(57)【要約】      （修正有）【課題】血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患を、より効果的に予防および/または治療する医薬組成物の提供。【解決手段】血液凝固第IX因子および／または活性化血液凝固第IX因子ならびに血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗原結合分子を含む医薬組成物を投与する。該抗原結合分子は、約0.001〜100mg/kgの初回用量として投与され、初回用量とほぼ同じ又はそれ未満の継続用量で複数回継続投与され、各投与の間隔が少なくとも1日以上であることを特徴とする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患の予防および/または治療に用いられる医薬組成物であって、血液凝固第IX因子および／または活性化血液凝固第IX因子ならびに血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗原結合分子を含み、該抗原結合分子が、約0.001〜100mg/kgの初回用量として投与され、初回用量とほぼ同じ又はそれ未満の継続用量で複数回継続投与され、各投与の間隔が少なくとも1日以上であることを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項２】
継続用量が、初回用量と同じ用量、初回用量の約２分の１の用量、約３分の１の用量、約０．３倍の用量、約約４分の１の用量、約５分の１の用量、約１０分の１の用量からなる群より選択される用量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
初回用量が1mg/kgであり、少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
初回用量が3mg/kgであり、少なくとも一つの継続用量が1mg/kgである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
初回用量が3mg/kgであり、少なくとも一つの継続用量が3mg/kgである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
各投与の間隔のうち少なくとも一つが1週間である、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記疾患が、血友病A、後天性血友病A、フォンビルブランド病、ならびに血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している血友病Aからなる群より選択される、請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記抗原結合分子が、以下に記載の二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが会合し、かつ第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが会合する二重特異性抗体である、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物：
配列番号：20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：32に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体。
【請求項９】
前記抗原結合分子を皮下投与する、請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
（i）容器；（ii）血液凝固第IX因子および／または活性化血液凝固第IX因子ならびに血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗原結合分子を含む、前記容器内の医薬組成物；ならびに（iii）前記抗原結合分子を約0.001〜100mg/kgの初回用量として投与し、初回用量とほぼ同じ又はそれ未満の継続用量で複数回継続投与し、各投与の間隔が少なくとも1日以上であるように投与することを指示する文書を含む、製品。
【請求項１１】
初回用量が1mg/kgであり、少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgである、請求項１０に記載の製品。
【請求項１２】
各投与の間隔のうち少なくとも一つが1週間である、請求項１０又は１１に記載の製品。
【請求項１３】
前記医薬組成物を、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患の予防および/または治療に使用することができることを示す、容器に付されたラベルをさらに含む、請求項１０から１２のいずれかに記載の製品。
【請求項１４】
前記ラベルが、血友病A、後天性血友病A、フォンビルブランド病、ならびに血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している血友病Aの治療に前記医薬組成物を使用できることを示す、請求項１３に記載の製品。
【請求項１５】
前記抗原結合分子が、以下に記載の二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが会合し、かつ第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが会合する二重特異性抗体である、請求項１０から１４のいずれかに記載の製品：
配列番号：20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：32に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患の予防および/または治療に用いられる医薬組成物あるいは投与レジメンに関する。より具体的には、本発明は、血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗原結合分子を含む医薬組成物あるいは投与レジメンであって、血友病A、後天性血友病A、フォンビルブランド病、ならびに血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している血友病Aの予防および/または治療に用いられる医薬組成物あるいは投与レジメンに関する。さらに、本発明は、前記二重特異性抗原結合分子を含む医薬組成物の投与に関する文書を含む製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
血友病は、凝固第VIII因子（FVIII）または凝固第IX因子（FIX）の先天的欠損又は機能不全に起因する出血性疾患である。前者は血友病A、後者は血友病Bと称される。いずれの遺伝子もX染色体上に存在し、遺伝子異常はX染色体連鎖劣性遺伝形式をとるため、発症患者の99%以上は男性である。有病率はおおよそ出生男子1万人につき1人で、血友病Aと血友病Bの比率は、おおよそ5:1であることが知られる。
【０００３】
血友病Aの重症度は、血液中のFVIII活性により規定されている。活性1%未満の患者が重症、活性1%以上5%未満の患者が中等症、活性5%以上40%未満の患者が軽症と分類される。血友病A患者の約半数を占める重症患者においては、月に数回の出血症状を呈するが、これは中等症患者及び軽症患者に比べ顕著に高頻度である。
【０００４】
血友病A患者の出血に対しては、FVIII製剤が通常投与される（on-demand療法）。また、近年は、出血イベントを防ぐために、予防的に、FVIII製剤が投与される（定期補充療法、非特許文献１及び２）。FVIII製剤の血中半減期は、約8〜12時間程度である。それ故、継続的な予防のためには、週に3回、FVIII製剤が、患者に投与される（非特許文献３及び４）。また、on-demand療法においては、再出血を防ぐため、FVIII製剤を、必要に応じ、一定間隔で追加投与する。また、FVIII製剤の投与は主に家庭で実施するが、静脈内に投与するため、血管確保の困難さが問題である。従って、FVIII製剤と比べて投与の負担が少ない薬剤が、強く求められていた。
【０００５】
時折、FVIIIに対する抗体（インヒビター）が、血友病A患者に発生する。インヒビターは、FVIII製剤の効果を打ち消す。インヒビターが発生した患者（インヒビター患者）の出血に対しては、バイパス製剤が投与される。それらの作用機序は、FVIIIの機能、すなわち活性化血液凝固第IX因子（FIXa）による血液凝固第X因子（FX）の活性化を触媒する機能に非依存である。そのため、バイパス製剤では、出血を十分止められないケースがある。近年、バイパス製剤による定期投与療法の有効性を示唆する結果が得られているが、FVIII製剤に比べて十分な出血抑制効果が得られない。従って、インヒビターの存在に関わらず、皮下投与が可能な治療薬、投与頻度が少ない長期作用型の治療薬が、強く求められていた。
【０００６】
最近、その解決手段として、FVIIIの機能を代替する抗体及びその使用が開示された（特許文献１、２、３及び４、非特許文献５、６及び７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO 2005/035754
【特許文献２】WO 2005/035756
【特許文献３】WO 2006/109592
【特許文献４】WO 2012/067176
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Blood 58, 1-13 (1981)
【非特許文献２】Nature 312, 330-337(1984)
【非特許文献３】Nature 312, 337-342(1984)
【非特許文献４】Biochim.Biophys.Acta 871, 268-278(1986)
【非特許文献５】Nature Medicine 18, 1570-1574(2012)
【非特許文献６】PLOS ONE 8, 1-13(2013)
【非特許文献７】J Thromb Haemost. 12, 206-213(2014)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患の予防および/または治療に対する、より効果的な医薬組成物あるいは投与レジメンの提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗原結合分子を含む医薬組成物の、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患の予防および/または治療に対する、より効果的な投与レジメンを見出すことに成功した。
【００１１】
すなわち、本発明は血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患の予防および/または治療に用いられる医薬組成物あるいは投与レジメンに関し、より具体的には以下に関する。
〔１〕血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患の予防および/または治療に用いられる医薬組成物であって、血液凝固第IX因子および／または活性化血液凝固第IX因子ならびに血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗原結合分子を含み、該抗原結合分子が、約0.001〜100mg/kgの初回用量として投与され、初回用量とほぼ同じ又はそれ未満の継続用量で複数回継続投与され、各投与の間隔が少なくとも1日以上であることを特徴とする、前記医薬組成物。
〔２〕継続用量が、初回用量と同じ用量、初回用量の約２分の１の用量、約３分の１の用量、約０．３倍の用量、約約４分の１の用量、約５分の１の用量、約１０分の１の用量からなる群より選択される用量である、〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕初回用量が1mg/kgであり、少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgである、〔２〕に記載の医薬組成物。
〔４〕初回用量が3mg/kgであり、少なくとも一つの継続用量が1mg/kgである、〔２〕に記載の医薬組成物。
〔５〕初回用量が3mg/kgであり、少なくとも一つの継続用量が3mg/kgである、〔２〕に記載の医薬組成物。
〔６〕各投与の間隔のうち少なくとも一つが1週間である、〔１〕から〔５〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔７〕前記疾患が、血友病A、後天性血友病A、フォンビルブランド病、ならびに血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している血友病Aからなる群より選択される、〔１〕から〔６〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔８〕前記抗原結合分子が、以下に記載の二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが会合し、かつ第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが会合する二重特異性抗体である、〔１〕から〔７〕のいずれかに記載の医薬組成物：
配列番号：20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：32に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体。
〔９〕前記抗原結合分子を皮下投与する、〔１〕から〔８〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１０〕（i）容器；（ii）血液凝固第IX因子および／または活性化血液凝固第IX因子ならびに血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗原結合分子を含む、前記容器内の医薬組成物；ならびに（iii）前記抗原結合分子を約0.001〜100mg/kgの初回用量として投与し、初回用量とほぼ同じ又はそれ未満の継続用量で複数回継続投与し、各投与の間隔が少なくとも1日以上であるように投与することを指示する文書を含む製品。
〔１１〕初回用量が1mg/kgであり、少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgである、〔１０〕に記載の製品。
〔１２〕各投与の間隔のうち少なくとも一つが1週間である、〔１０〕又は〔１１〕に記載の製品。
〔１３〕前記医薬組成物を、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患の予防および/または治療に使用することができることを示す、容器に付されたラベルをさらに含む、〔１０〕から〔１２〕のいずれかに記載の製品。
〔１４〕前記ラベルが、血友病A、後天性血友病A、フォンビルブランド病、ならびに血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している血友病Aの治療に前記医薬組成物を使用できることを示す、〔１３〕に記載の製品。
〔１５〕前記抗原結合分子が、以下に記載の二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが会合し、かつ第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが会合する二重特異性抗体である、〔１０〕から〔１４〕のいずれかに記載の製品：
配列番号：20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：32に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体。
【００１２】
さらに、本発明は以下にも関する。
〔１６〕血液凝固第IX因子および／または活性化血液凝固第IX因子ならびに血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗原結合分子を約0.001〜100mg/kgの初回用量として投与する工程、ならびに、初回用量とほぼ同じ又はそれ未満の継続用量で前記抗原結合分子を複数回継続投与する工程を含み、投与間隔が少なくとも1日以上であることを特徴とする、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患を予防および/または治療する方法。
〔１７〕血液凝固第IX因子および／または活性化血液凝固第IX因子ならびに血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗原結合分子が、約0.001〜100mg/kgの初回用量として投与され、初回用量とほぼ同じ又はそれ未満の継続用量で複数回継続投与され、投与間隔が少なくとも1日以上であることを特徴とする、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患の予防および/または治療において使用するための前記抗原結合分子。
〔１８〕血液凝固第IX因子および／または活性化血液凝固第IX因子ならびに血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗原結合分子が、約0.001〜100mg/kgの初回用量として投与され、初回用量とほぼ同じ又はそれ未満の継続用量で複数回継続投与され、投与間隔が少なくとも1日以上であることを特徴とする、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患の予防および/または治療に用いられる医薬組成物を製造するための、前記抗原結合分子の使用。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】試験１の12週におけるACE910を投与したインヒビター保有患者及びインヒビター非保有患者の出血頻度の変化を示すグラフである。横軸の数字は試験に参加した患者の番号を示す。
【図２】試験２の12週におけるACE910を投与したインヒビター保有患者及びインヒビター非保有患者の出血頻度の変化を示すグラフである。横軸の数字は試験に参加した患者の番号を示す。
【図３】試験３の12週におけるACE910を投与したインヒビター保有患者及びインヒビター非保有患者の出血頻度の変化を示すグラフである。横軸の数字は試験に参加した患者の番号を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
血液凝固第IX因子および／または活性化血液凝固第IX因子ならびに血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗原結合分子は、凝固第VIII因子の機能を代替する活性を有することが好ましい。
【００１５】
本発明において「凝固第VIII因子の機能を代替する」とは、凝固第IX因子（FIX）または凝固第IXa因子（FIXa）、および、凝固第X因子（FX）を認識し、FIXaによるFXの活性化を促進する（FIXaによるFXa産生を促進する）ことを意味する。FXa産生促進活性は、例えば、FIXa、FX、合成基質S-2222（FXaの合成基質）、リン脂質から成る測定系で評価することができる。このような測定系は、血友病A症例における疾患の重症度および臨床症状と相関性を示す(Rosen S, Andersson M, Blomba¨ck M et al. Clinical applications of a chromogenic substrate method for determination of FVIII activity. Thromb Haemost 1985; 54: 811-23)。
【００１６】
このような抗原結合分子は、例えばWO2005/035756、WO2006/109592、WO2012/067176などに記載の方法に従って取得することができる。具体的には、凝固第IX因子および／または活性化凝固第IX因子に対する抗体および凝固第X因子に対する抗体の配列を基に、当業者に公知の遺伝子組換え技術を用いて抗体を作製することが可能である。凝固第IX因子および／または活性化凝固第IX因子に対する抗体と凝固第X因子に対する抗体の配列を基に抗体をコードするポリヌクレオチドを構築し、これを発現ベクターに導入した後、適当な宿主細胞で発現させればよい（例えば、Co, M. S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976 ; Better, M. and Horwitz, A. H., Methods Enzymol. (1989) 178, 476-496 ; Pluckthun, A. and Skerra, A., Methods Enzymol. (1989) 178, 497-515 ; Lamoyi, E., Methods Enzymol. (1986) 121, 652-663 ; Rousseaux, J. et al., Methods Enzymol. (1986) 121, 663-669 ; Bird, R. E. and Walker, B. W., Trends Biotechnol. (1991) 9, 132-137参照）。
【００１７】
このような二重特異性抗原結合分子は、宿主細胞内または細胞外（培地など）から単離し、実質的に純粋で均一な抗体として精製することができる。抗体の分離、精製は、通常の抗体の精製で使用されている分離、精製方法を使用すればよく、何ら限定されるものではない。例えば、クロマトグラフィーカラム、フィルター、限外濾過、塩析、溶媒沈殿、溶媒抽出、蒸留、免疫沈降、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動法、透析、再結晶等を適宜選択、組み合わせれば抗体を分離、精製することができる。
【００１８】
本発明における二重特異性抗原結合分子には、WO2005/035756、WO2006/109592、WO2012/067176などに記載の抗体が含まれる。
【００１９】
二重特異性抗原結合分子は、少なくとも2種類の異なる抗原に対して特異的に結合することができる第一の抗原結合部位と第二の抗原結合部位を含む。本発明の二重特異性抗原結合分子における第一の抗原結合部位と第二の抗原結合部位は、それぞれ、凝固第IX因子および／または活性化凝固第IX因子と凝固第X因子に対して結合活性を有していれば特に限定されないが、例えば、抗体、Scaffold分子（抗体様分子）、ペプチド等の抗原との結合に必要な部位、または当該部位を含む断片をあげることができる。Scaffold分子とは、ターゲット分子に結合することで機能を発揮するような分子である。少なくとも1つの標的抗原に結合することができる立体構造的に安定なポリペプチドであれば、どのようなポリペプチドであっても用いることができる。そのようなポリペプチドの例としては、例えば、抗体可変領域、フィブロネクチン（WO2002/032925）、Protein Aドメイン（WO1995/001937）、LDL受容体Aドメイン（WO2004/044011, WO2005/040229）、アンキリン（WO2002/020565）等のほか、Nygrenら（Current Opinion in Structural Biology, 7:463-469(1997)、Journal of Immunol Methods, 290:3-28(2004))、Binzら(Nature Biotech 23:1257-1266(2005))、Hosseら(Protein Science 15:14-27(2006))に記載の分子を挙げることができる。また、Curr Opin Mol Ther. 2010 Aug;12(4):487-95.やDrugs. 2008;68(7):901-12.に記載されているように標的抗原に結合することができるペプチド分子を用いることもできる。
【００２０】
二重特異性抗原結合分子は、例えば遺伝子組換え技術を用いて製造することができる（例えば、Borrebaeck CAK and Larrick JW, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990 参照）。組換え型抗体は、それをコードするDNAをハイブリドーマ、または抗体を産生する感作リンパ球等の抗体産生細胞からクローニングし、適当なベクターに組み込んで、これを宿主（宿主細胞）に導入し産生させて得ることができる。
【００２１】
二重特異性抗原結合分子には、wholeの抗体だけでなく抗体断片や低分子化抗体、並びに抗体修飾物が含まれてよい。
例えば抗体断片や低分子化抗体としては、ダイアボディ(diabody；Db)、線状抗体、一本鎖抗体（以下、scFvとも記載する）分子などが含まれる。ここで、「Fv」断片は最小の抗体断片であり、完全な抗原認識部位と結合部位を含む。
【００２２】
二重特異性抗体は、ヒト抗体、マウス抗体、ラット抗体などを含み、その由来は限定されない。またキメラ抗体やヒト化抗体などの遺伝子改変抗体でもよい。
【００２３】
ヒト抗体の取得方法は既に知られており、例えば、ヒト抗体遺伝子の全てのレパートリーを有するトランスジェニック動物を目的の抗原で免疫することで目的のヒト抗体を取得することができる（国際特許出願公開番号WO 93/12227, WO 92/03918、WO 94/02602, WO 94/25585、WO 96/34096, WO 96/33735参照）。
【００２４】
遺伝子改変抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。具体的には、たとえばキメラ抗体は、免疫動物の抗体のH鎖、およびL鎖の可変領域と、ヒト抗体のH鎖およびL鎖の定常領域からなる抗体である。免疫動物由来の抗体の可変領域をコードするDNAを、ヒト抗体の定常領域をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることによって、キメラ抗体を得ることができる。
【００２５】
ヒト化抗体は、再構成(reshaped)ヒト抗体とも称される改変抗体である。ヒト化抗体は、免疫動物由来の抗体のCDRを、ヒト抗体の相補性決定領域へ移植することによって構築される。その一般的な遺伝子組換え手法も知られている（欧州特許出願公開番号EP 239400、国際特許出願公開番号WO 96/02576、Sato K et al, Cancer Research 1993, 53: 851-856、国際特許出願公開番号WO 99/51743参照）。
【００２６】
より具体的には、本発明における二重特異性抗原結合分子は、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが会合し、かつ第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが会合している二重特異性抗体であって、以下のいずれかに記載の抗体であることが好ましい。
（a） 配列番号：1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：9に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q1-G4k/J268-G4h/L45-k）、
（b） 配列番号：1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：9に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q1-G4k/J321-G4h/L45-k）、
（c） 配列番号：2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：8に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q31-z7/J326-z107/L2-k）、
（d） 配列番号：3に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：9に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q64-z55/J344-z107/L45-k）、
（e） 配列番号：10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：30に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q64-z7/J326-z107/L334-k）、
（f） 配列番号：10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：33に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q64-z7/J344-z107/L406-k）、
（g） 配列番号：11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：33に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q85-G4k/J268-G4h/L406-k）、
（h） 配列番号：11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：30に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q85-G4k/J321-G4h/L334-k）、
（i） 配列番号：12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：33に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q153-G4k/J232-G4h/L406-k）、
（j） 配列番号：13に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：22に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：29に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q354-z106/J259-z107/L324-k）、
（k） 配列番号：14に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：33に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q360-G4k/J232-G4h/L406-k）、
（l） 配列番号：15に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：23に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：30に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q360-z118/J300-z107/L334-k）、
（m） 配列番号：16に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：28に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q405-G4k/J232-G4h/L248-k）、
（n） 配列番号：17に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：34に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q458-z106/J346-z107/L408-k）、
（o） 配列番号：18に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：30に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q460-z121/J327-z119/L334-k）、
（p） 配列番号：19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：30に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q499-z118/J327-z107/L334-k）、
（q） 配列番号：19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：31に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q499-z118/J327-z107/L377-k）、
（r） 配列番号：19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：28に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q499-z118/J346-z107/L248-k）、
（s） 配列番号：20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：32に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q499-z121/J327-z119/L404-k）、
（t） 配列番号：20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：26に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：31に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q499-z121/J339-z119/L377-k）、
（u） 配列番号：12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第一のポリペプチド；配列番号：35に記載のアミノ酸配列からなるH鎖である第二のポリペプチド；ならびに配列番号：36に記載のアミノ酸配列からなる共通L鎖である第三および第四のポリペプチドからなる二重特異性抗体（Q153-G4k/J142-G4h/L180-k）。
特に好ましくは、前記（ｓ）の二重特異性抗体である。
【００２７】
治療または予防目的で使用される本発明の医薬組成物は、必要に応じて、適当な薬学的に許容される担体、媒体等と混和して調製し、凍結乾燥製剤又は溶液製剤とすることができる。適当な薬学的に許容される担体、媒体としては、例えば、滅菌水や生理食塩水、安定剤、賦形剤、酸化防止剤(アスコルビン酸等)、緩衝剤（リン酸、クエン酸、ヒスチジン、他の有機酸等）、防腐剤、界面活性剤（PEG、Tween等）、キレート剤（EDTA等）、結合剤等を挙げることができる。また、その他の低分子量のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチンや免疫グロブリン等の蛋白質、グリシン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、メチオニン、アルギニン及びリシン等のアミノ酸、多糖及び単糖等の糖類や炭水化物、マンニトールやソルビトール等の糖アルコールを含んでいてもよい。注射用の水溶液とする場合には、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えば、D-ソルビトール、D-マンノース、D-マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（エタノール等）、ポリアルコール（プロピレングリコール、PEG等）、非イオン性界面活性剤（ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポロキサマー188、HCO-50）等と併用してもよい。また、製剤中にヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）を混合することによって、より大きな液量を皮下投与することも可能である（Expert Opin Drug Deliv. 2007 Jul;4(4):427-40.）。また、本発明の医薬組成物は予め注射筒に入れられていてもよい。尚、溶液製剤はWO2011/090088に記載の方法に従って作製することができる。
【００２８】
また、必要に応じ本発明の抗原結合分子をマイクロカプセル（ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリ[メチルメタクリル酸]等のマイクロカプセル）に封入したり、コロイドドラッグデリバリーシステム（リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル等）とすることもできる（"Remington's Pharmaceutical Science 16th edition", Oslo Ed. (1980)等参照）。さらに、薬剤を徐放性の薬剤とする方法も公知であり、本発明の抗原結合分子に適用し得る（Langer et al., J.Biomed.Mater.Res. 15: 267-277 (1981); Langer, Chemtech. 12: 98-105 (1982);米国特許第3,773,919号;欧州特許出願公開(EP)第58,481号; Sidman et al., Biopolymers 22: 547-556 (1983);EP第133,988号）。
【００２９】
本発明の医薬組成物の投与は、任意の適切な経路を介して患者に投与することができる。例えば、ボーラスとしてまたは一定期間にわたる持続注入による静脈内、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、経皮、皮下、関節内、舌下、滑液内、経口、吸入、局所または外用による経路により患者に投与される。静脈内投与又は皮下投与が好ましい。
【００３０】
本発明において初回用量とは、例えば本発明における二重特異性抗原結合分子が初めて患者に投与される際の用量を意味する。初回用量は、約0.001 mg/kg〜約100 mg/kgの範囲内であり、例えば約0.001 mg/kg、約0.002 mg/kg、約0.0025 mg/kg、約0.003 mg/kg、約0.004 mg/kg、約0.005 mg/kg、約0.006 mg/kg、約0.007 mg/kg、約0.0075 mg/kg、約0.008 mg/kg、約0.009 mg/kg、約0.01 mg/kg、約0.02 mg/kg、約0.025 mg/kg、約0.03 mg/kg、約0.04 mg/kg、約0.05 mg/kg、約0.06 mg/kg、約0.07 mg/kg、約0.075 mg/kg、約0.08 mg/kg、約0.09 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.25 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.4 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.6 mg/kg、約0.7 mg/kg、約0.75 mg/kg、約0.8 mg/kg、約0.9 mg/kg、約1 mg/kg、約2 mg/kg 、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg 、約5 mg/kg 、約6 mg/kg 、約7 mg/kg 、約7.5 mg/kg、約8 mg/kg 、約9 mg/kg 、約10 mg/kg 、約11 mg/kg 、約12 mg/kg 、約12.5 mg/kg 、約13 mg/kg 、約14 mg/kg 、約15 mg/kg、約16 mg/kg、約17 mg/kg、約17.5 mg/kg、約18 mg/kg、約19 mg/kg、約20 mg/kg、約21 mg/kg、約22 mg/kg、約22.5 mg/kg 、約23 mg/kg、約24 mg/kg、約25 mg/kg、約26 mg/kg、約27 mg/kg、約27.5 mg/kg、約28 mg/kg、約29 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約90 mg/kg、約100 mg/kgである。 
継続用量は、例えば初回用量を投与された以降に継続して投与される用量を意味する。継続用量は初回用量とほぼ同じ用量又はそれ未満の用量である。継続用量は、例えば初回用量とほぼ同じ用量、初回用量の約2分の1の用量、約3分の1の用量、約4分の1の用量、約5分の1の用量、約6分の1の用量、約7分の1の用量、約8分の1の用量、約9分の1の用量、約10分の1の用量、約20分の1の用量、約25分の1の用量、約30分の1の用量、約40分の1の用量、約50分の1の用量、約60分の1の用量、約70分の1の用量、約80分の1の用量、約90分の1の用量、約100分の1の用量、約0．01倍の用量、約0．02倍の用量、約0．03倍の用量、約0．04倍の用量、約0．05倍の用量、約0．06倍の用量、約0．07倍の用量、約0．08倍の用量、約0．09倍の用量、約0．1倍の用量、約0．2倍の用量、約0．25倍の用量、約0．3倍の用量、約0．4倍の用量、約0．5倍の用量、約0．6倍の用量、約0．7倍の用量、約0．8倍の用量、約0．9倍の用量、約1倍の用量である。
【００３１】
継続用量は初回用量とほぼ同じ用量又はそれ未満の用量であればその範囲内において変動してもよく、複数回の継続投与全てが同じ用量である必要はない。例えば、次第に用量を減らしてもよく、また複数種類の用量を任意に繰り返し投与してもよい。
【００３２】
好ましくは、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が10mg/kg、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が3mg/kg、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kg、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kg、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kg、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が3mg/kg、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kg、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kg、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kg、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kg、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kg、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgである。
【００３３】
さらに好ましくは、初回用量が10mg/kgであり継続用量が10mg/kg、初回用量が10mg/kgであり継続用量が3mg/kg、初回用量が10mg/kgであり継続用量が1mg/kg、初回用量が10mg/kgであり継続用量が0.3mg/kg、初回用量が10mg/kgであり継続用量が0.1mg/kg、初回用量が3mg/kgであり継続用量が3mg/kg、初回用量が3mg/kgであり継続用量が1mg/kg、初回用量が3mg/kgであり継続用量が0.3mg/kg、初回用量が3mg/kgであり継続用量が0.1mg/kg、初回用量が1mg/kgであり継続用量が1mg/kg、初回用量が1mg/kgであり継続用量が0.3mg/kg、初回用量が1mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgである。
【００３４】
用量は、mg/kg以外にも、前述の体重換算用量に相当する固定用量（mg/body）および/または体表面積換算用量（mg/m2）などで表すこともできる。
【００３５】
継続用量が継続して投与される回数は特に制限はなく、例えば、1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、15回、20回、25回、35回、40回、50回、60回、70回、80回、90回、100回、500回、1000回、10000回である。
【００３６】
投与間隔（各投与の間隔）は、初回用量の投与と1回目の継続用量の投与との間隔、ｎ回目（nは1以上の整数）の継続用量の投与とn+1回目の継続用量の投与との間隔を意味する。投与間隔は、1日以上であればよく、例えば2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、1年である。また投与の間隔を別の表現で表すことができ、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、5週間に1回、6週間に1回、7週間に1回、8週間に1回、9週間に1回、10週間に1回、11週間に1回、12週間に1回、13週間に1回、14週間に1回、15週間に1回、16週間に1回、17週間に1回、18週間に1回、19週間に1回、20週間に1回、21週間に1回、22週間に1回、23週間に1回、24週間に1回、25週間に1回、1カ月に1回、2カ月に1回、3カ月に1回、4カ月に1回、5カ月に1回、6カ月に1回、7カ月に1回、8カ月に1回、9カ月に1回、10カ月に1回、11カ月に1回、1年に1回であってもよい。またさらに投与の間隔を別の表現で表すことができ、1日毎、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、1週間毎、2週間毎、3週間毎、4週間毎、5週間毎、6週間毎、7週間毎、8週間毎、9週間毎、10週間毎、11週間毎、12週間毎、13週間毎、14週間毎、15週間毎、16週間毎、17週間毎、18週間毎、19週間毎、20週間毎、21週間毎、22週間毎、23週間毎、24週間毎、25週間毎、1カ月毎、2カ月毎、3カ月毎、4カ月毎、5カ月毎、6カ月毎、7カ月毎、8カ月毎、9カ月毎、10カ月毎、11カ月毎、1年毎である。
【００３７】
また、初回用量の投与と1回目の継続用量の投与との間隔、n回目(nは1以上の整数)の継続用量の投与とn+1回目の継続用量の投与との間隔は、すべてが同じであってもよいが、すべてが同じである必要はない。例えば、初回用量の投与と1回目の継続用量の投与との間隔は、n回目の継続用量の投与とn+1回目の継続用量の投与との間隔より長くてもよく、また、初回用量の投与と1回目の継続用量の投与との間隔は、n回目の継続用量の投与とn+1回目の継続用量の投与との間隔より短くてもよい。また、n回目の継続用量の投与とn+1回目の継続用量の投与との間隔と、m回目(mは1以上の整数)の継続用量の投与とm+1回目の継続用量の投与との間隔は、同じであっても異なっていてもよい。例えば、継続用量の投与回数が増えるに従って、投与間隔が長くなっても短くなってもよい。
【００３８】
好ましくは、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が10mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が3mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が3mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が10mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が3mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が3mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が10mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が3mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が3mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が10mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が3mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が3mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が10mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が3mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が3mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が10mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が3mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が10mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が3mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が3mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が1mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が1mg/kgであり少なくとも一つの継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が2カ月である。
【００３９】
さらに好ましくは、初回用量が10mg/kgであり継続用量が10mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が3mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が3mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が1mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が1mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が1mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が1週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が10mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が3mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が3mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が1mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が1mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が1mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が2週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が10mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が3mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が3mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が1mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が1mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が1mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が3週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が10mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が3mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が3mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が3mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が1mg/kgであり継続用���が1mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が1mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が1mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が4週間、初回用量が10mg/kgであり継続用量が10mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が10mg/kgであり継続用量が3mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が10mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が10mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が10mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が3mg/kgであり継続用量が3mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が3mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が3mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が3mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が1mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が1mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が1mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が1カ月、初回用量が10mg/kgであり継続用量が10mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が10mg/kgであり継続用量が3mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が10mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が10mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が10mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が3mg/kgであり継続用量が3mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が3mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が3mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が3mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が1mg/kgであり継続用量が1mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が1mg/kgであり継続用量が0.3mg/kgであって投与間隔が2カ月、初回用量が1mg/kgであり継続用量が0.1mg/kgであって投与間隔が2カ月である。
【００４０】
投与レジメンは、例えば効果や安全性を考慮して決定される。さらに、投与レジメンは有効性及び安全性が損なわれない範囲内で、患者の利便性も考慮して決定される。例えば血友病A患者に対する投与レジメンは、患者における出血予防効果、及び、臨床的に許容可能な安全性を考慮して決定されうる。
【００４１】
本発明においてほぼ同じとは、およそ20%以内の差であることを意味し、好ましくは10％以内の差、より好ましくは5%以内の差、4%以内の差、3%以内の差、2%以内の差、1%以内の差である。
【００４２】
血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患とは、例えば血友病A、FVIII/FVIIIaに対するインヒビターが出現している血友病A、後天性血友病A、フォンビルブランド病等を挙げることができるが、これら疾患に特に制限されない。
【００４３】
本発明は、少なくとも（i）容器；（ii）血液凝固第IX因子および／または活性化血液凝固第IX因子ならびに血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗原結合分子を含む容器内の医薬組成物；ならびに（iii）前記抗原結合分子を約0.001〜100mg/kgの初回用量として投与し、初回用量とほぼ同じ又はそれ未満の継続用量で複数回継続投与し、投与間隔が少なくとも1日以上であるように投与することを指示する文書を含む製品を提供する。該製品には、その他、ラベル、注射筒、注射針、薬学的に許容される媒体、アルコール綿布、絆創膏等をパッケージしておくこともできる。容器は、例えばボトル、ガラス瓶、注射筒等であり、ガラス又はプラスチックのような様々な材料で作ることができる。容器には医薬組成物が収容されており、出入り口は例えばゴム栓で封がされている。容器には、例えば医薬組成物が選択された病状の予防や治療に使用されることが示されているラベルが付されている。
【００４４】
例えば血友病の治療とは、現に出血症状を呈している血友病患者に投与して止血すること（出血の治療）、および/または、出血を起こしていた患者に投与して出血症状の発現を未然に阻止し出血頻度を減少させること（出血の予防）をいうが、これに限定されるものでない。尚、出血の治療と予防は場合によっては同義に解されてもよい。
【００４５】
本明細書において、患者の出血回数として調査する出血は、例えば血液凝固因子製剤による止血治療を要した出血をいう。また、血液凝固因子製剤とは、例えばFVIII製剤またはバイパス製剤（活性化プロトロンビン複合体製剤、リコンビナントFVIIa製剤など）をいう。
【００４６】
年間あたりの出血回数（ABR：Annualized Bleeding Rate）は、（出血回数 x 365.25） /  観察日数で計算する。
【００４７】
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【００４８】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
【００４９】
実施例１：血液凝固第IX因子および／または活性化血液凝固第IX因子ならびに血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体の調製
非特許文献（PLoS One. 2013;8(2):e57479）及び特許文献（WO 2012/067176）に記載の二重特異性抗体であるACE910 （Q499-z121/J327-z119/L404-k）（配列番号：20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖と配列番号：32に記載のL鎖が会合し、配列番号：25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖と配列番号：32に記載のL鎖が会合している二重特異性抗体）を、前記非特許文献又は特許文献の記載に従って作製した。尚、ACE910は前記特許文献に記載されているように凝固第VIII因子の機能を代替する活性を有している。
【００５０】
実施例２：日本人及び白人の健康成人男性を対象とした単回皮下投与による試験
Part A(日本人)及びPartB（白人）の被験薬群においては、表１に示すACE910の投与容量（μL/kg）を腹部に単回皮下投与した。なお、0.1 mg/kg以下の投与については希釈液（希釈補助液を生理食塩液で約100倍希釈したもの）にて、0.3 mg/kgの投与については生理食塩液にて、下表に示すACE910投与液濃度（mg/mL）に調製した投与容量（μL/kg）を投与した。
【００５１】
【表１】
2020055864.tif 000003
投与後4週間（A-1、A-2）、16週間（A-3、B-1）、20週間（A-4、B-2）、24週間（A-5、B-3）にわたり経過観察を行ったが、重大な副作用は特に認められなかった。
【００５２】
実施例３：日本人の血友病A患者を対象とした反復皮下投与による非盲検・個体間用量漸増試験（試験１及び２）
以下の基準を満たす患者を被験者として選択した。
（１）重症の先天性血友病A患者
（２）日本人である者
（３）体重が40 kg以上の者
（４）登録前6カ月間の出血エピソード（出血時期、出血部位）と血液凝固因子製剤による治療状況の記録が残されている者
（５）登録時に以下のいずれかの条件を満たす者
（ア）インヒビター保有患者の場合、登録前6カ月間に6回以上の出血を呈している者
（イ）インヒビター非保有患者の場合、登録前にFVIII製剤が150回以上投与され、登録前6カ月間はFVIII製剤の定期補充療法を施行している者
【００５３】
表２に示すACE910の投与容量を直近に測定した体重に基づいて、週1回の頻度で12週間（計12回）、腹部に反復皮下投与した。尚、被験薬は1バイアル中に80 mgのACE910を含有する液1.0 mLを充てんしたものである。
【００５４】
【表２】
2020055864.tif 000004
【００５５】
0.3 mg/kgの投与については、80 mg/mLのACE910含有溶液を生理食塩液にて表２に示すACE910投与液濃度（mg/mL）に調製した後、表２に示す投与容量（μL/kg）を投与した。なお、投与1箇所あたりの最大容量は1.5 mLとし、それを超える場合は2箇所以上に分けて皮下投与した。尚、ACE910投与期間中は、FVIII製剤の定期的補充療法は中止した。
【００５６】
ACE910投与前六カ月の出血回数、およびACE910投与期間（１２週間）中における出血回数を調査した。FVIII製剤またはバイパス製剤の止血治療が必要とされた出血を調査した。尚、ACE910投与前後の出血回数をそれぞれ年間あたりの出血頻度に換算した。具体的には、年間あたりの出血回数（ABR：Annualized Bleeding Rate）は、（出血回数 x 365.25） /  観察日数  で計算した。
【００５７】
試験１の中間解析の結果、出血に対する予防療法が施行されていないインヒビター保有患者ではACE910の投与により、非投与時に比べ年間あたりの出血頻度が劇的に減少した。また、FVIII製剤の定期補充療法が施行されているインヒビター非保有患者においてもACE910の投与により、FVIII製剤の投与時に比べ、年間あたりの出血頻度の減少が見られた（図１）。
ACE910の投与量を変えて行った試験２については、出血に対する予防療法が施行されていないインヒビター保有患者及びFVIII製剤の定期補充療法が施行されているインヒビター非保有患者ともに、ACE910の投与により、年間あたりの出血頻度が劇的に減少した（図２）。
【００５８】
ACE910は、血中半減期が長いため投与頻度が少ない点、皮下投与が可能である点、インヒビター患者にも有効である点、インヒビターを誘導しない可能性がある点などから、非常にすぐれた薬剤であると考えられる。
【００５９】
実施例４：日本人の血友病A患者を対象とした反復皮下投与による非盲検・個体間用量漸増試験（試験３）
実施例３と同じ基準で患者を選択し、表３に記載された試験３を行い、年間出血回数を調べた。
表３に示すACE910の投与容量を直近に測定した体重に基づいて、週1回の頻度で12週間（計12回）、腹部に反復皮下投与した。尚、被験薬は1バイアル中に80 mgのACE910を含有する液1.0 mLを充てんしたものである。
【００６０】
【表３】
2020055864.tif 000005
【００６１】
薬剤の調製、出血回数の調査等は実施例３に従って行った。試験３について、出血の発現を予防するバイパス製剤の定期投与療法（ACE910投与前6ヶ月間）が施行されているインヒビター保有患者及びFVIII製剤の定期補充療法（ACE910投与前6ヶ月間）が施行されているインヒビター非保有患者ともに、ACE910の投与により、年間あたりの出血頻度が劇的に減少した（図３）。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明により、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患の予防および/または治療に対する、より効果的な医薬組成物としての血液凝固第IX因子および／または活性化血液凝固第IX因子ならびに血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗原結合分子を含む医薬組成物、あるいはその投与レジメンが提供された。
【図１】
2020055864.tif 000006
【図２】
2020055864.tif 000007
【図３】
2020055864.tif 000008
【配列表】
2020055864000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月14日(2020.1.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患の予防および/または治療に用いられる医薬組成物であって、血液凝固第IX因子および／または活性化血液凝固第IX因子ならびに血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗原結合分子を含み、該抗原結合分子が、約0.001〜100mg/kgの初回用量として投与され、初回用量とほぼ同じ又はそれ未満の継続用量で複数回継続投与され、各投与の間隔が少なくとも1日以上であることを特徴とする、前記医薬組成物。