(57)【要約】      （修正有）【課題】ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ；Ａｐｏ２Ｌ）受容体のアゴニスト活性を有する癌治療薬及び前記治療薬を含む組み合わせ医薬の提供。【解決手段】下記式で表される化合物（１）に代表される三環性含窒素縮合複素環化合物を含む第１の治療物質を、第２の治療物質と共に対象に投与する工程を含む、癌の治療方法。2020097577.tif 000047【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
或る病状を有する対象を治療する方法であって、
（ｉ）下記の化学式
【化１】
2020097577.tif 000031
で表される化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質を、（ｉｉ）第２の治療物質と共に前記対象に投与するステップを含み、
前記第１の治療物質及び前記第２の治療物質が同時に又は連続的に投与されることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記第２の治療物質が、ホルモン類似体及び抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト、増殖因子の阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、白金誘導体、アルキル化剤、抗有糸分裂剤、チューブリン阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質間相互作用阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマー、２−クロロデオキシアデノシン、２−フルオロデオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレシン（ａｌｅｔｈｉｎｅ）、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ  ６８０、ＡＳ−７０３０２６（ピマセルチブ（ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン（ｂｌｅｏｃｉｎ）、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ  ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ  １１２０（バルガテフ（ｖａｒｇａｔｅｆ））、ＢＩ  ８３６８４５、ＢＩ  ２５３６、ＢＩ  ６７２７、ＢＩ  ８３６８４５、ＢＩ  ８４７３２５、ＢＩ  ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＬ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ  ２４８５１、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、フォルフォックス、フォルフォックス４、フォルフィリ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ））、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、イデネストール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イミュノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、共役エストロゲン、カハリドＦ、ケ���コナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ  ２２３６５１、ルートテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン（ｏｒｍｉｐｌａｔｉｎ）、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−ＩＢＢ抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス（ｐｅｎｔｒｉｘ）、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ）、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ  ８６９７６６、ＲＤＥＡ４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミッド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ  ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ  １０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ  ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ステント、Ｔ  ９００６０７、Ｔ  １３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム（ｔａｓｉｓｕｌａｍ）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス（ｔｈｅｒａｌｕｘ）、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ  ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネート、ゾスキダル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の化合物又は化合物のクラスを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２の治療物質が、２−クロロデオキシアデノシン、２−フルオロデオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ  １０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ  １６２、ＡＲＲＹ  ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６２、ＡＲＱ  ６８０、ＡＳ−７０３０２６（ピマセルチブ（ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン（ｂｌｅｏｃｉｎ）、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ  ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ  １１２０（バルガテフ（ｖａｒｇａｔｅｆ））、ＢＩ  ８３６８４５、ＢＩ  ２５３６、ＢＩ  ６７２７、ＢＩ  ８３６８４５、ＢＩ  ８４７３２５、ＢＩ  ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＬ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ  ２４８５１、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジエチル��チルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エピラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、フォルフォックス、フォルフォックス４、フォルフィリ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ（Ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ））、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、イデネストール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イミュノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、共役エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ  ２２３６５１、ルートテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン（ｏｒｍｉｐｌａｔｉｎ）、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−ＩＢＢ抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス（ｐｅｎｔｒｉｘ）、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ）、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ  ８６９７６６、ＲＤＥＡ４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミッド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ  ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ  １０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ  ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ステント、Ｔ  ９００６０７、Ｔ  １３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム（ｔａｓｉｓｕｌａｍ）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、���トロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス（ｔｈｅｒａｌｕｘ）、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ  ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネート、ゾスキダル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の化合物又は化合物のクラスであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記病状が、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌又は直腸癌、虫垂癌、星細胞腫、及び非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記病状が、基底細胞癌、基底細胞母斑症候群、ゴーリン−母斑症候群、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、及び脊髄腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記病状が、カルチノイド腫瘍、原発不明の細胞腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群、及び菌状息肉腫からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記病状が、中枢神経系の胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、及び眼の癌からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記病状が、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、及び神経膠腫からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記病状が、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、及び下咽頭癌からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記病状が、カポジ肉腫、及び腎臓（腎細胞）癌からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記病状が、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、口唇癌及び口腔癌、肝臓癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記病状が、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口癌、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、及び骨髄増殖性疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記病状が、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記病状が、口腔癌、口唇及び口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、上皮性卵巣癌、及び卵巣低悪性度腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記病状が、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽、妊娠中の癌及び乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、及び前立腺癌からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記病状が、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂及び尿管、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、及び横紋筋肉腫からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
前記病状が、非ホジキンリンパ腫であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記非ホジキンリンパ腫が、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及び皮膚リンパ腫からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記病状が、急性白血病であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記急性白血病が、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症群、及び骨髄増殖性疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記病状が、固形腫瘍であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記病状が、液状腫瘍であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象が５０歳を超えていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が６５歳未満であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が少なくとも１つの前治療を受けていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記病状が、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、テモゾロミド、ベバシズマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビン、シスプラチン、リツキシマブ、５−フルオロウラシル、オキサリプラチン、ロイコボリン、レナリドマイド、放射線、外科手術、又はそれらの組み合わせによる治療に対してもはや応答しない癌であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記病状が、自己免疫疾患であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記病状が、急性同種移植片拒絶反応であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記病状が、ループス腎炎であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記病状が、虚血性脳卒中であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記病状が、関節炎、乾癬、喘息、及び大腸炎からなる群から選択される炎症性疾患であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
生体試料中の小胞体ストレス応答遺伝子シグネチャーの発現をアッセイするステップをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記小胞体ストレス応答遺伝子が、Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質及び転写活性化因子３から選択されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記小胞体ストレス応答遺伝子の５０％以上の誘導を達成するために前記化合物（１）の用量を調節するステップをさらに含むことを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
生体試料中の１以上のプロテアソーム活性の発現をアッセイするステップをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記プロテアソーム活性が、キモトリプシン様活性、トリプシン様活性、カスパーゼ様活性又はそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記１以上のプロテアソーム活性の少なくとも３０％の阻害を達成するために前記化合物（１）の用量を調節するステップをさらに含むことを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
或る病状を有する対象を治療する方法であって、
下記の化学式
【化１】
2020097577.tif 000032
で表される化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む治療物質を前記対象に投与するステップを含み、
前記病状が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌又は直腸癌、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、基底細胞母斑症候群、ゴーリン−母斑症候群、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、及び脊髄腫瘍、カルチノイド腫瘍、原発不明の細胞腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、頭蓋咽頭腫、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群、菌状息肉腫、中枢神経系の胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管、及び眼の癌、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞）癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、口唇癌及び口腔癌、肝臓癌、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口癌、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口唇及び口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、上皮性卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽、妊娠中の癌及び乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂及び尿管、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、自己免疫疾患、急性同種移植片拒絶反応、ループス腎炎、虚血性脳卒中、及び炎症性疾患からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項３９】
前記対象が６５歳未満であることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が少なくとも１つの前治療を受けていることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記病状が、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、テモゾロミド、ベバシズマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビン、シスプラチン、リツキシマブ、５−フルオロウラシル、オキサリプラチン、ロイコボリン、レナリドマイド、放射線、外科手術、又はそれらの組み合わせによる治療に対してもはや応答しない病状であることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
生体試料中の小胞体ストレス応答遺伝子シグネチャーの発現をアッセイするステップをさらに含むことを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記小胞体ストレス応答遺伝子が、Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質及び転写活性化因子３から選択されることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記小胞体ストレス応答遺伝子の５０％以上の誘導を達成するために前記化合物（１）の用量を調節するステップをさらに含むことを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
生体試料中のプロテアソーム活性の発現をアッセイするステップをさらに含むことを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
前記プロテアソーム活性が、キモトリプシン様活性、トリプシン様活性、カスパーゼ様活性又はそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記１以上のプロテアソーム活性の少なくとも３０％の阻害を達成するために前記化合物（１）の用量を調節するステップをさらに含むことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
非ホジキンリンパ腫を有する対象を治療する方法であって、
下記の化学式
【化１】
2020097577.tif 000033
で表される化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質を前記対象に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項４９】
前記非ホジキンリンパ腫が、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及び皮膚リンパ腫からなる群から選択されることを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
急性白血病を患っている対象を治療する方法であって、
下記の化学式
【化１】
2020097577.tif 000034
で表される化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質を前記対象に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項５１】
前記急性白血病が、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症群、及び骨髄増殖性疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
下記の化学式
【化１】
2020097577.tif 000035
で表される化合物（１）の塩を含む組成物。
【請求項５３】
前記化合物（１）の塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩及び乳酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びカルボン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、アスコルビン酸及びマレイン酸塩、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びトリエチルアミノからなる群から選択される対イオンを含むことを特徴とする請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記化合物（１）の塩が、ジ塩であることを特徴とする請求項５２に記載の組成物。
【請求項５５】
前記ジ塩が、塩酸のジ塩であることを特徴とする請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記ジ塩が、臭化水素酸のジ塩であることを特徴とする請求項５４に記載の組成物。
【請求項５７】
或る病状を有する対象を治療する方法であって、
（ｉ）下記の化学式
【化１】
2020097577.tif 000036
で表される化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質を前記対象に投与するステップと、
（ｉｉ）薬物動態学的プロファイルを用いて前記対象中の前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物のレベルを監視し、前記対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の最大濃度が治療期間中１５００ｎｇ／ｍｌ未満に維持されるように、前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の用量を選択するステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項５８】
前記対象中の前記第１の治療物質のレベル次第で、前記対象に前記第２の治療物質を投与するステップをさらに含むことを特徴とする請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
或る病状を有する対象を治療する方法であって、
（ｉ）下記の化学式
【化１】
2020097577.tif 000037
で表される化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質を前記対象に投与するステップと、
（ｉｉ）薬物動態学的プロファイルを用いて前記対象中の前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物のレベルを監視し、前記対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の最大濃度が治療期間中８５ｎｇ／ｍｌ〜１５００ｎｇ／ｍｌの範囲に維持されるように、前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の用量を選択するステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項６０】
前記対象中の前記第１の治療物質のレベル次第で、前記対象に前記第２の治療物質を投与するステップをさらに含むことを特徴とする請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
或る病状を有する対象に投与される組成物であって、
（ｉ）下記の化学式
【化１】
2020097577.tif 000038
で表される化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質と、
（ｉｉ）少なくとも１種類の第２の治療物質とを、互いに別個に又は組み合わせて含み、
前記第１の治療物質及び前記第２の治療物質は、互いに同時に、連続的に、又は別々に投与されることを特徴とする組成物。
【請求項６２】
或る病状を有する対象を治療する方法であって、
（ｉ）下記の化学式
【化１】
2020097577.tif 000039
で表される化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質を前記対象に投与するステップと、
（ｉｉ）薬物動態学的プロファイルを用いて前記対象中の前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物のレベルを監視し、前記対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の暴露が治療期間中８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ以下に維持されるように、前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の用量を選択するステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項６３】
前記対象中の前記第１の治療物質のレベル次第で、前記対象に第２の治療物質を投与するステップをさらに含むことを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
或る病状を有する対象に
（ｉ）下記の化学式
【化１】
2020097577.tif 000040
で表される化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質を前記対象に投与するステップと、
（ｉｉ）薬物動態学的プロファイルを用いて前記対象中の前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物のレベルを監視し、前記対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の暴露が治療期間中１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌの範囲に維持されるように、前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の用量を選択するステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項６５】
前記対象中の前記第１の治療物質のレベル次第で、前記対象に第２の治療物質を投与することをさらに含むことを特徴とする請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
或る病状を有する対象に投与される組成物であって、
（ｉ）下記の化学式
【化１】
2020097577.tif 000041
で表される化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質と、
（ｉｉ）少なくとも１種類の第２の治療物質とを、互いに別個に又は組み合わせて含み、
前記第１の治療物質及び前記第２の治療物質は、互いに同時に、連続的に、又は別々に投与されることを特徴とする組成物。
【請求項６７】
或る病状を有する対象に投与される組成物であって、
（ｉ）下記の化学式
【化１】
2020097577.tif 000042
で表される化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質と、
（ｉｉ）少なくとも１種類の第２の治療物質とを、互いに別個に又は組み合わせて含み、
前記第２の治療物質は、前記対象の血液中の前記第１の治療物質の濃度次第で、前記第１の治療物質の投与後に連続的に投与されることを特徴とする組成物。
【請求項６８】
下記の化学式
【化５】
2020097577.tif 000043
で表される化合物（１０）又はその塩。
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、又は複素環基を表し、かつＲ１がＣＨ２Ｐｈである場合は、Ｒ２はＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈでない）
【請求項６９】
前記Ｒ１がＣＨ２Ｐｈであり、かつ前記Ｒ２がＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）であることを特徴とする請求項６８に記載の化合物又はその塩。
【請求項７０】
前記Ｒ１がＣＨ２Ｐｈであり、かつ前記Ｒ２がＣＨ２−（２−チエニル）であることを特徴とする請求項６８に記載の化合物又はその塩。
【請求項７１】
前記Ｒ１がＣＨ２Ｐｈであり、かつ前記Ｒ２がＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであることを特徴とする請求項６８に記載の化合物又はその塩。
【請求項７２】
前記Ｒ１がＣＨ２Ｐｈであり、かつ前記Ｒ２がＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）であることを特徴とする請求項６８に記載の化合物又はその塩。
【請求項７３】
前記Ｒ１がＣＨ２Ｐｈであり、かつ前記Ｒ２がＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）であることを特徴とする請求項６８に記載の化合物又はその塩。
【請求項７４】
前記Ｒ１がＨであり、かつ前記Ｒ２がＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈであることを特徴とする請求項６８に記載の化合物又はその塩。
【請求項７５】
前記Ｒ１がＣＨ３であり、かつ前記Ｒ２がＣＨ２−（２−ＣＨ３）−Ｐｈであることを特徴とする請求項６８に記載の化合物又はその塩。
【請求項７６】
前記Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであり、かつ前記Ｒ２がＣＨ２−（２−ＣＨ３）−Ｐｈであることを特徴とする請求項６８に記載の化合物又はその塩。
【請求項７７】
前記Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３であり、かつ前記Ｒ２がＣＨ２−（２−ＣＨ３）−Ｐｈであることを特徴とする請求項６８に記載の化合物又はその塩。
【請求項７８】
前記Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、かつ前記Ｒ２がＣＨ２−（２−ＣＨ３）−Ｐｈであることを特徴とする請求項６８に記載の化合物又はその塩。
【請求項７９】
或る病状を有する対象を治療する方法であって、
下記の化学式
【化１】
2020097577.tif 000044
で表される化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を前記対象に薬学的に許容される量で投与するステップを含み、
前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩が、サルベージ療法のために投与されることを特徴とする方法。
【請求項８０】
或る病状を有する対象を治療する方法であって、
下記の化学式
【化１】
2020097577.tif 000045
で表される化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を前記対象に薬学的に許容される量で投与するステップを含み、
前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩が、低頻度の投与計画に従って投与されることを特徴とする方法。
【請求項８１】
前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩が、１週間に１回の頻度で投与されることを特徴とする請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩が、２週間に１回の頻度で投与されることを特徴とする請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩が、３週間に１回の頻度で投与されることを特徴とする請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩が、４週間に１回の頻度で投与されることを特徴とする請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
前記化合物（１）又はその薬学的に許容される塩が、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、又はそれらの組み合わせの頻度で投与されることを特徴とする請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
或る病状を有する対象を治療する方法であって、
下記の化学式
【化１】
2020097577.tif 000046
で表される化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を前記対象に薬学的に許容される量で投与するステップを含み、
前記薬学的に許容される量が、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の用量であることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年７月２５日出願の一部継続米国特許出願第１４／３４１，３９２号及び２０１４年７月２５日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０４８２４１、これらの各々は２０１４年３月１３日出願の一部継続米国特許出願第１４／２０８，６５７号であり、順に、２０１３年３月１３日出願の米国仮特許出願第６１／７７９，８２８号及び２０１３年１１月１５日出願の米仮特許出願第６１／９０４，７１８号の利益を主張するものであり、これらの全部はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本願はまた、２０１４年３月１３日出願の一部継続米国特許出願第１４／２０８，６５７号であり、２０１３年１１月１５日出願の米国仮特許出願第６１／９０４，７１８号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ；Ａｐｏ２Ｌ）は、癌細胞内でアポトーシスを選択的に誘導する内因性タンパク質である。ＴＲＡＩＬは、外因性又は内因性アポトーシス経路の関与を通して細胞表面にてアポトーシス促進性の細胞死受容体４（ＤＲ４；ＴＲＡＩＬ−Ｒ１）及び細胞死受容体５（ＤＲ５；ＴＲＡＩＬ−Ｒ２）を介する、広範囲のヒト癌細胞株での強力なアポトーシス誘導因子である。ＴＲＡＩＬは免疫監視中の腫瘍抑制で直接的な役割を果たしているが、この抗腫瘍機構は疾患の進行中に失われる。ＴＲＡＩＬは癌細胞内で選択的にアポトーシスを開始できるので、組換えＴＲＡＩＬ及びその２種類のアポトーシス促進性細胞死受容体のいずれかを標的とする長寿命ＴＲＡＩＬ−アゴニスト抗体の投与による臨床試験が現在進行している。
【０００３】
その効力にもかかわらず、組換えＴＲＡＩＬは、短い血清半減期、安定性、コスト、及び送達などの有効性を制限する特性を有している。脳への組換えＴＲＡＩＬ又はＴＲＡＩＬ−アゴニスト抗体の送達は、組換えＴＲＡＩＬ及びＴＲＡＩＬ−アゴニスト抗体が血液脳関門を通過できないことによって制限されている。したがって、抗癌組成物及び方法に対する継続的な必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００４】
一態様において、本発明は、化合物（１）：
【０００５】
【化１】
2020097577.tif 000002
【０００６】
又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、その薬学的に許容される塩の形態の化合物（１）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、その薬学的に許容されるモノ塩の形態の化合物（１）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、その薬学的に許容されるジ塩の形態の化合物（１）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩及び乳酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びカルボン酸塩からなる群から選択される薬学的に許容される塩の形態の化合物（１）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、アスコルビン酸及びマレイン酸塩からなる群から選択される薬学的に許容される塩の形態の化合物（１）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウムからなる群から選択される薬学的に許容される塩の形態の化合物（１）、並びに／又はメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びトリエチルアミノの対イオンなどの他の対イオンを有する化合物（１）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、塩酸ジ塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｄｉ−ｓａｌｔ）又は臭化水素酸ジ塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ  ｄｉ−ｓａｌｔ）の形態の化合物（１）を含む。
【０００７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、第２の治療物質を含む。このような一実施形態では、第２の治療物質は抗癌剤である。一実施形態では、抗癌剤は、有糸分裂阻害剤である。一実施形態では、抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。代替実施形態では、第２の治療物質は、抗血管形成剤である。一実施形態では、抗血管新生剤はベバシズマブである。一実施形態では、第２の治療物質は、患者を治療するための併用療法の一部として投与される。一実施形態では、併用療法の詳細は、化合物（１）についての添付文書に含まれている。
【０００９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。
【００１０】
別の態様では、本発明は治療方法を提供する。一実施形態では、治療方法は、対象に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は薬学的有効量の化合物（１）：
【００１１】
【化１】
2020097577.tif 000003
【００１２】
又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００１３】
一実施形態では、治療方法は、薬学的有効量の化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、治療方法は、薬学的有効量の化合物（１）又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、治療方法は、追加の治療物質を投与することをさらに含む。一実施形態では、追加の治療物質は抗癌剤を含む。一実施形態では、追加の抗癌剤は抗有糸分裂剤を含む。一実施形態では、追加の抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、ベバシズマブ又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【００１５】
一実施形態では、治療方法は、治療を受けている対象から取得した試料中の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連アポトーシス誘導性リガンドをアッセイすることをさらに含む。一実施形態では、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導性リガンドは、対象から取得した血液試料中でアッセイされる。
【００１６】
本発明による治療方法の一実施形態では、治療を受けている対象は、癌を有しているか、又は癌を有するリスクがある。一実施形態では、癌は、結腸癌、乳癌、多形性膠芽腫、マントル細胞リンパ腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される。
【００１７】
本発明による治療方法の一実施形態では、対象は癌を有するリスクがある。一実施形態では、癌は、日光角化症、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下障害、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、日光弾力線維症、子宮頸部形成異常、白斑症、及び紅板症からなる群から選択される。
【００１８】
本発明による治療方法の一実施形態では、医薬組成物は、経口投与経路を介して投与される。一実施形態では、医薬組成物は、直腸、鼻、肺、硬膜外、眼、耳、動脈内、心臓内、脳内、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、骨内、髄腔内、膀胱内、皮下、局所、経皮、経粘膜、舌下、頬、膣からなる群から選択される投与経路、及び吸入による投与経路を介して投与される。
【００１９】
一実施形態では、本発明は脳癌を有する又は脳癌を有するリスクがある対象を治療する方法であって、薬学的有効量の化合物（１）：
【００２０】
【化１】
2020097577.tif 000004
【００２１】
又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、脳癌を有する又は脳癌を有するリスクがある対象を治療する方法は、薬学的有効量の化合物（１）又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
【００２２】
一実施形態では、本発明は、医薬組成物を対象に投与することを含む治療方法を提供し、医薬組成物は、薬学的有効量の化合物（１）：
【００２３】
【化１】
2020097577.tif 000005
【００２４】
又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む。
【００２５】
前述の概要、並びに治療の組成物及び方法の実施形態の以下の詳細な説明は、添付の特許請求の範囲と併せて読むとより良く理解されるであろう。しかしながら、本発明は、本明細書に記載の正確な配置及び手段に限定されるものではないことを理解されたい。
【００２６】
別の態様では、本発明は、以下の化合物（１）を含む第１の治療物質と第２の治療物質の組み合わせを、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法であって、
（ｉ）化合物（１）：
【００２７】
【化１】
2020097577.tif 000006
【００２８】
又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質を対象に投与することと、
（ｉｉ）対象への第１の治療物質の投与後、所定の待機時間が経過するまで待つことと、
（ｉｉｉ）対象に第２の治療物質を投与することと、を含み、
第１の治療物質と第２の治療物質の可能性のある組み合わされた毒性効果のリスクが増加することなく又はそのリスクが減少して、第１の治療物質の遅延治療効果を達成するために、所定の待機時間が選択される方法を提供する。
【００２９】
別の態様では、本発明は、第１の治療物質と第２の治療物質の組み合わせを、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法であって、
（ｉ）化合物（１）：
【００３０】
【化１】
2020097577.tif 000007
【００３１】
又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質を対象に投与することと、
（ｉｉ）薬物動態学的プロファイルを用いて、対象における化合物（１）又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物のレベルを監視することと、
（ｉｉｉ）対象における第１の治療物質のレベル次第で第２の治療物質を投与することと、
を含む方法を提供する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、第１の治療物質と第２の治療物質の組み合わせをこのような治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法であって、
（ｉ）化合物（１）：
【００３３】
【化１】
2020097577.tif 000008
【００３４】
又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質を対象に投与することと、
（ｉｉｉ）治療を受けている対象において約３時間〜約８時間の例示的な化合物（１）の予想される半減期次第で第２の治療物質を投与することと、を含む治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、例示的な化合物（１）の予想される半減期は、治療を受けている対象において約３時間〜約２４時間である。
【００３５】
別の態様では、本発明は、第１の治療物質と第２の治療物質の組み合わせをこのような治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法であって、
（ｉ）化合物（１）：
【００３６】
【化１】
2020097577.tif 000009
【００３７】
又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質を対象に投与することと、
（ｉｉｉ）解消したか又は解消しつつある第１の治療物質による有害事象次第で第２の治療物質を投与することと、を含む治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、第１の治療物質の有害事象は、治療を受けている対象における第１の治療物質又はその代謝物の血中レベルに関連している。
【００３８】
別の態様では、本発明は、薬物動態学的プロファイルを用いる、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物で治療される個人において化合物（１）又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物を監視するためのキットであって、実験室による定量化前に、少なくとも２種類の試料若しくは少なくとも２種類の試料の保管に適するマトリックス中の薬物の定量化が可能な複数のポイント・オブ・ケア装置又ポイント・オブ・ユース装置を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、本発明によるキットは、少なくとも２種類の試料を収集及び／又は保管するための取扱説明書をさらに含む。
【００３９】
上述の要約、並びに本発明の実施形態の以下の詳細な説明は、例示的な実施形態の添付図面と併せて読むとより良く理解されるであろう。しかしながら、本発明は、示される正確な配置及び手段に限定されるものではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】腫瘍細胞及び正常細胞の生存率に対する、本発明の例示的な化合物である化合物（１）の様々な濃度の影響を示す用量反応関係を示す。
【図２】本発明の例示的な化合物である化合物（１）で７２時間治療した後の、ヒト胎児肺線維芽（ＭＲＣ−５）細胞における細胞生存率アッセイを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本明細書で使用する科学技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有することが意図される。このような用語は、Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ及びＤ．Ｗ．Ｒｕｓｓｅｌｌの分子クローニング：実験室マニュアル、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、第３版、２００１；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ（編）分子生物学のショートプロトコル、カレント・プロトコール、第５版、２００２；Ｂ．Ａｌｂｅｒｔｓら、細胞の分子生物学、第４版、Ｇａｒｌａｎｄ、２００２；Ｄ．Ｌ．Ｎｅｌｓｏｎ及びＭ．Ｍ．Ｃｏｘ，レーニンジャーの生化学の原則（Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４版、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、２００４；Ｅｎｇｅｌｋｅ，Ｄ．Ｒ．，ＲＮＡ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ（ＲＮＡｉ）：ＲＮＡｉ技術のナットとボルト（Ｎｕｔｓ  ａｎｄ  Ｂｏｌｔｓ  ｏｆ  ＲＮＡｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ），ＤＮＡ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ，Ｅａｇｌｅｖｉｌｌｅ，Ｐａ．，２００３；Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．（編）オリゴヌクレオチド合成：方法と応用、分子生物学の方法、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２００４；Ａ．Ｎａｇｙ，Ｍ．Ｇｅｒｔｓｅｎｓｔｅｉｎ，Ｋ．Ｖｉｎｔｅｒｓｔｅｎ，Ｒ．Ｂｅｈｒｉｎｇｅｒ，マウス胚の操作：実験室マニュアル、第３版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；２００２年１２月１５日、ＩＳＢＮ−１０：０８７９６９５９１９；Ｋｕｒｓａｄ  Ｔｕｒｋｓｅｎ（編）胚性幹細胞：分子生物学の方法の中の方法とプロトコル（ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ）２００２；１８５，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；幹細胞生物学のカレント・プロトコール、ＩＳＢＮ：９７８０４７０１５１８０８、及び米国特許出願公開第２０１２０２７６０８８号を含む様々な標準的な参考文献の文脈で見られ、定義され、かつ使用されている。前述の参考文献の各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００４２】
単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、及び「その」は、限定することを意図するものではなく、明示的に述べられないか、又は文脈が特に明確に示さない限り複数の言及を含む。
【００４３】
Ｉ．組成物
一態様では、本発明は、化合物（１）：
【００４４】
【化１】
2020097577.tif 000010
【００４５】
又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）又はその薬学的に許容されるモノ塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）又はその薬学的に許容されるジ塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）又は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩及び乳酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、及びカルボン酸塩からなる群から選択されるその薬学的に許容されるモノ塩又は多塩（例えば、ジ塩又はトリ塩、本開示を通してジ塩は多塩又はトリ塩を包含すると理解される）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）又はｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩からなる群から選択されるその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウムからなる群から選択され、かつ／又はメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びトリエチルアミノの対イオンなどの対イオンを有する化合物（１）又は薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）、その塩酸ジ塩（例えば、ジ塩酸塩）又はその臭化水素酸ジ塩（例えば、二臭化水素酸塩）を含む。
【００４６】
化合物（１）は、米国立癌研究所の発達治療プログラムリポジトリから入手可能な、化合物ＮＳＣ３５０６２５の構造解析（例えば、ＮＭＲ、Ｘ線回折）によって明らかにされるのと同じ化学構造を有する。
【００４７】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）のジ塩（例えば、ジ塩酸塩）を含む。
【００４８】
化合物（１）の塩（例えば、ジ塩又はトリ塩）は、化合物（１）：
【００４９】
【化１】
2020097577.tif 000011
【００５０】
から調製でき、これは、商業的に入手できるか、又は当業者に公知の標準的な化学合成法を用いて合成できる。
【００５１】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体を含む。適切な薬学的に許容される担体には、Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅらによって編集された医薬賦形剤のハンドブック、第７版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、米国ワシントン及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、ロンドン；並びに前版に見られるものが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
例示的な薬学的に許容される担体、医薬組成物及び様々な剤形の製造法、並びに投与方法は、例えば、Ｌａｒｒｙ  Ｌ．Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ及びＳｔｅｐｈｅｎ  Ｗ．Ｈｏａｇ編集の医薬剤形（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ）：錠剤、ロンドン：Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、２００８；並びにＬ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，ＪｒらのＡｎｓｅｌの医薬剤形及び薬物送達システム（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、第８版、ペンシルベニア州フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：薬学の科学と実践（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、第２１版、２００５、特に第８９章；並びにＪ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎら、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎの治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、第１０版、２００１に詳述されているように、当業者に公知である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、眼投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、局所眼投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、軟膏、液滴、又は液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、水性、粉末の若しくは油性の基剤、又は増粘剤などの従来の薬学的担体を含んでよい。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、静脈内製剤として製剤化される。一実施形態では、静脈内製剤は、溶媒に溶解した化合物（１）又は化合物（１）の薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、溶媒は水を含む。このような一実施形態では、静脈内製剤は、２５ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解した化合物（１）又は化合物（１）の薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、静脈内製剤は、より高い又はより低い濃度の化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度で化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約０．５％〜約１０％の化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約５％〜の化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、静脈内製剤は、約３のｐＨを有する。一実施形態では、静脈内製剤のｐＨは、リン酸緩衝液でｐＨ３に調整される。いくつかの実施形態では、静脈内製剤は、デキストロース又は塩化ナトリウムを含む。一実施形態では、約５ｍｇ／ｍｌの濃度かつｐＨ３で化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む静脈内製剤は、安定な溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度かつｐＨ５未満で化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含み、安定な溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩及び１種以上の抗酸化剤を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物（１）のモノ塩酸塩及びジ塩酸塩の混合物を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を有する１％溶液として約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。このような一実施形態では、静脈内製剤は、約３．３のｐＨを有する溶液である。一実施形態では、ｐＨは４．０未満である。
【００５６】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）の塩又はその薬学的に許容される塩を約０．１〜９９％含む。このような一実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。一実施形態では、適切な薬学的に許容される担体は油を含む。一実施形態では、適切な薬学的に許容される担体は滅菌水を含む。一実施形態では、適切な薬学的に許容される担体は水性担体を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、静脈内製剤は、デキストロース及び／又はナトリウムを含む。
【００５８】
一実施形態では、静脈内製剤は、２５ｍｇ／ｍｌで水に溶解した化合物（１）又は化合物（１）のジ塩酸塩を含む。このような一実施形態では、静脈内製剤は、リン酸緩衝液でｐＨ３に調整される。このような一実施形態では、静脈内製剤は、デキストロース又は塩化ナトリウムを含む。このような一実施形態では、静脈内製剤は、より高い又はより低い化合物（１）のジ塩酸塩の濃度の増加又は減少を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度で化合物（１）又化合物（１）のジ塩酸塩を含む。一実施形態では、約５ｍｇ／ｍｌの濃度及びｐＨ３で化合物（１）又は化合物（１）のジ塩酸塩を含む静脈内製剤は、安定な溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度及びｐＨ５未満で化合物（１）又は化合物（１）のジ塩酸塩を含み、安定な溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物（１）又は化合物（１）のジ塩酸塩及び１種以上の抗酸化剤を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物（１）のモノ塩酸塩とジ塩酸塩の混合物を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物（１）又は化合物（１）のジ塩酸塩を有する１％溶液として約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で化合物（１）又は化合物（１）のジ塩酸塩を含む。このような一実施形態では、静脈内製剤は、約３．３３のｐＨを有する溶液である。一実施形態では、ｐＨは４．０未満である。
【００５９】
一実施形態では、静脈内製剤は、約０．５％〜約１０％（又は約５ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ）の化合物（１）又は化合物（１）のジ塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約５％（又は約５０ｍｇ／ｍｌ）〜の化合物（１）又は化合物（１）のジ塩を含む。一実施形態では、静脈内注入速度は、化合物（１）又は化合物（１）のジ塩の副作用を減少させるために遅くしてもよい。
【００６０】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約０．１〜９９％の化合物（１）の塩、及び薬学的に許容される担体、例えば、油若しくは滅菌水又は他の水性担体を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、経口剤形のために約５％〜約５０％の範囲で化合物（１）のモノ塩又はジ塩を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤としては、アスコルビン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸誘導体、チオグリセロール、システイン、アセチルシステイン、システイン、ジチオエリスリトール、ジチオスレイトール、グルタチオンなどのチオール誘導体、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩、ノルジヒドログアイアレチン酸が挙げられる。水性製剤に使用される抗酸化剤としては、一般的に、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウムスルホキシレート及びアスコルビン酸並びにそれらの組み合わせが挙げられ、一方、油性溶液、有機溶媒中で使用される抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及び没食子酸プロピル並びにそれらの組み合わせが挙げられることに留意されたい。さらに他の実施形態では、抗酸化剤は、フラバノイド、イソフラボン、モノチオグリセロール、Ｌ−システイン、チオグリコール酸、α−トコフェロール、アスコルビン酸６−パルミテート、ジヒドロリポ酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、βカロチン、アスコルビン酸のうちの１つ以上であり得る。抗酸化剤は、一般的に約０．１重量％〜１．０重量％で、より一般的には約０．２％で使用できる。
【００６２】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種類の他の治療物質を含む。このような一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、ホルモン類似体及び抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト、増殖因子の阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、白金誘導体、アルキル化剤、抗有糸分裂剤、チューブリン阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質間相互作用阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、ＢＴＫ阻害剤、ＣＲＭ１阻害剤（例えば、ＫＰＴ１８５）、Ｐ５３モジュレーター（例えば、ヌトリン）、血管新生抑制剤（例えば、アキシチニブ、アフリベルセプト、ソラフェニブ、及びレゴラフェニブ）、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマー、２−クロロデオキシアデノシン、２−フルオロデオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレシン（ａｌｅｔｈｉｎｅ）、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ  １０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６２、ＡＲＱ  ６８０、ＡＳ−７０３０２６（ピマセルチブ（ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン（ｂｌｅｏｃｉｎ）、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ  ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ  １１２０（バルガテフ（ｖａｒｇａｔｅｆ））、ＢＩ  ８３６８４５、ＢＩ  ２５３６、ＢＩ  ６７２７、ＢＩ  ８３６８４５、ＢＩ  ８４７３２５、ＢＩ  ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブ���オマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＬ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ  ２４８５１、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、フォルフォックス、フォルフォックス４、フォルフィリ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ））、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、イデネストール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イミュノール、インジスラム、インターフェロンアルフ��−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、共役エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ  ２２３６５１、ルートテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン（ｏｒｍｉｐｌａｔｉｎ）、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−ＩＢＢ抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス（ｐｅｎｔｒｉｘ）、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ）、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ  ８６９７６６、ＲＤＥＡ４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レゴラフェニブ、レビミッド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２���、ＲＧ−７３２１、ＲＧ  ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ  １０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ  ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ステント、Ｔ  ９００６０７、Ｔ  １３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム（ｔａｓｉｓｕｌａｍ）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス（ｔｈｅｒａｌｕｘ）、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ  ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネート、ゾスキダル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６３】
一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は１種以上のホルモンの類似体を含み、かつ／又は抗ホルモン剤は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロリド、トリプトレリンパモ酸塩及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上のＬＨＲＨアゴニスト並びに／又はアンタゴニストを含み、上記ＬＨＲＨアンタゴニストは、デガレリクス、セトロレリックス、アバレリックス、オザレリックス、デガレリクス、それらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）及び肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の阻害剤からなる群から選択される１種以上の増殖因子阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４からなる群から選択されるヒト上皮増殖因子のうちの１種以上の阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブ、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上のアロマターゼ阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、メトトレキサート、ラルチトレキセド、及びピリミジン類似体からなる群から選択される葉酸代謝拮抗薬である１種以上の代謝拮抗薬を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、５−フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビンからなる群から選択されるピリミジン類似体である１種以上の代謝拮抗薬を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるプリン並びに／又はアデノシン類似体である１以上の代謝拮抗薬を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、アントラサイクリン類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上の抗腫瘍抗生物質を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上の白金誘導体を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上のアルキル化剤を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるニトロソウレアを含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、ビンカアルカロイド類及びタキサン類からなる群から選択される抗有糸分裂剤を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、パクリタキセル、ドセタキセル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上のタキサン類を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上のビンカアルカロイド類を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、エピポドフィロトキシン類である１以上のトポイソメラーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上のエピポドフィロトキシン類を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、ＰＤＫ  １阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣｌ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ二重阻害剤、ＳＴＫ  ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上のセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤である１種以上のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、ＩＡＰ、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上のタンパク質間相互作用阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上のラパマイシン類似体を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上の治療物質を含む。一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、２−クロロデオキシアデノシン、２−フルオロデオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−��ザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ  １０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ  １６２、ＡＲＲＹ  ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６２、ＡＲＱ  ６８０、ＡＳ−７０３０２６  （ピマセルチブ（ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン（ｂｌｅｏｃｉｎ）、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ  ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ  １１２０（バルガテフ（ｖａｒｇａｔｅｆ））、ＢＩ  ８３６８４５、ＢＩ  ２５３６、ＢＩ  ６７２７、ＢＩ  ８３６８４５、ＢＩ  ８４７３２５、ＢＩ  ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ４プロドラッグ、ＣＡ４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＬ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ  ２４８５１、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫ��−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エピラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、フォルフォックス、フォルフォックス４、フォルフィリ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ（Ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ））、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、イデネストール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イミュノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、共役エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロ
ソキサントロン、ＬＵ  ２２３６５１、ルートテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン（ｏｒｍｉｐｌａｔｉｎ）、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−ＩＢＢ抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス（ＰＥｎＴｒｉｘ）、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート（ピバロイルオキシメチルブチレート（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ））、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ  ８６９７６６、ＲＤＥＡ４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミッド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ  ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ  １０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ  ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１��４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ステント、Ｔ  ９００６０７、Ｔ  １３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム（ｔａｓｉｓｕｌａｍ）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス（ｔｈｅｒａｌｕｘ）、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ  ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネート、ゾスキダル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の治療物質を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質はステロイドを含む。ステロイドとしては、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、及びコルチバゾールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は制吐剤を含む。制吐剤としては、５−ＨＴ３受容体アゴニスト（ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、及びミルタザピンなど）、ドーパミンアゴニスト（ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジン、及びメトクロプラミドなど）、ＮＫ１受容体拮抗薬（アプレピタント及びカソピタントなど）、抗ヒスタミン薬（シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなど）、カンナビノイド（大麻、ドロナビノール、ナビロン、及びサティベックスなど）、ベンゾジアゼピン（ミダゾラム及びロラゼパム）、抗コリン薬（ヒヨスチンなど）、トリメトベンズアミド、ジンジャー、エメトロール、プロポフォール、ペパーミント、ムシモール、及びアジョワンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質は、有糸分裂阻害剤を含む抗癌剤を含む。一実施形態では、有糸分裂阻害剤はタキサンを含む。一実施形態では、有糸分裂阻害剤は、パクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択されるタキサンを含む。
【００６６】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種類の抗癌剤を含み、抗癌剤には、限定するものではないが、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシン、ブレキナル、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、エフロミチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、フォストリエシン、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（ＩＬ−２、組換えインターロイキンＩＩ又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、リュープロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカリシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ネララビン、ノコダゾール、ノガラマイシン、オムルナプラチン（ｏｍｒｎａｐｌａｔｉｎ）、オキスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセート、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール、タリゾマイシン、タモキシフェン、テコガラン、テガフール、テトキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシナート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロネート、ゾルビシン及びそれらの組み合わせのうちの１以上が含まれる。
【００６７】
適切な抗癌剤の例としては、ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎの治療物質の薬理学的基礎、第１２版、Ｌａｕｒｅｎｃｅ  Ｂｒｕｎｔｏｎ  Ｂｒｕｃｅ  Ｃｈａｂｎｅｒ，Ｂｊｏｒｎ  Ｋｎｏｌｌｍａｎ（編）、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、２０１０に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
いくつかの例示的な実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）及び少なくとも１種類の他の治療物質の塩（例えば、モノ塩又はジ塩）を含み、少なくとも１種類の他の治療物質は抗血管新生剤を含む。このような一実施形態では、抗血管新生剤はベバシズマブである。一実施形態では、抗血管新生剤は、アフリベルセプト、アキシチニブ、アンギオスタチン、エンドスタチン、１６ｋＤａプロラクチン断片、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ  １、２、３、４）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（ＰＡＩ−１、ＰＡＩ−２）、腫瘍壊死因子α（高用量、インビトロ）、ＴＧＦ−β１、インターフェロン（ＩＦＮ−α、−β、−γ）、ＥＬＲ−ＣＸＣケモカイン：ＩＬ−１２；ＳＤＦ−１；ＭＩＧ；血小板因子４（ＰＦ−４）；ＩＰ−１０、トロンボスポンジン（ＴＳＰ）、ＳＰＡＲＣ、２−メトキシエストラジオール、プロリフェリン関連タンパク質、スラミン、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、サリドマイド、コルチゾン、リノマイド、フマギリン（ＡＧＭ−１４７０；ＴＮＰ−４７０）、タモキシフェン、レチノイド、ＣＭ１０１、デキサメタゾン、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、ヘッジホッグ阻害剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６９】
本発明による薬剤の組み合わせは、相乗的又は共同的効果が依然として生じることを条件に、任意の所望の割合で第１及び第２の治療物質を含んでよい。本発明による相乗的な薬剤の組み合わせは、好ましくは約１：９〜約９：１の比で第１及び第２の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約１：８〜約８：１の比で第１及び第２の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約１：７〜約７：１の比で第１及び第２の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約１：６〜約６：１の比で第１及び第２の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約１：５〜約５：１の比で第１及び第２の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約１：４〜約４：１の比で第１及び第２の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約１：３〜約３：１の比で第１及び第２の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約１：２〜約２：１の比で第１及び第２の治療物質を含有する。一実施形態では、相乗的な薬剤の組み合わせは、約１：１の比で第１及び第２の治療物質を含有する。
【００７０】
いくつかの好ましい実施形態では、第２の治療物質は、アロプリノール、三酸化ヒ素、アザシチジン、ボルテゾミブ、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシンＨＣｌ、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、フロクスウリジン、ゲムシタビンＨＣｌ、ヒドロキシウレア、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イクサベピロン、レナリドマイド、酢酸メゲストロール、メトトレキサート、ミトタン、ミトキサントロンＨＣｌ、オキサリプラチン、パクリタキセル、プララトレキサート、ロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、タモキシフェンクエン酸、トポテカンＨＣｌ、トレチノイン、バンデタニブ、ビスモデギブ、ボリノスタット、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００７１】
いくつかの好ましい実施形態では、第２の治療物質は、小分子マルチキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、小分子マルチキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ又はレゴラフェニブを含む。いくつかの好ましい実施形態では、第２の治療物質は、ヘッジホッグ経路阻害剤を含む。好ましい一実施形態では、ヘッジホッグ経路阻害剤はビスモデギブを含む。
【００７２】
いくつかの好ましい実施形態では、第２の治療物質は、以下の表１Ａ及び表１Ｂにまとめた薬物のクラスのメンバーを含む。
【００７３】
【表１Ａ】
2020097577.tif 000012
【００７４】
【表１Ｂ】
2020097577.tif 000013
【００７５】
いくつかの実施形態では、第２の治療物質は、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体を標的とする薬物を含む。一実施形態では、第２の治療物質は、組換えＴＲＡＩＬ又は１種以上のＴＲＡＩＬ受容体を活性化するアゴニスト抗体を含む。一実施形態では、第２の治療物質は、ＤＲ４及び／又はＤＲ５によりシグナル伝達を活性化する１種以上の抗体又は組換えＴＲＡＩＬを含む。一実施形態では、第２の治療物質は、マパツムマブ、レクサツムマブ、Ａｐｏｍａｂ、ＡＭＧ−６５５、ＬＢＹ−１３５及びｒｈＡＰｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬのうちの１以上を含む。一実施形態では、第２の治療物質は、カンプトテシン、５−ＦＵ、カペシタビン、シスプラチン、ドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、シスプラチン、ボルテゾミブ、ＢＨ３Ｉ−２、リツキシマブ、放射線、トリテルペノイド、ソラフェニブ、ゲムシタビン、ＨＤＡＣ阻害剤、カルボプラチン、Ｔ−１０１（ゴシポール誘導体）、ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−７３７、及びＧＸ−１５−０７０（オバトクラックス）、ボリノスタット、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ガニツマブ、インターフェロンガンマ、ソラフェニブ、ＸＩＡＰアンタゴニスト、Ｂｃｌ−２アンタゴニスト、及びＳｍａｃ模倣物からなる群から選択される活性薬剤を含む。
【００７６】
ＩＩ．用量
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲の用量で化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含み、その重量は、特定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物（１）に基づいてよい。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約４０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲の用量で化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含み、その重量は、特定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物（１）に基づいてよい。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲の用量で化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含み、その重量は、特定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物（１）に基づいてよい。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約６０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲の用量で化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含み、その重量は、特定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物（１）に基づいてよい。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１６００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１７００ｍｇ、約５０ｍｇから１８００ｍｇ、及び約５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、４０ｍｇ〜２０００ｍｇからなる群から選択される用量レベルで化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１６００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１７００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１９００ｍｇ、４０ｍｇ〜２０００ｍｇからなる群から選択される用量レベルで化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１６００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１７００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、及び約６０ｍｇ〜約１９００ｍｇ、６０ｍｇ〜２０００ｍｇからなる群から選択される用量レベルで化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、及び約１００ｍｇ〜約１９００ｍｇ、５０ｍｇ〜２０００ｍｇ並びに４０ｍｇ〜２００ｍｇからなる群から選択される用量レベルで化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、その遊離塩基形態の化合物（１）に基づいて約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１７００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、及び約２００ｍｇ〜約１９００ｍｇからなる群から選択される用量レベルで化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、その遊離塩基形態の化合物（１）に基づいて約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１７００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、及び約４００ｍｇ〜約１９００ｍｇからなる群から選択される用量レベルで化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約７０〜約１００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１００ｍｇ、及び約９０ｍｇ〜約１００ｍｇからなる群から選択される用量レベルで化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００７７】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、及び約３９ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量レベルで化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００７８】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、及び約２９ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量レベルで化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００７９】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、及び約１９ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量レベルで化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００８０】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、及び約９ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量レベルで化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００８１】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約３７．５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量レベルで化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、
約８２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１００５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、及び約１４９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２からなる群から選択される用量レベルで化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００８２】
ＩＩＩ．剤形
本発明の方法を用いて使用するのに適する医薬組成物は、患者に投与できる任意の剤形に製剤化できる。一実施形態では、医薬組成物は、経口投与単位又は非経口投与単位の形態である。一実施形態では、医薬組成物は、経口投与単位の形態である。いくつかの実施形態では、経口投与単位は、投与される治療物質の毒性を低減するために、所定の期間にわたって対象に投与されるいくつかのより小さな用量に分割される。いくつかの実施形態では、経口投薬単位は、複数の粒子、顆粒、ペレット、ミニ錠又は錠剤を含み得る制御放出製剤を含む錠剤又はカプセルによって投与される。一実施形態では、医薬組成物は、非経口投与単位の形態である。一実施形態では、医薬組成物は非経口投与単位の形態であり、非経口投与単位は、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、及び筋肉内（Ｍ）、直腸（ＰＲ）並びに経皮投与単位からなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物は、滅菌液剤、懸濁剤、坐剤、錠剤及びカプセル剤からなる群から選択される剤形である。一実施形態では、組成物は、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤及びエリキシル剤からなる群から選択される経口剤形である。一実施形態では、組成物は、錠剤、ハードシェルカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、ビーズ、顆粒、凝集物、粉末、ゲル、固体及び半固体からなる群から選択される経口剤形である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法において使用するための医薬組成物の適切な形態は、皮膚の局所投与に適合した皮膚用組成物を含む。いくつかのこのような実施形態では、皮膚用組成物は、化粧品として許容される又は薬学的に許容される媒体を含む。いくつかの実施形態では、局所投与のための皮膚用組成物は、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体及び粉末を含んでよい。いくつかの実施形態では、従来の医薬担体、水性、粉末又は油性基剤、増粘剤、及びスキンエンハンサーなどが必要とされるか、又は所望され得るので、使用できる。適切なエンハンサーの例としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）として市販されている）及びジエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー（２３１、１８２、１８４）、ツイーン（２０、４０、６０、８０）、及びレシチン（米国特許第４，７８３，４５０号）などの界面活性剤、エタノール、プロパノール、オクタノール、及びベンジルアルコールなどのアルコール類、ポリエチレングリコールモノラウレートなどのポリエチレングリコール及びそのエステル類、アミド類並びに尿素、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンなどの他の窒素化合物、テルペン類、アルカノン類、並びに有機酸、特にクエン酸及びコハク酸が挙げられるが、これらに限定されない。Ａｚｏｎｅ（登録商標）並びにＤＭＳＯ及びＣｉＯＭＳＯなどのスルホキシドを用いてもよいが、あまり好ましくない。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、持続放出形態、制御放出形態、遅延放出形態及び応答放出形態からなる群から選択される剤形である。
【００８５】
ＩＶ．使用方法
本発明の組成物及び方法は、癌（例えば、大腸癌、脳癌、及び神経膠芽腫）を含む多くの疾患（病状）の治療に有用性を有する。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、眼の黒色腫、線維形成円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、軟膜疾患、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌又は直腸癌、虫垂癌、星細胞腫、及び非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、基底細胞癌、基底細胞母斑症候群、ゴーリン−母斑症候群、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、及び脊髄腫瘍などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、カルチノイド腫瘍、未知の原発性の中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、軟膜疾患、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群及び菌状息肉腫（ＭＦ）を含むが、これらに限定されない）などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、中枢神経系胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、及び眼の癌などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、及び神経膠腫などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ホジキンリンパ腫、及び下咽頭癌からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、カポジ肉腫、及び腎臓（腎細胞）癌などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、口唇及び口腔癌、肝癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口癌、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、及び骨髄増殖性疾患などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、鼻腔癌及び副鼻腔癌、上咽頭癌、及び神経芽細胞腫などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、口唇及び口腔癌（ｏｒａｌ  Ｃａｂｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、口腔咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮癌、及び卵巣低悪性度腫瘍などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔癌及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間分化型松果体実質腫瘍及び松果体芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽、妊娠中の癌及び乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、並びに前立腺癌などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂及び尿管、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、及び横紋筋肉腫からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、高悪性度の前立腺癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、中悪性度前立腺癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、低悪性度の前立腺癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、去勢抵抗性前立腺癌を治療するために使用される。
【００８６】
一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、増殖性の皮膚疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は増殖性の皮膚疾患を治療するために使用され、この増殖性の皮膚疾患は乾癬である。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）、眼の癌、皮膚癌（ｓｋｉｎ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明扁平上皮頸部癌、及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、並びに妊娠性絨毛腫瘍からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、原発部位不明の細胞腫、原発部位不明の癌、小児のまれな癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、尿道癌、及び子宮肉腫からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、膣癌、及び外陰癌からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ウィルムス腫瘍、及び女性の癌からなる群から選択される癌を治療するために使用される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ファーストライン療法（時には一次治療と呼ばれる）として使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、セカンドライン療法として使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、サードライン療法として使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、サルベージ療法として使用される。本明細書で用いる用語「サルベージ療法」とは、対象の初期治療計画が失敗した後か、又は対象の病状が初期治療に反応しなかった後に、任意の治療計画で利用され得る治療物質を意味する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法はレスキュー療法として使用される。レスキュー療法の一実施形態では、本発明の組成物は、初期治療の作用に対抗するためにレスキュー薬として使用される。レスキュー療法の一実施形態では、本発明の組成物は、標準的な治療又は初期治療に対して耐性をもつようになった対象に投与されるレスキュー薬として使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ネオアジュバント療法として使用される。一実施形態では、ネオアジュバント療法は、メイン治療又はファーストライン治療の前に、本発明の治療物質のうちの１以上を対象に投与することを含む。一実施形態では、ネオアジュバント療法は、治療を受ける対象にメイン治療又はファーストライン治療が施される前に、治療されている癌のサイズ又は程度を減少させる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、アジュバント療法として使用される。一実施形態では、アジュバント療法は、対象への本発明の１以上の治療物質の投与を含み、この１以上の治療物質は、すでに対象に投与されているか又は対象に同時に投与されるか又は続いて対象に投与される他の治療物質の効果を変更する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、薬物間相互作用の可能性を減少させる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法、化合物（１）及び／又はその薬学的に許容される塩は、別の薬学的に活性のある薬剤と相互作用し得る前に、患者の身体から除去される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法、化合物（１）及び／又はその薬学的に許容される塩は、他の薬剤との組み合わせを容易にする浸透圧レベルを示す。
【００９０】
本発明の方法及び組成物の有用性は、任意の特定の動物種に限定されない。一実施形態では、本発明の方法に従い、かつ本発明の方法及び組成物を用いて治療される対象は、哺乳動物又は非哺乳動物であり得る。一実施形態では、哺乳動物対象は、ヒト；非ヒト霊長類；マウス、ラット、又はモルモットなどの齧歯類；猫又は犬などの飼いならされたペット；ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、又はウサギを含むが、これらに限定されない任意の哺乳動物であり得る。一実施形態では、非哺乳動物対象は、アヒル、ガチョウ、ニワトリ、又はシチメンチョウなどの鳥類を含むが、これらに限定されない任意の非哺乳動物であり得る。一実施形態では、対象は、どちらかの性別であり得、任意の年齢であり得る。本組成物及び方法は、癌を予防するためにも使用できる。本組成物及び方法は、免疫系を刺激するためにも使用できる。
【００９１】
本発明の方法及び組成物の有用性は、対象の任意の特定の年齢に限定されない。一実施形態では、本発明の方法に従い、かつ本発明の組成物を用いて治療される対象は、５０歳を超え、５５歳を超え、６０歳を超え、又は６５歳を超えていてよい。一実施形態では、本発明の方法に従い、かつ本発明の組成物を用いて治療される対象は、５０歳未満、５５歳未満、６０歳未満、又は６５歳未満であり得る。
【００９２】
一実施形態では、対象は、少なくとも１種類の治療物質の前投与を受けている。一実施形態では、対象は、少なくとも２種類、少なくとも３種類、又は少なくとも４種類の治療物質の前投与を受けている。一実施形態では、前投与される治療物質は、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、テモゾロミド、ベバシズマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビン、シスプラチン、リツキシマブ、５−フルオロウラシル、オキサリプラチン、ロイコボリン、又はレナリドマイドである。
【００９３】
一実施形態では、対象は放射線で治療されている。一実施形態では、対象は、外科手術で治療されている。
【００９４】
癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、癌はもはや、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、テモゾロミド、ベバシズマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビン、シスプラチン、リツキシマブ、５−フルオロウラシル、オキサリプラチン、ロイコボリン、レナリドマイド、放射線、外科手術、又はそれらの組み合わせによる治療に応答しない。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、正常細胞での同一の組成物及び方法の用量反応関係とは異なる、癌細胞での用量応答関係を有する。図１は、例えば、正常細胞及び腫瘍細胞での増殖及び細胞死に対する代表的な化合物（１）の効果を示す用量反応関係を示す。図１は、７２時間、示された濃度で代表的な化合物（１）によって処理した後の細胞生存率を示す。試験した腫瘍は、ヒト結腸癌細胞株（ＨＣＴ１１６）、乳房腫瘍細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、ヒト初代神経膠芽腫細胞株（Ｕ８７）を含んだ。試験した正常細胞は、ヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）、ヒト胎児肺線維芽細胞（ＭＲＣ−５）細胞、及びヒト肺線維芽細胞株（ＷＩ−３８）を含んだ。ドキソルビシンは、正常線維芽細胞中１μｇ／ｍＬで陽性対照として使用した。図１に示すように、試験した正常細胞の細胞生存率は、代表的な化合物（１）の約１〜５ｍｇ／ｍＬの濃度で少なくとも約７５％であり、腫瘍細胞の生存率は代表的な化合物（１）の同じ濃度で大幅に低い（例えば、５０％以下）。さらに、代表的な化合物（１）の濃度が約５ｍｇ／ｍＬを超えて増加すると、正常細胞の生存率は約７５％のままであるのに対して、腫瘍細胞の生存率が２５％未満に低下する。
【００９６】
図２は、代表的な化合物（１）（５μΜ）又はＤＭＳＯでの７２時間の処理及びこの処理後の薬物を含まない完全培地中での示された回復期間でのヒト胎児肺線維芽細胞（ＭＲＣ−５）における細胞生存率アッセイを示す。時点は、７２時間の処理後の代表的な化合物（１）の除去後の時間として与えられる。図２に示すように、細胞の回復は代表的な化合物（１）で見られたが、ＤＭＳＯでは見られなかった。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、対象における癌を治療するのに有用である。一実施形態では、本発明の組成物及び方法は、ヒト対象における癌を治療するのに有用である。一実施形態では、治療方法は、（ｉ）化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む第１の治療物質を（ｉｉ）第２の治療物質と組み合わせて、そのような治療を必要とする対象に投与することを含み、第１の治療物質及び第２の治療物質は同時に又は連続的に投与される。第２の治療物質は、本願に開示される薬学的に活性のある薬剤のいずれかを含む任意の適切な治療物質であり得る。一実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、化合物（２）：
【００９８】
【化２】
2020097577.tif 000014
【００９９】
の構造を有するジ塩酸塩を含む。
【０１００】
化合物（２）、又は本開示の教示から明らかなその代替のジ塩は、本明細書に記載の組成物又は投与計画のいずれかにおいて化合物（１）と置換できることが理解される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、治療方法は、薬学的有効量の化合物（１）又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、本発明の治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、相乗的な薬剤の組み合わせを同時に又は連続して投与することを含み、相乗的な薬剤の組み合わせは（ｉ）化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質と、（ｉｉ）第２の治療物質と、を含む。一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質の治療上相乗的有効量を第２の治療物質と組み合わせて同時に又は連続して投与することを含む。一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質の有効量を第２の治療物質の有効量と組み合わせて投与することを含み、この組み合わせは、この組み合わせに感受性のある癌のインビボ治療において相乗効果をもたらし、かつ第１の治療物質及び第２の治療物質は同時に又は連続して投与される。一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質の有効量を第２の治療物質の有効量と組み合わせて投与することを含み、この組み合わせは、この組み合わせに対して感受性のある微小残存病変のインビボ治療において相乗効果をもたらし、第１の治療物質及び第２の治療物質は同時に又は連続して投与される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、第二の薬物は以前に又は化合物（１）に先立って与えられ得る。
【０１０４】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、固形腫瘍、液性腫瘍、リンパ腫、白血病、又は骨髄腫からなる群から選択される。
【０１０５】
一実施形態では、本発明の治療方法は固形腫瘍を標的とし、固形腫瘍は、子宮頸癌、子宮内膜癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、上皮性卵巣癌、及び卵巣低悪性度腫瘍、陰茎癌、前立腺癌、妊娠中の癌及び乳癌、高悪性度前立腺癌、中悪性度前立腺癌、低悪性度前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、乳癌、胆管癌、肝外胆管癌、癌胆嚢、肝細胞（肝臓）癌、腎臓（腎細胞）癌、肝臓癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂と尿管、基底細胞癌、基底細胞母斑症候群、ゴーリン−母斑症候群、悪性黒色腫、メルケル細胞癌、乳頭腫症、多発性内分泌新形成症候群、膵臓癌、副甲状腺癌、眼の黒色腫、眼の癌、網膜芽細胞腫、悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、線維形成性円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、カポジ肉腫、横紋筋肉腫、脊髄腫瘍、軟膜疾患、中枢神経系胚芽腫、脊索腫、中枢神経系の胚芽腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、神経芽細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、副腎皮質癌、骨癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、カルチノイド腫瘍、原発不明細胞腫、気管支腫瘍、肺癌、胸膜肺の癌芽細胞腫、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、頭蓋咽頭腫、神経膠腫、脳癌、髄芽腫、髄様上皮腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、膀胱癌、肛門癌及び直腸癌、虫垂癌、食道癌、下咽頭癌、喉頭癌、口唇癌及び口腔癌、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌、口癌、鼻腔及び副鼻腔癌、咽頭癌、口腔癌、口唇癌及び口腔癌、口咽頭癌、副鼻腔及び鼻腔癌、咽頭癌、頭頸部癌、及び中皮腫からなる群から選択される。
【０１０６】
一実施形態では、本発明の治療方法はリンパ腫を標的とし、リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群、菌状息肉症（ＭＦ）、組織球症、バーキットリンパ腫、及び中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、菌状息肉腫、原発性中枢神経系リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択される。
【０１０７】
一実施形態では、本発明の治療方法は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を標的とし、非ホジキンリンパ腫は、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性ＮＨＬ、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及び皮膚リンパ腫からなる群から選択される。
【０１０８】
一実施形態では、本発明の治療方法は白血病を標的とし、白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及びランゲルハンス細胞組織球症からなる群から選択される。
【０１０９】
一実施形態では、本発明の治療方法は急性白血病を標的とし、急性白血病は、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症群、又は骨髄増殖性疾患からなる群から選択される。
【０１１０】
一実施形態では、本発明の治療方法は骨髄腫を標的とし、骨髄腫は、ＩｇＡ骨髄腫、ＩｇＧ骨髄腫、ＩｇＭ骨髄腫、ＩｇＤ骨髄腫、ＩｇＥ骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄増殖性疾患からなる群から選択される。
【０１１１】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌又は直腸癌、虫垂癌、星細胞腫、及び非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍からなる群から選択される。
【０１１２】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、基底細胞癌、基底細胞母斑症候群、ゴーリン−母斑症候群、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、及び脊髄腫瘍からなる群から選択される。
【０１１３】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、カルチノイド腫瘍、原発不明の細胞腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群及び菌状息肉腫を含むが、これらに限定されない）からなる群から選択される。
【０１１４】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、中枢神経系の胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、線維形成ラウンド細胞腫瘍、軟骨肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、並びに眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫を含む眼の癌からなる群から選択される。
【０１１５】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、及び神経膠腫からなる群から選択される。
【０１１６】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、及び下咽頭癌からなる群から選択される。
【０１１７】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、カポジ肉腫、及び腎臓（腎細胞）癌からなる群から選択される。
【０１１８】
請求項１に記載の癌の治療方法であって、癌は、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、口唇癌及び口腔癌、肝臓癌、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌を含む肺癌、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択される。
【０１１９】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的とし、癌は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口癌、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、及び骨髄増殖性疾患からなる群から選択される。
【０１２０】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、及び神経芽細胞腫からなる群から選択される。
【０１２１】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、口腔癌、口唇及び口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、上皮性卵巣癌、及び卵巣低悪性度腫瘍からなる群から選択される。
【０１２２】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽、妊娠中の癌及び乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、及び前立腺癌からなる群から選択される。
【０１２３】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂及び尿管、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、及び横紋筋肉腫からなる群から選択される。
【０１２４】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）、皮膚癌（ｓｋｉｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明扁平上皮頸部癌、及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍からなる群から選択される。
【０１２５】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、及び妊娠性絨毛腫瘍からなる群から選択される。
【０１２６】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、原発部位不明細胞腫、原発部位不明癌、小児のまれな癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、尿道癌、及び子宮肉腫からなる群から選択される。
【０１２７】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、膣癌、及び外陰癌からなる群から選択される。
【０１２８】
一実施形態では、本発明の治療方法は癌を治療するのに有用であり、癌は、ウィルムス腫瘍からなる群、及び女性の癌から選択される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、癌の治療は、癌対象における腫瘍増殖の予防を含む。いくつかの実施形態では、癌の治療は、癌対象における癌転移の形成予防を含む。いくつかの実施形態では、癌の治療は、癌の中に微小残存病変を有することが知られている癌対象又は微小残存病変を有するリスクのある対象における、微小残存病変の標的治療を含む。
【０１３０】
これは、手術による原発腫瘍の治療後に及び／又は化学療法（例えば、放射線治療）が開始されたか有効と決定された後に示される可能性がある。播種性腫瘍細胞は、休止状態である可能性があり、化学療法（放射線治療）によって攻撃できない場合が多い。このように治療された患者は一見治癒状態にあり、この状態は「微小残存病変」とも説明される。それにもかかわらず、休止状態の腫瘍細胞は、より長い休止状態の後でも増殖刺激により転移性細胞となる場合に、転移を形成する可能性を有する。
【０１３１】
本明細書で使用する「微小残存病変」は、治療中、又は対象が寛解にある（症状又は疾患の徴候を示さない）治療後に対象に留まる少数の癌細胞を意味する。本明細書に記載の方法は、これらの疾患の成人及び小児の形態を含む、本明細書に列挙した疾患のあらゆる形態に好ましくは適用される。
【０１３２】
一実施形態では、本発明の治療方法は、自己免疫疾患を治療するのに有用である。自己免疫疾患には、円形脱毛症、抗リン脂質、自己免疫性肝炎、セリアック病、１型糖尿病、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、炎症性筋疾患、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、及び白斑が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
一実施形態では、本発明の治療方法は、糖尿病、Ｂ１２及び葉酸ビタミン欠乏を含む代謝障害、ＨＩＶを治療するために使用される化学療法薬、末梢神経損傷を引き起こす毒物、末梢神経障害並びに腫瘍随伴症候群を発生させる癌、アルコール依存症、慢性腎臓病、神経の圧迫及び他の病変を引き起こす傷害、ライム病などの感染症、ギランバレー症候群、結合組織病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシスなどの特定の炎症性疾患、セリアック病、シャルコー・マリー歯症候群などの遺伝病、フリードライヒ失調症、並びに／又は特定の原因は分からないが炎症及び／若しくは自己免疫のメカニズムが発症の原因である特発性疾患などの様々な要因に基づく、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）などの末梢神経系の自己免疫疾患及び炎症性疾患を治療するのに有用である。
【０１３４】
一実施形態では、本発明の治療方法は、眼の症状を呈する自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である。このような眼の症状には、眼瘢痕性類天疱瘡、モーレン角膜潰瘍、ブドウ膜炎の様々な形態、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、再発性多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫、強皮症、ベーチェット病、ライター病、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病）並びに強直性脊椎炎、網膜色素変性症、黄斑変性、乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎、末梢角膜潰瘍、並びに脈絡膜炎、網膜血管炎、強膜上結節、網膜剥離、及び／又は黄斑浮腫などのあまり一般的でない実体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
一実施形態では、本発明の治療方法は、移植患者での急性同種移植片拒絶反応を治療するのに有用である。一実施形態では、本発明の治療方法は、虚血性脳卒中の治療に有用である。一実施形態では、本発明の治療方法は、炎症性疾患を治療するのに有用である。炎症性疾患には、関節炎、乾癬、喘息、及び大腸炎が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
一実施形態では、第１の治療物質には、化合物（１）の薬学的に許容されるモノ塩が含まれる。一実施形態では、第１の治療物質には、化合物（１）の薬学的に許容されるジ塩が含まれる。本明細書に記載のように、発明者らの類似体のいくつかはトリ塩であり得る。一実施形態では、第１の治療物質には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩及び乳酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、及びカルボン酸塩からなる群から選択される薬学的に許容されるモノ塩又はジ塩の形態の化合物（１）が含まれる。一実施形態では、第１の治療物質には、Ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩から選択される薬学的に許容されるモノ塩又はジ塩の形態の化合物（１）が含まれる。一実施形態では、第１の治療物質には、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウムからなる群から選択される対イオン、及び／若しくはメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリエチルアミノの対イオンなどの対イオン、並びにそれらの組み合わせを有する薬学的に許容されるモノ塩又はジ塩の形態の化合物（１）が含まれる。一実施形態では、第１の治療物質には、塩酸ジ塩（すなわち、ジ塩酸塩）又は臭化水素酸のジ塩の形態の化合物（１）が含まれる。
【０１３７】
治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には抗癌剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質は、限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシン、ブレキナル、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、エフロミチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、フォストリエシン、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（ＩＬ−２、組換えインターロイキンＩＩ又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、リュープロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミンハイドロクロライド、メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカリシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ネララビン、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルムナプラチン（ｏｒｍｎａｐｌａｔｉｎ）、オキスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセート、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール、タリゾマイシン、タモキシフェン、テコガラン、テガフール、テトキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシナート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロネート、ゾルビシン及びそれらの組み合わせから選択される。
【０１３８】
治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質は、限定されないが、ホルモン類似体及び抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト、増殖因子の阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、白金誘導体、アルキル化剤、抗有糸分裂剤、チューブリン阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質間相互作用阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマー、２−クロロデオキシアデノシン、２−フルオロデオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ  １０５９７２、Ａ  ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ  １０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ  １６２、ＡＲＲＹ  ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ  ６８０、ＡＳ−７０３０２６（ピマセルチブ（Ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン（ｂｌｅｏｃｉｎ）、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ  ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ  １１２０（バルガテフ（ｖａｒｇａｔｅｆ））、ＢＩ  ８３６８４５、ＢＩ  ２５３６、ＢＩ  ６７２７、ＢＩ  ８３６８４５、ＢＩ  ８４７３２５、ＢＩ  ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＬ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ  ２４８５１、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、フォルフォックス、フォルフォックス４、フォルフィリ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ（Ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ））、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、イデネストール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イミュノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８���、共役エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ  ２２３６５１、ルートテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン（ｏｒｍｉｐｌａｔｉｎ）、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−ＩＢＢ抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス（ｐｅｎｔｒｉｘ）、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＤＫ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ）、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ  ８６９７６６、ＲＤＥＡ４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミッド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ  ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ  １０９８８１  Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ  ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）ステント、Ｔ  ９００６０７、Ｔ  １３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム（ｔａｓｉｓｕｌａｍ）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス（ｔｈｅｒａｌｕｘ）、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ  ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネート、ゾスキダル、及びそれらの組み合わせから選択される。
【０１３９】
治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質は、限定されないが、ＬＨＲＨアゴニスト及びＬＨＲＨアンタゴニストからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロリド、トリプトレリンパモ酸塩及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＬＨＲＨアゴニストが含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質にはＬＨＲＨアンタゴニストが含まれ、ＬＨＲＨアンタゴニストは、デガレリクス、セトロレリクス、アバレリクス、オザレリックス、デガレリクス、それらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には増殖因子の阻害剤が含まれる。第２の治療物質の治療方法のいくつかの実施形態では、増殖因子の阻害剤は、限定されないが、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、及びそれらの組み合わせの阻害剤からなる群から選択される。
【０１４０】
治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には増殖因子の阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）の阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）及び肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）からなる群から選択される増殖因子の阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質にはヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）の阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４からなる群から選択されるヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）の阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質にはチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、限定されないが、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブ、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質にはアロマターゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤が含まれる。
【０１４１】
治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には代謝拮抗薬が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、抗葉酸剤を含む代謝拮抗薬が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される抗葉酸剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、ピリミジン類似体である代謝拮抗薬が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるピリミジン類似体が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、プリン類似体又はアデノシン類似体である代謝拮抗薬が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるプリン類似体又はアデノシン類似体が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には抗腫瘍性抗生物質が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、抗腫瘍性抗生物質には、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には白金誘導体が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、白金誘導体は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質にはアルキル化剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるアルキル化剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質にはニトロソウレアが含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるニトロソウレアが含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には抗有糸分裂剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、ビンカアルカロイド類及びタキサン類からなる群から選択される抗有糸分裂剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、パクリタキセル、ドセタキセル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるタキサンが含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるビンカアルカロイド類が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質にはトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、エピポドフィロトキシンであるトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるエピポドフィロトキシンであるトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質にはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、ＰＤＫ  １阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣｌ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ二重阻害剤、ＳＴＫ  ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、タンパク質間相互作用阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、ＩＡＰ、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質間相互作用阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質にはラパマイシン類似体が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質には、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるラパマイシン類似体が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質は、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療物質は、２−クロロデオキシアデノシン、２−フルオロデオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ  １０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ  １６２、ＡＲＲＹ  ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ��７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ  ６８０、ＡＳ−７０３０２６（ピマセルチブ（Ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン（ｂｌｅｏｃｉｎ）、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ  ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ  １１２０（バルガテフ（ｖａｒｇａｔｅｆ））、ＢＩ  ８３６８４５、ＢＩ  ２５３６、ＢＩ  ６７２７、ＢＩ  ８３６８４５、ＢＩ  ８４７３２５、ＢＩ  ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＬ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ  ２４８５１、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅｔ）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、フォルフォックス、フォルフォックス４、フォルフィリ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４���（ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ））、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、イデネストール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イミュノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、共役エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ  ２２３６５１、ルートテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリ
ド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン（ｏｒｍｉｐｌａｔｉｎ）、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−ＩＢＢ抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス（ｐｅｎｔｒｉｘ）、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ）、ピクサントロン、フェノキソジオール  Ｏ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ  ８６９７６６、ＲＤＥＡ４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミッド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ  ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ  １０９８８１  Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ  ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ステント、Ｔ  ９００６０７、Ｔ  １３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム（ｔａｓｉｓｕｌａｍ）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス（ｔｈｅｒａｌｕｘ）、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ  ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネート、ゾスキダル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質にはステロイドが含まれる。ステロイド類には、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、及びコルチバゾールが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の他の治療物質には制吐剤が含まれる。制吐剤には、５−ＨＴ３受容体アゴニスト（ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、及びミルタザピンなど）、ドーパミンアゴニスト（ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジン、及びメトクロプラミドなど）、ＮＫ１受容体拮抗薬（アプレピタント及びカソピタントなど）、抗ヒスタミン薬（シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなど）、カンナビノイド（大麻、ドロナビノール、ナビロン、及びサティベックスなど）、ベンゾジアゼピン類（ミダゾラム及びロラゼパムなど）、抗コリン薬（ヒヨスチンなど）、トリメトベンズアミド、ジンジャー、エメトロール、プロポフォール、ペパーミント、ムシモール、及びアジョワンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、任意の適切な投与経路を介して対象に投与してもよい。一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口、非経口、経皮又は経粘膜投与される。一実施形態では、医薬組成物は、非経口剤形で対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、非経口投与として対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、及び筋肉内（ＩＭ）からなる群から選択される投与の非経口経路を介して対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、直腸（ＰＲ）及び経皮から選択される投与経路を介して対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、無菌の溶液、懸濁液、坐剤、錠剤及びカプセル剤からなる群から選択される剤形で対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプレット、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤及びエリキシル剤からなる群から選択される経口剤形で対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、錠剤、ハードシェルカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、ビーズ、顆粒、凝集物、粉末、ゲル、固体及び半固体からなる群から選択される経口剤形で対象に投与される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、持続放出形態、制御放出形態、遅延放出形態及び応答放出形態からなる群から選択される剤形として対象に投与される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、一日一回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、低頻度の投与治療計画によって対象に投与される（例えば、週に１回又はそれより少ない頻度で投与される）。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、高頻度の投与治療計画によって対象に投与される（例えば、週に１回より多く投与される）。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、週に１回対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、４週間に１回対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、週に２回対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、２週間に１回対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、３週間に１回対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、毎週、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回又はそれらの組み合わせの反復サイクルで対象に投与される。
【０１４６】
一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、（ｉ）化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む第１の治療物質を（ｉｉ）第２の治療物質と組み合わせて投与することを含み、その際、第１の治療物質及び第２の治療物質は同時に又は連続的に投与され、生体試料中の小胞体（ＥＲ）ストレス応答遺伝子の発現をアッセイすることをさらに含む。いくつかの実施形態では、小胞体ストレス応答遺伝子は、Ｃ／ＥＢＰ−相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、活性化転写因子３（ＡＴＦ３）及びＣＨＯＰとＡＴＦ３の両方を含むが、これらに限定されない群から選択される。生体試料は、腫瘍、末梢血単核細胞、又は皮膚生検であってよい。生体試料は、薬物投与前、投与中、又は投与後に取得されてよい。いくつかの実施形態では、治療方法は、１以上のＥＲストレス遺伝子（複数可）の約５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３２５％、３５０％、３７５％、４００％、４２５％、４５０％、４７５％、５００％、５２５％、５５０％、５７５％、６００％、又は６００％超の誘導を達成するために、化合物（１）の用量を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、ＥＲストレス遺伝子の約５０％〜約１００％、約１００％〜約１５０％、約１５０％〜約２００％、約２００％〜約２５０％、約２５０％〜約３００％、約３００％〜約３５０％、約３５０％〜約４００％、約４００％〜約４５０％、約４５０％〜約５００％、約５００％〜約５５０％、約５５０％〜約６００％、又は６００％超の誘導を達成するために化合物の用量を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、ＥＲストレス遺伝子の約５０％〜約１００％、約１００％〜約２００％、約２００％〜約３００％、約３００％〜約４００％、約４００％〜約５００％、約５００％〜約６００％、又は６００％超の誘導を達成するために化合物（１）の用量を調整することをさらに含む。
【０１４７】
一実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、（ｉ）化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む第１の治療物質を（ｉｉ）第２の治療物質と組み合わせて投与することを含み、その際、第１の治療物質及び第２の治療物質は同時に又は連続的に投与され、生体試料中のプロテアソーム活性の発現をアッセイすることをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロテアソーム活性は、キモトリプシン様、トリプシン様、及び／又はカスパーゼ様活性であってよい。いくつかの実施形態では、生体試料は、腫瘍、末梢血単核細胞、又は皮膚細胞であってよい。生体試料は、薬物投与前、投与中、又は投与後に取得されてよい。いくつかの実施形態では、治療方法は、プロテアソーム活性の約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約１００％の阻害を達成するために用量を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、プロテアソーム活性の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の阻害を達成するために用量を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、プロテアソーム活性の約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％、又は９０％超の阻害を達成するために用量を調整することをさらに含む。
【０１４８】
一態様において、本発明は、以下の化合物（１）を含む第１の治療物質と第２の治療物質の組み合わせを、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法であって、
（ｉ）化合物（１）：
【０１４９】
【化１】
2020097577.tif 000015
【０１５０】
又はその薬学的に許容される塩（例えば、ジ塩若しくはトリ塩）を含む第１の治療物質を対象に投与することと、
（ｉｉ）対象への第１の治療物質の投与の時間後に所定の待機時間が経過するまで、かつ／又は有害事象が解消されるか若しくは解消しているまで待つことと、
（ｉｉｉ）対象に第２の治療物質を投与することと、を含み、
第１の治療物質と第２の治療物質の可能性のある組み合わされた毒性効果のリスクを増加させることなく第１の治療物質の遅延治療効果を達成するために、所定の待機時間が選択される方法を提供する。治療方法のいくつかの実施形態では、所定の待機時間は、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩のクリアランス速度に基づいて決定される。治療方法のいくつかの実施形態では、所定の待機時間は、腎機能及び腎臓パラメータの定量的評価によって決定される。治療方法のいくつかの実施形態では、所定の待機時間は、腎機能の決定のためのアッセイにより決定され、このアッセイは、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の血清レベル、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩のクリアランス速度、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物の２４時間の尿クリアランスからなる群から選択される。
【０１５１】
治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、対象の身体からの化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の全身クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、対象の身体からの化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の腎クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、対象の身体からの化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の肝クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、対象の身体からの化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の総クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約４時間である。他の実施形態では、待機時間は１日である。いくつかの実施形態では、待機時間は化合物（１）のＣｍａｘが経過するまでである。他の実施形態では、待機時間は、有害事象の大部分が解消された後か、又は解消中である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約２日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約３日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約４日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約５日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約６日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約７日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約１〜７日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約１〜６日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約１〜５日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約１〜４日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約１〜３日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約１〜２日である。いくつかの実施形態では、待機時間は最高で３週間である。前述のものは「治療期間」とみなされる。
【０１５２】
投与の順序が逆になる場合には、化合物（１）の投与のタイミングは、最初に投与される薬物のＣｍａｘが経過した後であり得る。いくつかの実施形態では、化合物（１）の投与は、大部分又は実質的に全ての最初に投与された薬物が身体から除去された後か、又は最初に投与された薬物に対する毒性の影響が解消されるか若しくは解消中であるときであり得る。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、治療方法は、薬物動態学的プロファイルを用いて対象における化合物（１）、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物のレベルを監視することをさらに含む。いくつかのこのような実施形態では、薬物動態学的プロファイルを用いる対象における化合物（１）、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物のレベルの監視は、薬物動態学的プロファイルを構築するのに適する時点で対象から取得される少なくとも２種類の試料中の化合物（１）、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の濃度を用いる、対象についての化合物（１）、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の薬物動態プロファイルの構築を含む。薬物動態学的プロファイルを用いる対象における化合物（１）、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物のレベルの監視を含む、方法のいくつかの実施形態では、少なくとも２種類の試料が、実験室での定量化前に、ポイント・オブ・ケア装置若しくはポイント・オブ・ユース装置上で、又は少なくとも２種類の試料保管に適するマトリックス上での収集又は自己収集によって、ポイント・オブ・ケア又はポイント・オブ・ユースにて対象から収集される。治療方法のいくつかの実施形態では、ポイント・オブ・ケア装置又はポイント・オブ・ユース装置のそれぞれは、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物を定量することができる。対象における化合物（１）、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物のレベルの監視を含む、方法のいくつかの実施形態では、１以上の試料が、実験室での分析前に、ポイント・オブ・ケア装置若しくはポイント・オブ・ユース装置での分析又は保管のための生検装置によって、ポイント・オブ・ケア又はポイント・オブ・ユースにて対象から収集される。方法のいくつかの実施形態では、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の対象への投与後３〜８時間の時間間隔の後に、生検が取得される。方法のいくつかの実施形態では、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の対象への投与後３〜２４時間の時間間隔の後に、生検が取得される。方法のいくつかの実施形態では、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の対象への投与後８〜２４時間の時間間隔の後に、生検が取得される。方法のいくつかの実施形態では、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の対象への投与後２日の時間間隔の後に、生検が取得される。方法のいくつかの実施形態では、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の対象への投与後３日の時間間隔の後に、生検が取得される。方法のいくつかの実施形態では、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の対象への投与後４日の時間間隔の後に、生検が取得される。方法のいくつかの実施形態では、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の対象への投与後１〜７日の時間間隔の後に、生検が取得される。
【０１５４】
治療方法のいくつかの実施形態では、薬物動態プロファイルには、治療されている対象のための化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の投与を導くのに適する薬物動態学的パラメータが含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の第１の治療物質の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、治療期間中約１０００ｎｇ／ｄｌ〜１５００ｎｇ／ｄｌの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘは、治療期間中１５００ｎｇ／ｄｌ未満及び８５ｎｇ／ｄｌ超である。治療方法のいくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の第１の治療物質の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、治療期間中約１０００ｎｇ／ｍｌ〜１５００ｎｇ／ｍｌの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘは、治療期間中１５００ｎｇ／ｍｌ未満及び８５ｎｇ／ｍｌ超である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の第１の治療物質の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０００ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０１０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０２０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０３０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０４０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０５０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０６０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０７０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０８０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０９０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１００ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１１０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１２０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１３０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１４０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１５０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１６０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１７０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１８０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１９０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２００ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２１０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２２０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２３０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２４０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２５０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２６０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２７０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２８０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２９０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３００ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３１０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３２０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３３０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３４０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３５０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３６０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３７０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３８０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３９０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ約１４００ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４１０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４２０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４３０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４４０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４５０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４６０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４７０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４８０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、又は約１４９０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌのＣｍａｘである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の第１の治療物質の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０００ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０１０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０２０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０３０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０４０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０５０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０６０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０７０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０８０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０９０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１００ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１１０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１２０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１３０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１４０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１５０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１６０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１７０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１８０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１９０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２００ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２１０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２２０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２３０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２４０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２５０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２６０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２７０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２８０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２９０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３００ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３１０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３２０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３３０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３４０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３５０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３６０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３７０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３８０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３９０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４００ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４１０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４２０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４３０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４４０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４５０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４６０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４７０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４８０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、又は約１４９０ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の第１の治療物質の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、１０００ｎｇ／ｄｌ、約１０１０ｎｇ／ｄｌ、約１０２０ｎｇ／ｄｌ、約１０３０ｎｇ／ｄｌ、約１０４０ｎｇ／ｄｌ、約１０５０ｎｇ／ｄｌ、約１０６０ｎｇ／ｄｌ、約１０７０ｎｇ／ｄｌ、約１０８０ｎｇ／ｄｌ、約１０９０ｎｇ／ｄｌ、約１１００ｎｇ／ｄｌ、約１１１０ｎｇ／ｄｌ、約１１２０ｎｇ／ｄｌ、約１１３０ｎｇ／ｄｌ、約１１４０ｎｇ／ｄｌ、約１１５０ｎｇ／ｄｌ、約１１６０ｎｇ／ｄｌ、約１１７０ｎｇ／ｄｌ、約１１８０ｎｇ／ｄｌ、約１１９０ｎｇ／ｄｌ、約１２００ｎｇ／ｄｌ、約１２１０ｎｇ／ｄｌ、約１２２０ｎｇ／ｄｌ、約１２３０ｎｇ／ｄｌ、約１２４０ｎｇ／ｄｌ、約１２５０ｎｇ／ｄｌ、約１２６０ｎｇ／ｄｌ、約１２７０ｎｇ／ｄｌ、約１２８０ｎｇ／ｄｌ、約１２９０ｎｇ／ｄｌ、約１３００ｎｇ／ｄｌ、約１３１０ｎｇ／ｄｌ、約１３２０ｎｇ／ｄｌ、約１３３０ｎｇ／ｄｌ、約１３４０ｎｇ／ｄｌ、約１３５０ｎｇ／ｄｌ、約１３６０ｎｇ／ｄｌ、約１３７０ｎｇ／ｄｌ、約１３８０ｎｇ／ｄｌ、約１３９０ｎｇ／ｄｌ、約１４００ｎｇ／ｄｌ、約１４１０ｎｇ／ｄｌ、１４２０ｎｇ／ｄｌ、約１４３０ｎｇ／ｄｌ、約１４４０ｎｇ／ｄｌ、約１４５０ｎｇ／ｄｌ、約１４６０ｎｇ／ｄｌ、約１４７０ｎｇ／ｄｌ、約１４８０ｎｇ／ｄｌ、及び約１４９０ｎｇ／ｄｌから選択される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の第１の治療物質の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、１０００ｎｇ／ｍｌ、約１０１０ｎｇ／ｍｌ、約１０２０ｎｇ／ｍｌ、約１０３０ｎｇ／ｍｌ、約１０４０ｎｇ／ｍｌ、約１０５０ｎｇ／ｍｌ、約１０６０ｎｇ／ｍｌ、約１０７０ｎｇ／ｍｌ、約１０８０ｎｇ／ｍｌ、約１０９０ｎｇ／ｍｌ、約１１００ｎｇ／ｍｌ、約１１１０ｎｇ／ｍｌ、約１１２０ｎｇ／ｍｌ、約１１３０ｎｇ／ｍｌ、約１１４０ｎｇ／ｍｌ、約１１５０ｎｇ／ｍｌ、約１１６０ｎｇ／ｍｌ、約１１７０ｎｇ／ｍｌ、約１１８０ｎｇ／ｍｌ、約１１９０ｎｇ／ｍｌ、約１２００ｎｇ／ｍｌ、約１２１０ｎｇ／ｍｌ、約１２２０ｎｇ／ｍｌ、約１２３０ｎｇ／ｍｌ、約１２４０ｎｇ／ｍｌ、約１２５０ｎｇ／ｍｌ、約１２６０ｎｇ／ｍｌ、約１２７０ｎｇ／ｍｌ、約１２８０ｎｇ／ｍｌ、約１２９０ｎｇ／ｍｌ、約１３００ｎｇ／ｍｌ、約１３１０ｎｇ／ｍｌ、約１３２０ｎｇ／ｍｌ、約１３３０ｎｇ／ｍｌ、約１３４０ｎｇ／ｍｌ、約１３５０ｎｇ／ｍｌ、約１３６０ｎｇ／ｍｌ、約１３７０ｎｇ／ｍｌ、約１３８０ｎｇ／ｍｌ、約１３９０ｎｇ／ｍｌ、約１４００ｎｇ／ｍｌ、約１４１０ｎｇ／ｍｌ、１４２０ｎｇ／ｍｌ、約１４３０ｎｇ／ｍｌ、約１４４０ｎｇ／ｍｌ、約１４５０ｎｇ／ｍｌ、約１４６０ｎｇ／ｍｌ、約１４７０ｎｇ／ｍｌ、約１４８０ｎｇ／ｍｌ、及び約１４９０ｎｇ／ｍｌから選択される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の第１の治療物質の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約８５ｎｇ／ｄｌ、約９５ｎｇ／ｄｌ、約１０５ｎｇ／ｄｌ、約１１５ｎｇ／ｄｌ、約１２５ｎｇ／ｄｌ、約１３５ｎｇ／ｄｌ、約１４５ｎｇ／ｄｌ、約１５５ｎｇ／ｄｌ、約１６５ｎｇ／ｄｌ、約１７５ｎｇ／ｄｌ、約１８５ｎｇ／ｄｌ、約１９５ｎｇ／ｄｌ、約２０５ｎｇ／ｄｌ、約２１５ｎｇ／ｄｌ、約２２５ｎｇ／ｄｌ、約２３５ｎｇ／ｄｌ、約２４５ｎｇ／ｄｌ、約２５５ｎｇ／ｄｌ、約２６５ｎｇ／ｄｌ、約２７５ｎｇ／ｄｌ、約２８５ｎｇ／ｄｌ、約２９５ｎｇ／ｄｌ、約３０５ｎｇ／ｄｌ、約３１５ｎｇ／ｄｌ、約３２５ｎｇ／ｄｌ、約３３５ｎｇ／ｄｌ、約３４５ｎｇ／ｄｌ、約３５５ｎｇ／ｄｌ、約３６５ｎｇ／ｄｌ、約３７５ｎｇ／ｄｌ、約３８５ｎｇ／ｄｌ、約３９５ｎｇ／ｄｌ、約４０５ｎｇ／ｄｌ、約４１５ｎｇ／ｄｌ、約４２５ｎｇ／ｄｌ、約４３５ｎｇ／ｄｌ、約４４５ｎｇ／ｄｌ、約４５５ｎｇ／ｄｌ、約４６５ｎｇ／ｄｌ、約４７５ｎｇ／ｄｌ、約４８５ｎｇ／ｄｌ、約４９５ｎｇ／ｄｌ、約５０５ｎｇ／ｄｌ、約５１５ｎｇ／ｄｌ、約５２５ｎｇ／ｄｌ、約５３５ｎｇ／ｄｌ、約５４５ｎｇ／ｄｌ、約５５５ｎｇ／ｄｌ、約５６５ｎｇ／ｄｌ、約５７５ｎｇ／ｄｌ、約５８５ｎｇ／ｄｌ、約５９５ｎｇ／ｄｌ、約６０５ｎｇ／ｄｌ、約６１５ｎｇ／ｄｌ、約６２５ｎｇ／ｄｌ、約６３５ｎｇ／ｄｌ、約６４５ｎｇ／ｄｌ、約６５５ｎｇ／ｄｌ、約６６５ｎｇ／ｄｌ、約６７５ｎｇ／ｄｌ、約６８５ｎｇ／ｄｌ、約６９５ｎｇ／ｄｌ、約７０５ｎｇ／ｄｌ、約７１５ｎｇ／ｄｌ、約７２５ｎｇ／ｄｌ、約７３５ｎｇ／ｄｌ、約７４５ｎｇ／ｄｌ、約７５５ｎｇ／ｄｌ、約７６５ｎｇ／ｄｌ、約７７５ｎｇ／ｄｌ、約７８５ｎｇ／ｄｌ、約７９５ｎｇ／ｄｌ、約８０５ｎｇ／ｄｌ、約８１５ｎｇ／ｄｌ、約８２５ｎｇ／ｄｌ、約８３５ｎｇ／ｄｌ、約８４５ｎｇ／ｄｌ、約８５５ｎｇ／ｄｌ、約８６５ｎｇ／ｄｌ、約８７５ｎｇ／ｄｌ、約８８５ｎｇ／ｄｌ、約８９５ｎｇ／ｄｌ、約９０５ｎｇ／ｄｌ、約９１５ｎｇ／ｄｌ、約９２５ｎｇ／ｄｌ、約９３５ｎｇ／ｄｌ、約９４５ｎｇ／ｄｌ、約９５５ｎｇ／ｄｌ、約９６５ｎｇ／ｄｌ、約９７５ｎｇ／ｄｌ、約９８５ｎｇ／ｄｌ、約９９５ｎｇ／ｄｌ、約１００５ｎｇ／ｄｌ、約１０１５ｎｇ／ｄｌ、約１０２５ｎｇ／ｄｌ、約１０３５ｎｇ／ｄｌ、約１０４５ｎｇ／ｄｌ、約１０５５／ｄｌ、約１０６５ｎｇ／ｄｌ、約１０７５ｎｇ／ｄｌ、約１０８５ｎｇ／ｄｌ、約１０９５ｎｇ／ｄｌ、約１１０５ｎｇ／ｄｌ、約１１１５ｎｇ／ｄｌ、約１１２５ｎｇ／ｄｌ、約１１３５ｎｇ／ｄｌ、約１１４５ｎｇ／ｄｌ、約１１５５ｎｇ／ｄｌ、約１１６５ｎｇ／ｄｌ、約１１７５ｎｇ／ｄｌ、約１１８５ｎｇ／ｄｌ、約１１９５ｎｇ／ｄｌ、約１２０５ｎｇ／ｄｌ、約１２１５ｎｇ／ｄｌ、約１２２５ｎｇ／ｄｌ、約１２３５ｎｇ／ｄｌ、約１２４５ｎｇ／ｄｌ、約１２５５ｎｇ／ｄｌ、約１２６５ｎｇ／ｄｌ、約１２７５ｎｇ／ｄｌ、約１２８５ｎｇ／ｄｌ、約１２９５ｎｇ／ｄｌ、約１３０５ｎｇ／ｄｌ、約１３１５ｎｇ／ｄｌ、約１３２５ｎｇ／ｄｌ、約１３３５ｎｇ／ｄｌ、約１３４５ｎｇ／ｄｌ、約１３５５、約１３６５ｎｇ／ｄｌ、約１３７５ｎｇ／ｄｌ、約１３８５ｎｇ／ｄｌ、約１３９５ｎｇ／ｄｌ、約１４０５ｎｇ／ｄｌ、約１４１５ｎｇ／ｄｌ、約１４２５ｎｇ／ｄｌ、約１４３５ｎｇ／ｄｌ、約１４４５ｎｇ／ｄｌ、約１４５５ｎｇ／ｄｌ、約１４６５ｎｇ／ｄｌ、約１４７５ｎｇ／ｄｌ、約１４８５ｎｇ／ｄｌ、約１４９５ｎｇ／ｄｌ、及び約１５００ｎｇ／ｄｌから選択される。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の第１の治療物質の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約８５ｎｇ／ｍｌ、約９５ｎｇ／ｍｌ、約１０５ｎｇ／ｍｌ、約１１５ｎｇ／ｍｌ、約１２５ｎｇ／ｍｌ、約１３５ｎｇ／ｍｌ、約１４５ｎｇ／ｍｌ、約１５５ｎｇ／ｍｌ、約１６５ｎｇ／ｍｌ、約１７５ｎｇ／ｍｌ、約１８５ｎｇ／ｍｌ、約１９５ｎｇ／ｍｌ、約２０５ｎｇ／ｍｌ、約２１５ｎｇ／ｍｌ、約２２５ｎｇ／ｍｌ、約２３５ｎｇ／ｍｌ、約２４５ｎｇ／ｍｌ、約２５５ｎｇ／ｍｌ、約２６５ｎｇ／ｍｌ、約２７５ｎｇ／ｍｌ、約２８５ｎｇ／ｍｌ、約２９５ｎｇ／ｍｌ、約３０５ｎｇ／ｍｌ、約３１５ｎｇ／ｍｌ、約３２５ｎｇ／ｍｌ、約３３５ｎｇ／ｍｌ、約３４５ｎｇ／ｍｌ、約３５５ｎｇ／ｍｌ、約３６５ｎｇ／ｍｌ、約３７５ｎｇ／ｍｌ、約３８５ｎｇ／ｍｌ、約３９５ｎｇ／ｍｌ、約４０５ｎｇ／ｍｌ、約４１５ｎｇ／ｍｌ、約４２５ｎｇ／ｍｌ、約４３５ｎｇ／ｍｌ、約４４５ｎｇ／ｍｌ、約４５５ｎｇ／ｍｌ、約４６５ｎｇ／ｍｌ、約４７５ｎｇ／ｍｌ、約４８５ｎｇ／ｍｌ、約４９５ｎｇ／ｍｌ、約５０５ｎｇ／ｍｌ、約５１５ｎｇ／ｍｌ、約５２５ｎｇ／ｍｌ、約５３５ｎｇ／ｍｌ、約５４５ｎｇ／ｍｌ、約５５５ｎｇ／ｍｌ、約５６５ｎｇ／ｍｌ、約５７５ｎｇ／ｍｌ、約５８５ｎｇ／ｍｌ、約５９５ｎｇ／ｍｌ、約６０５ｎｇ／ｍｌ、約６１５ｎｇ／ｍｌ、約６２５ｎｇ／ｍｌ、約６３５ｎｇ／ｍｌ、約６４５ｎｇ／ｍｌ、約６５５ｎｇ／ｍｌ、約６６５ｎｇ／ｍｌ、約６７５ｎｇ／ｍｌ、約６８５ｎｇ／ｍｌ、約６９５ｎｇ／ｍｌ、約７０５ｎｇ／ｍｌ、約７１５ｎｇ／ｍｌ、約７２５ｎｇ／ｍｌ、約７３５ｎｇ／ｍｌ、約７４５ｎｇ／ｍｌ、約７５５ｎｇ／ｍｌ、約７６５ｎｇ／ｍｌ、約７７５ｎｇ／ｍｌ、約７８５ｎｇ／ｍｌ、約７９５ｎｇ／ｍｌ、約８０５ｎｇ／ｍｌ、約８１５ｎｇ／ｍｌ、約８２５ｎｇ／ｍｌ、約８３５ｎｇ／ｍｌ、約８４５ｎｇ／ｍｌ、約８５５ｎｇ／ｍｌ、約８６５ｎｇ／ｍｌ、約８７５ｎｇ／ｍｌ、約８８５ｎｇ／ｍｌ、約８９５ｎｇ／ｍｌ、約９０５ｎｇ／ｍｌ、約９１５ｎｇ／ｍｌ、約９２５ｎｇ／ｍｌ、約９３５ｎｇ／ｍｌ、約９４５ｎｇ／ｍｌ、約９５５ｎｇ／ｍｌ、約９６５ｎｇ／ｍｌ、約９７５ｎｇ／ｍｌ、約９８５ｎｇ／ｍｌ、約９９５ｎｇ／ｍｌ、約１００５ｎｇ／ｍｌ、約１０１５ｎｇ／ｍｌ、約１０２５ｎｇ／ｍｌ、約１０３５ｎｇ／ｍｌ、約１０４５ｎｇ／ｍｌ、約１０５５／ｍｌ、約１０６５ｎｇ／ｍｌ、約１０７５ｎｇ／ｍｌ、約１０８５ｎｇ／ｍｌ、約１０９５ｎｇ／ｍｌ、約１１０５ｎｇ／ｍｌ、約１１１５ｎｇ／ｍｌ、約１１２５ｎｇ／ｍｌ、約１１３５ｎｇ／ｍｌ、約１１４５ｎｇ／ｍｌ、約１１５５ｎｇ／ｍｌ、約１１６５ｎｇ／ｍｌ、約１１７５ｎｇ／ｍｌ、約１１８５ｎｇ／ｍｌ、約１１９５ｎｇ／ｍｌ、約１２０５ｎｇ／ｍｌ、約１２１５ｎｇ／ｍｌ、約１２２５ｎｇ／ｍｌ、約１２３５ｎｇ／ｍｌ、約１２４５ｎｇ／ｍｌ、約１２５５ｎｇ／ｍｌ、約１２６５ｎｇ／ｍｌ、約１２７５ｎｇ／ｍｌ、約１２８５ｎｇ／ｍｌ、約１２９５ｎｇ／ｍｌ、約１３０５ｎｇ／ｍｌ、約１３１５ｎｇ／ｍｌ、約１３２５ｎｇ／ｍｌ、約１３３５ｎｇ／ｍｌ、約１３４５ｎｇ／ｍｌ、約１３５５、約１３６５ｎｇ／ｍｌ、約１３７５ｎｇ／ｍｌ、約１３８５ｎｇ／ｍｌ、約１３９５ｎｇ／ｍｌ、約１４０５ｎｇ／ｍｌ、約１４１５ｎｇ／ｍｌ、約１４２５ｎｇ／ｍｌ、約１４３５ｎｇ／ｍｌ、約１４４５ｎｇ／ｍｌ、約１４５５ｎｇ／ｍｌ、約１４６５ｎｇ／ｍｌ、約１４７５ｎｇ／ｍｌ、約１４８５ｎｇ／ｍｌ、約１４９５ｎｇ／ｍｌ、及び約１５００ｎｇ／ｍｌから選択される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の第１の治療物質の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約８５ｎｇ／ｄｌ〜１５００ｎｇ／ｄｌの範囲である。いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の第１の治療物質の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１００５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、及び約１５００ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌから選択される。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の第１の治療物質の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約８５ｎｇ／ｍｌ〜１５００ｎｇ／ｍｌの範囲である。いくつかの実施形態では、対象へのその投与後に、対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の第１の治療物質の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約８５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約９５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１５５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１６５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１７５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１８５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１９５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約２０５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約２１５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約２２５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約２３５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約２４５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約２５５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約２６５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約２７５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約２８５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約２９５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約３０５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約３１５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約３２５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約３３５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約３４５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約３５５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約３６５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約３７５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約３８５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約３９５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約４０５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約４１５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約４２５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約４３５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約４４５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約４５５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約４６５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約４７５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約４８５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約４９５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約５０５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約５１５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約５２５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約５３５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約５４５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約５５５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約５６５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約５７５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約５８５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約５９５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約６０５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約６１５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約６２５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約６３５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約６４５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約６５５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約６６５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約６７５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約６８５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約６９５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約７０５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約７１５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約７２５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約７３５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約７４５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約７５５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約７６５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約７８５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約７９５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約８０５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約８１５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約８２５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約８３５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約８４５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約８５５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約８６５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約８７５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約８８５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約８９５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約９０５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約９１５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約９２５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約９３５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約９４５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約９５５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約９６５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約９７５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約９８５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約９９５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１００５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０１５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０２５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０３５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０４５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０５５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０６５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０７５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０８５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０９５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１０５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１１５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１２５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１３５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１４５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１５５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１６５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１７５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１８５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１１９５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２０５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２１５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２２５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２３５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２４５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２５５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２６５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２７５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２８５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１２９５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３０５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３１５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３２５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３３５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３４５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３５５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３６５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３７５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３８５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１３９５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４０５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４１５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４２５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４３５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４４５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４５５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４６５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４７５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４８５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１４９５ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、及び約１５００ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌから選択される。
【０１６３】
方法のいくつかの実施形態では、薬物投与後の時間に対する薬物投与後の対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の薬物濃度のプロットの曲線下面積（「ＡＵＣ」）として測定される経時的全薬物暴露は、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌの範囲である。いくつかの実施形態では、ＡＵＣは８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ未満であり、１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ以上である。
【０１６４】
方法のいくつかの実施形態では、薬物投与後の時間に対する薬物投与後の対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の薬物濃度のプロットの曲線下面積（「ＡＵＣ」）として測定される経時的全薬物暴露は、約１００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約２０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約２２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約２４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約２６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約２８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約３０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約３２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約３４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約３６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約３８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約４０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約４２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約４４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約４６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約４８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約５０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約５２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約５４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約５６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約５８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約６０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約６２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約６４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約６６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約６８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約７０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約７２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約７４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約７６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、及び約７８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌのＡＵＣである。
【０１６５】
方法のいくつかの実施形態では、時間に対する薬物投与後の対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の薬物濃度のプロットの曲線下面積（「ＡＵＣ」）として測定される経時的全薬物暴露は、約１００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約７８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約７６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約７４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約７２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約７０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約６８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約６６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約６４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約６２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約６０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約５８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約５６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約５４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約５２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約５０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約４８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約４６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約４４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約４２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約４０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約３８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約３６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約３４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約３２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約３０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約２８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約２６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約２４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約２２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約１６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約１４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約１２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、又は約１００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ〜約２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌのＡＵＣである。
【０１６６】
方法のいくつかの実施形態では、時間に対する薬物投与後の対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の薬物濃度のプロットの曲線下面積（「ＡＵＣ」）として測定される経時的全薬物暴露は、約１００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１５０ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約１８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約２０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約２２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約２４００年ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約２６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約２８００、約３０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約３２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約３４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約３６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約３８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ約４０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約４２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約４４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約４６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約４８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約５０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約５２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約５４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約５６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約５８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約６０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約６２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約６４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約６６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約６８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約７０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約７２００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約７４００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約７６００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌ、約７８００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌであり、及び約８０００ｎｇ  ｈｒ／ｍｌから選択される。
【０１６７】
別態様において、本発明は、治療の方法、又は疾患（病状）を治療するための組成物の使用方法であって、そのような治療を必要とする対象に第１の治療物質と第２の治療物質の組み合わせを投与することを含み、
（ｉ）化合物（１）：
【０１６８】
【化１】
2020097577.tif 000016
【０１６９】
又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療物質を対象に投与することと、
（ｉｉ）薬物動態学的プロファイルを用いて、対象における化合物（１）又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物のレベルを監視することと、
（ｉｉｉ）対象における第１の治療物質のレベル次第で第２の治療物質を投与することと、
を含む方法を提供する。方法のいくつかの実施形態では、監視するステップは、薬物動態学的プロファイルを構築するのに適する時点で対象から取得される少なくとも２種類の試料中の化合物（１）又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物の濃度を用いて、対象についての化合物（１）又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物の薬物動態プロファイルを構築することを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも２種類の試料が、実験室での化合物（１）又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物の定量化前に、ポイント・オブ・ケア装置若しくはポイント・オブ・ユース装置上で、又は少なくとも２種類の試料保管に適するマトリックス上での収集又は自己収集によって、ポイント・オブ・ケア又はポイント・オブ・ユースにて収集される。方法のいくつかの実施形態では、ポイント・オブ・ケア装置又はポイント・オブ・ユース装置のそれぞれは、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物を定量することができる。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態プロファイルは、対象のための化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の投与を導くのに適する薬物動態パラメータを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも２種類の試料は２〜１２種類の試料を含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも２種類の試料は、８時間、２４時間、４８時間、又は７２時間までの期間にわたって収集される。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、ＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、閾値を超える時間、定常状態濃度、吸収速度、クリアランス速度、分配速度、半減期Ｔ−１／２又は非コンパートメント薬物動態（ＰＫ）分析若しくは生理学的モデルベースコンパートメントＰＫ解析を含むコンパートメントＰＫ分析から導き出されるパラメータからなる群から選択される、少なくとも１つのパラメータを含む。方法のいくつかの実施形態では、治療方法は、対象の薬物動態プロファイルを含むレポートを生成することをさらに含む。方法のいくつかの実施形態では、レポートは、対象の薬物動態プロファイルに基づく投薬に関する推奨を含む。方法のいくつかの実施形態では、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の投与量の減少が、１以上の薬物動態パラメータに基づいて、毒性リスクを減少させるために指示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の投与量の減少が閾値を超える時間に基づいて示され、閾値は、それを超えると毒性が生じる薬物濃度、又は薬物動態プロファイルを適切に説明するためのＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、平均滞留時間（ＭＲＴ）、薬物動態プロファイルを定義する指数、定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）、終末相の分布容積（Ｖｚ）若しくは薬物動態学的変数のグループの組み合わせのうちの１以上である。方法のいくつかの実施形態では、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の用量調節が、１以上の薬物動態パラメータに基づいて、有効性を増加させるように示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の投与量の増加が、薬物動態プロファイルを適切に説明するためのＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、ＭＲＴ、薬物動態プロファイルを定義する指数、定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）、終末相の分布容積（Ｖｚ）又は薬物動態学的変数のグループの組み合わせのうちの１以上に基づいて示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の用量は、所望の目標値の５％〜２５％以内に調整される。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも２種類の試料のそれぞれが、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩あるいはその代謝物の濃度を決定するためのポイント・オブ・ケア装置又はポイント・オブ・ユース装置に適用され、ポイント・オブ・ケア装置又はポイント・オブ・ユース装置は、少なくとも２種類の試料のうちの１以上の側方流動ストリップへの適用が試料中の薬物の画分を側方流動ストリップの構成要素と結合させ、適用される試料中の薬物濃度に比例する検出可能なシグナルを生成するような構造及び組成を有する、側方流動ストリップを含む。方法のいくつかの実施形態では、実験室での定量化前に、少なくとも２種類の試料が、少なくとも２種類の試料の保管に適するマトリックスに適用される。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも２種類の試料は、乾燥した血液スポットとして保管される。方法のいくつかの実施形態では、薬物濃度は、ＥＬＩＳＡ、ＬＣ  ＭＳ  ＭＳ、ＬＣ  ＵＶ又はＬＣＭＳによって測定される。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、定常状態濃度、吸収、及び半減期Ｔｌ／２のうちの少なくとも１つを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも２種類の試料のうちの少なくとも１種類は全血である。
【０１７０】
Ｖ．ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（「ＴＲＡＩＬ」）
ＴＲＡＩＬタンパク質は、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩によって誘導されるＴＲＡＩＬ発現を検出するために、対象から取得した試験試料においてアッセイできる。免疫アッセイ法が試料中のＴＲＡＩＬをアッセイするために用いられ、非限定的に、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合免疫濾過測定法（ＥＬＩＦＡ）、フローサイトメトリー、免疫ブロット、免疫沈降、免疫組織化学、免疫細胞化学、発光免疫測定法（ＬＩＡ）、蛍光免疫測定法（ＦＩＡ）、及びラジオイムノアッセイを含む。アッセイ方法を用いて、定性的及び／又は定量的結果を得てもよい。試料の定性分析と定量分析の両方に適するアッセイ法の具体的詳細は標準的な参考文献に記載されており、代表的なものとしては、Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ及びＤ．Ｌａｎｅ、抗体：実験室マニュアル、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９８８；Ｆ．Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ及びＳ．Ｄｉｉｂｅｌ、組み換え抗体、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９９；Ｈ．Ｚｏｌａ、モノクローナル抗体：モノクローナル抗体及び改変された抗体誘導体の調製及び使用（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、基礎：バックグラウンドからベンチまで（Ｆｒｏｍ  Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｔｏ  Ｂｅｎｃｈ）、ＢＩＯＳ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、２０００；Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ、抗体操作  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）：方法とプロトコル、分子生物学の方法、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、２００３；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、分子生物学のショートプロトコル（Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、カレント・プロトコール、Ｗｉｌｅｙ、２００２；Ｓ．Ｋｌｕｓｓｍａｎ（編）、アプタマーのハンドブック（Ｔｈｅ  Ａｐｔａｍｅｒ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ）：機能オリゴヌクレオチド及びその応用（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、Ｗｉｌｅｙ、２００６；Ｏｒｍｅｒｏｄ，Ｍ．Ｇ．、フローサイトメトリー：実践的なアプローチ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００；Ｇｉｖａｎ，Ａ．Ｌ．，フローサイトメトリー：第一原理（ｆｉｒｓｔ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ）、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、２００１；Ｇｏｒｃｚｙｃａ，Ｗ．、腫瘍性血液学におけるフローサイトメトリー（Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ）：形態−免疫表現型の相関（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃ−ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ）、Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ、２００６；Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，Ｊ．Ｒ．，ＥＬＩＳＡガイドブック（Ｔｈｅ  ＥＬＩＳＡ  Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ）分子生物学の方法、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、２０００；Ｗｉｌｄ，Ｄ．，免疫測定法ハンドブック（Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ）、第３版、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００５、並びにＪ．��ａｍｂｒｏｏｋ及びＤ．Ｗ．Ｒｕｓｓｅｌｌ、分子クローニング（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ）：実験室マニュアル、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、第３版、２００１が含まれる。
【０１７１】
本発明の医薬組成物の効果の検出のために、ＴＲＡＩＬについて試料をアッセイ及び分析するためのプロトコルの例は、Ｗａｆｉｋ  Ｓ．Ｅｌ−ｄｅｉｒｙらの米国特許出願第二０１２／０２７６０８８号に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１７２】
本発明のいくつかの実施形態では、ＴＲＡＩＬについてのアッセイは、対象を監視するために使用される。したがって、例えば、試験試料は、治療の有効性を評価するために、本発明の医薬組成物を用いる治療前に、かつ治療中及び／又は治療後の１以上の時点で対象から取得される。さらなる例では、試験試料は、疾患若しくは治癒の経過又は進行を評価するために、様々な時点で対象から取得される。一実施形態では、循環腫瘍細胞からの細胞死受容体を分析して、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の投与が細胞死受容体の量又は種類を増加させるかどうかを確認することもできる。
【０１７３】
本明細書に記載の方法及び組成物を用いて治療される癌は、新生物発生前の過剰増殖、上皮内癌、腫瘍及び転移を含むが、これらに限定されない異常な細胞増殖を特徴とする。本発明の方法及び組成物は、癌の予防並びに徴候及び／又は症状の改善に使用できる。対象中の癌の治療に言及するために使用する用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、癌の進行を遅延する並びに／又は癌の徴候若しくは症状を軽減又は改善するなど、対象中の癌を予防する、阻害する又は改善することを含む。本発明の方法及び組成物を用いて治療される癌の例としては、乳癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、肺癌、及びリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７４】
ＶＩ．マルチモーダル治療方法
一態様では、本発明は、そのような治療を必要とする対象への化合物（１）又はその薬学的に許容される塩の投与が他の治療様式の投与によって補われる、マルチモーダル治療方法に関する。一実施形態では、本発明のマルチモーダル治療方法は、放射線療法と併用して、又は放射線が有効ではなかったと判定された後に、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、本発明のマルチモーダル治療方法は、放射線療法と併用して、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及び放射線療法は、任意の順序で、同時に又は連続的に投与される。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、連続的な設定で放射線療法と併用して対象に投与することを含む。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を放射線療法と同時に投与することを含む。一実施形態では、本発明のマルチモーダル治療方法は、癌の治療のために使用される。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、そのような治療を必要とする癌対象に、化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することと、放射ビームを癌細胞に照射することと、を含む。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、癌対象に処方される線量体積ヒストグラム（ＤＶＨ）を供給するために等角放射線療法（ＣＲＴ）技術を使用する。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、癌細胞に放射線を供給するために強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）技術を使用する。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、治療中に対象中の腫瘍の動きを補償する技術を使用する（例えば、放射線の用量が、患者が呼吸するのにつれて移動する胸部腫瘍に投与されなければならない場合）。一実施形態では、マルチモーダル治療方法は、呼吸サイクルにわたって腫瘍の動きを補償するために、４次元コンピュータ断層撮影法（４Ｄ  ＣＴ）スキャン技術を使用して供給される放射線場を調整する。
【０１７５】
所定の分画されたＩＭＲＴ（強度変調放射線治療）、ガンマナイフ、陽子線治療及び近接照射療法であるガンマ放射線を含む、放射線の任意の適切な種類は、本発明のマルチモーダル治療方法で使用できる。放射線療法及び化合物（１）又はその薬学的に許容される塩を用いて、神経膠芽腫又は肺癌から脳に転移した疾患などの脳腫瘍を治療できる。本発明のマルチモーダル治療方法を用いて、肺癌、膵臓癌、直腸癌、乳癌、肉腫、前立腺癌、婦人科悪性腫瘍、及びリンパ腫を治療できる。ガンマナイフは、脳転移を治療するために頻繁に使用されている。一実施形態では、本発明のマルチモーダル治療方法は、脳腫瘍、前立腺癌及び、近傍の正常組織に対する毒性を最小限にすることが非常に大切な重要臓器に近接するあらゆる腫瘍を含む、癌を治療するための陽子線治療の使用を含む。
【０１７６】
一実施形態では、本発明のマルチモーダル治療方法は、治療化合物（１）又はその薬学的に許容される塩から生じる毒性に加えることなく、微小残存病変を排除する。一実施形態では、本発明のマルチモーダル治療方法は、治療を受けている対象において予後を改善し、かつ／又は疾患（病状）若しくは病状に関連する有害な副作用を減少させる。
【０１７７】
ＶＩＩ．化合物（１）の塩及び関連類似体の合成
上記の化合物（１）で表される化合物は、以下のスキーム１に示す合成法により調製できる。
【０１７８】
【化３】
2020097577.tif 000017
【０１７９】
一実施形態では、化合物（１）のジ塩酸塩の製造プロセスは、商業的に入手可能な、Ｎ−ベンジル−３−カルボメトキシ−４−ピペリドン塩酸塩としても知られている中間化合物（３）から始まる。一実施形態では、合成プロセスは、塩基で（３）の中間化合物を中和して（ステップ１）遊離塩基（４）の化合物を生成することを含む。一実施形態では、合成プロセスは、無機塩基で（３）の中間化合物を中和して（４）の化合物を生成することを含む。一実施形態では、合成プロセスは、有機塩基で（３）の中間化合物を中和して（４）の化合物を生成することを含む。一実施形態では、（３）の中間化合物をアルコールの存在下で中和する。このような一実施形態では、（３）の中間化合物をｎ−ブタノールの存在下で中和する。一実施形態では、（３）の中間化合物を少なくとも１つの有機溶媒の存在下で中和する。このような一実施形態では、（３）の中間化合物をｎ−ブタノール及び／又は酢酸エチルの存在下で中和する。一実施形態では、（３）の中間化合物を、塩基及び少なくとも１種の有機溶媒の存在下で中和する。このような一実施形態では、（３）の中間化合物をＮａＨＣＯ３及びｎ−ブタノールの存在下で中和する。一実施形態では、（３）の中間化合物をｎ−ブタノール及びトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で中和する。
【０１８０】
一実施形態では、合成方法は、（４）の化合物を（５）の化合物と反応させて（工程２）、（１）の中間化合物を生成することを含む、一実施形態では、ステップ２の反応は、（５）の化合物と共に（４）の化合物を加熱することを含む。一実施形態では、ステップ２の反応は、溶媒の存在下で（４）の化合物と（５）の化合物を加熱還流することを含む。一実施形態では、ステップ２の反応は、反応中に形成される水及び／又はメタノール（ＭｅＯＨ）を除去するためのディーン・スターク（Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ）トラップの使用を含む。
【０１８１】
一実施形態では、合成方法は、（１）の化合物のジ塩酸塩を形成すること（ステップ３）を含む。一実施形態では、ステップ３の反応は、ジオキサン中のＨＣｌで（１）の化合物を処理することを含む。一実施形態では、ステップ３の反応は、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで（３）の化合物を処理することを含む。
【０１８２】
一実施形態では、合成プロセスは、必要に応じて、化合物（１）のジ塩の再結晶化を含む。
【０１８３】
好ましい一実施形態では、化合物（１）のジ塩酸塩の調製のための合成方法は、以下のスキーム２に示す通りである。
【０１８４】
【化４】
2020097577.tif 000018
【０１８５】
ＶＩＩＩ．化合物（１）及び関連化合物の誘導体、類似体並びに塩
一形態では、本発明は、化合物（１）の類似体及び関連する塩、並びにその製造方法を提供する。当業者なら、方法及び医薬組成物に関連する原理並びに概念を含む、化合物（１）及びその塩と組み合わせて上で記載される同じ一般的な原理及び概念が、化合物（１）の誘導体及び類似体並びに化合物（１）の塩並びにそれらの塩に均等に適用されると理解するであろう。
【０１８６】
一実施形態では、化合物（１）に関連する化合物は、化合物（１０）：
【０１８７】
【化５】
2020097577.tif 000019
【０１８８】
の構造を有する。上記の式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。別の実施形態では、化合物（１）に関連する化合物は、化合物（１０）の構造を有し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジル−ピペラジン、及びＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、及びＣ１−４ベンジル−ピペラジンは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに別の実施形態では、化合物（１）に関連する化合物は、化合物（１０）の構造を有し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、及び（ＣＨ２）３ＣＯ−（４−Ｆ−Ｐｈ）からなる群から選択される（以下、「（ＣＨ２）３ＣＯ−（４−Ｆ−Ｐｈ）」を「（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈ」と表記することがある）。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈを表す場合、Ｒ２はＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈを表さない。
【０１８９】
スキーム３及び４に示すように、化合物（１０）は、１−Ｒ１−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレートから開始するか、又は化合物（６）と化合物（１２）を反応させることによって合成できる。
【０１９０】
【化６】
2020097577.tif 000020
【０１９１】
スキーム３は、化合物（６）から始まる化合物（１０）の合成を示す。一実施形態では、スキーム３に示すように、アンモニアとの反応によって化合物（６）を４−アミノ−３−ピリジンカルボン酸エステルメチルエステル（７）（又はメチル４−アミノ−１−Ｒ１−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート）に変換した。一実施形態では、化合物（７）（又は４−アミノ−３−ピリジンカルボン酸エステルメチルエステル（７））を２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（８）で処理して化合物（９）を作製し、これをＲ２Ｘ（Ｒ２は上記で定義の通りであり、Ｘはハロゲン又は等価な脱離基である）でアルキル化して、Ｒ２置換基で異なる価を有する化合物（１０）を生成した。
【０１９２】
【化７】
2020097577.tif 000021
【０１９３】
スキーム４は、化合物（６）及び化合物（１２）から始まる化合物（１０）の合成を示す。一実施形態では、スキーム４に示すように、化合物（１２）を化合物（８）から調製する。一実施形態では、化合物（１２）を化合物（６）で処理し、Ｒ２置換基で異なる価を有する化合物（１０）を生成した。
【０１９４】
【化８】
2020097577.tif 000022
【０１９５】
スキーム５は、化合物（１１）から始まる化合物（１０）の合成を示す。一実施形態では、スキーム５に示すように、環７位のＮ原子に窒素保護基（Ｐ）を有する化合物（１１）を最初に脱保護し次いでＲ１Ｘ（式中、Ｒ１は、上記で定義の通りであり、Ｘはハロゲン又は等価な脱離基である）でアルキル化して、Ｒ１置換基で異なる価を有する化合物（１０）を生成した。いくつかの実施形態では、化合物（１０）は、塩、例えば、２ＴＦＡ塩又は２ＨＣｌ塩として調製できる。いくつかの実施形態では、化合物（１０）は、上述のスキーム２に類似した以下のスキームによって、２ＨＣｌ塩として調製できる。
【０１９６】
【表２】
2020097577.tif 000023
【０１９７】
一実施形態では、類似体は化合物（２５）：
【０１９８】
【化９】
2020097577.tif 000024
【０１９９】
の構造を有する。上記の式中、Ｙは、ＮＲ４又はＯを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４中の一部又は全ての水素は、重水素で置換されていてもよい。他の実施形態では、類似体は化合物（２５）の構造を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、及びＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、及びＣ１−４ベンジルピペラジンは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに他の実施形態では、類似体は化合物（２５）の構造を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−ＰＨ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、及び（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。
【０２００】
一実施形態では、類似体は、化合物（２６）：
【０２０１】
【化１０】
2020097577.tif 000025
【０２０２】
の構造を有する。上記の式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２中の一部又は全ての水素は、重水素で置換されていてもよい。他の実施形態では、類似体は化合物（２６）の構造を有し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、及びＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、及びＣ１−４ベンジルピペラジンは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに他の実施形態では、類似体は化合物（２６）の構造を有し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２，３，４−トリＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２，３，４，５−クアドラＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（ペンタＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、及び（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。さらに他の実施形態では、類似体は化合物（２６）の構造を有し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｃ６Ｈ４（ＣＨ３）、Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２、Ｃ６Ｈ２（ＣＨ３）３、Ｃ６Ｈ（ＣＨ３）４、Ｃ６（ＣＨ３）５、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ２（ＣＨ３）３、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ（ＣＨ３）４、ＣＨ２−Ｃ６（ＣＨ３）５からなる群から選択される。さらに他の実施形態では、類似体は化合物（２６）の構造を有し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｃ６Ｈ４（ＯＨ）、Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）２、Ｃ６Ｈ２（ＯＨ）３、Ｃ６Ｈ（ＯＨ）４、Ｃ６（ＯＨ）５、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４（ＯＨ）、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）２、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ２（ＯＨ）３、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ（ＯＨ）４、ＣＨ２−Ｃ６（ＯＨ）５からなる群から選択される。
【０２０３】
一実施形態では、類似体は、化合物（２７）：
【０２０４】
【化１１】
2020097577.tif 000026
【０２０５】
の構造を有する。上記の式中、Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１中の一部又は全ての水素は、重水素で置換されていてもよい。他の実施形態では、類似体は化合物（２７）の構造を有し、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、及びＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、及びＣ１−４ベンジルピペラジンは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに他の実施形態では、類似体は化合物（２７）の構造を有し、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、及び（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。
【０２０６】
一実施形態では、類似体は、化合物（２８）：
【０２０７】
【化１２】
2020097577.tif 000027
【０２０８】
の構造を有する。上記の式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２中の一部又は全ての水素は、重水素で置換されていてもよい。他の実施形態では、類似体は化合物（２８）の構造を有し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、及びＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、及びＣ１−４ベンジルピペラジンは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに他の実施形態では、類似体は化合物（２８）の構造を有し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、及び（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。
【０２０９】
一実施形態では、類似体は、化合物（２９）：
【０２１０】
【化１３】
2020097577.tif 000028
【０２１１】
の構造を有する。上記の式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２中の一部又は全ての水素は、重水素で置換されていてもよい。他の実施形態では、類似体は化合物（２９）の構造を有し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、及びＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、及びＣ１−４ベンジルピペラジンは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに他の実施形態では、類似体は化合物（２９）の構造を有し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、及び（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。
【０２１２】
一実施形態では、類似体は、化合物（３０）：
【０２１３】
【化１４】
2020097577.tif 000029
【０２１４】
の構造を有する。上記の式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２中の一部又は全ての水素は、重水素で置換されていてもよい。他の実施形態では、類似体は化合物（３０）の構造を有し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、及びＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジンは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに他の実施形態では、類似体は化合物（３０）の構造を有し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、及び（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。
【０２１５】
一実施形態では、類似体は、化合物（３１）：
【０２１６】
【化１５】
2020097577.tif 000030
【０２１７】
の構造を有する。上記の式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環基を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２中の一部又は全ての水素は、重水素で置換されていてもよい。他の実施形態では、類似体は化合物（３１）の構造を有し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、及びＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、及びＣ１−４ベンジルピペラジンは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、又はハロで任意に置換されている。さらに他の実施形態では、類似体は化合物（３１）の構造を有し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、及び（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。
【０２１８】
ＩＸ．実施例
以下に提供する説明及び特定の実施例は、単なる例示のためのものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。実施例１〜２は、化合物（１）から始まる化合物（１）のジ塩酸塩の合成を示す。これらの実施例において、かつ本願を通して、化合物（１）のジ塩酸塩を化合物（２）と呼ぶ。以下の実施例は、開示される実施形態を例示するためのものであり、それらに限定されるものとして解釈されるべきではない。以下に記載のもの以外の追加の化合物は、上記の続きの反応スキーム又はその適切な変形若しくは修正を用いて調製できる。
【０２１９】
実施例１．２−クロロベンジルアミノ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩の合成
乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中の２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（２４４ｍｇ、１．００ミリモル）の撹拌溶液に２−クロロベンジルアミン（１４１ｍｇ、１．０ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下７０℃で９０分間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、焼結漏斗で濾過し、冷ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。白色固体の化合物４・ΗΙ（Ｒ２＝２−クロロベンジル）（２４２ｍｇ、７２％）を取得し、さらに精製することなく使用した。
【０２２０】
実施例２．２−クロロベンジルアミノ−イミダゾリンの合成
水（３ｍＬ）中の２−クロロベンジルアミノ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩の撹拌溶液（２４２ｍｇ、０．７２ミリモル）に、７℃で１．０Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴン下７℃で３０分間撹拌した。その後、塩化メチレン（５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２×２．５ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。生じた遊離塩基（１５０ｍｇ、１００％）を粘稠な液体として取得し、さらに精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）２１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
実施例３．メチル−１−ベンジル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸塩（化合物（６））の合成
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の攪拌メチル−１−ベンジル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（５．７ｇ、２０ミリモル）に、７℃でトリエチルアミン（６ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下７℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粘性油状物として生じた遊離塩基残基（５、Ｒ１＝ベンジル）を、さらに精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
実施例４．ＯＮＣ９０２（化合物（１４））の合成
１−ブタノール（２ｍＬ）中の２−クロロベンジルアミノ−２−イミダゾリン（１５０ｍｇ、０．７２ミリモル）、メチル−１−ベンジル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート（５、Ｒ１＝ベンジル）（１９５ｍｇ、０．７９ミリモル）の溶液に、ＰＰＴＳ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。その後、この反応混合物を２時間１２５℃〜１３０℃で還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製遊離塩基をＲＰ  ＨＰＬＣ（１０％〜４０％アセトニトリル／水）により精製し、白色固体としてＯＮＣ９０２  ＴＦＡ塩を取得した（２２８ｍｇ、５０％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
異なるベンジルアミン類から始まる同じプロセスを用いて、様々な類似体、例えば、ＯＮＣ９０３、９０４、９０５、及び９０６を調製した。
【０２２４】
実施例５．ＯＮＣ９０７（化合物（１９））の合成
乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（３．５ｇ、８８ミリモル）の懸濁液に、炭酸ジメチル（４．３２ｇ、４８．０ミリモル）を窒素雰囲気下にて室温で０．５時間かけて滴下した。メタノールを数滴添加した後、乾燥トルエン（２０ｍＬ）に溶解した１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（４．８ｇ、２４ミリモル）の溶液を、１時間かけて８０℃で撹拌しながら反応混合物に滴下した。この反応混合物を同じ温度で３時間撹拌し、次いで０℃（氷浴）まで冷却し、酢酸でＰＨを６〜６．５に調整した。生じた冷混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、５％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。トルエン層を分離し、水層をトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この化合物を真空中で乾燥させ、メチル−１−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート（５．０ｇ、８０％）を得た。得られた化合物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０２２５】
１−ブタノール（２ｍＬ）中の２−メチルベンジルアミノ−２−イミダゾリン（１９０ｍｇ、１ミリモル）、メチル−１−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート（３１５ｍｇ、１．１ミリモル）にＰＰＴＳ（１０．０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。この後、反応混合物を２時間、１２５℃〜１３０℃で還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製遊離塩基をジクロロメタン中の１０％トリフルオロ酢酸で開裂し、ＲＰ  ＨＰＬＣ（１０％〜４０％アセトニトリル／水）により精製し、白色固体としてＯＮＣ９０７（２６２ｍｇ、５０％）ＴＦＡ塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
実施例６．ＯＮＣ９０９（化合物２１）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＯＮＣ９０７（１００ｍｇ、０．２ミリモル）、フェニルエチルブロミド（５５．０ｍｇ、０．２８ミリモル）及び炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０ミリモル）の混合物を、１２時間、７０℃まで加熱した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製遊離塩基をＲＰ  ＨＰＬＣ（１０％〜４０％アセトニトリル／水）により精製し、白色固体としてＯＮＣ９０９（６２ｍｇ、５０％）ＴＦＡ塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
実施例７．ＯＮＣ９０８（化合物２０）の合成
１−ブタノール（２．０ｍＬ）中の２−メチルベンジルアミノ−２−イミダゾリン（１９０．０ｍｇ、１．０ミリモル）、メチル−１−メチル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート（１８５．０ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液にＰＰＴＳ（１０．０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。その後、この反応混合物を２時間、１２５℃〜１３０℃で還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製遊離塩基をＨＰＬＣ  １０％〜４０％のアセトニトリル及び水により精製し、白色固体としてＯＮＣ９０８（２７０．０ｍｇ、５０％）ＴＦＡ塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
実施例８．ＯＮＣ２０１（化合物１）の合成
２Ｌの丸底フラスコ中の８００ｍＬの攪拌飽和ＮａＨＣＯ３に、化合物（３）（２３９．７ｇ、０．８４５モル、１．６当量）を少量ずつ添加した。ｎ−ブタノール（５００ｍＬ）を得られた混合物に添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。化合物（４）を含む有機相を分離し、機械的撹拌、Ｎ２入口、熱電対、冷却器及びＤｅａｎ−ｓｔａｒｋトラップを備える２Ｌの三首丸底フラスコに移した。化合物（５）（１００ｇ、０．５２８モル、１当量）及びＰ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（６．６３ｇ、０．０２６モル、５モル％）をこのフラスコの内容物に添加した。生じた混合物を６時間、加熱還流した。反応混合物中の水は、必要に応じて、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋトラップ中に分離した。還流温度を９３℃から１１８℃に上昇させた。反応の進行をＨＰＬＣによって監視した。ＨＰＬＣ上の化合物（１）のピーク面積が反応時間に対して一定のままになったときに、反応を停止した。
【０２２９】
実施例９．ＯＮＣ２０１（化合物（２））のジ塩の合成
化合物（１）を単離しないで、実施例８からの反応混合物を水５００ｍＬで洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（８００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５００ｍＬで、２回）で洗浄し、機械的撹拌、Ｎ２入口、熱電対、冷却器及びＤｅａｎ−ｓｔａｒｋトラップを備える３Ｌの三首丸底フラスコに移した。反応混合物を撹拌しながら、ＨＣｌの添加時に反応混合物から固形物が沈殿しなくなるまで、ジオキサン−ＭＴＢＥ溶液中の１ＮのＨＣｌを滴加した（ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ：３００ｍＬ、１．２モル、２．２７当量；ＭＴＢＥ：１２００ｍＬ）。反応混合物を２時間、６０〜６５℃で加熱還流した。必要に応じて、水をＤｅａｎ−ｓｔａｒｋトラップ中に分離した。室温まで冷却し、固形沈殿物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、ｎ−ブタノール−ＭＴＢＥ（１：２、６００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（６００ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。固体を、一晩６５℃で、真空オーブン中で乾燥させ（１６時間）、黄色固体２００ｇを得た。
【０２３０】
機械的撹拌、Ｎ２入口、熱電対及び冷却器を備える２Ｌの三首丸底フラスコに、上記固体（２００ｇ）を添加し、その後、エタノール（１０００ｍＬ）を添加した。混合物を２時間７８℃で加熱還流した。室温まで冷却し、固体を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、エタノール（２００ｍＬ、３回）で洗浄した。残留溶媒が仕様を満たすまで、湿った固形物を３日間８５℃の真空オーブン中で乾燥させた。化合物（２）１２０ｇを、収率４９％、ＨＰＬＣ純度９９．７％の白色固体として得た。
【０２３１】
その広い発明概念から逸脱することなく、図示した上記の例示的な実施形態を変更できることは、当業者なら理解するであろう。したがって、本発明は、図示及び説明した例示的な実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲内の変更を包含することを意図するものと理解されたい。例えば、例示的な実施形態の特定の特徴は、請求される本発明の一部であっても、又は一部でなくてもよく、開示する実施形態の特徴を組み合わせてもよい。具体的に本明細書に記載しない限り、用語「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」及び「その」は、１つの要素に限定されるものではなく、その代わりに、「少なくとも１つ」を意味するものとして読まれるべきである。
【０２３２】
本発明の図面及び説明の少なくとも一部は、本発明の明確な理解に関連する要素に焦点を当てるために簡略化されており、明確にするために、排除しているが、当業者が認めるであろう他の要素も本発明の一部を含んでもよいことを理解されたい。しかしながら、そのような要素は、当技術分野において周知であり、かつ必ずしも本発明のより良い理解を容易にしないので、そのような要素の説明は、本明細書に提供していない。
【０２３３】
さらに、方法が本明細書に記載のステップの特定の順序に依存しない程度に、ステップの特定の順序は、特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の方法に関する特許請求の範囲は、書かれた順序でそれらのステップを実行することに限定されるべきではなく、ステップが変更されても、依然として本発明の趣旨及び範囲内に留まることができることを当業者なら容易に理解できる。
【０２３４】
各参考文献が個々にかつ具体的に参照により組み込まれることが示されその全体が本明細書に記載されたかのように同程度に、刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2020097577.tif 000048
【図２】
2020097577.tif 000049
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月24日(2019.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。