(57)【要約】      （修正有）【課題】がん、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置のために使用することができる、タンキラーゼのインヒビターを提供する。【解決手段】式Ｉで表される化合物。2020097596.tif 000304【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2020097596.tif 000282
式中
Ｗは、
【化２】
2020097596.tif 000283
を示し、
ここで＊は、プロピレン部分への付着の点を示し、
Ｘは、Ｏ、ＣＯを示すかまたは不存在であり、
Ｙは、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨまたはＯＣＨ３を示し、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＲ３、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２および／もしくはＨｅｔ２によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ２、Ａｒ１、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｈｅｔ２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔ２は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ２、Ａｒ１、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＮ（Ｒ３）２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
Ａｒ１は、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＲ３および／もしくはＮＲ３ＳＯ２Ａによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つのまたは隣接していない２つのＣＨおよび／またはＣＨ２基は、ＮまたはＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子は、Ｆ、ＣｌまたはＯＨによって置き換えられていてもよく、
Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、１または２を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｗが
【化３】
2020097596.tif 000284
を示す、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ａｒがフェニルを示し、それが非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／もしくはＯＲ３によって単置換、二置換もしくは三置換されている、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｈｅｔ１がフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々が非置換であるか、またはＡｒ１、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、Ｈｅｔ２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されている、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ｈｅｔ２がピリミジルを示す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ａｒ１がフェニルを示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ｗが
【化４】
2020097596.tif 000285
を示し、
式中、＊がプロピレン部分への付着の点を示し、
ＸがＯ、ＣＯを示すかまたは不存在であり、
ＹがＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨまたはＯＣＨ３を示し、
Ｒ２がＨまたはＣＨ３を示し、
Ａｒがフェニルを示し、それが非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／もしくはＯＲ３によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔ１がフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々が非置換であるか、またはＡｒ１、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、Ｈｅｔ２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔ２がピリミジルを示し、
Ａｒ１がフェニルを示し、
Ａが１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基がＮまたはＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＯＨによって置き換えられていてもよく、
Ｒ３がＨまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが１または２を示す、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ｗが
【化５】
2020097596.tif 000286
を示し、
式中、＊がプロピレン部分への付着の点を示し、
ＸがＣＯを示すかまたは不存在であり、
ＹがＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ１がＨ、ＦまたはＣＨ３を示し、
Ｒ２がＨまたはＣＨ３を示し、
Ａｒがフェニルを示し、それがＨａｌおよび／またはＯＲ３によって単置換または二置換されており、
Ｈｅｔ１がピラゾリルまたはピリジルを示し、その各々が非置換であるか、またはＡ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２および／もしくはＨｅｔ２によって単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔ２がピリミジルを示し、
Ａが１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｒ３がＨまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが１を示す、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
以下の群
【表１−１】
2020097596.tif 000287
【表１−２】
2020097596.tif 000288
【表１−３】
2020097596.tif 000289
【表１−４】
2020097596.tif 000290
【表１−５】
2020097596.tif 000291
【表１−６】
2020097596.tif 000292
【表１−７】
2020097596.tif 000293
【表１−８】
2020097596.tif 000294
【表１−９】
2020097596.tif 000295
【表１−１０】
2020097596.tif 000296
【表１−１１】
2020097596.tif 000297
【表１−１２】
2020097596.tif 000298
【表１−１３】
2020097596.tif 000299
【表１−１４】
2020097596.tif 000300
から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
式ＩＩ
【化６】
2020097596.tif 000301
式中、ＸおよびＹは請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
【化７】
2020097596.tif 000302
式中、Ｗは請求項１に示した意味を有し、
およびＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物
と反応させ、
ならびに／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１１】
式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
【請求項１２】
がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置および／または防止のための使用のための、式Ｉで表される化合物、または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項１３】
頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置および／または防止のための使用のための、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／または、その薬学的に許容し得る溶媒和物塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および、少なくとも１つのさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項１５】
（ａ）式Ｉで表される化合物、および／または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１６】
化合物
３−｛４−［３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｄ１」）
【化８】
2020097596.tif 000303
ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、タンキラーゼ（ＴＡＮＫ）およびポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−１の活性を阻害するヘテロシクリル−ブタンアミド誘導体に関する。したがって、本発明の化合物は、疾患、例えばがん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症を処置するにあたり有用である。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、および、これらの化合物を含む医薬組成物を利用する、疾患を処置する方法をも提供する。
【背景技術】
【０００３】
核酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）は、ＰＡＲＰ酵素ファミリーのメンバーである。酵素のこの拡大しつつあるファミリーは、ＰＡＲＰ、例えば：ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３およびＶａｕｌｔ−ＰＡＲＰ；ならびにタンキラーゼ（ＴＡＮＫ）、例えば：ＴＡＮＫ−１およびＴＡＮＫ−２からなる。ＰＡＲＰはまた、ポリ（アデノシン５’−ジホスホ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＳ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素）と称される。
【０００４】
ＴＡＮＫ−１は、紡錘体関連ポリ（ＡＤＰ−リボース）の重合に必要であるとみられる。ＴＡＮＫ−１のポリ（ＡＤＰ−リボース）化活性は、紡錘体二極性の正確な形成および維持にとって重大であり得る。さらに、ＴＡＮＫ−１のＰＡＲＰ活性は、分裂後期の前の正常なテロメア分離に必要であると示された。タンキラーゼＰＡＲＰ活性への干渉の結果、異常な有糸分裂がもたらされ、それによって、場合によっては紡錘体チェックポイント活性化による一時的な細胞周期停止、続いて細胞死が生じる。したがって、タンキラーゼの阻害は、増殖する腫瘍細胞に対する細胞毒性効果を有すると予測される（WO 2008/107478）。
【０００５】
ＰＡＲＰインヒビターは、M. Rouleau et al.によって、臨床学的がん研究におけるNature Reviews、第１０巻、293-301に記載されている（表２、２９８頁）。
【０００６】
HorvathおよびSzabo（Drug News Perspect 20(3)、２００７年４月、171-181）による調査において、つい最近の研究によって、ＰＡＲＰインヒビターが、主としてそれらが様々なレベルにおいてＤＮＡ修復に干渉するため、がん細胞死を増強することが例証された。より最近の研究によってもまた、ＰＡＲＰインヒビターが、成長因子発現を阻害するか、または成長因子誘発細胞増殖応答を阻害するかのいずれかにより、血管新生を阻害することが例証された。これらの発見はまた、in vivoでのＰＡＲＰインヒビターの抗がん作用機序において意味合いがあるかもしれない。
【０００７】
また、Tentori et al.による研究（Eur. J. Cancer, 2007, 43 (14) 2124-2133）によって、ＰＡＲＰインヒビターがＶＥＧＦまたは胎盤成長因子による誘導される遊走を抑止し、細胞ベースのシステムにおける尿細管様の回路網の形成を防止し、in vivoでの血管新生を損なうことが示される。また、当該研究によって、成長因子に誘導される血管新生がＰＡＲＰ−１ノックアウトマウスにおいて不完全であることも例証される。研究の結果は、ＰＡＲＰを抗血管新生のために標的するための証拠を提供し、がん治療におけるＰＡＲＰインヒビターの使用に、新規な治療的意味合いを追加する。
【０００８】
保存的シグナル経路における欠陥は、実質的にすべてのがんの起源および挙動において重要な役割を果たすことが周知である（E.A.Fearon, Cancer Cell, Vol. 16, Issue 5, 2009, 366-368）。Ｗｎｔ経路は、抗がん治療のための標的である。Ｗｎｔ経路の重要な特徴は、β−カテニンのβ−カテニン崩壊複合体による調節されたタンパク質分解（分解）である。ＷＴＸ、ＡＰＣまたはＡｘｉｎのようなタンパク質は、分解プロセスに関与する。β−カテニンの適切な分解は、多くのがんにおいて観察されたＷｎｔ経路の不適切な活性化を回避するために重要である。タンキラーゼは、Ａｘｉｎの活性を阻害し、それ故にβ−カテニンの分解を阻害する。
【０００９】
したがって、タンキラーゼインヒビターによって、β−カテニンの分解が増大する。Nature誌中の論文は、Ｗｎｔシグナル伝達を調節するタンパク質への重要な新たな洞察を提供するのみならず、さらに、β−カテニンレベルおよび小分子を介する局所化に拮抗するためのアプローチもまた支持する（Huang et al., 2009; Nature, Vol 461, 614-620）。化合物ＸＡＶ９３９は、ＤＬＤ−１−がん細胞の成長を阻害する。彼らは、ＸＡＶ９３９３が、β−カテニンのＷｎｔで刺激された蓄積を、ＡＸＩＮ１タンパク質およびＡＸＩＮ２タンパク質のレベルを増加させることにより、阻止することを見出した。当該著者のその後の作業によって、ＸＡＶ９３９が、いずれもポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）タンパク質ファミリーのメンバーであるタンキラーゼ１および２（ＴＮＫＳ１およびＴＮＫＳ２）の阻害によって、ＡＸＩＮレベルを調節することが確立された（S.J. Hsiao et al., Biochimie 90, 2008, 83-92）。
【００１０】
本発明の化合物およびそれらの塩は、良好な耐容性を示しながら、極めて有用な薬理学的特性を有することが見出された。
本発明は、特に、タンキラーゼ１および２を阻害する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに、ＴＡＮＫに誘導される疾患および愁訴の処置のためのその使用のための方法に関する。
【００１１】
式Ｉで表される化合物を、さらに、ＴＡＮＫの活性または発現の単離および調査のために使用することができる。加えて、それらは、非調節の、または妨げられたＴＡＮＫ活性と関連する疾患のための診断的方法において使用するのに特に好適である。
【００１２】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のための対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００１３】
本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度での本発明の化合物と、抗ＩｇＭ等の活性剤が、表面マーカーの発現等の細胞応答を誘導することを可能にするのに十分である期間、通常約１時間〜１週間にわたって、組み合わせる。in vitro試験を、血液または生検試料から培養した細胞を使用して行うことができる。発現した表面マーカーの量を、マーカーを認識する特定の抗体を使用するフローサイトメトリーによって評価する。
【００１４】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、患者のバイアビリティを維持しつつ、標的組織中の望ましくない細胞集団を縮小させるのに相当に十分である。処置を、一般的に、相当な低減、例えば細胞負荷における少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、本質的に、望ましくない細胞が身体においてもはや検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１５】
先行技術
E. Wahlberg et al., Nature Biotechnology (2012), 30(3), 283。
M. D. Shultz et al., Journal of Medicinal Chemistry 2013（公表１１．０７．２０１３）
同一の刊行物において、以下のベンゾイルピペリジン誘導体が、タンキラーゼ阻害剤として記載されている：
【化１】
2020097596.tif 000002
ＩＣ５０（ＴＮＫＳ１）＝２ｎＭ、ＩＣ５０（ＴＮＫＳ２）＝０．６ｎＭ；細胞アッセイ：ＥＣ５０＝３５ｎＭ。
H. Bregman et al., Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(3), 1341
【００１６】
以下のキナゾリノンが、タンキラーゼ阻害剤として記載されている：
【化２】
2020097596.tif 000003
ＩＣ５０（ＴＮＫＳ１）＝７．４ｎＭ、ＩＣ５０（ＴＮＫＳ２）＝４．４ｎＭ；細胞アッセイ：ＥＣ５０＝３２０ｎＭ。
本発明の化合物は、著しくより活性である。
他のタンキラーゼ阻害剤は、WO 2013/012723、WO 2013/010092およびWO 2013/008217に記載されている。
【００１７】
最近、さらにキナゾリノンをクレームする特許（WO 2014/036022 A1）が、公表された。１つの例を、以下に示す（Ｒ＝Ｆ）。
【化３】
2020097596.tif 000004
この化合物について、以下のデータが報告される：ＩＣ５０（ＴＮＫＳ１）＝１８．８ｎＭ、ＩＣ５０（ＴＮＫＳ２）＝２．５９ｎＭ；細胞アッセイ：当該特許出願においてＥＣ５０＝２４７ｎＭ。
がんの処置のためのオキソキナゾリニル−ブタンアミド誘導体は、WO 2015/014442 A1に記載されている。
比較データは、表３に示される。
【発明の概要】
【００１８】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【化４】
2020097596.tif 000005
式中
Ｗは、
【化５】
2020097596.tif 000006
を示し、
ここで＊は、プロピレン部分への付着の点を示し、
Ｘは、Ｏ、ＣＯを示すかまたは不存在であり、
Ｙは、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨまたはＯＣＨ３を示し、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３を示し、
【００１９】
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＲ３、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２および／もしくはＨｅｔ２によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００２０】
Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ２、Ａｒ１、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｈｅｔ２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
【００２１】
Ｈｅｔ２は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ２、Ａｒ１、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＮ（Ｒ３）２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
【００２２】
Ａｒ１は、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＲ３および／もしくはＮＲ３ＳＯ２Ａによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つのまたは隣接していない２つのＣＨおよび／またはＣＨ２基は、ＮまたはＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子は、ＦまたはＣｌおよび／またはＯＨによって置き換えられていてもよく、
【００２３】
Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、１または２を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【００２４】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、水和物および溶媒和物に関する。
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【００２５】
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互の引力に起因して形成する不活性溶媒分子の化合物上への付加物(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００２６】
本発明はまた、塩の溶媒和物にも関することが、理解される。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、またいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈される。
【００２７】
本明細書中で使用されるとおりであって、別段の指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、活性化合物、特に式Ｉで表される化合物を提供するため、加水分解、酸化することができるか、または、そうでなければ生物学的条件（in vitroまたはin vivo）の下、反応することができる式Ｉで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生加水分解性(biohydrolyzable)部分、例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバマート、生加水分解性カルボナート、生加水分解性ウレイドおよび生加水分解性ホスファート類似体を含む式Ｉで表される化合物の誘導体および代謝産物を含むが、それらには限定されない。
【００２８】
ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれもエステル化することにより好都合に生成する。プロドラッグを、典型的には、周知の方法、例えばBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第６版（Donald J. Abraham編、2001, Wiley）およびDesign and Application of Prodrugs（H.Bundgaard編、1985, Harwood Academic Publishers Gmfh）によって記載されている方法を使用して製造することができる。
【００２９】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているか、もしくは所望されている生物学的または薬学的な応答を引き起こさせる、医薬あるいは薬学的に活性な成分の量を示す。
加えて、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
【００３０】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における、例えば２種のジアステレオマーの混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。
【００３１】
「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体の形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば化合物が固体であるか、または有機溶液中もしくは水溶液中にあるかに依存して異なり得る。
【００３２】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
式ＩＩ
【化６】
2020097596.tif 000007
式中、ＸおよびＹは請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
【化７】
2020097596.tif 000008
式中、Ｗは請求項１に示した意味を有し、
およびＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
ならびに／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３３】
本明細書中で、ラジカルＷ、ＸおよびＹは、他に明確に述べない限り式Ｉについて示した意味を有する。
【００３４】
Ａは、アルキルを示し、これは、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００３５】
Ａは、極めて特に好ましくは、２個、３個、４個、５個または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
さらに、Ａは、好ましくはＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を示す。
【００３６】
Ｗは、好ましくは
【化８】
2020097596.tif 000009
を示す。
Ｒ１は、好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＨ２ＯＨを示す。
Ｒ３は、好ましくはＨまたはＣＨ３を示す。
Ａｒは、好ましくはフェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／もしくはＯＲ３によって単置換、二置換もしくは三置換されている。
【００３７】
Ｈｅｔ１は、好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡｒ１、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、Ｈｅｔ２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されている。
Ｈｅｔ２は、好ましくはピリミジル。
Ａｒ１は、好ましくはフェニルを示す。
【００３８】
本発明の全体にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であるか、または異なっていてもよく、つまり互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００３９】
したがって、本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも１つが先に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｊによって表すことができ、それは式Ｉａに適合し、ここでより詳細に表示しないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００４０】
Ｉａにおいて、Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／もしくはＯＲ３によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｉｂにおいて、Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡｒ１、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、Ｈｅｔ２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔ２は、ピリミジルを示し；
Ｉｄにおいて、Ａｒ１は、フェニルを示し；
【００４１】
Ｉｅにおいて、Ｗは、
【化９】
2020097596.tif 000010
を示し、
式中、*は、プロピレン部分への付着の点を示し、
【００４２】
Ｘは、Ｏ、ＣＯを示すかまたは不存在であり、
Ｙは、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨまたはＯＣＨ３を示し、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／もしくはＯＲ３によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００４３】
Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡｒ１、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、Ｈｅｔ２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔ２は、ピリミジルを示し、
Ａｒ１は、フェニルを示し、
【００４４】
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、ＮまたはＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＯＨによって置き換えられていてもよく、
Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、１または２を示し；
【００４５】
Ｉｆにおいて、Ｗは、
【化１０】
2020097596.tif 000011
を示し、
式中、*は、プロピレン部分への付着の点を示し、
【００４６】
Ｉｇにおいて、Ｗは、
【化１１】
2020097596.tif 000012
を示し、
式中、*は、プロピレン部分への付着の点を示し、
【００４７】
Ｘは、ＣＯを示すかまたは不存在であり、
Ｙは、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ１は、Ｈ、ＦまたはＣＨ３を示し、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３を示し、
【００４８】
Ａｒは、フェニルを示し、それは、Ｈａｌおよび／またはＯＲ３によって単置換または二置換されており、
Ｈｅｔ１は、ピラゾリルまたはピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２および／もしくはＨｅｔ２によって単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔ２は、ピリミジルを示し、
【００４９】
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、１を示し；
【００５０】
Ｉｈにおいて、Ｗは、
【化１２】
2020097596.tif 000013
を示し、
式中、*は、プロピレン部分への付着の点を示し、
【００５１】
Ｘは、Ｏ、ＣＯを示すかまたは不存在であり、
Ｙは、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨまたはＯＣＨ３を示し、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／もしくはＯＲ３によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００５２】
Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡｒ１、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、Ｈｅｔ２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔ２は、ピリミジルを示し、
【００５３】
Ａｒ１は、フェニルを示し、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、ＮまたはＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＯＨによって置き換えられていてもよく、
Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、１または２を示し；
【００５４】
Ｉｉにおいて、Ｗは、
【化１３】
2020097596.tif 000014
を示し、
式中、*は、プロピレン部分への付着の点を示し、
【００５５】
Ｘは、Ｏ、ＣＯを示すかまたは不存在であり、
Ｙは、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨまたはＯＣＨ３を示し、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／もしくはＯＲ３によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００５６】
Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡｒ１、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、Ｈｅｔ２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔ２は、ピリミジルを示し、
【００５７】
Ａｒ１は、フェニルを示し、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、１または２を示し；
【００５８】
Ｉｊにおいて、Ｗは、
【化１４】
2020097596.tif 000015
を示し、
式中、*は、プロピレン部分への付着の点を示し、
【００５９】
Ｘは、Ｏ、ＣＯを示すかまたは不存在であり、
Ｙは、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨまたはＯＣＨ３を示し、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／もしくはＯＲ３によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００６０】
Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡｒ１、ＣＮ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、Ｈｅｔ２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔ２は、ピリミジルを示し、
【００６１】
Ａｒ１は、フェニルを示し、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、１または２を示す；
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比率でのそれらの混合物を含む。
【００６２】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、加えて、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書）に記載されているような、それ自体公知の方法により、正確には公知でありおよび前述の反応に適する周知の反応条件下で、製造される。また、ここで、本明細書では詳細には述べない、それ自体公知の変法を使用することができる。
【００６３】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかしながら、それらが新規である場合には、それらを、それ自体公知の方法によって製造することができる。
【００６４】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉあるいは遊離の、または反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１〜６個のＣ原子を有する活性化されたエステル、イミダゾリドもしくはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
【００６５】
当該反応を、一般に酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩の添加はまた、好ましい場合がある。
使用する条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。
【００６６】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００６７】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合は、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００６８】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処置することによって、酸付加塩を生成することができる。
【００６９】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００７０】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００７１】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７２】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、かかる塩を用いて製造することができる。
【００７３】
好ましい前述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７４】
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００７５】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００７６】
述べたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００７７】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００７８】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７９】
前述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合は、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、この活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００８０】
同位体
さらに、式Ｉで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Ｉで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の１個または２個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
【００８１】
容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Ｉで表される化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１種または２種以上を含む式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。
【００８２】
例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が包含された式Ｉで表される同位体で標識した化合物は、医薬および／または基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出可能性のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への包含は、この同位体で標識した化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。
【００８３】
より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量に直接変換可能であり、それは、ほとんどの状況の下で本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、通常、本テキスト中の合成スキームおよび関連する記載に、例の部に、ならびに調製の部に開示した手順を行うことによって製造することができ、同位体で標識していない反応体を容易に入手できる同位体で標識した反応体によって交換する。
【００８４】
重水素（２Ｈ）をまた、化合物の酸化的代謝を一次反応速度の同位体効果(primary kinetic isotope effect)によって操作するための目的で、式Ｉで表される化合物に包含させることもできる。一次反応速度の同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き起こされる。より重い同位体の交換の結果、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速的な結合破壊において速度の低下が生じる。
【００８５】
結合破壊が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合には、生成物分布比を、実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合には、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が、典型的である。この速度差を、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物に首尾よく適用する場合には、in vivoでのこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００８６】
治療薬を発見し、進展させる場合には、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のin vitro特性を保持することを試みる。薬物動態学的プロフィールの乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと推測することは、合理的である。
【００８７】
現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する式Ｉで表される重水素化された化合物の合理的な設計が可能になる。
【００８８】
式Ｉで表される化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改良が、それによって得られ、in vivo半減期（ｔ／２）、最大の治療効果における濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）およびＦの増加の点において；ならびに低下したクリアランス、用量および物質コストの点において定量的に表すことができる。
【００８９】
以下は、上記のものを例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式Ｉで表される化合物を、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、したがってこれらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の好ましく、かつ正確な決定が可能になる。このようにして、基本化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果、最高１００％まで延長することができることが決定される。
【００９０】
式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換をまた、望ましくない有毒な代謝産物を減少させるか、または消失させるための出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成するために使用することもできる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって生じる場合には、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速ステップでない場合であっても不要な代謝産物の産生を大幅に減少させるか、または消失させるであろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出され得る。
【００９１】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００９２】
医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で、投与することができる。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投薬単位製剤は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学分野で周知の方法を用いて製造することができる。
【００９３】
医薬製剤を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。かかる製剤を、薬学分野で公知のすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）または補助剤（単数もしくは複数）と合わせることによって製造することができる。
【００９４】
経口投与に適合した医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【００９５】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水和物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【００９６】
カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善してもよい。
【００９７】
加えて、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態で用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【００９８】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００９９】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と組み合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることもできる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投薬単位間を区別することができるようにすることができる。
【０１００】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で製造し、そのようにして所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【０１０１】
経口投与用の投薬単位製剤を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするか、または包埋することによって製造することができる。
【０１０２】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的塩、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)、大きな単層小胞(large unilamellar vesicles)、および多層小胞(multilamellar vesicles)の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【０１０３】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩、互変異性体および立体異性体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリラート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１０４】
経皮的投与に適合した医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１０５】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースのクリームを得ることができる。
【０１０６】
目への局所的適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるか、または懸濁させる。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１０７】
担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、すなわち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤で投与するのに好適な製剤は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１０８】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状細粉またはミストを含み、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって生じせしめ得る。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１０９】
非経口投与に適合した医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。製剤を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０１１０】
上記で特に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤をも含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１１１】
式Ｉで表される化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内および特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたりの単一の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは溶媒和物の、または生理学的に官能性の誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１１２】
このタイプの併用処置を、処置の個々の構成成分の同時の、連続的な、または別個の施しを活用することによって達成することができる。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明の化合物を使用する。
【０１１３】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも１種の他の医薬活性成分とを含む医薬に関する。
【０１１４】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１１５】
セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。セットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分
を含む個別のアンプルを含んでもよい。
【０１１６】
本明細書中で使用する「処置」は、障害または疾患と関連する徴候の全体的な、もしくは部分的な軽減、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化の緩徐化、もしくは停止、または疾患もしくは障害を発症する危険にある対象における疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。
【０１１７】
式（Ｉ）で表される化合物に関連する用語「有効量」は、障害または疾患と関連する徴候を全体的に、もしくは部分的に軽減するか、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化を緩徐化、もしくは停止するか、または本明細書中に開示した疾患を有するかもしくは発症する危険にある対象における疾患もしくは障害、例えば炎症性状態、免疫学的状態、がんもしくは代謝的状態を防止するかもしくは予防を提供することができる量を意味することができる。
【０１１８】
一態様において、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、細胞におけるタンキラーゼを例えばin vitroまたはin vivoで阻害する量である。いくつかの態様において、有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、細胞におけるタンキラーゼを、処理していない細胞のタンキラーゼの活性と比較して１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％まで阻害する。例えば医薬組成物中の有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、所望の効果を発揮するレベル；例えば経口投与および非経口的投与の両方のための単位投薬において対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇにあり得る。
【０１１９】
使用
本化合物は、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置における哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
【０１２０】
本発明は、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置または予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【０１２１】
炎症性疾患の例は、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などを含む。
【０１２２】
また包含されるのは、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物におけるタンキラーゼによって誘導される疾患またはタンキラーゼによって誘導される状態の処置または予防のための医薬の調製のための使用であり、ここでこの方法に対して、治療的有効量の本発明の化合物を、かかる処置を必要とする罹患した哺乳動物に投与する。治療量は特定の疾患に従って変化し、過度の努力を伴わずに当業者によって決定することができる。
【０１２３】
表現「タンキラーゼに誘導される疾患または状態」は、１種または２種以上のタンキラーゼの活性に依存する病理学的状態を指す。タンキラーゼ活性に関連した疾患は、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症を含む。
【０１２４】
本発明は、特に、タンキラーゼの阻害、調節および／または変調が役割を果たす疾患の処置のための使用のための、
式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１２５】
本発明は、特にタンキラーゼの阻害のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１２６】
本発明は、特にがん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１２７】
本発明は、特にがん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症を処置または防止する方法であって、その必要のある対象に、有効量の式Ｉで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法に関する。
【０１２８】
式Ｉで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的ながんは、頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含むが、それらには限定されない。
【０１２９】
式Ｉで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的な心血管疾患は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症およびその結果、例えば脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳に対する虚血性障害を含むが、それらには限定されない。
【０１３０】
本発明は、増殖性、自己免疫、抗炎症性または感染性疾患障害を処置する方法であって、その必要のある対象に、治療的に有効な量の式Ｉで表される化合物を投与することを含む、前記方法に関する。
【０１３１】
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、投与が、同時、連続的または少なくとも１種の他の活性薬剤の投与との交互である。
【０１３２】
式Ｉで表される開示した化合物を、抗がん剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんを有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。
【０１３３】
上に定義した抗がん処置を、単独療法として適用してもよいか、または式Ｉで表される本明細書中に開示した化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは医薬療法を含んでもよい。かかる医薬療法、例えば化学療法または標的療法は、以下の抗腫瘍剤の１種または２種以上、しかし好ましくは１種を含んでもよい：
【０１３４】
アルキル化剤
例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、ＴＨ−３０２４、ＶＡＬ−０８３４；
【０１３５】
白金化合物
例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
【０１３６】
ＤＮＡ変化剤
例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)１、３；
【０１３７】
トポイソメラーゼインヒビター
例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシン；
【０１３８】
微小管修正剤
例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)；
【０１３９】
代謝拮抗薬
例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サプラシタビン(sapacitabine)、テガフール２、３、トリメトレキサート；
【０１４０】
抗がん抗生物質
例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
【０１４１】
ホルモン／アンタゴニスト
例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド１，３；
【０１４２】
アロマターゼインヒビター
例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタン；
【０１４３】
小分子キナーゼインヒビター
例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)４、カボザンチニブＳ−マラート１，３、イブルチニブ１，３、イコチニブ(icotinib)４、ブパルリシブ(buparlisib)２、シパチニブ(cipatinib)４、コビメチニブ１，３、イデラリシブ１，３、フェドラチニブ(fedratinib)1、ＸＬ−６４７４；
【０１４４】
光線感作物質
例えばメトキサレン３；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
【０１４５】
抗体
例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ２，３；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)１，２，３、オナルツズマブ(onartuzumab)１，３、ラコツモマブ(racotumomab)１、タバルマブ(tabalumab)１，３、ＥＭＤ−５２５７９７４、ニボルマブ１，３；
【０１４６】
サイトカイン
例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ２ａ３、インターフェロンアルファ２ｂ２、３；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン１，３、組換えインターフェロンベータ−１ａ４；
【０１４７】
薬物複合体
例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ１，３、ビンタフォリド１，３；
【０１４８】
ワクチン
例えばシプロイセル３；ビテスペン３、エメペピムト(emepepimut)−Ｓ３、oncoVAX４、リンドペピムト(rindopepimut)３、troVax４、ＭＧＮ−１６０１４、ＭＧＮ−１７０３４；
【０１４９】
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル３、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)４、ピシバニール４、レオリシン(reolysin)４、レタスピマイシン塩酸塩１、３、トレバナニブ(trebananib)２，３、ビルリジン(virulizin)４、カーフィルゾミブ１，３、エンドスタチン４、イムコテル(immucothel)４、ベリノスタット(belinostat)３、ＭＧＮ−１７０３４；
１Prop. INN（提唱された国際一般的名称（Proposed International Nonproprietary Name））
２Rec. INN（推奨された国際一般的名称（Recommended International Nonproprietary names））
３USAN（米国一般名（United States Adopted Name））
４INNなし。
【０１５０】
以下の略語は、それぞれ以下の定義を指す：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【０１５１】
in vitroアッセイの説明
略語：
ＧＳＴ＝グルタチオン−Ｓ−転移酵素
ＦＲＥＴ＝蛍光共鳴エネルギー移動
ＨＴＲＦ（登録商標）＝（均質時間分解蛍光）
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ＝洗浄剤；
ＣＨＡＰＳ＝３−［（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート
【０１５２】
Streptavidin-XLent（登録商標）は、カップリング条件がいくつかのアッセイについて増強された性能を有する複合体、特に高い感受性を必要とするものを生成するように最適化されている、高い階級のストレプトアビジン−ＸＬ６６５複合体である。
【０１５３】
タンキラーゼの細胞阻害の測定
タンキラーゼがＡｘｉｎ２の細胞レベルを変調させると記載されている(Huang et al., 2009；Nature)ので、Ａｘｉｎ２レベルの増加を、Luminexに基づくアッセイにおいてタンキラーゼの細胞阻害の決定についての読み出しとして使用する。
【０１５４】
結腸癌細胞系ＤＬＤ１の細胞を、ウェルあたり１．５×１０４個の細胞で９６ウェルプレート中に播種する。翌日、細胞を、試験化合物の連続的希釈で７ステップにおいて３つ１組として０．３％の最終的ＤＭＳＯ濃度で処理する。２４時間後、細胞を、溶解緩衝液（２０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１０％のグリセリン）に溶解し、溶解物を、９６ウェルフィルタープレート（０．６５μｍ）による遠心分離によって除去する。Ａｘｉｎ２タンパク質を、細胞溶解物から、蛍光性カルボキシビーズ(carboxybeads)に結合したモノクローナル抗Ａｘｉｎ２抗体（R&D Systems #MAB6078）とのインキュベーションによって単離する。次に、結合したＡｘｉｎ２を、ポリクローナル抗Ａｘｉｎ２抗体（Cell Signaling #2151）および適切なＰＥ蛍光性二次抗体で特異的に検出する。
【０１５５】
単離したＡｘｉｎ２タンパク質の量を、Luminex200機械（Luminex Corporation）において製造者の指示に従ってウェルあたり１００の事象を計数することにより決定する。試験化合物によるタンキラーゼの阻害の結果、より高いレベルのＡｘｉｎ２がもたらされ、それは、検出可能な蛍光の増加と直接相関する。対照として、細胞を、溶媒のみで（中立の対照）、およびＡｘｉｎ２の最大の増加について対照として参照するタンキラーゼ基準インヒビターＩＷＲ−２（３Ｅ−０６  Ｍ）で処理する。分析のために、得られたデータを、未処理の溶媒対照に対して標準化し、Assay Explorer software (Accelrys)を使用してＥＣ５０値の決定のために適合させる。
【０１５６】
ＰＡＲＰ１アッセイの説明
ＰＡＲＰ−１の生化学的活性試験：オートパラジレーションアッセイ
オートパラジレーションアッセイを、２ステップにおいて行う：Ｈｉｓタグ付加Ｐａｒｐ−１がビオチン化ＡＤＰ−リボース／ＡＤＰ−リボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化ＮＡＤ／ＮＡＤから移行させた酵素反応ならびに酵素のＨｉｓタグに結合したクリプタート標識抗Ｈｉｓ抗体とビオチン−パラジレーション残基に結合したXlent（登録商標）標識ストレプトアビジンとの間の時間分解ＦＲＥＴを分析する検出反応。オートパラジレーション活性は、ＨＴＲＦシグナルの増加によって直接検出可能である。
【０１５７】
オートパラジレーションアッセイを、３８４ウェルHTRF（登録商標）（Cisbio, Codolet, France）アッセイ様式として、Greiner低容積ｎｂ３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行う。３５ｎＭのＨｉｓタグ付加Ｐａｒｐ−１（ヒト、組換え、Enzo Life Sciences GmbH, Loerrach, Germany）および１２５ｎＭのbio-NAD（Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany）と補助基質としての８００ｎＭのＮＡＤとの混合物を、６μｌの全容積（１００ｍＭのトリス／ＨＣｌ、４ｍＭの塩化Ｍｇ、０．０１％のIGEPAL（登録商標）CA630、１ｍＭのＤＴＴ、０．５％のＤＭＳＯ、ｐＨ８、１３ｎｇ／μｌの活性化ＤＮＡ（BPS Bioscience, San Diego, US））において、試験化合物（１０種の希釈濃度）の非存在下または存在下で、２３℃で１５０ｍｉｎインキュベートする。
【０１５８】
反応を、４μｌの停止／検出溶液（７０ｎＭのSA-Xlent（登録商標）（Cisbio, Codolet, France）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中の２．５ｎＭのAnti-His-K（登録商標）（Ｅｕ標識抗Ｈｉｓ、Cisbio, Codolet, France）、４００ｍＭのＫＦ、０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．０）の添加によって停止する。室温での１ｈのインキュベーションの後、ＨＴＲＦを、Envisionマルチモード読取機（Perkin Elmer LAS Germany GmbH）で、励起波長３４０ｎｍ（レーザーモード）ならびに発光波長６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで測定する。発光シグナルの比を、決定する。使用した完全な値は、インヒビターなしの反応である。使用した薬理学的ゼロ値は、１μＭの最終濃度におけるOlaparib（LClabs, Woburn, US）である。阻害値（ＩＣ５０）を、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer（登録商標）またはCondosseo（登録商標）のいずれかを使用して決定する。
【０１５９】
ＴＮＫＳ１およびＴＮＫＳ２  ＥＬＩＳＡアッセイの説明
ＴＮＫＳ１および２の生化学的活性試験：活性ＥＬＩＳＡ（オートパラジレーションアッセイ）
ＴＮＫＳ１および２のオートパラジレーション活性の分析のために、活性ＥＬＩＳＡを行う：最初のステップにおいて、ＧＳＴタグ付加ＴＮＫＳを、グルタチオンでコーティングしたプレート上で捕獲する。次に、ビオチン化ＮＡＤでの活性アッセイを、化合物の非存在／存在下で行う。酵素反応の間に、ＧＳＴタグ付加ＴＮＫＳは、ビオチン化ＡＤＰリボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化ＮＡＤから移行させた。検出のために、ストレプトアビジン−ＨＲＰ複合体を加え、それはビオチン化ＴＮＫＳに結合し、それによってプレートに捕獲される。それぞれビオチン化された、およびオートパラジレートされたＴＮＫＳの量を、ＨＲＰについてのルミネセンス基質で検出する。ルミネセンスシグナルのレベルは、オートパラジレートされたＴＮＫＳの量と、およびしたがってＴＮＫＳの活性と直接相関している。
【０１６０】
活性ＥＬＩＳＡを、３８４ウェルグルタチオン被覆マイクロタイタープレート（Express capture Glutathione被覆プレート、Biocat, Heidelberg, Germany）において行う。プレートを、ＰＢＳで予め平衡化する。次に、プレートを、それぞれ５０μｌの２０ｎｇ／ウェルのＧＳＴタグ付加Ｔｎｋｓ−１（１０２３〜１３２７ａａ、社内で調製した）およびＧＳＴタグ付加Ｔｎｋｓ−２（８７３〜１１６６ａａ、社内で調製した）と共に、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４ｍＭの塩化Ｍｇ、０．０５％のPluronic F-68、２ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．７）中で、４℃で一晩インキュベートする。プレートを、ＰＢＳ−Tween-20で３回洗浄する。ウェルを、５０μｌの遮断緩衝液（ＰＢＳ、０．０５％のTween-20、０．５％のＢＳＡ）との２０分間室温でのインキュベーションによって遮断する。
【０１６１】
後に、プレートを、ＰＢＳ−Tween-20で３回洗浄する。酵素反応を、５０μｌの反応溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４ｍＭの塩化Ｍｇ、０．０５％のPluronic F-68、１．４ｍＭのＤＴＴ、０．５％のＤＭＳＯ、ｐＨ７．７）中で、補助基質としての１０μＭのbio-NAD（Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany）と共に、試験化合物（１０種の希釈濃度）の非存在下または存在下で、３０℃で１時間行う。反応を、ＰＢＳ−Tween-20で３回洗浄することによって停止する。５０μｌの２０ｎｇ／μｌストレプトアビジンの検出のために、ＰＢＳ／０．０５％Tween-20／０．０１％ＢＳＡ中のＨＲＰ複合体（MoBiTec, Goettingen, Germany）を加え、プレートを室温で３０分間インキュベートする。
【０１６２】
ＰＢＳ−Tween-20での３回の洗浄の後、５０μｌのSuperSignal ELISA Femto Maximum感受性基質溶液（ThermoFisherScientific (Pierce), Bonn, Germany）を、加える。室温での１分間のインキュベーションに続いて、ルミネセンスシグナルを、Envisionマルチモード読取機（Perkin Elmer LAS Germany GmbH）で、７００ｎｍで測定する。使用した完全な値は、インヒビターなしの反応である。使用した薬理学的ゼロ値は、５μＭの最終濃度におけるXAV-939（Tocris）である。阻害値（ＩＣ５０）を、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer（登録商標）またはCondosseo（登録商標）のいずれかを使用して決定する。
【０１６３】
本明細書中で、すべての温度を、℃において示す。以下の例において、「慣用のワークアップ(work-up)」は、以下のことを意味する：必要に応じて水を加え、ｐＨを、必要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
【０１６４】
試験方法ミクロソーム安定性（固有のクリアランス）
ミクロソーム安定性アッセイを使用して、in vitroクリアランス（Clint）を測定する。アッセイは、代謝するべきその固有の姿勢により、化合物の消失の速度を測定することを含む（「固有の」は、消失が他の特性、例えばin vivoクリアランスを定量するときに役割を果たす透過性、結合などによって影響されないことを意味する）。ミクロソーム安定性（固有のクリアランス、Clint）およびしたがって代謝安定性は、一般にμｌ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質として示される。それを、１ｍｇのミクロソームが化合物を１分でクリアーすることができる溶液の容積として視覚化することができる。
【０１６５】
器具類
Tecan Genesisワークステーション（RSP150/8）を使用して、ミクロソームインキュベーションを行った。分析を、ABSciex API3000質量分析計に結合したWaters ACQUITY UPLCシステムを使用して行った。データ分析を、Assay Explorer (Symyx)を使用して行った。
【０１６６】
ＵＰＬＣ条件
カラム：Acquity UPLC BEH C18、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ(Waters)
移動相：Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル
【表１】
2020097596.tif 000016
流量：０．７５０ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ESI, MRM；注入：１０μＬ；カラム温度：５０℃
【０１６７】
化学物質
・リン酸カリウム緩衝液：１ｍＭのＭｇＣｌ２を含む０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４
・ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）：１．８ｍｌのリン酸カリウム緩衝液中の２２．５ｍｇのＮＡＤＰＨ−Ｎａ４
・アセトニトリル：５０体積％のアセトニトリル（１体積アセトニトリル、１容積水）
・ＤＭＳＯ：水中の２０体積％のＤＭＳＯ
・リン酸緩衝液中の２０ｍｇ／ｍｌのヒトまたはマウス肝臓ミクロソーム（タンパク質）／ｍｌの原液
・１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ化合物の原液
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲを、内部基準として重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker DPX-300、DRX-400、AVII-400に、または５００ＭＨｚ分光計に記録した。化学シフト（δ）を、ｐｐｍにおいて、残留溶媒信号（ＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈ  ＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）に相対して報告する。１Ｈ  ＮＭＲデータを、以下のように報告する：化学シフト（多重度、結合定数および水素の数）。多重度を、以下のように略す：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広い）。
【０１６９】
ＨＰＬＣ条件：
勾配：５．５ｍｉｎにおいてＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００；流量：２．７５ｍｌ／ｍｉｎ
Ａ：水＋ＴＦＡ（０．０１体積％）；Ｂ：アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．０１体積％）
カラム：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ
ＨＰＬＣ条件（２）：
勾配：５．５ｍｉｎにおいてＡ：Ｂ＝９９：１〜０：１００；流量：２．７５ｍｌ／ｍｉｎ
Ａ：水＋ＴＦＡ（０．０１体積％）；Ｂ：アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．０１体積％）
カラム：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ
【０１７０】
ＨＰＬＣ／ＭＳ条件（Ａ）：
勾配：Ａ：Ｂ＝３．４ｍｉｎにおいて９６：４〜０：１００；流量：２．４０ｍｌ／ｍｉｎ
Ａ：水＋ギ酸（０．０５％）；Ｂ：アセトニトリル＋ギ酸（０．０４％）
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e、５０×４．６ｍｍ２
波長：２２０ｎｍ
ＨＰＬＣ／ＭＳ条件（Ｂ）：
勾配：０ｍｉｎ：５％のＢ、８ｍｉｎ：１００％のＢ、８．１ｍｉｎ：１００％のＢ、８．５ｍｉｎ：５％のＢ、１０ｍｉｎ  ５％のＢ
流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ａ：水＋ＴＦＡ（０．１体積％）；Ｂ：アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．１体積％）
カラム：XBridge C8、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
波長：２２０ｎｍ
【０１７１】
ＨＰＬＣ／ＭＳ条件（Ｃ）：
勾配：０ｍｉｎ：０％のＢ、０．４ｍｉｎ：０％のＢ、３．２ｍｉｎ：１００％のＢ、３．８ｍｉｎ：１００％のＢ、３．８１ｍｉｎ：０％のＢ、４．５ｍｉｎ  ０％のＢ；流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ａ：水＋ギ酸（０．０５％）；Ｂ：アセトニトリル＋ギ酸（０．０４％）
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e、１００−３ｍｍ
波長：２２０ｎｍ
ＨＰＬＣ／ＭＳ条件（Ｄ）：
勾配：０ｍｉｎ：５％のＢ、８ｍｉｎ：１００％のＢ、８．１ｍｉｎ：１００％のＢ、８．５ｍｉｎ：５％のＢ、１０ｍｉｎ  ５％のＢ；
流量：１ｍｌ／ｍｉｎ；
Ａ：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＡＣＮ
カラム：XBridge C8、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
【０１７２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ条件（Ｅ）：
勾配：０ｍｉｎ：０％のＢ、１．４ｍｉｎ：１００％のＢ、２．０ｍｉｎ：１００％のＢ、２．０１ｍｉｎ：０％のＢ、２．５ｍｉｎ  ０％のＢ；流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ａ：水＋ギ酸（０．０５％）；Ｂ：アセトニトリル＋ギ酸（０．０４％）
カラム：Kinetex XB-C18  ２．６μｍ  ５０−４．６ｍｍ
波長：２２０ｎｍ
ＨＰＬＣ／ＭＳ条件（Ｆ）：
勾配：０ｍｉｎ：１０％のＢ、２．５ｍｉｎ：９５％のＢ、４．５ｍｉｎ：９５％のＢ、４．６ｍｉｎ：１０％のＢ、６ｍｉｎ  １０％のＢ
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
Ａ：水＋ＴＦＡ（０．１体積％）；Ｂ：アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．１体積％）
カラム：Atlantis dC18、４．６×５０ｍｍ、５μｍ
波長：２２０ｎｍ
【０１７３】
薬理学的データ
【表２−１】
2020097596.tif 000017
【０１７４】
【表２−２】
2020097596.tif 000018
【０１７５】
【表２−３】
2020097596.tif 000019
【０１７６】
表１に示す化合物は、本発明による特に好ましい化合物である。
【０１７７】
【表３−１】
2020097596.tif 000020
【０１７８】
【表３−２】
2020097596.tif 000021
【０１７９】
【表３−３】
2020097596.tif 000022
【０１８０】
【表３−４】
2020097596.tif 000023
【０１８１】
【表３−５】
2020097596.tif 000024
【０１８２】
【表３−６】
2020097596.tif 000025
【０１８３】
【表３−７】
2020097596.tif 000026
説明：３．００  Ｅ−０６は、３．００×１０−６を意味する。
【０１８４】
表２に示す化合物は、本発明による特に好ましい化合物である。
【０１８５】
【表４−１】
2020097596.tif 000027
【０１８６】
【表４−２】
2020097596.tif 000028
【０１８７】
本発明による化合物は、WO 2015/014442 A1に開示されている「Ａ１」および「Ａ５」と比較して高い可溶性および高いミクロソーム安定性を示す。
表３に示す化合物は、本発明による特に好ましい化合物である。
【０１８８】
中間体の合成：
６−ブロモ−５−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（ＢｒおよびＣｌ生成物の混合物）
【化１５】
2020097596.tif 000029
２−アセチル−ペンタン二酸ジエチルエステル（９９．４ｇ；０．４３２ｍｏｌ）を、乾燥ジエチルエーテル（６００ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、臭素（２２．１ｍＬ；０．４３２ｍｏｌ）を１５ｍｉｎ以内にアルゴンの下でシリンジによって滴加した。黄色溶液を０℃で１５ｍｉｎ撹拌し、室温に加温し、１４ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。油状残留物を、氷酢酸（２００ｍＬ）および塩酸（３７％、２００ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で２ｈ撹拌し、次に８０℃に加温し、さらに４ｈ撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、蒸発乾固させた。残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、硫酸（９８％、１ｍＬ）を加えた。混合物を加熱還流させ、４ｈ撹拌し、室温に冷却し、５００ｍＬジクロロメタンで希釈し、水で２回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。油状残留物（６９．９ｇ）を、蒸留によって精製した；収量：４４．２ｇの茶色油（Ｒｔ：１．８８ｍｉｎ、純度：７７．３％）。
【０１８９】
Ａ１．１：６−（２−シアノ−５−メチル−ピロール−１−イル）−５−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル
【化１６】
2020097596.tif 000030
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（４００ｍｇ；３．７６９ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−５−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（１．６４ｇ；５．６５４ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトン（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０４ｇ；７．５３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１４ｈ撹拌した。反応混合物を吸引によってろ過し、濾過ケークをアセトンで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；１００ｇのＣ１８シリカゲルカラム）によって精製した。
【０１９０】
合わせた画分を蒸発させて水性残留物とし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて、８８２ｍｇ（９２％）の薄緑色油（純度：９７．２％；Ｒｔ：２．４０ｍｉｎ）を得た。
【０１９１】
Ａ１．２：４−（６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−酪酸
【化１７】
2020097596.tif 000031
６−（２−シアノ−５−メチル−ピロール−１−イル）−５−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（５００ｍｇ；１．９５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３５ｇ；９．７８７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）に懸濁させた。乾燥ジメチルスルホキシド（０．４２ｍＬ；５．８７２ｍｍｏｌ）を加え、続いて過酸化水素（水中３０％；０．６０ｍＬ；５．８７２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、３５℃で５ｍｉｎおよび室温で２ｈ撹拌した。懸濁液を水で希釈し、１０％クエン酸溶液で酸性化し、室温で１０ｍｉｎ撹拌した。沈殿を吸引によってろ過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、６０℃で２ｈ真空の下で乾燥した；収量：３２６ｍｇ（６９％）の無色固体（純度：９６．９％；Ｒｔ：１．７１ｍｉｎ）；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．４５ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２３５。
【０１９２】
Ａ２：４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−酪酸
【化１８】
2020097596.tif 000032
Ａ２を、Ａ１について記載した手順に従って製造した；収量：３９１ｍｇ（８４％）の無色固体（純度：１００％；Ｒｔ：１．４７ｍｉｎ）；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．３３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２２１。
【０１９３】
Ａ３．１：１−（５−メトキシカルボニル−２−オキソ−ペンチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（５００．０ｍｇ；３．２６４ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−５−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（１．４２ｇ；４．８９６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトン（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．９０ｇ；６．５２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１ｈ、５０℃で１４ｈおよび６０℃で７ｈ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；８０ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）によって精製した；収量：９６４ｍｇ（１００％）の無色油（純度：１００％；Ｒｔ：２．７７ｍｉｎ）。
【０１９４】
Ａ３．２：４−（７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−酪酸メチルエステル
１−（５−メトキシカルボニル−２−オキソ−ペンチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（０．９６ｇ；３．２６４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（７．００ｇ；９０．８１２ｍｍｏｌ）に、氷酢酸（７ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃で４．５ｈ撹拌し、周囲温度に冷却し、１４ｈ放置した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；８０ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）によって精製した；収量：１８３ｍｇ（２２％）の茶色油（純度：９９．２％；Ｒｔ：２．０６ｍｉｎ）。
【０１９５】
Ａ３．３：４−（７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−酪酸
【化１９】
2020097596.tif 000033
４−（７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−酪酸メチルエステル（１８３．０ｍｇ；０．７３１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．５ｍＬ）に懸濁させた。水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ；５４８μＬ；１．０９７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、混合物を周囲温度で１ｈ撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ；５５０μＬ；１．１００ｍｍｏｌ）を加え、生成した沈殿を吸引によってろ過し、水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、５０℃で２ｈ真空の下で乾燥した；収量：７６ｍｇ（４４％）の無色固体（純度：１００％；Ｒｔ：１．７４ｍｉｎ）；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．４８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２３５。
【０１９６】
Ａ４．１：５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（５．００ｇ；３８．７６１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、セレクトフルオル（１５．９０ｇ；４２．６３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物の温度を５ｍｉｎ以内に室温から６０℃に上昇させた。反応混合物を氷水（４００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；３３０ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）によって精製した；収量：９１１ｍｇ（１５％）の淡黄色固体（純度：９１．９％；Ｒｔ：１．７６ｍｉｎ）；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．５９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１４４。
【０１９７】
Ａ４．４：４−（６−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−酪酸
【化２０】
2020097596.tif 000034
ステップＡ４．２〜Ａ４．４を、Ａ３について記載したように行った；収量：９５ｍｇ（３０％）の薄茶色固体（純度：８５．８％；Ｒｔ：１．７２ｍｉｎ）；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．４７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２３９。
【０１９８】
Ａ５．１：（Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−イソシアノ−アクリル酸エチルエステル
イソシアノ酢酸エチルエステル（５．４６ｍＬ；５０．００ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（２０．６５ｍＬ；１００．００ｍｍｏｌ）を、室温で１４ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物（８．４ｇ、茶色油）をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０１９９】
Ａ５．２：１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
（Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−イソシアノ−アクリル酸エチルエステル（４．８７ｇ；２８．９６７ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（３．４１ｍＬ、３１．８６４ｍｍｏｌ）を、７０℃で１４ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカゲルカラム；ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、３．９３ｇ（５７％）を茶色油として得た（純度：９７％；Ｒｔ：２．０９ｍｉｎ）。
【０２００】
Ａ５．３：１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド
１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．９３ｇ；１７．０６７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２７４．０ｍｇ、５．１２０ｍｍｏｌ）を、アンモニア溶液（３２％；４５ｍＬ）に溶解し、オートクレーブ中で１０５℃および６．２ｂａｒで１４ｈ加熱した。生成物を吸引によってろ過し、水で洗浄し、５０℃で１４ｈ真空の下で乾燥した；収量：２．１３ｇ（６３％）のベージュ色固体；（純度：９９．５％；Ｒｔ：１．３５ｍｉｎ）。
【０２０１】
Ａ５．４：４−（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−酪酸
【化２１】
2020097596.tif 000035
１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド（４７０．０ｍｇ；２．３３６ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−５−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（１．０２ｇ；３．５０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびアセトニトリル（８ｍＬ）の混合物に溶解し、９０℃で１４ｈ撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次に蒸発乾固させた。得られた油状残留物に、イミダゾール（６．３６ｇ；９３．４２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンの下で１７５℃で４ｈ撹拌した。暗褐色反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を３分の１の容積に蒸発させ、次にクロマトグラフィー（Companion RF；２０５ｇのＲＰ１８シリカゲルカラム）によって精製した。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状残留物を水に溶解し、凍結乾燥し、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２０２】
Ａ６．１：２−（５−メトキシカルボニル−２−オキソ−ペンチル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（７７１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−５−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（１．１９ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した溶液に、炭酸リチウム（４０６ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁液を、閉じた反応バイアル中で１００℃で１５ｈ撹拌する。反応混合物を室温に到達させ、蒸発乾固させ、残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−メトキシカルボニル−２−オキソ−ペンチル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを茶色油として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｃ）、Ｒｔ：２．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］２９７；
【０２０３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.71 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.75 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０２０４】
炭酸セシウムを炭酸リチウムの代わりに使用した同様の反応において、他方の異性体１−（５−メトキシカルボニル−２−オキソ−ペンチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルが得られる；ベージュ色固体、ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｃ）、Ｒｔ：２．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］２９７；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.55 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.75 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０２０５】
Ａ６．２：４−（２−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−酪酸メチルエステル
２−（５−メトキシカルボニル−２−オキソ−ペンチル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（９４５ｍｇ；３．１９ｍｍｏｌ）を酢酸（５．８３ｍｌ）に溶解した溶液に、酢酸アンモニウム（２．４６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を１００℃に加熱し、この温度で１６ｈ撹拌する。反応混合物を室温に到達させ、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、４−（２−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−酪酸メチルエステルを白色固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｃ）、Ｒｔ：２．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］２５０。
【０２０６】
Ａ６．３：４−（２−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−酪酸
【化２２】
2020097596.tif 000036
４−（２−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−酪酸メチルエステル（１８９．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解した溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．５３ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４ｈ撹拌する。過剰の水および２Ｍ塩酸を加えて、ｐＨ値３に到達させる。得られた沈殿をろ別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥して、４−（２−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−酪酸を無色のけばのある固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｃ）、Ｒｔ：１．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］２３６；
【０２０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.83 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
【０２０８】
Ａ７：４−（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−酪酸
【化２３】
2020097596.tif 000037
ステップＡ７．１〜Ａ７．３を、Ａ３について記載したように行った；収量：２０１ｍｇ（５４％）の薄茶色固体（純度：９９．７％；Ｒｔ（２）：２．２５ｍｉｎ）；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：０．７９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２２２。
【０２０９】
Ａ８：４−（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−酪酸
【化２４】
2020097596.tif 000038
ステップＡ８．１〜Ａ８．３を、Ａ３について記載したように行った；収量：１２４ｍｇ（１００％）のベージュ色固体（純度：９７％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｃ）、Ｒｔ：１．９９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２３９。
【０２１０】
Ａ９．１：２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５．０ｇ；３７．６６５ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（７５ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（２．４１ｍＬ；４５．１９８ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながら加えた。数分後、透明な黄色溶液が生成した。それを加熱還流させ、２４ｈ撹拌した。さらなる濃硫酸（１ｍＬ；１８．７６１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をさらに２４ｈ撹拌した。これをもう一度繰り返し、反応混合物を次に後処理した。溶液を周囲温度に冷却し、５分の１の容積に蒸発させた。油状残留物を、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ９）、ジクロロメタンで徹底的に抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた；収量：４．１５ｇ（７８％）の無色固体（純度：９８．９％；Ｒｔ（２）：０．６５ｍｉｎ）；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：０．３４〜０．４０ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１４１．１。
【０２１１】
Ａ９．２：１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．５０ｇ；１０．５８６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．９０ｇ；２１．１７２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁させた。アルゴンの下で撹拌しながら、臭化ベンジル（１．３２ｍＬ；１１．１１５ｍｍｏｌ）を、滴加した。反応混合物を、室温で１４ｈ撹拌した。得られた沈殿を吸引によってろ過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物（２．６８ｇの黄色油；純度９４．８％；Ｒｔ：１．５５ｍｉｎ）を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２１２】
Ａ９．４：４−（３−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−酪酸
【化２５】
2020097596.tif 000039
ステップＡ９．３〜Ａ９．４を、Ａ５について記載したように行った；収量：３７３ｍｇ（５７％）の茶色固体（純度：９４．１％；Ｒｔ（２）：２．２７ｍｉｎ）；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：０．６７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２３６．１。
【０２１３】
Ａ１０．１：３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸
３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５．００ｇ；２９．２０ｍｍｏｌ）を水（７５ｍＬ）に溶解した溶液に、水酸化ナトリウム（５．８４ｇ；１４６．０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、９０℃で２ｈ加熱した。反応の完了の後、反応混合物を０℃に冷却し、１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した（ｐＨ６〜７）。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３．０ｇ；６１％）を無色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.18 (s, 1H), 6.38 (bs, 2H), 2.00 (s, 3H). LC/MS (B), Rt: 2.23 min.
【０２１４】
Ａ１０．２：３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸アミド
３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３．００ｇ；１９．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．８３ｍｌ；９５．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．９５ｇ；２８．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５．７２ｇ；２８．６３ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応混合物を、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。炭酸アンモニウム（９．１７ｇ；９５．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１５ｈ撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブライン、硫酸ナトリウムで洗浄し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸アミド（１．５０ｇ；４７％）をオフホワイト固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.04 (s, 1H), 6.81 (bs, 2H), 6.27 (bs, 2H), 1.98 (s, 3H); LC/MS (D), Rt: 2.95 min; (M+H) 157.
【０２１５】
Ａ１０．３：４−（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酪酸
【化２６】
2020097596.tif 000040
アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸アミド（１．５０ｇ；９．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（２２．５ｍＬ）に溶解した溶液に、ジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン（１．２３ｇ；１０．５６ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１６ｈ還流させた。溶媒を真空の下で除去し、残留物をＤＣＭおよびメタノールで結晶化させ、固体をろ過によって採集し、ＤＣＭで洗浄し、吸引によって乾燥して、４−（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酪酸（０．６０ｇ；２４％）を無色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.35 (bs, 1H), 12.07 (bs, 1H), 7.77 (s, 1H), 2.68-2.64 (t, 2H) 2.32-2.22 (m, 5H), 1.98-1.92 (m, 2H). LC/MS (B), Rt: 2.19 min; (M+H) 253.
【０２１６】
Ａ１１．１：５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
メチル−ヒドラジン（３７７．０ｍｇ；８．２５５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の混合物に、２−［１−エトキシ−（Ｅ）−メチリデン］−ブタ−３−インニトリル（１．０ｇ；８．２５５ｍｍｏｌ）を、分割して２５〜２６℃で窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、９０℃に２ｈ加熱した。反応混合物を２５〜２６℃に冷却し、その間固体が沈殿した。固体を吸引によってろ過し、乾燥して、表題化合物（０．６０ｇ；６０％）を無色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.49 (s, 1H), 6.52 (bs, 2H), 3.50 (s, 3H); LC/MS (D), Rt: 1.95 min; (M+H) 123.
【０２１７】
Ａ１１．２：５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１２．０ｇ；０．０９８ｍｏｌ）を、硫酸（３６ｍＬ）に室温で分割して加え、窒素雰囲気下で４ｈ撹拌した。反応混合物を、氷冷水中にゆっくり注いだ。溶液のｐＨを、アンモニア水溶液を使用してｐＨ８に調整した。沈殿が生成し、それをろ過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空の下で乾燥して、表題化合物（１３．０ｇ；９４％）をオフホワイト固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.50 (s, 1H), 7.13 (bs, 1H), 6.75 (bs, 1H), 6.31 (s, 2H), 3.48 (s, 3H); LC/MS (D), Rt: 0.95 min; (M+H) 141.2.
【０２１８】
Ａ１１．３：４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−酪酸
【化２７】
2020097596.tif 000041
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（８．００ｇ；０．０５６６ｍｏｌ）およびジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン（６．５９ｇ；０．０５６６ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で１５０℃に６ｈ加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却した。得られた固体を、メタノール（２０％）を含む酢酸エチル（２００ｍＬ）で１５ｍｉｎスラーし(slur)、吸引によってろ過し、乾燥して、表題化合物（３．００ｇ；２２％）を無色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.96 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 1.54 min; (M+H) 237.3.
【０２１９】
Ａ１２：４−（３−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−酪酸
【化２８】
2020097596.tif 000042
ステップＡ１２．１〜Ａ１２．３を、Ａ７について記載したように行った；収量：３６ｍｇ（５８％）の無色固体（純度：９３．４％；Ｒｔ（２）：２．２９ｍｉｎ）；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：０．９１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２３６．１
【０２２０】
Ａ１３．１：１−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０．００ｇ；６２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００．０ｍｌ）に溶解した溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦに溶解した１．０Ｍ；９３．０３ｍＬ；９３．０３ｍｍｏｌ）を、窒素の下で−１０℃で滴加した。反応混合物を−１０℃で１ｈ撹拌し、次にＤＭＦ（２００．０ｍＬ）中のＯ−ジフェニルホスホリルヒドロキシルアミン（２７．４０ｇ；１１１．６３ｍｍｏｌ）を窒素の下で−１０℃で滴加した。反応混合物を、ＲＴにゆっくり加温し、１２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０．００ｇ；９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：３．４２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１６９．０。
【０２２１】
Ａ１３．２：１−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
１−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０．００ｇ；５８．７４ｍｍｏｌ）を水（１５０．００ｍＬ）に溶解した溶液に、水酸化ナトリウム（１１．７５ｇ；２９３．７１ｍｍｏｌ）を、ＲＴで加えた。反応混合物を、９０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ６〜７に酸性化した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（４．００ｇ；４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：１．４１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１４１．０。
【０２２２】
Ａ１３．３：１−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
１−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４．００ｇ；２６．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０．００ｍＬ）に溶解した溶液に、ＨＯＢｔ（５．５５ｇ；４０．２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（８．０４ｇ；４０．２５ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応混合物を、室温で１５ｍｉｎ撹拌した。炭酸アンモニウム（１４．３２ｇ；１３４．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２ｈ撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインおよび硫酸ナトリウムで洗浄し、蒸発乾固させた。粗製の残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（０．８０ｇ、２１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：０．９９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１４０．０。
【０２２３】
Ａ１３．４：４−（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−酪酸
【化２９】
2020097596.tif 000043
１−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（１００．０ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン（７９．０ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（２．００ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下で１６ｈ還流させた。溶媒を真空の下で蒸発させ、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に吸収させ、５ｈ還流させた。反応マス(reaction mass)を室温に冷却し、氷酢酸でｐＨ５〜６に酸性化した。生成した沈殿を、ろ過によって採集し、吸引によって乾燥して、４−（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−酪酸（１２０．００ｍｇ；７４％）を茶色固体として得た。
【０２２４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.08 (brs, 1H), 11.46 (s, 1H), 6.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H). LC/MS (B), Rt: 2.54 min; (M+H) 236.2.
【０２２５】
Ａ１４：４−（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−酪酸
【化３０】
2020097596.tif 000044
ステップＡ１４．１〜Ａ１４．４を、Ａ１３と同様にして行った；収量：１．８０ｇ（４４％）の茶色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.08 (brs, 1H), 11.80 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H). LC/MS (B), Rt: 2.47 min; (M+H) 240.0.
【０２２６】
Ａ１５：４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−酪酸
【化３１】
2020097596.tif 000045
ステップＡ１５．１〜Ａ１５．４を、Ａ１３と同様にして行った；収量：２．８８ｇ（７９％）の薄茶色固体（純度：９７．４％；Ｒｔ：１．４１ｍｉｎ）；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．３５ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２２２．１。
【０２２７】
Ａ１６：４−（６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−酪酸
【化３２】
2020097596.tif 000046
ステップＡ１６．１〜Ａ１６．４を、Ａ１３と同様にして行った；収量：０．５５ｇ（４２％）の無色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.11 (brs, 1H), 11.62 (brs, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 2H). LC/MS (B), Rt: 2.51 min; (M+H) 236.0.
【０２２８】
Ａ１７．１：４−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酪酸エチルエステル
４−カルバムイミドイル−酪酸エチルエステル（１．８０ｇ；７．７０ｍｍｏｌ）および４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステル（１．５４ｇ；９．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１８．００ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（２．１８ｍＬ；１５．４１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、室温で１８ｈ撹拌した。溶媒を真空の下で除去し、残留物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ＤＣＭ／メタノールを溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酪酸エチルエステル（１．２０ｇ；５７％）を淡黄色油として得た。エチルおよびメチルエステルの混合物を含むクロマトグラフィーからの単離した生成物をそれとして次のステップのために採用した。
【０２２９】
Ａ１７．２：４−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酪酸
【化３３】
2020097596.tif 000047
Ａ１７．１（１．２０ｇ；４．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．４４ｍＬ）、メタノール（０．７２ｍＬ）および水（０．１６ｍＬ）に溶解した溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．５６ｇ；１３．２２ｍｍｏｌ）を加え、４ｈ撹拌した。反応混合物を、真空の下で濃縮し、氷酢酸でｐＨ５〜６に酸性化し、蒸発乾固させた。残留物を、ＤＣＭ−メタノール（１００ｍＬ）で粉末にし、吸引によってろ過し乾燥して、４−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酪酸（０．２５ｇ；２４．０％）を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：０．６７／０．８９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２３９．０。
【０２３０】
Ａ１８．１：４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ジイソプロピルアミン（４．８６３ｍＬ；０．０３４ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＴＨＦ（７０．０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；１８．７０ｍＬ；０．０３０ｍｏｌ）を３０ｍｉｎの期間にわたって−７８℃で滴加し、溶液を−１０℃に加温し、３０ｍｉｎ撹拌した。溶液を、再び−７８℃に冷却し、次にＴＨＦ（７０．０ｍＬ）に溶解した４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（３．５００ｇ；０．０１４ｍｏｌ）を、３０ｍｉｎの期間にわたって滴加し、反応混合物を−７８℃で１ｈ撹拌した。ＴＨＦ（３５．０ｍＬ）に溶解したヨードメタン（０．９４１ｍＬ；０．０１５ｍｏｌ）を、−７８℃で滴加し、反応混合物を０℃にゆっくり加温し、この温度で１ｈ撹拌した。反応混合物を−５℃に冷却し、５％塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の混合物を、メタノール（２％）を含むＤＣＭを溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１．８０ｇ；０．００６ｍｏｌ；４７％）を黄色固体として得た；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：４．４８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）１７２．０。
【０２３１】
Ａ１８．２：（４−カルバモイル−２−メチル−チオフェン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ａ１８．１（１．２６ｇ；４．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１３．０ｍＬ）に溶解した撹拌した溶液に、オートクレーブ中で、アンモニアをメタノールに溶解した溶液（７Ｍ；１３０．０ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃に２０ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空の下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／メタノール（１％）を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した；収量：０．７８ｇ（６６%）の薄茶色固体；
【０２３２】
Ａ１８．３：４−アミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸アミド塩酸塩
Ａ１８．２（０．２７４ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解した撹拌した溶液に、０℃で、ジオキサン中のＨＣｌ（６．０ｍＬ）を加え、室温で４ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をエーテルで粉末にし、固体をろ過し、乾燥し、さらに精製せずに次のステップのために使用した。
【０２３３】
Ａ１８．４：４−（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酪酸
【化３４】
2020097596.tif 000048
反応を、Ａ１３．４に記載したように、トリエチルアミンを塩基として使用して行った；収量：０．３８ｇ（６１％）のオフホワイト固体；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.01 (brs, 1H), 11.47 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32-2.30 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 1H); LC/MS (F), Rt: 1.44 min; (M+H) 253.0.
【０２３４】
Ａ１９．１：４−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−２−イル）−酪酸エチルエステル
反応を、Ａ１３．４に記載したように、２オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを使用して行った；収量：２．２４ｇ（２６％）の淡黄色ガム状物質；ＬＣ／ＭＳ（Ｆ）、Ｒｔ：１．６２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２６５．２。
【０２３５】
Ａ１９．２：４−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−２−イル）−酪酸
【化３５】
2020097596.tif 000049
Ａ１９．１を、対応する酸に、１００℃で２４ｈ、ａｑ．ＨＣｌ（６Ｎ）を使用して加水分解した。混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルで粉末にし、吸引によってろ過し、真空の下で乾燥した；収量：０．３０ｇ（９５％）の淡黄色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｆ）、Ｒｔ：１．３７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２３７．０。
【０２３６】
Ａ２０．１：２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
２，２−ジメトキシ−エチル）−メチル−アミン（１６．４０ｍＬ；１４９．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９６ｍＬ）に溶解した溶液に、マロノニトリル（１０．００ｇ；１４９．８６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を１０ｍｉｎ撹拌した。トルエン−４−スルホン酸（５２．６７ｇ；２９９．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６ｈ撹拌した。反応混合物を真空の下で濃縮し、１０％重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空の下で濃縮した。粗製物を、酢酸エチル／石油エーテルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した；収量：３．２７ｇ（１８．０％）の薄茶色固体。
【０２３７】
Ａ２０．２：４−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルカルバモイル）−酪酸
Ａ２０．１（０．５０ｇ；３．６４ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン（０．４２ｇ；３．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．０ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下で１６ｈ還流させ、溶媒を真空の下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで粉末にし、吸引によってろ過し、乾燥した；収量：０．２３ｇ（２７％）の茶色固体。
【０２３８】
Ａ２０．３：４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酪酸
【化３６】
2020097596.tif 000050
Ａ２０．２（５２３．０ｍｇ；２．２２ｍｍｏｌ）を１０％水酸化カリウム水溶液（２０．０ｍＬ）に溶解した撹拌した溶液に、過酸化水素（３０％溶液；４０．０ｍｌ）を、０℃で加え、その後室温に加温し、３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を、７５℃に１２ｈ加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸でｐＨ４に酸性化した。生成した沈殿をろ過し、ｎ−ヘキサンで粉末にし、ろ過し、乾燥した；収量：５２９．０ｍｇ（９９％）の無色固体；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.09 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 7.02 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.64 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 2.31-2.34 (m, 2H), 1.94 (t, J = 6.80 Hz, 2H). LC/MS (B), Rt: 1.75 min; (M+H) 236.0.
【０２３９】
Ａ２１：４−（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−酪酸
【化３７】
2020097596.tif 000051
Ａ１４（１００．０ｍｇ；０．４０２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３．０ｍＬ）および酢酸（１．０ｍＬ；１７．４８５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。セレクトフルオル（１６４．８ｍｇ；０．４４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し、１．５ｈ撹拌した。薄茶色懸濁液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた；収量：８８ｍｇの茶色固体（出発物質および生成物の混合物）。それを、さらに精製せずに使用した；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：１．６１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２５８．１。
【０２４０】
Ａ２２．１：２−メチル−３−オキソ−ブチルアミド
２−メチル−３−オキソ−酪酸エチルエステル（５．００ｇ；３４．６８ｍｍｏｌ）を、圧力管中に採取し、ａｑ．アンモニア（１００．０ｍＬ）を室温で加え、次に反応混合物を、５０℃で１６ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した；収量：３．２７ｇ（８２％）のオフホワイト固体。
【０２４１】
Ａ２２．２：（Ｚ）−３−アミノ−２−メチル−ブタ−２−エン酸アミド
Ａ２２．１（０．８５ｇ；７．３８ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（２０．０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、１１５℃に加熱し、アンモニアガスを、反応混合物中にこの温度で５ｈバブリングした。反応混合物を室温に冷却し、アンモニアを窒素でパージすることにより除去し、反応混合物を次に減圧下で濃縮した。残留物を乾燥し（０．３０ｇ；オフホワイト固体）、さらに精製せずに次のステップのために使用した。
【０２４２】
Ａ２２．３：４−（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−酪酸
【化３８】
2020097596.tif 000052
Ａ２２．２（０．６７ｇ；５．８３ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン（１．０２ｇ；８．７４ｍｍｏｌ）を、トルエン（６．０ｍＬ）に溶解し、１３０℃に６ｈ窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。粗生成物を石油エーテルおよび酢酸エチル（５０：５０）混合物で粉末にし、吸引によってろ過し、乾燥した；収量：０．２９ｇ；（２４％）のオフホワイト固体；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.0 (bs, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24-2.22 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H); LC/MS (F), Rt: 0.79 min; (M+H) 211.0.
【０２４３】
Ａ２３：４−（４−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−酪酸
【化３９】
2020097596.tif 000053
ステップＡ２３．１〜Ａ２３．３を、Ａ２２と同様にして行った；収量：０．３５ｇ；（５％）の薄茶色固体。ＬＣ／ＭＳ（Ｆ）、Ｒｔ：０．８１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２１１．０。
【０２４４】
Ａ２４：４−（４−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−酪酸
【化４０】
2020097596.tif 000054
ステップＡ２４．１〜Ａ２４．３を、Ａ２２と同様にして行った；収量：０．９１ｇ；（３９％）の茶色固体。ＬＣ／ＭＳ（Ｆ）、Ｒｔ：１．３４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２２５．０。
【０２４５】
Ａ２５．１：３−ブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１０．００ｇ；７３．０６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−ピロリジン−２，５−ジオン（１３．７９ｇ；７６．７２ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（１．０５ｇ；３．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラクロロ−メタン（１００．０ｍＬ）中で窒素雰囲気下で３ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製した；収量：１２．０４ｇ（７７％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：２．０１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２１２．９／２１４．９。
【０２４６】
Ａ２５．２：（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
Ａ２５．１（１．２６ｇ；５．９２９ｍｍｏｌ）およびトリフェニル−ホスファン（１．５７ｇ；５．９２９ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（１０．０ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルで粉末にし、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した；収量：２．７１ｇ（９６％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．７１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９５．１。
【０２４７】
Ａ２５．３：４−［３−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−（１Ｅ）−イリデン］−酪酸メチルエステル
Ａ２５．２（２．７１ｇ；５．７３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０．０ｍＬ）に懸濁させた。攪拌しながら、４−オキソ−酪酸メチルエステル（０．６７ｍＬ；５．７３６ｍｍｏｌ）をアルゴンの下で加え、続いてトリエチルアミン（８７４．６μＬ；６．３０９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、室温で１４ｈ撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。固体残留物をＭＴＢエーテル中で粉末にし、吸引によってろ過して、ＭＴＢエーテルで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、残留物（１．０４ｇ、黄色固体）をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２４８】
Ａ２５．４：４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−酪酸メチルエステル
Ａ２５．３（１．６３３ｇ；４．４８６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０．０ｍＬ）に溶解し、０〜５℃に冷却した。水酸化ヒドラジニウム（０．４４ｍＬ；８．９７３ｍｍｏｌ）を５ｍｉｎの期間にわたって滴加し、混合物を０〜５℃で１ｈ撹拌した。混合物を室温に加温し、１ｈ撹拌し、蒸発乾固させた。油状残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。油状残留物を、クロマトグラフィーによって精製した。合わせた画分を蒸発させて水性残留物とし、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物をＭＴＢエーテルで粉末にし、吸引によってろ過し、少量のＭＴＢエーテルで洗浄し、乾燥した；収量：０．５４ｇ（４９％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．６１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２４７．１。
【０２４９】
Ａ２５．５：４−（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−酪酸メチルエステル
Ａ２５．４（５００．０ｍｇ；２．０１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５．０ｍＬ）に懸濁させた。オキシ塩化リン（０．３７ｍＬ；４．０３２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を５０℃に１４ｈ撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた；収量：４５５ｍｇ（８５％）の茶色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．８７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２６５．１／２６７．０。
【０２５０】
Ａ２５．６：４−フタラジン−１−イル−酪酸メチルエステル
Ａ２５．５（１００．０ｍｇ；０．３７８ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（６３．０μＬ；０．４５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、室温および常圧でＰｄ−Ｃ（５％）で水素化した。反応混合物を吸引によってろ過し、残留物をＴＨＦおよびメタノールで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２５１】
Ａ２５．７：４−フタラジン−１−イル−酪酸
【化４１】
2020097596.tif 000055
Ａ２５．６を、水酸化ナトリウムで１，４−ジオキサン（０．６０ｍＬ）中で周囲温度で１ｈけん化した。反応混合物を、水で希釈し、塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた；収量：４２ｍｇ（４９％）の薄茶色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）、Ｒｔ：１．０８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２１７．３。
【０２５２】
Ａ２６．１：３−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール３−イル−プロピオニトリル
３−（２−ブロモ−エチル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（２．５０ｇ；１０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００．０ｍＬ）に溶解した溶液に、シアン化ナトリウム（１．０７ｇ；２１．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を、７０℃で１８ｈ撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した：収量：１．１７ｇ（６１％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｆ）、Ｒｔ：２．３７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１７３．０。
【０２５３】
Ａ２６．２：３−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール３−イル−プロピオン酸
水酸化カリウム（１６．７７ｇ；２６９．０８６ｍｍｏｌ）を水（９４ｍＬ）に溶解した溶液に、エタノール（２４ｍＬ）に溶解したＡ２６．１（１．１７ｇ；６．７３ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を、７５℃で１６ｈ加熱した。反応の完了の後、混合物を減圧下で濃縮し、濃ＨＣｌで酸性化し、沈殿した生成物を吸引によってろ過し、乾燥ヘキサンで洗浄し、乾燥した；収量：０．９２ｇ（７１％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｆ）、Ｒｔ：２．１７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１９２．０。
【０２５４】
Ａ２６．３：３−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−プロパン−１−オール
３−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール３−イル−プロピオン酸（０．９２ｇ；４．７６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解した溶液に、ボランジメチルスルフィド（２．４４ｍＬ；２３．８２０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で０℃で滴加した。反応混合物を、室温に徐々に加温し、１８ｈ撹拌した。反応混合物を０℃で５ｍｉｎメタノール（１０ｍＬ）で反応停止し、次に７０℃で２ｈ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた；収量：０．４７ｇ（５５％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｆ）、Ｒｔ：２．１５ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１７８．０。
【０２５５】
Ａ２６．４：３−（３−ブロモ−プロピル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
Ａ２６．３（０．４７ｇ；２．６２６ｍｍｏｌ）をベンゼン（１９ｍＬ）に溶解した溶液に、三臭化リン（０．５０ｍｌ；５．２５２ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を、７０℃で１８ｈ加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンで希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した；収量：０．３２ｇ（５０％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｆ）、Ｒｔ：２．９２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２４０．０／２４２．０。
【０２５６】
Ａ２６．５：４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ブチロニトリル
Ａ２６．４（０．３２ｇ；１．３１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解した溶液に、シアン化ナトリウム（０．１３ｇ；２．６３９ｍｍｏｌ）を、室温で加え、混合物を、この温度で１８ｈ撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：０．２４ｇ（９７％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｆ）、Ｒｔ：２．５０ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１８７．０。
【０２５７】
Ａ２６．６：４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−酪酸
【化４２】
2020097596.tif 000056
Ａ２６．５（０．２４ｇ；１．２７６ｍｍｏｌ）を、Ａ２６．２について記載したようにけん化した；収量：０．２０ｇ（７６％）Ｍ  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.16 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 3.03 (t, J = 15.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H). LC/MS (F), Rt: 2.26 min; (M+H) 206.0.
【０２５８】
Ａ２７．１：６−（４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ヘキサ−５−イン酸メチルエステル
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．５０ｇ；８．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０．００ｍＬ）に溶解した撹拌した溶液に、ヘキサ−５−イン酸メチルエステル（１．５３ｇ；１２．１０ｍｍｏｌ）、エチル−ジイソプロピル−アミン（４．２６ｍＬ；２４．１９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（０．６８ｇ；０．８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１６ｇ；０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で１６ｈ撹拌し、室温に冷却し、セライトを通してろ過した。濾液を真空の下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５〜２５％酢酸エチル）によって精製した；収量：０．６０ｇ（２７％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｆ）、Ｒｔ：２．４８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２３２．０。
【０２５９】
Ａ２７．２：６−（４−カルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ヘキサ−５−イン酸メチルエステルおよび６−（４−カルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ヘキサ−５−イン酸
Ａ２７．１（１５０．００ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）を硫酸（１．５０ｍＬ）に溶解した溶液を、周囲温度で１２ｈ撹拌し、氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空の下で濃縮した。残留物（１６０ｍｇ）は、メチルエステルおよび酸の混合物であり、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２６０】
Ａ２７．３：４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−酪酸
【化４３】
2020097596.tif 000057
Ａ２７．２（７０ｍｇ）をエタノール（７．００ｍＬ）に溶解した溶液に、水酸化カリウム（２７ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物を８０℃で１６ｈ撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。水層を１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、真空の下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム中５〜１０％メタノール）によって精製した；収量：２５．０ｍｇ（６６％）の薄茶色固体；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.24 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H); LC/MS (F), Rt: 2.53 min; (M+H) 236.2.
【０２６１】
Ｂ１：（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩の合成
【化４４】
2020097596.tif 000058
Ｂ１．１：４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５．００ｇ、１０７．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７．０１ｍＬ、３２３．１６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．６７ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２５．０３ｇ、１２９．２７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＯ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．６８ｇ、１１８．４９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０℃で少量に分割して加える。反応混合物を、室温で１８ｈ撹拌する。反応の完了の後、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、１０％重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空の下で蒸発させて、４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色液体として得る；
【０２６２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.15-4.09 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.79-2.72 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); LC/MS (B): 173.2 (M+H; BOC-cleaved mass), Rt: 3.54 min. 
【０２６３】
Ｂ１．２：４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解したヨウ素（０．９３ｍｇ）および５ｍＬの４−ブロモ−２−メチルアニソール（５．９６ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）を、削り屑状マグネシウム（０．７２ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、窒素雰囲気下で加えた。混合物を、室温で１５ｍｉｎ撹拌し、次に５０℃に加温した。混合物を室温に冷却し、４−ブロモ−２−メチルアニソールをＴＨＦに溶解した残りの溶液を２０ｍｉｎの期間の間滴加した。混合物を室温でさらに２ｈ撹拌して、マグネシウムの溶解を完了させた。このグリニャール試薬溶液を、４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．００ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０．００ｍＬ）に溶解した溶液に、−７８℃で滴加した。反応混合物を、室温で１５ｈ放置して撹拌した。
【０２６４】
次に、それを０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、１０％重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空の下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）および石油エーテル／酢酸エチル（０〜３０％）を勾配溶離として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色固体として得た；
【０２６５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); LC/MS (B): 234.3 (M+H; BOC-cleaved mass), Rt: 5.31 min.
【０２６６】
Ｂ１．３：（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＨＣｌ（３Ｍ、１４．５３ｍＬ、４３．６０ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、窒素雰囲気下で室温で６ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (brs, 1H), 8.92 (brs, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H); LC/MS (B): 234.3 (M+H), Rt: 2.65 min.
【０２６７】
Ｂ２：（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩の合成
【化４５】
2020097596.tif 000059
Ｂ２．１：４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（６．６０ｇ；３４．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３２ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（２５．８０ｍＬ；４１．２８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴加し、同じ温度で１ｈ撹拌した。４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．５２ｇ；３７．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した溶液を、−７８℃で滴加し、−７８℃で４ｈ撹拌した。反応混合物を、次にゆっくり放置して室温に到達させ、１２ｈ撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）によって反応停止し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０）および石油エーテル／酢酸エチルを勾配溶離として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ；４４．５％）を淡黄色油として得た；
【０２６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);
LC/MS (B): 265 (M+H; BOC-cleaved mass), Rt: 4.64 min.
【０２６９】
Ｂ２．２：（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
【化４６】
2020097596.tif 000060
無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２２１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．８４ｍｉｎ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.21 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.08 Hz, 2H), 8.23-8.20 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.55 (bs, 3H), 6.09 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H).
【０２７０】
Ｂ３：アゼチジン−３−イル−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【化４７】
2020097596.tif 000061
同様に、Ｂ１について記載したように製造した；ベージュ色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２２８．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ：１．１２ｍｉｎ。
【０２７１】
Ｂ４：（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
【化４８】
2020097596.tif 000062
４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．１２ｇ；５．３８５ｍｍｏｌ）および４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ；５．３８５ｍｍｏｌ）を、アルゴンの下で乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。撹拌しながら、透明な薄い黄色の溶液を、−６０℃に冷却し、ブチルリチウム（ｎ−ヘキサンに溶解した１５％溶液）（３．７２ｍＬ；５．９２３ｍｍｏｌ）を、１０ｍｉｎの期間にわたってこの温度で滴加した。反応混合物を−６０〜−４５℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次に室温にゆっくり加温し、１４ｈ撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、１０％クエン酸溶液で反応停止し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。
【０２７２】
油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；１２０ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）によって精製した；収量：９９９ｍｇ（６３％）の薄緑色油（純度：９９．４；Ｒｔ：２．３３ｍｉｎ）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.42 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.15 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.33-1.46 (m, 11H); LC/MS (A), Rt: 1.93 min; 238.1 (M+H; BOC-cleaved mass);
Ｂｏｃ切断によって、表題化合物が得られた；無色固体；ＬＣ／ＭＳ  （Ａ）：１９４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ：０．３４／０．４７ｍｉｎ。
【０２７３】
Ｂ５：６−アミノ−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル二塩酸塩の合成
【化４９】
2020097596.tif 000063
Ｂ５．１：２−アミノ−５−ブロモ−ニコチノニトリル
２−アミノ−ニコチノニトリル（０．５０ｇ；４．１１ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸ナトリウム（０．４８ｇ；４．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて臭素（０．７４ｇ；４．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、周囲温度で２ｈ撹拌した。溶媒を真空の下で蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）に懸濁させ、吸引によってろ過し、乾燥して、表題化合物（０．６０ｇ；７３％）を得た。生成物を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (brs, 2H); LC/MS (B), Rt: 2.59 min; (M+2H) 200.
【０２７４】
Ｂ５．２：６−アミノ−５−シアノ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アミノ−５−ブロモ−ニコチノニトリル（０．６０ｇ；３．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２４ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解した溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ；３．３２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．９８ｇ；９．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０ｍｉｎ脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１３ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に１０ｈ加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチル（５：５）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４５０．０ｍｇ；５０％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); LC/MS (B), Rt: 3.50 min; (M+H) 301.2.
【０２７５】
Ｂ５．３：６−アミノ−５−シアノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−アミノ−５−シアノ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ；１６．６３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、炭素上のパラジウム（１０％  ｗ／ｗ）（１．７７ｇ；１．６６ｍｍｏｌ）で１５ｈ水素化した。反応混合物を濃縮し、残留物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した；収量：４．５０ｇ（８７％）の淡黄色固体（純度：９７％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 2.85-2.55 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 1H), 1.67 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.47-1.38 (m, 11H); LC/MS (B), Rt: 3.27 min; (M+H-t-Butyl) 247.
【０２７６】
Ｂ５．４：６−アミノ−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル二塩酸塩
６−アミノ−５−シアノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５０ｇ；１４．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１０．８２ｍｌ；４３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を、室温で２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（３．５０ｇ；８５％）を無色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.22-8.95 (m, 2H), 8.15-7.98 (m, 5H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 2.13 min; (M+H) 203.2.
【０２７７】
Ｂ６：５−ピリミジン−２−イル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミン塩酸塩の合成
【化５０】
2020097596.tif 000064
Ｂ６．１：２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン
（２−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（６．００ｇ；４０．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）に溶解した溶液に、２−ブロモ−ピリミジン（６．５６ｇ；４０．４５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１３．１２ｇ；１２１．３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０ｍｉｎ脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．７０ｇ；２．０２ｍｍｏｌ）を、次に加え、反応混合物を９０℃に６ｈ加熱した。反応混合物を室温で冷却し、セライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル−酢酸エチル（８：２）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．００ｇ；４２％）をオフホワイト固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.99 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.57 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 1.77 min; (M+H) 176.
【０２７８】
Ｂ６．２：３−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イルアミン
２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（１１．０ｇ；６２．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１０ｍＬ）に溶解した溶液に、アンモニア（ＴＨＦ中６Ｍ）（３３０ｍＬ）を−２０℃で加えた。反応混合物を、オートクレーブ中で７０℃に４０ｈ加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル（２３０〜４００）および石油エーテル−酢酸エチル（２：８）を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６．５０ｇ；６０％）をオフホワイト固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.91 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 1.49 min; (M+H) 173.
【０２７９】
Ｂ６．３：５−ブロモ−３−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イルアミン
３−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イルアミン（６．３０ｇ；３６．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３１５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＮＢＳ（７．８９ｇ；４３．４７ｍｍｏｌ）を、０℃で５ｍｉｎにわたって窒素雰囲気下で加えた。反応物を、室温で２ｈ放置して攪拌した。反応混合物を、減圧下で５０ｍＬに濃縮し、続いて熱ろ過した。残留物を石油エーテルで洗浄して、５−ブロモ−３−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イルアミン（８．５０ｇ；９３％）を黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 4.9 Hz, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.25 min; (M+2H) 253/255.
【０２８０】
Ｂ６．４：６−アミノ−５−ピリミジン−２−イル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−３−ピリミジン−２−イル−ピリジン−２−イルアミン（４．８０ｇ；１９．０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１９２ｍＬ）および水（４８ｍＬ）に溶解した溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５４ｇ；２０．９４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６．１８ｇ；５７．１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０ｍｉｎ脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．８０ｇ；０．９５ｍｍｏｌ）を次に反応混合物に加え、９０℃に１０ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル−酢酸エチル（５：５）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６．２０ｇ；９０％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.93 (s, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (bs, 2H), 7.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.98-3.98 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); LC/MS (B), Rt: 3.52 min; (M+H) 354.2.
【０２８１】
Ｂ６．５：６−アミノ−５−ピリミジン−２−イル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−アミノ−５−ピリミジン−２−イル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ；３．３１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３６ｍＬ）に溶解し、炭素上のパラジウム（１０％  ｗ／ｗ）（０．２４ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）で室温で１０ｈ水素化した。反応混合物を蒸発乾固させて、表題化合物（１．００ｇ；７７％）を淡黄色固体として得た；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：３．５１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３５６．３。
【０２８２】
Ｂ６．６：５−ピリミジン−２−イル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミン塩酸塩
【化５１】
2020097596.tif 000065
６−アミノ−５−ピリミジン−２−イル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ；２．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（５．００ｍｌ；２０．００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、５−ピリミジン−２−イル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミン塩酸塩（０．８０ｇ；９４％）を黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.15-9.14 (m, 1H), 9.05-9.02 (m, 3H), 8.95-8.92 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 1.31 min; (M+H) 256.2.
【０２８３】
Ｂ７：（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
【化５２】
2020097596.tif 000066
Ｂ１について記載した通りの製造；無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２３８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．３８ｍｉｎ；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.29 (brs, 1H), 8.98 (brs, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.32-7.28 (t, 16.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.06-2.95 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H).
【０２８４】
Ｂ８：ピペリジン−４−イル−ｐ−トリル−メタノン塩酸塩
【化５３】
2020097596.tif 000067
Ｂ１について記載した通りの製造；無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｆ）：２０４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２．２６ｍｉｎ；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.29 (brs, 1H), 8.97 (brs, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H).
【０２８５】
Ｂ９：［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
【化５４】
2020097596.tif 000068
Ｂ１と同様の製造；無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｆ）：２４８．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．５０ｍｉｎ；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.02 (brs, 1H), 8.71 (brs, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.43 (s, 6H).
【０２８６】
Ｂ１０：［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
【化５５】
2020097596.tif 000069
Ｂ１と同様の製造；オフホワイト固体；ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：２５４．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．３８ｍｉｎ。
【０２８７】
Ｂ１１：（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
【化５６】
2020097596.tif 000070
Ｂ４について記載した通りの製造；オフホワイト固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：２０８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ：１．２６  ｍｉｎ；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.27 (brs, 1H), 8.75 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 3H), 2.99-2.88 (m, 2H), 1.93-1.68 (m, 4H), 1.42-1.31 (m, 3H).
【０２８８】
Ｂ１２：（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
【化５７】
2020097596.tif 000071
Ｂ４について記載した通りの製造；オフホワイト固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｆ）：２２２．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ：１．５４ｍｉｎ。
【０２８９】
例
３−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−６−メチル−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ１」）
【化５８】
2020097596.tif 000072
Ａ１（５０．０ｍｇ；０．２０７ｍｍｏｌ）、（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（６８．８ｍｇ；０．２６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７．４ｍｇ；０．３５２ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−オール水和物（４１．２ｍｇ；０．２６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に懸濁させた。４−メチルモルホリン（９１μｌ；０．８２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５ｈ撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。無色沈殿が層間で生成し、それを吸引によってろ過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、真空の下で６０℃で２ｈ乾燥した；収量：５７ｍｇ（６３％）の無色固体（純度：９８．９％；Ｒｔ：２．４６ｍｉｎ）；
【０２９０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.13 - 7.86 (m, 2H), 7.19 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.25 (m, 1H), 3.98 - 3.75 (m, 4H), 3.74 - 3.52 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 7H), 1.93 - 1.70 (m, 4H), 1.59 - 1.26 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 2.01 min; (M+H) 436.
【０２９１】
３−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ２」）
【化５９】
2020097596.tif 000073
「Ｃ２」を、「Ｃ１」について記載したように、Ａ２を使用して製造した；収量：３８ｍｇ（３９％）の無色固体（純度：９８．４％；Ｒｔ：２．３７ｍｉｎ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.11 - 7.88 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 4.0, 2.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.32 (m, 1H),  4.04 - 3.78 (m, 4H), 3.77 - 3.57 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.45 - 2.26 (m, 4H), 1.90 - 1.69 (m, 4H), 1.61 - 1.26 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 1.93 min; (M+H) 422.
【０２９２】
３−｛４−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−６−メチル−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ３」）
【化６０】
2020097596.tif 000074
Ａ１（５０．０ｍｇ；０．２０７ｍｍｏｌ）、Ｂ１（６１．４ｍｇ；０．２２８ｍｍｏｌ）および［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（１１８．０ｍｇ；０．３１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させた。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１ｍＬ；０．６２０ｍｍｏｌ）を加え（溶液のｐＨはアルカリ性であった）、反応混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。黄色懸濁液が生成した。沈殿を吸引によってろ過した。残留物を水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空の下で５０℃で３ｈ乾燥した；収量：７４ｍｇ（７８％）の無色粉末（純度：９８．６％；Ｒｔ：２．６１ｍｉｎ）；
【０２９３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 4H), 3.74 - 3.56 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 7H), 2.20 (s, 3H), 1.91 - 1.68 (m, 4H), 1.58 - 1.22 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 2.14 min; (M+H) 450.
【０２９４】
３−｛４−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ４」）
【化６１】
2020097596.tif 000075
「Ｃ４」を、「Ｃ３」について記載したように、Ａ２およびＢ１を使用して製造した；収量：６６ｍｇ（６６％）の無色粉末（純度：１００％；Ｒｔ：２．５１ｍｉｎ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 3.9, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 4.0, 2.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.29 (m, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 4H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.89 - 1.67 (m, 4H), 1.59 - 1.26 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 2.07 min; (M+H) 436.
【０２９５】
４−｛１−［４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル（「Ｃ５」）
【化６２】
2020097596.tif 000076
「Ｃ５」を、「Ｃ３」について記載したように、Ａ２および４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩を使用して製造した；収量：２６ｍｇ（２９％）の無色固体（純度：１００％；Ｒｔ：２．３８ｍｉｎ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 7.86 - 7.67 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 3H), 6.80 (ddd, J = 4.0, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.65 (m, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 1H), 3.36 - 3.13 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.81 (p, 2H), 1.70 - 1.41 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 1.95  min; (M+H) 405.
【０２９６】
３−｛４−オキソ−４−［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ６」）
【化６３】
2020097596.tif 000077
「Ｃ６」を、「Ｃ３」について記載したように、Ａ２および４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジンを使用して製造した；収量：６３ｍｇ（６５％）の無色粉末（純度：１００％；Ｒｔ：２．２５ｍｉｎ）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 2.4 Hz, 1.6, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 4H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.83 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.52 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 1.84 min; (M+H) 432.
【０２９７】
４−｛１−［４−（６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル（「Ｃ７」）
【化６４】
2020097596.tif 000078
「Ｃ７」を、「Ｃ３」について記載したように、Ａ１および４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩を使用して製造した。単離した生成物を、クロマトグラフィー（分取Agilent1260 HPLC；カラム：Waters SunFire C18  ５μｍ、３０×１５０ｍｍ）によってさらに精製した。合わせた画分を蒸発させて水性残留物とし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、蒸発乾固させた。固体残留物を、水／アセトニトリル−１／１（５ｍＬ）に懸濁させ、吸引によってろ過し、水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空の下で６０℃で２ｈ乾燥した；収量：４８ｍｇ（５５％）の無色粉末（純度：１００％；Ｒｔ：２．４７ｍｉｎ）；
【０２９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 7.85 - 7.63 (m, 2H), 7.26 - 7.05 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 3.9, 0.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 2.44 - 2.23 (m, 7H), 2.03 - 1.74 (m, 4H), 1.67 - 1.42 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 2.02 min; (M+H) 419.
【０２９９】
３−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ８」）
【化６５】
2020097596.tif 000079
「Ｃ８」を、「Ｃ３」について記載したように、Ａ３を使用して製造した。通常の後処理によって、３６ｍｇが得られた。さらなる生成物を、濾液から、クロマトグラフィー（Companion RF；５５ｇのＣ１８シリカゲルカラム）によって得た；収量：５０ｍｇ（８４％）の無色粉末（純度：１００％；Ｒｔ：２．４７ｍｉｎ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.36 (s, 1H),  7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 - 6.88 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 4.55 - 4.28 (m, 1H), 4.00 - 3.74 (m, 4H), 3.74 - 3.55 (m, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 1H),  2.83 - 2.61 (m, 1H), 2.43 - 2.21 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.92 - 1.66 (m, 4H), 1.61 - 1.24 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 2.03 min; (M+H) 436.
【０３００】
６−フルオロ−３−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ９」）
【化６６】
2020097596.tif 000080
「Ｃ９」を、「Ｃ３」について記載したように、Ａ４を使用して製造した。反応混合物を、クロマトグラフィー（分取Agilent 1260 HPLC；カラム：Waters SunFire C18  ５μｍ、３０×１５０ｍｍ）によって精製した。合わせた画分を蒸発させて水性残留物とし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。固体残留物を、ジエチルエーテル／酢酸エチル（９：１）で粉末にし、吸引によってろ過し、少量のアセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空の下で６０℃で２ｈ乾燥した；収量：３０ｍｇ（５４％）の無色粉末（純度：１００％；Ｒｔ：２．４９ｍｉｎ）；
【０３０１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.05 - 7.87 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 1H), 6.23 - 6.11 (m, 1H), 4.50 - 4.29 (m, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 4H), 3.65 (tt, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.18 (td, J = 13.0, 2.7 Hz, 1H), 2.75 (td, J = 12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 4H), 1.90 - 1.69 (m, 4H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 1H); LC/MS (A), Rt. 2.03 min; (M+H) 440.2. 
【０３０２】
６−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（「Ｃ１０」）
【化６７】
2020097596.tif 000081
例１０を、「Ｃ３」について記載したように、Ａ５を使用して製造した；収量：１６ｍｇ（１１％）の無色固体（純度：９８．５％；Ｒｔ：１．９９ｍｉｎ）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 4H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 1.86 - 1.69 (m, 4H), 1.58 - 1.42 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.64 min; (M+H) 423.
【０３０３】
６−クロロ−３−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ１１」）
【化６８】
2020097596.tif 000082
「Ｃ１１」を、「Ｃ９」について記載したように製造した；純度：９７％；Ｒｔ：２．５９ｍｉｎ；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 4.2, 0.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.64 (tt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 4H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.36 (ddt, J = 20.5, 12.5, 3.0 Hz, 1H); LC/MS (A), Rt. 2.03 min; (M+H) 456/458.
【０３０４】
６−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（「Ｃ１２」）
【化６９】
2020097596.tif 000083
「Ｃ１２」を、「Ｃ３」について記載したように、Ａ６を使用して製造した。残留物を、２−プロパノールから結晶化した；収量：５８ｍｇ（３２％）の無色粉末；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.39 (dt, J = 13.1, 3.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (tt, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.17 (td, J = 13.1, 2.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (td, J = 7.4, 5.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.83 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.26 (m, 1H); LC/MS (C), Rt: 2.40 min; [M+H] 437.
【０３０５】
６−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−オン（「Ｃ１３」）
【化７０】
2020097596.tif 000084
「Ｃ１３」を、「Ｃ３」について記載したように、Ａ７を使用して製造した；収量：４１ｍｇ（４３％）の無色固体（純度：９８．６％；Ｒｔ：２．０１ｍｉｎ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.11 - 7.87 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 - 6.98 (m, 2H), 4.53 - 4.29 (m, 1H), 4.01 - 3.77 (m, 4H), 3.75 - 3.54 (m, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 1H), 2.47 - 2.28 (m, 4H), 1.95 - 1.68 (m, 4H), 1.62 - 1.26 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 1.66 min; (M+H) 423. 
【０３０６】
７−フルオロ−３−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ３１」）
【化７１】
2020097596.tif 000085
化合物を、「Ｃ３」について記載したように、Ａ８を使用して製造した；収量：１４５ｍｇ（６３％）の無色固体（純度：９６％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.68 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.16 - 6.94 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 4H), 3.64 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 1H), 2.45 - 2.26 (m, 4H), 1.91 - 1.69 (m, 4H), 1.28 - 1.57 (m, 2H); LC/MS (C), Rt. 2.51 min; (M+H) 440.1.
【０３０７】
６−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（「Ｃ３３」）
【化７２】
2020097596.tif 000086
「Ｃ３３」を、「Ｃ３」について記載したように、Ａ９を使用して製造した；収量：６８ｍｇ（６５％）の薄茶色固体（純度：９８．５％、Ｒｔ：１．９１ｍｉｎ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]10.57 (s, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.16 - 6.94 (m, 3H), 4.56 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 4H), 3.74 - 3.58 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 1.93 - 1.70 (m, 4H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.55 min; (M+H) 437.2.
【０３０８】
３−｛４−［３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｄ１」）
【化７３】
2020097596.tif 000087
「Ｄ１」を、「Ｃ３」について記載したように、Ａ２およびＢ３を使用して製造した；収量：５４ｍｇ（５０％）の無色固体（純度：９５．２％、Ｒｔ：２．２１ｍｉｎ）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.40 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 1.82 min; (M+H) 394.2.
【０３０９】
３−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ２２」）
【化７４】
2020097596.tif 000088
「Ｃ２２」を、「Ｃ３」について記載したように、Ａ２およびＢ４を使用して製造した；収量：６４ｍｇ（７１％）の無色固体（純度：９９．５％、Ｒｔ：１．８４ｍｉｎ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.41 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.86 - 6.71 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 4.0, 2.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 4H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 4H), 1.89 - 1.67 (m, 4H), 1.59 - 1.42 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.53 min; (M+H) 396.2.
【０３１０】
２−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ３５」）
【化７５】
2020097596.tif 000089
４−（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酪酸（１５０．００ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）および（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（１５１．４１ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ；１．７６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％）（６４４．０６ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を、室温で１５ｈ撹拌した。溶媒を真空の下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、１０％重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空の下で蒸発させた。粗生成物を、アセトニトリルでの再結晶によって精製して、２−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２２０ｍｇ；８１％）を無色固体として得た；
【０３１１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.75 min; (M+H) 454.2.
【０３１２】
７−メチル−２−｛４−オキソ−４−［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ５４」）
【化７６】
2020097596.tif 000090
「Ｃ３５」について記載した通りの製造：収量：１８５ｍｇ（６７％）の無色固体；
1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.50; (M+H) 464.2.
【０３１３】
６−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ４１」）
【化７７】
2020097596.tif 000091
「Ｃ４１」を、「Ｃ３５」について記載したように、Ａ１１を使用して製造した；収量：１８５ｍｇ（５２％）の無色固体；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.86-3.83 (m, 6H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.16 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.21 min; (M+H) 438.3.
【０３１４】
以下の化合物を、同様にして製造した：
６−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ４３」）
【化７８】
2020097596.tif 000092
収量：１２０ｍｇ（３４％）の無色固体；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.48-2.36 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.88 min; (M+H) 439.3.
【０３１５】
６−アミノ−１’−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチリル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（「Ｃ４４」）
【化７９】
2020097596.tif 000093
収量：２００ｍｇ（５７％）の無色固体；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.50 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 3H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.43-1.34 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 1.97 min; (M+H) 421.3.
【０３１６】
６−［４−（６−アミノ−５−ピリミジン−２−イル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−４−オキソ−ブチル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ４５」）
【化８０】
2020097596.tif 000094
収量：７０ｍｇ（２３％）の淡黄色固体；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 (brs, 2H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.78-2.65 (m, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.30 min; (M+H) 474.2.
【０３１７】
１−メチル−６−｛４−オキソ−４−［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ４６」）
【化８１】
2020097596.tif 000095
収量：３５ｍｇ（１３％）の淡黄色固体；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 3H), 7.64-7.57 (m, 3H), 4.30 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.03 min; (M+H) 448.2.
【０３１８】
４−｛１−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル（「Ｃ４７」）
【化８２】
2020097596.tif 000096
収量：２２０ｍｇ（６４％）の無色固体；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.88 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 6.92 Hz, 2H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.26 min; (M+H) 421.3.
【０３１９】
６−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ４８」）
【化８３】
2020097596.tif 000097
収量：２８０ｍｇ（８１％）の無色固体；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.01 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.16 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.38 min; (M+H) 426.2.
【０３２０】
６−｛４−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ４９」）
【化８４】
2020097596.tif 000098
収量：２００ｍｇ（５５％）の無色固体；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.95-3.83 (m, 7H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.65 min; (M+H) 452.2.
【０３２１】
２−｛４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ５５」）
【化８５】
2020097596.tif 000099
収量：２００ｍｇ（５０％）のオフホワイト固体；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.35 (s, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.65-3.42 (m, 1H), 3.19-2.98 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 3H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.37-1.27 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.80 min; (M+H) 472.2.
【０３２２】
６−アミノ−１’−［４−（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ブチリル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（「Ｃ５６」）
【化８６】
2020097596.tif 000100
収量：１５０ｍｇ（４３％）の無色固体；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.35 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 1.1, 8.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.50 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 3H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.39-1.33 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.52 min; (M+H) 437.3.
【０３２３】
２−メチル−６−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（「Ｃ２０９」）
【化８７】
2020097596.tif 000101
収量：９１ｍｇ（７５％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.21 (tt, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.67 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.88-1.71 (m, 5H), 1.49 (m, 1H), 1.35 (m, 1H); LC/MS (C), Rt: 2.03 min; (M+H) 411.1.
【０３２４】
４−｛｛１−［４−（７−メチル−４−オキソ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタノイル］−４−ピペリジル｝オキシ｝ベンゾニトリル（「Ｃ１３０」）
【化８８】
2020097596.tif 000102
収量：２５０ｍｇ（７０％）の無色固体
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.35 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.82 min; (M+H) 437.3.
【０３２５】
２−｛４−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１３１」）
【化８９】
2020097596.tif 000103
収量：２２０ｍｇ（６０％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.33 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 3.4, 6.8 Hz,  2H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H),  4.48-4.33 (m, 1H), 3.99-3.82 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.58-1.41 (m,1H), 1.39-1.29 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.88 min; (M+H) 442.3.
【０３２６】
２−｛４−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−１−ピペリジル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１３２」）
【化９０】
2020097596.tif 000104
収量：１００ｍｇ（２６％）の無色固体、
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.35 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  4.48-4.32 (m, 1H), 3.96-3.89  (m, 1H), 3.86 (s, 3H),  3.69-3.59 (m, 1H),  3.28-3.04 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 3H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.28 (s, 3H),  2.19 (s, 3H),  2.01-1.90 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.57-1.43 (m,1H), 1.38-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.88 min; (M+H) 442.3.
【０３２７】
２−｛４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ベンゾイル］−１−ピペリジル｝−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１３３」）
【化９１】
2020097596.tif 000105
収量：８５ｍｇ（４３％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.35 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 (bs, 1H), 4.44-4.33  (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.29-3.11 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 3H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.38-1.31 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.35 min; (M+H) 482.2.
【０３２８】
６−｛４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ４２」）
【化９２】
2020097596.tif 000106
収量：１７２ｍｇ（４７％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.02 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 7H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.40-2.38 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.39 min; (M+H) 456.2.
【０３２９】
６−｛４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ベンゾイル］−１−ピペリジル｝−４−オキソ−ブチル｝−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ５０」）
【化９３】
2020097596.tif 000107
収量：１７５ｍｇ（４６％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.17 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 6H),  1.35-1.25 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.95 min; (M+H) 466.2.
【０３３０】
２−｛４−［４−（６−メトキシピリジン−３−カルボニル）−１−ピペリジル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１２６」）
【化９４】
2020097596.tif 000108
収量：９０ｍｇ（２４％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.22-3.01 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 3H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.40-1.23 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.39 min; (M+H) 455.3.
【０３３１】
２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ピリミジン−２−イル−３−ピリジル）−１−ピペリジル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１２８」）
【化９５】
2020097596.tif 000109
収量：１２０ｍｇ（２９％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.60 (bs, 2H),  7.39 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 1H), 3.22-3.05 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.66 min; (M+H) 490.2.
【０３３２】
６−｛４−［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−１−ピペリジル］−４−オキソ−ブチル｝−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（「Ｃ２０７」）
【化９６】
2020097596.tif 000110
収量：１７ｍｇ（１６％）の無色固体（純度：９８．４％；Ｒｔ：１．２８ｍｉｎ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.96-3.80 (m, 4H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 4H), 1.86-1.71 (m, 4H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.41-1.27 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 0.34 min; (M+H) 397.2.
【０３３３】
６−｛４−［４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペリジル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−オン（「Ｃ３２」）
【化９７】
2020097596.tif 000111
収量：４７ｍｇ（７４％）の無色固体（純度：９８．９％；Ｒｔ：２．０１ｍｉｎ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.10 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 1H), 3.95-3.81 (m, 4H), 3.66 (tt, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.42-2.32 (m, 5H), 1.86 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.62 min; (M+H) 437.2.
【０３３４】
７−フルオロ−３−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ７８」）
【化９８】
2020097596.tif 000112
収量：１７３ｍｇ（６３％）の無色固体（純度：９５％）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.22 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.43-2.27 (m, 4H), 1.87 -1.70 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.391.29 (m, 1H); LC/MS (E), Rt: 1.17 min; (M+H) 414.1.
【０３３５】
６−メチル−３−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ６２」）
【化９９】
2020097596.tif 000113
収量：７４ｍｇ（８７％）の無色粉末（純度：１００％；Ｒｔ：１．９９ｍｉｎ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.27-3.17 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 7H), 1.87-1.72 (m, 4H), 1.55-1.28 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 1.60 min; (M+H) 410.2.
【０３３６】
３−メチル−６−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（「Ｃ１０５」）
【化１００】
2020097596.tif 000114
収量：５０ｍｇ（５６％）の無色固体（純度：９８．５％；Ｒｔ（２）：２．５３ｍｉｎ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 4H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 4H), 1.88-1.71 (m, 4H), 1.56-1.27 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 1.16 min; (M+H) 411.1.
【０３３７】
２−｛４−［４−（４−メトキシベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ３７」）
【化１０１】
2020097596.tif 000115
収量：６８ｍｇ（７３％）の淡黄色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.38-3.10 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.58-1.32 (m, 1H), 1.31-0.82 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.0 min; (M+H) 437.3.
【０３３８】
２−｛４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１４７」）
【化１０２】
2020097596.tif 000116
収量：４５ｍｇ（４７％）の淡黄色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0, 12.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.31-6.28 (m, 1H), 4.58-4.29 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.38-3.11 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.02-1.82 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.39-1.19 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.1 min; (M+H) 455.3.
【０３３９】
７−メチル−２−｛４−オキソ−４−［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１５１」）
【化１０３】
2020097596.tif 000117
収量：５０ｍｇ（５６％）の淡黄色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.06-7.92 (m, 2H), 7.68-7.51 (m, 3H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 0.4, 4.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.29-3.11 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.87 min; (M+H) 447.3.
【０３４０】
４−｛１−［４−（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル（「Ｃ１５２」）
【化１０４】
2020097596.tif 000118
収量：４５ｍｇ（５２％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 0.7, 4.2 Hz, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.78-3.61 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.38-3.20 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.09-1.81 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.18 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.16 min; (M+H) 420.2.
【０３４１】
２−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１５３」）
【化１０５】
2020097596.tif 000119
収量：６９ｍｇ（８０％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.12-7.95 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.31-6.28 (m, 1H), 4.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.13 min; (M+H) 425.2.
【０３４２】
２−｛４−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１５４」）
【化１０６】
2020097596.tif 000120
収量：６２ｍｇ（６７％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.36-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.45 min; (M+H) 451.2.
【０３４３】
２−（４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−７−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１５５」）
【化１０７】
2020097596.tif 000121
収量：３３ｍｇ（３６％）の淡黄色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.73 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.34-1.24 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.64 min; (M+H) 465.2.
【０３４４】
６−フルオロ−２−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ３９」）
【化１０８】
2020097596.tif 000122
収量：６５ｍｇ（５７％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.36-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.97 min; (M+H) 441.2.
【０３４５】
６−フルオロ−２−｛４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１６９」）
【化１０９】
2020097596.tif 000123
収量：６０ｍｇ（５２％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.37 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.15 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.36-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.17 min; (M+H) 459.2.
【０３４６】
６−フルオロ−３−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ２０８」）
【化１１０】
2020097596.tif 000124
収量：４３ｍｇ（６１％）の無色粉末（純度：９８．９％；Ｒｔ：１．９８ｍｉｎ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.59-4.34 (m, 1H), 4.06-3.84 (m, 4H), 3.33-3.22 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 1H), 2.82-2.65 (m, 1H), 2.51-2.29 (m, 4H), 1.96-1.75 (m, 4H), 1.65-1.48 (m, 1H), 1.48-1.32 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.61 min; (M+H) 414.2.
【０３４７】
２−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ３６」）
【化１１１】
2020097596.tif 000125
収量：２５ｍｇ（３４％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 1.6, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80 (dd, J =1.6, 4.3 Hz,  1H), 6.51-6.43 (m, 1H), 4.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.79-2.62 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.71 min; (M+H) 423.3.
【０３４８】
２−｛４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１３６」）
【化１１２】
2020097596.tif 000126
収量：１００ｍｇ（５０％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.95-7.80 (m, 2H), 7.52 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.98-3.82 (m, 1H), 3.66 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.59-2.43 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.85 min; (M+H) 441.2.
【０３４９】
２−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１３７」）
【化１１３】
2020097596.tif 000127
収量：５０ｍｇ（４３％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.59-2.45 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.41 min; (M+H) 424.0.
【０３５０】
６−アミノ−１’−［４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ブチリル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（「Ｃ１３８」）
【化１１４】
2020097596.tif 000128
収量：４５ｍｇ（４０％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.08-2.91 (m, 1H), 2.71-2.46 (m, 3H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.40-2.39 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.70 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.47-1.18 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.44 min; (M+H) 406.0.
【０３５１】
２−｛４−オキソ−４−［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１４０」）
【化１１５】
2020097596.tif 000129
収量：４０ｍｇ（５３％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.56 (s, 1H), 8.04-7.94 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 2.6, 4.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.39-3.26 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.86 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.30-1.99 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.50 min; (M+H) 433.3.
【０３５２】
４−｛１−［４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル（「Ｃ１４１」）
【化１１６】
2020097596.tif 000130
収量：４０ｍｇ（５６％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.3 Hz, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11-1.85 (m, 4H), 1.69-1.53 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.77 min; (M+H) 406.2.
【０３５３】
２−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１４２」）
【化１１７】
2020097596.tif 000131
収量：４５ｍｇ（６４％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz,  2H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.59-1.43 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.83 min; (M+H) 411.2.
【０３５４】
２−｛４−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１４３」）
【化１１８】
2020097596.tif 000132
収量：３５ｍｇ（４６％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.6, 4.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.64 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.59-2.45 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.58-1.41 (m, 1H), 1.39-1.21 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.08 min; (M+H) 437.3.
【０３５５】
２−（４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１４４」）
【化１１９】
2020097596.tif 000133
収量：９０ｍｇ（４６％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.78-3.61 (m, 1H), 3.17 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.59-2.42 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.86-1.48 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.39-1.18 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.38 min; (M+H) 451.2.
【０３５６】
４−｛１−［４−（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル（「Ｃ１７４」）
【化１２０】
2020097596.tif 000134
収量：３０ｍｇ（３３％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.99-1.74 (m, 4H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.09 min; (M+H) 424.2.
【０３５７】
６−フルオロ−２−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１７５」）
【化１２１】
2020097596.tif 000135
収量：３７ｍｇ（４１％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.16 min; (M+H) 429.2.
【０３５８】
６−フルオロ−２−｛４−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１７６」）
【化１２２】
2020097596.tif 000136
収量：４４ｍｇ（３７％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.36 min; (M+H) 455.3.
【０３５９】
１−メチル−５−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（「Ｃ１９１」）
【化１２３】
2020097596.tif 000137
収量：１６５ｍｇ（６５％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s,1H), 8.44 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 4.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 7H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.48-2.39 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.38-1.24 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.20 min; (M+H) 412.3.
【０３６０】
７−メチル−２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１３５」）
【化１２４】
2020097596.tif 000138
収量：１８０ｍｇ（５６％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.22-3.07 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 3H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.71 min; (M+H) 428.3.
【０３６１】
２−［４−（６−アミノ−５−ピリミジン−２−イル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−４−オキソ−ブチル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１３９」）
【化１２５】
2020097596.tif 000139
収量：５５ｍｇ（４６％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.58 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.7, 2.6, 2H), 7.39 (d, J = 4.9, 1H),  6.82 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.6, 4.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 3H), 2.43-2.39 (m, 2H), 1.99-1.73 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.71 min; (M+H) 459.0.
【０３６２】
２−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−６−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ３８」）
【化１２６】
2020097596.tif 000140
収量：６５ｍｇ（７３％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.15 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.38-1.23 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.97 min; (M+H) 437.3.
【０３６３】
２−｛４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−６−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１５８」）
【化１２７】
2020097596.tif 000141
収量：９０ｍｇ（４８％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4, 12.2 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.38-1.22 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.01 min; (M+H) 455.3.
【０３６４】
２−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−６−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１５９」）
【化１２８】
2020097596.tif 000142
収量：３０ｍｇ（１６％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 4.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.28 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H); LC/MS (D), Rt: 4.94 min; (M+H) 438.2.
【０３６５】
６−アミノ−１’−［４−（６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ブチリル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（「Ｃ１６０」）
【化１２９】
2020097596.tif 000143
収量：７８ｍｇ（４５％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.49 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.64-6.61 (m, 1H), 4.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 3H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.69 min; (M+H) 420.2.
【０３６６】
２−［４−（６−アミノ−５−ピリミジン−２−イル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−４−オキソ−ブチル］−６−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１６１」）
【化１３０】
2020097596.tif 000144
収量：１００ｍｇ（５１％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (brs, 2H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.62-2.53 (m, 3H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.87 min; (M+H) 473.2.
【０３６７】
６−メチル−２−｛４−オキソ−４−［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１６２」）
【化１３１】
2020097596.tif 000145
収量：６０ｍｇ（３３％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 2H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.22 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 5H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.75 min; (M+H) 447.3.
【０３６８】
４−｛１−［４−（６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル（「Ｃ１６３」）
【化１３２】
2020097596.tif 000146
収量：４５ｍｇ（５２％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H); LC/MS (D), Rt: 5.32 min; (M+H) 420.2.
【０３６９】
２−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−６−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１６４」）
【化１３３】
2020097596.tif 000147
収量：２６ｍｇ（３１％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.74 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.58 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.91 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 3H), 1.67-1.58 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.11 min; (M+H) 425.0.
【０３７０】
２−｛４−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−６−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１６５」）
【化１３４】
2020097596.tif 000148
収量：４８ｍｇ（５２％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.16 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.42 min; (M+H) 451.2.
【０３７１】
２−（４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−６−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１６６」）
【化１３５】
2020097596.tif 000149
収量：９８ｍｇ（５１％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.16 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.36-1.24 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.61 min; (M+H) 465.2.
【０３７２】
６−フルオロ−２−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１７０」）
【化１３６】
2020097596.tif 000150
収量：１３５ｍｇ（３４％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.38 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.41-1.21 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.65 min; (M+H) 442.3.
【０３７３】
２−［４−（６−アミノ−５−ピリミジン−２−イル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−４−オキソ−ブチル］−６−フルオロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１７２」）
【化１３７】
2020097596.tif 000151
収量：７０ｍｇ（１７％）の茶色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 3H), 2.45-2.42 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.88 min; (M+H) 477.2.
【０３７４】
６−フルオロ−２−｛４−オキソ−４−［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１７３」）
【化１３８】
2020097596.tif 000152
収量：１８５ｍｇ（５０％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.29 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.22 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.74 min; (M+H) 451.2.
【０３７５】
６−フルオロ−２−（４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１７７」）
【化１３９】
2020097596.tif 000153
収量：１６６ｍｇ（４２％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.38 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J  = 13.8 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.16 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.34-1.27 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.65 min; (M+H) 469.0.
【０３７６】
２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１４６」）
【化１４０】
2020097596.tif 000154
収量：５５ｍｇ（５４％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 6.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 4H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.70 min; (M+H) 397.0.
【０３７７】
６−メチル−２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１６８」）
【化１４１】
2020097596.tif 000155
収量：８５ｍｇ（４９％）の薄茶色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 1H), 1.38-1.22 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.93 min; (M+H) 411.2.
【０３７８】
６−フルオロ−２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１７９」）
【化１４２】
2020097596.tif 000156
収量：１９０ｍｇ（５３％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.38 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.22-3.06 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.98 min; (M+H) 415.0.
【０３７９】
６−アミノ−１’−［４−（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ブチリル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（「Ｃ１７１」）
【化１４３】
2020097596.tif 000157
収量：１９０ｍｇ（５３％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (brs, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.64 (s, 1H),  4.49 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.66 min; (M+H) 424.2.
【０３８０】
２−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ５２」）
【化１４４】
2020097596.tif 000158
収量：３０ｍｇ（３２％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.85-3.81 (m, 5H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 3H), 2.38-2.31 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.39-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.94 min; (M+H) 440.2.
【０３８１】
２−｛４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１９２」）
【化１４５】
2020097596.tif 000159
収量：８５ｍｇ（７１％）の淡黄色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.2, 8.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.1, 12.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H),, 4.38 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.94-3.88 (m, 4H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 4H), 2.39-2.31 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.36-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.04 min; (M+H) 458.3.
【０３８２】
２−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１９３」）
【化１４６】
2020097596.tif 000160
収量：１０ｍｇ（１１％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 0.4, 8.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.96-3.87 (m, 4H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 4H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.39-1.27 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.60 min; (M+H) 441.2.
【０３８３】
６−アミノ−１’−［４−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ブチリル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（「Ｃ１９４」）
【化１４７】
2020097596.tif 000161
収量：３５ｍｇ（３９％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H),  6.70 (s, 2H), 4.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 5H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.39 min; (M+H) 423.0.
【０３８４】
２−［４−（６−アミノ−５−ピリミジン−２−イル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−４−オキソ−ブチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１９５」）
【化１４８】
2020097596.tif 000162
収量：３５ｍｇ（３４％）の淡黄色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (brs, 2H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 5H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.13 min; (M+H) 476.0.
【０３８５】
２−｛４−オキソ−４−［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１９６」）
【化１４９】
2020097596.tif 000163
収量：５０ｍｇ（５３％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 3H), 4.35-4.27 (m, 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.87 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.54-2.51 (m, 4H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.77 min; (M+H) 450.2.
【０３８６】
４−｛１−［４−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル（「Ｃ１９７」）
【化１５０】
2020097596.tif 000164
収量：７５ｍｇ（４２％）の茶色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 4H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.02-1.82 (m, 4H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.98 min; (M+H) 423.3.
【０３８７】
２−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１９８」）
【化１５１】
2020097596.tif 000165
収量：８９ｍｇ（５４％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H),  4.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1 H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 4H), 2.38-2.33 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 4H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.08 min; (M+H) 428.0.
【０３８８】
２−｛４−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１９９」）
【化１５２】
2020097596.tif 000166
収量：１００ｍｇ（５２％）の茶色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 4H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.31 min; (M+H) 454.2.
【０３８９】
２−（４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２００」）
【化１５３】
2020097596.tif 000167
収量：１１０ｍｇ（６３％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.17 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 12.3 Hz, 1H),  2.55-2.51 (m, 4H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.36-1.27 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.62 min; (M+H) 468.2.
【０３９０】
２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２０２」）
【化１５４】
2020097596.tif 000168
収量：９０ｍｇ（５９％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 4H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H) 1.53-1.45 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 1.93 min; (M+H) 414.2.
【０３９１】
２−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１４８」）
【化１５５】
2020097596.tif 000169
収量：１０ｍｇ（１０％）の淡黄色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.64 (t, J = 11.3 Hz,  1H), 3.16 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 11.8 Hz,  1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (D), Rt: 3.67 min; (M+H) 438.3.
【０３９２】
６−アミノ−１’−［４−（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ブチリル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（「Ｃ１４９」）
【化１５６】
2020097596.tif 000170
収量：３０ｍｇ（３５％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.30 (dd, J = 0.7, 4.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 3H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.99-1.79 (m, 2H), 1.75-1.63 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.59-1.43 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.72 min; (M+H) 420.2.
【０３９３】
２−［４−（６−アミノ−５−ピリミジン−２−イル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−４−オキソ−ブチル］−７−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１５０」）
【化１５７】
2020097596.tif 000171
収量：１６ｍｇ（１６％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (brs, 2H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 0.6, 4.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.12-3.04 (m 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 3H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.898-1.73 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.91 min; (M+H) 473.2.
【０３９４】
７−メチル−２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ１５７」）
【化１５８】
2020097596.tif 000172
収量：３０ｍｇ（３７％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.09 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.36-1.22 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.94 min; (M+H) 411.2.
【０３９５】
３−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ２１０」）
【化１５９】
2020097596.tif 000173
収量：２３ｍｇ（３１％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 4H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.56-1.28 (m, 8H); LC/MS (A), Rt: 1.69 min; (M+H) 424.3.
【０３９６】
３−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−６−メチル−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ２１１」）
【化１６０】
2020097596.tif 000174
収量：４０ｍｇ（５３％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.30-6.27 (m, 1H), 4.55 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.43-2.32 (m, 7H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.57-1.29 (m, 8H); LC/MS (A), Rt: 1.77 min; (M+H) 438.3.
【０３９７】
３−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ１５」）
【化１６１】
2020097596.tif 000175
収量：４１ｍｇ（６１％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.56-6.38 (m, 1H), 4.49-4.29 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.73-3.57 (m, 1H), 3.24-3.07 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 1H), 2.44-2.23 (m, 4H), 1.92-1.71 (m, 4H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.42-1.25 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.81 min; (M+H) 423.2.
【０３９８】
３−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−６−メチル−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ５７」）
【化１６２】
2020097596.tif 000176
収量：４３ｍｇ（６４％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.48-4.33 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.45-2.28 (m, 7H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.43-1.28 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.89 min; (M+H) 437.2.
【０３９９】
６−フルオロ−３−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ２１２」）
【化１６３】
2020097596.tif 000177
収量：１６ｍｇ（２５％）の黄色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.55 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.33-3.18 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.43-2.28 (m, 4H), 1.90-1.71 (m, 4H), 1.61-1.27 (m, 8H); LC/MS (A), Rt: 1.79 min; (M+H) 442.2.
【０４００】
６−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（「Ｃ９９」）
【化１６４】
2020097596.tif 000178
収量：４２ｍｇ（５３％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.21-3.05 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.42-2.28 (m, 4H), 1.89-1.71 (m, 4H), 1.61-1.42 (m, 1H), 1.42-1.18 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.40 min; (M+H) 438.2.
【０４０１】
７−メチル−３−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ２１２」）
【化１６５】
2020097596.tif 000179
収量：１３ｍｇ（２８％）のオフホワイト固体；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 4.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.22 (tt, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.61 min; (M+H) 410.2.
【０４０２】
２−｛４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１１３」）
【化１６６】
2020097596.tif 000180
収量：４０ｍｇ（２８％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.3, 12.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.95-3.85 (m, 1H),  3.69-3.62 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.54 (s, 3H),  2.58-2.48 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.60 min; (M+H) 472.0.
【０４０３】
２−（４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１２１」）
【化１６７】
2020097596.tif 000181
収量：３３ｍｇ（３８％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.54 (s, 3H),  2.52-2.45 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.40-1.35 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.16 min; (M+H) 482.0.
【０４０４】
２−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ３４」）
【化１６８】
2020097596.tif 000182
収量：２５ｍｇ（３６％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.47 min; (M+H) 454.2.
【０４０５】
２−［４−（６−アミノ−５−ピリミジン−２−イル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−４−オキソ−ブチル］−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１１６」）
【化１６９】
2020097596.tif 000183
収量：２９ｍｇ（２９％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.91 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz , 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.40 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.61-2.48 (m, 3H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.08-1.82 (m, 2H), 1.80 (t, J = 11.6 Hz,  2H), 1.66-1.51 (m, 1H), 1.49-1.35 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.59 min; (M+H) 490.0.
【０４０６】
７−メチル−２−｛４−オキソ−４−［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１１７」）
【化１７０】
2020097596.tif 000184
収量：３２ｍｇ（３５％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 2H), 7.63-7.60 (m, 3H), 4.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.53-3.42 (m, 1H),  3.41-3.38 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.29 min; (M+H) 464.2.
【０４０７】
２−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１１９」）
【化１７１】
2020097596.tif 000185
収量：２５ｍｇ（３７％）の薄茶色ガム状物質；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.42-4.33 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.59 min; (M+H) 442.0.
【０４０８】
２−｛４−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１２０」）
【化１７２】
2020097596.tif 000186
収量：３３ｍｇ（５３％）の薄茶色ゴム；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.46-4.33 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H),  3.69-3.58 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.72 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.58-2.44 (m, 5H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.41-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.84 min; (M+H) 468.0.
【０４０９】
７−フルオロ−３−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（「Ｃ７１」）
【化１７３】
2020097596.tif 000187
収量：６９ｍｇ（７５％）の無色固体；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.1, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.48-4.31 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.65 (tt, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.22-3.07 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.43-2.27 (m, 4H), 1.88-1.70 (m, 4H), 1.57-1.42 (m, 1H), 1.42-1.27 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.90 min; (M+H) 441.2.
【０４１０】
２−｛４−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１１４」）
【化１７４】
2020097596.tif 000188
収量：２２ｍｇ（２４％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H) 3.69-3.56 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 1H), 1.18-1.03 (m, 1H); LC/MS (B), Rt:  3.15 min; (M+H) 455.3.
【０４１１】
６−アミノ−１’−［４−（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ブチリル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（「Ｃ１１５」）
【化１７５】
2020097596.tif 000189
収量：３５ｍｇ（２８％）の薄茶色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.60 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (bs, 2H), 4.50 (d, J = 12.8 Hz,  1H), 3.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 6H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.29 min; (M+H) 437.3.
【０４１２】
４−｛１−［４−（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ブチリル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル（「Ｃ１１８」）
【化１７６】
2020097596.tif 000190
収量：２４ｍｇ（２９％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),  7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.84-4-69 (m, 1H), 3.99-3.72 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 1H), 2.63-2.11 (m, 6H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 4H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.52 min; (M+H) 437.3.
【０４１３】
７−メチル−２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１２３」）
【化１７７】
2020097596.tif 000191
収量：２０ｍｇ（２４％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H) 3.29-3.21 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 6H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.39-1.23 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.51 min; (M+H) 428.0.
【０４１４】
６−｛４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２１３」）
【化１７８】
2020097596.tif 000192
収量：１０５ｍｇ（６０％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 4.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.26-3.19 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.37-1.25 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.46 min; (M+H) 426.2.
【０４１５】
２−｛４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ２１４」）
【化１７９】
2020097596.tif 000193
収量：７０ｍｇ（３８％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 1.8, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.36-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.90 min; (M+H) 411.2.
【０４１６】
２−｛４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−６−フルオロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ２１５」）
【化１８０】
2020097596.tif 000194
収量：７５ｍｇ（４３％）の無色固体
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 2.2, 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (d, J =13.5 Hz, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.22 min; (M+H) 429.0.
【０４１７】
２−｛４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２１６」）
【化１８１】
2020097596.tif 000195
収量：１００ｍｇ（６０％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.10 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.68-2.61 (m, 3H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.00 min; (M+H) 442.0.
【０４１８】
６−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（「Ｃ２１７」）
【化１８２】
2020097596.tif 000196
収量：２８ｍｇ（４２％）の淡黄色固体；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.54 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.46-4.33 (m, 1H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.19-3.02 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.89-1.7 9 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.40-1.27 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.66 min; (M+H) 439.2.
【０４１９】
６−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２１８」）
【化１８３】
2020097596.tif 000197
収量：６７ｍｇ（５４％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.40 (d, J =13.5 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 3H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.34-1.25 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.71 min; (M+H) 440.2.
【０４２０】
２−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ２１９」）
【化１８４】
2020097596.tif 000198
収量：９２ｍｇ（７０％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.49-6.46 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.10 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.36-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.17 min; (M+H) 425.2.
【０４２１】
２−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−６−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ２２０」）
【化１８５】
2020097596.tif 000199
収量：２０ｍｇ（２２％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.77 min; (M+H) 439.0.
【０４２２】
６−フルオロ−２−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ２２１」）
【化１８６】
2020097596.tif 000200
収量：８５ｍｇ（６５％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.38 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.10 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.56 min; (M+H) 443.0.
【０４２３】
２−｛４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ２２２」）
【化１８７】
2020097596.tif 000201
収量：３５ｍｇ（３２％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.53 min; (M+H) 425.0.
【０４２４】
２−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ２２３」）
【化１８８】
2020097596.tif 000202
収量：４５ｍｇ（４０％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.40 (d, J =13.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.10 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.82 min; (M+H) 438.9.
【０４２５】
２−｛４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オントリフルオロ酢酸塩（「Ｃ２２４」）
【化１８９】
2020097596.tif 000203
収量：４５ｍｇ（４１％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.42-4.20 (m 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.95-3.59 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 5H), 2.43-2.33 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.37-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.74 min; (M+H) 442.0.
【０４２６】
２−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２２５」）
【化１９０】
2020097596.tif 000204
収量：８７ｍｇ（６８％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.11 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 3H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.35-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.19 min; (M+H) 456.0.
【０４２７】
２−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２２６」）
【化１９１】
2020097596.tif 000205
収量：１９ｍｇ（１５％）の薄茶色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.39 (d, J = 12.8, 1H), 3.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.56-2.51(m, 5H), 2.43-2.36 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.96 min; (M+H) 456.2.
【０４２８】
２−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ２２７」）
【化１９２】
2020097596.tif 000206
収量：３０ｍｇ（２６％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 4H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 4H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.90-1.58 (m, 8H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.14 min; (M+H) 438.3.
【０４２９】
２−｛４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２２８」）
【化１９３】
2020097596.tif 000207
収量：５５ｍｇ（３０％）の薄茶色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 4H); LC/MS (B), Rt: 2.15 min; (M+H) 428.3.
【０４３０】
２−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２２９」）
【化１９４】
2020097596.tif 000208
収量：３９ｍｇ（２３％）の薄茶色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 4H), 2.36-2.28 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.43-1.41 (m, 6H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.43 min; (M+H) 442.3.
【０４３１】
２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（「Ｃ２３０」）
【化１９５】
2020097596.tif 000209
収量：６ｍｇ（７％）の淡黄色ゴム；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 4H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.49-2.28 (m, 4H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.16 min; (M+H) 412.3.
【０４３２】
６−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−２−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（「Ｃ２３１」）
【化１９６】
2020097596.tif 000210
収量：６３ｍｇ（６７％）の淡黄色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 -3.84 (m, 1H), 3.64 (tt, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.77 min; (M+H) 438.2.
【０４３３】
６−アミノ−１’−［４−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブチリル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（「Ｃ２３２」）
【化１９７】
2020097596.tif 000211
収量：４ｍｇ（４％）の淡黄色ガム状物質；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (brs, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 3H), 2.70-2.55 (m, 5H), 2.45-2.25 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 6H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 1.97 min; (M+H) 421.3.
【０４３４】
２−｛４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−６−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ２３３」）
【化１９８】
2020097596.tif 000212
収量：２５ｍｇ（１９％）のオフホワイト固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 2H) 2.20 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.46 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.43-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.17 min; (M+H) 425.2.
【０４３５】
２−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ４０」）
【化１９９】
2020097596.tif 000213
収量：８７ｍｇ（５０％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.62 (m, 4H), 3.16 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.39-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.38 min; (M+H) 437.3.
【０４３６】
２−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１８６」）
【化２００】
2020097596.tif 000214
収量：７９ｍｇ（４３％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.75-7.63 (m, 4H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.47-2.32 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.48 min; (M+H) 425.2.
【０４３７】
２−｛４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１８０」）
【化２０１】
2020097596.tif 000215
収量：１４０ｍｇ（７６％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.99-3.88 (m, 4H), 3.73-3.62 (m, 4H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H) 1.55-1.46 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.49 min; (M+H) 455.3.
【０４３８】
２−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１８１」）
【化２０２】
2020097596.tif 000216
収量：１２６ｍｇ（７１％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 4H), 3.71-3.62 (m, 4H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.03 min; (M+H) 438.3.
【０４３９】
７−メチル−２−｛４−オキソ−４−［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１８４」）
【化２０３】
2020097596.tif 000217
収量：１３４ｍｇ（７４％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.40-3.19 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.82-1.71 (m,1H), 1.69-1.58 (m,1H); LC/MS (B), Rt: 3.19 min; (M+H) 447.3.
【０４４０】
２−［４−（６−アミノ−５−ピリミジン−２−イル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−４−オキソ−ブチル］−７−メチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１８３」）
【化２０４】
2020097596.tif 000218
収量：１４８ｍｇ（７２％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.91 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (brs, 2H), 7.41 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.39 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.80-2.63 (m, 3H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.49-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.47 min; (M+H) 473.2.
【０４４１】
６−アミノ−１’−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ブチリル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（「Ｃ１８２」）
【化２０５】
2020097596.tif 000219
収量：１２９ｍｇ（７２％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69  (s, 2H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 3H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.14 min; (M+H) 420.2.
【０４４２】
７−メチル−２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ１９０」）
【化２０６】
2020097596.tif 000220
収量：５０ｍｇ（５４％）の淡黄色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 3H), 2.46-2.35 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.36 min; (M+H) 411.2.
【０４４３】
１−メチル−６−｛４−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２３４」）
【化２０７】
2020097596.tif 000221
収量：６５ｍｇ（２４％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 4H), 3.68 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.18 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.46-2.38 (m, 5H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.49 min; (M+H) 422.2.
【０４４４】
２−｛４−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ２３５」）
【化２０８】
2020097596.tif 000222
収量：６０ｍｇ（３５％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.4, 4.2 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 5H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.98 min; (M+H) 407.3.
【０４４５】
６−｛４−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２３６」）
【化２０９】
2020097596.tif 000223
収量：２５ｍｇ（１０％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.18 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.77-2.65 (m, 3H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.69 min; (M+H) 442.3.
【０４４６】
２−｛４−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ２３７」）
【化２１０】
2020097596.tif 000224
収量：１１０ｍｇ（６０％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 1.2, 4.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.8, 4.0 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 2H), 1.98-1.71 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.23 min; (M+H) 427.0.
【０４４７】
６，７−ジフルオロ−２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ２３８」）
【化２１１】
2020097596.tif 000225
収量：４８ｍｇ（３２％）の無色固体；
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.1, 1H), 3.95-3.86 (m, 4H), 3.23 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.47-2.34 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.37-1.28 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.73 min; (M+H) 433.2.
【０４４８】
２−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（「Ｃ２３９」）
【化２１２】
2020097596.tif 000226
収量：６０ｍｇ（３２％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, 7H), 1.49-1.37 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.93 min; (M+H) 412.3.
【０４４９】
２−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（「Ｃ２４０」）
【化２１３】
2020097596.tif 000227
収量：５５ｍｇ（３０％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.91-1.75 (m, 7H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.02 min; (M+H) 400.2.
【０４５０】
２−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（「Ｃ２４１」）
【化２１４】
2020097596.tif 000228
収量：５５ｍｇ（２９％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.8, 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.93-1.75 (m, 7H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.32-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.59 min; (M+H) 413.3.
【０４５１】
５，６−ジメチル−２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（「Ｃ２４２」）
【化２１５】
2020097596.tif 000229
収量：７０ｍｇ（６５％）の無色ガム状物質；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 4H), 3.40-3.22 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.95-1.73 (m, 7H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 1.89 min; (M+H) 386.2.
【０４５２】
２−｛４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２４３」）
【化２１６】
2020097596.tif 000230
収量：５５ｍｇ（３２％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.02 (d, J =  3.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.41-4.47 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.34-3.22 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.58-1.26 (m, 5H); LC/MS (B), Rt: 2.59 min; (M+H) 425.2.
【０４５３】
２−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２４４」）
【化２１７】
2020097596.tif 000231
収量：５８ｍｇ（３３％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.55 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 3H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.58-1.26 (m, 8H); LC/MS (B), Rt: 2.85 min; (M+H) 439.3.
【０４５４】
６−（４−｛４−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２４５」）
【化２１８】
2020097596.tif 000232
収量：６９ｍｇ（６８％）の無色固体；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (tt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.00 (t, J = 19.0 Hz, 3H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.51 (qd, J = 13.0, 3.9 Hz, 1H), 1.34 (qd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.97 min; (M+H) 472.2.
【０４５５】
６−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２４６」）
【化２１９】
2020097596.tif 000233
収量：４７ｍｇ（５０％）の無色固体；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 8.07 (ddd, J = 11.3, 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.62 (dt, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (tt, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 1.96 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.49 (qd, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 1.33 (qd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.88 min; (M+H) 444.2.
【０４５６】
２−｛４−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オントリフルオロ酢酸塩（「Ｃ２４７」）
【化２２０】
2020097596.tif 000234
収量：５４ｍｇ（３０％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43-4.38 (m, 3H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 4H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.61-1.38 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 3.42 min; (M+H) 444.0.
【０４５７】
２−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−７−メチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２４８」）
【化２２１】
2020097596.tif 000235
収量：７７ｍｇ（８１％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.07 (ddd, J = 11.3, 7.9, 2.1 Hz, 1H), 8.01-7.83 (m, 1H), 7.62 (dt, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.18 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.41 (td, J = 7.3, 2.8 Hz, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.49 (qd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.33 (qd, J = 12.4, 11.9, 3.8 Hz, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.94 min; (M+H) 443.2.
【０４５８】
２−（４−｛４−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−７−メチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２４９」）
【化２２２】
2020097596.tif 000236
収量：６７ｍｇ（６６％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.19 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 (td, J = 7.2, 3.1 Hz, 2H), 2.05-1.90 (m, 5H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 1H), 1.43-1.28 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 2.03 min; (M+H) 471.2.
【０４５９】
１−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−フタラジン−１−イル−ブタン−１−オン（「Ｃ２５０」）
【化２２３】
2020097596.tif 000237
収量：１３ｍｇ（１５％）の淡黄色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.54 (s, 1H), 8.42-8.35 (m, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 8.08-7.95 (m, 4H), 7.16-6.98 (m, 2H), 4.51-4.39 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (tt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 2H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 2H, overlapped with DMSO-d6), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.44-1.29 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.77 min; (M+H) 418.2.
【０４６０】
６−エチル−２−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（「Ｃ２５１」）
【化２２４】
2020097596.tif 000238
収量：３０ｍｇ（１５％）の薄茶色ガム状物質；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 4H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC/MS (B), Rt: 3.01 min; (M+H) 412.3.
【０４６１】
６−エチル−２−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（「Ｃ２５２」）
【化２２５】
2020097596.tif 000239
収量：７５ｍｇ（３９％）の薄茶色ガム状物質；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14-8.06 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.17 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 4H), 1.97-1.77 (m, 4H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC/MS (B), Rt: 3.16 min; (M+H) 400.0.
【０４６２】
６−エチル−２−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（「Ｃ２５３」）
【化２２６】
2020097596.tif 000240
収量：３５ｍｇ（１７％）の薄茶色ガム状物質；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 4H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC/MS (B), Rt: 2.73 min; (M+H) 413.2.
【０４６３】
６−イソプロピル−２−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オントリフルオロ酢酸塩（「Ｃ２５４」）
【化２２７】
2020097596.tif 000241
収量：１２０ｍｇ（４７％）の薄茶色ガム状物質；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.01-3.81 (m, 4H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.80-2.56 (m, 4H), 2.45-2.38 (m, 2H), 1.97-1.8 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.40-1.28 (m,1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS (B), Rt: 3.32 min; (M+H) 426.2.
【０４６４】
２−｛４−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジル］−４−オキソ−ブチル｝−４−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−６−オントリフルオロ酢酸塩（「Ｃ２５５」）
【化２２８】
2020097596.tif 000242
収量：１１０ｍｇ（４６％）の薄茶色ガム状物質
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12-8.08 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.17 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.81-2.58  (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC/MS (B), Rt: 3.42 min; (M+H) 414.2
【０４６５】
４−イソプロピル−２−｛４−［４−（６−メトキシピリジン−３−カルボニル）−１−ピペリジル］−４−オキソ−ブチル｝−１Ｈ−ピリミジン−６−オントリフルオロ酢酸塩（「Ｃ２５６」）
【化２２９】
2020097596.tif 000243
収量：５２ｍｇ（１９％）の薄茶色ガム状物質；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.17 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.80-2.55 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.97-1.76 (m, 4H), 1.58-1.43 (m,1H), 1.41-1.28 (m,1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS (B), Rt: 3.00 min; (M+H) 427.2.
【０４６６】
４−イソプロピル−２−｛４−［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−１−ピペリジル］−４−オキソ−ブチル｝−１Ｈ−ピリミジン−６−オントリフルオロ酢酸塩（「Ｃ２５７」）
【化２３０】
2020097596.tif 000244
収量：５５ｍｇ（２４％）の薄茶色ガム状物質；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.11 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.74-2.58 (m, 4H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS (B), Rt: 2.31 min; (M+H) 400.2.
【０４６７】
４−（１，２−ベンゾキサゾール−３−イル）−１−［４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン（「Ｃ２５８」）
【化２３１】
2020097596.tif 000245
収量：４１ｍｇ（３１％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.96-3.83 (m, 4H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.56-1.29 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 4.57 min; (M+H) 407.0.
【０４６８】
４−（１，２−ベンゾキサゾール−３−イル）−１−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン（「Ｃ２５９」）
【化２３２】
2020097596.tif 000246
収量：１５ｍｇ（１２％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12-8.09 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.55-1.29 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 4.69 min; (M+H) 395.0.
【０４６９】
４−（１，２−ベンゾキサゾール−３−イル）−１−［４−（６−メトキシピリジン−３−カルボニル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン（「Ｃ２５９ａ」）
【化２３３】
2020097596.tif 000247
収量：５７ｍｇ（４３％）の無色固体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.57-1.29 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 4.26 min; (M+H) 408.0.
【０４７０】
４−（１，２−ベンゾキサゾール−３−イル）−１−［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン（「Ｃ２６０」）
【化２３４】
2020097596.tif 000248
収量：１１３ｍｇ（３０％）のオフホワイトガム状物質；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 4.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.58-2.40 (m, 2H), 1.96-2.07 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.46-1.29 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 3.47 min; (M+H) 381.0.
【０４７１】
４−エチル−２−｛４−［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−１−ピペリジル］−４−オキソ−ブチル｝−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（「Ｃ２６１」）
【化２３５】
2020097596.tif 000249
【０４７２】
２−｛４−［４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−ピペリジル］−４−オキソ−ブチル｝−３，５，７，８−テトラヒドロピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２６２」）
【化２３６】
2020097596.tif 000250
収量：６３ｍｇ（６３％）の無色固体；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.06 (ddd, J = 11.3, 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (tt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 4H), 2.43-2.30 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.48 (qd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 1.33 (qd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.80 min; (M+H) 446.2.
【０４７３】
２−｛４−｛４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾイル］−１−ピペリジル｝−４−オキソ−ブチル｝−３，５，７，８−テトラヒドロピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「Ｃ２６３」）
【化２３７】
2020097596.tif 000251
収量：５３ｍｇ（５３％）の無色固体；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (tt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 4H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.00 (t, J = 19.0 Hz, 3H), 1.88 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.50 (qd, J = 12.8, 3.7 Hz, 1H), 1.35 (qd, J = 12.6, 4.0 Hz, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.90 min; (M+H) 474.2.
【０４７４】
１−［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−１−ピペリジル］−４−フタラジン−１−イル−ブタン−１−オン（「Ｃ２６６」）
【化２３８】
2020097596.tif 000252
収量：２３ｍｇ（２５％）の淡黄色泡状物質；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 2H), 7.97 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.25 (tt, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.72 (td, J = 12.6, 2.7 Hz, 1H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.50 (qd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 1.38 (qd, J = 12.3, 4.2 Hz, 1H). LC/MS (A), Rt: 1.30/1.36 min; (M+H) 392.2.
【０４７５】
７−フルオロ−２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ｃ２８２」）
【化２３９】
2020097596.tif 000253
収量：２５ｍｇ（２７％）の無色固体；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 4.6, 3.7 Hz, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 3.97-3.83 (m, 4H), 3.22 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.41 (td, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.49 (qd, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 1.34 (qd, J = 12.6, 4.1 Hz, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.62 min; (M+H) 415.3.
【０４７６】
【表５−１】
2020097596.tif 000254
【０４７７】
【表５−２】
2020097596.tif 000255
【０４７８】
【表５−３】
2020097596.tif 000256
【０４７９】
【表５−４】
2020097596.tif 000257
【０４８０】
【表５−５】
2020097596.tif 000258
【０４８１】
【表５−６】
2020097596.tif 000259
【０４８２】
【表５−７】
2020097596.tif 000260
【０４８３】
【表５−８】
2020097596.tif 000261
【０４８４】
【表５−９】
2020097596.tif 000262
【０４８５】
【表５−１０】
2020097596.tif 000263
【０４８６】
【表５−１１】
2020097596.tif 000264
【０４８７】
【表５−１２】
2020097596.tif 000265
【０４８８】
【表５−１３】
2020097596.tif 000266
【０４８９】
【表５−１４】
2020097596.tif 000267
【０４９０】
【表５−１５】
2020097596.tif 000268
【０４９１】
【表５−１６】
2020097596.tif 000269
【０４９２】
【表５−１７】
2020097596.tif 000270
【０４９３】
【表５−１８】
2020097596.tif 000271
【０４９４】
【表５−１９】
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【０４９５】
【表５−２０】
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【０４９６】
【表５−２１】
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【０４９７】
【表５−２２】
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【０４９８】
【表５−２３】
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【０４９９】
【表５−２４】
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【０５００】
【表５−２５】
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【０５０１】
【表５−２６】
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【０５０２】
【表５−２７】
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【０５０３】
【表５−２８】
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【０５０４】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０５０５】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０５０６】
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０５０７】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０５０８】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０５０９】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０５１０】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０５１１】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月28日(2020.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
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