(57)【要約】      （修正有）【課題】６−ジフルオロメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを調製するための費用効率が良く、拡張性があり、生産的な代替方法の提供。【解決手段】６位が無置換のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、Ｎ−ブロモスクシンイミド、又はＮ−ヨードスクシンイミドで処理して６−ハロ置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンとした後、ジフルオロメチルトリアルキルシラン、またはＺｎ（ＤＭＰＵ）２（ＣＨＦ２）２と銅試薬、及び塩基と反応させる方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式５ａの化合物を調製する方法であって、
【化１】
2020097562.tif 000050
（式中、Ｘ’は、ＢｒまたはＩである）
式４の化合物を
【化２】
2020097562.tif 000051
（ｉ）臭素もしくはＮ−ブロモスクシンイミドで処理して、Ｘ’がＢｒである式５ａの化合物を得るステップ、または
（ｉｉ）ヨウ素もしくはＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、Ｘ’がＩである式５ａの化合物を得るステップ
を含む、方法。
【請求項２】
式５ｂの化合物を調製する方法であって、
【化３】
2020097562.tif 000052
式４の化合物を
【化４】
2020097562.tif 000053
ヨウ素またはＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、式５ｂの化合物を得るステップ
を含む、方法。
【請求項３】
プロトン源をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
プロトン源が、ｐ−トルエンスルホン酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式４の化合物を調製する方法であって、
【化５】
2020097562.tif 000054
式３ａの化合物を
【化６】
2020097562.tif 000055
（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）
塩基で処理して、式４の化合物を得るステップ
を含む、方法。
【請求項６】
Ｒ６が、エチルまたはｎ−ブチルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩基が、アルコキシド塩基である、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
式３ａの化合物を調製する方法であって、
【化７】
2020097562.tif 000056
（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）
式２ａの化合物を
【化８】
2020097562.tif 000057
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、またはＯＴｓである）
パラジウム触媒の存在下でアクリル酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアクリル酸ベンジルで処理して、式３ａの化合物を得るステップ
を含む、方法。
【請求項９】
Ｒ６が、エチルまたはｎ−ブチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＸがＢｒである、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２である、請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ホスフィン配位子の存在をさらに含む、請求項８から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ホスフィン配位子が、ｎ−ブチル−ジ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラボロフルオラートまたは（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）（ＤＰＥＰｈｏｓ）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式１の化合物を調製する方法であって、
【化９】
2020097562.tif 000058
式５ａの化合物を
【化１０】
2020097562.tif 000059
（式中、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、またはＯＴｓである）
ジフルオロメチル化剤および銅試薬と反応させて、式１の化合物を得るステップ
を含む、方法。
【請求項１５】
ジフルオロメチル化剤が、ジフルオロメチルトリアルキルシランである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ジフルオロメチルトリアルキルシランが、ジフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＨＦ２）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ジフルオロメチル化剤が、亜鉛ジフルオロメチル錯体である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
亜鉛ジフルオロメチル錯体が、Ｚｎ（ＤＭＰＵ）２（ＣＨＦ２）２である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式１の化合物を調製する方法であって、
【化１１】
2020097562.tif 000060
式５ｂの化合物を
【化１２】
2020097562.tif 000061
ジフルオロメチルトリアルキルシラン、銅試薬、および塩基と反応させて、式１の化合物を得るステップ
を含む、方法。
【請求項２０】
ジフルオロメチルトリアルキルシランが、ＴＭＳＣＨＦ２である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
塩基が、アルコキシド塩基である、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
プロトン源をさらに含む、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
プロトン源が、ｐ−トルエンスルフィン酸、水、プロピレングリコール、またはピナコールである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式１の化合物を調製する方法であって、
【化１３】
2020097562.tif 000062
式５ｂの化合物を
【化１４】
2020097562.tif 000063
亜鉛ジフルオロメチル錯体および銅試薬と反応させて、式１の化合物を得るステップ
を含む、方法。
【請求項２５】
亜鉛ジフルオロメチル錯体が、Ｚｎ（ＤＭＰＵ）２（ＣＨＦ２）２である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
プロトン源をさらに含む、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
プロトン源が、ｐ−トルエンスルフィン酸、水、プロピレングリコール、またはピナコールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式１の化合物を調製する方法であって、
【化１５】
2020097562.tif 000064
式５ｂの化合物を
【化１６】
2020097562.tif 000065
隣接的連続または半連続プロセスにおいて、連続的または半連続的に調製したＺｎ（ＤＭＰＵ）２（ＣＨＦ２）２および銅試薬と反応させるステップ
を含む、方法。
【請求項２９】
銅試薬が、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、Ｃｕ（ＢＦ４）（ＭｅＣＮ）４、またはＣｕ（ＰＦ６）（ＭｅＣＮ）４である、請求項１４から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１４から２９のいずれか一項に従って調製された式１の化合物。
【化１７】
2020097562.tif 000066
【請求項３１】
式５ａの化合物。
【化１８】
2020097562.tif 000067
（式中、Ｘ’は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、またはＯＴｓである）
【請求項３２】
Ｘ’がＩである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１から４のいずれか一項に従って調製された、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式３ａの化合物。
【化１９】
2020097562.tif 000068
（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）
【請求項３５】
Ｒ６が、エチルまたはｎ−ブチルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項８から１３のいずれか一項に従って調製された、請求項３４または３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ヨードジフルオロメタンをジエチル亜鉛およびＤＭＰＵで処理するステップを含む、連続または半連続プロセスを使用してＺｎ（ＤＭＰＵ）２（ＣＨＦ２）２錯体を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンならびにその塩および立体異性体を調製する新規な方法に関する。本発明はさらに、このような化合物の調製に有用な中間体を提供する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、真核生物の分裂および増殖の調節に不可欠な機能を果たす重要な細胞酵素である。ＣＤＫ阻害剤は、癌を含む増殖性障害の治療に有用な場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第１０，２３３，１８８号
【特許文献２】国際公開第２０１８／０３３８１５号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（５ｔｈ  ｅｄ．）．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ、２００７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＣＤＫ２／４／６阻害剤として有用な置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体は、米国特許第１０，２３３，１８８号および国際公開第２０１８／０３３８１５号に開示されており、その内容全体を参考として本明細書に援用する。上記の出願に記載されている合成経路は、大規模合成または商業的スケールアップ用には設計されていなかった。したがって、費用効率が良く、拡張性があり、生産的であるこのような化合物を調製するための代替経路が非常に望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン化合物、
【０００７】
【化１】
2020097562.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ４、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、但し、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方はＨではなく、
Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ５またはアミノ保護基であり、
Ｒ４は、ヒドロキシル保護基であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）
または薬学的に許容できるその塩もしくは立体異性体を調製するための改良された方法を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、式１の構造を有する６−（ジフルオロメチル）−８−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル］−２−｛［１−（メチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＦ−０６８７３６００）を調製する方法を提供する。
【０００９】
【化２】
2020097562.tif 000003
式１の化合物は、米国特許第１０，２３３，１８８号の実施例１０に開示されたＣＤＫ２／４／６阻害剤である。
【００１０】
一態様では、本発明は、式１の化合物を調製する方法であって、
【００１１】
【化３】
2020097562.tif 000004
式５ａの化合物を
【００１２】
【化４】
2020097562.tif 000005
（式中、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、またはＯＴｓである）
ジフルオロメチル化剤および銅試薬と反応させて、式１の化合物を得るステップを含む、方法を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ’は、ＢｒまたはＩである。いくつかのそのような実施形態では、Ｘ’はＢｒである。他のそのような諸実施形態では、Ｘ’はＩである。他の諸実施形態では、Ｘ’はＣｌである。他の諸実施形態では、Ｘ’は、ＯＴｆまたはＯＴｓである。いくつかのそのような実施形態では、Ｘ’はＯＴｆである。他のそのような諸実施形態では、Ｘ’はＯＴｓである。
【００１４】
適切な銅試薬としては、銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）試薬および錯体が挙げられる。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ジフルオロメチル化剤は、ジフルオロメチル銅錯体または亜鉛ジフルオロメチル錯体である。いくつかのそのような実施形態では、ジフルオロメチル化剤は、ジフルオロメチル銅錯体である。他のそのような諸実施形態では、ジフルオロメチル化剤は、亜鉛ジフルオロメチル錯体である。いくつかのそのような実施形態では、ジフルオロメチル銅または亜鉛錯体は、別々に調製する。他のそのような諸実施形態では、ジフルオロメチル銅または亜鉛錯体は、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製する。
【００１６】
本発明はさらに、式１の化合物またはその塩の調製に有用な中間体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、以下の本発明の好ましい諸実施形態の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。本明細書で使用する専門用語は、特定の諸実施形態を説明するためだけのものであり、限定を意図したものではないことを理解されたい。本明細書で具体的に定義しない限り、本明細書で使用する専門用語には、関連技術で知られているような従来の意味が与えられることをさらに理解されたい。
【００１８】
本明細書で使用する場合、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、別段の指示がない限り、複数の言及を含む。例えば、「１個の（ａ）」置換基には、１個または複数個の置換基が含まれる。
【００１９】
本明細書に記載の本発明は、本明細書に具体的に開示していない要素（複数可）がなくても適切に実施することができる。したがって、例えば、本明細書の各例において、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」のどれをも他の２つの用語のいずれかに置き換えることができる。
【００２０】
用語「アルコキシド塩基」は、本明細書で使用する場合、Ｍ＋ＯＲ”を指し、ここで、Ｍ＋は、リチウム、ナトリウム、カリウム、およびセシウムからなる群から選択されるカチオンであり、Ｒ”は、本明細書で定義するＣ１〜Ｃ５アルキルである。アルコキシド塩基の例としては、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドなどが挙げられる。
【００２１】
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、１〜６個の炭素（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、時には１〜５個の炭素（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、好ましくは１〜４個の炭素（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を有する飽和した一価の直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。
【００２２】
用語「アミノ保護基」は、本明細書で使用する場合、合成手順中の望ましくない副反応からアミノ基を保護する、選択的に導入可能および除去可能な基を指す。アミノ保護基の代表的な例としては、カルバマート（例えば、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、またはフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、アミド（例えば、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、またはホルムアミド）、スルホンアミド（例えば、トシルアミド）、およびベンジル基（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、または３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ））が挙げられる。このようなアミノ保護基は、本明細書に記載の化合物および方法におけるＲ３の置換えに有用であり得る。いくつかの実施形態では、アミノ保護基は、カルバマート、アミド、スルホンアミド、および１個または複数個のメトキシ置換基で置換されていてもよいベンジル基からなる群から選択される。いくつかのそのような実施形態では、カルバマートは、ＣＢｚ、Ｂｏｃ、またはＦｍｏｃであり、アミドは、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、またはホルムアミドであり、スルホンアミドは、トシルアミドであり、ベンジル基は、ベンジル、ＰＭＢ、またはＤＭＰＭである。
【００２３】
本明細書に記載の方法のいくつかは銅試薬を含む。適切な銅試薬としては、銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）試薬および錯体が挙げられる。適切な銅試薬の例としては、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＴｆ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）、テトラフルオロホウ酸テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）（Ｃｕ（ＢＦ４）（ＭｅＣＮ）４）、またはヘキサフルオロリン酸テトラキス（アセト−ニトリル）銅（Ｉ）（Ｃｕ（ＰＦ６）（ＭｅＣＮ）４）が挙げられる。
【００２４】
用語「ハロ」は、本明細書で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００２５】
用語「ヒドロキシル」は、本明細書で使用する場合、−ＯＨを指す。
【００２６】
用語「ヒドロキシル保護基」は、本明細書で使用する場合、合成手順中の望ましくない副反応からヒドロキシル基を保護する、選択的に導入可能および除去可能な基を指す。ヒドロキシル保護基の代表的な例としては、エーテル（例えば、ベンジル、トリチル、またはトリアルキルシリルエーテル）、エステル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）、およびアセタール（例えば、テトラヒドロピラニルエーテル）が挙げられる。このようなヒドロキシル保護基は、本明細書に記載の化合物および方法におけるＲ４の置換えに有用であり得る。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基は、エーテル、エステル、およびアセタールからなる群から選択される。いくつかのそのような実施形態では、エーテルは、ベンジル、トリチル、またはトリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＤＭＳ）であり、エステルは、アセチルまたはベンゾイルエステルであり、アセタールは、テトラヒドロピラニルエーテルである。
【００２７】
用語「ＯＴｆ」は、本明細書で使用する場合、トリフルオロメタンスルホン酸エステルまたはトリフラートエステル（すなわち、−ＯＳＯ２ＣＦ３）部分を指す。
【００２８】
用語「ＯＴｓ」は、本明細書で使用する場合、ｐ−トルエンスルホン酸エステルまたはトシル酸エステル（すなわち、−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３）部分を指す。
【００２９】
用語「保護基」は、本明細書で使用する場合、合成手順中の望ましくない副反応から官能基を保護する、選択的に導入可能および除去可能な基を指す。様々な官能基および関連する反応条件に適する保護基の例は、Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（５ｔｈ  ｅｄ．）．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ、２００７に示されている。
【００３０】
本明細書に記載するように、いくつかの反応は、プロトン源の存在下で実行してもよい。化学反応の性質に応じて、そのような試薬は、触媒量、準化学量論量、または化学量論量で存在してよく、反応速度を加速させる、または転化の程度を増大させることができる。通常、プロトン源の不在下で、特に小規模でそのような反応を実行することが可能である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、プロトン源は、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、アルコール、チオール、または第一級アミンを含む。いくつかの実施形態では、プロトン源は、カルボン酸またはスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはシュウ酸を含む。他の諸実施形態では、プロトン源は、スルフィン酸、アルコール、チオール、または第一級アミン、例えば、ｐ−トルエンスルフィン酸、水、プロピレングリコール、またはピナコールを含む。触媒として使用する場合、プロトン源の量は、約０．０１〜約０．３０モル当量（すなわち、約１％〜約３０％）、しばしば約０．０５〜約０．１５モル当量（すなわち、約５％〜約１５％）の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、プロトン源は、約０．２５、約０．２、約０．１５、約０．１０、または約０．１０モル当量未満の量で存在する。他の反応では、プロトン源は、準化学量論量または化学量論量、例えば、約０．５０〜約１．０モル当量以上、通常約０．７０〜約１．０モル当量以上で存在し得る。
【００３２】
一態様では、本発明は、式５ａの中間体化合物を調製するための、スキームＡに示す一般的な３ステップの方法を提供する。
【００３３】
【化５】
2020097562.tif 000006
【００３４】
スキームＡのステップ１に従って、式３ａの化合物を、パラジウム、銅、ニッケル、コバルト、または鉄触媒などの金属（「Ｍ」）触媒の存在下で式２ａの中間体（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、またはＯＴｓであり、米国特許第１０，２３３，１８８号の実施例７／実施例８に記載の中間体１ｂを適切な５−置換−２，６−ジクロロピリミジンと反応させることで調製）をアクリル酸アルキルまたはベンジル（すなわち、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジル）と反応させることによって調製する。好ましくは、触媒はパラジウム（Ｐｄ）触媒である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＩＩ）触媒である。好ましい一実施形態では、触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）（すなわち、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）である。他の諸実施形態では、触媒はＰｄ（０）触媒である。金属触媒は、通常、中間体２ａに対して約０．０１〜約０．１０モル当量の量で存在する。場合により、カップリング反応は、ホスフィン配位子などの配位子を含む。使用する場合、ホスフィン配位子は、通常、約０．０１〜約０．１０モル当量の量で存在する。
【００３５】
式３ａの中間体化合物は、主にトランス幾何異性体（Ｅ−オレフィン）を含有しているが、様々な量のシス幾何異性体（Ｚ−オレフィン）を含有していてもよい。式３ａの化合物を精製（例えば、クロマトグラフィもしくは結晶化）してもよく、または水系後処理後の粗混合物をさらに精製することなく後続の環化（ステップ２）で直接使用してもよい。いくつかの実施形態では、式３ａの化合物はＥ−オレフィンとして単離される。しかし、環化前にＥ−およびＺ−オレフィンの混合物を分離する必要はない。
【００３６】
スキームＡのステップ２に従って、式４の化合物を、塩基性条件下で化合物３ａを環化させることによって調製する。式４の化合物は、米国特許第１０，２３３，１８８号の実施例２にすでに記載されていた。ステップ２で使用するのに好ましい塩基は、アルコキシド塩基、好ましくは、メトキシド、エトキシド、またはｔ−ブトキシド塩基である。アルコキシド塩基は、通常、中間体３ａに対して約１．０〜約５．０モル当量の量で存在する。式４の化合物は、精製（例えば、結晶化により）してもよく、または単離し、さらに精製することなく後続のハロゲン化反応（ステップ３）で使用してもよい。
【００３７】
スキームＡのステップ３に従って、式５ａの化合物を、求電子条件下で式４の化合物をハロゲン化することによって調製して、Ｘ’がＣｌ、Ｂｒ、またはＩである５ａを得る。Ｘ’がヨードである場合、好ましいヨウ素化試薬は、ヨウ素またはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）である。Ｘ’がブロモである場合、好ましい臭素化試薬は、臭素またはＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。Ｘ’がクロロである場合、好ましい塩素化試薬は、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）である。他の適切なハロゲン化試薬は、当業者に既知であり、例えば、１，３−ジヨード−５，５’−ジメチルヒダントイン（ＤＩＨ）、Ｎ−ヨードフタルイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、およびＮ−クロロフタルイミドが挙げられる。ハロゲン化試薬がＮＩＳ、ＮＢＳ、またはＮＣＳである場合、脱離基「ＬＧ」はスクシンイミド部分である。同様に、ＤＩＨおよびＮ−ハロフタルイミドの脱離基は、それぞれ５，５’−ジメチルヒダントインおよびフタルイミドである。ハロゲン化試薬は、中間体４に対して化学量論量でまたは過剰に、例えば約１．０〜約２．０モル当量、時には約１．５モル当量で存在してよい。
【００３８】
ステップ３のハロゲン化反応は、通常、触媒量のプロトン源を含有する。いくつかの実施形態では、プロトン源は、カルボン酸またはスルホン酸を含む。いくつかのそのような実施形態では、プロトン源は、ｐ−トルエンスルホン酸またはシュウ酸である。いくつかの実施形態では、プロトン源は、中間体４に対して約０．０１〜約０．３０モル当量、好ましくは約０．０５〜約０．１５モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、プロトン源は、中間体４に対して約０．１０モル当量で存在する。
【００３９】
一態様では、本発明は、スキームＡに従って式５ａの化合物を調製する方法であって、
【００４０】
【化６】
2020097562.tif 000007
（式中、Ｘ’は、ＢｒまたはＩである）
（１）式３ａの化合物を調製するステップであり、
【００４１】
【化７】
2020097562.tif 000008
（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）
式２ａの化合物を
【００４２】
【化８】
2020097562.tif 000009
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、またはＯＴｓである）
パラジウム触媒の存在下でアクリル酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアクリル酸ベンジルで処理して、式３ａの化合物を得るステップを含む、ステップと、
（２）式４の化合物を調製するステップであり、
【００４３】
【化９】
2020097562.tif 000010
式３ａの化合物を
【００４４】
【化１０】
2020097562.tif 000011
（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）
塩基で処理して、式４の化合物を得るステップを含む、ステップと、
（３）式４の化合物を
【００４５】
【化１１】
2020097562.tif 000012
（ｉ）臭素もしくはＮ−ブロモスクシンイミドで処理して、Ｘ’がＢｒである式５ａの化合物を得るステップ、または
（ｉｉ）ヨウ素もしくはＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、Ｘ’がＩである式５ａの化合物を得るステップと
を含む、方法を提供する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、方法はさらに、スキームＣに従って式５ａ（式中、Ｘ’はＩである）から式１の化合物を調製するステップ（４）を含む。
【００４７】
本明細書にさらに記載するように、ステップ（１）においてパラジウム触媒を選択する。酢酸パラジウムおよび場合により配位子である。いくつかのそのような実施形態では、パラジウム触媒は酢酸パラジウムである。いくつかの実施形態では、本明細書にさらに記載するように、ステップ（２）における塩基はアルコキシド塩基である。いくつかの実施形態では、本明細書にさらに記載するように、ステップ（３）におけるハロゲン化反応は、プロトン源の存在下で実行する。記載するように、すべての反応は、適切な溶媒および温度で実行する。
【００４８】
スキームＢは、上記で概説した３ステップの順序に従って式５ｂのヨード中間体化合物を調製する特定の方法を示している。
【００４９】
【化１２】
2020097562.tif 000013
【００５０】
スキームＢのステップ１に従って、式３ｂまたは式３ｃの化合物を、パラジウム触媒、好ましくはＰｄ（ＯＡｃ）２などのＰｄ（ＩＩ）触媒の存在下で式２ｂの化合物（米国特許第１０，２３３，１８８号の実施例７／実施例８の記載の通りに調製）をアクリル酸エチルまたはアクリル酸ｎ−ブチルでそれぞれ処理することによって調製する。パラジウム触媒は、通常、中間体２ｂに対して約０．０１〜約０．１０モル当量の量で存在する。式３ｂおよび式３ｃの化合物は、主にトランス幾何異性体として調製されるが、様々な量のシス幾何異性体を含有していてもよい。
【００５１】
カップリング反応は、ホスフィン配位子などの配位子を含んでいてもよい。いくつかのそのような実施形態では、ホスフィン配位子は、ｎ−ブチル−ジ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラボロフルオラート、１，４−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスホニウム）ブタンビス（テトラフルオロボラート）、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、（オキシジ−２，１−フェニレン）−ビス（ジフェニルホスフィン）（ＤＰＥＰｈｏｓ）、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジシクロヘキシル−ホスフィン）（ＤＣｙＥＰｈｏｓ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−ブタン（ｄｐｐｂ）、ジ−（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン（Ａｍｐｈｏｓ）、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール（Ｂｉｐｐｙｐｈｏｓ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン（ＤＴＢＰＦ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリニウムクロリド（ＳＩＰｒ−ＨＣｌ）、および１，３−ビス（１−アダマンチル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムクロリド（Ｓａｄ−ＨＣｌ）からなる群から選択される。使用する場合、ホスフィン配位子は、通常、約０．０１〜約０．１０モル当量の量で存在する。
【００５２】
別の一態様では、本発明は、スキームＢに従って式５ｂの化合物を調製する方法であって、
【００５３】
【化１３】
2020097562.tif 000014
（１）式３ｂまたは式３ｃの化合物を調製するステップであり、
【００５４】
【化１４】
2020097562.tif 000015
式２ｂの化合物を
【００５５】
【化１５】
2020097562.tif 000016
パラジウム触媒の存在下でアクリル酸エチルまたはアクリル酸ｎ−ブチルで処理して、式３ｂまたは式３ｃの化合物を得るステップを含む、ステップと、
（２）式４の化合物を調製するステップであり、
【００５６】
【化１６】
2020097562.tif 000017
式３ｂまたは式３ｃの化合物を
【００５７】
【化１７】
2020097562.tif 000018
塩基で処理して、式４の化合物を得るステップを含む、ステップと、
（３）式４の化合物を
【００５８】
【化１８】
2020097562.tif 000019
ヨウ素またはＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、式５ｂの化合物を得るステップと
を含む、方法を提供する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、方法はさらに、スキームＣに従って式５ｂから式１の化合物を調製するステップ（４）を含む。
【００６０】
本明細書にさらに記載するように、ステップ（１）においてパラジウム触媒を選択する。ステップ（１）は、ホスフィン配位子などの配位子を含んでもよい。いくつかのそのような実施形態では、パラジウム触媒は酢酸パラジウムである。いくつかの実施形態では、本明細書にさらに記載するように、ステップ（２）における塩基はアルコキシド塩基である。いくつかの実施形態では、本明細書にさらに記載するように、ステップ（３）におけるハロゲン化反応は、プロトン源の存在下で実行する。記載するように、すべての反応は、適切な溶媒および温度で実行する。
【００６１】
スキームＣは、式５ｂの化合物をジフルオロメチル化することによって式１の化合物を調製する２つの方法（方法Ａおよび方法Ｂ）を示している。
【００６２】
【化１９】
2020097562.tif 000020
【００６３】
方法Ａに従って、式１の化合物を、銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）試薬、例えばＣｕＣｌまたはＣｕ（ＯＴｆ）２、および塩基の存在下で式５ｂの化合物をジフルオロメチルトリアルキルシラン、好ましくはジフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＨＦ２）と反応させることによって調製する。好ましくは、塩基は、カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）などのアルコキシド塩基である。他の適切な塩基および銅試薬を使用してもよい。
【００６４】
方法Ａの好ましい一実施形態では、銅試薬を適切な溶媒中で塩基と合わせ、反応混合物を適切な時間および温度、例えば約０．５時間および約２０〜３０℃で維持し、その後、ジフルオロメチルトリアルキルシラン試薬を添加し、続いて、式５ｂの化合物を添加する。
【００６５】
方法Ａのための好ましい溶媒としては、極性の非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、もしくはそれらの混合物、またはＤＭＦおよび／もしくはＤＭＰＵと他の有機溶媒との混合物などが挙げられる。方法Ａでは、銅試薬と塩基の化学量論比は、約１：１〜約１：３の範囲であり、通常約１：２である。銅試薬とジフルオロメチルトリアルキルシランの化学量論比は、約１：１〜約１：３の範囲であり、しばしば約１：２である。銅試薬と式５ｂの化合物の化学量論比は、１：１以上とすべきであり、好ましくは、過剰量の銅試薬を使用する。いくつかの実施形態では、銅試薬は、式５ｂの化合物に対して約１．０モル当量〜約３．０モル当量の量で使用することができる。いくつかのそのような実施形態では、銅試薬と式５ｂの化学量論比は、約１．５：１、約２：１、または約３：１である。しばしば、銅試薬と式５ｂの化学量論比は約１．５：１である。いくつかの実施形態では、反応は、それぞれ１．０モル当量の式５ｂに対して約３当量の塩基、約１．５当量の銅試薬、および約２．５〜約３．５当量のジフルオロメチルトリアルキルシランを含む。
【００６６】
方法Ｂに従って、式１の化合物を、銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）試薬、例えば、ＣｕＣｌ、ＣｕＯＴｆ、またはＣｕ（ＯＴｆ）２の存在下で、式５ｂの化合物を亜鉛ジフルオロメチル錯体Ｚｎ（ＤＭＰＵ）２（ＣＨＦ２）２と反応させることによって調製する。
【００６７】
方法Ｂのための好ましい溶媒としては、極性の非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＰＵ、ＤＭＦ、もしくはそれらの混合物、またはＤＭＦおよび／もしくはＤＭＰＵと他の有機溶媒との、特に好ましくはＤＭＰＵとの混合物などが挙げられる。
【００６８】
方法Ｂでは、銅試薬と式５ｂの化学量論比は、約０．５〜約１．５モル当量の範囲であり、時には約０．９モル当量である。亜鉛ジフルオロメチル錯体と式５ｂの化学量論比は、約１．０〜約５．０モル当量の範囲であり、時には約３．０モル当量である。いくつかの実施形態では、反応は、それぞれ１．０モル当量の式５ｂに対して約０．９当量の銅試薬および約３．０当量の亜鉛ジフルオロメチル錯体を含む。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ジフルオロメチル化反応は、プロトン源の存在下で実行する。いくつかの実施形態または方法Ａおよび方法Ｂでは、プロトン源は、ｐ−トルエンスルフィン酸、水、プロピレングリコール、またはピナコールである。方法Ａのいくつかの実施形態では、プロトン源は、式５ｂに対して約０．６５〜約０．８５モル当量、好ましくは約０．７０〜約０．７５モル当量の量のプロピレングリコールである。方法Ｂのいくつかの実施形態では、プロトン源は、式５ｂに対して約０．２０〜約０．３０モル当量、好ましくは約０．２５モル当量の量のプロピレングリコールまたはｐ−トルエンスルフィン酸である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本発明は、スキームＣに従って式１の化合物を調製する方法を提供し、ここで、式５ｂは、スキームＡまたはスキームＢのステップ１〜３に従って調製する。
【００７１】
スキームＤは、亜鉛錯体Ｚｎ（ＤＭＰＵ）２（ＣＨＦ２）２を調製するプロセスを示している。
【００７２】
【化２０】
2020097562.tif 000021
【００７３】
亜鉛錯体Ｚｎ（ＤＭＰＵ）２（ＣＨＦ２）２を、好ましくは連続または半連続プロセスにより、ヨードジフルオロメタン（ＨＣＦ２Ｉ）をジエチル亜鉛（ＺｎＥｔ２）で処理することによって調製することができる。一実施形態では、ヨードジフルオロメタン、ジエチル亜鉛、およびＤＭＰＵを同時に合わせる。亜鉛試薬は、バッチ方式で調製してもよく、または不活性雰囲気下でフローケミストリーを使用して調製してもよい。
【００７４】
一実施形態では、式５ｂの化合物を、隣接的連続（ｃｏｎｔｉｇｕｏｕｓ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ）または半連続プロセスそれぞれにおいて、銅試薬の存在下で、連続的または半連続的に調製したＺｎ（ＤＭＰＵ）２（ＣＨＦ２）２で処理して、式１の化合物を得る。
【００７５】
一態様では、本発明は、式１の化合物を調製する方法であって、
【００７６】
【化２１】
2020097562.tif 000022
式５ａの化合物を
【００７７】
【化２２】
2020097562.tif 000023
（式中、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、またはＯＴｓである）
ジフルオロメチル化剤および銅試薬と反応させて、式１の化合物を得るステップ
を含む、方法を提供する。
【００７８】
この態様のいくつかの実施形態では、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。この態様の頻繁な諸実施形態では、Ｘ’はＩである。他の諸実施形態では、Ｘ’は、ＢｒまたはＣｌである。他の諸実施形態では、Ｘ’はＢｒである。さらに他の諸実施形態では、Ｘ’はＣｌである。さらなる諸実施形態では、Ｘ’は、ＯＴｆまたはＯＴｓである。
【００７９】
この態様のいくつかの実施形態では、ジフルオロメチル化剤は、ジフルオロメチルトリアルキルシランである。特定の諸実施形態では、ジフルオロメチルトリアルキルシランは、ジフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＨＦ２）である。
【００８０】
ジフルオロメチルトリアルキルシランを使用する諸実施形態は、通常、適切な塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド塩基、または本明細書に記載の他の適切なアルコキシド塩基の存在下で行う。いくつかの実施形態では、式５ａとジフルオロメチルトリアルキルシランおよび銅試薬との反応はさらに、塩基、特にアルコキシド塩基を含む。
【００８１】
ジフルオロメチルトリアルキルシランを使用する諸実施形態は、通常、プロトン源の存在下で行う。いくつかの実施形態では、式５ａとジフルオロメチルトリアルキルシランおよび銅試薬との反応は、プロトン源をさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、プロトン源は、スルフィン酸、アルコール、チオール、または第一級アミンを含む。いくつかのそのような実施形態では、プロトン源は、ｐ−トルエンスルフィン酸、水、プロピレングリコール、またはピナコールである。他の諸実施形態では、プロトン源は、アルコール、チオール、または第一級アミンを含む。特定の諸実施形態では、プロトン源は、水、プロピレングリコール、またはピナコールである。さらなる諸実施形態では、プロトン源は、スルフィン酸を含む。いくつかのそのような実施形態では、プロトン源は、ｐ−トルエンスルフィン酸である。いくつかの実施形態では、反応は、触媒量のプロトン源の存在下で行う。いくつかのそのような実施形態では、反応は、触媒量のｐ−トルエンスルフィン酸、水、プロピレングリコール、またはピナコールの存在下で行う。
【００８２】
いくつかの実施形態では、式５ａとジフルオロメチルトリアルキルシランおよび銅試薬との反応は、本明細書にさらに記載するように塩基およびプロトン源をさらに含む。
【００８３】
いくつかの実施形態では、塩基の存在下でのジフルオロメチルトリアルキルシラン試薬および銅（Ｉ）試薬の反応は、ジフルオロメチル化剤として作用するジフルオロメチル銅錯体をｉｎ  ｓｉｔｕで形成することができる。
【００８４】
他の諸実施形態では、ジフルオロメチル化剤は、亜鉛ジフルオロメチル錯体である。ある好ましい諸実施形態では、亜鉛ジフルオロメチル錯体は、Ｚｎ（ＣＨＦ２）２（ＤＭＰＵ）２である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、式５ａと亜鉛ジフルオロメチル錯体との反応は、プロトン源の存在下で行う。いくつかのそのような実施形態では、プロトン源は、スルフィン酸、アルコール、チオール、または第一級アミンを含む。いくつかのそのような実施形態では、プロトン源は、ｐ−トルエンスルフィン酸、水、プロピレングリコール、またはピナコールである。いくつかのそのような実施形態では、プロトン源は、スルフィン酸またはアルコールを含む。特定の諸実施形態では、プロトン源は、ｐ−トルエンスルフィン酸またはプロピレングリコールである。いくつかのそのような実施形態では、反応は、触媒量のプロトン源の存在下で行う。いくつかのそのような実施形態では、反応は、触媒量のｐ−トルエンスルフィン酸、水、プロピレングリコール、またはピナコールの存在下で行う。
【００８６】
この態様のいくつかの実施形態では、銅試薬は、銅（Ｉ）試薬または銅（ＩＩ）試薬である。いくつかの実施形態では、銅試薬は、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、Ｃｕ（ＢＦ４）（ＭｅＣＮ）４、またはＣｕ（ＰＦ６）（ＭｅＣＮ）４である。いくつかの実施形態では、銅試薬は、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＣｕＯＴｆ、またはＣｕ（ＯＴｆ）２である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、銅試薬は、銅（Ｉ）試薬である。いくつかのそのような実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＢＦ４）（ＭｅＣＮ）４、またはＣｕ（ＰＦ６）（ＭｅＣＮ）４である。他のそのような諸実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、またはＣｕＯＴｆである。いくつかのそのような実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、ＣｕＣｌである。他のそのような諸実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、ＣｕＩである。他のそのような諸実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、Ｃｕ（ＯＴｆ）である。さらに他のそのような諸実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、Ｃｕ（ＢＦ４）（ＭｅＣＮ）４またはＣｕ（ＰＦ６）（ＭｅＣＮ）４である。
【００８８】
他の諸実施形態では、銅試薬は、銅（ＩＩ）試薬である。いくつかのそのような実施形態では、銅（ＩＩ）試薬は、Ｃｕ（ＯＴｆ）２である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、反応は、触媒量または準化学量論量の銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）試薬の存在下で行う。いくつかのそのような実施形態では、反応は、触媒量の銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）試薬の存在下で行う。いくつかの実施形態では、反応は、準化学量論量の銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）試薬の存在下で行う。
【００９０】
ジフルオロメチル化反応は、適切な溶媒または溶媒混合物中で行う。好ましい溶媒としては、極性の非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＰＵ、ＤＭＦ、もしくはそれらの混合物、またはＤＭＦおよび／もしくはＤＭＰＵと他の有機溶媒との、特に好ましくはＤＭＰＵとの混合物などが挙げられる。頻繁な諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＰＵ、ＤＭＦ、もしくはそれらの混合物、またはＤＭＦおよび／もしくはＤＭＰＵと他の有機溶媒との混合物を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＦである。他の諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＰＵである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＦとＤＭＰＵとの混合物である。さらなる諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＦおよび／またはＤＭＰＵと１種または複数種の他の有機溶媒との混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＦを含む。他の諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＰＵを含む。他の諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＰＵおよびＤＭＦを含む。さらなる諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＦおよび／またはＤＭＰＵと１種または複数種の他の有機溶媒との混合物を含む。
【００９１】
別の一態様では、本発明は、式１の化合物を調製する方法であって、
【００９２】
【化２３】
2020097562.tif 000024
式５ｂの化合物を
【００９３】
【化２４】
2020097562.tif 000025
ジフルオロメチルトリアルキルシラン、銅試薬、および塩基と反応させて、式１の化合物を得るステップ
を含む、方法を提供する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、ジフルオロメチルトリアルキルシランはＴＭＳＣＨＦ２である。
【００９５】
この態様の諸実施形態では、式５ｂとジフルオロメチルトリアルキルシランとの反応は、適切な塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド塩基、または本明細書に記載の他の適切なアルコキシド塩基の存在下で行う。いくつかのそのような実施形態では、アルコキシド塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００９６】
この態様のいくつかのそのような実施形態では、ジフルオロメチル化反応は、プロトン源の存在下で行う。いくつかの実施形態では、式５ｂとジフルオロメチルトリアルキルシラン、銅試薬、および塩基との反応は、プロトン源をさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、プロトン源は、スルフィン酸、アルコール、チオール、または第一級アミンを含む。いくつかのそのような実施形態では、プロトン源は、ｐ−トルエンスルフィン酸、水、プロピレングリコール、またはピナコールである。特定の諸実施形態では、プロトン源は、プロピレングリコール、ピナコール、または水である。他の諸実施形態では、プロトン源は、ｐ−トルエンスルフィン酸である。
【００９７】
この態様のいくつかの実施形態では、銅試薬は、銅（Ｉ）試薬または銅（ＩＩ）試薬である。いくつかの実施形態では、銅試薬はＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＣｕＯＴｆ、またはＣｕ（ＯＴｆ）２である。いくつかの実施形態では、銅試薬は、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、Ｃｕ（ＢＦ４）（ＭｅＣＮ）４、またはＣｕ（ＰＦ６）（ＭｅＣＮ）４である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、銅試薬は、銅（Ｉ）試薬である。いくつかのそのような実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、またはＣｕＯＴｆである。他のそのような諸実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＢＦ４）（ＭｅＣＮ）４、またはＣｕ（ＰＦ６）（ＭｅＣＮ）４である。いくつかのそのような実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、ＣｕＣｌである。他のそのような諸実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、ＣｕＩである。他のそのような諸実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、Ｃｕ（ＯＴｆ）である。さらに他のそのような諸実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、Ｃｕ（ＢＦ４）（ＭｅＣＮ）４またはＣｕ（ＰＦ６）（ＭｅＣＮ）４である。
【００９９】
他の諸実施形態では、銅試薬は、銅（ＩＩ）試薬である。いくつかのそのような実施形態では、銅（ＩＩ）試薬は、Ｃｕ（ＯＴｆ）２である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、反応は、触媒量または準化学量論量の銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）試薬の存在下で行う。いくつかのそのような実施形態では、反応は、触媒量の銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）試薬の存在下で行う。いくつかの実施形態では、反応は、準化学量論量の銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）試薬の存在下で行う。
【０１０１】
この態様の諸実施形態では、ジフルオロメチル化反応ステップは、適切な溶媒または溶媒混合物中で行う。頻繁な諸実施形態では、溶媒は、極性の非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＰＵ、ＤＭＦ、もしくはそれらの混合物、またはＤＭＦおよび／もしくはＤＭＰＵと１種もしくは複数種の他の有機溶媒との混合物などである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＦである。他の諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＰＵである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＦとＤＭＰＵとの混合物である。さらなる諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＦおよび／またはＤＭＰＵと１種または複数種の他の有機溶媒との混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＦを含む。他の諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＰＵを含む。他の諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＰＵおよびＤＭＦを含む。さらなる諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＦおよび／またはＤＭＰＵと１種または複数種の他の有機溶媒との混合物を含む。
【０１０２】
別の一態様では、本発明は、式１の化合物を調製する方法であって、
【０１０３】
【化２５】
2020097562.tif 000026
式５ｂの化合物を
【０１０４】
【化２６】
2020097562.tif 000027
亜鉛ジフルオロメチル錯体、銅試薬、およびプロトン源と反応させて、式１の化合物を得るステップ
を含む、方法を提供する。
【０１０５】
いくつかのそのような実施形態では、亜鉛ジフルオロメチル錯体は、Ｚｎ（ＣＨＦ２）２（ＤＭＰＵ）２である。そのような錯体は、本明細書にさらに記載するように別々に調製しても、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製してもよい。特定の諸実施形態では、Ｚｎ（ＤＭＰＵ）２（ＣＨＦ２）２は、連続または半連続プロセスにより、例えば、ヨードジフルオロメタンをジエチル亜鉛およびＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）で処理することによって調製することができる。
【０１０６】
この態様の諸実施形態では、式５ｂと亜鉛ジフルオロメチル錯体との反応は、プロトン源の存在下で行う。この態様のいくつかの実施形態では、プロトン源は、スルフィン酸、アルコール、チオール、または第一級アミンを含む。いくつかのそのような実施形態では、プロトン源は、ｐ−トルエンスルフィン酸、水、プロピレングリコール、またはピナコールである。いくつかのそのような実施形態では、プロトン源は、スルフィン酸またはアルコールを含む。特定の諸実施形態では、プロトン源は、ｐ−トルエンスルフィン酸またはプロピレングリコールである。いくつかのそのような実施形態では、反応は、触媒量のプロトン源の存在下で行う。いくつかのそのような実施形態では、反応は、触媒量のｐ−トルエンスルフィン酸、水、プロピレングリコール、またはピナコールの存在下で行う。いくつかのそのような実施形態では、反応は、触媒量のプロトン源、例えば、ｐ−トルエンスルフィン酸またはプロピレングリコールなどの存在下で行う。いくつかのそのような実施形態では、プロトン源は、ｐ−トルエンスルフィン酸である。いくつかのそのような実施形態では、プロトン源は、プロピレングリコールである。
【０１０７】
この態様のいくつかの実施形態では、銅試薬は、銅（Ｉ）試薬または銅（ＩＩ）試薬である。いくつかの実施形態では、銅試薬は、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＣｕＯＴｆ、またはＣｕ（ＯＴｆ）２である。いくつかの実施形態では、銅試薬は、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、Ｃｕ（ＢＦ４）（ＭｅＣＮ）４、またはＣｕ（ＰＦ６）（ＭｅＣＮ）４である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、銅試薬は、銅（Ｉ）試薬である。いくつかのそのような実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、またはＣｕＯＴｆである。他のそのような諸実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＢＦ４）（ＭｅＣＮ）４、またはＣｕ（ＰＦ６）（ＭｅＣＮ）４である。いくつかのそのような実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、ＣｕＣｌである。他のそのような諸実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、ＣｕＩである。他のそのような諸実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、Ｃｕ（ＯＴｆ）である。さらに他のそのような諸実施形態では、銅（Ｉ）試薬は、Ｃｕ（ＢＦ４）（ＭｅＣＮ）４またはＣｕ（ＰＦ６）（ＭｅＣＮ）４である。
【０１０９】
他の諸実施形態では、銅試薬は、銅（ＩＩ）試薬である。いくつかのそのような実施形態では、銅（ＩＩ）試薬は、Ｃｕ（ＯＴｆ）２である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、反応は、触媒量または準化学量論量の銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）試薬の存在下で行う。いくつかのそのような実施形態では、反応は、触媒量の銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）試薬の存在下で行う。いくつかの実施形態では、反応は、準化学量論量の銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）試薬の存在下で行う。
【０１１１】
この態様の諸実施形態では、ジフルオロメチル化反応ステップは、適切な溶媒または溶媒混合物中で行う。頻繁な諸実施形態では、溶媒は、極性の非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＰＵ、ＤＭＦ、もしくはそれらの混合物、またはＤＭＦおよび／もしくはＤＭＰＵと１種もしくは複数種の他の有機溶媒との混合物などである。頻繁な諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＰＵ、ＤＭＦ、もしくはそれらの混合物、またはＤＭＦおよび／もしくはＤＭＰＵと他の有機溶媒との混合物を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＦである。他の諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＰＵである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＦとＤＭＰＵとの混合物である。さらなる諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＦおよび／またはＤＭＰＵと１種または複数種の他の有機溶媒との混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＦを含む。他の諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＰＵを含む。他の諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＰＵおよびＤＭＦを含む。さらなる諸実施形態では、溶媒は、ＤＭＦおよび／またはＤＭＰＵと１種または複数種の他の有機溶媒との混合物を含む。
【０１１２】
一実施形態では、式５ｂの化合物を、隣接的連続または半連続プロセスにおいて、連続的または半連続的に調製したＺｎ（ＤＭＰＵ）２（ＣＨＦ２）２および適切な銅試薬で処理して、式１の化合物を調製する。この実施形態では、空気および水分に敏感な亜鉛ジフルオロメチル錯体を、連続または半連続処理装置の外で操作および／または保管する必要がない。
【０１１３】
さらなる一態様では、本発明は、ヨードジフルオロメタンをジエチル亜鉛およびＤＭＰＵで処理するステップを含む、連続または半連続プロセスを使用してＺｎ（ＤＭＰＵ）２（ＣＨＦ２）２錯体を調製する方法を提供する。
【０１１４】
別の一態様では、本発明は、式１の化合物を調製する方法であって、
【０１１５】
【化２７】
2020097562.tif 000028
式５ｂの化合物を
【０１１６】
【化２８】
2020097562.tif 000029
隣接的連続または半連続プロセスにおいて、連続的または半連続的に調製したＺｎ（ＤＭＰＵ）２（ＣＨＦ２）２および銅（Ｉ）触媒と反応させるステップ
を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、反応は、触媒量のプロトン源を含む、プロトン源の存在下で行う。
【０１１７】
さらなる一態様では、本発明は、式１の化合物を調製する方法であって、
【０１１８】
【化２９】
2020097562.tif 000030
式５ｂの化合物を
【０１１９】
【化３０】
2020097562.tif 000031
ジフルオロメチル化剤、例えば、ジフルオロメチル銅錯体または亜鉛ジフルオロメチル錯体などで処理するステップを含み、そのような錯体が、別々にまたはｉｎ  ｓｉｔｕで調製され得る、
方法を提供する。
【０１２０】
この態様のいくつかの実施形態では、ジフルオロメチル化剤は、ジフルオロメチル銅錯体である。この態様の他の諸実施形態では、ジフルオロメチル化剤は、亜鉛ジフルオロメチル錯体である。
【０１２１】
別の一態様では、本発明は、本明細書に示す方法のいずれかに従って調製した式１の化合物を提供する。
【０１２２】
【化３１】
2020097562.tif 000032
【０１２３】
さらに別の一態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物の調製に有用な中間体を提供する。特定の諸実施形態では、本発明は、式１の化合物の合成に有用であり得る以下の中間体を提供する。
【０１２４】
【化３２】
2020097562.tif 000033
【０１２５】
そのような一実施形態では、本発明は、式３ａの化合物を提供する。
【０１２６】
【化３３】
2020097562.tif 000034
（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）
【０１２７】
いくつかのそのような実施形態では、Ｒ６は、エチルである。他のそのような諸実施形態では、Ｒ６は、ｎ−ブチルである。
【０１２８】
別の一実施形態では、本発明は、式５ａの化合物を提供する。
【０１２９】
【化３４】
2020097562.tif 000035
（式中、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、またはＯＴｓである）
【０１３０】
いくつかのそのような実施形態では、Ｘ’はＩである。いくつかのそのような実施形態では、Ｘ’はＢｒである。いくつかのそのような実施形態では、Ｘ’はＣｌである。いくつかのそのような実施形態では、Ｘ’はＯＴｆまたはＯＴｓである。
【０１３１】
別の一態様では、本発明は、式３ａの化合物を調製する方法であって、
【０１３２】
【化３５】
2020097562.tif 000036
（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）
式２ａの化合物を
【０１３３】
【化３６】
2020097562.tif 000037
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、またはＯＴｓである）
金属触媒、例えばパラジウム触媒の存在下でアクリル酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアクリル酸ベンジルで処理して、式３ａの化合物を得るステップ
を含む、方法を提供する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、反応は、式２ａの化合物をアクリル酸エチルと反応させて、Ｒ６がエチルである式３ａの化合物を得るステップを含む。他の諸実施形態では、反応は、式２ａの化合物をアクリル酸ｎ−ブチルと反応させて、Ｒ６がｎ−ブチルである式３ａの化合物を得るステップを含む。
【０１３５】
特定の諸実施形態では、金属触媒は、パラジウム触媒である。いくつかのそのような実施形態では、パラジウム触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒である。特定の諸実施形態では、パラジウム（ＩＩ）触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２である。他のそのような諸実施形態では、パラジウム触媒は、パラジウム（０）触媒である。パラジウム触媒は、通常、約０．０１〜約０．１０モル当量の量で存在する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、カップリング反応は、ホスフィン配位子などの配位子の存在を含む。いくつかのそのような実施形態では、ホスフィン配位子は、ｎ−ブチル−ジ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラボロフルオラート、１，４−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスホニウム）ブタンビス（テトラフルオロボラート）、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、（オキシジ−２，１−フェニレン）−ビス（ジフェニルホスフィン）（ＤＰＥＰｈｏｓ）、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジシクロヘキシル−ホスフィン）（ＤＣｙＥＰｈｏｓ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−ブタン（ｄｐｐｂ）、ジ−（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン（Ａｍｐｈｏｓ）、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール（Ｂｉｐｐｙｐｈｏｓ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン（ＤＴＢＰＦ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリニウムクロリド（ＳＩＰｒ−ＨＣｌ）、および１，３−ビス（１−アダマンチル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムクロリド（Ｓａｄ−ＨＣｌ）からなる群から選択される。特定の諸実施形態では、ホスフィン配位子は、ｎ−ブチル−ジ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラボロフルオラートまたは（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）（ＤＰＥＰｈｏｓ）である。使用する場合、ホスフィン配位子は、通常、約０．０１〜約０．１０モル当量の量で存在する。別の一態様では、本発明は、式４の化合物を調製する方法であって、
【０１３７】
【化３７】
2020097562.tif 000038
式３ａの化合物を
【０１３８】
【化３８】
2020097562.tif 000039
（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）
塩基で処理して、式４の化合物を得るステップ
を含む、方法を提供する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、エチルである。他の諸実施形態では、Ｒ６は、ｎ−ブチルである。
【０１４０】
ある種の諸実施形態では、塩基は、本明細書にさらに記載するようにアルコキシド塩基である。いくつかのそのような実施形態では、アルコキシド塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【０１４１】
さらなる一態様では、本発明は、式５ｂの化合物を調製する方法であって、
【０１４２】
【化３９】
2020097562.tif 000040
式４の化合物を
【０１４３】
【化４０】
2020097562.tif 000041
ヨウ素またはＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、式５ｂの化合物を得るステップ
を含む、方法を提供する。
【０１４４】
さらなる一態様では、本発明は、式５ａの化合物を調製する方法であって、
【０１４５】
【化４１】
2020097562.tif 000042
（式中、Ｘ’はＢｒである）
式４の化合物を
【０１４６】
【化４２】
2020097562.tif 000043
臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドで処理して、式５ａ（式中、Ｘ’はＢｒである）の化合物を得るステップ
を含む、方法を提供する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、式５ｂまたは式５ａ（式中、Ｘ’はＢｒである）を得るヨウ素化または臭素化反応は、極性の非プロトン性溶媒中で行う。いくつかのそのような実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。いくつかの実施形態では、ヨウ素化または臭素化反応は、プロトン源の存在下で行う。ある種の諸実施形態では、プロトン源は、ｐ−トルエンスルホン酸またはシュウ酸である。いくつかのそのような実施形態では、プロトン源は、触媒量または準化学量論量で存在する。
【０１４８】
当業者なら、本明細書に記載の合成経路を改変できることを認識するであろう。特定の出発材料および試薬をスキームおよび実施例に示しているが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、その他の出発材料および試薬と置き換えることができる。さらに、以下に記載の方法で調製される化合物の多くは、当業者に既知の従来の化学を使用して、本開示に照らしてさらに改変することができる。
【実施例】
【０１４９】
反応はすべて窒素雰囲気下で行った。供給業者から購入したすべての試薬を、特記しない限り、入手したまま使用した。ＮＭＲデータは、ＴＣＩクリオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ  ６００ＭＨｚ分光計を使用して収集した。ＨＲＭＳデータは、ポジティブモードでエレクトロスプレーイオン化を使用するＴｈｅｒｍｏ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＸＬを使用して取得した。
【０１５０】
（実施例１）
エチル（Ｅ）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）アミノ）−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）アクリラート（３ｂ）の調製
【０１５１】
【化４３】
2020097562.tif 000044
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（５−ブロモ−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロペンタン−１−オール（２ｂ）（米国特許第１０，２３３，１８８号の実施例７／実施例８の記載の通りに調製）（５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（７５ｍＬ）を合わせた。アクリル酸エチル（１．６７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を装入した。得られた混合物を真空で脱気し、次いで、窒素でパージした（３サイクル）。酢酸パラジウム（０．１２５ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチル−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボラート（０．１９８ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を９５℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌した。反応を周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドでろ過し、ろ滓を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、エチル（Ｅ）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−アミノ）−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）アクリラート（３ｂ）（３．４５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。あるいは、式３ｂの部分的に濃縮した粗溶液を、クロマトグラフィを行わずに直接使用することもできる。
【０１５２】
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ
8.28 (s, 1H), 7.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.15 (bd, J = 27.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J
= 7.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.69 (bd, J = 49.8 Hz, 1H), 4.36 (bs,
1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 2.90-2.78
(m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.05 (bs, 1H), 1.98-1.87 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 6H),
1.60 - 1.43 (m,1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H). 
LRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C21H33N5O5Sの計算値, 468.22, 実測値468.49.
【０１５３】
（実施例２）
ｎ−ブチル（Ｅ）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）アミノ）−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）アクリラート（３ｃ）の調製
【０１５４】
【化４４】
2020097562.tif 000045
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（５−ブロモ−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロペンタン−１−オール（２ｂ）（米国特許第１０，２３３，１８８号の実施例７／実施例８の記載の通りに調製）（４０．０ｋｇ、８９．２ｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（３２４ｋｇ）、および水（１．６０Ｌ）を合わせた。アクリル酸ブチル（３４．３ｋｇ、２６８ｍｍｏｌ）、続いて、重炭酸ナトリウム（２２．５ｋｇ、２６８ｍｏｌ）を装入した。得られた混合物を真空で脱気し、次いで、窒素でパージした（２サイクル）。酢酸パラジウム（４０１ｇ、１．８０ｍｏｌ）およびビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（１．２０ｋｇ、２．２０ｍｏｌ）を添加した。酸素含有量を最小限にするために、容器に圧力挿入を行った（４サイクル）。反応を９５℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌した。完了後、混合物を７５℃に冷却し、ｎ−ブタノール（１１３ｋｇ）を添加し、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドでろ過し、ろ滓をｎ−ブタノール（２×６５ｋｇ）で洗浄した。合わせたろ液を約２７０Ｌまで濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８２．９ｋｇ）を５５℃で添加した。得られた混合物を５５℃で２時間撹拌し、４時間かけて１０℃に冷却し、さらに８時間撹拌した。生成物をろ過で単離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５９．２ｋｇ）で洗浄し、乾燥させて、ブチル（Ｅ）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）アミノ）−２−（（１−（メチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）アクリラート（３ｃ）（３４．８ｋｇ、７７．１ｍｏｌ、収率８６％）を得た。
【０１５５】
（Ｅ／Ｚ）混合物：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 338K): δ 8.23 (s, 0.8H), 8.19 (s, 0.2H), 7.75 (d, J=15.6 Hz, 0.8H), 6.95 (d,
J=7.4 Hz, 0.8H), 6.90 (d, J=12.1 Hz, 0.2H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 0.2H), 6.61 (d,
J=7.4 Hz, 0.8H), 6.20 (d, J=15.6 Hz, 0.8H), 6.16 (d, J=7.4 Hz, 0.2H), 5.71 (d,
J=12.1 Hz, 0.2H), 4.61 (広幅なs, 0.2H), 4.56 (広幅なs, 0.8H), 4.35 (q, J = 7.5 Hz, 0.8H), 4.32 (q, J = 7.4 Hz, 0.2H),
4.11 (t, J = 6.7 Hz, 1.6H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 0.4H), 3.92-3.84 (広幅, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.11-2.05 (広幅, 1H), 1.99-1.92 (広幅, 2H), 1.73-1.51 (m,
9H), 1.38 (m, 1.6H), 1.31 (m, 0.4H), 1.10 (s, 2.4H), 1.08 (s, 0.6H), 0.92 (t, J
= 7.5 Hz, 2.4H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 0.6H);
13C NMR
(150 MHz, DMSO-d6, 338K): δ 166.6, 165.9*, 161.0, 160.6*, 160.0, 159.9*, 157.6*, 156.1, 138.1,
136.8*, 114.9*, 110.9, 102.4*, 102.3, 79.1#, 62.9*, 62.9, 60.7,
60.7*, 46.7, 46.6*, 44.2#, 39.4#, 34.5#,
30.8*, 30.7, 30.7*, 30.6, 30.2, 30.0*, 29.9, 29.8*, 23.4, 23.3*, 20.2, 20.1*,
18.4, 18.4*13.2, 13.2*;
＊＝Ｚ異性体、＃＝ＥおよびＺが重複
【０１５６】
（Ｅ）異性体（３ｃ）：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (t, J=7.34 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.44-1.56
(m, 2H), 1.56-1.72 (m, 7H), 1.84-2.14 (m, 3H), 2.79-2.85 (m, 2H), 2.86 (s, 3H),
3.45-3.60 (m, 2H), 3.75-3.96 (m, 1H), 4.10 (t, J=6.75 Hz, 2H), 4.25-4.46 (m,
1H), 4.55-4.82 (m, 1H), 6.24 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.86 (br d, J=7.34 Hz, 1H),
7.02-7.29 (m, 1H), 7.79 (d, J=15.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H).  
HRMS-HESI (m/z) [M+H]+ C23H38N5O5S+の計算値, 496.2588, 実測値496.2592.
【０１５７】
（実施例３）
８−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４）の調製
【０１５８】
【化４５】
2020097562.tif 000046
【０１５９】
方法Ａ：３ｂを介しての化合物４の調製
エチル（Ｅ）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）アミノ）−２−（（１−（メチル−スルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）アクリラート（３ｂ）（４．５ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２７ｍＬ）を合わせた。カリウムｔ−ブトキシドを含むテトラヒドロフラン（１ｍｏｌ／Ｌ、３８．５ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を２０℃の温度で添加した。反応が完了するまで、反応を４５℃で加熱した。周囲温度に冷却した後、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄した。真空下で濃縮した後、粗溶液を酢酸エチル／ヘプタン混合物で結晶化させて、８−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４）（２．１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。
【０１６０】
方法Ｂ：３ｃを介しての化合物４の調製
ｎ−ブチル−（Ｅ）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）アミノ）−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）アクリラート（３ｃ）（３２．６７ｋｇ、６５．９ｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（２８１ｋｇ）を合わせ、５０℃に加熱した。硫酸ナトリウム（３２．７ｋｇ、２３０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃に加熱した。１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含むテトラヒドロフラン（８８．８ｋｇ、９８．９ｍｏｌ）溶液を２時間かけて添加し、次いで、反応が完了するまで混合物を撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、トルエン（２８３ｋｇ）および水（３２７ｋｇ）を添加し、混合物を撹拌した。相を分離し、有機層を、トルエン生成物混合物中に残存するＴＨＦが５％未満になるまで濃縮し、必要に応じて溶媒をトルエンと置き換えた。得られたスラリーを１０℃で撹拌した。生成物をろ過で単離し、トルエン（２×５６．６ｋｇ）で洗浄し、次いで、乾燥させて、８−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４）（２６．５４ｋｇのｇ、６２．９ｍｏｌ、収率９５％）を得た。
【０１６１】
材料は、米国特許第１０，２３３，１８８号の実施例２の手順に従って調製した化合物と一致していた。
【０１６２】
（実施例４）
８−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−６−ヨード−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５ｂ）の調製
【０１６３】
【化４６】
2020097562.tif 000047
８−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４）（７．５ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（６．０ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ容の反応器に装入した。アセトニトリル（７５ｍＬ）を装入し、次いで、反応器を密閉し、窒素でパージした。混合物を２５〜３０℃で約３０分間揺動した。３０分後、反応器を大気開放し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．３５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応器を密閉し、窒素でガスシールし、反応がＵＰＬＣで約９５％転化に達するまで３０℃で約２時間揺動した。２時間後、反応を、５％の亜硫酸ナトリウムを含む水（５重量／重量％、１５０ｍＬ）でクエンチした。アセトニトリルを、最終体積が１５０ｍＬになるまで蒸留した。反応を１５分かけて約０℃に冷却し、約１時間揺動した。混合物を、ろ紙を備えたブフナー漏斗で真空下でろ過し、５％のアセトニトリルを含む水（各洗浄で３体積）で２回洗浄した。得られた湿潤ケーキを真空オーブンで５０℃で乾燥させて、８−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−６−ヨード−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５ｂ）７．４ｇ（収率７６．７％、純度９９．９％）を得た。
【０１６４】
1H NMR
(600 MHz, DMSO-d6) δ:
8.63 (s, 0.35H), 8.59 (s, 0.65H), 8.45 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 0.65H),
7.82 (広幅, 0.35H), 5.94-5.87 (m, 1H), 5.76 (s, 0.9H, CH2Cl2),
4.39 (広幅, 0.65H), 4.35 (広幅,
0.35H), 4.02 (広幅, 0.35H), 3.89 (広幅, 0.65H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.89 (s, 3H),
2.45 - 2.24 (広幅, 1H), 2.24 - 2.13 (広幅, 1.65H), 2.00 - 1.77 (m, 4.35H), 1.71 - 1.55 (m, 2.35H), 1.47 (m,
0.65H), 0.97 (s, 1.05H), 0.94 (s, 1.95H).
13C NMR
(150 MHz, DMSO-d6) δ:
160.2, 159.6, 158.6, (158.5), (156.4), 156.2, 145.2, (107.2), 106.5, (87.8),
87.5, (80.4), 80.3, 64.0, (63.5), 54.8 (CH2Cl2), 47.4,
(47.2), (44.5), 44.3, 41.8, (41.7), 34.4, (34.1), (30.7), (30.6), 30.2, 30.1,
(27.2), 26.7, 23.7, 23.3.
微量の回転異性体の化学シフトは括弧内に記す。
【０１６５】
（実施例５）
６−（ジフルオロメチル）−８−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１）の調製
【０１６６】
【化４７】
2020097562.tif 000048
【０１６７】
方法Ａ：ジフルオロメチル銅錯体
適切な反応容器（Ａ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（９７７ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）を装入した。ジメチルホルムアミド（１４．４ｍＬ）を添加し、混合物を２０〜３０℃で１５分間撹拌した。トリメチルシリルジフルオロメタン（２．７４ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０〜３０℃で３０分間撹拌した。８−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−６−ヨード−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５ｂ）（４．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とプロピレングリコール（０．３６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）とを含むジメチルホルムアミド（１１．２ｍＬ）溶液を混合物に装入し、２０〜３０℃で１６時間撹拌した。
【０１６８】
別の容器（Ｂ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（９７７ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）を装入した。ジメチルホルムアミド（１４．４ｍＬ）を添加し、混合物を２０〜３０℃で１５分間撹拌した。トリメチルシリルジフルオロメタン（２．７４ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０〜３０℃で３０分間撹拌した。容器Ｂの混合物を容器Ａに移し、得られた混合物をさらに２０〜７２時間撹拌した。
【０１６９】
反応混合物を、２−メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を使用して、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）および３５重量／重量％の塩化マグネシウム水溶液（２０ｍＬ）が入っている反応器に移した。３０分間撹拌した後、層を分離し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で逆抽出した。トルエン（２０ｍＬ）を合わせた有機物に添加し、それらを飽和塩化アンモニウム水溶液（２×４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）でろ過し、次いで、溶媒を真空下でトルエンに交換し、結晶化により、６−（ジフルオロメチル）−８−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１）を灰白色固体（３．１７ｇ、収率８９％）として形成した。
【０１７０】
（実施例６）
６−（ジフルオロメチル）−８−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１）の調製
【０１７１】
【化４８】
2020097562.tif 000049
【０１７２】
方法Ｂ：亜鉛ジフルオロメチル錯体
不活性化した清浄な反応器に、８−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−６−ヨード−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５ｂ）（５．０ｇ、８．３１２ｍｍｏｌ、９１質量％）を装入した。反応器を脱気し、窒素を３回充填した。窒素スパージしたＤＭＰＵ（４０ｍＬ）、続いて、プロピレングリコール（０．２５当量、２．０７８ｍｍｏｌ、１００質量％）またはｐ−トルエンスルフィン酸（０．２５当量）を装入した。完全な溶解が観察されるまで、混合物を撹拌した（１５分）。トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（０．９当量、７．４８１ｍｍｏｌ、９８質量％）を含むＤＭＰＵ（４０ｍＬ、濃緑色）溶液を反応器に装入した。得られた緑黄色透明溶液を室温で１０〜１５分間撹拌した。Ｚｎ（ＣＨＦ２）２（ＤＭＰＵ）２（３．０当量、２４．９４ｍｍｏｌ、７８．７６質量％）を含むＤＭＰＵ（２０ｍＬ、透明）溶液を装入した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、試料採取した。反応完了後、ｉｎ  ｓｉｔｕアッセイの収率が９０〜９６％であることが判明した。水を装入して過剰の亜鉛試薬をクエンチし、混合物をトルエン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で希釈した。ＮＨ４ＯＨ水溶液を装入して、１０％水溶液を作製した。次いで、層を分離した。次いで、有機層を、１０％ＮＨ４Ｃｌ、続いて、水および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。溶媒を５０℃で１０Ｖまで蒸留すると、所望の生成物の結晶化が開始した。混合物を一晩放冷し、次いで、ろ過し、乾燥させて、６−（ジフルオロメチル）−８−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］−２−［（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１）を灰白色固体（収率８０〜８７％）として単離した。
【０１７３】
（実施例７）
連続プロセスによるＺｎ（ＤＭＰＵ）２（ＣＨＦ２）２の調製
最初に、反応器系をアルゴンスイープで不活性化した。アルゴン下の３００ｍＬ容のジャケット付き反応器（連続式撹拌槽型反応器、ＣＳＴＲとして）に、Ｚｎ（ＤＭＰＵ）２（ＣＨＦ２）２（１．０ｇ、シード添加せずに同じプロセスにより小規模で調製した種結晶）、続いて、ヘキサン（２０ｍＬ）を添加した。揺動しながら、ＣＦ２ＨＩストック溶液（ヘキサン中０．３９２Ｍ）、Ｅｔ２Ｚｎのヘキサン溶液（１．０Ｍ）、およびニートＤＭＰＵを、それぞれ１．４０ｍｍｏｌ／分、０．７０ｍｍｏｌ／分、および１．４５ｍｍｏｌ／分の流速で、ＣＳＴＲに同時にポンプ注入した。充填量が２００ｍＬに達したら、スラリーを、ＰＴＦＥチュービングヘッドを備えたぜん動ポンプを使用して、２０秒オン（６００ｒｐｍ）、５分オフの断続的なポンピングサイクルで受容用反応器に移した。４４２分の実行時間の後、ポンピングを停止した。受容器中のスラリーをろ過し、ろ滓をヘキサンで３回洗浄し、恒量が得られるまでアルゴン流下で乾燥させた。合計で１２１ｇの白色粉末が得られた（収率９２％）。定量１９Ｆ  ＮＭＲアッセイ（Ｃ６Ｄ６中）は９１．０重量％であった。
【外国語明細書】
2020097562000001.pdf