(57)【要約】【課題】Ｅ１活性化酵素の阻害剤を提供すること。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）の化合物であってＥ１活性化酵素を阻害する化合物、この化合物を含む医薬組成物、およびこの化合物の使用方法に関する。上記化合物は、疾患、特に、癌、炎症性および神経変性の疾患を含む細胞増殖疾患、ならびに感染および悪液質に関連する炎症の治療に有益である。上記化合物は、生体外および生体内のＥ１活性を阻害するのに有用であり、細胞増殖疾患、特に癌の治療、およびＥ１活性に関係するその他の疾患の治療に有用である。2020055841.tif 000210【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、種々の疾患、特に、癌ならびに炎症性疾患を含む細胞増殖の疾患を治療するための化合物、組成物、および方法に関する。特に、本発明は、Ｅ１型の活性化酵素の活性を阻害する化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ユビキチン様分子（ｕｂｌ）によるタンパク質の翻訳後修飾は、細胞分裂、細胞シグナル伝達、および免疫反応を含む多くの生体内作用の制御において、重要な役割を果たす、細胞内の重要な調節プロセスである。Ｕｂｌは、ｕｂｌのＣ末端グリシンとのイソペプチド結合を介して、標的タンパク質上のリジンと共有結合している小タンパク質である。ユビキチン様分子は、標的タンパク質の分子表面を変化させ、タンパク質間相互作用、酵素活性、安定性、および標的の細胞局在としてのそのような特性に影響を与えることができる。
【０００３】
ユビキチンおよびその他のｕｂｌは、アシル‐アデニレートとｕｂｌのＣ末端グリシンとの中間体の形成を触媒する特定のＥ１酵素により活性化される。その結果、活性化されたｕｂｌ分子は、チオエステル結合中間体の形成を通して、Ｅ１酵素内の触媒システイン残基へと転移される。Ｅ１‐ｕｂｌ中間体およびＥ２結合は、チオエステル交換を生じ、ｕｂｌは、Ｅ２の活性部位システインへと転移される。ｕｂｌは、その結果、標的タンパク質のリジン側鎖のアミノ基とのイソペプチド結合形成を通して、直接またはＥ３リガーゼと連結して標的タンパク質に結合する。
【０００４】
ｕｂｌ修飾の生物学的結果は、対象とする標的による。ユビキチンは、ｕｂｌのうち最も特徴的なものであり、ユビキチン化による修飾の結果は、２６Ｓプロテアソームによるポリユビキチン化タンパク質の分解である。ユビキチンは、酵素カスケードを通じ、その特定のＥ１活性化酵素、Ｕｂａｌ（ユビキチン活性化酵素、ＵＡＥ）、Ｅ２のファミリー由来の結合酵素、およびＥ３のＲＩＮＧまたはＨＥＣＴクラスのいずれかからのユビキチンリガーゼを伴い、その標的タンパク質に結合する。非特許文献１を参照。標的特異性は、Ｅ２およびＥ３タンパク質の特定の組み合わせにより制御され、現時点で、４０を上回る数のＥ２、および１００を上回る数のＥ３が公知である。ユビキチンに加え、少なくとも１０つのユビキチン様タンパク質が存在し、それぞれは特定のＥ１活性化酵素により活性化され、似ているが異なる下流結合経路を通じて処理されると考えられる。Ｅ１活性化酵素が特定されているその他のｕｂｌとしては、Ｎｅｄｄ８（ＡＰＰＢＰ１−Ｕｂａ３）、ＩＳＧ１５（ＵＢＥ１Ｌ）、およびＳＵＭＯファミリー（Ａｏｓ１−Ｕｂａ２）が挙げられる。
【０００５】
ｕｂｌ  Ｎｅｄｄ８は、ヘテロ二量体であるＮｅｄｄ８‐活性化酵素（ＡＰＰＢＰ１−Ｕｂａ３）（ＮＡＥ）により活性化され、単独のＥ２（Ｕｂｃ１２）に転移され、最終的に、カリンタンパク質とのライゲーションを生じる。Ｎｅｄｄ化機能は、ｐ２７およびＩ−κＢを含む多くの細胞周期ならびに細胞シグナル伝達タンパク質のユビチキン化および代謝回転に関係する、カリンベースのユビキチンリガーゼの活性化である。非特許文献２を参照。ｕｂｌ  ＳＵＭＯは、ヘテロ二量体であるスモ（ｓｕｍｏ）活性化酵素（Ａｏｓ１−Ｕｂａ２）（ＳＡＥ）により活性化され、単独Ｅ２（Ｕｂｃ９）に転移され、続いて複数のＥ３リガーゼとの配位が生じ、最終的に、標的タンパク質のスモ化を生じる。スモ修飾は、標的タンパク質の細胞局在に影響を与え、ＳＵＭＯファミリーのメンバーにより
修飾されたタンパク質は、核輸送、シグナル変換、ストレス反応に関係する。非特許文献３を参照。スモ化の機能は、転写調整に関係する細胞シグナル伝達経路の活性化（例えば、サイトカン、ＷＮＴ、成長因子、およびステロイドホルモンシグナル）、およびゲノム安定性の制御に関係する経路の活性化（例えば、ＤＮＡ複製、ＤＮＡ損傷に対する反応、再結合および修復）を含む。非特許文献４を参照。その他のｕｂｌ（例えば、ＩＳＧ１５、ＦＡＴ１０、Ａｐｇ１２ｐ）も存在し、その生物学的機能はまだ調査中である。
【０００６】
Ｅ１活性化酵素の活性を介して調節される重要な特定の経路は、ユビキチンプロテアソーム経路（ＵＰＰ）である。上に記載されるように、ＵＡＥおよびＮＡＥ酵素は、ユビキチン化カスケードにおける異なる２つのステップにより、ＵＰＰを調節する。ＵＡＥは、カスケードの第１のステップにおいて、ユビキチンを活性化し、一方ＮＡＥは、Ｎｅｄｄ８の活性化を介して、カリンベースのリガーゼの活性化を担い、それらは、特定の標的タンパク質へのユビキチンの最終的な転移に、順に必要とされる。機能ＵＰＰ経路は、通常細胞維持に必要とされる。ＵＰＰは、腫瘍細胞を含む疾患状態においてすべて重要である転写、細胞周期進行、およびアポトーシスに関係する多くの主要調節タンパク質の代謝回転において中心的役割を果たす。例えば、非特許文献５、非特許文献６、および非特許文献７を参照。増殖性細胞は、ＵＰＰの阻害に対して特に敏感である。非特許文献８を参照。腫瘍形成におけるＵＰＰ経路の役割は、潜在的抗癌治療としてのプロテアソーム阻害の調査をもたらした。例えば、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）による２６Ｓプロテアソームの阻害によるＵＰＰ経路の調節は、特定の癌における有効な治療であることが証明されており、再発性および難治性の多発性骨髄腫の治療に承認された。ＮＡＥおよびＵＡＥ活性の下流であるカリンベースのユビキチンリガーゼによりレベルが制御されるタンパク質の例は、ＣＤＫ阻害剤ｐ２７Ｋｉｐ１およびＮＦκＢ、ＩκＢの阻害剤を含む。非特許文献９、および非特許文献１０を参照。Ｐ２７の減少の阻害は、細胞周期のＧ１およびＳ相を通して細胞の進行を妨げることが予測される。ＩｋＢの減少を妨害することは、ＮＦ−κＢの核局在、悪性表現型に関連する種々のＮＦ−κＢ依存遺伝子の転写、および標準細胞傷害性療法に対する耐性を抑制するはずである。さらに、ＮＦ−κＢは、多くの炎症促進性メディエータの発現において重要な役割を果たし、炎症性疾患の阻害剤などの役割も含んでいる。さらに、ＵＰＰの阻害は、例えば、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、乾癬、および再潅流傷害を含む炎症性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、三塩基リピート病を含む神経変性疾患、神経因性疼痛、たとえば脳梗塞、梗塞、腎臓疾患などの虚血性疾患、および悪液質などの追加治療の有用な標的とされている。例えば、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、および非特許文献１９を参照。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２３：１９５８−７１（２００４）
【非特許文献２】Ｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２３：１９８５−９７、（２００４）
【非特許文献３】Ｓｅｅｌｅｒ  ａｎｄ  Ｄｅｊｅａｎ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４：６９０−９、（２００３）
【非特許文献４】Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２３：１９９８−２００６、（２００４）
【非特許文献５】Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：１６５２−１６５９（１９９６）
【非特許文献６】Ｖｏｒｈｅｅｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、９：６３１６−６３２５（２００３）
【非特許文献７】Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、４：３４９−３６０（２００４）
【非特許文献８】Ｄｒｅｘｌｅｒ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ９４：８５５−８６０（１９７７）
【非特許文献９】Ｐｏｄｕｓｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９７：４５７９−４５８４、（２０００）
【非特許文献１０】Ｒｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２０：２３２６−２３３３、（２０００）
【非特許文献１１】Ｅｌｌｉｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｓｓ、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．１１６：６３７−４６（２００１）
【非特許文献１２】Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．８１：２３５−４５（２００３）
【非特許文献１３】Ｔａｒｌａｃ  ａｎｄ  Ｓｔｏｒｅｙ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．７４：４０６−４１６（２００３）
【非特許文献１４】Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、３１：５３−６１（２００５）
【非特許文献１５】Ｍａｎｎｉｎｇ、Ｃｕｒｒ  Ｐａｉｎ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｒｅｐ．８：１９２−８（２００４）
【非特許文献１６】Ｄａｗｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄａｗｓｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０２：８１９−８２２（２００３）
【非特許文献１７】Ｋｕｋａｎ、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５：３−１５（２００４）
【非特許文献１８】Ｗｏｊｃｉｋ  ａｎｄ  ＤｉＮａｐｏｌｉ、Ｓｔｒｏｋｅ．３５：１５０６−１８（２００４）
【非特許文献１９】Ｌａｚａｒｕｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７：Ｅ３３２−４１（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
Ｅ１活性化酵素の標的化は、細胞分裂および細胞シグナル伝達の安定性を維持するために重要な種々の生化学的経路を妨害する独特の機会を提供する。ｕｂｌ結合経路の第１のステップでのＥ１活性化酵素機能、すなわちＥ１活性化酵素の阻害は、ｕｂｌ修飾の下流の生物学的結果を特異的に調節する。したがって、これらの活性化酵素の阻害、およびこれに伴うｕｂｌ結合の下流効果の阻害は、細胞分裂、細胞シグナル伝達、および疾患機序にとって重要な細胞生理のいくつかの側面を妨害する方法を示す。従って、多様な細胞機能の調節としてのＵＡＥ、ＮＡＥ、およびＳＡＥなどのＥ１酵素は、疾病および疾患の治療への新規なアプローチの特定の重要な治療標的である可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の説明）
本発明は、有効なＥ１活性化酵素の阻害剤である化合物、特にＮＡＥを提供する。この化合物は、生体外および生体内のＥ１活性を阻害するのに有用であり、細胞増殖疾患、特に癌の治療、およびＥ１活性に関係するその他の疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、一般式
【００１０】
【化３６】
2020055841.tif 000002
であるか、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、
星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、相対立体化学を示し、
環Ａは、
【００１１】
【化３７】
2020055841.tif 000003
からなる群より選択され、
環Ａの１つの環窒素原子は、任意に酸化され、
Ｘは、−Ｃ（Ｒｆ１）２、−Ｎ（Ｒｆ２）−、または−Ｏ−であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ、または−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり、
Ｒａは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される、１つもしくは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族から選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、一緒になって＝Ｏを形成するか；あるいはＲａおよびＲｃは、一緒になって結合を形成し、
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか；あるいはＲｂおよびＲａは、一緒になって＝Ｏを形成するか；あるいはＲｂは、Ｒｄおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか；あるいはｂは、Ｒｅおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択された、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Ｒｃは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される、１つもしくは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族から選択されか；あるいはＲｃおよびＲａは、一緒になって結合を形成するか；あるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群
より選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｃは、一緒になって＝Ｏを形成するか；あるいはＲｄは、Ｒｂおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択された、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか；あるいはＲｄは、Ｒｅ′および介在炭素原子と併せて、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択された、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Ｒｅは、水素、もしくはＣ１−４脂肪族であるか；あるいはＲｅは、１つのＲｆおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された３員から６員のスピロ環式環を形成するか；あるいはＲｅは、Ｒｂおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Ｒｅ′は、水素またはＣ１−４脂肪族であるか；あるいはＲｅ′は、Ｒｍおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか；あるいはＲｅは、Ｒｄおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
各Ｒｆは、Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−である場合は、Ｒｆは、フルオロではないという条件で、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；あるいは２つのＲｆは、一緒になって＝Ｏを形成するか；あるいはＲｆは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から６員の炭素環を形成するか；あるいは１つのＲｆは、隣接するＲｆ１および介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された、シクロプロピル環を形成するか；あるいは１つのＲｆおよび１つのＲｆ１は、一緒になって二重結合を形成し、
各Ｒｆ１は独立して、水素またはフルオロであるか；あるいは１つのＲｆ１は、隣接するＲｆおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された、シクロプロピル環を形成するか；あるいは１つのＲｆおよび１つのＲｆは、一緒になって二重結合を形成し、
Ｒｆ２は、水素、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族であり、
Ｒｇは、水素、ハロ
【００１２】
【化３８】
2020055841.tif 000004
または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、
各Ｒｈは独立して、水素、ハロ、−ＣＮ−、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ６、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒｉは、水素、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換された脂肪族
、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒｋは、水素、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒｍは、水素、フルオロ、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基である、あるいはＲｍおよびＲｎは、一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｃ（Ｒ５）２を形成する、またはＲｍおよびＲｅは、介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成する、あるいはＲｍおよびＲｅ′は、介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Ｒｎは、水素、フルオロ、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であるか；あるいはＲｍおよびＲｎは、一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｃ（Ｒ５）を形成し、
各Ｒ４は独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか；あるいは同窒素原子上の２つのＲ４は、この窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加え、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０から２つの環へテロ原子を有する、任意に置換された４員から８員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよく、
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル、または任意に置換された５員から６員のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加え、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０から２つの環へテロ原子を有する、任意に置換された４員から８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、または任意に置換されたＣ６−１０アリールもしくはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、
各Ｒ６は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
ｍは、ｍが０の場合、Ｙが−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であるという条件において、０、１、２、または３である、化合物。
【００１３】
一部の実施形態において、本発明は、式
【００１４】
【化３９】
2020055841.tif 000005
を特徴とする式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関し、式中、
星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、相対立体化学を示し、
環Ａは、
【００１５】
【化４０】
2020055841.tif 000006
からなる群より選択され、
環Ａの１つの環窒素原子は、任意に酸化され、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり、
Ｒａは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ，もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される、１つもしくは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４フルオロ脂肪族またはＣ１−４脂肪族から選択され、
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Ｒｃは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より選択される、１つもしくは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族から選択され、
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Ｒｅは、水素、またはＣ１−４脂肪族である、あるいはＲｅは、１つのＲｆおよび介在炭素原子と一緒になって、３員から６員のスピロ環式環を形成し、
Ｒｅ′は、水素またはＣ１−４脂肪族であり、
各Ｒｆは、Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−である場合は、Ｒｆは、フルオロではないという条件で、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；あるいは２つのＲｆは、一緒になって＝Ｏを形成するか；あるいは２つのＲｆは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から６員の炭素環を形成するか；あるいは１つのＲｆは、Ｒｅおよび介在炭素原子と一緒になって、３員から６員のスピロ環式環を形成し、
Ｒｇは、水素、ハロ、
【００１６】
【化４１】
2020055841.tif 000007
または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、
各Ｒｈは独立して、水素、ハロ、−ＣＮ−、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ６、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒｊは、水素、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換された脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒｋは、水素、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒｍは、水素、フルオロ、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒｎは、水素、フルオロ、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基である、または
ＲｍおよびＲｎは、一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｃ（Ｒ５）２を形成し、
各Ｒ４は独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか；あるいは同一窒素原子上の２つのＲ４は、この窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０から２つの環へテロ原子を有する、任意に置換された４員から８員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよく、
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル、または任意に置換された５員から６員のアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環であり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加え、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０から２つの環へテロ原子を有する、任意に置換された４員から８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、または任意に置換されたＣ６−１０アリールもしくはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、
各Ｒ６は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
ｍは、１、２、または３である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）
【化１】
2020055841.tif 000008
の化合物、または、その薬学的に許容できる塩であって、式中、
星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、相対立体化学を示し；
環Ａは、
【化２】
2020055841.tif 000009
からなる群より選択され、
環Ａの１つの環窒素原子は、任意に酸化され、
Ｘは、−Ｃ（Ｒｆ１）２、−Ｎ（Ｒｆ２）−、または−Ｏ−であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり、
Ｒａは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、一緒になって＝Ｏを形成するか；あるいはＲａおよびＲｃは、一緒になって結合を形成し、
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか；あるいはＲｂおよびＲａは、一緒になって＝Ｏを形成するか；あるいはＲｂは、Ｒｄおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか；あるいはＲｂは、Ｒｅおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Ｒｃは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族から選択されるか；あるいはＲａおよびＲｃは、一緒になっ
て結合を形成するか；あるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｃは、一緒になって＝Ｏを形成するか；あるいはＲｄは、Ｒｂおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか；あるいはＲｄは、Ｒｅ′および介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Ｒｅは、水素、またはＣ１−４脂肪族であるか；あるいはＲｅは、１つのＲｆおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された３員から６員のスピロ環式環を形成すか；あるいはＲｅは、Ｒｍおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Ｒｅ′は、水素またはＣ１−４脂肪族であるか；あるいはＲｅ′は、Ｒｍおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか；あるいはＲｅ′は、Ｒｄおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
各Ｒｆは、Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−である場合は、Ｒｆは、フルオロではないという条件で、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；あるいは２つのＲｆは、一緒になって＝Ｏを形成するか；あるいは２つのＲｆは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された３員から６員のスピロ環を形成するか；あるいは１つのＲｆは、隣接するＲｆ１および介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されたシクロプロピル環を形成するか；あるいは１つのＲｆおよび１つのＲｆ１は、一緒になって二重結合を形成し、
各Ｒｆ１は独立して、水素またはフルオロである、あるいは１つのＲｆ１は、隣接するＲｆおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されたシクロプロピル環を形成するか；あるいは１つのＲｆおよび１つのＲｆは、一緒になって二重結合を形成し、
Ｒｆ２は、水素、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族であり、
Ｒｇは、水素、ハロ、
【化３】
2020055841.tif 000010
または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、
各Ｒｈは独立して、水素、ハロ、−ＣＮ−、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ６、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒｊは、水素、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換された脂肪族、アリール、あるいはヘテロアリール基であり、
Ｒｋは、水素、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒｍは、水素、フルオロ、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であるか；あるいはＲｍおよびＲｎは、一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｃ（Ｒ５）２を形成するか、あるいはＲｍおよびＲｅは、介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか；あるいはＲｍおよびＲｅ′は、介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Ｒｎは、水素、フルオロ、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であるか；あるいはＲｍおよびＲｎは、一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｃ（Ｒ５）２を形成し、
各Ｒ４は独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル基であるか；あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ４は、該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０から２つの環へテロ原子を有する、任意に置換された４員から８員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、該Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル、または任意に置換された５員から６員のアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環であり、該Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０から２つの環へテロ原子を有する、任意に置換された４員から８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、または任意に置換されたＣ６−１０アリールあるいはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、
各Ｒ６は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、ただし、ｍが０の場合、Ｙは−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−である、化合物。
（項目２）
式（Ｉ―Ａ）の化合物、
【化４】
2020055841.tif 000011
または、その薬学的に許容できる塩であって、式中、
星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、相対立体化学を示し、
環Ａは、
【化５】
2020055841.tif 000012
からなる群より選択され、
環Ａの１つの環状窒素原子は、任意に酸化され、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり、
Ｒａは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族あるいはＣ１−４フルオロ脂肪族から選択されるか；あるいはＲａおよびＲｃは、一緒になって結合を形成し、
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Ｒｃは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族あるいはＣ１−４フルオロ脂肪族から選択されるか；あるいはＲａおよびＲｃは、一緒になって結合を形成し、
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Ｒｅは、水素、またはＣ１−４脂肪族であるか；あるいはＲｅは、１つのＲｆおよび介在炭素原子と一緒になって、３員から６員のスピロ環を形成し、
Ｒｅ′は、水素またはＣ１−４脂肪族であり、
各Ｒｆは、Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−である場合は、Ｒｆは、フルオロではないという条件で、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；あるいは２つのＲｆは、一緒になって＝Ｏを形成するか；あるいは２つのＲｆは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から６員の炭素環を形成するか；あるいは１つのＲｆは、Ｒｅおよび介在炭素原子と一緒になって、３員から６員のスピロ環を形成し、
Ｒｇは、水素、ハロ、
【化６】
2020055841.tif 000013
または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、
各Ｒｈは独立して、水素、ハロ、−ＣＮ−、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ６、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒｊは、水素、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換された脂肪族、アリール、あるいはヘテロアリール基であり、
Ｒｋは、水素、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒｍは、水素、フルオロ、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒｎは、水素、フルオロ、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であるか；あるいは
ＲｍおよびＲｎは、一緒になって＝Ｏあるいは＝Ｃ（Ｒ５）２を形成し、
各Ｒ４は独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル基であるか；あるいは同し窒素原子上の２つのＲ４は、該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０から２つの環へテロ原子を有する任意に置換された４員から８員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、該Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル、または任意に置換された５員から６員のアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環であり、該Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０から２つの環へテロ原子を有する、任意に置換された４員から８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、または任意に置換されたＣ６−１０アリールあるいはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、
各Ｒ６は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
ｍは、１、２、または３である、化合物。
（項目３）
項目１に記載の化合物であって、式中、
Ｒｇは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｇ、−Ｒ２ｇ
、−Ｔ１−Ｒ１ｇ、−Ｔ１−Ｒ２ｇ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｇ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｇであり、
Ｔ１は、０から２つの独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、任意に
【化７】
2020055841.tif 000014
により分断され、そして該Ｔ１またはその部分は、任意に３員から７員の環の一部を形成し、
Ｖ１は、
【化８】
2020055841.tif 000015
であり、
各Ｒ１ｇは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、
Ｒ２ｇは独立して、
【化９】
2020055841.tif 000016
であり、
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）からなる群より選択され、
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で任意に置換されたＣ１−３脂肪族である、または同一炭素原子の２つの置換基Ｒ３ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から６員のシクロ脂肪族環を形成し、
各Ｒ７は独立して、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール環である、化合物。
（項目４）
項目２に記載の化合物であって、以下の
（ａ）Ｘは−Ｏ−である、
（ｂ）Ｙは、−Ｏ−または−ＣＨ２−である、
（ｃ）Ｒａは、−ＯＨである、
（ｄ）ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、またはＣ１−４脂肪族である、
（ｅ）Ｒｃは、水素、フルオロ、または−ＯＲ５である、
（ｆ）ＲｅおよびＲｅ′は、それぞれ水素である、
（ｇ）各Ｒｆは、水素である、
（ｈ）各Ｒｈは、水素である、
（ｉ）Ｒｊは、水素またはＣ１−４脂肪族である、
（ｊ）Ｒｋは、水素、ハロ、またはＣ１−４脂肪族である、
（ｋ）ｍは、１である、または
（ｌ）星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、絶対立体化学を示すという特性の１つ以上を特徴とする、化合物。
（項目５）
式（ＩＩＩ）
【化１０】
2020055841.tif 000017
を特徴とする、項目４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、Ｑは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒｋ）−である、化合物。
（項目６）
項目５に記載の化合物であって、
Ｒｇは、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｇ、−Ｖ１−Ｒ１ｇ、−Ｔ１−Ｒ１ｇ、または−Ｔ１−Ｖ１−Ｒ１ｇであり、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ｔ１は、フルオロ、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族あるいはＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、
Ｒ１ｇは、任意に置換された一環または二環アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族基である、化合物。
（項目７）
式（Ｖ）
【化１１】
2020055841.tif 000018
を特徴とする、項目６に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ８は、水素またはＣ１−４脂肪族であり、
Ｔ１は、フルオロ、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族あるいはＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、
環Ｃは、３員から８員のヘテロシクリルあるいはシクロ脂肪族環であるか；あるいは５員から６員のアリールあるいはヘテロアリール環であり、いずれの環も、０から２つのＲｏおよび０から２つのＲ８ｏで置換され、
各Ｒｏは独立して、ハロ、
【化１２】
2020055841.tif 000019
または任意に置換された脂肪族、あるいは任意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基であるか；あるいは同一飽和環炭素原子上の２つのＲｏは、該炭素原子と一緒になって、任意に置換された３員から８員のスピロ環式シクロ脂肪族あるいはヘテロシクリル環を形成するか；あるいは２つの隣接するＲｏは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０から３つの環へテロ原子を有する、任意に置換された４員から８員の縮合芳香族環または非芳香族環を形成し、
各Ｒ８ｏは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族あるいはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、該Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル、または任意に置換された５員から６員のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり、該Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に
加え、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０から２つの環へテロ原子を有する、任意に置換された４員から８員のヘテロシクリル環を形成し；そして各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、または任意に置換されたＣ６−１０アリールもしくはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルである、化合物。
（項目８）
項目７に記載の化合物であって、
Ｔ１は、フルオロ、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族あるいはＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−２アルキレン鎖であり、
環Ｃは、Ｃ３−６シクロ脂肪族、フェニル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリル環であり、いずれも０から２つのＲ８ｏで置換され、そして任意に置換されたベンゼン、ジオキソラン、またはジオキサン環と任意に縮合する、化合物。
（項目９）
式（ＶＩ）
【化１３】
2020055841.tif 000020
を特徴とする、項目５に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、
Ｔ１は、フルオロ、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族あるいはＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、
環Ｃは、３員から８員のヘテロシクリルあるいはシクロ脂肪族環であるか；あるいは５員から６員のアリールあるいはヘテロアリール環であり、いずれの環も、０から２つのＲｏおよび０から２つのＲ８ｏで置換され、
各Ｒｏは独立して、ハロ、
【化１４】
2020055841.tif 000021
または任意に置換された脂肪族、あるいは任意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基であるか；あるいは同一飽和環炭素原子上の２つのＲｏは、該炭素原子と一緒になって、任意に置換された３員から８員のスピロ環式シクロ脂肪族あるいはヘテロシクリル環を形成するか；あるいは２つの隣接するＲｏは、介在環原子と一緒
になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０から３つの環へテロ原子を有する、任意に置換された４員から８員の縮合芳香または非芳香環を形成し、
各Ｒ８ｏは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族あるいはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、該Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル、または任意に置換された５員から６員のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり、該Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０から２つの環へテロ原子を有する、任意に置換された４員から８員のヘテロシクリル環を形成し；そして各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、または任意に置換されたＣ６−１０アリールもしくはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルである、化合物。
（項目１０）
項目９に記載の化合物であって、式中、
Ｔ１は、フルオロ、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族あるいはＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−２アルキレン鎖であり、
環Ｃは、０から２つのＲ８ｏで置換されたフェニルであり、任意に置換されたベンゼン、ジオキソラン、またはジオキサン環と任意に縮合する、化合物。
（項目１１）
式（ＶＩＩ）
【化１５】
2020055841.tif 000022
を特徴とする、項目５に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、
Ｖ２は、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ８は、水素またはＣ１−４脂肪族であり、
環Ｄは、任意に置換された一環式、二環式、または三環式環系である、化合物。
（項目１２）
項目１１に記載の化合物であって、環Ｄは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズフラニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラ
ジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、ビシクロヘプタニル、およびビシクロオクタニルからなる群より選択される、化合物。
（項目１３）
項目１２に記載の化合物であって、式中、
環Ｄの各置換可能な飽和環炭素原子は、非置換であるか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ６、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６、＝Ｎ−Ｒ５もしくは−Ｒｐで置換され、
環Ｄの各置換可能な不飽和環炭素原子は、非置換であるか、または−Ｒｐで置換され、
環Ｄの各置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、または−Ｒ９ｐで置換され、
各Ｒｐは独立して、ハロ、
【化１６】
2020055841.tif 000023
または任意に置換された脂肪族、もしくは任意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基であるか；あるいは同一飽和炭素原子上の２つのＲｐは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３員から６員のスピロ環式シクロ脂肪族環を形成し、
各Ｒ９ｐは独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、またはＲ３もしくはＲ７で任意に置換されたＣ１−４脂肪族である、化合物。
（項目１４）
項目１２に記載の化合物であって、式中、
各Ｒｐは独立して、ハロ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−Ｒ１ｐ、−Ｒ２ｐ、−Ｔ２−Ｒ１ｐ、および−Ｔ２−Ｒ２ｐからなる群より選択されるか；あるいは同一の飽和炭素原子上の２つのＲｐは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３員から６員のスピロ環式シクロ脂肪族環を形成し、
Ｔ２は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで任意に置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、
各Ｒ１ｐは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ２ｐは独立して、
【化１７】
2020055841.tif 000024
である、化合物。
（項目１５）
環Ｄは、任意に置換されたインダニル、テトラヒドロナフチル、またはクロマニルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
項目１５に記載の化合物であって、式中、
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ８）−であり、環Ｄは、
【化１８】
2020055841.tif 000025
からなる群より選択され、
各Ｒｐは独立して、ハロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
各Ｒ８ｐは独立して、フルオロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、あるいは、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族であり、ただし、Ｒ８ｐが環酸素原子と隣接する場合、−ＯＲ５ｘまたは−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）以外であり、さらに２つのＲ８ｐが同一炭素原子に結合している場合、１つはフルオロ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、および−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族あるいはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択されなければならず；あるいは、同一炭素原子上の２つのＲ８ｐは、一緒になって＝Ｏあるいは＝Ｃ（Ｒ５ｘ）２を形成するか；あるいは同一炭素原子上の２つのＲ８ｐは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から６員のスピロ環式環を形成し、
ｓは、０、１、２、３、または４であり、
ｔは、０、１、または２である、化合物。
（項目１７）
式（ＶＩＩＩ）
【化１９】
2020055841.tif 000026
を特徴とする、項目５に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、絶対立体化学を示す、化合物。（項目１８）
式（ＶＩＩＩａ）
【化２０】
2020055841.tif 000027
を特徴とする、項目１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、
Ｒａは、−ＯＨであり、
ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、またはＣ１−４脂肪族であり、
Ｒｃは、水素、フルオロ、または−ＯＲ５ｘであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１−４脂肪族であり、
各Ｒｐは独立して、フルオロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、あるいは、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族あるいはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、ただし、Ｒ８ｐは、環酸素原子と隣接する場合、−ＯＲ５ｘまたは−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）以外であり、さらに２つのＲ８ｐが同一炭素原子に結合している場合、１つはフルオロ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、および−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族あるいはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択されなければならず；あるいは同一炭素原子上の２つのＲ８ｐは、一緒になって＝Ｏあるいは＝Ｃ（Ｒ５ｘ）２を形成し、
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、該Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル、または任意に置換された５員から６員のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり、該Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０から２つの環へテロ原子を有する、任
意に置換された４員から８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、または任意に置換されたＣ６−１０アリールもしくはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、
ｓは、０、１、または２であり、
ｔは、０、１、または２である、化合物。
（項目１９）
式（ＩＸ）
【化２１】
2020055841.tif 000028
の化合物であって、式中、
描かれる立体化学構造は、絶対立体化学を示し、
Ｒｂは、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Ｒｅは、水素、またはＣ１−４脂肪族である、あるいはＲｅは、１つのＲｆおよび前記介在炭素原子と一緒になって、３員から６員のスピロ環式環を形成し、
各Ｒｆは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；あるいは２つのＲｆは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から６員の炭素環を形成するか；あるいは１つのＲｆは、Ｒｅおよび介在炭素原子と一緒になって、３員から６員のスピロ環式環を形成し、
ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシル保護基であるか；あるいはＲａａおよびＲｂｂは、一緒になって環状ジオール保護基を形成する、化合物。（項目２０）
式
【化２２】
2020055841.tif 000029
で示される、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
式（Ｘ）
【化２３】
2020055841.tif 000030
の化合物であって、式中、
描かれる立体化学構造は、絶対立体化学を示し、
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Ｒｅは、水素、またはＣ１−４脂肪族である、あるいはＲｅは、１つのＲｆおよび前記介在炭素原子と一緒になって、３員から６員のスピロ環式環を形成し、
各Ｒｆは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；あるいは２つのＲｆは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から６員の炭素環を形成するか；あるいは１つのＲｆは、Ｒｅおよび介在炭素原子と一緒になって、３員から６員のスピロ環式環を形成し、
Ｒａａは、水素またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒｂｂは、水素またはヒドロキシル保護基であり、または
ＲａａおよびＲｂｂは、一緒になって環状ジオール保護基を形成する、化合物。
（項目２２）
式（Ｘａ）
【化２４】
2020055841.tif 000031
を特徴とする、項目２１に記載の化合物であって、式中、Ａｒは、任意に置換されたアリール基である、化合物。
（項目２３）
【化２５】
2020055841.tif 000032
からなる群より選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）の化合物であって、
【化２６】
2020055841.tif 000033
式中、
描かれている立体化学構造は、絶対立体化学を示し、環Ａは、
【化２７】
2020055841.tif 000034
からなる群より選択され、
環Ａの１つの環窒素原子は、任意に酸化され、
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Ｒｅは、水素、またはＣ１−４脂肪族であるか；あるいはＲｅは、１つのＲｆおよび介在炭素原子と一緒になって、３員から６員のスピロ環式環を形成し、
各Ｒｆは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；あるいは２つのＲｆは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から６員の炭素環を形成するか；あるいは１つのＲｆは、Ｒｅおよび介在炭素原子と一緒になって、３員から６員のスピロ環式環を形成し、
Ｒｇは、水素、ハロ、
【化２８】
2020055841.tif 000035
または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、
各Ｒｈは独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４脂肪族）、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒｊは、水素、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換された脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒｋは、水素、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒａａは、水素またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒｂｂは、水素またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒｃｃは、水素またはヒドロキシル保護基である、または
ＲａａおよびＲｂｂは、一緒になって環状ジオール保護基を形成し、または
ＲａａおよびＲｃｃは、一緒になって環状ジオール保護基を形成する、化合物。
（項目２５）
式（ＸＩａ）または式（ＸＩＩａ）を特徴とする、項目２４に記載の化合物であって、
【化２９】
2020055841.tif 000036
式中、Ａｒは、任意に置換されたアリール基である、化合物。
（項目２６）
【化３０】
2020055841.tif 000037
からなる群より選択される、項目２４に記載の化合物であって、式中、Ａｒは、任意に置換されたアリール基である、化合物。
（項目２７）
【化３１】
2020055841.tif 000038
からなる群より選択される、項目２４に記載の化合物であって、ＲａａおよびＲｃｃは、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基であるか、またはＲａａおよびＲｃｃは、一緒になって環状ジオール保護基を形成する、化合物。
（項目２８）
【化３２】
2020055841.tif 000039
からなる群より選択される、項目２４に記載の化合物であって、式中、ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基である、化合物。
（項目２９）
式（Ｉ‐Ａ）
【化３３】
2020055841.tif 000040
を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、
星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、相対立体化学を示し、
環Ａは、
【化３４】
2020055841.tif 000041
からなる群から選択され、
環Ａの１つの環窒素原子は、任意に酸化され、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり、
Ｒａは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ，もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群
より独立して選択される、１つもしくは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族から選択されるか；あるいはＲａおよびＲｃは、一緒になって結合を形成し、
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Ｒｃは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される、１つもしくは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族から選択される、またはＲａおよびＲｃは、一緒になって結合を形成し、
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Ｒｅは、水素、またはＣ１−４脂肪族であるか；あるいはＲｅは、１つのＲｆおよび前記介在炭素原子と一緒になって、３員から６員のスピロ環式環を形成し、
Ｒｅ′は、水素またはＣ１−４脂肪族であり、
各Ｒｆは、Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−である場合は、Ｒｆは、フルオロではないという条件で、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族である；あるいは２つのＲｆは、一緒になって＝Ｏを形成する；あるいは２つのＲｆは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から６員の炭素環を形成する；あるいは１つのＲｆは、Ｒｅおよび介在炭素原子と一緒になって、３員から６員のスピロ環式環を形成し、
Ｒｇは、水素、ハロ、
【化３５】
2020055841.tif 000042
または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、
各Ｒｈは独立して、水素、ハロ、−ＣＮ−、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ６、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒｊは、水素、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換された脂肪族、アリール、あるいはヘテロアリール基であり、
Ｒｋは、水素、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒｍは、水素、フルオロ、−Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基であり、
Ｒｎは、水素、フルオロ、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基である、または
ＲｍおよびＲｎは、一緒になって＝Ｏあるいは＝Ｃ（Ｒ５）２を形成し、
各Ｒ４は独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基である；あるいは同窒素原子上の２つのＲ４は、該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０から２
つの環へテロ原子を有する、任意に置換された４員から８員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、該Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル、または任意に置換された５員から６員のアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環であり、該Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０から２つの環へテロ原子を有する、任意に置換された４員から８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、または任意に置換されたＣ６−１０アリールもしくはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、
各Ｒ６は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
ｍは、１、２、または３である、化合物。
（項目３０）
ヒト患者に投与するために製剤された、項目２９に記載の医薬組成物。
（項目３１）
被験体中のＥ１酵素活性を減少させる方法であって、項目１に記載の化合物と該被験体とを接触させるステップを含む、方法。
（項目３２）
前記Ｅ１酵素は、ＮＡＥ、ＵＡＥ、およびＳＡＥからなる群より選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記Ｅ１酵素は、ＮＡＥである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
癌の治療を必要とする患者の癌を治療するための方法であって、項目１に記載の化合物を該患者に投与するステップを含む、方法。
（項目３５）
前記癌は、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、または血液癌である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
免疫反応疾患または血管細胞増殖疾患の治療を必要とする患者の免疫反応疾患、または血管細胞増殖疾患を治療するための方法であって、項目１に記載の化合物を、該患者に投与するステップを含む、方法。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の化合物は、これら概して上に記載された化合物を含み、本明細書の詳細な説明および実施例によりさらに定義され、説明される。
【００１８】
本明細書に使用されるように、「Ｅ１」、「Ｅ１酵素」、または「Ｅ１活性化酵素」という用語は、標的分子へのユビキチンまたはユビキチン様（集合的に「ｕｂｌ」）結合を活性化または促進することに関係するＡＴＰ依存活性化酵素に関連するいずれか１つのファミリーを示す。Ｅ１活性化酵素は、経チオ化反応を通して、適切なｕｂｌをそれぞれのＥ２結合酵素に転移するためのアデニル化／チオエステル中間体形成を通して機能する。結果として生じる活性化されたｕｂｌ‐Ｅ２は、ｕｂｌと標的タンパク質の最終結合を促
進する。細胞シグナル伝達、細胞周期、およびタンパク質の代謝回転において役割を果たす種々の細胞タンパク質は、Ｅ１活性化酵素（例えば、ＮＡＥ、ＵＡＥ、ＳＡＥ）を通して調節されるｕｂｌ結合の基質である。他に示されない限り、「Ｅ１酵素」は、ｎｅｄｄ８活性化酵素（ＮＡＥ（ＡＰＰＢＰ１／Ｕｂ））、ユビキチン活性化酵素（ＵＡＥ（Ｕｂａ１））、スモ活性化酵素（ＳＡＥ（Ａｏｓ１／Ｕｂａ２）、またはＩＳＧ１５活性化酵素（Ｕｂｅ１Ｌ）を含むが、それらに限定されない、任意のＥ１活性化酵素タンパク質、好ましくはヒトＮＡＥ、ＳＡＥ、またはＵＡＥ、さらに好ましくはＮＡＥを示す。
【００１９】
「Ｅ１酵素阻害剤」、または「Ｅ１酵素の阻害剤」という用語は、本明細書に定義される構造を有する化合物を示すために使用され、この化合物は、Ｅ１酵素と相互作用し、その酵素活性を阻害する能力を有する。Ｅ１酵素活性を阻害することは、Ｅ１酵素の、ユビキチン様（ｕｂｌ）と基質ペプチド、またはタンパク質との結合（例えば、ユビキチン化、ｎｅｄｄ化、スモ化）を活性化する能力を減少させることを意味する。種々の実施形態において、そのようなＥ１酵素活性の減少は、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である。種々の実施形態において、Ｅ１酵素活性を減少するために必要とされるＥ１酵素阻害剤の濃度は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、または約１０ｍＭ未満である。
【００２０】
一部の実施形態において、そのような阻害は選択的である、すなわち、Ｅ１酵素阻害剤は、その他の非関連の生物学的効果を出現されるために必要とされる阻害剤の濃度より低い濃度において、ｕｂｌと基質ペプチド、またはタンパク質の結合を促進するために、１つ以上のＥ１酵素（例えば、ＮＡＥ、ＵＡＥ、またはＳＡＥ）の能力を減少させる。一部のそのような実施形態において、Ｅ１酵素阻害剤は、異なるＥ１酵素の酵素活性を減少させるために必要とされる阻害剤の濃度より低い濃度で、１つのＥ１酵素の活性を減少させる。その他の実施形態において、またＥ１酵素阻害剤は、その他のＥ１酵素の酵素活性も減少し、望ましくは、それは癌（例えば、ＮＡＥおよびＵＡＥ）に関連する経路の調整に関係する。
【００２１】
本明細書で使用される「約」という用語は、ほぼ、あたり、大体、およそを意味する。「約」という用語が数値域と組み合わせて使用される場合、示される数値の上下境界を拡大することで、その範囲を修正する。一般的に、本明細書で使用される「約」という用語は、数値を、規定値から１０％上下に修正する。
【００２２】
本明細書で使用される「脂肪族」という用語は、完全に飽和した、または１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、直鎖、分岐、または環式Ｃ１−Ｃ１２炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基は、置換または非置換の直鎖、分岐または環式アルキル、アルケニル、アルケニル基、およびこれらのハイブリッド（例えば、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなど）を含む。種々の実施形態において、脂肪族基は、１つから１０、１つから８つ、１つから６つ、１つから４つ、または１つ、２つ、あるいは３つの炭素を有する。
【００２３】
「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、単独で、あるいはより大きい部分の一部として使用され、１個から１２個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の脂肪族基を指す。本発明の目的には、脂肪族基を残りの分子に結合させている炭素原子が飽和した炭素原子である場合、「アルキル」という用語が使用される。しかし、アルキル基は、他の炭素原子での不飽和を含んでもよい。よって、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む。「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指すが、それらに限定されな
い。
【００２４】
本発明の目的には、脂肪族基を残りの分子に結合させている炭素原子が炭素−炭素二重結合を形成する場合、「アルケニル」という用語が使用される。アルケニル基は、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、および１−ヘキセニルを含むが、それらに限定されない。
【００２５】
本発明の目的には、脂肪族基を残りの分子に結合させている炭素原子が炭素−炭素三重結合を形成する場合、「アルキニル」という用語が使用される。アルキニル基は、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルを含むが、それらに限定されない。
【００２６】
「環式脂肪族」という用語は、単独で、あるいはより大きい部分の一部として使用され、飽和または部分的に不飽和である３員から約１４員を有する環式脂肪族環系を指し、この脂肪族環系は任意に置換される。一部の実施形態において、環式脂肪族は、３つから８つ、または３つから６つの環炭素原子を有する単環式炭化水素である。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルを含むが、それらに限定されない。一部の実施形態において、環式脂肪族は６個から１２個、６個から１０個、または６個から８個の環炭素原子を有する、架橋または縮合された二環式炭化水素であり、この二環式環系のいずれの個々の環系も３員から８員を有する。
【００２７】
一部の実施形態において、環式脂肪族環上の隣接する２つの置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０から３つの環へテロ原子を有する、任意に置換された、縮合された５員から６員の芳香族または３員から８員の非芳香族の環を形成する。よって、「環式脂肪族」という用語は、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環と縮合した脂肪族環を含む。例には、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、デカヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチルを含むがそれらに限定されず、上記ラジカルまたは結合点は脂肪族環上にある。
【００２８】
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基を指し、場合によっては、それらは１つ以上のハロゲン原子で置換される。本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「フルオロ脂肪族」という用語は、ハロゲンがフルオロであるハロ脂肪族を指す。
【００２９】
「アリール」および「ａｒ‐」という用語は、単独で、あるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリロキシアルキル」など、より大きい部分の一部として使用され、それぞれが任意に置換された１つから３つの環から構成される、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素を指す。好ましくは、アリール基はＣ６−１０アリール基である。アリール基はフェニル、ナフチル、およびアントラセニルを含むが、それらに限定されない。一部の実施形態において、アリール環上の隣接する２つの置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０から３つの環へテロ原子を有する、任意に置換された、縮合された５員から６員の芳香族または４員から８員の非芳香族の環を形成する。よって、本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香族環が１つ以上のヘテロアリール、環式脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合された群を含み、そのラジカルまたは結合点は芳香族環上にある。このような縮合環系の例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンソフラニル、ジベンソフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジ
ニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナンスリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニル、およびベンゾキソリルを含むが、それらに限定されない。アリール基は、単環、二環、三環、または多環式であってもよく、好ましくは単環、二環、または三環、より好ましくは単環または二環である。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール部分」、および「アリール環」といった用語と交換可能に使用されてもよい。
【００３０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基からなり、それぞれが独立して任意に置換される。好ましくは、アラルキル基はベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含むが、それらに制限されないＣ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキルである。
【００３１】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ（ｈｅｔｅｒｏａｒ）−」という用語は、単独で、あるいはヘテロアラルキルや「ヘテロアラルコキシ」など、より大きい部分の一部として使用され、５個から１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０個の環原子を有し、１つの環状配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子のほかに１つから４つのヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄のあらゆる酸化型、および塩基性窒素のあらゆる四級化型を含む。よって、ヘテロアリールの環原子に関して使用される時、「窒素」という用語は、（ピリジンＮ−オキシドにおけるような）酸化窒素を含む。以下にさらに定義されるように、５員のヘテロアリール基の特定の窒素原子も置換可能である。ヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キナゾリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルを含むが、それらに限定されない。
【００３２】
一部の実施形態において、ヘテロアリール環上の隣接する２つの置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０から３つの環へテロ原子を有する、任意に置換された、縮合された５員から６員の芳香族または４員から８員の非芳香族の環を形成する。よって、「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」という用語は、本明細書において使用される時、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、環式脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合された基も含み、そのラジカルまたは結合点はヘテロ芳香族環上にある。例にはインドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンソフラニル、ジベンソフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを含むが、それらに限定されない。ヘテロアリール基は、単環、二環、三環、または多環式であってもよく、好ましくは単環、二環、または三環、より好ましくは単環または二環である。「ヘテロアリール」という用語は「ヘテロアリール環」、または「ヘテロアリール基」と交換可能に使用され、それらの用語のいずれも任意に置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキルを指し、アルキルおよびヘテロアリールの部分は独立して任意に置換される。
【００３３】
本明細書において使用される時、「芳香族環」および「芳香族環系」という用語は、０から６つの、好ましくは０から４つの環へテロ原子を有し、１つの環状配列で共有される
６、１０、または１４個のπ電子を有する、任意に置換された単環、二環、または三環式の基を指す。よって、「芳香族環」および「芳香族環系」という用語は、アリールおよびヘテロアリール基の両方を包含する。
【００３４】
本明細書において使用される時、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」、および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」という用語は交換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和であり、上記で説明した通り、炭素原子のほかに１つ以上の、好ましくは１つから４つのヘテロ原子を有する、安定した３員から７員の単環式、または縮合された７員から１０員もしくは架橋された６員から１０員の二環式複素部分を指す。複素環の環原子に関して使用される時は、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。例を挙げると、酸素、硫黄または窒素から選択される１つから３つのヘテロ原子を有するヘテロシクリル環において、窒素は（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨ（ピロリジニルのように）、または（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）＋ＮＲであってもよい。複素環の環は、あらゆるヘテロ原子または炭素原子にて、そのペンダント基に結合することが可能であり、これは安定した構成をもたらし、あらゆる環原子は任意に置換されることが可能である。飽和または部分的に不飽和である複素環ラジカルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルを含むが、それらに限定されない。
【００３５】
一部の実施形態において、複素環上で隣接する２つの置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０から３つの環へテロ原子を有する、任意に置換された、縮合された５員から６員の芳香族もしくは３員から８員の非芳香族の環を形成する。よって、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、および「複素環ラジカル」という用語は本明細書において交換可能に使用され、ヘテロシクリル環が、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または環式脂肪族環に縮合している基、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナンスリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなど、を含み、そのラジカルまたは結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環、二環、三環、または多環式であってもよく、好ましくは単環、二環、または三環、より好ましくは単環または二環である。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は独立して任意に置換される。
【００３６】
本明細書において使用される時、「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１つの環原子間の二重または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、不飽和の部位を複数有する環を包含することを意図するが、本明細書において定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図しない。
【００３７】
「リンカー基」または「リンカー」という用語は、化合物の２つの部分を連結する有機部分を意味する。通常リンカーは、酸素または硫黄などの１つの原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−などのユニット、または、アルキレン鎖などの原子の鎖からなる。通常リンカーの分子量は、約１４から２００の範囲内、好ましくは１４から９６の範囲内で、原子約６つ分までの長さである。一部の実施形態において、リンカーは任意に置換されたＣ１−６アルキレン鎖である。
【００３８】
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは正の整数、好ましくは１から６、１から
４、１から３、１から２、または２から３である。置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基と置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基は、置換された脂肪族基について以下に記載される基を含む。アルキレン鎖も、１つ以上の位置で脂肪族基または置換された脂肪族基で置換されてもよい。
【００３９】
アルキレン鎖も官能基によって任意に分断化されることが可能である。アルキレン鎖は、内部のメチレンユニットが官能基と置き換えられた時、官能基によって「分断化される」。「分断化する官能基」の適切な例としては、
【００４０】
【化４２】
2020055841.tif 000043
が挙げられる。各Ｒ＋は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基、または同一の窒素原子上の２つのＲ＋であり、窒素原子と一緒になって、窒素原子のほかにＮ、Ｏ、およびＳから選択される０から２つの環へテロ原子を有する、５員から８員の芳香族または非芳香族環を形成する。各Ｒ＊は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。
【００４１】
−Ｏ−に「分断化された」Ｃ３−６アルキレン鎖の例は、
【００４２】
【化４３】
2020055841.tif 000044
である。官能基に「分断化された」アルキレン鎖のその他の例は、
【００４３】
【化４４】
2020055841.tif 000045
を含み、Ｇは上記に列記した「分断化する」官能基の１つである。
【００４４】
明確にすると、例えば上述のアルキレン鎖リンカーおよび変数Ｖ１、Ｖ２、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４を含む、本明細書に記載されるすべての二価の基は、この変数のついた化学式または構成の対応する左から右への読み方とともに、左から右へと読むものとする。
【００４５】
当業者は、分断化を有するアルキレン鎖が官能基に結合した時、特定の組み合わせは医薬的に使用するには十分安定していない、ということを理解するであろう。安定した、または化学的に実現可能な化合物のみが、本発明の範囲内である。安定した、または化学的に実現可能な化合物は、約−８０℃から約＋４０℃、好ましくは約−２０℃から約＋４０℃の温度で、湿度またはその他の化学反応条件なしで、少なくとも１週間保存された時、化学的構成が実質的に改変されない化合物、あるいは、患者への医薬品または予防薬投与のために有用であるのに十分長い期間、その完全性を維持する化合物である。
【００４６】
「置換された」という用語は、本明細書において使用される時、置換が安定した、または化学的に実現可能な化合物をもたらす場合、指定された部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルと置き換えられることを意味する。「置換可能」という用語は、指定された原子に関して使用される場合、適切な置換基のラジカルと置き換えることが可能である水素ラジカルが原子に結合していることを意味する。
【００４７】
「１つ以上の置換基」という語句は、本明細書において使用される時、安定性および化学的な実現可能性についての上記条件が満足している場合、可能な結合部位に基づく、１から考えられる置換基の最大数までに相当する置換基の数を指す。特に記述が無い限り、任意に置換された基は、該基の各置換可能な位置で置換基を有してもよく、該置換基は同一であっても異なっていてもよい。本明細書において使用される時、「独立して選択される」という用語は、単一の化合物において与えられた変数の複数の例に対して、同一または異なる値が選択されてもよいことを意味する。
【００４８】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリーロキシアルキルなどのアリール部分を含む）またはヘテロアリール（テロアラルキルおよびヘテロアラルコキシなどのヘテロアリール部分を含む）基は、１つ以上の置換基を含んでもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子に対する適切な置換基としては、−ハロ、
【００４９】
【化４５】
2020055841.tif 000046
が挙げられ、Ｒｏは任意に置換された脂肪族またはアリール基であり、Ｒ＋およびＲ＊は上記で定義されたとおり、または隣接する２つの置換基であり、介在原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される０から３つの環原子を有する、５員から６員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成する。
【００５０】
脂肪族基または非芳香族の複素環の環は、１つ以上の置換基で置換されてもよい。脂肪族基または非芳香族の複素環の環の飽和炭素に対する適切な置換基の例は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記に列記したもの、および以下を含むがそれらに限定されない。＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＋）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒｏ、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒｏ、または＝Ｎ−Ｒ＊、各Ｒ＊およびＲｏは上記で定義したとおりである。明確にすると、「置換された脂肪族」という用語は、少なくとも１つの非脂肪族置換基を有する脂肪族基を指す。
【００５１】
ヘテロアリールまたは複素環の環の置換可能な窒素原子に対する適切な置換基は、−Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＮＲ＊ＳＯ２Ｒｏを含み、各Ｒ＊およびＲｏは、上記で定義したとおりである。
【００５２】
特に記述が無い限り、本明細書において描写される構造は、１つ以上の同位体に富む原
子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素原子の置き換え、あるいは１３Ｃ−または１４Ｃ−に富む炭素による炭素原子の置き換えを除く本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５３】
本発明の特定の化合物は互変異性体として存在してもよく、この化合物のそのようなすべての互変異性体は本発明の範囲内であることも、当業者には明白である。立体化学構造が明示的に定義されない限り、本明細書において描写される構造は、該構造のすべての立体化学的な形態、すなわち各不斉中心に対するＲおよびＳ構造、を含むことを意味する。従って、特に記述が無い限り、単一の立体化学的異性体、そして本発明の化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内である。例として、Ｒａがヒドロキシである化学式（Ｉ）の化合物は、Ｒａを有する炭素原子にてＲまたはＳ構造を含むことができる。このＲおよびＳ立体化学的異性体、およびそのすべての混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５４】
与えられた不斉中心での立体化学構造が構造によって定義される時、特に記述が無い限り、描写された構造は、分子内のその他の不斉中心と相対的な立体化学を示す。立体化学構造が化学名によって定義される時、記号（ｒｅｌ）、（Ｒ＊）、および（Ｓ＊）は相対立体化学を示し、記号（Ｒ）、（Ｓ）、（＋）、（−）、および（ａｂｓ）は、絶対立体化学を示す。
【００５５】
化学式（Ｉ）の化合物において、星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、絶対立体化学を示すと明示的に記載されない限り、相対立体化学を示す。好ましくは、化合物のジアステレオマー純度は少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９９％である。本明細書において使用される時、「ジアステレオマー純度」という用語は、描写された相対立体化学を有する化合物の量を指し、存在するすべてのジアステレオマーの総量の割合として表される。
【００５６】
一部の実施形態において、星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、絶対および相対立体化学を示す。好ましくは、化合物のエナンチオマー純度は少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９９％である。本明細書において使用される時、「エナンチオマー純度」という用語は、描写された絶対立体化学を有する化合物の量を指し、描写された化合物およびそのエナンチオマーの総量の割合として表される。
【００５７】
ジアステレオマーおよびエナンチオマー純度を判定するための方法は、当該技術分野において周知である。ジアステレオマー純度は、化合物とそのジアステレオマーを定量的に区別することが可能なあらゆる分析方法によって判定することができる。適切な分析方法の例は、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）、および高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）であるが、それらに限定されない。同様に、エナンチオマー純度は、化合物とそのエナンチオマーを定量的に区別することが可能なあらゆる分析方法によって判定することができる。適切な分析方法の例は、キラルカラム充填剤を使用するＧＣまたはＨＰＬＣを含むが、それらに限定されない。エナンチオマーは、例えば光学的に富むモッシャー試薬のような誘導体化剤を用いて最初に誘導体化される場合、ＮＭＲによっても区別することができる。
【００５８】
化学式（Ｉ）の化合物において、Ｘは−Ｃ（Ｒｆ１）２、−Ｎ（Ｒｆ２）−、または−Ｏ−である。各Ｒｆ１は、独立して、水素またはフルオロであるか、または１つのＲｆ１であり、隣接するＲｆおよび介在炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成するか、または１つのＲｆ１および１つのＲｆと一緒になって二重結合を形成する。Ｒｆ２は
水素、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＮＨ−、または−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｏ−である。ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。
【００５９】
化学式（Ｉ）の化合物において、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり、ＲｍおよびＲｎは上述のとおりである。一部の実施形態において、Ｒｍは水素、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２であるか、またはＣ１−４脂肪族であるか、またはＲｍおよびＲｎと一緒になって＝Ｏを形成する。一部の実施形態において、Ｙは−Ｏ−または−ＣＨ２である。
【００６０】
化学式（Ｉ）の化合物において、ｍは０、１、２、または３であり、ただし、ｍが０である場合、Ｙは−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−である。一部の実施形態において、ｍは１、２、または３である。特定の実施形態において、ｍは１である。
【００６１】
化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒａは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より選択される、１つもしくは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族から選択される群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは一緒になって＝Ｏを形成するか、またはＲａおよびＲｃは一緒になって結合を形成する。一部の実施形態においてＲａは水素、フルオロ、−ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５ｘ、−ＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より選択される。一部の実施形態において、Ｒａは、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、およびフルオロからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒａは、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、およびフルオロからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、Ｒａは−ＯＨである。
【００６２】
化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒｃは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか；あるいはＲｃおよびＲａは一緒になって結合を形成するか、またはＲｃおよびＲｄは一緒になって＝Ｏを形成する。一部の実施形態において、Ｒｃは、水素、フルオロ、−ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５ｘ、−ＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５である。特定の実施形態において、Ｒｃは水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、またはフルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒｃは水素または−ＯＨである。
【００６３】
化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒｂは水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか；またはＲｂおよびＲａは一緒になって＝Ｏを形成するか；またはＲｂは、Ｒｄおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか；またはＲｂは、Ｒｅおよび介在炭素原子と一緒に
なって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成する。
【００６４】
化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒｄは水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか、またはＲｄおよびＲｃは一緒になって＝Ｏを形成するか、またはＲｄは、Ｒｂおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか、またはＲｄは、Ｒｅ′および介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成する。
【００６５】
一部の実施形態において、ＲｂおよびＲｄのそれぞれは、独立して水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択される。一部の実施形態において、ＲｂおよびＲｄのうち１つはＣ１−４脂肪族であり、もう一方は水素である。一部の実施形態において、ＲｂおよびＲｄはそれぞれ水素である。
【００６６】
一実施形態において、ＲａおよびＲｃはそれぞれ−ＯＨであり、ＲｂおよびＲｄはそれぞれ水素である。別の実施形態において、Ｒａは−ＯＨであり、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのそれぞれは水素である。別の実施形態において、Ｒａは−ＯＨであり、Ｒｃはフルオロまたは−ＯＣＨ３であり、ＲｂおよびＲｄはそれぞれ水素である。別の実施形態において、Ｒａは−ＯＨ、Ｒｂは−ＣＨ３、Ｒｃは水素または−ＯＨ、そしてＲｄは水素である。別の実施形態において、ＲａおよびＲｃは一緒になって結合を形成し、ＲｂおよびＲｄはそれぞれ水素である。
【００６７】
化学式（Ｉ）の化合物において、Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−である場合、Ｒｆがフルオロではないという条件で、各Ｒｆは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか、または２つのＲｆは一緒になって＝Ｏを形成するか、または２つのＲｆは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、３員から６員の炭素環を形成するか、または１つのＲｆは、Ｒｅおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された３員から６員のスピロ環式環を形成するか、または１つのＲｆは、隣接するＲｆ１および介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換されたシクロプロピル環を形成するか、または１つのＲｆおよび１つのＲｆ１は一緒になって２重結合を形成する。一部の実施形態において、各Ｒは独立して水素またはＣ１−４脂肪族である。一部のそのような実施形態において、各Ｒｆは独立して水素または−ＣＨ３である。特定の実施形態において、１つのＲｆは水素または−ＣＨ３であり、もう一方のＲｆは水素である。ある特定の実施形態において、各Ｒｆは水素である。
【００６８】
化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒｅは水素、またはＣ１−４脂肪族であるか、またはＲｅは、１つのＲｆおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された３員から６員のスピロ環式環を形成するか、またはＲｅは、Ｒｍおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか、またはＲｅは、Ｒｂおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成する。一部の実施形態において、Ｒｅは水素またはＣ１−４脂肪族である。一部のそのような実施形態において、Ｒｅは水素または−ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒｅは水素である。
【００６９】
化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒｅ′は、水素またはＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲｅ′は、Ｒｍおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか、またはＲｅ′は、Ｒｄおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成する。一部の実施形態において、Ｒｅは水素またはＣ１−４脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒｅ′は水素である。
【００７０】
化学式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、以下からなる群より選択される。
【００７１】
【化４６】
2020055841.tif 000047
ここで、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｊおよびＲｋは上記で定義された、および以下に定義されるとおりである。
【００７２】
化学式（Ｉ）の化合物において、各Ｒｈは、独立して水素、ハロ、−ＣＮ−、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ６、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基である。一部の実施形態において、各Ｒｈは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４脂肪族）、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基である。特定の実施形態において、Ｒｈは水素またはクロロである。ある特定の実施形態において、Ｒｈは水素である。
【００７３】
化学式（Ｉ）の化合物において、各Ｒｊは、独立して、水素、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ６、または任意に置換された脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリール基である。一部の実施形態において、各Ｒｊは、独立して、水素、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４脂肪族）、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基である。特定の実施形態において、Ｒｊは水素またはＣ１−４脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒｈは水素である。
【００７４】
化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒｋは、水素、ハロ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ６、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基である。一部の実施形態において、各Ｒｋは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４脂肪族）、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基である。特定の実施形態において、Ｒｋは水素、ハロ、またはＣ１−４脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒｋは水素である。
【００７５】
一部の実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の少なくとも１つの特性によ
って特徴づけられる。
（ａ）Ｘは−Ｏ−である
（ｂ）Ｙは、−Ｏ−または−ＣＨ２−である
（ｃ）Ｒａは−ＯＨである
（ｄ）ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４脂肪族である
（ｅ）Ｒｃは、水素、フルオロ、または−ＯＲ５である
（ｆ）ＲｅおよびＲｅ′は、それぞれ水素である
（ｇ）各Ｒｆは水素である
（ｈ）各Ｒｈは水素である
（ｉ）Ｒｊは、水素またはＣ１−４脂肪族である
（ｊ）Ｒｋは、水素、ハロ、またはＣ１−４脂肪族である
（ｋ）ｍは１である
（ｌ）星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、絶対立体化学を示す。
【００７６】
化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒｇは、水素、
【００７７】
【化４７】
2020055841.tif 000048
または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである。
【００７８】
一部の実施形態において、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｇ、−Ｒ２ｇ、−Ｔ１−Ｒ１ｇ、−Ｔ１−Ｒ２ｇ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｇ、および−Ｖ１Ｔ１−Ｒ２ｇであり、変数Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ、Ｖ１、およびＴ１は以下に記述される値を有する。
【００７９】
Ｔ１は、０から２つの独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖は、
【００８０】
【化４８】
2020055841.tif 000049
により任意に分断化され、Ｔ１またはその一部は３員から７員の環の一部を任意に形成する。
【００８１】
一部の実施形態において、Ｔ１は、フルオロ、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（
Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖である。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｔ１は、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの基で任意に置換された、Ｃ１−４アルキレン鎖である。
【００８３】
各Ｒ３ａは、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）からなる群より独立して選択される。
【００８４】
各Ｒ３ｂは、独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で任意に置換されたＣ１−３脂肪族であるか、または同一炭素原子上の２つの置換基Ｒ３ｂは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、３員から６員の環式脂肪族環を形成する。
【００８５】
各Ｒ７は、独立して、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール環である。
【００８６】
Ｖ１は、
【００８７】
【化４９】
2020055841.tif 000050
である。一部の実施形態において、Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−である。そのような特定の実施形態において、Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−である。その他の実施形態において、Ｖ１は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【００８８】
各Ｒ１ｇは、独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環式脂肪族環である。
【００８９】
各Ｒ２ｇは、独立して、
【００９０】
【化５０】
2020055841.tif 000051
である。
【００９１】
また本発明は、化学式（ＩＩ）によって特徴づけられる化学式（Ｉ）の化合物の亜属、
【００９２】
【化５１】
2020055841.tif 000052
または、その薬学的に許容できる塩にも関し、式中、環Ａおよび変数Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ′、Ｒｆ、およびｍは、化学式（Ｉ）について上述された値および好ましい値を有する。
【００９３】
また本発明は、化学式（ＩＩＩ）によって特徴づけられる化学式（Ｉ）の化合物の亜属、
【００９４】
【化５２】
2020055841.tif 000053
または、その薬学的に許容できる塩にも関し、式中、Ｑは＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒｋ）−であり、変数Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびｍは、化学式（Ｉ）について上述された値および好ましい値を有する。
【００９５】
本発明の種々の特定の実施形態は、化学式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、および（ＩＩＩ−Ｆ）によって表される化学式（ＩＩＩ）の化合物の亜属、
【００９６】
【化５３】
2020055841.tif 000054
または、その薬学的に許容できる塩に関し、式中、変数Ｑ、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｊは、化学式（Ｉ）について上述された値および好ましい値を有する。
【００９７】
本発明の一実施形態は、化学式（Ｉ）の化合物に関係し、Ｒｇは任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。一部のそのような実施形態において、本発明は、化学式（ＩＶ）によって特徴づけられる化学式（Ｉ）の化合物の亜属、
【００９８】
【化５４】
2020055841.tif 000055
または、その薬学的に許容できる塩に関連し、式中、
環Ｂは、０から３の環窒素原子を有し、そして酸素および硫黄から選択されたさらに１つの環ヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された５員もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、
変数Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、およびｍは、化学式（Ｉ）について上述された値および好ましい値を有する。
【００９９】
一部の実施形態において、Ｒｇは任意に置換されたフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、キナゾリニル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、Ｒｇの１つの環窒素原子は任意に酸化される。ある特定の実施形態において、Ｒｇ任意に置換されたフェニル、イミダゾリル、またはトリアゾリルである。
【０１００】
環Ｂの置換可能な環炭素原子は、好ましくは、ハロ、
【０１０１】
【化５５】
2020055841.tif 000056
または任意に置換された脂肪族、または任意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリー基からなる群より独立して選択される、０から３つの置換基で置換されるか、または隣接する２つの置換基は、介在環原子と一緒になってＯ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０から３つの環へテロ原子を有する、任意に置換された、縮合された４員から８員の芳香族または非芳香族環の環を形成する。
【０１０２】
一部の実施形態において、環Ｂは、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族あるいはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択される、０から２つの置換基で置換される。変数Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ、およびＲ５ｘは、化学式（Ｉ）について上述された値を有する。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、化学式（Ｉ）の化合物に関し、Ｒｇは、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｇ、−Ｖ１−Ｒ１ｇ、−Ｔ１−Ｒ１ｇ、または−Ｔ１−Ｖ１−Ｒ１ｇである。Ｒ１ｇは、任意に置換された単環または二環アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環式脂肪族基である。一部の実施形態において、Ｃ１−４アルキレン鎖は、フルオロ、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された、Ｃ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族基から独立して選択される、１つまたは２つの基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｔ１は、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択される、１つまたは２つの基で任意に置換された、Ｃ１−４アルキレン鎖である。一部の実施形態において、Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−である。特定のそのような実施形態において、Ｖ１は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−である。その他の実施形態において、Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−である。特定のかかる実施形態において、Ｖ１は−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０１０４】
一部の実施形態において、本発明は、化学式（Ｖ）によって特徴づけられる化学式（Ｉ）の化合物の亜属、
【０１０５】
【化５６】
2020055841.tif 000057
または、その薬学的に許容できる塩に関連し、式中、
Ｖ１は−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ８は水素またはＣ１−４脂肪族であり、
Ｔ１は、フルオロ、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された、Ｃ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族基から独立して選択される、１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、
環Ｃは、任意に置換された３員から８員のヘテロシクリルまたは環式脂肪族環、または任意に置換された５員もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、
変数Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、およびｍは、化学式（Ｉ）について上述された値および好ましい値を有する。
【０１０６】
一部のこのような実施形態において、Ｔ１は、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族およびＣ１−４フルオロ脂肪族基から独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖である。
【０１０７】
一部の実施形態において、環Ｃは、０から２つのＲｏおよび０から２つのＲ８ｏで置換され、
各Ｒｏは、独立して、ハロ、
【０１０８】
【化５７】
2020055841.tif 000058
または任意に置換された脂肪族、または任意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基であるか、または同一飽和環炭素原子上の２つのＲｏは、炭素原子と一緒になって、任意に置換された３員から８員のスピロ環式の環式脂肪族またはヘテロシクリル環であるか、または隣接する２つのＲｏは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０から３つの環へテロ原子を有する、任意に置換された、縮合された４員から８員の芳香族または非芳香族環を形成し、
各Ｒ８ｏは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択され、
変数Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ、およびＲ５ｘは、化学式（Ｉ）について上述された値を有する。
【０１０９】
一部のかかる実施形態において、環Ｃは、Ｃ３−６環式脂肪族、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、キナゾリニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはテトラヒドロピリミジニル環であり、それらのいずれも、０から２つのＲｏおよび０から２つのＲ８ｏで置換される。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｔ１は、フルオロ、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された、Ｃ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族基から独立して選択される、１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、環Ｃは、Ｃ３−６環式脂肪族、フェニル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリル環であり、それらのいずれも０から２つのＲ８ｏで置換され、任意に置換されたベンゼン、ジオキソラン、またはジオキサン環と任意に縮合する。
【０１１１】
本発明の別の実施形態は、化学式（ＶＩ）によって特徴づけられる化学式（Ｉ）の化合物の亜属、
【０１１２】
【化５８】
2020055841.tif 000059
または、その薬学的に許容できる塩にも関連し、式中、
Ｔ１は、フルオロ、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族基から独立して選択される、１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、
環Ｃは、３員から８員のヘテロシクリルもしくは環式脂肪族環、または５員もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、それらの環のいずれも０から２つのＲｏおよび０から２つのＲ８ｏで置換され、
変数Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｏ、Ｒ８ｏ、Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ、ＯＲ５ｘ、およびｍは、化学式（Ｉ）から（Ｖ）について上述された値および好ましい値を有する。
【０１１３】
ある実施形態において、本発明は化学式（ＶＩ）の化合物、または、その薬学的に許容できる塩に関連し、式中、
Ｔ１は、フルオロ、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された、Ｃ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族基から独立して選択される、１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−２アルキレン鎖であり、
環Ｃは、０から２つのＲ８ｏで置換され、任意に置換されたベンゼン、ジオキソラン、
またはジオキサン環と任意に縮合した、フェニルである。
【０１１４】
本発明の別の実施形態は、化学式（ＶＩＩ）によって特徴づけられる化学式（Ｉ）の化合物の亜属、
【０１１５】
【化５９】
2020055841.tif 000060
または、その薬学的に許容できる塩に関連し、式中、
Ｖ２は−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ８は水素またはＣ１−４脂肪族であり、
環Ｄは、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環式脂肪族環であり、変数Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、およびｍは、化学式（Ｉ）について上述された値および好ましい値を有する。
【０１１６】
一部の実施形態において、Ｖ２は−Ｎ（Ｒ８）−である。特定の実施形態において、Ｖ２は−ＮＨ−である。
【０１１７】
一部の実施形態において、環Ｄは、単環、二環、または三環の環系である。一部の実施形態において、環Ｄは、単環または二環の環系である。一部のそのような実施形態において、環Ｄは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、キナゾリニル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンソフラニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、フェナンスリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、ビシクロヘプタニルおよびビシクロオクタニルからなる群より選択される。特定の実施形態において、環Ｄは、任意に置換されたインダニル、テトラヒドロナフチル、またはクロマニルである。
【０１１８】
環Ｄは置換されていなくても、または、その構成環のいずれか、もしくは両方の上で置換されてもよく、その置換基は同一であっても、または異なっていてもよい。具体的には、環Ｄの各置換可能な飽和環炭素原子は、置換されないか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ６、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６、＝Ｎ−Ｒ５もしくは−Ｒｐで置換される。環Ｄの各置換可能な不飽和環炭素原子は、置換されないか、または−Ｒｐで置換される。環Ｄの各置換可能な環窒素原子は、置換されないか、または−Ｒ９ｐで置換される。変数ＲｐおよびＲ
９ｐは、以下に記載される値を有する。
【０１１９】
各Ｒｐは、独立して、ハロ、
【０１２０】
【化６０】
2020055841.tif 000061
または任意に置換された脂肪族、または任意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいは同一飽和炭素原子上の２つのＲｐは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、任意に置換された３員から６員のスピロ環式の環式脂肪族環を形成する。
【０１２１】
各Ｒ９ｐは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、またはＲ３またはＲ７で任意に置換されたＣ１−４脂肪族である。
【０１２２】
一部の実施形態において、各Ｒｐは、ハロ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−Ｒ１ｐ、−Ｒ２ｐ、−Ｔ２−Ｒ１ｐ、および−Ｔ２−Ｒ２ｐからなる群より独立して選択されるか、または同一の飽和炭素原子上の２つのＲｐは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、任意に置換された３員から６員のスピロ環式の環式脂肪族環を形成する。変数Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ、およびＴ２は、以下に記載される値を有する。
【０１２３】
Ｔ２は、Ｃ１−６Ｒ３ａまたはＲ３ｂで任意に置換されたアルキレン鎖である。
【０１２４】
各Ｒ１ｐは、独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。
【０１２５】
各Ｒ２ｐは、独立して、
【０１２６】
【化６１】
2020055841.tif 000062
である。
【０１２７】
一部の実施形態において、環Ｄは、以下からなる群より選択される。
【０１２８】
【化６２】
2020055841.tif 000063
各Ｒｐは、フルオロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択され、
各Ｒ８ｐは、フルオロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択され、ただしＲ８ｐが環酸素原子に隣接する位置に配置する場合、Ｒ８ｐは−ＯＲ５ｘまたは−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）以外であり、そしてさらに、二つのＲ８ｐが同一炭素原子に結合している場合、そのうちの一つはフルオロ、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＯＲ５ｘで任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より選択されなければならず；あるいは同一炭素原子上の２つのＲ８ｐは、一緒になって＝Ｏまたは＝Ｃ（ＯＲ５ｘ）２を形成し；あるいは同一炭素原子上の２つのＲ８ｐは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員から６員のスピロ環式環を形成し、
ｓは０、１、２、３、または４であり、
ｔは０、１、または２であり、
変数Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ、Ｒ５ｘは、化学式（Ｉ）について上述された値を有する。
【０１２９】
一部の実施形態において、各Ｒ８ｐは、フルオロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択されるか、または、同一炭素原子上の２つのＲ８ｐは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員から６員のスピロ環式環を形成し、ただし環酸素原子に隣接する位置に配置された時にＲ８ｐは−ＯＲ５ｘまたは−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）以外であり、ｓは０、１、または２である。
【０１３０】
本発明の別の実施形態は、化学式（Ｉ）の化合物に関連し、式中、
Ｒｇは−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、
Ｒ８は水素またはＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ９は水素、Ｃ１−４脂肪族、−Ｔ３−Ｒ９ａまたは−Ｔ４−Ｒ９ｂであり、
Ｔ３は０から２つの独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、
Ｔ４は、０から２つの独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ２−６アルキレン鎖であり、
Ｒ９ａは、
【０１３１】
【化６３】
2020055841.tif 000064
であり、
Ｒ９ｂは、ハロ、
【０１３２】
【化６４】
2020055841.tif 000065
である。
【０１３３】
一部のこのような実施形態において、Ｒ９は、水素または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される、１つまたは２つの置換基で任意に置換された、Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６フルオロ脂肪族である。
【０１３４】
ある実施形態において、本発明は、化学式（ＶＩＩＩ）によって特徴づけられる化学式（Ｉ）の化合物の亜属、
【０１３５】
【化６５】
2020055841.tif 000066
または、その薬学的に許容できる塩に関連し、式中、
星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、絶対立体化学を示し、
変数Ｑ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｊは、化学式（Ｉ）から（ＶＩＩ）について上述された値および好ましい値を有する。
【０１３６】
一部の実施形態において、本発明は、化学式（ＶＩＩＩａ）によって特徴づけられる化学式（ＶＩＩＩ）の化合物の亜属、
【０１３７】
【化６６】
2020055841.tif 000067
または、その薬学的に許容できる塩に関連し、式中、
Ｒａは−ＯＨであり、
ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、またはＣ１−４脂肪族であり、
Ｒｃは、水素、フルオロ、または−ＯＲ５ｘであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１−４脂肪族であり、
各Ｒｐは、フルオロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択され、
各Ｒ８ｐは、フルオロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択され、ただしＲ８ｐが環酸素原子に隣接する位置に配置された場合、Ｒ８ｐは−ＯＲ５ｘまたは−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）以外であり、そしてさらに、Ｒ８ｐが同一炭素原子に結合している場合、フルオロ、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２ＯＲ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より１つが選択されなければならないか；あるいは同一炭素原子上の２つのＲ８ｐは、一緒になって＝Ｏまたは＝Ｃ（ＯＲ５ｘ）２を形成し、
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよく、
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（そのアリール部分は、任意に置換されていてもよい）、または任意に置換された５員から６員のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であるか、あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加え、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０から２つの環へテロ原子を有する、任意に置換された４員から８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、または任意に置換されたＣ６−１０アリールあるいはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、
ｓは０、１、２、３、または４であり、
ｔは０、１、または２である。
【０１３８】
化学式（Ｉ）について上述された環Ａおよび変数Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆの亜属の定義も、化学式（ＩＩ）から（ＶＩＩＩ）に適用する。本明細書に記載される変数に対するあらゆる好ましい値の組み合わせを表す化合物は、本発明の範囲内である。
【０１３９】
化学式（Ｉ）の化合物の代表的な例を表１に示す。
【０１４０】
（表１：Ｅ１活性化酵素阻害剤）
【０１４１】
【化６７】
2020055841.tif 000068
【０１４２】
【化６８】
2020055841.tif 000069
【０１４３】
【化６９】
2020055841.tif 000070
【０１４４】
【化７０】
2020055841.tif 000071
【０１４５】
【化７１】
2020055841.tif 000072
【０１４６】
【化７２】
2020055841.tif 000073
【０１４７】
【化７３】
2020055841.tif 000074
【０１４８】
【化７４】
2020055841.tif 000075
【０１４９】
【化７５】
2020055841.tif 000076
【０１５０】
【化７６】
2020055841.tif 000077
【０１５１】
【化７７】
2020055841.tif 000078
【０１５２】
【化７８】
2020055841.tif 000079
また上記表１中の化合物は、以下の化学名によって識別されてもよい。
【０１５３】
【化７９】
2020055841.tif 000080
【０１５４】
【化８０】
2020055841.tif 000081
【０１５５】
【化８１】
2020055841.tif 000082
【０１５６】
【化８２】
2020055841.tif 000083
【０１５７】
【化８３】
2020055841.tif 000084
【０１５８】
【化８４】
2020055841.tif 000085
【０１５９】
【化８５】
2020055841.tif 000086
一般合成方法
本発明の化合物は、当業者に公知の方法により、および／または、以下に示すスキームおよびそれに続く合成例を参照することにより、調製することが可能である。例示的な合成経路を、以下のスキーム１から１０、および実施例に示す。
【０１６０】
スキーム１：４−置換（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝シクロペンチル）メチルスルファメート合成の一般的な経路
【０１６１】
【化８８】
2020055841.tif 000087
上記スキーム１は、化学式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な経路を示し、環Ａは化学式Ａ−ｉｉを有する。当業者は、環ＡがＡ−ｉｉ以外である化学式（Ｉ）の化合物は、ｉと類似する適切な開始物質から始まる同一の一般的経路により調製することが可能である、ということを理解するであろう。
【０１６２】
化学式ｉのようなクロロ−置換ピロロピリミジンの合成方法は公知である（Ｐ．Ｒｅｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００４、１４、５２４７−５２５０；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９８８、２５、１６３３−１６３９）。スキーム１に示すように、化学式ｉの化合物を置換ピロロピリミジンに変換することは、ブタノールまたはイソプロパノールのなどのプロトン性溶媒中で、ＤＩＰＥＡまたはＥｔ３Ｎなどの適切な塩基を用いて、適切な置換アミンまたはメルカプタン（Ｐａｔｈａｋ、Ａ．Ｋ．；Ｐａｔｈａｋ、Ｖ．；Ｓｅｉｔｚ、Ｌ．Ｅ．；Ｓｕｌｉｎｇ、Ｗ．Ｊ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、Ｒ．Ｃ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、２７３−２７６を参照のこと）と、高温で結合させることで達成される（方法Ａ）。あるいは、ピロロピリミジンｉは、Ｈ２Ｏ中で、ＫＯＨなどの塩基の存在下において、還流温度で、適切に置換されたアルコールと結合させることが可能である（方法Ｂ）。化学式ｉの化合物も、炭素−置換ピロロピリミジンを提供するために、ＴＨＦ中で、鉄アセチルアセトネートの存在下において、グリニャール試薬で処理すること（方法Ｃ）が可能である。化合物ｉｖは、ＤＭＦ中でＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、または炭酸セシウムなどの適当な塩基を用いて、高温でエポキシドｉｉｉを開環することにより、ｉｉから調製される（方法Ｄ）。
【０１６３】
ＲｃおよびＲｄがそれぞれ水素である化学式（Ｉ）の化合物の調製のためには、この段階で脱酸素化がもたらされる。よって、キサントゲン酸塩ｖを提供するための化学式ｉｖの化合物のアルキル化は、ＤＣＭ中で、クロロフェニルチオノカーボネートおよびＤＭＡＰなどの適当な塩基で処理することによりもたらされる（方法Ｅ）。化学式ｖの化合物の脱酸素化は、Ｂｕ３ＳｎＨなどのラジカル源、およびＡＩＢＮなどのラジカル阻害剤を用いて、還流トルエン中で処理することにより達成される（方法Ｆ）。それに続く、ＡｃＯＨなどの酸性水溶液を用いた脱保護（方法Ｇ）は、化学式ｖｉｉの化合物を提供する。
【０１６４】
化学式ｖｉｉのジオールの第一級アルコールは、例えばＴＢＤＭＳなどのかさ高いシリル保護基で選択的に保護される。それに続く無水酢酸での処理により、化学式ｖｉｉｉの保護されたアルコールが得られる（方法Ｈ）。ピリジンなどの塩基性溶媒中で、ピリジンフッ化水素酸などのフッ素試薬を用いて、第一級アルコールを選択的に脱保護することで、化学式ｉｘの化合物が提供される（方法Ｉ）。新しく調製したクロロスルフォンアミドｘでさらに処理すると、最後から２番目のスルファメートｘｉが得られる（方法Ｊ）。方法Ｋに従って、アンモニアなどの塩基を用いた処理によるＭｅＯＨ中でのアセテート除去により、化学式ｘｉｉの化合物が得られる。
【０１６５】
スキーム２：４−Ｎ−置換（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７イル｝シクロペンチル）メチルスルファメート合成の代替経路
【０１６６】
【化８９】
2020055841.tif 000088
Ｒｇが−Ｎ（Ｒ４）２である化学式（Ｉ）の化合物は、スルフォンなどの脱離基を組み入れたより後の段階の中間体が、置換アミンによって直接置き換えられる代替手順によって調製されてもよい。スキーム２に示すように、方法Ｂに記載された条件下で、化学式ｉの化合物をベンジルメルカプタンを用いて処理することで、化学式ｘｉｉｉのベンジルスルファニルピロロピリミジンが提供される。それに続く、方法ＤからＦで概説された条件を用いた処理で、化学式ｘｉｖの化合物が得られる。化合物ｘｉｖを、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＤＣＭ中で、ｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤を用いて反応させることにより、化学式ｘｖのスルフォンが得られる（方法Ｌ）。
【０１６７】
化学式ｘｖｉの化合物は、文献（Ｌｉｎ、Ｘ．；Ｒｏｂｉｎｓ、Ｍ．Ｊ．、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．２０００、２、３４９７−３４９９）の手順と同様に、高沸点のＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒中で、ＤＩＰＥＡなどの塩基を用いて、適切な置換アミンでｘｖを高温で処理することにより合成される（方法Ｍ）。保護基の除去は、化学式ｘｖｉｉのジオールを生じるために、方法Ｇに記載される手順を用いて、スキーム１で叙述された方法と類似する方法において達成される。ｔｅｒｔ−ブチルクロロスルホニルカルバメートｘｖｉｉｉの合成方法は公知であり（Ｈｉｒａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、１０、１５０９−１５２３）、この試薬を、ＡｃＣＮなどの溶媒中で、２，６−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンなどのヒンダード塩基を用いて第一級アルコールで選択的に反応させることで（方法Ｎ）、化学式ｘｉｘのＢｏｃスルファメートが得られる。方法Ｏに従ったＴＦＡ−脱保護は、化学式ｘｘの化合物をもたらす。化合物ｘｖを化合物ｘｖｉに変換することは、溶液相のライブラリ合成に適
しているという潜在的な可能性を有する。
【０１６８】
スキーム３：置換エポキシドの合成
【０１６９】
【化９０】
2020055841.tif 000089
中間体アルケンジオールｘｘｉの合成方法は公知である（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ、２００２、２１、６５−７２）。ｍ−ＣＰＢＡで処理することで、ジオールｘｘｉはエポキシジオールｘｘｖｉｉに変換される。それに続いてｐ−アニスアルデヒドジメチルアセタールを用いてジオールを保護することで、エポキシドｉｉｉが提供される。あるいは、ＰＤＣ酸化に続いてｘｘｉの第一級アルコールをＴＢＤＰＳ−保護することで、α，β−不飽和ケトンｘｘｉｉが生じる。Ｅｔ２Ｏ中でケトンにＭｅＬｉを添加することで第三級アルコールｘｘｉｉｉが生じ、ＴＢＡＦを用いてＴＨＦ中で処理することでジオールｘｘｉｖが提供される。エポキシ化およびジオール保護により、保護された置換エポキシドｘｘｖｉが得られる。
【０１７０】
スキーム４：置換アミノインダン合成の一般的な経路
【０１７１】
【化９１】
2020055841.tif 000090
化学式ｘｘｘの４−アミノインダニル化合物の調製に使用されるアミノインダンは、市販のものであるか、またはスキーム４で明らかにされた文献の方法で調製される。適切に置換された化学式ｘｘｖｉｉｉのインダンを、（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールで処理することにより、望ましい中間体イミンが提供される。その後、ＡｃＯＨの存在下において水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を用いて反応させることにより、アミノ化学式ｘｘｉｘのアミノアルコールが生じる（方法Ｐ）。ＨＣｌ中で還流した後、四酢酸鉛で処理することにより、化学式ｘｘｘのアミノインダンが生じる（方法Ｑ）。当業者は、方法Ｐにおける（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールの使用は、インダンｘｘｘの逆エナンチオマーを得るために使用可能であることを理解するであろう。
【０１７２】
スキーム５：４−置換（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝シクロペンチル）メチルスルファメート合成の一般的な経路
【０１７３】
【化９２】
2020055841.tif 000091
Ｒｃが−ＯＲ５である化学式（Ｉ）の化合物は、スキーム５で概説したとおり調製することができる。よって、スキーム１において調製されたように、化学式ｉｖの化合物は、化学式ｘｘｘｉのトリオールに直接変換される（方法Ｇ）。アセトン中で、２，２−ジメトキシプロパンおよびｐ−ＴＳＡ一水和物などの酸触媒を用いて２つの第二級アルコールを保護することで、イソプロピリデンｘｘｘｉｉが得られる（方法Ｒ）。スキーム１に記載したように、方法Ｊを用いて、クロロスルフォンアミドｘとさらに反応させると、化学式ｘｘｘｉｉｉのスルファメートが得られる。方法Ｓに従って、水の存在下で、ＴＦＡなどの酸を用いてイソプロピリデンを除去することで、化学式ｘｘｘｉｖの化合物が生じる（ＩＩ−Ｃ）。あるいは、トリオールｘｘｘｉは、化学式ｘｘｘｉｖの化合物を得るために、第一級ヒドロキシルで選択的にスルファモイル化されることが可能であり、またスキーム２の方法ＮからＯに記載したように脱保護化されることが可能である。
【０１７４】
スキーム６：４−アミノおよび４−アシルアミノ置換（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロペンチル）メチルスルファメート合成の一般的な経路
【０１７５】
【化９３】
2020055841.tif 000092
化学式ｘｘｘｖの化合物はスキーム１に記載した方法により調製される。ＡｃＯＨなどの酸性水溶液でベンジルアミンｘｘｘｖを処理することで、アミンｘｘｘｖｉが得られる（方法Ｇ）。ＤＭＦ中で、ＴＢＤＭＳＣｌおよびイミダゾールなどの適切な塩基を用いて第一級アルコールを選択的に保護することで、化学式ｘｘｘｖｉｉの化合物が生じる（方法Ｔ）。化学式ｘｘｘｉｘの化合物を得るために、適切に置換された化学式ｘｘｘｖｉｉｉ（Ｘ＝Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５）のアシル化剤およびピリジンなどの適切な塩基で処理することにより、Ｂｉｓ−アシル化がもたらされる（方法Ｕ）。化合物ｘｘｘｉｘを、方法ＩからＫに記載される条件下に置くことで、完全に脱保護化した類似体ｘｌおよびアミドｘｌｉが得られる。
【０１７６】
スキーム７：４−置換（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝シクロペンチル）メチルスルファメート合成の一般的な経路
【０１７７】
【化９４】
2020055841.tif 000093
ＲａおよびＲｃは一緒になって結合を形成する化学式（Ｉ）の化合物、およびＲａからＲｄがそれぞれ水素である化学式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に概説したとおり調製することができる。化学式ｘｌｉｉのトリオールは、スキーム５の手順に従って調製される。第一級アルコールは、化学式ｘｌｉｉｉのジオールを提供するために選択的に保護され（方法Ｔ）、このジオールは、ＤＭＦなどの適切な溶媒中の１，１′−チオカルボニルジイミダゾールによってのちにアルキル化され、ジオキソール−チオンｘｌｉｖを生じる（方法Ｕ）。ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、１，３−ジメチル−２−フェニル−１，３，２−ジアザホスホリジンを用いて処理することで、化学式ｘｌｖのアルケンが得られ（方法Ｖ）、このアルケンを方法ＩからＪで概説した条件に暴露することにより、スルファメートｘｌｖｉが得られる。水素の雰囲気下で、ＥｔＯＡｃ中で、パラジウムや炭素などの触媒の存在下で水素化することにより、化学式ｘｌｖｉｉの飽和スルファメートが得られる（方法Ｗ）。
【０１７８】
スキーム８：５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
【０１７９】
【化９５】
2020055841.tif 000094
Ｒｋは水素以外である化学式（Ｉ）の化合物はスキーム８から９で概説されるとおりに調製される。ＡｃＣＮ中で、ＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸））およびＡｃＯＨで処理することにより、ｉはフルオロクロロピロロピリミジンｘｌｖｉｉに変換される。化合物ｘｌｖｉｉｉは、その後方法ＡからＣに従った適切な置換基で置換され、スキーム１に従った化学式（Ｉ）の化合物へと続く。
【０１８０】
スキーム９：４，５−置換（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝シクロペンチル）メチルスルファメートの代替経路
【０１８１】
【化９６】
2020055841.tif 000095
化学式ｘｌｉｘの化合物は、スキーム１に示すように調製され、ＮＩＳで処理することによりヨウ化物１に変換される（方法Ｘ）。ヨウ化物１は、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａカップリングなどの種々のパラジウム触媒でのカップリング条件を用いて化学式１の化合物に変換される（ＣｕＩ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＤＩＰＥＡ、ＲｉＣ≡ＣＨ、方法Ｙ）。スキーム１に示す方法に続いて、化学式ｌｉの化合物は、最終的な化学式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１８２】
スキーム１０：（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（アルキルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメートの合成
【０１８３】
【化９７】
2020055841.tif 000096
Ｙは−Ｏ−である化学式（Ｉ）の化合物は、化合物ｌｖｉｉｉから調製される。化学式ｌｖｉｉｉの化合物の合成は文献で報告されており（Ｕｇａｒｋａｒ、Ｂ．Ｇ．；Ｃａｓｔｅｌｌｉｎｏ、Ａ．Ｊ．；ＤａＲｅ、Ｊ．Ｓ．；Ｒａｍｉｒｅｚ−Ｗｅｉｎｈｏｕｓｅ、Ｍ．；Ｋｏｐｃｈｏ、Ｊ．Ｊ．；Ｒｏｓｅｎｇｒｅｎ、Ｓ．；Ｅｒｉｏｎ、Ｍ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６、４７５０−４７６０）、スキーム１０で概説
される。Ｄ−リボースを１ｉｉに変換する方法は公知である（Ｉｎｏｋａｗａ、Ｓ．；Ｋｉｔａｇａｗａ、Ｈ．；Ｓｅｏ、Ｋ．；Ｙｏｓｈｉｄａ、Ｈ．；Ｏｇａｔａ、Ｔ．、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．、１９７３、３０、１２７−１３２）。ボラン−ＴＨＦ錯体を用いたヒドロホウ素化-酸化により、硫酸を用いて全体的に脱保護されたｌｉ
ｉｉが得られる。テトラオールｌｉｖは２，２−ジメトキシプロパンを用いて保護され、その後にＴＢＤＭＳ−Ｃｌを用いて第一級アルコールを保護することにより、アルコールｌｖｉが得られる。トルエン中のＣＣｌ４およびＨＭＰＴを用いて選択的に塩素化することで、単一のエナンチオマーｌｖｉｉが得られる。化学式ｉの化合物を用いたグリコシル化によって化学式ｌｖｉｉｉの中間体が生じ、この中間体は上述のスキーム１，２、および６に記載したとおり、さらに詳述される。
【０１８４】
スキーム１１：２−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−２−ヒドロキシシクロペンチル）エタンスルフォンアミドの合成
【０１８５】
【化９８】
2020055841.tif 000097
ＸがＣＨ２である化学式（Ｉ）の化合物は、化合物ｖｉｉから調製することができる。スキーム１１に示すように、ジオールｖｉｉは、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、トリエチルアミンなどの適当な塩基、および４−ＤＭＡＰを用いてｂｉｓ−ＴＢＤＭＳエーテルｌｉｘとして保護される（方法Ｚ）。高温で水溶性酢酸を用いることにより、第一級ＴＢＤＭＳ基はｌｘに選択的に脱保護される（方法ＡＡ）。ＴＲＡＰおよびＮＭＯなどの適当なオキシダントを用いてアルコールｌｉｘを酸化することにより、アルデヒドｌｘｉが得られる（方法ＡＢ）。アルデヒドｌｘｉを（ジエトキシホスホリル）−メタンスルホン酸エチルエステルおよびｎ−ＢｕＬｉを用いて処理することで（方法ＡＣ）アルケンｌｘｉｉが得られ、次に該アルケンｌｘｉｉは、エタノール中の水素化ホウ素などの適当な還元剤を用いてスルホニルエステルｌｘｉｉｉに還元される（方法ＡＤ）。このエステルをＴＢＡＩを用いてマイクロ波条件で加水分解（方法ＡＥ）すると、スルフォン酸ｌｘｉｖが得られ、その後、中間体である塩化スルホニルを介して保護されたスルフォンアミドｌｘｖに変換される（ジオキサン中で塩化チオニルおよびその後アンモニアを用いて、方法ＡＦ）。ＴＨＦ中のＴＢＡＦなどの適当な試薬を用いてＴＢＤＭＳ脱保護することにより（方法ＡＧ）、スルフォンアミドｌｘｖｉが得られる。
【０１８６】
スキーム１２：（Ｅ）−２（（１Ｓ，２Ｓｌ，４Ｒ）−４｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）エチレンスルフォンアミドの合成
【０１８７】
【化９９】
2020055841.tif 000098
Ｘが−ＣＨ＝である化学式（Ｉ）の化合物は、化合物ｌｘｉから調製することができる。スキーム１２に示すように、ｔｅｒｔ−ブチル｛［（ジフェニルホスホリル）メチル］スルホニル｝カルバメートをｎ−ＢｕＬｉで処理し、形成された試薬をアルデヒドｌｘｉと混合すると（方法ＡＨ）、保護されたビニルスルフォンアミド１ｘｖｉが得られる。Ｂｏｃ基を、ＺｎＢｒ２などの適当なルイス酸を用いて脱保護すると（方法ＡＩ）、ｌｘｖｉｉが得られる。ＴＢＤＭＳ基の最終的な脱保護を、ＴＢＡＦなどの適当な試薬を用いてＴＨＦ中で行うと（方法ＡＪ）、ｌｘｖｉｉｉが得られる。
【０１８８】
スキーム１３：４−置換（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７イル｝シクロペンチル）メチルスルファミドへの一般的な経路
【０１８９】
【化１００】
2020055841.tif 000099
ＸがＮＨである化学式（Ｉ）の化合物は、化合物１ｘから調製することができる。スキーム１３に示すように、アルコール１ｘをトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤなどのミツノブ条件下でＮ−Ｂｏｃ−スルフォンアミドを用いて、エチルアセテート中で高温で処理すると、保護されたスルファミドｌｘｉｘが得られる（方法ＡＫ）。ＴＢＤＭＳ基を水溶性のＨＣ１などの適当な酸を用いて脱保護すると（方法ＡＬ）、ｌｘｘが得られる。塩化メチレン中のＴＦＡなどの適当な試薬を用いて、Ｂｏｃ基の最終的な脱保護を行うと（方法ＡＭ）、ｌｘｘｉが得られる。
【０１９０】
スキーム１４：４−置換（（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル］シクロペンチル）メチルＮ−メチルスルファミドへの一般的な経路
【０１９１】
【化１０１】
2020055841.tif 000100
Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）−である化学式（Ｉ）の化合物は、化合物ｌｘｉｘから調製することができる。スキーム１４に示すように、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４などの適当な試薬を用いて、高温下でスルファミドｌｘｉｘを還元すると、保護されたＮ−メチルスルファミド１ｘｘｉｉが得られる（方法ＡＮ）。水溶性のＨＣｌのような適当な酸を用いてＴＢＤＭＳ基を脱保護すると（方法ＡＬ）、１ｘｘｉｉｉが得られる。
【０１９２】
スキーム１５：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝シクロペンチル）メチルメタンスルフォン酸の合成
【０１９３】
【化１０２】
2020055841.tif 000101
ＸがＯであり、かつｍ＝２である化学式（Ｉ）の化合物は、化合物１ｘから調製することができる。スキーム１５に示すように、アルコール１ｘは、塩化メタンスルフォニルおよびＤＣＭ中のトリエチルアミンなどの適切な塩基を用いると、メシル酸１ｘｘｉｘなどの適当な脱離基に変換される（方法ＡＯ）。形成されたメシル酸を、ＤＭＳＯ中のシアン化ナトリウムなどの適切な求核試薬を高温下で用いてニトリル基に置き換えると（方法ＡＰ）、ニトリル１ｘｘｘが得られ、ＤＣＭ中のＤＩＢＡＬなどの適当な還元剤を用いると、それはアルデヒド１ｘｘｘｉに還元される（方法ＡＱ）。メタノール中のテトラ水素化ホウ素などの適当な試薬を用いて１ｘｘｘｉをさらに還元すると、アルコール１ｘｘｘｉｉが得られる（方法ＡＲ）。１ｘｘｘｉｉを、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、アセトニトリル中のクロロスルフォンアミドなどのスルファミン酸化試薬を用いて処理すると、保護されたスルファメート１ｘｘｘｉｉｉが得られる（方法Ｊ）。方法ＡＳに従って、ピリジン／ＴＨＦ中で、ＨＦ．ピリジンなどの酸を用いて処理することでＴＢＤＭＳ除去を行うと、化学式１ｘｘｘｉｖの化合物が生じる。
【０１９４】
スキーム１６：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチルスルファメートおよび（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチルスルファメートのジアステレオ異性体混合物の合成
【０１９５】
【化１０３】
2020055841.tif 000102
ＸがＯであり、かつｍ＝０である化学式（Ｉ）の化合物は３−シクロペンテン−１−オル（１ｘｘｘｖ）から調製することができる。スキーム１６に示すように、塩化メタンスルフォニルおよびピリジンやＤＣＭ中のＤＭＡＰなどの適切な塩基を用いて、メシル酸１ｘｘｘｖｉなどの適当な脱離基に変換することにより、アルコール１ｘｘｘｖは活性化される（方法ＡＴ）。高温下にあるＤＭＦ中の炭酸セシウムの存在下で、塩基１ｘｘｘｖｉｉを用いてメシル酸を処理すると（方法ＡＵ）、１ｘｘｘｖｉｉｉが得られる。アルケン１ｘｘｘｖｉｉｉを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中のＡＤ−混合−α（シグマ‐アルドリッチ社）などの適切なキラルジヒドロキシ化剤を用いて処理すると（方法ＡＶ）、ジオール１ｘｘｘｉｘが得られ、方法Ｊに記載されるとおりのクロロスルフォンアミドを用いてスルフォン酸化すると、スルファメートｘｃおよびｘｃｉのジアステレオ異性体混合物が得られる（方法ＡＷ）。
【０１９６】
本発明は、化学式（Ｉ）の化合物の調製に有用な合成中間体をさらに提供する。一実施形態において、本発明は化学式（ＩＸ）の化合物を提供する。
【０１９７】
【化１０４】
2020055841.tif 000103
式中、
描写された立体化学構造は、絶対立体化学を示し、
Ｒｂはフルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族であり、
ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ独立して水素またはヒドロキシル保護基、またはＲａａおよびＲｂｂは、一緒になって環状ジオール保護基を形成し、
変数Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、化学式（Ｉ）について上述された値および好ましい値を有する。
【０１９８】
本明細書において使用される時、「ヒドロキシル保護基」という用語は、以下のような化学基を指す。ｉ）基質のヒドロキシル官能基と反応して保護された基質を形成する。ｉ
ｉ）保護された基質が供される反応条件に対して安定している。ｉｉｉ）保護された基質から除去することができ、基質に存在するその他の機能性に適合する条件下でヒドロキシル官能基を遊離させる。１，２−および１，３−ジオールのヒドロキシル基は、個別に保護されてもよく、または環状ジオール保護基と一緒になって保護されてもよい。適当なヒドロキシル保護基およびジオール保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｒｄ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９９）に見ることができる。
【０１９９】
ある実施形態において、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物は以下の化学式で表される。
【０２００】
【化１０５】
2020055841.tif 000104
また本発明は、化学式（Ｘ）の化合物も提供する。
【０２０１】
【化１０６】
2020055841.tif 000105
式中、
描写された立体化学構造は、絶対立体化学を示し、
Ｒａａは、水素またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒｂｂは、水素またはヒドロキシル保護基であり、
ＲａａおよびＲｂｂは、一緒になって環状ジオール保護基を形成し、
変数Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、化学式（Ｉ）について上述された値および好ましい値を有する。
【０２０２】
一実施形態において、化学式（Ｘ）の化合物は化学式（Ｘａ）により特徴づけられる。
【０２０３】
【化１０７】
2020055841.tif 000106
式中、Ａｒは、任意に置換されたアリール基である。一部の実施形態において、Ａｒは任意に置換されたフェニル基である。特定の実施形態において、Ａｒはパラ−メトキシ−フェニルである。
【０２０４】
ある特定の実施形態において、化学式（Ｘａ）の化合物は、以下からなる群より選択される。
【０２０５】
【化１０８】
2020055841.tif 000107
式中、Ａｒは化学式（Ｘａ）について上述されるとおりである。
【０２０６】
また本発明は、化学式（ＸＩ）の化合物または化学式（ＸＩＩ）の化合物も提供する。
【０２０７】
【化１０９】
2020055841.tif 000108
式中、
描写された立体化学構造は、絶対立体化学を示し、
Ｒａａは、水素またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒｂｂは、水素またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒｃｃは、水素またはヒドロキシル保護基であるか、または
ＲａａおよびＲｂｂは、一緒になって環状ジオール保護基を形成するか、または
ＲａａおよびＲｃｃは、一緒になって環状ジオール保護基を形成し、
環Ａおよび変数Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、化学式（Ｉ）について上述された値および好ましい値を有する。
【０２０８】
一部の実施形態において、化合物は、化学式（ＸＩａ）または（ＸＩＩａ）によって特徴づけられる。
【０２０９】
【化１１０】
2020055841.tif 000109
特定の実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される化合物に関連する。
【０２１０】
【化１１１】
2020055841.tif 000110
他の特定の実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される化合物に関連する。
【０２１１】
【化１１２】
2020055841.tif 000111
式中、ＲａａおよびＲｃｃは、それぞれ独立してヒドロキシル保護基、またはＲａａおよびＲｃｃは一緒になって環状ジオール保護基を形成する。
【０２１２】
その他の特定の実施形態において、本発明は以下からなる群より選択される化合物に関連する。
【０２１３】
【化１１３】
2020055841.tif 000112
式中、ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ独立してヒドロキシル保護基である。一部の実施形態において、ＲａａおよびＲｂｂは、選択的保護および脱保護ができるように選択される。特定の実施形態において、Ｒａａはアシル保護基であり、Ｒｂｂはシリル保護基である。ある実施形態において、Ｒａａはアセチルまたは置換されたアセチルであり、Ｒｂｂはｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである。
【０２１４】
本発明の化合物の使用
本発明の化合物は、Ｅ１酵素活性の有用な阻害剤である。具体的には、この化合物は、ＮＡＥ、ＵＡＥ、および／またはＳＡＥの阻害剤となるようにデザインされる。阻害剤は、標的タンパク質（ユビキチン化、ＮＥＤＤ８化、ＳＵＭＯ化の減少など）に対するｕｂ
ｌ結合の酵素の促進効果を減少する、ｕｂｌ結合によって媒介された細胞内シグナルを減少する、および／またはｕｂｌ結合によって媒介されたタンパク質分解を減少する（カリン依存型ユビキチン化およびタンパク質分解の阻害など（例えば、ユビキチンプロテアソーム経路など））化合物を含むことを意味する。よって、本発明の化合物は、本明細書でより詳細に提供される方法に従って、あるいは当技術分野で公知の方法に従って、生体外もしくは生体内で、または細胞内もしくは動物モデル内で、Ｅ１酵素を阻害する能力について検定されてもよい。化合物はＥ１酵素活性を結合または直接媒介する能力について評価されてもよい。あるいは、化合物の活性は、Ｅ１阻害の下流効果の阻害を評価するために、間接的な細胞アッセイ、またはＥ１活性化の下流効果のアッセイを介して評価されてもよい（カリン依存型ユビキチン化およびタンパク質分解の阻害など）。例えば、活性は、ｕｂｌ−結合基質の検出（ｕｂｌ−結合Ｅ２ｓ、ＮＥＤＤ８化カリン、ユビキチン化基質、ＳＵＭＯ化基質）、下流タンパク質基質の安定化の検出（例えばｐ２７の安定化、ＩκＢの安定化）、ＵＰＰ活性の阻害の検出、タンパク質Ｅ１阻害の下流効果および基質の安定化の検出（レポーターアッセイ、ＮＦκＢレポーターアッセイ、ｐ２７レポーターアッセイなど）により評価されてもよい。活性化を評価するためのアッセイは、以下の実験セクションに記載され、かつ／または当該技術分野において公知である。
【０２１５】
本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む組成物、および薬学的に許容できる担体に関連する。本発明の化合物は、生体内で変換されて親化合物に戻ることができるプロドラッグ誘導体を提供するために、官能基で誘導体化されてもよい、ということを理解されたい。かかるプロドラッグの例は、化合物のヒドロキシル基に由来するメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、またはピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容でき、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、または化合物のアミノ基に由来するカルバモイル部分が挙げられる。また、生体内で本明細書に記載される親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルまたはカルバメートに類似する、あらゆる生理学的に許容できる親化合物に相当するものは、本発明の範囲内である。
【０２１６】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩がこれらの組成物中で利用される場合、この塩は、好ましくは無機または有機の酸および塩基に由来する。適当な塩についての検討は、例えばＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  Ｅｄ．、ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００を参照のこと。
【０２１７】
適当な酸付加塩の例には以下を含むが、それらに限定されない。アセテート、アジピン、アルギン、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン、スルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ、ショウノウスルホン酸塩、プロピオン酸シクロペンタン、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸塩、ルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸塩、臭化水素酸塩，、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチナーゼ、過硫酸、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアナート、トシレートおよびウンデカン酸。
【０２１８】
適当な塩基付加塩の例には、アンモニア塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基を含む塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジン等アミノ酸を含む塩を含むが、それらの限定されない。
【０２１９】
一部の実施形態において、本発明は、分子内の塩基部分のプロトン化によって形成される、化学式Ｉの化合物の酸付加塩に関連する。そのような特定の実施形態において、本発明は、化学式Ｉの化合物の塩酸塩に関連する。
【０２２０】
その他の一部の実施形態において、本発明は、必要に応じて、スルファメート（Ｘ＝Ｏ）部分、スルファミド（Ｘ＝ＮＨ）部分、またはスルフォンアミド（Ｘ＝ＣＨ２）部分の脱プロトン化によって形成される、化学式Ｉの化合物の塩基付加塩に関連する。そのような一部の実施形態において、本発明は、化学式Ｉの化合物のナトリウムまたはカリウム塩に関連する。
【０２２１】
また、塩基性窒素含有基も、メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチル、臭化物およびヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキルの薬剤、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよび硫酸ジアミルなどのジアルキル硫酸、デシル、ラウリル、ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アラルキルで四級化されてもよい。水溶性もしくは油溶性または分散可能な生成物がそれによって得られる。
【０２２２】
「薬学的に許容できる担体」という用語は、本明細書では、レシピエントである対象、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに適合する物質、および薬剤の活性を消失することなく活性薬剤を標的部位まで送達するのに適している物質のことをいう。細胞毒性または有害事象（もしあれば、この担体と関連する細胞毒性または有害事象）は、好ましくは、活性薬剤の意図する使用についての妥当なリスク／利益比に見合うものである。
【０２２３】
本発明の医薬組成物は、当該技術分野で周知の方法、その中でも、従来の顆粒、混合、溶解、カプセル封入、凍結乾燥、または乳化プロセスなどによって製造されることが可能である。組成物は、顆粒、沈殿物、または微粒子、フリーズドライ、回転乾燥または噴霧乾燥粉末した粉末を含む粉末、アモルファス粉末、錠剤、カプセル、シロップ、座薬、注射、乳剤、エリキシル剤、懸濁物または溶液など、種々の形態で生成されてよい。製剤は、安定化剤、ｐＨ調節因子、界面活性剤、可溶化剤、バイオアベイラビリティ調節因子およびそれらの組み合わせを任意に含んでいてもよい。
【０２２４】
これらの組成物中で使用されてもよい薬学的に許容できる担体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸または炭酸などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和縮物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース−ベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、それらに限定されない。
【０２２５】
好ましい実施形態によると、本発明の組成物は、哺乳類、好ましくはヒトへの医薬品投与のために処方される。このような本発明の医薬組成物は、経口的に、非経的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔的に、経膣的または移植したリザーバーを介して投与されてもよい。「非経口的」という用語は、本明細書において使用される時、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、間接内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口投与、静脈内投与、または皮下投与されてもよい。本発明の製剤は、短期作用型、高速放出型、または長期作用型になるようデザインされてもよい。さらに、化合物は、全身的な手段よりも、腫瘍部位における投与（例えば、注射による）など、局所的な手段で投与されるこ
とが可能である。
【０２２６】
製剤処方は、それらに限定されないが、油、水、アルコール、およびそれらの組み合わせなどの液体を使用して、懸濁液または溶液として調製されてもよい。シクロデキストリンなどの可溶化剤は含まれてもよい。薬学的に適当な界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤は、経口または非経口投与に加えてもよい。懸濁物は、落花生油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油などの油を含んでもよいが、それらに限定されない。懸濁物の製剤は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルを含有していてもよい。懸濁剤の製剤も、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどを含んでいてもよいが、それらに限定されない。ポリ（エチレングリコール）、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素などのエステル、および水は懸濁剤の製剤に使用されてもよいが、それらに限定されない。
【０２２７】
本発明の組成物の無菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁剤である。これらの懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って製剤されてもよい。無菌注射剤の調製物も、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液など、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の、無菌注射剤溶液または懸濁物であってもよい。採用されてもよい許容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩水がある。また、無菌の不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁化培地として採用される。このために、合成のモノ‐またはジ‐グリセリドなど、あらゆる無味無臭の不揮発性油が採用される。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油など天然の薬学的に許容できる油として、特にそれらのポリオキシエチル化型の場合注射剤の調製に有用である。これらの油剤または懸濁物も、乳剤および懸濁物のような薬学的に許容できる剤形の製剤によく使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有していてもよい。Ｔｗｅｅｎ，Ｓｐａｎなどその他のよく使用される界面活性剤、およびその他の乳化剤または薬学的に許容できる固体、液体、もしくはその他の剤形の製造においてよく使用されるバイオアベイラビリティ促進剤も、製剤目的に使用されてもよい。化合物は、ボーラス投与や持続点滴などの注射による非経口投与のために製剤されてもよい。注射用の単位剤形はアンプルまたは複数回投与用の容器に入っていてもよい。
【０２２８】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水溶性の懸濁物または溶液など、経口的に許容できるあらゆる剤形で経口投与されてもよいが、これらに限定されない。水溶性の懸濁物が経口使用に必要になる場合は、有効成分は乳濁化および懸濁化剤と併用される。必要に応じて、特定の甘味剤、香料または着色剤を加えてもよい。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤には乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用の錠剤では、よく使用される担体には乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、通常添加される。コーティングは、味を消すため、溶解または吸収の部位に影響を及ぼすため、または薬物作用を伸ばすためなど、種々の目的で使用できる。錠剤またはカプセルに使われる顆粒状の粒子に適用してもよい。
【０２２９】
あるいは、本発明の医薬組成物は、経直腸投与のために座薬の形態で投与されてもよい。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体となり、従って薬剤を放出するために直腸内で溶解する適当な無刺激の賦形剤と、薬剤を混合することにより調製される。このような物質には、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２３０】
また本発明の医薬組成物も、特に治療の標的が、目、皮膚、または下部消化管の疾病など、局所適用で容易に到達できる領域または組織を含む場合、局所的に投与されてもよい
。適当な局所製剤は、これらの領域または組織それぞれのために容易に調製される。
【０２３１】
下部消化管への局所適用は、経直腸的な座薬処方（上記参照）または適当な注腸処方にて行われる。また局所的に経皮パッチも使用されてもよい。局所適用のためには、医薬組成物は、１つ以上の担体内で懸濁または溶解した有効成分を含む適当な軟膏として製剤されてもよい。本発明の化合物を局所投与するための担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含むが、それらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容できる担体内で懸濁または溶解した有効成分を含む適当なローションまたはクリームとして製剤されてもよい。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、それらに限定されない。
【０２３２】
点眼液として使用するには、医薬組成物は、等張性のｐＨ調整済み無菌食塩水中の微粒子化した懸濁物として、または、好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含む、または含まない、等張性のｐＨ調整済み無菌食塩水中の溶液として、製剤されてもよい。あるいは、点眼液として使用するには、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏として製剤されてもよい。
【０２３３】
また、本発明の医薬組成物も、鼻腔噴霧または吸入により投与されてもよい。かかる組成物は、製剤処方の分野において周知の技術に従って調製され、また、ベンジルアルコールもしくはその他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを強化する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／またはその他の従来の可溶化剤または分散化剤を用いて、食塩水中の溶液として調製されてもよい。
【０２３４】
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載される疾患（増殖疾患、癌、炎症性、神経変性疾患など）に関連する治療的応用において特に有用である。好ましくは、該組成物は、治療中の関連疾患を罹患する、または発症する危険のある、または再発を経験している患者への投与のために調製される。「患者」という用語は、本明細書において使用される時、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトを意味する。本発明の好ましい医薬組成物は、経口、静脈内、または皮下投与のために調製される。しかし、治療上有効量の本発明の化合物を含有する上記剤形は、いずれも十分に慣例的実験方法の範囲内であり、従って、十分に本発明の範囲内である。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、別の治療薬をさらに備えてもよい。好ましくは、かかる別の治療薬は、疾患、疾病または治療中の状態を有する患者に通常投与されるものとする。
【０２３５】
「治療有効量」とは、単回または複数回投与にあたり、Ｅ１酵素活性および／または治療中の疾患または病状の重症度に検出可能な減少をもたらすのに十分な化合物または組成物の量を意味する。また、「治療有効量」も、細胞を治療するのに十分な、または、治療中の疾患または病状が進行するのを伸ばすかもしくは防ぐ（例えば、癌の腫瘍がさらに成長するのを防ぐ、さらなる炎症性反応を防ぐ）、対象の罹患する疾患の症状を、かかる治療がなかった場合の予想を超えるほど、寛解させ、回復させ、軽減し、または向上する、量を含むことを意図する。必要なＥ１酵素阻害剤の量は、与えられる組成物の特定の化合物、治療中の疾患の種類、投与経路、および疾患を治療するのに必要な時間の長さに依存する。特定の患者に特異的な用量および治療投与計画は、採用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食生活、投与の時間、排泄率、薬剤の組み合わせ、治療担当医師の判断、および治療中の特定の疾病の重症度など、種々の要因に依存するであろうということも理解されたい。阻害剤が別の薬剤と併用投与されるある態様において、本発明の組成物内に存在する追加の治療薬の量は、大抵は、その治療薬を唯一の有効薬剤として構成される組成物として通常投与される量以下である。好ましくは、
追加の治療薬の量は、治療薬を唯一の有効薬剤として含まれる組成物として通常投与されるであろう量の約５０％から約１００％の範囲である。
【０２３６】
本発明の一実施形態は、サンプルを、本発明の化合物、または本発明の化合物から構成される組成物に接触させるステップを含む、サンプル中のＥ１酵素活性を阻害または減少する方法に関連する。本明細書において使用される時、該サンプルは、精製または一部精製したＥ１酵素、培養細胞または細胞培養液の抽出物；生検細胞または哺乳類から入手した液体、またはその抽出物；および体液（血液、血清、唾液、尿、便、精液、涙など）またはその抽出物から構成されるサンプルを含むが、それらに限定されない。サンプル中におけるＥ１酵素活性の阻害は、生体外または生体内、生細胞内または生体内における原位置で行われる。
【０２３７】
別の実施形態において、本発明は、本発明に従った化合物または医薬組成物を患者に投与するステップを含む、癌を罹患する、疾患の症状を有する、発症する危険のある、または再発を経験している患者を治療するための方法を提供する。治療とは、治癒、修復、回復、軽減、変化、改善、寛解、緩和、向上、または疾患、疾患の症状もしくは疾患の素因に影響を及ぼすことであってもよい。論理に束縛されることは望まないが、治療は、生体外または生体内で、細胞または組織の成長阻害、切除、もしくは死滅を引き起こすと考えられており、またそうでない場合は、細胞または組織（異所性細胞、患部組織など）の疾患（本明細書に記載される疾患（増殖性疾患、癌、炎症性疾患など））を緩和する能力を低下すると考えられている、本明細書において使用される時、細胞または組織（増殖性細胞、腫瘍細胞など）の「成長を阻害する」または「成長の阻害」とは、その成長および転移を遅延、妨害、停止または中止することを指し、必ずしもその成長を完全に消失させることを意味するものではない。
【０２３８】
適応疾患は、Ｅ１酵素活性の阻害が患部細胞または組織の生存および／または増殖に有害である疾患（例えば、細胞がＥ１阻害に対して敏感である、Ｅ１活性の阻害が疾病機構を乱す、Ｅ１活性の低下が、疾病機構の阻害物質であるタンパク質を安定化する、Ｅ１活性の低下が疾病機構の活性化因子であるタンパク質の阻害をもたらす、など）を含む。また、適応疾患は、有効なカリンおよび／またはユビキチン化活性を必要とするあらゆる疾患、疾病または状態を含むことも意図し、該活性はＥ１酵素活性（ＮＡＥ、ＵＡＥ活性など）を減少することにより調節することができる。
【０２３９】
例えば、本発明の方法は、病状の維持および／または進行のために、効率的なカリン依存型ユビキチン化およびタンパク質分解経路（ユビキチンプロテアソーム経路など）を必要とする疾患などを含むがそれに限定されない、細胞増殖に関連する疾患の治療において有用である。本発明の方法は、Ｅ１活性（ＮＡＥ活性、ＵＡＥ活性、ＳＡＥ活性）により調節される、タンパク質を介して仲介される疾患（ＮＦκＢ活性化、ｐ２７Ｋｉｐ活性化、ｐ２１ＷＡＦ／ＣＩＰ１活性化、ｐ５３活性化など）の治療において有用である。関連疾患には、増殖性疾患、とりわけ癌および炎症性疾患（例えば、間接リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、乾癬など）、血管増殖性疾患（粥状動脈硬化、再狭窄など）、自己免疫性疾患（多発性硬化症、組織および臓器拒絶など））、感染を伴う炎症（免疫反応など）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、神経因性疼痛、トリプレットリピート病、星細胞腫、およびアルコール性肝疾患に起因する神経変性）、虚血性障害（脳卒中など）、および悪液質（種々の生理学的および病理学的な状態（神経損傷、絶食、熱、アシドーシス、ＨＩＶ感染、癌の苦痛、および特定の内分泌疾患）を伴う、加速度的な筋肉タンパク質分解など）の治療において有用である。
【０２４０】
本発明の化合物および医薬組成物は、癌の治療に特に有用である。本明細書において使
用される時、「癌」という用語は、制御または調整できない細胞増殖、細胞分化の低下、周辺組織に浸潤する望ましくない能力、および／または異所に新しく細胞を成長させる能力、を特徴とする細胞疾患を指す。「癌」という用語は、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含むが、それらに限定されない。「癌」という用語は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液、および血管の疾病を包含する。「癌」という用語は、原発性および転移性の癌をさらに包含する。
【０２４１】
一部の実施形態において、癌は固形腫瘍である。本発明の方法により治療可能な固形腫瘍の例は、以下を含むがそれらに限定されない。膵臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、転移性の乳癌を含む乳癌、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌、転移性腎細胞癌を含む腎臓癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、および肺腺癌を含む肺癌、進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌を含む頭頚部癌、メラノーマ、転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌、神経膠腫、退形成乏突起膠腫、成人性多形神経膠芽腫、および成人性未分化星状細胞腫を含む脳腫瘍、骨癌および軟部肉腫。
【０２４２】
その他の一部の実施形態において、癌は造血器腫瘍である。造血器腫瘍の例は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、加速性ＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病（ＨＤ）、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）および白血病移行期を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および骨髄増殖性症候群を含むが、それらに限定されない。
【０２４３】
一部の実施形態において、本発明の化合物または組成物は、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、胃癌、前立腺癌、および膵臓癌からなる群より選択される癌を罹患する、または発症する危険のある、または再発を経験している患者を治療するために使用される。特定の好ましい実施形態において、該癌は、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌および血液癌からなる群より選択される。
【０２４４】
治療を受ける特殊な疾患または状態によっては、一部の実施形態において、本発明のＥ１酵素阻害剤は、追加の治療薬（単数または複数）と併用して投与される。一部の実施形態において、追加の治療薬（単数または複数）は、治療中の疾患または状態を有する患者に通常投与される薬剤である。本明細書において使用される時、特殊な疾患または状態を治療するために通常投与される追加の治療薬は、「治療中の疾患または状態に適切」であるとして公知である。
【０２４５】
本発明のＥ１阻害剤は、その他の治療薬と併用して、単一の剤形または別の剤形として投与されてもよい。別の剤形として投与される場合は、その他の治療薬は、本発明のＥ１阻害剤投与前、投与と同時、または投与後に投与してもよい。
【０２４６】
一部の実施形態において、本発明のＥ１酵素阻害剤は、細胞傷害性薬物、放射線治療、および増殖性疾患や癌の治療に適した免疫療法からなる群より選択される治療薬と併せて投与される。本発明のＥ１酵素阻害剤と併用するのにふさわしい細胞傷害性薬物の例は、以下を含むがそれらに限定されない。カペシタビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロウラシル／ロイコボリン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびメトトレキサートなどの抗代謝剤；エトポシド、テニポシド、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ドキソルビシン、お
よびダウノルビシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤；ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどのビンカ・アルカロイド；パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン；シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンなどのプラチナ剤；アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、アドリアマイシン、ダウノマイシン、イダルビシン、ドキソルビシンおよびペグ化リポソームドキソルビシンなどの抗生物質；メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびシクロフォスファミドなどのアルキル化剤；ｅＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７など、イマチニブメシル酸塩およびゲフィチニブなどのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；ボルテゾミブ、サリドマイドおよび関連する類似体などのプロテアソーム阻害剤；トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブなどの抗体；ミトキサントロン；デキサメサゾン；プレドニゾン；およびテモゾロミド。
【０２４７】
本発明の阻害剤が組み合わされてもよい薬剤のその他の例には、副腎皮質ステロイド、ＴＮＦ部ロッカー、ＩＩ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロフォスファミド、およびスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロフォスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、およびスルファサラジンなどの免疫調節剤および免疫抑制剤；抗菌剤および抗ウイルス剤；ドネペジル、ガランタミン、メマンチンおよびリバスチグミンなどアルツハイマーの治療のための薬剤が挙げられる。
【０２４８】
本発明がより十分に理解されるように、以下の調製および試験の実施例を記載する。これらの実施例は例示のみを目的とし、決して本発明の範囲を制限するようには解釈されない。
【実施例】
【０２４９】
略称
ＡＡ酢酸アンモニウム
ＡｃＯＨ酢酸
ＡｃＣＮアセトニトリル
ＡＩＢＮ２，２’‐アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｏｃｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＥＡＤアゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰＮ，Ｎ‐ジメチル‐４アミノピリジン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
ＦＡギ酸
ｈ時間
ＫＯ‐ｔ‐Ｂｕカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド
ＬＣ／ＭＳ液体クロマトグラフィ質量スペクトル
ＬｉＨＭＤＳリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ‐ＣＰＢＡメタ‐クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨメタノール
ＭｇＳＯ４硫酸マグネシウム
ｍｉｎ分
ＭＳ質量スペクトル
ＭＷＩマイクロ波照射
ＮＩＳＮ‐ヨードコハク酸イミド
ＮＭＯＮ‐メチルモルホリン‐Ｎ‐オキシド
ｒｔ室温
ＴＢＡＦフッ化テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム
ＴＢＡＩヨウ化テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＰＡＰテトラプロピルアンモニウムペルルテナート
分析用ＬＣ‐ＭＳ法  スペクトルは、Ｈｅｗｌｅｔｔ‐Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００のＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラムで、２．５ｍＬ／分で３分間実行し、以下の勾配を使用した。
【０２５０】
ギ酸標準（ＦＡ標準）：ゼロから１００％の水の０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル
酢酸アンモニウム標準（ＡＡ標準）：ゼロから１００％の水の１０ｍＭ  ＡＡを含有するアセトニトリル。
【０２５１】
実施例１：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐３５）
ステップａ：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６‐オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン‐２‐オール
（１Ｓ，５Ｓ）‐５‐（ヒドロキシメチル）シクロペンタ‐２‐エン‐１‐オール（３．１９ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４３ｍＬ）で溶解し、溶液を０℃まで冷却した。３‐クロロ過安息香酸（７．５２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで４時間撹拌した。ＴＬＣは完全な変換を示した。シリカゲル（２０ｇ）を添加し、混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（２．７５ｇ、７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．３７ｍｉｎ、ＥＳ＋１３１（ＡＡ標準）。
【０２５２】
ステップｂ：（１ａＳ，１ｂＲ，５ａＳ，６ａＳ）‐３‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロオキシレノ［４，５］シクロペンタ［１，２‐ｄ］‐［１，３］ジオキシン
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６‐オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン‐２‐オール（３．６５ｇ、２１．０ｍｏｌ）をＤＣＭ（１２１ｍＬ）で溶解し、溶液を０℃まで冷却した。１‐（ジメトキシメチル）‐４‐メトキシベンゼン（１０．７ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）、続いてピリジニウムｐ‐トルエンスルホナート（５３０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＴＬＣは完全な変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの０から５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（４．１０ｇ、７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６８ｍｉｎ、ＥＳ＋２４９（ＡＡ標準）。
【０２５３】
ステップｃ：Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン
４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン（２．１０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を１‐ブタノール（６０．０ｍＬ）で溶解し、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（３．５７ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）‐（＋）‐１‐アミノインダン（１．９３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０時間、加熱還流し、ｒｔまで冷却し、溶剤を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの０か
ら１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（２．７２ｇ、８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４２分、ＥＳ＋２５１（ＡＡ標準）。
【０２５４】
ステップｄ：（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）‐６‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐７‐オール
Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン（３．７０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ＤＭＦ（４９．４ｍＬ）で溶解した。水素化ナトリウム（５４６ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を７０℃で１０分間撹拌し、透明な溶液を得た。ＤＭＦ（３５．３ｍＬ）に溶解した（１ａＳ，１ｂＲ，５ａＳ，６ａＳ）‐３‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロオキシレノ［４，５］‐シクロペンタ［１，２‐ｄ］［１，３］ジオキシン（２．８２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、反応物を２時間、１１０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、高真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの３０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（３．９０ｇ、６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８６分、ＥＳ＋５００（ＡＡ標準）。
【０２５５】
ステップｅ：Ｏ‐［（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）‐６‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ‐［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐７‐イル］Ｏ‐フェニルチオカルボナート
（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）‐６‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ‐［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐７‐オール（４．００ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ＤＣＭ（１６９ｍＬ）で溶解し、４‐（ジメチルアミノ）‐ピリジン（２．９４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、続いてフェニルクロロチオノカルボナート（２．２２ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌した。溶剤を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの２０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で、ヘキサンの１％ＴＥＡで前処理したカラムにて溶出し、表題化合物（５．００ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３４分、ＥＳ＋６３６（ＡＡ標準）。
【０２５６】
ステップｆ：Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）‐ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐６‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン
Ｏ‐［（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）‐６‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ‐［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐７‐イル］Ｏ‐フェニルチオカルボナート（５．００ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にてトルエン（１５０ｍＬ）で溶解し、水素化トリ‐ｎ‐ブチルスズ（４．２４ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を、続いて２，２’‐アゾ‐ビス‐イソブチロニトリル（２５９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間、加熱還流し、混合物を冷却し、溶剤を３０ｍＬにまで濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの３０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（３．００ｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２，１２分、ＥＳ＋４８３（ＡＡ標準）。
【０２５７】
ステップｇ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）‐ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐６‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン（３．００ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１．６ｍＬ）で溶解し、水（１１．６ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３４．９ｍＬ、６１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、ｒｔで６０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、表題化合物（２．１０ｇ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６分、ＥＳ＋３６５（ＡＡ標準）。
【０２５８】
ステップｈ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチルアセテート
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（３．００ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐イミダゾール（１．６８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）および４‐（ジメチルアミノ）‐ピリジン（１００ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（９０．０ｍＬ）で溶解し、溶液を０℃まで冷却した。塩化ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（１．２４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは完全な転換を指し示した。反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残存するＤＭＦを高真空下で除去した。粗製の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンタノール（３．９４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）および４‐（ジメチルアミノ）‐ピリジン（１００ｍｇ、０．８１８１ｍｏｌ）を、ピリジン（７０．０ｍＬ）で溶解し、無水酢酸（４．６６ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、残存するピリジンを高真空下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの１０％から６６％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（３．６６ｇ、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５１分、ＥＳ＋５２１（ＡＡ標準）。
【０２５９】
ステップｉ；（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアセテート
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチルアセテート（３．６６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を、ポリプロピレンバイアル内で、ＴＨＦ（３１．３ｍＬ）およびピリジン（３１．３ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ）で溶解し、溶液を０℃まで冷却した。フッ化水素酸ピリジン（８．６１ｍＬ、９５．６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。その結果得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に滴下し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、表題化合物（２．３０ｇ、８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分、ＥＳ＋４０７（ＡＡ標準）。
【０２６０】
ステップｊ；（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチルアセテート
ＡｃＣＮのクロロスルホンアミド溶液２．００Ｍを以下のように調製した。ＦＡ（２．３０ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ）を窒素下、イソシアン酸クロロスルホニル（５．２０ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）に撹拌しながら０℃で滴下した。添加が完了し、混合物が凝固した後、ＡｃＣＮ（２２．５ｍＬ）を添加した。その結果得られた溶液を窒素放出源下、一晩ｒｔで静置した。
【０２６１】
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアセテート（２．３０ｇ、５．３８ｍｏｌ）をＡｃＣＮ（１０８ｍＬ）で溶解し、ＴＥＡ（３．７５ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、ＡｃＣＮのクロロスルホンアミド溶液２．００Ｍ（５．３８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、上記で調製）を添加した。混合物をｒｔで４５分間撹拌した。ＴＬＣは５０％の転換を指し示した。さらにＡｃＣＮのクロロスルホンアミド溶液２．００Ｍ（５．３８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１５分間撹拌した。このとき、ＴＬＣは完全な変換を示した。混合物をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）でクエンチし、溶剤を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃの０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、表題化合物（２．４５ｇ、９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６８分、ＥＳ＋４８６（ＡＡ標準）。
【０２６２】
ステップｋ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミン］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐３５）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチルアセテート（２．４５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨのアンモニア溶液７．００Ｍ（１０８ｍＬ）で溶解し、混合物をｒｔで５日間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、ＤＣＭで再び溶解し、ろ過した残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、表題化合物（１．８０ｇ、９０％）を得た。
【０２６３】
【化１１４】
2020055841.tif 000113
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４分、ＥＳ＋４４４（ＡＡ標準）。
【０２６４】
ステップｌ；（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート、カリウム塩
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（２．６４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）をＭｅ
ＯＨ（４３．０ｍＬ）で溶解し、水酸化カリウム水溶液１．００２Ｍ（５．６４ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、混合物を１時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、固体残渣を高真空下で乾燥し、表題化合物（２．８７ｇ、１００％）を得た。
【０２６５】
【化１１５】
2020055841.tif 000114
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４分、ＥＳ＋４４４（ＡＡ標準）。
【０２６６】
実施例２：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｒ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１３）
ステップａ：４‐（ベンジルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン
攪拌子付きの丸底フラスコに、４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ‐［２，３‐ｄ］ピリミジン（５．０７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦのＫＯ‐ｔ‐Ｂｕ  １．００Ｍ（４９．５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）、およびイソプロピルアルコール（３５０ｍＬ）のベンゼンメタンチオール（５．８１ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で，８５℃で加熱還流した。４８時間後、反応混合物を冷却し、溶剤を真空中で除去した。残渣に水（３００ｍＬ）を添加し、溶液をろ過し、その結果得られた白色の固体を収集した。固体をジエチルエーテルおよびＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥し、白色の固体（６．２９ｇ、７９％収率）である生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６８分、ＥＳ＋２４２（ＦＡ標準）。参考文献：Ｐａｔｈａｋ、Ａ．Ｋ．、Ｐａｔｈａｋ、Ｖ．、Ｓｅｉｔｚ、Ｌ．Ｅ．、Ｓｕｌｉｎｇ、Ｗ．Ｊ．、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、Ｒ．Ｃ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、４７、２７３−２７６。
【０２６７】
ステップｂ：（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）‐６‐［４‐（ベンジルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐７‐オール
丸底フラスコをアルゴン雰囲気下、４‐（ベンジルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン（１９４ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．００ｍＬ）で、続いてＴＨＦのリチウムヘキサメチルジシラジド溶液１．００Ｍ（０．６０３ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）で充満させた。反応混合物を６０℃にまで加熱した。１０分後、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）の（１ａＳ，１ｂＲ，５ａＳ，６ａＳ）‐３‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロオキシレノ［４，５］シクロペンタ［１，２‐ｄ］［１，３］ジオキシン（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、実施例１ａ‐ｂで調製）を添加し、反応物を１１０℃にまで加熱した。６時間後、反応混合物をｒｔまで冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサンの０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製することによって、白色の固体である表題化合物（１９７ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０７分、ＥＳ＋４９０（ＦＡ標準）。
【０２６８】
ステップｃ：Ｏ‐［（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）‐６‐［４‐（ベンジルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐７‐イル］Ｏ‐フェニル
チオカルボナート
ＤＣＭ（５７．０ｍＬ）の（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）‐６‐［４‐（ベンジルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル］‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐７‐オール（９９０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）溶液に、４‐（ジメチルアミノ）‐ピリジン（７４８ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）およびフェニルクロロチオノカルボナート（０．５６５ｍＬ、４．０４ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加し、黄色の反応物をｒｔで撹拌した。１２時間後、濃い黄色の溶液をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの１０％ＥｔＯＡｃで、その後ヘキサンの１％ＴＥＡで前処理したカラムを用いて、ＤＣＭの１０％ＭｅＯＨで溶出し、黄色の油である表題化合物（１．７７ｇ、９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４７分、ＥＳ＋６２６（ＦＡ標準）。
【０２６９】
ステップｄ：４‐（ベンジルスルファニル）‐７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］‐［１，３］ジオキシン‐６‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン
トルエン（９１．０ｍＬ）のＯ‐［（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）‐６‐［４‐（ベンジルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル］‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐７‐イル］Ｏ‐フェニルチオカルボナート（１．７７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）溶液に、２，２’‐アゾ‐ビス‐イソブチロニトリル（６７．７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）および水素化トリ‐ｎ‐ブチルスズ（１．１１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。黄色の溶液を１４０℃で加熱還流した。２時間後、反応混合物を冷却し、シリカゲルを添加し、溶剤を真空中で除去した。ヘキサンの０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、半固体である表題化合物（８００ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３８分、ＥＳ＋４７５（ＦＡ標準）。
【０２７０】
ステップｅ：４‐（ベンジルスルホニル）‐７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］‐［１，３］ジオキシン‐６‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン
攪拌子付きの丸底フラスコに、４‐（ベンジルスルファニル）‐７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐６‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ‐［２，３‐ｄ］ピリミジン（６９３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３２．５ｍＬ）を添加した。炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、続いて３‐クロロ過安息香酸（７５４ｍｇ、３．３６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間撹拌した。その後反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサンの０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、白色の固体である生成物（２１９ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９４分、ＥＳ＋５０６（ＦＡ標準）。
【０２７１】
ステップｆ：Ｎ‐［（１Ｒ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）‐ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］１，３］ジオキシン‐６‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン
０．５〜２ｍＬのマイクロバイアル内で、４‐（ベンジルスルホニル）‐７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐６‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）‐（−）‐１‐アミノインダン（０．１２７ｍＬ、０．９８９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７２ｍＬ、０．９８９ｍｏｌ）をエタノール（１．２２ｍＬ）で溶解した。バイアルを密封し、１１０℃まで一晩加熱した。溶液を
その後真空中で濃縮し、その結果得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの２０％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、橙色の油である生成物（７０．０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４２分、ＥＳ＋４８３（ＦＡ標準）。
【０２７２】
ステップｇ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｒ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
Ｎ‐［（１Ｒ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）‐ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐６‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン（７０．０ｍｇ、０，１４５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（０．７４２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．２３５ｍＬ）、および水（０．２６１ｍＬ）の溶液に添加した。溶液を真空中で濃縮する前に、ｒｔで４日間撹拌した。ＤＣＭの０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物（２７．６ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分、ＥＳ＋３６５（ＦＡ標準）。
【０２７３】
ステップｈ：ｔｅｒｔ‐ブチル（クロロスルホニル）カルバメート
水浴で撹拌されたベンゼン（１５．０ｍＬ）のイソシアン酸クロロスルホニル溶液（３．２０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下、シリンジを使用し、ｔｅｒｔ‐ブチルアルコール（３．５０ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）をｒｔで滴下した。２時間後、混合物をヘキサン（３０．０ｍＬ）で希釈し、その結果得られた白色の沈殿物をろ過し、ヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。収集された固体を室内減圧下で１０分間、減圧デシケーターで乾燥し、白色の固体である表題化合物（５．０８ｇ、６５％）を得た。生成物を窒素下の冷凍庫に貯蔵した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：８．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３９分、ＥＳ＋２１５（ＡＡ標準）。参考文献：Ｆ．Ｈｉｒａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｅｍ．、２００２、１０、１５０９〜１５２３。
【０２７４】
ステップｉ：ｔｅｒｔ‐ブチル｛［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｒ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ‐［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メトキシ］スルホニル｝カルバメート
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｒ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（２７．６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および２，６‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐メチルピリジン（４８．５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をＡｃＣＮ（１．５７ｍＬ）で懸濁し、０℃まで冷却した。ｔｅｒｔ‐ブチル（クロロスルホニル）カルバメートを添加し、混合物を一晩ｒｔまで温めた。反応物を、ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）を添加することでクエンチし、真空中で濃縮した。ＤＣＭの０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物（１５．２ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９分、ＥＳ＋５４４（ＦＡ標準）。
【０２７５】
ステップｊ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｒ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２）‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１３）
ｔｅｒｔ‐ブチル｛［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｒ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メトキシ］スルホニル｝カルバメート（３１．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．８０３ｍＬ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（０．８０３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を真空中で濃縮する前に、
ｒｔで１５分間撹拌した。残渣をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中に採り、固体の炭酸水素ナトリウム（３００ｍｇ）で処理し、１０分間撹拌した。濾過、およびＤＣＭの０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物（７．２０ｍｇ、５８％）を得た。
【０２７６】
【化１１６】
2020055841.tif 000115
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分、ＥＳ＋４４４（ＦＡ標準）。
【０２７７】
実施例３：｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐４‐［４‐（フェニルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル］シクロペンチル｝メチルスルファメート（化合物Ｉ‐５３）
ステップａ：４‐（フェニルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン
１‐ブタノール（２５．０ｍＬ）の４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン（１．６９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．６０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンチオール（３．３９ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で一晩還流した。反応物をその後ｒｔに冷却し、真空中で濃縮した。灰色がかった白色の固体をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭの０から３５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、生成物（２．２９ｇ、９２％）を産生する。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５５分、ＥＳ＋２２８（ＦＡ標準）。
【０２７８】
ステップｂ：（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）‐６‐［４‐（フェニルスルファニル）‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］‐ピリジン‐１‐イル］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐７‐オール
乾燥ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）内の、４‐（フェニルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン（８９５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１４８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１０分間撹拌した。その後（１ａＳ，１ｂＲ，５ａＳ，６ａＳ）‐３‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロオキシレノ［４，５］シクロペンタ［１，２‐ｄ］［１，３‐ジオキシン（６１１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃にまで５時間加熱した。その後反応混合物をｒｔまで冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで２度抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製の生成混合物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの５％から３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（９６．５ｍｇ、８．２４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９５分、ＥＳ＋４７６（ＦＡ標準）。
【０２７９】
ステップｃ：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）‐３‐（ヒドロキシメチル）‐５‐［４‐（フェニルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル］シクロペンタン‐１，２‐ジオール
ＡｃＯＨ（１．０４ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．３３０ｍＬ）、および水（０．３６６ｍＬ）の溶液に、（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）‐６‐［４‐（フェニルスルファニル）‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐１‐イル］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐７‐オール（９６．７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液をｒｔで４８時間撹拌し、その後真空中で濃縮した。その結果得られた油を、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し
、ヘキサンの６０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（３２．０ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３３分、ＥＳ＋３５８（ＦＡ標準）
ステップｄ：｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）‐２，２‐ジメチル‐６‐［４‐（フェニルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］テトラヒドロ‐３ａＨ‐シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐４‐イル｝メタノール
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）‐３‐（ヒドロキシメチル）‐５‐［４‐（フェニルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル］シクロペンタン‐１，２‐ジオール（３２０ｍｇ、０．００８９５ｍｍｏｌ）、２，２‐ジメトキシプロパン（０．０５９ｍＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）、およびｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（１７．０ｍｇ、０．０８９５ｍｍｏｌ）を、アセトン（２．２０ｍＬ）で溶解し、ｒｔで一晩撹拌した。その後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、およそ半分の溶剤を真空中で除去した。その結果得られた残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、白色の泡状物である表題化合物（３５．５ｍｇ、９９％）を得、さらなる精製を行わずに使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７２分、ＥＳ＋３８９（ＦＡ標準）。
【０２８０】
ステップｅ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）‐２，２‐ジメチル‐６‐［４‐（フェニルスルファニル‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）テトラヒドロ‐３ａＨ‐シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソ‐４‐イル］メチルスルファメート
乾燥したＤＣＭ（１．００ｍＬ）の、｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）‐２，２‐ジメチル‐６‐［４‐（フェニルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ‐［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］テトラヒドロ‐３ａＨ‐シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐４‐イル｝メタノール（３５．５ｍｇ、０．０８９３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３２５ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却した。この溶液に、ＡｃＣＮ（０．１７８ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ、実施例１ｊで調製）のクロロスルホンアミド溶液２．００Ｍを添加し、反応物をｒｔまで温め、４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。その結果得られた油をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの５０％から７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、白色の固体である表題化合物（１４．４ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８１分、ＥＳ＋４７７（ＦＡ標準）。
【０２８１】
ステップｆ：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐４‐［４‐（フェニルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］シクロペンチル｝メチルスルファメート（化合物Ｉ‐５３）
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）‐２，２‐ジメチル‐６‐［４‐（フェニルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル］テトラヒドロ‐３ａＨ‐シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソ‐４‐イル｝メチルスルファメート（１４．４ｍｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を、水中９０％トリフルオロ酢酸１．００ｍＬ内で、ｒｔで３時間撹拌した。その後溶剤を真空中で除去し、その結果得られた油をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの６０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（７．５０ｍｇ、５７％）を得た。
【０２８２】
【化１１７】
2020055841.tif 000116
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分、ＥＳ＋４３７（ＦＡ標準）。
【０２８３】
実施例４：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（１Ｒ）‐１‐フェニルエチル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐７）
表題化合物を実施例１ａに記載する手順に従い、ステップｃのＲ‐（＋）‐α‐メチルベンジルアミンを使用し調製した。
【０２８４】
【化１１８】
2020055841.tif 000117
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分、ＥＳ＋４３２（ＦＡ標準）。
【０２８５】
実施例５：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛メチル［（１Ｓ）‐１‐フェニルエチル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ‐［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐３）
表題化合物を実施例１ａに記載する手順に従い、ステップｃの（Ｓ）‐（−）‐Ｎ，α‐ジメチルベンジルアミンを使用し調製した。
【０２８６】
【化１１９】
2020055841.tif 000118
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分、ＥＳ＋４４６（ＡＡ標準）。
【０２８７】
【化１２０】
2020055841.tif 000119
実施例６：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（４Ｓ）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐クロム‐４‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１２）
表題化合物を実施例１ａ‐ｋに記載する手順に従い、ステップｃの（４Ｓ）‐クロマン‐４‐アミンを使用し調製した。
【０２８８】
【化１２１】
2020055841.tif 000120
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１分、ＥＳ＋４６０（ＡＡ標準）。
【０２８９】
実施例７：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（２，６‐ジフルオロベンジル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１５）
表題化合物を実施例１ａ‐ｋに記載する手順に従い、ステップｃの（２，６‐ジフルオロフェニル）メタンアミンを使用し調製した。
【０２９０】
【化１２２】
2020055841.tif 000121
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４２分、ＥＳ＋４５４（ＡＡ標準）。
【０２９１】
実施例８：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐［４‐（ベンジルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４９）
表題化合物を実施例１ａ‐ｋに記載する手順に従い、ステップｃのベンジルアミンを使用し調製した。
【０２９２】
【化１２３】
2020055841.tif 000122
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分、ＥＳ＋４１８（ＦＡ標準）。
【０２９３】
実施例９：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（１Ｓ）‐１‐フェニルエチル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４）
表題化合物を実施例１ａ‐ｋに記載する手順に従い、ステップｃの（１Ｓ）‐（−）‐α‐メチルベンジルアミンを使用し調製した。
【０２９４】
【化１２４】
2020055841.tif 000123
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５０分、ＥＳ＋４３２（ＡＡ標準）。
【０２９５】
実施例１０：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［ベンジル（メチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１０）
表題化合物を実施例２ａ‐ｊに記載する手順に従い、ステップｆのＮ‐メチルベンジルアミンを使用し調製した。
【０２９６】
【化１２５】
2020055841.tif 000124
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１分、ＥＳ＋４３２（ＡＡ標準）。
【０２９７】
実施例１１：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（２‐クロロベンジル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１）
表題化合物を実施例２ａ‐ｊに記載する手順に従い、ステップｆの２‐クロロベンジルアミンを使用し調製した。
【０２９８】
【化１２６】
2020055841.tif 000125
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１分、ＥＳ＋４５２（ＡＡ標準）。
【０２９９】
実施例１２：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐［４‐（メチルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐シクロペンチル｝メチルスルファメート、および（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル（メチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４０およびＩ‐６）
ステップａ：ｔｅｒｔ‐ブチル（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルカルバメート
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）の（Ｓ）‐（＋）‐１‐アミノインダン溶液（１．２４ｇ、９
．２２ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（１．４２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２．０７ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの０から２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、白色の固体である表題化合物（２．０２ｇ、９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９４分、ＥＳ＋２３４（ＡＡ標準）。
【０３００】
ステップｂ：ｔｅｒｔ‐ブチル（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル（メチル）カルバメート
０℃のアルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルカルバメート溶液（１．８２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）に、鉱油（９６８ｍｇ、２４．２ｍｍｏｌ）内６０％水素化ナトリウムを添加し、懸濁液をｒｔまで温め、３０分間撹拌した。ヨードメタン（１．５２ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。その後反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０．０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。その後混合物を水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分配し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの０から２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、透明で無色の油である表題化合物（１．８４ｇ、９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２１分、ＥＳ＋２４８（ＡＡ標準）。
【０３０１】
ステップｃ：（１Ｓ）‐Ｎ‐メチルインダン‐１‐アミン、塩酸塩
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル（メチル）カルバメート溶液（１．８４ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下で塩酸（６．００ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、さらなる精製を行わずに、白色の固体である表題化合物（１．３５ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分、ＥＳ＋１４８（ＡＡ標準）。
【０３０２】
ステップｄ：ｔｅｒｔ‐ブチル｛［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル（メチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メトキシ］スルホニル｝カルバメート
表題化合物を実施例２ａ‐ｉに記載する手順に従い、ステップｆの（１Ｓ）‐Ｎ‐メチルインダン‐１‐アミン、塩酸塩を使用し調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５５分、ＥＳ＋５５８（ＡＡ標準）。
【０３０３】
ステップｅ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐［４‐（メチルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐シクロペンチル｝メチルスルファメートおよび（（１Ｓ，２Ｓ４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル（メチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４０およびＩ‐６）
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル｛［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル（メチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メトキシ］‐スルホニル｝カルバメート溶液（９７．９ｍｇ、０，１７６ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＬＣ／ＭＳは両生成物の存在を指し示し、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃの０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、透明で無色の油である両生成物（それぞれ９．７０ｍｇ、１０％および３０．６ｍｇ、５１％）を得た。
｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐［４‐（メチルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐シクロペンチル｝メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４０）の分析用データ：
【０３０４】
【化１２７】
2020055841.tif 000126
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分、ＥＳ＋３４２（ＡＡ標準）。（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル（メチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐６）の分析用データ：
【０３０５】
【化１２８】
2020055841.tif 000127
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８９分、ＥＳ＋４５８（ＡＡ標準）。
【０３０６】
実施例１３：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐［４‐（ベンジルアミノ）‐５‐フルオロ‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（化合物Ｉ‐３１）
ステップａ：４‐クロロ‐５‐フルオロ‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン
撹拌されたＡｃＣＮ（１４８ｍＬ）４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン溶液（３．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）に、ＳｅｌｅｃｔｆｌｏｕｒＴＭ（１‐クロロメチル‐４‐フルオロ‐１，４‐ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート））（１０．４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２９．８ｍＬ、５２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２６時間、７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。ｒｔにまで冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、混合物を乾燥トルエン（２×３０ｍＬ）で共蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃのＤＣＭ５０％溶液で溶解し、完全に洗浄したシリカゲルパッドでろ過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの０から３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、薄い茶色の固体である表題化合物（１．２２ｇ、３６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１分、ＥＳ＋２４３（ＡＡ標準）。
【０３０７】
ステップｂ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐［４‐（ベンジルアミノ）‐５‐フルオロ‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（化合物Ｉ‐３１）
表題化合物を実施例１ａ‐ｋに記載する手順に従い、ステップｃのベンジルアミンおよび４‐クロロ‐５‐フルオロ‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジンを使用し調製した。
【０３０８】
【化１２９】
2020055841.tif 000128
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５６分、ＥＳ＋４３６（ＡＡ標準）。
【０３０９】
実施例１４：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（シクロヘキシルメチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐２９）
表題化合物を実施例１ａ‐ｋに記載する手順に従い、ステップｃのシクロヘキサンメチルアミンを使用し調製した。
【０３１０】
【化１３０】
2020055841.tif 000129
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６０分、ＥＳ＋４２４（ＡＡ標準）。
【０３１１】
実施例１５：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２，３‐ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１７）
ステップａ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）‐３‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐５‐（ヒドロキシメチル）シクロペンタン‐１，２‐ジオール
ＴＨＦ（１．１７ｍＬ）および水（１．１７ｍＬ）の（４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）‐６‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐（４‐メトキシフェニル）‐７‐メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］‐［１，３］ジオキシン‐７‐オール溶液（３１２ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、実施例１ａ‐ｄの手順に従い、ステップｃの（Ｓ）‐（＋）‐１‐アミノインダンを使用し調製）に、窒素雰囲気下でＡｃＯＨ（３．５１ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、白色の固体である表題化合物（１８２ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分、ＥＳ＋３８１（ＦＡ標準）。
【０３１２】
ステップｂ：（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）‐６‐）４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル）‐２，２‐ジメチルテトラヒドロ‐３ａＨ‐シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソ‐４‐イル）メタノール
アセトン（２．１０ｍＬ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）‐３‐｛４‐［（１Ｓ）‐２
，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐５‐（ヒドロキシメチル）シクロペンタン‐１，２‐ジオール（６３．８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および２，２‐ジメトキシプロパン（０．１０３ｍＬ、０．８３８ｍｍｏｌ）の懸濁液にｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（３１．９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、急速に撹拌しながら添加した。その結果得られた溶液を一晩撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）でクエンチし、真空中で容積を減少させた。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの１０％から６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、白色の固体である表題化合物（４９．６ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分、ＥＳ＋４２１（ＦＡ標準）。
【０３１３】
ステップｃ：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２，３‐ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１７）
ＡｃＣＮ（１．１０ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５００ｍＬ）の（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）‐６‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２，２‐ジメチルテトラヒドロ‐３ａＨ‐シクロペンタ［ｄ］［１，３］‐ジオキソ‐４‐イル）メタノール（４５．９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１８０ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃の窒素雰囲気下で、ＡｃＣＮ（０．１１０ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ、１ｊで調製）のクロロスルホンアミド溶液２．００Ｍを、滴下した。懸濁液を２時間撹拌し、さらにＡｃＣＮのクロロスルホンアミド溶液（０．１５０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、反応物をＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）でクエンチし、溶剤を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、白色の固体である表題化合物（２３．１ｍｇ、４６％）を得た。
【０３１４】
【化１３１】
2020055841.tif 000130
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分、ＥＳ＋４６０（ＦＡ標準）。
【０３１５】
実施例１６：（（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンタ‐２‐エン‐１‐イル）メチルスルファメート、および（（１Ｓ，３Ｓ）‐３‐（４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐２０およびＩ‐１１）
ステップａ：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）‐３‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）‐５‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンタン‐１，２‐ジオール
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）‐３‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミ
ジン‐７‐イル｝‐５‐（ヒドロキシメチル）シクロペンタン‐１，２‐ジオール（１６６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、実施例１５ａで調製）、塩化ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（６９．０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐イミダゾール（４４．６ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌した。２時間後、さらに塩化ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（６．００ｍｇ、０．０３６５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルプラグでろ過し、ヘキサンのＥｔＯＡｃ６０％で溶出し、灰色がかった白色の固体である表題化合物（１７９ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１分、ＥＳ＋４９５（ＦＡ標準）。
【０３１６】
ステップｂ：（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）‐４‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）‐６‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝テトラヒドロ‐３ａＨ‐シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐２‐チオン
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）‐３‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）‐５‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンタン‐１，２‐ジオール溶液（１７９ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下で１，１’‐チオカルボニルジイミダゾール（７２．３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３時間で８０℃にまで加熱した。溶剤を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの０から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（１５８ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２４分、ＥＳ＋５３８（ＦＡ標準）。
【０３１７】
ステップｃ：７‐［（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンタ‐２‐エン‐１‐イル］‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン
ＴＨＦ（０．８６０ｍＬ）の（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）‐４‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）‐６‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝テトラヒドロ‐３ａＨ‐シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐２‐チオン溶液（１３８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）に、０℃の窒素雰囲気下で、１，３‐ジメチル‐２‐フェニル‐１，３，２‐ジアザホスホリジン（０．１４７ｍＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で１０分間、ｒｔで５時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの０から２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、透明な油である表題化合物（〜７０％純度、８１．９ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１０分、ＥＳ＋４６２（ＦＡ標準）。
【０３１８】
ステップｄ：（（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンタ‐２‐エン‐１‐イル）メタノール
ピリジン（０．８００ｍＬ）およびＴＨＦ（０．８００ｍＬ）の７‐［（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐メチル）シクロペンタ‐２‐エン‐１‐イル］‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン溶液（８１．９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）に、０℃の窒素雰囲気下で、フッ化水素酸ピリジン（０．０５００ｍＬ、０．５５５ｍｏｌ）を滴下した。溶液をｒｔにまで温め、一晩撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯ
Ａｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの０から５％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、白色の固体である表題化合物（〜７０％純度、３５．７ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分、ＥＳ＋３４７（ＦＡ標準）。
【０３１９】
ステップｅ：（（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンタ‐２‐エン‐１‐イル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐２０）
ＡｃＣＮ（１．００ｍＬ）の（（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンタ‐２‐エン‐１‐イル）メタノール（３５．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４１７ｍＬ、０，５１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の窒素雰囲気下で、ＡｃＣＮのクロロスルホンアミド溶液２．００Ｍ（０．２６０ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ、１ｊで調製）を滴下した。溶液を１時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、水およびＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの０から５％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、固体である表題化合物（２８．９ｍｇ、６６％）を得た。
【０３２０】
【化１３２】
2020055841.tif 000131
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４分、ＥＳ＋４２６（ＦＡ標準）。
【０３２１】
ステップｆ：（（１Ｓ，３Ｓ）‐３‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１１）
ＥｔＯＡＣ（０．５００ｍＬ）の（（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐Ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンタ‐２‐エン‐１‐イル）メチルスルファメート（１７．３ｍｇ、０．０４０６ｍｍｏｌ）および１０％炭素パラジウム（８．６０ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下に置いた。３時間後、フラスコを窒素でパージし、懸濁液をセライトでろ過し、ＥｔＯＡＣで溶出し、白色の固体である表題化合物（１０．８ｍｇ、６２％）を得た。
【０３２２】
【化１３３】
2020055841.tif 000132
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４分、ＥＳ＋４２８（ＦＡ標準）。
【０３２３】
実施例１７：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（５‐メチルイソオキサゾール‐３‐イル）メチル］アミノ｝‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリダジン‐１‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４１）
ステップａ：Ｎ‐［（５‐メチルイソオキサゾール‐３‐イル）メチル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン
４‐クロロ‐Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン（１．１４ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、（５‐メチル‐３‐イソオキサゾリル）メチルアミン（１．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を、１‐ブタノール（９．１３ｍＬ）に添加した。混合物を１９０℃で１６００秒、ＭＷＩを用いて３バッチで加熱した。合わせた反応物を真空中で濃縮し、茶色の油を示した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡＣで溶出し、黄色の固体である表題化合物（１．２２ｇ、７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．６３分、ＥＳ＋２３０（ＦＡ標準）。
【０３２４】
ステップｂ：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（５‐メチルイソオキサゾール‐３‐イル）メチル］アミノ｝‐１Ｈ‐ピロロ‐［２，３‐Ｄ］ピリダジン‐１‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４１）
表題化合物を実施例１Ｄ‐ｋに記載する手順に従い、ステップＤのＮ‐［（５‐メチルイソオキサゾール‐３‐イル）メチル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐Ｄ］ピリミジン‐４‐アミンを使用し調製した。
【０３２５】
【化１３４】
2020055841.tif 000133
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分、ＥＳ＋４２３（ＦＡ標準）。
【０３２６】
実施例１８：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐アニリノ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリダジン‐１‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐３９）
表題化合物を実施例１７ａ‐ｂに記載する手順に従い、ステップａのアニリンを使用し調製した。
【０３２７】
【化１３５】
2020055841.tif 000134
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分、ＥＳ＋４０４（ＦＡ標準）。
【０３２８】
実施例１９：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［２‐（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝‐１Ｈ‐ピロロ‐［２，３‐ｄ］ピリダジン‐１‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４７）
表題化合物を実施例１７ａ‐ｂに記載する手順に従い、ステップａの２‐（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを使用し調製した。
【０３２９】
【化１３６】
2020055841.tif 000135
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５分、ＥＳ＋４８６（ＦＡ標準）。
【０３３０】
実施例２０：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（シクロプロピルメチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐Ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐２５）
ステップａ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（シクロプロピルメチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
表題化合物を実施例１ａ‐ｇに記載する手順に従い、ステップｃのシクロプロピルメチルアミンを使用し調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９０分、ＥＳ＋３０３（ＦＡ標準）。
【０３３１】
ステップｂ：７‐［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）‐３‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐メチル）シクロペンチル］‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（シクロプロピルメチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（２８０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．００ｍＬ）で撹拌した。塩化ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（６９８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、続いて１Ｈ‐イミダゾール（１４２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および４‐（ジメチルアミノ）‐ピリジン（１０．０ｍｇ、０．０８１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、その後水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。その結果得られた油を高真空下で一晩乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの０から１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（２０３ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１６分、ＥＳ＋５３１（ＦＡ標準）。
【０３３２】
ステップｃ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（シクロプロピルメチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンタイル）メタノール
７‐［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）‐３‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］‐オキシ｝メチル）シクロペンチル］‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．９００ｍＬ）およびピリジン（０．９００ｍＬ）で溶解した。フッ化水素酸ピリジン（７滴）を添加し、反応物を５時間撹拌した。さらにフッ化水素酸ピリジン（３滴）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする前に、反応物を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を使用して、水層を抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの０から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（４７．０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１
．５３分、ＥＳ＋４１７（ＦＡ標準）。
【０３３３】
ステップｄ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（シクロプロピルメチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンタイル）メチルスルファメート
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（シクロプロピルメチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メタノール（７４．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＡｃＣＮ（３．５０ｍＬ）で溶解し、０℃まで冷却した。ＴＥＡ（０．０５００ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＣＮのクロロスルホンアミド溶液２．００Ｍ（０．１７８ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ、１ｊで調製）を添加した。反応物を２時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮した。物質をさらなる精製を行わずに次のステップへ進めた。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１分、ＥＳ＋４９６（ＦＡ標準）。
【０３３４】
ステップｅ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（シクロプロピルメチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐２５）
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（シクロプロピルメチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メチルスルファメート（８８．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）およびピリジン（３．００ｍＬ）で溶解した。フッ化水素酸ピリジン（１２滴）を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を使用しクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭのＭｅＯＨ５％で溶出した。化合物をシリカゲルクロマトグラフィで再精製し、ＤＣＭのＭｅＯＨ１０％で溶出し、表題化合物（３．００ｍｇ、４．４％）を得た。
【０３３５】
【化１３７】
2020055841.tif 000136
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分、ＥＳ＋３８２（ＦＡ標準）。
【０３３６】
実施例２１：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（４‐クロロベンジル）オキシ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐３４）
【０３３７】
【化１３８】
2020055841.tif 000137
ステップａ：４‐［（４‐クロロベンジル）オキシ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン
水酸化カリウム水溶液（２６．２ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）０．３７５Ｍに、（４‐クロロフェニル）メタノール（４６４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分、８０℃にまで加熱した。その後４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で還流した。６時間後、さらに（４‐クロロフェニル）メタノール（１００ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一晩で１１５℃にまで加熱した。反応物をｒｔにまで冷却し、水で希釈した。その後溶液をＥｔＯＡｃ（２×）およびＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。その結果得られた粗製の油を、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの５％から３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、白色の固体である生成物（２１０ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７２分、ＥＳ＋２６０（ＦＡ標準）。
【０３３８】
ステップｂ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（４‐クロロベンジル）オキシ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐３４）
表題化合物を、実施例１ｄ‐ｇおよび実施例２ｉ‐ｊに記載の手順に従い、ステップ１ｄの４‐［（４‐クロロベンジル）オキシ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジンを使用して調製した。
【０３３９】
【化１３９】
2020055841.tif 000138
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８１分、ＥＳ＋４５３（ＦＡ標準）。
【０３４０】
実施例２２：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐［４‐（ベンジルスルファニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（化合物Ｉ‐３２）
表題化合物を、実施例２ａ‐ｄおよびｇ‐ｊに記載の手順に従い調製した。
【０３４１】
【化１４０】
2020055841.tif 000139
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９７分、ＥＳ＋４３５（ＦＡ標準）。
【０３４２】
実施例２３：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（４‐クロロベンジル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４５）
表題化合物を、実施例２ａ‐ｊに記載の手順に従い、ステップｆの４‐クロロベンジルアミンを使用し調製した。
【０３４３】
【化１４１】
2020055841.tif 000140
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．３９分、ＥＳ＋４５２（ＦＡ標準、高純度法）。
【０３４４】
実施例２４：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（３‐クロロベンジル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐５１）
表題化合物を、実施例２ａ‐ｊに記載する手順に従い、ステップｆの３‐クロロベンジルアミンを使用し精製した。
【０３４５】
【化１４２】
2020055841.tif 000141
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１分、ＥＳ＋４５２（ＦＡ標準）。
【０３４６】
実施例２５：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（４‐クロロ‐２‐メチルベンジル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４８）
表題化合物を、実施例２ａ‐ｊに記載する手順に従い、ステップｆの４‐クロロ‐２‐メチルベンジルアミンを使用し調製した。
【０３４７】
【化１４３−１】
2020055841.tif 000142
【０３４８】
【化１４３−２】
2020055841.tif 000143
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分、ＥＳ＋４６６（ＦＡ標準）。
【０３４９】
実施例２６：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐｛４‐［（２‐メトキシベンジル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４３）
表題化合物を、実施例２ａ‐ｊに記載する手順に従い、ステップｆの２‐メトキシベンジルアミンを使用し調製した。
【０３５０】
【化１４４】
2020055841.tif 000144
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分、ＥＳ＋４４８（ＦＡ標準）。
【０３５１】
実施例２７：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（３，４‐ジクロロベンジル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐２４）
表題化合物を、実施例２ａ‐ｊに記載する手順に従い、ステップｆの３，４‐ジクロロベンジルアミンを使用し調製した。
【０３５２】
【化１４５】
2020055841.tif 000145
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分、ＥＳ＋４８６（ＦＡ標準）。
【０３５３】
実施例２８：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレニル‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐３７）
表題化合物を、実施例２ａ‐ｊに記載する手順に従い、ステップｆの（Ｓ）‐（＋）‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐ナフチルアミンを使用し調製した。
【０３５４】
【化１４６】
2020055841.tif 000146
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９分、ＥＳ＋４５８（ＦＡ標準）。
【０３５５】
実施例２９：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（４‐クロロベンジル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２，３‐ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐２２）
表題化合物を、実施例２ａ‐ｄおよびｇ‐ｊに記載する手順に従い、ステップｆの４‐クロロベンジルアミンを使用し調製した。
【０３５６】
【化１４７】
2020055841.tif 000147
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６分、ＥＳ＋４６８（ＡＡ標準）。
【０３５７】
実施例３０：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛６‐［（４‐クロロベンジル）アミノ］‐９Ｈ‐プリン‐９‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐２３）
表題化合物を、実施例１ａ‐ｆおよび実施例２ｈ‐ｊに記載する手順に従い、ステップ１ｃの４‐クロロベンジルアミンおよび６‐クロロ‐９Ｈ‐プリンを使用し調製した。
【０３５８】
【化１４８】
2020055841.tif 000148
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４２分、ＥＳ＋４５３（ＡＡ標準）。
【０３５９】
実施例３１：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メチル‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４６）
ステップａ：４‐メチル‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン
ＴＨＦの塩化マグネシウム溶液３．００Ｍ（１３．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）の４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン溶液（２．５０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトナート第２鉄（７００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で滴下した。その結果得られた反応混合物を、ｒｔで８時間撹拌した。混合物を氷（１００ｍＬ）および塩化アンモニウム（１．００ｇ）の混合物に注入し、混合物をクロロホルムで抽出した。揮発物を真空中で除去し、および０．１％ＡＡを有する水の０から６０％ＡｃＣＮの勾配で溶出する、Ｃ‐１８カラムクロマトグラフィによって、表題化合物（１．５０ｇ、６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分、ＥＳ＋１３４（ＡＡ標準）。
【０３６０】
ステップｂ：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メチル‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］‐メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４６）
表題化合物を、実施例１ａ‐ｋに記載する手順に従い、ステップｃの４‐メチル‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジンを使用し調製した。
【０３６１】
【化１４９−１】
2020055841.tif 000149
【０３６２】
【化１４９−２】
2020055841.tif 000150
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．５０分、ＥＳ＋３２７（ＦＡ標準）。
【０３６３】
実施例３２：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐［４‐（２‐フェニルエチル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐シクロペンチル｝メチルスルファメート（化合物Ｉ‐２８）
表題化合物を実施例３１ａ‐ｂに記載する手順に従い、ステップａのクロロ（２‐フェニルエチル）マグネシウムを使用し調製した。
【０３６４】
【化１５０】
2020055841.tif 000151
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５６分、ＥＳ＋４１７（ＡＡ標準）。
【０３６５】
実施例３３：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐［４‐（２‐メチル‐２‐フェニルプロピル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル］シクロペンチル｝メチルスルファメート（化合物Ｉ‐５０）
表題化合物を、実施例３１ａ‐ｂに記載する手順に従い、ステップａのクロロ（２‐メチル‐２‐フェニルプロピル）マグネシウムを使用し調製した。
【０３６６】
【化１５１】
2020055841.tif 000152
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５９分、ＥＳ＋４４５（ＡＡ標準）。
【０３６７】
実施例３４：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐［４‐（アセチルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート、および［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐アミノ‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐９およびＩ‐１８）
ステップａ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐アミノ‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
水（０．５００ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５００ｍＬ）の、Ｎ‐（２，４‐ジメトキシベンジル）‐７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）‐ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐６‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐
ｄ］ピリミジン‐４‐アミン（１２３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、実施例１ａ‐ｆに記載する手順に従い、ステップｃの２，４‐ジメトキシベンジルアミンを使用し調製）、およびＡｃＯＨ（１．００ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ＤＣＭの０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、表題化合物（４３．０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．１５分、ＥＳ＋２４９（ＦＡ標準）。
【０３６８】
ステップｂ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐アミノ‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシルメチル｝シクロペンタノール
０℃の、乾燥ＤＭＦ（２．００ｍＬ）の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐アミノ‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（４３．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２５．０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（２９．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔで２時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を水で溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、さらなる精製を行わずに表題化合物（５０．８ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分、ＥＳ＋３６４（ＦＡ標準）。
【０３６９】
ステップｃ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐［４‐（アセチルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチルアセテート
０℃の、ピリジン（２．００ｍＬ）の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐アミノ‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンタノール溶液（１２５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（０．３８０ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの０から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（４７．８ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６８分、ＥＳ＋４４７（ＦＡ標準）。
【０３７０】
ステップｄ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐［４‐（アセチルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアセテート
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）およびピリジン（２．００ｍＬ）の混合物の、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐［４‐（アセチルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチルアセテート（４７．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化水素酸ピリジン（１０滴）を添加した。２時間後、さらなるフッ化水素酸ピリジン（１５滴）を添加し、溶液をさらに２時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭの０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、表題化合物（２９．０ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６分、ＥＳ＋３３３（ＦＡ標準）。
【０３７１】
ステップｅ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐［４‐（アセチルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝シクロペンチルアセテート
０℃の、ＡｃＣＮ（５．００ｍＬ）の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐［４‐（アセチルア
ミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアセテート（６３．０ｍｇ、０，１９０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８００ｍＬ、０．９８９ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間撹拌した。ＡｃＣＮのクロロスルホンアミド溶液（０．６４０ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ、１ｊで調製）０．６４１Ｍを、ゆっくりと添加した。２時間後、もう１度クロロスルホンアミド溶液（０．７２ｍＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。その後反応物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、表題化合物（７８．０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分、ＥＳ＋４１２（ＦＡ標準）。
【０３７２】
ステップｆ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐［４‐（アセチルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート、および［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐アミノ‐７Ｈ‐ピロロ‐［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐９およびＩ‐１８）
ニートな（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐［４‐（アセチルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝シクロペンチルアセテート（７８．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）のアンモニア溶液７Ｍを添加し、ｒｔで一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、望ましい生成物である中間体モノアセチル化化合物、および幾つかの残存する出発物質への部分的変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィにより精製し、｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐［４‐（アセチルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（０．９００ｍｇ、１．３％）、および［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐アミノ‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（６．５０ｍｇ、１１％）を得た。｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐［４‐（アセチルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（化合物Ｉ‐９）の分析用データ：
【０３７３】
【化１５２】
2020055841.tif 000153
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分、ＥＳ＋３７０（ＦＡ標準）。［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐アミノ‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１８）の分析用データ：
【０３７４】
【化１５３】
2020055841.tif 000154
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分、ＥＳ＋３２８（ＦＡ標準）。
【０３７５】
実施例３５：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１，３‐ベンゾジオキソール‐
５‐イルメチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート化合物（Ｉ‐２６）
表題化合物を実施例２ａ‐ｊに記載する手順に従い、ステップｆの１‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）メタンアミンを使用し調製した。
【０３７６】
【化１５４】
2020055841.tif 000155
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分、ＥＳ＋４６２（ＦＡ標準）。
【０３７７】
実施例３６：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐｛４‐［（１‐ナフチルメチル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐３８）
表題化合物を実施例２ａ‐ｊに記載する手順に従い、ステップｆの１‐（１‐ナフチル）メタンアミンを使用し調製した。
【０３７８】
【化１５５】
2020055841.tif 000156
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４分、４６８ＥＳ＋（ＦＡ標準）。
【０３７９】
実施例３７：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［４‐（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ‐［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐８）
表題化合物を実施例２ａ‐ｊに記載する手順に従い、ステップｆの１‐［４‐（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミンを使用し調製した。
【０３８０】
【化１５６】
2020055841.tif 000157
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３３分、ＥＳ＋４８６（ＦＡ標準）。
【０３８１】
実施例３８：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［４‐クロロ‐２‐（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ‐［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４２）
表題化合物を実施例２ａ‐ｊに記載する手順に従い、ステップｆの１‐［４‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミンを使用し調製した。
【０３８２】
【化１５７−１】
2020055841.tif 000158
【０３８３】
【化１５７−２】
2020055841.tif 000159
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９分、ＥＳ＋５２０（ＦＡ標準）。
【０３８４】
実施例３９：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（２，４‐ジクロロベンジル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１９）
表題化合物を実施例２ａ‐ｊに記載する手順に従い、ステップｆの１‐（２，４‐ジクロロフェニル）メタンアミンを使用し調製した。
【０３８５】
【化１５８】
2020055841.tif 000160
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７分、ＥＳ＋４８８（ＦＡ標準）。
【０３８６】
実施例４０：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（３，５‐ジクロロベンジル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１６）
表題化合物を実施例２ａ‐ｊに記載する手順に従い、ステップｆの１‐（３，５‐ジクロロフェニル）メタンアミンを使用し調製した。
【０３８７】
【化１５９】
2020055841.tif 000161
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分、ＥＳ＋４８８（ＦＡ標準）。
【０３８８】
実施例４１：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐５２）
ステップａ：ｔｅｒｔ‐ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］カルバメート
（１Ｒ，２Ｓ）‐１‐アミノインダン‐２‐オール（１．８３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０．０ｍＬ）で溶解し、ＴＥＡ（３．４２ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２．８１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、反応混合物を５時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（３．１２ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５５分、ＥＳ＋２５０（ＡＡ標準）。
【０３８９】
ステップｂ：ｔｅｒｔ‐ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］カルバメート
ｔｅｒｔ‐ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐カルバメート（６８０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２１．１ｍＬ）、一酸化バリウム（５．０２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、水酸化バリウム（２．８０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（１．７０ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは出発物質がないことを示した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、ヘキサンの０から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（１７８ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４分、ＥＳ＋２６４（ＡＡ標準）。
【０３９０】
ステップｃ：（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐メトキシインダン‐１‐アミン
ｔｅｒｔ‐ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］カルバメート（２５３ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）に、１，４‐ジオキサン（５．００ｍＬ）の塩酸溶液４．００Ｍを添加し、混合物を１０分間撹拌し、その後白色の固体が砕けた。懸濁液を真空中で濃縮し、トルエンで共蒸発し、白色の固体を得、それを水で溶解した。溶液を炭酸ナトリウムの添加により、ｐＨ１０へ調節した。その後混合物をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を真空中で濃縮し、表題化合物（１５０ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分、ＥＳ＋１６４（ＡＡ標準）。
【０３９１】
ステップｄ：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐５２）
表題化合物を実施例２ａ‐ｊに記載する手順に従い、ステップｆの（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐メトキシインダン‐１‐アミンを使用し調製した。
【０３９２】
【化１６０】
2020055841.tif 000162
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６分、ＥＳ＋４７４（ＡＡ標準）。
【０３９３】
実施例４２：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［（１Ｓ）‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、および‐［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［（１Ｒ）‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１４およびＩ‐２１）
ステップａ：３，３‐ジメチルインダン‐１‐オンオキシム
ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）の３，３‐ジメチルインダン‐１‐オン（１．１６ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．３１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０．０ｍＬ）の水酸化ナトリウム溶液（７６５ｍｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間で８０℃にまで加熱した。色のついた反応物を真空中で濃縮し、水およびＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、油である表題化合物（１．２３ｇ、９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６１分、ＥＳ＋１７６（ＡＡ標準）。
【０３９４】
ステップｂ：３，３‐ジメチルインダン‐１‐アミン
３，３‐ジメチルインダン‐１‐オンオキシム（１．２２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）で溶解し、パラジウム（１０％炭素、５０％水分湿気、１４８ｍｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、一晩撹拌した。その後混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄を済ませ、濾液を真空中で濃縮し、灰色の油である生成物（１．１２ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分、ＥＳ＋１６２（ＡＡ標準）。
【０３９５】
ステップｃ：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［（（１Ｓ）‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート、および‐［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［（１Ｒ）‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１４およびＩ‐２１）
表題化合物を実施例１ａ〜ｇおよび実施例２ｉ〜ｊに記載する手順に従い、ステップ１ｃの３，３‐ジメチルインダン‐１‐アミンを使用して精製した。混合物をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃ‐ＡＳ‐ＲＨ、２０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ、６ｍＬ／分で０．１％ＡＡを用いた、ＡｃＣＮの水５５％で溶出する５ミクロンカラム）で、構成成分ジアステレオマーに分離した。：ピークＡ‐２１．４分、［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［（１Ｒ）‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、Ｒ‐エナンチオマー（化合物Ｉ‐２１）。ピークＢ‐２２．６分、［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［（１Ｓ）‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、Ｓ‐エナンチオマー（化合物Ｉ‐１４）。
【０３９６】
【化１６１−１】
2020055841.tif 000163
【０３９７】
【化１６１−２】
2020055841.tif 000164
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６６分、ＥＳ＋４７２（ＡＡ標準）。
【０３９８】
実施例４３：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［（１Ｓ）‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１４）、キラル合成
ステップａ：（２Ｒ）‐２‐｛［（１Ｓ）‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐２‐フェニルエタノール
トルエン（１０．０ｍＬ）の３，３‐ジメチルインダン‐１‐オン（９２５ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）‐（−）‐２‐フェニルグリシノール（８９３ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（６２．５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下で９０分、加熱還流した。この時点で、混合物を冷却し、トルエン（１０．０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）で溶解し、０℃にまで冷却した。酢酸（１．１３ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（２５１ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔで一晩温めた。混合物をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を濃縮し、ＤＣＭの５％から３５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより、表題化合物（１．４９ｇ、７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９２分、ＥＳ＋２８２（ＡＡ標準）。
【０３９９】
ステップｂ：（１Ｓ）‐３，３‐ジメチルインダン‐１‐アミン
ＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）の（２Ｒ）‐２‐｛［（１Ｓ）‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐２‐フェニルエタノール溶液（１．４４ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を、撹拌したＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）のテトラ酢酸鉛溶液（３．７５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）に、０℃で２０分にわたり滴下した。４５分間撹拌した後、反応物を水（７６．０ｍＬ）の炭酸ナトリウム溶液１０％の添加によりクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。その後ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をエタノール（１９０ｍＬ）で溶解し、１０．４Ｍの塩酸水溶液（５．７０ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）で処理した。その後結果として得られた混合物を、１６時間加熱還流した。冷却した反応物を真空中で濃縮し、水（１５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０．０ｍＬ）の間で分配した。水層を炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ１０にまで調製し、ジエチルエーテル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中、およびＤＣＭの０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで濃縮し、薄い黄色の油である表題化合物（４２０ｍｇ、５１％）を得た。
【０４００】
【化１６２】
2020055841.tif 000165
ステップｃ：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［（１Ｓ）‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐１４）
表題化合物を実施例１ａ〜ｇおよび実施例２ｉ〜ｊに記載する手順に従い、ステップ１ｃの（１Ｓ）‐３，３‐ジメチルインダン‐１‐アミンを使用して調製した。キラルＨＰＬＣは、実施例４２ｃので合成した化合物、ピークＢと共溶出を示した。分析用データは実施例４２ｃと同一である。
【０４０１】
実施例４４：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［（１Ｓ）‐５‐クロロ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、カリウム塩（化合物Ｉ‐２７）
表題化合物を実施例４３ａ〜ｂおよび実施例２ｆ〜ｊに記載する手順に従い、ステップ４３ａの５‐クロロインダン‐１‐オン、およびステップ２ｆの（１Ｓ）‐５‐クロロインダン‐１‐アミンを使用し調製した。カリウム塩を、実施例１１に記載する手順に従い形成した。
【０４０２】
【化１６３】
2020055841.tif 000166
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳ＋４７８（ＡＡ標準）。
【０４０３】
実施例４５：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［（１Ｓ）‐５‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ‐［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐３６）
表題化合物を実施例４４に記載する手順に従い、５‐フルオロインダン‐１‐オンを使用し調製した。
【０４０４】
【化１６４】
2020055841.tif 000167
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５６分、ＥＳ＋４６２（ＡＡ標準）。
【０４０５】
実施例４６：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［（１Ｓ）‐５‐ブロモ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンタイル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐３３）
表題化合物を実施例４４に記載する手順に従い、５‐ブロモインダン‐１‐オンを使用
し調製した。
【０４０６】
【化１６５】
2020055841.tif 000168
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分、ＥＳ＋５２４（ＡＡ標準）。
【０４０７】
実施例４７：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（４‐クロロベンジル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチルシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐５）
ステップａ：（１Ｓ，５Ｓ）‐５‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンタ‐２‐エン‐１‐オール
ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）の（１Ｓ，５Ｓ）‐５‐（ヒドロキシメチル）シクロペンタ‐２‐エン‐１‐オール溶液（１．１４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（４．１８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６０．０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃にまで冷却し、ｔｅｒｔ‐ブチルクロロジフェニルシラン（３．９０ｍＬ、１５．０ｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで２時間撹拌した。ＴＬＣは完全な転換を指し示し、反応物をＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）の添加によりクエンチした。真空中の濃縮、およびヘキサンの０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物（２．８８ｇ、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５１分、ＥＳ＋３５３（ＡＡ標準）。
【０４０８】
ステップｂ：（５Ｓ）‐５‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンタ‐２‐エン‐１‐オン
（１Ｓ，５Ｓ）‐５‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンタ‐２‐エン‐１‐オール（４６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）および二クロム酸ピリジニウム（１．４７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その際ＬＣ／ＭＳは完全な転換を指し示した。混合物をＤＣＭ（１５．０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサンの０から５０％ＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物（４００ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４２分、ＥＳ＋３５１（ＡＡ標準）。
【０４０９】
ステップｃ：（１Ｓ，５Ｓ）‐５‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）‐１‐メチルシクロペンタ‐２‐エン‐１‐オール
窒素雰囲気下の、ジエチルエーテル（１０．０ｍＬ）の（５Ｓ）‐５‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンタ‐２‐エン‐１‐オン溶液（２５０ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を−４０℃まで冷却し、ジエチルエーテル（０．５７９ｍＬ、０．９２６ｍｍｏｌ）のメチルリチウム溶液１．６０Ｍを、ゆっくりと添加し、混合物を−４０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは完全な転換を指し示し、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５．００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサンの０から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物（１９０ｍｇ、７３％）を得た。ＲＯＥＳＹ分析を使用し、生成物の立体化学を確認した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５５分、ＥＳ＋３６７（ＡＡ標準）。
【０４１０】
ステップｄ：（１Ｓ，５Ｓ）‐５‐（ヒドロキシメチル）‐１‐メチルシクロペンタ‐２‐エン‐１‐オール
０℃の、ＴＨＦ（２９．５ｍＬ）の（１Ｓ、５Ｓ）‐５‐（｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）‐１‐メチルシクロペント‐２‐エン‐１‐オール溶液（５６０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（３．０６ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラ‐Ｎ‐ブチルアンモニウム１．００Ｍを添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、その時点で溶剤を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの５０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（１８１ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６分、ＥＳ＋１２９（ＡＡ標準）。
【０４１１】
ステップｅ：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）‐３‐（ヒドロキシメチル）‐２‐メチル‐６‐オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン‐２‐オール
ＤＣＭ（１８．０ｍＬ）の（１Ｓ，５Ｓ）‐５‐（ヒドロキシメチル）‐１‐メチルシクロペンタ‐２‐エン‐１‐オール溶液（０．１８１ｇ、０．００１４１ｍｏｌ）に、炭酸水素ナトリウム（２３７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にまで冷却した。この混合物に３‐クロロ過安息香酸（３８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔで４時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、ＤＣＭの０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物（２００ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．５２分、ＥＳ＋１４５（ＡＡ標準）。
【０４１２】
ステップｆ：（１ａＳ，１ｂＲ，５ａＳ，６ａＳ）‐３‐（４‐メトキシフェニル）‐１ｂ‐メチルヘキサヒドロオキシレノ［４，５］‐シクロペンタ［１，２‐ｄ］［１，３］ジオキシン
０℃のＤＣＭ（１３．０ｍＬ）の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）‐３‐（ヒドロキシメチル）‐２‐メチル‐６‐オキサビシクロ［３．１．０］‐ヘキサン‐２‐オール溶液（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）に、ジメトキシ（４‐メトキシフェニル）メタン（０．７０９ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）、続いてｐ‐トルエンスルホナートピリジニウム（３５．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＴＬＣは完全な転換を示した。ヘキサンの０から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物（２１５ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７２分、ＥＳ＋２６３（ＡＡ標準）。
【０４１３】
ステップｇ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（４‐クロロベンジル）アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチルシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐５）
表題化合物を実施例１ｄ〜ｉに記載する手順に従い、ステップｄの（１ａＳ，１ｂＲ，５ａＳ，６ａＳ）‐３‐（４‐メトキシフェニル）‐１ｂ‐メチルヘキサヒドロオキシレノ‐［４，５］シクロペンタ［１，２‐ｄ］［１，３］ジオキシンおよび４‐クロロベンジルアミンを使用し調製した。
【０４１４】
【化１６６】
2020055841.tif 000169
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５５分、ＥＳ＋４６６（ＡＡ標準）。
【０４１５】
実施例４８：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ
‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチルシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐３０）
表題化合物を実施例４７に記載する手順に従い、ステップｇの（Ｓ）‐（＋）‐１‐アミノインダンを使用し調製した。
【０４１６】
【化１６７】
2020055841.tif 000170
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５７分、ＥＳ＋４５８（ＡＡ標準）。
【０４１７】
実施例４９：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［２‐（ジフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐２）
表題化合物を実施例２ａ〜ｊに記載する手順に従い、ステップｆの２‐ジフルオロメトキシベンジルアミンを使用し調製した。
【０４１８】
【化１６８】
2020055841.tif 000171
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分、ＥＳ＋４８４（ＦＡ標準）。
【０４１９】
実施例５０：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（５‐エチニル‐４‐メチル‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４４）
ステップａ：５‐ヨード‐７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐６‐イル］‐４‐メチル‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン
ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）の７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］‐［１，３］ジオキシン‐６‐イル］‐４‐メチル‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン溶液（３６３ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、実施例１ａ〜ｆで調製）に、Ｎ‐ヨードコハク酸イミド（２５６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで一晩撹拌した。ヘキサンの２５％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物（２５３ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０３分、ＥＳ＋４９２（ＡＡ標準）。
【０４２０】
ステップｂ：７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐６‐イル］‐４‐メチル‐５‐［（トリメチルシリル）エチニル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）の、５‐ヨード‐７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）‐ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐６‐イル］‐４‐メチル‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン（３３７ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２６．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）‐パラジウム（ＩＩ）（４８．０ｍｇ、０．０６８４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２４０ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチニルトリメチルシラン（１８８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサンの０から７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物（３１４ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３８分、ＥＳ＋４６２（ＡＡ標準）。
【０４２１】
ステップｃ：５‐エチニル‐７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］‐ジオキシン‐６‐イル］‐４‐メチル‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン
炭酸カリウム（１９１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）の７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン‐６‐イル］‐４‐メチル‐５‐［（トリメチルシリル）エチニル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン溶液（３１４ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）に添加し、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、油である表題化合物（２１５ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９４分、ＥＳ＋３９０（ＡＡ標準）。
【０４２２】
ステップｄ：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（５‐エチニル‐４‐メチル‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐４４）
表題化合物を実施例１ｇ〜ｊに記載する手順に従い、ステップｇの５‐エチニル‐７‐［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）‐２‐（４‐メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］‐［１，３］ジオキシン‐６‐イル］‐４‐メチル‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジンを使用し調製した。
【０４２３】
【化１６９−１】
2020055841.tif 000172
【０４２４】
【化１６９−２】
2020055841.tif 000173
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分、ＥＳ＋３５１（ＡＡ標準）。
【０４２５】
実施例５１：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［（１Ｓ）‐４‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐６１）
表題化合物を実施例２ａ〜ｊに記載する手順に従い、ステップｆの（Ｒ）‐４‐クロロ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミンを使用し調製した。
【０４２６】
【化１７０】
2020055841.tif 000174
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０分、ＥＳ＋４６２（ＦＡ標準）。
【０４２７】
実施例５２：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐（４‐｛［（１Ｓ）‐４，７‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐６２）
表題化合物を実施例２ａ‐に記載する手順に従い、ステップｆの（Ｓ）‐４，７‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミンを使用し調製した。
【０４２８】
【化１７１】
2020055841.tif 000175
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分、ＥＳ＋４８０（ＦＡ標準）。
【０４２９】
実施例５３：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［（１Ｒ）‐４‐クロロ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐６３）
表題化合物を実施例２ａ〜ｊに記載する手順に従い、ステップｆの（Ｒ）‐４‐クロロ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミンを使用し調製した。
【０４３０】
【化１７２】
2020055841.tif 000176
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分、ＥＳ＋４７８（ＦＡ標準）。
【０４３１】
実施例５４：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐（（Ｓ）‐４‐クロロ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐６４）
表題化合物を実施例２ａ〜ｊに記載する手順に従い、ステップｆの（Ｓ）‐４‐クロロ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミンを使用し調製した。
【０４３２】
【化１７３】
2020055841.tif 000177
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分、ＥＳ＋４７８（ＡＡ標準）。
【０４３３】
実施例５５：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［（１Ｒ）‐４‐ブロモ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンタイル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐６５）
表題化合物を実施例４４に記載する手順に従い、４‐ブロモインダン‐１‐オンを使用し調製した。
【０４３４】
【化１７４】
2020055841.tif 000178
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６６分、ＥＳ＋５２４（ＡＡ標準）。
【０４３５】
実施例５６：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐（４‐｛［（１Ｓ）‐７‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐６６）
表題化合物を実施例４４に記載する手順に従い、７‐フルオロインダン‐１‐オンを使用し調製した。
【０４３６】
【化１７５−１】
2020055841.tif 000179
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分、ＥＳ＋４６２（ギ酸標準）。
【０４３７】
ステップａ：１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐メチルブタン‐２‐オール
マグネシウム（５．０２ｇ、０．２０６ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、乾燥したエーテル（５０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）で覆った。ヨウ素（０．２５４ｇ、０．００１ｍｏｌ）を反応物に、続いてエーテル（２５．０ｍＬ、０．２３８ｍｏｌ）の１‐クロロ‐４‐（クロロメチル）‐ベンゼン溶液（３２．２０ｇ、０．２００ｍｏｌ）およそ１ｍＬに添加した。発熱が顕著で、混合物は還流に達した。溶液のゆっくりとした添加を９０分にわたり継続し、緩やかな還流を維持した。添加の完了後、反応物を４５℃で３０分間加熱した。その後反応物を０℃にまで冷却した。その後エーテル（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）のイソブチルアルデヒド（２５．１９ｍＬ、０．２７７４ｍｏｌ）をゆっくりと０℃で２時間に渡り添加した。添加の完了後、反応物を室温で温め、一晩撹拌した。その後反応物を氷（２００ｇ）で冷却し、２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化した。有機相を分離し、水系をより多くのエーテルで２度抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ジクロロメタンの０から１０％メタノールで溶出し、生成物１７．８ｇ（４５％）を得た。
【０４３８】
【化１７５−２】
2020055841.tif 000180
ステップｂ：６‐クロロ‐１，１‐ジメチルインダン
濃硫酸（４５．０ｍＬ）を注意して水（５．００ｍＬ）に添加し、室温にまで冷却した。１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐メチルブタン‐２‐オール（１７．８ｇ、０．０８９６ｍｏｌ）を３０分にわたって少量ずつ添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌したままにした。その後混合物を氷に注入し、水層をエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮し、粗製の生成物を得た。残渣をシリカのプラグを介する濾過により精製し、ジクロロメタンで溶出し、生成物１２．６ｇ（７８％）を得た。
【０４３９】
【化１７５−３】
2020055841.tif 000181
ステップｃ：５‐クロロ‐３，３‐ジメチルインダン‐１‐オン
６‐クロロ‐１，１‐ジメチルインダン（２．１９ｇ、０．０１２１ｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）で溶解し、水の硫酸マグネシウム溶液（９．０２ｍＬ）１．４１Ｍ、続いて過マンガン酸カリウム（３．８３ｇ、０．０２４２ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後水：イソプロパノールを１：１で混合物に添加し、これを１時間撹拌した。その後混合物を水性残渣になるまで蒸発させ、酢酸エチルを添加した。混合物をろ過し、収集した固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を分離した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの２０％から１００％ジクロロメタンで溶出し、生成物１．２５ｇ（４６％）を得た。
【０４４０】
【化１７６】
2020055841.tif 000182
ステップｄ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐（（Ｓ）‐５‐クロロ‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐６７）
表題化合物を実施例４４に記載する手順に従い、５‐クロロ‐３，３‐ジメチルインダン‐１‐オンを使用して調製した。
【０４４１】
【化１７７】
2020055841.tif 000183
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４２分、ＥＳ＋５０６（ＦＡ標準）。
【０４４２】
実施例５７：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐５‐フルオロ‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐６８）
表題化合物を実施例１ａ〜ｇおよび実施例２ｉ〜ｊに記載する手順に従い、ステップ１ｃの（Ｓ）‐１‐アミノインダンおよび４‐クロロ‐５‐フルオロ‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジンを使用し調製した。
【０４４３】
【化１７８】
2020055841.tif 000184
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５０分、ＥＳ＋４６２（ＦＡ標準）。
【０４４４】
実施例５８：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（５‐フルオロ‐４‐）［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐６９）
表題化合物を実施例１ａ〜ｇおよび実施例２ｉ〜ｊに記載する手順に従い、ステップ１ｃの（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐メトキシインダン‐１‐アミンおよび４‐クロロ‐５‐フルオロ‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジンを使用し調製した。
【０４４５】
【化１７９】
2020055841.tif 000185
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５５分、ＥＳ＋４９２（ギ酸標準）。
【０４４６】
実施例５９：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐イソプロポキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐７０）
表題化合物を実施例４１ａ〜ｄに記載する手順に従い、ステップｂのヨウ化エチルを使用し調製した。
【０４４７】
【化１８０】
2020055841.tif 000186
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５９分、ＥＳ＋４８８（ＡＡ標準）。
【０４４８】
実施例６０：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐イソプロポキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐５４）
表題化合物を実施例４１ａ〜ｄに記載する手順に従い、ステップｂのヨウ化イソプロピルを使用し調製した。
【０４４９】
【化１８１】
2020055841.tif 000187
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６８分、ＥＳ＋５０２（ＡＡ標準）。
【０４５０】
実施例６１：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐７１）
表題化合物を実施例２ａ〜ｊに記載する手順に従い、ステップｆの（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐ヒドロキシインダン‐１‐アミンを使用し調製した。
【０４５１】
【化１８２】
2020055841.tif 000188
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９０分、ＥＳ＋４６０（ギ酸標準）。
【０４５２】
実施例６２：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（１Ｒ，２Ｒ＿‐２‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐７２）
【０４５３】
【化１８３】
2020055841.tif 000189
ステップａ：２‐［（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐１Ｈ‐イソインドール‐１，３（２Ｈ）‐ジオン
ディーンスタークトラップおよび冷却器を備える丸底フラスコ２５０ｍＬ内の、トルエン（１４１ｍＬ）の（１Ｒ，２Ｒ）‐１‐アミノインダン‐２‐オール（１．４０ｇ、０．００９３８ｍｏｌ）、無水フタル酸（１．３９ｇ、０．００９３８ｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（１．６３ｍＬ、０．００９３５ｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１８時間、還流で撹拌した。反応混合物をｒｔにまで冷却した。ＴＬＣは出発物質のより高いＲｆスポットへの完全な転換を示した。ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配されたアリコート試料の１Ｈ  ＮＭＲにより、反応は完了したことが確認された。反応混合物を薄い白色および薄い茶色の固体にまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再び溶解し、１ＮのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１０ｍＬ）、およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、高真空で乾燥させると、灰色がかった白色の固体である生成物（２．５３ｇ、９７％）を得た。
【０４５４】
【化１８４】
2020055841.tif 000190
ステップｂ：２‐［（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐１Ｈ‐イソインドール‐１，３（２Ｈ）‐ジオン
０℃の窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）の２‐［（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐１Ｈ‐イソインドール‐１，３（２Ｈ）‐ジオン溶液（０．８６０ｇ、０．００３０８ｍｏｌ）に、ＴＨＦ（３．３９ｍＬ、０．００３３９ｍｏｌ）のリチウムヘキサメチルジシラジド溶液１．０Ｍを添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（０．５７５ｍＬ、０．００９２４ｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、反応混合物を撹拌し１８時間に渡りｒｔにまで温めた。反応物を１Ｈ  ＮＭＲでモニターした。その後反応混合物を０℃にまで再び冷却した。ＴＨＦ（３．３９ｍＬ、０．００３３９ｍｏｌ）のリチウムヘキサメチルジシラジド溶液１．０Ｍを添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（０．５７５ｍＬ、０．００９２４ｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、反応混合物をｒｔで２２時間撹拌した。１Ｈ  ＮＭＲは生成物／出発物質が８０：２０であることを示した。反応物を１Ｎ
ＨＣｌ水溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。油をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンのＥｔＯＡｃ１０％に対するヘキサンの勾配で溶出し、生成物（４．１８ｇ、４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９０分、ＥＳ＋２９４（ＡＡ標準）。
【０４５５】
ステップｃ：（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐メトキシインダン‐１‐アミン
アルゴン雰囲気下で、エタノール（３．３８ｍＬ）の２‐［（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐１Ｈ‐イソインドール‐１，３（２Ｈ）‐ジオン混合物（４．１３ｇ、０．００１４１ｍｏｌ）に、ヒドラジン（０．０４４２ｍＬ、０．０５８０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。白色の固体である副生成物が溶液から砕けた。ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭで懸濁しろ過した。濾液を真空中で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲは、反応は完了していなかったことを示した。そのため、黄色の油を３時間還流で撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことを確認した。反応混合物をｒｔにまで冷却し、真空中で濃縮し、ＤＣＭで粉砕し、ろ過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色い油である生成物（０．１５４ｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．６８分、ＥＳ＋１６４（ＡＡ標準）。
【０４５６】
ステップｄ：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛（１Ｒ，２Ｒ＿‐２‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル）アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンタイル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐７０）
表題化合物を実施例２ａ〜ｊに記載する手順に従い、ステップｆの（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐メトキシインダン‐１‐アミンを使用し調製した。
【０４５７】
【化１８５】
2020055841.tif 000191
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１分、ＥＳ＋４７４（ＡＡ標準）。
【０４５８】
実施例６３：２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）エタンスルホンアミド（化合物Ｉ‐５９）
ステップａ：７‐［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）‐３‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐（［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル）シクロペンチル］‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（０．７８７ｇ、０．００２１６ｍｏｌ）、１Ｈ‐イミダゾール（０．５８８ｇ、０．００８６４ｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジン（０．０２２ｇ、０．０００１８ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）で溶解した。２時間後、さらなる塩化ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（０．５００ｇ、０．００３３２ｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ジクロロメタンの０から１００％酢酸エチルで溶出し、表題化合物の１．１７ｇ（９２％）を得た。
【０４５９】
【化１８６】
2020055841.tif 000192
ステップｂ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メタノール
７‐［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）‐３‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐（［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］‐オキシメチル）シクロペンチル］‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン（１．６６ｇ、０．００２８０ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６．６ｍＬ）、水（６．６ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）、および酢酸（１９ｍＬ、０．３４ｍｏｌ）の混合物で溶解した。その後溶液を一晩で４０℃にまで加熱した。その後混合物を冷却および蒸発させ、トルエン（２×５０ｍＬ）で共沸混合し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ジクロロメタンの酢酸エチル０から１００％で溶出し、白色の固体である生成物１．０５ｇ（７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６８分、ＥＳ＋４７９（ＡＡ標準）。
【０４６０】
ステップｃ：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンタンカルバルデヒド
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メタノール（２５７．０ｍｇ、０．０００５３６９ｍｏｌ）をアルゴン下、塩化メチルレン（１０．０ｍＬ）で溶解した。Ｎ‐メチルモルホリンＮ‐オキシド（１２６ｍｇ、０．００１０７ｍｏｌ）、および４Å分子ふるい（２５０ｍｇ、新たに炎で乾燥）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌
した。その後テトラプロピルアンモニウムペルルテナートＶＩＩ（１８．９ｍｇ、０．００００５３７ｍｏｌ）を添加し、その結果得られた深緑色の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルプラグを介してろ過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、続いてＤＣＭ（１５０ｍＬ）の酢酸エチル５０％で溶出した。溶出液を蒸発させ、透明な緑色の油である生成物を得た。残渣はさらなる精製を行わずに、次の反応で用いた。
【０４６１】
ステップｄ：エチル（Ｅ）‐２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）エチレンスルホナート
撹拌したテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）の（ジエトキシ‐ホスホリル）‐メタンスルホン酸エチルエステル溶液（２８５ｍｇ、０．００１１０ｍｏｌ）に、ヘキサン（４４０μＬ、０．００１１０ｍｏｌ）のｎ‐ブチルリチウム２．５Ｍを、−７８℃の窒素雰囲気下で滴下した。その後混合物を３０分間撹拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンタンカルバルデヒド溶液（２１２．０ｍｇ、０．０００４４４７ｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。その結果得られた桃色の溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。結果として生じる混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの３０％から５０％の酢酸エチルで溶出し、無色の油である生成物、１３２ｍｇ（５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５５分、ＥＳ＋５８３（ＡＡ標準）。
【０４６２】
ステップｅ：エチル２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）エタンスルホナート
エチル‐２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）エチレンスルホナート（１３２．０ｍｇ、０．０００２２６５ｍｏｌ）を、エタノール（８．０ｍＬ）で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４２．８ｍｇ、０．００１１３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、混合物を濃縮し、エタノールを除去した。その後水性の残渣をジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ジクロロメタンの１５％酢酸エチルで溶出し、生成物９２ｍｇ（６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５１分、ＥＳ＋５８５（ＡＡ標準）。
【０４６３】
ステップｆ：Ｎ，Ｎ，Ｎ‐トリブチルブタン‐１‐アミニウム２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）エタンスルホナート
エチル２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）エタンスルホナート（９２ｍｇ、０．０００１５７３ｍｏｌ）、およびヨウ化テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム（６２．０ｍｇ、０．０００１６８ｍｏｌ）をアセトン（２．５ｍＬ、０．０３４ｍｏｌ）で溶解し、マイクロ波照射を使用し、混合物を１４０℃で７０秒加熱した。冷却し
た反応混合物を濃縮乾固し、粗製の生成物１４０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７５分、ＥＳ＋５５７（ＡＡ標準）。
【０４６４】
ステップｇ：２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）エタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ，Ｎ‐トリブチルブタン‐１‐アミニウム（ａｍｉｎｉｕｍ）２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）エタンスルホナート（６６．０ｍｇ、０．００００７４４ｍｏｌ）を、塩化メチレン（２．０ｍＬ、０．０３１ｍｏｌ）で溶解し、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（５．５０μＬ、０．００００７１０ｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、塩化チオニル（５０．０μＬ、０．０００６８５ｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮乾固した。残渣を再びトルエンで共沸混合した。残渣をシリカカートリッジ（〜３ｇ）の下で、０から１０％ＴＨＦ／ＤＣＭで溶出し、酸塩化物中間体、４２ｍｇを得た。酸塩化物を１，４‐ジオキサン（５．００ｍＬ）のアンモニア溶液０．５００Ｍに取り入れ、結果として生じる溶液を室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。その後混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水の間で分配した。有機相を蒸発させると、粗製の生成物３５ｍｇ（８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分、ＥＳ＋５５６（ＡＡ標準）。
【０４６５】
ステップｈ：２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）エタンスルホンアミド（化合物Ｉ‐５９）
２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）エタンスルホンアミド（３２ｍｇ、０．００００５７ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）で溶解し、テトラヒドロフラン（０．１００ｍＬ）のフッ化テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム溶液１．００Ｍを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を少量の水でクエンチし、その後濃縮した。ＤＣＭの０から１００％の（９：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる残渣の精製によって、望ましい生成物（９ｍｇ、４０％）を得た。
【０４６６】
【化１８７】
2020055841.tif 000193
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分、ＥＳ＋４４２（ＡＡ標準）。
【０４６７】
実施例６４：（Ｅ）‐２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）エチレンスルホンアミド（化合物Ｉ‐７３）
ステップａ：ｔｅｒｔ‐ブチル｛［（Ｅ）‐２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒド
ロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）ビニル］スルホニル｝カルバメート
ｔｅｒｔ‐ブチル｛［（ジフェニルホスホリル）メチル］スルホニル｝カルバメート（６０２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）で溶解し、ヘキサン（１．８１ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）のｎ‐ブチルリチウム溶液１．６０Ｍを−５０℃で添加し、結果として生じる混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（８．０ｍＬ）の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンタンカルバルデヒド溶液（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、その結果得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。水（２００ｍＬ）の添加によるクエンチの後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの１０％から６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（８４．０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９０分、ＥＳ＋６５４（ＦＡ標準）。
【０４６８】
ステップｂ：（Ｅ）‐２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）エチレンスルホンアミド
ｔｅｒｔ‐ブチル｛［（Ｅ）‐２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）ビニル］スルホニル｝‐カルバメート（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で溶解し、ＥｔＯＨ（０．０５ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物にＺｎＢｒ２（０．１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られた混合物を４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）の添加によるクエンチの後、混合物を１時間撹拌し、その後ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、表題化合物（９１．８ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分、ＥＳ＋５５４（ＦＡ標準）。
【０４６９】
ステップｃ：（Ｅ）‐２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）エチレンスルホンアミド（化合物Ｉ‐７３）
（Ｅ）‐２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）エチレンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）で溶解した。この溶液に室温でＴＨＦ（０．０８ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）のフッ化テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム溶液１Ｍを添加し、その結果得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をブライン（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの５％から１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、表題化合物（２１．３ｍｇ、８１％）を得た。
【０４７０】
【化１８８】
2020055841.tif 000194
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．００分、ＥＳ＋４４０（ＦＡの高純度）。
【０４７１】
実施例６５：Ｎ‐［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチル］スルファミド（化合物Ｉ‐５６）
ステップａ：ｔｅｒｔ‐ブチル（アミノスルホニル）［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メチル］カルバメート
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メタノール（７００．０ｍｇ、０．００１４６２ｍｏｌ）、Ｎ‐Ｂｏｃ‐スルホンアミド（３９８ｍｇ、０．００２０３ｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５７５ｍｇ、０．００２１９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、５０℃の酢酸エチル（２８ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）で溶解した。アゾジカルボン酸ジエチル（３５０．０μＬ、０．００２２２３ｍｏｌ）を２〜３分に渡り添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。冷却された混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの１０％から１００％酢酸エチルで溶出し、白色の固体である生成物６３６ｍｇ（６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５５分、ＥＳ＋６５７（ＡＡ標準）。
【０４７２】
ステップｂ：ｔｅｒｔ‐ブチル（アミノスルホニル）［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル‐２‐ヒドロキシシクロペンチル｝メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ‐ブチル（アミノスルホニル）［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］‐メチル］カルバメート（４５７ｍｇ、０．０００６９６ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）、１．００Ｍの水性塩酸（１０．０ｍＬ）、およびエタノール（１０．０ｍＬ）で溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム（８４２ｍｇ、０．０１００ｍｏｌ）を混合物に添加し、続いて水（１０ｍＬ）を添加した。その後混合物を約２０ｍＬの容積にまで濃縮し、この水性残渣をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離された有機物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、１００％の酢酸エチルで溶出し、生成物３６２ｍｇ（９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７７分、ＥＳ＋５４３（ＡＡ標準）。
【０４７３】
ステップｃ：Ｎ‐［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチル］スルファミド（化合物Ｉ‐５６）
ｔｅｒｔ‐ブチル（アミノスルホニル）［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１
Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチル］カルバメート（３４５ｍｇ、０．０００６３６ｍｏｌ）を、塩化メチレン：トリフルオロ酢酸を２：１（２０ｍＬ：１０ｍＬ）で溶解し、室温で１５分静置させた。混合物をトルエン（３０ｍＬ）で希釈し、蒸発乾固した。その後残渣を同一条件に再びさらし、完了後トルエンで共沸混合した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ジクロロメタンの５％から１０％メタノールで溶出し、生成物１３５ｍｇ（４８％）を得た。
【０４７４】
【化１８９】
2020055841.tif 000195
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４５分、ＥＳ＋４４３（ＡＡ標準）。
【０４７５】
実施例６６：Ｎ‐｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチル］メチル｝スルファミド（化合物Ｉ‐７４）
表題化合物を実施例６４ａ〜ｂおよび実施例６６ａ〜ｃに記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（実施例４１）から開始し調製した。
【０４７６】
【化１９０】
2020055841.tif 000196
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．８８分、ＥＳ＋４７３（ＡＡ純度）。
【０４７７】
実施例６７：Ｎ‐［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチル］‐Ｎ‐メチルスルファミド（化合物Ｉ‐７５）
ステップａ：Ｎ‐［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メチル］‐Ｎ‐メチルスルファミド
ｔｅｒｔ‐ブチル（アミノスルホニル）［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）‐メチル］カルバメート（１０８ｍｇ、０．０００１６４ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）で溶解した。テトラヒドロアルミン酸リチウ
ム（１２．５ｍｇ、０．０００３２９ｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で８０分間加熱した。その後反応物を冷却し、水でクエンチし、１ＭのＨＣｌで約ｐＨ６にまで酸性化した。その後この混合物を酢酸エチルで抽出し、分離させた有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの１０％から１００％酢酸エチルで溶出し、生成物２５ｍｇ（２７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３４分、ＥＳ＋５７１（ＡＡ標準）。
【０４７８】
ステップｂ：Ｎ‐［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）メチル］‐Ｎ‐メチルスルファミド（化合物Ｉ‐７５）
Ｎ‐［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メチル］‐Ｎ‐メチルスルファミド（２５．０ｍｇ、０．００００４３８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、エタノール（２．０ｍＬ）、および水（２．０ｍＬ）の塩酸１．００Ｍで溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、残渣をメタノールで溶解し、メタノール（０．１ｍＬ）のアンモニア溶液７．００Ｍで処理した。溶剤を再び蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ジクロロメタンの２％から１０％メタノールで溶出し、生成物、９．８ｍｇ（４９％）を得た。
【０４７９】
【化１９１】
2020055841.tif 000197
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１分、ＥＳ＋４５７（ＡＡ標準）。
【０４８０】
実施例６８：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メチルメタンスルホナート（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｏｎａｔｅ）（化合物Ｉ‐７６）
ステップａ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐１４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル）メチルメタンスルホナート（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｏｎａｔｅ）
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メタノール（０．３４５ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、塩化メチレン（５．００ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）で溶解した。トリエチルアミン（０．２５１ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（０．０６６９ｍＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）を一度で添加した。溶液を０℃のアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題化合物（０．４１５ｇ、８９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝
２．４５分、ＥＳ＋５５７（ＡＡ標準）。
【０４８１】
ステップｂ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４［‐（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）アセトニトリル
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）メチルメタンスルホナート（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｏｎａｔｅ）（０．４１５ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ジメチルスルホキシド（７．００ｍＬ、９８．６ｍｍｏｌ）で溶解した。シアン化ナトリウム（０．１６６ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をさらに２４時間７０℃で加熱した。反応混合物を周囲の気温にまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、塩化メチレンの０から４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（０．３０６ｇ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８５分、ＥＳ＋４８８（ＦＡ標準）。
【０４８２】
ステップｃ（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル）アセトアルデヒド
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）アセトニトリル（０．１５０ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、塩化メチレンで溶解し、−７８℃にまで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（０．３４０ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌの塩化メチレン１．０Ｍ）を溶液に添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。水素化ジイソブチルアルミニウム（塩化メチレン、０．３４０ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌの塩化メチレン１．０Ｍ）の第２の添加後、溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。水素化ジイソブチルアルミニウム（０．３４０ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌの塩化メチレン１．０Ｍ）の第３の添加を行い、溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。反応物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を層が透明になるまで撹拌した。層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題化合物（０．１６０ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８０分、ＥＳ＋４９１（ＦＡ標準）。
【０４８３】
ステップｄ：２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）エタノール
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）アセトアルデヒド（０．１６４ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、メタノール（５．００ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）で溶解し、０℃にまで冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０２９１ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌した。さらなるテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０１４３ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、塩化メチレンの０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、表題化合物（０．０６９４ｇ、４５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６５分、ＥＳ＋４９４（ＦＡ標準）。
【０４８４】
ステップｅ：２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）エチルスルファメート
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）エタノール（０．０６９４ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、アセトニトリル（３．００ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２．００ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）で溶解した。トリエチルアミン（０．０５８９ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃にまで冷却した。クロロスルホンアミド（０．１４１ｍＬのアセトニトリル２．００Ｍ）を添加し、溶液を即時に室温にまで温めた。３０分後、さらなるクロロスルホンアミド（０．１４１ｍＬのアセトニトリル２．００Ｍ）、およびトリエチルアミン（０．０５８９ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応物をメタノール、ならびに飽和炭酸水素ナトリウムおよび水の１：１溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、塩化メチレンの０から５０％ＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（０．０８０５ｇ、５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７０分、ＥＳ＋５７３（ＦＡ標準）。
【０４８５】
ステップｆ：２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛４‐（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチル）エチルスルファメート（化合物Ｉ‐７６）
２‐（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンチル）エチルスルファメート（０．０４４２ｇ、０．０７７３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．３４４ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．３４５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）で溶解した。溶液を０℃にまで冷却した。フッ化水素酸ピリジン（０．５００ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温にまで温めた。１時間後、フッ化水素酸ピリジン（０．５００ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、フッ化水素酸ピリジン（０．５００ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを滴下して反応物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃの０から５％ＭｅＯＨで溶出し、表題化合物（０．００５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を得た。
【０４８６】
【化１９２】
2020055841.tif 000198
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５分、ＥＳ＋４５８（ＦＡ標準）。
【０４８７】
実施例７０：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチルスルファメート、および（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）‐４‐｛４［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３ｄ］‐ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチルスルファメート（化合物Ｉ‐７７およびＩ‐７８）のジアステレオ異性体混合物
【０４８８】
【化１９３−１】
2020055841.tif 000199
ステップａ：シクロペンタ‐３‐エン‐１‐イルメタンスルホナート
３‐シクロペンタン‐１‐オール（０．５００ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９５ｍＬ）で撹拌した。ピリジン（２．４０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．６９０ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３５℃で４時間撹拌した。Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジン（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．６９ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。ＴＬＣは完全な変換を示した。反応混合物を冷却し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭで溶出し、透明な油（０．６６０ｇ、６８％）である表題化合物を得た。
【０４８９】
ステップｂ：７‐シクロペンタ‐３‐エン‐１‐イル‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］‐ピリミジン‐４‐アミン
Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン（１．３２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をトルエンで共沸混合し、高真空下に３０分置いた。Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１７．７ｍＬ）、続いて炭酸セシウム（１．９９ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１２．６ｍＬ）のシクロペンタ‐３‐エン‐１‐イルメタンスルホナート（０．６６０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間で１１０℃にまで加熱した。反応混合物を冷却し、ブラインでクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭの０から５％ＭｅＯＨ、続いてヘキサンの２５％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、薄い茶色の固体である表題化合物（０．６８４ｇ、５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分、ＥＳ＋３１７（ＦＡ標準）。
【０４９０】
ステップｃ：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンタン‐１，２‐ジオール
７‐シクロペンタ‐３‐エン‐１‐イル‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン（０．３１２ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ‐ブチルアルコール（４．９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．９ｍＬ）で撹拌した。ＡＤ‐ミックス‐α（Ｓｉｇｍａ‐Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４ｇ）を添加し、懸濁液をｒｔで一晩撹拌した。ＴＬＣは完全な変換を示した。反応物を亜硫酸ナトリウム（１．４８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）でクエンチし、混合物を５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出
した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃで溶出し、白色の固体である表題化合物（０．１９０ｇ、５５％）を得た。
【０４９１】
ステップｄ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチルスルファメート、および（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝‐２‐ヒドロキシシクロペンチルスルファメート（化合物Ｉ‐７７およびＩ‐７８）のジアステレオ異性体混合物
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）‐４‐｛４‐［（１Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ］‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル｝シクロペンタン‐１，２‐ジオール（０．０８０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をトルエンで共沸混合し、その後無水アセトニトリル（２．３ｍＬ）で溶解した。ピリジン（０．０３６９ｍＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にまで冷却し、アセトニトリル（０．１４４ｍＬ）のクロロスルホンアミド２Ｎ溶液を滴下した。反応物を１時間撹拌し、その後アセトニトリル（０．０２８ｍＬ）のクロロスルホンアミド２Ｎをさらに添加した。３０分後、アセトニトリル（０．０３４２ｍＬ）のクロロスルホンアミド２Ｎをさらに添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＡｃＣＮ：ＭｅＯＨ（５０：４５：５）を使用して、分取用薄層クロマトグラフィで精製した。関連するバンドをカットし、アセトンで洗浄し、ろ過し濃縮し、白色の固体であるジアステレオマー（１１ｍｇ、１１％）の混合物を得た。
【０４９２】
【化１９３−２】
2020055841.tif 000200
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分、ＥＳ＋４３０（ＦＡ標準）。
【０４９３】
以下の式（Ｉ）のさらなる化合物をも調製した。
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（メトキシメチル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐７９）
【０４９４】
【化１９４】
2020055841.tif 000201
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１１．２４分、ＥＳ＋４８８（ＦＡの高純度）。
【０４９５】
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（１Ｓ，２Ｓ）‐２‐（メトキシメチル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロ
ロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐８０）
【０４９６】
【化１９５】
2020055841.tif 000202
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１１．２４分、ＥＳ＋４８８（ＦＡの高純度）。
【０４９７】
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐８１）
【０４９８】
【化１９６】
2020055841.tif 000203
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝７．９３分、ＥＳ＋４５８（ＡＡの高純度）。
【０４９９】
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（１Ｓ，２Ｓ）‐２‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ジピリミジン‐７‐イル］シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐８２）
【０５００】
【化１９７】
2020055841.tif 000204
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝７．９３分、ＥＳ＋４５８（ＡＡの高純度）。
【０５０１】
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐エチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐８３）
【０５０２】
【化１９８】
2020055841.tif 000205
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝８．３６分、ＥＳ＋４７２（ＡＡの高純度）。
【０５０３】
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐｛［（１Ｓ，２Ｓ）‐２‐エチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル］アミノ｝‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ‐８４）
【０５０４】
【化１９９】
2020055841.tif 000206
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝８．３６分、ＥＳ＋４７２（ＡＡの高純度）。
【０５０５】
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレニル‐１‐イルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐８５）
【０５０６】
【化２００】
2020055841.tif 000207
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１分、ＥＳ＋４８８（ＡＡ標準）。
【０５０７】
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（４‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イルアミノ）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐メトキシ
シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ‐８６）
【０５０８】
【化２０１】
2020055841.tif 000208
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝８．１０分、ＥＳ＋４５８（ＡＡ標準）。
【０５０９】
実施例６９：酵素調製
本明細書で提供される全てのタンパク質の受託番号は、メリーランド州ベテスダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）の国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）により管理される、Ｅｎｔｒｅｚタンパク質データベースを指す。
【０５１０】
Ｅ１酵素の発生
製造者説明書に従い、バキュロウイルスを以下のタンパク質に対し、Ｂａｃ‐ｔｏ‐Ｂａｃ発現システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で発生させた。タグなしＮＡＥα（ＡＰＰＢＰ１；ＮＰ＿００３８９６．１）、Ｎ末端ヒスチジンタグＮＡＥβ（ＵＢＥ１Ｃ；ＮＰ＿００３９５９．３）、タグなしＳＡＥα（ＳＡＥ１；ＮＰ＿００５４９１．１）、Ｎ末端ヒスチジンタグＳＡＥβ（ＵＢＡ２；ＮＰ＿００５４９０．１）、Ｎ末端ヒスチジンタグマウスＵＡＥ（ＵＢＥ１Ｘ；ＮＰ＿０３３４８３）。ＮＡＥα／ヒスチジンＮＡＥβおよびＳＡＥα／ヒスチジンＳＡＥβ錯体を、Ｓｆ９細胞の同時感染により発生させ、４８時間後に回収した。ヒスチジンｍＵＡＥを、Ｓｆ９細胞の単一感染により発生させ、７２時間後に回収した。発現させたタンパク質を、標準緩衝液を使用する親和性クロマトグラフィ（Ｎｉ‐ＮＴＡアガロース、Ｑｉａｇｅｎ）により精製した。
【０５１１】
Ｅ２酵素の発生
Ｕｂｃ１２（ＵＢＥ２Ｍ；ＮＰ＿００３９６０．１）、Ｕｂｃ９（ＵＢＥ２１；ＮＰ＿００３３３６．１）、Ｕｂｃ２（ＵＢＥ２Ａ；ＮＰ＿００３３２７．２）を、ｐＧＥＸ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングし、大腸菌中のＮ末端ＧＳＴタグ融合タンパク質として発現させた。発現させたタンパク質を、標準緩衝液を使用する、従来の親和性クロマトグラフィにより精製した。
【０５１２】
Ｕｂ１タンパク質の発生
Ｎｅｄｄ８（ＮＰ＿００６１４７）、Ｓｕｍｏ‐１（ＮＰ＿００３３４３）、およびユビキチン（最適化コドンを有する）を、ｐＦＬＡＧ‐２（Ｓｉｇｍａ）にサブクローニングし、大腸菌のＮ末端Ｆｌａｇ融合タンパク質として発現させた。発現させたタンパク質を、標準緩衝液を使用する、従来のクロマトグラフィにより精製した。
【０５１３】
実施例７０：Ｅ１酵素アッセイ
Ｎｅｄｄ８‐活性化酵素（ＮＡＥ）ＨＴＲＦアッセイ
ＮＡＥ酵素反応物は合計で５０μＬとなり、これらは５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０５％のＢＳＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２０μＭのＡＴＰ、２５０μＭのＧＳＨ、０．０１μＭのＵｂｃ１２‐ＧＳＴ、０．０７５μＭのＮｅｄｄ８‐Ｆｌａｇ、および０．２８ｎＭの組換え型ヒトＮＡＥ酵素を含んだ。２５μＬの停止／検出緩衝液（ｐＨ７．５で０．１ＭのＨＥＰＥＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、２０ｍＭのＥＤＴＡ、４１０ｍＭのＫＦ、０．５３ｎＭのユーロピウム‐クリプテート標識モノクローナル抗ＦＬ
ＡＧ  Ｍ２抗体（ＣｉｓＢｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、および８．１２５μｇ／ｍＬのＰＨＹＣＯＬＩＮＫヤギ抗ＧＳＴアロフィコシアニン（ＸＬ‐ＡＰＣ）抗体（Ｐｒｏｚｙｍｅ））で終了する前に、化合物阻害剤を有する酵素反応混合物および有しない酵素反応混合物を、２４℃で９０分、３８４ウェルプレート内でインキュベートした。２４℃で３時間のインキュベーション後、ＦＲＥＴの数量化をＡｎａｌｙｓｔＴＭＨＴ９６．３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で実行した。
【０５１４】
化合物Ｉ‐１からＩ‐５４、Ｉ‐５６、Ｉ‐５９、Ｉ‐６１からＩ‐７６、およびＩ‐７９からＩ‐８５は、このアッセイで１０μＭ以下のＩＣ５０値を示した。化合物
【０５１５】
【化２０２】
2020055841.tif 000209
は、このアッセイで１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。
【０５１６】
Ｓｕｍｏ‐活性化酵素（ＳＡＥ）ＨＴＲＦアッセイ
ＳＡＥ酵素反応を、Ｕｂｃ１２‐ＧＳＴおよびＮｅｄｄ８‐Ｆｌａｇを０．０１μＭのＵｂｃ９‐ＧＳＴおよび０．１２５μＭのＳｕｍｏ‐Ｆｌａｇそれぞれで置き換え、ＡＴＰの濃縮が０．５μＭであった以外は、ＮＡＥに対し上記の概略のように実施した。組換え型ヒトＳＡＥ（０．１１ｎＭ）は酵素源であった。
【０５１７】
ユビキチン活性化酵素（ＵＡＥ）ＨＴＲＦアッセイ
ＵＡＥ酵素反応を、Ｕｂｃ１２‐ＧＳＴおよびＮｅｄｄ８‐Ｆｌａｇを０．００５μＭのＵｂｃ２‐ＧＳＴおよび０．１２５μＭのユビキチンＦｌａｇそれぞれで置き換え、ＡＴＰの濃縮が０．１μＭであった以外は、ＮＡＥに対し上の概略のように実施した。組換え型マウスＵＡＥ（０．３ｎＭ）は酵素源であった。
【０５１８】
実施例７１：細胞アッセイ
式（Ｉ）の選択された化合物を細胞アッセイで試験した。
【０５１９】
抗増殖性アッセイ（ＷＳＴ）
１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補充した８０μＬの適切な細胞培地（Ｃａｌｕ６用ＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内の、Ｃａｌｕ‐６（２４００／ウェル）またはその他の腫瘍細胞を、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに接種し、２４時間組織培養インキュベーターでインキュベートした。化合物阻害剤を２０μＬの培地内のウェルに添加し、プレートを７２時間３７℃でインキュベートした。最終濃縮１０％のＷＳＴ‐１試薬（Ｒｏｃｈｅ）を各ウェルに添加し、３．５時間（Ｃａｌｕ６に対し）３７℃でインキュベートした。各ウェルの光学濃度を、分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、４５０ｎｍで読み取った。阻害度を、生存率１００％に対するＤＭＳＯ対照セットからの値を使用し計算した。
【０５２０】
抗増殖性アッセイ（ＡＴＰＬｉｔｅ）
Ｃａｌｕ‐６（１５００細胞／ウェル）またはその他の腫瘍細胞を、３８４ウェルポリ‐Ｄ‐リジン被覆細胞培養プレートのウェル内の、１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補充した７２μＬの適切な細胞培地（Ｃａｌｕ６用ＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏ
ｇｅｎ）に接種した。化合物阻害剤を８μＬの１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ内でウェルに添加し、プレートを７２時間３７℃でインキュベートした。細胞培地を吸引し、各ウェルに２５μＬ残した。２５μＬのＡＴＰＬｉｔｅ１ステップＴＭ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加した。各ウェルに対する発光を、ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し読み取った。阻害率を、生存率１００％に対するＤＭＳＯ対照セットからの値を使用し計算した。
【０５２１】
実施例７２：生体内アッセイ
式（Ｉ）の選択された化合物を生体内アッセイで試験した。
【０５２２】
生体内腫瘍有効性モデル
１００μＬのリン酸緩衝食塩水内にある、Ｃａｌｕ６（５×１０６細胞）、ＨＣＴ１１６（２×１０６細胞）、またはその他の腫瘍細胞を、２６ゲージ針を使用し、雌のＮｃｒヌードマウス（年齢５〜８週、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の右背部の側腹部の皮下の空間へ、無菌的に注射した。接種後７日目から、ノギスを使用し腫瘍を週に２度測定した。腫瘍容積を標準手順（０．５×（長さ×幅２））を使用し計算した。腫瘍がおよそ２００ｍｍ３の容積に達した際、マウスを集団に無作為に分け、尾静脈内に、化合物阻害剤（１００μＬ）を、種々の用量およびスケジュールで注射した。代わりに、化合物阻害剤を腹腔内または皮下注射、あるいは経口投与により、マウスに送達してもよい。全ての対照群は、ビヒクルのみを受け取った。腫瘍の大きさおよび体重を週に２度測定し、対照腫瘍がおよそ２０００ｍｍ３に達した際、研究は終結した。
【０５２３】
本明細書で言及する特許および科学文献によって、当業者は利用可能な知識を確立する。別段定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本発明が属する当該分野における当業者により、共通して理解されるものと同一の意味を有する。本明細書で述べた刊行物、出願、および参考文献は、各々が詳細かつ個々に参考として組み込まれるのと同程度まで、参考として本明細書に組み込まれる。不一致の場合、定義を含む本開示が支配する。
【０５２４】
本発明の数多くの実施形態が記載されるが、提供した基本的実施例は変更され、化合物および本発明の方法を利用するその他の実施形態へと伝達してもよいことは明白である。したがって、当然のことながら、本発明の範囲は実施例方法により本明細書で示され、具体的実施形態により制限されることを意図せず、むしろ添付の特許請求により定義される。
【外国語明細書】
2020055841000001.pdf