(57)【要約】      （修正有）【課題】低い免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤、例えばＲＡＤ００１などを用いた部分的なｍＴＯＲ阻害による、免疫応答の増強のための組成物および方法の提供。【解決手段】対象において免疫応答を促進し、これにより免疫応答を増強または促進するための、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の使用。該ｍＴＯＲ阻害剤が、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤または触媒阻害剤であるか、ＲＡＤ００１またはラパマイシンである、前記の使用。該触媒阻害剤が、キナーゼ阻害剤である、前記の使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において免疫応答を促進し、これにより免疫応答を増強または促進するための、低
い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の使用。
【請求項２】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤または触媒阻害剤である、請求
項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＡＤ００１またはラパマイシンである、前述の請求項のいず
れかに記載の使用。
【請求項４】
前記触媒阻害剤が、キナーゼ阻害剤である、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記キナーゼ阻害剤が、ｍＴＯＲに対して選択的であるか、またはＢＥＺ２３５および
ＣＣＧ１６８から選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記用量が、アロステリックおよび触媒ｍＴＯＲ阻害剤を含む、前述の請求項のいずれ
かに記載の使用。
【請求項７】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、以下：
ｉ）ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の数の低減；
ｉｉ）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞の数の増加；
ｉｉｉ）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比
率の増加；
ｉｖ）ナイーブＴ細胞の数の増加；
ｖ）例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上の以下のマーカー：ＣＤ６２Ｌ
ｈｉｇｈ、ＣＤ１２７ｈｉｇｈ、ＣＤ２７＋、およびＢＣＬ２のうちの１つもしくは複数
の発現の増加；
ｖｉ）例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上のＫＬＲＧ１の発現の低減；
または
ｖｉｉ）記憶Ｔ細胞前駆体、例えば、以下の特徴：ＣＤ６２Ｌｈｉｇｈの増加、ＣＤ１
２７ｈｉｇｈの増加、ＣＤ２７＋の増加、ＫＬＲＧ１の低減、およびＢＣＬ２の増加のう
ちのいずれか１つもしくは組合せを有する細胞の数の増加
のうちの１つまたは複数が生じるのに十分な時間量の間投与され、
ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、またはｖｉｉ）が、未治療の対象と
比較して、少なくとも一過的に生じる、前述の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記方法が、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２との会合により媒介される陰性免
疫応答を阻害することを含む、前述の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
増殖可能なＴ細胞の数、細胞毒性機能、サイトカイン分泌、または活性化を増加させる
ことを含む、前述の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
前記投与が、少なくとも１、５、１０、２０、３０、または６０日の間、部分的であり
、全体的ではないｍＴＯＲの阻害をもたらす、前述の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
ｍＴＯＲ阻害剤の前記用量が、ｐ７０  Ｓ６Ｋ阻害により測定した場合、少なくとも５
％、ただし９０％以下であるｍＴＯＲ阻害に関連している、前述の請求項のいずれかに記
載の使用。
【請求項１２】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＡＤ００１を含む、前述の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
対象において免疫応答を促進する方法であって、
低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を前記対象に投与し、
これによって、前記対象において免疫応答を増強または促進すること
を含む、方法。
【請求項１４】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤または触媒阻害剤である、請求
項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＡＤ００１またはラパマイシンである、請求項１２から１４
のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記触媒阻害剤が、キナーゼ阻害剤である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記キナーゼ阻害剤が、ｍＴＯＲに対して選択的であるか、またはＢＥＺ２３５および
ＣＣＧ１６８から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記用量が、アロステリックおよび触媒ｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項１２から１７の
いずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、以下：
ｉ）ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の数の低減；
ｉｉ）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞の数の増加；
ｉｉｉ）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比
率の増加；
ｉｖ）ナイーブＴ細胞の数の増加；
ｖ）例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上の以下のマーカー：ＣＤ６２Ｌ
ｈｉｇｈ、ＣＤ１２７ｈｉｇｈ、ＣＤ２７＋、およびＢＣＬ２のうちの１つもしくは複数
の発現の増加；
ｖｉ）例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上のＫＬＲＧ１の発現の低減；
または
ｖｉｉ）記憶Ｔ細胞前駆体、例えば、以下の特徴：ＣＤ６２Ｌｈｉｇｈの増加、ＣＤ１
２７ｈｉｇｈの増加、ＣＤ２７＋の増加、ＫＬＲＧ１の低減、およびＢＣＬ２の増加のう
ちのいずれか１つもしくは組合せを有する細胞の数の増加
のうちの１つまたは複数が生じるのに十分な時間量の間投与され、
ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、またはｖｉｉ）が、未治療の対象と
比較して、少なくとも一過的に生じる、請求項１２から１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２との会合により媒介される陰性免
疫応答を阻害することを含む、請求項１２から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
増殖可能なＴ細胞の数、細胞毒性機能、サイトカイン分泌、または活性化を増加させる
ことを含む、請求項１２から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記投与が、少なくとも１、５、１０、２０、３０、または６０日の間、部分的であり
、全体的ではないｍＴＯＲの阻害をもたらす、請求項１２から２１のいずれかに記載の方
法。
【請求項２３】
ｍＴＯＲ阻害剤の前記用量が、ｐ７０  Ｓ６Ｋ阻害により測定した場合、少なくとも５
％、ただし９０％以下であるｍＴＯＲ阻害に関連している、請求項１２から２２のいずれ
かに記載の方法。
【請求項２４】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＡＤ００１を含む、請求項１２から２３のいずれかに記載の
方法。
【請求項２５】
投与が、週１回、即時放出剤形で、０．１〜２０、０．５〜１０、２．５〜７．５、３
〜６、もしくは約５ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害
剤を投与することを含む、請求項１２から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
投与が、週１回、即時放出剤形で、約５ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量
の異なるｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、請求項１２から２４のいずれかに記載の
方法。
【請求項２７】
投与が、週１回、持続放出剤形で、０．３〜６０、１．５〜３０、７．５〜２２．５、
９〜１８、もしくは約１５ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯ
Ｒ阻害剤を投与することを含む、請求項１２から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
投与が、週１回、持続放出剤形で、約１５ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用
量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、請求項１２から２４のいずれかに記載
の方法。
【請求項２９】
投与が、１日１回、即時放出剤形で、０．００５〜１．５、０．０１〜１．５、０．１
〜１．５、０．２〜１．５、０．３〜１．５、０．４〜１．５、０．５〜１．５、０．６
〜１．５、０．７〜１．５、０．８〜１．５、１．０〜１．５、０．３〜０．６、もしく
は約０．５ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を投与
することを含む、請求項１２から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
投与が、１日１回、即時放出剤形で、約０．５ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同
等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、請求項１２から２４のいずれかに
記載の方法。
【請求項３１】
投与が、１日１回、持続放出剤形で、０．０１５〜４．５、０．０３〜４．５、０．３
〜４．５、０．６〜４．５、０．９〜４．５、１．２〜４．５、１．５〜４．５、１．８
〜４．５、２．１〜４．５、２．４〜４．５、３．０〜４．５、０．９〜１．８、もしく
は約１．５ｍｇ  ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤
を投与することを含む、請求項１２から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
投与が、週１回、持続放出剤形で、０．１〜３０、０．２〜３０、２〜３０、４〜３０
、６〜３０、８〜３０、１０〜３０、１．２〜３０、１４〜３０、１６〜３０、２０〜３
０、６〜１２、もしくは約１０ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍ
ＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、請求項１２から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がＲＡＤ００１であり、前記用量が、約０．１〜３ｎｇ／ｍｌの間
、０．３以下〜３ｎｇ／ｍｌの間、もしくは０．３以下〜１ｎｇ／ｍｌの間の範囲のトラ
フレベルのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を提供する、
請求項１２から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記対象ががんを有し、前記方法が、前記がんに対する前記対象の免疫応答を促進させ
ることを含む、請求項１２から３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記対象が、がんを有することに基づいて選択された、請求項１２から３４のいずれか
に記載の方法。
【請求項３６】
前記がんの細胞が、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を発現する、請求項３４から３５のい
ずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記がんの微小環境内の細胞が、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を発現する、請求項３４
から３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
前記がんが、固形腫瘍を含む、請求項３４から３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
前記がんが、血液がんである、請求項３４から３７のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記がんが、表１から選択される、請求項３４から３７のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記がんが、黒色腫である、請求項３４から３７のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
第２の治療を前記対象に施すことをさらに含む、請求項３４から４１のいずれかに記載
の方法。
【請求項４３】
前記第２の治療が、化学療法、放射線、細胞療法、または骨髄移植である、請求項４２
に記載の方法。
【請求項４４】
Ｔ細胞を死滅させる第２の治療を施すことを含む、請求項４２または４３に記載の方法
。
【請求項４５】
前記第２の治療が、放射線または細胞毒性化学療法である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記第２の治療の開始前、開始と同時に、または開始後に投与
される、請求項４２から４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
表１のがんを治療すること、およびそのがんに対して表１に列挙された治療を施すこと
を含む、請求項３４から４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記対象が、免疫無防備状態である、請求項１２から４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
前記対象が、ＨＩＶ＋でありまたはＡＩＤＳを有する、請求項１２から３３または４８
のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記対象が、感染症を有する、請求項１２から３３または４８もしくは４９のいずれか
に記載の方法。
【請求項５１】
前記対象が、免疫応答の障害を有する、請求項１２から３３または４８から５０のいず
れかに記載の方法。
【請求項５２】
前記対象が、免疫老化状態である、請求項１２から５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
加齢に関連する状態に対して前記対象を治療することを含む、請求項１２から３３、４
８、または５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
前記加齢に関連する状態が、筋肉減少症、皮膚萎縮、筋肉疲労、脳萎縮、アテローム性
動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節炎、高血圧、勃起不全、認知症
、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢黄斑変性、前立腺がん、脳卒中、平
均余命の短縮、腎機能の障害、および加齢に関連する聴覚喪失、加齢に関連する可動性障
害（例えば、虚弱）、認知機能低下、加齢に関連する認知症、記憶障害、腱硬直、心臓機
能不全、例えば、心肥大ならびに収縮期および拡張期の機能不全など、免疫老化、がん、
肥満、ならびに糖尿病からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記対象において、抗原に対する免疫応答を増強することを含む、請求項１２から５４
のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記抗原またはワクチンを前記対象に投与することをさらに含む、請求項５５に記載の
方法。
【請求項５７】
前記投与するステップの前に、前記方法が、抗原に対する免疫応答の障害を有する対象
を特定するステップを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗原が、インフルエンザ抗原である、請求項５５から５６のいずれかに記載の方法
。
【請求項５９】
前記抗原が、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ３、およびＢインフルエンザサブタイプからなるインフ
ルエンザのサブグループから選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗原が、肺炎球菌抗原である、請求項５５から５６のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
前記抗原および前記ｍＴＯＲ阻害剤が、同時投与される、請求項５５から６０のいずれ
かに記載の方法。
【請求項６２】
前記抗原および前記ｍＴＯＲ阻害剤が、逐次的に投与される、請求項５５から６１のい
ずれかに記載の方法。
【請求項６３】
前記対象が、６５才未満である、請求項１２から６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記免疫応答を促進するレベルで存在する間、前記対象は、ワ
クチンを受けない、請求項１２から６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ワクチンが、抗がんワクチンまたは感染性因子に対するワクチンである、請求項６
４に記載の方法。
【請求項６６】
前記ワクチンが、神経学的障害またはアルツハイマー病のための療法用ワクチンである
、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記対象が、前記低い、免疫増強性の用量の前記ｍＴＯＲ阻害剤の開始前または開始後
の１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０日以内にワクチンを受
けない、請求項１２から６６のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
前記低い、ｍＴＯＲ阻害剤が、ワクチン接種時、または接種後に投与される、請求項１
２から６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
インフルエンザワクチンまたは抗原に対する免疫応答を促進または増強するための、低
い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤での治療に対して対象を評価する方法であって、
抗インフルエンザ抗体のベースラインまたは免疫感作前レベルを判定するステップであ
って、
抗インフルエンザ抗体の比較的低いベースラインまたは免疫感作前レベルが、前記インフ
ルエンザ抗原に対する抗体力価における、より大きなｍＴＯＲ阻害剤関連の増加を予測し
、
これによって、前記対象を評価するステップ
を含む、方法。
【請求項７０】
前記判定されたレベルを基準値と比較することをさらに含み、前記基準値以下の値が、
抗体力価におけるより大きなｍＴＯＲ阻害剤関連の増加の指標である、請求項６９に記載
の方法。
【請求項７１】
抗体力価の判定されたレベルに対応して、前記対象が、低い、免疫増強性の用量のｍＴ
ＯＲ阻害剤から利益を得る可能性について分類される、請求項６９から７０のいずれかに
記載の方法。
【請求項７２】
抗体力価の判定されたレベルに対応して、前記対象が、低い、免疫増強性の用量のｍＴ
ＯＲ阻害剤を投与される、請求項６９から７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
前記判定するステップが、
前記対象の抗インフルエンザ抗体の前記ベースラインまたは免疫感作前力価が、１：４
０以下であるかどうかを判定するステップと、
前記判定に対応して、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤から利益を得る可能性
について前記対象を分類する、または前記対象に対して療法のコースを選択するステップ
と
を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＡＤ００１である、請求項６９から７３のいずれかに記載の
方法。
【請求項７５】
前記対象が、ヒトである、請求項１から７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
約０．００５ｍｇ〜１．５ｍｇの前記ｍＴＯＲ阻害剤ＲＡＤ００１、または生物学的同
等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を含む、ワクチンアジュバント。
【請求項７７】
細胞内でＰ７０  Ｓ６キナーゼ活性を８０％以下だけ阻害するのに十分な量のｍＴＯＲ
阻害剤を含む、請求項７６に記載のワクチンアジュバント。
【請求項７８】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシンまたはラパログである、請求項７６または７７に
記載のワクチンアジュバント。
【請求項７９】
０．０１〜１ｍｇ、０．０１〜０．７ｍｇ、０．０１〜０．５ｍｇ、もしくは０．１〜
０．５ｍｇのＲＡＤ００１または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求
項７６から７８のいずれかに記載のワクチンアジュバント。
【請求項８０】
０．５ｍｇのＲＡＤ００１または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を含む、請
求項７６から７８のいずれかに記載のワクチンアジュバント。
【請求項８１】
（ａ）ワクチン抗原と、
（ｂ）約０．００５ｍｇ〜１．５ｍｇの前記ｍＴＯＲ阻害剤ＲＡＤ００１、または生物
学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤と
を含む、組成物。
【請求項８２】
前記組成物が、それを必要とする対象において免疫応答を促進するためのものである、
請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
前記組成物が、約０．０１〜１ｍｇ、約０．０１〜０．７ｍｇ、約０．０１〜０．５ｍ
ｇ、もしくは約０．１〜０．５ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍ
ＴＯＲ阻害剤を含む、請求項８１または８２に記載の組成物。
【請求項８４】
約０．５ｍｇのＲＡＤ００１または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を含む、
請求項８１から８３のいずれかに記載の組成物。
【請求項８５】
前記組成物が、該組成物が投与される対象において、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼ活性を８０
％以下だけ阻害するのに十分な量のｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項８１から８４のいずれ
かに記載の組成物。
【請求項８６】
前記組成物が、該組成物が投与される対象において、プラセボと比較して、免疫応答の
少なくとも１．２倍の増加を生じる、請求項８１から８５のいずれかに記載の組成物。
【請求項８７】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシンまたはラパログである、請求項８１から８６のい
ずれかに記載の組成物。
【請求項８８】
前記ワクチン抗原が、インフルエンザに由来する、請求項８１から８７のいずれかに記
載の組成物。
【請求項８９】
前記ワクチン抗原が、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ３、およびＢインフルエンザサブタイプからな
る群から選択される、請求項８１から８８のいずれかに記載の組成物。
【請求項９０】
前記ワクチン抗原が、肺炎球菌由来である、請求項８１から８７のいずれかに記載の組
成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年１１月１３日に出願した米国出願番号：６１／９０３，６３６、
２０１４年７月２１日に出願した、米国出願番号：６２／０２７，１２１、２０１４年９
月１９日に出願した、米国出願番号：６２／０５２，６２９、および２０１４年１１月６
日に出願した米国出願番号：６２／０７６，１４２の優先権を主張するものであり、これ
らの出願のそれぞれの内容全体が本明細書に参照により援用されている。
【背景技術】
【０００２】
背景
機能的および有効なＴ細胞応答は、例えば、感染症およびがんに対する有効な免疫応答
において重要な役割を果たしている。しかし、慢性感染症またはがんなど、ある特定の条
件下、エフェクターＴ細胞は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）／プログラム死１
（ＰＤ−１）相互作用を含めた様々な免疫抑制機構により抑制され、Ｔ細胞の疲弊をもた
らし得る（Pen et al. Gene Therapy 21, 262-271, 2014）。ＰＤ−Ｌ１は普通、大部分
の細胞型により発現するのに対して、その受容体ＰＤ−１は、活性化したＴ細胞および調
節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞など、ある特定の免疫細胞上にのみ存在すると考えられている。
ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１結合は、末梢性Ｔ細胞耐性の維持において重要であり、自己免疫応
答を阻止すると考えられている。他方では、高レベルのＰＤ−１発現は、一般的にＴ細胞
機能の喪失と相関し、ウイルス感染症の場合ウイルス量の増加をもたらす（Pen et al. G
ene Therapy 21, 262-271, 2014）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明の要旨
本明細書で開示されている方法および組成物は、少なくとも部分的に、例えば、低い、
免疫増強性の用量（low, immune enhancing, dose）のｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ
００１などのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を用いた部分的なｍＴＯＲ阻害が対象におい
て免疫機能を改善するのに有効であるという発見に基づく。理論に制約されることを望む
ことなく、低い、免疫の増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、免疫系を完全に抑制す
るには不十分であるが、免疫機能を改善するには十分な用量）での治療は、ＰＤ−１陽性
免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞の低減、ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞、例
えば、Ｔ細胞の増加、またはＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞／ＰＤ
−１陽性免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞の比率の増加を伴うと考えられている。
ＰＤ−１陰性Ｔ細胞ではなく、ＰＤ−１陽性Ｔ細胞は、ＰＤ−１リガンド、例えば、ＰＤ
−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を発現する細胞と会合させることにより疲弊し得る。したがって
、本発明の実施形態は、少なくとも部分的に、例えば、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯ
Ｒ阻害剤を用いた部分的なｍＴＯＲ阻害は、プログラム死（ＰＤ）−１陽性ＣＤ４および
ＣＤ８  Ｔリンパ球のパーセンテージの減少に関連するという認識に基づく。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
したがって、一態様では、本発明は、対象、例えば、ヒト対象において免疫応答を促進
する方法であって、
対象に、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１またはラパマ
イシンを投与し、
これによって、対象において免疫応答を増強または促進すること
を含む、方法に関する。
【０００５】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１ま
たはラパマイシンおよび抗原は、ワクチンとして投与される。
【０００６】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１ま
たはラパマイシンは、アジュバント組成物または化合物として投与される。
【０００７】
例示的ｍＴＯＲ阻害剤は、本明細書中、例えば、「ｍＴＯＲ阻害剤」という表題が付け
られた以下のセクションに記載されている。
【０００８】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤である。一実施形
態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＲＡＤ００１である。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はラパ
マイシンである。
【０００９】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、触媒阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤である。一
実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ｍＴＯＲに対して選択的である。一実施形態では、キ
ナーゼ阻害剤は、ＢＥＺ２３５およびＣＣＧ１６８から選択される。
【００１０】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量は複数のｍＴＯＲ阻害剤を含む。一実施形態
では、低い、免疫増強性の用量は、アロステリックおよび触媒ｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【００１１】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、以下：
ｉ）ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の数の低減；
ｉｉ）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞の数の増加；
ｉｉｉ）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比
率の増加；
ｉｖ）ナイーブＴ細胞の数の増加；
ｖ）例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上の以下のマーカー：ＣＤ６２Ｌ
ｈｉｇｈ、ＣＤ１２７ｈｉｇｈ、ＣＤ２７＋、およびＢＣＬ２のうちの１つもしくは複数
の発現の増加；
ｖｉ）例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上のＫＬＲＧ１の発現の低減；
または
ｖｉｉ）記憶Ｔ細胞前駆体、例えば、以下の特徴：ＣＤ６２Ｌｈｉｇｈの増加、ＣＤ１
２７ｈｉｇｈの増加、ＣＤ２７＋の増加、ＫＬＲＧ１の低減、およびＢＣＬ２の増加のう
ちのいずれか１つもしくは組合せを有する細胞の数の増加
のうちの１つまたは複数が生じるのに十分な時間量の間投与され、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ
）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、またはｖｉｉ）が、例えば、未治療の対象と比較して、例え
ば、少なくとも一過的に生じる。
【００１２】
一実施形態では、対象、例えば、ヒト対象において、治療する、例えば、免疫応答を促
進する方法は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２との会合により媒介される陰性免
疫応答（negative immune response）を阻害することを含む。
【００１３】
一実施形態では、対象、例えば、ヒト対象において、治療する、例えば、免疫応答を促
進する方法は、増殖可能なＴ細胞の数を増加させることを含む。
【００１４】
一実施形態では、対象、例えば、ヒト対象において、治療する、例えば、免疫応答を促
進する方法は、細胞毒性機能、サイトカイン分泌、または活性化が可能であるＴ細胞の数
を増加させることを含む。
【００１５】
一実施形態では、対象、例えば、ヒト対象において、治療する、例えば、免疫応答を促
進する方法は、Ｔ細胞によるＢ細胞の補助が可能なＴ細胞の数を増加させることを含む。
【００１６】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の投与は、少なくとも１、
５、１０、２０、３０、または６０日の間、部分的であり、全体的ではないｍＴＯＲの阻
害をもたらす。
【００１７】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の投与は、免疫応答の増強
が必要とされる限り、部分的であり、全体的ではないｍＴＯＲの阻害をもたらす。
【００１８】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、ｐ７０  Ｓ６
Ｋ阻害により測定した場合、少なくとも５％、ただし９０％以下であるｍＴＯＲ阻害に関
連する。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＲＡＤ００１を含む。（ｍＴＯＲの阻害レベ
ルを評価するための方法は、本明細書中の、例えば、「ｍＴＯＲ阻害の評価」という表題
が付けられた以下のセクションに記載されている）
【００１９】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、ｐ７０  Ｓ６
Ｋ阻害により測定した場合、少なくとも１０％、ただし８０％以下であるｍＴＯＲ阻害に
関連する。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＲＡＤ００１を含む。
【００２０】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、ｐ７０  Ｓ６
Ｋ阻害により測定した場合、少なくとも１０％、ただし４０％以下であるｍＴＯＲ阻害に
関連する。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＲＡＤ００１を含む。
【００２１】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
例えば、週１回、例えば、即時放出剤形（immediate release dosage form）で、０．１
〜２０、０．５〜１０、２．５〜７．５、３〜６、または約５ｍｇのＲＡＤ００１を投与
することを含む。
【００２２】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
週１回、即時放出剤形で、約５ｍｇのＲＡＤ００１を投与することを含む。
【００２３】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
週１回の（one per week）、即時放出剤形の０．１〜２０、０．５〜１０、２．５〜７．
５、３〜６、または約５ｍｇのＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００１以外のｍＴ
ＯＲ阻害剤を、例えば、週１回、例えば、即時放出剤形で投与することを含む。
【００２４】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
週１回の、即時放出剤形の約５ｍｇのＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００１以外
のｍＴＯＲ阻害剤を、週１回、即時放出剤形で投与することを含む。
【００２５】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
例えば、週１回、例えば、持続放出剤形（sustained release dosage form）で、０．３
〜６０、１．５〜３０、７．５〜２２．５、９〜１８、または約１５ｍｇのＲＡＤ００１
を投与することを含む。
【００２６】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
週１回、持続放出剤形で、約１５ｍｇのＲＡＤ００１を投与することを含む。
【００２７】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
週１回の、持続放出剤形の０．３〜６０、１．５〜３０、７．５〜２２．５、９〜１８、
または約１５ｍｇのＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤
を、例えば、週１回、例えば、持続放出剤形で投与することを含む。
【００２８】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
週１回の、持続放出剤形の約１５ｍｇのＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００１以
外のｍＴＯＲ阻害剤を、週１回、持続放出剤形で投与することを含む。
【００２９】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
例えば、１日１回、例えば、即時放出剤形で、０．００５〜１．５、０．０１〜１．５、
０．１〜１．５、０．２〜１．５、０．３〜１．５、０．４〜１．５、０．５〜１．５、
０．６〜１．５、０．７〜１．５、０．８〜１．５、１．０〜１．５、０．３〜０．６、
または約０．５ｍｇのＲＡＤ００１を投与することを含む。
【００３０】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
１日１回、即時放出剤形で、約０．５ｍｇのＲＡＤ００１を投与することを含む。
【００３１】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
１日１回の、即時放出剤形の０．００５〜１．５、０．０１〜１．５、０．１〜１．５、
０．２〜１．５、０．３〜１．５、０．４〜１．５、０．５〜１．５、０．６〜１．５、
０．７〜１．５、０．８〜１．５、１．０〜１．５、０．３〜０．６、または約０．５ｍ
ｇのＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤を、例えば、１
日１回、例えば、即時放出剤形で投与することを含む。
【００３２】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
１日１回の、即時放出剤形の約０．５ｍｇのＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００
１以外のｍＴＯＲ阻害剤を、１日１回、即時放出剤形で投与することを含む。
【００３３】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
例えば、１日１回、例えば、持続放出剤形で、０．０１５〜４．５、０．０３〜４．５、
０．３〜４．５、０．６〜４．５、０．９〜４．５、１．２〜４．５、１．５〜４．５、
１．８〜４．５、２．１〜４．５、２．４〜４．５、３．０〜４．５、０．９〜１．８、
または約１．５ｍｇのＲＡＤ００１を投与することを含む。
【００３４】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
１日１回、持続放出剤形の０．０１５〜４．５、０．０３〜４．５、０．３〜４．５、０
．６〜４．５、０．９〜４．５、１．２〜４．５、１．５〜４．５、１．８〜４．５、２
．１〜４．５、２．４〜４．５、３．０〜４．５、０．９〜１．８、または約１．５ｍｇ
のＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤を、例えば、１日
１回、例えば、持続放出剤形で投与することを含む。
【００３５】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
例えば、週１回、例えば、持続放出剤形で、０．１〜３０、０．２〜３０、２〜３０、４
〜３０、６〜３０、８〜３０、１０〜３０、１．２〜３０、１４〜３０、１６〜３０、２
０〜３０、６〜１２、または約１０ｍｇのＲＡＤ００１を投与することを含む。
【００３６】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
週１回の、持続放出剤形の０．１〜３０、０．２〜３０、２〜３０、４〜３０、６〜３０
、８〜３０、１０〜３０、１．２〜３０、１４〜３０、１６〜３０、２０〜３０、６〜１
２、または約１０ｍｇのＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻
害剤を、例えば、週１回、例えば、持続放出剤形で投与することを含む。
【００３７】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＲＡＤ００１であり、その用量は、約０．１〜３ｎ
ｇ／ｍｌの間、０．３以下〜３ｎｇ／ｍｌの間、または０．３以下〜１ｎｇ／ｍｌの間の
範囲のトラフレベルのＲＡＤ００１を提供する。
【００３８】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＲＡＤ００１以外であり、その用量は、約０．１〜
３ｎｇ／ｍｌの間、０．３以下〜３ｎｇ／ｍｌの間、または０．３以下〜１ｎｇ／ｍｌの
間の範囲のトラフレベルのＲＡＤ００１が得られるＲＡＤ００１の用量と生物学的同等で
ある。
【００３９】
一実施形態では対象はがんを有する。例示的がんは、本明細書中、例えば、「障害  が
ん」という表題が付けられた以下のセクションにおいて記載されている。一実施形態では
、対象は、その他の点では免疫無防備状態（immunocompromised）ではない、例えば、Ｈ
ＩＶ＋ではない、ＡＩＤＳを有さない、または免疫老化状態ではないとしても、がんを有
する。一実施形態では、対象は、任意の抗がん治療によるものを除いて、その他の点では
免疫無防備状態ではない、例えば、ＨＩＶ＋ではない、ＡＩＤＳを有さない、または免疫
老化状態（immunosenescent）ではないとしても、がんを有する。
【００４０】
一実施形態では、対象はがんを有し、本方法は、がんに対する対象の免疫応答を促進す
ることを含む。一実施形態では、対象は、がんを有することに基づいて選択された。一実
施形態では、対象は、免疫応答の促進を必要とする、または免疫応答の促進から利益を得
る可能性が高いことに基づいて選択された。一実施形態では、がん細胞は、ＰＤ−Ｌ１ま
たはＰＤ−Ｌ２を発現する。一実施形態では、がんの微小環境内の細胞はＰＤ−Ｌ１また
はＰＤ−Ｌ２を発現する。
【００４１】
一実施形態では、がんは固形腫瘍を含む。一実施形態では、がんは血液癌である。一実
施形態では、がんは白血病である。一実施形態では、がんは黒色腫である。
【００４２】
一実施形態では、対象において免疫応答を促進することは、免疫系を抑制するまたはＴ
細胞を死滅させる追加的治療、例えば、化学療法的薬物などの薬物または放射線の投与に
対して、対象、例えば、がんを有する対象を準備することを含む。一実施形態では、低い
、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１は、追加的治療に関連する
免疫抑制を減少させる。
【００４３】
一実施形態では、本方法は、追加的治療、例えば、化学療法、放射線、細胞療法、骨髄
移植を、対象に施すことをさらに含む。一実施形態では、追加的治療は、本明細書中に記
載されている薬物または治療の組合せを含み、例えば、「組合せ治療（combination trea
tments）」という表題が付けられた以下のセクションを参照されたい。一実施形態では、
本方法は、Ｔ細胞を死滅させる追加的治療、例えば、放射線または細胞毒性化学療法を施
すことをさらに含む。一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、追
加的治療の開始前、開始と共に、または開始後に投与される。一実施形態では、本方法は
、がんに対する追加的治療を施すことをさらに含む。
【００４４】
一実施形態では、本方法は、免疫系を抑制する追加的治療、例えば、化学療法的薬物な
どの薬物または放射線を投与することをさらに含む。一実施形態では、低い、免疫増強性
の用量のｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１は、免疫系を抑制する追加的治療の開始
前、開始と共に、または開始後に投与される。理論に制約されることを望むことなく、低
い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、より広範な範囲の療法のオプションを可能に
すると考えられている。理論に制約されることを望むことなく、これは、対象の免疫応答
性の改善によるものであると考えられている。一実施形態では、低い、免疫増強性の用量
のｍＴＯＲ阻害剤は、追加的治療のさらに積極的な投与を可能にすることができる。した
がって、一実施形態では、単位用量（unit dosage）、全用量（total dosage）、投与頻
度、または投与回数は増加する。一実施形態では、この増加は、基準の投与、例えば、低
い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の不在下で提供される標準のケアに対して相対的
である。一実施形態では、この増加は、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の不在
下での免疫抑制の最大容認レベルまたは許容レベルが得られる投与に対して相対的である
。別の実施形態では、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、追加的治療をあまり積極的
に施さなくてすむようにできる。したがって、一実施形態では、単位用量、全用量、投与
頻度、または投与回数は低減する。一実施形態では、この低減は、基準の投与、例えば、
低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の不在下で提供される標準のケアに対して相対
的である。一実施形態では、この低減は、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の不
在下での免疫抑制の最大容認レベルまたは許容レベルが得られる投与に対して相対的であ
る。
【００４５】
一実施形態では、対象は免疫無防備状態である。一実施形態では、対象はＨＩＶ＋であ
りまたはＡＩＤＳを有する。
【００４６】
したがって、一実施形態では、対象において免疫応答を促進することは、免疫無防備状
態である対象、例えば、免疫不全、例えば、遺伝性または後天性の免疫不全、例えば、ウ
イルス媒介性免疫不全を有する対象、例えば、ＨＩＶ＋である対象、またはＡＩＤＳを有
する対象の免疫応答を促進することを含む。一実施形態では、本方法は、免疫不全のため
の追加的治療、例えば、抗ウイルス剤を投与することをさらに含む。一実施形態では、対
象はＨＩＶ＋であり、またはＡＩＤＳを有し、追加的治療は、抗ウイルス剤、例えば、ヌ
クレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えば、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、
ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、もしくはジドブジン、またはこれ
らの組合せ、例えばコンビビル（ジドブジンおよびラミブジン）、トリジビル（ジドブジ
ン、ラミブジンおよびアバカビル）、エプジコム（アバカビルおよびラミブジン）および
ツルバダ（テノホビルおよびラミブジン）を投与することを含む。一実施形態では、追加
的治療は、プロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アジェネラーゼ、アタザナビ
ル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、またはサキナビル、
またはこれらの組合せを投与することを含む。一実施形態では、低い、免疫増強性の用量
のｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１は、追加的治療の開始前、開始と共に、または
開始後に投与される。理論に制約されることを望むことなく、低い、免疫増強性の用量の
ｍＴＯＲ阻害剤は、より広範な範囲の療法のオプションを可能にすると考えられている。
理論に制約されることを望むことなく、これは、対象の免疫応答性の改善によるものであ
ると考えられている。一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、追
加的治療のさらに積極的な投与を可能にすることができる。したがって、一実施形態では
、単位用量、全用量、投与頻度、または投与回数は増加する。一実施形態では、この増加
は、基準の投与、例えば、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の不在下で提供され
る標準のケアに対して相対的である。一実施形態では、この増加は、低い、免疫増強性の
用量のｍＴＯＲ阻害剤の不在下での副作用の最大容認レベルまたは許容レベルが得られる
投与に対して相対的である。別の実施形態では、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、
追加的治療をあまり積極的に施さなくてすむようにすることができる。したがって、一実
施形態では、単位用量、全用量、投与頻度、または投与回数は低減する。一実施形態では
、この低減は、基準の投与、例えば、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の不在下
で提供される標準のケアに対して相対的である。一実施形態では、この低減は、低い、免
疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の不在下での副作用の最大容認レベルまたは許容レベル
が得られる投与に対して相対的である。
【００４７】
一実施形態では、対象は、感染症、例えば、肝炎、例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎もしく
はＣ型肝炎、または他の病原性感染症を有する。例示的病原性感染症は、本明細書中、例
えば、以下の「障害  病原性感染症」という表題が付けられたセクションに記載されてい
る。一実施形態では、対象はその他の点では免疫無防備状態ではない、例えば、免疫老化
状態ではないとしても、感染症を有する、または病原性感染症を有する。
【００４８】
一実施形態では、対象は免疫応答の障害を有する。一実施形態では、対象は免疫老化状
態である。
【００４９】
一実施形態では、対象は、加齢に関連する状態を有する。一実施形態では、加齢に関連
する状態は、筋肉減少症、皮膚萎縮、筋肉疲労、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈
硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節炎、高血圧、勃起不全、認知症、ハンチントン病
、アルツハイマー病、白内障、加齢黄斑変性、前立腺がん、脳卒中、平均余命の短縮（di
minished life expectancy）、腎機能の障害、および加齢に関連する聴覚喪失、加齢に関
連する可動性障害（例えば、虚弱（フレイル（frailty）））、認知機能低下（cognitive
decline）、加齢に関連する認知症、記憶障害、腱硬直、心臓機能不全、例えば、心肥大
ならびに収縮期および拡張期の機能不全など、免疫老化、がん、肥満、ならびに糖尿病か
らなる群から選択される。
【００５０】
一実施形態では、本方法は、対象において、抗原に対する免疫応答を増強することを含
む。一実施形態では、本方法は、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤、例えば、Ｒ
ＡＤ００１またはラパマイシンを、アジュバント組成物または化合物として、対象に提供
または投与することを含む。一実施形態では、本方法は、低い、免疫増強性の用量のｍＴ
ＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１またはラパマイシン、および抗原を、ワクチンとして
、またはワクチンと組み合わせて、対象に提供または投与することを含む。一実施形態で
は、抗原はがん抗原である。一実施形態では、抗原は感染性疾患の、ウイルス性、細菌性
、原虫、微生物、病原菌、または寄生生物の抗原である。一実施形態では、本方法は、抗
原またはワクチンを対象へ投与することをさらに含む。一実施形態では、本方法は、投与
するステップの前に、抗原に対する免疫応答の障害を有する対象を特定するステップを含
む。
【００５１】
一実施形態では、比較的低いベースラインまたは免疫感作前レベル（pre-immunization
level）または抗原に対する抗体力価は、抗原に対する抗体力価において、ｍＴＯＲ阻害
剤、例えば、ＲＡＤ００１に関連する増加がより大きいことを予測するものである。一実
施形態では、対象は、抗原またはワクチンの投与前に、抗体のレベルまたは力価について
評価される。一実施形態では、評価は、抗体の力価またはレベルの測定値を得る、例えば
、直接または間接的に得ることを含む。抗体の力価またはレベルは、基準値（reference 
value）と比較することができる。比較的低い力価、例えば、基準値以下の力価は、抗体
力価におけるｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１に関連する増加がより大きいという
指標である。したがって、ベースラインまたは免疫感作前力価は、免疫応答を刺激するた
めの、例えば、ワクチン接種または抗原投与と組み合わせた、低い、免疫増強性の用量の
ｍＴＯＲ阻害剤に対して患者を選択するために使用することができる。一実施形態では、
求めた抗体レベルまたは力価に対応して、例えば、ワクチンまたは抗原の投与前または投
与と共に、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することから利益を得る可能
性について対象が分類される。一実施形態では、求めた抗体のレベルまたは力価、例えば
、基準値以下であるレベルまたは力価に対応して、ワクチンまたは抗原の投与前または投
与と共に、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤に対して対象が選択される、または
対象にこれが投与される。一実施形態では、求めた抗体のレベルまたは力価、例えば、基
準値より上のレベルまたは力価に対応して、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤が
投与されることなく、代替の療法、例えば、ワクチンまたは抗原の投与に対して対象が選
択される、または対象にこれが投与される。
【００５２】
一実施形態では、対象は、インフルエンザウイルス、例えば、インフルエンザＡまたは
Ｂウイルスに感染している、または感染のリスクが高い。
【００５３】
一実施形態では、本方法は、インフルエンザウイルス、例えば、インフルエンザＡまた
はＢウイルスに対する免疫応答を増強することを含む。インフルエンザＡウイルスは、ウ
イルスの表面に示される２種の糖タンパク質、赤血球凝集素（ＨＡ）ポリペプチドおよび
ノイラミニダーゼ（ＮＡ）ポリペプチドのうちの１つまたは両方により特徴付けられる。
Ｈ１〜１７と表示される１７種のＨＡ抗原があり、Ｎ１〜９と表示される９種の異なるＮ
Ａ抗原が存在する。
【００５４】
このような実施形態では、抗原またはワクチンは、インフルエンザ抗原、例えば、イン
フルエンザＡまたはＢ抗原を含む。一実施形態では、抗原はＨＡ抗原、例えば、Ｈ１〜１
７のいずれかを含む。一実施形態では、抗原は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ
１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ１０Ｎ７、またはＨ７Ｎ９
から選択される。
【００５５】
一実施形態では、抗原は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ３、およびＢインフルエンザサブタイプか
ら選択される。一実施形態では、抗原は肺炎球菌抗原である。
【００５６】
一実施形態では、抗原およびｍＴＯＲ阻害剤は同時投与（共投与）される（co-adminis
tered）。一実施形態では、抗原およびｍＴＯＲ阻害剤は逐次的に投与される。一実施形
態では、対象は６５才未満である。
【００５７】
一実施形態では、インフルエンザ抗体の比較的低いベースラインまたは免疫感作前レベ
ルまたは力価は、インフルエンザウイルス、例えば、インフルエンザＡウイルスに対して
、抗体力価におけるｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１に関連する増加がより大きい
ことを予測している。一実施形態では、対象は、抗原またはワクチンの投与前に、抗イン
フルエンザ抗体力価について評価される。一実施形態では、評価は、抗インフルエンザ抗
体力価の測定値を得る、例えば、直接または間接的に得ることを含む。抗体力価は、基準
値と比較することができる。比較的低い力価、例えば、基準値以下の力価、例えば、１：
４０以下の力価（例えば、本明細書で測定した場合）は、抗体力価におけるｍＴＯＲ阻害
剤、例えば、ＲＡＤ００１に関連する増加がより大きいという指標である。したがって、
ベースラインまたは免疫感作前力価は、例えば、インフルエンザＡなどのインフルエンザ
を防ぐための抗原のワクチン接種または抗原の投与と組み合わせた、低い、免疫増強性の
用量のｍＴＯＲ阻害剤に対して患者を選択するために使用することができる。一実施形態
では、求めた抗体力価に対応して、例えば、ワクチンまたは抗原の投与前または投与と共
に、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することから利益を得る可能性につ
いて対象が分類される。一実施形態では、求めた抗体力価、例えば、基準値以下である力
価に対応して、ワクチンまたは抗原の投与前または投与と共に、低い、免疫増強性の用量
のｍＴＯＲ阻害剤に対して対象が選択される、または対象にこれが投与される。一実施形
態では、求めた抗体力価、例えば、基準値より上の力価に対応して、低い、免疫増強性の
用量のｍＴＯＲ阻害剤が投与されることなく、代替の療法、例えば、ワクチンまたは抗原
の投与に対して対象が選択される、または対象にこれが投与される。
【００５８】
一実施形態では、対象は、ワクチン接種を受けない、例えば、ｍＴＯＲ阻害剤が免疫応
答を促進するレベルで存在する間、ワクチン接種を受けない。一実施形態では、ワクチン
は抗がんワクチンまたは感染性因子に対するワクチンである。一実施形態では、ワクチン
は、神経学的障害、例えば、アルツハイマー病のための療法用ワクチンである。
【００５９】
一実施形態では、対象は、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の開始前の１０、
２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０日以内にワクチン、例えば、が
んワクチンの接種を受けない。
【００６０】
一実施形態では、対象は、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の開始後の１０、
２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０日以内にワクチン、例えば、が
んワクチンの接種を受けない。
【００６１】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、ワクチン接種時、また
は接種後に投与される。一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、
ワクチン接種前の２４、１０、５、４、３、２、または１時間以内、接種時、または接種
後の２４、１０、５、４、３、２、または１時間以内に投与される。
【００６２】
別の態様では、本発明は、例えば、インフルエンザワクチンまたは抗原に対する免疫応
答を促進または増強するための、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を用いた治療
に対して対象を評価する方法であって、
対象の抗インフルエンザ抗体のベースラインまたは免疫感作前力価が、１：４０以下であ
るかどうか判定するステップと、
この判定に対応して、例えば、低い、免疫増強性の用量のＲＡＤ００１から利益を得る可
能性について対象を分類する、または前記対象に対して療法のコースを選択するステップ
と
を含む方法を特徴とする。
【００６３】
一実施形態では、判定は、抗体力価を直接得ることを含む。
【００６４】
一実施形態では、判定は、抗体力価を間接的に得ることを含む。
【００６５】
一実施形態では、抗体力価は１：４０以下であり、対象は、低い、免疫増強性の用量の
ＲＡＤ００１から利益を得る可能性が高いと分類される。
【００６６】
一実施形態では、抗体力価は１：４０以下であり、対象には低い、免疫増強性の用量の
ＲＡＤ００１が投与される。
【００６７】
一実施形態では、対象にはインフルエンザワクチンまたは抗原が投与される。
【００６８】
一実施形態では、抗体力価は１：４０より大きく、対象は、低い、免疫増強性の用量の
ＲＡＤ００１から利益を得る可能性が低いと分類される。
【００６９】
別の態様では、本発明は、低い、免疫増強性の用量の本明細書に記載されているｍＴＯ
Ｒ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１またはラパマイシンと、抗原とを含むワクチンまたはワ
クチン組成物を特徴とする。
【００７０】
一実施形態では、ワクチンまたはワクチン組成物は、ワクチン抗原と、約０．００５ｍ
ｇ〜１．５ｍｇのｍＴＯＲ阻害剤ＲＡＤ００１、または生物学的同等用量（bioequivalen
t dose）の異なるｍＴＯＲ阻害剤とを含む。
【００７１】
一実施形態では、ワクチンまたはワクチン組成物は、約０．０１〜１ｍｇ、約０．０１
〜０．７ｍｇ、約０．０１〜０．５ｍｇ、または約０．１〜０．５ｍｇのＲＡＤ００１、
または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【００７２】
一実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇのＲＡＤ００１または生物学的同等用量の異
なるｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【００７３】
一実施形態では、組成物は、前記組成物が投与される対象において、Ｐ７０  Ｓ６キナ
ーゼ活性を８０％以下だけ阻害するのに十分な量のｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【００７４】
一実施形態では、組成物は、前記組成物が投与される対象において、Ｐ７０  Ｓ６キナ
ーゼ活性を３８％以下だけ阻害するのに十分な量のｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【００７５】
一実施形態では、組成物は、前記組成物が投与される対象において、プラセボと比較し
て、免疫応答の少なくとも１．２倍の増加を生じる。
【００７６】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はラパマイシンである。
【００７７】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はラパログである。
【００７８】
一実施形態では、ワクチン抗原はインフルエンザに由来する。
【００７９】
一実施形態では、ワクチン抗原は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ３、およびＢインフルエンザサブ
タイプからなる群から選択される。
【００８０】
一実施形態では，ワクチン抗原は肺炎球菌由来のものである。
【００８１】
別の態様では、本発明は、低い、免疫増強性の用量の、本明細書に記載されているｍＴ
ＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１またはラパマイシンを含む、アジュバント、またはア
ジュバント組成物または化合物を特徴とする。
【００８２】
一実施形態では、ワクチンアジュバントは、約０．００５ｍｇ〜１．５ｍｇのｍＴＯＲ
阻害剤ＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【００８３】
一実施形態では、ワクチンアジュバントは、細胞内でＰ７０  Ｓ６キナーゼ活性を８０
％以下だけ阻害するのに十分な量のｍＴＯＲ阻害剤を含む。別の実施形態では、ワクチン
アジュバントは、細胞内でＰ７０  Ｓ６キナーゼ活性を３８％以下だけ阻害するのに十分
な量のｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【００８４】
一実施形態では、ワクチンアジュバントは、ｍＴＯＲ阻害剤を含み、このｍＴＯＲ阻害
剤はラパマイシンである。
【００８５】
一実施形態では、ワクチンアジュバントはｍＴＯＲ阻害剤を含み、このｍＴＯＲ阻害剤
はラパログである。
【００８６】
一実施形態では、ワクチンアジュバントは、約０．０１〜１ｍｇ、０．０１〜０．７ｍ
ｇ、０．０１〜０．５ｍｇ、または０．１〜０．５ｍｇのＲＡＤ００１または生物学的同
等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【００８７】
一実施形態では、ワクチンアジュバントは、約０．５ｍｇのＲＡＤ００１または生物学
的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【００８８】
一態様では、本発明は、対象において免疫応答を促進するための、低い、免疫増強性の
用量の、上記および本明細書で記載されているｍＴＯＲ阻害剤の使用を特徴とする。一態
様では、本発明は、対象において免疫応答を促進するための、低い、免疫増強性の用量の
、上記および本明細書で記載されているｍＴＯＲ阻害剤を含む組成物をさらに特徴とする
。適切な用量およびｍＴＯＲ阻害剤が本明細書に記載されている。一実施形態では、対象
はヒトである。
【００８９】
一態様では、本発明は、免疫エフェクター細胞であるＴ細胞の調製物を形成するために
、免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞を収集する、またはＴ細胞の収集のために、哺
乳動物、例えば、霊長類、例えば、ヒトを準備する方法であって、哺乳動物において、ま
たは哺乳動物から収集した免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞の調製物において、Ｐ
Ｄ−１陽性免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞の割合を低減させる、またはＰＤ−１
陰性免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞の割合を増加させるのに十分な時間の間、低
い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１、またはラパマイシンを
対象に投与することを含む、方法を特徴とする。
【００９０】
一実施形態では、本方法は、免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞を収集することを
含む。一実施形態では、本方法は、免疫エフェクター細胞調製物、例えば、Ｔ細胞調製物
を形成することを含む。
【００９１】
一実施形態では、免疫エフェクター細胞はＴ細胞である。一実施形態では、Ｔ細胞はＣ
Ｄ４発現（ＣＤ４＋またはＣＤ４）Ｔ細胞である。一実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ８発現
（ＣＤ８＋またはＣＤ８）Ｔ細胞である。一実施形態では、Ｔ細胞は複数のＣＤ４＋Ｔ細
胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞を含む。
【００９２】
一実施形態では、免疫エフェクター細胞を収集する方法は、対象において、または対象
から採取したＴ細胞において、ＰＤ１陰性またはＰＤ１陽性免疫エフェクター細胞、例え
ば、Ｔ細胞のレベルを評価することをさらに含む。
【００９３】
一実施形態では、免疫エフェクター細胞を収集する方法は、Ｔ細胞の調製物を形成する
ためにＴ細胞を収集することをさらに含む。
【００９４】
一実施形態では、免疫エフェクター細胞を収集する方法は、Ｔ細胞の調製物を準備する
ことをさらに含む。
【００９５】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の対象への投与は、Ｔ細胞
の収集の少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、または３０日前に開
始される。
【００９６】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の対象への投与は、Ｔ細胞
の収集の少なくとも３０、６０、９０または１２０日前に開始される。
【００９７】
一実施形態では、Ｔ細胞の収集は、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の最後の
投与後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、６０、または９０日
以内に実施される。
【００９８】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の対象への投与は、哺乳動
物からのＴ細胞の調製物を形成するために、Ｔ細胞の収集前、少なくとも（at least at 
least）１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、または３０日の間、部分的であ
り、全体的ではないｍＴＯＲの阻害をもたらす。
【００９９】
一実施形態では、Ｔ細胞の収集は、対象においてｍＴＯＲの部分的な阻害が存在すると
の判定がなされた後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、６０、
または９０日以内に実施される。
【０１００】
一実施形態では、Ｔ細胞の収集は、対象において、ｍＴＯＲの部分的な阻害の開始後の
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、６０、または９０日以内に実
施される。
【０１０１】
一実施形態では、Ｔ細胞の調製物は、ＰＤ−１陰性Ｔ細胞を含む。
【０１０２】
一実施形態では、収集されたＴ細胞の少なくとも８０〜９０％はＰＤ−１陰性である。
【０１０３】
一実施形態では、収集されたＴ細胞の１０〜２０％以下がＰＤ−１陽性である。
【０１０４】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はアロステリックｍＴＯＲ阻害剤である。一実施形態
では、ｍＴＯＲ阻害剤はＲＡＤ００１である。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はラパマ
イシンである。
【０１０５】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は触媒阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤である。一実
施形態では、キナーゼ阻害剤はｍＴＯＲに対して選択的である。一実施形態では、キナー
ゼ阻害剤はＢＥＺ２３５およびＣＣＧ１６８から選択される。
【０１０６】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量は複数のｍＴＯＲ阻害剤を含む。一実施形態
では、用量はアロステリックおよび触媒ｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【０１０７】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は以下：
ｉ）ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の数の低減；
ｉｉ）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞の数の増加；
ｉｉｉ）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比
率の増加；
ｉｖ）ナイーブＴ細胞の数の増加；
ｖ）例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上の以下のマーカー：ＣＤ６２Ｌ
ｈｉｇｈ、ＣＤ１２７ｈｉｇｈ、ＣＤ２７＋、およびＢＣＬ２のうちの１つもしくは複数
の発現の増加；
ｖｉ）例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上のＫＬＲＧ１の発現の低減；
または
ｖｉｉ）記憶Ｔ細胞前駆体、例えば、以下の特徴：ＣＤ６２Ｌｈｉｇｈの増加、ＣＤ１
２７ｈｉｇｈの増加、ＣＤ２７＋の増加、ＫＬＲＧ１の低減、およびＢＣＬ２の増加のう
ちのいずれか１つもしくは組合せを有する細胞の数の増加
のうちの１つまたは複数が生じるために十分な時間量の間投与され、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉ
ｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、またはｖｉｉ）は、例えば、未治療の対象と比較して、例
えば、少なくとも一過的に生じる。
【０１０８】
一実施形態では、対象、例えば、ヒト対象において、治療する、例えば、免疫応答を促
進する方法は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２との会合により媒介される陰性免
疫応答を阻害することを含む。
【０１０９】
一実施形態では、対象、例えば、ヒト対象において、治療する、例えば、免疫応答を促
進する方法は、増殖可能なＴ細胞の数を増加させることを含む。
【０１１０】
一実施形態では、対象、例えば、ヒト対象において、治療する、例えば、免疫応答を促
進する方法は、細胞毒性機能、サイトカイン分泌、または活性化が可能であるＴ細胞の数
を増加させることを含む。
【０１１１】
一実施形態では、対象、例えば、ヒト対象において、治療する、例えば、免疫応答を促
進する方法は、Ｔ細胞によるＢ細胞の補助が可能なＴ細胞の数を増加させることを含む。
【０１１２】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の投与は、少なくとも１、
５、１０、２０、３０、または６０日の間、部分的であり、全体的ではないｍＴＯＲの阻
害をもたらす。
【０１１３】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の投与は、免疫応答の増強
が必要とされる限り、部分的であり、全体的ではないｍＴＯＲの阻害をもたらす。
【０１１４】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、ｐ７０  Ｓ６
Ｋ阻害により測定した場合、少なくとも５％、ただし９０％以下であるｍＴＯＲ阻害に関
連する。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＲＡＤ００１を含む。
【０１１５】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、ｐ７０  Ｓ６
Ｋ阻害により測定した場合、少なくとも１０％、ただし８０％以下であるｍＴＯＲ阻害に
関連する。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＲＡＤ００１を含む。
【０１１６】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、ｐ７０  Ｓ６
Ｋ阻害により測定した場合、少なくとも１０％、ただし４０％以下であるｍＴＯＲ阻害に
関連する。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＲＡＤ００１を含む。
【０１１７】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
例えば、週１回、例えば、即時放出剤形で、０．１〜２０、０．５〜１０、２．５〜７．
５、３〜６、または約５ｍｇのＲＡＤ００１を投与することを含む。
【０１１８】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
週１回、即時放出剤形で、約５ｍｇのＲＡＤ００１を投与することを含む。
【０１１９】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
週１回の（one per week）、即時放出剤形の０．１〜２０、０．５〜１０、２．５〜７．
５、３〜６、または約５ｍｇのＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００１以外のｍＴ
ＯＲ阻害剤を、例えば、週１回、例えば、即時放出剤形で投与することを含む。
【０１２０】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
週１回の、即時放出剤形の約５ｍｇのＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００１以外
のｍＴＯＲ阻害剤を、週１回、即時放出剤形で投与することを含む。
【０１２１】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
例えば、週１回、例えば、持続放出剤形で、０．３〜６０、１．５〜３０、７．５〜２２
．５、９〜１８、または約１５ｍｇのＲＡＤ００１を投与することを含む。
【０１２２】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
週１回、持続放出剤形で、約１５ｍｇのＲＡＤ００１を投与することを含む。
【０１２３】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
週１回の、持続放出剤形の０．３〜６０、１．５〜３０、７．５〜２２．５、９〜１８、
または約１５ｍｇのＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤
を、例えば、週１回、例えば、持続放出剤形で投与することを含む。
【０１２４】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
週１回の、持続放出剤形の約１５ｍｇのＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００１以
外のｍＴＯＲ阻害剤を、週１回、持続放出剤形で投与することを含む。
【０１２５】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
例えば、１日１回、例えば、即時放出剤形で、０．００５〜１．５、０．０１〜１．５、
０．１〜１．５、０．２〜１．５、０．３〜１．５、０．４〜１．５、０．５〜１．５、
０．６〜１．５、０．７〜１．５、０．８〜１．５、１．０〜１．５、０．３〜０．６、
または約０．５ｍｇのＲＡＤ００１を投与することを含む。
【０１２６】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
１日１回、即時放出剤形で、約０．５ｍｇのＲＡＤ００１を投与することを含む。
【０１２７】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
１日１回の、即時放出剤形の０．００５〜１．５、０．０１〜１．５、０．１〜１．５、
０．２〜１．５、０．３〜１．５、０．４〜１．５、０．５〜１．５、０．６〜１．５、
０．７〜１．５、０．８〜１．５、１．０〜１．５、０．３〜０．６、または約０．５ｍ
ｇのＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤を、例えば、１
日１回、例えば、即時放出剤形で投与することを含む。
【０１２８】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
１日１回の、即時放出剤形の約０．５ｍｇのＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００
１以外のｍＴＯＲ阻害剤を、１日１回、即時放出剤形で投与することを含む。
【０１２９】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
例えば、１日１回、例えば、持続放出剤形で、０．０１５〜４．５、０．０３〜４．５、
０．３〜４．５、０．６〜４．５、０．９〜４．５、１．２〜４．５、１．５〜４．５、
１．８〜４．５、２．１〜４．５、２．４〜４．５、３．０〜４．５、０．９〜１．８、
または約１．５ｍｇのＲＡＤ００１を投与することを含む。
【０１３０】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
１日１回、持続放出剤形の０．０１５〜４．５、０．０３〜４．５、０．３〜４．５、０
．６〜４．５、０．９〜４．５、１．２〜４．５、１．５〜４．５、１．８〜４．５、２
．１〜４．５、２．４〜４．５、３．０〜４．５、０．９〜１．８、または約１．５ｍｇ
のＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤を、例えば、１日
１回、例えば、持続放出剤形で投与することを含む。
【０１３１】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
例えば、週１回、例えば、持続放出剤形で、０．１〜３０、０．２〜３０、２〜３０、４
〜３０、６〜３０、８〜３０、１０〜３０、１．２〜３０、１４〜３０、１６〜３０、２
０〜３０、６〜１２、または約１０ｍｇのＲＡＤ００１を投与することを含む。
【０１３２】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することは、
週１回の、持続放出剤形の０．１〜３０、０．２〜３０、２〜３０、４〜３０、６〜３０
、８〜３０、１０〜３０、１．２〜３０、１４〜３０、１６〜３０、２０〜３０、６〜１
２、または約１０ｍｇのＲＡＤ００１と生物学的同等量のＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻
害剤を、例えば、週１回、例えば、持続放出剤形で投与することを含む。
【０１３３】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＲＡＤ００１であり、その用量は、約０．３以下〜
３ｎｇ／ｍｌの間、または０．３以下〜１ｎｇ／ｍｌの間の範囲のトラフレベルのＲＡＤ
００１を提供するものである。
【０１３４】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＲＡＤ００１以外であり、その用量は、約０．３以
下〜３ｎｇ／ｍｌの間、または０．３以下〜１ｎｇ／ｍｌの間の範囲のトラフレベルのＲ
ＡＤ００１が得られるＲＡＤ００１の用量と生物学的同等である。
【０１３５】
一実施形態では、対象はがんを有し、本方法は、がんに対する対象の免疫応答を促進す
ることを含む。一実施形態では、対象は、がんを有することに基づき選択される。一実施
形態では、がん細胞はＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を発現する。一実施形態では、がんの
微小環境内で細胞はＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を発現する。
【０１３６】
一実施形態では、がんは固形腫瘍を含む。一実施形態では、がんは血液癌である。一実
施形態では、がんは白血病である。一実施形態では、がんは黒色腫である。一実施形態で
は、がんは表１から選択される。
【０１３７】
一実施形態では、対象は免疫無防備状態である。一実施形態では、対象はＨＩＶ＋であ
りまたはＡＩＤＳを有する。一実施形態では、対象は感染症を有する。
【０１３８】
一実施形態では、対象は、感染症、例えば、肝炎、例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎または
Ｃ型肝炎を有する。一実施形態では、対象は感染症を有するが、その他の点では免疫無防
備状態ではない、例えば、免疫老化状態ではない。
【０１３９】
一実施形態では、対象は免疫応答の障害を有する。一実施形態では、対象は免疫老化状
態である。
【０１４０】
一実施形態では、対象は、ウイルス、細菌、原虫、微生物、病原菌、または寄生生物に
感染している。
【０１４１】
一実施形態では、対象は加齢に関連する状態を有する。
【０１４２】
一実施形態では、対象は６５才未満である。
【０１４３】
一実施形態では、対象は、ワクチン接種を受けない、例えば、ｍＴＯＲ阻害剤が免疫応
答を促進するレベルで存在する間、ワクチン接種を受けない。一実施形態では、ワクチン
は抗がんワクチンまたは感染性因子に対するワクチンである。一実施形態では、ワクチン
は神経学的障害、例えば、アルツハイマー病のための療法用ワクチンである。
【０１４４】
一実施形態では、対象は、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の開始前の１０、
２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０日以内にワクチン、例えば、が
んワクチンの接種を受けない。
【０１４５】
一実施形態では、対象は、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の開始後の１０、
２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０日以内にワクチン、例えば、が
んワクチンの接種を受けない。
【０１４６】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、ワクチン接種時または
ワクチン接種後に投与される。
【０１４７】
一態様では、例えば、本明細書に記載されている方法により作製されたような、ＰＤ−
１陰性Ｔ細胞を豊富に含むヒトＴ細胞の調製物が本明細書に提供されている。一実施形態
では、対象はがんを有する、または免疫無防備状態である。
【０１４８】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載された方法を実行することによって達成可能
である、または作製することができる、Ｔ細胞、例えば、ヒトＴ細胞の調製物を特徴とす
る。
【０１４９】
別の態様では、本発明は、例えば、ＲＡＤ００１、例えば、経口投与に対して適切な剤
形のｍＴＯＲ阻害剤の単位剤形、組成物、または製剤を特徴とする。実施形態は、本明細
書中、例えば、以下の「低い用量のｍＴＯＲ阻害剤」という表題が付けられたセクション
に記載されている。単位剤形または組成物は、即時放出または持続放出製剤として提供す
ることができる。例えば、以下の「医薬組成物」および「持続放出」という表題が付けら
れたセクションを参照されたい。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】図１Ａおよび１Ｂは、プラセボと比較した、インフルエンザワクチン株に対する力価の増加を示すグラフである。図１Ａでは、ワクチン接種４週間後のプラセボコホートにおける増加と比較した、３種のインフルエンザワクチン株（Ｈ１Ｎ１Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７／２００９、Ｈ３Ｎ２Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／２１０／２００９、Ｂ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／６０／２００８）のそれぞれに対するインフルエンザ幾何平均力価におけるベースラインを超える増加が、治療意図集団（intention to treat population）の中のＲＡＤ００１投薬コホートのそれぞれに対して示されている。ボールド体の黒線は、力価における１．２倍の増加を示しており、試験の主要評価項目を満たすためには、プラセボと比較して、３種のインフルエンザワクチン株のうちの２種がこれを満たさなければならない。星「＊」は、プラセボと比較した、ＧＭＴ力価における増加が１を上回り、事後確率が少なくとも８０％であることを示している。図１Ｂは、ベースラインのインフルエンザ力価≦１：４０を有する対象のサブセットに対する、図１Ａと同じデータのグラフである。
【図２】図２は、ワクチン接種の４週間後の各インフルエンザワクチン株に対して、ＲＡＤ００１濃度と幾何平均力価（タイター）の増加（＿倍の増加）を対比した散布図を示している。対象に４週間投薬した後、ＲＡＤ００１濃度（投薬の１時間後）を測定した。薬物動態学的測定を行ったすべての対象が、分析セットの中に含まれていた。ベースラインと比較した、ポストワクチン接種の４週間後の幾何平均力価における増加（＿倍の増加）がｙ軸に示されている。
【図３】図３は、ラセボと比較した、異種性インフルエンザ株に対する力価の増加を示す、グラフによる表示である。インフルエンザワクチンに含有されていない、２種の異種インフルエンザ株（Ａ／Ｈ１Ｎ１株Ａ／Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ／８／７６およびＡ／Ｈ３Ｎ２株Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３６１／１１）に対するインフルエンザ幾何平均力価におけるベースラインを超える増加が、ワクチン接種の４週間後、プラセボコホートにおける増加と比較して、治療意図集団内のＲＡＤ００１投薬コホートのそれぞれに対して示されている。＊は、プラセボと比較した、力価における増加が１を上回り、事後確率が少なくとも８０％であることを示している。
【図４】図４Ａおよび４Ｂは、インフルエンザワクチン接種前および接種後のＩｇＧおよびＩｇＭレベルのグラフによる表示である。抗Ａ／Ｈ１Ｎ１／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７／２００９インフルエンザＩｇＧおよびＩｇＭのレベルを、インフルエンザワクチン接種の４週間前および４週間後に、対象から得た血清中で測定した。抗Ｈ１Ｎ１インフルエンザＩｇＧおよびＩｇＭレベルにおいて、ワクチン接種の４週後のベースラインからの変化における有意な差はＲＡＤ００１とプラセボコホートとの間で検出されなかった（クラスカル−ワリスの順位和検定により、すべてのｐ値＞０．０５）。
【図５−１】図５Ａ、５Ｂおよび５Ｃは、ＲＡＤ００１治療後の、ＰＤ−１陽性ＣＤ４およびＣＤ８のパーセントの低減およびＰＤ−１陰性ＣＤ４  Ｔ細胞の増加のグラフによる表示である。ＰＤ−１陽性ＣＤ４、ＣＤ８およびＰＤ−１陰性ＣＤ４  Ｔ細胞のパーセントは、６週間の試験薬物治療後（第６週）および試験薬物中断の６週間後およびインフルエンザワクチン接種の４週間後（第１２週）の、ベースラインでの、ＰＢＭＣ試料のＦＡＣＳ分析により求めた。図５Ａは、用量レベル、０．５ｍｇ／日（ｎ＝２５）、５ｍｇ／週（ｎ＝２９）および２０ｍｇ／週（ｎ＝３０）でＲＡＤ００１が与えられたコホートにおいて、プラセボコホート（ｎ＝２５）と比較して、第１２週に、それぞれｐ＝０．００２（０．０２）、ｐ＝０．００３（ｑ＝０．０３）、およびｐ＝０．０１（ｑ＝０．０５）で、ＰＤ−１陽性ＣＤ４  Ｔ細胞における有意な低減があった（−３７．１〜−２８．５％）ことを示している。図５Ｂは、用量レベル、０．５ｍｇ／日（ｎ＝２５）、５ｍｇ／週（ｎ＝２９）および２０ｍｇ／週（ｎ＝３０）でＲＡＤ００１（ｎ＝１０９）が与えられたコホートにおいて、プラセボコホート（ｎ＝２５）と比較して、第１２週に、それぞれｐ＝０．０１（０．０５）、ｐ＝０．００７（ｑ＝０．０４）、およびｐ＝０．０１（ｑ＝０．０５）で、ＰＤ−１陽性ＣＤ８  Ｔ細胞における有意な低減があった（−４３．３〜−３８．５％）ことを示している。図５Ｃは、用量レベル、０．５ｍｇ／日（ｎ＝２５）、５ｍｇ／週（ｎ＝２９）および２０ｍｇ／週（ｎ＝３０）でＲＡＤ００１（ｎ＝１０９）が与えられたコホートにおいて、プラセボコホート（ｎ＝２５）と比較して、第１２週に、それぞれｐ＝０．０００７（０．０２）、ｐ＝０．０３（ｑ＝０．０７）、およびｐ＝０．０３（ｑ＝０．０８）で、ＰＤ−１陰性ＣＤ４  Ｔ細胞における有意な増加があった（３．０〜４．９％）ことを示している。
【図５−２】図５Ａ、５Ｂおよび５Ｃは、ＲＡＤ００１治療後の、ＰＤ−１陽性ＣＤ４およびＣＤ８のパーセントの低減およびＰＤ−１陰性ＣＤ４  Ｔ細胞の増加のグラフによる表示である。ＰＤ−１陽性ＣＤ４、ＣＤ８およびＰＤ−１陰性ＣＤ４  Ｔ細胞のパーセントは、６週間の試験薬物治療後（第６週）および試験薬物中断の６週間後およびインフルエンザワクチン接種の４週間後（第１２週）の、ベースラインでの、ＰＢＭＣ試料のＦＡＣＳ分析により求めた。図５Ａは、用量レベル、０．５ｍｇ／日（ｎ＝２５）、５ｍｇ／週（ｎ＝２９）および２０ｍｇ／週（ｎ＝３０）でＲＡＤ００１が与えられたコホートにおいて、プラセボコホート（ｎ＝２５）と比較して、第１２週に、それぞれｐ＝０．００２（０．０２）、ｐ＝０．００３（ｑ＝０．０３）、およびｐ＝０．０１（ｑ＝０．０５）で、ＰＤ−１陽性ＣＤ４  Ｔ細胞における有意な低減があった（−３７．１〜−２８．５％）ことを示している。図５Ｂは、用量レベル、０．５ｍｇ／日（ｎ＝２５）、５ｍｇ／週（ｎ＝２９）および２０ｍｇ／週（ｎ＝３０）でＲＡＤ００１（ｎ＝１０９）が与えられたコホートにおいて、プラセボコホート（ｎ＝２５）と比較して、第１２週に、それぞれｐ＝０．０１（０．０５）、ｐ＝０．００７（ｑ＝０．０４）、およびｐ＝０．０１（ｑ＝０．０５）で、ＰＤ−１陽性ＣＤ８  Ｔ細胞における有意な低減があった（−４３．３〜−３８．５％）ことを示している。図５Ｃは、用量レベル、０．５ｍｇ／日（ｎ＝２５）、５ｍｇ／週（ｎ＝２９）および２０ｍｇ／週（ｎ＝３０）でＲＡＤ００１（ｎ＝１０９）が与えられたコホートにおいて、プラセボコホート（ｎ＝２５）と比較して、第１２週に、それぞれｐ＝０．０００７（０．０２）、ｐ＝０．０３（ｑ＝０．０７）、およびｐ＝０．０３（ｑ＝０．０８）で、ＰＤ−１陰性ＣＤ４  Ｔ細胞における有意な増加があった（３．０〜４．９％）ことを示している。
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、ベースラインのＰＤ−１発現における差に対して調整を行ったＲＡＤ００１での治療後の、ＰＤ−１陽性ＣＤ４およびＣＤ８のパーセントの低減およびＰＤ−１陰性ＣＤ４  Ｔ細胞の増加のグラフによる表示である。ＰＤ−１陽性ＣＤ４、ＣＤ８およびＰＤ−１陰性ＣＤ４  Ｔ細胞のパーセントを、６週間の試験薬物治療後（第６週）および試験薬物中断の６週間後およびインフルエンザワクチン接種の４週間後（第１２週）、ベースラインでのＰＢＭＣ試料のＦＡＣＳ分析により求めた。図６Ａは、プラセボコホート（ｎ＝２５）と比較して、第６週での、プールしたＲＡＤコホート（ｎ＝８４）における、ｐ＝０．０３（ｑ＝０．１３）でのＰＤ−１＋ＣＤ４  Ｔ細胞の３０．２％の有意な低減を示している。プラセボコホートと比較して、第１２週での、プールしたＲＡＤのＰＤ−１陽性ＣＤ４  Ｔ細胞の低減は、ｐ＝０．０５（ｑ＝０．１９）で３２．７％である。図６Ｂは、プラセボコホート（ｎ＝２５）と比較して、第６週での、プールしたＲＡＤ００１コホート（ｎ＝８４）における、ｐ＝０．００８（ｑ＝０．０７）でのＰＤ−１陽性ＣＤ８  Ｔ細胞の３７．４％の有意な低減を示している。プラセボコホートと比較して、第１２週での、プールしたＲＡＤ００１のＰＤ−１陽性ＣＤ８  Ｔ細胞の低減は、ｐ＝０．０６６（ｑ＝０．２１）で４１．４％である。図６Ａおよび６Ｂは、図５Ａ、５Ｂ、および５Ｃのデータを表すが、図５Ａ、５Ｂ、および５Ｃの異なるＲＡＤ００１用量群は、図６Ａおよび６Ｂの単一のＲＡＤ００１治療群にプールされている。
【図７】図７は、高齢者対象における、ＲＡＤ００１に応答した運動およびエネルギーの増加を表している。
【図８】図８Ａおよび８Ｂは、細胞のＰ７０  Ｓ６Ｋ活性に対するＲＡＤ００１の予測される効果を表している。図８Ａは、１週当たりおよび１日当たりより高い用量のＲＡＤ００１を用いたＰ７０  Ｓ６キナーゼ阻害を表している。図８Ｂは、１週当たりより低い用量のＲＡＤ００１を用いたＰ７０  Ｓ６キナーゼ阻害を表している。
【発明を実施するための形態】
【０１５１】
詳細な説明
定義
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用
語は、本発明が付随する技術分野の当業者により一般的に理解されているものと同じ意味
を有する。
【０１５２】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、冠詞の文法的目的語の１つまたは２つ以上（すな
わち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素」とは、１つの要素または２つ以上の
要素を意味する。
【０１５３】
「約」という用語は、量、一時的な期間などの測定可能な値について言及している場合
、このような変動は開示された方法を実施するのに適当であるため、特定された値から、
±２０％または場合によっては±１０％、または場合によっては±５％、または場合によ
っては±１％、または場合によっては±０．１％の変動を指す。
【０１５４】
「アジュバント」という用語は、製剤中で、特定の免疫原、例えば、ワクチン免疫原と
組み合わせて使用した場合、結果として生じる免疫応答を増大させる、さもなければ変化
、修正または増強する化合物を指す。
【０１５５】
「抗腫瘍効果」という用語は、これらに限定されないが、例えば、腫瘍容積の低減、腫
瘍細胞数の低減、転移数の低減、平均余命の増加、腫瘍細胞増殖の低減、腫瘍細胞生存の
低減、またはがんの状態に関連する様々な生理学的症状の回復を含めた、様々な手段によ
り明らかにされ得る生物学的効果を指す。「抗腫瘍効果」はまた、まず初めの段階での腫
瘍の出現の阻止における、本発明の化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）、ペプチド、ポリ
ヌクレオチド、細胞および抗体の能力により明らかにされ得る。
【０１５６】
「抗体」という用語は、抗原と特異的に結合するイムノグロブリン分子由来のタンパク
質、またはポリペプチド配列を指す。抗体は、ポリクローナルもしくはモノクローナル、
複数鎖もしくは単鎖、またはインタクトなイムノグロブリンであってよく、天然の供給源
または組換え型の供給源由来のものであってもよい。抗体は、イムノグロブリン分子のテ
トラマーであることができる。
【０１５７】
「抗体断片」という用語は、インタクトな抗体、またはその組換え型の変異体の少なく
とも１つの部分を指し、抗体断片の、抗原などの標的に対する認識および特異結合を付与
するのに十分な抗原結合ドメイン、例えば、インタクトな抗体の可変領域を決定する抗原
を指す。抗体断片の例として、これらに限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’
）２、およびＦｖ断片、ｓｃＦｖ抗体断片、線状抗体、単一ドメイン抗体、例えば、ｓｄ
Ａｂ（ＶＬまたはＶＨのいずれか）、キャメリッドＶＨＨドメイン、および抗体断片から
形成された多特異的抗体が挙げられる。「ｓｃＦｖ」という用語は、軽鎖の可変領域を含
む少なくとも１つの抗体断片および重鎖の可変領域を含む少なくとも１つの抗体断片を含
む、融合タンパク質を指し、ここでは、軽鎖および重鎖可変領域が短い柔軟性のあるポリ
ペプチドリンカーを介して隣接して連結しており、単鎖ポリペプチドとしての発現が可能
であり、ｓｃＦｖはそれが由来するインタクトな抗体の特異性を保持する。特定されない
限り、本明細書で使用する場合、ｓｃＦｖは、例えば、ポリペプチドのＮ末端およびＣ末
端の終端に対して、いずれかの順序でＶＬおよびＶＨ可変領域を有していてもよく、ｓｃ
ＦｖはＶＬ−リンカー−ＶＨを含んでもよいし、ＶＨ−リンカー−ＶＬを含んでもよい。
【０１５８】
「抗体重鎖」という用語は、これらの自然発生の高次構造で抗体分子内に存在し、抗体
が属するクラスを普通、決定する２種類のポリペプチド鎖のうちのより大きな方を指す。
【０１５９】
「抗体軽鎖」という用語は、これらの自然発生の高次構造で抗体分子内に存在する２種
類のポリペプチド鎖のうちの小さな方を指す。カッパ（κ）およびラムダ（λ）軽鎖は、
２つの主要な抗体軽鎖イソタイプを指す。
【０１６０】
「抗原」または「Ａｇ」という用語は、免疫応答を誘発する分子を指す。この免疫応答
は、抗体産生、または特定の免疫適格細胞の活性化のいずれかまたは両方を含むことがで
きる。当業者であれば、実質的にすべてのタンパク質またはペプチドを含めた任意の巨大
分子であれば、抗原としての役目を果たすことができることを理解している。さらに、抗
原は、組換え型またはゲノムＤＮＡに由来することができる。したがって、当業者であれ
ば、免疫応答を導き出すタンパク質をコードしているヌクレオチド配列または部分的なヌ
クレオチド配列を含む任意のＤＮＡが、「抗原」（この用語が本明細書で使用されている
ように）をコードすることを理解している。さらに、当業者であれば、抗原をコードする
のは、必ずしも遺伝子の完全長ヌクレオチド配列だけではないということを理解している
。本発明は、これらに限定されないが、２つ以上の遺伝子の部分的なヌクレオチド配列の
使用を含み、これらのヌクレオチド配列が様々な組合せで配列されることによって、所望
の免疫応答を導き出すポリペプチドをコードしていることが容易に明らかである。さらに
、当業者であれば、抗原が必ずしも「遺伝子」によってコードされる必要はまったくない
ことを理解している。抗原は生成し合成することができ、または生体試料に由来すること
ができ、またはポリペプチド以外の巨大分子であってよいことは容易に明らかである。こ
のような生体試料は、これらに限定されないが、他の生物学的構成成分を有する組織試料
、腫瘍試料、細胞または体液を含むことができる。
【０１６１】
「抗原提示細胞」または「ＡＰＣ」という用語は、その表面上に主要組織適合遺伝子複
合体（ＭＨＣ）で複合体形成した外来抗原を示す免疫系細胞、例えば、アクセサリー細胞
（例えば、Ｂ細胞、樹状細胞（ＤＣ）など）などを指す。Ｔ細胞は、これらのＴ細胞受容
体（ＴＣＲ）を使用してこれらの複合体を認識することができる。ＡＰＣは抗原をプロセ
シングし、これらをＴ細胞に提示する。
【０１６２】
「生物学的同等性」という用語は、基準化合物（例えば、ＲＡＤ００１）の基準用量ま
たは基準量により生成される効果と同等の効果を生成するのに必要とされる、基準化合物
（例えば、ＲＡＤ００１）以外の薬剤の量を指す。一実施形態では、この効果は、例えば
、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼ阻害により測定した、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉ
ｔｒｏアッセイで評価した、例えば、本明細書に記載されているアッセイ、例えば、Ｂｏ
ｕｌａｙアッセイ、またはウエスタンブロット法によるリン酸化Ｓ６レベルの測定で測定
したｍＴＯＲ阻害のレベルである。一実施形態では、効果は、細胞選別により測定したＰ
Ｄ−１陽性Ｔ細胞／ＰＤ−１陰性Ｔ細胞の比率の変化である。一実施形態では、生物学的
同等の量または用量のｍＴＯＲ阻害剤とは、基準化合物の基準用量または基準量が達成す
るＰ７０  Ｓ６キナーゼ阻害と同じレベルを達成する量または用量である。一実施形態で
は、ｍＴＯＲ阻害剤の生物学的同等の量または用量とは、基準用量または基準量の基準化
合物が達成するのと同じレベルのＰＤ−１陽性／ＰＤ−１陰性Ｔ細胞の比率の変更を達成
する量または用量である。
【０１６３】
「がん」という用語は、異常な細胞の急速および無制限な増殖により特徴付けられる疾
患を指す。がん細胞は、局所的に、または血流およびリンパ系を介して体の他の部分に広
がることができる。様々ながんの例が本明細書に記載されており、これらに限定されない
が、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、直腸結腸がん、
腎臓がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がんなどが挙げられる。一実施形態
では、がんは、がん細胞上または腫瘍の微小環境内のＰＤ−１リガンド、例えば、ＰＤ−
Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の発現により特徴付けられる。「がん」という用語は、病理組織学
的種類または侵襲性の段階に関係なく、すべての種類のがんの増殖または発がん性プロセ
ス、転移性組織または悪性形質転換細胞、組織、もしくは器官を指す。
【０１６４】
「同時投与（co-administration）」または「併用投与（combined administration）」
などの用語は、本明細書で利用されているように、選択された（複数の）治療剤の単一の
患者への投与を包含することを意図し、治療レジメンを含むことを意図するが、この場合
、これらの薬剤は必ずしも同じ投与経路または同時に投与される必要はない。本明細書に
記載されている方法の一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤および抗原は同時投与することができ
る。
【０１６５】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書で互換的に使用され、本明細
書中に記載されているように、特定の生物学的結果を達成するのに有効な化合物、製剤、
材料、または組成物の量を指す。
【０１６６】
「コードする」という用語は、定義された配列のヌクレオチド（例えば、ｒＲＮＡ、ｔ
ＲＮＡおよびｍＲＮＡ）または定義されたアミノ酸配列のいずれかおよびこれらから得ら
れる生物学的特性を有する、生物学的プロセスにおける他のポリマーおよび巨大分子の合
成のためのテンプレートとしての役目を果たす、ポリヌクレオチド中のヌクレオチド、例
えば、遺伝子、ｃＤＮＡ、または、ｍＲＮＡなどの特定の配列の特有の特性を指す。した
がって、その遺伝子に対応するｍＲＮＡの転写および翻訳が細胞または他の生体系内でタ
ンパク質を産生する場合、遺伝子、ｃＤＮＡ、またはＲＮＡはタンパク質をコードする。
コード鎖（そのヌクレオチド配列はｍＲＮＡ配列と同一であり、配列表で通常提供される
）と、遺伝子またはｃＤＮＡの転写のためのテンプレートとして使用される非コード鎖の
両方が、タンパク質またはその遺伝子またはｃＤＮＡの他の生成物をコードしていると呼
ぶことができる。
【０１６７】
「内因性」という用語は、生物、細胞、組織または系の内側からの、または内側で生成
される任意の材料を指す。
【０１６８】
「外因性」という用語は、生物、細胞、組織または系の外側から導入される、または外
側で生成される任意の材料を指す。
【０１６９】
「発現」という用語は、プロモーターにより推進される特定のヌクレオチド配列の転写
および／または翻訳を指す。
【０１７０】
「完全ヒト」という用語は、全分子がヒト起源のものであるか、またはヒト形態の抗体
またはイムノグロブリンと同一のアミノ酸配列からなる、イムノグロブリン、例えば、抗
体または抗体断片などを指す。
【０１７１】
「相同性」または「同一性」という用語は、２個の高分子分子間、例えば、２個の核酸
分子間、例えば、２個のＤＮＡ分子もしくは２個のＲＮＡ分子間、もしくは２個のポリペ
プチド分子間のサブユニット配列同一性を指す。比較されている２個の分子の両方におい
てサブユニット位置が同じ単量体サブユニットで占有されている場合；例えば、２個のＤ
ＮＡ分子のそれぞれにおいてある位置がアデニンにより占有されている場合、その位置に
おいてこれらは相同または同一である。２つの配列間の相同性はマッチング位置または相
同位の数の直接的な関数である。例えば、２つの配列の中の位置の半分（例えば、全長が
ポリマーの１０のサブユニットの中の５つの位置）が相同である場合、これら２つの配列
は５０％の相同性を有する。位置の９０％（例えば、１０のうちの９）がマッチングして
いるまたは相同である場合、２つの配列は９０％の相同性を有する。
【０１７２】
非ヒト（例えば、ネズミ）抗体の「ヒト化」の形態は、非ヒトイムノグロブリン由来の
最小配列を含有する、キメラのイムノグロブリン、イムノグロブリン鎖またはその断片（
例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２または抗体の他の抗原−結合サブ配列
）である。ヒト化抗体およびその抗体断片は、大部分について、レシピエントの相補性決
定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有する、非ヒト種
（ドナー抗体）例えば、マウス、ラットまたはウサギなどのＣＤＲからの残基で置き換え
られている、ヒトイムノグロブリン（レシピエント抗体または抗体断片）である。場合に
よっては、ヒトイムノグロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非
ヒト残基により置き換えられている。さらに、ヒト化抗体／抗体断片は、レシピエント抗
体にも、取り込まれたＣＤＲまたはフレームワーク配列のどちらにも見出されない残基を
含むことができる。これらの修飾は、抗体または抗体断片性能をさらに改良および最適化
することができる。一般的に、ヒト化抗体またはその抗体断片は、少なくとも１つ、およ
び通常２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むが、この場合、すべてまたは実質的に
すべてのＣＤＲ領域は、非ヒトイムノグロブリンのＣＤＲ領域に相当せず、ＦＲ領域のす
べてまたはかなりの部分はヒトイムノグロブリン配列のものである。ヒト化抗体または抗
体断片はまた、イムノグロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、通常ヒトイムノ
グロブリンの少なくとも一部分を含むことができる。さらなる詳細については、Jones et
al., Nature, 321: 522-525, 1986；Reichmann et al., Nature, 332: 323-329, 1988; 
Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596, 1992を参照されたい。
【０１７３】
「免疫老化または免疫老化状態」という用語は、例えば、中でもがん、ワクチン接種、
感染性病原体に対する免疫応答の障害をもたらす免疫機能の低減を指す。これは、感染症
に応答する宿主の能力と、特にワクチン接種による長期的免疫記憶の発生の両方を含む。
この免疫不全は、至る所に存在し、長寿命種と短寿命種の両方において、年代学的時間と
いうよりも平均余命に対するこれらの年齢の関数として見出される。これは、高齢者の間
での病的状態および死亡の頻度の増加に対する主な要因と考えられている。免疫老化はラ
ンダムな劣化現象ではなく、むしろ進化様式を逆に繰り返すようにみえ、免疫老化により
影響を受ける大部分のパラメーターは、遺伝的制御下にあるようにみえる。時には、免疫
老化はまた、ウイルスおよび細菌などの様々な抗原への不可避な曝露という継続的な難題
の結果として想定することもできる。免疫老化は、例えば、高齢の集団において多くの病
理学的に重大な健康問題へとつながる多因子性の状態である。年齢依存性の生物学的変化
、例えば、造血幹細胞の枯渇、ＰＤ１＋リンパ球の増加、食細胞およびＮＫ細胞の総数の
低下ならびに体液性免疫の低下は、免疫老化の開始の一因となる。一態様では、免疫老化
は、免疫細胞中のテロメアの長さを測定することによって、個体において測定することが
できる（例えば、ＵＳ５７４１６７７を参照されたい）。免疫老化はまた、個体において
、ナイーブＣＤ４および／またはＣＤ８  Ｔ細胞、Ｔ細胞レパートリー、ＰＤ１を発現す
るＴ細胞の数の正常数より低い数、例えば、ＰＤ−１陰性Ｔ細胞の正常数より低い数、ま
たは６５才以上の年齢の対象におけるワクチン接種に対する応答を記録することにより判
定することができる。
【０１７４】
「免疫応答の障害」という用語は、対象が、例えば、中でも、がん、ワクチン接種、病
原体感染に対する適当な免疫応答を有していない状態を指す。一部の実施形態では、免疫
応答の障害を有する対象は、予防接種後、防御抗体力価レベルを得ない、または対象は、
療法用ワクチン接種後、疾病負荷の低減を有さないことが予測される。対象はまた、対象
が、免疫機能の低減を有することが公知である集団のメンバー、または免疫の機能が低減
した履歴を有する集団のメンバー、例えば、高齢者など、化学療法による治療を受けてい
る対象、無脾症の対象、免疫無防備状態である対象、またはＨＩＶ／ＡＩＤＳを有する対
象などである場合、免疫応答の障害を有する可能性がある。本明細書に記載されている方
法は、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害
剤、例えば、ＲＡＤ００１などの投与により、免疫応答の障害の治療を可能にする。
【０１７５】
「単離されている」という用語は、自然の状態から変更または外れている状態を指す。
例えば、生きている動物に自然に存在する核酸またはペプチドは「単離されて」いないが
、その自然の状態の共存材料から部分的にまたは完全に分離された同じ核酸またはペプチ
ドは「単離されている」。単離した核酸またはタンパク質は、実質的に精製された形態で
存在することができ、または、例えば、宿主細胞などの非自然な環境で存在することがで
きる。
【０１７６】
「低い、免疫増強性の用量」という用語は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリック
ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１もしくはラパマイシン、または触媒ｍＴＯＲ阻害
剤と関連して使用された場合、例えば、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼ活性の阻害で測定した場合
、ｍＴＯＲ活性を完全ではなく、部分的に阻害するｍＴＯＲ阻害剤の用量を指す。例えば
、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼの阻害によりｍＴＯＲ活性を評価するための方法は本明細書で論
じられている。用量は完全な免疫抑制をもたらすには不十分ではあるが、免疫応答を増強
するには十分である。一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、Ｐ
Ｄ−１陽性Ｔ細胞の数の低減および／もしくはＰＤ−１陰性Ｔ細胞の数の増加、またはＰ
Ｄ−１陰性Ｔ細胞／ＰＤ−１陽性Ｔ細胞の比率の増加をもたらす。一実施形態では、低い
、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、ナイーブＴ細胞の数の増加をもたらす。一実施
形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、以下：
例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上の以下のマーカー：ＣＤ６２Ｌｈｉｇ
ｈ、ＣＤ１２７ｈｉｇｈ、ＣＤ２７＋、およびＢＣＬ２のうちの１つまたは複数の発現の
増加；
例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上のＫＬＲＧ１の発現の低減；ならびに
記憶Ｔ細胞前駆体、例えば、以下の特徴：ＣＤ６２Ｌｈｉｇｈの増加、ＣＤ１２７ｈｉｇ
ｈの増加、ＣＤ２７＋の増加、ＫＬＲＧ１の低減、およびＢＣＬ２の増加のうちのいずれ
か１つまたは組合せを有する細胞の数の増加
のうちの１つまたは複数をもたらし、上に記載されている変化のいずれかは、例えば、未
治療の対象と比較して、例えば、少なくとも一過的に生じる。
【０１７７】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の用量は、少なくとも５％、ただし９０％以下であり
、少なくとも１０％、ただし９０％以下であり、少なくとも１５％、ただし９０％以下で
あり、少なくとも２０％、ただし９０％以下であり、少なくとも３０％、ただし９０％以
下であり、少なくとも４０％、ただし９０％以下であり、少なくとも５０％、ただし９０
％以下であり、少なくとも６０％、ただし９０％以下であり、または少なくとも７０％、
ただし９０％以下であるｍＴＯＲ阻害に関連する、またはｍＴＯＲ阻害を提供する。
【０１７８】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の用量は、少なくとも５％、ただし８０％以下であり
、少なくとも１０％、ただし８０％以下であり、少なくとも１５％、ただし８０％以下で
あり、少なくとも２０％、ただし８０％以下であり、少なくとも３０％、ただし８０％以
下であり、少なくとも４０％、ただし８０％以下であり、少なくとも５０％、ただし８０
％以下であり、または少なくとも６０％、ただし８０％以下であるｍＴＯＲ阻害に関連す
る、またはｍＴＯＲ阻害を提供する。
【０１７９】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の用量は、少なくとも５％、ただし７０％以下であり
、少なくとも１０％、ただし７０％以下であり、少なくとも１５％、ただし７０％以下で
あり、少なくとも２０％、ただし７０％以下であり、少なくとも３０％、ただし７０％以
下であり、少なくとも４０％、ただし７０％以下であり、または少なくとも５０％、ただ
し７０％以下であるｍＴＯＲ阻害に関連する、またはｍＴＯＲ阻害を提供する。
【０１８０】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の用量は、少なくとも５％、ただし６０％以下であり
、少なくとも１０％、ただし６０％以下であり、少なくとも１５％、ただし６０％以下で
あり、少なくとも２０％、ただし６０％以下であり、少なくとも３０％、ただし６０％以
下であり、または少なくとも４０％、ただし６０％以下でありｍＴＯＲ阻害に関連する、
またはｍＴＯＲ阻害を提供する。
【０１８１】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の用量は、少なくとも５％、ただし５０％以下であり
、少なくとも１０％、ただし５０％以下であり、少なくとも１５％、ただし５０％以下で
あり、少なくとも２０％、ただし５０％以下であり、少なくとも３０％、ただし５０％以
下であり、または少なくとも４０％、ただし５０％以下であるｍＴＯＲ阻害に関連する、
またはｍＴＯＲ阻害を提供する。
【０１８２】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の用量は、少なくとも５％、ただし４０％以下であり
、少なくとも１０％、ただし４０％以下であり、少なくとも１５％、ただし４０％以下で
あり、少なくとも２０％、ただし４０％以下であり、少なくとも３０％、ただし４０％以
下であり、または少なくとも３５％、ただし４０％以下であるｍＴＯＲ阻害に関連する、
またはｍＴＯＲ阻害を提供する。
【０１８３】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の用量は、少なくとも５％、ただし３０％以下であり
、少なくとも１０％、ただし３０％以下であり、少なくとも１５％、ただし３０％以下で
あり、少なくとも２０％、ただし３０％以下であり、または少なくとも２５％、ただし３
０％以下であるｍＴＯＲ阻害に関連する、またはｍＴＯＲ阻害を提供する。
【０１８４】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の用量は、少なくとも１、２、３、４もしくは５％、
ただし２０％以下であり、少なくとも１、２、３、４もしくは５％、ただし３０％以下で
あり、少なくとも１、２、３、４もしくは５％、ただし３５％以下であり、少なくとも１
、２、３、４もしくは５％、ただし４０％以下であり、または少なくとも１、２、３、４
もしくは５％、ただし４５％以下であるｍＴＯＲ阻害に関連する、またはｍＴＯＲ阻害を
提供する。
【０１８５】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の用量は、少なくとも１、２、３、４または５％、た
だし９０％以下であるｍＴＯＲ阻害に関連する、またはｍＴＯＲ阻害を提供する。
【０１８６】
本明細書で論じているように、ｍＴＯＲ阻害の程度は、Ｐ７０  Ｓ６Ｋ阻害の程度とし
て表現することができ、例えば、ｍＴＯＲ阻害の程度は、例えば、Ｐ７０  Ｓ６Ｋ基質の
リン酸化の低減によるＰ７０  Ｓ６Ｋ活性の低減レベルにより求めることができる。ｍＴ
ＯＲ阻害のレベルは、本明細書に記載されている方法、例えば、Ｂｏｕｌａｙアッセイに
より評価することができる。
【０１８７】
特に明記しない限り、「アミノ酸配列をコードしているヌクレオチド配列」は、互いに
縮重バージョンであり、同じアミノ酸配列をコードするすべてのヌクレオチド配列を含む
。タンパク質またはＲＮＡをコードするヌクレオチド配列という句はまた、タンパク質を
コードするヌクレオチド配列がいくつかのバージョンにおいてイントロン（複数可）を含
有し得る範囲までイントロンを含み得る。
【０１８８】
本発明との関連で、一般的に生じる核酸塩基に対して以下の略語が使用される。「Ａ」
はアデノシンを指し、「Ｃ」はシトシンを指し、「Ｇ」はグアノシンを指し、「Ｔ」はチ
ミジンを指し、「Ｕ」はウリジンを指す。
【０１８９】
「得る」または「得ること」という用語は、本明細書で使用する場合、物理的実体また
は値を「直接得ること」または「間接的に得ること」により、物理的実体（例えば、試料
）、または値、例えば、数値、または画像の所有を得ることを指す。「直接得ること」と
は、物理的な実体または値を得るためのプロセスを実施する（例えば、合成または分析法
を実施する、試料を検出試薬に接触させる、または試料からシグナルを捕獲する）ことを
意味する。「間接的に得ること」とは、別の団体または供給源（例えば、物理的な実体ま
たは値を直接得た第三者の実験室）から物理的実体または値を受け取ることを指す。物理
的な実体を直接得ることは、物理的物質における物理的変化を含むプロセスを実施するこ
とを含む。例示的変化は、２種以上の出発材料から物理的実体を作製すること、物質を剪
断または断片化すること、物質を分離または精製すること、２種以上の別々の実体を合わ
せて混合物にすること、共有結合または非共有結合を破壊または形成することを含む化学
反応を実施することを含む。値を直接得るとは、試料または別の物質における物理的変化
を含むプロセスを実施すること（時には本明細書で「物理的分析」と呼ばれている）、例
えば、物質、例えば、試料、分析物、または試薬における物理的変化を含む分析用プロセ
スを実施すること、例えば、以下のうちの１つまたは複数を含む方法である分析法を実施
することを含む：物質、例えば、分析物、もしくは断片もしくはその他の誘導体を、別の
物質から分離もしくは精製すること；分析物、もしくは断片もしくはその他の誘導体を、
別の物質、例えば、緩衝剤、溶媒、もしくは反応物質と組み合わせること；または、例え
ば、分析物の第１原子と第２原子との間で共有結合もしくは非共有結合を破壊もしくは形
成することにより、分析物、もしくはその断片もしくは他の誘導体の構造を変更すること
；シグナル、例えば、光ベースのシグナル、例えば、蛍光性シグナルを誘発もしくは収集
すること、または、例えば、試薬の第１原子と第２原子との間で共有結合もしくは非共有
結合を破壊もしくは形成することにより、試薬、もしくはその断片もしくは他の誘導体の
構造を変更すること。値を直接得ることは、例えば、検出器上でのフォトンの衝突に対応
して電子状態の変化がある時点でコンピュータまたは検出装置、例えば、スキャナーを使
用する方法を含む。値を直接得ることは、試料からシグナルを捕獲することを含む。
【０１９０】
「核酸」または「ポリヌクレオチド」という用語は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）また
はリボ核酸（ＲＮＡ）および一本鎖または二本鎖のいずれかの形態でのそのポリマーを指
す。特に限定されていない限り、この用語は、基準核酸と同様の結合特性を有し、自然発
生のヌクレオチドと同様の方式で代謝される、自然のヌクレオチドの公知の類似体を含有
する核酸を包含する。他に指摘されていない限り、特定の核酸配列はまた、保存的に修飾
されたその変異体（例えば、縮重コドン置換）、アレル、オルソログ、ＳＮＰ、および相
補性配列ならびに明示的に示された配列も暗示的に包含する。具体的には、縮重コドン置
換は、１個または複数の選択された（またはすべての）コドンの第３の位置が混合塩基お
よび／またはデオキシイノシン残基で置換されている配列を生成することによって達成す
ることができる（Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991)；Ohtsuka et al.,
J.  Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985)；およびRossolini et al., Mol. Cell. Probes
8:91-98 (1994)）。
【０１９１】
免疫原性組成物の「非経口」投与という用語は、例えば、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（
ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、または胸骨内注射、腫瘍内、または点滴技法を含む。
【０１９２】
「ペプチド」、「ポリペプチド」、および「タンパク質」という用語は、互換的に使用
され、ペプチド結合により、共有結合で連結されているアミノ酸残基で構成される化合物
を指す。タンパク質またはペプチドは少なくとも２種のアミノ酸を含有しなければならず
、タンパク質またはペプチドの配列を構成することができるアミノ酸の最大数に対して制
限は課されていない。ポリペプチドは、ペプチド結合により互いに接合された２種以上の
アミノ酸を含む任意のペプチドまたはタンパク質を含む。本明細書で使用する場合、この
用語は、当技術分野で、例えば、ペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも一般的
に呼ばれる短鎖と、当技術分野でタンパク質（多くの種類が存在する）と一般的に呼ばれ
る長鎖の両方を指す。「ポリペプチド」として、中でも、例えば、生物活性断片、実質的
に相同性のあるポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチ
ドの変異体、修飾ポリペプチド、誘導体、アナログ、融合タンパク質が挙げられる。ポリ
ペプチドは、自然ペプチド、組換え型ペプチド、またはこれらの組合せを含む。
【０１９３】
「プロドラッグ」、または「プロ−ドラッグ」とは、対象の体内で処理されて薬物とな
る化合物を指す。一実施形態では、処理は、結合、例えば、共有結合の破壊または形成を
含む。通常、共有結合の破壊は薬物を放出する。
【０１９４】
免疫応答との関連での「促進する」または「増強する」という用語は、免疫応答の増加
、中でも、例えば、免疫細胞が、がん細胞を標的とするおよび／または死滅させる、病原
菌および病原菌感染細胞を標的とするおよび／または死滅させる能力、ならびにワクチン
接種後の保護的免疫の増加を指す。一部の実施形態では、保護的免疫は、同じ抗原を発現
する病原菌によるそれに続く感染を防ぐのに十分な免疫応答（例えば、抗体力価など）の
存在を指す。
【０１９５】
「予防法」という用語は、疾患もしくは疾患状態の阻止または疾患もしくは疾患状態の
ための保護的治療を指す。阻止は完全な、例えば、疾患または疾患状態が完全になくなる
ことであってよい。阻止はまた、対象における疾患または疾患状態の出現の可能性が、予
防的治療を受けなかった対象に比べて生じる可能性が低くなるように、部分的であっても
よい。
【０１９６】
本明細書で使用する場合、「ラパログ」という用語は、ラパマイシンの小分子アナログ
を指す。
【０１９７】
「組換え型抗体」という用語は、組換え型ＤＮＡ技術、例えば、バクテリオファージま
たは酵母発現系により発現する抗体を使用して生成される抗体を指す。この用語はまた、
抗体をコードするＤＮＡ分子の合成により生成される抗体であり、このＤＮＡ分子が抗体
タンパク質、またはこの抗体を特定するアミノ酸配列を発現しているものを意味するよう
に解釈されるべきであり、このＤＮＡまたはアミノ酸配列は、入手可能な、当技術分野で
周知の組換え型ＤＮＡまたはアミノ酸配列技術を使用して得られたものである。
【０１９８】
「シグナル伝達経路」という用語は、細胞の１つの部分から細胞の別の部分へのシグナ
ル伝達において役割を果たす様々なシグナル伝達分子間の生化学的関係を指す。「細胞表
面受容体」という句は、細胞の膜を通してシグナルを受け取り、シグナルを伝達すること
が可能な分子および分子複合体を含む。
【０１９９】
「特異的に結合する」という用語は、試料中に存在する同族の結合パートナー（例えば
、Ｔ細胞上に存在する分子）タンパク質を認識し、これと結合する抗体、またはリガンド
であり、試料中の他の分子は実質的に認識しない、またはこれと結合しない抗体またはリ
ガンドを指す。
【０２００】
「対象」という用語は、その体内で免疫応答が誘発され得る生きている生物（例えば、
哺乳動物、ヒト）を指す。一実施形態では、対象はヒトである。対象は任意の年齢であっ
てよい。一実施形態では、対象は高齢のヒト対象、例えば、６５才以上の年齢である。一
実施形態では、対象は、高齢者ではないヒト対象、例えば、６５才未満の年齢である。一
実施形態では、対象は、ヒト小児の対象、例えば、１８才以下の年齢である。一実施形態
では、対象は、成人対象、例えば、１８才より上の年齢である。
【０２０１】
「療法的」という用語は治療を指す。療法的効果は、疾患状態の減少、抑制、緩解、ま
たは根絶により得られる。
【０２０２】
「腫瘍抗原」または「過剰増殖性障害抗原」または「過剰増殖性障害に関連する抗原」
という用語は、特定の過剰増殖性障害に共通の抗原を指す。ある特定の態様では、本発明
の過剰増殖性障害抗原は、これらに限定されないが、原発性または転移性黒色腫、胸腺腫
、リンパ腫、肉腫、肺がん、肝臓がん、非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin's lymphoma）
、非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkins lymphoma）、白血病、子宮がん、子宮頸がん、膀
胱がん、腎臓がんおよび腺癌、例えば、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がんなどを
含めたがん由来のものである。
【０２０３】
「単位剤形」は、この用語が本明細書で使用されているように、１回の投与に対して適
切な用量を指す。例として、単位剤形は、錠剤、カプセル剤、または供給装置、例えば、
シリンジまたは静注用点滴バッグ内に入れられたある量の治療剤であってよい。一実施形
態では、単位剤形は単一の投与で投与される。一実施形態では、２つ以上の単位剤形、例
えば、２個の錠剤を同時に投与することができる。「ワクチン」という用語は、例えば、
活性のある免疫を生成するために体に注射される、またはさもなければ導入される、抗原
を通常含有する（例えば、中でも、不活化された感染性因子、または感染性因子、腫瘍抗
原のある部分）抗原または抗原部分の懸濁液または溶液などの組成物を指す。ワクチンを
構成する抗原または抗原部分は、生きているまたは死滅させた微生物、または、これらに
限定されないが、腫瘍細胞、合成生成物、遺伝子操作されたタンパク質、ペプチド、多糖
もしくは同様の生成物またはアレルゲンを含めた、微生物または他の細胞から精製された
天然物であってよい。抗原または抗原部分はまた、タンパク質、ペプチド、多糖または同
様の生成物のサブユニットであってもよい。
【０２０４】
範囲：本開示全体にわたり、本発明の様々な態様を範囲のフォーマットで提示すること
ができる。範囲フォーマットでの記載は単に便宜および簡潔さを目的とするもので、本発
明の範囲に対する確固たる制限として解釈されるべきではないことを理解されたい。した
がって、範囲の記載は、具体的に開示されたすべての可能な部分範囲ならびに個々の数値
をその範囲内に有すると考えられるべきである。例えば、１〜６などの範囲の記載は、例
えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などの具体的に開示された部分
範囲、ならびに１、２、２．７、３、４、５、５．３、および６などその範囲内の個々の
数を有すると考えられる。別の例として、９５〜９９％の識別情報などの範囲は、９５％
、９６％、９７％、９８％または９９％の識別情報を有するものを含み、９６〜９９％、
９６〜９８％、９６〜９７％、９７〜９９％、９７〜９８％および９８〜９９％の識別情
報の部分範囲を含む。これは、範囲の幅に関わらず適用される。
【０２０５】
「Ｔ細胞の調製物」という用語は、少なくとも１個のＴ細胞を含む調製物を指す。一実
施形態では、Ｔ細胞の調製物は、末梢血と比較してＴ細胞を豊富に含む。
【０２０６】
「実質的に精製された」細胞という用語は、他の細胞型を本質的に含まない細胞を指す
。実質的に精製された細胞とは、その自然発生の状態において、通常これに付随している
他の細胞型から分離されている細胞も指す。場合によっては、実質的に精製された細胞の
集団とは、細胞の均質の集団を指す。他の場合、この用語は、細胞が、これらの自然の状
態において、自然に付随している細胞から分離された細胞を単に指す。一部の態様では、
細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養されている。他の態様では、細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏで培
養されていない。
【０２０７】
ｍＴＯＲ阻害剤
本明細書で使用する場合、「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、細胞内でｍＴＯＲキナー
ゼを阻害する化合物もしくはリガンド、または薬学的に許容されるその塩を指す。一実施
形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はアロステリック阻害剤である。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻
害剤は触媒阻害剤である。
【０２０８】
アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、中性の三環式化合物ラパマイシン（シロリムス）、
ラパマイシン関連化合物を含み、これは、ラパマイシンと構造的および機能的な類似点を
有する化合物であり、例えば、ラパマイシン誘導体、ラパマイシン類似体（ラパログとも
呼ばれる）およびｍＴＯＲ活性を阻害する他のマクロライド化合物を含む。
【０２０９】
ラパマイシンは、式Ａに示されている構造を有するストレプトマイセスハイグロスコピ
カス（Streptomyces hygroscopicus）により生成される公知のマクロライド系抗生物質で
ある。
【０２１０】
【化１】
2020097589.tif 000002
【０２１１】
例えば、McAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688；Schreiber, S.L.
, et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433；米国特許第３，９２９，９９２号を参
照されたい。ラパマイシンに対して様々な命番方式が提案された。特定のラパマイシン類
似体が本明細書で命名される場合、混乱を回避するため、式Ａの命番方式を使用するラパ
マイシンを参照して名称が与えられる。
【０２１２】
本発明に有用なラパマイシン類似体は、例えば、ラパマイシンのシクロヘキシル環上の
ヒドロキシル基がＯＲ１（式中、Ｒ１はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアル
キル、アシルアミノアルキル、またはアミノアルキルである）で置き換えられているＯ置
換類似体；例えば、その内容が参照により援用されているＵＳ５，６６５，７７２および
ＷＯ９４／０９０１０に記載されているエベロリムスとしても公知であるＲＡＤ００１で
ある。他の適切なラパマイシン類似体として、２６位または２８位で置換されているもの
が挙げられる。ラパマイシン類似体は、上述された類似体のエピマー、特に４０位、２８
位または２６位で置換されている類似体のエピマーであってよく、場合によってさらに水
素化されていてもよく、例えば、その内容が参照により援用されている、ＵＳ６，０１５
，８１５、ＷＯ９５／１４０２３およびＷＯ９９／１５５３０に記載されている、例えば
、ゾタロリムスとしても公知のＡＢＴ５７８、またはその内容が参照により援用されてい
る、ＵＳ７，０９１，２１３、ＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に記載
されているラパマイシン類似体、例えば、リダフォロリムスとしても公知のＡＰ２３５７
３であってよい。
【０２１３】
ＵＳ５，６６５，７７２からの、本発明での使用に対して適切なラパマイシン類似体の
例として、これらに限定されないが、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（
４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒ
ドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−
Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）−プロパ−
２’−エン−１’−イル］−ラパマイシン、（２’Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５
’−ジヒドロキシペンタ−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−
ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）
エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−
Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）
エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラ
ン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプ
ロパ−１−イル］−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン
、４０−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ
−モルホリノ）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリル
アセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニ
ル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−
エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）
エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（
２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−
ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２’−イルカルボエトキサミ
ド）エチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラ
パマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシンおよび４０
−Ｏ−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾール−１’
−イル）−エチル］−ラパマイシンが挙げられる。
【０２１４】
本発明に有用な他のラパマイシン類似体は、ラパマイシンのシクロヘキシル環上のヒド
ロキシル基および／または２８位のヒドロキシ基がヒドロキシエステル基で置き換えられ
ている類似体であり、公知の、例えば、ＵＳ  ＲＥ４４，７６８に見出されるラパマイシ
ン類似体、例えばテムシロリムスである。
【０２１５】
本発明において有用な他のラパマイシン類似体として、１６位のメトキシ基が、別の置
換基、好ましくは（場合によってヒドロキシ置換）アルキニルオキシ、ベンジル、オルト
メトキシベンジルもしくはクロロベンジルで置き換えられており、および／または３９位
のメトキシ基（mexthoxy group）が、３９の炭素と一緒に消失することによって、ラパマ
イシンのシクロヘキシル環が３９位のメトキシ基（methyoxy group）が欠如しているシク
ロペンチル環となるものが挙げられる；例えば、その内容が参照により援用されているＷ
Ｏ９５／１６６９１およびＷＯ９６／４１８０７に記載されている通りである。類似体は
、さらに修飾することによって、ラパマイシンの４０位のヒドロキシがアルキル化され、
および／または３２のカルボニルが還元されるようにすることもできる。
【０２１６】
ＷＯ９５／１６６９１からのラパマイシン類似体として、これらに限定されないが、１
６−デメトキシ−１６−（ペンタ−２−イニル）オキシ−ラパマイシン、１６−デメトキ
シ−１６−（ブタ−２−イニル）オキシ−ラパマイシン、１６−デメトキシ−１６−（プ
ロパルギル）オキシ−ラパマイシン、１６−デメトキシ−１６−（４−ヒドロキシ−ブタ
−２−イニル）オキシ−ラパマイシン、１６−デメトキシ−１６−ベンジルオキシ−４０
−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、１６−デメトキシ−１６−ベンジルオ
キシ−ラパマイシン、１６−デメトキシ−１６−オルト−メトキシベンジル−ラパマイシ
ン、１６−デメトキシ−４０−Ｏ−（２−メトキシエチル）−１６−ペンタ−２−イニル
）オキシ−ラパマイシン、３９−デメトキシ−４０−デスオキシ−３９−ホルミル−４２
−ノル−ラパマイシン、３９−デメトキシ−４０−デスオキシ−３９−ヒドロキシメチル
−４２−ノル−ラパマイシン、３９−デメトキシ−４０−デスオキシ−３９−カルボキシ
−４２−ノル−ラパマイシン、３９−デメトキシ−４０−デスオキシ−３９−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イル）カルボニル−４２−ノル−ラパマイシン、３９−デメトキシ
−４０−デスオキシ−３９−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４２−ノル−ラパマ
イシン、３９−デメトキシ−４０−デスオキシ−３９−［Ｎ−メチル，Ｎ−（２−ピリジ
ン−２−イル−エチル）］カルバモイル−４２−ノル−ラパマイシンおよび３９−デメト
キシ−４０−デスオキシ−３９−（ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾノメチル）−４２−
ノル−ラパマイシンが挙げられる。
【０２１７】
ＷＯ９６／４１８０７からのラパマイシン類似体として、これらに限定されないが、３
２−デオキソ−ラパマイシン、１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−デオキソ−ラパマ
イシン、１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−デオキソ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ
−エチル）−ラパマイシン、１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−（Ｓ）−ジヒドロ−
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、３２（Ｓ）−ジヒドロ−４０−Ｏ
−（２−メトキシ）エチル−ラパマイシンおよび３２（Ｓ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２
−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンが挙げられる。
【０２１８】
別の適切なラパマイシン類似体は、その内容が参照により援用されているＵＳ２００５
／０１０１６２４に記載されているウミロリムスである。
【０２１９】
哺乳動物細胞において、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）キナーゼの標的は、ｍＴＯＲＣ１複
合体またはｍＴＯＲＣ２複合体（栄養素およびエネルギーの入手可能性を感知し、増殖因
子およびストレスシグナル伝達からのインプットを統合する）として記載されている多タ
ンパク質複合体として存在する。ラパマイシンなどのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤に感
受性のあるｍＴＯＲＣ１複合体は、ｍＴＯＲ、ＧβＬ、およびｍＴＯＲの調節性結合タン
パク質（ｒａｐｔｏｒ）で構成され、ペプチジル−プロリルイソメラーゼＦＫＢＰ１２タ
ンパク質（ＦＫ５０６−結合タンパク質１Ａ、１２ｋＤａ）に結合する。対照的に、ｍＴ
ＯＲＣ２複合体はｍＴＯＲ、ＧβＬ、およびｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオ
ンタンパク質（ｒｉｃｔｏｒ）で構成され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＦＫＢＰ１２タンパク質
に結合しない。
【０２２０】
増殖因子ならびに増殖および増殖調節のための栄養素感受性装置として作動するｍＴＯ
ＲＣ１複合体は、タンパク質の翻訳の制御に関与していることが示されている。ｍＴＯＲ
Ｃ１は、２つの主要な下流の基質を介してタンパク質翻訳を調節する：Ｐ７０Ｓ６キナー
ゼは、次にリボソームのタンパク質Ｐ７０  Ｓ６をリン酸化し、真核生物の翻訳開始因子
である４Ｅ結合タンパク質１（４ＥＢＰ１）は、ｅＩＦ４Ｅ調節されたキャップ依存性翻
訳をモジュレートする主要な役割を果たす。ｍＴＯＲＣ１複合体は、細胞のエネルギーお
よび栄養素ホメオスタシスに応答して細胞増殖を調節し、ｍＴＯＲＣ１の調節解除は多種
多様なヒトがんに共通するものである。ｍＴＯＲＣ２の機能は、Ａｋｔのリン酸化を介し
た細胞生存の調節と、アクチン細胞骨格ダイナミクスのモジュレーションとを含む。
【０２２１】
ｍＴＯＲＣ１複合体は、ＦＫＢＰ１２との細胞内複合体の形成およびｍＴＯＲのＦＫＢ
Ｐ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメインへの結合を含む、主にラパマイシンの作用
様式により、ラパマイシンおよび誘導体などのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤に感受性が
ある。これは、その足場タンパク質ｒａｐｔｏｒとの相互作用を変化させ、弱め、次にＰ
７０  Ｓ６Ｋ１などの基質がｍＴＯＲへアクセスし、リン酸化されるのを妨害すると考え
られている、ｍＴＯＲＣ１における立体配座変化をもたらす。ラパマイシンおよびラパロ
グ、例えばＲＡＤ００１などは、良性と悪性の両方の増殖障害に関連するｍＴＯＲの過反
応を阻害することにより臨床的関連性を得た。
【０２２２】
他にもエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））として公知であるＲＡＤ００１
は、化学名（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，
２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１２−
｛（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メト
キシシクロヘキシル］−１−メチルエチル｝−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２
１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［
３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−
２，３，１０，１４，２０−ペンタオンおよび以下の化学構造を有する。
【０２２３】
【化２】
2020097589.tif 000003
【０２２４】
エベロリムスは、進行した腎臓がんの治療のためのＦＤＡ認可薬物であり、オンコロジ
ーにおけるいくつかの他の第三相臨床試験で調査されている。前臨床試験は、エベロリム
スは、恐らくラパマイシン感受性のｍＴＯＲＣ１機能の抑制を介して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ
とｉｎ  ｖｉｖｏの両方で、多種多様な腫瘍細胞株の増殖を阻害することができることを
示した。ラパマイシン誘導体としてのエベロリムスは、ｍＴＯＲＣ１機能の阻害部分、す
なわちＰ７０  Ｓ６キナーゼ（Ｐ７０  Ｓ６Ｋ）および下流のＰ７０  Ｓ６Ｋ基質Ｐ７０
Ｓ６において非常に強力であるアロステリックｍＴＯＲ阻害剤である。エベロリムス（
および他のラパマイシン類似体）などのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ２
経路の阻害、または結果として生じるそのＡｋｔシグナル伝達の活性化においてわずかな
効果のみを有するか、またはいずれの効果も有さない。アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の
さらなる例として、シロリムス（ラパマイシン、ＡＹ−２２９８９）、４０−［３−ヒド
ロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノエート］−ラパマイシン（テ
ムシロリムスまたはＣＣＩ−７７９とも呼ばれている）およびリダフォロリムス（ＡＰ−
２３５７３／ＭＫ−８６６９）が挙げられる。アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の他の例と
してゾタロリムス（ＡＢＴ５７８）およびウミロリムスが挙げられる。
【０２２５】
代わりにまたはさらに、触媒の、ＡＴＰ競合性ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼド
メインを直接標的とし、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方を標的とすることが判明した
。これらはまた、ラパマイシン耐性ｍＴＯＲＣ１アウトプット、例えば、４ＥＢＰ１−Ｔ
３７／４６リン酸化およびｃａｐ依存性翻訳などをモジュレートするため、ラパマイシン
などのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤よりもｍＴＯＲＣ１のさらに完全な阻害剤である。
【０２２６】
ＢＥＺ２３５は、化学名２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノ
リン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フ
ェニル］−プロピオニトリルおよび以下の化学構造を有する、触媒ｍＴＯＲ阻害剤である
。
【０２２７】
【化３】
2020097589.tif 000004
【０２２８】
ＢＥＺ２３５はそのモノトシル酸塩形態でも使用することができる。ＢＥＺ２３５の合
成はＷＯ２００６／１２２８０６に記載されている。
【０２２９】
触媒ｍＴＯＲ阻害剤ＢＥＺ２３５は、ラパマイシン感受性（Ｐ７０  Ｓ６Ｋのリン酸化
、およびその後のＰ７０  Ｓ６のリン酸化）と、ラパマイシン非感受性（４ＥＢＰ１のリ
ン酸化）機能の両方を含めた、ｍＴＯＲＣ１複合体の完全な機能を停止することが可能で
ある。ＢＥＺ２３５は、使用する薬物濃度により異なる効果を有し、これにより、ｍＴＯ
Ｒ阻害が低濃度（未満１００ｎｍｏｌ／Ｌ）で優勢であるが、比較的により高い濃度（約
５００ｎｍｏｌ／Ｌ）では二重のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害を有する、Serra et al., 2008
。
【０２３０】
文献に記載されている別の触媒ｍＴＯＲ阻害剤は、ＣＣＧ１６８（他に、ＡＺＤ−８０
５５として公知である、Chresta, C.M., et al., Cancer Res, 2010, 70(1), 288-298）
であり、化学名｛５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）
−ピリド［２，３ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノール
および以下の化学構造を有する。
【０２３１】
【化４】
2020097589.tif 000005
【０２３２】
文献に記載されている別の触媒ｍＴＯＲ阻害剤は、以下の化学構造を有する、３−［２
，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド（ＷＯ０９１０４０１９）である：
【０２３３】
【化５】
2020097589.tif 000006
【０２３４】
文献に記載されている別の触媒ｍＴＯＲ阻害剤は、以下の化学構造を有する３−（２−
アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＷＯ１００５１０４３およびＷＯ２０１３０２３１
８４）である：
【０２３５】
【化６】
2020097589.tif 000007
【０２３６】
文献に記載されている別の触媒ｍＴＯＲ阻害剤は、以下の化学構造を有する、Ｎ−（３
−（Ｎ−（３−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン−２−イル）ス
ルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド（ＷＯ０７０４４７
２９およびＷＯ１２００６５５２）である：
【０２３７】
【化７】
2020097589.tif 000008
【０２３８】
文献に記載されている別の触媒ｍＴＯＲ阻害剤は、化学名１−［４−［４−（ジメチル
アミノ）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］−３−［４−（４，６−ジモルホリノ
−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］ウレアを有し、以下の化学構造を有す
る、ＰＫＩ−５８７である（Venkatesan, A.M., J.Med.Chem., 2010, 53, 2636-2645）：
【０２３９】
【化８】
2020097589.tif 000009
【０２４０】
文献に記載されている別の触媒ｍＴＯＲ阻害剤は、化学名２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛
２−メトキシ−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝
ベンゼンスルホンアミドを有し、以下の化学構造を有する、ＧＳＫ−２１２６４５８（AC
S Med. Chem. Lett., 2010, 1, 39-43）である：
【０２４１】
【化９】
2020097589.tif 000010
【０２４２】
文献に記載されている別の触媒ｍＴＯＲ阻害剤は、以下の化学構造を有する、５−（９
−イソプロピル−８−メチル−２−モルホリノ−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−
２−アミン（ＷＯ１０１１４４８４）である：
【０２４３】
【化１０】
2020097589.tif 000011
【０２４４】
文献に記載されている別の触媒ｍＴＯＲ阻害剤は、以下の化学構造を有する（Ｅ）−Ｎ
−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−
（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−イリデン）シアナミド（ＷＯ１２００７９２６）
である：
【０２４５】
【化１１】
2020097589.tif 000012
【０２４６】
触媒ｍＴＯＲ阻害剤のさらなる例として、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）
−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）
−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（ＷＯ２００６／１２
２８０６）およびＫｕ−００６３７９４（Garcia-Martinez JM, et al.,Biochem J., 200
9, 421(1), 29-42。Ｋｕ−００６３７９４は哺乳動物のラパマイシン（ｍＴＯＲ）を標的
とする特定の阻害剤である。）が挙げられる。ＷＹＥ−３５４は触媒ｍＴＯＲ阻害剤の別
の例である（Yu K, et al. (2009). Biochemical, Cellular, and In vivo Activity of 
Novel ATP-Competitive and Selective Inhibitors of the Mammalian Target of Rapamy
cin. Cancer Res. 69(15): 6232-6240）。
【０２４７】
本発明に従い、有用なｍＴＯＲ阻害剤としてまた、前述のうちのいずれかのそのプロド
ラッグ、誘導体、薬学的に許容される塩、または類似体が挙げられる。
【０２４８】
ＲＡＤ００１などのｍＴＯＲ阻害剤は、本明細書に記載されている特定の用量に基づく
、当技術分野で十分に確立されている方法に基づき、送達のために製剤化することもでき
る。特に、米国特許第６，００４，９７３号（本明細書に参照により援用されている）は
、本明細書に記載されているｍＴＯＲ阻害剤で使用可能な製剤の例を提供している。
【０２４９】
下流の阻害剤
本明細書に記載されている方法の多くは、例えばＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞、
例えば、Ｔ細胞のレベルを増加させる、ＰＤ１陽性免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細
胞のレベルを低減させる、ＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞／ＰＤ１陽
性免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞の比率を増加させる、ナイーブＴ細胞のレベル
を増加させる、または記憶Ｔ細胞前駆体の数もしくは記憶Ｔ細胞前駆体マーカーの発現レ
ベルを増加させるための低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の使用に依存する。こ
れらの方法のいずれも、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の代わりに、経路の下
流要素の阻害剤、例えば、Ｐ７０  Ｓ６ＫまたはｍＴＯＲＣ１の投与を用いて実施するこ
ともできる。Ｐ７０  Ｓ６Ｋの阻害剤の例として、ＰＦ−４７０８６７１（Ｐｆｉｚｅｒ
）またはＬＹ２５８４７０２トシル酸塩（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が挙げられる。ｍＴＯＲ
Ｃ１の阻害剤の例として、ｍＴＯＲＣ１を特異的に阻害するが、ｍＴＯＲＣ２を阻害しな
いアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が挙げられる。一実施形態では、下流阻害剤は、ＰＤ１
陰性免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞のレベルを増加させる、ＰＤ−１陽性免疫エ
フェクター細胞、例えば、Ｔ細胞のレベルを低減させる、ＰＤ１陰性免疫エフェクター細
胞、例えば、Ｔ細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞の比率を増加
させる、ナイーブＴ細胞のレベルを増加させる、または記憶Ｔ細胞前駆体の数もしくは記
憶Ｔ細胞前駆体マーカーの発現レベルを増加させるのに有効な用量で投与する。
【０２５０】
ｍＴＯＲ阻害の評価
ｍＴＯＲはキナーゼＰ７０  Ｓ６をリン酸化し、これによって、Ｐ７０  Ｓ６Ｋを活性
化し、これがその基質のリン酸化を可能にする。ｍＴＯＲ阻害の程度は、Ｐ７０  Ｓ６Ｋ
阻害の程度として表現することができ、例えば、ｍＴＯＲ阻害の程度は、Ｐ７０  Ｓ６Ｋ
活性の低減レベル、例えば、Ｐ７０  Ｓ６Ｋ基質のリン酸化の低減により求めることがで
きる。ｍＴＯＲ阻害のレベルは、阻害剤の不在下で、例えば、阻害剤の投与前に、および
阻害剤の存在下で、または阻害剤の投与後にＰ７０  Ｓ６Ｋ活性（Ｐ７０  Ｓ６Ｋが基質
をリン酸化する能力）を測定することによって求めることができる。Ｐ７０  Ｓ６Ｋの阻
害のレベルにより、ｍＴＯＲ阻害のレベルが得られる。したがって、Ｐ７０  Ｓ６Ｋが４
０％阻害されたとすると、ｍＴＯＲ活性は、Ｐ７０  Ｓ６Ｋ活性で測定した場合、４０％
阻害される。本明細書で言及されている阻害の程度またはレベルは、投薬間隔にわたる阻
害の平均レベルである。例として、阻害剤が週１回与えられる場合、阻害のレベルはその
間隔、すなわち１週間にわたる阻害の平均レベルにより与えられる。
【０２５１】
参照により本明細書に援用されている、Boulay et al., Cancer Res, 2004, 64:252-61
は、ｍＴＯＲ阻害レベルを評価するために使用することができるアッセイを教示している
（本明細書ではＢｏｕｌａｙアッセイと呼ぶ）。一実施形態では、このアッセイは、ｍＴ
ＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１の投与前および投与後の生体試料からのＰ７０  Ｓ６
キナーゼ活性の測定に依存する。試料は、ｍＴＯＲ阻害剤での治療後の、事前に選んだ時
間、例えば、治療の２４、４８、および７２時間後に採取することができる。例えば、皮
膚または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からの生体試料を使用することができる。全タンパ
ク質抽出物は試料から調製する。Ｐ７０  Ｓ６キナーゼは、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼを特異
的に認識する抗体を使用した免疫沈降によりタンパク質抽出物から単離する。単離したＰ
７０  Ｓ６キナーゼの活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのキナーゼアッセイにおいて測定するこ
とができる。単離したキナーゼは、基質のリン酸化を可能にする条件下で、４０Ｓリボソ
ームのサブユニット基質（Ｐ７０  Ｓ６Ｋの内因性の基質である）およびガンマ−３２Ｐ
と共にインキュベートすることができる。次いで、反応混合物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル
上で分離することができ、ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒを使用して３２Ｐシグナルを分
析することができる。４０Ｓリボソームのサブユニットのサイズに対応する３２Ｐシグナ
ルは、リン酸化した基質およびＰ７０  Ｓ６Ｋの活性を示す。キナーゼ活性の増減は、リ
ン酸化した基質の３２Ｐシグナルの領域および強度を定量化（例えば、ＩｍａｇｅＱｕａ
ｎｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓを使用）し、任意の単位値を定量化したシ
グナルに割り当て、投与後の値を、投与前の値または基準値と比較することによって計算
することができる。例えば、キナーゼ活性のパーセント阻害は、以下の式で計算すること
ができる：１−（投与後に得られた値／投与前に得られた値）×１００。上に記載されて
いるように、本明細書で言及されている阻害の程度またはレベルは、投薬間隔にわたる阻
害の平均レベルである。
【０２５２】
キナーゼ活性、例えば、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼ活性の評価のための方法はまた、参照に
より本明細書に援用されているＵＳ７，７２７，９５０において提供されている。
【０２５３】
ｍＴＯＲ阻害のレベルはまた、ＰＤ−１陰性Ｔ細胞の、ＰＤ１陽性Ｔ細胞に対する比率
（ration）の変化により評価することもできる。末梢血からのＴ細胞は、技術分野で公知
の方法によりＰＤ１陰性または陽性であると特定することができる。
【０２５４】
低い用量のｍＴＯＲ阻害剤
本明細書に記載されている方法は、ＲＡＤ００１などのラパログを含めた、ｍＴＯＲ阻
害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の用量である、低い、免疫増強性の用量の
ｍＴＯＲ阻害剤を使用する。対照的に、ｍＴＯＲ経路を完全にまたはほぼ完全に阻害する
阻害剤のレベルは、免疫抑制であり、例えば、臓器移植拒否反応を阻止するために使用さ
れる。加えて、ｍＴＯＲを完全に阻害する高い用量のラパログはまた腫瘍細胞増殖を阻害
し、様々ながんを治療するために使用される（例えば、Antineoplastic effects of mamm
alian target of rapamycine inhibitors. Salvadori M. World J Transplant. 2012 Oct
24;2(5):74-83；Current and Future Treatment Strategies for Patients with Advanc
ed Hepatocellular Carcinoma: Role of mTOR Inhibition. Finn RS. Liver Cancer. 201
2 Nov;1(3-4):247-256；Emerging Signaling Pathways in Hepatocellular Carcinoma. M
oeini A, Cornella H, Villanueva A.  Liver Cancer. 2012 Sep;1(2):83-93；Targeted 
cancer therapy - Are the days of systemic chemotherapy numbered? Joo WD, Visinti
n I, Mor G.  Maturitas. 2013 Sep 20.；Role of natural and adaptive immunity in r
enal cell carcinoma response to VEGFR-TKIs and mTOR inhibitor.  Santoni M, Berar
di R, Amantini C, Burattini L, Santini D, Santoni G, Cascinu S. Int J Cancer. 20
13 Oct 2を参照されたい）。
【０２５５】
本発明は、少なくとも部分的に、現在の臨床現場で使用されている用量よりかなり下の
ｍＴＯＲ阻害剤の用量が、対象において免疫応答の増加およびＰＤ−１陰性Ｔ細胞／ＰＤ
−１陽性Ｔ細胞の比率の増加に優れた効果を有したという驚くべき発見に基づくものであ
る。ｍＴＯＲ活性の部分的な阻害のみ生成する、低い用量のｍＴＯＲ阻害剤は、ヒト対象
における免疫応答を効果的に改善し、ＰＤ−１陰性Ｔ細胞／ＰＤ−１陽性Ｔ細胞の比率を
増加させることができたことは驚くべきことであった。
【０２５６】
代わりに、または加えて、いかなる理論にも拘束されることを望むことなく、低い、低
い免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤は、ナイーブＴ細胞の数を、例えば、少なくとも一
過的に、例えば、未治療の対象と比較して増加させることができると考えられている。代
わりにまたはさらに、この場合も同様に、理論に拘束されることを望むことなく、ｍＴＯ
Ｒ阻害剤を用いた治療は、十分な時間または十分な投薬を行った後、以下：
例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上の以下のマーカー：ＣＤ６２Ｌｈｉｇ
ｈ、ＣＤ１２７ｈｉｇｈ、ＣＤ２７＋、およびＢＣＬ２のうちの１つまたは複数の発現の
増加；
例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上のＫＬＲＧ１の発現の低減；ならびに
記憶Ｔ細胞前駆体、例えば、以下の特徴：ＣＤ６２Ｌｈｉｇｈの増加、ＣＤ１２７ｈｉｇ
ｈの増加、ＣＤ２７＋の増加、ＫＬＲＧ１の低減、およびＢＣＬ２の増加のうちのいずれ
か１つまたは組合せを有する細胞の数の増加
のうちの１つまたは複数をもたらし、上に記載されている変化のいずれかは、例えば、未
治療の対象と比較して、例えば、少なくとも一過的に生じると考えられる（Araki, K et 
al. (2009) Nature 460:108-112）。記憶Ｔ細胞前駆体は、分化プログラムにおいて早期
の記憶Ｔ細胞である。例えば、記憶Ｔ細胞は、以下の特徴のうちの１つまたは複数を有す
る：ＣＤ６２Ｌｈｉｇｈの増加、ＣＤ１２７ｈｉｇｈの増加、ＣＤ２７＋の増加、ＫＬＲ
Ｇ１の低減、および／またはＢＣＬ２の増加。
【０２５７】
したがって、一態様では、本発明は、組成物を提供する、例えば、ｍＴＯＲ阻害剤、例
えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１を、約０．００５〜１．５
ｍｇ、約０．００５〜１．５ｍｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約０．０１〜０．７ｍｇ、約０
．０１〜０．５ｍｇ、または約０．１〜０．５ｍｇの濃度で含む、単位剤形として提供す
る。本発明のさらなる態様では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１を、
０．００５〜１．５ｍｇ、０．００５〜１．５ｍｇ、０．０１〜１ｍｇ、０．０１〜０．
７ｍｇ、０．０１〜０．５ｍｇ、または０．１〜０．５ｍｇの濃度で含む組成物を提供す
る。より具体的には、一態様では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１を
、約０．００５ｍｇ、０．００６ｍｇ、０．００７ｍｇ、０．００８ｍｇ、０．００９ｍ
ｇ、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０
６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３
ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、ま
たは１．０ｍｇの用量で含む組成物を提供する。一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、
ＲＡＤ００１は、０．５ｍｇ以下の用量である。またさらなる態様では、ｍＴＯＲ阻害剤
、例えば、ＲＡＤ００１は、約０．５ｍｇの用量である。さらなる態様では、本発明は、
ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１を、０．００５ｍｇ、０．００６ｍｇ、０．００
７ｍｇ、０．００８ｍｇ、０．００９ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ
、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９
ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０
．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、または１．０ｍｇの用量で含む組成物を提供する。
一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１は、０．５ｍｇ以下の用量である。
またさらなる態様では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１は、０．５ｍｇの用量で
ある。
【０２５８】
さらなる態様では、本発明はＲＡＤ００１ではないｍＴＯＲ阻害剤を、ＲＡＤ００１に
対して特定された特定の量または用量と生物学的同等量で含む組成物に関する。
【０２５９】
さらなる態様では、本発明は、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼを８０％以下だけ阻害するのに十
分な量でｍＴＯＲ阻害剤を含む組成物に関する。さらなる態様では、本明細書に記載され
ている組成物は、Ｐ７０  Ｓ６キナーを３８％以下だけ阻害するのに十分な量でｍＴＯＲ
阻害剤を含む。
【０２６０】
一実施形態では、本発明は、選択された投与レジメンで、例えば、１日１回または週１
回投与した場合、完全な、または重大な免疫抑制に関連しないが、免疫応答の増強に関連
するｍＴＯＲ阻害のレベルに関連する、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリックｍＴＯ
Ｒ阻害剤、例えば、ラパログ、ラパマイシン、もしくはＲＡＤ００１、または触媒ｍＴＯ
Ｒ阻害剤の組成物、または剤形に関する。
【０２６１】
さらなる態様では、本発明は、免疫応答を増強する、例えば、免疫老化を治療するため
の方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一
部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例えば、
ＲＡＤ００１は、１日当たり約０．００５〜１．５ｍｇ、１日当たり約０．０１〜１ｍｇ
、１日当たり約０．０１〜０．７ｍｇ、１日当たり約０．０１〜０．５ｍｇ、または１日
当たり約０．１〜０．５ｍｇの用量で投与することができる。さらなる態様では、ｍＴＯ
Ｒ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１は、１週当たり約０．１〜２０ｍｇ、１週当たり約０．
５〜１５ｍｇ、１週当たり約１〜１０ｍｇ、または１週当たり約３〜７ｍｇの用量で投与
することができる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１は、１
日当たり０．００５〜１．５ｍｇ、１日当たり０．０１〜１ｍｇ、１日当たり０．０１〜
０．７ｍｇ、１日当たり０．０１〜０．５ｍｇ、または１日当たり０．１〜０．５ｍｇの
用量で投与することができる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ０
０１は、１週当たり約０．１〜２０ｍｇ、１週当たり０．５〜１５ｍｇ、１週当たり１〜
１０ｍｇ、１週当たり３〜７ｍｇ、または１週当たり５ｍｇの用量で投与することができ
る。
【０２６２】
さらなる態様では、本発明は、免疫応答を増強する、例えば、免疫老化を治療するため
の方法であって、ＲＡＤ００１ではないｍＴＯＲ阻害剤を、ＲＡＤ００１に対して本明細
書に記載されている特定の量または用量と生物学的同等量で投与するステップを含む、方
法に関する。
【０２６３】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例え
ば、ＲＡＤ００１は、１日当たり約０．００５ｍｇ、１日当たり０．００６ｍｇ、１日当
たり０．００７ｍｇ、１日当たり０．００８ｍｇ、１日当たり０．００９ｍｇ、１日当た
り０．０１ｍｇ、１日当たり０．０２ｍｇ、１日当たり０．０３ｍｇ、１日当たり０．０
４ｍｇ、１日当たり０．０５ｍｇ、１日当たり０．０６ｍｇ、１日当たり０．０７ｍｇ、
１日当たり０．０８ｍｇ、１日当たり０．０９ｍｇ、１日当たり０．１ｍｇ、１日当たり
０．２ｍｇ、１日当たり０．３ｍｇ、１日当たり０．４ｍｇ、１日当たり０．５ｍｇ、１
日当たり０．６ｍｇ、１日当たり０．７ｍｇ、１日当たり０．８ｍｇ、１日当たり０．９
ｍｇ、または１日当たり１．０ｍｇの用量で投与することができる。一部の実施形態では
、ＲＡＤ００１は、２４時間の期間内に約０．７ｍｇ以下の用量で投与することができる
。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例え
ば、ＲＡＤ００１は、２４時間の期間内に約０．５ｍｇ以下の用量で投与することができ
る。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１は、１日当たり０．５ｍｇ以下の用量で投与する
ことができる。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１は１日当たり０．５ｍｇの用量で投与
することができる。
【０２６４】
さらなる態様では、本発明は、ＲＡＤ００１に対して特定された特定の量または用量と
生物学的同等量でＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤を利用することができる。
【０２６５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例え
ば、ＲＡＤ００１は、１週当たり０．１ｍｇ、１週当たり０．２ｍｇ、１週当たり０．３
ｍｇ、１週当たり０．４ｍｇ、１週当たり０．５ｍｇ、１週当たり０．６ｍｇ、１週当た
り０．７ｍｇ、１週当たり０．８ｍｇ、１週当たり０．９ｍｇ、１週当たり１ｍｇ、１週
当たり２ｍｇ、１週当たり３ｍｇ、１週当たり４ｍｇ、１週当たり５ｍｇ、１週当たり６
ｍｇ、１週当たり７ｍｇ、１週当たり８ｍｇ、１週当たり９ｍｇ、１週当たり１０ｍｇ、
１週当たり１１ｍｇ、１週当たり１２ｍｇ、１週当たり１３ｍｇ、１週当たり１４ｍｇ、
１週当たり１５ｍｇ、１週当たり１６ｍｇ、１週当たり１７ｍｇ、１週当たり１８ｍｇ、
１週当たり１９ｍｇ、または１週当たり２０ｍｇの用量で投与することができる。一部の
実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡ
Ｄ００１は、１週当たり５ｍｇ以下の用量で投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ
阻害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１は、１週当たり
５ｍｇの用量で投与される。
【０２６６】
一部の実施形態では、本発明は、ＲＡＤ００１に対して特定された特定の量または用量
と生物学的同等量でＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤を利用することができる。
【０２６７】
ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパログ、ラパマ
イシン、もしくはＲＡＤ００１、または触媒ｍＴＯＲ阻害剤は、持続放出製剤で提供する
ことができる。本明細書に記載されている組成物または単位剤形のうちのいずれかは、持
続放出製剤で提供することができる。一部の実施形態では、持続放出製剤は、即時放出製
剤より低いバイオアベイラビリティーを有することになる。例えば、実施形態では、即時
放出製剤（forlation）の同様の療法的効果を達成するために、持続放出製剤は、即時放
出製剤で提供される阻害剤の量の約２〜約５、約２．５〜約３．５、または約３倍を有す
ることになる。
【０２６８】
一実施形態では、週１回の投与に対して通常使用されている、１単位剤形当たり０．１
〜２０、０．５〜１０、２．５〜７．５、３〜６、または約５ｍｇを有する、例えば、Ｒ
ＡＤ００１の即時放出形態が提供される。週１回の投与に対して、これらの即時放出製剤
は、それぞれ、０．３〜６０、１．５〜３０、７．５〜２２．５、９〜１８、または約１
５ｍｇのｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシ
ンまたはＲＡＤ００１を有する持続放出形態に相当する。実施形態では、両方の形態が週
１回ベースで投与される。
【０２６９】
一実施形態では、１日１回の投与に対して通常使用されている、１単位剤形当たり０．
００５〜１．５、０．０１〜１．５、０．１〜１．５、０．２〜１．５、０．３〜１．５
、０．４〜１．５、０．５〜１．５、０．６〜１．５、０．７〜１．５、０．８〜１．５
、１．０〜１．５、０．３〜０．６、または約０．５ｍｇを有する、例えば、ＲＡＤ００
１の即時放出形態が提供される。１日１回の投与に対して、これらの即時放出形態は、そ
れぞれ、０．０１５〜４．５、０．０３〜４．５、０．３〜４．５、０．６〜４．５、０
．９〜４．５、１．２〜４．５、１．５〜４．５、１．８〜４．５、２．１〜４．５、２
．４〜４．５、３．０〜４．５、０．９〜１．８、または約１．５ｍｇのｍＴＯＲ阻害剤
、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００１を
有する持続放出形態に相当する。週１回の投与に対して、これらの即時放出形態は、それ
ぞれ、０．１〜３０、０．２〜３０、２〜３０、４〜３０、６〜３０、８〜３０、１０〜
３０、１．２〜３０、１４〜３０、１６〜３０、２０〜３０、６〜１２、または約１０ｍ
ｇのｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンま
たはＲＡＤ００１を有する持続放出形態に相当する。
【０２７０】
一実施形態では、１日１回の投与に対して通常使用されている、１単位剤形当たり０．
０１〜１．０ｍｇを有する、例えば、ＲＡＤ００１の即時放出形態が提供される。１日１
回の投与に対して、これらの即時放出形態は、それぞれ、０．０３〜３ｍｇのｍＴＯＲ阻
害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００
１を有する持続放出形態に相当する。週１回の投与に対して、これらの即時放出形態は、
それぞれ、０．２〜２０ｍｇのｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤
、例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００１を有する持続放出形態に相当する。
【０２７１】
一実施形態では、週１回の投与に対して通常使用されている、単位剤形当たり０．５〜
５．０ｍｇを有する、例えば、ＲＡＤ００１の即時放出形態が提供される。週１回投与に
対して、これらの即時放出形態は、それぞれ、１．５〜１５ｍｇのｍＴＯＲ阻害剤、例え
ば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００１を有する
持続放出形態に相当する。
【０２７２】
上に記載されているように、ｍＴＯＲ経路の１つの標的はＰ７０  Ｓ６キナーゼである
。したがって、本明細書に記載されている方法および組成物に有用なｍＴＯＲ阻害剤の用
量とは、例えば、本明細書に記載されているアッセイ、例えば、Ｂｏｕｌａｙアッセイで
測定した場合、ｍＴＯＲ阻害剤の不在下でのＰ７０  Ｓ６キナーゼの活性と比べて、Ｐ７
０  Ｓ６キナーゼ活性の８０％以下の阻害を達成するのに十分な用量である。さらなる態
様では、本発明は、例えば、本明細書に記載されているアッセイ、例えば、Ｂｏｕｌａｙ
アッセイで測定した場合、ｍＴＯＲ阻害剤の不在下でのＰ７０  Ｓ６キナーゼ活性と比べ
て、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼ活性の３８％以下の阻害を達成するのに十分な量のｍＴＯＲ阻
害剤を提供する。一態様では、本発明の方法および組成物に有用なｍＴＯＲ阻害剤の用量
は、例えば、ヒト対象に投与された際に、例えば、本明細書に記載されているアッセイ、
例えば、Ｂｏｕｌａｙアッセイで測定した場合、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼ活性の９０％、８
９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７
９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６
９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５
９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、５４％、５３％、５２％、５１％、５
０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４
０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３
０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２
０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、ま
たは１０％以下の阻害を達成するのに十分である。
【０２７３】
一態様では、本発明の方法および組成物に有用なｍＴＯＲ阻害剤の用量は、例えば、ヒ
ト対象に投与された際に、例えば、本明細書に記載されているアッセイ、例えば、Ｂｏｕ
ｌａｙアッセイで測定した場合、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼ活性の９０＋／−５％（すなわち
、８５〜９５％）、８９＋／−５％、８８＋／−５％、８７＋／−５％、８６＋／−５％
、８５＋／−５％、８４＋／−５％、８３＋／−５％、８２＋／−５％、８１＋／−５％
、８０＋／−５％、７９＋／−５％、７８＋／−５％、７７＋／−５％、７６＋／−５％
、７５＋／−５％、７４＋／−５％、７３＋／−５％、７２＋／−５％、７１＋／−５％
、７０＋／−５％、６９＋／−５％、６８＋／−５％、６７＋／−５％、６６＋／−５％
、６５＋／−５％、６４＋／−５％、６３＋／−５％、６２＋／−５％、６１＋／−５％
、６０＋／−５％、５９＋／−５％、５８＋／−５％、５７＋／−５％、５６＋／−５％
、５５＋／−５％、５４＋／−５％、５４＋／−５％、５３＋／−５％、５２＋／−５％
、５１＋／−５％、５０＋／−５％、４９＋／−５％、４８＋／−５％、４７＋／−５％
、４６＋／−５％、４５＋／−５％、４４＋／−５％、４３＋／−５％、４２＋／−５％
、４１＋／−５％、４０＋／−５％、３９＋／−５％、３８＋／−５％、３７＋／−５％
、３６＋／−５％、３５＋／−５％、３４＋／−５％、３３＋／−５％、３２＋／−５％
、３１＋／−５％、３０＋／−５％、２９＋／−５％、２８＋／−５％、２７＋／−５％
、２６＋／−５％、２５＋／−５％、２４＋／−５％、２３＋／−５％、２２＋／−５％
、２１＋／−５％、２０＋／−５％、１９＋／−５％、１８＋／−５％、１７＋／−５％
、１６＋／−５％、１５＋／−５％、１４＋／−５％、１３＋／−５％、１２＋／−５％
、１１＋／−５％、または１０＋／−５％、の阻害を達成するのに十分である。
【０２７４】
対象におけるＰ７０  Ｓ６キナーゼ活性は、当技術分野で公知の方法を使用して、例え
ば、米国特許第７，７２７，９５０に記載されている方法に従い、ホスホＰ７０  Ｓ６Ｋ
レベルおよび／またはホスホＰ７０  Ｓ６レベルの免疫ブロット分析またはｉｎ  ｖｉｔ
ｒｏのキナーゼ活性アッセイにより測定することができる。
【０２７５】
さらなる態様では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害
剤、例えば、ＲＡＤ００１などのｍＴＯＲ阻害剤を含む組成物に関する。このような組成
物中のｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１
の用量は、約３０ｐＭ〜４ｎＭの範囲であってよい。一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤、例え
ば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１の用量は、約５０ｐＭ〜２ｎ
Ｍ、約１００ｐＭ〜１．５ｎＭ、約２００ｐＭ〜１ｎＭ、または約３００ｐＭ〜５００ｐ
Ｍの範囲である。一態様では、ＲＡＤ００１の用量は、５０ｐＭ〜２ｎＭ、１００ｐＭ〜
１．５ｎＭ、２００ｐＭ〜１ｎＭ、または３００ｐＭ〜５００ｐＭの範囲である。さらな
る態様では、ＲＡＤ００１の用量は、約３０ｐＭ、４０ｐＭ、５０ｐＭ、６０ｐＭ、７０
ｐＭ、８０ｐＭ、９０ｐＭ、１００ｐＭ、１５０ｐＭ、２００ｐＭ、２５０ｐＭ、３００
ｐＭ、３５０ｐＭ、４００ｐＭ、４５０ｐＭ、５００ｐＭ、５５０ｐＭ、６００ｐＭ、６
５０ｐＭ、７００ｐＭ、７５０ｐＭ、８００ｐＭ、８５０ｐＭ、９００ｐＭ、９５０ｐＭ
、１ｎＭ、１．５ｎＭ、２ｎＭ、２．５ｎＭ、３ｎＭ、３．５ｎＭ、または４ｎＭである
。
【０２７６】
さらなる態様では、本発明は、ＲＡＤ００１に対して特定された特定の量または用量と
生物学的同等量でＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤を利用することができる。
【０２７７】
本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤の対象への投与を含む方法にさらに関する。このような方法
は約３０ｐＭ〜４ｎＭの範囲のｍＴＯＲ阻害剤ＲＡＤ００１の用量を利用し得る。さらな
る態様では、ＲＡＤ００１の用量は、約５０ｐＭ〜２ｎＭ、約１００ｐＭ〜１．５ｎＭ、
約２００ｐＭ〜１ｎＭ、または約３００ｐＭ〜５００ｐＭの範囲であってよい。一態様で
は、ＲＡＤ００１の用量は、５０ｐＭ〜２ｎＭ、１００ｐＭ〜１．５ｎＭ、２００ｐＭ〜
１ｎＭ、または３００ｐＭ〜５００ｐＭの範囲であってよい。さらなる態様では、ＲＡＤ
００１の用量は、約３０ｐＭ、４０ｐＭ、５０ｐＭ、６０ｐＭ、７０ｐＭ、８０ｐＭ、９
０ｐＭ、１００ｐＭ、１５０ｐＭ、２００ｐＭ、２５０ｐＭ、３００ｐＭ、３５０ｐＭ、
４００ｐＭ、４５０ｐＭ、５００ｐＭ、５５０ｐＭ、６００ｐＭ、６５０ｐＭ、７００ｐ
Ｍ、７５０ｐＭ、８００ｐＭ、８５０ｐＭ、９００ｐＭ、９５０ｐＭ、１ｎＭ、１．５ｎ
Ｍ、２ｎＭ、２．５ｎＭ、３ｎＭ、３．５ｎＭ、または４ｎＭである。
【０２７８】
さらなる態様では、本発明の方法は、ＲＡＤ００１に対して特定された特定の量または
用量と生物学的同等量でＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤を利用することができる。
【０２７９】
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、ｍＴＯＲ阻害剤の用量に関連して、ｍ
ＴＯＲ阻害剤の量の＋／−１０％までのばらつきを指すが、述べられている用量の周辺で
のいかなるばらつきも含むことはできない。
【０２８０】
一部の実施形態では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリック阻害剤、例
えば、ＲＡＤ００１を、標的のトラフレベル内での用量で対象に投与することを含む方法
を提供する。一部の実施形態では、トラフレベルは、臓器移植およびがん患者で使用され
ている投与レジメンに関連するトラフレベルよりかなり低い。一実施形態では、ｍＴＯＲ
阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１、またはラパマイシンは、免疫抑制または抗がん効果をも
たらすトラフレベルの１／２、１／４、１／１０、または１／２０未満であるトラフレベ
ルをもたらすように投与される。一実施形態ではｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１
、またはラパマイシンは、免疫抑制または抗がんの適応症における使用に対してＦＤＡ認
可されたパッケージ添付文書に提供されたトラフレベルの１／２、１／４、１／１０、ま
たは１／２０未満であるトラフレベルをもたらすように投与される。
【０２８１】
一実施形態では、本明細書で開示されている方法は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロス
テリック阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１を、標的トラフレベルの０．１〜３ｎｇ／ｍｌ、
０．１〜２ｎｇ／ｍｌ、または０．１〜１ｎｇ／ｍｌが得られる用量で対象に投与するこ
とを含む。
【０２８２】
一実施形態では、本明細書で開示されている方法は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロス
テリック阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１を、標的トラフレベルの０．２〜３ｎｇ／ｍｌ、
０．２〜２ｎｇ／ｍｌ、または０．２〜１ｎｇ／ｍｌが得られる用量で対象に投与するこ
とを含む。
【０２８３】
一実施形態では、本明細書で開示されている方法は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロス
テリック阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１を、標的トラフレベルの０．３〜３ｎｇ／ｍｌ、
０．３〜２ｎｇ／ｍｌ、または０．３〜１ｎｇ／ｍｌが得られる用量で対象に投与するこ
とを含む。
【０２８４】
一実施形態では、本明細書で開示されている方法は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロス
テリック阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１を、標的トラフレベルの０．４〜３ｎｇ／ｍｌ、
０．４〜２ｎｇ／ｍｌ、または０．４〜１ｎｇ／ｍｌが得られる用量で対象に投与するこ
とを含む。
【０２８５】
一実施形態では、本明細書で開示されている方法は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロス
テリック阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１を、標的トラフレベルの０．５〜３ｎｇ／ｍｌ、
０．５〜２ｎｇ／ｍｌ、または０．５〜１ｎｇ／ｍｌが得られる用量で対象に投与するこ
とを含む。
【０２８６】
一実施形態では、本明細書で開示されている方法は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロス
テリック阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１を、標的トラフレベルの１〜３ｎｇ／ｍｌ、また
は１〜２ｎｇ／ｍｌが得られる用量で対象に投与することを含む。
【０２８７】
本明細書で使用する場合、「レベル」という用語は、次の投薬の直前の血漿中の薬物濃
度、または２回の投薬間の最小薬物濃度を指す。
【０２８８】
一部の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的トラフレベルは、約０．１〜３ｎｇ／ｍｌの
間の範囲である。一実施形態では、標的トラフレベルは、３ｎｇ／ｍｌより下、例えば、
０．３以下〜３ｎｇ／ｍｌの間である。一実施形態では、標的トラフレベルは、３ｎｇ／
ｍｌ未満、例えば、０．３以下〜１ｎｇ／ｍｌの間である。一部の実施形態では、ＲＡＤ
００１の標的トラフレベルは、約２．４〜３の間の範囲である。一部の実施形態では、Ｒ
ＡＤ００１の標的トラフレベルは、約０．１〜２．４ｎｇ／ｍｌの間の範囲である。一部
の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的トラフレベルは、約０．１〜１．５ｎｇ／ｍｌの間
の範囲である。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的トラフレベルは、０．１〜３ｎ
ｇ／ｍｌの間の範囲である。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的トラフレベルは、
２．４〜３ｎｇ／ｍｌの間の範囲である。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的トラ
フレベルは、０．１〜２．４ｎｇ／ｍｌの間の範囲である。一部の実施形態では、ＲＡＤ
００１の標的トラフレベルは、０．１〜１．５ｎｇ／ｍｌの間の範囲である。一部の実施
形態では、ＲＡＤ００１の標的トラフレベルは、０．１ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形
態では、ＲＡＤ００１の標的トラフレベルは０．２ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態で
は、ＲＡＤ００１の標的トラフレベルは０．３ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、
ＲＡＤ００１の標的トラフレベルは０．４ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ＲＡ
Ｄ００１の標的トラフレベルは０．５ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ＲＡＤ０
０１の標的トラフレベルは０．６ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、標的トラフレ
ベルＲＡＤ００１は０．７ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的
トラフレベルは０．８ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的トラ
フレベルは０．９ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的トラフレ
ベルは１．０ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的トラフレベル
は１．１ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的トラフレベルは１
．２ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的トラフレベルは１．３
ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的トラフレベルは１．４ｎｇ
／ｍｌである。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的トラフレベルは１．５ｎｇ／ｍ
ｌである。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的トラフレベルは３ｎｇ／ｍｌ未満で
ある。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的トラフレベルは２．５ｎｇ／ｍｌ未満で
ある。一部の実施形態では、ＲＡＤ００１の標的トラフレベルは、３ｎｇ／ｍｌ、２ｎｇ
／ｍｌ、１．９ｎｇ／ｍｌ、１．８ｎｇ／ｍｌ、１．７ｎｇ／ｍｌ、１．６ｎｇ／ｍｌ、
１．５ｎｇ／ｍｌ、１．４ｎｇ／ｍｌ、１．３ｎｇ／ｍｌ、１．２ｎｇ／ｍｌ、１．１ｎ
ｇ／ｍｌ、１．０ｎｇ／ｍｌ、０．９ｎｇ／ｍｌ、０．８ｎｇ／ｍｌ、０．７ｎｇ／ｍｌ
、０．６ｎｇ／ｍｌ、０．５ｎｇ／ｍｌ、０．４ｎｇ／ｍｌ、０．３ｎｇ／ｍｌ、０．２
ｎｇ／ｍｌ、または０．１ｎｇ／ｍｌ未満である。
【０２８９】
さらなる態様では、本発明は、ＲＡＤ００１に対して特定された標的トラフレベルと生
物学的同等である標的トラフレベルに関連する量でＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤を
利用することができる。一実施形態では、ＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤に対する標
的トラフレベルは、本明細書に記載されているＲＡＤ００１のトラフレベルにより得られ
るレベルと同じレベルのｍＴＯＲ阻害（例えば、本明細書に記載されている方法、例えば
、Ｐ７０  Ｓ６Ｋの阻害により測定した場合）が得られるレベルである。
【０２９０】
障害
がん
本明細書に記載されている方法は、任意のがんで使用することができる。一実施形態で
は、がんは固形腫瘍を含む。一実施形態では、がんは血液がんである。がんは、癌、肉腫
、骨髄腫、白血病、リンパ腫または混合した種類であってよい。
【０２９１】
一部の実施形態では、がんは対象におけるＰＤ１＋Ｔ細胞のパーセンテージの上昇に関
連している。ある特定の実施形態では、がんは、ＰＤ−１標的薬物に一般的に応答するが
ん、例えば、黒色腫である。ある特定の実施形態では、がんは、Ｔ細胞を対象とする免疫
療法に一般的に応答するがん、例えば、腎臓細胞癌などである。一実施形態では、がんは
、ＰＤ−１陰性Ｔ細胞の、ＰＤ−１陽性Ｔ細胞に対する比率（ration）を増加させること
により治療することができるがんである。
【０２９２】
本明細書で開示されている方法で治療することができるがんの例として、骨がん、膵臓
がん、皮膚がん、頭部または首のがん、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮がん、卵巣が
ん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、ファロピウス管癌、子宮内
膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道の
がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部
組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、慢性または急性白血病、これには急性骨髄性白血
病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病が含まれる、小
児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿管のがん、腎盂の癌、中枢
神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄の軸の腫瘍、脳
幹グリア細胞腫、下垂体の腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮細胞がん、Ｔ細胞リ
ンパ腫、アスベスト誘発性のものを含めた環境誘発性がん、および前記がんの組合せが挙
げられる。
【０２９３】
本明細書で開示されている方法で治療できる固形腫瘍の例として、悪性腫瘍、例えば、
肉腫、腺癌、および様々な器官系の癌、例えば、肝臓、肺、乳房、リンパ系、胃腸系（例
えば、結腸）、泌尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮細胞）、前立腺および咽頭に影響を
与えるものなどが挙げられる。腺癌として、悪性腫瘍、例えば、大部分の大腸がん、直腸
がん、腎細胞癌、肝臓がん、肺の非小細胞癌、小腸のがんおよび食道のがんなどが挙げら
れる。一実施形態では、がんは、黒色腫、例えば、かなり進行した段階の黒色腫である。
上述のがんの転移性の病変もまた、本発明を方法および組成物を使用して治療または阻止
することができる。
【０２９４】
本明細書に記載されている方法は、以下のがんのいずれかを治療するために使用するこ
とができる：
消化器／胃腸癌、例えば、肛門がん；胆管がん；肝臓外胆管がん；虫垂がん；カルチノイ
ド腫瘍、胃腸がん；大腸がん；小児直腸結腸がんを含めた直腸結腸がん；小児食道がんを
含めた食道がん；胆嚢がん；小児の胃の（胃）がんを含めた胃の（胃）がん；成人（原発
性）肝細胞（肝臓）がんおよび小児の（原発性）肝細胞（肝臓）がんを含めた肝細胞（肝
臓）がん；小児膵臓がんを含めた膵臓がん；肉腫、横紋筋肉腫；島細胞膵臓がん；直腸が
ん；および小腸がんなど；
内分泌性がん、例えば、島細胞癌（内分泌性膵臓）；小児副腎皮質癌を含めた副腎皮質癌
；胃腸カルチノイド腫瘍；副甲状腺がん；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；小児甲状腺がんを含
めた甲状腺がん；小児の複数の内分泌性新生物症候群；および小児カルチノイド腫瘍など
；
眼のがん、例えば、眼内黒色腫；および網膜芽腫など；
筋骨格のがん、例えば、Ｅｗｉｎｇファミリー腫瘍など；骨の骨肉腫／悪性線維性組織球
腫；小児横紋筋肉腫；成人および小児の軟部組織肉腫を含めた軟部組織肉腫；腱鞘の明細
胞肉腫；および子宮肉腫；
乳がん、例えば、小児および男性の乳がんおよび妊娠期を含めた乳がんなど；
神経がん、例えば、小児脳幹グリア細胞腫；脳腫瘍；小児の小脳の星状細胞腫；小児の脳
の星状細胞腫／悪性グリア細胞腫；小児上衣細胞腫；小児髄芽腫；小児の松果体およびテ
ント上原始神経外胚葉性腫瘍；小児の視覚経路および視床下部のグリア細胞腫；他の小児
脳がん；副腎皮質癌；中枢神経系リンパ腫、原発性のもの；小児小脳星状細胞腫；ニュー
ロブラストーマ；頭蓋咽頭腫；脊髄腫瘍；中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍；
中枢神経系胚芽腫；ならびに小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍および下垂体腫瘍；
尿生殖器のがん、例えば、小児膀胱がんを含めた膀胱がんなど；腎細胞（腎臓）がん；小
児卵巣がんを含めた卵巣がん；卵巣上皮がん；卵巣の低い悪性の潜在的腫瘍；陰茎がん；
前立腺がん；小児腎臓細胞がんを含めた腎臓細胞がん；腎孟尿管、遷移細胞がん；精巣が
ん；尿道がん；膣がん；外陰がん；子宮頸がん；ウィルムス腫瘍および他の小児腎臓腫瘍
；子宮内膜がん；および妊娠性絨毛腫瘍；
胚細胞がん、例えば、小児の頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；お
よび精巣がんなど；
頭部および頸部がん、例えば、唇および口腔がんなど；小児の口腔がんを含めた口腔がん
；下咽頭がん；小児喉頭がんを含めた喉頭がん；原発不明の転移性扁平頸部がん；口のが
ん；鼻腔および副鼻腔がん；小児鼻咽頭がんを含めた鼻咽頭がん；口腔咽頭がん；副甲状
腺がん；咽頭がん；小児唾液腺がんを含めた唾液腺がん；咽喉がん；および甲状腺がん；
非小細胞肺がんなどの肺がん；および小細胞肺がん；
呼吸器がん、例えば、悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児；悪性胸腺腫；小児胸腺腫；
胸腺癌；小児気管支腺腫／カルチノイドを含めた気管支腺腫／カルチノイド；胸膜肺芽腫
；非小細胞肺がん；および小細胞肺がん；
皮膚がん、例えば、カポジ肉腫；メルケル細胞癌；黒色腫；および小児皮膚がん；
ＡＩＤＳに関連する悪性腫瘍；
他の小児がん、小児の稀ながんおよび原発部位不明のがん；
ならびに上述のがんの転移はまた、本明細書に記載されている方法に従い治療または阻止
することができる。
【０２９５】
本明細書に記載されている方法は、血液がんまたは悪性腫瘍または前癌状態の状態、例
えば、白血病またはリンパ腫を治療するために使用することができる。がんは、本明細書
中に記載されているがんに関連する抗原の発現に関連するものであってよい。血液がんお
よび悪性腫瘍として、１種または複数の急性白血病、例えば、Ｂ細胞性急性リンパ性白血
病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、これらには成人お
よび小児の急性リンパ性白血病を含めた急性リンパ性白血病（または急性リンパ芽球性白
血病）（ＡＬＬ）が含まれる；急性骨髄性白血病、これには成人および小児の急性骨髄性
白血病が含まれる；１種または複数の慢性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）
、慢性リンパ性白血病（または慢性リンパ球性白血病）（ＣＬＬ）などが挙げられる。本
明細書で開示されている方法で治療することができるさらなるがんまたは血液の状態とし
て、例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽細胞性形質細胞様樹
状細胞新生物、バーキットリンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん
性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、ホジキンリンパ腫（成
人および小児のホジキンリンパ腫および妊娠中のホジキンリンパ腫を含む）、小細胞型ま
たは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性のリンパ増殖状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞
リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫／血漿細胞新生物、骨髄形成異
常および骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、菌状息肉腫、非ホジキンリン
パ腫（成人および小児の非ホジキンリンパ腫および妊娠中の非ホジキンリンパ腫を含む）
、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、セザリー症候群、ワルデンシュト
レーム型マクログロブリン血症、原発性の中枢系リンパ腫、ならびに骨髄性血液細胞の無
駄な産生（または異形成）により結ばれる血液学的状態の多様な収集である「前白血病」
などが挙げられる。さらに、本明細書中に記載されているがん関連の抗原の発現に関連す
る疾患として、これらに限定されないが、例えば、非定型および／もしくは非古典的がん
、悪性腫瘍、前癌状態または本明細書中に記載されているがん関連の抗原の発現に関連す
る増殖性疾患が挙げられる。
【０２９６】
病原性感染症
別の態様では、本明細書に提供されている方法は、対象における病原菌による感染を治
療するために使用することができる。一部の実施形態では、病原菌はウイルス性病原菌、
例えば、ウイルス性病原菌、例えばＨＩＶ、髄膜炎を引き起こすウイルス、脳炎を引き起
こすウイルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、狂犬病ウイルス、ポリオウイルス、イン
フルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、
はしかウイルス、おたふく風邪ウイルス、風疹、百日咳、パピローマウイルス、黄熱病ウ
イルス、呼吸器合胞体ウイルス、パルボウイルス、ノーウォークウイルス、チクングニア
ウイルス、出血熱ウイルス、デング熱ウイルス、およびヘルペスウイルス、例えば、水痘
、サイトメガロウイルスおよびエプスタインバールウイルスなどである。一部の実施形態
では、感染症はウイルス感染症、例えば、慢性ウイルス感染症などである。一部の実施形
態では、慢性ウイルス感染症は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、エプスタインバーウイ
ルス、ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス
２、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス
から選択される。一部の実施形態では、慢性ウイルス感染症はＨＩＶを含む。
【０２９７】
例えば、Ｌｉｃｈｔｅｒｆｅｌｄおよび同僚は、ＨＩＶに特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞は、
テロメア長の減少、ならびにＰＤ−１の阻害によりテロメア長およびテロメラーゼ活性の
増加を示すことを観察した（例えば、Lichterfeld, M et al. (2008) Blood 112(9):3679
-3687を参照されたい）。別の例では、ＰＤ−１は、Ｃ型肝炎（ＨＶＣ）に特異的なＣＤ
８＋細胞毒性Ｔリンパ球においてかなり上方調節された（例えば、Golden-Mason, L (200
7) J. Virol. 81(17): 9249-9258を参照されたい）。
【０２９８】
一部の実施形態では、ウイルス感染症は、ウイルス性急性下部呼吸器感染症を含む。一
部の実施形態では、ウイルス性急性下部呼吸器感染症は、ライノウイルス、コロナウイル
ス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、アデノウイルス、およ
び／またはパラインフルエンザにより引き起こされる。一部の実施形態では、ウイルス性
急性下部呼吸器感染症は肺炎である。一部の実施形態では、ウイルス性急性下部呼吸器感
染症は肺膿瘍を含む。一部の実施形態では、ウイルス性急性下部呼吸器感染症は気管支炎
を含む。
【０２９９】
一部の実施形態では、病原菌は細菌性病原菌、例えば、中でも、髄膜炎菌（Meningococ
cus）、ヘモフィルス（Haemophilus）、肺炎球菌（Pneumococcus）、ブドウ球菌（Staphy
lococcus）、連鎖球菌（Streptococcus）、ナイセリア（Neisseria）、モラクセラ（Mora
xella）、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ（Klebsiella）、シュードモナス
（Pseudomonas）、エンテロバクター（Enterobacter）、腐敗菌（Proteus）、セラチア（
Serratia）、レジオネラ（Legionella）、サルモネラ（Salmonella）、赤痢菌（Shigella
）、アシネトバクター（Acinetobacer）、リステリア（Listeria）、クラミジア（Chlamy
dia）、マイコバクテリウム（Mycobacterium）から選択される細菌性病原菌である。
【０３００】
一部の実施形態では、病原菌は寄生虫の病原菌、例えば、トキソプラズマ（Toxoplasma
）、リーシュマニア（Leishmania）およびマラリア、Ｔ．クルージ（T.cruzii）、蠕虫（
Helminth）、例えば、住血吸虫（Schistosoma）である。
【０３０１】
一部の実施形態では、病原菌は、酵母または真菌性病原菌、例えば、カンジダ（Candid
a）、クリプトコッカス（Cryptococcus）またはコクシジオイデス（Coccidioides）であ
る。
【０３０２】
老化および他の障害
別の態様では、本明細書に提供されている方法は、対象における老化を治療するために
使用することができる。本明細書で使用する場合、「老化」という用語は、すべて種類の
老化を含むことを意図している。一部の実施形態では、老化は免疫老化を含む。免疫老化
は、年齢と共に進む感染への免疫応答の減少を含み、Ｔ細胞系統における胸腺退縮に起因
し、Ｔ細胞産生および輸出の低減をもたらす（例えば、Shimatani, K et al. (2009) PNA
S 106 (37):15807-15812を参照されたい）。一部の実施形態では、ＰＤ−１の構成的発現
により確定される、真正な年齢依存性ＣＤ４＋Ｔ細胞集団の集団における増加があり、こ
れは、標準のＴ細胞の活性化の際に一過的にのみ誘発され、したがって、感染に対する免
疫応答の減少させる（例えば、Shimatani, K et al. (2009) PNAS 106 (37):15807-15812
を参照されたい）。一部の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞の受容体媒介性活性化の際のＰ
Ｄ−１の発現の増加により確定されるＣＤ８＋Ｔ細胞集団の増加がある（例えば、Nunes,
C et al. (2012) Clinical Cancer Research 18(3):678-687を参照されたい）。一部の
実施形態では、老化は、細胞の老化を含み、この場合、細胞はもはや分割しない。一部の
実施形態では、加齢に関連する免疫老化は、造血幹細胞による、ナイーブリンパ球の産生
の低減を含む（Chen, Science Signaling, ra75, 2009）。細胞の老化は、各細胞分裂と
共に生じるテロメアの進行性の短縮と相関する。
【０３０３】
「加齢に関連する状態」という用語は、集団におけるその発生率または個体の重症度が
年齢の進行と相関するあらゆる疾患、障害、または病態を指す。さらに具体的には、加齢
に関連する状態とは、年齢３０〜４０才の間のヒト個体と比べて、および１００，０００
人超の個体の選択された集団において、年齢６０才超のヒト個体の中でのその発生率が少
なくとも１．５倍高い疾患、障害、または病態である。一態様では、本発明はこれらに限
定されないが、筋肉減少症、皮膚萎縮、筋肉疲労、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動
脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節炎、高血圧、勃起不全、認知症、ハンチントン
病、アルツハイマー病、白内障、加齢黄斑変性、前立腺がん、脳卒中、平均余命の短縮、
腎機能の障害、および加齢に関連する聴覚喪失、加齢に関連する可動性障害（例えば、虚
弱）、認知機能低下、加齢に関連する認知症、記憶障害、腱硬直、心臓機能不全、例えば
、心肥大ならびに収縮期および拡張期の機能不全など、免疫老化、がん、肥満、ならびに
糖尿病を含めた状態の治療に関する。
【０３０４】
抗原およびワクチン
本明細書に記載されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１などは、対象におい
て抗原に対する免疫応答を増強する抗原と組み合わせて、使用することができる。本発明
の方法および組成物に対して選択される抗原は、本発明に対する制限ではない。抗原は、
制限なしで、全細胞、ウイルス、タンパク質、タンパク質サブユニットまたは断片であっ
てよい。ｍＴＯＲ阻害剤を用いた投与により増強することができるウイルス性抗原の例と
して、制限なしで、ＨＩＶ、髄膜炎および脳炎を引き起こすウイルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝
炎、Ｃ型肝炎、狂犬病ウイルス、ポリオウイルス、インフルエンザウイルス、はしかウイ
ルス、おたふく風邪ウイルス、風疹、百日咳、パピローマウイルス、黄熱病ウイルス、呼
吸器合胞体ウイルス、パルボウイルス、チクングニアウイルス、出血熱ウイルス、および
ヘルペスウイルス、特に、水痘、サイトメガロウイルスおよびエプスタインバールウイル
ス由来のもの、および／またはこれらの治療もしくは阻止に有用なものが挙げられる。細
菌性およびミコバクテリア抗原の例として、中でも、髄膜炎菌（meningococcus）、ヘモ
フィルス（haemophilus）、肺炎球菌（pneumococcus）、ブドウ球菌（staphylococcus）
、ハンセン病および結核由来のもの、ならびに／またはこれらに有用なものが挙げられる
。寄生虫の抗原の例として、トキソプラズマ症、リーシュマニア症およびマラリアなどの
感染症由来のもの、ならびに／またはこれらに有用なものが挙げられる。さらに他の組成
物抗原として、原虫、例えば、Ｔ．クルージ（T.cruzii）由来のもの、または蠕虫、例え
ば、住血吸虫（Schistosoma）に対するものが挙げられる。本明細書に記載されている方
法に有用なさらに他の抗原として、クリプトコッカス（Cryptococcus）またはコクシジオ
イデス（Coccidioides）などの酵母または真菌由来のものが挙げられる。本明細書に記載
されている方法に有用なさらに他の抗原として、腫瘍などの病的組織由来のものが挙げら
れる。
【０３０５】
特にＲＡＤ００１などのｍＴＯＲ阻害剤は、ウイルス性または病原因子に対するワクチ
ン、例えば、インフルエンザワクチン、肺炎球菌ワクチン、またはＨＩＶワクチンと組み
合わせて使用することができる。さらに具体的には、ｍＴＯＲ阻害剤は、本明細書に記載
されているように、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ３、およびＢインフルエンザサブタイプなどの任意
のインフルエンザ株に対する免疫応答を増強するために、またはこれらのワクチンを補助
するために使用することができる。
【０３０６】
ｍＴＯＲ阻害剤は、ある特定のがんおよび固形腫瘍、ならびに制限なしで、マラリア、
ＨＩＶ、およびインフルエンザを含めた感染症に対する療法用ワクチン中のアジュバント
として使用することができることがさらに予期される。このような療法用ワクチンは、病
原体の微生物またはウイルスの抗原を含有するワクチンに対するアジュバントとしてのそ
の使用に対して上記に開示されたものと同様の方式で使用する。特に、腫瘍抗原それ自体
が特定のがんに対する応答を活性化するのに成功しなかった場合、がんワクチンまたは治
療剤中のアジュバントとしてのｍＴＯＲ阻害剤の使用は本発明により包含される。がんワ
クチンは通常、がん細胞に発現し、がん細胞から単離した抗原、または選択された抗原を
形質移入し、選択された抗原を発現可能ながん細胞を含む。例えば、任意の精製された腫
瘍抗原は、病原体ワクチンに対して上に記載されているように、ＲＡＤ００１などのｍＴ
ＯＲ阻害剤と共に同時投与することができる。関連するがん抗原の同定は、このようなワ
クチンの開発を可能にする。代わりに、他のがん治療剤は、がん細胞上に通常発現しない
抗原を使用して設計される。例えば、選択された抗原をがん細胞に形質移入することがで
き、抗原を発現する形質移入した細胞それ自体を、ワクチンまたは療法用ワクチンとして
使用する。
【０３０７】
ワクチン内でアジュバント効果を提供する、またはワクチン抗原（例えば、インフルエ
ンザ）などの抗原に対する免疫応答を増強する、ｍＴＯＲ阻害剤の能力は、例えば、これ
らに限定されないが、ＥＬＩＳＡアッセイおよび赤血球凝集阻害アッセイなど、当技術分
野で周知の方法を使用して測定することができる（例えば、Lee et al. Pediatr Infect 
Dis J. 2004 Sep;23(9):852-6を参照されたい）。通常、ｍＴＯＲ阻害剤による抗原に対
する免疫応答の増強は、対象において抗原に対する抗体力価を測定することによって求め
ることができ、この場合、特定の抗原を対象とする抗体力価の増加は、抗原に対する免疫
応答の増強を有するｍＴＯＲ阻害剤の指標である。
【０３０８】
選択された抗原に対するワクチンアジュバントとして使用された場合、または本明細書
に記載されている方法に従い使用された場合、ｍＴＯＲ阻害剤は、それ自体抗原含有組成
物の一部として混和することができる。このような組成物は、適切な担体および、場合に
よって、他の所望の構成成分を含有するワクチン組成物であることが望ましい。適当な担
体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水などの選択は、十分に当業者の技能の範囲内である。
同様に、当業者は、組成物への包含のために、適当な安定剤、保存剤などを容易に選択す
ることができる。抗原またはワクチンの投与のために、当技術分野で公知の任意の投与経
路、例えば、皮下、腹腔内、経口、筋肉内、鼻腔内などを利用することができる。
【０３０９】
代わりに、ｍＴＯＲ阻害剤の免疫刺激効果は、ワクチン組成物と別個にｍＴＯＲ阻害剤
を投与することによって得ることもできる。別個に投与される場合、ｍＴＯＲ阻害剤は、
本明細書中で上に記載されている製剤で投与することができる。ｍＴＯＲ阻害剤は、それ
と同時に、またはワクチン抗原投与前または後に、ワクチン組成物と同時期に投与するこ
とができる。ｍＴＯＲ阻害剤がワクチン組成物の前に投与される場合、ワクチンの１日ま
たはそれ超以前に投与することが望ましい。一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、抗原の投与
前のある期間の間投与することができる。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、ワクチン投与前の
１〜７日間、抗原の投与前の１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間ま
たはそれ超の間投与することができる。一態様では、抗原は、ｍＴＯＲ阻害剤の投与に続
いて直ちに投与される。別の態様では、ｍＴＯＲ阻害剤の投与と抗原の投与との間にある
期間を設けることができる。例えば、抗原は、ｍＴＯＲ阻害剤の投与に続いて１〜７日投
与してもよいし、またはｍＴＯＲ阻害剤の投与に続いて１週間、２週間、３週間またはそ
れ超投与することもできる。一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、対象に６週間投与され、次
に、対象にはｍＴＯＲ阻害剤と抗原のどちらも与えられない２週間の期間が続き、これに
続いて抗原が投与される。ｍＴＯＲ阻害剤がワクチンとは別の構成成分として投与される
場合、ワクチン抗原と同じ投与経路で投与することができ、または異なる経路、もしくは
医師により選択される任意の他の経路で投与されてもよい。前述の投薬計画のさらなる態
様では、ｍＴＯＲ阻害剤の投与は、抗原の投与後に継続することができる。例えば、抗原
の前に投与されるか、または同時に投与されるかに関わらず、ｍＴＯＲ阻害剤は、抗原の
投与に続いて１、２、３、４、５、６、もしくは７日間またはそれ超の間、本明細書中に
記載されている１週当たりまたは１日当たりの投薬計画で継続して投与することができる
。ｍＴＯＲ阻害剤は、抗原の投与に続いて１、２、３、４、５、もしくは６週またはそれ
超の間継続して投与することができる。
【０３１０】
ｍＴＯＲ阻害剤を利用する他の方法
一態様では、本発明は、対象において抗原に対する免疫応答を増強する方法における低
い用量のｍＴＯＲ阻害剤の使用に関する。一態様では、抗原に対する免疫応答は、抗原曝
露が低い用量のｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせた場合、１．２倍増強する。さらなる態様で
は、抗原に対する免疫応答は、抗原曝露が本明細書中に記載されている低い、免疫増強性
の用量のｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせた場合、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９
、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、もしくは１．５またはそれ超増強する。さ
らなる態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、本明細書に記載されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば
、ＲＡＤ００１であり、本明細書に記載されている用量、例えば、１日当たり０．００５
〜１．５ｍｇ、１日当たり０．０１〜１ｍｇ、１日当たり０．０１〜０．７ｍｇ、１日当
たり０．０１〜０．５ｍｇ、もしくは１日当たり０．１〜０．５ｍｇ、または１週当たり
０．１〜２０ｍｇ、１週当たり０．５〜１５ｍｇ、１週当たり１〜１０ｍｇ、もしくは１
週当たり３〜７ｍｇの用量で投与される。一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤ＲＡＤ００１は、
１日当たり０．５ｍｇまたは１週当たり５ｍｇの用量で投与される。前述の態様のそれぞ
れにおいて、ＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤を生物学的同等用量で投与することがで
きる。
【０３１１】
さらなる態様では、本発明は、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼを、本明細書に記載されている量
だけ、例えば、８０％以下だけ阻害するのに十分な量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することに
よって、抗原に対する免疫応答を増強するための方法に関する。さらなる態様では、ｍＴ
ＯＲ阻害剤は、３８％以下だけＰ７０  Ｓ６キナーゼを阻害するのに十分である。一態様
では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＤ００１、ラパマイシン、ラパログ、または当技術分野で
公知の他のｍＴＯＲ阻害剤、例えば、リダフォロリムス、テムシロリムス（emsirolimus
）などである。さらなる態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、２種以上のｍＴＯＲ阻害剤の組合
せであってよい。本方法は、例えば、ワクチン（例えば、インフルエンザワクチン）など
の抗原およびＲＡＤ００１などのｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与するステップを含む。
【０３１２】
一態様では、抗原はワクチン抗原であり、例えば、インフルエンザ、肺炎球菌、ＨＩＶ
、または他のワクチン抗原を含むことができる。特に、ワクチン抗原は、インフルエンザ
抗原例えば、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ３、およびＢインフルエンザサブタイプなどであってよい
。
【０３１３】
抗原に対する免疫応答を増強する本発明の方法は、抗原に対する免疫応答が対象におい
て増加する方法を包含する。すなわち、抗原の投与にｍＴＯＲ阻害剤を包含した結果、抗
原への曝露に続いて、保護的免疫に増加がある（保護的免疫とは、同じ抗原によるその後
の感染を防ぐのに十分な抗体力価が存在することを指す）。加えて、ｍＴＯＲ阻害剤での
治療に応答して、抗原に対する免疫応答が増強するとは、集団において、ワクチンなどの
抗原への曝露後、保護的免疫を有する個体のパーセンテージに増加があることを意味し得
る。
【０３１４】
一態様では、免疫機能／応答の抑制または障害の指標は、リンパ球の数の減少またはリ
ンパ球機能の減少、例えば、細胞分裂刺激に対する応答の減少などである。ヒト免疫系は
また、（１）Ｔｈ／Ｔｓの比率が約１．０未満である、（２）ＣｏｎＡへの刺激指数が「
正常値」より約５０％低い、または（２）ＰＨＡに対する刺激指数が「正常値」より約５
０％低い（例えば、ＥＰ０５０７８７２を参照されたい）である場合、障害があると考え
ることができる。ヒト免疫系はまた、マクロファージおよび樹状細胞による抗原提示およ
び／もしくはリンパ球活性化が年齢４０才未満の健康な人間由来の細胞において観察され
るものより少ない場合、活性化シグナルに対するリンパ球の応答が、年齢４０才未満の健
康な人間由来のリンパ球において観察されるものより少ない場合、炎症性サイトカイン分
泌が年齢４０才未満の健康な人間において観察されるものより多い場合、造血幹細胞によ
るリンパ球新生が、年齢４０才未満の健康な人間由来の造血幹細胞のものより少ない場合
、またはＰＤ１＋ＣＤ４＋および／もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージが、年齢４
０才未満の健康な人間におけるＰＤ１＋ＣＤ４＋および／もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞のパー
センテージよりも高い場合、障害があると考えることができる
【０３１５】
ヒト免疫応答の障害は外傷などの状態の第２の効果、例えば、事故によるもしくは重大
な外科手術を受けたことによるもの、消耗性疾患、例えば、がんまたはＨＩＶウイルス（
ＡＩＤＳ）の感染症などによるもの、または栄養不良もしくは高齢によるものなどが頻繁
に観察される。免疫応答の障害の結果、患者は自身の体から、細菌、ウイルス、および真
菌などの感染性因子に対して応答し、これらを排除することが不可能である。
【０３１６】
一態様では、対象において免疫応答を増強する方法はまた、免疫応答の障害を有する対
象を最初に特定するステップを含む。免疫応答の障害を有する対象とは、予防接種に続い
て、防御抗体力価レベルに到達しないことが予測される対象、または療法用ワクチン接種
後に対象の疾病負荷が低減しない対象を指す。ワクチン接種に続く抗体力価を求める、お
よび／または疾病負荷を測定するための方法は当技術分野で周知であり、医師または他の
医学的な専門家により規定通りに実施し得る。
【０３１７】
抗インフルエンザウイルス抗体力価は、赤血球凝集阻害（ＨＩ）アッセイにより測定す
ることができる。ＨＩアッセイは、Kendal, AP et al. (1982) Concenpts and procedure
s for laboratory-based influenza surveillance.  Atlanta: Centers for Disease Con
trol and Prevention B17-B35および以下にて記載されているように実施することができ
る。一定の量の血球凝集性抗原（ＨＡ）をマイクロタイタープレートの各ウェルに加える
。試験試料、例えば、患者の血清を最初のウェルに加え、所望の希釈またはウェルの数に
連続的に、例えば、２倍に希釈する。ＲＢＣを各ウェルに加える。プレートを、赤血球凝
集が生じるのに十分な時間、例えば、１時間インキュベートする。次いで、プレートを、
凝集ＲＢＣ（赤血球凝集を阻止するために存在する抗体が不十分であることを示している
）または非凝集ＲＢＣ（赤血球凝集を阻止するために存在する抗体が十分であることを示
している）を有するウェルについて観察する。赤血球凝集を阻止するために必要とされる
試験試料の最大の希釈がＨＩ力価を示す。
【０３１８】
対象が、低減した免疫機能を有することが既知の集団、例えば、高齢者集団のメンバー
、免疫抑制のまたは化学療法治療を受けている対象、無脾症の対象、免疫無防備状態であ
る対象、またはＨＩＶ／ＡＩＤＳを有する対象である場合、対象はまた、免疫応答の障害
を有すると言えることができる。すなわち、対象は、免疫機能の障害に通常関連する対象
のクラスにこれらの対象が包含されていることに基づき、免疫応答の障害を有することが
予測され得る。このような個体は、特定の試験を行うことなく、または当技術分野での所
定の方法を使用して免疫応答の障害であることを確証することに続き、免疫応答の障害を
有するとみなすことができる。加えて、対象が、免疫機能低減の履歴、例えば、ワクチン
接種または抗原への曝露後、保護的免疫を確立できないという履歴などを有する場合、対
象は免疫応答の障害を有するとみなすことができる。
【０３１９】
免疫応答の障害を有すると一度特定されると、この対象は、ワクチン接種および／また
は本明細書中に記載されている抗原への曝露と関連して、ｍＴＯＲ阻害剤を用いて治療す
ることができる。
【０３２０】
加えて、さらなる態様では、本発明は、防御抗体力価または抗原へのＴ細胞応答が達成
するように、抗原（例えば、ワクチン抗原）に対する免疫応答を増加させるのに有効なｍ
ＴＯＲ阻害剤の量を対象に投与することによって、対象において免疫老化を治療するため
の方法に関する。一態様では、本発明は、ＲＡＤ００１などのｍＴＯＲ阻害剤の低い用量
を投与することによって、対象において免疫老化を治療するための方法を提供する。ｍＴ
ＯＲ阻害剤であるＲＡＤ００１は、本明細書に記載されている用量、例えば、１日当たり
約０．００５〜１．５ｍｇ、１日当たり約０．０１〜１ｍｇ、１日当たり約０．０１〜０
．７ｍｇ、１日当たり約０．０１〜０．５ｍｇ、もしくは１日当たり約０．１〜０．５ｍ
ｇまたは１週当たり約０．１〜２０ｍｇ、１週当たり約０．５〜１５ｍｇ、１週当たり約
１〜１０ｍｇ、もしくは１週当たり約３〜７ｍｇの用量で投与することができる。一態様
では、ＲＡＤ００１は、１日当たり０．５ｍｇまたは１週当たり５ｍｇの用量で投与され
る。前述の態様のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、上で示されたＲＡＤ００１
の用量と生物学的同等用量で投与される、ＲＡＤ００１以外の阻害剤であってよい。さら
なる態様では、本発明は、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼを８０％以下だけ阻害するのに十分な量
のｍＴＯＲ阻害剤を投与することにより、対象において免疫老化を治療する方法に関する
。さらなる態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼを３８％以下だけ阻害す
るのに十分である。一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＤ００１、ラパマイシン、ラパ
ログ、または当技術分野で公知の他のｍＴＯＲ阻害剤である。さらなる態様では、ｍＴＯ
Ｒ阻害剤は、２種以上のｍＴＯＲ阻害剤の組合せであってよい。
【０３２１】
免疫老化とは、ワクチン接種および感染性病原体に対する応答の障害をもたらす、年齢
に伴う免疫機能の低減を指す。これは、感染症に対して応答する宿主の能力と、特にワク
チン接種による長期的免疫記憶の発生との両方を含む。この年齢関連の免疫不全は至る所
に存在し、年代学的時間というよりむしろ平均余命に対するこれらの年齢の関数として長
寿命種と短寿命種の両方に見出される。これは、高齢者の間での病的状態および死亡の頻
度の増加に対する重大な要因であると考えられる。免疫老化は、ランダムな劣化現象では
なく、むしろ進化様式を逆に繰り返しているようにみえ、免疫老化により影響を受けるパ
ラメーターの大部分は、遺伝的制御下にあるようにみえる。免疫老化はまた、ウイルスお
よび細菌などの様々な抗原への避けられない曝露という持続的難題の結果として時には想
定することもできる。免疫老化は、高齢の集団において多くの病理学的に重大な健康問題
をもたらす多因子性の状態である。年齢依存性の生物学的変化、例えば、造血幹細胞の枯
渇、食細胞およびＮＫ細胞の総数の低下ならびに体液性免疫の低下などは、免疫老化開始
の一因となり、免疫老化の開始または存在の指標として使用することができる。一態様で
は、免疫老化は、免疫細胞のテロメア長を測定することによって、個体において測定する
ことができる（例えば、ＵＳ５７４１６７７を参照されたい）。免疫老化はまた、ナイー
ブＣＤ４および／もしくはＣＤ８  Ｔ細胞の数を測定することによって、Ｔ細胞レパート
リーを測定することによって、ＰＤ１＋ＣＤ４とＣＤ８  Ｔ細胞のパーセンテージを測定
することによって、または６５才超の年齢の対象においてワクチン接種に対する応答を測
定することによって、個体において測定することもできる。さらなる態様では、本発明は
、１日当たり約０．００５〜１．５ｍｇ、１日当たり約０．０１〜１ｍｇ、１日当たり約
０．０１〜０．７ｍｇ、１日当たり約０．０１〜０．５ｍｇ、もしくは１日当たり約０．
１〜０．５ｍｇまたは１週当たり約０．１〜２０ｍｇ、１週当たり約０．５〜１５ｍｇ、
１週当たり約１〜１０ｍｇ、もしくは１週当たり約３〜７ｍｇの用量で、ｍＴＯＲ阻害剤
ＲＡＤ００１を対象に投与することによって、対象において加齢に関連する状態を治療す
るための方法に関する。一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、１日当たり約０．５ｍｇまたは
１週当たり約５ｍｇの用量で投与される。一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＤ００１
の特定された用量と生物学的同等用量で投与される、ＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤
であってよい。さらなる態様では、本発明は、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼを８０％以下だけ阻
害するのに十分な量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することにより、対象において加齢に関連す
る状態を治療する方法に関する。さらなる態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、Ｐ７０  Ｓ６キ
ナーゼを３８％以下だけ阻害するのに十分である。一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤はＲＡＤ
００１、ラパマイシン、ラパログ、または当技術分野で公知の他のｍＴＯＲ阻害剤である
。さらなる態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、２種以上のｍＴＯＲ阻害剤の組合せであってよ
い。
【０３２２】
加齢に関連する状態は、集団におけるその発生率または個体における重症度が年齢の進
行と相関するあらゆる疾患、障害、または病態であってよい。さらに具体的には、加齢に
関連する状態とは、年齢３０〜４０才の間のヒト個体と比べて、および１００，０００人
超の個体の選択された集団において、年齢６０才超のヒト個体の中でのその発生率が少な
くとも１．５倍高い疾患、障害、または病態である。本発明に関連する加齢に関連する状
態として、これらに限定されないが、筋肉減少症、皮膚萎縮、筋肉疲労、脳萎縮、アテロ
ーム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節炎、高血圧、勃起不全、
認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢黄斑変性、前立腺がん、脳卒
中、平均余命の短縮、腎機能の障害、および加齢に関連する聴覚喪失、加齢に関連する可
動性障害（例えば、虚弱）、認知機能低下、加齢に関連する認知症、記憶障害、腱硬直、
心臓機能不全、例えば、心肥大ならびに収縮期および拡張期の機能不全など、免疫老化、
がん、ならびに糖尿病が挙げられる。
【０３２３】
本明細書に記載されているｍＴＯＲ阻害剤を使用した加齢に関連する状態の治療は、完
全であってもよく、例えば、加齢に関連する状態または代謝障害がまったくなくなっても
よい。阻止はまた、対象における加齢に関連する状態または代謝障害の出現が生じる可能
性が、本発明の開示のｍＴＯＲ阻害剤が与えられていない対象に比べて低くなるように、
部分的であってもよい。本明細書に記載されている加齢に関連する状態の治療におけるｍ
ＴＯＲ阻害剤の有効性を測定するための方法は、当技術分野で公知であり、このような方
法の例は、米国特許第８，４２０，０８８号において見出すことができる。
【０３２４】
併用治療
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、本明細書に記載されているｍＴＯＲ阻
害剤を、低い、免疫増強性の用量で、１種または複数の治療剤と共に（医薬的組合せ）投
与することが有利となり得る。例えば、相乗効果は、他の免疫刺激、抗感染性、抗腫瘍性
または抗増殖性薬剤、例えば、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、介入性抗生
剤、増殖因子阻害剤（例えば、トラスツズマブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ゲフィチ
ニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブなど）、細胞周期阻害剤、酵素、トポイ
ソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗体、細胞毒性、気管支拡張剤、抗ホルモン
、抗アンドロゲン、抗血管新生薬剤、キナーゼ阻害剤、パンキナーゼ阻害剤または増殖因
子阻害剤と共に生じ得る。他の適切な治療剤は、Physicians’ Desk Referenceに列挙さ
れている。本発明の化合物が他の療法と併用して投与される場合、同時投与される化合物
の用量は、利用される併用薬物の種類、利用される特定の薬物、治療している状態などに
応じて当然異なることになる。
【０３２５】
したがって、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、本明細書に記載されているｍＴＯＲ阻害剤は、
他の公知の薬剤および療法と組み合わせて、低い、免疫増強性の用量で使用することがで
きる。「組み合わせて」投与されるということは、本明細書で使用する場合、２種の（ま
たはそれ以上の）異なる治療が、対象が障害に罹患している間に対象に送達されること、
例えば、２種以上の治療が、対象が障害を有すると診断された後、および障害が治癒もし
くは排除される前、または治療が他の理由で停止される前に送達されることを意味する。
一部の実施形態では、１種の治療の送達は、第２の治療の送達が開始する時点で依然とし
て行われていることによって、投与の点で重なりが存在するようになっている。これは、
本明細書で時には「同時」または「同時送達」と呼ばれる。他の実施形態では、１つの治
療の送達は、他の治療の送達が開始する前に終了する。いずれかのケースの一部の実施形
態では、治療は併用投与によりさらに有効となる。例えば、第２の治療がさらに有効とな
り、例えば、より少ない第２の治療を用いて同等の効果が観察される、もしくは第２の治
療が第１の治療の不在下で投与された場合に観察されるものより大きく症状を減少させる
、または類似の状況が第１の治療で観察される。一部の実施形態では、送達は、障害に関
係した症状、または他のパラメーターにおける減少が、他の不在下で供給された１種の治
療で観察されるものより大きくなるようなものである。２種の治療の効果は、部分的に相
加的、完全に付加的、または付加的を超えるものであってよい。送達は、第２の治療が送
達される時点で送達される第１の治療の効果が依然として検出可能にすることができる。
【０３２６】
低い、免疫増強性の用量でのｍＴＯＲ阻害剤、例えば、本明細書に記載されているｍＴ
ＯＲ阻害剤、および少なくとも１種のさらなる治療剤は、同じ組成物中もしくは別々の組
成物中で同時に、または逐次的に投与することができる。連続的な投与のために、ｍＴＯ
Ｒ阻害剤を最初に投与し、さらなる薬剤を第２に投与することもできるし、または投与の
順序を逆転させることもできる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、前治療として
、少なくとも１種のさらなる治療剤での治療の例えば、１週間、２週間、３週間、４週間
、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間またはそれ
より前に投与される。
【０３２７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、本明細書に記載されているｍＴＯＲ阻
害剤は、低い、免疫増強性の用量で、例えば、本明細書に記載されているがんなどのがん
を有する対象に投与される。対象は、さらなる治療剤、例えば、その種類のがんに対して
認可された薬物などを用いた治療を、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて受けることができる
。例えば、以下の表１は、様々ながんおよびこれらの認可された治療のリストを提供する
。
【０３２８】
【表１】
2020097589.tif 000013
2020097589.tif 000014
2020097589.tif 000015
2020097589.tif 000016
2020097589.tif 000017
2020097589.tif 000018
2020097589.tif 000019
2020097589.tif 000020
2020097589.tif 000021
2020097589.tif 000022
2020097589.tif 000023
2020097589.tif 000024
2020097589.tif 000025
【０３２９】
さらなる態様では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、本明細書に記載されているｍＴＯＲ阻害
剤は、手術、化学療法、放射線、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン
、メトトレキセート、ミコフェノレート、およびＦＫ５０６など、抗体、または他の免疫
除去剤、例えば、キャンパス、抗ＣＤ３抗体など、または他の抗体療法、サイトキシン、
フルダラビン、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ステロ
イド、ＦＲ９０１２２８、サイトカイン、および放射線照射と組み合わせた治療レジメン
において使用することができる。ペプチドワクチン、例えば、 Izumoto et al. 2008 J N
eurosurg 108:963-971に記載されているものなど。
【０３３０】
一実施形態では、本明細書に記載されているｍＴＯＲ阻害剤は、化学療法剤と組み合わ
せて使用することができる。例示的化学療法剤として、アントラサイクリン（例えば、ド
キソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン））、ビンカアルカロイド（例えば、
ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、アルキル化剤（例えば
、シクロホスファミド、ダカルバジン（decarbazine）、メルファラン、イホスファミド
、テモゾロミド）、免疫細胞抗体（例えば、アレムツズマブ（alemtuzamab）、ゲムツズ
マブ、リツキシマブ、トシツモマブ）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸アンタゴニスト、ピリ
ミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、フルダラビ
ン）を含む）、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＮＦＲグルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパ
ク質（ＧＩＴＲ）アゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えば、アクラシノマイシンＡ、
グリオトキシンまたはボルテゾミブ）、免疫調節物質、例えば、サリドマイドまたはサリ
ドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）などが挙げられる。
【０３３１】
併用療法の使用に対して考えられる一般的な化学療法剤として、アナストロゾール（Ａ
ｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオ
マイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（
登録商標））、ブスルファン注射剤（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（
Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオ
ロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（Ｂ
ｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラ
チン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標
））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標
））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラ
ビンリポソーム注射剤（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏ
ｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメガン）、ダウノル
ビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩リポソ
ーム注射剤（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａ
ｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標
）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フ
ルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（
登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））
、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈ
ｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスフ
ァミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、
Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルフ
ァラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ
（登録商標））、メトトレキセート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎ
ｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録
商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、ポリ
フェプロザン２０カルムスチンインプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸
タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標
））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、
注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂ
ａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、およびビノレル
ビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
【０３３２】
例示的アルキル化剤として、制限なしで、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン
誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素およびトリアゼン）：ウラシルカラシナ（Ａ
ｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉ
ｌ（登録商標）、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐ
ａｎ（登録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録
商標）、Ｕｒａｃｉｌ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌ
ｌｏｓｔ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ
（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅ
ｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（
登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏ
ｘ（登録商標）、ＲｅｖｉｍｍｕｎｅＴＭ）、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録
商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅ
ｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登
録商標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商
標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレンチオホスホラミン、テモゾロミド
（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスル
ファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン
（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシ
ン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、およびダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商
標））が挙げられる。さらなる例示的アルキル化剤として、制限なしで、オキサリプラチ
ン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）およ
びＴｅｍｏｄａｌ（登録商標））；ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄ、Ｃｏｓｍ
ｅｇｅｎ（登録商標）としても公知）；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、
およびフェニルアラニンマスタード、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）としても公知）；アル
トレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）としても公
知）；カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））；ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登
録商標））；ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａｎ（登録
商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；ロムスチン（ＣＣＮ
Ｕ、ＣｅｅＮＵ（登録商標）としても公知）；シスプラチン（ＣＤＤＰ、Ｐｌａｔｉｎｏ
ｌ（登録商標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱとしても公知）；クロラムブ
シル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商
標）およびＮｅｏｓａｒ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダ
ゾールカルボキサミド、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）としても公知）；アルトレタミ
ン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）としても公知）；イ
ホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））；Ｐｒｅｄｎｕｍｕｓｔｉｎｅ；プロカルバジン
（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムス
チンおよびメクロレタミン塩酸塩、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）としても公知）；ス
トレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳ
ＰＡおよびＴＳＰＡ、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）としても公知）；シクロホスファミ
ド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商
標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））；およびベン
ダムスチンＨＣｌ（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））が挙げられる。
【０３３３】
例示的免疫調節物質として、例えば、アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手
可能）；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ
−５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録
商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）；およびＩＲＸ−２（インターロイキン１、イン
ターロイキン２、およびインターフェロンγ、ＣＡＳ９５１２０９−７１−５を含むヒト
サイトカインの混合物であり、ＩＲＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が挙げ
られる。
【０３３４】
例示的アントラサイクリンとして、例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（
登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録
商標））；ダウノルビシン（ダウノルビシン塩酸塩（dauorubicin）、ダウノマイシン、
およびルビドマイシン塩酸塩、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリ
ポソーム（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；
ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅ
ｌｌｅｎｃｅ（商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃ
ｉｎＰＦＳ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲ
ルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン；およびデサセチルラビドマイシンが
挙げられる。
【０３３５】
例示的ビンカアルカロイドとして、例えば、酒石酸ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ
（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、およびビンデシン（
Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標）））；ビンブラスチン（硫酸ビンブラスチン、ビンカロイ
コブラスチンおよびＶＬＢ、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）ならびにＶｅｌｂａｎ（
登録商標）としても公知）；およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が
挙げられる。
【０３３６】
例示的プロテオソーム阻害剤として、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；
カーフィルゾミブ（ＰＸ−１７１−００７、（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（
（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ
ペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−
（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）−ペンタ
ンアミド）；マリゾミブ（ＮＰＩ−００５２）；イキサゾミブクエン酸エステル（ＭＬＮ
−９７０８）；デランゾミブ（ＣＥＰ−１８７７０）；およびＯ−メチル−Ｎ−［（２−
メチル−５−チアゾリル）カルボニル］−Ｌ−セリル−Ｏ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２
−［（２Ｒ）−２−メチル−２−オキシラニル］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）
エチル］−Ｌ−セリナミド（ＯＮＸ−０９１２）が挙げられる。
【０３３７】
例示的ＧＩＴＲアゴニストとして、例えば、ＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ
抗体（例えば、二価の抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、欧
州特許第０９０５０５Ｂ１号、米国特許第８，５８６，０２３号、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１
０／００３１１８号および２０１１／０９０７５４号に記載されているＧＩＴＲ融合タン
パク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、欧州特許第１９４７１８３
Ｂ１号、米国特許第７，８１２，１３５号、米国特許第８，３８８，９６７号、米国特許
第８，５９１，８８６号、欧州特許ＥＰ１８６６３３９号、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０
２８６８３号、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／０３９９５４号、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０
０７１９０号、ＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３３８２２号、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０
５５８０８号、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／４０１９６号、ＰＣＴ公開ＷＯ２００１／０３７２
０号、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／２０７５８号、ＰＣＴ公開ＷＯ２００６／０８３２８９号、
ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／１１５４５１号、米国特許第７，６１８，６３２号、およびＰ
ＣＴ公開ＷＯ２０１１／０５１７２６号に記載されている抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられる。
【０３３８】
一実施形態では、本明細書に記載されているｍＴＯＲ阻害剤は、タンパク質チロシンホ
スファターゼ阻害剤、例えば、本明細書に記載されているタンパク質チロシンホスファタ
ーゼ阻害剤と組み合わせて、低い、免疫増強性の用量で対象に投与される。一実施形態で
は、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤は、ＳＨＰ−１阻害剤、例えば、本明細書
に記載されているＳＨＰ−１阻害剤、例えば、スチボグルコン酸ナトリウムである。一実
施形態では、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤は、ＳＨＰ−２阻害剤、例えば，
本明細書に記載されているＳＨＰ−２阻害剤である。
【０３３９】
一実施形態では、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリック
阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１、または触媒阻害剤は、キナーゼ阻害剤と組み合わせて投
与される。
【０３４０】
一実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ＭＮＫ阻害剤、例えば、ＣＧＰ０５２０８８；４
−アミノ−３−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（
ＣＧＰ５７３８０）；セルコスポラミド；ＥＴＣ−１７８０４４５−２；および４−アミ
ノ−５−（４−フルオロアニリノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから選択される
ＭＮＫ阻害剤である。ＭＮＫ阻害剤は、例えば、ＭＮＫ１ａ、ＭＮＫ１ｂ、ＭＮＫ２ａお
よび／またはＭＮＫ２ｂ阻害剤であってよい。一実施形態では、キナーゼ阻害剤は４−ア
ミノ−５−（４−フルオロアニリノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンである。
【０３４１】
一実施形態では、キナーゼ阻害剤は、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（
（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ＬＥＥ０１１とも呼ばれる）；アロイシンＡ；
フラボピリドールまたはＨＭＲ−１２７５、２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒ
ドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−
４−クロメノン；クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６；２−（２−クロロフェニル）
−５，７−ジヒドロキシ−８−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチ
ル−３−ピロリジニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、塩酸塩（Ｐ２７６−００
）；１−メチル−５−［［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル］−４−ピリジニル］オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（ＲＡＦ２６５）；インジスラム（Ｅ７０７０）
；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）；ジナシクリ
ブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ−［５−［［（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−
イル）メチル］チオ］チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド（ＢＭＳ
３８７０３２）；４−［［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピ
リミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ］−安息香酸（ＭＬＮ８
０５４）；５−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ−エチル−４−メチル−３−ピリジンメタンアミン
（ＡＧ−０２４３２２）；４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−カルボン酸Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アミド（ＡＴ７５１９）；４−［２−
メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（メ
チルスルホニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８）；およびＸＬ２
８１（ＢＭＳ９０８６６２）から選択されるＣＤＫ４阻害剤である。
【０３４２】
一実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ＣＤＫ４阻害剤、例えば、本明細書に記載されて
いるＣＤＫ４阻害剤、例えば、ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、７−シクロペンチル−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ＬＥＥ０１１とも呼ばれ
る）または６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１
−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン塩酸塩（パルボシクリブまたはＰＤ０３３２９９１とも呼ばれる）などである。
【０３４３】
一実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ＣＤＫ４阻害剤、例えば、パルボシクリブ（ＰＤ
０３３２９９１）であり、パルボシクリブは、１日当たり約５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍ
ｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ
、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ（例えば、７５ｍｇ、１００ｍｇま
たは１２５ｍｇ）の用量で、ある期間の間、例えば、２８日サイクルのうちの１４〜２１
日間毎日、または２１日サイクルのうちの７〜１２日間毎日投与される。一実施形態では
、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２またはそれ超のサイクルのパ
ルボシクリブが投与される。
【０３４４】
一実施形態では、キナーゼ阻害剤は、例えば、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）；
ＧＤＣ−０８３４；ＲＮ−４８６；ＣＧＩ−５６０；ＣＧＩ−１７６４；ＨＭ−７１２２
４；ＣＣ−２９２；ＯＮＯ−４０５９；ＣＮＸ−７７４；およびＬＦＭ−Ａ１３から選択
されるＢＴＫ阻害剤である。
【０３４５】
一実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、例えば、イブルチニブ（ＰＣＩ−
３２７６５）であり、イブルチニブは、１日当たり約２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍ
ｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２
０ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、５８０ｍｇ、６００ｍｇ（例えば、２５０ｍｇ、４２
０ｍｇまたは５６０ｍｇ）の用量で、ある期間の間、例えば、２１日サイクル（21 day c
ycle cycle）の間毎日、または２８日サイクルの間毎日投与される。一実施形態では、１
、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２またはそれ超のサイクルのイブル
チニブが投与される。
【０３４６】
一実施形態では、キナーゼ阻害剤はｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯ
Ｒ阻害剤という表題が付けられた本明細書の他のセクションから選択することができる。
ここで言及されている用量とは、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤ではなく、抗
がん効果を得るのに十分な用量であり、本明細書に記載されている低い、免疫増強性の用
量、例えば、１用量より高い。したがって、一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の２つの異
なる投与、例えば、免疫エフェクター細胞機能を最適化するための低い、免疫増強性の用
量、および抗がん効果を得るためのより高い用量が与えられる。
【０３４７】
一実施形態では、キナーゼ阻害剤はｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンであり、ラ
パマイシンは、抗がん効果を得るのに十分であり、本明細書に記載されている低い、免疫
増強性の用量より高い用量、例えば、１日当たり約３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７
ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ（例えば、６ｍｇ）の用量で、ある期間の間、例えば、
２１日サイクルの間毎日、または２８日サイクルの間毎日投与される。一実施形態では、
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２またはそれ超のサイクルのラパ
マイシンが投与される。
【０３４８】
一実施形態では、キナーゼ阻害剤はｍＴＯＲ阻害剤、例えば、エベロリムスであり、エ
ベロリムスは、抗がん効果を得るのに十分であり、本明細書に記載されている低い、免疫
増強性の用量より高い用量、例えば、１日当たり約２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ
、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ
、１４ｍｇ、１５ｍｇ（例えば、１０ｍｇ）の用量で、ある期間の間、例えば、２８日の
サイクルの間毎日投与される。一実施形態では、１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、１２またはそれ超のサイクルのエベロリムスが投与される。
【０３４９】
別の態様では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、本明細書に記載されているｍＴＯＲ阻害剤は
、１種または複数の抑制分子、例えば、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、Ｌ
ＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４およびＴ
ＧＦＲベータを阻害するさらなる薬剤と組み合わせて、低い、免疫増強性の用量で投与す
ることができる。例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの阻害による抑制分
子の阻害は、本明細書中に記載されている免疫機能に増加につながり得る。実施形態では
、阻害性核酸、例えば、ｄｓＲＮＡ、例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡなどの阻害性
核酸を使用して、抑制分子の発現を阻害することができる。一実施形態では、阻害剤はｓ
ｈＲＮＡである。一実施形態では、阻害性シグナルの阻害剤は、例えば、抑制分子に結合
する抗体または抗体断片であってよい。例えば、薬剤はＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２
またはＣＴＬＡ４に結合する抗体または抗体断片であってよい（例えば、イピリムマブ（
ＭＤＸ−０１０およびＭＤＸ−１０１とも呼ばれ、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）として市販
されている；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅ
ｒから入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体、かつてはチシリムマブ、ＣＰ−６７５，
２０６として公知））。一実施形態では、薬剤は、ＴＩＭ３に結合する、抗体または抗体
断片である。一実施形態では、薬剤は、ＬＡＧ３に結合する抗体または抗体断片である。
【０３５０】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＤ１阻害剤、例えば、ＰＤ１とその自然のリガ
ンドの１つとの相互作用の阻害剤と組み合わせて、低い、免疫増強性の用量で使用するこ
とができる。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は最初に投与され、例えば、ＰＤ１阻害剤
はＰＤ−１陽性Ｔ細胞のレベルが減少するまで投与しない。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻
害剤は、ＰＤ１阻害剤が投与されると同時にまたはこの後に投与される。
【０３５１】
ＰＤ１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、およびＢＴＬＡもまた含むＣＤ２８フ
ァミリーの受容体の阻害性メンバーである。ＰＤ１は、活性化したＢ細胞、Ｔ細胞および
骨髄性細胞に発現する（Agata et al. 1996 Int. Immunol 8:765-75）。ＰＤ１に対する
２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は、ＰＤ１への結合の際にＴ細胞の活性化
を下方調節することが示されている（Freeman et a. 2000 J Exp Med 192:1027-34；Latc
hman et al. 2001 Nat Immunol 2:261-8；Carter et al. 2002 Eur J Immunol 32:634-43
）。ＰＤ−Ｌ１はヒトがんの中に豊富にある（Dong et al. 2003 J Mol Med 81:281-7；B
lank et al. 2005 Cancer Immunol. Immunother 54:307-314；Konishi et al. 2004 Clin
Cancer Res 10:5094）。免疫抑制は、ＰＤ１とＰＤ−Ｌ１との局所的相互作用を阻害す
ることにより逆転することができる。抗体、抗体断片、および他のＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１お
よびＰＤ−Ｌ２阻害剤が当技術分野で利用可能であり、本明細書に記載されているｍＴＯ
Ｒ阻害剤と組み合わせて使用することができる。例えば、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５
５８またはＭＤＸ１１０６；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂとも呼ばれる）
は、ＰＤ１を特異的に遮断する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＰＤ１に特
異的に結合するニボルマブ（クローン５Ｃ４）および他のヒトモノクローナル抗体は、Ｕ
Ｓ８，００８，４４９およびＷＯ２００６／１２１１６８に開示されている。ピディリズ
マブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ１  ピディリズマブに結合するヒト
化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体であり、他のヒト化抗ＰＤ１モノクローナル抗体はＷＯ
２００９／１０１６１１に開示されている。ラムブロリズマブ（ＭＫ０３４７５；Ｍｅｒ
ｃｋとも呼ばれる）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ラ
ムブロリズマブおよび他のヒト化抗−ＰＤ１抗体はＵＳ８，３５４，５０９およびＷＯ２
００９／１１４３３５に開示されている。ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒ
ｏｃｈｅ）は、ＰＤ−Ｌ１に結合する、ヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であ
る。ＭＤＰＬ３２８０ＡおよびＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国
特許第７，９４３，７４３号および米国特許公報第２０１２００３９９０６号に開示され
ている。他の抗ＰＤ−Ｌ１結合剤として、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（重鎖および軽鎖可
変領域は、ＷＯ２０１０／０７７６３４において、配列番号２０および２１に示されてい
る）およびＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９とも呼ばれ、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１
結合剤はＷＯ２００７／００５８７４で開示されている）が挙げられる。ＡＭＰ−２２４
（Ｂ７−ＤＣＩｇ；アンプリミューン；例えば、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ
２０１１／０６６３４２に開示されている）は、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用を
遮断するＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶型受容体である。他の抗ＰＤ１抗体として、ＡＭＰ  
５１４（アンプリミューン）、中でも、例えば、ＵＳ８，６０９，０８９、ＵＳ２０１０
０２８３３０、および／またはＵＳ２０１２０１１４６４９に開示されている抗ＰＤ１抗
体が挙げられる。
【０３５２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、本明細書に記載されているｍＴＯＲ阻
害剤は、低い、免疫増強性の用量で、ウイルス感染症、例えば、本明細書に記載されてい
るウイルス感染症を有する対象に投与される。対象は、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、
さらなる治療剤、例えば、その種類のウイルス感染症に対して認可された薬物を用いた治
療を受けることができる。本発明の組成物および方法において使用することができる例示
的抗ウイルス剤として、これらに限定されないが、アバカビル；アシクロビル；アデフォ
ビル；アマンタジン；アンプレナビル；アンプリゲン；アルビドール；アタザナビル；ア
トリプラ；Ｂａｌａｖｉｒ；Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒｅｒｔｅｔ；シドフォビル；コンビビ
ル；ドルテグラビル；ダルナビル；デラビルジン；ジダノシン；ドコサノール；エドクス
ジン；エファビレンツ；エムトリシタビン；エンフュービルタイド；エンテカビル；Ｅｃ
ｏｌｉｅｖｅｒ；ファムシクロビル；ホミビルセン；ホスアンプレナビル；フォスカーネ
ット；ホスホネット；ガンシクロビル；イバシタビン；イムノビル；イドクスウリジン；
イミキモド；インジナビル；イノシン；インターフェロン；インターフェロンＩ型；イン
ターフェロンＩＩ型；インターフェロンＩＩＩ型；ラミブジン；ロピナビル；ロビリド；
マラビロック；モロキシジン；メチサゾン；ネルフィナビル；ネビラピン；ネキサビル；
ヌクレオシド類似体；オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ）；ペグインターフェロンアルフ
ァ−２ａ；ペンシクロビル；ペラミビル；プレコナリル；ポドフィロトキシン；ラルテグ
ラビル；リバビリン；リマンタジン；リトナビル；ピラミジン；サキナビル；ソホスブビ
ル；スタブジン；テラプレビル；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；チプラナビル
；トリフルリジン；トリジビル；トロマンタジン；ツルバダ；ｔｒａｐｏｒｖｅｄ；バラ
シクロビル；バルガンシクロビル；ビクリビロック；ビダラビン；ビラミジン；ザルシタ
ビン；ザナミビル；およびジドブジンが挙げられる。
【０３５３】
一実施形態では、本方法は、抗細菌、抗ミコバクテリア、抗真菌または抗寄生虫または
原虫剤と組み合わせて、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することをさら
に含む。
【０３５４】
医薬組成物
一態様では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、本明細書中に記載されているｍＴＯ
Ｒ阻害剤を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、
本明細書中に記載されている別の薬剤と組み合わせた投与のために製剤化される。
【０３５５】
一態様では、本発明は、本明細書中に記載されているｍＴＯＲ阻害剤を、潜在的に、ワ
クチンまたはワクチン抗原などの抗原と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０３５６】
一般的に、本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の治療剤（例えば、ワ
クチンまたは他の抗原）と組み合わせて、当技術分野で公知の通常のおよび容認できるモ
ードのうちのいずれかを介して、上に記載されている治療有効量で投与されることになる
。
【０３５７】
医薬製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、バ
ルク原薬（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤または安定化した形態の化合物、例えば、シクロデキ
ストリン誘導体または他の公知の複合体形成薬剤との複合体）を、本明細書に記載されて
いる１種または複数の添加剤の存在下で、適切な溶媒中に溶解する。ｍＴＯＲ阻害剤は通
常、薬学的剤形へと製剤化して、簡単に制御可能な用量の薬物を提供し、洗練されたおよ
び簡単に取り扱うことができる製品を患者に与える。
【０３５８】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の従来の経路、特に経腸、例えば、経口的
に、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経口的に、例えば、注射溶液ま
たは懸濁液の形態で、局所的に、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはクリー
ム剤の形態で、または鼻腔用もしくは坐剤の形態で投与することができる。ｍＴＯＲ阻害
剤が本明細書中に記載されている別の薬剤と組み合わせて（同時にまたは別個に）投与さ
れる場合、一態様では、両方の構成成分は、同じ経路（例えば、非経口的に）投与するこ
とができる。代わりに、別の薬剤はｍＴＯＲ阻害剤とは異なる経路で投与してもよい。例
えば、ｍＴＯＲ阻害剤を経口投与し、他の薬剤を非経口的に投与してもよい。ｍＴＯＲ阻
害剤を、遊離形態または薬学的に許容される塩形態で、少なくとも１種の薬学的に許容さ
れる担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング方法に
よる従来の方式で製造することができる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ）賦形
剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、
セルロースおよび／もしくはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステア
リン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／もしくはポリエチレングリコー
ルと一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤であってよく；また錠剤については、ｃ）
結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラ
ガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／もしく（an
d or）はポリビニルピロリドン；所望する場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、
アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、もしくは発泡性混合物；ならびに／またはｅ）吸
収剤、着色剤、香味料および甘味剤を含む。経口製剤は、活性成分を、２０〜６０％のＥ
ｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ、ヒドロキシプロピルセルロースＥＦ、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、またはＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、および５％までのプルロニックＦ６
８、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、もしくはＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４と共に含むことが
できる。注射用組成物は、水性の等張液または懸濁液であってよく、坐剤は脂肪族の乳剤
または懸濁液から調製することができる。組成物は、無菌化され、ならびに／またはアジ
ュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解推進剤、浸透圧調節
用の塩および／または緩衝剤を含有してもよい。加えて、これらはまた、他の療法的価値
のある物質を含有することもできる。経皮的適用に対して適切な製剤は、有効量の本発明
の化合物を担体と共に含む。担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるために、吸収性の
薬理学的に許容される溶媒を含むことができる。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、
場合によって化合物を担体と共に含有する貯蔵部、場合によって長時間にわたり、制御さ
れ、所定の速度で宿主の皮膚へ化合物を送達するための速度制御バリアを含む包帯の形態
であり、皮膚へデバイスを固定する手段である。マトリックス経皮製剤もまた使用するこ
とができる。さらなる態様では、本明細書に記載されているｍＴＯＲ阻害剤は、マイクロ
ニードルパッチを介して投与することもできる。薬物送達に基づくマイクロニードルは、
当技術分野では周知であり（例えば、米国特許第８，１６２，９０１号を参照されたい、
）、これらの技術および方法は、当業者により、本明細書中に記載されているｍＴＯＲ阻
害剤の投与に適応させることができる。例えば、皮膚および眼への局所的適用に対して適
切な製剤は、好ましくは、当技術分野で周知の水溶液、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤
である。このような製剤は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および保存剤を含有
し得る。
【０３５９】
適用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用されている方法
に応じて、様々な方式で包装することができる。一般的に、分配のための物品は、その中
に医薬製剤が適当な形態で堆積されている容器を含む。適切な容器は、当業者には周知で
あり、ビン（プラスチックおよびガラス）、サッシェ剤、アンプル、プラスチックバッグ
、金属シリンダーなどの材料を含む。容器はまた、包装の内容物に無分別に触ることがで
きないよう、不正開封防止のための集合体を含んでもよい。加えて、容器は、容器の内容
について記載するラベルがその上に堆積されている。ラベルはまた、適当な注意事項を含
んでもよい。本発明はまた、医薬的組合せ、例えば、ａ）遊離形態または薬学的に許容さ
れる塩形態での本明細書で開示されているようなｍＴＯＲ阻害剤である第１の薬剤と、ｂ
）少なくとも１種のさらなる薬剤とを含む、キットを提供する。キットは、その投与のた
めの説明書を含むことができる。
【０３６０】
「医薬的組合せ（pharmaceutical combination）」という用語は、本明細書で使用する
場合、２種以上の活性成分を混合または組み合わせることから生じ、固定されたおよび固
定されていない活性成分の両方の組合せを含む製品を意味する。「固定された組合せ」と
いう用語は、活性成分、例えば、ｍＴＯＲ阻害剤と他の薬剤が両方とも、単一の実体また
は投薬の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されていない組合せ」と
いう用語は、活性成分、例えば、ｍＴＯＲ阻害剤と他の薬剤が両方とも特定の時間制限な
しに、同時に、並行してまたは逐次的に、別々の実体として患者に投与されることを意味
し、このような投与により、患者の体内で、２種の化合物の治療有効レベルが得られる。
後者はまた、カクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与に適用される。
【０３６１】
持続放出
ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、本明細書で開示されているアロステリックｍＴＯＲ阻害剤ま
たは触媒ｍＴＯＲ阻害剤は、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマ
イシンまたはＲＡＤ００１を含む固体経口投与剤形の形態で医薬製剤として提供すること
ができ、この医薬製剤は、製品安定性の必要条件を満たし、および／または即時放出（Ｉ
Ｒ）錠剤よりも好ましい薬物動態学的特性、例えば、平均血漿ピーク濃度の減少、薬物吸
収の程度および血漿ピーク濃度における患者間および患者内のばらつきの減少、Ｃｍａｘ
／Ｃｍｉｎ比率の減少ならびに／または食効の減少などを有する。提供される医薬製剤は
、さらに正確な用量の調整を可能にし、および／または有害事象の頻度を減少させること
ができ、したがって、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン
またはＲＡＤ００１を用いてより安全な治療を患者に提供することができる。
【０３６２】
一部の実施形態では、本発明の開示は、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例
えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００１の安定した徐放性製剤を提供し、これらの徐放性
製剤は、多重粒子系であり、機能層およびコーティングを有していてもよい。
【０３６３】
「徐放性、多重粒子製剤」という用語は、本明細書で使用する場合、長期間にわたり、
例えば、少なくとも１、２、３、４、５または６時間にわたり、本明細書で開示されてい
るｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００１を放出することを可能にす
る製剤を指す。徐放性製剤は、例えば、本明細書中に記載されている特別な添加剤で作製
されたマトリックスおよびコーティングを含有してもよく、摂取に続いて長期間にわたり
活性成分を利用可能にするような方式で製剤化される。
【０３６４】
「徐放性」という用語は、「持続放出性」（ＳＲ）または「遷延放出性」という用語と
互換的に使用することができる。「徐放性」という用語は、経口による投薬後直ちに活性
のある原薬を放出せずに、錠剤およびカプセル剤に関する欧州薬局方（第７版）モノグラ
フおよび薬学的剤形に関するＵＳＰ一般章＜１１５１＞の定義に従い長期にわたり放出す
る医薬製剤に関する。「即時放出性」（ＩＲ）という用語は、本明細書で使用する場合、
“Guidance for Industry: “Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral D
osage Forms” (FDA CDER, 1997)の定義に従い、６０分間未満で活性のある原薬の８５％
を放出する医薬製剤を指す。一部の実施形態では、「即時放出性」という用語は、例えば
、本明細書に記載されている溶解アッセイで測定した場合、３０分間という時間以内に錠
剤からエベロリムス（everolismus）を放出することを意味する。
【０３６５】
本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００１
の安定した徐放性製剤は、当技術分野で公知のアッセイ、例えば、本明細書中に記載され
ている溶解アッセイなどを使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルにより特徴付け
ることができる：３７℃で、ドデシル硫酸ナトリウム０．２％を含有する９００ｍＬのリ
ン酸緩衝液ｐＨ６．８で溶解容器を満たし、ＵＳＰに従い、それぞれＵＳＰ試験モノグラ
フ７１１、およびＰｈ．Ｅｕｒ．試験モノグラフ２．９．３に従い、７５ｒｐｍでパドル
方法を使用して溶解を実施する。
【０３６６】
一部の実施形態では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシ
ンまたはＲＡＤ００１の安定した徐放性製剤は、以下の放出仕様に従いｉｎ  ｖｉｔｒｏ
放出アッセイにおいてｍＴＯＲ阻害剤を放出する：
０．５ｈ：＜４５％、または＜４０、例えば、＜３０％
１ｈ：２０〜８０％、例えば、３０〜６０％
２ｈ：＞５０％、または＞７０％、例えば、＞７５％
３ｈ：＞６０％、または＞６５％、例えば、＞８５％、例えば、＞９０％。
【０３６７】
一部の実施形態では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシ
ンまたはＲＡＤ００１の安定した徐放性製剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解アッセイにおいて
、ｍＴＯＲ阻害剤の５０％を、４５、６０、７５、９０、１０５分または１２０分以後に
放出する。
【０３６８】
一実施形態では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンま
たはＲＡＤ００１の安定した徐放性製剤は、コーティング（コーティングの少なくとも１
種は徐放性コーティングである）と組み合わせて、速溶性または速崩壊性の担体マトリッ
クス中にｍＴＯＲ阻害剤を含む。別の実施形態では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ
阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００１の安定した徐放性製剤は、徐放特性を
有する非崩壊性担体マトリックス（場合によって、さらなるコーティングと組み合わせる
こともできる）中にｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【０３６９】
一部の実施形態では、担体マトリックスは、マトリックス形成剤、通常マトリックス形
成ポリマーを含み、さらなる添加剤、例えば、フィラー、例えば、ラクトース、マンニト
ール、マルトデキストリン、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、または微結晶性セ
ルロースなど、および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、クロスカルメロース（cr
oscamellose）、デンプングリコール酸ナトリウム、またはクロスポビドン、抗酸化剤、
例えば、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルオール、パルミチン酸アス
コルビル、トコフェロール、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル、なら
びに加工促進剤、例えば、滑沢剤および流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、
タルク、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、またはステアリルフマル酸ナトリウムを含有してもよい。「マトリックス形成剤」
という用語は通常、物理的安定性、例えば、力学的または結合安定性などを提供する薬学
的に不活性な材料に関する。
【０３７０】
速溶性または速崩壊性担体マトリックスに対して使用される、適切なマトリックス形成
ポリマーは当技術分野で公知であり、例えば、セルロースもしくはデンプン、例えば、マ
イクロ結晶性セルロース（「ＭＣＣ」）、例えばアビセルＰＨ  １０１（ＦＭＣバイオポ
リマー）、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン
（pregeliatinised starch）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（「ＨＰＭＣ」）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ
エチレングリコールもしくはポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）、カラギーナム、例え
ば、Ｇｅｌｃａｒｉｎ  ＧＰ  ８１２またはこれらの組合せを含む。
【０３７１】
徐放特性を有する非崩壊性担体マトリックスに対して適切なマトリックス形成添加剤は
当技術分野で公知であり、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、（または「ＣＭＣナトリウム」）、メチルセルロース、
エチルセルロースおよび酢酸セルロースもしくはポリアクリレート、例えば、アンモニオ
メタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／ＲＬ）、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコールもしくはポリビニルピロリドン（「Ｐ
ＶＰ」）、例えば、カラギーナム、例えば、Ｇｅｌｃａｒｉｎ  ＧＰ  ８１２、モノステ
アリン酸グリセリル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ビタ
ミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル、またはこれらの組合せを含む。
【０３７２】
一実施形態では、徐放性コーティングは、水不溶性の、非崩壊性ポリマーで形成された
層であり、この層を介した薬物の浸透により放出を制御する。
【０３７３】
徐放性コーティングはまた、１種または複数の細孔形成剤、可塑剤、および加工促進剤
、例えば、滑沢剤および抗粘着剤などを含有することもできる。拡散制御放出を可能にす
る適切な徐放性コーティング形成ポリマーは当技術分野で公知であり、例えば、エチルセ
ルロースおよび酢酸セルロースまたはポリアクリレート、例えば、アンモニオメタクリレ
ートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／ＲＬ）、ポリ酢酸ビニルまたはこれらの組合
せを含む。特定の実施形態では、徐放性コーティング形成ポリマーは、エチルセルロース
もしくは酢酸セルロースまたはポリアクリレート、例えば、アンモニオメタクリレートコ
ポリマータイプＡ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）もしくはアンモニオ−メタクリレートコポ
リマータイプＢ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ）またはこれらの組合せである。さらに、徐放
性コーティングは、可塑剤、例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジ
ブチル、セバシン酸ジエチル、ポリエチレングリコール３０００、４０００もしくは６０
００、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、またはフタル酸ジエ
チルなど、および／あるいは抗粘着剤、例えば、Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４  ＦＰ、タルク、
モノステアリン酸グリセリル、または二酸化チタンなどを含み得る。一部の実施形態では
、可塑剤の量は、持続放出ポリマーの量に対して、５〜４０％の間、好ましくは１０〜２
５％の間であってよい。
【０３７４】
一実施形態では、徐放性コーティングは、水不溶性のコーティング形成ポリマーおよび
細孔形成剤を含む細孔形成系である。「細孔形成剤」という用語は、細孔の導入またはコ
ーティングの浸透性の増加、および活性成分の拡散制御放出を可能にする、容易に溶解可
能な添加剤に関する。適切な細孔形成剤は当技術分野で公知であり、例えば、ヒドロキシ
プロピルセルロース（ＨＰＣ（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ、ＥＸＦ，ＬＦ）、も
しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商
標）Ｅ３／Ｅ５、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０３（商標））、ポリエチレングリコール（
例えば、マクロゴール１５００、３５００、４０００、６０００）、ポロキサマー１８８
（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（商標））またはポビドン（ＰＶＰ、例えば、Ｋｏｌｌｉｄ
ｏｎ  Ｋ２５／Ｋ３０）、糖類、例えば、単糖、例えば、デキストロース、マンノース、
フルクトースなど、二糖、例えば、スクロースもしくはグルコジフルクトースなど、ある
いはこれらの組合せを含む。好ましくは、細孔形成剤はヒドロキシプロピルセルロース（
ＨＰＣ（Ｋｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ、ＥＸＦ，ＬＦ）、もしくはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ３／Ｅ５、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ
６０３（商標））、ポリエチレングリコール（マクロゴール１５００、３５００、４００
０、６０００）、ポロキサマー１８８（ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８（商標））またはポビド
ン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ２５／Ｋ３０）あるいはこれらの組合せである。一部
の実施形態では、コーティングに含まれる細孔形成剤の適切な量は、コーティングポリマ
ーの細孔形成剤に対する比率、例えば１００：２０〜１００：５０、または１００：２０
〜１００：１００に等しく、好ましくは、コーティング形成ポリマーの量に対して、１０
０：３５〜１００：４５の比率、特に１００：３５〜１００：５０比率に等しい。一部の
実施形態では、含まれるコーティング形成ポリマーの適切な量は、例えば、医薬製剤の総
重量の４〜１５重量％、５〜１５重量％、好ましくは５〜１２重量％、より好ましくは６
〜１２重量％のポリマー重量増加パーセンテージに等しい。
【０３７５】
別の実施形態では、非崩壊性徐放性担体マトリックスは、ポリマーの水和による活性成
分の拡散制御放出を可能にするマトリックス形成ポリマーを含む。延長担体マトリックス
は、さらなる添加剤、例えば、結合剤および／またはフィラーなど、ならびに加工促進剤
、例えば、滑沢剤および流動促進剤などを含有し得る。
【０３７６】
以下の例示的マトリックス形成ポリマーを拡散制御放出のために使用することができる
：アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸（または「カルボマー」）、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、（または「ＣＭＣナトリウム」）、メチルセルロース、エチルセ
ルロースおよび酢酸セルロースまたはポリアクリレート、例えば、アンモニオメタクリレ
ートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／ＲＬ）、異なる粘度グレード（すなわち、平
均ポリマー鎖長）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）ならびにこれ
らの組合せ、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）ＣＲグレード、ヒドロキシプロピルセル
ロース、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（商標）ＨＦ／ＭＦ、ポリオキシエチレン、例えば、Ｐｏ
ｌｙｏｘ（商標）またはポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）、例えば、ＰＶＰＫ６０、
Ｋ９０、カラギーナム、例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＧＰ−２０９／ＧＰ−３７９
、またはこれらの組合せ。マトリックス形成ポリマーを組み合わせることによって、必要
に応じて、活性成分の溶解速度を調整することが可能となる。
【０３７７】
一部の実施形態では、非崩壊性徐放性マトリックスは、浸食制御により活性成分の放出
を可能にする添加剤を用いて形成される。浸食制御マトリックスは、親油性マトリックス
形成剤、およびまたさらなる添加剤、例えば、フィラー、崩壊剤および加工促進剤、例え
ば、滑沢剤および流動促進剤などを含有してもよい。このマトリックスタイプに関係した
、例示的な親油性マトリックス形成添加剤として、親油性添加剤、例えば、モノステアリ
ン酸グリセリル、例えば、Ｃｕｔｉｎａ  ＧＭＳ、ベヘン酸グリセリル、例えば、Ｃｏｍ
ｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ハードファット
（hart fat）、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）、またはビタミンＥポリエチレングリ
コールコハク酸エステル、例えば、Ｓｐｅｚｉｏｌ  ＴＰＧＳまたはこれらの組合せが挙
げられる。
【０３７８】
例示的な適切な結合剤、フィラーまたはさらなる添加剤として、これらに限定されない
が、マンニトール、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸カル
シウム、タルク、二酸化チタン、クエン酸トリエチル、アエロジル、抗酸化剤、例えば、
ＢＨＴなど、乾燥剤および崩壊剤、例えば、クロスポビドンまたはデンプングリコール酸
ナトリウム、デンプン、またはクロスカルメロースなどが挙げられる。
【０３７９】
一実施形態では、安定した徐放性製剤は、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、
例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００１を、速溶性／速崩壊性マトリックス内に、例え
ば、本明細書中に記載されている固体分散液の形態で、機能層またはコーティングと組み
合わせて含み、機能層（複数可）またはコーティング（複数可）の少なくとも１種は、活
性成分の徐放を可能にする放出制御挙動を有する。別の実施形態では、安定した徐放製剤
は、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００
１を、場合によって、機能層またはコーティング、例えば、保護的または持続放出性の層
またはコーティングなどをさらに含有することができる徐放性マトリックス内に含む。一
部の実施形態では、コーティング、例えば、徐放性コーティングは、１０〜１００μｍ、
例えば、１０〜５０μｍ（共焦点ラマン分光法で評価）の範囲の厚さを有することができ
る。
【０３８０】
一部の実施形態では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシ
ンまたはＲＡＤ００１の製剤は、多重粒子送達システムの形態である。一部の実施形態で
は、多重粒子薬物送達システムは、複数の、小さな別々の用量単位からなる経口投与剤形
である。このような系では、原薬の剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、サッシェ剤または
スティックパックなどは、直径０．０５〜２．００ｍｍを有する、数十から数百、または
さらに数千までの球状粒子から通常なる、複数のサブユニットを含有することができる。
サイズ１．５〜３ｍｍの製剤、例えば、ミニ錠剤は、別の選択肢を表す。剤形は、胃の中
で急速に分解して、多重粒子を放出するように設計し得る。特定の理論に拘束されること
を望むことなく、多重粒子は、胃腸の内腔で広がり、制御された方式で原薬を放出して胃
から徐々になくなると考えられている。
【０３８１】
一実施形態では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンま
たはＲＡＤ００１の製剤は、例えば、多重粒子送達システムの形態で、活性成分として、
例えば、粒子（例えば、ビーズ、ペレット、顆粒剤またはミニ錠剤）のコアに、または粒
子の不活性なコアを取り囲む層の中に、溶解または分散したｍＴＯＲ阻害剤を含む。活性
成分は、例えば、好ましくは親水性または親油性のマトリックス形成添加剤を含む徐放性
マトリックスに包埋することができ、または機能層（複数可）およびトップコーティング
（複数可）と組み合わせて、速崩壊性および／または速溶解性マトリックスに包理するこ
とができ、この機能層（複数可）またはトップコーティング（複数可）の少なくとも１つ
は、活性成分の拡散制御された徐放を可能にするコーティング形成ポリマーを含む。場合
によって、活性成分の安定性を改善するための保護層は、機能層またはトップコーティン
グから活性物質を含有するマトリックスを分離することによって、薬物製品の安定性を確
実にする。
【０３８２】
別の実施形態では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン
またはＲＡＤ００１の製剤は、例えば、多重粒子送達システムの形態で、活性成分として
ｍＴＯＲ阻害剤と、不溶性ポリマーおよび細孔形成剤として溶解性の構成成分を含む外側
コーティング層と、場合によってさらなる機能層とを含む。本発明の目的のため、「外層
」という用語は、粒子の外側に位置する層であり、さらなる層（複数可）でコーティング
されていてもよいし、またはトップコーティングであってもよい。「外層」、「コーティ
ング層」または「トップコート」という用語は、用語が使用される文脈に応じて互換的に
使用することができる。
【０３８３】
一実施形態では、粒子は、活性成分の徐放を可能にする１つまたはいくつかのトップコ
ートを含む。トップコートは通常、放出制御挙動を有する最終の層であり、多重粒子の各
粒子を別個に取り囲んでいる。
【０３８４】
一実施形態では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンま
たはＲＡＤ００１の製剤は、浸透性のあるコーティング層を介した薬物の拡散、場合によ
って、不溶性ポリマー層の中に細孔を形成することにより放出を制御する、または代わり
に、単に不溶性ポリマーの水和により、もしくは細孔形成剤と不溶性ポリマーの水和の組
合せにより放出を制御する、外層またはトップコーティングを含む。ポリマーは、ｐＨと
は関係なく不溶性であり、水溶性の細孔形成剤を場合によって含有する。放出速度は、細
孔形成剤が溶解した後の細孔形成の程度に影響される。不溶性コーティングポリマーは、
セルロースエーテル、例えば、エチルセルロースおよび酢酸セルロースまたはポリアクリ
レート、例えば、アンモニオメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／ＲＬ
）であってよい。適切な細孔形成剤として、水溶性セルロースエーテル、例えばヒドロキ
シプロピルセルロース（ＨＰＣ（Ｋｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ、ＥＸＦ、ＬＦ）もしくはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ３／Ｅ５、
Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３（商標））、ポリエチレングリコール（マクロゴール１５０
０、３５００、４０００、６０００）、ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８
（商標））またはポビドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ１２、Ｋ２５、Ｋ３０）が挙
げられる。例えば、水溶性の細孔形成剤は、２：１〜１：１０、例えば１：１〜１：５、
１：３または１：５の比率で不溶性ポリマーと混合することができる。一実施形態では、
細孔形成剤と不溶性ポリマーの比率は、１：１〜１：４、例えば、約１：１、１：１．２
、１：１．５または１：２の比率のＨＰＣ、例えばＫｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ、ＥＸＦ、
ＬＦまたはＨＭＰＣ  ３ｃＰ、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ３である。例示的不
溶性ポリマーとして、これらに限定されないが、細孔形成剤と組み合わせたエチルセルロ
ース（ＥＣ、Ａｑｕａｌｏｎ  ＥＣＮ１０（商標））が挙げられる。一部の実施形態では
、細孔形成剤を使用しない、不溶性ポリマーアンモニオメタクリレートコポリマータイプ
Ａ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）およびアンモニオ−メタクリレートコポリマータイプＢ（
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ）の組合せは、１：２〜９：１、好ましくは１：１〜４：１の比
率である。
【０３８５】
持続放出トップコート（複数可）は、活性物質の大部分を小腸へ放出することを達成す
ることができ、胃液からの活性物質の保護を可能にし、口、食道および胃への活性物質の
曝露を最小限に抑える。
【０３８６】
一実施形態では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンま
たはＲＡＤ００１の製剤は、１種または複数の構成成分からなることができるビーズ、ペ
レットまたは顆粒剤などの、例えば、スターターコア上に、原薬含有マトリックス、例え
ば、その中に、活性成分が分散または溶解されている速崩壊性および／または速溶解性マ
トリックス層、または徐放性マトリックス層を含む。例えば、非晶質または結晶性のｍＴ
ＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００１は、マトリックス内で１：１００
〜１００：１の比率、例えば、重量で１：５０〜５：１；もしくは１：５０〜１：１、ま
たは重量で１：５〜２：３、もしくは１：１０〜１：５（マトリックス形成剤に対して）
の比率で、マトリックス内に分散または溶解することができる。
【０３８７】
一実施形態では、原薬を含有するマトリックスはスターターコアの表面に層状に重ねる
。層は、流動床プロセスにおいて、マトリックス構成成分および原薬の分散液または溶液
を、均一な、標準サイズおよび形状の粒子上にスプレーすることによって構築することが
できる。代わりに、マトリックス構成成分の粉末混合物は、回転式ディスクプロセッサを
使用して、層状にすることもできる。スターターコアは平均粒径０．１〜２．５ｍｍを有
する。スターターコアは、単結晶、例えば、スクロースであっても、または流動床造粒、
ローター造粒、押出しおよび球形化、または圧縮プロセスにより製造される顆粒状凝集物
であってもよい。一部の実施形態では、ミニ錠剤をスターターコアとして使用することが
できる。特定の実施形態では、スターターコアは球状形状を有し、スクロースおよびデン
プン（Ｓｕｇａｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ、Ｓｕｇｌｅｔｓ（商標）、Ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌｓ
）、マンニトール（例えば、ＭＣｅｌｌｓ（商標））、ラクトース（例えば、スプレー脱
水したラクトース）または微結晶性セルロース（例えば、Ｃｅｌｌｅｔｓ（商標））など
の不活性材料からなる。
【０３８８】
別の実施形態では、原薬を含有するマトリックスは、粒子のコアに組み込む。マトリッ
クス形成添加剤、フィラー、および加工を高める他の成分を原薬と一緒に混合する。得ら
れた粉末混合物を、湿式押出しまたは溶融押出しおよびそれに続く球形化を使用すること
によって、または混合物をミニ錠剤へと圧縮することによって、粒子として製剤化するこ
とができる。形成されるマトリックスは、速崩壊性／速溶解性マトリックス、または親水
性もしくは親油性のマトリックス形成添加剤を用いて構築された、徐放特性を有する非崩
壊性マトリックスのいずれかであってもよい。
【０３８９】
一実施形態では、原薬またはその固体分散物を含有する親水性、非崩壊性マトリックス
からなる多重粒子は、活性成分、フィラー、例えば、ラクトースを、異なる粘度の親水性
ヒドロゲル形成ポリマー、流動促進剤、および滑沢剤と一緒に混合することによって調製
される。一部の実施形態では、親水性の、ヒドロゲル形成ポリマーは、例えば、２重量％
の水溶液に対して、２０ｍＰａｓ未満の低い粘度グレードを有するヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５を、２重量％の水溶液に対して、１０
０ｍＰａｓ超の高い粘度グレードを有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば
、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００と組み合わせたものであってよい。次いで、粉末混合物を
打錠機で圧縮してミニ錠剤を得る。代わりに、粉末混合物を、有機溶媒、例えば、エタノ
ールで湿潤化し、次いで押し出し、球状化し、多重粒子を得ることもできる。
【０３９０】
別の実施形態では、原薬またはその固体分散物を含有する親油性の、非崩壊性マトリッ
クスからなる多重粒子は、活性成分、親油性の、溶融可能な、マトリックス形成添加剤、
およびフィラーを混合することによって調製される。混合物は、押出し機の中で溶融およ
び混合することによって加工される。得られた押出し物のストランドを粒子に切断し、場
合によって球状化する。使用される親油性添加剤は、例えば、ビタミンＥポリエチレング
リコールコハク酸エステル（Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ、例えば、ＢＡＳＦ社製のＫｏｌｌｉ
ｐｈｏｒ  ＴＰＧＳ  Ｐｈａｒｍａ）の単独であるか、またはモノステアリン酸グリセロ
ール（ＧＭＳ、例えば、ＢＡＳＦ社製のＫｏｌｌｉｗａｘ  ＧＭＳ）と９：１〜１：９の
比率で組み合わせたものである。
【０３９１】
一部の実施形態では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシ
ンまたはＲＡＤ００１の徐放性製剤は、２４名の健康対象において、単回用量投与後に、
患者が使用可能な即時放出錠剤、例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００１即時放出錠剤
（市販予定製剤または「ＦＭＩ」錠剤）と比較して、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）と、投薬後
２４時間での濃度（Ｃ２４ｈ）との比率を減少させている。一部の実施形態では、Ｃｍａ
ｘ／Ｃ２４ｈ比率は、例えば、薬物動態学的モデルシミュレーションで測定した場合低減
している。減少したＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比率の利点は、ＦＭＩ製剤に対してｍＴＯＲ阻害
剤のバイオアベイラビリティーに基づく適当な用量を用いて、ｍＴＯＲ阻害剤の濃度を、
薬物の下限治療域より上に（十分な効力のために）、同時に薬物の上限治療域（毒性濃度
領域）から離れて維持することができることである。したがって、一部の実施形態では、
本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００１の
徐放性製剤は、その効力に影響を与えることなく、ｍＴＯＲ阻害剤の安全性プロファイル
を改善することができる。一実施形態では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、
例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００１の徐放性製剤が投与されている患者におけるＣ
ｍａｘ／Ｃ２４ｈ（したがってＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ）比率は、５未満または４未満、例え
ば３．５±１または３±０．５である。
【０３９２】
一実施形態では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンま
たはＲＡＤ００１は、製剤の徐放特性を制御する機能層またはトップコートから分離した
層の中に含有される。このような層は、ｍＴＯＲ阻害剤を分散または溶解するのに適切な
任意の物質で作製することができる。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤を含む層は、親水
性担体マトリックスで作製される。担体マトリックスは、活性成分を包埋し、活性成分を
分解から保護する。適切なマトリックス形成剤として、これらに限定されないが、親水性
ポリマー、例えばＨＰＭＣタイプ２９１０またはタイプ２２８０、ＨＰＣ、ＨＥＣ、ＭＥ
Ｃ、ＭＨＥＣ、ポビドンが挙げられ、これらは水に溶解または急速に分散することができ
る。一実施形態では、マトリックス層は、例えば、そのそれぞれの内容全体が本明細書に
参照により援用されているＷＯ９７／０３６５４またはＷＯ０３／０２８７０５に記載さ
れているように、固体分散物の形態である。
【０３９３】
一実施形態では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンま
たはＲＡＤ００１のための速溶性／速崩壊性担体マトリックスは固体分散物の形態である
。一部の実施形態では、固体分散物は、担体、例えば、水溶性ポリマーを含み、例えば、
以下のポリマーのうちの１種または混合物を使用することができる：
−ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えば、ヒプロメロースタイプ２
９１０：これは、Ｄｏｗ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓからＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅとして、
またはＳｈｉｎ  ＥｔｓｕからＰｈａｒｍａｃｏａｔ（商標）として入手可能である。良
好な結果は、低い見かけ粘度、例えば、２重量％の水溶液に対して２０℃で測定した場合
、１００ｃｐｓ未満、例えば５０ｃｐｓ未満、好ましくは２０ｃｐｓ未満を有するＨＰＭ
Ｃ、例えばＨＰＭＣ  ３ｃｐｓを使用して得ることができる；
−ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、例えば、ＰＶＰＫ２５、Ｋ３０またはＰ
ＶＰＫ１２。ＰＶＰは、例えば、ＢＡＳＦからＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）としてまた
はＩＳＰ  ｃｏｍｐａｎｙからＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として市販されている。約
８，０００〜約５０，０００ダルトンの間の平均分子量を有するＰＶＰ、例えば、ＰＶＰ
Ｋ３０が好ましい；
−ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ／ＬＦ／ＪＦ
またはその誘導体。ＨＰＣ誘導体の例として、水媒体、例えば、水中で低い動粘性係数、
例えば５％水溶液中、２５℃で測定した場合、約４００ｃｐｓ未満を有するものが挙げら
れる。好ましいＨＰＣ誘導体は、約２００，０００ダルトン未満、例えば、８０，０００
〜１４０，０００ダルトンの間の平均分子量を有する。市販されているＨＰＣの例として
、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ａｑｕａｌｏｎ社から入手可能なＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦ、
Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦおよびＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＪＦ；およびＮｉｐｐｏ
ｎ  Ｓｏｄａ  Ｌｔｄから入手可能なＮｉｓｓｏ（登録商標）ＨＰＣ−Ｌが挙げられる；
−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）。例として、１０００〜９０００ダルトンの間の、
例えば、約１８００〜７０００の間の平均分子量を有するＰＥＧ、例えばＰＥＧ２０００
、ＰＥＧ４０００、またはＰＥＧ６０００が挙げられる（Handbook of Pharmaceutical E
xcipients, p. 355-361）；
−飽和ポリグリコール化グリセリド、例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社からＧｅｌｕｃｉ
ｒｅ（登録商標）、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、５３／１０、５
０／１３、４２／１２、または３５／１０として入手可能；または
−シクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリンまたはα−シクロデキストリン。
適切なβ−シクロデキストリンの例として、これらに限定されないが、メチル−β−シク
ロデキストリン；ジメチル−β−シクロデキストリン；ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン；グリコシル−β−シクロデキストリン；マルトシル−β−シクロデキスト
リン；スルホ−β−シクロデキストリン；β−シクロデキストリンのスルホ−アルキルエ
ーテル、例えばスルホ−Ｃ１〜４−アルキルエーテルが挙げられる。α−シクロデキスト
リンの例として、これらに限定されないが、グルコシル−α−シクロデキストリンおよび
マルトシル−α−シクロデキストリンが挙げられる。
【０３９４】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤含有層は、原薬の量に対して１：１０００〜１：１の
比率で抗酸化剤を含有する。抗酸化剤はまた、例えば、０．１〜１０％、好ましくは０．
１〜１％の濃度で他の機能層の中にも存在し得る。適切な抗酸化剤として、これらに限定
されないが、ブチルヒドロキシルトルオール、ブチルヒドロキシアニソール、パルミチン
酸アスコルビル、トコフェロール、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートが挙
げられる。特定の実施形態では、抗酸化剤はブチルヒドロキシルトルオールである。
【０３９５】
一実施形態では、保護層は、活性物質を含有する層を、例えば、トップコーティングな
どの他の機能層から分離して、薬物製品の安定性を増強する。原薬は、トップコーティン
グとのいかなる直接接触も排除することによって安定化する。保護層はまた、トップコー
ティング中の任意の構成成分、例えば、層を介して移動することができるポリマー副生成
物または可塑剤が、活性成分と直接接触することを阻止する拡散バリアとして作用する。
マトリックス形成剤（例えば、上に記載されているマトリックス形成剤）としても使用さ
れるポリマーに加え、適用されるポリマー量に対して高い含有量の、例えば、１０〜１０
０％、例えば、２０〜５０％の無機顔料または抗粘着剤、例えば、タルクおよび／または
二酸化チタンなどが、バリア機能に貢献する。保護層の厚さは、最適化された薬物製品安
定性が得られるように調整することができる。
【０３９６】
別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００１は、徐
放性担体マトリックス中に直接包埋される。
【０３９７】
一部の実施形態では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシ
ンまたはＲＡＤ００１を含む製剤は、製剤中に封入された水分に結合することができる、
内部乾燥剤として作用する、吸湿性の強い添加剤を含有する。例えば、クロスポビドン、
クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはデンプンなど
の吸着剤、を使用することができる。例えば、一部の実施形態では、クロスポビドンは、
例えば、２％〜２５％のクロスポビドンが錠剤崩壊剤として使用される。例えば、クロス
ポビドンなどの吸着剤は、湿式および溶融押出しに対して使用される粉末混合物の一部、
ミニ錠剤を圧縮するための粉末ブレンドの一部、多重粒子を打錠するための粉末ブレンド
の一部であってよく、ならびに／またはサッシェ剤もしくはカプセル剤に充填するプロセ
スにおいて多重粒子に直接加えてもよい。
【０３９８】
一態様では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたは
ＲＡＤ００１は、全部で５％未満、例えば、全部で３％未満または２．５％未満の低い水
分含有量を有する、粒子（例えば、０．１〜０．５ｍｍ）、ビーズ、ペレット（例えば、
０．２〜２ｍｍ）またはミニ錠剤（例えば、１．５〜３ｍｍ）中に存在する。
【０３９９】
一部の実施形態では、医薬組成物、例えば、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤
、例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００１の多重粒子送達システムは、例えば、カプセ
ル剤（例えば、ＨＰＭＣまたはＨａｒｔゼラチンカプセル剤）などの薬物製品へと製剤化
するか、またはサッシェ剤またはスティックパック中に充填するか、または崩壊時に粒子
を放出する錠剤として製剤化することができる。
【０４００】
一部の実施形態では、サッシェ剤、スティックパック、ブリスタ−またはビンなどの一
次包装は、貯蔵寿命の保存中および／または使用時間中に薬物製品の水分含有量を減少ま
たは安定化させる水分吸収性成分、例えば、シリカゲルを含むことができる。
【０４０１】
提供される製剤は、複数のペレット、顆粒剤またはミニ錠剤を含む、および／または放
出することができる。
【０４０２】
一部の実施形態では、提供される製剤、例えば、多重粒子製剤は、マトリックス形成添
加剤の混合物を原薬と一緒に、熱もしくは湿潤化液体の助けを借りて押出加工および球状
化することによって、またはミニ錠剤を薬物含有混合物と圧縮することによって、または
流動床もしくは回転造粒法でコア上に薬物含有マトリックス層を層状に重ねることによっ
て、調製することができる。
【０４０３】
一部の実施形態では、活性物質を含有する層は、加熱した、乾燥気体の助けを借りて溶
媒を連続的に除去するのと並行して、親水性構成成分および活性物質が分散または溶解さ
れている有機溶媒を有するスプレー分散物を、コア材料上にスプレーすることによって調
製することができる。このプロセスにより、コアを取り囲むマトリックス層が形成され、
例えば、形成される層は、例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＨＥＣなどのポリマー中への活性
成分の固体分散物である。
【０４０４】
一態様では、提供される医薬製剤は以下の通り調製することができる：親水性ポリマー
をコロイド状に分散させ、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイ
シンまたはＲＡＤ００１を分散または溶解させたスプレー用有機性供給混合物は、修飾し
た放出コーティングでコーティングできるような方式で溶媒を除去して、均一で、平滑な
固体分散物の層として一緒に沈殿する。一部の実施形態では、得られた薬物を含有する多
重粒子は、さらなる機能層およびトップコーティングでコーティングすることができる。
有機溶媒およびこれらの混合物中に溶解、分散および懸濁されたコーティングポリマー、
滑沢剤、抗粘着剤、細孔形成剤および可塑剤を含有するスプレー分散物は、薬物を含有す
る多重粒子上にスプレーする。処理中、多重粒子は、連続的に制御された動作または流動
状態に保持され、その一方で多重粒子の表面から溶媒を蒸発させるために、製品床に、乾
燥し、加熱した処理用気体が適用され、規定された温度でフィルム層が形成される。フィ
ルム層の厚さは、スプレーされるコーティング分散物の量で制御することができる。層状
にし、コーティングした多重粒子中の残留溶媒含有量を最小限に抑えるために、最終的な
乾燥が適用される。
【０４０５】
別の態様では、本明細書で開示されているｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまた
はＲＡＤ００１は、徐放性製剤の薬剤含有量の高い部分の一部として製剤化することがで
きる。一部の実施形態では、製剤は、界面活性剤をさらに含む。「界面活性剤」という用
語は、「湿潤剤」または「洗剤」と互換的に使用することができ、非イオン性、イオン性
、アニオン性、カチオン性または両性の界面活性剤、例えば、非イオン性、イオン性、ア
ニオン性、または両性の界面活性剤を指す。適切な界面活性剤／湿潤剤の例として、これ
らに限定されないが、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロ
ックコポリマー、例えば、商標ＰｌｕｒｏｎｉｃまたはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（例えばポロ
キサマー１８８（ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８）で公知のもの、ポリオキシエチレン、ソルビ
タン脂肪酸エステル、例えば、モノおよびトリラウリル、パルミチル、ステアリルおよび
オレイルエステル（商標名Ｔｗｅｅｎで公知のタイプ）を含めたもの、ポリオキシエチレ
ン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル（商標名Ｍｙｒｊ
で公知のタイプ）を含めたもの、ポリ−オキシエチレンアルキルエーテル（商標Ｂｒｉｊ
で公知）、アルキル硫酸ナトリウム、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）および
ラウリルスルホン酸ナトリウム、およびスルホン酸アリールアルキルナトリウム、水溶性
トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＴＰＧＳ）、ポリグリセロール
脂肪酸エステル、アルキレンポリオールエーテルまたはエステル、ポリエチレングリコー
ルグリセリル脂肪酸エステル、ステロールおよびその誘導体、エステル交換した、ポリオ
キシエチル化カプリル酸−カプリン酸グリセリド、糖脂肪酸エステル、ＰＥＧステロール
エーテル、リン脂質、脂肪酸の塩、脂肪酸スルフェートおよび脂肪酸スルホネート、脂肪
酸の塩、脂肪酸スルフェートおよび脂肪酸スルホネート、中鎖または長鎖のアルキル、例
えば、Ｃ６〜Ｃ１８、アンモニウム塩、胆汁酸またはその塩；例えば、コール酸、グリコ
ール酸または塩、例えば、コール酸ナトリウムならびに飽和したＣ１０〜Ｃ２２脂肪酸の
ポリオキシエチレンモノエステルが挙げられる。特定の実施形態では、界面活性剤は、ポ
リオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーまたはブロックコポリマー、または
水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル、例えば、水溶性トコフェ
リルポリエチレングリコールコハク酸エステル、例えば、ビタミンＥポリエチレングリコ
ール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）である。別の実施形態では本発明の医薬製剤中の
界面活性剤は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、例えば、ポロキ
サマー１８８である。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、界面活性剤アルキル硫酸ナ
トリウム、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０４０６】
界面活性剤または湿潤剤は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００
１に対して、重量で１０：１〜１：２００、例えば、重量で１：１〜１：１００、重量で
１：２〜１：８、重量で１：４〜１：６の比率で製剤中に存在し得る。
【０４０７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはＲＡＤ００１は、
高い薬剤含有量の第１の層の中、界面活性剤は第２の層の中にあり、第２の層は第１の層
の下にあり、場合によってさらなる徐放性コーティングを有する。一部のこのような実施
形態では、界面活性剤はポロキサマー１８８およびＴＰＧＳではない。一部の実施形態で
は、第２の層の界面活性剤または湿潤剤は、製剤を覆うコーティングから、活性成分含有
層を分離する保護層を形成することができる。製剤を覆うコーティングは徐放性コーティ
ングであってよい。
【０４０８】
他の実施形態
本発明は、例えば、疾患、例えば、リンパ増殖性疾患を有する対象を治療するのに使用
するための、本明細書中に記載されている、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤で
処理したＴ細胞のＴ細胞調製物をさらに提供する。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、本明
細書中に記載されている、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤が投与された対象か
ら回収する。対象からＴ細胞を回収する適切な方法は、当技術分野で公知であり、濾過、
親和クロマトグラフィー、または磁気ラベリングおよび分離による末梢血または骨髄から
の単離を含む。他の実施形態では、対象から回収したＴ細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、例
えば、細胞培養物の中で、本明細書中に記載されている、低い、免疫増強性の用量のｍＴ
ＯＲ阻害剤で処理する。一実施形態では、Ｔ細胞調製物は、対象が骨髄または幹細胞移植
を受ける前に、リンパ増殖性疾患を有する対象から得たものであり、Ｔ細胞調製物は、骨
髄または幹細胞移植後に対象に送達される。Ｔ細胞調製物は、骨髄または幹細胞移植の効
果を増加または改善し、例えば、抗がん細胞免疫機能および免疫系の回復を増加すること
ができる。リンパ増殖性疾患は、白血病またはリンパ腫、例えば、慢性骨髄性白血病（Ｃ
ＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、バーキットリンパ腫、広汎性大細胞リンパ腫、濾
胞性リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群、および非
ホジキンリンパ腫であってよい。
【実施例】
【０４０９】
本発明は、以下の実験例を詳細に参照してさらに記載されている。これらの実施例は、
例証目的のみのために提供されるもので、特に明記しない限り制限することを意図しない
。したがって、本発明は、以下の実施例に限定されると解釈されるものでは決してなく、
むしろ、本明細書に提供されている教示の結果明らかとなる、任意のおよびすべての変化
形を包含するものと解釈されるべきである。
【０４１０】
さらなる記載なしに、当業者は、以前の記載および以下の例証的な例を使用して、本発
明の化合物を作製および利用することができ、特許請求された方法を実行することができ
ると考えられている。以下の実施例は、本発明の様々な態様を具体的に指示するもので、
開示の残りを決して制限するとは解釈されないものとする。
【０４１１】
実施例１：高齢者におけるｍＴＯＲ阻害の免疫老化に対する作用
老化に最も明らかに連結している経路の１つがｍＴＯＲ経路である。ｍＴＯＲ阻害剤ラ
パマイシンはマウスにおいて寿命を延ばし、高齢のマウスにおいて様々な加齢に関連する
状態を改善することが示されている（Harrison, DE et al. (2009) Nature 460:392-395
；Wilkinson JE et al. (2012) Aging Cell 11:675-682；およびFlynn, JM et al. (2013
) Aging Cell 12:851-862）。したがって、これらの知見は、ｍＴＯＲ阻害剤が、ヒトに
おいて、老化および加齢に関連する状態に有利な効果を有し得ることを示している。
【０４１２】
短い治験期間で研究することができる加齢に関連する表現型は免疫老化である。免疫老
化は、高齢者において生じる免疫機能の低下であり、感染症に対する感受性の増加および
インフルエンザワクチン接種を含むワクチン接種に対する応答の低減へとつながる。免疫
の欠陥の蓄積による、年齢に伴う免疫機能の低下は、ナイーブリンパ球を生成する造血幹
細胞（ＨＳＣ）の能力の低減、および抗原性刺激に対して不良な応答を有する消耗したＰ
Ｄ−１陽性リンパ球の数の増加を含む（Boraschi, D et al. (2013) Sci. Transl. Med.5
:185ps8; Lages, CS et al. (2010) Aging Cell 9:785-798；およびShimatani, K et al.
, (2009) Proc.  Natl. Acad. Sci. USA 106:15807-15812）。高齢マウスにおける試験は
、ｍＴＯＲ阻害剤ラパマイシンを用いた６週間の治療が、ＨＳＣ機能を回復させて、ナイ
ーブリンパ球の産生の増加、インフルエンザワクチン接種に対する改善された応答、およ
び寿命の延長をもたらすことを示した（Chen, C et al. (2009) Sci. Signal. 2:ra75）
。
【０４１３】
ヒト老化に関連する表現型に対するｍＴＯＲ阻害の効果を評価するために、およびｍＴ
ＯＲ阻害剤ＲＡＤ００１が免疫老化を改良するかどうかを評価するために、ＲＡＤ００１
またはプラセボが与えられた高齢者ボランティアにおいてインフルエンザワクチンに対す
る応答を評価した。本明細書で提示された知見は、ＲＡＤ００１は、高齢者ボランティア
において、十分許容される用量で、インフルエンザワクチンに対する応答を増強したこと
を示唆している。ＲＡＤ００１はまた、年齢と共に蓄積するプログラム死（ＰＤ）−１陽
性ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔリンパ球のパーセンテージを減少させた。これらの結果は、ｍ
ＴＯＲ阻害は、高齢者ボランティアにおいて免疫老化に対する有利な効果があることを示
している。
【０４１４】
本明細書中に記載されているように、ｍＴＯＲ阻害剤ＲＡＤ００１、ラパマイシン類似
体での６週間の治療は、高齢者ヒトボランティアにおいてインフルエンザワクチン接種に
対する応答を改善した。
【０４１５】
方法
試験集団
不安定な、潜在的な医学的疾患を持たない、年齢≧６５才の高齢者ボランティアがニュ
ージーランドおよびオーストラリアの９箇所で登録した。スクリーニングでの排除基準は
、ヘモグロビン＜９．０ｇ／ｄＬ、白血球カウント＜３，５００／ｍｍ３、好中球カウン
ト＜２，０００／ｍｍ３、または血小板カウント＜１２５，０００／ｍｍ３、非管理の糖
尿病、不安定な虚血性心疾患、臨床的に重篤な潜在的肺疾患、免疫不全または免疫抑制療
法を受けた履歴、長期的抗凝固を必要とする凝血異常または医学的状態の履歴、予想され
る糸球体の濾過速度＜３０ｍｌ／ｍｉｎ、重篤な非管理の高コレステロール血症（＞３５
０ｍｇ／ｄＬ、９．１ｍｍｏｌ／Ｌ）または高トリグリセリド血症（＞５００ｍｇ／ｄＬ
、５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）の存在を含んだ。
【０４１６】
治療群間でのベースライン人口統計データは同様であった（表２）。登録した２１８名
の対象の中で、２１１名が試験を完了した。７名の対象が試験から離脱した。５名の対象
が、有害事象（ＡＥ）により離脱し、１名の対象が同意を退け、１名の対象がプロトコル
違反で試験を離脱した。
【０４１７】
【表２】
2020097589.tif 000026
【０４１８】
試験設計および実施
２０１１年１２月から２０１２年４月まで、２１８名の高齢者ボランティアが無作為抽
出の、オブザーバーブラインドされた、プラセボを対照とした試験に登録した。対象は、
有効な自動化されたランダム化システムを使用して、各治療群においてＲＡＤ００１とプ
ラセボの比率５：２で、治療群に無作為抽出された。治療群は以下の通り：
１日当たりのＲＡＤ００１  ０．５ｍｇまたはプラセボ
１週当たりＲＡＤ００１  ５ｍｇまたはプラセボ
１週当たりＲＡＤ００１  ２０ｍｇまたはプラセボ
【０４１９】
１日当たりＲＡＤ００１  ０．５ｍｇおよび１週当たり２０ｍｇのコホートにおけるプ
ラセボは、これらのコホートのＲＡＤ００１錠とはわずかに異なっていたために、試験は
オブザーバーブラインド方式であった。対象を評価する試験職員は、試験薬を見ておらず
、したがって完全に遮断されていた。すべてのコホートに対する治療期間は６週間であり
、この間に対象は、２週間ごとに病院で安全性評価を受けた。対象に４週間の間投薬した
後、ＲＡＤ００１の定常状態レベルを投薬前および投薬の１時間後に測定した。試験薬物
の６週間コースを完了した後、２週間の薬物の無い、休憩が対象に与えられ、可能なあら
ゆるＲＡＤ００１誘発性免疫抑制を逆転させ、次いで、株Ｈ１Ｎ１Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎ
ｉａ／０７／２００９、Ｈ３Ｎ２Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／２１０／２００９、Ｂ／Ｂｒｉ
ｓｂａｎｅ／６０／２００８を含有する、２０１２年季節性インフルエンザワクチン接種
が与えられた（Ａｇｒｉｐｐａｌ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  
ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｓｉｅｎａ、Ｉｔａｌｙ）。インフルエンザワクチン
接種から４週間後、対象は、インフルエンザ力価測定のために血清を収集した。３種のイ
ンフルエンザワクチン株ならびに２異種の株（Ａ／Ｈ１Ｎ１  株Ａ／Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｙ
／８／７６およびＡ／Ｈ３Ｎ２株Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３６１／１１）に対する抗体力
価を標準赤血球凝集阻害アッセイで測定した（Kendal, AP et al. (1982) Concepts and 
procedures for laboratory-based influenza surveillance. Atlanta: Centers for Dis
ease Control and Prevention B17-B35）。Ａ／Ｈ１Ｎ１／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７
／２００９に対して特異的なＩｇＧおよびＩｇＭのレベルを、以前に記載された通りイン
フルエンザワクチン接種前および４週間後に採取した血清試料中で測定した（Spensieri,
F. et al. (2013) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110:14330-14335）。結果を蛍光強度と
して表現した。
【０４２０】
すべての対象は、文書によるインフォームドコンセントを提出した。試験は、Ｇｏｏｄ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（適正臨床基準）の原則に従って行い、適当な倫
理委員会および規制機関で認可された。
【０４２１】
安全性
有害事象評価ならびに血液学的および生化学的安全性評価のための血液採取を試験臨検
中に実施した。対象が試験薬物を服用している６週間の間、対象が家庭で記入した日記か
ら、有害事象情報も収集した。すべて有害事象についてのデータは、インフォームドコン
セントの時点から最後の試験臨検の３０日後までに収集した。事象は、研究者により、穏
やか、中程度または深刻に分類された。
【０４２２】
統計分析
幾何平均力価比率の第１次分析は、無情報事前分布を有する正常なベイズ回帰モデルを
使用して行われた。このモデルを対数スケール上で各抗体力価に適合させた。各モデルの
第１次成果は第８４日目の測定であった。第６３日目の測定を成果のベクターに含んだ。
以前の記述と混合したＳＡＳ  ９．２ｐｒｏｃを使用してモデルを適合させた。マトリッ
クスの共分散構造は、非構造と考えた（オプションタイプ＝ＵＮ）。事前分布を使用した
。抗体陽転速度の第２の分析に対して、ロジスティック回帰を使用した。
【０４２３】
治療意図集団とは試験薬物のうちの少なくとも１種の完全用量を受け、効力データに影
響する重大なプロトコルからの逸脱を有さなかったすべての対象と定義された。試験に登
録した合計２１８名の対象のうち１９９名が治療意図集団に含まれた。
【０４２４】
免疫表現型検査
末梢血単核細胞を３つの時間点において収集した全血から単離した：ベースライン；６
週間の試験薬物治療後；および対象が６週間試験薬物なしで過ごした試験終了時、および
インフルエンザワクチン接種の４週間後。Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃ
Ａ、ＵＳＡのｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ
において、以前に記載した通り、８色免疫表現型検査パネルを使用したフローサイトメト
リーにより７６のＰＢＭＣサブセットを分析した（Maecker, HT et al. (2012) Nat Rev 
Immunol. 12:191-200）。８色凍結乾燥された免疫表現型検査パネルを使用したフローサ
イトメトリーで７６のＰＢＭＣサブセットを分析した（ＢＤ  Ｌｙｏｐｌａｔｅ、ＢＤ  
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。生存率＞８０％および２×１０
６個以上の細胞の収率を有するＰＢＭＣ試料を分析に含めた。
【０４２５】
ベースラインから試験薬物治療の第６週目へのおよびベースラインから試験終了（第１
２週）の免疫表現型の相対的変化を、ＲＡＤ００１投薬コホートのそれぞれに対して計算
した。ベースラインから２つの血液サンプリング時間点への免疫表現型の相対的変化が、
プラセボ効果の調整後、各投薬群内でそれぞれゼロからかなり異なっているかどうか調べ
るために、スチューデントｔ検定を行った。治療効果分析における欠損データのインピュ
テーションは行わなかった。したがって、患者がベースラインで欠損した表現型データを
有した場合、この患者は、この表現型に対して分析に含めなかった。第６週または第１２
週において患者が欠損した表現型データを有していた場合、この患者は、影響を受けた時
間点に対してこの表現型の分析に寄与しなかった。
【０４２６】
３つの投薬群で７６の表現型において６０８の試験を行うことによって、プラセボ効果
に対して治療効果を比較した。層別偽発見率（ＦＤＲ）制御方法論を実行することによっ
て、多重検定に関連する偽陽性の出現を制御し、かなりより良好なパワーがさらに得られ
た。細胞型群は、層別因子とみなし、各層内でＦＤＲ（ｑ−値）計算をそれぞれ行った。
すべての無効な仮定は、対応するｑ値≦０．１で、０．０５有意性レベルで拒絶した。有
意性レベル０．０５での拒絶および対応するｑ＜０．１を用いた、多重検定調整戦略によ
り、知見の誤りが１０％未満となることを確実にした。
【０４２７】
第２の分析では、プールした治療群とプラセボ群との間で免疫表現型が変化している（
３つのすべてのＲＡＤ００１投薬群を合わせた）。どの免疫表現型の変化が、治療群とプ
ラセボ群との間で異なるかを判定するため、測定された各表現型に対する患者内細胞カウ
ント比率を試験薬物治療のベースラインと第６週との間、およびベースラインと試験終了
時（第１２週）との間で計算した。比率をログ変換し、各時間点での共分散分析により分
析することによって、プールした治療群とプラセボ群との間の差を検出した。７６の表現
型での１５２の試験を実施して、プラセボ効果に対するプールした治療効果を比較した。
層別偽発見率（ＦＤＲ）制御法を実行して、多重検定に関連する偽陽性の出現を制御し、
有意により良好なパワーをさらに得た（Benjamini, Y. et al. (1995) J. Roy. Statist.
57:289-300；および Sun, L. et al. (2006) Genet. Epidemiol. 30:519-530）。細胞型
群を層別因子とみなし、各層内でのＦＤＲ（ｑ値）計算をそれぞれ行った。有意性レベル
０．０５および２０％未満のｑ値でのすべての帰無仮説を拒絶した。これは、それぞれ観
察された意義のある結果が多重検定によるものであるという、０．０５未満のＰ値および
２０％未満の確率を有するこれらの仮定のみを拒絶すると解釈することができる。
【０４２８】
結果
一般的に、ＲＡＤ００１は、特に１日当たり０．５ｍｇおよび１週当たり５ｍｇ投与レ
ジメンは十分に許容されるものであった。試験中にいかなる死亡者もでなかった。３名の
対象が４つの重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験したが、これらはＲＡＤ００１とは関係の
ないものとして評価された。４つのＳＡＥは、１週当たり５ｍｇのＲＡＤ００１を６週間
という６週間コースを以前に完了していた、正常な血小板カウントを有した対象における
左眼のレチナール出血と、それに続く失明；プラセボで治療した対象における重症の背痛
およびプラセボで治療した対象における重症の胃腸炎であった。任意の治療群における発
生率＞２％での治療関連有害事象（ＡＥ）のリストが表３に提供されている。ＲＡＤ００
１に関連する最も一般的なＡＥは、口潰瘍であり、これは大部分のケースで、重症度の低
いものであった。ＲＡＤ００１が与えられた対象は、全体として、プラセボで治療した対
象と同様の発生率で重症のＡＥを有した。唯一の重症のＡＥが、１週当たり２０ｍｇのＲ
ＡＤ００１で治療した対象においてＲＡＤ００１に関連した口潰瘍として評価された。
【０４２９】
【表３】
2020097589.tif 000027
【０４３０】
２０１２年季節性インフルエンザワクチンに対する血清学的応答を測定することによっ
て、高齢者ボランティアにおいて免疫機能を改善させるＲＡＤ００１の能力を評価した。
ベースラインおよびインフルエンザワクチン接種の４週間後の、３種のインフルエンザワ
クチン株のそれぞれに対する赤血球凝集阻害（ＨＩ）幾何平均力価（ＧＭＴ）が表４に提
供されている。主要な分析変数はＨＩ  ＧＭＴ比率（ワクチン接種の４週間後／ベースラ
イン）であった。試験を強化して、３種のインフルエンザワクチン株のうちの少なくとも
２種において、以下が存在したことを実証できた：１）プラセボに対して≧１．２倍のＧ
ＭＴの増加；および２）プラセボ補正したＧＭＴ比率が１を上回った、という８０％以上
の事後確率。ＭＦ−５９ワクチンアジュバントにより誘発されたインフルエンザＧＭＴ比
率の１．２倍の増加は、インフルエンザ疾病の低減に関連していたので、このエンドポイ
ントが選択された（Iob, A et al. (2005) Epidemiol Infect 133:687-693）。
【０４３１】
【表４】
2020097589.tif 000028
【０４３２】
治療意図（ＩＴＴ）集団において、より高い用量（１週当たり２０ｍｇ）コホート以外
の、低い、免疫増強性の用量ＲＡＤ００１（１日当たり０．５ｍｇまたは１週当たり５ｍ
ｇ）のコホートは、試験の主要評価項目を満たした（図１Ａ）。これは、ＲＡＤ００１の
はっきりと異なる免疫調節性機序がより低い用量で存在すること、より高い用量では、ｍ
ＴＯＲ阻害の公知の免疫抑制効果が作用し始めることを実証している。さらに、結果は、
低い、免疫増強性の用量のＲＡＤ００１治療後、高齢者における改善された免疫機能への
傾向を示唆している。
【０４３３】
サブグループ分析において、低いベースラインインフルエンザ力価（≦１：４０）を有
する対象のサブセットは、ＩＴＴ集団が経験したものより大きなＲＡＤ００１に関連する
力価増加を経験した（図１Ｂ）。これらのデータは、ベースラインにおいて保護的（＞１
：４０）力価を有しておらず、したがってインフルエンザ疾患になるリスクがより高い対
象のインフルエンザワクチン応答を増強するのに、ＲＡＤ００１が特に有効であることを
示している。
【０４３４】
各インフルエンザワクチン株に対する、ＲＡＤ００１濃度対力価の増加の散布図は、逆
の曝露／応答関係を示している（図２）。Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）のｍＴＯＲ媒介性リン
酸化に基づくモデリングおよびシミュレーションは、１週当たり２０ｍｇの投与レジメン
が、投薬間隔の間、ｍＴＯＲ媒介性Ｓ６Ｋ活性をほぼ完全に阻害し、１週当たり５ｍｇの
投与レジメンがＳ６Ｋ活性を５０％超だけ阻害し、１日当たり０．５ｍｇの投与レジメン
がＳ６Ｋリン酸化を約３８％だけ阻害することを予測している（Tanaka, C et al. (2008
) J. Clin. Oncol 26:1596-1602）。したがって、低い、免疫増強性の用量ＲＡＤ００１
を用いた部分的なｍＴＯＲ阻害、例えば、ｍＴＯＲ媒介性Ｓ６Ｋリン酸化は、高齢者の免
疫応答増強において、高い用量ＲＡＤ００１を用いたほぼ完全なｍＴＯＲ阻害を超える程
ではないにしても、同じ位有効となり得る。
【０４３５】
インフルエンザワクチン接種の４週間後の抗体陽転率も評価した。抗体陽転は、ワクチ
ン接種前の負の力価（すなわち、ＨＩ力価＜１：１０）からワクチン接種後のＨＩ力価≧
１：４０への変化、またはワクチン接種前の負ではないＨＩ力価（≧１：１０）からの少
なくとも４倍の増加として定義された。治療意図集団において、Ｈ３Ｎ２およびＢ株に対
する抗体陽転速度は、プラセボコホートと比較して、ＲＡＤ００１において増加したが、
ただしこの増加は統計的有意性を満たさなかった（表５）。ベースラインインフルエンザ
力価≦１：４０を有する対象の亜集団において、ＲＡＤ００１治療もまたＨ３Ｎ２および
Ｂ株に対する抗体陽転率を増加させ、これらの結果は、１日当たり０．５ｍｇの投薬コホ
ートにおいてＢ株に対して統計的有意性に到達した。これらのデータは、ＲＡＤ００１が
高齢者においてインフルエンザワクチン接種に対する血清学的応答を増強させたことをさ
らに示している。
【０４３６】
【表５】
2020097589.tif 000029
【０４３７】
現在の季節性インフルエンザワクチンは、多くの場合、これまで循環しているウイルス
の変異体として存在する、連続的に新たに浮上するインフルエンザ株に対して十分な保護
を提供しない。しかし、ｍＴＯＲ阻害剤ラパマイシンの存在下で、インフルエンザワクチ
ン接種したマウスは、プラセボと比較して、インフルエンザに対するより広範な血清学的
応答を生み出した。より広範な血清学的応答は、ワクチンに含有されていない異種のイン
フルエンザ株への感染に対する保護が得られた、複数のサブタイプのインフルエンザによ
り発現される保護されたエピトープに対する抗体を含んでいた（Keating, R et al. (201
3) Nat Immunology 14:2166-2178）。ＲＡＤ００１が高齢者ボランティアにおいてインフ
ルエンザに対する血清学的応答を拡大するかどうか判定するため、インフルエンザワクチ
ンに含有されていないインフルエンザの２つの異種株（Ａ／Ｈ１Ｎ１株Ａ／Ｎｅｗ  Ｊｅ
ｒｓｅｙ／８／７６およびＡ／Ｈ３Ｎ２株Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３６１／１１）に対す
るＨＩ力価を測定した。異種株に対するＨＩ  ＧＭＴ比率の増加は、プラセボコホートと
比較して、ＲＡＤ００１においてより高かった（図３）。加えて、異種株に対する抗体陽
転率は、プラセボコホートと比較して、ＲＡＤ００１においてより高かった。１週当たり
５および２０ｍｇのＲＡＤ００１投薬コホートにおける抗体陽転率の増加は、Ｈ３Ｎ２異
種株に対して統計学的に有意であった（表６）。プールしたＲＡＤ００１コホートに対す
るＨ３Ｎ２抗体陽転率は、プラセボコホートに対する２０％に対して３９％であった（ｐ
＝０．００７）。本明細書で提示された結果は、ｍＴＯＲ阻害が高齢者ボランティアのイ
ンフルエンザワクチン接種に対する血清学的応答を拡大し、季節性インフルエンザワクチ
ンに含有されていないインフルエンザ異種株に対する抗体力価を増加させることを示唆し
ている。
【０４３８】
ラパマイシンで治療したマウスにおける、インフルエンザの異種株に対して拡大した血
清学的応答は、Ｂ細胞におけるクラススイッチの阻害および抗インフルエンザＩｇＭレベ
ルの増加に関連している（Keating, R. et al. (2013) Nat Immunol 14:2166-2178）。し
かし、ワクチン接種後の抗インフルエンザＩｇＭおよびＩｇＧレベルがＲＡＤ００１とプ
ラセボ治療したコホートとの間で異ならなかったため、クラススイッチの阻害が、ＲＡＤ
００１で治療したヒトにおける血清学的応答の拡大に関与していない可能性もある（図４
）。
【０４３９】
【表６】
2020097589.tif 000030
【０４４０】
高齢者ボランティアにおいてＲＡＤ００１が免疫機能を増強する機序に取り組むため、
ベースライン、６週間の試験薬物治療後およびインフルエンザワクチン接種の４週間後（
６週間の試験薬物中断後）において対象から得たＰＢＭＣ試料について免疫表現型検査を
実施した。大部分のＰＢＭＣサブセットのパーセンテージは、ＲＡＤ００１とプラセボコ
ホートの間で異ならなかったにもかかわらず、ＰＤ−１陽性ＣＤ４およびＣＤ８細胞のパ
ーセンテージは、プラセボコホートと比較して、ＲＡＤ００１においてより低かった（図
５）。ＰＤ−１陽性ＣＤ４およびＣＤ８細胞は、ＰＤ−１がＴ細胞受容体誘発性Ｔ細胞増
殖、サイトカイン産生および細胞傷害性機能を阻害することから、年齢と共に蓄積し、抗
原刺激に対する不良な応答を有する（Lages, CS et al. (2010) Aging Cell 9:785-798）
。プラセボコホートにおいて、ＰＤ−１陽性Ｔ細胞パーセンテージは時間の経過と共に増
加した。第１２週（ワクチン接種の４週間後）において、インフルエンザウイルスがＰＤ
−１陽性Ｔ細胞を増加させることが示されているため、この増加はインフルエンザワクチ
ン接種によるものであってよい。（Erikson, JJ et al. (2012) JCI 122:2967-2982）。
しかし、ＣＤ４  ＰＤ−１陽性Ｔ細胞のパーセンテージは、すべてのＲＡＤ００１コホー
トにおいて第６および第１２週でベースラインから低減した（図５Ａ）。ＣＤ８  ＰＤ−
１陽性細胞のパーセンテージはまた、２つのより低い用量のＲＡＤ００１コホートにおい
て、第６と第１２週の両方でベースラインから低減した（図５Ｂ）。ＰＤ−１陰性ＣＤ４
Ｔ細胞のパーセンテージは、プラセボコホートと比較して、ＲＡＤ００１コホートにお
いて評価し、増加した（図５Ｃ）。
【０４４１】
ＲＡＤ００１コホートからの結果をプールし、ベースラインのＰＤ−１発現の差を調整
したより厳格な統計分析下で、プラセボコホート（ｎ＝２５）と比較して、プールしたＲ
ＡＤコホート（ｎ＝８４）において、ｐ＝０．０３（ｑ＝０．１３）で、第６週でのＰＤ
−１陽性ＣＤ４  Ｔ細胞に３０．２％の統計学的に有意な低減があった（図６Ａ）。プラ
セボコホートと比較して、プールしたＲＡＤにおいて、第１２週でのＰＤ−１陽性ＣＤ４
Ｔ細胞の低減は、ｐ＝０．０５（ｑ＝０．１９）で３２．７％である。図６Ｂは、プラ
セボコホート（ｎ＝２５）と比較して、プールしたＲＡＤ００１コホート（ｎ＝８４）に
おいて、ｐ＝０．００８（ｑ＝０．０７）で、第６週でのＰＤ−１陽性ＣＤ８  Ｔ細胞に
おける統計学的に有意な低減３７．４％を示している。プラセボコホートと比較して、プ
ールしたＲＡＤ００１における、第１２週でのＰＤ−１陽性ＣＤ８  Ｔ細胞の低減は、ｐ
＝０．０６６（ｑ＝０．２１）で４１．４％である。したがって、図５および６からの結
果は一緒に、ＰＤ−１陽性ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞のパーセンテージのＲＡＤ００１
に関連する低減が免疫機能の増強に貢献し得ることを示唆している。
【０４４２】
結論
結論として、本明細書で提示されたデータは、ｍＴＯＲ阻害剤ＲＡＤ００１は、インフ
ルエンザワクチン接種に対する応答により評価されたヒト高齢者の免疫学的機能の加齢に
関連する低下を回復させ、この回復は、容認できるリスク／利益バランスと共に得られる
ことを示している。高齢マウスの試験において、ｍＴＯＲ阻害剤ラパマイシンでの６週間
の治療は、インフルエンザワクチン接種に対する応答を増強させたばかりでなく、また寿
命も伸ばし、これは免疫老化の回復が老化に関連する表現型に対するより広範な効果のマ
ーカーとなり得ることを示唆している。
【０４４３】
ＲＡＤ００１投薬をワクチン接種の２週間前に中断しているので、ＲＡＤ００１の免疫
増強効果は、薬物治療中断後持続する関連する細胞集団内の変化により媒介され得る。本
明細書で提示された結果は、ＲＡＤ００１が、プラセボと比較して、消耗されたＰＤ−１
陽性ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞のパーセンテージを低減したことを示している。ＰＤ−
１発現は、ＴＣＲシグナル伝達で誘発され、慢性ウイルス感染症を含む持続性の抗原刺激
の設定において高くとどまる。理論に拘束されることを望むことなく、高齢者ボランティ
アにおいてＲＡＤ００１が慢性の免疫活性化を減少させ、これによって、ＰＤ−１発現の
低減をもたらした可能性がある。ＲＡＤ００１はまた、イムノフィリンシクロスポリンＡ
に対して報告されているように、ＰＤ−１発現を直接阻害することができる（Oestreich,
KJ et al. (2008) J Immunol. 181:4832-4839）。ＰＤ−１陽性Ｔ細胞のパーセンテージ
におけるＲＡＤ００１誘発性の減少は、Ｔ細胞応答の質を改善する可能性が高い。これは
、マウスおよび霊長類において、ｍＴＯＲ阻害が記憶ＣＤ８  Ｔ細胞のワクチン接種に対
する応答の質を改善したことを示す過去の試験と一致する（Araki, K et al. (2009) Nat
ure 460:108-112）。高齢のマウスでは、ｍＴＯＲ阻害は、造血幹細胞の数を増加させ、
ナイーブリンパ球の産生の増加をもたらすことが示されている（Chen, C et al. (2009) 
Sci Signal 2:ra75）。ＲＡＤ００１対プラセボコホートにおけるナイーブリンパ球のパ
ーセンテージの有意な差はこの実施例では検出されなかったが、この可能性のある機序は
さらに調査することができる。
【０４４４】
ＲＡＤ００１がインフルエンザの異種株への血清学的応答を拡大した機序をさらに調査
することができる。ラパマイシンはまた、インフルエンザワクチン接種後のＢ細胞のクラ
ススイッチを阻害することが示されている。その結果、インフルエンザワクチンには含有
されていないインフルエンザウイルスサブタイプへの致命的な感染症に対する株横断的保
護を促進した、抗インフルエンザ抗体の独特なレパートリーが生成された（Keating, R e
t al. (2013) Nat Immunol. 14:2166-2178）。本明細書に記載されている結果により、イ
ンフルエンザワクチン接種の２週間前にＲＡＤ００１を中断した高齢者対象において、Ｒ
ＡＤ００１がＢ細胞クラススイッチを変化させたとは示されていなかった。潜在的な機序
はさらなる解明を必要とするが、本明細書に記載されているインフルエンザ異種株に対す
る血清学的応答の増加は、季節性ワクチンと、地域社会に循環しているインフルエンザ株
とが完全に一致しない年に、インフルエンザ疾患への保護を増強することができる。
【０４４５】
インフルエンザ抗体力価に対するＲＡＤ００１の効果は、インフルエンザワクチン接種
に対する高齢者の応答を増強することが認可されているＭＦ５９ワクチンアジュバントの
効果と同等であった（Podda, A (2001) Vaccine 19:2673-2680）。したがって、インフル
エンザワクチン接種に対する抗体応答のＲＡＤ００１駆動性の増強は、高齢者におけるＭ
Ｆ５９−アジュバント添加したインフルエンザワクチンで実証されたような臨床的利益へ
と翻訳され得る（Iob, A et al. (2005) Epidemiol Infect. 133:687-693）。しかし、Ｒ
ＡＤ００１はまた、臓器移植患者の免疫応答を抑制するためにも使用されている。これら
の逆説的にみえる知見は、ｍＴＯＲ阻害剤の免疫調節性効果が用量依存性および／または
抗原依存性であり得るという可能性を高める（Ferrer, IR et al. (2010） J Immunol.  
185:2004-2008）。逆のＲＡＤ００１曝露／ワクチン接種応答関係への傾向は本明細書で
観察された。完全なｍＴＯＲ阻害は、正常なシクロフィリン−ラパマイシン機序を介して
免疫機能を抑制するのに対して、部分的なｍＴＯＲ阻害は、少なくとも高齢者において、
はっきりと異なる老化に関連する表現型の阻害により免疫機能を増強することが可能であ
る。重要なことに、ｍＴＯＲ活性は、老化動物モデルにおいて、造血幹細胞を含む様々な
組織を増加させる（Chen C. et al. (2009) Sci Signal 2:ra75 and Barns, M.  et al. 
(2014) Int J Biochem Cell Biol. 53:174-185）。したがって、ｍＴＯＲ活性を幼い組織
で観察されるレベルに下げることは、ｍＴＯＲ活性のより完全な抑制とは対照的に、老化
の兆候における臨床的利益となり得る。
【０４４６】
老化に関連する適応症の治療におけるＲＡＤ００１などのｍＴＯＲ阻害剤の安全性プロ
ファイルは、懸案事項であった。オンコロジーまたは臓器移植の適応症において使用され
ている用量でのＲＡＤ００１の毒性は、多くの老化に関連する適応症に対して許容できな
い口内炎、下痢、悪心、血球減少症、高脂血症、および高血糖の率を含む。しかし、これ
らのＡＥは、血中のＲＡＤ００１のトラフレベルに関連している。したがってこの試験で
使用されているＲＡＤ００１投与レジメンは、トラフレベルを最小限に抑えるように選択
された。ＲＡＤ００１の平均トラフレベルである、１日当たり０．５ｍｇ、１週当たり５
ｍｇおよび１週当たり２０ｍｇの投薬コホートは、それぞれ０．９ｎｇ／ｍｌ、０．３ｎ
ｇ／ｍｌ未満（定量化の下限）、および０．７ｎｇ／ｍｌであった。これらのトラフレベ
ルは、臓器移植およびがん患者に使用されている投与レジメンに関連するトラフレベルよ
りかなり低いものである。加えて、限定された６週間の治療コースは有害事象のリスクを
低減させた。これらの知見は、この試験で使用されている投与レジメンは、高齢者のいく
つかの状態に対して容認できるリスク／利益を有し得ることを示唆している。それでもな
お、本明細書に記載されている実験では、１日当たりの０．５ｍｇまで低い用量で投薬し
ても有意な数の対象が口潰瘍を発症した。したがって、低い、免疫増強性の用量のＲＡＤ
００１の安全性プロファイルは、さらなる試験を保証する。現在入手可能なラパログより
クリーンな安全性プロファイルを有するｍＴＯＲ阻害剤の開発により、加齢関連の状態に
対して、将来より良好な療法の選択肢を得ることができる。
【０４４７】
実施例２：高齢者対象におけるワクチンに対する免疫応答の増強
免疫機能は高齢者において低下し、感染症の発生率の増加およびワクチン接種に対する
応答の低減をもたらす。ｍＴＯＲ阻害がヒトにおいてアンチエイジング効果を有するかど
うか決定する第１ステップとして、無作為抽出のプラセボを対照とした試験を行うことに
よって、高齢者ボランティアにおいてワクチン接種に対する応答を評価したように、ｍＴ
ＯＲ阻害剤ＲＡＤ００１が老化に関連する免疫機能低下を逆転するかどうか判定した。す
べての場合において、適当な患者の同意が得られ、試験は国の健康公的機関により認可さ
れた。
【０４４８】
以下の３種のＲＡＤ００１の投与レジメンを試験で使用した：
１週当たり２０ｍｇ（トラフレベル：０．７ｎｇ／ｍｌ）
１週当たり５ｍｇ（トラフレベルは検出限界より下であった）
１日当たり０．５ｍｇ（トラフレベル：０．９ｎｇ／ｍｌ）
【０４４９】
これらの投与レジメンは、移植およびオンコロジー適応症に対して認可されたＲＡＤ０
０１の用量より低いトラフレベルを有するので、これらが選択された。トラフレベルとは
、体内での薬物の最も低いレベルである。１日当たり１０ｍｇのオンコロジー投与レジメ
ンに関連するＲＡＤ００１のトラフレベルは約２０ｎｇ／ｍｌである。０．７５〜１．５
ｍｇ  ｂｉｄの移植投与レジメンに関連するトラフレベルは約３ｎｇ／ｍｌである。対照
的に、発明者らの免疫感作試験で使用されている投与レジメンに関連するトラフレベルは
、３〜２０倍低い。
【０４５０】
ＲＡＤ００１に関連するＡＥはトラフレベルに関連しているので、３種の投与レジメン
は正常なボランティアに対して十分な安全性を有することが予測された。加えて、３種の
用量によりある範囲のｍＴＯＲ阻害が得られることが予測された。Ｐ７０  Ｓ６キナーゼ
（Ｐ７０  Ｓ６Ｋ）は、ｍＴＯＲでリン酸化される下流ターゲットである。Ｐ７０  Ｓ６
Ｋリン酸化レベルは、ｍＴＯＲ活性の尺度としての役目を果たす。ＲＡＤ００１の前臨床
研究および臨床研究で得られたＰ７０  Ｓ６Ｋリン酸化データのモデリングおよびシミュ
レーションに基づき、１週当たり２０ｍｇはまるまる１週間、ｍＴＯＲ活性をほとんど完
全に阻害することが予測されたのに対して、１週当たり５ｍｇおよび１日当たり０．５ｍ
ｇは、ｍＴＯＲ活性を部分的に阻害することが予測された。
【０４５１】
年齢≧６５才の高齢者ボランティアを、３種のＲＡＤ００１治療群のうちの１種（１治
療群当たり５０名の対象）またはプラセボ（１治療群当たり２０名の対象）に無作為抽出
した。対象は、試験薬物で６週間治療し、２週間の休憩を与え、次いでインフルエンザ（
Ａｇｇｒｉｐｐａｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）および肺炎球菌（pneumoccal）（Ｐｎｅｕｍｏ
ｖａｘ  ２３、Ｍｅｒｃｋ）、ワクチン接種を受けた。ワクチン接種の４週間後、インフ
ルエンザワクチン中の３種のインフルエンザ株（Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２およびＢインフルエ
ンザサブタイプ）において、赤血球凝集阻害アッセイで幾何平均力価（ＧＭＴ）を測定す
ることによりインフルエンザワクチン接種に対する応答を評価した。試験の主要評価項目
は、（１）安全性および耐容性および（２）ワクチン接種の４週間後、インフルエンザワ
クチン株の２／３において、プラセボと比較して、インフルエンザ力価の１．２倍の増加
があった。インフルエンザ力価の１．２倍の増加は、ワクチン接種後のインフルエンザ疾
患の低減に関連し、したがって臨床的に関連するので、このエンドポイントが選択された
。１週当たり５ｍｇおよび１日用量０．５ｍｇは十分に許容され、１週当たり２０ｍｇの
用量とは異なり，ＧＭＴ主要評価項目を満たした（図１Ａ）。ＲＡＤ００１は、インフル
エンザワクチン接種に対する応答を改善したばかりでなく、ＲＡＤ００１は高齢者ボラン
ティアにおいて、プラセボと比較して、肺炎球菌ワクチン接種に対する応答も改善した。
肺炎球菌ワクチンは、２３種の肺炎球菌血清タイプ由来の抗原を含有する。７種の血清タ
イプに対する抗体力価を発明者らの対象において測定した。６／７血清タイプに対する抗
体力価が、プラセボと比較して、３種すべてのＲＡＤコホートにおいて増加した。
【０４５２】
組み合わせたインフルエンザと肺炎球菌の力価データは、部分的な（８０〜１００％未
満）ｍＴＯＲ阻害が、完全なｍＴＯＲ阻害より免疫機能の老化に関連する低下を逆転させ
るのにより有効であることを示唆している。
【０４５３】
実施例３：低い用量ｍＴＯＲ阻害はエネルギーおよび運動を増加させる
前臨床のモデルにおいて、ラパログラパマイシンでのｍＴＯＲ阻害は、高齢のマウスに
おいて自然な肉体的活動を増加させる（Wilkinson et al. Rapamycin slows aging in mi
ce. (2012) Aging Cell; 11:675-82）。重要なことに、実施例２に記載されている、１日
当たり０．５ｍｇの投薬コホートの対象はまた、投薬から１年後に行われたアンケートで
、プラセボと比較して、エネルギーおよび運動能力が増加したことが報告された（図７）
。これらのデータは、ラパログでの部分的なｍＴＯＲ阻害は、免疫機能だけの域を超えて
老化に関連する病的状態に対する有利な効果を有し得ることを示唆している。
【０４５４】
実施例４：ＲＡＤ００１でのＰ７０  Ｓ６キナーゼ阻害
ｍＴＯＲ活性を部分的に阻害することが予測される、ＲＡＤ００１の１日当たりおよび
１週当たりの用量範囲を予測するためにモデリングおよびシミュレーションを実施した。
上述のように、Ｐ７０  Ｓ６ＫはｍＴＯＲによりリン酸化され、Ｐ７０  Ｓ６Ｋのノック
アウトが寿命を増加させるため、老化に最も密接に連結しているｍＴＯＲの下流ターゲッ
トである。したがって、Ｐ７０  Ｓ６Ｋ活性を部分的に阻害するＲＡＤ００１の用量のモ
デリングが行われた。１週当たり≧０．１ｍｇおよび＜２０ｍｇの範囲の投薬が、Ｐ７０
Ｓ６Ｋ活性の部分的阻害を達成することが予測された（図８）。
【０４５５】
１日当たりの投薬に対して、３０ｐＭ〜４ｎＭのＲＡＤ００１の濃度が細胞株において
Ｐ７０  Ｓ６Ｋ活性を部分的に阻害した（表７）。これらの血清中濃度は、１日当たり≧
０．００５ｍｇ〜＜１．５ｍｇのＲＡＤ００１の用量で達成することが予測される。
【０４５６】
【表７】
2020097589.tif 000031
【０４５７】
結論
Ｐ７０  Ｓ６Ｋを部分的にのみ阻害するｍＴＯＲ阻害剤の用量で、老化に関連する病的
状態を治療する、または免疫応答を全般的に増強する方法。老化適応症における、低い用
量のＲＡＤ００１での部分的なｍＴＯＲ阻害の効力は予期せぬ発見である。１週当たり≧
０．１ｍｇ〜＜２０ｍｇおよび１日当たり≧０．００５ｍｇ〜＜１．５ｍｇの間のＲＡＤ
００１の用量範囲は、部分的なｍＴＯＲ阻害を達成し、したがって、老化に関連する病的
状態においてまたは免疫応答の増強において効力を有すると予期される。
【０４５８】
同等物
本明細書で引用された、それぞれおよびすべての特許、特許特許出願、および公開の開
示は、これら全体が本明細書に参照によりここで援用されている。本発明は特定の態様を
参照して開示されてきたが、本発明の他の態様および変法が、本発明の真の趣旨および範
囲を逸脱することなく、他の当業者により考案され得ることは明らかである。添付の特許
請求の範囲は、すべてのこのような態様および同等の変法を含むと解釈されることを意図
している。
【０４５９】
他の実施形態は以下の特許請求の範囲内である。
【図１】
2020097589.tif 000032
【図２】
2020097589.tif 000033
【図３】
2020097589.tif 000034
【図４】
2020097589.tif 000035
【図５−１】
2020097589.tif 000036
【図５−２】
2020097589.tif 000037
【図６】
2020097589.tif 000038
【図７】
2020097589.tif 000039
【図８】
2020097589.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月21日(2020.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５９】
他の実施形態は以下の特許請求の範囲内である。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
対象において免疫応答を促進し、これにより免疫応答を増強または促進するための、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤の使用。
［２］
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤または触媒阻害剤である、上記［１］に記載の使用。
［３］
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＡＤ００１またはラパマイシンである、前述の項目のいずれかに記載の使用。
［４］
前記触媒阻害剤が、キナーゼ阻害剤である、上記［２］に記載の使用。
［５］
前記キナーゼ阻害剤が、ｍＴＯＲに対して選択的であるか、またはＢＥＺ２３５およびＣＣＧ１６８から選択される、上記［４］に記載の使用。
［６］
前記用量が、アロステリックおよび触媒ｍＴＯＲ阻害剤を含む、前述の項目のいずれかに記載の使用。
［７］
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、以下：
ｉ）ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の数の低減；
ｉｉ）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞の数の増加；
ｉｉｉ）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比率の増加；
ｉｖ）ナイーブＴ細胞の数の増加；
ｖ）例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上の以下のマーカー：ＣＤ６２Ｌｈｉｇｈ、ＣＤ１２７ｈｉｇｈ、ＣＤ２７＋、およびＢＣＬ２のうちの１つもしくは複数の発現の増加；
ｖｉ）例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上のＫＬＲＧ１の発現の低減；または
ｖｉｉ）記憶Ｔ細胞前駆体、例えば、以下の特徴：ＣＤ６２Ｌｈｉｇｈの増加、ＣＤ１２７ｈｉｇｈの増加、ＣＤ２７＋の増加、ＫＬＲＧ１の低減、およびＢＣＬ２の増加のうちのいずれか１つもしくは組合せを有する細胞の数の増加
のうちの１つまたは複数が生じるのに十分な時間量の間投与され、
ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、またはｖｉｉ）が、未治療の対象と比較して、少なくとも一過的に生じる、前述の項目のいずれかに記載の使用。
［８］
前記方法が、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２との会合により媒介される陰性免疫応答を阻害することを含む、前述の項目のいずれかに記載の使用。
［９］
増殖可能なＴ細胞の数、細胞毒性機能、サイトカイン分泌、または活性化を増加させることを含む、前述の項目のいずれかに記載の使用。
［１０］
前記投与が、少なくとも１、５、１０、２０、３０、または６０日の間、部分的であり、全体的ではないｍＴＯＲの阻害をもたらす、前述の項目のいずれかに記載の使用。
［１１］
ｍＴＯＲ阻害剤の前記用量が、ｐ７０  Ｓ６Ｋ阻害により測定した場合、少なくとも５％、ただし９０％以下であるｍＴＯＲ阻害に関連している、前述の項目のいずれかに記載の使用。
［１２］
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＡＤ００１を含む、前述の項目のいずれかに記載の使用。
［１３］
対象において免疫応答を促進する方法であって、
低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を前記対象に投与し、
これによって、前記対象において免疫応答を増強または促進すること
を含む、方法。
［１４］
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤または触媒阻害剤である、上記［１３］に記載の方法。
［１５］
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＡＤ００１またはラパマイシンである、上記［１２］から［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］
前記触媒阻害剤が、キナーゼ阻害剤である、上記［１４］に記載の方法。
［１７］
前記キナーゼ阻害剤が、ｍＴＯＲに対して選択的であるか、またはＢＥＺ２３５およびＣＣＧ１６８から選択される、上記［１６］に記載の方法。
［１８］
前記用量が、アロステリックおよび触媒ｍＴＯＲ阻害剤を含む、上記［１２］から［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、以下：
ｉ）ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の数の低減；
ｉｉ）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞の数の増加；
ｉｉｉ）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比率の増加；
ｉｖ）ナイーブＴ細胞の数の増加；
ｖ）例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上の以下のマーカー：ＣＤ６２Ｌｈｉｇｈ、ＣＤ１２７ｈｉｇｈ、ＣＤ２７＋、およびＢＣＬ２のうちの１つもしくは複数の発現の増加；
ｖｉ）例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体上のＫＬＲＧ１の発現の低減；または
ｖｉｉ）記憶Ｔ細胞前駆体、例えば、以下の特徴：ＣＤ６２Ｌｈｉｇｈの増加、ＣＤ１２７ｈｉｇｈの増加、ＣＤ２７＋の増加、ＫＬＲＧ１の低減、およびＢＣＬ２の増加のうちのいずれか１つもしくは組合せを有する細胞の数の増加
のうちの１つまたは複数が生じるのに十分な時間量の間投与され、
ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、またはｖｉｉ）が、未治療の対象と比較して、少なくとも一過的に生じる、上記［１２］から［１８］に記載の方法。
［２０］
前記方法が、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２との会合により媒介される陰性免疫応答を阻害することを含む、上記［１２］から［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］
増殖可能なＴ細胞の数、細胞毒性機能、サイトカイン分泌、または活性化を増加させることを含む、上記［１２］から［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］
前記投与が、少なくとも１、５、１０、２０、３０、または６０日の間、部分的であり、全体的ではないｍＴＯＲの阻害をもたらす、上記［１２］から［２１］のいずれかに記載の方法。
［２３］
ｍＴＯＲ阻害剤の前記用量が、ｐ７０  Ｓ６Ｋ阻害により測定した場合、少なくとも５％、ただし９０％以下であるｍＴＯＲ阻害に関連している、上記［１２］から［２２］のいずれかに記載の方法。
［２４］
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＡＤ００１を含む、上記［１２］から［２３］のいずれかに記載の方法。
［２５］
投与が、週１回、即時放出剤形で、０．１〜２０、０．５〜１０、２．５〜７．５、３〜６、もしくは約５ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、上記［１２］から［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］
投与が、週１回、即時放出剤形で、約５ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、上記［１２］から［２４］のいずれかに記載の方法。
［２７］
投与が、週１回、持続放出剤形で、０．３〜６０、１．５〜３０、７．５〜２２．５、９〜１８、もしくは約１５ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、上記［１２］から［２４］のいずれかに記載の方法。
［２８］
投与が、週１回、持続放出剤形で、約１５ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、上記［１２］から［２４］のいずれかに記載の方法。
［２９］
投与が、１日１回、即時放出剤形で、０．００５〜１．５、０．０１〜１．５、０．１〜１．５、０．２〜１．５、０．３〜１．５、０．４〜１．５、０．５〜１．５、０．６〜１．５、０．７〜１．５、０．８〜１．５、１．０〜１．５、０．３〜０．６、もしくは約０．５ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、上記［１２］から［２４］のいずれかに記載の方法。
［３０］
投与が、１日１回、即時放出剤形で、約０．５ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、上記［１２］から［２４］のいずれかに記載の方法。
［３１］
投与が、１日１回、持続放出剤形で、０．０１５〜４．５、０．０３〜４．５、０．３〜４．５、０．６〜４．５、０．９〜４．５、１．２〜４．５、１．５〜４．５、１．８〜４．５、２．１〜４．５、２．４〜４．５、３．０〜４．５、０．９〜１．８、もしくは約１．５ｍｇ  ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、上記［１２］から［２４］のいずれかに記載の方法。
［３２］
投与が、週１回、持続放出剤形で、０．１〜３０、０．２〜３０、２〜３０、４〜３０、６〜３０、８〜３０、１０〜３０、１．２〜３０、１４〜３０、１６〜３０、２０〜３０、６〜１２、もしくは約１０ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、上記［１２］から［２４］のいずれかに記載の方法。
［３３］
前記ｍＴＯＲ阻害剤がＲＡＤ００１であり、前記用量が、約０．１〜３ｎｇ／ｍｌの間、０．３以下〜３ｎｇ／ｍｌの間、もしくは０．３以下〜１ｎｇ／ｍｌの間の範囲のトラフレベルのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を提供する、上記［１２］から［２４］のいずれかに記載の方法。
［３４］
前記対象ががんを有し、前記方法が、前記がんに対する前記対象の免疫応答を促進させることを含む、上記［１２］から［３３］のいずれかに記載の方法。
［３５］
前記対象が、がんを有することに基づいて選択された、上記［１２］から［３４］のいずれかに記載の方法。
［３６］
前記がんの細胞が、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を発現する、上記［３４］から［３５］のいずれかに記載の方法。
［３７］
前記がんの微小環境内の細胞が、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を発現する、上記［３４］から［３６］のいずれかに記載の方法。
［３８］
前記がんが、固形腫瘍を含む、上記［３４］から［３７］のいずれかに記載の方法。
［３９］
前記がんが、血液がんである、上記［３４］から［３７］のいずれかに記載の方法。
［４０］
前記がんが、表１から選択される、上記［３４］から［３７］のいずれかに記載の方法。
［４１］
前記がんが、黒色腫である、上記［３４］から［３７］のいずれかに記載の方法。
［４２］
第２の治療を前記対象に施すことをさらに含む、上記［３４］から［４１］のいずれかに記載の方法。
［４３］
前記第２の治療が、化学療法、放射線、細胞療法、または骨髄移植である、上記［４２］に記載の方法。
［４４］
Ｔ細胞を死滅させる第２の治療を施すことを含む、上記［４２］または［４３］に記載の方法。
［４５］
前記第２の治療が、放射線または細胞毒性化学療法である、上記［４４］に記載の方法。
［４６］
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記第２の治療の開始前、開始と同時に、または開始後に投与される、上記［４２］から［４５］のいずれかに記載の方法。
［４７］
表１のがんを治療すること、およびそのがんに対して表１に列挙された治療を施すことを含む、上記［３４］から［４６］のいずれかに記載の方法。
［４８］
前記対象が、免疫無防備状態である、上記［１２］から［４７］のいずれかに記載の方法。
［４９］
前記対象が、ＨＩＶ＋でありまたはＡＩＤＳを有する、上記［１２］から［３３］または［４８］のいずれかに記載の方法。
［５０］
前記対象が、感染症を有する、上記［１２］から［３３］または［４８］もしくは［４９］のいずれかに記載の方法。
［５１］
前記対象が、免疫応答の障害を有する、上記［１２］から［３３］または［４８］から［５０］のいずれかに記載の方法。
［５２］
前記対象が、免疫老化状態である、上記［１２］から［５１］のいずれかに記載の方法。
［５３］
加齢に関連する状態に対して前記対象を治療することを含む、上記［１２］から［３３］、［４８］、または［５２］のいずれかに記載の方法。
［５４］
前記加齢に関連する状態が、筋肉減少症、皮膚萎縮、筋肉疲労、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節炎、高血圧、勃起不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢黄斑変性、前立腺がん、脳卒中、平均余命の短縮、腎機能の障害、および加齢に関連する聴覚喪失、加齢に関連する可動性障害（例えば、虚弱）、認知機能低下、加齢に関連する認知症、記憶障害、腱硬直、心臓機能不全、例えば、心肥大ならびに収縮期および拡張期の機能不全など、免疫老化、がん、肥満、ならびに糖尿病からなる群から選択される、上記［５３］に記載の方法。
［５５］
前記対象において、抗原に対する免疫応答を増強することを含む、上記［１２］から［５４］のいずれかに記載の方法。
［５６］
前記抗原またはワクチンを前記対象に投与することをさらに含む、上記［５５］に記載の方法。
［５７］
前記投与するステップの前に、前記方法が、抗原に対する免疫応答の障害を有する対象を特定するステップを含む、上記［５６］に記載の方法。
［５８］
前記抗原が、インフルエンザ抗原である、上記［５５］から［５６］のいずれかに記載の方法。
［５９］
前記抗原が、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ３、およびＢインフルエンザサブタイプからなるインフルエンザのサブグループから選択される、上記［５８］に記載の方法。
［６０］
前記抗原が、肺炎球菌抗原である、上記［５５］から［５６］のいずれかに記載の方法。
［６１］
前記抗原および前記ｍＴＯＲ阻害剤が、同時投与される、上記［５５］から［６０］のいずれかに記載の方法。
［６２］
前記抗原および前記ｍＴＯＲ阻害剤が、逐次的に投与される、上記［５５］から［６１］のいずれかに記載の方法。
［６３］
前記対象が、６５才未満である、上記［１２］から［６２］のいずれかに記載の方法。
［６４］
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記免疫応答を促進するレベルで存在する間、前記対象は、ワクチンを受けない、上記［１２］から［６３］に記載の方法。
［６５］
前記ワクチンが、抗がんワクチンまたは感染性因子に対するワクチンである、上記［６４］に記載の方法。
［６６］
前記ワクチンが、神経学的障害またはアルツハイマー病のための療法用ワクチンである、上記［６４］に記載の方法。
［６７］
前記対象が、前記低い、免疫増強性の用量の前記ｍＴＯＲ阻害剤の開始前または開始後の１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０日以内にワクチンを受けない、上記［１２］から［６６］のいずれかに記載の方法。
［６８］
前記低い、ｍＴＯＲ阻害剤が、ワクチン接種時、または接種後に投与される、上記［１２］から［６７］のいずれかに記載の方法。
［６９］
インフルエンザワクチンまたは抗原に対する免疫応答を促進または増強するための、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤での治療に対して対象を評価する方法であって、
抗インフルエンザ抗体のベースラインまたは免疫感作前レベルを判定するステップであって、
抗インフルエンザ抗体の比較的低いベースラインまたは免疫感作前レベルが、前記インフルエンザ抗原に対する抗体力価における、より大きなｍＴＯＲ阻害剤関連の増加を予測し、
これによって、前記対象を評価するステップ
を含む、方法。
［７０］
前記判定されたレベルを基準値と比較することをさらに含み、前記基準値以下の値が、抗体力価におけるより大きなｍＴＯＲ阻害剤関連の増加の指標である、上記［６９］に記載の方法。
［７１］
抗体力価の判定されたレベルに対応して、前記対象が、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤から利益を得る可能性について分類される、上記［６９］から［７０］のいずれかに記載の方法。
［７２］
抗体力価の判定されたレベルに対応して、前記対象が、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤を投与される、上記［６９］から［７０］のいずれかに記載の方法。
［７３］
前記判定するステップが、
前記対象の抗インフルエンザ抗体の前記ベースラインまたは免疫感作前力価が、１：４０以下であるかどうかを判定するステップと、
前記判定に対応して、低い、免疫増強性の用量のｍＴＯＲ阻害剤から利益を得る可能性について前記対象を分類する、または前記対象に対して療法のコースを選択するステップと
を含む、上記［６９］に記載の方法。
［７４］
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＡＤ００１である、上記［６９］から［７３］のいずれかに記載の方法。
［７５］
前記対象が、ヒトである、上記［１］から［７４］のいずれかに記載の方法。
［７６］
約０．００５ｍｇ〜１．５ｍｇの前記ｍＴＯＲ阻害剤ＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を含む、ワクチンアジュバント。
［７７］
細胞内でＰ７０  Ｓ６キナーゼ活性を８０％以下だけ阻害するのに十分な量のｍＴＯＲ阻害剤を含む、上記［７６］に記載のワクチンアジュバント。
［７８］
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシンまたはラパログである、上記［７６］または［７７］に記載のワクチンアジュバント。
［７９］
０．０１〜１ｍｇ、０．０１〜０．７ｍｇ、０．０１〜０．５ｍｇ、もしくは０．１〜０．５ｍｇのＲＡＤ００１または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を含む、上記［７６］から［７８］のいずれかに記載のワクチンアジュバント。
［８０］
０．５ｍｇのＲＡＤ００１または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を含む、上記［７６］から［７８］のいずれかに記載のワクチンアジュバント。
［８１］
（ａ）ワクチン抗原と、
（ｂ）約０．００５ｍｇ〜１．５ｍｇの前記ｍＴＯＲ阻害剤ＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤と
を含む、組成物。
［８２］
前記組成物が、それを必要とする対象において免疫応答を促進するためのものである、上記［８１］に記載の組成物。
［８３］
前記組成物が、約０．０１〜１ｍｇ、約０．０１〜０．７ｍｇ、約０．０１〜０．５ｍｇ、もしくは約０．１〜０．５ｍｇのＲＡＤ００１、または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を含む、上記［８１］または［８２］に記載の組成物。
［８４］
約０．５ｍｇのＲＡＤ００１または生物学的同等用量の異なるｍＴＯＲ阻害剤を含む、上記［８１］から［８３］のいずれかに記載の組成物。
［８５］
前記組成物が、該組成物が投与される対象において、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼ活性を８０％以下だけ阻害するのに十分な量のｍＴＯＲ阻害剤を含む、上記［８１］から［８４］のいずれかに記載の組成物。
［８６］
前記組成物が、該組成物が投与される対象において、プラセボと比較して、免疫応答の少なくとも１．２倍の増加を生じる、上記［８１］から［８５］のいずれかに記載の組成物。
［８７］
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシンまたはラパログである、上記［８１］から［８６］のいずれかに記載の組成物。
［８８］
前記ワクチン抗原が、インフルエンザに由来する、上記［８１］から［８７］のいずれかに記載の組成物。
［８９］
前記ワクチン抗原が、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ３、およびＢインフルエンザサブタイプからなる群から選択される、上記［８１］から［８８］のいずれかに記載の組成物。
［９０］
前記ワクチン抗原が、肺炎球菌由来である、上記［８１］から［８７］のいずれかに記載の組成物。
【外国語明細書】
2020097589000001.pdf