(57)【要約】      （修正有）【課題】不安、抑鬱、不眠、片頭痛、統合失調症、パーキンソン病、痙性、アルツハイマー病や双極性障害など、その他の中枢神経系（CNS）疾患や障害の治療に有用な、抗痙攣作用を有する新規化合物の提供。【解決手段】式Ｉの化合物。式中、Arは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたインダンまたは任意に置換されたヘテロサイクリックアリルである。2020055824.tif 000053【選択図】図１
2020055824.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iを有するCNS活性化合物であって、 
【化１】
2020055824.tif 000043
式中、Arは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたテトラヒドロナフチル、任意に置換されたインダンまたは任意に置換されたヘテロサイクリックアリルであり、ここでArには最高５個までの置換基が任意に存在して良く、各置換基は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、スルホニルアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(アルキル)2、ベンジル、ベンジロキシ、α,α-ジメチルベンジル、NO2、CHO、CH3CH(OH)、アセチル、OCH2COOHおよび任意
に置換された芳香環系からなる群から選択され、
該任意に置換された芳香環系は、フェニル、フェノキシ、およびヘテロサイクリックアリルからなる群から選択され、ここで５個までの置換基が任意に芳香環上にあってもよく、各置換基は水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、 スルホニルアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ハロ
アルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(アルキル)2、NO2、CHO、CH3CH(OH)
、アセチル、およびOCH2COOHからなる群から独立して選択され
R1および R2は各々独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたCW2フェニルであり、ここで各Wは両方のWがエチルで
ないという条件で、H、メチルおよびエチルからからなる群から独立して選択され、さら
にここで、フェニル基またはシクロアルキル基には５個までの置換基が任意に含まれ、各置換基は独立してハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、スルホニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CONH2、CN、アセトキシ、N(アルキル)2、NO2およびアセチルからなる群から選択され、R1 または R2の一方がHの場合には、他方のR1またはR2は、(CH2)2SO3Hまたは CHZCOOHであり、ここでZはH、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5
、CH2CH(CH3)2およびCH(CH3)CH2CH3からなる群の一つであり、またはR1およびR2が共にシクロアルキル基であり、
R3は、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキルのうちの一つであるか、またはR4と一緒になってシクロアルキルであり、ただし、R3またはR4の一方がOHの場合には他方のR3またはR4がエチルでなく、
R4がアルキル、シクロアルキルのうちのひとつであり、またはR3と一緒になってシクロアルキルであり、そして
Xが、無置換、メチレン、ケトン、CHOH、酸素、NR1、硫黄、スルホンまたはスルホキシドのうちの１つである化合物。
【請求項２】
式IIを有するCNS活性化合物であって、
【化２】
2020055824.tif 000044
式中、R1およびR2は各々独立して、少なくともH、アルキル、シクロアルキル、CW2フェ
ニル置換基うちの一つであり、ここで各Wは、両方のWがエチルで無いという条件で、H、
メチルおよびエチルからなる群から独立して選択され、そしてここでフェニル基またはシクロアルキル基には５個までの置換基が含まれても良く、各置換基は独立してハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、スルホニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CONH2、CN、アセトキシ、N(アルキル)2、NO2 およびアセチルからなる
群から選択され、R1またはR2の一方がHの場合には、他方のR1 または R2は、(CH2)2SO3H
またはCHZCOOHであり、ここでZはH、CH3、 CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)2およびCH(CH3)CH2CH3からなる群のうちの１つであるか、またはR1およびR2は共にシクロアルキル基であり、
R4およびR5は、各々独立して任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロサイクリックアリル基であり、ここで5個までの置換基を含んでも良く、各置換基はハロ
ゲン、アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、 スルホニルアルキル、ハロア
ルコキシ、CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(アルキル)2、NO2、アセチルおよびOCH2COOHからなる群から独立して選択され、
Yは無置換またはメチレンのいずれかである化合物。
【請求項３】
式１〜９のうちの一つを有するCNS活性化合物であって
【化３】
2020055824.tif 000045
式中、R1は、H、CH3、C２H５、(CH2)2SO3H、またはCHZCOOHのうちの一つであり、
Zは、H、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)2またはCH(CH3)CH2CH3のうちの一つであり、
R2およびR3は、独立してHまたはCH3のうちの一つであり、
R4は、H、CH3、OH、またはOCH3のうちの一つであり、
R5は、H、Cl、F、CF3、CN、C1-C5 アルキル、C1-C5アルコキシ、OCF3または CONR1R2のうちの１つであり、
n=1〜5、
Q=O、NR2、C=O、S、SO、またはSO2であり、そして
X = O、NR2、または無置換、C=O、S、SO、またはSO2である化合物。
【請求項４】
式A〜BA：
【化４】
2020055824.tif 000046
【化５】
2020055824.tif 000047
【化６】
2020055824.tif 000048
【化７】
2020055824.tif 000049
【化８】
2020055824.tif 000050
【化９】
2020055824.tif 000051
のうちの一つを有するCNS活性化合物。
【請求項５】
CNS活性を調節する医薬組成物であって、該組成物が、
医薬上許容できる担体および
前記担体と結合させた請求項１〜４のうちの一つに記載されたCNSに活性のある化合物を
含む医薬組成物。
【請求項６】
さらに医薬品添加物を含む請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項５に記載の医薬組成物であって、CNS活性化合物のCNS活性調節の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項7に記載の医薬組成物であって、
患者に抗痙攣作用を提供する、
患者の痙攣を治療および/または予防する、
患者のてんかん発作を治療および/または予防する、
患者の痙性を治療および/または予防する、
患者の感情障害を治療および/または予防する、
患者の双極性感情障害を治療および/または予防する、
患者の慢性頭痛を治療および/または予防する、
患者の群発性頭痛を治療および/または予防する、
患者の片頭痛を治療および/または予防する、
患者の静止不能症候群を治療および/または予防する、
患者の神経因性疼痛を治療および/または予防する、あるいは
患者の運動障害を治療および/または予防する、
ための治療の少なくとも一つに充分な治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項９】
CNS活性を調節する方法であって
請求項１〜４のいずれか一つに記載のCNS活性化合物を患者に投与することを含む方法
。
【請求項１０】
CNS活性化合物が医薬上許容できる担体に結合された、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
CNS活性化合物の、患者のCNS活性を調節する治療有効量が患者に投与される請求項9に
記載の方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、
患者に抗痙攣作用を提供する、
患者の痙攣を治療および/または予防する、
患者の癲癇発作を治療および/または予防する、
患者の痙性を治療および/または予防する、
患者の感情障害を治療および/または予防する、
患者の双極性感情障害を治療および/または予防する、
患者の慢性頭痛を治療および/または予防する、
患者の群発性頭痛を治療および/または予防する、
患者の片頭痛を治療および/または予防する、
患者の静止不能症候群を治療および/または予防する、
患者の神経因性疼痛を治療および/または予防する、あるいは
患者の運動障害を治療および/または予防する、
治療のうちの少なくとも一つについて十分な治療有効量が患者に投与される請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
請求項11に記載の方法であって、前記の治療有効量が不安、抑鬱、不眠、片頭痛、統合失調症、パーキンソン病、痙性、アルツハイマー病、双極性障害、慢性または神経因性疼痛、脳卒中、慢性神経変性疾患、ハンチントン病、脳損傷、脊髄損傷または癲癇重積状態の少なくとも１つの治療および/または予防に十分である方法。
【請求項１４】
請求項11に記載の方法であって、前記の治療有効量が化学的対応策として十分な方法。
【請求項１５】
CNS活性化合物［３−（４−シアノフェノキシ）ブチルアミド］を製造する方法であっ
て、
【化１０】
2020055824.tif 000052
の化学変化を含む方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、さらに、
塩基性溶液中で４−シアノフェノ−ルを還流しながら加熱する方法と、
β-ブチロラクトンを還流溶液へ添加する方法と、
該溶液を室温に冷却する方法と、
水およびジエチルエ―テルを添加して該溶液の二相混合液を調製する方法と、
形成後にジエチルエーテル相を除去する方法と、
形成後に水相にｐH〜２のHCｌ溶液を添加して酸性化する方法と、
酸性化した水相をエチルアセテートで抽出する方法と、
エチルアセテート層を乾燥させ３−（４−シアノフェノキシ）酪酸を生成する方法と、
有機溶媒で３−（４−シアノフェノキシ）酪酸の溶液を調製する方法と、
塩化オキサリルで該溶液を処理して［３−（４−シアノフェノキシ）ブチリルクロライド］を得る方法と、
３−（４−シアノフェノキシ）ブチリルクロライド溶液へアンモニアガスを発泡により通す方法と、そして
該溶液から［３−（４−シアノフェノキシ）ブチルアミド］を入手する方法
を含む製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は2008年3月19日に出願の米国特許仮出願番号 61/037,987 の「中枢神経系疾患
および障害の治療に有効な新規化合物」の利益を主張し、当該出願の内容を引用することによりその全てがここに組み込まれることとする。   
【０００２】
発明の背景
1.  発明の技術分野
本発明は、実験動物の中枢神経系（CNS）に作用を示す新規化合物に関連する。さらに
具体的には、本発明は、現存する中枢神経系（CNS）治療薬に比べて、同等あるいはより
優れた生物学的作用（すなわち有効性）を発揮しながら、毒性学的安全性の増大／改善（すなわち毒性の低減）、代謝安定性の増大／改善、半減期の延長および／または優れた副作用プロファイルと抗痙攣作用を示す新規化合物に関連する。
【背景技術】
【０００３】
2.  関連技術
数多くの病理学的症状（例えば、癲癇、脳卒中、双極性感情障害、片頭痛、不安、抑鬱、不眠、統合失調症、慢性または神経因性疼痛、痙性、脊椎損傷および慢性神経変性障害など）および疾患（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病およびアルツハイマー病など）は、中枢神経系（CNS）の正常な機能の異常として特徴づけられる。これらの症状や
疾患は、一般的にはCNSの正常な機能を調節する化合物や物質による薬理学的治療に対し
て反応する。そのような活性を有する化合物には、癲癇などのCNSの異常を治療するため
に本明細書に開示される本発明の化合物が含まれる。現在利用できる治療薬はしばしば良好なCNS活性を有するが、慢性毒性、重度の、および/または不快な副作用、短い薬理学的半減期のような不十分な薬物動態特性などその他の好ましくない特性を示すものが多い。例えば、CNS治療薬の短い半減期は、有害事象を発現させずに治療濃度を維持するために
は、頻回の入院を必要とし、頻繁な投与スケジュールが必要となり治療コストが増加する可能性がある。さらに、必要とされる投与回数が増加すると患者の服薬コンプライアンスが低下する傾向がある。従って、現在利用できる治療薬に比べて、例えば半減期の延長、活性の増大（すなわち有効性の改善）および/または代謝安定性の向上（例えば、毒性代
謝物の低減など）などの優れた特性を有し、CNS活性を調節できる新たな化合物の提供が
望まれている。さらに、より幅広く多くの患者人口に本発明の有効な化合物の提供を可能にする、改善された、より簡単な/簡略化された、合成および化学的製造工程を開発する
ことも可能である。
【０００４】
関連技術は、米国特許番号第 ５，４６３，１２５号 (Sandovalら、「抗痙攣作用を有
するフェニルアルコールアミド類」（Phenyl alcohol amides having anticonvulsant activity）)、ＷO９９４１２２９ （Carvajal Sandoval ら、「抗痙攣作用を有するハロゲ
ン化フェニルアルコールアミド類（GABAB受容体のリガンド）」（Halogenated phenyl alcohol amides (ligands of GABAB receptor) having an anticonvulsant activity））、ＷＯ０３０９１２０１（Ｃａｒｖａｊａｌ  Ｓａｎｄｏｖａｌら、「抗痙攣作用を有するDL-ヒドロキシーアルキルーフェニルアミド類」（ＤＬ−Ｈｙｄｒｏｘｙ−ａｌｋｙｌ−
ｐｈｅｎｙｌａｍｉｄｅｓ  ｈａｖｉｎｇ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ））、ＷＯ２００５０８５１８２ (Ｍｅｚａ  Ｔｏｌｅｄｏ、「抗痙攣作用を有するDL-ヒドロキシベンズアミド類」（ＤＬ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ  ｈａ
ｖｉｎｇ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）)および米国特許出願番
号第２００６０２８７３９７号 （Ｍｅｚａ  Ｔｏｌｅｄｏ、「抗痙攣作用を有するDL-ヒ
ドロキシーアルキルーフェニルアミド類」（Ｄｌ−Ｈｙｄｒｏｘｙ−ａｌｋｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｍｉｄｅｓ  ｈａｖｉｎｇ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ））に記載されている。上述の先行技術および本発明の技術の重要な違いは、先行技術はγヒドロキシ酪酸（γヒドロキシ酪酸塩またはGHB）と構造上関連する化合物を含む、ま
たは関連するのに対し、本発明の化合物は、3-メチル酪酸アミドに構造上関連することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の簡単な概要
本明細書では、抗痙攣作用を有する一連の新規アミド類を開示するが、その多くは、短い、多様に分岐/置換された脂肪族リンカーを介してフェニル基がアミド部分へ結合して
いる。本発明のその他の化合物（以下に示す）は、アラニン (Z = CH3 以下)、バリン [Z
= CH(CH3)2]、ロイシン [Z = CH2CH(CH3)2]、イソロイシン [Z = CH(CH3)CH2CH3]またはフェニルアラニン (Z = CH2C6H5）などの光学的に活性なアミノ酸（例えば、 DまたはL)
の、あるいはグリシン（Z=H）またはタウリン [R2 = (CH2)2SO3H、 以下に示す] などの
光学的に不活性なアミノ酸の誘導体であるアミド類である。そのような化合物は以下の式で例示される:
式Iを有するCNS活性化合物： 
【０００６】
【化１】
2020055824.tif 000003
【０００７】
式Iにおいて、Arは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置
換されたテトラヒドロナフチル、任意に置換されたインダンであって良く、あるいは任意に置換されたヘテロサイクリックアリルでも良く、ここで５つまでの置換基を含んでも良い。Ar上の各置換基は、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、 スルホニルアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、
ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(アルキル)2、ベンジル、ベンジロキシ、α,α-ジメチルベンジル、 NO2、CHO、CH3CH(OH)、アセチル、OCH2COOHから成る群から独立して選ばれてもよく、またはそれらの組み合わせであっても良い。また、Ar 
には、Arの１個または2個の原子に結合する任意に置換された芳香環系が含まれても良く
、そのような芳香環系は、フェニル、フェノキシ、ヘテロサイクリックアリルから選択されるか、またはその組み合わせである。上記のArおよび/またはその置換基は、5個までの置換基を含んで良く、各置換基は、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、 スルホニルアルキル、アルキレンジオキシ、ハロ
アルキル、ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(アルキル)2、NO2、CHO、CH3CH(OH)、アセチル、およびOCH2COOHからなる群から独立に選択される基であって
良い。さらに、Arおよび/または芳香環基は、Arおよび/または芳香環基と芳香環を構成する二官能置換基を含んで良く、該二官能置換基は、アルキル、シクロアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたは他のアルキレンジオキシの任意の置換基またはそれらの組み合わせでも良い。
【０００８】
式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｈ、長鎖または短鎖の置換された、あるいは置換されていないアルキル、置換された、あるいは置換されていないシクロアルキル、ＣＷ２フェニル、のうちの少なくとも１つであって良い。各Ｗは独立してＨ、メチル
およびエチルからなる群から選択される基である（Ｗが共にエチルにはならない限り）。５個までの置換基がフェニル基に含まれて良く、各置換基は、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、スルホニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、アセトキシ、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２およびアセチルからなる群から独立して選択される。
別の実施態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は（ＣＨ２）２ＳＯ３ＨまたはＣＨＺＣＯＯＨであり、Ｚは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。任意に、Ｒ１およびＲ２が共にシクロアルキルである。
式Ｉにおいて、Ｒ３は、ヒドロキシ、置換されたあるいは置換されていないアルキル、置換されたあるいは置換されていないシクロアルキルのいずれかであるか、あるいはＲ４と一緒になってシクロアルキルである。任意に、Ｒ３がＯＨの場合にはＲ４はエチルではない。
。
別の実施態様では、R1は H であり、R2 は(CH2)2SO3HまたはCHZCOOHであり、Zは、H、 CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)2および CH(CH3)CH2CH3からなる群から独立して選択
される。任意に、R1 および R2が共にシクロアルキルである。
式Iにおいて、R3は、ヒドロキシ、置換されたあるいは置換されていないアルキル、置換
されたあるいは置換されていないシクロアルキルのいずれかであるか、あるいはR4も共にシクロアルキルである。任意に、R3 が OHの場合には R4 はエチルではない。
【０００９】
式Ｉにおいて、Ｒ４は、置換されたあるいは置換されていないアルキル、置換されたあるいは置換されていないシクロアルキルのうちの一つであるか、またはＲ３と一緒になってシクロアルキルである。
【００１０】
式Iにおいて、Xは無置換、置換されたあるいは置換されていないアルキレン、メチレン、ケトン、CHOH、酸素、NR1、硫黄、スルホンまたはスルホキシドのうちの１つである。
式IIを有するCNS活性化合物：
【００１１】
【化２】
2020055824.tif 000004
【００１２】
式IIにおいて、R1 および R2は各々独立して、H、長鎖または短鎖の置換されたあるいは
置換されていないアルキル、置換されたあるいは置換されていないシクロアルキル、CW2
フェニルのうちの少なくとも一つ、またはそれらの組み合わせである。Wは独立してH、メチルおよびエチルから選択されるが、Wが共にエチルであることはできない。フェニル基
またはシクロアルキル基には5個までの置換基が含まれて良く、各置換基は、ハロゲン、
アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、スルホニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CONH2、CN、アセトキシ、N(アルキル)2、NO2 およびアセチルからなる
群から独立して選択される。任意に、R1は H およびR2 は(CH2)2SO3HまたはCHZCOOHを含
み、ZはH、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)2および CH(CH3)CH2CH3からなる群のう
ちの１つである。また別の選択として、R1 およびR2は共にシクロアルキルである。 
【００１３】
R4および R5は、各々独立して任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテ
ロサイクリックアリルのいずれかであり、ここで5個までの置換基があっても良く、各置
換基はハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、 スルホニルアルキ
ル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(アルキル)2、NO2、アセチルおよび OCH2COOHからなる群から独立して選択される。
【００１４】
Yは、無置換、置換された、あるいは置換されていないメチレン、あるいは他の置換さ
れたあるいは置換されていないアルキレンのいずれかである。 
実施態様の一つにおいては、本発明は以下の式のうちの一つを有するCNS活性化合物を
含む：
【００１５】
【化３】
2020055824.tif 000005
【００１６】
実施態様の一つにおいては、R1 および R2は各々独立してH、長鎖または短鎖の置換さ
れたあるいは置換されていないアルキル、置換されたあるいは置換されていないシクロアルキル、CW2フェニルのうちのの少なくとも一つであるか、またはそれらの組み合わせで
ある。WはH、メチルおよびエチルからなる群から独立して選択されるが、Wが共にエチル
であることはできない。フェニル基またはシクロアルキル基には5個までの置換基が含ま
れて良く、各置換基はハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、スルホニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CONH2、CN、アセトキシ、N(アルキル)2、NO2 およびアセチルからなる群からから独立して選択される。任意にR1が H でありR2
が(CH2)2SO3HまたはCHZCOOHであって、ここで、Zは、H、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)2および CH(CH3)CH2CH3 からなる群のうちの一つである。また別の選択としては、R1 およびR2が共にシクロアルキルである。 
【００１７】
実施態様の一つにおいては、R1 は H であり、R2 は(CH2)2SO3Hまたは CHZCOOHであり
、ここでZはH、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)2および CH(CH3)CH2CH3 からなる群のうちの一つである。任意に、R1 および R2は共にシクロアルキルである。
【００１８】
実施態様の一つにおいては、Ｒ３は、ヒドロキシ、置換されたあるいは置換されていないアルキル、置換されたあるいは置換されていないシクロアルキルのうちのいずれかであるか、Ｒ４と一緒になってシクロアルキルである。任意に、Ｒ３がＯＨの場合にはＲ４はエチルではない。
【００１９】
実施態様の一つにおいては、Ｒ４は、置換されたあるいは置換されていないアルキル、置換されたあるいは置換されていないシクロアルキルのうちの一つであるか、またはＲ３と一緒になってシクロアルキルである。
【００２０】
実施態様の一つにおいては、R5 は H、Cl、F、CF3、CN、C1-C5 アルキル、 C1-C5 アルコキシ、OCF3、CONR1R2、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルコキシのうちの一つ
である。 
【００２１】
実施態様の一つにおいては、Xは無置換、置換されたあるいは置換されていないアルキ
レン、メチレン、ケトン、CHOH、酸素、NR1、硫黄、スルホンまたはスルホキシドのうち
の一つである。
【００２２】
実施態様の一つにおいては、ｎは０〜５、より好ましくは１〜３であり最も好ましくは１〜２であって良い。
実施態様の一つにおいては、式1〜８のいずれも以下の特長を有しても良い：R1 は H、CH3、(CH2)2SO3Hまたは CHZCOOHのうちの一つであり、ここでZは、H、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)2および CH(CH3)CH2CH3、これらの組み合わせまたはこれらの誘導体からなる群のうちの一つであり；R2、R3およびR4 は、独立してH、CH3、置換または未置換
のアルキル、OH、OCH3、置換または未置換のアルコキシ、それらの組み合わせまたはそれらの誘導体のうちの一つであり；R5は、H、Cl、F、CF3、CN、C1-C5 置換または未置換の
アルキル、C1-C5 置換または未置換のアルコキシ、OCF3CONR1R2、またはこれらの組み合
わせあるいはこれらの誘導体のうちの一つであり；nは1〜5、好ましくは１〜３であり;および X は、O、NR1、無置換、C=O、S、SO2、これらの組み合わせまたはこれらの誘導体のうちの一つである。
【００２３】
本発明のこれらおよびその他の実施態様や特長は、以下の説明および付加された特許請求の範囲からさらに明らかとなるかあるいは、以下に説明する本発明の実施例によって理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は本発明の（例えば）哺乳類などの中枢神経系（CNS）に薬理学的活性な新規化合物の化学構造を示し、本発明の実施態様を例示するものである。
【図２】図２は本発明に記載される化合物の相対的な生物学的な活性を示すもので、好ましい（第2類、ED50 < 300 mg/kg）および最も好ましい（第1類、ED50 < 100 mg/kg）化合物について具体的に記載する。
【図３Ａ】図３Aは、さらに本発明の最も好ましい化合物類のその他の化合物の化学構造を示す。
【図３Ｂ】図3Bは、さらに本発明の最も好ましい化合物類のその他の化合物の化学構造を示す。
【図４Ａ】多様な化合物および主要な中間体の実施例を示す。
【図４Ｂ】多様な化合物および主要な中間体の実施例を示す。
【図４Ｃ】多様な化合物および主要な中間体の実施例を示す。
【図４Ｄ】多様な化合物および主要な中間体の実施例を示す。
【図４Ｅ】多様な化合物および主要な中間体の実施例を示す。
【図４Ｆ】多様な化合物および主要な中間体の実施例を示す。
【図４Ｇ】多様な化合物および主要な中間体の実施例を示す。
【図４Ｈ】多様な化合物および主要な中間体の実施例を示す。
【図４Ｉ】多様な化合物および主要な中間体の実施例を示す。
【図４Ｊ】多様な化合物および主要な中間体の実施例を示す。
【図４Ｋ】多様な化合物および主要な中間体の実施例を示す。
【図４Ｌ】多様な化合物および主要な中間体の実施例を示す。
【図４Ｍ】多様な化合物および主要な中間体の実施例を示す。
【図４Ｎ】多様な化合物および主要な中間体の実施例を示す。
【図４Ｏ】多様な化合物および主要な中間体の実施例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
図示による実施態様の説明
1.  概観
本発明者は、本発明の化合物および薬理学活性のある化合物類似体および同類のあるものは、in vivoの投与によってCNS活性の調節に有効であることを発見した。すなわち、これらの薬剤は神経系の活性の全てを完全に抑制することなく、中枢神経系の神経伝達の抑制の増強または興奮の抑制によってCNS活性を調節する。従って、本発明に準じて、この
薬剤を投与される患者は、例えば、癲癇発作の緩和（無麻酔で）、筋緊張の緩和（麻痺を起こさないで）、静穏化作用（鎮静作用なしで）または痙性のような歩行系症状の改善（虚弱化、あるいは弛緩状態にすることなく）のような状況下において、過度な鎮静、麻酔、あるいは麻痺をもたらされない。
【００２６】
痙攣（癲癇発作）、痙性、双極性感情障害のような気分障害、頭痛（慢性、群発性、片性）、静止不能症候群、神経因性疼痛、運動障害などで示される多くの病変は、CNS活性
の調節によって緩和できる少なくとも一つの症状を有する。従って、このような病変に悩む個人は、本発明に準じて、主要な活性成分として、本発明の化合物、あるいはその構造関連化合物類または同類を含む医薬製剤処方または組成の投与を受ける治療の候補者である。
【００２７】
2.  中枢神経系（CNS）活性の調節によって改善される病変の好例
痙攣：癲癇は、多くの原因による一般的な疾患であり、臨床上の管理が非常に困難な場合があり、発作を管理するために何年もの治療を必要とすることが多い。研究者達は、現時点では、患者の多くにとって有効な癲癇の治療法は存在しないと述べている。臨床試験において、患者が同様な種類の癲癇を有し、薬剤が同様な作用機序を有していても、他の薬剤よりもある薬剤に良好に反応する患者があることが示された。副作用の頻度及び重症度にも大きな差が存在する。このように癲癇の治療には、癲癇の治癒が可能となるか、あるいは、広範な活性を持った強力で安全な新薬が発見および開発されるまで、異なる作用機序と異なる副作用を持った複数の薬剤による治療が必要であろう。Dichter ら、 Drug 
Therapy 334:1583 (1996)。
【００２８】
かなり予測的で実験的に使用可能な癲癇の動物モデルによって、数多くの臨床上有効な抗痙攣薬が調製され開発されてきている。例えば、Cereghino ら、「抗癲癇薬」（ANTIEPILEPTIC DRUGS）, 第4版、1-11 ページ (Rave Press 1995)の「序章」を参照、「多くの
患者においては癲癇は現存の抗癲癇薬で管理が可能であるが、患者の25〜30パーセントは最適な治療を実施しても癲癇を抑えることができず、また患者の多くは容認できない副作用を経験している。」Dichter ら(1996) 同上。
【００２９】
このように多くの抗痙攣薬の臨床使用は、やっかいな日中の鎮静、筋肉の虚弱化、耐性、歯肉増殖症、致命的な可能性のある悪液質および肝毒性などの重大な副作用が悩みとなっている。これらの副作用の多くは、特に小児癲癇の臨床管理（治療）において問題となっている。
【００３０】
本発明は、癲癇のような痙攣性疾患を治療するために使用できる。すなわち、本発明の組成物、医薬製剤処方および組成は「抗痙攣作用」を示すが、それは動物癲癇モデルにおける痙攣の重症度、発作回数あるいは期間の軽減によって実証されている。痙攣の緩和には、患者における痙攣発作の重症度、回数や期間の軽減が含まれる。従って新規組成物および医薬製剤処方および組成は、これらに限定されるものではないが、全身性強直・間代性発作、欠神発作、ミオクローヌス発作、単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般性部分発作、癲癇重積状態、および頭部の外傷や外科手術による外傷性癲癇発作などの症状の治療に有効である。
痙性：痙性は、伸張反射の過剰興奮による過剰な腱反射を伴う緊張性反射（筋緊張）の増強を特長とする障害である。Lance、シンポジウム抄録、「痙性-運動制御障害」（SPASTICITY--DISORDERED MOTOR CONTROL）、Feldman ら(Eds.)(1980).  痙性に付随する主要な
疾患及び症状には、多発性硬化症、脳性麻痺、脳卒中、脊髄の外傷または損傷および頭部外傷がある。痙性に起こる症状には疼痛を伴う屈筋および伸筋痙攣、亢進したあるいは過剰の深部腱反射、クローヌス、筋肉の虚弱化、疲労、器用さの損失、全般的な運動機能の様々な程度の損失、麻痺及び睡眠障害などが含まれる。
【００３１】
痙性にみられる病理学的症状は、一般的にみられる局部的な外部からの傷害によって特定の筋肉に起こる、よくある筋肉の急性の痛み、緊張および捻挫、すなわち、CNS外部ま
たは末梢における症状、とは生理学的レベルで基本的に異なる。これらの病理学的症状はまた血管痙縮、膀胱痙縮および気管支痙縮のような比較的一般的に起こる不随意の平滑筋の痙縮とも異なる。このような非痙縮性（non-spastic, ＣＮＳ性でない）、末梢性のま
たは局所性の症状は通常、いわゆる「鎮痙薬」または「痙縮緩解薬」によって治療されるが、これらの薬剤は一般的に痙性の治療には有効ではない。GOODMAN AND GILMAN'S「治療薬の薬理学的基礎」（THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS）、第８版、「パー
キンソン病、痙性および急性痙攣の治療薬（Drugs for Parkinson's Disease, Spasticity and Acute Muscle Spasms）」Cedarbaum および Schleifer。（以降GOODMAN AND GILMAN'Sと掲載）、ページ 463-484 ページ(Pergamon Press 1990年)。
【００３２】
本発明によって用いられる組成物及び医薬製剤処方および組成は、筋緊張の中枢を介した軽減に有効であり、痙性による症状または副作用の一つ以上についての急性または慢性の緩和に有効である。これに関連して「痙性」は、これらに限定されるものではないが、疼痛を伴う屈筋または伸筋の痙攣、亢進されたあるいは過剰の深部腱反射、過反射、器用さの損失、筋肉の虚弱化、過剰な腱反射およびクローヌスなどの症状に表れる骨格筋の増強した緊張を意味する。本明細書における「抗痙性剤」とは、以下の痙性による症状または副作用の少なくとも一つを緩和することで示される痙性の症候の治療に有効な組成を意味する：それらの症状とは、疼痛を伴う屈筋または伸筋の痙攣、亢進したあるいは過剰の
深部腱反射、反射亢進、器用さの喪失、筋肉の虚弱化、過剰な腱反射およびクローヌス、であり、あるいは治療はこれらの症状の発現や副作用の頻度の低減を含む。
【００３３】
従って、本明細書の痙性の「緩和」とは、これらに限定されないが、疼痛を伴う屈筋または伸筋の痙攣、亢進されたあるいは過剰の深部腱反射、反射亢進、器用さの損失、筋肉の虚弱化、過剰な腱反射およびクローヌスなどの痙性の症状の一つ以上の軽減あるいはこれらの症状または副作用の回数の減少を意味する。
情緒障害：情緒障害には、例えば、躁病、総合失調感情障害、脳外傷性攻撃性、心的外傷後ストレス障害、双極性感情障害、パニック症状および行動調整不良症候群のような抑鬱症から不機嫌躁病まで含まれる。「Ｊ．感情障害」（J. Affective Disorders） 8:243-250 (1985)、 Emrich ら、 および 「感情性障害における抗痙攣剤（ANTICONVULSANTS IN AFFECTIVE DISORDERS）」 14-32 ページ、Bernasconi ら (Excerpta Medica 1984)。本発明による新規化合物および医薬製剤処方および組成は、これらの疾患、障害及び症状の治療に有効であり、またこの治療薬分類における現存の治療薬に比較して改善された副作用プロフィールを示す。
【００３４】
神経障害性疼痛症候群：この「神経障害性疼痛」に分類される症状は、脳卒中、外傷、多発性硬化症および糖尿病のような脳または脊髄の障害で苦しむ多くの患者に影響を与えている。「痛みと中枢神経系疾患（PAIN AND CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASE）」、 (Raven 1991)、 Casey。多様な疼痛症状の治療のための抗痙攣薬の使用は、広く文献で報告されている。J. Clin. Neuropharmacol. 7、Swendlow:51-82 (1984).  したがって、本発明の新規化合物および医薬製剤処方および組成は、神経障害性疼痛の緩和に同じように適用することが可能である。
頭痛：片頭痛 [Hering と Kuritzky, Cephalagia 12: 81-84 (1992)]、群発性頭痛 [Hering とKuritzky, loc. cit. 9:195-198 (1989)]および慢性頭痛といった頭痛  [Mathew とSabiha, Headache 31: 71-74 (1991)] は抗痙攣剤によって治療されてきた。従って本発
明の組成物および医薬製剤処方は、これらのタイプの頭痛の症状の緩和に、現存の治療にみられる有害な副作用なしで使用することが可能である。
【００３５】
静止不能症候群：身体的な（非精神性の）動揺だけでなく不随意の四肢の動きを特長とする「静止不能症候群」とは、体性の（非精神性の）静止不能症状が特徴であり、感情からは独立したもので、従って、精神的不穏症とは本質的に区別される。[Sachev ら、 Austral. New Zealand J. Psychiatry30:38-53 (1996)を参照]。
【００３６】
静止不能症候群は多くの症状を含め、多くの器質性および非器質性精神疾患との関連性が見られる。例えば、薬剤起因性錐体外路症状のような薬剤に起因する静止不良症状（遅発性、慢性および離脱性アカシジア）は、神経遮断薬治療の最も一般的な副作用の一つである。静止不能症候群類には、頭部や脊髄外傷、および脊髄の病巣に関連する可能性のある病変である、いわゆる「下肢静止不能症候群」および「睡眠時周期性下肢運動障害」が含まれる。特発性下肢静止不能症候群は、多様な臨床症状発現を伴う常染色体の優性遺伝から起こる。O'Keefe, Arch. Intern. Med. 156: 243-248 (1996);  Danek ら、 「神経
学的障害：経過と治療（NEUROLOGICAL DISORDERS: COURSE AND TREATMENT）」、819-823 ページ (Academic Press 1996);  Mellick や Mellick、Neurology 45(補足): 285-286 (1995)を参照。本発明は、最低限の副作用の静止不能症候群の有効な治療を提供する。
【００３７】
運動障害：パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、遅発性ジスキネディア、ステッフマン症候群などの運動障害を軽減する多様な薬剤が知られている。Lloyd および Morselli、「精神薬理学：三代目の進歩（PSYCHOPHARMACOLOGY: THE THIRD GENERATION OF PROGRESS ）」(Raven Press 1987)。本発明の治療は、運動障害の一つ以上の症状を緩和する。
【００３８】
本発明の化合物は、不安軽減薬（抗不安薬）としても有効である可能性がある。
「神経障害または疾患」とは、これらに限定されないが、癲癇、不安症、多発性硬化症、脳卒中、頭部外傷、脊髄傷害およびパーキンソン病およびハンチントン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症のような慢性神経変性疾患を含む神経系の障害および疾患を意味する。さらに「神経障害または疾患とは、抗痙性剤または抗痙攣剤による治療が適用され、有効性を示し、推奨されるおよび/または処方される疾患または症状を意味する
。
【００３９】
「神経変性疾患」とは、これらに限定されないが、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ALS）のような疾患を意味する。
「抗痙攣剤」とは全身性強直・間代発作、欠神発作、単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般性部分発作、癲癇重積状態および頭部外傷や外科手術後の外傷起因性痙攣などの症状に発症し、観察され、見られる痙攣の重症度、回数や期間を軽減することのできる化合物を意味する。
【００４０】
「抗痙攣作用」とは全身性強直・間代発作、欠神発作、単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般性部分発作、痙攣重積状態および頭部外傷や外科手術後の外傷起因性痙攣のような症状に起こる、観察される、みられる痙攣発作の重症度および回数や期間を軽減する効果を意味する。
【００４１】
「治療用量」とは、患者において、疾患や症状の一つ以上をある程度緩和する化合物の量を意味する。さらに、「治療用量」は、疾患または症状に付随する生理学的または生物化学的パラメタを部分的にまたは完全に正常値に戻す量を意味する。一般的に、患者の年齢、体格および疾患によって0.1-15-20-30 mg/kg体重の量である。投薬回数は1日1回から4回であっても良い。
【００４２】
「医薬組成分」とは、本発明の化合物を溶解させるまたは化合物の投与を促進するために添加する医薬品として許容できる担体中に含まれる治療有効量の本発明の化合物を意味する。医薬品として許容できる担体の例には、水、生理食塩水、生理学的緩衝食塩水が含まれる。これらの医薬品組成物は、適切な投与量で提供される。これらの組成物は一般に特定の疾患の治療への使用をFDAまたは米国外の同等の機関によって承認されたものであ
る。
【００４３】
本発明の上記の化合物のあるものは一つ以上の螺旋対象性の立体中心を有することが知られている。そのような化合物は、ラセミ（あるいはジアステレオ異性の）混合体、R およびSエナンチオマー混合体（あるいはジアステレオマー）または純粋なエナンチオマー
（RまたはS）（あるいはジアステレオマー）として、好ましい生物学的活性を示す場合がある。  ある純粋なエナンチオマーが好ましい生物学的活性を示す場合、この好ましいエナンチオマーはユートマーと呼ばれ、より好ましくない、生物学的活性がより低いエナンチオマーはジストマーと呼ばれる。
【００４４】
医薬製剤処方および組成分の調製方法と投与方法：本明細書に示されるように、本発明の有用な医薬製剤処方および組成は神経系障害または疾患の治療に使用することができる。これらの製剤は、一般に人の患者の治療に使用されるが、その他の霊長類、飼育動物、豚、牛および家禽などの家畜動物や馬、犬や猫などのなどスポーツ動物やペットなどの他の脊椎動物の同様な、あるいは同じ疾患の治療に使用することも可能である。
【００４５】
本発明は、また上記の二つ以上の活性化合物の組み合わせを含む医薬製剤処方や組成分にも向けられる。本発明の化合物は、既知の方法に従って医薬製剤として有効な組成を調
製（処方）することが可能であり、それによって活性成分は医薬品として許容できる一つのあるいは複数の担体と組み合わされる。例えば、Gennaro (Ed.)、「レミントンの薬理
科学（REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES）」、第１８版 (Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990) および「グッドマンとギルマンの治療薬の薬理学的基礎（GOODMAN AND GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS）」を参照のこと。化合物および/または組成は、投与される患者が認容できる場合には「医薬品として許容できる担体」
中に含まれるべきであるとされる。滅菌リン酸緩衝生理食塩水は医薬品として許容できる担体の１例である。その他の適切な担体（例えば、生理食塩水およびリンガー液）は、当業者には周知である（以下を参照）。
【００４６】
医薬品として許容できる担体には、投与して患者が認容できる適切な賦形剤および/ま
たは補助剤が含まれる。先行技術にて既知の医薬品として許容な担体には、カルボン酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ショ糖、デキシトロース、ラクトース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、デンプン、デンプンペースト、セルロース誘導体、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、デキストリン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、植物オイル、ポリエチレングリコール、滅菌リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水、リンガー液およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されるものではない。例えば、「レミントンの薬理学的科学（REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES）」、同上、を参照。
【００４７】
米国食品医薬品局（FDA）によって市販が承認された医薬品として許容できる有機酸（
アミノ酸など）の塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛、アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が含まれる。「レミントンの薬理学的科学（REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES）」、 第１８版、1445ページ (Mack Publishing Co. 1990) を参照。
【００４８】
本発明の化合物およびその医薬品製剤組成は先行技術で調剤できる。例えば、本発明の化合物は、医薬品として許容できる担体と組み合わせて望ましい剤形処理をして良い。本発明の医薬製剤組成は、本発明の医薬品製剤組成および医薬品として許容できる担体を共に含む、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作成、磨砕、乳化、カプセル封入、封入または凍結の工程のような自明の方法で生成または製造してもよい。
【００４９】
一般的には、本明細書に記載される上記の化合物の投与量、処方および組成は、患者の年齢、体重、身長、性別、健康状況および既往歴などの因子によって異なる。治療を目的として、本発明の化合物および医薬品として許容できる担体は、治療の必要な患者に治療有効量が投与される。活性成分および担体の組み合わせ（処方または組成）は、投与量が生理学的に有意な量であれば、「治療有効量」を投与するとされる、。医薬製剤組成は、投与された患者に、結果として生理学的に検出可能な変化がある場合には、生理学的に有意である。例えば、このような文脈からすると、抗痙攣活性組成を投与することによって癲癇発作および/または痙攣のような癲癇の症状の一つ以上が緩和される場合は、本組成
は生理学的に有意である。さらに、用量およびおそらく投与回数も各患者の年齢、体重および反応に応じて異なってくる。上記に考察されたような同等の計画は獣医学的薬剤においても用いることが可能である。
【００５０】
本発明の化合物は、例えば、腸溶性錠剤、カプレット、ジェルカップ、散剤、あるいはカプセル剤などの固形剤形またはシロップやエリキシル剤などの液状剤形によって経口的に投与され得る。個体経口投与単位剤形は、錠剤またはカプセル中に1日最大2回の投与により、1回に１〜２個の服用ですむような活性成分量が含まれることが好ましい。液状製
剤もまた、1回の投与用量あたり小さじ１〜２杯となる量の活性成分が含まれるようにす
ることが可能である。さらに、相当する低用量の小児用の咀嚼可能および液体経口投与剤
形を調製し投与することも可能である。これらの化合物は、経口投与用に、滴剤（「濃縮」調剤の滴下用から）を食品や飲料へ添加することも可能である。さらに、本発明の上記化合物を経口送達と吸収を促進させるためにチューイングガムに入れた剤形で調剤することも可能である。本発明の処方や組成に使用される各化合物の適切な用量は、当業者には前述の説明で明らかとなり得る。
【００５１】
あるいは、本発明の上記の化合物は、注射または経皮投与または、例えば、経鼻、舌下、経頬、経膣投与などの経粘膜投与、あるいは座薬などの経腸投与などのその他の全身投与経路によって投与されることも可能である。その他の投与経路（例えば、獣医学的適用に有用な）には、腸内や非経口投与があり、筋肉内、皮下および/または脊髄内投与ばか
りでなくクモ膜下腔内、脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射などが含まれる。しかしながら、経口投与が非常に便利であるために好ましい。
【００５２】
本発明はこのように、経口、非経口、経皮、経粘膜、鼻腔内、舌下、経頬または経直腸投与に適する多様な化合物を意図している。本発明の化合物は他の薬理学的な活性成分と組み合わせて、さらに新規な医薬製剤組成を調製し得ることも理解されている。
【００５３】
治療に関連の、治療的に価値のある活性の実証：上述のように、症状の緩和のためのある医薬製剤処方や組成の適合性および治療有効性は、例えば米国特許番号第６，５８９，９９４、６，６１７，３５８および７,２６５,１５５号に記載され、本明細書にその全体が組み込まれるが、動物モデルの使用や、試験およびスクリーニング法を使用して実証することが可能である。
【００５４】
上記の本発明の化合物の治療有効性は、一般的な毒性の無さと併せて、本発明の化合物を上述の症状の治療のための理想的な薬剤とする。このような背景に基づいて、本発明は以下の実施例を参照することで当業者にはさらに容易に理解されると思われるが、それらの図示された実施例は図解の目的で提供されるもので、本発明の範囲を限定する意図はない。
【００５５】
実施例
実施例１  化合物A［３−（４−クロロフェニル）−３−メチルブチルアミド］の調製
。
【００５６】
【化４】
2020055824.tif 000006
【００５７】
３−（４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸（６．１ｇ、４１．９mmol） 溶液をCH2Cl2（１００ｍL）およびDMF（０．２ｍL）溶液中で、塩化オキサリル（５．２ｍL、７．
４５mmol）を使って０℃窒素静圧下で処理した。反応液を窒素下で１晩室温で撹拌した。減圧下で過剰なジクロロメタンを除去した。入手した残渣をトルエン（５０ｍL）で共沸
蒸留した。
【００５８】
アンモニア（ガス）を泡化させて無水THF（１００ｍL）中の前記酸塩化物[３−（４−
クロロフェニル）−３メチルブチリルクロリド]溶液に５℃で１５分間通した。反応混合
物を静圧窒素下で１晩室温で撹拌した。
【００５９】
白色沈殿物（塩化アンモニウム）を濾過しTHF（１００ｍL）で洗浄した。濾過液および洗浄液を合わせて減圧下で蒸発させた。その結果入手した白色固体をエチルアセテートに再溶解させた（３００ｍL）。エチルアセテート層をH2O、１．０ＭのHCL、炭酸水素ナト
リウム飽和溶液および塩水で洗浄した。次にエチルアセテート溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その結果得られた白色固体を冷却したジエチルエーテルおよびヘキサン（５０：５０）溶液を加えて粉末にした。この結果４．２２ｇの白色の剥片[３−（４−クロロフェニル）−３−メチルブチルアミド]が得られた（収率６９％）。GC/MS分析によりこの物質は１００％純粋であった。1H NMR 分光法によって生成物の構造と一致するシグナルが得られ、９８％以上の純度が示された。
【００６０】
実施例2  化合物B［３−（４−クロロフェニル）−３,N−ジメチルブチルアミド］の調製。
【００６１】
【化５】
2020055824.tif 000007
【００６２】
３−（４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸（５．９５ｇ、２８mmol） をCH2Cl２（１００ｍL）およびDMF（０．２ｍL）溶液中で塩化オキサリル（５．２ｍL、７．４５mmol）によって０℃窒素静圧下で処理した。反応液を窒素下で１晩室温で撹拌した。減圧下で過剰なジクロロメタンを除去した。入手した残渣をトルエン（５０ｍL）を使って共沸蒸
留した。
【００６３】
残渣を１５０ｍＬの乾燥THFに溶解させ、メチルアミン溶液（THFの２．０M溶液、４５
ｍL、８４mmol）で５℃で処理した。反応混合物を静圧窒素下で１晩室温で撹拌した。
白色沈殿物を濾過しTHF（１００ｍL）で洗浄した。濾過物および洗浄液を合わせて減圧下で蒸発させた。その結果入手した白色固体をジエチルエーテル中で再溶解させた（３００ｍL）。エーテル層をH2O、1.0Ｍ  HCL、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄した。次にエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その結果得られた白色固体を冷却したジエチルエーテルおよびヘキサン（５０：５０）溶液を加えて粉末とした。この結果５．４６ｇの白色の剥片[３−（４−クロロフェニル
）−３,N−ジメチルブチルアミド]が得られた（収率８６％）。 GC/MS分析によりこの物
質は１００％純粋であった。 1H NMR 分光法によって生成物の構造と一致するシグナルが得られ、９８％以上の純度が示された。
【００６４】
実施例３  化合物C [（R）-3-フェニルブチルアミド]の調製。
【００６５】
【化６】
2020055824.tif 000008
【００６６】
(R)-３−フェニル酪酸（４ｇ、２４．３６mmol）の CH2Cl２（75ｍL）およびDMF（０．１ｍL）溶液を塩化オキサリル（３．０ｍL、３４．０mmol）で０℃、窒素静圧下で処理した。反応液を窒素下で室温にて１晩撹拌した。減圧下で過剰なジクロロメタンを除去した。入手した残渣をトルエン（５０ｍL）を使って共沸蒸留した。
【００６７】
アンモニア（ガス）を泡化させて酸塩化物[（R）-３−フェニルブチリルクロライド] 
の無水THF（１００ｍL）溶液に５℃で１５分間通した。反応混合物を静圧窒素下で１晩室温で撹拌した。
【００６８】
白色沈殿物（塩化アンモニウム）を濾過しTHF  （１００ｍL）で洗浄した。濾過物および洗浄液を合わせて減圧下で蒸発させた。その結果入手した白色固体をエチルアセテートに再溶解させた（３００ｍL）。エチルアセテート層をH2O、1．０Ｍ  HCL、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄した。次にエチルアセテート溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をＢｉｏｓｔａｇｅ SP4システム（カラムSi  ４０＋M ０３４４−１，９５：５, CH2Cl2: MeOH)を使用して精製した。 その結果得られた灰色がかった白色の固体を冷却したジエチルエーテルおよびヘキサン（５０：５０）溶液で共沸蒸留した。２．９ｇの白色固体［（R）-3-フェニルブチルアミド］を入手した（収率７３％）。GC/MS分析によりこの物質は１００％純粋であった。 1H NMR 分
光法によって生成物の構造と一致するシグナルが得られ、９８％以上の純度が示された。
【００６９】
実施例４  化合物D［３−(３−フルオロフェニル)ブチルアミド］の調製。
【００７０】
【化７】
2020055824.tif 000009
【００７１】
５００ｍL容量の三つ口丸底フラスコを使って、水素化ナトリウム（オイル中６０％、
１．１eq.８０mmol、３．２０ｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（DMF、１００mL）に懸濁させ、、窒素下でトリエチルホスホノアセテートのＤＭＦ（５０  ｍＬ）溶液（１．２eq.８７mmol、１９．５０ｇ）を滴下して処理した。添加後に反応混合液を水素化ナトリウ
ムが目視で確認できなくなるまで水浴（１００℃）を使って加熱した（３０分間）。混合液を室温まで冷却し、次に３’−フルオロアセトフェノン（１．０eq.７２．４mmol、１
０ｇ）のＤＭＦ溶液（50ｍＬ）で処理した。反応混合液を室温で２時間撹拌し、１ｍLの
分画を取り出し水中（〜２ｍL）で冷却した。ここへジエチルエーテル（〜２ｍL）を添加し、混合液を平衡化させた。GC/MS分析によって有機層を分析したところ、最初のベンゾ
フェノンは完全に消費されていた。その結果として、反応混合液に水を添加して冷却した。混合液を大きな丸底フラスコへ移し回転蒸発装置で溶媒のほとんどを除去した。混合液を冷却し［a］ジエチルエーテル（５００ｍL）および水（２５０ｍL）を使用して分液ロ
ートへ移した。混合液を平衡化させ水層を除去した。有機層をさらに３回水で洗浄した（３ｘ２５０ｍL）。この溶液のGC/MS分析により単一の生成物が得られたことが示された（ホスホノアセテートの残留は無かった）。有機溶液を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過およ
び濃縮により１８．０９ｇの粗物質（水素化ナトリウムからのオイルを含む）を入手した。
【００７２】
【化８】
2020055824.tif 000010
【００７３】
粗［３−（３−フルオロフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル］溶液（９ｇ、０．０１５mmol）をPd/C(10%、４５０ｍｇ)でメタノール（７５ｍL）中で処理した。反応混合液を４５psiで１時間水素化した。反応混合物を炭素上のパラジウムを除去するためCeliteプラグを通過させた。減圧下で濾過液を濃縮した。この結果無色のオイル［３−（
３−フルオロフェニル）酪酸エチルエステル］１０．１ｇを入手した。GC/MS分析によっ
てこの物質が９４％純粋であることを確認した。本生成物を精製（鉱物油をの除去のための）しないで使用した。
【００７４】
【化９】
2020055824.tif 000011
【００７５】
［３−（３−フルオロフェニル）−酪酸エチルエステル］（１０．１ｇ、４８ｍｍｏｌ）のエタノール（50ｍＬ）粗溶液を１０M ＮａＯＨ溶液(５０ｍＬ、８５７ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合液を一晩還流した。エチルアルコールを除去するために減圧下で反応混合液を乾燥させた。結果として入手した残渣を水１５０ｍＬで再溶解させた。混合液を冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍL）および水（５0ｍL）を使用して分液ロートへ移し
た。混合液を平衡化させ、エーテル層を除去した。ＨＣＬ溶液（ｐＨ〜２）を使って、水層を酸性化しジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この結果、橙色の粘性オイルである３−（３−フルオロフェニル）酪酸８．１ｇを入手した（収率９２．６％）。GC/MS分析により
、この物質は１００％純粋であった。
【００７６】
【化１０】
2020055824.tif 000012
【００７７】
３−（3−フルオロフェニル）酪酸（８．１ｇ、４４．４６mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１
００ｍL）とDMF（０．７ｍL）との溶液を塩化オキサリル（５．４３ｍL、７．９mmol）で０℃窒素静圧下で処理した。反応液を窒素下で１晩室温で撹拌した。減圧下で過剰なジクロロメタンを除去した。入手した残渣をトルエン（70ｍL）を使って共沸蒸留した。
【００７８】
アンモニア（ガス）を泡化によって酸塩化物[３−（3−フルオロフェニル）ブチリルク
ロライド]の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に５℃で１５分間通した。反応混合物を静圧
窒素下で１晩室温で撹拌した。
【００７９】
白色沈殿物（塩化アンモニウム）を濾過しTHF（200ｍL）で洗浄した。濾過液および洗
浄液を合わせて減圧下で蒸発させた。その結果入手した白色固体をエチルアセテートに再溶解させた（350ｍL）。エチルアセテート層をH2O、１．０Ｍ  HCL、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄した。次にエチルアセテート溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その結果得られた白色固体を冷却したジエチルエーテルおよびヘキサン（５０：５０）溶液を用いて粉末にした。この結果、乳白色の粉末３−（３−フルオロフェニル）ブチルアミド ６．８ｇを入手した(収率８４％)。GC/MS分析によりこの物質は１００％純粋であった（ＲおよびＳの鏡像異性体の混合物）。 1H−NMR
分光法によって生成物の構造と一致するシグナルが得られ９８％以上の純度が示された
。
【００８０】
実施例５−１４  化合物Ｅ−Ｎの調製
対応するアセトフェノン（以下の表１）から上述の実施例４の化合物Ｄの調製方法を使って化合物Ｅ−Ｎを調製した。さらに、化合物Ｍ（実施例１３）および化合物Ｎ（実施例１４）を対応するアミン、すなわち各々メチルアミンおよびジメチルアミン、から調製した。すべての最終生成物はGC/MS分析により１００％純粋であった。1H−NMR 分光法によ
って各々の最終生成物の構造と一致するシグナルが得られ９８％以上の純度が示された。
【００８１】
【表１】
2020055824.tif 000013
【００８２】
実施例15  化合物Ｏ［３−(4−シアノフェノキシ)ブチルアミド］の調製。
【００８３】
【化１１】
2020055824.tif 000014
【００８４】
水酸化ナトリウム４ｇ（０．１mol）を水（１００ｍＬ）に溶かした溶液、および４−
シアノフェノール１１．９ｇ（０．１mol）を還流させ１５分間加熱した。βブチロラク
トン（８．６ｇ  ０．１ｍｏｌ）を還流液へ１５時間以上にわたって添加した。次に反応
液を室温に冷却した。反応液をジエチルエーテル（２００ｍL）および水（２００ｍL）を使って分液ロートへ移した。混合液を平衡化し、エーテル層を除去した。ＨＣＬ溶液（ｐＨ−２）を使って、水層を酸性化しエチルアセテート（３００ｍＬ）で抽出した。エチルアセテート層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し粗生成物１０．７８ｇを入手した。
【００８５】
粗生成物をBiostage SP4システム（カラムSi  ６５i、９：１ CH2Cl2: MeOH）を使用して精製し、淡黄色の粘性オイル［３−(４−シアノフェノキシ)酪酸］９．８７ｇを入手し、室温で放置し固化した。GC/MS分析によりこの物質は９６％純粋であった。本化合物は
さらに精製しないで使用した。
【００８６】
【化１２】
2020055824.tif 000015
【００８７】
３−（４−シアノフェノキシ）酪酸の粗溶液（１０．８ｇ、52.6 mmol）をＣＨ2Ｃｌ2 （１００ｍL）およびDMF（０．２ｍL）溶液中で塩化オキサリル（６ｍL、６８．４mmol）によって０℃窒素静圧下で処理した。反応液を窒素下で１晩室温で撹拌した。減圧下で過剰なジクロロメタンを除去した。
【００８８】
アンモニア（ガス）を泡化させて無水ＣＨ2Ｃｌ2（150ｍL）中の酸塩化物[３−（4−シアノフェノキシ）ブチリルクロライド]溶液に５℃で１５分間通した。反応混合物を静圧
窒素下で１晩室温で撹拌した。
【００８９】
白色沈殿物（塩化アンモニウム）を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍL）で洗浄した。濾
過液および洗浄液を合わせて減圧下で蒸発させた。その結果入手した白色固体をエーテルに再溶解させた（250ｍL）。エーテル層をH2O、HCL １.0M、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄した。次にエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をＢｉｏｓｔａｇｅ SP4システム（カラムSi  ４０＋M０３４
４−１，９５：５, CH2Cl2: MeOH) を使用して精製した。 この結果、灰色がかった白色
の固体３−（4−シアノフェノキシ）ブチルアミド ２．９８７ｇを入手した(収率２９%)
。 GC/MS分析によりこの物質は９７％純粋であった。 1H NMR 分光法によって製品の構造と一致するシグナルが得られ９８％以上の純度が示された。
【００９０】
実施例１６  化合物Ｐ［１Ｒ,2R］-トランス−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシアミド］の調製
【００９１】
【化１３】
2020055824.tif 000016
【００９２】
（１Ｒ，２Ｒ）−トランス-2−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（２．１ｇ、
１２．８ mmol） をＣＨ2Ｃｌ2 （50ｍL）およびDMF（０．２ｍL）の溶液中で塩化オキサリル（１．５ｍL、１６．７ mmol）で０℃窒素静圧下で処理した。反応液を窒素下で１晩室温で撹拌した。減圧下で過剰なジクロロメタンを除去した。
【００９３】
アンモニア（ガス）を泡化させながら酸塩化物[（１Ｒ，２Ｒ）−トランス-2−フェニ
ルシクロプロパン−１−カルボン酸クロライド]の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に５℃で１５分
間通した。反応混合液を室温で一夜、窒素下に攪拌した。
【００９４】
反応混合物を減圧下で蒸発させ、その結果入手した残渣をエチルアセテート/水の混合
液中に再溶解させた。混合液をエチルアセテート（100ｍL）および水（60ｍL）を使用し
て分液ロートへ移した。混合液を平衡化し水層を除去した。有機層を1.0 M のHCl (10 mL)、H2O (70 mL)および塩水で連続して洗浄した。  有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で余剰な溶媒を蒸発させた。その結果入手した薄茶色の固体をBiostage SP4システム（カラムSi ４０＋Ｓ ９０：１０ CH2Cl2: MeOH) を使用して精製し
、白色粉末［(１Ｒ,２Ｒ)-トランス−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシアミド］１．１２７ｇを入手した（５４％の収率）。GC/MS分析によりこの物質は１００％純
粋であった。1H−NMR 分光法によって製品の構造と一致するシグナルが得られ９８％以上の純度が示された。
【００９５】
実施例１７  化合物Ｑ［（１Ｒ,2R）-２−フェニルシクロプロパン−カルボン酸―（（Ｓ）−１―カルバモイル−３−メチルブチル）アミド］の調製
【００９６】
【化１４】
2020055824.tif 000017
【００９７】
（１Ｒ，２Ｒ）−トランス-2−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（０．９０５ｇ、５．６ mmol） を ＣＨ2Ｃｌ2 （30ｍL）およびDMF（０．０５ｍL、１６．７mmol）
の溶液中で塩化オキサリル（０．６５ｍL、７．２３ mmol）で０℃窒素静圧下で処理した。反応液を窒素下で１晩室温で撹拌した。減圧下で過剰なジクロロメタンを除去した。
【００９８】
酸塩化物[（１Ｒ，２Ｒ）−トランスー２−フェニルシクロプロパンー１−カルボン酸
クロライド]のＣＨ2Ｃｌ2 （５０ｍL）溶液 を Ｈ−Ｌｅｕ−ＮＨ2［Ｌ−ロイシンアミド、（Ｓ）―２−アミノー４―メチル−ｎ―バレルアミド］（０．７６１ｇ、５．８mmol）およびトリエチレンアミン（１．１３ｇ、１１．１ｍｍol）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍL）溶
液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を窒素下で１晩室温で撹拌した。
【００９９】
反応混合物を減圧下で蒸発させ、その結果入手した残渣をエチルアセテート/水の混合
液に再溶解させた。混合液をエチルアセテート（80ｍL）および水（50ｍL）を使用して分液ロートへ移した。混合液を平衡化し水層を除去した。有機層を1.0 M HCl(２０ mL)、H2O(９０ mL)および塩水（１２０ｍL）で連続して洗浄した。次に有機層を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で余剰な溶媒を蒸発させた。その結果入手した橙茶色の固体をBiostage SP4システム（カラムSi  ４０＋M  ９０：１０ CH2Cl2: MeOH) を使用して精製し、白色粉末［（１Ｒ,２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（（S）−１−カルバモイル−３−メチルブチル）−アミド］０．３６５ｇを入手した（２４％の収率）。GC/MS分析によりこの物質は１００％純粋であった。1H−NMR 分光法によって
製品の構造と一致するシグナルが得られ９８％以上の純度が示された。
【０１００】
実施例１８  化合物Ｕ［２−［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］−アセタミド］の調製。
【０１０１】
【化１５】
2020055824.tif 000018
【０１０２】
水素化リチウムアルミニウム（０．２１１mol）を無水エーテル（２００ｍＬ）中に撹
拌した懸濁液を１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（０．１４０６mol）で０℃でエーテル１００ｍＬ中で処理する。次に反応混合物を窒素下で１晩
室温で撹拌する。反応混合液を脱イオン水１００ｍＬを滴下し冷却する。混合液を濾過し、ケーキ状の固体をジエチルエーテル(１Ｌ)で洗浄する。濾過した混合液（エーテルおよび水）を分液ロートへ移す。有機層を水層から分離し塩水で洗浄する。次にエーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、室温減圧下で濃縮させる。その結果、[１−（
４−メトキシフェニル）シクロプロピル]‐メタノールを入手する。
【０１０３】
［１−（４−メトキシ−フェニル）シクロプロピル］メタノール（０．０７４mol）の
未希釈液を三臭化リン（０．０８１mol）を静圧窒素下に０℃で滴下して処理する。反応
液を１３０℃まで加熱し、その温度を６時間維持する。反応混合液を室温まで冷却し橙色の沈殿物を濾過する。橙色の沈殿物をジエチルエーテル２００ｍＬで洗浄する。水１５０ｍＬおよびジエチルエーテル２００ｍＬを使用して濾液を分液ロートへ移す。混合液を平衡化し水層をジエチルエーテル２００ｍＬでもう１回抽出する。エーテル抽出物およびエーテル洗浄液を合わせて、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および食塩水で洗浄する。次にエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、余剰のジエチルエーテルを３０℃減圧下で除去する。この結果、１−（１−ブロモメチル−シクロプロピル）−４−メトキシベンゼンを入手する。この粗物質をさらに精製しないで対応するニトリルへ変換させる。
【０１０４】
【化１６】
2020055824.tif 000019
【０１０５】
１−（１−ブロモメチル−シクロプロピル）−４−メトキシベンゼン(６０．３ｍｍｏ
ｌ)のジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）粗溶液をシアン化ナトリウム（１８０．７mmol
）で処理する。反応混合液を、窒素下で１晩９５℃で加熱する。反応液を塩水（150ｍL）およびクロロホルム（300ｍL）を使用して分液ロートへ移す。反応混合液を平衡化し水層を除去する。さらに２回クロロホルム（２ｘ３００ｍＬ）を使って水層を抽出する。有機抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］アセトニトリルを入手する。この粗物質をさらに精製しないで次の段階で（ニトリルの対応するアミドへの加水分解）使用する。［または、本物質から、酸加水分解（例えば、  硫酸を使用）によって対応するカルボン酸を入手できる。］
[１−（４−メトキシ−フェニル）シクロプロピル）アセトニトリル（６０．４mmol）
のＤＭＳＯ（７５ｍＬ）溶液をＨ２Ｏ２（５０％ｗ/w）(４３４mmol)および炭酸カリウム（１２１mmol）を使って０°Ｃで処理する。反応混合液を室温で週末中、撹拌する。反応混合液を水（100ｍL）およびCH2Cl2（200ｍL）を使用して分液ロートへ移す。反応混合液を平衡化しCH2Cl2層を除去する。水層をさらに２回CH2Cl2（２ｘ３００ｍＬ）で抽出する。CH2Cl2抽出液を合わせて、水で５回連続して洗浄した後（５ｘ２００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−［１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロピル］―アセトアミドを入手する。
【０１０６】
実施例１９  化合物Ｖ［３−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルブチル−アミド］の調製。
【０１０７】
【化１７】
2020055824.tif 000020
【０１０８】
水酸化リチウムアルミニウム（０．２１１mol）を無水エーテル（２００ｍＬ）中で撹
拌した懸濁液を2−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（０．１４０６mol）を使って０℃エーテル１００ｍＬ中で処理する。反応混合物を窒素下で１晩室温で撹拌する。反応混合液を脱イオン水１００ｍＬを滴下し冷却する。混合液を濾過し、ケーキ状固体をジエチルエーテル(１Ｌ)で洗浄する。濾過した混合液（エーテルおよび水）を分液ロートへ移す。有機層を水層から分離し塩水で洗浄する。次にエーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、室温減圧下で濃縮させる。この結果、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オールを入手する。
【０１０９】
2−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（０．０７４mol）の未希釈液を三臭化リン（０．０８１mol）で静圧窒素下０℃で滴下によって処理する。反
応液を１３０℃まで加熱しその温度を６時間維持する。反応混合液を室温へ冷却し橙色の沈殿物を濾過する。橙色の沈殿物をジエチルエーテル２００ｍＬで洗浄する。水１５０ｍＬおよびジエチルエーテル２００ｍＬを使用して濾液を分液ロートへ移す。混合液を平衡化し、水層をジエチルエーテル２００ｍＬでもう１回抽出する。エーテル抽出液およびエーテル洗浄液を合わせて、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄する。次にエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、余剰のジエチルエーテルを３０℃、減圧下で除去する。この結果、１−（２−ブロモ−１，１−ジメチルエトキシ）−４−クロロベンゼンを入手する。１−（２−ブロモ−１，１−ジメチルエトキシ）−４−クロロベンゼンの粗生成物をさらに精製しないで対応するニトリルへ変換する。
【０１１０】
【化１８】
2020055824.tif 000021
【０１１１】
１−（２−ブロモ−１，１−ジメチルエトキシ）−４−クロロベンゼン（６０．３ｍol
）のジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）粗溶液をシアン化ナトリウム（１８０．７mmol）で処理する。反応混合液を、窒素下で１晩９５℃に加熱する。反応混合液を塩水（150ｍL）およびクロロホルム（300ｍL）を使用して分液ロートへ移す。反応混合液を平衡化し水層を除去する。水層をさらに２回クロロホルム（２ｘ３００ｍＬ）を使って抽出する。有機抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ3−
（４−クロロフェノキシ）−３−メチルブチロニトリルを入手する。この粗物質をさらに精製しないで次の段階で（ニトリルの対応するアミドへの加水分解）使用する。［または、本物質から、酸加水分解（例えば、  硫酸を使用）によって対応するカルボン酸を入手できる。］
（3−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルブチロニトリル（６０．４mmol）のＤＭ
ＳＯ（７５ｍＬ）溶液をＨ２Ｏ２（５０％ｗ/w）(４３４mmol)および炭酸カリウム（１２１mmol）を使って０°Ｃで処理する。反応混合液を室温で週末の間、撹拌する。反応混合液を水（100ｍL）およびCH2Cl2（200ｍL）を使用して分液ロートへ移す。反応混合液を平衡化しCH2Cl2層を除去する。さらに水層を２回CH2Cl2（２ｘ３００ｍＬ）を使って抽出する。CH2Cl2抽出液を合わせて水で５回連続して洗浄した後（５ｘ２００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、3
−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルブチルアミドを入手する。
【０１１２】
実施例20  化合物ＡＧ［（Ｒ）-3−(4−トリフルオロメチルフェニル)―ブチルアミド
］の調製。
【０１１３】
【化１９】
2020055824.tif 000022
【０１１４】
アセチルアセトナートビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（０．３mmol）、（ｓ）−（−）−２，２’―ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．０４５ｍｍol）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２mmol）、Ｋ2ＣＯ3 (０．５ｍｍｏｌ)および ブタ-2-エン酸アミド（１ mmol）を、磁気撹拌棒、セプタム注入口および還流冷却器のある２５ｍＬ丸底フラスコへ加える。フラスコをアルゴンでフラッシュし、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および脱イオン水（０．５ｍＬ）で充填する。得られた反応混合液を１００℃で16時間攪拌する。（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブチルアミドをエチルアセテートで抽出し、塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって所望の生成物が得られる。
【０１１５】
実施例21  化合物ＡＡ［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）―ペンタンアミド］の調製。
【０１１６】
【化２０】
2020055824.tif 000023
【０１１７】
ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（１．０Ｍ、５０mL）の冷却溶液に温度を１０℃以下に維持しながらトリメチルホスホノアセテート溶液を滴下した。次に、本溶液を室温まで暖め、さらに５分間撹拌し、４’−（トリフルオロメチル）プロピオフェノンのＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を一度に加える。本溶液をゆっくりと５０℃に温め、８時間加熱した。本溶液を室温まで冷却し、１０％ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で希釈し、エチル
アセテート（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液をヘキサン/エチルアセテートから白色固体が再結晶するまで濃縮
し、５．４２gの３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペント−２−エン酸メチルエ
ステル中間体を得た（８５％の収率）。
【０１１８】
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペント−２−エン酸メチルエステルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。その結果得られる水溶液を室温で１２時間撹拌し、酢酸（３ｇ）を添加した。次に、溶液を濃縮しオイルを入手した。オイルを酢酸エチル（１００ｍＬ）へ溶解させ水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル抽出液を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて半固体を入手し、MeOH/THF（２：１，５０ｍＬ）へ溶解させ１０％Ｐｄ／Ｃと水素圧下５０psiで24時間振盪した。ＴＬＣにより反応が不完全であったことが示された。１０％Ｐｄ
／Ｃを追加（５００ｍｇ）し懸濁液をさらに２４時間振盪した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し半固体を入手した（４．９７ｇ）。固体をCH2Cl2（３０ｍＬ）に溶解し、その結果得られた溶液を０℃まで冷却した。この溶液へ塩化オキサリルを加え、９インチ使い捨てピペットを使ってＤＭＦを１滴添加した。この溶液を８時間撹拌し、濃縮して固体とし、追加のCH2Cl2（３０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を再度濃縮して半固体を得、追加のCH2Cl2（５０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を、機械的に撹拌させた冷却（５℃）NH４OH
(１０ mL) 溶液へ約５分間かけて滴下した。次に懸濁液を濃縮し、粘性のある混合液を
入手しエチルアセテート（２ｘ１００ｍL）で抽出した。エチルアセテート抽出液を合わ
せて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、琥珀色の粗固体を入手しCH2Cl2/THFを使用してシリカゲル（５０ｇ）へ吸収させた。この固体をシリカゲル（EtOAｃ/ヘキサン）のクロマトグラフィーで処理し、２．２５ｇの灰色がかった白色の固体を
入手した（３７％の収率）。この物質はLC/MSにより１００％純粋であった。H-NMR によ
り、物質の構造と一致するシグナルが得られ９８％以上の純度が示された。
【０１１９】
実施例22  化合物AW［３−(4−イソプロピルフェニル)ブチルアミド］の調製。
【０１２０】
【化２１】
2020055824.tif 000024
【０１２１】
ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（１．０Ｍ、５６mL）の冷却溶液（０°Ｃ）に温度を１０℃以下に維持しながらトリメチルホスホノアセテート溶液を滴下した。次に、本溶液を室温まで暖め、さらに５分間撹拌した後、ｐ−イソブチルアセトフェノンのＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をを一度に加えた。この溶液をゆっくりと６５℃まで加熱し３０時間還流させた。本溶液を室温まで冷却し、１０％ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で希釈し
、エチルアセテート（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して白色固体(4.98ｇ)を得、さらにそれをヘキサン/エチルアセテートから再結晶させて、５．９３gの３−（４−イソブチルフェニル）ブタ
−２−エン酸メチルエステル中間体を得た（８５％の収率）。
【０１２２】
３−（４−イソブチルフェニル）ブタ−２−エン酸メチルエステルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。その結果得られる水溶液を室温で１２時間撹拌し、酢酸（３ｇ）を添加した。この溶液を濃縮しオイルを入手した。このオイルを酢酸エチル（150ｍＬ）へ溶解させ水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル
抽出液を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて固体（４．９８ｇ）を入手し、MeOH/THF（２：１，５０ｍＬ）に溶解させ１０％Ｐｄ／Ｃと水素圧下５０psiで24時間振盪した。ＴＬＣにより反応が不完全であったことが示された。１０％Ｐｄ
／Ｃを追加（５００ｍｇ）し懸濁液をさらに２４時間振盪した。この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し固体を入手した（４．７５ｇ）。この固体をCH2Cl2（３０ｍＬ）に溶解し、その結果得られた溶液を０℃に冷却した。この溶液に塩化オキサリルを加えた後、９インチ使い捨てピペットを使ってＤＭＦを１滴添加した。この溶液を６時間撹拌し、濃縮して固体を得、追加のCH2Cl2（３０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を再度濃縮して半固体を得、追加のCH2Cl2（５０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を、機械的に撹拌しながら冷却した（５℃）NH４OH (１０ mL) 溶液へ約５分間かけて滴下した。次にこの懸濁液を濃縮し、
固体/水の混合物を入手しエチルアセテート（２ｘ１００ｍL）で抽出した。エチルアセテート抽出液を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、粗固体を入手しCH2Cl2/THFを使用してシリカゲル（５０ｇ）へ吸収させた。この固体をシリカゲル（EtOAｃ/ヘキサン）を使ったクロマトグラフィーで処理し、２．５ｇの灰色がかった
白色の固体を入手した（４０％の収率）。この物質はLC/MSにより１００％純粋であった
。. H-NMR により、物質の構造と一致するシグナルが得られ９８％以上の純度が示された。
【０１２３】
実施例23  化合物AE［３−(6−メトキシナフタレン−２−シル)―ブチルアミド］の調
製。
【０１２４】
【化２２】
2020055824.tif 000025
【０１２５】
ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（１．０Ｍ、５０mL）の冷却溶液にトリメチルホスホノアセテート溶液を温度１０℃以下に維持しながら滴下した。次に、この溶液を室温まで温め、さらに１０分間撹拌し、２−アセチル−６−メトキシナフタレンのＴＨＦ（20ｍＬ）溶液を一度に加えた。この溶液をゆっくりと５０℃まで温め、１４時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、１０％ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で希釈し、エチルア
セテート（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し白色固体を得、ヘキサン/エチルアセテートから再結晶して
、５．８８gの３−（6−メトキシナフタレン−２−イル）ブタ−２−エン酸メチルエステル中間体を得た（９２％の収率）。 
【０１２６】
３−（6−メトキシナフタレン−２−イル）ブタ−２−エン酸メチルエステルのＴＨＦ
／ＭｅＯＨ溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。その結果得られた水溶液を室温で１２時間撹拌し、酢酸（３ｇ）を添加した。この溶液を濃縮し固体残渣を入手した。この固体を酢酸エチル（150ｍＬ）に溶解させ水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。
酢酸エチル抽出液を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて固体を入手し、MeOH/THF（２：１，５０ｍＬ）に溶解させ１０％Ｐｄ／Ｃと水素圧下５０psi
で24時間振盪した。ＴＬＣにより反応が不完全であったことが示された。１０％Ｐｄ／Ｃを追加（５００ｍｇ）し懸濁液をさらに２４時間振盪した。この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し半固体を入手した（４．９７ｇ）。この固体をCH2Cl2（３０ｍＬ）に溶解し、その結果得られた溶液を０℃まで冷却した。この溶液へ塩化オキサリルを加えた後、９インチ使い捨てピペットを使ってＤＭＦを一度に加えた。この溶液を６時間撹拌し、濃縮して固体を得、追加のCH2Cl2（３０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を再度濃縮して半固体を得、追加のCH2Cl2（５０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を、機械的に撹拌した冷却（５℃）NH４OH (１０ mL) 溶液へ約１５分間かけて滴下した。次にこの懸濁液を濃縮し、粘性物
質と水の混合液を入手しエチルアセテート（２ｘ１００ｍL）で抽出した。エチルアセテ
ート抽出液を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、粗固体を入手しCH2Cl2/THFを使用してシリカゲル（５０ｇ）に吸収させた。この固体をシリカゲル（EtOAｃ/ヘキサン）を使ったクロマトグラフィーにより処理し、１．８７ｇの灰色が
かった白色の固体を入手した（３２％の収率）。LC/MSによりこの物質は１００％純粋で
あった。H-NMR により、物質の構造と一致するシグナルが得られ９８％以上の純度が示された。
【０１２７】
実施例24  化合物AX［３−(2−フルオロ−ビフェニル−４−イル)ブチルアミド］の調
製。
【０１２８】
【化２３】
2020055824.tif 000026
【０１２９】
冷却した（０℃）２−(２−フルオロ−ビフェニル−４−イル)プロピオン酸のTHF溶液
にイソブチルクロロホルメートを加え、TEAを滴下した。その結果得られた白色のスラリ
ーを１時間撹拌しTHF（５０ｍL）で希釈して濾過した。濾過したケーキ状固体を追加のTHF（５０ｍL）で洗浄し、濾液を回転式蒸発器で約50ｍＬまで濃縮した。濃縮された濾液を−２０℃で撹拌し、 NaBH４ 水溶液（２０ｍL）を１５分間かけて滴下した。その結果得
られた懸濁液を０℃で２時間撹拌し、水（２００ｍL）で希釈し、エチルアセテート（２
ｘ１００ｍL）で抽出した。エチルアセテート層を合わせて、１．０N  HCｌ溶液（１００ｍL）で洗浄し５％炭酸水素塩溶液で洗浄した（１００ｍL）。このエチルアセテート溶液を濃縮しオイル状の残渣である２−(２−フルオロービフェニル−４−イル)プロパノールを入手した（４．４７ｇ、９５％の収率）。
【０１３０】
冷却した（０℃）２−(２−フルオロ−ビフェニル−４−イル)プロパノールのCH2Cl2溶液にメタンスルホニルクロライドを加え、TEAを滴下により添加した。その結果得られた
白色のスラリーを１時間撹拌し水（200ｍL）で希釈した。この懸濁液をCH2Cl2 (2 x 100 mL)で抽出した。CH2Cl2層を合わせて、水（２ｘ１００ｍL）および５％NH4OH （１００ｍL）を加えた。CH2Cl2 層を追加の水（２００ｍL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。CH2Cl2層を濃縮しオイル状の残渣を入手し無水DMF（５０ｍL）に溶解させた。この溶液をNaCNで処理し６０℃で１４時間撹拌した。TLCにより１個の主要な、より極性の
低い溶出生成物（メシレートに比較して）と複数の微量の極性が主要生成物およびメシレートに比較して、より低い溶出生成物が示された。反応を室温まで冷却し水（１００ｍL
）で希釈した。この溶液をエチルアセテート（２ｘ１００ｍL）で抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ濃縮しオイル状残渣を入手し、シリカゲルを使ったクロマトグラフィー（９０％ Hex、１０％EtOAｃ）により３−(２−フルオロ−ビフェニル−４−イル)ブチロニトリルをオイルとして入手したが、これはゆっくりと室温で固化した（２．０５ｇ、４９％の収率）。
【０１３１】
３−(２−フルオロ−ビフェニル−４−イル)ブチロニトリルのtert-ブチルアルコール
溶液に水酸化カリウムの微粉末１．８７ｇを添加した。その結果得られた懸濁液を撹拌し、７０℃まで温め、２．５時間加熱し室温まで冷却した。反応懸濁液を１．０N HCｌ溶液（１００ｍL）で希釈しエチルアセテート（２ｘ１００ｍL）で抽出した。エチルアセテート抽出液を合わせて５％炭酸水素塩溶液（１００ｍL）で、続いて水(１００ｍL)で洗浄した。次に有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮して白色固体を得、EtOAc/Hexで数
回再結晶させ白色の剥片状のプリズム結晶を入手した（１．６２ｇ、７５％収率）。
【０１３２】
実施例25  化合物AY［３−(4−モルホリン−４−イルーフェニル)―ブチルアミド］の
調製。
【０１３３】
【化２４】
2020055824.tif 000027
【０１３４】
冷却（０℃）したカリウム tert-ブトキシド（１．０Ｍ、３７．１mL）溶液に温度を２５℃以下に維持しながらトリメチルホスホノアセテート溶液を滴下した。次に、この溶液を室温まで温め、さらに５分間撹拌した後、４―モルホリノアセトフェノンのＴＨＦ（20ｍＬ）溶液を一度に加えた。この溶液をゆっくりと６０℃まで温め、３６時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、１．０N HＣｌ溶液（１００ｍＬ）で希釈し、エチルアセテ
ート（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して白色固体を得、ヘキサン/エチルアセテートから再結晶させて
、３．３３gの３−（４−モルホリノフェニル）ブタ−２−エン酸メチルエステル中間体
を得た（６９．９％の収率）。
【０１３５】
３−（４−モルホリノフェニル）ブタ−２−エン酸メチルエステルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（１：１）に水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えたた。その結果得られた溶液を室温で15時間撹拌し、酢酸（３ｇ）を加えた。この溶液のpHは、6.5であった。この
溶液を濃縮しオイルを入手した。オイルを酢酸エチル（150ｍＬ）に溶解させ水（３ｘ１
００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル抽出液を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して不定形の固体を入手し、MeOH（50ｍL）に溶解させ１０％Ｐｄ／Ｃを加
えて水素圧下５０psiで８時間振盪した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された。
この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し半固体を入手した（２．７７ｇ）。この半固体をCH2Cl2（３０ｍＬ）に溶解させ、その結果得られた溶液を０℃に冷却した。この溶液に塩化オキサリルを加えた後、９インチ使い捨てピペットを使ってＤＭＦを１滴添加した。この溶液を４時間撹拌し、濃縮して固体を得、追加のCH2Cl2（３０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を再度濃縮して半固体を得、、追加のCH2Cl2（５０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を、機械的に撹拌させた冷却（５℃）NH４OH (１５mL) 溶液へ約５分間かけて滴下した。次にこの溶液を濃縮し、固体/水の混合物を入手しエチルアセテート（２ｘ１００ｍL）で抽
出した。エチルアセテート抽出液を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、粗固体を入手しCH2Cl2/THFを使用してシリカゲル（５０ｇ）に吸収させた。この固体をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）のクロマトグラフィーで処理し、２．
１ｇのベージュ色の平板状固体を入手した（４６％の収率）。LC/MSにより、この物質は
１００％純粋であった。. H-NMR で測定し、物質の構造と一致するシグナルが得られ９８％以上の純度が示された。
【０１３６】
実施例26  化合物Q−１［１Ｒ,2R］-２−フェニルシクロプロパンーカルボン酸―（（
Ｓ）−１―カルバモイル−プロピル）アミド］の調製。
【０１３７】
【化２５】
2020055824.tif 000028
【０１３８】
トランスー２−フェニルシクロプロパンカルボニルクロライドのＣＨ2Ｃｌ2 （２０ｍL）溶液をL−２−アミノブタンアミドヒドロクロライド（１．６１ｇ、１１．６mmol）お
よびトリエチレンアミン（３．３６ｇ、３３．２ｍｍol）のＣＨ2Ｃｌ2 （６０ｍL）溶液中に、０℃で滴下した。反応混合物を窒素下で１晩室温で撹拌した。
【０１３９】
この反応混合物を減圧下で蒸発させ、その結果入手した残渣をエチルアセテート/水混
合液に再溶解させた。この混合液をエチルアセテート（80ｍL）および水（50ｍL）を使用して分液ロートへ移した。混合液を平衡化し水層を除去した。有機層をHCl 1．０ M(２０
mL)、 H2O (９０ mL)および塩水（１２０ｍL）で連続して洗浄した。この有機層を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過し、減圧下で余剰な溶媒を蒸発させた。その結果入手した橙茶色の固体をＢｉｏｓｔａｇｅ  SP4システム（カラムSi  ４０＋M ９０：１０ CH2Cl2／ MeOH)を使用して精製し、白色粉末０．３６５ｇを入手した（２４％の収率）。GC/MSによりこの物質は１００％純粋であった。. 1H-NMRで測定し、物質の構造と一致するシ
グナルが得られ９８％以上の純度が示された。
【０１４０】
図４A-４Oは、合成有機化学文献から引用した様々な化合物および主要中間体（図解  
１−１５）の合成の追加の実施例を示し、それらから当業者は本発明のさまざまな追加化合物の調製について想像することが可能である。
【０１４１】
実施例２７  齧歯類の癲癇モデルによる抗痙攣性の生物学的活性の実証。
本発明の多様な化合物の抗痙攣作用は、多種の齧歯類（マウスおよびラット）癲癇モデルにおいてin vivoで証明された。動物実験をWhite ら、「抗癲癇薬の発見と非臨床試験
による開発」（Discovery and preclinical development of antiepileptic drugs）, in
Antiepileptic Drugs, 5th ed., Levy et al.(Eds.), Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2002 (968 pp.), pp. 36-48  の記載に従って実施し、参照により
その全体が本明細書に組み込まれる。化合物A、G、H、IおよびFの結果を以下の表２お
よび３に要約して示す。
【０１４２】
【表２】
2020055824.tif 000029
【０１４３】
【表３】
2020055824.tif 000030
【０１４４】
実施例28  ラットの癲癇重積状態モデルによる抗痙攣性生物学的活性の実証
本発明のさまざまな化合物の抗痙攣活性はまた、２つのラットの癲癇重積状態モデルにおいてin vivoで証明された。米国国立衛生研究所（NIH）の米国国立神経疾患脳卒中研究所（NINDS）の抗痙攣剤スクリーニングプログラム（ASP）で開発されたプロトコルに従って動物実験を実施した。表４に結果の要約を示す。
【０１４５】
【表４】
2020055824.tif 000031
【０１４６】
実施例２９  In Vitroアッセイ（LDHおよび細胞増殖）における無毒性の実証。
化合物A、I、HおよびFについてStem Cell Innovations, Inc. (Houston, TX) のヒト肝細胞に基づくアッセイACTIVTox(R)（C3A肝細胞を使用）で試験を実施した。  具体的には、試験化合物を多種類の濃度で、乳酸脱水素酵素LDHの放出を測るLDH放出アッセイ（細胞死の指標）で試験した。
【０１４７】
試験化合物の１００μMという濃度は、生理学的状況下で予測される肝細胞への暴露量
よりも非常に高い。従って１００μM量の標準試験濃度（比較の目的で）を使用して、陰
性対照群の吸光度に対する試験化合物存在下での吸光度（LDH放出レベルの測定）の比は
、「平均倍数」（平均倍数＝平均吸光度/陰性対照の平均吸光度）値として知られている
。１．７５以下のAVFは、LDH放出アッセイでは試験化合物は、細胞毒性または肝毒性作用が無いことを意味する。
【０１４８】
ACTIVToxデータ（以下の表５を参照）は、化合物A、I、HおよびFには、生理学的濃度（
< １００ μM）では細胞毒性または肝毒性がないことを示す。 
【０１４９】
【表５】
2020055824.tif 000032
【０１５０】
化合物AおよびIはまたACTIVTox 細胞増殖アッセイを使って試験し、各々平均倍数値が
１．１５および１．２５であった１００μM濃度では増殖中の細胞に対する毒性がないこ
とが示された。
【０１５１】
本発明は、その真意や本質的な特徴から逸脱することなくその他の具体的な態様で実施されうる。本明細書に記載される実施態様は、あらゆる面で例証的なものでありこれらに限定されるものではない。従って本発明の範囲は、前述の説明によってよりもむしろ、付記された特許請求の範囲によって示される。本特許請求に意味するものと、それに同等なものの範囲内の全ての変更は、本特許請求に組み込まれる。本明細書に引用される参照は、その全体を本明細書に具体的な参照として組み込まれる。
本発明の開示に以下の発明の記載が含まれる。
［１］式Iを有するCNS活性化合物であって、
【化２６−１】
2020055824.tif 000033
式中、Arは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたテトラヒドロナフチル、任意に置換されたインダンまたは任意に置換されたヘテロサイクリックアリルであり、ここでArには最高５個までの置換基が任意に存在して良く、各置換基は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、スルホニルアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(アルキル)2、ベンジル、ベンジロキシ、α,α-ジメチルベンジル、NO2、CHO、CH3CH(OH)、アセチル、OCH2COOHおよび任意
に置換された芳香環系からなる群から選択され、
該任意に置換された芳香環系は、フェニル、フェノキシ、およびヘテロサイクリックアリルからなる群から選択され、ここで５個までの置換基が任意に芳香環上にあってもよく、各置換基は水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、 スルホニルアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ハロ
アルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(アルキル)2、NO2、CHO、CH3CH(OH)
、アセチル、およびOCH2COOHからなる群から独立して選択され
R1およびR2は各々独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロ
アルキル、または任意に置換されたCW2フェニルであり、ここで各Wは両方のWがエチルで
ないという条件で、H、メチルおよびエチルからからなる群から独立して選択され、さら
にここで、フェニル基またはシクロアルキル基には５個までの置換基が任意に含まれ、各置換基は独立してハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、スルホニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CONH2、CN、アセトキシ、N(アルキル)2、NO2およびアセチルからなる群から選択され、R1またはR2の一方がHの場合には、他方のR1
またはR2は、(CH2)2SO3Hまたは CHZCOOHであり、ここでZはH、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)2およびCH(CH3)CH2CH3からなる群の一つであり、またはR1およびR2が共にシクロアルキル基であり、
R3は、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキルのうちの一つであるか、またはR4と一緒になってシクロアルキルであり、ただし、R3またはR4の一方がOHの場合には他方のR3またはR4がエチルではなく、
R4がアルキル、シクロアルキルのうちのひとつであり、またはR3と一緒になってシクロアルキルであり、そして
Xが、無置換、メチレン、ケトン、CHOH、酸素、NR1、硫黄、スルホンまたはスルホキシドのうちの１つである化合物。
［２］式IIを有するCNS活性化合物であって、
【化２６−２】
2020055824.tif 000034
式中、R1およびR2は各々独立して、少なくともH、アルキル、シクロアルキル、CW2フェニル置換基うちの一つであり、ここで各Wは、両方のWがエチルで無いという条件で、H、
メチルおよびエチルからなる群から独立して選択され、そしてここでフェニル基またはシクロアルキル基には５個までの置換基が含まれても良く、各置換基は独立してハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、スルホニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CONH2、CN、アセトキシ、N(アルキル)2、NO2 およびアセチルからなる
群から選択され、R1またはR2の一方がHの場合には、他方のR1 または R2は、(CH2)2SO3H
またはCHZCOOHであり、ここでZはH、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)2およびCH(CH3)CH2CH3からなる群のうちの１つであるか、またはR1およびR2は共にシクロアルキル基で
あり、
R4およびR5は、各々独立して任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロサイクリックアリル基であり、ここで5個までの置換基を含んでも良く、各置換基はハロ
ゲン、アルコキシ、チオアルキル、スルホキシアルキル、 スルホニルアルキル、ハロア
ルコキシ、CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(アルキル)2、NO2、アセチルおよびOCH2COOHからなる群から独立して選択され、
Yは無置換またはメチレンのいずれかである化合物。
［３］式１〜９のうちの一つを有するCNS活性化合物であって
【化２６−３】
2020055824.tif 000035
式中、R1は、H、CH3、C２H５、(CH2)2SO3H、またはCHZCOOHのうちの一つであり、
Zは、H、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)2またはCH(CH3)CH2CH3のうちの一つであり、
R2およびR3は、独立してHまたはCH3のうちの一つであり、
R4は、H、CH3、OH、またはOCH3のうちの一つであり、
R5は、H、Cl、F、CF3、CN、C1-C5 アルキル、C1-C5アルコキシ、OCF3または CONR1R2のうちの１つであり、
n=1〜5、
Q=O、NR2、C=O、S、SO、またはSO2であり、そして
X = O、NR2、または無置換、C=O、S、SO、またはSO2である化合物。
［４］式A〜BA：
【化２６−４】
2020055824.tif 000036
【化２６−５】
2020055824.tif 000037
【化２６−６】
2020055824.tif 000038
【化２６−７】
2020055824.tif 000039
【化２６−８】
2020055824.tif 000040
【化２６−９】
2020055824.tif 000041
のうちの一つを有するCNS活性化合物。
［５］CNS活性を調節する医薬組成物であって、該組成物が、
医薬上許容できる担体および
前記担体と結合させた［１］〜［４］のうちの一つに記載されたCNSに活性のある化合
物を含む医薬組成物。
［６］さらに医薬品添加物を含む［５］に記載の医薬組成物。
［７］［５］に記載の医薬組成物であって、CNS活性化合物のCNS活性調節の治療有効量を含む医薬組成物。
［８］［７］に記載の医薬組成物であって、
患者に抗痙攣作用を提供する、
患者の痙攣を治療および/または予防する、
患者のてんかん発作を治療および/または予防する、
患者の痙性を治療および/または予防する、
患者の感情障害を治療および/または予防する、
患者の双極性感情障害を治療および/または予防する、
患者の慢性頭痛を治療および/または予防する、
患者の群発性頭痛を治療および/または予防する、
患者の片頭痛を治療および/または予防する、
患者の静止不能症候群を治療および/または予防する、
患者の神経因性疼痛を治療および/または予防する、あるいは
患者の運動障害を治療および/または予防する、
ための治療の少なくとも一つに充分な治療有効量を含む医薬組成物。
［９］CNS活性を調節する方法であって
［１］〜［４］のいずれか一つに記載のCNS活性化合物を患者に投与することを含む方法
。
［１０］CNS活性化合物が医薬上許容できる担体に結合された、［９］に記載の方法。
［１１］CNS活性化合物の、患者のCNS活性を調節する治療有効量が患者に投与される［９］に記載の方法。
［１２］［１１］に記載の方法であって、
患者に抗痙攣作用を提供する、
患者の痙攣を治療および/または予防する、
患者の癲癇発作を治療および/または予防する、
患者の痙性を治療および/または予防する、
患者の感情障害を治療および/または予防する、
患者の双極性感情障害を治療および/または予防する、
患者の慢性頭痛を治療および/または予防する、
患者の群発性頭痛を治療および/または予防する、
患者の片頭痛を治療および/または予防する、
患者の静止不能症候群を治療および/または予防する、
患者の神経因性疼痛を治療および/または予防する、あるいは
患者の運動障害を治療および/または予防する、
治療のうちの少なくとも一つについて十分な治療有効量が患者に投与される［11に記載の方法。
［１３］［１１］に記載の方法であって、前記の治療有効量が不安、抑鬱、不眠、片頭痛、統合失調症、パーキンソン病、痙性、アルツハイマー病、双極性障害、慢性または神経因性疼痛、脳卒中、慢性神経変性疾患、ハンチントン病、脳損傷、脊髄損傷または癲癇重積状態の少なくとも１つの治療および/または予防に十分である方法。
［１４］［１１］に記載の方法であって、前記の治療有効量が化学的対応策として十分な方法。
［１５］CNS活性化合物［３−（４−シアノフェノキシ）ブチルアミド］を製造する方
法であって、
【化２６−１０】
2020055824.tif 000042
の化学変化を含む方法。
［１６］［１５］に記載の方法であって、さらに、
塩基性溶液中で４−シアノフェノ−ルを還流しながら加熱する方法と、
β-ブチロラクトンを還流溶液へ添加する方法と、
該溶液を室温に冷却する方法と、
水およびジエチルエ―テルを添加して該溶液の二相混合液を調製する方法と、
形成後にジエチルエーテル相を除去する方法と、
形成後に水相にｐH〜２のHCｌ溶液を添加して酸性化する方法と、
酸性化した水相をエチルアセテートで抽出する方法と、
エチルアセテート層を乾燥させ３−（４−シアノフェノキシ）酪酸を生成する方法と、
有機溶媒で３−（４−シアノフェノキシ）酪酸の溶液を調製する方法と、
塩化オキサリルで該溶液を処理して［３−（４−シアノフェノキシ）ブチリルクロライド］を得る方法と、
３−（４−シアノフェノキシ）ブチリルクロライド溶液へアンモニアガスを発泡により通す方法と、そして
該溶液から［３−（４−シアノフェノキシ）ブチルアミド］を入手する方法
を含む製造方法。
【図１】
2020055824.tif 000054
【図２】
2020055824.tif 000055
【図３Ａ】
2020055824.tif 000056
【図３Ｂ】
2020055824.tif 000057
【図４Ａ】
2020055824.tif 000058
【図４Ｂ】
2020055824.tif 000059
【図４Ｃ】
2020055824.tif 000060
【図４Ｄ】
2020055824.tif 000061
【図４Ｅ】
2020055824.tif 000062
【図４Ｆ】
2020055824.tif 000063
【図４Ｇ】
2020055824.tif 000064
【図４Ｈ】
2020055824.tif 000065
【図４Ｉ】
2020055824.tif 000066
【図４Ｊ】
2020055824.tif 000067
【図４Ｋ】
2020055824.tif 000068
【図４Ｌ】
2020055824.tif 000069
【図４Ｍ】
2020055824.tif 000070
【図４Ｎ】
2020055824.tif 000071
【図４Ｏ】
2020055824.tif 000072
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月23日(2019.12.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表されるＣＮＳ活性化合物であって、  
【化１】
2020055824.tif 000073
式中、Ａｒは、置換されたフェニル、置換されたナフチル、置換されたテトラヒドロナフチル、または置換されたインダンであり、
ここでＡｒには最高５個までの置換基で置換されており、各置換基は独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ、フェニル、およびフェノキシからなる群から選択され、または
アルキレンジオキシ基はＡｒと環を形成し、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｈ、またはアルキルであり、
Ｒ３はアルキルであり、またはＲ４と一緒になってシクロアルキルであり、
Ｒ４はアルキルであり、またはＲ３と一緒になってシクロアルキルであり、そして
Ｘが、不存在、酸素、ＮＲ１、硫黄、スルホンまたはスルホキシドのうちの１つであり、
但し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨであり、Ｒ３がＲ４と一緒になってシクロアルキルであり、およびＸが不存在の場合、Ａｒの各置換基は独立にアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フェニル、およびフェノキシから選択され、
Ｒ１およびＲ２がそれぞれアルキルであり、Ｒ３がＲ４と一緒になってシクロアルキルであり、およびＸが不存在の場合、Ａｒの各置換基は独立にアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フェニル、およびフェノキシから選択され、そして
Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨであり、Ｒ３がアルキルであり、Ｒ４がアルキルであり、およびＸが不存在の場合、Ａｒの各置換基は独立にアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ、フェニル、およびフェノキシから選択される、前記化合物。
【請求項２】
式１〜６または９のうちの一つで表されるＣＮＳ活性化合物であって
【化２】
2020055824.tif 000074
式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、または（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈのうちの一つであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨまたはＣＨ３のうちの一つであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、またはＯＣＨ３のうちの一つであり、
Ｒ５は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、またはＯＣＦ３のうちの１つであり、
ｎは１〜５であり、
ＱはＯ、ＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、そして
ＸはＯ、不存在、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
但し、ＣＮＳ活性化合物が式１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、およびＲ４がＨである場合、Ｒ５はＦ、ＣＦ３、ＣＮ、またはＯＣＦ３の一つであり、
ＣＮＳ活性化合物が式１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、およびＲ４がＨである場合、Ｒ５はＣｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＯＣＦ３の一つであり、
ＣＮＳ活性化合物が式１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、およびＲ４がＨである場合、Ｒ５はＣｌ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＯＣＦ３の一つであり、
ＣＮＳ活性化合物が式１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、およびＲ４がＣＨ３である場合、Ｒ５はＣｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＯＣＦ３の一つであり、
ＣＮＳ活性化合物が式３であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、およびＲ４がＣＨ３である場合、Ｒ５はＣｌ、Ｆ，ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＯＣＦ３の一つであり、
ＣＮＳ活性化合物が式５であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、およびＲ３がＨであり、およびＱがＯである場合、Ｒ５はＦ，ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、またはＯＣＦ３の一つである、前記化合物。
【請求項３】
下式：
【化３−１】
2020055824.tif 000075
【化３−２】
2020055824.tif 000076
の一つである、ＣＮＳ活性化合物。
【請求項４】
ＣＮＳ活性を調節するための医薬組成物であって、該組成物が、
医薬上許容できる担体および／または医薬品添加物；および
前記担体と組み合わせた請求項１〜３のいずれか１項に記載のＣＮＳ活性化合物
を含む医薬組成物。
【請求項５】
ＣＮＳ活性の調節において使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＣＮＳ活性化合物、または請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物または医薬組成物であって、
患者に抗痙攣作用を提供すること、
患者の痙攣を治療および/または予防すること、
患者のてんかん発作を治療および/または予防すること、
患者の痙性を治療および/または予防すること、
患者の感情障害を治療および/または予防すること、
患者の双極性感情障害を治療および/または予防すること、
患者の慢性頭痛を治療および/または予防すること、
患者の群発性頭痛を治療および/または予防すること、
患者の片頭痛を治療および/または予防すること、
患者の静止不能症候群を治療および/または予防すること、
患者の神経因性疼痛を治療および/または予防すること、
患者の神経変性疾患を治療および/または予防すること、または
患者の運動障害を治療および/または予防すること、
の少なくとも一つにおいて使用するための、前記化合物または医薬組成物。
【請求項７】
請求項５に記載のＣＮＳ活性化合物または医薬組成物であって、不安、抑鬱、不眠、片頭痛、統合失調症、パーキンソン病、痙性、アルツハイマー病、双極性障害、慢性または神経因性疼痛、脳卒中、慢性神経変性疾患、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脳損傷、脊髄損傷または癲癇重積状態の少なくとも１つの症状の治療および/または予防において使用するための、前記化合物または医薬組成物。
【請求項８】
ＲおよびＳエナンチオマーの混合物として提供される、請求項１〜３のいずれか１項の記載のＣＮＳ活性化合物。
【請求項９】
純粋なＲエナンチオマーまたは純粋なＳエナンチオマーとして提供される、請求項１〜３のいずれか１項の記載のＣＮＳ活性化合物。