(57)【要約】      （修正有）【課題】中枢神経系疾患に有用なジベンゾジアゼピン誘導体の提供。【解決手段】式（１）で表される化合物。2020055752.tif 000053［環Ｑ１及び環Ｑ２は夫々独立に置換／非置換のベンゼン環又はピリジン環；ＲａはＨ又はハロゲンで置換／非置換のＣ１−６のアルキル；ｎは０〜２の整数；ｍは１〜４の整数；Ｒｂは夫々独立に、Ｈ、ハロゲン原子又はハロゲン原子置換／非置換のＣ１−６アルキル］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2020055752.tif 000049
［式中、環Ｑ１は、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環を表し；
環Ｑ２は、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環を表し；
Ｒａは、水素原子、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
ｎは、０、１または２を表し；
ｍは、１、２、３または４を表し；
Ｒｂは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ｑ１が、ベンゼン環またはピリジン環（該ベンゼン環またはピリジン環は、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
環Ｑ２が、ベンゼン環またはピリジン環（該ベンゼン環またはピリジン環は、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ｑ１が、ベンゼン環（該環は、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
環Ｑ２が、ベンゼン環（該環は、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１または２に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒｂが、複数ある場合はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（１ａ）：
【化２】
2020055752.tif 000050
［式中、Ｒａは、水素原子、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または同種もしくは異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す]で表される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のいずれか１つ以上が、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項６に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（１ｂ）：
【化３】
2020055752.tif 000051
［式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１３、およびＲ１４は、請求項６と同義である]で表される、請求項６に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１３がＣ１−６アルキルである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１３がメチルである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１４が水素原子である、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（１ｂ−１）：
【化４】
2020055752.tif 000052
［式中、Ｒａ、Ｒ２およびＲ７は、請求項６と同義である]で表される、請求項６に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒａが、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒａがメチルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、またはシアノである、請求項６〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ７のいずれか１つ以上が、ハロゲン原子、シアノ、同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである、請求項６〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、
８−メチル−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、
８−クロロ−１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、
８−クロロ−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、
８−クロロ−１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−ラヒドロピリジン−４−イル］−２−エチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、
８−クロロ−２−エチル−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、
１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−エチル−８−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、
２−エチル−８−フルオロ−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、
２−クロロ−１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−８−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、
２−クロロ−８−フルオロ−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、
８−クロロ−１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、
８−クロロ−２−メチル−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、
８−クロロ−１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、
８−クロロ−２−メトキシ−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、
１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−エトキシ−８−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、および
２−エトキシ−８−メチル−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢神経系疾患の治療剤。
【請求項２０】
中枢神経系疾患が、統合失調症、双極性障害、自閉症、ADHD、うつ病、不安障害、睡眠障害、認知症の行動・心理症状（BPSD(Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia)） または神経変性疾患の精神症状である、請求項１９に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドパミンＤ１受容体拮抗作用、ドパミンＤ２受容体拮抗作用、およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有するジベンゾジアゼピン誘導体またはその製薬学的に許容される塩、並びに該誘導体を有効成分とする中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、推定患者数が世界で4500万人にも上ると報告され、陽性症状、陰性症状および認知機能障害を主症状とする精神疾患である。現在、統合失調症の治療薬としてドパミンＤ２受容体（以下、Ｄ２受容体）拮抗作用やセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体（以下、５−ＨＴ２Ａ受容体）拮抗作用を有する抗精神病薬が使用されるが、統合失調症患者の約３割において既存の抗精神病薬では効果が認められないいわゆる治療抵抗性統合失調症に罹患している患者が存在することが知られている（非特許文献１）。
【０００３】
このような状況下、非定型抗精神病薬であるクロザピンは、統合失調症患者に高い薬効を示すことが知られているとともに、治療抵抗性統合失調症患者にも有効な唯一の薬剤であると報告されている（非特許文献１）。しかしながら、クロザピン服用患者の０．８％の患者に、重篤な副作用である無顆粒球症を引き起こすとの報告があり、服薬時には血液のモニタリングが必要となっている。したがって、より安全で、かつ治療抵抗性統合失調症患者にも有効な抗精神病薬の開発は喫緊の課題となっている。
【０００４】
クロザピンは、ドパミンＤ２受容体拮抗作用、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用に加え、ドパミンＤ１受容体(以下、Ｄ１受容体)に対しても拮抗作用を有することが知られている（非特許文献２）。  
【０００５】
特許文献１には、Ｄ１受容体、Ｄ２受容体、および５−ＨＴ２Ａ受容体に拮抗作用を有する物質として１−ピペラジノ−１，２−ジヒドロインデン誘導体が開示されているが、本発明のジベンゾジアゼピン誘導体とは化学構造が異なる。
特許文献２には、抗精神病薬として有用なジベンズオキサゼピン誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第３２５５４１６号公報
【特許文献２】米国特許第４２２１７１４号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Pharmgenomics Pers Med.（2016）9, 117-129.
【非特許文献２】Am J Psychiatry. (2004);161(9):1620-5.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、Ｄ１受容体拮抗作用、Ｄ２受容体拮抗作用、および５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用により特徴づけられる中枢神経系疾患の予防若しくは治療に使用するための化合物またはその製薬学的に許容される塩、その製造方法、当該化合物を含む組成物等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、Ｄ１受容体、Ｄ２受容体、および５−ＨＴ２Ａ受容体に対して拮抗作用を有する化合物が、治療抵抗性を含む統合失調症やその他の精神疾患に強い薬効を示すと考え鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）が、Ｄ１受容体、Ｄ２受容体、および５−ＨＴ２Ａ受容体に対して強い拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕  式（１）：
【化１】
2020055752.tif 000002
［式中、環Ｑ１は、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環を表し；
環Ｑ２は、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環を表し；
Ｒａは、水素原子、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
ｎは、０、１または２を表し；
ｍは、１、２、３または４を表し；
Ｒｂは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００１１】
〔２〕  環Ｑ１が、ベンゼン環またはピリジン環（該ベンゼン環またはピリジン環は、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
環Ｑ２が、ベンゼン環またはピリジン環（該ベンゼン環またはピリジン環は、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
〔３〕  環Ｑ１が、ベンゼン環（該環は、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
環Ｑ２が、ベンゼン環（該環は、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、項１または２に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
〔４〕  ｎが１である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
〔５〕  Ｒｂが、複数ある場合はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００１５】
〔６〕  式（１ａ）：
【化２】
2020055752.tif 000003
［式中、Ｒａは、水素原子、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または同種もしくは異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す]で表される、項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
〔７〕  Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のいずれか１つ以上が、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、項６に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
〔８〕  式（１ｂ）：
【化３】
2020055752.tif 000004
［式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１３、およびＲ１４は、項６と同義である]で表される、項６に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
〔９〕  Ｒ１３がＣ１−６アルキルである、項６〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
〔１０〕  Ｒ１３がメチルである、項６〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
〔１１〕  Ｒ１４が水素原子である、項６〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
〔１２〕  式（１ｂ−１）：
【化４】
2020055752.tif 000005
［式中、Ｒａ、Ｒ２およびＲ７は、項６と同義である]で表される、項６に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
〔１３〕  Ｒａが、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００２３】
〔１４〕  Ｒａがメチルである、項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
〔１５〕  Ｒ２およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、またはシアノである、項６〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００２５】
〔１６〕  Ｒ２およびＲ７のいずれか１つ以上が、ハロゲン原子、シアノ、同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである、項６〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００２６】
〔１７〕  Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシであり、
Ｒ７が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、またはシアノである、
項６〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００２７】
〔１８〕以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例３２）、
８−メチル−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例３３）、
８−クロロ−１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例３８）、
８−クロロ−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例３９）、
８−クロロ−１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−ラヒドロピリジン−４−イル］−２−エチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例４５）、
８−クロロ−２−エチル−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例４６）、
１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−エチル−８−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例４９）、
２−エチル−８−フルオロ−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例５０）、
２−クロロ−１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−８−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例５７）、
２−クロロ−８−フルオロ−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例５８）、
８−クロロ−１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例６５）、
８−クロロ−２−メチル−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例６６）、
８−クロロ−１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例７２）、
８−クロロ−２−メトキシ−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例７３）、
１１−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−エトキシ−８−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例８８）、および
２−エトキシ−８−メチル−１１−［（６Ｓ）−６−メチル−１−（２Ｈ３）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン  （実施例８９）。
【００２８】
〔１９〕  項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２９】
〔２０〕  項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢神経系疾患の治療剤。
【００３０】
〔２１〕  中枢神経系疾患が、統合失調症、双極性障害、自閉症、ADHD、うつ病、不安障害、睡眠障害、認知症の行動・心理症状（BPSD(Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia)） または神経変性疾患の精神症状である、項２０に記載の治療剤。
【００３１】
〔２２〕  治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、中枢神経系疾患を治療するための方法。
【００３２】
〔２３〕  中枢神経系疾患の治療剤を製造するための、項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【００３３】
〔２４〕  中枢神経系疾患の治療に使用するための、項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【００３４】
〔２５〕  項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、アリピラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ブロナンセリン、ペロスピロン、パリペリドン、ジプラシドン、アセナピン、イロペリドン、セルチンドール、ルラシドンおよびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせてなる中枢神経系疾患の治療剤。
【００３５】
〔２６〕  アリピラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ブロナンセリン、ペロスピロン、パリペリドン、ジプラシドン、アセナピン、イロペリドン、セルチンドール、ルラシドンおよびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤と併用して中枢神経系疾患を治療するための、項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する治療剤。
【発明の効果】
【００３６】
本発明化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ２受容体、および５−ＨＴ２Ａ受容体に対して拮抗作用を示す。加えて、好ましい態様においては、脳移行性が優れており、さらに反応性代謝物の生成量も低い。したがって、本発明化合物は、安全性の高い優れた中枢神経系疾患（例えば、統合失調症）の治療剤および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキルと同義である。
【００３８】
「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。
【００３９】
「Ｃ１−６アルキル」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル」である。「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００４０】
「Ｃ１−６アルコキシ」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ」である。「Ｃ１−６アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００４１】
式（１）で表される化合物において、環Ｑ１および／または環Ｑ２がピリジン環であるとき、それらが縮環する環とが共有している矢印で示した４つの原子は、炭素である。
【化５】
2020055752.tif 000006
【００４２】
「置換されていてもよいベンゼン環」、「置換されていてもよいピリジン環」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、および
（ｊ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）等が挙げられる。
好ましくは、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。
より好ましくは、ハロゲン原子、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシが挙げられる。
【００４３】
式（１ａ）で表される本発明化合物の中でも、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００４４】
Ｒａとして好ましくは、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルが挙げられる。より好ましくはＣ１−３アルキルであり；更に好ましくはメチルである。また、Ｒａの別の態様としては、重水素化メチル（ＣＤ３）が挙げられる。
【００４５】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８として好ましくは、水素原子およびハロゲン原子が挙げられる。より好ましくは水素原子である。
【００４６】
Ｒ２およびＲ７として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシが挙げられる。より好ましくは、ハロゲン原子、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシが挙げられる。
【００４７】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるが、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のいずれか１つ以上は、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであることが好ましい。より好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のいずれか１つ以上がＣ１−６アルキルである。
【００４８】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４として好ましくは、水素原子、およびＣ１−６アルキルが挙げられる。より好ましくは水素原子である。
【００４９】
Ｒ１３として好ましくは、水素原子、およびＣ１−６アルキルが挙げられる。より好ましくはＣ１−４アルキルであり；更に好ましくはメチルである。
【００５０】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の別の態様としては、Ｒ１１、およびＲ１２が水素原子であり；Ｒ１３がＣ１−６アルキルであり；Ｒ１４が、水素原子、またはＣ１−６アルキルである。
【００５１】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の別の態様としては、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４が水素原子であり；Ｒ１３がＣ１−４アルキルである。
【００５２】
式（１）で表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
【００５３】
式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。
また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
【００５４】
式（１）で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
製薬学的に許容される塩としては、式（１）で表される化合物が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等の無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等の有機塩基塩等が挙げられる。
式（１）で表される化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【００５５】
以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
【００５６】
製造法
本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、式（１）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
【００５７】
下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
【００５８】
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。
【００５９】
製造法１
式（１）で表される化合物のうち、式（１ｃ）および（１ｄ）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化６】
2020055752.tif 000007
[式中、環Ｑ１、環Ｑ２、Ｒｂ、ｍ、およびｎは、前記〔１〕と同義であり；Ｒａ１は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；Ｘはハロゲンを表し；Ｐｒｏはアミノ基の保護基を表し；Ａはボロン酸またはボロン酸エステルを表す。]
【００６０】
工程１−１：化合物（１−２）の製造工程
化合物（１−２）は、適当な不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物（１−１）にハロゲン化試薬を作用させることにより製造される。
化合物（１−１）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第２００７／０４７７７６号公報）により製造されたものを用いることができる。
ハロゲン化試薬としては、例えば、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン等が挙げられる。
塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられる。
反応時間は、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２時間である。
反応温度は、通常、−７８℃〜２００℃であり、好ましくは２０℃〜１００℃である。
【００６１】
工程１−２：化合物（１ｄ）の製造工程
化合物（１ｄ）は、適当な不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、化合物（１−２）と化合物（１−３）をカップリングさせることにより製造される。本工程は、必要に応じて塩基および／またはリン配位子の存在下で行うことができる。
化合物（１−３）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第２００２／０６６４７０）により製造されたものを用いることができる。
パラジウム触媒としては、常法で使用される種々のパラジウム触媒を使用することができるが、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、１、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は通常、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５０℃であり、必要に応じてマイクロ波照射下で行うこともできる。
反応時間は、反応温度、使用されるパラジウム触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。
【００６２】
工程１−３：化合物（１−５）の製造工程
化合物（１−５）は、化合物（１−２）と化合物（１−４）より、工程１−２に記載の方法に準じて製造される。
化合物（１−４）は、後記の製造法２により製造されたものを用いることができる。
【００６３】
工程１−４：化合物（１ｃ）の製造工程
化合物（１ｃ）は、化合物（１−５）のアミノ基の保護基Ｐｒｏを、公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第３版（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ発行、１９９９年）で脱保護することにより製造される。
【００６４】
工程１−５：化合物（１ｄ）の製造工程
化合物（１ｄ）は、適当な不活性溶媒中、還元剤の存在下、化合物（１ｃ）と種々のアルキルアルデヒドとを反応させることによっても製造される。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロエタン、メタノール等が挙げられる。
反応時間は、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好ましくは０℃〜８０℃である。
【００６５】
また、化合物（１ｄ）は、適当な不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１ｃ）と種々のアルキルハライドを反応させることによっても製造される。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等が挙げられる。
反応時間は、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好ましくは０℃〜８０℃である。
【００６６】
製造法２
式（１−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化７】
2020055752.tif 000008
[式中、Ｒｂ、ｍ、およびｎは、前記〔１〕と同義であり；Ｘ１はハロゲンまたはトリフラートを表し；Ｐｒｏはアミノ基の保護基を表し；Ａはボロン酸またはボロン酸エステルを表す。]
【００６７】
工程２−１：化合物（２−２）の製造工程
化合物（２−２）は、適当な不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（２−１）にトリフラート化剤を作用させることにより製造される。
化合物（２−１）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第２０１２／１４２６６８）により製造されたものを用いることができる。
塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。
トリフラート化剤としては、常法で使用される種々のトリフラート化剤を使用することができるが、好ましくはＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ＴＨＦ等が挙げられる。
反応時間は、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜８時間である。
反応温度は、通常、−７８℃〜２００℃であり、好ましくは−７８℃〜２０℃である。
【００６８】
工程２−２：化合物（１−４）の製造工程
化合物（１−４）は、適当な不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、化合物（２−２）とホウ素化試薬をカップリングさせることにより製造される。本工程は、必要に応じて塩基および／またはリン配位子の存在下で行うことができる。
塩基としては、例えば、酢酸カリウムが挙げられる。
ホウ素化試薬としては、常法で使用される種々のホウ素化試薬を使用することができるが、好ましくはビス（ピナコレイト）ジボランが挙げられる。
パラジウム触媒としては、常法で使用される種々のパラジウム触媒を使用することができるが、好ましくは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、１、４−ジオキサン、ＴＨＦ等が挙げられる。
反応温度は、通常、０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１２０℃であり、必要に応じてマイクロ波照射下で行うこともできる。
反応時間は、反応温度、使用されるパラジウム触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは２時間〜８時間である。
【００６９】
製造法３
式（１）で表される化合物のうち、式（１ｅ）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化８】
2020055752.tif 000009
[式中、環Ｑ１、環Ｑ２、Ｒｂ、およびｍは、前記〔１〕と同義であり；Ｒａ１は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；Ｘはハロゲンを表し；Ａはボロン酸またはボロン酸エステルを表す。]
【００７０】
工程３−１：化合物（３−２）の製造工程
化合物（３−２）は、化合物（１−２）と化合物（３−１）より、工程１−２に記載の方法に準じて製造される。
化合物（３−１）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第２０１１／１１９５１８）により製造されたものを用いることができる。
【００７１】
工程３−２：化合物（１ｅ）の製造工程
化合物（１ｅ）は、適当な不活性溶媒中、化合物（３−２）と化合物（３−３）を反応させて４級アンモニウムカチオンを生じさせた後、還元剤を作用させることによって製造される。
不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等が挙げられる。
アルキル化の工程の反応時間は、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。アルキル化の工程の反応温度は、０℃〜１００℃である。
【００７２】
続く還元反応の工程において使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
使用される溶媒としては、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロエタン、メタノール等が挙げられる。
反応時間は、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好ましくは−７８℃〜２０℃である。
【００７３】
上記の製造法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の置換基を有する本発明化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
【００７４】
上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。
【００７５】
式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
【００７６】
式（１）で表される化合物の塩を取得したい場合は、式（１）で表される化合物の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また式（１）で表される化合物が遊離の形で得られる場合は、式（１）で表される化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。また、化合物（１）またはその製薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、それら溶媒和物も本発明に包含される。
【００７７】
本明細書において「治療抵抗性統合失調症」とは2種類以上の抗精神病薬を十分量、十分な期間投薬しても十分な改善が認められない統合失調症をいう。日本の統合失調症薬物ガイドラインでは、2種類以上の抗精神病薬をクロルプロマジン換算600mg/日以上にて4週間以上投与して、機能の全体的評定（Global Assessment of Functioning：GAF）が41点以上に相当する状態になったことがないと定義されている。
【００７８】
治療抵抗性統合失調症に有効であるクロザピンは、Ｄ２受容体拮抗作用、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用に加え、Ｄ１受容体に対しても拮抗作用を有することが知られている（非特許文献２）。クロザピンと同様にＤ１受容体、Ｄ２受容体、および５−ＨＴ２Ａ受容体に拮抗作用を有する本発明化合物は、治療抵抗性統合失調症に有効であることが期待できる。
【００７９】
また、本発明化合物はＤ２受容体および５−ＨＴ２Ａ受容体に対して拮抗作用を示すことから、統合失調症、双極性障害、自閉症、ＡＤＨＤ、うつ病、不安障害、睡眠障害、認知症の行動・心理症状（BPSD(Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia)）、および神経変性疾患の精神症状にも有効であることが期待される。
【００８０】
治療抵抗性統合失調症を模した一般的な動物モデルは存在しないが、統合失調症の陽性症状のモデルであるラットメタンフェタミン誘発運動量亢進試験（試験例５）を実施することで、統合失調症治療薬を見出すことができ、上述のＤ１受容体およびＤ２受容体に拮抗作用を有することを確認することで治療抵抗性統合失調症にも有効な薬剤の探索が可能と考えられる。
【００８１】
医薬品化合物が生体内に取り込まれた後、代謝を受けることにより化学構造が変化し、反応性の高い中間体、すなわち反応性代謝物が生成し、毒性（無顆粒球症、肝毒性、アレルギー、組織壊死、変異原性やがん原性等）を発現させることがある。この反応性代謝物による毒性リスクを簡易に評価する試験の一つとして、ダンシル化されたグルタチオン（ｄＧＳＨ）を用いたグルタチオントラッピング試験がある。ｄＧＳＨ共有結合量の値が高い化合物ほど、全身に曝露された場合、上記の毒性リスクが高まる。
【００８２】
クロザピンに認められる無顆粒球症は、反応性代謝物の生成が一因であるとの報告がある（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1997, 283(3) 1375-1382等参照）。
本発明化合物についてダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）トラッピング試験を行ったところ、意外にも本発明化合物はｄＧＳＨ共有結合量の値が極めて低く、反応性代謝物の生成が顕著に低減されることがわかった（試験例２）。このことから、本発明化合物は無顆粒球症等リスクが低く、長期にわたって安全に投与できることが期待される。
【００８３】
なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為である。
【００８４】
本発明化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【００８５】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口、または、静脈内、塗布、吸入および点眼等の非経口を挙げることができるが、好ましくは経口投与である。投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等を挙げる事ができるが、好ましくは錠剤である。これらの医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって異なり、一概に規定することができないが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量として約０．０００１〜約５０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１〜約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１〜約３００ｍｇの範囲を１日１回または数回、好ましくは１日１〜３回に分けて投与することができる。
【００８６】
本発明化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬物と併用して用いることができる。例えば、アリピラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ブロナンセリン、ペロスピロン、パリペリドン、ジプラシドン、アセナピン、イロペリドン、セルチンドール、ルラシドンまたはその製薬学的に許容される塩等の抗精神病薬と併用することができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を、併用薬剤と略記する。
【００８７】
本発明化合物および併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。
【実施例】
【００８８】
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【００８９】
明細書の記載を簡略化するために、参考例、実施例及び試験例において、以下に示すような略号を用いることもある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【００９０】
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｍは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。
【００９１】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ―Ｈ］−で、保持時間をＲｔ（分）で示す。
測定条件（１）
検出機器: ACQUITY（登録商標） SQ deteceter (Waters社)
HPLC：ACQUITY UPLC（登録商標） system
Column: Waters ACQUITY UPLC（登録商標） BEH C18(1.7 μm, 2.1 mm X 30 mm)
流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ 
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液  ０．０５％ギ酸水溶液
Ｂ液  アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ  時間（分）    
１    ０．０−１．３  Ａ液：Ｂ液＝９０:１０〜１：９９
２    １．３−１．５  Ａ液：Ｂ液＝１：９９
３    １．５−２．０  Ａ液：Ｂ液＝９０：１０
【００９２】
測定条件（２）
検出機器: ACQUITY（登録商標） SQ deteceter (Waters社)
HPLC：ACQUITY UPLC（登録商標） system
Column: Waters ACQUITY UPLC（登録商標） BEH C18(1.7 μm, 2.1 mm X 30 mm)
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ 
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液  ０．０５％ギ酸水溶液
Ｂ液  アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ  時間（分）    
１    ０．０−１．３  Ａ液：Ｂ液＝９０：１０〜５：９５
２    １．３−１．５  Ａ液：Ｂ液＝９０：１０
【００９３】
測定条件（３）
ＭＳ検出器：ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ  Ｘ２  ＬＣ  ３０ＡＤ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７ｕ  Ｃ１８  １００Ａ  Ｎｅｗ  ｃｏｌｕｍｎ  ５０×２．１ｍｍ
流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ 
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液；０．１％ギ酸水溶液
Ｂ液；アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ  時間（分）    
１    ０．０１−１．４０  Ａ液：Ｂ液＝９０:１０〜５：９５
２    １．４０−１．６０  Ａ液：Ｂ液＝５：９５
３    １．６１−２．００  Ａ液：Ｂ液＝９９：１
【００９４】
参考例１
８−クロロ−２−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−１１H−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン−１１−オン
【化９】
2020055752.tif 000010
ａ）２−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−５−フルオロ安息香酸（化合物Ｗ１）の製造
４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５．０ｇ）のＤＭＦ（２９ｍＬ）溶液に、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（４．４ｇ）および炭酸セシウム（２８ｇ）を加え、１２０℃にて一晩撹拌した。反応液に０℃にて水を加え、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ５に調整した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去することにより、化合物Ｗ１（８．８ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 311/1.18  測定条件（１）
【００９５】
ｂ）２−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］−５−フルオロ安息香酸（化合物Ｗ２）の製造
化合物Ｗ１（８．８ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１）（３００ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（１５ｇ）および鉄（１６ｇ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応液を冷却後、セライト濾過し、メタノールで洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−水で分液抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、化合物Ｗ２（８．０ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 281/1.06  測定条件（１）
【００９６】
ｃ）８−クロロ−２−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−１１H−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（参考例１）の製造
化合物Ｗ２（８．０ｇ）のＤＭＦ（１４３ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．０ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．２ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム（２０ｍＬ）で洗浄することにより、表題化合物（３ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 263/0.93  測定条件（１）
【００９７】
参考例２〜８
参考例１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、下表に示す化合物を得た。
【表１】
2020055752.tif 000011
2020055752.tif 000012
上表中のＬＣ−ＭＳは、測定条件（１）を用いて測定した。
【００９８】
参考例９
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１０】
2020055752.tif 000013
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルフォニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルフォニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（物質Ａ）の製造
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−オン（１．１ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に−７８℃で１．５ｍｏｌ／Ｌのリチウムジイソプロアミド−ＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）を滴下した。−７８℃で１０分間撹拌した後、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．１ｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下した。室温で４時間撹拌した後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール）及びＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより物質Ａ（１．７ｇ、異性体の混合物）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 6.44, 6.36(s, 1H, isomer ratio=1:1), 4.65-4.23 (m, 2H), 3.64-2.52 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23, 1.16 (s, 3H, J = 6.8 Hz, isomer ratio=1:1).
【００９９】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（参考例９）の製造
物質Ａ（１．７ｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、ビス（ピナコレイト）ジボラン（１．４ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．７３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．５ｇ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、セライトろ過により沈殿物を取り除いた。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、参考例９の化合物（１．２ｇ、異性体の混合物）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 324/1.37  測定条件（１）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 5.73, 5.69 (s, 1H,isomer ratio=1:1), 4.43-4.16 (m, 2H), 3.61-2.37 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (s, 12H), 1.16, 1.03 (s, 3H, J = 6.8Hz, isomer ratio=1:1).
【０１００】
参考例１０〜１２
参考例９に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、下表に示す化合物（異性体の混合物）を得た。
【表２】
2020055752.tif 000014
2020055752.tif 000015
上表中のＬＣ−ＭＳは、測定条件（１）を用いて測定した。
【０１０１】
参考例１３〜２９
参考例１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、下表に示す化合物を得た。
【表３】
2020055752.tif 000016
2020055752.tif 000017
上表中のＬＣ−ＭＳは、測定条件（２）を用いて測定した。
【０１０２】
参考例３０
８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン
【化１１】
2020055752.tif 000018
【０１０３】
ａ）４−メチル−２−ニトロフェニル  トリフルオロメタンスルホナート（化合物Ｗ３）の製造
４−メチルー２−ニトロフェノール（２．０ｇ）のクロロホルム（２６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（５．４ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に０℃にて重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（３．４ｇ）を得た。
LC-MS ([M-H]-/Rt (min)): 283/0.99  測定条件（２）
【０１０４】
ｂ）メチル  ２−［（４−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（化合物Ｗ４）の製造
化合物Ｗ３（２．０ｇ）のトルエン（６８ｍＬ）溶液に２−アミノー５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．５ｇ）、炭酸カリウム（０．９５ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．３６ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７９ｇ）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（２．０ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 355/1.21  測定条件（２）
【０１０５】
ｃ）メチル  ２−［（２−アミノ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（化合物Ｗ５）の製造
化合物Ｗ４（２．０ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１）（３０ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（３．６ｇ）および鉄（１．９ｇ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を冷却後、セライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を酢酸エチル−水で分液抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、粗生成物として表題化合物（１．８ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 325/1.17  測定条件（２）
【０１０６】
ｄ）２−［（２−アミノ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物Ｗ６）の製造
化合物Ｗ５（１．８ｇ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）（３０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１．６ｇ）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。反応液を冷却後、０℃にて水を加え、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ５に調整した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、粗生成物として表題化合物（１．６ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 3１１/0.98  測定条件（２）
【０１０７】
ｅ）８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オンの製造
化合物Ｗ６（１．６ｇ）のＤＭＦ（２３ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（０．４１ｇ）を得た
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 293/0.89  測定条件（２）
【０１０８】
参考例３１及び３２
参考例３０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、下表に示す化合物を得た。
【表４】
2020055752.tif 000019
2020055752.tif 000020
上表中のＬＣ−ＭＳは、測定条件（２）を用いて測定した。
【０１０９】
参考例３３
８−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル
【化１２】
2020055752.tif 000021
【０１１０】
ａ）２−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−５−シアノ安息香酸（化合物Ｗ７）の製造
４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．５０ｇ）のＤＭＦ（２．８ｍＬ）溶液に、２−アミノ−５−シアノ安息香酸メチル（０．５０ｇ）および炭酸セシウム（２．８ｇ）を加え、１２０℃にて４時間撹拌した。反応液を冷却後、０℃にて水を加え、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ５に調整した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去することにより、粗生成物として表題化合物（０．９０ｇ）を得た。
LC-MS ([M-H]-/Rt (min)): 316/0.87  測定条件（２）
【０１１１】
ｂ）２−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］−５−シアノ安息香酸（化合物Ｗ８）の製造
化合物Ｗ７（０．９０ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１）（３０ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（１．５ｇ）および鉄（０．７３ｇ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を冷却後、セライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を酢酸エチル−水で分液抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、粗生成物として表題化合物（０．８２ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 288/0.84  測定条件（２）
【０１１２】
ｃ）８−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリルの製造
化合物Ｗ８（０．８２ｇ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６０ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４２ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム（５ｍＬ）で洗浄することにより、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 270/0.71  測定条件（２）
【０１１３】
実施例１
８−クロロ−２−フルオロ−１１−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン
【化１３】
2020055752.tif 000022
ａ）８，１１−ジクロロ−２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン（化合物Ｗ９）の製造
参考例１の化合物（１．０ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．３ｇ）およびオキシ塩化リン（１．８ｇ）を加えた。９５℃で２時間撹拌した後、冷却した。反応液にＴＨＦ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）にてＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを除去し、化合物Ｗ９（０．９ｇ）を得た。
【０１１４】
ｂ）８−クロロ−２−フルオロ−１１−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン（実施例１）の製造
化合物Ｗ９（０．９ｇ）のＴＨＦ／水（４／１）（５０ｍＬ）溶液に１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．０ｇ）、炭酸カリウム（１．６ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８８ｇ）を加えた。７５℃で１時間撹拌した後、冷却した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール）及びＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（０．７０ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 342/0.67  測定条件（１）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.20 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.09-6.05 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.64 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.40 (s, 3H).
【０１１５】
実施例２〜６
実施例１に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物および原料化合物を用い、実施例２〜６の化合物を得た。
【表５】
2020055752.tif 000023
上表中のＬＣ−ＭＳは、測定条件（１）を用いて測定した。
【０１１６】
実施例７および実施例８
８−クロロ−２−フルオロ−１１−（６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン（実施例７）
８−クロロ−２−フルオロ−１１−（２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン（実施例８）
【化１４】
2020055752.tif 000024
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（８−クロロ−２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−６−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−（８−クロロ−２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン−１１−イル）−２−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（物質Ｂ）の製造
化合物Ｗ９（１．１ｇ）のＴＨＦ／水（４／１）（５０ｍＬ）溶液に、参考例９の化合物（異性体の混合物）（１．３ｇ）、炭酸カリウム（１．７ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９２ｇ）を加えた。７５℃で１時間撹拌した後冷却し、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、物質Ｂ（１．０ｇ、異性体の混合物）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 442/1.45  測定条件（１）
【０１１７】
ｂ）８−クロロ−２−フルオロ−１１−（６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン（実施例７）及び８−クロロ−２−フルオロ−１１−（２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン（実施例８）の製造
物質Ｂ（０．１７ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷した反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をＯＤＳカラム（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル）で逆相精製し、クロロホルム−飽和重曹水による分液操作によりＴＦＡ塩をフリー化することにより、実施例７の化合物（１０ｍｇ）および実施例８の化合物（１０ｍｇ）を得た。
８−クロロ−２−フルオロ−１１−（６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン（実施例７）：
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 342/0.73  測定条件（１）
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ:7.19 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.00-6.89 (m,3H), 6.73-6.70 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, 8.3Hz), 5.98 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.61-2.46 (m, 2H), 1.19 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
８−クロロ−２−フルオロ−１１−（２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン（実施例８）：
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 342/0.75  測定条件（１）
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.20 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.73-6.69 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.12 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.25 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
【０１１８】
実施例９〜１６
実施例７および実施例８に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物および原料化合物を用い、実施例９〜１６の化合物を得た。
【表６】
2020055752.tif 000025
上表中のＬＣ−ＭＳは、測定条件（１）を用いて測定した。
【０１１９】
実施例１７および実施例１８
８−クロロ−１１−（１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン（実施例１７）
８−クロロ−１１−（１，２−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン（実施例１８）
【化１５】
2020055752.tif 000026
実施例７および実施例８（１：１）の混合物の（１．０ｇ）メタノール（２０ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド液（０．７３ｇ）および硫酸マグネシウム（５．０ｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ）を徐々に加えた。室温で１時間撹拌し、セライトろ過により固形物を取り除いた。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、ＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１７の化合物（０．２０ｇ）および実施例１８の化合物（０．２０ｇ）を得た。
８−クロロ−１１−（１，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン（実施例１７）：
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.20 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.87 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.73-2.43 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 356/0.71  測定条件（１）
８−クロロ−１１−（１，２−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン（実施例１８）：
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.20 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.05 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.06-2.22 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.18 (d, 3H, J = 4.8 Hz).
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 356/0.73  測定条件（１）
【０１２０】
実施例１９〜２１
実施例１７および実施例１８に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物および原料化合物を用い、実施例１９〜２１の化合物を得た。
【表７】
2020055752.tif 000027
上表中のＬＣ−ＭＳは、測定条件（１）を用いて測定した。
【０１２１】
実施例２２
８−クロロ−２−フルオロ−１１−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン
【化１６】
2020055752.tif 000028
ａ）８−クロロ−２−フルオロ−１１−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン（Ｗ１０）の製造
化合物Ｗ９（１０７ｍｇ）のＴＨＦ／水（４／１）（５ｍＬ）溶液に、ピリジン−４−ボロン酸（９４ｍｇ）、炭酸カリウム（０．１６ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８８ｍｇ）を加えた。７５℃で１時間撹拌した後。氷冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール）及びＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物Ｗ１０（４５ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 342/0.73  測定条件（１）
【０１２２】
ｂ）８−クロロ−２−フルオロ−１１−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，e］［１，４］ジアゼピン（実施例２２）の製造
化合物Ｗ１０（１５ｍｇ）のアセトニトリル（０．４２ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（５９ｍｇ）を加えた。６０℃で１時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をメタノール（０．２０ｍＬ）に溶解し、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール）及びＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
【０１２３】
実施例２３〜３１
実施例２２に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物および原料化合物を用い、実施例２３〜３１の化合物を得た。
【表８】
2020055752.tif 000029
【表９】
2020055752.tif 000030
上表中のＬＣ−ＭＳは、測定条件（１）を用いて測定した。
【０１２４】
実施例３２〜８９
実施例1、実施例７および実施例８、実施例１７および実施例１８に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物および原料化合物を用い、実施例３２〜８９の化合物を得た。
【表１０】
2020055752.tif 000031
【表１１】
2020055752.tif 000032
【表１２】
2020055752.tif 000033
【表１３】
2020055752.tif 000034
【表１４】
2020055752.tif 000035
【表１５】
2020055752.tif 000036
【表１６】
2020055752.tif 000037
【表１７】
2020055752.tif 000038
【表１８】
2020055752.tif 000039
【表１９】
2020055752.tif 000040
【０１２５】
試験例
以下に、本発明化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１２６】
試験例１：ヒト型Ｄ１受容体、ヒト型Ｄ２受容体、ヒト型５−ＨＴ２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性評価試験
ヒト型Ｄ１受容体、ヒト型Ｄ２受容体、ヒト型５−ＨＴ２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性については細胞内カルシウム濃度を指標にして測定した。エクオリン、Ｇα１６蛋白、各々の受容体を一過的にCHO-K1細胞（Chinese hamster ovary）に発現させた後に、３８４穴プレートに藩種し、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて終夜培養した。セレンテラジンを添加後に、ＦＤＳＳ（浜松フォトニクス社製）を用いて、本発明化合物のＤＭＳＯ懸濁液を添加後、ドパミン（最終濃度１００ｎｍｏｌ／Ｌ）もしくはセロトニン（最終濃度３０ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加し、発光量の変化を測定した。
アンタゴニスト活性はＤＭＳＯのみを添加したウェルの発光量を１００％阻害、ドパミンもしくはセロトニンのみを添加したウェルの発光量を０%阻害とした場合の、本発明化合物１μｍｏｌ／Ｌでの阻害率を算出した。また、下表中に濃度を記載しているものは、記載の濃度における阻害率を表す（例えば、５８＠０．１μｍｏｌ／Ｌと記載しているものは、０．１μｍｏｌ／Ｌにおける阻害率が５８％であったことを表している）。結果を下表に示す。
【表２０】
2020055752.tif 000041
【表２１】
2020055752.tif 000042
【表２２】
2020055752.tif 000043
【０１２７】
試験例２：ダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）トラッピングアッセイ
本発明化合物を肝ミクロソームで代謝させ、生成した代謝物からダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）と反応する反応性代謝物を検出し定量した。代謝反応はスクリーニングロボット（Ｔｅｃａｎ社製）を用い、代謝物‐ｄＧＳＨ結合物濃度は蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定した。
【０１２８】
（溶液調製）
本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌの被験物質溶液を調製した。リン酸カリウムバッファー（５００ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７．４）７．６ｍＬ、ヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製、２０ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）１．９ｍＬ、および純水１．２７ｍＬを混合して、ミクロソーム溶液を調製した。ミクロソーム溶液３．７８ｍＬに純水０．６７ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（−）)溶液を調製した。ミクロソーム溶液６．４８ｍＬにｄＧＳＨ溶液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）１．１４ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を調製した。ＮＡＤＰＨ８０．９ｍｇを純水３０ｍＬに溶解してｃｏｆａｃｔｏｒ液を調製した。Ｔｒｉｓ（２−ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎ（ＴＥＣＰ）３３ｍｇをメタノール１１５ｍＬに溶解して反応停止液を調製した。
【０１２９】
（反応）
被験物質溶液１２μＬを純水３８８μＬと混合し、９６ウェルプレートに５０μＬずつ６ウェルに分注した。上記６ウェルを２ウェルずつ３群に分け、それぞれ「反応群」、「未反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」とした。「反応群」及び「未反応群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を、「ｄＧＳＨ未添加群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（−））を５０μＬずつ添加した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を、「未反応群」に純水を５０μＬずつ添加した。３７℃で６０分間インキュベートした後、反応停止液を４５０μＬずつ添加して反応を停止した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」に純水を、「未反応群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を５０μＬずつ添加し、プレートを−２０℃で１時間冷却後、遠心分離（４０００ｒｐｍ、１０分間）を行った。上清を別プレートに回収し、分析に供した。
【０１３０】
（分析）
蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて、以下の条件で「反応群」の代謝物−ｄＧＳＨ結合物濃度および「未反応群」のｄＧＳＨ結合物濃度を測定した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨＣ１８ １．７μｍ ２．１ × １０ ｍｍ
溶出溶媒： Ａ, ０．２％ギ酸／４０％メタノール；Ｂ, ０．２％ギ酸／メタノール
グラジエント：Ｂ, ０％（０ ｍｉｎ）→８３．３％（９．３３ ｍｉｎ）→８３．３％（１０．６３ ｍｉｎ）→０％（１０．６４ ｍｉｎ）→０％（１３ ｍｉｎ）
蛍光強度は有機溶媒組成によって変化するため、溶出時の有機溶媒組成で補正を行った。
【０１３１】
「反応群」の代謝物−ｄＧＳＨ結合物濃度の結果を下表に示す。
【表２３】
2020055752.tif 000044
【表２４】
2020055752.tif 000045
ND: Not detected(検出限界未満)
【０１３２】
「未反応群」のｄＧＳＨ結合物濃度の結果を下表に示す。
【表２５】
2020055752.tif 000046
ND: Not detected(検出限界未満)
【０１３３】
試験例３:ヒト肝ミクロソーム代謝安定性試験
本化合物のヒト肝ミクロソーム代謝安定性（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ;  ＭＳ）を以下の方法で評価した。ヒト肝ミクロソームはＸｅｎｏｎｔｅｃｈ社製を使用した。ヒト肝ミクロソーム、ＮＡＤＰＨ、被験物質を１２５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で以下の濃度になるように混合し、３７℃で３０分間インキュベーションした。
・ヒト肝ミクロソーム：０．１ｍｇ／ｍＬ
・ＮＡＰＤＨ：３．２ｍｍｏｌ／Ｌ、
・被験物質：０．１μｍｏｌ／Ｌ
３０分後のサンプル中の被験物質の残存率をLC-MSにて測定し、以下の式からヒト肝ミクロソーム代謝安定性を算出した。
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性（ｍＬ/ｍｉｎ/ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）＝−ＬＮ(残存率)/３０/０．１
結果を下表に示す。
【表２６】
2020055752.tif 000047
【０１３４】
試験例４：ラット脳内移行性試験
本試験では本発明化合物の脳内移行性を評価できる。ＳＤ系７週齢のラットに対して、本発明化合物を０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液にて皮下投与し、投与後１時間後に血漿及び脳を採取し、ＬＣ−ＭＳにて血漿中及び脳内薬物濃度を測定した。
本発明化合物の血清及び脳内タンパク結合率を、平衡透析法を用いて測定した。
上記の試験により得られた血漿中および脳内化合物濃度および血清中および脳内タンパク結合率を下記の式にあてはめることにより、Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ（脳／血漿間非結合型薬物濃度比）を算出することができる。
Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ＝（脳内化合物濃度×（１００−脳内タンパク結合率（％））／１００）／（血漿中化合物濃度×（１００−血清中タンパク結合率（％））／１００）
結果を下表に示す。
【表２７】
2020055752.tif 000048
【０１３５】
試験例５：ラットメタンフェタミン誘発運動量亢進試験による陽性症状に対する評価
ラットへのメタンフェタミン投与による運動量亢進作用は統合失調症の陽性症状の評価系として用いられており、本発明化合物を投与した際の抑制作用を評価できる。６−１０週齢のラットに対して本発明化合物を投与した後、メタンフェタミン投与直後から９０分間の運動量を測定する。測定にはＳｕｐｅｒＭｅｘ（室町機械株式会社）を用いる。溶媒投与群の運動量を１００％としたときの抑制率を算出する。
【０１３６】
試験例６：統合失調症患者に対する有効性の評価
臨床において、統合失調症の精神症状の評価尺度としてPANSS(Positive and Negative Syndrome Scale)、CGI-S(Clinical Global Impression Severity scale)などが用いられる。本発明化合物を６〜２４週間投与した後、上記評価尺度を用いて有効性を評価する。
【産業上の利用可能性】
【０１３７】
本発明化合物は、ドパミンＤ１受容体、ドパミンＤ２受容体、およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に対して拮抗作用を示すことから、中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。