(57)【要約】      （修正有）【課題】腫瘍等、ニューロテンシン受容体（ＮＴＲ）発現組織へのエフェクターの送達に使用するためのコンジュゲート、該コンジュゲートを含む組成物による診断方法、及び疾患の処置方法の提供。【解決手段】［ＴＭ１］−［ＡＤ１］−［ＬＭ］−［ＡＤ２］−［ＴＭ２］（１）の構造からなるコンジュゲート。［式中、ＴＭ１は、第１の標的に結合することが可能な第１の標的化成分であり、ＴＭ２は、第２の標的に結合することが可能な第２の標的化成分であり、第１の標的と、第２の標的は、ニューロテンシン受容体（ＮＴＲ）及び腫瘍によって発現される標的からなる群から選択され、ＡＤ１は、第１のアダプター成分であるか、または非存在であり、ＡＤ２は、第２のアダプター成分であるか、または非存在であり、ＬＭはリンカー成分である]【選択図】図13
2020097586.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
［ＴＭ１］−［ＡＤ１］−［ＬＭ］−［ＡＤ２］−［ＴＭ２］    （１）
［式中、
ＴＭ１は、第１の標的化成分であり、ここで、前記第１の標的化成分は第１の標的に結合
することが可能であり、
ＡＤ１は、第１のアダプター成分であるか、または非存在であり、
ＬＭは、リンカー成分であり、ここで、前記リンカー成分ＬＭは、一般式：
−［Ｘ］ａ−［Ｙ］−［Ｚ］ｂ−    （ＶＩＩＩ）
［式中、
［Ｘ］ａは、「ａ」個のビルディングブロックＸで形成されているビルディングブロック
成分であるか、または非存在であり、
［Ｙ］は、分枝成分であるか、または非存在であり、
［Ｚ］ｂは、「ｂ」個のビルディングブロックＺで形成されているビルディングブロック
成分であるか、または非存在であり、
ここで、「ａ」および「ｂ」は、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０の任
意の整数であり、但し、ａ＋ｂは、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、
１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０であり、好ましくは、
「ａ」および「ｂ」は、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９お
よび１０の任意の整数であり、より好ましくは、０、１、２、３、４および５の任意の整
数である］
であり、
ＡＤ２は、第２のアダプター成分であるか、または非存在であり、
ＴＭ２は、第２の標的化成分であり、ここで、前記第２の標的化成分は第２の標的に結合
することが可能であり；
ここで、前記第１の標的化成分および／または前記第２の標的化成分は、式（２）の化合
物：
【化１】
2020097586.tif 000183
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され；
ＡＡ−ＣＯＯＨは、２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシ
ンおよび９−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸からなる群から選
択されるアミノ酸であり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シ
クロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れ；
ＡＬＫは、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから
なる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（３）
【化２】
2020097586.tif 000184
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、結合である］
のものである］］
の構造を含むコンジュゲートまたはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは
水和物。
【請求項２】
前記コンジュゲートがエフェクター成分を含み、ここで、前記エフェクター成分がエフ
ェクターを含むか、または含むことが可能であり、前記エフェクターが診断上有効な薬剤
、治療上有効な薬剤およびそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項１に記載
のコンジュゲート。
【請求項３】
Ｒ１がメチルである、請求項１および２のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択さ
れ、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（３）
【化３】
2020097586.tif 000185
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される］
のものである、
請求項１、２および３のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
前記第１の標的化成分が式（４）の化合物、式（５）の化合物および式（６）の化合物
からなる群から選択され、ここで、
前記式（４）の化合物が
【化４】
2020097586.tif 000186
であり；
前記式（５）の化合物が
【化５】
2020097586.tif 000187
であり；
前記式（６）の化合物が
【化６】
2020097586.tif 000188
である、
請求項１から４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
前記第１の標的化成分および前記第２の標的化成分が、４から１０００の共有結合、好
ましくは５から１５０の共有結合、より好ましくは１０から４０の共有結合によって離さ
れている、請求項１から５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
前記第１のアダプター成分ＡＤ１が、前記第１の標的化成分ＴＭ１へのおよび隣接する
成分への連結を介在し、ここで、前記隣接する成分はリンカー成分ＬＭ、ビルディングブ
ロック成分［Ｘ］ａ、分枝成分Ｙ、ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂ、第２のアダプタ
ー成分ＡＤ２および第２の標的化成分ＴＭ２を含む群から選択され、好ましくは、前記連
結は、それぞれ独立して、アミド結合、スルホンアミド結合、尿素結合、チオエーテル結
合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、トリアゾール結合、オキシム結合、
ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、ピラジン結合およびジヒドロピラジン結合を含む群
から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
前記第２のアダプター成分ＡＤ２が、前記第２の標的化成分ＴＭ２へのおよび隣接する
成分への連結を介在し、ここで、前記隣接する成分がリンカー成分ＬＭ、ビルディングブ
ロック成分［Ｚ］ｂ、分枝成分Ｙ、ビルディングブロック成分［Ｘ］ａ、第１のアダプタ
ー成分ＡＤ１および第１の標的化成分ＴＭ１を含む群から選択され、好ましくは、前記連
結は、それぞれ独立して、アミド結合、スルホンアミド結合、尿素結合、チオエーテル結
合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、トリアゾール結合、オキシム結合、
ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、ピラジン結合およびジヒドロピラジン結合を含む群
から選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
前記コンジュゲートが第３のアダプター成分ＡＤ３を含み、ここで、前記アダプター成
分ＡＤ３は、分枝成分［Ｙ］と前記エフェクター成分ＥＭの間の連結を介在するか、また
は、前記アダプター成分ＡＤ３は、前記第２の標的化成分ＴＭ２と前記エフェクター成分
ＥＭの間の連結を介在する、請求項１から８のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
前記エフェクター成分ＥＭがエフェクター、アクセプターおよび−［アクセプター−エ
フェクター］を含む群から選択され、ここで、
アクセプターは、存在する場合、前記第３のアダプター成分ＡＤ３へのエフェクターの
連結を介在する成分であるか、またはアクセプターは、前記分枝成分［Ｙ］へのエフェク
ターの連結を介在する成分であり、
エフェクターは、診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤を含む群から選択される、
請求項２から９のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
前記アクセプターがキレート剤であり、好ましくは、前記キレート剤がＤＯＴＡ、ＮＯ
ＴＡ、ＤＴＰＡ、ＴＥＴＡ、ＥＤＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＴＲＩＴＡ、ＣＤ
ＴＡ、ＢＡＴ、ＤＦＯまたはＨＹＮＩＣを含む群から選択され、より好ましくは、前記キ
レート剤がＤＯＴＡである、請求項１０に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
前記第１の標的化成分ＴＭ１および前記第２の標的化成分ＴＭ２の１つが、抗体、抗原
結合性抗体断片、ラクダ科重鎖ＩｇＧ（ｈｃＩｇＧ）、軟骨魚ＩｇＮＡＲ抗体、タンパク
質足場、標的結合性ペプチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、標的結合性ポリペプチドまたは
タンパク質、標的結合性核酸分子、炭水化物、脂質および標的結合性小分子を含む群から
選択される、請求項１から１１のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
前記エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種であるか、
または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、請求項２から１２
のいずれか１項、好ましくは請求項１２に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
前記エフェクターが小分子、抗体、抗体の抗原結合断片、アンチカリン、アプタマー、
スピゲルマー、抗増殖剤、抗遊走剤、抗血管新生剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬剤、抗
血栓剤、抗炎症剤、消炎剤、抗凝固剤、抗細菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、内因性フル
オロフォア、多環式芳香族、クマリン、キノリン、インドール、イミダゾール、ＵＶ励起
フルオロフォア、フルオレセイン、ローダミン、ナフトキサンテン色素、フェナントリジ
ン、ＢＯＤＩＰＹ色素、シアニン、フタロシアニン、キサンテン、アクリジン、オキサジ
ン、ポリエン、オキソノール、ベンゾイミダゾール、アザメチン、スチリル、チアゾール
、アントラキノン、ナフタルイミド、アザ［１８］アンヌレン、ポルフィン、金属−リガ
ンド−複合体、スクアライン、８−ヒドロキシキノリン−誘導体、ポリメチン、ナノクリ
スタル、蛍光タンパク質、タンパク質、ペリレン、フタロシアニン、アップコンバージョ
ン色素、ジケトピロロピロール、限定するものではないが、ヘマトポルフィリン誘導体お
よびヘマトポルフィリン誘導体に基づく分子、ベンゾポルフィリン誘導体、５−アミノレ
ブリン酸およびテキサフィリンを含むポルフィリンファミリーの分子；限定するものでは
ないが、クロリン、プルプリンおよびバクテリオクロリンを含むクロロフィルファミリー
の分子；限定するものではないが、フタロシアニンおよびナフタロシアニンを含む色素、
小単核性または多核性常磁性キレート、金属ポルフィリン、好ましくは、常磁性キレート
で共有結合または非共有結合によって標識されているポリマー担体または高分子担体、フ
ッ素化または非フッ素化常磁性ミセルまたはリポソームおよび常磁性粒子または超常磁性
粒子を含む微粒子ＣＡ、例えば、酸化鉄、Ｇｄ３＋標識ゼオライト、反磁性ＣＥＳＴポリ
マー；限定するものではないが、ガスおよびエアロゾルを含む反磁性過分極プローブ、１
３Ｃ標識化合物またはイオン、シェルが好ましくはリン脂質、ポリ−［Ｄ，Ｌ−ラクチド
−コ−グリコライド］酸（ＰＬＧＡ）、血清アルブミン、ポリマー、ペルフルトレン、炭
素系位相シフトコロイド、ペルフレキサン、脂質／ガラクトース、六フッ化硫黄、ペルフ
ルオロ臭化オクチル、界面活性剤、オリゴペプチドおよびガラクトースを含む群から選択
される材料からなり、コアが好ましくは空気、ペルフルオロカーボン、デカフルオロブタ
ン、オクタフルオロプロパン、ドデカフルオロペンタンおよびペルフルオロブタンを含む
群から選択される材料からなる、シェルおよびコアを含む超音波造影増強剤、カーボンナ
ノチューブ、好ましくは単層カーボンナノチューブまたは多層カーボンナノチューブ、フ
ラーレン、デンドリマー、量子ドット、リポソーム、シリカナノ粒子、磁性ナノ粒子、限
定するものではないが、ナノエマルジョン、ポリマーナノ粒子、アルブミンベースのナノ
粒子およびナノクリスタルを含む脂質ナノ粒子；ならびに、好ましくは抗増殖特性、抗遊
走特性、抗血管新生特性、細胞分裂阻害特性および／または細胞毒性特性を有する、核酸
、小分子、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、炭水化物、脂質、糖タンパク質、グリカン
またはリポタンパク質を含む群から選択される、請求項２から１２のいずれか１項に記載
のコンジュゲート。
【請求項１５】
前記第１の標的化成分ＴＭ１がＮＴＲ、好ましくはＮＴＲ１を標的としており、前記第
２の標的化成分ＴＭ２がニューロテンシン受容体１とは異なる標的を標的としており、好
ましくは、前記第２の標的化成分ＴＭ２が標的とする前記標的が腫瘍細胞によって発現さ
れる標的である、請求項１から１４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
前記第２の標的化成分が、抗体、抗原結合抗体断片、ラクダ科重鎖ＩｇＧ（ｈｃＩｇＧ
）、軟骨魚ＩｇＮＡＲ抗体、タンパク質足場、標的結合性ペプチド、ペプチド核酸（ＰＮ
Ａ）、標的結合性ポリペプチドまたはタンパク質、標的結合性核酸分子、炭水化物、脂質
および標的結合性小分子を含む群から選択される、請求項１５に記載のコンジュゲート。
【請求項１７】
疾患の診断方法において使用するための、請求項１から１６のいずれか１項に記載のコ
ンジュゲート。
【請求項１８】
疾患の処置方法において使用するための、請求項１から１６のいずれか１項に記載のコ
ンジュゲート。
【請求項１９】
請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物を使用する診断方法、好ましくは、請
求項１７に記載の疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が
高い、または応答しない可能性が高い対象の同定方法において使用するための、請求項１
から１６のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項２０】
請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物を使用する診断方法、好ましくは請求
項１７に記載された疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性
が高い、または応答しない可能性が高い対象を対象群から選択する方法において使用する
ための、請求項１から１６のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物を使用する診断方法、好ましくは請求
項１７に記載の疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高
い対象、および疾患の処置に応答しない可能性が高い対象への対象群の層別化方法におい
て使用するための、請求項１から１６のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項２２】
診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤を含む群から選択されるエフェクターを、ニ
ューロテンシン受容体、好ましくはニューロテンシン受容体１に送達する方法において使
用するための、または前記第１の標的化成分ＴＭ１または前記第２の標的化成分ＴＭ２の
いずれかが標的とする標的に送達する方法で使用するための、請求項１から１６のいずれ
か１項に記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含
む組成物、好ましくは医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物、１つまたは複数の任意選択の添加剤
および１つまたは複数の任意選択のデバイスを含むキットであって、前記デバイスが標識
デバイス、精製デバイス、操作デバイス、放射線防護デバイス、分析デバイスまたは投与
デバイスを含む群から選択される、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コンジュゲート；コンジュゲートを含む組成物；それぞれ、疾患の診断方法
において使用するための、コンジュゲートおよび組成物；それぞれ、疾患の処置方法にお
いて使用するための、コンジュゲートおよび組成物；それぞれ、「セラ（グ）ノシス（ｔ
ｈｅｒａ（ｇ）ｎｏｓｉｓ）」または「セラ（グ）ノスティクス（ｔｈｅｒａ（ｇ）ｎｏ
ｓｔｉｃｓ）」とも呼ばれる、疾患の診断および処置方法において使用するための、コン
ジュゲートおよび組成物；それぞれ、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答し
ない可能性が高い対象を同定する方法において使用するための、コンジュゲートおよび組
成物；それぞれ、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対
象を対象群から選択する方法において使用するための、コンジュゲートおよび組成物；そ
れぞれ、疾患の処置に応答する可能性が高い対象、および疾患の処置に応答しない可能性
が高い対象への対象群の層別化方法において使用するための、コンジュゲートおよび組成
物；それぞれ、ニューロテンシン受容体発現組織へのエフェクターの送達方法において使
用するための、コンジュゲートおよび組成物；コンジュゲートおよび組成物をそれぞれ使
用する疾患の診断方法；コンジュゲートおよび組成物をそれぞれ使用する疾患の処置方法
；コンジュゲートおよび組成物をそれぞれ使用する「セラ（グ）ノシス」または「セラ（
グ）ノスティクス」とも呼ばれる、疾患の診断および処置方法；コンジュゲートおよび組
成物をそれぞれ使用するニューロテンシン受容体発現組織へのエフェクターの送達方法；
ならびに、化合物および組成物をそれぞれ含むキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロテンシンＮＴは、黄体形成ホルモンおよびプロラクチン放出の制御に関与し、
ドーパミン作動系との有意な相互作用を有する、１３個のアミノ酸ニューロペプチド（ｐ
ｙｒｏＧｌｕ１−Ｌｅｕ２−Ｔｙｒ３−Ｇｌｕ４−Ａｓｎ５−Ｌｙｓ６−Ｐｒｏ７−Ａｒ
ｇ８−Ａｒｇ９−Ｐｒｏ１０−Ｔｙｒ１１−Ｉｌｅ１２−Ｌｅｕ１３−ＯＨ）（配列番号
１）である。ニューロテンシンは、当初、麻酔したラットの露出皮膚領域において目視可
能な血管拡張を引き起こすその能力に基づき、ウシ視床下部抽出物から単離された（Ｃａ
ｒｒａｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７３，２４８，６８５４
−６８６１）。
【０００３】
ニューロテンシンは、視床下部、扁桃体および側坐核においては高濃度で、中枢神経系
全体にわたって分布している。これは、無痛、低温症および自発運動の亢進をはじめとす
る様々な効果を誘導する。これはまた、ドーパミン経路の制御に関与する。末梢において
、ニューロテンシンは、分泌および平滑筋収縮をもたらす小腸の内分泌細胞で確認されて
いる（Ｆｒｉｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．，２００２，２９０，１１６１−１１６８）。
【０００４】
ニューロテンシンは、ニューロテンシン受容体によって結合される。３種類のニューロ
テンシン受容体、すなわち、ＮＴＲ１とも呼ばれるニューロテンシン受容体１、ＮＴＲ２
とも呼ばれるニューロテンシン受容体２、およびＮＴＲ３とも呼ばれるニューロテンシン
受容体３が知られている。これらのニューロテンシン受容体は、神経伝達物質ニューロテ
ンシンに結合する膜貫通受容体である（Ｖｉｎｃｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，２０，３０２−３０９；Ｐｅｌａｐｒａｔ，
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００６，２７，２４７６−２４８７）。ＮＴＳＲ１遺伝子およびＮ
ＴＳＲ２遺伝子によってコードされているＮＴＲ１およびＮＴＲ２は、７回膜貫通型ヘリ
ックスを含有しており、Ｇタンパク質共役型である。ＮＴＲ３は単一の膜貫通ドメインを
有しており、ＳＯＲＴ１遺伝子によってコードされている。
【０００５】
ニューロテンシン受容体１（ＮＴＲ１）は、ラット脳から１９９０年にクローニングさ
れ、ニューロテンシンに対する高親和性レボカバスチン非感受性受容体として作用するこ
とが確認された（Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９０，４，８４７−
８５４）。受容体に対するニューロテンシンの親和性は、ナトリウムイオンとグアノシン
三リン酸（ＧＴＰ）の両方によって低下し得る（Ｖｉｎｃｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅ
ｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，２０，３０２−３０９）。ＮＴＲ１
は、中枢神経系および腸（平滑筋、粘膜および神経細胞）で主として発現される。中枢神
経系において、発現は、ブローカー対角帯、内側中隔核、核基底層巨大細胞、視交叉上核
、乳頭上領域、黒質および腹側被蓋領域で確認されている。受容体はまた、脊髄の後根神
経節ニューロンにおいて発現される。ニューロテンシンによる受容体活性化の際の主たる
応答は、細胞内カルシウムレベルを増加させるホスホリパーゼＣの活性化である。受容体
はまた、ｃＡＭＰ形成、ＭＡＰキナーゼ活性化、およびｋｒｏｘ−２４などの増殖関連遺
伝子の誘導を刺激することができる（Ｖｉｎｃｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，２０，３０２−３０９）。
【０００６】
ニューロテンシン受容体２（ＮＴＲ２）は、ヒトにおいて、ＮＴＳＲ２遺伝子によりコ
ードされているタンパク質である（Ｖｉｎｃｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，２０，３０２−３０９；Ｍａｚｅｌｌａ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６，５６１３−５６２０；Ｒａｍｅｚ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００１，１１７，６８７−６
９３）。この遺伝子によりコードされているタンパク質は、ホスファチジルイノシトール
−カルシウム第二伝達物質系を活性化するＧタンパク質共役型受容体ファミリーに属する
。結合試験および薬理学試験からは、この受容体がニューロテンシンならびに既にＮＴＲ
１に関して記載した他の数種類のリガンドに結合することが明らかにされている。しかし
、ＮＴＲ２はＮＴＲ１とは異なり、高親和性で、レボカバスチン（中枢神経系の低親和性
結合部位に対してニューロテンシンと競合することが既に示されているヒスタミンＨ１受
容体アンタゴニスト）を認識する。これらの活性は、この受容体が生理学的に重要であり
得ること、また受容体に対する天然アゴニストが存在し得ることを示唆している。
【０００７】
ニューロテンシン受容体３（ＮＴＲ３）は、非Ｇタンパク質共役型受容体である。ｃＤ
ＮＡは、近年クローニングされた、ｇｐ９５／ソルチリンに１００％同一である８３３個
のアミノ酸タンパク質をコードしており、その後、ＮＴＲ３／ｇｐ９５／ソルチリンと命
名された（Ｍａｚｅｌｌａ，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．，２００１，１３，１−６；Ｖｉ
ｎｃｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，
２０，３０２−３０９）。ＮＴＲ３は、細胞輸送およびニューロペプチドシグナル伝達に
関与する選別タンパク質である。ソルチリン／ＮＴＲ３の生理学上および細胞上の役割は
、あらゆる面で、まだなお議論下であり推定途上である。
【０００８】
中枢神経系とは別に、ＮＴＲ１は、哺乳動物の体内、特にヒト体内で、いくつかの腫瘍
適応症におけるいくつかの腫瘍細胞で高度に発現されるが、哺乳動物体内およびヒト体内
の他のほとんどの組織においては、ＮＴＲ１の発現は存在しないか、低い。大腸に関して
のみ、生理学的条件下での軽微な発現または中程度の発現が報告されている。
【０００９】
次の表は、従来技術で開示されているＮＴＲ１の発現をまとめたものであり、組織、発
現の程度、検出方法およびそれぞれの参考文献を記載している。
【００１０】
【表１Ａ】
2020097586.tif 000003
【表１Ｂ】
2020097586.tif 000004
【００１１】
これらのＮＴＲ１発現腫瘍の適応症としては、限定するものではないが、膵管膵臓腺癌
、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭
頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平滑筋腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫が挙げ
られる。ＮＴＲ１発現腫瘍適応症の好ましい群は、膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌
、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫およびユーイング肉腫である。
【００１２】
ＮＴＲ１のこの選択的発現のため、ＮＴＲ１は医薬および診断用薬の適切な標的と考え
られる。ＮＴＲ１に結合するアゴニストおよびアンタゴニストは、従来技術で既に報告さ
れている。こうしたＮＴＲ１アゴニストの分類の１つは、ＮＴＲ１に結合するペプチドで
ある。
【００１３】
これらのアゴニストペプチドのほとんどは、ニューロテンシンの誘導体、そのＣ末端８
個のアミノ酸Ｌｙｓ６−Ｐｒｏ７−Ａｒｇ８−Ａｒｇ９−Ｐｒｏ１０−Ｔｙｒ１１−Ｉｌ
ｅ１２−Ｌｅｕ１３（ＮＴ６−１３）（配列番号２）またはそのＣ末端６個のアミノ酸Ａ
ｒｇ８−Ａｒｇ９−Ｐｒｏ１０−Ｔｙｒ１１−Ｉｌｅ１２−Ｌｅｕ１３（ＮＴ８−１３）
（配列番号３）である。修飾としては、例えば、Ｎ−メチル化、縮小アミド結合、７位の
β−ＡｌａまたはＤ−Ｌｙｓ、８位のＧｌｙ（ＰｉｐＡｍ）、９位のＤａｂまたはＰｈｅ
（４−Ｇｕ）、１１位のＤｍｔ、１２位のＴｌｅまたはｔＢｕＧｌｙ、１３位のＤ−Ｌｅ
ｕまたはＣｈａ、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。ＵＳ４４３９３５９には、
ニューロテンシンの環状オクタペプチド類似体が開示されている。ＵＳ４４２５２６９に
は、ニューロテンシンの代謝的に保護された類似体が開示されている。ＷＯ１９９９／０
５２５３９には、新規な非天然アミノ酸Ｎｅｏ−トリプトファンを含むニューロテンシン
類似体が開示されている。ＷＯ２０００／０７８７９６には、標識ニューロテンシン誘導
体、酵素分解に対する耐性が改善されたそれらの一部が開示されている。ＷＯ１９９５／
０２２３４１には、標識ペプチド化合物が開示されている。ＵＳ２０１０／０２５６０５
５には、ニューロテンシンまたはニューロテンシン類似体のコンジュゲートとそれらの使
用が開示されている。ＵＳ４１１０３２１には、ホルモン活性を有する合成トリデカペプ
チド［Ｇｌｎ４］−ニューロテンシンが開示されている。ＷＯ２０１１００６９８５には
、ニューロテンシン受容体−陽性腫瘍を標的とする放射性同位元素用のニューロテンシン
類似体が開示されている。ＥＰ０６０６８０４、ＷＯ１９９６／０３１５３１、ＷＯ１９
９７／００４３１１およびＷＯ１９９８／００１４７２には、蛍光標識マーカーを含む、
ニューロテンシン受容体に対するマーカーが開示されている。ＵＳ５４０７９１６には、
中枢神経系薬としてのニューロテンシン模倣体が開示されている。
【００１４】
これらのペプチドならびにＮＴＲ１のさらなるリガンド、すなわちニューロメジンＮお
よびキセニンは、画像診断目的および治療目的で使用することができる。典型的には、ア
ゴニストは、キレート化金属標識、より詳しくは、治療および診断にそれぞれ適したキレ
ート化放射性標識などの治療上または診断上有効なエフェクターを担持する。エフェクタ
ー担持アゴニストは受容体に結合し、受容体に結合した際、エフェクター担持アゴニスト
は受容体によって内部移行され、したがって、エフェクター担持アゴニストは標的細胞内
に捕捉される。エフェクター担持アゴニストのこうした捕捉には、アゴニストからのエフ
ェクターの放出が伴う可能性があることは当業者には理解されよう。さらに、こうした捕
捉の際、エフェクターおよび／またはアゴニストは代謝的変換の対象となり得る。こうし
た代謝的変換は、特にエフェクター担持アゴニストが投与された生物の代謝、より詳しく
はエフェクター担持アゴニストが内部移行された細胞および組織それぞれの代謝および酵
素活性を介して生じ得る。
【００１５】
シンチグラム造影またはＳＰＥＣＴまたはＰＥＴ画像診断および放射線療法に対する金
属標識ニューロテンシン受容体特異的ペプチドアゴニストの潜在的な有用性は、９９ｍＴ
ｃ標識ニューロテンシン（ＮＴ）類似体ＮＴ−ＸＩ（Ｂｕｃｈｅｇｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００３，４４，１６４９−１６５４）、または９９ｍＴｃ
標識ニューロテンシン（ＮＴ）類似体９９ｍＴｃ−Ｄｅｍｏｔｅｎｓｉｎ  ＶＩ（Ｇａｂ
ｒｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２
０１１，２６，５５７−５６３）によって例示されている。
【００１６】
金属標識ニューロテンシン受容体特異的リガンドも、例えば、９９ｍＴｃ−ＮＴＸＩＸ
を使用するＮＴＲ１発現ＨＴ２９異種移植片腫瘍の症状発現前腫瘍画像診断で使用されて
いる（Ｇａｒｃｉａ−Ｇａｒａｙｏａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．
Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，３６，３７−４７）。こうしたニューロテンシン受
容体特異的リガンドは、ＮＴ（８−１３）類似体（Ｇａｒｃｉａ−Ｇａｒａｙｏａ  ｅｔ
ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００１，２８，７５−８４；Ｇａｒｃｉａ
−Ｇａｒａｙｏａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００２，４３，３７４−
３８３；Ｇａｒｃｉａ−Ｇａｒａｙｏａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．
，２００６，３３，４９５−５０３；Ｇａｒｃｉａ−Ｇａｒａｙｏａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，３６，３７−４７；
Ｂｅｒｇｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２９，６
１−７２；Ｂｒｕｅｈｌｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２
００２，２９，３２１−３２７；Ｂｌａｕｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ
Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２００４，１９，１８１−１８８；Ｍａｅ
ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９，１８３３−１８３６）、
ｄｅｍｏｔｅｎｓｉｎｓ（Ｎｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６
，４９，４７６７−４７７６；Ｍａｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅ
ｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００７，３４，１８０４−１８１４）、ＮＴ（６−１３
）類似体（Ａｌｓｈｏｕｋｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．，２００
９，２０，１６０２−１６１０；Ａｌｓｈｏｕｋｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ
．Ｃｈｅｍ．，２０１１，２２，１３７４−１３８５）、およびＢｉｏｓｙｎｔｈｅｍａ
によって開発されたニューロテンシン類似体（Ａｃｈｉｌｅｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，：  ３４０３−３４１１；ｄｅ  Ｖｉｓｓｅｒ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００３，３０
，１１３４−１１３９；ａｎｄ  Ｊａｎｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏ
ｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２００７，２２，３７４−３８１）である。
【００１７】
（ほとんどの）ニューロテンシン誘導金属標識ペプチドは、ペプチド分子に関して多く
の場合確認されているように、急速な腎クリアランスにより循環半減期が非常に短いこと
が判明している。このため、こうした分子に関して、腫瘍蓄積はむしろ限定される。
【００１８】
国際特許出願ＷＯ９８／３３５３１には、ニューロテンシン、ペプチドＮＴＲアゴニス
トおよびペプチドＮＴＲアンタゴニストをそれぞれ使用する、悪性ヒト腫瘍の検出方法お
よび局在確認方法が開示されている。ＷＯ９８／３３５３１の実施例部分には、腫瘍試料
のクライオスタット切片の受容体オートラジオグラフィーにおいてアゴニストとして作用
する１２５Ｉ標識および非標識のニューロテンシンおよびそれらの断片の使用が開示され
ている。
【００１９】
ＵＳ５，７２３，４８３には、ＳＲ１４２９４８などのＮＴＲ１アンタゴニストとして
有効な小分子化合物が開示されている。しかし、これらの小分子化合物、特にＳＲ１４２
９４８は、脳血液関門を通過するため、また、中枢神経系の照射または他の非放射性細胞
致死効果は患者に悪影響を及ぼし得るという理由から、好ましくはＮＴＲ１を発現するも
のである腫瘍の放射性核種療法にも、腫瘍の放射性診断、特に画像診断にも適切ではない
。さらに、これらの化合物の放射能標識は難しい。さらに困難であるのは、本来の、およ
び所望するＮＴＲ１高親和性を低下または破壊することなく、これらの化合物の放射性標
識誘導体を設計および合成することである。
【００２０】
ＮＴＲ１発現腫瘍の診断および／または治療で使用可能な化合物を提供しようとする従
来技術の上記概説の場合、こうした診断および治療は、典型的には、かかる化合物の放射
性標識型を利用するが、上記概説は、こうした診断および治療目的に効果がありかつ適切
であるこの種の化合物の設計に困難性があることを示している。化合物は、インビボにお
いて適合する標的化特性および薬物動態特性を有することが不可欠である。しかし、放射
性核種の化学的性質および関連の結合は、診断に必要とされるシグナルを提供し、または
治療上効果のある活性を提供するエフェクターの化合物への結合において特に重要である
ことが十分に知られている。こうしたエフェクターは、化合物に直接、または連結成分を
介して結合することができる。エフェクターは放射性標識されており、放射性標識が連結
成分、例えばキレート剤などによって化合物に結合されている場合、こうした連結成分お
よびキレート剤のそれぞれの標識化は、適切な化合物の同定におけるさらなる重要なステ
ップである（Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９９２，
３３，３９４−３９７）。それゆえ、放射性核種の種類、標的結合を介在する化合物の種
類、およびそれらを相互の連結に使用する方法は、化合物の放射性標識型の特性に予測で
きない影響を及ぼすことがあり得る。理論上、化合物それ自体、すなわち、放射性標識、
連結成分および／またはキレート剤をそれぞれ含まない化合物の標的受容体に対する高親
和性は、もしあれば、特に標的受容体発現組織における化合物およびその放射性標識型の
保持を促進する。しかし、化合物それ自体、すなわち、放射性標識およびリンカーおよび
キレート剤をそれぞれ含まない化合物の親和性および受容体特異性は、むしろ、化学修飾
および放射性核種標識化の際に完全に改変され得ることが十分に知られている（Ｆａｎｉ
ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２０１２，５３，１４８１−１４８９）。し
たがって、疾患の診断および治療のそれぞれに適した最適化合物およびさらに多くのその
放射性標識型は、合理的で予測され得る開発プロセスの問題というよりも運の問題である
。これはさらにまた、こうした化合物がコンジュゲートの一部であって、そのコンジュゲ
ートが受容体発現組織を標的とし、それによって第１の標的化成分として作用する前記化
合物と、第１の標的と異なっていてもよいが必ずしもそうである必要はない第２の標的に
結合することが可能な第２の化合物とを含むような場合である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の根底にある課題は、前記化合物が、特に診断上および／または治療上有効なエ
フェクターを含むならば、診断薬および／または医薬として適している化合物を提供する
ことである。本発明の根底にあるさらなる課題は、特に診断上および／または治療上有効
なエフェクターにコンジュゲートされると、診断薬および／または医薬として適しており
、脳血液関門を通過しない化合物を提供することである。本発明の根底にあるさらなる課
題は、特に診断上および／または治療上有効なエフェクターにコンジュゲートされると、
診断薬および／または医薬として適している化合物を、異常細胞および／または病変組織
がＮＴＲ１を発現する疾患の診断および／または治療において提供することである。本発
明の根底にあるよりさらなる課題は、診断上および／または治療上効果のある薬剤を、異
常細胞および／または病変組織、より詳細には、ＮＴＲ１発現異常細胞および／または病
変組織にそれぞれ送達するのに適している化合物を提供することである。さらに、本発明
の根底にある課題は、疾患の診断方法、疾患の処置および／または予防方法、ならびに疾
患の診断および処置の併用方法を提供することであり；好ましくは、こうした疾患は、Ｎ
ＴＲ１発現細胞および／または組織に関する疾患である。本発明の根底にあるよりさらな
る課題は、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象を同
定する方法、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象を
対象群から選択する方法を提供することである。また、本発明の根底にある課題は、上記
で概説した特性を有する化合物を含有する医薬組成物を提供することである。さらに、本
発明の根底にある課題は、上記方法のいずれかにおいて使用するのに適したキットを提供
することである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
これらの問題および他の問題は、添付の独立請求項の内容によって解決される。好まし
い実施形態は、添付の従属請求項から得られる可能性がある。
【００２３】
さらに、これらの問題および他の問題は、以下の実施形態によっても解決される。
【００２４】
実施形態１：一般式（１）
［ＴＭ１］−［ＡＤ１］−［ＬＭ］−［ＡＤ２］−［ＴＭ２］    （１）
［式中、
ＴＭ１は、第１の標的化成分であり、ここで、第１の標的化成分は第１の標的に結合す
ることが可能であり、
ＡＤ１は、第１のアダプター成分であるか、または非存在であり、
ＬＭは、リンカー成分であるか、または非存在であり、
ＡＤ２は、第２のアダプター成分であるか、または非存在であり、
ＴＭ２は、第２の標的化成分であり、ここで、第２の標的化成分は第２の標的に結合す
ることが可能であり；
ここで、第１の標的化成分および／または第２の標的化成分は、式（２）の化合物：
【化１】
2020097586.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され；
ＡＡ−ＣＯＯＨは、２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシ
ンおよび９−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸からなる群から選
択されるアミノ酸であり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シ
クロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れ；
ＡＬＫは、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから
なる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（３）
【化２】
2020097586.tif 000006
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、結合である］
のものである］］
の構造を含むコンジュゲート；またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしく
は水和物。
【００２５】
実施形態２：コンジュゲートがエフェクター成分を含み、エフェクター成分がエフェク
ターを含むか、または含むことが可能であり、エフェクターが診断上有効な薬剤、治療上
有効な薬剤およびそれらの組み合わせを含む群から選択される、実施形態１のコンジュゲ
ート。
【００２６】
実施形態３：Ｒ１がメチルである、実施形態１および２のいずれか１つのコンジュゲー
ト。
【００２７】
実施形態４：ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロ
ヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸である、実施形態１、２および３の
いずれか１つのコンジュゲート。
【００２８】
実施形態５：ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸である、実施
形態４のコンジュゲート。
【００２９】
実施形態６：ＡＡ−ＣＯＯＨがシクロヘキシルグリシンである、実施形態４のコンジュ
ゲート。
【００３０】
実施形態７：Ｒ２がイソプロピルである、実施形態１、２、３、４、５および６のいず
れか１つのコンジュゲート、好ましくは実施形態１および２のいずれか１つのコンジュゲ
ート。
【００３１】
実施形態８：Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる
群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（３）
【化３】
2020097586.tif 000007
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される］
のものである
実施形態１、２、３、４、５、６および７のいずれか１つのコンジュゲート、好ましくは
実施形態１および２のいずれか１つのコンジュゲート。
【００３２】
実施形態９：Ｒ６が水素およびメチルからなる群から選択される、実施形態８のコンジ
ュゲート。
【００３３】
実施形態１０：Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、メチルであり、但し、Ｒ
３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（３）：
【化４】
2020097586.tif 000008
［式中、
ＡＬＫ’は（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は水素およびメチルからなる群から選択される］
のものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８および９のいずれか１つのコン
ジュゲート。
【００３４】
実施形態１１：ＡＬＫおよびＡＬＫ’が両方ともプロピレンであるか、または、ＡＬＫ
がプロピレンであり、ＡＬＫ’が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであるか、もしくは、ＡＬ
Ｋが（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり、ＡＬＫ’がプロピレンである、実施形態１、２
、３、４、５、６、７、８、９および１０のいずれか１つのコンジュゲート、好ましくは
実施形態１、２および１０のいずれか１つのコンジュゲート。
【００３５】
実施形態１２：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリ
シンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルである、
実施形態１および２のいずれか１つのコンジュゲート。
【００３６】
実施形態１３：Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからな
る群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（３）：
【化５】
2020097586.tif 000009
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選択される］
のものである、
実施形態１、２および１２のいずれか１つのコンジュゲート。
【００３７】
実施形態１４：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリ
シンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択さ
れ、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（３）：
【化６】
2020097586.tif 000010
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選択される］
のものである、
実施形態１および２のいずれか１つのコンジュゲート。
【００３８】
実施形態１５：Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、メチルであり、但し、Ｒ
３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（３）：
【化７】
2020097586.tif 000011
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選択される］
のものである、
実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３および１４のいずれか
１つのコンジュゲート、好ましくは実施形態１２、１３および１４のいずれか１つのコン
ジュゲート。
【００３９】
実施形態１６：ＡＬＫおよびＡＬＫ’が両方ともプロピレンであるか、または、ＡＬＫ
がプロピレンであり、ＡＬＫ’が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであるか、もしくは、ＡＬ
Ｋが（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり、ＡＬＫ’がプロピレンである、実施形態１、２
、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１５のいずれか１
つのコンジュゲート、好ましくは実施形態１２、１３、１４および１５のいずれか１つの
コンジュゲート。
【００４０】
実施形態１７：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリ
シンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルであり；
ＡＬＫおよびＡＬＫ’が両方ともプロピレンであるか、または、ＡＬＫがプロピレンで
あり、ＡＬＫ’が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであるか、もしくは、ＡＬＫが（Ｃ２〜Ｃ
５）アルキリデンであり、ＡＬＫ’がプロピレンである、
実施形態１および２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【００４１】
実施形態１８：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリ
シンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択さ
れ、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（３）：
【化８】
2020097586.tif 000012
［式中、
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選択され；
ＡＬＫおよびＡＬＫ’は両方ともプロピレンであるか、または、ＡＬＫはプロピレンで
あり、ＡＬＫ’は（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであるか、もしくは、ＡＬＫは（Ｃ２〜Ｃ
５）アルキリデンであり、ＡＬＫ’はプロピレンである］
のものである、
実施形態１および２のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【００４２】
実施形態１９：第１の標的化成分が式（４）の化合物、式（５）の化合物および式（６
）の化合物からなる群から選択され、ここで、
式（４）の化合物が
【化９】
2020097586.tif 000013
であり；
式（５）の化合物が
【化１０】
2020097586.tif 000014
であり；
式（６）の化合物が
【化１１】
2020097586.tif 000015
である、
実施形態１〜１８のいずれか１つのコンジュゲート。
【００４３】
実施形態２０：第２の標的化成分および第１の標的化成分が実施形態１〜１９のいずれ
か１つで定義した標的化成分である、実施形態１から１９のいずれか１つのコンジュゲー
ト。
【００４４】
実施形態２１：第１の標的化成分が
式（４）の化合物
【化１２】
2020097586.tif 000016
式（５）の化合物
【化１３】
2020097586.tif 000017
および式（６）の化合物
【化１４】
2020097586.tif 000018
を含む群から選択され、第２の標的化成分が
式（４）の化合物
【化１５】
2020097586.tif 000019
式（５）の化合物
【化１６】
2020097586.tif 000020
および式（６）の化合物
【化１７】
2020097586.tif 000021
を含む群から選択される、実施形態２０のコンジュゲート。
【００４５】
実施形態２２：第１の標的化成分が
式（４）の化合物
【化１８】
2020097586.tif 000022
であり、第２の標的化成分が
式（４）の化合物
【化１９】
2020097586.tif 000023
である、実施形態２０および２１のいずれか１つのコンジュゲート。
【００４６】
実施形態２３：第１の標的化成分が
式（４）の化合物
【化２０】
2020097586.tif 000024
であり、第２の標的化成分が
式（５）の化合物
【化２１】
2020097586.tif 000025
である、実施形態２０および２１のいずれか１つのコンジュゲート。
【００４７】
実施形態２４：第１の標的化成分が
式（４）の化合物
【化２２】
2020097586.tif 000026
であり、第２の標的化成分が
式（６）の化合物
【化２３】
2020097586.tif 000027
である、実施形態２０および２１のいずれか１つのコンジュゲート。
【００４８】
実施形態２５：第１の標的化成分および／または第２の標的化成分が式（７）の化合物
【化２４】
2020097586.tif 000028
とは異なる、実施形態１から２４のいずれか１つのコンジュゲート。
【００４９】
実施形態２６：第１の標的化成分および第２の標的化成分が４から１０００の共有結合
、好ましくは５から１５０の共有結合、より好ましくは、１０から４０の共有結合によっ
て離されている、実施形態１から２５のいずれか１つのコンジュゲート、好ましくは実施
形態２０から２５のいずれか１つのコンジュゲート。
【００５０】
実施形態２７：リンカー成分ＬＭが一般式：
−［Ｘ］ａ−［Ｙ］−［Ｚ］ｂ−    （ＶＩＩＩ）
［式中、
［Ｘ］ａは、「ａ」個のビルディングブロックＸで形成されているビルディングブロッ
ク成分であるか、または非存在であり、
［Ｙ］は、分枝成分であるか、または非存在であり、
［Ｚ］ｂは、「ｂ」個のビルディングブロックＺで形成されているビルディングブロッ
ク成分であるか、または非存在であり、
ここで、「ａ」および「ｂ」は、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７
、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０の
任意の整数であり、但し、ａ＋ｂは、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３
、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０であり、好ましくは
、「ａ」および「ｂ」は、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９
および１０の任意の整数であり、より好ましくは、０、１、２、３、４および５の任意の
整数である、
実施形態１から２６のいずれか１つのコンジュゲート、好ましくは実施形態２０から２６
のいずれか１つのコンジュゲート。
【００５１】
実施形態２８：ビルディングブロック成分［Ｘ］ａが連結によって隣接する成分に連結
されており、ここで、連結は、それぞれ独立して、アミド結合、尿素結合、カルバメート
結合、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合およびジスルフィド結合を含む群
から選択され、ここで、隣接する成分は分枝成分［Ｙ］、ビルディングブロック成分［Ｚ
］ｂ、第２のアダプター成分ＡＤ２、第２の標的化成分ＴＭ２、第１のアダプター成分Ａ
Ｄ１および第１の標的化成分ＴＭ１を含む群から選択される、実施形態２７のコンジュゲ
ート。
【００５２】
実施形態２９：ビルディングブロックＸが一般式
【化２５】
2020097586.tif 000029
［式中、
存在する場合のＬｉｎ２および存在する場合のＬｉｎ３は、それぞれ独立して、−ＣＯ
−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−スク
シンイミド−および−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１０−を含む群から選択され；
ここで、「−スクシンイミド−」は
【化２６】
2020097586.tif 000030
を意味し；
Ｒ１０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、
すべての窒素含有断片の窒素は、Ｒ９に連結されており；
Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−、−ア
リーレン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリーレン−、−アリーレン−（Ｃ１〜
Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ１
０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−
、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０
）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（
Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシ
クロ−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜
Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−
、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２）ｓ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−（ＣＨ２
）ｔ−から選択され；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の任意の整数であり；
ｓは、０、１、２、３および４の任意の整数であり；
ｔは、０、１、２、３および４の任意の整数である］
のものである、
実施形態２７および２８のいずれか１つのコンジュゲート。
【００５３】
実施形態３０：ビルディングブロック成分［Ｘ］ａがペプチドである、実施形態２７か
ら２９のいずれか１つのコンジュゲート。
【００５４】
実施形態３１：ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂが連結によって隣接する成分に連結
されており、ここで、連結は、それぞれ独立して、アミド結合、尿素結合、カルバメート
結合、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合およびジスルフィド結合を含む群
から選択され、ここで、隣接する成分は分枝成分［Ｙ］、ビルディングブロック成分［Ｘ
］ａ、第１のアダプター成分ＡＤ１、第１の標的化成分ＴＭ１、第２のアダプター成分Ａ
Ｄ２および第２の標的化成分ＴＭ２を含む群から選択される、実施形態２７から３０のい
ずれか１つのコンジュゲート。
【００５５】
実施形態３２：ビルディングブロックＺが一般式
【化２７】
2020097586.tif 000031
［式中、
存在する場合のＬｉｎ２および存在する場合のＬｉｎ３は、それぞれ独立して、−ＣＯ
−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−スク
シンイミド−および−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１０−を含む群から選択され；
ここで、「−スクシンイミド−」は
【化２８】
2020097586.tif 000032
を意味し；
Ｒ１０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
すべての窒素含有断片の窒素は、Ｒ９に連結されており；
Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−、−ア
リーレン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリーレン−、−アリーレン−（Ｃ１〜
Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ１
０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−
、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０
）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（
Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシ
クロ−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜
Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−
、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２）ｓ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−（ＣＨ２
）ｔ−から選択され；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の任意の整数であり；
ｓは、０、１、２、３および４の任意の整数であり；
ｔは、０、１、２、３および４の任意の整数である］
のものである、
実施形態３１のコンジュゲート。
【００５６】
実施形態３３：ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂがペプチドである、実施形態２７か
ら３２のいずれか１つのコンジュゲート。
【００５７】
実施形態３４：分枝成分［Ｙ］が連結によって隣接する成分に連結されており、ここで
、連結は、それぞれ独立して、アミド結合、尿素結合、カルバメート結合、エステル結合
、エーテル結合、チオエーテル結合およびジスルフィド結合を含む群から選択され、ここ
で、隣接する成分はビルディングブロック成分［Ｘ］ａ、第１のアダプター成分ＡＤ１、
第１の標的化成分ＴＭ１、ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂ、第２のアダプター成分Ａ
Ｄ２および第２の標的化成分ＴＭ２を含む群から選択される、実施形態２７から３３のい
ずれか１つのコンジュゲート。
【００５８】
実施形態３５：分枝成分［Ｙ］が、ビルディングブロック成分［Ｘ］ａおよびビルディ
ングブロック成分［Ｚ］ｂに関する実施形態２８から３３のいずれか１つにおいて記載さ
れている構造のものである、実施形態３４のコンジュゲート。
【００５９】
実施形態３６：分枝成分［Ｙ］が、対応する相補的反応基と一緒になって、それぞれ独
立して、アミド結合、尿素結合、チオ尿素結合およびアミン結合を含む群から選択される
連結を形成することができる反応基を含む、実施形態３４および３５のいずれか１つのコ
ンジュゲート。
【００６０】
実施形態３７：第１のアダプター成分ＡＤ１が第１の標的化成分ＴＭ１への連結および
隣接する成分への連結を介在し、ここで、隣接する成分はリンカー成分ＬＭ、ビルディン
グブロック成分［Ｘ］ａ、分枝成分Ｙ、ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂ、第２のアダ
プター成分ＡＤ２および第２の標的化成分ＴＭ２を含む群から選択される、実施形態１か
ら３６のいずれか１つのコンジュゲート。
【００６１】
実施形態３８：連結が、それぞれ独立して、アミド結合、スルホンアミド結合、尿素結
合、チオエーテル結合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、トリアゾール結
合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、ピラジン結合およびジヒドロピ
ラジン結合を含む群から選択される、実施形態３７のコンジュゲート。
【００６２】
実施形態３９：好ましくは任意の連結を形成する前の、第１のアダプター成分ＡＤ１が
以下の構造：
ＲＧ３−Ｒ８−ＲＧ４      （１０）
［式中、
ＲＧ３は、本明細書に記載の反応基であり、好ましくは表２に示した反応基であるか、
または、アミノ、カルボン酸、活性カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリ
ル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートもしくはトシレートのよ
うなスルホン酸エステル、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター、トランスシクロオクテンのよう
な歪み（ｓｔｒａｉｎｅｄ）アルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒ
ド、ケトン、アミノオキシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジ
ンを含む群から選択され；
ＲＧ４は、本明細書に記載の反応基であり、好ましくは表２に示した反応基であるか、
または、アミノ、カルボン酸、活性カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリ
ル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートもしくはトシレートのよ
うなスルホン酸エステル、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター、トランスシクロオクテンのよう
な歪みアルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオ
キシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択さ
れ；
Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−、−Ｏ
−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−、−アリーレン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリ
ーレン−、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキ
リデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０
）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−
（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アル
キリデン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−から
選択され；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の任意の整数であり；
好ましくは、Ｒ８は、
ａ）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｒ−ＣＨ２−であり、ｒは１、２、３、４、５、６、７
、８、９および１０の整数であり、好ましくは、ｒは２であり；または、
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン、より好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−であり；式中
、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の整数であり、好ましくは、ｎ
は１、２、３、４および５である］
のものである、
実施形態３７から３８のいずれか１つのコンジュゲート。
【００６３】
実施形態４０：第２のアダプター成分ＡＤ２が第２の標的化成分ＴＭ２への連結および
隣接する成分への連結を介在し、ここで、隣接する成分はリンカー成分ＬＭ、ビルディン
グブロック成分［Ｚ］ｂ、分枝成分Ｙ、ビルディングブロック成分［Ｘ］ａ、第１のアダ
プター成分ＡＤ１および第１の標的化成分ＴＭ１を含む群から選択される、実施形態１か
ら３９のいずれか１つのコンジュゲート。
【００６４】
実施形態４１：連結が、それぞれ独立して、アミド結合、スルホンアミド結合、尿素結
合、チオエーテル結合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、トリアゾール結
合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、ピラジン結合およびジヒドロピ
ラジン結合を含む群から選択される、実施形態４０のコンジュゲート。
【００６５】
実施形態４２：好ましくは任意の連結を形成する前の、第２のアダプター成分ＡＤ２が
以下の構造：
ＲＧ３−Ｒ８−ＲＧ４      （１０）
［式中、
ＲＧ３は、本明細書に記載の反応基であり、好ましくは表２に示した反応基であるか、
または、アミノ、カルボン酸、活性カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリ
ル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートもしくはトシレートのよ
うなスルホン酸エステル、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター、トランスシクロオクテンのよう
な歪みアルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオ
キシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択さ
れ；
ＲＧ４は、本明細書に記載の反応基であり、好ましくは表２に示した反応基であるか、
または、アミノ、カルボン酸、活性カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリ
ル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートもしくはトシレートのよ
うなスルホン酸エステル、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター、トランスシクロオクテンのよう
な歪みアルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオ
キシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択さ
れ；
Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−、−Ｏ
−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−、−アリーレン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリ
ーレン−、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキ
リデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０
）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−
（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アル
キリデン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−から
選択され；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の任意の整数であり；
好ましくは、Ｒ８は、
ａ）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｒ−ＣＨ２−であり、ｒは１、２、３、４、５、６、７
、８、９および１０の整数であり、好ましくは、ｒは２であり；または、
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン、より好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−であり；式中
、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の整数であり、好ましくは、ｎ
は１、２、３、４および５である］
のものである、
実施形態３１から４０のいずれか１つのコンジュゲート。
【００６６】
実施形態４３：エフェクター成分ＥＭが分枝成分Ｙに連結されており、好ましくは共有
結合で連結されている、実施形態２から４２のいずれか１つのコンジュゲート。
【００６７】
実施形態４４：エフェクター成分ＥＭが第２の標的化成分ＴＭ２に連結されており、好
ましくは共有結合で連結されている、実施形態２から４２のいずれか１つのコンジュゲー
ト。
【００６８】
実施形態４５：第２の標的化成分ＴＭ２が式（２）の化合物とは異なり、かつ／または
式（７）の化合物
【化２９】
2020097586.tif 000033
とは異なる、実施形態４４のコンジュゲート。
【００６９】
実施形態４６：コンジュゲートが第３のアダプター成分ＡＤ３を含む、実施形態１から
４５のいずれか１つのコンジュゲート。
【００７０】
実施形態４７：アダプター成分ＡＤ３が分枝成分［Ｙ］とエフェクター成分ＥＭの間の
連結を介在する、実施形態４６のコンジュゲート。
【００７１】
実施形態４８：アダプター成分ＡＤ３が第２の標的化成分ＴＭ２とエフェクター成分Ｅ
Ｍの間の連結を介在する、実施形態４７のコンジュゲート。
【００７２】
実施形態４９：第２の標的化成分ＴＭ２が式（２）の化合物とは異なり、かつ／または
式（７）
【化３０】
2020097586.tif 000034
の化合物とは異なる、実施形態４８のコンジュゲート。
【００７３】
実施形態５０：連結が、アミド結合、スルホンアミド結合、尿素結合、チオ尿素結合、
チオエーテル結合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、トリアゾール結合、
オキシム結合、ヒドラゾン、ジスルフィド結合、ピラジン結合およびジヒドロピラジン結
合を含む群から選択される、実施形態４７から４９のいずれか１つのコンジュゲート。
【００７４】
実施形態５１：第３のアダプター成分ＡＤ３が式
−Ｌｉｎ４−Ｒ９−Ｌｉｎ５−    （１１）
［式中、
Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−、−ア
リーレン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリーレン−、−アリーレン−（Ｃ１〜
Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ１
０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−
、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０
）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（
Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシ
クロ−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜
Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−
、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ア
ルキリデン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２）ｓ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）
ｒ−（ＣＨ２）ｔ−から選択され；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の任意の整数であり；
ｓは、０、１、２、３および４の任意の整数であり；
ｔは、０、１、２、３および４の任意の整数であり；
Ｌｉｎ４は、−ＣＯ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１０−、−
ＣＨ２−および結合、好ましくは共有結合、より好ましくは単結合を含む群から選択され
；
式中、Ｒ１０は水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｌｉｎ５は、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１
０−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−スクシンイミド−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１
０−、−Ｃ＝Ｃ−（例えば、トリアゾールの場合）、＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ
−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−（例えば、トリアゾールの場合）、−ＨＣ＝および−Ｒ３Ｃ＝
（オキシムおよびヒドラゾンの場合）を含む群から選択され；
式中、Ｒ１０は水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される］
の構造である、
実施形態４６から５０のいずれか１つのコンジュゲート。
【００７５】
実施形態５２：第１のアダプター成分ＡＤ１および第２のアダプター成分ＡＤ２の両方
が存在する、実施形態１から５１のいずれか１つのコンジュゲート。
【００７６】
実施形態５３：リンカー成分ＬＭが存在する、実施形態１から〜５２のいずれか１つの
コンジュゲート。
【００７７】
実施形態５４：リンカー成分ＬＭが存在し、ここで、リンカー成分ＬＭはペプチドであ
り、ペプチドはＮ→Ｃ方向またはＣ→Ｎ方向のいずれかで式（１）に挿入される、実施形
態１から５３のいずれか１つのコンジュゲート。
【００７８】
実施形態５５：コンジュゲートが第３のアダプター成分［ＡＤ３］をさらに含み、ここ
で、第３のアダプター成分はエフェクター成分のコンジュゲートへの連結を介在する、実
施形態１から５４のいずれか１つのコンジュゲート。
【００７９】
実施形態５６：エフェクター成分がエフェクター、アクセプター、および−［アクセプ
ター−エフェクター］を含む群から選択され、ここで、
アクセプターは、存在する場合、エフェクターの第３のアダプター成分ＡＤ３への連結
を介在する成分であるか、または、アクセプターが、エフェクターの分枝成分［Ｙ］への
連結を介在する成分であり、
エフェクターは、診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤を含む群から選択される、
実施形態２から５５のいずれか１つのコンジュゲート。
【００８０】
実施形態５７：アクセプターがキレート剤であり、好ましくは、キレート剤がＤＯＴＡ
、ＮＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＴＥＴＡ、ＥＤＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＴＲＩＴＡ
、ＣＤＴＡ、ＢＡＴ、ＤＦＯ、またはＨＹＮＩＣを含む群から選択され、より好ましくは
、キレート剤がＤＯＴＡである、実施形態５６のコンジュゲート。
【００８１】
実施形態５８：アクセプターが芳香族成分を含み、ここで、芳香族成分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施
形態５６から５７のいずれか１つのコンジュゲート。
【００８２】
実施形態５９：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種
、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態２から
５８のいずれか１つのコンジュゲート、好ましくは実施形態５７のコンジュゲート。
【００８３】
実施形態６０：第１の標的化成分ＴＭ１および第２の標的化成分ＴＭ２の１つが抗体、
抗原結合性抗体断片、ラクダ科重鎖ＩｇＧ（ｈｃＩｇＧ）、軟骨魚ＩｇＮＡＲ抗体、タン
パク質足場、標的結合性ペプチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、標的結合性ポリペプチドま
たはタンパク質、標的結合性核酸分子、炭水化物、脂質および標的結合性小分子を含む群
から選択される、実施形態１から５９のいずれか１つのコンジュゲート。
【００８４】
実施形態６１：コンジュゲートが式（１２）、（１２ａ）、（１３）、（１３ａ）、（
１４）、（１４ａ）、（１５）、（１５ａ）、（１６）、（１６ａ）、（１７）、（１７
ａ），（１８）、（１８ａ）、（１９）、（１９ａ）、（２０）、（２０ａ）、（２１）
、（２１ａ）、（２２）、（２２ａ）、（２３）、（２３ａ）、（２４）、（２４ａ）、
（２５）、（２５ａ）、（２６）、（２６ａ）、（２７）、（２７ａ）、（２８）、（２
９）および（３０）：
【化３１Ａ】
2020097586.tif 000035
【化３１Ｂ】
2020097586.tif 000036
【化３１Ｃ】
2020097586.tif 000037
【化３１Ｄ】
2020097586.tif 000038
【化３１Ｅ】
2020097586.tif 000039
【化３１Ｆ】
2020097586.tif 000040
【化３１Ｇ】
2020097586.tif 000041
【化３１Ｈ】
2020097586.tif 000042
のコンジュゲートを含む群から選択され；好ましくは、コンジュゲートが式（１２）、（
１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（２１）、（２２）、（
２３）、（２４）、（２５）、（２６），および（２７）のコンジュゲートであり、診断
上有効な放射性核種および治療上有効な放射性核種が式（１２）、（１３）、（１４）、
（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、
（２５）、（２６），および（２７）のキレート剤によってキレート化され；より好まし
くは、診断上有効な放射性核種および治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ
、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、実施形態１から
６０のいずれか１つのコンジュゲート。
【００８５】
実施形態６２：エフェクターが小分子、抗体、抗体の抗原結合性断片、アンチカリン、
アプタマー、スピゲルマー、抗増殖剤、抗遊走剤、抗血管新生剤、細胞分裂阻害剤、細胞
傷害性剤、抗血栓剤、抗炎症剤、消炎剤、抗凝固剤、抗細菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤
、内因性フルオロフォア、多環式芳香族、クマリン、キノリン、インドール、イミダゾー
ル、ＵＶ励起フルオロフォア、フルオレセイン、ローダミン、ナフトキサンテン色素、フ
ェナントリジン、ＢＯＤＩＰＹ色素、シアニン、フタロシアニン、キサンテン、アクリジ
ン、オキサジン、ポリエン、オキソノール、ベンゾイミダゾール、アザメチン、スチリル
、チアゾール、アントラキノン、ナフタルイミド、アザ［１８］アンヌレン、ポルフィン
、金属−リガンド−複合体、スクアライン、８−ヒドロキシキノリン−誘導体、ポリメチ
ン、ナノクリスタル、蛍光タンパク質、タンパク質、ペリレン、フタロシアニン、アップ
コンバージョン色素、ジケトピロロピロール、限定するものではないが、ヘマトポルフィ
リン誘導体およびヘマトポルフィリン誘導体に基づく分子、ベンゾポルフィリン誘導体、
５−アミノレブリン酸およびテキサフィリンを含むポルフィリンファミリーの分子；限定
するものではないが、クロリン、プルプリンおよびバクテリオクロリンを含むクロロフィ
ルファミリーの分子；限定するものではないが、フタロシアニンおよびナフタロシアニン
を含む色素、小単核性または多核性常磁性キレート、金属ポルフィリン、好ましくは、常
磁性キレートで共有結合または非共有結合によって標識されているポリマーまたは高分子
担体、フッ素化または非フッ素化常磁性ミセルまたはリポソームおよび常磁性粒子または
超常磁性粒子を含む微粒子ＣＡ、例えば、酸化鉄、Ｇｄ３＋標識ゼオライト、反磁性ＣＥ
ＳＴポリマー；限定するものではないが、ガスおよびエアロゾルを含む反磁性過分極プロ
ーブ、１３Ｃ標識化合物またはイオン、シェルが好ましくはリン脂質、ポリ−［Ｄ，Ｌ−
ラクチド−コ−グリコリド］酸（ＰＬＧＡ）、血清アルブミン、ポリマー、ペルフルトレ
ン（ｐｅｒｆｌｕｔｒｅｎ）、炭素系位相シフトコロイド、ペルフレキサン（ｐｅｒｆｌ
ｅｘａｎｅ）、脂質／ガラクトース、六フッ化硫黄、ペルフルオロ臭化オクチル、界面活
性剤、オリゴペプチドおよびガラクトースを含む群から選択される材料からなり、コアが
好ましくは空気、ペルフルオロカーボン、デカフルオロブタン、オクタフルオロプロパン
、ドデカフルオロペンタンおよびペルフルオロブタンを含む群から選択される材料からな
る、シェルおよびコアを含む超音波造影増強剤、カーボンナノチューブ、好ましくは単層
カーボンナノチューブまたは多層カーボンナノチューブ、フラーレン、デンドリマー、量
子ドット、リポソーム、シリカナノ粒子、磁性ナノ粒子、限定するものではないが、ナノ
エマルジョン、ポリマーナノ粒子、アルブミンベースのナノ粒子およびナノクリスタルを
含む脂質ナノ粒子、ならびに、好ましくは抗増殖特性、抗遊走特性、抗血管新生特性、細
胞分裂阻害特性および／または細胞毒性特性を有する核酸、小分子、アミノ酸、ペプチド
、タンパク質、炭水化物、脂質、糖タンパク質、グリカンまたはリポタンパク質を含む群
から選択される、実施形態２から６１のいずれか１つのコンジュゲート。
【００８６】
実施形態６３：第１の標的が第２の標的と同一である、実施形態１から６２のいずれか
１つのコンジュゲート。
【００８７】
実施形態６４：第１の標的化成分および第２の標的化成分が同一標的を標的としている
、実施形態１から６３のいずれか１つのコンジュゲート。
【００８８】
実施形態６５：第１の標的化成分および第２の標的化成分が同一標的分子を標的として
いる、実施形態１〜６４のいずれか１つのコンジュゲート。
【００８９】
実施形態６６：第２の標的化成分ＴＭ２が、第１標的化成分が標的とする標的と異なる
標的を標的としている、実施形態１から６２のいずれか１つのコンジュゲート。
【００９０】
実施形態６７：第２の標的化成分がニューロテンシン受容体１と異なる標的を標的とし
ており、好ましくは、第１の標的化成分ＴＭ１がＮＴＲ、好ましくはＮＴＲ１を標的とし
ている、実施形態６６のコンジュゲート。
【００９１】
実施形態６８：第２の標的化成分が標的とする標的が腫瘍細胞によって発現される標的
である、実施形態１から６７のいずれか１つのコンジュゲート。
【００９２】
実施形態６９：腫瘍が、新生物群；新生物、良性；新生物、良性か悪性かは不確定；新
生物、悪性；新生物、転移性；新生物、悪性、原発性または転移性かは不確定；腫瘍細胞
、良性；腫瘍細胞、良性か悪性かは不確定；腫瘍細胞、悪性；悪性腫瘍、小細胞型；悪性
腫瘍、巨細胞型；悪性腫瘍、紡錘形細胞型；上皮新生物；上皮腫瘍、良性；上皮内癌；癌
腫；癌腫、転移性；癌腫症；上皮腫、良性；上皮腫、悪性；大細胞癌；癌腫、未分化型；
癌腫、退生型；多形細胞癌；巨細胞紡錘形細胞癌；巨細胞癌；紡錘体細胞癌；偽肉腫様癌
；多角細胞癌；回転楕円面細胞癌；多発小腫瘍；小細胞癌；燕麦細胞癌；小細胞癌、紡錘
状細胞型；乳頭および扁平上皮細胞新生物；乳頭腫（膀胱乳頭腫Ｍ８１２０１を除く）；
乳頭上皮内癌；乳頭癌；疣状乳頭腫；疣状癌；扁平上皮乳頭腫；乳頭状扁平上皮癌；内反
乳頭腫；乳頭腫症；正常所在扁平上皮癌；扁平上皮癌；扁平上皮癌、転移性；扁平上皮癌
、角化型；扁平上皮癌、大細胞、非角化型；扁平上皮癌、小細胞、非角化型；扁平上皮癌
、紡錘形細胞型；腺様扁平上皮癌；疑わしい間質浸潤のある正常所在扁平上皮癌；扁平上
皮癌、微小侵襲性；ケイラー赤色肥厚症；ボーエン病；リンパ上皮癌；基底細胞新生物；
基底細胞腫；基底細胞癌；多中心性基底細胞癌；基底細胞癌、斑状硬皮症型；基底細胞癌
、線維上皮型；基底有棘細胞癌；変型性癌；ヤダゾーンの表皮内上皮腫；毛包上皮腫；毛
包腫；毛根鞘腫；毛質性上皮腫；移行上皮性乳頭腫および癌腫；移行上皮性乳頭腫；尿路
上皮性乳頭腫；移行細胞上皮内癌；移行上皮癌；シュナイダー乳頭腫；移行上皮性乳頭腫
、倒立型；シュナイダー癌腫；移行上皮癌、紡錘形細胞型；類基底細胞癌；総排泄孔癌；
乳頭状移行上皮癌；腺腫群および腺癌群；腺腫；気管支腺腫；潜在腺癌；腺癌；腺癌、転
移性；硬性腺癌；形成性胃組織炎；表層進展性腺癌；腺癌、腸管型；癌腫、散在型；単形
性腺腫；基底細胞腺腫；膵島細胞腺腫；島細胞癌；インスリノーマ；インスリノーマ、悪
性；グルカゴノーマ；グルカゴノーマ、悪性；ガストリノーマ；ガストリノーマ、悪性；
混合膵島細胞および外分泌腺癌；胆管腺腫；胆管癌；胆管嚢胞腺腫；胆管嚢腺癌；肝細胞
腺腫；肝細胞癌；肝臓胆管癌、良性；肝細胞癌および胆管癌の合併；索状腺腫；索状腺癌
；胎生期腺腫；エクリン皮膚円柱腫；腺様嚢胞癌；篩状癌；腺腫様ポリープ；腺腫様ポリ
ープにおける腺癌；管状腺腫；管状腺癌；大腸腺腫症；大腸腺腫症における腺癌；多発性
ポリープ；固形癌；単純癌；カルチノイド腫瘍；カルチノイド腫瘍、悪性；カルチノイド
腫瘍、嗜銀性；カルチノイド腫瘍、嗜銀性、悪性；カルチノイド腫瘍、非嗜銀性；カルチ
ノイド腫瘍、非嗜銀性、悪性；ムコカルチノイド腫瘍、悪性；複合カルチノイド；肺腺腫
症；細気管支−肺胞腺癌；肺胞腺腫；肺胞性腺癌；乳頭状腺腫；乳頭状腺癌；絨毛腺腫；
絨毛腺腫における腺癌；絨毛腺癌；腺管絨毛腺腫；色素嫌性腺腫；色素嫌性癌；好酸性腺
腫；好酸性癌；混合好酸−好塩基性腺腫；混合好酸−好塩基性癌；好酸性腺腫；好酸性腺
癌；好塩基性腺腫；塩基好性癌；明細胞腺腫；明細胞腺癌；副腎様腫；腎細胞癌；明細胞
腺線維腫；顆粒細胞癌；主細胞腺腫；水性明細胞細胞腺腫、水性明細胞腺癌；混合細胞腺
腫；混合細胞腺癌；脂肪腺腫；濾胞状腺腫；濾胞状腺癌；濾胞状腺癌、高分化型；濾胞状
腺癌、小柱型；小濾胞状腺腫；大濾胞状腺腫；乳頭および濾胞状腺癌；非被包性硬化性癌
；多発性内分泌腺腫；傍糸球体腫瘍；副腎皮質腺腫；副腎皮質癌；副腎皮質腺腫、緻密細
胞型；副腎皮質腺腫、重度着色異型；副腎皮質腺腫、明細胞型；副腎皮質腺腫、球状帯細
胞型；副腎皮質腺腫、混合細胞型；類子宮内膜腺腫；類子宮内膜腺腫、境界領域悪性；類
内膜癌；子宮内膜腺線維腫；子宮内膜腺線維腫、境界領域悪性；子宮内膜腺線維腫、悪性
；付属器および皮膚付属器新生物；皮膚付属器腺腫；汗腺腫；汗腺腫瘍；汗腺腺癌；アポ
クリン腺腫；アポクリン腺癌；エクリン先端汗腺腺腫；エクリン螺旋腺腫；汗嚢腫；乳頭
状汗腺腫；乳頭状汗管腫；汗管腫；脂腺腺腫；皮脂腺癌；耳垢腺腫；耳垢腺癌；粘膜表皮
新生物；粘膜表皮腫；粘膜表皮癌；嚢胞性新生物、粘液性新生物および漿液性新生物群；
嚢胞腺腫；嚢胞腺癌；漿液性嚢胞腺腫；漿液性嚢胞腺腫、境界領域悪性；漿液性嚢胞腺癌
；乳頭状嚢胞腺腫；乳頭状嚢胞腺腫、境界領域悪性；乳頭状嚢胞腺癌；乳頭状漿液性嚢胞
腺腫；乳頭状漿液性嚢胞腺腫、境界領域悪性；乳頭状漿液性嚢胞腺癌；漿液性表面乳頭腫
；漿液性表面乳頭腫、境界領域悪性；漿液性表面乳頭癌；粘液性嚢胞腺腫；粘液性嚢胞腺
腫、境界領域悪性；粘液性嚢胞腺癌；乳頭状粘液性嚢胞腺腫；乳頭状粘液性嚢胞腺腫、境
界領域悪性；乳頭状粘液性嚢胞腺癌；粘液腺腫；粘液性腺癌；腹膜偽性粘液腫；粘液産生
性腺癌；印環細胞癌腫；転移性印環細胞癌；導管性新生物、小葉性新生物および髄様新生
物群；管内癌、非浸潤性；浸潤性導管癌；面皰癌、非浸潤性；面皰癌；若年性乳房癌；管
内乳頭腫；非浸潤性腺管内乳頭腺癌；管内乳頭腫；非浸潤性嚢胞内癌；管内乳頭腫症；乳
輪下乳管乳頭腫症；髄様癌；アミロイド間質随伴髄様癌；リンパ球浸潤随伴髄様癌；上皮
内小葉癌；小葉癌；浸潤性小管状癌；炎症性乳癌；パジェット病、乳腺；乳房のパジェッ
ト病および浸潤性導管癌；パジェット病、乳腺外（骨ページェット病を除く）；腺房細胞
新生物群；腺房細胞腺腫；腺房細胞腫瘍；腺房細胞癌；複雑性上皮性新生物；腺扁平上皮
癌；腺リンパ腫；扁平上皮化生随伴腺癌；軟骨性化生随伴腺癌および骨化生随伴腺癌；紡
錘細胞異形成随伴腺癌；アポクリン化生随伴腺癌；胸腺腫、良性；胸腺腫、悪性；特殊性
腺新生物群；性器索間質腫瘍；莢膜細胞腫；莱膜細胞癌；黄体腫；顆粒膜細胞腫；顆粒膜
細胞腫、悪性；顆粒膜卵胞膜細胞腫；男性胚腫、良性；男性胚腫、男性胚腫、悪性；セル
トリ−ライジッヒ細胞腫；男女性胚細胞腫；管状男化腫瘍；セルトリ細胞腫；脂質貯蔵随
伴管状男化腫瘍；ライジッヒ細胞腫、良性；ライジッヒ細胞腫；ライジッヒ細胞腫、悪性
；門細胞腫；卵巣の脂質細胞腫瘍；リポイド細胞腫；傍神経節腫およびグロムス腫瘍群；
傍神経節腫、傍神経節腫、悪性；交感神経性傍神経節腫；副交感神経性傍神経節腫；頚静
脈グロムス腫瘍；大動脈体腫瘍；頚動脈球腫瘍；副腎外傍神経節腫；副腎外傍神経節腫、
悪性；クロム親和細胞腫、クロム親和細胞腫、悪性；血管球血管肉腫；グロムス腫瘍；グ
ロムス血管腫；母斑および黒色腫群；色素性母斑；悪性黒色腫；結節型黒色腫；気球細胞
母斑；気球細胞黒色腫；暈状母斑；鼻の線維性丘疹；神経母斑；大細胞性母斑；非色素性
母斑；メラニン欠乏性黒色腫；接合部母斑；接合部母斑における悪性黒色腫；前癌性黒皮
症；前癌性黒皮症における悪性黒色腫；ハッチンソン黒皮症性雀卵班；ハッチンソン黒皮
症性雀卵班における悪性黒色腫；表在拡大型黒色腫；真皮内母斑；複合母斑；巨大色素性
母斑；巨大色素性母斑における悪性黒色腫；類上皮細胞母斑および紡錘細胞母斑；類上皮
細胞黒色腫；紡錘細胞黒色腫；紡錘細胞黒色腫、Ａ型；紡錘細胞黒色腫、Ｂ型；混合類上
皮細胞黒色腫および紡錘細胞黒色腫；青色母斑；青色母斑、悪性；細胞増殖型青色母斑；
軟部組織腫瘍および肉腫群；軟部組織腫瘍、良性；肉腫；肉腫症；紡錘細胞肉腫；巨細胞
肉腫（骨Ｍ９２５０３を除く）；小細胞肉腫；類上皮細胞肉腫；繊維腫性新生物；線維腫
；線維肉腫；線維粘液腫；線維粘液肉腫；骨膜線維腫；骨膜線維肉腫；筋膜線維腫；筋膜
線維肉腫；乳児線維肉腫；弾性線維腫；進行性線維腫症；腹部線維腫症；線維形成性線維
腫；線維性組織球腫；非定型的線維性組織球腫；線維性組織球腫、悪性；線維黄色腫；非
定型的線維黄色腫；線維黄色腫、悪性；皮膚線維腫；隆起型皮膚線維腫；皮膚線維肉腫；
粘液腫性新生物；粘液腫；粘液肉腫；脂肪腫性新生物；脂肪腫；脂肪肉腫；線維脂肪腫；
脂肪肉腫、高分化型；線維粘液脂肪腫；粘液様脂肪肉腫；円形細胞脂肪肉腫；多形性脂肪
肉腫；混合型脂肪肉腫；筋肉内脂肪腫；紡錘形細胞性脂肪腫；血管筋脂肪腫；血管筋脂肪
肉腫；血管脂肪腫；血管脂肪腫、浸潤性；骨髄脂肪腫；冬眠腺腫；脂肪芽細胞腫；筋腫性
新生物；平滑筋腫；血管内平滑筋腫症；平滑筋肉腫；上皮様平滑筋腫；上皮様平滑筋肉腫
；細胞性平滑筋腫；奇異性平滑筋腫；血管筋腫；血管筋肉腫；筋腫；筋肉腫；横紋筋腫；
横紋筋肉腫；多形型横紋筋肉腫；混合型横紋筋肉腫；胎児横紋筋腫；成人横紋筋腫；胎児
性横紋筋肉腫；胞巣状横紋筋肉腫；複雑性混合新生物および間質性新生物群；子宮内膜間
質部肉腫；内リンパ管間質筋症；腺筋腫；多形腺腫；混合腫瘍、悪性；ミューラー混合腫
瘍；中胚葉性混合腫瘍；中胚葉性腎腫；腎芽細胞腫；上皮性腎芽細胞腫；間葉織性腎芽細
胞腫；肝芽腫；癌肉腫；癌肉腫、胚型；筋上皮腫；間葉腫、良性；間葉腫；間葉腫、悪性
；胎児性肉腫；線維上皮性新生物；ブレンナー腫瘍；ブレンナー腫瘍、境界領域悪性；ブ
レンナー腫瘍、悪性；線維腺腫；管内性線維腺腫；管周囲性線維腺腫；腺線維腫；漿液性
腺線維腫；粘液性腺線維腫；細胞性小管内線維腺腫；葉状嚢肉腫；葉状嚢肉腫、悪性；若
年性線維腺腫；滑液膜新生物；滑膜腫、良性；滑膜肉腫；滑膜肉腫、紡錘形細胞型；滑膜
肉腫、類上皮細胞型；滑膜肉腫、二相型；腱および腱膜の明細胞肉腫；中皮性新生物群；
中皮腫、良性；中皮腫、悪性；線維性中皮腫、良性；線維性中皮腫、悪性；類上皮型中皮
腫、良性；類上皮型中皮腫、悪性；中皮腫、二相型、良性；中皮腫、二相型、悪性；類腺
腫瘍；胚細胞腫瘍；未分化胚細胞腫；セミノーム；セミノーム、退生型；精母細胞セミノ
ーム；胚細胞腫；胎児性癌；内胚葉洞腫瘍；多胚腫；性腺芽細胞腫；奇形腫、良性；奇形
腫；奇形腫、悪性；奇形癌；悪性奇形腫、未分化型；悪性奇形腫、中間型；類皮嚢胞；悪
性変形随伴類皮嚢胞；卵巣甲状腺腫；卵巣甲状腺腫、悪性；甲状腺カルシノイド；絨毛性
新生物群；胞状奇胎；浸潤性胞状奇胎；絨毛癌；奇形腫併発絨毛癌；悪性奇形腫；絨毛性
；中腎種；中腎種、良性；中腎性腫瘍；中腎種、悪性；卵管内膜腫；血管腫瘍群；血管腫
；血管肉腫；海綿状血管腫；静脈血管腫；蔓状血管腫；クッパー星細胞肉腫；血管内皮腫
、良性；血管内皮腫；血管内皮腫、悪性；毛細血管腫；筋肉内血管腫；カポージ肉腫；被
角血管腫；いぼ状角化性血管腫；血管周囲細胞腫、良性；血管周囲細胞腫；血管周囲細胞
腫、悪性；血管線維腫；血管芽腫；リンパ管腫瘍；リンパ管腫；リンパ管肉腫；毛管リン
パ管腫；海綿状リンパ管腫；嚢胞性リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管筋腫症；血リン
パ管腫；骨腫および骨肉腫群；骨腫；骨肉腫；軟骨芽細胞骨肉腫；線維芽細胞骨肉腫；血
管拡張性骨肉腫；骨ページェット病における骨肉腫；傍骨性骨肉腫；類骨骨腫；骨芽細胞
腫；軟骨性腫瘍；骨軟骨腫；骨軟骨腫症；軟骨腫；軟骨腫症；軟骨肉腫；傍皮質性軟骨腫
；傍皮質性軟骨肉腫；軟骨芽細胞腫；軟骨芽細胞腫、悪性；間葉性軟骨肉腫；軟骨粘液線
維腫；巨細胞腫；骨巨細胞腫；骨巨細胞腫、悪性；軟部巨細胞腫；軟部悪性巨細胞腫；様
々な骨腫瘍群；ユーイング肉腫；長骨アダマンチノーム；化骨性線維腫；歯原性腫瘍；歯
原性腫瘍、良性；歯原性腫瘍；歯原性腫瘍、悪性；象牙質腫；セメント質腫；セメント芽
細胞腫、良性；セメント質化線維腫；巨大型セメント質腫；歯牙腫；集合歯牙腫；複雑歯
牙腫；エナメル芽細胞線維歯牙腫；エナメル上皮肉腫；腺様歯原性腫瘍；石灰化歯原性嚢
胞；エナメル上皮腫；エナメル上皮腫、悪性、歯エナメル上皮腫；扁平歯原性腫瘍；歯原
性粘液腫；歯原線維腫；エナメル芽細胞線維腫；エナメル上皮線維肉腫；歯原性石灰化上
皮腫；様々な腫瘍群；頭蓋咽頭腫；松果体腫；松果体細胞腫；松果体芽腫；黒色神経外胚
葉腫；脊索腫；神経膠腫；神経膠腫、悪性；神経膠腫症；混合型神経膠腫；上衣下膠腫；
上衣下巨細胞星状細胞腫；脈絡叢乳頭腫；脈絡叢乳頭腫、悪性；脳室上衣細胞腫；脳室上
衣細胞腫、退生型；乳頭状上衣腫；粘液乳頭状上衣腫；星状神経膠腫；星状神経膠腫、退
生型；原形質性星状細胞腫；大円形細胞性星状膠腫；線維性星細胞腫；毛様細胞性星状細
胞腫；神経海綿細胞腫；単極性神経海綿芽細胞腫；星状芽細胞腫；神経膠芽腫；巨細胞グ
リア芽腫；肉腫成分随伴神経膠芽腫；原始単極性海綿芽細胞腫；乏突起神経膠腫；乏突起
神
経膠腫、退生型；乏突起膠芽細胞腫；髄芽細胞腫；結合織形成髄芽腫；髄芽筋芽腫；小脳
肉腫；奇形細胞肉腫；神経上皮腫性新生物；神経節腫；神経節細胞芽腫；節神経腫症；神
経芽腫；髄様上皮腫；類奇形髄質上皮腫；神経症上皮腫；海綿神経芽腫；神経節膠腫；神
経細胞腫；パチニ腫瘍；網膜芽細胞腫；網膜芽細胞腫、分化型；網膜芽細胞腫、未分化型
；嗅神経腫瘍；感覚神経細胞腫；鼻腔神経芽細胞腫；感覚神経上皮腫；髄膜腫；髄膜腫；
髄膜腫症；髄膜腫、悪性；髄膜性髄膜腫；線維性髄膜腫；砂粒腫様髄膜腫；血管性髄膜腫
；血管芽細胞髄膜腫；血管周囲細胞性髄膜腫；転移性髄膜腫；乳頭髄膜腫；髄膜肉腫症；
髄鞘腫瘍；神経線維腫；神経線維腫症；神経線維肉腫；メラニン性神経線維腫；叢状神経
線維腫；神経鞘腫；神経鞘腫症；神経鞘腫、悪性；神経腫；顆粒細胞腫群および胞状軟部
肉種；顆粒細胞腫；顆粒細胞腫、悪性；胞状軟部肉種；リンパ腫；ＮＯＳまたはびまん性
、リンパ腫性腫瘍；良性、悪性リンパ腫；悪性リンパ腫、非ホジキン型；悪性リンパ腫、
未分化細胞型；悪性リンパ腫、幹細胞型；悪性リンパ腫、脳回状細胞型；リンパ肉腫；悪
性リンパ腫、リンパ形質細胞型；悪性リンパ腫、免疫芽細胞型；悪性リンパ腫、リンパ球
−組織球性混合型；悪性リンパ腫、中心芽細胞中心細胞性、びまん性；悪性リンパ腫、濾
胞中心細胞性；悪性リンパ腫、リンパ球性、高びまん性；悪性リンパ腫、リンパ球性、中
度びまん性；悪性リンパ腫、中心細胞性；悪性リンパ腫、濾胞中心細胞性、切れ込み型（
ｃｌｅａｖｅｄ）；悪性リンパ腫、リンパ球性、低びまん性；前リンパ球性リンパ腫；悪
性リンパ腫、中心芽細胞型；悪性リンパ腫、濾胞中心細胞性、非切れ込み型（ｎｏｎｃｌ
ｅａｖｅｄ）；細網肉腫；細網肉腫；細網肉腫、多形性細胞型；細網肉腫、結節性；ホジ
キン病（Ｈｏｄｇｋｉｎ‘ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）；ホジキン病（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｄ
ｉｓｅａｓｅ）；ホジキン病、リンパ球優勢型；ホジキン病、混合細胞型；ホジキン病、
リンパ球枯渇型；ホジキン病、リンパ球枯渇型、びまん性線維症；ホジキン病、リンパ球
枯渇型、細網型；ホジキン病、結節硬化型；ホジキン病、結節硬化型、細胞期；ホジキン
側肉芽腫；ホジキン肉芽腫；ホジキン肉腫；リンパ腫、結節性または濾胞性；悪性リンパ
腫、結節性；悪性リンパ腫、リンパ球−組織球性混合型；結節性；悪性リンパ腫、中心芽
細胞中心細胞性、濾胞性；悪性リンパ腫、リンパ球性、高びまん性、結節性；悪性リンパ
腫、リンパ球性、中度びまん性、結節性；悪性リンパ腫、濾胞中心細胞性、切れ込み型、
濾胞性；悪性リンパ腫、リンパ球性、低びまん性、結節性；悪性リンパ腫、中心芽細胞型
、濾胞性；悪性リンパ腫、濾胞中心細胞性、非切れ込み型、濾胞性；菌状息肉腫；菌状息
肉腫；セザリー症；様々な網内皮性新生物群；小膠細胞；悪性組織球増殖症；組織球性髄
様細網症；レトラ−シヴェ病；形質細胞腫瘍；形質細胞骨髄腫；形質細胞腫瘍、良性；形
質細胞腫；形質細胞腫瘍、悪性；肥満細胞腫（Ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）；肥満
細胞腫（Ｍａｓｔｃｙｔｏｍａ）；肥満細胞肉腫；悪性肥満細胞症；バーキット腫（Ｂｕ
ｒｋｉｔｔ‘ｓ  ｔｕｍｏｒ）；バーキット腫（Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓ  ｔｕｍｏｒ）；白
血病群；白血病群；白血病；急性白血病；亜急性白血病；慢性白血病；非白血性白血病；
複合性白血病群；複合性白血病；リンパ性白血病群；リンパ性白血病；急性リンパ性白血
病；亜急性リンパ性白血病；慢性リンパ性白血病；非白血性リンパ性白血病；前リンパ球
性白血病；形質細胞性白血病（（Ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）；形質
細胞性白血病（Ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）；赤白血病群；赤白血病；
急性赤血病；慢性赤血病；リンパ肉腫細胞性白血病群；リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄性
白血病群；骨髄性白血病；急性骨髄性白血病；亜急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；
非白血性骨髄性白血病；好中球性白血病；急性前骨髄球性白血病；好塩基球性白血病群；
好塩基球性白血病；好酸球性白血病群；好酸球性白血病；単球性白血病群；単球性白血病
；急性単球性白血病；亜急性単球性白血病；慢性単球性白血病；非白血性単球性白血病；
様々な白血病群；肥胖細胞性白血病；骨髄巨核性白血病；巨核球性骨髄症；骨髄性肉腫；
有毛細胞白血病；様々な脊髄増殖性障害およびリンパ増殖性障害群；真性赤血球増加症；
急性汎骨髄症；慢性骨髄増多症；骨髄様化生随伴骨髄硬化症；特発性血小板減少症；慢性
リンパ増進出性疾患；および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（Ａ
ＭＬ）、副腎皮質癌、エイズ関連癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞
腫、小児の非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、肝外癌、膀胱癌、骨
癌、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫
、脳腫瘍、星状細胞腫、脳腫瘍および脊髄腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド
腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、乳癌、
男性乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、胃腸癌、原発巣不明癌
、心臓腫瘍、小児の中枢神経系、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胚芽腫、胚細胞腫瘍
、小児のリンパ腫、原発性子宮頚癌、小児の癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）
、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖症候群、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞
リンパ腫、肝臓外胆管癌、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、中枢神経系の胚芽腫、子宮内膜癌
、脳室上衣細胞腫、小児の食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫
瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、骨の悪性線維性組織球症、
骨肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞
腫瘍、中枢神経系胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、睾丸胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神
経膠腫、有毛細胞白血病、頭頚部癌、心臓癌、小児の肝細胞癌、組織球症、ランゲルハン
ス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、腎臓、腎細胞
癌、ウィルムス腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、口唇癌および口腔
癌、肝臓癌（原発性）、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、肺非小細胞癌、小細胞肺癌、
エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、マク
ログロブリン血症、ワルデンストローム病、黒色腫、眼内（眼部）メルケル細胞癌、中皮
腫、悪性の原発不明転移性扁平上皮頚部癌、ＮＵＴ遺伝子関与正中線癌（Ｍｉｄｌｉｎｅ
Ｔｒａｃｔ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ＮＵＴ  Ｇｅｎｅ）、口腔癌
、多発性内分泌腺腫瘍症候群、小児の多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄
異形成症候群、脊髄異形成性／脊髄増殖性新生物群、骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（
ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄増殖性疾患
、慢性鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、口内癌、口腔癌、口唇癌および口腔咽
頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球症、卵巣癌、上皮低悪性度腫瘍、膵癌、膵臓神
経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、乳頭腫症、小児の傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲
状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、クロム親和細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄
腫、胸膜肺芽腫、小児の妊娠および乳癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂尿
管、移行細胞癌、横紋筋肉腫、小児の唾液腺癌、肉腫、ユーイング、カポジ、骨肉腫（骨
癌）、横紋筋肉腫、軟部組織、子宮、セザリー症候群、皮膚癌、非黒色腫、小腸癌、軟部
組織肉腫、扁平上皮癌−皮膚癌（非黒色腫）参照、原発不明扁平上皮頚部癌、転移性の胃
（胃部）癌、Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚−菌状息肉腫およびセザリー症候群参照、精巣癌、
咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管移行細胞癌、小児の異常癌の原
発不明癌、尿管および腎盂移行細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜性子宮肉腫、膣癌、外
陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および女性癌を含むＡ群から選択さ
れる、実施形態６８のコンジュゲート。
【００９３】
実施形態７０：標的が任意の腫瘍、癌、腫瘍疾患、癌疾患、腫瘍適応症または癌適応症
において発現される標的を含む群から選択され、好ましくは、標的が、１４Ｃ５抗原、ヒ
ト扁平上皮癌の１８−２２ｋＤａ細胞表面抗原、３Ｈ１１抗原、Ａ３３抗原、Ａｂｌキナ
ーゼ、活性化白血球細胞接着分子（ＡＬＣＡＭ）、アクチビン受容体様キナーゼ−１、Ａ
ＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、アルデヒドオキシダーゼ、アルドステロン合成酵素、ＡＬ
Ｋ、アルカリホスファターゼ、α葉酸受容体、α（３）β（１）インテグリン、α（４）
β（１）インテグリン、α（５）β（１）、α（ｖ）β（３）インテグリン、α（ｖ）β
（６）インテグリン、α−１Ａアドレナリン受容体、α−３インテグリン受容体、アミノ
酸輸送体ＡＳＣ、アミノ酸輸送体ＡＳＣＴ２、アミノ酸輸送体Ｌ、アミノペプチダーゼＮ
（ＡＮＰ、ＣＤ１３）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、アンジオポイエチン−／−２、ア
ンジオポイエチン−１、アンジオポイエチン−１受容体、抗アポトーシスタンパク質ＢＣ
Ｌ−ＸＬ、抗ダンシル（ＤＮＳ）受容体、抗原ＯＣ１８３Ｂ２、芳香族Ｌ−アミノ酸デカ
ルボキシラーゼ（ＡＡＡＤ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体１、心房性ナトリウ
ム利尿ペプチド受容体２、Ａ型アミノ酸トランスポーター、オーロラＣ、オーロラ−Ａ、
オーロラ−Ｂ、アビジン、Ｂ７−Ｈ３、ＢＡＦＦ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシン
キナーゼ、β−２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、β−ガラクトシダーゼ、β−グルクロ
ニダーゼ、β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β−ｈＣＧ）、ビオチン、ボンベシン受容体
、ボンベシン受容体サブタイプ−３、ＢＲＡＦ、Ｂｔｋ、ＣＡ１２５抗原、ＣＡ１９．９
、ＣＡ２７．２９、ＣＡＡＧ−１／ＫＡＡＧ−１、カドヘリン２、カルシトニン、カルシ
トニン受容体、カルシウム活性化クロリドチャネル、カルパイン、癌細胞表面結合ヌクレ
オソーム、炭酸脱水酵素ＩＩ、炭酸脱水酵素ＩＸ、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、軟骨プロテオ
グリカン、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カテニン、カテプシン、カテプシンＢ、カ
テプシンＤ、カテプシンＥ、カテプシンＫ、カテプシンＨ、ＣＢＰ、ＣＣ４９、ＣＣＫ−
１受容体（ＣＣＫ−Ａ）、ＣＣＮＤ１（サイクリンＤ１）、ＣＤ１０５（エンドグリン、
ＥＤＧ）、ＣＤ１１７（ｃ−キット）、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１２３、ＣＤ１３、ＣＤ１３７
抗原、ＣＤ１４抗原、ＣＤ１５、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２
１、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ３、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４、
ＣＤ４０、ＣＤ４４（スプライス変異体、例えばｖ６）、ＣＤ４４受容体、ＣＤ５２、Ｃ
Ｄ７０、ＣＤ７７（グリコスフィンゴ脂質Ｇｂ３）、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤＫ１、Ｃ
ＤＫ２、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＥＡＣＡＭ
細胞接着分子、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原関連細胞接着分子５）、細胞表面ヌクレオ
リン、細胞性腫瘍抗原ｐ５３、動原体タンパク質Ｅ、ケモカイン受容体４（ＣＸＣＲ４）
、コレシストキニン受容体サブタイプ２（ＣＣＫ−２）、コレシストキニンＡ型（ＣＣＫ
−Ａ）受容体、コリンキナーゼ、コリントランスポーター、コリントランスポーター様タ
ンパク質４、コンドロイチン硫酸塩プロテオグリカンＴＥＮＢ２、クロモグラニンＡ（Ｃ
ｇＡ）、ＣＩＦ、ＣＫ２、クラウディン４受容体、クラウディン−１８、クラウディン−
６、クラステリン、ｃ−ＭＥＴ、ｃ−ＭＹＣ、コラーゲン、コラーゲンＸＸＩＩＩ、結腸
癌表面糖タンパク質、コロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）、銅トランスポータ
ー１、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１（ＣＲＦＲ１）、副腎皮質刺激ホルモン放
出因子受容体２（ＣＲＦＲ２）、ＣＯＸ−２、コクサッキー−アデノウイルス受容体（Ｃ
ＡＲ）、ＣＴＬＡ４、サイクリン依存性キナーゼ、シスチン／グルタメート交換器、チト
クロムｐ４５０（低酸素性組織）、シトクロムＰ４５０ファミリー１１Ｂ酵素、ｄｅ２−
７上皮増殖因子受容体、デルタ様４、ジシアロガングリオシド２（ＧＤ２）、ジシアロガ
ングリオシド、ＤＫＫ２タンパク質、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ、ＤＮＡトポイソメラー
ゼＩＩ、ドーパミンＤ２受容体、ＤＰＰＩＶ、ＤＲ５、Ｅ２Ｆ１、Ｅ−カドヘリン、ＥＤ
−Ａフィブロネクチン、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、ＥＧＦ  ＨＥＲ２受容体、ＥＧＦＲ
（ＨＥＲ１）、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ、ＥＧＦＲ２、ＥＧＦＲｉｖＩＩＩ、ＥＧＦＲ
ｖＩＩＩ、ＥＧＰ−１（上皮糖タンパク質−１）、ｅＩＦ４Ｅ、伸長因子１Ａ、ＥＭＭＰ
ＲＩＮ（ＣＤ１４７）、エンドシアリン、エンドスタチン受容体、エンドセリンＡ（ＥＴ
Ａ）受容体、エンドセリンＢ受容体、ＥＮＧタンパク質、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子
）、ＥｐｈＡ２受容体、ＥｐｈｒｉｎＢ４受容体、上皮成長因子ドメイン様−７（ＥＧＦ
Ｌ７）、上皮増殖因子受容体３、上皮増殖因子受容体欠失変異体、ｄｅ２−８、ＥｒｂＢ
２、ＥｒｂＢ−２細胞外ドメイン、エリスロポエチン（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｔｉｎ）受
容体、Ｅ−セレクチン、エストロゲン受容体（ＥＲ）、ＦＡＫ、ファルネシルタンパク質
トランスフェラーゼ、フェリチン、ＦＧＦ受容体、ＦＧＦ−３受容体、フィブリン、α−
鎖、フィブリン−フィブロネクチン複合体、フィブリノゲン、繊維芽細胞活性化タンパク
質−α（ＦＡＰα）、フィブロネクチン、Ｆｌｔ３、胎児抗原−２、葉酸加水分解酵素、
葉酸受容体、Ｇタンパク質結合型エストロゲン受容体、ガラクトース受容体、ガレクチン
−３、γ−セクレターゼ、γ−セミノプロテイン、胃ムチン、ガストリン受容体、ガスト
リン放出ペプチド（ＧＲＰ）受容体、ガストリン／コレシストキニン−２（ＣＣＫ−２、
ＣＣＫ−Ｂ）受容体、ＧＤ３抗原、ゼラチナーゼＢ（マトリックスメタロプロテイナーゼ
９、ＭＭＰ−９）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）、ＧＩＰ（胃抑制ポリペプチド）、グル
カゴン様ペプチド１受容体、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、グルコーストランスポ
ーター、グルコーストランスポーター（ＧＬＵＴ１）、グルコーストランスポーター（Ｇ
ＬＵＴ５）、グルコシダーゼ、ＧＬＵＴトランスポーター系、グルタメートカルボキシペ
プチダーゼＩＩ（ＧＣＰ  ＩＩ）、グルタメートトランスポーター、グルタミントランス
ポーター、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３β、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体
（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体）、グリピカン３、ＧｎＲＨ、性腺刺激ホルモン放出ホル
モン受容体、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＧＰＲ５４受容体、グアニル酸シクラーゼＣ（Ｇ
Ｃ−Ｃ）受容体、前立腺癌細胞由来ハプトグロビン−β鎖、ＨＢ−ＥＧＦ、ＨＤＭ２、Ｈ
Ｅ４、ヒートショックタンパク質ＨＳＰ９０、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ
）、ヘパラナーゼ、ヘパリン補因子ＩＩ（新生血管内皮）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、
肝細胞増殖因子受容体、ヘプシン、ＨＥＲ３、ヘキソキナーゼ、高比重リポタンパク質受
容体（ＨＤＬＲ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ヒストンデアセチラーゼ４、
ヒストンデアセチラーゼ６、ＨＬＡ−ＤＲ抗原、ＨＬＡ−ＤＲ１０、ＨＭＷ−ＭＡＡ（高
分子量黒色腫関連抗原）、ｈｓｐ７０、ヒト神経膠腫細胞表面抗原、ヒト精子タンパク質
１７、ヒアルロニダーゼ（ＨＡｄａｓｅ）、低酸素誘導因子１（ＨＩＦ−１）、ＩＧＦ１
Ｒ、ＩｇＧ１、ＩＬ−１３受容体、ＩＬ−１β、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ、Ｉ
Ｌ−８ＲＢ、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、インスリン様増殖因子結合タンパ
ク質７（ＩＧＦＢＰ７）、インスリン受容体、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖
因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）、インテグリンα２β１、インテグリンαｖβ４、インテ
グリンαｖβ５、細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）、インターロイキン１１受容体（
ＩＬ−１１Ｒ）、インターロイキン１１受容体、α−鎖、インターロイキン１３受容体α
２、インターロイキン１８受容体（ＩＬ−１８Ｒ）、インターロイキン２受容体（ＩＬ−
２Ｒ）、インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）、インターロイキン−１８、インター
ロイキン−７受容体、腸アルカリホスファターゼ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮ
Ｋ１／ＭＡＰＫ８、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、キネシン紡錘体タンパク質
、ＫＩＲ、Ｌ１細胞接着タンパク質、Ｌ１−ＣＡＭ抗原、Ｌａ抗原、乳酸脱水素酵素、ラ
クトフェリン受容体、ＬＡＧ３、ラミニン、ラミニン受容体、Ｌ−アミノ酸トランスポー
ター（ＬＡＴ）、ＬＡＴ１、ＬＡＴ２、レクチン、レクチン、レグマイン／アスパラギニ
ルエンドペプチダーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、ロイコトリエンＢ４受容体１
、ルイスＹ抗原、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、低密度リポタンパク質受容
体関連タンパク質−１、ＬＲＲＣ１５、黄体形成ホルモン放出ホルモン受容体、黄体形成
ホルモン／絨毛性ゴナドトロピン（ＬＨ／ＣＧ）受容体、リンパ管内皮ヒアルロン酸受容
体−１（ＬＹＶＥ−１）、マクロファージコロニー刺激因子１、マンマグロビン−Ａ、Ｍ
ＡＰキナーゼｐ３８、ＭＡＲＫ３、マトリックスメタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ−２）
、マトリックスメタロプロテイナーゼ７（ＭＭＰ−７）、マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ−１２、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３、マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ−９、マトリックスメタロプロテイナーゼ（膜型−１）、Ｍｃｌ−１、ＭＣＴ１、Ｍ
ＣＴ４、Ｍｄｒ１、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、メラノコルチン−１受容体（ＭＣ１Ｒ）、メラ
ニン、メラニン、フェオメラニン（ｐｈｅｎｏｍｅｌａｎｉｎ）、メラニン細胞刺激ホル
モン受容体（Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体（Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ−ｓｔｉｍｕｌ
ａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、間葉上皮移行因子（ｃ−Ｍｅｔ）、
メソテリン、メソテリン−ＡＤＣ、ミクロソームエポキシド加水分解酵素、微小管、ＭＩ
Ｆ、ミンディン／ＲＧ−１細胞外マトリックスタンパク質、有系分裂キネシンＥｇ５、Ｍ
ＭＰ１４、ＭＭＰ−３、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、モノシアロガングリ
オシド（シアロシル化Ｌｅａ抗原）、ＭＴＦ−１、ｍＴＯＲ、ＭＴＯＲＣ１、ＭＴＯＲＣ
２、ＭＵＣ１、ムチンＭＵＣ２、多剤耐性関連タンパク質１、Ｎａ＋−依存性ミオイノシ
トール共トランスポーター−１／２（ＳＭＩＴ−１／２）、Ｎ−アセチルα−結合酸性ジ
ペプチターゼ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ）、Ｎ−アセチル化α結合Ｌ−アミノジペプチターゼ
、ＮＡＤ−依存性デアセチラーゼサーチュイン−１、ＮＡＤＨオキシダーゼ、ＮＣＡＭ、
ネクチン−４、ネプリライシン、神経カドヘリン、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）、神経
芽腫特定細胞表面抗原、ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体、ニューロメジン−Ｂ受容体
（ＮＭＢＲ）、ニューロメジン−Ｋ受容体（ＮＫ−３Ｒ）、神経ペプチドＹ受容体１（Ｎ
ＰＹ１−Ｒ）、神経ペプチドＹ受容体２（ＮＰＹ２−Ｒ）、神経ペプチドＹ受容体４型（
ＮＰＹ４−Ｒ）、神経ペプチドＹ受容体４型（ＮＰＹ４−Ｒ）、ニューロピリン−１、ニ
ューロピリン−１受容体、ニューロテンシン、ニューロテンシン受容体、ニューロテンシ
ン受容体１（ＮＴＳＲ１）、ニューロテンシン受容体２（ＮＴＳＲ２）、ニコチン性アセ
チルコリン受容体、α４β２、非カンプトテシントポ１、ノッチ、ＮＰＹ、ＮＲＨデヒド
ロゲナーゼ［キノン］２、ＮＲＰ１、ＮＴＲＫ１、核内因子ＮＦ−κ−Ｂ、核マトリック
スタンパク質２２、ヌクレオリン、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＯＸ４０、オキシトシン受容体、
Ｐ７０−Ｓ６キナーゼ１、ＰＡＲＰ−１、ＰＤ−１、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧ
ＦＲＢ、末梢ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）、ペルオキシレドキシンＩ、ペルオキシ
ソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）、ホスファ
チジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ＰＩ３Ｋ、ＰＩＧＦ、ＰＩＫ−１、Ｐ
ＩＭキナーゼ、脳下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド型Ｉ受容体、胎盤ア
ルカリホスファターゼ（ＰＬＡＰ）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビタ
ー（ＰＡＩ−１）、プレクチン−１、ＰｌＧＦ、ＰＬＫ−１、ＰＮＫ３（プロテインキナ
ーゼＮ３）、ポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ１）、ポリ［ＡＤＰ−８リボース］ポリメラーゼ
１、ポリアミン受容体、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、プロゲスチン受容体、プログラ
ム細胞死−１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プロラクチン受容体、プロプレソフィシン（Ｐ
ｒｏｐｒｅｓｓｏｐｈｙｓｉｎ）様タンパク質細胞表面抗原、前立腺特異抗原、前立腺幹
細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、プロテインキナーゼＢ、プロ
テインキナーゼＣ、プロテインキナーゼＤ、チロシンホスファターゼタンパク質ＳＨＰ−
１、プロトオンコジーンｃ−キット；チロシン−プロテインキナーゼキット；マスト／幹
細胞増殖因子受容体；ＣＤ１１７、ＰＳＣＡ、ＰＴＰＮ１、ピューロマイシン感受性アミ
ノペプチダーゼ（ＰＳＡ）、Ｒａｆ−１、ＲＡＮＫＬ、Ｒａｓ、後期糖化生成物に関する
受容体（ＲＡＧＥ）、レニン、レチノイン酸受容体α、リボシルジヒドロニコチンアミド
デヒドロゲナーゼ、Ｒｏｂｏ１、Ｒｏｂｏ４、ＲＯＮ、セクレチン、セリンプロテアーゼ
マトリプターゼ、セリンラセマーゼ、セリン／トレオニンキナーゼ（Ａｋｔ）、セリン／
トレオニンプロテインキナーゼＣｈｋ１、セリン／トレオニンプロテインキナーゼＣｈｋ
２、セリン／トレオニンプロテインキナーゼＰＬＫ、Ｓｉｇｌｅｃ−１５、シグマ２受容
体、シグマ受容体、ＳＩＲＴ１、スムーズンド、ソマトスタチン受容体、ソマトスタチン
受容体１（ＳＳＴＲ１）、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＴＲ２）、ソマトスタチン受容
体３（ＳＳＴＲ３）、ソマトスタチン受容体４亜型、ソマトスタチン受容体５型、ソルチ
リン（ＮＴＲ３）、スフィンゴシンキナーゼ、Ｓｒｃ、ＳＴＡＴ３、スタスミン（Ｓｔａ
ｔｈｉｍ）、ＳＴＥＡＰ１、ステリル−スルファターゼ、サプスタンスＰ受容体（ＮＫ−
１Ｒ）、サブスタンスＫ受容体（ＮＫ−２Ｒ）、スルビビン、Ｓｙｋ、ＴＡＧ７２、テロ
メラーゼ、ＴＥＭ５、ＴＥＭ８、テネイシン、テネイシン−Ｃ、ＴＥＮＢ２、ＴＦＰＩ、
ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、チオレドキシン、チオレドキシン還元酵素
、トムセン−フリーデンライヒ抗原、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チロ
グロブリン、組織因子、トール様受容体９、トポイソメラーゼ、ＴＯＲＣ１、トランスフ
ェリン受容体（ＴｆＲ）、トランスロケータータンパク質、ＴＲＰＭ８タンパク質、チュ
ーブリン（微小管）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ−７２）、腫瘍内皮マーカー１
（ＴＥＭ１）、腫瘍壊死因子受容体、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体
１（ＴＲＡＩＬ−Ｒ１）、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体２（ＴＲＡ
ＩＬＲ２）、腫瘍壊死因子−α、腫瘍特異的糖タンパク質抗原ＩＯＲ  Ｃ２、ＴＷＥＡＫ
、ＴＹＫ２、チロシンヒドロキシラーゼ、脱糖鎖形態（Ｕｎｄｅｒｇｌｙｃｏｓｙｌａｔ
ｅｄ）ムチン−１抗原（ｕＭＵＣ−１）、ウリジン−シチジンキナーゼ２（ＵＣＫ２）、
ウロキナーゼ、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体、ウロキナーゼ型プラス
ミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、血
管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血管内
皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、血管内皮細胞増殖因子受容体３、血管作用性
腸管ペプチド受容体（ＶＰＡＣ１）、血管作動性腸管ペプチド受容体２（ＶＰＡＣ２）、
ＶＥＧＦ  Ａアイソフォーム、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦ−Ｃ、電位依存性アニオン選択性チ
ャネルタンパク質２（ＶＤＡＣ２）、電位依存性アニオン選択性チャネルタンパク質３（
ＶＤＡＣ３）、Ｗｅｅ１Ａキナーゼ、ＸＩＡＰ、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、β−
Ｄ−ガラクトース受容体、およびβ−グルクロニダーゼを含むＢ群から選択される、実施
形態１から６９のいずれか１つのコンジュゲート。
【００９４】
実施形態７１：第２の標的化成分が抗体、抗原結合性抗体断片、ラクダ科重鎖ＩｇＧ（
ｈｃＩｇＧ）、軟骨魚ＩｇＮＡＲ抗体、タンパク質足場、標的結合性ペプチド、ペプチド
核酸（ＰＮＡ）、標的結合性ポリペプチドまたはタンパク質、標的結合性核酸分子、炭水
化物、脂質および標的結合性小分子を含む群から選択される、実施形態１から７０のいず
れか１つのコンジュゲート。
【００９５】
実施形態７２：エフェクターが診断上有効な核種または治療上有効な核種であり、ここ
で、診断上有効な核種および治療上有効な放射性核種が、それぞれ独立して、１１３ｍＩ
ｎ、９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、５２Ｆｅ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、１１１Ｉｎ、９７Ｒｕ、２
０３Ｐｂ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５１Ｃｒ、５２ｍＭｎ、１５７Ｇｄ、６４Ｃｕ、８９Ｚ
ｒ、および１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、６８Ｇａ、６９Ｅｒ、１２１Ｓ
ｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、１０
９Ｐｄ、１８８Ｒｄ、１８８Ｒｅ、７７Ａｓ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１
５１Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１７２Ｔｍ、９０Ｙ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１
０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、１７７ｍＳｎおよび２２７Ｔｈを含む
群から選択される、実施形態２から７１のいずれか１つのコンジュゲート。
【００９６】
実施形態７３：コンジュゲートがニューロテンシン受容体と相互作用し、ここで、ニュ
ーロテンシン受容体が好ましくはニューロテンシン受容体１（ＮＴＲ１）およびニューロ
テンシン受容体２（ＮＴＲ２）を含む群から選択される、実施形態１から７２のいずれか
１つのコンジュゲート。
【００９７】
実施形態７４：コンジュゲートがＮＴＲ、好ましくはＮＴＲ１のアンタゴニストである
、実施形態７３のコンジュゲート。
【００９８】
実施形態７５：コンジュゲートが、第１の標的化成分ＴＭ１が標的とする標的または第
２の標的化成分ＴＭ２が標的とする標的のいずれかに対して、１００ｎＭ以下、好ましく
は５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有し、好ましくは、コンジュゲートが、ＮＴＲに対して、よ
り好ましくはＮＴＲ１に対して、１００ｎＭ以下、好ましくは５０ｎＭ以下のＩＣ５０を
有する、実施形態１から７４のいずれか１つのコンジュゲート。
【００９９】
実施形態７６：標的化成分がグリコシドとは異なる、実施形態１から７５のいずれか１
つのコンジュゲート。
【０１００】
実施形態７７：グリコシドがＮ−グリコシド、Ｃ−グリコシド、Ｏ−グリコシドまたは
Ｓ−グリコシドであり、好ましくは、グリコシドがＮ−グリコシドである、実施形態７６
のコンジュゲート。
【０１０１】
実施形態７８：コンジュゲートが、化合物（８９）：
【化３２】
2020097586.tif 000043
の１８Ｆ類似体を含む、化合物（８９）とは異なる、実施形態１から７７のいずれか１つ
のコンジュゲート。
【０１０２】
実施形態７９：疾患の診断方法において使用するための、実施形態１から７８のいずれ
か１つのコンジュゲート。
【０１０３】
実施形態８０：疾患が、第１の標的化成分ＴＭ１が標的とした、または第２の標的化成
分ＴＭ２が標的とした標的の関連疾患であり、好ましくは、疾患がニューロテンシン受容
体関連疾患であり、より好ましくは、疾患がニューロテンシン受容体１関連疾患である、
実施形態７９のコンジュゲート。
【０１０４】
実施形態８１：疾患が、中枢神経系の組織および／または中枢神経系の細胞が関与しな
い疾患である、実施形態８０のコンジュゲート。
【０１０５】
実施形態８２：疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、実施形態７９
から８１のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１０６】
実施形態８３：腫瘍が膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄膜
腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頚部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平滑
筋腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫、好ましくは、膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結
腸直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫、ならびに本明細書に定義されているＡ群の適
応症を含む群から選択される、実施形態８２のコンジュゲート。
【０１０７】
実施形態８４：エフェクターが放射性金属であり、好ましくは、放射性金属がアクセプ
ターによってキレート化されており、アクセプターがキレート剤である、実施形態７９か
ら８３のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１０８】
実施形態８５：放射性金属が診断上効果のある放射性金属である、実施形態８４のコン
ジュゲート。
【０１０９】
実施形態８６：放射性金属が１１３ｍＩｎ、９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、５２Ｆｅ、６８Ｇ
ａ、７２Ａｓ、１１１Ｉｎ、９７Ｒｕ、２０３Ｐｂ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５１Ｃｒ、５
２ｍＭｎ、１５７Ｇｄ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒおよび１７７Ｌｕを含む群から選択され；よ
り好ましくは、放射性金属が９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、８９Ｚｒお
よび１７７Ｌｕを含む群から選択され；より好ましくは、放射性金属が１１１Ｉｎ、１７
７Ｌｕまたは８９Ｚｒである、実施形態８５のコンジュゲート。
【０１１０】
実施形態８７：エフェクターが放射性核種であり、好ましくは、放射性核種はアクセプ
ターによって共有結合されており、アクセプターは芳香族成分を含み、ここで、芳香族成
分はインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくは、ベンゼンは少なくと
も１個のヘテロ原子で置換されており、ここでヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から
選択される、実施形態７９から８３のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１１１】
実施形態８８：放射性核種が診断上効果のある放射性ハロゲンである、実施形態８７の
コンジュゲート。
【０１１２】
実施形態８９：放射性ハロゲンが１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、
７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒおよび２１１Ａｔを含む群から選択され；より
好ましくは、放射性核種が１２３Ｉ、１２４Ｉを含む群から選択される、実施形態８８の
コンジュゲート。
【０１１３】
実施形態９０：診断方法が画像診断法である、実施形態７９から８９のいずれか１つの
コンジュゲート。
【０１１４】
実施形態９１：画像診断法がシンチグラフィー、単光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）お
よび陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）からなる群から選択される、実施形態９０のコンジュ
ゲート。
【０１１５】
実施形態９２：方法が、対象、好ましくは哺乳動物に診断上有効量の化合物を投与する
ことを含み、ここで、哺乳動物がヒト、コンパニオン動物、ペット動物および家畜を含む
群から選択され、より好ましくは、対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシを含む群か
ら選択され、最も好ましくは、対象がヒトである、実施形態７９から９１のいずれか１つ
のコンジュゲート。
【０１１６】
実施形態９３：疾患の処置方法において使用するための、実施形態１から７８のいずれ
か１つのコンジュゲート。
【０１１７】
実施形態９４：疾患が、第１の標的化成分ＴＭ１が標的とする、または第２の標的化成
分ＴＭ２が標的とする標的の関連疾患であり、好ましくは、疾患がニューロテンシン受容
体関連疾患であり、より好ましくは、疾患がニューロテンシン受容体１関連疾患である、
実施形態９３のコンジュゲート。
【０１１８】
実施形態９５：疾患が中枢神経系組織および／または中枢神経系細胞非関連疾患である
、実施形９４のコンジュゲート。
【０１１９】
実施形態９６：疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、実施形態９３
から９４のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１２０】
実施形態９７：腫瘍が膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄膜
腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平滑
筋腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫、好ましくは膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸
直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫および本明細書に定義されているＡ群の適応症を
含む群から選択される、実施形態９６のコンジュゲート。
【０１２１】
実施形態９８：エフェクターが治療上有効な薬剤である、実施形態９５から９７のいず
れか１つのコンジュゲート。
【０１２２】
実施形態９９：方法が、対象、好ましくは哺乳動物に治療上有効量のコンジュゲートを
投与することを含み、ここで、哺乳動物がヒト、コンパニオン動物、ペット動物および家
畜を含む群から選択され、より好ましくは、対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシを
含む群から選択され、最も好ましくは、対象がヒトである、実施形態９３から９８のいず
れか１つのコンジュゲート。
【０１２３】
実施形態１００：エフェクターが放射性金属であり、好ましくは、放射性金属がアクセ
プターによってキレート化されており、アクセプターがキレート剤である、実施形態９３
から９７のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１２４】
実施形態１０１：放射性金属が１８６Ｒｅ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、６８Ｇａ、６９Ｅｒ、
１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６１Ｔ
ｂ、１０９Ｐｄ、１８８Ｒｄ、１８８Ｒｅ、７７Ａｓ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１４９
Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１７２Ｔｍ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、１６９
Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、６
４Ｃｕ、１７７ｍＳｎおよび２２７Ｔｈを含む群から選択され；好ましくは、放射性金属
が１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１５３Ｓｍ、６８Ｇａおよび１７７Ｌｕを含む群か
ら選択され；より好ましくは、放射性金属が９０Ｙおよび１７７Ｌｕを含む群から選択さ
れる、実施形態１００のコンジュゲート。
【０１２５】
実施形態１０２：エフェクターが放射性核種であり、好ましくは、放射性核種は、アク
セプターによって共有結合されており、アクセプターは芳香族成分を含み、ここで芳香族
成分はインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくは、ベンゼンは少なく
とも１個のヘテロ原子で置換されており、ここでヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群か
ら選択される、実施形態９３から９９のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１２６】
実施形態１０３：放射性核種が放射性ハロゲンである、実施形態１０２のコンジュゲー
ト。
【０１２７】
実施形態１０４：放射性ハロゲンが１２３Ｉ、１２５Ｉおよび１２９Ｉを含む群から選
択される、実施形態１０３のコンジュゲート。
【０１２８】
実施形態１０５：実施形態１から７８のいずれか１つの化合物を使用する診断方法、好
ましくは、実施形態７９から９２のいずれか１つに記載の疾患の診断方法を実施すること
を含む、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象の同定
方法において使用するための、実施形態１から７８のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１２９】
実施形態１０６：実施形態１から７８のいずれか１つの化合物を使用する診断方法、好
ましくは、実施形態７９から９２のいずれか１つに記載の疾患の診断方法を実施すること
を含む、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象を対象
群から選択する方法において使用するための、実施形態１から７８のいずれか１つのコン
ジュゲート。
【０１３０】
実施形態１０７：実施形態１から７８のいずれか１つの化合物を使用する診断方法、好
ましくは実施形態７９から９２のいずれか１つに記載の疾患の診断方法を実施することを
含む、疾患の処置に応答する可能性が高い対象、および疾患の処置に応答しない可能性が
高い対象への対象群の層別化方法において使用するための、実施形態１から７８のいずれ
か１つのコンジュゲート。
【０１３１】
実施形態１０８：疾患がニューロテンシン受容体関連疾患であり、好ましくは、疾患が
ニューロテンシン受容体１関連疾患である、実施形態１０５から１０７のいずれか１つの
コンジュゲート。
【０１３２】
実施形態１０９：疾患が中枢神経系組織および／または中枢神経系細胞非関連疾患であ
る、実施形態１０８のコンジュゲート。
【０１３３】
実施形態１１０：疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、実施形態１
０５から１０９のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１３４】
実施形態１１１：腫瘍が膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄
膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平
滑筋腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫、好ましくは膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結
腸直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫および本明細書に定義されているＡ群の適応症
を含む群から選択される、実施形態１１０のコンジュゲート。
【０１３５】
実施形態１１２：診断方法が画像診断法である、実施形態１０５から１１１のいずれか
１つのコンジュゲート。
【０１３６】
実施形態１１３：画像診断法がシンチグラフィー、単光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）
および陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）からなる群から選択される、実施形態１１２のコン
ジュゲート。
【０１３７】
実施形態１１４：エフェクターが放射性金属であり、好ましくは、放射性金属がアクセ
プターによってキレート化されており、アクセプターがキレート剤である、実施形態１０
５から１１３のいずれか１つのコンジュゲート、好ましくは実施形態１１２および１１３
のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１３８】
実施形態１１５：エフェクターが放射性ハロゲンであり、好ましくは、放射性ハロゲン
がアクセプターによって共有結合されており、アクセプターが芳香族成分を含み、ここで
、芳香族成分はインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくは、ベンゼン
が少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳ
を含む群から選択される、実施形態１０５から１１３のいずれか１つのコンジュゲート、
好ましくは、実施形態１１２および１１３のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１３９】
実施形態１１６：エフェクターが診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤を含む群か
ら選択される、ニューロテンシン受容体、好ましくはニューロテンシン受容体１にエフェ
クターを送達する方法において使用するための、または第１の標的化成分ＴＭ１もしくは
第２の標的化成分ＴＭ２のいずれかが標的とする標的にエフェクターを送達する方法にお
いて使用するための、実施形態１から７８のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１４０】
実施形態１１７：ニューロテンシン受容体が細胞および／または組織によって発現され
、好ましくは、ニューロテンシン発現細胞および／またはニューロテンシン発現組織が中
枢神経系細胞および／または中枢神経系組織とは異なる、実施形態１１６のコンジュゲー
ト。
【０１４１】
実施形態１１８：ＮＴＲ１発現組織が腫瘍のＮＴＲ１発現組織または血液悪性腫瘍のＮ
ＴＲ１発現組織であり、ＮＴＲ１発現細胞がＮＴＲ１発現腫瘍細胞またはＮＴＲ１発現血
液悪性腫瘍細胞である、実施形態１１６から１１７のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１４２】
実施形態１１９：腫瘍が膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄
膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平
滑筋腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫、好ましくは膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結
腸直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫および本明細書に定義されているＡ群の適応症
を含む群から選択される、実施形態１１８のコンジュゲート。
【０１４３】
実施形態１２０：エフェクターが放射性核種、好ましくは放射性金属または放射性ハロ
ゲンであり、より好ましくは、エフェクターが実施形態１から７８のいずれか１つの化合
物のエフェクターである、実施形態１０５から１１９のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１４４】
実施形態１２１：方法が、対象、好ましくは哺乳動物に効果のある量の化合物および／
またはエフェクターを投与することを含み、哺乳動物がヒト、コンパニオン動物、ペット
動物および家畜を含む群から選択され、より好ましくは、対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマ
およびウシを含む群から選択され、最も好ましくは、対象がヒトである、実施形態１１６
から１２０のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１４５】
実施形態１２２：送達が診断、処置ならびに／または診断および処置の併用のためであ
る、実施形態１１６から１２１のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１４６】
実施形態１２３：効果のある量が診断上効果のある量および／または治療上効果のある
量である、実施形態１２１から１２２のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１４７】
実施形態１２４：組成物が実施形態１から７８のいずれか１つの化合物および薬学的に
許容される添加剤を含む組成物、好ましくは医薬組成物。
【０１４８】
実施形態１２５：前述の実施形態のいずれかに記載のいずれかの方法において使用する
ための、実施形態１２４の組成物。
【０１４９】
実施形態１２６：対象に診断上効果のある量の実施形態１から７８のいずれか１つの化
合物を投与することを含む、対象における疾患の診断方法。
【０１５０】
実施形態１２７：コンジュゲートが診断上有効な薬剤を含み、薬剤が好ましくは放射性
核種である、実施形態１２６の方法。
【０１５１】
実施形態１２８：方法が、対象に治療上有効な量の実施形態１から７９のいずれか１つ
のコンジュゲートを投与することを含む、対象における疾患の処置方法。
【０１５２】
実施形態１２９：コンジュゲートが治療上効果のある薬剤を含み、薬剤が好ましくは放
射性核種である、実施形態１２８の方法。
【０１５３】
実施形態１３０：疾患がニューロテンシン受容体関連疾患であり、好ましくは疾患がニ
ューロテンシン受容体１関連疾患であり、または疾患が第１の標的化成分ＴＭ１が標的と
する、もしくは第２の標的化成分ＴＭ２が標的とする標的の関連疾患である、実施形態１
２６から１２９のいずれか１つのコンジュゲート。
【０１５４】
実施形態１３１：疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、実施形態１
２６から１２９のいずれか１つの方法。
【０１５５】
実施形態１３２：実施形態１から７８のいずれか１つのコンジュゲート、１つまたは複
数の任意の添加剤および任意選択で１つまたは複数のデバイスを含み、デバイスが標識デ
バイス、精製デバイス、操作デバイス、放射線防護デバイス、分析デバイスまたは投与デ
バイスを含む群から選択される、キット。
【０１５６】
実施形態１３３：前述の実施形態のいずれかに記載のいずれかの方法において使用する
ための、実施形態１３２のキット。
【０１５７】
本発明は、本発明のコンジュゲートが高親和性でＮＴＲ１に結合されているだけでなく
、脳血液関門を通過しないという本発明者らの驚くべき知見に基づいている。この特性に
より、疾患、例えば、限定するものではないが、腫瘍、特にその様々な形態の中枢神経系
の腫瘍と異なる腫瘍、より詳細には、血液脳関門を横切って診断上および／または治療上
効果のある薬剤の通過を必要とするそれらのこうした形態の診断ならびに処置において本
発明のコンジュゲートを使用することができる。これらの特性と共に、腫瘍、特にＮＴＲ
１発現腫瘍、ならびにＮＴＲ１発現血液悪性腫瘍による持続性のある高度な取込みが、非
標的臓器における低い取込みと急速なクリアランスと組み合わされて行われ、それによっ
て優れた腫瘍対バックグラウンド比が得られる。本発明の化合物を使用する場合、腫瘍対
バックグラウンドの比は少なくとも１．５であり、好ましくは２を超え、より好ましくは
５を超える。腫瘍対バックグラウンドの比は、好ましくは、バックグラウンドシグナル強
度で割った腫瘍のシグナル強度として定義される。シグナル強度は、典型的には、腫瘍の
目的とする領域（ＲＯＩ）の分析およびバックグラウンドとしての健康な周囲組織のＲＯ
Ｉ分析により測定される（Ｐａｌｍｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ
，２００２，２９，８０９−８１５を参照）。上記の知見によれば、その限りにおいてま
た、本発明のコンジュゲートが第２の標的化成分を含み、こうした第２の標的化成分が第
１の標的化成分の結合特性には干渉しないということは驚くべきことである。いかなる理
論にも拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、ＮＴＲ１へのコンジュゲー
トの結合が、式（２）の化合物：
【化３３】
2020097586.tif 000044
［式中、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから
なる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（３）
【化３４】
2020097586.tif 000045
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、結合である］
のものである］
である標的化成分によって介在されると推定している。
【０１５８】
本発明の基礎となるさらなる驚くべき知見は、式（２）の化合物が、Ｒ７で示した結合
を介して本発明のコンジュゲートの他の成分のいずれか１つに連結することによって、こ
うした他の成分および他の成分群は、それぞれ、本発明の化合物のＮＴＲ１への全体的な
結合特性に対して、好ましくは１０μＭを超える、ＮＴＲ１に対する本発明のコンジュゲ
ートのＩＣ５０値が得られるような、少なくとも本発明のコンジュゲートのＮＴＲ１への
結合が非特異的となる程度までは、または、本明細書で開示した様々な方法、特に、本明
細書で定義した疾患の処置および／または予防方法ならびに本明細書で定義した疾患の診
断方法において本発明のコンジュゲートが使用できない程度までは影響を及ぼさないこと
である。その限りにおいて、驚いたことに、Ｒ７の位置、すなわちＲ７で示した結合の形
成は、ＮＴＲ１への本発明のコンジュゲートの結合に干渉しないと思われる。このため、
本発明のコンジュゲートにおいて式（２）の化合物に結合された他の成分は、実施例の部
分でさらに示したように、幅広い方法で変化させることができる。
【０１５９】
これらの驚くべき特徴に照らして、いずれの理論にも拘束されるものではないが、２つ
の標的化成分によって、より多くの患者がそれぞれ適応症において確実に診断および処置
され得る可能性がある。また、患者ごとに、より多くの病変を診断し処置することもでき
る。本発明のコンジュゲートの２つの標的化成分が異なる標的を標的とする場合、また、
標的が病変内で非均一に発現されるが、本発明のコンジュゲートのそれぞれの標的がその
発現レベルおよび／または空間発現パターンに関して異なって発現される場合、病変がよ
り均一に、より効率的に処置され得ることも可能である。さらに、低密度で、例えば、腫
瘍細胞当たり５０００コピー以下で標的を発現しつつ、一方、高密度で、例えば、腫瘍細
胞当たり５０００を超える第２の標的コピーで第２の標的を発現する腫瘍をそれぞれ診断
し処置することが可能である。さらに、低密度で、例えば、腫瘍細胞あたり５０００コピ
ー以下で第１の標的を発現しつつ、一方で、本発明のコンジュゲートが標的とする第２の
標的の任意の数のコピーを発現する腫瘍をそれぞれ診断し処置することが可能である。結
果的に、結合力および再結合効果によって、より長い保持時間が達成され、それに伴って
、高い有効量とそれぞれの疾患の診断および治療に改善がもたらされる。本発明のコンジ
ュゲートの結合特徴に基づき、第２の標的化成分が標的とする第２の標的と、こうした第
２の標的をそれぞれ発現する細胞、組織および臓器の標的化とは無関係に、第１の標的化
成分が標的とする第１の標的と、こうした第１の標的をそれぞれ発現する細胞、組織およ
び臓器を標的とすることができる。逆もまた同様である。最後に、エフェクターにコンジ
ュゲートされている場合の本発明の標的は、エフェクターがコンジュゲートに連結されて
いるにもかかわらず、こうしたエフェクターを活性型で提供する。
【０１６０】
こうした第１の標的化成分が、第１の標的化成分が標的とする標的のアゴニストまたは
アンタゴニストであるかどうかに関しては本発明のコンジュゲートの第１の標的化成分の
特性によるが、また、こうした第２の標的化成分が、第２の標的化成分が標的とする標的
のアゴニストまたはアンタゴニストであるかどうかに関しては本発明のコンジュゲートの
第２の標的化成分の特性によるが、本発明のコンジュゲートの全体的な特徴は、どちらか
といえばアゴニストであり、またはどちらかいえばアンタゴニストである。例えば、第１
の標的化成分がＮＴＲ１を標的としている場合、第１の標的化成分は、典型的にはアンタ
ゴニストである。こうした条件下で、第２の標的化成分が、ある実施形態においてはＮＴ
Ｒ１とは異なるか、または他の実施形態においてはＮＴＲ１である第２の標的を標的とし
、こうした第２の標的化成分がこうした第２の標的のアンタゴニストとしても作用する場
合、本発明のコンジュゲートは、典型的にはアンタゴニストと見なされる。しかし、第２
の標的化成分が、ある実施形態においてはＮＴＲ１とは異なるか、または他の実施形態に
おいてはＮＴＲ１である第２の標的を標的とし、こうした第２の標的化成分がこうした第
２の標的のアゴニストとして作用する場合、本発明のコンジュゲートは、本質的に、アン
タゴニストおよびアゴニストの両方の特徴を有する。本発明のコンジュゲートの実施形態
において、こうしたコンジュゲートは細胞によって内在化され、好ましくは、こうした内
在化はエフェクターを提供する。すなわち、それぞれ、診断上有効であり、治療上有効で
ある、診断上有効なエフェクターおよび／または治療上有効なエフェクターを提供する。
本発明のコンジュゲートの好ましい実施形態において、コンジュゲートは、こうした標的
化成分が標的とする標的のアゴニストとして作用する標的化成分を含み、こうしたアゴニ
スト活性は、本発明のコンジュゲートの細胞への内在化をもたらす。
【０１６１】
実施形態において、本発明のコンジュゲートはＮＴＲ１に対するアンタゴニストである
。疾患、特にＮＴＲ１発現細胞およびＮＴＲ１発現組織関連疾患の診断および／または治
療において使用されるＮＴＲ１に対するアンタゴニストの適合性は、驚くべき知見である
。当技術分野における一般的な理解は、特に、一般にエフェクターと呼ばれる診断上有効
な薬剤または治療上有効な薬剤が放射性核種などの放射性標識である場合、こうした疾患
の診断および／または治療に適した手段の提供するために、ＮＴＲ１に対するアゴニスト
が使用されるということである。当技術分野におけるこの理解の背後にある論理的根拠は
、特にこうした診断および治療が、受容体などの標的分子に対する親和性を有する化合物
に結合される放射性核種などの放射性標識を利用する場合における、効果のあるインビボ
での診断および治療には、こうした化合物が、標的分子を発現している、それぞれ組織お
よび細胞内における化合物、すなわちエフェクターのインビボ蓄積および保持を高める良
好な内在性特性を示すことが必要であるということである。分子薬理学的研究からよく知
られているように、効率的な内部移行は、通常アゴニストによって主に提供されており（
Ｂｏｄｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００６，４７，３７５−３７７
；Ｋｏｅｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９
７，１８，２７６−２８７；Ｃｅｓｃａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，
２００６，４７，５０２−５１１；Ｇｉｎｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６，１０３，１６４３６−１６４４１）、このため、標的
分子アンタゴニストではなく標的分子アゴニストの使用が示唆されている。上記の従来技
術に応じて、またそれから明らかにように、それぞれのＮＴＲ１発現細胞関連疾患および
ＮＴＲ１発現組織関連疾患の診断および／または治療での使用に適した化合物は、ＮＴＲ
１との相互作用の際に、ＮＴＲ１による診断効果または治療効果を得る、または引き出す
ためのものであり、化合物は、結果として、ＮＴＲ１発現細胞に内部移行する。このため
、従来技術のこの種の化合物は、ＮＴＲ１に対するアゴニストとして作用する。こうした
内部移行は、好ましくは、エンドサイトーシスによって生じる。これに対し、本発明のコ
ンジュゲートとしてのＮＴＲ１に対するアンタゴニストは、ＮＴＲ１に対するアゴニスト
の効果を打ち消し、好ましくは、ＮＴＲ１発現細胞へ内部移行しない。これに関連して、
本発明のコンジュゲートは、驚いたことに、比較可能な結合親和性のアゴニストと比べて
、数多くの結合部位に結合することを本発明者らが見出したことに注目されたい。
【０１６２】
好ましくは本明細書で使用する場合のアルキルという表現は、それぞれ個別に、飽和の
直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味し、通常、含有され得る炭素原子の数を明示する
修飾語を伴う。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルという表現は、それぞれ個別に、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチ
ル−ブチル、１，２−ジメチル−プロピル、２−メチル−ブチル、１，１−ジメチル−プ
ロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチル−ブチルおよび６
個の飽和炭素原子を含有するアルキル基の他のアイソフォームのいずれかを意味する。
【０１６３】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは
、それぞれ個別に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのいずれかを意味する。
【０１６４】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルは
、それぞれ個別に、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、２−メチル−ブチル、
３−メチル−ブチル、３−ペンチル、３−メチル−ブタ−２−イル、２−メチル−ブタ−
２−イルおよび２，２−ジメチルプロピルのいずれかを意味する。
【０１６５】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルは
、それぞれ個別に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、２−メチル−
ブチル、３−メチル−ブチル、３−ペンチル、３−メチル−ブタ−２−イル、２−メチル
−ブタ−２−イルおよび２，２−ジメチルプロピルのいずれかを意味する。
【０１６６】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは
、それぞれ個別に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、２−メチル−
ブチル、３−メチル−ブチル、３−ペンチル、３−メチル−ブタ−２−イル、２−メチル
−ブタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチ
ル−ペンチル、３−メチル−ペンチル、４−メチル−ペンチル、３−ヘキシル、２−エチ
ル−ブチル、２−メチル−ペンタ−２−イル、２，２−ジメチル−ブチル、３，３−ジメ
チル−ブチル、３−メチル−ペンタ−２−イル、４−メチル−ペンタ−２−イル、２，３
−ジメチル−ブチル、３−メチル−ペンタ−３−イル、２−メチル−ペンタ−３−イル、
２，３−ジメチル−ブタ−２−イルおよび３，３−ジメチル−ブタ−２−イルのいずれか
を意味する。
【０１６７】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは
、１から８個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖状または分枝状炭化水素基を意
味する。代表的な（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基としては、限定するものではないが、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、２−メチル−ブチル、３−メチル−ブチ
ル、３−ペンチル、３−メチル−ブタ−２−イル、２−メチル−ブタ−２−イル、２，２
−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−ペンチル、３−メチル
−ペンチル、４−メチル−ペンチル、３−ヘキシル、２−エチル−ブチル、２−メチル−
ペンタ−２−イル、２，２−ジメチル−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３−メチル
−ペンタ−２−イル、４−メチル−ペンタ−２−イル、２，３−ジメチル−ブチル、３−
メチル−ペンタ−３−イル、２−メチル−ペンタ−３−イル、２，３−ジメチル−ブタ−
２−イル、３，３−ジメチル−ブタ−２−イル、ｎ−ヘプチル、２−ヘプチル、２−メチ
ル−ヘキシル、３−メチル−ヘキシル、４−メチル−ヘキシル、５−メチル−ヘキシル、
３−ヘプチル、２−エチル−ペンチル、３−エチル−ペンチル、４−ヘプチル、２−メチ
ル−ヘキサ−２−イル、２，２−ジメチル−ペンチル、３，３−ジメチル−ペンチル、４
，４−ジメチル−ペンチル、３−メチル−ヘキサ−２−イル、４−メチル−ヘキサ−２−
イル、５−メチル−ヘキサ−２−イル、２，３−ジメチル−ペンチル、２，４−ジメチル
−ペンチル、３，４−ジメチル−ペンチル、３−メチル−ヘキサ−３−イル、２−エチル
−２−メチル−ブチル、４−メチル−ヘキサ−３−イル、５−メチル−ヘキサ−３−イル
、２−エチル−３−メチル−ブチル、２，３−ジメチル−ペンタ−２−イル、２，４−ジ
メチル−ペンタ−２−イル、３，３−ジメチル−ペンタ−２−イル、４，４−ジメチル−
ペンタ−２−イル、２，２，３−トリメチル−ブチル、２，３，３−トリメチル−ブチル
、２，３，３−トリメチル−ブタ−２−イル、ｎ−オクチル、２−オクチル、２−メチル
−ヘプチル、３−メチル−ヘプチル、４−メチル−ヘプチル、５−メチル−ヘプチル、６
−メチル−ヘプチル、３−オクチル、２−エチル−ヘキシル、３−エチル−ヘキシル、４
−エチル−ヘキシル、４−オクチル、２−プロピル−ペンチル、２−メチル−ヘプタ−２
−イル、２，２−ジメチル−ヘキシル、３，３−ジメチル−ヘキシル、４，４−ジメチル
−ヘキシル、５，５−ジメチル−ヘキシル、３−メチル−ヘプタ−２−イル、４−メチル
−ヘプタ−２−イル、５−メチル−ヘプタ−２−イル、６−メチル−ヘプタ−２−イル、
２，３−ジメチル−ヘキサ−１−イル、２，４−ジメチル−ヘキサ−１−イル、２，５−
ジメチル−ヘキサ−１−イル、３，４−ジメチル−ヘキサ−１−イル、３，５−ジメチル
−ヘキサ−１−イル、３，５−ジメチル−ヘキサ−１−イル、３−メチル−ヘプタ−３−
イル、２−エチル−２−メチル−１−イル、３−エチル−３−メチル−１−イル、４−メ
チル−ヘプタ−３−イル、５−メチル−ヘプタ−３−イル、６−メチル−ヘプタ−３−イ
ル、２−エチル−３−メチル−ペンチル、２−エチル−４−メチル−ペンチル、３−エチ
ル−４−メチル−ペンチル、２，３−ジメチル−ヘキサ−２−イル、２，４−ジメチル−
ヘキサ−２−イル、２，５−ジメチル−ヘキサ−２−イル、３，３−ジメチル−ヘキサ−
２−イル、３，４−ジメチル−ヘキサ−２−イル、３，５−ジメチル−ヘキサ−２−イル
、４，４−ジメチル−ヘキサ−２−イル、４，５−ジメチル−ヘキサ−２−イル、５，５
−ジメチル−ヘキサ−２−イル、２，２，３−トリメチル−ペンチル、２，２，４−トリ
メチル−ペンチル、２，３，３−トリメチル−ペンチル、２，３，４−トリメチル−ペン
チル、２，４，４−トリメチル−ペンチル、３，３，４−トリメチル−ペンチル、３，４
，４−トリメチル−ペンチル、２，３，３−トリメチル−ペンタ−２−イル、２，３，４
−トリメチル−ペンタ−２−イル、２，４，４−トリメチル−ペンタ−２−イル、３，４
，４−トリメチル−ペンタ−２−イル、２，２，３，３−テトラメチル−ブチル、３，４
−ジメチル−ヘキサ−３−イル、３，５−ジメチル−ヘキサ−３−イル、４，４−ジメチ
ル−ヘキサ−３−イル、４，５−ジメチル−ヘキサ−３−イル、５，５−ジメチル−ヘキ
サ−３−イル、３−エチル−３−メチル−ペンタ−２−イル、３−エチル−４−メチル−
ペンタ−２−イル、３−エチル−ヘキサ−３−イル、２，２−ジエチル−ブチル、３−エ
チル−３−メチル−ペンチル、４−エチル−ヘキサ−３−イル、５−メチル−ヘプタ−３
−イル、２−エチル−３−メチル−ペンチル、４−メチル−ヘプタ−４−イル、３−メチ
ル−ヘプタ−４−イル、２−メチル−ヘプタ−４−イル、３−エチル−ヘキサ−２−イル
、２−エチル−２−メチル−ペンチル、２−イソプロピル−ペンチル、２，２−ジメチル
−ヘキサ−３−イル、２，２，４−トリメチル−ペンタ−３−イルおよび２−エチル−３
−メチル−ペンチルのいずれかが挙げられる。（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基は、非置換であ
ってもよく、または限定するものではないが、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−［（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル］、−アリール、−ＣＯ−Ｒ’、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ−ＯＲ’、
−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＲ’、−ＣＯ−ＮＲ’２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、−ＳＯ２
−Ｒ’、−ＳＯ−Ｒ’、−ＯＨ、−ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’
２および−ＣＮを含む１つもしくは複数の基で置換されていてもよく；式中、Ｒ’は、そ
れぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびアリールから選択される。
【０１６８】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは
、それぞれ個別に、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、２−メチル−ブチル、３−メチ
ル−ブチル、３−ペンチル、３−メチル−ブタ−２−イル、２−メチル−ブタ−２−イル
、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−ペンチル、３
−メチル−ペンチル、４−メチル−ペンチル、３−ヘキシル、２−エチル−ブチル、２−
メチル−ペンタ−２−イル、２，２−ジメチル−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、３
−メチル−ペンタ−２−イル、４−メチル−ペンタ−２−イル、２，３−ジメチル−ブチ
ル、３−メチル−ペンタ−３−イル、２−メチル−ペンタ−３−イル、２，３−ジメチル
−ブタ−２−イルおよび３，３−ジメチル−ブタ−２−イルのいずれかを意味する。
【０１６９】
好ましくは本明細書で使用される場合のアルキリデンという表現は、２カ所の置換基が
指定されている飽和の直鎖状または分枝状炭化水素基を意味する。メタン−１，１−ジイ
ル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイルおよ
びペンタン−１，５−ジイルなどの２カ所の置換基が互いに最大距離にある単一アルキル
鎖は、メチレン（またこれは、メタン−１，１−ジイルとも呼ばれる）、エチレン（これ
はエタン−１，２−ジイルとも呼ばれる）、プロピレン（これはプロパン−１，３−ジイ
ルとも呼ばれる）、ブチレン（これはブタン−１，４−ジイルとも呼ばれる）およびペン
チレン（これはペンタン−１，５−ジイルとも呼ばれる）とも呼ばれる。
【０１７０】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキリデ
ンは、それぞれ個別に、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル
、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタ
ン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイルおよび２−メチル−プロパ
ン−１，３−ジイルのいずれかを意味する。
【０１７１】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデ
ンは、それぞれ個別に、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン
−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２
−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジ
イル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，３−ジイ
ル、ペンタン−１，２−ジイル、ペンタン−２，３−ジイル、ペンタン−２，４−ジイル
および５個の炭素原子を有する他の分枝状異性体のいずれかを意味し、好ましくは、（Ｃ
２〜Ｃ５）アルキリデンは、それぞれ独立して、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１
，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイルおよびペンタン−１，５−ジイルのいずれかを意
味する。
【０１７２】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキリ
デンは、それぞれ個別に、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパ
ン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，
２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−
ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，３−ジ
イル、ペンタン−１，２−ジイル、ペンタン−２，３−ジイル、ペンタン−２，４−ジイ
ル、５個の炭素原子を有する他の異性体、ヘキサン−１，６−ジイル、６個の炭素原子を
有する他の異性体、ヘプタン−１，７−ジイル、７個の炭素原子を有する他の異性体、オ
クタン−１，８−ジイル、８個の炭素原子を有する他の異性体、ノナン−１，９−ジイル
、９個の炭素原子を有する他の異性体、デカン−１，１０−ジイルおよび１０個の炭素原
子を有する他の異性体のいずれかを意味し、好ましくは（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキリデンは
、それぞれ独立して、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１
，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、ヘプタン−１，
７−ジイル、オクタン−１，８−ジイル、ノナン−１，９−ジイルおよびデカン−１，１
０−ジイルのいずれかを意味する。
【０１７３】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリ
デンは、それぞれ個別に、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイ
ル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブ
タン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン
−１，３−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−１，４−ジイル、ペンタン−
１，３−ジイル、ペンタン−１，２−ジイル、ペンタン−２，３−ジイル、ペンタン−２
，４−ジイルのいずれか、５個の炭素原子を有する他の異性体、ヘキサン−１，６−ジイ
ル、６個の炭素原子を有する他の異性体、ヘプタン−１，７−ジイル、７個の炭素原子を
有する他の異性体、オクタン−１，８−ジイル、８個の炭素原子を有する他の異性体、ノ
ナン−１，９−ジイル、９個の炭素原子を有する他の異性体、デカン−１，１０−ジイル
および１０個の炭素原子を有する他の異性体のいずれかを意味し、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ
１０）アルキリデンは、それぞれ個別に、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン
−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１
，６−ジイル、ヘプタン−１，７−ジイル、オクタン−１，８−ジイル、ノナン−１，９
−ジイルおよびデカン−１，１０−ジイルのいずれかを意味する。（Ｃ１〜Ｃ１０）アル
キリデン基は、非置換であってもよく、または限定するものではないが、（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキル、−Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル］、−アリール、−ＣＯ−Ｒ’、−Ｏ−ＣＯ
−Ｒ’、−ＣＯ−ＯＲ’、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＲ’、−ＣＯ−ＮＲ’２、−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＳＯ−Ｒ’、−ＯＨ、−ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ
２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’２および−ＣＮを含む１つもしくは複数の基で置換されていて
もよく；式中、Ｒ’は、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびアリールか
ら選択される。
【０１７４】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、「アリール」は、炭素環式
の芳香族基を意味する。アリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル、
ナフチルおよびアントラセニルが挙げられる。炭素環式の芳香族基または複素環の芳香族
基は、非置換であってもよく、または限定するものではないが、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキ
ル、−Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル］、−アリール、−ＣＯ−Ｒ’、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’
、−ＣＯ−ＯＲ’、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＲ’、−ＣＯ−ＮＲ’２、−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＳＯ−Ｒ’、−ＯＨ、−ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−
ＮＨＲ’、−ＮＲ’２および−ＣＮを含む１つもしくは複数の基で置換されていてもよく
；式中、Ｒ’は、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびアリールから選択
される。
【０１７５】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアル
キルは、それぞれ個別に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルのいずれかを意味する。
【０１７６】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ３〜Ｃ８）炭素環は、
３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の非芳香族炭素環を意味する。代表的
な（Ｃ３〜Ｃ８）炭素環としては、限定するものではないが、−シクロプロピル、−シク
ロブチル、−シクロペンチル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキシル、−シクロヘ
キセニル、−１，３−シクロヘキサジエニル、−１，４−シクロヘキサジエニル、−シク
ロヘプチル、−１，３−シクロヘプタジエニル、−１，３，５−シクロヘプタトリエニル
、−シクロオクチル、および−シクロオクタジエニルのいずれかが挙げられる。（Ｃ３〜
Ｃ８）炭素環基は、非置換であってもよく、または限定するものではないが、（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキル、−Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル］、−アリール、−ＣＯ−Ｒ’、−Ｏ−
ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ−ＯＲ’、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＲ’、−ＣＯ−ＮＲ’２、
−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＳＯ−Ｒ’、−ＯＨ、−ハロゲン、−Ｎ３、−
ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’２および−ＣＮを含む１つもしくは複数の基で置換されて
いてもよく；式中、Ｒ’は、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびアリー
ルから選択される。
【０１７７】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシク
ロは、炭素環基水素原子の１つが結合と置き換えられている、上記で定義した（Ｃ３〜Ｃ
８）炭素環基を意味する。
【０１７８】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアル
キルメチルは、それぞれ個別に、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルおよびシクロオクチルメチ
ルのいずれかを意味する。
【０１７９】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、アリーレンは、２つの共有
結合を有し、以下の構造：
【化３５】
2020097586.tif 000046
で示したような、オルト、メタまたはパラ配置であり得るアリール基を意味し；ここで、
フェニル基は、非置換であってもよく、または限定するものではないが、（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキル、−Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル］、−アリール、−ＣＯ−Ｒ’、−Ｏ−ＣＯ
−Ｒ’、−ＣＯ−ＯＲ’、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＲ’、−ＣＯ−ＮＲ’２、−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＳＯ−Ｒ’、−ＯＨ、−ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ
２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’２および−ＣＮを含む４つの基で置換されていてもよく；式中
、Ｒ’は、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびアリールから選択される
。
【０１８０】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ３〜Ｃ８）複素環は、
１から４個の環炭素原子がＯ、ＳおよびＮからなる群からのヘテロ原子で独立して置き換
えられている、芳香族または非芳香族（Ｃ３〜Ｃ８）炭素環を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）
複素環の代表的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、ベンゾ
ピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、チアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピリジニ
ル、ピリドニル（ｐｙｒｉｄｏｎｙｌ）、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、
イソオキサゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。（Ｃ３〜Ｃ８）複素環は、非置換で
あってもよく、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル］、−
アリール、−ＣＯ−Ｒ’、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ−ＯＲ’、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ
−ＮＨＲ’、−ＣＯ−ＮＲ’２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＳＯ−Ｒ’、
−ＯＨ、−ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’２および−ＣＮを含む７
個以下の基で置換されていてもよく；式中、Ｒ’は、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキルおよびアリールから選択される。
【０１８１】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシク
ロは、炭素環基水素原子の１つが結合と置き換えられている、上記で定義した（Ｃ３〜Ｃ
８）炭素環基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロは、非置換であってもよく、また
は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル］、−アリール、−ＣＯ−
Ｒ’、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ−ＯＲ’、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＲ’、−ＣＯ
−ＮＲ’２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＳＯ−Ｒ’、−ＯＨ、−ハロゲン
、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’２および−ＣＮを含む６個以下の基で置換さ
れていてもよく；式中、Ｒ’は、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびア
リールから選択される。
【０１８２】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ
ゲン化物」という用語は、それぞれ個別に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔのいずれかを
意味する。
【０１８３】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、用語「−スクシンイミド−
」とは、式（９）
【化３６】
2020097586.tif 000047
に記載の二価の構造を意味する。
【０１８４】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、任意の構造式における、ま
たは特許請求の範囲を含む本明細書のいずれかの文節における不特定の原子質量数を有す
る原子は、アイソトープの混合物または個別のアイソトープを自然発生する不特定の同位
体組成のいずれかである。これは、特に、例えば、限定するものではないが、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＩおよびＡｔをはじめとするハロゲン原子と、例えば、限定するものではないが、
Ｓｃ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｓｒ、Ｚｒ、Ｙ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｒｈ
、Ｐｄ、Ｐｔ、Ａｇ、Ｉｎ、Ｓｂ、Ｓｎ、Ｔｅ、Ｉ、Ｐｒ、Ｐｍ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｇｄ、Ｔ
ｂ、Ｈｏ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｔｍ、Ｌｕ、Ｓｎ、Ｒｅ、Ｒｄ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ａｕ、Ｐｂ
、Ｂｉ、Ｐｏ、Ｆｒ、Ｒａ、Ａｃ、ＴｈおよびＦｍをはじめとする金属原子が該当する。
【０１８５】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、キレート剤はキレート化合
物を形成可能な化合物であり、キレート化合物は、金属または電子ギャップまたは孤立電
子対を有する成分が環の形成に関与する化合物、好ましくは環状化合物である。より好ま
しくは、キレート剤は、単一のリガンドが中心原子で複数の配位部位を占有するこの種の
化合物である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物のある部分は、本明細書で提供したアミ
ノ酸配列を含有する。天然アミノ酸とも呼ばれる従来型アミノ酸は、表１に記載したそれ
らの標準の１文字記号または３文字記号によって識別される。
【０１８７】
【表２】
2020097586.tif 000048
【０１８８】
非天然アミノ酸とも呼ばれる非従来型アミノ酸は、アミノ基およびカルボン酸基を含み
、従来型アミノ酸ではない、任意の種類の非オリゴマー化合物である。
【０１８９】
好ましくは本発明のコンジュゲートの構築物で使用される、非天然アミノ酸の例は、表
２で確認されるそれらの略語または名称によって識別される。
【０１９０】
【表３Ａ】
2020097586.tif 000049
【表３Ｂ】
2020097586.tif 000050
【表３Ｃ】
2020097586.tif 000051
【表３Ｄ】
2020097586.tif 000052
【表３Ｅ】
2020097586.tif 000053
【表３Ｆ】
2020097586.tif 000054
【表３Ｇ】
2020097586.tif 000055
【０１９１】
本明細書で提供されているペプチドのアミノ酸配列は、当業者には理解されるように、
典型的なペプチド配列形式で示されている。例えば、従来型アミノ酸の３文字記号もしく
は１文字記号、または追加のビルディングブロックに関する略語を含む記号は、ペプチド
配列内の特定の位置におけるアミノ酸またはビルディングブロックの存在を示す。それぞ
れの非従来型アミノ酸またはビルディングブロックに関する記号は、ハイフンによって、
配列の次のおよび／前のアミノ酸またはビルディングブロックに関する記号に接続されて
いる。隣接するビルディングブロックは、化学結合（典型的には、アミド結合またはチオ
エーテル結合）によって連結されている。化学結合の形成は、隣接するアミノ酸の左側に
位置する場合（例えば、Ｐｈｅ−隣接アミノ酸）、アミノ酸の１−カルボキシル基からヒ
ドロキシル基を除去し、また、隣接するアミノ酸の右側に位置する場合（例えば、隣接ア
ミノ酸−Ｐｈｅ）、アミノ酸のアミノ基から水素を除去する。両修飾は、同じアミノ酸に
適用することができ、また、明示的に例示したハイフンのないアミノ酸配列中に存在する
隣接する従来型アミノ酸に適用され得ることも理解されたい。アミノ酸がアミノ酸側鎖中
に２個以上のアミノ基および／またはカルボキシ基を含有する場合、このアミノ酸のすべ
ての配向が原則的に可能であり、そうでない場合には好ましい配向が明示的に特定される
。
【０１９２】
非従来型アミノ酸については、最初の文字がＣ−α−原子の立体化学を示す、３文字の
記号を使用した。例えば、大文字の最初の文字はアミノ酸のＬ型がペプチド配列中に存在
することを示し、小文字の最初の文字は対応するアミノ酸のＤ型がペプチド配列中に存在
することを示す。１文字記号を使用する場合、小文字はＤ−アミノ酸を表し、大文字はＬ
−アミノ酸を表す。逆の指示がない限り、アミノ酸配列は、本明細書においてＮ−末端方
向からＣ−末端方向に示されている。
【０１９３】
本明細書で記載した本発明のいくつかのコンジュゲートのＣ末端は、ＯＨ、ＮＨ２また
はハイフンを介してＣ−末端アミノ酸記号に連結されている特定の末端アミンに関する略
語を包含することによって明示的に示されている。本明細書に記載のいくつかのペプチド
のＮ−末端は、水素（遊離Ｎ−末端の場合）または酢酸のＡｃのような特定の末端カルボ
ン酸もしくはハイフンを介してＮ−末端アミノ酸記号に連結されている他の化学基または
化学基の構造式に関する略語を包含することによって明示的に示されている。
【０１９４】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、ＮＴＲ１に対するアンタゴ
ニストは、ニューロテンシンなどのＮＴＲ１上のリガンドの活性を阻害し、より詳しくは
、リガンドのＮＴＲ１への結合から生じる受容体介在効果を阻害する化合物である。より
好ましくは、ＮＴＲ１に対するアンタゴニストはＮＴＲ１に結合している。
【０１９５】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、エフェクターは、疾患の診
断および／または治療のそれぞれにおいて診断上および治療上有効な化合物である。
【０１９６】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、診断上有効な化合物は、疾
患の診断に好適または有用な化合物である。
【０１９７】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、診断用薬または診断上有効
な薬剤は、疾患の診断に好適または有用である化合物である。
【０１９８】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、治療上有効な化合物は、疾
患の処置に好適または有用である化合物である。
【０１９９】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、治療薬または治療上有効な
薬剤は、疾患の処置に好適または有用である化合物である。
【０２００】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、セラグノスティクス上有効
な化合物は、疾患の診断および治療の両方に好適または有用である化合物である。
【０２０１】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、セラグノスティクス薬また
はセラグノスティクス上有効な薬剤は、疾患の診断および治療の両方に好適または有用で
ある化合物である。
【０２０２】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、セラグノスティクスは、疾
患の診断および治療を併用する方法であり；好ましくは、セラグノスティクスで使用され
る併用型の診断および治療上有効な化合物は放射性標識されている。
【０２０３】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、疾患の処置は、疾患の処置
および／または予防である。
【０２０４】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、ニューロテンシン受容体関
連疾患は、ニューロテンシン受容体発現細胞およびニューロテンシン受容体発現組織がそ
れぞれ、疾患および／または疾患の症状の原因であるか、疾患の根底にある病理学の一部
である疾患である。好ましくは疾患の処置、処置すること、および／または治療との関連
で使用される場合の疾患の実施形態において、細胞、組織および病理のそれぞれに影響を
及ぼすことは、疾患および／または疾患の症状の手当、処置または改善をもたらす。好ま
しくは、疾患の診断および／または診断することの関連で使用された場合の疾患の実施形
態において、ニューロテンシン受容体発現細胞および／またはニューロテンシン受容体発
現組織を標識化することにより、健全な細胞もしくはニューロテンシン受容体非発現細胞
および／または健全な組織もしくはニューロテンシン受容体非発現組織から前記細胞およ
び／または前記組織を識別または区別することができる。より好ましくは、こうした識別
または区別は、それぞれ、前記の診断および診断することの基礎を形成する。それらの実
施形態において、標識するとは、検出可能な標識のニューロテンシン受容体発現細胞およ
び／またはニューロテンシン受容体発現組織との直接的または間接的な相互作用を意味し
；より好ましくは、こうした相互作用は、標識またはかかる標識を担持する化合物のニュ
ーロテンシン受容体との相互作用に関与し、またはそれに基づく。
【０２０５】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、ニューロテンシン受容体１
（ＮＴＲ１）関連疾患は、ＮＴＲ１発現細胞およびＮＴＲ１発現組織がそれぞれ、疾患お
よび／または疾患の症状の原因であるか、疾患の根底にある病理学の一部である疾患であ
る。好ましくは疾患の処置、処置すること、および／または治療との関連で使用される場
合の疾患の実施形態において、細胞、組織および病理のそれぞれに影響を及ぼすことは、
疾患および／または疾患の症状の手当、処置または改善をもたらす。好ましくは疾患の診
断および／または診断することの関連で使用された場合の疾患の実施形態において、ＮＴ
Ｒ１発現細胞および／またはＮＴＲ１発現組織を標識化することにより、健全な細胞もし
くはＮＴＲ１非発現細胞および／または健全な組織もしくはＮＴＲ１非発現組織から前記
細胞および／または前記組織を識別または区別することができる。より好ましくは、こう
した識別または区別は、それぞれ、前記の診断および診断することの基礎を形成する。そ
れらの実施形態において、標識するとは、検出可能な標識のＮＴＲ１発現細胞および／ま
たはＮＴＲ１発現組織との直接的または間接的な相互作用を意味し；より好ましくは、こ
うした相互作用は、標識またはかかる標識を担持する化合物のＮＴＲ１受容体との相互作
用に関与し、またはそれに基づく。
【０２０６】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、標的細胞はＮＴＲ１を発現
する細胞であり、疾患および／または疾患の症状の原因であるか、疾患の根底にある病理
学の一部である細胞である。
【０２０７】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、非標的細胞は、ＮＴＲ１を
発現しない細胞であり、ならびに／または疾患および／もしくは疾患の症状の原因でない
か、疾患の根底にある病理学の一部でない細胞である。
【０２０８】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、適応症は医学上の適応症で
ある。
【０２０９】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、標的は、標的分子または標
的化構造である。
【０２１０】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、細胞は、このような細胞が
このような疾患または適応症に罹患している組織および／もしくは臓器の一部であるか、
またはその一部を形成する場合、あるいは、このような細胞が疾患または適応症を引き起
こしている場合、あるいは、細胞は疾患細胞である場合に、疾患または適応症に関与して
おり、ここで、好ましくは、このような疾患細胞は疾患または適応症を引き起こしている
か、あるいは、疾患細胞はこのような疾患または適応症に罹患している組織および／また
は臓器の一部であるか、またはその一部を形成する。
【０２１１】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、「連結を介在する」という
用語は、連結または連結の一種が、好ましくは２つの成分の間の連結を確立することを意
味する。好ましい実施形態において、連結および連結の種類は、本明細書に定義されてい
るとおりである。
【０２１２】
本出願において、例えば１〜４のように、小さい整数と大きい整数によって示された範
囲が言及されている点において、こうした範囲は、小さい整数、大きい整数、および小さ
い整数と大きい整数の間の任意の整数の表現である。その限りにおいて、この範囲は、実
際、前記整数の個別に列挙した記述である。前記の例において、１〜４の範囲は、したが
って、１、２、３および４を意味する。
【０２１３】
好ましくは、本発明の用語のコンジュゲートと本発明の化合物は、同義で使用される。
【０２１４】
本発明のコンジュゲートは、一般式（１）
［ＴＭ１］−［ＡＤ１］−［ＬＭ］−［ＡＤ２］−［ＴＭ２］  （１）
［式中、
ＴＭ１は、第１の標的化成分であり、ここで、第１の標的化成分は第１の標的に結合可
能であり、
ＡＤ１は、第１のアダプター成分であるか、または非存在であり、
ＬＭは、リンカー成分であるか、または非存在であり、
ＡＤ２は、第２のアダプター成分であるか、または非存在であり、
ＴＭ２は、第２の標的化成分であり、ここで、第２の標的化成分は第２の標的に結合可
能であり；
ここで、第１の標的化成分および／または第２の標的化成分は、式（２）の化合物：
【化３７】
2020097586.tif 000056
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され；
ＡＡ−ＣＯＯＨは、２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシ
ンおよび９−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸からなる群から選
択されるアミノ酸であり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シ
クロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れ；
ＡＬＫは、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから
なる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（３）
【化３８】
2020097586.tif 000057
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、結合である］
のものである］
である］
を含む。
【０２１５】
このような一般式に基づき、本発明のコンジュゲートは、下記において概説した（Ｉ）
から（ＶＩＩ）の実施形態：
［ＴＭ１］−［ＡＤ１］−［ＬＭ］−［ＡＤ２］−［ＴＭ２］  （Ｉ）；
［ＴＭ１］−［ＬＭ］−［ＡＤ２］−［ＴＭ２］  （ＩＩ）；
［ＴＭ１］−［ＡＤ２］−［ＴＭ２］  （ＩＩＩ）；
［ＴＭ１］−［ＴＭ２］  （ＩＶ）；  （ＩＶ）
［ＴＭ１］−［ＡＤ１］−［ＬＭ］−［ＴＭ２］  （Ｖ）；
［ＴＭ１］−［ＡＤ１］−［ＴＭ２］  （ＶＩ）；および
［ＴＭ１］−［ＬＭ］−［ＴＭ２］  （ＶＩＩ）；
などの様々な実施形態において実現することができ、
式中、それぞれおよび任意の場合において、
ＴＭ１は、第１の標的化成分であり、ここで、第１の標的化成分は第１の標的に結合可
能であり、
ＡＤ１は、第１のアダプター成分であり、
ＬＭは、リンカー成分であり、
ＡＤ２は、第２のアダプター成分であり、
ＴＭ２は、第２の標的化成分であり、ここで、第２の標的化成分は第２の標的に結合可
能であり；
ここで、第１の標的化成分および／または第２の標的化成分は、式（２）の化合物：
【化３９】
2020097586.tif 000058
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され；
ＡＡ−ＣＯＯＨは、２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシ
ンおよび９−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸からなる群から選
択されるアミノ酸であり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シ
クロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れ；
ＡＬＫは、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから
なる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（３）
【化４０】
2020097586.tif 000059
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、結合である］
である。
【０２１６】
また本明細書に開示されているように、リンカー成分ＬＭは、実施形態において、下記
の一般式：
−［Ｘ］ａ−［Ｙ］−［Ｚ］ｂ−  （ＶＩＩＩ）
［式中、
［Ｘ］ａは、ａ個のビルディングブロックで形成されているビルディングブロック成分
であり、
［Ｙ］は、分枝成分であるか、または非存在であり、
［Ｚ］ｂは、ｂ個のビルディングブロックで形成されているビルディングブロック成分
であり、
ここで、ａおよびｂは、個々に独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０の任意の整数
であり、但し、ａ＋ｂは、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１
１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０である］
のものである。
【０２１７】
それに照らして、リンカー成分ＬＭの実施形態（ＶＩＩＩ）から（ＸＶ）は、
−［Ｘ］ａ−［Ｙ］−［Ｚ］ｂ−  （ＶＩＩＩ）、
−［Ｘ］ａ−［Ｙ］              （ＩＸ）、
−［Ｘ］ａ                      （Ｘ）、
−［Ｘ］ａ−［Ｚ］ｂ−          （ＸＩ）、
−［Ｙ］−［Ｚ］ｂ−            （ＸＩＩ）、
−［Ｘ］ａ−［Ｚ］ｂ−          （ＸＩＩＩ）、
−［Ｙ］−                    （ＸＩＶ）、および
−［Ｚ］ｂ−                    （ＸＶ）
のとおりであり、
［Ｘ］ａは、「ａ個」のビルディングブロックＸで形成されているビルディングブロッ
ク成分であるか、または非存在であり、
［Ｙ］は、分枝成分であるか、または非存在であり、
［Ｚ］ｂは、「ｂ個」のビルディングブロックＺで形成されているビルディングブロッ
ク成分であるか、または非存在であり、
ここで、「ａ」および「ｂ」は、個々に独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０の任
意の整数であり、但し、ａ＋ｂは、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、
１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０であり、好ましくは「
ａ」および「ｂ」は、個々に独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および
１０の任意の整数であり、より好ましくは、０、１、２、３、４および５の任意の整数で
ある。
【０２１８】
本明細書に開示されているリンカー成分の任意の実施形態、特に本明細書に開示されて
いるリンカー成分（ＶＩＩＩ）から（ＸＶ）の実施形態は、本発明のコンジュゲートのい
ずれかの実施形態において、特に本明細書に開示されている本発明のコンジュゲートの実
施形態（Ｉ）から（ＶＩＩ）において実現することができることは本発明の範囲内である
。
【０２１９】
本発明のコンジュゲートの様々な成分が連結によって相互に連結または接続されること
は、当業者には理解されよう。こうした連結は、典型的には、式（１）のような本発明の
コンジュゲートの式において、または本発明のコンジュゲートの実施形態（Ｉ）から（Ｖ
ＩＩ）において、またはリンカー成分の実施形態（ＶＩＩＩ）から（ＸＶ）において、「
−」により示されている。
【０２２０】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、連結は、２つの独立した成
分とビルディングブロックの少なくとも２つの原子のそれぞれ相互の結合である。このよ
うな成分は、第１の標的化成分ＴＭ１、第１のアダプター成分ＡＤ１、リンカー成分ＬＭ
、第２のアダプター成分ＡＤ２、第２の標的化成分ＴＭ２、第３のアダプター成分ＡＤ３
およびエフェクター成分ＥＭ、ならびにビルディングブロック成分Ｘ、ビルディングブロ
ック成分Ｚ、およびビルディングブロック成分Ｙである。好ましい連結は、化学結合また
は複数の化学結合である。より好ましくは、化学結合は共有結合または複数の化学結合で
ある。最も好ましくは、連結は共有結合または配位結合である。好ましくは本明細書で使
用される場合、配位結合の実施形態は、金属がキレート剤によって結合される場合に実現
される結合または結合群である。結合される原子の種類およびそれらの原子の環境に応じ
て、様々な種類の連結が生じる。連結のこれらの種類は、連結によって生じる原子配置の
種類により定義される。例えば、第一級アミノまたは第二級アミノを含む成分とカルボン
酸を含む成分との連結によって、アミドと称する連結（これはアミド結合、−ＣＯ−Ｎ−
、−Ｎ−ＣＯ−とも呼ばれる）が得られる。イソチオシアネートを含む成分と第一級アミ
ノまたは第二級アミノを含む成分との連結によってチオ尿素（これはチオ尿素結合、−Ｎ
−ＣＳ−Ｎ−とも呼ばれる）が得られ、ハロゲン原子を含む成分とスルフヒドリル（ＳＨ
）を含む成分との連結によってチオエーテル（これはまたチオエーテル結合、−Ｓ−とも
呼ばれる）が得られることは、当業者には認識されよう。
【０２２１】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、アミン結合は、Ｎ原子がＣ
原子に結合されている連結である（−Ｎ−Ｃ−）。アミン結合の特定のタイプは、Ｎ原子
が脂肪族Ｃ原子に結合されているものであり、こうした連結はまたアルキルアミン結合と
も呼ばれる（−Ｎ−Ｃａｌｋ−）。一実施形態において、アルキルアミン結合は、還元条
件下で、または後続の還元により、第一級または第二級アミノ基を含む成分をアルデヒド
基またはケトン基を含む成分と反応させることによって形成される。
【０２２２】
実施形態において、複数の化学結合を有する連結は、トリアゾール結合とも呼ばれるト
リアゾールであり、トリアゾール、好ましくは１，２，３−トリアゾールは２つの成分を
連結している。一実施形態において、トリアゾール結合は、触媒を用いて、または触媒を
用いることなく、好ましくは銅塩により、アジドを含む成分を、アルキンを含む成分と反
応させることによって形成される。
【０２２３】
いくつかの異なる技術的で機構的な代案が、特定のタイプの連結、例えばアミド結合を
実現するために存在することは当業者には理解されよう。この場合、通常、特定試薬が少
なくとも１つの成分、例えばカルボン酸の活性化に使用される。活性エステルまたはハロ
ゲン化カルボン酸のようなこれらの活性種は、場合によっては、使用前に単離および／ま
たは精製される；あるいは、こうした活性種は、単離および／または精製が行われること
なく、その場で形成され、直ちに反応される。
【０２２４】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、「連結を介在する」という
用語は、連結または連結のタイプが確立されること、好ましくは２つの成分の間の連結で
あることを意味する。好ましい実施形態において、連結および連結のタイプは本明細書で
定義したとおりである。
【０２２５】
本発明のコンジュゲートおよび特徴的なタイプの原子配置に関して好ましく使用される
連結の非限定的なリストを表３に示す。
【０２２６】
【表４】
2020097586.tif 000060
【０２２７】
第一級アミノまたは第二級アミノ、カルボン酸、活性化カルボン酸、クロロ、ブロモ、
ヨード、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートも
しくはトシレートのようなスルホン酸エステル、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター、トランス
シクロオクテンのような歪みアルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒ
ド、ケトン、アミノオキシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジ
ンは、本発明のコンジュゲートの実施形態において使用される、成分間の連結の形成に利
用されまたは適している反応基および官能基である。
【０２２８】
好ましくは本明細書で使用される場合、用語「活性化カルボン酸」は、Ｘが脱離基であ
る、一般式−ＣＯ−Ｘを有するカルボン酸基を意味する。例えば、カルボン酸基の活性化
形態としては、限定するものではないが、塩化アシル、対称または非対称無水物、および
エステルが挙げられる。いくつかの実施形態において、活性化カルボン酸基は、脱離基と
してペンタフルオロフェノール、ニトロフェノール、ベンゾトリアゾール、アザベンゾト
リアゾール、チオフェノールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を有するエ
ステルである。
【０２２９】
好ましくは本明細書で使用される場合、用語「活性化スルホン酸」は、Ｘが脱離基であ
る、一般式−ＳＯ２−Ｘを有するスルホン酸基を意味する。例えば、スルホン酸の活性化
形態としては、限定するものではないが、塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物が挙げ
られる。いくつかの実施形態において、活性化スルホン酸基は、脱離基としての塩化物を
有する塩化スルホニルである。
【０２３０】
好ましくは本明細書で使用される場合、用語「Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター」は、最小
の特徴的構造（３２）
【化４１】
2020097586.tif 000061
［式中、ＥＷＧは、電子吸引基、例えば−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ−Ｒ’、ＣＯ−ＯＲ’
、−ＳＯ２−Ｒ’である］
を含む電子不足基で置換されているオレフィンを意味する。
【０２３１】
「Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター」は、
【化４２】
2020097586.tif 000062
のように例示されるとおり、付加反応において求核試薬、特にスルフヒドリル基と反応さ
せることができる。
【０２３２】
例えば、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプターとしては、限定するものではないが、α，β−不
飽和ニトリル、α，β−不飽和ニトロ化合物、α，β−不飽和アルデヒド、α，β−不飽
和ケトン、およびα，β−不飽和カルボン酸誘導体が挙げられる。好ましい実施形態にお
いて、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプターはマレイミド基である。
【０２３３】
連結の概念：
２つの成分の間に連結を成形する際の本発明の基礎となる基本概念は、好ましくは、２
つの成分、すなわち、第１の成分および第２の成分が相補的反応基を備えており、好まし
くは、第１の成分は第１の反応基を提供し、第２の成分は第２の反応基を提供することで
ある。反応基を反応させた場合、反応基またはその反応生成物、ひいては最終的には２つ
の成分が少なくとも１つの共有結合によって互いに連結され、ある種の連結を形成する。
形成された連結の性質は、当業者には理解されるように、連結の形成に関与する反応基に
依存する。原則的に、任意の反応基は任意の２つの成分によって提供され得ることは、当
業者には理解されよう。言いかえると、第１の反応基は、第１の成分または第２の成分の
いずれかによって提供され得るが、但し、第２の反応基は第２の成分または第１の成分の
いずれかによって提供されることが条件であり、いずれの場合にも、必要な反応基は、連
結が形成されるように、それぞれ存在するか、または形成される。第１の成分および第２
の成分の化学的性質に応じて、他方では第１の成分および第２の成分の間の連結の形成に
関与する反応基に応じて、反応基のいくつかのタイプが第１の成分または第２の成分によ
って好ましくは提供されることは当業者には理解されよう。
【０２３４】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明のコンジュゲートが実施形態において実
現され得る、連結の形成に使用される反応基の例を表４にまとめている。しかし、本発明
のコンジュゲートが実施形態において実現され得る連結は、表４のものに限定されないこ
と、またこうした連結を形成する反応基にも限定されないことは、当業者には理解されよ
う。
【０２３５】
【表５】
2020097586.tif 000063
【０２３６】
ＴＭ１
本発明のコンジュゲートは、本明細書に開示されているその様々な実施形態において、
少なくとも１つの式（２）の化合物
【化４３】
2020097586.tif 000064
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され；
ＡＡ−ＣＯＯＨは、２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシ
ンおよび９−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸からなる群から選
択されるアミノ酸であり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シ
クロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れ；
ＡＬＫは、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから
なる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（３）
【化４４】
2020097586.tif 000065
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、結合である］
のものである］
を含む。
【０２３７】
本発明のコンジュゲートの一実施形態において、その実施形態のいずれかにおける化合
物の（２）は、標的化成分ＴＭ１として本発明のコンジュゲート中に存在する。本発明の
コンジュゲートのさらなる実施形態において、その実施形態のいずれかにおける式（２）
の化合物は、標的化成分ＴＭ２として本発明のコンジュゲート中に存在する。本発明のコ
ンジュゲートのまたさらなる実施形態において、その実施形態のいずれかにおける式（２
）の化合物は、標的化成分ＴＭ１および標的化成分ＴＭ２として本発明のコンジュゲート
中に存在する。本発明のコンジュゲートの後者の実施形態に関して、ＴＭ１として本発明
のコンジュゲート中に存在する式（２）の化合物の実施形態は、ＴＭ２として本発明のコ
ンジュゲート中に存在する式（２）の化合物の実施形態とは異なる。あるいは、ＴＭ１と
して本発明のコンジュゲート中に存在する式（２）の化合物の実施形態は、ＴＭ２として
本発明のコンジュゲート中に存在する式（２）の化合物の実施形態と同一である。
【０２３８】
第１の標的化成分ＴＭ１または第２の標的化成分ＴＭ２のいずれかが式（２）の化合物
であるという条件の下で、本発明のコンジュゲートが、その実施形態のいずれかにおいて
、さらなる標的化成分を含むことは本発明の範囲内である。このようなさらなる標的化成
分は、式（２）の化合物が、その実施形態のいずれかにおいて、標的化成分ＴＭ１として
本発明のコンジュゲート中に存在する本発明のコンジュゲートのそれらの実施形態におい
て第２の標的化成分ＴＭ２であり、またこのようなさらなる標的化成分は、式（２）の化
合物が、その実施形態のいずれかにおいて、標的化成分ＴＭ２として本発明のコンジュゲ
ート中に存在する本発明のコンジュゲートのそれらの実施形態において第１の標的化成分
ＴＭ１である。
【０２３９】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、さらなる標的化成分は、好ましくは、抗
体（Ｂｏｏｋ：Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｃａｒｅｌ  Ｊ
．  ｖａｎ  Ｏｓｓ  ａｎｄ  Ｍａｒｃ  Ｈ．  Ｖ．  ｖａｎ  Ｒｅｇｅｎｍｏｒｔｅｌ
，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４）、抗原結合性抗体断片（
Ｍｏｒａｎ，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１１，２９，５−６）、（Ｐｅｅｒ  
ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ，２００７，２，７５１−７６０）、
（Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍａｒｋ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ，２００８，３，４３
５−４５１）、（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，
２００５，２３，１１２６−１１３６）、ラクダ科重鎖ＩｇＧ（ｈｃＩｇＧ）（Ｕｎｃｉ
ｔｉ−Ｂｒｏｃｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒ  Ｄｅｌｉｖ，２０１３，４，１３２１
−１３３６）、（Ｄｅ  Ｖｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔ
ｈｅｒ，２０１３，１３，１１４９−１１６０）、（Ｖｉｎｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，２０１２，９０７，１４５−１７６）、（Ｖｉｎｃｋｅ
ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，２０１２，９１１，１５−２６）
、軟骨魚（例えばサメ）ＩｇＮＡＲ抗体（Ｄｏｏｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ  Ｃｏｍ
ｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００６，３０，４３−５６）、タンパク質足場（Ｓｋｅｒｒａ，
Ｊ  Ｍｏｌ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔ，２０００，１３，１６７−１８７）、（Ｚｏｌｌｅｒ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１１，１６，２４６７−２４８５）、（Ｇｅｂ
ａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，２００９，１３，
２４５−２５５）、（Ｈｏｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ，２００６，
１５，１４−２７）、標的結合性ペプチド（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ
Ｃｈｅｍ，２０１３，２０，１９８５−１９９６）、（Ｂｏｏｈａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１２，１９，３７９４−３８０４）、（Ａｏｋｉ
ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ，２０１２，６４，１２２０−
１２３８）、（Ｐｉｒｏｇｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｔｅｃ
ｈｎｏｌ，２０１１，１２，１１１７−１１２７）、（Ｋｌｉｇｅｒ，  Ｂｉｏｐｏｌｙ
ｍｅｒｓ，２０１０，９４，７０１−７１０）、ペプチド様作用物質（Ａｖａｎ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｒｅｖ，２０１４，４３，３５７５−３５９４）、（Ａｋｒ
ａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１４）、（Ｈｒｕｂｙ  ｅｔ
ａｌ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ，２０１３，５３，
５５７−５８０）、（Ｔｏｍａｓｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｒｅｖ，２
０１３，４２，１５６−１７２）、（Ｏｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｂｉｏｍｏｌ
Ｃｈｅｍ，２０１２，１０，５７２０−５７３１）、（Ｄｉｅｔｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１３，１４，５０１−５１２）
、（Ｗｅｔｚｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，２０１１，９６，５５６
−５６０）、（Ｃｈｏｎｇｓｉｒｉｗａｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１１，５５，５３９９−５４０２）、（Ｌｉ
ｓｋａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２０１１，１２，１６２６−１６
５３）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）（Ｇａｍｂａｒｉ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ
Ｐａｔ，２０１４，２４，２６７−２９４）、（Ｓｆｏｒｚａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，２０１４，１０５０，１４３−１５７）、（Ｃｏｒｒａｄ
ｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１１，１１，１５３
５−１５５４）、（Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ａｒｔｉｆ  ＤＮＡ  ＰＮＡ  ＸＮＡ，２０１０，
１，１）、（Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓ，２０１０，７，７８６−
８０４）、（Ｐｅｎｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈ
ｅｒ，２００７，７，１２１９−１２３２）、（Ｌｕｎｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  
Ｇｅｎｅｔ，２００６，５６，１−５１）、標的結合性ポリペプチドまたはタンパク質、
標的結合性核酸分子、炭水化物（Ｂａｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅ
ｌ），２０１０，２，５９２−６１０）、脂質（Ｈｅｌｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｆｆ
ｉｃ，２００４，５，２４７−２５４）、（Ｒｅｓｈ，  Ｓｕｂｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ，２００４，３７，２１７−２３２）、（Ｋｏｈｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏｎｔｒ
ｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２０１４）および標的結合性小分子（Ｂｏｏｋ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉ
ｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ａｎｄ  ２，
ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｍｕｋｕｎｄ  Ｓ．Ｃｈｏｒｇｈａｄｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００６）、（Ｂｏｏｋ
：Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ−Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ
Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｚｈｅｎｇｙｉｎ  Ｙａｎ  ａｎｄ  Ｇａｒｙ
Ｗ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓ
ｅｙ，２００４）、（Ｂｏｏｋ：Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  
Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｂ．Ｓｉ
ｌｖｅｒｍａｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９２）
を含む群から選択される。本発明のコンジュゲートを形成している、または本発明のコン
ジュゲートに含有されている上記のいずれかの、およびさらなる化合物は、このような化
合物をそれぞれ調製および同定する方法のように当技術分野で公知であることは当業者に
は認識されよう。
【０２４０】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、抗体は、ポリクローナルまたはモノクロ
ーナル抗体である。本発明のコンジュゲートのさらなる実施形態において、抗体は、ヒト
抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、亜霊長類抗体マウス抗体または他の種、すなわち、ヒト
およびマウスとは異なる種由来の抗体である。
【０２４１】
本発明のコンジュゲートのさらなる実施形態において、抗原結合性抗体断片は、Ｆａｂ
、Ｆａｂ２、ｓｃＦｖ、二重特異性ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、ミニボディ、ダイアボデ
ィ、トリアボディおよびテトラボディを含む群から選択される。
【０２４２】
本発明のコンジュゲートのさらなる実施形態において、抗原結合性抗体は、ＩｇＧ、Ｉ
ｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＩｇＡ１、
ＩｇＡ２を含む群から選択される。
【０２４３】
本発明のコンジュゲートのさらなる実施形態において、ラクダ科重鎖ＩｇＧ（ｈｃＩｇ
Ｇ）は、完全長重鎖ＩｇＧとして、またはそれらの断片として存在し得る；このような断
片は、ＶＨＨとして当技術分野で公知のナノボディであってもよい。
【０２４４】
本発明のコンジュゲートのさらなる実施形態において、軟骨魚ＩｇＮＡＲ抗体は、完全
長ＩｇＮＡＲとして、またはそれらの断片として存在し得る；このような断片はｖＮＡＲ
であってもよい。実施形態において、軟骨魚はサメである。
【０２４５】
本発明のコンジュゲートのさらなる実施形態において、タンパク質足場は、分子認識用
のタンパク質足場；天然に存在するタンパク質ドメインに由来するタンパク質足場；好ま
しくは、クモ、サソリ、イソギンチャク、昆虫、カエル、カタツムリ、ヘビおよび魚を含
む群から選択される動物である毒性動物に由来するタンパク質足場；遺伝子組換えタンパ
ク質足場；好ましくは、ブドウ球菌タンパク質ＡのＺドメインに基づくアフィボディ（ａ
ｆｆｉｂｏｄｙ）（Ｎｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，１９９５，８，
６０１−６０８）、（Ｎｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，１９９
７，１５，７７２−７７７）、（Ｇｕｎｎｅｒｉｕｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅ
ｉｎ  Ｅｎｇ，１９９９，１２，８７３−８７８）、（Ｗｉｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐ
ｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ  Ｄｅｓ  Ｓｅｌ，２００４，１７，４５５−４６２）；免疫タン
パク質ＩｍｍＥ７に基づく足場（Ｃｈａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａ
ｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９６，９３，６４３７−６４４２）；チトクロームｂ５６２に
基づく足場（Ｋｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１
９９５，９２，  ６５５２−６５５６）；ペプチドα２ｐ８に基づく足場（Ｂａｒｔｈｅ
ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ，２０００，９，９４２−９５５）；アンキリ
ンリピートに基づく足場（Ｍｏｓａｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ
Ｓｃｉ  ＵＳＡ，２００２，９９，１６０２９−１６０３４）、（Ｂｉｎｚ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２００４，  ２２，５７５−５８２）、（Ａｍｓ
ｔｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００５，２８０，２４７１５−２
４７２２）；昆虫デフェンシンＡ（１ＩＣＡ２９）などの昆虫デフェンシンに基づく足場
（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００４，２５，６２９−６３５）；Ｋ
ｕｎｉｔｚドメイン、好ましくはＢＰＴＩ／ＡＰＰＩに基づく足場（Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９２，８９，２４２
９−２４３３）、（Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，１９９２，１２１，９−
１５）、（Ｄｅｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，１９９４，２６９，
２２１２９−２２１３６）、（Ｄｅｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，
１９９４，２６９，２２１３７−２２１４４）、（Ｓｔｏｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２００３，２１，１０６３−１０６８）；好ましくはＲａｓ結合
性タンパク質ＡＦ−６である、ＰＤＺドメインに基づく足場（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ
ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，１９９９，１７，１７０−１７５）；キャリ
ブドトキシンなどのサソリ毒に基づく足場（Ｖｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｐｏｌｙ
ｍｅｒｓ，１９９８，４７，９３−１００）；フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインに基づ
く足場（Ｋｏｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，１９９８，２８４，１１４
１−１１５１）、（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，２００２，９，９３３−
９４２）；ＣＴＬＡ−４の細胞外ドメインに基づく足場（Ｎｕｔｔａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，１９９９，３６，２１７−２２７）、（Ｉｒｖｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００１，２４８，３１−４５）；Ｍｉｎ−
２３のようなノッティンに基づく足場（Ｓｏｕｒｉａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，２００５，４４，７１４３−７１５５）；セルロース結合性ドメインに基づ
く足場（Ｌｅｈｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，２０００，４１，３１６−３
２２）；ネオカルチノスタチンに基づく足場（Ｈｅｙｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，２００３，４２，５６７４−５６８３）；ＣＢＭ４−２に基づく足場（Ｃ
ｉｃｏｒｔａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ  Ｄｅｓ  Ｓｅｌ，２００４，
１７，２１３−２２１）；テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）に基づく足場（
ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，１９９５，２５０，４６０
−４７０）、（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，２００３，１６，６５−
７２）；好ましくはアポリポタンパク質Ｄに基づくアンチカリン（Ｇｅｂａｕｅｒ  ｅｔ
ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，２０１２，５０３，１５７−１８８）、（
Ｇｅｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，２０１３，４２５，７８０−８
０２）、（Ｖｏｇｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００４，５，１９１−
１９９）；ビリン結合性タンパク質に基づく足場（Ｂｅｓｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ
Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９９，９６，  １８９８−１９０３）；Ｆ
ＡＢＰに基づく足場（Ｌａｍｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ  Ｐｕｒｉ
ｆ，２００４，３３，３９−４７）、（Ｌａｍｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏ
ｌ，２００３，３２９，３８１−３８８）；ＤＡＲＰｉｎ（Ｗｅｉｄｌｅ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２０１３，１０，１５５−
１６８）、（Ｓｔｕｍｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ，２０
０８，１３，６９５−７０１）、（Ｂｏｅｒｓｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１１，２２，８４９−８５７）；およびアドネクチン（Ｌ
ｉｐｏｖｓｅｋ，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ  Ｄｅｓ  Ｓｅｌ，２０１１，２４，  ３−
９）を含む群から選択される。
【０２４６】
本発明のコンジュゲートのさらなる実施形態において、標的結合性ペプチドは、２から
５０アミノ酸長を有するペプチド、３から４０アミノ酸長を有するペプチド（Ｍａｎｆｒ
ｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００６，１３，２３６９−２３
８４）、５から３０アミノ酸長を有するペプチド（Ｈａｒｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  
Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１２，１６６，４−１７）、５から２０アミノ酸長を有す
るペプチド（Ｄｏｃｋａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２０１４，２８９
，１７３２−１７４１）、（Ｈｅｃｋｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚ
ｙｍｏｌ，２００７，４２６，４６３−５０３）、（Ｓｃｈｍｉｄ，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００８，２８６，６９−７４）；直鎖状ペプチド（Ｄｏｃｋ
ａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２０１４，２８９，１７３２−１７４１
）、（Ｄｏｅｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＩＤｒｕｇｓ，２００６，９，５６５−５７２）、環
状ペプチド（Ｈｅｃｋｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，２０
０７，  ４２６，４６３−５０３）、（Ｆｌｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａ
ｃａｄ  Ｓｃｉ，１９９３，６９６，４７−５３）、（Ｓｃｈｍｉｄ，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌ
ｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００８，２８６，６９−７４）；環状ペプチド（ジスルフ
ィド、アミド、エステル、炭化水素、チオエーテルおよびトリアゾールの少なくとも１つ
の結合を環状部分に含むもの）（Ｒｏｘｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃ
ｈｅｍ，２０１２，４，１６０１−１６１８）、（Ｃｅｍａｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕ
ｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１２，１２，１５３４−１５４５）、（Ｔａｍ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２０１２，２８７，２７０２０−２７０２５）
、（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，２０１２，１４，２８９８−２９０
１）、（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ，２０１１，３，５０９−５２４
）、（Ｇｅｎｔｉｌｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ，２０１０
，１６，３１８５−３２０３）、（Ｏｖａｄｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉ
ｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，２０１０，５，６５５−６７１）、（Ｎｅｓｔｏｒ，  Ｃ
ｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００９，１６，４３９９−４４１８）、（Ｋｏｐｐ  ｅｔ
ａｌ．，Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ  Ｒｅｐ，２００７，２４，７３５−７４９）、二環式ペプ
チド、三環式ペプチド、四環式ペプチド、五環式ペプチド（ＭａｃＬａｃｈｌａｎ  ｅｔ
ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，１９９７，６０，３３７−３６２）、（
Ｃｅｍａｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１２，１２
，１５３４−１５４５）、（Ｈｅｉｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ
，２００９，５，５０２−５０７）、（Ｂａｅｒｉｓｗｙｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＣｈｅｍＭ
ｅｄＣｈｅｍ，２０１２，７，１１７３−１１７６）、遺伝学的にコードされているアミ
ノ酸から構成されているペプチド（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  
Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，６，２９−３９）、（Ｄｏｃｋａｌ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２０１４，２８９，１７３２−１７４１）、非天
然の、好ましくは天然に存在しないアミノ酸から構成されているペプチド（Ｗｅｉ  ｅｔ
ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ，  ２０１４）；遺伝学的にコードされている、非天然の
、好ましくは天然に存在しないアミノ酸から構成されているペプチド（Ｒｈａｌｅｂ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９２，２１０，１１５−１２０）、
（Ｈｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９１，１０２，７６９
−７７３）、（Ｗｉｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９１，
１０２，７７４−７７７）、（Ｄｏｃｋａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，
２０１４，２８９，１７３２−１７４１）、非タンパク質性成分とコンジュゲートされて
いるペプチド（Ｇｕｓｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１
０，３０，８０−９４）、リポペプチド（Ｇｒｏｓｓｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ
ａｐｙ，２００９，２９，２５Ｓ−３２Ｓ）およびグリコペプチド（Ｍａｓｃｈａｕｅｒ
ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ，２０１４，１１，５０５−５１５）を含む群から
選択されるものである。
【０２４７】
本発明のコンジュゲートのさらなる実施形態において、標的結合性核酸分子は、アプタ
マー（Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｅｎｇ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ
ｌ，２０１３，１３１，１５３−１６９）、（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｇ
ｅｎｅｔ，２０１２，３，  ２３４）、（Ｊｅｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  
Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２００１，２８１，２３７−２４３）、（Ｓａ
ｎｔｕｌｌｉ−Ｍａｒｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００３，６３
，７４８３−７４８９）、（Ｒｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１２
，７２，１３７３−１３８３）、（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃ
ａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，２００３，１００，９２２６−９２３１）、（Ｂｅｌｌ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ  Ａｎｉｍ，１９９９，３５，
５３３−５４２）、（Ｅｓｐｏｓｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１１，
６，ｅ２４０７１）、スピゲルマー（Ｖａｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  
Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ，２００３，６，２５３−２６１）、（Ｄａｒｉｓ
ｉｐｕｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，２０１１，１７９，１１６−１２
４）、（Ｈｏｅｌｌｅｎｒｉｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１４，１２３，
１０３２−１０３９）、（Ｓｃｈｗｏｅｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１３，
１２１，２３１１−２３１５）、リボザイム（Ｍｕｌｈｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃ
ｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，１０，５５１−５５６）、（Ｂａｌ
ｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１４
，９８，３３８９−３３９９）およびシュピーゲルチム（ｓｐｉｅｇｅｌｚｙｍ）（Ｗｙ
ｓｚｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１４，９，ｅ８６６７３）、（Ｗｙｓ
ｚｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１３，８，ｅ５４７４１）を含む群から
選択される。
【０２４８】
本発明のコンジュゲートのさらなる実施形態において、標的結合性炭水化物分子は、炭
水化物結合受容体に関する天然炭水化物リガンド（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒ
ｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，２００８，１０，ｅ１７）および非天然炭水化物リガンド
（Ｒａｍｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２０００，１，４１−４
８）、（Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６，２７４，１５２０−１
５２２）を含む群から選択される。
【０２４９】
本発明のコンジュゲートのさらなる実施形態において、標的結合性小分子は、ルールオ
ブファイブを満たす標的結合性小分子（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔ
ｏｘｉｃｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０００，４４，２３５−２４９）、（Ｌｉｐｉｎｓｋ
ｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ，２００１，４６，３−２６
）、（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ，２００３，８，１２
−１６）およびルールオブファイブを満たさない標的結合性小分子を含む群から選択され
る。
【０２５０】
さらなる標的化成分によって認識される標的は、それが本発明のコンジュゲート内の第
１の標的化成分ＴＭ１または第２の標的化成分ＴＭ２であるか否かにかかわらず、基本的
に、さらなる標的化成分がこのような標的に結合することが可能であるという条件で、任
意の標的であり得ることは当業者には理解されよう。特に、抗体、抗原結合性抗体断片、
ラクダ科重鎖ＩｇＧ（ｈｃＩｇＧ）、軟骨魚（例えばサメ）ＩｇＮＡＲ抗体、タンパク質
足場、標的結合性ペプチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、標的結合性ポリペプチドまたはタ
ンパク質、および標的結合性核酸分子は、基本的に、当技術分野で公知の慣用の方法を使
用することによって、任意の標的に対して、それぞれ同定および生成され得ることは当業
者には理解されよう。
【０２５１】
本発明のコンジュゲートのさらなる標的化成分が結合することが可能な標的は、任意の
腫瘍学適応症において、好ましくは腫瘍、より好ましくは任意の腫瘍および／または癌疾
患に関与する任意の適応症において、さらにより好ましくは、このような適応症に関与す
る疾患細胞などの任意の細胞において発現される標的であることは、本発明の範囲内であ
る。
【０２５２】
本発明のコンジュゲートのさらなる標的化成分が結合することが可能な標的は、ＮＴＲ
陽性適応症において、好ましくは、疾患に関与する細胞および／または疾患細胞がＮＴＲ
を発現する疾患において発現される標的であることは、本発明の範囲内である。好ましい
実施形態において、ＮＴＲ陽性適応症は、好ましくは、疾患に関与する細胞および／また
は疾患細胞がＮＴＲ１を発現する疾患における、ＮＴＲ１陽性適応症である。好ましい実
施形態において、ＮＴＲ陽性適応症は、好ましくは、疾患に関与する細胞および／または
疾患細胞がＮＴＲ２を発現する疾患における、ＮＴＲ２陽性適応症である。さらなる好ま
しい実施形態において、ＮＴＲ陽性適応症は、好ましくは、疾患に関与する細胞および／
または疾患細胞がＮＴＲ１およびＮＴＲ２の両方を発現する疾患における、ＮＴＲ１およ
びＮＴＲ２陽性適応症である。
【０２５３】
本発明のコンジュゲートのさらなる標的化成分が結合することが可能な標的は、適応症
において、好ましくは腫瘍適応症において発現される標的であり、このような標的が当技
術分野で公知の方法によって同定され得ることは、本発明の範囲内である。このような方
法には、限定するものではないが、受容体オートラジオグラフィー（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８１，３７６−３８６；Ｗａｓｅｒ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ，２０１４，４１
，１１６６−１１７１）、免疫組織化学（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａ
ｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００８，２８，１７１９−１７２４；  Ｐａｔｓｅｎｋｅｒ  ｅｔ
ａｌ．，Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１０，５２，３６２−３６９；  Ｋｏｒｎｅｒ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｐａｔｈｏｌ，２０１２，３６，２４２−２５２）、
免疫細胞化学（Ｃｈｅｋｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｏｎｃｏｌ，２０１３，３５，
１７４−１７９；Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｙｔｏｌ，２０１３，３０，１５１
−１５５；Ｓｅｙｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ，１９９
０，９４，Ｓ３５−４０）、ＲＴ−ＰＣＲ（Ｂｅｒｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  
Ｃｈｅｍ，２００２，４８，１１７８−１１８５；Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９９，５，２６７４−２６８１；Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，２００６，１６４，３２−３８；Ｐ
ａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００４，１０，７５１１
−７５１９）、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃ
ｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９９，５，２６７４−２６８１；Ｋａｎｇ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，２００６，１６４，３２−３
８；Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ，２
００４，１４，１０７８−１０８５）、フローサイトメトリー（Ｃｈｅｋｈｕｎ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｏｎｃｏｌ，２０１３，３５，１７４−１７９；Ｆｏｒｓｔｅｒ  ｅｔ
ａｌ．，Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ａ，２００７，７１，９４５−９５０；Ｇｏｏｄｍａｎ
ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｏｐｅｎ，２０１２，１，３２９−３４０）、およびＷｅｓ
ｔｅｒｎ  ｂｌｏｔ  （Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ
，２００８，２８，１７１９−１７２４；  Ｇｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  
Ｏｐｅｎ，２０１２，１，３２９−３４０；  Ｋｕｓａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  
Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９８，７７，９８−１０２）が含まれる。上記の方法を用いて分
析される試料は、生検、外科的切除標本、循環性腫瘍細胞、血液、尿試料または糞便試料
、綿棒標本および塗抹標本、痰に由来していてもよく、好ましくは、このような試料は、
生検、外科的切除標本、循環性腫瘍細胞から得られる。また、これらの方法は、細胞、組
織、臓器、腫瘍および／または適応症による、ＮＴＲ１およびＮＴＲ２などの受容体の発
現を含む、標的の発現の均一性および／または不均一性をそれぞれ検出および決定するの
に適している。また、これらの方法は、細胞、組織、臓器、腫瘍および／または適応症に
よる、ＮＴＲ１およびＮＴＲ２などの受容体の発現を含む、標的の密度をそれぞれ検出お
よび決定するのに適している。
【０２５４】
本発明のコンジュゲートのさらなる標的化成分が結合することが可能な標的は、少なく
とも７５％以上、少なくとも５０％以上、少なくとも２５％以上、または少なくとも１０
％以上の患者、好ましくは、疾患細胞、組織、臓器および／または適応症がＮＴＲを発現
する、適応症、好ましくは腫瘍適応症において発現される標的であることは本発明の範囲
内である。それらの実施形態において、ＮＴＲはＮＴＲ１である。さらなる実施形態にお
いて、ＮＴＲはＮＴＲ２である。またさらなる実施形態において、ＮＴＲはＮＴＲ１およ
びＮＴＲ２であり、すなわち、患者、好ましくは疾患細胞、組織、臓器および／または適
応症はＮＴＲ１およびＮＴＲ２の両方を発現する。
【０２５５】
本発明のコンジュゲートのさらなる標的化成分が結合することが可能である標的が、腫
瘍、好ましくは患者のごく一部のみが罹患している腫瘍適応症のごく一部のみがＮＴＲ１
を発現する適応症、好ましくは腫瘍適応症において発現される標的であることは本発明の
範囲内である。好ましくは、腫瘍のごく一部とは腫瘍の約１０％以下である。また好まし
くは、患者のごく一部とは患者の約１０％以下である。
【０２５６】
本発明のコンジュゲートのさらなる標的化成分が結合することが可能である標的が、適
応症、好ましくは腫瘍学適応症、より好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症において
均一的に発現される標的であることは、本発明の範囲内である。それらの実施形態におい
て、適応症は任意の腫瘍疾患および／または癌疾患である。それらの実施形態において、
標的は、こうした適応症において細胞によって均一的に発現され、好ましくは、細胞はこ
うした適応症に関与しており、より好ましくは、細胞は疾患細胞である。
【０２５７】
本発明のコンジュゲートのさらなる標的化成分が結合することが可能である標的が、適
応症、好ましくは腫瘍学適応症、より好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症において
不均一的に発現される標的であることは、本発明の範囲内である。それらの実施形態にお
いて、適応症は任意の腫瘍疾患および／または癌疾患である。それらの実施形態において
、標的は、こうした適応症において細胞によって不均一的に発現され、好ましくは、細胞
はこうした適応症に関与しており、より好ましくは、細胞は疾患細胞である。
【０２５８】
本発明のコンジュゲートのさらなる標的化成分が結合することが可能である標的が、Ｎ
ＴＲが低密度で発現される適応症、好ましくは腫瘍学適応症、より好ましくは腫瘍学に関
連する任意の適応症において発現される標的であることは、本発明の範囲内である。それ
らの実施形態において、適応症は任意の腫瘍疾患および／または癌疾患である。それらの
実施形態において、標的は、こうした適応症において細胞によって不均一的に発現され、
好ましくは、細胞はこうした適応症に関与しており、より好ましくは、細胞は疾患細胞で
ある。本明細書において好ましく使用される場合、低密度とは、細胞当たり５０００未満
のＮＴＲのコピーが発現されることを意味する。こうした適応症を同定する適切な方法は
上記に列挙されている。好ましい方法は、受容体オートラジオグラフィー（Ｒｅｕｂｉ  
ｅｔ  ａｌ．、上掲；Ｗａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、上掲）および細胞結合試験（Ｋｉｔａ
ｂｇｉ  ｅｔ  ａｌ．、上掲）である。
【０２５９】
本発明のコンジュゲートのさらなる標的化成分が結合することが可能である標的が、Ｎ
ＴＲが原発腫瘍において、転移、好ましくは原発腫瘍の転移において、または原発腫瘍お
よび転移、好ましくは原発腫瘍の転移の両方において発現される適応症、好ましくは腫瘍
学適応症、より好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症において発現される標的である
ことは、本発明の範囲内である。それらの実施形態において、ＮＴＲはＮＴＲ１、ＮＴＲ
２、またはＮＴＲ１およびＮＴＲ２の両方である。
【０２６０】
本発明のコンジュゲートのさらなる標的化成分が結合することが可能である標的が、Ｎ
ＴＲが発現されない適応症、好ましくは腫瘍学適応症、より好ましくは腫瘍学に関連する
任意の適応症において発現される標的であることは、本発明の範囲内である。それらの実
施形態において、ＮＴＲはＮＴＲ１である。それらの別の実施形態において、ＮＴＲはＮ
ＴＲ２である。それらのさらなる別の実施形態において、ＮＴＲはＮＴＲ１およびＮＴＲ
２であり、すなわち、適応症はＮＴＲ１もＮＴＲ２も発現しない。それらの実施形態にお
いて、ＮＴＲは前記適応症に関与する細胞によって発現されず、より好ましくは、前記適
応症に関与する疾患細胞によって発現されない。
【０２６１】
本発明のコンジュゲートのさらなる標的化成分が結合することが可能である標的が、細
胞当たり少なくとも２０，０００以上のＮＴＲのコピー、または少なくとも１０，０００
以上のＮＴＲのコピー、または少なくとも５，０００以上のＮＴＲのコピー、または、少
なくとも１，０００以上のＮＴＲのコピーが発現される適応症、好ましくは腫瘍学適応症
、より好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症において発現される標的であることは、
本発明の範囲内である。それらの実施形態において、細胞はこうした適応症に関与してお
り、より好ましくは、細胞は疾患細胞である。それらの実施形態において、ＮＴＲは、Ｎ
ＴＲ１、ＮＴＲ２、またはＮＴＲ１およびＮＴＲ２の両方である。したがって、上記のコ
ピー数は、ＮＴＲ１のコピー数、またはＮＴＲ２のコピー数、または同時に得られるＮＴ
Ｒ１とＮＴＲ２のコピー数の合計を意味し得る。
【０２６２】
本発明のコンジュゲートのさらなる標的化成分が結合することが可能である標的が、脳
血液関門が無傷である適応症、好ましくは腫瘍学適応症、より好ましくは腫瘍学に関連す
る任意の適応症において発現される標的であることは、本発明の範囲内である。
【０２６３】
本発明のコンジュゲートのさらなる標的化成分が結合することが可能である標的が、本
明細書で定義したＡ群の適応症において発現される標的であることは、本発明の範囲内で
ある。
【０２６４】
好ましくは、本明細書で定義したＡ群の適応症は、外部上唇、外部下唇、外部唇、上唇
粘膜、下唇粘膜、唇粘膜、交連唇、唇の重複病変、舌底、舌の背側表面、舌の縁、舌の腹
側表面、舌の前部２／３、舌扁桃、舌の重複病変、舌、上歯肉、下歯肉、歯肉、口腔前底
、口腔側方底、口腔底の重複病変、口腔底、硬口蓋、軟口蓋、口蓋垂、口蓋の重複病変、
口蓋、頬粘膜、口腔前庭、臼歯後部、口腔の他の部分および不特定部分の重複病変、口腔
、耳下腺、顎下腺、舌下腺、大唾液腺の重複病変、大唾液腺、扁桃窩、扁桃柱、扁桃の重
複病変、扁桃、喉頭蓋谷、喉頭蓋の前面、外壁口腔咽頭、後壁口腔咽頭、鰓溝、口腔咽頭
の重複病変、口腔咽頭、鼻咽腔上壁、鼻咽腔後壁、鼻咽腔外壁、鼻咽腔前壁、鼻咽腔の重
複病変、鼻咽腔、梨状窩、輪状後方部、披裂喉頭蓋ヒダの下咽頭部、後壁下咽頭、下咽頭
の重複病変、下咽頭、咽頭、喉頭咽頭、ワルダイエル輪、唇口腔および咽頭の重複病変、
頚部食道、胸部食道、腹部食道、食道上部３分の１、食道中央３分の１、食道下部３分の
１、食道の重複病変、食道、噴門、胃底部、胃体部、胃幽門洞、幽門、胃小彎、胃大彎、
胃の重複病変、胃、十二指腸、空腸、回腸、メッケル憩室、小腸の重複病変、小腸、盲腸
、虫垂、上行結腸、右結腸曲、横行結腸、結腸脾曲、下行結腸、Ｓ状結腸、結腸の重複病
変、結腸、直腸Ｓ状結腸移行部、直腸、肛門、肛門管、直腸総排出腔部、直腸肛門および
肛門管の重複病変、肝臓、肝内胆管、胆嚢、肝外胆管、ファーター膨大部、胆管の重複病
変、胆管、膵頭、膵体部、膵尾部、膵管、ランゲルハンス島、膵頚部、膵臓の重複病変、
膵臓、腸管、消化器系の重複病変、消化管、鼻腔、中耳、上顎洞、篩骨洞、前頭洞、蝶形
洞、副洞の重複病変、副洞、声門、声門上部、声門下部、喉頭軟骨、喉頭の重複病変、喉
頭、気管、主気管支、上葉肺、中間葉肺、下肺葉肺、肺の重複病変、肺、胸腺、心臓、縦
隔前部、縦隔後部、縦隔、胸膜、心臓縦隔および胸膜の重複病変、上気道、呼吸器系およ
び胸内臓器の重複病変、呼吸器官、上肢長骨関節、上肢短骨関節、脚長骨関節、脚短骨関
節、四肢の骨関節および関節軟骨の重複病変、四肢骨、頭蓋および顔面骨格、下顎、脊柱
、肋骨腹板鎖骨、骨盤骨、骨関節および関節軟骨の重複病変、骨、血液、骨髄、脾臓、細
網内皮系、造血系、唇皮膚、眼瞼、外耳、皮膚面、皮膚頭皮頚部、皮膚躯幹、上肢皮膚、
下肢皮膚、末梢神経頭頚部、末梢神経ショルダー腕、末梢神経脚体、末梢神経胸部、末梢
神経腹、末梢神経骨盤、末梢神経躯幹、末梢神経および自律神経系の重複病変、自律神経
系、腹膜後腔、腹膜、腹膜、腹膜後腔および腹膜の重複病変、頭部結合組織、腕部結合組
織、脚部結合組織、胸部結合組織、腹部結合組織、骨盤結合組織、胴部結合組織、結合皮
下組織および他の軟組織の重複病変、結合組織、乳頭、乳房の中央部分、乳房の上部内側
四分円、乳房の下部内側四分円、乳房の上部外側四分円、乳房の下部外側四分円、乳房の
腋窩尾部、乳房の重複病変、乳房、大陰唇、小陰唇、陰核、外陰の重複病変、外陰、膣、
子宮頚内膜、子宮頸膣部、子宮頚の重複病変、子宮頚、子宮峡部、子宮内膜、子宮筋層、
子宮底、子宮体の重複病変、子宮体、子宮、卵巣、ファロピー管、広間膜、円靱帯、子宮
傍結合組織、子宮付属器、ヴォルフ体、女性生殖器の重複病変、女性生殖管、包皮、陰茎
亀頭、陰茎体部、陰茎の重複病変、陰茎、前立腺、停留睾丸、下降睾丸、睾丸、精巣上体
、精索、陰嚢、精巣鞘膜、男性性器の重複病変、男性性器、腎臓、腎盂、尿管、膀胱三角
、膀胱穹窿部、膀胱外壁、膀胱後壁、尿管口、尿膜管、膀胱の重複病変、膀胱、尿道、副
尿導管腺、泌尿器の重複病変、泌尿系、結膜、角膜、網膜、脈絡膜、毛様体、涙腺、眼窩
、眼および付属器の重複病変、眼、脳髄膜、脊髄膜、髄膜、大脳、前頭葉、側頭葉、頭頂
葉、後頭葉、心室、小脳、脳幹、脳の重複病変、脳、脊髄、馬尾、嗅神経、視神経、聴神
経、脳神経、脳および中枢神経系の重複病変、神経系、甲状腺、副腎皮質、副腎髄質、副
腎、上皮小体、下垂体、頭蓋咽頭管、松果腺、頚動脈小体、大動脈体、内分泌腺および関
連構造体の重複病変、内分泌腺、頭面または頚部、胸部、腹部、骨盤、上肢、下肢、他の
不明確な部位、不明確な部位の重複病変、リンパ節面頭頚部、胸内リンパ節、腹腔内リン
パ節、腕部腋窩リンパ節、胴体鼠径部リンパ節、骨盤リンパ節、複数領域のリンパ節、リ
ンパ節、未知の原発性部位を含むＣ群から選択される臓器および／または組織において生
じるものである。
【０２６５】
本発明のコンジュゲートのさらなる標的化成分が結合することが可能である標的が、以
下のＤ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｇ群、Ｈ群、Ｉ群、Ｊ群、Ｋ群および／またはＬ群：
Ｄ群：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、
肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、バーキ
ットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発巣不明癌、子宮頚癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬ
Ｌ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸癌、結腸直腸癌、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、
胚芽腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、胃癌、神経膠腫、有毛細胞白血
病、頭頚部癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、眼球内黒色腫、喉頭癌
、白血病、肝臓癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、黒色腫、口腔癌、多発
性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリ
ンパ腫、肺非小細胞癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、膵臓神経内分泌腫瘍、傍神経節
腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、クロム親和細胞腫、下垂体腫瘍、原発性リンパ腫、前
立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、
小細胞肺癌、小腸癌、扁平上皮癌、精巣癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子
宮肉腫、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍；
Ｅ群：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肛門癌、星状
細胞腫、基底細胞癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮頚癌、慢
性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸癌、結腸直腸癌、子宮
内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、胃癌、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頚部癌
、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄
腫、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、肺非小細胞癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌
、膵癌、膵臓神経内分泌腫瘍、傍神経節腫、副甲状腺癌、咽頭癌、クロム親和細胞腫、原
発性リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、扁平上皮癌、
精巣癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌；
Ｆ群：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肛門癌、膀胱
癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頚癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病
（ＣＭＬ）、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠
腫、有毛細胞白血病、頭頚部癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、白血病、肺癌、リンパ腫
、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、肺非小細胞癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、膵臓神経内分泌
腫瘍、原発性リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、扁平
上皮癌、甲状腺癌、膣癌、外陰癌；
Ｇ群：膀胱癌、骨癌、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、ユーイング肉
腫、胃癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、非ホジキン
リンパ腫、肺非小細胞癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、肉腫、小細胞肺
癌、扁平上皮癌、甲状腺癌；
Ｈ群：膵癌（Ｅｈｌｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ，２０００，２３１，８３
８−８４８；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，１９９８，４２，５４６−５５０）、
小細胞肺癌（Ｍｏｏｄｙ，  Ｐａｎｍｉｎｅｒｖａ  Ｍｅｄ，２００６，４８，１９−２
６；Ｏｃｅｊｏ−Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ，２００１，３
３，１−９）、肺非小細胞癌（Ａｌｉｆａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ，２０１０，１６，４４０１−４４１０；Ｍｏｏｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉ，２０１４，１００，２５−３４）、前立腺癌（Ａｍｏｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００７，２６，７４５−７５６；Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０１２，７２，５２３−５３２；Ｖａｌｅｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１１，７１，６８１７−６８２６；Ｓｗｉｆｔ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１０，７０，３４７−３５６）、結腸直腸癌（Ｃｈａｏ
ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ，２００５，１２９，３１３−３２１；Ｇｕｉ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００８，２９，１６０９−１６１５；Ｂｏｓｓａｒ
ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００７，２８，２０３０−２０３５）、ユーイ
ング肉腫（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８２，２
１３−２１８）、髄膜腫（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９
９９，８２，２１３−２１８）、乳癌（Ｄｕｐｏｕｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ
，２００９，４，ｅ４２２３；Ｓｏｕａｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２
００６，６６，６２４３−６２４９）、胃癌（Ｓｃｈｕｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌ，２００６，１９１，１２１−１２８；Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅ
ｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ，２００３，２４，５７１−５９９）、中皮腫（Ａｌｉｆａｎｏ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２００９）、頭頚部癌（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２００８，１２３，１８１６−１８２３）、消化管間質
腫瘍（ＧＩＳＴ）（Ｇｒｏｍｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１１，６，
ｅ１４７１０）、神経芽腫タヴァーレス、黒色腫（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  
Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１４，３８９，１−８）、慢性Ｂ細胞白血病（Ｓａａｄ
ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２，１８９，５２９３−５３０３）、平
滑筋肉腫（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｐａｔｈ
ｏｌ，２０１１，３０，３５４−３６３；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ
Ｒｅｐｒｏｄ，２０１０，８３，６４１−６４７）、および皮膚Ｔ細胞リンパ腫Ｒａｍ
ｅｚ；
Ｉ群：膵癌（Ｅｈｌｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ，２０００，２３１，８３
８−８４８；  Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，１９９８，４２，５４６−５５０）
、小細胞肺癌（Ｍｏｏｄｙ，Ｐａｎｍｉｎｅｒｖａ  Ｍｅｄ，２００６，４８，１９−２
６；  Ｏｃｅｊｏ−Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ，２００１，
３３，１−９）、肺非小細胞癌（Ａｌｉｆａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅ
ｒ  Ｒｅｓ，２０１０，１６，４４０１−４４１０；Ｍｏｏｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆ
ｅ  Ｓｃｉ，２０１４，１００，２５−３４）、前立腺癌（Ａｍｏｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００７，２６，７４５−７５６；Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０１２，７２，５２３−５３２；Ｖａｌｅｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１１，７１，６８１７−６８２６；Ｓｗｉｆｔ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１０，７０，３４７−３５６）、結腸直腸癌（Ｃｈａ
ｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ，２００５，１２９，３１３−３２１；Ｇｕｉ
ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００８，２９，１６０９−１６１５；Ｂｏｓｓａ
ｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００７，２８，２０３０−２０３５）、ユー
イング肉腫（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８２，
２１３−２１８）、髄膜腫（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１
９９９，８２，２１３−２１８）、乳癌（Ｄｕｐｏｕｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎ
ｅ，２００９，４，ｅ４２２３；Ｓｏｕａｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，
２００６，６６，６２４３−６２４９）、胃癌（Ｓｃｈｕｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００６，１９１，１２１−１２８；Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ，２００３，２４，５７１−５９９）、中皮腫（Ａｌｉｆａｎｏ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２００９）；
Ｊ群：膵癌（Ｅｈｌｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ，２０００，２３１，８３
８−８４８；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，１９９８，４２，５４６−５５０）、
小細胞肺癌（Ｍｏｏｄｙ，Ｐａｎｍｉｎｅｒｖａ  Ｍｅｄ，２００６，４８，１９−２６
；Ｏｃｅｊｏ−Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ，２００１，３３
，１−９）、肺非小細胞癌（Ａｌｉｆａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  
Ｒｅｓ，２０１０，１６，４４０１−４４１０；Ｍｏｏｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  
Ｓｃｉ，２０１４，１００，２５−３４）、前立腺癌（Ａｍｏｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００７，２６，７４５−７５６；Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐ
ｒｏｓｔａｔｅ，２０１２，７２，５２３−５３２；Ｖａｌｅｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃ
ａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１１，７１，６８１７−６８２６；Ｓｗｉｆｔ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１０，７０，３４７−３５６）、結腸直腸癌（Ｃｈａｏ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ，２００５，１２９，３１３−３２１；Ｇｕｉ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００８，２９，１６０９−１６１５；Ｂｏｓｓａｒｄ
ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００７，２８，２０３０−２０３５）、乳癌（
Ｄｕｐｏｕｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２００９，４，ｅ４２２３；Ｓｏｕａ
ｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，６６，６２４３−６２４９）、ユ
ーイング肉腫（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８
２，２１３−２１８）；
Ｋ群：膵癌（Ｅｈｌｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ，２０００，２３１，８３
８−８４８；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，１９９８，４２，５４６−５５０）、
前立腺癌（Ａｍｏｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００７，２６，７４５
−７５６；Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０１２，７２，５２３−
５３２；Ｖａｌｅｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１１，７１，６８
１７−６８２６；Ｓｗｉｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１０，７０，
３４７−３５６）、小細胞肺癌（Ｍｏｏｄｙ，Ｐａｎｍｉｎｅｒｖａ  Ｍｅｄ，２００６
，４８，１９−２６；Ｏｃｅｊｏ−Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅ
ｒ，２００１，３３，１−９）、乳癌（Ｄｕｐｏｕｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ
，２００９，４，ｅ４２２３；Ｓｏｕａｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２
００６，６６，６２４３−６２４９）、結腸直腸癌（Ｃｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｓｕ
ｒｇ  Ｒｅｓ，２００５，１２９，３１３−３２１；Ｇｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ，２００８，２９，１６０９−１６１５；Ｂｏｓｓａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ，２００７，２８，２０３０−２０３５）；および
Ｌ群：膵癌（Ｅｈｌｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ，２０００，２３１，８３
８−８４８；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，１９９８，４２，５４６−５５０）、
前立腺癌（Ａｍｏｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００７，２６，７４５
−７５６；Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０１２，７２，５２３−
５３２；Ｖａｌｅｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１１，７１，６８
１７−６８２６；Ｓｗｉｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１０，７０
，３４７−３５６）、小細胞肺癌（Ｍｏｏｄｙ，Ｐａｎｍｉｎｅｒｖａ  Ｍｅｄ，２００
６，４８，１９−２６；Ｏｃｅｊｏ−Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃ
ｅｒ，２００１，３３，１−９）
に属する適応症で発現される標的であることは、本発明の範囲内である。
【０２６６】
本発明のコンジュゲートのさらなる標的化成分が結合することが可能である標的が、Ｇ
ＰＣＲ、イオンチャネル、接着分子、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体、受容体
チロシンキナーゼ、受容体チロシンホスファターゼ、腫瘍壊死因子受容体ファミリーのメ
ンバー、細胞外マトリックスタンパク質（ｐｒｏｔｉｎ）、トランスポート、マトリック
スメタロプロテイナーゼおよびＣＤ分子を含む標的クラスの群から選択される標的である
ことは、本発明の範囲内である。
【０２６７】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能なＧＰＣＲは、クラスＡ  ＧＰＣＲ、クラスＢ  ＧＰＣＲ、
クラスＣ  ＧＰＣＲ、接着クラスＧＰＣＲ、ＦｒｉｚｚｌｅｄクラスＧＰＣＲおよび他の
７ＴＭタンパク質を含む群から選択される。
【０２６８】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能なイオンチャネルは、電位依存性イオンチャネル、リガンド
依存性イオンチャネルおよび他のイオンチャネルを含む群から選択される。
【０２６９】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能な接着分子は、インテグリン、細胞接着分子（ＣＡＭ）、セ
レクチン、カドヘリン、レクチンおよびクローディンを含む群から選択される。
【０２７０】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能な免疫グロブリンスーパーファミリー受容体は、サイトカイ
ン受容体、増殖因子受容体およびＩｇ結合受容体を含む群から選択される。
【０２７１】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能な細胞外マトリックスタンパク質は、プロテオグリカン、ヒ
アルロン酸、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、フィブリリンおよ
びニドゲンを含む群から選択される。
【０２７２】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能なトランスポーターは、ＡＴＰ結合カセットトランスポータ
ーファミリー、Ｆ型ＡＴＰアーゼ、Ｖ型ＡＴＰアーゼ、Ｐ型ＡＴＰアーゼ、トランスポー
ターの主要ファシリテータースーパーファミリー（ＭＦＳ）のメンバー、および溶質担体
のＳＬＣスーパーファミリーのメンバーを含む群から選択される。
【０２７３】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能な標的は、本明細書で定義したＢ群から選択される。
【０２７４】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能な標的は、本明細書で定義したＢ群から選択される。
【０２７５】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能な標的は、ＣＣＫ受容体（Ｍａｉｌｌｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ，１９９０，１１７，２４３−２４７；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ
ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９７，５７，１３７７−１３８６）（Ｕｐｐ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９８９，４９，４８８−４９２；Ｊｅｎｓｅｎ，
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ，２００２，９１，３３３−３５０）、セクレチ
ン受容体（Ｋｏｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，２００５，１６７，
９５９−９６８）、ニューロテンシン受容体（Ｅｈｌｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｓ
ｕｒｇ，２０００，２３１，８３８−８４８；  Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，１
９９８；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８２，２１
３−２１８）、ＮＰＹ受容体（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０
０１，６１，４６３６−４６４１；Ｍａｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ，  
２００１，１２  Ｓｕｐｐｌ２，Ｓ２７−２９）、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン（Ｍｅｎｒ
ａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００５，
９，４９１−５００）、ＥＤ−Ａフィブロネクチン（Ｘｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏ
Ｓ  Ｏｎｅ，２０１２，  ７，ｅ３５３７８）、ソマトスタチン受容体（ｄｅ  Ｈｅｒｄ
ｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ，２００３，１０，４５
１−４５８；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８１
，３７６−３８６；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  
Ｍｅｔａｂ，２０００，８５，３８８２−３８９１）、ボンベシン受容体（Ｒｅｕｂｉ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００２，８，１１３９−１１４６；
Ｆａｔｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｕｐｐｌ，１９９６，２
４，２３７−２４６）、テネイシン（Ｋｕｓａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａ
ｎｃｅｒ，１９９８，７７，９８−１０２；Ｂｒａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａ
ｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００６）、インテグリンａｖｂ６（Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００９，  Ｈａｕｓｎｅｒ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００７）、インテグリンａ５ｂ１（Ｒｏｍａｎ  
ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，２０１０，４３
，６８４−６９１）、インテグリンａｖｂ３（Ｋｕｍａｒ，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒ
ｇｅｔｓ，２００３，４，１２３−１３１；Ｄａｎｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐ
ｈａｒｍ，２０１２，９，２９６１−２９７３）、胃ムチン（Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．
，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ，２００７，６，４８１−４８６）、グリピカン
３（Ｂａｕｍｈｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ，２００８，
１２９，８９９−９０６）、ヘプシン（Ｋｌｅｚｏｖｉｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ
ｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００４，６，１８５−１９５）、Ｒｏｂｏ１（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａ
ｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００３，４，１９−２９）、Ｒｏｂｏ４（Ｇｒｏｎ
ｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ，２００６，１５，１４３７−１４４３）、Ｃ
Ｄ３、ＣＤ１９（Ｒａｕｆｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍａｎａｇ  Ｒｅｓ，２
０１３，５，２２５−２３３）、ＣＤ２０（Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃ
ａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９９，５，６１１−６１５；Ｋｏｓｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌ
ｅｕｋｅｍｉａ，２００２，１６，２００４−２０１５）、ＣＤ２２（Ｔｕ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  Ｏｎｃｏｌ，２０１１，９，２４１−２４８）、ＣＤ２５（
Ｒｅｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，２００９，１１７４，９
９−１０６）、ＣＤ３０（Ｍｅｃｈｔｅｒｓｈｅｉｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅ
ｒ，１９９０，６６，１７３２−１７３７；Ｅｎｇｅｒｔ，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ
，２０１３，９８，１１６５−１１６８）、ＣＤ３３（Ｌｉｎｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｌｅｕ
ｋｅｍｉａ，２００５，１９，１７６−１８２）、ＣＤ４０（Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ  
ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１３，１９，１０３５−１０４
３）、ＣＤ４４（スプライス変異体、例えばｖ６）、ＣＤ７７（グリコスフィンゴ脂質Ｇ
ｂ３）（Ｄｉｓｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２００９，４，ｅ６８１３
）、ＣＤ９６（Ｈｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  
ＵＳＡ，２００７，１０４，１１００８−１１０１３）、ＣＤ１２３（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ，２００９，５，３１−４２）、ＭＣＴ１（Ｓｏｎ
ｖｅａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１２，７，ｅ３３４１８）、ＭＣＴ
４（Ｇｏｔａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１３，３３，
２９４１−２９４７）、ＥＭＭＰＲＩＮ（ＣＤ１４７）（Ｎａｂｅｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｐａｔｈｏｌ  Ｉｎｔ，２００６，５６，３５９−３６７）、ＰＫＮ３（プロテイ
ンキナーゼＮ３）（Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｏｎｃｏｌ，２
０１２，６，  ２８４−２９８；Ａｌｅｋｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２
００８，６８，９７８８−９７９８）、メソテリン（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃ
ａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００７，  １３，１５７１−１５７５）、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞
接着分子）（Ｍｕｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００９，６９，５６２
７−５６２９）（＝ＨＥＡ、ヒト上皮抗原α）、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）
（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１２，１８，５５２
０−５５２５）、エンドグリン（ＥＤＧ）（Ｆｏｎｓａｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄ
ｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ，２０１０，８６，１２−１９）、ｇｐＡ３３（Ｒａｇｅｕｌ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２００９  １２５，２８０２−２８０９）、Ｖ
ＥＧＦ−Ｒ（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１０，
１６，３５４８−３５６１）、トランスフェリン受容体（Ｄａｎｉｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，２０１２，１８２０，２９１−３１７）
、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ
，１９９９，Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ  Ｏｎｃｏｌ，２０１４）、前立腺幹細胞
抗原（ＰＳＣＡ）（Ｒｅｉｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃ
ｉ  ＵＳＡ，１９９８，９５，１７３５−１７４０）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（Ｈｏｎ
ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｒｋ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ，２００８，３，４３５−４５１
）、ＴＥＭ１（Ｎａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ
ＳＡ，２００６，１０３，３３５１−３３５６）、ＴＥＭ５（Ｖａｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００６，２８１，３４１７９−３４１８８）、ＴＥＭ８
（Ｆｒａｎｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｍｅｄ  Ｃｈ
ｅｍ，２０１１，１１，９８３−９９２）、ＥＧＦ−Ｒ（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２００１，３７  Ｓｕｐｐｌ４，Ｓ９−１５）、Ｅｒ
ｂＢ２（Ｅｎｇｌｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｄｉａｇｎ  Ｔｈｅｒ，２０１３，１
７，８５−９９；Ｇｒａｖａｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ，２００８，１
９，１５２３−１５２９）、ＥｐｈＡ２（Ｂｉａｏ−Ｘｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  
Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１１；  Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ
Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ，２００７）、クローディン−６／−
１８（Ｓａｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００８，１４，
７６２４−７６３４；Ｍｏｒｉｎ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００５，６５，９６０３
−９６０６；Ｋｏｍｉｎｓｋｙ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，２００６，８
，１−１１）、ＣＤ５２（Ｒａｗｓｔｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ
ａ，２００６，９１，１５７７−１５７８；Ｐｉｃｃａｌｕｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｅ
ｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２００７，９２，５６６−５６７）、ＨＬＡ−ＤＲ１０（Ｅｐｓ
ｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９８７，４７，８３０−８４０；
Ｂａｌｈｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００７，１３，
５６２１ｓ−５６２８ｓ）、ＥＧＰ−１（上皮糖タンパク質−１）（Ｍｕｈｌｍａｎｎ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ，２００９，６２，１５２−１５８；Ｃｕｂ
ａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，２００９，１７９６
，３０９−３１４）、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原関連細胞接着分子５）（Ｂｅａｕｃ
ｈｅｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ，２０１３
，３２，６４３−６７１）、Ｅ−カドヘリン（Ｋｏｗａｌｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅ
ａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００３，５，Ｒ２１７−２２２；Ｃｈａｎ，Ｗｏｒｌ
ｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００６，１２，１９９−２０３）、ＣＸＣＲ４
（Ｆｕｒｕｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｌ  Ｉｎｔ，２０１０，６０，４９７−
５０５）、ＬＲＲＣ１５（Ｓｃｈｕｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０
０６，６６，５２７８−５２８６；Ｏ’Ｐｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，２０
０８，８２，５９３３−５９３９）、ＭＭＰｓ（Ｍｉｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｎｖ
ｉｒｏｎ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ，２００３，２２，９３−１００
；Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｋｈ  Ｐａｔｏｌ，２００２，６４，４７−５
３）、ＴＦＰＩ（Ｓｉｅｒｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，２０１
０，１０３，１９８−２０４）、分泌型のクラステリンｓＣＬＵ（Ｔｒｏｕｇａｋｏｓ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２００２，３４，１
４３０−１４４８；  Ｒｉｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃ
ｅｒ，２０１０，１７，Ｒ１−１７）、Ｓｉｇｌｅｃ−１５（Ｔａｋａｍｉｙａ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１３，２３，１７８−１８７）、ＣＡＡＧ−１
、ＨＭＷ−ＭＡＡ（高分子量黒色腫関連抗原）（Ｋａｇｅｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐ
ｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ，１９９２，Ｓｕｐｐｌ  ２，１３２−１３５；Ｂｕｒ
ａｇｇｉ，Ｎｕｋｌｅａｒｍｅｄｉｚｉｎ，１９８６，２５，２２０−２２４）、ＴＡＧ
−７２（Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ，１９９５，５９，３−９；Ｍ
ｕｘｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｃｏｍｍｕｎ，  １９９９，２０，１２３−
１３０）、ｈｓｐ７０（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１３，３４
，１１８１−１１８８；  Ｇｕｚｈｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｈ
ｅｒｍｉａ，２０１３，２９，３９９−４０８）、胎児抗原−２（Ｈａｋｋｉｎｅｎ，Ｔ
ｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｒｅｖ，１９７４，２０，６１−７６；Ｃｈｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ，２０１０，８，３８）、コラーゲンＸＸＩ
ＩＩ（Ｂａｎｙａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００３，２７８，２
０９８９−２０９９４；  Ｂａｎｙａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  
Ｒｅｓ，２００７，１３，２６３４−２６４２）、ヌクレオリン（Ｊｏｏ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，  １５，１−９；Ｄｅｓｔｏｕｃｈｅｓ  ｅｔ
ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２００８，３，ｅ２５１８）、ＴＥＮＢ２（Ｇｌｙｎｎｅ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２００１，９４，１７８−１８４）、組織因子受容体（Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈｅｍｏｓｔ，２００８，３４，１４７−１５３）、ＡＳＣ２アミノ酸トランスポーター（Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１１０，２０３０−２０３９）、ＦＡＰ−α（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１１，２４５）、葉酸受容体（Ｓｅｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｐｅｒｓ  Ｍｅｄ，２０１４，７，３１−４２；Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ，２０１３，１３１，４９３−４９８）、ＣＡ１９．９（Ｈａｇｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９１，６３，３８６−３８９）、アンジオポイエチン−／−２受容体（Ｈｏｌｏｐａｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００９，６９，４６５６−４６６４；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｌ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ，２００８，２３，７７３−７８０）、ＧＩＰを含む群から選択される。
【０２７６】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能な標的は、α（ｖ）β（３）インテグリン、α（５）β（１
）、α（ｖ）β（６）インテグリン、アミノ酸トランスポーターＡＳＣ、アミノ酸トラン
スポーターＬ、アミノペプチダーゼＮ（ＡＮＰ、ＣＤ１３）、アンジオポイエチン−１受
容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体１、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体２
、Ａ型アミノ酸トランスポーター、アビジン、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ボンベ
シン受容体、ボンベシン受容体サブタイプ−３、ＣＡ１２５抗原、ＣＡ１９．９、カドヘ
リン２、カルシトニン受容体、炭酸脱水酵素ＩＸ、癌胎児抗原、ＣＣＫ−１受容体、ＣＤ
１０５（エンドグリン、ＥＤＧ）、ＣＤ１３７抗原、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、Ｃ
Ｄ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ３、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ
４４（スプライス変異体、例えばｖ６）、ＣＤ４４受容体、ＣＤ５２、ＣＥＡＣＡＭ細胞
接着分子、細胞表面ヌクレオリン、ケモカイン受容体４（ＣＸＣＲ４）、コレシストキニ
ン受容体サブタイプ２（ＣＣＫ−２）、コレシストキニンＡ型（ＣＣＫ−Ａ）受容体、ク
ローディン４受容体、クローディン−６、コラーゲンＸＸＩＩＩ、コロニー刺激因子−１
受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１（ＣＲＦＲ１）、副腎
皮質刺激ホルモン放出因子受容体２（ＣＲＦＲ２）、ＣＴＬＡ４、ジシアロガングリオシ
ド、ＤＫＫ２タンパク質、ＤＰＰＩＶ、Ｅ−カドヘリン、ＥＤ−Ａフィブロネクチン、Ｅ
Ｄ−Ｂフィブロネクチン、ＥＧＦ  ＨＥＲ２受容体、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥＧＦＲチ
ロシンキナーゼ、ＥＧＦＲ２、ＥＧＰ−１（上皮糖タンパク質−１）、ＥＭＭＰＲＩＮ（
ＣＤ１４７）、エンドセリンＡ（ＥＴＡ）受容体、エンドセリンＢ受容体、ＥｐＣＡＭ（
上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ２受容体、ＥｐｈｒｉｎＢ４受容体、上皮増殖因子受容体
３、Ｅ−セレクチン、ＦＧＦ受容体、繊維芽細胞活性化タンパク質−α（ＦＡＰα）、葉
酸受容体、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）受容体、ガストリン／コレシストキニン−
２（ＣＣＫ−２、ＣＣＫ−Ｂ）受容体、グルカゴン様ペプチド１受容体、グルコーストラ
ンスポーター、ＧＬＵＴトランスポーター系、グルタミン酸塩トランスポーター、グルタ
ミントランスポーター、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受
容体）、グリピカン３、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体、ｇｐＡ３３、ＧＰＲ５４受
容体、ヘプシン、ＨＬＡ−ＤＲ抗原、インテグリンαｖβ５、細胞間接着分子−１（ＩＣ
ＡＭ−１）、Ｌ１−ＣＡＭ抗原、ラクトフェリン受容体、Ｌ−アミノ酸トランスポーター
（ＬＡＴ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン受容体、マトリックスメタロプロテイナーゼ
−１２、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９、マトリックスメタロプロテイナーゼ（
膜１型）、メラノコルチン−１受容体（ＭＣ１Ｒ）、間葉上皮移行因子（ｃ−Ｍｅｔ）、
ＭＩＦ、ＭＵＣ１、ムチンＭＵＣ２、ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体、神経ペプチド
Ｙ受容体１（ＮＰＹ１−Ｒ）、神経ペプチドＹ受容体２（ＮＰＹ２−Ｒ）、神経ペプチド
Ｙ受容体４型（ＮＰＹ４−Ｒ）、ニューロテンシン受容体、ニューロテンシン受容体１（
ＮＴＳＲ１）、ニューロテンシン受容体２（ＮＴＳＲ２）、ＰＤＧＦＲ、プロラクチン受
容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ
）、ＲＡＮＫＬ、Ｒｏｂｏ１、Ｒｏｂｏ４、ソマトスタチン受容体、ソマトスタチン受容
体１（ＳＳＴＲ１）、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＴＲ２）、ソマトスタチン受容体３
（ＳＳＴＲ３）、ソマトスタチン受容体４亜型、ソマトスタチン受容体５型、サブスタン
スＰ受容体（ＮＫ−１Ｒ）、サブスタンス−Ｋ受容体（ＮＫ−２Ｒ）、ＴＡＧ  ７２、テ
ネイシンＣ、組織因子、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、腫瘍内皮マーカー１（ＴＥ
Ｍ１）、腫瘍壊死因子受容体、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド受容体１（Ｔ
ＲＡＩＬ−Ｒ１）、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド受容体２（ＴＲＡＩＬＲ
２）、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体、ウロキナーゼ型プラスミノーゲ
ン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、血管内皮細
胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、血
管内皮細胞増殖因子受容体３、血管作用性腸管ペプチド受容体、血管作動性腸管ポリペプ
チド受容体２（ＶＰＡＣ２）を含む群から選択される。
【０２７７】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能な標的は、α（５）β（１）、α（ｖ）β（３）インテグリ
ン、α（ｖ）β（６）インテグリン、アンジオポイエチン−１受容体、ボンベシン受容体
、ＣＡ１２５抗原、ＣＡ１９．９、炭酸脱水酵素ＩＸ、癌胎児抗原、ＣＣＫ−１受容体、
ＣＤ１３７抗原、ＣＤ２０、ＣＤ３０、Ｄ４０、ＣＥＡＣＡＭ細胞接着分子、ケモカイン
受容体４（ＣＸＣＲ４）、コレシストキニン受容体サブタイプ２（ＣＣＫ−２）、コロニ
ー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１（ＣＲ
ＦＲ１）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体２（ＣＲＦＲ２）、ＣＴＬＡ４、Ｅ−カ
ドヘリン、ＥＤ−Ａフィブロネクチン、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、ＥＧＦＨＥＲ２受容
体、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥＭＭＰＲＩＮ（ＣＤ１４７）、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着
分子）、ＥｐｈＡ２受容体、ＥｐｈｒｉｎＢ４受容体、上皮増殖因子受容体３、Ｅ−セレ
クチン、ＦＧＦ受容体、葉酸受容体、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）受容体、グルカ
ゴン様ペプチド１受容体、ＧＬＵＴトランスポーター系、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ
受容体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体）、グリピカン３、ゴナドトロピン放出ホルモン受
容体、インテグリンαｖβ５、細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）、Ｌ１−ＣＡＭ抗原
、黄体形成ホルモン放出ホルモン受容体、マトリックスメタロプロテイナーゼ（膜１型）
、メラノコルチン−１受容体（ＭＣ１Ｒ）、間葉上皮移行因子（ｃ−Ｍｅｔ）ＭＩＦ、Ｍ
ＵＣ１、ムチンＭＵＣ２、神経ペプチドＹ受容体１（ＮＰＹ１−Ｒ）、神経ペプチドＹ受
容体２（ＮＰＹ２−Ｒ）、神経ペプチドＹ受容体４型（ＮＰＹ４−Ｒ）、ニューロテンシ
ン受容体、ニューロテンシン受容体１（ＮＴＳＲ１）、ニューロテンシン受容体２（ＮＴ
ＳＲ２）、ＰＤＧＦＲ、プロラクチン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（ＰＳ
ＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＲＡＮＫＬ、Ｒｏｂｏ１、Ｒｏｂｏ４、ソマ
トスタチン受容体、サブスタンスＰ受容体（ＮＫ−１Ｒ）、サブスタンス−Ｋ受容体（Ｎ
Ｋ−２Ｒ）、テネイシン−Ｃ、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、腫瘍壊死因子関連ア
ポトーシス誘発リガンド受容体１（ＴＲＡＩＬ−Ｒ１）、腫瘍壊死因子関連アポトーシス
誘発リガンド受容体２（ＴＲＡＩＬＲ２）、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、血
管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ
２）、血管内皮細胞増殖因子受容体３、血管作用性腸管ペプチド受容体、血管作用性腸管
ポリペプチド受容体２（ＶＰＡＣ２）を含む群から選択される。
【０２７８】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能な標的は、アミノ酸トランスポーターＬ、アンジオポイエチ
ン−１受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体１、心房性ナトリウム利尿ペプチド
受容体２、Ａ型アミノ酸トランスポーター、アビジン、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ
、ボンベシン受容体、ボンベシン受容体サブタイプ−３、カドヘリン２、カルシトニン受
容体、ＣＣＫ−１受容体、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ケモカ
イン受容体４（ＣＸＣＲ４）、コレシストキニン受容体サブタイプ２（ＣＣＫ−２）、コ
レシストキニンＡ型（ＣＣＫ−Ａ）受容体、クローディン４受容体、コロニー刺激因子−
１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）、ＤＫＫ２タンパク質、Ｅ−カドヘリン、ＥＧＦ  ＨＥＲ２受
容体、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ、ＥＧＦＲ２、エンドセリンＡ
（ＥＴＡ）受容体、エンドセリンＢ受容体、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ
２受容体、ＥｐｈｒｉｎＢ４受容体、ＦＧＦ受容体、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）
受容体、ガストリン／コレシストキニン−２（ＣＣＫ−２、ＣＣＫ−Ｂ）受容体、ゴナド
トロピン放出ホルモン受容体、ＧＰＲ５４受容体、ラクトフェリン受容体、黄体形成ホル
モン放出ホルモン受容体、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１２、メラノコルチン−
１受容体（ＭＣ１Ｒ）、神経ペプチドＹ受容体１（ＮＰＹ１−Ｒ）、神経ペプチドＹ受容
体２（ＮＰＹ２−Ｒ）、ニューロテンシン受容体、ソマトスタチン受容体、サブスタンス
Ｐ受容体（ＮＫ−１Ｒ）、腫瘍壊死因子受容体、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因
子受容体、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血管作用性腸管ペプチド受容体
を含む群から選択される。
【０２７９】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能な標的は、α（ｖ）β（３）インテグリン、α（ｖ）β（６
）インテグリン、アミノ酸トランスポーターＡＳＣ、アミノ酸トランスポーターＬ、アミ
ノペプチダーゼＮ（ＡＮＰ、ＣＤ１３）、アンジオポイエチン−１受容体、心房性ナトリ
ウム利尿ペプチド受容体１、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体２、ボンベシン受容体
、ボンベシン受容体サブタイプ−３、ＣＡ１２５抗原、ＣＡ１９．９、カドヘリン２、カ
ルシトニン受容体、炭酸脱水酵素ＩＸ、癌胎児抗原、ＣＣＫ−１受容体、ＣＤ１０５（エ
ンドグリン、ＥＤＧ）、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ３、ＣＤ３０、
ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４４（スプライス変異体、例えばｖ６）、ＣＤ４４受容体、Ｃ
Ｄ５２、ＣＥＡＣＡＭ細胞接着分子、細胞表面ヌクレオリン、コレシストキニン受容体サ
ブタイプ２（ＣＣＫ−２）、クローディン−６、コラーゲンＸＸＩＩＩ、副腎皮質刺激ホ
ルモン放出因子受容体１（ＣＲＦＲ１）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体２（ＣＲ
ＦＲ２）、ジシアロガングリオシド、ＤＰＰＩＶ、Ｅ−カドヘリン、ＥＤ−Ａフィブロネ
クチン、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、ＥＧＦ  ＨＥＲ２受容体、ＥＧＰ−１（上皮糖タン
パク質−１）、ＥＭＭＰＲＩＮ（ＣＤ１４７）、ＥｐｈＡ２受容体、繊維芽細胞活性化タ
ンパク質−α（ＦＡＰα）、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）受容体、グルコーストラ
ンスポーター、グルタミン酸塩トランスポーター、グルタミントランスポーター、ｇｐＡ
３３、ＧＰＲ５４受容体、ヘプシン、ＨＬＡ−ＤＲ抗原、Ｌ−アミノ酸トランスポーター
（ＬＡＴ）、ラクトフェリン受容体、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９、ＭＵＣ１
、ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体、神経ペプチドＹ受容体１（ＮＰＹ１−Ｒ）、神経
ペプチドＹ受容体２（ＮＰＹ２−Ｒ）、神経ペプチドＹ受容体４型（ＮＰＹ４−Ｒ）、ニ
ューロテンシン受容体、ニューロテンシン受容体１（ＮＴＳＲ１）、ニューロテンシン受
容体２（ＮＴＳＲ２）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ
）、Ｒｏｂｏ１、ソマトスタチン受容体１（ＳＳＴＲ１）、ソマトスタチン受容体２（Ｓ
ＳＴＲ２）、ソマトスタチン受容体３（ＳＳＴＲ３）、ソマトスタチン受容体４亜型、ソ
マトスタチン受容体５型、ＴＡＧ７２、テネイシン−Ｃ、腫瘍壊死因子受容体、ウロキナ
ーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１
）、組織因子およびトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）を含む群から選択される。
【０２８０】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能な標的は、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体１（Ｗａｎ
ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１０，５６；  Ｋｏｎｇ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００８，６８，２４９−２５６）、心房性ナトリウム
利尿ペプチド受容体２（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏ
ｌ，２０１４，１２，１５４）、ボンベシン受容体サブタイプ−３（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００２，８，１１３９−１１４６；Ｍｏｏ
ｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ２０１１，３２，１６７７−１６８４）、カ
ルシトニン受容体（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔ
ｒｅａｔ，２００４，８３，１０９−１１７）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１
（ＣＲＦＲ１）（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  
Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，３６２，７８５−７８８）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受
容体２（ＣＲＦＲ２）（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒ
ｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，３６２，７８５−７８８）、エンドセリンＡ（ＥＴＡ）
受容体（Ｂａｇｎａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ，２００４，２，１
６）、エンドセリンＢ受容体（Ｋａｎｄａｌａｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃ
ｅｒ  Ｒｅｓ，２００９，１５，４５２１−４５２８）、ガストリン放出ペプチド（ＧＲ
Ｐ）受容体（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０００，４２，２９５−３
０３）、グルカゴン様ペプチド１受容体（Ｋｏｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｕｃｌ  
Ｍｅｄ，２００７，４８，７３６−７４３）、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体（Ｇｒ
ｕｎｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ，２００５，４，２２５
−２３１）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体（Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｕ
ｃｌ  Ｍｅｄ，２００７，４８，９８７−９９４）、ニューロメジン−Ｂ受容体（ＮＭＢ
Ｒ）（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ，２０１１，３１２，１１７−
１２７）、ニューロキニン−３受容体（ＮＫ−３Ｒ）（Ｒａｍｅｓｈｗａｒ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｂｌｏｏｄ，１９９５，８６，４８２−４９０）、神経ペプチドＹ受容体１（ＮＰＹ
１−Ｒ）（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００１，６１，４６３
６−４６４１；  Ｍａｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ，２００１，１２  
Ｓｕｐｐｌ  ２，Ｓ２７−２９）、神経ペプチドＹ受容体２（ＮＰＹ２−Ｒ）（Ｍｅｄｅ
ｉｒｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１３１，２７６−２８
６；  Ｋｏｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００７，２８，４１９−４２
５）、神経ペプチドＹ受容体４型（ＮＰＹ４−Ｒ）（Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００１，１３２，３４５−３５３）、ニューロテンシン受容体１
（ＮＴＳＲ１）（Ｅｈｌｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ，２０００，２３１，
８３８−８４８；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，１９９８）、ニューロテンシン受
容体２（ＮＴＳＲ２）（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９
９，８２，２１３−２１８）、オキシトシン受容体（Ｂｕｓｓｏｌａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．
，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１９９６，１４８，１８９５−１９０３）、脳下垂体アデニ
レートシクラーゼ活性化ポリペプチドＩ型受容体（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃ
ｅｒ  Ｒｅｓ，２０００，６０，３１０５−３１１２）、ソマトスタチン受容体１（ＳＳ
ＴＲ１）（Ｆｕｊｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，１９９４，５５，１７９７
−１８０６）、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＴＲ２）（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ
Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ，２０００，８５，３８８２−３８９１
）、ソマトスタチン受容体３（ＳＳＴＲ３）（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  
Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８１，３７６−３８６）、ソマトスタチン受容体４亜型（Ｐｌ
ｏｃｋｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１２，１６
６，２２３−２３４）、ソマトスタチン受容体５型（ｄｅ  Ｈｅｒｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ，２００３，１０，４５１−４５８）、ソル
チリン（ＮＴＳＲ３）（Ｈｅｍｍａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｖｉｃｅｎｎａ  Ｊ  Ｍｅｄ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２００９，１，１２５−１３１）、サブスタンスＰ受容体（Ｎ
Ｋ−１Ｒ）（Ｈｅｎｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９５，６１
，７８６−７９２）、サブスタンス−Ｋ受容体（ＮＫ−２Ｒ）（Ｂｉｇｉｏｎｉ  ｅｔ  
ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，２００５，１６，１０８３−１０８９）、
血管作用性腸管ペプチド受容体（ＶＰＡＣ１）（Ｖｉｒｇｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ
Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，１９９４，３３１，１１１６−１１２１）、血管作用性腸管ポ
リペプチド受容体２（ＶＰＡＣ２）（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ
，２０００，６０，３１０５−３１１２）、ＢＢ４（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉ
ｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００２，８，１１３９−１１４６）を含む群から選択され
る。
【０２８１】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能な標的は、α（ｖ）β（３）インテグリン（Ｋｕｍａｒ，Ｃ
ｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３，４，１２３−１３１；Ｄａｎｈｉｅｒ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ，２０１２，９，２９６１−２９７３）、α（ｖ）β
（６）インテグリン（Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ
Ｔａｒｇｅｔｓ，２００９，Ｈａｕｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，
２００７）、アミノ酸トランスポーターＬ（Ｈａａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｕｃｌ  
Ｍｅｄ，２００７，４８，２０６３−２０７１；Ｉｍａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａ
ｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１０，３０，４８１９−４８２８）、心房性ナトリウム利尿ペプ
チド受容体１（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１０，５
６；Ｋｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００８，６８，２４９−２５６
）、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体２（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｗｏｒｌｄ  
Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ，２０１４，１２，１５４）、ボンベシン受容体サブタイプ−
３（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００２，８，１１
３９−１１４６；Ｍｏｏｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２０１１，３２，１
６７７−１６８４）、ＣＡ１２５抗原（Ｄｅｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｉａｎ  Ｐａｃ
Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ，２０１３，１４，４５４５−４５４８；Ｓｅｅｌｅｎｍ
ｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，２００３，１１６，１３０５−１３１
８）、ＣＡ１９．９（Ｈａｇｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９
１，６３，３８６−３８９）、カドヘリン２（Ｎａｋａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌ
ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００４，１０，４１２５−４１３３）、カルシトニン受
容体（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ，２
００４，８３，１０９−１１７）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＭｃＤｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１２，３，８４−９７）、癌胎児抗原（Ｈｏｎｇ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｂｉｏｍａｒｋ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ，２００８，３，４３５−４５１）、ＣＤ４
０（Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１
３，１９，１０３５−１０４３）、ＣＥＡＣＡＭ細胞接着分子（Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ，２０１３，３２，６４３
−６７１）、ケモカイン受容体４（ＣＸＣＲ４）（Ｆｕｒｕｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐ
ａｔｈｏｌ  Ｉｎｔ，２０１０，６０，４９７−５０５）、コロニー刺激因子−１受容体
（ＣＳＦ−１Ｒ）（Ｋａｃｉｎｓｋｉ，  Ａｎｎ  Ｍｅｄ，  １９９５，２７，７９−８
５）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１（ＣＲＦＲ１）（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，３６２，７８５
−７８８）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体２（ＣＲＦＲ２）（Ｗａｎｇ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，３６２，
７８５−７８８）、ＥＤ−Ａフィブロネクチン（Ｘｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  
Ｏｎｅ，２０１２，７，ｅ３５３７８）、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン（Ｍｅｎｒａｄ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００５，９，４９
１−５００）、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ
Ｃａｎｃｅｒ，２００１，３７Ｓｕｐｐｌ４，Ｓ９−１５）、ＥＭＭＰＲＩＮ（ＣＤ１
４７）（Ｎａｂｅｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｌ  Ｉｎｔ，２００６，５６，
３５９−３６７）、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）（Ｍｕｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ
ｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００９，６９，５６２７−５６２９）、ＥｐｈｒｉｎＢ４受容体（Ｌ
ｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ，２０１３，１０，３２９−３３６）、ＦＧＦ受
容体（Ｋａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ，２０１４，３４，２８０−
３００）、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体（Ｇｒｕｎｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍ
ｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ，２００５，４，２２５−２３１）、ＧＰＲ５４受容体（
Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ，２０１２，３１
，５８５−５９１）、ラクトフェリン受容体（Ｗｒｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｅｒｈ  Ｄｔ
ｓｃｈ  Ｇｅｓ  Ｐａｔｈｏｌ，１９８６，７０，２４７−２５０）、黄体形成ホルモン
放出ホルモン受容体（Ｂｕｃｈｈｏｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ，２０
０９，３５，７８９−７９６）、メラノコルチン−１受容体（ＭＣ１Ｒ）（Ｃｈｅｎｇ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ，２００７，４８，９８７−９９４）、ＭＵＣ１（
Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ，２００７，６，４８１
−４８６）、神経ペプチドＹ受容体４型（ＮＰＹ４−Ｒ）（Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ
Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００１，１３２，３４５−３５３）、ニューロテンシン受
容体１（ＮＴＳＲ１）（Ｅｈｌｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ，２０００，２
３１，  ８３８−８４８；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，１９９８）、ニューロテ
ンシン受容体２（ＮＴＳＲ２）（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ
，１９９９，８２，２１３−２１８）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）（Ｒｅｉｔｅｒ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９８，９５，１７
３５−１７４０）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａ
ｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９９，Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ  Ｏｎｃｏｌ，２０１４
）、Ｒｏｂｏ１（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００３，４，１
９−２９）、ソマトスタチン受容体（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃ
ｅｒ，１９９９，８１，３７６−３８６）、サブスタンスＰ受容体（ＮＫ−１Ｒ）（Ｈｅ
ｎｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９５，６１，７８６−７９２
）、テネイシン−Ｃ（Ｋｕｓａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９
９８，  ７７，９８−１０２；Ｂｒａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒ
ｅｓ，２００６）、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）（Ｄａｎｉｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，２０１２，１８２０，２９１−３１７）
、腫瘍壊死因子受容体（Ｓｚｌｏｓａｒｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  
Ｔｈｅｒ，２００６，５，３８２−３９０）、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ
）（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１０，１６，３
５４８−３５６１）、血管作用性腸管ペプチド受容体（Ｒｅｕｂｉ，Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅ
ｄ，１９９５，３６，１８４６−１８５３）を含む群から選択される。
【０２８２】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能な標的は、アンジオポイエチン−１受容体（Ｔｉｅ−２）（
Ｈｏｌｏｐａｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００９，６９，４６５
６−４６６４；  Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｌ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ
，２００８，２３，７７３−７８０）、ボンベシン受容体（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００２，８，１１３９−１１４６；Ｆａｔｈｉ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  ＢｉｏｃｈｅｍＳｕｐｐｌ，１９９６，２４，２３７−２４
６）、ＣＣＫ−１受容体（Ｍａｉｌｌｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔ
ｔ，１９９０，１１７，２４３−２４７；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒ
ｅｓ，１９９７，５７，１３７７−１３８６）、ＣＤ２０（Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９９，５，６１１−６１５；Ｋｏｓｍａｓ  ｅｔ
ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００２，１６，２００４−２０１５）、ＣＤ３０（Ｍｅ
ｃｈｔｅｒｓｈｅｉｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，１９９０，６６，１７３２−
１７３７；Ｅｎｇｅｒｔ，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１３，９８，１１６５−１
１６８）、コレシストキニン受容体サブタイプ２（ＣＣＫ−２）（Ｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９８９，４９，４８８−４９２；Ｊｅｎｓｅｎ，  Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ，２００２，９１，３３３−３５０）、Ｅ−カドヘリン（Ｋ
ｏｗａｌｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００３，５，
Ｒ２１７−２２２；  Ｃｈａｎ，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００
６，１２，１９９−２０３）、ＥＧＦ  ＨＥＲ２受容体（Ｅｎｇｌｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｍｏｌ  Ｄｉａｇｎ  Ｔｈｅｒ，２０１３，１７，８５−９９；Ｇｒａｖａｌｏｓ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ，２００８，１９，１５２３−１５２９）、ＥｐｈＡ２
受容体（Ｂｉａｏ−Ｘｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒ
ｇｅｔｓ，２０１１；Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  
Ｉｍａｇｉｎｇ，  ２００７）、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）受容体（Ｃａｒｒｏ
ｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９９，２０，  ２２９−２３７；  Ｓａｕ
ｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，３５，１２５−１３２）
、神経ペプチドＹ受容体１（ＮＰＹ１−Ｒ）（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ，２００１，６１，４６３６−４６４１；Ｍａｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  
Ｏｎｃｏｌ，２００１，１２  Ｓｕｐｐｌ  ２，Ｓ２７−２９）、神経ペプチドＹ受容体
２（ＮＰＹ２−Ｒ）（Ｍｅｄｅｉｒｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２
０１２，１３１，２７６−２８６；  Ｋｏｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，
２００７，２８，４１９−４２５）、ニューロテンシン受容体（Ｅｈｌｅｒｓ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ，２０００，２３１，８３８−８４８；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｇｕｔ，１９９８）を含む群から選択される。
【０２８３】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートのさらなる標的
化成分が結合することが可能な標的は、αｖβ６インテグリン（Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙ
ａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００９，１０，６４５−
６５２；Ｂａｔｅｓ，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌ，２００５，１，８２１−８２８；Ｅｂ
ｅｒｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２，４４０６−４４１６
；Ｈａｕｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００７，６７，７８３３−
７８４０；Ｈｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌ  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｍ
ｏｌ  Ｍｏｒｐｈｏｌ，２００８，１６，５４３−５４７；  Ｋｏｇｅｌｂｅｒｇ  ｅｔ
ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１３，８，ｅ７３２６０；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉ
ｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１１，１９，５４８０−５４８９；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ，２０１４；Ｓｃｈｉｔｔｅｎｈｅｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉ
ｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ，２０１３，６，２７１９−２７３２；Ｖｏ
ｇｅｔｓｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，１３３，２３
６２−２３７１）、ブラジキニンＢ１受容体（Ｃｈｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｃｈ
ｅｍ，２００８，３８９，１２２５−１２３３；Ｅｓｓｅｇｈｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  
Ｐａｔｈｏｌ，２００６，２１０，４２０−４３０；Ｆｉｇｕｅｒｏａ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１２，１６，２９９−３１２
；Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ，２
００９，１１８，４９９−５１０；Ｍｏｏｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅ
ｍ，２００５，３８６，３７５−３８２；  Ｓｇｎａｏｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｖ
ｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ，２０１２；  Ｔａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  
Ｒｅｓ，２００３，６３，２０３７−２０４１）、ＥｐｈＡ２（Ｂｉａｏ−Ｘｕｅ  ｅｔ
ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１１；Ｃａｉ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ，２００７，３４
，２０２４−２０３６；Ｃａｓｔａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＨｉｓｔｏｌＨｉｓｔｏｐａｔ
ｈｏｌ，２００８，２３，１０１１−１０２３；Ｈｅｒａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  
Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１２６，２００３−２０１１；Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００８，６８，９３６７−９３７４；Ｋｉｎｃｈ  ｅｔ
ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，２００３，２０，５９−６８；Ｐ
ａｓｑｕａｌｅ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１０，１６５−１８０；  
Ｔａｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ，  
２０１１，  １５，  ３１−５１；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２
０１２；  Ｗｙｋｏｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００８，
６，１７９５−１８０６）、テネイシンＣ（Ｋｕｓａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ
Ｃａｎｃｅｒ，１９９８，７７，９８−１０２；Ｂｒａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００６，１２，３２００−３２０８；  Ｂｒｕｎｎｅｒ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ，２００４，５７，９２７−９３１；  Ｈａｎ
ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００９，１１，Ｒ２４
；  Ｊｕｕｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ，２００４，５７，１１
５１−１１５５；Ｌｅｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２００３，９８，２４３０
−２４３９；Ｐａｒｅｋｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ，２００５，４７，
１７−２９；Ｓｉｌａｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ  Ｄｅｓ  Ｓｅｌ
，２００６，１９，４７１−４７８；Ｔｓｕｎｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔ
ｈｏｌ，２００３，１６２，１８５７−１８６７）を含む群から選択される。
【０２８４】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、さらなる標的化成分は、好ましくは、さ
らなる標的化成分が結合することが可能な標的分子に対する親和性が＜１００ｐＭ、＜１
ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１００ｎＭ、＜１μＭまたは＜１０μＭである標的化成分である。
さらなる標的化成分のこうした親和性が、こうしたさらなる標的化成分の任意の実施形態
によって示されていることは本発明の範囲内である。特に、好ましくは、抗体、抗原結合
性抗体断片、ラクダ科重鎖ＩｇＧ（ｈｃＩｇＧ）、軟骨魚類（例えばサメ）ＩｇＮＡＲ抗
体、タンパク質足場、標的結合性ペプチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、標的結合性ポリペ
プチドまたはタンパク質、標的結合性核酸分子、炭水化物、脂質および標的結合性小分子
を含む群から選択される、さらなる標的化成分のこうした親和性はまた、本発明のコンジ
ュゲートのそれらの実施形態において実現することができる。さらなる標的化成分のよう
な化合物の標的に対する親和性の決定方法は当業者には公知であり、例えば、（Ｓｃｈｉ
ｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ，１９９６
，７，９７−１０５）に記載されている。
【０２８５】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、さらなる標的化成分は、好ましくは、血
漿、血清、任意の起原の組織ホモジェネート、酵素カクテル、単離された酵素溶液、プロ
テアーゼカクテルまたは単離されたプロテアーゼ溶液中、２４時間、１２時間、８時間、
４時間、２時間、１時間または３０分後に、１００％の、少なくとも８０％の、少なくと
も５０％の、少なくとも３０％の、または少なくとも１０％の安定性を有する標的化成分
である。好ましくは、さらなる標的化成分は、好ましくは、安定性を血漿、血清または組
織ホモジェネート、より好ましくは、さらなる標的化成分が標的とする標的を含有または
発現する組織中で試験した場合、上記の所定反応条件下で、３７℃、２４時間後に、１０
０％の安定性を有する。しかし、さらなる標的化成分は、好ましくは、安定性を血漿、血
清または組織ホモジェネート、より好ましくは、さらなる標的化成分が標的とする標的を
含有または発現する組織中で試験した場合、上記の所定反応条件下で、３７℃、３０分後
に、少なくとも１０％の安定性を有することも本発明の範囲内である。さらなる標的化成
分のこうした安定性が、こうしたさらなる標的化成分の任意の実施形態によって示されて
いることは本発明の範囲内である。より詳しくは、好ましくは、抗体、抗原結合性抗体断
片、ラクダ科重鎖ＩｇＧ（ｈｃＩｇＧ）、軟骨魚類（例えばサメ）ＩｇＮＡＲ抗体、タン
パク質足場、標的結合性ペプチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、標的結合性ポリペプチドま
たはタンパク質、標的結合性核酸分子、炭水化物、脂質および標的結合性小分子を含む群
から選択されるさらなる標的化成分のこうした安定性はまた、本発明のコンジュゲートの
それらの実施形態において実現することができる。
【０２８６】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、さらなる標的化成分は、好ましくは、抗
標的に対して１０，０００以上の；１０００以上の；１００以上の；５０以上の；１０以
上の；５以上のまたは２以上の選択係数を有する標的化成分である。選択係数は、標的解
離定数と抗標的解離定数の商である。解離定数は、一般的に、リガンド（Ｌ）（例えば医
薬品）とタンパク質（Ｐ）の間の親和性、すなわち、リガンドが特定のタンパク質にどの
程度強く結合するかを記載するために使用される。リガンド−タンパク質複合体（Ｃ）の
形成は、２つの状態のプロセスによって記載することができる。
【化４５】
2020097586.tif 000066
【０２８７】
対応する解離定数は、
【数１】
2020097586.tif 000067
として定義され、式中、［Ｐ］、［Ｌ］および［Ｃ］は、タンパク質、リガンドおよび複
合体のモル濃度をそれぞれ表す。選択係数に関する抗標的は、好ましくは、さらなる標的
化成分によって標的とされてはならないか、または標的とされないはずのものである。さ
らなる標的化成分のこうした選択性が、こうしたさらなる標的化成分のいずれかの実施形
態によって示されることは本発明の範囲内である。より詳しくは、好ましくは、抗体、抗
原結合性抗体断片、ラクダ科重鎖ＩｇＧ（ｈｃＩｇＧ）、軟骨魚類（例えばサメ）ＩｇＮ
ＡＲ抗体、タンパク質足場、標的結合性ペプチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、標的結合性
ポリペプチドまたはタンパク質、標的結合性核酸分子、炭水化物、脂質および標的結合性
小分子を含む群から選択されるさらなる標的化成分のこうした安定性はまた、本発明のコ
ンジュゲートのそれらの実施形態において実現することができる。さらなる標的化成分の
ような化合物の標的に対する選択係数の決定方法は当業者には公知であり、例えば、（Ｎ
ｅｕｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  ２０１４，  ５７，  ３４
１０−３４１７）に記載されている。
【０２８８】
第１の標的化成分ＴＭ１と第２の標的化成分ＴＭ２が連結によって互いに連結されてい
るか、または接続されていることは、本発明の範囲内である。こうした連結は、上記で開
示された本発明のコンジュゲートの実施形態（４）において実現されているとおり、ＴＭ
１とＴＭ２の両方が互いに直接結合されるように、すなわち［ＴＭ１］−［ＴＭ２］、ま
たは前記第１の標的化成分ＴＭ１と前記第２の標的化成分ＴＭ２との間に導入されている
１種または複数の成分によって、直接であり得る。こうした成分またはより多くの成分は
、第１のアダプター成分ＡＤ１、リンカー成分ＬＭ、および第２のアダプター成分ＡＤ２
、またはそれらの任意の組み合わせであり、好ましくは、本明細書に開示されているそれ
らの任意の組み合わせである。こうした連結によって、第１の標的化成分ＴＭ１と第２の
標的化成分ＴＭ２は互いに離されることになる。こうした分離は、第１の標的化成分ＴＭ
１と第２の標的化成分ＴＭ２の間で実現される共有結合の数によって表すことができる。
好ましい実施形態において、共有結合は、第１のアダプター成分ＡＤ１、リンカー成分Ｌ
Ｍ、および第２のアダプター成分ＡＤ２、またはそれらの任意の組み合わせによって提供
される。実施形態において、第１の標的化成分ＴＭ１と第２の標的化成分ＴＭ２との間の
共有結合の数は１である。他の実施形態において、第１の標的化成分ＴＭ１と第２の標的
化成分ＴＭ２との間の共有結合の数は、約４から１０００、好ましくは約５から１５０、
より好ましくは約６から４０である。
【０２８９】
アダプター成分
本発明のコンジュゲートの実施形態において、コンジュゲートは、アダプター成分に関
して、第１のアダプター成分ＡＤ１のみを含む。本発明のコンジュゲートの別の実施形態
において、コンジュゲートは、アダプター成分に関して、第２のアダプター成分ＡＤ２の
みを含む。本発明のコンジュゲートの別の実施形態において、コンジュゲートは、アダプ
ター成分に関して、第３のアダプター成分ＡＤ３のみを含む。本発明のコンジュゲートの
別の実施形態において、コンジュゲートは、アダプター成分に関して、第１のアダプター
成分ＡＤ１および第２のアダプター成分ＡＤ２のみを含む。本発明のコンジュゲートの別
の実施形態において、コンジュゲートは、アダプター成分に関して、第１のアダプター成
分ＡＤ１および第３のアダプター成分ＡＤ３のみを含む。本発明のコンジュゲートの別の
実施形態において、コンジュゲートは、アダプター成分に関して、第１のアダプター成分
ＡＤ２および第３のアダプター成分ＡＤ３のみを含む。本発明のコンジュゲートの別の実
施形態において、コンジュゲートは、アダプター成分に関して、第１のアダプター成分Ａ
Ｄ１、第２のアダプター成分ＡＤ２および第３のアダプター成分を含む。
【０２９０】
下記は、基本的に、本発明のコンジュゲートの様々な実施形態において実現することが
できるそれぞれのおよび任意のアダプター成分、すなわち、第１のアダプター成分、第２
のアダプター成分および第３のアダプター成分に適用可能である。
【０２９１】
アダプター成分は、２つの異なる成分の間の連結を介在する。主な目的は、利用可能な
選択的連結用の相補的反応基を通常有さないこれらの２つの成分の間の連結を選択的に生
成することである。したがって、アダプター成分は、本発明のコンジュゲートの２つの成
分が反応基、より詳しくは２つのアドレス指定可能な基を提供しない、すなわち、２つの
それぞれの成分が相補的でなく、好ましくは、前記の２つの異なる成分の間で連結が形成
されない場合に、本発明のコンジュゲート中に存在する。このため、好ましい実施形態に
おいて、アダプター成分は２つの反応基を提供し、前記２つの反応基の第１の反応基は、
第１の２つの成分の間の連結を生成するのに適しており、前記２つの反応基の第２の反応
基は、第２の２つの成分の間の連結を生成するのに適している。好ましい実施形態におい
て、アダプター成分によって提供される２つの反応基は異なる。別の実施形態において、
アダプター成分によって提供される２つの反応基は同一である。
【０２９２】
本発明のコンジュゲート中のアダプター成分の官能基に応じて、こうしたアダプター成
分の骨格は、基本的に、アダプター成分のこうした骨格が本発明のコンジュゲートの合成
および使用にそれぞれ干渉しない限り、極めて多様であり得る。
【０２９３】
アダプター成分は、いくつかの実施形態において、当技術分野で公知の二官能性成分で
ある。例えば、参照によってその全体が組み入れられる、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔ
ｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  
Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９６）を参照されたい。
【０２９４】
また、本発明のコンジュゲート中のアダプター成分の官能基に応じて、アダプター成分
によって担持または提供される反応基（複数可）は重要である。標的化成分の構造上のク
ラスおよび起原に応じて、異なるタイプの反応基が標的化分子によって提供されることは
当業者には理解されよう。標的化成分によって提供される反応基のタイプに応じて、アダ
プター成分は、標的化成分によって提供されるこうした反応基に相補的な反応基を提供す
る。例えば、標的化成分が抗体または抗体断片のようなタンパク質である場合、別の成分
およびアダプター成分と連結を形成するための好ましい反応基は、特に、スルフヒドリル
基およびアミノ基である。スルフヒドリル基は、標的化成分の分子内のジスルフィド結合
の還元によって生成され得る。あるいは、スルフヒドリル基は、２−イミノチオラン（Ｔ
ｒａｕｔ試薬）または別のスルフヒドリル生成試薬を使用する、標的化成分のリジン成分
のアミノ基の反応によって生成され得る。それらの好ましい実施形態において、アダプタ
ー成分は、標的化成分の硫黄原子とのチオエーテル連結を形成する。
【０２９５】
下記において、本発明のコンジュゲートにおける使用に適したアダプター成分の様々な
設計原理および反応原理を以下に概説する。
【０２９６】
アダプター成分によって２つの成分間で確立される好ましい連結は、本明細書の表３に
示した結合である。
【０２９７】
好ましくは、アダプター成分によって確立される連結は、アミド結合、尿素結合、チオ
エーテル結合、アルキルアミン結合、トリアゾール結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合
、ヒドラジド結合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、ジスルフィド結合、
ピラジン結合およびジヒドロピラジンを含む群から選択される。さらに、本明細書の表４
にまとめたいずれかの連結は、アダプター成分、好ましくは第１のアダプター成分によっ
て実現することができる。
【０２９８】
アダプター成分の好ましい実施形態の一般式は、次式：
ＲＧ３−Ｒ８−ＲＧ４  （１０）
［式中、
ＲＧ３は、本明細書に記載の反応基であり、好ましくは表４に示した反応基であるか、
または、アミノ、カルボン酸、活性化カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒド
リル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートまたはトシレートのよ
うなスルホン酸エステル、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター、トランスシクロオクテンのよう
な歪みアルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオ
キシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択さ
れ；
ＲＧ４は、本明細書に記載の反応基であり、好ましくは表４に示した反応基であるか、
または、アミノ、カルボン酸、活性化カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒド
リル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートまたはトシレートのよ
うなスルホン酸エステル、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター、トランスシクロオクテンのよう
な歪みアルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオ
キシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択さ
れ；
Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−、−Ｏ
−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−、−アリーレン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリ
ーレン−、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキ
リデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０
）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−
（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アル
キリデン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−から
選択され；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の任意の整数である］
のとおりである。
【０２９９】
実施形態において、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ア
ルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、−（ＣＨ
２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−］である。
【０３００】
本発明のコンジュゲートの好ましい実施形態において、アダプター成分のＲ８は−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−であり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の任意の整数で
あり、好ましくは、ｎは５である。
【０３０１】
本発明のコンジュゲートの好ましい実施形態において、アダプター成分のＲ８は、ｒが
１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の整数であり、好ましくは、ｒが２であ
る、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｒ−ＣＨ２−である。
【０３０２】
本発明のコンジュゲートに挿入される場合、本発明のコンジュゲートにおいて好ましく
使用されるアダプター成分は、以下の式で示されるものであり、アダプター成分が連結成
分ＬＭと標的化成分ＴＭ２との間に挿入されているように、したがって第２のアダプター
成分であるように式に示されている限りにおいて、これは単に例示目的であり、このよう
なアダプター成分は角括弧内に含まれている構造であることを理解されたい。第２のアダ
プター成分として示した全く同一の構造は、本発明に従って、第１の標的化成分と同様に
使用される：
【化４６】
2020097586.tif 000068
［式中、
Ｌｉｎ１は、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１
０−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−スクシンイミド−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１
０−、−Ｃ＝Ｃ−（例えば、トリアゾールの場合）、＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ
−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−（例えば、トリアゾールの場合）、−ＨＣ＝および−Ｒ３Ｃ＝
（オキシムおよびヒドラゾンの場合）からなる群から選択され；
式中、
「−スクシンイミド−」は
【化４７】
2020097586.tif 000069
を意味し、
Ｒ１０は水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される］；
【化４８】
2020097586.tif 000070
［式中、
Ｌｉｎ１は、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１
０−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−スクシンイミド−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１
０−、−Ｃ＝Ｃ−（例えば、トリアゾールの場合）、＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ
−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−（例えば、トリアゾールの場合）、−ＨＣ＝および−Ｒ３Ｃ＝
（オキシムおよびヒドラゾンの場合）からなる群から選択され、Ｒ１０は水素および（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
第２の標的化成分はスルフヒドリル基を提供する］；
【化４９】
2020097586.tif 000071
［式中、
Ｌｉｎ１は、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１
０−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−スクシンイミド−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１
０−、−Ｃ＝Ｃ−（例えば、トリアゾールの場合）、＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ
−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−（例えば、トリアゾールの場合）、−ＨＣ＝および−Ｒ３Ｃ＝
（オキシムおよびヒドラゾンの場合）からなる群から選択され、Ｒ１０は水素および（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
第２の標的化成分は、アミノ基のような求核基を提供する］；
【化５０】
2020097586.tif 000072
［式中、
Ｌｉｎ１は、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１
０−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−スクシンイミド−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１
０−、−Ｃ＝Ｃ−（例えば、トリアゾールの場合）、＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ
−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−（例えば、トリアゾールの場合）、−ＨＣ＝および−Ｒ３Ｃ＝
（オキシムおよびヒドラゾンの場合）からなる群から選択され、Ｒ１０は水素および（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
第２の標的化成分は、アミノ基またはヒドロキシル基のような求核基を提供する］；
【化５１】
2020097586.tif 000073
［式中、
Ｌｉｎ１は、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１
０−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−スクシンイミド−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１
０−、−Ｃ＝Ｃ−（例えば、トリアゾールの場合）、＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ
−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−（例えば、トリアゾールの場合）、−ＨＣ＝および−Ｒ３Ｃ＝
（オキシムおよびヒドラゾンの場合）からなる群から選択され、Ｒ１０は水素および（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
第２の標的化成分は、ケトン基またはアルデヒド基を提供する］；
【化５２】
2020097586.tif 000074
［式中、
Ｌｉｎ１は、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１
０−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−スクシンイミド−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１
０−、−Ｃ＝Ｃ−（例えば、トリアゾールの場合）、＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ
−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−（例えば、トリアゾールの場合）、−ＨＣ＝および−Ｒ３Ｃ＝
（オキシムおよびヒドラゾンの場合）からなる群から選択され、Ｒ１０は水素および（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
第２の標的化成分は、ケトン基またはアルデヒド基を提供する］；
【化５３】
2020097586.tif 000075
［式中、
Ｌｉｎ１は、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１
０−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−スクシンイミド−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１
０−、−Ｃ＝Ｃ−（例えば、トリアゾールの場合）、＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ
−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−（例えば、トリアゾールの場合）、−ＨＣ＝および−Ｒ３Ｃ＝
（オキシムおよびヒドラゾンの場合）からなる群から選択され、Ｒ１０は水素および（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
第２の標的化成分はケトンまたはアルデヒド基を提供する］；
【化５４】
2020097586.tif 000076
［式中、
Ｌｉｎ１は、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１
０−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−スクシンイミド−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１
０−、−Ｃ＝Ｃ−（例えば、トリアゾールの場合）、＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ
−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−（例えば、トリアゾールの場合）、−ＨＣ＝および−Ｒ３Ｃ＝
（オキシムおよびヒドラゾンの場合）からなる群から選択され、Ｒ１０は水素および（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
第２の標的化成分はアジド基を提供する］。
【０３０３】
式（３８）および（３９）に属するようなアダプター成分および本明細書に示された連
結は、好ましくは、一方では、標的化成分によって好ましくは提供される第一級アミノ基
または第二級アミノ基の結果であり、他方では、アダプター成分によって好ましくは提供
されるカルボン酸、活性化カルボン酸、スルホン酸、活性化スルホン酸、イソシアネート
およびイソチオシアネートを含む群から選択される反応基の結果であることは、当業者に
は理解されよう。
【０３０４】
式（３４）から（３７）に属するアダプター成分および本明細書に示された連結は、好
ましくは、一方では、標的化成分によって好ましくは提供されるスルフヒドリル基の結果
であり、他方では、アダプター成分によって好ましくは提供されるＭｉｃｈａｅｌアクセ
プター、ハロゲンおよびスルフヒドリルを含む群から選択される反応基の結果であること
は、当業者には理解されよう。
【０３０５】
式（４０）から（４２）に属するアダプター成分および本明細書に示された連結は、好
ましくは、一方で、標的化成分によって好ましくは提供される炭水化物の結果であり、こ
こで、炭水化物は、好ましくは、例えば過ヨウ素酸ナトリウムなどの試薬を使用して温和
に酸化され、炭水化物の酸化で得られた（−ＣＨＯ）単位は、アダプター成分によって好
ましくは提供される、例えば、Ｋａｎｅｋｏ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｏｎｊｕ
ｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ  １９９１，  ２，  １３３−１４１に記載されているような、ヒド
ラジド、アミノオキシ、第一級アミノもしくは第二級アミノ、またはヒドラジンを含む群
から選択される反応基と縮合され得ることは、当業者には理解されよう。
【０３０６】
本発明のコンジュゲートのさらなる実施形態において、アダプター成分は、
【化５５】
2020097586.tif 000077
の１つである。
【０３０７】
実施形態において、第一級アミノ基（Ａ−ＮＨ２）を含有する成分Ａとスルフヒドリル
基（Ｂ−ＳＨ）を含有する成分Ｂの間の連結が確立される場合、実施形態において、成分
Ａのアミノ基との第１の連結、および成分Ｂのスルフヒドリルとの第２の連結を形成する
ことができるアダプター成分が利用される。この適用のためのアダプター成分に関して選
択される合成前駆体は架橋剤とも呼ばれており、市販されているか、または慣用の手段に
よって当業者により調製され得る。
【化５６】
2020097586.tif 000078
【０３０８】
この例において、成分Ａのアミノ基への第１の連結は、好ましくは、アミド、尿素、チ
オ尿素、アルキルアミンおよびスルホンアミドの群から選択され、アダプター成分によっ
て提供されるような対応する第３の反応基ＲＧ３は、カルボン酸、活性化カルボン酸、ス
ルホン酸、活性化スルホン酸、アルデヒド、ケトン、イソシアネートおよびイソチオシア
ネートの群から選択される。成分Ｂのスルフヒドリル基への第２の連結は、好ましくは、
チオエーテルおよびジスルフィドの群から選択され、アダプター成分によって提供される
ような対応する第４の反応基ＲＧ４は、ハロゲン、マレイミドまたはビニルスルホンなど
のＭｉｃｈａｅｌアクセプター、および２−ピリジンジスルフィドのような活性化混合ジ
スルフィドの群から選択される。
【０３０９】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、上記の原理を実現し、アミノ含有成分と
スルフヒドリル含有成分の連結を介在するアダプター成分は、
【化５７】
2020097586.tif 000079
［式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８および９の任意の整数であり、好ましく
は、２または３の整数である］；
【化５８】
2020097586.tif 000080
［式中、ｍは、０、１、２および３の任意の整数であり、好ましくは、整数はＸである］
；
【化５９】
2020097586.tif 000081
を含む群から選択され、
ここで、アダプター成分は、上記で示した式の角括弧内に示されている。
【０３１０】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、上記の原理を実現し、アミノ含有成分と
アミノ含有成分の連結を介在するアダプター成分は、アミド、尿素、チオ尿素、アルキル
アミンおよびスルホンアミドを含む群から独立して選択され、アダプター成分によって提
供される対応する反応基がカルボン酸、活性化カルボン酸、スルホン酸、活性化スルホン
酸、アルデヒド、ケトン、イソシアネートおよびイソチオシアネートの群から独立して選
択される、これらの成分への連結を形成する。一実施形態における好ましいタイプのアダ
プター成分は、ジカルボン酸またはそれらの活性化形態である。
【０３１１】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、上記の原理を実現し、アミノ含有成分と
カルボン酸含有成分の連結を介在するアダプター成分は、アミノ基への第１の連結がアミ
ド、尿素、チオ尿素、アルキルアミンおよびスルホンアミドを含む群から選択され、アダ
プター成分によって提供される対応する反応基がカルボン酸、活性化カルボン酸、スルホ
ン酸、活性化スルホン酸、アルデヒド、ケトン、イソシアネートおよびイソチオシアネー
トの群から独立して選択される、これらの成分の連結を形成する。カルボン酸基への第２
の連結はアミド結合であり、アダプター成分によって提供される対応する反応基は第一級
アミノ基または第二級アミノ基である。一実施形態における好ましいタイプのアダプター
成分は、アミノ酸、またはそれらの活性化形態である。
【０３１２】
本発明によれば、本発明のコンジュゲートは、第１の標的化成分ＴＭ１として、および
／または第２の標的化成分ＴＭ２として、式（２）の化合物を含む。このような式（２）
の化合物に関して、本発明のコンジュゲートに含有されている任意の他の成分への結合点
はＲ７であり、それにより、第一級アミノ基または第二級アミノ基が反応基として結合点
で提供される。
【０３１３】
下記および実施例部分においてより詳細に記載したとおり、本発明の化合物は、液相合
成法または固相合成法のいずれかによって容易に調製される。
【０３１４】
さらなるコンジュゲーション用の活性化形態の本発明のコンジュゲートに含有されてい
るいくつかの他の成分を共に含む、標的化成分としての式（２）の前記化合物を含有する
中間体の合成は、それ自体に特有の価値があることは十分に理解されよう。特定の実施形
態において、予備活性化成分は、インビボ適用において、使用直前または使用後またはそ
の途中で構築され得る。
【０３１５】
以下の標的化成分においては、本発明のコンジュゲートの実施形態で実現される、単独
であるか、またはアダプター成分に連結されたものが記載されている。
【０３１６】
式（２）の化合物に基づいた標的化成分の代表的な例は、式（５６）：
【化６０】
2020097586.tif 000082
のものである。
【０３１７】
（５６）の調製は、実施例５Ａに記載している。この化合物は、特にアダプター成分の
付加に関して、他の成分へのアミド、尿素またはチオ尿素結合を形成するのに非常に適し
ている。これについての一例は、マレイミド含有アダプター成分の結合が実施例５Ｂに記
載されている。
【化６１】
2020097586.tif 000083
【０３１８】
このアダプター成分は、実施例１９に示したように、スルフヒドリル含有成分のコンジ
ュゲーションを可能にする。化合物（５７）はまた、タンパク質または改変オリゴヌクレ
オチドのコンジュゲーションに非常に適している。
【０３１９】
実施例３に記載のアミノ酸（５６）のｔＢｕ保護型：
【化６２】
2020097586.tif 000084
を合成する場合、より多くの化学的可能性が期待される。
【０３２０】
この標的化成分は、種々の目的に利用される。第一に、このアミド結合は、単離型活性
化カルボン酸基を必要とすることなく、溶液中の成分のカルボン酸基に対して形成され得
る（実施例８および９）。第二に、実施例４で示したように、より簡単に成分がアダプタ
ーで改変される。
【化６３】
2020097586.tif 000085
【０３２１】
中間体（５９）は、多数の実施例において使用した。これは、固相樹脂に結合させたア
ミノ含有成分への連結を形成するのに非常に良好に機能する。
【０３２２】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、より大きな構造が式（２）の標的化成分
に対して標的化成分としてコンジュゲートされる場合またはコンジュゲートされることに
なっている場合、それらの個々の機能が損なわれないようにする必要があることから、２
つの標的化成分を離しているより大きなリンカー成分を有していることが望ましいことが
多い。中間体の２つのそれぞれの例を、実施例６および実施例７においてより詳細に記載
している。
【化６４】
2020097586.tif 000086
【０３２３】
本明細書に開示しているように、本発明のコンジュゲートは、実施形態において、第１
の標的化成分、リンカー成分、および第２の標的化成分からなり得る。こうした実施形態
は式（２８）に示しており、実施例２４においてより詳細に記載している。
【化６５】
2020097586.tif 000087
【０３２４】
アビジンまたはストレプトアビジンを標的とする標的化成分ビオチンの標的化成分（４
）への連結は、リンカー成分としての単一アミノ酸Ｔｔｄｓによって介在され、いかなる
アダプター成分も使用されない。
【０３２５】
リンカー成分
本発明のコンジュゲートがリンカー成分を含むことは、本発明の範囲内である。しかし
、本発明のコンジュゲートがリンカー成分を含まないこともまた本発明の範囲内である。
【０３２６】
実施形態において、本発明のコンジュゲートのリンカー成分ＬＭは、下記の一般式：
−［Ｘ］ａ−［Ｙ］−［Ｚ］ｂ−
［式中、
［Ｘ］ａは、「ａ」個のビルディングブロックＸで形成されているビルディングブロッ
ク成分であり、
［Ｙ］は、分枝成分であるか、または非存在であり、
［Ｚ］ｂは、「ｂ」個のビルディングブロックＺで形成されているビルディングブロッ
ク成分であり、
ここで、「ａ」および「ｂ」は、個々におよび独立して、０、１、２、３、４、５、６
、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２
０の任意の整数であり、但し、ａ＋ｂは、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、
１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０である］
のものである。実施形態において、「ａ」および「ｂ」は、個々に、１、２、３、４、５
、６、７、８、９および１０の任意の整数である。好ましい実施形態において、「ａ」お
よび「ｂ」は、個々に、１、２、３、４および５の任意の整数である。
【０３２７】
本発明によれば、本発明のコンジュゲートにおいて、ビルディングブロック成分［Ｘ］
ａは、非存在であり得るか、または単一のビルディングブロックＸの形態で存在し得るか
、またはポリマーの形態で存在し得、ここで、ポリマーは、多数のビルディングブロック
Ｘからなり、ここで、このようなポリマーを形成するビルディングブロックＸの数は「ａ
」であり、すなわち、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４
、１５、１６、１７、１８、１９および２０の任意の整数である。
【０３２８】
本発明によれば、本発明のコンジュゲートにおいて、ビルディングブロック成分［Ｚ］
ｂは、非存在であり得るか、または単一のビルディングブロックＺの形態で存在し得るか
、またはポリマーの形態で存在し得、ここで、ポリマーは、多数のビルディングブロック
Ｚからなり、ここで、このようなポリマーを形成するビルディングブロックＺの数は「ｂ
」であり、すなわち、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４
、１５、１６、１７、１８、１９および２０の任意の整数である。
【０３２９】
本発明によれば、本発明のコンジュゲートにおいて、分枝成分［Ｙ］は、存在または非
存在のいずれかである。
【０３３０】
ビルディングブロック成分［Ｘ］ａは、存在する場合、連結によってその両隣接物に連
結されており、その連結は、アミド結合、尿素結合、カルバメート結合、エステル結合、
エーテル結合、チオエーテル結合およびジスルフィド結合を含む群から選択される。前記
の２つの隣接物の１つは、第１のアダプター成分ＡＤ１であるか、または、本発明のコン
ジュゲートが第１のアダプター成分ＡＤ１を含まない場合、第１の標的化成分ＴＭ１であ
る。前記の２つの隣接物のもう一つは、このような分枝成分Ｙが本発明のコンジュゲート
中に存在する場合、分枝成分Ｙであるか；このようなビルディングブロック成分［Ｚ］ｂ
が存在し、分枝成分Ｙは非存在である場合、ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂであり；
このような第２のアダプター成分ＡＤ２が存在し、分枝成分Ｙおよびビルディングブロッ
ク成分［Ｚ］ｂが両方とも非存在である場合、第２のアダプター成分ＡＤ２であり；分枝
成分Ｙ、ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂおよび第２のアダプター成分ＡＤ２が非存在
である場合、第２の標的化成分ＴＭ２である。
【０３３１】
ビルディングブロック成分［Ｘ］ａは、好ましくは、少なくとも２つの反応基を含む。
好ましい実施形態において、少なくとも２つの反応基はそれぞれ、独立して個別に、第一
級アミノ基、第二級アミノ基、カルボン酸基、活性化カルボン酸、例えば、酸塩化物、酸
臭化物、スクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェノールエステル、ニトロフェノー
ルエステル、ベンゾトリアゾールエステル、アザベンゾトリアゾールエステル、チオエス
テル、対称無水物、非対称無水物、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリル基およびヒ
ドロキシル基を含む群から選択される。
【０３３２】
ビルディングブロックＸは、好ましくは、少なくとも２つの基も含む。好ましい実施形
態において、少なくとも２つの反応基はそれぞれ、独立して個別に、第一級アミノ基、第
二級アミノ基、カルボン酸基、活性化カルボン酸、例えば、酸塩化物、酸臭化物、スクシ
ンイミドエステル、ペンタフルオロフェノールエステル、ニトロフェノールエステル、ベ
ンゾトリアゾールエステル、アザベンゾトリアゾールエステル、チオエステル、対称無水
物、非対称無水物を含む群から選択される。２つ以上のビルディングブロックＸが互いに
共有結合している場合、２つ以上のこのようなビルディングブロックＸ間の連結は、アミ
ド結合、尿素結合、カルバメート結合、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合
およびジスルフィド結合を含む群から選択される。好ましくは、連結はアミド結合である
。
【０３３３】
実施形態において、ビルディングブロックＸは、一般式
【化６６】
2020097586.tif 000088
［式中、
存在する場合のＬｉｎ２および存在する場合のＬｉｎ３は、個別に独立して、−ＣＯ−
、−ＮＲ１０−、−Ｓ−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−スクシ
ンイミド−およびＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１０−を含む群から選択され；
Ｒ１０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
すべての窒素含有断片の窒素は、Ｒ９に連結されており；
Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−、−ア
リーレン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリーレン−、−アリーレン−（Ｃ１〜
Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ１
０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−
、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０
）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（
Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシ
クロ−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜
Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−
、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２）ｓ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−（ＣＨ２
）ｔ−から選択され；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の任意の整数であり；
ｓは、０、１、２、３および４の任意の整数であり；
ｔは、０、１、２、３および４の任意の整数である］
のものである。
【０３３４】
実施形態において、ビルディングブロックＸは、アミノ酸、ジカルボン酸およびジアミ
ンを含む群から選択される。実施形態において、アミノ酸は、天然アミノ酸および非天然
アミノ酸を含む群から選択されるアミノ酸である。実施形態において、アミノ酸は、β−
アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸、ε−アミノ酸およびω−アミノ酸を含む群から
選択されるアミノ酸である。さらなる実施形態において、アミノ酸は、環状アミノ酸また
は直鎖状アミノ酸である。立体中心を有するアミノ酸の場合、すべての立体異性体形態が
ビルディングブロックＸにおいて使用され得ることは、当業者には理解されよう。
【０３３５】
実施形態において、ビルディングブロックＸは、アミノ基の間隔に関して、カルボン酸
基とは異なるアミノ酸を含む群から選択されるアミノ酸である。この種のアミノ酸は、一
般的に、次式
【化６７】
2020097586.tif 000089
のように表すことができる。
【０３３６】
このようなアミノ酸がそれ以上置換されないことは本発明の範囲内である。しかし、こ
のようなアミノ酸がさらに置換されることも本発明の範囲内である。好ましくは、このよ
うな置換は、ＣＯ−ＮＨ２および／またはＡｃ−ＮＨ−である。
【０３３７】
ビルディングブロックＸとして使用することができるアミノ酸のこの種の代表的な例は
、グリシン（Ｇｌｙ）、β−アラニン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、アミノペンタン酸
、アミノヘキサン酸、および１０個までのＣＨ２基を有する相同体である。
【０３３８】
さらなる実施形態において、アミノ酸は芳香族アミノ酸である。好ましくは、アミノ酸
は、その剛性および配向が改変され得るものである。この種のアミノ酸は、一般的に、次
式
【化６８】
2020097586.tif 000090
のように表すことができる。
【０３３９】
上記の一般式においてメタ位に示されている２つの置換は、パラ位またはオルト位のい
ずれかに配置することもできるということは、当業者には理解されよう。したがって、実
施形態において、芳香族アミノ酸は、上記の一般式においてメタ位に示されている２つの
置換がパラ位またはオルト位のいずれかに配置されるものであり得る。
【０３４０】
ビルディングブロックＸとして好ましく使用することができるアミノ酸のこの種の代表
的な例は、３−アミノメチル−安息香酸、４−アミノメチル−安息香酸、アントラニル酸
、３−アミノ安息香酸、および４−アミノ安息香酸である。
【０３４１】
さらなる実施形態において、アミノ酸は、好ましくは、骨格としてポリエーテルを含有
するアミノ酸である。好ましくは、このようなポリエーテルはポリエチレングリコールで
あり、２０個までのモノマー単位からなる。好ましくは、このようなポリエーテルを含む
アミノ酸は、このようなポリエーテルを含まないアミノ酸と比べ親水性の増加を示す。ビ
ルディングブロックＸへ、最終的にはビルディングブロック成分［Ｘ］ａおよびリンカー
成分ＬＭへそれぞれ組み込まれる場合、このようなビルディングブロック成分［Ｘ］ａお
よびリンカー成分ＬＭもまた、それぞれ、典型的に親水性の増加を示した。アミノ酸のこ
の種の好ましい実施形態は、下記に示しているが、ここで、このようなアミノ酸が０、１
、２、３、４、５、６、７、８または９つのエチレンオキシド成分を含み得ることは理解
されよう。
【化６９】
2020097586.tif 000091
【０３４２】
好ましいアミノ酸は、Ｔｔｄｓ（Ｎ（３−｛２−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−
エトキシ］−エトキシ｝−プロピル）−スクシンアミド酸）であり、その式は次式：
【化７０】
2020097586.tif 000092
のとおりである。
【０３４３】
実施形態において、ビルディングブロックＸはジアミンである。このようなジアミンは
、好ましくは、
−  次式の化合物
【化７１】
2020097586.tif 000093
［式中、ジアミンは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子の長さ
を含み得る］；
−  次式の化合物
【化７２】
2020097586.tif 000094
［式中、フェニル基にＮＨ２基を結合しているＣ原子の両鎖の長さは、個別に独立して、
１、２、３または４個のＣ原子である。ここで、上記の一般式においてメタ位に示されて
いる２つの置換がパラ位またはオルト位のいずれかに配置され得ることも当業者には認識
されよう。したがって、実施形態において、ジアミンは、上記の一般式においてメタ位に
示されている２つの置換がパラ位またはオルト位のいずれかに配置されているものであり
得る］；
−  次式の化合物
【化７３】
2020097586.tif 000095
［式中、ジアミンに含有されているエチレンオキシド骨格の２つの末端Ｏ原子のそれぞれ
に結合されているＮＨ２基を有するＣ原子の両鎖の長さは、個別に独立して、２、３また
は４個のＣ原子である。ここで、エチレンオキシド骨格は、１、２、３、４、５、６、７
、８、９または１０個のエチレンオキシドモノマーを含む］
を含む群から選択されるものである。
【０３４４】
好ましい実施形態において、ジアミンは、好ましくは下記の一般式：
【化７４】
2020097586.tif 000096
の置換ジアミンであり、ここで、このような置換ジアミンは、１、２、３、４、５または
６個のＣＨ２基、好ましくは４個のＣＨ２基を含む。本明細書で使用される場合、４個の
前記ＣＨ２基を有するこの種の置換ジアミンに関する略語は、Ｓ−配置で存在する場合、
ε−Ｌｙｓ−ＮＨ２であり、その連結形態における残基は−（ε−Ｌｙｓ−ＮＨ２）−と
略記され、ここで、略語の左側のハイフンはα−アミノ基への結合を記号化しており、右
側のハイフンは、この残基のε−アミノ基への結合を記号化している。
【０３４５】
実施形態において、ビルディングブロックＸはジカルボン酸である。このようなジカル
ボン酸は、好ましくは、
−  次式の化合物
【化７５】
2020097586.tif 000097
［式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の任意の整数である］；
−  次式の化合物
【化７６】
2020097586.tif 000098
［式中、ｍおよびｎは、個別に独立して、１、２、３および４の任意の整数である。ここ
で、上記の一般式においてメタ位に示されている２つの置換がパラ位またはオルト位のい
ずれかに配置され得ることも当業者には認識されよう。したがって、実施形態において、
ジカルボン酸は、上記の一般式においてメタ位に示されている２つの置換がパラ位または
オルト位のいずれかに配置されているものであり得る］；
−  次式の化合物
【化７７】
2020097586.tif 000099
［式中、整数ｍおよびｏは、個別に独立して、０から４の範囲のいずれかであり得る。ま
た式中、整数ｎは、１から１０の範囲であり得る］
を含む群から選択されるものである。
【０３４６】
ビルディングブロックＸとして使用することができるこの種のジカルボン酸の代表的な
例は、好ましくは、適切な市販の環状無水物に関連するジカルボン酸である。このような
ジカルボン酸は、グルタル酸、コハク酸、フタル酸、１，２−シクロヘキサンジカルボン
酸およびマレイン酸を含む。
【０３４７】
好ましい実施形態において、ジカルボン酸は、好ましくは下記の一般式：
【化７８】
2020097586.tif 000100
［式中、このような置換ジカルボン酸の整数ｎは、０から６の範囲のいずれかであってよ
く、好ましくはｎ＝１およびｎ＝２である］
の置換ジカルボン酸である。
【０３４８】
実施形態において、ビルディングブロックＸは、アミノ基の間隔に関して、スルフヒド
リル基とは異なるアミノチオールを含む群から選択されるアミノチオール：
【化７９】
2020097586.tif 000101
［式中、整数は、１、２、３、４、５、６、７、８または９の範囲のいずれかであり得る
］
である。
【０３４９】
ビルディングブロックＸとして使用することができるアミノチオールのこの種の代表的
な例は、２−アミノ−エタンチオール、３−アミノ−プロパン−１−チオール、４−アミ
ノ−ブタン−１−チオール、５−アミノ−ペンタン−１−チオール、および６−アミノ−
ヘキサノ−１−チオールである。
【０３５０】
好ましい実施形態において、アミノチオールは、好ましくは下記の一般式：
【化８０】
2020097586.tif 000102
［式中、整数は、１、２、３、４、５または６の範囲のいずれかであってよく、好ましく
は、ｎ＝１およびｎ＝２である］
の置換アミノチオールである。本明細書で使用される場合、ｎ＝１であるこの種の置換ア
ミノチオールに関する略語は、Ｓ−配置で存在する場合、β−Ｃｙｓ−ＮＨ２であり、そ
の連結形態における残基は−（β−Ｃｙｓ−ＮＨ２）−と略記され、ここで、略語の左側
のハイフンはα−アミノ基への結合を記号化しており、右側のハイフンはこの残基のβ−
チオールへの結合を記号化している。
【０３５１】
実施形態において、ビルディングブロックＸは、カルボン酸基の間隔に関して、スルフ
ヒドリル基とは異なるチオール基含有カルボン酸を含む群から選択されるチオール基含有
カルボン酸：
【化８１】
2020097586.tif 000103
［式中、整数は、１、２、３、４、５、６、７、８または９の範囲のいずれかであり得る
］
である。
【０３５２】
ビルディングブロックＸとして使用することができる、チオール基含有カルボン酸のこ
の種の代表的な例は、メルカプト酢酸、３−メルカプトプロピオン酸、４−メルカプトブ
タン酸、５−メルカプトペンタン酸、および６−メルカプトヘキサン酸である。
【０３５３】
好ましい実施形態において、チオール基含有カルボン酸は、好ましくは、下記の一般式
：
【化８２】
2020097586.tif 000104
［式中、整数は、１、２、３、４、５または６の範囲のいずれかであってよく、好ましく
は、ｎ＝１およびｎ＝２である］
の置換アミノチオールである。
【０３５４】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、ビルディングブロック成分［Ｘ］ａはペ
プチドであり、このようなペプチドは、複数のビルディングブロックＸ、好ましくは本明
細書で定義したビルディングブロックＸによって形成される。この実施形態において、ビ
ルディングブロックを連結している連結はアミド結合である。ビルディングブロック成分
［Ｘ］ａを形成しているビルディングブロックＸは、同一であるか、または異なることは
本発明の範囲内である。したがって、ビルディングブロック［Ｘ］ａを形成しているペプ
チドは、ホモポリマーまたはヘテロポリマーであり得る。
【０３５５】
本発明のコンジュゲートのさらなる実施形態において、ビルディングブロック成分［Ｘ
］ａはポリマーであり、ここで、ポリマーを形成するモノマーは、エーテル結合によって
互いに連結されている。この実施形態において、ビルディングブロックＸは、好ましくは
、少なくとも２つの反応基を有する化合物であり、ここで、少なくとも２つの反応基の少
なくとも１つは、ヒドロキシル基およびハロゲン基を含む群から選択される。
【０３５６】
本発明のコンジュゲートのさらなる実施形態において、ビルディングブロック成分［Ｘ
］ａはポリマーであり、ここで、モノマー、すなわち、ポリマーを形成するビルディング
ブロックＸは、エーテル結合およびアミド結合によって互いに連結されるが、ただし、ポ
リマーは、少なくとも３つのビルディングブロックＸを含み、それにより少なくとも２つ
の連結を提供することを条件とする。
【０３５７】
ビルディングブロック成分［Ｘ］ａに関して本明細書に開示したことは、ビルディング
ブロック成分［Ｚ］ｂにも等しく該当し、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３５８】
上記にかかわらず、成形成分［Ｚ］ｂは、存在する場合、連結によってその両隣接物に
連結されており、ここで、連結は、アミド結合、尿素結合、カルバメート結合、エステル
結合、エーテル結合、チオエーテル結合およびジスルフィド結合を含む群から選択される
ことは理解されよう。前記の２つの隣接物の１つは、第２のアダプター成分ＡＤ２である
か、または、本発明のコンジュゲートが第２のアダプター成分ＡＤ２を含まない場合、第
２の標的化成分ＴＭ１である。前記の２つの隣接物のもう一つは、このような分枝成分Ｙ
が本発明のコンジュゲート中に存在する場合、分枝成分Ｙであり；このようなビルディン
グブロック成分［Ｘ］ａが存在し、分枝成分Ｙが非存在である場合、ビルディングブロッ
ク成分［Ｘ］ａであり；このような第１のアダプター成分ＡＤ１が存在し、分枝成分Ｙお
よびビルディングブロック成分［Ｘ］ａの両方が非存在である場合、第１のアダプター成
分ＡＤ１であり；分枝成分Ｙ、ビルディングブロック成分［Ｘ］ａおよび第１のアダプタ
ー成分ＡＤ１が非存在である場合、第１の標的化成分ＴＭ１である。
【０３５９】
分枝成分Ｙ
実施形態において、本発明のコンジュゲートは分枝成分Ｙを含む。
【０３６０】
分枝成分Ｙは、存在する場合、連結によってその両隣接物に連結され、ここで、連結は
、アミド結合、尿素結合、カルバメート結合、エステル結合、エーテル結合、チオエーテ
ル結合およびジスルフィド結合を含む群から選択される。好ましい連結は、アミド結合で
ある。前記隣接物の１つは、このようなビルディングブロック成分［Ｘ］ａが存在する場
合、ビルディングブロック成分［Ｘ］ａであり、このようなアダプター成分ＡＤ１が存在
し、ビルディングブロック成分［Ｘ］ａが非存在である場合、第１のアダプター成分ＡＤ
１であり；または、このような第１の標的化成分ＴＭ１は存在し、ビルディングブロック
成分［Ｘ］ａおよび第１のアダプター成分ＡＤ１の両方が非存在である場合、第１の標的
化成分ＴＭ１である。前記の２つの隣接物のもう一つは、このようなビルディングブロッ
ク成分［Ｚ］ｂが存在する場合、ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂであり、このような
アダプター成分ＡＤ２が存在し、ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂが非存在である場合
、第２のアダプター成分ＡＤ２であり；または、このような第２の標的化成分ＴＭ２が存
在し、ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂおよび第２のアダプター成分ＡＤ２の両方が非
存在である場合、第２の標的化成分ＴＭ２である。
【０３６１】
好ましくは、分枝成分は本発明のコンジュゲートへの結合点を提供する。このような結
合点は、さらなる連結が式（１）の本発明のコンジュゲートとさらなる成分との間で確立
されることを可能にする。実施形態において、さらなる成分は、第３のアダプター成分Ａ
Ｄ３またはエフェクター成分ＥＭである。実施形態において、式（１）の本発明のコンジ
ュゲートとさらなる成分との間のさらなる連結は、アミド結合、尿素結合、チオ尿素結合
およびアミン結合を含む群から選択される。式（１）の本発明のコンジュゲートとさらな
る成分との間の好ましいさらなる連結は、アミド結合である。
【０３６２】
実施形態において、分枝成分Ｙの構造は、本明細書に開示されているその様々な実施形
態におけるビルディングブロックＸの構造に基づいており、それにより分枝成分Ｙは少な
くとも１つのさらなる反応基を含む。実施形態において、分枝成分は少なくとも３つの反
応基を含む。好ましくは、少なくとも１つのさらなる反応基は、アミド結合、尿素結合、
チオ尿素結合およびアミン結合を含む形成を可能にするものであるが、好ましくは、さら
なる成分が対応する相補的反応基を提供するということを条件とする。より好ましくは、
少なくとも１つのさらなる反応基は、アミノ基およびカルボキシル基を含む群から選択さ
れる。
【０３６３】
実施形態において、分枝成分Ｙは、少なくとも３つの反応基に加えて、完全非環状構造
を含む。別の実施形態において、分枝成分Ｙは、少なくとも３つの反応基に加えて、環状
構造を含む。またさらなる実施形態において、分枝成分Ｙは、少なくとも３つの反応基に
加えて、芳香族構造を含む。
【０３６４】
実施形態において、分枝成分Ｙは、追加のアミノ基を含むアミノ酸である。好ましくは
、アミノ酸は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸および環状アミノ酸を含む群
から選択され、より好ましくは、アミノ酸は、α−アミノ酸、β−アミノ酸および環状ア
ミノ酸を含む群から選択される。特に好ましい分枝成分Ｙは、２，３−ジアミノプロピオ
ン酸、２，４−ジアミノブタン酸、リジン、ホモリジンおよびオルニチンを含む群から選
択されるアミノ酸である。
【０３６５】
実施形態において、分枝成分Ｙは、追加のカルボキシル基を含むアミノ酸である。好ま
しくは、アミノ酸は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸および環状アミノ酸を
含む群から選択され、より好ましくは、アミノ酸は、α−アミノ酸、β−アミノ酸および
環状アミノ酸を含む群から選択される。特に好ましい分枝成分Ｙは、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、２−アミノアジピン酸およびα−アミノスベリン酸から選択されるアミノ酸
である。
【０３６６】
好ましい実施形態において、分枝成分Ｙは、以下の化合物を含む群から選択される
【０３６７】
実施形態において、分枝成分Ｙは、追加のアミノ基を含むイミノ酸である。この種のア
ミノ酸は、一般的に、次式
【化８３】
2020097586.tif 000105
のように表すことができる。
【０３６８】
好ましくは、イミノ酸は、α−イミノ酸、β−イミノ酸、γ−イミノ酸および環状イミ
ノ酸を含む群から選択され、より好ましくは、イミノ酸は、α−イミノ酸、β−イミノ酸
および環状イミノ酸を含む群から選択される。特に好ましい分枝成分Ｙは、イミノ酢酸、
Ｎ−カルボキシメチル−β−アラニン、３（２−カルボキシエチルアミノ）プロパン酸、
４，４−ビス（Ｎ，Ｎ−二酪酸）を含む群から選択されるイミノ酸である。
【０３６９】
実施形態において、分枝成分Ｙは、追加のカルボキシル基を含むイミノ酸である。この
種のアミノ酸は、一般的に、次式
【化８４】
2020097586.tif 000106
のように表すことができる。
【０３７０】
好ましくは、イミノ酸は、α−イミノ酸、β−イミノ酸、γ−イミノ酸および環状イミ
ノ酸を含む群から選択され、より好ましくは、イミノ酸は、α−イミノ酸、β−イミノ酸
および環状イミノ酸を含む群から選択される。特に好ましい分枝成分Ｙは、Ｎ−（２−ア
ミノエチル）グリシン、Ｎ−（５−アミノペンチル）−グリシンを含む群から選択される
イミノ酸である。
【０３７１】
実施形態において、分枝成分Ｙは、追加のアミノ基を含む環状イミノ酸である。この種
のアミノ酸は、一般的に、次式
【化８５】
2020097586.tif 000107
のように表すことができる。
【０３７２】
好ましくは、イミノ酸は、α−イミノ酸、β−イミノ酸、γ−イミノ酸および環状イミ
ノ酸を含む群から選択され、より好ましくは、イミノ酸は、α−イミノ酸、β−イミノ酸
および環状イミノ酸を含む群から選択される。特に好ましい分枝成分Ｙは、４−アミノ−
３−ピロリジンカルボキシル酸、３−アミノ−プロリンおよび４−アミノ−プロリンを含
む群から選択される。
【０３７３】
実施形態において、分枝成分Ｙは、追加のアミノ基を含む環状イミノ酸である。この種
のアミノ酸は、一般的に、次式
【化８６】
2020097586.tif 000108
のように表すことができる。
【０３７４】
好ましくは、イミノ酸は、α−イミノ酸、β−イミノ酸、γ−イミノ酸および環状イミ
ノ酸を含む群から選択され、より好ましくは、イミノ酸は、α−イミノ酸、β−イミノ酸
および環状イミノ酸を含む群から選択される。特に好ましい分枝成分Ｙは、２，３−ジカ
ルボキシピロリジン、およびピロリジン−２，４−ジカルボン酸を含む群から選択される
。
【０３７５】
さらなる実施形態において、分枝成分Ｙは、アミノ酸が追加のアミノ基を含む芳香族ア
ミノ酸であり、好ましくは、このアミノ酸内で剛性および配向が改変され得る。この種の
アミノ酸は、一般的に、次式
【化８７】
2020097586.tif 000109
のように表すことができる。
【０３７６】
上記の一般式においてメタ位に示した２つの置換がパラ位またはオルト位のいずれかに
配置され得ることは、当業者には認識されよう。したがって、実施形態において、芳香族
アミノ酸は、上記の一般式においてメタ位に示した２つの置換がパラ位またはオルト位の
いずれかに配置されているものであり得る。特に好ましい分枝成分Ｙは、３，５−ジアミ
ノ安息香酸および３，５−ビス−アミノメチル−安息香酸を含む群から選択される。
【０３７７】
さらなる実施形態において、分枝成分Ｙは、アミノ酸が追加のカルボキシ基を含む芳香
族アミノ酸であり、好ましくは、このアミノ酸内で剛性および配向が改変され得る。この
種のアミノ酸は、一般的に、次式
【化８８】
2020097586.tif 000110
のように表すことができる。
【０３７８】
上記の一般式においてメタ位に示した２つの置換がパラ位またはオルト位のいずれかに
配置され得ることは、当業者には認識されよう。したがって、実施形態において、芳香族
アミノ酸は、上記の一般式においてメタ位に示した２つの置換がパラ位またはオルト位の
いずれかに配置されているものであり得る。特に好ましい分枝成分Ｙは、５−アミノイソ
フタル酸である芳香族アミノ酸である。
【０３７９】
実施形態において、分枝成分Ｙはトリアミンである。好ましくは、トリアミンは、１，
３，５−トリアジナン、プロパン−１，２，３−トリアミン、１，３，５−トリアミノベ
ンゼン、ジエチレントリアミン、３，３’ジアミノプロピルアミン、およびビス（ヘキサ
メチレン）トリアミンを含む群から選択される。
【０３８０】
実施形態において、分枝成分Ｙはトリカルボン酸である。好ましくは、トリカルボン酸
は、１，３，５−ベンゼントリカルボン酸、１，２，３−ベンゼントリカルボン酸および
１，２，４−ベンゼントリカルボン酸、１，３，５−ベンゼントリ酢酸およびクエン酸を
含む群から選択される。
【０３８１】
第３のアダプター成分ＡＤ３
本発明のコンジュゲートの実施形態において、コンジュゲートは第３のアダプター成分
ＡＤ３を含む。好ましくは、第３のアダプター成分ＡＤ３は連結を介在するか、または分
枝成分Ｙとエフェクター成分との間の連結を確立する。あるいは、第３のアダプター成分
ＡＤ３は連結を介在するか、または第２の標的化成分ＴＭ２とエフェクター成分ＥＭとの
間の連結を確立する。またこの連結は、ＡＤ３連結として本明細書で言及されている。実
施形態において、ＡＤ３連結は、アミド結合、スルホンアミド結合、尿素結合、チオ尿素
結合、チオエーテル結合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、トリアゾール
結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、ピラジン結合およびジヒドロ
−ピラジン結合を含む群から選択されるものである。好ましくは、ＡＤ３連結は、アミド
結合、尿素結合、チオ尿素結合およびアミン結合を含む群から選択される連結である。
【０３８２】
ＡＤ３連結の確立のため、第３のアダプター成分ＡＤ３は第１の反応基を含み、分枝成
分Ｙは、ＡＤ３連結を形成させることができる第３のアダプター成分ＡＤ３の第１の反応
基に相補的である反応基を含む。あるいは、ＡＤ３連結の確立のため、第３のアダプター
成分ＡＤ３は第１の反応基を含み、第２の標的化成分ＴＭ２は、第３のアダプター成分Ａ
Ｄ３の第１の反応基に相補的である反応基を含む。
【０３８３】
実施形態において、ＡＤ３連結の形成に関与する分枝成分Ｙの反応基は、アミノ、カル
ボン酸、活性化カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリル、ヒドロキシル、
スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートまたはトシレートのようなスルホン酸エステ
ル、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター、トランスシクロオクテンのような歪みアルケン、イソ
シアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオキシ、ヒドラジド、ヒ
ドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択される。
【０３８４】
実施形態において、ＡＤ３連結の形成に関与する第２の標的化成分ＴＭ２の反応基は、
アミノ、カルボン酸、活性化カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリル、ヒ
ドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートまたはトシレートのようなスル
ホン酸エステル、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター、トランスシクロオクテンのような歪みア
ルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオキシ、ヒ
ドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択される。
【０３８５】
実施形態において、第３のアダプター成分ＡＤ３は、式（８４）：
【化８９】
2020097586.tif 000111
［式中、
ＹおよびＥＭおよびＲ９は、本明細書で定義したとおりであり；
Ｌｉｎ４は、−ＣＯ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１０−、−
ＣＨ２−および直接結合を含む群から選択され；
Ｒ１０は水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；また、
Ｌｉｎ５は、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１
０−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−スクシンイミド−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１
０−、−Ｃ＝Ｃ−（例えば、トリアゾールの場合）、＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ
−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−（例えば、トリアゾールの場合）、−ＨＣ＝および−Ｒ３Ｃ＝
（オキシムおよびヒドラゾンの場合）を含む群から選択され；
Ｒ１０は水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される］
の角括弧内に示されたものである。
【０３８６】
エフェクター成分ＥＭの構造的分類および起源に応じて、異なるタイプの反応基が典型
的には好まれる。エフェクター成分がタンパク質である場合、好ましい反応基はスルフヒ
ドリルおよびアミノである。
【０３８７】
さらなる実施形態において、第１および第２のアダプター成分に関する同一の原理と好
ましい構造が第３のアダプター成分ＡＤ３に適用される。
【０３８８】
またさらなる実施形態において、第３のアダプター成分ＡＤ３は、本明細書に開示され
ている追加のビルディングブロック成分［Ｗ］ｃを含む。このビルディングブロック成分
は、２つの実体の最適な間隔を提供することができ、または２つの実体を互い離れさせる
ことができる化学変化を起こしやすい連結をさらに供給することができる。化学変化を起
こしやすい連結としては、加水分解性基、光開裂性基、酸易変性成分、塩基易変性成分、
および酵素解裂性基が挙げられる。
【０３８９】
実施形態において、このビルディングブロック成分［Ｗ］ｃは、アミノ酸または２から
１０個のアミノ酸からなるペプチドであり、アミノ酸は、天然アミノ酸および非天然アミ
ノ酸の群から独立して選択される。ビルディングブロック成分［Ｗ］ｃにおいて、したが
って第３のアダプター成分ＡＤ３の実施形態において使用されるアミノ酸はとしては、限
定するものではないが、α−アミノ酸、およびアミノとカルボン酸基がさらに離れて配置
されているアミノ酸、例えば、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸、ε−アミノ
酸およびω−アミノ酸などが挙げられる。いかなる場合においても、アミノ酸は、環状で
あってもよいし直鎖状であってもよい。立体中心を有するアミノ酸の場合、すべての立体
異性体を使用することができる。このアダプター成分の例示的な例は、式（８５）：
【化９０】
2020097586.tif 000112
［式中、
Ｙ、ＥＭ、Ｒ９およびＬｉｎ５は、本明細書で定義したとおりであり；
［Ｗ］ｃは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、α−アミノ酸、およびアミノとカルボン
酸基がさらに離れて配置されているアミノ酸、例えば、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ
−アミノ酸、ε−アミノ酸およびω−アミノ酸を含む群から独立して選択される、アミノ
酸または１０個以下のアミノ酸からなるペプチドであり、
ｃは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の整数であり、
分枝成分Ｙへの連結はアミドである］
の角括弧内に示されたものである。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、本発明のコンジュゲートの成分［Ｗ］ｃは、腫瘍関連プ
ロテアーゼを含む、１つまたは複数の酵素によって酵素的に切断され、エフェクター成分
（−ＥＭ）を遊離させることができる。
【０３９１】
ビルディングブロック成分［Ｗ］ｃは、
ａ）ジペプチド：−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−
Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、−
Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ａｌａ−、および−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−；
ｂ）トリペプチド：−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、およ
び−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−；
ｃ）テトラペプチド：−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号２２）、および−
Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−（配列番号２３）
に示したような例示的な酵素的に切断可能な配列を含む。
【０３９２】
本発明中の成分［Ｗ］ｃは、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼによる酵素的
切断に関するそれらの選択性において設計され最適化され得る。一実施形態において、［
Ｗ］ｃは、その切断がカテプシンＢ、ＣおよびＤ、またはプラスミンプロテアーゼによっ
て触媒されるものである。
【０３９３】
一実施形態において、［Ｗ］ｃはジペプチド、トリペプチドまたはペンタペプチドであ
る。
【０３９４】
さらなる実施形態において、好ましい成分［Ｗ］ｃは、Ｃ末端にＧｌｙを含む。
【０３９５】
さらに別の実施形態において、好ましい成分［Ｗ］ｃは、Ｃ末端にＧｌｙ−Ｇｌｙジペ
プチドを含む。
【０３９６】
エフェクター成分ＥＭ
本明細書でより詳細に開示されているとおり、エフェクター成分は、エフェクターを含
む、または含み得る成分であり、エフェクターは、好ましくは、診断上有効な薬剤、治療
上有効な薬剤、診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤の両方に適切な薬剤、ならびに
診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤の組み合わせからなる群から選択される。言い
かえれば、エフェクター成分は、本発明のコンジュゲートによって既に複合体形成されて
いるか、または本発明のコンジュゲートに共有結合されているエフェクターであってよく
、こうした複合体形成または結合は、好ましい実施形態において、［アクセプター−エフ
ェクター］の構造によって実現される。あるいは、本発明のコンジュゲートは、エフェク
ターと容易に反応することができる。したがって、本発明の実施形態において、エフェク
ター成分は、エフェクター、アクセプター、または−［アクセプター−エフェクター］で
ある。
【０３９７】
さらなる実施形態において、第３のアダプター成分ＡＤ３とアクセプターの間の共有結
合は、アミド（アミド結合ともいう）、アルキルアミン（アルキルアミン結合ともいう）
、尿素（尿素結合ともいう）、エーテル（エーテル結合ともいう）、チオエーテル（チオ
エーテル結合ともいう）、チオ尿素（チオ尿素結合ともいう）およびカルバミン酸塩（カ
ルバミン酸塩結合ともいう）を含む群から選択される。
【０３９８】
好ましくは本明細書で使用される場合のアクセプターは、本発明のコンジュゲートで使
用されるか、本発明のコンジュゲート中に存在し、本発明のコンジュゲート、好ましくは
式（１）の本発明のコンジュゲートへのエフェクターの連結を介在する成分である。
【０３９９】
さらなる実施形態において、アクセプターは、アクセプターの機能を損なうことなく、
存在する場合、第３のアダプター成分ＡＤ３に、または、存在する場合、分枝成分Ｙのい
ずれかに共有結合を形成し得る、すなわち、エフェクターの結合または複合体形成をし得
る官能基を含む。こうした官能基は、好ましくは、アミノ、カルボン酸、活性化カルボン
酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリル、ヒドロキシル、メシレートまたはトシレ
ートなどのスルホン酸エステル、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター、イソシアネート、イソチ
オシアネート、アルデヒドおよびケトンを含む群から選択される。
【０４００】
エフェクターが第３のアダプター成分ＡＤ３もしくは分枝成分Ｙのいずれかに直接的に
連結されるか、または、こうしたアクセプターが存在する場合、アクセプターにより、第
３のアダプター成分ＡＤ３もしくは分枝成分Ｙのいずれかに連結されることは本発明の範
囲内である。こうしたアクセプターは、とりわけキレート剤である。それらの一実施形態
において、本発明の化合物は、金属、好ましくはキレート剤によってキレート化されてい
る放射遷移金属を有している。別の実施形態において、本発明の化合物は、キレート剤に
よってキレート化される金属を含まないキレート剤を有する。
【０４０１】
以下の表１０には、本発明のコンジュゲートの例示的な例をまとめている。前記表に示
した任意のそれぞれの成分は、個別に独立して、前記表に示した他の任意のそれぞれの成
分と組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。その限りにおいて、こう
した組み合わせから生じるあらゆる置き換えは、個別に列挙した形態で本明細書に開示さ
れている本発明のコンジュゲートの実施形態を構成する。
【０４０２】
【表６Ａ】
2020097586.tif 000113
【表６Ｂ】
2020097586.tif 000114
【０４０３】
キレート剤とエフェクター（これは好ましくは遷移金属である）の間で本発明を実施で
きるキレート相互作用の可能な形態は、当業者に公知であり、それぞれの事例、構造およ
び用途は、例えば、Ｗａｄａｓら（Ｗａｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２
０１０，１１０，２８５８−２９０２）とその中に引用されている文献に記載されている
。
【０４０４】
別の実施形態において、アクセプターは、芳香族化合物、好ましくは電子が豊富な芳香
族化合物、例えば、酸素、窒素硫黄原子によって場合により置換されていてもよいインド
ールまたはベンゼンを含む。
【０４０５】
それらの一実施形態において、本発明の化合物は、ハロゲン、好ましくは前記芳香族成
分を置換している放射性ハロゲンを有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、
この芳香族成分に結合されているハロゲンを含まない芳香族成分を有する。
【０４０６】
本発明の化合物に結合される、または結合されるはずである特定のエフェクターは、そ
れぞれの処置される疾患および診断される疾患と、それぞれ、処置および診断されるそれ
ぞれの患者および患者群の特殊事情を考慮に入れて選択されることは、当業者には認識さ
れよう。
【０４０７】
ある実施形態において、エフェクターは、放射線核種とも呼ばれる放射性核種である。
放射性崩壊は、電離粒子を放出することにより（電離放射線）不安定な原子の原子核がエ
ネルギーを失うプロセスである。異なる種類の放射性崩壊がある。崩壊、またはエネルギ
ーの損失は、親放射性核種と呼ばれるある種の核を有する原子が異なる状態の核を有する
原子に変換するか、または異なる数の陽子と中性子を含む別の核に変換する時に生じる。
これらの生成物のどちらかは娘核種と称される。いくつかの崩壊において、親および娘は
異なる化学元素であり、したがって、崩壊プロセスは核変換（新しい元素の原子の生成）
をもたらす。例えば、放射性崩壊は、アルファ崩壊、ベータ崩壊およびガンマ崩壊であっ
てもよい。核がアルファ粒子（ヘリウム核）を放出する場合、アルファ崩壊が生じる。こ
れは核子を放射する最も一般的なプロセスであるが、稀な種類の崩壊においては、核は、
（クラスター崩壊と呼ばれるプロセスにおいて）陽子、または他の元素の特定の核を放出
することができる。ベータ崩壊は、核が、中性子に陽子を変更するプロセス、またはその
逆のプロセスにおいて、電子（β−−崩壊）または陽電子（β＋−崩壊）およびニュート
リノの種を放出する時、生じる。一方、変換を生じない放射性崩壊プロセスが存在する。
励起核のエネルギーはガンマ崩壊におけるガンマ線として放射される可能性があり、また
は、内部変換と呼ばれるプロセスで励起核との相互作用によって軌道電子を放出するため
に使用され得る。
【０４０８】
本発明の好ましい実施形態において、放射性核種は、本発明の化合物の安定した標識化
のために使用することができる。
【０４０９】
本発明の好ましい実施形態において、放射性核種は、診断医療または治療医療用途を可
能にする半減期を有する。詳しくは、半減期は３０分から７日間の間である。より詳しく
は、半減期は２時間から３日間の間である。
【０４１０】
本発明の好ましい実施形態において、放射性核種は、診断医療または治療医療用途を可
能にする崩壊エネルギーおよび放射範囲を有する。
【０４１１】
本発明の好ましい実施形態において、放射性核種は、医療用途のために工業的に生産さ
れる。詳しくは、放射性核種はＧＭＰ品質で利用可能である。
【０４１２】
本発明の好ましい実施形態において、放射性核種の放射性崩壊後の娘核種は、診断医療
または治療医療用途に適合する。詳しくは、娘核種は、本発明の化合物に化学的に結合さ
れたままであるか、複合体を形成したままであり、有毒ではない。さらに、娘核種は、診
断医療または治療医療用途に干渉することはなく、さらには診断医療または治療医療用途
を支援できるように安定性があるか、さらに崩壊される。
【０４１３】
本発明の実施形態において、好ましくは金属であり、より好ましくは遷移金属である放
射性核種は、金属キレート剤と複合体を形成し、画像診断用の放射性金属キレート剤に結
びつくのに適する。しかし、放射性核種がまた本発明の化合物に直接結合され得ることは
、当業者には認識されよう。好ましくは、放射性同位体は、１８Ｆ、１１０Ｉｎ、１１３
ｍＩｎ、１１４ｍＩｎ、９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、５２Ｆｅ、５９Ｆｅ、６８Ｇａ、１１１
Ｉｎ、９７Ｒｕ、２０３Ｐｂ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、５１Ｃｒ、５１Ｍｎ、５
２ｍＭｎ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、７２Ａｓ、７５Ｓｅ、１５７Ｇｄ、１２０Ｉ
、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８９Ｚｒ
、８２ｍＲｂ、８３Ｓｒ、８６Ｙ、９４ｍＴｃ、１６９Ｙｂ、１９７Ｈｇ、２０１Ｔｌ、
および８２Ｂｒを含む群から選択される。より好ましくは、放射性金属は、９９ｍＴｃ、
６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、８９Ｚｒおよび１２３Ｉを含む群から選択される。さ
らにより好ましくは、放射性金属は１１１Ｉｎおよび８９Ｚｒである。しかし、また、前
記放射性金属の使用は画像診断目的に限定されず、診断、治療およびセラグノスティクス
におけるそれらの使用を包含することは、当業者には認識されよう。
【０４１４】
本発明の実施形態において、好ましくは金属であり、より好ましくは遷移金属である放
射性核種は、金属キレート剤と複合体を形成し、放射線療法用の放射性金属キレート剤に
結びつくのに適する。しかし、放射性核種がまた本発明の化合物に直接結合され得ること
は、当業者には認識されよう。好ましくは、放射性同位体は、３２Ｐ、３３Ｐ、４７Ｓｃ
、５８Ｃｏ、５９Ｆｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７５Ｓｅ、７７Ａｓ
、８０ｍＢｒ、８９Ｓｒ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、９９Ｍｏ、１０３ｍＲｈ、１０５Ｒｈ、１
０９Ｐｄ、１０９Ｐｔ、１１１Ａｇ、１１１Ｉｎ、１１９Ｓｂ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ
、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１
５１Ｐｍ、１５２Ｄｙ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１６１Ｔｂ、１６１Ｈｏ、１６６Ｈｏ
、１６６Ｄｙ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７２Ｔｍ、１７７Ｌｕ、１７７
ｍＳｎ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、１８８Ｒｄ、１８９ｍＯｓ、１９２Ｉｒ
、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１１Ａｔ、２１１Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１１
Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１５Ｐｏ、２１７Ａｔ、２１９Ｒｎ、２２１Ｆｒ、２
２３Ｒａ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、２５５Ｆｍを含む群から選択される。より好ましく
は、放射性同位体は、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、８９Ｚｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃ
ｕ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される。より好ましくは、放射性金属は１１
１Ｉｎ、９０Ｙおよび１７７Ｌｕを含む群から選択される。しかし、前記放射性金属の使
用は画像診断目的に限定されず、診断、治療およびセラグノスティクスにおけるそれらの
使用を包含することは、当業者には認識されよう。
【０４１５】
さらなる実施形態において、エフェクターは、治療、診断および／またはセラグノステ
ィクスのために本発明の化合物に結合される場合、使用可能な放射性ハロゲン、例えば、
ヨウ素および臭素のアイソトープである。好ましい実施形態において、放射性ハロゲンは
、本発明の化合物に直接結合される。
【０４１６】
６８Ｇａ、１１１Ｉｎおよび８９Ｚｒなどの診断に使用される好ましい放射性核種、な
らびに９０Ｙ、１５３Ｓｍおよび１７７Ｌｕなどの治療に使用される好ましい放射性核種
は、ランタニドとして知られている元素の分類からの三価カチオンである。この分類の典
型的な放射性金属としては、アイソトープの９０イットリウム、１１１インジウム、１４
９プロメチウム、１５３サマリウム、１６６ジスプロシウム、１６６ホルミウム、１７５
イッテルビウムおよび１７７ルテチウムが挙げられる。これらの金属およびランタノイド
系列の他の金属はすべて、それらが＋３の酸化状態のままで、酸素／窒素ドナー原子など
のハードドナー原子を有するリガンドにキレートを形成されることが多いという点で、非
常によく似た化学的特性を有する。
【０４１７】
上記から明白なように、放射性核種は、原則的に、本発明の化合物にコンジュゲートし
た場合、疾患の処置および／または診断に有用である。
【０４１８】
本発明の化合物の実施形態において、本発明の化合物はキレート剤を含む。好ましくは
、キレート剤は本発明の化合物のアクセプターの一部であり、キレート剤は、例えばリン
カーによって、本発明の化合物に直接的または間接的に結合される。好ましいキレート剤
は金属キレート剤であり、金属キレート剤は、好ましくは少なくとも１つの放射性金属を
含む。少なくとも１種以上の放射性金属は、好ましくは、診断および／または治療での使
用において有用であるか、適しており、また、より好ましくは、画像診断および／または
放射線療法において有用であるか、適している。
【０４１９】
診断および／または疾患の治療を含む本発明の実施に有用および／または適切なキレー
ト剤は、原則的に、当業者に公知である。様々のそれぞれのキレート剤が利用可能であり
、例えば、参照によって本明細書に組み入れられる、Ｂａｎｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（
Ｂａｎｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００５，３２，１
−２０およびその中の参考文献、Ｗａｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２０
１０，１１０，２８５８−２９０２およびその中の参考文献）によって概説されている。
こうしたなキレート剤は、限定するものではないが、ＵＳ５，３６７，０８０Ａ、ＵＳ５
，３６４，６１３Ａ、ＵＳ５，０２１，５５６Ａ、ＵＳ５，０７５，０９９Ａ、ＵＳ５，
８８６，１４２Ａに開示されている、直鎖ピリジン、大環状ピリジン、テトラピリジン、
Ｎ３Ｓ、Ｎ２Ｓ２およびＮ４キレート剤；ＵＳ５，７２０，９３４に開示されている、Ｈ
ＹＮＩＣ、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ビスアミノビスチオール（ＢＡＴ
）系キレート剤；開示されている（Ｄｏｕｌｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉ
ｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２００３，３５，７１９−７２８）デスフェリオキサミン（Ｄ
ＦＯ）を挙げることができ、すべての文献は、参照によりそれらの全体を本明細書に組み
入れるものとする。
【０４２０】
上記キレート剤のうちの一部の診断および／または治療的用途は、従来技術で開示され
ている。例えば、２−ヒドラジノニコチンアミド（ＨＹＮＩＣ）は、９９ｍＴｃおよび１
８６、１８８Ｒｅを導入するためのコリガンドの存在下で広く使用されてきた（Ｓｃｈｗ
ａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２，３３３−３３６
；Ｂａｂｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９９３，３４，１９６４−
１９７０；Ｂａｂｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，１９９５，２
２２５−３０）；１１１Ｉｎと複合体を形成するためのＤＴＰＡは、Ｃｏｖｉｄｉｅｎか
ら販売されているＯｃｔｒｅｏｓｃａｎ（登録商標）で使用されており、いくつかの修飾
型が文献に記載されている（Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈ
ｅｍ．，１９９１，２，１８７−１９４；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．Ｂｉ
ｏｌ．，２００１，２８，１４５−１５４）；放射線療法用途のＤＯＴＡ型キレート剤は
、Ｔｗｅｅｄｌｅら（米国特許第４，８８５，３６３号）により開示されている；三価ア
イソトープ金属とキレートを形成する他のポリアザ大環状分子は、Ｍａｅｃｋｅ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１３，５３０−５４１により記載され
ている；また、９９ｍＴｃ−Ｎ４−キレート剤などのＮ４−キレート剤は、ＣＣＫ−２受
容体を標的とするミニガストリンの場合のペプチド標識に使用されてきた（Ｎｏｃｋ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．，２００５，４６，１７２７−１７３６）。
【０４２１】
本発明の好ましい実施形態において、金属キレート剤は、三価金属用の金属キレート剤
、または五価金属およびそれに近い類似体用の金属キレート剤である。この分類の多くの
金属キレート剤は、ＷＯ２００９／１０９３３２Ａ１により開示されている。
【０４２２】
ある実施形態において、三価金属用の金属キレート剤は、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＴＰ
Ａ、ＴＥＴＡ、ＥＤＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＴＲＩＴＡ、ＣＤＴＡ、ＢＡＴ
、ＤＦＯおよびＨＹＮＩＣ系キレート剤およびそれらに近い類似体を含む群から選択され
る。この場合、
ＤＯＴＡは１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を
表し、
ＮＯＴＡは１，４，７−トリアザシクロノナン三酢酸を表し、
ＤＴＰＡはジエチレントリアミン五酢酸を表し、
ＴＥＴＡは１，４，８，１１−テトラアザシクロドデカン−１，４，８，１１−四酢酸を
表し、
ＥＤＴＡはエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−四酢酸を表し、
ＮＯＤＡＧＡは１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ−グルタル酸−Ｎ’，Ｎ”−二酢
酸を表し、
ＮＯＤＡＳＡは１，４，７−トリアザシクロノナン−１−コハク酸−４，７−二酢酸を表
し、
ＴＲＩＴＡは１，４，７，１０テトラアザシクロトリデカン−１，４，７，１０−四酢酸
を表し、
ＣＤＴＡはｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
を表し、
ＤＦＯはキレート剤のデスフェラールまたはデスフェリオキサミンの分類群を表し、化学
名の非限定例はＮ−［５−（｛３−［５−（アセチル−ヒドロキシ−アミノ）−ペンチル
カルバモイル］−プロピオニル｝−ヒドロキシ−アミノ）−ペンチル］−Ｎ’−（５−ア
ミノ−ペンチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−スクシンアミドであり、
ＢＡＴはキレート剤のビスアミノビスチオール群を表し、化学名の非限定例は１−［２−
（２−メルカプト−２−メチル−プロピルアミノ）−エチルアミノ］−２−メチル−プロ
パン−２−チオールであり、
ＨＹＮＩＣは６−ヒドラジノ−ニコチン酸を表す。
これらの化学構造は以下のとおりである。
【化９１】
2020097586.tif 000115
【０４２３】
好ましい実施形態において、金属キレート剤は、ＤＯＴＡ−、ＮＯＴＡ−、ＤＴＰＡ−
、ＴＥＴＡ−ＤＦＯおよびＨＹＮＩＣ系のキレート剤、ならびにそれらの近似類似体を含
む群から選択される。
【０４２４】
金属とキレート剤の複合体である本発明の化合物は、以下の略記法により簡単明瞭に命
名した。
【０４２５】
「ｘｘｘＭｅｔａｌ−（ＹＹ）」の場合、上付き文字の特定のアイソトープの任意の原
子質量数（ｘｘｘ）に、金属（Ｍｅｔａｌ）の原子記号が直接続き、括弧内の親の非複合
体形成化合物の式の数（ＹＹ）からハイフンによって区切られている；Ｌｕ−（１２）は
、例えば、式（１２）の化合物のキレート剤と複合体形成されているルテチウムを意味し
、１１１Ｉｎ−（１２）は、例えば、式（１２）の化合物のキレート剤と複合体形成され
ている１１１インジウムを意味する。
【０４２６】
さらに好ましい実施形態において、三価金属用の金属キレート剤は、ＤＴＰＡ（ジエチ
レントリアミン五酢酸およびポリアザ−ポリカルボキシレート大環状分子、例えば、ＤＯ
ＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）、な
らびにそれらの近似類似体を含む群から選択される。
【０４２７】
好ましい一実施形態において、８９Ｚｒに対する金属キレート剤は、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ
、ＤＯＴＡまたはＥＤＴＡである。
【０４２８】
キレート剤は、原則的に、本発明の化合物が診断または治療において使用されるか、ま
たは適しているかにかかわらず、使用することができることは、当業者には認識されよう
。こうした原則は、例えば、国際特許出願ＷＯ２００９／１０９３３２Ａ１において概説
されている。
【０４２９】
さらなる実施形態において、本発明のコンジュゲートは、本明細書で治療エフェクター
成分とも呼ばれる、治療上有効なまたは治療上効果のある薬剤にコンジュゲートされる。
治療エフェクター成分は、抗増殖剤、抗遊走剤、抗血管新生剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒
性薬剤、抗血栓剤、抗炎症剤、抗炎症剤、抗凝固剤、抗細菌剤、抗ウィルス剤および／ま
たは抗真菌剤であってよく、抗増殖物質、抗遊走物質、抗血管新生物質、細胞増殖抑制物
質および／または細胞毒性物質、ならびに、抗増殖特性、抗遊走特性、抗血管新生特性、
細胞増殖抑制特性および／または細胞毒性特性を有する核酸、小分子、アミノ酸、ペプチ
ド、タンパク質、炭水化物、脂質、糖タンパク質、グリカンまたはリポタンパク質が好ま
しい。
【０４３０】
さらに、こうした物質はまた、放射線増感剤または他の組み合わせた従来の癌治療法の
増感剤もしくは増幅剤であってもよく、またはこうした増感剤を含有していてもよい。
【０４３１】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤は、細胞毒性薬剤およ
び／または細胞増殖抑制剤である。
【０４３２】
細胞毒素または細胞毒性薬剤は、細胞に有害な（例えば、死滅させる）あらゆる薬剤を
含む。細胞増殖抑制剤は、細胞の成長および増殖を阻害または抑制するあらゆる薬剤を含
む。細胞毒性化合物および／または細胞増殖抑制化合物、すなわち、細胞毒特性および／
または細胞増殖抑制特性を有する化学化合物として、アルカロイド（Ｍｏｕｄｉ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｒｅｖ  Ｍｅｄ，２０１３，４，１２３１−１２３５；Ｗａｌｃ
ｚａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｓｕｒｇ，２０１３，２１
，４８０−４９１）、アルキル化剤（Ｂｅｇｌｅｉｔｅｒ，Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ，
２０００，５，Ｅ１５３−１７１；Ｒｏｃｋｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍ
ｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ，１９９３，１２，１６５−１７６；Ｓｐｉｒｏ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｆｏｒｕｍ（Ｇｅｎｏｖａ），２０００，１０，２７４−２８５；Ｗａｌｃｚａｋ
ｅｔ  ａｌ．、上掲）、血管形成阻害剤（Ｃｅｓｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｏ
ｎｃｏｌ，２０１３，３，２５９；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒ  Ｄｒｕｇｓ，２０
１３，  １１，９０３−９３３；Ｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  
Ｃｈｅｍ，２０１２，１２，３２−４９）、細胞増殖抑制特性を有する抗生物質（Ａｂｒ
ａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ，１９９６，１５，４０６−４２９；Ｇｅｗ
ｉｒｔｚ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９９，５７，７２７−７４１；Ｏ
ｋｉ，ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌＢｉｏｅｎｇ，１９８０，２２  Ｓｕｐｐｌ１，８３−９７
；Ｗａｌｃｚａｋ  ｅｔ  ａｌ．、上掲）、アントラサイクリン（Ｓｈａｈ，  Ｒｅｃｅ
ｎｔ  Ｐａｔ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，２００９，４，２４１
−２４５；Ｇｅｗｉｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．上掲；Ｗａｌｃｚａｋ  ｅｔ  ａｌ．、上掲）
、抗葉酸剤（Ｐｕｒｃｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ，２００３
，５，１１４−１２５；Ｒｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｔｈｅｒ，２００５
，２７，１３４３−１３８２；Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  
ＴｈｅｒＰａｔ，２０１１，２１，１２９３−１３０８）、抗有糸分裂性トキシン（Ａｎ
ｔｉｇｎａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｎｓ（Ｂａｓｅｌ），２０１３，５，１４８６
−１５０２；Ｅｎｇｅｄａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２
０１１，４，３２−４６；Ｐｏｔａｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏ
ｄａｙ，２００８，１３，８０７−８１５）、有糸分裂阻害剤（Ｃａｓａｌｕｃｅ  ｅｔ
ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｅｍｅｒｇ  Ｄｒｕｇｓ，２０１３，１８，９７−
１０７；Ｇａｂｒｉｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１２
，１１６，１−３７；Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ
，２００６，６，８８５−８９５）、抗代謝剤（Ｂｕｄｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  
Ｔｒｅａｔ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  Ｏｎｃｏｌ，２００５，６，８３−９３；Ｐｅｔｅｒｓ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，２０００，８７，２２７−２５３；Ｔｉ
ｗａｒｉ，Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ，２０１２，８，５１０−５１９；Ｗａ
ｌｃｚａｋ  ｅｔ  ａｌ．、上掲）、抗増殖性物質（Ｍａｄｅｒ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ
Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ，２００５，８，６１３−６１８；Ｒａｊａｋ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１３，２０，１８８７−１９０３；Ｓ
ｔａｄｌｅｒ，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ，２００２，２０，２０１−２０８）
、コルチコステロイド（Ｄｉｅｔｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌ
ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１１，４，２３３−２４２；Ｗｏｏｌｄｒｉｄｇｅ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｌｉｓｔｏｎ  Ｐａｒｋ），２００１，１５，２
２５−２３４；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ２３４−２２６）、デュオカルマイシン（Ｇｈｏ
ｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００９，９，１４９４−
１５２４；Ｔｉｅｔｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｍｅｄ
Ｃｈｅｍ，２００９，９，３０４−３２５）、ＨＤＡＣ阻害剤（Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２０１２，９０，８５−９４；Ｓｈａｒｍａ
ｅｔ  ａｌ．，ＢＪＵ  Ｉｎｔ，２０１３，１１１，５３７−５４２；Ｗｅｓｔ  ｅｔ
ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，２０１４，１２４，３０−３９；Ｇａｂｒｉｅ
ｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．、上掲；Ｒａｊａｋ  ｅｔ  ａｌ．、上掲）、ホルモン（Ｓｉｅｇ
ｆｒｉｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２０１４，４１，５−１６；Ｖｅ
ｓｅｌｙ，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，２０，Ｒ１１３−１２
５；Ｖｅｓｅｌｙ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１２，３２，２５１５−２５２
１）、免疫毒素（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄ
ａｙ，２０１１，１６，４９５−５０３；Ｍａｄｈｕｍａｔｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒ
ｒ  Ｏｐｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１２，１５，３００−３０９；Ｐａｓｔａｎ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，２００２，３，１
０８９−１０９１）、キナーゼ阻害剤（Ａｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  ＢＵＯＮ，２０１
４，１９，４２−４６；Ｅｉｇｅｎｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  
Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１３，１４，２１９５−２２０１；Ｓｕｎ，  Ｃａｎｃ
ｅｒ  Ｌｅｔｔ，２０１３，３４０，１−８）、微小管阻害剤（Ｈｉｇａ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ，２００８，８，６７１−６
８１；Ｍａｒｅｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｃｙｔｏｌ，１９８４，９０，１
２５−１６８；Ｒｏｔｈｅｒｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２００３
，３０，５１−５５）、およびトポイソメラーゼ阻害剤（Ｍｉｎａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｈｕｍ  Ｃｅｌｌ，２００１，１４，２３７−２４３；Ｍｕｎｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，２０１１，２０，１５６
５−１５７４；Ｔａｋａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，２００１，
４２，５７７−５８６；Ｗａｌｃｚａｋ  ｅｔ  ａｌ．、上掲）、白金含有化合物（Ｂｏ
ｎａｎｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１４，３４，４９３−
５０１；Ｐｏｖｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ，２０１４，
４０，３６６−３７５；Ｐｕｉｓｓｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ
，２０１４，３４，４６５−４７０）、レチノイド（Ｇａｒａｔｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ，２０１４，４０，７３９−７４９；Ｐａｓｑｕａ
ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ，２００６，１２，１９２３−１９
２９；Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐａｔｈｏｌ，２０１１，６，３４
５−３６４）、タキサン（Ｂｉｎｄｅｒ，  Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  Ｎｕｒｓ，２０
１３，１７  Ｓｕｐｐｌ，９−１４；Ｆａｕｚｅｅ，Ａｓｉａｎ  Ｐａｃ  Ｊ  Ｃａｎｃ
ｅｒ  Ｐｒｅｖ，２０１１，１２，８３７−８５１；Ｓｃｈｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒ
ｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ，２０１４）、トキシン（Ａｎｓｉａｕｘ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，２００７，１
６，２０９−２１８；Ｂｅｒｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｎ，２０１２，６０，
１０８５−１１０７；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｎｓ（Ｂａｓｅｌ），２０１０，
２，２６４５−２６６２）、アウリスタチン（Ｇｅｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ
，２００９，１１３，４３５２−４３６１；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ
Ｔｈｅｒ，２０１３，１２，１２５５−１２６５；Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００８，１４，６１７１−６１８０）および他の
細胞増殖抑制剤、例えばアスパラギナーゼ（Ｃｏｖｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ
Ｐａｔ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，２０１２，７，４−１３；
Ｒｉｚｚａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２０１３，２５  Ｓ
ｕｐｐｌ１，Ｓ１−９；Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌ，２００７，２７，４５−６２）、トレチノイン（Ｇｉｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｄｒｕｇｓ，１９９５，５０，８９７−９２３；Ｍａｋｉｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌ
ｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，１９９７，２６，４３−４８；Ｗｏｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｐ
ｒａｃｔ，１９９６，４，２２０−２２３）、ポドフィロトキシン（Ｄ’Ｉｎｃａｌｃｉ
ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｍ
ｏｄｉｆ，１９９２，１３，７５−８２；Ｇｏｒｄａｌｉｚａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ
Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ，２０００，６，１８１１−１８３９；Ｈａｒｔｍａｎｎ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ，２００６，２９，２０９−２３０）、タキサンおよびｍｉｌ
ｔｅｆｏｓｉｎｅ（登録商標）（Ｃｌｉｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９９，  ４４  Ｓｕｐｐｌ，Ｓ２９−３０；Ｃｌ
ｉｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９７，３４９，６２１−６２２；Ｔｅｒｗｏ
ｇｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，７９，１１５８−１１６１）
、免疫調節剤（Ｒｏｇａｌｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔ
ｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ，１９９９，１３，８３−９０；Ｔｈｏｔａｔｈｉｌ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，２００７，１６，１３
９１−１４０３；Ｖｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０
０４，３，５３３−５３９）、モノクローナル抗体（Ｇｌａｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ，２０１４，１１，２０−３３；Ｖａｃｃｈｅｌｌｉ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１４，３，ｅ２７０４８；Ｊａｒｂ
ｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，２０１４，１０６０，６１−
７７）、シグナル伝達物質（シグナル変換用分子）（Ｋｏｐｔｙｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉ
ｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２０１１，４３，１４１７−１４２１
；Ｍａｓｃｉｏｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１１，
３，５６７−５９７；Ｃａｔｌｅｔｔ−Ｆａｌｃｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐ
ｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，１９９９，１１，４９０−４９６）およびサイトカイン（Ｋｏｎｔｅ
ｒｍａｎｎ，  Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ，２０１２，５２６，１９４
−２０５；Ｍａｔｓｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ，２０１２，１
８，２４１６−２４１９）が使用され得る。細胞毒性薬剤および／または細胞増殖抑制剤
は、１つまたは複数のこれらのカテゴリーにのみ属し得る。
【０４３３】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はアルカロイドである
。
【０４３４】
アルカロイドに関する例としては、限定するものではないが、エメチン、リドカイン、
プロカインおよびテトラカインが挙げられる。
【０４３５】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はアルキル化剤である
。
【０４３６】
アルキル化剤に関する例としては、限定するものではないが、ベンダムスチン、イホス
ファミド、Ｌ−サルコリシン、フェニルアラニンマスタード、カルボプラチン、シスプラ
チン、オキサリプラチン、カルマスティン（またはＢＣＮＵ、ビス−クロロエチルニトロ
ソ尿素）、アルキルスルホネート、アルトレタミン、ＣＣ−１０６５の類似体または誘導
体、ブスルファン、カルボコン、カルマスティン、ＣＣ−１０５５（別名ラケルマイシン
（ｒａｃｈｅｌｍｙｃｉｎ））、クロラムブチル、メクロレタミン（ｃｈｌｏｒｅｔｈａ
ｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、ダカルバジン、ジブロモマンニトール、デュオカルマ
イシンＡ、デュオカルマイシンＳＡ、エストラムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、マ
ンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチ
ン、ストレプトゾシン、ストレプトゾトチン、テモゾロミド、テトラエチレンペンタミン
（Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌｅｎｐｅｎｔａｍｉｎ）（ＴｈｉｏＴＥＰＡ）、トレオスルファ
ン、トリアゼン、トリアジクオンおよびトロフォスファミドが挙げられる。
【０４３７】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤は血管形成阻害剤であ
る。
【０４３８】
血管形成阻害剤に関する例としては、限定するものではないが、エベロリムス、サリド
マイド、２−メトキシエストラジオール、血管形成抑制ステロイド＋ヘパリン、カルボキ
シアミドトリアゾール、軟骨由来血管新生阻害因子、ＣＭ１０１、エンドスタチン、ＩＦ
Ｎ−α、イトラコナゾール、リノマイド、血小板因子−４、プロラクチン、ラニビズマブ
、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド（ｔａｓｑｕｉｎｉｍｏｄ）、テコガラン、テ
トラチオモリブダート、ＴＮＰ−４７０（フマギリンの類似体）、ＶＥＧＦＲアンタゴニ
スト、αＶβ３阻害剤、２Ｃ３、ＡＢＴ−５１０、ＡＥＥ７８８、ＡＭＧ７０６、アンギ
オスタチン、ＡＳ１４０４、ＡＶＥ８０６２Ａ、ＢＡＹ  ４３−９００６、ＢＭＳ  ２７
５２９１、ＣＤＰ−７９１、コンブレタスタチン、ＥＭＤ１２１９４（シレンジタイド）
、ＥＰ−７０５５、Ｇ０１３７３６、ＧＷ７８６０３４、ＩＭＣ−１１２１Ｂ、マリマス
タット、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、Ｍｅｄｉ−５２２、ネオバスタット
、Ｐ−５４７，６３２、プリノマスタット、ＰＴＫ−７８７、ＳＵ１１２４８（スニチニ
ブ）、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ、ＺＤ６１２６、およびＺＤ６４７４が挙げられる。
【０４３９】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はアントラサイクリン
である。
【０４４０】
アントラサイクリンに関する例としては、限定するものではないが、ドキソルビシンお
よびバルルビシンが挙げられる。
【０４４１】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤は抗生物質である。
【０４４２】
抗生物質に関する例としては、限定するものではないが、ブレオマイシン、アクチノマ
イシンＤ、アムサクリン、アンスラマイシン（ＡＭＣ）、カリケアマイシンγ１、ダクチ
ノマイシン（以前はアクチノマイシン）、エスペラミシン、グラミシジンＤ、ミトラマイ
シン、マイトマイシンＣ、プリカマイシン、ピューロマイシン、ネオカルチノスタチン（
ｎｅｏｃａｒｃｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシ
ンが挙げられる。
【０４４３】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤は抗葉酸剤である。
【０４４４】
抗葉酸剤に関する例としては、限定するものではないが、プララトレキサートが挙げら
れる。
【０４４５】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤は抗代謝剤である。
【０４４６】
抗代謝剤に関する例としては、限定するものではないが、アラビノシルシトシン、アザ
シチジン、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、デシタビン、ゲムシタビン、ロイ
コボリン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペント
スタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、チオグアニン、５−フルオロウラシル、
デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン（
ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎ）、アラビノシッド、アザチオプリン、シトシン、フルダラビン、
フルオロウラシル、テガフールおよびチオグアニンが挙げられる。
【０４４７】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤は抗有糸分裂性トキシ
ンである。
【０４４８】
抗有糸分裂トキシンの例としては、限定するものではないが、アブリンＡ鎖、オオアブ
ラギリ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質、アロリン、α−サルシン、Ｃ
３毒素、コレラ毒素、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア毒素、エ
ノマイシン毒素、ゲロニン、ＬＴ毒素、ミトゲリン、モデシン、モデシンＡ鎖、モモルデ
ィカ・チャランチア（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、百日咳毒素、
フェノマイシン、アメリカヤマゴボウ（Ｐｈｙｔｏｌａｃｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）タ
ンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩおよびＰＡＰ−Ｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ）エンドトキシン、シュードモナスエキソトキシン、レストリクトシン、リボヌ
クレアーゼ（ＲＮａｓｅ）、リシン毒素（例えば、リシンＡまたは脱グリコシル化リシン
Ａ鎖毒素）、サボンソウ（ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、サ
ポリン、志賀毒素、志賀様毒素（ＳＬＴ−Ｉ、ＳＬＴ−ＩＩ、ＳＬＴ−ＩＩＶ）、ダイズ
ボウマン−バークプロテアーゼ阻害剤、ブドウ球菌腸毒素Ａ、および破傷風毒素が挙げら
れる。
【０４４９】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤は有糸分裂阻害剤であ
る。
【０４５０】
有糸分裂阻害剤の例としては、限定するものではないが、ドセタキセルおよびイクサベ
ピロンが挙げられる。
【０４５１】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤は抗増殖性物質である
。
【０４５２】
抗増殖性物質の例としては、限定するものではないが、セクロピンが挙げられる。
【０４５３】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はアウリスタチンであ
る。
【０４５４】
アウリスタチンは、天然物ドラスチン１０の誘導体である。アウリスタチンの例として
は、限定するものではないが、モノメチルアウリスタチンＥおよびモノメチルアウリスタ
チンＦが挙げられる。
【０４５５】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はコルチコステロイド
である。
【０４５６】
コルチコステロイドの例としては、限定するものではないが、ヒドロコルチゾン、コル
チゾン、チキソコルトールピバレート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびプ
レドニゾンが挙げられる。
【０４５７】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はデュオカルマイシン
である。
【０４５８】
デュオカルマイシンの例としては、限定するものではないが、アドゼレシン、ビゼレシ
ン、カルゼレシン、ＣＣ−１０６５、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、
デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２およびデュ
オカルマイシンＤが挙げられる。
【０４５９】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はＨＤＡＣ阻害剤であ
る。
【０４６０】
ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、限定するものではないが、ボリノスタットが挙げられる
。
【０４６１】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はホルモンである。
【０４６２】
ホルモンの例としては、限定するものではないが、ゴセレリン、ロイプロリド、１−デ
ヒドロテストステロン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ブセレリン、酢酸シプ
ロテロン、フルタミド、ホルメスタン、ホスフェストロール（エストロゲン）、ロイプロ
レリン、トリプトレリン、アビラテロン、デガレリクス、ビカルタミド、ニルタミド、エ
キセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、プレドニゾン、フルベストラントおよび
トレミフェンが挙げられる。
【０４６３】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤は、免疫調節剤、サイ
トカイン、抗体またはシグナル伝達物質である。
【０４６４】
免疫調節剤、サイトカイン、抗体およびシグナル伝達物質の例としては、限定するもの
ではないが、アンセスチムＴＮＦα、ＣＤ４０Ｌ、Ｆｌｔ３リガンド、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ
−ＣＳＦ、ＩＦＮａ、ＩＦＮｂ、ＩＦＮｇ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ
−１８、ＩＬ−２、ＩＬ−２３、ＩＬ２４、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８ａ、ＩＬ−２８ｂ、
ＩＬ−２９、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＫＧＦ、レバミソール、幹細胞刺激因子お
よびアルデスロイキンが挙げられる。
【０４６５】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤は免疫毒素である。
【０４６６】
免疫毒素の例としては、限定するものではないが、アメリカヤマゴボウ抗ウィルスタン
パク質が挙げられる。
【０４６７】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はキナーゼ阻害剤であ
る。
【０４６８】
キナーゼ阻害剤の例としては、限定するものではないが、ボルテゾミブ、クリゾチニブ
、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、テ
ムシロリムス、ＧＤＣ−００６８、コビメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ピクチリシブ、Ｇ
ＤＣ−００３２、パゾパニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ（インライタ）およびパゾパ
ニブ（ヴォトリエント）が挙げられる。
【０４６９】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤は微小管阻害剤である
。
【０４７０】
微小管阻害剤の例としては、限定するものではないが、ハリコンドリンｂ、エポチロン
Ａ、エポチロンＢ、エポチロンＤ、ＤＪ−９２７、コルヒチン、サイトカラシンＢ、ビン
ブラスチン、パクリタキセル、ポドフィロトキシン誘導体、アンサマイトシン（Ａｓａｍ
ｍｉｔｏｃｉｎ）、ＣＬＩＰ、パクリタキセル誘導体、マイタンシン、メルタンシン、ノ
コダゾール、リゾキシン、硫酸ビンブラスチン、ドラスチン、ビノレルビン、ビンクリス
チンおよびビンデシンが挙げられる。
【０４７１】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はモノクローナル抗体
である。
【０４７２】
モノクローナル抗体の例としては、限定するものではないが、セツキシマブ、アレムツ
ズマブ（ＭａｂＣａｍｐａｔｈ（登録商標））、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチ
ンおよびジェムツツマブオゾガミシン、イブリツモマブ、オファツムマブ、パニツムマブ
、リツキシマブ、トシツモマブおよびトラスツズマブが挙げられる。
【０４７３】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤は細胞毒性物質または
細胞増殖抑制物質である。
【０４７４】
他の細胞増殖抑制物質または細胞毒性物質の例としては、限定するものではないが、三
酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、デニロイキンジフチトックス、フィルグラスチム、Ｌ−ア
スパラギナーゼ、レナリドミド、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ジヒドロキ
シアントラシンジオン、ＤＮａｓｅ  Ｉ、エチジウムブロマイド、マガイニン２、Ｐ１８
、ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン、ＧＤＣ−０１９９／ＡＢＴ−１９
９、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、９−アミノカンプトテシン、アメタントロ
ン、ベンダムスチン、バイオリムスＡ９、カリケアマイシン、ヒドロキシカルバミド（ヒ
ドロキシ尿素）、メイタンシノイド、ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ（登録商標）、ミトポドジ
ド、オキサザホスホリン、プロプラノロール、ラパマイシン（シロリムス）、ロドマイシ
ンＤ、トポテカン（トポイソメラーゼ−Ｉ阻害剤）、ビンカアルカロイドおよびテニポシ
ドが挙げられる。
【０４７５】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はレチノイドである。
【０４７６】
レチノイドの例としては、限定するものではないが、ベキサロテン、イソトレチノイン
、トレチノイン（Ｔｒｅｔｉｎｏｎｉｎ）およびアリトレチノインが挙げられる。
【０４７７】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はタキサンである。
【０４７８】
タキサンの例としては、限定するものではないが、カバジタキセル、パクリタキセル、
ドセタキセルおよびそれらの誘導体が挙げられる。
【０４７９】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はトポイソメラーゼ阻
害剤である。
【０４８０】
トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン
、トポテカン、カンプトテシンおよびテニポシドが挙げられる。
【０４８１】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤は毒素である。
【０４８２】
毒素の例としては、限定するものではないが、メリチンが挙げられる。
【０４８３】
さらなる実施形態において、本発明のコンジュゲートは、検出可能な色素成分にコンジ
ュゲートされる。検出可能な色素は、内因性フルオロフォア（Ｔｈｅｋｋｅｋ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１１，１７，５３−６２；Ｐ
ａｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ  Ｃｕｔａｎ  Ｍｅｄ  Ｓｕｒｇ，２００９，２８
，１９０−１９５；Ｍｏｎｉｃｉ，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ，２００
５，１１，２２７−２５６；Ｐｒｏｓｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｏｌｏｒｅｃ
ｔａｌ  Ｄｉｓ，２００２，１７，１−１０）、多環式芳香族（Ｖｉｎｅｉｓ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃａｕｓｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，１９９７，８，３４６−３５５；
Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９４，５４，１９７６ｓ−１９
８１ｓ）、クマリン（Ｓａｋｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ
Ｔｅｃｈｎｏｌ，２０１１，８，３６７−３７８；Ｍｕｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ
Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００８，１５，２６６４−２６７９）、キノリン（Ｌａｃｒｏｉ
ｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ，２００５，２６，２６０８−２６
２１；Ｂａｔｅｓ，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌ，２００５，１，８２１−８２８）、イン
ドール（Ｓｃｈａａｆｓｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ，２０１１，１
０４，３２３−３３２；Ｏｙａｍａ，Ｄｉｇ  Ｅｎｄｏｓｃ，２０１３，２５  Ｓｕｐｐ
ｌ１，７−１２；Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｅｎｄｏｓｃ  Ｃｌｉ
ｎ  Ｎ  Ａｍ，２０１３，２３，５８１−５９５）、イミダゾール（Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ，１９７７，４，１１９−１３４；Ｏｊｉｍａ，
Ａｃｃ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ，２００８，４１，１０８−１１９）、ＵＶ励起フルオロフォ
ア（Ｍｏｎｉｃｉ，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ，２００５，  １１，２
２７−２５６；Ｔｏｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒ
ｅａｔ，２００６，５，２３１−２３８）、フルオレセイン（Ｆｕｋｕｍｕｒａ  ｅｔ  
ａｌ．，ＡＰＭＩＳ，２００８，１１６，６９５−７１５；Ｈａｉｍｏｖｉｔｚ−Ｆｒｉ
ｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ，２０１２，１７７，４６７−４８２
；Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｓｕｒｇ，２０１３，２６，２８
３−２９３）、ローダミン（Ｇｌｕｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａ
ｔ  Ｒｅｓ，１９９０，５２，９５−１１３；Ｋｅｓｓｅｌ，  Ｊ  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ
Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ  Ｂ，１９９２，１２，２０３−２０４；Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ，
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９９９，３０（Ｐｔ  １），１−
１７；Ｍａｋａｌｅ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，２００７，４２６，３７５−４
０１）、ナフトキサンテン色素（Ｅｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，
１９９９，６４，５３７１−５３７６；Ｋｕｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ
（Ｔｏｋｙｏ），２０１１，６４，１２３−１３２）、フェナントリジン（Ｈｏｂｅｒｍ
ａｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９７５，３５，３３３２−３３３５；Ｄａｍｊａｎｏｖ
ｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｉｏｔ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（１９７１），１９８０
，２８，１４２−１４６；Ｏｒｍｅｒｏｄ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，１９９
７，７５，３５７−３６５）、ＢＯＤＩＰＹ色素（Ｂａｎａｐｐａｇａｒｉ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１３，６５，６０−６９；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ  （Ｃａｍｂ），２０１３，４９，３９４０−３９４２；
Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ，２０１４）、シアニン
（Ｂａｌｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｐｒｏｇ，１９９７，１３，６
４９−６５８；Ｃｈｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ，２００３，２，３０
３−３１２；Ｌｅｉｊｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ，２００６
，２７，１６０−１７５）、フタロシアニン（Ｃａｒｃｅｎａｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌ
ｌ  Ｃａｎｃｅｒ，２０００，８７，８０４−８１２；Ｗａｉｎｗｒｉｇｈｔ，Ａｎｔｉ
ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００８，８，２８０−２９１；Ｓｅ
ｋｋａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１２，１７，９８−１４４）、キサ
ンテン（Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｓｕｒｇ，２０１３，２６
，２８３−２９３；Ｋｕｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ），２
０１１，６４，１２３−１３２；Ｐａｉｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅ
ｍ，２０１３，２０，２４３８−２４５７）、アクリジン（Ｄｅｔｈｌｅｆｓｅｎ  ｅｔ
ａｌ．，  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，１９８０，１，８９−１０８；Ｓｅｂｅｓｔｉｋ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｅｐｔ  Ｓｃｉ，２００７，８，４７１−４
８３）、オキサジン（Ｍｏｔｏｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ，１
９９１，１１，２３９−２９４；Ｔｈｏｒｌａｃｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ
Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ，２００７，１３，９１１−９１７；Ｈｒｕｂａｎ，Ｊ  Ｔｏｘｉ
ｃｏｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ，１９７９，５，４０３−４３３）、ポリエン（
Ｓａｋｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｅｃｈｎｏｌ，２
０１１，８，３６７−３７８；Ｒｅｇｅｌｓｏｎ，Ｊ  Ｍｅｄ，１９７４，５，５０−６
８）、オキソノール（Ｋｅｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９１，
５１，４６６５−４６７０；Ｗｈｉｔｅａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏ
ｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００１，Ｃｈａｐｔｅｒ９，  Ｕｎｉｔ９  ２；Ｓａａｒ  
ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，３４５，５５−６５）、ベンゾイ
ミダゾール（Ｎａｗｒｏｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｒｍａｃｏ，２００４，５９，８３
−９１；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００９，４４，１
８０８−１８１２；Ｗｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ
，２０１２，２２，９３３−９３６）、アザメチン（Ｋａｗａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９８，４１，１３０−１４２；Ｘｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉ
ｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ，２０１３，２４，１１３４−１１４３）、スチリル（Ｄｉｎ
ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  Ｈｅａｌｔｈｃ  Ｍａｔｅｒ，２０１３，２，５００−５０
７；Ｋｅｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、上掲）、チアゾール（Ｙｕｎｇ，  Ｎｅｕｒｏｓｕｒ
ｇ  Ｒｅｖ，１９８９，１２，１９７−２０３；Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ，２００７，３５，１３４７−１３５１；Ｓｍｉｔｈ
ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ，２０１１，６８，１５８−１６６）
、アントラキノン（Ｌｉｍｔｒａｋｕｌ，  Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ，２００
７，５９５，２６９−３００；Ｂｒａｕｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ  Ｍ
ｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００８，８，４２１−４２８）、ナフタルイミド（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，２０１２，１３４，１２６６８−１２６７４；Ｓｃ
ｕｔａｒｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ，２０１０，２１，２２２２
−２２２６；Ｓｅｌｉｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐ，２０１３，４０
，４１２９−４１３７）、アザ［１８］アンヌレン（Ｔａｎｐｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂ
ｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１３，２１，８０１９−８０３２；Ｚｈａｎｇ，  
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔ  Ｄａｔ
ａｂａｓｅ（ＭＩＣＡＤ），２００４）、ポルフィン（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１９９３，１１５８，３００−３０６；Ｍａｌｉ
ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ，１９９７，６５，３８９
−３９６；Ｔａｋｅｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ
，１９９４，５９，３６６−３７０）、金属−リガンド−複合体（Ｂｒａｎｃａｌｅｏｎ
ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｓｅｒｓ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ，２００２，１７，１７３−１８６；Ｇ
ｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ  Ｒｅｐ，２０１１，２８，１９３７−１９
５５；Ｍｕｎａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅ
ａｔ，２００８，７，３３５−３３９）、スクアライン（Ａｖｉｒａｈ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｏｒｇ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ，２０１２，１０，９１１−９２０；Ｇａｏ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１４，３５，１００４−１０１４；Ｇａｙａｔｈ
ｒｉ  Ｄｅｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ  Ｂ，２
００８，９２，１５３−１５９）、８−ヒドロキシキノリン−誘導体（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａ
ｌ．，  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ，１９９５，６２，５２８−５３４）
、ポリメチン（Ｊａｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ，２０１３，３，
６９２−７０２；Ｊａｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ，２０１３，３
，７０３−７１８；Ｔｏｕｔｃｈｋｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，２００７
，９，２７７５−２７７７）、ナノクリスタル（Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｂ
ｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ，２０１２，４０，４３８−４５９；Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃ
ｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１２，１９，４７６７−４７８５；Ａｒａｐ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１３，２０，２１９５−２２１１）、蛍光タン
パク質（Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ，２０１３，３，７６−
８４；Ｗｅｉｇｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２０１３，２０１，９
６９−９７９；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ（Ｂｅｒｌ），２０１３，
９１，９１７−９２７）、タンパク質（Ｆｕｋａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉ
ｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，２０１２，１６，６１４−６２１；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｐｒｏｇ
Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｓｃｉ，２０１３，１１３，３８９−４０２；Ｇａ
ｎｄｉａ−Ｈｅｒｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｌａｎｔ  Ｓｃｉ，２０１
３，１８，３３４−３４３）、ペリレン（Ｓａｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔ
ｔ，２００６，２４１，２３−３０；Ｓｃｈｍｉｄｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ
Ｏｐｉｎ  Ｕｒｏｌ，２００７，１７，３４７−３５１）、フタロシアニン（Ｃａｒｃ
ｅｎａｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ  Ｃａｎｃｅｒ，２０００，８７，８０４−８１２；
ｖａｎ  Ｌｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｂａ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ，１９８９，１４６
，１７−２６；  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ２６−３２；Ｓｅｌｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｕ
ｍｏｕｒ  Ｂｉｏｌ，２００２，２３，１０３−１１２；Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒ
ｒ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ，２０１２，１３，１１１９−１１２２）、アップコンバージ
ョン色素（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１１，３２，９３６４
−９３７３；Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ，２０１
０，７，３−１８；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｓｔ，２０１０，１３５，１８
３９−１８５４）、およびジケトピロロピロール（ｄｉｋｅｔｏｐｙｒｏｌｏｐｙｒｏｌ
ｅｓ）（Ｓｈｉｎｏｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，２０
１０，２１，２２８−２４２；Ｄｅｒｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｓｔ
ｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ，２００３，１３，２８４−２９９；Ｂａｉｌｌｙ，  Ｃｕｒｒ  Ｍ
ｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ，２００４，４，３６３−３７８
）であってよい。
【０４８４】
さらに、こうした物質はまた、光増感剤または他の組み合わせた従来の癌治療法の増感
剤もしくは増幅剤であってもよく、またはこうした増感剤を含有していてもよい。
【０４８５】
検出可能な色素の例としては、限定するものではないが、（ＣＳ）２Ｉｒ（μ−Ｃｌ）
２Ｉｒ（ＣＳ）２、（Ｅ）−スチルベン、（Ｚ）−スチルベン、１，１−ジエチル−４，
４−カルボシアニンヨージド、１，２−ジフェニルアセチレン、１，４−ジフェニルブタ
ジエン、１，６−ジフェニルヘキサトリエン、１−アニリノナフタレン−８−スルホン酸
、１−クロロ−９，１０−ビス（フェニルエチニル）アントラセン、２，７−ジクロロフ
ルオレセイン、２，３−ジアミノナフタレン、２，５−ジフェニルオキサゾール、２−ク
ロロ−９，１０−ビス（フェニルエチニル）アントラセン、２−クロロ−９，１０−ジフ
ェニルアントラセン、２−ジ−１−ＡＳＰ、２−ドデシルレソルフィン、２−メチルベン
ゾオキサゾール、３，３−ジエチルチアジカルボシアニンヨージド、４−ジメチルアミノ
フェニルアゾフェニル、４−ジメチルアミノ−４−ニトロスチルベン、５（６）−カルボ
キシフルオレセイン、５（６）−カルボキシナフトフルオレセイン、５（６）−カルボキ
シテトラメチルローダミンＢ、５−（および−６）−カルボキシ−２’，７’−ジクロロ
フルオレセイン、５−（および−６）−カルボキシ−２，７−ジクロロフルオレセイン、
５−（Ｎ−ヘキサデカノイル）アミノエオシン、５，１２−ビス（フェニルエチニル）ナ
フタセン、５−クロロメチルフルオレセイン、５−ＦＡＭ、５−ＲＯＸ、５−ＴＡＭＲＡ
、６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン、６−カルボキシローダミ
ン６Ｇ、６−ＨＥＸ、６−ＪＯＥ、６−ＪＯＥ、６−ＴＥＴ、７−ＡＡＤ、７−アミノア
クチノマイシンＤ、７−ベンジルアミノ−４−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジア
ゾール、７−メトキシクマリン−４−酢酸、８−アニリノナフタレン−１−スルホン酸、
８−ベンジルオキシ−５，７−ジフェニルキノリン、９，１０−ビス（フェニルエチニル
）アントラセン、９，１０−ジフェニルアントラセン、９−メチルカルバゾール、ＡＡＡ
、Ａｂｂｅｒｉｏｒ  ＳＴＡＲ  ４４０ＳＸ、Ａｂｂｅｒｉｏｒ  ＳＴＡＲ  ４７０ＳＸ
、Ａｂｂｅｒｉｏｒ  ＳＴＡＲ  ４８８、Ａｂｂｅｒｉｏｒ  ＳＴＡＲ  ５１２、Ａｂｂ
ｅｒｉｏｒ  ＳＴＡＲ  ５８０、Ａｂｂｅｒｉｏｒ  ＳＴＡＲ  ６３５、Ａｂｂｅｒｉｏ
ｒ  ＳＴＡＲ  ６３５Ｐ、ＡｃＧＦＰ１、アクリジンオレンジ（Ａｃｒｉｄｉｎｅ  ｏｒ
ａｎｇｅ）、アクリジンオレンジ（Ａｃｒｉｄｉｎｅ  Ｏｒａｎｇｅ）、アクリジンイエ
ロー、アクリドン、Ａｄａｍｓ  Ａｐｐｌｅ  Ｒｅｄ６８０、アディロンダックグリーン
５２０、アレクサフルオロ３５０、アレクサフルオロ４０５、アレクサフルオロ４３０、
アレクサフルオロ４８０、アレクサフルオロ４８８、アレクサフルオロ５００、アレクサ
フルオロ５１４、アレクサフルオロ５３２、アレクサフルオロ５４６、アレクサフルオロ
５５５、アレクサフルオロ５６８、アレクサフルオロ５９４、アレクサフルオロ６１０、
アレクサフルオロ６１０−Ｒ−ＰＥ、アレクサフルオロ６３３、アレクサフルオロ６３５
、アレクサフルオロ６４７、アレクサフルオロ６６０、アレクサフルオロ６８０、アレク
サフルオロ６８０−ＡＰＣ、アレクサフルオロ６８０−Ｒ−ＰＥ、アレクサフルオロ７０
０、アレクサフルオロ７５０、アレクサフルオロ７９０、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）
、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｘ、ＡＭＣＡ−Ｘ、ＡｍＣｙａｎ１、アミノクマリン、アミノメ
チルクマリン、アンプレックスゴールド（製品）、アンプレックスレッド試薬、アンプレ
ックスウルトラレッド、アニリノナフタレン、アントラセン、ＡＰＣ−Ｃｙ７コンジュゲ
ート、ＡＰＣ−Ｓｅｔａ−７５０、ＡｓＲｅｄ２、アトー３９０、アトー４２５、アトー
４３０ＬＳ、アトー４６５、アトー４８８、アトー４９０ＬＳ、アトー４９５、アトー５
１４、アトー５２０、アトー５３２、アトー５４０Ｑ、アトー５５０、アトー５６５、ア
トー５８０Ｑ、アトー５９０、アトー５９４、アトー６１０、アトー６１２Ｑ、アトー６
２０、アトー６３３、アトー６３５、アトー６４７、アトー６４７、アトー６４７Ｎ、ア
トー６４７−Ｎ、アトー６５５、アトー６６５、アトー６８０、アトー７００、アトー７
２５、アトー７４０、アトーＭＢ２、アトーＯｘａ１２、アトーＲｈｏ１０１、アトーＲ
ｈｏ１１、アトーＲｈｏ１２、アトーＲｈｏ１３、アトーＲｈｏ１４、アトーＲｈｏ３Ｂ
、アトーＲｈｏ６Ｇ、アトーＴｈｉｏ１２、オーラミンＯ、オーラミン−ローダミン染色
液、Ａｚａｍｉグリーン、アズライト、ＢＢＱ６５０、ＢＣＥＣＦ、ベンズアントロン、
ベンゼン、ベンゾフェノン、Ｂｅｘ１、ＢＨＱ−０、ＢＨＱ−１、ＢＨＱ−２、ＢＨＱ−
３、ビマン、ビフェニル、バーチイエロー５８０、ビスベンズイミド、ブラックライトペ
イント、ＢＯＢＯ−１、ＢＯＢＯ−３、ＢＯＤＩＰＹ  ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ  
４９９／５０８、ＢＯＤＩＰＹ  ５０７／５４５、ＢＯＤＩＰＹ  ５３０／５５０、ＢＯ
ＤＩＰＹ  ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ  ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ  ５７６／５
８９、ＢＯＤＩＰＹ  ５７７／６１８、ＢＯＤＩＰＹ  ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ  
６３０  ６５０−Ｘ、ＢＯＤＩＰＹ  ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ  ６３０／６５０−
Ｘ†、ＢＯＤＩＰＹ  ６５０／６５５−Ｘ†、ＢＯＤＩＰＹ  ６５０／６６５−Ｘ、ＢＯ
ＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ
−Ｘ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ−Ｘ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ−Ｘ  Ｐｈ７
．０、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ−Ｘファラシジン、ＢＯＤＩＰＹ−ＤｉＭｅ、ＢＯＤＩＰＹ−
フェニル、ＢＯＤＩＰＹ−ＴＭＳＣＣ、ＢＯ−ＰＲＯ−１、ＢＯ−ＰＲＯ−３、Ｂ−フィ
コエリトリン（ＢＰＥ）、ブレインボウ、Ｃ３−インドシアニン、Ｃ３−オキサシアニン
、Ｃ３−チアシアニン色素（ＥｔＯＨ）、Ｃ３−チアシアニン色素（ＰｒＯＨ）、Ｃ５４
５Ｔ、Ｃ５−インドシアニン、Ｃ５−オキサシアニン、Ｃ５−チアシアニン、Ｃ７−イン
ドシアニン、Ｃ７−オキサシアニン、カルセイン、カルセインレッド−オレンジ、カルシ
ウムクリムゾン、カルシウムグリーン−１、カルシウムオレンジ、カルコフルオロホワイ
ト２ＭＲ、カルボキシＳＮＡＲＦ−１  ｐＨ６．０、カルボキシＳＮＡＲＦ−１  ｐＨ９
．０、カルボキシフルオレスセイン、カルボキシフルオレスセインジアセテートスクシン
イミジルエステル、カルボキシフルオレスセインスクシンイミジルエステル、カルボキシ
ナフトフルオレセイン、カルボキシ−ローダミン６Ｇ、５−アイソマー、カルボキシ−ロ
ーダミン６Ｇ、６−アイソマー、カルボキシ−Ｘ−ローダミン、５−アイソマー、カルボ
キシ−Ｘ−ローダミン、６−アイソマー、カスケードブルー、カスケードイエロー、キャ
ッツキルグリーン５４０、ＣＢＱＣＡ、セルマスク（ＣｅｌｌＭａｓｋ）オレンジ、セル
トレイス（ＣｅｌｌＴｒａｃｅ）ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲメチルエステル、セルトレイスカル
セインバイオレット、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）ファーレッド、セルトラッカーブルー
、セルトラッカーレッドＣＭＴＰＸ、セルトラッカーバイオレットＢＭＱＣ、セルリアン
、ＣＦ４０５Ｍ、ＣＦ４０５Ｓ、ＣＦ４８８Ａ、ＣＦ５４３、ＣＦ５５５、ＣＦＰ（Ｃａ
ｍｐｂｅｌｌ  Ｔｓｉｅｎ  ２００３）、ＣＦＳＥ、ＣＦ（商標）３５０、クロロフィル
Ａ、クロロフィルＢ、ＣＨＯｘＡｓＨ−ＣＣＸＸＣＣ、クロメオ（Ｃｈｒｏｍｅｏ）４８
８、クロメオ４９４、クロメオ５０５、クロメオ５４６、クロメオ６４２、クロモマイシ
ンＡ３、クロモマイシンＡ３、シトリン、ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ、クマリン、クマリン１
、クマリン３０、クマリン３１４、クマリン３３４、クマリン３４３、クマリン６、クマ
リン５４５Ｔ、Ｃ−フィコシアニン、クレジルバイオレット過塩素酸塩、クリプトライト
（ＣｒｙｐｔｏＬｉｇｈｔ）ＣＦ１、クリプトライトＣＦ２、クリプトライトＣＦ３、ク
リプトライトＣＦ４、クリプトライトＣＦ５、クリプトライトＣＦ６、クリスタルバイオ
レット、クマリン１、クマリン１０２、クマリン１２０、クマリン１５２、クマリン１５
３、クマリン３０７、クマリン６、クマリン１５３、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３、Ｃｙ３．
５、Ｃｙ３Ｂ、Ｃｙ３Ｃｙ５  ＥＴ、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ５．５（登録商標）、ア
ミダイト、Ｃｙ５．５（登録商標）ＮＨＳ、Ｃｙ７、Ｃｙ７（登録商標）ＮＨＳ、シアニ
ン５カルボン酸、ＣｙＰｅｔ、ＣｙｐＨｅＲ５、ＣｙｐＨｅＲ５  ｐＨ９．１５、ＣｙＱ
ＵＡＮＴ  ＧＲ、ＣｙＴＲＡＫオレンジ、ＣｙＴｒａｋオレンジ、ダブシル、ダブシルＳ
Ｅ、ＤＡＦ−ＦＭ、ＤＡＭＣ（Ｗｅｉｓｓ）、Ｄ−ＡＭＣＡ、ダンシル、ダンシルカダベ
リン、ダンシルグリシン（ジオキサン）、ダンシル−Ｘ、ＤＡＰＩ、ダポキシル、ダポキ
シル（２−アミノエチル）スルホンアミド、ダーククエンチャー、ＤＣＦＨ、ＤＣＩ、Ｄ
ＣＭ、ＤＤＡＯ、ディープパープル、ＤＨＲ、ＤＨＲ、ジ−８−ＡＮＥＰＰＳ、ＤｉＡ、
ジアルキルアミノクマリン、ジブロモビマン、ジクロロトリス（１，１０−フェナントロ
リン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド、ＤｉＤ、ジエチルアミノクマリン、ＤｉＩ、ＤｉＩ
Ｃ１８（３）、ジメトキシベンゼン、ジメチルアミノクマリン、ジメチルアミノナフタレ
ン、ＤｉＯ、ＤｉＯＣ６、ＤｉＲ、ダイバーサシアン−ＦＰ、ダイバーサグリーン−ＦＰ
、ｄＫｅｉｍａ−レッド、ＤＭ−ＮＥＲＦ  ｐＨ４．０、ＤＮＰ−ビオチン、ＤＯＣＩ、
ドキソルビシン、ＤＰＰ  ｐＨ−プローブ５９０−１１．０、ＤＰＰ  ｐＨ−プローブ５
９０−７．５、ＤＰＰ  ｐＨ−プローブ５９０−９．０、ドラゴングリーン、ＤＲＡＱ５
、ＤＲＡＱ７、ドロンパ−グリーン、ＤｓＲｅｄモノマー、ＤｓＲｅｄ２（「ＲＦＰ」）
、ＤｓＲｅｄ−Ｅｘｐｒｅｓｓ、ＤｓＲｅｄ−Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｔ１、ＤｓＲｅｄ−Ｅｘ
ｐｒｅｓｓ２、ｄＴｏｍａｔｏ、Ｄｙ  ３５０、Ｄｙ  ４０５、Ｄｙ  ４１５、Ｄｙ  ４
８０  ＸＬ、Ｄｙ  ４８１  ＸＬ、Ｄｙ  ４８５  ＸＬ、Ｄｙ  ４９０、Ｄｙ  ４９５、
Ｄｙ  ５０５、Ｄｙ  ５０５−Ｘ、Ｄｙ  ５１０  ＸＬ、Ｄｙ  ５２０  ＸＬ、Ｄｙ  ５
２１  ＸＬ、Ｄｙ  ５３０、Ｄｙ  ５４７、Ｄｙ  ５４８、Ｄｙ  ５４９、Ｄｙ  ５４９
Ｐ１、Ｄｙ  ５５０、Ｄｙ  ５５４、Ｄｙ  ５５５、Ｄｙ  ５５６、Ｄｙ  ５６０、Ｄｙ
５９０、Ｄｙ  ５９１、Ｄｙ  ５９４、Ｄｙ  ６０５、Ｄｙ  ６１０、Ｄｙ  ６１５、
Ｄｙ  ６３０、Ｄｙ  ６３１、Ｄｙ  ６３２、Ｄｙ  ６３３、Ｄｙ  ６３４、Ｄｙ  ６３
５、Ｄｙ  ６３６、Ｄｙ  ６４７、Ｄｙ  ６４８、Ｄｙ  ６４９、Ｄｙ  ６４９Ｐ１、Ｄ
ｙ  ６５０、Ｄｙ  ６５１、Ｄｙ  ６５２、Ｄｙ  ６５４、Ｄｙ  ６７５、Ｄｙ  ６７６
、Ｄｙ  ６７７、Ｄｙ  ６７８、Ｄｙ  ６７９、Ｄｙ  ６７９Ｐ１、Ｄｙ  ６８０、Ｄｙ
６８１、Ｄｙ  ６８２、Ｄｙ  ７００、Ｄｙ  ７０１、Ｄｙ  ７０３、Ｄｙ  ７０４、
Ｄｙ  ７３０、Ｄｙ  ７３１、Ｄｙ  ７３２、Ｄｙ  ７３４、Ｄｙ  ７４９Ｐ１、Ｄｙ  
７５０、Ｄｙ  ７５１、Ｄｙ  ７５２、Ｄｙ  ７５４、Ｄｙ  ７７６、Ｄｙ  ７７７、Ｄ
ｙ  ７７８、Ｄｙ  ７８０、Ｄｙ  ７８１、Ｄｙ  ７８２、Ｄｙ  ８３１、ＤＹ−３５０
ＸＬ、ＤＹ−４８０、ＤＹ−４８０ＸＬメガストークス、ＤＹ−４８５、ＤＹ−４８５Ｘ
Ｌメガストークス、ＤＹ−４９０、ＤＹ−４９０ＸＬメガストークス、ＤＹ−５００、Ｄ
Ｙ−５００ＸＬメガストークス、ＤＹ−５２０、ＤＹ−５２０ＸＬメガストークス、ＤＹ
−５４７、ＤＹ−５４９Ｐ１、ＤＹ−５４９Ｐ１、ＤＹ−５５４、ＤＹ−５５５、ＤＹ−
５９０、ＤＹ−５９０、ＤＹ−６１５、ＤＹ−６３０、ＤＹ−６３１、ＤＹ−６３３、Ｄ
Ｙ−６３５、ＤＹ−６３６、ＤＹ−６４７、ＤＹ−６４９Ｐ１、ＤＹ−６５０、ＤＹ−６
５１、ＤＹ−６５６、ＤＹ−６７３、ＤＹ−６７５、ＤＹ−６７６、ＤＹ−６８０、ＤＹ
−６８１、ＤＹ−７００、ＤＹ−７０１、ＤＹ−７３０、ＤＹ−７３１、ＤＹ−７５０、
ＤＹ−７５１、ＤＹ−７７６、ＤＹ−７８２、Ｄｙｅ−１０４１、Ｄｙｅ−２８、Ｄｙｅ
−３０４、Ｄｙｅ−３３、Ｄｙｅ−４５、ＤｙＬｉｇｈｔ  ３５０、ＤｙＬｉｇｈｔ  ４
０５、ＤｙＬｉｇｈｔ  ４８８、ＤｙＬｉｇｈｔ  ５４９、ＤｙＬｉｇｈｔ  ５９４、Ｄ
ｙＬｉｇｈｔ  ６３３、ＤｙＬｉｇｈｔ  ６４９、ＤｙＬｉｇｈｔ  ６８０、ＤｙＬｉｇｈｔ  ７５０、ＤｙＬｉｇｈｔ  ８００、ＤｙＬｉｇｈｔ  Ｆｌｕｏｒ、ＤｙＱ  １、ＤｙＱ  ２、ＤｙＱ  ３、ＤｙＱ  ４、ＤｙＱ  ４２５、ＤｙＱ  ５０５、ＤｙＱ  ６６０、ＤｙＱ  ６６１、ＤｙＱ  ７００、Ｅ２−クリムゾン、Ｅ２−オレンジ、Ｅ２−レッド／グリーン、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、ＥＣＦ、ＥＣＦＰ、ＥＣＬ  Ｐｌｕｓ、ＥＧＦＰ、ｅＧＦＰ（Ｔｓｉｅｎ）、ＥＬＦ９７、エメラルド、イソギンチャク（Ｅｎｔａｃｍａｅａ  ｑｕａｄｒｉｃｏｌｏｒ）由来蛍光性ｐｒ．．．、エンヴィグリーン、エオシン、エオシンＹ、エピココノン、ＥｑＦＰ６１１、ＥＲ−トラッカーブルーホワイト（ＥＲ−Ｔｒａｃｋｅ  Ｂｌｕｅ−Ｗｈｉｔｅ）ＤＰＸ、エリトロシン−５−イソチオシアネート、Ｅｔｅｒｎｅｏｎ（商標）３５０／４３０、Ｅｔｅｒｎｅｏｎ（商標）３５０／４５５、Ｅｔｅｒｎｅｏｎ（商標）３８４／４８０、Ｅｔｅｒｎｅｏｎ（商標）３９３／５２３、Ｅｔｅｒｎｅｏｎ（商標）３９４／５０７、Ｅｔｅｒｎｅｏｎ（商標）４８０／６３５、エチジウムブロマイド、エチジウムホモダイマー−１、エチルエオシン、エチルナイルブルーＡ、エチル−ｐ−ジメチルアミノベンゾアート、Ｅｕ（Ｓｏｉｎｉ）、Ｅｕ（ｔｔａ）３ＤＥＡＤＩＴ、Ｅｕ２Ｏ３ナノ粒子、ＥｖａＧｒｅｅｎ、ＥＶＯｂｌｕｅ−３０、ＥＶＯｂｌｕｅ（商標）３０、ＥＹＦＰ、ＥＹＦＰ、ＥＹＦＰ、ＦＡＤ、ＦＡＭ、５−アイソマー、ＦＡＭ、６−アイソマー、ＦＩＴＣ、ＦｌＡｓＨ（Ａｄａｍｓ）、フラッシュレッドＥＸ、ＦｌＡｓＨ−ＣＣＰＧＣＣ、ＦｌＡｓＨ−ＣＣＸＸＣＣ、ＦｌＡｓＨ−ＥＤＴ２、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、Ｆｌｕｏ−５Ｆ、ＦｌｕｏＰｒｏｂｅｓ、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、フルオレセイン−５−ＥＸ、フルオレセイン−Ｄｉｂａｓｅ、フルオレセイン−ＥＸ、蛍光画像誘導処置、フルオロエメラルド、フルオロジェイド染色剤、Ｆｌｕｏｒｏｌ  ５Ｇ、ＦｌｕｏｒＸ、ＦｌｕｏＳｐｈｅｒｅｓブルー、ＦｌｕｏＳｐｈｅｒｅｓクリムゾン、ＦｌｕｏＳｐｈｅｒｅｓダークレッド、ＦｌｕｏＳｐｈｅｒｅｓオレンジ、ＦｌｕｏＳｐｈｅｒｅｓレッド、ＦｌｕｏＳｐｈｅｒｅｓイエロー−グリーン、ＣＴＣのＦＭ  １−４３、ＦＭ  ４−６４、ＦＭ４−６４、ＳＤＳのＦＭ４−６４、フォートオレンジ６００、Ｆｕｒａレッド、ＦｕｒａレッドＣａフリー、Ｆｕｒａ−２、Ｆｕｒａ−２  Ｃａフリー、Ｆｕｒａ−２−アセトキシメチルエステル、ＧｅｌＧｒｅｅｎ、ＧｅｌＲｅｄ、ＧＦＰｕｖ、緑色蛍光タンパク質、Ｈ９−４０、ＨｃＲｅｄ１、ＨＣＳ  ＣｅｌｌＭａｓｋレッド、ＨＣＳ  ＬｉｐｉｄＴＯＸディープレッド、ＨＣＳ  ＬｉｐｉｄＴＯＸグリーン中性脂肪染色液、ＨＣＳ  ＬｉｐｉｄＴＯＸグリーンリン脂質症ｄｅｔｅ．．．、ＨＣＳ  ＬｉｐｉｄＴＯＸレッド中性脂肪染色液、ＨＣＳ  ＬｉｐｉｄＴＯＸレッドリン脂質症ｄｅｔｅｃｔ．．．、Ｈｅｍｏレッド７２０、ヘプタメチン色素、造礁サンゴ（Ｈｅｔｅｒａｃｔｉｓ  ｍａｇｎｉｆｉｃａ）由来ＧＦＰ、ＨＥＸ、ＨｉＬｙｔｅ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８、ＨｉＬｙｔｅ  Ｆｌｕｏｒ  ５５５、ＨｉＬｙｔｅ  Ｆｌｕ���ｒ  ６４７、ＨｉＬｙｔｅ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０、ＨｉＬｙｔｅ  Ｆｌｕｏｒ  ７５０、ＨｉＬｙｔｅ  Ｐｌｕｓ  ５５５、ＨｉＬｙｔｅ  Ｐｌｕｓ  ６４７、ＨｉＬｙｔｅ  Ｐｌｕｓ  ７５０、ＨｍＧＦＰ、ヘキスト３３２５８、ヘキスト３３３４２、ホップスイエロー５６０、ＨＰＴＳ、ヒドロキシクマリン、ＨｙＰｅｒ、ＩＢＡｐｙ  ４９３／５０３、ＩＢＡｐｙ  ５３０／５５０、ＩＢＡｐｙ  ＦＬ、ＩＢＡｐｙ  Ｒ６Ｇ、ＩＢＡｐｙＴＭＲ−Ｘ、イミノクマリン、インディアンイエローＩｎｄｏ−１、Ｉｎｄｏ−１  Ｃａフリー、Ｉｒ（Ｃｎ）２（ａｃａｃ）、ＩＲ−７７５クロリド、ＩＲ−８０６、ＩＲＤｙｅ（登録商標）７００ホスホラミダイト、ＩＲＤｙｅ（登録商標）７００ＤＸ、ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ホスホラミダイト、ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷ、ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＲＳ、Ｉｒ−ＯＥＰ−ＣＯ−Ｃｌ、ＪＣ−１、ＪＯＥ（５２０／５４８）、ＪＯＥ、６−アイソマー、ＪＯＪＯ−１、Ｊｏｎａｍａｃ  Ｒｅｄ  Ｅｖｉｔａｇ  Ｔ２、Ｊ−Ｒｅｄ、Ｋａｅｄｅグリーン、Ｋａｅｄｅレッド、Ｋａｔｕｓｈａ、Ｋｕｓａｂｉｒａオレンジ、Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ  ４９０、Ｌａｕｒｄａｎ、ＬＤＳ  ７５１、リザミンローダミンＢ、ＬＩＶＥ  ＤＥＡＤ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ａｑｕａ  Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ染色液、ＬＩＶＥ  ＤＥＡＤ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ｆａｒ  Ｒｅｄ  Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ染色液、ＬＩＶＥ  ＤＥＡＤ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ｇｒｅｅｎ  Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ染色液、ＬＩＶＥ  ＤＥＡＤ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ｎｅａｒ−ＩＲ  Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ染色液、ＬＩＶＥ  ＤＥＡＤ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ｒｅｄ  Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ染色液、ＬＩＶＥ  ＤＥＡＤ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ｖｉｏｌｅｔ  Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ染色液、ＬＩＶＥ  ＤＥＡＤ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ｂｌｕｅ  Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ染色液、ＬＯＬＯ−１、ルシファーイエロー、ルシファーイエローＣＨ、ルシファーイエローＣＨジリチウム塩、ルシフェリン、ルミオグリーン、ルミオレッド、ルモゲンＦオレンジ、ルモゲンレッドＦ３００、ＬｙｓｏＳｅｎｓｏｒブルーＤＮＤ−１９２、ＬｙｓｏＳｅｎｓｏｒグリーンＤＮＤ−１５３、ＬｙｓｏＳｅｎｓｏｒイエローブルーＤＮＤ−１６０、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒブルーＤＮＤ−２２、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒグリーンＤＮＤ−２６、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒレッドＤＮＤ−９９、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒイエローＨＣＫ−１２３、Ｍａｃｏｎ  Ｒｅｄ  Ｅｖｉｔａｇ  Ｔ２、マクロレックス蛍光レッドＧ、マクロレックス蛍光イエロー１０ＧＮ、マグネシウムグリーン、マグネシウムオクタエチルポルフィリン、マグネシウムオレンジ、マグネシウムフタロシアニン、マグネシウムテトラメチルポルフィリン、マラカイトグリーン、マラカイトグリーンイソチオシアネート、メープルレッドオレンジ６２０、マリーナブルー、ｍＢａｎａｎａ、ｍＢＢｒ、ｍＣＦＰ、ＭＣｈｅｒｒｙ、ｍＣｉｔｒｉｎｅ、メロシアニン、メロシアニン５４０、メトキシクマリン、メチレンブルー、ｍＨｏｎｅｙＤｅｗ、Ｍｉｄｏｒｉｉｓｈｉｉシアン、ミトラマイシン、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒディープレッド６３３、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒグリーンＦＭ、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒオレンジＣＭＴＭＲｏｓ、Ｍｉ��ｏＴｒａｃｋｅｒレッドＣＭＸＲｏｓ、ｍＫａｔｅ（ＴａｇＦＰ６３５）、ｍＫａｔｅ２、ｍＫｅｉｍａ−レッド、ｍＫＯ、ｍＮｅｐｔｕｎｅ、モノブロモビマン、ｍＯｒａｎｇｅ、ｍＯｒａｎｇｅ２、ｍＯｒａｎｇｅ２、ｍＰｌｕｍ、ｍＲａｓｐｂｅｒｒｙ、ｍＲＦＰ、ｍＲＦＰ１、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ、ｍＴａｎｇｅｒｉｎｅ（Ｓｈａｎｅｒ）、ｍＴＦＰ１、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４：９，１０−．．．、ＮＡＤＨ、ナフタレン、ナフトフルオレセイン、ＮＢＤ、ＮＢＤ−Ｘ、ＮｅｕｒｏＴｒａｃｅ  ５００５２５、ナイルブルー過塩素酸塩（Ｎｉｌｂｌａｕ  ｐｅｒｃｈｌｏｒａｔｅ）、ナイルブルー、ナイルブルーＡ、ＮＩＲ１、ＮＩＲ２、ＮＩＲ３、ＮＩＲ４、ＮＩＲ８２０、オクタエチルポルフィリン、蛍光増白剤、オレンジ蛍光タンパク質、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン４８８  ＤＨＰＥ、オレゴングリーン５１４、オキサジン７５０、オキサジン１、オキサジン１７０、オイスター４８８、オイスター５５０、オイスター５５５、オイスター６４７、オイスター６５０、オイスター６８０、Ｏｙｓｔｅｒ（登録商標）４０５、Ｏｙｓｔｅｒ（登録商標）５６８、Ｏｙｓｔｅｒ（登録商標）５９４、Ｏｙｓｔｅｒ（登録商標）７５０、Ｐ３、Ｐ４−３、パシフィックブルー、パシフィックオレンジ、ＰＡ−ＧＦＰ（活性化後）、ＰＡ−ＧＦＰ（活性化前）、パラジウム（ＩＩ）メソ−テトラフェニル−テトラベンズ．．．、ＰｄＯＥＰＫ、ＰｄＴＦＰＰ、ＰＥ−Ｃｙ５コンジュゲート、ＰＥ−Ｃｙ７コンジュゲート、ＰｅｒＣＰ、ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５、ペリジニンクロロフィル（ＰｅｒＣＰ）、ペリレン、ペリレンビスイミドｐＨ−プローブ５５０−５．０、ペリレンビスイミドｐＨ−プローブ５５０−５．５、ペリレンビスイミドｐＨ−プローブ５５０−６．５、ペリレングリーンｐＨ−プローブ７２０−５．５、ペリレングリーンＴａｇ  ｐＨ−プローブ７２０−６．０、ペリレンオレンジｐＨ−プローブ５５０−２．０、ペリレンオレンジＴａｇ  ５５０、ペリレンレッドｐＨ−プローブ６００−５．５、ペリレンジイミド、ペリレングリーンｐＨ−プローブ７４０−５．５、フェナントロリン、フェノール、フェニルアラニン、ＰｈｉＹＦＰ、ＰｈｉＹＦＰ−ｍ、フロキシン、ｐＨｒｏｄｏグリーン、ｐＨｒｏｄｏレッド、ｐＨｒｏｄｏ、スクシンイミジルエステル、フタロシアニン、フィコビリン、フィコエリトリン、フィコエリトロビリン、ＰｉｃｏＧｒｅｅｎ  ｄｓＤＮＡ定量試薬、ピナサイアノール−ヨーダイド、ピロキシカム、白金（ＩＩ）テトラフェニルテトラベンゾポルフィリン、プラムパープル、ポンタミンファストスカーレット４Ｂ、ＰＯＰＯ−１、ＰＯＰＯ−３、ＰＯＰＯＰ、ＰＯ−ＰＲＯ−１、ＰＯ−ＰＲＯ−３、ポルフィン、ＰＰＯ、Ｐ−クアテルフェニル、プロフラビン、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−３５０、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−４０５、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−４１５、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−４８８、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−４８８プレミアム、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−４８８ＬＳＳ、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−５００ＬＳＳ、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−５０５、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−５１０ＬＳＳ、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏ��−５１４ＬＳＳ、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−５２０ＬＳＳ、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−５３２、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−５４６、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−５５５、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−５９０、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−６１０、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−６３３、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−６４７、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−６７０、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−６８０、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−７００、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−７５０、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−７７０、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−７８０、ＰｒｏｍｏＦｌｕｏｒ−８４０、ヨウ化プロピジウム（Ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ）、ヨウ化プロピジウム（ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ）、ヨウ化プロピジウム（Ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ  Ｉｏｄｉｄｅ）（ＰＩ）、Ｐｒｏ−Ｑダイアモンド、Ｐｒｏ−Ｑダイヤモンドリンタンパク質ゲル染色液、Ｐｒｏ−Ｑエメラルド、Ｐｒｏ−Ｑエメラルド３００試薬、プロトポルフィリンＩＸ、Ｐ−ターフェニル、ＰＴＩＲ４７５／ＵＦ、ＰｔＯＥＰ、ＰｔＯＥＰＫ、ＰｔＴＦＰＰ、ＰｙＭＰＯ、ピラニン、ピレン、ＱＤ  ＰｂＳ  ９５０、ＱＤ５２５、ＱＤ５６５、ＱＤ５８５、ＱＤ６０５、ＱＤ６５５、ＱＤ７０５、ＱＤ８００、ＱＤ９０３、ＱＤｏｔ  ５２５、ＱＤｏｔ  ５４５、ＱＤｏｔ  ５６５、Ｑｄｏｔ  ５８５、Ｑｄｏｔ  ６０５、Ｑｄｏｔ  ６２５、Ｑｄｏｔ  ６５５、Ｑｄｏｔ  ７０５、Ｑｄｏｔ  ８００、ＱｐｙＭｅ２、ＱＳＹ  ２１、ＱＳＹ  ３５、ＱＳＹ  ７、ＱＳＹ  ９、ＱＳＹ  ９、クエーザー５７０、クエーザー６７０、キニーネ、硫酸キニーネ、ＲｅＡｓＨ−ＣＣＰＧＣＣ、ＲｅＡｓＨ−ＣＣＸＸＣＣ、レッド６１３、レッドビーズ（Ｗｅｉｓｓ）、レドモンドレッド、レゾルフィン、ｒｈｏｄ−２、ローダミン７００過塩素酸塩、ローダミン、ローダミン（ＴＭＲ）、ローダミン１０１、ローダミン１１０、ローダミン１１０Ｘ、ローダミン１２３、ローダミン６Ｇ、ローダミンＢ、ローダミングリーン（５０２／５２７）、ローダミンファロイジン、ローダミンｐＨ−プローブ５８５−７．０、ローダミンｐＨ−プローブ５８５−７．５、ローダミンレッド、ローダミンレッド−Ｘ（５８０／５９０）、ローダミンＴａｇ  ｐＨ−プローブ５８５−７．０、ロドールグリーン、リボフラビン、リボグリーン、ＲｏＧＦＰ、ローズベンガル、Ｒ−フィコエリトリン（ＰＥ）、
Ｒ−フィコエリトリン（ＲＰＥ）、ルブレン、Ｓ６５Ａ、Ｓ６５Ｃ、Ｓ６５Ｌ、Ｓ６５Ｔ、サファイア、ＳＢＦＩ、ＳＢＦＩ  Ｚｅｒｏ  Ｎａ、ＳｅｎｓｉＬｉｇｈｔ  ＰＢＸＬ−１、ＳｅｎｓｉＬｉｇｈｔ  ＰＢＸＬ−３、Ｓｅｔａ  ６３３−ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ−３８０−ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ−６４７、Ｓｎａｋｅ−Ｅｙｅ  Ｒｅｄ  ９００、ＳＮＡＲＦ、ＳＮＩＲ１、ＳＮＩＲ２、ＳＮＩＲ３、ＳＮＩＲ４、ナトリウムグリーン、ソロフェニルフラビン７ＧＦＥ  ５００、スペクトルアクア、スペクトラムブルー、スペクトラムＦＲｅｄ、スペクトラムゴールド、スペクトラムグリーン、スペクトラムオレンジ、スペクトラムレッド、スクアリリウム色素ＩＩＩ、ステインオール、スチルベン誘導体、スチルベン、スチリル８過塩素酸塩、スルホンローダミン、スルホローダミン１０１、スルホローダミンＢ、スルホローダミンＧ、Ｓｕｎｃｏａｓｔイエロー、ＳｕｐｅｒＧｌｏ  ＢＦＰ、ＳｕｐｅｒＧｌｏ  ＧＦＰ、サーフグリーンＥＸ、ＳＹＢＲ  Ｇｏｌｄ核酸ゲル染色液、ＳＹＢＲグリーンＩ、ＳＹＢＲ  ｓａｆｅ、ＳＹＢＲ  Ｓａｆｅ  ＤＮＡゲル染色液、Ｓｙｎａｐｔｏ−ｐＨｌｕｏｒｉｎ、ＳＹＰＲＯルビー、ＳＹＴＯ  １１、ＳＹＴＯ１３、ＳＹＴＯ  １６、ＳＹＴＯ  １７、ＳＹＴＯ  ４５、ＳＹＴＯ  ５９、ＳＹＴＯ  ６０、ＳＹＴＯ  ６１、ＳＹＴＯ  ６２、ＳＹＴＯ  ８２、ＳＹＴＯ  ９、ＳＹＴＯ  ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、ＳＹＴＯＸブルー、ＳＹＴＯＸグリーン、ＳＹＴＯＸオレンジ、ＳＹＴＯＸレッド、ＴａｇＢＦＰ、ＴａｇＣＦＰ、ＴａｇＧＦＰ、ＴａｇＧＦＰ２、ＴａｇＲＦＰ、ＴａｇＹＦＰ、ＴＡＭＲＡ、５−アイソマー、ＴＡＭＲＡ、６−アイソマー、Ｔｂ（Ｓｏｉｎｉ）、ｔＣＯ、ｔｄＴｏｍａｔｏ、テリレン、テリレンジイミド、ｔｅｓｔｄｙｅ、ＴＥＴ、テトラセン、テトラキス（ｏ−アミノフェニル）ポルフィリン、テトラメチルポルフィリン、テトラメチルローダミン、テトラフェニルブタジエン、テトラフェニルポルフィリン、テトラナトリウムトリス（バソフェナントロリンジスルホネート）ルテニウム（ＩＩ）、テトラ−ｔ−ブチルアザポルフィン、テトラ−ｔ−ブチルナフタロシアニン、テキサスレッド、テキサスレッドＤＨＰＥ、テキサスレッド−Ｘ、チアゾールオレンジ、ＴｈｉｏｌＴｒａｃｋｅｒバイオレット、チオニンアセテート、チタンイエロー、ＴＭＲＥ、トルエン、トパーズ、トパーズ（Ｔｓｉｅｎ１９９８）、ＴＯ−ＰＲＯ：シアニンモノマー、ＴＯ−ＰＲＯ−１、ＴＯ−ＰＲＯ−３、ＴＯＴＯ−１、ＴＯ−ＰＲＯ−１、ＴＯＴＯ−１、ＴＯ−ＰＲＯ−１、ＴＯＴＯ−３、ＴＯ−ＰＲＯ−３、ＴＯＴＯ−３
、ＴＯ−ＰＲＯ−３、トリス（２，２−ビピリジル）ルテニウム（ＩＩ）クロリド、トリ
ス（４，４−ジフェニル−２，２−ビピリジン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド、トリス（
４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド、ＴＲ
ＩＴＣ、ＴｒｕＲｅｄ、トリプトファン、Ｔ−サファイア、ＴＳＱ、ＴｕｒｂｏＦＰ６０
２、ＴｕｒｂｏＦＰ６３５、ＴｕｒｂｏＧＦＰ、ＴｕｒｂｏＲＦＰ、ＴｕｒｂｏＹＦＰ、
チロシン、ウンベリフェロン、Ｖｅｎｕｓ、Ｖｅｘ１、ビオラントロン、Ｖｙｂｒａｎｔ
ＤｙｅＣｙｃｌｅグリーン染色液、Ｖｙｂｒａｎｔ  ＤｙｅＣｙｃｌｅオレンジ染色液
、Ｖｙｂｒａｎｔ  ＤｙｅＣｙｃｌｅバイオレット染色液、ＷＥＧＦＰ（活性化後）、Ｗ
ｅｌｌＲＥＤ  Ｄ２、ＷｅｌｌＲＥＤ  Ｄ３、ＷｅｌｌＲＥＤ  Ｄ４、野性型ＧＦＰ、Ｘ
−ｒｈｏｄ−１、Ｘ−ローダミン、Ｙ６６Ｆ、Ｙ６６Ｈ、Ｙ６６Ｗ、Ｙａｋｉｍａイエロ
ー、黄色蛍光タンパク質、ＹＦＰ、ＹＯ−ＰＲＯ−１、ＹＯ−ＰＲＯ−３、ＹＯＹＯ−１
、ＹＯＹＯ−３、ＹＰｅｔ、亜鉛オクタエチルポルフィリン、亜鉛フタロシアニン、亜鉛
テトラメチルポルフィリン、ＺｓＧｒｅｅｎ１、およびＺｓＹｅｌｌｏｗ１が挙げられる
。
【０４８６】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はキサンテンである。
【０４８７】
キサンテン色素の例としては、限定するものではないが、５（６）−カルボキシナフト
フルオレセイン、５−（Ｎ−ヘキサデカノイル）アミノエオシン、５−（Ｎ−ヘキサデカ
ノイル）アミノエオシン、エオシンＹ、フルオレセイン、フルオレセイン、フルオレセイ
ン−Ｄｉｂａｓｅ、フルオール５Ｇ、ナフトフルオレセイン、ナフトフルオレセイン、ロ
ーダミン６Ｇ、ローダミン１２３、ローダミンＢ、ローダミンｐＨ−プローブ５８５−７
．０、ローダミンｐＨ−プローブ５８５−７．５、ローダミンタグ化ｐＨ−プローブ５８
５−７．０、ローズベンガルおよびスルホローダミン１０１が挙げられる。
【０４８８】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はアクリジンである。
【０４８９】
アクリジン色素の例としては、限定するものではないが、アクリジンオレンジ、アクリ
ジンイエロー、ＤＤＡＯおよびプロフラビンが挙げられる。
【０４９０】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はオキサジンである。
【０４９１】
オキサジン色素の例としては、限定するものではないが、クレジルバイオレット過塩素
酸塩、ナイルブルー、ナイルブルー（ＥｔＯＨ）、ナイルレッド、オキサジン１、オキサ
ジン７５０およびオキサジン１が挙げられる。
【０４９２】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はシアニンである。
【０４９３】
シアニン色素の例としては、限定するものではないが、１，１−ジエチル−４，４−カ
ルボシアニンヨーダイド、Ｃ３−オキサシアニン、Ｃ３−チアシアニン色素（ＥｔＯＨ）
、Ｃ３−チアシアニン色素（ＰｒＯＨ）、Ｃ５−インドシアニン、Ｃ５−オキサシアニン
、Ｃ５−チアシアニン、Ｃ７−インドシアニン、Ｃ７−オキサシアニン、ＣＢＱＣＡ、Ｃ
ｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ３Ｂ、Ｃｙ３Ｃｙ５  ＥＴ、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ
７、シアニン５カルボン酸、ＣｙｐＨｅＲ５、Ｄｙｅ−３３、Ｄｙｅ−３０４、Ｄｙｅ−
１０４１、ＥＣＦ、ＥＣＬ  Ｐｌｕｓ、ＩＲ−７７５クロリド、ＩＲ−８０６、ＩＲＤｙ
ｅ（登録商標）７００ホスホラミダイト、ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ホスホラミダイ
ト、ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷ、ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＲＳ、メロシア
ニン５４０、ＮＩＲ１、ＮＩＲ２、ＮＩＲ３、ＮＩＲ４、ＮＩＲ８２０、ピナサイアノー
ル−ヨーダイド、ＳＮＩＲ１、ＳＮＩＲ２、ＳＮＩＲ４およびステインオールが挙げられ
る。
【０４９４】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はスチリルである。
【０４９５】
スチリル色素の例としては、限定するものではないが、Ｄｙｅ−２８およびＤｙｅ−４
５が挙げられる。
【０４９６】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はクマリンである。
【０４９７】
クマリン色素の例としては、限定するものではないが、７−メトキシクマリン−４−酢
酸、アレクサフルオロ３５０、Ｃ５４５Ｔ、クマリン１、クマリン６、クマリン６、クマ
リン３０、クマリン３１４、クマリン３３４、クマリン３４３、クマリン５４５Ｔ、クマ
リン１５３、マクロレックス蛍光レッドＧ、およびマクロレックス蛍光イエロー１０ＧＮ
が挙げられる。
【０４９８】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はナフタルイミドであ
る。
【０４９９】
ナフタルイミド色素の例としては、限定するものではないが、ナフタレンが挙げられる
。
【０５００】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はポルフィンである。
【０５０１】
ポルフィン色素の例としては、限定するものではないが、クロロフィルＡおよびクロロ
フィルＢが挙げられる。
【０５０２】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤は金属−リガンド複合
体である。
【０５０３】
金属−リガンド複合体色素の例としては、限定するものではないが、（ＣＳ）２Ｉｒ（
μ−Ｃｌ）２Ｉｒ（ＣＳ）２、Ｅｕ（ｔｔａ）３ＤＥＡＤＩＴ、Ｉｒ（Ｃｎ）２（ａｃａ
ｃ）、Ｉｒ（Ｃｓ）２（ａｃａｃ）、Ｉｒ−ＯＥＰ−ＣＯ−Ｃｌ、パラジウム（ＩＩ）メ
ソ−テトラフェニル−テトラベンゾポルフィリン、ＰｄＯＥＰＫ、白金（ＩＩ）テトラフ
ェニルテトラベンゾポルフィリン、ＰｔＯＥＰ、ＰｔＯＥＰＫ、およびトリ（２，２−ビ
ピリジル）ルテニウム（ＩＩ）クロリドが挙げられる。
【０５０４】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はスクアラインである
。
【０５０５】
スクアライン色素の例としては、限定するものではないが、Ｓｅｔａ  ６３３−ＮＨＳ
、Ｓｅｔａ−６３３−ＮＨＳ、およびＳｅＴａｕ−６４７−ＮＨＳが挙げられる。
【０５０６】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はポリメチンである。
【０５０７】
ポリメチン色素の例としては、限定するものではないが、ＤＹ−３５０ＸＬが挙げられ
る。
【０５０８】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はナノクリスタルであ
る。
【０５０９】
ナノクリスタル色素の例としては、限定するものではないが、アダムスアップルレッド
６８０、アディロンダックグリーン５２０、バーチイエロー５８０、キャッツキルグリー
ン５４０、Ｆｏｒｔ  Ｏｒａｎｇｅ  ６００、Ｈｅｍｏ  Ｒｅｄ  ７２０、Ｌａｋｅ  Ｐ
ｌａｃｉｄ４９０、メープルレッドオレンジ６２０、ＱＤ５２５、ＱＤ５６５、ＱＤ５８
５、ＱＤ６０５、ＱＤ６５５、ＱＤ７０５、ＱＤ８００およびＳｎａｋｅ−Ｅｙｅレッド
９００が挙げられる。
【０５１０】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤は蛍光タンパク質であ
る。
【０５１１】
蛍光タンパク質の例としては、限定するものではないが、アロフィコシアニン、ＡｍＣ
ｙａｎ１、ＡＰＣ、ＡＰＣ−Ｓｅｔａ−７５０、ＡｓＲｅｄ２、Ａｚａｍｉグリーン、Ａ
ｚａｍｉグリーンモノマー、Ｂｅｘ１、Ｃ−フィコシアニン、ＣＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ
Ｔｓｉｅｎ  ２００３）、Ｃｉｔｒｉｎｅ  （Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｔｓｉｅｎ  ２００
３）、ＣｒｙｐｔｏＬｉｇｈｔ  ＣＦ１、ＣｒｙｐｔｏＬｉｇｈｔ  ＣＦ２、Ｃｒｙｐｔ
ｏＬｉｇｈｔ  ＣＦ３、ＣｒｙｐｔｏＬｉｇｈｔ  ＣＦ５、ＣｒｙｐｔｏＬｉｇｈｔ  Ｃ
Ｆ６、ＤｓＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ−Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｔ１、ＥＢＦＰ（Ｐａｔ
ｔｅｒｓｏｎ  ２００１）、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｔｓｉｅｎ  ２００３）、Ｅ
ＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ２００１）、Ｋａｅｄｅ  Ｇｒｅｅｎ、ｍＢａｎａｎａ、
ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＨｏｎｅｙＤｅｗ、ｍＯｒａｎｇｅ、ｍＰｌｕｍ、ｍＲａｓｐｂｅｒ
ｒｙ、ｍＲＦＰ１．２（Ｗａｎｇ）、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ（Ｓｈａｎｅｒ）、ｍＴａ
ｎｇｅｒｉｎｅ（Ｓｈａｎｅｒ）、ＰＡ−ＧＦＰ（活性化後）、ＰＡ−ＧＦＰ（活性化前
）、Ｒ−ｐｈｙｃｏｅｒｙｔｈｒｉｎ、ＳｅｎｓｉＬｉｇｈｔ  ＰＢＸＬ−１、Ｓｅｎｓ
ｉＬｉｇｈｔ  ＰＢＸＬ−３、ＳｕｐｅｒＧｌｏ  ＢＦＰ、ＳｕｐｅｒＧｌｏ  ＧＦＰ、
Ｖｅｘ１、およびＷＥＧＦＰ（活性化後）が挙げられる。
【０５１２】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はペリレンである。
【０５１３】
ペリレン色素の例としては、限定するものではないが、ルモゲンＦ、オレンジ、ルモゲ
ンレッドＦ３００、ルモゲンレッドＦ３００、ペリレンビスイミドｐＨプローブ５５０−
５．０、ペリレンビスイミドｐＨプローブ５５０−５．５、ペリレンビスイミドｐＨプロ
ーブ５５０−６．５、ペリレングリーンｐＨプローブ７２０−５．５、ペリレングリーン
タグ化ｐＨプローブ７２０−６．０、ペリレンオレンジｐＨプローブ５５０−２．０、ペ
リレンオレンジタグ化５５０、ペリレンレッドｐＨプローブ６００−５．５、およびペリ
レングリーンｐＨプローブ７４０−５．５が挙げられる。
【０５１４】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はフタロシアニンであ
る。
【０５１５】
フタロシアニン色素の例としては、限定するものではないが、ＩＲＤｙｅ（登録商標）
７００ＤＸが挙げられる。
【０５１６】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、治療上有効な薬剤はジケトピロロピロー
ルである。
【０５１７】
ジケトピロロピロール色素の例としては、限定するものではないが、ＤＰＰ  ｐＨプロ
ーブ５９０−７．５、ＤＰＰ  ｐＨプローブ５９０−９．０、およびＤＰＰ  ｐＨプロー
ブ５９０−１１．０が挙げられる。
【０５１８】
さらなる実施形態において、本発明のコンジュゲートは光増感剤成分にコンジュゲート
される（Ａｌｌｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｏｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｈ
ｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ，２００４，１，２７−４２）。光増感剤成分は
、限定するものではないが、ヘマトポルフィリン誘導体、およびヘマトポルフィリン誘導
体に基づいた分子（Ｍｉｒｏｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔ
ｏｂｉｏｌ  Ｂ，１９９０，４，２９７−３０６；Ｂｏｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄ
ｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ，１９８３，１６０，２４１−２５０；Ｄｏｕｇｈｅｒｔ
ｙ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ，１９８７，４６，５６９−５７３）、ベ
ンゾポルフィリン誘導体（Ｌｅｖｙ，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，１９９４，２１，４−１
０；Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ，１９８７
，７９，１３２７−１３３２）、５−アミノレブリン酸（Ｌｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  
Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９３，６８，４１−５１；Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｏｔｏ
ｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ，１９９７，６５，２３５−２５１）、およびテキサフィ
リン（Ｓｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００
，５９，７３３−７３９；  Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔ
ｏｂｉｏｌ，１９９６，６３，８９２−８９７）を含むポルフィリンファミリーの分子；
限定するものではないが、クロリン（Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｓｅｒｓ
ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，８，２３５−２４３；Ｇｌａｎｚ
ｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ，１９９８，６７，
５９６−６０２）、プルプリン（Ｍａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｓｃｉ  
Ａｍ，１９９８，４，３７８−３８４；Ｋａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏ
ｎｃｏｌ，１９９８，６７，１２１−１２５）、およびバクテリオクロリン（Ｍｏｓｅｒ
，  ＳＰＩＥ  Ｃｏｎｆ  Ｐｒｏｃ，１９９３，１８８１，１１６−１２５）を含むクロ
ロフィルファミリーの分子；および限定するものではないが、フタロシアニンおよびナフ
タロシアニン（Ｂｅｎ−Ｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｂｉｏｌ  
Ｒｅｌａｔ  Ｓｔｕｄ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ｍｅｄ，１９８５，４７，１４５−１４７
）を含む色素であり得る。
【０５１９】
光増感剤の例としては、限定するものではないが、Ａｌｌｕｍｅｒａ、アミノレブリン
酸、Ａｍｐｈｉｎｅｘ、Ａｎｔｒｉｎ、アザジピロメテン、ＢＦ−２００  ＡＬＡ、ＢＯ
ＤＩＰＹ、Ｃｅｖｉｒａ、Ｃｙｓｖｉｅｗ、Ｆｏｓｃａｎ、Ｈｅｘｖｉｘ、Ｌａｓｅｒｐ
ｈｙｒｉｎ、Ｌｉｔｘ、Ｌｅｖｕｌａｎ、ＬＳ１１、Ｌｕｍａｃａｎ、Ｌｕｔｒｉｎ、Ｍ
ｅｔｖｉｘ、Ｍｅｔｖｉｘｉａ、モノ−Ｌ−アスパルチルクロリンｅ６（ＮＰｅ６）、Ｏ
ｐｔｒｉｎ、Ｐｈｏｔｏｃｈｌｏｒ、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ、Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓ、Ｐｈｏ
ｔｏｓｅｎｓ、Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓ、Ｐｈｏｔｒｅｘ、Ｐｓｏｒａｌｅｎ、Ｐｕｒｌｙｔ
ｉｎ、シリコンフタロシアニンＰｃ４、Ｓｔａｋｅｌ、Ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ、Ｔｏｏｋ
ａｄ、Ｖｉｓｏｎａｃ、ＶｉｓｕｄｉｎｅおよびＶｉｓｕｄｙｎｅが挙げられる。
【０５２０】
さらなる実施形態において、本発明のコンジュゲートはＭＲＩ造影成分にコンジュゲー
トされる。ＭＲＩ造影成分は、小単核性または多核性の常磁性体キレート、金属ポルフィ
リン、ポリマー担体または高分子担体（常磁性体キレートで共有結合的または非共有結合
的に標識化されているもの）、微粒子ＣＡ（フッ素化または非フッ素化の常磁性体ミセル
または常磁性体リポソームを含む）および常磁性体または超常磁性粒子（例えば、酸化鉄
、Ｇｄ３＋標識ゼオライト）、反磁性ＣＥＳＴポリマー；反磁性過分極プローブ（ガスお
よびエアロゾル）、ならびに１３Ｃ標識化合物またはイオン（例えば、６Ｌｉ＋）（Ｚｈ
ａｎｇ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎ
ｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ（ＭＩＣＡＤ），２００４；Ｖｉｔｈａｎａｒａｃｈｃｈｉ  ｅｔ
ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ，２０１２，１，１２−２５；  Ｔｏｔｈ
ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉ，２００２，２２１，６１−１０
１；  Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，Ｖｏｌｕｍｅ５７，２３９−２９２；Ｌａｕｒｅｎｔ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｍｅｄｉａ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ，２００６，１，
１２８−１３７；Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉ
，２００２，２２１，１２３−１６４；  Ｇｅｒａｌｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｔｒ
ａｓｔ  Ｍｅｄｉａ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，４，１−２３；Ｃｈｏｙ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ，２００３，２，３０３−３１２；Ｃｈａｎ  ｅｔ
ａｌ．，Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００７
，２５１，２４２８−２４５１；Ｃａｒａｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ，１
９９９，９９，２２９３−２３５２；Ａｉｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏ
ｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００６，２５０，１５６２−１５７９；Ａ
ｉｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，２００５，Ｖｏｌｕｍｅ５７，１７３−２３７）であってよい。
【０５２１】
ＭＲＩ造影成分の例としては、限定するものではないが、Ｂ−１９０３６、Ｂ２２９５
６、クロム標識赤血球、Ｃｌａｒｉｓｃａｎ（商標）、ＣＭＣ  ００１、コード７２２８
、Ｃｒ−ＨＩＤＡ、ＤＡＢ−Ａｍ６４−（１Ｂ４Ｍ−Ｇｄ）６４、Ｄｙａｍｉｄｅ、Ｄｙ
−ＤＯＴＡ−４ＡｍＣＥ、Ｄｙ−テトラフェニル−ポルフィリンスルホネート、ＥＣＩＩ
Ｉ−６０、ＥＣＩＶ−７、ＥＰ−２１０４Ｒ、Ｆｅ  Ｏ−ＢＰＡ、Ｆｅ−ＥＨＰＤ、Ｆｅ
−ＥＨＰＧ（鉄（ＩＩＩ））、Ｆｅ−ＨＢＥＤ、Ｆｅｒｉｄｅｘ  Ｉ．Ｖ．、クエン酸第
二鉄アンモニウム、Ｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ、Ｆｅｒｒｉｓｔｅｎｅ、Ｆｅｒｒｉｘａ
ｎ、Ｆｅｒｕｍｏｘｉｄｅ、Ｆｅｒｕｍｏｘｓｉｌ、Ｆｅｒｕｍｏｘｔｒａｎ、Ｇａｄｏ
ｂｅｎａｔｅ  Ｄｉｍｅｇｌｕｍｉｎｅ、Ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ、Ｇａｄｏｄｉａｍｉｄ
ｅ、Ｇａｄｏｆｌｕｏｒｉｎｅ、Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  Ｚｅｏｌｉｔｅ、Ｇａｄｏｍｅ
ｒ  １７、Ｇａｄｏｍｅｒ−１７、Ｇａｄｏｐｅｎｔｅｔａｔｅ  Ｄｉｍｅｇｌｕｍｉｎ
ｅ、Ｇａｄｏｐｅｎｔｅｔａｔｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ、Ｇａｄｏｔｅｒ
ａｔｅ  Ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ、Ｇａｄｏｔｅｒｉｄｏｌ，Ｇａｄｏｖｅｒｓｅｔａｍｉｄ
ｅ、ガドキセト酸二ナトリウム、ガドキセト酸、Ｇｄ標識アルブミン、Ｇｄ−２，５−Ｂ
ＰＡ−ＤＯ３Ａ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ標識アルブミン、Ｇｄ−ＤＴＰＡ標識
デキストラン、Ｇｄ−ＤＴＰＡ標識デキストラン、Ｇｄ−ＤＴＰＡメソポルフィリン、Ｇ
ｄ−ＤＴＰＡ−ＰＥＧ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ポリリシン、Ｇｄ−テトラフェニル−ポルフィ
リンスルホネート、ＧＮ−１１４０、金ナノ粒子、Ｈ８ＯＨＥＣ、イオプロミド、リポソ
ーム、Ｌｎ−ＰＫ−１１１９５、磁性デンプンミクロスフェア、マンガホジピル三ナトリ
ウム、塩化マンガン、マンガンヒドロキシルアパタイト、金属内包フラーレン、金属内包
ポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）ＴＰＰＳ４、Ｍｎ（ＩＩＩ）ＴＰＰＳ４（マンガニーズ（
ＩＩＩ）テトラ−［４−スルファナトフェニル］ポルフィリン）、単結晶酸化鉄ナノ粒子
、ＭＰ  ２２６９、ＭＳ−３２５、ＭＳ−３２５、ナノ球状ＭＲＩ  ＣＡ（Ｇ３）、ナノ
粒子、ＮＣ１００１５０注射剤、ニトロキシド、経口磁性粒子、Ｐ７１７、Ｐ７６０、Ｐ
７９２、ＰＡＭＡＭ−Ｇ４、ＰＥＧ−フェロン、ペルフルオロ化合物、ペルフルオロ臭化
オクチル、多結晶酸化鉄ナノ粒子、ＰｒｏＣＡ１、ＰｒｏＣＡ１．ａｆｆｉ、ＰｒｏＣＡ
１．ＧＲＰ、Ｒｅｓｏｖｉｓｔ、ＳＨＵ  ５５５Ｃ、Ｓｉｎｅｒｅｍ、超常磁性酸化鉄ナ
ノ粒子（ＳＰＩＯＮ）、ベンチレイション剤、ＶＳＯＰ−Ｃ１８４およびＷＩＮ  ２２１
８１が挙げられる。
【０５２２】
さらなる実施形態において、本発明のコンジュゲートは超音波造影増強成分にコンジュ
ゲートされる。超音波造影増強成分は、シェルおよびコアを含む。シェルは、限定するも
のではないが、リン脂質（Ｃａｓｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍａｇｉｎ
ｇ，２００６，６，４−６；Ｊａｑｕｏｔｏｔ−Ｈｅｒｒａｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ
Ｅｓｐ  Ｅｎｆｅｒｍ  Ｄｉｇ，２０１２，１０４，２７９−２８０；Ｋｕｅｎｅｎ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ，２０１３，３９，１６３１−
１６４１）、ポリ−［Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド］酸（ＰＬＧＡ）（Ｈｕａｎｇ
ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１０，３１，１２７８−１２８６；Ｓ
ｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１２，３３，５８５４−５８６４
；Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｏｐｔ，２００９，１４，０３４０２０）、
血清アルブミン（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＪＵ  Ｉｎｔ，２００９，１０４，１０６３−
１０６７；Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９９
１，１３，１０８−１１０）、ポリマー（Ｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏ
ｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２０１４；Ｎｉｎｏｍｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｌｔｒａｓｏｎ  
Ｓｏｎｏｃｈｅｍ，２０１４，２１，１４８２−１４８８；Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２００９，１３３，１９８−２０５）、ペルフ
ルトレン（Ｂａｒｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｍｅｄ，２０１１，
３０，３３３−３４５；ＭｃＣａｒｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｒａｄ
ｉｏｌ，２０１２，４２，８２４−８３３；Ｓｃｈｍｉｌｌｅｖｉｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ．
，Ａｒｑ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１１，４８，１１９−１２３）、炭素系位
相シフトコロイド（Ｋｒｉｐｆｇａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｍｅｄ
Ｂｉｏｌ，２０００，２６，１１７７−１１８９；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｌｔ
ｒａｓｏｕｎｄ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ，２０１０，３６，１８５６−１８６６；Ｋｏｐｅｃ
ｈｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｅａｌｔｈｃ  Ｅｎｇ，２０１３，４，１０９−１２６）
、ペルフレキサン（Ｍａｔｔｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃａｄ  Ｒａｄｉｏｌ，２００２
，９  Ｓｕｐｐｌ１，Ｓ２３１−２３５；Ｋｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｉｎ
ｔｅｒｖ  Ｒａｄｉｏｌ，２００７，１８，５７−６５；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄ
ｖ  Ｍａｔｅｒ，２０１３，２５，４１２３−４１３０）、脂質／ガラクトース（Ｃａｔ
ａｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔ  Ｒａｄｉｏｌ
，１９９９，２２，４８６−４９２；Ｉｓｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒａｄｉｏｌｏｇ
ｙ，２００３，２２９，７９８−８０５；Ｎｕｍａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００６，１２，６２９０−６２９８）、六フッ化硫黄
（Ｊａｑｕｏｔｏｔ−Ｈｅｒｒａｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｖ  Ｅｓｐ  Ｅｎｆｅｒｍ
Ｄｉｇ，２０１２，１０４，２７９−２８０；Ｋｕｅｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｌｔｒ
ａｓｏｕｎｄ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ，２０１３，３９，１６３１−１６４１；Ｓｚａｂｏ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｒａｄｉｏｌ，２０１３，２３，３２２８−３２３６）、ペルフ
ルオロ臭化オクチル、界面活性剤（Ｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒ
ｅｌｅａｓｅ，２０１４；Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅ
ａｓｅ，２００９，１３３，１９８−２０５）、オリゴペプチド（Ｐｉｎａｕｌｔ  ｅｔ
ａｌ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９２，３９，２５４−２６１；  Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｕｌｔｒａｓｏｎ  Ｓｏｎｏｃｈｅｍ，２０１３，２０，１７１−１７９；Ｂｏｒ
ｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ，２０１３，１２，３５７−３６３）、
およびガラクトース（Ｍａｕｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｒａｄｉｏｌ，１９
９７，３２，４４１−４４６；Ｔｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２０１４，
３０，５５１０−５５１７；Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１３，８，
ｅ５８１３３）を含む群から選択される材料からなり得る。コアは、限定するものではな
いが、空気（Ｋｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ，２００７，１３２，９２２−９２９；
Ｍａｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｒａｄｉｏｌ，２００１，５６，２７８−２８
３；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｒａｄｉｏｌ，２０１４，８３，１１７−１
２２）、ペルフルオロカーボン（Ｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ，２０１４，１０，１
２２０−１２２７；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｍｅｄ  
Ｂｉｏｌ，２０１３，３９，４７５−４８９）、デカフルオロブタン（Ｂｚｙｌ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｒａｄｉｏｌ，２０１１，２１，１９８８−１９９５）、オクタフルオ
ロプロパン（Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２０
０９，１３３，１９８−２０５；Ｈｏｙｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  
Ｍｅｄ，２０１０，２９，５７７−５８５）、ドデカフルオロペンタン（Ｗｉｌｌｉａｍ
ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ，２０１３，３９，４７５
−４８９）、およびペルフルオロブタン（Ｂｚｙｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｒａｄｉｏ
ｌ，２０１１，２１，１９８８−１９９５）を含む群から選択される材料からなり得る。
【０５２３】
超音波造影増強成分の例としては、限定するものではないが、Ａｅｒｏｓｏｍｅｓ、Ａ
Ｉ−７００、Ａｌｂｕｎｅｘ、Ｂｉｓｐｈｅｒｅ、Ｄｅｆｉｎｉｔｙ、ＥｃｈｏＧｅｎ、
Ｅｃｈｏｖｉｓｔ、Ｆｉｌｍｉｘ、Ｉｍａｇｅｎｔ、Ｌｅｖｏｖｉｓｔ、ＭＰ１９５０、
Ｏｐｔｉｓｏｎ、Ｑｕａｎｔｉｓｏｎ、Ｓｏｎａｚｏｉｄ、ＳｏｎｏＶｕｅ、Ｍｙｏｍａ
ｐ、Ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ、ＳｏｎｏＧｅｎ、Ｓｏｎａｖｉｓｔ、ＢＲ１４、ＢＹ９６３
、ＭＰ１５５０、ＭＰ１９５０、ＭＰ２２１１、ＭＲＸ−４０８、ＳＨ  Ｕ６１６Ａ、お
よびポリマー系ｓｕｌｆｏ−Ｌｅｗｉｓ−ｘが挙げられる。
【０５２４】
さらなる実施形態において、本発明のコンジュゲートはナノ粒子成分にコンジュゲート
される。ナノ粒子は、一般に、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）
および原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）などの顕微鏡技術を使用して、それらのサイズ、形態お
よび表面電荷によって特性決定される。これらの方法は当業者に公知であり、例えば（Ｌ
ｉｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｌｔｒａｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ，２０１４，１４３，９３−９９
；Ｂａｕｍｇａｒｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＣＳ  Ｎａｎｏ，２０１４，８，５３１
５−５３２２；  Ｂａａｌｏｕｓｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｓｃｉ  Ｐｒｏ
ｃｅｓｓ  Ｉｍｐａｃｔｓ，２０１４，１６，１３３８−１３４７）に記載されている。
ナノ粒子成分は、限定するものではないが、薄膜および単層（Ｐａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ
Ａｐｐｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｓｃｉ，２０１１，１，２２８−２３４）、限定す
るものではないが、単層カーボンナノチューブおよび多層カーボンナノチューブを含むカ
ーボンナノチューブ（Ｐａｌ  ｅｔ  ａｌ．、上掲）、フラーレン（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｊ  Ｎａｎｏｓｃｉ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１４，１４，４５１３−４５１８
；Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１２，
６，  １０５−１１３；Ｍｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｇｒ  Ｂｉｏｌ（Ｃａｍｂ）
，２０１３，５，４３−４７）、デンドリマー（Ｂａｋｅｒ，  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  
Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｅｄｕｃ  Ｐｒｏｇｒａｍ，２００９，７０８−７１９
；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，８，２５８
９−２６００；Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｓｔ，２００９，１３４，１３７３−
１３７９）、量子ドット（Ａｌ−Ｊａｍａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ，２００８，４
，１４０６−１４１５；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２
０１４，２５，２５５１０２）、リポソーム（Ｎｏｒｔｈｆｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  
Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，１９９８，１６，２４４５−２４５１；Ｓａｐｒａ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００２，６２，７１９０−７１９４；Ｔｏｒｃｈｉｌｉｎ
，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，２００５，４，１４５−１６０）、シリカ
ナノ粒子（Ｃａｐｅｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２０１４；Ｃｈｅｎ
ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ  Ｒｅｐ，２０１４，４，５０８０；Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｎａｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０１０，４，３８２−３９５）、磁性ナノ粒
子（Ｈｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１１，３２，５１６−５２
７；Ｈｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１０，３１，７３５５−７
３６３；Ｔｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎａｎｏｓｃｉ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０
１１，１１，３６５１−３６５８）、限定するものではないが、ナノエマルジョン（Ａｚ
ｎａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ，２０１４；  Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ
ｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，２０１４，３４，１９１−１９６；Ｍｏｈａｍｍａｄｉ  Ｇｈ
ａｌａｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ，２０１４，２０１４，７４６３
２５）、ポリマーナノ粒子（Ｂｉｌｅｎｓｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ
，２００９，３７１，１７０−１７６；Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ，２００９，５，４１０−４１８；Ｒｅｊｉｎｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  
Ｂｉｏｌ  Ｍａｃｒｏｍｏｌ，２０１１，４９，１６１−１７２）、アルブミンベースの
ナノ粒子（Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕ
ｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，２００９，４，２６２−２７２；Ｌｌｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉ
ｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ，２０１４，８９，６２−７２；Ｓａｓａｋｉ
ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ，２０１４）、およびナノクリスタル（Ｈａｒ
ｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ，２０１１，２９，１４
６５−１４７４；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１３，３４，７
８７３−７８８３；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００９，５，１
１０７−１１１７）を含む脂質ナノ粒子を含む群から選択されるクラスに属し得る。
【０５２５】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、ナノ粒子はリポソームである。リポソー
ムの例としては、限定するものではないが、リポソームアムホテリシンＢ、リポソームシ
タラビン、リポソームダウノルビシン、リポソームドキソルビシン、リポソームＩＲＩＶ
ワクチン、リポソームＩＲＩＶワクチン、リポソームモルヒネ、リポソームベルテポルフ
ィン、リポソーム−タンパク質ＳＰ−ＢおよびＳＰ−Ｃ、リポソーム−ＰＥＧドキソルビ
シン、ミセルエストラジオール（Ｍｉｃｅｌｌｕｌａｒ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、ならび
にリポソームビンクリスチンが挙げられる。
【０５２６】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、ナノ粒子はシリカナノ粒子である。
【０５２７】
シリカナノ粒子の例としては、限定するものではないが、キセロゲルおよびメソポーラ
スシリカナノ粒子（ＭＣＭ−４１；ＳＢＡ−１５）が挙げられる。
【０５２８】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、ナノ粒子は磁性のナノ粒子である。磁性
ナノ粒子の例としては、限定するものではないが、非限定のコバルト＋合金および酸化物
、ニッケル＋合金および酸化物、マンガン＋合金および酸化物、および鉄＋合金および酸
化物を含む群から選択されるシェル、ならびに非限定の金、ポリマー、デンドリマーおよ
びシランを含む群から選択されるコアを有するナノ粒子が挙げられる。
【０５２９】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、ナノ粒子は脂質ナノ粒子である。脂質ナ
ノ粒子の例としては、限定するものではないが、固体状脂質ナノ粒子、ナノ構造化脂質担
体、および脂質薬物コンジュゲートが挙げられる。
【０５３０】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、ナノ粒子はポリマーナノ粒子である。ポ
リマーナノ粒子の例としては、限定するものではないが、ポリ−ｅ−カプロラクトン、ポ
リアクリルアミド、ポリアクリレート、アルブミン、ＤＮＡ、キトサン、ゼラチン、ポリ
（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ−グリコリド（ＰＧＡ）、およびポリウレタンが挙げ
られる。
【０５３１】
本発明のコンジュゲートの実施形態において、ナノ粒子はデンドリマーである。デンド
リマーの例としては、限定するものではないが、グリコーゲン、アミロペクチン、プロテ
オグリカンおよびポリ（アミドアミン）（Ｐｏｌｙ（ａｍｉｄｏ  ａｍｉｄｅ））（ＰＡ
ＭＡＭ）が挙げられる。
【０５３２】
ある実施形態において、本発明のコンジュゲートは、薬学的に許容される塩として存在
する。
【０５３３】
本発明のコンジュゲートの「薬学的に許容される塩」は、好ましくは、過度の毒性また
は癌原性のない、好ましくは、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症のな
い、ヒトまたは動物の組織との接触における使用に適していると一般に当技術分野で考え
られる酸性塩または塩基性塩である。こうした塩類は、アミンなどの塩基性残基の金属塩
および有機酸塩、ならびに、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が挙げ
られる。本発明のコンジュゲートは、薬学的に許容される塩でもある内部塩を形成するこ
とができる。
【０５３４】
適切な薬学的に許容される塩としては、限定するものではないが、酸、例えば、塩酸、
リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スル
ファニル酸、ギ酸、トルエンスルフォン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルフォン酸、
エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキ
シ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アス
コルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸、例えば、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２
）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０から４の任意の整数であり、すなわち、０、１、２、３、
または４などである）の塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容されるカチオンとしては
、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウ
ムおよびアンモニウムが挙げられる。当業者には、本発明で提供される化合物に関するさ
らなる薬学的に許容される塩は理解されよう。一般に、薬学的に許容される酸または塩基
性塩は、従来のいずれかの化学的手法によって、塩基性成分または酸性成分を含有する親
化合物から合成することができる。簡単に説明すると、こうした塩は、水または有機溶媒
または２種の混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量論的量の適
切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢
酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用
が好ましい。
【０５３５】
本発明のコンジュゲートの「薬学的に許容される溶媒和物」は、好ましくは、１つまた
は複数の溶媒分子を本発明のコンジュゲートの１つまたは複数の分子に会合させることに
よって形成される、本発明のコンジュゲートの溶媒和物である。好ましくは、溶媒は、過
度の毒性または癌原性のない、好ましくは、刺激、アレルギー反応または他の問題もしく
は合併症のない、ヒトまたは動物の組織との接触における使用に適していると一般に当技
術分野で考えられるものである。こうした溶媒としては、アルコール、エーテル、エステ
ルおよびアミンなどの有機溶媒が挙げられる。
【０５３６】
本発明のコンジュゲートの「水和物」は、本発明のコンジュゲートの１つまたは複数の
分子への１つまたは複数の水分子の会合によって形成される。こうした水和物としては、
限定するものではないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物および四水和物が挙
げられる。水和物組成とは無関係に、すべての水和物は、一般に薬学的に許容されるもの
と考えられる。
【０５３７】
本発明のコンジュゲートは、本発明のコンジュゲートの第１の標的化成分ＴＭ１が標的
とする第１の標的に対して高い結合親和性を有する。また、本発明のコンジュゲートは、
第２の標的化成分ＴＭ２が標的とする第２の標的に対して高い結合親和性を有する。それ
に伴い、本発明のコンジュゲートは、最も広い意味において、好ましくは、第１の標的化
成分が標的とする第１の標的および／または第２の標的化成分が標的とする第２の標的の
発現に関与する任意の疾患の処置、予防および／または診断において使用するのに好適で
ある。
【０５３８】
第１の標的化成分ＴＭ１および／または第２の標的化成分ＴＭ２が式（２）の化合物で
ある本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートを用いて、ま
たはコンジュゲートによって処置、予防および／または診断され得る医学上の適応症は、
次のとおりである：
−  任意の腫瘍学適応症または腫瘍適応症；
−  任意のＮＴＲ−陽性適応症、好ましくは、疾患に関与する細胞および／または疾患細
胞がＮＴＲを発現する任意の疾患。好ましい実施形態において、好ましくは、疾患に関与
する細胞および／または疾患細胞がＮＴＲ１を発現する疾患における、ＮＴＲ１−陽性適
応症としてのＮＴＲ陽性適応症。好ましい実施形態において、好ましくは、疾患に関与す
る細胞および／または疾患細胞がＮＴＲ２を発現する疾患における、ＮＴＲ２−陽性適応
症としてのＮＴＲ−陽性適応症。さらなる好ましい実施形態において、好ましくは、疾患
に関与する細胞および／または疾患細胞がＮＴＲ１およびＮＴＲ２の両方を発現する疾患
における、ＮＴＲ１およびＮＴＲ２−陽性適応症としてのＮＴＲ−陽性適応症；
−  式（２）の化合物が標的とする標的が当技術分野で公知の方法によって同定すること
ができる、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍適応症；こうした方法には、限定するも
のではないが、受容体オートラジオグラフィー（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ
Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８１，３７６−３８６；Ｗａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ
Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ，２０１４，４１，１１６６−１１７
１）、免疫組織化学（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，
２００８，２８，１７１９−１７２４；Ｐａｔｓｅｎｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｅｐ
ａｔｏｌ，２０１０，５２，３６２−３６９；Ｋｏｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  
Ｓｕｒｇ  Ｐａｔｈｏｌ，２０１２，３６，２４２−２５２）、免疫細胞化学（Ｃｈｅｋ
ｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｏｎｃｏｌ，２０１３，３５，１７４−１７９；  Ｇｈ
ｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｙｔｏｌ，２０１３，３０，１５１−１５５；Ｓｅｙｍｏ
ｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ，１９９０，９４，Ｓ３５−４
０）、ＲＴ−ＰＣＲ（Ｂｅｒｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ，２００２，
４８，１１７８−１１８５；Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅ
ｓ，１９９９，５，２６７４−２６８１；Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅ
ｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，２００６，１６４，３２−３８；Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００４，１０，７５１１−７５１９）、ｉｎ
ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅ
ｒ  Ｒｅｓ，１９９９，５，２６７４−２６８１；Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅ
ｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，２００６，１６４，３２−３８；Ｈｅｉｎｒｉｃ
ｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ，２００４，１４，１０
７８−１０８５）、フローサイトメトリー（Ｃｈｅｋｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｏ
ｎｃｏｌ，２０１３，３５，１７４−１７９；Ｆｏｒｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏ
ｍｅｔｒｙ  Ａ，２００７，７１，９４５−９５０；Ｇｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂ
ｉｏｌ  Ｏｐｅｎ，２０１２，１，３２９−３４０）、およびウェスタンブロット（Ｓｃ
ｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００８，２８，１７１９
−１７２４；Ｇｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｏｐｅｎ，２０１２，１，３２
９−３４０；Ｋｕｓａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９８，７
７，９８−１０２）が含まれる；上記の方法を用いて分析される試料は、生検、外科的切
除標本、循環性腫瘍細胞、血液、尿試料または糞便試料、綿棒標本および塗抹標本、痰に
由来していてもよい；好ましくは、このような試料は、生検、外科的切除標本、循環性腫
瘍細胞から得られる；また、これらの方法は、細胞、組織、臓器、腫瘍および／または適
応症による、ＮＴＲ１およびＮＴＲ２などの受容体の発現を含む、標的の発現の均一性お
よび／または不均一性をそれぞれ検出および決定するのに適している；また、これらの方
法は、細胞、組織、臓器、腫瘍および／または適応症による、ＮＴＲ１およびＮＴＲ２な
どの受容体の発現を含む、標的の密度をそれぞれ検出および決定するのに適している；
−  少なくとも７５％以上、少なくとも５０％以上、少なくとも２５％以上、または少な
くとも１０％以上の患者、好ましくは、疾患細胞、組織、臓器および／または適応症がＮ
ＴＲを発現する、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍適応症。それらの実施形態におい
て、ＮＴＲはＮＴＲ１である。さらなる実施形態において、ＮＴＲ１はＮＴＲ２である。
よりさらなる実施形態において、ＮＴＲはＮＴＲ１およびＮＴＲ２であり、すなわち、患
者、好ましくは、疾患細胞、組織、臓器および／または適応症は、ＮＴＲ１およびＮＴＲ
２の両方を発現する；
−  腫瘍適応症に罹患している患者のごく一部のみが、好ましくは腫瘍適応症のごく一部
のみがＮＴＲ１を発現する、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍適応症。好ましくは、
腫瘍のごく一部とは腫瘍の約１０％以下である。また好ましくは、患者のごく一部とは患
者の約１０％以下である；
−  ＮＴＲ、好ましくはＮＴＲ１および／またはＮＴＲ２、より好ましくはＮＴＲ１が均
一的に発現され、好ましくはこうした適応症の細胞によって均一的に発現され、好ましく
は、細胞がこうした適応症に関与しており、より好ましくは細胞が疾患細胞である、任意
の適応症、好ましくは任意の腫瘍適応症；
−  ＮＴＲ、好ましくはＮＴＲ１および／またはＮＴＲ２、より好ましくはＮＴＲ１が不
均一的に発現され、好ましくはこうした適応症の細胞によって不均一的に発現され、好ま
しくは、細胞がこうした適応症に関与しており、より好ましくは細胞が疾患細胞である、
任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍適応症；
−  ＮＴＲが低密度で発現される、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍学適応症、より
好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症。それらの実施形態において、適応症は任意の
腫瘍疾患および／または癌疾患である。それらの実施形態において、標的は、こうした適
応症の細胞によって不均一的に発現され、好ましくは、細胞はこうした適応症に関与して
おり、より好ましくは、細胞は疾患細胞である。本明細書において好ましく使用される場
合、低密度とは、細胞当たり５０００未満のＮＴＲのコピーが発現されることを意味する
。こうした適応症を同定する適切な方法は上記に列挙されている。好ましい方法は、受容
体オートラジオグラフィー（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．、上掲；Ｗａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ
．、上掲）および細胞結合試験（Ｋｉｔａｂｇｉ  ｅｔ  ａｌ．、上掲）である；
−  ＮＴＲが原発腫瘍において、転移、好ましくは原発腫瘍の転移において、または原発
腫瘍および転移、好ましくは原発腫瘍の転移の両方において発現される、任意の適応症、
好ましくは任意の腫瘍学適応症、より好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症。それら
の実施形態において、ＮＴＲはＮＴＲ１、ＮＴＲ２、またはＮＴＲ１およびＮＴＲ２の両
方である；
−  ＮＴＲが発現されない、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍学適応症、より好まし
くは腫瘍学に関連する任意の適応症。それらの実施形態において、ＮＴＲはＮＴＲ１であ
る。それらの別の実施形態において、ＮＴＲはＮＴＲ２である。それらのさらなる別の実
施形態において、ＮＴＲはＮＴＲ１およびＮＴＲ２であり、すなわち、適応症はＮＴＲ１
もＮＴＲ２も発現しない。それらの実施形態において、ＮＴＲは前記適応症に関与する細
胞によって発現されず、より好ましくは、前記適応症に関与する疾患細胞によって発現さ
れない；
−  細胞当たり少なくとも２０，０００以上のＮＴＲのコピー、または少なくとも１０，
０００以上のＮＴＲのコピー、または少なくとも５，０００以上のＮＴＲのコピー、また
は、少なくとも１，０００以上のＮＴＲのコピーが発現される、任意の適応症、好ましく
は任意の腫瘍学適応症、より好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症。それらの実施形
態において、細胞はこうした適応症に関与しており、より好ましくは、細胞は疾患細胞で
ある。それらの実施形態において、ＮＴＲは、ＮＴＲ１、ＮＴＲ２、またはＮＴＲ１およ
びＮＴＲ２の両方である。したがって、上記のコピー数は、ＮＴＲ１のコピー数、または
ＮＴＲ２のコピー数、または同時に得られるＮＴＲ１とＮＴＲ２のコピー数の合計を意味
し得る；
−  脳血液関門が無傷である、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍学適応症、より好ま
しくは腫瘍学に関連する任意の適応症；
−  本明細書で定義したＡ群の任意の適応症；好ましくは、本明細書で定義したＡ群の適
応症は、本明細書で定義したＣ群から選択される臓器および／または組織において生じる
ものである；ならびに、
−  本明細書でそれぞれ定義したＨ群、Ｉ群、Ｊ群、Ｋ群および／またはＬ群の任意の適
応症。
【０５３９】
本発明の化合物は、特にニューロテンシン受容体およびＮＴＲ１に対して高結合親和性
を有する。この高結合親和性のため、本発明の化合物は、標的化薬剤として、また、別の
成分にコンジュゲートする場合、標的化成分として有効であり、有用であり、かつ／また
は適している。好ましくは本明細書で使用される場合、標的化薬剤は、本件において前記
ニューロテンシン受容体である標的分子と相互作用する薬剤である。本発明の化合物によ
りこうして標的とされる細胞および組織の点において、それぞれ、前記ニューロテンシン
受容体およびＮＴＲ１を発現する任意の細胞および組織が特に標的とされる。従来技術か
ら公知であるように、中枢神経系および腸を除けば、ＮＴＲ１は、哺乳動物の体内および
ヒトの体内で、特にいくつかの腫瘍の適応症におけるいくつかの腫瘍細胞に対して高発現
されるが、哺乳動物およびヒトの体内の他の組織においてはＮＴＲ１の発現は低い。これ
らのＮＴＲ１を表現する腫瘍の適応症としては、限定するものではないが、膵管膵臓腺癌
（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，１９９８，４２，５４６−５５０；Ｅｈｌｅｒｓ
ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，２０００，２３１，８３８−８４８）、小細胞肺
癌（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８２，２１３−
２１８）、前立腺癌（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０１２，７２
，５２３−５３２）、結腸直腸癌（Ｃｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．，
２００５，１２９，３１３−３２１；Ｇｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００
８，２９，１６０９−１６１５）、乳癌（Ｓｏｕａｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  
Ｒｅｓ．，２００６，６６，６２４３−６２４９）、髄膜腫（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８２，２１３−２１８）、ユーイング肉腫（Ｒ
ｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８２，２１３−２１８
）、胸膜中皮腫（Ａｌｉｆａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２０１０，９２
，１６４−１７０）、頭頸部癌（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃ
ｅｒ，２００８，１２３，１８１６−１８２３）、非小細胞肺癌（Ａｌｉｆａｎｏ  ｅｔ
ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１０，１６，４４０１−４４１０；
Ｍｏｏｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｎｍｉｎｅｒｖａ  Ｍｅｄ．，２００６，４８，１９−
２６；Ｏｃｅｊｏ−Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ，２００１，
３３，１−９）、消化管間質腫瘍（Ｇｒｏｍｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，
２０１１，６，ｅ１４７１０）、子宮平滑筋腫（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂ
ｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２０１０，８３，６４１−６４７；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ
ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１１，３０，３５４−３
６３）および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（Ｒａｍｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅ
ｒｍａｔｏｌ．，２００１，１１７，６８７−６９３）が挙げられる。したがって、本発
明の化合物は、このように、これらの疾患の診断および処置のそれぞれに特に適切であり
、有用である。その限りにおいて、上記の適応症は、本発明の化合物によって処置するこ
とができる適応症である。さらに転移および特に上記の適応症の転移が本発明の化合物な
らびに本発明の化合物を利用する診断方法および処置方法によって処置および診断され得
ることは、当業者には理解されよう。
【０５４０】
本発明の化合物が治療目的または診断目的のいずれかに使用することができることとの
関連におけるさらなる適応症は、血液細胞におけるＮＴＲ１の発現の観点から妥当性のあ
る血液悪性腫瘍であり、特にＲａｍｅｚらによって報告されているＴ細胞性リンパ腫細胞
である。ある実施形態において、疾患はＴ細胞性リンパ腫である。
【０５４１】
第１の標的化成分ＴＭ１が式（２）の化合物であり、第２の標的化成分ＴＭ２が、第１
の標的化成分が標的とする標的とは異なる標的を標的としている本発明のコンジュゲート
の実施形態において、コンジュゲートを用いて、またはそのコンジュゲートによって処置
および／または予防および／または診断され得る医学上の適応症は、次のとおりである：
−  任意のＮＴＲ−陽性適応症、好ましくは、疾患に関与する細胞および／または疾患細
胞が、好ましくはＮＴＲとは異なり、好ましくはＮＴＲ１および／またはＮＴＲ１とは異
なり、より好ましくはＮＴＲ１とは異なる、本明細書に開示されている標的を発現する任
意の疾患、
−  第１または第２の標的化成分が標的とする標的がＮＴＲとは異なり、好ましくはＮＴ
Ｒ１および／またはＮＴＲ１とは異なり、より好ましくはＮＴＲ１とは異なる、本明細書
に開示されているものであり、当技術分野で公知の方法によって同定することができる、
任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍適応症；こうした方法には、限定するものではない
が、受容体オートラジオグラフィー（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃ
ｅｒ，１９９９，８１，３７６−３８６；Ｗａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕ
ｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ，２０１４，４１，１１６６−１１７１）、免疫
組織化学（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００８，
２８，１７１９−１７２４；Ｐａｔｓｅｎｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ，
２０１０，５２，３６２−３６９；Ｋｏｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  
Ｐａｔｈｏｌ，２０１２，３６，２４２−２５２）、免疫細胞化学（Ｃｈｅｋｈｕｎ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｏｎｃｏｌ，２０１３，３５，１７４−１７９；Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ
ａｌ．，Ｊ  Ｃｙｔｏｌ，２０１３，３０，１５１−１５５；Ｓｅｙｍｏｕｒ  ｅｔ  
ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ，１９９０，９４，Ｓ３５−４０）、ＲＴ−
ＰＣＲ（Ｂｅｒｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ，２００２，４８，１１７
８−１１８５；Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９９
，５，２６７４−２６８１；Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙ
ｔｏｇｅｎｅｔ，２００６，１６４，３２−３８；Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００４，１０，７５１１−７５１９）、ｉｎ  ｓｉｔｕハイ
ブリダイゼーション（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１
９９９，５，２６７４−２６８１；Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ
Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，２００６，１６４，３２−３８；Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ，２００４，１４，１０７８−１０８５
）、フローサイトメトリー（Ｃｈｅｋｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｏｎｃｏｌ，２０
１３，３５，１７４−１７９；Ｆｏｒｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ａ
，２００７，７１，９４５−９５０；Ｇｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｏｐｅ
ｎ，２０１２，１，３２９−３４０）、およびウェスタンブロット（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００８，２８，１７１９−１７２４；Ｇ
ｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｏｐｅｎ，２０１２，１，３２９−３４０；Ｋ
ｕｓａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９８，７７，９８−１０
２）が含まれる；上記の方法を用いて分析される試料は、生検、外科的切除標本、循環性
腫瘍細胞、血液、尿試料または糞便試料、綿棒標本および塗抹標本、痰に由来していても
よい；好ましくは、このような試料は、生検、外科的切除標本、循環性腫瘍細胞から得ら
れる；また、これらの方法は、細胞、組織、臓器、腫瘍および／または適応症による、Ｎ
ＴＲ１およびＮＴＲ２などの受容体の発現を含む、標的の発現の均一性および／または不
均一性をそれぞれ検出および決定するのに適している；また、これらの方法は、細胞、組
織、臓器、腫瘍および／または適応症による、ＮＴＲ１およびＮＴＲ２などの受容体の発
現を含む、標的の密度をそれぞれ検出および決定するのに適している；
−  少なくとも７５％以上、少なくとも５０％以上、少なくとも２５％以上、または少な
くとも１０％以上の患者、好ましくは、疾患細胞、組織、臓器および／または適応症が、
ＮＴＲとは異なり、好ましくはＮＴＲ１および／またはＮＴＲ１とは異なり、より好まし
くはＮＴＲ１とは異なる、好ましくは本明細書に開示されている標的を発現する、任意の
適応症、好ましくは任意の腫瘍適応症。好ましくは、疾患細胞、組織、臓器および／また
は適応症は、ＮＴＲ１およびＮＴＲ２の両方を発現する；
−  腫瘍適応症に罹患している患者のごく一部のみが、好ましくは腫瘍適応症のごく一部
のみが、ＮＴＲとは異なり、好ましくはＮＴＲ１および／またはＮＴＲ１とは異なり、よ
り好ましくはＮＴＲ１とは異なる、本明細書に開示されている標的を発現する、任意の適
応症、好ましくは任意の腫瘍適応症。好ましくは、腫瘍のごく一部とは腫瘍の約１０％以
下である。また好ましくは、患者のごく一部とは患者の約１０％以下である；
−  ＮＴＲとは異なり、好ましくはＮＴＲ１および／またはＮＴＲ１とは異なり、より好
ましくはＮＴＲ１とは異なる、本明細書に開示されている標的が均一的に発現され、好ま
しくはこうした適応症の細胞によって均一的に発現され、好ましくは、細胞がこうした適
応症に関与しており、より好ましくは、細胞が疾患細胞である、任意の適応症、好ましく
は任意の腫瘍適応症；
−  ＮＴＲとは異なり、好ましくはＮＴＲ１および／またはＮＴＲ１とは異なり、より好
ましくはＮＴＲ１とは異なる、本明細書に開示されている標的が不均一的に発現され、好
ましくはこうした適応症の細胞によって不均一的に発現され、好ましくは、細胞がこうし
た適応症に関与しており、より好ましくは、細胞が疾患細胞である、任意の適応症、好ま
しくは任意の腫瘍適応症；
−  ＮＴＲとは異なり、好ましくはＮＴＲ１および／またはＮＴＲ１とは異なり、より好
ましくはＮＴＲ１とは異なる、本明細書に開示されている標的が、原発腫瘍において、転
移、好ましくは原発腫瘍の転移において、または原発腫瘍および転移、好ましくは原発腫
瘍の転移の両方において発現される、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍学適応症、よ
り好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症。
−  ＮＴＲが発現されない、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍学適応症、より好まし
くは腫瘍学に関連する任意の適応症。それらの実施形態において、ＮＴＲはＮＴＲ１であ
る。それらの別の実施形態において、ＮＴＲはＮＴＲ２である。それらのさらなる別の実
施形態において、ＮＴＲはＮＴＲ１およびＮＴＲ２であり、すなわち、適応症はＮＴＲ１
もＮＴＲ２も発現しない。それらの実施形態において、ＮＴＲは前記適応症に関与する細
胞によって発現されず、より好ましくは、前記適応症に関与する疾患細胞によって発現さ
れない；
−  ＮＴＲとは異なり、好ましくはＮＴＲ１および／またはＮＴＲ１とは異なり、より好
ましくはＮＴＲ１とは異なる、少なくとも２０，０００以上の本明細書に開示されている
標的のコピー、または少なくとも１０，０００以上のこうした標的のコピー、または少な
くとも５，０００以上のこうした標的のコピー、または、少なくとも１，０００以上のこ
うした標的のコピーが細胞当たり発現される、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍学適
応症、より好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症。それらの実施形態において、細胞
はこうした適応症に関与しており、より好ましくは、細胞は疾患細胞である；
−  脳血液関門が無傷である、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍学適応症、より好ま
しくは腫瘍学に関連する任意の適応症；
−  本明細書でそれぞれ定義したＡ群、Ｄ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｇ群、Ｈ群、Ｉ群、Ｊ群、Ｋ
群および／またはＬ群の任意の適応症；ならびに、
本明細書で定義したＣ群の臓器および／または組織において影響しているまたは生じて
いる、本明細書で定義したＡ群の任意の適応症。
【０５４２】
本発明のコンジュゲートが本明細書に開示されている疾患の処置方法において使用され
ることは、本発明の範囲内である。こうした方法は、好ましくは、それを必要とする対象
に本発明のコンジュゲートの治療上効果のある量を投与するステップを含む。こうした方
法は、限定するものではないが、治癒的癌治療または補助的癌治療が挙げられる。治癒が
不可能である場合は緩和処置として使用され、その目的は、局所疾患の制御もしくは症候
の軽減であるか、または治療法が延命効果を有し、治癒することができる治療的処置とし
てである。
【０５４３】
本明細書に記載の疾患の処置方法としては悪性腫瘍および癌の処置が挙げられ、主要な
治療法として、または二次、三次、四次もしくは最終的治療法として使用することができ
る。本発明による放射線治療を他の処置、例えば、当技術分野で公知の手術、化学療法、
放射線療法、標的療法、抗血管新生療法およびホルモン療法と併用することも本発明の範
囲内である。正確な処置目的、例えば、治癒的処置、補助的処置、術前補助処置、治療的
処置、または緩和処置目的は、患者の腫瘍の種類、位置およびステージ、ならびに全体的
な健康に依存することは当業者には十分に知られている。
【０５４４】
本明細書に開示されている疾患の処置方法はまた、それらが腫瘍と臨床的に関わる場合
、流入領域リンパ節を標的とすることもできる。
【０５４５】
好ましくは、放射性核種療法は、放射性核種によって放射される放射線を利用するか、
放射性核種によって放射される放射線の異なる形態に基づく。こうした放射線は、例えば
、光子の放射、電子の放射、例えば、限定するものではないがβ−粒子およびオージェ電
子の放射、陽子の放射、中性子の放射、陽電子の放射、α粒子またはイオンビームの放射
のいずれかであり得る。前記の放射性核種によって放射された粒子または放射線の種類に
応じて、放射性核種療法は、例えば、光子放射性核種療法、電子放射性核種療法、陽子放
射性核種療法、中性子放射性核種療法、陽電子放射性核種療法、α粒子放射性核種療法ま
たはイオンビーム放射性核種療法として区別することができる。放射性核種療法のこれら
の形態はすべて本発明に包含されており、放射性核種療法のこれらの形態はすべて、好ま
しくは、放射性核種が、より好ましくはこの種の放射線を提供するエフェクターとして本
発明の化合物に結合されるという条件下で、本発明の化合物によって実現することができ
る。
【０５４６】
放射性核種療法は、好ましくは、細胞のＤＮＡを損傷することにより機能する。損傷は
、ＤＮＡ鎖を構築する原子を直接的または間接的にイオン化する光子、電子、陽子、中性
子、陽電子、α粒子またはイオンビームによってもたらされる。間接イオン化は、フリー
ラジカル、特にヒドロキシルラジカルを形成する、水のイオン化の結果として生じ、これ
が次いでＤＮＡを損傷する。
【０５４７】
放射性核種療法の最も一般的な形態において、ほとんどの放射線効果はフリーラジカル
によるものである。細胞はＤＮＡ損傷の修復メカニズムを持つので、両鎖のＤＮＡを破壊
することが細胞特性を改変することにおける最も重要な技術であることが分かる。癌細胞
は一般に未分化で、幹細胞状であるので、より複製され、ほぼ健全な分化細胞と比較して
、亜致死損傷を修復する能力が低下している。ＤＮＡ損傷は細胞分裂によって継承され、
癌細胞へ損傷を蓄積し、死滅させるか、複製をより遅延させる。
【０５４８】
酸素は強力な放射線増感剤であり、ＤＮＡ損傷フリーラジカルを形成することにより、
放射線の所定用量の有効性を高める。したがって、高圧酸素タンク、高酸素を運ぶ代用血
液、ミソニダゾールおよびメトロニダゾールなどの低酸素細胞放射線増感剤、ならびに、
チラパザミンなどの低酸素細胞毒を使用することができる。
【０５４９】
放射線量を選択する場合に考慮される他の要因としては、患者が化学療法を受けている
かどうか、放射線療法が手術前または手術後に実施されるかどうか、また手術の成功の程
度などが挙げられる。
【０５５０】
総放射線用量はフラクション化することができ、すなわち、いくつかの重要な理由に対
する１つまたは複数の処置において時間の経過とともに広がり得る。フラクショネーショ
ンは正常細胞の時間を回復することができ、一方、腫瘍細胞は、一般に、フラクション間
の修復にそれほど効果的ではない。フラクショネーションはまた、次のフラクションが与
えられる前に、ある処置中の細胞周期の比較的放射線耐性期にあった腫瘍細胞が周期の高
感度期に循環することを可能にする。同様に、慢性または急性低酸素性であり、したがっ
て、より放射線耐性である腫瘍細胞は、フラクション間を酸素で処理し、腫瘍細胞の死滅
を改善することができる。
【０５５１】
異なる癌が放射線療法に対して異なる応答をすることは一般に知られている。放射線に
対する癌の応答は、その放射線感受性によって記載される。高放射線感受性の癌細胞は、
適量の放射線によって急速に死滅される。これらには、白血病、ほとんどのリンパ腫およ
び胚細胞腫瘍が含まれる。
【０５５２】
ある程度まで研究室測定値である特定の腫瘍の放射線感受性を、実際の臨床現場におい
て内部送達された放射線量によって癌の「治療可能性」から区別することは重要である。
例えば、白血病は、体中に散在しているため、一般に、放射線療法により治療可能ではな
い。リンパ腫は、身体の一領域に局在している場合、根本的に治療可能であり得る。同様
に、通常の中程度放射線感受性腫瘍の多くは、それらが初期段階にある場合、治療線量の
放射活性により処置することができる。これは、例えば、非皮膚メラノーマ癌、頭頸部癌
、肺非小細胞癌、子宮頸癌、肛門癌、前立腺癌が該当する。
【０５５３】
放射線療法に対する腫瘍の応答はそのサイズにも関係する。複雑な理由があるため、非
常に大きな腫瘍は、小さな腫瘍または微視的病変よりも放射線によく応答しない。様々な
戦略がこの影響を解消するために使用される。最も一般的な技術は、放射線療法を行う前
の外科的切除である。これは、広範囲局所切除術または乳房切除術とそれに続く補助放射
線療法による乳癌の処置で最も一般に見られる。別の方法は、根本的な放射性核種療法の
前に術前補助化学療法で腫瘍を縮小することである。第３の技術は、放射線療法の過程で
、ある特定の薬剤を投与することにより癌の放射線感受性を高めることである。放射線増
感薬としては、限定するものではないが、シスプラチン、ニモラゾールおよびセツキシマ
ブが挙げられる。
【０５５４】
術中放射線療法は、癌を外科的切除した直後に送達される特殊な種類の放射線療法であ
る。この方法は、乳癌（標的術中放射線治療）、脳腫瘍および直腸癌において使用されて
きた。
【０５５５】
放射性核種療法は、それ自体は無痛である。低用量苦痛緩和処置の多くは、副作用は最
小限であるか全くない。高用量の処置は、処置中に（急性副作用）、処置後数か月もしく
は数年に（長期的副作用）、または再処置後に（累積副作用）種々の副作用を引き起こす
可能性がある。副作用の性質、重症度および長さは、放射線を受ける臓器、処置自体（放
射性核種、用量、フラクショネーション、同時化学療法の種類）、および患者に依存する
。
【０５５６】
本発明の疾患の処置方法が当技術分野で公知であり、その限りにおいて、本発明のさら
なる実施形態を構成する上記の各々およびいずれかの戦略を実現し得ることは本発明の範
囲内である。
【０５５７】
本発明のコンジュゲート本明細書に開示されている疾患の診断方法において使用される
ことも本発明の範囲内である。こうした方法は、好ましくは、それを必要とする対象に本
発明の化合物の診断上効果のある量を投与するステップを含む。
【０５５８】
本発明によれば、画像診断法は、シンチグラフィー、単光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ
）および陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）からなる群から選択される。
【０５５９】
シンチグラフィーは、核医学において使用される診断テストまたは診断方法の形態であ
り、この場合、放射性医薬品は細胞、組織および／または臓器によって取り込まれ、好ま
しくはインビボで取り込まれ、前記の取り込まれた放射性医薬品によって放射される放射
線が外部検出器（ガンマカメラ）によって捉えられ、二次元画像を形成し表示する。それ
とは反対に、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴは、三次元画像を形成し表示する。このため、ＳＰ
ＥＣＴおよびＰＥＴは、内部放射線の検出にガンマカメラも使用するが、シンチグラフィ
ーとは別の技術として分類される。シンチグラフィーは、画像を形成するために外部放射
線が身体を通過する診断用Ｘ線とは異なる。
【０５６０】
単光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）スキャンは、ガンマ線を使用する核画像診断技術の
一種である。これらは、ガンマカメラを使用する従来の核医学二次元画像診断法に非常に
似ている。ＳＰＥＣＴスキャンの前に、患者には、スキャナによって検出され得る放射性
標識した化学放射ガンマ線が注射される。コンピュータはガンマカメラから情報を収集し
、これを二次元断面図に変える。これらの断面図は、一緒に戻して追加し、臓器または組
織の三次元画像を形成させることができる。ＳＰＥＣＴは、放射性標識した化学物質によ
って提供される放射性核種によって、単独で、および連続して放射されるガンマ線を検出
することを含む。ＳＰＥＣＴ画像を得るため、ガンマカメラは患者の周囲を回転する。投
影は、回転中、定めた場所で、典型的には３〜６度ごとに得られる。ほとんどの場合、最
適な復元物を得るために完全な３６０度回転が使用される。各投影を得るために要する時
間も変更できるが、一般に１５〜２０秒である。これにより、１５〜２０分の総走査時間
が得られる。マルチヘッドガンマカメラは高速である。ＳＰＥＣＴ撮像は、平面ガンマカ
メラ画像診断に非常に似ているので、同一放射性医薬品を使用することができる。
【０５６１】
陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）は、ヒト体内の細胞の生化学的状態または代謝活性を測
定する非侵襲的画像診断技術である。ＰＥＴは、身体の基本的生化学または機能の画像を
生成するので特有である。従来の診断技術、例えば、Ｘ線、ＣＴスキャンまたはＭＲＩな
どは、身体の解剖学的組織または構造の画像を生成する。これらの技術に伴う前提は、疾
患に関連した構造または解剖学的組織におけるあらゆる変化を見ることができるというこ
とである。生化学的プロセスもまた疾患によって変更され、解剖学的構造におけるあらゆ
る総変化の前に生じ得る。ＰＥＴは、これらの初期の生化学的変化の一部を可視化するこ
とができる画像診断技術である。ＰＥＴスキャナは、画像を作成するために患者から放射
される放射線に頼る。それぞれの患者には、身体で使用される天然物質に非常に似ている
か、受容体または分子構造に特異的に結合する微量の放射性薬剤が投与される。放射性同
位元素は陽電子放射性崩壊（正のベータ崩壊としても知られている）を受けた場合、陽電
子（電子の反粒子相当物）を放射する。数ミリメートルまで移動した後、陽電子は電子を
遭遇し、消滅させ、逆方向に移動する一対の消滅（ガンマ）光子が生じる。それらがスキ
ャニング装置中のシンチレーション物質に達した場合、検出され、光のバーストを作成し
、これが光電子増倍管またはシリコンアバランシェフォトダイオードによって検出される
。この技術は、一対の光子の同時検出または一致検出に依存する。一対内に、すなわち数
ナノ秒以内に到達しない光子は無視される。すべての一致は、最終画像データが画像再生
手順を使用して生成される、画像処理ユニットへ転送される。
【０５６２】
ＳＰＥＣＴ／ＣＴおよびＰＥＴ／ＣＴは、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴのコンピュータ断層
撮影（ＣＴ）との組み合わせである。これらの方式を組み合わせることの重要な利点は、
読み取り装置の信頼性および精度の向上である。従来のＰＥＴおよびＳＰＥＣＴでは、異
常領域から放射される光子の限定数は非常に低レベルのバックグラウンドを生成し、その
領域を解剖学的に局所化することを困難にする。ＣＴを追加すると、解剖学的観点から異
常領域の位置が決定され、疾患を示す可能性の分類に役立つ。
【０５６３】
本発明の疾患の診断方法は、当技術分野で公知であり、本発明のさらなる実施形態をそ
の限りにおいて構成する、それぞれの、およびいずれかの上記戦略を実現し得ることは、
本発明の範囲内である。
【０５６４】
本発明のコンジュゲートは、患者を層別化するのに有用であり、すなわち、患者が投与
薬剤にどのように応答するかについてのより多くの詳細情報を提供する、患者集団内の部
分集合を作成するのに有用である。層別化は、新規な治療に応答する可能性の最も高い個
体群の部分集合を同定することによって、負の結果または中間的結果から正の結果を持つ
ものへ臨床試験を変化させる重要な要素となり得る。
【０５６５】
層別化は、患者にとって最適な管理を選択し、最適な処置結果のリスク評価、リスク予
防および成果の観点から可能な限りの最高の結果を達成するための共有されている「生物
学的」特性を有する患者群の同定を含む。
【０５６６】
本発明のコンジュゲートは、できるだけ早期の特定疾患（診断学的使用）、疾患発症の
リスク（感受性／リスク使用）、緩慢性対強侵襲性をはじめとする疾患の進行（予後的使
用）の評価または検出に使用することができるとともに、所定の処置に対する応答性およ
び毒性を予測するために使用することができる（予測的使用）。
【０５６７】
本発明のコンジュゲートがセラノスティック法において使用されることも、本発明の範
囲内である。セラノスティックの概念は、治療薬の臨床使用を向上させることができる対
応する診断テストと治療薬を組み合わせることである。セラノスティックの概念は次第に
興味が持たれつつあり、所定の治療法から効果が得られ、それによって不必要な処置を回
避することができる患者を同定する医師を支援することにより、薬剤処置の効果を改善す
る鍵となると広く考えられている。
【０５６８】
セラノスティックの概念は、所定の治療法から最も効果が得られる患者を医師が同定で
きるようにする診断テストと治療薬とを組み合わせることである。ある実施形態において
、また好ましくは本明細書で用いられる場合、本発明のコンジュゲートは、患者の診断、
すなわち、原発腫瘍塊ならびに潜在的局所転移および遠隔転移の同定および局在に使用さ
れる。さらに、腫瘍容積は、特に三次元の診断方法、例えばＳＰＥＣＴまたはＰＥＴなど
を利用して決定することができる。ニューロテンシン受容体陽性腫瘍塊を有するこれらの
患者、したがって、所定の治療法から効果が得られ得る患者のみが特定の治療法に対して
選択され、それゆえ、不必要な処置が回避される。好ましくは、こうした治療法は、本発
明の化合物を使用するニューロテンシン受容体標的療法である。特定の一実施形態におい
て、化学的に同一の腫瘍標的診断法、好ましくは、シンチグラフィー、ＰＥＴまたはＳＰ
ＥＣＴの画像診断法および放射線治療学が適用される。こうしたコンジュゲートは単に放
射性核種が異なるので、通常、同一でないにしても非常に類似した薬物動態学プロファイ
ルを有する。これは、キレート剤および診断用または治療用放射性金属を使用して実現す
ることができる。あるいは、これは、放射性標識用の前駆体を利用し、診断用または治療
用放射性核種のいずれかで放射性標識して実現することができる。一実施形態において、
画像診断は、好ましくは、診断用放射性核種の放射線の定量と、当業者に公知である後続
の線量測定および副作用を受けやすい臓器と比較した腫瘍における薬剤濃度の予測によっ
て使用される。したがって、患者に対して真に個別された薬剤投与治療が達成される。
【０５６９】
実施形態において、また好ましくは本明細書で用いられる場合、セラノスティック法は
、ただ１つのセラノスティック上の活性コンジュゲート、例えば、放射性核種放射診断的
に検出可能な放射線（例えば、陽電子またはガンマ線）で標識された本発明のコンジュゲ
ートならびに治療上効果のある放射線（例えば電子）により実現される。
【０５７０】
本発明はまた、対象のニューロテンシン受容体を発現する病変組織を手術時に同定す
る／明らかにする方法も検討する。こうした方法は、本発明のコンジュゲートを使用し、
本発明のこうしたコンジュゲートは、好ましくは、エフェクターとして診断上有効な薬剤
を含む。
【０５７１】
本発明のさらなる実施形態によれば、特に放射性核種と複合体形成される場合の本発明
のコンジュゲートは、例えば、ほとんどの単離される固形癌の主な処置法としての外科手
術、近距離照射療法の形態の密閉内部線源または外部線源のいずれかを使用する、癌の症
候を回復または改善しようとするイオン化放射線の使用に関する放射線療法、アルキル化
剤、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤お
よび他の抗腫瘍物質などの化学療法、これらの細胞を直接攻撃せずに腫瘍細胞挙動をモジ
ュレートするホルモン療法、モノクローナル抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む特
定の種類の癌の分子異常を直接標的とする標的化剤、血管形成阻害剤、免疫療法、癌ワク
チン接種、患者の生活の質を改善するための身体的、感情的、精神的および心理社会的な
悩みを軽減する作用を含む緩和治療、ならびに医療システム医療行為および従来の医薬の
一部ではない医薬品の様々な群を含む代替処置などをはじめとする、他の腫瘍処置に対す
る補助剤またはアジュバントとして使用することができる。
【０５７２】
本発明の方法の実施形態において、対象は患者である。ある実施形態において、患者は
、疾患に罹患していると診断された対象、または疾患に罹患していると疑われる対象、ま
たは疾患に罹患するもしくは発症する危険性のある対象であり、疾患が本明細書に記載の
疾患、好ましくはニューロテンシン受容体、より好ましくはニューロテンシン受容体１関
連疾患である、対象である。
【０５７３】
放射性核種が使用され、より詳しくは、放射性核種が本発明の化合物またはその一部に
結合される処置法および診断法をそれぞれ実施するのに用いられる用量は、例えば、処置
しようとする特定の条件、例えば、腫瘍の種類の公知の放射線感受性、腫瘍容量および希
望する治療法によって変動する。一般に、用量は、各臓器への放射活性分布および観察さ
れた標的取込みに基づいて計算される。γ−放射複合体は、画像診断のために一度に投与
してもよいし、数回投与してもよい。動物において、推定用量範囲は、例えば、１から２
００ＭＢｑの１１１Ｉｎまたは８９Ｚｒと複合体形成された０．１μｇ／ｋｇから５ｍｇ
／ｋｇの本発明のコンジュゲートであってよい。本発明の化合物のβ放射性複合体は、例
えば、１から３週間以上の期間をかけて、数回で投与することができる。動物において、
推定用量範囲は、例えば、１から２００ＭＢｑの９０Ｙまたは１７７Ｌｕと複合体形成さ
れた０．１μｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの本発明のコンジュゲートであってよい。大型の
哺乳動物、例えばヒトにおいて、推定用量範囲は、例えば、１０から４００ＭＢｑの１１
１Ｉｎまたは８９Ｚｒと複合体形成された０．１から１００μｇ／ｋｇの本発明の化合物
であってよい。大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて、推定用量範囲は、例えば、１０か
ら５０００ＭＢｑの９０Ｙまたは１７７Ｌｕと複合体形成された０．１から１００μｇ／
ｋｇの本発明の化合物であってよい。
【０５７４】
さらなる態様において、本発明は、特に本発明のコンジュゲートを含む組成物および医
薬組成物に関する。
【０５７５】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明のコンジュゲートを含み、任意選択で
、１つまたは複数の担体物質、添加剤および／またはアジュバントを含む。医薬組成物は
、さらに、例えば、１種または複数の水、緩衝液、例えば中性緩衝食塩水もしくはリン酸
緩衝生理食塩水、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物、例えば
グルコース、マンノース、スクロースもしくはデキストラン、マンニトール、タンパク質
、アジュバント、ポリペプチドまたはアミノ酸、例えばグリシン、抗酸化剤、キレート剤
、例えばＥＤＴＡ、あるいはグルタチオンおよび／または保存剤を含む。さらに、１つま
たは複数の他の活性成分は、必須ではないが、本発明の医薬組成物に含めることができる
。
【０５７６】
本発明の医薬組成物は、例えば、経皮投与もしくは眼内投与、経口投与、口腔内投与、
鼻腔内投与、膣内投与、直腸内投与または非経口投与をはじめとする、任意の適切な投与
経路に対して製剤化することができる。本明細書で使用される場合の非経口という用語は
、皮下、皮内、血管内、例えば、静脈内、筋肉内、髄腔内および腹腔内注射、ならびに任
意の同様の注射または輸液技術を含む。好ましい投与経路は、静脈内投与である。
【０５７７】
本発明の実施形態において、放射性核種を含む本発明のコンジュゲートは任意の従来経
路によって、特に静脈内で、例えば、注射用溶液または懸濁液の剤形で投与される。本発
明のコンジュゲートはまた、輸液によって、例えば３０から６０分の輸液によって有利に
投与することもできる。
【０５７８】
腫瘍の部位に応じて、本発明のコンジュゲートは、例えばカテーテルによって、腫瘍部
位のできるだけ近くに投与することができる。こうした投与は、腫瘍組織、周囲組織、ま
たは求心性血管に直接行うことができる。本発明のコンジュゲートはまた、好ましくは分
割投与において、用量を反復投与することができる。
【０５７９】
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、本発明のコンジュゲート
の自己放射線分解を抑制する安定化剤、例えばフリーラジカル消去剤を含む。適切な安定
化剤としては、例えば、血清アルブミン、アスコルビン酸、レチノール、ゲンチジン酸も
しくはそれらの誘導体、またはアミノ酸輸液例えば、好ましくは電解質およびグルコース
を含まない非経口タンパク質供給に使用されるもの、例えば市販のアミノ酸輸液例えばＰ
ｒｏｔｅｉｎｓｔｅｒｉｌ（登録商標）ＫＥ  Ｎｅｐｈｒｏなどが挙げられる。アスコル
ビン酸およびゲンチジン酸が好ましい。
【０５８０】
本発明の医薬組成物は、さらに添加剤、例えば７．２から７．４の間のｐＨ調整剤、例
えば酢酸ナトリウムまたは酢酸アンモニウムまたはＮａ２ＨＰ０４を含んでいてもよい。
好ましくは、安定化剤は本発明の非放射性コンジュゲートに添加され、放射性核種の導入
、例えば放射性核種との複合体形成は、安定化剤の存在下において、室温、好ましくは４
０から１２０℃の温度で実施される。複合体形成は、空気の非存在下で、例えばＮ２また
はＡｒ下で実施するのが都合がよい。さらなる安定化剤は、複合体形成後に組成物に添加
することができる。
【０５８１】
本発明のコンジュゲートの排出は、特にエフェクターが放射性核種である場合、本質的
に腎臓を介して行われる。腎臓の放射活性蓄積からのさらなる保護は、特にエフェクター
が放射性核種である場合、本発明の化合物の注射の前に、または本発明の化合物と一緒に
、リシンもしくはアルギニンまたはリシンおよび／もしくはアルギニンが高含有量である
アミノ酸溶液、例えば市販のアミノ酸溶液、例えばＳｙｎｔｈａｍｉｎ（登録商標）−１
４または−１０を投与することによって達成することができる。腎臓の保護はまた、血漿
増量剤、例えばｇｅｌｏｆｕｓｉｎｅを、アミノ酸輸液の代わりに、またはその輸液に加
えて投与することによって達成することができる。腎臓の保護はまた、排尿の速度を高め
る強制利尿手段を提供する利尿薬を投与することによって達成することができる。こうし
た利尿薬としては、高シーリング作用ループ利尿薬、チアジド化合物、炭酸脱水酵素阻害
薬、カリウム保持性利尿薬、カルシウム保持性利尿薬、浸透圧性利尿薬および低シーリン
グ作用利尿薬が挙げられる。本発明の医薬組成物は、本発明のコンジュゲートとは別に、
腎臓保護、好ましくは、本発明の化合物が投与される対象の腎臓保護を目的とした、また
はそれに適した少なくとも１つのこれらのさらなる化合物を含有することができる。
【０５８２】
本発明のコンジュゲートが様々な方法において使用されることについて本明細書に開示
されていることは、当業者には理解されよう。本発明の組成物および本発明の医薬組成物
が前記の様々な方法において同様に使用することができることは、当業者にはさらに理解
されよう。本発明の組成物および医薬組成物が様々な方法において使用されることについ
て本明細書に開示されていることもまた当業者には理解されよう。本発明のコンジュゲー
トが前記の様々な方法において同様に使用することができることは、当業者には同様に理
解されよう。
【０５８３】
本発明の組成物および本発明の医薬組成物が本発明のコンジュゲートに加えて１つまた
は複数のさらなる化合物を含有することは、当業者には認識されよう。こうした１つまた
は複数のさらなる化合物が、本発明の組成物および／または本発明の医薬組成物の一部で
あるように本明細書に開示されている限り、こうした１つまたは複数のさらなる化合物は
、本発明の化合物とは別に、本発明の方法に曝露される対象または本発明の方法の対象に
投与することができることは認識されよう。１つまたは複数のさらなる化合物のこうした
投与は、本発明のコンジュゲートの投与前に、投与と同時に、または投与後に実施するこ
とができる。本発明の方法において、本発明の化合物とは別に、１つまたは複数のさらな
る化合物を対象に投与することができることも当業者には認識されよう。１つまたは複数
のさらなる化合物のこうした投与は、本発明のコンジュゲートの投与前に、投与と同時に
、または投与後に実施することができる。こうした１つまたは複数のさらなる化合物が本
発明の方法の一部として投与されるものとして本明細書に開示されている限り、こうした
１つまたは複数のさらなる化合物は、本発明の組成物および／または本発明の医薬組成物
の一部であることは理解されよう。本発明のコンジュゲートおよび１つまたは複数のさら
なる化合物は、同一のまたは異なる製剤に含有されていてもよいことも本発明の範囲内で
ある。本発明のコンジュゲートと１つまたは複数のさらなる化合物が同一製剤には含有さ
れていないが、本発明のコンジュゲートを含む第１の製剤と１つまたは複数のさらなる化
合物を含む第２の製剤が入っている同一包装物に含まれており、製剤の種類は同一であっ
てもよいし、異なっていてもよいことも本発明の範囲内である。
【０５８４】
複数の種類の本発明のコンジュゲートが本発明の組成物および／または本発明の医薬組
成物に含有されることは本発明の範囲内である。複数の種類の本発明のコンジュゲートが
本発明の方法において使用され、好ましくは投与されることも本発明の範囲内である。
【０５８５】
本発明の組成物および本発明の医薬組成物が従来の方法で製造され得ることは認識され
よう。
【０５８６】
放射性医薬品は、放射性崩壊の結果として、時間とともに放射活性の内容が減少してゆ
く。放射性核種の物理的半減期は、多くの場合、放射性医薬品診断法向けに短い。これら
の場合、最終調製は、患者に投与する直前に行わなければならない。これは特に、断層撮
影用の陽子放出放射性医薬品（ＰＥＴ放射性医薬品）の場合である。これによって、多く
の場合、例えば、放射性核種発生器、放射性前駆体およびキットなどの半製品を使用する
ことができるようになる。
【０５８７】
好ましくは、本発明のキットは、本発明の１つまたは複数のコンジュゲートとは別に、
典型的には、下記の少なくとも１つを含む：使用、最終調製および／または品質管理のた
めの説明書、１つまたは複数の任意の添加剤、標識手順用の１つまたは複数の任意の試薬
、任意選択で遮蔽容器を伴うまたは伴わない１つまたは複数の放射性核種、ならびに任意
選択で１つまたは複数のデバイス、ここで、デバイスは標識化デバイス、精製デバイス、
分析デバイス、操作デバイス、放射線防護デバイスまたは投与デバイスを含む群から選択
される。
【０５８８】
放射性医薬品容器の一般的な操作および輸送のための「ピッグ（ｐｉｇ）」として知ら
れている遮蔽容器は、放射性医薬品容器を保持するための様々な構造、例えば、ボトル、
バイアル、シリンジなどで提供される。一形態は、多くの場合、保持されている放射性医
薬品容器にアクセスすることができる取り外し可能なカバーを含んでいる。ピッグカバー
が所定の場所にある場合、放射線被曝は許容される。
【０５８９】
標識デバイスは、開放型リアクター、密閉型リアクター、マイクロ流体システム、ナノ
リアクター、カートリッジ、圧力容器、バイアル、温度制御可能なリアクター、混合また
は振盪リアクターおよびそれらの組み合わせの群から選択される。
【０５９０】
精製デバイスは、好ましくは、イオン交換クロマトグラフィーカラムまたはデバイス、
サイズ排除クロマトグラフィーカラムまたはデバイス、アフィニティークロマトグラフィ
ーカラムまたはデバイス、ガスまたは液体クロマトグラフィーカラムまたはデバイス、固
相抽出カラムまたはデバイス、濾過デバイス、遠心分離バイアルカラムまたはデバイスの
群から選択される。
【０５９１】
分析デバイスは、好ましくは、同一性、放射化学的純度、放射性核種純度、放射活性含
量および放射性標識化合物の比放射能を決定する試験または試験器具の群から選択される
。
【０５９２】
操作デバイスは、好ましくは、放射性医薬品を混合、希釈、分注、標識化、注入および
対象への投与を行うためのデバイスからなる群から選択される。
【０５９３】
放射線防護デバイスは、治療用または診断用の放射性核種を使用する場合に、放射線か
ら医師および他の者を保護するために使用される。放射線防護デバイスは、好ましくは、
アルミニウム、プラスチック、木材、鉛、鉄、鉛ガラス、水、ゴム、プラスチック、布か
らなる群から選択される放射線吸収材料の保護バリアを有するデバイス、放射線源からの
十分な距離を確保するデバイス、放射性核種への曝露時間を削減するデバイス、体内への
放射性物質の吸入、経口摂取または他の侵入様式を制限するデバイス、およびこれらの手
段の組み合わせを提供するデバイスからなる群から選択される。
【０５９４】
投与デバイスは、好ましくは、シリンジ、遮蔽シリンジ、針、ポンプおよび点滴器具の
群から選択される。シリンジシールドは、一般に、シリンジの円筒体を収容し、取扱い者
がシリンジ内のシリンジプランジャーと液量が見えるようにする鉛ガラス窓を備えた鉛ま
たはタングステンから造られている、中空円筒状構造である。
【０５９５】
ここで、さらなる利点、特徴および実施形態を得ることができる以下の図面および実施
例を参照して、本発明をさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【０５９６】
【図１】式（８６）の誘導化樹脂の固相合成を示す図である。
【図２】化合物濃度（かかる化合物濃度のｌｏｇ  ｎＭとして表される）に対するＣａ２＋モビリゼーション（蛍光単位［ＦＵ］として表される）として示される、（１６）（三角）および（１７）（丸）の釣鐘型ＥＣ５０曲線を示す図である。近似ＥＣ５０曲線は線として示される。エラーバーは標準偏差を示す。
【図３】化合物濃度（かかる化合物濃度のｌｏｇ  ｎＭとして表される）に対する４５０ｎｍおよび６２０ｎｍにおける光学濃度の差として示される、ＭＡＢ１９０９（丸）およびコンジュゲート（２９）（三角）の滴定曲線を示す図である。
【図４】化合物濃度（かかる化合物濃度のｌｏｇ  ｎＭとして表される）に対する４５０ｎｍおよび６２０ｎｍにおける光学濃度の差として示される、ＭＡＢ３０３５（丸）およびコンジュゲート（３０）（三角）の滴定曲線を示す図である。
【図５】安定したＨＥＫ２９３−ＮＴＲ１細胞株を産生するために使用される例示的なｐＥｘｏＩＮ２−ＮＴＲ１プラスミドのベクターマップを示す図である。
【図６】注射後１２時間の、実施例第ＩＩ部（Ａ）の１１１Ｉｎ−（ＩＩＩａ）、実施例第ＩＩ部（Ｂ）の１１１Ｉｎ−（Ｖａ）、および実施例第ＩＩ部（Ｃ）の１１１Ｉｎ−（ＩＶａ）のＳＰＥＣＴ−画像結果を示す図である。
【図７】実施例第ＩＩ部の注射後３時間（Ａ）、６時間（Ｂ）、１２時間（Ｃ）および２４時間（Ｄ）の１１１Ｉｎ−（ＩＩＩａ）のＳＰＥＣＴ−画像結果を示す図である。矢印はＨＴ２９腫瘍を示し、楔形はＣａｐａｎ−１腫瘍を示す。
【図８】実施例第ＩＩ部の注射後３時間（Ａ）、６時間（Ｂ）、１２時間（Ｃ）および２４時間（Ｄ）の１１１Ｉｎ−（ＩＩＩａ）のＳＰＥＣＴ−画像結果を示す図である。矢印はＨＥＫ２９３腫瘍を示す。
【図９】ＨＴ２９腫瘍およびＣａｐａｎ−１腫瘍ならびに他の様々な臓器における、実施例第ＩＩ部の注射後３時間、６時間、１２時間および２４時間の１１１Ｉｎ−（ＩＩＩａ）のエクスビボでの生体内分布結果を示す図である。
【図１０】ＨＥＫ２９３腫瘍および他の様々な他の臓器における、実施例第ＩＩ部の注射後３時間、６時間、１２時間および２４時間の１１１Ｉｎ−（ＩＩＩａ）のエクスビボでの生体内分布結果を示す図である。
【図１１】実施例第ＩＩ部の式（ＸＶＩＩＩ）の誘導体化樹脂の固相合成を示す図である。
【図１２】実施例第ＩＩ部の式（ＸＸＩＩＩ）の誘導体化樹脂および式（ＸＸＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチルエステルの固相合成を示す図である。
【図１３】Ｃａ移行アッセイにおけるＩＣ５０値（ＩＣ５０（Ｃａ））に関する実施例第ＩＩ部の式（Ｉ）の化合物内に配置のキレート剤の効果を示す図である。
【図１４Ａ】１１１Ｉｎ−（ＩＩＩａ）（Ａ）、１１１Ｉｎ−（１３）（Ｂ）、１１１Ｉｎ−（１５）（Ｃ）、１１１Ｉｎ−（１８）（Ｄ）および１１１Ｉｎ−（２２）（Ｅ）のＳＰＥＣＴ画像結果を示す図である。注射後１２時間。ＴはＨＴ２９腫瘍を示し、Ｋは腎臓を、Ｌは肝臓を示す。
【図１４Ｂ】時間に対する蓄積した腫瘍の活性を、組織の重量に対して基準化した注射用量パーセントとして示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０５９７】
本明細書に開示されている実施例が実施例第Ｉ部と実施例第ＩＩ部に分類されることは
、当業者には認識されよう。実施例第Ｉ部は３０例の実施例を含み、それらは本発明のコ
ンジュゲートに関する。実施例第Ｉ部は、本出願の図１〜図４を参照する。実施例第ＩＩ
部は３２例の実施例を含み、それらは本発明のコンジュゲートの式（２）の化合物に構造
が対応する（Ｒ７を除く）化合物に関する。本発明のコンジュゲートの式（２）の化合物
に構造が対応する（Ｒ７を除く）化合物は、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／００３
７００に開示されており、その開示は参照により本明細書に援用される。実施例第ＩＩ部
は、本出願の図５〜図１３を参照する。実施例第ＩＩ部は、第１の標的化成分ＴＭ１およ
び／または第２の標的化成分ＴＭ２として本発明のコンジュゲートに含有される式（２）
の化合物が、非コンジュゲート形態で使用された時に、本発明のコンジュゲートによって
同様に示される、驚くべき予想外の効果を示すことを証明する。同一の図面番号、表番号
、化合物番号、置換基への言及、略語または他に何らかの矛盾している可能性があるもし
くは実際に矛盾している表示が実施例第Ｉ部と実施例第ＩＩ部の両方に使用されていると
いう点において、実施例第Ｉ部および実施例第ＩＩ部は互いに独立に本出願に含有されて
いるということを理解されたく、また、実施例第Ｉ部は本発明のコンジュゲートに関する
ものであり、故に実施例第Ｉ部のそのような何らかの表示が、典型的には本出願の一般的
部分に使用されるものに相当し、より具体的には本明細書の一般的部分に使用されるもの
に相当するということを理解されたい。
【実施例】
【０５９８】
実施例第Ｉ部
本出願および以下の実施例に使用されている略語は、特に以下のとおりである：
１２０６−または−１２０６は、
【化９２】
2020097586.tif 000116
を意味する
ＡＣＮはアセトニトリルを意味する
Ａｈｘは６−アミノヘキサン酸を意味する
Ａｍｆはアルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンを意味する
ａｍｕは原子質量単位を意味する
ａｑ．は水性を意味する
Ａｒｇはアルギニンを意味する
Ｂ１はブラジキニンＢ１受容体を意味する
β−Ｃｙｓ−ＮＨ２はシステインアミドを意味する
−（β−Ｃｙｓ−ＮＨ２）−は
【化９３】
2020097586.tif 000117
を意味する
ＣＭはＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（商標）を意味する
ＤＣＭはジクロロメタンを意味する
ＤｄｅはＮ−（１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル
）を意味する
ＤＥＧはジエチレングリコールジメタクリレートを意味する
ＤＩＣはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを意味する
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味する
ＤＯＴＡは１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を
意味する
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨはトリ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４，７，１０−テトラアザ
シクロ−ドデカン−１，４，７，１０−テトラアセテートを意味する
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する
ＥＣ５０は半数興奮濃度を意味する
ε−Ｌｙｓ−ＮＨ２はリシンアミドを意味する
−（ε−Ｌｙｓ−ＮＨ２）−は
【化９４】
2020097586.tif 000118
を意味する
Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルを意味する
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味する
ＦＩＴＣは５（６）−フルオレセインイソチオシアネートを意味する
Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメトキシカルボニルを意味する
Ｇａｂはガンマ−アミノ酪酸を意味する
ＧＡＢＡはガンマ−アミノ酪酸を意味する
グルタルはグルタル酸を意味する
−グルタル−は
【化９５】
2020097586.tif 000119
を意味する
ｈは時間を意味する
ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する
ＨＦＩＰはヘキサフルオロ−２−イソパノール（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏ−２−ｉｓｏｐａ
ｎｏｌ）を意味する
ＨＯＡｃは酢酸を意味する
ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味する
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味する
ＩＣ５０は半数阻害濃度を意味する
ｋＤａは１０００ダルトンを意味する
ＬＡＰは潜在関連ペプチドを意味する
ＬＣ−ＭＳは質量分析法と組み合わせた高速液体クロマトグラフィーを意味する
ＬＤＨは乳酸脱水素酵素を意味する
ＬｉＯＨは水酸化リチウムを意味する
Ｌｅｕはロイシンを意味する
Ｍはリットル当たりのモル濃度またはモルを意味する
ｍａｘ．は最大を意味する
ＭｅＯＨはメタノールを意味する
Ｍｉｃは３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−プロピオ
ン酸または３−（Ｎ−マレイミド）プロピオン酸を意味する
−Ｍｉｃ−は
【化９６】
2020097586.tif 000120
を意味する
ｍｉｎは分を意味する
ＭＴＢＥはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味する
Ｍｔｔはメチルトリチルを意味する
ＭＷＣＯは分画分子量を意味する
ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムを意味する
ＮａＣｌは塩化ナトリウムを意味する
Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムを意味する
ｎ．ｄ．は未検出を意味する
ＮＨＳはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを意味する
ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリドンを意味する
ＮＯＳは不特定を意味する
ＮＴはニューロテンシンを意味する
ＮＴＲ１はニューロテンシン受容体１を意味する
ＯｉｃはＬ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を意味する
Ｐｂｆは２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スル
ホニルを意味する
ＰＢＳはリン酸緩衝食塩水を意味する
ＰＥＴは陽電子放出断層撮影を意味する
ｐｒｅｐ．は分取を意味する
Ｐｒｏはプロリンを意味する
ＰＳはポリスチレンを意味する
ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェートを意味する
ＲＬＢは放射性リガンド結合アッセイを意味する
ＲＰは逆相を意味する
ＲＴは室温を意味する
Ｒｔは保持時間を意味する
ｓａｔ．は飽和を意味する
ＳＰＥＣＴは単光子放出断層撮影を意味する
−スクシニル−は
【化９７】
2020097586.tif 000121
を意味する
タキソールまたはパクリタキセルは
【化９８】
2020097586.tif 000122
を意味する
ｔＢｕはｔｅｒｔ．ブチルを意味する
ＴＦＡはトリフルオロアセテートまたはトリフルオロ酢酸を意味する
ＴＧＦはトランスフォーミング増殖因子を意味する
ＴＩＰＳはトリイソプロピルシランを意味する
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する
Ｔｌｅはｔｅｒｔ．ロイシンまたはｔｅｒｔ．ブチルグリシンを意味する
ＴｔｄｓはＮ−（３−｛２−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−エトキシ］−エトキシ
｝−プロピル）−スクシンアミド酸を意味する
Ｔｙｒはチロシンを意味する
構造式または図面で使用されている
【化９９】
2020097586.tif 000123
は、官能化されている固体材料（固相合成樹脂）を示す。
【０５９９】
［実施例１］
材料および方法
材料および方法、ならびに一般的な方法を以下の実施例によってさらに説明する。
【０６００】
溶媒：
溶媒は、さらなる精製を行うことなく規定の品質で使用した。アセトニトリル（勾配グ
レード、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）；ジクロロメタン（ＡｎａｌａＲ  Ｎｏｒｍａｐ
ｕｒ、ＶＷＲ）；酢酸エチル（研究所試薬グレード、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ペプチド合成グレード、Ｂｉｏｓｏｌｖｅ）；１
−メチル−２−ピロリドン（バイオテクノロジーグレード、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ
）；１，４−ジオキサン（Ｅｍｐｌｕｒａ、Ｍｅｒｃｋ）；メタノール（ｐ．ａ．、Ｍｅ
ｒｃｋ）。
【０６０１】
水：
Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｐｌｕｓ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅで脱塩されたもの。
【０６０２】
化学物質：
化学物質は文献手順に従って、もしくは文献手順と同様にして合成し、またはＳｉｇｍ
ａ−Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｆｌｕｋａ（Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｂａｃ
ｈｅｍ（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＷＲ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ
、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ、Ｆｒａｎｃｅ）
、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｍｅｒｃｋ  Ｇｒｏｕｐ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａ
ｎｙ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｃｏｍｐａｎｙ  
Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＧｍｂＨ、Ｓｃｈｗｅｒｔｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）
、Ｉｒｉｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｗｉｔｚ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｍａｔ
ｅｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｊｉａｎｇｓｕ、Ｃｈｉｎａ）、Ｒｏｔｈ（Ｋａｒｌｓｒｕｈ
ｅ、Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｃｈｉｃａｇｏ
、ＵＳＡ）、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ（Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｐｅｐｔｅｃｈ（Ｃ
ａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡ）、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ（Ａｌｂａｎｙ、ＯＲ、ＵＳ
Ａ）、Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ（Ｈｉｇｈ  Ｐｏｉｎｔ、ＮＣ、ＵＳＡ）、ＰＣＡＳ  Ｂｉ
ｏｍａｔｒｉｘ  Ｉｎｃ（Ｓａｉｎｔ−Ｊｅａｎ−ｓｕｒ−Ｒｉｃｈｅｌｉｅｕ、Ｑｕｅ
ｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ
）、Ｔｉａｎｊｉｎ  Ｎａｎｋａｉ  Ｈｅｃｈｅｎｇ  Ｓ＆Ｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ（Ｔｉａ
ｎｊｉｎ、Ｃｈｉｎａ）およびＡｎａｓｐｅｃ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）ある
いは他の会社から購入し、それ以上精製を行うことなく指定の品質で使用した。
【０６０３】
ＳＲ−１４２９４８は（２−［（５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−｛４−
［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フ
ェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−２−カルボ
ン酸、＞９７％）であり、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＵＫ
）から購入した。
【０６０４】
１−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−
フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（Ｘ）は、ＵＳ５７２３
４８３に開示されている文献手順に従って調製した。
【化１００】
2020097586.tif 000124
【０６０５】
パクリタキセルヘミスクシニルＮＨＳエステル（８８）は、Ｒｙｐｐａ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ，２００９，３６８，８９−９７に記載されているように調製
した。
【化１０１】
2020097586.tif 000125
【０６０６】
生物材料：
ＭＡＢ１９０９
モノクローナル抗テネイシン抗体クローンα１４−Ｂ（Ｃａｔ番号ＭＡＢ１９０９）は
、Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）から購入した
。この精製されたマウスＩｇＧ１κ抗体は、ヒトテネイシンのドメインＢに含有されるエ
ピトープを認識する。
【０６０７】
ＭＡＢ３０３５
モノクローナル抗ＥｐｈＡ２抗体クローン３７１８０５（Ｃａｔ番号ＭＡＢ３０３５）
は、（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＮ、ＵＳＡ）から購入した。この精製されたマウスＩ
ｇＧ２Ａ抗体は、ヒトＥｐｈＡ２を認識する（ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２９３１７）。
【０６０８】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、試料溶液５μｌを注射し、すべてのクロマトグラムに対して２
段階の勾配を使用することにより実施した（５分間５〜５０％のＢ、続いて２分間５０〜
１００％のＢ、Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡおよびＢ：ＡＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ）。
ＲＰカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製であった（Ｔｙｐｅ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８、３μ
ｍ、５０×２．００ｍｍ、流速０．５ｍｌ、室温でのＨＰＬＣ）；質量分析計：Ｔｈｅｒ
ｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ａｄｖａｎｔａｇｅおよび／またはＬＣＱ  Ｃｌａｓｓｉｃ（
共にイオントラップ）、ＥＳＩイオン化、ヘリウムをイオントラップにおける衝撃ガスと
して利用した。Ｅｘｃａｌｉｂｕｒバージョン１．４をソフトウェアとして使用した。Ｕ
Ｖ検出は、λ＝２３０ｎｍで実施した。保持時間（Ｒｔ）は十進法で示し（例えば、１．
９分＝１分５４秒）、質量分析計での検出を示している。注入とＵＶ検出（ＨＰＬＣ）の
間のむだ時間は０．４５分であり、ＵＶ検出と質量検出の間の遅延についてはクロマトグ
ラムで修正された。質量分析計の精度は約±０．５ａｍｕであった。
【０６０９】
分取ＨＰＬＣ：
分取ＨＰＬＣ分離は、個別の実施例に記載されているカラムおよび勾配を用いて実施し
た。勾配については、次の溶媒を使用した：
Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ＴＦＡ。
【０６１０】
直線バイナリ勾配をすべての分離において使用した。例えば：勾配が「３０分間で２０
から６０％のＢ」と記載されている場合、これは、３０分以内に２０％のＢ（および８０
％のＡ）から６０％のＢ（および４０％のＡ）までの直線勾配を意味する。流速はカラム
サイズに依存する：それぞれ、カラム２５ｍｍ直径に関しては、流速は３０ｍｌ／ｍｉｎ
であり、カラム５０ｍｍ直径に関しては６０ｍｌ／ｍｉｎである。
【０６１１】
自動化／半自動化固相合成の一般的手順：
ペプチドおよびポリアミドの自動化固相を、Ｔｅｔｒａｓ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｚｅｒ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃ）で、５０μｍｏｌおよび１００μｍ
ｏｌ規模で実施した。手操作によるステップは、フリットを備えたプラスチック製シリン
ジ（ｍａｔｅｒｉａｌ  ＰＥ、Ｒｏｌａｎｄ  Ｖｅｔｔｅｒ  Ｌａｂｏｒｂｅｄａｒｆ  
ＯＨＧ、Ａｍｍｅｒｂｕｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）内で実施した。記載するプロトコルにお
ける試薬の量は、１００μｍｏｌ規模に相当する。
【０６１２】
固相合成は、ポリスチレン（１，４−ジビニルベンゼン（ＰＳ）またはジ（エチレング
リコール）ジメタクリレート（ＤＥＧ）で架橋されたもの）、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（Ｃ
Ｍ）またはＴｅｎｔａＧｅｌ（ＴＧ）樹脂上で実施した。樹脂リンカーは、トリチル、Ｗ
ａｎｇおよびＲｉｎｋアミドであった。
【０６１３】
樹脂装填：
トリチルリンカーの場合、最初のビルディングブロックの結合（樹脂装填）を以下のよう
に実施した。樹脂（ポリスチレン（ＰＳ）トリチルクロライド、初期装填：１．８ｍｍｏ
ｌ／ｇ）を３０分間ＤＣＭ（５ｍｌ）中で膨化させ、続いてＤＣＭ（３ｍｌ、１分）で洗
浄した。次いで、樹脂を、対応するビルディングブロック（０．５ｍｍｏｌ、５当量）お
よびＤＩＰＥＡ（３５０μｌ、３．５ｍｍｏｌ、３５当量）のＤＣＭ（４ｍｌ）中混合物
で１時間処理した。その後、樹脂をメタノール（５ｍｌ、５分）およびＤＭＦ（３ｍｌ、
２×１分）で洗浄した。
【０６１４】
Ｗａｎｇリンカーの場合、予備装填された樹脂（ポリスチレン（ＰＳ）およびＴｅｎｔ
ａＧｅｌ（ＴＧ））を用いた。
【０６１５】
Ｒｉｎｋアミドリンカーの場合、最初の残基の樹脂（ＣＭ、ＤＥＧ）への結合は、下記
の鎖の構築と同じ手順で実施した。
【０６１６】
Ｆｍｏｃ−脱保護：
樹脂をＤＭＦ中で膨化させた後、ＤＭＦで洗浄し、次いでピペリジン／ＤＭＦ（１：４
、３ｍｌ、２分および２０分）で処理し、続いてＤＭＦで洗浄した（３ｍｌ、５×１分）
。
【０６１７】
Ｄｄｅ−脱保護：
樹脂をＤＭＦ中で膨化させた後、ＤＭＦで洗浄し、次いでヒドラジン−水和物／ＤＭＦ
（２／９８、３ｍｌ  ２×１０分）で処理し、続いてＤＭＦ（３ｍｌ、５×１分）で洗浄
した。
【０６１８】
Ｍｔｔ−脱保護：
樹脂をＤＣＭ中で膨化させた後、ＤＣＭで洗浄し、次いでＨＦＩＰ／ＤＣＭ（７／３、
４〜６ｍｌ、４時間）で処理し、続いてＤＣＭ（３ｍｌ、３×１分）、ＤＭＦ（３ｍｌ、
３×１ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（ＤＭＦ中０．９Ｍ、３ｍｌ、１分）で洗浄し、脱保護さ
れたばかりのアミンだけを脱プロトン化した。
【０６１９】
試薬の溶液：
ビルディングブロック（ＤＭＦまたはＮＭＰ中０．３Ｍ）
ＤＩＰＥＡ（ＤＭＦ中０．９Ｍ）
ＨＡＴＵ（ＤＭＦ中０．４Ｍ）
無水酢酸（ＤＭＦ中０．７５Ｍ）
【０６２０】
カップリング：ビルディングブロック／アミノ酸のカップリング（鎖の構築）：
特に明記しない限り、ビルディングブロックのカップリングは、以下のように実施した：
対応するビルディングブロック（１．７ｍｌ、５当量）の溶液、ＤＩＰＥＡ溶液（１．１
５ｍｌ、１０当量）およびＨＡＴＵ溶液（１．２５ｍｌ、５当量）を続けて添加した後、
樹脂を４５分間振盪した。必要に応じて樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、１分）で洗浄し、カップ
リングステップを繰り返した。
【０６２１】
末端のアセチル化：
ＤＩＰＥＡ溶液（１．７５ｍｌ、１６当量）および無水酢酸溶液（１．７５ｍｌ、１３当
量）を添加した後、樹脂を１０分間振盪した。その後、樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、６×１分
）で洗浄した。
【０６２２】
切断方法Ａ：過酸に不安定な樹脂からの保護された断片の切断：
配列の構築が完了した後、樹脂を最後にＤＣＭ（３ｍｌ、４×１分）で洗浄した。次いで
、樹脂をＨＦＩＰ／ＤＣＭ（７／１、４ｍｌ、４時間）で処理し、回収した溶液を蒸発乾
固した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製するか、それ以上精製することなく使用した。
【０６２３】
切断方法Ｂ：保護されていない断片の切断（完全な樹脂の切断）：
配列の構築が完了した後、樹脂を最後にＤＣＭ（３ｍｌ、４×１分）で洗浄し、真空で一
晩乾燥させ、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよび水（９５／２．５／２．５）（特に明記しない限り
）で処理した。その後、切断溶液をＭＴＢＥおよびシクロヘキサンの混合物（１／１、切
断溶液の容量と比較して１０倍過剰）に注ぎ入れ、４℃で５分間遠心分離し、沈殿物を回
収し、真空で乾燥させた。
【０６２４】
化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２を使用して適宜命名した（Ｂｅｉｌｓｔｅ
ｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅ  Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ（ｃ）１９８８−
１９９８、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  ｆｕｒ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒ  ｄｅ
ｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ｌｉｃｅｎｓｅｄ  ｔｏ  Ｂｅｉｌｓｔｅ
ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｅｄａｔｅｎ  ａｎｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＧｍｂＨ）。
【０６２５】
化合物の調製：
本発明の化合物は、下記の方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成法また
は当業者には明らかであるようなその変更法と一緒に使用して合成することができる。好
ましい方法としては、限定するものではないが、下記の方法が挙げられる。下記に引用し
たそれぞれの参考文献は、参照により本明細書に援用される。
【０６２６】
本発明の化合物の調製に関する特定の実施形態は、以下の実施例において提供される。
別段の定めがない限り、すべての出発物質および試薬は標準の市販グレードであり、それ
以上精製を行うことなく使用され、または慣用の方法によってこうした物質から容易に調
製される。有機合成の当業者には、本開示を照らし合わせて、出発物質および反応条件が
、本発明に包含される化合物を生産するために使用される追加のステップを含めて、変更
することができることが理解されよう。
【０６２７】
［実施例２］
トリチル樹脂に結合している２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［
２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−
アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニ
ル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６）の合
成
【化１０２】
2020097586.tif 000126
Ａ．クロロトリチルポリスチレン樹脂のＮ，Ｎ−ビス［３−（メチルアミノ）−プロピ
ル］メチルアミンの装填（図１、ステップａ）
トリチルクロライドポリスチレン樹脂（初期装填１．８ｍｍｏｌ／ｇ、１．１１ｇ、２
ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間ＤＣＭ中で膨化させた。次いで、この樹脂にＤＣＭ（
６．５ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ビス［３−（メチルアミノ）−プロピル］メチルアミン（１．
６ｍｌ、８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合物を一晩振盪した。その後、樹脂をＤＭＦ、
ＤＣＭおよびジエチルエーテル（５ｘ／３ｘ／１ｘ）で連続的に洗浄し、真空で乾燥させ
た。
【０６２８】
Ｂ．１−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキ
シ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの結合（図１、ステ
ップｂ）
Ｎ，Ｎ−ビス［３−（メチルアミノ）−プロピル］メチルアミンを導入したトリチル樹
脂（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間ＤＭＦ中で膨化させた。樹脂をＤＭ
Ｆ／ＤＩＰＥＡ（９／１）（残留物Ｎ，Ｎ−ビス［３−（メチルアミノ）−プロピル］メ
チルアミン塩酸塩を除去するため）およびＤＭＦ（３ｘ／３ｘ）で洗浄した。１−（４−
カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（８７）（１．１５ｇ、２．７ｍｍｏ
ｌ、１．５当量）［ＵＳ５７２３４８３で開示されているように調製したもの］、ＨＡＴ
Ｕ（１．０３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（９３７μｌ、５．４
ｍｍｏｌ、３当量）をＤＭＦ（１８ｍｌ）中に溶解し、１分間完全に混合した。活性化し
た構成成分を添加した後、樹脂を一晩振盪した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ５回、ＤＣＭ３回
およびジエチルエーテル）、真空で乾燥させた。反応の完了は以下のように確認した：樹
脂試料は、３０分間、安息香酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡ（１／１／２）のＤＭＦ溶液
で処理した。ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した後、ＴＦＡを樹脂に添加した。ＬＣ−ＭＳに
おいて安息香酸Ｎ，Ｎ−ビス［３−（メチルアミノ）−プロピル］メチルアミドが存在し
ないことは、樹脂上に遊離アミノ画分が存在しないことを示し、したがって、１−（４−
カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルのカップリングが完了している証拠を
提供した。
【０６２９】
Ｃ．メチルエステルの加水分解（図１、ステップｃ）
（セクションＢで調製した）樹脂（１．６４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、
ジオキサン（３５ｍｌ）およびＬｉＯＨ水和物（６８９ｍｇ、１６ｍｍｏｌ、１０当量）
の水（１２ｍｌ）溶液で一晩処理した。この手順を一回繰り返し、樹脂を水、ＤＭＦおよ
びＤＣＭ（３ｘ／３ｘ／３ｘ）で連続して洗浄し、真空乾燥させた。
【０６３０】
Ｄ．２−アミノ−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカップリ
ング（図１、ステップｄ）
（セクションＣで調製した）樹脂（０．７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０
分間ＤＭＦ中で膨化させた。その後、ＨＯＡｔ（１５３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５
当量）、ＤＩＣ（２３２μｌ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）および２−アミノ−アダマ
ンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、５
．０当量）をＤＭＦおよびＤＣＭ（２：１）の混合物（６ｍｌ）中に溶解し、続いて樹脂
に添加した。２．５時間後、さらなるＤＩＣ（２３２μｌ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量
）を添加した。樹脂を６０分間振盪させ、その後反応は完了した。次いで、樹脂をＤＭＦ
（３ｘ）およびＤＣＭ（３ｘ）で洗浄し、真空乾燥させた。
【０６３１】
［実施例３］
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メ
チル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カル
バモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタ
ン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８）の合成
【化１０３】
2020097586.tif 000127
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メ
チル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カル
バモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタ
ン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル樹脂（８６）（０．７ｇ、０．７５ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）をＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（２／５／９３）の混合物で４回処理
した。ｔＢｕ保護基の早期喪失を防ぐため、得られた溶液を直ちに緩衝水溶液（１０ｍｌ
、ｐＨ＝８、１００ｍＭ  ＮＨ４（ＣＯ３）２）に注ぎ入れた。すべてのＤＣＭ緩衝混合
液を合わせ、有機層はエバポレーションによって最小限に減じた。残りの水溶液にＡＣＮ
（５ｍｌ）を添加し、混合物を凍結乾燥して８００ｍｇの粗生成物を得た。
【０６３２】
残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ
２５ｘ１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（２１０ｍｇ、２６．３μｍｏｌ、３５．０％
）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７９９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算
値７９９．５）。Ｃ４６Ｈ６６Ｎ６Ｏ６（ＭＷ＝７９９．０５）。
【０６３３】
［実施例４］
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メ
チル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カル
バモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタ
ン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）の合成
【化１０４】
2020097586.tif 000128
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メ
チル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カル
バモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタ
ン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル樹脂（８６）（１．５ｍｍｏｌ、１．０当
量）は、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（２／５／９３）の混合物で４回処理した。ｔＢ
ｕ保護基の早期喪失を防ぐため、得られた溶液を直ちに緩衝水溶液（１０ｍｌ、ｐＨ＝８
、１００ｍＭ  ＮＨ４（ＣＯ３）２）に注ぎ入れた。すべてのＤＣＭ緩衝混合液を合わせ
、有機層をエバポレーションによって最小限に減じた。残りの水溶液にＡＣＮ（５ｍｌ）
を添加し、混合物を凍結乾燥して９００ｍｇの粗生成物（５８）を得た。それをＤＭＦ（
１８ｍｌ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）を添加することによって、溶液のｐＨ
値をｐＨ＝７．５に調整した。次いで、グルタル酸無水物（１９３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ
、１．５当量）を溶液に添加した。その結果、ｐＨ値がｐＨ４．５に低下したが、それを
ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）の添加によって補正し、溶液をｐＨ＝７．５に再調整した。６
時間後、および一晩撹拌した後、さらなるグルタル酸無水物（６４ｍｇ、０．８５ｍｍｏ
ｌ、０．５当量）を添加した。最終的に、溶媒を真空で除去した。残留物をＨＰＬＣ精製
（３０分で３０から６０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ５０×１５０ｍｍ）に
供し、表題化合物（４２５ｍｇ、４６．５μｍｏｌ、３１．０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ
ｔ＝６．２分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１３．３２（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値９１３．５４）。Ｃ
５１Ｈ７２Ｎ６Ｏ９（ＭＷ＝９１３．１５）。
【０６３４】
［実施例５］
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［４−（｛３−［（３−｛［３
−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−プロピオニル］−メ
チル−アミノ｝−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−メチル−カルバモイル）
−２−イソプロピル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ア
ダマンタン−２−カルボン酸／１２０６−Ｍｉｃ（５７）
【化１０５】
2020097586.tif 000129
Ａ．  ２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４
−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝
−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダ
マンタン−２−カルボン酸
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチ
ル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバ
モイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン
−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル樹脂（８６）（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）を、ＴＦＡおよびＤＣＭの混合物（１／４）で２時間処理した。次いで
、すべての揮発性物質を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で２０から５０％のＢ
、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し、２−（｛５−（２，６−
ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（
３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸（１７
．６ｍｇ、２３．７μｍｏｌ、１５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６分。ＭＳ：ｍ／
ｚ＝７４３．４４（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値７４３．４５）。Ｃ４２Ｈ５８Ｎ６Ｏ６（ＭＷ
＝７４２．９５）。
【０６３５】
Ｂ．２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［４−（｛３−［（３−｛
［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−プロピオニル］
−メチル−アミノ｝−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−メチル−カルバモイ
ル）−２−イソプロピル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）
−アダマンタン−２−カルボン酸（５７）
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチ
ル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバ
モイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン
−２−カルボン酸（１５ｍｇ、２０μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（３００μｌ）中に溶解
した。ＤＭＦ（１５０μｌ）およびＤＩＰＥＡ（２μｌ）中に溶解した３−（マレイミド
）プロピオン酸Ｎ−スクシンイミジルエステル（５．４ｍｇ、２０μｍｏｌ、１当量）を
溶液に添加した。６時間撹拌した後、すべての揮発性物質を真空で除去した。残留物をＨ
ＰＬＣ精製（３０分で２５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５
０ｍｍ）に供し、表題化合物（６．１６ｍｇ、６．９μｍｏｌ、３４．０％）を得た。Ｈ
ＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８９４．３５（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値８９４．
４７）。Ｃ４９Ｈ６３Ｎ７Ｏ９（ＭＷ＝８９４．０７）。
【０６３６】
［実施例６］
１２０６−グルタル−Ｔｔｄｓ−（ε−Ｌｙｓ−ＮＨ２）−グルタル−ＮＨＳ（６０）
【化１０６】
2020097586.tif 000130
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。Ｒｉｎｋアミド樹脂（ＤＥＧ、初期装填０．４５ｍｍｏｌ／ｇ／１００μｍｏｌ）
にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨを導入し（樹脂装填）、それのＦｍｏｃ基を除去し
、その後、Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨをカップリングさせ、Ｆｍｏｃを脱保護した。樹脂
に、２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（
メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カ
ルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマン
タン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（１０９．６ｍｇ、１１０μｍ
ｏｌ、１．２当量）、ＨＯＡｔ（１６．４ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰ
ＥＡ（３４．４μｌ、２４０μｍｏｌ、２．４当量）およびＤＩＣ（１８．４μｌ、１１
０μｍｏｌ、１．２当量）のＮＭＦ／ＤＣＭ（１／１、４ｍｌ）中混合物を、５分の予備
活性化時間の後に添加した。２４時間後、樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、５×１分）で洗浄した
。樹脂を分割し、続くステップは２５μｍｏｌの樹脂を用いて実施し、それを完全な樹脂
切断（切断方法Ａ）に７５分間供した。切断溶液を蒸発乾固し、残りの残留物をＤＭＦ（
１ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１５μｌ）を添加して、ｐＨ値をｐＨ＝７．５に調
整した。その溶液に、グルタル酸ジスクシンイミジル（１２．２３ｍｇ、３７．５μｍｏ
ｌ、１．５当量）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液をゆっくりと添加した。３０分後に、すべての
揮発性物質を真空で除去した。残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％のＢ、Ａ
ｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（６．３２ｍｇ、
４．２μｍｏｌ、１６．８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４
９．９３（［Ｍ＋２Ｈ］２＋、計算値７４９．８９）。Ｃ７６Ｈ１１２Ｎ１２Ｏ１９（Ｍ
Ｗ＝１４９７．７７）。
【０６３７】
［実施例７］
１２０６−グルタル−Ｔｔｄｓ−（ε−Ｌｙｓ−ＮＨ２）−Ｍｉｃ（６１）
【化１０７】
2020097586.tif 000131
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。Ｒｉｎｋアミド樹脂（ＤＥＧ、初期装填０．４５ｍｍｏｌ／ｇ）（１００μｍｏｌ
）にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨを導入し（樹脂装填）、それのＦｍｏｃ基を除去
し、その後、Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨをカップリングさせ、Ｆｍｏｃを脱保護した。樹
脂に、２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−
（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−
カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマ
ンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（１０９．６ｍｇ、１１０μ
ｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＡｔ（１６．４ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩ
ＰＥＡ（３４．４μｌ、２４０μｍｏｌ、２．４当量）およびＤＩＣ（１８．４μｌ、１
１０μｍｏｌ、１．２当量）のＮＭＰ／ＤＣＭ（１／１、４ｍｌ）中混合物を、５分の予
備活性化時間の後に添加した。２４時間後、樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、５×１分）で洗浄し
た。樹脂を分割し、続くステップは２５μｍｏｌの樹脂を用いて実施し、それをＭｔｔ切
断（Ｍｔｔ−脱保護／除去）に供した。この樹脂に、ＤＭＦ（４２５μｌ）中の３−マレ
インイミドプロピオン酸（３−ｍａｌｅｉｎｉｍｉｄｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（２２ｍｇ、１２５μｍｏｌ、５当量）、ＨＡＴＵ溶液（２９０μｌ、５当量）およびＤ
ＩＰＥＡ溶液（３１３μｌ、１０当量）の混合物を、５分の予備活性化時間の後に添加し
た。２時間後、樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、５×１分）で洗浄し、完全な樹脂切断（切断方法
Ａ）に２時間供した。切断溶液を蒸発乾固し、残留物を凍結乾燥した。最後に、得られた
固体をＨＰＬＣ精製（３０分で２５から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２
５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（８．０９ｍｇ、４．２μｍｏｌ、１６．８％）を
得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１９．９７（［Ｍ＋２Ｈ］２＋、計
算値７１９．８６）。Ｃ７４Ｈ１０８Ｎ１２Ｏ１７（ＭＷ＝１４３７．７２）。
【０６３８】
［実施例８］
１２０６−グルタル−Ｔｔｄｓ−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）−Ｔｔｄｓ−ＧＡＢＡ−１２０６
（１２）
【化１０８】
2020097586.tif 000132
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。トリチル樹脂（ＰＳ、１００μｍｏｌ）にＦｍｏｃ−ＧＡＢＡ−ＯＨを導入し、そ
れのＦｍｏｃ基を除去した。カップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏ
ｃ−脱保護）を２回反復して繰り返すことによって（Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ、Ｄｄｅ
−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ）、樹脂結合Ｄｄｅ−Ｌｙｓ−Ｔｔｄｓ−ＧＡＢＡが得られ
た。次いで、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（（１７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、
予備活性化および溶解性の向上のためにＨＡＴＵ溶液（０．７５ｍｌ、３当量）およびＤ
ＩＰＥＡ溶液（０．７ｍｌ、６当量）中に直接溶解させたもの）をリシン側鎖にカップリ
ングさせた（４時間）。Ｄｄｅ保護基を除去し（Ｄｄｅ−脱保護）、さらなるＦｍｏｃ−
Ｔｔｄｓ−ＯＨユニットをカップリングさせ、それのＦｍｏｃ基を除去した。その後、Ｄ
ＭＦ（３ｍｌ）中のグルタル酸無水物（２２．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）を樹脂
に添加した。４時間後に樹脂をＤＣＭ（３ｍｌ、１分）で洗浄し、ＨＯ−グルタル−Ｔｔ
ｄｓ−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３）−Ｔｔｄｓ−ＧＡＢＡ−ＯＨを樹脂から切断した
（切断方法Ｂ）。ＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲ
Ｐ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）によって、精製した中間体（４１．４２ｍｇ、２７．５μｍ
ｏｌ、２７．５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．１分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５３．２４（
［Ｍ＋２Ｈ］２＋、計算値７５３．４２）。Ｃ７１Ｈ１２９Ｎ１１Ｏ２３（ＭＷ＝１５０
４．８４）。精製したＨＯ−グルタル−Ｔｔｄｓ−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３）−Ｔ
ｔｄｓ−ＧＡＢＡ−ＯＨ（２０ｍｇ、１４．２９μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍｌ）
中に溶解した。この溶液に、２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２
−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−ア
ミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル
｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８）（２２
．８４ｍｇ、２８．６μｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡｔ（３．９ｍｇ、２８．６μｍｏｌ、
２当量）、ＤＩＰＥＡ（７．４５μｌ、４２．９μｍｏｌ、３当量）およびＤＩＣ（３．
３μｌ、２１．４μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。一晩撹拌した後、ＤＩＣ（３．３
μｌ、２１．４μｍｏｌ、１．５当量）の添加を繰り返した。さらに反応温度を４時間４
０℃に上げた。次いですべての揮発性物質を真空で除去し、残留物をＴＦＡ／ＴＩＰＳ／
水で処理した（９５／２．５／２．５、４時間）。粗生成物を切断溶液から、ＭＴＢＥ／
シクロヘキサンでの沈殿および遠心分離によって得た。真空で乾燥させた後、残留物をＨ
ＰＬＣ精製（３０分で２５から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５
０ｍｍ）に供し、表題化合物（１２．９６ｍｇ、４．６μｍｏｌ、１６．９％）を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝９２９．７５（［Ｍ＋３Ｈ］３＋、計算値９
２９．８０）。Ｃ１４３Ｈ２１７Ｎ２３Ｏ３３（ＭＷ＝２７８６．３９）。
【０６３９】
［実施例９］
１２０６−グルタル−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）−ＧＡＢＡ−１２０６（１３）
【化１０９】
2020097586.tif 000133
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。トリチル樹脂（ＰＳ、１００μｍｏｌ）にＦｍｏｃ−ＧＡＢＡ−ＯＨを導入し（樹
脂装填）、それのＦｍｏｃ基を除去した（Ｆｍｏｃ−脱保護）。Ｄｄｅ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏ
ｃ）−ＯＨをカップリングさせ、Ｆｍｏｃ基をリシン側鎖から除去した。次いで、それに
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（（１７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、予備活性化お
よび溶解性の向上のために、ＨＡＴＵ溶液（０．７５ｍｌ、３当量）およびＤＩＰＥＡ溶
液（０．７ｍｌ、６当量）中に直接溶解したもの）をカップリングさせた。Ｄｄｅ保護基
を除去し（Ｄｄｅ−脱保護）、ＤＭＦ（３ｍｌ）中のグルタル酸無水物（２２．８ｍｇ、
０．２ｍｍｏｌ、２当量）を樹脂に添加した。４時間後に樹脂をＤＣＭ（３ｍｌ、１分）
で洗浄し、ＨＯ−グルタル−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３）−ＧＡＢＡ−ＯＨを樹脂か
ら切断した（切断方法Ｂ）。中間体で部分的に保護された粗生成物（２２ｍｇ、３０μｍ
ｏｌ、３０％）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、２−（｛５−（２，
６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル
−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル
］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（５８）（３６ｍｇ、４５μｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（
１６．３ｍｇ、１２０μｍｏｌ、４当量）、ＤＩＰＥＡ（３１．３μｌ、１８０μｍｏｌ
、６当量）およびＤＩＣ（１４μｌ、９０μｍｏｌ、３当量）を添加した。４時間後にさ
らなる（５８）（２４ｍｇ、３０μｍｏｌ、１当量）を添加し、この溶液を一晩撹拌した
。次いですべての揮発性物質を真空で除去し、残留物をＴＦＡ／ＴＩＰＳ／水で処理した
（９５／２．５／２．５、４時間）。粗生成物を切断溶液から、ＭＴＢＥ／シクロヘキサ
ンでの沈殿および遠心分離によって得た。真空で乾燥させた後、残留物をＨＰＬＣ精製（
３０分で２５から５５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供
し、表題化合物（７．２ｍｇ、３．３μｍｏｌ、１１．０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝
５．８分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２８．２９（［Ｍ＋３Ｈ］３＋、計算値７２８．２２）。Ｃ
１１５Ｈ１６５Ｎ１９Ｏ２３（ＭＷ＝２１８１．６５）。
【０６４０】
［実施例１０］
１２０６−グルタル−Ａｈｘ−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）−（ε−Ｌｙｓ−ＮＨ２）−グルタ
ル−１２０６（１４）
【化１１０】
2020097586.tif 000134
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。Ｒｉｎｋアミド樹脂（ＤＥＧ、初期装填０．４５ｍｍｏｌ／ｇ／１００μｍｏｌ）
にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨを導入し（樹脂装填）、それのＦｍｏｃ基を除去し
た（Ｆｍｏｃ−脱保護）。Ｄｄｅ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨをカップリングさせ、Ｆｍ
ｏｃ基をリシン側鎖から除去した。次いで、それにＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（（１７
２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、予備活性化および溶解性の向上のために、ＨＡＴＵ
溶液（０．７５ｍｌ、３当量）およびＤＩＰＥＡ溶液（０．７ｍｌ、６当量）中に直接溶
解したもの）をカップリングさせた。Ｄｄｅ保護基を除去し（Ｄｄｅ−脱保護）、Ｆｍｏ
ｃ−Ａｈｘ−ＯＨをカップリングさせた。樹脂結合Ｆｍｏｃ−Ａｈｘ−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ
（ｔＢｕ）３）−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）ペプチドから、ＦｍｏｃおよびＭｔｔ基を除去した。
樹脂を分割し、続くステップは２５μｍｏｌの樹脂（１００ｍｇ）を用いて実施した。こ
の樹脂に、２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−
４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル
｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ア
ダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（５２．２ｍｇ、５５μ
ｍｏｌ、２．２当量）、ＨＯＡｔ（７．５ｍｇ、５５μｍｏｌ、２．２当量）、ＤＩＰＥ
Ａ（１７．４μｌ、１００μｍｏｌ、４当量）およびＤＩＣ（１７．４μｌ、５５μｍｏ
ｌ、２．２当量）のＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１、１ｍｌ）中混合物を、５分の予備活性化時
間の後に添加した。３時間後、さらなるＤＩＣ（１７．４μｌ、５５μｍｏｌ、２．２当
量）を添加し、樹脂を４８時間にわたってかき混ぜた。次のＤＩＣ（８．８μｌ、２３μ
ｍｏｌ、１．１当量、２４時間後）中に、（５９）（２３．７ｍｇ、２５μｍｏｌ、１．
０当量、４８時間後）、および再びＤＩＣ（８．８μｌ、２３μｍｏｌ、１．１当量、４
８時間後）を添加し、樹脂をさらに２４時間かき混ぜた。樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、５×１
分）で洗浄し、完全な樹脂切断（切断方法Ｂ）に４時間供した。得られた残留物をＨＰＬ
Ｃ精製（３０分で２５から５５％のＢ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＲＰ−Ｃ１８
３０×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（１９．４６ｍｇ、７．９μｍｏｌ、３１．８
％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．７分  ＭＳ：ｍ／ｚ＝８１７．８９（［Ｍ＋３Ｈ］３
＋、計算値８１８．００）。Ｃ１２８Ｈ１８８Ｎ２２Ｏ２６（ＭＷ＝２４５０．９９）。
【０６４１】
［実施例１１］
１２０６−グルタル−Ｔｔｄｓ３−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）−Ｔｔｄｓ３−（ε−Ｌｙｓ−
ＮＨ２）−グルタル−１２０６（１５）
【化１１１】
2020097586.tif 000135
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。Ｒｉｎｋアミド樹脂（ＤＥＧ、初期装填０．４５ｍｍｏｌ／ｇ／１００μｍｏｌ）
にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨを導入し（樹脂装填）、それのＦｍｏｃ基を除去し
た。カップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏｃ−脱保護）を４回反復
して繰り返すことによって（３×Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ、Ｄｄｅ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ
）−ＯＨ）、樹脂結合Ｄｄｅ−Ｌｙｓ−Ｔｔｄｓ３−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）ペプチドを得た。
次いで、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（（１７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、予備
活性化および溶解性の向上のために、ＨＡＴＵ溶液（０．７５ｍｌ、３当量）およびＤＩ
ＰＥＡ溶液（０．７ｍｌ、６当量）中に直接溶解したもの）をリシン側鎖にカップリング
させた（４時間）。Ｄｄｅ保護基を除去した（Ｄｄｅ−脱保護）。さらにカップリング（
カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏｃ−脱保護）を３回反復して繰り返すことに
よって（３×Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ）、樹脂結合Ｈ−Ｔｔｄｓ３−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ
（ｔＢｕ）３）−Ｔｔｄｓ３−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）を得た。それのＭｔｔ基を除去した（Ｍ
ｔｔ−脱保護）。樹脂を分割し、続くステップは２５μｍｏｌの樹脂（１２５ｍｇ）を用
いて実施した。得られた樹脂結合ジ−アミン（１２５ｍｇ、２５μｍｏｌ）に、２−（｛
５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３
−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）
−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（５２．２ｍｇ、５５μｍｏｌ、２．２当量
）、ＨＯＡｔ（７．５ｍｇ、５５μｍｏｌ、２．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１７．４μｌ、
１００μｍｏｌ、４当量）およびＤＩＣ（１７．４μｌ、５５μｍｏｌ、２．２当量）の
ＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１、１ｍｌ）中混合物を、５分の予備活性化時間の後に添加した。
次のＤＩＣ（８．８μｌ、２３μｍｏｌ、１．１当量、２４時間後）中に、（５９）（２
３．７ｍｇ、２５μｍｏｌ、１．０当量、４８時間後）および再びＤＩＣ（８．８μｌ、
２３μｍｏｌ、１．１当量、４８時間後）を添加し、樹脂をさらに２４時間かき混ぜた。
樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、５×１分）で洗浄し、完全な樹脂切断（切断方法Ｂ）に４時間供
した。得られた残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で２５から５５％のＢ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎ
ｅｘ  Ｌｕｎａ  ＲＰ−Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（１９．４３ｍ
ｇ、４．７μｍｏｌ、１８．８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝
１０３８．７９（［Ｍ＋４Ｈ］４＋、計算値１０３９．０１）。Ｃ２０６Ｈ３３３Ｎ３３
Ｏ５５（ＭＷ＝４１５２．０４）。
【０６４２】
［実施例１２］
１２０６−グルタル−Ｔｔｄｓ−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）−Ｔｔｄｓ−ＧＡＢＡ−Ａｒｇ−
Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１６）
【化１１２】
2020097586.tif 000136
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。予備装填されたＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＰＳ樹脂（初期装填０．８ｍｍｏｌ／ｇ／１０
０μｍｏｌ）を使用した。カップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏｃ
−脱保護）を８回反復して繰り返すことによって（Ｆｍｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−
Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、２×Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−
ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＧＡＢＡ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ、Ｄｄｅ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏ
ｃ））、樹脂結合Ｄｄｅ−Ｌｙｓ−Ｔｔｄｓ−ＧＡＢＡ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐ
ｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｔｌｅ−Ｌｅｕペプチドが得られた。次いで、ＤＯ
ＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（（１７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、予備活性化および
溶解性の向上のために、ＨＡＴＵ溶液（０．７５ｍｌ、３当量）およびＤＩＰＥＡ溶液（
０．７ｍｌ、６当量）中に直接溶解したもの）をリシン側鎖にカップリングさせた（４時
間）。Ｄｄｅ保護基を除去した（Ｄｄｅ−脱保護）。Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨを構築体
にカップリングさせ、それのＦｍｏｃ基を除去した。得られた樹脂結合ペプチド（５０ｍ
ｇ、２０μｍｏｌ）に、２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イ
ソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ
］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−
アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（２２．８
ｍｇ、２４．４μｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＡｔ（３．３ｍｇ、２４．４μｍｏｌ、１
．２当量）、ＤＩＰＥＡ（８．４μｌ、４８．８μｍｏｌ、２当量）およびＤＩＣ（３．
８μｌ、３８μｍｏｌ、１．２当量）のＮＭＰ／ＤＣＭ（１／１、０．３ｍｌ）中混合物
を、５分の予備活性化時間の後に添加した。１時間後にさらなるＤＩＣ（１０μｌ、１０
０μｍｏｌ、３．２当量）を添加した。４８時間後に樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、５×１分）
で洗浄し、完全な樹脂切断（切断方法Ｂ）に４時間供した。得られた残留物をＨＰＬＣ精
製（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）
に供し、表題化合物（１．４２ｍｇ、０．５μｍｏｌ、２．５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ
ｔ＝４．７分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝９５４．４４（［Ｍ＋３Ｈ］３＋、計算値９５４．４７）
。Ｃ１３９Ｈ２２３Ｎ２９Ｏ３５（ＭＷ＝２８６０．４３）。
【０６４３】
［実施例１３］
１２０６−グルタル−Ｔｔｄｓ−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）−Ｔｔｄｓ−ＧＡＢＡ−ａｒｇ−
Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１７）
【化１１３】
2020097586.tif 000137
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。予備装填されたＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＰＳ樹脂（初期装填０．８ｍｍｏｌ／ｇ／１０
０μｍｏｌ）を使用した。カップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏｃ
−脱保護）を８回反復して繰り返すことによって（Ｆｍｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−
Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ
、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＧＡＢＡ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｔ
ｄｓ−ＯＨ、Ｄｄｅ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ））、樹脂結合Ｄｄｅ−Ｌｙｓ−Ｔｔｄｓ−ＧＡ
ＢＡ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｔｌｅ−Ｌｅ
ｕペプチドを得た。次いで、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（（１７２ｍｇ、０．３ｍｍｏ
ｌ、３当量）、予備活性化および溶解性の向上のために、ＨＡＴＵ溶液（０．７５ｍｌ、
３当量）およびＤＩＰＥＡ溶液（０．７ｍｌ、６当量）中に直接溶解したもの）をリシン
側鎖にカップリングさせた（４時間）。Ｄｄｅ保護基を除去した（Ｄｄｅ−脱保護）。Ｆ
ｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨを構築体にカップリングさせ、それのＦｍｏｃ基を除去した。樹
脂を分割し、続くステップは２５μｍｏｌの樹脂を用いて実施し、それを２−（｛５−（
２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メ
チル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェ
ニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（２７．４ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．２当量）、Ｈ
ＯＡｔ（４．２、３０μｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１０．３μｌ、６０μｍｏ
ｌ、２．４当量）およびＤＩＣ（６．２μｌ、４０μｍｏｌ、１．６当量）のＤＭＦ／Ｄ
ＣＭ（１／１、０．３５ｍｌ）中混合物での処理に供した（この混合物を５分の予備活性
化時間の後に添加した）。４８時間後、樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、５×１分）で洗浄し、完
全な樹脂切断（切断方法Ｂ）に３時間供した。得られた残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で
２５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題
化合物（７．４５ｍｇ、２．６μｍｏｌ、１０．４％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６
分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝９５４．４６（［Ｍ＋３Ｈ］３＋、計算値９５４．４７）。Ｃ１３９
Ｈ２２３Ｎ２９Ｏ３５（ＭＷ＝２８６０．４３）。
【０６４４】
［実施例１４］
１２０６−グルタル−Ｔｔｄｓ３−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）−Ｔｔｄｓ３−ＧＡＢＡ−ａｒ
ｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１８）
【化１１４】
2020097586.tif 000138
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。予備装填されたＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＴＧ樹脂（初期装填０．２４ｍｍｏｌ／ｇ／１
００μｍｏｌ）を使用した。カップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏ
ｃ−脱保護）を１０回反復して繰り返すことによって（Ｆｍｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏ
ｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−
ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＧＡＢＡ−ＯＨ、３×Ｆｍｏ
ｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ、Ｄｄｅ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ））、樹脂結合Ｄｄｅ−Ｌｙｓ−Ｔｔｄ
ｓ−Ｔｔｄｓ−Ｔｔｄｓ−ＧＡＢＡ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｔ
ｙｒ（ｔＢｕ）−Ｔｌｅ−Ｌｅｕペプチドを得た。次いで、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ
（（１７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、予備活性化および溶解性の向上のために、
ＨＡＴＵ溶液（０．７５ｍｌ、３当量）およびＤＩＰＥＡ溶液（０．７ｍｌ、６当量）中
に直接溶解したもの）をリシン側鎖にカップリングさせた（４時間）。Ｄｄｅ保護基を除
去した（Ｄｄｅ−脱保護）。カップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏ
ｃ−脱保護）を３回反復して繰り返すことによって（３×Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ）、
樹脂結合Ｈ−Ｔｔｄｓ−Ｔｔｄｓ−Ｔｔｄｓ−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３）−Ｔｔｄ
ｓ−Ｔｔｄｓ−Ｔｔｄｓ−ＧＡＢＡ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｔ
ｙｒ（ｔＢｕ）−Ｔｌｅ−Ｌｅｕペプチドを得た。樹脂を分割し、続くステップは２５μ
ｍｏｌの樹脂（５１７ｍｇ）を用いて実施し、それを、２−（｛５−（２，６−ジメトキ
シ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチ
ルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（５９）（２７．４ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＡｔ（４．２、
３０μｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（８．６μｌ、５０μｍｏｌ、２当量）および
ＤＩＣ（４．６μｌ、３０μｍｏｌ、１．２当量）のＮＭＰ／ＤＣＭ（１／１、１ｍｌ）
中混合物での処理に供した（この混合物を５分の予備活性化時間の後に添加した）。２４
時間後、さらなる２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロ
ピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プ
ロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ
）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（１３．７４ｍｇ
、１０μｍｏｌ、０．４当量）、ＨＯＡｔ（２．０ｍｇ、１０μｍｏｌ、０．４当量）、
ＤＩＰＥＡ（１．７μｌ、１０μｍｏｌ、０．４当量）およびＤＩＣ（４．６μｌ、３０
μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２４時間後、樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、５×１分）で
洗浄し、完全な樹脂切断に供した（４時間）。得られた残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で
２５から４５％のＢ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＲＰ−Ｃ１８  ３０×１５０ｍ
ｍ）に供し、表題化合物（１６．０９ｍｇ、２．６μｍｏｌ、１０．４％）を得た。ＨＰ
ＬＣ：Ｒｔ＝４．７分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３５７．７８（［Ｍ＋３Ｈ］３＋、計算値１３
５７．６３）。Ｃ１９５Ｈ３２７Ｎ３７Ｏ５５（ＭＷ＝４０６９．８９）。
【０６４５】
［実施例１５］
１２０６−グルタル−Ｔｔｄｓ−Ｌｙｓ（ＦＩＴＣ）−Ｔｔｄｓ−（ε−Ｌｙｓ−ＮＨ
２）−グルタル−１２０６（１９）
【化１１５】
2020097586.tif 000139
自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って、化合物の合成の初期ステップを実施
した。Ｒｉｎｋアミド樹脂（ＣＭ、初期装填０．５２ｍｍｏｌ／ｇ／５０μｍｏｌ）にＦ
ｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨを導入し（樹脂装填）、それのＦｍｏｃ基を除去した。
カップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏｃ−脱保護）を３回反復して
繰り返すことによって（Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
、Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ）、樹脂結合Ｈ−Ｔｔｄｓ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｔｄｓ−
Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）ペプチドを得た。それのＭｔｔ基を除去した（Ｍｔｔ−脱保護）。樹脂
を分割し、続くステップは２５μｍｏｌの樹脂を用いて実施し、それを、２−（｛５−（
２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メ
チル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェ
ニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（５４．８ｍｇ、６０μｍｏｌ、２．４当量）、Ｈ
ＯＡｔ（８．２ｍｇ、６０μｍｏｌ、２．４当量）、ＤＩＰＥＡ（１７．２μｌ、１００
μｍｏｌ、４当量）およびＤＩＣ（９．２μｌ、６０μｍｏｌ、２．４当量）のＮＭＰ／
ＤＣＭ（１／１、２ｍｌ）中混合物での処理に供した（この混合物を５分の予備活性化時
間の後に添加した）。２４時間後、樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、５×１分）で洗浄し、完全な
樹脂切断（切断方法Ｂ）に４時間供した。得られた残留物をＡＣＮ（１ｍｌ）および水（
２ｍｌ）中に溶解し、凍結乾燥した。得られた固体（３８．９ｍｇ、１５μｍｏｌ、６０
％）のうち、８ｍｇ（３．１μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．２ｍｌ）中に溶解し、５（６）
−フルオレセインイソチオシアネート（２．４３ｍｇ、６．２μｍｏｌ、２当量）のＤＭ
ＳＯ（０．１ｍｌ）溶液と合わせた。この混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０μｌ、６０μｍｏ
ｌ、２０当量）を添加した。４８時間後、再び５（６）−フルオレセインイソチオシアネ
ート（２．４３ｍｇ、６．２μｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（５μｌ、３０μｍｏ
ｌ、１０当量）を添加した。１時間後、溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で２５から４５％の
Ｂ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（３．３２
ｍｇ、１．１μｍｏｌ、３６．４％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．８分。ＭＳ：ｍ／ｚ
＝９８３．０５（［Ｍ＋３Ｈ］３＋、計算値９８２．８５）。Ｃ１５５Ｈ２１４Ｎ２２Ｏ
３３Ｓ（ＭＷ＝２９４５．５５）。
【０６４６】
［実施例１６］
１２０６−グルタル−Ｔｔｄｓ−Ｌｙｓ（タキソール−スクシニル）−Ｔｔｄｓ−（ε
−Ｌｙｓ−ＮＨ２）−グルタル−１２０６（２０）
【化１１６】
2020097586.tif 000140
自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って、化合物の合成の初期ステップを実施
した。Ｒｉｎｋアミド樹脂（ＣＭ、初期装填０．５２ｍｍｏｌ／ｇ／５０μｍｏｌ）にＦ
ｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨを導入し（樹脂装填）、それのＦｍｏｃ基を除去した。
カップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏｃ−脱保護）を３回反復して
繰り返すことによって（Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
、Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ）、樹脂結合Ｈ−Ｔｔｄｓ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｔｄｓ−
Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）ペプチドを得た。それのＭｔｔ基を除去した（Ｍｔｔ−脱保護）。樹脂
を分割し、続くステップは２５μｍｏｌの樹脂を用いて実施した。得られた樹脂結合ジア
ミン（２５μｍｏｌ）に、２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−
イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミ
ノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝
−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（５４．
８ｍｇ、６０μｍｏｌ、２．４当量）、ＨＯＡｔ（８．２ｍｇ、６０μｍｏｌ、２．４当
量）、ＤＩＰＥＡ（１７．２μｌ、１００μｍｏｌ、４当量）およびＤＩＣ（９．２μｌ
、６０μｍｏｌ、２．４当量）のＮＭＰ／ＤＣＭ（１／１、２ｍｌ）中混合物を、５分の
予備活性化時間の後に添加した。２４時間後、樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、５×１分）で洗浄
し、完全な樹脂切断に供した（４時間）。得られた残留物をＡＣＮ（１ｍｌ）および水（
２ｍｌ）中に溶解し、凍結乾燥した。得られた固体（３８．９ｍｇ、１５μｍｏｌ、６０
％）のうち、１０．７ｍｇ、（４．２μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．２ｍｌ）中に溶解し、
パクリタキセル−ヘミスクシニル−ＮＨＳ活性エステル（８８）（Ｒｙｐｐａ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ，２００９，３６８，８９−９７に記載されているように
調製したもの）（１１．１ｍｇ、１０．５μｍｏｌ、２．５当量）と混合した。この溶液
に、ＤＩＰＥＡ（１μｌ、５μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２４時間後、この溶液
をＨＰＬＣ精製（３０分で２５から４５％のＢ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＲＰ
−Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（１．７３ｍｇ、１．１μｍｏｌ、３
６．４％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．１分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１６５．２４（［Ｍ＋
３Ｈ］３＋、計算値１１６５．０４）。Ｃ１８５Ｈ２５６Ｎ２２Ｏ４４（ＭＷ＝３４９２
．１３）。
【０６４７】
［実施例１７］
１２０６−グルタル−Ｔｔｄｓ−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）−Ｔｔｄｓ−ＧＡＢＡ−Ａｓｎ−
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−
Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−ＮＨ２（
２１）
【化１１７】
2020097586.tif 000141
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。Ｒｉｎｋアミド樹脂（ＣＭ、初期装填０．５２ｍｍｏｌ／ｇ／１００μｍｏｌ）に
Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ））−ＯＨを導入し（樹脂装填）、それのＦｍｏｃ基を除去し
た。カップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏｃ−脱保護）を反復して
繰り返すことによって、樹脂結合Ｄｄｅ−Ｌｙｓ−Ｔｔｄｓ−ＧＡＢＡ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ
）−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒ
ｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）（配列
番号２４）ペプチドを構築した。次いで、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（（１７２ｍｇ、
０．３ｍｍｏｌ、３当量）、予備活性化および溶解性の向上のために、ＨＡＴＵ溶液（０
．７５ｍｌ、３当量）およびＤＩＰＥＡ溶液（０．７ｍｌ、６当量）中に直接溶解したも
の）を、Ｎ末端を脱保護したリシン側鎖にカップリングさせた（４時間）。カップリング
ステップを１回繰り返した。Ｄｄｅ保護基を除去し（Ｄｄｅ−脱保護）、さらなるＦｍｏ
ｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨを構築体に結合した。それのＦｍｏｃ基を除去した。樹脂を分割し、
続くステップは２５μｍｏｌの樹脂を用いて実施し、それを、２−（｛５−（２，６−ジ
メトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３
−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１
Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（５９）（２７．４ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＡｔ（４
．２、３０μｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１０．３μｌ、６０μｍｏｌ、２．４
当量）およびＤＩＣ（６．２μｌ、４０μｍｏｌ、１．６当量）のＤＭＦ／ＤＣＭ（１／
１、０．３５ｍｌ）中混合物での処理に供した（５分の予備活性化時間の後）。４８時間
後、樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、５×１分）で洗浄し、完全な樹脂切断（切断方法Ｂ）に４時
間供した。得られた残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で２５から４５％のＢ、Ｐｈｅｎｏｍ
ｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＲＰ−Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（１１．６
２ｍｇ、２．８μｍｏｌ、１１．１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７分。ＭＳ：ｍ／
ｚ＝１４０２．７８（［Ｍ＋３Ｈ］３＋、計算値１４０２．９８）。Ｃ１９４Ｈ３２３Ｎ
４９Ｏ５４（ＭＷ＝４２０５．９４）。
【０６４８】
［実施例１８］
Ａｃ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｒｇ−
Ｔｈｒ−Ｔｔｄｓ３−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）−Ｔｔｄｓ３−（ε−Ｌｙｓ−ＮＨ２）−グル
タル−１２０６（２２）
【化１１８】
2020097586.tif 000142
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。Ｒｉｎｋアミド樹脂（ＣＭ、初期装填０．５２ｍｍｏｌ／ｇ／５０μｍｏｌ）にＤ
ｄｅ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨを導入し（樹脂装填）、それのＦｍｏｃ基を除去した。
次いで樹脂を２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル
−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピ
ル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−
アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（５８．８ｍｇ、６０
μｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＡｔ（８．４、６０μｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ
（２０．５μｌ、１２０μｍｏｌ、２．４当量）およびＤＩＣ（１２．４μｌ、８０μｍ
ｏｌ、１．６当量）のＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１、０．７ｍｌ）中混合物で処理した（５分
の予備活性化時間の後）。４８時間後、樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、５×１分）で洗浄し、Ｄ
ｄｅ基を除去した（Ｄｄｅ−脱保護）。カップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ除
去（Ｆｍｏｃ−脱保護）を反復して繰り返すことによって、樹脂結合Ｄｄｅ−Ｌｙｓ−Ｔ
ｔｄｓ３−（ε−Ｌｙｓ−ＮＨ２）−グルタル−１２０６構築体を構築した。次いで、Ｄ
ＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）、予備活性化およ
び溶解性の向上のためにＨＡＴＵ溶液（０．４ｍｌ、３当量）およびＤＩＰＥＡ溶液（０
．４ｍｌ、６当量）中に直接溶解させたもの）をリシン側鎖にカップリングさせた（４時
間）。このカップリングステップを１回繰り返した。Ｄｄｅ保護基を除去した（Ｄｄｅ−
脱保護）。その後、カップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏｃ−脱保
護）の反復繰り返しを実施し、末端アセチル化ステップ（末端アセチル化）によって全配
列を完結させた。樹脂を完全な樹脂切断（切断方法Ｂ）に５時間供した。得られた残留物
をＨＰＬＣ精製（３０分で２５から４５％のＢ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＲＰ
−Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（８．７７ｍｇ、１．６μｍｏｌ、３
．２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７９８．８１（［Ｍ＋７Ｈ
］７＋、計算値７９８．９４）。Ｃ２５８Ｈ４４１Ｎ５９Ｏ７６（ＭＷ＝５５８５．６１
）。
【０６４９】
［実施例１９］
Ａｃ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｒｇ−
Ｔｈｒ−Ｔｔｄｓ３−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）−Ｔｔｄｓ３−（β−Ｃｙｓ−ＮＨ２）−Ｍｉ
ｃ−１２０６（２３）
【化１１９】
2020097586.tif 000143
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。Ｒｉｎｋアミド樹脂（ＣＭ、初期装填０．５２ｍｍｏｌ／ｇ）（１００μｍｏｌ）
にＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ））−ＯＨを導入し（樹脂装填）、それのＦｍｏｃ基を除去
した。カップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏｃ−脱保護）を反復し
て繰り返すことによって、樹脂結合Ｄｄｅ−Ｌｙｓ−Ｔｔｄｓ３−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）構築
体を構築した。次いで、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（（１７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、
３当量）、予備活性化および溶解性の向上のために、ＨＡＴＵ溶液（０．７５ｍｌ、３当
量）およびＤＩＰＥＡ溶液（０．７ｍｌ、６当量）中に直接溶解したもの）を、Ｎ末端を
脱保護したリシン側鎖にカップリングさせた（４時間）。Ｄｄｅ保護基を除去し（Ｄｄｅ
−脱保護）、その後、カップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏｃ−脱
保護）を反復して繰り返すことによって、配列の構築を継続した。末端アセチル化ステッ
プ（末端アセチル化）によって、全構築体を完結させた。ＴＦＡ／ＥＤＴ／水／ＴＩＰＳ
（９４／２．５／２．５／１、８ｍｌ）を用いて、樹脂を完全な樹脂切断（切断方法Ｂ）
に５時間供した。得られた残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％のＢ、Ｐｈｅ
ｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＲＰ−Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍ）に供し、Ｃ末端がシステ
インのペプチド（４３．０３ｍｇ、９．１μｍｏｌ、９．１％）を得た。それのうち２６
．４ｍｇ（５．６μｍｏｌ）および２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１
−［４−（｛３−［（３−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−
１−イル）−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−メチル−アミノ］−プロ
ピル｝−メチル−カルバモイル）−２−イソプロピル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−
３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸（５７）（５ｍｇ、５．６
μｍｏｌ、１当量）をＤＭＳＯ（５００μｌ）中に溶解した。この混合物に、微量のＤＩ
ＰＥＡを添加して、ｐＨ値を７．５に調整した。２４時間後、溶液をＨＰＬＣ精製（３０
分で２０から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し、
表題化合物（３．２５ｍｇ、０．６μｍｏｌ、１０．７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４
．９分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４０４．６０（［Ｍ＋３Ｈ］３＋、計算値１４０４．９１）。
Ｃ２５７Ｈ４３５Ｎ５９Ｏ７７Ｓ（ＭＷ＝５６１５．６２）。
【０６５０】
［実施例２０］
１２０６−グルタル−Ｔｔｄｓ３−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ
−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ
−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−ＧＡＢＡ−Ｔｔｄｓ−（ε−Ｌｙｓ−ＮＨ２）−Ｄ
ＯＴＡ（２４）
【化１２０】
2020097586.tif 000144
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。Ｒｉｎｋアミド樹脂（ＣＭ、初期装填０．２４ｍｍｏｌ／ｇ／１００μｍｏｌ）に
Ｄｄｅ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨを導入し（樹脂装填）、それのＦｍｏｃ基を除去した
。次いで、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（（１７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、予
備活性化および溶解性の向上のために、ＨＡＴＵ溶液（０．７５ｍｌ、３当量）およびＤ
ＩＰＥＡ溶液（０．７ｍｌ、６当量）中に直接溶解したもの）をリシン側鎖にカップリン
グさせた（４時間）。Ｄｄｅ保護基を除去し（Ｄｄｅ−脱保護）、その後、カップリング
（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏｃ−脱保護）を反復して繰り返すことによ
って、配列の構築を継続した。最後のカップリングの前に樹脂を分割し、続くステップは
２５μｍｏｌの樹脂を用いて実施した。この樹脂（２５８ｍｇ、２５μｍｏｌ）に、２−
（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−
｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイ
ル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（３４．２４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ、
１．５当量）、ＨＯＡｔ（５．１ｍｇ、３７．２μｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（
６２．５μｌ、６３μｍｏｌ、２．５当量）およびＤＩＣ（５．３μｌ、３４．２μｍｏ
ｌ、１．５当量）のＮＭＰ／ＤＣＭ（１／１、３ｍｌ）中混合物を、５分の予備活性化時
間の後に添加した。２４時間後、樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、５×１分）で洗浄し、完全な樹
脂切断（切断方法Ｂ）に４時間供した。得られた残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で２５か
ら４５％のＢ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＲＰ−Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍ）に
供し、表題化合物（６．６６ｍｇ、２．８μｍｏｌ、１１．１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ
ｔ＝４．８分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２０３．５９（［Ｍ＋４Ｈ］４＋、計算値１２０３．６
７）。Ｃ２２２Ｈ３７５Ｎ５３Ｏ６４（ＭＷ＝４８１０．６７）。
【０６５１】
［実施例２１］
１２０６−グルタル−Ｔｔｄｓ−Ｌｙｓ（１２０６−グルタル−Ｔｔｄｓ）−Ｔｔｄｓ
−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ
−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ
−ＧＡＢＡ−Ｔｔｄｓ−（ε−Ｌｙｓ−ＮＨ２）−ＤＯＴＡ（２５）
【化１２１】
2020097586.tif 000145
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。Ｒｉｎｋアミド樹脂（ＣＭ、初期装填０．２４ｍｍｏｌ／ｇ／１００μｍｏｌ）に
Ｄｄｅ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨを導入し（樹脂装填）、それのＦｍｏｃ基を除去した
。次いで、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（（１７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、予
備活性化および溶解性の向上のために、ＨＡＴＵ溶液（０．７５ｍｌ、３当量）およびＤ
ＩＰＥＡ溶液（０．７ｍｌ、６当量）中に直接溶解したもの）をリシン側鎖にカップリン
グさせた（４時間）。Ｄｄｅ保護基を除去し（Ｄｄｅ−脱保護）、その後、カップリング
（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏｃ−脱保護）を反復して繰り返すことによ
って配列の構築を継続して、樹脂結合Ｈ−Ｔｔｄｓ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ａｌａ−Ｖａｌ
−Ｐｒｏ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−
Ｌｅｕ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ（ｔＢ
ｕ）３）ペプチドを得た。さらなる２回のカップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ
除去（Ｆｍｏｃ−脱保護）の反復繰り返し（Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨおよび
Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨのカップリングを２回繰り返して
、Ｎ末端リシンのαおよびεアミノ官能基の両方が確実に完全にアシル化されるようにし
た））を実施した。樹脂を分割し、続くステップは２５μｍｏｌの樹脂を用いて実施した
。この樹脂（２６７ｍｇ、２５μｍｏｌ）に、２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェ
ニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ
−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル（５９）（６８．４８ｍｇ、７５μｍｏｌ、３当量）、ＨＯＡｔ（１０．２ｍｇ、７５
μｍｏｌ、３当量）、ＤＩＰＥＡ（２１．８μｌ、１２５μｍｏｌ、５当量）およびＤＩ
Ｃ（１０．６μｌ、７５μｍｏｌ、３当量）のＮＭＰ／ＤＣＭ（１／１、３ｍｌ）中混合
物を、５分の予備活性化時間の後に添加した。２４時間後、樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、５×
１分）で洗浄し、完全な樹脂切断（切断方法Ｂ）に４時間供した。得られた残留物をＨＰ
ＬＣ精製（３０分で２５から４５％のＢ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＲＰ−Ｃ１
８  ３０×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（８．１２ｍｇ、１．４μｍｏｌ、５．６％
）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４４５．４０（［Ｍ＋４Ｈ］４
＋、計算値１４４５．４７）。Ｃ２７５Ｈ４４９Ｎ６１Ｏ７３（ＭＷ＝５７７７．８７）
。
【０６５２】
［実施例２２］
１２０６−グルタル−Ｔｔｄｓ−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）−Ｔｔｄｓ−ＧＡＢＡ−Ｌｙｓ−
Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｃｈａ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２６）
【化１２２】
2020097586.tif 000146
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。予備装填されたＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＴＧ樹脂（初期装填０．２４ｍｍｏｌ／ｇ／１
００μｍｏｌ）を使用した。カップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏ
ｃ−脱保護）を１１回反復して繰り返すことによって（Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏ
ｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ、Ｆｍ
ｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｙｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆ
ｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＧＡ
ＢＡ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ、Ｄｄｅ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ））、樹脂結合Ｄｄ
ｅ−Ｌｙｓ−Ｔｔｄｓ−ＧＡＢＡ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｈｙ
ｐ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｃｈａ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕペプチドを得た。次
いで、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（（１７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、予備活
性化および溶解性の向上のために、ＨＡＴＵ溶液（０．７５ｍｌ、３当量）およびＤＩＰ
ＥＡ溶液（０．７ｍｌ、６当量）中に直接溶解したもの）を遊離Ｎ末端リシン側鎖にカッ
プリングさせた（４時間）。Ｄｄｅ保護基を除去した（Ｄｄｅ−脱保護）。Ｆｍｏｃ−Ｔ
ｔｄｓ−ＯＨを構築体にカップリングさせ、それのＦｍｏｃ基を除去した。樹脂を分割し
、続くステップは２５μｍｏｌの樹脂を用いて実施した。この樹脂（５１０ｍｇ、２５μ
ｍｏｌ）に、２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル
−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピ
ル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−
アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（２７．４ｍｇ、３０
μｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＡｔ（４．２、３０μｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ
（８．６μｌ、５０μｍｏｌ、２当量）およびＤＩＣ（４．６μｌ、３０μｍｏｌ、１．
２当量）のＮＭＰ／ＤＣＭ（１／１、１ｍｌ）中混合物を、５分の予備活性化時間の後に
添加した。２４時間後、さらなる２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−
［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）
−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボ
ニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（
１３．７４ｍｇ、１０μｍｏｌ、０．４当量）、ＨＯＡｔ（２．０ｍｇ、１０μｍｏｌ、
０．４当量）、ＤＩＰＥＡ（１．７μｌ、１０μｍｏｌ、０．４当量）およびＤＩＣ（４
．６μｌ、３０μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２４時間後、樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ
、５×１分）で洗浄し、完全な樹脂切断（切断方法Ｂ）に４時間供した。得られた残留物
をＨＰＬＣ精製（３０分で２５から４０％のＢ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＲＰ
−Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（１４．５９ｍｇ、４．９μｍｏｌ、
１９．６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝９９４．１０（［Ｍ＋
３Ｈ］３＋、計算値９９３．８５）。Ｃ１４４Ｈ２３３Ｎ２９Ｏ３８（ＭＷ＝２９７８．
５６）。
【０６５３】
［実施例２３］
１２０６−グルタル−Ｔｔｄｓ−Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）−Ｔｔｄｓ−ＧＡＢＡ−Ｏｒｎ−
Ａｒｇ−Ｏｉｃ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｍｆ−Ｓｅｒ−ｎａｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ（２７）
【化１２３】
2020097586.tif 000147
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。予備装填されたＦｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＴＧ樹脂（初期装填０．２６ｍｍｏｌ／ｇ／１
００μｍｏｌ）を使用した。カップリング（カップリング）およびＦｍｏｃ除去（Ｆｍｏ
ｃ−脱保護）を１１回反復して繰り返すことによって（Ｆｍｏｃ−ｎａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏ
ｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｍｆ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍ
ｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｏｉｃ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆ
ｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＧＡＢＡ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−Ｏ
Ｈ、Ｄｄｅ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ））、樹脂結合Ｄｄｅ−Ｌｙｓ−Ｔｔｄｓ−ＧＡＢＡ−Ｏ
ｒｎ（Ｂｏｃ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｏｉｃ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｍｆ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ
）−（Ｄ−２Ｎｉ）−Ｉｌｅペプチドを得た。次いで、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（（
１７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、予備活性化および溶解性の向上のために、ＨＡ
ＴＵ溶液（０．７５ｍｌ、３当量）およびＤＩＰＥＡ溶液（０．７ｍｌ、６当量）中に直
接溶解したもの）をリシン側鎖にカップリングさせた（４時間）。Ｄｄｅ保護基を除去し
た（Ｄｄｅ−脱保護）。Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨを構築体にカップリングさせ、それの
Ｆｍｏｃ基を除去した。樹脂を分割し、続くステップは２５μｍｏｌの樹脂を用いて実施
した。この樹脂（５４３ｍｇ、２５μｍｏｌ）に、２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−
フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルア
ミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（５９）（２７．４ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＡｔ（４．２ｍｇ、
３０μｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（８．６μｌ、５０μｍｏｌ、２当量）および
ＤＩＣ（４．６μｌ、３０μｍｏｌ、１．２当量）のＮＭＰ／ＤＣＭ（１／１、１ｍｌ）
中混合物を、５分の予備活性化時間の後に添加した。２４後、さらなる２−（｛５−（２
，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチ
ル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニ
ル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（１３．７４ｍｇ、１０μｍｏｌ、０．４当量）、Ｈ
ＯＡｔ（２．０ｍｇ、１０μｍｏｌ、０．４当量）、ＤＩＰＥＡ（１．７μｌ、１０μｍ
ｏｌ、０．４当量）およびＤＩＣ（４．６μｌ、３０μｍｏｌ、１．２当量）を添加した
。２４時間後、樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、５×１分）で洗浄し、完全な樹脂切断（切断方法
Ｂ）に４時間供した。得られた残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で２５から４５％のＢ、Ｐ
ｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＲＰ−Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物
（１５．２８ｍｇ、４．９μｍｏｌ、１９．６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３分。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０３８．１（［Ｍ＋３Ｈ］３＋、計算値１０３７．９１）。Ｃ１５６Ｈ
２３７Ｎ２９Ｏ３７（ＭＷ＝３１１０．７２）。
【０６５４】
［実施例２４］
１２０６−Ｔｔｄｓ−ビオチン（２８）
【化１２４】
2020097586.tif 000148
化合物の合成の初期ステップを、自動化／半自動化固相合成の一般的手順に従って実施
した。トリチル樹脂（ＰＳ、１００μｍｏｌ）にＦｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨを導入し（樹
脂装填）、それのＦｍｏｃ基を除去した（Ｆｍｏｃ−脱保護）。ビオチンを樹脂にカップ
リングさせ、その後、樹脂を完全な樹脂切断（切断方法Ｂ）に１０分間供した。得られた
残留物をＡＣＮ（１０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中に溶解し、凍結乾燥して４４ｍｇの
粗生成物を得た。それ（２０ｍｇ、３６．６μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２００μｌ）
中溶液および２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル
−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピ
ル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−
アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（２９．３ｍｇ、３６
．６μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５００μｌ）中溶液を合わせた。ＨＯＡｔ（５．
５ｍｇ、４０．３μｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（１２．７μｌ、７３．２μｍｏ
ｌ、２当量）およびＤＩＣ（６．２μｌ、４５μｍｏｌ、１．１当量）を混合物に添加し
た後、それを２４時間撹拌した。すべての揮発性物質を真空で除去した。残留物を、ＴＩ
ＰＳ（５０μｌ）およびＴＦＡ（７５０μｌ）の混合物で１０分間処理した後、この溶液
をＨＰＬＣ  精製（３０分で２５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５
×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（２０．４５ｍｇ、１６．１μｍｏｌ、４３．９％）
を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２７１．５６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計
算値１２７１．７０）。Ｃ６６Ｈ９８Ｎ１０Ｏ１３Ｓ（ＭＷ＝１２７１．６１）。
【０６５５】
［実施例２５］
ＭＡＢ１９０９およびＭＡＢ３０３５への（６０）のコンジュゲーション
ＮＨＳ−エステル−活性化化合物は、かかる化合物をタンパク質に共有結合的にコンジュ
ゲートするために広く使用されている（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ
ｓ，２００８，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。ＮＨＳ−エステル−活性化化合物は、
生理的条件から若干アルカリ性の条件（ｐＨ７．２〜９）で、第一級アミン（Ｎ−末端お
よびリシンのε−アミノ基）と反応して安定したアミド結合を生じる。この反応は、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を放出する。
【０６５６】
コンジュゲーション反応は、１０４μｌの総容量で、室温で実施した。化合物（６０）
をＤＭＳＯ中に溶解して、１ｍＭの溶液を得た。この溶液のうち４μｌ（４ｎｍｏｌ）を
、６６７ｐｍｏｌの抗体（ＭＡＢ１９０９またはＭＡＢ３０３５）を含有するＰＢＳ１０
０μｌに添加した。反応混合物を、室温で穏やかにかき混ぜながら１時間インキュベーシ
ョンした。ｐＨ７の１Ｍグリシン５μｌを添加することによって、反応を停止させた。こ
のコンジュゲートを、繰り返し透析することによって（２０ＫＤａ  ＭＷＣＯ膜）精製し
た。
【化１２５】
2020097586.tif 000149
【０６５７】
［実施例２５］
放射性リガンド結合アッセイＮＴＲ１
ＮＴＲ１に対する放射性標識を含む化合物の結合親和性を決定するため、放射性リガン
ド結合アッセイを実施した。放射性リガンドは、身体の細胞受容体系の診断用または研究
向けの試験用に使用される放射性生化学物質である。インビボ系において、これは、多く
の場合、放射性リガンドの結合部位への試験分子の結合の定量するために使用される。分
子の親和性が高くなるほど、より多くの放射性リガンドが結合部位から置き換えられる。
結合した放射性リガンドの量はシンチレーション計数により測定し、それによって定量す
ることができる。このアッセイは、一般に、分子の受容体への結合定数を計算するために
使用される。この実施例は、本発明のコンジュゲートが高親和性でＮＴＲ１に結合するこ
とを示している。
【０６５８】
ＮＴＲ１放射性リガンド結合アッセイは、Ｖｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔ
ｔ．，１９９３，３１７，１３９−１４２によるＣｅｒｅｐ  （Ｃｅｌｌｅ  ｌ’Ｅｖｅ
ｓｃａｕｌｔ、Ｆｒａｎｃｅ；カタログ参照番号０１０９）によって実施した。ＮＴＲ１
は組換えヒト受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製し、０．０５ｎＭの１２５Ｉ−（Ｔｙ
ｒ３−ニューロテンシン）および試験化合物の連続希釈液とインキュベーションした。４
℃で６０分間インキュベーションし、洗浄して非結合のニューロテンシンを除去した後、
結合放射活性をシンチレーション計数によって測定した。各試験化合物の結果をＩＣ５０
濃度として示し、ＮＴＲ１に対する試験化合物の親和性の尺度とする。
【０６５９】
本発明による一部の化合物に対して実施したこのアッセイの結果を次の表５に示す。
【０６６０】
【表７】
2020097586.tif 000150
【０６６１】
［実施例２６］
放射性リガンド結合アッセイＢ１Ｒ
Ｂ１Ｒに対する放射性標識を含む化合物の結合親和性を決定するために、放射性リガンド
結合アッセイを実施した。放射性リガンドは、身体の細胞受容体系の診断用または研究向
けの試験用に使用される放射性生化学物質である。インビボ系において、これは、多くの
場合、放射性リガンドの結合部位への試験分子の結合を定量するために使用される。分子
の親和性が高くなるほど、より多くの放射性リガンドが結合部位から置き換えられる。結
合した放射性リガンドの量は、シンチレーション計数により測定し、それによって定量す
ることができる。このアッセイは、一般に、分子の受容体への結合定数を計算するために
使用される。この実施例は、本発明の化合物が高親和性でＢ１Ｒに結合することを示して
いる。
【０６６２】
Ｂ１Ｒ放射性リガンド結合アッセイは、（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ，１９９９，３７４，４２３−４３３）によるＣｅｒｅｐ（Ｃｅｌｌｅ
ｌ’Ｅｖｅｓｃａｕｌｔ、Ｆｒａｎｃｅ；カタログ参照番号１１８９）によって実施し
た。Ｂ１Ｒは組換えヒト受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製し、０．３５ｎＭの［３Ｈ
］ｄｅｓＡｒｇ１０−ＫＤおよび試験化合物の連続希釈液とインキュベーションした。４
℃で６０分インキュベーションし、洗浄して非結合のリガンドを除去した後、結合放射活
性をシンチレーション計数によって測定した。各試験化合物の結果を１００ｎＭの化合物
濃度における結合放射活性の阻害の割合（％）として示し、Ｂ１Ｒに対する試験化合物の
親和性の尺度とする。
【０６６３】
本発明による一部のコンジュゲートについて実施したこのアッセイの結果を次の表６に
示す。
【０６６４】
【表８】
2020097586.tif 000151
【０６６５】
［実施例２７］
機能性Ｃａ２＋移行アッセイ
Ｃａ２＋イオンは、通常、細胞のサイトゾルにナノモルのレベルで維持されており、多
数のシグナル伝達経路において二次伝達物質として作用する。ニューロテンシン受容体を
はじめとする多くのＧＰＣＲは結合してカルシウムイオンシグナル伝達を誘導し、多くの
主要な細胞アッセイは、ＧＰＣＲ活性化の機能的読み出しとして細胞内カルシウムイオン
濃度の測定を使用する。標準アッセイプロトコルにおけるカルシウムイオン濃度の変化は
、細胞内のＣａ２＋イオン濃度の変化が生じた時に発光する蛍光色素を用いて容易に検出
することができる。これらの応答の一時的な性質を前提として、それらは、多くの場合、
「注入し読み取る」能力を有する機械で読み取られる。本実施例は、本発明の化合物がＮ
ＴＲ１発現細胞に対してアゴニスト活性を有していないことを示す。さらに、本実施例は
、本発明のコンジュゲートがＮＴＲ１に結合し、さらに存在しているＮＴＲ１アゴニスト
の活性を阻害することを示す。
【０６６６】
ＨＴ２９またはＮＴＲ１を発現するＨＥＫ２９３細胞をトリプシン処理し、ブラックで
水平な透明底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ  Ｎｅ
ｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に１ウェル当たり６×１０５細胞で播種した。３７℃および５％Ｃ
Ｏ２で２４時間インキュベーションした後、細胞を洗浄緩衝液（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、
５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  グルコース、
ｐＨ７．４）で２回洗浄し、３７℃および５％ＣＯ２で１時間、１００μｌのＣａ５色素
（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｂｉｂｅｒａｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を入れた
。アゴニストアッセイにおいて、アゴニスト性物質の連続希釈液を色素を入れた細胞に添
加し、蛍光シグナルの変化は、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄ
ｅｖｉｃｅｓ、Ｂｉｂｅｒａｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して約９０秒間連続的に記録
した。対照として洗浄緩衝液の添加を使用した。こうして、各化合物のＥＣ５０濃度を計
算し、物質の有効性についての測定値を得た。アンタゴニストアッセイにおいて、１００
μｌのＣａ５色素を入れた細胞を、３０分間、アンタゴニスト性物質の連続希釈液で予備
インキュベートした後、ＥＣ８０濃度のアゴニストを細胞に添加し、蛍光シグナルの変化
を約９０秒間連続的に記録した。こうして、ＩＣ５０濃度を各化合物について計算し、Ｎ
ＴＲ１における化合物の阻害活性に関する測定値を得た。
【０６６７】
フルオレセイン含有コンジュゲート（１９）の自家蛍光は、Ｃａ５−色素の蛍光によっ
て干渉を受けた。したがって、このコンジュゲートに関してＩＣ５０またはＥＣ５０値は
決定することができなかった。
【０６６８】
高活性なＮＴＲ１アゴニストおよびアンタゴニストを単一のコンジュゲート（例えば（
１６）および（１７））中に併せ持つコンジュゲートは、釣鐘型ＥＣ５０曲線を示した。
これによって、コンジュゲートのアンタゴニスト性だけでなくアゴニスト性も活性である
ことが確認される。ＥＣ５０は、曲線（図２）の上向き部分を使用して決定した。
【０６６９】
本発明による一部のコンジュゲートについて実施したこのアッセイの結果を次の表７に
示す。
【０６７０】
【表９】
2020097586.tif 000152
【０６７１】
［実施例２８］
競合的αｖβ６−インテグリン結合アッセイ
ＴＧＦβ１のトランスフォーミングの潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）は、αｖβ６−インテ
グリンの天然リガンドである。αｖβ６−インテグリンに競合的に結合するコンジュゲー
トのＩＣ５０を決定するために、マイクロタイタープレートをＬＡＰでコーティングした
。競合するコンジュゲートの存在下でのＬＡＰコーティングプレートへのαｖβ６−イン
テグリンの結合を、抗αｖβ６−インテグリン抗体を用いて検出した。
【０６７２】
９６ウェルのＭａｘＳｏｒｂプレート（Ｎｕｎｃ）を、０．３μｇ／ｍｌのＬＡＰ（Ｒ
＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ番号２４６−ＬＰ）を含むコーティング用緩衝液（１５ｍ
Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、３５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）５０μｌ／ウェルで一晩コー
ティングした。プレートを洗浄緩衝液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１
ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、２５ｍＭトリス  ｐＨ７．５）で３回洗浄し、１０
０μｌ／ウェルのブロッキング緩衝液（ＰＢＳ中３％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）
で少なくとも１時間ブロッキングした。次いでプレートを洗浄緩衝液で３回洗浄した。化
合物の連続１／３希釈液を洗浄緩衝液中で調製した。次いで、２５μｌの各希釈液、２５
μｌの洗浄緩衝液および２５μｌのαｖβ６−インテグリン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、
Ｃａｔ番号３８１７−ＡＶ、洗浄緩衝液中１．５μｇ／ｍｌ）を、ＬＡＰコーティングお
よびブロッキングされたマイクロタイタープレートの各ウェルに施した。プレートを室温
で１時間インキュベーションし、洗浄緩衝液で３回洗浄した後に、５０μｌ／ウェルの抗
αｖβ６−インテグリン抗体（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ番号ＭＡＢ１９
７８、洗浄緩衝液中１：１０００）を添加した。プレートを再び室温で１時間インキュベ
ーションし、洗浄緩衝液で３回洗浄した後に、５０μｌ／ウェルの二次ＨＲＰ標識抗マウ
スＩｇＧ抗体（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ番号Ａ−５９０６、洗浄緩衝液中で１：２０００に希
釈したもの）を添加した。プレートを室温で１時間インキュベーションし、洗浄緩衝液で
３回洗浄した。次いで５０μｌ／ウェルのＴＭＢ溶液（Ｓｅｒａｍｕｎ  Ｄｉａｇｎｏｓ
ｔｉｃａ  ＧｍｂＨ）を施し、その結果生じたＨＲＰによるＴＭＢの発色の変化を光度測
定によって検出した。本発明による一部のコンジュゲートについて実施したこのアッセイ
の結果を次の表８に示す。
【０６７３】
【表１０】
2020097586.tif 000153
【０６７４】
［実施例２９］
細胞毒性アッセイ
コンジュゲート（２０）中の細胞毒性エフェクターの有効性を決定するために、市販の細
胞毒性アッセイを使用してパクリタキセルの細胞毒性をコンジュゲート（２０）の細胞毒
性と比較した。
【０６７５】
細胞毒性アッセイ（Ｒｏｃｈｅ、Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｌ
ＤＨ、キット、Ｃａｔ番号１１６４４７９３００１）は、損傷した細胞から放出される細
胞質酵素の活性を測定することに基づいている。幾つかの酵素−放出アッセイが記載され
てきた（例えば、アルカリおよび酸性ホスファターゼに関するもの）が、これらのアッセ
イの多くは、（ｉ）多くの種類の細胞に存在する内在性酵素の量が少ないこと、および（
ｉｉ）酵素活性を定量するのに手の込んだ動力学アッセイが必要とされることによって制
約を受けている。対照的に、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）は、すべての細胞に存在する安定
した細胞質酵素である。ＬＤＨは、原形質膜が損傷を受けると細胞培養上清中に速やかに
放出される。培養上清を回収し、細胞をそれから除去する。この無細胞上清を、キットか
らの基質混合物とインキュベーションする。ＬＤＨの活性は共役酵素反応において決定し
、この反応の間に、テトラゾリウム塩ＩＮＴがホルマザンに還元される。このホルマザン
色素は、水溶性であり、およそ５００ｎｍで広い吸収極大を有することから、アッセイが
容易である。アッセイの間に、培養上清中のＬＤＨ酵素活性は、死細胞（または原形質膜
が損傷した細胞）の数が増加するにつれて増大する。上清のＬＤＨ活性の増大は、経時的
に形成されるホルマザンの量と直接相関している。
【０６７６】
アッセイは、製造業者の指示書に従って実施した。簡潔に述べると、ＨＴ２９細胞をト
リプシン処理し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり４０００から１００００細胞で播
種した。３７℃および５％ＣＯ２で２０時間インキュベーションした後、コンジュゲート
を細胞に添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．７％以下であった。細胞を３７℃および５
％ＣＯ２で４８時間インキュベーションし、その後、細胞培養上清を回収して、ＬＤＨア
ッセイにかけた。細胞からの上清を、０％の細胞毒性に相当する陰性対照としての役割を
果たす、０．７％ＤＭＳＯだけで処理した。０．７％ＤＭＳＯだけで処理した細胞からの
上清を、１００％の細胞毒性に相当する陽性対照としての役割を果たす、２％Ｔｒｉｔｏ
ｎ−Ｘ１００を使用して溶解した。２０％の細胞毒性を生じる、本発明による一部のコン
ジュゲートの化合物濃度を表９に報告する。
【０６７７】
【表１１】
2020097586.tif 000154
【０６７８】
［実施例３０］
抗体滴定アッセイ
ＭＡＢ１９０９、（２９）、ＭＡＢ３０３５および（３０）の結合活性を決定するために
、これらの抗体および抗体コンジュゲートを、抗原でコーティングしたマイクロタイター
プレート上に滴定した。
【０６７９】
ＭＡＢ１９０９および（２９）：
９６ウェルのＰｏｌｙＳｏｒｂプレート（Ｎｕｎｃ）を、フィブロネクチンドメイン５、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ、ＣおよびＤを含む１０μｇ／ｍＬの組換えテネイシン（Ｔ
ｒｅｎｚｙｍｅ、プロジェクト番号１６７８）を含むコーティング用緩衝液（１５ｍＭ  
Ｎａ２ＣＯ３、３５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）５０μｌで、室温で２時間コーテ
ィングした。プレートを洗浄緩衝液（０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を有するＰＢＳ）で３回洗
浄し、１００μｌ／ウェルのブロッキング緩衝液（ＰＢＳ中１０％ＦＣＳ、０．１％Ｔｗ
ｅｅｎ２０）で少なくとも１時間ブロッキングした。次いでプレートを洗浄緩衝液で３回
洗浄した。ＭＡＢ１９０９または（２９）の連続１／２希釈液を洗浄緩衝液中で調製した
。次いで５０μｌ／ウェルの各希釈液を、テネイシンコーティングおよびブロッキングさ
れたマイクロタイタープレートに施した。プレートを室温で１時間インキュベーションし
、洗浄緩衝液で３回洗浄した後に、５０μｌ／ウェルのＨＲＰ標識抗マウスＩｇＧ抗体（
Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ番号Ａ−５９０６、洗浄緩衝液中で１：２０００に希釈したもの）を
施した。プレートを室温で１時間インキュベーションし、洗浄緩衝液で３回洗浄した。次
いで５０μｌ／ウェルのＴＭＢ溶液（Ｓｅｒａｍｕｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  Ｇｍｂ
Ｈ）を施し、その結果生じたＨＲＰによるＴＭＢの発色の変化を光度測定によって検出し
た。選択したコンジュゲートに関する滴定曲線を図３に示す。
【０６８０】
ＭＡＢ３０３５および（３０）：
９６ウェルのＰｏｌｙＳｏｒｂプレート（Ｎｕｎｃ）に、１．２５μｇ／ｍＬの組換えＥ
ｐｈＡ２（Ｃｅｌｏｎｉｃ、Ｃａｔ番号：１３９２６−Ｈ２０Ｂ１）を含むコーティング
用緩衝液（１５ｍＭ  Ｎａ２ＣＯ３、３５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）５０μｌ／
ウェルで、室温で２時間コーティングした。プレートを洗浄緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥ
Ｓ、１７５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０）で３回洗浄
し、１００μｌ／ウェルのブロッキング緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１７５ｍＭ  Ｎ
ａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０、２％Ｂａｃｔｏ  Ｙｅａｓｔ  
Ｅｘｔｒａｃｔ、３％ＢＳＡ）で少なくとも１時間ブロッキングした。次いでプレートを
洗浄緩衝液で３回洗浄した。ＭＡＢ３０３５または（３０）の連続１／２希釈液を洗浄緩
衝液中で調製した。次いで５０μｌ／ウェルの各希釈液を、ＥｐｈＡ２コーティングおよ
びブロッキングされたマイクロタイタープレートに施した。プレートを室温で１時間イン
キュベーションし、洗浄緩衝液で３回洗浄した後に、５０μｌ／ウェルのＨＲＰ標識抗マ
ウスＩｇＧ抗体（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ番号Ａ−５９０６、洗浄緩衝液中で１：２０００に
希釈したもの）を施した。プレートを室温で１時間インキュベーションし、洗浄緩衝液で
３回洗浄した。次いで５０μｌ／ウェルのＴＭＢ溶液（Ｓｅｒａｍｕｎ  Ｄｉａｇｎｏｓ
ｔｉｃａ  ＧｍｂＨ）を施し、その結果生じたＨＲＰによるＴＭＢの発色の変化を光度測
定によって検出した。選択したコンジュゲートに関する滴定曲線を図４に示す。
【０６８１】
図３および４から理解できるように、第１の標的化成分として式（１）の化合物を、お
よび第２の標的化成分として表示した抗体成分を含む本発明のコンジュゲートの結合特性
は、前記抗体成分が単独で使用された時、すなわち、第１の標的化成分にコンジュゲート
していない時の前記抗体成分の結合特性と相違がなかった。
【０６８２】
［実施例３１］
選択化合物の１１１Ｉｎ標識化
診断活性薬または治療活性薬として機能するためには、化合物を放射性同位体で標識化
する必要がある。標識化の手順は、本発明の放射性標識化合物の高放射化学的収率および
高純度を確保するために適切であることが必要である。この実施例は、本発明の化合物が
放射性標識に適切であり、高放射化学的収率および高純度で標識化することができること
を示している。
【０６８３】
式（ＩＩＩａ）、（１３）、（１５）、（１８）および（２２）の化合物１．６ｎｍｏ
ｌを緩衝液（１Ｍ酢酸アンモニウム、ｐＨ５）に溶解させ、５０ＭＢｑの１１１Ｉｎ（０
．０４ＭのＨＣｌに溶解させたもの）と混合した。この混合物を１０〜２０分間７０〜９
５℃に加熱した。冷却後、標識化はＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣについては、標
識溶液は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラムを用いて分析した。勾
配Ａ：ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ、勾配Ｂ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、流速０．８ｍｌ／
ｍｉｎ；検出器：ＮａＩ（Ｒａｙｔｅｓｔ）、ＤＡＤ  ２５４ｎｍ。標識生成物の保持時
間：９．５〜９．９ｍｉｎ。
【０６８４】
放射化学的収率は≧９０％であり、放射化学的純度は≧８５％であり、比放射能：３０
ＭＢｑ／ｎｍｏｌ。
【０６８５】
［実施例３２］
画像処理試験および生体内分布試験
放射性標識化合物は、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴなどの画像診断法によって検出すること
ができる。さらに、こうした技術によって取得されるデータは、本発明の放射性標識化合
物を注射した動物から調製された、個々の器官に含まれている放射活性を直接測定するこ
とによって確認することができる。したがって、放射性標識化合物の生体内分布を決定し
分析することができる。この実施例は、本発明の化合物が腫瘍の画像診断および治療的処
置に適切な生体内分布を示すことを示している。
【０６８６】
動物実験はすべてドイツの動物愛護法に従って実施した。メスのＳＷＩＳＳ系ヌードマ
ウス（Ｃｒｌ：ＮＵ（Ｉｃｏ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｓｕｌ
ｚｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）において、γ線源（２Ｇｙ、６０Ｃｏ、ＢｉｏＭｅｐ、Ｂ
ｒｅｔｅｎｉｅｒｅｓ、Ｆｒａｎｃｅ）を用いた全身照射から２４〜７２時間後、１×１
０７個のＨＴ−２９細胞を右の脇腹に接種した。腫瘍が目に見えるようになった時に（１
４から２１日後）、マウスに、尾部静脈を介して静脈内に投与された５〜１０ＭＢｑの１
１１Ｉｎ−標識した（ＩＩＩａ）、（１３）、（１５）、（１８）または（２２）を投与
した。画像は、ＮａｎｏＳＰＥＣＴ／ＣＴシステム（ＢｉｏＳｃａｎ  Ｌｔｄ．、Ｗａｓ
ｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）で取得した。ＳＰＥＣＴとＣＴのデータの連結は、ソフトウェ
アのＯｓｉｒｉＸ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅで実施した。
【０６８７】
選択した化合物に関する画像診断の試験結果を図１４ＡおよびＢに示す。図１４Ａおよ
びＢから理解できるように、第１の標的化成分としての式（４）の化合物ならびに第２の
標的化成分を含む本発明のコンジュゲート（Ｂ〜Ｅ）は、第１の標的化成分のみを含む化
合物（Ａ）と同等であるように、ＮＴＲ１を発現する腫瘍中に蓄積する。
【０６８８】
実施例第ＩＩ部
本出願および以下の実施例において使用されている略語は、特に以下のとおりである：
５−ＨＴは５−ヒドロキシトリプタミンを意味する
５−ＨＴ１Ａは５−ヒドロキシトリプタミン受容体１Ａを意味する
５−ＨＴ１Ｂは５−ヒドロキシトリプタミン受容体１Ｂを意味する
５−ＨＴ２Ａは５−ヒドロキシトリプタミン受容体２Ａを意味する
５−ＨＴ２Ｂは５−ヒドロキシトリプタミン受容体２Ｂを意味する
５−ＨＴ−３は５−ヒドロキシトリプタミンチャネル３を意味する
５−ＨＴ５ａは５−ヒドロキシトリプタミン受容体５ａを意味する
５−ＨＴ６は５−ヒドロキシトリプタミン受容体６を意味する
５−ＨＴ７は５−ヒドロキシトリプタミン受容体７を意味する
％ＩＤ／ｇはグラム当たりの注射用量パーセントを意味する
Ａ１はアデノシン受容体１を意味する
Ａ２Ａはアデノシン受容体２Ａを意味する
Ａ３はアデノシン受容体３を意味する
アルファ１はアルファ１アドレナリン受容体を意味する
アルファ２はアルファ２アドレナリン受容体を意味する
ＡＣＮはアセトニトリルを意味する
Ａｈｘは６−アミノヘキサン酸を意味する
ａｍｕは原子質量単位を意味する
ａｑ．は水性を意味する
ＡＴ１はアンギオテンシン受容体１を意味する
Ｂ２はブラジキニン受容体２を意味する
ベータ１はベータ１アドレナリン受容体を意味する
ベータ２はベータ２アドレナリン受容体を意味する
ＢＳＡはウシ血清アルブミンを意味する
ＢＺＤはベンゾジアゼピンを意味する
ＣＢ１はカンナビノイド受容体１を意味する
ＣＣＫ１はコレシストキニン受容体１を意味する
ＣＣＲ１はＣ−Ｃケモカインレセプター１型を意味する
ＣＨＯはチャイニーズハムスター卵巣を意味する
ＣＴはコンピュータ断層撮影を意味する
ＣＸＣＲ２はＣ−Ｘ−Ｃケモカインレセプター２型を意味する
Ｄ１はドーパミン受容体１を意味する
Ｄ２Ｓはドーパミン受容体２Ｓを意味する
ＤＣＭはジクロロメタンを意味する
デルタ２はデルタ２オピオイド受容体を意味する
ＤＦＯはＮ’−｛５−［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル｝−Ｎ−［５−（｛４
−［（５−アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ］−４−オキソブタノイル｝アミノ）
ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシスクシンアミドを意味する
ＤＩＣはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを意味する
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味する
ＤＯＴＡは１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を
意味する
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨはトリ−ｔｅｒｔ−ブチル１，４，７，１０−テトラアザシ
クロ−ドデカン−１，４，７，１０−テトラアセテートを意味する
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する
ＥＣ５０は半数興奮濃度を意味する
ＥＰ４はプロスタグランジンｅ受容体４型を意味する
ＥＴＡはエンドセリン受容体Ａを意味する
Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルを意味する
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味する
Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメトキシカルボニルを意味する
ＧＡＢＡはガンマ−アミノ酪酸を意味する
ＧＡＬ２はガラニン受容体２を意味する
ＧＰＣＲはＧタンパク質共役型受容体を意味する
ｈは時間を意味する
Ｈ１はヒスタミン受容体１を意味する
Ｈ２はヒスタミン受容体２を意味する
ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する
ＨＯＡｃは酢酸を意味する
ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味する
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味する
ＩＣ５０は半数阻害濃度を意味する
ｋａｐｐａはカッパオピオイド受容体を意味する
ＬＣ−ＭＳは質量分析法と組み合わせた高速液体クロマトグラフィーを意味する
ＬｉＯＨは水酸化リチウムを意味する
Ｍ１はムスカリン受容体１を意味する
Ｍ２はムスカリン受容体２を意味する
Ｍ３はムスカリン受容体３を意味する
ｍａｘ．は最大を意味する
ＭＣ４はメラノコルチン受容体４を意味する
ＭｅＯＨはメタノールを意味する
ｍｉｎは分を意味する
ＭＴ１はメラトニン受容体１を意味する
ＭＴＢＥはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味する
ｍｕはミューオピオイド受容体を意味する
ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムを意味する
ＮａＣｌは塩化ナトリウムを意味する
Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムを意味する
ｎ．ｄ．は未検出を意味する
ＮＫ２はニューロキニン受容体２を意味する
ＮＫ３はニューロキニン受容体３を意味する
ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリドンを意味する
ＮＯＤＡＧＡは１，４，７−トリアザシクロノナン，１−グルタル酸−４，７−酢酸を意
味する
ＮＯＰはノシセプチン受容体を意味する
ＮＴはニューロテンシンを意味する
ＮＴＲ１はニューロテンシン受容体１を意味する
ＰＥＴは陽電子放出断層撮影を意味する
ｐｒｅｐ．は分取を意味する
ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェートを意味する
ＲＬＢは放射性リガンド結合アッセイを意味する
ＲＰは逆相を意味する
ＲＴは室温を意味する
Ｒｔは保持時間を意味する
ｓａｔ．は飽和を意味する
ＳＰＥＣＴは単光子放出断層撮影を意味する
ｓｓｔはソマトスタチン受容体を意味する
ｔＢｕはｔｅｒｔ．ブチルを意味する
ＴＦＡはトリフルオロアセテートまたはトリフルオロ酢酸を意味する
ＴＩＰＳはトリイソプロピルシランを意味する
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する
ＴｔｄｓはＮ−（３−｛２−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−エトキシ］−エトキシ
｝−プロピル）−スクシンアミド酸を意味する
ＶＰＡＣ１は血管作動性腸管ポリペプチド受容体１を意味する
Ｙ１は神経ペプチドＹ受容体１を意味する
Ｙ２は神経ペプチドＹ受容体２を意味する
構造式または図面で使用されている
【化１２６】
2020097586.tif 000155
は、官能化されている固体材料（固相合成樹脂）を示す。
【０６８９】
［実施例１］
材料および方法
材料および方法、ならびに一般的な方法を以下の実施例によってさらに説明する。
【０６９０】
溶媒：
溶媒は、さらなる精製を行うことなく規定の品質で使用した。アセトニトリル（勾配グ
レード、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）；ジクロロメタン（ＡｎａｌａＲ  Ｎｏｒｍａｐ
ｕｒ、ＶＷＲ）；酢酸エチル（研究所試薬グレード、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ペプチド合成グレード、Ｂｉｏｓｏｌｖｅ）；１
−メチル−２−ピロリドン（バイオテクノロジーグレード、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ
）；１，４−ジオキサン（Ｅｍｐｌｕｒａ、Ｍｅｒｃｋ）；メタノール（ｐ．ａ．、Ｍｅ
ｒｃｋ）。
【０６９１】
水：
Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｐｌｕｓ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅで脱塩されたもの。
【０６９２】
化学物質：
化学物質は文献手順に従って、もしくは文献手順と同様にして合成し、またはＳｉｇｍ
ａ−Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｆｌｕｋａ（Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｂａｃ
ｈｅｍ（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＷＲ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ
、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ、Ｆｒａｎｃｅ）
、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｍｅｒｃｋ  Ｇｒｏｕｐ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａ
ｎｙ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｃｏｍｐａｎｙ  
Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＧｍｂＨ、Ｓｃｈｗｅｒｔｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）
、Ｉｒｉｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｗｉｔｚ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｍａｔ
ｅｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｊｉａｎｇｓｕ、Ｃｈｉｎａ）、Ｒｏｔｈ（Ｋａｒｌｓｒｕｈ
ｅ、Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｃｈｉｃａｇｏ
、ＵＳＡ）、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ（Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｐｅｐｔｅｃｈ（Ｃ
ａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡ）、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ（Ａｌｂａｎｙ、ＯＲ、ＵＳ
Ａ）、Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ（Ｈｉｇｈ  Ｐｏｉｎｔ、ＮＣ、ＵＳＡ）およびＡｎａｓｐ
ｅｃ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）あるいは他の会社から購入し、それ以上精製を
行うことなく指定の品質で使用した。
【０６９３】
１７７Ｌｕ−［ＮＴ（８−１３）−Ｔｌｅ１２］はＤＯＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｔｄｓ−
Ａｒｇ８−Ａｒｇ９−Ｐｒｏ１０−Ｔｙｒ１１−Ｔｌｅ１２−Ｌｅｕ１３−ＯＨであり、
この参考文献（”Ｆｍｏｃ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ”  Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｗ．Ｃｈａｎ，Ｐ．Ｗｈｉｔｅ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒ
ｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＵＳＡ２０００）において詳細に記載されている標準のＦｍｏｃ
−固相ペプチド合成によって従って合成し、Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨはポリペプチドで
市販されている（Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ、Ｆｒａｎｃｅ）。
【０６９４】
ＳＲ−１４２９４８は（２−［（５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−｛４−
［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フ
ェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−２−カルボ
ン酸、＞９７％）であり、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＵＫ
）から購入した。
【０６９５】
１−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−
フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（Ｘ）は、ＵＳ５７２３
４８３に開示されている文献手順に従って調製した。
【化１２７】
2020097586.tif 000156
【０６９６】
細胞：
ＨＴ２９（Ｃａｔ．Ｎｏ．９１０７２２０１）はＥＣＡＣＣから購入し、Ｃａｐａｎ−
１はＡＴＣＣ（Ｃａｔ  Ｎｏ．ＨＴＢ−７９）細胞から入手した。ヒト、マウスおよびラ
ットＮＴＲ１を発現するＨＥＫ２９３細胞は、Ｔｒｅｎｚｙｍｅ（Ｋｏｎｓｔａｎｚ、Ｇ
ｅｒｍａｎｙ）によって産生された。細胞は、ｐＥｘｏＩＮ２プラスミドベクター（図５
を参照）によってコードされており、ユビキチンのＮ末端に結合されている赤血球凝集素
エピトープ（ＨＡ）−タグ付きピューロマイシンＮ−アセチルトランスフェラーゼからな
る発現系を使用して、安定的にトランスフェクトし、次いで、これをＮＴＲ１のＮ末端に
結合させる。この系は、トランスフェクトされたタンパク質の効果的な発現を確実にする
。安定した細胞株およびｐＥｘｏＩＮベクターの産生は、Ｍａｔｅｎｔｚｏｇｌｕ  ｅｔ
ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２００９，４６，２１−２８に記載されている
。
【０６９７】
生化学アッセイおよび細胞系アッセイ用のＰｌａｓｔｉｃｗａｒｅはＶＷＲ（Ｄａｒｍ
ｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。
【０６９８】
特に明記しない限り、濃度は容量パーセントで示す。
【０６９９】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、試料溶液５μｌを注射し、すべてのクロマトグラムに対して２
段階の勾配を使用することにより実施した（５分間５〜５０％のＢ、続いて２分間５０〜
１００％のＢ、Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡおよびＢ：ＡＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ）。
ＲＰカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製であった（Ｔｙｐｅ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８、３μ
ｍ、５０×２．００ｍｍ、流速０．５ｍｌ、室温でのＨＰＬＣ）；質量分析計：Ｔｈｅｒ
ｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ａｄｖａｎｔａｇｅおよび／またはＬＣＱ  Ｃｌａｓｓｉｃ（
共にイオントラップ）、ＥＳＩイオン化、ヘリウムをイオントラップにおける衝撃ガスと
して利用した。Ｅｘｃａｌｉｂｕｒバージョン１．４をソフトウェアとして使用した。Ｕ
Ｖ検出は、λ＝２３０ｎｍで実施した。保持時間（Ｒｔ）は十進法で示し（例えば、１．
９分＝１分５４秒）、質量分析計での検出を示している。注入とＵＶ検出（ＨＰＬＣ）の
間のむだ時間は０．４５分であり、ＵＶ検出と質量検出の間の遅延についてはクロマトグ
ラムで修正された。質量分析計の精度は約±０．５ａｍｕであった。
【０７００】
分取ＨＰＬＣ：
分取ＨＰＬＣ分離は、個別の実施例に記載されているカラムおよび勾配を用いて実施し
た。勾配については、次の溶媒を使用した：
Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ＴＦＡ。
【０７０１】
直線バイナリ勾配をすべての分離において使用した。例えば：勾配が「３０分間で２０
から６０％のＢ」と記載されている場合、これは、３０分以内に２０％のＢ（および８０
％のＡ）から６０％のＢ（および４０％のＡ）までの直線勾配を意味する。流速はカラム
サイズに依存する：それぞれ、カラム２５ｍｍ直径に関しては、流速は３０ｍｌ／ｍｉｎ
であり、カラム５０ｍｍ直径に関しては６０ｍｌ／ｍｉｎである。
【０７０２】
化合物はＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２を使用して命名した（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  
Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅ  Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ（登録商標）１９８８−
１９９８，Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  ｆｕｒ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒ  ｄｅ
ｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ｌｉｃｅｎｓｅｄ  ｔｏ  Ｂｅｉｌｓｔｅ
ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｅｄａｔｅｎ  ａｎｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＧｍｂＨ）。好ましくは、
キレート剤を含有する化合物の場合には、不必要に複雑な名称を回避するために、キレー
ト剤は完全な系統名ではなくその一般に容認されている略語により呼称した。キレート剤
の保護形態を含有する化合物の場合には、括弧内の保護基の名前および数と一緒に対応す
るキレート剤の略語を使用するのが好ましい。例えば、キレート剤がＤＯＴＡである場合
、分子名の略語ＤＯＴＡ−またはＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−は、ＤＯＴＡ成分またはその三
級ｔｅｒｔ．ブチル保護形態は、そのカルボン酸基の１つによって分子の明示した位置に
共有結合されていることを意味する。そのほとんどの場合、キレート剤のカルボン酸基は
分子への結合に利用される。しかし、キレート剤がＤＦＯである場合、名称中の略語ＤＦ
Ｏ−は、ＤＦＯのアミノ基が分子の明示した位置に共有結合されていることを意味する。
【０７０３】
しかし、当業者には、キレート剤の官能基または原子が分子へのそれぞれの共有結合を
形成することができることは容易に理解されよう。これらの規則は、本記述の実施例の部
分で列挙されている化合物だけでなく、特許請求の範囲をはじめとするこれらの各部分お
よび任意の部分にも適用される。
【０７０４】
化合物の調製：
本発明の化合物は、下記の方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成法また
は当業者には明らかであるようなその変更法と一緒に使用して合成することができる。好
ましい方法としては、限定するものではないが、下記の方法が挙げられる。下記に引用し
たそれぞれの参考文献は、参照により本明細書に援用される。
【０７０５】
本発明の化合物の調製に関する特定の実施形態は、以下の実施例において提供される。
別段の定めがない限り、すべての出発物質および試薬は標準の市販グレードであり、それ
以上精製を行うことなく使用され、または慣用の方法によってこうした物質から容易に調
製される。有機合成の当業者には、本開示を照らし合わせて、出発物質および反応条件が
、本発明に包含される化合物を生産するために使用される追加のステップを含めて、変更
することができることが理解されよう。
【０７０６】
［実施例２］
トリチル樹脂に結合している２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［
２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−
アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニ
ル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＶＩＩＩ
）の合成
【化１２８】
2020097586.tif 000157
Ａ．クロロトリチルポリスチレン樹脂のＮ，Ｎ−ビス［３−（メチルアミノ）−プロピ
ル］メチルアミンの装填（図１１、ステップａ）
トリチルクロライドポリスチレン樹脂（初期装填１．８ｍｍｏｌ／ｇ、１．１１ｇ、２
ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間ＤＣＭ中で膨化させた。次いで、この樹脂にＤＣＭ（
６．５ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ビス［３−（メチルアミノ）−プロピル］メチルアミン（１．
６ｍｌ、８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合物を一晩振盪した。その後、樹脂をＤＭＦ、
ＤＣＭおよびジエチルエーテル（５／３／１）で連続的に洗浄し、真空で乾燥させた。
【０７０７】
Ｂ．１−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキ
シ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの結合（図１１、ス
テップｂ）
Ｎ，Ｎ−ビス［３−（メチルアミノ）−プロピル］メチルアミンを導入したトリチル樹
脂（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間ＤＭＦ中で膨化させた。樹脂をＤＭ
Ｆ／ＤＩＰＥＡ（９／１）（残留物Ｎ，Ｎ−ビス［３−（メチルアミノ）−プロピル］メ
チルアミン塩酸塩を除去するため）およびＤＭＦ（３／３）で洗浄した。１−（４−カル
ボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（Ｘ）（１．１５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１
．５当量）［ＵＳ５７２３４８３で開示されているように調製したもの］、ＨＡＴＵ（１
．０３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（９３７μｌ、５．４ｍｍｏ
ｌ、３当量）をＤＭＦ（１８ｍｌ）中に溶解し、１分間完全に混合した。活性化した構成
成分を添加した後、樹脂を一晩振盪した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ５回、ＤＣＭ３回および
ジエチルエーテル）、真空で乾燥させた。反応の完了は以下のように確認した：樹脂試料
は、３０分間、安息香酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡ（１／１／２）のＤＭＦ溶液で処理
した。ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した後、ＴＦＡを樹脂に添加した。ＬＣ−ＭＳにおいて
安息香酸Ｎ，Ｎ−ビス［３−（メチルアミノ）−プロピル］メチルアミドが存在しないこ
とは、樹脂上に遊離アミノ画分が存在しないことを示し、したがって、１−（４−カルボ
キシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルのカップリングが完了している証拠を提供し
た。
【０７０８】
Ｃ．メチルエステルの加水分解（図１１、ステップｃ）
前述の樹脂（１．６４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン（３５ｍｌ
）およびＬｉＯＨ水和物（６８９ｍｇ、１６ｍｍｏｌ、１０当量）の水（１２ｍｌ）溶液
で一晩処理した。この手順を一回繰り返し、樹脂を水、ＤＭＦおよびＤＣＭ（３／３／３
）で連続して洗浄し、真空乾燥させた。
【０７０９】
Ｄ．２−アミノ−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカップリ
ング（図１１、ステップｄ）
前述の樹脂（０．７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間ＤＭＦ中で膨化さ
せた。その後、ＨＯＡｔ（１５３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＣ（２３
２μｌ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）および２−アミノ−アダマンタン−２−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）をＤＭＦお
よびＤＣＭ（２：１）の混合物（６ｍｌ）中に溶解し、続いて樹脂に添加した。２．５時
間後、さらなるＤＩＣ（２３２μｌ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。樹脂を
６０分間振盪させ、その後反応は完了した。次いで、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（３／３
）で洗浄し、真空乾燥させた。
【０７１０】
［実施例３］
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メ
チル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カル
バモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタ
ン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＩＸ）の合成
【化１２９】
2020097586.tif 000158
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メ
チル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カル
バモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタ
ン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル樹脂（ＸＩＸ）（０．７ｇ、０．７５ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（２／５／９３）の混合物で４回処
理した。ＤＯＴＡ保護基の早期喪失を防ぐため、得られた溶液を直ちに緩衝水溶液（１０
ｍｌ、ｐＨ＝８、１００ｍＭ  ＮＨ４（ＣＯ３）２）に注ぎ入れた。すべてのＤＣＭ緩衝
混合液を合わせ、有機層はエバポレーションによって最小限に減じた。残りの水溶液にＡ
ＣＮ（５ｍｌ）を添加し、混合物を凍結乾燥して８００ｍｇの粗生成物を得た。
残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ
２５ｘ１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（２１０ｍｇ、２６．３μｍｏｌ、３５．０％
）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７９９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算
値７９９．５）。Ｃ４６Ｈ６６Ｎ６Ｏ６（ＭＷ＝７９９．０５）。
【０７１１】
［実施例４］
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メ
チル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カル
バモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタ
ン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）
【化１３０】
2020097586.tif 000159
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メ
チル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カル
バモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタ
ン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル樹脂（ＸＩＸ）（０．７ｇ、０．７５ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）は、２時間、ＴＦＡおよびＤＣＭ（１／４）の混合物で処理した。切
断溶液を蒸発乾固し、７０９ｍｇの粗生成物を得た。
【０７１２】
残留物をＨＰＬＣ（３０分で２０から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２
５ｘ１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物（１５５．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２８
％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、計
算値７４２．４）。Ｃ４２Ｈ５７Ｎ６Ｏ６（ＭＷ＝７４１．９４）。
【０７１３】
［実施例５］
２−｛［１−｛４−［（３−｛［３−（ＤＯＴＡ−メチル−アミノ）−プロピル］−メ
チル−アミノ｝−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝
−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミ
ノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩａ）の合成
【化１３１】
2020097586.tif 000160
Ａ．１−｛４−［（３−｛［３−（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−メチル−アミノ）−プロピ
ル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フ
ェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
メチルエステル（ＸＩ）
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（５００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥
ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（３−メチルアミノ−プロピル
）−プロパン−１，３−ジアミン（３．５ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ、２０当量）およびＤ
ＩＰＥＡ（０．３８９ｍｌ、２．２７ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加した後、混合物を０
℃まで冷却した。ＰｙＢＯＰ（５９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を乾燥ＤＭ
Ｆ（５ｍｌ）に溶解させた。このＰｙＢＯＰ溶液の０．５ｍｌを、すべての溶液を添加す
るまで、反応混合物に５〜１０分毎に添加した。１時間後、ＤＭＦを真空下で除去した。
残りの残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させ、水（５×５ｍｌ）で抽出した。有
機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、１．０１ｇの粗製物質を得た。
【０７１４】
この粗製物質（１．０１ｇ、最大０．８７３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解
させた。個別のフラスコにおいて、１−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル
）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
エステル（Ｘ）（４４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）［ＵＳ５７２３４８３に
開示されているように調製したもの］を乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解させた。ＨＡＴ
Ｕ（３９８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３５９ｍｌ、
２．１０ｍｍｏｌ、２．４当量）を連続して添加し、反応物を１０分間撹拌した。第１の
ステップからの溶解させた粗製物質（ＤＯＴＡ変性ジアミン）をこのＨＡＴＵ活性カルボ
ン酸溶液に滴下して加えた。１時間後、さらなるＨＡＴＵ活性カルボン酸溶液を添加した
［式（Ｘ）のカルボン酸（１０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２７当量）の乾燥ＤＭＦ
（０．５ｍｌ）溶液、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２７当量）、ＤＩＰ
ＥＡ（０．０８２ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ、０．５５当量）、１０分間の予備活性化］。
１５時間後、さらなる予備活性化した式（Ｘ）のカルボン酸を添加した［式（Ｘ）のカル
ボン酸（１４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．４０当量）の乾燥ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）
溶液、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１
２０ｍｌ、０．６９８ｍｍｏｌ、０．８０当量）、１０分間の予備活性化］。２時間後、
最後の添加ＤＭＦを蒸発させ、残留溶媒を高真空下で除去した。
【０７１５】
残留油状物を１／１のＡＣＮ／水（約１０ｍｌ）に溶解させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３
０分で２０から６０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ５０×１５０ｍｍ）によっ
て分離し、表題化合物（５８５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、５９％）を得た。ＨＰＬＣ：
Ｒｔ＝５．４分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１３４．７（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１３４．７）。
Ｃ６０Ｈ９５Ｎ９Ｏ１２（ＭＷ＝１１３４．４５）。
【０７１６】
Ｂ．１−｛４−［（３−｛［３−（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−メチル−アミノ）−プロピ
ル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フ
ェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
（ＸＩＩ）
式（ＸＩ）のメチルエステル（２９４ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサ
ン（１．３５ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１．０４ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ、４当量）
の１Ｍの水溶液を滴下して加えた。５時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（０．３７３ｍｌ）でｐ
Ｈを５〜６に調整した。ＡＣＮ（１８ｍｌ）および水（２２５ｍｌ）を添加した後、混濁
溶液を固相抽出カラムに供し（６０ｍｌポリスチレンシリンジ中、３．０ｇのＶａｒｉａ
ｎ  Ｂｏｎｄｅｓｉｌ−ＥＮＶ）、メタノール（３×２０ｍｌ）および水（３×２０ｍｌ
）で予備洗浄した。第１のフラクションとしてカラムを１０％ＡＣＮ水溶液６０ｍｌで溶
出し、次のそれぞれのフラクションは、０．１％ＴＦＡを含有する５０％ＡＣＮ水溶液６
０ｍｌで溶出した。３〜８のフラクションを凍結乾燥した後、表題化合物（２４８ｍｇ、
８６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１２０．７（［Ｍ＋
Ｈ］＋、計算値１１２０．７）。Ｃ５９Ｈ９３Ｎ９Ｏ１２（ＭＷ＝１１２０．４２）。
【０７１７】
Ｃ．２−｛［１−｛４−［（３−｛［３−（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−メチル−アミノ）
−プロピル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロ
ピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カ
ルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＸＩＩＩ）
式（ＸＩＩ）のカルボン酸（２４８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＮＭＰ（３ｍｌ
）に溶解させた。ＨＡＴＵ（８４．３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を固体と
して添加した。この混合物に、ＤＩＰＥＡ（７６μｌ、０．４４３ｍｍｏｌ、２．０当量
）を添加した。５分間撹拌した後、この溶液は、５分以内に、２−アミノ−アダマンタン
−２−カルボン酸（４３．３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＮＭＰ（６
．５ｍｌ）懸濁液に移した。室温で１時間置いた後、フラスコを浴温６５℃で油浴により
加熱した。６時間後、ＤＩＰＥＡ（３８μｌ、０．２２２ｍｏｌ、１．０当量）を添加し
、加熱をさらに１８時間継続した。冷却した後、１：１のＡＣＮ／水を添加し、溶液を凍
結乾燥した。１００μｌのＤＭＳＯ／２００μｌのＨＯＡｃおよび１ｍｌのＡＣＮを残り
の固形物に加え、懸濁液を濾過した。濾液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で２０から６０
％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）によって分離し、表題化合
物（７４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１ｍｉ
ｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２９７．７（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１９７．８）。Ｃ７０Ｈ１０
８Ｎ１０Ｏ１３（ＭＷ＝１２９７．６７）。
【０７１８】
Ｄ．２−｛［１−｛４−［（３−｛［３−（ＤＯＴＡ−メチル−アミノ）−プロピル］
−メチル−アミノ｝−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニ
ル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−
アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩａ）
ＴＦＡ（９ｍｌ）を式（ＸＩＩＩ）のトリス−ｔＢｕ−エステル（７４ｍｇ、０．０５
７ｍｍｏｌ）およびトリイソブチルシラン（６００μｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．４ｍｌ）溶
液に添加した。室温で５時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０
分で１５から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５ｘ１５０ｍｍ）によって
精製した。これによって、ＴＦＡ塩として表題化合物（４３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、
６６％収率）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１２９．７（［
Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１２９．６）。Ｃ５８Ｈ８４Ｎ１０Ｏ１３（ＭＷ＝１１２９．３５
）。
【０７１９】
［実施例６］
ＤＯＴＡ−遷移金属複合体の合成
Ａ．ＤＯＴＡ−遷移金属複合体を合成する一般的手順
対応する金属塩（３．０当量から５．０当量）の１ｍＭ溶液を、５倍容量の酢酸緩衝液
（ｐＨ５．０、０．４Ｍ）で希釈した。この溶液をＤＯＴＡ含有化合物（３から１０ｍｇ
、１．０当量）に添加した。反応物は油浴（浴温９０℃）に置いた。２０分後、反応混合
物をＲＴに冷却し、固相抽出カラム（１５ｍｌポリスチレンシリンジ中２５０ｍｇのＶａ
ｒｉａｎ  Ｂｏｎｄｅｓｉｌ−ＥＮＶ）に供し、メタノール（１×５ｍｌ）および水（２
×５ｍｌ）で予備洗浄した。このカラムを水（２×５ｍｌ）で溶出し、第１フラクション
としての５０％ＡＣＮ水溶液５ｍｌおよび次のそれぞれのフラクションを０．１％ＴＦＡ
含有水中の５０％ＡＣＮ５ｍｌで溶出した。純生成物を含有するフラクションをプールし
、凍結乾燥した。
【０７２０】
Ｂ．式（ＩＩＩａ）の化合物のインジウム複合体：Ｉｎ−（ＩＩＩａ）
複合体形成は、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施したが、次の試薬：式（ＩＩＩ
ａ）の化合物（５．０ｍｇ）、ＩｎＣｌ３×４Ｈ２Ｏ（３．９ｍｇ）を使用し、表題化合
物（４．２６ｍｇ、３．４μｍｏｌ、７８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２４１．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１２４１．５）。Ｃ５８Ｈ８１Ｉｎ
Ｎ１０Ｏ１３（ＭＷ＝１２４１．１４）。
【０７２１】
Ｃ．式（ＩＩＩａ）の化合物のガリウム複合体：Ｇａ−（ＩＩＩａ）
複合体形成は、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施したが、次の試薬：式（ＩＩＩ
ａ）の化合物（３．０ｍｇ）およびＧａ（ＮＯ３）３水和物（３．９ｍｇ）を使用し、表
題化合物（２．６１ｍｇ、２．２μｍｏｌ、８２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍ
ｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１９５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１９５．５）。Ｃ５８Ｈ８
１ＧａＮ１０Ｏ１３（ＭＷ＝１１９６．０５）。
【０７２２】
Ｄ．式（ＩＩＩａ）の化合物のイットリウム複合体：Ｙ−（ＩＩＩａ）
複合体形成は、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施したが、次の試薬：式（ＩＩＩ
ａ）の化合物（３．０ｍｇ）およびＹ（ＮＯ３）３×６Ｈ２Ｏ（３．１ｍｇ）を使用し、
表題化合物（２．５４ｍｇ、２．１μｍｏｌ、７９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．５
ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２１５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１２１５．５）。Ｃ５８Ｈ
８１Ｎ１０Ｏ１３Ｙ（ＭＷ＝１２１６．２４）。
【０７２３】
Ｅ．式（ＩＩＩａ）の化合物のルテチウム複合体：Ｌｕ−（ＩＩＩａ）
複合体形成は、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施したが、次の試薬：式（ＩＩＩ
ａ）の化合物（３．０ｍｇ）およびＬｕＣｌ３（２．２ｍｇ）を使用し、表題化合物（２
．８８ｍｇ、２．２μｍｏｌ、８３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：
ｍ／ｚ＝１３０１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１３０１．５）。Ｃ５８Ｈ８１ＬｕＮ１０
Ｏ１３（ＭＷ＝１３０１．３０）。
【０７２４】
［実施例７］
２−｛［１−（４−｛［３−（｛３−［（ＤＯＴＡ−Ｔｔｄｓ）−メチル−アミノ］−
プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−イソプロピ
ル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩｂ）
【化１３２】
2020097586.tif 000161
Ａ．Ｎ−｛３−［２−（２−｛３−［２−（４，７，１０−トリス−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１−イル）−アセ
チルアミノ］−プロポキシ｝−エトキシ）−エトキシ］プロピル｝−スクシンアミド酸（
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−Ｔｔｄｓ−ＯＨ）（ＸＸ）の合成
クロロトリチル樹脂（１６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１時間ＤＣＭ中で
膨化させた後、Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ（３２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）
およびＤＩＰＥＡ（１５５μｌ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液
を添加した。２．５時間後、溶液を濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＤＭＦ（１
／１／１／３）で連続的に樹脂を洗浄した。樹脂をＤＭＦ中の２０％ピペリジンで２回処
理し（２分および２０分）、その後、ＤＭＦで５回洗浄した。次に、Ｔｒｉ−ｔｅｒｔ−
ブチル１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン−１，４，７，１０−テトラアセ
テート（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ）（３２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９当量）
、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＤＩＰＥＡ（１９５μ
ｌ、１．１３ｍｍｏｌ、３．８当量）の混合物を５分間振盪し、続いて、樹脂に添加した
。２時間撹拌した後、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（５／２）で洗浄し、続いて、真空で乾
燥した。樹脂を４回、５分間、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（５／５／９０）の混合物
で処理した。ＤＯＴＡ保護基の早期喪失を防止するため、得られた溶液を水性緩衝液（１
０ｍｌ、ｐＨ＝８、１００ｍＭ  ＮＨ４（ＣＯ３）２）に直ちに注いだ。混合物のｐＨ値
は、４ＮのＮａＯＨ溶液を添加することによってｐＨ＝７以上に保持した。標的化合物を
含有するＤＣＭ緩衝混合液を合わせ、相を分離させ、水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相
を蒸発乾固した。残留物をＡＣＮ／水（１／１）に再融解し、凍結乾燥した。
【０７２５】
残留物をＨＰＬＣ（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２
５×１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物（１１８．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、４
５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８７５．５（［Ｍ＋Ｈ］
＋、計算値８７５．６）。Ｃ４２Ｈ７８Ｎ６Ｏ１３（ＭＷ＝８７５．１０）。
【０７２６】
Ｂ．２−｛［１−（４−｛［３−（｛３−［（ＤＯＴＡ−Ｔｔｄｓ）−メチル−アミノ
］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−イソプ
ロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−
カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸）（ＩＩＩｂ）の合成
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メ
チル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カル
バモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタ
ン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＩＸ）（２４．９ｍｇ、３１．１μｍ
ｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３２．４μｌ、１８
７μｍｏｌ、６当量）を溶液に添加してｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。Ｎ−｛３−［２−
（２−｛３−［２−（４，７，１０−トリス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１
，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１−イル）−アセチルアミノ］−プロポキ
シ｝−エトキシ）−エトキシ］プロピル｝−スクシンアミド酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−
Ｔｔｄｓ−ＯＨ）（ＸＸ）（３０．０ｍｇ、３４．３μｍｏｌ、１．１ｑ当量）を溶液に
加え、続いてＨＯＡｔ（１６．９ｍｇ、１２４．４μｍｏｌ、４当量）およびＤＩＣ（１
４．５μｌ、９３．３μｍｏｌ、３当量）を加えた。２４時間混合物を撹拌した後、溶媒
をエバポレーションで除去した。残りの残留物に、水（１ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍ
ｌ）を添加した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物を８時間、ＴＦＡ、フェ
ノール、水およびＴＩＰＳ（１８／１／１／２）（３３０μｌ）で処理した。すべての揮
発性物質を真空下で除去した。
【０７２７】
残留物をＨＰＬＣ（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２
５×１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物（７．０ｍｇ、４．９μｍｏｌ、１５．８％
）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４３１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋
、計算値１４３１．８）。Ｃ７２Ｈ１１０Ｎ１２Ｏ１８（ＭＷ＝１４３１．７１）。
【０７２８】
［実施例８］
ＩＩＩｂのルテチウム複合体：Ｌｕ−（ＩＩＩｂ）
複合体形成は、次の試薬：式（ＩＩＩｂ）の化合物（４．０ｍｇ）およびＬｕＣｌ３（
２．３５ｍｇ）を使用し、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施し、表題化合物（２．
６１ｍｇ、１．６μｍｏｌ、５７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ
／ｚ＝１６０３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１６０３．７）。Ｃ７２Ｈ１０７ＬｕＮ１２
Ｏ１８（ＭＷ＝１６０３．６６）。
【０７２９】
［実施例９］
２−｛［１−（４−｛［３−（｛３−［（ＤＯＴＡ−Ａｈｘ）−メチル−アミノ］−プ
ロピル｝−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−イソプロピル
−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボ
ニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩｃ）
【化１３３】
2020097586.tif 000162
Ａ．６−［２−（４，７，１０−トリス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１，
４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１−イル）−アセチルアミノ］−ヘキサン酸
（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−Ａｈｘ−ＯＨ）（ＸＸＩ）の合成
クロロトリチル樹脂（１６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１時間ＤＣＭ中で
膨化させた後、Ｆｍｏｃ−Ａｈｘ−ＯＨ（２１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）お
よびＤＩＰＥＡ（１５５μｌ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液を
添加した。１時間後、溶液を濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＤＭＦ（１／１／
１／３）で連続的に樹脂を洗浄した。樹脂をＤＭＦ中の２０％ピペリジンで２回処理し（
２分および２０分）、その後、ＤＭＦで５回洗浄した。次に、Ｔｒｉ−ｔｅｒｔ−ブチル
−１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン−１，４，７，１０−テトラアセテー
ト（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ、３２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９当量）、ＨＡ
ＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＤＩＰＥＡ（１９５μｌ、１
．１３ｍｍｏｌ、３．８当量）の混合体を５分間振盪し、続いて、樹脂に添加した。４時
間撹拌した後、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（５／２）で洗浄し、続いて、真空下で乾燥し
た。樹脂を４回、５分間、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（５／５／９０）の混合物で処
理した。ＤＯＴＡ保護基の早期喪失を防止するため、得られた溶液を水性緩衝液（１０ｍ
ｌ、ｐＨ＝８、１００ｍＭ  ＮＨ４（ＣＯ３）２）に直ちに注いだ。混合物のｐＨ値は、
４ＮのＮａＯＨ溶液を添加することによってｐＨ＝７以上に保持した。すべてのＤＣＭ緩
衝混合液を合わせ、相を分離させ、水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相を蒸発乾固した。
残留物をＡＣＮ／水（１／１）に再溶解させ、凍結乾燥して１８５ｍｇの粗生成物を得た
。
【０７３０】
残留物を水および最小量のＡＣＮに溶解させ、ＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％
のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（８６．
２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、４２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．５ｍｉｎ。ＭＳ：
ｍ／ｚ＝６８６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６８６．５）。Ｃ３４Ｈ６３Ｎ５Ｏ９（ＭＷ
＝６８５．８９）。
【０７３１】
Ｂ．２−｛［１−（４−｛［３−（｛３−［（ＤＯＴＡ−Ａｈｘ）−メチル−アミノ］
−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−イソプロ
ピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カ
ルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸）（ＩＩＩｃ）の合成
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メ
チル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カル
バモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタ
ン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＩＸ）（１２．７ｍｇ、１５．９μｍ
ｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．３ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１６．６μｌ、９５
．４μｍｏｌ、６当量）を溶液に添加してｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。６−［２−（４
，７，１０−トリス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１，４，７，１０−テトラ
アザ−シクロドデカ−１−イル）−アセチルアミノ］−ヘキサン酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）
３−Ａｈｘ−ＯＨ）（ＸＸＩ）（１６．４ｍｇ、２３．８５μｍｏｌ、１．５ｑ当量）を
溶液に加え、続いてＨＯＡｔ（８．７ｍｇ、６３．６μｍｏｌ、４当量）およびＤＩＣ（
７．４μｌ、４７．７μｍｏｌ、３当量）を加えた。７２時間混合物を撹拌した後、溶媒
をエバポレーションで除去した。残りの残留物に、水（１ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍ
ｌ）を添加した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物を８時間、ＴＦＡ、フェ
ノール、水およびＴＩＰＳ（１８／１／１／２）（３３０μｌ）で処理した。すべての揮
発性物質を真空下で除去した。
【０７３２】
残留物をＨＰＬＣ（３０分で２０から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２
５×１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物（７．７８ｍｇ、６．３μｍｏｌ、３９．４
％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２４２．８（［Ｍ＋Ｈ］
＋、計算値１２４２．７）。Ｃ６４Ｈ９５Ｎ１１Ｏ１４（ＭＷ＝１２４２．５０）。
【０７３３】
［実施例１０］
２−｛［１−（４−｛［３−（｛３−［（ＮＯＤＡＧＡ）−メチル−アミノ］−プロピ
ル｝−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−イソプロピル−フ
ェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル
］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩｄ）
【化１３４】
2020097586.tif 000163
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メ
チル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カル
バモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタ
ン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＩＸ）（１３．４ｍｇ、１６．７μｍ
ｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．３ｍｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１７．４μｌ、１０
０μｍｏｌ、６当量）を溶液に添加し、ｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。２−（４，７−ビ
ス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−［１，４，７］トリアゾナン−１−イル）−
ペンタン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ）（１０
．０ｍｇ、１８．４μｍｏｌ、１．１当量）を溶液に添加し、続いてＨＯＡｔ（９．１ｍ
ｇ、６６．８μｍｏｌ、４当量）およびＤＩＣ（７．８μｌ、５０．１μｍｏｌ、３当量
）を添加した。２４時間混合物を撹拌した後、溶媒をエバポレーションで除去した。残っ
ている残留物に、水（１ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、
乾燥し、蒸発させた。残留物を５．５時間、ＴＦＡ、フェノール、水およびＴＩＰＳ（９
０／５／５／３）（１０３０μｌ）で処理した。次に、すべての揮発性物質を真空で除去
した。
【０７３４】
残留物をＨＰＬＣ（３０分で２０から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２
５×１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物（７．６４ｍｇ、６．９μｍｏｌ、４１．６
％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９  ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１００．７（［Ｍ＋Ｈ
］＋、計算値１１００．６）。Ｃ５７Ｈ８１Ｎ９Ｏ１３（ＭＷ＝１１００．３１）。
【０７３５】
［実施例１１］
式（ＩＩＩｄ）の化合物のガリウム複合体：Ｇａ−（ＩＩＩｄ）
複合体形成は、次の試薬：式（ＩＩＩｄ）の化合物（１０．０ｍｇ）およびＧａ（ＮＯ
３）３水和物（７．４７ｍｇ）を使用し、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施し、表
題化合物（７．４６ｍｇ、６．４μｍｏｌ、７０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８ｍ
ｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１６６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１６６．５）。Ｃ５７Ｈ７
８ＧａＮ９Ｏ１３（ＭＷ＝１１６７．０）。
【０７３６】
［実施例１２］
２−｛［１−（４−｛［３−（｛３−［（ＮＯＤＡＧＡ−Ｔｔｄｓ）−メチル−アミノ
］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−イソプ
ロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−
カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩｅ）
【化１３５】
2020097586.tif 000164
Ａ．２−（４，７−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−［１，４，７］トリ
アゾナン−１−イル）−４−［３−（２−｛２−［３−（３−カルボキシ−プロピオニル
アミノ）−プロポキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピルカルバモイル］−酪酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（ＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３−Ｔｔｄｓ−ＯＨ）（ＸＸＩＩ）の合
成
クロロトリチル樹脂（５５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を１時間、ＤＣＭ中
で膨化させた後、Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ（１０８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当
量）およびＤＩＰＥＡ（５１６μｌ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（１０ｍｌ
）溶液を添加した。２．５時間後、溶液を濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＤＭ
Ｆ（１／１／１／３）で樹脂を連続的に洗浄した。樹脂を、２０％ピペリジンを含むＤＭ
Ｆで２回処理し（２分および２０分）、ＤＭＦおよびＤＣＭ（５／２）で洗浄し、真空で
乾燥させ、７６０ｍｇのＨ−Ｔｔｄｓ−トリチル樹脂を得た（質量増加に基づいて装填：
約０．８ｍｍｏｌ／ｇ）。Ｈ−Ｔｔｄｓ−トリチル樹脂（３７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、
１．０当量）は、３０分間ＤＭＦ中で膨化させた。次に、２−（４，７−ビス−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルメチル−［１，４，７］トリアゾナン−１−イル）−ペンタン二酸
１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ）（２４５ｍｇ、０．
４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）
およびＤＩＰＥＡ（１５０μｌ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を５分間振盪し
、続いて、樹脂に添加した。２４時間撹拌した後、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（５／２）
で洗浄し、続いて、真空で乾燥させた。まず、樹脂をＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（２
／５／９３）の混合物で１回処理し、続いて、４回、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（５
／５／９０）の混合物で５分間処理した。ＮＯＤＡＧＡ保護基の早期喪失を防止するため
、得られた溶液を水性緩衝液（１０ｍｌ、ｐＨ＝８、１００ｍＭ  ＮＨ４（ＣＯ３）２）
へ直ちに注いだ。混合物のｐＨ値は、４ＮのＮａＯＨ溶液を添加することによってｐＨ＝
７以上に維持した。標的化合物を含有するＤＣＭ緩衝混合液（第１処理と第２処理で得た
溶液）を合わせ、相を分離させ、水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相を蒸発乾固した。残
留物をＡＣＮ／水（１／１）に再融解させ、凍結乾燥した。
【０７３７】
残留物をＨＰＬＣ（３０分で２５から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２
５×１５０ｍｍ）により精製し、無色油状物として表題化合物（１０５ｍｇ、０．１２０
ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８４５．５
（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値８４６．５）。Ｃ４１Ｈ７５Ｎ５Ｏ１３（ＭＷ＝８４６．０６）
。
【０７３８】
Ｂ．２−｛［１−（４−｛［３−（｛３−［（ＮＯＤＡＧＡ−Ｔｔｄｓ）−メチル−ア
ミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−イ
ソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩｅ）
２−（４，７−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−［１，４，７］トリアゾ
ナン−１−イル）−４−［３−（２−｛２−［３−（３−カルボキシ−プロピオニルアミ
ノ）−プロポキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピルカルバモイル］−酪酸ｔｅｒｔ
ブチルエステル（ＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３−Ｔｔｄｓ−ＯＨ）（ＸＸＩＩ）（６５ｍｇ
、７６μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させた。この溶液（３９ｍｇのＮＯＤＡ
ＧＡ（ｔＢｕ）３−Ｔｔｄｓ−ＯＨ（ＸＸＩＩ）を含有、４６μｍｏｌ、１．３当量）の
０．３ｍｌを使用し、２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソ
プロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチル−アミノ−プロピル）−アミノ
］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−
アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＩＸ）（３２．
０ｍｇ、３５μｍｏｌ、１当量）を溶解させた。ＤＩＰＥＡ（４２μｌ、２５０μｍｏｌ
、７当量）を溶液に添加し、ｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。その後、ＨＯＡｔ（２２ｍｇ
、１６２μｍｏｌ、４．５当量）およびＤＩＣ（１９μｌ、１２２μｍｏｌ、３．５当量
）を混合物に添加し、これを続いて６時間撹拌した。その後、最初に調製した溶液（６．
５ｍｇのＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３−Ｔｔｄｓ−ＯＨ（ＸＸＩＩ）を含有する５０μｌ、
７．７μｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＣ（１０μｌ、６４μｍｏｌ、１．８当量）の
さらなる量を添加し、この混合物を一晩撹拌した。すべての揮発性物質を真空で除去し、
残留物をＤＣＭおよびクエン酸水溶液（１０％）で溶解した。有機層を分離し、乾燥させ
、蒸発乾固した。残留物をＴＦＡ、ＴＩＰＳおよび水（９５／２．５／２．５）で処理し
た。
【０７３９】
切断溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−
Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（２３．９６ｍｇ、１７．１μｍｏｌ、４８
．８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４０２．８（［Ｍ＋
Ｈ］＋、計算値１４０２．８）。Ｃ７１Ｈ１０７Ｎ１１Ｏ１８（ＭＷ＝１４０２．６７）
。
【０７４０】
［実施例１３］
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メ
チル−｛３−［メチル−（３−｛１−メチル−３−［４−（３−ＤＦＯ−チオウレイド）
−フェニル］−チオウレイド｝−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−
フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カル
ボン酸（ＩＩＩｆ）
【化１３６】
2020097586.tif 000165
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メ
チル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カル
バモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタ
ン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）（３０ｍｇ、４０．４μｍｏｌ、１．５当量）およびＮ−
［５−（｛３−［５−（アセチル−ヒドロキシ−アミノ）−ペンチルカルバモイル］−プ
ロピオニル｝−ヒドロキシ−アミノ）−ペンチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−｛５−［
３−（４−イソチオシアナート−フェニル）−チオウレイド］−ペンチル｝−スクシンア
ミド（２０．３ｍｇ、２６．９μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解さ
せた。ＤＩＰＥＡ（９．３μｌ、５３．８μｍｏｌ、２．０当量）を添加した後、この混
合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。
【０７４１】
残留物をＨＰＬＣ（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２
５×１５０ｍｍ）によって精製し、表題化合物（１５．６ｍｇ、１０．４μｍｏｌ、３８
．８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１ｍｉｎ。Ｃ７５Ｈ１１０Ｎ１４Ｏ１４Ｓ２（Ｍ
Ｗ＝１４９５．８９）。
【０７４２】
化合物のＬＣ−ＭＳ分析によれば、ＬＣ−ＭＳ条件下において化合物のジルコニウム複
合体の形成によって複雑化されることが分かった（ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５８１．５［Ｍ−
３Ｈ＋＋Ｚｒ４＋］＋、Ｃ７５Ｈ１０７Ｎ１４Ｏ１４Ｓ２Ｚｒ＋、Ｒｔ＝５．１ｍｉｎ）
。化合物を、注入直前に２５ｍＭのＦｅＣｌ３溶液で処理した場合には、主に鉄複合体が
検出された。（ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４９．４［Ｍ−３Ｈ＋＋Ｆｅ＋Ｈ］＋、Ｃ７５Ｈ１
０７Ｎ１４Ｏ１４Ｓ２Ｆｅ、Ｒｔ＝５．３ｍｉｎ）。この知見は、（ＩＩＩｆ）は非複合
状態で実際には存在しているが、ＬＣ−ＭＳ測定条件下でジルコニウム複合体を形成した
ことを示唆している。
【０７４３】
［実施例１４］
式（ＩＩＩｆ）の化合物のジルコニウム複合体：Ｚｒ−（ＩＩＩｆ）
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メ
チル−｛３−［メチル−（３−｛１−メチル−３−［４−（３−ＤＦＯ−チオウレイド）
−フェニル］−チオウレイド｝−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−
フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カル
ボン酸（ＩＩＩｆ）（９．８５ｍｇ、６．５８μｍｏｌ、１．０当量）およびジルコニウ
ム（ＩＶ）アセチルアセトナート（１２．９５ｍｇ、２６．３μｍｏｌ、４．０当量）を
ＭｅＯＨに溶解した。１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。
【０７４４】
残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で２５から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ
２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（２．５ｍｇ、１．６μｍｏｌ、２４．２％）
を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５８１．６（［Ｍ］＋、計算
値１５８１．７）。Ｃ７５Ｈ１０７Ｎ１４Ｏ１４Ｓ２Ｚｒ＋（ＭＷ＝１５８４．０９）。
【０７４５】
化合物にＬＣ−ＭＳ分析からは、ＬＣ−ＭＳ条件下では複合体形成されていない化合物
のジルコニウム複合体の形成によって複雑化されることが分かった。注入直前に化合物が
２５ｍＭのＦｅＣｌ３溶液で直接処理された場合には、鉄複合体が微量成分として検出さ
れた。（ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４９．４［Ｍ−３Ｈ＋＋Ｆｅ＋Ｈ］＋、Ｃ７５Ｈ１０７Ｎ
１４Ｏ１４Ｓ２Ｆｅ、Ｒｔ＝５．３分）。複合体形成されていない化合物（ＩＩＩｆ）を
ＬＣ−ＭＳ分析に供した場合、ＦｅＣｌ３事前処理した化合物とは反対に、鉄複合体は主
要な化合物であるように思われた。これらの知見は、（ＩＩＩｆ）によるジルコニウムの
複合体形成が成功したことを示している。
【０７４６】
［実施例１５］
２−｛［５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−（４−｛［３−（｛３−［（４
−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピ
ル］−メチル−カルバモイル｝−２−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３
−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩｇ）
【化１３７】
2020097586.tif 000166
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メ
チル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カル
バモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタ
ン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）（１０ｍｇ、１３．４μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（
０．４ｍｌ）に溶解させた。溶液のｐＨ値は、ＤＩＰＥＡを徐々に添加することによって
ｐＨ＝７に調整した。４−フルオロベンゾイルクロリド（２．１３ｍｇ、１３．４μｍｏ
ｌ、１．０当量）のＤＣＭ（０．１ｍｌ）溶液を滴下して添加した後、反応混合物を一晩
撹拌した。その後、水（０．１ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、すべての揮発性
物質を真空で除去した。
【０７４７】
油状残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で２５から５５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ
−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し表題化合物（３．２４ｍｇ、３．７５μｍｏｌ、２８．
０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８６５．５（［Ｍ＋Ｈ］
＋、計算値８６５．５８）Ｃ４９Ｈ６１ＦＮ６Ｏ７、（ＭＷ＝８６５．０３）。
【０７４８】
［実施例１６］
トリチル樹脂に結合されている２−｛［１−｛４−［（３−アミノ−プロピル）−（３
−ジメチルアミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−
アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＸＩＩＩ）
【化１３８】
2020097586.tif 000167
Ａ．クロロトリチル樹脂のＮ，Ｎ−ジメチルジプロピレントリアミンによる装填（図１
２、ステップａ）
トリチルクロライド樹脂（初期装填１．８ｍｍｏｌ／ｇ、３３４ｍｇ  ｇ、０．６ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）は、３０分間ＤＣＭ中で膨化させた。次いで、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の
Ｎ，Ｎ−ジメチルジプロピレントリアミン（０．５４ｍｌ、３ｍｍｏｌ、５当量）および
ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を樹脂に加え、混合物を一晩振
盪した。その後、樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびジエチルエーテル（５／３／１
）で洗浄し、真空乾燥した。
【０７４９】
Ｂ．１−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキ
シ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルのカップリング（図
１２、ステップｂ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルジプロピレントリアミンを導入したトリチル樹脂（０．６ｍｍｏｌ、
１．０当量）を３０分間、ＤＭＦ中で膨化させた。１−（４−カルボキシ−２−イソプロ
ピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カ
ルボン酸メチルエステル（３８２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（３４
２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３１２μｌ、２．７ｍｍｏｌ
、３当量）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解させ、１分間完全に混合した。活性化した構成成分
を添加した後、樹脂を３時間振盪した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ／ＤＣＭ／ジエチルエーテ
ル５／３／１）、真空乾燥した。
【０７５０】
Ｃ．メチルエステルの加水分解（図１２、ステップｃ）
前述の樹脂（０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間ジオキサン中で膨化させ、その
後、５０℃で、ジオキサン（３０ｍｌ）およびＬｉＯＨ水和物（５０４ｍｇ、１２ｍｍｏ
ｌ、２０当量）を含む水（４ｍｌ）で処理した。この手順をＲＴで一晩継続し、樹脂を水
、ＤＣＭおよびＥｔ２Ｏ（３／３／３）で連続して洗浄し、真空乾燥させた。
【０７５１】
Ｄ．２−アミノ−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカップリ
ング（図１２、ステップｄ）
前述の樹脂（０．６ｍｍｏｌ、１．０当量を１時間、ＤＭＦ中で膨化させた。次いで、
ＨＯＡｔ（３２７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＤＩＣ（２７９μｌ、１．８ｍ
ｍｏｌ、３．０当量）および２−アミノ−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（４５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦおよびＤＣＭ（２：１
）の混合物（６ｍｌ）に溶解させ、樹脂に加えた。樹脂を６０時間振盪させ、その後、反
応は完了した。樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（３／３）で洗浄し、真空乾燥した。
【０７５２】
［実施例１７］
２−｛［１−｛４−［（３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）
−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＸＩＶ）、（図１２、ステップｅ）
【化１３９】
2020097586.tif 000168
２−｛［１−｛４−［（３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）
−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル樹脂（ＸＸＩＩＩ）（５７０μｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ
、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（２／５／９３）の混合物で５回処理した。ＤＯＴＡ保護基の早
期喪失を防止するため、得られた溶液は水性緩衝液（１０ｍｌ、ｐＨ＝８、１００ｍＭ  
ＮＨ４（ＣＯ３）２）へ直ちに注いだ。すべての標的分子を含有するＤＣＭ緩衝混合液を
合わせ、有機層をエバポレーションによって最小量まで減じた。残りの水溶液にＡＣＮ（
５ｍｌ）を加え、混合物を凍結乾燥した。
【０７５３】
表題化合物（４１０ｍｇ、５２０μｍｏｌ、９１％）を含有する残留物は、粗生成物と
してそれ以上精製することなく使用した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．８ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ
＝７８５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値７８５．５）Ｃ４５Ｈ６４Ｎ６Ｏ６、（ＭＷ＝７８
５．０３）。
【０７５４】
［実施例１８］
２−｛［１−｛４−［（３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）
−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸
（Ｖ）
【化１４０】
2020097586.tif 000169
２−｛［１−｛４−［（３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）
−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル樹脂（ＸＸＩＶ）（４１ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．０当量）を
２時間、ＴＦＡ、フェノール、水およびＴＩＰＳ（３６／２／２／１）（２ｍｌ）で処理
した。切断溶液をシクロヘキサン／ＭＴＢＥ（１／１）（２０ｍｌ）へ注いだ。
【０７５５】
沈殿物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ
２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（９．５２ｍｇ、１３．１μｍｏｌ、４３．５
％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋
、計算値７２９．４）Ｃ４１Ｈ５６Ｎ６Ｏ６、（ＭＷ＝７２８．９２）。
【０７５６】
［実施例１９］
２−｛［１−｛４−［（３−ＤＯＴＡ−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−
プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキ
シ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−アダマンタン−２−カ
ルボン酸（Ｖａ）の合成
【化１４１】
2020097586.tif 000170
方法Ａ
Ａ．１−｛４−［（３−ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチル
アミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−
ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（ＸＩＶ）
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（２００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．０当量）および
ＰｙＢＯＰ（２３６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、１．３当量）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に
溶解させた。１分後、Ｎ１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−プロパン−１，３−ジ
アミン（０．３１５ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍ
ｌ、０．９８ｍｍｏｌ、２．６当量）を含む乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を添加した。９０分後
、ＤＭＦを真空下で除去した。残りの残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解させ、水で
２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、０．４１ｇの粗製物質を得た
。
【０７５７】
この粗製物質（０．４１ｇ、ｍａｘ．０．３４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）
に溶解させた。別のフラスコにおいて、１−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−フェ
ニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メ
チルエステル（Ｘ）（１７８ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、１．２当量）［ＵＳ５７２３４
８３に開示されているようにして調製したもの］を乾燥ＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解させ
、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１
４３ｍｌ、０．８３８ｍｍｏｌ、２．４当量）を続けて添加した。第１のステップからの
溶解した粗製物質であるＤＯＴＡ変性ジアミンを、このＨＡＴＵ活性化溶液に滴下して加
えた。４５分間撹拌した後、ＤＭＦを蒸発させ、残留溶媒を高真空下で除去した。
【０７５８】
残留油状物をＡＣＮ／水／ＡｃＯＨ（１００μｌ／１００μｌ／１ｍｌ）に溶解させ、
ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２
５×１５０ｍｍ）により２バッチで分離させ、表題化合物（２２９ｍｇ、０．２０５ｍｍ
ｏｌ、５９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１２０．５（
［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１２０．７）Ｃ４１Ｈ５６Ｎ６Ｏ６、（ＭＷ＝１１２０．４２）
。
【０７５９】
Ｂ．１−｛４−［（３−ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチル
アミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−
ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＸＶ）
式（ＸＩＶ）のメチルエステル（３７０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキ
サン（１．７２ｍｌ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（１．３２ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ、４当
量）の１Ｍ水溶液を滴下して加えた。５時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（０．４７５ｍｌ）で
ｐＨを４に調整した。ＡＣＮ（１８ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加した後、混濁溶
液を凍結乾燥した。この物質をＡＣＮ（２４ｍｌ）および水（３００ｍｌ）に溶解させ、
固相抽出カラム（６０ｍｌポリスチレンシリンジ中４．０ｇのＶａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄｅ
ｓｉｌ−ＥＮＶ）にアプライし、メタノール（３×２５ｍｌ）および水（３×２５ｍｌ）
で予備洗浄した。第１のフラクションとしてカラムを１０％ＡＣＮの水溶液８０ｍｌで溶
出し、次のそれぞれのフラクションは、０．１％ＴＦＡを含有する５０％ＡＣＮ水溶液８
０ｍｌで溶出した。フラクション４から６を凍結乾燥した後、表題化合物（３１３ｍｇ、
８６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１０６．５（［Ｍ＋
Ｈ］＋、計算値１１０６．７）Ｃ５８Ｈ９１Ｎ９Ｏ１２、（ＭＷ＝１１０６．４０）。
【０７６０】
Ｃ．２−｛［１−｛４−［（３−（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−アミノ−プロピル）−（３
−ジメチルアミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−
アダマンタン−２−カルボン酸（ＸＶＩ）
式（ＸＶ）のカルボン酸（２８７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を乾燥ＮＭＰ（３．７ｍ
ｌ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（９８．７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を固体
として加え、この混合物に、ＤＩＰＥＡ（８９μｌ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を
加えた。５分撹拌した後、この溶液を５分以内に、２−アミノ−アダマンタン−２−カル
ボン酸（５０．７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（４４μｌ
、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む乾燥ＮＭＰ（７．６ｍｌ）の懸濁液に移した。
室温で１時間後、フラスコを浴温６５℃の油浴で加熱した。６時間後、さらなる２−アミ
ノ−アダマンタン−２−カルボン酸（５０．７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．０当量）
およびＤＩＰＥＡ（４４μｌ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、さらに１８時間
加熱を継続した。冷却後、１：１のＡＣＮ／水を添加し、溶液を凍結乾燥した。残留固形
物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で２０から６０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ
２５×１５０ｍｍ）により分離し、表題化合物（４０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１２
％収率）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２８３．７（［Ｍ＋
Ｈ］＋、計算値１２８３．８）Ｃ６９Ｈ１０６Ｎ１０Ｏ１３、（ＭＷ＝１２８３．６４）
。
【０７６１】
Ｄ．２−｛［１−｛４−［（３−ＤＯＴＡ−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミ
ノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメ
トキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−
２−カルボン酸（Ｖａ）
ＴＦＡ（４．８ｍｌ）を、式（ＸＶＩ）のトリス−ｔＢｕ−エステル（４０ｍｇ、３６
μｍｏｌ）およびトリイソブチルシラン（３２０μｌ）を含む乾燥ＤＣＭ（１．３ｍｌ）
の溶液に添加した。室温で３．５時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬ
Ｃ（３０分で１５から５５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）
により精製した。これにより、ＴＦＡ塩として表題化合物（２４ｍｇ、１９μｍｏｌ、５
２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．０ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１１５．６（［Ｍ＋Ｈ
］＋、計算値１１１５．６）Ｃ５７Ｈ８２Ｎ１０Ｏ１３、（ＭＷ＝１１１５．３２）。
【０７６２】
方法Ｂ：
２−｛［１−｛４−［（３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）
−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＸＩＶ）（２４．４ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、１．０当量
）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３３μｌ、１８７μｍｏｌ、６当量
）を溶液に添加してｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４，７
，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラアセテート（ＤＯＴＡ（
ｔＢｕ）３−ＯＨ、１６．９ｍｇ、３４．３μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで
、ＨＯＡｔ（１６．９ｍｇ、１２５μｍｏｌ、４．０当量）およびＤＩＣ（１４．５μｌ
、９５μｍｏｌ、３．０当量）を混合物に加え、続いてこれを２４時間撹拌した。すべて
の揮発性物質を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解させた。有機層を乾燥
させ、蒸発させた。残留物を１２時間、ＴＦＡ、フェノール、水およびＴＩＰＳ（１８／
１／１／２）（０．３ｍｌ）と一緒に撹拌した。
【０７６３】
切断溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−
Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（３．７ｍｇ、３．３μｍｏｌ、１０．６％
）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１１５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋
、計算値１１１５．６）Ｃ５７Ｈ８２Ｎ１０Ｏ１３、（ＭＷ＝１１１５．３２）。
【０７６４】
［実施例２０］
式（Ｖａ）の化合物のインジウム複合体：Ｉｎ−（Ｖａ）
複合体形成は一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施し、以下の試薬：式（Ｖａ）の化
合物（３．０ｍｇ）およびＩｎＣｌ３×４Ｈ２Ｏ（２．４ｍｇ）を使用し、表題化合物（
２．４８ｍｇ、２．０μｍｏｌ、７５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３ｍｉｎ。ＭＳ
：ｍ／ｚ＝１２２７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１２２７．５）Ｃ５７Ｈ７９ＩｎＮ１０
Ｏ１３、（ＭＷ＝１２２７．１１）。
【０７６５】
［実施例２１］
２−｛［５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−（４−｛（３−ジメチルアミノ
−プロピル）−［３−（ＤＯＴＡ−Ｔｔｄｓ−アミノ）−プロピル］−カルバモイル｝−
２−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダ
マンタン−２−カルボン酸（Ｖｂ）
【化１４２】
2020097586.tif 000171
２−｛［１−｛４−［（３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）
−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＸＩＶ）（２４．４ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、１．０当量
）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３３μｌ、１８７μｍｏｌ、６当量
）を溶液に添加し、ｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。Ｎ−｛３−［２−（２−｛３−［２−
（４，７，１０−トリス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１，４，７，１０−テ
トラアザ−シクロドデカ−１−イル）−アセチルアミノ］−プロポキシ｝−エトキシ）−
エトキシ］−プロピル｝−スクシンアミド酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−Ｔｔｄｓ−ＯＨ）
（ＸＸ）（３０ｍｇ、３４．３μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで、ＨＯＡｔ（
１６．９ｍｇ、１２５μｍｏｌ、４．０当量）およびＤＩＣ（１４．５μｌ、９５μｍｏ
ｌ、３．０当量）を混合物に添加し、続いてこれを２４時間撹拌した。すべての揮発性物
質を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解させた。有機層を蒸発乾固した。
残留物を１２時間、ＴＦＡ、フェノール、水およびＴＩＰＳ（１８／１／１／２）（０．
３ｍｌ）と撹拌した。
【０７６６】
切断溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−
Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（４．０ｍｇ、２．８μｍｏｌ、９％）を得
た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４１７．９（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算
値１４１７．８）Ｃ７１Ｈ１０８Ｎ１２Ｏ１８、（ＭＷ＝１４１７．６９）。
【０７６７】
［実施例２２］
（Ｓ）−２−｛［１−｛４−［（３−｛［３−（ＤＯＴＡ−メチル−アミノ）−プロピ
ル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フ
ェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル
］−アミノ｝−シクロヘキシル−酢酸（ＩＶａ）の合成
【化１４３】
2020097586.tif 000172
この固相合成は、シリンジの底にフィルタを備えた標準の２ｍｌプラスチック製シリン
ジで実施した。この固相合成リアクターにおいて、Ｌ−シクロヘキシルグリシンを装填し
た２−Ｃｌ−Ｔｒｔ−樹脂（７５ｍｇ樹脂、５０μｍｏｌ）［標準の手順：「Ｆｍｏｃ  
Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｗ
．Ｃｈａｎ、  Ｐ．Ｗｈｉｔｅ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｕ
ＳＡ、２０００に従って調製したもの］を２０分間ＤＭＦ（２ｍｌ）中で膨化させた。フ
ラスコ中で、式（ＸＩＩ）のカルボン酸（７０．０ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ、１．２
５当量）を乾燥したＮＭＰ（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１８．３ｍｇ、０．０
６２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＤＩＰＥＡ（１６．２μｌ、０．１２５ｍｍｏｌ
、２．５当量）を添加した。５分間の予備活性化後、この溶液を、樹脂を含むシリンジへ
移した。シリンジを密閉し、一晩振盪した。１５時間後、反応混合物を真空除去し、樹脂
をＤＭＦ（３×１．５ｍｌ）およびＤＣＭ（２×１．５ｍｌ）で洗浄した。減圧下（１ｍ
ｂａｒ）で樹脂を脱水した後、樹脂を２時間、トリイソブチルシラン（０．１ｍｌ）を含
むＴＦＡ（１．９ｍｌ）の混合物で処理した。切断溶液を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅｐ．
ＨＰＬＣ（３０分で２５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０
ｍｍ）によって精製した。これによって、ＴＦＡ塩として表題化合物（３１ｍｇ、２８μ
ｍｏｌ、５７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／
ｚ＝１０９１．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１０９１．６）Ｃ５５Ｈ８２Ｎ１０Ｏ１３、（
ＭＷ＝１０９１．３０）。
【０７６８】
この方法は一般に適用できる。他のいくつかの化合物は、別に予備装填したトリチル樹
脂（他のアミノ酸または小ペプチドを含む）から出発する類似の方法で調製した。また式
（ＩＩＩａ）の化合物もこの方法によって調製した。
【０７６９】
［実施例２３］
式（ＩＶａ）の化合物のインジウム複合体：Ｉｎ−（ＩＶａ）
複合体形成は一般的手順（実施例６Ａ）に従って行い、以下の試薬：化合物（ＩＶａ）
（３．０ｍｇ）およびＩｎＣｌ３×４Ｈ２Ｏ（２．４２ｍｇ）を使用し、表題化合物（２
．８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２０３．５（［Ｍ
＋Ｈ］＋、計算値１２０３．５）Ｃ５５Ｈ７９ＩｎＮ１０Ｏ１３、（ＭＷ＝１２０３．０
９）。
【０７７０】
［実施例２４］
５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−｛４−［（３−ジメチルアミノ−プロピ
ル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３
−カルボン酸［２−（２−ＤＯＴＡ−アミノ−エチルカルバモイル）−アダマンタン−２
−イル］−アミド（ＸＶＩＩ）の合成
【化１４４】
2020097586.tif 000173
Ａ．５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−｛４−［（３−ジメチルアミノ−プ
ロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝  −１Ｈ−ピラゾー
ル−３−カルボン酸［２−（２−ＤＯＴＡ（ｔＢｕ３）−アミノ−エチルカルバモイル）
−アダマンタン−２−イル］−アミド（ＸＶＩＩＩ）
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．
０当量）を乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、コリジン（４６．１μｌ、０．３５０
ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。５分後、この混合物は、エチレンジアミン（０．８
７３ｍｍｏｌ、５．０当量）の０℃乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）冷却溶液にゆっくりと添加
した。１９時間撹拌した後、ＤＭＦを蒸発させ、残留油状物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶
解させ、水（０．５ｍｌ）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（０．５ｍｌ）およびｓａｔ．
ａｑ．ＮａＣｌ（０．５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、
溶離剤としてＤＣＭ、ＤＣＭ／メタノール２０／１およびＤＣＭ／メタノール１０／１を
使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより、４５ｍ
ｇのモノアシル化エチレンジアミンを得た。この物質（１８ｍｇ、２９μｍｏｌ）の乾燥
ＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液を、ＳＲ−１４２９４８（２０ｍｇ、２９μｍｏｌ）［ＨＡＴ
Ｕ（１１．１ｍｇ、２９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０μｌ、５８μｍｏｌ、２当量
）を含む乾燥ＤＭＦ（０．４ｍｌ）］の１０分間予備活性化した溶液に添加した。１５時
間後、モノアシル化エチレンジアミン（９ｍｇ、１５μｍｏｌ、０．５当量）を含む乾燥
ＤＭＦ（０．１ｍｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を３０分間６０℃に加熱した。
次いで、溶媒を蒸発させ、この物質をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で１５から５５％のＢ
、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）によって精製した。これにより、
式（ＸＶＩＩＩ）の表題化合物（１５ｍｇ、１２μｍｏｌ、４０％）を得た。ＨＰＬＣ：
Ｒｔ＝３．９ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２８２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１２８２．８
）Ｃ６９Ｈ１０７Ｎ１１Ｏ１２、（ＭＷ＝１２８２．６５）。
【０７７１】
Ｂ．５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−｛４−［（３−ジメチルアミノ−プ
ロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
−３−カルボン酸［２−（２−ＤＯＴＡ−アミノ−エチルカルバモイル）−アダマンタン
−２−イル］−アミド（ＸＶＩＩ）
ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を、式（ＸＶＩＩＩ）のトリス−ｔＢｕ−エステル（１５ｍｇ、
１１μｍｏｌ）およびトリイソブチルシラン（１００μｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．４ｍｌ）
溶液に添加した。室温で４時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３
０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）によっ
て精製した。これにより、ＴＦＡ塩として表題化合物（６．３ｍｇ、５．７μｍｏｌ、４
８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１１４．６（［Ｍ＋Ｈ
］＋、計算値１１１４．６）Ｃ５７Ｈ８３Ｎ１１Ｏ１２、（ＭＷ＝１１１４．３３）。
【０７７２】
［実施例２５］
機能性Ｃａ２＋移行アッセイ
Ｃａ２＋イオンは、通常、細胞のサイトゾルにナノモルのレベルで維持されており、多
数のシグナル伝達経路において二次伝達物質として作用する。ニューロテンシン受容体を
はじめとする多くのＧＰＣＲは結合してカルシウムイオンシグナル伝達を誘導し、多くの
主要な細胞アッセイは、ＧＰＣＲ活性化の機能的読み出しとして細胞内カルシウムイオン
濃度の測定を使用する。標準アッセイプロトコルにおけるカルシウムイオン濃度の変化は
、細胞内のＣａ２＋イオン濃度の変化が生じた時に発光する蛍光色素を用いて容易に検出
することができる。これらの応答の一時的な性質を前提として、それらは、多くの場合、
「注入し読み取る」能力を有する機械で読み取られる。本実施例は、本発明の化合物がＮ
ＴＲ１発現細胞に対してアゴニスト活性を有していないことを示す。さらに、本実施例は
、本発明の化合物がＮＴＲ１に結合し、さらに存在しているＮＴＲ１アゴニストの活性を
阻害することを示す。
【０７７３】
ＨＴ２９またはＮＴＲ１を発現するＨＥＫ２９３細胞をトリプシン処理し、ブラックで
水平な透明底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ  Ｎｅ
ｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に１ウェル当たり６×１０５細胞で播種した。３７℃および５％Ｃ
Ｏ２で２４時間インキュベーションした後、細胞を洗浄緩衝液（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、
５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  グルコース、
ｐＨ７．４）で２回洗浄し、３７℃および５％ＣＯ２で１時間、１００μｌのＣａ５色素
（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｂｉｂｅｒａｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を入れた
。アゴニストアッセイにおいて、アゴニスト性物質の連続希釈液を色素を入れた細胞に添
加し、蛍光シグナルの変化は、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄ
ｅｖｉｃｅｓ、Ｂｉｂｅｒａｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して約９０秒間連続的に記録
した。対照として洗浄緩衝液の添加を使用した。こうして、各化合物のＥＣ５０濃度を計
算し、物質の有効性についての測定値を得た。アンタゴニストアッセイにおいて、１００
μｌのＣａ５色素を入れた細胞を、３０分間、アンタゴニスト性物質の連続希釈液で予備
インキュベートした後、ＥＣ８０濃度のアゴニストを細胞に添加し、蛍光シグナルの変化
を約９０秒間連続的に記録した。こうして、ＩＣ５０濃度を各化合物について計算し、Ｎ
ＴＲ１における化合物の阻害活性に関する測定値を得た。
【０７７４】
本発明による一部の化合物に対して実施したこのアッセイの結果は、放射性リガンド結
合アッセイの結果（実施例２６）と一緒に表１に示す。
【０７７５】
［実施例２６］
放射性リガンド結合アッセイ
ＮＴＲ１に対する放射性標識を含む化合物の結合親和性を決定するため、放射性リガン
ド結合アッセイを実施した。放射性リガンドは、身体の細胞受容体系の診断用または研究
向けの試験用に使用される放射性生化学物質である。インビボ系において、これは、多く
の場合、放射性リガンドの結合部位への試験分子の結合の定量するために使用される。分
子の親和性が高くなるほど、より多くの放射性リガンドが結合部位から置き換えられる。
結合した放射性リガンドの量はシンチレーション計数により測定し、それによって定量す
ることができる。このアッセイは、一般に、分子の受容体への結合定数を計算するために
使用される。この実施例は、本発明の化合物が高親和性でＮＴＲ１に結合することを示し
ている。
【０７７６】
ＮＴＲ１放射性リガンド結合アッセイは、Ｖｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔ
ｔ．，１９９３，３１７，１３９−１４２によるＣｅｒｅｐ  （Ｃｅｌｌｅ  ｌ’Ｅｖｅ
ｓｃａｕｌｔ、Ｆｒａｎｃｅ；カタログ参照番号０１０９）によって実施した。ＮＴＲ１
は組換えヒト受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製し、０．０５ｎＭの１２５Ｉ−（Ｔｙ
ｒ３−ニューロテンシン）および試験化合物の連続希釈液とインキュベーションした。４
℃で６０分間インキュベーションし、洗浄して非結合のニューロテンシンを除去した後、
結合放射活性をシンチレーション計数によって測定した。各試験化合物の結果をＩＣ５０
濃度として示し、ＮＴＲ１に対する試験化合物の親和性の尺度とする。
【０７７７】
本発明による一部の化合物に対して実施したこのアッセイの結果を次の表１に示す。
【０７７８】
【表１２】
2020097586.tif 000174
【０７７９】
報告したＩＣ５０を有するすべての化合物は完全なアンタゴニストであり、アゴニスト
性Ｃａアッセイにおいてシグナルを誘導しない。
【０７８０】
例えばＤＯＴＡなどのキレート剤を含有し得る式（ＩＩ）の基
【化１４５】
2020097586.tif 000175
などの構造成分を式（Ｉ）の構造へ導入することは、本発明の一部である。当業者は、Ｄ
ＯＴＡなどのキレート剤を結合させるために式（Ｉ）の構造の遊離カルボン酸を利用して
いるであろう。こうした方法の結果の代表例は、式（ＸＶＩＩ）の化合物である。機能性
Ｃａアッセイにおける式（ＸＶＩＩ）の化合物の不活性によって、式（Ｉ）の構造のこの
位置での修飾はＮＴＲ−１親和性を破壊することが証明された。しかし、式（ＩＩ）の基
は本発明により定義されている位置に存在しないので、式（ＸＶＩＩ）のこの化合物は本
発明の範囲内ではない（また、式（Ｉ）の構造に包含されない）。一方、例えば、式（Ｉ
Ｉ）の基がＲ４またはＲ５で表される式（ＩＩＩａ）の化合物の本発明の化合物（および
、また、例えば、式（ＩＩ）の基がＲ３で表される式（Ｖａ）の化合物である化合物）は
、それぞれＣａ  ＩＣ５０＝２０ｎＭおよびＲＬＢ  ＩＣ５０＝２．９ｎＭの非常に強力
なＮＴＲ−１親和性を示す。上記の表１でより詳細に示したように、さらに、例えば、式
（ＩＩＩａ）または（Ｖａ）の化合物の対応する金属複合体は、同様に強力であるか、そ
れらの複合体形成されていない相当物よりも通常さらに強力であるＮＴＲ−１結合親和力
も示す。
【０７８１】
さらに、表１に示した結果は、本発明による化合物において、そのＮＴＲ１結合部分は
、ＮＴＲ１親和性の点に関して、キレート剤の性質から、ならびに異なる構造および特性
のリンカーの存在または非存在から独立して作用するという証拠を提供するものである。
式（Ｉ）の構造中の修飾されないカルボン酸はＮＴＲ−１に対する高親和性にとっての重
要な要素であるが、式（ＸＶＩＩ）の化合物の不活性によって証明されるとおり、エフェ
クター成分の結合などの修飾の影響を受けやすい。
【０７８２】
［実施例２７］
血漿安定性アッセイ
血漿安定性アッセイは、血漿での本発明の化合物の分解を測定するために実施した。こ
れは、プロドラッグを除き、血漿で急速に分解する化合物が一般にインビボにおいて効果
が低く見える場合の化合物の重要な特徴である。
【０７８３】
ヒトおよびマウス血漿における式（ＩＩＩａ）および式（Ｖａ）の化合物の安定性を判
定するため、血漿安定性アッセイを実施した。この結果は、式（ＩＩＩａ）および式（Ｖ
ａ）の化合物がヒトおよびマウス血漿において高い安定性であることを示している。この
安定性は、本発明によるこれらの化合物の診断、治療およびセラノスティック用途に十分
である。
【０７８４】
血漿は、１０μＭの最終濃度までジメチルスルホキシド中の１０ｍＭ分析物溶液と混合
し、ボルテックス処理し、５０μｌ試料のアリコートに分けた。さらなる処理を行うまで
、２つのアリコートを−２０℃で保存した。別の２つのアリコートは、３７℃で、Ｅｐｐ
ｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒを使用して１時間、４時間および２４時間インキ
ュベートした。試料のクリーンアップは、タンパク質沈殿プレート（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ
ｘ  Ｓｔｒａｔａ  Ｉｍｐａｃｔ、６４７２２−１−３２４−１）を使用し、および沈殿
剤としてアセトニトリルを使用して実施した。濾液は真空遠心機で脱水し、５０μｌの２
５％アセトニトリル水溶液に溶解させた。１０μｌのアリコートを９０μｌの０．１％ト
リフルオロ酢酸水溶液で希釈した。試料のクリーン溶液中の分析物の測定は、ｔｈｅｒｍ
ｏ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣを備えたＴｈｅｒｍｏ  ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｕｌ
ｔｒａトリプル四重極質量分析計で実施した。クロマトグラフィーによる分離は、溶離剤
Ａとしての０．０１％のトリフルオロ酢酸および０．０５％のギ酸を含む水ならびに溶離
剤Ｂとしてのメタノールの混合物を使用する勾配溶離（８分で２０％のＢから１００％ま
で、４００μｌ／ｍｉｎ、４０°Ｃ）によりＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｘ
Ｂ−Ｃ１８  ＨＰＬＣカラム（５０×２ｍｍ、２．５μｍ粒子サイズ）で実施した。質量
分析検出において、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用した。
【０７８５】
定量は、内部標準を使用して、外部較正マトリクスによって実施した。
【０７８６】
ＬＣ−ＭＳパラメーター：
式（ＩＩＩａ）の分析物化合物
保持時間：４．３ｍｉｎ
ＭＳ／ＭＳトランジション：１０６３．５→２９６．３（４８Ｖ）
式（Ｖａ）の分析物化合物
保持時間：４．５ｍｉｎ
ＭＳ／ＭＳトランジション：５６５．４→５４２．６（１９Ｖ）
【０７８７】
本発明による一部の化合物に対して実施したこのアッセイの結果を次の表２に示す。
【０７８８】
【表１３】
2020097586.tif 000176
【０７８９】
［実施例２８］
血漿タンパク質結合アッセイ
薬剤の効果は、血漿内のタンパク質にそれが結合する程度によって影響を受ける可能性
がある。血液中の薬剤は、結合型および非結合型の２つの形態で存在する。血漿タンパク
質に対する特異的な薬剤の親和性に応じて、一部の薬剤は血漿タンパク質に結合され、残
りは未結合となり得る。注目すべきは、薬理効果を示す非結合フラクションである。また
、代謝され、かつ／または排出され得るのもこのフラクションである。タンパク質結合は
、薬剤の体内における生物学的半減期に影響を及ぼし得る。結合型の部分は、薬剤が非結
合型の形態としてゆっくり放出されるリザーバーまたはデポーとして作用し得る。
【０７９０】
ヒトまたはマウス血漿タンパク質に対する次の表に記載した本発明の化合物の結合特性
を決定するため、それぞれ、血漿タンパク質結合アッセイを実施した。すべての化合物は
、本発明によるこれらの化合物の診断、治療およびセラノスティック用途に適切な血漿タ
ンパク結合を有する。
【０７９１】
ヒトおよびマウス血漿タンパク質への検体の結合は、Ｂａｎｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ
．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２００３，９２，９６７−９７４によるＣｅｒｅｐ（Ｃｅｌｌ
ｅ  ｌ’Ｅｖｅｓｃａｕｌｔ、Ｆｒａｎｃｅ；カタログ参照番号２１９４［ヒト］および
２２２３［マウス］）によって試験した。試験化合物を３７℃で４時間、ヒトまたはマウ
スの血漿タンパク質とインキュベートした。次に、血漿タンパク質に結合されている化合
物の比率を平衡透析法およびＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出により決定した。各試験化合物に
ついての結果は、血漿タンパク質に結合したパーセンテージとして示す。
【０７９２】
本発明による化合物の一部に対して実施されたこのアッセイの結果を以下の表３に示す
。
【０７９３】
【表１４】
2020097586.tif 000177
【０７９４】
［実施例２９］
特異性スクリーニング
特異性スクリーニングは、本発明の化合物の明確でない結合について試験するために実
施した。ＮＴＲ１についての特異性は、ＧＰＣＲ、イオンチャネルおよび輸送タンパク質
に対する５５のアッセイを含む標準の一連のアッセイ（「ＥｘｐｒｅｓＳＰｒｏｆｉｌｅ
」）を使用して試験した。このアッセイは、Ｃｅｒｅｐ（Ｃｅｌｌｅ  ｌ’Ｅｖｅｓｃａ
ｕｌｔ、Ｆｒａｎｃｅ；カタログ参照番号Ｐ１）によって実施した。
【０７９５】
この特異性スクリーニングによる非特異的結合は、対照特異的結合の阻害が５０％以上
である場合に認められる。ＮＴＲ１そのものとは別に、これは非常に高い濃度で（１０−
５Ｍ）ＮＫ２についてのみ（６６％）確認される。この結果は、式（ＩＩＩａ）の化合物
は高度に特異的であり、本発明によるこれらの化合物の診断、治療およびセラノスティッ
ク用途に十分に適することを示す。
【０７９６】
本発明の化合物に対して実施したこのアッセイの結果を以下の表４に示す。
【０７９７】
【表１５Ａ】
2020097586.tif 000178
【表１５Ｂ】
2020097586.tif 000179
【表１５Ｃ】
2020097586.tif 000180
【表１５Ｄ】
2020097586.tif 000181
【表１５Ｅ】
2020097586.tif 000182
【０７９８】
［実施例３０］
組織切片上の受容体結合部位の定量
オートラジオグラフィーによって、組織切片上のその受容体への物質の結合を決定する
ことができる。したがって、この方法を使用して本発明の一部の化合物の結合を決定し、
組織当たりの受容体結合部位の数を定量した。驚いたことに、受容体に対するアゴニスト
およびアンタゴニストの同様の親和性を比較した場合、アンタゴニストはアゴニストより
も多くの受容体結合部位を認識する。これは、診断上または治療上有効な薬剤としての本
発明の化合物の特定の適合性を強調するものである。
【０７９９】
すべての組織は、外科的切除の直後に液体窒素またはドライアイスで凍結し、−７０℃
で保存した。受容体オートラジオグラフィーは、組織試料の２０μｍ厚クライオスタット
（ＨＭ５００、Ｍｉｃｒｏｍ）切片で実施し、顕微鏡スライド上にマウントし、次いで、
少なくとも３日間−２０℃で保存し、スライドへの組織の接着を改善した。切片は、まず
、５分で３回、０．０２％ＢＳＡを含有する５０ｍＭトリス塩酸緩衝液ｐＨ７．４とイン
キュベートした。オートラジオグラフィーについては、同様の受容体親和性を有する２種
の化合物が選択され、実施例３１の方法に従って１７７Ｌｕで標識した。次いで、これら
は、室温で１時間、０．０２％のＢＳＡ、１ｍＭのｏ−フェナントロリンおよび１ｍＭの
ＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭトリス塩酸緩衝液ｐＨ７．４中の８０００ｃｐｍ／１００
μＬを使用して、１７７Ｌｕ−（ＩＩＩａ）（アンタゴニスト）または１７７Ｌｕ−［Ｎ
Ｔ（８−１３）−Ｔｌｅ１２］（アゴニスト）とインキュベートした。インキュベーショ
ン後、切片は、０．０２％のＢＳＡを含有する氷冷トリス塩酸（５０ｍＭ；ｐＨ７．４）
で５回洗浄し、ＢＳＡを含まない氷冷トリス塩酸で２回洗浄した。切片を冷風流下で１５
分間乾燥させ、次いでＢｉｏｍａｘ  ＭＲ（Ｋｏｄａｋ）フィルムに４℃で（腫瘍組織に
対する受容体密度に応じて）６時間〜７日間曝露した。非特異性結合については、切片を
１０−６Ｍのニューロテンシンとインキュベートした。オートラジオグラムは、コンピュ
ータ支援画像処理システムを使用して定量した。
【０８００】
その結果、１７７Ｌｕ−（ＩＩＩａ）は、１７７Ｌｕ−［ＮＴ（８−１３）−Ｔｌｅ１
２］と比較して、組織１ｍｇ当たり１．３（±０．５）倍多くの受容体に結合した。イン
キュベーション緩衝液中のＢＳＡの存在と１７７Ｌｕ−（ＩＩＩａ）の血漿タンパク質へ
の結合を考慮して、結果は、血漿タンパク質結合アッセイ（実施例２８）で決定した物質
の遊離フラクションに応じて重要視されるべきである。１７７Ｌｕ−（ＩＩＩａ）のＢＳ
Ａ結合についての結果を調整する場合、１７７Ｌｕ−（ＩＩＩａ）は、同等のアゴニスト
１７７Ｌｕ−［ＮＴ（８−１３）−Ｔｌｅ１２］よりも平均して４．４倍高い数の受容体
に結合した。
【０８０１】
［実施例３１］
選択化合物の１１１Ｉｎ標識化
診断活性薬または治療活性薬として機能するためには、化合物を放射性同位体で標識化
する必要がある。標識化の手順は、本発明の放射性標識化合物の高放射化学的収率および
高純度を確保するために適切であることが必要である。この実施例は、本発明の化合物が
放射性標識に適切であり、高放射化学的収率および高純度で標識化することができること
を示している。
【０８０２】
式（ＩＩＩａ）の化合物３５ｎｍｏｌを緩衝液（０．４Ｍ酢酸塩、０．３２５Ｍゲンチ
ジン酸、ｐＨ５）に溶解させ、１５０ＭＢｑの１１１Ｉｎ（０．０４ＭのＨＣｌに溶解さ
せたもの）と混合した。この混合物を３０分間９５℃に加熱した。冷却後、標識化は薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）およびＨＰＬＣによって分析した。ＴＬＣ分析については
、標識溶液２μｌは、クエン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ５）でのＩＴＬＣ  ＳＡ  システ
ム（Ｖａｒｉａｎ、１０×１ｃｍ）およびＲａｙｔｅｓｔ  Ｍｉｎｉｇｉｔａを使用して
分析した。ＨＰＬＣについては、標識溶液１０μｌは、Ａｅｒｉｓ  ＰＥＰＴＩＤＥ  ３
．６μｍ  ＸＢ−Ｃ１８；１００×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を用いて分析し
た。勾配Ａ：ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ、勾配Ｂ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、流速０．８
ｍｌ／ｍｉｎ；検出器：ＮａＩ（Ｒａｙｔｅｓｔ）、ＤＡＤ  ２５４ｎｍ。標識生成物の
保持時間：９．５〜９．９ｍｉｎ。
【０８０３】
放射化学的収率は≧９５％であり、放射化学的純度は≧９５％であり、比放射能：４Ｍ
Ｂｑ／ｎｍｏｌ。
【０８０４】
１７７Ｌｕによる標識化はこのプロトコルと同様にして実施し、収率および純度は類似
していた。
【０８０５】
［実施例３２］
画像処理試験および生体内分布試験
放射性標識化合物は、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴなどの画像診断法によって検出すること
ができる。さらに、こうした技術によって取得されるデータは、本発明の放射性標識化合
物を注射した動物から調製された、個々の器官に含まれている放射活性を直接測定するこ
とによって確認することができる。したがって、放射性標識化合物の生体内分布を決定し
分析することができる。この実施例は、本発明の化合物が腫瘍の画像診断および治療的処
置に適切な生体内分布を示すことを示している。
【０８０６】
動物実験はすべてドイツの動物愛護法に従って実施した。メスのＣＤ−１Ｎｕ／Ｎｕマ
ウス（６から８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ
）において、一方の脇腹に５×１０６個のＨＴ−２９細胞および別の脇腹に５×１０６個
のＣａｐａｎ−１細胞、または肩の領域に１×１０７個のＨＥＫ２９３細胞のいずれかを
接種した。腫瘍が触診可能になった時（１４から１８日後）、マウスに、尾部静脈を介し
て静脈内に投与された５〜５０ＭＢｑの１１１Ｉｎ−標識した（ＩＩＩａ）を投与した。
画像はＮａｎｏＳＰＥＣＴ／ＣＴシステム（ＢｉｏＳｃａｎ  Ｌｔｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇ
ｔｏｎ、ＵＳＡ）で取得した。ＳＰＥＣＴとＣＴのデータの連結はソフトウェアのＯｓｉ
ｒｉＸ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅで実施した。
【０８０７】
生体内分布試験において、注射後の異なる時点で（注射後３、６、１２および２４時間
）、動物を断頭術によって屠殺し、次いで、切除を行った。異なる臓器および組織を回収
および秤量し、放射活性はγ−計測によって決定した。１時点当たり最低３匹の動物を使
用した。結果は、組織グラム当たりの注射用量の割合（％ＩＤ／ｇ）として表示する。
【０８０８】
選択した化合物に関する画像診断および生体内分布の試験結果を図６〜図１０に示す。
【０８０９】
明細書、特許請求の範囲、配列表および／または図面に開示された本発明の特徴は、別
々であれ、それらのどんな組み合わせであれ、それらの様々な形態の本発明を実現するた
めの材料であり得る。
【図１】
2020097586.tif 000189
【図２】
2020097586.tif 000190
【図３】
2020097586.tif 000191
【図４】
2020097586.tif 000192
【図５】
2020097586.tif 000193
【図６】
2020097586.tif 000194
【図７】
2020097586.tif 000195
【図８】
2020097586.tif 000196
【図９】
2020097586.tif 000197
【図１０】
2020097586.tif 000198
【図１１】
2020097586.tif 000199
【図１２】
2020097586.tif 000200
【図１３】
2020097586.tif 000201
【図１４Ａ】
2020097586.tif 000202
【図１４Ｂ】
2020097586.tif 000203
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月19日(2020.2.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
［ＴＭ１］−［ＡＤ１］−［ＬＭ］−［ＡＤ２］−［ＴＭ２］    （１）
［式中、
ＴＭ１は、第１の標的化成分であり、ここで、前記第１の標的化成分は第１の標的に結合することが可能であり、
ＴＭ２は、第２の標的化成分であり、ここで、前記第２の標的化成分は第２の標的に結合することが可能であり、
前記第１の標的と、前記第２の標的は、ニューロテンシン受容体（ＮＴＲ）及び腫瘍によって発現される標的からなる群から、それぞれ独立して選択され、但し、少なくとも一つの標的は、ニューロテンシン受容体であり、
ＡＤ１は、第１のアダプター成分であるか、または非存在であり、前記第１のアダプター成分ＡＤ１が、前記第１の標的化成分ＴＭ１へのおよび隣接する成分への連結を介在し、ここで、前記隣接する成分はリンカー成分ＬＭ、ビルディングブロック成分［Ｘ］ａ、分枝成分Ｙ、ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂ、第２のアダプター成分ＡＤ２および第２の標的化成分ＴＭ２からなる群から選択され、前記連結は、それぞれ独立して、アミド結合、スルホンアミド結合、尿素結合、チオエーテル結合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、トリアゾール結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、ピラジン結合およびジヒドロピラジン結合からなる群から選択され、
ＡＤ２は、第２のアダプター成分であるか、または非存在であり、前記第２のアダプター成分ＡＤ２が、前記第２の標的化成分ＴＭ２へのおよび隣接する成分への連結を介在し、ここで、前記隣接する成分がリンカー成分ＬＭ、ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂ、分枝成分Ｙ、ビルディングブロック成分［Ｘ］ａ、第１のアダプター成分ＡＤ１および第１の標的化成分ＴＭ１からなる群から選択され、前記連結は、それぞれ独立して、アミド結合、スルホンアミド結合、尿素結合、チオエーテル結合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、トリアゾール結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、ピラジン結合およびジヒドロピラジン結合からなる群から選択され、
任意の連結を形成する前のＡＤ１及びＡＤ２が、それぞれ独立して、以下の構造：
ＲＧ３−Ｒ８−ＲＧ４      （１０）
［式中、
ＲＧ３は、本明細書に記載の反応基であり、好ましくは表２に示した反応基であるか、または、アミノ、カルボン酸、活性カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートもしくはトシレートのようなスルホン酸エステル、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター、トランスシクロオクテンのような歪み（ｓｔｒａｉｎｅｄ）アルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオキシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択され；
ＲＧ４は、本明細書に記載の反応基であり、好ましくは表２に示した反応基であるか、または、アミノ、カルボン酸、活性カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートもしくはトシレートのようなスルホン酸エステル、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター、トランスシクロオクテンのような歪みアルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオキシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択され；
Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−、−アリーレン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリーレン−、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−から選択され；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の任意の整数である］
であり、
ＬＭは、リンカー成分であり、ここで、前記リンカー成分ＬＭは、一般式：
−［Ｘ］ａ−［Ｙ］−［Ｚ］ｂ−    （ＶＩＩＩ）
［式中、
［Ｘ］ａは、「ａ」個のビルディングブロックＸで形成されているビルディングブロック成分であるか、または非存在であり、前記ビルディングブロック成分［Ｘ］ａが連結によって隣接する成分に連結されており、ここで、連結は、それぞれ独立して、アミド結合、尿素結合、カルバメート結合、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合およびジスルフィド結合からなる群から選択され、ここで、隣接する成分は分枝成分［Ｙ］、ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂ、第２のアダプター成分ＡＤ２、第２の標的化成分ＴＭ２、第１のアダプター成分ＡＤ１および第１の標的化成分ＴＭ１からなる群から選択され、
［Ｙ］は、分枝成分であるか、または非存在であり、前記分枝成分［Ｙ］が連結によって隣接する成分に連結されており、ここで、連結は、それぞれ独立して、アミド結合、尿素結合、カルバメート結合、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合およびジスルフィド結合からなる群から選択され、ここで、隣接する成分はビルディングブロック成分［Ｘ］ａ、第１のアダプター成分ＡＤ１、第１の標的化成分ＴＭ１、ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂ、第２のアダプター成分ＡＤ２および第２の標的化成分ＴＭ２を含む群から選択され、
［Ｚ］ｂは、「ｂ」個のビルディングブロックＺで形成されているビルディングブロック成分であるか、または非存在であり、前記ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂが連結によって隣接する成分に連結されており、ここで、連結は、それぞれ独立して、アミド結合、尿素結合、カルバメート結合、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合およびジスルフィド結合を含む群から選択され、ここで、隣接する成分は分枝成分［Ｙ］、ビルディングブロック成分［Ｘ］ａ、第１のアダプター成分ＡＤ１、第１の標的化成分ＴＭ１、第２のアダプター成分ＡＤ２および第２の標的化成分ＴＭ２を含む群から選択され、
前記ビルディングブロック［Ｘ］ａ、［Ｚ］ｂ、及び分枝成分［Ｙ］が、それぞれ独立して、一般式
【化１】
2020097586.tif 000204
［式中、
存在する場合のＬｉｎ２および存在する場合のＬｉｎ３は、それぞれ独立して、−ＣＯ−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−スクシンイミド−および−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１０−を含む群から選択され；
ここで、「−スクシンイミド−」は
【化２】
2020097586.tif 000205
を意味し；
Ｒ１０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
すべての窒素含有断片の窒素は、Ｒ９に連結されており；
Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−、−アリーレン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリーレン−、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２）ｓ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｔ−から選択され；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の任意の整数であり；
ｓは、０、１、２、３および４の任意の整数であり；
ｔは、０、１、２、３および４の任意の整数である］
であり、
ここで、「ａ」および「ｂ」は、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０の任意の整数であり、但し、ａ＋ｂは、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０であり、好ましくは、「ａ」および「ｂ」は、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の任意の整数であり、より好ましくは、０、１、２、３、４および５の任意の整数である］
であり、
ここで、前記第１の標的化成分および前記第２の標的化成分は、それぞれ独立して、抗体、抗原結合性抗体断片、ラクダ科重鎖ＩｇＧ（ｈｃＩｇＧ）、軟骨魚ＩｇＮＡＲ抗体、タンパク質足場、標的結合性ペプチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、標的結合性ポリペプチドまたはタンパク質、標的結合性核酸分子、炭水化物、脂質および標的結合性小分子、及び式（２）の化合物：
【化３】
2020097586.tif 000206
［式中、
Ｒ１は、メチルであり；
ＡＡ−ＣＯＯＨは、２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸、およびシクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２は、イソプロピルであり；
ＡＬＫは、プロピリデンであり；
Ｒ３はメチルまたはＮ，Ｎジメチルアミノプロピルであり；
Ｒ４およびＲ５の一方は、水素またはメチルであり、Ｒ４およびＲ５の他方は次式（３）
【化４】
2020097586.tif 000207
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、結合である］］
からなる群から選択され、
但し、前記第１の標的化成分及び第２の標的化成分の少なくとも一方が、式（２）の化合物である］
の構造からなるコンジュゲートまたはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
前記コンジュゲートがエフェクター成分を含み、ここで、前記エフェクター成分がエフェクターを含むか、または含むことが可能であり、前記エフェクターが診断上有効な薬剤、治療上有効な薬剤およびそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
前記第１の標的化成分が式（４）の化合物、式（５）の化合物および式（６）の化合物からなる群から選択され、ここで、
前記式（４）の化合物が
【化５】
2020097586.tif 000208
であり；
前記式（５）の化合物が
【化６】
2020097586.tif 000209
であり；
前記式（６）の化合物が
【化７】
2020097586.tif 000210
である、請求項１または２に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
前記第１の標的化成分および前記第２の標的化成分が、４から１０００の共有結合、好ましくは５から１５０の共有結合、より好ましくは１０から４０の共有結合によって離されている、請求項１から３のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
前記ビルディングブロック成分［Ｘ］ａ、ビルディングブロック成分［Ｚ］ｂ、分枝成分Ｙの少なくとも１つがペプチドである、請求項１から４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
前記式（１）のＲ８は、
ａ）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｒ−ＣＨ２−であり、ｒは２であり；または、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−であり；式中、ｎは１、２、３、４および５である、
請求項１から５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
前記コンジュゲートが第３のアダプター成分ＡＤ３を含み、ここで、前記アダプター成分ＡＤ３は、分枝成分［Ｙ］と前記エフェクター成分ＥＭの間の連結を介在するか、または、前記アダプター成分ＡＤ３は、前記第２の標的化成分ＴＭ２と前記エフェクター成分ＥＭの間の連結を介在し、
前記連結が、アミド結合、スルホンアミド結合、尿素結合、チオ尿素結合、チオエーテル結合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、トリアゾール結合、オキシム結合、ヒドラゾン、ジスルフィド結合、ピラジン結合およびジヒドロピラジン結合からなる群から選択され、
前記第３のアダプター成分ＡＤ３が式
−Ｌｉｎ４−Ｒ９−Ｌｉｎ５−    （１１）
［式中、
Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−、−アリーレン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリーレン−、−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−、−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）カルボシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−、−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキリデン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２）ｓ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｔ−から選択され；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の任意の整数であり；
ｓは、０、１、２、３および４の任意の整数であり；
ｔは、０、１、２、３および４の任意の整数であり；
Ｌｉｎ４は、−ＣＯ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１０−、−ＣＨ２−および結合、好ましくは共有結合、より好ましくは単結合からなる群から選択され；
式中、Ｒ１０は水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｌｉｎ５は、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＣＳ−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−スクシンイミド−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ１０−、−Ｃ＝Ｃ−（例えば、トリアゾールの場合）、＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−（例えば、トリアゾールの場合）、−ＨＣ＝および−Ｒ３Ｃ＝（オキシムおよびヒドラゾンの場合）からなる群から選択される］
の構造である、請求項１から６のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
前記エフェクター成分ＥＭがエフェクター、アクセプターおよび−［アクセプター−エフェクター］を含む群から選択され、ここで、
アクセプターは、存在する場合、前記第３のアダプター成分ＡＤ３へのエフェクターの連結を介在する成分であるか、またはアクセプターは、前記分枝成分［Ｙ］へのエフェクターの連結を介在する成分であり、
エフェクターは、診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤を含む群から選択される、
請求項２から７のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
前記アクセプターがキレート剤であり、好ましくは、前記キレート剤が１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，８，１１−テトラアザシクロドデカン−１，４，８，１１−四酢酸（ＴＥＴＡ）、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ−グルタル酸−Ｎ’，Ｎ”−二酢酸（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１−コハク酸−４，７−二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１，４，７，１０テトラアザシクロトリデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＣＤＴＡ）、ビスアミノビスチオール群のキレート剤（ＢＡＴ）、デスフェリオキサミン群のキレート剤（ＤＦＯ）または６−ヒドラジノ−ニコチン酸（ＨＹＮＩＣ）を含む群から選択され、より好ましくは、前記キレート剤がＤＯＴＡである、請求項８に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
前記腫瘍において発現される標的が、１４Ｃ５抗原、ヒト扁平上皮癌の１８−２２ｋＤａ細胞表面抗原、３Ｈ１１抗原、Ａ３３抗原、Ａｂｌキナーゼ、活性化白血球細胞接着分子（ＡＬＣＡＭ）、アクチビン受容体様キナーゼ−１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、アルデヒドオキシダーゼ、アルドステロン合成酵素、ＡＬＫ、アルカリホスファターゼ、α葉酸受容体、α（３）β（１）インテグリン、α（４）β（１）インテグリン、α（５）β（１）、α（ｖ）β（３）インテグリン、α（ｖ）β（６）インテグリン、α−１Ａアドレナリン受容体、α−３インテグリン受容体、アミノ酸輸送体ＡＳＣ、アミノ酸輸送体ＡＳＣＴ２、アミノ酸輸送体Ｌ、アミノペプチダーゼＮ（ＡＮＰ、ＣＤ１３）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、アンジオポイエチン−／−２、アンジオポイエチン−１、アンジオポイエチン−１受容体、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ−ＸＬ、抗ダンシル（ＤＮＳ）受容体、抗原ＯＣ１８３Ｂ２、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＡＤ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体１、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体２、Ａ型アミノ酸トランスポーター、オーロラＣ、オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、アビジン、Ｂ７−Ｈ３、ＢＡＦＦ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、β−２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、β−ガラクトシダーゼ、β−グルクロニダーゼ、β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β−ｈＣＧ）、ビオチン、ボンベシン受容体、ボンベシン受容体サブタイプ−３、ＢＲＡＦ、Ｂｔｋ、ＣＡ１２５抗原、ＣＡ１９．９、ＣＡ２７．２９、ＣＡＡＧ−１／ＫＡＡＧ−１、カドヘリン２、カルシトニン、カルシトニン受容体、カルシウム活性化クロリドチャネル、カルパイン、癌細胞表面結合ヌクレオソーム、炭酸脱水酵素ＩＩ、炭酸脱水酵素ＩＸ、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、軟骨プロテオグリカン、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カテニン、カテプシン、カテプシンＢ、カテプシンＤ、カテプシンＥ、カテプシンＫ、カテプシンＨ、ＣＢＰ、ＣＣ４９、ＣＣＫ−１受容体（ＣＣＫ−Ａ）、ＣＣＮＤ１（サイクリンＤ１）、ＣＤ１０５（エンドグリン、ＥＤＧ）、ＣＤ１１７（ｃ−キット）、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１２３、ＣＤ１３、ＣＤ１３７抗原、ＣＤ１４抗原、ＣＤ１５、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ３、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４（スプライス変異体、例えばｖ６）、ＣＤ４４受容体、ＣＤ５２、ＣＤ７０、ＣＤ７７（グリコスフィンゴ脂質Ｇｂ３）、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＥＡＣＡＭ細胞接着分子、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原関連細胞接着分子５）、細胞表面ヌクレオリン、細胞性腫瘍抗原ｐ５３、動原体タンパク質Ｅ、ケモカイン受容体４（ＣＸＣＲ４）、コレシストキニン受容体サブタイプ２（ＣＣＫ−２）、コレシストキニンＡ型（ＣＣＫ−Ａ）受容体、コリンキナーゼ、コリントランスポーター、コリントランスポーター様タンパク質４、コンドロイチン硫酸塩プロテオグリカンＴＥＮＢ２、クロモグラニンＡ（ＣｇＡ）、ＣＩＦ、ＣＫ２、クラウディン４受容体、クラウディン−１８、クラウディン−６、クラステリン、ｃ−ＭＥＴ、ｃ−ＭＹＣ、コラーゲン、コラーゲンＸＸＩＩＩ、結腸癌表面糖タンパク質、コロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）、銅トランスポーター１、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１（ＣＲＦＲ１）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体２（ＣＲＦＲ２）、ＣＯＸ−２、コクサッキー−アデノウイルス受容体（ＣＡＲ）、ＣＴＬＡ４、サイクリン依存性キナーゼ、シスチン／グルタメート交換器、チトクロムｐ４５０（低酸素性組織）、シトクロムＰ４５０ファミリー１１Ｂ酵素、ｄｅ２−７上皮増殖因子受容体、デルタ様４、ジシアロガングリオシド２（ＧＤ２）、ジシアロガングリオシド、ＤＫＫ２タンパク質、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ、ドーパミンＤ２受容体、ＤＰＰＩＶ、ＤＲ５、Ｅ２Ｆ１、Ｅ−カドヘリン、ＥＤ−Ａフィブロネクチン、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、ＥＧＦ  ＨＥＲ２受容体、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ、ＥＧＦＲ２、ＥＧＦＲｉｖＩＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ−１（上皮糖タンパク質−１）、ｅＩＦ４Ｅ、伸長因子１Ａ、ＥＭＭＰＲＩＮ（ＣＤ１４７）、エンドシアリン、エンドスタチン受容体、エンドセリンＡ（ＥＴＡ）受容体、エンドセリンＢ受容体、ＥＮＧタンパク質、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ２受容体、ＥｐｈｒｉｎＢ４受容体、上皮成長因子ドメイン様−７（ＥＧＦＬ７）、上皮増殖因子受容体３、上皮増殖因子受容体欠失変異体、ｄｅ２−８、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ−２細胞外ドメイン、エリスロポエチン（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｔｉｎ）受容体、Ｅ−セレクチン、エストロゲン受容体（ＥＲ）、ＦＡＫ、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ、フェリチン、ＦＧＦ受容体、ＦＧＦ−３受容体、フィブリン、α−鎖、フィブリン−フィブロネクチン複合体、フィブリノゲン、繊維芽細胞活性化タンパク質−α（ＦＡＰα）、フィブロネクチン、Ｆｌｔ３、胎児抗原−２、葉酸加水分解酵素、葉酸受容体、Ｇタンパク質結合型エストロゲン受容体、ガラクトース受容体、ガレクチン−３、γ−セクレターゼ、γ−セミノプロテイン、胃ムチン、ガストリン受容体、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）受容体、ガストリン／コレシストキニン−２（ＣＣＫ−２、ＣＣＫ−Ｂ）受容体、ＧＤ３抗原、ゼラチナーゼＢ（マトリックスメタロプロテイナーゼ９、ＭＭＰ−９）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）、ＧＩＰ（胃抑制ポリペプチド）、グルカゴン様ペプチド１受容体、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、グルコーストランスポーター、グルコーストランスポーター（ＧＬＵＴ１）、グルコーストランスポーター（ＧＬＵＴ５）、グルコシダーゼ、ＧＬＵＴトランスポーター系、グルタメートカルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰ  ＩＩ）、グルタメートトランスポーター、グルタミントランスポーター、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３β、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体）、グリピカン３、ＧｎＲＨ、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＧＰＲ５４受容体、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）受容体、前立腺癌細胞由来ハプトグロビン−β鎖、ＨＢ−ＥＧＦ、ＨＤＭ２、ＨＥ４、ヒートショックタンパク質ＨＳＰ９０、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）、ヘパラナーゼ、ヘパリン補因子ＩＩ（新生血管内皮）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、肝細胞増殖因子受容体、ヘプシン、ＨＥＲ３、ヘキソキナーゼ、高比重リポタンパク質受容体（ＨＤＬＲ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ヒストンデアセチラーゼ４、ヒストンデアセチラーゼ６、ＨＬＡ−ＤＲ抗原、ＨＬＡ−ＤＲ１０、ＨＭＷ−ＭＡＡ（高分子量黒色腫関連抗原）、ｈｓｐ７０、ヒト神経膠腫細胞表面抗原、ヒト精子タンパク質１７、ヒアルロニダーゼ（ＨＡｄａｓｅ）、低酸素誘導因子１（ＨＩＦ−１）、ＩＧＦ１Ｒ、ＩｇＧ１、ＩＬ−１３受容体、ＩＬ−１β、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−８ＲＢ、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、インスリン様増殖因子結合タンパク質７（ＩＧＦＢＰ７）、インスリン受容体、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）、インテグリンα２β１、インテグリンαｖβ４、インテグリンαｖβ５、細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）、インターロイキン１１受容体（ＩＬ−１１Ｒ）、インターロイキン１１受容体、α−鎖、インターロイキン１３受容体α２、インターロイキン１８受容体（ＩＬ−１８Ｒ）、インターロイキン２受容体（ＩＬ−２Ｒ）、インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）、インターロイキン−１８、インターロイキン−７受容体、腸アルカリホスファターゼ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１／ＭＡＰＫ８、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、キネシン紡錘体タンパク質、ＫＩＲ、Ｌ１細胞接着タンパク質、Ｌ１−ＣＡＭ抗原、Ｌａ抗原、乳酸脱水素酵素、ラクトフェリン受容体、ＬＡＧ３、ラミニン、ラミニン受容体、Ｌ−アミノ酸トランスポーター（ＬＡＴ）、ＬＡＴ１、ＬＡＴ２、レクチン、レクチン、レグマイン／アスパラギニルエンドペプチダーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、ロイコトリエンＢ４受容体１、ルイスＹ抗原、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質−１、ＬＲＲＣ１５、黄体形成ホルモン放出ホルモン受容体、黄体形成ホルモン／絨毛性ゴナドトロピン（ＬＨ／ＣＧ）受容体、リンパ管内皮ヒアルロン酸受容体−１（ＬＹＶＥ−１）、マクロファージコロニー刺激因子１、マンマグロビン−Ａ、ＭＡＰキナーゼｐ３８、ＭＡＲＫ３、マトリックスメタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ−２）、マトリックスメタロプロテイナーゼ７（ＭＭＰ−７）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１２、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９、マトリックスメタロプロテイナーゼ（膜型−１）、Ｍｃｌ−１、ＭＣＴ１、ＭＣＴ４、Ｍｄｒ１、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、メラノコルチン−１受容体（ＭＣ１Ｒ）、メラニン、メラニン、フェオメラニン（ｐｈｅｎｏｍｅｌａｎｉｎ）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体（Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体（Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、間葉上皮移行因子（ｃ−Ｍｅｔ）、メソテ��ン、メソテリン−ＡＤＣ、ミクロソームエポキシド加水分解酵素、微小管、ＭＩＦ、ミンディン／ＲＧ−１細胞外マトリックスタンパク質、有系分裂キネシンＥｇ５、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ−３、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、モノシアロガングリオシド（シアロシル化Ｌｅａ抗原）、ＭＴＦ−１、ｍＴＯＲ、ＭＴＯＲＣ１、ＭＴＯＲＣ２、ＭＵＣ１、ムチンＭＵＣ２、多剤耐性関連タンパク質１、Ｎａ＋−依存性ミオイノシトール共トランスポーター−１／２（ＳＭＩＴ−１／２）、Ｎ−アセチルα−結合酸性ジペプチターゼ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ）、Ｎ−アセチル化α結合Ｌ−アミノジペプチターゼ、ＮＡＤ−依存性デアセチラーゼサーチュイン−１、ＮＡＤＨオキシダーゼ、ＮＣＡＭ、ネクチン−４、ネプリライシン、神経カドヘリン、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）、神経芽腫特定細胞表面抗原、ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体、ニューロメジン−Ｂ受容体（ＮＭＢＲ）、ニューロメジン−Ｋ受容体（ＮＫ−３Ｒ）、神経ペプチドＹ受容体１（ＮＰＹ１−Ｒ）、神経ペプチドＹ受容体２（ＮＰＹ２−Ｒ）、神経ペプチドＹ受容体４型（ＮＰＹ４−Ｒ）、神経ペプチドＹ受容体４型（ＮＰＹ４−Ｒ）、ニューロピリン−１、ニューロピリン−１受容体、ニューロテンシン、ニューロテンシン受容体、ニューロテンシン受容体１（ＮＴＳＲ１）、ニューロテンシン受容体２（ＮＴＳＲ２）、ニコチン性アセチルコリン受容体、α４β２、非カンプトテシントポ１、ノッチ、ＮＰＹ、ＮＲＨデヒドロゲナーゼ［キノン］２、ＮＲＰ１、ＮＴＲＫ１、核内因子ＮＦ−κ−Ｂ、核マトリックスタンパク質２２、ヌクレオリン、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＯＸ４０、オキシトシン受容体、Ｐ７０−Ｓ６キナーゼ１、ＰＡＲＰ−１、ＰＤ−１、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、末梢ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）、ペルオキシレドキシンＩ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ＰＩ３Ｋ、ＰＩＧＦ、ＰＩＫ−１、ＰＩＭキナーゼ、脳下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド型Ｉ受容体、胎盤アルカリホスファターゼ（ＰＬＡＰ）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター（ＰＡＩ−１）、プレクチン−１、ＰｌＧＦ、ＰＬＫ−１、ＰＮＫ３（プロテインキナーゼＮ３）、ポロ様キナーゼ１
（ＰＬＫ１）、ポリ［ＡＤＰ−８リボース］ポリメラーゼ１、ポリアミン受容体、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、プロゲスチン受容体、プログラム細胞死−１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プロラクチン受容体、プロプレソフィシン（Ｐｒｏｐｒｅｓｓｏｐｈｙｓｉｎ）様タンパク質細胞表面抗原、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、プロテインキナーゼＢ、プロテインキナーゼＣ、プロテインキナーゼＤ、チロシンホスファターゼタンパク質ＳＨＰ−１、プロトオンコジーンｃ−キット；チロシン−プロテインキナーゼキット；マスト／幹細胞増殖因子受容体；ＣＤ１１７、ＰＳＣＡ、ＰＴＰＮ１、ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ（ＰＳＡ）、Ｒａｆ−１、ＲＡＮＫＬ、Ｒａｓ、後期糖化生成物に関する受容体（ＲＡＧＥ）、レニン、レチノイン酸受容体α、リボシルジヒドロニコチンアミドデヒドロゲナーゼ、Ｒｏｂｏ１、Ｒｏｂｏ４、ＲＯＮ、セクレチン、セリンプロテアーゼマトリプターゼ、セリンラセマーゼ、セリン／トレオニンキナーゼ（Ａｋｔ）、セリン／トレオニンプロテインキナーゼＣｈｋ１、セリン／トレオニンプロテインキナーゼＣｈｋ２、セリン／トレオニンプロテインキナーゼＰＬＫ、Ｓｉｇｌｅｃ−１５、シグマ２受容体、シグマ受容体、ＳＩＲＴ１、スムーズンド、ソマトスタチン受容体、ソマトスタチン受容体１（ＳＳＴＲ１）、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＴＲ２）、ソマトスタチン受容体３（ＳＳＴＲ３）、ソマトスタチン受容体４亜型、ソマトスタチン受容体５型、ソルチリン（ＮＴＲ３）、スフィンゴシンキナーゼ、Ｓｒｃ、ＳＴＡＴ３、スタスミン（Ｓｔａｔｈｉｍ）、ＳＴＥＡＰ１、ステリル−スルファターゼ、サプスタンスＰ受容体（ＮＫ−１Ｒ）、サブスタンスＫ受容体（ＮＫ−２Ｒ）、スルビビン、Ｓｙｋ、ＴＡＧ７２、テロメラーゼ、ＴＥＭ５、ＴＥＭ８、テネイシン、テネイシン−Ｃ、ＴＥＮＢ２、ＴＦＰＩ、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、チオレドキシン、チオレドキシン還元酵素、トムセン−フリーデンライヒ抗原、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チログロブリン、組織因子、トール様受容体９、トポイソメラーゼ、ＴＯＲＣ１、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、トランスロケータータンパク質、ＴＲＰＭ８タンパク質、チューブリン（微小管）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ−７２）、腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１）、腫瘍壊死因子受容体、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体１（ＴＲＡＩＬ−Ｒ１）、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体２（ＴＲＡＩＬＲ２）、腫瘍壊死因子−α、腫瘍特異的糖タンパク質抗原ＩＯＲ  Ｃ２、ＴＷＥＡＫ、ＴＹＫ２、チロシンヒドロキシラーゼ、脱糖鎖形態（Ｕｎｄｅｒｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）ムチン−１抗原（ｕＭＵＣ−１）、ウリジン−シチジンキナーゼ２（ＵＣＫ２）、ウロキナーゼ、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、血管内皮細胞増殖因子受容体３、血管作用性腸管ペプチド受容体（ＶＰＡＣ１）、血管作動性腸管ペプチド受容体２（ＶＰＡＣ２）、ＶＥＧＦ  Ａアイソフォーム、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦ−Ｃ、電位依存性アニオン選択性チャネルタンパク質２（ＶＤＡＣ２）、電位依存性アニオン選択性チャネルタンパク質３（ＶＤＡＣ３）、Ｗｅｅ１Ａキナーゼ、ＸＩＡＰ、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、β−Ｄ−ガラクトース受容体、およびβ−グルクロニダーゼからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
前記コンジュゲートが、式（１２）、（１２ａ）、（１３）、（１３ａ）、（１４）、（１４ａ）、（１５）、（１５ａ）、（１６）、（１６ａ）、（１７）、（１７ａ），（１８）、（１８ａ）、（１９）、（１９ａ）、（２０）、（２０ａ）、（２１）、（２１ａ）、（２２）、（２２ａ）、（２３）、（２３ａ）、（２４）、（２４ａ）、（２５）、（２５ａ）、（２６）、（２６ａ）、（２７）、（２７ａ）、（２８）、（２９）および（３０）：
【化８Ａ】
2020097586.tif 000211
【化８Ｂ】
2020097586.tif 000212
【化８Ｃ】
2020097586.tif 000213
【化８Ｄ】
2020097586.tif 000214
【化８Ｅ】
2020097586.tif 000215
【化８Ｆ】
2020097586.tif 000216
【化８Ｇ】
2020097586.tif 000217
【化８Ｈ】
2020097586.tif 000218
（式中、
ＤＯＴＡは、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を表し、
ＧＡＢＡは、γ−アミノ酪酸を表し、
Ｔｔｄｓは、Ｎ（３−｛２−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピル）−スクシンアミド酸を表し、
Ｔｔｄｓ３は、Ｎ（３−｛２−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピル）−スクシンアミド酸−Ｎ（３−｛２−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピル）−スクシンアミド酸−Ｎ（３−｛２−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピル）−スクシンアミド酸を表し、
Ａｈｘは６−アミノヘキサン酸を表し、
ＭＡＢ１９０９は、モノクローナル抗体を表し、
ＭＡＢ３０３５は、モノクローナル抗体を表す）
のコンジュゲートを含む群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
前記エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種であるか、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、請求項２から１１のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
前記エフェクターが小分子、抗体、抗体の抗原結合断片、アンチカリン、アプタマー、スピゲルマー、抗増殖剤、抗遊走剤、抗血管新生剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬剤、抗血栓剤、抗炎症剤、消炎剤、抗凝固剤、抗細菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、内因性フルオロフォア、多環式芳香族、クマリン、キノリン、インドール、イミダゾール、ＵＶ励起フルオロフォア、フルオレセイン、ローダミン、ナフトキサンテン色素、フェナントリジン、ＢＯＤＩＰＹ色素、シアニン、フタロシアニン、キサンテン、アクリジン、オキサジン、ポリエン、オキソノール、ベンゾイミダゾール、アザメチン、スチリル、チアゾール、アントラキノン、ナフタルイミド、アザ［１８］アンヌレン、ポルフィン、金属−リガンド−複合体、スクアライン、８−ヒドロキシキノリン−誘導体、ポリメチン、ナノクリスタル、蛍光タンパク質、タンパク質、ペリレン、フタロシアニン、アップコンバージョン色素、ジケトピロロピロール、限定するものではないが、ヘマトポルフィリン誘導体およびヘマトポルフィリン誘導体に基づく分子、ベンゾポルフィリン誘導体、５−アミノレブリン酸およびテキサフィリンを含むポルフィリンファミリーの分子；限定するものではないが、クロリン、プルプリンおよびバクテリオクロリンを含むクロロフィルファミリーの分子；限定するものではないが、フタロシアニンおよびナフタロシアニンを含む色素、小単核性または多核性常磁性キレート、金属ポルフィリン、好ましくは、常磁性キレートで共有結合または非共有結合によって標識されているポリマー担体または高分子担体、フッ素化または非フッ素化常磁性ミセルまたはリポソームおよび常磁性粒子または超常磁性粒子を含む微粒子ＣＡ、例えば、酸化鉄、Ｇｄ３＋標識ゼオライト、反磁性ＣＥＳＴポリマー；限定するものではないが、ガスおよびエアロゾルを含む反磁性過分極プローブ、１３Ｃ標識化合物またはイオン、シェルが好ましくはリン脂質、ポリ−［Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド］酸（ＰＬＧＡ）、血清アルブミン、ポリマー、ペルフルトレン、炭素系位相シフトコロイド、ペルフレキサン、脂質／ガラクトース、六フッ化硫黄、ペルフルオロ臭化オクチル、界面活性剤、オリゴペプチドおよびガラクトースを含む群から選択される材料からなり、コアが好ましくは空気、ペルフルオロカーボン、デカフルオロブタン、オクタフルオロプロパン、ドデカフルオロペンタンおよびペルフルオロブタンを含む群から選択される材料からなる、シェルおよびコアを含む超音波造影増強剤、カーボンナノチューブ、好ましくは単層カーボンナノチューブまたは多層カーボンナノチューブ、フラーレン、デンドリマー、量子ドット、リポソーム、シリカナノ粒子、磁性ナノ粒子、限定するものではないが、ナノエマルジョン、ポリマーナノ粒子、アルブミンベースのナノ粒子およびナノクリスタルを含む脂質ナノ粒子；ならびに、好ましくは抗増殖特性、抗遊走特性、抗血管新生特性、細胞分裂阻害特性および／または細胞毒性特性を有する、核酸、小分子、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、炭水化物、脂質、糖タンパク質、グリカンまたはリポタンパク質を含む群から選択される、請求項２から１１のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
前記第１の標的化成分ＴＭ１がＮＴＲ１を標的としており、前記第２の標的化成分ＴＭ２がニューロテンシン受容体１とは異なる標的を標的としている、請求項１から１３のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１５】
疾患の診断方法において使用するための、請求項１から１４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
疾患の処置方法において使用するための、請求項１から１４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１７】
請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物を使用する診断方法、好ましくは、請求項１５に記載の疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象の同定方法において使用するための、請求項１から１４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１８】
請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物を使用する診断方法、好ましくは請求項１５に記載された疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象を対象群から選択する方法において使用するための、請求項１から１４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１９】
請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物を使用する診断方法、好ましくは請求項１５に記載の疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い対象、および疾患の処置に応答しない可能性が高い対象への対象群の層別化方法において使用するための、請求項１から１４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項２０】
診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤を含む群から選択されるエフェクターを、ニューロテンシン受容体、好ましくはニューロテンシン受容体１に送達する方法において使用するための、または前記第１の標的化成分ＴＭ１または前記第２の標的化成分ＴＭ２のいずれかが標的とする標的に送達する方法で使用するための、請求項１から１４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む組成物、好ましくは医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物、１つまたは複数の任意選択の添加剤および１つまたは複数の任意選択のデバイスを含むキットであって、前記デバイスが標識デバイス、精製デバイス、操作デバイス、放射線防護デバイス、分析デバイスまたは投与デバイスを含む群から選択される、キット。
【外国語明細書】
2020097586000001.pdf