(57)【要約】【課題】１つには、アレルギー性鼻炎に関して使い易く、有効な治療を提供すること。【解決手段】本特許出願は、モメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩の組み合わせを投与することによって被験者（好ましくはヒト）におけるアレルギー性鼻炎を治療する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレルギー性鼻炎の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、モメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩を含む、有効量の一定用量の医薬品組成物を前記ヒトに経鼻投与することを含み、（ｉ）前記組成物が前記ヒトの鼻孔当たり１回または２回のスプレーを少なくとも１日１回経鼻投与され、（ｉｉ）各スプレーが、約１：５〜約１：６０の重量比で（オロパタジン遊離塩基の同等重量に基づく）モメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この特許出願は、２０１３年１０月４日に出願されたインド特許仮出願番号３１７４／ＭＵＭ／２０１３に対して優先権を主張し、参照によりその全体が組み込まれる。
【０００２】
本特許出願は、モメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩の組み合わせを投与することによって被験者（好ましくはヒト）におけるアレルギー性鼻炎を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アレルギー性鼻炎とは鼻の中の粘膜の炎症および刺激を表す医学用語である。一般に、花粉、ホコリ、または動物のフケ（剥がれ落ちた皮膚の粒子および髪の毛）などのアレルゲンが感作免疫系を持つ個人によって吸入されるときそれは起こる。アレルギー性鼻炎は鼻汁（過剰な鼻分泌）、くしゃみ、鼻のかゆみ、鼻づまり、閉塞、咳、頭痛、疲労および不快感などの追加症状を引き起こしうる。症状は個人間の重症度で変化しうる。
【０００４】
アレルギー性鼻炎を治療するために多くの治療法の選択肢があり、例えば抗ヒスタミン剤（例えば、セチリジンおよびロラタジン）、ステロイド（例えば、トリアムシノロン）、充血緩和剤、およびロイコトリエン受容体拮抗薬など（例えば、モンテルカスト）が利用可能である。これらの治療は一般に、経口的にまたは経鼻的に投与される。
【０００５】
塩酸オロパタジン、抗ヒスタミン剤は、（Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）プロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸塩酸塩として化学的に記載され、米国特許第４，８７１，８６５号および第４，９２３，８９２号で開示される。それはＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）鼻腔用スプレーとして米国で市販されており、それは、非殺菌水溶液に０．６％ｗ／ｖオロパタジン（塩基）を含む。それは大人および６歳以上の子どもの季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）の症状の軽減のために指示される。
【０００６】
フロ酸モメタゾンは、皮膚炎または気道の炎症を減少するために局所的に使用される糖質コルチコステロイドである。フロ酸モメタゾン一水和物は、ＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標）として米国で市販されており、（ｉ）２歳以上の患者のアレルギー性鼻炎の鼻症状の治療、（ｉｉ）２歳以上の患者の季節性アレルギーに伴う鼻づまりの治療、（ｉｉｉ）１２歳以上の患者の季節性アレルギー性の予防および、（ｉｖ）１８歳以上の患者の鼻茸の治療として指示された鼻腔用スプレーである。それは定量の投与量５０ｍｃｇで、０．０５％ｗ／ｗフロ酸モメタゾン（無水基準値で算出された）と同等重量のフロ酸モメタゾン一水和物の水性懸濁物を含む手動ポンプ式スプレー一式で利用可能である。
【０００７】
国際公開公報第ＷＯ２０１１／１４１９２９号は、フルチカゾンおよびオロパタジンを含む鼻腔用スプレー水溶液を開示する。
【０００８】
米国特許第６，１２７，３５３号は、フロ酸モメタゾン一水和物の医薬品組成物を開示する。
【０００９】
米国特許第７，９７７，３７６号および同第８，３９９，５０８号は、塩酸オロパタジンの局所的処方を開示する。
【００１０】
国際公開公報第ＷＯ２０１１／００８９２３号は、子どものためのオロパタジンの鼻腔用スプレー処方計画を開示する。
【００１１】
国際公開公報第ＷＯ１９９５／０２０３９３号は、気道および肺疾患を治療するためのフロ酸モメタゾンの使用を開示する。
【００１２】
国際公開公報第ＷＯ２０１０／０２５２３６号は、ウイルス性上気道感染、上気道感染、および風邪の治療のための鼻腔用ステロイドおよび鼻腔用抗ヒスタミン剤の組み合わせを開示する。
【００１３】
アレルギー性鼻炎に関して使い易く、有効な治療の必要性が引き続き存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第４，８７１，８６５号
【特許文献２】米国特許第４，９２３，８９２号
【特許文献３】国際公開公報第ＷＯ２０１１／１４１９２９号
【特許文献４】米国特許第６，１２７，３５３号
【特許文献５】米国特許第７，９７７，３７６号
【特許文献６】米国特許第８，３９９，５０８号
【特許文献７】国際公開公報第ＷＯ２０１１／００８９２３号
【特許文献８】国際公開公報第ＷＯ１９９５／０２０３９３号
【特許文献９】国際公開公報第ＷＯ２０１０／０２５２３６号
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、必要とする被験者の鼻炎治療のためのモメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩の一定用量の組み合わせに関する。本発明者らは、驚くべきことにフロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンがアレルギー性鼻炎の治療で相乗効果的に作用し、もっと有効であり、どちらかの有効成分による単独の治療よりももっと優れた治療効果を提供することを発見した。
【００１６】
一実施形態においては、本特許出願は、モメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩を含む、一定用量の医薬品組成物の有効量を被験者に経鼻投与することを含む、必要とする被験者（例えばヒト）のアレルギー性鼻炎を治療する方法に関する。組成物は被験者の鼻孔当たり１回または２回のスプレーで少なくとも１日１回経鼻投与することが好ましい。各スプレーは、モメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩が、約１：１２〜約１：５３、約１：１３．３〜約１：５０、または約１：１８〜約１：４０（オロパタジン遊離塩基の同等重量に基づく）などのように、約１：５〜約１：６０の重量比で含むことが好ましい。一実施形態においては、一定用量の医薬品組成物は、モメタゾンまたはその塩が微粒子の形で存在しており、オロパタジンまたはその塩が溶解する形で存在する懸濁物である。
【００１７】
別の実施形態は、フロ酸モメタゾン一水和物および塩酸オロパタジンを含む、一定用量の医薬品組成物の有効量を被験者に経鼻投与することを含む、必要とする被験者（例えばヒト）のアレルギー性鼻炎を治療する方法に関する。好ましい一実施形態では、組成物は被験者の鼻孔当たり１回または２回のスプレーで少なくとも１日１回経鼻投与することが好ましい。医薬品組成物の各スプレーは、オロパタジン約３００ｍｃｇ、約４５０ｍｃｇ、約６００ｍｃｇ、約７５０ｍｃｇ、または約９００、およびフロ酸モメタゾン約１２．５ｍｃｇ、約２５ｍｃｇ、約３７．５ｍｃｇ、約５０ｍｃｇ、または約６２．５ｍｃｇと同等重量の塩酸オロパタジンを含みうる。一実施形態においては、各スプレーは、オロパタジン約６００ｍｃｇおよびフロ酸モメタゾン約２５ｍｃｇと同等重量の塩酸オロパタジンを含む。別の実施形態では、各スプレーは、オロパタジン約６００ｍｃｇおよびフロ酸モメタゾン約５０ｍｃｇと同等重量の塩酸オロパタジンを含む。
【００１８】
本発明の文脈におけるアレルギー性鼻炎は、鼻の内側の粘膜の炎症および刺激、およびそれらに関連づけられた鼻および／または非鼻症状を含むが、これらに限定されない。それは例えば持続性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、感染性鼻炎、自律神経鼻炎、ホルモン性鼻炎、薬物性鼻炎、萎縮性鼻炎、および味覚性鼻炎を含む。アレルギー性鼻炎は、通年性アレルギー性鼻炎、持続性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎およびそれらに関連づけられた鼻および／または非鼻症状から選択されることが好ましい。
【００１９】
本発明の文脈では、アレルギー性鼻炎に関連している鼻および／または非鼻症状は、例えば、くしゃみ、鼻のかゆみ、鼻汁（鼻水または過剰な鼻分泌）、鼻づまり、咳、目のそう痒症、過剰な流涙症、頭痛、疲労、および不快感を含んでいる。
【００２０】
本特許出願の別の実施形態では、モメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩を含む、一定用量の医薬品組成物の有効量を被験者に経鼻投与することを含む方法において、被験者（例えばヒト）のアレルギー性鼻炎を治療する方法に関する。重量比約１：５〜約１：６０または約１：１２〜約１：５３で、（ｉ）組成物は被験者の鼻孔当たり１回または２回のスプレーで少なくとも１日１、２回経鼻投与し、（ｉｉ）各スプレーは、オロパタジン約６００ｍｃｇおよびフロ酸モメタゾン約２５ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇと同等重量の塩酸オロパタジンを含む。一実施形態においては、組成物は約１週間投与される。別の実施形態の態様では、組成物は約２週間投与される。
【００２１】
更に別の実施形態では、モメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩を含む、一定用量の医薬品組成物を被験者に経鼻投与することを含むことにおいて、被験者のアレルギー性鼻炎を治療する方法に関する。（ｉ）組成物は被験者の鼻孔当たり１回または２回のスプレーで１日１回または２回、少なくとも１または２週間経鼻投与し、（ｉｉ）各スプレーは、オロパタジン約６００ｍｃｇおよびフロ酸モメタゾン約２５ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇと同等重量の塩酸オロパタジンを含む。一実施形態においては、ヒトを被験者にした総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％減少される。一実施形態においては、ヒトを被験者にした総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％減少される。
【００２２】
一実施形態においては、被験者は持続性アレルギー性鼻炎を患い、４または６週間治療される。
【００２３】
別の実施形態では、被験者はアレルゲンに対して、皮膚プリックテストで陽性反応を示す。別の方法では、被験者はアレルギーを実証する陽性の血液検査結果を示す。
【００２４】
更に別の実施形態では、本方法は１または２週間の治療後に被験者の顕著な治療関連の副作用を含まない。
【００２５】
別の実施形態は、フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンを含む相乗的な組み合わせを被験者に経鼻投与することを含む必要において、被験者（例えばヒト）の季節性アレルギー性鼻炎に関連する季節性アレルギー性鼻炎および／または鼻の症状を治療する方法に関する。その点で相乗的組み合わせは、フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンを含む医薬品組成物の形であり、約１：５〜約１：６０または約１：１３．３〜約１：５３．２（オロパタジン遊離塩基の同等重量に基づく）の重量比である。
【００２６】
追加の実施形態では、本明細書に記載される被験者（例えばヒト）のアレルギー性鼻炎を治療する方法は、次の処方計画の一つに基づいて被験者にモメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩を含む、一定用量の医薬品組成物を経鼻投与することを含む。
ａ）組成物は鼻孔当たり１回のスプレーで１日１回、少なくとも１週間経鼻投与する。
ｂ）組成物は鼻孔当たり２回のスプレーで１日１回、少なくとも１週間経鼻投与する。
ｃ）組成物は鼻孔当たり１回のスプレーで１日２回、少なくとも１週間経鼻投与する。
ｄ）組成物は鼻孔当たり２回のスプレーで１日２回、少なくとも１週間経鼻投与する。
ｅ）組成物は鼻孔当たり１回のスプレーで１日１回、２週間経鼻投与する。
ｆ）組成物は鼻孔当たり２回のスプレーで１日１回、２週間経鼻投与する。
ｇ）組成物は鼻孔当たり１回のスプレーで１日２回、２週間経鼻投与する、または
ｈ）組成物は鼻孔当たり２回のスプレーで１日２回、２週間経鼻投与する。
【００２７】
本発明の一態様では、本組成物は被験者（例えばヒト）の鼻孔当たり１回または２回のスプレーで少なくとも１日１回、１または２週間経鼻投与する。別の実施形態の態様では、組成物の各スプレーは、オロパタジン約６００ｍｃｇおよびフロ酸モメタゾン約２５ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇと同等重量の塩酸オロパタジンを含む。組成物の各スプレーは、塩酸オロパタジン約６６５ｍｃｇ（オロパタジン約６００ｍｃｇと同等重量）およびフロ酸モメタゾン約２５ｍｃｇまたは約５０ｍｃｇを含むことが好ましい。更に別の実施形態では、ヒトを被験者にした総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少される。更に別の実施形態では、ヒトを被験者にした総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも３０％、または少なくとも４０％減少される。更に別の実施形態では、１または２週間の治療後にヒトの顕著な治療関連の副作用は観察されない。更に別の実施形態の態様では、ヒトの被験者はアレルゲンに対して、皮膚プリックテストで陽性反応を示す患者である。
【００２８】
別の実施形態は、必要とする被験者（例えばヒト）のアレルギー性鼻炎治療のために一定用量の医薬品組成物を製造する、重量比約１：５〜約１：６０または約１：１２〜約１：５３のモメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩の使用に関する。本組成物は被験者の鼻孔当たり１回または２回のスプレーで１日１回または２回経鼻投与することが好ましい。一態様では、本一定用量の医薬品組成物は、モメタゾンまたはその塩が微粒子の形で存在しており、オロパタジンまたはその塩が溶解する形で存在する懸濁物である。別の実施形態の態様では、組成物は約１または２週間投与される。ヒトを被験者にした総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少されることが好ましい。ヒトを被験者にした総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも３０％、または少なくとも４０％減少されることが好ましい。更に別の実施形態の態様では、１または２週間の治療後のヒトの被験者において顕著な治療関連の副作用は観察されない。更に別の実施形態の態様では、ヒトの被験者はアレルゲンに対して、皮膚プリックテストで陽性反応を示す患者である。
【００２９】
別の実施形態は、必要とする被験者（例えばヒト）のアレルギー性鼻炎治療での使用のために重量比約１：５〜約１：６０のモメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩を含む一定用量の医薬品組成物に関する。本組成物は、被験者の鼻孔当たり１回または２回のスプレーで少なくとも１日１回経鼻投与する。一態様では、本一定用量の医薬品組成物は、モメタゾンまたはその塩が微粒子の形で存在しており（例えば、約１〜約２０μｍ、または約１〜約１５μｍの平均粒子径を有する）、オロパタジンまたはその塩が溶解する形で存在する懸濁物である。
【００３０】
本組成物は約１週間、２週間、４週間、６週間または８週間投与されうる。ヒトを被験者にした総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少されることが好ましい。ヒトを被験者にした総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも３０％、また少なくとも４０％減少されることが好ましい。更に別の実施形態の態様では、１または２週間の治療後のヒトの被験者において顕著な治療関連の副作用は観察されない。更に別の実施形態の態様では、ヒトの被験者はアレルゲンに対して、皮膚プリックテストで陽性反応を示す患者である。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】モルモットのくしゃみ反応に関して実施例１に記載のように、食塩水対照、オボアルブミン対照、塩酸オロパタジン（５０μｇのオロパタジン塩基と同等重量）、フロ酸モメタゾン（１０μｇ）、およびフロ酸モメタゾン（１０μｇ）および塩酸オロパタジン（５０μｇのオロパタジン塩基と同等重量）の組み合わせの効果について表す棒グラフである。
【図２】モルモットの鼻洗浄の総細胞数に関して実施例１に記載のように、食塩水対照、オボアルブミン対照、塩酸オロパタジン（５０μｇのオロパタジン塩基と同等重量）、フロ酸モメタゾン（１０μｇ）、およびフロ酸モメタゾン（１０μｇ）および塩酸オロパタジン（５０μｇのオロパタジン塩基と同等重量）の組み合わせの効果について表す棒グラフである。
【図３】モルモットの鼻洗浄の好酸球数に関して実施例１に記載のように、食塩水対照、オボアルブミン対照、塩酸オロパタジン（５０μｇのオロパタジン塩基と同等重量）、フロ酸モメタゾン（１０μｇ）、およびフロ酸モメタゾン（１０μｇ）および塩酸オロパタジン（５０μｇのオロパタジン塩基と同等重量）の組み合わせの効果について表す棒グラフである。
【図４】モルモットの鼻洗浄の好酸球数に関して実施例２に記載のように、食塩水対照、オボアルブミン対照、塩酸オロパタジン（１２０μｇのオロパタジン塩基と同等重量）、フロ酸モメタゾン（１０μｇ）、およびフロ酸モメタゾン（１０μｇ）および塩酸オロパタジン（１２０μｇのオロパタジン塩基と同等重量）の組み合わせの効果について表す棒グラフである。
【図５】モルモットの鼻洗浄の総細胞数に関して実施例２に記載のように、食塩水対照、オボアルブミン対照、塩酸オロパタジン（１２０μｇのオロパタジン塩基と同等重量）、フロ酸モメタゾン（１０μｇ）、およびフロ酸モメタゾン（１０μｇ）および塩酸オロパタジン（１２０μｇのオロパタジン塩基と同等重量）の組み合わせの効果について表す棒グラフである。
【図６】モルモットのくしゃみ反応に関して実施例２に記載のように、食塩水対照、オボアルブミン対照、塩酸オロパタジン（１２０μｇのオロパタジン塩基と同等重量）、フロ酸モメタゾン（１０μｇ）、およびフロ酸モメタゾン（１０μｇ）および塩酸オロパタジン（１２０μｇのオロパタジン塩基と同等重量）の組み合わせの効果について表す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
本明細書で使用される用語は次のように定義される。本願に記載された定義が、本願が優先権を主張する仮出願に先に記載された定義と対立する場合、本願に記載の定義が用語の意味を決定する。
【００３３】
「有効な量」または「治療上有効な量」という用語は、被験者にアレルギー性鼻炎を治療するために投与する際、被験者で意図された治療上の利点を生み出す、有効成分量を意味する。本明細書に使用される「有効成分」（「有効な」、「活性物質」または「薬剤」と同じ意味で使用される）という用語はモメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩を含む。
【００３４】
「塩」または「薬理学的に許容される塩」とは、それらの塩は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応なしでヒトおよび下等動物の組織に接触するための使用に適した医学的判断の範囲の中で、危険率への合理的な利益と釣り合いが取れており、それらの意図している使用に有効であることを意味する。代表的な酸添加は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル化物、メシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、フランカルボン酸、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、グルコヘプトン酸、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩を含むが、これらに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、カルシウム、カリウム、およびマグネシウム塩を含むが、これらに限定されない。モメタゾン塩はフロ酸モメタゾン（例えば、フロ酸モメタゾン一水和物）およびオロパタジン塩は塩酸オロパタジンであることが好ましい。
【００３５】
本明細書に使用される、「モメタゾンおよびその塩」という用語はまた、例えばフロ酸モメタゾン一水和物のような一水和物のように、モメタゾンの水和物およびその塩を含んでいる。
【００３６】
「オロパタジンまたはその塩」または、「オロパタジンまたはその塩（複数形）」を含む重量または重量比に対するすべての記載は、別に指定されない限り、オロパタジン遊離塩基の同等重量に基づく。
【００３７】
本明細書に使用される、「治療する」または「治療」という用語はまた、障害の予防、緩和、防止、改善または抑制を包含している。
【００３８】
本明細書に使用される、「相乗的な」または「相乗作用」という用語は、組み合わせ単独の個々の成分の効果の合計から想定されるよりも、もっと優れた効果を示す組み合わせについて言及する。アレルギー性鼻炎の治療に使用される（例えば、本発明に基づく医薬品組成物の形、組み合わせ製品またはキット）モメタゾンまたはその塩とオロパタジンまたはその塩との組み合わせに関する「相乗的な」または「相乗作用」という用語は、それらの個々の効果の合計からから想定されるよりも、もっと優れたアレルギー性鼻炎の治療の効力について言及する。本発明の相乗的な組み合わせの利点は、アレルギー性鼻炎の治療が必要な被験者に対して、単独で使用されるときのそれぞれの成分と比較して増強した効果を示し、組み合わせの有効成分の１つまたは複数の必要用量を低下させ、組み合わせの有効化合物の１つまたは複数の副作用を低減し、および／または有効成分の１つまたは複数をより許容できるようにすることを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
「薬理学的に許容される賦形剤」とは、取締当局により認可されるか、またはヒトまたは動物の使用にとって一般的に安全であるとみなされている、活動以外の医薬品組成物の成分のいずれをも意味する。
【００４０】
「被験者」という用語は、家畜（例えば、猫および犬を含む家庭のペット類）または非家畜（野生生物など）のようにヒトおよび他の動物のような哺乳動物を含む。被験者はヒトであることが好ましい。ヒトの患者はどんな年齢であってもよい。一実施形態においては、ヒトの被験者は、少なくとも２歳、少なくとも１２歳あるいは少なくとも１８歳である。別の実施形態ではヒトの被験者は、１８〜６５歳である。
【００４１】
本明細書で使用される「アレルギー性鼻炎」という用語は、鼻粘膜のアレルギーおよび／または、炎症性疾患として言及し、鼻の内側の粘膜の炎症および刺激、およびそれらに関連づけられた鼻および／または非鼻症状を含むが、これらに限定されない。通常アレルギー性鼻炎は、持続性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、感染性鼻炎、自律神経鼻炎、ホルモン性鼻炎、薬物性鼻炎、萎縮性鼻炎、および味覚性鼻炎を含む。アレルギー性鼻炎は、通年性アレルギー性鼻炎、持続性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎およびそれらに関連づけられた鼻および／または非鼻症状を含むことが好ましい。アレルギー性鼻炎は、季節性アレルギー性鼻炎およびそれらに関連づけられた鼻および／または非鼻症状を含むことが好ましい。
【００４２】
本発明の文脈では、アレルギー性鼻炎に関連している鼻および／または非鼻症状は、例えば、くしゃみ、鼻のかゆみ、鼻汁（鼻水または過剰な鼻分泌）、鼻づまり、咳、目のそう痒症、過剰な流涙症、頭痛、疲労、および不快感を含んでいる。
【００４３】
治療の方法
本発明は、必要とする被験者のアレルギー性鼻炎治療のための、モメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩の一定用量の組み合わせの使用に関する。本発明者らは、驚くべきことにフロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンがアレルギー性鼻炎の治療で相乗効果的に作用し、それらの組み合わせがもっと有効であり、どちらの有効成分による単独の治療よりももっと優れた治療効果を提供することを発見した。
【００４４】
一実施形態においては、本特許出願は、モメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩を含む、一定用量の医薬品組成物の有効量を被験者に経鼻投与することを含む必要において、被験者（例えばヒト）のアレルギー性鼻炎を治療する方法に関する。組成物は被験者の鼻孔当たり１回または２回のスプレーで少なくとも１日１回経鼻投与することが好ましい。各スプレーは、モメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩が、約１：５〜約１：６０、約１：１０〜約１：５５または約１：１２〜約１：５３または約１：１３．３〜約１：５０の重量比で含みうる。モメタゾンまたはその塩とオロパタジンまたはその塩との重量比は、約１：１８〜約１：４０または約１：２４〜約１：２６．６の範囲であることが好ましい。一実施形態においては、一定用量の医薬品組成物は、モメタゾンまたはその塩が微粒子の形で存在しており、オロパタジンまたはその塩が溶解する形で存在する懸濁物である。
【００４５】
別の実施形態は、フロ酸モメタゾン一水和物および塩酸オロパタジンを含む、一定用量の医薬品組成物の有効量を被験者に経鼻投与することを含む、必要とする被験者（例えばヒト）のアレルギー性鼻炎を治療する方法に関する。組成物は被験者の鼻孔当たり１回または２回のスプレーで少なくとも１日１回経鼻投与されうる。医薬品組成物の各スプレーは、オロパタジン約３００ｍｃｇ、約４５０ｍｃｇ、約６００ｍｃｇ、約７５０ｍｃｇ、または約９００ｍｃｇ、およびフロ酸モメタゾン約１２．５ｍｃｇ、約２５ｍｃｇ、約３７．５ｍｃｇ、約５０ｍｃｇ、または約６２．５ｍｃｇと同等重量の塩酸オロパタジンを含みうる。一実施形態においては、各スプレーは、オロパタジン約６００ｍｃｇおよびフロ酸モメタゾン約２５ｍｃｇと同等重量の塩酸オロパタジンを含む。別の実施形態では、各スプレーは、オロパタジン約６００ｍｃｇおよびフロ酸モメタゾン約５０ｍｃｇと同等重量の塩酸オロパタジンを含む。各スプレーは、塩酸オロパタジン約６６５ｍｃｇ（オロパタジン約６００ｍｃｇと同等重量）およびフロ酸モメタゾン約２５ｍｃｇまたは約５０ｍｃｇを含む。
【００４６】
別の実施形態では、モメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩を含む、一定用量の医薬品組成物の有効量をヒトに経鼻投与することを含む方法において、被験者のアレルギー性鼻炎を治療する方法に関する。重量比は約１：５〜約１：６０または約１：１２〜約１：５３または約１：１３．３〜約１：５０または約１：１８〜約１：４０であり、その点で組成物は鼻孔当たり１回または２回のスプレーで１日１、２回経鼻投与する。各スプレーは、オロパタジン約６００ｍｃｇおよびフロ酸モメタゾン約２５ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇと同等重量の塩酸オロパタジンを含みうる。一実施形態の態様では、組成物は約１週間投与される。別の実施形態の態様では、組成物は約２週間投与される。
【００４７】
別の実施形態では、モメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩を含む、一定用量の医薬品組成物の有効量を被験者に経鼻投与することを含む方法において、被験者（例えばヒト）のアレルギー性鼻炎を治療する方法に関する。その点で組成物は鼻孔当たり１回または２回のスプレーで１日１回または２回、少なくとも１または２週間経鼻投与する。各スプレーは、オロパタジン約６００ｍｃｇおよびフロ酸モメタゾン約２５ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇと同等重量の塩酸オロパタジンを含みうる。一実施形態においては、被験者の総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも４０％、または好ましくは少なくとも５０％減少される。別の実施形態では、被験者の総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも３０％、または好ましくは少なくとも４０％減少される。
【００４８】
本発明の文脈において、総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）の評価は、ベースラインから治療の終わりまで（例えば、１または２週間）の鼻づまり、鼻汁、かゆみおよびくしゃみのスコアの合計を含む。総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）のさらなる評価は、ベースラインから治療の終わりまでの眼そう痒、流涙／なみだ眼および目の赤みを含む。
【００４９】
別の実施形態は、被験者のアレルギー性鼻炎を治療する方法であり、該被験者がアレルゲンに対して、皮膚プリックテストで陽性反応を示す。皮膚プリックテストは、少量のブタクサアレルゲンを含む針またはピンで皮膚を刺すことにより実行できる。一実施形態においては、本明細書で記載されるオロパタジンおよびモメタゾンの組み合わせの投与の前に、皮膚プリックテストは被験者に実行され、塩水のような負の対照より大きな少なくとも３ｍｍの膨疹径をもたらした。
【００５０】
本明細書で記載される治療方法は、被験者が重要などんな治療関連の副作用を示すことなく、例えば、１または２週間後に被験者に投与できる。
【００５１】
本発明の文脈の副作用に関連した治療は、眼の障害（例えば、結膜炎）、胃腸障害（例えば、腹部膨満、下痢、消化不良、嚥下障害および胃潰瘍、痔出血、過塩酸、吐き気、嘔吐、および歯痛）、一般的な障害（例えば、疲労、局所腫脹、末梢浮腫、痛み、および発熱）、感染症および寄生虫症（例えば、口腔ヘルペスおよび上部呼吸道感染症）、負傷、中毒、および処置合併症、筋骨格および結合組織障害（例えば、関節痛）と神経系障害（例えば、注意力障害、眩暈、味覚障害、および頭痛）、生殖器系と呼吸胸部疾患（例えば、月経困難症）、呼吸、胸部および縦隔障害（例えば、咽喉乾燥、呼吸困難、鼻出血、鼻づまり、鼻の不快感、気道出血、鼻汁、咽喉刺激感、および上気道咳症候群）、皮膚および皮下組織疾患（例えば、発疹およびじんま疹）を含みうるがこれらに限定されない。
【００５２】
別の実施形態は、フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンを含む相乗的な組み合わせを被験者に経鼻投与することを含む必要において、被験者（例えばヒト）の季節性アレルギー性鼻炎に関連する季節性アレルギー性鼻炎および／または鼻の症状を治療する方法に関する。その点で組み合わせは、フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンを含む医薬品組成物の形であり、約１：５〜約１：６０または約１：１３．３〜約１：５３．２（オロパタジン遊離塩基の同等重量に基づく）の重量比である。
【００５３】
フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンの組み合わせによる相乗効果は、様々な方法で評価することができる。アレルギー性鼻炎を治療するための薬剤の効力を評価するための１つの方法は、モルモットにおいてオボアルブミンによって誘発された鼻炎モデルである。そのようなモデルでは、治療の効果がオボアルブミンに感作され攻撃された動物で研究され、全身プレスチモグラフィーおよび鼻洗浄サンプルの好酸球の総数を使用して、それらのくしゃみ反応の詳細に亘る分析が後に続く。
【００５４】
モメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩を含む一定用量の医薬品組成物は、次の処方計画の一つに基づいて被験者に投与されうる。
ａ）組成物は鼻孔当たり１回のスプレーで１日１回、少なくとも１週間経鼻投与する。
ｂ）組成物は鼻孔当たり２回のスプレーで１日１回、少なくとも１週間経鼻投与する。
ｃ）組成物は鼻孔当たり１回のスプレーで１日２回、少なくとも１週間経鼻投与する。
ｄ）組成物は鼻孔当たり２回のスプレーで１日２回、少なくとも１週間経鼻投与する。
ｅ）組成物は鼻孔当たり１回のスプレーで１日１回、２週間経鼻投与する。
ｆ）組成物は鼻孔当たり２回のスプレーで１日１回、２週間経鼻投与する。
ｇ）組成物は鼻孔当たり１回のスプレーで１日２回、２週間経鼻投与する、または
ｈ）組成物は鼻孔当たり２回のスプレーで１日２回、２週間経鼻投与する。
【００５５】
本発明の一態様では、組成物は被験者の鼻孔当たり１回または２回のスプレーを少なくとも１日１回行い、１または２週間経鼻投与する。別の実施形態の態様では、組成物の各スプレーは、オロパタジン約６００ｍｃｇおよびフロ酸モメタゾン約２５ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇと同等重量の塩酸オロパタジンを含む。組成物の各スプレーは、塩酸オロパタジン約６６５ｍｃｇ（オロパタジン約６００ｍｃｇと同等重量）およびフロ酸モメタゾン約２５ｍｃｇまたは約５０ｍｃｇを含むことが好ましい。
【００５６】
更に別の実施形態では、被験者の総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少される。更に別の実施形態では、被験者の総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも３０％、または少なくとも４０％減少される。更に別の実施形態の態様では、１または２週間の治療後の被験者において顕著な治療関連の副作用は観察されない。更に別の実施形態の態様では、被験者はアレルゲンに対して、皮膚プリックテストで陽性反応を示す患者である。
【００５７】
別の実施形態は、必要とする被験者のアレルギー性鼻炎治療のために一定用量の医薬品組成物を製造する、重量比約１：５〜約１：６０または約１：１２〜約１：５３のモメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩の使用に関する。その点で組成物は被験者の鼻孔当たり１回または２回のスプレーで１日１回または２回経鼻投与する。一実施形態においては、一定用量の医薬品組成物は、モメタゾンまたはその塩が微粒子の形で存在しており、オロパタジンまたはその塩が溶解する形で存在する懸濁物である。
【００５８】
別の実施形態の態様では、組成物は約１または２週間投与される。更に別の実施形態では、被験者の総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少される。更に別の実施形態では、被験者の総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも３０％、または少なくとも４０％減少される。更に別の実施形態の態様では、１または２週間の治療後の被験者において顕著な治療関連の副作用は観察されない。更に別の実施形態の態様では、被験者はアレルゲンに対して、皮膚プリックテストで陽性反応を示す。
【００５９】
別の実施形態は、必要とする被験者のアレルギー性鼻炎治療での使用のための重量比約１：５〜約１：６０または約１：１２〜約１：５３のモメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩を含む一定用量の医薬品組成物に関する。その点で組成物は、被験者の鼻孔当たり１回または２回のスプレーで少なくとも１日１回経鼻投与する。一態様では、一定用量の医薬品組成物は、そのモメタゾンまたはその塩が微粒子の形で存在しており（例えば、約１〜約２０μｍ、または約１〜約１５μｍの平均粒子径を有する）、そのオロパタジンまたはその塩が溶解する形で存在する懸濁物である。別の実施形態の態様では、組成物は約１または２週間投与される。更に別の実施形態では、被験者の総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少される。更に別の実施形態では、被験者の総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）は、１または２週間の治療後のベースラインから少なくとも３０％、または少なくとも４０％減少される。更に別の実施形態では、１または２週間の治療後の被験者において顕著な治療関連の副作用は観察されない。更に別の実施形態の態様では、被験者はアレルゲンに対して、皮膚プリックテストで陽性反応を示す患者である。
【００６０】
本組成物は約１週間、２週間、４週間、６週間または８週間投与されうる。
【００６１】
本発明の文脈では、モメタゾンまたはその塩およびオロパタジンまたはその塩を含む一定用量の医薬品組成物は、用法と管理に関する指示を提供する容器およびキットで１つまたは複数の薬理学的に許容される賦形剤（例えば、キレート剤、防腐剤、緩衝剤、界面活性剤、等張薬剤、矯味剤、懸濁化剤、保湿剤、酸化防止剤および希釈剤）を有する鼻腔用スプレーの形で供給することが好ましい。医薬品組成物は、例えば２０１４年９月４日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１４／０６４２５１号または２０１４年９月１１日に出願された米国特許出願第１４／４８３，８３７号で記載された製剤のいずれか一つを有しうる。その両方は本明細書に参考として組み込まれる。
【００６２】
医薬品組成物は、鼻腔用スプレー装置（例えば、鼻粘膜への局所作用のために被験者の鼻孔にミストスプレーし送達できるもの）で経鼻投与できる。
【００６３】
次の実施例は、当業者に本発明を実施することを可能とするために提供され、これらは単に本発明を例示するためであり、本発明の範囲を限定するものとして読まれるべきではない。
【実施例】
【００６４】
実施例１
モメタゾンおよびオロパタジンの効果およびそれらのオボアルブミンでの組み合わせは雄モルモットの鼻炎モデルを誘発した。
雄のダンキン・ハートリー（Ｄｕｎｋｉｎ  Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモットは日齢０日および７日に１．５ｍｇのオボアルブミンおよび２０ｍｇの水酸化アルミニウムゲルの皮下注射で能動感作された。モルモットは日齢１４日〜１７日に鼻腔内に２％のオボアルブミンで感作された。日齢２８日に該動物は鼻腔内に６％のオボアルブミンで攻撃された。
【００６５】
動物群
能動感作された動物は、実験の間次の５つの群の一つに無作為に割り当てられた（表１を参照）。
Ａ：食塩水対照（溶媒処理／食塩水攻撃）
Ｂ：オボアルブミン対照（溶媒処理／オボアルブミン攻撃）
Ｃ：塩酸オロパタジン５０μｇ（オロパタジン遊離塩基の同等重量に基づく）（塩酸オロパタジン５０μｇ処理／オボアルブミン攻撃）
Ｄ：フロ酸モメタゾン１０μｇ（フロ酸モメタゾン１０μｇ処理／オボアルブミン攻撃）および
Ｅ：組み合わせ（フロ酸モメタゾン１０μｇ＋塩酸オロパタジン５０μｇ（オロパタジン遊離塩基の同等重量に基づく）処理／オボアルブミン攻撃）。
【００６６】
化合物投与
フロ酸モメタゾン１０μｇは最終的に鼻腔内に２４時間およびオボアルブミン攻撃の前に１時間与えられた。塩酸オロパタジンは鼻腔内に最終的なオボアルブミン攻撃の１時間前に与えられた。投薬量は４０μｌ／動物であった。食塩水対照群およびオボアルブミン対照群は溶媒を受け取った（蒸留水の４０μｌ，０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０）。
【００６７】
【表１】
2020097624.tif 000002
【００６８】
生体内評価
くしゃみ反応の測定
くしゃみ反応は、最終的な食塩水またはオボアルブミン攻撃の後の５０分間全身プレスチモグラフィー（Ｂｕｘｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）を使用することによって、特定された。
【００６９】
鼻洗浄
鼻洗浄は２８日目に食塩水またはオボアルブミンで動物への攻撃の４時間後に実行された。動物はウレタンの過剰投与で麻酔され気管は露出された。そして、鼻洗浄は、予備加熱された生理食塩水２ｍｌを使用することで実行された。採取された鼻洗浄は、血球計数器を使用して総細胞数に扱われた。鼻洗浄は遠心分離され、細胞ペレットはモルモット血清の１５μＬで再懸濁し、そしてスミアの準備のために調製された。スライドはリーシュマン染色法で染色され、そして、標準の形態学に基づく１００のセルの差動的な細胞計数は手動で実行された。
【００７０】
計算
それぞれの鼻洗浄サンプルの総好酸球数は、式を使用することで計算された。
【００７１】
【数１】
2020097624.tif 000003
【００７２】
好酸球の抑制パーセントは、次の式を使用することで計算された。
【００７３】
【数２】
2020097624.tif 000004
【００７４】
データ解析
ダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）多重比較検定が後に続く一元分散分析（一元配置ＡＮＯＶＡ）を使用して、データは統計学的に分析された。
【００７５】
結果
フロ酸モメタゾン単独療法は、鼻洗浄において全細胞および好酸球の顕著な抑制を示したが、くしゃみ反応の抑制には効果的ではなかった。塩酸オロパタジン単独療法は、このモデルおいてどんなパラメータの顕著な抑制も示さなかった。フロ酸モメタゾンと塩酸オロパタジンの組み合わせは、それぞれの単独療法群と比較すると（表２を参照）、くしゃみ反応の抑制（図１）、鼻洗浄における細胞浸潤（図２）および鼻好酸球増加（図３）に対して相乗効果を示した。
【００７６】
【表２】
2020097624.tif 000005
【００７７】
フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンの組み合わせは、個々の単独療法よりも優れた有益な効果を示した。フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンの組み合わせは、このモデルでの相乗効果を示した。
【００７８】
実施例２
モメタゾンおよびオロパタジンの効果およびそれらのオボアルブミンでの組み合わせは雄モルモットの鼻炎モデルを誘発した。
実施例１での手順は、塩酸オロパタジン１２０μｇ（オロパタジン遊離塩基の同等重量に基づく）の使用を除き、繰り返された。表３の動物群がこの実験の間使用された。
【００７９】
【表３】
2020097624.tif 000006
【００８０】
化合物の投与は、投薬量が６０μｌ／動物の場合を除き、実施例１のように実施された。食塩水対照群およびオボアルブミン対照群は溶媒を受け取った（蒸留水の６０μｌ，０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０）生体内評価は、実施例１のように実施された。
【００８１】
結果
モメタゾン単独療法は、鼻洗浄において全細胞および好酸球の顕著な抑制を示したが、くしゃみ反応の抑制には効果的ではなかった。オロパタジン単独療法は、このモデルにおいてどんなパラメータの顕著な抑制も示さなかった。モメタゾンとオロパタジンの組み合わせは、それぞれの単独療法と比較すると（図４〜６および表４を参照）、鼻好酸球増加の抑制、鼻洗浄における細胞浸潤およびくしゃみ反応に対して相乗効果を示した。
【００８２】
【表４】
2020097624.tif 000007
【００８３】
フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンの組み合わせは、個々の単独療法よりも優れた有益な効果を示した。モメタゾンおよびオロパタジンの組み合わせは、このモルモット鼻炎モデルでの相乗効果を示した。
【００８４】
実施例３
ヒトの患者における一定容量モメタゾンおよびオロパタジンの組み合わせ鼻腔用スプレーの臨床研究
本研究は、単一施設、二重盲検法、ダブルダミー、無作為抽出、並行群、有効性の評価を研究するための比較環境暴露室（ＥＥＣ）、（ｉ）フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジン鼻腔用スプレーの２つの一定容量の組み合わせ生成物、（ｉｉ）塩酸アゼラスチンおよびプロピオン酸フルチカゾン鼻腔用スプレー（ＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標））の一定容量の組み合わせ、（ｉｉｉ）オロパタジン鼻腔用スプレー（ＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標））、および（ｉｖ）季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）の患者の偽鼻腔用スプレーの安全性および許容性である。
【００８５】
主要な目的
・偽鼻腔用スプレーと比較して、フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジン鼻腔用スプレーの一定用量の組み合わせ（ＦＤＣ）２つの力の有効性を評価すること。
・（ｉ）フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジン鼻腔用スプレーを含むＦＤＣ生成物の２つの処方計画（ｉｉ）塩酸アゼラスチンおよびプロピオン酸フルチカゾン鼻腔用スプレー（ＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標））の一定容量の組み合わせ、および（ｉｉｉ）オロパタジン鼻腔用スプレー（ＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標））の効力比較を評価すること。
・（ｉ）塩酸アゼラスチンおよびプロピオン酸フルチカゾン鼻腔用スプレーの一定容量の組み合わせ、および（ｉｉ）偽鼻腔用スプレーと比較したときのオロパタジン鼻腔用スプレーの有効性を比較すること。
・「この時点から耐久性があるとわかる偽薬治療と比較して薬が瞬間的なＴＮＳＳの顕著な縮小を示すときの、治療開始後の初回の時点」と定義された初回投与の後に積極的治療群の間の作用の発現を比較する。
・フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンの一定容量の組み合わせを１日１回およびフロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンの一定容量の組み合わせを１日２回の間のＥＥＣ−生活の質に関するアンケート（ＱｏＬＱ）および耐容性および許容性を比較する。
・様々な治療群の間の比較安全を評価する。
【００８６】
サンプルサイズ
本研究では、治療群当たり３６人の患者が無作為抽出された。５つの治療群の中で無作為抽出された被験者の総数は１８０であった。
【００８７】
患者集団
本研究では過去２年間季節性アレルギー性鼻炎に悩まされており、鼻腔内抗ヒスタミン剤および／または鼻腔内ステロイドのどちらかの治療の必要がある被験者が含まれた。
【００８８】
主要な被験者選択基準
１．患者の年齢１８歳以上および６５歳以下、どちらかの性別を含む。
２．季節性アレルギー性鼻炎の既知の病歴を有し（少なくとも２年間）、地域のアレルゲンの１つに対する皮膚プリックテスト（食塩水被験者よりも少なくとも３ｍｍ大きい膨疹）で陽性反応を示す患者。
３．検診の前に取得しなければならなかった書面によるインフォームド・コンセント書類を理解し、署名する能力を有する患者。
４．プロトコルの要件に進んで従う患者。
【００８９】
研究設計
患者は１つの研究施設で次の５つの治療群との１：１：１：１：１比における治療に無作為抽出された。
１．１日２回の塩酸オロパタジン６６５ｍｃｇおよびフロ酸モメタゾン２５ｍｃｇの一定容量の組み合わせ（ＢＩＤ）
２．１日１回の塩酸オロパタジン６６５ｍｃｇおよびフロ酸モメタゾン５０ｍｃｇの一定容量の組み合わせ（ＱＤ）
３．１日２回ＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標）鼻腔用スプレー（塩酸アゼラスチン１３７ｍｃｇ＋プロピオン酸フルチカゾン５０ｍｃｇ）スプレー（ＢＩＤ）
４．１日２回ＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）鼻腔用スプレー（塩酸オロパタジン６６５ｍｃｇ）（ＢＩＤ）
５．偽鼻腔用スプレー
【００９０】
４本の遮蔽された鼻腔用スプレー瓶（晩投薬の２本および朝投薬の２本）を含むダブルダミー設計がこの研究のために利用された（表Ａを参照）。
【００９１】
【表５】
2020097624.tif 000008
【００９２】
この研究は、５日間の研究施設への訪問および１２日間の自宅での投薬期間（および、２日間のオンサイトでの投薬−合計１４日間の投薬）から構成された。有効性の終点の査定はＥＥＣ施設で、シーズン外に行われた。一次検診訪問の後に（訪問１）、すべての研究基準を満たした患者（包含の主な基準を含む：陽性の皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）およびブタクサアレルゲンへのアレルギー性鼻炎（ＡＲ）の２年間の病歴）はＥＥＣ（訪問２）で、さらなる検診／準備刺激を受けた。ＥＥＣセッションの間、患者は３５００±５００粒子／ｍ３の濃度でブタクサ花粉に６時間さらされた。患者は、研究で続けられた２日間連続の日記エントリの少なくとも２回の鼻づまりのスコアを含む、６／１２のＴＮＳＳの最低限の資格を満たしたＥＥＣの患者に、３０分毎に彼らの目および鼻の症状を評価するために電子日記（ｅＰＤＡＴ（商標））を使用した。訪問３では、次の日（１日目）に、最低限の資格を満たした患者は、２番目の連続したＥＥＣセッションのためにＥＥＣに戻った。患者はこの訪問の間、約１０時間アレルゲンにさらされた。最初の６時間、患者は３０分毎に症状の査定を終了するために電子日記を使用し、続けるために最低限の症状スコア資格を満たした。最低限の症状スコア資格を満たした患者は、ＥＥＣで６時間の時点の後に５個の治験薬の１つを受け取るために無作為抽出された。投薬後（約正午に）、患者は５分、１０分、１５分、２５分、３０分、４５分、６０分に症状の査定を終了するように依頼され、それからＥＥＣで治療後の症状の査定の残りの３０分毎が、研究治療のための作用の発現を決定するために使用された。患者は１日目の晩の投薬から始まる、自宅でのＢＩＤ投薬を続けるために研究薬を持って自宅に送られた。患者は１２日間の期間、自宅で投薬を続けた。自宅での１２日間（２〜１３日目）の投薬に続いて、患者は１４日目（訪問４）に、治療後６時間の準備刺激ＥＥＣセッションを受けるためにＥＥＣに戻った。患者はＥＥＣに入る１時間前に治験薬の朝の投薬を処方された。症状はＥＥＣで３０分毎に評価された。同じ日の真夜中に患者が研究治療の最後の投薬を摂取し、次の朝（１５日目、訪問５）に６時間のＥＥＣセッションのために戻った。６時間の期間にわたって、患者は、３０分毎に症状の査定を終了するために電子日記を使用した。鼻および眼症状の収集に加えて、電子日記は訪問２、３、４および５でＥＥＣ−生活の質に関するアンケート（ＥＥＣ−ＱｏＬＱ）を、そして訪問５で、許容性および耐容性を収集するために使用された。訪問５は研究のための最後の訪問であった。
【００９３】
準備刺激
準備刺激の訪問で読み込まれるそれぞれの２枚の連続した日記カードの次の評価基準の遂行：１２のうちの６の最小のＴＮＳＳ、鼻づまりのための少なくとも２つのスコアを含む。
【００９４】
無作為抽出
・３時間の室期間の準備刺激訪問の療法で治療訪問を進めるために（訪問３）これら同じ基準を満たす患者。
・治療訪問（訪問３）で、１２のうちの６のＴＮＳＳ（少なくとも２回の鼻づまりのスコアを含む）。
【００９５】
製剤
研究で使用される試験商品製剤は、次の通りであった。
【００９６】
試験生成物１（ＴＰ−１）
フロ酸モメタゾン一水和物および塩酸オロパタジン鼻腔用スプレー（２５ｍｃｇ＋６００ｍｃｇ）
【００９７】
各スプレーは２５ｍｃｇのフロ酸モメタゾンと同等重量のフロ酸モメタゾン一水和物および６００ｍｃｇのオロパタジンと同等重量の塩酸オロパタジンを送達した。
【００９８】
試験生成物２（ＴＰ−２）
フロ酸モメタゾン一水和物および塩酸オロパタジン鼻腔用スプレー（５０ｍｃｇ＋６００ｍｃｇ）
【００９９】
各スプレーは５０ｍｃｇのフロ酸モメタゾンと同等重量のフロ酸モメタゾン一水和物および６００ｍｃｇのオロパタジンと同等重量の塩酸オロパタジンを送達した。
【０１００】
投与計画
１．治験生成物
・ＴＰ−１：塩酸オロパタジン（６６５ｍｃｇ）およびフロ酸モメタゾン（２５ｍｃｇ）の一定容量の組み合わせ鼻腔用スプレー：鼻孔当たり２回のスプレーが１日２回（ＢＩＤ）、２週間送達された。
・ＴＰ−２：塩酸オロパタジン（６６５ｍｃｇ）およびフロ酸モメタゾン（５０ｍｃｇ）の一定容量の組み合わせ鼻腔用スプレー：鼻孔当たり２回のスプレーが１日１回（ＱＤ）、２週間送達された。
【０１０１】
２．参照治療法
・塩酸オロパタジン鼻腔用スプレー（ＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）０．６％）：鼻孔当たり２回のスプレーが１日２回、２週間送達された。
・ＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標）（塩酸アゼラスチン＋プロピオン酸フルチカゾン）１３７ｍｃｇ／５０ｍｃｇ鼻腔用スプレー：鼻孔当たり１回のスプレーが１日２回、２週間送達された。
・偽鼻腔用スプレー（治験生成物の溶媒に基づく）：鼻孔当たり２回のスプレーが１日２回、２週間送達された。
【０１０２】
主要な評価基準（臨床終点）
・フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンの一定用量の組み合わせのための偽薬を超える平均治療後の総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）のベースラインからの変化。平均ＴＮＳＳはＥＥＣでの治療後のために訪問５で（１４日目に１番目の投薬後の１８〜２４時間を超える）６時間以上計算され、ＥＥＣでの訪問３で（１番目の投薬の前の６時間以上）ベースラインＴＮＳＳと一致した。
・フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンをＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標）鼻腔用スプレーおよびＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）鼻腔用スプレーという参考製品との一定用量の組み合わせの２つの処方計画に対して、平均治療後のＴＮＳＳのベースラインからの変化。平均ＴＮＳＳはＥＥＣでの治療後のために訪問５で（１４日目に１番目の投薬後の１８〜２４時間を超える）６時間以上計算され、ＥＥＣでの訪問３で（１番目の投薬の前の６時間以上）ベースラインＴＮＳＳと一致した。
・フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンをＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標）鼻腔用スプレーおよびＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）鼻腔用スプレーの一定用量の組み合わせの２つの処方計画に対して、平均治療後のＴＮＳＳのベースラインからの変化。治療後ＴＮＳＳはＥＥＣでの治療後のために訪問４で（１４日目に１番目の投薬後の１〜７時間を超える）６時間以上計算され、ＥＥＣでの訪問２で（６時間以上）ベースラインＴＮＳＳに一致した。
・フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンをＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標）鼻腔用スプレーおよびＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）鼻腔用スプレーという参考製品と比較して一定用量の組み合わせの２つの処方計画に対して、平均治療後のＴＮＳＳのベースラインからの変化。平均ＴＮＳＳはＥＥＣでの治療後のために（１４日目に１番目の投薬後の訪問４で１〜７時間および訪問５で１８〜２４時間を超える）１２時間以上計算され、ＥＥＣでの訪問２および訪問３で（１番目の投薬の前の１２時間以上）ベースラインＴＮＳＳと一致した。
・フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンの一定用量の組み合わせの各治療のための作用の発現、ＤＹＭＩＳＴＡ（登録商標）およびＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）は１番目の治療の後のあらゆる時点で各積極的治療および偽薬の間の治療後ＴＮＳＳのベースラインからの変化を比較することによって査定された。ＴＮＳＳのベースラインからの変化は、最後の２つの時点での予備投薬の平均として定義されたベースラインで（訪問３）ＥＥＣでの訪問３で研究治療の１番目の投薬後に（すなわち、ＥＥＣでの訪問３で過去４時間以上）あらゆる時点で計算された。
・平均治療後の総症状スコア（ＴＳＳ）のベースラインからの変化，個々の鼻症状スコア（ＮＳＳ、鼻汁、かゆみ、くしゃみおよび鼻づまりの４つの症状）およびＥＥＣでの訪問５で６時間以上のＴＯＳＳおよび訪問３で一致したベースライン（１番目の投薬の前の６時間以上）。
・平均治療後の総症状スコア（ＴＳＳ）のベースラインからの変化，個々の鼻症状スコア（ＮＳＳ、鼻汁、かゆみ、くしゃみおよび鼻づまりの４つの症状）およびＥＥＣでの訪問４で６時間以上のＴＯＳＳおよび訪問２で一致したベースライン（ＥＥＣでの６時間以上）。
・平均治療後の総症状スコア（ＴＳＳ）のベースラインからの変化，個々の鼻症状スコア（ＮＳＳ、鼻汁、かゆみ、くしゃみおよび鼻づまりの４つの症状）およびＥＥＣでの訪問４および訪問５で１２時間以上のＴＯＳＳおよび訪問２および訪問３で投薬の前のＥＥＣで、１２時間以上の一致したベースライン。
・次の比較によるすべての治療群のためのＥＥＣ−ＱｏＬＱ：（１）べースライン（訪問２）でのｐｒｅ−ＥＥＣ−ＱｏＬＱと訪問４でのｐｒｅ−ＥＥＣ；（２）べースライン訪問２でのｐｏｓｔ−ＥＥＣと訪問４でのｐｏｓｔ−ＥＥＣ；（３）訪問３でのＥＥＣでの６時間後（１番目の投薬の前）と訪問５でのｐｏｓｔ−ＥＥＣ。
・訪問５で偽薬ｐｏｓｔ−ＥＥＣと比較された治療群のための反射的な耐容性および許容性。
【０１０３】
結果
表ＢはＥＥＣ（ＩＴＴ集団）のベースラインから治療後までのＴＮＳＳ変化の６時間以上の概要を示している。
【０１０４】
【表６】
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【０１０５】
表ＣはＥＥＣ（ＩＴＴ集団）のベースラインから治療後までのＴＮＳＳ変化の１２時間以上の概要を示している。（表ＣのＮＡＳＯＮＥＸのためのデータは米国ＦＤＡの承認されたラベルから出典を明示される。）
【０１０６】
【表７】
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【０１０７】
表ＤはＥＥＣ（ＩＴＴ集団）にベースラインから治療後までのＴＯＳＳ変化の１２時間以上の概要を示している。
【０１０８】
【表８】
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【０１０９】
研究の結果は、ヒトの患者に経鼻的に投与されるとき、フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンの組み合わせが、季節性アレルギー性鼻炎およびそれらに関連づけられた鼻および非鼻症状の両方において臨床的に顕著な減少の効果的な治療を提供することを示す。ＴＮＳＳのためのこの緩和の大きさは臨床的に関連性がある（すなわち、相違点において２つの単位よりも大きい−一般に試験製品および偽薬の間で臨床的に関連性があるとみなされる）。試験製品−１は、参考製品（ＰＡＴＡＮＡＳＥＲ（登録商標）およびＤＹＭＩＳＴＡＲ（登録商標））と比較して、より早い作用の発現に伴う総合的なより良い症状緩和を示した。
【０１１０】
実施例４
ヒトの患者における一定容量モメタゾンおよびオロパタジンの組み合わせ鼻腔用スプレーの第二相の臨床研究
本研究は、季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）を持つ被験者（１２歳以上）における、二重盲検法、無作為抽出、並行群による、２つの異なる力および、偽鼻腔用スプレーおよび塩酸オロパタジン鼻腔用スプレーおよびフロ酸モメタゾン鼻腔用スプレーの個々の単独療法製剤と比較した、フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジン鼻腔用スプレーの一定量の組み合わせによる処方計画の有効性、安全性および許容性を評価するための比較研究である。
【０１１１】
主要な目的
・フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジン鼻腔用スプレーを１日１回およびフロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジン鼻腔用スプレーを１日２回使用した場合と、偽鼻腔用スプレーおよび個々の構成単独療法において研究治療の１４日間以上、同じ溶媒の同じ投与量を使用した場合との有効性を比較すること。
・フロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジン鼻腔用スプレーを１日１回とフロ酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジン鼻腔用スプレーを１日２回使用した場合と、研究薬剤投与の初回投与後に、偽鼻腔用スプレーおよび個々の構成単独療法において、研究治療の１４日間以上、同じ溶媒の同じ投与量を使用した場合との作用の発現を比較すること。
・個々の治療群の安全性および許容性を査定すること。
【０１１２】
【表９】
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【０１１３】
サンプルサイズ
合計約１，１０６人の無作為抽出された被験者（１治療群当たり１５８人の被験者）が研究に登録される。
【０１１４】
主要な被験者選択基準
１．年齢１２歳以上で、いずれかの性別を含む。
２．悪化した（活動性症状の臨床所見）記録されたＳＡＲに関する病歴（検診訪問前の少なくとも２年間）および山スギ・アレルゲンに対する記録された陽性ＳＰＴを示すこと（対照膨疹よりも少なくとも大きな５ｍｍの膨疹径）。
３．可能な１２のうちの８以上の１２時間の反射的なＴＮＳＳおよび検診訪問（訪問１）でＡＭ査定のための２以上のうっ血スコア。
【０１１５】
研究設計
被験者は複数の研究施設で次の７つの治療群との１：１：１：１：１：１：１比における治療に無作為抽出された。
【０１１６】
２本の同一の鼻腔用スプレー瓶（朝［ＡＭ］投薬の１本および晩［ＰＭ］投薬の１本）を含むダブルダミー設計がこの研究のために利用された（表Ｆ）。比較されている治療が投与頻度（ＱＤと比較したＢＩＤ）で変化することを考えれば、ダブルダミー設計は十分な盲検法のために確保される。
【０１１７】
【表１０】
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【０１１８】
本研究は研究施設への４回の訪問から成る。一次検診訪問の後（訪問１）、すべての研究選択基準を満たした被験者は、７〜１０日の慣らし期間、一重盲検法の偽薬を受けるよう要求される。慣らし期間の終了に続いて、無作為抽出基準を満たす適任の被験者が登録され、７つの治療群の１つに無作為抽出される。被験者には無作為抽出リストに従って薬物を投与した。無作為抽出された被験者は、プロトコルに従って割り当てられた治療の効力および安全性を査定するために２週間（１４日間）の治療期間を受けるよう要求される。
【０１１９】
主要な評価基準（臨床終点）：
【０１２０】
主要終点
・１４日間の治療期間にわたって被験者によって報告された１２時間のｒＴＮＳＳ（反射的なＴＮＳＳ）の午前中および午後の平均におけるベースラインからの変化。
【０１２１】
二次終点
・１４日間の治療期間にわたって被験者によって報告された１２時間のｉＴＮＳＳ（瞬間的なＴＮＳＳ）の午前中および午後の平均におけるベースラインからの変化。
・１４日間の治療期間にわたって被験者によって報告された１２時間のｒＴＯＳＳ（反射的なＴＯＳＳ）の午前中および午後の平均におけるベースラインからの変化。
・各治療のための作用の発現は、４時間の１番目の研究治療後に定義された時点（１番めの投薬（予備投薬）、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、１８０分、２１０分、および２４０分）で、各積極的治療および偽薬の間、治療後ｉＴＮＳＳにおけるベースラインからの変化を比較することによって査定される。
・３．０（ＲＱＬＱ集団）以上の無作為抽出訪問（ＲＶ）で、ＲＱＬＱスコアによって定義されるベースラインにおける損なわれた生活の質を有する被験者のための治療群の間で、１５日目の鼻結膜炎生活の質に関するアンケート（ＲＱＬＱ）におけるベースラインの変化。
【０１２２】
三次効力終点
鼻の症状：
・１４日間の治療期間にわたって午前中に被験者によって報告されたｒＴＮＳＳにおけるベースラインからの変化。
・１４日間の治療期間にわたって午前中に被験者によって報告されたｉＴＮＳＳにおけるベースラインからの変化。
・１４日間の治療期間にわたって午後に被験者によって報告されたｒＴＮＳＳにおけるベースラインからの変化。
・１４日間の治療期間にわたって午後に被験者によって報告されたｉＴＮＳＳにおけるベースラインからの変化。
・１４日間の治療期間（午前、午後および午前と午後の平均）にわたって被験者によって報告された反射的な個々の鼻の症状におけるベースラインからの変化。
・１４日間の治療期間（午前、午後および午前と午後の平均）にわたって被験者によって報告された瞬間的な個々の鼻の症状におけるベースラインからの変化。
・毎日被験者によって報告されたｒＴＮＳＳおよびｉＴＮＳＳの午前中および午後の平均におけるベースラインからの変化。
・毎日被験者によって午前中に報告されたｒＴＮＳＳおよびｉＴＮＳＳにおけるベースラインからの変化。
・毎日被験者によって午後に報告されたｒＴＮＳＳおよびｉＴＮＳＳにおけるベースラインからの変化。
【０１２３】
眼の症状：
・１４日間の治療期間にわたって被験者によって報告されたｉＴＯＳＳ（瞬間的なＴＯＳＳ）の午前中および午後の平均におけるベースラインからの変化。
・１４日間の治療期間にわたって午前中に被験者によって報告されたｒＴＯＳＳにおけるベースラインからの変化。
・１４日間の治療期間にわたって午前中に被験者によって報告されたｉＴＯＳＳにおけるベースラインからの変化。
・１４日間の治療期間にわたって午後に被験者によって報告されたｒＴＯＳＳにおけるベースラインからの変化。
・１４日間の治療期間にわたって午後に被験者によって報告されたｉＴＯＳＳにおけるベースラインからの変化。
・１４日間の治療期間（午前、午後および午前と午後の平均）にわたって被験者によって報告された反射的な個々の眼の症状におけるベースラインからの変化。
・１４日間の治療期間（午前、午後および午前と午後の平均）にわたって被験者によって報告された瞬間的な個々の眼の症状におけるベースラインからの変化。
・毎日被験者によって報告されたｒＴＯＳＳおよびｉＴＯＳＳの午前中および午後の平均におけるベースラインからの変化。
・毎日被験者によって午前中に報告されたｒＴＯＳＳおよびｉＴＯＳＳにおけるベースラインからの変化。
・毎日被験者によって午後に報告されたｒＴＯＳＳおよびｉＴＯＳＳにおけるベースラインからの変化。
【０１２４】
非鼻症状は上記眼の症状と同じように査定される。
【０１２５】
医師は鼻症状スコア（ＰＮＳＳ）および鼻結膜炎生活の質に関するアンケート（ＲＱＬＱ）を査定した：
・医師は鼻症状スコア（ＰＮＳＳ）を査定し、医師は個々の鼻症状を１５日目（訪問４）に査定した。
・ＲＱＬＱ集団（ベースラインにおける損なわれた生活の質を有する被験者と定義される）のための１５日目（訪問４）のＲＱＬＱの個々の領域。
・最大の解析対象集団（ＦＡＳ）のための１５日目（訪問４）のＲＱＬＱ。
【０１２６】
本発明は特定の実施形態を参照して記載されたが、これらの実施形態は単に本発明の原理と応用を例示するに過ぎないことを理解すべきである。したがって、例示した実施形態に対する頻繁な変更が生じうることを理解すべきである。
【０１２７】
本出願に引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が、具体的にかつ個々に参考として援用されることが示されるかのように、参考として援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【外国語明細書】
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