(57)【要約】      （修正有）【課題】術後疼痛の制御または緩和を、医学的に重大な程度の麻痺を伴うことなく患者に提供するための方法の提供。【解決手段】患者のある区域に対して、外科的もしくは歯科的手順の間、外科的もしくは歯科的手順の完了間近、または外科的もしくは歯科的手順の直後に、部分または局所麻酔薬が先に投与されているまたは含まれる区域において、重炭酸塩を含むパスタ剤または軟膏剤を、外科的または歯科的手順後のある期間にわたって医学的に重大な程度の麻痺を伴うことなく疼痛の制御または緩和を患者に提供するのに十分な量で局所投与することを含む。この組成物は、カルシウム塩をさらに含み得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者への局所または部分麻酔剤の投与の結果として生じる医学的に重大な程度の麻痺を、前記麻酔剤の鎮痛作用を反転させることなく反転させるために使用する局所組成物であって、前記組成物は、約４．８％の重炭酸ナトリウムを含み、塩化カルシウムを含まない、組成物。
【請求項２】
前記組成物が、溶液外用パスタ剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、７より高いｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ｐＨが、約７〜約１１である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ｐＨが、約７．６〜約８．６である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
部分または局所麻酔剤が、前記組成物の投与の前またはそれと同時に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物の投与量と前記部分または局所麻酔剤の投与量との比が、少なくとも約０．４：１である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物の投与量と前記部分または局所麻酔剤の投与量との比が、少なくとも約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、または５０：１である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、局所または部分麻酔薬の投与による麻痺作用の喪失よりも前に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、局所または部分麻酔薬の投与の１分後〜１時間後の間に投与される、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
麻酔剤は、治療有効量で適用された場合に神経伝導を遮断する薬理学的に活性な薬剤であり、身体の患部における感覚の欠如または実質的な低下（温度覚、触覚、および／または痛覚の欠如または低下を含む）を結果としてもたらす。麻酔薬は、注射によって、または軟膏剤、ジェリー剤、パスタ剤、外用水剤、懸濁剤の形態、もしくは他の形態で適用され得る。
【０００２】
医学および薬学の技術分野において認識されるように、麻酔薬は、典型的に、「全身」および「局所」麻酔薬のカテゴリーに分けられ、「局所」麻酔薬はさらに、「局所」および「部分」麻酔薬に細分され得る。本発明では、「麻酔薬」または「局所麻酔薬」という用語は、「全身」麻酔薬と違って、局所または部分麻酔薬を指す。
【０００３】
麻酔薬は、医学および歯科学の進歩における重要な要素の１つを構成してきた。侵襲性の医学的手順の結果として生じる疼痛を除去しないまでも著しく低減する麻痺剤として麻酔薬が利用可能でないならば、多くの医学的手順および歯科的手順が不可能であるか、または患者にとって非常に不快なものとなっているであろう。負傷または疾患も、長期的または慢性的な疼痛を引き起こし得、その場合も、麻酔薬の投与が有用であり得る。
【０００４】
従来理解されているように、麻酔剤は、神経または神経インパルスを遮断することにより疼痛を抑制し得る。したがって、患者は「疼痛」を全く感じないが、麻痺作用も経験し、その投与部位または領域において他の感覚（例えば、触覚または温度覚）を全く有さない。したがって、従来用途において、局所または部分麻酔剤は、神経インパルスの遮断により、温度覚、触覚、圧覚、および痛覚、ならびに他の感覚の、同時に生じる抑制を提供する。しかしながら、神経インパルスを遮断することによる疼痛の抑制は、本質的には鎮痛作用ではなく、むしろそれは、神経インパルスにより通常伝達される複数の感覚の抑制である。
【０００５】
神経の遮断による感覚の抑制、および神経インパルスの遮断と通常関連する刺激（例えば、高温または低温、接触、圧力、痛みなど）に対する感覚または感覚応答の喪失は、本明細書において「麻痺」または「麻痺作用」と称される「麻酔作用」と見なされ得る。したがって、「麻痺または麻痺作用」とは、麻酔剤が投与された身体区域もしくは領域、または投与された麻酔剤の標的である神経によって司られる身体区域もしくは領域における、知覚または感覚の喪失を意味する。
【０００６】
麻酔薬の使用は不可欠である一方で、望まれない医学的問題または副作用もまた、麻酔薬によって引き起こされ得る。過剰量の麻酔薬は、多くの望ましくない影響（組織損傷、および死亡さえも含む）を生じ得る。麻酔薬の適用は、ある程度の痛みを生じ得る。大多数の麻酔薬の使用に付随する知覚（例えば、触覚、温度覚または痛覚）の麻痺または実質的な喪失でも、重大な結果を招き得る。麻酔薬が投与されたヒトまたは動物は、麻痺した麻酔部位への損傷に気づかないため、それらはさらに負傷を負うことがあり得る。
【０００７】
麻酔薬の使用に付随し得る望ましくない影響を防止または緩和する試みがなされてきた。例えば、米国特許第５，１９２，５２７号明細書は、麻酔の他の望ましくない影響のうちの１つ、すなわち、ある特定の麻酔薬の使用に付随する長期的な麻痺を緩和するための方法を記載している。‘５２７特許に記載されるように、反転剤（とりわけ、麻酔薬で先に処置された部位に注射される重炭酸塩（ＮａＨＣＯ３）含有溶液を含む）の投与は、麻酔薬のあらゆる生理作用を反転させ得る。しかしながら、‘５２７特許は、麻酔薬の選択された生理作用の反転（例えば、麻酔薬によって引き起こされる「麻痺」を反転させるが、疼痛抑制は反転させない）については記載も認識もしていない。
【０００８】
米国特許第５，２０９，７２４号明細書もまた、麻酔薬と組み合わせた重炭酸塩の使用、およびＣＯ２の任意選択の使用について記載している。しかしながら、重炭酸塩は、一般的な歯科用麻酔薬のｐＨを上方調整して低ｐＨ歯科用麻酔薬の注射に付随することの多い「ハチ刺」痛を低減または除去するために、低濃度で使用される。
【０００９】
麻酔薬の使用量と比較した重炭酸塩の使用量は、溶液からの麻酔薬または重炭酸塩の沈殿および／または析出を防止するために、知られている予防措置に従って、意図的に低い（約１：１０の重炭酸塩：麻酔薬比）。‘７２４特許は、麻酔作用の任意の側面の反転については何ら記載しておらず、実際のところは、有効な麻酔の早期の発現ならびに麻酔薬の持続時間および作用の向上の可能性を提供するものとして重炭酸塩を記載している。
【００１０】
さらに、制御放出処方物が、有益な薬剤（麻酔剤を含む）の持続作用のために記載されてきた。例えば、徐放性注射可能処方物が、米国特許第５，３８５，７３８号明細書に記載されており、これは、有効成分と薬学的に受容可能な生分解性キャリア（例えば、タンパク質、多糖および合成高分子化合物、好ましくはコラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、およびそれらの混合物）とを含む粉末の、粘稠溶媒（例えば、植物油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、シリコーン油、および中鎖脂肪酸トリグリセリド）中の懸濁液を含む。
【００１１】
米国特許第６，９２６，９０５号明細書にも長期局所麻酔が記載されており、これは、脱水−再水化法によって調製されるリポソーム麻酔処方物を提供する。この方法において、局所麻酔薬を封入した凍結乾燥リポソームは、水性媒体中でそれらを撹拌し、任意選択で再水化リポソームを高浸透圧生理食塩水中で洗浄することにより、再水化される。米国特許第８，１４７，８６７号明細書に記載されるように、置換アンモニウムおよびポリアニオンが、リポソーム内にエンティティを装填および保持するのに有用なものとして記載される。
【００１２】
米国特許第６，９２１，５４１号明細書は、局所麻酔薬と患者内への植込みまたは注射を行ったときに可逆的局所麻酔を得るために基材からの局所麻酔薬の放出を長引かせる有効量の生体適合性の生分解性の制御放出材料とを含む基材と、増強剤なしに基材から得られ得る時間よりも長い時間にわたって局所麻酔の持続時間を長引かせるのに有効な、薬学的に受容可能な（すなわち、無毒性の）非グルココルチコイド増強剤とを含む、患者において持続性の部分局所麻酔を誘導するための処方物および方法について記載している。
【００１３】
米国特許第６，３５０，７８１号明細書には、麻酔域下（０．４％）濃度のリドカインからなる、持続的かつ長期的な角膜鎮痛のためおよび反復投与のために好適な方法および眼用調製物が記載されている。
【００１４】
米国特許第８，２７８，３３０号明細書には、投与から２週間以下の期間、好ましくは約３日〜約７日の期間にわたる、有益な薬剤の制御放出を提供する、被験体にとって有益な薬剤の全身および局所送達のための方法および注射可能デポーゲル組成物が記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
麻酔薬の望ましくない作用を緩和するために様々な進歩が遂げられてきたにも関わらず、多くの問題が依然として残存する。特に、医学的に重大な程度の麻痺を反転させるかまたは引き起こさないが、疼痛を部分的または完全に緩和する、医学的に有用な持続時間の麻酔を提供するための方法に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本明細書に開示される実施形態は、局所麻酔剤が投与された患者における疼痛（慢性または急性）の制御または緩和を提供または延長するが、局所麻酔剤の投与と典型的に関連する継続的な麻痺作用を伴わない、組成物および方法を提供する。１つ以上の組成物と、デバイスと、任意選択で、本発明の組成物を使用するためのまたは本発明の方法を実施するための書面による取扱説明書とを含むキットまたは製品もまた、本発明の一部である。
【００１７】
一部の態様において、実施形態は、医学的に重大な程度の麻痺を何ら伴うことなく麻酔鎮痛または鎮痛作用（疼痛の制御または緩和）を提供することを含む。本明細書における言及の便宜上、麻痺を伴わない局所麻酔鎮痛（Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｎｕｍｂｎｅｓｓ）または「ＬＡＡＷＯＮ」という用語が造り出され、この新規の効果について記載および言及するために本明細書で使用される。
【００１８】
要するに、本明細書に開示される実施形態は、医学的に重大な程度の麻痺を伴わない局所または部分鎮痛を患者において提供するための方法を含み、その区域には、局所または部分麻酔剤もまた先にもしくは同時に投与されるか、または含まれており、この方法は、患者に対して、局所または部分麻酔薬が投与されるかまたは含まれている区域において、水溶液中約１％〜約１５％の重炭酸塩、硝酸塩、またはリン酸塩と、ゼロより多いが約１．２ミリグラム／１００ミリリットルより少ない量の薬学的に受容可能なカルシウム塩（例えば、塩化カルシウム）とを含む、有効量の組成物を投与することを含む。
【００１９】
実質的に全ての麻酔作用および鎮痛作用を反転させるために使用される、従来の緩衝剤または塩（例えば、重炭酸ナトリウム）のみを含む組成物と比べると、緩衝剤（例えば、重炭酸ナトリウム）および約１．０〜約１．２ミリグラム／１００ｍｌのカルシウム塩（例えば、塩化カルシウム）の組み合わせを含む本明細書に開示される組成物は、麻痺を伴わない鎮痛（ＬＡＡＷＯＮ）を提供し得るだけでなく、ある特定の実施形態は、ＬＡＡＷＯＮ効果の持続時間を予想外に延長し得、また、ある特定の実施形態はさらに、組成物の投与とＬＡＡＷＯＮ効果の発現との間の時間を予想外に短縮し得る。
【００２０】
さらなるまたは他の鎮痛薬の投与が本発明と共に使用され得るが、有利なことに、本明細書に開示される方法は、さらなるオピエート、ＮＳＡＩＤ、アミドまたはアミン鎮痛薬の投与がなくても有効であり得る。
【００２１】
本発明に従う組成物は、約４％〜約６％の重炭酸ナトリウムを含み得、一部の実施形態においては約４．８％の重炭酸ナトリウムと０．１ｍＭ（約１．１１ｍｇ／１００ｍｌ）のカルシウム塩（例えば、塩化カルシウム）とを含み得る。本明細書に開示される実施形態に従うこの組成物および他の組成物は、約７．０より高いｐＨ、または一部の実施形態においては約７．０〜約１１．０のｐＨ、他の実施形態においては約７．６〜約１０．６のｐＨ、好ましくは約８．６のｐＨを有し得る。
【００２２】
使用の際に、組成物の投与体積は、非歯科的手順で使用される部分ブロックに典型的であるように最大約１〜１５ｍｌであることができ、歯科的手順における使用の場合は約２〜約４ｍｌであってよい。
【００２３】
当該方法は、本明細書に開示される組成物の投与の前に、部分または局所麻酔剤を患者に投与することを含み得る。
【００２４】
当該方法は、部分または局所麻酔薬、および本明細書に開示される組成物を、局所投与すること、皮内投与すること、筋肉内投与すること、静脈内投与すること、皮下投与すること、硬膜外投与すること、注入によって投与すること、または注射によって投与することを含み得る。
【００２５】
一部の実施形態において、当該方法は、少なくとも０．４：１の比で、一部の実施形態においては約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１；４０：１、４５：１、５０：１、またはそれ以上の比で、組成物と部分または局所麻酔剤とを投与することを含む。ＬＡＡＷＯＮの効果をもたらすための組成物と麻酔薬量との間の０．４：１という最低比を超える例示的な比が示されているが、超過量の組成物は麻酔薬と相互作用しないであろうから、最低量が存在し投与される限り、組成物と麻酔薬との比の理論上の上限は存在せず、投与量の実施上の限界が存在するにすぎない。
【００２６】
本明細書に開示される方法は、エジトカイン（ｅｄｉｔｏｃａｉｎｅ）、ヘキシルカイン、イオントカイン（ｉｏｎｔｏｃａｉｎｅ）、デシカイン、ジブカイン、ジクロニン、プラモキシン、プロパラカイン、オキシブプロカイン（ベノキシナート）、ブピビカイン（ｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）（マーカイン）、レボブピビカイン（ｌｅｖｏｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、リドカイン、リドカイン誘導体、メピバカイン、プリロカイン、ロピビカイン（ｒｏｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、アルチカイン（セプトカイン）、トリメカイン、フェンタニル、モルヒネ、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、テトラカイン（ポントカイン）およびプロカイン（ノボカイン）をはじめとする、一般的に投与されている麻酔剤と共に使用され得る。本明細書に開示される方法は、これらに限定されないが、癌もしくは腫瘍手術、外傷手術、美容手術、腹部手術、頭部もしくは頸部手術、整形外科手術、脊柱もしくは脊椎手術、関節鏡視下手術、脳手術、耳、鼻もしくは喉の手術、眼手術、切断術、脂肪吸引術、鼻形成術、組織移植もしくは移植手術、生検、皮膚手術、乳房手術、補綴手術、胎児手術、消化器手術、胸部手術、膀胱手術、心臓手術、肝臓手術、膵臓手術、腎臓手術、肺手術、胆石手術、ヘルニア手術、肩、腕、脚、骨盤、股関節部、膝、肘もしくは足首の手術、子宮もしくは膣手術、普通分娩、帝王切開手順もしくは会陰切開術、血管手術、前立腺手術、結腸もしくは直腸手術、レーザー手術、口腔手術、歯周手術、歯科インプラントまたは歯の修復もしくは抜去などの、外科的手順または歯科的手順の前、間、または後に、有利に使用され得る。
【００２７】
種々の実施形態に従う医学的に重大な程度の麻痺を伴わない局所または部分鎮痛を患者において提供するためのキットは、別個に提供されるが単一の包装単位として一緒に収容される、次に述べるもののうちの２つ以上を含み得る：麻酔剤、主題の発明に従う麻痺を反転させるが疼痛は反転させないための組成物、その反転組成物を使用するための書面による取扱説明書、その組成物のｐＨを判定するためのデバイス、１つ以上の注射器、１つ以上の注射器針。ｐＨ判定用デバイスは、包装と一体化したものであることができ、また、書面による取扱説明書は、紙に印刷して提供されることもできるし、包装内にて電子記憶形式で提供されることもできるし、遠隔に記憶され、インターネットまたはクラウドストレージを介してアクセスされることもできる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本明細書に開示される実施形態は、部分および局所麻酔剤の疼痛制御または緩和（鎮痛）作用を提供または延長するが、局所または部分麻酔剤と通常関連する医学的に重大な程度の麻痺（麻酔）の継続的な作用を伴わない、組成物および方法に関し、それらを含む。この麻痺を伴わない局所麻酔鎮痛（Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｃ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｎｕｍｂｎｅｓｓ）は、本明細書において、頭字語のＬＡＡＷＯＮと称される。
【００２９】
選択的反転方法のいかなる特定の作用にも拘束または限定されるものではないが、主題の方法は、緩衝剤組成物が部分または局所麻酔剤を緩慢放出性または長期放出性の部分または局所麻酔薬にインサイチューで変換することによるものと考えられる。緩衝剤組成物の投与は、その投与部位または区域において局所麻酔剤のデポーを生じ、それにより、疼痛を抑制するが、触覚または温度覚（麻痺）が医学的に重大な程度に抑制されるほどまで神経遮断を継続しない、局所麻酔剤の緩慢放出または持続放出を提供すると考えられる。
【００３０】
「部分」または「局所」麻酔薬とは、患者をリラックスさせるために患者に鎮静剤を与えることはあるが、被験体が意識を失う全身麻酔とは違って、意識があるままの患者の所与の身体区域または部分に限定される作用を有する麻酔剤を意味する。部分麻酔薬は、身体の大きな部分に作用するものである。局所麻酔薬は、身体のより小さなまたはより特定的な区域または部分に作用するものである。
【００３１】
部分麻酔は、一般的に、身体の特定の部分、例えば、肢（例えば、脚、腕、下半身など）に対する神経機能を遮断するための麻酔薬の投与を意味し、したがって、患者は、身体のその特定の部分における疼痛は感じないが、身体の他の部分における感覚は保持する。部分麻酔薬の非限定的な具体例としては、硬膜外麻酔、脊椎麻酔、腕神経叢ブロック、および静脈内局所法（例えば、ビールブロック）が挙げられる。部分麻酔にはさらに、主要な末梢神経（例えば、大腿神経および坐骨神経）に作用する神経ブロックが含まれる。
【００３２】
局所麻酔は、一般的に、疼痛を抑制することが望まれる領域または区域において末梢神経を遮断するための麻酔の投与を意味する。局所麻酔薬は、典型的に、注射によって投与されるか、または体表面に（例えば、液剤、パスタ剤、軟膏剤、ジェリー剤またはクリーム剤により局所的に）適用され、次いで神経中に拡散し、そこでそれは、疼痛、筋収縮、血液循環の調節および他の身体機能のうちの１つ以上の伝播を阻害する。比較的高い用量または濃度の麻酔は、全ての感覚（痛み、接触、温度など）および筋肉制御を抑制する。より低い用量または濃度の緩慢放出性麻酔剤（例えば、リドカイン）は、筋肉制御に対する作用を最小限にしながら痛覚を抑制し得る。
【００３３】
したがって、部分的または局所的に投与される麻酔には、とりわけ、表面麻酔、浸潤、周囲浸潤麻酔、神経ブロック麻酔、静脈内局所麻酔、脊椎麻酔および硬膜外麻酔が含まれる。
【００３４】
表面麻酔は、皮膚または粘膜（例えば、鼻、口、喉、気管気管支樹、食道および尿生殖路内に存在するもの）への局所投与を意味する。
【００３５】
浸潤麻酔は、典型的には、所望の組織内への直接的な麻酔薬の注射である。この麻酔は、皮膚のみを含むように浅在することもできるし、より深部の構造物（腹腔内臓器を含む）を含むこともできる。浸潤または他の麻酔法は、正常な身体機能の妨害を伴うことなく、有効な麻酔送達を可能にする。
【００３６】
周囲浸潤部分麻酔は、典型的には、麻酔がかけられるべき部位の近位の神経伝達を妨げるための局所麻酔薬の皮下注射である。
【００３７】
神経ブロック部分麻酔は、典型的には、個々のまたは末梢の神経または神経叢の中または周囲への麻酔薬の注射を意味し、それにより、より大きな区域に作用する。
【００３８】
静脈内局所麻酔は、典型的には、先に脱血されかつ脱血された状態に保たれた体肢の静脈内への注射を意味する。
【００３９】
脊椎麻酔は、典型的には、腰部クモ膜下腔内への麻酔薬の注射を意味する。
【００４０】
硬膜外麻酔は、典型的には、硬膜外腔内への麻酔薬の注射を意味する。
【００４１】
麻酔剤には、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、テトラカイン（ポントカイン）およびプロカイン（ノボカイン）などのベンジル酸誘導体のエステルまたはアミドが含まれる。麻酔薬にはプロドラッグが含まれる。本発明の方法を実施するのに有用な部分および局所麻酔薬には、多くの化合物が含まれる。部分および局所麻酔薬の非限定的な具体例としては、エジトカイン、ヘキシルカイン、イオントカイン、デシカイン、ジブカイン、ジクロニン、プラモキシン、プロパラカインおよびオキシブプロカイン（ベノキシナート）が挙げられる。麻酔薬にはアミノアミドおよびオピエート／オピオイドが含まれる。アミノアミド麻酔薬の非限定的な具体例としては、ブピビカイン（マーカイン）、レボブピビカイン、リドカイン、リドカイン誘導体（例えば、ＱＸ−３１４とも称されるＮ−（２，６−ジメチルフェニルカルバモイルメチル）トリエチルアンモニウムブロミド、リドカインの第４級誘導体、ＱＸ−２２２とも称される２−（トリメチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミドおよびＮ−β−フェニルエチルリドカイン第４級アンモニウムブロミド）、メピバカイン、プリロカイン、ロピビカイン、アルチカイン（セプトカイン）が挙げられる。
【００４２】
麻酔剤は、ヒドロクロリド酸付加塩の状態であり得る。典型的に、部分または局所麻酔薬は、溶液（例えば、水溶液）として、例えば、水溶液中のヒドロクロリド酸付加塩の形態で投与される。
【００４３】
用量は、動物疾患モデルを用いてまたはヒトの臨床試験で決定された、経験的に決定された現行の既存の処置プロトコルに基づき得る。例えば、部分または局所麻酔薬は、典型的には、約０．５〜５％の溶液として、および２０重量／体積％までのまたは３０重量／体積％以上の他の混合物として投与される。投与量は、投与経路または投与区域によって決まる。口腔（例えば、口または頬組織）への適用の場合は、投与量は、一般的に、２％溶液６ｍｌ以下である。
【００４４】
浸潤の場合の約０．５〜約２０重量体積％（最大約７ｍｇ／ｋｇ体重）（エピネフリンを含むものとエピネフリンを含まないものとがある）、ブロックの場合の約１〜４％、局所粘膜麻酔の場合の約５％を含む、ヒドロクロリド塩として市販されているリドカインの典型的な量が、調製物において使用される。ブピビカインは、塩酸塩として約０．２５〜約０．７５％溶液中で商業的に使用され、クロロプロカインは、典型的に、塩酸塩として約１〜３％溶液中で商業的に使用される。エジオカイン（ｅｄｉｏｃａｉｎｅ）は、典型的に、塩酸塩として約１〜２％溶液中で使用される。メピビカイン（ｍｅｐｉｖｉｃａｉｎｅ）は、典型的に、任意選択で血管収縮薬としてレボノルデンフェドリン（ｌｅｖｏｎｏｒｄｅｎｐｈｅｄｒｉｎｅ）を含むかまたは含まない、約１〜３％溶液中で使用される。プリロカインは、典型的に、任意選択で血管収縮薬としてエピネフリンを含むかまたは含まない溶液中で、塩酸塩として約４％で使用される。プロカインは、典型的に、浸潤の場合は約０．２５〜０．５％溶液、末梢神経ブロックの場合は０．５％〜２％溶液、脊椎麻酔の場合は１０％溶液中で、塩酸塩として使用される。テトラカインは、典型的に、軟膏剤としては約５％、粘膜または喉への適用には約２％の塩酸塩として、溶液中で使用される。５％軟膏剤および１％クリーム剤だけでなく、注射用テトラカインもまた、溶液としてまたは乾燥塩を含有するアンプルとして利用可能である。
【００４５】
下記表１は、一般的に実施される医学的または歯科的手順において使用される局所または部分麻酔薬の典型的な種類、濃度、および量、ならびにそのような手順と共に使用される主題の組成物の体積を示している。表１中の種類、濃度、および量は、例示にすぎず、限定することが意図されるものではない。
【００４６】
【表１】
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【００４７】
【表２】
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【００４８】
【表３】
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【００４９】
本明細書に開示される方法によれば、部分または局所麻酔が患者に投与されている間または投与された後に、本発明の組成物が患者に投与され得、それにより、麻酔剤の麻痺作用は反転されるが疼痛制御または緩和（鎮痛）作用は反転されず、したがって、麻痺を伴わない局所麻酔鎮痛（ＬＡＡＷＯＮ）を提供する。
【００５０】
「医学的に重大な程度の麻痺または麻痺作用」は、潜在的に有害な外部刺激に対する応答を損ない得るであろう感覚（触覚、温度覚、または他の感覚を含む）の喪失である。例えば、医学的に重大な程度の麻痺または麻痺作用により、人が高温表面から手を退けることができなかったり、または麻酔薬の投与に続く触覚もしくは運動覚の欠如のせいで咀嚼の間に口もしくは舌への損傷が引き起こされたりし得る。
【００５１】
したがって、本明細書で使用される場合、「麻痺させる」、「麻痺」、「麻痺作用」という用語は、「医学的に重大な」という用語によって修飾されていようといまいと、相互交換可能に使用され得、人が、麻酔剤が投与されない場合の同じ感覚または感触と比較して「麻痺している」（または正常な感覚認知がない）感じがすると表現するであろう自覚的な感覚喪失を意味する。本明細書に開示される実施形態では、この麻痺または麻痺作用は、人によって経験されるまたは感じられる痛みの感覚と区別される。
【００５２】
麻酔反転剤を用いる麻酔薬の「反転」は、先行技術において記載されており、一般的に、麻痺作用を反転させ、患者に全ての感覚を戻す、すなわち、温度覚、触覚、および痛覚を戻すことと理解される。しかしながら、本明細書に開示される実施形態によれば、痛覚の抑制の反転を伴わない麻痺作用の選択的反転（触覚および温度覚の抑制の反転）が、局所または部分麻酔剤が先に投与された区域に緩衝剤組成物を投与することによって達成され得ることが発見された。したがって、痛覚の継続的または長期的な抑制は、それが麻酔薬由来の鎮痛であるため本明細書において「麻酔鎮痛」と称される疼痛緩和を提供するが、医学的に重大な程度の麻痺を何ら伴わない。
【００５３】
したがって、本明細書に開示される実施形態は、身体のある区域における疼痛の制御または緩和を、麻酔薬の投与と典型的に関連する麻痺または麻痺作用を反転させながら維持する。本明細書に開示される組成物または方法は、疼痛の緩和または制御を反転させることも、著しく低減することもなしに、麻酔薬の麻痺または麻痺作用を反転させ得る、または著しく低減し得る。別の言い方をすると、本明細書に開示される組成物および方法は、麻酔剤と関連する疼痛緩和作用、すなわち「鎮痛」作用を反転させることも著しく低減することもなしに、麻痺作用、すなわち「麻酔」作用を反転させ得る、または著しく低減し得る。
【００５４】
本明細書に開示される実施形態は、局所麻酔薬の量に対するある特定の比で、無機塩または有機緩衝剤、例えば、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝剤などを含む溶液の使用または投与が、局所麻酔薬投与と典型的に関連する麻痺または麻痺作用の阻害（温度覚、触覚、および他の感覚の喪失）を伴うことなく継続的または長期的な鎮痛または鎮痛作用（疼痛緩和または疼痛制御）を結果としてもたらし得るという予想外の発見に関する。
【００５５】
本明細書に開示される実施形態は、麻酔剤の投与によって典型的に予想されるであろう医学的に重大な程度の麻痺を何ら伴わない患者に対する疼痛（慢性または急性）の継続的または長期的な緩和または制御のための組成物および方法を提供する。本明細書に開示される実施形態は、身体のある区域を麻痺させるために使用される局所麻酔物質を用いた疼痛緩和または疼痛制御を提供するが、麻痺作用を継続させない（すなわち、反転させる）ことを含む。
【００５６】
さらに、約４．８％重炭酸ナトリウムと、約１．１１ｍｇ／１００ｍｌの薬学的に受容可能なカルシウム塩（例えば、塩化カルシウム）とを含む組成物は、麻痺作用の反転の発現のための時間を減少させ得ることが、様々な実施形態のさらなる利点である。薬学的に受容可能なカルシウム塩としては、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。麻痺作用の反転の発現の時間を減少させることは、傷害を妨げ得、かつ一般的に、処置される被験体が、可能な限り迅速に、他の点では正常に機能することを可能にし得る。
【００５７】
本明細書に開示される実施形態はさらに、局所または部分麻酔薬に起因する医学的に重大な程度の麻痺を何ら伴うことなく疼痛の制御または緩和を提供することを含み、有利なことに、別の潜在的に有害な鎮痛薬（例えば、オピオイドまたはＮＳＡＩＤ）の使用を伴うことなく鎮痛が提供される。とはいえ、さらなる鎮痛剤または疼痛薬物（例えば、ＮＳＡＩＤまたはオピオイド）を、本発明と組み合わせて使用することもできる。
【００５８】
一部の実施形態に従う組成物は、重炭酸塩、リン酸塩、硝酸塩、またはＴＲＩＳ緩衝剤溶液を含み得、この溶液は、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）をさらに含む。一部の実施形態において、本明細書に開示される組成物は、約１％〜約１０％重炭酸ナトリウム（水）溶液中に約０．１０ｍｇ／１００ｍｌ〜約１．５ｍｇ／１００ｍｌのＣａＣｌ２を含む。
【００５９】
一実施形態において、本発明の組成物は、約４．８％の重炭酸ナトリウムと約１．１１ｍｇ／１００ｍｌの塩化カルシウムとを含む水溶液を含み得る。別の実施形態において、組成物は、約７．６〜約８．６のｐＨを有する（より好ましくは、ｐＨは、８．６より僅かに高いか、または約８．６１である）。一部の実施形態において、溶液から沈殿物が形成される前に本明細書に記載される重炭酸ナトリウム水溶液中に存在し得るＣａＣｌ２の量には上限があるので、好適な代替的な薬学的に受容可能な溶媒ビヒクルがない場合には、ＣａＣｌ２は、約１．２ｍｇ／１００ｍｌ以下、好ましくは約１．１０〜約１．１１ｍｇ／１００ｍｌで使用され得る。沈殿物は、ＣａＣｌ２、重炭酸ナトリウム、麻酔剤、またはＣａＣｌ２と重炭酸ナトリウムとの反応によって形成される炭酸カルシウムであり得る。本明細書に開示される組成物は、薬物承認機関（例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または他国のそれに相当する機関）によって禁じられているあらゆる著しい沈殿物の形成を回避するような量、濃度、または比を含む。
【００６０】
重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、または他の塩の濃度または量は、当該技術分野において認識されるように、選択される溶媒にしたがって変更または調整され得ることが理解されるであろう。例えば、好ましい実施形態は、水性／非水性共溶媒中に、より多くのまたはより高い濃度の塩化カルシウムを含有し得る。
【００６１】
本明細書に開示される方法は、患者に対して、部分または局所麻酔が投与された部位において、十分または有効な量の本明細書に開示される組成物を投与する工程を含む。この組成物は、麻酔剤が先に投与された部位に投与することもできるし、麻酔剤と同時に投与することもできる。
【００６２】
一実施形態において、方法は、本明細書に開示される組成物を患者のある区域に投与することを含み、その区域には、部分または局所麻酔薬が先に投与されている、または含まれており、組成物の投与量は、医学的に重大な程度の麻痺を反転させるが、他の鎮痛剤（例えば、オピオイドまたはＮＳＡＩＤ）の非存在下であっても、ある時間にわたって疼痛（慢性または急性）の制御または緩和を患者に提供するのに十分なものである。
【００６３】
別の実施形態において、方法は、部分または局所麻酔薬を患者に投与することと、無機または有機塩剤（例えば、重炭酸塩）を患者の部分または局所麻酔薬を含有する区域に投与することとを含み、無機または有機塩剤（例えば、重炭酸塩）の投与量は、麻酔薬の麻痺作用を反転させるが、ある時間にわたって疼痛（慢性または急性）の制御または緩和を依然として患者に提供するのに十分なものである。したがって、本明細書に開示される方法は、医学的に重大な程度の麻痺を誘発しない麻酔鎮痛を提供することを含む。
【００６４】
さらなる実施形態において、方法は、外科的もしくは歯科的手順の間、外科的もしくは歯科的手順の完了間近、または外科的もしくは歯科的手順の直後に、部分または局所麻酔薬を患者に投与することと、部分または局所麻酔薬が投与された患者の区域内に無機または有機塩剤（例えば、重炭酸塩）を投与することとを含み、無機または有機塩剤（例えば、重炭酸塩）の投与量は、外科的または歯科的手順後のある時間にわたって麻痺を伴うことなく疼痛（慢性または急性）の制御または緩和を患者に提供するのに十分なものである。
【００６５】
本明細書に開示される方法は、投与される局所または部分麻酔薬によって通常引き起こされる医学的に重大な程度の麻痺を伴うことなく術前または術後の疼痛（慢性または急性）の制御を提供または延長することをさらに含む。したがって、例えば、種々の実施形態において、本明細書に開示される組成物は、投与される麻酔剤由来の麻痺作用の反転に続いて疼痛の制御または緩和を必要とする患者に投与され得る。
【００６６】
したがって、外科的または歯科的手順の間、完了間近、または直後に哺乳動物（例えば、ヒト）患者のある区域に緩衝剤組成物を投与する工程を含む主題の方法は、医学的に重大な程度の麻痺を伴うことなく患者に鎮痛を提供し、その区域には、部分または局所麻酔剤が先に投与されている、または含まれており、緩衝剤組成物は、水溶液中に約１％〜約１５％の重炭酸塩、カルシウム塩、塩化物塩、硝酸塩、リン酸塩、またはナトリウム塩を含み、緩衝剤組成物は、外科的または歯科的手順後最短で０．０１時間、最長で約７２時間にわたって麻酔剤の鎮痛作用を反転させることなく患者における医学的に重大な程度の麻痺を反転させるのに有効な量で投与される。例えば、主題の方法は、約１．１ｍｇ／１００ｍｌのカルシウム塩（例えば、ＣａＣｌ２）を含む水溶液中の４．８％重炭酸ナトリウム塩を用いて実施され得る。このカルシウム塩溶液は、例えば、約１．１１ｍｇのＣａＣｌ２を１００ｍｌの溶媒に添加することによって作製され得、好ましい溶媒は、４．８％の重炭酸ナトリウムを含有する水性のもの（例えば、水）である。
【００６７】
一部の実施形態において、緩衝剤組成物のｐＨは、約７〜約１１の範囲、他の実施形態においては約７．４〜約１０．６、さらに他の実施形態においては約７．６〜約８．６１の範囲内にある。
【００６８】
本明細書に開示される方法は、医学的または歯科的手順に続く複数回の緩衝剤組成物の投与を含み得る。
【００６９】
一部の実施形態において、当該方法は、麻酔剤の投薬量または量に対する特定の比での緩衝剤組成物の投与を含む。例えば、一部の実施形態において、緩衝剤組成物は、少なくとも約０．４：１の、麻酔剤に対する比で投与される。他の実施形態において、緩衝剤組成物は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１またはそれ以上の、麻酔剤に対する比で投与される。
【００７０】
本発明の方法は、局所または部分麻酔剤が投与され得る任意の身体部位または区域で実施され得る。したがって、本明細書に開示される方法は、麻酔剤および／または緩衝剤組成物の局所投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、硬膜外投与、注入による投与または注射による投与を含み得、胴、胃、胸、頭、頭皮、頸、顔、鼻、耳、肩、背、腕、脚、大腿、足首、膝、足、足指、手、手首、手指、臀部、鼠径部、または関節に投与することを含み得る。当該方法は、代替的に、切り傷もしくは切り口を有する患者の区域、または例えば事故もしくは戦傷によって外傷を負った患者の区域において実施され得る。
【００７１】
外科的または歯科的手順が、癌もしくは腫瘍手術、外傷手術、美容手術、腹部手術、頭部もしくは頸部手術、整形外科手術、脊柱もしくは脊椎手術、関節鏡視下手術、脳手術、耳、鼻もしくは喉の手術、眼手術、切断術、脂肪吸引術、鼻形成術、組織移植もしくは移植手術、生検、皮膚手術、乳房手術、補綴手術、胎児手術、消化器手術、胸部手術、膀胱手術、心臓手術、肝臓手術、膵臓手術、腎臓手術、肺手術、胆石手術、ヘルニア手術、肩、腕、脚、骨盤、股関節部、膝、肘もしくは足首の手術、子宮もしくは膣手術、帝王切開もしくは分娩手順もしくは会陰切開術、血管手術、前立腺手術、結腸もしくは直腸手術、レーザー手術、口腔手術、歯周手術、歯科インプラントまたは歯の修復もしくは抜去を含む、本明細書に開示される方法が実施され得る。
【００７２】
患者への麻酔剤の投与によって引き起こされる医学的に重大な程度の麻痺を、麻酔剤の鎮痛作用を反転させることなく反転させるための緩衝剤組成物は、水溶液中の重炭酸塩、硝酸塩、またはリン酸塩と、約１．５ｍｇ／１００ｍｌ未満の塩化カルシウムとを含み得る。
【００７３】
典型的に、主題の緩衝剤組成物は、約４．８％の重炭酸ナトリウムと約１．１１ｍｇ／１００ｍｌの塩化カルシウムとを含む水溶液である。当該組成物は、７より高いｐＨを有し得る、または一部の実施形態においては約７〜約１１、他の実施形態においては約７〜約９の範囲内にあり得る。一部の実施形態において、本明細書に開示される組成物は、約７．６〜約８．６の範囲内のｐＨを含む。
【００７４】
投与される局所麻酔剤による疼痛の緩和または制御（鎮痛）を麻痺（麻酔作用）を伴うことなく提供する、すなわちＬＡＡＷＯＮを提供する本明細書に開示される組成物は、水性の無機塩または有機緩衝剤溶液であり得る。有効なＬＡＡＷＯＮ組成物の一例は、水中約４．８％の重炭酸ナトリウム溶液であって、カルシウム塩（例えば、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２））をさらに含むものであり、カルシウム塩は、その溶液からまたはその溶液中に沈殿物を形成させない量で存在する。重炭酸ナトリウムの代わりに、緩衝剤もしくは活性剤として他の無機ナトリウム塩、カルシウム塩、リン酸塩、もしくは硝酸塩、または有機緩衝剤もしくは活性剤（例えば、ＴＲＩＳ）が用いられ得る。
【００７５】
主題の発明では、「無機塩または有機緩衝剤」という用語は、溶解した状態で、約７以上のｐＨに調整されることが可能な薬剤、典型的には塩を意味する。塩は、典型的に、無機または有機酸のアルカリまたはアルカリ土類金属塩（例えば、弱酸と強塩基または弱塩基の塩）である。約７以上のｐＨを達成するためには、塩は、典型的に、弱酸と強塩基の塩、または弱酸と弱塩基の塩である。
【００７６】
塩の典型的なカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムである。典型的なアニオンは、一価無機アニオン（例えば、フッ化物、臭化物および塩化物）；多価有機アニオン（例えば、炭酸塩、炭酸水素塩）；および多価無機アニオン（例えば、硫酸塩およびリン酸塩）である。
【００７７】
有機酸の無毒性の無機アニオンには、モノ様（ｍｏｎｏ−ｌｉｋｅ）および二塩基性有機酸のアニオン、例えば、酢酸塩、塩化物、グルコン酸塩、モノまたはジカルボン酸、リン酸塩、および硫酸塩が含まれる。
【００７８】
被験体に投与されるべき本発明のＬＡＡＷＯＮ組成物は、少なくとも０．４：１（体積／体積）の、部分もしくは局所麻酔薬に対する比、またはそれ以上の比で提供され得、好ましくは、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、またはそれ以上の比（投与される部分または局所麻酔薬に対する比）で投与される。主題のＬＡＡＷＯＮ組成物の典型的な投与量は、投与される部分または局所麻酔薬に対して、少なくとも１：１の比、好ましくは２：１の比にある。無機または有機塩剤の塩（例えば、重炭酸塩）の典型的な投与量は、溶解した状態で、約１％〜１５％、または好ましくは約２〜１０％、またはより好ましくは約４〜６％の濃度となるものである。
【００７９】
典型的に、緩衝剤は、溶解度にもよるが、水溶液中およそ１Ｍの量で存在する。重炭酸ナトリウムの場合、１Ｍまたはｍｅｑ／ｍｌ（８４ｍｇ／ｍｌ）の溶液は、約７．６〜１０．６のｐＨを有する。そのような溶液は、例えば口腔への適用については、従来の歯科的手順で実施される場合、およそ１．８ｍｌ（欧州の慣例では典型的に約２．２ｍｌ）のサイズの歯科的投薬単位中に好都合に含まれ得る。
【００８０】
十分または有効な量は、所望の効果、患者に投与される麻酔薬、投与される疼痛の制御または緩和を患者に提供するまたはそれを延長する無機または有機塩剤、投与部位、および投与形態によって決まる。当然ながら、あらゆる処置または治療に典型的であるように、異なる患者は異なる応答を処置に対して示すであろうし、また、患者によっては特定の処置に対して応答しないこと、または不適切に応答することがあり得る。処置される全ての患者が特定の方法に応答するわけではないことはあり得るので、本明細書で述べられる方法は、あらゆる患者において、またはそのように処置される所与の個体群において、医学的に重大な程度の麻痺を伴わない疼痛の制御または緩和を達成することが要求されるものではない。したがって、十分な量または有効な量とは、被験体群または一般個体群ではなく特定の患者において十分または有効であることを意味する。
【００８１】
使用される局所麻酔薬の用量および／または体積が大きいほど、より大きな用量および／または体積のＬＡＡＷＯＮ組成物が使用されるべきであることが理解されるべきである。さらに、ＬＡＡＷＯＮ組成物の投与が局所または部分麻酔剤の投与と時間的に近いほど、「デポー」部位における塩基塩の沈降が多くなり、より大きな鎮痛（ＬＡＡＷＯＮ）が提供される。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「十分な」または「有効な」量とは、所望の効果または結果を達成するまたは達成する見込みがある量を意味する。したがって、本発明の方法において、十分または有効な量のＬＡＡＷＯＮ組成物は、所与の患者において医学的に重大な程度の麻痺を伴うことなく疼痛の制御または緩和を提供または延長するであろう。特定の実施形態において、医学的に重大な程度の麻痺を伴うことなく患者に提供される疼痛の制御または緩和は、最も好ましくは、約０．１〜７２時間、好ましくは少なくとも約０．０１〜１２時間、より好ましくは約０．５〜２４時間、さらにより好ましくは約０．５〜４８時間の範囲にわたる作用の持続時間を提供する。
【００８３】
本明細書に開示される実施形態を限定することを意図するものではないが、当該組成物の作用機序は、麻酔剤（例えば、リドカインＨＣｌ）の、ヒドロクロリド塩からその遊離塩基への変化によるものと考えられる。したがって、塩から遊離塩基へのこの「分子変更」は、組織内での麻酔剤のより緩慢な放出、および麻酔薬（神経インパルスの阻害）から鎮痛薬への作用の変換をもたらし、オピエート受容体に影響を及ぼすか、または神経への「輸入供給」管に影響を及ぼすと考えられる。
【００８４】
一実施形態において、有効量の重炭酸塩と塩化カルシウムは、少なくとも０．４：１の麻酔薬の比で投与され、典型的には１：１以上（体積／体積）の比、好ましくは２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１またはそれ以上の比で投与される。したがって、１％〜１５％、好ましくは約４．８％〜約８．４％重炭酸塩溶液が、０．４：１またはそれ以上の、１〜１５％麻酔薬溶液、好ましくは２〜４％麻酔薬溶液の体積に対する体積比で投与される。
【００８５】
部分もしくは局所麻酔薬、または本明細書に開示される組成物の投与は、投与または送達の任意の様式（例えば、ボーラス量または徐放もしくは遅延放出）または経路を含む。例示的な送達および投与経路には、経口（頬側、舌下、食餌、粘膜）、静脈内、動脈内、皮内、非経口（例えば、皮下、筋肉内）、腫瘍内、胸膜内、局所（皮膚）、経皮、経粘膜、頭蓋内、髄腔内、気管内、硬膜外、眼内、腔内、イオン導入、直腸、膣、子宮内、眼、光学（例えば、角膜）、腺内、器官内、リンパ管内、肺内、鼻腔内およびクモ膜下が含まれる。
【００８６】
典型的に、無機または有機塩剤は、約ｐＨ７以上、例えば、約ｐＨ７〜約１１、より典型的には約ｐＨ７〜約９（例えば、二酸化炭素を加えるなどして、約７．６〜約８．６）のｐＨを有する流体（例えば、水溶液または非水溶液）中で投与されるであろう。主題の発明に有用な組成物のｐＨに上限はないが、実際上、約１１未満のｐＨを有する組成物が、哺乳動物組織との適合性がより高いと理解されている。塩基性物質に対する皮膚感受性は、典型的には１０以下、より典型的には９以下のｐＨが使用されるほどのものである。実際には、ｐＨの上限は、塩の種類、存在する任意の緩衝剤または塩基、および無機または有機塩剤の濃度によって決まる。
【００８７】
所望のｐＨは、二酸化炭素または塩化カルシウムを用いて緩衝剤において維持され得る。例えば、緩衝剤は、約７以上のｐＨ、または少なくとも７．５のｐＨ、または約７．６〜８．６のｐＨを維持し得る。典型的な緩衝剤には、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩などを含む無機および有機緩衝剤が含まれる。ｐＨの上限は限定されないが、ｐＨの上限は、塩の種類、および任意の緩衝剤、およびｐＨを調整するために使用され得る塩基の濃度によって影響され得る。所望のｐＨは、例えば二酸化炭素を用いて得られ得る。
【００８８】
部分もしくは局所麻酔薬、または無機もしくは有機塩剤は、無毒性の発熱物質不含の流体混合物中で投与され得る。本明細書で使用される「無毒性の」という用語は、患者の死または望ましくない副作用（例えば、神経または筋肉への永久的損傷）を引き起こさないことを意味する。種々の実施形態に従って投与される薬剤および麻酔薬の全身毒性は、任意選択で低い。
【００８９】
患者への投与に好適な部分もしくは局所麻酔薬、または無機もしくは有機塩剤に適用される場合の「発熱物質不含」という用語は、その麻酔薬および薬剤が、発熱性応答を引き起こすことが知られている物質を含有しないことを意味する。発熱物質は、当業者に知られている方法によって混合物から除去され得る。
【００９０】
本明細書に開示される部分もしくは局所麻酔薬または無機もしくは有機塩剤の投与は、外科的もしくは歯科的手順の間に、または外科的もしくは歯科的手順の前もしくは後の特定の時間以内（例えば、７２時間、４８時間、２４時間、１２時間、６時間、２時間、もしくは１時間、または１時間未満以内、例えば、１分、５分、１５分、３０分以内、またはさらには同時）に行われ得る。
【００９１】
本明細書に開示される部分もしくは局所麻酔薬または無機もしくは有機塩剤の投与はまた、１分、１時間、１日、１週間または１ヶ月に複数回（例えば、１〜１０回、１〜５回または１〜３回）行われ得る。例えば、種々の実施形態において、無機または有機塩剤は、部分または局所麻酔薬の投与の直後に患者に投与される。本発明の方法の種々のさらなる実施形態において、無機または有機塩剤は、部分または局所麻酔薬の投与後約１〜５分、１〜１０分、２〜１０分、５〜２０分、１５〜３０分、３０〜６０分または６０〜１２０分以内に患者に投与される。
【００９２】
当該方法は、任意選択で、作用の持続時間を長引かせるために血管収縮薬と共に使用され得る。例えば、麻酔薬は、血管収縮薬と同時に投与され得る。本明細書で使用される「血管収縮薬」という用語は、種々の交感神経刺激薬（例えば、エピネフリン、ノルエピネフリン、レボノルデンフェドリンおよびドパミン）を含む、血管の収縮を引き起こすことが可能な薬剤を意味する。典型的に、エピネフリンは、リドカイン溶液と混合され、１．８ｍｌカプセル剤中で供給される、１：１００，０００の希釈物として投与される。
【００９３】
本明細書に開示される方法は、任意の外科的もしくは歯科的手順において、または局所もしくは部分麻酔薬が使用されるもしくは既に患者に投与されている状況において、適切である。外科的および歯科的手順の非限定的な例としては、癌もしくは腫瘍手術、外傷手術、美容手術、腹部手術、頭部もしくは頸部手術、整形外科手術、脊柱もしくは脊椎手術、関節鏡視下手術、脳手術、耳、鼻もしくは喉の手術、眼手術、切断術、脂肪吸引術、鼻形成術、組織移植もしくは移植手術、生検、皮膚手術、乳房手術、補綴手術、胎児手術、消化器手術、胸部手術、膀胱手術、心臓手術、肝臓手術、膵臓手術、腎臓手術、肺手術、胆石手術、ヘルニア手術、肩、腕、脚、骨盤、股関節部、膝、肘もしくは足首の手術、子宮もしくは膣手術、血管手術、前立腺手術、結腸もしくは直腸手術、レーザー手術、普通の歯科手順、口腔手術、歯周手術、歯科インプラントまたは歯の修復もしくは抜去が挙げられる。外科的手順のさらなる非限定的な例としては、出産（例えば、分娩が誘導されないまたは分娩が誘導される自然経膣分娩）および出産に関連する手術（例えば、出産中の手術（帝王切開術、会陰切開術などを含む）および出産後の手術（例えば、口唇形成術、腹部引き締め、乳房増大または拡大、静脈瘤処置など））が挙げられる。
【００９４】
本明細書に開示される方法は、薬学的組成物および処方物を使用し得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な」および「生理学的に受容可能な」という用語は、投与、インビボ送達または接触のうちの１つ以上の経路に好適な、生物学的に適合性の、気体、液体もしくは固体の処方物またはそれらの混合物を意味する。処方物は、それがその中の有効成分の活性を破壊することも、任意の治療上の利益または効果よりもはるかに影響力がある有害副作用を誘発することもないという点で、適合性である。
【００９５】
このような処方物は、薬学的投与またはインビボ接触もしくは送達と適合性の、溶媒（水性または非水性）、溶液（水性または非水性）、乳濁液（例えば、水中油型または油中水型）、懸濁液、シロップ、エリキシル、分散媒および懸濁媒、コーティング、等張剤、ならびに吸収促進または遅延剤を含む。水性および非水性の溶媒、溶液および懸濁液は、懸濁化剤および増粘剤を含み得る。
【００９６】
共溶媒が添加され得る。共溶媒の非限定的な例には、ヒドロキシル基または他の極性基が含まれ、例えば、イソプロピルアルコールなどのアルコール；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテルなどのグリコール；グリセロール；ポリオキシエチレンアルコールおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステルが含まれる。
【００９７】
補助的な活性化合物（例えば、保存剤、酸化防止剤、抗微生物剤（殺生物剤および制生物剤（ｂｉｏｓｔａｔ）（例えば、抗細菌剤、抗ウイルス剤および抗真菌剤）を含む））もまた組み込まれ得る。保存剤および他の添加剤には、例えば、抗微生物剤、酸化防止剤、キレート剤および不活性ガス（例えば、窒素）が含まれる。
【００９８】
保存剤には、例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸もしくは安息香酸塩（例えば、安息香酸ナトリウム）が含まれる。酸化防止剤には、例えば、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール、および同様のビタミンまたはプロビタミンが含まれる。抗微生物剤には、微生物有機体を殺害もしくは破壊する（殺〜性）、または微生物有機体による汚染もしくは微生物有機体の成長、感染性、複製、増殖、繁殖を抑制する（制〜性）、抗細菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬および抗寄生虫薬が含まれる。
【００９９】
薬学的組成物は、任意選択で、特定の投与経路と適合性であるように処方され得る。したがって、薬学的組成物は、本明細書で述べられているまたは当業者に知られている、様々な経路による投与、および部分的、局所的または全身的な、エキソビボまたはインビボでの送達に好適な、キャリア（賦形剤、希釈剤、ビヒクルまたは充填剤）を含む。
【０１００】
非経口投与に好適な処方物は、懸濁化剤および増粘剤を含み得る、化合物の水性および非水性の溶液、懸濁液または乳濁液を含み、この調製物は、典型的には無菌であり、意図されるレシピアントの血液と等張であり得る。水性キャリアの非限定的な例示的な例としては、水、生理食塩水（塩化ナトリウム溶液）、デキストロース（例えば、リンゲルデキストロース）、乳酸加リンゲル液（Ｌａｃｔａｔｅｄ  Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ）、フルクトース、エタノール、動物油、植物油または合成油が挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油、綿の実もしくはゴマの実、または油懸濁液）、および注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）である。静脈内ビヒクルは、流体および栄養補充物、電解質補充物（例えば、リンゲルデキストロースに基づくもの）を含む。
【０１０１】
経口投与の場合、薬学的組成物には、粉末または顆粒として、カプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ、錠剤またはトローチ剤が含まれる。経口投与用処方物には、溶液または懸濁液（例えば、水性液体もしくは非水性液体；または水中油型液体乳濁液としてもしくは油中水型乳濁液として）もまた含まれる。
【０１０２】
（例えば皮膚に対する）局所投与の場合、薬学的組成物には、典型的に、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤またはオイル剤が含まれる。使用され得るキャリアには、Ｖａｓｅｌｉｎｅ、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮増強剤、およびそれらの組み合わせが含まれる。本発明の組成物は、製薬技術分野において認識されるであろうように、外用水剤、懸濁剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、膏薬、バルム剤などとして処方され得る。例えば、重炭酸塩およびカルシウム塩が、キャリア（例えば、配合基剤、または局所薬学的組成物において典型的に使用される他の賦形剤）に混合または添加され得る。
【０１０３】
重炭酸塩およびカルシウム塩の比は、本明細書に記載される範囲内に留まるが、重炭酸塩およびカルシウム塩の量は、局所組成物中、ずば抜けて大きいものであり得、重炭酸塩およびカルシウム塩が、キャリアによって許容される最大濃度で、すなわち、溶液または懸濁液から重炭酸塩またはカルシウム塩を沈殿させることなく、溶解または懸濁した重炭酸塩およびカルシウム塩でキャリアを飽和させる量で提供される、「濃厚物」形態にあり得る。
【０１０４】
製剤基剤キャリア中の「濃厚物」または「飽和量」をもたらす重炭酸塩およびカルシウム塩の量、濃度、またはレベルは、当業者によって容易に決定されるであろう。例えば、注射によって投与できる溶液または懸濁液中で提供されるものに相当する量（例えば、１％〜１５％の重炭酸塩）に加えて、局所組成物は、１５％より多くの重炭酸塩を、最大約９９％であり得る飽和する量まで含み得る。本発明の局所組成物中の重炭酸塩量の好ましい範囲は、約５％〜約７５％、より好ましくは約１０％〜約５０％、最も好ましくは約１５％〜約３０％である。本発明の局所組成物のカルシウム塩含有量は、約１ｍｇ／１００ｍｌから最大約１００ｍｇ／１００ｍｌ、好ましくは約２ｍｇ／ｍｌ〜約７５ｍｇ／１００ｍｌ、より好ましくは約５ｍｇ／１００ｍｌ〜約５０ｍｇ／１００ｍｌの範囲であり得る。
【０１０５】
本発明に従って調製される局所組成物は、他の皮膚に有益な成分またはキャリア成分（状態調節剤、皮膚保護剤、酸化防止剤、粘度調整剤、被膜形成剤、皮膚緩和剤、界面活性剤、可溶化剤、保存剤、芳香剤、キレート剤、起泡剤もしくは泡止め剤、乳白剤、安定剤、ｐＨ調整剤、吸収剤、凝結防止剤、滑り調節剤、種々の溶媒（水性もしくは非水性またはその両方）、可溶化剤、変性剤、増量剤、乳濁液安定剤、懸濁化剤、着色剤、結合剤、状態調節剤−皮膚緩和剤、界面活性剤乳化剤、生物学的製剤、美容用鎮静助剤、および／またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない）を含み得る。
【０１０６】
経粘膜または経皮投与（例えば、局所接触）の場合、浸透剤が、薬学的組成物中に含まれ得る。浸透剤には、例えば、経粘膜投与の場合は、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経皮投与の場合は、有効成分は、エアゾール剤、スプレー剤、軟膏剤、膏薬、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、オイル剤またはクリーム剤中に処方され得る。
【０１０７】
投与に適切なさらなる薬学的処方物は、当該技術分野において知られている（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）；Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）；Ｋｉｂｂｅ（ｅｄ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，３．ｓｕｐ．ｒｄ  ｅｄ．（２０００）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｔｅｃｈｎｏｎｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｐａ．，（１９９３）を参照されたい）。
【０１０８】
「患者」または「被験体」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用され、動物、典型的には哺乳動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類（ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、マカク、テナガザル）、家畜（イヌおよびネコ）、農場および牧場動物（ウマ、雌ウシ、雄ウシ、ヤギ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）、海洋哺乳動物、例えば、ネズミイルカ、クジラ、シャチ（オルカ）など、実験室用および実験用動物（マウス、ラット、ウサギ、モルモット）を意味する。ヒト被験体には、１および５歳、５および１０歳、ならびに１０および１８歳の年齢からの小児、例えば、新生児、乳児、幼児および１０代の若者、１８および６０歳の年齢からの成人、ならびに（例えば、６０および６５歳、６５および７０歳、ならびに７０および１００歳の年齢からの）高齢者が含まれる。
【０１０９】
患者および被験体には、処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）が含まれ、すなわち、例えば、患者および被験体は、望ましくない疼痛の危険性がある、またはそれを経験しているところである。したがって、そのような患者および被験体には、外科的または歯科的手順を受けているものであって、その外科的または歯科的手順によって疼痛が結果としてもたらされるか、または疼痛が結果としてもたらされる見込みのある（疼痛の「危険性」がある）ものが含まれる。したがって、患者および被験体は、疼痛を発現させる見込みまたは危険性を抑制または低減するために処置され得る。そのような処置の結果は、疼痛制御を患者もしくは被験体に提供することまたはそれを延長することであり得る。
【０１１０】
本明細書に開示される実施形態はさらに、キット構成要素を用いるための取扱説明書（例えば、疼痛の制御または緩和を提供または延長するための取扱説明書）と任意選択で組み合わせて、好適な包装材料内に包装された、部分および局所麻酔薬と、無機または有機塩剤とを含むキット、およびその薬学的処方物を提供する。本発明のキットは、その中に個々の容器を含むまたは混合状態で含むことができ、種々の容器の全てが、キットを構成する単一または複数の包装内に存在することができる。送達デバイス（例えば、注射器）、塗布具、経皮パッチなどもまた、主題の発明に従うキット中に含まれ得る。
【０１１１】
キットの一実施形態は、溶液のｐＨをその投与の前に確認するためのｐＨセンサーをさらに含み得る。例えば、ｐＨ指示体が、キットのｐＨセンサー構成要素として含まれ得る、または包装の一部として、もしくは包装と一体化させて製造され得る。ｐＨ判定のための指示体は、当該技術分野においてよく知られており、電子的である（半透膜を隔てた電解質の差の測定）こともできるし、ｐＨ感受性染料（例えば、リトマスまたはニトラゼパム）を染み込ませた基材（例えば、紙片）であることもできる。一例として、リトマス片またはその一部が、キットの包装と一体化させて作製または提供され得、それにより、投与またはＬＡＡＷＯＮ剤の前に、１滴のＬＡＡＷＯＮ剤をリトマス／ニトラゼパム片上に吸収させ、または「スポット」し、リトマス片上のスポットの色によってｐＨを判定する。ｐＨセンサーは定性的であることも定量的であることもでき、かつ好ましくは、その意図された使用に有用な特定の範囲内のｐＨ判定を提供する。表題の発明のためには、定性的ｐＨセンサーは、約７〜約１１の間、好ましくは約７．６〜１０．６の間、典型的には約８．６のｐＨ範囲を確認し得るものである。
【０１１２】
したがって、種々の実施形態に従うキットは、包装内に、手順を実施するための局所／部分麻酔剤、ＬＡＡＷＯＮ組成物、麻酔剤および／またはＬＡＡＷＯＮ組成物の投与のための注射器／針、滅菌した無菌布、タオルなどを含み得る。
【０１１３】
「包装材料」という用語は、キットの構成要素を収容する物理的構造物を意味する。包装材料は、好ましくは所望の時間にわたって無菌状態で構成要素を維持し得るものであり、かつそのような目的のために一般的に使用される材料（例えば、紙、波形線維、ガラス、プラスチック、箔、アンプルなど）でできたものであり得る。
【０１１４】
ラベルまたは包装インサートが、適切な書面による取扱説明書をさらに含み得る。したがって、種々の実施形態において、キットは、本発明の方法を実施するための取扱説明書を含んだラベルまたは包装インサートを含む。
【０１１５】
取扱説明書は、好ましいクリニカルエンドポイントまたは起こり得るあらゆる有害症状もしくは合併症の表示を追加的に含み得る。取扱説明書は、貯蔵情報、使用期限、またはヒト被験体における使用に関して規制機関（例えば、食品医薬品局）により要求されるあらゆる情報をさらに含み得る。
【０１１６】
取扱説明書は、「印刷物」上（例えば、キット内の紙もしくは厚紙上、キットもしくは包装材料に添付されたラベル上、またはキットの構成要素を含有するバイアルもしくは管に貼付されたラベル上）に存在し得る。取扱説明書は、音声または映像媒体を含み得、また、追加的に、コンピュータ読取可能媒体（例えば、ディスク（フロッピーディスケットまたはハードディスク））、光学ＣＤ（例えば、ＣＤ−またはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ）、磁気テープ、電気記憶媒体（例えば、ＲＡＭおよびＲＯＭ）、およびこれらのハイブリッド（例えば、磁気／光学記憶媒体）の上に含まれ得る。
【０１１７】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が関係する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。好適な方法および材料が本明細書に記載されているが、本明細書に記載されるものと類似のまたは同等の方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得る。
【０１１８】
本明細書において引用される全ての刊行物、特許、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が援用される。矛盾する場合は、定義を含め、本明細書が優先することになる。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「麻酔薬」への言及は複数の麻酔薬を含み、「無機または有機塩剤」への言及は複数の無機または有機塩剤を含み得る、などである。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、数値または数値範囲への言及は、文脈が明らかに別のことを指示しない限り、そのような値の小数、ならびにある範囲内にあるまたはある範囲を包含する値または整数のそのような範囲内にあるまたはそのような範囲を包含する全ての整数および小数への言及を含む。したがって、例えば、７という数値への言及は、６．８、６．９、または７．１、７．２などへの言及を含む。１〜１５％という範囲への言及は、２、３、４、５、６、７、８％など、および１．１、１．２、１．３、１．４、１．５％など、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５％など、その他を含む。別の例において、時間単位（例えば、７２時間以内）への言及は、７１時間、７０時間、６９時間、６８時間…１時間、または数分（例えば、５９分、５８分、５７分、５６分、５５分…１分）以内などを意味する。さらに別の例において、２：１という比への言及は、２：１．１、２：１．２、２：１．３、２：１．４、２．１：１、２．２：１、２．３：１、２．４：１などを含む。
【０１２１】
本発明は、本明細書において、多数の実施形態を説明するために、断定的な言葉を用いて一般的に開示される。本発明には、具体的には、特定の内容、例えば、物質（例えば、特定の麻酔薬または無機もしくは有機塩剤）または材料、方法工程および条件、プロトコル、手順、アッセイまたは分析が、完全にまたは部分的に除かれた、実施形態も含まれる。したがって、本発明が、本発明が含まないものについては一般的に本明細書においては述べられていないとしても、本発明に明示的には含まれていない態様が、それにもかかわらず開示される。
【０１２２】
多くの実施形態について説明したが、様々な変更が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく加えられ得ることが理解されよう。したがって、以下の実施例は、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではなく、例示するものであることが意図される。
【実施例】
【０１２３】
実施例１
本明細書に開示される方法および組成物を使用した実験結果を、健康状態の良い６１歳の同意男性に対して行った研究から得た。その結果は、麻酔作用または麻痺作用を典型的に提供する局所麻酔薬が、麻痺を伴わない鎮痛薬（疼痛の制御または緩和）、すなわちＬＡＡＷＯＮを提供するために、選択的に反転され得るということを示すものである。試験した変数は、ＬＡＡＷＯＮに要する主題の組成物の量、ＬＡＡＷＯＮの発現を誘導するために要する時間、ＬＡＡＷＯＮの持続時間を実証し、本発明の組成物または方法による潜在的な副作用を調査する。
【０１２４】
その結果は、試験した麻酔剤の全てにおいて、ＬＡＡＷＯＮが成功裏に誘導され得ることを実証するものである。試験した薬剤のほとんどにおいて、ＬＡＡＷＯＮの持続時間は、比較的短かった。しかしながら、リドカインは、重炭酸ナトリウムの水性緩衝剤組成物と共に、１９１分という著しく長い期間のＬＡＡＷＯＮを生じた。重炭酸ナトリウムおよび塩化カルシウムの両方からなる本発明の主題である水性緩衝剤組成物の使用により、この長いＬＡＡＷＯＮ期間を２８３分に非常に著しく延長し、かつＬＡＡＷＯＮの誘導時間を著しく短縮した。
【０１２５】
材料および方法
４つの異なる麻酔剤を使用した：
１：１００，０００のエピネフリンを含む２％リドカインＨＣｌ−Ｃｏｏｋｅ−Ｗａｉｔｅ、Ｎｏｖｏｃｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ  Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ，Ｎ１Ｒ  ６Ｘ３がＣａｒｅｓｔｒｅａｍ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｉｎｃ．のために製造した、１．８ｍｌ歯科用カートリッジにて供給されるもの；
１：２０，０００のレボノルデンフェドリンを含む２％カルボカインＨＣｌ−Ｎｏｖｏｃｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ，Ｎ１Ｒ  ６Ｘ３が製造した、１．８ｍｌ歯科用カートリッジにて供給されるもの（イソカイン）；
３％カルボカインＨＣｌプレーン−Ｎｏｖｏｃｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ，Ｎ１Ｒ  ６Ｘ３がＣａｒｅｓｔｒｅａｍ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｉｎｃ．によるＣｏｏｋｅ−Ｗａｉｔｅのために製造した、１．８ｍｌ歯科用カートリッジにて供給されるもの；および
１：２００，０００のエピネフリンを含む０．５％ブピバカインＨＣｌ−Ｎｏｖｏｃｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ  Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ，Ｎ１Ｒ  ６Ｘ３がＣａｒｅｓｔｒｅａｍ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｉｎｃ．のために製造した、１．８ｍｌ歯科用カートリッジにて供給されるもの（マーカイン）。
【０１２６】
我々の同意志願者の無毛の露出した前腕を、我々の試験部位として使用した。コントロールのためには二頭筋区域を使用した。部位は全て、一方の試験部位から他方の試験部位への結果の汚染を防ぐために、少なくとも２インチ離した。針の配置の前に、全ての試験部位をアルコール綿棒で消毒し、全ての部位を、有害反応、過度の出血、潰瘍形成または壊死について観察した。観察は、試験完了後３日間続いた。
【０１２７】
同量（０．９ｍｌ）の各局所麻酔剤を、全ての試験で使用した。局所麻酔薬の注射は、歯科用注射器（ステンレス鋼、無菌−製造業者１００−９８０８、Ｈｅｎｒｙ  Ｓｃｈｅｉｎ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，Ｎ．Ｙ．）、歯科用針（ステンレス鋼、無菌１インチ２９ゲージ  製造業者２０１５−０９−ＭＦ４−１７０４４−Ｓｅｐｔｏｊｅｃｔ）を用いて行った。
【０１２８】
コントロールの場合は、コントロール部位への麻酔薬の注射の後に、そのコントロール部位に対するさらなる注射を行わなわなかった。各麻酔薬注射の時間を記録し、ピン刺し（Ｍｅｄｉｐｉｎ（商標））に対する感覚の完全な回復を経験した時間も記録した。感覚の完全な回復は、熱（１００Ｆのスプーン柄）、低温（角氷）、鉛筆用消しゴムおよびデジタル圧力を用いた圧力、ならびに部位に１０ｍｍ押し入れて組織内で上下に動かした２１ゲージの１１／２インチの滅菌目盛付注射器（ｇｒａｄｕａｔｉｎｇ  ｓｙｒｉｎｇｅ）を用いた疼痛によって試験することにより確認した。以下の表中、「あらゆる麻酔および／または鎮痛作用の総持続時間」と題された列は、コントロールについては、コントロール部位内への麻酔薬の注射と、完全な感覚がそのコントロール部位に戻った時間との間の総持続時間を分単位で示す。
【０１２９】
ＬＡＡＷＯＮを水性緩衝剤組成物の使用によって誘導した場合においては、麻酔薬の注射によって麻痺させてから、各ＬＡＡＷＯＮ部位に、４．８％滅菌重炭酸ナトリウム（ｐＨ７．８〜８．６）２ｍｌまたは１．１ｍｇ／１００ｍｌの塩化カルシウムを含む重炭酸ナトリウム（ｐＨ７．８〜８．６）２ｍｌのいずれかを注射した。塩基性度が調節された重炭酸ナトリウム４．８％（ｐＨ７．８〜８．６）は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  Ｄｏｃｓ，Ｉｎｃ．，５４９９  Ｎ．Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｈｉｇｈｗａｙ，Ｕｎｉｔ  Ｇ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ  ３３４８７により１０ｍｌバイアル中で無菌かつ冷蔵状態で供給された。無菌の冷蔵された０．１ｍＭ、すなわち約１．１ｍｇ／１００ｍｌの塩化カルシウムを含む４．８％重炭酸ナトリウム（ｐＨ７．８〜８．６）は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  Ｄｏｃｓ，Ｉｎｃ．，５４９９  Ｎ．Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｈｉｇｈｗａｙ，Ｕｎｉｔ  Ｇ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ  ３３４８７により提供された。ＬＡＡＷＯＮ組成物は、２７ゲージのＬｕｅｒｌｏｃｋ（商標）針）２７Ｇ  １．１／２インチＬｕｅｒｌｏｃｋ（商標）製造業者Ｔｙｃｏ／Ｈｅｌａｔｈｃｏ  Ｋｅｎｄａｌｌ  モノジェクト針（ｍｏｎｏｊｅｃｔ  ｎｅｅｄｌｅ）滅菌  参照番号１１８８８−２７１１２を用いた筋肉内／皮下−滅菌ラテックスフリー注射器３ｍｌ（製造業者Ｂｅｌｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＆  Ｃｏ．，ＦｒａｎｋｌｉｎＬａｋｅｓ，ＮＪ  ０７４１７）を用いて投与した。
【０１３０】
ＬＡＡＷＯＮ水性緩衝剤組成物を、塩基性度が調節された緩衝４．８％重炭酸ナトリウム（ｐＨ７．８〜８．６）または約１．１ｍｇ／１００ｍｌの塩化カルシウムを含む４．８％重炭酸ナトリウムのいずれかの第２の注射により、初めの麻酔薬注射の２０〜３０分後に投与し、投与時間を記録した。各試験部位を、汚染を防ぐために２インチ離した。各試験について、局所麻酔薬の選択を記録した。第２のＬＡＡＷＯＮ誘導注射は盲検とし、使用されるべき部位に従って番号を与えた。感覚の回復は、ピン刺し（Ｍｅｄｉｐｉｎ（商標））によって判定し、熱（１００°Ｆのスプーン柄）、低温（角氷）、ならびに鉛筆用消しゴムおよびデジタル圧力を用いた圧力によって試験することにより確認した。部位に感覚が戻ると、麻痺を伴わない局所麻酔鎮痛（ＬＡＡＷＯＮ）の持続時間を、部位に１０ｍｍ押し入れて組織内で上下に動かした２１ゲージの１１／２インチの滅菌目盛付注射器を疼痛について試験するために用いて測定した。被験体がピン刺し、高温、低温、および圧力による感覚を経験するが２１ゲージ注射器による痛みを経験しなかった期間の間は、被験体はＬＡＡＷＯＮ状態にあるものと見なした。被験体が２１ゲージ注射器による痛みを感じたと報告した時に、ＬＡＡＷＯＮ期間が終了したものと見なした。
【０１３１】
以下の表中、ＬＡＡＷＯＮ剤が注射される場合、「あらゆる麻酔および／または鎮痛作用の総持続時間」と題された列は、ＬＡＡＷＯＮ部位への麻酔薬の注射と、完全な感覚、すなわち、ピン刺し、高温、低温、圧力、および痛みの感覚がそのＬＡＡＷＯＮ部位に戻った時間との間の総持続時間を分単位で示す。「ＬＡＡＷＯＮの開始時間」と題された列は、予め麻酔されたＬＡＡＷＯＮ部位にＬＡＡＷＯＮ剤が注射された時間と、ＬＡＡＷＯＮが経験され始めた時間、すなわち、痛みの感覚は経験されないがピン刺し、高温、低温、および圧力の感覚が経験され始めた時間との間の期間の総持続時間を分単位で示す。「ＬＡＡＷＯＮの持続時間」と題された列は、ＬＡＡＷＯＮが経験され始めた時間と、完全な感覚、すなわち、ピン刺し、高温、低温、圧力、および痛みの感覚が戻った時間との間の期間の総持続時間を分単位で示す。
【０１３２】
下記表２に試験結果を示す。
【０１３３】
【表４】
2020055840.tif 000005
【０１３４】
この調査により、１．１ｍｇ／１００ｍｌのＣａＣｌ２の４．８％重炭酸ナトリウム溶液への添加が、ある特定の場合において、（塩化カルシウムを用いずに）４．８％重炭酸ナトリウム溶液のみを用いたＬＡＡＷＯＮの誘導と比較して、ＬＡＡＷＯＮの誘導時間を減少させ、かつＬＡＡＷＯＮの持続時間を増加させることが実証された。具体的には、本明細書に開示される組成物（４．８％の重炭酸ナトリウムおよび１．１ｍｇ／１００ｍｌのＣａＣｌ２）の投与は、１：１００，０００のエピネフリンを含む２％リドカインに関して、（塩化カルシウムを用いない）４．８％重炭酸ナトリウム溶液のみと比較して、ＬＡＡＷＯＮの誘導時間を２４分減少させ、かつＬＡＡＷＯＮの持続時間を３時間１１分から４時間４３分増加させた。主題の組成物および方法はまた、（塩化カルシウムを用いない）４．８％重炭酸ナトリウム溶液のみと比較して、カルボカイン３％プレーンの場合にＬＡＡＷＯＮ誘導時間を（６６分から５６分に）１０分短縮し、かつＬＡＡＷＯＮの持続時間を１２分延長した。（塩化カルシウムを用いない）４．８％重炭酸ナトリウム溶液のみと比較して、１：２０，０００のレボノルデンフェドリンを含むカルボカイン２％のＬＡＡＷＯＮの誘導時間は（５５分から４８分に）７分減少し、かつＬＡＡＷＯＮの持続時間は（２５分から３５分に）１０分増加した。
【０１３５】
マーカイン０．５％は塩化カルシウムに対する応答性はそれほど高くなく、（塩化カルシウムを用いない）４．８％重炭酸ナトリウムのみによりＬＡＡＷＯＮの発現を誘導するのに６時間１２分かかったのに対して、（重炭酸ナトリウムおよび塩化カルシウムの組み合わせ溶液を用いて）ＬＡＡＷＯＮの発現を誘導するのには７時間２５分かかった。ＬＡＡＷＯＮの持続時間は、本発明の４．８％の重炭酸ナトリウムおよび１．１ｍｇ／１００ｍｌの塩化カルシウムの組成物（ＬＡＡＷＯＮ組成物）を用いると、（塩化カルシウムを用いない）４．８％重炭酸ナトリウムのみの場合の１１分から９分に減少した。
【０１３６】
この調査は、本発明のＬＡＡＷＯＮ組成物を形成するための１．１ｍｇ／１００ｍｌの塩化カルシウムの重炭酸ナトリウム水性緩衝剤溶液への添加が、特にエピネフリンを含むリドカイン２％の場合に、アミド局所麻酔薬のＬＡＡＷＯＮの誘導速度および持続時間を改善することを実証しており、その場合において、誘導過程が２４分短縮され、ＬＡＡＷＯＮが３時間１１分から４時間４３分に延長された。
【０１３７】
実施例２
本発明の外用パスタ剤組成物は、外用局所麻酔薬が投与される場合において創傷または手術部位に麻痺を伴わない疼痛緩和を提供するために適用するのに有用であり得る。例えば、局所麻酔薬が投与された部位が、その部位で刺すような感覚を引き起こし得る外用抗微生物軟膏剤または水剤（例えば、アルコールを含有する外用抗微生物薬）を用いてさらに処置される場合、当該組成物の外用パスタ剤は、局所麻酔薬の麻痺作用を伴うことなく疼痛（または刺すような感覚）を低減するために、抗微生物薬での処置の前に適用され得る。
【０１３８】
主題の組成物のパスタ剤形態を作製するためには、例えば、４８グラムの重炭酸ナトリウムを、約５０ｍｌの受容可能な溶媒（例えば、水または他の水性溶媒）に添加して、濃厚なパスタ剤を作製し得る。カルシウム塩（例えば、塩化カルシウム）は、約０．５ｍｇの量でその５０ｍｌの重炭酸塩パスタ剤に添加され得る。このパスタ剤は、直接使用してもよいし、薬学的に受容可能な配合基剤（例えば、Ｐｅｎｃｒｅａｍ（商標）など）を、浸透増強剤と共にもしくは浸透増強剤なしで使用して、処方することもできる。
【０１３９】
水または他の溶媒の量は、より希薄なまたはより濃厚なパスタ剤を作製するために増加または減少させることができ、溶媒または配合基剤中の重炭酸塩および／またはカルシウム塩の溶解度に従って調整してもよいことが理解されるであろう。
【０１４０】
このように本発明ならびにその製造および使用について説明してきたが、本明細書に記載される実施例および実施形態は例示のためのものにすぎないこと、ならびに、当業者はそれらに鑑みた様々な変更または改変を思いつくであろうが、それらは本出願および添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれるべきものであることが理解されるべきである。