＨおよびメチルから選択される）の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０５６６】
本発明の実施形態は、化学式（Ｉｇ）：
【０５６７】
【化４２】
2020097564.tif 000069
【０５６８】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびに
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０５６９】
本発明の実施形態は、化学式（Ｉｇ）：
【０５７０】
【化４３】
2020097564.tif 000070
【０５７１】
（式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；ならびに
Ｒ３はＨおよびメチルから選択される）の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０５７２】
本発明の実施形態は、化学式（Ｉｉ）：
【０５７３】
【化４４】
2020097564.tif 000071
【０５７４】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびに
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０５７５】
本発明の実施形態は、化学式（Ｉｉ）：
【０５７６】
【化４５】
2020097564.tif 000072
【０５７７】
（式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択され；ならびに
Ｒ３はＨおよびメチルから選択される）の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０５７８】
本発明の実施形態は、化学式（Ｉｋ）：
【０５７９】
【化４６】
2020097564.tif 000073
【０５８０】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換される）
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０５８１】
本発明の実施形態は、化学式（Ｉｋ）：
【０５８２】
【化４７】
2020097564.tif 000074
【０５８３】
（式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択される）
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０５８４】
本発明の実施形態は、化学式（Ｉｍ）：
【０５８５】
【化４８】
2020097564.tif 000075
【０５８６】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換される）
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０５８７】
本発明の実施形態は、化学式（Ｉｍ）：
【０５８８】
【化４９】
2020097564.tif 000076
【０５８９】
（式中：
Ｒ１は、ジフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、およびピリジン−３−イルから選択され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択される）
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０５９０】
本発明の実施形態は、以下の群：
２−（（−４−（（３−ベンズヒドリルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３，３−ジフェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−（３−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（１−メチル−３，３−ジフェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（ジフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−（３−クロロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−（４−クロロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−フェニル−３−ｍ−トリルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−フェニル−３−ｐ−トリルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−メトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３，３−ジ  ｐ−トリルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３，３−ジ  ｍ−トリルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（４−メトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（フェニル（ｍ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（２−メトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（フェニル（ｐ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（４−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３，５−ジフルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−ベンズヒドリル−３−メチルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（フェニル（ピリジン−３−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（５−メチルチオフェン−２−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（２，３−ジフルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（４−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−フルオロフェニル）（ｍ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（フェニル（ピリジン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（ビス（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３，５−ジメチルフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−フルオロフェニル）（ｐ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−フルオロフェニル）（６−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−フルオロフェニル）（５−メチルチオフェン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（４−エトキシフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−フルオロフェニル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−フルオロフェニル）（ピラジン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（４−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（４−フルオロフェニル）（５−メチルチオフェン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（３−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（４−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（４−エトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（４−フルオロフェニル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（４−フルオロフェニル）（ｍ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（ビス（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（６−フルオロピリジン−３−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（フェニル（ピラジン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（ベンズヒドリル（メチル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（３−ベンズヒドリル−１，３−ジメチルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（４−エトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（２−フルオロピリジン−４−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（５−メトキシピリジン−３−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（フェニル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（５−メチルピリジン−３−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（５−クロロピリジン−２−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（（５−フルオロピリジン−３−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；
２−（（−４−（（ベンズヒドリル（プロピル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸；および
２−（（−４−（（（５−メチルチアゾール−２−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸
から選択される１つ以上の化合物のすべての組み合わせを含む。
【０５９１】
本発明の実施形態は、表Ａに示される以下の群から選択される１つ以上の化合物のすべての組み合わせを含む。
【０５９２】
【表１−１】
2020097564.tif 000077
【０５９３】
【表１−２】
2020097564.tif 000078
【０５９４】
【表１−３】
2020097564.tif 000079
【０５９５】
【表１−４】
2020097564.tif 000080
【０５９６】
【表１−５】
2020097564.tif 000081
【０５９７】
【表１−６】
2020097564.tif 000082
【０５９８】
【表１−７】
2020097564.tif 000083
【０５９９】
【表１−８】
2020097564.tif 000084
【０６００】
【表１−９】
2020097564.tif 000085
【０６０１】
【表１−１０】
2020097564.tif 000086
【０６０２】
【表１−１１】
2020097564.tif 000087
【０６０３】
【表１−１２】
2020097564.tif 000088
【０６０４】
【表１−１３】
2020097564.tif 000089
【０６０５】
【表１−１４】
2020097564.tif 000090
【０６０６】
【表１−１５】
2020097564.tif 000091
【０６０７】
【表１−１６】
2020097564.tif 000092
【０６０８】
さらに、本発明の個々の化合物および化学属、例えば、そのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む、表Ａにおいて見い出されるこれらの化合物には、すべてのその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および特に水和物が含まれる。さらに、本発明の個々の化合物および化学属、例えば、表Ａにおいて見い出されるこれらの化合物のメソ異性体には、すべてのその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および特に水和物が含まれる。本発明の化学式（Ｉａ）の化合物は、当業者によって使用される、刊行された関連文献の手順に従って調製されてもよい。これらの反応のための例示的な試薬および手順は、本明細書中以後に実施例において現れる。
【０６０９】
本発明の実施形態には、以下の群：
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ジフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸マグネシウム
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カリウム；および
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カルシウム
ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される１つ以上の塩のすべての組み合わせが含まれる。
【０６１０】
本発明は、本明細書に開示される各々の化合物および一般式の各々のジアステレオマー、各々のエナンチオマー、およびこれらの混合物を、あたかもこれらが、各キラル炭素について特定の立体化学的な指定とともに各々が個々に開示されるかのように含むものと理解されている。個々の異性体の分離（例えば、ジアステレオマー混合物のキラルＨＰＬＣ、再結晶など）または個々の異性体の選択的合成（例えば、エナンチオマーの選択的合成などによって）は、当該分野における実務者に周知である種々の方法の適用によって達成される。
【０６１１】
予防および／または処置の指標および方法
本明細書に開示されているＰＧＩ２受容体活性の調節因子のための前述の有益な用途に加えて、本明細書に開示される化合物は、いくつかのさらなる疾患および障害の処置、ならびにその症状の改善において有用である。非限定的に、これらには以下が含まれる。
【０６１２】
１．肺動脈高血圧（ＰＡＨ）
肺動脈高血圧（ＰＡＨ）は、多因子性の病理生理を有する。血管狭窄、肺血管壁の再構築、および血栓症は、ＰＡＨにおける肺血管抵抗の増加に寄与する（Ｈｕｍｂｅｒｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００４、４３：１３Ｓ−２４Ｓ）。
【０６１３】
本明細書に開示されている本発明の化合物は、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）およびその症状の処置において有用である。ＰＡＨは、肺動脈高血圧の２００３世界保健機構（ＷＨＯ）臨床分類に記載される以下の型の肺動脈高血圧を含むと理解されるべきである：特発性ＰＡＨ（ＩＰＡＨ）；家族性ＰＡＨ（ＦＰＡＨ）；他の状態と関連するＰＡＨ（ＡＰＡＨ）、例えば、膠原血管病と関連するＰＡＨ、先天性の全身から肺シャントに関連するＰＡＨ、門脈圧亢進症と関連するＰＡＨ、ＨＩＶ感染と関連するＰＡＨ、薬物もしくは毒素の摂取と関連するＰＡＨ、またはその他と関連するＰＡＨ；および顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨ。
【０６１４】
特発性ＰＡＨとは、原因が未確定のＰＡＨをいう。
【０６１５】
家族性ＰＡＨとは、遺伝的な伝達が疑われるかまたは記録されているＰＡＨをいう。
【０６１６】
膠原血管病と関連するＰＡＨは、強皮症と関連するＰＡＨ、ＣＲＥＳＴ（皮膚石灰沈着症、Ｒａｙｎａｕｄ現象、食道機能異常、強指症、および毛細血管拡張）症候群と関連するＰＡＨ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）と関連するＰＡＨ、関節リウマチと関連するＰＡＨ、高安動脈炎と関連するＰＡＨ、多発性筋炎と関連するＰＡＨ、および皮膚筋炎と関連するＰＡＨを含むと理解されるべきである。
【０６１７】
先天性の全身から肺シャントに関連するＰＡＨは、心房中隔欠損（ＡＳＤ）と関連するＰＡＨ、心室中隔欠損（ＶＳＤ）と関連するＰＡＨ、および動脈管開存と関連するＰＡＨを含むと理解されるべきである。
【０６１８】
薬物もしくは毒素の摂取と関連するＰＡＨは、アミノレックスの摂取と関連するＰＡＨ、フェンフルラミン化合物の摂取と関連するＰＡＨ（例えば、フェンフルラミンの摂取と関連するＰＡＨまたはデクスフェンフルラミンの摂取と関連するＰＡＨ）、特定の毒性油の摂取と関連するＰＡＨ（例えば、ナタネ油の摂取と関連するＰＡＨ）、ピロリジンアルカロイドの摂取と関連するＰＡＨ（例えば、ブッシュティーの摂取と関連するＰＡＨ）、およびモノクロタリンの摂取と関連するＰＡＨを含むと理解されるべきである。
【０６１９】
その他と関連するＰＡＨは、甲状腺障害と関連するＰＡＨ、糖原病と関連するＰＡＨ、ゴーシェ病と関連するＰＡＨ、遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するＰＡＨ、異常血色素症と関連するＰＡＨ、骨髄増殖障害と関連するＰＡＨ、および脾臓摘出と関連するＰＡＨを含むと理解されるべきである。
【０６２０】
顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨは、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）と関連するＰＡＨまたは肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨを含むと理解されるべきである。
【０６２１】
（例えば、Ｓｉｍｏｎｎｅａｕら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００４、４３：５Ｓ−１２Ｓ；ＭｃＧｏｏｎら、Ｃｈｅｓｔ、２００４、１２６：１４Ｓ−３４Ｓ；Ｒａｂｉｎｏｖｉｔｃｈ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｅｃｈ．Ｄｉｓ．、２００７、２：３６９−３９９；ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００６、１１４：１４１７−１４３１；Ｓｔｒａｕｓｓら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ．Ｍｅｄ．，２００７，２８：１２７−１４２；Ｔａｉｃｈｍａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ．Ｍｅｄ．、２００７、２８：１−２２を参照のこと）
強皮症とのＰＡＨの関連の証拠、およびＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果は、Ｂａｄｅｓｃｈら（Ｂａｄｅｓｃｈら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、２０００、１３２：４２５−４３４）によって与えられている。結合組織病（ＭＣＴＤ）と混合された膠原血管病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、およびＣＲＥＳＴ症候群とのＰＡＨの関連の証拠、ならびにＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果は、Ｈｕｍｂｅｒｔら（Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．、１９９９、１３：１３５１−１３５６）によって与えられている。ＣＲＥＳＴ症候群とのＰＡＨの関連の証拠、およびＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果は、Ｍｉｗａら（Ｉｎｔ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．、２００７、４８：４１７−４２２）によって与えられている。ＳＬＥとのＰＡＨの関連の証拠、およびＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果は、Ｒｏｂｂｉｎｓら（Ｃｈｅｓｔ、２０００、１１７：１４−１８）によって与えられている。ＨＩＶ感染とのＰＡＨの関連の証拠、およびＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果は、Ａｇｕｉｌａｒら（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、２０００、１６２：１８４６−１８５０）によって与えられる。先天性心疾患（ＡＳＤ、ＶＳＤ、および動脈管開存を含む）とのＰＡＨの関連の証拠、およびＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果は、Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇら（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９９、９９：１８５８−１８６５）によって与えられる。フェンフルラミンとのおよびデクスフェンフルラミン、アノレキシゲンとのＰＡＨの関連の証拠は、Ａｒｃｈｅｒら（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、１９９８、１５８：１０６１−１０６７）によって与えられる。遺伝性出血性毛細管拡張症とのＰＡＨの関連の証拠は、ＭｃＧｏｏｎら（Ｃｈｅｓｔ、２００４、１２６：１４−３４）によって与えられる。脾臓摘出とのＰＡＨの関連の証拠は、Ｈｏｅｐｅｒら（Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、１９９９、１３０：５０６−５０９）によって与えられる。門脈圧亢進症とのＰＡＨの関連の証拠、およびＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果は、Ｈｏｅｐｅｒら（Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．、２００５、２５：５０２−５０８）によって与えられる。
【０６２２】
ＰＡＨの症状には、呼吸困難、狭心症、失神、および浮腫が含まれる（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００６、１１４：１４１７−１４３１）。本明細書に開示されている本発明の化合物は、ＰＡＨの症状の処置において有用である。
【０６２３】
２．抗血小板療法（血小板凝集に関連する状態）
抗血小板剤（抗血小板薬）は、種々の状態のために処方される。例えば、冠動脈疾患において、これらは、閉塞性血塊形成（例えば、冠状動脈血栓症）を発症するリスクがある患者における心筋梗塞または脳卒中の予防を補助するために使用される。
【０６２４】
心筋梗塞（「ＭＩ」または「心臓発作」）において、心筋は、冠血管中の閉塞の結果として、酸素が豊富である血液を十分に受容しない。発作が進行中であるときまたは直後（好ましくは、３０分以内）に投与されるならば、抗血小板剤は心臓に対する損傷を減少することができる。
【０６２５】
一過性脳虚血発作（「ＴＩＡ」または「ミニ脳卒中」）は、動脈を通しての血流の減少に起因する、通常は閉塞性血栓に起因する、脳への酸素流の短い中断である。抗血小板薬物が、ＴＩＡを予防する際に有効であることが見い出されてきた。
【０６２６】
狭心症は、心臓のある部分への、酸素が豊富な血液の不足（局所貧血）によって引き起こされる、一過性でありかつしばしば再発する胸痛、圧力、または不快感である。狭心症の患者において、抗血小板療法は、狭心症の影響および心筋梗塞のリスクを減少し得る。
【０６２７】
脳卒中は、通常は血塊による脳の血管の閉塞に起因する、脳が酸素が豊富な血液を十分に受容しない事象である。ハイリスク患者においては、抗血小板剤の投与は、初回または２回目の脳卒中を行き起こす血塊の形成を予防することが定期的に見い出されてきた。
【０６２８】
血管形成術は、血塊によって閉塞された動脈を開くために使用される、カテーテルベースの技術である。動脈を開いたままに維持するために、この手順の直後にステント留置が実施されるか否かに関わらず、抗血小板剤は、手順後のさらなる血塊の形成のリスクを減少し得る。
【０６２９】
冠動脈バイパス形成手術は、動脈または静脈が身体の他の箇所から取られ、閉塞した冠動脈に移植される外科手順であり、閉塞の周囲の血液を、新たに取り付けた血管を通して、別経路で送る。この手順後、抗血小板剤は、二次的な血塊のリスクを減少し得る。
【０６３０】
心房細動は、持続性の不規則な心拍リズムの最も一般的な型である（不整脈）。心房細動は、毎年、約２００万人の米国人に影響を与えている。心房細動において、心房（心臓の上部小室）は、正常に収縮するのではなく、それらに振動を引き起こすような電気信号を急速に発する。結果は、異常に速くかつ高度に不規則な心拍である。心房細動の発症後に投与された場合、抗血小板剤は、心臓中での血塊形成および脳への移動（塞栓症）を低減できる。
【０６３１】
ＰＧＩ２受容体が血小板凝集を阻害し、従って、抗血小板療法としての潜在的な処置であるという証拠が存在している（例えば、Ｍｏｎｃａｄａら、Ｌａｎｃｅｔ、１９７７、１：１８−２０を参照のこと）。マウスにおけるＰＧＩ２受容体の遺伝子欠損は、血栓症に向かう傾向の増加に導く（Ｍｕｒａｔａら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７、３８８：６７８−６８２）。
【０６３２】
ＰＧＩ２受容体アゴニストは、例えば、跛行または末梢動脈疾患、ならびに心血管系の合併症、動脈血栓症、アテローム性動脈硬化症、セロトニンによって引き起こされる血管収縮、虚血再灌流傷害、および血管形成術またはステント留置後の動脈の再狭窄を処置するために使用できる（例えば、Ｆｅｔａｌｖｅｒｏら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ．、２００７、８２：１０９−１１８；Ａｒｅｈａｒｔら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７、１４：２１６１−２１６９；Ｄａｖｉら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００７、３５７：２４８２−２４９４；Ｆｅｔａｌｖｅｒｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ．Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００６、２９０：Ｈ１３３７−Ｈ１３４６；Ｍｕｒａｔａら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７、３８８：６７８−６８２；Ｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００６、１０３：１４５０７−１４５１２；Ｘｉａｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００１、１０４：２２１０−２２１５；ＭｃＣｏｒｍｉｃｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、２００７，３５：９１０−９１１；Ａｒｅｈａｒｔら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、２００８年３月６日付け印刷前電子版を参照のこと）。
【０６３３】
ＰＧＩ２受容体はまた、単独で、または血栓溶解治療、例えば、組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）と組み合わせて使用されて、ＭＩもしくは虚血後心筋機能障害の後の心保護または経皮冠動脈インターベンションの間の、そこから生じる合併症を含む虚血性傷害からの保護なども提供することができる。ＰＧＩ２受容体アゴニストはまた、例えば、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、エチスタチン（ジスインテグリン）と組み合わせる抗血小板療法において、または、凝固性亢進の状態で、ヘパリンと組み合わせて使用することもできる（例えば、Ｃｈａｎ．，Ｊ．Ｎｕｔｒ．、１９９８、１２８：１５９３−１５９６；Ｍａｒｄｌａら、Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ、２００４、１５：３１９−３２４；Ｂｅｒｎａｂｅｉら、Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．、１９９５、５９：１４９−１５３；Ｇａｉｎｚａら、Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２００６、１９：６４８−６５５を参照のこと）。
【０６３４】
本明細書に開示されているＰＧＩ２受容体アゴニストは、例えば、上記に記載されているがこれらに限定されない症状において、凝集している血小板の血管収縮物質と拮抗することによって、抗血小板療法の必要がある患者に、微小循環の有益な改善を提供する。従って、ある実施形態において、本発明は、本明細書に開示されているＰＧＩ２受容体アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を包含する、その必要がある患者における血小板凝集を低減するための方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に開示されているＰＧＩ２受容体アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を包含する、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、心房細動、または処置の必要がある患者における前述のいずれかの症状を処置するための方法を提供する。
【０６３５】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に開示されているＰＧＩ２受容体アゴニストを含む組成物を、血塊形成のリスクが存在する時点で患者に投与する工程を包含する、血管形成術もしくは冠動脈バイパス形成手術の患者または心房細動に罹患している患者におけるこのような血塊形成のリスクを低減するための方法を提供する。
【０６３６】
３．アテローム性動脈硬化症
アテローム性動脈硬化症は、炎症、脂質蓄積、細胞死、および線維症によって特徴付けられる複合疾患である。これは、米国を含む多くの国における死亡の主な原因である。アテローム性動脈硬化症は、この用語が本明細書で使用される場合、内膜中での平滑筋および脂質の進行性の蓄積を生じる、大きなまたは中程度のサイズの動脈の障害を含むと理解されるべきである。
【０６３７】
ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、アテローム性動脈硬化症から、例えば、アテローム性血栓症からの保護を付与できることが示されてきた（Ａｒｅｈａｒｔら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７、１４：２１６１−２１６９；Ｓｔｉｔｈａｍら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ．、２００７、８２：９５−１０８；Ｆｒｉｅｓら、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｐｒｏｇｒａｍ、２００５、：４４５−４５１；Ｅｇａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、３０６：１９５４−１９５７；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４、１１４：７８４−７９４；Ａｒｅｈａｒｔら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、２００８年３月６日付け印刷前電子版）。
【０６３８】
ＰＧＩ２受容体シグナル伝達の欠損がヒトにおけるアテローム性血栓症を加速するらしいこと、すなわち、ＰＧＩ２受容体のアゴニストがヒトにおけるアテローム性血栓症からの保護を付与し得ることが示されてきた（Ａｒｅｈａｒｔら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、２００８年３月６日付け印刷前電子版）。
【０６３９】
本明細書に開示された本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症の処置、およびその症状の処置において有用である。従って、ある実施形態において、本発明は、本明細書に開示されるＰＧＩ２受容体アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を包含する、処置の必要がある患者におけるアテローム性動脈硬化症を処置するための方法を提供する。さらなる実施形態において、本明細書に開示されるＰＧＩ２受容体アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を包含する、処置の必要がある患者におけるアテローム性動脈硬化症の症状を処置するための方法を提供する。
【０６４０】
４．喘息
喘息は、気道好酸球増加症、杯細胞による粘液産生の増加、および気道壁の構造的な再構築によって特徴付けられる、リンパ球によって媒介される炎症性気道障害である。喘息の有病率は、最近数十年間で世界中で劇的に増加している。マウスにおけるＰＧＩ２受容体の遺伝子欠損は、アレルギー性気道炎症を増大することが示されている（Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００２、１３７：３１５−３２２）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、少なくとも部分的に、気道中の抗原提示樹状細胞の機能と顕著に干渉することを通して（Ｉｄｚｋｏら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００７、１１７：４６４−４７２；Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００７、１７８：７０２−７１０；Ｊａｆｆａｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００７、１７９：６１９３−６２０３；Ｊｏｚｅｆｏｗｓｋｉら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、３：８６５−８７８）、感作段階の間に与えられた場合に喘息の発症を抑制できるのみならず、チャレンジ段階で与えられた場合に実験的な喘息の基本的な特徴もまた抑制できることが示されてきた（Ｉｄｚｋｏら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００７、１１７：４６４−４７２、Ｎａｇａｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２００３、２９：３１４−３２０）。これらの細胞は、アレルギー性喘息の開始段階と維持段階の両方のために決定的である。なぜなら、感作したマウスにおける２回目のチャレンジの間の気道樹状細胞の枯渇が、喘息のすべての特徴を根絶し、これは、野生型樹状細胞の養子免疫伝達によって完全に回復可能である効果だからである（ｖａｎ  Ｒｉｊｔら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００５、２０１：９８１−９９１）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストがヒト肺胞マクロファージによる炎症誘発性サイトカイン分泌を示し得ることもまた示されてきた（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００２、２７７：３３３４４−３３３４８）。本明細書に開示される本明細書の化合物は、喘息の処置、およびその症状の処置において有用である。従って、ある実施形態において、本発明は、本明細書に開示されるＰＧＩ２受容体アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を包含する、処置の必要がある患者における喘息を処置するための方法を提供する。さらなる実施形態において、本明細書に開示されるＰＧＩ２受容体アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を包含する、処置の必要がある患者における喘息の症状を処置するための方法を提供する。
【０６４１】
５．糖尿病関連病理
高血糖は、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、および糖尿病性網膜症（ＤＲ）などの糖尿病性合併症の病原性の主要な要因であるが、糖尿病患者における血管収縮および血小板凝集の増強もまた、疾患の進行において役割を果たすことに関連があるとされてきた（Ｃａｍｅｒｏｎら、Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、３６７：６０７−６１４）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、血管拡張を促進し、血小板凝集を阻害する。微小血管の血流の改善は、糖尿病性の合併症に利益を与えることができる（Ｃａｍｅｒｏｎ、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、２００１、４４：１９７３−１９８８）。
【０６４２】
ＰＧＩ２受容体のアゴニストがストレプトゾトシン糖尿病ラットにおいて末梢の運動神経および感覚神経の伝導異常を予防および逆転できることが示されてきた（Ｃｏｔｔｅｒら、Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９３、３４７：５３４−５４０）。糖尿病性末梢神経障害の処置におけるＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果のさらなる証拠は、Ｈｏｔｔａら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９６、４５：３６１−３６６）、Ｕｅｎｏら（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６、７０：１７７−１８２）、Ｕｅｎｏら（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、１９９６、５９：ＰＬ１０５−ＰＬ１１０）、Ｈｏｔｔａら（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、１９９５、４９：３３９−３４９）、Ｓｈｉｎｄｏら（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、１９９１、４１：８５−９６）、Ｏｋｕｄａら（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、１９９６、５２：３７５−３８４）、およびＫｏｉｋｅら（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、２００３、１７：７７９−７８１）によって与えられている。糖尿病性腎症の処置におけるＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果の証拠は、Ｏｗａｄａら（Ｎｅｐｈｒｏｎ、２００２、９２：７８８−７９６）およびＹａｍａｓｈｉｔａら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．、２００２、５７：１４９−１６１）によって与えられている。糖尿病性網膜症の処置におけるＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果の証拠は、Ｙａｍａｇｉｓｈｉら（Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２００２、８：５４６−５５０）、Ｂｕｒｎｅｔｔｅら（Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．、２００６、８３：１３５９−１３６５）、およびＨｏｔｔａら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９６、４５：３６１−３６６）によって与えられている。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが糖尿病患者において腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）レベルの増加を減少できることが示されており、このことは、ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、糖尿病合併症の進行の予防に寄与する可能性があることを意味する（Ｆｕｊｉｗａｒａら、Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００４、１１２：３９０−３９４）。
【０６４３】
６．緑内障
ＰＧＩ２受容体のアゴニストの局所投与がウサギおよびイヌにおいて眼内圧（ＩＯＰ）の減少を生じることができ、それによって、緑内障の処置において有益な効果を有するという証拠は、Ｈｏｙｎｇら（Ｈｏｙｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、１９８７、２８：４７０−４７６）によって与えられている。
【０６４４】
７．高血圧
ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、血管緊張の調節のため、血管拡張のため、および肺高血圧の改善のための活性を有することが示されている（例えば、Ｓｔｒａｕｓｓら、Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｓｔ  Ｍｅｄ、２００７、２８：１２７−１４２；Ｄｒｉｓｃｏｌｌら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００８、９：６５−８１を参照のこと）。高血圧の処置におけるＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果の証拠は、Ｙａｍａｄａら（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２００８、２９：４１２−４１８）によって与えられている。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが脳虚血から保護できるという証拠はＤｏｇａｎら（Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６、２７：１１６３−１１６６）およびＦａｎｇら（Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．、２００６、２６：４９１−５０１）によって与えられている。
【０６４５】
８．抗炎症治療
抗炎症剤は種々の状態のために処方される。例えば、炎症性疾患において、これらは、根底にある有害性と干渉し、それによって有害性を減少させる。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが炎症を阻害でき、従って、抗炎症療法としての潜在的な処置であり得るという証拠が存在している。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが炎症誘発性サイトカインおよびケモカイン（インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、ＩＬ−１α、ＩＬ−６、マクロファージ炎症性タンパク質−１α（ＭＩＰ−１α）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−Ｉ））の産生および樹状細胞のＴ細胞刺激機能（Ｊｏｚｅｆｏｗｓｋｉら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、８６５−８７８；Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００７、１７８：７０２−７１０；Ｎａｇａｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２００３、２９：３１４−３２０；Ｉｄｚｋｏら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００７、１１７：４６４−４７２）を阻害できるということが示されてきた。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、マクロファージによる炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ））産生を阻害できることが示されてきた（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００２、２７７：３３３４４−３３３４８；Ｃｚｅｓｌｉｃｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００３、３３：１０１３−１０１７；Ｄｉ  Ｒｅｎｚｏら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｌｅｕｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ、２００５、７３：４０５−４１０；Ｓｈｉｎｏｍｉｙａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１、６１：１１５３−１１６０）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが樹状細胞による抗炎症性サイトカイン（ＩＬ−１０）産生を刺激できることが示されてきた（Ｊｏｚｅｆｏｗｓｋｉら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、８６５−８７８；Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００７、１７８：７０２−７１０）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストがマクロファージによる抗炎症性サイトカイン（ＩＬ−１０）産生を刺激できることが示されてきた（Ｓｈｉｎｏｍｉｙａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１、６１：１１５３−１１６０）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、白血球（ＣＤ４＋  Ｔｈ２  Ｔ細胞）のケモカイン（ＣＣＬ１７）誘導性走化性を阻害できることが示されてきた（Ｊａｆｆａｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００７、１７９：６１９３−６２０３）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストがアテローム性動脈硬化症からの保護、例えば、アテローム性血栓症からの保護を付与できることが示されてきた（Ａｒｅｈａｒｔら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７、１４：２１６１−２１６９；Ｓｔｉｔｈａｍら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ．、２００７、８２：９５−１０８；Ｆｒｉｅｓら、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｐｒｏｇｒａｍ、２００５、：４４５−４５１；Ｅｇａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、３０６：１９５４−１９��７；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４、１１４：７８４−７９４；Ａｒｅｈａｒｔら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、２００８年３月６日付け印刷前電子版）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが喘息を軽減することが示されてきた（Ｉｄｚｋｏら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００７、１１７：４６４−４７２；Ｊａｆｆａｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００７、１７９：６１９３−６２０３；Ｎａｇａｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２００３、２９：３１４−３２０）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、２型糖尿病患者におけるＴＮＦα産生を減少できることが示されてきた（Ｆｕｊｉｗａｒａら、Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００４、１１２：３９０−３９４；Ｇｏｙａら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２００３、５２：１９２−１９８）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが虚血再灌流障害を阻害できることが示されてきた（Ｘｉａｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００１、１０４：２２１０−２２１５）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが再狭窄を阻害できることが示されてきた（Ｃｈｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２、２９６：５３９−５４１）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、敗血症ショックのラットモデルにおいて、肺血管損傷およびショックを軽減できることが示されてきた（Ｈａｒａｄａら、Ｓｈｏｃｋ、２００８年２月２１日付け印刷前電子版）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、関節リウマチの患者においてインビボでＴＮＦαの血清レベルを減少でき、これは、疾患の臨床経過の改善と関連することが示されてきた（Ｇａｏら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ．、２００２、２２：４５−５１；Ｂｏｅｈｍｅら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ．、２００６、２６：３４０−３４７）。
【０６４６】
本明細書に開示される本発明の化合物は、炎症の有益な減少を提供する。本明細書に開示される本発明の化合物は、炎症性疾患と関連する有害な炎症性応答の有益な減少を提供する。従って、ある実施形態において、本発明は、本明細書に開示されるＰＧＩ２受容体のアゴニストを含む組成物をその必要がある患者に投与する工程を包含する、その患者における炎症の低減のための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、本明細書に開示されるＰＧＩ２受容体のアゴニストを含む組成物をその必要がある患者に投与する工程を包含する、その患者におけるＩＬ−１２、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＭＩＰ−１α、またはＭＣＰ−１産生の減少のための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、本明細書に開示されるＰＧＩ２受容体のアゴニストを含む組成物をその必要がある患者に投与する工程を包含する、その患者におけるＴＮＦα産生の減少のための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、本明細書に開示されるＰＧＩ２受容体のアゴニストを含む組成物をその必要がある患者に投与する工程を包含する、その患者におけるＩＬ−１０産生の増加のための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、本明細書に開示されるＰＧＩ２受容体のアゴニストを含む組成物をその必要がある患者に投与する工程を包含する、その患者における炎症性疾患と関連する有害な炎症性応答を低減するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、本明細書に開示されるＰＧＩ２受容体のアゴニストを含む組成物を処置の必要がある患者に投与する工程を包含する、その患者における炎症性疾患またはその症状を処置するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、本明細書に開示されるＰＧＩ２受容体のアゴニストを含む組成物を処置の必要がある患者に投与する工程を包含する、その患者における炎症性疾患またはその症状を処置するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、本明細書に開示されるＰＧＩ２受容体のアゴニストを含む組成物を処置の必要がある患者に投与する工程を包含する、その患者における炎症性疾患またはその症状を処置するための方法を提供し、ここで、この炎症性疾患は、以下からなる群より選択される：乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、糖尿病（１型糖尿病および２型糖尿病を含む）、敗血症、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）および喘息。
【０６４７】
薬学的組成物
本発明のさらなる局面は、本明細書に記載されるような１種以上の化合物および１種以上の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。実施形態は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０６４８】
本発明の実施形態は、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかに従う少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、薬学的組成物を製造する方法を含む。
【０６４９】
製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には、活性化合物を、液体キャリア、または微細に分割された固体キャリアと、またはその両方と、必要とされる割合で均一に混合することによって、次いで、必要な場合、得られた混合物を所望の形状に形成することによって、調製されてもよい。
【０６５０】
結合剤、充填剤、受容可能な湿潤剤、錠剤の滑沢剤、および崩壊剤などの従来的な賦形剤は、経口投与のための錠剤およびカプセルにおいて使用されてもよい。経口投与のための液体調製物は、溶液、エマルジョン、水性または油性懸濁液、およびシロップの型であってもよい。代替的には、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルで再構築可能な乾燥粉末の型であってもよい。懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存料、香味料、および着色料などのさらなる添加剤が液体調製物に加えられてもよい。非経口剤形は、適切な液体ビヒクル中に本発明の化合物を溶解すること、ならびに適切なバイアルまたはアンプルを充填および密封する前に濾過滅菌することによって調製されてもよい。これらは、剤形を調製するための当該分野において周知である多くの適切な方法のうちの少数例に過ぎない。
【０６５１】
本発明の化合物は、当該分野において公知である技術を使用して薬学的組成物に製剤化できる。本明細書に言及されたもの以外の適切な薬学的に受容可能なキャリアは当該分野において公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ｇｅｎｎａｒｏら編）を参照のこと。
【０６５２】
予防または処置における使用のために、本発明の化合物は、代替的な用途において、原料の化学物質または純粋な化学物質として投与され得ることが可能であるが、しかし、さらに薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的製剤または組成物として、化合物または活性成分を提示することが好ましい。
【０６５３】
従って、本発明は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアおよび／または予防用成分とともに、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、または誘導体を含む薬学的製剤をさらに提供する。キャリアは、製剤の他の成分と適合可能であり、かつそのレシピエントに対して過度に有害ではないという意味で「受容可能」でなければならない。本明細書に言及したもの以外の適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための典型的な手順については、当該分野において極めて公知であり、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ１  Ｓｏｌｉｄｓ、Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｎ編、第９５巻、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９所収、２０２−２０９頁、ＫＪ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ」を参照のこと。
【０６５４】
薬学的製剤には、経口、直腸、鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣、もしくは非経口（筋肉内、皮下、および静脈内を含む）投与のために適切なもの、または吸入、ガス注入、もしくは経皮パッチによる投与のために適切な型のものが含まれる。経皮パッチは、薬物の最小限の分解を伴う効率的な様式での吸収のために薬物を提供することによって、制御された速度で薬物を分配する。典型的には、経皮パッチは、不浸透性裏層、単回感圧接着剤、および剥離ライナーを有する取り外し可能な保護層を備える。当業者は、実務者の必要性に基づいて、所望の効率的な経皮パッチを製造するために適切な技術を理解および評価する。
【０６５５】
このようにして、本発明の化合物は、従来的なアジュバント、キャリア、または希釈剤とともに、薬学的製剤および単位用量の型に配置されてもよく、このような型は、すべて経口使用のための以下の錠剤もしくは充填されたカプセルなどの固体として、または溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、ゲル、もしくはこれらを充填したカプセルなどの液体であってもよく、直腸投与のための坐剤の型であってもよく；あるいは非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射溶液の型であってもよい。このような薬学的組成物およびその単位剤形は、さらなる活性化合物または原子を伴ってまたは伴わずに、従来的な割合の従来的な成分を含んでもよく、このような単位剤形は、利用される意図される日々の用量範囲と釣り合った任意の適切な有効量の活性成分を含んでもよい。
【０６５６】
経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の型であり得る。この薬学的組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含む単位剤形で製造される。このような投薬単位の例は、カプセル、錠剤、散剤、顆粒剤、または懸濁液であり、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはポテトスターチなどの従来的な添加剤；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；およびタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を伴う。活性成分はまた、例えば、生理食塩水、デキストロース、または水が適切な薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る組成物として注射によって投与されてもよい。
【０６５７】
本発明の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体は、薬学的組成物中の活性成分として、具体的には、ＰＧＩ２受容体調節因子として使用できる。「活性成分」という用語は、「薬学的組成物」の状況で定義され、薬学的な利点を提供しないと一般的に認定される「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果を提供する薬学的組成物の成分を意味することが意図される。
【０６５８】
本発明の化合物を使用する場合の用量は、広範な限度内で変動可能であり、そして慣例としてかつ医師に公知であるように、これは各々の個別の場合における個別の条件に仕立てられる。これは、例えば、処置される病気の性質および重篤度、患者の状態、利用される化合物、または急性もしくは慢性の疾患状態が処置されるかもしくは予防が実施されるか、またはさらなる活性化合物が本発明の化合物に加えて投与されるかに依存する。本発明の代表的な用量には以下が含まれるがこれらに限定されない：約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇ。複数用量は、とりわけ、比較的大量が必要とされると見なされる場合に、１日の間に、例えば、２、３、または４回用量投与されてもよい。個体に依存して、かつ患者の担当医または介護者から適切と見なされる場合、本明細書に記載される用量から上方にまたは下方に逸脱することが必要であり得る。
【０６５９】
処置における使用のために必要とされる、活性成分またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩に伴って変化するのみならず、投与の経路、処置される状態の性質、および患者の状態に伴ってもまた変化し、この量は、最終的には、担当医または臨床家の裁量にある。一般的に、当業者は、モデル系、典型的には、動物モデルにおいて得られたインビボデータをいかにしてヒトなどの別の系に外挿するかを理解している。ある状況において、これらの外挿は、単に、別のモデル、例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒトと比較した動物モデルの重量に基づいてもよいが、しかし、より頻繁には、これらの外挿は、単に重量に基づくのではなく、種々の因子を取り込む。代表的な因子には以下が含まれる：患者の型、年齢、体重、性別、食事、および医学的状態、疾患の重篤度、投与の経路、利用される特定の化合物の活性、効力、薬物動態学的および毒物学的プロフィールなどの薬理学的な配慮、薬物送達系が利用されるか、急性もしくは慢性の疾患状態が処置されるかもしくは予防が実施されるか、または本発明の化合物に加えてかつ薬物の組み合わせの一部としてさらなる活性化合物が投与されるか否か。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を処置するための投薬レジメンは、上記に引用される種々の因子に従って選択される。従って、利用される実際の投薬レジメンは広範に変動されてもよく、それゆえに、好ましい投薬レジメンから逸脱してもよく、当業者は、これらの典型的な範囲の外側にある投薬量および投薬レジメンが試験可能であり、適切な場合、本発明の方法において使用され得ることを認識する。
【０６６０】
所望の用量は、単回用量で、または、例えば、１日当たり２回、３回、４回、もしくはそれ以上の下位用量として適切な間隔で投与される分割用量として好都合に提示されてもよい。下位用量それ自体は、例えば、多数の別個の大まかに間隔の空いた投与にさらに分割されてもよい。日々の用量は、とりわけ、比較的大量が適切と見なされて投与される場合、数回、例えば、２部、３部、または４部の投与に分割可能である。適切な場合、個々の挙動に依存して、示される１日の用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。
【０６６１】
本発明の化合物は、広範な種々の経口および非経口剤形で投与可能である。以下の剤形は、活性成分として、本発明の化合物、または本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物のいずれかを含み得ることは当業者には明白である。
【０６６２】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に受容可能なキャリアの選択は、固体、液体、または両者の混合物のいずれかであり得る。固体型調製物には、散剤、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散顆粒が含まれる。固体キャリアは、希釈剤、香味料、安定剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、または封入材料としてもまた作用する、１種以上の物質であり得る。
【０６６３】
散剤において、キャリアは、微細に分割された活性成分との混合物である、微細に分割された固体である。
【０６６４】
錠剤において、活性成分は、適切な比率で必要な結合能を有するキャリアと混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、様々な割合の量の活性化合物を含んでもよい。散剤または錠剤の代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性化合物を含み得る；しかし、当業者は、この範囲の外側の量が重要である場合を知っている。散剤および錠剤のための適切なキャリアは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調製物」という用語は、キャリアとしての封入物質とともに、活性化合物の製剤を含み、活性成分が、キャリアを伴うかまたはキャリアなしで、キャリアによって取り囲まれ、従って、キャリアが活性成分に付随しているカプセルを提供することを意図する。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、散剤、カプセル、丸薬、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与のために適切な固体型として使用可能できる。
【０６６５】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターなどの低融点ワックスが、最初に融解され、活性成分が、攪拌によって、そこで均一に分散される。次いで、融解した均質混合物は、便利にサイズ分けされた型に注がれ、冷却され、それによって固化する。
【０６６６】
膣投与のために適切な製剤は、活性成分に加えて、当該分野において適切であることが知られているようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとして提示されてもよい。
【０６６７】
液体型調製物には、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射液調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化できる。注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の当該技術に従って製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物はまた、非毒性非経口受容可能希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。利用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、および塩化ナトリウム等張液がある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来通りに利用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油が利用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射液の調製における用途を見い出す。
【０６６８】
従って、本発明に従う化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による）のために製剤化されてもよく、アンプル、あらかじめ充填されたシリンジ、少量注入の単位剤形、または保存料を加えた複数用量容器の中で提示されてもよい。薬学的組成物は、油性ビヒクルもしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの型を取ってもよく、懸濁液、安定剤、および／または分散剤などの製剤用の剤を含んでもよい。代替的には、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌済みのピロゲンを含まない水での構成のために、滅菌固体の無菌的単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末型であってもよい。
【０６６９】
経口使用のために適切な水性製剤は、水中に活性成分を溶解または懸濁すること、ならびに、所望される場合、適切な着色料、香味料、安定剤、および濃厚剤を加えることによって調製できる。
【０６７０】
経口使用のために適切な水性懸濁液は、天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または周知の懸濁剤などの粘性材料を用いて、微細に分割された活性成分を水中に分散させることによって作製できる。
【０６７１】
使用直前に経口投与のための液体型調製物に転換されることが意図される固体型調製物もまた、含まれる。このような液体型には、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色料、香味料、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、濃厚剤、溶解剤などを含んでもよい。
【０６７２】
表皮への局所投与のために、本発明による化合物は、軟膏、クリーム、もしくはローションとして、または経皮パッチとして製剤化されてもよい。
【０６７３】
軟膏およびクリームは、例えば、適切な濃厚剤および／またはゲル化剤の添加を伴って、水性または油性ベースを用いて製剤化されてもよい。ローションは、水性または油性ベースを用いて製剤化されてもよく、一般的に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃厚剤、または着色剤もまた含む。
【０６７４】
口中での局所投与のために適切な製剤には、風味ベース、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントの中に活性薬剤を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性ベースの中に活性成分を含むトローチ；ならびに適切な液体キャリア中に活性成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
【０６７５】
溶液または懸濁液は、従来的な手段によって、例えば、スポイト、ピペット、またはスプレーを用いて、鼻腔に直接的に適用される。製剤は、単回または複数用量型で提供されてもよい。スポイトまたはピペットの後者の場合において、これは、適切な所定の量の溶液または懸濁液を投与する患者によって達成されてもよい。スプレーの場合において、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成されてもよい。
【０６７６】
呼吸管への投与もまた、エアロゾル製剤によって達成されてもよく、ここで、活性成分は、適切な噴霧剤とともに加圧パック中で提供される。本発明の化合物またはこれらを含む薬学的組成物がエアロゾルとして、例えば、鼻エアロゾルとして、または吸入によって投与される場合、これは、例えば、スプレー、噴霧器、ポンプ噴霧器、吸入装置、計量吸入器、または乾燥粉末吸入器を使用して実行できる。エアロゾルとしての本発明の化合物の投与のための薬学的型は、当業者に周知のプロセスによって調製できる。これらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混液、または適切な生理食塩水溶液中の本発明の化合物の溶液または分散液が、慣例的な添加剤、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増加させるための吸収増強剤、溶解剤、分散剤その他を使用して利用でき、そして、適切な場合、慣例的な噴霧剤には、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなどが含まれる。エアロゾルはまた、レシチンなどの界面活性剤を便利に含んでもよい。薬物の用量は、計量バルブの提供によって制御されてもよい。
【０６７７】
鼻内製剤を含む、呼吸管への投与のために意図される製剤において、化合物は、一般的には、例えば、１０ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有する。このような粒径は、当該分野において公知である手段によって、例えば、微粉化によって得られてもよい。所望される場合、活性成分の持続放出を与えるために適合された製剤が利用されてもよい。
【０６７８】
代替的には、活性成分は、乾燥粉末の型で、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末ベース中の化合物の粉末混合で提供されてもよい。好都合には、粉末キャリアは、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセルまたはカートリッジ中、または粉末が吸入器によってそこから投与されてもよいブリスターパック中の単位剤型で提示されてもよい。
【０６７９】
薬学的調製物は、好ましくは、単位剤型中にある。このような型において、調製物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位剤型は、パッケージされた調製物であり得、このパッケージは、別個の量の調製物、例えば、バイアルまたはアンプル中の小包にされた錠剤、カプセル、粉末を含む。また、単位剤型は、カプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジそれ自体であり得、またはこれは、適切な数の、パッケージされた型であるこれらのいずれかであり得る。
【０６８０】
経口投与のための錠剤もしくはカプセルおよび静脈内投与のための液体は好ましい組成物である。
【０６８１】
本発明による化合物は、無機酸および有機酸を含む薬学的に受容可能な非毒性酸から調製される、薬学的に受容可能な酸付加塩を含む薬学的に受容可能な塩として、任意に存在してもよい。代表的な酸には以下が含まれるがこれらに限定されない：酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸（ｓｕｌｆｉｒｉｃ）、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸など。カルボン酸官能基を含む本発明の特定の化合物は、非毒性の薬学的に受容可能な金属カチオンおよび有機塩基から誘導されたカチオンを含む薬学的に受容可能な塩として任意に存在してもよい。代表的な金属には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれるがこれらに限定されない。ある実施形態において、薬学的に受容可能な金属はナトリウムである。代表的な有機塩基には、ベンザチン（Ｎ１，Ｎ２−ジベンジルエタン−ｌ，２−ジアミン）、クロロプロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル  ４−（クロロアミノ）ベンゾエート）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）、プロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル  ４−アミノベンゾエート）などが含まれるがこれらに限定されない。特定の薬学的に受容可能な塩は、その全体が参照により本明細書に援用される、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）に列挙されている。
【０６８２】
本明細書の実施形態には、以下の群：
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ジフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸マグネシウム；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カリウム；および
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カルシウム
から選択される化合物、およびその薬学的に受容可能な溶媒和物、および水和物の１つ以上のすべての組み合わせが含まれる。
【０６８３】
酸付加塩は、化合物合成の直接的生成物として得られてもよい。代替として、遊離塩基は、適切な酸を含む適切な溶媒中に溶解され得、そして溶媒を蒸発させること、またはさもなくば、塩および溶媒を分離することによって、その塩が単離され得る。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、標準低分子量溶媒と溶媒和物を形成してもよい。
【０６８４】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に転換させることができる。「プロドラッグ」という用語は、当該分野で公知である特定の化学基で修飾されており、個体に投与されたときに、これらの基が生体内変化を受けて、親の化合物を与える化合物をいう。従って、プロドラッグは、化合物の特性を変化させるためまたは除去するために一時的な様式で使用される、１種以上の特化された非毒性保護基を含む本発明の化合物として見ることができる。１つの一般的な局面において、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を容易にするために利用される。徹底的な議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻；ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ所収、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７において提供され、これらの両方は、これによってそれらの全体が参照により援用される。
【０６８５】
本発明の実施形態は、本明細書に記載される少なくとも１種の公知の薬剤および薬学的に受容可能なキャリアと一緒に、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかによる少なくとも１種の化合物を混合する工程を包含する、「併用療法」の薬学的組成物を製造する方法を含む。
【０６８６】
ＰＧＩ２受容体調節因子が薬学的組成物の活性成分として利用される場合に、これらはヒトのみにおける使用のために意図されるのではなく、他の非ヒト哺乳動物においても同様に意図されることが注目される。確かに、動物のヘルスケアの領域における最近の進歩は、コンパニオンアニマル（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜動物（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）におけるＰＧＩ２関連疾患および障害の処置のために、ＰＧＩ２受容体調節因子などの活性薬剤の使用のために配慮が与えられることを義務付けている。当業者は、このような設定でこのような化合物の有用性を理解すると容易に考えられる。
【０６８７】
水和物および溶媒和物
「薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物」という語句が、本明細書の特定の化学式に関して使用される場合、特定の化学式の化合物の溶媒和物および／または水和物、特定の化学式の化合物の薬学的に受容可能な塩、ならびに特定の化学式の化合物の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物および／または水和物を含むことを意図することが理解される。水和物は溶媒和物の亜属であることもまた、当業者によって理解される。
【０６８８】
本発明の化合物は、広範な種々の経口および非経口剤形で投与できる。以下の剤形が、活性化合物として、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその溶媒和物もしくは水和物のいずれかを含んでもよいことは当業者には明白である。さらに、本発明の化合物の種々の水和物および溶媒和物、ならびにそれらの塩は、薬学的組成物の製造における中間体としての用途を見い出す。本明細書で言及されたもの以外の適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための典型的な手順は当業者に周知であり、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、Ｋ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ」の２０２〜２０９頁：Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ１  Ｓｏｌｉｄｓ所収、Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｎ編、第９５巻、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照のこと。従って、本発明の１つの局面は、本明細書に記載されるような、本発明の化合物の水和物および溶媒和物ならびに／またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関し、これは、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分析スペクトル測定、ＴＧＡ−赤外スペクトル測定、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ滴定、高分解能Ｘ線回折などの当該分野において公知の方法によって単離および特徴付けできる。日常的に溶媒和物および水和物を同定するための迅速かつ効率的なサービスを提供するいくつかの商業的な事業体が存在している。これらのサービスを提供する例示的な企業としては、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）、および  Ａｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）が挙げられる。
【０６８９】
本発明の実施形態は、以下の群：
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム水和物；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム水和物；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸マグネシウムイソプロパノール溶媒和物；
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カリウムイソプロパノール溶媒和物；および
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カルシウムイソプロパノール溶媒和物
から選択される１種以上の溶媒和物または水和物のすべての組み合わせを含む。
【０６９０】
本発明の化合物の特定の溶媒和物および水和物は、実施例１．１０７〜１．１１１において記載されている。
【０６９１】
結晶形態
本発明のさらなる局面は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの結晶形態（１型）（化合物２２のナトリウム塩）に関する。化合物２２のナトリウム塩の１型は、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）、および他の固体状態方法に関して、その独特な固体状態シグネチャーによって同定できる。結晶形態の水または溶媒含量に関するさらなる特徴付けは、以下の方法のいずれか、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＤＳＣなどによって評価可能である。ＤＳＣについては、観察される温度がサンプル純度、温度変化の速度、ならびにサンプル調製技術および利用される特定の機器に依存することが知られている。従って、ＤＳＣ温度記録に関して本明細書で報告される値は、プラスマイナス約６℃変動し得る。ＤＳＣ温度記録に関して本明細書で報告される値は、プラスマイナス約２０ジュール／グラムでもまた変動し得る。ＰＸＲＤについては、ピークの相対強度は、サンプル調製技術、サンプル装着手順、および利用される特定の機器に依存して変動し得る。さらに、機器のバリエーションおよび他の要因は、しばしば２θ値に影響を与え得る。それゆえに、回折パターンのピークの割り当ては、プラスマイナス約０．２°２θ変動し得る。ＴＧＡについては、本明細書に報告される特徴は、プラスマイナス約５℃変動し得る。本明細書に報告されるＴＧＡの特徴は、例えば、サンプルの変動に起因して、プラスマイナス約２％重量変化で変動し得る。結晶形態の吸湿性に関するさらなる特徴付けは、例えば、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）によって測定できる。本明細書で報告されるＤＶＳの特徴は、プラスマイナス約５％相対湿度で変動し得る。本明細書で報告されるＤＶＳの特徴はまた、プラスマイナス約５％重量変化で変動し得る。化合物２２のナトリウム塩の１型の物理的特性は以下の表１に要約されている。
【０６９２】
【表１】
2020097564.tif 000093
【０６９３】
ＴＧＡデータにおいて観察される小さな重量損失は、化合物２２のナトリウム塩の１型が無水、非溶媒和結晶形態であることを示唆する。ＤＳＣ温度記録は、約２４３℃における開始を伴う融解吸熱をさらに明らかにする。
【０６９４】
化合物２２のナトリウム塩の１型の結晶形態についてのＤＶＳデータは、低い吸湿性を明らかにし、９０％相対湿度において０．２５％未満の吸収である。化合物２２のナトリウム塩の１型についての特定のＸ線粉末回折ピークは、以下の表２に示される。
【０６９５】
【表２】
2020097564.tif 000094
【０６９６】
本発明の１つの局面は、２θにおいて約２０．０のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの結晶形態（１型）に関する。ある実施形態において、この結晶形態は、２θにおいて約６．１°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、２θにおいて約２０．０°および約６．１°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、２θにおいて約２０．０°および約７．５°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、２θにおいて約２０．０°、約６．１°、および約７．５°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、２θにおいて約２０．０°、約６．１°、約７．５°、約２３．９°、約２２．１°、約１９．４°、約２３．１°、および約１４．５のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、２θにおいて約２０．０°、約６．１°、約７．５°、約２３．９°、約２２．１°、約１９．４°、約２３．１°、約１４．５°、約１２．３°、および約９．６°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。なおさらなる実施形態において、この結晶形態は、図９に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的」は、報告されるピークが約±０．２°２θ変動可能であることを意味する。
【０６９７】
ある実施形態において、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの結晶形態（１型）は、約２３５℃から約２５０℃の間の外挿した開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、約２４３℃の外挿した開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、約２３７℃から約２５２℃の間のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、約２４５℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、約１０５ジュール／グラムの付随する熱流量を有する吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを有する。さらなる実施形態において、この結晶形態は、図１１に示されるものと実質的に同様の示差走査熱量サーモグラムを有し、ここで、「実質的」とは、報告されるＤＳＣ特徴が約±４℃変動可能であることを意味する。
【０６９８】
ある実施形態において、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの結晶形態（１型）は、図１０に示されるものと実質的に同様の動的蒸気吸着プロフィールを有し、ここで、「実質的」とは、報告されるＤＶＳ特徴が約±５％相対湿度変動可能であることを意味する。
【０６９９】
ある実施形態において、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの結晶形態（１型）は、図１１に示されるものと実質的に同様の熱重量分析プロフィールを有し、ここで、「実質的」とは、報告されるＴＧＡ特徴が約±５℃変動可能であることを意味する。
【０７００】
本明細書に記載される化合物２２のナトリウム塩、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの結晶形態（１型）は、結晶多形を調製するために当該分野において公知である適切な手順のいずれかによって調製することができる。ある実施形態において、化合物２２のナトリウム塩の１型は、実施例１．１０６に記載されるように調製できる。ある実施形態において、化合物２２のナトリウム塩の１型は、１型以外の１種以上の結晶形態を含む、化合物２２の結晶性ナトリウム塩を加熱することによって調製できる。ある実施形態において、化合物２２のナトリウム塩の１型は、化合物２２のナトリウム塩の１型以外の１種以上の結晶形態を含む、化合物２２の結晶性ナトリウム塩を再結晶させることによって調製できる。
【０７０１】
本発明のさらなる局面は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２２）の結晶形態に関する。本発明の化合物２２の結晶形態は、その独特な固体状態シグネチャーによって、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）、および他の固体状態方法によって同定できる。結晶形態の水または溶媒含量に関するさらなる特徴付けは、以下の方法のいずれか、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＤＳＣなどによって測定できる。ＤＳＣについては、観察される温度は、サンプルの純度、温度変化の速度、ならびにサンプル調製技術および利用される特定の機器に依存していることが知られている。従って、ＤＳＣ温度記録に関して本明細書で報告される値は、プラスまたはマイナス約６℃で変動し得る。ＤＳＣ温度記録に関して本明細書で報告される値は、プラスまたはマイナス約２０ジュール／グラムでもまた変動し得る。ＰＸＲＤについては、ピークの相対強度は、サンプル調製技術、サンプル装着手順、および利用される特定の機器に依存して変動し得る。さらに、機器のバリエーションおよび他の要因は、しばしば２θ値に影響を与え得る。それゆえに、回折パターンのピークの割り当ては、プラスマイナス約０．２°２θ変動し得る。ＴＧＡについては、本明細書に報告される特徴は、プラスマイナス約５℃変動し得る。本明細書に報告されるＴＧＡの特徴は、例えば、サンプルの変動に起因して、プラスマイナス約２％重量変化でもまた変動し得る。結晶形態の吸湿性に関するさらなる特徴付けは、例えば、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）によって測定できる。本発明の化合物２２の結晶形態の物理的特性は以下の表３に要約されている。
【０７０２】
【表３】
2020097564.tif 000095
【０７０３】
ＴＧＡデータにおいて観察されるわずかな重量損失は、本発明の化合物２２の結晶形態が無水、非溶媒和結晶形態であることを示唆する。ＤＳＣ温度記録は、約１２８℃における開始を伴う融解吸熱をさらに明らかにする。
【０７０４】
本発明の化合物２２の結晶形態についての特定のＸ線粉末回折ピークは以下の表４に示される。
【０７０５】
【表４】
2020097564.tif 000096
【０７０６】
本発明の１つの局面は、２θにおいて約２１．５のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の結晶形態（１型）に関する。ある実施形態において、この結晶形態は、２θにおいて約１８．９°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、２θにおいて約２１．５°および約１８．９°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、２θにおいて約２１．５°および約２０．７°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、２θにおいて約２１．５°、約１８．９°、および約２０．７°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、２θにおいて約２１．５°、約１８．９°、約２０．７°、約１６．９°、約１６．４°、約２０．３°、約１１．９°、および約１０．８のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、２θにおいて約１８．９°、約２０．７°、約１６．９°、約１６．４°、約２０．３°、約１１．９°、約１０．８、約１５．２、および約８．９のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。なおさらなる実施形態において、この結晶形態は、図２７に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的」とは、報告されるピークが約±０．２°２θ変動可能であることを意味する。
【０７０７】
ある実施形態において、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の結晶形態は、約１２０℃から約１３５℃の外挿した開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、約１２８℃の外挿した開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、約１２１℃から約１３６℃の間のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、約１２９℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを有する。ある実施形態において、この結晶形態は、約１０９ジュール／グラムの付随する熱流量を有する吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを有する。さらなる実施形態において、この結晶形態は、図２６に示されるものと実質的に同様の示差走査熱量サーモグラムを有し、ここで、「実質的」とは、報告されるＤＳＣ特徴が約±４℃変動可能であることを意味する。
【０７０８】
ある実施形態において、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の結晶形態は、図２８に示されるものと実質的に同様の熱重量分析プロフィールを有し、ここで、「実質的」とは、報告されるＴＧＡ特徴が約±５℃変動可能であることを意味する。
【０７０９】
本明細書に記載される化合物２２、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の結晶形態は、結晶多形を調製するために当該分野において公知である適切な手順のいずれかによって調製することができる。ある実施形態において、化合物２２の結晶形態は、実施例１．１１５に記載されるように調製できる。ある実施形態において、本発明の化合物２２の結晶形態は、本発明の化合物２２の結晶形態以外の１種以上の結晶形態を含む結晶性化合物２２を加熱することによって調製できる。ある実施形態において、本発明の化合物２２の結晶形態は、本発明の化合物２２の結晶形態以外の１種以上の結晶形態を含む結晶性化合物２２を再結晶させることによって調製できる。
【０７１０】
本発明の結晶形態を含む組成物
本発明はさらに、本明細書に記載される化合物２２のナトリウム塩、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの結晶形態（１型）を含む組成物を提供する。
【０７１１】
ある実施形態において、本発明の組成物は、化合物２２のナトリウム塩の１型を重量で少なくとも約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、または約４０％含む。
【０７１２】
ある実施形態において、本発明の組成物は、化合物２２のナトリウム塩の１型を重量で少なくとも約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％含む。
【０７１３】
ある実施形態において、本発明の組成物は、化合物２２のナトリウム塩の１型および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【０７１４】
本発明はさらに、本明細書に記載される化合物２２、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の結晶形態を含む組成物を提供する。
【０７１５】
ある実施形態において、本発明の組成物は、化合物２２の結晶形態を重量で少なくとも約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、または約４０％含む。
【０７１６】
ある実施形態において、本発明の組成物は、化合物２２の結晶形態を重量で少なくとも約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％含む。
【０７１７】
ある実施形態において、本発明の組成物は、化合物２２の結晶形態および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【０７１８】
本発明のプロセス
本発明は、とりわけ、以下：肺動脈高血圧（ＰＡＨ）；特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；膠原血管病、先天性心疾患、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、薬物もしくは毒素の摂取、遺伝性出血性毛細管拡張症、脾臓摘出、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、または肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連するＰＡＨ；顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うＰＡＨ；血小板凝集；冠動脈疾患；心筋梗塞；一過性脳虚血発作；狭心症；脳卒中；虚血再灌流傷害；再狭窄；心房細動；血管形成術もしくは冠動脈バイパス形成手術の個体または心房細動に罹患している個体における血塊形成；アテローム性血栓症；喘息またはその症状；糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連障害；緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患；高血圧；炎症；乾癬；乾癬性関節炎；関節リウマチ；クローン病；移植拒絶；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；潰瘍性大腸炎；アテローム性動脈硬化症；座瘡；１型糖尿病；２型糖尿病；敗血症；および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）の治療における有用なシクロヘキサン誘導体の調製のためのプロセスおよび中間体に向けられている。
【０７１９】
本明細書に記載のプロセスは、当該分野において公知である任意の適切な方法によってモニターすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴スペクトル分析（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線スペクトル分析、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視光）、もしくは質量スペクトル分析などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによってモニターすることができる。
【０７２０】
ある実施形態において、化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定できる。保護基の化学は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９において見い出すことができる。
【０７２１】
本明細書に記載されるプロセスの反応は、有機合成の当業者によって容易に選択できる適切な溶媒中で実行できる。適切な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒が凍結する温度から溶媒が沸騰する温度までの範囲であり得る温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に反応性であり得ない。所定の反応は、１種の溶媒または１種より多い溶媒の混合液中で実行できる。特定の反応段階に依存して、特定の反応段階のための適切な溶媒が選択できる。ある実施形態において、反応は、溶媒の非存在下で、例えば、少なくとも１種の試薬が液体または気体である場合に実行できる。
【０７２２】
適切な溶媒には以下が含まれ得る：ハロゲン化溶媒、例えば、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、四フッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、トリフルオロメタン、１，２−ジクロロテトラフルオロ（ｆｌｕｏｒ）エタン、およびヘキサフルオロエタン。
【０７２３】
適切なエーテル溶媒には以下が含まれる：ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、またはｔ−ブチルメチルエーテル。
【０７２４】
適切なプロトン性溶媒には、例として、非限定的に以下が含まれる：水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、もしくは３−ペンタノール、ｎｅｏ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロール。
【０７２５】
適切な非プロトン性溶媒には、例として、非限定的に以下が含まれる：テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリジノン、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチルウレア、ニトロメタン、ニトロベンゼン、またはヘキサメチルホスホルアミド。
【０７２６】
適切な炭化水素溶媒には以下が含まれる：ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｏ、ｍ−、もしくはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、またはナフタレン。
【０７２７】
超臨界二酸化炭素もまた、溶媒として使用できる。
【０７２８】
本明細書に記載されるプロセスの反応は、当業者によって容易に決定可能な適切な温度において実行できる。反応温度は、例えば、試薬、および存在する場合、溶媒の融点および沸点；反応の熱力学（例えば、激しい発熱反応は、温度を下げて実行する必要があり得る）；および反応の動力学（例えば、高い活性化エネルギーの障壁は温度を上げる必要があり得る）に依存する。
【０７２９】
本明細書に記載されるプロセスの反応は、空気中でまたは不活性雰囲気下で実行できる。典型的には、空気と実質的に反応性である試薬または生成物を含む反応は、当業者に周知である空気感受性合成技術を使用して実行できる。
【０７３０】
ある実施形態において、化合物の調製は、例えば、所望の反応の触媒作用または酸付加塩などの塩型の形成をもたらす酸または塩基の添加を含み得る。
【０７３１】
例示的な酸は無機酸または有機酸であり得る。無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が含まれる。有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、プロピオル酸、酪酸、２−ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、およびデカン酸が含まれる。
【０７３２】
例示的な塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムが含まれる。ある例示的な強塩基には以下が含まれるがこれらに限定されない：水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド、およびアリールアミン、ここで；アルコキシドには、メチルオキシド、エチルオキシド、およびｔ−ブチルオキシドのリチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩が含まれ；金属アミドには、ナトリウムアミド、カリウムアミド、およびリチウムアミドが含まれ；金属水素化物には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、および水素化リチウムが含まれ；ならびに金属ジアルキルアミドには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、およびシクロヘキシル置換アミドのナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。
【０７３３】
本明細書に記載される化合物は不斉であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。他に示されない限り、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのすべての立体異性体が意図される。不斉的に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性型またはラセミ型で単離できる。光学活性出発物質から光学活性型をいかにして調製するかのための方法は当該分野において公知であり、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成による。
【０７３４】
本明細書に記載されるプロセスは、１つの立体異性体が豊富である１種以上のキラル試薬で開始する任意の所定の反応が、同様に１つの立体異性体が豊富である生成物を形成するように、立体選択的であり得る。この反応は、反応の生成物が、出発物質中に存在する１つ以上のキラル中心を実質的に保持するように実施することができる。この反応はまた、反応の生成物が、出発物質に存在する対応するキラル中心に対して実質的に反転しているキラル中心を含むように実施することができる。
【０７３５】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該分野で公知である多数の方法のいずれかによって実行できる。１つの例示的な方法には、光学活性の塩形成有機酸である「キラル分割酸」を使用する分別再結晶（例えば、ジアステレオマー塩分割）が含まれる。分別再結晶法のための適切な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、Ｄ型およびＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または種々の光学活性カンファースルホン酸、例えば、β−カンファースルホン酸である。分画再結晶法のために適切な他の分解剤には、立体異性体的に純粋なβ−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ型およびＲ型、またはジアステレオマー的に純粋な型）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが含まれる。
【０７３６】
ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性な分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上での溶出によっても実行できる。適切な溶出溶媒組成は当業者によって決定できる。
【０７３７】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に存在する原子のすべての同位体を含み得る。同位体には、同じ原子番号であるが異なる質量数の原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムまたはジュウテリウムが含まれる。
【０７３８】
本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体などのような互変異性体型もまた含み得る。互変異性体型は、平衡状態にあり得るか、または適切な置換基によって１つの型に立体的に固定され得る。種々の互変異性体型が本発明の化合物の範囲内にあることが理解される。
【０７３９】
本明細書に記載されるプロセスによって化合物の調製を実行する際に、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどのような通常の単離および精製操作が、所望の生成物を単離するために使用されてもよい。
【０７４０】
本発明の例示的なプロセスおよび特定の中間体は、以下のスキームＩに示され、ここで、示される化合物の各置換基は本明細書に定義されている。
【０７４１】
スキーム１
【０７４２】
【化５０】
2020097564.tif 000097
【０７４３】
本発明の１つの局面は、化学式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）の化合物またはその塩を含む、スキームＩ（上記）によって例示されるようなプロセスに関し、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；ここで、上記アリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され；
Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールスルホネート、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホネート、アリールスルホネート、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホネート、およびハロゲンから選択され；
Ｒ７は第１の脱離基であり；
Ｒ８は第２の脱離基であり；ならびに
Ｍは金属カチオンまたは有機塩基から誘導されたカチオンである。
【０７４４】
明確化のために、別々の実施形態の状況において記載されている本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の状況で記載されている本発明の種々の特徴はまた、別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで提供されてもよい。本明細書に提供される一般的な化学式の中に含まれる可変部分によって表される化学基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＭ）に関する実施形態のすべての組み合わせ、例えば、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）は、あたかも各々のおよびすべての組み合わせが、このような組み合わせが安定な化合物を生じる化合物（すなわち、単離、特徴付け、および生物学的活性についての試験が可能である化合物）を含む程度まで、個々に明確に列挙されるかのように、本明細書によって具体的に含まれる。
【０７４５】
加水分解工程
本発明は、とりわけ、化学式（ＩＩ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物：
【０７４６】
【化５１】
2020097564.tif 000098
【０７４７】
を調製するためのプロセスを提供し；
上記プロセスは、とりわけ、化学式（ＩＩＩ）の化合物：
【０７４８】
【化５２】
2020097564.tif 000099
【０７４９】
またはその塩型を加水分解剤と反応させて、化学式（ＩＩ）の化合物、またはその塩型を形成させる工程を包含する。
【０７５０】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０７５１】
ある実施形態において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌで任意に置換されたアリールである。
【０７５２】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
【０７５３】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルである。
【０７５４】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０７５５】
ある実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０７５６】
ある実施形態において、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０７５７】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；およびＲ５はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０７５８】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；およびＲ５はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０７５９】
加水分解剤は、当業者によって容易に選択される任意の適切な試薬であり得る。加水分解剤の例には、水酸化リチウムおよび水酸化ナトリウムなどの塩基；塩酸、トリフルオロ酢酸、およびギ酸などの酸；ＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ、ＬｉＢＦ４、ＬｉＣＦ３ＣＯ２、ＬｉＳＯ４、ＬｉＮＯ３、ＬｉＣＦ３ＳＯ３、およびリチウムプロパンチオレートなどのリチウム塩；ならびにＴＭＳＩなどの求電子試薬が含まれる。
【０７６０】
ある実施形態において、加水分解剤は塩基である。
【０７６１】
ある実施形態において、加水分解剤はアルカリ金属水酸化物である。
【０７６２】
ある実施形態において、加水分解剤は水酸化ナトリウムである。
【０７６３】
化学式（ＩＩＩ）の化合物の加水分解剤との反応は、当業者によって容易に選択される任意の適切な溶媒の存在下で任意に実行できる。例示的な溶媒には、適度に極性の溶媒または高沸点溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、およびＮ−メチルピロリジノンが含まれる。
【０７６４】
ある実施形態において、溶媒にはトルエンが含まれる。
【０７６５】
ある実施形態において、溶媒にはトルエンおよび水の混合液が含まれる。
【０７６６】
ある実施形態において、溶媒には、ほぼ等しい重量部のトルエンおよび水の混合液が含まれる。
【０７６７】
化学式（ＩＩＩ）の化合物の加水分解剤との反応は、当業者によって容易に選択される任意の適切な温度で実行できる。
【０７６８】
ある実施形態において、反応は、約２０℃〜約９０℃の温度で実行される。
【０７６９】
ある実施形態において、反応は、約３０℃〜約８０℃の温度で実行される。
【０７７０】
ある実施形態において、反応は、約４０℃〜約７０℃の温度で実行される。
【０７７１】
ある実施形態において、反応は、約５０℃〜約６０℃の温度で実行される。
【０７７２】
化学式（ＩＩＩ）の化合物の加水分解剤との反応は、化学式（ＩＩＩ）の化合物の実質的な精製を伴うことなく、化学式（ＩＶ）の化合物の化学式（Ｖ）の化合物との塩基の存在下での化学式（ＩＩＩ）の化合物を形成する反応後にインサイチュで、任意に実行され得る。
【０７７３】
アルキル化工程
本発明は、さらに、化学式（ＩＩＩ）の化合物：
【０７７４】
【化５３】
2020097564.tif 000100
【０７７５】
またはその塩型を調製するためのプロセスを提供し、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；ここで、上記アリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され；
Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
上記プロセスは、化学式（ＩＶ）：
【０７７６】
【化５４】
2020097564.tif 000101
【０７７７】
の化合物またはその塩型を化学式（Ｖ）：
【０７７８】
【化５５】
2020097564.tif 000102
【０７７９】
の化合物と塩基の存在下で反応させて、化学式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩型を形成させる工程を包含し、
式中：Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールスルホネート、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホネート、アリールスルホネート、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホネート、およびハロゲンから選択される。
【０７８０】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０７８１】
ある実施形態において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌで任意に置換されたアリールである。
【０７８２】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
【０７８３】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルである。
【０７８４】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０７８５】
ある実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０７８６】
ある実施形態において、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０７８７】
ある実施形態において、Ｒ６はハロゲンである。
【０７８８】
ある実施形態において、Ｒ６はブロモである。
【０７８９】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルであり；およびＲ６はブロモである。
【０７９０】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルであり；およびＲ６はブロモである。
【０７９１】
塩基は、当業者によって容易に選択される任意の適切な塩基であり得る。適切な塩基の例には、アンモニアおよびナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、セシウムなどの金属の炭酸塩、水酸化物および炭酸水素塩などの無機塩基；ならびにメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、モルホリン、およびピリジンなどの有機塩基が含まれる。
【０７９２】
ある実施形態において、塩基はアルカリ金属水酸化物である。
【０７９３】
ある実施形態において、塩基は水酸化ナトリウムである。
【０７９４】
化学式（ＩＶ）の化合物の化学式（Ｖ）との反応は、触媒の存在下で任意に実行できる。
【０７９５】
ある実施形態において、触媒は相間移動触媒である。
【０７９６】
ある実施形態において、触媒はテトラアルキルアンモニウム塩である。
【０７９７】
ある実施形態において、触媒はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドである。
【０７９８】
ある実施形態において、化学式（ＩＶ）の化合物対触媒のモル比は約２０：１〜約０．５：１である。
【０７９９】
ある実施形態において、化学式（ＩＶ）の化合物対触媒のモル比は約１０：１〜約１：１である。
【０８００】
ある実施形態において、化学式（ＩＶ）の化合物対触媒のモル比は約５：１〜約２：１である。
【０８０１】
ある実施形態において、化学式（ＩＶ）の化合物対触媒のモル比は約４：１〜約３：１である。
【０８０２】
化学式（ＩＶ）の化合物の化学式（Ｖ）との反応は、当業者によって容易に選択される任意の適切な溶媒の存在下で任意に実行できる。例示的な溶媒には、極性から適度に極性の溶媒または高沸点溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、およびＮ−メチルピロリジノンが含まれる。
【０８０３】
ある実施形態において、溶媒にはトルエンが含まれる。
【０８０４】
ある実施形態において、溶媒にはトルエンおよび水の混合液が含まれる。
【０８０５】
ある実施形態において、溶媒にはほぼ等しい重量部のトルエンおよび水の混合液が含まれる。
【０８０６】
化学式（ＩＶ）の化合物の化学式（Ｖ）との反応は、当業者によって容易に選択される任意の適切な温度で実行できる。
【０８０７】
ある実施形態において、反応は、約−１０℃〜約２０℃の温度で実行される。
【０８０８】
ある実施形態において、反応は、約−５℃〜約１５℃の温度で実行される。
【０８０９】
ある実施形態において、反応は、約０℃〜約１５℃の温度で実行される。
【０８１０】
ある実施形態において、反応は、約５℃〜約１５℃の温度で実行される。
【０８１１】
カルバメート形成工程
本発明は、さらに、化学式（ＩＶ）：
【０８１２】
【化５６】
2020097564.tif 000103
【０８１３】
の化合物またはその塩型を調製するためのプロセスを提供し；
式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；ここで、上記アリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され；
上記プロセスは、化学式（ＶＩ）：
【０８１４】
【化５７】
2020097564.tif 000104
【０８１５】
の化合物またはその塩型を、化学式（ＶＩＩ）：
【０８１６】
【化５８】
2020097564.tif 000105
【０８１７】
の化合物またはその塩型と反応させて、化学式（ＩＶ）の化合物またはその塩型を調製するためのプロセス工程を包含し、
式中、Ｒ７は第１の脱離基である。
【０８１８】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０８１９】
ある実施形態において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌで任意に置換されたアリールである。
【０８２０】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
【０８２１】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルである。
【０８２２】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０８２３】
ある実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０８２４】
ある実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。
【０８２５】
ある実施形態において、Ｒ７は塩素である。
【０８２６】
ある実施形態において、Ｒ７はヘテロアリールである。
【０８２７】
ある実施形態において、Ｒ７はベンゾトリアゾール−１−イルである。
【０８２８】
ある実施形態において、Ｒ７はイミダゾール−１−イルである。
【０８２９】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；およびＲ７はイミダゾール−１−イルである。
【０８３０】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；およびＲ７はイミダゾール−１−イルである。
【０８３１】
化学式（ＶＩ）の化合物の化学式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、当業者によって容易に選択される任意の適切な溶媒の存在下で任意に実行できる。例示的な溶媒には、極性から適度に極性の溶媒または高沸点溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、およびＮ−メチルピロリジノンが含まれる。
【０８３２】
ある実施形態において、溶媒にはアセトニトリルが含まれる。
【０８３３】
化学式（ＶＩ）の化合物の化学式（ＶＩＩ）との反応は、当業者によって容易に選択される任意の適切な温度で実行できる。
【０８３４】
ある実施形態において、反応は、約３５℃〜約１０５℃の温度で実行される。
【０８３５】
ある実施形態において、反応は、約４５℃〜約９５℃の温度で実行される。
【０８３６】
ある実施形態において、反応は、約５５℃〜約８５℃の温度で実行される。
【０８３７】
ある実施形態において、反応は、約６５℃〜約７０℃の温度で実行される。
【０８３８】
化学式（ＶＩ）の化合物の化学式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、化学式（ＶＩ）の化合物の実質的な精製を伴うことなく、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物の化学式（ＩＸ）の化合物との塩基の存在下での化学式（ＶＩ）の化合物を形成する反応後にインサイチュで、任意に実行され得る。
【０８３９】
アシル化工程
本発明は、さらに、化学式（ＶＩ）：
【０８４０】
【化５９】
2020097564.tif 000106
【０８４１】
の化合物またはその塩型を調製するためのプロセスを提供し、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され；ここで、上記アリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され；ならびに
Ｒ７は第１の脱離基であり；
上記プロセスは、化学式（ＶＩＩＩ）：
【０８４２】
【化６０】
2020097564.tif 000107
【０８４３】
の化合物またはその塩型を、化学式（ＩＸ）：
【０８４４】
【化６１】
2020097564.tif 000108
【０８４５】
の化合物と反応させて、化学式（ＶＩ）の化合物またはその塩型を形成する工程を包含し、
式中：
Ｒ８は第２の脱離基である。
【０８４６】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０８４７】
ある実施形態において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌで任意に置換されたアリールである。
【０８４８】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
【０８４９】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルである。
【０８５０】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０８５１】
ある実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０８５２】
ある実施形態において、Ｒ７およびＲ８は両方ともハロゲンである。
【０８５３】
ある実施形態において、Ｒ７およびＲ８は両方とも塩素である。
【０８５４】
ある実施形態において、Ｒ７およびＲ８は両方ともヘテロアリールである。
【０８５５】
ある実施形態において、Ｒ７およびＲ８は両方ともベンゾトリアゾール−１−イルである。
【０８５６】
ある実施形態において、Ｒ７およびＲ８は両方ともイミダゾール−１−イルである。
【０８５７】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；
ならびにＲ７およびＲ８は両方ともイミダゾール−１−イルである。
【０８５８】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；
ならびにＲ７およびＲ８は両方ともイミダゾール−１−イルである。
【０８５９】
化学式（ＶＩ）の化合物の化学式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、当業者によって容易に選択される任意の適切な溶媒の存在下で任意に実行できる。例示的な溶媒には、極性から適度に極性の溶媒または高沸点溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、およびＮ−メチルピロリジノンが含まれる。
【０８６０】
ある実施形態において、溶媒にはアセトニトリルが含まれる。
【０８６１】
化学式（ＶＩ）の化合物の化学式（ＶＩＩ）との反応は、当業者によって容易に選択される任意の適切な温度で実行できる。
【０８６２】
ある実施形態において、反応は、約３５℃〜約１０５℃の温度で実行される。
【０８６３】
ある実施形態において、反応は、約４５℃〜約９５℃の温度で実行される。
【０８６４】
ある実施形態において、反応は、約５５℃〜約８５℃の温度で実行される。
【０８６５】
ある実施形態において、反応は、約６５℃〜約７０℃の温度で実行される。
【０８６６】
塩形成
本発明はさらに、化学式（ＩＩ）：
【０８６７】
【化６２】
2020097564.tif 000109
【０８６８】
の化合物を、塩形成試薬と反応させて、化学式（ＩＩ）の化合物の塩を形成させる工程を包含する、化学式（ＩＩ）の化合物ならびにその溶媒和物および水和物の塩を調製するためのプロセスを提供する。
【０８６９】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０８７０】
ある実施形態において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌで任意に置換されたアリールである。
【０８７１】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
【０８７２】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルである。
【０８７３】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０８７４】
ある実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０８７５】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルであり、かつＲ２はフェニルである。
【０８７６】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルであり、かつＲ２はフェニルである。
【０８７７】
ある実施形態において、塩形成試薬はアルカリ金属水酸化物である。
【０８７８】
ある実施形態において、塩形成試薬は水酸化ナトリウムである。
【０８７９】
化合物（ＩＩ）の化合物を塩形成試薬と反応させて、化学式（ＩＩ）の化合物の塩を形成させる工程は、当業者によって容易に選択される任意の適切な溶媒の存在下で任意に実行できる。
【０８８０】
ある実施形態において、溶媒には、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのようなアルコールが含まれる。
【０８８１】
ある実施形態において、溶媒にはイソプロパノールが含まれる。
【０８８２】
ある実施形態において、溶媒には、イソプロパノールおよび水の混合液が含まれる。
【０８８３】
化学式（ＩＩ）の化合物を塩形成試薬と反応させて化学式（ＩＩ）の化合物の塩を形成させる工程は、当業者によって容易に選択される任意の適切な温度で実行できる。
【０８８４】
ある実施形態において、反応は、約１０℃〜約７０℃の温度で実行される。
【０８８５】
ある実施形態において、反応は、約２０℃〜約６０℃の温度で実行される。
【０８８６】
ある実施形態において、反応は、約３０℃〜約５０℃の温度で実行される。
【０８８７】
ある実施形態において、反応は、約４０℃の温度で実行される。
【０８８８】
薬学的に受容可能な塩
本発明のある実施形態は、化学式（ＩＩ）：
【０８８９】
【化６３】
2020097564.tif 000110
【０８９０】
の化合物の薬学的に受容可能な塩に関する。
【０８９１】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０８９２】
ある実施形態において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌで任意に置換されたアリールである。
【０８９３】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
【０８９４】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルである。
【０８９５】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０８９６】
ある実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０８９７】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルでありかつＲ２はフェニルである。
【０８９８】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルでありかつＲ２はフェニルである。
【０８９９】
ある実施形態において、この薬学的に受容可能な塩は８０％以上の純度を有する。
【０９００】
ある実施形態において、この薬学的に受容可能な塩は９０％以上の純度を有する。
【０９０１】
ある実施形態において、この薬学的に受容可能な塩は９５％以上の純度を有する。
【０９０２】
ある実施形態において、この薬学的に受容可能な塩は９９％以上の純度を有する。
【０９０３】
ある実施形態において、この薬学的に受容可能な塩は９９．５％以上の純度を有する。
【０９０４】
ある実施形態において、この薬学的に受容可能な塩は、約４：１以上の比率で、化学式（ＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩および化学式（ＩＩ）の化合物を含む。
【０９０５】
ある実施形態において、この薬学的に受容可能な塩は、約９：１以上の比率で、化学式（ＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩および化学式（ＩＩ）の化合物を含む。
【０９０６】
ある実施形態において、この薬学的に受容可能な塩は、約１９：１以上の比率で、化学式（ＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩および化学式（ＩＩ）の化合物を含む。
【０９０７】
ある実施形態において、この薬学的に受容可能な塩は、約９９：１以上の比率で、化学式（ＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩および化学式（ＩＩ）の化合物を含む。
【０９０８】
ある実施形態において、この薬学的に受容可能な塩はナトリウム塩である。
【０９０９】
中間体
本発明はさらに、化学式（ＩＩ）の化合物およびその塩の調製において有用である中間体を提供する。
【０９１０】
ある実施形態は、化学式（ＩＩＩ）：
【０９１１】
【化６４】
2020097564.tif 000111
【０９１２】
の化合物およびその塩に関する。
【０９１３】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０９１４】
ある実施形態において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌで任意に置換されたアリールである。
【０９１５】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
【０９１６】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルである。
【０９１７】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０９１８】
ある実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０９１９】
ある実施形態において、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０９２０】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；ならびにＲ５はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０９２１】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；ならびにＲ５はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０９２２】
ある実施形態は、化学式（ＩＶ）：
【０９２３】
【化６５】
2020097564.tif 000112
【０９２４】
の化合物またはその塩に関する。
【０９２５】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０９２６】
ある実施形態において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌで任意に置換されたアリールである。
【０９２７】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
【０９２８】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルである。
【０９２９】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０９３０】
ある実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０９３１】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２はフェニルである。
【０９３２】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルであり；Ｒ２はフェニルである。
【０９３３】
ある実施形態は、化学式（ＶＩ）：
【０９３４】
【化６６】
2020097564.tif 000113
【０９３５】
の化合物またはその塩に関する。
【０９３６】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０９３７】
ある実施形態において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌで任意に置換されたアリールである。
【０９３８】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
【０９３９】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルである。
【０９４０】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０９４１】
ある実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０９４２】
ある実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。
【０９４３】
ある実施形態において、Ｒ７は塩素である。
【０９４４】
ある実施形態において、Ｒ７はヘテロアリールである。
【０９４５】
ある実施形態において、Ｒ７はベンゾトリアゾール−１−イルである。
【０９４６】
ある実施形態において、Ｒ７はイミダゾール−１−イルである。
【０９４７】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；ならびにＲ７はイミダゾール−１−イルである。
【０９４８】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；ならびにＲ７はイミダゾール−１−イルである。
【０９４９】
本発明のプロドラッグ
化学式（Ｉａ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて化学式（Ｉａ）の化合物を与える、プロドラッグの型で投与されてもよい。本発明のプロドラッグは、当該分野において公知である任意のプロドラッグストラテジーを利用してもよい。プロドラッグは、親の化合物の物理的および／または薬物動態学的プロフィールを変化または改善するために使用されてもよく、親の化合物が、誘導体化されてプロドラッグを形成できる適切な基または置換基を含む場合に形成できる。プロドラッグの例には、化学式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩のインビボで加水分解可能なアミドが含まれる。
【０９５０】
本発明の１つの局面は、化学式（Ｉａ）の化合物の送達のためのプロドラッグとして有用である化学式（Ｘ）：
【０９５１】
【化６７】
2020097564.tif 000114
【０９５２】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ならびに
Ｒ９は、天然または非天然アミノ酸のαアミノ基からの水素原子の喪失の際に、任意の天然または非天然アミノ酸から誘導される基であり；または
Ｒ９は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈである）
の化合物に関する。
【０９５３】
本発明の１つの局面は、化学式（Ｉａ）の化合物の送達のためのプロドラッグとして有用である化学式（Ｘａ）：
【０９５４】
【化６８】
2020097564.tif 000115
【０９５５】
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換され；
Ｒ１０はＨおよびカルボキシルから選択され；ならびに
Ｒ１１は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、４−ヒドロキシフェニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、グアニジノ、ヒドロキシル、イミダゾリル、インドリル、メチルチオ、フェニル、ピロリジニル、スルホ、およびチオールで任意に置換される）
の化合物に関する。
【０９５６】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０９５７】
ある実施形態において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌで任意に置換されたアリールである。
【０９５８】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
【０９５９】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルである。
【０９６０】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたアリールである。
【０９６１】
ある実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０９６２】
ある実施形態において、Ｒ１０はＨでありかつＲ１１は−ＣＨ２ＳＯ３Ｈである。
【０９６３】
ある実施形態において、Ｒ１０はカルボキシルでありかつＲ１１はＨである。
【０９６４】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；Ｒ１０はＨでありかつＲ１１は−ＣＨ２ＳＯ３Ｈである。
【０９６５】
ある実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；Ｒ１０はカルボキシルでありかつＲ１１はＨである。
【０９６６】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；Ｒ１０はＨでありかつＲ１１は−ＣＨ２ＳＯ３Ｈである。
【０９６７】
ある実施形態において、Ｒ１は３−フルオロフェニルであり；Ｒ２はフェニルであり；Ｒ１０はカルボキシルでありかつＲ１１はＨである。
【０９６８】
本発明の化合物の特定のプロドラッグは、実施例１．１１２、１．１１３、および９−１１に記載されている。
【０９６９】
他の用途
本発明の別の目的は、ヒトを含む組織サンプル中のＰＧＩ２受容体を位置決めおよび定量するために、ならびに放射性標識化合物の阻害結合によりＰＧＩ２受容体リガンドを同定するために、インビトロとインビボの両方で、放射性イメージングにおいてのみならず、アッセイにおいてもまた有用である、本発明の放射性標識化合物に関する。このような放射性標識化合物を含む新規なＰＧＩ２受容体アッセイを開発することが本発明のさらなる目的である。
【０９７０】
本発明は、同位体標識された本発明の化合物を含む。同位体または放射性標識された化合物は、１つ以上の原子が、自然界で最も一般的に見い出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えまたは置換されているという事実を除けば、本明細書に開示された化合物と同一の化合物である。本発明の化合物に取り込まれてもよい適切な放射性核種には、２Ｈ（ジュウテリウムのＤとも書かれる）、３Ｈ（トリチウムのＴとも書かれる）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれるがこれらに限定されない。本発明の放射性標識化合物に取り込まれる放射性核種は、その放射性標識される化合物の特定の適用に依存する。例えば、インビトロでのＰＧＩ２受容体の標識および競合アッセイのために、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを取り込んでいる化合物が一般的に最も有用である。放射性イメージング適用のためには、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒを取り込んでいる化合物が一般的に最も有用である。
【０９７１】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１種の放射性核種を取り込んでいる化学式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（ＩＩ）の化合物であり；ある実施形態において、この放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群より選択されることが理解される。
【０９７２】
特定の同位体標識された本発明の化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。ある実施形態において、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体がこれらの研究において有用である。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療的利点を与える可能性があり（例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少）、従って、ある状況において好ましくあり得る。同位体標識された本発明の化合物は、図面および実施例に開示されているものと類似の手順に従うことによって、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬で置き換えることによって、一般的に調製できる。有用である他の合成方法は以下に議論される。さらに、本発明の化合物中に表される原子のすべてが、このような原子の最も一般的に存在する同位体であるか、またはより乏しい放射性同位体もしくは非放射性同位体であるかのいずれかであり得ることが理解されるべきである。
【０９７３】
放射性同位体を有機化合物に取り込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当該分野において周知である。例えば、活性レベルのトリチウムを標的分子に取り込むこれらの合成方法は以下の通りである：
Ａ．トリチウムガスを用いる触媒的還元：この手順は、通常は高比活性生成物を産生し、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
【０９７４】
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］を用いる還元：この手順は、かなり安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどのような還元可能な官能基を含む前駆体を必要とする。
【０９７５】
Ｃ．水素化アルミニウム（Ａｌｕｍｉｎｕｍ）リチウム［３Ｈ］を用いる還元：この手順は、ほぼ理論的な比活性の生成物を提供する。これもまた、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどのような還元可能な官能基を含む前駆体を必要とする。
【０９７６】
Ｄ．トリチウムガス曝露標識：この手順は、適切な触媒の存在下で、交換可能なプロトンを含む前駆体をトリチウムガスに曝露する工程を含む。
【０９７７】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用するＮ−メチル化：この手順は、高比活性ヨウ化メチル（３Ｈ）で適切な前駆体を処理することによって、Ｏ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために利用される。この方法は、一般的には、高比活性、例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなどを可能にする。
【０９７８】
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に取り込むための合成方法には以下が含まれる：
Ａ．Ｓａｎｄｍｅｙｅｒおよび同等の反応：この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンを、ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩などのジアゾニウム塩に転換し、続いて、Ｎａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に転換する。代表的な手順はＺｈｕ，Ｇ−Ｄ．および共同研究者によって、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２、６７、９４３−９４８において報告された。
【０９７９】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化：この手順は、Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者によって、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、１９９９、４２、Ｓ２６４−Ｓ２６６において報告されたように、フェノールのオルト位における１２５Ｉの取り込みを可能にする。
【０９８０】
Ｃ．１２５Ｉとのアリールおよびヘテロアリールブロミド交換：この方法は、一般的に、２段階プロセスである。第１段階は、例えば、Ｐｄ触媒を用いる反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用する、またはアリールもしくはヘテロアリールリチウムを通しての、トリ−アルキルスズハライドまたはヘキサアルキルジスズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下での、アリールまたはヘテロアリールブロミドの対応するトリアルキルスズ中間体への転換である。代表的な手順は、Ｌｅ  Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者によって、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１、４４、Ｓ２８０−Ｓ２８２において報告された。
【０９８１】
放射性標識された化学式（Ｉａ）のＰＧＩ２受容体化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用できる。一般論として、新たに合成されたかまたは同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、「放射性標識された化学式（Ｉａ）の化合物」のＰＧＩ２受容体への結合を減少するその能力について評価できる。従って、ＰＧＩ２受容体への結合について「放射性標識された化学式（Ｉａ）の化合物」と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接的に相関する。
【０９８２】
本発明の標識化合物はＰＧＩ２受容体に結合する。１つの実施形態において、標識化合物は約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、別の実施形態において、標識化合物は約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらに別の実施形態において、標識化合物は約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらに別の実施形態において、標識化合物は約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、そしてなおさらに別の実施形態において、標識化合物は約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０９８３】
開示された受容体および方法の他の用途は、とりわけ、本開示の再検討に基づいて、当業者に明らかになる。
【０９８４】
認識されるように、本発明の方法の工程は、任意の特定の回数または任意の特定の順序で実施される必要はない。本発明のさらなる目的、利点、および新たな特徴は、例証的でありかつ限定を意図しない、以下の本発明の実施例の精査によって当業者に明らかになる。
【実施例】
【０９８５】
実施例１：本発明の化合物の合成
本発明の化合物について図示された合成は図１〜図６に示され、ここでは、記号は本開示の全体を通して使用されるのと同じ定義を有する。
【０９８６】
本発明の化合物およびそれらの合成は、以下の実施例によってさらに例証される。以下の実施例は本発明をさらに定義するために提供されるが、しかし、これらの実施例の特定のものに本発明は限定されない。本明細書中、上記および下記に記載される化合物は、ｔｈｅ  ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１，ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２またはＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．７に従って命名されている。特定の例において、一般名称が使用され、これらの一般名称は当業者によって認識されていることが理解される。
【０９８７】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、ＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）またはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎ−Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ勾配を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００上で記録した。化学シフトは、残渣の溶媒シグナルを参照として、１００万分の１（ｐｐｍ）で与えられる。ＮＭＲの略語は以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｄｄ＝ダブレットダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ｔ＝トリプレット、ｔｄ＝トリプレットダブレット、ｔｔ＝トリプレットトリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｓ＝ブロードシングレット、ｂｔ＝ブロードトリプレット。マイクロ波照射は、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）またはＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して実行した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）上で実施し、調製用薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）は、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０  Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）上で実施し、そしてカラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、０．０６３−０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用するシリカゲルカラム上で実行した。エバポレーションは、減圧下、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーター上で行った。
【０９８８】
ＬＣＭＳの仕様：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣ１−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ、ＰＡＬ、Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析装置：ＡＰＩ  １５０ＥＸ、Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ供給源付き、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２。
【０９８９】
実施例１．１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
工程Ａ：（１ｓ，４ｓ）−ジエチルシクロヘキサン−１，４−ジカルボキシレートの調製
エタノール（１５０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸（２５  ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（９８％、１ｍＬ）を加えた。反応液を１６時間加熱して還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。濾液を濃縮して、無色油状物として標題化合物（３０．５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６２−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８４−１．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１２  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０９９０】
工程Ｂ：（１ｓ，４ｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノールの調製
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−ジエチルシクロヘキサン−１，４−ジカルボキシレート（１３．０ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４．５４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。この混液を０℃で２時間攪拌し、冷水でクエンチし、濾過し、そして濃縮して、無色油状物として標題化合物（８．２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２５−１．４４
（ｍ，  ８Ｈ），  １．４５−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４−３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０９９１】
工程Ｃ：（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチルフェニルカルバメートの調製
ピリジン（１００ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノール（３．０ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルイソシアネート（２．４７８ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。この混液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、無色油状物として標題化合物（２．５５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２６４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３７−１．６１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６３−１．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０９９２】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチルフェニルカルバメート（１．５５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジアセトキシロジウム（０．１５ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ジアゾアセテート（０．８３７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を加え、この混液を０℃で２時間攪拌した。この混液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、無色油状物として標題化合物（１．８５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３７８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４０−１．６４  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．７９−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０９９３】
実施例１．２：２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（（４−メトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２４）の調製
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（０．１ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヨード−４−メトキシベンゼン（０．０６２ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（０．１ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混液を反応バイアル中に密封し、４時間、マイクロ波照射下で１５０℃まで加熱した。この混液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｎ、５ｍＬ）で１６時間処理した。得られた混液を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４−１．５６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７０−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝
７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９４−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０９９４】
実施例１．３：２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２５）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−クロロ−４−ヨードベンゼンから、実施例１．２に記載されているものと同様の方法を使用して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２８−１．５３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６０−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），
３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３６−７．４８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０９９５】
実施例１．４：２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２６）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから、実施例１．２に記載されているものと同様の方法を使用して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２８−１．４２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６
（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３７−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０９９６】
実施例１．５：２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（（３−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物３０）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−クロロ−３−ヨードベンゼンから、実施例１．２に記載されているものと同様の方法を使用して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２７−１．５５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６０−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），
３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３５−７．４８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０９９７】
実施例１．６：２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（フェニル（ｍ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物３１）の調製  ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−ヨード−３−メチルベンゼンから、実施例１．２に記載されているものと同様の方法を使用して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２８−１．５３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６０−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝
６．９５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３３−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０９９８】
実施例１．７：２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（（２−メトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物３２）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−ヨード−２−メトキシベンゼンから、実施例１．２に記載されているものと同様の方法を使用して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４−１．５６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７０−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝
７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９３−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０９９９】
実施例１．８：２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（（３−メトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物３３）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−ヨード−３−メトキシベンゼンから、実施例１．２に記載されているものと同様の方法を使用して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４−１．５６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７１−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝
７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９４−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４３−７．４８  （ｍ，  ３Ｈ）。
【１０００】
実施例１．９：２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（フェニル（ｐ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物３４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−ヨード−４−メチルベンゼンから、実施例１．２に記載されているものと同様の方法を使用して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２８−１．５３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５９−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝
７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３２−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ）。
【１００１】
実施例１．１０：２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物３５）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−フルオロ−４−ヨードベンゼンから、実施例１．２に記載されているものと同様の方法を使用して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２８−１．５４  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６０−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），
３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３１−７．４１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【１００２】
実施例１．１１：２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ジフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物７）の調製
工程Ａ：（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチルジフェニルカルバメートの調製
ピリジン（５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノール（０．５６０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジフェニルカルバミン酸塩化物（０．９ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を５時間還流し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣を水に注いだ。有機物を酢酸エチルで抽出し、１．０Ｍ
ＨＣｌで洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．８７０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３４０．２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００３】
工程Ｂ：２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ジフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチルジフェニルカルバメート（３００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）およびジアセトキシロジウム（１９．５３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ジアゾアセテート（１８８ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。室温で１時間の攪拌後、反応液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍＬ）で処理した。８時間の攪拌後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１９８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３９８．４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１５−１．４０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５０−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３５−７．３９  （ｍ，  ４Ｈ）。
【１００４】
実施例１．１２：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ジフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの調製
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ジフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃でメタノレートナトリウム（０．１２６ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間の攪拌後、反応液を減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た（２６．１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３９８．４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００５】
実施例１．１３：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−メトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１４）の調製
工程Ａ：（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチルフェニルカルバメートの調製
ピリジン中の（１ｒ，４ｒ）−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノール（５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）に、室温で、フェニルイソシアネート（４．１３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４．６９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２６４．４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８１−１．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０−１．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１５−３．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．６２  （ｓ，  １Ｈ）。
【１００６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチルフェニルカルバメート（２．５ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）およびジアセトキシロジウム（０．２１０ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２０分間、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ジアゾアセテート（１．３５０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。室温で３０分間の攪拌後、固形物を濾過して除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３．３２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３７８．４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８５−１．０８（ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４１−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．６２  （ｓ，  １Ｈ）。
【１００７】
工程Ｃ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−メトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の調製
ジオキサン（９５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（０．２ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（０．０９９ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−ｌ，２−ジアミン（０．０１２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．０９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（０．２２５ｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に、４時間、１５０℃でマイクロ波照射を行った。この反応混液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）で処理した。１０時間の攪拌後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．１２３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２８．５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８５−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５−１．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５１−１．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１−７．４５  （ｍ，  ６Ｈ）。
【１００８】
実施例１．１４：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１−メチル−３，３−ジフェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物４）の調製
工程Ａ：１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレアの調製
ピリジン（３ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）メタノール（０．３３９ｇ、２．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジフェニルカルバミン酸塩化物（０．５ｇ、２．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５時間還流した。この混液を室温まで冷却し、水に注いだ。有機物を抽出し、１０Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．６８５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３５３．１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００９】
工程Ｂ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１−メチル−３，３−ジフェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレア（０．１ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ロジウム（ＩＩ）アセテートダイマー（６．２７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−ジアゾアセテート（０．０４０ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、一晩攪拌した。この混液を減圧下で濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（５８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１１．３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３５−１．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６２−２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ３Ｈ），
７．１５−７．３８  （ｍ，  １０Ｈ）。
【１０１０】
実施例１．１５：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ジフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物５）の調製
（１ｒ，４ｒ）−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノールから、実施例１．１１に記載されるものと同様の方法を使用して標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３９８．１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１０−１．４２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５３−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３０−７．５０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【１０１１】
実施例１．１６：２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３，３−ジフェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物９）の調製
工程Ａ：（１ｓ，４ｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸（４ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）の混液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ、９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混液を室温で一晩攪拌した。この反応液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この混液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色油状物として標題化合物（３．３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６−１．３８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，
４Ｈ）。
【１０１２】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノール（１．０ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）およびロジウム（ＩＩ）アセテートダイマー（０．１８４ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の混液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ジアゾアセテート（１．２８１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を室温で１時間にわたって滴下して加えた。この混液を一晩攪拌した。この混液をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、淡黄色油状物として標題化合物（０．８９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６８  （ｍ，
１Ｈ），  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  ３．５５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ）。
【１０１３】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（０．８７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４０８ｍＬ、１０．１０ｍｍｏｌ）の混液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．５７９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混液を０℃で５時間攪拌した。この反応液を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この混液を濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油状物として標題化合物（１．１ｇ）を得た。
【１０１４】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（０．２５ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．０９７ｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）の混液を４８時間攪拌した。この反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（３．９５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混液をＨ２雰囲気下で一晩攪拌した。この混液をセライトカラムを通して濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製なしで、黄色油状物として標題化合物（０．１６４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２５８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１５】
工程Ｅ：２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３，３−ジフェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の混液に、室温で、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（６５．４ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間の攪拌後、ジフェニルカルバミン酸塩化物（４５．０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混液を室温で一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、この混液を調製用ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として標題化合物（６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３９７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  Ｊ２  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【１０１６】
実施例１．１７：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ベンズヒドリル−３−メチルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物４８）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−メチル−１，１−ジフェニルメタンアミン（２５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（４１．４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で３時間還流した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（４８．９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混液を一晩還流し、Ｈ２Ｏでクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製して白色固形物として標題化合物（７．６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．８２−１．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３６
Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝
７．０７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２７−７．３８  （ｍ，  ６Ｈ）。
【１０１７】
実施例１．１８：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（２，３−ジフルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物５１）の調製
工程Ａ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−フェニルアニリンの調製
アルゴン下での密封容器中の１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（０．２３２ｍＬ、２．０７３ｍｍｏｌ）、アニリン（０．２０８ｍＬ、２．２８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１９４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（２９９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３ｍＬ）の混液を、オイルバス中で１１０℃で一晩加熱した。この反応混液を、セライトの栓を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明茶色油状物として標題化合物（４１１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２０６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ６．５３−６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１０１８】
工程Ｂ：２，３−ジフルオロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物の調製
２，３−ジフルオロ−Ｎ−フェニルアニリン（１００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１５９ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、ピリジン（７９μＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加の完了の際に、反応液は室温まで温め、１時間攪拌した。次いで、これは氷浴中で冷却し、ゆっくりとしたＨ２Ｏ（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応混液を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明茶色油状物として標題化合物（１１４．７ｍｇ）を得た。
【１０１９】
工程Ｃ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（２，３−ジフルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の調製  ２，３−ジフルオロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（４８．３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解した。この反応混液を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。この混液から溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して油状物を得、これをＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５００μＬ、１．９９９ｍｍｏｌ）に再溶解した。この反応混液を室温で５時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製して、白色固形物（１２．３ｍｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ０．７８−０．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．７７  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．２２  （ｍ，
２Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９９−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１０２０】
実施例１．１９：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの調製
工程Ａ：４−クロロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物の調製
４−クロロ−Ｎ−フェニルアニリンから、実施例１．１８、工程Ｂに記載されているものと同様の方法を使用して、明黄色油状物として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．３１−７．８１  （ｍ，  ９Ｈ）。
【１０２１】
工程Ｂ：（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル４−クロロフェニル（フェニル）カルバメートの調製
４−クロロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物（１２．３４ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノール（６．６９ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍＬ、６１８ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混液を、一晩、加熱して還流し、冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）に再懸濁し、濾過し、そしてＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。水層を、再度、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明桃色の固形物として標題化合物（１０．４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３７４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７３−０．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１３−１．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．１９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，
２Ｈ），  ４．２９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２３−７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３４−７．４５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【１０２２】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル４−クロロフェニル（フェニル）カルバメート（８．９ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。ジアセトキシロジウム（０．５２６ｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴上で反応液を冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）にあらかじめ溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−ジアゾアセテート（３．６３ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を、追加の漏斗を介して反応溶液にゆっくりと加えた。この反応溶液を氷浴中で１時間攪拌し、室温まで温め、そしてさらに１時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油状物として標題化合物（８．８ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３２．６  ［Ｍ  −  ｔｅｒｔ−ブチル基  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７７−０．９５
（ｍ，  ４Ｈ），  １．３３−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５２−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），
３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３−７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３５−７．４４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【１０２３】
工程Ｄ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（８．８ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）に溶解した。この反応液を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水層を再度ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、明黄色油状物を得た。この油状物を最少量のＭｅＯＨ（１０〜２０ｍＬ）に溶解させ、そして氷浴中で冷却した。攪拌しながら、ＮａＯＨ（１Ｍ、２７．０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。白色固形物の沈殿が形成した。この混液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過し、冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。この固形物を真空オーブン（６０℃、一晩）で乾燥させて、白色固形物（７．７ｇ）として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３２．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７３−０．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８−１．４０  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．４０−１．５０  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．５０−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），
７．３５−７．４４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【１０２４】
実施例１．２０：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの調製
４−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリンから、実施例１．１９に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７２−０．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８−１．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．４１  （ｍ，  ９Ｈ）。
【１０２５】
実施例１．２１：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−メトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（５０．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．６１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５６．２ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルヨウ化物（３１．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１．６ｍＬ）をバイアルに加えた。この反応溶液を、マイクロ波照射下で、１５０℃で４〜５時間加熱した。この反応混液は、ＭｇＳＯ４の栓を通して濾過した。溶媒をエバポレートし、得られた油状物をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４９７μＬ、１．９８７ｍｍｏｌ）に再溶解した。この混液を一晩攪拌した。溶媒の除去後、残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製して、白色固形物として標題化合物（１２．２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２６】
実施例１．２２：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２２）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−クロロ−４−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３２．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２７】
実施例１．２３：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２３）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２８】
実施例１．２４：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニル（ｍ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２７）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−ヨード−３−メチルベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２９】
実施例１．２５：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２８）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−クロロ−３−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３２．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３０】
実施例１．２６：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物３６）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ０．６９−０．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０８−１．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２−１．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７５，  ２．４３，  １．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４−７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），
７．２７−７．３４  （ｍ，  ３Ｈ）。
【１０３１】
実施例１．２７：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物３７）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび２−クロロ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３２】
実施例１．２８：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物３８）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび２−フルオロ−４−ヨード−１−メチルベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１．２９：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３，５−ジフルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物３９）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ０．８５−１．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），
３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ９．０２，  ２．２３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１０３３】
実施例１．３０：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物４０）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１，２−ジフルオロ−４−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３４．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ０．９３−１．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），
３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４５−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１０３４】
実施例１．３１：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物４１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−フルオロ−４−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ０．７９−１．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），
３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３５−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１０３５】
実施例１．３２：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニル（ｐ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物４２）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−ヨード−４−メチルベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３６】
実施例１．３３：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニル（ピリジン−３−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物４９）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび３−ヨードピリジンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３９９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．６７−０．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３１−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ
＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６，  ５．４３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ）。
【１０３７】
実施例１．３４：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−メチルチオフェン−２−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物５０）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび２−ヨード−５−メチルチオフェンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３８】
実施例１．３５：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（６−フルオロピリジン−３−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物８４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび２−フルオロ−５−ヨードピリジンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１７．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１．３６：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニル（ピラジン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物８５）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび２−ヨードピラジンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４００．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３９】
実施例１．３７：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−エトキシフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物８８）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−エトキシ−４−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４０】
実施例１．３８：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（２−フルオロピリジン−４−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物８９）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび２−フルオロ−４−ヨードピリジンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１７．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４１】
実施例１．３９：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−メトキシピリジン−３−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物９０）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび３−ヨード−５−メトキシピリジンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４２】
実施例１．４０：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物９１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび５−フルオロ−２−ヨードピリジンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１７．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１．４１：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物９２）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４３】
実施例１．４２：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−メチルピリジン−３−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物９３）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび３−ヨード−５−メチルピリジンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４４】
実施例１．４３：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−クロロピリジン−２−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物９４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび５−クロロ−２−ヨードピリジンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７７−０．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２−１．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，
２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０−７７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７−８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３−８．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １２．５２  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【１０４５】
実施例１．４４：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−フルオロピリジン−３−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物９５）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび５−フルオロ−３−ヨードピリジンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４６】
実施例１．４５：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物５５）の調製
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
ベンゼン（２０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノール（５．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（６．４０ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）および５０％  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を５分間激しく攪拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（５．６３ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を２時間激しく攪拌した。この混液をＨ２Ｏ／ＮａＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ／ベンゼン（１００ｍＬ）で抽出した。水層を再度ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油状物として標題化合物（３．９６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２５９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．８９−１．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５５−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．９８  （ｍ，
４Ｈ），  ３．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ２Ｈ）。
【１０４７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４３８ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロフェニルイソシアネート（０．４８０ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を室温で一晩攪拌した。次いで、この反応液を５時間加熱して還流した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として標題化合物（１．１２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３４０．４  ［Ｍ  −  ｔｅｒｔ−ブチル  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．８５−１．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５１−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，
２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．３４，
２．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２８  （ｍ，  １Ｈ）。
【１０４８】
工程Ｃ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の調製
１−ヨード−４−メトキシベンゼンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニル−カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．１１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５４−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９１−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６
（ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１８，  ６．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．５２  （ｂｓ，
１Ｈ）。
【１０４９】
実施例１．４６：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物５６）の調製
１−クロロ−４−ヨードベンゼンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニル−カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７７−０．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，
２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０４−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．５２
（ｂｓ，  １Ｈ）。
【１０５０】
実施例１．４７：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物５７）の調製
１−フルオロ−４−ヨードベンゼンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５１】
実施例１．４８：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物５８）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−クロロ−３−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５２】
実施例１．４９：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（ｍ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物５９）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−ヨード−３−メチルベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３０．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５３】
実施例１．５０：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物６０）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６８．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５４】
実施例１．５１：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物６１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび２−クロロ−１フルオロ−４−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５５】
実施例１．５２：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物６２）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび２−フルオロ−４−ヨード−１メチルベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５６】
実施例１．５３：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物６４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７７−０．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２−１．４２  （ｍ，  Ｊ  ＝  ３．４１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２−１．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｄ，
Ｊ  ＝  ５．９４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．２１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．３６，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．１８，  ６．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），
１２．５３  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【１０５７】
実施例１．５４：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物６５）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１，２−ジフルオロ−４−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５８】
実施例１．５５：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ビス（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物６６）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５９】
実施例１．５６：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物６７）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−ヨード−３−メトキシベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６０】
実施例１．５７：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３，５−ジメチルフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物６８）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−ヨード−３，５−ジメチルベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４４．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６１】
実施例１．５８：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（ｐ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物６９）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−ヨード−４−メチルベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６２】
実施例１．５９：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（６−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物７０）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび５−フルオロ−２−ヨードピリジンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６３】
実施例１．６０：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（５−メチルチオフェン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物７１）の調製ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび２−ヨード−５−メチルチオフェンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６４】
実施例１．６１：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−エトキシフェニル）（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物７２）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−エトキシ−４−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６０．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６５】
実施例１．６２：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物７３）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５００．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６６】
実施例（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）１．６３：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物７４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび３−ヨードピリジンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６７】
実施例（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）１．６４：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（ピラジン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物７５）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび２−ヨードピラジンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１８．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６８】
実施例１．６５：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物７６）の調製
工程Ａ：メチル４−フルオロ−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）フェニルカルバメートの調製
４−フルオロフェニルイソシアネート（４．７５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノール（５．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３．９３ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。この反応混液を室温で一晩攪拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として標題化合物（４．９２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２８２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８１−１．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５−１．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１９−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．０６−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９７，  ４．９３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．６１  （ｓ，  １Ｈ）。
【１０６９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）フェニルカルバメート（２．０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）およびロジウム（ＩＩ）アセテートダイマー（０．１５７ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、添加用漏斗を介して、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）にあらかじめ溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−ジアゾアセテート（１．０８４ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、室温でさらに１時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固形物として標題化合物（１．９ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３４０．４  ［Ｍ  −  ｔｅｒｔ−ブチル  ＋  Ｈ］＋，  ３９６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｓ，
９Ｈ），  １．４４−１．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４，  ４．９３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．６１  （ｓ，  １Ｈ）。
【１０７０】
工程Ｃ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−クロロ−４−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７８−０．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３−１．５２  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２９．６８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），
３．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３９−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．５１  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【１０７１】
実施例１．６６：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（５−メチルチオフェン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物７７）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび２−ヨード−５−メチルチオフェンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７２】
実施例１．６７：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物７８）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−クロロ−３−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１．６８：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物７９）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび３−ヨードピリジンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７９−０．９４  （ｍ，  Ｊ  ＝  １０．５７，  １０．５７，  １０．５７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３１−１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），
１．６４−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．４６  （ｍ，
２Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２７，  ４．８６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８６，  １．４５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【１０７３】
実施例１．６９：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−エトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物８０）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−エトキシ−４−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７９−０．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３１
（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３４−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｑ，  Ｊ  ＝
６．９５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．５３  （ｓ，  １Ｈ）。
【１０７４】
実施例１．７０：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物８１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５００．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７５】
実施例１．７１：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−フルオロフェニル）（ｍ−トリル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物８２）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−ヨード−３−メチルベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３０．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７６】
実施例１．７２：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ビス（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物８３）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび１−フルオロ−４−ヨードベンゼンから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３４．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１．７３：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２９）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（２０．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（３９７μＬ、１．５９０ｍｍｏｌ）に溶解した。この反応液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製して、白色固形物として標題化合物（９．２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３２２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７７】
実施例１．７４：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物４６）の調製
１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼンから、実施例１．１８に記載されているものと同様の方法を使用して、明茶色油状物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７８】
実施例１．７５：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニル（ピリジン−２−イル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物６３）の調製
Ｎ−フェニルピリジン−２−アミンから、実施例１．１８（工程ＢおよびＣ）に記載されているものと同様の方法を使用して、無色油状物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３９９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７７−０．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２−１．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．４９  （ｍ，  Ｊ  ＝  ３．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０−１．６３  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．２０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７７  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３３−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３１−８．３８  （ｍ，  １Ｈ）。
【１０７９】
実施例１．７６：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−メチルチアゾール−２−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物９７）の調製
工程Ａ：２−ヨード−５−メチルチアゾールの調製
５−メチルチアゾール（１７９μＬ、２．０１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し（−７０℃）、そしてＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中１．８Ｍ、１２３３μＬ、２．２１９ｍｍｏｌ）をシリンジを介してゆっくりと加えた。この反応液を−７０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）にあらかじめ溶解したヨウ素（６１４ｍｇ、２．４２０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加えた。この反応液を室温まで温め、１時間攪拌し、そしてＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした。この混液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水層を再度ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明茶色油状物として標題化合物（６１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２２６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８０】
工程Ｂ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−メチルチアゾール−２−イル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の調製
２−ヨード−５−メチルチアゾールおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（フェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートから、実施例１．２１に記載されているものと同様の方法を使用して、明茶色油状物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１９．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８１】
実施例１．７７：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの調製
３−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリンから、実施例１．１９に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物のナトリウム塩を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７１−０．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４
（ｂｓ，  １Ｈ），  １．４４  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．５４−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄｔ，
Ｊ  ＝  １０．６７，  ２．２４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ）。
【１０８２】
実施例１．７８：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３，３−ジフェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２）の調製
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチルカルバメート（２．０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の冷却溶液をＮａＨ（ミネラルオイル中６０％分散液、１．３１５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１．８２２ｍＬ、１２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液をマイクロ波で１時間、６０℃に加熱し、次いで、室温で一晩、攪拌して放置した。追加のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（９７５μＬ）を加え、この反応液を６０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製して、白色固形物として標題化合物（０．２５０ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３８０．４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７８−０．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６６−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，
２Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【１０８３】
工程Ｂ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（６１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を、室温で１時間、ジオキサン（５．００ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、続いて６０℃で４５分間加熱した。溶媒をエバポレートし、得られた残渣をＤＣＭで３回洗浄し、濃縮して、さらなる精製なしでオフホワイト色固形物として標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２０２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８４】
工程Ｃ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３，３−ジフェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２）の調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（３９．１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（０．５８３ｍＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）で処理した。ジフェニルカルバミン酸塩化物（４５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４５分間攪拌した。反応は水でクエンチした。水層を減圧下で濃縮した。残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製した。適切な画分を収集した。溶媒の除去後、残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、この混液に、ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド（０．３８８ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣を最少量の１：１  Ｈ２Ｏ／この溶液、に溶解し、凍結し、そして凍結乾燥して標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３９７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６９−０．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５−７．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝
７．８３  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【１０８５】
実施例１．７９：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ベンズヒドリルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）の調製
ＤＭＦ中の２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（２０．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＥＡ（０．０２１ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）で、続けて（イソシアナトメチレン）ジベンゼン（０．０１９ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）で処理し；得られた溶液を室温で１．０時間攪拌した。反応を停止し、反応混液を調製用ＬＣＭＳによって精製して、白色固形物として標題化合物（９．０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８０−０．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２７
（ｂｓ，  １Ｈ），  １．４７  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．６６−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３１−７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  １２．５７  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【１０８６】
実施例１．８０：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１７）の調製
工程Ａ：３−メトキシフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物の調製
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の３−メトキシ−Ｎ−フェニルアニリン（１００．０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１０２ｍＬ、１．２６７ｍｍｏｌ）の冷却溶液にトリホスゲン（１２０．０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで温め、一晩攪拌した。有機溶媒をエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して標題化合物（１０５．０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２６１．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９０−７．３１
（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３２−７．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５２−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１０８７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチルカルバメート（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびロジウム（ＩＩ）アセテート（０．０９１ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ジアゾアセテート（０．５８４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、有機層を引き続いて水（２回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製して、白色固形物として標題化合物（５７１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３８０．４  ［Ｍ ＋Ｎａ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７８−０．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），
１．６６−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【１０８８】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（６１．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、３．０ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌した。この混液を濃縮して、さらなる精製なしで標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２５８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８９】
工程Ｄ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１７）の調製
５ｍＬ  マイクロ波反応バイアル中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（２５．３ｍｇ、．０９８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）およびＴＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を手短に攪拌し、次いで、３−メトキシフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物（１７．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。得られた溶液を、マイクロ波照射下で、８０℃、２時間加熱した。この反応混液を濃縮し、残渣を、６０℃で１時間、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、３ｍＬ）で処理した。この混液を濃縮し、残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製して、白色固形物として標題化合物（８．０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６８−０．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９６
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８３，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１，  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．５０  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【１０９０】
実施例１．８１：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３，３−ジ−ｐ−トリルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１５）の調製
ジ−ｐ−トリルカルバミン酸塩化物およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートから、実施例１．８０、工程Ｄに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６６−０．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７６
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４
Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １２．５０  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【１０９１】
実施例１．８２：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３，３−ジ−ｍ−トリルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１６）の調製
ジ−ｍ−トリルカルバミン酸塩化物およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートから、実施例１．８０、工程Ｄに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９２】
実施例１．８３：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１８）の調製
４−メトキシフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートから、実施例１．８０、工程Ｄに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６６−０．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００−７．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝
７．８３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．５０  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【１０９３】
実施例１．８４：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１９）の調製
４−メトキシ−２−メチルフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートから、実施例１．８０、工程Ｄに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９４】
実施例１．８５：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２０）の調製
フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸塩化物およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートから、実施例１．８０、工程Ｄに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６８−０．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  １２．５０  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【１０９５】
実施例１．８６：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物３）の調製
工程Ａ：３−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリンの調製
冷却器を装着した丸底フラスコ中に、Ｎ−フェニルアセトアミド（１．０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．１４６ｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３２９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（１．９４２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）、およびキシレン（５ｍＬ）を配置した。この懸濁液を１８０℃に加熱し、６６時間還流した。この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。暗茶色残渣をエーテルに溶解し、濾過し、そして濾液を濃縮した。暗茶色残渣をエタノール（１０．００ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（１．９０９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間還流した。この溶液を水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を水で洗浄し（６回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、暗茶色固形物として標題化合物（０．６６９ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  １８８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９６】
工程Ｂ：３−フルオロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物の調製
３−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリンから、実施例１．８０、工程Ａに記載されているものと同様の方法を使用して、茶色油状物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２５０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９７】
工程Ｃ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物３）の調製
３−フルオロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートから、実施例１．８０、工程Ｄに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物のナトリウム塩を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１５．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７８−０．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８９−０．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），
６．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄｄｄ，  Ｊ
＝  ８．０８，  １．９６，  ０．８２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．１４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．５５  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【１０９８】
実施例１．８７：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３−クロロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物６）の調製
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（２４．９６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（５０．６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を手短に攪拌し、次いで、３−クロロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物（３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応は水でクエンチした。水層を真空下で濃縮した。残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製して、白色固形物として標題化合物（５．０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９９】
実施例１．８８：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物８）の調製
４−フルオロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物および２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸から、実施例１．８７に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１５．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６６−０．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２４−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１７  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝
７．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．４１  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【１１００】
実施例１．８９：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１０）の調製
２−フルオロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物および２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸から、実施例１．８７に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１５．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０１】
実施例１．９０：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（４−クロロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１１）の調製
４−クロロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物および２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸から、実施例１．８７に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７７−１．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．３．９８  （  ｓ，  ２Ｈ），  ５．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３６−７．４５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【１１０２】
実施例１．９１：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フェニル−３−ｍ−トリルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１２）の調製
フェニル（ｍ−トリル）カルバミン酸塩化物および２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸から、実施例１．８７に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１１．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７７−０．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８９
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．５１  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【１１０３】
実施例１．９２：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−フェニル−３−ｐ−トリルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１３）の調製
フェニル（ｐ−トリル）カルバミン酸塩化物および２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸から、実施例１．８７に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１１．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０４】
実施例１．９３：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物４４）の調製
工程Ａ：３，５−ジフルオロ−Ｎ−フェニルアニリンの調製
５ｍＬマイクロ波反応バイアル中に、トルエン（３ｍＬ）中のアニリン（０．２９８ｇ．３．２０ｍｍｏｌ）および１，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゼン（０．７６８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を配置した。水（６５０μＬ）中のＫＯＨ（０．３２３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルヘキサデカン−１−アミニウム（ａｍｍｉｕｍ）ブロミド（６．３０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を攪拌しながらバイアルに加えた。反応液を９０℃に温めた後、ビス［トリ（ｔ−ブチルホスフィン］パラジウム［０］（０．０１６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を１５０℃で４時間、次いで１６０℃で２時間攪拌した。この混液を水およびブラインで希釈し、トルエンで抽出した。トルエン抽出物は、続いて、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色油状物として標題化合物（０．１３２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２０６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．５４  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ９．３５，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４８，  ２．１５  Ｈｚ，
２Ｈ），  ７．０１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．６５，  １．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．０１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ）。
【１１０５】
工程Ｂ：３，５−ジフルオロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物の調製
３，５−ジフルオロ−Ｎ−フェニルアニリンから、実施例１．８０、工程Ａに記載されているものと同様の方法を使用して、茶色油状物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２６８．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０６】
工程Ｃ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物４４）の調製
３，５−ジフルオロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートから、実施例１．８０、工程Ｄに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７７−０．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７１  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【１１０７】
実施例１．９４：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物４３）の調製
２，３−ジフルオロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートから、実施例１．８０、工程Ｄに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０８】
実施例１．９５：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物４５）の調製
３−クロロ−２−フルオロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートから、実施例１．８０、工程Ｄに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７８−０．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝
７．２０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
【１１０９】
実施例１．９６：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物４７）の調製
３−クロロ−５−フルオロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートから、実施例１．８０、工程Ｄに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１０】
実施例１．９７：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物５３）の調製
工程Ａ：２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−フェニルアニリンの調製
反応バイアルに、アニリン（０．２００ｇ、２．１８２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−１−ヨード−３−メトキシベンゼン（０．５００ｇ、１．９８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１８５ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．２８６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３ｍＬ）を配置した。反応は８０℃で一晩攪拌し、水でクエンチした。有機層を分離し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、茶色油状物として標題化合物（０．３１３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２１８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．７３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９３，  ８．１５，  １．６４  Ｈｚ，
１Ｈ），  ６．８８−７．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ）。
【１１１１】
工程Ｂ：２−フルオロ−３−メトキシフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物の調製
２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−フェニルアニリンから、実施例１．８０、工程Ａに記載されているものと同様の方法を使用して、茶色油状物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２８０．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．１２−７．２４
（ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．５３  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【１１１２】
工程Ｃ：エチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチルカルバメート（５００ｍｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）およびロジウム（ＩＩ）アセテート（４５．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル２−ジアゾアセテート（０．２１３ｍＬ、２．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応は水でクエンチし、有機層を水（２回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製して、白色固形物として標題化合物（２４４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３３０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７８−０．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２２
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４８  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．６６−１．７９  （ｍ，
４Ｈ），  ２．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【１１１３】
工程Ｄ：エチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
丸底フラスコ中で、エチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（２４４ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、４．０ｍＬ）で処理し、そしてこの混液を室温で３０分間攪拌した。この混液を減圧下で濃縮し、残渣を真空オーブン中で一晩乾燥させて、さらなる精製なしで標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２３０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１４】
工程Ｅ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物５３）の調製
５ｍＬマイクロ波反応バイアル中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（３６．９ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（１．０ｍＬ）およびＴＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を手短に攪拌し、２−フルオロ−３−メトキシフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物（３０．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混液をマイクロ波照射下で８０℃に加熱し、２時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣を１．０Ｍ  ＬｉＯＨ（２．１４５ｍＬ、２．１４５ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混液を、１Ｍ  ＨＣｌの滴下による添加によってｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルのエバポレーション後、残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製して、白色固形物として標題化合物（２２．８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７９−１．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．００  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１８
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２１−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８３  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【１１１５】
実施例１．９８：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物５２）の調製
エチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび４−クロロ−３−フルオロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物から、実施例１．９７、工程Ｅに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７６−０．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９８，  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４０−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ）。
【１１１６】
実施例１．９９：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物５４）の調製
エチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートおよび３，４−ジフルオロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物から、実施例１．９７、工程Ｅに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７６−０．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３８−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ）。
【１１１７】
実施例１．１００：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ベンズヒドリル（メチル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物８６）の調製
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（１５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（１５．６２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液が透明になるまで、この懸濁液を加熱した。次いで、反応液を室温で２時間、続いて８０℃で２時間攪拌した。Ｎ−メチル−ｌ，１−ジフェニルメタンアミン（１７．１８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を反応混液に加え、得られた溶液をマイクロ波照射下、６０℃で２時間加熱した。有機溶媒をエバポレートし、残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製して中間体を得て、これをジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌで、６０℃で１時間処理した。この酸溶液をエバポレートし、残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製して、油状物として標題化合物（１．０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１８】
実施例１．１０１：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ベンズヒドリル−１，３−ジメチルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物８７）の調製
工程Ａ：１−ベンズヒドリル−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）−１，３−ジメチルウレアの調製
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）メタノール（４０．７ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．６４７ｍｍｏｌ）およびベンズヒドリル（メチル）カルバミン酸塩化物（５６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応液をマイクロ波照射下、８０℃で２時間加熱した。この反応混液を濃縮し、残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製して、油状物として標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３８１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１９】
工程Ｂ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−ベンズヒドリル−１，３−ジメチルウレイド）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物８７）の調製
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）−１，３−ジメチルウレア（２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびロジウム（ＩＩ）アセテート（６．０４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のエチル２−ジアゾアセテート（９．３６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応液を室温で４日間攪拌した。この混液をＤＣＭで希釈し、水（５回）、１Ｍ  ＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、およびブライン（２回）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この残渣に１．０Ｍ  ＬｉＯＨ（２ｍＬ）を加え、この混液を６５℃で２時間攪拌し、１．０Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。この混液を酢酸エチルに抽出し、これを引き続いてエバポレートし、残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製して、油状物として標題化合物（１．０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３９．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１２０】
実施例１．１０２：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ベンズヒドリル（プロピル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物９６）の調製
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（２００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（３９７ｍｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２４ｍＬ、２．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液をマイクロ波照射下、８０℃で２時間加熱した。Ｎ−ベンズヒドリルプロパン−１−アミン（１７４ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、再度、マイクロ波照射下、６０℃で１時間加熱した。この反応混液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２１０ｍｇのｔ−ブチルエステル中間体を得て、そのうちの１０２ｍｇを、３時間、室温で、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１．１６１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混液を濃縮し、得られた残渣を調製用ＬＣＭＳによって精製して、油状物として標題化合物（１７．８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８２−１．０５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４４  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．５６−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２９−７．４３  （ｍ，  ６Ｈ）。
【１１２１】
実施例１．１０３：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの調製
工程Ａ：３−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリンの調製
機械的攪拌装置を装着した３リットルの三つ口フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１３０ｇ、１．３５ｍｏｌ）を含む無水トルエン（１．３Ｌ）中の３−フルオロアニリン（７５ｇ、６７５ｍｏｌ）、ブロモベンゼン（７３ｍＬ、６９０ｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を１０５℃で３時間加熱した。次いで、反応混液を８０℃まで冷却し、次いで、この反応混液を徐々に氷水（１Ｌ）に注ぐことによってクエンチした。水層を除去し、次いで、追加量のトルエン（３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてシリカ栓（１．３ｋｇ）を通し、トルエンで溶出させた。溶媒を除去し、暗琥珀色油状物（８６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  （％）  ＝  １８８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），
６．６２−６．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，
１Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｑ，
Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ  ，１Ｈ），  ７．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【１１２２】
工程Ｂ：３−フルオロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物の調製
１．２Ｌジクロロメタン中に３−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリン（８６ｇ、４６０ｍｍｏｌ）の溶液を含む、Ｎ２下で機械的攪拌される３リットルの三つ口フラスコを、氷浴中で０℃に冷却し、次いで、トリホスゲン（１５０ｇ、５０５ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のピリジン（５２ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下様式で加えた。最初の１０ｍＬを１０分間かけて加えた後、初期の添加は２５℃まで温度の急上昇を生じた。添加を休止し、そして５℃まで冷却しながら、反応混液を１時間攪拌した。ピリジン溶液の添加は、５ｍＬ／分の速度で再度開始し、ここでは、５〜１０℃の反応温度が維持された。添加が完了した後（約１時間）、反応を進行して完了させ、そして氷水（５００ｇ）のゆっくりとした添加によってクエンチした。クエンチからのガス発生は、攪拌速度を調節することによって制御した。分解は、大部分が２つの非混合性層の混合の関数であるからである。ガス流出は、すべてのガス発生が終了するまで２０％水酸化ナトリウムトラップを通した（約３時間）。水層を除去し、次いで、さらに追加の３００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を除去した。きれいな生成物が、粘性桃色油状物として容易に単離され、これは結晶種を入れると淡桃色の固形物を徐々に形成した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  （％）  ＝  ２５０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．００−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１１２３】
工程Ｃ：４−（ジメチルアミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイル）ピリジニウムクロライドの調製
２リットルの機械攪拌された三つ口フラスコ中のアセトニトリル（５００ｍＬ）中の３−フルオロフェニル（フェニル）カルバミン酸塩化物（６２．４ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、５００ｍＬアセトニトリル中の４−ジメチルアミノピリジン（３０．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結晶化が起こり始めたのでフラスコをわずかに温め、次いで、周囲温度まで再度冷却した。得られた懸濁液を一晩攪拌し、氷浴中で１０℃まで冷却し、そして冷アセトニトリル（１００ｍＬ）ですすぎながら濾過して、微細な白色固形物として標題化合物（８８．２７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３３６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタンノ−ル−ｄ４）  δ  ３．２９  （ｓ，  ６Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４１−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  
工程Ｄ：（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル−３−フルオロフェニル（フェニル）カルバメートの調製
アセトニトリル（１Ｌ）中の４−（ジメチルアミノ）−１−（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイル）−ピリジニウムクロライド（８８．２５ｇ、２３７ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノール（１３７ｇ、９５０ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２９．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５３℃で１８時間加熱した。冷却に際して、溶媒を除去し、残渣を酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）に取り、加熱してすべての固形分を懸濁させ、次いでガラス繊維濾紙を通して濾過して、不溶性のビス−カルバメート不純物を除去した。水層を廃棄し、有機濾液を追加の５００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで、続いて水（５×５００ｍＬ）で洗浄した。ヘプタン（１００ｍＬ）を有機層に加え、これをさらに水（２×５００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）に取り、ヘプタン（３００ｍＬ）を加えた。結晶が、白色沈殿を形成しながら、１時間かけて徐々に形成し、この沈殿は２５％酢酸イソプロピル／ヘプタン（１００ｍＬ）ですすぎながら、濾過により収集した。濾液を乾燥するまで濃縮し、熱い残渣を、２５％酢酸イソプロピル／ヘプタン（１００ｍＬ）に取り、そして熱時濾過した。濾液が冷却するにつれて、より多くの固形物が沈殿し、これを濾過によって収集し、そして最初の収集物と合わせた。この物質は、副産物である約５％ビス−カルバメートなお含み、これは濾過によって容易に除去できなかった。次いで、この固形物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に取り、１．６ｋｇのシリカゲル上の栓濾過に供し、残存しているビス−カルバメートをジクロロメタンで溶出し、生成物を２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出して、白色固形物として標題化合（７１ｇ）物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３５８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ０．９１−０．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５−１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【１１２４】
工程Ｅ：エチル−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
攪拌器、熱電対、冷却浴、添加漏斗、および窒素吸入口を装着した２５０ｍＬ  三つ口フラスコに、（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチルシクロヘキシル）メチル−３−フルオロフェニル（フェニル）カルバメート（８ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）を配置した。これをジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解した。この混液を、イソプロパノール／氷浴中、４℃で、冷却し、そしてよく攪拌した。ジアセトキシロジウム（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、エチル−ジアゾアセテート（３．６９ｇ、３２．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、温度を１０℃未満に維持しながら、反応混液に加えた。添加後、反応混液を３０℃まで温め、反応の進行をＬＣＭＳによって追跡した。ＬＣＭＳに基づいて、エチル−ジアゾアセテート（０．６３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、別々に２５℃でジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解したさらなるエチル−ジアゾアセテート（０．７１０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで、反応混液を３０℃で攪拌した。反応混液を水（１００ｍＬ）で希釈し、この混液をセライトのベッド（３５ｇ）を通して濾過し、触媒を除去した。次いで、有機層を分離し、硫酸マグネシウム（１５ｇ）で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を除去して、油状物として標題化合物（９．９ｇ）を得、これは少量のエチルジアゾアセテートをなお含んでおり、さらなる精製なしで使用した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４４．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８２−０．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２２
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４
（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０７
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄｔ，  Ｊ
＝  １０．６４，  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ）。
【１１２５】
工程Ｆ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の調製
攪拌器、熱電対、加熱用油浴、添加漏斗、および窒素吸入口を装着した５００ｍＬの三つ口反応器に、アセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解したエチル−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（９．９ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）を配置した。この混液に、臭化リチウム（１９．５８ｇ、２２５．００ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後に、トリエチルアミン（６．８４ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混液を７０℃に加熱した。反応の進行はＬＣＭＳによって追跡した。ＬＣＭＳに基づくと、出発物質は２時間以内に消費された。溶媒を除去し、反応混液は水（２００ｍＬ）で希釈し、塩酸（３Ｍ、７．８ｍＬ）で酸性にした。沈殿した固形物を濾過し、湿った固形物を酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）に溶解した、酢酸イソプロピル層を硫酸マグネシウム（１５ｇ）で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を除去した。残渣を真空オーブンで乾燥させ、標題化合物（９．２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８１−０．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３６−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０５−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．６４，  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  １２．５３  （ｂｓ，  １  Ｈ）
工程Ｇ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム塩の調製
攪拌器、熱電対、加熱用油浴、添加漏斗、および窒素吸入口を装着した５００ｍＬ  三つ口反応器に、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（９．２ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（１００ｍＬ）を配置した。すべての酸が完全に溶解するまで、この反応混液を３０℃に加熱した（浴温度）。温度を２５℃周辺に維持しながら、このオレンジ色の溶液に水酸化ナトリウム（１Ｍ、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ナトリウム塩が結晶として分離した。濃厚なスラリーを２５℃で２時間攪拌し、次いで、４０分間氷浴中で冷却した。固形物を濾過し、大部分の残渣の２−プロパノールが除去されるまで、４０℃で一晩、真空オーブン中で乾燥させ、標題化合物（７．４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７７−０．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），
７．２４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．６４，  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ）。
【１１２６】
実施例１．１０４：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの調製
５．０ｇの（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル３−フルオロフェニル（フェニル）カルバメートに、トルエン（３０ｍＬ）、５０％  ＮａＯＨ（２８ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．３ｇ）、およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１０．３ｍＬ）を加えた。この反応混液を室温で約７時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳによってモニターして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートを得た。次いで、この混液を５０〜６０℃で約４時間加熱し、ＬＣ−ＭＳでモニターして、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２３）を得た。次いで、この混液を１２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、層を分離させた。有機層を濃縮し、残渣をイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）に懸濁した。その後、５０％水酸化ナトリウム（約１ｍＬ）および水（４ｍＬ）を５０〜６０℃で加えた。この混液を４０〜５０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。この混液を濾過し、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）で洗浄した。この固形物を減圧下で５０℃にて乾燥させ、標題化合物を残した（４．０ｇ、６６％）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１６．５  ［Ｍ−Ｎａ＋Ｈ］＋。
【１１２７】
実施例１．１０５：４−クロロ−Ｎ−フェニルアニリンの調製
方法１
ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３８．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）を含む、無水トルエン（５００ｍＬ）中の４−クロロアニリン（２５．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（３１．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で９０分間還流した。反応混液は、固化し始めるまで冷却し、次いで、水（４００ｍＬ）を加え、水層を除去した。有機層をブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてトルエンで溶出して、シリカ栓を通過させた。溶媒を除去して、淡い赤色がかった琥珀色固形物（３５．３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２０４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【１１２８】
方法２
ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３８．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）を含む、無水トルエン（５００ｍＬ）中の４−ブロモクロロベンゼン（３８．３ｇ、２００ｍｍｏｌ）、アニリン（１８．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で９０分間還流した。反応混液は、固化し始めるまで冷却し、次いで、水（４００ｍＬ）を加え、水層を除去した。有機層をブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてトルエンで溶出して、シリカ栓を通過させた。溶媒を除去して、淡い赤色がかった琥珀色固形物（３７．２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２０４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ  ，２Ｈ）。
【１１２９】
実施例１．１０６：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの調製
方法１
方法Ａ：（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル４−クロロフェニル（フェニル）カルバメートの調製
４−クロロ−Ｎ−フェニルアニリン（１５．０ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（微粉末、４．６９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイルジイミダゾール（１３．１４ｇ、８１ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（７５ｍＬ）を、機械攪拌器および冷却器を装着した５００ｍＬのジャケット付き四つ口円筒状反応フラスコに仕込んだ。この反応混液を、窒素下で６５℃に加熱し、ＨＰＬＣによってモニターした。約２．５時間後、ＨＰＬＣは、中間体Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドへの＞９８％の転換を示した。約５．５時間後、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノール（３７．２ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を、６５℃で、２０分間にわたって反応混液に加えた。得られた混液を６５℃で一晩加熱した。ＨＰＬＣは、必要とされる生成物への約９８％転換を示した。この混液を濾過し、ケーキをアセトニトリル（２×２５ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し（４０℃、３２ｔｏｒｒ）、１２４．１２５ｇの蒸留液を収集した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、この混液を減圧下で濃縮し（４０℃、３２ｔｏｒｒ）、３５．１８４ｇの蒸留液を収集した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混液を一晩攪拌させ、白色ペーストを得た。この混合物を濾過し、ケーキを２５％  アセトニトリル／水（２×７５ｍＬ）ですすいだ。固形物を真空オーブン中で乾燥させ、白色固形物（２２．２７１ｇ）を残した；ＨＰＬＣピーク面積により９４．８％純度。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３７４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７７  −  ０．９３  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．２２，  ３．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２，  ２．９１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．５６  −  １．７６  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２８  −  ７．３５  （ｍ，  ５  Ｈ）  ７．３８  −  ７．４７
（ｍ，  ４  Ｈ）。
【１１３０】
工程Ｂ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの調製
オーバーヘッド攪拌器を取り付けた１Ｌ  三つ口フラスコに、（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル４−クロロフェニル（フェニル）カルバメート（３０ｇ）、ＴＢＡＢ（７．８ｇ）、およびトルエン（１８０ｍＬ）を配置し、この混液を室温で攪拌した。この混液に５０％  ＮａＯＨ（１８０ｍＬ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１７．８ｍＬ）の添加を行った。この混液を室温で７時間攪拌した。次いで、この混液を５０〜６０℃で４時間加熱した。次いで、この混液を、濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）で中和した。この混液を濾過し、得られた濾液を２相に分けた。水層をトルエン（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、溶媒をエバポレートした。残渣をイソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）と共沸させ、残りのトルエンを除去した。イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）を加えて残渣を溶解し、この溶液に１２．５％  ＮａＯＨ溶液（１７ｍＬ）を加えて、ｐＨを７〜８にした。得られた沈殿は濾過によって収集し、濾過ケーキは、５５〜６０℃で、水／アセトン（２８０ｍＬ、１：１）に溶解した。この溶液を濾過し、濾液をアセトン（３２０ｍＬ）で希釈し、室温で一晩攪拌した。得られたスラリーは０〜５℃に冷却し、次いで濾過した。濾過ケーキはアセトニトリル（４００ｍＬ）に懸濁し、室温で１６時間攪拌し、次いで濾過した。濾過ケーキは６０〜７０℃にて減圧下で乾燥させ、所望の生成物（２１．１ｇ）を残した；ＨＰＬＣピーク面積により＞９９％純度であった。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３２．３  ［Ｍ−Ｎａ＋Ｈ］＋。
【１１３１】
方法２
工程Ａ：（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル４−クロロフェニル（フェニル）カルバメートの調製
オーバーヘッド攪拌、ジャケット温度制御、および窒素雰囲気を装着した５０リットルガラスライン反応器に、（１ｒ，４ｒ）−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノール（３．９７ｋｇ）およびアセトニトリル（１２．７１ｋｇ）を仕込んだ。反応器の内容物を１３０ｒｐｍで攪拌し、６３℃で１．２時間加熱して、溶解を達成した。この混液を＜４０℃まで冷却し、次いで濾過した。濾液をカーボイに保存した。４−クロロ−Ｎ−フェニルアニリン（１．６０ｋｇ）、Ｋ３ＰＯ４（０．５０ｋｇ）、ＣＤＩ（１．４１ｋｇ）、およびアセトニトリル（６．２９ｋｇ）を、オーバーヘッド攪拌、ジャケット温度制御、および窒素雰囲気を装着した５０リットルガラスライン反応器に仕込んだ。反応器の内容物を１３０ｒｐｍで攪拌し、６５〜７０℃で３時間加熱した。その後、４−クロロ−Ｎ−フェニルアニリンからＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドへの転換は、ＨＰＬＣピーク面積により９８．０％であった。この反応混液は、４０℃未満まで冷却し、より以前に調製したアセトニトリル中の（１ｒ，４ｒ）−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノールの溶液をこの混液に加えた。反応器の内容物は１３０ｒｐｍで攪拌し、６５〜７０℃で１９時間加熱し、その後、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドから（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル４−クロロフェニル（フェニル）カルバメートへの転換は、ＨＰＬＣピーク面積により、９８．０％であることが確認された。反応器の内容物を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（２．００ｋｇ）ですすいだ。濾液を反応器に戻し、次いで、大部分のアセトニトリル（１８．４８ｋｇ）が、８０ｍｍ  Ｈｇにおいて、真空蒸留によって２２℃で除去された。水（５．３４ｋｇ）を反応器に加え、次いで、１．５５ｋｇの水／アセトニトリル混液を、２９℃および７０ｍｍ  Ｈｇの真空蒸留によって除去した。水（５．３４ｋｇ）を反応器に加え、生成物が添加の間沈殿した。得られた混液を２０℃〜２５℃で、１３時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過し、２回に分けてアセトニトリル水溶液（６．００ｋｇ水に１．５９ｋｇアセトニトリルを溶解させた）で洗浄した。生成物を、減圧下、６０℃以下で乾燥させ（乾燥の損失が≦２重量％まで）、オフホワイト色固形物として標題化合物を得た（２．２９ｋｇ、７８％収率；ＨＰＬＣピーク面積により９７％純度）。
【１１３２】
工程Ｂ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの調製
（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル４−クロロフェニル（フェニル）カルバメート（１．７０ｋｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．４４ｋｇ）、およびトルエン（７．３６ｋｇ）を、オーバーヘッド攪拌、ジャケット温度制御、および窒素雰囲気を装着した５０リットルガラスライン反応器に仕込んだ。この混液を２０℃で１時間攪拌した。得られた溶液に、５０重量％水酸化ナトリウム水溶液（１５．３４ｋｇ）を加え、ジャケット温度は１０℃に設定した。次いで、反応器ジャケット冷却をしながら５〜１５℃の攪拌反応混液を維持するために十分にゆっくりと、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１．３３ｋｇ）を加えた。この混液を５〜１５℃で８．１時間攪拌した。（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル４−クロロフェニル（フェニル）カルバメートからｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートへの転換は、ＨＰＬＣピーク面積により＞９０．０％であった。反応器の内容物を５０〜６０℃で７．２時間加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートから、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸への転換は、ＨＰＬＣピーク面積により＞９０．０％であった。次いで、反応器の内容物を１５℃まで冷却し、内部温度＜５０℃を維持するために十分に遅い速度で、濃塩酸（１８．８７ｋｇ）をこの混液に加えた。この混液を濾過して、反応器から固形塩化ナトリウムを除去した。濾液を２相に分離し、有機層を除去した。水層をトルエン（４．５５ｋｇ）で抽出した。有機層を合わせ、この混液を３０℃および、４０ｍｍ  Ｈｇで蒸留して、大部分のトルエンを除去した。次いで、ＩＰＡ（６．７５ｋｇ）を反応器に仕込み、得られた溶液を２８℃および４０ｍｍ  Ｈｇで蒸留して、溶媒（５．０５Ｋｇ）を除去した。ＩＰＡ（６．６８ｋｇ）を２回目に反応器に仕込み、得られた混液を、３７℃および４０ｍｍ  Ｈｇで真空蒸留して、溶媒を除去した。（４．９８ｋｇ）。次いで、ＩＰＡ（６．７７ｋｇ）を３回目に反応器に仕込み、反応器の内容物を４０℃に加熱した。水酸化ナトリウム（１２．５％、０．８７ｋｇ）を反応器に加えた。得られた混液はｐＨ７であった。この混液を１１５ｒｐｍで２時間、４０℃で攪拌した。生成物が沈殿し、固形物を濾過した。フィルターケーキをＩＰＡ（３．０１ｋｇ）で洗浄した。フィルターケーキを、アセトン（６．２７ｋｇ）および水（７．９５ｋｇ）を使用して反応器に移し、この混液を５９℃で３時間加熱した。得られた混液は焼結ガラスフィルターを通して濾過し、濾液を反応器に移した。アセトン（１５．８２ｋｇ）を加え、この混液を２０℃で６６時間攪拌した。反応器の内容物をさらに０℃で２時間攪拌し、濾過し、そしてフィルターケーキをアセトン（３．２ｋｇ）で洗浄した。次いで、フィルターケーキを、アセトニトリル（１７．７９ｋｇ）の補助を用いながら、反応器に戻した。反応器の内容物を１００ｒｐｍおよび２０℃で１８．５時間攪拌した。スラリーを濾過し、ケーキを２部のアセトニトリル（総計１０．２６ｋｇ）で洗浄した。固形物を、６５〜７０℃、減圧下で２７時間乾燥させ、次いで、１．１８ｍｍメッシュスクリーンを通してふるいにかけた。生成物は、さらに、減圧下、≦７０℃で、≦２０００ｐｐｍのアセトニトリルレベルまで乾燥させ、白色〜オフホワイト色固形物として標題化合物を残した（０．６５ｋｇ、３２％収率；ＨＰＬＣピーク面積により９８．８％純度）。
【１１３３】
実施例１．１０７：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの水和物の調製
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムは、水中で、３日間、４０℃にてスラリー化され、次いで、濾過して、固形物として標題化合物を得た。標題化合物のＴＧＡ温度記録（図１２）は、約１３％の重量損失を示し、このことは、化合物が水和物であることを示す。この水和物のＰＸＲＤパターンを図１３に示す。
【１１３４】
実施例１．１０８：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム水和物の調製
粗２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム（０．４２２ｇ）を水（１０容量）に懸濁し、８５℃に加熱（浴）した。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムは溶解しなかった。エタノール（８．５容量）を加え、溶液が形成した。この溶液を熱時濾過し、溶媒和物を結晶化し、そして懸濁液を室温で１時間攪拌し、濾過した。固形物を真空オーブン中で、４５℃で一晩乾燥させた。標題化合物のＴＧＡ温度記録（図１４）は約４．３％の重量損失を示し、このことは、この化合物が一水和物であることを示す。ＰＸＲＤパターンを図１５に示す。
【１１３５】
実施例１．１０９：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸マグネシウム溶媒和物の調製
Ｍｇ（ＯＡｃ）２（水溶液、２．１３Ｍ）を、室温で、ＩＰＡ中の２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸溶液（６４．４５６ｍｇ／ｍＬ）に加え、１：２比率のマグネシウム対２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を達成した。沈殿は起こらず、従って、この溶液は、結晶性固体を作るために乾燥するまでエバポレートした。標題化合物のＴＧＡ温度記録（図１６）は、約１８．９％の重量損失を示し、このことは、この化合物が溶媒和物であることを示した。この溶媒和物のＰＸＲＤパターンを図１７に示す。
【１１３６】
実施例１．１１０：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カリウム溶媒和物の調製
炭酸カリウム（水溶液、２．１９Ｍ）を、室温で、ＩＰＡ中の２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の溶液（６４．４５６ｍｇ／ｍＬ）に加え、１：１比率のカリウム対２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を達成した。沈殿が約１５分以後に形成し、固形物は濾過によって単離した。標題化合物のＴＧＡ温度記録（図１８）は約９３℃より下での約２．０％の重量損失および約１７７℃より下でのさらなる約３．８％の重量損失を示し、このことは、この化合物が溶媒和物であることを示した。この溶媒和物のＰＸＲＤパターンを図１９に示す。
【１１３７】
実施例１．１１１：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カルシウム溶媒和物の調製
Ｃａ（ＯＡｃ）２（水溶液、２．１３Ｍ）を、室温で、ＩＰＡ中の２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の溶液（６４．４５６ｍｇ／ｍＬ）に加え、１：２比率のカルシウム対２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を達成した。白色沈殿がすぐに形成した。固形物を濾過で単離した。標題化合物のＴＧＡ温度記録（図２０）は約８．２％の重量損失を示し、このことは、この化合物が溶媒和物であることを示した。この溶媒和物のＰＸＲＤパターンを図２１に示す。
【１１３８】
実施例１．１１２：２−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセトアミド）エタンスルホン酸（化合物９９）の調製
方法１
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（０．３０ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ２（５．０ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）に溶解した（発泡が観察された）。この反応液を加熱して還流し、２時間攪拌し、次いで、濃縮し、減圧下で一晩乾燥させた。得られた（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−クロロ−２−オキソエトキシ）メチル）シクロヘキシル）メチル４−クロロフェニル（フェニル）カルバメートを、穏やかに加熱しながらＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。これに、水（０．６ｍＬ）中の２−アミノエタンスルホン酸（０．１１３ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０３８ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応液を、室温で１時間、激しく攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、そして濾過した。濾液をＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として標題化合物を得た（７０．１ｍｇ、１８．３５％）。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ７Ｓの正確な分子量の計算値：５３８．２、実測値：
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５３９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７８−０．９７  （ｍ，  ４Ｈ）  １．３７−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ）  １．５２−１．６２  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．８３  Ｈｚ，  ２Ｈ）  １．６７−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ）  ２．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ３．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ３．３７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ３．７６  （ｓ，  ２Ｈ）  ３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ７．２２−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ）  ７．３５−７．４８  （ｍ，  ４Ｈ）  ７．９１  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【１１３９】
方法２
ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［ｌ，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（１６．８７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いて、２−アミノエタンスルホン酸（１３．７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１２０℃に１０時間加熱した。室温まで冷却後、この反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣで精製して、白色固形物として標題化合物（１２ｍｇ）を得た。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ７Ｓの正確な分子量の計算値５３８．２、実測値：
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５３９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７３−１．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５−１．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），３．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２７−７．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．８５  （ｂｒ，  １Ｈ）．  
実施例１．１１３：２−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセトアミド）酢酸（化合物１００）の調製
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（０．３０ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ２（５．０ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）に溶解した（発泡が観察された）。この反応液を加熱して還流し、２時間攪拌し、次いで、濃縮し、減圧下で一晩乾燥させた。得られた（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−クロロ−２−オキソエトキシ）メチル）シクロヘキシル）メチル４−クロロフェニル（フェニル）カルバメートを、穏やかに加熱しながらＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水（０．６ｍＬ）中のグリシン（０．０５２ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０３０ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、室温で１時間、激しく攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、そして濾過した。濾液をＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として標題化合物を得た（２０．０ｍｇ、５．８８％）。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ６Ｓの正確な分子量の計算値：４８８．２、実測値：
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８０−０．９７  （ｍ，  ４Ｈ）  １．４０−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）  １．５５−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ）  １．６９−１．８０
（ｍ，  ２Ｈ）  ３．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ）  ３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ７．２２−７．３３  （ｍ，  ５Ｈ）  ７．３４−７．４６  （ｍ，  ４Ｈ）  ７．８０  （ｂｓ，  Ｊ  ＝  ５．８１，  ５．８１
Ｈｚ，  １Ｈ）。
【１１４０】
実施例１．１１４：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物９８）の調製
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨードフェノキシ）ジメチルシランの調製
４−ヨードフェノール（１．０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６８５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．３０９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混液を、水（３０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を除去し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、そして濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、明黄色油状物として標題化合物を得た（１．４５ｇ、９４％）。
【１１４１】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−クロロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（２．４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルイソシアネート（１．７１２ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、ピリジン（１．５０３ｍＬ、１８．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して還流し、そして一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、明黄色油状物として標題化合物を得た（１．４５ｇ、３６．４％）。
【１１４２】
工程Ｃ：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の調製
ジオキサン（１．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４
クロロフェニルカルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（８１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０３ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３．１２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２９．２μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下で、１５０℃で５時間加熱した。この反応混液を、ＭｇＳＯ４の栓を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製物質をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ）に溶解し、この混液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を調製用ＨＰＬＣ（３０〜８５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、３０分間）によって単離した。
【１１４３】
実施例１．１１５：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２２）
オーバーヘッド攪拌器を取り付けた１Ｌ三つ口フラスコに、（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル４−クロロフェニル（フェニル）カルバメート（３０ｇ）、ＴＢＡＢ（７．８ｇ）、およびトルエン（１５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１７．８ｍＬ）を加えた。この混液を５〜１０℃に冷却し、その後５０％水素化ナトリウム（１８０ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混液を３〜１０℃で７時間攪拌し、１８〜２４℃で一晩放置し、次いで、４０〜５０℃に４時間加熱した。次いで、この混液を濃ＨＣｌ（約２６０ｍＬ）でｐＨ２に酸性化した。この混液を濾過し、濾液を分離用漏斗に移した。相を分離させ、水層を再度、トルエン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせたトルエン層を油状物までエバポレートした。この油状物に、２５％アセトン水溶液（９０ｍＬ）および１２．５％水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）を加えた。得られた固形物を濾過し、濾過ケーキを水（６０ｍＬ）およびアセトン（３００ｍＬ）から再結晶させた。再結晶した物質を水（１００ｍＬ）に懸濁し、２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えてｐＨ３にした。この混液を一晩攪拌させた。この懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（１５０ｍＬ）に再懸濁した。この混液を攪拌し、濾過し、そして濾過ケーキを真空オーブン中で６５℃で乾燥させ、白色固形物として標題化合物を得た（１９．３３ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．４％重量）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８２−０．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，
２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３９−７．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １２．５１  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【１１４４】
実施例２：直接的ｃＡＭＰ測定のための均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標））アッセイ
化合物は、ヒトプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）受容体のアゴニストについて、直接的ｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ（Ｇａｂｒｉｅｌら、ＡＳＳＡＹ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１：２９１−３０３、２００３）およびヒトプロスタサイクリン受容体に安定的にトランスフェクトした組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞を使用してスクリーニングした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、ＡＴＣＣ（商標）（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ；カタログ番号：ＣＣＬ−６１）から得た。プロスタサイクリン受容体のアゴニストは、直接的ｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイにおいて、ｃＡＭＰ濃度を増加する化合物として検出された。ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイはまた、プロスタサイクリン受容体アゴニストのＥＣ５０値を決定するためにも使用された。
【１１４５】
アッセイの原理：ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキットはＣｉｓｂｉｏ−ＵＳ，Ｉｎｃ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ；カタログ番号：６２ＡＭ４ＰＥＣ）から購入した。このキットによってサポートされているＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞によって産生される内因性ｃＡＭＰと、色素ｄ２で標識されたトレーサーｃＡＭＰとの間の競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたモノクローナル抗ｃＡＭＰ抗体によって可視化される。特異的シグナル（すなわち、蛍光共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ）は、標準またはサンプル中の未標識ｃＡＭＰの濃度に反比例する。
【１１４６】
標準曲線：アッセイに含まれる標準（０．１７〜７１２ｎＭ  ｃＡＭＰ）の蛍光比率（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を計算し、キット製造業者の指示書に従ってｃＡＭＰ標準曲線を生成するために使用した。サンプル（試験化合物または化合物緩衝液）の蛍光比率を計算し、ｃＡＭＰ標準曲線に対する参照によってそれぞれのｃＡＭＰ濃度を推定するために使用した。
【１１４７】
アッセイの設定：ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、３８４ウェルプレート形式で（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ；カタログ番号：６００８２８０）、ウェル当たり２０μＬ総量で、本質的にキットの製造業者の指示書に従って、２段階プロトコールを使用して実行した。実験ウェルの各々に、ＩＢＭＸ（１００μＭ）およびロリプラム（１０μＭ）（ホスホジエステラーゼ阻害剤；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；それぞれカタログ番号：Ｉ５８７９およびカタログ番号：Ｒ６５２０）ならびに０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）フラクションＶ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号：Ａ３０５９））を補充した５μＬアッセイ緩衝液（塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含むリン酸緩衝化生理食塩水（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒ１ｓｂａｄ，ＣＡ；カタログ番号：１４０４０））中の３０００個の組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞を移し、続いて、５μＬアッセイ緩衝液中の試験化合物または５μＬアッセイ緩衝液を移した。次いで、プレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、キット製造業者の指示書に従って、各ウェルに、５μＬ  溶解緩衝液中ｃＡＭＰ−ｄ２結合体および５μＬ  溶解緩衝液中クリプテート結合体を加えた。次いで、プレートを、室温で１時間、さらにインキュベートし、その後、アッセイプレートを読み取った。
【１１４８】
アッセイの読み取り：ＨＴＲＦ（登録商標）の読み取りは、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ  Ｉｎｃ．，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ  ＣＡ）マイクロプレートリーダーを使用して達成した。
【１１４９】
本発明の特定の化合物およびそれらの対応する活性値は表Ｂに示される。
【１１５０】
【表４−１】
2020097564.tif 000116
【１１５１】
本発明の特定の他の化合物は、本アッセイにおいて約２．７ｎＭから約２．６５μＭまでの範囲の値の活性を有した。
【１１５２】
実施例３：ヒト血小板凝集阻害試験
クエン酸三ナトリウム水溶液中の、健常ヒトボランティアから収集した血液を、１５０ｇ、１５分間遠心分離し、上層を回収して血小板が豊富な血漿（ＰＲＰ）を得た。残りの血液は、３０００ｇで１０分間遠心分離し、上清を、血小板が乏しい結晶（ＰＰＰ）として収集した。ＰＲＰの血小板濃度は、ＺシリーズＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を使用して決定し、ＰＰＰを使用して２５０，０００プレート／μＬに調整した。４８０μＬのＰＲＰは、ＰＲＰ中の最終ＡＤＰ濃度を１×１０−５Ｍに調整するために、１０μＬのアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）水溶液の添加による凝集の誘導の１分前に、１０μＬ試験化合物水溶液とともに３７℃でプレインキュベートし、かつ１２００ｒｐｍで攪拌した。３分以内の凝集応答の最大振幅は、Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ  ｍｏｄｅｌ  ４９０  ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ（Ｃｈｒｏｎｏ−ｌｏｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｈａｖｅｒｔｏｗｎ，ＰＡ）を使用して三連で決定および測定した。凝集の阻害パーセントは、対照サンプル（試験化合物溶液の代わりに水を加える）の光学密度の最大減少と試験化合物を含むサンプルの光学密度の最大減少から計算した。試験化合物は、１０−９〜１０−４Ｍの範囲に最終濃度を調整するように加え、ＩＣ５０値は各濃度における凝集の阻害パーセントによって決定した。結果を表Ｃに示す。
【１１５３】
【表４−２】
2020097564.tif 000117
【１１５４】
本発明の特定の他の化合物は、このアッセイにおいて、約１０．５ｎＭ〜約１．５９μＭの範囲の活性値を有した。
【１１５５】
本発明の化合物がヒトＰＲＰにおいて血小板凝集を顕著に阻害することは明白である。
【１１５６】
実施例４：肺動脈高血圧のラットモデル
動物：雄性Ｗｉｓｔａｒラット（研究開始時１００〜１５０ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）をケージあたり２匹収容し、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）に制御した施設で、１２時間：１２時間の明／暗サイクルで（６：３０ａｍに点灯）、食餌（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ  ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水に自由にアクセスさせて維持した。ラットは試験前に動物施設に１週間の居住を許容した。
【１１５７】
ラットモノクロタリンモデル：ラットモノクロタリン（ＭＣＴ）モデルは、肺動脈高血圧モデルの標準的かつ十分に許容されているモデルである。ＭＣＴは、肺血管炎症と関連する急性肺内皮損傷を誘導する。続いて、肺動脈平滑筋細胞が増殖して、肺小血管を閉塞し、右心室肥大を含む重篤な肺動脈高血圧をもたらす（例えば、Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、２００４、９４：１１０１−１１０８を参照のこと）。
【１１５８】
ラットは、ランダムに、６０ｍｇ／ｋｇ  ＭＣＴ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）または０．９％生理食塩水（偽薬）のいずれかである単回の皮下注射を与え、２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ビヒクル）または試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ；図７および８）の経口投与を受容するよう割り当てた。処理群あたり１０〜１１匹のラットを使用した。ＭＣＴ投与の２４時間後、試験化合物またはビヒクルを、経口胃管栄養によって、２１日連続して１日２回投与した。心腔重量を２２日目に測定した。ラットを腹腔内ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、胸腔を開き、心臓を切開した。右心室を中隔および左心室を含まないように解剖し、両方の部分を秤量した。右心室（ＲＶ）重量対左心室プラス中隔（ＬＶ＋Ｓ）重量の比率（この比率は図７および８において「ＲＶ／（ＬＶ＋Ｓ）」として示される）を、誘導された肺動脈高血圧に対する肥大性応答の指標として、および、これ自体、肺動脈高血圧のための化合物の治療効力の指標として計算した。
【１１５９】
図７および８を詳細に調査することで、化合物２３および２２の経口投与が、誘導された肺動脈高血圧に対する肥大性応答を阻害し、そしてそれ自体、肺動脈高血圧のための治療効力を証明したことは明白である。
【１１６０】
実施例５：粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データは、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定したＣｕ源、Ｃｕ
Ｋβ放射を除外するためのＮｉフィルター、およびＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＸ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ粉末回折測定装置（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）上で収集した。この機器は、シリコン粉末標準ＮＩＳＴ＃６４０ｃを使用してベンダーによって較正された。較正は、これがＮＩＳＴ＃６７５ローアングル回折標準を用いて試験した場合に、正確であることが見い出された。サンプルホルダーにそのままの化合物を数ミリグラム配置すること、および平らな物体でサンプル上の重し紙を下方に押すことによって可能な限り平らにスムージングすることによって、ＰＸＲＤスキャニングのためにサンプルを調製した。サンプルは回転サンプル台を使用して分析した。スキャンは５〜４０°２θの範囲を網羅した。連続的スキャンモードを０．０１７０°２θのステップサイズで使用した。回折データを、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０ａおよびＸ’Ｐｅｒｔ  ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０ｂを用いて観察および分析した。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの結晶形態のＰＸＲＤパターンは図９に記載されている。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム水和物のＰＸＲＤパターンは図１３に記載されている。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム水和物のＰＸＲＤパターンは図１５に記載されている。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸マグネシウム溶媒和物のＰＸＲＤパターンは図１７に記載されている。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カリウム溶媒和物のＰＸＲＤパターンは図１９に記載されている。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カルシウム溶媒和物のＰＸＲＤパターンは図２１に記載されている。
【１１６１】
実施例６：示差走査熱量測定
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、１０℃／分で、ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．ＤＳＣ  Ｑ１０００またはＱ２０００で実施した。この機器は、インジウム標準の融点および融解エンタルピーを使用して、温度およびエネルギーについてベンダーによってこのスキャン速度で較正された。サンプルは、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｄｅｏ  ＭＸ５天秤上にサンプル−パン底を置き、サンプル−パン蓋を風袋とすることにより調製した。サンプルは、風袋サンプルパンの底に配置した。このサンプル−パン蓋は、サンプル−パン底にぴったりと適合した。サンプルとパンは再秤量してサンプル重量を得た。熱的事象（例えば、融解の発生温度、エンタルピー）は、ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェア、バージョン４．１Ｄ，Ｂｕｉｌｄ  ４．１．０．１６を使用して計算する。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの結晶形態のＤＳＣ温度記録は、ＴＧＡのトレースと重ね合わされた、図１１に示される。
【１１６２】
実施例７：熱重量分析
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．ＴＧＡ  Ｑ５００またはＱ５０００上で実施した。この機器は、ベンダーによって、強磁性標準のキュリー点を使用する温度について１０℃／分で較正されている。天秤は標準分銅で較正されている。サンプルは、ＴＧＡ天秤上で以前に風袋としたオープンサンプルパンに配置する。重量損失などの熱的事象は、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェア、バージョン４．１Ｄ，Ｂｕｉｌｄ  ４．１．０．１６を使用して計算する。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの結晶形態のＴＧＡ温度記録は、ＤＳＣトレースと重ね合わされた、図１１に示される。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム水和物のＴＧＡ温度記録は図１２に示される。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム水和物のＴＧＡ温度記録は図１４に示される。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸マグネシウム溶媒和物のＴＧＡ温度記録は図１６に示される。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カリウム溶媒和物のＴＧＡ温度記録は図１８に示される。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（３−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸カルシウム溶媒和物のＴＧＡ温度記録は図２０に示される。
【１１６３】
実施例８：動的蒸気吸着（ＤＶＳ）
吸湿性は、動的蒸気吸着分析装置、ＶＴＩ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＳＧＡ−１００を使用して測定した。サンプルは、ＶＴＩ天秤受容体の風袋サンプルホルダーにそのままで配置した。乾燥工程は、４０℃かつ約１％ＲＨで、６０〜１２０分間実行した。等温線条件は、１０％ＲＨから９０％ＲＨまで、および１０％ＲＨに戻る、２０％ＲＨのステップで２５℃を用いる。重量は２分毎に確認した。２０分間または２時間以内に＜０．０１％の重量パーセント変化、いずれか最初に起こる方は、次の段階に継続する前に必要とされる。２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの結晶形態のＤＶＳプロフィールは図１０に示されている。
【１１６４】
実施例９：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの肝細胞代謝の種間比較
すべての凍結保存された肝細胞は、供給業者（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）のガイドラインに従って、肝細胞単離キットを使用して、融解し、所望の細胞密度（１×１０６細胞／ｍＬ）に希釈した。細胞生存度は、血球計を使用して、トリパンブルー排除によって決定した。典型的なインキュベーション混液は、インキュベーション培地（フェノールレッドを含まないＷａｙｍｏｕｔｈ’ｓ培地）を含む４８ウェルプレートの指定されたウェルに、ヒト、カニクイザル、ビーグル犬、またはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの肝細胞（２００，０００細胞／１９９μＬ）を含んだ。インキュベーション混液プレートは、３７℃、５％ＣＯ２で５分間インキュベートし、その後、１μＬの２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム（化合物２２ナトリウム塩）（１００μＭ最終濃度）で反応を開始した。１枚のインキュベーションプレートは各時点（すなわち、０分、６０分、１２０分、および２４０分）のために調製し、サンプルは２連で調製した。インキュベーションは、インキュベーター中で、３７℃、５％ＣＯ２、および１００％相対湿度で実行した。各時点において、１枚のインキュベーションプレートがインキュベーターから取り出され、反応は、内部標準を含む４００μＬのアセトニトリルを加えることによって終結させた。０分の時点について、反応は、化合物２２ナトリウム塩を加える前に氷上に維持した。氷上にて５分後、反応混液は、内部標準を含む４００μＬのアセトニトリルを加えることによって終結させた。上清を、蓋を有する標識した細長いチューブに移し、これを３分間ボルテックスし、次いでさらに３分間超音波処理した。サンプルは１０分間、４０００ｒｐｍにて遠心分離し、上清を代謝物の同定のために使用した。
【１１６５】
化合物２２ナトリウム塩の２つの主要な代謝物を肝細胞で同定した。タウリン結合体（化合物９９）は、ヒト、サル、イヌ、およびラットで検出された。グリシン結合体（化合物１００）はヒトおよびサルにおいてのみ検出された。
【１１６６】
ＭＳ／ＭＳフラグメント化は、代謝物を同定するために使用した。化合物２２のタウリン結合体の同定は、（４−クロロフェニル）（フェニル）アミノ基に対応する特徴的なｍ／ｚ＝２０２ピーク、および（４−（（２−オキソ−２−（２−スルホナトエチルアミノ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）メチル基に対応するｍ／ｚ＝２９０ピークによって確認した。図２２を参照のこと。化合物２２のグリシン結合体の同定は、グリシン部分の付加と一致する特徴的なｍ／ｚ＝４８７によって確認した。さらに、フラグメント化パターンは、特徴的なｍ／ｚ＝２０２ピークもまた示し、（４−クロロフェニル）（フェニル）アミノ基部分がインタクトであることを示した。図２３を参照のこと。
【１１６７】
実施例１０：ラットにおける２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムのインビボ代謝
胆管カニューレ挿入した３匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、２．００ｍｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ）投与した。血漿サンプルに加えて、胆汁および尿を、投薬の０〜４８時間後に収集した。
【１１６８】
２−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセトアミド）エタンスルホン酸（化合物２２のタウリン結合体）（化合物９９）は、ラットにおける２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウムの主要な代謝物である。化合物２２のタウリン結合体は、胆汁中で観察されたが、尿中では観察されなかった。
【１１６９】
実施例１１：２−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセトアミド）エタンスルホン酸（化合物９９）の経口投与後のラットにおける薬物動態学
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｎ＝３）に、２０％ヒドロキシプロピルシクロデキストリン（ＨＰＣＤ）中で製剤化し、かつ１．００ｍＬ／ｋｇで投与される、２−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）アセトアミド）エタンスルホン酸（化合物２２のタウリン結合体）（化合物９９）の１．２５ｍｇ／ｋｇ経口（ＰＯ）投与を与えた。血漿薬物濃度測定のために、投与後０．１００時間から２１．０時間まで、血液サンプルを入手した。化合物２２および２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２２）のタウリン結合体の血漿レベルは、選択的ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して決定した。薬物動態学的パラメーターは、非コンパートメント薬物動態学分析を使用して見積もった。
【１１７０】
化合物２２のタウリン結合体は最小限の曝露を示し、ラットにおいて１．２５ｍｇ／ｋｇ経口用量後に化学式２２に転換した。化合物２２および化合物２２のタウリン結合体の最終段階半減期（Ｔ１／２）は、それぞれ、３．５１時間および３．２４時間であった。化合物２２および化合物２２のタウリン結合体のＣｍａｘは、それぞれ、２．６７時間における０．２１４μｇ／ｍＬおよび３．３３時間における０．００１９３μｇ／ｍＬであった。化合物２２および化合物２２のタウリン結合体のＡＵＣｌａｓｔ値は、ぞれぞれ、０．９３５および０．０１１９時間・μｇ／ｍＬであった。図２４を参照のこと。
【１１７１】
化学式２２のタウリン結合体についてのＴｍａｘに至る時間（３時間）は、化学式２２の１０ｍｇ／ｋｇ経口用量後のＴｍａｘ（１．５時間）と比較して延長されている。図２５を参照のこと。
【１１７２】
これらのデータから、化合物２２のタウリン結合体が、化合物２２のプロドラッグとして作用できることは明らかである。
【１１７３】
実施例１２：２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２２）および２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム（化合物２２ナトリウム塩）の賦形剤溶解性および適合性研究
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物２２）および２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸ナトリウム（化合物２２ナトリウム塩）の種々の賦形剤中での溶解度を測定した。溶解度研究の結果は以下の表に提示される。
【１１７４】
【表５】
2020097564.tif 000118
【１１７５】
先の表から見ることができるように、化合物２２は、試験した賦形剤中では、化合物２２のナトリウム塩よりも、一般的により溶解度が高いことが観察された。
【１１７６】
化合物２２は、３種の賦形剤において安定性について試験した。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、Ｉｍｗｉｔｏｒ  ７４２およびＴＰＧＳ  １０００中の化合物２２の溶液は、ガラスバイアル中、５０℃において４週間後に、観察可能な分解またはＡＰＩアッセイの損失を示さなかった。
【１１７７】
前述の溶解度および安定性のデータに部分的に基づいて、化合物２２は液体媒体中での製剤のために適切であることが明らかである。
【１１７８】
当業者は、本明細書に示される例示的な実施例に対する種々の改変、付加、置換、およびバリエーションが、本発明の技術思想から逸脱することなく行うことができ、それゆえに、本発明の範囲内にあると見なされることを認識している。印刷された刊行物ならびに仮出願および正規の特許出願を含むがこれらに限定されない、上記に引用されたすべての文書は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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