(57)【要約】      （修正有）【課題】慢性リンパ球性白血病の処置方法の提供。【解決手段】モノクローナル抗体ＸｍＡｂ５５７４を、ある投薬量レジメンで患者に投与する。さらに、前記抗体が、少なくとも８週にわたって、毎週少なくとも１回投与すること；または／および前記抗体は、１４，５００μｇ＊日／ｍｌ以上の、曲線下面積（ＡＵＧ）によって測定される前記患者への総曝露を達成するレベルで投与されることを含むレジメンである。【選択図】図６
2020055830.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性リンパ球性白血病を有する患者の処置に用いるための医薬組成物であって、前記医薬組成物が：
（ｉ）配列
2020055830.tif 000012
の可変重鎖、配列
2020055830.tif 000013
の可変軽鎖、配列
2020055830.tif 000014
の重鎖定常ドメイン、および配列
2020055830.tif 000015
の軽鎖定常ドメインを含むＣＤ１９に特異的な抗体；および
（ｉｉ）医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤
を含み、前記抗体は、９ｍｇ／ｋｇ以上の用量で投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記抗体は、少なくとも８週にわたって、１４，５００μｇ＊日／ｍＬ以上の、曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定される前記患者への総曝露を達成するレベルで投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、少なくとも８週にわたって、毎週少なくとも１回投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、静脈内に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年６月１６日出願の米国仮特許出願第６２／０１２４２３号明細書の利益を主張し、この出願は、その全体が参照によって組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）は、Ｂ細胞悪性腫瘍であり、最も多く見られる成人白血病の形態である。当該疾患は現在、同種間の幹細胞移植を除いて、治癒不能である。進行型疾患であると診断された、または進行型疾患に進行した患者は、平均生存期間が１８ヵ月から３年である。また、進行型疾患の患者は、従来の治療法に対して一層抵抗性を示すという問題もある。
【０００３】
プリンヌクレオシド類似体およびＣＤ２０モノクローナル抗体リツキシマブの導入等の、ＣＬＬ処置の進歩があった。しかしながら、リツキシマブの単剤処置では、完全奏効（ＣＲ）および寛解の拡張は稀である。これは、リツキシマブを、従来の細胞毒性剤、例えばフルダラビン、またはフルダラビンおよびシクロホスファミドと併用することによって、直ぐに向上し得る。他のＣＤ２０特異的抗体、例えばオファツムマブおよびオビヌツズマブもまた同様に、ＣＬＬの処置に用いられ、または試験されている。評価された他の標的として、ＣＤ５２が挙げられる。ＣＤ５２に特異的な抗体であるアレムツズマブは、再発性の、または処置未経験のＣＬＬで効力を示したが、その使用は重度の感染性の毒性によって限られている。
【０００４】
ＣＬＬの処置のための別の抗体標的分子が、ＣＤ１９である。ＣＤ１９は、２つの細胞外免疫グロブリン様ドメインおよび広範な細胞質尾部を含有する免疫グロブリンスーパーファミリの９５ｋＤａの膜貫通糖タンパク質である。当該タンパク質は、ｐａｎ−Ｂリンパ球の表面受容体であり、ｐｒｅ−Ｂ細胞発達の最も早期のステージから以降、形質細胞への最終分化中に下方制御されるまで、遍在的に発現される。これは、Ｂ−リンパ球系統特異的であり、一部のろ胞樹枝状細胞を除いて、造血幹細胞および他の免疫細胞上で発現されない。ＣＤ１９は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達の陽性レギュレータとして機能し、Ｂ細胞活性化および増殖にとって、そして体液性免疫応答の発達において重要である。これは、ＣＤ２１およびＣＤ８１と併せて共刺激分子として作用し、Ｔ細胞依存性抗原に対するＢ細胞応答にとって重要である。リガンド結合直後に、ＣＤ１９の細胞質尾部は、タンパク質チロシンキナーゼのｓｒｃファミリを介して、下流のシグナル伝達経路の引き金となるチロシンキナーゼのファミリと物理的に関連する。ＣＤ１９は、リンパ起源の癌にとって魅力的な標的である。というのも、ほぼ全ての慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）および非ホジキン（Ｈｏｄｇｋｉｎ）リンパ腫（ＮＨＬ）、ならびに、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および毛様細胞白血病（ＨＣＬ）が挙げられる多くの他の様々なタイプの白血病において高度に発現されるからである。
【０００５】
ＣＤ１９指向性抗体の臨床開発は、ＣＤ１９抗原の内在化（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）によって、以前は限られていた。しかしながら、抗体修飾技術が向上して、この潜在的な治療標的は復活した。ＸｍＡｂ５５７４（別名ＭＯＲ００２０８）は、ＣＤ１９に結合する、Ｆｃが操作されたヒト化モノクローナル抗体である。ＸｍＡｂ５５７４は、Ｘｅｎｃｏｒが所有するＸｍＡｂ（登録商標）技術を用いて最適化された。この技術は、ヒト配列含有量を最大にし、抗原に対する親和性を高め、かつ種々のＦｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）に対する結合親和性を増大させるようにＦｃ領域を操作する新規のヒト化法を適用するものである。特に、ＸｍＡｂ５５７４の非操作ＩｇＧ１類似体と比較して、ＦｃγＲＩＩＩａのヒトＶ１５８多型変異体への結合は、３７倍増大し、ＦｃγＲＩＩＩａのヒトＦ１５８多型変異体への結合は、１３７倍増大した。結果として生じた抗体は、マウスｍＡｂ  ４Ｇ７または非操作キメラ４Ｇ７抗ＣＤ１９抗体と比較して、腫瘍細胞毒性が有意に増大した可変モードを有する。ＸｍＡｂが操作された突然変異による、ＸｍＡｂ５５７４  Ｆｃの、ＦｃγＲへの結合の増大は、非修飾抗体と比較して、インビトロ抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介食作用（ＡＤＣＰ）、および腫瘍に及ぼす直接的細胞毒性作用（アポトーシス）を有意に高める。ＸｍＡｂ５５７４は、相補体依存性細胞毒性を媒介することが示されていない。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、再発性ＣＬＬまたは治療抵抗性ＣＬＬの患者における、Ｆｃが操作されたＣＤ１９モノクローナル抗体ＸｍＡｂ５５７４によるヒト臨床試験において、初めて観察された驚くべき発見に関する。
【０００７】
ＣＬＬにおいてＸｍＡｂ５５７４（別名ＭＯＲ００２０８）を研究する臨床試験が完了した。Ｗｏｙａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．“２８９４  Ｆｉｎａｌ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｃ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ＣＤ１９  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＸｍＡｂ５５７４（ＭＯＲ００２０８）ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＣＬＬ）ｏｒ  Ｓｍａｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＳＬＬ）”，５４ｔｈ  ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ９，２０１２参照。そこでは、６、９、および１２ｍｇ／ｋｇの用量レベルで奏効が生じることが報告された。
【０００８】
更なる研究に適した用量を同定するために、ｐＫデータおよび臨床反応の徹底的な評価が完了した。驚くべきことに、統計的に有意な相関が、患者の無増悪生存と９ｍｇ／ｋｇ以上の投薬との間で観察された。
【０００９】
したがって、患者に適した用量選択が、そのような発見に基づいて選択され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、本研究の患者のベースラインからの、リンパ球数の最も良好なパーセント変化を示す。血液疾患は、ほとんどの患者で一掃され、ベースラインからの絶対リンパ球数の減少中央値は９０．８％である。
【図２】図２は、患者全員の最も良好なリンパ節縮小を示す。変化が、身体検査によるリンパ節の直径の積和として（パネルＡ）、またはＣＴによる評価として（パネルＢ）示される。
【図３】図３は、患者全員についての（パネルＡ）、全ての用量レベルで最大９回の服用を受けた患者についての（パネルＢ）、そして拡張投薬コホートに含まれた患者についての（パネルＣ）無増悪生存を示す。
【図４】図４は、抗体ＸｍＡｂ５５７４の可変ドメインのアミノ酸配列を示す。
【図５】図５は、ＸｍＡｂ５５７４の重鎖および軽鎖のＦｃ領域のアミノ酸配列を示す。
【図６】図６は、９ｍｇ／ｋｇ以上の用量を受けた患者に対する、９ｍｇ／ｋｇ未満の用量を受けた患者との無増悪生存間の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
ある実施形態において、本開示は、ＣＤ１９に特異的な抗体に関し、前記抗体は、慢性リンパ球性白血病の処置に用いられる配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域、および配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域を含む抗体と交差競合し、前記抗体は、９ｍｇ／ｋｇ以上の用量で投与される。
【００１２】
ある実施形態において、本開示は、慢性リンパ球性白血病を処置する方法に関し、ＣＤ１９に特異的な抗体を投与することを含み、前記抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域、および配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域を含む抗体と交差競合し、前記抗体は、９ｍｇ／ｋｇ以上の用量で投与される。
【００１３】
ある実施形態において、前記抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域、および配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域を含む。
【００１４】
ある実施形態において、前記抗体は、配列
2020055830.tif 000003
の可変重鎖および配列
2020055830.tif 000004
の可変軽鎖を含む。
【００１５】
ある実施形態において、前記抗体は、配列
2020055830.tif 000005
の重鎖定常ドメインを含む。
【００１６】
ある実施形態において、前記抗体は、１４，５００μｇ＊日／ｍＬ以上の、曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定される前記特許への総曝露を達成するレベルで投与される。
【００１７】
ある実施形態において、前記抗体は、少なくとも８週にわたって、毎週少なくとも１回投与される。
【００１８】
ある実施形態において、前記抗体は、静脈内に、または皮下に投与される。
【００１９】
用語「抗体」は、あらゆるアイソタイプ、例えばＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥが挙げられるモノクローナル抗体を意味する。ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合によって結合する２つの同じ重鎖および２つの同じ軽鎖で構成される。重鎖および軽鎖はそれぞれ、定常領域および可変領域を含有する。各可変領域は、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）または「超可変領域」と呼ばれる３つのセグメントを含有し、これらは主に、抗原のエピトープへの結合に関与する。これらは、Ｎ末端から順番に番号を付けられて、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と呼ばれる。ＣＤＲの外側の、より高度に保存された可変領域の部分は、「フレームワーク領域」と呼ばれる。「抗体フラグメント」は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、または他のフラグメントを意味し、これは、ＣＤＲおよびフレームワーク領域をそれぞれ含有する少なくとも１つの可変重鎖または可変軽鎖を含有する。
【００２０】
「ＶＨ」は、抗体または抗体フラグメントの免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。「ＶＬ」は、抗体または抗体フラグメントの免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
【００２１】
「ＣＤＲ」は本明細書中で、Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌまたはＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌのいずれかによって定義される。Ｃｈｏｔｈｉａ  Ｃ，Ｌｅｓｋ  ＡＭ．（１９８７）Ｃａｎｏｎｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ  ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．，１９６（４）：９０１−１７（この文献は、その全体が参照によって組み込まれる）参照。Ｋａｂａｔ  Ｅ．Ａ，Ｗｕ  Ｔ．Ｔ．，Ｐｅｒｒｙ  Ｈ．Ｍ．，Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ  Ｋ．Ｓ．ａｎｄ  Ｆｏｅｌｌｅｒ  Ｃ．（１９９１）．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  ｌｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｌｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ  ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９１−３２４２，ＵＳ  Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ．参照。
【００２２】
用語「ＣＤ１９」は、ＣＤ１９として知られるタンパク質を指し、以下の同義語がある：Ｂ４、Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂ−リンパ球表面抗原Ｂ４、ＣＶＩＤ３、分化抗原ＣＤ１９、ＭＧＣ１２８０２、およびＴ細胞表面抗原Ｌｅｕ−１２。
【００２３】
ヒトＣＤ１９は、以下のアミノ酸配列を有する：
2020055830.tif 000006
【００２４】
「ＭＯＲ００２０８」は、抗ＣＤ１９抗体である。可変ドメインのアミノ酸配列が、図４に提供されている。ＭＯＲ００２０８の重鎖および軽鎖のＦｃ領域のアミノ酸配列が、図５に提供されている。「ＭＯＲ２０８」、「ＭＯＲ００２０８」、および「ＸｍＡｂ５５７４」が、図４および図５に示される抗体を記載する同義語として用いられている。ＭＯＲ００２０８抗体は、米国特許出願第１２／３７７２５１号明細書に記載されており、この出願は、その全体が参照によって組み込まれる。ＸｍＡｂ５５７４のＣＤＲ領域は、以下の通りである：
ＨＣＤＲ１配列：ＳＹＶＭＨ（配列番号１）、
ＨＣＤＲ２配列：ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）、
ＨＣＤＲ３配列：ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）、
ＬＣＤＲ１配列：ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）、
ＬＣＤＲ２配列：ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）、および
ＬＣＤＲ３配列：ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）。
【００２５】
医薬組成物として、活性剤、例えばヒトの治療に用いられる抗体が挙げられる。医薬組成物は、医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を追加的に含んでよい。
【００２６】
「投与された」または「投与」は、例えば、静脈内経路、筋肉内経路、皮内経路もしくは皮下経路、または粘膜経路で注射可能な形態による、例えば、吸入用の点鼻用スプレーもしくはエーロゾルとしての、または摂取可能な溶液、カプセルもしくはタブレットとしての、医薬組成物の送達を指す。
【００２７】
本開示に従って投与される抗体は、治療的に有効な量が患者に投与される。「治療的に有効な量」は、所定の疾患または障害、すなわちＣＬＬおよびその合併症の臨床症状を治療する、軽減する、または部分的に抑えるのに十分な量を指す。本開示は、驚くべきことに、ＸｍＡｂ５５７４が、９ｍｇ／ｋｇ（体重１キログラムあたりの抗体ｍｇ）もの低い用量でＣＣＬを処置することが可能であることを見出した。したがって、ある実施形態において、本開示の抗体は、９ｍｇ／ｋｇで投与される。代替の実施形態において、本開示の抗体は、１２ｍｇ／ｋｇで投与される。さらに他の実施形態において、本開示の抗体は、１５ｍｇ／ｋｇ以上で投与される。
【００２８】
「Ｃｍａｘ」は、サンプリング間隔内で観察される抗体の最も高い血漿濃度を指す。
【００２９】
「ＡＵＣ」すなわち「曲線下面積」は、分析される分子（例えば薬物）の血漿濃度または血清濃度−時間の曲線下の面積を指し、全部のサンプルの収集間隔にわたる台形則によって算出される。
【００３０】
治療効果をもたらす薬物用量はまた、曲線下面積によって測定される、患者への総曝露に換算して説明され得る。
【００３１】
ある実施形態において、本開示の抗体について、抗体は、１４，５００μｇ＊日／ｍＬ以上の、曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定される前記特許への総曝露を達成するレベルで投与される。代替の実施形態において、本開示の抗体について、抗体は、１７，５００μｇ＊日／ｍＬ以上の、曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定される前記特許への総曝露を達成するレベルで投与される。
【００３２】
特定の治療目的に有効な量は、疾患または損傷の重篤度、ならびに対象の体重および全身状態によって決まることとなる。適切な投薬量の決定は、値のマトリックスを構築して、マトリックス中の様々な点を試験することによって、ルーチン実験を用いて達成され得ることが理解されよう。これらは全て、訓練を受けた医師または臨床科学者の通常の技術の範囲内である。
【００３３】
本開示の抗体は、様々な時点で投与されてよく、処置サイクルは、長さが様々であってよい。抗体は、毎日、一日おきに、１週につき３回、毎週、または隔週で投与されてよい。抗体は、少なくとも４週にわたって、少なくとも５週にわたって、少なくとも６週にわたって、少なくとも７週にわたって、少なくとも８週にわたって、少なくとも９週にわたって、少なくとも１０週にわたって、少なくとも１１週にわたって、または少なくとも１２週にわたって投与されてもよい。本開示のある実施形態において、抗体は、少なくとも８週にわたって、毎週少なくとも１回投与される。
【００３４】
「投与された」または「投与」は、例えば、静脈内経路、筋肉内経路、皮内経路もしくは皮下経路、または粘膜経路で注射可能な形態による、例えば、吸入用の点鼻用スプレーもしくはエーロゾルとしての、または摂取可能な溶液、カプセルもしくはタブレットとしての送達が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある実施形態において、抗体は静脈内に投与される。他の実施形態において、抗体は皮下に投与される。
【００３５】
本明細書中で用いられる「慢性リンパ球性白血病」すなわち「ＣＬＬ」は、白血球のリンパ球系の癌を指し、Ｒａｉ分類およびＢｉｎｎｅｔ分類のサブタイプ、サブカテゴリを含む。「慢性」リンパ球性白血病の疾患進行は、「急性」リンパ球性白血病と比較して、緩やかである。ＣＬＬは、成人の白血病で最も頻度が高い形態であり、全ての白血病（米国（ＵＳ）で毎年おおよそ１０，０００の新しいＣＬＬ症例）の２５％を占めている。ＳＬＬ（小リンパ球性リンパ腫）は、ＣＬＬの特定の形態であり、主にリンパ節において生じる。ＣＬＬおよびＳＬＬは、同じ基礎をなす疾患と考えられ、外観が異なるだけである。本開示のある実施形態において、前記ＣＬＬは、再発性ＣＬＬである。本開示の他の実施形態において、前記ＣＬＬは、治療抵抗性ＣＬＬである。
【００３６】
「交差競合する」は、標準的な競合結合アッセイにおいて、他の抗体または結合剤の、ＣＤ１９への結合に干渉する抗体または別の結合剤の能力を意味する。抗体または他の結合剤が、別の抗体または結合分子の、ＣＤ１９への結合に干渉することが可能な能力または程度、したがって、本発明に従って交差競合するといえるか否かは、標準的な競合結合アッセイを用いて判定され得る。適切な一アッセイが、Ｂｉａｃｏｒｅ技術の使用（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ  ３０００機器（Ｂｉａｃｏｒｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いることによる）を包含し、これは、表面プラスモン共鳴技術を用いて、相互作用の程度を測定することができるものである。交差競合を測定する別のアッセイが、ＥＬＩＳＡベースのアプローチを用いるものである。交差競合に基づく「エピトープビニング」抗体のための高スループットプロセスが、国際公開第２００３／４８７３１号パンフレットに記載されている。
【００３７】
用語「エピトープ」は、抗体に特異的に結合することができる、またはそうでなければ分子と相互作用することができるあらゆるタンパク質決定因子を含む。エピトープ決定因子は通常、アミノ酸、炭水化物、または糖の側鎖等の分子の化学的に活性な表面グループからなり、特定の三次元構造特性、および特異的な電荷特性を有し得る。エピトープは「線状」であっても「構造的」であってもよい。用語「線状エピトープ」は、タンパク質と、相互作用する分子（抗体等）との相互作用点の全てが、（連続的な）タンパク質の一次アミノ酸配列に沿って直線的に起こるエピトープを指す。用語「構造的エピトープ」は、非連続的なアミノ酸が三次元構造中に集まっているエピトープを指す。構造的エピトープにおいて、相互作用点は、互いに分離したタンパク質上のアミノ酸残基にわたって存在する。
【００３８】
「と同じエピトープに結合する」は、抗体または他の結合剤の、例示される抗体とエピトープが同じＣＤ１９に結合する能力を意味する。ＣＤ１９に対する、例示される抗体および他の抗体のエピトープは、標準的なエピトープマッピング技術を用いて判定され得る。エピトープマッピング技術は、当該技術分野において周知であり、Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６（Ｇｌｅｎｎ  Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ．，１９９６）Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙが挙げられる。例えば、線状エピトープは、例えば、タンパク質分子の一部に相当する多数のペプチドを固体支持体上で同時に合成して、ペプチドを支持体に付着させながら、ペプチドを抗体と反応させることによって、判定され得る。そのような技術は、当該技術分野において知られており、例えば、米国特許第４７０８８７１号明細書；Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８：３９９８−４００２；Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：７８−１８２；Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，（１９８６）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：７０９−７１５に記載されている。同様に、構造的エピトープは、例えば、水素／重水素交換、Ｘ線結晶解析、および二次元核磁気共鳴による、アミノ酸の空間的構造を判定することによって、容易に同定される。例えば、上記Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ参照。タンパク質の抗原性領域もまた、標準的な抗原性および疎水性プロット、例えば、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒｏｕｐから入手可能なＯｍｉｇａバージョン１．０ソフトウェアプログラムを用いて算出されるものを用いて同定され得る。このコンピュータプログラムは、抗原性プロフィールを判定するＨｏｐｐ／Ｗｏｏｄｓ法（Ｈｏｐｐ  ｅｔ  ａｌ，（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ７８：３８２４−３８２８）；および疎水性プロットを判定するＫｙｔｅ−Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ技術（Ｋｙｔｅ  ｅｔ  ａｌ，（１９８２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５−１３２）を利用する。
【実施例】
【００３９】
実施例１：患者の選択
研究は、多施設共同非盲検単群第Ｉ相用量漸増研究である。患者は、＞１８歳であり、ＩＷＣＬＬ  ２００８ガイドライン（Ｈａｌｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ（２００８）１１１，５４４６−５４５）に従うＣＬＬまたはＳＬＬの診断基準を満たし、治療が必要な疾患が活動性であり、かつ少なくとも１つのプリン類似体含有レジメン（または、プリン類似体治療法に対して相対禁忌があれば、代わりのレジメン）後の疾患が再発性である、または治療抵抗性であるならば、研究に参加する資格があった。患者は、腎機能および肝機能が十分であることを必要とした。血小板数は、＜５０，０００／ｍｍ３であってはならず、好中球の絶対数（ＡＮＣ）は、白血球数（ＷＢＣ）が＜５０，０００／ｍｍ３であれば、≧１，０００／ｍｍ３であることを必要とした。ＷＢＣ≧５０，０００／ｍｍ３の患者では、ＡＮＣについての制限は無しにした。以前に代替のＣＤ１９抗体治療法で処置された患者は除外した。
【００４０】
書面でのインフォームドコンセントを提示した後に、再発性の、または治療抵抗性のＣＬＬ／ＳＬＬ患者２７人を、２０１０年１１月３０日から２０１２年４月１７日のヘルシンキ宣言（Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）の原則に従って実施した、施設内倫理委員会によって承認された研究に登録した。これらの患者はそれぞれ、治療の少なくとも１回の服用を受けた。患者の人口統計を表１に概説する。患者は概してリスクが高く、１４人（５２％）がＲａｉステージの高リスク疾患であり、２４人（８９％）がＩＧＨＶ非突然変異疾患であった。ＦＩＳＨ分析に関して、８人（３０％）はｄｅｌ（１１ｑ２２．３）を有し、１０人（３７％）はｄｅｌ（１７ｐ１３．１）を有した。患者は、事前治療の中央値が４回（１〜１３の範囲）であった。
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【００４１】
実施例２：研究設計
最初に加速的である用量漸増研究に患者を登録して、治療量以下の用量に曝される可能性がある患者の数を制限した。加速的用量漸増中に、１人の患者を各コホートに登録し、用量制限毒性（ＤＬＴ）もグレード２の処置関連毒性もなければ、その患者がサイクル１を完了した後に、用量漸増を行なうことができた。ＤＬＴもしくはグレード２の毒性に達した場合、または３ｍｇ／ｋｇの用量レベルから始めた場合、用量漸増戦略は標準的な３×３設計に戻すこととした。この設計において、３人の患者を最初に各コホートに登録して、ＤＬＴがある患者が０人であれば、漸増を行なうこととした。１人の患者がＤＬＴを経験すれば、６人の患者に拡張を行なうこととし、患者が誰もＤＬＴを経験しなければ、用量漸増を行なうこととした。コホートにおいて２人の患者がＤＬＴを経験すれば、次のより低い用量に拡張して、ＭＴＤまたは推奨第２相用量として考えることとした。
【００４２】
患者は、合計９回のＸｍＡｂ５５７４の注入を受けた：サイクル１の１、４、８、１５および２２日目、ならびにサイクル２の１、８、１５、および２２日目。一旦、最初の５人の患者を、最大予定コホートにおいて処置したならば、２サイクル後に疾患が少なくとも安定していた、この用量レベルで登録した患者にさらに、今後も追加的な４注入について２８日毎にＸｍＡｂ５５７４を受けるという選択肢を与えた。
【００４３】
実施例３：実験室での相関性研究
この研究に登録した患者は全員、以前に記載されたようにベースラインで実行された細胞遺伝学、ＦＩＳＨ、およびＩＧＨＶの突然変異状態を、促進していた（Ｂｙｒｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ（２００６）２４，４３７−４３；Ｗｏｙａｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ（２０１０）１４８，７５４−９）。フローサイトメトリを、ベースラインで、そして所定の時点で実行した。生存度評価の後、直接的に結合したモノクローナル抗体のパネルによる５色の全血液染色技術を用いる、ＰｒｅｐＰｌｕｓ２オートメーション化染色系（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、サンプルを染色した。暗所における室温での３０分のインキュベーション後、ＴＱ−ｐｒｅｐ機器およびＩｍｍｕｎｏＰｒｅｐ試薬（双方ともＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、メーカーの推奨に従って、赤血球を溶解させた。サンプルを、ＣＸＰソフトウェアバージョン２．１（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を装備するＦＣ５００フローサイトメータ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）上で分析した。マルチパラメトリック分析を、リンパ球集団、単球集団、および骨髄細胞集団の良好な分離を可能にするＣＤ４５染色および光側方散乱特性に基づくゲート設定で実行した。リンパ球ゲートの詳細な免疫表現型特性評価を、Ｐｒｉｓｍプロットアルゴリズム（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて実行した。ＸｍＡｂ５５７４の投与がＣＤ１９を検出不可能にするので、Ｂ細胞の計数は、ＣＬＬにおける代替のｐａｎＢ細胞マーカーとしてのＣＤ２４抗原発現の関連で実行した。したがって、ＣＬＬ  Ｂ細胞の評価は、他のＣＬＬ抗原、例えばＣＤ５、ＣＤ４３、およびＣＤ７９ｂを発現するＣＤ２４陽性Ｂ細胞の計数に基づいた。
【００４４】
ＸｍＡｂ５５７４について、血清サンプルを、Ｐｒｅｖａｌｅｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＩＣＯＮ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ＬＬＣ（Ｗｈｉｔｅｓｂｏｒｏ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）の分社）が、検証済みの方法を用いてアッセイした。ヒト血清中のＸｍＡｂ５５７４を定量するために、Ｐｒｅｖａｌｅｒｅが、検証済みのＥＬＩＳＡ法を用いてＰＫ試験を実行した。検出下限は０．２ｎｇ／ｍＬであった。
【００４５】
最大濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘの時間（Ｔｍａｘ）、消失相半減期（ｔ１／２）、時間ゼロから無限の血清濃度−時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ∞）、クリアランス（ＣＬ）、および分布容量（Ｖ）を含む薬物動態学的パラメータを、非区画法または区画法のいずれかを用いて、観察データを最もよく説明するものについて、推定した。ＰＫサンプリング事象までの、そして服用事象の開始および停止までの実際の経過時間を用いて、注入の最初の開始用量に対して算出することで、全てのＰＫパラメータを算出した。ＰＫパラメータを算出するのに用いた用量は、注入持続期間中に送達した実際の用量であった。用量レベルに係る用量比例性について、用量に対してＣｍａｘおよびＡＵＣ∞をプロットすることによって特徴を表した。同様に、動態パラメータの消失半減期、Ｔｍａｘ、ＣＬ、および用量レベルに係るＶについて、用量に対するこれらのパラメータのプロットによって、特徴を表すことにした。薬物動態学的パラメータは、ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｈｏｅｎｉｘ中のＰＫモデル１０を用いて、各患者について、２区画ＩＶ注入モデルを時間濃度プロフィールに組み込むことによって導き出した。
【００４６】
血清ヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）の分析を、Ｐｒｅｖａｌｅｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓによって実行した。ＸｍＡｂ５５７４に対する抗体を、ヒト血清において、ルテニウム化（スルホタグ付き）ＸｍＡｂ５５７４およびビオチン化ＸｍＡｂ５５７４によるＭＳＤ技術を利用する、電気化学発光免疫アッセイ法を用いて測定した。生じたシグナルは、存在する抗ＸｍＡｂ５５７４抗体の量に比例する。奏効がアッセイカットポイント以上である研究サンプルは、潜在的に陽性であると考えた。奏効がアッセイカットポイント未満である研究サンプルは、陰性であると考えた。
【００４７】
実施例４：毒性および奏効の評価
患者に治療を受けさせながら、安全性評価を毎週実行し、その後の追加の１２週については４週毎に実行した。血液毒性を、ＩＷＣＬＬ  ２００８基準１７に従って段階分けし、非血液毒性を、国立癌センター研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のＣｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ、Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓバージョン４．０によって段階分けした。
【００４８】
奏効を、身体検査および臨床検査データ、ならびにＣＬＬのＣＴスキャンデータを組み込むＩＷＣＬＬ  ２００８ガイドライン（Ｈａｌｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ（２００８）１１１，５４４６−５４５）に従って、そしてＳＬＬの２００７ＩＷＧ奏効基準（Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ（２００７）２５，５７９−８６）によって判定した。奏効を、サイクル２の１日目、サイクル２の終了時、ならびにサイクル２の終了後の４、８、および１２週目に評価した。無増悪生存を、サイクル１の１日目から、あらゆる原因による再発性の、もしくは進行性の疾患、または死亡を記録した最初の日まで、測定した。追跡調査の機会を失った、または将来の情報を提供しないことを選択した患者については、最後の追跡調査日にて削除した。
【００４９】
実施例５：投与による処置
１人の患者を、０．３ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇの用量コホートにそれぞれ属させた。３人の患者を、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、および９ｍｇ／ｋｇの用量コホートにそれぞれ属させた。１６人の患者を、評価した最大用量の１２ｍｇ／ｋｇを含む拡張コホートに属させた。登録した２７人の患者は全員、少なくとも１回のＸｍＡｂ５５７４の服用を受け、２２人の患者が、治療の最初に予定した全９回の服用を受けた。全９回の服用を受けなかった５人の患者の内、２人が疾患の進行を経験し、１人が容認できない有害事象を経験し（悪性度４の好中球減少のＤＬＴ）、１人が担当医師によって研究から外され、１人が研究を完了したが、有害事象（悪性度３の血小板減少）のために、１回の服用を逃した。治験の間に用量を減らした患者はいなかった。５人の患者が、有害事象のために、少なくとも１回の服用を遅延した。１８人の患者が、輸注反応のために、少なくとも１回、注入を一時中断した。
【００５０】
８人の患者が、将来の調査についてこの安全性を評価するために、維持コホートに加わった。１人の患者が、追加の注入を３回だけ受け、他の７人は、全４回の予定した追加の注入を受けた。
【００５１】
実施例６：有害事象
ＸｍＡｂ５５７４は概して十分に耐容性があり、１人の患者のみが、毒性のために治療を中断した。全ての処置関連有害事象を、表２に概説している。１つの症例として、悪性度４の好中球減少（≧７日持続）の用量制限毒性（ＤＬＴ）が、１２ｍｇ／ｋｇの用量で見られた。５人の患者が悪性度３または４の処置関連有害事象を経験した（好中球減少（３人の患者）、血小板減少（２人の患者）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増大（１人の患者）、発熱性好中球減少（１人の患者）、および腫瘍崩壊症候群（１人の患者）が挙げられる）。
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【００５２】
１０％を超える患者で生じた、ＸｍＡｂ５５７４におそらく関係すると評価した悪性度１および２の毒性として、輸注反応、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増大、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増大、好中球減少、血小板減少、熱、悪寒、および末梢神経障害が挙げられる。輸注反応は患者の６７％において生じた最も一般的な毒性であった。しかしながら、悪性度３または４の輸注反応は見られなかった。一般に、この反応は、注入の初期に起こるものであり、大多数は最初の１５分以内に起こっており、用量の注入速度の減速または一時中断に素早く応答した。全ての輸注反応は、最初の注入中に起こり、処置に応答した。２人の患者が１日目の注入を完了して、１人の患者のみが１日目に輸注徴候を再発した。どの患者についても、以降の注入の間に輸注反応は生じなかった。
【００５３】
要約すると、調査した用量レベルにおいてＭＴＤ（最大耐用量）には到達せず、薬物は十分に耐容性があった。輸注反応は普通に見られたが、全ての症例において支持療法により管理可能であり、そして一般に、以降の服用中に繰り返されなかった。悪性度３および４の毒性は、主に血液についてであり、ほとんどの場合、治療の中断を必要としなかった。感染性の毒性は顕著に低く、発熱性好中球減少が１人の患者において生じただけである。１人の患者が、ＴＬＳ（腫瘍崩壊症候群）を発病し、ラスブリケースおよび静脈内輸液を必要とした。しかしながら、以降の注入は何事もなく耐容性を示した。この患者がＸｍＡｂ５５７４を受ける前に事前の化学療法を受けていなかったことは注目に値する。したがって、観察された有害事象は、管理可能であり、ＸｍＡｂ５５７４の更なる臨床開発にとって有望である。
【００５４】
実施例７：ＨＡＨＡ分析
評価した２７人中計８人の患者が、ＨＡＨＡ抗体について試験して陽性であった。しかしながら、これらの患者は全員、前処置時にＨＡＨＡ陽性であり、患者は服用前レベルからＨＡＨＡ力価が増大していなかった。したがって、そして非常に重要なことに、免疫原性の証拠は観察されなかった。
【００５５】
実施例８：治療に対する奏効
奏効について、２７人の患者が評価可能であった。血液疾患は、ほとんどの患者において一掃され、絶対リンパ球数のベースラインからの減少中央値が９０．８％であった（図１）。身体検査および実験室での研究のみに基づいて、１８人の患者（６６．７％）が部分奏効（ＰＲ）を達成し、残りの９人の患者（３３．３％）が疾患の安定（ＳＤ）を達成した。患者全員の最も良好なリンパ節縮小が、図２において見られる。ＣＴ基準ならびに検査およびラボデータを用いて、８人の患者（２９．６％）がＰＲを達成し、さらに１６人の患者（５９．３％）がＳＤを達成した。２人の患者が、ＣＴ基準による進行性の疾患を有した。３ｍｇ／ｋｇ未満を服用した患者は、目的の奏効を達成しなかった。１６人の患者しか１２ｍｇ／ｋｇの用量レベルで評価しなかったが、これは、推奨第ＩＩ相用量であり、１２人の患者（７５％）が、身体検査基準によるＰＲを達成し、６人の患者（３７．５％）が、ＣＴ基準によるＰＲを達成した。奏功した患者は、身体検査基準によれば、かなり急速に奏功する傾向があり、１４／１８人の患者が、最初の奏効評価時（サイクル２の１日目）にＰＲを達成した。ＣＴ奏効は幾分遅れ、３／８人の患者がサイクル２の２８日目に、３人が４週の追跡調査時点にてＰＲを達成し、そして拡張コホートの２人の患者が、それぞれサイクル５およびサイクル７にてＰＲを達成した。
【００５６】
身体検査またはＣＴ基準による奏効に関係するベースライン特性を見ると、ベースラインリンパ節サイズは、奏効と関連しているように思われ、≦５ｃｍの最も大きなリンパ節を有する患者（ｎ＝１８）は、試験基準によるＰＲ率が７７．８％、ＣＴ基準では３８．９％であり、＞５ｃｍの最も大きなリンパ節を有する患者（ｎ＝９）は、検査によるＰＲ率が４４．４％、ＣＴでは１１．１％であった。ＦＩＳＨによる、ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）を含む細胞遺伝学的異常は、奏効と関連しているように思われず、ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）を有する患者の６０％（１０人の患者のうちの６人）が試験基準によるＰＲを達成し、３０％がＣＴ基準によるＰＲを達成した。
【００５７】
ＸｍＡｂ５５７４のサイクル２の２８日目以降の評価１２週目に、ＣＴ基準によれば５人の患者（１８．５％）が、そして身体検査基準によれば８人（２９．６％）が進行していた。治療中に、またはこの１２週の観察期間中に、患者は死ななかった。無増悪生存（ＰＦＳ）は、最初の服用時から進行または死亡時まで（どちらが最初になろうとも）と定義した。ＰＦＳは、拡張処置コホートの患者を含む全ての患者について、１９９日であった（図３Ａ；９５％ＣＩ：１６８〜２９９日）。９回以下の服用を受けた、全ての用量レベルの患者全員について、ＰＦＳは１８９日であり（図３Ｂ）、拡張処置コホートに所属する患者のみについて、ＰＦＳは４２０日であった（図３Ｃ；９５％ＣＩ：１６８日−評価不可能）。
【００５８】
第Ｉ相臨床試験は、効力のあらゆる決定的徴候を実証するように設計されていなかったので、ＸｍＡｂ５５７４のある濃度で観察した結果は、高度に有望であり、驚くべきものである。単剤の抗体としてＸｍＡｂ５５７４で処置した場合、患者の６７％が臨床基準によるＰＲを達成した。これらの奏効は、有望なことに、毎週定期的にリツキシマブを（Ｈｕｈｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ（２００１）９８，１３２６−３１；Ｉｔａｌａ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ（２００２）６９，１２９−３４）、そしてオファツムマブを（Ｗｉｅｒｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ（２０１０）２８，１７４９−５５）与えた結果に匹敵する。
【００５９】
観察された効力を、９ｍｇ／ｋｇ以上の用量を受けた患者に詳細に言い渡した。これは、絶対リンパ球数の減少（図１参照）、そしてリンパ節縮小（図２参照）に反映されている。ＸｍＡｂ５５７４に対する奏効はまた、かなり耐久性があった。奏効持続期間は、維持治療を受ける患者において長くなった。無増悪生存は、患者が疾患に耐えるが、より悪くはならない、疾患の処置中の、そして処置後の時間の長さである。これは、臨床試験の重要なエンドポイント、および患者における有効性の指標である。
【００６０】
無増悪生存を、図６に示す。図６は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）に基づく無増悪生存（ＰＦＳ）のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットである。符号は、打切り事象を強調するだけである。ＰＦＳの計算のために、投薬サイクル１および２のみを考えた。コホート６における１人の患者をデータ分析から除外した。というのも、患者は、９回の注入のうちの２回しか受けておらず、８日目の臨床研究を残していたためである。
【００６１】
図６に示すデータの統計分析を表３に示す。
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【００６２】
統計的検定を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、Ｖ５．０２で実行した。
【００６３】
図６に示す患者は、０．３、１、３、６、９、または１２ｍｇ／ｋｇのいずれかにて服用した。以前に、奏効が６、９、および１２ｍｇ／ｋｇで起こることが報告された。
【００６４】
驚くべきことに、９ｍｇ／ｋｇ以上を服用した患者は、より低い用量、例えば６ｍｇ／ｋｇを受けた患者と比較して、無増悪生存（ＰＦＳ）の統計的に有意な増大を示した。これは驚くべきことであり、６、９、および１２ｍｇ／ｋｇの用量レベルでの奏効の存在に基づいて、予測することはできなかったことである。
【００６５】
したがって、９ｍｇ／ｋｇ以上の用量が、より低い用量と比較して、より良好な臨床有効性をもたらすと予想することができる。このことはさらに、表４における臨床反応のレビューによって支持される。
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【００６６】
表４において、ＩＷＣＬＬ  ２００８ガイドラインを用いて、９ｍｇ／ｋｇ以上のＭＯＲ００２０８で処置した患者は、進行性の疾患を示さなかったことが示される。一方、より低用量で処置した一部の患者で、進行性の疾患が観察された。
【００６７】
実施例９：薬物動態学的分析
２７人の患者のうち、２５人の患者のＰＫパラメータを、２区画モデルに組み込む。０．３または１ｍｇ／ｋｇで登録した患者は、予想されるＰＫモデルに組み込まず、示した全てのＰＫデータは、３ｍｇ／ｋｇ以上のコホートに由来することとなる。単回用量のＭＯＲ００２０８のみを仮定して評価した主要なＰＫパラメータを、表３において、コホートによって要約する。クリアランスおよび分布容量が、他の全長モノクローナル抗体に類似することが注目され、分布が、分布の容量の推定によって明示されるように、全身循環系に制限された。Ｃｍａｘは、用量に比例するよりも僅かに少なく増大し、ＡＵＣは用量に比例して増大した。クリアランスおよび半減期は、用量依存性を示さなかった。濃度における累積傾向が、各注入で観察され、ＸｍＡｂ５５７４の血清濃度は、注入９の時点またはそれ以前に、定常を示唆するプラトーに達した。３〜１２ｍｇ／ｋｇの用量範囲の全体にわたって、半減期は平均で１３．５日であり、１〜３週の投薬間隔が支持された。
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【００６８】
患者が抗体ＭＯＲ００２０８を８週の時間間隔で毎週１回服用した場合（研究４日目に追加的な負荷用量を含む）、ＡＵＣを全期間にわたって算出して（累積ＡＵＣ）、臨床反応と比較した。８週にわたって少なくとも１４，５００μｇ＊日／ｍＬの累積ＡＵＣ（用量レベル９および１２ｍｇ／ｋｇにのみ相当する）を示す患者は全員、表４に示すように、全体的な臨床反応がより良好であり、そしてＰＦＳが有意に増大していた（図６参照）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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