(57)【要約】      （修正有）【課題】眼の少なくとも一つの組織の微生物感染または障害の処置および／または予防に有効な、眼への局所投与に適する眼用組成物の提供。【解決手段】（ａ）０．０１％〜１０％の濃度のポビドンヨード、および（ｂ）抗炎症薬、ステロイドまたはその組合せを含む眼用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の少なくとも一つの組織の微生物感染または障害の処置および／または予防に有効な、眼への局所投与に適する眼用組成物であって、
（ａ）０．０１％〜１０％の濃度のポビドンヨード、および
（ｂ）抗炎症薬、ステロイドまたはその組合せ
を含む眼用組成物。
【請求項２】
前記ポビドンヨードが、０．１重量％〜２．５重量％である、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項３】
前記ポビドンヨードが、０．５重量％〜２重量％である、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項４】
前記ポビドンヨード、前記抗炎症薬および前記ステロイドの全重量が、前記溶液中の０．１％〜４．５％である、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項５】
前記抗炎症薬が、ケトチフェンフマル酸塩、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェンナトリウム、ケトルラクトロメタミン（ketorlac tromethamine）、スプロフェン
、セレコキシブ（celecoxib）、ナプロキセン、ロフェコキシブ（rofecoxib）およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項６】
前記ステロイドが、０．０１％〜１０％の濃度である、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項７】
前記ステロイドが、０．０５％〜２％の濃度である、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項８】
前記ステロイドが、デキサメタゾン、デキサメタゾンアルコール、デキサメタゾンソジウムホスフェート、およびそれらの塩、エステルおよび誘導体、並びに組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項９】
前記ステロイドが、フルロメタロンアセテート（fluromethalone acetate）、フルロメタロンアルコール、ロトプレンドールエタボネート（lotoprendol etabonate）、メドリ
ゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロンアセテート、プレドニゾロンソジウムホスフェート、リメキソロン（rimexolone）、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ロドキサミドトロメタミン（lodoxamide tromethamine）、およびそれらの
塩、エステルおよび誘導体、並びに組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、痛みを軽減する局所麻酔薬を更に含む、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項１１】
前記局所麻酔薬が、プロパラカイン、リドカイン、テトラカインおよびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１０に記載の眼用組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、眼の前記組織中へのポビドンヨードの浸透を促進する浸透促進剤を更に含む、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項１３】
前記浸透促進剤が、局所麻酔薬である、請求項１２に記載の眼用組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、抗微生物性保存剤を更に含む、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項１５】
前記抗微生物性保存剤が、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、Onamer Ｍおよびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１４に記載の眼用
組成物。
【請求項１６】
前記抗微生物性保存剤が、前記溶液中の約０．００１重量％〜１．０重量％の濃度である、請求項１４に記載の眼用組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、共溶媒／界面活性剤を更に含む、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項１８】
前記共溶媒／界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Pluronic Ｆ−６８、Pluronic Ｆ−８４、Pluronic Ｐ−１０３、シクロデキス
トリン、チロキサポールおよびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１７に記載の眼用組成物。
【請求項１９】
前記共溶媒／界面活性剤が、前記組成物中の約０．０１重量％〜２重量％の濃度である、請求項１７に記載の眼用組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、粘度上昇剤を更に含む、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項２１】
前記粘度上昇剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項２０に記載の眼用組成物。
【請求項２２】
前記粘度上昇剤が、前記溶液中の約０．０１重量％〜２重量％の濃度である、請求項２０に記載の眼用組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、溶液、懸濁液、エマルジョン、軟膏、クリーム、ゲルまたは制御放出／徐放性ビヒクルの形態である、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項２４】
前記微生物が、細菌、ウイルス、真菌およびアメーバから成る群より選択される、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項２５】
前記細菌が、ミコバクテリアである、請求項２４に記載の眼用組成物。
【請求項２６】
前記眼障害が、眼の少なくとも一つの組織の微生物感染、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、間質性角膜炎およびヘルペスウイルス関連角膜炎から成る群より選択される、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項２７】
前記予防が、角膜剥離または眼科手術後の感染の予防である、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項２８】
０．５％〜２％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリジノン−ヨウ素複合体；
０．０５％〜２％（ｗ／ｗ）のステロイド；
０．００５％〜０．０２％（ｗ／ｗ）のＥＤＴＡ；
０．０１％〜０．５％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；
０．０２％〜０．１％（ｗ／ｗ）のチロキサポール；
０．５％〜２％（ｗ／ｗ）の硫酸ナトリウム；および
０．１％〜０．５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシエチルセルロース
を含み；ここにおいて、
該ステロイドは、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、それらのアセテート形、およびそれらのソジウムホスフェート形から成る群より選択される、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項２９】
１．０％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリジノン−ヨウ素複合体；
０．１％（ｗ／ｗ）のステロイド；
０．０１％（ｗ／ｗ）のＥＤＴＡ；
０．３％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム塩；
０．０５％（ｗ／ｗ）のチロキサポール；
．２％（ｗ／ｗ）の硫酸ナトリウム；および
０．２５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシエチルセルロース
を含み；ここにおいて、
該ステロイドは、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、それらのアセテート形、およびそれらのソジウムホスフェート形から成る群より選択される、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、照明環境中において３ヶ月間後に、それのポリビニルピロリジノン−ヨウ素の９０％およびそれのステロイドの９０％を保持する、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、照明環境中において１年間後に、それのポリビニルピロリジノン−ヨウ素の９０％およびそれのステロイドの９０％を保持する、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、水溶液である、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項３３】
眼の少なくとも一つの組織の眼障害または微生物感染を処置および／または予防するための方法であって、請求項１に記載の眼用組成物の一以上の投与を該眼に投与する工程を含む方法。
【請求項３４】
前記予防が、角膜剥離または眼科手術後の感染の予防である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記眼障害が、眼の少なくとも一つの組織の微生物感染、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、間質性角膜炎およびヘルペスウイルス関連角膜炎から成る群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記微生物が、細菌、ウイルス、真菌またはアメーバである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記細菌が、ミコバクテリアである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ポビドンヨード、前記抗炎症薬および前記ステロイドの合計が、０．００１ｍｇ／投与量〜５ｍｇ／投与量である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
各々の投与量が、１０マイクロリットル〜２００マイクロリットルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
各々の投与量が、５０マイクロリットル〜８０マイクロリットルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
前記投与が、前記溶液を前記眼に、１日１回〜４回投与することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
前記投与が、前記溶液を前記眼に、１日１回〜２４回投与することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
前記投与工程の前に、組成物を少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間または少なくとも１年間貯蔵する工程を更に含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４４】
前記貯蔵が、照明環境におけるものである、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００６年１２月７日出願の米国出願第１１／６３６，２９３号、２００６年３月１４日出願の米国仮出願第６０／７８２，６２９号、および２００６年９月２９日出願の米国仮出願第６０／８４８，３１５号より優先権の恩典を主張する。本明細書中のどこでも、引用されている特許、特許出願および参考文献は全て、本明細書中にそのまま援用される。
【背景技術】
【０００２】
感染性結膜炎は、微生物の侵入に次ぐ結膜の炎症を特徴とする眼障害である。ヒトに結膜炎を引き起こすことができる微生物には、細菌（ミコバクテリア（Mycobacteria）種を含めた）、ウイルス、真菌またはアメーバが含まれる。細菌性結膜炎の現行処置は、抗生物質滴剤から成る。抗生物質滴剤は、ウイルス性結膜炎に対して無効であるので、このような感染の処置は、症状を軽減することだけから成る。真菌およびアメーバの結膜炎の処置は、抗細菌または抗ウイルス活性を欠いているし、そして更に、眼表面に毒性である薬剤の数少ない選択肢から成る。
【０００３】
感染性結膜炎における細菌、ウイルスまたは真菌などのいろいろな原因物質の診断は、正確な診断に、平均的な健康管理実務に容易に組み込まれない複雑な実験室培養が必要であるので、経済的に実行可能ではない。正確な診断は、実用的でないので、大部分の結膜炎は、培養することなく細菌であると推定され、そして抗生物質で処置される。抗生物質処置は、ウイルスまたは真菌の結膜炎に対して無効であるので、それは最適以下である。
【０００４】
ステロイドの使用は、眼感染の設定において慎重に対処される。ステロイドは、急性感染における炎症の重症度を減少させる利点を有することがありうるが、それらは、ある種の感染への感受性を増加させることも知られている。
【０００５】
局所用コルチコステロイドは、眼炎症を制御するのに常套的に用いられる。それらの作用機構は、免疫応答の阻害と、一層の炎症を引き起こすかもしれないその後の組織破壊とを伴う。コルチコステロイドは、感染と戦う生体固有の能力を制限する望ましくない副作用を有する。事実、不適当なステロイド使用法は、ミコバクテリア、ウイルスまたは真菌に次いで感染経過を悪化させることがありうる。したがって、眼感染における組合せの抗微生物薬−ステロイド薬剤の使用は、これらの有意の危険度ゆえに、熟練した眼科医の慎重な観察下でのみ勧められる。事実、最も一般的に処方されている組合せ眼用抗微生物薬−ステロイド薬物である TobradexＲ（Alcon）は、その使用への絶対禁忌として、「角膜および結膜のウイルス疾患、ミコバクテリア感染および真菌感染」を具体的に挙げている。明らかに、これら組合せ薬物は、細菌感染を確かめることができない感染性結膜炎にもかかわらず用いることを予定したものではなかった。
【０００６】
要約すると、現在のところ、結膜炎または角膜炎の原因全てに対して広範な活性を有する眼用抗微生物薬は存在していないし、しかも現在のところ、潜在的にウイルスまたは真菌由来でありうる感染性結膜炎または角膜炎に安全に用いることができる承認された抗微生物薬／ステロイド、または抗微生物薬／非ステロイド性抗炎症薬の組合せ薬物は存在していない。
【発明の要旨】
【０００７】
本発明は、抗炎症性薬剤、ステロイド、または抗炎症薬およびステロイド双方の組合せ
と組合された０．０１％〜１０％（重量／重量または重量／容量）のポビドンヨードを含んで成る眼用組成物である。好ましい態様において、そのポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）は、０．１％〜２．５％、０．５％〜２％、０．７５％〜２％、０．８％〜２％、０．９％〜２％、１％〜２％または１％〜１．５％である。別の態様において、ＰＶＰ−Ｉ、抗炎症薬およびステロイドの全重量は、０．１％〜４．５％である。この溶液は、結膜および角膜の感染の処置に有用である。ポビドンヨードの広範なスペクトルは、ミコバクテリア、ウイルス、真菌およびアメーバによって引き起こされる眼の結膜または角膜の感染の場合にこの組合せを用いることを可能にすると考えられる；これは、上述の感染に禁忌が示されている現在入手可能な組合せ抗微生物薬−ステロイド眼用組成物と異なる。更に、その溶液は、最近の眼科手術から回復している患者の感染予防および炎症制御に有用であろう。術後期間のウイルス、真菌、ミコバクテリアおよびアメーバの感染に有用な現在入手可能な抗微生物薬／抗炎症薬、または抗微生物薬／ステロイドの組合せは存在していない。
【０００８】
本発明の一つの態様は、眼の少なくとも一つの組織の微生物感染または障害の処置および／または予防に有効な、眼への局所投与に適する眼用組成物に関する。予防は、例えば、外科手術後の感染からの予防、新生児の誕生後の感染からの予防、または混入物質との偶発接触からの予防であってよい。混入物質との偶発接触は、例えば、外科手術中または食品加工中に起こりうる。その組成物は、０．０１％〜１０％の濃度のポビドンヨード、および抗炎症薬、ステロイドまたはその組合せを含む。
【０００９】
哺乳動物の眼は、二つの主要部分、すなわち、前方部分および後方部分に分けることができる。前方部分は、硝子体液の前の組織、すなわち、角膜、虹彩、毛様体およびレンズを包含する眼の前３分の１である。前方部分中には、二つの体液充満空間、すなわち、前眼房および後眼房がある。前眼房は、角膜の後面（すなわち、角膜内皮）と虹彩との間に位置する。後眼房は、虹彩と硝子体の前面との間に位置する。後方部分は、前方ヒアリン膜およびその後の全組織、すなわち、硝子体液、網膜、脈絡膜および視神経を包含する眼の後３分の２である。若干の動物において、網膜は、各々の光感受性細胞が認知する光の量を増加させる反射層（光沢タペタム）を含有して、弱光条件下において動物がより良く見ることを可能にする。
【００１０】
ステロイドと組み合わされたポビドンヨードの製剤は、適するｐＨ範囲内で存在する場合、眼へのＰＶＰ−Ｉの望ましくない刺激作用を排除したということを発見したことは驚くべきことであった。本発明は、長期貯蔵期間後でも、このような状態のままである水不溶性薬物のｐＨ安定性水性懸濁液を提供する。
【００１１】
好ましい態様において、眼用組成物は、ポビドンヨードを０．１重量％〜２．５重量％、またはより好ましくは、０．５重量％〜２重量％の濃度で含有する。別の好ましい態様において、眼用組成物は、０．１％〜２．５％（重量対容量、または重量対重量）または０．１％〜４．５％の全重量のポビドンヨード、抗炎症薬、ステロイドを有する。
【００１２】
眼用組成物のステロイドは、０．０１％〜１０％の濃度であってよい。好ましい態様において、そのステロイドは、０．０５％〜２％の濃度であってよい。
【００１３】
眼用組成物は、更に、（１）痛みを軽減する局所麻酔薬、（２）眼の組織中へのポビドンヨードの浸透を促進する浸透促進剤（これは、局所麻酔薬であってよい）、（３）抗微生物性保存剤であって、例えば、約０．００１重量％〜１．０重量％の濃度であってよいもの；（４）共溶媒または非イオン表面剤、すなわち、界面活性剤であって、例えば、約０．０１重量％〜２重量％であってよいもの；（５）粘度上昇剤であって、例えば、約０．０１重量％〜２重量％であってよいもの；および（６）適する眼用ビヒクルを含んでよい。
【００１４】
眼用組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、軟膏、クリーム、ゲルまたは制御放出／徐放性ビヒクルの形態であってよい。例えば、その組成物は、コンタクトレンズ用溶液、洗眼水、点眼薬等の形であってよい。
【００１５】
眼用組成物は、微生物感染の処置および／または予防に用いることができる。微生物は、細菌、ウイルス、真菌またはアメーバ、寄生生物、またはそれらの組合せであってよい。細菌は、ミコバクテリウムであってよい。更に、その溶液は、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、間質性角膜炎およびヘルペスウイルス関連角膜炎などの障害を処置するのにまたはその予防に用いることができる。
【００１６】
例えば、眼用組成物は、次、すなわち、０．５％〜２％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリジノン−ヨウ素複合体；０．０５％〜２％（ｗ／ｗ）のステロイド；０．００５％〜０．０２％（ｗ／ｗ）のＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；０．０１％〜０．５％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；０．０２％〜０．１％（ｗ／ｗ）のチロキサポール；０．５％〜２％（ｗ／ｗ）の硫酸ナトリウム；および０．１％〜０．５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシエチルセルロースを、５〜７のｐＨ範囲で含んでよい。より詳しくは、眼用組成物は、次、すなわち、１．０％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリジノン−ヨウ素複合体；０．１％（ｗ／ｗ）のステロイド；０．０１％（ｗ／ｗ）のＥＤＴＡ脱水物；０．３％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム塩；０．０５％（ｗ／ｗ）のチロキサポール；１．２％（ｗ／ｗ）の硫酸ナトリウム；および０．２５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシエチルセルロースを、５．５〜６．５のｐＨ範囲で含んでよい。一つの態様において、その組成物は、５〜７のｐＨ範囲において、０．５％〜２％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリジノン−ヨウ素複合体；０．０５％〜２％（ｗ／ｗ）のステロイド；０．００５％〜０．０２％（ｗ／ｗ）のＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；０．０１％〜０．５％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；０．０２％〜０．１％（ｗ／ｗ）のチロキサポール；０．５％〜２％（ｗ／ｗ）の硫酸ナトリウム；および０．１％〜０．５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシエチルセルロースから本質的に成る。別の態様において、組成物は、５．５〜６．５のｐＨ範囲において、１．０％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリジノン−ヨウ素複合体；０．１％（ｗ／ｗ）のステロイド；０．０１％（ｗ／ｗ）のＥＤＴＡ二ナトリウム塩；０．３％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム塩；０．０５％（ｗ／ｗ）のチロキサポール；１．２％（ｗ／ｗ）の硫酸ナトリウム；および０．２５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシエチルセルロースから本質的に成る。
【００１７】
ＥＤＴＡが、遊離酸、二ナトリウムまたは四ナトリウムの塩などの多くの形でありうるということは、当然ながら知られている。ステロイドは、デキサメタゾン、プレドニゾロンまたはプレドニゾンであってよい。これらステロイドは、それらのソジウムホスフェート形（例えば、デキサメタゾンソジウムホスフェート（dexamethasone sodium phosphate）、プレドニゾロンソジウムホスフェート（prednisolone sodium phosphate）またはプレドニゾンソジウムホスフェート（prednisone sodium phosphate））またはアセテート形（例えば、デキサメタゾンアセテート、プレドニゾロンアセテートまたはプレドニゾンアセテート）であってよい。プレドニゾロンは、プレドニゾンの活性な代謝産物であるが、プレドニゾンを、プレドニゾロンの代わりに用いることができるということは理解される。
【００１８】
好ましい態様において、眼用組成物は、それを製造後、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１年後に、そのＰＶＰ−Ｉの少なくとも９０％およびそのステロイドの少なくとも９０％を保持する。これは、少なくとも、上（例えば、前の二つの段落）に挙げた処方にしたがって眼用組成物を製造することによって達成することができる。この安定性は、組成物を、１００ｌｕｘ〜１０００ｌｕｘの照明屋内環境（lighted indoor environment
）において室温で貯蔵する場合でさえも維持される。一つの好ましい態様において、組成物は水溶液である。
【００１９】
別の態様において、本発明は、眼の少なくとも一つの組織の微生物感染または眼障害を処置および／または予防するための方法であって、上に論じられている眼用組成物の一又はそれを超える投与を眼に投与する工程を含む方法に関する。眼障害は、例えば、眼の少なくとも一つの組織の微生物感染、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、間質性角膜炎およびヘルペスウイルス関連角膜炎であってよい。微生物は、細菌（例えば、ミコバクテリア）、ウイルス、真菌またはアメーバであってよい。
【００２０】
その方法において、処置は、ポビドンヨード、抗炎症薬およびステロイドの合計が、０．００１ｍｇ／投与量〜５ｍｇ／投与量である本発明の溶液を投与することを含んでよい。更に、その投与容量は、１０マイクロリットル〜２００マイクロリットルまたは５０マイクロリットル〜８０マイクロリットル；片眼につきほぼ１滴であってよい。投与は、１日１〜２４回、１日２〜４回、または１日２〜２４回であってよい。
【００２１】
一つの態様において、その方法は、更に、溶液を、それを投与する前に少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間または少なくとも１年間貯蔵する工程を含む。貯蔵は、照明環境中の透明ビン（光を実質的にブロックしない容器）中であってよい。照明環境は、例えば、約１００ｌｕｘ〜１０００ｌｕｘの光での屋内照明環境であってよい。
【発明の詳しい説明】
【００２２】
好ましい態様において、本発明の組成物は、局所投与される。投薬量範囲は、０．００１〜５．０ｍｇ／眼であるが；ここにおいて、引用される質量数値は、三成分、すなわち、抗炎症薬、ポビドンヨードおよび局所麻酔薬の合計である。片眼への投薬量は、約１滴の溶液であると理解される。１滴の溶液は、１０μｌ〜２００μｌ、２０μｌ〜１２０μｌ、または約５０μｌ（マイクロリットル）〜約８０μｌの溶液、またはいずれかの中間値であってよい。例えば、ピペッターなどのディスペンサーは、少なくとも１μｌ〜３００μｌおよびいずれかの中間値の液滴を計量分配することができる。
【００２３】
好ましい態様において、その溶液は、市販されている多くのタイプの点眼ディスペンサーのいずれかを用いて点眼薬として投与することができる。必要ではないが、本発明の組成物のための容器は、透明、半透明および不透明であってよいし、そしてガラスライニング、不法開封防止（tamper proof）、単回または数回投与量アリコートで充填されている、およびそれらの組合せのような、他の性質または性質組合せを含有してよい。
【００２４】
ポビドンヨードは、次の化学構造：
【００２５】
【化１】
2020196718.tif 000002
【００２６】
を有する。
【００２７】
本発明の組成物および方法に適する抗炎症薬には、少なくとも次、すなわち、ケトチフェンフマル酸塩、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェンナトリウム、ケトルラクトロメタミン（ketorlac tromethamine）、スプロフェン、セレコキシブ（celecoxib）、ナプロキセン、ロフェコキシブ（rofecoxib）、またはそれらの誘導体または組合せが含まれる。ケトロラク（Ketorolac）（ケトルラクまたはケトルラクトロメタミンとも称される）は、プロピオン酸の系列の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
【００２８】
本発明の組成物および方法に適するステロイドには、少なくとも、デキサメタゾン、デキサメタゾンアルコール、デキサメタゾンソジウムホスフェート、フルロメタロンアセテート（fluromethalone acetate）、フルロメタロンアルコール、ロトプレンドールエタボネート（lotoprendol etabonate）、メドリゾン（medrysone）、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロンアセテート、プレドニゾロンソジウムホスフェート、リメキソロン（rimexolone）、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ロドキサミドトロメタミン（lodoxamide tromethamine）、またはそれらの誘導体または組合せが含まれる。本開示のいずれの化学薬品についても、それら化学薬品が、アセテート形およびソジウムホスフェート形、ナトリウム塩等のようないろいろな修飾された形であってよいということは理解される。
【００２９】
デキサメタゾンは、次の化学構造：
【００３０】
【化２】
2020196718.tif 000003
【００３１】
を有する。
【００３２】
本開示のどこに述べられているどの試薬も、基本化学物質の塩、水素化物、エステルおよび他の修飾のような化学的に同等の形であってよいということは知られている。例えば、本発明の組成物および方法のいずれにおいても、デキサメタゾンは、そのエステルおよび塩を含めたその誘導体のいずれかで置き換えることができる。このような誘導体の例には、少なくとも、デキサメタゾン−１７−アセテート（Dexamethasone-17-acetate）（ＣＡＳ  ＲＮ：１１７７−８７−３）、デキサメタゾンジソジウムホスフェート（Dexamethasone Disodium Phosphate）（ＣＡＳ  ＲＮ：２３９２−３９−４）、デキサメタゾンバレレート（Dexamethasone Valerate）（ＣＡＳ  ＲＮ：１４８９９−３６−６）、デキサメタゾン−２１−イソニコチネート（Dexamethasone-21-isonicotinate）（ＣＡＳ  ＲＮ：２２６５−６４−７）、デキサメタゾンパルミテート（Dexamethasone Palmitate）（ＣＡＳ  ＲＮ：３３７５５−４６−３）、デキサメタゾンプロピオネート（Dexamethasone Propionate）（ＣＡＳ  ＲＮ：５５５４１−３０−５）、デキサメタゾンアセフレート（Dexamethasone Acefurate）（ＣＡＳ  ＲＮ：８３８８０−７０−０）、デキサメタゾン−２１−ガラクトシド（Dexamethasone-21-galactoside）（ＣＡＳ  ＲＮ：９２９０１−２３−０）、デキサメタゾン２１−チオピバレート、デキサメタゾン２１−チオペンタノエート、デキサメタゾン２１−チオール−２−メチルブタノエート、デキサメタゾン２１−チオール−３−メチルブタノエート、デキサメタゾン２１−チオヘキサノエート、デキサメタゾン２１−チオール−４−メチルペンタノエート、デキサメタゾン２１−チオール−３，３−ジメチルブタノエート、デキサメタゾン２１−チオール−２−エチルブタノエート、デキサメタゾン２１−チオオクタノエート、デキサメタゾン２１−チオール−２−エチルヘキサノエート、デキサメタゾン２１−チオノナノエート、デキサメタゾン２１−チオデカノエート、デキサメタゾン２１−ｐ−フルオロチオベンゾエートまたはそれらの組合せが含まれる。デキサメタゾン誘導体は、米国特許第４，１７７，２６８号にも記載されている。
【００３３】
本発明の組成物および方法に適する局所麻酔薬には、少なくとも、プロパラカイン（proparacaine）、リドカイン、テトラカイン、またはそれらの誘導体または組合せが含まれる。
【００３４】
本発明の組成物は、適する眼用ビヒクル中の溶液、懸濁液、エマルジョン（分散液）、ゲル、クリームまたは軟膏として投与することができる。
【００３５】
眼への局所投与などの局所投与のための本開示の組成物のいずれにおいても、それら混合物は、好ましくは、水中の０．０１〜２．０重量％溶液として、５．０〜８．０のｐＨで製剤化される（数値は、ポビドンヨードおよびデキサメタゾンの組合せ存在に関する）。このｐＨ範囲は、溶液への緩衝剤の添加によって達成することができる。本発明者は、驚くべきことに、本発明の製剤が、緩衝化された溶液中で安定であるということを発見した。すなわち、緩衝剤とヨウ素または他の成分との間には、組成物を不安定にさせると考えられる不都合な相互作用が存在しない。正確な治療方式は、臨床医の裁量に一任されるが、得られた溶液は、各々の眼に１滴を１日１〜２４回入れることによって局所適用されるということが推奨される。例えば、その溶液は、１日１回、２回、４回、６回、８回、１２回、１８回または２４回適用することができる。
【００３６】
抗微生物性保存剤
任意の成分として、適する抗微生物性保存剤を加えて、複数回投与パッケージ汚染を防止することができる。このような物質には、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、Onamer Ｍ、当業者に知られている他の物質、またはそれらの組合せが
含まれてよい。典型的に、このような保存剤は、０．００１重量％〜１．０重量％のレベルで用いられる。
【００３７】
共溶媒／界面活性剤
本発明の組成物は、任意の共溶媒を含有してよい。本組成物の成分の溶解性は、組成物中の界面活性剤または他の適当な共溶媒によって増強することができる。このような共溶媒／界面活性剤には、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、Pluronic Ｆ−６８、Pluronic Ｆ−８４、Pluronic Ｐ−１０３）、シクロデキストリン、チロキサポール、当業者に知られている他の物質、またはそれらの組合せが含まれる。典型的に、このような共溶媒は、０．０１重量％〜２重量％のレベルで用いられる。
【００３８】
粘性物質
本発明の組成物は、任意の粘性物質、すなわち、粘度を増加させることができる物質を含有してよい。単純な水溶液の粘度より上に増加した粘度は、活性化合物の眼への吸収を増加させるのに、製剤を計量分配する場合の変動を減少させるのに、製剤の懸濁液またはエマルジョンの成分の物理的分離を減少させるのに、および／または眼用製剤をそれ以外に改善するのに望ましいことがありうる。このような粘度上昇剤には、例として、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、当業者に知られている他の物質、またはそれらの組合せが含まれる。このような物質は、典型的に、０．０１重量％〜２重量％のレベルで用いられる。
【００３９】
製剤
次の二つの反応は、水溶液中のＰＶＰ−Ｉの化学について考慮されるべきである。
【００４０】
【数１】
2020196718.tif 000004
【００４１】
官能基−ＯＨ、−ＳＨおよび−ＮＨとの反応への遊離ヨウ素（Ｉ２）の親和性は、参考文献に十分に記載されているし、そしてヨウ素含有溶液の抗微生物活性の基礎を形成している（Rackur H. J. Hosp. Infect., 1985; 6: 13-23 およびその参考文献）。デキサメ
タゾン（９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）は、三つのこのような部分（−ＯＨ）を１１位、１７位および２１位に含有する。当業者は、これらヒドロキシル基が、ＰＶＰ−Ｉ２について上に記載の溶液平衡反応において生じる遊離ヨウ素によって共有置換（covalent substitution）反応しやすいと結論付けると考えられる。
【００４２】
本製剤を誘導する際に、いろいろな抗炎症薬およびＰＶＰ−Ｉ、またはステロイドおよびＰＶＰ−Ｉの組合せの実験を行った。大部分の製剤は、ＰＶＰ−Ｉと、加えられた試薬（抗炎症薬またはステロイド）との間の急速反応ゆえに不成功であったということが認められた。若干のこれら不成功の製剤は、本開示中の他のところに記載されている。具体的には、より低濃度のＰＶＰ−Ｉ溶液の制限因子は、殺微生物薬としての安定性および有効性である。
【００４３】
したがって、本発明の目的は、ＰＶＰ−Ｉおよび抗炎症薬の組合せの新規な製剤を発見して、安定性、有効性および眼への非刺激性の三つの問題を解決することである。予想外にも、本発明者は、１％ＰＶＰ−Ｉ溶液が、デキサメタゾンと組み合わせた場合、感染の処置または感染の予防に有効であるということを発見した。参考文献には、従来、１％ＰＶＰ−Ｉは望ましいが、眼への投与の副作用がその使用を妨げていたということが示されていた。望ましくない副作用には、痛みおよび刺激が含まれる。
【００４４】
ＰＶＰ−Ｉおよびデキサメタゾンの溶液が、何ヶ月間も安定のままであるということを発見することは、驚くべきことであった。開示された安定性データに基づき、本発明者は、この時点において実験はなお継続しているが、本発明の組成物は、何年間か安定でありうると考えている。更に予想外の結果は、デキサメタゾン（dexamathasone）およびＰＶＰ−Ｉの反応が、明所または暗所において室温で長期に渡り顕著な程度へと進行することはないということである。予想外にも、本製剤中に配合されるデキサメタゾン分子上に存在するヒドロキシル基と、溶液中の遊離ヨウ素との間の反応は、進行することはない。
【００４５】
ＰＶＰ−Ｉの高い酸化可能性傾向のために、ＰＶＰ−Ｉおよびデキサメタゾンの得られた安定な組合せは、この分野における平均的な研究者／科学者／医師にとって予想外である。ＰＶＰ−Ｉの濃度が０．５％より大である場合、安定な組合せ製剤を得ることができるということが認められた。驚くべきことに、デキサメタゾンとの０．３％ＰＶＰ−Ｉ組合せは、安定性がはるかに少ないことが判明した。これは、より低い濃度のヨウ素が、反応性がより小さいし、したがって、どちらの部分へも分解性がより小さいと考えられるの
で、またしても予想外である。８週間後、その組合せでの利用可能なヨウ素（最初は、０．３％ＰＶＰ−Ｉ）は、２０％減少した。０．１％希釈ＰＶＰ−Ｉは、最強の抗微生物活性を有するが（Gottardi W. J. Hosp. Infect., 1985; 6(Suppl): 1-11）、本発明者のデータは、本発明者が、最良の抗微生物活性を示すのに、デキサメタゾンとの組合せで少なくとも０．５％ＰＶＰ−Ｉを必要とすることを示した。本発明者は、ＰＶＰ−Ｉが、ケトロラク（非ステロイド性抗炎症薬）と急速反応し、そしてケトロラクは完全に消費され、そしてＰＶＰ−Ｉ複合体中の利用可能なヨウ素は、ケトロラクとＰＶＰ−Ｉとの比率に依存して有意に減少したことを認めた。ＰＶＰ−Ｉおよびデキサメタゾンソジウムホスフェートの組合せも、あまり成功してはないが、有用であると証明された。本発明者は、ＵＶスペクトルにおいて、ＰＶＰ−Ｉ複合体の未知の重合複合体への若干の解離を認めたが、ヨウ素減少は、１２週間後に約５％である。更に、ＰＶＰ−Ｉは、プロパラカインと直ちに反応し、そして遊離ヨウ素を速やかに放出するということが認められた。
【００４６】
驚くべきことに、組合せ製剤は、希釈ＰＶＰ−Ｉ溶液の安定性に寄与していた。０．６２５％ポビドンヨード溶液の利用可能なヨウ素は、２５℃および４℃で５週間貯蔵後に、それぞれ９１％および９８％であった。（Iryo Yakugaku 2003, 29(1), 62-65）。本発明者のデータは、本製剤が、希釈ＰＶＰ−Ｉ溶液を安定化させたということを示した。室温で８週間後、０．５％および１％のＰＶＰ−Ｉを含む溶液中の利用可能なヨウ素は、９９％を超えた。
【００４７】
局所用ステロイド単独の使用は、ヒト眼の疑われるウイルスおよび真菌感染に禁忌とされる。更に、組合せ抗細菌薬／ステロイド溶液の使用は、疑われるウイルス感染の設定に禁忌とされる。考えられるウイルスまたは真菌感染の設定においてヒト眼に用いるのに安全であると記載されているステロイド含有溶液は存在しない。したがって、ステロイド含有溶液が、急性のウイルスまたは真菌眼感染の処置に有益であると考えられるということは、著者らおよび他の当業者にとって予想外である。
【００４８】
強力な抗炎症性ステロイドは、能動的感染の設定における潜在的に破壊的な眼の免疫応答を節制することを可能にする。しかしながら、ＰＶＰ−Ｉの防腐（抗細菌、抗ウイルスおよび抗真菌、抗原虫）力のために、その化合物は、感染を悪化させる危険を伴うことなく、能動的感染の設定に使用可能である。この独特の性質（ポリアンチミクロビシド（poly-antimicrobicide）および強力な抗炎症性）は、他の眼用抗生物質および抗炎症薬全てにまさる有意の改善である。
【００４９】
局所用ステロイドは、眼炎症の処置に大いに有益であるが、その使用は、危険をはらんでいる。眼に適用される局所用ステロイドは、いろいろな十分に記載されたゲノムおよび非ゲノム機構によって作用して、炎症カスケードの構成成分タンパク質の生産を減少させ；血管透過性を減少させ；炎症促進性サイトカインの生産を減少させ；可溶性炎症性因子の効力を減少させ；急性期タンパク質の生産を阻害し；白血球遊走を減少させ；そして細胞膜の安定性を増加させる。これら機構の全てによって、局所適用されたステロイドは、ゼラチナーゼファミリー、コラギナーゼ（collaginase）ファミリーおよびマトリックスメタロプロテイナーゼファミリーのタンパク質を含めた、眼に毒性の活性化産物の局部濃度を減少させることができる。潜在的に毒性な物質のこの減少で、長期感染および潜在的感染の増加した危険度が生じる。局所用ステロイドを、適当な抗微生物薬（すなわち、細菌感染のための抗細菌薬、ウイルス感染のための抗ウイルス薬、および真菌感染のための抗真菌薬）との組合せで与えるならば、その危険度を減少させるおよび／または排除することができる。普通の開業眼科医は、処置の処方に関係のある時間枠内で急性外部眼感染の大部分の症例において原因物質を確実に区別することができない。したがって、臨床医が、培養結果を待つかまたは処置を無期限に遅らせる可能性があるので、局所用ステロイドの即時使用によって得ることができる有益な作用は、遅延するまたは完全に排除される。細菌、ウイルスおよび真菌に対して有効な殺複数微生物薬（polymicrobicidal）と局所用ステロイドの新規な組合せは、この危険度を排除し、そして炎症の即時制御および病原体の根絶を可能にする。本発明者の見解では、これは、本発明の最も好ましい態様である。
【００５０】
本発明者は、更に、本発明者の好ましい組成物中の他の成分が、製剤を更に安定化させると考えられるということに注目した。すなわち、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、チロキサポール、硫酸ナトリウムおよびヒドロキシエチルセルロースは、組成物を更に安定化させる追加の有益な作用を有すると考えられる。
【００５１】
本発明を、ある種の好ましい態様に関して本明細書中に記載してきた。しかしながら、それについての明らかな変更は、当業者に明らかになるであろうから、本発明がそれに制限されると考えるべきではない。どこでも引用されている特許、特許出願および参考文献は全て、本明細書中にそのまま援用される。
【実施例】
【００５２】
この項目を通して、試料名中の「Ａ」という文字は、ポビドンヨード（Povidone-Iodine）複合体（「ＰＶＰ−Ｉ」）を意味し、Ａ００は、０．０％のＰＶＰ−Ｉを意味し、Ａ０３は、０．３％のＰＶＰ−Ｉを意味し、Ａ０５は、０．５％のＰＶＰ−Ｉを意味し、Ａ１０は、１．０％のＰＶＰ−Ｉを意味し、Ａ１５は、１．５％のＰＶＰ−Ｉを意味し、Ａ２０は、２．０％のＰＶＰ−Ｉを意味し、Ａ４０は、４．０％のＰＶＰ−Ｉを意味する、等々。
【００５３】
同様に、試料名中の「Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｋ、Ｐ」という文字は、それぞれ、デキサメタゾン、デキサメタゾンソジウムホスフェート、プレドニゾロンソジウムホスフェート、ケトロラク（ケトルラクとも称される）およびプロパラカインを意味する。Ｂ００は、０．０％のデキサメタゾンを意味し、Ｂ０１は、０．１％のデキサメタゾンを意味し、Ｃ０１は、０．１％のデキサメタゾンソジウムホスフェートを意味し、Ｄ０１は、０．１％のプレドニゾロンソジウムホスフェートを意味し、Ｋ０１は、０．１％のケトロラクを意味し、そしてＰ００８は、０．０８％のプロパラカインを意味する、等々。
【００５４】
実施例１：ポビドンヨード／デキサメタゾン懸濁液の製造
【００５５】
【表１】
2020196718.tif 000005
【００５６】
実験手順：
１０００ｍＬビーカー中に、４００ｇの滅菌水を加え、ヒドロキシエチルセルロース（２．２５ｇ，０．２５％ｗ／ｗ）を、オーバーヘッドスターラーで激しく撹拌しながら加えた。塩化ナトリウム（２．７０ｇ，０．３％ｗ／ｗ）を、溶解させながら徐々に加えた後、ＥＤＴＡ（０．０９ｇ，０．０１％ｗ／ｗ）および硫酸ナトリウム（１０．８ｇ，１．２％ｗ／ｗ）を加えた。１０分間撹拌後、水中に溶解したチロキサポール（０．４５ｇ，０．０５％ｗ／ｗ）を、上の溶液中に入れた。反応混合物を１時間撹拌し、適量の滅菌水で５４０ｇとし、そして更に１０分間撹拌して、「バルク溶液１」を生じた。
【００５７】
各６０ｇのバルク溶液１を、２個の１２５ｍＬビーカー中に入れ、そしてポビドンヨード複合体（０．５ｇ，１．５ｇ）を、それぞれの溶液中に撹拌しながら加えた。ｐＨ値を、水酸化ナトリウムまたは硫酸の添加によって５．７〜６．０の範囲に調整し、それら懸濁液を適量の滅菌水で１００ｇとして、対照試料Ａ０５Ｂ００およびＡ１５Ｂ００をそれぞれ生じた。
【００５８】
残りの４１７ｇのバルク溶液１は、デキサメタゾン（０．７ｇ，０．１％ｗ／ｗ）を加え、５分間均一化した後、適量で４２０ｇとして、バルク溶液２を生じた。
【００５９】
各６０ｇのバルク溶液２を、７個の１２５ｍＬビーカー中に入れ、ポビドンヨード複合体（０．０ｇ、０．３ｇ、０．５ｇ、１．０ｇ、１．５ｇ、２．０ｇおよび４．０ｇ）を、それぞれの溶液中に撹拌しながら加えた。ｐＨ値を、水酸化ナトリウムまたは硫酸の添加によって５．７〜６．０の範囲に調整し、それら懸濁液を適量の滅菌水で１００ｇとして、試料Ａ００Ｂ０１、Ａ０３Ｂ０１、Ａ０５Ｂ０１、Ａ１０Ｂ０１、Ａ１５Ｂ０１、Ａ２０Ｂ０１およびＡ４０Ｂ０１をそれぞれ生じた。全ての試料のＬＣ−ＭＳスペクトルは、ＰＶＰ−Ｉとデキサメタゾンとの間に反応が全く無かったという知見を確認した。デキサメタゾン（ＭＨ＋＝３９２．９）ピークは、他の質量ピークへと変化しなかった。
【００６０】
実施例２：ポビドンヨード／デキサメタゾンソジウムホスフェート；ポビドンヨード／プレドニゾロンソジウムホスフェート；およびポビドンヨード／ケトロラクの溶液の製造。
【００６１】
同様に、Ａ００Ｃ０１、Ａ０３Ｃ０１、Ａ０５Ｃ０１、Ａ１０Ｃ０１、Ａ１５Ｃ０１、Ａ００Ｄ０１、Ａ０３Ｄ０１、Ａ０５Ｄ０１、Ａ１０Ｄ０１、Ａ１５Ｄ０１、Ａ００Ｋ０１、Ａ０５Ｋ０１、Ａ１０Ｋ０１およびＡ１５Ｋ０１の溶液を製造した。
【００６２】
Ａ０５Ｃ０１、Ａ１０Ｃ０１およびＡ１５Ｃ０１のＬＣ−ＭＳスペクトルは、デキサメタゾンリン酸（ＭＨ＋＝４７２．９）ピークを確認した。Ａ０５Ｄ０１、Ａ１０Ｄ０１およびＡ１５Ｄ０１のＬＣ−ＭＳスペクトルは、プレドニゾロンリン酸（ＭＨ＋＝４４０．９）ピークを確認した。
【００６３】
しかしながら、Ａ０５Ｋ０１およびＡ１０Ｋ０１のＬＣ−ＭＳ実験は、ＰＶＰ−Ｉとケトロラクトロメタミンとの間に反応の知見を確認した。Ａ０５Ｋ０１について、試料中に残った少量のケトロラク（ＭＨ＋＝２５６．１）が存在したが、主要ピークは、ＭＨ＋＝３８１．９である。Ａ１０Ｋ０１およびＡ１５Ｋ０１について、ケトロラクは残っていなかったし、新しい化合物（ＭＨ＋＝３８１．９）へと完全に変換した。
【００６４】
Ａ００Ｂ０１Ｐ００８（対照）、Ａ０５Ｂ０１Ｐ００８およびＡ１０Ｂ０１Ｐ００８のＬＣ−ＭＳ実験は、ＰＶＰ−Ｉとプロパラカインとの間に反応の知見を確認した。対照について、ＬＣ−ＭＳスペクトル中に二つのピーク、すなわち、ＭＨ＋＝２９５．１（プロパラカイン）およびＭＨ＋＝３９２．９（デキサメタゾン）が認められた。Ａ０５Ｂ０１Ｐ００８とＡ１０Ｂ０１Ｐ００８とを比較すると、デキサメタゾンピーク（ＭＨ＋＝３９２．９）に相対するプロパラカインピーク（ＭＨ＋＝２９５．１）は、はるかに小さくなったが、それは、ポビドンヨードがプロパラカインと反応したことを示唆している。
【００６５】
実施例３：ポビドンヨード／デキサメタゾン／プロパラカイン懸濁液の製造
【００６６】
【表２】
2020196718.tif 000006
【００６７】
４００ｍＬビーカー中に、１００ｇの滅菌水を加え、ヒドロキシエチルセルロース（０．７５ｇ，０．２５％ｗ／ｗ）を、ＡＲＲＯＷオーバーヘッドスターラーで激しく撹拌しながら加えた。塩化ナトリウム（０．９ｇ，０．３％ｗ／ｗ）を、溶解させながら徐々に加えた後、ＥＤＴＡ（０．０３ｇ，０．０１％ｗ／ｗ）、硫酸ナトリウム（３．６ｇ，１．２％ｗ／ｗ）およびプロパラカイン塩酸塩（０．２４ｇ，０．０８％ｗ／ｗ）を逐次的に加えた。１０分間撹拌後、水中に溶解したチロキサポール（０．１５ｇ，０．０５％ｗ／ｗ）を、上の溶液中に入れた。反応混合物を１時間撹拌し、そしてデキサメタゾン（０．３ｇ，０．１％ｗ／ｗ）を加え、１０分間均一化した後、適量の滅菌水で１８０ｇとして、バルク溶液５を生じた。各６０ｇのバルク溶液５を、４個の１２５ｍＬビーカー中に入れ、そしてポビドンヨード複合体（０．０ｇ，０．５ｇ，１．０ｇ）を、それぞれの溶液中に撹拌しながら加えた。ｐＨ値を、水酸化ナトリウムまたは硫酸の添加によって約５．８に調整し、その溶液を適量で１００ｇとして、試料Ａ００Ｂ０１Ｐ００８、Ａ０５Ｂ０１Ｐ００８およびＡ１０Ｂ０１Ｐ００８を与えた。
【００６８】
これら試料の製造中に、ヨウ素の強い臭いが認められた。ＰＶＰ−Ｉは、プロパラカインと極めて急速に反応したと推測された。その推測は、ＬＣ−ＭＳスペクトルによって確認した。ＰＶＰ−Ｉとの組合せ試料中のデキサメタゾンおよびプロパラカインのピークは、極めて小さくなったまたは消失すらした。
【００６９】
溶液の安定性
溶液中の滴定可能なヨウ素の量は、滴定法により、室温で何週間かいろいろ試料貯蔵後に決定した。
【００７０】
滴定法：各５ｍＬの試料を、１２５ｍＬビーカー中にピペットで入れ、そして１ｍＬの１％（ｗ／ｖ）デンプン指示薬溶液を加えた。その溶液を、０．００２５Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液で、青色が完全に消失するまで滴定した。用いられたチオ硫酸ナトリウム溶液の容量を決定した。
【００７１】
滴定可能なヨウ素（ｍｇ）＝Ｖ（ｍＬ、滴定に用いられた容量）＊１２．６９（ｍｇ／ｍＬ）／２
計算された滴定可能なヨウ素（ｍｇ）を、表１に挙げる。
【００７２】
【表３】
2020196718.tif 000007
【００７３】
暗所かまたは明所において室温で何週間か貯蔵後のＰＶＰ−Iodine の濃度データは、
安定な組合せ製剤が、デキサメタゾンまたはデキサメタゾンソジウムホスフェートまたはプレドニゾロンソジウムホスフェートとのＰＶＰ−ヨウ素組合せについて得られたということを示唆した。デキサメタゾンとの０．３％（ｗｔ．％）ＰＶＰ−Ｉ組合せは、上のデキサメタゾンとの０．５％ＰＶＰ−Iodine 組合せの場合よりも安定性が少なく、それは
、８週間後に、利用可能なヨウ素濃度の５％未満の変化を有する。
【００７４】
データは、更に、ＰＶＰ−Ｉがケトロラクトロメタミンと反応したことを示唆した。５週間後の試料中０．５％ＰＶＰ−Ｉでは、滴定可能なヨウ素は残っていなかった。試料中１．５％および１．５％のＰＶＰ−Ｉでは、滴定可能なヨウ素は、それぞれ、５８．８％および３６．３％で有意に激減した。
【００７５】
ＨＰＬＣを用いた試料中のデキサメタゾンの安定性試験
ＵＳＰ法を行った。デキサメタゾン濃度データを、下の表２に図表の形で作表する。
【００７６】
【表４】
2020196718.tif 000008
【００７７】
ＨＰＬＣスペクトルは、基準対照と比較される新しいピーク出現が無かったことを示した。そのスペクトルは、ＰＶＰ−Iodine とデキサメタゾンとの間に反応が全く無かった
ことを示唆した。
【００７８】
ＨＰＬＣを用いた試料中のデキサメタゾンソジウムホスフェートの安定性試験
ＵＳＰ法を行った。デキサメタゾンソジウムホスフェートの濃度データを、下の表３に図表の形で作表する。４０℃オーブン中でのＡ０５Ｃ０１（１日目）、Ａ１０Ｃ０１、Ａ１５Ｃ０１（３日目）。
【００７９】
【表５】
2020196718.tif 000009
【００８０】
ＨＰＬＣスペクトルは、Ａ１０Ｃ０１およびＡ１５Ｃ０１試料中に、基準対照およびＡ０５Ｃ０１と比較される新しいピーク出現が無かったことを示した。デキサメタゾンソジウムホスフェートの濃度は、Ａ１０Ｃ０１およびＡ１５Ｃ０１試料中において１０％を超えて変化した。
【００８１】
別の実験において、本発明者は、驚くべきことに、次の処方、すなわち、０．５〜２％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリジノン−ヨウ素複合体；０．０５〜０．２％（ｗ／ｗ）のステロイド；０．００５％〜０．０２％（ｗ／ｗ）のＥＤＴＡ；０．０．１〜０．５％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；０．０２〜０．１％（ｗ／ｗ）のチロキサポール；０．５％〜２％（ｗ／ｗ）の硫酸ナトリウム；および０．１〜０．５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシエチルセルロースを有する点眼薬であって；このステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、またはそれらのアセテート形またはそれらのソジウムホスフェート形であるものが、１ヶ月間、３ヶ月間および６ヶ月間まで安定であったということを発見した。これまでに集められたデータに基づき、このような溶液は、製造年月日から少なくとも１年まで貯蔵可能であると考えられる。安定性は、主成分（ＰＶＰ−Ｉおよびステロイド）濃度の一定期間にわたる１０％未満での偏差として定義する。したがって、ＰＶＰ−Ｉは、その溶液を貯蔵している１ヶ月、３ヶ月および６ヶ月の期間にわたって９０％未満へ減少することはなかったが、本発明者の６ヶ月でのデータに基づき、その溶液は、少なくとも１年間安定であろうと考えられる。貯蔵条件は、室温において、１００〜１０００ｌｕｘの白熱灯および／または蛍光灯の屋内照明中の透明ビン中であった。安定性は、ＰＶＰ−Ｉと、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン（これらステロイドのアセテート形またはソジウムホスフェート形を含めた）の独特の組合せに起因しているかもしれない。本発明者は、更に、存在する場合の他の試薬（ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、チロキサポール、硫酸ナトリウム；およびヒドロキシエチルセルロース）が、安定性に更に寄与していたということを発見した。
【００８２】
本発明者は、開発中にいろいろな製剤を比較している時に、ＰＶＰ−Ｉが、製剤に多数の利点を与えるということを発見した。簡単にいうと、ＰＶＰ−Ｉ製剤は、ヨウ素溶液と比較される次の改善された性質、すなわち、（１）皮膚および眼へのより少ない刺激性、（２）可洗性、（３）増加した安定性、（４）増加した光安定性、（５）低全身毒性、（６）より少ない副作用を有する。更に、最新の知見に基づき、ＰＶＰ−Ｉは、瘢痕組織形成に関して中性である。
【００８３】
実施例４．抗微生物検定
いろいろな抗炎症性ステロイドとのＰＶＰ−ヨウ素組合せの溶液を、一般的な病原性細菌、酵母、真菌およびウイルスに対する抗微生物活性について調べた。抗微生物検定（Antimicrobial Assays）（ＵＳＰ）の肉汁接種法を用いて、眼からの純粋な分離物に対するいろいろな濃度のＰＶＰ−ヨウ素組合せ溶液の処置の有効性試験を行った。０．０３％からのＰＶＰ−ヨウ素の濃度は、微生物増殖への抑制作用を投与量依存方式で生じることができるということを発見した。それら抗微生物作用は、０．０３％溶液での接種処置から７２時間以内に調べられた全ての種を完全に排除することで、更に支持されうる。抗微生物作用の最適有効性は、０．５％を超える濃度で達成することができる。濃度以上に、その溶液は、追加接種を伴わない直接接触条件下でさえも、調べられた全ての種を有効に死滅させ且つ排除することができる。例えば、１％ＰＶＰ−ヨウ素および０．１％デキサメタゾン（ｗｔ％）の溶液は、緑膿菌（Pseudomonas aeuroginosa）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、霊菌（Serratia maracescens）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcous aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Methicilin Resistant Staphylococcus Aureus）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、カンジダ・パラプシローシス（Candida parapsilosis）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）および黒色アスペルギルス（Apergillus niger）を接触時に死滅させることが判明した。それら結果は、微生物増殖を排除することへの溶液の有効性を明らかに示した。
【００８４】
実施例５．アデノウイルス試験
デキサメタゾンとのＰＶＰ−ヨウ素組合せ溶液を、ヒトアデノウイルスに対する抗ウイルス活性について調べた。各０．５ｍＬのアリコートの試験および対照製品を、滅菌試験管中において０．５ｍＬのウイルス原液と混合した。次に、それら試験管を３７℃で３０分間インキュベートした。Ａ００Ｂ０１を、正の対照として用いた。ハンクスの平衡塩類溶液（Hank's Balanced Salt Solution）（ＨＢＳＳ）を、負の対照として用いた。イン
キュベーション直後に、試験および対照製品を、感染性ＨＡｄＶ−４について滴定した。
【００８５】
【表６】
2020196718.tif 000010
【００８６】
試験製品をウイルスと一緒に３０分インキュベーション後、Ａ００Ｂ０１は、ウイルス感染力への作用がなかったが、化合物Ａ１０Ｂ０１、Ａ１５Ｂ０１およびＡ２０Ｂ０１は、ウイルスの完全失活を引き起こした。
【００８７】
実施例６．ヒト眼刺激研究
志願者は全て、試験前に診察し、そして疾患の徴候のない健康な眼を有すると判明した。１．０％ＰＶＰ−Iodine 溶液単独を製造し、そして１５人の健康な志願者に試した。処置の副作用は、直ちに報告した。認められた副作用には、弱い痛み、不快感、催涙および発赤が含まれた。これは、従来、参考文献に、１％ＰＶＰ−ヨウ素は、患者が許容できない刺激ゆえに使用不適当であると示されたという理由で、矛盾しない（例えば、米国特許第５，１２６，１２７号）。報告された副作用から、志願者への多数回適用の治療方式が耐えられないと考えられることは明らかである。
【００８８】
１％ＰＶＰ−Ｉおよび０．１％デキサメタゾンを含有するＡ１０Ｂ０１溶液は、７人の健康な志願者で調べた。投与は、点眼薬によった。驚くべきことに、その溶液は、眼に許容性であり（灼けるような痛みを与えない）且つ一定のｐＨ範囲で苦痛がないということが判明した。具体的には、ｐＨ５．９処方の製剤は、眼中滴下時に苦痛がない。一人のヒトは、溶液を点眼薬として１日４回３日間、有害な副作用を伴うことなく使用した。ｐＨ６〜８のような他のｐＨ値は、硫酸または水酸化ナトリウムなどの適する化学薬品でｐＨだけを調整することによってかまたは、適する緩衝剤の添加によって入手可能である。
【００８９】
志願者は全て、試行期間直後と、一定期間後の追加の継続診察において医師が診察した。更に、志願者は、試行後１ヶ月、２ヶ月および３ヶ月に医師と会ったが、いずれの志願者につていも、有害な作用は報告されなかった。
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月26日(2020.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の少なくとも一つの組織の微生物感染または障害の処置および／または予防に有効な、眼への局所投与に適する眼用組成物であって、
（ａ）０．０１％〜１０％の濃度のポビドンヨード、および
（ｂ）抗炎症薬、ステロイドまたはその組合せ
を含む眼用組成物。
【外国語明細書】
2020196718000001.pdf