(57)【要約】      （修正有）【課題】ＰＤ−１経路のより強力な、より良好な、そして／または選択性のある免疫調節物質を提供する。【解決手段】式（Ｉ）で示される１，２，４−オキサジアゾール化合物、ならびにプログラム細胞死−１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路を阻害するため、および／またはＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１もしくはＰＤ−Ｌ２によって誘導される免疫抑制シグナルを阻害することによる障害の処置のための、該化合物の使用。2020196720.tif 000138【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020196720.tif 000120
（式中、
−−−−−は、場合による（ｏｐｔｉｏｎａｌ）二重結合であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、アミノ酸の側鎖、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくはシクロアルキルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよびシクロアルキルは、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、カルボン酸エステル、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されており；そして場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しており；
Ｒ３は、水素、−ＣＯ−［Ａａａ１］ｍ、［Ａａａ１］ｍ、［Ａａａ１］ｍ−ＣＯ−［Ａａａ１］ｍ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−［Ａａａ１］ｍ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、−ＣＯＯ−アルキル、カルボン酸、カルボキシラート、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されており；場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しており；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素であるか、または存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシル、［Ａａａ２］ｎ、−ＣＯ−［Ａａａ２］ｎ、［Ａａａ２］ｎ−ＣＯ−［Ａａａ２］ｎまたは−Ｓ（Ｏ）ｐ−［Ａａａ２］ｎであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しているか；
あるいはＲ７およびＲ８が、結合する窒素と一緒になって、任意の安定した組合せでＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む場合により置換された３〜７員環を形成しており；ここで各出現での場合による置換基は、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、アミド、ハロ、アミノ、ニトロおよびシアノから選択され；
［Ａａａ１］および［Ａａａ２］は、それぞれの出現ごとに独立して、アミノ酸残基を表し；ここでアミノ酸残基のＣ−末端カルボキシル基は、遊離Ｃ−末端カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）または修飾Ｃ−末端カルボキシル基であり、アミノ酸残基のＮ−末端アミノ基は、遊離Ｎ−末端（−ＮＨ２）または修飾Ｎ−末端アミノ基であり；
Ｒａは、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒｂは、水素もしくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルであるか；またはＲｂおよびＲ２が、結合する原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノおよびアルキルから独立して選択される１つもしくは複数の基で場合により置換されたピロリジンもしくはピペリジンを形成する場合があり；
Ｒｃは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、カルボン酸、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸エステル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；
ｍおよびｎは独立して、１〜３から選択される整数であり；
ｐは、１〜２から選択される整数であるが；
但し、Ｒ２が、Ａｓｐ、Ａｓｎ、ＧｌｕまたはＧｌｎの側鎖であり、Ｒ３が、水素、−ＣＯ−Ｓｅｒまたは−ＣＯ−Ｔｈｒであり、Ｒ６が、水素、アルキルまたはアシルであり、ＲａおよびＲｂが、水素である場合、Ｒ１は、ＳｅｒまたはＴｈｒの側鎖でないことを条件とする）で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2020196720.tif 000121
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ＲａおよびＲｂは、請求項１に定義されたものと同一である）で示される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒｂが、Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、−ＣＯ−［Ａａａ１］ｍであり、ここでＡａａ１および「ｍ」が、請求項１に定義された通りである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａａａ１の側鎖が、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を含み；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａａａ１の側鎖が、アミノ、アシルアミノ、カルボン酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を含み；ここでＲ７およびＲ８が独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−ＣＯＲｃであり、ここでＲｃが、請求項１に定義された通りである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−ＳＯ２Ｒｃであり、ここでＲｃが、請求項１に定義された通りである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒａが、Ｈである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、カルボン酸エステル、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、グアニジノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキ
シ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、アミノ、アシルアミノ、カルボン酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここでＲ７およびＲ８が独立して、水素、アルキルまたはアリールである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、アミノ酸の側鎖である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、カルボン酸エステル、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、グアニジノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、アミノ、アシルアミノ、カルボン酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここでＲ７およびＲ８が独立して、水素またはアルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、アミノ酸の側鎖である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲｂおよびＲ２が、結合する原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノおよびアルキルから独立して選択される１つもしくは複数の基で場合により置換されたピロリジンもしくはピペリジンを形成している、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、−ＣＯ−［Ａａａ２］ｎである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａａａ２の側鎖が、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を含み；場合によりシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａａａ２の側鎖が、アミノ、アシルアミノ、カルボン酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジノ、−ＳＨ、および−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を含み；ここでＲ７およびＲ８が独立して、水素またはアルキルである、請求項１
〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、Ｈである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
１つの、より多くの、または全てのアミノ酸残基が、Ｄアミノ酸残基である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
１つの、より多くの、または全てのアミノ酸残基が、Ｌアミノ酸残基である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の表：
【表１】
2020196720.tif 000122
2020196720.tif 000123
2020196720.tif 000124
2020196720.tif 000125
2020196720.tif 000126
2020196720.tif 000127
2020196720.tif 000128
2020196720.tif 000129
2020196720.tif 000130
2020196720.tif 000131
2020196720.tif 000132
2020196720.tif 000133
2020196720.tif 000134
2020196720.tif 000135
2020196720.tif 000136
2020196720.tif 000137
の化合物によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくはその立体異性体。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含む医
薬組成物。
【請求項２５】
癌の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物
の使用。
【請求項２６】
前記癌が、肺癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、骨肉腫および
ホジキンリンパ腫から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を、必要とする対象に投与することを含
む、癌を処置する方法。
【請求項２８】
前記癌が、肺癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、骨肉腫および
ホジキンリンパ腫から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象が、哺乳動物、例えばヒトである、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象に、第二の化学療法薬をコンジョイント投与することをさらに含む、請求項２
７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象に、１種または複数の非化学的癌処置、例えば放射線療法、手術、熱アブレー
ション、集束超音波療法または凍結療法を合同で施すことをさらに含む、請求項２７〜２
９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
対象におけるＰＤ−１経路（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）を阻害
する方法であって、前記対象に請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を投与する
ことを含む、方法。
【請求項３３】
必要とする対象に、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含
む、細菌、ウイルスもしくは真菌感染、または免疫病を処置する方法。
【請求項３４】
細菌、ウイルスもしくは真菌感染、または免疫病の処置のための薬剤の製造における、
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
ＰＤ−１経路（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）を阻害することにお
ける、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
薬剤としての使用のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
癌の処置における使用のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
前記癌が、肺癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、骨肉腫および
ホジキンリンパ腫から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
細菌、ウイルスもしくは真菌感染、または免疫病の処置における使用のための、請求項
１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、明細書が全体として参照により本明細書に組み入れられる２０１５年３月１０日出願のインド特許仮出願第１１８０／ＣＨＥ／２０１５号および２０１５年３月１０日出願のインド特許仮出願第１１７８／ＣＨＥ／２０１５号の利益を主張するものである。
【０００２】
技術分野
本発明は、免疫調節剤として治療上有用な１，２，４−オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物ならびにそれらの誘導体に関する。本発明はまた、１，２，４−オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物ならびにそれらの誘導体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）は、２つのリガンドＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２との相互作用によりネガティブシグナルを送達するＣＤ２８スーパーファミリーの一員である。ＰＤ−１およびそのリガンドは、広く発現され、他のＣＤ２８メンバーと比較すると、Ｔ細胞の活性化およびトレランスにおいてより広範囲の免疫調節的役割を発揮する。ＰＤ−１およびそのリガンドは、感染免疫および腫瘍免疫の低減、ならびに慢性感染および腫瘍進行の促進に関与する。ＰＤ−１およびそのリガンドの生物学的意義から、様々なヒト疾患に対するＰＤ−１経路操作の治療可能性が示唆される（Ｈｙｕｎ−Ｔａｋ    Ｊｉｎ，ｅｔ    ａｌ．，Ｃｕｒｒ    Ｔｏｐ    Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ    Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１１）；３５０：１７−３７）。
【０００４】
Ｔ細胞の活性化および機能不全は、直接受容体および調整された受容体に依存する。それらの機能的転帰に基づくと、共シグナル伝達分子は、Ｔ細胞応答のプライミング、成長、分化および機能成熟を正および負に制御する共刺激物質と共阻害物質とに分別され得る（Ｌｉ    Ｓｈｉ，ｅｔ    ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ    ｏｆ    Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ    ＆    Ｏｎｃｏｌｏｇｙ    ２０１３，６：７４）。
【０００５】
プログラム細胞死タンパク質−１（ＰＤ−１）の免疫チェックポイント経路を遮断する治療抗体は、Ｔ細胞ダウンレギュレーションを予防し、癌に対する免疫応答を促進する。複数のＰＤ−１経路阻害物質が、臨床試験の様々な相においてロバストな活性を示した（ＲＤ    Ｈａｒｖｅｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ    Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ    ＆    Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）。
【０００６】
プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）は、主にＴ細胞によって発現される共受容体である。ＰＤ−１によるリガンドＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２への結合は、免疫系の生理学的調節に不可欠である。ＰＤ−１シグナル伝達経路の主要な機能的役割は、自己免疫疾患を防御する働きがある自己反応性Ｔ細胞の阻害である。それゆえ、ＰＤ−１経路の排除は、免疫トレランスの破壊をもたらし得、最終的に病原性自己免疫の発症につながり得る。逆に腫瘍細胞は、時にはＰＤ−１経路を取り込んで、免疫監視機構から逃れる場合がある。それゆえ、ＰＤ−１経路の遮断は、癌治療の魅力的なターゲットになった。現行のアプローチは、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１標的化中和抗体または融合タンパク質のいずれかである６種の物質を含む。種々の腫瘍型におけるＰＤ−１遮断の役割をよりうまく定義するために、４０を超える臨床試験が進行中である（Ａｒｉｅｌ    Ｐｅｄｏｅｅｍ    ｅｔ    ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ    Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１４），１５３（１），１４５−１５２）。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ２００２０８６０８３、ＷＯ２００４００４７７１、ＷＯ２００４０５６８７５、ＷＯ２００６１２１１６８、ＷＯ２００８１５６７１２、ＷＯ２０１００７７６３４、ＷＯ２０１１０６６３８９、ＷＯ２０１４０５５８９７およびＷＯ２０１４１０００７９には、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１阻害抗体、および／またはそのような抗体を同定する方法が報告されている。さらに、ＵＳ８７３５５５３およびＵＳ８１６８７５７などの米国特許には、ＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１阻害抗体、および／または融合タンパク質が報告されている。
【０００８】
さらに国際特許出願ＷＯ２０１１１６１６９９、ＷＯ２０１２１６８９４４、ＷＯ２０１３１４４７０４およびＷＯ２０１３１３２３１７には、プログラム細胞死１（ＰＤ１）シグナル伝達経路を抑制および／または阻害することが可能なペプチドまたはペプチド類似化合物が報告されている。
【０００９】
それでもなお、ＰＤ−１経路のより強力な、より良好な、そして／または選択性のある免疫調節物質が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の概要
本発明は、１，２，４−オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物、ならびにそれらの医薬的に許容し得る塩または立体異性体を提供する。これらの化合物は、プログラム細胞死１（ＰＤ１）シグナル伝達経路を抑制および／または阻害することが可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2020196720.tif 000002
（式中、
−−−−−は、場合による（ｏｐｔｉｏｎａｌ）二重結合であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、アミノ酸の側鎖、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくはシクロアルキルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよびシクロアルキルは、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、カルボン酸エステル、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されており；そして場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しており；
Ｒ３は、水素、−ＣＯ−［Ａａａ１］ｍ、［Ａａａ１］ｍ、［Ａａａ１］ｍ−ＣＯ−［Ａａａ１］ｍ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−［Ａａａ１］ｍ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、−ＣＯＯ−アルキル、カルボン酸、カルボキシラート、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されており；場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しており；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素であるか、または存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシル、［Ａａａ２］ｎ、−ＣＯ−［Ａａａ２］ｎ、［Ａａａ２］ｎ−ＣＯ−［Ａａａ２］ｎまたは−Ｓ（Ｏ）ｐ−［Ａａａ２］ｎであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しているか；
あるいはＲ７およびＲ８が、結合する窒素と一緒になって、任意の安定した組合せでＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む場合により置換された３〜７員環を形成しており；ここで各出現での場合による置換基は、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、アミド、ハロ、アミノ、ニトロおよびシアノから選択され；
［Ａａａ１］および［Ａａａ２］は、それぞれの出現ごとに独立して、アミノ酸残基を表し；ここでアミノ酸残基のＣ−末端カルボキシル基は、遊離Ｃ−末端カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）または修飾Ｃ−末端カルボキシル基であり、アミノ酸残基のＮ−末端アミノ基は、遊離Ｎ−末端アミノ基（−ＮＨ２）または修飾Ｎ−末端アミノ基であり；
Ｒａは、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒｂは、水素もしくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルであるか；またはＲｂおよびＲ２が、結合する原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノおよびアルキルから独立して選択される１つもしくは複数の基で場合により置換されたピロリジンもしくはピペリジンを形成する場合があり；
Ｒｃは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、カルボン酸、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸エステル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；
ｍおよびｎは独立して、１〜３から選択される整数であり；
ｐは、１〜２から選択される整数であるが；
但し、Ｒ２が、Ａｓｐ、Ａｓｎ、ＧｌｕまたはＧｌｎの側鎖であり、Ｒ３が、水素、−ＣＯ−Ｓｅｒまたは−ＣＯ−Ｔｈｒであり、Ｒ６が、水素、アルキルまたはアシルであり、ＲａおよびＲｂが、水素である場合、Ｒ１は、ＳｅｒまたはＴｈｒの側鎖でないことを条件とする）で示される１，２，４−オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体の調製のための工程に関する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物、およびそれらの組成物を調製する工程に関する。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を投与して、プログラム細胞死１（ＰＤ１）シグナル伝達経路を抑制および／または阻害する方法を提供する。例えばこれらの化合物は、ＰＤ１シグナル伝達経路の異常な、または望ましくない活性を特徴とする１つまたは複数の疾患を処置するのに用いられ得る。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２およびそれらを用いた治療により誘導される免疫抑制シグナルの阻害を含む免疫強化を介した障害の処置に有用な治療剤としての１，２，４−オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物、ならびにそれらの誘導体を提供する。
【００１７】
各実施形態は、本発明の説明の方法として提供されており、本発明の限定ではない。事実、本発明の範囲または主旨を逸脱することなく、様々な改良および変更が本明細書に記載された化合物、組成物および方法に施され得ることは、当業者に自明であろう。例えば、一実施形態の一部として図示または記載された特色は、さらなる実施形態を得るために別の実施形態に適用され得る。したがって本発明は、そのような改良および変更、ならびにそれらの均等物を包含するものとする。本発明の他の目的、特色および態様は、以下の詳細な説明に開示されるか、またはそこから明白となる。現在の考察が模範的実施形態の説明に過ぎず、本発明のより広範な態様を限定するものと解釈すべきでないことは、当業者に理解されなければならない。
【００１８】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化２】
2020196720.tif 000003
（式中、
−−−−−は、場合による二重結合であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、アミノ酸の側鎖、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくはシクロアルキルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよびシクロアルキルは、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、カルボン酸エステル、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されており；そして場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しており；
Ｒ３は、水素、−ＣＯ−［Ａａａ１］ｍ、［Ａａａ１］ｍ、［Ａａａ１］ｍ−ＣＯ−［Ａａａ１］ｍ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−［Ａａａ１］ｍ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、−ＣＯＯ−アルキル、カルボン酸、カルボキシラート、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテ
ロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されており；場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しており；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素であるか、または存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシル、［Ａａａ２］ｎ、−ＣＯ−［Ａａａ２］ｎ、［Ａａａ２］ｎ−ＣＯ−［Ａａａ２］ｎまたは−Ｓ（Ｏ）ｐ−［Ａａａ２］ｎであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しているか；
あるいはＲ７およびＲ８が、結合する窒素と一緒になって、任意の安定した組合せでＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む場合により置換された３〜７員環を形成しており；ここで各出現での場合による置換基は、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、アミド、ハロ、アミノ、ニトロおよびシアノから選択され；
［Ａａａ１］および［Ａａａ２］は、それぞれの出現ごとに独立して、アミノ酸残基を表し；ここでアミノ酸残基のＣ−末端カルボキシル基は、遊離Ｃ−末端カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）または修飾Ｃ−末端カルボキシル基であり、アミノ酸残基のＮ−末端アミノ基は、遊離Ｎ−末端アミノ基（−ＮＨ２）または修飾Ｎ−末端アミノ基であり；
Ｒａは、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒｂは、水素もしくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルであるか；またはＲｂおよびＲ２が、結合する原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノおよびアルキルから独立して選択される１つもしくは複数の基で場合により置換されたピロリジンもしくはピペリジンを形成する場合があり；
Ｒｃは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、カルボン酸、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸エステル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；
ｍおよびｎは独立して、１〜３から選択される整数であり；
ｐは、１〜２から選択される整数であるが；
但し、Ｒ２が、Ａｓｐ、Ａｓｎ、ＧｌｕまたはＧｌｎの側鎖であり、Ｒ３が、水素、−ＣＯ−Ｓｅｒまたは−ＣＯ−Ｔｈｒであり、Ｒ６が、水素、アルキルまたはアシルであり、ＲａおよびＲｂが、水素である場合、Ｒ１は、ＳｅｒまたはＴｈｒの側鎖でないことを条件とする）で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【００２０】
式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体の特定の実施形態において、
−−−−−は、場合による二重結合であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、アミノ酸の側鎖、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくはシクロアルキルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよびシクロアルキルは、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されており；
Ｒ３は、水素、−ＣＯ−［Ａａａ１］ｍ、［Ａａａ１］ｍ、［Ａａａ１］ｍ−ＣＯ−［Ａａａ１］ｍ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−［Ａａａ１］ｍ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されており；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素であるか、または存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、アシル、［Ａａａ２］ｎ、−ＣＯ−［Ａａａ２］ｎ、［Ａａａ２］ｎ−ＣＯ−［Ａａａ２］ｎまたは−Ｓ（Ｏ）ｐ−［Ａａａ１］ｎであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しているか；
あるいはＲ７およびＲ８は、結合する窒素と一緒になって、任意の安定した組合せでＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む場合により置換された３〜７員環を形成しており；ここで各出現での場合による置換基は、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、アミド、ハロ、アミノ、ニトロおよびシアノから選択され；
［Ａａａ１］および［Ａａａ２］のそれぞれは、独立して選択されたアミノ酸残基であり；ここでアミノ酸残基のＣ−末端カルボキシル基は、遊離Ｃ−末端カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）または修飾Ｃ−末端カルボキシル基であり、アミノ酸残基のＮ−末端アミノ基
は、遊離Ｎ−末端アミノ基（−ＮＨ２）または修飾Ｎ−末端アミノ基であり；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
Ｒｂは、水素もしくはアルキルであるか；またはＲｂおよびＲ２は、結合する原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノおよびアルキルから独立して選択される１つもしくは複数の基で場合により置換されたピロリジンもしくはピペリジンを形成する場合があり；
Ｒｃは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、カルボン酸、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸エステル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；
ｍおよびｎが独立して、１〜３から選択される整数であり；
ｐが、１〜２から選択される整数であるが；
但し、Ｒ２が、Ａｓｐ、Ａｓｎ、ＧｌｕまたはＧｌｎの側鎖であり、Ｒ３が、水素、−ＣＯ−Ｓｅｒまたは−ＣＯ−Ｔｈｒであり、Ｒ６が、水素、アルキルまたはアシルであり、ＲａおよびＲｂが、水素である場合、Ｒ１が、ＳｅｒまたはＴｈｒの側鎖でないことを条件とする。
【００２１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【００２２】
【化３】
2020196720.tif 000004
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各点線［−−−−−］は独立して、場合による二重結合を表し；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素または置換基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ１は、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、少なくとも１つの窒素原子を含み、Ｒ１は、共役酸が３を超える、好ましくは５を超えるｐＫａを有する塩基性窒素原子を含み、そして場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しており；
Ｒ２は、カルボキシラート、カルボン酸、カルボン酸エステル、チオカルボキシラート、チオ酸、アミド、アミノおよびヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基
によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しており；
Ｒ３は、水素、または−ＣＯ−Ａａａであり；
Ａａａは、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、−ＳＨ、−ＮＨ２またはＮＨ（アルキル）部分をはじめとする側鎖を含むアミノ酸残基を表し；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、水素であるか、または存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアシルを表す）またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
【００２３】
式（Ｉ）
【００２４】
【化４】
2020196720.tif 000005
で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体のさらなる実施形態において、
−−−−−は、場合による二重結合であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、アミノ酸の側鎖、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、もしくは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、−ＣＯＯ−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており；場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しており；
Ｒ３は、水素、−ＣＯ−［Ａａａ］、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、−ＣＯＯ−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており；場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しており；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素であるか、または存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、またはアシルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており；場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しているか；
あるいはＲ７およびＲ８が、結合する窒素と一緒になって、任意の安定した組合せでＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む場合により置換された３〜７員環を形成しており；ここで各出現での場合による置換基は、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、アミド、ハロ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択され；
［Ａａａ１］は、アミノ酸残基であり；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
Ｒｂは、水素もしくはアルキルであるか；
またはＲｂおよびＲ２が、結合する原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノおよびアルキルから独立して選択される１つもしくは複数の基で場合により置換されたピロリジンもしくはピペリジンを形成する場合があるが；
但し、Ｒ２が、Ａｓｐ、Ａｓｎ、ＧｌｕまたはＧｌｎの側鎖であり、Ｒ３が、水素、−ＣＯ−Ｓｅｒまたは−ＣＯ−Ｔｈｒであり、ＲａおよびＲｂが、水素である場合に、Ｒ１が、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＨｉｓの側鎖でないことを条件とする。
【００２５】
式（Ｉ）で示される特定の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｏである。特定のそのような実施形態において、該Ｘを含む環は、オキサジアゾール環である。
【００２６】
特定の実施形態において、Ｒ１またはＲ２は、アミノ酸の側鎖を表す。あるいはＲ１またはＲ２は、水素を表し得る。
【００２７】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたはシクロアルキルを表し得、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよびシクロアルキルは、カルボン酸、カルボキシラート、カルボン酸エステル、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびアリールにより置換されている。特定のそのような実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して、カルボン酸エステル、チオカルボキシラート、チオ酸、またはシクロアルキルにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルを表し得る。
【００２８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、アミノ酸の側鎖、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくはシクロアルキルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよびシクロアルキルは、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、カルボン酸エステル、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハ
ロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されており；そして場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成している。
【００２９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されている。
【００３０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびグアニジノから選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アラルキルまたはアリールなどの１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されている。
【００３１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、（ヘテロシクリル）アルキルによって置換されており、ここで（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む。塩基性窒素原子は、ｐＫａ値未満のｐＨレベルでプロトン化されて正に帯電する窒素を指す。例えば窒素含有化合物の共役酸のｐＫａは、＞５、好ましくは＞７である。特定のそのような実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、アラルキルまたはアリールなどの１つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されている。
【００３２】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、カルボキシラート、カルボン酸、カルボン酸エステル、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルを表す。幾つかのそのような実施形態において、Ｒ１は、カルボン酸エステル、チオカルボキシラート、チオ酸、またはシクロアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルを表す。
【００３３】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、Ｒ１は、アミノ、ヘテロアリール、またはグアニジノから選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）イミダゾリル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝Ｎ）−ＮＨ２または−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。
【００３４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アミノ酸の側鎖、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくはシクロアルキルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよびシクロアルキルは、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、カルボン酸エステル、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、
グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されており；そして場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成している。
【００３５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されている。幾つかのそのような実施形態において、Ｒ２は、アルキルアミノ、アシルアミノ、シクロアルキルおよび（ヘテロシクリル）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルを表す。
【００３６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、カルボキシラート、カルボン酸、カルボン酸エステル、チオカルボキシラート、チオ酸、アミド、アミノおよびヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基によって置換され、１つまたは複数の置換基、例えばアルキル、アルコキシ、アラルキルまたはアリールによって場合によりさらに置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。特定のそのような実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の二重結合または三重結合をさらに場合により含む。特定の実施形態において、Ｒ２は、カルボキシラート、カルボン酸、チオカルボキシラート、チオ酸、アミド、エステル、アミノおよびヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基によって置換され、１つまたは複数のさらなる置換基、例えばアルキル、アルコキシ、アラルキルまたはアリールによって追加的に場合により置換された、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである。
【００３７】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、Ｒ２は、カルボキシラート、カルボン酸、およびアミドから選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ＣＯＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２である。そのような特定の実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）である。
【００３８】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルを表す。幾つかのそのような実施形態において、Ｒ２は、アルキルアミノ、アシルアミノ、シクロアルキルおよび（ヘテロシクリル）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルを表す。
【００３９】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、−ＣＯ−［Ａａａ１］ｍ、［Ａａａ１］ｍ、［Ａａａ１］ｍ−ＣＯ−［Ａａａ１］ｍまたは−Ｓ（Ｏ）ｐ−［Ａａａ１］ｍである。
【００４０】
特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯ−Ａａａ１であり、Ａａａ１の側鎖は、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を含み；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されている。
【００４１】
あるいはＲ３は、−ＣＯ−［Ａａａ１］ｍ（式中、ｍは、１よりも大きい）を表し得る。他の実施形態において、Ｒ３は、［Ａａａ１］ｍ、［Ａａａ１］ｍ−ＣＯ−［Ａａａ１］ｍまたは−Ｓ（Ｏ）ｐ−［Ａａａ１］ｍ（ここで、ｍは、１〜３の整数である）を表し得る。
【００４２】
さらなる実施形態において、Ａａａ１の側鎖は、アミノ、アシルアミノ、カルボン酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を含み；ここでＲ７およびＲ８は独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルである。
【００４３】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は、カルボン酸、カルボキシラート、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルを表し得る。特にＲ３は、ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；ここでＲ７およびＲ８は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている。
【００４４】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮＲ７Ｒ８を表し得、ここでＲ７およびＲ８は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成している。
【００４５】
特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＲｃまたは−ＳＯ２Ｒｃであり、ここでＲｃは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、カルボン酸、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸エステル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されている。
【００４６】
あるいはＲ３は、−ＣＯＲｃまたは−ＳＯ２Ｒｃを表し得、ここでＲｃは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、カルボン酸、ヒドロキシル、アルキル、アミノまたはアシルアミノから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されている。
【００４７】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は、カルボン酸、カルボキシラート、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルを表し得る。
【００４８】
特定の実施形態において、Ｒ６は、水素、アルキル、［Ａａａ２］ｎまたは−ＣＯ−［Ａａａ２］ｎである。Ｒ６は、−ＣＯ−［Ａａａ２］ｎであり得る。あるいはＲ６は、Ｈであり得る。
【００４９】
特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＯ−Ａａａ２であり、Ａａａ２の側鎖は、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を含み；場合によりシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されている。
【００５０】
さらなる実施形態において、Ａａａ２の側鎖は、アミノ、アシルアミノ、カルボン酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジノ、−ＳＨ、および−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を含み；ここでＲ７およびＲ８は独立して、水素またはアルキルである。
【００５１】
特定の実施形態において、Ａａａ１またはＡａａ２は、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、−ＳＨ、−ＮＨ２またはＮＨ（アルキル）部分をはじめとする側鎖を含むアミノ酸残基を表す。
【００５２】
特定の実施形態において、Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｒａは、アルケニル、アルキニル、アシル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、アミノ酸の側鎖、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくはシクロアルキルで
あり；ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよびシクロアルキルは、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、カルボン酸エステル、チオカルボキシラート、チオ酸、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、グアニジノ、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されており；そして場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの２つまたは３つの炭素原子は、３〜７員炭素環または複素環（シクロブチルまたはオキシラン環など）の一部を形成しており；そして
Ｒａは、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである。
【００５６】
特定の実施形態において、Ｒｂは、アルケニル、アルキニル、アシル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである。あるいは特定の実施形態において、ＲｂおよびＲ２は、結合する原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノおよびアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたピロリジンまたはピペリジン環を形成している。
【００５７】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）：
【００５８】
【化５】
2020196720.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ＲａおよびＲｂは、式（Ｉ）に定義されたものと同一である）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【００５９】
式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物の特定の実施形態において、Ｒｂは、Ｈである。
【００６０】
式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物のさらなる実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯ−［Ａａａ１］ｍである。
【００６１】
例えば本発明の化合物は、式（ＩＢ）：
【００６２】
【化６】
2020196720.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒａ、［Ａａａ１］およびｍは、式（Ｉ）に定義されたものと同一である）で示される構造、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を有し得る。
【００６３】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＣ）：
【００６４】
【化７】
2020196720.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、［Ａａａ１］およびｍは、式（Ｉ）に定義されたものと同一である）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【００６５】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＤ）：
【００６６】
【化８】
2020196720.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、［Ａａａ２］およびｎは、式（Ｉ）に定義されたものと同一である）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【００６７】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＥ）：
【００６８】
【化９】
2020196720.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、［Ａａａ２］およびｎは、式（Ｉ）に定義されたものと同一である）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【００６９】
アミノ酸残基が、アミノ（−ＮＨ２）基によってα、βまたはγ炭素の位置で置換されたカルボン酸を意味することは、当該技術分野で理解されている。基−ＣＯ−Ａａａにおいて、アミノ酸残基Ａａａは、カルボニル炭素とアミノ酸残基のアミノ基の間の共有結合を介してカルボニル基ＣＯに連結されている。好ましい実施形態において、該アミノ酸は、α−アミノ酸であり、アミノ酸残基Ａａａは、カルボニル炭素とアミノ酸残基のα−アミノ基の間の共有結合を介してカルボニル基ＣＯに連結されている。
【００７０】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。
【００７１】
前述の実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＤ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【００７２】
前述の実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＤ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯ−Ａａａである。
【００７３】
前述の実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、アミノまたはヘテロアリールによって置換されたアルキルである。好ましくはＲ１は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。
【００７４】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、Ｒ１は、アミノ酸の側鎖である。
【００７５】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、Ｒ２は、アミノ酸の側鎖である。
【００７６】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、ＡｓｐまたはＨｉｓの側鎖である。
【００７７】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、またはＧｌｎの側鎖である。
【００７８】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｔｙｒの側鎖である。
【００７９】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｌｙｓの側鎖
である。
【００８０】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｇｌｎの側鎖である。
【００８１】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＳｅｒまたはＴｈｒの側鎖を表さず、即ちＲ１は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨでない。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、アルキル化またはアシル化されたＳｅｒまたはＴｈｒの側鎖ではない。例えば特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＡｃではない。さらなる実施形態において、Ｒ１は、場合によりアルキル化またはアシル化されたＳｅｒまたはＴｈｒの側鎖を表さず、即ちＲ１は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＡｃではない。
【００８２】
前述の実施形態のいずれか１つによれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、アミドによって置換されたアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。好ましくはＲ２は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００８３】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、ＡｌａまたはＩｌｅの側鎖である。
【００８４】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＩｌｅの側鎖である。
【００８５】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｉｌｅの側鎖である。
【００８６】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、Ｒ２は、Ａｌａの側鎖である。
【００８７】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、Ｒ２は、Ａｓｎの側鎖である。
【００８８】
別の実施形態において、Ｒ２は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕの側鎖を表さず、即ちＲ２は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨではない。
【００８９】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、ＲｂおよびＲ２は、結合する原子と一緒になって、ヒドロキシルで場合により置換されたピロリジンを形成し得る。
【００９０】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、ｍは、１である。
【００９１】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、［Ａａａ１］は、−ＯＨ部分をはじめとする側鎖を含む。
【００９２】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、［Ａａａ１］は、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、ＳｅｒまたはＰｈｅである。
【００９３】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、［Ａａａ１］は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、ＡｌａまたはＩｌｅである。
【００９４】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、［Ａａａ１］は、Ｔｙｒである。
【００９５】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、［Ａａａ１］は、Ｇｌｕである。
【００９６】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、［Ａａａ１］は、Ａｌａである。
【００９７】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、［Ａａａ１］は、Ｔｈｒである。
【００９８】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、［Ａａａ１］は、Ｉｌｅである。
【００９９】
別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯ−［Ａａａ１］であり、Ａａａ１は、ＴｈｒまたはＳｅｒのアミノ酸残基を表さない。
【０１００】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＯ−［Ａａａ１］ではない。
【０１０１】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、ｎは、１である。
【０１０２】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、［Ａａａ２］は、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、ＳｅｒまたはＰｈｅである。
【０１０３】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、［Ａａａ２］は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、ＡｌａまたはＩｌｅである。
【０１０４】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、ｐは、２である。
【０１０５】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、１つの、より多くの、または全てのアミノ酸残基が、Ｄアミノ酸残基である。
【０１０６】
前述の実施形態のいずれかによれば、特定の実施形態において、１つの、１つよりも多くの、または全てのアミノ酸残基が、Ｌアミノ酸残基である。
【０１０７】
特定の実施形態において、本発明は：
【０１０８】
【表１】
2020196720.tif 000011
2020196720.tif 000012
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から選択される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【０１０９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば親化合物におけるヒドロキシルが、エステルもしくはカルボナートとして存在するか、または親化合物中に存在するカルボン酸が、エステルとして存在するような、式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグであり得る。さらなる実施形態において、該プロドラッグは、インビボで活性親化合物に代謝される（例えば、エステルは、対応するヒドロキシルまたはカルボン酸に加水分解される）。
【０１１０】
特定の実施形態において、本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の
１つまたは複数の位置で非天然の割合の原子同位体を含有し得る。例えば本発明はまた、該化合物の１つまたは複数の原子が該原子について天然で通常見出される主な原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、本明細書に列挙されたものと同一の本発明の同位体標識変種を包含する。特記された任意の個々の原子または元素の全ての同位体が、本発明の化合物およびその使用の範囲内で企図される。本発明の化合物に取り込まれ得る模範的同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。本発明の同位体標識された化合物は一般に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例に開示されたものと類似する以下の手順によって調製され得る。
【０１１１】
医薬組成物
特定の実施形態において、本発明は、場合により医薬的に許容され得る担体または希釈剤と混和された、本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
本発明はまた、医薬投与のために開示された化合物を配合する方法を提供する。
【０１１３】
本発明の組成物および方法は、必要とする個体を処置するために用いられ得る。特定の実施形態において、該個体は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物などの哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与される場合、該組成物または該化合物は、好ましくは、例えば本発明の化合物および医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物として投与される。医薬的に許容し得る担体、例えば水もしくは生理学的に緩衝された生理食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロールなどの他の溶媒もしくはビヒクル、オリーブ油もしくは注射可能な有機エステルなどの油は、当該技術分野で周知である。好ましい実施形態において、そのような医薬組成物がヒトへの投与用のもの、特に侵襲性投与経路（即ち、上皮バリアを通した輸送または拡散を回避した、注射または埋込みなどの経路）用のものであれば、該水溶液は、パイロジェンフリーまたは実質的にパイロジェンフリーである。例えば薬剤の遅延放出を実行するため、または１種もしくは複数の細胞、組織もしくは臓器を選択的に標的にするように、賦形剤を選択することができる。該医薬組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、顆粒、再構成される凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射などの単位投与剤型であり得る。該組成物はまた、経皮送達システム、例えば皮膚パッチ中に存在し得る。該組成物はまた、点眼薬などの外用投与（ｔｏｐｉｃａｌ    ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に適した溶液中に存在し得る。
【０１１４】
医薬的に許容し得る担体は、例えば安定化させるように、溶解度を上昇させるように、または本発明の化合物などの化合物の吸収を増加させるように働く生理学的に許容し得る薬剤を含有し得る。そのような生理学的に許容し得る薬剤としては、例えばグルコース、スクロースもしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定化剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容し得る薬剤をはじめとする医薬的に許容し得る担体の選択は、例えば該組成物の投与経路に依存する。医薬組成物の調製物は、自己乳化薬物送達システムまたは自己微小乳化薬物送達システムであり得る。該医薬組成物（調製物）はまた、例えば本発明の化合物を内部に取り込み得るリポソームまたは他のポリマーマトリックスであり得る。例えばリン脂質または他の脂質を含む、リポソームは、作製および投与することが比較的簡単である、非毒性で生理学的に許容し得て代謝可能な担体である。
【０１１５】
語句「医薬的に許容し得る」は、サウンドメディカルジャッジメントの範囲内で、人類および動物の組織と接触する使用に適し、過剰な毒性、過敏症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を生じず、合理的な利益／リスク比にふさわしい、それらの化合物、材料、組成物および／または投与剤型を指すために本明細書で用いられる。
【０１１６】
本明細書で用いられる語句「医薬的に許容し得る担体」は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入材料などの医薬的に許容し得る材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、配合剤の他の成分と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容し得」なければならない。医薬的に許容し得る担体として働き得る材料の幾つかの例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびセルロース誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツオイル、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）医薬配合剤中で用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
【０１１７】
医薬組成物（調製物）は、例えば経口（例えば、水性または非水性溶液または懸濁液、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、ボーラス、粉末、顆粒、舌へ塗布されるペーストなどの飲薬）；口腔粘膜を通した吸収（例えば、舌下）；経肛門、経直腸または経腟（例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして）；非経口（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内など、例えば滅菌溶液または懸濁液として）；鼻内；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚へ塗布されるパッチとして）；および外用（例えば、皮膚へ塗布されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして、または点眼薬として）などの複数の投与経路のいずれかによって対象に投与され得る。該化合物はまた、吸入用に配合され得る。特定の実施形態において、化合物は、単に滅菌水中に溶解または懸濁され得る。適切な投与経路およびそれに適した組成物の詳細は、例えば米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号、ならびに本明細書に引用された特許に見出され得る。
【０１１８】
該配合剤は、簡便には単位投与剤型中に存在し得、薬剤の技術分野で周知の任意方法によって調製され得る。単一投与剤型を製造するために担体材料と混和され得る有効成分の量は、処置される宿主、個々の投与様式に応じて変動するであろう。単一投与剤型を製造するために担体材料と混和され得る有効成分の量は、一般には治療効果を生じる化合物の量であろう。一般に、１００％のうち、この量は、有効成分約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲内であろう。
【０１１９】
これらの配合剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を担体、および場合により１種または複数の補助成分と会合させるステップを含む。一般に該配合剤は、本発明の化合物を液状担体もしくは微細固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させ、その後、必要に応じて生成物を成形すること、によって調製される。
【０１２０】
経口投与に適した本発明の配合剤は、それぞれが本発明の化合物の所定量を有効成分として含有する、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、カシェ、丸薬、錠剤、トローチ錠（香味ベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガ
カントを用いる）、凍結乾燥物、粉末、顆粒の形態、あるいは水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはパステル剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性ベースを用いる）および／もしくは洗口液としてなどであり得る。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。
【０１２１】
経口投与のための固体投与剤型（カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、錠剤、丸薬、糖剤、粉末、顆粒など）を調製するために、有効成分が、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または以下のもののいずれかなどの１種または複数の医薬的に許容し得る担体と混和される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑沢剤；（１０）修飾および非修飾シクロデキストリンなどの錯化剤；ならびに（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、錠剤および丸薬の場合、該医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いた軟および硬充填ゼラチンカプセルへの充填剤として用いられ得る。
【０１２２】
錠剤は、場合により１種または複数の補助成分と共に、圧縮または成形することによって作製され得る。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成形錠は、不活性液体希釈剤で加湿された該粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製され得る。
【０１２３】
医薬組成物の錠剤および他の固体投与剤型、例えば糖剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、丸薬および顆粒は、場合により刻み目が付けられているか、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬配合の技術分野で周知の他のコーティングと共に調製され得る。それらはまた、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを提供するために、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で用いて、有効成分の徐放または制御放出を提供するように配合され得る。それらは、例えば細菌保持フィルターを通すろ過により、または使用直前に滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射可能媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。これらの組成物はまた、場合により乳白剤を含有することができ、そして場合により遅延される手法で、胃腸管の特定部位のみで、またはそこに優先的に、有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。用いられ得る埋入組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分はまた、適宜、上記賦形剤の１種または複数との、マイクロカプセル化形態であり得る。
【０１２４】
経口投与に有用な液体投与剤型としては、医薬的に許容し得るエマルジョン、再構成される凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙
げられる。液体投与剤型は、有効成分に加えて当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびそれらの誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
【０１２５】
該経口組成物はまた、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などのアジュバントを含み得る。
【０１２６】
懸濁物は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
【０１２７】
経直腸、経腟または尿道投与のための医薬組成物の配合剤は、坐剤として存在することができ、該坐剤は、１種または複数の活性化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む１種または複数の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製され得、室温では固体であるが体温では液体となり、それにより直腸または腟腔で融解して活性化合物を放出する。
【０１２８】
口への投与のための医薬組成物の配合剤は、洗口液または経口スプレーまたは経口軟膏として存在し得る。
【０１２９】
代わりまたは追加として、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤーまたは他の腔内デバイスを介した送達のために配合され得る。そのようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸または腸への送達に特に有用であり得る。
【０１３０】
経腟投与に適した配合剤としては、当該技術分野において適切であることが知られた担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー配合剤も挙げられる。
【０１３１】
外用または経皮投与用の投与剤型としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で医薬的に許容し得る担体および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
【０１３２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、サリチル酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
【０１３３】
粉末およびスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。加えてスプレーは、慣用される噴射剤、例えばクロロフルオロヒドロカーボンおよび揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含有し得る。
【０１３４】
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。そのような投与剤型は、活性化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。吸収促進剤を用いて、皮膚を通した該化合物の透過を増加させることもできる。そのような透過の速度は、速度制御膜を提供すること、または該化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させること、のいずれかによって制御され得る。
【０１３５】
眼科配合剤、眼軟膏、粉末、溶液などもまた、本発明の範囲内として企図される。模範的眼科配合剤は、内容が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号、および同第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載される。所望なら、液体眼科配合剤が、涙液、眼房水、もしくは硝子体液と類似の特性を有するか、またはそのような流体と適合性がある。好ましい投与経路は、局所投与である（例えば、点眼薬などの外用投与またはインプラントを介した投与）。
【０１３６】
本明細書で用いられる語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、通常は注射による、腸内および外用投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内の注射および輸液を包含するが、これらに限定されない。
【０１３７】
非経口投与に適した医薬組成物は、１種または複数の活性化合物を、１種または複数の医薬的に許容し得る滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または滅菌粉末と併せて含み、該滅菌粉末は、使用直前に滅菌注射可能溶液もしくは分散液に再構成され得、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、該配合剤を予定のレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁もしくは増粘剤を含有し得る。
【０１３８】
本発明の医薬組成物中で用いられ得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適度な流動性が、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散物の場合には必要となる粒子サイズの維持により、そして界面活性剤の使用により、維持され得る。
【０１３９】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有し得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの含有によって確実になり得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含ませることが望ましい場合もある。加えて、注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらされ得る。
【０１４０】
幾つかの例において、薬物の効果を延長するためには、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または非晶質材料の液体懸濁物の使用によって完遂され得る。その場合、薬物の吸収速度は、溶解速度に依存し、そして溶解速度もまた、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは非経口投与された薬物形態の吸収遅延が、油性ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることによって完遂される。
【０１４１】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中で対象の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、および用いられる個々のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度が制御され得る。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射可能配合剤は、身体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製さ
れる。
【０１４２】
本発明の方法で使用される場合、活性化合物は、そのままで、または例えば０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の有効成分を医薬的に許容し得る担体と併せて含有する医薬組成物として、与えられ得る。
【０１４３】
導入方法は、再充填性または生体分解性デバイスによっても提供され得る。タンパク質性生物製剤をはじめとする様々な遅延放出性ポリマーデバイスが、近年になり薬物の制御送達用に開発され、インビボでテストされた。生分解性および非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルなど）を用いて、個々の標的部位での化合物の持続放出のためのインプラントを形成させることができる。
【０１４４】
医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルは、患者への毒性を生じずに、個々の患者、投与組成および様式に関する所望の治療応答を実現するのに効果的な有効成分量を得るように変動され得る。
【０１４５】
選択される投与レベルは、個々の化合物の活性、用いられる化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの組み合わせ、投与経路、投与時間、用いられる個々の化合物（複数可）の排泄速度、処置期間、用いられる個々の化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、病気、一般的健康状態、過去の医療歴、ならびに医療の技術分野で周知の類似因子など種々の因子に依存するであろう。
【０１４６】
医師または獣医の当業者は、必要となる医薬組成物の治療有効量を即座に決定および処方することができる。例えば医師または獣医は、該医薬組成物または化合物の用量を所望の治療効果を実現するのに必要となるレベルよりも低レベルで開始し、所望の効果が実現されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」は、所望の治療効果を誘発するのに十分な化合物濃度を意味する。化合物の有効量が対象の体重、性別、年齢、および医療歴に応じて変動することは、概ね理解されよう。有効量に影響を及ぼす他の因子としては、患者の病気の重症度、処置される障害、化合物の安定性、そして所望なら本発明の化合物と共に投与される別のタイプの治療剤を挙げることができるが、これらに限定されない。より大きな総用量であれば、該薬剤の反復投与によって送達され得る。有効性および投薬量を決定する方法は、当業者に知られている（参照により本明細書に組み入れられるＩｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ    ｅｔ    ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ    Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ    ｏｆ    Ｉｎｔｅｒｎａｌ    Ｍｅｄｉｃｉｎｅ    １３    ｅｄ．，１８１４−１８８２）。
【０１４７】
一般に、本発明の組成物および方法で用いられる活性化合物の適切な日用量は、治療効果を生じるのに効果的な最小用量であるその化合物量であろう。そのような有効用量は、先に記載された因子に概ね依存する。
【０１４８】
所望なら、活性化合物の有効日用量が、場合により単位投与剤型で、１個、２個、３個、４個、５個、６個、またはそれよりも多くの分割用量として、一日のうちに適度な間隔をおいて別々に投与され得る。本発明の特定の実施形態において、活性化合物は、一日に２または３回投与され得る。好ましい実施形態において、活性化合物は、１日１回投与される。
【０１４９】
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒトおよび他の哺乳動物、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなど、そして一般には家禽およびペットなどの任意の必要とする動物である。
【０１５０】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤もまた、該組成物中に存在し得る。
【０１５１】
医薬的に許容し得る抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの脂溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【０１５２】
処置方法
プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）経路は、複数の疾患および病気に関連づけられており、該経路は、様々な免疫応答を調節することが公知である。数多くの研究で、ＰＤ−１経路をターゲットにすることによって免疫応答を活性化し、それにより癌などの特定の病気の治療を提供することが探求されてきた。実際に、例えばＰＤ−１、ＰＤ−ＬＩまたはＰＤ−Ｌ２によって誘導される免疫抑制シグナルを阻害することによる、ＰＤ−１経路の遮断が、肺癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、骨肉腫およびホジキンリンパ腫などの様々な癌における抗腫瘍活性を導くことが、研究によって示されている。
【０１５３】
さらにＰＤ−１活性はまた、エリテマトーデス、若年性特発性関節炎およびアレルギー性脳脊髄炎などの自己免疫病に関連づけられている。
【０１５４】
特定の実施形態において、本発明は、薬剤の調製のため、例えば癌の処置のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５５】
特定の実施形態において、本発明は、必要とする対象に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、癌を処置する方法を提供する。
【０１５６】
特定の実施形態において、本発明は、必要とする対象に本発明の化合物の治療有効量を投与することによる、腫瘍細胞の成長および／または転移を阻害する方法を提供する。
【０１５７】
特定の実施形態において、本発明は、必要とする対象に式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を投与することによる、腫瘍細胞の成長および／または転移を阻害する方法を提供する。
【０１５８】
特定の実施形態において、本発明は、必要とする対象に式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を投与することによる、癌を処置する方法を提供する。
【０１５９】
代表的な腫瘍細胞としては、非限定的にメラノーマ、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌および肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚性または眼内悪性メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、卵管の癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腟癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病などの慢性または急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍の血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹グリオーマ、脳下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘導された癌などの環境から誘導された癌、および前記癌の組み合わせなどの癌の細胞が挙げられる。
【０１６０】
特定の実施形態において、本発明は、肺癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、骨肉腫およびホジキンリンパ腫から選択される癌を処置する方法を提供する。
【０１６１】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩およびその立体異性体の治療有効量を必要とする対象に投与することによる、細菌、ウイルスもしくは真菌感染、または免疫病を処置する方法を提供する。
【０１６２】
特定の実施形態において、本発明は、細菌、ウイルスおよび真菌感染の処置のための薬剤を調製するための本発明の化合物の使用、および細菌、ウイルスまたは真菌感染の処置のための本発明の化合物の治療有効量を投与する方法を提供する。
【０１６３】
特定の実施形態において、本発明は、細菌、ウイルスおよび真菌感染の処置のための薬剤を調製するための式（Ｉ）で示される化合物の使用、ならびに細菌、ウイルスまたは真菌感染の処置のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩およびその立体異性体の治療有効量を投与する方法を提供する。
【０１６４】
本発明のさらに別の実施形態は、本発明の化合物の治療有効量を必要とする対象に投与することを含む、ＰＤ−１経路の遮断、例えばＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２により誘導される免疫抑制シグナルを阻害することによる感染の処置の方法を提供する。
【０１６５】
特定の実施形態において、本発明は、ＰＤ−１経路（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）を阻害することにおける本発明の化合物の使用を提供する。
【０１６６】
特定の実施形態において、本発明は、感染性疾患の処置のための本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における感染性疾患を処置する方法を提供する。
【０１６７】
特定の実施形態において、本発明は、薬剤としての使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩およびその立体異性体を提供する。
【０１６８】
特定の実施形態において、本発明は、癌の処置における使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩およびその立体異性体を提供する。
【０１６９】
特定の実施形態において、本発明は、肺癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、骨肉腫およびホジキンリンパ腫の処置における使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩およびその立体異性体を提供する。
【０１７０】
特定の実施形態において、本発明は、細菌、ウイルスもしくは真菌感染、または免疫病の処置における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩およびその立体異性体を提供する。
【０１７１】
代表的な感染性疾患としては、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、肝炎ウイルス（Ａ、Ｂ、＆Ｃ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩおよびＣＭＶ、エプスタイン・バー・ウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコウイルス、リノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス（ｃｏｒｎｏｖｉｒｕｓ）、ＲＳウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイル
ス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性感染、クラミジア菌、リケッチア菌、マイコバクテリア、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、ニューモノコッカス、髄膜炎菌および淋菌（ｃｏｎｏｃｏｃｃｉ）、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、大腸菌、レギオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バチルス、コレラ、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラおよびライム病菌による病原性感染、カンジダ真菌（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリスなど）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス（フミガーツス、ニゲルなど）、ムコラレス属（ムコル、アブシディア、リゾファス）、スポロスリックス・シェンキ、ブラストマイセス・デルマチチディス、パラコッキジオイデス・ブラシリエンシス、コッキジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラツムによる病原性感染、ならびに赤痢アメーバ寄生体、大腸バランチジウム、ナエグレリアファウレリ、アカンテャモエーバ種、ジアルジア・ランビア、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチス・カリニ、プラスモディウム・ビバックス、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルーセイ、トリパノソーマ・クルジ、リーシュマニア・ドノバン、トキソプラズマ・ゴンジ、ブラジル鉤虫による病原性感染が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
本発明の化合物は、単一の薬物として（単剤療法）、または１種もしくは複数の他の薬剤と合同で（コンジョイントセラピー）用いられ得る。該化合物は、単独で、または好ましくは該化合物を１種または複数の医薬的に許容し得る材料と混合した医薬組成物中で、用いられ得る。
【０１７３】
該医薬組成物は、経口もしくは吸入経路によって、または非経口投与経路によって投与され得る。例えば組成物は、経口的、静脈内輸液、外用、腹腔内、膀胱内または髄腔内に投与され得る。非経口投与の例としては、関節内（関節の内部）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路が挙げられるが、これらに限定されない。適切な液体組成物は、水性または非水性で等張の滅菌注射溶液であり得、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、該配合剤を予定のレシピエントの血液と等張性にする溶質、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および防腐剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁物を含有し得る。経口投与、非経口投与、皮下投与および静脈内投与が、好ましい投与方法である。
【０１７４】
本発明の化合物の投薬量は、患者の年齢、体重または症状だけでなく、該化合物の効能もしくは治療有効性、投与レジメン、および／または処置時間に応じて変動する。一般に、適切な投与経路は、例えば経口、点眼、経直腸、経粘膜、外用もしくは腸内投与；筋肉内、皮下、髄内注射、および髄腔内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻内または眼内注射をはじめとする非経口送達を挙げることができる。本発明の化合物は、投与レジメンあたり０．５ｍｇまたは１ｍｇ〜５００ｍｇ、１ｇまたは２ｇの量で投与され得る。該投薬量は、１週間に１回、３日に１回、２日に１回、１日１回、１日２回、１日３回、またはより頻繁に投与され得る。別の実施形態において、特定の成人での該化合物は、医師により設計された期間の間、静脈内投与によって連続投与され得る。投薬量は、様々な条件によって影響を受けるため、特定の例では、企図される投薬範囲よりも少量または多量で実行され得る。医師は、治療的処置を受ける患者にとって適当な投与量を即座に決定し得る。
【０１７５】
本発明の化合物は、（１）本発明の化合物の効果を補足および／もしくは増強するため、（２）本発明の化合物の薬力学的作用を調整する、吸収を改善する、もしくは投薬量を低減するため、そして／または（３）本発明の化合物の副作用を低減もしくは改善するために、１種または複数の他の薬物と併用で投与され得る。本明細書で用いられる語句「コンジョイント投与」は、過去に投与された治療化合物が、依然として体内で効果的でありながら、第二の化合物が投与されるような、２種以上の異なる治療化合物の投与の任意の
形態を指す（例えば、２種の化合物が患者において同時に効果的であり、２種の化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療化合物が、同じ配合剤または別の配合剤のいずれかで、同時にまたは連続で投与され得る。特定の実施形態において、異なる治療化合物が、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与され得る。したがって、そのような処置を受ける個体は、異なる治療化合物の併用効果から利益を受け得る。各化合物は、同一または異なる経路によって、そして同一または異なる方法で投与され得る。
【０１７６】
他の薬物の投薬量は、臨床で用いられてきた投薬量であり得、または本発明の化合物と併用で投与された場合に効果的である減少された投薬量であり得る。本発明の化合物と他の薬物との比率は、投与される対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、処置される障害、症状およびそれらの組み合わせによって変動し得る。例えば他の薬物は、本発明の化合物の質量１部に基づくと、０．０１〜１００質量部の量で用いられ得る。
【０１７７】
コンジョイントセラピーを用いて、本明細書で議論された任意の疾患を処置することができる。例えば癌の処置を対象とする本発明の方法では、本発明の化合物は、単一医薬組成物または異なる医薬組成物の組み合わせを用いて、既存の化学療法薬と合同で用いられ得る。化学療法薬の例としては、アルキル化剤、ニトロソ尿素薬、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン薬、ホルモンアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、Ｐ糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬、および他の抗癌薬が挙げられる。さらに本発明の化合物は、白血球減少症（好中球減少症）処置薬、血小板減少症処置薬、鎮吐薬および癌性疼痛介入薬などの癌処置補助剤と同時にまたは混合形態で、コンジョイント投与され得る。本発明の化合物とコンジョイント投与され得る化学療法薬としては、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロ酢酸塩、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン（ｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ）、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられる。
【０１７８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、癌処置の非化学的方法とコンジョイント投与され得る。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、放射線療法とコンジョイント投与され得る。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、手術と、熱アブレーションと、集束超音波療法と、凍結療法と、またはこれらの任意の組み合わせと、コンジョイント投与され得る。
【０１７９】
特定の実施形態において、異なる本発明の化合物が、１種または複数の他の本発明の化合物とコンジョイント投与され得る。その上、そのような組み合わせは、他の治療薬、例えば先に確認された薬剤など、癌、免疫疾患または神経疾患の処置に適した他の薬剤とコンジョイント投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物と１種または複数の追加の化学療法薬をコンジョイント投与することは、相乗効果をもたらす。特定の実施形態において、１種または複数の追加の化学療法薬をコンジョイント投与することは、相加効果をもたらす。
【０１８０】
本発明の化合物は、単一医薬組成物または異なる医薬組成物の組み合わせを利用して、１種または複数の他の免疫調節剤および／または増強剤と合同で用いられ得る。適切な免疫調節剤としては、様々なサイトカイン、ワクチンおよびアジュバントが挙げられる。免疫応答を刺激するサイトカイン、ワクチンおよびアジュバントの例としては、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、インターフェロン−α、βまたはγ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−１２、Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）およびＣｐＧが挙げられる。
【０１８１】
特定の実施形態において、該増強剤としては、シクロホスファミドおよびシクロホスファミド類似体、抗ＴＧＦβおよびイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、有糸分裂阻害剤、例えばパクリタキセル、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）または他の抗血管新生薬、アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール、Ａ２ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）アンタゴニスト、血管新生阻害剤、アントラサイクリン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ＴＬＲ４アンタゴニスト、およびＩＬ−１８アンタゴニストが挙げられる。
【０１８２】
定義および略語：
他に断りがなければ、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、同じ意味を有し、そのような用語の意味は、出現ごとに独立しており、本明細書の表題物質が属する当業者に共通して理解される通りである。それにもかかわらず、そして他のことが述べられている場合を除き、以下の定義が本明細書および特許請求の範囲の全体に適用される。化学名、一般名および化学構造が、同じ構造を説明するために互換的に用いられ得る。化学物質が、化学構造および化学名の両方を用いて参照され、その構造および名称の間に両義性が存在する場合、構造が優先される。用語が単独で用いられるか、または他の用語と組み合わせて用いられるかにかかわらず、他に断りがなければ、これらの定義が適用される。したがって「アルキル」の定義は、「アルキル」だけでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【０１８３】
用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩およびその立体異性体を含む。
【０１８４】
用語「アシル」は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−によって表される基を指す。
【０１８５】
用語「アシルアミノ」は、アシルで置換されたアミノ基を指す。
【０１８６】
用語「アルコキシ」は、アルキル基、好ましくは結合された酸素を有する低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１８７】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含むものとし、その
後者は該アルケニル基の１つまたは複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１つまたは複数の二重結合内に含まれる、または含まれない１つまたは複数の炭素上に存在し得る。その上、そのような置換基は、安定性が法外に高い場合を除き、以下に議論される通り、アルキル基に企図されるものの全てを包含する。例えば１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。
【０１８８】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和された直鎖または分枝鎖非芳香族炭化水素である。典型的には直鎖または分枝鎖アルキル基は、他に断りがなければ、１〜約２０個、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分枝鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル基は、「低級アルキル」基とも称される。アルキル基は、原子価によって許容される１つまたは複数の位置で場合により置換され得る。そのような場合による置換基としては、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどが挙げられる。
【０１８９】
本明細書で用いられる用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１９０】
本明細書で用いられる用語「アルキルチオ」は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ−によって表され得る。
【０１９１】
本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を包含するものとし、その後者は、アルキニル基の１つまたは複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１つまたは複数の三重結合中に含まれる、または含まれない１つまたは複数の炭素上に存在し得る。その上、そのような置換基は、安定性が法外に高い場合を除き、先に議論される通り、アルキル基に企図されるものの全てを包含する。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。
【０１９２】
本明細書で用いられる用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、基
【０１９３】
【化１０】
2020196720.tif 000027
（式中、各Ｒｘ任意のＲｙは独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、またはＲｘ任意のＲｙの両方が、結合するＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成している）
を指す。
【０１９４】
用語「アミン」および「アミノ」は、当該技術分野で認識されており、非置換および置換の両方のアミン、ならびにそれらの塩、例えば
【０１９５】
【化１１】
2020196720.tif 000028
（式中、各Ｒｘは独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲｘが、結合するＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成している）によって表され得る部分を指す。
【０１９６】
本明細書で用いられる用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１９７】
本明細書で用いられる用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１９８】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、環の各原子が炭素である置換または非置換単環式芳香族基を包含する。好ましくは該環は、５〜７員環、より好ましくは６員環である。同じく用語「アリール」は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば他の環式化合物が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る、２つ以上の環式化合物を有する多環系を包含する。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
【０１９９】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和された環式炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式および二環式化合物を包含する。典型的には単環式シクロアルキル基は、他に断りがなければ、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第二の環は、飽和、不飽和および芳香族環から選択され得る。シクロアルキルは、１つ、２つもしくは３つ、またはそれを超える原子が２つの環で共有されている、二環式分子を包含する。用語「縮合シクロアルキル」は、環のそれぞれが２つの隣接する原子を他の環と共有している、二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第二の環は、飽和、不飽和および芳香族環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含有する環式炭化水素である。シクロアルキル基は、原子価により許容される通り１つまたは複数の位置が本明細書に記載された任意の場合による置換基で置換され得る。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
本明細書で用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【０２０１】
本明細書で用いられる用語「カルボキシ」または「カルボン酸」は、式−ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
【０２０２】
用語「カルボキシラート」は、式−（ＣＯ２）−によって表される基を指す。
【０２０３】
本明細書で用いられる用語「エステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ（式中、Ｒｘは、ヒドロカルビル基を表す）を指す。
【０２０４】
本明細書で用いられる用語「グアニジノ」は、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基を指す。
【０２０５】
本明細書で用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【０２０６】
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、ハロゲン基で置換されたアルキル基を指す。
【０２０７】
本明細書で用いられる用語「炭素環」、「炭素環式」または「カルボシクリル」は、任意の安定した３員、４員、５員、６員もしくは７員単環式もしくは二環式、または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員もしくは１３員二環式もしくは三環式炭化水素環を意味するものとし、それらのいずれも、飽和、部分不飽和、不飽和、または芳香族であり得る。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるが、これらに限定されない。先に示された通り、架橋環は、炭素環の定義にも含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、他に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。用語「炭素環」または「カルボシクリル」が用いられる場合、それは「アリール」を包含するものとする。１つ以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子と結合した場合に、架橋環が生じる。好ましい架橋は、１つまたは２つの炭素原子である。架橋が常に単環式化合物を三環式化合物に転換させることに留意されたい。ある環が架橋されている場合、その環について列挙された置換基は、その架橋上にも存在し得る。
【０２０８】
本明細書で用いられる用語「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
【０２０９】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアルキル」は、２つのヘテロ原子が隣接していない、炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子の飽和または不飽和鎖を指す。
【０２１０】
用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」は、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を包含し、その環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１つ〜４つのヘテロ原子、より好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子を含む。同じく用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、例えば他の環式化合物が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る、２つ以上の環式化合物を有する多環系を包含する。ヘテロアリール基としては、例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリミジンなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、原子価により許容される通り、１つまたは複数の位置が本明細書に記載された任意の場合による置換基で置換され得る。
【０２１１】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。
【０２１２】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」および「複素環式」は、置換または非置換非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１つ〜４つのヘテロ原子、より好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子を含む。用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが複素環式であり、例えば他の環式化合物が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る、２つ以上の環式化合物を有する多環系を包含する。ヘテロシクリル基としては、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。ヘテロシクリル基は、原子価によって許容される通り、場合により置換され得る。
【０２１３】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリルアルキル」または「（ヘテロシクリル）アルキル」は、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
【０２１４】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【０２１５】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【０２１６】
本明細書で用いられる用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【０２１７】
用語「低級」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシなどの化学的部分と共同で用いられる場合には、置換基内に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。例えば「低級アルキル」は、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。特定の実施形態においては、本明細書中で定義されたアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシ置換基は、それらが単独で出現するか、または他の置換基との組み合わせ、詳細にはヒドロキシアルキルおよびアラルキル（この場合例えば、アルキル置換基内の炭素原子を数える場合に、アリール基内の原子は数えない）などとして出現するかにかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【０２１８】
用語「置換された」は、骨格の１つまたは複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「〜で置換された」は、そのような置換が置換される原子と置換基の許容される原子価に従うこと、および置換が、例えば転位、環化、除去などなどにより自然に変換を受けることのない安定した化合物をもたらすこと、という条件を示唆していることが理解されよう。本明細書において用いられる用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容し得る置換基を含むことが企図される。広い態様では、許容し得る置換基としては、有機化合物の非環式および環式、分枝状および非分枝状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。許容し得る置換基は、適切な有機化合物に関して１つまたは複数であり得、同一または異なり得る。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および／または任意の許容し得る置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載された任意の置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセタート、チオホルマートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルファート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を包含し得る。適宜、それらの置換基そのものが置換され得ることは、当業者に理解されよう。「非置換」と明確に記載されない限りは、本明細書の化学的部分の参照が置換された変種を包含することを理解されたい。例えば「アリール」基または部分の参照は、暗に置換および非置換変種の両方を包含する。
【０２１９】
本明細書で用いられる用語「チオアルキル」は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
【０２２０】
本明細書で用いられる用語「チオエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲｘまたは−ＳＣ（Ｏ）Ｒｘ（式中、Ｒｘは、ヒドロカルビルを表す）を指す。
【０２２１】
本明細書で用いられる用語「チオ酸」、「チオカルボキシ」または「チオカルボン酸」は、式−Ｃ（Ｏ）ＳＨによって表される基を指す。
【０２２２】
用語「チオカルボキシラート」は、式−（Ｃ（Ｏ）Ｓ）−によって表される基を指す。
【０２２３】
本明細書で用いられる、障害または病気を「予防する」治療薬は、統計標本において、非処置対照試料に比較して処置試料における障害もしくは病気の発生率を低減する化合物、または非処置対照試料に比較して障害もしくは病気の１つもしくは複数の症状の開始を遅らせる、もしくは重症度を低下させる化合物を指す。
【０２２４】
用語「処置すること」は、防御的および／または治療的処置を包含する。用語「防御的または治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、宿主への表題組成物の１種または複数の投与を包含する。望まない病気（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状況）の臨床発現前に投与される場合、処置は予防である（即ち、宿主が望まない病気を発症するのを防護する）が、望まない病気の発現後に投与される場合には、処置は治療である（即ち、既存の望まない病気またはその副作用を排除、改善または安定化させることを意図する）。
【０２２５】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療活性剤に変換される化合物（例えば、式（Ｉ）で示される化合物）を包含するものとする。プロドラッグを作製する一般的方法は、所望の分子を明らかにするために、生理学的条件下で加水分解される１つまたは複数の選択された部分を含めることである。他の実施例において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカルボナート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカルボナート）が、本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態において、例えば親化合物中のヒドロキシルがエステルもしくはカルボナートとして存在する場合、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして存在する場合など、先に表された配合剤中の式（Ｉ）で示される化合物の幾つかまたは全てが、対応する適切なプロドラッグで置き換えられ得る。
【０２２６】
本明細書で用いられる用語「含む」または「含むこと」は一般に、１つまたは複数の追加の（特定されない）特色または成分を含む、言い換えれば該特色または成分の存在を許容する、という意味で用いられる。
【０２２７】
本明細書で用いられる用語「包含すること」および他の形態、例えば「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「包含される（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などは、限定的ではない。
【０２２８】
本明細書で用いられる用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含む分子を意味し、その塩、エステル、様々な塩の組み合わせ、および互変異性体形態を包含する。溶液の場合、中性ｐＨでは、アミノ酸のアミノ基および酸基は、プロトンを交換して、二重にイオン化されているが全体的には中性で双性イオンとして同定された物体を形成し得る。幾つかの実施形態において、該アミノ酸は、立体異性体およびラセミ体を含むα−、β−、γ−またはδ−アミノ酸である。本明細書で用いられる用語「Ｌ−アミノ酸」は、α−炭素を中心に左旋性配置を有するα−アミノ酸、即ち、Ｌ−配置を有する一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）−（側鎖）のカルボン酸を示す。用語「Ｄ−アミノ酸」は同様に、α−炭素を中心に右旋性配置を有する一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）−（側鎖）のカルボン酸を示す。Ｌ−アミノ酸の側鎖は、天然由来部分および非天然由来部分を含み得る。非天然由来（即ち、非天然の）アミノ酸の側鎖は、例えばアミノ酸類似体の中の、天然由来アミノ酸側鎖の代わりに用いられる部分である。
【０２２９】
本明細書で用いられる「アミノ酸残基」は、親アミノ酸との構造類似性を共有する部分を意味する。アミノ酸残基は、残基のアミノ基または残基のカルボン酸基を介して別の化学的部分に共有結合し得る（即ち、−ＮＨ２または−ＯＨの水素原子が別の化学的部分への結合によって置き換えられている）。
【０２３０】
本明細書で用いられる語句「アミノ酸の側鎖」は、Ｄ−またはＬ−アミノ酸構造に共有結合する部分を意味し、ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）−Ｒとして表すことができる。例えばアラニンＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）（ＣＨ３）の場合、アミノ酸の側鎖（Ｒ）は、−ＣＨ３である。「アミノ酸の側鎖」の例としては、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸の側鎖は、非限定的にアミノ、アミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシラート、チオカルボキシラート、チオ酸、−ヒドロキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）から選択される１つまたは複数の同一または異なる置換基によって置換され得；場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルによってさらに置換されている。
【０２３１】
アミノ酸は、タンパク質合成においてほとんどの生物体によって用いられる２０種の標準的アミノ酸を包含する。非天然アミノ酸残基は、非限定的にα−およびα−二置換アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、ならびに低級アルキル、アラルキル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ハロアルキルまたはアシルで置換された天然アミノ酸から選択され得る。
【０２３２】
例えば、リジンが置換されて、例えば側鎖の炭素原子で、あるいは末端ＮＨ２基のモノまたはジアルキル化によって、非天然アミノ酸を形成し得る（例えば、リジン側鎖のアミノ基が、その置換基と一緒になって、ピペリジンまたはピロリジンなどの複素環を形成している）。別の例において、リジン側鎖の末端アミノ基が、カプレオマイシジンと同様に、アミノ酸骨格と一緒に環を形成し得る。リジンのさらなる非天然誘導体としては、ホモリジンおよびノルリジンが挙げられる。リジンの側鎖は、あるいは第二級アミノ基によって置換され得る。別の例において、リジン側鎖のアルキル部分が、炭素環構造に組み込まれて、例えばシクロヘキシルまたはシクロペンチルなどの半剛性類似体を形成し得る。
【０２３３】
本明細書および特許請求の範囲の全体において、式（Ｉ）で示される化合物、および／またはその調製において述べられた「Ｌ−トレオニン残基」および／または「Ｌ−トレオニンの側鎖」は、以下の式の任意の１つによって表され得る。
【０２３４】
【化１２】
2020196720.tif 000029
【０２３５】
特定の実施形態において、非天然のアミノ酸は、１種または複数の二重結合を有する天然アミノ酸の誘導体であり得る。
【０２３６】
他の例示的実施形態において、トレオニンでは、β−メチル基は、エチル、フェニルまたは他の高級アルキル基と置き換えられ得る。ヒスチジンでは、イミダゾール部分は、置換され得、あるいは側鎖のアルキレン骨格が、置換され得る。
【０２３７】
非天然アミノ酸のさらなる例としては、ホモセリンおよび天然アミノ酸の相同体が挙げられる。
【０２３８】
さらなる例示的実施形態において、非天然アミノ酸は、α位でアルキル化（例えば、メチル化）され得る。
【０２３９】
非天然アミノ酸のさらなる例としては、α，β−およびβ，γ−デヒドロアミノアミノ酸類似体が挙げられる。
【０２４０】
さらなる模範的アミノ酸としては、ペニシラミンおよびβメトキシバリンが挙げられる。
【０２４１】
非天然アミノ酸のさらなる例としては、側鎖がアミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、−ＣＯＯ−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルを含む、アミノ酸が挙げられる。
【０２４２】
「修飾Ｎ−末端アミノ基」および「修飾Ｃ−末端カルボキシル基」は、アミノ基またはカルボキシル基が改変されていることを意味する。
【０２４３】
Ｎ−末端アミノ基の修飾は、好ましくは一般式−ＮＲｘＲｙ（式中、Ｒｘは、水素またはアルキルであり、Ｒｙは、アルキル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、アルキニル、アシル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである）による。
【０２４４】
Ｎ−末端修飾の例としては、アセチル化、ホルミル化、またはグアニル化Ｎ−末端が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４５】
Ｃ−末端カルボキシル基の修飾は、好ましくは一般式ＣＯＲｚ（Ｒｚは、最後のアミノ酸のヒドロキシル基を置き換えている）により、この場合Ｒｚは、−ＮＲ７Ｒ８、アルコキシ、アミノまたはイミドである。Ｃ−末端カルボキシル基はまた、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキルによって場合により
置換された複素環式化合物（１，２，４−オキサジアキソール（１，２，４−ｏｘａｄｉａｘｏｌｅ）または１，３，４−オキサジアキソール環など）に変換され得る。
【０２４６】
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩、ならびに本発明の組成物および方法におけるそれらの使用を包含する。特定の実施形態において、企図される本発明の塩としては、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラ−アルキルアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、企図される本発明の塩としては、Ｌ−アルギニン、ベネンタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、塩素、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リジン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、企図される本発明の塩としては、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
医薬的に許容し得る酸付加塩はまた、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどでの様々な溶媒和物として存在し得る。そのような溶媒和物の混合物もまた、調製され得る。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒のもの、調製もしくは結晶化の溶媒として本来備わるもの、またはそのような溶媒にとって外来的なものであり得る。
【０２４８】
「医薬的に許容し得る」は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも他の面でも有害ではない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医学的およびヒトでの医薬的使用に許容し得るものが挙げられる。
【０２４９】
用語「立体異性体」は、本発明の化合物などの任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体または幾何異性体を指す。本発明の化合物が、キラルである場合、それらは、ラセミ体または光学活性形態で存在し得る。本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性は、異なり得るため、鏡像異性体の１種を高濃度とする化合物を使用することが望ましくなり得る。これらの場合、最終生成物または中間体が、当業者に知られる、または合成などで用いられる化学的または物理的手順によって、鏡像異性体化合物へ分離され得る。ラセミ体アミンの場合、ジアステレオマーが、光学活性分割剤との反応によって混合物から形成される。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なＮ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または様々な光学活性カンファースルホン酸のＲおよびＳ形態などの光学活性酸である。同じく有利なのは、光学活性分割剤（例えば、シリカゲル上に固定された、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは他の炭水化物誘導体、またはキラル誘導体化メタクリル酸塩ポリマー）の補助によるクロマトグラフィーでの鏡像異性体分割である。
【０２５０】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ラセミ体であり得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１種の鏡像異性体が高濃度であり得る。例えば本発明の化合物は、３０％ｅｅ、４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅもしくは９５％ｅｅを超える、またはより大きなｅｅを有し得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１つよりも多くの立体中心を有し得る。特定のそのような実施形態において、本発明の化合物は、１種または複数のジアステレオマーが高濃度であり得る。例えば本発明の化合物は、３０％ｄｅ、４０％ｄｅ、５０％ｄｅ、６０％ｄｅ、７０％ｄｅ、８０％ｄｅ、９０％ｄｅもしくは９５％ｄｅを超える、またはより大きなｄｅを有し得る。
【０２５１】
用語「対象」は、哺乳動物（特にヒト）および他の動物、例えば家畜（例えば、ネコおよびイヌなどの家庭用ペット）および非家畜動物（例えば、野生動物）を包含する。
【０２５２】
天然由来アミノ酸は、以下の表に示された従来の三文字略語によって本明細書および特許請求の範囲全体で識別される。
【０２５３】
【表２】
2020196720.tif 000030
【０２５４】
明細書全体で用いられる略語を、個々の意味と共に本明細書の以下に要約することができる。
【０２５５】
℃（摂氏度）；％（パーセント値）；ブライン（ＮａＣｌ溶液）；ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；Ｂｚｌ（ベンジルオキシ−カルボニル）；Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）；ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｅｔ２ＮＨ（ジエチルアミン）；Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）；ｇまたはｇｒ（グラム）；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ｈまたはｈｒ（時間）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー・質量分析）；Ｌｉｑ．ＮＨ３（液体アンモニア）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｍ（モラー）；μｌ（マイクロリットル）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｇ（ミリグラム）；ＭＳ（ＥＳ）（質量分析−エレクトロスプレー）；ｍｉｎ（分）；Ｎａ（ナトリウム）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（ヒドラジン水和物）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（ヒドロキシルアミン塩酸塩）；ＰＤ１／ＰＤ−１（プログラム細胞死１）；ＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）；ＰＤ−Ｌ２（プログラム細胞死１リガンド２）；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ／分取ＨＰＬＣ（分取高速液体クロマトグラフィー）；ＴＥＡ／Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ｔＲ（保持時間）；Ｔｒｔ（トリチルまたはトリフェニルメチル）など。
【０２５６】
実験
本発明は、適当な材料を用いて以下の実施例の手順に従い式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法を提供する。以下の調製手順の条件および工程の既知の変更を利用して、これらの化合物を調製し得ることは、当業者に理解されよう。その上、詳細に記載された手順を利用することによって、当業者は、本発明の追加的化合物を調製することができる。
【０２５７】
合成に必要となる中間体または出発原料は、市販されるか（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（米国またはドイツ）；Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ（米国）；Ｇ．Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（中国）、およびＳｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ（インド）などの商業的供給業者）、あるいはこれらの中間体または出発原料は、公知の文献の方法を利用して調製することができる。本発明は、具体的実施例によってより詳細に記載される。
【０２５８】
化合物の精製および特徴づけ
分析ＨＰＬＣ法：
分析ＨＰＬＣを、ＺＩＣ    ＨＩＬＩＣ    ２００Ａ°カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、流速：１．０ｍＬ／分で実施した。用いられた溶出条件は、以下の条件である：バッファーＡ：５ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、バッファーＢ：アセトニトリル、９０％バッファーＢによるカラムの平衡、および３０分間の９０％から４０％へのバッファーＢの勾配による溶出。
【０２５９】
分取ＨＰＬＣ法：
分取ＨＰＬＣを、ＳｅＱｕａｎｔ    ＺＩＣ    ＨＩＬＩＣ    ２００Ａ°カラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、流速：５．０ｍＬ／分で実施した。用いられた溶出条件は、以下の条件である：バッファーＡ：５ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム（酢酸でｐＨ４に調整）、バッファーＢ：アセトニトリル、９０％バッファーＢによるカラムの平衡、および２０分間の９０％から４０％へのバッファーＢの勾配による溶出。
【０２６０】
ＬＣＭＳは、Ｍｅｒｃｕｒｙ    ＭＳカラムを用いてＧ１３１５Ｂ    ＤＡＤを有するＡｇｉｌｅｎｔ    １１００シリーズＨＰＬＣでのＡＰ１    ２０００    ＬＣ／ＭＳ／ＭＳトリプル四重極（Ａｐｐｌｉｅｄ    ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で、またはＭｅｒｃｕｒｙ    ＭＳカラムを用いてＧ１３１５Ｂ    ＤＡＤを有するＡｇｉｌｅｎｔ    １１００シリーズＨＰＬＣでのＡｇｉｌｅｎｔ    ＬＣ／ＭＳＤ    ＶＬシングル四重極を利用して、またはＳＰＤ−２０Ａ    ＤＡＤを有するＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ    ＵＦＬＣシステムでのＳｈｉｍａｄｚｕ    ＬＣＭＳ    ２０２０シングル四重極を利用して実施した。
【０２６１】
実施例
実施例１：化合物１の合成
ステップ１ａ
【０２６２】
【化１３】
2020196720.tif 000031
クロロギ酸エチル（３．４ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．０ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１ａ（５．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、−２０℃で２０ｍｉｎ撹拌した。２０ｍｉｎ後に、２５％水性アンモニア（１０ｍＬ、１３２．０ｍｍｏｌ）を、該活性混合無水物に添加して、０〜５℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。揮発物を減圧蒸発させて、水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で、その後クエン酸溶液およびブライン溶液で洗浄した。分離された有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧蒸発させて、化合物１ｂ    ４．０ｇを得た。ＬＣＭＳ：８９．３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
ステップ１ｂ
【０２６４】
【化１４】
2020196720.tif 000032
無水トリフルオロ酢酸（８．４ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２１．０ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）中の化合物１ｂ（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で２ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。揮発物を減圧蒸発させて、水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で、その後クエン酸溶液およびブライン溶液で洗浄した。分離された有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧蒸発させて、化合物１ｃ    ３．５ｇを得て直接、次のステップに使用した。
【０２６５】
ステップ１ｃ：
【０２６６】
【化１５】
2020196720.tif 000033
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）および炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１ｃ（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、８６℃で４ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。揮発物を減圧蒸発させて、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、その後、ろ過して減圧蒸発させて、化合物１ｄ    ０．９ｇを得た。ＬＣＭＳ：１０４．３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
ステップ１ｄ：
【０２６８】
【化１６】
2020196720.tif 000034
Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（３．７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（５．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、０℃で１ｈ撹拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させて、ヘキサンと共に粉砕した。酢酸中の酢酸ナトリウム（０．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および化合物１ｄ（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ（ｒｏｕｎｄ    ｎｅｃｋ    ｆｌａｓｋ）に採取して、３０ｍｉｎ撹拌した。この混合物に、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＣＯＦ（０．９９６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を９０℃で３ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。揮発物を減圧蒸発させて、水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で、その後クエン酸溶液およびブライン溶液で洗浄した。分離された有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧蒸発させて、残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の０〜５％酢酸エチル）によって精製して、化合物１ｅ    ０．３ｇを得た。ＬＣＭＳ：３７９．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋、５０１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２６９】
ステップ１ｅ：
【０２７０】
【化１７】
2020196720.tif 000035
ジエチルアミン（１．０ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１ｅ（０．３５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３ｈ撹拌し、その後、得られた溶液を窒素雰囲気下で濃縮して、ジエチルエーテルで洗浄し、遠心分離して、化合物１ｆ    ０．１８ｇを得て直接、次のステップに使用した。
【０２７１】
ステップ１ｆ：
【０２７２】
【化１８】
2020196720.tif 000036
尿素結合を、室温でのＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物１ｆ（０．１８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と化合物１ｈ（０．２４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とのカップリングを利用して実施した。カップリングは、ＴＥＡ（０．２ｍＬｇ、１．４ｍｍｏｌ）の添加により開始し、得られた混合物を室温で撹拌した。３ｈの完了後に、反応塊を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水と、続いてブライン溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。分離された有機層をろ過して減圧蒸発させて、化合物１ｇ    ０．２ｇを得た。ＬＣＭＳ：４５０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２７３】
ステップ１ｇ：
【０２７４】
【化１９】
2020196720.tif 000037
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の化合物１ｇ（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）および触媒量のトリイソプロピルシランを添加して、室温で３ｈ撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮して、粗化合物０．１０ｇを得た。粗製の固体材料を、実験条件で記載されたｐｒｅｐ    ＨＰＬＣ法と同様に精製した。ＬＣＭＳ：２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ（ｔＲ）：６．２ｍｉｎ。
【０２７５】
化合物１ｈの合成：
【０２７６】
【化２０】
2020196720.tif 000038
ピリジン（１２．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＨ−Ａｌａ−ＯｔＢｕ（２．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、得られた溶液を室温で５〜１０ｍｉｎ撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（２．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、上記反応混合物に添加して、撹拌を室温で１ｈ継続した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応の完了後に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈して、１．０Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で（５０ｍＬ×２回）、その後、１．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液で（５０ｍＬ×２回）洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧蒸発させて、粗化合物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）によって精製して、化合物１ｈ    ２．０ｇを得た。
【０２７７】
以下の化合物は、実施例１（化合物１）に記載されたものと類似の手順により、反応体またはアミノ酸、溶媒、試薬量および反応条件に適度な変化を加えて調製した。化合物の分析データを、以下の表に要約する。
【０２７８】
【表３】
2020196720.tif 000039
2020196720.tif 000040
【０２７９】
実施例２：化合物７の合成
【０２８０】
【化２１】
2020196720.tif 000041
【０２８１】
ステップ２ａ：
【０２８２】
【化２２】
2020196720.tif 000042
Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨを用いることによって、実施例１（化合物１）のステップ１ａ〜１ｃに示されたものと類似の手順を用いて化合物２ａを合成して、化合物２ａ    ９ｇを得た。
【０２８３】
ステップ２ｂ：
【０２８４】
【化２３】
2020196720.tif 000043
ＨＯＢｔ（３．４５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（４．５ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（８．６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、３０分間撹拌した。化合物２ａ（９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を同じ温度で先の反応混合物にさらに添加して、０℃で２ｈ、その後室温で２ｈ撹拌し続けた。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を氷水でクエンチして、沈殿した白色固体をろ過し、水（１Ｌ）で洗浄して、高減圧下で乾燥させた。その固体をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で１５ｍｉｎ撹拌し、ろ過して乾燥させ、化合物２ｂ    １４ｇを得た。ＬＣＭＳ：６７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、６９３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２８５】
ステップ２ｃ：
【０２８６】
【化２４】
2020196720.tif 000044
アセトニトリル（１３０ｍｌ）中の化合物２ｂ（１３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の酢酸（１０．０ｍＬ）を添加して、８５℃で１２ｈ還流した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。揮発物を減圧蒸発させて粗製の半固形を得て、水および酢酸エチルで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で、その後クエン酸溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧蒸発させて、粗固体を得て、ヘキサン（５００ｍｌ）中の１０％アセトニトリルで希釈して２ｈ撹拌し、白色固体を得た。その白色固体をろ過してｎ−ペンタン（５００Ｌ）で洗浄して乾燥させ、化合物２ｃ    １３ｇを得た。ＬＣＭＳ：６５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋、６７５．６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２８７】
ステップ２ｄ：
【０２８８】
【化２５】
2020196720.tif 000045
化合物２ｃ（１３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液に添加して、０℃で１ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ヘキサンで希釈し、撹拌してろ過した。ろ過された固体をＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して蒸発させて、白色の化合物２ｄを得た。ＬＣＭＳ    ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；４５３．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２８９】
ステップ２ｅ：
【０２９０】
【化２６】
2020196720.tif 000046
ＤＩＰＥＡを、０℃の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２ｅ（５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および化合物２ｄ（５．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、２ｈ撹拌した。反応混合物を周囲温度でさらに４ｈ撹拌した。揮発物を蒸発させて、酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、１０％クエン酸、ブライン溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。粗化合物を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いた中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２ｆを得た。ＬＣＭＳ：７７２．５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２９１】
ステップ２ｆ：
【０２９２】
【化２７】
2020196720.tif 000047
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の化合物２ｆ（６．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）の溶液を、０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧蒸発させ、ジエチルエーテルで希釈してろ過し、粗化合物４ｇを得た。その粗製の固体材料を、実験条件で記載された分取ＨＰＬＣ法によって精製した。ＬＣＭＳ：４８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．９２ｍｉｎ。
【０２９３】
化合物２ｅの合成：
【０２９４】
【化２８】
2020196720.tif 000048
Ｈ−Ａｌａ−ＯｔＢｕの代わりにＨ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕを用いることによっ
て、実施例１の化合物１ｈについて示されたものと類似の手順を用いて、該化合物を合成した。
【０２９５】
以下の化合物は、実施例２（化合物７）に記載されたものと類似の手順により、反応体またはアミノ酸、溶媒、試薬量および反応条件に適度な変化を加えて調製した。化合物の分析データを、以下の表に要約する。
【０２９６】
【表４】
2020196720.tif 000049
2020196720.tif 000050
2020196720.tif 000051
2020196720.tif 000052
2020196720.tif 000053
2020196720.tif 000054
2020196720.tif 000055
2020196720.tif 000056
2020196720.tif 000057
【０２９７】
実施例３：化合物７５の合成
【０２９８】
【化２９】
2020196720.tif 000058
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨの代わりに化合物３ｂ（以下に示される手順により調製）を用いることによって、実施例２に示されたものと類似の手順を用いて、該化合物を合成した。粗製の固体材料を、実験条件で記載された分取ＨＰＬＣを利用して精製した。ＬＣＭＳ：４１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．２ｍｉｎ。
【０２９９】
化合物３ｂの合成：
ステップ３ａ：
【０３００】
【化３０】
2020196720.tif 000059
プロピルアミン（２．９ｍＬ、３５．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４．８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２．３ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ（１５．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で１．５ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を水でクエンチし、得られた固体をろ過してジエチルエーテルで洗浄して減圧乾燥させ、化合物３ａ（１９．０ｇ）を得て、精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：４８９．４（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
ステップ３ｂ：
【０３０２】
【化３１】
2020196720.tif 000060
トリフルオロ酢酸（１９．０ｍＬ）中の化合物３ａ（１９．０ｇ、４０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のトリイソプロピルシランを添加して、室温で４ｈ撹拌した。得られた溶液を窒素下で蒸発させて、ジエチルエーテルで洗浄し、粗化合物１３．３ｇを得て、精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：４１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
以下の化合物は、実施例３に記載されたものと類似の手順により、反応体またはアミノ酸、溶媒、試薬量および反応条件に適度な変化を加えて調製した。化合物の分析データを、以下の表に要約する。
【０３０４】
【表５】
2020196720.tif 000061
【０３０５】
実施例４：化合物７９の合成
【０３０６】
【化３２】
2020196720.tif 000062
Ｈ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕの代わりに化合物４ｆ（以下に示された手順による）を用いることによって、実施例２に示されたものと類似の手順を用いて、該化合物を合成した。粗製の固体材料を、実験条件で記載された分取ＨＰＬＣを利用して精製した。ＬＣＭＳ：４１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．１ｍｉｎ。
【０３０７】
化合物４ｆの合成：
ステップ４ａ：
【０３０８】
【化３３】
2020196720.tif 000063
ヨウ化メチル（４．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．０ｇ、４４ｍｍｏ
ｌ）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の化合物４ａ（７．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で３ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を、氷水と酢酸エチルに分配した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させて、化合物４ｂ    ６．４ｇを得た。ＬＣＭＳ：３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
ステップ４ｂ：
【０３１０】
【化３４】
2020196720.tif 000064
ヒドラジン水和物（６．４ｍＬ）を、メタノール（６４ｍＬ）中の化合物４ｂ（６．４ｇ）の溶液に添加して、室温で１２ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を、氷水と酢酸エチルに分配した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させて、化合物４ｃ    ５．５ｇを得た。ＬＣＭＳ：３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
ステップ４ｃ：
【０３１２】
【化３５】
2020196720.tif 000065
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸（１．１６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．８３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物４ｃ（２．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で４ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を、氷水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、クエン酸、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させて、粗化合物６を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）によってさらに精製して、生成物４ｄ    ３ｇを得た。ＬＣＭＳ：４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
ステップ４ｄ：
【０３１４】
【化３６】
2020196720.tif 000066
トリフェニルホスフィン（６．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（６．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４ｄ（３．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で３ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減
圧蒸発させて、粗化合物４ｅを得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）によってさらに精製して、生成物４ｅ    ２．４ｇを得た。ＬＣＭＳ：４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
ステップ４ｅ：
【０３１６】
【化３７】
2020196720.tif 000067
水酸化パラジウム（０．５ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）中の化合物４ｅ（２．３ｇ）の溶液に添加して、Ｈ２ガスの下、室温で２ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応物をセライトベッドでろ過し、ろ液を減圧蒸発させて、生成物４ｆ    １．２ｇを得た。ＬＣＭＳ：２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
ステップ４ｆ：
【０３１８】
【化３８】
2020196720.tif 000068
クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．８５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の化合物４ｆ（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で１ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を、氷水と酢酸エチルに分配した。有機層をクエン酸、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させて、粗化合物４ｇを得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）によってさらに精製して、生成物４ｇ    １．８ｇを得た。
【０３１９】
実施例５：化合物８０の合成
【０３２０】
【化３９】
2020196720.tif 000069
Ｈ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕの代わりに化合物５ｂ（以下に示された手順により調製）を用いることによって、実施例２に示されたものと類似の手順を用いて、該化合物を合成した。粗製の固体材料を、実験条件で記載された分取ＨＰＬＣを利用して精製した。ＬＣＭＳ：４３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．６ｍｉｎ。
【０３２１】
化合物５ｂの合成：
ステップ５ａ：
【０３２２】
【化４０】
2020196720.tif 000070
ＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（５．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、３０分間撹拌した後、０℃のヨードペンタン（２．１ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。上記の反応混合物を、室温で１４ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を、水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させて、化合物５ａ（６．８６ｇ）を得て、精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：２４６．４（Ｍ−Ｆｍｏｃ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
ステップ５ｂ：
【０３２４】
【化４１】
2020196720.tif 000071
化合物５ａ（６．８６ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（３４．３ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加して、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を窒素下で蒸発させて、水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させた。粗化合物５ｂをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、５ｂ    ２．５ｇを得た。ＬＣＭＳ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例６：化合物８１の合成
【０３２６】
【化４２】
2020196720.tif 000072
Ｈ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕの代わりに化合物６ｂ（以下に示された手順により調製）を用いることによって、実施例２に示されたものと類似の手順を用いて、該化合物を合成した。粗製の固体材料を、実験条件で記載された分取ＨＰＬＣを利用して精製した。ＬＣＭＳ：４４３．８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．８ｍｉｎ。
【０３２７】
化合物６ｂの合成：
ステップ６ａ：
【０３２８】
【化４３】
2020196720.tif 000073
ＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（５．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（１．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、室温で２ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を水でクエンチし、得られた固体をろ過し、ヘキサンで洗浄して乾燥させ、化合物６ａ    ７．４ｇを得た。ＬＣＭＳ：８２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
ステップ６ｂ
【０３３０】
【化４４】
2020196720.tif 000074
化合物６ａ（７．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（３７．０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加して、反応混合物を室温で２ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を窒素下で蒸発させ、水とＤＣＭに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させた。粗化合物をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥させて、化合物６ｂ    ３．７ｇを得た。ＬＣＭＳ：６０１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例７：化合物８２の合成
【０３３２】
【化４５】
2020196720.tif 000075
化合物２ｄの代わりに化合物７ｃ（以下に示された手順により調製）を用いることによって、実施例２に示されたものと類似の手順を用いて、該化合物を合成した。粗製の固体材料を、実験条件で記載された分取ＨＰＬＣを利用して精製した。ＬＣＭＳ：４４３．８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．８ｍｉｎ。
【０３３３】
化合物７ｃの合成：
ステップ７ａ：
【０３３４】
【化４６】
2020196720.tif 000076
ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．９ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．３ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２．９７ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．７ｍＬ、２４．９５ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の化合物７ａ（５．８３ｇ、９．９８ｍｍｏｌ。化合物７ａは、実施例２の化合物２ｄについて示されたものと類似の手順を利用して合成した）の溶液に添加して、室温で１８ｈ撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をクエン酸、ＮａＨＣＯ３、ブライン溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の１０％酢酸エチル−１００％酢酸エチル）によってさらに精製して、化合物７ｄ    ６．０ｇを得た。ＬＣＭＳ：８８５．４（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
ステップ７ｂ：
【０３３６】
【化４７】
2020196720.tif 000077
ジエチルアミン（２４．０ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２４．０ｍＬ）中の化合物７ｂ（６．０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で６ｈ撹拌し、得られた溶液を窒素雰囲気下で濃縮して化合物７ｃを得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチル、その後ＤＣＭ中の２％メタノール）によって精製して、化合物７ｃ    ４．５ｇを得た。ＬＣＭＳ：６４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例８：化合物８３の合成
【０３３８】
【化４８】
2020196720.tif 000078
【０３３９】
ステップ８ａ：
【０３４０】
【化４９】
2020196720.tif 000079
クロロギ酸エチル（２．３５ｍＬ、２５．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２．７５ｍＬ、２５．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物８ａ（５．０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、−２０℃で撹拌した。２０ｍｉｎ後に、水性アンモニア（３．０ｍＬ）を、インサイチュで形成された活性混合無水物に添加して、０〜５℃で１ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を水とヘキサンに注ぎ、得られた固体をろ過してヘキサンで洗浄し、乾燥させて化合物８ｂ    ４．２ｇを得た。ＬＣＭＳ：５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
ステップ８ｂ：
【０３４２】
【化５０】
2020196720.tif 000080
トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の化合物８ｂ（４．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、０℃で１ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を、水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させて、粗化合物８ｃ    ４ｇを得て、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：５７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、６００．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４３】
ステップ８ｃ：
【０３４４】
【化５１】
2020196720.tif 000081
化合物８ｃ（１．５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加して、反応混合物を０℃で１ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を窒素下で蒸発させて、水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させた。粗化合物をヘキサンと、ヘキサン中の２０％ジエチルエーテルとで洗浄して、化合物８ｄ    ０．８ｇを得て、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：３７８．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４５】
ステップ８ｄ：
【０３４６】
【化５２】
2020196720.tif 000082
トリエチルアミンを、０℃のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の化合物８ｄ（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に２分間かけて添加した。この後、化合物８ｉ（１．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を水に注ぎ、得られた固体をろ過してヘキサンと、ヘキサン中の２０％ジエチルエーテルとで洗浄して、化合物８ｅ    １．２ｇを得た。ＬＣＭＳ    ６１３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
ステップ８ｅ：
【０３４８】
【化５３】
2020196720.tif 000083
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２０４ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）、水（１０．０ｍＬ）および炭酸カリウム（０．４ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２６．０ｍＬ）中の化合物８ｅ（１．２ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、８５℃で２ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水でクエンチして、得られた固体をろ過し、ヘキサンで洗浄して、乾燥させて、化合物８ｆ    １．０ｇを得た。ＬＣＭＳ：６４６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
ステップ８ｆ：
【０３５０】
【化５４】
2020196720.tif 000084
ＤＩＣ（０．２９ｍＬ、１８．５８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．２５ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（０．４ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、３０分間撹拌した後、化合物８ｆ（１．０ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１．５ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を水でクエンチし、得られた固体をろ過してジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物８ｇ    １．４ｇを得て、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：８８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
ステップ８ｇ：
【０３５２】
【化５５】
2020196720.tif 000085
酢酸（１．２ｍＬ）を、２−メチルＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の化合物８ｇ（１．２ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８４℃で１２ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を、水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させた。粗化合物をヘキサンと、ヘキサン中の５％ジエチルエーテルとで洗浄して、化合物８ｈ    ０．４５ｇを得て、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：８７１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
ステップ８ｈ：
【０３５４】
【化５６】
2020196720.tif 000086
トリフルオロ酢酸（９．５ｍＬ）中の化合物８ｈ（０．４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリイソプロピルシラン（０．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を添加して、室温で２ｈ撹拌した。得られた溶液を窒素下で蒸発させて、粗化合物８３    ０．１ｇを得た。その粗製の固体材料を、実験条件で記載された分取ＨＰＬＣ法を用いて精製した。ＬＣＭＳ：３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．９ｍｉｎ。
【０３５５】
化合物８ｉの合成：
【０３５６】
【化５７】
2020196720.tif 000087
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のＨＣｌ．Ｈ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５．９ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で５〜１０ｍｉｎ撹拌した。これに、ＣＨ２Ｃｌ２中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（７．２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、得られた混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応の完了後に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および５．０Ｍクエン酸溶液で洗浄した。分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧蒸発させ、粗化合物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）によって精製して、化合物８ｉ    ９ｇを得た。ＬＣＭＳ：３９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例９：化合物８４の合成
【０３５８】
【化５８】
2020196720.tif 000088
【０３５９】
ステップ９ａ：
【０３６０】
【化５９】
2020196720.tif 000089
ＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の化合物９ａ（１．００ｇ）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．３３ｍＬ）、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（０．３３ｍＬ）を添加して、ＴＬＣ分析によって反応の完了が示されたら、得られた混合物を周囲条件で１６ｈ撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭに分配して、有機層を希塩酸（１．０Ｎ）で洗浄した。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して、粗スルホンアミドを与え、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液    ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：３））によってさらに精製して、所望の化合物９ｂ（１．１０ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ：７３５．４（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０３６１】
ステップ９ｂ：
【０３６２】
【化６０】
2020196720.tif 000090
化合物８４は、実施例１のステップ１ｇに記載された手順に従い、反応体、試薬量、溶媒および反応条件に適度な変化を加えて、化合物９ｂから調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１９．９。
【０３６３】
以下の化合物は、実施例９（化合物８４）に記載されたものと類似の手順により、反応体またはアミノ酸、溶媒、試薬量および反応条件に適度な変化を加えて調製した。化合物
の分析データを、以下の表に要約する。
【０３６４】
【表６】
2020196720.tif 000091
2020196720.tif 000092
【０３６５】
実施例１０：化合物９１の合成
【０３６６】
【化６１】
2020196720.tif 000093
【０３６７】
ステップ１０ａ：
【０３６８】
【化６２】
2020196720.tif 000094
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に化合物１０ａ（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、カルボン酸１０ｃ（７４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を含有する撹拌された溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を周囲条件で１６時間（ｈａｎｄ）撹拌した。得られた反応混合物を、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ×３回）。ひとまとめにした有機相を、冷水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して溶媒を減圧除去し、化合物１０ｂ（０．１２ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ：７７９．０（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０３６９】
ステップ１０ｂ：
【０３７０】
【化６３】
2020196720.tif 000095
化合物９０は、実施例１のステップ１ｇに記載された手順に従い、反応体、試薬量、溶媒および反応条件に適度な変化を加えて、化合物１０ｂから調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６３．９。
【０３７１】
以下の化合物は、実施例１０（化合物９１）に記載されたものと類似の手順により、反応体またはアミノ酸、溶媒、試薬量および反応条件に適度な変化を加えて調製した。化合物の分析データを、以下の表に要約する。
【０３７２】
【表７】
2020196720.tif 000096
【０３７３】
実施例１１：化合物９４の合成
【０３７４】
【化６４】
2020196720.tif 000097
【０３７５】
ステップ１１ａ：
【０３７６】
【化６５】
2020196720.tif 000098
ＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の１１ａ（２．００ｇ）の撹拌された溶液に、ピリジン（０．５３ｍＬ）、続いてクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．６５ｇ）を添加して、得られた混合物を周囲条件で１６ｈ撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭにさらに分配して、有機層を希塩酸（１．０Ｎ）で洗浄した。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して減圧濃縮し、粗スルホンアミドを与え、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液    ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：３））によってさらに精製して、所望のカルバマート１１ｂ（２．６６ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ：８０１．４（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）＋。
【０３７７】
ステップ１１ｂ：
【０３７８】
【化６６】
2020196720.tif 000099
アミン１１ｅ（０．５５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０．０ｍＬ）中の化合物１１ｂ（２．６６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加し、得られた混合物を７５℃で１６ｈ還流した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を減圧蒸発させ、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈して、水（８０ｍＬ）と、その後飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で引き続き洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水した後、溶媒を減圧除去して、化合物１１ｃ（１．０ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ：７７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
ステップ１１ｃ：
【０３８０】
【化６７】
2020196720.tif 000100
化合物９１は、実施例１のステップ１ｇに記載された手順に従い、反応体、試薬量、溶媒および反応条件に適度な変化を加えて、化合物１１ｃから調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７７．２。
【０３８１】
実施例１２：化合物９５の合成
【０３８２】
【化６８】
2020196720.tif 000101
【０３８３】
ステップ１２ａ：
【０３８４】
【化６９】
2020196720.tif 000102
酢酸（０．２ｍＬ）を、無水ＤＣＥ（２０．０ｍＬ）中の化合物１２ａ（５００ｍｇ）および化合物１２ｄ（１３４ｍｇ）の撹拌された溶液へ添加して、得られた混合物をＲＴで１２ｈ撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（７７．０ｍｇ）を上記混合物に添加して、得られた混合物を周囲温度で４ｈ撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬ×３回）。ひとまとめにした有機相をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、溶媒を減圧除去し、粗化合物１２ｂを与え、さらに精製せずに次のステップに進めた（２００ｍｇ）。ＬＣＭＳ：７０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
ステップ１２ｂ：
【０３８６】
【化７０】
2020196720.tif 000103
化合物９２は、実施例１のステップ１ｇに記載された手順に従い、反応体、試薬量、溶媒および反応条件に適度な変化を加えて、１２ｂから調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１０．２。
【０３８７】
実施例１３：化合物９６の合成
【０３８８】
【化７１】
2020196720.tif 000104
【０３８９】
ステップ１３ａ：
【０３９０】
【化７２】
2020196720.tif 000105
化合物１３ｄ（７７．０ｍｇ）を、トルエン（１０．０ｍＬ）中の化合物１３ａ（０．３ｇ）の撹拌された溶液に不活性雰囲気下で添加して、得られた混合物を６０℃で１６ｈ加熱した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をペンタン（１０ｍＬ×２回）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ×２回）で繰り返し洗浄して、減圧乾燥させて、化合物１３ｂ（２００．０ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ：７０２．０（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０３９１】
ステップ２：
【０３９２】
【化７３】
2020196720.tif 000106
化合物９６は、実施例１のステップ１ｇに記載された手順に従い、反応体、試薬量、溶媒および反応条件に適度な変化を加えて、１３ｂから調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６０．０。
【０３９３】
実施例１４：化合物９７の合成
【０３９４】
【化７４】
2020196720.tif 000107
【０３９５】
ステップ１４ａ：
【０３９６】
【化７５】
2020196720.tif 000108
Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の４−ニトロフェノール（１．３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、−７８℃でＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＳＯ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を室温まで昇温させて、４ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。揮発物を減圧蒸発させて、粗化合物を得た。該粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の０〜３％酢酸エチル）によって精製して、化合物１４ａ    １．２ｇをもたらした。１Ｈ    ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３９−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０３９７】
ステップ１４ｂ：
【０３９８】
【化７６】
2020196720.tif 000109
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５．０ｍＬ）中の化合物１４ｂ（０．６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブス（１．０ｇ）と４−ニトロフェノール（０．７２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴン雰囲気下、−７８℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の化合物１４ａ（１．２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を２ｈの間、室温まで昇温させた。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。反応混合物を減圧蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の０〜７％酢酸エチル）によって精製して、化合物１４ｃ    ０．７ｇをもたらした。１Ｈ    ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３０−８．２７（ｍ    ２Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ    ２Ｈ），５．７０−５．６７（１Ｈ    ｄ，Ｊ９．６），４．１７−３．９０（１Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．２８−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．１５（９Ｈ，ｓ）。．
【０３９９】
ステップ１４ｃ：
【０４００】
【化７７】
2020196720.tif 000110
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物１４ｃ（０．６９ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物１４ｄ（０．７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加して、得られた反応混合物を７０℃で３ｈ撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析によって確認した。揮発物を減圧蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の０〜３３％酢酸エチル）によって精製して、化合物１４ｅ    ０．５５ｇをもたらした。ＬＣＭＳ：９０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
ステップ１４ｄ：
【０４０２】
【化７８】
2020196720.tif 000111
トリフルオロ酢酸（９．５ｍＬ）中の化合物１４ｅ（０．５５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリイソプロピルシラン（０．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を添加して、室温で２ｈ撹拌した。得られた溶液を窒素下で蒸発させて、粗化合物９７    ０．３ｇを得た。該粗製の固体材料を、実験条件で記載された分取ＨＰＬＣ法を利用して精製した。ＬＣＭＳ：３９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．５４７ｍｉｎ。
【０４０３】
以下の化合物は、実施例１４（化合物９７）に記載されたものと類似の手順により、反応体またはアミノ酸、溶媒、試薬量および反応条件に適度な変化を加えて調製した。化合物の分析データを、以下の表に要約する。
【０４０４】
【表８】
2020196720.tif 000112
2020196720.tif 000113
【０４０５】
本出願を前述の特定の実施例によって例示したが、本出願がそれらにより限定されると見なされるべきではなく、むしろ本出願は先に開示された包括的領域を包含する。本出願の主旨および範囲を逸脱することなく、様々な改良および実施形態が施され得る。例えば、先に記載されたものと類似の以下の手順により、当業者に知られる適切な改良を加えて調整され得る以下の化合物もまた、本出願の範囲に包含される。
【０４０６】
【表９】
2020196720.tif 000114
2020196720.tif 000115
前頁 ｜ 次頁 
2020196720.tif 000116
【０４０７】
実施例１５：組換えＰＤ−Ｌ１の存在下でマウス脾細胞増殖のレスキュー
組換えマウスＰＤ−Ｌ１（ｒｍ−ＰＤＬ−１、ｃａｔ    ｎｏ：１０１９−Ｂ７−１００；Ｒ＆Ｄ    Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、ＰＤ−Ｌ１の供給源として用いた。
【０４０８】
必要条件：
６〜８週齢Ｃ５７    ＢＬ６マウスから採取されたマウス脾細胞；ＲＰＭＩ    １６４０（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃    １１８７５）；高グルコースＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃    Ｄ６４２９）；ウシ胎児血清［Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ＃    ＳＨ３００７１．０３］；ペニシリン（１００００単位／ｍＬ）−ストレプトマイシン（１０，０００μｇ／ｍＬ）Ｌｉｑｕｉｄ（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃    １５１４０−１２２）；ＭＥＭピルビン酸ナトリウム溶液１００ｍＭ（１００×）、Ｌｉｑｕｉｄ（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃    １１３６０）；非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃    １１１４０）；Ｌ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃    ２５０３０）；抗ＣＤ３抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ−１６−００３２）；抗ＣＤ２８抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ−１６−０２８１）；ＡＣＫ溶解緩衝液（１ｍＬ）（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃−Ａ１０４９２）；Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（比重１．０８３ｇ／ｍＬ）（ＳＩＧＭＡ    １０８３１）；トリパンブルー溶液（ＳＩＧＭＡ−Ｔ８１５４）；２ｍＬ    Ｎｏｒｍ    Ｊｅｃｔ    Ｌｕｅｒ    Ｌｏｃｋシリンジ（Ｓｉｇｍａ    ２０１４−１２）；４０μｍナイロンセルストレーナー（ＢＤ    ＦＡＬＣＯＮ    ３５２３０）；Ｈｅｍａｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（Ｂｒｉｇｈｔ    ｌｉｎｅ−ＳＩＧＭＡ    Ｚ３５９６２９）；ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ／０．１％ＢＳＡ）：０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ＳＩＧＭＡ    Ａ７０５０）およびアジ化ナトリウム（ＳＩＧＭＡ    ０８５９１）含有リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．２（ＨｉＭｅｄｉａ    ＴＳ１００６）；５ｍＭ    ＣＦＳＥ原液：凍結乾燥ＣＦＳＥをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ    Ｃ２Ｈ６ＳＯ、ＳＩＧＭＡ−Ｄ−５８７９）１８０μＬで希釈することによりＣＦＳＥ原液を調製して、さらなる使用のために試験管に分取した。標準濃度を１０μＭ〜１μＭに滴定した。（ｅ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ−６５０８５０−８５）；０．０５％トリプシンおよび０．０２％    ＥＤＴＡ（ＳＩＧＭＡ    ５９４１７Ｃ）；９６ウェルフォーマットＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ    ＣＬＳ３３９０）；ＢＤ    ＦＡＣＳ    ｃａｌｉｂｅｒ（Ｅ６０１６）；組換えマウスＢ７−Ｈ１／ＰＤＬ１    Ｆｃ    Ｃｈｉｍｅｒａ（ｒｍ−ＰＤ−Ｌ１    ｃａｔ    ｎｏ：１０１９−Ｂ７−１００）。
【０４０９】
プロトコール
脾細胞の調製および培養：
４０μｍセルストレーナー内でマウス脾臓をすり潰すことによって５０ｍＬファルコンチューブに採取された脾細胞を、さらにＡＣＫ溶解緩衝液１ｍＬにより室温で５分間処置した。ＲＰＭＩ完全培地９ｍＬで洗浄した後、細胞を１５ｍＬチューブ内で１×ＰＢＳ    ３ｍＬに再懸濁させた。脾細胞懸濁液の層をかく乱さないように、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ    ３ｍＬを該チューブの底に注意深く添加した。８００×ｇおよび室温で２０分間遠心分離した後、層のかく乱／混合を起こさないように注意深く、不透明の脾細胞層を採取した。脾細胞を低温１×ＰＢＳで２回洗浄した後、トリパンブルー排除法を利用して細胞総数をカウントし、さらに細胞ベースアッセイに使用した。
【０４１０】
脾細胞を、ＲＰＭＩ完全培地（ＲＰＭＩ＋１０％ウシ胎児血清＋１ｍＭピルビン酸ナトリウム＋１０，０００単位／ｍＬペニシリンおよび１０，０００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）で培養して、５％ＣＯ２および３７℃のＣＯ２インキュベーターに保持した。
【０４１１】
ＣＦＳＥ増殖アッセイ：
ＣＦＳＥは、細胞内に受動拡散して細胞内タンパク質に結合する色素である。１×１０６個／ｍＬの採取された脾細胞を、予め加温された１×ＰＢＳ／０．１％ＢＳＡ溶液中の５μＭ    ＣＦＳＥで、３７℃で１０ｍｉｎ処置した。細胞に対して５倍容量の氷冷培地を用いて、過剰のＣＦＳＥをクエンチし、氷上で５分間インキュベートした。さらに、ＣＦＳＥ標識脾細胞を、氷冷完全ＲＰＭＩ培地で３回洗浄した。ＣＦＳＥ標識脾細胞１×１０５個を、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞（高グルコースＤＭＥＭ培地で培養された細胞１×１０５個）または組換えヒトＰＤＬ−１（１００ｎｇ／ｍＬ）のいずれか、およびテスト化合物を含有するウェルに添加した。脾細胞を、抗マウスＣＤ３および抗マウスＣＤ２８抗体（それぞれ１μｇ／ｍＬ）で刺激して、培養物をさらに３７℃および５％ＣＯ２で７２ｈインキュベートした。細胞を採取して、氷冷ＦＡＣＳ緩衝液で３回洗浄し、４８８ｎＭ励起フィルターおよび５２１ｎＭ発光フィルターを用いたフローサイトメトリーにより増殖率％を分析した。
【０４１２】
データ編集、処理および推論：
脾細胞増殖率％を、セルクエストＦＡＣＳプログラムを用いて解析し、化合物による脾細胞増殖のレスキュー率％を、バックグラウド増殖率％を差し引いた後に推定し、１００％としての刺激された脾細胞増殖率％（陽性対照）に対して正規化した。結果を、表Ｉに示す。
刺激された脾細胞：脾細胞＋抗ＣＤ３／ＣＤ２８刺激
バックグラウンド増殖：脾細胞＋抗ＣＤ３／ＣＤ２８＋ＰＤ−Ｌ１
化合物を含む増殖：脾細胞＋抗ＣＤ３／ＣＤ２８＋ＰＤ−Ｌ１＋化合物
リガンド（ＰＤＬ−１）の存在下で抗ＣＤ３／ＣＤ２８により刺激された脾細胞に、必要とする濃度の化合物を添加することによって、化合物の影響を検査する。
【０４１３】
【表１０】
2020196720.tif 000117
2020196720.tif 000118
2020196720.tif 000119
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月27日(2020.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の処置のための薬剤の製造における化合物の使用であって、化合物は、
【化１】
2020196720.tif 000139
またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、使用。
【請求項２】
化合物は、
【化２】
2020196720.tif 000140
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
化合物は、
【化３】
2020196720.tif 000141
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
化合物は、
【化４】
2020196720.tif 000142
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
化合物は、
【化５】
2020196720.tif 000143
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
化合物は、
【化６】
2020196720.tif 000144
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
化合物は、
【化７】
2020196720.tif 000145
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
化合物は、
【化８】
2020196720.tif 000146
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
化合物は、
【化９】
2020196720.tif 000147
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
化合物は、
【化１０】
2020196720.tif 000148
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
化合物は、
【化１１】
2020196720.tif 000149
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
化合物は、
【化１２】
2020196720.tif 000150
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
化合物は、
【化１３】
2020196720.tif 000151
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
化合物は、
【化１４】
2020196720.tif 000152
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
化合物は、
【化１５】
2020196720.tif 000153
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
化合物は、
【化１６】
2020196720.tif 000154
である、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
化合物は、
【化１７】
2020196720.tif 000155
である、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】
化合物は、
【化１８】
2020196720.tif 000156
である、請求項１に記載の使用。
【請求項１９】
化合物は、
【化１９】
2020196720.tif 000157
である、請求項１に記載の使用。
【請求項２０】
化合物は、
【化２０】
2020196720.tif 000158
である、請求項１に記載の使用。
【請求項２１】
化合物は、
【化２１】
2020196720.tif 000159
である、請求項１に記載の使用。
【請求項２２】
化合物は、
【化２２】
2020196720.tif 000160
である、請求項１に記載の使用。
【請求項２３】
化合物は、
【化２３】
2020196720.tif 000161
である、請求項１に記載の使用。
【請求項２４】
化合物は、
【化２４】
2020196720.tif 000162
である、請求項１に記載の使用。
【請求項２５】
化合物は、
【化２５】
2020196720.tif 000163
である、請求項１に記載の使用。
【請求項２６】
化合物は、
【化２６】
2020196720.tif 000164
である、請求項１に記載の使用。
【請求項２７】
化合物は、
【化２７】
2020196720.tif 000165
である、請求項１に記載の使用。
【請求項２８】
化合物は、
【化２８】
2020196720.tif 000166
である、請求項１に記載の使用。
【請求項２９】
化合物は、
【化２９】
2020196720.tif 000167
である、請求項１に記載の使用。
【請求項３０】
癌は、肺癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、骨肉腫、およびホジキンリンパ腫から選択される、請求項１から２９のいずれか１つに記載の使用。
【請求項３１】
癌の処置に使用するための組成物であって、該組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、および、以下から選択される化合物：
【化３０】
2020196720.tif 000168
またはその薬学的に許容可能な塩を含む、組成物。
【請求項３２】
化合物は、
【化３１】
2020196720.tif 000169
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
化合物は、
【化３２】
2020196720.tif 000170
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
化合物は、
【化３３】
2020196720.tif 000171
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
化合物は、
【化３４】
2020196720.tif 000172
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３６】
化合物は、
【化３５】
2020196720.tif 000173
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３７】
化合物は、
【化３６】
2020196720.tif 000174
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３８】
化合物は、
【化３７】
2020196720.tif 000175
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３９】
化合物は、
【化３８】
2020196720.tif 000176
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４０】
化合物は、
【化３９】
2020196720.tif 000177
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４１】
化合物は、
【化４０】
2020196720.tif 000178
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４２】
化合物は、
【化４１】
2020196720.tif 000179
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４３】
化合物は、
【化４２】
2020196720.tif 000180
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４４】
化合物は、
【化４３】
2020196720.tif 000181
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４５】
化合物は、
【化４４】
2020196720.tif 000182
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４６】
化合物は、
【化４５】
2020196720.tif 000183
である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４７】
化合物は、
【化４６】
2020196720.tif 000184
である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４８】
化合物は、
【化４７】
2020196720.tif 000185
である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４９】
化合物は、
【化４８】
2020196720.tif 000186
である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５０】
化合物は、
【化４９】
2020196720.tif 000187
である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５１】
化合物は、
【化５０】
2020196720.tif 000188
である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５２】
化合物は、
【化５１】
2020196720.tif 000189
である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５３】
化合物は、
【化５２】
2020196720.tif 000190
である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５４】
化合物は、
【化５３】
2020196720.tif 000191
である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５５】
化合物は、
【化５４】
2020196720.tif 000192
である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５６】
化合物は、
【化５５】
2020196720.tif 000193
である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５７】
化合物は、
【化５６】
2020196720.tif 000194
である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５８】
化合物は、
【化５７】
2020196720.tif 000195
である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５９】
化合物は、
【化５８】
2020196720.tif 000196
である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項６０】
癌は、肺癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、骨肉腫、およびホジキンリンパ腫から選択される、請求項３１から５９のいずれか１つに記載の組成物。
【外国語明細書】
2020196720000001.pdf