(57)【要約】【課題】腸溶性製剤における打錠時の腸溶層の破損防止用の被覆用組成物、本被覆用組成物で被覆された腸溶性顆粒及び本顆粒を含有する腸溶性製剤を提供することを目的とする。【解決手段】エソメプラゾールを含む核粒子を腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む腸溶性皮膜で被覆することにより、腸溶層の破損が防止することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸溶性顆粒において、エソメプラゾールを含む薬物層を腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む腸溶性皮膜で被覆した腸溶性顆粒。
【請求項２】
腸溶性高分子が腸溶性のメタクリル酸コポリマー、腸溶性のセルロース系ポリマー又は腸溶性のビニルアルコール系ポリマーから選択される一種又は二種以上である請求項１記載の腸溶性顆粒。
【請求項３】
腸溶性高分子がメタクリル酸コポリマーである請求項１又は２記載の腸溶性顆粒。
【請求項４】
腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの配合比が６：１〜１：１である請求項１〜３記載の腸溶性顆粒。
【請求項５】
腸溶性皮膜が可塑剤を含むものである請求項１〜４記載の腸溶性顆粒。
【請求項６】
可塑剤がクエン酸トリエチルである請求項５記載の腸溶性顆粒。
【請求項７】
請求項１〜６記載の腸溶性顆粒を含有する固形製剤。
【請求項８】
固形製剤が錠剤である請求項７記載の固形製剤。
【請求項９】
錠剤が口腔内崩壊錠である請求項８記載の固形製剤。
【請求項１０】
後末に糖アルコール及び／又は二糖類を含む請求項８又は９記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なエソメプラゾールの腸溶性顆粒及びこれを含有する腸溶性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エソメプラゾールはアストラゼネカ社で開発されたプロトンポンプ阻害剤で、日本では２０１１年よりネキシウム（登録商標）の商品名で製造販売されている。エソメプラゾールは強力な胃酸分泌抑制作用を有するため、胃潰瘍や逆流性食道炎等の疾患の治療薬として有用である。しかし、エソメプラゾールは酸に不安定であることから製剤上の工夫が必要であった。
その一つとして、腸溶性製剤が挙げられる。腸溶性製剤は、胃の中で分解する薬剤や胃障害を起こす薬剤あるいは腸へ薬物を移行させたい場合等に、胃では溶出せず腸に移行して初めて溶出するよう工夫された製剤である。技術的には、酸性の胃液では溶解せずアルカリ性の腸液中で溶解する皮膜を施したり、カプセルそのものを腸溶性にした内用固形製剤で、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル化したものが報告されている。
【０００３】
この様な目的で使用される腸溶性製剤は、その有用性から種々の薬剤に適用されているが、一方、幾つかの問題点を有している。例えば、腸溶性皮膜で被覆された腸溶性顆粒の製造において、打錠時に腸溶層が破損し、その結果、内容成分が顆粒あるいはこの顆粒を含有する製剤中から染み出してしまい、内容成分の減少、製剤化における打錠障害等の問題が挙げられる。そのため、打錠時に高い打錠圧をかけられないことから、得られた錠剤の硬度は充分なものではなく、錠剤運搬時の錠剤の破損などの問題が懸念される。また、腸溶性皮膜が破損すれば、服用時にエソメプラゾールが胃液で分解し、充分な薬効が発現しないことも懸念される。
従って、このようなエソメプラゾールを含有する腸溶製剤の製造時における腸溶層の破損が抑制された腸溶性顆粒及び安定な腸溶製剤の開発が望まれている。
また、腸溶性であるためには腸内で適切に製剤及び顆粒が崩壊する必要があり、可塑剤との組み合わせによっては崩壊遅延が生じるため、検討が必要となる。
【０００４】
これらに関連する先行技術として、非特許文献１には、エソメプラゾールと同種の薬剤であるランソプラゾール製剤における腸溶性顆粒において、メタクリル酸コポリマーＬＤとアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの配合比が９：１であり、さらにクエン酸トリエチルの添加濃度が２０％のとき、腸溶性顆粒の打錠圧力に対する十分な安定性が達成されることが報告されている。また、配合比が８：２、５：５の場合はよい結果が得られなかったことが合わせて報告されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍ.Ｂｕｌｌ.５１（８）,Ｐ９４２−９４７,２００３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、打錠時の腸溶層の破損が防止されたエソメプラゾールの腸溶性顆粒及び本顆粒を含有する腸溶性製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、エソメプラゾールを含有する腸溶性顆粒について種々検討を行った結果、エソメプラゾールを含む核粒子を腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む腸溶性皮膜で被覆することにより、腸溶層の破損が防止されることを見出し、本発明を完成するに至った。
また、可塑剤としてクエン酸トリエチルを用いることで崩壊遅延を防止できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、（１）腸溶性顆粒において、エソメプラゾールを含む薬物層を腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む腸溶性皮膜で被覆した腸溶性顆粒に関する。
（２）また本発明は、腸溶性高分子が腸溶性のメタクリル酸コポリマー、腸溶性のセルロース系ポリマー又は腸溶性のビニルアルコール系ポリマーから選択される一種又は二種以上である前記（１）記載の腸溶性顆粒に関する。
（３）また本発明は、腸溶性高分子がメタクリル酸コポリマーである前記（１）又は（２）記載の腸溶性顆粒に関する。
（４）また本発明は、腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの配合比が６：１〜１：１である前記（１）〜（３）記載の腸溶性顆粒に関する。
（５）また本発明は、腸溶性皮膜が可塑剤を含むものである前記（１）〜（４）記載の腸溶性顆粒に関する。
（６）また本発明は、可塑剤がクエン酸トリエチルである前記（５）記載の腸溶性顆粒に関する。
（７）また本発明は、前記（１）〜（６）記載の腸溶性顆粒を含有する固形製剤に関する。
（８）また本発明は、固形製剤が錠剤である前記（７）記載の固形製剤に関する。
（９）また本発明は、錠剤が口腔内崩壊錠である前記（８）記載の固形製剤に関する。
（１０）また本発明は、後末に糖アルコール及び／又は二糖類を含む前記（８）又は（９）記載の固形製剤に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のエソメプラゾールを含む核粒子を腸溶性高分子、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む腸溶性皮膜で被覆した腸溶性顆粒は、腸溶層の破損によるエソメプラゾールの含量低下や打錠障害などが改善されるため有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１の打錠圧１０ｋＮにより得られた錠剤の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）による溶出挙動示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明について更に詳細に説明する。
【００１２】
本発明で用いられる腸溶性高分子としては、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｓ１００、Ｅｖｏｎｉk社製）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉk社製)、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）等の腸溶性のメタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（信越化学社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学社製）及びカルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業株式会社製）等の腸溶性のセルロース系ポリマー及びポリビニルアルコールアセテートフタレート（カラコン社製）等の腸溶性のビニルアルコール系ポリマーが挙げられ、好ましくはメタクリル酸コポリマーが挙げられ、その中でも好ましくはメタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤが挙げられる。これらのコーティング基剤は１種又は２種以上を配合して用いることもできる。これらの腸溶性高分子の使用は、一種でもよく、また二種以上を配合してもよいが、好ましくは一種である。
【００１３】
本発明で用いられるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーとしては市販のものを用いることができ、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＮＥ３０Ｄ（Ｅｖｏｎｉk社製）を用いることができる。
【００１４】
本発明の腸溶性皮膜における腸溶性高分子とアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの配合比は、質量比で６：１〜１：１の範囲で配合することができるが、好ましくは５：１〜１：１、より好ましくは４：１〜１：１の範囲である。
該腸溶性皮膜の含有量は、被覆層中の高分子固形分重量に対し、約３０〜約８０重量％、好ましくは約４０〜約７０重量％、より好ましくは約４５〜約６５重量％である。
【００１５】
本発明の腸溶性顆粒及び固形製剤には、必要により結合剤、崩壊剤、賦形剤、コーティング基剤、界面活性剤等の製剤化における助剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜組み合わせて必要量配合することができる。
【００１６】
本発明で用いることができる結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプン、デキストリン、キサンタンガム、アラビアゴム末等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００１７】
本発明で用いることができる崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられ、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンであり、さらに好ましくはクロスポビドンである。さらに本発明に用いられるクロスポビドンとしては、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ、 ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０、ポリプラスドン（登録商標）ＩＮＦ−１０（以上、Ａｓｈｌａｎｄ社製）、コリドン（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｆ、コリドン（登録商標）ＣＬ−ＳＦ、コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｍ等が挙げられ、好ましくはコリドンＣＬ、コリドンＣＬ−Ｆ、コリドンＣＬ−ＳＦ、コリドンＣＬ−Ｍ（以上、ＢＡＳＦジャパン社製）であり、特に好ましくはコリドンＣＬ−Ｆである。用いられる崩壊剤の配合量は、核粒子中５〜３０質量％が好ましく、さらに好ましくは５〜１５質量％である。また、口腔内崩壊錠に配合する場合には、後末中１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましくは２〜６質量％である。
【００１８】
本発明で用いることができる賦形剤は必要に応じて固形製剤の製造における後末中に配合することができる。本発明において後末とは、錠剤中の腸溶性顆粒以外の添加剤部分をいう。用いることができる賦形剤としては、例えば結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース等）等のセルロース類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプン類、ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなどの糖類、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコール類、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、および、これらに置換基が付いた誘導体等の二糖類、グリセリン脂肪酸エステル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。該賦形剤は、固形製剤中１０〜７０質量％配合することができる。この中で、特に腸溶層の破損防止の観点から糖アルコールや二糖類が好ましく、糖アルコールとして好ましくはソルビトール、マンニトール、エリスリトールが挙げられ、特に好ましくはマンニトールが挙げられる。これらの糖アルコールはＤ体とＬ体が存在し、いずれも使用することができるが、Ｄ体が好ましい。二糖類として好ましくはスクロース、ラクトース、マルトース及びトレハロースが挙げられ、特に好ましくはラクトースが挙げられる。糖アルコールや二糖類は錠剤に対し４０重量％〜８０重量％配合することができ、好ましくは４０重量％〜７０重量％、より好ましくはし４５重量％〜６５重量％、さらに好ましくは５０重量％〜６５重量％の範囲である。
【００１９】
本発明で用いられる可塑剤としては、一般公知のポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール２０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール１１０００又はポリエチレングリコール２００００等のポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、クエン酸トリエチル等が挙げられるが、崩壊遅延を防止する観点からクエン酸トリエチルが好ましい。可塑剤の配合量は被覆層中のポリマー固形分重量に対し１％〜４０％、好ましくは１％〜３０％、より好ましくは２％〜２０％配合することができる。
【００２０】
本発明に用いることができる界面活性剤としては、ビス−（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム（ドクセートナトリウム）、臭化アルキルトリメチルアンモニウム（例えば臭化セチルトリメチルアンモニウム（セトリミド））のような陽イオン剤、特にポリオキシエチレンソルビタン（例えばツウィーン（ＴｗｅｅｎTM２０、４０、６０、８０または８５）のような非イオン性剤、および他のソルビタン（例えば、スパンＳｐａｎTM２０、４０、６０、８０また８５）が挙げられる。
【００２１】
本発明で用いることができる矯味剤としては、糖アルコール、アスパルテーム、ステビア、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００２２】
本発明で用いることができる着色剤としては、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用赤色２号アルミニウムレーキ、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用赤色１０２号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄（赤色）、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、オレンジエッセンス、カラメル、タルク、緑茶末等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００２３】
本発明で用いることができる香料としては、ミント、レモン香料、オレンジコートン、パイナップルフレーバー、ｌ−メントール、ブラックティーミクロン等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００２４】
本発明における腸溶性顆粒は、少なくとも結晶セルロース又は乳糖を含有する核に、（１）エソメプラゾールを含む薬物層、（２）腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む腸溶層からなる２層構造を有し得るが、必要に応じてさらに異なる薬物を含む薬物層、溶出制御層や各層の間を遮断するバリア層を有する多層構造を有することができる。腸溶性皮膜での被覆は多層構造における最外層に行うのが好ましい。
本発明の腸溶性顆粒の製造は一般公知の方法により行うことができるが、例えば転動流動層造粒、流動造粒等の流動造粒法、遠心転動造粒法等の転動造粒法、撹拌造粒法等により顆粒を製造した後、腸溶性皮膜液で被覆し乾燥することでできる。
本発明で用いられる腸溶性皮膜液は、腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを溶媒に添加し、必要に応じて溶媒を除去する方法等によって調製することができる。使用される溶媒としては、水あるいはメチルアルコール、エチルアルコール等のアルコール系溶媒あるいはこれらの混合液などが挙げられる。必要に応じ、結合剤、可塑剤、被覆基剤、界面活性剤、賦形剤等の添加剤を適宜配合することができる。溶媒の量は特には制限されないが、溶解物の全量（腸溶性高分子、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及び添加剤）に対し３〜１０倍量用いることができる。
本発明の腸溶性皮膜の膜厚については特には制限されないが、薄すぎると本発明の効果を十分に発揮できず、また必要以上に厚みがあると、顆粒の粒子径が大きくなり、錠剤硬度の低下や口腔内で崩壊させたときにざらつきとして不快感が出る可能性があることから、好適な膜厚としては１０〜１００μｍ、好ましくは４５〜９０μｍ、より好ましくは５０〜８０μｍである。
【００２５】
本発明の腸溶性顆粒は腸溶製剤に含有させて用いることができ、特に固形製剤が好ましく、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等の固形製剤、懸濁化剤などの液剤が挙げられる。取り扱いの容易さ等の点からは、錠剤が好ましく、さらに錠剤においては口腔内崩壊錠が好ましい。またこれらの固形製剤は、必要に応じてコーティングを施すことができる。
【００２６】
本発明の口腔内崩壊錠は、一般公知の方法、例えば本発明の腸溶性顆粒および添加剤（賦形剤、崩壊剤等）を溶媒の存在又は非存在下混合し、成形し、必要に応じて乾燥することにより製造することができる。混合は、Ｖ型混合機、万能練合機、流動層造粒機、タンブラー混合機等の装置を用いて行うことができる。
本発明の固形製剤が錠剤、口腔内崩壊錠における成形は、例えばロータリー式打錠機等を用いて打錠することにより行うことができる。
乾燥は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。
【００２７】
本発明の腸溶性顆粒及び腸溶製剤の製造は、例えば以下の工程により行うことができる。
（工程１：顆粒コーティング１・２工程）
結晶セルロースを転動流動層造粒機に入れ、エソメプラゾール懸濁液（精製水、エソメプラゾールマグネシウム三水和物、ヒプロメロースおよびポリソルベート８０）をスプレーしレイヤリングを行う。続いて乾燥を行う。その後、コーティング液（精製水、ヒプロメロース、Ｄ−マンニトールおよびタルク）をスプレーし、コーティングを行う。続いて乾燥を行う。
（工程２：顆粒コーティング３・分級工程）
工程１で製造した顆粒を転動流動層造粒機に入れ、コーティング液（精製水、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、クエン酸トリエチル、ポリソルベート８０およびモノステアリン酸グリセリン）をスプレーし、コーティングを行う。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
（工程３：顆粒コーティング４・分級工程）
工程２で製造した分級品を転動流動層造粒機に入れ、コーティング液（精製水、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、クエン酸トリエチル、三二酸化鉄、水酸化ナトリウム、無水クエン酸、ポリソルベート８０およびモノステアリン酸グリセリン）をスプレーし、コーティングを行う。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
（工程４：混合工程）
工程３で製造した分級品をＶ型混合機に入れ、そこにＤ-マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびアスパルテームを入れ混合する。その後、ステアリン酸マグネシウムを入れ混合する。
（工程５：打錠工程）
工程４で製造した混合顆粒をロータリー打錠機を用いて打錠する。
【実施例】
【００２８】
以下に実施例、比較例および試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２９】
（実施例１）
球形結晶セルロースを転動流動層造粒機（フロイント産業社製、ＳＦＣ−ＭＩＮＩ）に入れ、エソメプラゾールマグネシウム三水和物、ヒプロメロースおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥後、ヒプロメロース、タルクおよびＤ−マンニトールを水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた中間層被覆粒子を乾燥後、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液（固形分３０％）、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリンおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた溶出制御層被覆粒子を乾燥後、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０％）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（固形分３０％）、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０、水酸化ナトリウム、無水クエン酸、および三二酸化鉄を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた腸溶層被覆粒子を乾燥、分級し、平均粒子径３００μｍの被覆微粒子を得た。
得られた顆粒にＤ−マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し打錠用粉末を得た。ロータリー型打錠機（ＨＴ−Ｘ１２ＳＳ−Ｕ）にて打錠圧７、１０、１４ｋＮで打錠し、直径８．０ｍｍの錠剤を得た。
処方は表１および表２にまとめた。
【００３０】
【表１】
2020055756.tif 000002
【００３１】
【表２】
2020055756.tif 000003
【００３２】
（実施例２）
（実施例１）と同様の工程により腸溶性顆粒を得た。
得られた顆粒にＤ−マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し打錠用粉末を得た。ロータリー型打錠機（ＶＥＬＡ５）にて打錠圧１０ｋＮで打錠し、直径８．０ｍｍの錠剤を得た。
処方は表３および表４にまとめた。
【００３３】
【表３】
2020055756.tif 000004
【００３４】
【表４】
2020055756.tif 000005
【００３５】
（比較例１）
球形結晶セルロースを転動流動層造粒機（フロイント産業社製、ＳＦＣ−ＭＩＮＩ）に入れ、エソメプラゾールマグネシウム三水和物、ヒプロメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥後、ヒプロメロース、タルクおよびＤ−マンニトールを水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた中間層被覆粒子を乾燥後、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液（固形分３０％）、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリンおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた溶出制御層被覆粒子を乾燥後、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０％）、ポリエチレングリコール６０００、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０および三二酸化鉄を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた腸溶層被覆粒子を乾燥、分級し、平均粒子径３００μｍの被覆微粒子を得た。
得られた顆粒にＤ−マンニトール・トウモロコシデンプン造粒品、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し打錠用粉末を得た。ロータリー型打錠機（ＶＥＬＡ５）にて打錠圧９ｋＮで打錠し、直径１０．０ｍｍの錠剤を得た。
処方は表５および表６にまとめた。
【００３６】
【表５】
2020055756.tif 000006
【００３７】
【表６】
2020055756.tif 000007
【００３８】
（比較例２）
球形結晶セルロースを転動流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ−０１）に入れ、エソメプラゾールマグネシウム三水和物、ヒプロメロースおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥後、ヒドロキシプロピルセルロース、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた中間層被覆粒子を乾燥後、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０％）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（固形分３０％）、ポリエチレングリコール６０００、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０およびクエン酸一水和物を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた腸溶層被覆粒子を乾燥、分級し、平均粒子径３００μｍの被覆微粒子を得た。
得られた顆粒にＤ−マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し打錠用粉末を得た。ロータリー型打錠機（ＶＥＬＡ５）にて打錠圧１０ｋＮで打錠し、直径１０．０ｍｍの錠剤を得た。
処方は表７および表８にまとめた。
【００３９】
【表７】
2020055756.tif 000008
【００４０】
【表８】
2020055756.tif 000009
【００４１】
（試験例１）
（実施例１）、（実施例２）および(比較例１)により得られた錠剤について、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）による溶出性を確認した。その結果を表９に示す。
【００４２】
【表９】
2020055756.tif 000010
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを添加した（実施例１）および（実施例２）において、耐酸性が良好な結果であり、打錠による腸溶性皮膜の破損を軽減できることが判明した。
【００４３】
（試験例２）
（実施例１）の打錠圧１０ｋＮにより得られた錠剤について、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）による溶出挙動を確認した。その結果を図１に示す。
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを添加した（実施例１）において、ｐＨ６．８の速やかな溶出性を確認できた。
【００４４】
（試験例３）
（実施例１）の打錠圧１０ｋＮにより得られた錠剤および（比較例２）により得られた錠剤について、崩壊試験（試験液：水）による崩壊時間を確認した。その結果を表１０および表１１に示す。
【００４５】
【表１０】
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【００４６】
【表１１】
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【００４７】
可塑剤にクエン酸トリエチルを添加した（実施例１）では、２５℃７５％ＲＨ開放条件下３箇月まで、崩壊遅延は確認されなかった。対して、可塑剤にポリエチレングリコール６０００を添加した（比較例２）では、２５℃７５％ＲＨ開放条件下９日において、６０秒経っても崩壊しなかった。
【００４８】
以上の結果より、エソメプラゾールを含む核粒子を腸溶性高分子、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む腸溶性皮膜で被覆することにより、打錠による腸溶層の破損が防止されることを見出した。
また、可塑剤としてクエン酸トリエチルを用いることで崩壊遅延を防止できることを見出した。
【図１】
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