(57)【要約】      （修正有）【課題】少なくとも１２ヶ月間に、急性冠動脈症候群の結果としての心筋梗塞の病歴を有する患者において、アスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、又は脳卒中の複合エンドポイント率を低下させる方法の提供。【解決手段】６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物を患者に１日２回投与するステップを含み、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量も又、前記患者に投与される方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物を患者に１日２回投与するステップを含んでなる、その必要性が認められている患者において、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率を低下させる方法であって；
前記患者が、心筋梗塞の病歴を有し；
７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量もまた、前記患者に投与され；
前記７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、前記患者における複合エンドポイント率が低下する、方法。
【請求項２】
前記アスピリンの毎日の維持投与量が７５ｍｇ〜１００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる前記医薬組成物の１日２回の投与に先立つ少なくとも１２ヶ月間に、心筋梗塞の病歴を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる前記医薬組成物の１日２回の投与に先立つ１２〜３６ヶ月間に、心筋梗塞の病歴を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が、急性冠動脈症候群の結果としての心筋梗塞の病歴を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記投与に先だって、前記急性冠動脈症候群後の１２ヶ月間の一部で、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物が、前記患者に１日２回投与された、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記投与に先だって、前記急性冠動脈症候群後１２ヶ月間にわたり、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物が、前記患者に１日２回投与された、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記急性冠動脈症候群後の１２ヶ月間の一部における９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物の１日２回の投与に先だって、１８０ｍｇのチカグレロル初回負荷量を含んでなる医薬組成物が、前記患者に投与された、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
（ａ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の前記複合エンドポイントの絶対リスクを数値的に低下させる；
（ｂ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の前記複合エンドポイントに、１未満の相対リスクをもたらす；
（ｃ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の前記複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を数値的に低下させる；
（ｄ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の前記複合エンドポイント率に、統計学的に有意な低下をもたらす；
（ｅ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の前記複合エンドポイントに、統計学的に有意に１未満の相対リスクをもたらす；
（ｆ）方法が、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の前記複合エンドポイントに、およそ７．８％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
（ｇ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
（ｈ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントイベントがある患者の百分率に数値的低下をもたらす；
（ｉ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、統計学的に有意に１未満のハザード比をもたらし、
（ｊ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、およそ０．８４のハザード比をもたらし、
（ｋ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．７４〜０．９５のハザード比をもたらし、
（ｉ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの最初の複合エンドポイントまでの時間の０．７４〜０．９５の前記ハザード比に、９５％信頼区間をもたらし、
（ｍ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の前記複合エンドポイントの絶対リスクをおよそ１．２７％低下させる；
（ｎ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の前記複合エンドポイントに、およそ１７％の相対リスク低下をもたらす；
（ｏ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の前記複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率をおよそ１．２％低下させる；
（ｐ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントイベントがある患者の百分率をおよそ１．３％低下させる；
（ｑ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡率に、数値的な低下をもたらす；または
（ｒ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、総死亡率に、数値的な低下をもたらす
の条件の少なくとも１つを満たす、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｂ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｃ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたら
さない；
（ｄ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｅ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超える相対リスクをもたらさない；
（ｆ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超える相対リスクをもたらさない；
（ｇ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超える相対リスクをもたらさない；
（ｈ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超える相対リスクをもたらさない；
（ｉ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、１００患者年あたりのＴＩＭＩ大出血イベント数に、０．５未満の数値的な増大をもたらす；
（ｊ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、１００患者年あたりのＴＩＭＩ大出血イベント数に、およそ０．４４の数値的な増大をもたらす；
（ｋ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、１００患者年あたり致死性出血イベント数に、数値的な増大をもたらさない；
（ｌ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、１００患者年あたり頭蓋内出血イベント数に、およそ０．０５の数値的な増大をもたらす；
（ｍ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血のカプラン・マイヤー率に、０．０５％未満の差をもたらす；または
（ｎ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が前記患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血のカプラン・マイヤー率に、０．１％未満の差をもたらす
の条件の少なくとも１つを満たす、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記条件が、請求項９の（ｄ）に記載の条件と請求項１０の（ａ）に記載の条件とを含んでなる方法によって満たされる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記条件が、請求項９の（ｄ）に記載の条件と請求項１０の（ｂ）に記載の条件とを含んでなる方法によって満たされる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記条件が、請求項９の（ｄ）に記載の条件と請求項１０の（ｃ）に記載の条件とを含んでなる方法によって満たされる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記条件が、請求項９の（ｄ）に記載の条件と請求項１０の（ｄ）に記載の条件とを含んでなる方法によって満たされる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記条件が、請求項９の（ｄ）に記載の条件と請求項１０の（ｅ）に記載の条件とを含んでなる方法によって満たされる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる前記医薬組成物が、経口投与される錠剤である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記錠剤が、２０〜７０重量％の量で存在する増量剤、３〜６重量％の量で存在するバインダー、２〜６重量％の量で存在する崩壊剤、および０．５〜１重量％の量で存在する潤滑剤を含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる前記医薬組成物を前記患者に１日２回投与するステップを含んでなる、その必要性が認められている患者において、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率を低下させる方法であって；
前記患者が、急性冠動脈症候群を有しており、または有していたことがあり；
７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量もまた、前記患者に投与され；
７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、前記患者における複合エンドポイント率が低下する、方法。
【請求項１９】
前記患者が急性冠動脈症候群を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
アスピリンの毎日の維持投与量が７５ｍｇ〜１００ｍｇである、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法第１１９条の下に、２０１５年１月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／１０８，４５３号明細書；２０１５年２月５日に出願された米国仮特許出願第６２／１１２，３１８号明細書；２０１５年２月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／１１７，８７１号明細書；２０１５年３月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／１３３，２２４号明細書；２０１５年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／１３３，３２７号明細書；２０１５年５月１日に出願された米国仮特許出願第６２／１５６，０８３号明細書；２０１５年５月４日に出願された米国仮特許出願第６２／１５６，８２３号明細書；および２０１５年８月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／２１１，６３５号明細書の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、一般に、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）または心筋梗塞（ＭＩ）の病歴がある患者において、抗血栓性（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ）イベントを治療または予防する方法に関する。一態様では、本開示は、心筋梗塞の病歴がある患者に、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物を１日２回投与するステップを含んでなる、患者において、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の率を低下させる方法に関する。別の態様では、本開示は、急性冠動脈症候群の病歴がある患者に、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物を１日２回投与するステップを含んでなる、患者において、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の率を低下させる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
チカグレロルは、Ｐ２Ｙ１２ＡＤＰ受容体によって媒介される、血小板活性化および凝集を阻害する、直接作用型可逆的結合Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬である。シクロペンチルトリゾロピリミジンであるチカグレロルは、他の利用可能な抗血小板剤と同じ化学分類には属さない。現在、顕著な抗血小板剤としては、シクロオキシゲナーゼ阻害剤アセチルサリチル酸（ＡＳＡまたはアスピリンとしてもまた知られている）、およびチエノピリジン系のクロピドグレル、チクロピジン、およびプラスグレルが挙げられる。Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬として作用するのに加えて、チカグレロルはまた、拡散型ヌクレオシド輸送体−１（ＥＮＴ−１）を阻害することにより局所内在性アデノシンレベルを増大させることも知られている。アデノシンは、遊離されたアデノシン三リン酸および二リン酸（ＡＴＰおよびＡＤＰ）の分解を通じて、低酸素および組織損傷部位で局所的に形成される。アデノシン分解は、本質的に細胞内空間に限定されるので、チカグレロルによるＥＮＴ−１の阻害は、アデノシンの半減期を延長し、それによってその局所細胞外濃度を高めて、局所アデノシン応答の増強を提供する。アデノシンは、血管拡張、心臓保護、血小板阻害、炎症調節、および呼吸困難誘発をはじめとする、いくつかの効果を有することが実証されており、それがチカグレロルの臨床的プロファイルに寄与してもよい。
【０００４】
チカグレロルはまた、その化学名、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［７−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールでも知られている。チカグレロルの実験式は、Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓであり、その分子量は５２２．５７Ｄａである。チカグレロルの化学構造は、次のとおりである。
【化１】
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【０００５】
室温において、チカグレロルは、およそ１０μｇ／ｍＬの水溶解度を有する結晶性粉末である。
【０００６】
チカグレロルは、食物の有無にかかわりなく服用され得る。患者において、チカグレロルの吸収は、投与後１．５時間の（ｔｍａｘ）チカグレロルのピーク血漿濃度（ｃｍａｘ）到達中位時間で起こり、ｔｍａｘの範囲は１．０〜４．０時間である。チカグレロルからの主要循環代謝産物であるＡＲ−Ｃ１２４９１０ＸＸの形成は、２．５時間の中位ｔｍａｘおよび１．５〜５．０時間の範囲で起こる。チカグレロルの平均絶対的生物学的利用能は、約３６％（範囲３０％〜４２％）である。高脂肪食の摂取は、チカグレロルのピーク血漿濃度（ｃｍａｘ）に影響しないが、濃度時間曲線の積分（ＡＵＣ）に２１％の増大をもたらす。
【０００７】
さらに、経口投与される、または経鼻胃管を介して胃内投与される、水に混合された粉砕錠剤としてのチカグレロルは、全錠剤と生物学的同等であり（チカグレロルとその主要代謝産物ＡＲ−Ｃ１２４９１０ＸＸについて、８０％〜１２５％以内のＡＵＣおよびｃｍａｘ）、中位ｔｍａｘはチカグレロルで１．０時間（範囲１．０〜４．０時間）、ＡＲ−Ｃ１２４９１０ＸＸで２．０時間（範囲１．０〜８．０時間）である。チカグレロルの定常状態分布容量は、８８Ｌである。チカグレロルおよびＡＲ−Ｃ１２４９１０ＸＸは、ヒト血漿タンパク質に広範に結合する（＞９９％）。
【０００８】
チカグレロルは、その他の市販のＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬に優る、いくつかの利点を提示する。例えば、チカグレロルはプロドラッグでなく、したがって代謝活性化を必要としない。さらに、チカグレロルの投与は、クロピドグレル、チクロピジン、およびプラスグレルなどのチエノピリジン系と比較すると、抗血小板効果の迅速な開始（ほとんどの患者で２時間以内）、低い個人間の変動性、および可逆性をもたらして、血小板阻害のより迅速な相殺をもたらす。
【０００９】
無作為化二重盲検Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐａｔｉｅｎｔ
Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＰＬＡＴＯ）臨床試験は、急性冠動脈症候群のスペクトラム全体を代表する患者において、１日１回のアスピリンと併用されるクロピドグレル７５ｍｇと比較して、１日２回のアスピリンと併用されるチカグレロル９０ｍｇを試験した。ＰＬＡＴＯ試験の結果は、チカグレロルが、急性冠動脈症候群の後に、最大１年間にわたり虚血イベントを低下させること示した。２０１１年に、ＰＬＡＴＯ臨床試験成績を考慮して、チカグレロルを含有するＢＲＩＬＩＮＴＡ（登録商標）が、米国食品医薬品局（ＵＳＦＤＡ）により承認された。
【００１０】
心筋梗塞は、世界的な問題である。米国だけでも、急性心筋梗塞の発生率は年間およそ６０万例であり、ほぼ８００万人が心筋梗塞の病歴を有する。さらに、心筋梗塞に罹患したことがある患者は、再発性の虚血性イベントのリスクが高まっている。最近のＡＰＯＬＬＯ  ＲＷＥ臨床試験は、心筋梗塞後１２ヶ月間にわたり無発症のままであった５人の患
者あたりおよそ１人が、引き続く３６ヶ月間に、再発性心筋梗塞、脳卒中を患い、または血管事故により死亡するであろうことを発見した。したがって、心筋梗塞の病歴がある患者は、徹底的な二次予防から特別な恩恵を被ってもよい。
【００１１】
心血管系虚血イベントの病理生物学における重要な要素は、活性化血小板である。相応して、抗血小板療法は、このようなイベントの予防における基礎となるものである。その目的で、アスピリンは、急性冠動脈症候群を呈する患者において、ならびに長期二次予防において、虚血性リスクを低下させる。アスピリンへのＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬の添加（二重抗血小板療法またはＤＡＰＴと称される）は、急性冠動脈症候群後の最初の１年間に、この集団の虚血イベントのリスクをさらに低下させることが、以前示されている。
【００１２】
しかし、心筋梗塞後の長期二次予防におけるＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬の役割は、確立されていない。米国および欧州双方の診療指針は、現在、心筋梗塞後最大１年間にわたる、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬による治療を推奨している。急性冠動脈症候群がある患者における、好ましいＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬の１つは、可逆的に結合する直接作用剤であるチカグレロルであり、これは高レベルの血小板阻害を達成して低い個体間変動性を有する。急性冠動脈症候群がある患者において、最大１年間アスピリンに添加されると、１日２回のチカグレロル９０ｍｇは、１日１回のクロピドグレル７５ｍｇと比較して、心血管系死亡をはじめとする重大な有害心血管系イベントを減少させ、時間経過と共に恩恵が着実に増大した。
【００１３】
ＰＬＡＴＯに続いて、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｉｏｒ  Ｈｅａｒｔ  Ａｔｔａｃｋ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  Ｐｌａｃｅｂｏ  ｏｎ  ａＢａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｏｆ  Ａｓｐｉｒｉｎ（アスピリン背景のプラセボと比較したチカグレロルを用いた心臓発作の既往がある患者における心血管イベントの予防）（ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４）試験（本明細書でＰＥＧＡＳＵＳ試験またはＰＥＧＡＳＵＳ研究とも称される）がデザインされて、心筋梗塞の病歴がある安定している患者において、低用量アスピリンに添加されたチカグレロルによる長期療法が、重大な有害心血管系イベントのリスクを低下させるであろうという仮説が検証された。アスピリンは、急性冠動脈症候群を呈する患者において、そして心筋梗塞の二次予防において、虚血イベントのリスクを低下させることが知られている。ＰＥＧＡＳＵＳ試験の患者の大多数には、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量が投与され、０．１％未満の患者には、７５ｍｇ〜１５０ｍｇよりも多量または少量のアスピリンの毎日の維持用量が投与された。
【００１４】
出血は、全ての抗血小板薬剤にとって、重大な安全問題に相当する。抗血小板剤は、それらの薬力学的効果に固有のものとして、出血のリスクを増大させる。最小限に厄介な出血から、生命にかかわる致死性出血までの全ての重症度にわたる出血のリスクがあり、それは長期の病院外治療中に、または心臓およびその他の手術の結果として、起こることもある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
さらに、チカグレロルが肝臓によって代謝され、肝機能障害が、出血および他の有害事象のリスクを増大させることが以前、確立された。虚血性および出血のリスクと抗血栓性療法の間の均衡を認識し、急性および慢性状況の間で必要な抗血小板療法の強度に差があってもよいことを考慮して、ＰＥＧＡＳＵＳ試験は、ＰＬＡＴＯで試験された９０ｍｇで１日２回の用量、ならびに長期療法の慢性期におけるより低い強度が有効性と出血の均衡を改善するかどうかを調べるための、６０ｍｇで１日２回のより低い用量のチカグレロル
療法の２つの強度を評価した。
【００１６】
ＰＥＧＡＳＵＳ試験以前には、長期治療のための血小板阻害の最適強度は不明であった。チカグレロル６０ｍｇ未満で１日２回もまた、ＰＥＧＡＳＵＳ試験における研究のために検討されたが、モデル化は、例えば、チカグレロル４５ｍｇの１日２回が、クロピドグレル７５ｍｇ１日２回よりも大きい血小板凝集（ＩＰＡ）レベルの持続的阻害を生じさせないと予測した。さらに、モデル化は、ＩＰＡの個人内変動が、チカグレロルの投与量の低下につれて増大し、ＩＰＡの個人内変動が、チカグレロル９０ｍｇの１日２回と比較して、チカグレロル４５ｍｇの１日２回で２〜３倍大きくなることを予測した。モデル化は、チカグレロル６０ｍｇの１日２回が、許容可能な個人内変動があるクロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ）７５ｍｇの１日２回よりも高い、持続性ＩＰＡレベルを生じさせ得ることを示唆した一方で、チカグレロル６０ｍｇの１日２回の投与計画は、ＰＥＧＡＳＵＳ研究以前にはヒトにおいて試験されていなかった。ＢＲＩＬＩＮＴＡ（登録商標）薬の２０１３年１２月１３日改定ＵＳＦＤＡラベルは、ＰＬＡＴＯ研究のみに言及する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
ＰＬＡＴＯ後、アスピリンに添加されたチカグレロルによる長期療法が、実験処置群において、プラセボ比較処置群で投与されたプラセボと比較して、心筋梗塞の病歴がある安定した患者における有害心血管イベントのリスクを低下させるかどうかを評価するために、ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４臨床試験（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｉｏｒ  Ｈｅａｒｔ  Ａｔｔａｃｋ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  Ｐｌａｃｅｂｏ  ｏｎ  ａ  Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｏｆ  Ａｓｐｉｒｉｎ（アスピリン背景のプラセボと比較したチカグレロルを用いた心臓発作の既往がある患者における心血管イベントの予防））がデザインされた。
【００１８】
第１の態様では、本明細書で開示されるのは、無作為化二重盲検臨床試験で、実験処置群において、患者における心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中のリスクを低下させる必要性が認められている患者に、患者において心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中のリスクを効果的に低下させる量のチカグレロルおよびアスピリンを投与するステップを含んでなる方法であって、実験処置群のリスクが、プラセボ比較処置群と比較して効果的に低下し、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中のリスクを低下させる必要性が認められている患者において、プラセボおよびアスピリンを患者に投与することからもたらされるリスクの低下があり、プラセボ比較処置群は、ＰＬＡＴＯ研究の活性比較処置群であったアスピリン併用クロピドグレルのような活性比較処置群でなく、さらに実験治療群およびプラセボ比較群の双方の患者は、実験治療群およびプラセボ比較群における処置に先行する１２〜３６ヶ月間以内に、心筋梗塞の病歴を有した。
【００１９】
この方法は、２１，０００人を超える患者が関与した無作為化二重盲検臨床試験であるＰＥＧＡＳＵＳ研究で試験され、有効であることが分かった。ＰＥＧＡＳＵＳ研究結果の包括的レビューに続いて、ＵＳＦＤＡは、ＢＲＩＬＩＮＴＡ（登録商標）薬について、心筋梗塞の病歴を有する患者にチカルグレロール６０ｍｇを投与することを含むラベル拡大を承認した。ＢＲＩＬＩＮＴＡの拡大された適応症は、ＵＳＦＤＡが疾患の治療、予防、または診断における有意な改善を提供する可能性があると判断した医薬品に与えられる指定である、ＵＳＦＤＡ  Ｐｒｉｏｒｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗの下で承認された。ＢＲＩＬＩＮＴＡ（登録商標）薬の２０１５年９月改訂のＵＳＦＤＡラベルは、ＰＬＡＴＯおよびＰＥＧＡＳＵＳ研究の双方に言及する。
【００２０】
第１の態様のいくつかの実施形態では、方法はまた、プラセボ比較処置群でプラセボを投与された患者と比較して、実験処置群でチカグレルを投与された患者における、致命的
出血のリスクの低下傾向を示す。
【００２１】
第１の態様のいくつかの実施形態では、チカグレロルは、実験処置群において９０ｍｇで１日２回投与される。第１の態様のいくつかの実施形態では、チカグレロルは、実験処置群において６０ｍｇで１日２回投与される。
【００２２】
第１の態様のいくつかの実施形態では、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物が、１日２回投与される。第１の態様のいくつかの実施形態では、実験処置群において、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物が、１日２回投与される。第１の態様のいくつかの実施形態では、実験処置群において、チカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物が、経口投与される錠剤形態の製剤で投与される。
【００２３】
第２の態様では、本明細書に開示されるのは、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物を患者に１日２回投与するステップを含んでなる、その必要性が認められている患者において、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率を低下させる方法であり、
患者は心筋梗塞の病歴を有し；
患者に、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量もまた投与され；
７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、患者における複合エンドポイント率が低下する。
【００２４】
心血管系の死亡率、心筋梗塞、または卒中率を低下させるための第１および第２の態様の開示された方法の有効性は、ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４研究によって実証された。
【００２５】
第１および第２の態様のいくつかの実施形態では、アスピリンの毎日の維持用量は、７５ｍｇ〜１００ｍｇである。
【００２６】
第１および第２の態様のいくつかの実施形態では、患者は、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物の１日２回の投与の少なくとも１２ヶ月前に、心筋梗塞の病歴を有する。
【００２７】
第１および第２の態様のいくつかの実施形態では、患者は、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物の１日２回の投与の１２〜３６ヶ月前に、心筋梗塞の病歴を有する。
【００２８】
第１および第２の態様のいくつかの実施形態では、患者は、急性冠動脈症候群の結果としての心筋梗塞の病歴を有する。第１および第２の態様のいくつかのさらなる実施形態では、投与に先だって、急性冠動脈症候群後の１２ヶ月間の一部で、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物が、患者に１日２回投与された。第１および第２の態様のいくつかのさらなる実施形態では、投与に先だって、急性冠動脈症候群後１２ヶ月間にわたり、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物が、患者に１日２回投与された。第１および第２の態様のなおもいくらかのさらなる実施形態では、投与に先だって、急性冠動脈症候群後の１２ヶ月間の一部での９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物の１日２回の投与に先だって、１８０ｍｇのチカグレロル初回負荷量を含んでなる医薬組成物が患者に投与された。
【００２９】
第１および第２の態様のいくつかの実施形態では、チカグレロルの初回負荷量は必要でない。チカグレロルの初回負荷量が必要でない第１および第２の態様のいくつかのさらなる実施形態では、患者は、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物の１日２回の投与の少なくとも１２ヶ月前に、心筋梗塞の病歴を有する。
【００３０】
第１および第２の態様のいくつかの実施形態では、方法は、以下の条件の少なくとも１つを満たす：
（ａ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクを数値的に低下させ、
（ｂ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、１未満の相対リスクをもたらす；
（ｃ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を数値的に低下させる；
（ｄ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率に、統計学的に有意な低下をもたらす；
（ｅ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、統計学的に有意に１未満の相対リスクをもたらす；
（ｆ）方法が、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ７．８％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
（ｇ）方法が、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、７．８％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
（ｈ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
（ｉ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントイベントがある患者の百分率に、数値的低下をもたらす；
（ｊ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、統計学的に有意に１未満のハザード比をもたらす；
（ｋ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、およそ０．８４のハザード比をもたらす；
（ｌ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．８４のハザード比をもたらす；
（ｍ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．７４〜０．９５のハザード比をもたらす；
（ｎ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間の０．７４〜０．９５のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；
（ｏ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクをおよそ１．２７％低下させる；
（ｐ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクを１．２７％低下させる；
（ｑ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１〜３６０日間の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ１７％の相対リスク低下をもたらす；
（ｒ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１〜３６０日間の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、１７％の相対リスク低下をもたらす；
（ｓ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率をおよそ１．２％低下させる；
（ｔ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を１．２％低下させる；
（ｕ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントイベントがある患者の百分率をおよそ１．３％低下させる；または
（ｖ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントイベントがある患者の百分率を１．３％低下させる。
【００３１】
第１および第２の態様のいくつかの実施形態では、方法は、以下の条件の少なくとも１つを満たす：
（ａ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｂ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｃ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超える相対リスクをもたらさない；
（ｄ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超える相対リスクをもたらさない；
（ｅ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超える相対リスクをもたらさない；
（ｆ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超える相対リスクをもたらさない；
（ｇ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１００患者年あたりのＴＩＭＩ大出血イベント数に、０．５未満の数値的な増大をもたらす；
（ｈ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１００患者年あたりのＴＩＭＩ大出血イベント数に、０．４４の数値的な増大をもたらす；
（ｉ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１００患者年あたり致死性出血イベント数に、数値的な増大を
もたらさない；
（ｊ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１００患者年あたりの頭蓋内出血イベント数に、０．０５の数値的な増大をもたらす；
（ｋ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血のカプラン・マイヤー率に、０．０５％未満の差をもたらす；または
（ｌ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年間頭蓋内出血のカプラン・マイヤー率に、０．２０％未満の差をもたらす。
【００３２】
第１および第２の態様のいくつかの実施形態では、方法の安全性または有効性における全体的な差は、高齢者と若年患者の間で観察されない。
【００３３】
第１および第２の態様のいくつかのその他の実施形態では、チカグレロルによる、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の相対リスク低下は、腎機能にかかわりなく同様である。第１および第２の態様のいくつかの実施形態では、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物が、最大４７ヶ月間にわたり患者に１日２回投与される。
【００３４】
第１および第２の態様のいくつかの実施形態では、方法は、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物、および７５〜１００ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量が、患者に１日２回投与される方法と同程度に、患者において心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の率を低下させるのに有効である。
【００３５】
第１および第２の態様のいくつかの実施形態では、方法は、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物、および７５〜１００ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量が患者に１日２回投与される方法と比較して、患者に対する不可逆的な害の率を低下させる。
【００３６】
第１および第２の態様のいくつかの実施形態では、方法は、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物、および７５〜１００ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量が患者に１日２回投与される方法と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血、または致死性出血の複合エンドポイント率を低下させる。
【００３７】
第１および第２の態様のいくつかの実施形態では、方法は、アスピリン背景で投与されるチカグレロルのリスク便益プロファイルを改善する。いくつかのさらなる実施形態では、方法は、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物、および７５〜１００ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量が患者に１日２回投与される方法と比較して、リスク便益プロファイルを改善する。
【００３８】
第１および第２の態様のいくつかの実施形態では、方法は、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物、および７５〜１００ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量が、患者に１日２回投与される方法と比較して、純臨床便益をもたらす。
【００３９】
第１および第２の態様のいくつかの実施形態では、方法は、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物、および７５〜１００ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量が患者に１日２回投与される方法と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、致死性ＴＩＭＩ大出血の複合エンドポイント率を低下させる。
【００４０】
第３の態様では、本明細書に開示されるのは、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物を患者に１日２回投与するステップを含んでなる、その必要性が認められている患者において、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率を低下させる方法であり、
患者は、急性冠動脈症候群を有しており、または有していたことがあり；
患者に、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量もまた投与され；
７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、患者における複合エンドポイント率が低下する。
【００４１】
第３の態様のいくつかの実施形態では、患者は急性冠動脈症候群を有する。
【００４２】
第３の態様のいくつかの実施形態では、患者は急性冠動脈症候群を有した。
【００４３】
第３の態様のいくつかの実施形態では、患者は心筋梗塞の病歴を有する。
【００４４】
第３の態様のいくつかの実施形態では、患者は、急性冠動脈症候群の結果としての心筋梗塞の病歴を有する。
【００４５】
第３の態様のいくつかの実施形態では、アスピリンの毎日の維持用量は７５ｍｇ〜１００ｍｇである。
【００４６】
第４の態様では、本明細書に開示されるのは、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物を患者に１日２回投与するステップを含んでなる、その必要性が認められている患者において、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率を低下させる方法であり、
患者は心筋梗塞の病歴を有し、または患者は急性冠動脈症候群を有しまたは有したことがあり、
患者に、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量もまた投与され；
７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、患者における複合エンドポイント率が低下する。
【００４７】
第４の態様のいくつかの実施形態では、アスピリンの毎日の維持用量は７５ｍｇ〜１００ｍｇである。
【００４８】
全ての態様のいくつかの実施形態では、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、食物の有無にかかわりなく服用され得る。
【００４９】
全ての態様のいくつかの実施形態では、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、食物の有無にかかわりなく服用され得る。
【００５０】
全ての態様のいくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法は、出血の重大なリスクがある手術の５日前に中断され、止血が達成された後、できる限り速やかに再会される。
【００５１】
全ての態様のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、固体経口剤形である。全ての態様のいくつかの実施形態では、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、２０％〜７０重量％の量で存在する増量剤、３％〜６重量％量で存在するバインダー、２％〜６重量％の量で存在する崩壊剤、および０．５％〜１重量％の量で存在する潤滑剤をさらに含んでなる、固体経口剤形として調合される。全ての態様
のなおもいくつかのさらなる実施形態では、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、２０％〜７０重量％の量で存在するマンニトールと第二リン酸カルシウムの混合物、３％〜６重量％の量で存在するヒドロキシプロピルセルロース、２％〜６重量％の量で存在するデンプングリコール酸ナトリウム、および０．５％〜１重量％の量で存在するステアリン酸マグネシウムをさらに含んでなる、固体経口剤形として調合される。
【００５２】
全ての側面のいくつかのさらなる実施形態では、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、錠剤として調合され、経口投与される。
【００５３】
全ての態様のいくつかの実施形態では、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、２０％〜７０重量％の量で存在する増量剤、３％〜６重量％量で存在するバインダー、２％〜６重量％の量で存在する崩壊剤、および０．５％〜１重量％の量で存在する潤滑剤をさらに含んでなる、経口投与される錠剤として調合される。全ての態様のなおもいくつかのさらなる実施形態では、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、２０％〜７０重量％の量で存在するマンニトールと第二リン酸カルシウムの混合物、３％〜６重量％の量で存在するヒドロキシプロピルセルロース、２％〜６重量％の量で存在するデンプングリコール酸ナトリウム、および０．５％〜１重量％の量で存在するステアリン酸マグネシウムをさらに含んでなる、経口投与される錠剤として調合される。
【００５４】
全ての態様のいくつかのその他の実施形態では、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、マンニトール、第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール４００、黒酸化第二鉄、および赤酸化第二鉄をさらに含んでなる、経口投与される錠剤として調合される。全ての態様のなおもいくつかのそのほかの実施形態では、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、マンニトール、第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール４００、黒酸化第二鉄、および赤酸化第二鉄をさらに含んでなる、経口投与される錠剤として調合される。
【００５５】
全ての態様のいくつかの実施形態では、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、表１に記載されるような経口投与される錠剤として調合される。
【００５６】
【表１】
2020037564.tif 000003
【００５７】
全ての態様のいくつかの実施形態では、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、２０％〜７０重量％の量で存在する増量剤、３％〜６重量％量で存在するバインダー、２％〜６重量％の量で存在する崩壊剤、および０．５％〜１重量％の量で存在する潤滑剤をさらに含んでなる、固体経口剤形として調合される。
【００５８】
全ての態様のなおもいくつかのさらなる実施形態では、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、２０％〜７０重量％の量で存在するマンニトールと第二リン酸カルシウムの混合物、３％〜６重量％の量で存在するヒドロキシプロピルセルロース、２％〜６重量％の量で存在するデンプングリコール酸ナトリウム、および０．５％〜１重量％の量で存在するステアリン酸マグネシウムをさらに含んでなる、固体経口剤形として調合される。
【００５９】
全ての側面のいくつかのさらなる実施形態では、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、錠剤として調合され、経口投与される。
【００６０】
全ての態様のいくつかの実施形態では、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、２０％〜７０重量％の量で存在する増量剤、３％〜６重量％量で存在するバインダー、２％〜６重量％の量で存在する崩壊剤、および０．５％〜１重量％の量で存在する潤滑剤をさらに含んでなる、経口投与される錠剤として調合される。全ての態様のなおもいくつかのさらなる実施形態では、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、２０％〜７０重量％の量で存在するマンニトールと第二リン酸カルシウムの混合物、３％〜６重量％の量で存在するヒドロキシプロピルセルロース、２％〜６重量％の量で存在するデンプングリコール酸ナトリウム、および０．５％〜１重量％の量で存在するステアリン酸マグネシウムをさらに含んでなる、経口投与される錠剤として調合される。
【００６１】
全ての態様のいくつかのその他の実施形態では、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、マンニトール、第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、滑石、ポリエチレングリコール４００、および黄色酸化第二鉄をさらに含んでなる、経口投与される錠剤として調合される。
【００６２】
全ての側面のいくつかのさらなる実施形態では、９０ｍｇのチカグレロルを含んでなる経口投与される錠剤は、片面の「Ｔ」の上の「９０」で標識された丸い両凸の黄色フィルムコーティング錠である。
【００６３】
全ての側面のいくつかのさらなる実施形態では、６０ｍｇのチカグレロルを含んでなる経口投与される錠剤は、片面の「Ｔ」の上の「６０」で標識された丸い両凸の桃色フィルムコーティング錠である。
【００６４】
全ての態様のいくつかの実施形態では、チカグレロルを含んでなる錠剤は、粉砕されて水と混合され、飲用されてもよい。全ての態様のいくつかのその他の実施形態では、チカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、経鼻胃管（ＣＨ８以上）を通じて投与されてもよい。
【００６５】
全ての態様のいくつかの実施形態では、チカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物の投与を逃した患者は、次に、チカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物（患者の次の医薬組成物）をその予定時間に投与される。
【００６６】
本開示の投薬単位形態は、加圧下で、例えば、粉末または顆粒などの混和材料または組成物を圧縮または圧搾して、安定した三次元形状（例えば、錠剤）を形成することで製造され得る。本明細書の用法では、「錠剤」としては、被覆または未被覆を問わない全ての形状と寸法の圧搾製剤投与単位形態が挙げられる。
【００６７】
「投与単位形態」という表現は、本明細書の用法では、治療される患者に適した薬剤の物理的に不連続の単位を指す。一般に、圧縮された混合物は、圧縮される前の混合物よりも大きい密度を有する。本開示の投与単位形態は、凹面および／または凸面、丸いまたは角つき、および丸から直線の形状をはじめとする、ほとんどあらゆる形状を有し得る。いくつかの実施形態では、本開示の圧搾剤形は、平面を有する丸い錠剤を構成する。本開示の固体医薬品剤形は、圧搾固体医薬品剤形を形成する当業者に知られている、任意の圧縮および圧搾法によって調製され得る。特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、例えば、関連教科書に記載されるような、医薬製剤当業者に知られている従来法を使用して調合されてもよい。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．（２００３）；Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  Ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（１９９９）；Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００３）；Ｇｉｂｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００１）を参照されたく、これらの参考文献は、医薬製剤の分野当業者に知られている適切な従来法を開示する範囲内で、参照により本明細書に援用される。
【００６８】
上述されたように、本開示の組成物医薬品は、薬学的に許容できる担体、アジュバント、またはビヒクルを含んでなり、それは、本明細書の用法では、所望の特定の剤形に適したものである、任意のそして全ての適切な溶剤、希釈剤、またはその他の液体ビヒクル、分散体または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存料、固体バインダー、潤滑剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容可能な組成物を調合するのに使用される様々な担体と、それらを調製する既知の技術とを開示する。何らかの望ましくない生物学的効果を生じさせる、あるいはさもなければ薬学的に許容可能な組成物の任意のその他の成分と有害様式で相互作用することなどにより、任意の従来法の担体媒体がチカグレロルと不適合である場合を除き、その使用が本開示の範囲内で検討される。適切な薬学的に許容可能な担体の役割を果たし得る材料のいくつかの例としては、イオン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質；リン酸塩などの緩衝物質；グリシン；ソルビン酸またはソルビン酸カリウム；飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物；水；硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質；コロイドシリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；ポリアクリレート；ワックス；ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー；羊毛脂；乳糖、グルコース、およびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースとその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；カカオ脂および坐薬ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイル、および大豆油などの油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびエチルラウレートなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；およびリン酸緩衝溶液；ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他の無毒の適合性潤滑剤が挙げられるが、これに限定されるものではなく、ならびに当該技術分野の処方者の判断に従って、着色剤、剥離剤、コート剤、甘味剤、着香料および芳香剤、保存料および抗酸化剤もまた、組成物中に存在し得る。
【００６９】
いくつかの実施形態では、チカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、増量剤、バインダー、崩壊剤、および潤滑剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、増量剤は、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム二水和物、無水第二リン酸カルシウム、および三塩基性リン酸カルシウム、またはそれらの任意の混合物から選択される。いくつかの実施形態では、バインダーは、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コポビドン、およびメチルセルロース、またはそれらの任意の混合物から選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドン、またはそれらの任意の混合物から選択される。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、カルナウバ蝋、硬化植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、およびフマル酸ステアリルナトリウムから選択される。
【００７０】
全ての態様のいくつかの実施形態では、チカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、２０％〜７０重量％の量で存在する増量剤、３％〜６重量％量で存在するバインダー、２％〜６重量％の量で存在する崩壊剤、および０．５％〜１重量％の量で存在する潤滑剤をさらに含んでなる。
【００７１】
全ての態様のいくつかの実施形態では、チカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は、２０％〜７０重量％の量で存在するマンニトールと第二リン酸カルシウムの混合物、３％〜６重量％の量で存在するヒドロキシプロピルセルロース、２％〜６重量％の量で存在するデンプングリコール酸ナトリウム、および０．５％〜１重量％の量で存在するステアリン酸マグネシウムをさらに含んでなる。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４研究における臨床試験報告に対する統合基準概略図を描写する。
【図２−Ａ】治療割付毎のＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４研究における３年間を通じた、心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中のカプラン・マイヤー率（パネルＡ）、各用量のならびに双方のプールされた用量のハザード比および主要エンドポイント率および個々の構成要素（パネルＢ）を描写する。
【図２−Ｂ】治療割付毎のＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４研究における３年間を通じた、心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中のカプラン・マイヤー率（パネルＡ）、各用量のならびに双方のプールされた用量のハザード比および主要エンドポイント率および個々の構成要素（パネルＢ）を描写する。
【図３】治療割付毎の、ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４研究における３年間を通じた、心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中のカプラン・マイヤー率を描写する。
【図４】ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４試験におけるチカグレロル６０ｍｇの１日２回の主要有効性エンドポイントサブグループ解析を描写する。
【図５】ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４試験における、主要有効性エンドポイントサブグループ解析を描写する。
【図６】ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４試験における、主要有効性エンドポイントサブグループ解析を描写する。
【図７】ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４試験におけるチカグレロル６０ｍｇの１日２回の主要有効性エンドポイントサブグループ解析を描写する。
【図８】ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４試験の安全性解析セットにおける、未だに治療中である患者の百分率を経時的に描写する。
【図９】ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４研究中のサブグループのＴＩＭＩ大出血を描写する。
【図１０】ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４研究中のサブグループのＴＩＭＩ大出血を描写する。
【図１１】ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４研究中のサブグループのＴＩＭＩ大出血を描写する。
【図１２】安全性解析セットに基づく、出血に起因する治験薬の早期恒久的中断までの時間のカプラン・マイヤー推定値を描写する。
【図１３】処置群毎に階層化された、最終投与曝露応答モデルを使用した、３年以内における、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの予測された確率、およびＴＩＭＩ大出血イベントの予測された確率を描写する。
【図１４】最終曝露応答分析データセットを使用して、曝露と対比して、心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中イベントあり／イベントなしの複合エンドポイントを描写する。
【図１５】最終曝露応答分析データセットを使用して、曝露と対比して、ＴＩＭＩ大出血イベントあり／イベントを描写する。
【図１６】用量によって階層化された、心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中イベント時間の分布を描写する。
【図１７】用量によって階層化された、ＴＩＭＩ大出血イベント時間の分布を描写する。
【図１８】用量によって階層化された、時間と対比した、ＴＩＭＩ大出血イベントのない患者のカプラン・マイヤー推定値を描写する。
【図１９】ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４試験において、様々な安全性および有効性エンドポイントについて、チカグレロル６０ｍｇの１日２回処置群中で３年間処置された１０００人の患者あたりで発生し、または予防されたイベントを描写する。
【図２０】ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４試験において、様々な安全性および有効性エンドポイントについて、チカグレロル９０ｍｇの１日２回処置群中で３年間処置された１０００人の患者あたりで発生し、または予防されたイベントを描写する。
【図２１】Ｐ２Ｙ１２阻害剤中止からの時間に対する、プラセボに無作為化された患者における、９０日目および３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を描写する。
【図２２】Ｐ２Ｙ１２阻害剤中止から無作為化までの時間に対する、ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４研究における、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中ハザード比を描写する。
【図２３】は、（Ａ）無作為化から３０日以内、（Ｂ）３０日〜１年、および（Ｃ）１年を超えた後、Ｐ２Ｙ１２阻害剤療法を中止した患者において、プラセボと比較して、チカグレロル９０ｍｇの１日２回１日２回（ｂｉｄ  ｔｗｉｃｅ  ｄａｉｌｙ）、チカグレロル６０ｍｇの１日２回１日２回（ｂｉｄ  ｔｗｉｃｅ  ｄａｉｌｙ）による、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中のカプラン・マイヤー率を描写する。
【図２４】無作為化の２４ヶ月前（左）、および無作為化の≧２４ヶ月前（右）の認定心筋梗塞によって階層化された、無作為化の３０日以内にＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中止した患者における、プラセボと比較した、プールされたチカグレロル用量（紫）による、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を描写する。
【図２５】処置毎の（プラセボと対比したプールされたチカグレロル用量）、無作為化から≦３０日にＰ２Ｙ１２阻害を中止した患者における、最初の９０日間（左）、およびランドマークとしての９０日〜３年間（右）の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を描写する。
【図２６】Ｐ２Ｙ１２阻害剤中止からの時間に対する、プラセボと比較した、チカグレロル９０ｍｇの１日２回１日２回（ｂｉｄ  ｔｗｉｃｅ  ｄａｉｌｙ）（赤）、チカグレロル６０ｍｇの１日２回１日２回（ｂｉｄ  ｔｗｉｃｅ  ｄａｉｌｙ）（青）、およびプールされた双方の用量（紫）による、３年目のＴＩＭＩ大出血を描写する。
【図２７】Ｐ２Ｙ１２阻害剤療法を３０日以内に中止した患者における、プラセボ（緑色）と比較したチカグレロル９０ｍｇの１日２回１日２回（ｂｉｄ  ｔｗｉｃｅ  ｄａｉｌｙ）（赤）、チカグレロル６０ｍｇの１日２回１日２回（ｂｉｄ  ｔｗｉｃｅ  ｄａｉｌｙ）（青）による、３年目のＴＩＭＩ大出血を描写する。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
本明細書の用法では、特に断りのない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００７４】
本明細書の用法では、「固体剤形」という用語は、経口投与様式での使用時に、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を含む医薬組成物を一般に指す。このような固体剤形では、活性化合物は、賦形剤とも称され得る、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容可能な担体と混合される。
【００７５】
本明細書の用法では、「賦形剤」または「薬学的に許容できる担体」は、医薬組成物中の機能性および非機能性成分を含む。
【００７６】
本明細書の用法では、「崩壊剤」は、医薬組成物を水和して、錠剤の分散を助ける賦形剤である。本明細書の用法では、「希釈剤」または「増量剤」は、医薬組成物に嵩を加える賦形剤である。
【００７７】
本明細書の用法では、「界面活性剤」は、増強された溶解性および／または湿潤性を医薬組成物に与える賦形剤である。
【００７８】
本明細書の用法では、「バインダー」は、増強された粘着または引張強度（例えば、硬度）を医薬組成物に与える賦形剤である。
【００７９】
本明細書の用法では、「流動促進剤」は、増強された流動性を医薬組成物に与える賦形剤である。
【００８０】
本明細書の用法では，「着色剤」は、所望の色を医薬組成物に与える賦形剤である。着色剤の例としては、ＦＤ＆Ｃ青色一号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ青色二号、その他のＦＤ＆Ｃ青色着色料、二酸化チタン、酸化鉄、および／またはそれらの組み合わせなどの市販の色素が挙げられる。一実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は紫色である。
【００８１】
本明細書の用法では、「潤滑剤」は、錠剤に圧搾される医薬組成物に添加される賦形剤である。潤滑剤は、顆粒の錠剤への圧縮、および医薬組成物錠剤のダイプレスからの排出を助ける。
【００８２】
本明細書の用法では、「Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬」は、Ｇタンパク質結合受容体Ｐ２Ｙ１２の機能を少なくともある程度阻害する抗血小板剤である。Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬の例としては、クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン、チカグレロル、カングレロル、およびエリノグレルが挙げられる。
【００８３】
本明細書の用法では、「ＡＤＰ受容体遮断薬」または「ＡＤＰ受容体ブロック」とも称される「アデノシン二リン酸受容体阻害剤」は、いくつかのまたは全てのタイプのアデノシン二リン酸受容体（すなわち、Ｐ２Ｙ受容体）機能を少なくともある程度阻害する抗血小板剤である。「アデノシン二リン酸受容体阻害剤」、「ＡＤＰ受容体遮断薬」、「ＡＤＰ受容体ブロック」、および「Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬」は、本明細書で同義的に使用される。
【００８４】
本明細書の用法では、「純臨床便益」または「リスク便益プロファイル」は、無作為化から、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中またはＴＩＭＩ大出血の複合からの任意のイベントの最初の発生までの時間である。
【００８５】
本明細書の用法では、「不可逆的害」は、無作為化から、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血または致死性出血の複合からの任意のイベントの最初の発生までの時間である。
【００８６】
本明細書の用法では、「リスク因子」は、いかなる薬物療法とも独立して、イベントの根本的なリスクに影響を及ぼす人口統計学的要因である。
【００８７】
本明細書の用法では、「共変量」は、リスク因子の影響が既に考慮された後の薬物療法の効果を修飾する人口統計学的要因である。
【００８８】
本明細書の用法では，「絶対リスク低下」は、比較対照群またはプラセボ群と比較した、処置群における転帰のリスクの差である。
【００８９】
本明細書の用法では、「相対リスク低下」は、比較またはプラセボ処置群における転帰リスクで除した、絶対リスク低下である（あるいは転帰率と称される）。
【００９０】
本明細書の用法では、「心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の率の統計学的に有意な低下」は、７５〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較した、開示される方法の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の率の低下が、相対リスク低下またはハザード比の統計学的測定基準の少なくとも１つについて、統計学的に有意であることを意味する。公式統計的検定は、心血管系死亡および総死亡率の
エンドポイント、ならびに心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中の複合エンドポイントを含んだ。チカグレロルの２つの用量の中間解析および複数検定を考慮に入れた、公式統計的検定における統計的有意性の確立限界は、ｐ＜０．０２５９８であった。ｐ値は多重度に関して対象が置かれていないので、探索的エンドポイントについて本明細書に列挙される全てのその他のｐ値は、名目上と見なされるべきである。いくつかの実施形態では、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の率の統計学的に有意な低下は、前述の統計学的測定基準の１つについて、０．０２６未満のｐ値によって特徴付けられる。いくつかのその他の実施形態では、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の率の統計学的に有意な低下は、前述の統計学的測定基準の１つについて、０．０１未満のｐ値によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の率の統計学的に有意な低下は、前述の統計学的測定基準の１つについて、０．００１未満のｐ値によって特徴付けられる。
【００９１】
本明細書の用法では、「名目上有意な」探索的エンドポイントは、０．０５未満のｐ値によって特徴付けられる。
【００９２】
本明細書の用法では、「カプラン・マイヤー率」または「カプラン・マイヤー推定値」は、カプラン・マイヤー法によって算出される一定時間間隔で起きるイベントまたは転帰の確率を指す。カプラン・マイヤー分析および生存統計に関するより詳しい情報は、Ｒｉｃｈ，Ｊａｓｏｎ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．“Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ  ｃｕｒｖｅｓ．”Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ−Ｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １４３．３（２０１０）：３３１−３３６およびＪａｇｅｒ，Ｋｉｔｔｙ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｄａｔａ：ｔｈｅ  Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ  ｍｅｔｈｏｄ．”Ｋｉｄｎｅｙ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ７４．５（２００８）：５６０−５６５にある。
【００９３】
本明細書の用法では、「ハザード比」は、比較処置群と対比した、実験処置群における特定のイベントまたは転帰に対する、ハザード率の比率を意味する。ハザード比は、経時的に、比較処置群と比較して、実験処置群中で、特定のイベントまたは転帰がどの程度の頻度で発生するかを測定する。１のハザード比は、実験処置群と比較処置群の間で、イベント頻度に違いがないことを意味する。１を超えるハザード比は、イベントまたは転帰が、比較処置群と比較して、実験処置群でより頻繁に発生したことを意味する。１未満のハザード比は、イベントまたは転帰が、比較処置群と比較して、実験処置群でより低頻度で発生したことを意味する。
【００９４】
本明細書の用法では、「治療必要数」（ＮＮＴ）は、１人の所望の療法転帰またはエンドポイントを達成するために、特定時間にわたり治療計画に従わなくてはならない患者の数である。
【００９５】
本明細書の用法では，「害必要数」（ＮＴＨ）は、１人の有害事象を観察するために、特定時間にわたり治療計画従わなくてはならない患者数である。
【００９６】
本明細書の用法では、「心血管系死亡」は、突然の心臓死、急性心筋梗塞による死亡、心不全による死亡、脳血管イベントによる死亡、その他の心血管系原因（すなわち、肺塞栓症、大動脈疾患、心血管系介入）による死亡、およびそれに対して明確に実証された非心血管系原因がない死亡を意味する。
【００９７】
本明細書の用法では、「急性冠動脈症候群」は、心筋に供給される血液が突然停止する病状、すなわち、心臓麻痺または不安定狭心症を指す。急性冠動脈症候群は、心臓への血
流の突然の完全閉塞または一過性の閉塞を必然的に伴うこともある。
【００９８】
本明細書の用法では、「冠動脈心疾患死亡」（ＣＨＤ死亡）は、突然の心臓死、急性心筋梗塞による死亡、そして冠動脈再建術処置に続発するその他の心血管系原因による死亡のサブセットを意味する。
【００９９】
本明細書の用法では、「心筋梗塞」（ＭＩ）は、２００７年にＴｈｙｇｅｓｅｎ  ｅｔ
ａｌによって出版された、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎの定義に基づいて診断された。「心筋梗塞」、「心筋梗塞」、「特発性心筋梗塞」、および「特発性ＭＩ」という用語は、本明細書で同義的に使用される。心筋梗塞は、以下の心筋虚血症状の少なくとも１つを伴う心筋虚血の証拠に加えて、少なくとも１つの値が基準上限（ＵＲＬ）の９９パーセンタイル値を上回る、心臓のバイオマーカー、好ましくはトロポニンの上昇および／または低下の検出に基づいて診断される：
・新規虚血の徴候であるＥＣＧ変化（ＳＴ分節、Ｔ波、または新規左脚ブロック）；ＥＣＧ上の病的Ｑ波の発生；生存心筋の新規喪失または新規局所心壁運動異常のイメージング証拠；
・心筋虚血を示唆する症状を有することが多い、心停止を伴い、おそらく新規ＳＴ上昇または新規ＬＢＢＢ、および／または冠動脈血管造影および／または検死解剖による新たな血栓の証拠を伴う、突然の予期せぬ心臓死、ただし死亡は、血液サンプルが入手できる前、または血中の心臓バイオマーカー出現前の時点で発生する；
・ＰＣＩ関連心筋梗塞：ＰＣＩ後４８時間以内の心臓バイオマーカーＮ３×のＵＲＬの９９パーセンタイル値への上昇；
・ＣＡＢＧ関連心筋梗塞：ＣＡＢＧ後７２時間以内の心臓バイオマーカーＮ５×のＵＲＬの９９パーセンタイル値に加えて、新規病理学的Ｑ波または新規ＬＢＢＢ、または血管造影的に実証された新規移植片または天然冠動脈閉塞、または生存心筋喪失のイメージング証拠のいずれか；
・ＥＣＧまたはイメージング所見に基づく無症候性心筋梗塞；または
・さもなければ上記定義を満たさない急性心筋梗塞の病理学的所見。
【０１００】
本明細書の用法では、「心筋梗塞の病歴」または「特発性心筋梗塞の病歴」がある患者とは、２００７年にＴｈｙｇｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌによって出版された、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎの定義を基準にして診断された少なくとも１つの心筋梗塞を経験した患者を指す。例えば、本明細書で言及されるように、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）がある患者はまた、心筋梗塞の病歴がある患者と見なされる。
【０１０１】
本明細書の用法では、「脳卒中」は、中枢神経系血管原因に起因する神経機能不全の急性発症を意味する。
【０１０２】
本明細書の用法では、「原発性虚血性脳卒中」は、中枢神経系組織の梗塞によって引き起こされ、イメージングによって実証される、局所性脳、脊髄、または網膜機能の不全の急性発作を意味する。
【０１０３】
本明細書の用法では、「原発性出血性脳卒中」は、神経画像検査または検死解剖によって実証される、非外傷性の脳実質内、脳室内、またはクモ膜下出血によって引き起こされる、急性発症を意味する。
【０１０４】
本明細書の用法では、「ＴＩＭＩ大出血」は、以下の少なくとも１つを指す：頭蓋内出血；≧５ｇ／ｄＬのヘモグロビン（Ｈｇｂ）低下を伴う出血の臨床的に明白な徴候（またはヘモグロビンが利用できない場合は、≧１５％のヘマトクリット低下）；または致死性出血（７日以内に直接死亡をもたらした出血イベント）。
【０１０５】
本明細書の用法では、「その他のＴＩＭＩ大出血イベント」は、頭蓋内出血または致死性出血以外のＴＩＭＩ大出血イベントを指す。
【０１０６】
本明細書の用法では、「ＴＩＭＩ小出血」は、３からｂ  ５ｇ／ｄＬへのＨｇｂ低下（またはヘモグロビンが利用できない場合は、９から１５％未満へのヘマトクリット低下）を伴う、（イメージングをはじめとする）あらゆる臨床的に明白な出血徴候を指す。
【０１０７】
本明細書の用法では、「安全性解析セット」は、無作為化されたチカグレロルまたはプラセボの少なくとも１用量を投与された全ての患者を指し、投与後データが入手可能であった患者が、安全性解析集団に含まれた。あらゆる誤って処置された患者（例えば、チカグレロルに無作為化されたが、実際にはプラセボが投与された）は、実際の処置群中で説明される。
【０１０８】
本明細書の用法では、「有効性解析セット」、「治療の意図解析セット」、および「完全解析セット」は、患者のプロトコル遵守および治験への継続的参加にかかわりなく、全ての無作為化患者を指す。患者は、治験薬の中断前または後にイベントが出現したかどうかにかかわりなく、無作為化治験薬に従って解析された。
【０１０９】
本明細書の用法では、「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の２０％以内、１０％以内など、そしてさらに５％以内などを意味する。
【０１１０】
本明細書の用法では、「ベースライン」は、「７５〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画」を指す。「ベースライン」および「７５〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画」は、本明細書で同義的に使用されてもよい。ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４試験におけるエンドポイント（すなわち、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの相対リスク低下）は、ベースラインと比較して、２つの用量のチカグレロルについて評価された。
【実施例】
【０１１１】
実施例：ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４（ＰＥＧＡＳＵＳ）
ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４試験（本明細書でＰＥＧＡＳＵＳ試験またはＰＥＧＡＳＵＳ研究とも称される）は、３１ヶ国の１，１６１施設で２１，０００人を超える患者が登録された、無作為化二重盲検プラセボ対照多国臨床試験であった。プロトコルは、全ての参加施設の関係倫理委員会によって承認された。米国では、ＰＥＧＡＳＵＳ試験にＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号、ＮＣＴ０１２２５５６２が付与された。ＰＥＧＡＳＵＳ試験からの結果は、Ｂｏｎａｃａ，Ｍａｒｃ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ
ｐｒｉｏｒ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．”Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３７２．１９（２０１５）：１７９１−１８００で考察される。
【０１１２】
適格患者は、登録の１〜３年前の特発性心筋梗塞の病歴と、以下の追加的な高リスク特性の１つを有した：年齢６５才以上；薬物療法を要する糖尿病；第２の以前の特発性心筋梗塞；多血管冠動脈疾患または６０ｍＬ／分未満の推定クレアチニンクリアランスとして定義される慢性腎機能不全。治験期間中に、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬、ジピリダモール、シロスタゾール、または抗凝固剤の計画使用があった場合、あるいは患者が透析を要し、出血障害、虚血性脳卒中の病歴、頭蓋内出血、腫瘍、または血管異常、または最近の消化管出血、または大手術があった場合、患者は不適格であった。患者は、以前のアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体遮断薬療法または治療の経過にかかわりなく、無作為化され得た。
【０１１３】
完全適格性基準については、以前公開されており（以下、Ｂｏｎａｃａと称される、Ｂｏｎａｃａ  ＭＰ，Ｂｈａｔｔ  ＤＬ，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｐｒｉｏｒ  Ｈｅａｒｔ  Ａｔｔａｃｋ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  Ｐｌａｃｅｂｏ  ｏｎ  ａ  Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｏｆ  Ａｓｐｉｒｉｎ−Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ５４（ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４）ｔｒｉａｌ．Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２０１４；１６７：４３７，４４４．ｅ５を参照されたい）、完全適格性基準に関連する部分が、参照により本明細書に援用される。告知に基づく同意書が、全ての患者から入手された。ＰＥＧＡＳＵＳ試験の組み入れ／除外基準は、表２に示される。ＰＥＧＡＳＵＳ試験に登録された患者の大部分（８９．１％）は、アデノシン二リン酸受容体遮断薬による以前の治療を受けており；最も一般的にはクロピドグレル（８３．７％）、４．４％はプラスグレル、０．５％はチクロピジン、および０．４％はチカグレロル（表３）を投与されていた。
【０１１４】
【表２】
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【０１１５】
【表３】
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【０１１６】
適格患者は、１：１：１の比率で無作為化され、チカグレロル９０ｍｇを経口的に１日２回、チカグレロル６０ｍｇを経口的に１日２回、またはプラセボを投与された。無作為化は、中央コンピュータ電話またはウェブベースのシステムを使用して実施され、割り当ては二重盲検であった。治験における認定心筋梗塞から無作為化までの平均時間は２１．８ヶ月であり、大多数の患者（６０．７％）は、無作為化の１〜２年前に認定心筋梗塞を有した。
【０１１７】
以前公開されたように、患者がＰ２Ｙ１２受容体遮断の適応症を発症した場合、治験責任医師が使用するために、修正された治験治療の選択肢（盲検化二重ダミーチカグレロルまたはクロピドグレル）が提供された（Ｂｏｎａｃａを参照されたい）。修正された治療選択肢は、治験中に４％未満の患者によって使用された。待機的な非心臓血管大手術を受ける患者には、手術の５日前に治験処置を中断して、治療医師が適切と見なした時に再開
するように勧められた。プロトコルはまた、チカグレロルによる治療の一時的な中断および恒久的中断について、中断基準も定義した（表４）。
【０１１８】
ＰＥＧＡＳＵＳ試験に登録された全ての患者は、毎日７５〜１５０ｍｇの用量で、非盲検アスピリンを服用するように指示された。治験集団は安定していたので、初回負荷量のチカグレロルは投与されなかった。
【０１１９】
主要有効性エンドポイントは、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合であった。二次エンドポイントは、心血管系死亡および総死亡率であった。二次エンドポイント解析は、心血管系死亡から開始して、次に、あらゆる原因による死亡へと階層的な様式で進行した。下に列挙される追加的なエンドポイントは、探索的基準で評価された。探索的有効性エンドポイントは、心血管系死亡に代えて冠動脈心疾患死亡、そして追加的なエンドポイントである、緊急冠動脈再建術、不安定狭心症、および一過性虚血性発作を含んだ。主要安全性エンドポイントは、ＴＩＭＩ大出血であった。その他の安全性エンドポイントは、頭蓋内出血（ＩＣＨ）および致死性出血を含んだ。エンドポイントの定義は、以前公開されている（Ｂｏｎａｃａを参照されたい）。そのメンバーが処置割り当てを知らない中枢臨床イベント委員会が、全ての有効性エンドポイントおよび出血発生を判定した。
【０１２０】
【表４】
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【０１２１】
各用量を個々にプラセボと比較した場合に、９０ｍｇの１日２回用量による２０％の相対リスク低下におよそ９０％の検出力を提供し、６０ｍｇ１日２回用量による１９％の相対リスク低下に８３％の検出力を提供するためには、合計１３６０の主要エンドポイントイベントが必要とされた。主要有効性解析は治療の意図に基づいて実施され、血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の主要複合エンドポイントのいずれかの要素の最初の発生について、無作為化からイベント解析までの時間として、２つの各用量が個々にプラセボと比較された。二次エンドポイント解析は、ＣＶ死亡から開始して階層的に進行した。プラセボと比較した、合わせた双方の用量の探査的分析が、事前に指定された。
【０１２２】
安全性解析は、少なくとも１用量の治験薬を投与され、投与後データが入手可能であった全ての無作為化患者を含んだ。事前に指定された共通研究終了の初日に、同意の撤回時に、または最終臨床イベント評価時に、患者の追跡が打ち切られた。安全性は、初回投与後および治験薬の最終投与の７日以内に起こった全てのイベントを含めた、オントリートメントとして解析された。全体的な第一種過誤を抑制するために、（検定統計間の０．５の相関を使用して）チカグレロル用量とプラセボとの各比較にαが配分され、Ｈａｙｂｉｔｔｌｅ−Ｐｅｔｏアプローチを用いて、独立データモニタリング委員会によって実施された有効性中間解析を考慮した上で、統計的有意性の指標となる０．０２６の有意水準がもたらされた。イベント率は、累積発生率のカプラン・マイヤー推定値として表される。ハザード比および９５％信頼区間は、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して生成され、全ての報告されたＰ値は両側であった。臨床試験は、幅広く変動する条件下で実施されるので、臨床試験で観察された有害反応率は、別の薬物の臨床試験における率とは直接比較され得ず、実際に観察された率を反映しなくてもよい。
【０１２３】
２０１０年１０月から２０１３年４月の間に、合計２１，１６２人の患者が無作為化された。治験標本サイズは、類似集団における以前の研究に基づいて、プラセボ群における主要エンドポイントについて３．５％の年間イベント率を仮定し、プラセボ処置群と比較して、チカグレロル９０ｍｇの１日２回処置群で２０％、チカグレロル６０ｍｇの１日２回用量ではおよそ１９％の標的相対リスク低下を仮定して、決定された。患者のベースライン特性は、実験処置群と比較プラセボ処置群の間で、良好に均衡していた（表５および表６）。
【０１２４】
【表５】
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【０１２５】
【表６】
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【０１２６】
【表７】
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【０１２７】
平均（ＳＤ）年齢は６５才（８）であり、患者のほぼ４分の１は女性で、３分の１近くは糖尿病を有した。患者は主に白人（８７％）であり、以前のアスピリン治療を受けていた。安全性解析集団は、主に白人であった（８６．７％）。ＰＥＧＡＳＵＳに登録された患者の１２．１％はヒスパニックまたはラテン系であり、黒人（１．７％）、アジア人（１０．７％）、およびその他の人種（０．９％）もまた、治験に参加した。認定心筋梗塞から無作為化までの中位時間は１．７年間（ＩＱＲ  １．０〜２．０）であり、認定イベントの５４％はＳＴ分節上昇心筋梗塞であった。大部分の患者は、経皮的冠動脈介入（ＰＣＩ）（８３％）および多血管冠動脈疾患（５９％）の病歴を有した。追加的な事前定義されたアテローム血栓性リスク因子に関しては、５４．４％の患者は≧６５才であり、２８．５％は薬物療法を要する糖尿病を有し、１６．５％は第２の以前の推定される特発性ＭＩ（無作為化前≧１年）の病歴を有し、５９．３％は多血管ＣＡＤの血管造影証拠の病歴を有し、５．９％は慢性非末期腎機能不全を有した（治験責任医師による報告）。４７．８％の患者は、アテローム血栓症について２つ以上のリスク因子を有し、１４．６％は３つ以上のリスク因子を有した。無作為化処置群は、これらの事前定義アテローム血栓性リスク因子に関して均衡がとれていた。
【０１２８】
患者は、現行のガイドライン（表７）に準拠して、十分に治療された（Ｆｉｈｎ  ＳＤ，Ｇａｒｄｉｎ  ＪＭ，Ａｂｒａｍｓ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．２０１２“ＡＣＣＦ／ＡＨＡ／ＡＣＰ／ＡＡＴＳ／ＰＣＮＡ／ＳＣＡＩ／ＳＴＳ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ
ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｂｌｅ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｔａｓｋ  ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｎｕｒｓｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ
Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ，ａｎｄ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓ
ｕｒｇｅｏｎｓ．”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１２；１２６：ｅ３５４−４７１、およびＴａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  Ｍｅｍｂｅｒｓ，Ｍｏｎｔａｌｅｓｃｏｔ  Ｇ，Ｓｅｃｈｔｅｍ  Ｕ，ｅｔ  ａｌ．“２０１３  ＥＳＣ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｔａｂｌｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｔａｂｌｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．”Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２０１３；３４：２９４９−３００３を参照されたい）。
【０１２９】
ほぼ全ての患者（９５．７％）が、７５ｍｇ〜１００ｍｇの用量でアスピリンを投与された。少数の患者（２．７％）は１００ｍｇを超えるアスピリンを服用し、非常に少数の患者（＜０．１％、Ｎ＝９７）は、ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４研究プロトコルで要求される７５〜１５０ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量よりも多量または少量を服用した。予測されたように、米国およびその他の地域における処方慣例のために、７５〜８１ｍｇおよび１００ｍｇのアスピリンの用量が優位を占めた（それぞれ４８．９％および４８．３％）。１００ｍｇを超える維持用量のアスピリンは、ＰＬＡＴＯ試験において、急性冠動脈症候群がある患者で、チカグレロルの有効性を低下させることが示された。
【０１３０】
２０，９４２人の患者（９９．０％）は、少なくとも１用量の治験薬を投与された。治験持続期間中に、各処置群中の治療を途中で中断した患者の割合は、チカグレロル９０ｍｇ、チカグレロル６０ｍｇ、およびプラセボ処置群で、それぞれ３２．０％、２８．７％、および２１．４％であった（プラセボと対比した各用量でＰ＜０．００１）。治験薬を投与された患者の内、服薬遵守（治療中に投与された丸薬の≧８０％を服用したと定義される）は、チカグレロル９０ｍｇ、チカグレロル６０ｍｇ、およびプラセボ処置群で、それぞれ７９％、８０％、および８２％であった。
【０１３１】
経過観察の中間持続時間は３３ヶ月（ＩＱＲ  ２８〜３７）であり、５５，２６６患者年の経過観察がもたらされた。主要エンドポイントの確認は、可能な患者年の経過観察の９８．８％で完了した。患者処置の詳細は、図１に記載される。実験群では、プラセボと比較して、どちらの用量のチカグレロルも、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の主要エンドポイントを有意に低下させ、３年目のカプラン・マイヤー率は、チカグレロル９０ｍｇ処置群で７．８５％、チカグレロル６０ｍｇ処置群で７．７７％、プラセボ処置群で９．０４％であった（チカグレロル９０ｍｇ対プラセボ０．８５のＨＲは、９５％ＣＩ  ０．７５〜０．９６、Ｐ＝０．００８０；チカグレロル６０ｍｇ対プラセボ０．８４のＨＲは、９５％ＣＩ  ０．７４〜０．９５、Ｐ＝０．００４３）（図２Ａ、図３）。心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中の主要エンドポイント構成要素のそれぞれは、主要複合エンドポイントの低下に寄与した。治療の意図データに基づいて（すなわち、治験薬中断にかかわりなく）、１０，０００人の患者が、プラセボと対比して、チカグレロルによる処置が開始されたならば、チカグレロル９０ｍｇの１日２回およびチカグレロル６０ｍｇの１日２回で、それぞれ４０および４２の虚血イベントが予防される。主要エンドポイントの構成要素のそれぞれに対するチカグレロルの効果には、高度に一貫性がある（図２Ｂ）。同様に、プラセボと比較して、双方のチカグレロル用量で、冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合の率に、数値的な低下があった（９０ｍｇ１日２回では、１８％ＲＲＲ、ＨＲ０．８２（９５％ＣＩ  ０．７２、０．９３）、ｐ＝０．００１６、チカグレロル６０ｍｇの１日２回では、１７％ＲＲＲ、ＨＲ０．８３（９５％ＣＩ  ０．７３、０．９４）、ｐ＝０．００３３）。さらに、プラセボと比較して、双方のチカグレロル用量で、冠状動脈ステント血栓症の率に数値的な低下があった（チカグレロル９０ｍｇの１日２回では、３６％ＲＲＲ、ＨＲ０．６４（９５％ＣＩ  ０．４１、１．００）、ｐ＝０．０４９９、チカグレロル６０ｍｇの１日２回では、１８％ＲＲＲ、ＨＲ０．８２（９５％ＣＩ
０．５４、１．２３）、ｐ＝０．３３２８）。各処置群の最初のステント血栓症までの
時間の解析は、表７に示される。チカグレロルによる心血管系単独死亡率の数値的低下に向かう傾向があったが、効果は統計学的に有意でなかった。プラセボと比較して、いずれの用量のチカグレロルでも、あらゆる原因による死亡率の差は、統計学的に有意でなかった（表８）。死亡の頻度（出血を含む）は、チカグレロル９０ｍｇの１日２回、チカグレロル６０ｍｇの１日２回、およびプラセボ処置群で、それぞれ４．８％（ｎ＝３３３）、４．２％（ｎ＝２９０）、および４．７％（ｎ＝３２９）であった。出血イベントが除外されると、死亡の頻度は、チカグレロル９０ｍｇの１日２回、チカグレロル６０ｍｇの１日２回、およびプラセボ処置群で、それぞれ４．４％（ｎ＝３０４）、３．９％（ｎ＝２７４）、および４．４％（ｎ＝３０９）であった。注目すべきことに、ＰＥＧＡＳＵＳには、ＣＶ死亡、ＭＩまたは脳卒中のみの主要複合エンドポイントの変化を検出する能力があった。本治験には、心血管系死亡または総合死亡率の変化を検出する能力がなかった。心血管系死亡エンドポイント、総死亡率エンドポイント、および心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の主要複合エンドポイントを除いて、表８に列挙されたＰ値は、多重度に関して対象が置かれておらず、名目上と見なされるべきである。不安定狭心症および一過性虚血性発作のための入院をはじめとする、その他の事前に指定された有効性エンドポイントは全ての処置群でまれであり（３年目に≦１％）、表９および１０に示される。どちらのチカグレロル用量でも、プラセボと比較して、緊急血管再建術、不安定狭心症のための入院、または一過性虚血性発作の率に、有意差はなかった（表９）。
【０１３２】
【表８】
2020037564.tif 000010
【０１３３】
【表９】
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【０１３４】
【表１０】
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【０１３５】
【表１１】
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【０１３６】
どちらの用量でも、年齢、性別、指標心筋梗塞型、認定心筋梗塞からの時間、糖尿病、アスピリン用量、経皮的介入の病歴、および無作為化地域をはじめとする主要サブグループ全体にわたり、主要複合エンドポイント率に対するチカグレロルの有効性に、明らかな不均一性はなかった（図４）。追加的なサブグループは、図５、６、および７に示され、アスピリン用量によって階層化されたチカグレロルの有効性データは、表１１に示される。
【０１３７】
【表１２】
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【０１３８】
３年目における、アスピリン単独と対比した、処置群（チカグレロル添加アスピリン）の絶対リスク低下は、チカグレロル６０ｍｇの１日２回処置群で１．２７％、９０ｍｇの１日２回処置群では１．１９％であった。１〜３６０日目（１７％ＲＲＲ）および３６１日目以降（１６％ＲＲＲ）における、心血管疾患、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの相対リスク低下（ＲＲＲ）は、プラセボと比較して、チカグレロル６０ｍｇの１日２回処置群で同様であった。さらに、１〜３６０日目（０．８３）および３６１日目以降（０．８４）における、心血管疾患、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのハザード比は、プラセボ処置群と比較して、チカグレロル６０ｍｇの１日２回処置群で同様であった（表１２）。チカグレロル処置群の曲線が、無作為化に続いてプラセボ処置群の曲線から分離し始め、治験全体を通じて分離し続ける、３年間を通じた心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中のカプラン・マイヤープロットによって証明されるように（図２Ａ、図３）、チカグレロルの優れた治療効果は、治験全体を通じて一貫していた。
【０１３９】
チカグレロル６０ｍｇの１日２回処置群の患者は、４８ヶ月まで治験薬を投与された（図８）。チカグレロル９０ｍｇの１日２回、チカグレロル６０ｍｇの１日２回、およびプラセボ処置群では、治験薬（初回投与から最終投与まで）への曝露平均合計期間は、それぞれ２３．９、２５．３、および２７．３ヶ月間であり；曝露の中間全持続時間は、それぞれ２８．３、２９．４、および３０．４ヶ月間であった。双方のチカグレロル処置群で、プラセボ処置群と比較して、より高い割合の患者が治験薬を早期に恒久的に中断し、チカグレロル処置群における、より低い曝露の平均および中間全持続時間をもたらした。経時的なチカグレロルの優れた治療効果は、患者のアテローム血栓性イベントのリスクが高いままである限り、チカグレロルによる治療を継続することが、適切であってもよいことを示唆する。
【０１４０】
ＴＩＭＩ大出血の主要安全性エンドポイントは、プラセボと比較して、双方のチカグレロル用量でより高く、３年目の率は、チカグレロル９０ｍｇの１日２回処置群で２．６０％、チカグレロル６０ｍｇの１日２回処置群で２．３０％、プラセボ処置群で１．０６％であり（チカグレロル９０の１日２回対プラセボのＨＲは２．６９、９５％ＣＩ  １．９６〜３．７０、ｐ＜０．００１；チカグレロル６０の１日２回対プラセボのＨＲは２．３２、９５％ＣＩ  １．６８〜３．２１、ｐ＜０．００１、表１４）、主要サブグループ間に、明らかな不均一性はなかった（図面９〜１１）。
【０１４１】
【表１３】
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【０１４２】
【表１４】
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【０１４３】
致死性出血または非致死性頭蓋内出血の率は、処置群間で特に異ならず、すなわち、差は極小であった（表１４）。致死性出血イベント数は低く、チカグレロル９０ｍｇの１日２回、チカグレロル６０ｍｇの１日２回、およびプラセボ処置群において、それぞれ０．
１％（ｎ＝６）、０．３％（ｎ＝１１）、および０．３％（ｎ＝１２）であった、３６ヶ月目のカプラン・マイヤー率に相当した。同様に、頭蓋内出血の発生もわずかであり、チカグレロル９０ｍｇの１日２回、チカグレロル６０ｍｇの１日２回、およびプラセボ処置群で、それぞれ０．６％（ｎ＝２９）、０．６％（ｎ＝２８）、および０．５％（ｎ＝２３）の３６ヶ月目のカプラン・マイヤー率に相当した。ＴＩＭＩ小出血および輸血につながる出血も、プラセボと対比して、チカグレロルによって同様に増加した（表３）。輸血につながる出血率は、チカグレロル９０ｍｇで２．４％、チカグレロル６０ｍｇで２．１％、プラセボで０．７％であった（プラセボと対比した各用量でＰ＜０．００１）。
【０１４４】
「その他のＴＩＭＩ大出血」は、病的状態および医療の必要性の増大を引き起こすそれらの可能性のために重要である一方で、臨床的に管理しやすく、不可逆的害は引き起こさない。
【０１４５】
出血のための早期治療中断は、プラセボと比較して、双方のチカグレロル用量でより高く、チカグレロル９０ｍｇの１日２回で７．８％、チカグレロル６０％の１日２回で６．２％、プラセボで１．５％であった（表１４）。図１２は、安全性解析セットに基づく、出血に起因する治験薬の早期恒久的中断までの時間のカプラン・マイヤー推定値１２を示す。ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４試験における出血イベントの全体的転帰は、表１５に示される。
【０１４６】
しかし、チカグレロル処置群は、プラセボ処置群と比較して致死性出血率低下への傾向を示し、プラセボ処置群の１２の致死性出血事象と対比して９０ｍｇおよび６０ｍｇチカグレロル処置群で、それぞれ６および１１の致死性出血事象があった。特に、各チカグレロル実験処置群におけるＴＩＭＩ大出血イベントに対する致死性出血イベント率（９０ｍｇ処置群で６／１２７、すなわち、約１／２１であり、６０ｍｇ処置群で１１／１１５、すなわち、約１／１０）は、プラセボ比較処置群（１２／５４、すなわち、１／４．５）を大幅に下回る。全体的に、絶対的な出血率は、その他の長期二重抗血小板療法試験で観察されたものと一致する。
【０１４７】
呼吸困難は、チカグレロルの双方の用量でより頻繁であり、３年間イベント率は、チカグレロル９０ｍｇの１日２回処置群の患者で１８．９％、チカグレロル６０ｍｇの１日２回処置群の患者で１５．８％、およびプラセボ処置群の患者で６．４％であった（プラセボと対比した各用量でＰ＜０．００１、表３）。消散された呼吸困難有害事象の中間持続時間は、チカグレロル９０ｍｇの１日２回処置群、チカグレロル６０ｍｇの１日２回処置群、およびプラセボ処置群で、それぞれ２２、３１、および４９日間であった。呼吸困難の出現頻度および消散された呼吸困難有害事象の中間持続時間は、チカグレロル９０ｍｇの１日２回処置群と比較して、チカグレロル６０ｍｇの１日２回処置群の患者で数値的により低かった。どちらかのチカグレロル用量による呼吸困難発症の大部分は、重症度が軽度（５７％）または中程度（３８％）のどちらかとして特徴付けられ、チカグレロル投与患者における重篤有害事象としての呼吸困難は、まれであった（３年間率が０．３％）。処置群にかかわりなく、呼吸困難有害事象があった患者の大部分は、１回の発症のみを有した。治験薬中断をもたらす呼吸困難の率は、チカグレロル９０ｍｇの１日２回で６．５％、チカグレロル６０ｍｇの１日２回で４．３％、プラセボで０．７％であった（プラセボと対比した各用量でＰ＜０．００１、表３）。呼吸困難を報告したかどうかにかかわりなく、１９９人の被験者が肺機能試験を受けたＰＬＡＴＯのサブ研究では、慢性処置の１ヶ月後または少なくとも６ヶ月後に評価された肺機能に対して、有害効果の徴候はなかった。
【０１４８】
【表１５】
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【０１４９】
【表１６】
2020037564.tif 000018
【０１５０】
ＰＥＧＡＳＵＳ試験中に、腎臓、肝臓、徐脈型不整脈（ｂｒａｄｙａｒｒｙｔｈｍｉｃ）、または痛風有害事象の率に顕著な差はなく、肝臓または腎臓関連問題は同定されなかった（表１４）。事前定義された徐脈型不整脈ＡＥの頻度は、処置群全体にわたり同様であった。ＰＬＡＴＯおよびＰＥＧＡＳＵＳは、徐脈イベントのリスクが高い患者（例えば、洞不全症候群、２度または３度の房室ブロック、または徐脈関連失神を有し、ペースメーカーで保護されない患者）を除外した。徐脈型不整脈におそらく関連がある有害事象の評価は、目眩、低血圧および失神が、プラセボ処置群と比較して、チカグレロル９０ｍｇの１日２回およびチカグレロル６０ｍｇの１日２回処置群で、より頻繁に報告されたことを示した。ＰＥＧＡＳＵＳ試験では、６０ｍｇチカグレロルの１日２回およびプラセボを投与された患者のそれぞれ１．２％および０．９％によって、失神が報告された。
【０１５１】
さらに、ＰＥＧＡＳＵＳ試験中に、先の知見に一致する血清尿酸レベルの可逆的増大が観察された。ＰＬＡＴＯ試験では、血清尿酸レベルは、クロピドグレルを投与された患者におけるベースラインからのおよそ０．２ｍｇ／ｄＬの増大と比較して、チカグレロル９０ｍｇの１日２回を投与された患者においては、ベースラインからおよそ０．６ｍｇ／ｄＬ増大した。ＰＬＡＴＯ試験中に観察された血清尿酸レベルの差は、処置を中断してから３０日以内に消失した。さらに、痛風の報告は、ＰＬＡＴＯの処置群間で差がなかった（各群で０．６％）。ＰＥＧＡＳＵＳ試験中に、血清尿酸レベルは、チカグレロル６０ｍｇの１日２回を投与された患者で、ベースラインからおよそ０．２ｍｇ／ｄＬ増大したことが観察された。プラセボ処置群では、血清尿酸レベルの上昇は観察されなかった。痛風は、プラセボ処置群（１．１％）よりも実験処置群（１．５％）の患者でより一般的に出現し、尿酸腎症の報告はなかった。低血圧は、プラセボ処置群（０．４５イベント／１００患者年）と比較して、チカグレロル６０ｍｇの１日２回（０．６６イベント／１００患者（ｐｔ）年）およびチカグレロル９０ｍｇの１日２回（０．６６イベント／１００患者年）処置群の患者で、より一般的に出現した。
【０１５２】
ＰＥＧＡＳＵＳ試験では、処置が中断された後に、平均血清尿酸濃度が低下した。さらに、ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４試験では、血清クレアチニン濃度が、６０ｍｇのチカグレロル（ｔｉｃａｒｅｇｌｏｒ）１日２回を投与された患者のおよそ４％で＞５０％増大し、それは、プラセボ処置群の患者で観察された増大と同等であった。チカグレロル処理群における血清クレアチニンの増大が、腎障害に関連している形跡はなかった。さらに、腎臓関連有害事象の出現頻度は、年齢およびベースライン腎機能にかかわりなく、チカグレロルおよびアスピリン単独について同様であった。有害事象および重篤有害事象の率は、表１６に列挙される。３％以上の率でＰＥＧＡＳＵＳ試験中に出現した有害事象の率は、表１７に示される。
【０１５３】
【表１７】
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【０１５４】
【表１８】
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【０１５５】
心筋梗塞を有したことがある患者は、長期にわたり虚血イベントのリスクが高いままである。ＰＥＧＡＳＵＳ臨床試験の結果は、このような患者における、低用量アスピリンへのＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬チカグレロルの添加が、心血管系死亡、心筋梗塞または脳卒中のリスクを有意に低下させることを示した。チカグレロルの恩恵は、主要臨床サブグループ間で、そして領域毎に一貫しており、個々の致死性および非致死性主要エンドポイントの構成要素間で一貫性があり、経時的に継続した。
【０１５６】
ＰＥＧＡＳＵＳ臨床試験の結果を使用して、チカグレロル６０ｍｇの１日２回、チカグレロル９０ｍｇの１日２回、およびプラセボ処置群の曝露応答モデルが開発された。プラセボデータのために開発されたＲＦモデルを使用して、心血管死、心筋梗塞、および脳卒中の複合エンドポイント、およびＴＩＭＩ主要出血の安全性エンドポイントに関連するリスク因子（ＲＦ）の影響が評価された。次にＲＦモデルを全ての処理群に使用して、チカグレロル６０ｍｇの１日２回またはチカグレロル９０ｍｇの１日２回で処置された患者における、各リスク因子に関連するハザードが評価された。解析に含まれたリスク因子は、年齢、血清クレアチニン、体型指数、糖尿病、高血圧、末梢動脈疾患、２回以上の以前のＭＩの病歴、認定ＳＴＥＭＩイベント、不安定狭心症の病歴、アスピリン用量、人種、性別、喫煙状態、民族性、治験中の冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）、治験中のＰＣＩ、以前の入院を要する特発性出血、および左心室疾患であった。
【０１５７】
さらに、チカグレロルの血漿曝露と、心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中の複合エンドポイントと、ＴＩＭＩ大出血の安全性エンドポイントとの間の可能な用量曝露応答相関、ならびに用量曝露応答相関に対する可能な共変量効果が、曝露応答モデル化を使用して調べられた。図１３は、処置群によって階層化された、最終投与曝露応答モデルを使用
した、３年以内における、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの予測された確率、およびＴＩＭＩ大出血イベントの予測された確率を示す。プラセボ、チカグレロル６０ｍｇの１日２回、チカグレロル９０ｍｇの１日２回処置群イベントの平均予測確率は、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントについて８．４７％、６．８２％、および６．７４％、ＴＩＭＩ大出血イベントについて１．０２％、２．４６％、および２．６５％であった。図１４は、最終曝露応答分析データセットを使用して、曝露と対比して、心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中イベントあり／イベントなしの複合エンドポイントを描写し、図１５は、最終曝露応答分析データセットを使用して、曝露と対比して、ＴＩＭＩ大出血イベントあり／イベントを描写する。
【０１５８】
ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４臨床試験で生成された処置データ上の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントはまた、パラメトリック時間対イベントモデルによっても説明された。図１６は、用量によって階層化された、心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中イベント時間の分布を示す。ベースラインハザードは経時的にわずかに低下し、ワイブル分布によって説明される。ＲＦと薬物暴露の影響について記述する際には、比例ハザードモデルが仮定された。
【０１５９】
ＰＥＧＡＳＵＳ研究データから開発された曝露応答モデルは、サブグループ全体にわたりチカグレロルの同様の一貫した恩恵を示し、プラセボ処置群において、心血管死、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのリスクを増大させる、以下の８つの危険因子が同定されている：年齢（６５才より上で年間１．０３のハザード比（ＨＲ））；血清クレアチニン（８７μｍｏｌ／Ｌ超でμｍｏｌ／Ｌあたり１．０１のＨＲ）；不安定狭心症の病歴（１．４１のＨＲ）；糖尿病（１．５８のＨＲ）；末梢動脈疾患（１．５１のＨＲ）；２回以上の以前のＭＩ（２．０４のＨＲ）；ヒスパニック／ラテン系民族（１．３３のＨＲ）；および現在の喫煙者（１．４３のＨＲ）。リスク因子を考慮した後で、チカグレロル曝露に多かれ少なかれ感受性であることが統計的に同定されたサブグループは、日本民族を除いてなかった。
【０１６０】
曝露応答モデルの結果に基づいて、日本人患者におけるイベントは、全人口と比較してより低かった（例えば、６０ｍｇ群（６０６ｎＭ）の中央値曝露がある日本人患者で、プラセボと比較して０．２９のＨＲ、６０ｍｇ群（６０６ｎＭ）中央値曝露がある日本人患者で、プラセボと比較して０．８３のＨＲ）。日本人患者で観察されたより低いイベントのリスクは、根本的なリスクがより低いこと、日本人患者がチカグレロル曝露に対してより感受性であること、または双方の組み合わせに起因してもよい。しかし、日本人集団のデータは、限られていた（９０１例中２０例）。
【０１６１】
推定された曝露応答相関は平坦であり、最大応答に近いことが示唆された。定常状態（ｃｓｓ，ａｖ）曝露時のチカグレロル平均濃度は、試験された曝露範囲にわたり、６０および９０ｍｇ用量のプールされた一般的なチカグレロル治療効果と比較して、わずかにより強力なイベント予測因子であった。
【０１６２】
ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４臨床試験における処置データのＴＩＭＩ大出血は、パラメトリック時間対イベントモデルによってさらに説明された。図１７は、用量によって階層化された、ＴＩＭＩ大出血イベント時間の分布を示す。ベースラインハザードは、指数関数分布によって説明される時間にわたり一定であった。リスク因子と薬物暴露の影響について記述する際には、比例ハザードモデルが仮定された。ＴＩＭＩ大出血では、２つのリスク因子のみが同定された：年齢（６５才より上で年間１．０４のＨＲの年齢上昇に伴うリスク増大）、および冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）（５７５のＨＲの処置後最大７日間の一時的影響）。
【０１６３】
ＰＥＧＡＳＵＳ試験において、チカグレロル６０ｍｇの１日２回およびチカグレロル９０ｍｇの１日２回で処置された患者は、プラセボ患者と比較して、その他の市販のＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬の安全性プロファイルに一致する、より高いＴＩＭＩ大出血発生率を呈した。イベントのリスクは、対数線形曝露応答相関によって、薬物曝露露（チカグレロルｃｓｓ，ａｖ）の増大と共に増大すると説明された。３６ヶ月後のプラセボと対比した推定相対リスク増大は、チカグレロル６０および９０ｍｇの１日２回で、それぞれ１４２％および１６０％であり、チカグレロル曝露によるＴＩＭＩ大出血のリスク増大は、サブグループ全体にわたり同様で一貫していた。図１８は、用量によって階層化された、時間と対比した、ＴＩＭＩ大出血イベントのない患者のカプラン・マイヤー推定値を示す。リスク因子を考慮した後で、チカグレロル暴露に多かれ少なかれ感受性であると統計的に同定されたサブグループはなかった。
【０１６４】
年齢は、最終ＣＶ死／心筋梗塞／脳卒中モデルならびに最終ＴＩＭＩ大出血モデルの両方で同定された、唯一のリスク因子であった。しかし、ＣＶ死亡、心筋梗塞、または脳卒中の平均リスクは、全ての比較される年齢群について、プラセボ処置群と比較して、チカグレロル６０ｍｇの１日２回およびチカグレロル９０ｍｇの１日２回処置群の患者で低下した（表１８）。プラセボと比較した、チカグレロル６０ｍｇの１日２回による３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスク低下は、７５才を超える患者で６５才未満の患者よりも高かった（２．１５％対１．３８％）。しかし、プラセボと比較した、チカグレロル（６０ｍｇ）による３年目のＴＩＭＩ大出血の絶対リスク増大もまた、７５才を超える患者で６５才未満の患者よりも高かった（２．３８％対１．０５％）。
【０１６５】
【表１９】
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【０１６６】
チカグレロル６０ｍｇの１日２回を投与された患者は、純臨床便益（無作為化から、心臓血管死、心筋梗塞、脳卒中、またはＴＩＭＩ主要出血の複合からの任意のイベントの最初の発生までの時間）を経験し、ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４試験において、プラセボ処置群と比較して相対リスク低下は５％であった（表１９）。さらに、不可逆的害のリスク低下（無作為化から、心血管系死亡、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、頭蓋内出血（ＩＣＨ）、または致死性出血の複合の任意のイベントの最初の発生までの時間）が、プラセボ処置群と比較して、チカグレロル６０ｍｇの１日２回を投与された患者、およびチカグレロル９０ｍｇの１日２回を投与された患者で実証された。ＰＥＧＡＳＵＳ試験において、プラセボ処置群と比較して、チカグレロル９０ｍｇの１日２回およびチカグレロル６０ｍｇの１日２回について、１２％および１４％の不可逆的害の相対リスク低下が実証された。図１９および２０は、ＰＥＧＡＳＵＳ試験において、それぞれチカグレロル６０ｍｇの１日２回およびチカグレロル９０ｍｇの１日２回治療群中で３年間処置された、１０００
人の患者あたりのイベントを描写する。
【０１６７】
【表２０】
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【０１６８】
不可逆的害分析は、最も重篤な帰結があるイベントに焦点を合わせ、「その他のＴＩＭＩ大出血イベント」は除外した。本明細書の用法では、「その他のＴＩＭＩ大出血イベント」は、頭蓋内出血または致死性出血以外のＴＩＭＩ大出血イベントを指す。「その他のＴＩＭＩ大出血イベント」は、病的状態および医療の必要性を引き起こすために、臨床的に重要である一方で、イベントは、なおも臨床的に管理しやすく、不可逆的害は引き起こさない。「その他のＴＩＭＩ大出血イベント」を恩恵リスク評価から除外することは、その他の薬物に対して、米国食品医薬品局によって以前使用されたアプローチに一致する。治療の意図データに基づいて（すなわち、治験薬中断にかかわりなく）、１０，０００人の患者が、プラセボと対比して、チカグレロルによる処置が開始されたならば、チカグレロル９０ｍｇの１日２回およびチカグレロル６０ｍｇの１日２回で、それぞれ４１および３１の年間ＴＩＭＩ大出血イベントが予防される。
【０１６９】
ＣＶ死亡、ＭＩ、または脳卒中の主要複合エンドポイント；およびＣＶ死亡、ＭＩ、および脳卒中の個々のエンドポイントについて、絶対リスク低下が、プラセボと比較して、チカグレロル９０ｍｇの１日２回およびチカグレロル６０ｍｇの１日２回で観察された（表２０）。したがって、恩恵が、不可逆的害のイベントのリスクに対して検討される場合、プラセボと比較して、チカグレロル９０ｍｇの１日２回およびチカグレロル６０ｍｇの１日２回の双方について、好ましい便益リスクバランスが実証される。
【０１７０】
【表２１】
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【０１７１】
冠動脈疾がある患者に必要な二重抗血小板療法の持続時間については、多大な不確実性があった。特発性心筋梗塞の病歴がある患者については、その他の研究からの観察が、より長期間のより強力な抗血小板療法の利点を示唆した。例えば、急性冠動脈症候群を呈する患者における、３つの主要なＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬（クロピドグレル、プラスグレル、およびチカグレロル）の試験からのランドマーク解析では、急性冠動脈症候群の直後の期間を超えて数ヶ月間、Ｐ２Ｙ１２受容体遮断による臨床便益の継続的増大があるようであった。
【０１７２】
同様に、プロテアーゼ活性化血小板受容体拮抗薬試験からの以前の心筋梗塞がある患者サブグループでは、治療の初年度を超えた臨床便益の継続的増大があるようであった。しかし、注目すべきことに、動脈硬化性疾患またはリスク因子がある幅広い患者集団における、アスピリン背景上のクロピドグレルによる長期予防の専用試験は、統計学的に有意な恩恵を示さなかった。以前の心筋梗塞がある患者のサブセットを特に調べる引き続く分析は、虚血性リスクの低下を確かに示唆したが、これは事後的であり、現行の診療ガイドラインは、心筋梗塞の１年後にＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬を中断することを推奨し続けている。
【０１７３】
一連の無作為化試験が、経皮的冠動脈介入（ＰＣＩ）（ＡＣＳ後を含めた）に続く、長期の二重抗血小板療法の恩恵を示していないことも、長期の二重抗血小板療法の有効性に関する不確定性にさらに寄与する。しかし、これらの研究は比較的小規模であり、比較的低リスクの患者が登録されていた。
【０１７４】
ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４中の患者は、最終Ｐ２Ｙ１２阻害剤からの時間（日数：≦３０日間、３１〜３６０、＞３６０）によって、さらに分類された。プラセボ処置群では、Ｐ２Ｙ１２阻害剤療法をより最近中断した患者は、＞１年前に中断した患者と比較して、より高いリスク因子を有したが、多変量調整後も、依然としてより高いＭＡＣＥのリスクを有した［≦３０日間、ハザード比（ＨＲ）  ａｄｊ１．４７、９５％信頼区間（ＣＩ）１．１２〜１．９３、Ｐ＝０．００５；３０日間〜１年間、ＨＲａｄｊ１．２８、９５％ＣＩ  ０．９８〜１．６７、Ｐ＝０．０７３）（Ｐ傾向＝０．００９７）（図２１）。チカグレロルの恩恵は最終投与からの時間に左右され、プラセボと対比したチカグレロル（プールされた用量）のＨＲ（９５％ＣＩ）は、カテゴリー毎にそれぞれ、０．７３（０．６１〜０．８７）、０．８６（０．７１〜１．０４）、および１．０１（０．８０〜１．２７）であった（相互作用のＰ傾向＜０．００１）（図２２）。図２３は、無作為化から３０日以内、３０日〜１年間、および１年間を超えた後、Ｐ２Ｙ１２阻害剤療法を中止した患者において、プラセボと比較して、チカグレロル９０ｍｇの１日２回１日２回（ｂｉｄ  ｔｗｉｃｅ  ｄａｉｌｙ）、チカグレロル６０ｍｇの１日２回１日２回（ｂｉｄ  ｔｗｉｃｅ  ｄａｉｌｙ）による、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中のカプラン・マイヤー曲線を示す。≦３０日で中断した患者における恩恵は、ＭＩからの時間にかかわりなく同様であった（＜２年間、ＨＲ  ０．７３、９５％ＣＩ  ０．６０〜０．８９対≧２年間、ＨＲ  ０．７１、９５％ＣＩ  ０．５０〜１．００）（図２４）。
【０１７５】
【表２２】
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【０１７６】
二重抗血小板療法の中止後３０日以内にチカグレロル（６０ｍｇおよび９０ｍｇのプール）で治療を開始または再開した、ＰＥＧＡＳＵＳ研究に登録された患者は、引き続くアテローム血栓性イベントの発生リスクが２７％低下した（２．２％の絶対低下）。二重抗血小板療法の中止後３１日から１年の間にチカグレロル（６０ｍｇおよび９０ｍｇのプール）による処置を開始または再開した、ＰＥＧＡＳＵＳ研究に登録された患者は、引き続くアテローム血栓性イベントの発生リスクが１４％低下した（１．１％の絶対低下）。以前の二重抗血小板療法イベントの中止後１年を超えた後、チカグレロルによる処置開を開始または再開した患者は、引き続くアテローム血栓性イベントの発生リスク低下を経験しなかった。したがって、以前の心筋梗塞がある安定した患者における、心血管死、心筋梗塞、または脳卒中のリスク低下は、より最近Ｐ２Ｙ１２療法を中断した患者で最大であり、６０ｍｇチカグレロル１日２回処置群の患者で、０．７５、０．８２、および１．０６のハザード比であった。
【０１７７】
二重抗血小板療法の中止に続く３０日以内に、チカグレロル（６０ｍｇおよび９０ｍｇのプール）による処置を開始または再開した患者のサブグループでは、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中のリスク低下は、患者の認定心筋梗塞が無作為化の２年未満前（ＨＲ  ０．７３、９５％ＣＩ  ０．６０〜０．８９）または２年以上前（ＨＲ  ０．７１、９５％ＣＩ  ０．５０〜１．００）であったかどうかにかかわりなく、同様であった。チカグレロル（プールされた用量）の恩恵は、プールされた双方の用量について、０．５４のＨＲ（９５％ＣＩ  ０．３４〜０．８６）がある無作為化後最初の９０日間、そして９０日間以降（ＨＲ  ０．７６、９５％ＣＩ  ０．６３〜０．９２）の双方で顕著であった（図２５）。個々の主要エンドポイントの構成要素について同様の効果量が見られ、プラセボと対比した、プールされたチカグレロル用量のＨＲは、心血管系死亡で０．７８（９５％ＣＩ  ０．５７〜１．０７）、心筋梗塞で０．７２（９５％ＣＩ  ０．５８〜０．９０）、脳卒中で０．６４（９５％ＣＩ  ０．４３〜０．９５）であった。
【０１７８】
ＰＥＧＡＳＵＳ試験におけるＰ２Ｙ１２阻害剤の最終投与からのタイミングによる患者のベースライン特性は、ほとんどの特徴について群間で同様であった（表２２）。しかし、過去３０日以内にＰ２Ｙ１２阻害剤を中断した患者は、直近の心筋梗塞に時間的により近い（中央値１６対１９対２９ヶ月、Ｐ＜０．００１）。彼らはまた、より頻繁に糖尿病、多血管冠動脈疾患（ＣＡＤ）、および以前のＰＣＩも有し、北米で無作為化されている可能性が高かった。
【０１７９】
注目すべきことに、過去３０日以内にＰ２Ｙ１２阻害剤を中断したプラセボ処置群の患者は、無作為化の３０日〜１年前に中断した患者（８．７０％）、および無作為化の１年を超えて前に中断した患者（６．９１％、Ｐ傾向０．００９７）と比較すると、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中（３年目に９．９１％）のより高いリスクがあった。他方では、プラセボに無作為化された患者におけるＴＩＭＩ大出血は、Ｐ２Ｙ１２阻害剤中止からの時間ビン全体にわたり同様であり、３年間率は、３０日未満、３０日〜１年、および１年間を超えるものでは、それぞれ０．７、１．２、および０．９％であった。ベースラインの差について補正した後、ＴＩＭＩ大出血のハザード比は、どちら、無作為化の０．１年前に中断した患者と比較して、３０日未満に中断した患者で０．５１（９５％ＣＩ  ０．２０〜１．３３、Ｐ＝０．１７）、３０日〜１年前に中断した患者で０．６９（０．２９〜１．６６、Ｐ＝０．４１）であった（群全体にわたるｐ傾向０．１８）。
【０１８０】
【表２３】
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【０１８１】
以前のＭＩおよび少なくとも１つの追加的なリスク因子がある患者における長期二次予防に対するチカグレロルの恩恵は、ＭＩから２年を超えて安定を示して１年を超えてＰ２Ｙ１２阻害剤療法を止めた患者と比較すると、Ｐ２Ｙ１２阻害を継続しまたは短期間の中
断後に再開した患者において、より顕著なようであった。チカグレロルによる出血イベントの増大は、この時間間隔にかかわりなく同様であった。高リスク患者における長期のＰ２Ｙ１２阻害剤療法のストラテジーを検討している臨床医にとって、これらのデータは、長期間にわたり安定したままである患者において、このような療法を再開するのでなく、ＭＩ後中断なしにこのような療法を継続することのより大きな恩恵を示唆する。表２３は、Ｐ２Ｙ１２中止から無作為化までの時間に対する、３６ヶ月目の結果を示す。
【０１８２】
【表２４】
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【０１８３】
【表２５】
2020037564.tif 000027
【０１８４】
【表２６】
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【０１８５】
【表２７】
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【０１８６】
ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４の結果は、今や、以前の特発性心筋梗塞がある患者において、チカグレロルによる長期のより強力な血小板阻害が虚血イベントを低下させるという仮説を裏付ける、前向きに定義された証拠ベースを提供する。
【０１８７】
関連しているが異なる質問に対処して、近年報告されたＤＡＰＴ試験は、アスピリン背景上のＰ２Ｙ１２受容体遮断薬を用いた二重抗血小板療法の継続による、冠動脈ステント術後１２ヶ月を超える非致死性虚血イベントの低下を実証した。注目すべきことに、ＤＡ
ＰＴ中の患者は、先行する１２ヶ月間に出血合併症がないものに限定され、この期間の終了直後に、処置の継続または中止に無作為化された。したがって、治験は、Ｐ２Ｙ１２受容体遮断に最近耐えた患者のサブセットを選択し、それは出血の合併症を最小化する傾向があった。さらに、有害心臓血管イベントの増大が、Ｐ２Ｙ１２受容体遮断の中断すぐ後に観察された。（Ｍａｕｒｉ  Ｌ，Ｋｅｒｅｉａｋｅｓ  ＤＪ，Ｙｅｈ  ＲＷ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｗｅｌｖｅ  ｏｒ  ３０  ｍｏｎｔｈｓ  ｏｆ  ｄｕａｌ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｆｔｅｒ  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１４；３７１：２１５５−６６）を参照されたい）。この観察は、患者が、彼らの指標イベントおよび二重抗血小板療法から除外される、ＰＥＧＡＳＵＳ試験で観察された臨床便益が、心筋梗塞後１年間の過程を成功裏に終了した患者における中断なしに、チカグレロルの継続中に達成されるであろう恩恵を過小評価してもよいことを示唆する。
【０１８８】
チカグレロルは、その他の抗血小板剤と同様に、重大な、時には致死性の出血を引き起こし得る。チカグレロルは、双方の用量で、ＴＩＭＩ大出血、輸血につながる出血、および治験薬中断をもたらす出血をはじめとする、出血を増加させた。しかし、頭蓋内出血および致命的出血の最も重篤な出血イベントの率は、３年間の経過観察にわたり低く、チカグレロルおよびプラセボ処置群の間で同様であった。チカグレロルによる出血は、評価された主要サブグループのいずれにおいても差はなかった。しかし、治験プロトコルは、最近の出血、以前の脳卒中、または経口抗凝固剤療法に対する必要性のある患者を除外しており、したがって観察された長期チカグレロルの安全性は、出血のリスクがより高いその他の集団に一般化されるべきではないことに留意することが重要である。双方の用量のチカグレロルはまた、呼吸困難も引き起こし、それは治療開始後早期に発生して、プラセボと比較してより高い治療中断率に寄与した。この試験においてチカグレロルで見られた呼吸困難が理由の薬物中断率は、ＰＬＡＴＯで見られたものよりも高かった。しかし、この試験には、急性疾患に一過性呼吸困難がしばしば関連する、急性冠動脈症候群のある患者が登録されており、呼吸困難の発生が驚くべきことであってもよく、したがって中断をもたらす可能性が高い、安定している患者とは対照的である。
【０１８９】
呼吸困難は、心筋梗塞後に１年間を超えて処置を継続することを決定した、既にチカグレロルに耐容性を示す患者では、顕在化しない可能性が高い。さらに、ＰＥＧＡＳＵＳにおける薬物中断率は、その他の長期二次予防研究で観察されたものと同様であり、チカグレロルおよびプラセボ処置群間の中断率の差のほとんどは、無作為化後すぐに蓄積した。その結果、臨床診療では、患者が心筋梗塞後１２ヶ月間にわたりチカグレロルに耐容性を示せば、１２ヶ月間を超えたチカグレロルの継続が呼吸困難の新規発症を始動し、または出血イベントのリスクをさらに増大させることは予期されない。
【０１９０】
試験された２つの用量のチカグレロルは、治療の意図分析において同様の有効性の規模を達成した。しかし、出血および呼吸困難の率は、チカグレロル９０ｍｇの１日２回と比較して、チカグレロル６０ｍｇの１日２回で数値的により低く、６０ｍｇ用量について、より低い治療中断率およびより良い耐容性が得られた。したがって、一般に、６０ｍｇ用量は、より魅力的な便益リスクと耐容性プロファイルを提供してもよい。安定した虚血性心疾患がある患者に推奨される低用量アスピリンの背景について、双方の用量が試験されたことにもまた、留意すべきである。
【０１９１】
低用量アスピリンへのチカグレロル９０ｍｇの１日２回または６０ｍｇの１日２回の追加は、１〜３年前の心筋梗塞がある患者において、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中のリスクを低下させた。チカグレロルは、ＴＩＭＩ大出血を増加させたが、頭蓋内出血は有意には増加させなかった。チカグレロルは、少なくとも致死性出血を減少させる傾向を示した。急性冠動脈症候群の状況における確立されたチカグレロルの恩恵と相まって、
便益リスクプロファイルを考慮に入れて、これらのデータは、心血管イベントのリスクが高く、出血の主要リスク因子のない、心筋梗塞がある患者において、１年を超えてチカグレロルを継続する検討を支持する。総合すると、ＰＬＡＴＯおよびＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４臨床試験は、急性および慢性の二次予防において、冠動脈疾患がある患者にチカグレロルがもたらし得る恩恵の一貫した証拠を提供する。
【０１９２】
実施例２：チカグレロル６０ｍｇの１日２回はｈ以前の心筋梗塞（ＭＩ）がある患者において効果的血小板阻害を提供する−ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４血小板機能サブ研究
ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４試験は、以前のＭＩがある患者における虚血性イベントの長期予防について、９０ｍｇの経口１日２回（ｂｉｄ）および６０ｍｇの１日２回の２つの用量のチカグレロルを試験した。実施例１で示されたようにプラセボと比較して、どちらの用量も、１２〜３６ヶ月前に心筋梗塞を有した患者において、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中のリスクを低下させた。６０ｍｇの１日２回の用量の薬物動態学（ＰＫ）および薬物動力学は、以前に研究されていなかった。このサブ研究は、チカグレロル６０ｍｇの１日２回対９０ｍｇの１日２回による、ＰＫおよび血小板阻害特徴付けることを目指した。治験薬を＞４週間投与された１８０人の患者は、午前中に、維持投与の前および投与の２時間後に血液採取された。全ての患者に、アスピリンが投与された。チカグレロルおよび活性代謝産物（ＡＲ−Ｃ１２４９１０ＸＸ）の血漿レベルが判定された。周知のＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２アッセイおよび光透過率凝集測定法（ＬＴＡ；ＡＤＰ  ２０ｕＭ）が実施された。群はクラスカル・ワリス検定を使用して比較され、Ｐ＜０．０１に有意性を帰して複数群比較を可能にした。無作為化時点の人口統計的特性は、群の間で概して良好にマッチした（表２３）。
【０１９３】
【表２８】
2020037564.tif 000030
【０１９４】
チカグレロルは用量比例薬物動態を実証し、それは患者と健常ボランティアにおいて同様であった。結果は、６０ｍｇで９０ｍｇとの対比でおよそ１／３低い血漿チカグレロルレベルを示した（投与後：４４８対７１７ｎｇ／ｍＬ；Ｐ＜０．００１）。どちらの用量も、投与の前および後に高レベルの血小板阻害を達成し、６０ｍｇでわずかにより多くのばらつきがあった（表２４）。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）（ＰＲＵ＞２０８）によって評価される高い血小板反応性は、６０ｍｇでは投与前には稀であり（３．５％）、投与後には不在であった。ＬＴＡによる測定で投与前および後の血小板反応性は、６０ｍｇよりも９０ｍｇで数値的により低かったが、有意ではなかった。さらに、チカグレロルは、アスピリン応答の測定に有意に影響を及ぼさず、プラセボ群と双方のチカグレロル群との間で、ＶｅｒｉｆｙＮｏｗアスピリンアッセイ結果に差はなく、血清トロンボキサンＢ２レベルに差はなかった。
【０１９５】
チカグレロル６０ｍｇの１日２回は、９０ｍｇの１日２回と比較して同様の一貫性のある効果で、ほぼ全ての患者において高レベルのピークおよびトラフ血小板阻害を達成した。これらの結果は、ＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４研究におけるより低用量のチカグレロルの有効性を説明するのを助ける。
【０１９６】
【表２９】
2020037564.tif 000031
【０１９７】
その他の実施形態
参照により援用される特許または文献のいずれかの部分における用語の意味が、本開示で使用される用語の意味と競合する場合、本開示の用語の意味が優先する。一態様では、本開示は、６０ｍｇのチカグレロルを含んでなる医薬組成物を患者に１日２回投与するステップを含んでなる、その必要性が認められている患者において、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の率を低下させる方法を提供し、患者には、７５〜１５０ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量もまた投与され；さらに７５〜１５０ｍｇアスピリンの毎日の維持
用量のみが患者に投与される投与計画と比較して、患者における心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の率が低下される。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、アスピリンの毎日の維持用量は、７５ｍｇ〜１００ｍｇである。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、アスピリンの毎日の維持用量は、７５ｍｇ〜８１ｍｇである。
【０２００】
いくつかの実施形態では、アスピリンの毎日の維持用量は１００ｍｇである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、患者は、心筋梗塞の病歴を有する。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、患者は、ＳＴ分節上昇心筋梗塞の結果としての心筋梗塞の病歴を有する。
【０２０３】
いくつかの実施形態では患者は、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物の１日２回の投与の少なくとも１２ヶ月前に、心筋梗塞の病歴を有する。
【０２０４】
いくつかの実施形態では患者は、６０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物の１日２回の投与の１２〜３６ヶ月前に、心筋梗塞の病歴を有する。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、患者は、冠状動脈ステントを有する。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、患者には、脂質低下療法もまた投与される。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、患者には、スタチン、ベータ遮断薬、ＡＣＥＩ、またはＡＲＢから選択される少なくとも１つの薬剤もまた投与される。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、患者は、表２に列挙されるＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４研究のための組み入れ規準を満たす。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも５０才である。いくつかのさらなる実施形態では、患者は、少なくとも６５才である。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、患者は、薬物療法を要する糖尿病を有する。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、患者は、多血管ＣＡＤの血管造影の証拠の病歴を有する。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、患者は、慢性非末期腎臓機能不全を有する。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、患者は、２つ以上のアテローム血栓症リスク因子を有する。いくつかのさらなる実施形態では、患者は、３つ以上のアテローム血栓症リスク因子を有する。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、患者は白人である。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、患者は日本人である。いくつかのさらなる実施形態では、患
者は日本人であり、方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．２９未満のハザード比をもたらす。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、患者は、高血圧を有する。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、患者は、高コレステロール血症を有する。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、患者は現在の喫煙者である。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、患者は、２回以上の先行する心筋梗塞の病歴を有する。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、患者は、末梢動脈疾患を有する。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、患者は、経皮的冠動脈介入（ＰＣＩ）の病歴を有する。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、患者は、６０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、患者は、表２に列挙されるＰＥＧＡＳＵＳ−ＴＩＭＩ  ５４研究の除外基準のいずれをも満たさない。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、患者は、ジピリダモールまたはシロスタゾールを服用していない。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、患者は、ＣＹＰ３Ａの強力な誘導物質、阻害剤、または基質を服用していない。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、患者は、慢性抗凝血を有しない。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、患者は、既知の出血異常体質または凝固障害を有しない。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、患者は、以下の理由による出血のリスクが増大していない。・あらゆる時点における頭蓋内出血の病歴、
・あらゆる時点における中枢神経系腫瘍または頭蓋内血管異常（例えば、動脈瘤、動静脈奇形）、
・５年以内の頭蓋内または脊髄手術、または
・過去６ヶ月以内の消化管（ＧＩ）出血、または３０日以内の大手術
【０２２９】
いくつかの実施形態では、患者は、虚血性脳卒中の病歴を有しない。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、患者は、徐脈イベントのリスクがあると見なされない。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、患者は、徐脈イベントのリスクがあると考えられるが、長期ペースメーカーで治療される。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、患者は、過去５年間に冠動脈バイパス移植術を受けていない。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、患者は、既知の重度の肝疾患を有しない。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１年間の余命を有する。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、患者は、急性冠動脈症候群の結果としての心筋梗塞の病歴を有する。いくつかのさらなる実施形態では、投与に先だって、急性冠動脈症候群後の１２ヶ月間の一部で、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物が、患者に１日２回投与された。いくつかのさらなる実施形態では、投与に先だって、急性冠動脈症候群後の１２ヶ月間にわたり、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物が、患者に１日２回投与された。なおもいくつかのさらなる実施形態では、投与に先だって、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物の１日２回の投与に先だって、１８０ｍｇのチカグレロル初回負荷量を含んでなる医薬組成物が患者に投与された。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、患者は、以前、ＡＤＰ受容体遮断薬で治療された。いくつかのさらなる実施形態では、患者は、以前に、クロピドグレル、プラスグレル、チクロジピン、またはチカグレロルから選択されるＡＤＰ受容体遮断薬で治療された（ｐｒｅｖｉｏｕｓ  ｔｒｅａｔｅｄ）。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、患者のＡＤＰ受容体遮断薬の最終投与は、投与の７日前未満に起こった。いくつかの実施形態では、患者のＡＤＰ受容体遮断薬の最終投与は、投与の８〜９０日前に起こった。いくつかの実施形態では、患者のＡＤＰ受容体遮断薬の最終投与は、投与の３０日以内前に起こった。いくつかの実施形態では、患者のＡＤＰ受容体遮断薬の最終投与は、投与の３〜１２ヶ月前に起こった。いくつかの実施形態では、患者のＡＤＰ受容体遮断薬の最終投与は、投与の１２ヶ月よりも前に起こった。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、患者サブグループの主要有効性エンドポイントは、図４〜７に示される主要有効性サブグループ解析に一致する。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、患者サブグループのＴＩＭＩ大出血は、図９〜１１に示されるＴＩＭＩ大出血サブグループ解析に一致する。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、安全性および耐容性エンドポイントは、表１４に示されるデータに一致する。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、出血イベントは、表１５に示されるデータに一致する。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、有害事象は、表１６および１７で開示されるものに一致する率で起こる。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、６５才未満の患者に対する３年目の平均リスクは、表１８に示されるデータに一致する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、６５〜７５才の患者に対する３年目の平均リスクは、表１８に示されるデータに一致する。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、７５才を超えるの患者に対する３年目の平均リスクは、表１８に示されるデータに一致する。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、時間と対比した、ＴＩＭＩ大出血イベントのない患者のカプラン・マイヤー率は、図１８に示される曲線に一致する。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｙ１２阻害剤中止から無作為化までの時間に対する、３年目の安全性および有効性結果は、表２２に示されるデータに一致する。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、方法は、表２４に示されるデータに一致する血小板反応性をもたらす。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、方法は、以下の有効性エンドポイントの少なくとも１つを満たす：
１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率を数値的に低下させる；
２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクを数値的に低下させる；
３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、１未満の相対リスクをもたらす；
４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を数値的に低下させる；
５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率に、統計学的に有意な低下をもたらす；
６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、統計学的に有意に１未満の相対リスクをもたらす；
７．方法が、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ７．８％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
８．方法が、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、７．８％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
９．方法が、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、７．７７％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
１０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、１未満のハザード比をもたらす；
１１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、統計学的に有意に１未満のハザード比をもたらす；
１２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの複合エンドポイントがある患者の百分率に、数値的な低下をもたらす；
１３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、およそ０．８４のハザード比をもたらす；
１４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．８４のハザード比をもたらす；
１５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合
エンドポイントまでの時間に、０．７４〜０．９５のハザード比をもたらす；
１６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間の０．７４〜の０．９５のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；
１７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクをおよそ１．２７％低下させる；
１８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクを１．２７％低下させる；
１９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１〜３６０日間の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ１７％の相対リスク低下をもたらす；
２０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１〜３６０日間の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、１７％の相対リスク低下をもたらす；
２１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率をおよそ１．２％低下させる；
２２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を１．２％低下させる；
２３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントイベントがある患者の百分率をおよそ１．３％低下させる；
２４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントイベントがある患者の百分率を１．３％低下させる；
２５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の少なくとも１つの絶対リスクを数値的に低下させる；
２６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の少なくとも１つに対して１未満の相対リスクをもたらす；
２７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の少なくとも１つのカプラン・マイヤー率を数値的に低下させる；
２８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、最初の心血管系死亡イベントまでの時間に、１未満の相対リスクをもたらす；
２９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、最初の心血管系死亡イベントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
３０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡イベントがある患者の百分率に、数値的な低下をもたらす；
３１．方法が、３年目の心血管系死亡に、およそ２．９％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
３２．方法が、３年目の心血管系死亡に、２．９％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
３３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡のカプラン・マイヤー率をおよそ０．５％低下させる；
３４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡のカプラン・マイヤー率を０．５％低下させる；
３５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の心血管系死亡イベントまでの時間に、およそ０．８３のハザード比をもたらす；
３６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の心血管系死亡イベントまでの時間に、０．８３のハザード比をもたらす；
３７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の心血管系死亡イベントまでの時間に、０．６８〜１．０１のハザード比をもたらす；
３８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の心血管系死亡イベントまでの時間の０．６８〜１．０１のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；
３９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、最初の心筋梗塞イベントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
４０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、最初の心筋梗塞イベントまでの時間に、１未満の相対リスクをもたらす；
４１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心筋梗塞イベントがある患者の百分率に、数値的な低下をもたらす；
４２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心筋梗塞イベントがある患者の百分率に低下をもたらす；
４３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の心筋梗塞イベントまでの時間に、およそ０．８４のハザード比をもたらす；
４４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の心筋梗塞イベントまでの時間に、０．８４のハザード比をもたらす；
４５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の心筋梗塞イベントまでの時間に、０．７２〜０．９８のハザード比をもたらす；
４６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の心筋梗塞イベントまでの時間の０．７２〜０．９８のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；
４７．方法が、３年目の心筋梗塞に、およそ４．５％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
４８．方法が、３年目の心筋梗塞に、４．５％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
４９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心筋梗塞のカプラン・マイヤー率をおよそ０．７％低下させる；
５０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心筋梗塞のカプラン・マイヤー率を０．７％低下させる；
５１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、最初の卒中イベントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
５２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、最初の脳卒中までの時間に、１未満の相対リスクをもたらす；５３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、脳卒中イベントがある患者の百分率に、数値的な低下をもたらす；
５４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の脳卒中イベントまでの時間に、およそ０．７５のハザード比をもたらす；
５５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の脳卒中イベントまでの時間に、０．７５のハザード比をもたらす；
５６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の脳卒中イベントまでの時間に、０．５７〜０．９８ハザード比をもたらす；
５７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の脳卒中イベントまでの時間の０．５７〜０．９８のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；
５８．方法が、３年目の脳卒中に、およそ１．５％のカプラン・マイヤー率をもたらす；５９．方法が、３年目の脳卒中に、１．５％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
６０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の脳卒中のカプラン・マイヤー率をおよそ０．５％低下させる；
６１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の脳卒中のカプラン・マイヤー率を０．５％低下させる；
６２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、最初の虚血性脳卒中イベントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
６３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、最初の虚血性脳卒中イベントまでの時間に、１未満の相対リスクをもたらす；
６４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、虚血性脳卒中イベントがある患者の百分率に、数値的な低下をもたらす；
６５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の虚血性脳卒中イベントまでの時間に、およそ０．７６のハザード比をもたらす；
６６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の虚血性脳卒中イベントまでの時間に、０．７６のハザード比をもたらす；
６７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の虚血性脳卒中イベントまでの時間に、０．５６〜１．０２のハザード比をもたらす；
６８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の虚血性脳卒中イベントまでの時間の０．５６〜１．０２のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；
６９．方法が、３年目の虚血性脳卒中に、およそ１．３％のカプラン・マイヤー率をもた
らす；
７０．方法が、３年目の虚血性脳卒中に、１．３％のカプラン・マイヤー率をもたらす；７１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の虚血性脳卒中のカプラン・マイヤー率をおよそ０．４％低下させる；
７２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の虚血性脳卒中のカプラン・マイヤー率を０．４％低下させる；
７３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、最初の冠動脈心疾患死亡イベントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
７４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、最初の冠動脈心疾患死亡イベントまでの時間に、１未満の相対リスクをもたらす；
７５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、冠動脈心疾患死亡イベントがある患者の百分率に、数値的な低下をもたらす；
７６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の冠動脈心疾患死亡イベントまでの時間に、およそ０．８０のハザード比をもたらす；
７７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の冠動脈心疾患死亡イベントまでの時間に、０．８０のハザード比をもたらす；
７８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の冠動脈心疾患死亡イベントまでの時間に、０．６２〜１．０４のハザード比をもたらす；
７９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の冠動脈心疾患死亡イベントまでの時間の０．６２〜１．０４のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；
８０．方法が、３年目の冠動脈心疾患死亡に、およそ１．７％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
８１．方法が、３年目の冠動脈心疾患死亡に、１．７％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
８２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の虚血性脳卒中のカプラン・マイヤー率をおよそ０．４％低下させる；
８３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の虚血性脳卒中のカプラン・マイヤー率を０．４％低下させる；
８４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率を数値的に低下させる；
８５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクを数値的に低下させる；
８６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、１未満の相対リスクをもたらす；
８７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイ
ントのカプラン・マイヤー率を数値的に低下させる；
８８．方法が、３年目の冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ１７％の相対リスク低下をもたらす；
８９．方法が、３年目の冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、１７％の相対リスク低下をもたらす；
９０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の第１の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
９１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの複合エンドポイントがある患者の百分率に、数値的低下をもたらす；
９２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、およそ０．８３のハザード比をもたらす；
９３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．８３のハザード比をもたらす；
９４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．７３〜０．９４のハザード比をもたらす；
９５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間の０．７３〜の０．９４のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；
９６．方法が、３年目の冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ７．１％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
９７．方法が、３年目の冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、７．１％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
９８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率をおよそ１．２％低下させる；
９９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の冠動脈心疾患死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を１．２％低下させる；
１００．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、冠動脈心疾患死亡または心筋梗塞の複合エンドポイント率を数値的に低下させる；
１０１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、冠動脈心疾患死亡または心筋梗塞の複合エンドポイントの絶対リスクを数値的に低下させる；
１０２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、冠動脈心疾患死亡または心筋梗塞の複合エンドポイントに、１未満の相対リスクをもたらす；
１０３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、冠動脈心疾患死亡または心筋梗塞の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を数値的に低下させる；
１０４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、冠動脈心疾患死亡または心筋梗塞の第１の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
１０５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与
される投与計画と比較して、冠動脈心疾患死亡または心筋梗塞イベントの複合エンドポイントがある患者の百分率に数値的低下をもたらす；
１０６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の冠動脈心疾患死亡または心筋梗塞の最初の複合エンドポイントまでの時間に、およそ０．８４のハザード比をもたらす；
１０７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の冠動脈心疾患死亡または心筋梗塞の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．８４のハザード比をもたらす；
１０８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の冠動脈心疾患死亡または心筋梗塞の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．７３〜０．９６のハザード比をもたらす；
１０９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の冠動脈心疾患死亡または心筋梗塞の最初の複合エンドポイントまでの時間の０．７３〜の０．９６のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；
１１０．方法が、３年目の冠動脈心疾患死亡または心筋梗塞の複合エンドポイントに、およそ５．６％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
１１１．方法が、３年目の冠動脈心疾患死亡または心筋梗塞の複合エンドポイントに、５．６％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
１１２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の冠動脈心疾患死亡または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を１．１％低下させる；
１１３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の冠動脈心疾患死亡または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率をおよそ１．１％低下させる；
１１４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡または心筋梗塞の複合エンドポイント率を数値的に低下させる；
１１５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡または心筋梗塞の複合エンドポイントの絶対リスクを数値的に低下させる；
１１６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡または心筋梗塞の複合エンドポイントに、１未満の相対リスクをもたらす；
１１７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡または心筋梗塞の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を数値的に低下させる；
１１８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡または心筋梗塞の第１の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
１１９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡または心筋梗塞イベントの複合エンドポイントがある患者の百分率に数値的低下をもたらす；
１２０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡または心筋梗塞の最初の複合エンドポイントまでの時間に、およそ０．８５のハザード比をもたらす；
１２１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡または心筋梗塞の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．８５のハザード比をもたらす；
１２２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与
される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡または心筋梗塞の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．７４〜０．９６のハザード比をもたらす；
１２３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡または心筋梗塞の最初の複合エンドポイントまでの時間の０．７４〜の０．９６のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；１２４．方法が、３年目の心血管系死亡または心筋梗塞の複合エンドポイントに、およそ６．８％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
１２５．方法が、３年目の心血管系死亡または心筋梗塞の複合エンドポイントに、６．８％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
１２６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率をおよそ１．０％低下させる；
１２７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を１．０％低下させる；
１２８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、あらゆる原因による死亡率を数値的に低下させる；
１２９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、あらゆる原因による死亡のカプラン・マイヤー率を数値的に低下させる；
１３０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、最初のあらゆる原因による死亡までの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
１３１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、最初のあらゆる原因による死亡までの時間に、１未満の相対リスクをもたらす；
１３２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、あらゆる原因による死亡イベントがある患者の百分率に、数値的な低下をもたらす；
１３３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初のあらゆる原因による死亡までの時間に、およそ０．８９のハザード比をもたらす；
１３４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初のあらゆる原因による死亡までの時間に、０．８９のハザード比をもたらす；
１３５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初のあらゆる原因による死亡までの時間に、０．７６〜１．０４のハザード比をもたらす；
１３６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目のあらゆる原因からの最初の死亡までの時間の０．７６〜１．０４のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；
１３７．方法が、３年目のあらゆる原因による死亡に、およそ４．７％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
１３８．方法が、３年目のあらゆる原因による死亡に、４．７％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
１３９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目のあらゆる原因による死亡のカプラン・マイヤー率をおよそ０．５％低下させる；
方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目のあらゆる原因による死亡のカプラン・マイヤー率を０．５％
低下させる；
１４０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、あらゆる原因からの不安定狭心症のための緊急冠動脈再建術の率を数値的に低下させる；
１４１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、不安定狭心症のための緊急冠動脈再建術のカプラン・マイヤー率を数値的に低下させる；
１４２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、最初の不安定狭心症のための緊急冠動脈再建術ｏｆまでの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
１４３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、不安定狭心症イベントのための緊急冠動脈再建術がある患者の百分率に、数値的な低下をもたらす；
１４４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の不安定狭心症のための緊急冠動脈再建術までの時間に、およそ０．８２のハザード比をもたらす；
１４５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の不安定狭心症のための緊急冠動脈再建術までの時間に、０．８２のハザード比をもたらす；
１４６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の不安定狭心症のための緊急冠動脈再建術までの時間に、０．５８〜１．１４のハザード比をもたらす；
１４７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の不安定狭心症のための緊急冠動脈再建術までの時間の１．１４のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；
１４８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、あらゆる原因からの冠状動脈ステント血栓症の率を数値的に低下させる；
１４９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、冠状動脈ステント血栓症のカプラン・マイヤー率を数値的に低下させる；
１５０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、最初の冠状動脈ステント血栓症までの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
１５１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、冠状動脈ステント血栓症イベントがある患者の百分率に、数値的な低下をもたらす；
１５２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の冠状動脈ステント血栓症までの時間に、およそ０．８２のハザード比をもたらす；
１５３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の冠状動脈ステント血栓症までの時間に、０．８２のハザード比をもたらす；
１５４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の冠状動脈ステント血栓症までの時間に、０．５４〜１．２３のハザード比をもたらす；
１５５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の最初の冠状動脈ステント血栓症までの時間の０．５４〜１．２３のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；
１５６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与
される投与計画と比較して、冠状動脈ステント血栓症に、１未満の相対リスクをもたらす；
１５７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の冠状動脈ステント血栓症に、およそ１８％の相対リスク低下をもたらす；
１５８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の冠状動脈ステント血栓症に、１８％の相対リスク低下をもたらす；
１５９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、図４〜７に示される心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間のハザード比が１を超えるサブグループを除いて、図４〜７に示されるサブグループで、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率を数値的に低下させる；
１６０．方法が、図４〜７に示されるサブグループで、１未満の平均ハザード比を有するように、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中最初の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
１６１．方法が、図４〜７に示されるサブグループで、１未満の平均ハザード比を有するように、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの複合エンドポイントがある患者の百分率に、数値的な低下をもたらす；
１６２．方法が、図４〜７に示されるサブグループで、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、図４〜７に示されるハザード比をもたらす；
１６３．方法が、図４〜７に示されるサブグループで、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、図４〜７に示される、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；
１６４．方法が、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中の複合エンドポイントに、およそ２．１５％の絶対リスク低下をもたらし、患者が７５才を超える；
１６５．方法が、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中の複合エンドポイントに、２．１５％の絶対リスク低下をもたらし、患者が７５才を超える；
１６６．方法が、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中の複合エンドポイントに、およそ１．３８％の絶対リスク低下をもたらし、患者が６５才未満である；
１６７．方法が、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、および脳卒中の複合エンドポイントに、１．３８％の絶対リスク低下をもたらし、患者が６５才未満である；
１６８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、またはＴＩＭＩ大出血の複合エンドポイント率を数値的に低下させる；
１６９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、またはＴＩＭＩ大出血の複合エンドポイントの絶対リスクを数値的に低下させる；
１７０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、またはＴＩＭＩ大出血の複合エンドポイントの相対リスクを数値的に低下させる；
１７１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中またはＴＩＭＩ大出血の最初の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
１７２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中またはＴＩＭＩ大出血イベントの複合エンドポイントがある患者の百分率に、数値的低下をもたらす；
１７３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中またはＴＩＭＩ大出血の最初の複合エンドポイントまでの時間に、およそ０．９５のハザード比をもたらす；
１７４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中またはＴＩＭＩ大出血の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．９５のハザード比をもたらす；
１７５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中またはＴＩＭＩ大出血の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．８５〜１．０６のハザード比をもたらす；
１７６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中またはＴＩＭＩ大出血の最初の複合エンドポイントまでの時間の０．８５〜の１．０６のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；
１７７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、またはＴＩＭＩ大出血の複合エンドポイントに、およそ５％の相対リスク低下をもたらす；
１７８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年間心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中またはＴＩＭＩ大出血の複合エンドポイントに、５％の相対リスク低下をもたらす；
１７９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血または致死性出血の複合エンドポイント率を数値的に低下させる；
１８０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血または致死性出血の複合エンドポイントの絶対リスクを数値的に低下させる；
１８１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血、または致死性出血の複合エンドポイントに、１未満の相対リスクをもたらす；
１８２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血、または致死性出血の最初の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
１８３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血、または致死的出血イベントの複合エンドポイントがある患者の百分率に、数値的低下をもたらす；
１８４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血、または致死的出血の最初の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらす；
１８５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血、または致死的出血の最初の複合エンドポイントまでの時間に、およそ０．８６のハザード比をもたらす；
１８６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血、または致死的出血の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．８６のハザード比をもたらす；
１８７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血、または致死的出血の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．７７〜０．９７のハザード比をもたらす；
１８８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血、または致死的出血の最初の複合エンドポイントまでの時間の０．７７〜の０．９７のハザード比に、９５％信頼区間をもたらす；
１８９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血、または致死的出血の複合エンドポイントに、およそ１４％の相対リスク低下をもたらす；
１９０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血、または致死的出血の複合エンドポイントに、１４％の相対リスク低下をもたらす；
１９１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、年間心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ１．２７％の絶対リスク低下をもたらす；
１９２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、年間心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、１．２７％の絶対リスク低下をもたらす；
１９３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡に、およそ０．５３％の絶対リスク低下をもたらす；
１９４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡に、０．５３％の絶対リスク低下をもたらす；
１９５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心筋梗塞に、およそ０．７２％の絶対リスク低下をもたらす；
１９６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心筋梗塞に、０．７２％の絶対リスク低下をもたらす；
１９７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心筋梗塞に、およそ０．４７％の絶対リスク低下をもたらす；
１９８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の相対的心筋梗塞に、０．４７％の絶対リスク低下をもたらす；
１９９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、およそ７９の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中治療必要数の複合エンドポイントをもたらす；
２００．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、７９の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中治療必要数の複合エンドポイントをもたらす；
２０１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、およそ１８９の心血管系死亡治療必要数をもたらす；
２０２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１８９の心血管系死亡治療必要数をもたらす；
２０３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、およそ１３９の心筋梗塞治療必要数をもたらす；
２０４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１３９の心筋梗塞治療必要数をもたらす；
２０５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、およそ２１３の脳卒中治療必要数をもたらす；
２０６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、２１３の脳卒中治療必要数をもたらす；
２０７．方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの最初の複合エンドポイントまでの時間の１未満のハザード比をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２０８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの最初の複合エンドポイントまでの時間に、およそ０．７５のハザード比をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２０９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．７５のハザード比をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２１０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．６１〜０．９２のハザード比をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２１１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの最初の複合エンドポイントまでの時間の０．６１〜０．９２のハザード比に、９５％信頼区間をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２１２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの最初の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２１３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの最初の複合エンドポイントまでの時間に、およそ０．８２のハザード比をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２１４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．８２のハザード比をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２１５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．６５〜１．０２のハザード比をもたらし、患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２１６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの最初の複合エンドポイントまでの時間の０．６５〜１．０２のハザード比に、９５％信頼区間をもたらし、患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２１７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エン
ドポイントに、２７％の相対リスク低下をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２１８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ２７％の相対リスク低下をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２１９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ２．２％の絶対リスク低下をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２２０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに２．２％の絶対リスク低下をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２２１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ１４％の相対リスク低下をもたらし、患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２２２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、１４％の相対リスク低下をもたらし、患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２２３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ１．１％の絶対リスク低下をもたらし、患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２２４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに１．１％の絶対リスク低下をもたらし、患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２２５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率を数値的に低下させ、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２２６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクを数値的に低下させ、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２２７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、１未満の相対リスクをもたらし、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２２８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を数値的に低下させ、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２２９．方法が、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ８．０％のカプラン・マイヤー率をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２３０．方法が、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント
に、８．０％のカプラン・マイヤー率をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２３１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中最初の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２３２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの複合エンドポイントがある患者の百分率に、数値的な低下をもたらし、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２３３．方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率をおよそ１．９％低下させ、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２３４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を１．９％低下させ、患者は、投与に先立つ３０日以内に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２３５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率を数値的に低下させ、患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２３６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクを数値的に低下させ、患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２３７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、１未満の相対リスクをもたらし、患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２３８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を数値的に低下させ、患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２３９．方法が、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ８．１％のカプラン・マイヤー率をもたらし患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２４０．方法が、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、８．１％のカプラン・マイヤー率をもたらし、患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２４１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中最初の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらし、患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２４２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの複合エンドポイントがある患者の百分率に、数値的な低下をもたらし、患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２４３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エン
ドポイントのカプラン・マイヤー率をおよそ０．６％低下させ、患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２４４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を０．６％低下させ、患者は、投与に先立つ３１日〜１年間に、以前のＰ２Ｙ１２阻害剤療法を中断した；
２４５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、総死亡率に、数値的な低下をもたらす；
２４６．方法が、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容される担体とを含んでなる１日２回の医薬組成物、および７５〜１００ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量が患者に投与される方法として、患者において、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率を低下させるのに効果的である；
２４７．方法が、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容される担体とを含んでなる１日２回の医薬組成物、および７５〜１００ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量が患者に投与される方法と比較して、患者への不可逆的害の率を低下させる；
２４８．方法が、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容される担体とを含んでなる１日２回の医薬組成物、および７５〜１００ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量が患者に投与される方法と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血、または致死性出血の複合エンドポイント率を低下させる；
２４９．方法が、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容される担体とを含んでなる１日２回の医薬組成物、および７５〜１００ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量が患者に投与される方法と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血、または致死性出血の複合エンドポイント率を数値的に低下させる；
２５０．方法が、９０ｍｇのチカグレロルと薬学的に許容される担体とを含んでなる１日２回の医薬組成物、および７５〜１００ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量が患者に投与される方法と比較して、リスク便益プロファイルを改善する；または
２５１．方法が、アスピリン背景上に投与されるチカグレロルのリスク便益プロファイルを改善する。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、方法は、以下の安全性エンドポイントの少なくとも１つを満たす：
１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１００患者年あたりＴＩＭＩ大出血イベント数に、０．５未満の数値的な増大をもたらす；
６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１００患者年あたりＴＩＭＩ大出血イベント数に、およそ０．４４の数値的な増大をもたらす；
７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１００患者年あたりＴＩＭＩ大出血イベント数に、０．４４の数値的な増大をもたらす；
８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１００患者年あたり致死性出血イベント数に、数値的な増大をもたらさない；
９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１００患者年あたり頭蓋内出血イベント数に、およそ０．０５の数値的な増大をもたらす；
１０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、１００患者年あたり頭蓋内出血イベント数に、０．０５の数値的な増大をもたらす；
１１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、０．０５％未満のカプラン・マイヤー率の差をもたらす；
１２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、０．１％未満のカプラン・マイヤー率の差をもたらす；
１３．方法が、３年目の致死性出血に、およそ０．３％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
１４．方法が、３年目の致死性出血に、０．３％のカプラン・マイヤー率をもたらす；
１５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、ＴＩＭＩ大出血イベントに対する致死性出血イベント率に、数値的な低下をもたらす；
１６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、ＴＩＭＩ大出血イベントに対する致死性出血イベント率に、数値的な低下をもたらす；
１７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、ＴＩＭＩ大出血イベントに対する致死性出血イベント率に、低下をもたらす；
１８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、ＴＩＭＩ大出血イベントに対する致死性出血イベント率に、低下をもたらす；
１９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、ＴＩＭＩ大出血イベントに対する致死性出血イベント率に、およそ０．１３の数値的な低下をもたらす；
２０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、ＴＩＭＩ大出血イベントに対する致死性出血イベント率に、０．１３の数値的な低下をもたらす；
２１．方法が、およそ１５．８％の３年間呼吸困難イベント率をもたらす；
２２．方法が、１５．８％の３年間呼吸困難イベント率をもたらす；
２３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、解消された呼吸困難有害事象の中間持続時間の数値的な低下をもたらす；
２４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、解消された呼吸困難有害事象の中間持続時間に、低下をもたらす；
２５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、解消された呼吸困難有害事象の中間持続時間に、およそ１８日間の数値的な低下をもたらす；
２６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、解消された呼吸困難有害事象の中間持続時間に、１８日間の数値的な低下をもたらす；
２７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、解消された呼吸困難有害事象の中間持続時間の数値的な低下をもたらす；
２８．方法が、１ヶ月後に肺機能低下をもたらさない；
２９．方法が、少なくとも６ヶ月後に肺機能低下をもたらさない；
３０．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の腎臓有害事象に、１を超えるハザード比をもたらさない；
３１．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の腎臓有害事象に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
３２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の痛風有害事象に、１を超えるハザード比をもたらさない；
３３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の痛風有害事象に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
３４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の徐脈型不整脈有害事象に、１を超えるハザード比をもたらさない；
３５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の徐脈型不整脈有害事象に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
３６．方法が、患者のおよそ０．９％に、失神をもたらす；
３７．方法が、患者の０．９％に、失神をもたらす；
３８．方法が、血清尿酸レベルに、可逆的増大をもたらす；
３９．方法が、投与前の血清尿酸レベルと比較して、血清尿酸レベルに、およそ０．２ｍｇ／ｄＬの増大をもたらす；
４０．方法が、最終投与曝露応答モデルに基づいて、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、ＴＩＭＩ大出血相対リスクに、およそ１４２％の数値的な増大をもたらす；
４１．方法が、最終投与曝露応答モデルに基づいて、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、ＴＩＭＩ大出血相対リスクに、１４２％の数値的な増大をもたらす；
４２．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目のＴＩＭＩ大出血に、およそ２．３８％の絶対リスク増大をもたらし、患者が７５才を超える；
４３．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目のＴＩＭＩ大出血に、およそ１．０５％の絶対リスク増大をもたらし、患者が６５才未満である；
４４．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、ＴＩＭＩ大出血に、およそ１．２４％絶対リスク増大をもたらす；
４５．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、ＴＩＭＩ大出血に１．２４％絶対リスク増大をもたらす；
４６．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、頭蓋内出血に、およそ０．１４％の絶対リスク増大をもたらす；
４７．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、頭蓋内出血に、およそ０．１４％の絶対リスク増大をもたらす
；
４８．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、致死性出血に、およそ０．０１％の絶対リスク低下をもたらす；
４９．方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、致死性出血に、およそ０．０１％の絶対リスク低下をもたらす；
５０．方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、およそ８１のＴＩＭＩ大出血害必要数をもたらす；
５１．方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、８１のＴＩＭＩ大出血害必要数をもたらす；
５２．方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、およそ７１４の頭蓋内出血害必要数をもたらす；または
５３．方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、７１４の頭蓋内出血害必要数をもたらす；
【０２５１】
いくつかの実施形態では、開示される方法は、上に列挙された有効性エンドポイントの１つをもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、開示される方法は、上に列挙された有効性評価項目の少なくとも１つをもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、開示される方法は、上に列挙された有効性評価項目の少なくとも２つをもたらす。なおもいくらかのさらなる実施形態では、開示される方法は、上に列挙された２、３または４の有効性エンドポイントをもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、開示される方法は、上に列挙された５から２５１の有効性エンドポイントをもたらす。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、開示される方法は、上に列挙された安全性エンドポイントの１つをもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、開示される方法は、上に列挙された安全性エンドポイントの少なくとも１つをもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、開示される方法は、上に列挙された安全性エンドポイントの少なくとも２つをもたらす。なおもいくらかのさらなる実施形態では、開示される方法は、上に列挙された２、３または４の安全性エンドポイントをもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、開示される方法は、上に列挙された５から５３の安全性エンドポイントをもたらす。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、開示される方法は、上に列挙された有効性エンドポイントの１つと、上に列挙された安全性エンドポイントの１つとをもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、開示される方法は、上に列挙された有効性エンドポイントの少なくとも１つと、上に列挙された安全性エンドポイントの少なくとも１つとをもたらす。なおもいくらかのさらなる実施形態では、開示される方法は、上に列挙された２、３、４、５、または６の有効性エンドポイントと、上に列挙された２、３、４、５、または６の安全性エンドポイントとをもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、開示される方法は、上に列挙された１〜２５１の有効性エンドポイントと、上に列挙された１から５３の安全性エンドポイントとをもたらす。
【０２５４】
例えば、いくつかの実施形態では、方法は、以下の組合された安全性および有効性条件の少なくとも１つを満たす：
（ａ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクを数値的に低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｂ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与さ
れる投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、１未満の相対リスクをもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｃ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を数値的に低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｄ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率に、統計学的に有意な低下をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｅ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、統計学的に有意に１未満の相対リスクをもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｆ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ７．８％のカプラン・マイヤー率をもたらし、方法が、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｇ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｈ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントイベントがある患者の百分率に、数値的低下をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｉ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、統計学的に有意に１未満のハザード比をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｊ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、およそ０．８４のハザード比をもたらす；方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｋ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．７４〜０．９５のハザード比をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｌ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの最
初の複合エンドポイントまでの時間の０．７４〜０．９５のハザード比に、９５％信頼区間をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｍ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクをおよそ１．２７％低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｎ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ１７％の相対リスク低下をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｏ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率をおよそ１．２％低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；または
（ｐ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントイベントがある患者の百分率をおよそ１．３％低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない。
【０２５５】
いくつかのその他の例示的実施形態では、方法は、以下の組合された安全性および有効性条件の少なくとも１つを満たす：
（ａ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクを数値的に低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｂ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、１未満の相対リスクをもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｃ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を数値的に低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｄ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率に、統計学的に有意な低下をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｅ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、統計学的に有意に１未満の相対リスクをもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇの
アスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｆ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ７．８％のカプラン・マイヤー率をもたらし、方法が、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｇ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｈ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントイベントがある患者の百分率に数値的低下をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｉ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、統計学的に有意に１未満のハザード比をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｊ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、およそ０．８４のハザード比をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｋ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．７４〜０．９５のハザード比をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｌ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの最初の複合エンドポイントまでの時間の０．７４〜０．９５のハザード比に、９５％信頼区間をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｍ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクをおよそ１．２７％低下させる；方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｎ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ１７％の相対リスク低下をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｏ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率をおよそ１．２％低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０
ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；または
（ｐ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントイベントがある患者の百分率をおよそ１．３％低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
【０２５６】
いくつかのさらなる例示的実施形態では、方法は、以下の組合された安全性および有効性条件の少なくとも１つを満たす：
（ａ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクを数値的に低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｂ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、１未満の相対リスクをもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｃ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を数値的に低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｄ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率に、統計学的に有意な低下をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｅ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、統計学的に有意に１未満の相対リスクをもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｆ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ７．８％のカプラン・マイヤー率をもたらし、方法が、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｇ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｈ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントイベントがある患者の百分率に数値的低下をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｉ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与さ
れる投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、統計学的に有意に１未満のハザード比をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｊ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、およそ０．８４のハザード比をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｋ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．７４〜０．９５のハザード比をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｌ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの最初の複合エンドポイントまでの時間の０．７４〜０．９５のハザード比に、９５％信頼区間をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｍ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクをおよそ１．２７％低下させる；方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｎ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ１７％の相対リスク低下をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｏ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率をおよそ１．２％低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない；または
（ｐ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントイベントがある患者の百分率をおよそ１．３％低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、１を超えるハザード比をもたらさない。
【０２５７】
いくつかのなおもさらなる例示的実施形態では、方法は、以下の組合された安全性および有効性条件の少なくとも１つを満たす：
（ａ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクを数値的に低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｂ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント
に、１未満の相対リスクをもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｃ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率を数値的に低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｄ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率に、統計学的に有意な低下をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｅ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、統計学的に有意に１未満の相対リスクをもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｆ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ７．８％のカプラン・マイヤー率をもたらし、方法が、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｇ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、１未満のハザード比をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｈ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントイベントがある患者の百分率に数値的低下をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｉ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、統計学的に有意に１未満のハザード比をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｊ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、およそ０．８４のハザード比をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｋ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の最初の複合エンドポイントまでの時間に、０．７４〜０．９５のハザード比をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｌ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中イベントの最初の複合エンドポイントまでの時間の０．７４〜０．９５のハザード比に、９５％信頼区
間をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｍ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントの絶対リスクをおよそ１．２７％低下させる；方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｎ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントに、およそ１７％の相対リスク低下をもたらし、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；
（ｏ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントのカプラン・マイヤー率をおよそ１．２％低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない；または
（ｐ）方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイントイベントがある患者の百分率をおよそ１．３％低下させ、方法が、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率に、数値的な低下をもたらし、方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率に、統計学的に有意な低下をもたらし、方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率に、数値的な低下をもたらし、方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率に、統計学的に有意な低下をもたらし、方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、１を超えるハザード比をもたらさない。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中
の複合エンドポイント率に、統計学的に有意な低下をもたらし、方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の致死性出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合エンドポイント率に、統計学的に有意な低下をもたらし、方法は、７５ｍｇ〜１５０ｍｇのアスピリンのみの毎日の維持用量が患者に投与される投与計画と比較して、３年目の頭蓋内出血に、名目上有意に１を超えるハザード比をもたらさない。
【図１】
2020037564.tif 000032
【図２−Ａ】
2020037564.tif 000033
【図２−Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2020037564.tif 000038
【図７】
2020037564.tif 000039
【図８】
2020037564.tif 000040
【図９】
2020037564.tif 000041
【図１０】
2020037564.tif 000042
【図１１】
2020037564.tif 000043
【図１２】
2020037564.tif 000044
【図１３】
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【図１４】
2020037564.tif 000046
【図１５】
2020037564.tif 000047
【図１６】
2020037564.tif 000048
【図１７】
2020037564.tif 000049
【図１８】
2020037564.tif 000050
【図１９】
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【図２０】
2020037564.tif 000052
【図２１】
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【図２２】
2020037564.tif 000054
【図２３】
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【図２４】
2020037564.tif 000056
【図２５】
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【図２６】
2020037564.tif 000058
【図２７】
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【外国語明細書】
2020037564000001.pdf