(57)【要約】      （修正有）【課題】含有されているシポニモドを安定化し、したがって貯蔵期間延長後でさえ薬理学的有効成分が提供される剤形、好ましくは即放性の剤形、ならびに前記剤形を生成する方法を提供する。【解決手段】シポニモドおよびその薬学的に許容される塩の剤形であって、ｉ）シポニモドを用意するステップと、ｉｉ）ステップｉ）の化合物を防湿剤および場合によって医薬品添加物と予備ブレンドするステップと、ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を医薬品添加物（複数可）とブレンドするステップと、ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物を剤形に加工するステップと、ｖ）剤形を場合によってフィルムコーティングするステップとを含むプロセスによって得ることができる剤形。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）シポニモドを用意するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の化合物を防湿剤および場合によって医薬品添加物と予備ブレンドす
るステップと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を医薬品添加物とブレンドするステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物を剤形に加工するステップと、
ｖ）前記剤形を場合によってフィルムコーティングするステップと
を含むプロセスによって得ることができる剤形。
【請求項２】
０．２〜１２％（ｗ／ｗ）のシポニモド、１〜８％（ｗ／ｗ）の防湿剤および８０〜９
８．８％（ｗ／ｗ）の医薬品添加物を含有する剤形。
【請求項３】
シポニモドが遊離塩基の形のシポニモドの量に基づいて、０．２〜１０ｍｇの量で存在
している、請求項１または２に記載の剤形。
【請求項４】
シポニモドのインビトロ放出が３０分後に８０％以上である、請求項１から３のいずれ
か一項に記載の剤形。
【請求項５】
シポニモド粒子径Ｘ９０／Ｘ５０の比が２〜５である、請求項１から４のいずれか一項
に記載の剤形。
【請求項６】
前記防湿剤が０．１〜２０、好ましくは１〜１５のｎ−オクタノール／水分配係数（ｌ
ｏｇ  Ｐ）を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項７】
前記防湿剤が、水素化植物油、ヒマシ油、パルミトールステアラート、パルミトステア
リン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリルから選択される、請求項１から６のいずれか
一項に記載の剤形。
【請求項８】
前記医薬品添加物が、滑沢剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤および賦形剤から選択される
、請求項１から７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項９】
前記滑沢剤および前記防湿剤が同じ化合物であり、滑沢剤と防湿剤の合計量が１〜１６
％（ｗ／ｗ）である、請求項１から８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１０】
前記剤形の全重量に対して０．２〜１２重量％のシポニモド、
１〜８重量％の防湿剤、
０〜８重量％の滑沢剤、
０〜１０重量％の結合剤、
０〜３重量％の流動化剤、
０〜１０重量％の崩壊剤、および
４９〜９８．７重量％の賦形剤
を含有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１１】
０．２〜１０ｍｇのシポニモド、
０．５〜８ｍｇの防湿剤、
０〜８ｍｇの滑沢剤、
０〜２０ｍｇの結合剤、
０〜６ｍｇの流動化剤、
０〜１５ｍｇの崩壊剤、および
１７．８〜８４．３ｍｇの賦形剤
を含有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１２】
前記剤形が、９０〜１１０％の含量均一性を有する錠剤である、請求項１から１２のい
ずれか一項に記載の剤形。
【請求項１３】
０〜４重量％のシポニモドが２５℃、湿度６０％で６か月後に分解される、請求項１か
ら１３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１４】
剤形を生成するプロセスであって、
ｉ）シポニモドを用意するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の化合物を防湿剤および場合によって医薬品添加物と予備ブレンドす
るステップと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を医薬品添加物とブレンドするステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物を剤形に加工するステップと、
ｖ）前記剤形を場合によってフィルムコーティングするステップと
を含むプロセス。
【請求項１５】
少なくとも２年の２５℃貯蔵寿命を有する固体経口剤形を生成するための、シポニモド
および防湿剤を含む凝集体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はシポニモド（ＢＡＦ３１２）およびその薬学的に許容される塩の剤形であって
、好ましくは、特定のブレンドプロセスによって得ることができる、または特定の量の化
合物を含む剤形に関する。さらに、本発明は、剤形を生成する方法、ならびに貯蔵安定な
剤形を生成するための、シポニモドおよび防湿剤を含む凝集体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シポニモド（ＢＡＦ３１２）は、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体モジュ
レータである。Ｓ１Ｐ受容体は、密接に関連している脂質活性化Ｇタンパク質共役受容体
ファミリーに属している。Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５（
それぞれ、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８とも称
する）は、Ｓ１Ｐに特異的な受容体であると同定されている。いくつかのＳ１Ｐ受容体は
、リンパ球相互作用によって介在される疾患、例えば移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症
性疾患、感染症およびがんに関連している。
【０００３】
国際公開第２０１２／０９３１６１号パンフレットには、１−｛４−［１−（４−シク
ロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル
−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（ＢＡＦ３１２、シポニモド）またはその薬
理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む固相薬学的組成物であって、ＡＰ
Ｉが塩基性化合物に曝露されていない組成物が開示されている。塩基性化合物に曝露され
ていないので、組成物中のシポニモドの安定性を高めることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、薬学的適用においてシポニモドの安定性をさらに高める必要性が依然として存
在する。
【０００５】
したがって、本発明の目的は、含有されているシポニモドを安定化し、したがって貯蔵
期間延長後でさえ薬理学的有効成分が提供される剤形、好ましくは錠剤を提供することで
ある。さらに、有利な含量均一性を有する剤形が提供されるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、上記の目的は予想外なことに、本発明に記載されているステップを含
むプロセスによって得られる剤形によって克服される。さらに、上記の欠点は、薬理学的
有効成分と防湿剤を予備ブレンドすることによりシポニモドを含む剤形を調製する特定の
プロセスによって克服することができる。
【０００７】
したがって、本発明の主題は、
ｉ）シポニモドを用意するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の化合物を防湿剤および場合によって医薬品添加物と予備ブレンドす
るステップと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を医薬品添加物（複数可）とブレンドするステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物を剤形に加工するステップと、
ｖ）剤形を場合によってフィルムコーティングするステップと
を含むプロセスによって得ることができる剤形である。
【０００８】
予想外なことに、本発明の剤形において、シポニモドが安定化されていることが明らか
になった。同時に、剤形形成のプロセスは、シポニモドと防湿剤の予備ブレンドのために
混合物の圧縮性が驚くほど高められるので促進される。
【０００９】
さらに、本発明は、０．２〜１２％（ｗ／ｗ）のシポニモド、１〜８％（ｗ／ｗ）の防
湿剤および８０〜９８．８％（ｗ／ｗ）の医薬品添加物（複数可）を含む剤形に関する。
【００１０】
さらに、本発明は、剤形を生成するプロセスであって、
ｉ）シポニモドを用意するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の化合物を防湿剤および場合によって医薬品添加物と予備ブレンドす
るステップと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を医薬品添加物（複数可）とブレンドするステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物を剤形に加工するステップと、
ｖ）剤形を場合によってフィルムコーティングするステップと
を含むプロセスに関する。
【００１１】
さらに、本発明は、少なくとも２年の室温（すなわち２５℃）貯蔵寿命を有する固体経
口剤形を生成するための、シポニモドおよび防湿剤を含む凝集体の使用に関する。好まし
くは、凝集体は、後述のように、例えばシポニモドと防湿剤をブレンドすることによって
調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明による剤形を形成するプロセスの一部であるブレンドプロセスの一実施形態を示す流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
誤解を避けるために、本明細書において「背景技術」の見出しで先に開示された情報は
本発明にとって重要性があり、本発明の開示の一部として解釈されるべきであるというこ
とをここに記述する。
【００１４】
本明細書の説明および特許請求の範囲の全体にわたって、「含む（comprise）」および
「含む（contain）」という用語ならびにそれらの変形は「〜を含むが〜に限定されない
」という意味であり、他の部分、添加剤、成分、整数またはステップを排除することを意
図したものではなく、それらを排除しない。
【００１５】
本明細書の説明および特許請求の範囲の全体にわたって、文脈上、別の意味に解釈され
ない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書（そ
の用語は説明と特許請求の範囲とを包含する）では、文脈上、別の意味に解釈されない限
り、複数および単数を考慮するものと理解されたい。
【００１６】
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例に関連して記載された特徴、整数、特性
、化合物、化学部分または基は、本明細書に記載された他のいかなる態様、実施形態、ま
たは実施例と不適合でない限り、それらに適用可能であると理解されたい。本明細書（任
意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）で開示された特徴のすべて、ならび
に／または同じように開示された任意の方法もしくはプロセスのステップのすべては、そ
のような特徴および／またはステップの少なくとも一部が相容れない組合せを除いて、い
ずれの組合せで組み合わせてもよい。本発明は、前述のどの実施形態の詳細にも限定され
ない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）で開
示された任意の新規な特徴または任意の新規な特徴の組合せ、あるいは同じように開示さ
れた任意の方法またはプロセスの任意の新規なステップまたは任意の新規なステップの組
合せにまで及ぶ。
【００１７】
本明細書において使用される「シポニモド」は、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的
に許容される塩、多形体、溶媒和物および／または水和物を含むと理解される。
【００１８】
【化１】
2020097591.tif 000002
本明細書において使用されるシポニモドは、ＩＵＰＡＣ名で１−｛４−［１−（（Ｅ）−
４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２
−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（ＢＡＦ３１２）と称する。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態において、シポニモドは結晶質シポニモドまたはシポニモド
塩の形で存在する。本発明の最も好ましい実施形態において、シポニモドは結晶質シポニ
モドヘミフマル酸塩として存在する。
【００２０】
本発明の文脈において、「結晶質」という用語は、構成原子、分子、またはイオンが３
つの空間次元すべてにおいて広がる秩序だったパターンで配置されている固体物質の状態
を記述するのに使用することができる。
【００２１】
本発明の薬学的組成物の形におけるシポニモドは純粋に結晶質のシポニモドからなりう
る。あるいは、少量の非晶質シポニモド成分を含有してもよい。本発明の実施形態におい
て、本発明の剤形に含まれたシポニモドは、８５〜９９．９９９重量％、より好ましくは
９０〜９９．９９重量％、最も好ましくは９５〜９９．９重量％の結晶質シポニモドとす
ることができる。
【００２２】
好ましい実施形態において、本発明の剤形は固体経口剤形、好ましくはカプセル剤また
は錠剤、特に錠剤である。
【００２３】
特に好ましい実施形態において、本発明の剤形は、シポニモドを唯一の薬学的に活性な
薬剤として含む。
【００２４】
本発明によるステップｉ）において、シポニモドが用意される。上述のように、シポニ
モドを遊離塩基、その薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物として用意
することができる。好ましい実施形態において、シポニモドヘミフマル酸塩として用意さ
れる。さらに、シポニモドは微粒子の形で用意されることが好ましい。シポニモドは好ま
しくは、剤形の全重量に対して０．２〜１２重量％、好ましくは１．３〜１２重量％、よ
り好ましくは１．３〜３．０重量％、特に２．０〜２．７重量％の量のシポニモドとして
用意される。
【００２５】
一般に、本発明の剤形の成分について重量％で表されている量は、好ましくはフィルム
コーティングを含まない剤形に対する量である。
【００２６】
さらに、シポニモドは好ましくは、遊離塩基の形のシポニモドの量に基づくと０．１〜
１０ｍｇ、好ましくは０．２〜５ｍｇ、特に１または２ｍｇの量で用意される。特に、本
発明の剤形は２ｍｇのシポニモドを含む。活性剤は塩の形で存在していてよいので、それ
に応じた量の酸をそれぞれ添加しなければならない。
【００２７】
本発明の剤形に含まれるシポニモドは、好ましくは５〜１００μｍ、より好ましくは１
５〜８０μｍ、さらにより好ましくは３０〜７０μｍ、最も好ましくは４０〜５０μｍの
平均粒子径Ｘ９０を有することができる。
【００２８】
体積積分分布のＸ９０値とも表される粒子径Ｘ９０は本発明の文脈において、粒子の９
０体積パーセントが、Ｘ９０値に相当する直径より小さい直径を有する粒子径と定義され
る。同様に、粒子の１０体積パーセントは、Ｘ９０値より大きい直径を有する。Ｘ１０値
およびＸ５０値も同様に定義される。
【００２９】
さらに、本発明の剤形に含まれるシポニモドは、好ましくは１〜２５μｍ、より好まし
くは２〜２２μｍ、さらにより好ましくは４〜２０μｍ、特に好ましくは５〜１７μｍの
平均粒子径Ｘ５０を有することができる。
【００３０】
さらに、本発明の剤形に含まれるシポニモドは、好ましくは０．５〜５μｍ、より好ま
しくは１〜４μｍ、さらにより好ましくは１．２〜３μｍ、特に好ましくは１．５〜２．
７μｍの粒子径Ｘ１０を有することができる。
【００３１】
好ましい実施形態において、Ｘ９０／Ｘ５０比は１．０〜１００、好ましくは１．２〜
１０、より好ましくは２．０〜５．０、最も好ましくは２．５〜４．０とすることができ
る。好ましい実施形態において、Ｘ５０／Ｘ１０比は１．１〜１０、好ましくは１．２〜
５、より好ましくは２．５〜４．０とすることができる。
【００３２】
体積基準の粒子径分布は、レーザー回折法を用いて測定することができる。特に、キュ
ベット分散装置を使用したＳｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ装置（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｇｍ
ｂＨ社、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて測定することができる。測定を実施するために、ボル
テックスを使用して、原薬と分散助剤（Ｏｃｔａｓｔａｔ（登録商標）  ５０００（Ｏｃ
ｔｅｌ  ｃｏｒｐ社））を、滑らかで均質なペーストが形成されるまで混合することによ
って、ストック分散系を調製した。次いで、ホワイトスピリットを使用して、ペーストを
最終体積３〜６ｍｌまで希釈し、混合した。最終溶液の光学濃度を５％未満に維持した。
百分率値は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ機器のソフトウェアによって累積体積平均径曲線から算出
した。
【００３３】
粒状体シポニモドは、湿式ジェットミル処理、ピンミル処理、湿式ボールミル処理など
のミル処理によって得ることができる。シポニモド粒子がシポニモド粒子粗結晶に由来す
る場合、粗結晶は例えば国際公開第２０１０／０７１７９４号パンフレット、国際公開第
２０１０／０８０４５号パンフレットまたは国際公開第２０１０／０８０４０９号パンフ
レットに記載されている方法によって得ることができる。
【００３４】
本発明のステップｉｉ）において、シポニモドを防湿剤および場合によって医薬品添加
物、例えば賦形剤（filler）と予備ブレンドする。「予備ブレンド」という特徴は、固体
および／または粒状体のシポニモドを、固体および／または粒状体の防湿剤と、例えば後
述の装置中で混合することを指すことがある。好ましくは、予備ブレンドすることによっ
て、シポニモドおよび防湿剤を含む凝集体が得られる。予想外なことに、これらの凝集体
は好都合な貯蔵性をもたらす、すなわち、これらの凝集体を使用して、シポニモドの貯蔵
安定な剤形を形成できることがわかった。一実施形態において、防湿剤と予備ブレンドす
ると、放出制御型のシポニモド製剤は得られない。
【００３５】
一般に、防湿剤は、シポニモド粒子に付着し、それらをその後のプロセス段階において
水分から保護することができる医薬品添加物である。本明細書において使用される「付着
すること」は広い意味で理解されるべきである。この用語は粒子の吸着または凝集を包含
することができる。また、異なる径の粒子の凝集、すなわちより小さい粒子のシポニモド
を含む、より大きい粒子の防湿剤および／または賦形剤の凝集体も包含することができる
。
【００３６】
本発明の一実施形態において、防湿剤は疎水性化合物または疎水性残基を含む化合物で
ある。好ましい実施形態において、防湿剤は０．１〜２０、好ましくは１〜１５、より好
ましくは５〜１３、特に６〜１２、特に７〜１１のｎ−オクタノール／水分配係数（ｌｏ
ｇ  Ｐ）を有する化合物、好ましくは医薬品添加物である。
【００３７】
好ましいｌｏｇ  Ｐ測定方法は、防湿剤１ｇを１０ｍｌの体積のｎ−オクタノールおよ
び蒸留水１０ｍｌにそれぞれ２５℃で添加することからなるフラスコ振盪法である。続い
て、溶質が各溶媒に溶解している濃度をＵＶ／ＶＩＳ分光法で測定する。
【００３８】
分配係数は、イオン化していない溶質（防湿剤）濃度の２つの溶液間の比である。濃度
の溶媒間の比の対数は、ｌｏｇ  Ｐと称する。
【００３９】
【数１】
2020097591.tif 000003
【００４０】
さらに、防湿剤はロウ質化合物とすることができる。ロウ質化合物は、例えば分子量が
１００〜２０００ｇ／ｍｏｌの有機材料とすることができる。ロウ質化合物は、室温、す
なわち２５℃で固体であることが好ましく、より好ましいのは、３５℃〜１２０℃、より
好ましくは４５〜８０℃の融点を有することである。
【００４１】
さらに、本明細書において使用されるロウ質化合物は、好ましくは、２５℃において展
性を示す疎水性化合物からなるまたはそれを含む。ロウ質化合物は、パルミチン酸ミリシ
ルまたはパルミチン酸セチルなどの脂肪酸とＣ６〜Ｃ３０、好ましくはＣ８〜Ｃ１８アル
コールのエステルを含むことができる。ロウ質化合物の例は、蜜ロウ、ラノリン、セロチ
ン酸ミリシルを含有するカルナウバロウ、カスターワックス、カンデリラロウ、オーリク
リーロウ、サトウキビロウ、レタモワックス（retamo wax）や獣脂などの天然ロウである
。ロウ質化合物は、グリセリンとベヘン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミトレイン
酸、アラキジン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸やリシノール酸などの脂肪
酸とのモノエステル、ジエステルおよびトリエステル、ならびにリン脂質も含むことがで
きる。グリセリンと脂肪酸のジエステルおよびトリエステルは、異なる２種および３種ま
での脂肪酸をそれぞれ含むことができる。
【００４２】
好ましい実施形態において、防湿剤は１０〜２５０、好ましくは５０〜２２０、より好
ましくは１００〜２００、さらにより好ましくは１２５〜１８５のケン化価を有する。ケ
ン化価はＡＳＴＭ  Ｄ５５５８に従って測定することができる。
【００４３】
好ましい実施形態において、防湿剤は、水素化植物油、ヒマシ油、パルミトールステア
ラート（palmitol stearate）、パルミトステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセ
リルからなる群から選択される。
【００４４】
最も好ましい実施形態において、防湿剤はベヘン酸グリセリルである。
【００４５】
「ベヘン酸グリセリル」は通常、グリセリンとベヘン酸から生成された、ベヘン酸のグ
リセリルエステルの混合物である。本発明で使用されるベヘン酸グリセリルは、１０〜２
０％のモノグリセリド、４７〜５９％のジグリセリド、２６〜３８％のトリグリセリド、
および２．５％以下の遊離ベヘン酸を含むことが好ましい。さらに、本発明で使用される
ベヘン酸グリセリルは、ＡＳＴＭ  Ｄ  ９７４に従って測定して４以下の酸価を有するこ
とが好ましい。本発明で使用されるベヘン酸グリセリルは、ＡＳＴＭ  Ｄ５５５８に従っ
て測定して１４５〜１６５のケン化価を有することが好ましい。本発明で使用されるベヘ
ン酸グリセリルは、ＡＳＴＭ  Ｄ  ５５５４に従って測定して３以下のヨウ素価を有する
ことが好ましい。
【００４６】
好ましい実施形態において、ステアリン酸マグネシウムは防湿剤として使用されない。
【００４７】
本発明の剤形に含まれる防湿剤は、好ましくは７０〜１３０μｍ、より好ましくは８０
〜１２０μｍ、最も好ましくは９０〜１１０μｍの平均粒子径Ｘ９０を有することができ
る。
【００４８】
本発明の剤形に含まれる防湿剤は、好ましくは３０〜８０μｍ、より好ましくは４０〜
７０μｍ、最も好ましくは５０〜６０μｍの平均粒子径Ｘ５０を有することができる。
【００４９】
本発明の剤形に含まれる防湿剤は、好ましくは５〜３０μｍ、より好ましくは１０〜２
５μｍ、最も好ましくは１５〜２０μｍの平均粒子径Ｘ１０を有することができる。
【００５０】
本発明の剤形に含まれる防湿剤は、好ましくは０．１０〜０．２５、より好ましくは０
．１４〜０．２０、最も好ましくは０．１５〜０．１８のＸ１０／Ｘ９０比を有すること
ができる。
【００５１】
防湿剤は好ましくは、剤形の全重量に対して１〜８重量％、好ましくは１．５〜６重量
％、より好ましくは１．５〜４重量％、特に１．３〜３重量％の量で用いられている。
【００５２】
さらに、防湿剤は好ましくは、剤形中に０．５〜８ｍｇ、好ましくは０．７５〜５．０
ｍｇ、より好ましくは１．０〜３．０ｍｇ、特に１．２５〜２．６ｍｇの量で用いられて
いる。
【００５３】
好ましい一実施形態において、防湿剤はベヘン酸グリセリルであり、剤形中に０．５〜
８ｍｇ、好ましくは０．７５〜５．０ｍｇ、より好ましくは１．０〜３．０ｍｇ、特に１
．２５〜２．６ｍｇの量で用いられている。
【００５４】
本発明の一実施形態において、予備ブレンドするステップｉｉ）におけるシポニモドの
防湿剤に対する比（ｗ／ｗ）は１：８〜３：１、好ましくは１：３．５〜２：１、最も好
ましくは１：２〜１．４：１である。
【００５５】
本発明の一実施形態において、シポニモドはステップｉｉ）において防湿剤および賦形
剤と予備ブレンドされる。
【００５６】
「増量剤」または「希釈剤」と称することもある賦形剤は、原薬に体積および／または
質量を加え、それによって剤形の調製における精密な計量および取扱いが容易になる。賦
形剤は典型的には錠剤またはカプセル剤のサイズも膨らませ、それを生成するのが実行可
能になり、消費者が使用するのに都合がよくなる。
【００５７】
良好な賦形剤は典型的には不活性であり、製剤の他の成分と相溶性があり、非吸湿性で
あり、比較的安価であり、圧縮可能であるべきであり、好ましくは無味または心地よい味
を有するべきである。
【００５８】
好ましい実施形態において、賦形剤は単一賦形剤として、またはいくつかの賦形剤の混
合物として言及される。
【００５９】
賦形剤の例は、植物セルロース（純粋な植物賦形剤）、ヒドロキシプロピルセルロース
、第二リン酸カルシウム、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビ
トール、炭酸カルシウム、およびステアリン酸マグネシウムである。
【００６０】
実施形態において、賦形剤は、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水
素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、マ
ンニトール、マルチトール、イソマルト、ソルビトール、キシリトール、トレイトールや
エリスリトールなどの糖アルコール、水素化植物油などのトリグリセリド、カラギーナン
、寒天やペクチンなどの粘液、アラビノース、キシロース、グルコース、マンノース、ガ
ラクトースなどの単糖、イソマルトース、マルトース、ラクトース、スクロースなどの二
糖、ラフィノース、オリゴフルクトース、シクロデキストリン、マルトデキストリンなど
のオリゴ糖、トウモロコシデンプンなどの澱粉、グリコーゲンおよび結晶セルロースなど
のセルロースなどの多糖、ならびにそれらの混合物から選択される。
【００６１】
好ましくは、賦形剤は、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、マンニトール、キ
シロース、グルコース、ガラクトース、マルトース、ラクトース、スクロース、マルトデ
キストリン、澱粉、結晶セルロース、およびそれらの混合物から選択される。
【００６２】
さらに好ましい実施形態において、賦形剤は、結晶セルロース、グルコース、ラクトー
ス、マンニトールおよび澱粉、ならびにそれらの混合物から選択できることが好ましい。
より好ましくは、賦形剤はラクトース、結晶セルロースまたはそれらの混合物である。
【００６３】
一実施形態において、ラクトースが賦形剤として使用される。好ましくは、賦形剤とし
て使用されるラクトースは７０〜１３０μｍ、好ましくは８０〜１２０μｍ、より好まし
くは９０〜１１０μｍの範囲のＸ５０値を有する。
【００６４】
賦形剤がステップｉｉ）において存在している場合、賦形剤はステップｉｉ）で剤形の
全重量に対して１〜２０重量％、好ましくは２〜１７重量％、より好ましくは３〜１２重
量％の量で用いられていることが好ましい。
【００６５】
本発明の一実施形態において、ステップｉｉ）における賦形剤／シポニモドの防湿剤に
対する比（ｗ／ｗ）は５：１〜２：１、好ましくは４．５：１〜２．５：１、最も好まし
くは４：１〜３：１である。
【００６６】
予備ブレンドは、混合装置を用いて、例えばＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）  Ｔ１０Ｂ（
Ｗｉｌｌｙ  Ａ．  Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ社、Ｍｕ
ｔｔｅｎｚ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）もしくはＢｏｈｌｅ  ＰＭ４００Ｓ（Ｌ．Ｂ．
Ｂｏｈｌｅ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ＋Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ  ＧｍｂＨ社、Ｅｎｎｉｇｅｒ
ｌｏｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）のような拡散ミキサーまたは高せん断ミキサー中で実施する
ことができる。ブレンドは、例えば１〜３０分間、好ましくは２〜１０分間実施すること
ができる。拡散ミキサーを使用する場合、ブレンドは、例えば１５〜５０ｒｐｍ、好まし
くは１５〜３０ｒｐｍで実施することができる。
【００６７】
予備ブレンドは典型的には室温、すなわち２５℃で実施される。
【００６８】
代替実施形態において、予備ブレンドは、ステップｉｉ）におけるシポニモドが、混合
装置、例えば高せん断ミキサーまたは拡散ミキサー中で、防湿剤、または防湿剤と医薬品
添加物の混合物の第１の部分と混合されるように実施することができる。この第１の混合
するステップの後に、防湿剤、または防湿剤と医薬品添加物の混合物の第２の部分を添加
することができ、続いて第２の混合するステップが行われる。この手順は、防湿剤、また
は防湿剤と医薬品添加物の混合物の最後の部分が使用されるまで、好ましくは１〜５回繰
り返すことができる。
【００６９】
ステップｉｉ）において予備ブレンドした後、シポニモドおよび防湿剤の凝集体を含む
得られた混合物を、ステップｉｉｉ）において１種または複数の医薬品添加物とブレンド
する前に好ましくは篩過することができる。好ましい実施形態において、篩のメッシュサ
イズは１００〜１０００μｍ、好ましくは２００〜８００μｍである。
【００７０】
ステップｉｉｉ）において、ステップｉｉ）の混合物を１種または複数の医薬品添加物
とブレンドする。１種または複数の医薬品添加物は、賦形剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤
および滑沢剤からなる群から選択されることが好ましい。
【００７１】
賦形剤は上記に定義する通りである。
【００７２】
実施形態において、賦形剤は、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水
素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、マ
ンニトール、マルチトール、イソマルト、ソルビトール、キシリトール、トレイトールや
エリスリトールなどの糖アルコール、水素化植物油などのトリグリセリド、カラギーナン
、寒天やペクチンなどの粘液、アラビノース、キシロース、グルコース、マンノース、ガ
ラクトースなどの単糖、イソマルトース、マルトース、ラクトース、スクロースなどの二
糖、ラフィノース、オリゴフルクトース、シクロデキストリン、マルトデキストリンなど
のオリゴ糖、トウモロコシデンプンなどの澱粉、グリコーゲンおよび結晶セルロースなど
のセルロースなどの多糖、ならびにそれらの混合物から選択される。
【００７３】
好ましくは、賦形剤は、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、マンニトール、キ
シロース、グルコース、ガラクトース、マルトース、ラクトース、スクロース、マルトデ
キストリン、澱粉、結晶セルロースから選択される。
【００７４】
さらに好ましい実施形態において、賦形剤は、結晶セルロース、グルコース、ラクトー
ス、マンニトールおよび澱粉、ならびにそれらの混合物から選択できることが好ましい。
【００７５】
より好ましくは、賦形剤はラクトース、結晶セルロースまたはそれらの混合物である。
【００７６】
特に好ましい実施形態において、賦形剤は結晶セルロースとラクトースの混合物である
。
【００７７】
流動化剤を使用して、流動性を改善することができる。好ましい流動化剤は、Pharm. E
ur 6.0, 2.9.26に従って気体吸着により測定して、８０〜２５０ｍ２／ｇの比表面積を有
するコロイダルシリカであることが好ましい。好ましくは、流動化剤は、剤形の全重量に
対して０〜３重量％、より好ましくは０．１〜２．７重量％、特に０．３〜２．５重量％
の量で存在していてよい。一実施形態において、流動化剤は、剤形中に０〜６ｍｇ、好ま
しくは０．１〜５．０ｍｇ、より好ましくは０．２〜４．０ｍｇ、特に０．５〜３．０ｍ
ｇの量で存在していてよい。
【００７８】
崩壊剤は、液体、好ましくは水と接触すると、中間体がより小さい断片に崩壊する能力
を向上させることができる物質である。好ましい崩壊剤は、グアーガラクトマンナン、カ
ルボキシメチルスターチナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、架橋ポリビニル
ピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチルグリコール酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウムまたはそれらの混合物であり、最も好ましいのは架橋ポリビニルピロリドンであ
る。崩壊剤は好ましくは、剤形の全重量に対して０〜１０重量％、好ましくは０．１〜８
重量％、特に０．２〜６重量％の量で存在していてよい。一実施形態において、崩壊剤を
剤形中に０〜１５ｍｇ、好ましくは０．５〜１２ｍｇ、より好ましくは１〜８．５ｍｇ、
特に１．５〜６．５ｍｇの量で用いることができる。
【００７９】
結合剤は、必要とされる機械的強度を有する顆粒または錠剤を形成できることを確実に
する物質である。結合剤は、例えばサッカロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、澱
粉、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース誘導体とすることができる。結合剤は好
ましくは、剤形の全重量に対して０〜１０重量％まで、好ましくは２〜８重量％、特に２
．５〜６．５重量％の量で存在していてよい。本発明の別の実施形態において、結合剤は
、剤形中に０〜２０ｍｇ、好ましくは０．５〜１５ｍｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ、
特に１．５〜８．５ｍｇの量で用いられている。
【００８０】
好ましい実施形態において、特に結晶セルロースが賦形剤またはその一部として使用さ
れているとき、結合剤は使用されない。
【００８１】
滑り摩擦を低減するために、滑沢剤を使用するのが一般的である。特に、その意図は、
打錠時において、一方ではダイの中を上下に動くポンチとダイ壁の間、および他方では錠
剤の縁部とダイ壁の間にみられる滑り摩擦を低減することにある。適切な滑沢剤は、例え
ばステアリン酸、アジピン酸、フマル酸ステアリルナトリウムおよび／またはベヘン酸グ
リセリルであり、好ましくはベヘン酸グリセリルである。滑沢剤は、剤形の全重量に対し
て好ましくは０〜８重量％まで、より好ましくは０．５〜６重量％、特に１〜４．５重量
％の量で存在していてよい。本発明の別の実施形態において、滑沢剤は、剤形中に０〜８
ｍｇ、好ましくは０．１〜６ｍｇ、より好ましくは０．２〜４．５ｍｇ、特に０．３〜４
．０ｍｇの量で用いられている。
【００８２】
滑沢剤はステップｉｉｉ）において添加されないことが好ましい。
【００８３】
好ましい実施形態において、ステップｉｉ）の混合物をステップｉｉｉ）において賦形
剤、崩壊剤および流動化剤とブレンドする。
【００８４】
ステップｉｉ）において、シポニモドを防湿剤および医薬品添加物、例えば賦形剤と予
備ブレンドする場合、ステップｉｉｉ）において、ステップｉｉ）と同じ添加物をステッ
プｉｉ）によって生じた混合物に再び添加することができる。あるいは、少なくとも１種
の医薬品添加物、例えば賦形剤が第１の化合物と第２の化合物の混合物、例えばラクトー
スと結晶セルロースの混合物から構成される場合、混合物の第１の化合物をステップｉｉ
）において添加することができ、第２の化合物をステップｉｉｉ）において場合によって
他の医薬品添加物と共に添加することができる。さらに、少なくとも１種の医薬品添加物
、例えば賦形剤が第１の化合物と第２の化合物の混合物、例えばラクトースと結晶セルロ
ースの混合物から構成される場合、混合物の第１の化合物の第１の部分をステップｉｉ）
において添加することができ、第１の化合物および第２の化合物の第２の部分をステップ
ｉｉｉ）において場合によって他の医薬品添加物と共に添加することができる。
【００８５】
賦形剤は、ステップｉｉｉ）において剤形の全重量に対して２９〜９７．７重量％、好
ましくは４０．３〜９２．５重量％、より好ましくは６２．８〜９０．５重量％の量で用
いられていることが好ましい。
【００８６】
一実施形態において、剤形中の賦形剤の全量は１７．８ｍｇ〜８４．３ｍｇ、好ましく
は３１．８ｍｇ〜８２．０５ｍｇ、より好ましくは５２．４ｍｇ〜８０．６ｍｇ、特に５
８．１ｍｇ〜７８．２５ｍｇである。
【００８７】
医薬品添加物の性質上、ある種の化合物が、以上に開示された１種超の医薬品添加物の
要件を満足することを排除できないことに留意すべきである。
【００８８】
本発明の文脈において、明確にするために、好ましくは、特定の添加物として使用され
る物質が同時にさらなる医薬品添加物としても使用されることはない。例えば、結晶セル
ロースが賦形剤として使用されている場合には、結晶セルロースが例えばある種の崩壊効
果も示したとしても、さらに崩壊剤としても使用されることはない。この一般規則に対し
て、１つの例外が適用される。防湿剤として使用される添加物を（好ましくはステップｉ
ｉｉａにおいて）滑沢剤としても使用することができる。下記を参照のこと。
【００８９】
１種または複数の医薬品添加物とステップｉｉ）の後の混合物とのブレンドは、通常の
混合装置を用いて、例えばＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）  Ｔ１０Ｂ（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．  
Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ社、Ｍｕｔｔｅｎｚ，  Ｓｗ
ｉｔｚｅｒｌａｎｄ）またはＢｏｈｌｅ  ＰＭ４００Ｓ（Ｌ．Ｂ．  Ｂｏｈｌｅ  Ｍａｓ
ｃｈｉｎｅｎ＋Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ  ＧｍｂＨ社、Ｅｎｎｉｇｅｒｌｏｈ，  Ｇｅｒｍａ
ｎｙ）のような拡散ミキサー中で実施することができる。ブレンドは、例えば１〜４０分
間、好ましくは５〜２５分間、例えば３〜３０ｒｐｍ、好ましくは５〜１５ｒｐｍで実施
することができる。
【００９０】
ブレンドは典型的には室温、すなわち２５℃で実施される。
【００９１】
ステップｉｉｉ）においてブレンドした後、得られた混合物を篩過することができる。
好ましい実施形態において、篩のメッシュサイズは１００〜１０００μｍ、好ましくは２
００〜８００μｍである。
【００９２】
本発明のさらなる実施形態において、ステップｉｉｉ）の後に得られた混合物をステッ
プｉｉｉａ）において少なくとも１種のさらなる医薬品添加物とブレンドする。少なくと
も１種の医薬品添加物は、好ましくは滑沢剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤および賦形剤か
らなる群から選択され、それらは、ステップｉｉｉ）に関する上記の記述に従って定義さ
れる。最も好ましい実施形態において、ステップｉｉｉａ）においてブレンドされる少な
くとも１種の医薬品添加物は滑沢剤である。
【００９３】
本発明の一実施形態において、ステップｉｉｉａ）において使用される滑沢剤は、ステ
アリン酸、アジピン酸、フマル酸ステアリルナトリウムおよびベヘン酸グリセリルを含む
群から選択される。好ましい実施形態において、滑沢剤はベヘン酸グリセリルである。
【００９４】
好ましくは、滑沢剤は、剤形の全重量に対して０〜８重量％まで、より好ましくは０．
５〜６重量％、特に１〜４．５重量％の量で存在していてよい。本発明の別の実施形態に
おいて、滑沢剤は、剤形中に０〜８ｍｇ、好ましくは０．１〜６ｍｇ、より好ましくは０
．２〜４．５ｍｇ、特に０．３〜４．０ｍｇの量で用いられている。
【００９５】
好ましい実施形態において、オプションのステップｉｉｉａ）からの少なくとも１種の
医薬品添加物は、ステップｉｉｉ）から得られた混合物とブレンドする前に、篩分けミル
（screening mill）を使用することによって篩過することができる。好ましい実施形態に
おいて、篩のメッシュサイズは１００〜１０００μｍ、好ましくは２００〜８００μｍで
ある。
【００９６】
オプションのステップｉｉｉａ）における少なくとも１種の医薬品添加物とステップｉ
ｉｉ）の後に得られた混合物のブレンドは、通常の混合装置を用いて、例えばＴｕｒｂｕ
ｌａ（登録商標）  Ｔ１０Ｂ（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．  Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  Ｍａｓｃｈ
ｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ社、Ｍｕｔｔｅｎｚ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）またはＢｏｈｌ
ｅ  ＰＭ４００Ｓ（Ｌ．Ｂ．  Ｂｏｈｌｅ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ＋Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ  
ＧｍｂＨ社、Ｅｎｎｉｇｅｒｌｏｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）のような拡散ミキサー中で実施
することができる。ブレンドは、例えば１〜３０分間、好ましくは２〜１０分間、例えば
３〜３０ｒｐｍ、好ましくは５〜１５ｒｐｍで実施することができる。
【００９７】
本発明の実施形態において、ステップｉｉｉａ）においてブレンドした後、得られた混
合物を篩過することができる。好ましい実施形態において、篩のメッシュサイズは１００
〜１０００μｍ、好ましくは２００〜８００μｍである。
【００９８】
ステップｉｖ）において、ステップｉｉｉ）またはｉｉｉａ）からの混合物をさらに剤
形に加工することができる。好ましい一実施形態において、ステップｉｉｉ）またはｉｉ
ｉａ）からの混合物を剤形に加工するステップｉｖ）は、各混合物を錠剤に圧縮すること
を含むことができる。ステップｉｉｉ）またはｉｉｉａ）からの混合物の圧縮は、好まし
くは直接圧縮とすることができる。この直接圧縮ステップは、好ましくはロータリープレ
ス、例えばＦｅｔｔｅ（登録商標）  １０２ｉ（Ｆｅｔｔｅ  ＧｍｂＨ社、Ｇｅｒｍａｎ
ｙ）またはＲｉｖａ（登録商標）  ｐｉｃｃｏｌａ（Ｒｉｖａ社、Ａｒｇｅｎｔｉｎａ）
で実施することができる。より好ましくは、錠剤はＫｏｒｓｃｈ  ＰＨ２５０またはＫｏ
ｒｓｃｈ  ＸＬ４００（Ｋｏｒｓｃｈ  ＡＧ社、Ｇｅｒｍａｎｙ）で形成される。圧縮力
は１〜６０ｋＮ、好ましくは２〜３０ｋＮ、より好ましくは３〜１５ｋＮに及ぶことがで
きる。
【００９９】
オプションのステップｖ）において、剤形、好ましくは錠剤はフィルムコーティングさ
れる。しかし、シポニモド、防湿剤および添加物の上記の量はコーティングされていない
剤形に関するものである。
【０１００】
フィルムコーティングには、変性セルロース、ポリメタクリラート、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルアセタートフタラートおよび／またはシェラックなどの高分子物質が好
ましくは使用される。好ましい実施形態において、コーティングは２〜８０μｍ、より好
ましくは５〜５０μｍの厚さを有することができる。
【０１０１】
前述のように、好ましい実施形態において、防湿剤および滑沢剤は、異なる２つの機能
をもちながらも同じ化合物とすることができる。ステップｉｉ）においてシポニモドに添
加される化合物は防湿剤として機能する、すなわちシポニモド粒子に付着することができ
、ステップｉｉｉ）および／またはｉｉｉａ）においてさらに添加される同じ化合物は滑
沢剤として機能することができる。防湿剤および滑沢剤が同じ化合物であるとき、剤形中
の滑沢剤と防湿剤を合わせた量は剤形の全重量に対して１〜１６重量％、好ましくは２〜
１２重量％、より好ましくは３．０〜６．０重量％である。好ましい実施形態において、
ベヘン酸グリセリルはステップｉｉ）において防湿剤として使用され、ステップｉｉｉ）
および／またはｉｉｉａ）において滑沢剤として使用される。好ましい実施形態において
、ベヘン酸グリセリルが防湿剤および滑沢剤として使用されるとき、本発明の剤形は０．
５〜１６ｍｇ、好ましくは１〜１２ｍｇ、より好ましくは２〜８ｍｇ、特に２．５〜６ｍ
ｇのベヘン酸グリセリルを含む。
【０１０２】
好ましい実施形態において、本発明の剤形は好ましくは以下の量の成分を含むことがで
きる。
−  ０．２〜１２重量％、好ましくは１．３〜１２重量％、より好ましくは１．３〜３．
０重量％、特に２．０〜２．７重量％のシポニモド、
−  １〜８重量％、好ましくは１．５〜６重量％、より好ましくは１．５〜４重量％、特
に１．５〜３重量％の防湿剤、
−  ０〜８重量％、好ましくは０．５〜６重量％、特に１〜４．５重量％の滑沢剤、
−  ０〜１０重量％、好ましくは２〜８重量％、特に２．５〜６．５重量％の結合剤、
−  ０〜３重量％、好ましくは０．１〜２．７重量％、特に０．３〜２．５重量％の流動
化剤、
−  ０〜１０重量％、より好ましくは０．１〜８重量％、特に０．２〜６重量％の崩壊剤
、
−  ４９〜９８．７重量％、より好ましくは５７．３〜９４．５重量％、特に７４．８〜
９３．５重量％の賦形剤、
ここで、重量％は剤形の全重量に対するものである。
【０１０３】
好ましい実施形態において、本発明の剤形は好ましくは以下の量の成分を含むことがで
きる。
−  １．０〜２．７重量％のシポニモド、
−  １．０〜２．５重量％の防湿剤、
−  ２．５〜３．５重量％の滑沢剤、
−  ０重量％の結合剤、
−  ０．３〜０．６重量％の流動化剤、
−  ５．２〜６．２重量％の崩壊剤、
−  ８４．５〜９０．０重量％の賦形剤、
ここで、重量％は剤形の全重量に対するものである。
【０１０４】
好ましい実施形態において、本発明の剤形は好ましくは以下の量の成分を含むことがで
きる。
−  ０．２〜１０ｍｇ、好ましくは１．０〜１０ｍｇ、より好ましくは１．０〜２．６ｍ
ｇ、特に１．７〜２．３ｍｇのシポニモド、
−  ０．５〜８ｍｇ、好ましくは０．７５〜５．０ｍｇ、より好ましくは１．０〜３．０
ｍｇ、特に１．２５〜２．６ｍｇの防湿剤、
−  ０〜８ｍｇ、好ましくは０．１〜６．０ｍｇ、より好ましくは０．２〜４．５ｍｇ、
特に０．３〜４．０ｍｇの滑沢剤、
−  ０〜２０ｍｇ、好ましくは０．５〜１５ｍｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ、特に１
．５〜８．５ｍｇの結合剤、
−  ０〜６ｍｇ、好ましくは０．１〜５．０ｍｇ、より好ましくは０．２〜４．０ｍｇ、
特に０．５〜３．０ｍｇの流動化剤、
−  ０〜１５ｍｇ、好ましくは０．５〜１２ｍｇ、より好ましくは１〜８．５ｍｇ、特に
１．５〜６．５ｍｇの崩壊剤、
−  １７．８〜８４．３ｍｇ、好ましくは３１．８〜８２．０５ｍｇ、より好ましくは５
２．４〜８０．６ｍｇ、特に５８．１〜７８．２５ｍｇの賦形剤。
【０１０５】
好ましい実施形態において、本発明の剤形は好ましくは以下の量の成分を含むことがで
きる。
−  １．７〜２．３ｍｇのシポニモド、
−  ０．８〜５．０ｍｇの防湿剤、
−  ２．０〜２．７ｍｇの滑沢剤、
−  ０ｍｇの結合剤、
−  ０．２５〜０．５５ｍｇの流動化剤、
−  ４．５〜５．９ｍｇの崩壊剤、
−  ６８．５５〜７５．７５ｍｇの賦形剤。
【０１０６】
さらなる実施形態において、本発明の剤形は好ましくは以下の量の成分を含むことがで
きる。
０．２〜１０ｍｇのシポニモド、
０．５〜８ｍｇの防湿剤、
０〜８ｍｇの滑沢剤、
０〜２０ｍｇの結合剤、
０〜６ｍｇの流動化剤、
０〜１５ｍｇの崩壊剤、および
１７．８〜８４．３ｍｇの賦形剤。
【０１０７】
好ましい実施形態において、本発明の剤形は好ましくは以下の量の成分を含むことがで
きる。
−  １．７〜２．３ｍｇのシポニモド、
−  好ましくは防湿剤として、０．８〜５．０ｍｇのベヘン酸グリセリル、
−  好ましくは滑沢剤として、２．０〜２．７ｍｇのベヘン酸グリセリル、
−  ０ｍｇの結合剤、
−  好ましくは流動化剤として、０．２５〜０．５５ｍｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）
２００、
−  好ましくは崩壊剤として、４．５〜５．９ｍｇのクロスポビドン、
−  好ましくは賦形剤として、６８．５５〜７５．７５ｍｇのラクトースおよび結晶セル
ロース（＝ＭＣＣ）、ここでラクトースおよびＭＣＣは、好ましくは１：１〜１０：１、
より好ましくは４：１〜５：１のラクトース／ＭＣＣの比を有する混合物中に存在してい
る。
【０１０８】
好ましい実施形態において、本発明の剤形は、０．１〜８重量％未満、好ましくは１〜
７重量％、より好ましくは３〜６重量％の残存水分量を有する。残存水分量は、Ph. Eur.
6th edition, section 2.5.12に記載されているようにカールフィッシャー法に従って測
定することができる。測定は、電量計、好ましくは隔膜なしの滴定セルを含むＭｅｔｒｏ
ｈｍ  ８３１  ＫＦ電量計が１０５℃で使用される電量分析によって行われる。通常、剤
形の３５０ｍｇの試料が分析される。水分量は、適切な成分の選択および／または乾燥に
よって達成することができる。
【０１０９】
好ましい実施形態において、剤形は錠剤である。
【０１１０】
好ましくは、錠剤は平均含量の９０〜１１０％、好ましくは９５〜１０５％、より好ま
しくは９６〜１０４％、特に９７〜１０３％の含量均一性を有する。含量均一性はPh. Eu
r., 7.0に従って測定される。これは、剤形の２０の個別試料がそれぞれ、それら２０の
個別試料の平均含量の９０％から１１０％の間、好ましくは９５％〜１０５％、さらによ
り好ましくは９８％〜１０２％のシポニモド含量を有することを意味する。
【０１１１】
さらなる実施形態において、本発明による剤形のシポニモドのインビトロ放出は３０分
後に８０％以上である（即放性、ＩＲ）。これは、本発明の剤形のUSP app. II（パドル
、有効性成分含量（ｄｏｓａｇｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）≦０．２５ｍｇでは５００ｍｌ、
有効性成分含量＞０．２５ｍｇでは９００ｍｌ、リン酸緩衝液＋０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗ
ｅｅｎ（登録商標）  ８０、６０ｒｐｍ、３７℃、ＨＰＬＣ検出による測定）に従った３
０分後の放出プロファイルは好ましくは、８０％以上、好ましくは９０％超、好ましくは
最高９５％、またはより好ましくは最高１００％の内容物放出を示すことを意味する。
【０１１２】
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）  ８０はオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンと
いう名称の次式を有し、
【０１１３】
【化２】
2020097591.tif 000004
２５℃における密度が約１．０６〜１．０９ｇ／ｍＬであり、２５℃における粘度が３０
０〜５００ｍＰａ・ｓであり、グリフィン法によって測定されたＨＬＢ値（親水性−親油
性バランス値）が１５．０である。
【０１１４】
本発明の剤形の実施形態において、２５℃、湿度６０％で６か月後に、０〜４重量％の
シポニモドが分解される。
【０１１５】
本発明のさらなる主題は、剤形を生成するプロセスであって、
ｉ）シポニモドを用意するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の化合物を防湿剤および場合によって医薬品添加物と予備ブレンドす
るステップと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を医薬品添加物（複数可）とブレンドするステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物を剤形に加工するステップと、
ｖ）剤形を場合によってフィルムコーティングするステップと
を含むプロセスである。
【０１１６】
一般に、本発明の剤形の好ましい実施形態に関する説明、例えば成分であるシポニモド
、防湿剤およびさらなる医薬品添加物ならびにそれらの量などに関連する説明はすべて、
本発明のプロセスにも適用される。完全を期すために、プロセスのいくつかの好ましい実
施形態を再度以下に記述する。
【０１１７】
本発明によるステップｉ）において、シポニモドが用意される。上述のように、シポニ
モドを遊離塩基、その薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物またはプロドラ
ッグとして用意することができる。好ましい実施形態において、シポニモドヘミフマル酸
塩として用意される。
【０１１８】
本発明のステップｉｉ）において、シポニモドを防湿剤と予備ブレンドする。防湿剤の
目的は、シポニモド粒子をコーティングし、それらを剤形形成プロセス時において水分か
ら保護することである。
【０１１９】
別の実施形態において、シポニモドをステップｉｉ）において防湿剤および以上に開示
された医薬品添加物、好ましくは賦形剤と予備ブレンドする。
【０１２０】
好ましくは、予備ブレンドするステップｉｉ）は室温、すなわち２５℃で実施される。
【０１２１】
予備ブレンドは、通常の混合装置を用いて、例えばＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）  Ｔ１
０Ｂ（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．  Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ社
、Ｍｕｔｔｅｎｚ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）またはＢｏｈｌｅ  ＰＭ４００Ｓ（Ｌ．
Ｂ．  Ｂｏｈｌｅ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ＋Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ  ＧｍｂＨ社、Ｅｎｎｉｇ
ｅｒｌｏｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）のような拡散ミキサー中で実施することができる。ブレ
ンドは、例えば１〜３０分間、好ましくは２〜１０分未満、例えば１５〜５０ｒｐｍ、好
ましくは１５〜３０ｒｐｍで実施することができる。
【０１２２】
代替実施形態において、混合は、ステップｉｉ）におけるシポニモドが、混合装置、例
えば高せん断ミキサーまたはタンブラーミキサー中で、防湿剤、または防湿剤と医薬品添
加物の混合物の第１の部分と混合されるように実施することができる。この第１の混合す
るステップの後に、防湿剤、または防湿剤と医薬品添加物の混合物の第２の部分を添加す
ることができ、続いて第２の混合するステップが行われる。この手順は、防湿剤、または
防湿剤と医薬品添加物の混合物の最後の部分が使用されるまで、好ましくは１〜５回繰り
返すことができる。
【０１２３】
ステップｉｉ）において予備ブレンドした後、得られた混合物をステップｉｉｉ）にお
いて１種または複数の医薬品添加物とブレンドする前に篩過することができる。好ましい
実施形態において、篩のメッシュサイズは１００〜１０００μｍ、好ましくは２００〜８
００μｍである。
【０１２４】
ステップｉｉｉ）において、ステップｉｉ）の混合物を１種または複数の医薬品添加物
とブレンドする。１種または複数の医薬品添加物は、好ましくは滑沢剤、結合剤、流動化
剤、崩壊剤および賦形剤からなる群から選択される。
【０１２５】
好ましくは、ステップｉｉｉ）は室温、すなわち２５℃で実施される。
【０１２６】
１種または複数の医薬品添加物とステップｉｉ）の後の混合物とのブレンドは、通常の
混合装置を用いて、例えばＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）  Ｔ１０Ｂ（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．  
Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ社、Ｍｕｔｔｅｎｚ，  Ｓｗ
ｉｔｚｅｒｌａｎｄ）またはＢｏｈｌｅ  ＰＭ４００Ｓ（Ｌ．Ｂ．  Ｂｏｈｌｅ  Ｍａｓ
ｃｈｉｎｅｎ＋Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ  ＧｍｂＨ社、Ｅｎｎｉｇｅｒｌｏｈ，  Ｇｅｒｍａ
ｎｙ）のような拡散ミキサー中で実施することができる。
【０１２７】
ブレンドは、例えば１〜４０分間、好ましくは５〜２５分間、例えば３〜３０ｒｐｍ、
好ましくは５〜１５ｒｐｍで実施することができる。
【０１２８】
代替実施形態において、混合は、ステップｉｉ）の混合物が、混合装置、例えば高せん
断ミキサーまたはタンブラーミキサー中で、少なくとも１種の医薬品添加物の第１の部分
と混合されるように実施することができる。この第１の混合するステップの後に、少なく
とも１種の医薬品添加物の第２の部分を添加することができ、続いて第２の混合するステ
ップが行われる。この手順は、少なくとも１種の医薬品添加物の最後の部分が使用される
まで、好ましくは１〜５回繰り返すことができる。
【０１２９】
別の代替実施形態において、混合は、ステップｉｉ）の混合物が、混合装置、例えば高
せん断ミキサーまたはタンブラーミキサー中で、少なくとも１種の医薬品添加物の第１の
医薬品添加物と混合されるように実施することができる。この第１の混合するステップの
後に、少なくとも１種の医薬品添加物の第２の医薬品添加物を添加し、続いて第２の混合
するステップが行われる。したがって、混合するステップの数はステップｉｉｉ）の医薬
品添加物の数に相当する。
【０１３０】
ステップｉｉ）において、シポニモドを防湿剤および医薬品添加物と予備ブレンドする
場合、ステップｉｉｉ）において、ステップｉｉ）と同じ添加物をステップｉｉ）によっ
て生じた混合物に再び添加することができる。あるいは、少なくとも１種の医薬品添加物
、例えば賦形剤が第１の化合物と第２の化合物の混合物、例えばラクトースと結晶セルロ
ースの混合物から構成される場合、混合物の第１の化合物をステップｉｉ）において添加
することができ、第２の化合物をステップｉｉｉ）において最終的に他の医薬品添加物と
共に添加することができる。さらに、少なくとも１種の医薬品添加物、例えば賦形剤が第
１の化合物と第２の化合物の混合物、例えばラクトースと結晶セルロースの混合物から構
成される場合、混合物の第１の化合物の第１の部分をステップｉｉ）において添加するこ
とができ、第１の化合物および第２の化合物の第２の部分をステップｉｉｉ）において場
合によって他の医薬品添加物と共に添加することができる。
【０１３１】
ステップｉｉｉ）においてブレンドした後、得られた混合物を篩過することができる。
好ましい実施形態において、篩のメッシュサイズは１００〜１０００μｍ、好ましくは２
００〜８００μｍである。
【０１３２】
本発明の実施形態において、ステップｉｉｉ）の後に得られた混合物をオプションのス
テップｉｉｉａ）において少なくとも１種のさらなる医薬品添加物とブレンドする。少な
くとも１種の医薬品添加物は、好ましくは滑沢剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤および賦形
剤からなる群から選択され、それらは、ステップｉｉｉ）に関する上記の記述に従って定
義される。
【０１３３】
好ましい実施形態において、オプションのステップｉｉｉａ）からの少なくとも１種の
医薬品添加物は、ステップｉｉｉ）から得られた混合物とブレンドする前に、篩分けミル
を使用することによって篩過することができる。好ましい実施形態において、篩のメッシ
ュサイズは１００〜１０００μｍ、好ましくは２００〜８００μｍである。
【０１３４】
オプションのステップｉｉｉａ）における少なくとも１種の医薬品添加物とステップｉ
ｉｉ）の後に得られた混合物のブレンドは、通常の混合装置を用いて、例えばＴｕｒｂｕ
ｌａ（登録商標）  Ｔ１０Ｂ  （Ｗｉｌｌｙ  Ａ．  Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  Ｍａｓｃ
ｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ社、Ｍｕｔｔｅｎｚ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）またはＢｏｈ
ｌｅ  ＰＭ４００Ｓ  （Ｌ．Ｂ．  Ｂｏｈｌｅ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ＋Ｖｅｒｆａｈｒｅ
ｎ  ＧｍｂＨ社、Ｅｎｎｉｇｅｒｌｏｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）のような拡散ミキサー中で
実施することができる。ブレンドは、例えば１〜３０分間、好ましくは２〜１０分間、例
えば３〜３０ｒｐｍ、好ましくは５〜１５ｒｐｍで実施することができる。
【０１３５】
代替実施形態において、混合は、ステップｉｉｉ）の混合物が、混合装置、例えば高せ
ん断ミキサーまたはタンブラーミキサー中で、少なくとも１種の医薬品添加物の第１の部
分と混合されるように実施することができる。この第１の混合するステップの後に、少な
くとも１種の医薬品添加物の第２の部分を添加することができ、続いて第２の混合するス
テップが行われる。この手順は、少なくとも１種の医薬品添加物の最後の部分が使用され
るまで、好ましくは１〜５回繰り返すことができる。
【０１３６】
さらなる代替実施形態において、混合は、ステップｉｉｉ）の混合物が、混合装置、例
えば高せん断ミキサーまたはタンブラーミキサー中で、少なくとも１種の医薬品添加物の
第１の医薬品添加物と混合されるように実施することができる。この第１の混合するステ
ップの後に、少なくとも１種の医薬品添加物の第２の医薬品添加物を添加し、続いて第２
の混合するステップが行われる。したがって、混合するステップの数はステップｉｉｉａ
）の医薬品添加物の数に相当する。
【０１３７】
好ましい実施形態において、１種の医薬品添加物をステップｉｉｉａ）において混合す
る。
【０１３８】
本発明の実施形態において、ステップｉｉｉａ）においてブレンドした後、得られた混
合物を篩過することができる。好ましい実施形態において、篩のメッシュサイズは１００
〜１０００μｍ、好ましくは２００〜８００μｍである。
【０１３９】
ステップｉｖ）において、ステップｉｉｉ）またはｉｉｉａ）からの混合物をさらに剤
形に加工することができる。好ましい一実施形態において、ステップｉｉｉ）またはｉｉ
ｉａ）からの混合物を剤形に加工するステップｉｖ）は、各混合物を錠剤に圧縮すること
を含むことができる。
【０１４０】
ステップｉｉｉ）またはｉｉｉａ）からの混合物の圧縮は、好ましくは直接圧縮とする
ことができる。この直接圧縮ステップは、好ましくはロータリープレス、例えばＦｅｔｔ
ｅ（登録商標）  １０２ｉ（Ｆｅｔｔｅ  ＧｍｂＨ社、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＲｉｖａ
（登録商標）  ｐｉｃｃｏｌａ（Ｒｉｖａ社、Ａｒｇｅｎｔｉｎａ）で実施することがで
きる。より好ましくは、錠剤はＫｏｒｓｃｈ  ＰＨ２５０またはＫｏｒｓｃｈ  ＸＬ４０
０で形成される。
【０１４１】
ロータリープレスをかけた場合、主要な圧縮力は１〜６０ｋＮ、好ましくは２〜３０ｋ
Ｎ、より好ましくは３〜１５ｋＮに及ぶことができる。
【０１４２】
オプションのステップｖ）において、剤形、好ましくは錠剤はフィルムコーティングさ
れる。このために、錠剤をフィルムコーティングする標準方法を用いることができる。し
かし、シポニモド、防湿剤および添加物の上記の量はコーティングされていない錠剤に関
するものである。
【０１４３】
フィルムコーティングには、変性セルロース、ポリメタクリラート、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルアセタートフタラートおよび／またはシェラックなどの高分子物質が好
ましくは使用される。
【実施例】
【０１４４】
［実施例１］
ブレンドプロセス（Process Blending）
剤形、例えば錠剤にすぐに加工することができる最終混合物を得るために、１８μｍの
Ｘ９０値を有するシポニモドヘミフマル酸塩を図１の流れ図に従って様々な添加物とブレ
ンドする。したがって、ステップ１において、シポニモドヘミフマル酸塩を防湿剤として
のベヘン酸グリセリルと賦形剤としての噴霧乾燥ラクトースとの混合物と予備ブレンドす
る。予備ブレンドは、拡散ミキサーＢｏｈｌｅ  ＰＭ４００Ｓ  （Ｌ．Ｂ．  Ｂｏｈｌｅ
Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ＋Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ  ＧｍｂＨ社、Ｅｎｎｉｇｅｒｌｏｈ，  Ｇ
ｅｒｍａｎｙ）中で１０分間、１０ｒｐｍで実施される。次いで、ステップ２において、
メッシュサイズ８００μｍの篩分けミルを使用して、ステップ１の混合物を篩過する。次
いで、ステップ３において、篩過された混合物を拡散ミキサーＢｏｈｌｅ  ＰＭ４００Ｓ
中で賦形剤としてのさらなる噴霧乾燥ラクトース、流動化剤としてのＡｅｒｏｓｉｌ、崩
壊剤としてのポリビニルポリピロリドンＸＬ（クロスポビドン）および賦形剤としての結
晶セルロースＧＲと５分間、１０ｒｐｍでブレンドする。ステップ４において、メッシュ
サイズ８００μｍの揺動篩分けミルＦｒｅｗｉｔｔ  ＧＬＡ  ＯＲＶを使用して、得られ
た混合物を再び篩過し、ステップ５において、拡散ミキサーＢｏｈｌｅ  ＰＭ４００Ｓ中
で２５分間１０ｒｐｍで混合する。ステップ６において、メッシュサイズ８００μｍの揺
動篩分けミルＦｒｅｗｉｔｔ  ＧＬＡ  ＯＲＶを使用して、篩過しておいた滑沢剤として
のベヘン酸グリセリルをステップ５の混合物に添加し、ステップ７において、拡散ミキサ
ーＢｏｈｌｅ  ＰＭ４００Ｓ中で１０分間、１０ｒｐｍで混合すると、最終剤形混合物が
得られる。
【０１４５】
次いで、ブレンドプロセスから得られた最終剤形混合物（final dosage mixture）を剤
形、好ましくは錠剤に加工する。錠剤は、圧縮力６ｋＮのロータリー式打錠機Ｋｏｒｓｃ
ｈ  ＰＨ  ２５０またはＫｏｒｓｃｈ  ＸＬ４００を使用して形成される。次いで、錠剤
をＫｒａｍｅｒ除塵装置（Ｋｒａｍｅｒ  ＡＧ社、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で除塵し、
最後に多孔パンコーティング装置Ｇｌａｔｔ  Ｃｏａｔｅｒ  ＧＣ  ７５０（Ｇｌａｔｔ
ＧｍｂＨ社、Ｇｅｒｍａｎｙ）によりコーティングする。
【０１４６】
［実施例２］
シポニモドフィルムコーティング錠の製造プロセス
実施例１のプロセスに続いて、表１〜４による１錠当たりの組成を含むフィルムコーテ
ィング錠を調製することができる。
【０１４７】
【表１】
2020097591.tif 000005
【０１４８】
【表２】
2020097591.tif 000006
【０１４９】
【表３】
2020097591.tif 000007
【０１５０】
【表４】
2020097591.tif 000008
【０１５１】
［実施例３］
ブレンドプロセス（Process Blending）
実施例１によるプロセスを実施した。ただし、ラクトースおよびポリビニルポリピロリ
ドンＸＬ（クロスポビドン）はそれぞれマンニトールおよびクロスカルメロースナトリウ
ムで置き換えた。
【０１５２】
［実施例４］
シポニモド２ｍｇフィルムコーティング錠の製造プロセス
実施例３のプロセスに続いて、表５による１錠当たりの組成を含むフィルムコーティン
グ錠を調製することができる。
【０１５３】
【表５】
2020097591.tif 000009
【０１５４】
［実施例５］
安定性試験
表６による組成を有する異なる２つの錠剤を生成した。実施例５−１の錠剤は実施例１
（すなわち、防湿剤としてのベヘン酸グリセリルと予備ブレンドするステップを含む）に
従って生成し、比較例５−２の錠剤は実施例１に従って生成したが、予備ブレンドするス
テップを実施しなかった。それは、比較例５−２の錠剤の生成では、ステップ６において
のみ、ベヘン酸グリセリルを滑沢剤として、シポニモドと添加物の混合物に添加したとい
う意味である。錠剤形成プロセスに使用されるシポニモドヘミフマル酸塩粒子はＸ９０値
が６μｍであった。
【０１５５】
【表６】
2020097591.tif 000010
【０１５６】
こうして得られた錠剤を形成直後（Ｔ０）にシポニモド含量／純度の点から分析した。
次いで、錠剤を４０℃および湿度７５％で４週間貯蔵した。貯蔵後に錠剤の分析を行った
（Ｔ４ｗ）。結果を以下の表７に要約する。
【０１５７】
【表７】
2020097591.tif 000011
【０１５８】
結果から、防湿剤とシポニモドの凝集を含む錠剤の方が分解は少なく、したがって４週
間後の安定性が高くなることがはっきりとわかる。
【０１５９】
シポニモドと防湿剤を含む凝集体を使用すると、有利な貯蔵寿命を有する剤形の生成が
可能になる。
【０１６０】
［実施例６］
安定性試験
表８による組成を有する錠剤を生成した。実施例６の錠剤は、実施例１に従って、すな
わち、防湿剤としてのベヘン酸グリセリルと予備ブレンドするステップを含む方法で生成
した。錠剤形成プロセスに使用されるシポニモドヘミフマル酸塩粒子はＸ９０値が４９μ
ｍであった。
【０１６１】
【表８】
2020097591.tif 000012
【０１６２】
こうして得られた錠剤をコーティングした。フィルムコーティング錠をシポニモド含量
／純度の点から直ちに分析した（Ｔ０）。次いで、錠剤をＨＤＰＥボトル中で乾燥剤と共
に、４０℃および湿度７５％で６週間貯蔵した。貯蔵後に錠剤の分析を行った（Ｔ４ｗ）
。結果を以下の表９に要約する。
【０１６３】
【表９】
2020097591.tif 000013
【０１６４】
［実施例７］
溶解試験
溶解試験では、ＵＳＰ溶解装置２（パドル）を使用した。
【０１６５】
溶解条件を以下の表１０に要約する。溶解試験はＵＳＰ＜７１１＞「溶解」に従って実
施した。
【０１６６】
【表１０】
2020097591.tif 000014
【０１６７】
実施例２のシポニモド錠剤の溶解率を以下の表１１に要約する。
【０１６８】
【表１１】
2020097591.tif 000015
【０１６９】
表１１の結果によれば、シポニモドのインビトロ放出は即放性である。
【０１７０】
［実施例８］
含量均一性
実施例２の錠剤の含量均一性をPh. Eur. 7.0に従って測定した。結果を以下の表１２に
要約する。
【０１７１】
【表１２】
2020097591.tif 000016
【図１】
2020097591.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月21日(2020.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用の錠剤またはカプセルである製剤であって、
ｉ）シポニモドを用意するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の化合物を防湿剤および場合によって医薬品添加物と予備ブレンドするステップであって、前記防湿剤が、水素化植物油、ヒマシ油、パルミトールステアラート、パルミトステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリルから選択される、ステップと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を医薬品添加物とブレンドするステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物を製剤に加工するステップと、
ｖ）前記製剤を場合によってフィルムコーティングするステップと
を含むプロセスによって得ることができる製剤。
【請求項２】
０．２〜１２％（ｗ／ｗ）のシポニモド、１〜８％（ｗ／ｗ）の防湿剤および８０〜９８．８％（ｗ／ｗ）の医薬品添加物を含有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
シポニモドが遊離塩基の形のシポニモドの量に基づいて、０．２〜１０ｍｇの量で存在している、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
シポニモドのインビトロ放出が３０分後に８０％以上である、請求項１から３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
シポニモド粒子径Ｘ９０／Ｘ５０の比が２〜５である、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記防湿剤が０．１〜２０のｎ−オクタノール／水分配係数（ｌｏｇ  Ｐ）を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記防湿剤が、ベヘン酸グリセリルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記医薬品添加物が、滑沢剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤および賦形剤から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
前記滑沢剤および前記防湿剤が同じ化合物であり、滑沢剤と防湿剤の合計量が１〜１６％（ｗ／ｗ）である、請求項１から８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記製剤の全重量に対して０．２〜１２重量％のシポニモド、
１〜８重量％の防湿剤、
０〜８重量％の滑沢剤、
０〜１０重量％の結合剤、
０〜３重量％の流動化剤、
０〜１０重量％の崩壊剤、および
４９〜９８．７重量％の賦形剤
を含有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
０．２〜１０ｍｇのシポニモド、
０．５〜８ｍｇの防湿剤、
０〜８ｍｇの滑沢剤、
０〜２０ｍｇの結合剤、
０〜６ｍｇの流動化剤、
０〜１５ｍｇの崩壊剤、および
１７．８〜８４．３ｍｇの賦形剤
を含有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記製剤が、９０〜１１０％の含量均一性を有する錠剤である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
０〜４重量％のシポニモドが２５℃、湿度６０％で６か月後に分解される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
経口投与用の錠剤またはカプセルである製剤を生成するプロセスであって、
ｉ）シポニモドを用意するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の化合物を防湿剤および場合によって医薬品添加物と予備ブレンドするステップであって、前記防湿剤が、水素化植物油、ヒマシ油、パルミトールステアラート、パルミトステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリルから選択される、ステップと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を医薬品添加物とブレンドするステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物を製剤に加工するステップと、
ｖ）前記製剤を場合によってフィルムコーティングするステップと
を含むプロセス。
【請求項１５】
少なくとも２年の２５℃貯蔵寿命を有する固体経口製剤を生成するための、シポニモド、ならびに、水素化植物油、ヒマシ油、パルミトールステアラート、パルミトステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリルから選択される防湿剤を含む凝集体の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
【表１２】
2020097591.tif 000018
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
ｉ）シポニモドを用意するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の化合物を防湿剤および場合によって医薬品添加物と予備ブレンドするステップと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を医薬品添加物とブレンドするステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物を剤形に加工するステップと、
ｖ）前記剤形を場合によってフィルムコーティングするステップと
を含むプロセスによって得ることができる剤形。
［２］
０．２〜１２％（ｗ／ｗ）のシポニモド、１〜８％（ｗ／ｗ）の防湿剤および８０〜９８．８％（ｗ／ｗ）の医薬品添加物を含有する剤形。
［３］
シポニモドが遊離塩基の形のシポニモドの量に基づいて、０．２〜１０ｍｇの量で存在している、［１］または［２］に記載の剤形。
［４］
シポニモドのインビトロ放出が３０分後に８０％以上である、［１］から［３］のいずれかに記載の剤形。
［５］
シポニモド粒子径Ｘ９０／Ｘ５０の比が２〜５である、［１］から［４］のいずれかに記載の剤形。
［６］
前記防湿剤が０．１〜２０、好ましくは１〜１５のｎ−オクタノール／水分配係数（ｌｏｇ  Ｐ）を有する、［１］から［５］のいずれかに記載の剤形。
［７］
前記防湿剤が、水素化植物油、ヒマシ油、パルミトールステアラート、パルミトステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリルから選択される、［１］から［６］のいずれかに記載の剤形。
［８］
前記医薬品添加物が、滑沢剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤および賦形剤から選択される、［１］から［７］のいずれかに記載の剤形。
［９］
前記滑沢剤および前記防湿剤が同じ化合物であり、滑沢剤と防湿剤の合計量が１〜１６％（ｗ／ｗ）である、［１］から［８］のいずれかに記載の剤形。
［１０］
前記剤形の全重量に対して０．２〜１２重量％のシポニモド、
１〜８重量％の防湿剤、
０〜８重量％の滑沢剤、
０〜１０重量％の結合剤、
０〜３重量％の流動化剤、
０〜１０重量％の崩壊剤、および
４９〜９８．７重量％の賦形剤
を含有する、［１］から［９］のいずれかに記載の剤形。
［１１］
０．２〜１０ｍｇのシポニモド、
０．５〜８ｍｇの防湿剤、
０〜８ｍｇの滑沢剤、
０〜２０ｍｇの結合剤、
０〜６ｍｇの流動化剤、
０〜１５ｍｇの崩壊剤、および
１７．８〜８４．３ｍｇの賦形剤
を含有する、［１］から［１０］のいずれかに記載の剤形。
［１２］
前記剤形が、９０〜１１０％の含量均一性を有する錠剤である、［１］から［１２］のいずれかに記載の剤形。
［１３］
０〜４重量％のシポニモドが２５℃、湿度６０％で６か月後に分解される、［１］から［１３］のいずれかに記載の剤形。
［１４］
剤形を生成するプロセスであって、
ｉ）シポニモドを用意するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の化合物を防湿剤および場合によって医薬品添加物と予備ブレンドするステップと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を医薬品添加物とブレンドするステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物を剤形に加工するステップと、
ｖ）前記剤形を場合によってフィルムコーティングするステップと
を含むプロセス。
［１５］
少なくとも２年の２５℃貯蔵寿命を有する固体経口剤形を生成するための、シポニモドおよび防湿剤を含む凝集体の使用。
【外国語明細書】
2020097591000001.pdf