(57)【要約】【課題】ＲＡＳ媒介性疾患を処置または予防する方法を提供すること【解決手段】化合物、例えば、式Ｉの化合物2020055882.tif 000068（式中、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１〜Ｒ８、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、およびＥは、本明細書に記載されている通りである）、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびにｒａｓ遺伝子によって媒介される疾患または状態、例えば、がんを処置または予防する方法を開示する。ＲＡＳ媒介性疾患を処置または予防する方法が提供される。本発明によれば、例えば、ＲＡＳ媒介性疾患を処置または予防する方法が提供される。【選択図】図１０Ａ
2020055882.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年１２月１６日に出願された米国特許出願第１４／５７１，６９０号の利益を主張し、その開示は、参照によって組み込まれる。
【０００２】
連邦援助研究および開発に関する陳述
本発明は、ＮＩＨ／ＮＣＩ補助金番号ＣＡ１５５６３８およびＣＡ１４８８１７のもとの一部支援により行われた。したがって、米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
がんは、先進国世界における主な死亡原因であり、１００万人を超える人々ががんと診断され、米国だけでも年間５００，０００人超が死亡している。全体的には、少なくとも３人に１人が一生の間にある形態のがんを発症すると予測されている。２００種超の異なる組織病理学的種類のがんが存在し、このうちの４種（乳房、肺、結腸直腸、および前立腺）が米国におけるすべての新規症例の半分超を占める（Ｊｅｍａｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．、５３巻、５〜２６頁（２００３年））。
【０００４】
これらの腫瘍の多くが、Ｒａｓタンパク質を活性化する突然変異から生じており、このＲａｓタンパク質は、腫瘍形成に関連する成長および他のプロセスを調節する非常に重要な細胞のシグナル伝達経路を制御している。名称「Ｒａｓ」は「ラット肉腫」の略語であり、Ｒａｓタンパク質ファミリーの最初のメンバーがどのように発見されたかを反映している。名称「ｒａｓ」はまた、これらのタンパク質をコードしている遺伝子ファミリーを指すためにも使用される。
【０００５】
Ｒａｓ駆動性のがんは、任意の利用可能な処置に対して依然として最も困難な疾患のままである。新規治療的および予防的戦略がこのようながんに対して緊急に必要とされる（Ｓｔｅｐｈｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２５巻、２７２〜２８１頁（２０１４年））。世界中の創薬プログラムは、長年の間Ｒａｓ選択的薬物を探究してきたが、これまでに利用可能なものはない（Ｓｐｉｅｇｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、１０巻、６１３〜６２２頁（２０１４年））。患者の腫瘍において、異常なまたは変異型Ｒａｓおよび／またはＲａｓ媒介性病理プロセスを選択的に標的とする新規薬物は、正常なＲａｓ機能を有する細胞および組織に対して毒性を最小限に抑えながら、このような患者の極めて効果的な処置を可能にする（Ｓｔｅｐｈｅｎら、上記を参照；Ｓｐｉｅｇｅｌら、上記を参照）。
【０００６】
Ｒａｓタンパク質は、正常な細胞成長、ならびに細胞の増殖、生存および侵襲性、腫瘍血管新生および転移を含む悪性形質転換のいくつかの局面の主要な調節因子である（Ｄｏｗｎｗａｒｄ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、３巻、１１〜２２頁（２００３年））。Ｒａｓタンパク質は、ｒａｓ遺伝子自体の、またはＲａｓ経路構成要素の上流もしくは下流における突然変異により、あるいはＲａｓシグナル伝達における他の変化により、大部分のヒト腫瘍において異常に活性がある。したがって、Ｒａｓ媒介性経路を阻害するターゲット療法は、活性化したまたは変異型Ｒａｓを有する腫瘍細胞の成長、増殖、生存および拡散を阻害すると予想される。一部のこのような新規実験的治療剤は、ヒト治験では穏やかな活性しか示さなかったにもかかわらず、臨床前研究において有望な活性を示した。
【０００７】
ｒａｓ遺伝子における遺伝子突然変異は、３０年超前にヒトがんにおいて最初に特定された。このような突然変異は、無制御な細胞成長および腫瘍発育につながるシグナル伝達経路をオンにする、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、またはＫ−Ｒａｓを含む３種の主要なＲａｓタンパク質アイソフォームの１種または複数種の活性化をもたらす。ｒａｓ遺伝子突然変異の活性化は、すべてのヒトがんのほぼ３分の１において新規に生じ、特に膵臓、結腸直腸、および肺腫瘍においてまん延する。Ｒａｓ突然変異はまた、化学療法および／または放射線照射、ならびにターゲット療法、例えば、受容体チロシンキナーゼ阻害剤などへの耐性ができた腫瘍に発生する（Ｇｙｓｉｎら、Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２巻、３５９〜３７２頁（２０１１年））。ｒａｓ突然変異は他の腫瘍タイプ、例えば、乳がんでは比較的に低頻度であるが、Ｒａｓは、Ｒａｓを介してシグナルを送るある特定の成長因子受容体により病理学的に活性化され得る。
【０００８】
ｒａｓ遺伝子の突然変異は長年の間公知であるにもかかわらず、活性化したＲａｓにより駆動される腫瘍の成長を選択的に抑制することが公知である、米国食品医薬品局認可済みの利用可能ながん治療剤は現在存在しない。実際に、Ｒａｓは、細胞内に比較的大量に存在すること、およびその基質、ＧＴＰに対する高親和性により「創薬が困難である」と記載されている（ＴａｋａｓｈｉｍａおよびＦａｌｌｅｒ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、１７巻、５０７〜５３１頁（２０１３年））。
【０００９】
がんにおけるその役割に加えて、活性化したＲａｓは、総合的に「ＲＡＳ病」と呼ばれる様々な他の疾患において重要である。１種のこのような疾患、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、すなわち、非常にまん延している常染色体の主要な遺伝性疾患は、ニューロフィブロミン、Ｒａｓ  ＧＡＰにおける突然変異（タンパク質を不活化する）により引き起こされ、第２のＮＦ１対立遺伝子の損失という比較的一般的な事象において、Ｒａｓ過活性をもたらす。このような突然変異は、１：３０００で生児出生に影響することが報告されている。ＮＦ１に関連する最も悲惨な症状は、末梢神経系の前駆体神経細胞およびシュワン細胞に起因する多くの良性腫瘍（神経線維腫）を含む。これらの腫瘍は、体内のこれらの位置に応じて、例えば、聴力損失または失明、ならびに目に見える部位上の外観を損なう塊などによる、深刻な問題を引き起こす可能性がある。あまり一般的ではないが、中枢神経系グリア細胞腫が発生した場合、または叢状神経線維腫が形質転換した場合、極めて重篤な合併症が生じることもあり、転移性の末梢神経鞘腫瘍の発生をもたらす（ＴｉｄｙｍａｎおよびＲａｕｅｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．、１９巻、２３０〜２３６頁（２００９年））。過活性Ｈ−Ｒａｓに起因する別の稀な発育疾患はコステロ症候群である。この状態は、一連の発育異常ならびに様々な良性および悪性新生物に罹患しやすい患者を作る（ＴｉｄｙｍａｎおよびＲａｕｅｎ、上記を参照）。
【００１０】
ｒａｓ突然変異を活性化することから生じる疾患を処置するためのいくつかのアプローチが企てられてきた。Ｒａｓタンパク質の完全な熟成は脂質修飾を必要とするため、ファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤を用いて、この酵素的プロセスを標的とする試みが行われてきたが、成功は限られたものであり、有意な毒性を伴った。カスケード式経路のＲａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼ構成要素の阻害剤を用いて、Ｒａｓシグナル伝達のダウンストリーム構成要素に標的を合わせることは、医薬品研究の極めて活発な領域ではあるが、経路内の複雑なフィードバック系に起因する問題およびパラドックスも伴う（ＴａｋａｓｈｉｍａおよびＦａｌｌｅｒ、上記を参照）。
【００１１】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路内の構成要素を標的とする阻害剤はまた、単剤としては成功していないが、おそらくＲａｓ依存性腫瘍成長および生存を遮断するためのＲａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ経路阻害剤に相乗作用を与えることもある。同様に、いくつかの他の分子標的がＲＮＡｉスクリーニングから特定されており、これによって、Ｒａｓ駆動性腫瘍の成長を阻
害する新規の機会が得られることもある。このような他の潜在的標的として、ＣＤＫ４、サイクリンＤ１、Ｔｉａｍ１、Ｍｙｃ、ＳＴＫ３３、およびＴＢＫ、ならびに有糸分裂に関与しているいくつかの遺伝子が挙げられる（ＴａｋａｓｈｉｍａおよびＦａｌｌｅｒ、上記を参照）。
【００１２】
非ステロイド性抗炎症剤、スリンダク（図１）は、ｒａｓ突然変異を有する、培養された腫瘍細胞の増殖を選択的に阻害することが報告されている（Ｈｅｒｒｍａｎｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１７巻、１７６９〜１７７６頁（１９９８年））。スリンダクおよび関連するＮＳＡＩＤ、インドメタシンの大規模な化学修飾は、抗がん活性を改善しながらシクロオキシゲナーゼ−阻害活性を除去することを目標にしている（Ｇｕｒｐｉｎａｒら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、１２巻、６６３〜６７４頁（２０１３年）；Ｒｏｍｅｉｒｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４４巻、１９５９〜１９７１頁（２００９年）；Ｃｈｅｎｎａｍａｎｅｎｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５６巻、１７〜２９頁（２０１２年））。極めて強力な抗増殖性誘導体の例がスリンダクのヒドロキシ置換インデン誘導体、ＯＳＩＰ−４８７７０３（図１）であり、これは、微小管脱重合を引き起こすことによって、有糸分裂における結腸がん細胞を抑止することが報告されている（Ｘｉａｏら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、５巻、６０〜６７頁（２００６年））。ＯＳＩＰ−４８７７０３はまた、ヒトＳＷ４８０結腸がん細胞の成長を阻害し、アポトーシスを誘発することが報告された。これらの有糸分裂の抑止および微小管破壊の特性は、ピリジン（ＣＰ４６１）およびトリメトキシ（ＣＰ２４８）置換された変異体を含めた、いくつかの追加の関連化合物により共有されていた（図１）（Ｌｉｍら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、９巻、４９７２〜４９８２頁（２００３年）；Ｙｏｏｎら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、１巻、３９３〜４０４頁（２００２年））。しかし、Ｒａｓ機能を有するこれらの化合物の抗腫瘍特性の関連付けは報告されておらず（図１）、むしろこのような特性は、微小管サブユニット、チューブリンへの直接的結合に起因し、これによって、有糸分裂の抑止を引き起こし、細胞分裂を遮断する。さらに他の報告は、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの阻害によりアポトーシスを誘発するこれらの能力について記載している（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０巻、３３３８〜３３４２頁（２０００年））。
【００１３】
他の研究者らは、スリンダクスルフィド（図１）は、おそらく、非共有結合によりｒａｓ遺伝子生成物ｐ２１に直接結合して、その主要エフェクター、ｃ−Ｒａｆ−１キナーゼ上で活性化したＲａｓの効果を低減させることによりＲａｓ誘発性悪性形質転換を阻害することができることを報告した（Ｈｅｒｒｍａｎｎら、上記を参照）。スリンダクスルフィドはまた、他の変換経路ではなく、Ｒａｓの強制発現によるラットまたはマウス線維芽細胞による悪性形質転換のマーカーであるフォーカス形成を阻害することができる（Ｇａｌａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ、１７５巻、８９〜９４頁（２００２年）；Ｈｅｒｒｍａｎｎら、上記を参照）。スリンダクスルフィドはまたＲａｓに直接結合し、ヌクレオチド交換を妨げることが報告された。いくつかのグループは、スリンダクが、Ｒａｓのダウンストリームシグナル伝達キナーゼｃ−Ｒａｆへの結合を妨害し、ダウンストリームシグナル伝達または転写の活性化を遮断するとさらに報告した（Ｈｅｒｒｍａｎｎら、上記を参照；Ｐａｎら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ、２０巻、１１３４〜１１４１頁（２００８年））。
【００１４】
上述の知見は、化学修飾を介してスリンダクスルフィドのＲａｓ阻害活性を改善する努力につながった（Ｋａｒａｇｕｎｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１２巻、７０９〜７１３頁（２００２年））。腫瘍細胞増殖のより強力な阻害剤であるいくつかの誘導体が特定され、４種の関連する化合物（図２）は、親細胞株と比較してＲａｓトランスフェクトＭＤＣＫ細胞株に対する選択性を示した。これらの化合物のうちの３種はまたＲａｓ−Ｒａｆ相互作用を強力に破砕した。しかし、これらはＥｒｋリン酸化を
確かに阻害し、Ｈ−ＲａｓのＧ−ドメインに弱く結合したものの、４種のうちのいずれもが、変異型Ｋ−Ｒａｓ担持ＳＷ−４８０細胞株に対してより強力ではなかった（Ｗａｌｄｍａｎｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、４３巻、４５４〜４５８頁（２００４年））。
【００１５】
スリンダクスルフィドに加えて、スリンダクの非ＣＯＸ阻害性スルホン代謝物は、変異型Ｒａｓを有する腫瘍細胞に対して選択的効果を有することが報告されてきた。例えば、Ｃａｃｏ−２結腸腫瘍細胞に活性化したＫ−Ｒａｓ癌遺伝子をトランスフェクトすることにより、スリンダクスルフィドまたはスルホンのいずれかで処置した細胞は、非トランスフェクト細胞よりも早期にアポトーシスを経験した。（Ｌａｗｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．、９巻、１１５５〜６２頁（２０００年））。他の研究者らは、スリンダクスルホンは、ラットにおける乳房の腫瘍形成を阻害することができ、その効果は、変異型Ｈ−Ｒａｓ遺伝子型を有する腫瘍に対してより大きかったと報告した（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７巻、２６７〜２７１頁（１９９７年））。しかし、他の研究者らは、スリンダクまたはスリンダクスルホンのいずれかによるラットにおける結腸腫瘍形成の阻害は、Ｋ−Ｒａｓ突然変異に関わりなく生じると報告している（ｄｅ  Ｊｏｎｇら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．Ｇａｓｔｒｏ  ａｎｄ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓ．、２７８巻、２６６〜２７２頁（２０００年））。また他の研究者らは、Ｋ−Ｒａｓ癌遺伝子は、ラット腸細胞においてスリンダク誘発性アポトーシスへの耐性を増加させると報告している（Ａｒｂｅｒら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１３巻、１８９２〜１９００頁（１９９７年））。よって、スリンダクおよびその代謝物の抗がん活性に対するＲａｓ突然変異の影響は、議論の余地があり、未解決であり、抗がん有効性または選択性を改善するために利用されていない。
【００１６】
活性化したＲａｓを発現する細胞に対して選択的毒性を有するある特定の他の化合物が記載されている。発がん性Ｈ−Ｒａｓを発現する細胞に対して合成的に致死性である化合物を特定するために、３００，０００超の化合物のハイスループットな表現型スクリーニングが、ＮＩＨ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒのプログラムにおいて行われた。リード化合物、ＭＬ２１０（図３）は、変異型Ｒａｓを発現する細胞の成長を、７１ｎＭのＩＣ５０で阻害し、発がん性Ｒａｓを欠いている細胞に対して４倍の選択性を有した。ＭＬ２１０の特定の分子標的は未知ではあるが、化合物は反応性基を排除し、薬理学的特性を改善するよう化学的に最適化された（ＭＬ２１０、１２／１２／２０１１  ｕｐｄａｔｅ、Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｆｒｏｍ
ＮＩＨ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ９８９１９／）。
【００１７】
別のハイスループットなスクリーニングは、非アポトーシス、Ｍｅｋ依存性、酸化的細胞死を誘発する２つの化合物、ＲＳＬ３およびＲＳＬ５（図３）を特定した（ＹａｎｇおよびＳｔｏｃｋｗｅｌｌ、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、１５巻、２３４〜２４５頁（２００８年））。以前に特定されたＲａｓ合成致死性化合物、エラスチン（図３）のようにＲＳＬ５は、電圧依存性アニオンチャンネル（ＶＤＡＣ）に結合する（Ｄｏｌｍａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、３巻、２８５〜２９６頁（２００３年））。また別の小分子スクリーニングは、Ｋ−Ｒａｓ変異型細胞株に対して選択的に活性のある化合物オンクラシンを特定した（Ｇｕｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６８巻、７４０３〜７４０８頁（２００８年））。１つの類似体、ＮＳＣ−７４３３８０（図３）は極めて強力であり、Ｋ−Ｒａｓ駆動性腎臓がんの臨床前モデルにおいて抗腫瘍活性を示した（Ｇｕｏら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、６巻、ｅ２８４８７頁（２０１１年））。安定性、薬物動態、および安全性を改善するためのプロドラッグアプローチが、オンクラシン誘導体について最近記載されている（Ｗ
ｕら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２２巻、５２３４〜５２４０頁（２０１４年））。発がん性Ｋ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｄ）を発現するマウス由来の胚性線維芽細胞を使用した合成致死性スクリーニングは、酸化ストレスに関与している機序を介して非アポトーシス細胞死を誘発させる化合物、ランペリゾン（ｌａｎｐｅｒｉｓｏｎｅ）（図３）を特定した（Ｓｈａｗら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１０８巻、８７７３〜８７７８頁（２０１１年））。合成致死性アプローチとは対照的に、結晶学的研究とペアを組んだ断片ベースのスクリーニングアプローチを使用して、比較的稀なＧ１２Ｃｒａｓ遺伝子突然変異を有する肺腫瘍細胞において、Ｋ−Ｒａｓに不可逆的に結合し、阻害する化合物が特定されている（Ｏｓｔｒｅｍら、Ｎａｔｕｒｅ、５０３巻、５４８〜５５１頁（２０１３年））。このシリーズの化合物は共有結合の相互作用を介してＲａｓを強力に阻害する一方で、この突然変異の頻度が低いことから、このような化合物の有用性は限られる可能性がある。最後に、発がん性Ｒａｓを標的とする新規研究戦略が記載されており（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５７巻、５４３５〜５４４８頁（２０１４年））、これは、ＰＤＥδプレニル結合部位を標的とするベンゾイミダゾール阻害剤の構造誘導設計および動力学的分析を含む。
【００１８】
ＷＯ９７／４７３０３およびＷＯ２０１４／０４７５９２、米国特許出願刊行物第２００３／０００９０３３号および第２００３／０１９４７５０号、米国特許第６，０６３，８１８号、第６，０７１，９３４号、第５，９６５，６１９号、第５，４０１，７７４号、第６，５３８，０２９号、および第６，１２１，３２１号、ならびに英国特許第１３７００２８は、ある特定の抗がん性化合物を開示している。しかし、これらの文献は、その化合物がＲａｓ特異的活性を有することを開示していないし、選択的Ｒａｓ誘導性の使用方法に対するいかなるベースも開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第９７／４７３０３号
【特許文献２】国際公開第２０１４／０４７５９２号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００３／０００９０３３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／０１９４７５０号明細書
【特許文献５】米国特許第６，０６３，８１８号明細書
【特許文献６】米国特許第６，０７１，９３４号明細書
【特許文献７】米国特許第５，９６５，６１９号明細書
【特許文献８】米国特許第５，４０１，７７４号明細書
【特許文献９】米国特許第６，５３８，０２９号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，１２１，３２１号明細書
【特許文献１１】英国特許第１３７００２８号明細書
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｊｅｍａｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．、５３巻、５〜２６頁（２００３年）
【非特許文献２】Ｓｔｅｐｈｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２５巻、２７２〜２８１頁（２０１４年）
【非特許文献３】Ｓｐｉｅｇｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、１０巻、６１３〜６２２頁（２０１４年）
【非特許文献４】Ｄｏｗｎｗａｒｄ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、３巻、１１〜２２頁（２００３年）
【非特許文献５】Ｇｙｓｉｎら、Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２巻、３５９〜３７２頁（２０１１年）
【非特許文献６】ＴａｋａｓｈｉｍａおよびＦａｌｌｅｒ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、１７巻、５０７〜５３１頁（２０１３年）
【非特許文献７】ＴｉｄｙｍａｎおよびＲａｕｅｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．、１９巻、２３０〜２３６頁（２００９年）
【非特許文献８】Ｈｅｒｒｍａｎｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１７巻、１７６９〜１７７６頁（１９９８年）
【非特許文献９】Ｇｕｒｐｉｎａｒら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、１２巻、６６３〜６７４頁（２０１３年）
【非特許文献１０】Ｒｏｍｅｉｒｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４４巻、１９５９〜１９７１頁（２００９年）
【非特許文献１１】Ｃｈｅｎｎａｍａｎｅｎｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５６巻、１７〜２９頁（２０１２年）
【非特許文献１２】Ｘｉａｏら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、５巻、６０〜６７頁（２００６年）
【非特許文献１３】Ｌｉｍら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、９巻、４９７２〜４９８２頁（２００３年）
【非特許文献１４】Ｙｏｏｎら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、１巻、３９３〜４０４頁（２００２年）
【非特許文献１５】Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０巻、３３３８〜３３４２頁（２０００年）
【非特許文献１６】Ｇａｌａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ、１７５巻、８９〜９４頁（２００２年）
【非特許文献１７】Ｐａｎら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ、２０巻、１１３４〜１１４１頁（２００８年）
【非特許文献１８】Ｋａｒａｇｕｎｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１２巻、７０９〜７１３頁（２００２年）
【非特許文献１９】Ｗａｌｄｍａｎｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、４３巻、４５４〜４５８頁（２００４年）
【非特許文献２０】Ｌａｗｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．、９巻、１１５５〜６２頁（２０００年）
【非特許文献２１】Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７巻、２６７〜２７１頁（１９９７年）
【非特許文献２２】ｄｅ  Ｊｏｎｇら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．Ｇａｓｔｒｏ  ａｎｄ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓ．、２７８巻、２６６〜２７２頁（２０００年）
【非特許文献２３】Ａｒｂｅｒら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１３巻、１８９２〜１９００頁（１９９７年）
【非特許文献２４】ＹａｎｇおよびＳｔｏｃｋｗｅｌｌ、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、１５巻、２３４〜２４５頁（２００８年）
【非特許文献２５】Ｄｏｌｍａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、３巻、２８５〜２９６頁（２００３年）
【非特許文献２６】Ｇｕｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６８巻、７４０３〜７４０８頁（２００８年）
【非特許文献２７】Ｇｕｏら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、６巻、ｅ２８４８７頁（２０１１年）
【非特許文献２８】Ｗｕら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２２巻、５２３４〜５２４０頁（２０１４年）
【非特許文献２９】Ｓｈａｗら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１０８巻、８７７３〜８７７８頁（２０１１年）
【非特許文献３０】Ｏｓｔｒｅｍら、Ｎａｔｕｒｅ、５０３巻、５４８〜５５１頁（２０１３年）
【非特許文献３１】Ｚｉｍｍｅｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５７巻、５４３５〜５４４８頁（２０１４年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
上記は、Ｒａｓ依存性疾患または望ましくない状態を処置または予防する方法について未だ対処されていない必要性が存在することを示している。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、活性化Ｒａｓを欠く細胞に対して、活性化Ｒａｓを有するがん細胞の成長を選択的に阻害する方法であって、Ｒａｓ阻害量の、１超の選択性インデックスを有する少なくとも１種の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含み、
【化１】
2020055882.tif 000003
【００２３】
式中、
【００２４】
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロゲン、アジド、アルコキシ、ハロアルキル、ならびにアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、およびカルボシクリルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアルキルアミノから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択され、環構造は飽和もしくは不飽和であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルの１つに結合している二重結合窒素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される２個の置換基に結合している二重結合炭素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の複素環式環であるか、またはＲ０は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の複素環式環の一部である窒素であり、
【００２５】
ｎは、０、１または２であり、
【００２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アジド、ならびにアルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボ
ニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択されるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の任意の２つは、アルキレンジオキシ基を形成し、
【００２７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
【００２８】
Ｙは、水素、アルキル、もしくはトリフルオロメチルであり、かつＹ’は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノもしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルに結合している二重結合窒素であり、
【００２９】
Ｘは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、Ｘは、ＹおよびＹ’が一緒になって式Ｉの化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合である）における酸素である場合、ヒドロキシルではなく、またはＸは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’およびＲ”は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アリールオキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルからなる群から独立して選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環、および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、７員の複素環式環、６員の複素環式環および５員の複素環式環から選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキルもしくはアリールシクロアルケニル構造、または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、スルホンアミド、およびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびアリールから選択される）のうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよいか、あるいはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素ならびに任意で酸素および／または硫黄を含有する、５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、
【００３０】
Ｅは、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の７、６、５、４もしくは３員の炭素環式環もしくは複素環式環であり、ただし、Ｅは、トリメトキシフェニルではなく、
【００３１】
少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、単独で、または式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ以外の少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与され、
【００３２】
前記選択性インデックスは、活性化Ｒａｓを欠く細胞の５０％の成長阻害をもたらす前記化合物の濃度の、活性化Ｒａｓを有する細胞の５０％の成長阻害をもたらす前記化合物に対する濃度の数値的比率である、方法を提供する。
【００３３】
一態様では、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は水素であり、Ｒ’は置換アリールである）である場合、Ｅは置換アリールであることができない。例えば、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は水素であり、Ｒ’は、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドのいずれかで置換されているアリールである）である場合、Ｅは、２つの置換基がヒドロキシルおよびアルコキシから等しく選択される置換アリールであることができない。
【００３４】
本発明はさらに、がんがｒａｓ遺伝子のＲａｓ活性化突然変異を含有すると決定された、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のがん患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量または予防的有効量またはＲａｓ阻害有効量の、１超の選択性インデックスを有する少なくとも１種の式ＩのＲａｓ阻害性化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含み、
【化２】
2020055882.tif 000004
【００３５】
式中、
【００３６】
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロゲン、アジド、アルコキシ、ハロアルキル、ならびにアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、およびカルボシクリルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアルキルアミノから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択され、環構造は飽和もしくは不飽和であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルの１つに結合している二重結合窒素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される２個の置換基に結合している二重結合炭素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の複素環式環であるか、またはＲ０は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の複素環式環の一部である窒素であり、
【００３７】
ｎは、０、１または２であり、
【００３８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アジド、ならびにアルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択されるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し、
【００３９】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
【００４０】
Ｙは、水素、アルキル、もしくはトリフルオロメチルであり、かつＹ’は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノもしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルの１つもしくは複数に結合している二重結合窒素であり、
【００４１】
Ｘは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、Ｘは、ＹおよびＹ’が一緒になって式Ｉの化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合である）における酸素である場合、ヒドロキシルではなく、またはＸは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’およびＲ”は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アリールオキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルからなる群から独立して選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環、および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、７員の複素環式環、６員の複素環式環および５員の複素環式環から選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキルもしくはアリールシクロアルケニル構造、または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、スルホンアミド、およびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびアリールから選択される）のうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよいか、あるいはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素ならびに任意で酸素および／または硫黄を含有する、５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、
【００４２】
Ｅは、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の７、６、５、４もしくは３員の炭素環式環もしくは複素環式環であり、ただし、Ｅは、トリメトキシフェニルではなく、
【００４３】
少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、単独で、または式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ以外の少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与され、
【００４４】
前記選択性インデックスは、活性化Ｒａｓを欠く細胞の５０％の成長阻害をもたらす前記化合物の濃度の、活性化Ｒａｓを有する細胞の５０％の成長阻害をもたらす前記化合物の濃度に対する数値的比率である、方法を提供する。
【００４５】
一態様において、ＲおよびＲ０が、水素であり、ｎが、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の３つが、水素であり、かつ１つが、ハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが、水素であり、かつ２つが、アルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が、水素であり、Ｒ８が、アルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、Ｘが、ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は、水素であり、Ｒ’は、置換アリールである）であるとき、Ｅは、置換アリールであることはできない。例えば、ＲおよびＲ０が、水素であり、ｎが、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の３つが、水素であり、かつ１つが、ハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが、水素であり、かつ２つが、アルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が、水素であり、Ｒ８が、アルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、Ｘが、ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は、水素であり、Ｒ’は、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドのいずれかで置換されているアリールである）であるとき、Ｅは、２個の置換基がヒドロキシルおよびアルコキシから等しく選択される置換アリールであることはできない。
【００４６】
Ｒａｓ阻害量の式ＩのＲａｓ阻害性化合物を投与することによって処置可能な状態の例は、例えば、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、浸潤および転移、ならびに化学療法、他の分子標的療法および放射線に対する耐性；ならびに特に、これらに限定されないが、膵臓、結腸、肺、皮膚、乳房、頭頸部、肝臓、中枢および末梢神経系の神経およびアクセサリー細胞型のがん、異形成、過剰増殖性または前がん状態を含む、過活性または変異型Ｒａｓによってもたらされるかまたは増悪される、治療的または予防的に処置する状態を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、抗がん活性を有することが報告されているスリンダクおよびそのある特定の誘導体の、化学構造を示す。
【００４８】
【図２】図２は、Ｒａｓを阻害することが報告された、ある特定の他のスリンダク誘導体の化学構造を示す。
【００４９】
【図３】図３は、合成致死スクリーニングによって同定された選択的Ｒａｓ阻害性化合物の化学構造を示す。
【００５０】
【図４】図４は、結腸直腸がん細胞株パネルにおけるＲａｓ活性化の相対レベルを示す、ウェスタンブロットと対にしたＲａｓ結合ドメイン（Ｒａｓ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｄｏｍａｉｎ）（ＲＢＤ）プルダウンアッセイの結果を示す。
【００５１】
【図５Ａ】図５Ａは、ウェスタンブロット解析によって決定された、化合物００４に対する腫瘍細胞の感受性と、細胞のＲａｓ活性化状態との間の相関関係を明らかにする。
【００５２】
【図５Ｂ】図５Ｂは、ウェスタンブロット解析によって決定された、化合物００６に対する腫瘍細胞の感受性と、細胞のＲａｓ活性化状態との間の相関関係を明らかにする。
【００５３】
【図５Ｃ】図５Ｃは、ウェスタンブロット解析によって決定された、化合物００７への腫瘍細胞の感受性と、細胞のＲａｓ活性化状態との間の相関関係を明らかにする。
【００５４】
【図５Ｄ】図５Ｄは、ウェスタンブロット解析によって決定された、化合物０１０への腫瘍細胞の感受性と、細胞のＲａｓ活性化状態との間の相関関係を明らかにする。
【００５５】
【図６Ａ】図６Ａ〜６Ｊは、野生型Ｒａｓを発現するヒトＨＴ−２９結腸腫瘍細胞と比較した、変異型Ｒａｓを発現するヒトＨＣＴ−１１６結腸腫瘍細胞に対する例示的なＲａｓ阻害性化合物００６（図６Ａ）、００７（図６Ｂ）、０１９（図６Ｃ）、０２９（図６Ｄ）、００２（図６Ｅ）、０１０（図６Ｆ）、０１１（図６Ｇ）、０１５（図６Ｈ）、０２２（図６Ｉ）、および０３５（図６Ｊ）のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性を示す。
【図６Ｂ】図６Ａ〜６Ｊは、野生型Ｒａｓを発現するヒトＨＴ−２９結腸腫瘍細胞と比較した、変異型Ｒａｓを発現するヒトＨＣＴ−１１６結腸腫瘍細胞に対する例示的なＲａｓ阻害性化合物００６（図６Ａ）、００７（図６Ｂ）、０１９（図６Ｃ）、０２９（図６Ｄ）、００２（図６Ｅ）、０１０（図６Ｆ）、０１１（図６Ｇ）、０１５（図６Ｈ）、０２２（図６Ｉ）、および０３５（図６Ｊ）のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性を示す。
【図６Ｃ】図６Ａ〜６Ｊは、野生型Ｒａｓを発現するヒトＨＴ−２９結腸腫瘍細胞と比較した、変異型Ｒａｓを発現するヒトＨＣＴ−１１６結腸腫瘍細胞に対する例示的なＲａｓ阻害性化合物００６（図６Ａ）、００７（図６Ｂ）、０１９（図６Ｃ）、０２９（図６Ｄ）、００２（図６Ｅ）、０１０（図６Ｆ）、０１１（図６Ｇ）、０１５（図６Ｈ）、０２２（図６Ｉ）、および０３５（図６Ｊ）のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性を示す。
【図６Ｄ】図６Ａ〜６Ｊは、野生型Ｒａｓを発現するヒトＨＴ−２９結腸腫瘍細胞と比較した、変異型Ｒａｓを発現するヒトＨＣＴ−１１６結腸腫瘍細胞に対する例示的なＲａｓ阻害性化合物００６（図６Ａ）、００７（図６Ｂ）、０１９（図６Ｃ）、０２９（図６Ｄ）、００２（図６Ｅ）、０１０（図６Ｆ）、０１１（図６Ｇ）、０１５（図６Ｈ）、０２２（図６Ｉ）、および０３５（図６Ｊ）のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性を示す。
【図６Ｅ】図６Ａ〜６Ｊは、野生型Ｒａｓを発現するヒトＨＴ−２９結腸腫瘍細胞と比較した、変異型Ｒａｓを発現するヒトＨＣＴ−１１６結腸腫瘍細胞に対する例示的なＲａｓ阻害性化合物００６（図６Ａ）、００７（図６Ｂ）、０１９（図６Ｃ）、０２９（図６Ｄ）、００２（図６Ｅ）、０１０（図６Ｆ）、０１１（図６Ｇ）、０１５（図６Ｈ）、０２２（図６Ｉ）、および０３５（図６Ｊ）のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性を示す。
【図６Ｆ】図６Ａ〜６Ｊは、野生型Ｒａｓを発現するヒトＨＴ−２９結腸腫瘍細胞と比較した、変異型Ｒａｓを発現するヒトＨＣＴ−１１６結腸腫瘍細胞に対する例示的なＲａｓ阻害性化合物００６（図６Ａ）、００７（図６Ｂ）、０１９（図６Ｃ）、０２９（図６Ｄ）、００２（図６Ｅ）、０１０（図６Ｆ）、０１１（図６Ｇ）、０１５（図６Ｈ）、０２２（図６Ｉ）、および０３５（図６Ｊ）のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性を示す。
【図６Ｇ】図６Ａ〜６Ｊは、野生型Ｒａｓを発現するヒトＨＴ−２９結腸腫瘍細胞と比較した、変異型Ｒａｓを発現するヒトＨＣＴ−１１６結腸腫瘍細胞に対する例示的なＲａｓ阻害性化合物００６（図６Ａ）、００７（図６Ｂ）、０１９（図６Ｃ）、０２９（図６Ｄ）、００２（図６Ｅ）、０１０（図６Ｆ）、０１１（図６Ｇ）、０１５（図６Ｈ）、０２２（図６Ｉ）、および０３５（図６Ｊ）のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性を示す。
【図６Ｈ】図６Ａ〜６Ｊは、野生型Ｒａｓを発現するヒトＨＴ−２９結腸腫瘍細胞と比較した、変異型Ｒａｓを発現するヒトＨＣＴ−１１６結腸腫瘍細胞に対する例示的なＲａｓ阻害性化合物００６（図６Ａ）、００７（図６Ｂ）、０１９（図６Ｃ）、０２９（図６Ｄ）、００２（図６Ｅ）、０１０（図６Ｆ）、０１１（図６Ｇ）、０１５（図６Ｈ）、０２２（図６Ｉ）、および０３５（図６Ｊ）のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性を示す。
【図６Ｉ】図６Ａ〜６Ｊは、野生型Ｒａｓを発現するヒトＨＴ−２９結腸腫瘍細胞と比較した、変異型Ｒａｓを発現するヒトＨＣＴ−１１６結腸腫瘍細胞に対する例示的なＲａｓ阻害性化合物００６（図６Ａ）、００７（図６Ｂ）、０１９（図６Ｃ）、０２９（図６Ｄ）、００２（図６Ｅ）、０１０（図６Ｆ）、０１１（図６Ｇ）、０１５（図６Ｈ）、０２２（図６Ｉ）、および０３５（図６Ｊ）のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性を示す。
【図６Ｊ】図６Ａ〜６Ｊは、野生型Ｒａｓを発現するヒトＨＴ−２９結腸腫瘍細胞と比較した、変異型Ｒａｓを発現するヒトＨＣＴ−１１６結腸腫瘍細胞に対する例示的なＲａｓ阻害性化合物００６（図６Ａ）、００７（図６Ｂ）、０１９（図６Ｃ）、０２９（図６Ｄ）、００２（図６Ｅ）、０１０（図６Ｆ）、０１１（図６Ｇ）、０１５（図６Ｈ）、０２２（図６Ｉ）、および０３５（図６Ｊ）のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性を示す。
【図６Ｋ】図６Ｋ〜６Ｎは、相応に図に標識されるように、ＨＴ−２９細胞と比較した、ＨＣＴ−１１６およびＡ５４９細胞に対する化合物２０２および２０３の類似の効果を示す。
【図６Ｌ】図６Ｋ〜６Ｎは、相応に図に標識されるように、ＨＴ−２９細胞と比較した、ＨＣＴ−１１６およびＡ５４９細胞に対する化合物２０２および２０３の類似の効果を示す。
【図６Ｍ】図６Ｋ〜６Ｎは、相応に図に標識されるように、ＨＴ−２９細胞と比較した、ＨＣＴ−１１６およびＡ５４９細胞に対する化合物２０２および２０３の類似の効果を示す。
【図６Ｎ】図６Ｋ〜６Ｎは、相応に図に標識されるように、ＨＴ−２９細胞と比較した、ＨＣＴ−１１６およびＡ５４９細胞に対する化合物２０２および２０３の類似の効果を示す。
【００５６】
【図７Ａ】図７Ａは、活性化ＲａｓをトランスフェクトしたＨＴ−２９細胞が、それぞれの対照細胞よりも、試験薬（００７）に対して高感受性であったことを実証する。
【００５７】
【図７Ｂ】図７Ｂは、活性化ＲａｓをトランスフェクトしたＨ３２２細胞が、それぞれの対照細胞よりも、試験薬（００７）に対して高感受性であったことを実証する。
【００５８】
【図８】図８は、本発明の方法で使用される代表的なＲａｓ阻害性化合物（００６および００７）が、高い親和性で、活性化Ｒａｓと直接相互作用して、その通常の結合パートナー、ＲａｆとのＲａｓ相互作用を破壊することを示す。
【００５９】
【図９】図９は、本発明で使用される代表的な化合物（００６、００７、０１１、および０１９）の、抗腫瘍の治療的なまたは予防的な用量の投与が、経時的な動物の体重増加によって評価したときにｉｎ  ｖｉｖｏで動物毒性の形跡をもたらさなかったことを示す。
【００６０】
【図１０Ａ】図１０Ａ〜１０Ｈは、本発明で用いられる例示的なＲａｓ阻害性化合物００６、００７、０１１、および０１９（それぞれ、図１０Ａおよび１０ＥではＡＤＴ−００６と呼び、図１０Ｂおよび１０ＦではＡＤＴ−００７と呼び、図１０Ｃおよび１０ＧではＡＤＴ−０１１と呼び、図１０Ｄおよび１０ＨではＡＤＴ−０１９と呼ぶ）による、ｉｎ  ｖｉｖｏでの、代表的なＲａｓ駆動性腫瘍（ＨＣＴ−１１６ヒト結腸腫瘍異種移植片）の、効力のある治療的な（図１０Ａ〜１０Ｄ）または予防的な（図１０Ｅ〜１０Ｈ）抗腫瘍処置を示す。
【図１０Ｂ】図１０Ａ〜１０Ｈは、本発明で用いられる例示的なＲａｓ阻害性化合物００６、００７、０１１、および０１９（それぞれ、図１０Ａおよび１０ＥではＡＤＴ−００６と呼び、図１０Ｂおよび１０ＦではＡＤＴ−００７と呼び、図１０Ｃおよび１０ＧではＡＤＴ−０１１と呼び、図１０Ｄおよび１０ＨではＡＤＴ−０１９と呼ぶ）による、ｉｎ  ｖｉｖｏでの、代表的なＲａｓ駆動性腫瘍（ＨＣＴ−１１６ヒト結腸腫瘍異種移植片）の、効力のある治療的な（図１０Ａ〜１０Ｄ）または予防的な（図１０Ｅ〜１０Ｈ）抗腫瘍処置を示す。
【図１０Ｃ】図１０Ａ〜１０Ｈは、本発明で用いられる例示的なＲａｓ阻害性化合物００６、００７、０１１、および０１９（それぞれ、図１０Ａおよび１０ＥではＡＤＴ−００６と呼び、図１０Ｂおよび１０ＦではＡＤＴ−００７と呼び、図１０Ｃおよび１０ＧではＡＤＴ−０１１と呼び、図１０Ｄおよび１０ＨではＡＤＴ−０１９と呼ぶ）による、ｉｎ  ｖｉｖｏでの、代表的なＲａｓ駆動性腫瘍（ＨＣＴ−１１６ヒト結腸腫瘍異種移植片）の、効力のある治療的な（図１０Ａ〜１０Ｄ）または予防的な（図１０Ｅ〜１０Ｈ）抗腫瘍処置を示す。
【図１０Ｄ】図１０Ａ〜１０Ｈは、本発明で用いられる例示的なＲａｓ阻害性化合物００６、００７、０１１、および０１９（それぞれ、図１０Ａおよび１０ＥではＡＤＴ−００６と呼び、図１０Ｂおよび１０ＦではＡＤＴ−００７と呼び、図１０Ｃおよび１０ＧではＡＤＴ−０１１と呼び、図１０Ｄおよび１０ＨではＡＤＴ−０１９と呼ぶ）による、ｉｎ  ｖｉｖｏでの、代表的なＲａｓ駆動性腫瘍（ＨＣＴ−１１６ヒト結腸腫瘍異種移植片）の、効力のある治療的な（図１０Ａ〜１０Ｄ）または予防的な（図１０Ｅ〜１０Ｈ）抗腫瘍処置を示す。
【図１０Ｅ】図１０Ａ〜１０Ｈは、本発明で用いられる例示的なＲａｓ阻害性化合物００６、００７、０１１、および０１９（それぞれ、図１０Ａおよび１０ＥではＡＤＴ−００６と呼び、図１０Ｂおよび１０ＦではＡＤＴ−００７と呼び、図１０Ｃおよび１０ＧではＡＤＴ−０１１と呼び、図１０Ｄおよび１０ＨではＡＤＴ−０１９と呼ぶ）による、ｉｎ  ｖｉｖｏでの、代表的なＲａｓ駆動性腫瘍（ＨＣＴ−１１６ヒト結腸腫瘍異種移植片）の、効力のある治療的な（図１０Ａ〜１０Ｄ）または予防的な（図１０Ｅ〜１０Ｈ）抗腫瘍処置を示す。
【図１０Ｆ】図１０Ａ〜１０Ｈは、本発明で用いられる例示的なＲａｓ阻害性化合物００６、００７、０１１、および０１９（それぞれ、図１０Ａおよび１０ＥではＡＤＴ−００６と呼び、図１０Ｂおよび１０ＦではＡＤＴ−００７と呼び、図１０Ｃおよび１０ＧではＡＤＴ−０１１と呼び、図１０Ｄおよび１０ＨではＡＤＴ−０１９と呼ぶ）による、ｉｎ  ｖｉｖｏでの、代表的なＲａｓ駆動性腫瘍（ＨＣＴ−１１６ヒト結腸腫瘍異種移植片）の、効力のある治療的な（図１０Ａ〜１０Ｄ）または予防的な（図１０Ｅ〜１０Ｈ）抗腫瘍処置を示す。
【図１０Ｇ】図１０Ａ〜１０Ｈは、本発明で用いられる例示的なＲａｓ阻害性化合物００６、００７、０１１、および０１９（それぞれ、図１０Ａおよび１０ＥではＡＤＴ−００６と呼び、図１０Ｂおよび１０ＦではＡＤＴ−００７と呼び、図１０Ｃおよび１０ＧではＡＤＴ−０１１と呼び、図１０Ｄおよび１０ＨではＡＤＴ−０１９と呼ぶ）による、ｉｎ  ｖｉｖｏでの、代表的なＲａｓ駆動性腫瘍（ＨＣＴ−１１６ヒト結腸腫瘍異種移植片）の、効力のある治療的な（図１０Ａ〜１０Ｄ）または予防的な（図１０Ｅ〜１０Ｈ）抗腫瘍処置を示す。
【図１０Ｈ】図１０Ａ〜１０Ｈは、本発明で用いられる例示的なＲａｓ阻害性化合物００６、００７、０１１、および０１９（それぞれ、図１０Ａおよび１０ＥではＡＤＴ−００６と呼び、図１０Ｂおよび１０ＦではＡＤＴ−００７と呼び、図１０Ｃおよび１０ＧではＡＤＴ−０１１と呼び、図１０Ｄおよび１０ＨではＡＤＴ−０１９と呼ぶ）による、ｉｎ  ｖｉｖｏでの、代表的なＲａｓ駆動性腫瘍（ＨＣＴ−１１６ヒト結腸腫瘍異種移植片）の、効力のある治療的な（図１０Ａ〜１０Ｄ）または予防的な（図１０Ｅ〜１０Ｈ）抗腫瘍処置を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
一実施形態によると、本発明は、活性化Ｒａｓを欠く細胞に対して、活性化Ｒａｓを有するがん細胞の成長を選択的に阻害する方法であって、Ｒａｓ阻害量の、１超の選択性インデックスを有する少なくとも１種の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含み、
【化３】
2020055882.tif 000005
【００６２】
式中、
【００６３】
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロゲン、アジド、アルコキシ、ハロアルキル、ならびにアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、およびカルボシクリルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアルキルアミノから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択され、環構造は飽和もしくは不飽和であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルの１つに結合している二重結合窒素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される２個の置換基に結合している二重結合炭素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、３、４、５、６もしくは７員の複素環式環であるか、またはＲ０は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の複素環式環の一部である窒素であり、
【００６４】
ｎは、０、１または２であり、
【００６５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アジド、ならびにアルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択されるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し、
【００６６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
【００６７】
Ｙは、水素、アルキル、もしくはトリフルオロメチルであり、かつＹ’は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノもしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルに結合している二重結合窒素であり、
【００６８】
Ｘは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、Ｘは、ＹおよびＹ’が一緒になって式Ｉの化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合である）における酸素である場合、ヒドロキシルではなく、またはＸは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’およびＲ”は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アリールオキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルからなる群から独立して選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環、および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、７員の複素環式環、６員の複素環式環および５員の複素環式環から選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキルもしくはアリールシクロアルケニル構造、または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドならびにＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびアリールから選択される）のうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよいか、あるいはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素ならびに任意で酸素および／または硫黄を含有する、５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、
【００６９】
Ｅは、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の７、６、５、４もしくは３員の炭素環式環もしくは複素環式環であり、ただし、Ｅは、トリメトキシフェニルではなく、
【００７０】
少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、単独で、または式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ以外の少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与され、前記選択性インデックスは、活性化Ｒａｓを欠く細胞の５０％の成長阻害をもたらす前記化合物の濃度の、活性化Ｒａｓを有する細胞の５０％の成長阻害をもたらす前記化合物の濃度に対する数値的比率である、方法を提供する。
【００７１】
一実施形態では、Ｅは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、オキソ、アルコキシ、ホルミルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、メルカプト、アルキルメルカプト、アジドから選択される１個もしくは複数の置換基、ならびに２個の置換基の位置にまたがる、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、スルホンアミド、およびアルキレンジオキシから選択される置換もしくは非置換の基で任意で置換されている、炭素環式環もしくは複素環式環である。
【００７２】
一態様において、ＲおよびＲ０が、水素であり、ｎが、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の３つが、水素であり、かつ１つが、ハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが、水素であり、かつ２つが、アルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が、水素であり、Ｒ８が、アルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、Ｘが、ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は、水素であり、Ｒ’は、置換アリールである）であるとき、Ｅは、置換アリールであることはできない。例えば、ＲおよびＲ０が、水素であり、ｎが、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の３つが、水素であり、かつ１つが、ハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが、水素であり、かつ２つが、アルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が、水素であり、Ｒ８が、アルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、Ｘが、ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は、水素であり、Ｒ’は、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドのいずれかで置換されているアリールである）であるとき、Ｅは、２個の置換基がヒドロキシルおよびアルコキシから等しく選択される置換アリールであることはできない。
【００７３】
本発明はさらに、がんがｒａｓ遺伝子のＲａｓ活性化突然変異を含有すると決定された、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のがん患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量または予防的有効量またはＲａｓ阻害有効量の、１超の選択性インデックスを有する少なくとも１種の式ＩのＲａｓ阻害性化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含み、
【化４】
2020055882.tif 000006
【００７４】
式中、
【００７５】
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルコキシおよびアルキルアミノから独立して選択されるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルに結合している二重結合窒素であり、
【００７６】
ｎは、０、１または２であり、
【００７７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アジド、ならびにアルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択されるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し、
【００７８】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
【００７９】
Ｙは、水素、アルキル、またはトリフルオロメチルであり、かつＹ’は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノもしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルに結合している二重結合窒素であり、
【００８０】
Ｘは、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、Ｘは、ＹおよびＹ’が一緒になって式Ｉの化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合である）における酸素である場合、ヒドロキシルではなく、またはＸは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’およびＲ”は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アリールオキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルからなる群から独立して選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環、および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、７員の複素環式環、６員の複素環式環および５員の複素環式環から選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキルもしくはアリールシクロアルケニル構造、または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドおよびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびアリールから選択される）のうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよいか、あるいはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素ならびに任意で酸素および／または硫黄を含有する、５、６もしくは７の、飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、
【００８１】
Ｅは、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の７、６、５、４もしくは３員の炭素環式環もしくは複素環式環であり、ただし、Ｅは、トリメトキシフェニルではなく、
【００８２】
少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、単独で、または式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ以外の少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与され、
【００８３】
前記選択性インデックスは、活性化Ｒａｓを欠く細胞の５０％の成長阻害をもたらす前記化合物の濃度の、活性化Ｒａｓを有する細胞の５０％の成長阻害をもたらす前記化合物に対する濃度の数値的比率である、方法を提供する。
【００８４】
一実施形態では、Ｅは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、オキソ、アルコキシ、ホルミルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、メルカプト、アルキルメルカプト、アジドから選択される１個もしくは複数の置換基、ならびに２個の置換基の位置にまたがる、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、スルホンアミド、およびアルキレンジオキシから選択される置換もしくは非置換の基で任意で置換されている、炭素環式環もしくは複素環式環である。
【００８５】
一態様において、ＲおよびＲ０が、水素であり、ｎが、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の３つが、水素であり、かつ１つが、ハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが、水素であり、かつ２つが、アルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が、水素であり、Ｒ８が、アルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、Ｘが、ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は、水素であり、Ｒ’は、置換アリールである）であるとき、Ｅは、置換アリールであることはできない。例えば、ＲおよびＲ０が、水素であり、ｎが、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の３つが、水素であり、かつ１つが、ハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが、水素であり、かつ２つが、アルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が、水素であり、Ｒ８が、アルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、Ｘが、ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は、水素であり、Ｒ’は、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドのいずれかで置換されているアリールである）であるとき、Ｅは、２個の置換基がヒドロキシルおよびアルコキシから等しく選択される置換アリールであることはできない。
【００８６】
上記の方法の実施形態では、Ｒ’、７員の複素環式環は、アゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゼピニル、オキセピニル、チエパニル、ホモピペラジニル、ジアゼピニルおよびチアゼピニルから選択され、６員の複素環式環は、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジアジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチエニル（ｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニルおよびテトラジニルから選択され、５員の複素環式環は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される。
【００８７】
上記の方法の実施形態では、Ｅは、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、フェニル、シクロペンタニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロプロパニル、シクロブタニル、アゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゼピニル、オキセピニル、チエパニル、ホモピペラジニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジアジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチエニル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、およびテトラゾリルから選択され、これらのそれぞれは置換または非置換である。
【００８８】
上記の方法の実施形態では、Ｅは、
【化５】
2020055882.tif 000007
であり、式中、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、およびスルホンアミドから選択される置換または非置換の基から選択される。
【００８９】
上記の方法の実施形態において利用される化合物の例は、
【００９０】
Ｅは、Ｒ’がジアルキルアミノアルキルであるとき、アリールもしくはヘテロアリール環上に少なくとも１個のアルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニル置換基を有するか、またはアリール環上に少なくとも１個のアルキルメルカプトを有するか、またはアリール環上にｐ−ハロを有する、置換アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいは
【００９１】
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合であり、Ｒ”は、水素であり、Ｒ’は、置換アリールアルキルであり、Ｅは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、トリアジニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリルおよびピロリルからなる群から選択される置換もしくは非置換の複素環式環であるか、あるいは
【００９２】
ｎは、１または２であり、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、ＹおよびＹ’は、水素であるか、あるいはＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり、Ｅは、置換フェニルであり、Ｘは、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルキルメルカプトまたはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシルまたはアルキルであり、Ｒ”は、水素、アルキルまたはハロアルキルである）であるか、あるいは
【００９３】
Ｒ５およびＲ６は、水素またはアルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｅは、置換アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素またはヒドロキシルであり、Ｒ”は、ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、アルキル、アルコキシまたはアミノである）であるか、あるいは
【００９４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキルおよびアルコキシから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、水素、アルコキシもしくはアルキルであり、Ｅは、少なくとも２個のヒドロキシル基または少なくとも２個のアルコキシ基で置換されているフェニルであり、ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり、Ｘは、置換アルコキシもしくはＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびＮ−モルホリノから選択され、Ｒ’の環状構造のいずれかは、非置換であり得るか、またはハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、アルキルアミノ、シアノアルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、およびピリジニルから選択される
化合物を含む。
【００９５】
上記の方法のさらなる実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、
【化６】
2020055882.tif 000008
【００９６】
式中、
【００９７】
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロゲン、アジド、アルコキシ、ハロアルキル、ならびにアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、およびカルボシクリルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアルキルアミノから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択され、環構造は飽和もしくは不飽和であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルの１つに結合している二重結合窒素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される２個の置換基に結合している二重結合炭素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の複素環式環であるか、またはＲ０は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の複素環式環の一部である窒素であり、
【００９８】
ｎは、０、１または２であり、
【００９９】
Ｙは、水素、アルキル、もしくはハロアルキルであり、かつＹ’は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノもしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルの１つもしくは複数に結合している単結合もしくは二重結合窒素であり、
【０１００】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択されるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のいずれか２つもしくはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し、
【０１０１】
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択され、
【０１０２】
Ｘは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、Ｘは、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素である場合、ヒドロキシルではなく、またはＸは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アリールオキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アリール、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルからなる群から選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環、および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、フラニルおよびピロリルから選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキルもしくはアリールシクロアルケニル構造、または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、ピリジル、およびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびアリールから選択される）から選択されるか、あるいはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素ならびに任意で酸素および／または硫黄を含有する、５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよい。
【０１０３】
一態様では、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は水素であり、Ｒ’は置換アリールである）である場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは水素でなければならない。例えば、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は水素であり、Ｒ’はハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドのいずれかで置換されているアリールである）である場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の２つは、ヒドロキシルおよびアルコキシから等しく選択することができない。
【０１０４】
上記の方法の別の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、
【化７】
2020055882.tif 000009
【０１０５】
式中、
【０１０６】
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロゲン、アジド、アルコキシ、ハロアルキル、ならびにアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、およびカルボシクリルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアルキルアミノから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択され、環構造は飽和もしくは不飽和であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルの１つに結合している二重結合窒素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される２個の置換基に結合している二重結合炭素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の複素環式環であるか、またはＲ０は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の複素環式環の一部である窒素であり、
【０１０７】
ｎは、０、１または２であり、
【０１０８】
Ｙは、水素、アルキル、もしくはハロアルキルであり、かつＹ’は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノもしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルに結合している二重結合窒素であり、
【０１０９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択されるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のいずれか２つもしくはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し、
【０１１０】
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択され、
【０１１１】
Ｘは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、Ｘは、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素である場合、ヒドロキシルではなく、またはＸは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アリールオキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アリール、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルからなる群から選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環、および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、７員の複素環式環、６員の複素環式環および５員の複素環式環から選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキルもしくはアリールシクロアルケニル構造、または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、ピリジル、およびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびアリールから選択される）から選択されるか、あるいはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素ならびに任意で酸素および／または硫黄を含有する、５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよい。
【０１１２】
一態様では、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は水素であり、Ｒ’は置換アリールである）である場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは水素でなければならない。例えば、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は水素であり、Ｒ’は、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドのいずれかで置換されているアリールである）である場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の２つは、ヒドロキシルおよびアルコキシから等しく選択することができない。
【０１１３】
上記の方法のまた別の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、
【化８】
2020055882.tif 000010
【０１１４】
式中、
【０１１５】
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロゲン、アジド、アルコキシ、ハロアルキル、ならびにアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、およびカルボシクリルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアルキルアミノから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択され、環構造は飽和もしくは不飽和であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルの１つに結合している二重結合窒素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される２個の置換基に結合している二重結合炭素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の複素環式環であるか、またはＲ０は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の複素環式環の一部である窒素であり、
【０１１６】
ｎは、０、１または２であり、
【０１１７】
Ｙは、水素、アルキル、もしくはハロアルキルであり、かつＹ’は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノもしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、二重結合硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルに結合している二重結合窒素であり、
【０１１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択されるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか２つもしくはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し、
【０１１９】
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、およびアルコキシから独立して選択され、
【０１２０】
Ｘは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、Ｘは、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素である場合、ヒドロキシルではなく、またはＸは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アリールオキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アリール、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルからなる群から選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環、および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、７員の複素環式環、６員の複素環式環および５員の複素環式環から選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキルもしくはアリールシクロアルケニル構造、または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、ピリジル、およびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびアリールから選択される）から選択されるか、あるいはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素ならびに任意で酸素および／または硫黄を含有する、５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよい。
【０１２１】
一態様では、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は水素であり、Ｒ’は置換アリールである）である場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは水素でなければならない。例えば、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は水素であり、Ｒ’は、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドのいずれかで置換されているアリールである）である場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の２つは、ヒドロキシルおよびアルコキシから等しく選択することができない。
【０１２２】
上記の方法のさらなる実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、
【化９】
2020055882.tif 000011
【０１２３】
式中、
【０１２４】
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロゲン、アジド、アルコキシ、ハロアルキル、ならびにアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、およびカルボシクリルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアルキルアミノから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択され、環構造は飽和もしくは不飽和であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルの１つに結合している二重結合窒素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される２個の置換基に結合している二重結合炭素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の複素環式環であるか、またはＲ０は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の複素環式環の一部である窒素であり、
【０１２５】
ｎは、０、１または２であり、
【０１２６】
Ｙは、水素、アルキル、もしくはハロアルキルであり、かつＹ’は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノもしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルに結合している二重結合窒素であり、
【０１２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択されるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか２つもしくはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し、
【０１２８】
Ｒ７およびＲ８は、トリフルオロメチルおよびアルコキシから独立して選択され、
【０１２９】
Ｘは、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、Ｘは、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素である場合、ヒドロキシルではなく、またはＸは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アリールオキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アリール、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルからなる群から選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環、および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、７員の複素環式環、６員の複素環式環および５員の複素環式環から選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキルもしくはアリールシクロアルケニル構造、または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、ピリジル、およびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびアリールから選択される）から選択されるか、あるいはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素ならびに任意で酸素および／または硫黄を含有する、５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよい。
【０１３０】
一態様では、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は水素であり、Ｒ’は置換アリールである）である場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは水素でなければならない。例えば、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は水素であり、Ｒ’は、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドのいずれかで置換されているアリールである）である場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の２つは、ヒドロキシルおよびアルコキシから等しく選択することができない。
【０１３１】
上記の方法のまたさらなる実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、
【化１０】
2020055882.tif 000012
【０１３２】
式中、
【０１３３】
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルケニルアルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロゲン、アジド、アルコキシ、ハロアルキル、ならびにアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、およびカルボシクリルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアルキルアミノから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択され、環構造は飽和もしくは不飽和であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルの１つに結合している二重結合窒素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される２個の置換基に結合している二重結合炭素であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の複素環式環であるか、またはＲ０は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の複素環式環の一部である窒素であり、
【０１３４】
ｎは、０、１または２であり、
【０１３５】
Ｙは、水素、アルキル、もしくはハロアルキルであり、かつＹ’は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノもしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、二重結合酸素もしくは二重結合硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、もしくはハロアルキルに結合している二重結合窒素であり、
【０１３６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択されるか、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のいずれか２つ、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し、
【０１３７】
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、およびアルコキシから独立して選択され、
【０１３８】
Ｘは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、Ｘは、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素である場合、ヒドロキシルであることはできず、またはＸは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アリールオキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、フェニルアルキル、インダニル、アリール、フェニル、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルから選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環、および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、アゼパニル、オキサゼパニル（ｏｘａｚｅｐａｎｙｌ）、チアゼパニル（ｔｈｉａｚｅｐａｎｙｌ）、アゼピニル、オキセピニル、チエパニル、ホモピペラジニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、オキサニル、チアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）、ピラニル、チオピラニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジアジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチエニル（ｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、およびテトラゾリルから選択され、炭素環式もしくは複素環式構造は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルメルカプトおよびアリールからなる群から選択される）から選択されるか、あるいはＲ’およびＲ”は、合わさって、少なくとも１個の窒素ならびに任意で酸素および／もしくは硫黄を含有する、５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の複素環を形成してもよく、複素環は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよい。
【０１３９】
一態様では、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は水素であり、Ｒ’は置換アリールである）である場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは水素でなければならない。例えば、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ”は水素であり、Ｒ’は、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドのいずれかで置換されているアリールである）である場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の２つは、ヒドロキシルおよびアルコキシから等しく選択することができない。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物によって活性化Ｒａｓを有する腫瘍細胞の成長を選択的に阻害する方法の一実施形態では、Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、フェニルアルキル、インダニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキルから選択され、複素環は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、およびイミダゾリルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの環状構造は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、およびカルボキサミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されており、Ｒ”は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素および任意で酸素を含有する、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは非置換の５、６もしくは７員の複素環式環を形成する。
【０１４１】
上記の方法の特定の実施形態では、Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、複素環は、フラニル、ピロリル、およびチオフェニルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの環状構造は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノのうちの１つもしくは複数で任意で置換されており、Ｒ”は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルもしくはジアルキルアミノアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素および任意で酸素を含有する、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは非置換の５、６もしくは７員の複素環式環を形成する。
【０１４２】
上記の方法のより特定の実施形態では、Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、複素環は、フラニルおよびピロリルから選択され、環状構造は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはジアルキルアミノアルキルから選択される。
【０１４３】
上記の方法のさらなる特定の実施形態では、Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、アリールアルキル、または２−フルフリル、２−ピロリルメチル、および（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチルから選択されるヘテロシクリルもしくはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ”は、水素である。
【０１４４】
上記の方法の実施形態の一例において、Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、２−フルフリル、（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル、および（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチルから選択されるヘテロシクリルもしくはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ”は、水素である。
【０１４５】
上記の実施形態のいずれかにおいて、ＲおよびＲ０は、水素およびヒドロキシルから独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、アルコキシ、アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、ｎは、１であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択されるか、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成する。
【０１４６】
例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、アルコキシ、アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の３つは、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの１つは、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、およびアルキルメルカプトから独立して選択される。
【０１４７】
上記の実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の３つは、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、およびアルキルメルカプトから独立して選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの１つは、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、およびアルキルメルカプトから独立して選択され、Ｒ８は、メチルである。
【０１４８】
式（ＩＩ）の化合物が関与する本発明の方法の一実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルメルカプトから選択され、Ｒ１およびＲ３は、水素であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の３つは、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、およびアルキルメルカプトから独立して選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの１つは、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、およびアルキルメルカプトから独立して選択される。
【０１４９】
上記の方法の特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンおよびアルコキシから選択され、Ｒ１およびＲ３は、水素であり、より特定すると、Ｒ２は、フルオロおよびメトキシから選択される。
【０１５０】
方法の実施形態によると、そこで用いられる化合物は、
【０１５１】
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（００１）、
【０１５２】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ホルモキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（００２）、
【０１５３】
（Ｚ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（００３）、
【０１５４】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド（００４）、
【０１５５】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド（００５）、
【０１５６】
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（００６）、
【０１５７】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（００７）、
【０１５８】
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５，６−ジメトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（００８）、
【０１５９】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（００９）、
【０１６０】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０１０）、
【０１６１】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（０１１）、
【０１６２】
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０１２）、
【０１６３】
（Ｚ）−２−（１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０１３）、
【０１６４】
（Ｚ）−２−（１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０１４）、
【０１６５】
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０１５）、
【０１６６】
（Ｚ）−２−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０１６）、
【０１６７】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（（７−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチレン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０１７）、
【０１６８】
（Ｚ）−Ｎ−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０１８）、
【０１６９】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アセトアミド（０１９）、
【０１７０】
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０２０）、
【０１７１】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−（ヒドロキシメチル）−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０２１）、
【０１７２】
（Ｚ）−Ｎ−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０２２）、
【０１７３】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０２８）、
【０１７４】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−メシルオキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０２９）、
【０１７５】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０３４）、
【０１７６】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０３５）、
【０１７７】
（Ｚ）−２−（１−（４−アミノカルボニル−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アセトアミド（０６５）、
【０１７８】
（Ｚ）−２−（１−（３，５−ジメトキシ−４−スルファモイルベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド（０６７）、
【０１７９】
（Ｚ）−２−（１−（３，５−ジメトキシ−４−スルファモイルベンジリデン）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０６８）、
【０１８０】
（Ｚ）−２−（１−（３，５−ジメトキシ−４−ウレイドベンジリデン）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（（４−メチルピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド（０６９）、
【０１８１】
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４６）、
【０１８２】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４７）、
【０１８３】
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４８）、
【０１８４】
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４９）、
【０１８５】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェノキシアセトアミド（１５１）、
【０１８６】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−（トリフルオロメチル）アセトアミド（１５２）、
【０１８７】
（Ｚ）−２−（５−シアノ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（１５４）、および
【０１８８】
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（１５５）、
【０１８９】
（Ｚ）−２−（ベンジルアミノ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（２０２）、
【０１９０】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）アセトアミド（２０３）、
【０１９１】
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド（４０１）、
【０１９２】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）アセトアミド（４０４）、
【０１９３】
（Ｚ）−２−（シクロプロピルアミノ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（４１０）、
【０１９４】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド（４１２）、
【０１９５】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）アセトアミド（４１３）、
【０１９６】
（Ｚ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（４１５）、
【０１９７】
（Ｚ）−２−アジド−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（４１６）、
【０１９８】
（Ｚ）−２−（エチルアミノ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド（４２０）、
【０１９９】
（Ｚ）−２−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（４２３）、
【０２００】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（４２５）、
【０２０１】
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−２−（（オキサゾール−２−イルメチル）アミノ）アセトアミド（４２６）、
【０２０２】
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（シクロプロピルアミノ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（４２７）、
【０２０３】
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）アセトアミド（４２８）、
【０２０４】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド（４３０）、
【０２０５】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（（オキサゾール−２−イルメチル）アミノ）アセトアミド（４３１）、
【０２０６】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（４３３）、
【０２０７】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）アセトアミド（４３４）、
【０２０８】
（Ｚ）−２−シアノ−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アセトアミド（４３６）、
【０２０９】
またはその対応するＺ異性体もしくはＥ異性体、そのプロドラッグもしくは塩から選択される。
【０２１０】
上記化合物の構造式は以下の通りである：
【化１１】
2020055882.tif 000013
【化１２】
2020055882.tif 000014
【化１３】
2020055882.tif 000015
【０２１１】
方法の他の実施形態によると、そこで用いられるプロドラッグ化合物は、
【０２１２】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルベンゾエート（２１４）、
【０２１３】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−
ジメトキシフェニル（４−ニトロフェニル）カーボネート（３００）、
【０２１４】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルベンゾエート（３０１）、
【０２１５】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルニコチネート（３０２）、
【０２１６】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（３０３）、
【０２１７】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルモルホリン−４−カルボキシレート（３０４）、
【０２１８】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３０５）、
【０２１９】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３０６）、
【０２２０】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０７）、
【０２２１】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル二水素ホスフェート（３０８）、
【０２２２】
（Ｚ）−（４−（（３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェノキシ）メチル二水素ホスフェート（３０９）、
【０２２３】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルニコチネート（３１１）、
【０２２４】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（４−ニトロフェニル）カーボネート（３１２）、
【０２２５】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（３１３）、
【０２２６】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルモルホリン−４−カルボキシレート（３１４）、
【０２２７】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３１５）、
【０２２８】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３１６）、
【０２２９】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３１７）、
【０２３０】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル二水素ホスフェート（３１８）、
【０２３１】
（Ｚ）−（４−（（５−フルオロ−３−（２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェノキシ）メチル二水素ホスフェート（３１９）、
【０２３２】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルベンゾエート（３２０）、
【０２３３】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルニコチネート（３２１）、
【０２３４】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（４−ニトロフェニル）カーボネート（３２２）、
【０２３５】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（３２３）、
【０２３６】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルモルホリン−４−カルボキシレート（３２４）、
【０２３７】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３２５）、
【０２３８】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３２６）、
【０２３９】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２７）、
【０２４０】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル二水素ホスフェート（３２８）、
【０２４１】
（Ｚ）−（４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェノキシ）メチル二水素ホスフェート（３２９）、
【０２４２】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルベンゾエート（３３０）、
【０２４３】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルニコチネート（３３１）、
【０２４４】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（４−ニトロフェニル）カーボネート（３３２）、
【０２４５】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（３３３）、
【０２４６】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルモルホリン−４−カルボキシレート（３３４）、
【０２４７】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３３５）、
【０２４８】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３３６）、
【０２４９】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル二水素ホスフェート（３３８）、
【０２５０】
（Ｚ）−（４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオ
ロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェノキシ）メチル二水素ホスフェート（３３９）、
【０２５１】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルベンゾエート（３４０）、
【０２５２】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルニコチネート（３４１）、
【０２５３】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（４−ニトロフェニル）カーボネート（３４２）、
【０２５４】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（３４３）、
【０２５５】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルモルホリン−４−カルボキシレート（３４４）、
【０２５６】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３４５）、
【０２５７】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３４６）、
【０２５８】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３４７）、
【０２５９】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル二水素ホスフェート（３４８）、
【０２６０】
（Ｚ）−（４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェノキシ）メチル二水素ホスフェート（３４９）、
【０２６１】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（４−ニトロフェニル）カーボネート（３５０）、
【０２６２】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５１）、
【０２６３】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（４−ニトロフェニル）カーボネート（３５２）、
【０２６４】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５３）、
【０２６５】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（４−ニトロフェニル）カーボネート（３５４）、および
【０２６６】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５５）、
【０２６７】
そのＥ−異性体、またはその薬学的に許容される塩
から選択される。
【０２６８】
上記の化合物の構造式は、下記の通り、
【化１４】
2020055882.tif 000016
【化１５】
2020055882.tif 000017
【化１６】
2020055882.tif 000018
【０２６９】
またはその対応するＺ異性体もしくはＥ異性体である。
【０２７０】
本発明は、下記の態様を含む。
【０２７１】
１．ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害する方法であって、ｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＲａｓ阻害量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含み、
【化１７】
2020055882.tif 000019
【０２７２】
式中、
【０２７３】
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルコキシおよびアルキルアミノから独立して選択されるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、酸素もしくは硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびトリフルオロメチルの１つもしくは複数に結合している単結合もしくは二重結合窒素であり、
【０２７４】
ｎは、０、１または２であり、
【０２７５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、およびアルキルメルカプトから独立して選択され、
【０２７６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、トリフルオロメチルおよびアルコキシから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
【０２７７】
Ｙは、水素、アルキル、もしくはトリフルオロメチルであり、かつＹ’は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノもしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、酸素もしくは硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびトリフルオロメチルの１つもしくは複数に結合している単結合もしくは二重結合窒素であり、
【０２７８】
Ｘは、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、Ｘは、ＹおよびＹ’が一緒になって式Ｉの化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合である）における酸素である場合、ヒドロキシルではなく、またはＸは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシル、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルからなる群から選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環、および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、７員の複素環式環、６員の複素環式環および５員の複素環式環から選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキルもしくはアリール
シクロアルケニル構造、または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、ピリジル、およびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびアリールから選択される）から選択されるか、あるいはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素ならびに任意で酸素および／もしくは硫黄を含有する、５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、
【０２７９】
Ｅは、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の７、６、５、４もしくは３員の炭素環式環もしくは複素環式環であり、
【０２８０】
少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、単独で、または式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ以外の少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与される、方法。
【０２８１】
２．１つもしくは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害によって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物の患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に治療的または予防的有効量の少なくとも１種の式Ｉのｒａｓ阻害性化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含み、
【化１８】
2020055882.tif 000020
【０２８２】
式中、
【０２８３】
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルコキシおよびアルキルアミノから独立して選択されるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、酸素もしくは硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびトリフルオロメチルの１つもしくは複数に結合している単結合もしくは二重結合窒素であり、
【０２８４】
ｎは、０、１または２であり、
【０２８５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、およびアルキルメルカプトから独立して選択され、
【０２８６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、トリフルオロメチルおよびアルコキシから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
【０２８７】
Ｙは、水素、アルキル、もしくはトリフルオロメチルであり、かつＹ’は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノもしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、酸素もしくは硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびトリフルオロメチルの１つもしくは複数に結合している単結合もしくは二重結合窒素であり、
【０２８８】
Ｘは、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、Ｘは、ＹおよびＹ’が一緒になって式Ｉの化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合である）における酸素である場合、ヒドロキシルではなく、またはＸは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシル、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルからなる群から選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環、および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、７員の複素環式環、６員の複素環式環および５員の複素環式環から選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキルもしくはアリールシクロアルケニル構造、または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、ピリジル、およびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびアリールから選択される）から選択されるか、あるいはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素ならびに任意で酸素および／もしくは硫黄を含有する、５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、
【０２８９】
Ｅは、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の７、６、５、４もしくは３員の炭素環式環もしくは複素環式環であり、
【０２９０】
少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、単独で、または式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ以外の少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与される、方法。
【０２９１】
３．Ｅが、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、オキソ、アルコキシ、ホルミルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジドから選択される１個または複数の置換基、ならびに２個の置換基の位置にまたがる、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、スルホンアミド、およびアルキレンジオキシから選択される置換または非置換の基で任意で置換されている、炭素環式環または複素環式環である、態様１または２に記載の方法。
【０２９２】
４．
【０２９３】
Ｅが、Ｒ’がジアルキルアミノアルキルであるとき、アリールもしくはヘテロアリール環上に少なくとも１個のアルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニル置換基を有するか、またはアリール環上に少なくとも１個のアルキルメルカプトを有するか、またはアリール環上にｐ−ハロを有する、置換アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいは
【０２９４】
Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合であり、Ｒ”が、水素であり、Ｒ’が、置換アリールアルキルであり、Ｅが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、トリアジニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリルおよびピロリルからなる群から選択される置換もしくは非置換の複素環式環であるか、あるいは
【０２９５】
ｎが、１または２であり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、ＹおよびＹ’が、水素であるか、またはＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、Ｅが、置換フェニルであり、Ｘが、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルキルメルカプトまたはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシルまたはアルキルであり、Ｒ”は、水素、アルキルまたはハロアルキルである）であるか、あるいは
【０２９６】
Ｒ５およびＲ６が、水素もしくはアルキルから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｅが、置換アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘが、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素またはヒドロキシルであり、Ｒ”は、ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、アルキル、アルコキシまたはアミノである）であるか、あるいは
【０２９７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素、アルキルおよびアルコキシから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６が、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が、水素であり、Ｒ８が、水素、アルコキシもしくはアルキルであり、Ｅが、少なくとも２個のヒドロキシル基または少なくとも２個のアルコキシ基で置換されているフェニルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、Ｘが、置換アルコキシまたはＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環が、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびＮ−モルホリノから選択され、Ｒ’の環状構造のいずれかが、非置換であり得るか、またはハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で置換されていてもよく、Ｒ”が、水素、アルキル、アルキルアミノ、シアノアルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、およびピリジニルから選択される、態様１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【０２９８】
５．Ｒ’の前記７員の複素環式環が、アゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゼピニル、オキセピニル、チエパニル、ホモピペラジニル、ジアゼピニルおよびチアゼピニルから選択され、前記６員の複素環式環が、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジアジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチエニル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニルおよびテトラジニルから選択され、前記５員の複素環式環が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される、態様１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【０２９９】
６．Ｅがシクロヘプタニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、フェニル、シクロペンタニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロプロパニル、シクロブタニル、アゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゼピニル、オキセピニル、チエパニル、ホモピペラジニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジアジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチエニル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、およびテトラゾリルから選択され、これらのそれぞれが置換または非置換である、態様１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【０３００】
７．  Ｅが、
【化１９】
2020055882.tif 000021
【０３０１】
であり、式中、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換または非置換の基から選択される、態様６に記載の方法。
【０３０２】
８．前記少なくとも１種の化合物が、式（ＩＩ）のものであり、
【化２０】
2020055882.tif 000022
【０３０３】
式中、
【０３０４】
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルコキシおよびアルキルアミノから独立して選択されるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、酸素もしくは硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびトリフルオロメチルの１つもしくは複数に結合している単結合もしくは二重結合窒素であり、
【０３０５】
ｎは、０、１または２であり、
【０３０６】
Ｙは、水素、アルキル、もしくはトリフルオロメチルであり、かつＹ’は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノもしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、酸素もしくは硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびトリフルオロメチルの１つもしくは複数に結合している単結合もしくは二重結合窒素であり、
【０３０７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、およびアルキルメルカプトから独立して選択され、
【０３０８】
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、トリフルオロメチルおよびアルコキシから独立して選択され、
【０３０９】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択されるか、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し、
【０３１０】
Ｘは、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、Ｘは、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素である場合、ヒドロキシルではなく、またはＸは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシル、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アリール、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルからなる群から選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環、および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、フラニルおよびピロリルから選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキルもしくはアリールシクロアルケニル構造、または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、ピリジル、およびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびアリールから選択される）から選択されるか、またはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素ならびに任意で酸素および／もしくは硫黄を含有する、５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよい、態様１または２に記載の方法。
【０３１１】
９．前記少なくとも１種の化合物が、式（ＩＩ）のものであり：
【化２１】
2020055882.tif 000023
【０３１２】
式中、
【０３１３】
ＲおよびＲ０は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルコキシおよびアルキルアミノから選択されるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびトリフルオロメチルの１つもしくは複数に結合している一重結合もしくは二重結合窒素であり、
【０３１４】
ｎは０、１または２であり、
【０３１５】
Ｙは、水素、アルキル、もしくはトリフルオロメチルであり、Ｙ’は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、酸素もしくは硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびトリフルオロメチルの１つもしくは複数に結合している一重結合もしくは二重結合窒素であり、
【０３１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、およびアルキルメルカプトから選択され、
【０３１７】
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、トリフルオロメチルおよびアルコキシから選択され、
【０３１８】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択されるか、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のいずれか２つがアルキレンジオキシ基を形成し、
【０３１９】
Ｘは、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素である場合、Ｘはヒドロキシルではなく、または、Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシル、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アリール、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルからなる群から選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、７員の複素環式環、６員の複素環式環、および５員の複素環式環から選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキル、もしくはアリールシクロアルケニル構造、または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、ピリジル、およびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびアリールから選択される）から選択されるか、あるいはＲ’およびＲ”は、一緒になって、少なくとも１個の窒素、ならびに任意で酸素および／もしくは硫黄を含有する５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の、複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよい、態様１または２に記載の方法。
【０３２０】
１０．前記少なくとも１種の化合物が、式（ＩＩ）のものであり：
【化２２】
2020055882.tif 000024
【０３２１】
式中、
【０３２２】
ＲおよびＲ０は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルコキシおよびアルキルアミノから選択されるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびトリフルオロメチルの１つもしくは複数に結合している一重結合もしくは二重結合窒素であり、
【０３２３】
ｎは０、１または２であり、
【０３２４】
Ｙは、水素、アルキル、もしくはトリフルオロメチルであり、Ｙ’は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびトリフルオロメチルの１つもしくは複数に結合している一重結合もしくは二重結合窒素であり、
【０３２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、およびアルキルメルカプトから選択され、
【０３２６】
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、トリフルオロメチルおよびアルコキシから選択され、
【０３２７】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択されるか、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のいずれか２つがアルキレンジオキシ基を形成し、
【０３２８】
Ｘは、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素である場合、Ｘはヒドロキシルではなく、または、Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシル、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アリール、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルからなる群から選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、７員の複素環式環、６員の複素環式環、および５員の複素環式環から選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキル、もしくはアリールシクロアルケニル構造、または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、ピリジル、およびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびアリールから選択される）から選択されるか、あるいはＲ’およびＲ”は、一緒になって、少なくとも１個の窒素、ならびに任意で酸素および／もしくは硫黄を含有する５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の、複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよい、態様１または２に記載の方法。
【０３２９】
１１．前記少なくとも１種の化合物が、式（ＩＩ）のものであり：
【化２３】
2020055882.tif 000025
【０３３０】
式中、
【０３３１】
ＲおよびＲ０は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルコキシおよびアルキルアミノから選択されるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびトリフルオロメチルの１つもしくは複数に結合している一重結合もしくは二重結合窒素であり、
【０３３２】
ｎは０、１または２であり、
【０３３３】
Ｙは、水素、アルキル、もしくはトリフルオロメチルであり、Ｙ’は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、酸素もしくは硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびトリフルオロメチルの１つもしくは複数に結合している一重結合もしくは二重結合窒素であり、
【０３３４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、およびアルキルメルカプトから選択され、
【０３３５】
Ｒ７およびＲ８は、独立して、トリフルオロメチルおよびアルコキシから選択され、
【０３３６】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択されるか、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のいずれか２つがアルキレンジオキシ基を形成し、
【０３３７】
Ｘは、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素である場合、Ｘはヒドロキシルではなく、または、Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシル、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アリール、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルからなる群から選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、７員の複素環式環、６員の複素環式環、および５員の複素環式環から選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキル、もしくはアリールシクロアルケニル構造、または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、ピリジル、およびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびアリールから選択される）から選択されるか、あるいはＲ’およびＲ”は、一緒になって、少なくとも１個の窒素、ならびに任意で酸素および／もしくは硫黄を含有する５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の、複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよい、態様１または２に記載の方法。
【０３３８】
１２．前記少なくとも１種の化合物が、式（ＩＩ）のものであり、
【化２４】
2020055882.tif 000026
【０３３９】
式中、
【０３４０】
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルコキシおよびアルキルアミノから独立して選択されるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、酸素もしくは硫黄であるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびトリフルオロメチルの１つもしくは複数に結合している単結合もしくは二重結合窒素であり、
【０３４１】
ｎは、０、１または２であり、
【０３４２】
Ｙは、水素、アルキル、もしくはトリフルオロメチルであり、かつＹ’は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノもしくはアルコキシであるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、酸素もしくは硫黄であるか、またはＹおよびＹ’は一緒になって、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびトリフルオロメチルの１つもしくは複数に結合している単結合もしくは二重結合窒素であり、
【０３４３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、およびアルキルメルカプトから独立して選択され、
【０３４４】
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、トリフルオロメチルおよびアルコキシから独立して選択され、
【０３４５】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択されるか、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し、
【０３４６】
Ｘは、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびヒドロキシルから選択され、ただし、Ｘは、ＹおよびＹ’が一緒になって酸素である場合、ヒドロキシルであることはできず、またはＸは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシル、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ベンジル、フェニルアルキル、インダニル、アリール、フェニル、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルから選択され、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環、および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環は、アゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゼピニル、オキセピニル、チエパニル、ホモピペラジニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、オキサニル、チアニル、ピラニル、チオピラニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジアジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチエニル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、およびテトラゾリルから選択され、炭素環式もしくは複素環式構造は、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、トリフルオロメチル、ヒドロキシアルキル、およびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルメルカプトおよびアリールからなる群から選択される）から選択されるか、またはＲ’およびＲ”は、合わさって、少なくとも１個の窒素ならびに任意で酸素および／もしくは硫黄を含有する、５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の複素環を形成してもよく、複素環は、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシおよびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されていてもよい、態様１または２に記載の方法。
【０３４７】
１３．Ｘが、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ベンジル、フェニルアルキル、インダニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、アルキル、トリフルオロメチル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキルから選択され、複素環は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、およびイミダゾリルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの環状構造は、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、およびカルボキサミドのうちの１つもしくは複数で任意で置換されており、Ｒ”は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、シアノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素および任意で酸素を含有する、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは非置換の５、６もしくは７員の複素環式環を形成する、態様１に記載の方法。
【０３４８】
１４．Ｘが、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、ベンジル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、複素環は、フラニル、ピロリル、およびチオフェニルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの環状構造は、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノのうちの１つもしくは複数で任意で置換されており、Ｒ”は、水素、アルキル、トリフルオロメチルまたはジアルキルアミノアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素および任意で酸素を含有する、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは非置換の５、６もしくは７員の複素環式環を形成する、態様１３に記載の方法。
【０３４９】
１５．Ｘが、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、ベンジル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、複素環は、フラニルおよびピロリルから選択され、環状構造は、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノの１つまたは複数で任意で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、トリフルオロメチルまたはジアルキルアミノアルキルから選択される、態様１４に記載の方法。
【０３５０】
１６．Ｘが、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ベンジル、または２−フルフリル、２−ピロリルメチル、および（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチルから選択されるヘテロシクリルもしくはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ”は、水素である、態様１５に記載の方法。
【０３５１】
１７．Ｘが、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、２−フルフリル、（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル、および（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチルから選択されるヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ”は、水素である、態様１６に記載の方法。
【０３５２】
１８．ＲおよびＲ０が、水素およびヒドロキシルから独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、ハロゲン、アルコキシ、アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、ｎが、１であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から独立して選択されるか、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のいずれか２つが、アルキレンジオキシ基を形成する、態様８〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【０３５３】
１９．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、ハロゲン、アルコキシ、アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の３つが、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、およびスルホンアミドから選択される置換または非置換の基から独立して選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つが、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、およびアルキルメルカプトから独立して選択される、態様１８に記載の方法。
【０３５４】
２０．Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の３つが、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、およびアルキルメルカプトから独立して選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つが、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノおよびアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、およびアルキルメルカプトから独立して選択され、Ｒ８が、メチルである、態様１９に記載の方法。
【０３５５】
２１．Ｒ２が、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルメルカプトから選択され、Ｒ１およびＲ３が、水素であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の３つが、水素、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、およびアルキルメルカプトから独立して選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つが、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、およびアルキルメルカプトから独立して選択される、態様８に記載の方法。
【０３５６】
２２．Ｒ２が、ハロゲンおよびアルコキシから選択され、Ｒ１およびＲ３が、水素である、態様２１に記載の方法。
【０３５７】
２３．Ｒ２が、フルオロおよびメトキシから選択される、態様２２に記載の方法。
【０３５８】
２４．前記化合物が、
【０３５９】
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（００１）、
【０３６０】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ホルモキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（００２）、
【０３６１】
（Ｚ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（００３）、
【０３６２】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド（００４）、
【０３６３】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド（００５）、
【０３６４】
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（００６）、
【０３６５】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（００７）、
【０３６６】
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５，６−ジメトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（００８）、
【０３６７】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（００９）、
【０３６８】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０１０）、
【０３６９】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（０１１）、
【０３７０】
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０１２）、
【０３７１】
（Ｚ）−２−（１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０１３）、
【０３７２】
（Ｚ）−２−（１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０１４）、
【０３７３】
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０１５）、
【０３７４】
（Ｚ）−２−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０１６）、
【０３７５】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（（７−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチレン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０１７）、
【０３７６】
（Ｚ）−Ｎ−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０１８）、
【０３７７】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アセトアミド（０１９）、
【０３７８】
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０２０）、
【０３７９】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−（ヒドロキシメチル）−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０２１）、
【０３８０】
（Ｚ）−Ｎ−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０２２）、
【０３８１】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０２８）、
【０３８２】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−メシルオキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０２９）、
【０３８３】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０３４）、
【０３８４】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０３５）、
【０３８５】
（Ｚ）−２−（１−（４−アミノカルボニル−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アセトアミド（０６５）、
【０３８６】
（Ｚ）−２−（１−（３，５−ジメトキシ−４−スルファモイルベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド（０６７）、
【０３８７】
（Ｚ）−２−（１−（３，５−ジメトキシ−４−スルファモイルベンジリデン）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０６８）、および
【０３８８】
（Ｚ）−２−（１−（３，５−ジメトキシ−４−ウレイドベンジリデン）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（（４−メチルピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド（０６９）、
【０３８９】
またはその対応するＺ異性体もしくはＥ異性体、そのプロドラッグもしくは塩から選択される、態様１または２に記載の方法。
【０３９０】
２５．１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害によって処置可能な疾患または状態が、がん、神経線維腫症、またはコステロ症候群である、態様２に記載の方法。
【０３９１】
２６．Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスが、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、転移、薬物耐性および放射線耐性から選択される、態様１または２に記載の方法。
【０３９２】
２７．１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害によって処置可能な疾患または状態が、がんである、態様２に記載の方法。
【０３９３】
２８．がんが、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌性がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝臓がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝臓がん、生殖細胞系がん、リンパ腫、および白血病から選択される、態様２７に記載の方法。
【０３９４】
２９．がんが、膵臓がん、結腸直腸がん、および肺がんから選択される、態様２８に記載の方法。
【０３９５】
３０．がんが、薬物耐性または放射線耐性がある、態様２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【０３９６】
３１．前記患者が、異常、変異型もしくは過活性ｒａｓ遺伝子またはＲａｓタンパク質、あるいは異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスについての前記患者の組織、血液または腫瘍のアッセイを利用することによって事前選択される、態様２〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【０３９７】
３２．前記患者の組織、血液または腫瘍が、異常、変異型もしくは過活性ｒａｓ遺伝子またはＲａｓタンパク質、あるいは異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスを含有する、請求項２〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【０３９８】
本発明は、下記の特定の態様をさらに提供する。
【０３９９】
１．がんがｒａｓ遺伝子のＲａｓ活性化突然変異を含有するか、または含有すると決定されたがん患者を治療的に処置する方法であって、患者に、Ｒａｓ阻害有効量の、１超の選択性インデックスを有する少なくとも１種の式ＩＩのＲａｓ阻害性化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含み、
【化２５】
2020055882.tif 000027
【０４００】
式中、
【０４０１】
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、およびアミノからなる群から独立して選択されるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、二重結合酸素であり、
【０４０２】
ｎは、０、１または２であり、
【０４０３】
ＹおよびＹ’は一緒になって、二重結合酸素であり、
【０４０４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびアルキルメルカプトから独立して選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であり、
【０４０５】
Ｒ７は、水素であり、
【０４０６】
Ｒ８は、水素、アルキルおよびアルコキシから選択され、
【０４０７】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つは、水素であるか、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つは、ヒドロキシルであるか、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つは、アルコキシであり、
【０４０８】
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アミノおよびジアルキルアミノから選択され、
【０４０９】
Ｘは、置換アルコキシまたはＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、フェニル、インダニル、シクロプロパニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの複素環は、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびＮ−モルホリノから選択され、Ｒ’の環状構造のいずれかは、非置換であり得るか、あるいはハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、アルキルアミノ、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシおよびピリジニルから選択され、
【０４１０】
前記選択性インデックスは、活性化Ｒａｓを欠く、ＣＯＬＯ２０５、Ｃａｃｏ−２、およびＨＴ−２９から選択される細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの５０％の成長阻害をもたらす前記化合物の濃度の、活性化Ｒａｓを有する、Ａ５４９、ＨＣＴ１１６、およびＳＷ４８０から選択される細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの５０％の成長阻害をもたらす前記化合物の濃度に対する数値的比率であり、
【０４１１】
少なくとも１種の式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、単独で、または抗がん剤および放射線から選択される、式ＩＩの化合物または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ以外の少なくとも１種のさらなる因子と組み合わせて投与される、方法。
【０４１２】
２．Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、水素であり、Ｒ２が、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびアルキルメルカプトから選択される、特定の態様１に記載の方法。
【０４１３】
３．Ｒ２が、ハロゲンおよびアルコキシから選択される、特定の態様２に記載の方法。
【０４１４】
４．Ｒ２が、フッ素およびメトキシから選択される、特定の態様３に記載の方法。
【０４１５】
５．Ｒ７が、水素であり、Ｒ８が、アルキルおよびアルコキシから選択される、特定の態様１に記載の方法。
【０４１６】
６．Ｒ８が、アルキルである、特定の態様５に記載の方法。
【０４１７】
７．Ｒ１４が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アミノおよびジアルキルアミノから選択される、特定の態様１に記載の方法。
【０４１８】
８．Ｒ１４が、ヒドロキシおよびアミノから選択される、特定の態様７に記載の方法。
【０４１９】
９．ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環が、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択される、特定の態様１に記載の方法。
【０４２０】
１０．Ｒ’が、フェニルまたはアリールアルキルであり、フェニル、またはアリールアルキルのアリール上で１個または複数のハロゲン原子で任意で置換されている、特定の態様１に記載の方法。
【０４２１】
１１．前記選択性インデックスが、少なくとも１０である、特定の態様１に記載の方法。
【０４２２】
１２．前記選択性インデックスが、少なくとも１００である、特定の態様１１に記載の方法。
【０４２３】
１３．前記化合物が、
【０４２４】
（Ｚ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（００３）、
【０４２５】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド（００４）、
【０４２６】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（００９）、
【０４２７】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０１０）、
【０４２８】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（０１１）、
【０４２９】
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０１５）、
【０４３０】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０２８）、
【０４３１】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０３４）、
【０４３２】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０３５）、
【０４３３】
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４８）、および
【０４３４】
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４９）、
【０４３５】
またはその対応するＺ異性体もしくはＥ異性体、そのプロドラッグもしくは塩から選択される、特定の態様１に記載の方法。
【０４３６】
１４．がんが、転移性、薬物耐性、または放射線耐性である、特定の態様１に記載の方法。
【０４３７】
１５．有効量が、約２０ｍｇ／ｋｇ（化合物／体重）未満であるかもしくはこれと等しい、特定の態様１に記載の方法。
【０４３８】
１６．有効量が、前記患者のがんのがん細胞塊における少なくとも１０％の低減をもたらすのに必要とされる量である、特定の態様１に記載の方法。
【０４３９】
１７．Ｒａｓ阻害有効量が、治療的有効量である、特定の態様１に記載の方法。
【０４４０】
１８．前記プロドラッグが、式ＩＩの化合物の誘導体であり、Ｒ１４が、Ｑ−Ｕであり、式中、Ｕは、酸素、硫黄、窒素、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２およびＮＨＣＨ２からなる群から選択され、Ｑは、ＰＥＧ−ＣＯ、ＨＣＯ、およびアミノ酸からなる群から選択されるか、またはＱおよびＵは一緒になって、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシから選択される置換もしくは非置換の基である、特定の態様１に記載の方法。
【０４４１】
１９．前記プロドラッグが、
【０４４２】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルベンゾエート（３２０）、
【０４４３】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルニコチネート（３２１）、
【０４４４】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（３２３）、
【０４４５】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルモルホリン−４−カルボキシレート（３２４）、
【０４４６】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３２５）、
【０４４７】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３２６）、
【０４４８】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２７）、
【０４４９】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル二水素ホスフェート（３２８）、
【０４５０】
（Ｚ）−（４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェノキシ）メチル二水素ホスフェート（３２９）、
【０４５１】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルベンゾエート（３３０）、
【０４５２】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルニコチネート（３３１）、
【０４５３】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（３３３）、
【０４５４】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルモルホリン−４−カルボキシレート（３３４）、
【０４５５】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３３５）、
【０４５６】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３３６）、
【０４５７】
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル二水素ホスフェート（３３８）、
【０４５８】
（Ｚ）−（４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェノキシ）メチル二水素ホスフェート（３３９）、
【０４５９】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５１）、
【０４６０】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５３）、および
【０４６１】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５５）、
【０４６２】
またはその薬学的に許容される塩から選択される、特定の態様１に記載の方法。
【０４６３】
一実施形態によると、１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害によって処置可能な疾患または状態は、がん、神経線維腫症、またはコステロ症候群、特に、がんである。
【０４６４】
一実施形態によると、Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスは、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、転移、薬物耐性および放射線耐性から選択される。
【０４６５】
がんの例は、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌性がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝臓がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝臓がん、生殖細胞系がん、リンパ腫、および白血病、特に、膵臓がん、結腸直腸がん、および肺がんを含む。
【０４６６】
一実施形態では、がんは、薬物耐性または放射線耐性である。
【０４６７】
本発明はさらに、患者が、異常、変異型もしくは過活性ｒａｓ遺伝子またはＲａｓタンパク質、あるいは異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスについて患者の組織、血液または腫瘍のアッセイを利用することによって事前選択される方法を提供する。このように例えば、患者の組織、血液または腫瘍は、異常、変異型もしくは過活性ｒａｓ遺伝子またはＲａｓタンパク質、あるいは異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスを含有する。
【０４６８】
好ましい実施形態では、Ｒａｓ阻害性化合物は、Ｒａｓ阻害アッセイにより、式Ｉ〜ＩＩの１つまたは複数の化合物から特定することができる。選択的Ｒａｓ阻害のいくつかの代表的アッセイは、本明細書で以下に続く実施例において例示されている。本明細書で使用される場合、選択的「Ｒａｓ阻害」という用語は、例えば、正常または非異常なＲａｓおよびＲａｓ媒介性プロセスを有する細胞または組織におけるこれらのプロセスに対して、加速されたまたは異常な細胞成長、増殖、生存、および侵襲性などの異常なＲａｓ媒介性細胞プロセスの選択的、優先的または特異的阻害を意味する。
【０４６９】
実験的に、選択的Ｒａｓ阻害は、例えば、「正常」または「野生型」Ｒａｓ（分子）を有する細胞の成長を阻害する所与の化合物の効力（例えば、ＩＣ５０）の、変異および／または活性化したＲａｓを有する細胞の成長を阻害する所与の化合物の効力（分母）に対する比（分子／分母）を決定することによって示すことができる。このように実験的に決定される比に対して本明細書で使用されている用語は「選択性」または「選択指数」であり、これは、数値的比を決定するために使用されたそれぞれの細胞型を示すことによってさらに表され得る（例えば、ＨＴ−２９／Ａ５４９；Ｃａｃｏ−２／ＳＷ−４８０；ＨＴ−２９／ＳＷ−４８０；ＨＴ−２９／ＣＣＴ−１１６）。所与の化合物に対して、１を超える、好ましくは１０を超える、より好ましくは１００を超える、さらにより好ましくは１０００を超える「選択性」値または「選択指数」は、前記化合物が、過活性のＲａｓおよび／またはＲａｓ媒介性細胞機能、例えば、がん細胞成長、増殖、転移、薬物または放射線照射に対する耐性などを誘発または促進し得るものなどを選択的に阻害することを示す。逆に、１未満であるかもしくはこれと等しい（≦１）選択性インデックスを有する化合物は、本明細書において定義によると、Ｒａｓに関して「非選択的」である。
【０４７０】
本発明は、上記のような化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０４７１】
一実施形態によると、医薬組成物は、式Ｉ〜ＩＩの化合物以外の少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含み得る。
【０４７２】
本発明のより好ましい実施形態では、Ｒａｓ阻害の上述のアッセイは、１つまたは複数の同系の細胞株対を利用し、両方の株は、株の一方（「変異型株」）が１つまたは複数の変異または過活性ｒａｓ遺伝子、Ｒａｓタンパク質および／または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスを含有し、他方の株（「正常株」）はこのような突然変異または異常な機能がないことを除いて、同じ遺伝的バックグランドを共有している。
【０４７３】
本発明のさらに好ましい実施形態では、同系の細胞株を利用した上述のアッセイは、Ｒａｓ阻害性の特異性指数（ＲＩＳＩ）の決定および計算を可能にする。このようなＲＩＳＩを決定するための１つの実験的アプローチは、例えば、正常な株に対して特定された効果、例えば、特定された期間内での５０％成長阻害などをもたらすものを、変異型株に対して特定された同じ効果（例えば、特定された同じ期間内での５０％成長阻害）をもたらす同じ化合物の濃度で割った比を決定することを含み得る。
【０４７４】
上述のアプローチでは、５０％成長阻害値は、特定された濃度範囲、例えば１０ｎＭ〜１０，０００ｎＭにわたり複数の濃度で正常細胞株と変異型細胞株の両方に対して化合物を試験することによって得ることができるのに対して、ＲＩＳＩ値を決定するための代替の、より最新式のアプローチは、所与の期間内で、化合物の特定された単一濃度、例えば、１０ｎＭ〜１０，０００ｎＭの範囲内の濃度範囲内で選択された２５０ｎＭによる変異型（分子）に対するパーセント成長阻害の、正常細胞株（分母）に対する比を測定することを含むことができる。５０％成長阻害値を決定するための濃度範囲を使用して決定したＲＩＳＩはより正確である可能性もあるが、このアプローチは一般的には、予備的またはスクリーニングＲＩＳＩを得るための、個々の化合物またはその混合物の群のより大きなスケールまたは予備的スクリーニングに対してより適切となり得る。いずれかのアプローチにより所与の化合物に対して得たＲＩＳＩ値は、１未満であるか、１と等しいか、または１を超える可能性があるが、１を超えるＲＩＳＩ値は、前記化合物がＲａｓまたはＲａｓ媒介性細胞機能を選択的に阻害することを示している。
【０４７５】
本発明の極めて好ましい実施形態では、利用したＲａｓ阻害アッセイは、式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物から、１を超える、好ましくは１０を超える、より好ましくは１００を超える、さらにより好ましくは１０００を超えるＲＩＳＩを有する化合物を特定することを可能にする。
【０４７６】
本発明はまた、式ＩまたはＩＩの１つまたは複数のＲａｓ阻害性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからのＲａｓ阻害活性の治療有効量を、単独で、あるいは少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて含む医薬組成物をさらに提供する。治療有効量は、Ｒａｓを阻害するおよび／または疾患プロセスを阻害する有効量、例えば、式ＩもしくはＩＩの化合物の抗がん性有効量などにより提供される量であることができる。
【０４７７】
加えて、本発明は、例えば、腫瘍細胞成長、増殖、生存、侵入および転移など、ならびに化学療法、他の分子標的治療剤、および放射線照射に対する耐性を含むＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害により処置可能な状態を治療的または予防的に処置する方法、ならびに過活性もしくは変異型Ｒａｓを宿すがんを治療的または予防的に処置する方法を提供する。これらの方法は、式ＩまたはＩＩの少なくとも１つのＲａｓ阻害性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからのＲａｓ阻害活性の治療有効量または予防有効量を投与することを含む。
【０４７８】
例えば、１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害により処置可能な疾患または状態は、がん、神経線維腫症、またはコステロ症候群である。一実施形態では、Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスは、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、転移、薬物耐性および放射線耐性から選択される。
【０４７９】
一実施形態では、がんは、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌性がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝臓がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝臓がん、生殖細胞系がん、リンパ腫、および白血病、特に、膵臓がん、結腸直腸がん、および肺がんから選択される。一実施形態によると、がんは、薬物耐性または放射線耐性である。
【０４８０】
上記方法の一実施形態では、患者は、異常な、変異型または過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスに対する、患者の組織、血液または腫瘍のアッセイを利用することにより予め選択される。
【０４８１】
一実施形態では、患者の組織、血液または腫瘍は、異常な、変異型または過活性ｒａｓ遺伝子またはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスを含有する。
【０４８２】
本発明における化合物はまた薬学的に許容される塩の形態であってよく、これらとして、例えば、１つまたは複数の酸性置換基の塩（例えば、カルボキシル塩、スルホン酸塩など）および１つまたは複数の塩基性置換基の塩（例えば、アミンの塩など）を挙げることができる。酸性置換基の適切な塩として、例えば、金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩など）およびアンモニウム塩（例えば、ＮＨ４＋塩、アルキルアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩など）が挙げられる。塩基性置換基の適切な塩として、例えば、酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、カルボン酸塩（例えば、酢酸塩）、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、メシル酸塩）、リン酸塩、第四級アンモニウム塩などが挙げられる。
【０４８３】
本発明において用いられる化合物はまた、プロドラッグとして提供されてもよく、これは典型的には、正常な代謝プロセス、例えば、エステルまたはアミド形態の薬物の加水分解などを介して、体内で活性薬物へと変換されるまで、不活性であるかまたは完全な活性がない薬物誘導体または薬物前駆体化合物である。プロドラッグは、例えば、そのプロドラッグ形態で、有毒性があまりなく、および／または親薬物よりも良い吸収、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）特徴、ならびに同様のものを有することができることから、親薬物の代わりに選択され、使用され得る。プロドラッグはまた、その意図する標的ではない細胞またはプロセスとどのように選択的に相互作用するかを改善するために使用してもよい。このアプローチは、例えば、特にがん処置において、深刻で意図していないおよび望ましくない副作用を特に起こす傾向があり得る、有害作用を予防または低減するために利用することもできる。
【０４８４】
「プロドラッグ」という用語は、化合物の誘導体を表し、この誘導体は、温血動物、例えばヒトなどに投与された場合、化合物（薬物）に変換される。例えば、本発明の誘導体化合物の酵素的および／または化学的な加水分解的切断は、証明された薬物形態が放出され、切離し部分が非毒性のままであるか、または非毒性代謝物が生成されるよう代謝されるような方式で生じる。例えば、カルボン酸基は、例えば、メチル基またはエチル基でエステル化して、エステルを生成することができる。エステルが対象に投与された場合、エステルは、酵素的または非酵素的に、還元により、酸化により、または加水分解により切断されて、アニオン性基を曝露する。アニオン性基は、部分（例えば、アシルオキシメチルエステル）を用いてエステル化することができ、これが切断されて中間体化合物を曝露し、続いてこの中間体化合物が分解されて活性化合物を生成する。
【０４８５】
プロドラッグは、化合物の単離および精製中にその場で、または適切な誘導体化剤を用いて精製された化合物を別々に反応させることによって調製することができる。例えば、ヒドロキシ基は、触媒の存在下で、カルボン酸を用いた処理を介してエステルに変換することができる。切断可能なアルコールプロドラッグ部分の例として、置換もしくは非置換の、分枝または非分枝のアルキルエステル部分、例えば、エチルエステル、アルケニルエステル、ジ−アルキルアミノアルキルエステル、例えば、ジメチルアミノエチルエステル、アシルアミノアルキルエステル、アシルオキシアルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル、例えば、フェニルエステル、アリール−アルキルエステル、例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換アリールで任意で置換されているベンジルエステル、およびアリール−アルキルエステル、アミド、アルキルアミド、ジ−アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが挙げられる。
【０４８６】
本明細書での開示を知ることにより、本発明の化合物は、プロドラッグの形態であることができ、このようなプロドラッグは、当業者に周知の試薬および合成変換を使用して調製することができることも理解されている。特定のプロドラッグの有効性は、当業者に周知である１種または複数種の分析法（例えば、薬物動態、バイオアッセイ、ｉｎ  ｖｉｖｏでの効能の研究など）を使用して決定することができる。
【０４８７】
より具体的には、ＩまたはＩＩの式を有するプロドラッグは、所定の化学的手順、例えば、本明細書に記載されている例示的手順などを使用して調製することができる。例えば、式ＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｒ”の任意の１つ、またはＥ上の任意の置換基は、式Ｑ−Ｕ−、例えば、
【化２６】
2020055882.tif 000028
のものでよく、式中、Ｕは、酸素、硫黄、窒素、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２およびＮＨＣＨ２からなる群から選択され、Ｑは、水素、アルキル、ＰＥＧ−ＣＯ、ＨＣＯ、アセチル、アミノ酸、置換安息香酸およびリン酸からなる群から選択されるか、またはＱ−Ｕ−は一緒になって、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホルミルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシおよびヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシから選択される置換もしくは非置換の基である。
【０４８８】
同様に、式ＩＩの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ’、またはＲ”のいずれか１つは、式Ｑ−Ｕ−のものでよく、式中、Ｕは、酸素、硫黄、窒素、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２およびＮＨＣＨ２からなる群から選択され、Ｑは、水素、アルキル、ＰＥＧ−ＣＯ、ＨＣＯ、アセチル、アミノ酸、置換安息香酸およびリン酸からなる群から選択されるか、または、Ｑ−Ｕは一緒になって、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホルミルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシおよびヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシから選択される置換もしくは非置換の基である。
【０４８９】
適切なプロドラッグには、これらに限定されないが、特に、化合物０１５の例示的なプロドラッグ誘導体のような、式ＩＩの化合物について下記で例示したものが含まれてもよく、
【化２７】
2020055882.tif 000029
式中、Ｕは、例えば、酸素、硫黄、窒素、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２およびＮＨＣＨ２からなる群から選択され、Ｑは、例えば、水素、アルキル、ＰＥＧ−ＣＯ、ＨＣＯ、アセチル、アミノ酸、置換安息香酸およびリン酸からなる群から選択されるか、またはＱ−Ｕは一緒になって、例えば、置換もしくは非置換ホスホノオキシ、ホスホノオキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシアルキルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシアルキルオキシ、ジピペリジニルカルボニルオキシ、およびジピペリジニルカルボニルオキシアルキルオキシから選択される。
【０４９０】
さらなる具体例を、それぞれ、化合物００７、０１０および０１１について下記で示す。
【化２８】
2020055882.tif 000030
【０４９１】
本明細書で使用される場合、本明細書に記載されている置換基のいずれかの「アルキル」部分、例えば、これらに限定されないが、アルキル、アルキルアミノ、アルキルメルカプト、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキレンジオキシ、カルボシクロアルキル、アリールアルキルカルボニルアルコキシ、ヘテロアリールアルキルカルボニルオキシ、ホスホノアルキルオキシ、およびフェニルアルキルは、１〜２０個の炭素原子、例えば、１〜約１０個の炭素原子、もしくは１〜約８個の炭素原子を含有することができる直鎖もしくは分岐鎖飽和アルキル、または好ましくは、低級アルキル、すなわち、１〜６個の炭素原子を意味する。本明細書において他に特定しない限り、用語「アルキル」は、低級アルキルを意味すると推測される。
【０４９２】
アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ドデカニル、オクタデシルなどが挙げられる。アルキル置換基は、非置換であるか、または、例えば、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、メルカプト、およびシアノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていることができる。
【０４９３】
「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味する。特に明記しない限り、アルケニルは、２〜約１０個の炭素原子、例えば、２〜約８個の炭素原子、または好ましくは、２〜約６個の炭素原子を含有することができる。アルケニルの例として、ビニル、アリル、１，４−ブタジエニル、およびイソプロペニル置換基などが挙げられる。
【０４９４】
「アルキニル」という用語は１つまたは複数の三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルを意味する。特に明記しない限り、アルキニルは、２〜約１０個の炭素原子、例えば、２〜約８個の炭素原子、または好ましくは、２〜約６個の炭素原子を含有することができる。アルキニルの例として、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどが挙げられる。アルケニル、アルキニル置換基は、非置換であるか、または、例えば、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、アルキル、およびシアノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていることができる。
【０４９５】
「アリール」という用語は、当技術分野において一般的に理解されているような芳香族炭素環式基を意味し、単環式および多環式の芳香族、例えば、フェニルおよびナフチル環などを含む。好ましくは、アリールは、１つまたは複数の６員環、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどを含む。典型的には、アリールは、その環骨格内に６個またはそれ超の炭素原子を含む（例えば、環を構成している６〜約１０個の炭素原子）。他に特定されていない限り、「アリール」それ自体は、非置換アリール基を指し、置換アリール基は網羅していない。置換アリールは、例えば、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、およびアルキル、ならびにシアノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリールであることができる。アリールアルキル、ベンジル、またはヘテロアリール基は、本発明による「アリール」であると考えられていないことに注目されたい。
【０４９６】
本発明によると、用語「カルボシクリル」および「カルボシクロ」は、他に特定しない限り、３〜７個の炭素原子を含有する飽和または不飽和の非置換環を等しく指す。
【０４９７】
本発明に従い、「ヘテロアリール」という用語は、このうちの少なくとも１個の原子がＯ、Ｓ、またはＮであり、残りの原子が炭素である、５〜１０個の環原子を有する環状芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【０４９８】
本発明によると、「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、硫黄、および／または酸素から選択される炭素原子および他の原子の３〜７環員を含有する、安定した、飽和した、部分的に不飽和または不飽和の単環式、二環式、またはスピロ環系を指す。「ヘテロシクリル」という用語はヘテロアリール基を含む。好ましくは、ヘテロシクリルは、５、６、または７員の単環式環であり、窒素、酸素、および／または硫黄から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する。ヘテロシクリルは、単独でまたはアルキルリンカーを経由して（したがって「ヘテロシクリルアルキル」になる）、炭素原子を介してまたはヘテロシクリルの任意のヘテロ原子を介して親構造に結合することができ、これが安定した構造をもたらす。このようなヘテロシクリル環の例はイソオキサゾリル、チアゾリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラニル、ピペリジル、オキサゾリル、およびモルホリニルである。
【０４９９】
構造内の原子の数の範囲が示されている場合（例えば、Ｃ１〜１２、Ｃ１〜８、Ｃ１〜６、またはＣ１〜４アルキル、アルキルアミノなど）にはいつでも、示された範囲内に含まれる任意の部分範囲または個々の数の炭素原子もまた使用することができることが具体的に想定されている。したがって、例えば、本明細書で参照されている任意の化学基（例えば、アルキル、アルキルアミノなど）に関して使用される場合、１〜８個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ８）、１〜６個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）、１〜４個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ４）、１〜３個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）、または２〜８個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ８）という範囲の列挙は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および／または１２個の炭素原子、必要に応じて、ならびにその任意の部分範囲（例えば、必要に応じて、１〜２個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜９個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜１１個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、２〜３個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、２〜５個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜９個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜１１個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、３〜４個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、３〜７個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜９個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子、３〜１１個の炭素原子、３〜１２個の炭素原子、４〜５個の炭素原子、４〜６個の炭素原子、４〜７個の炭素原子、４〜８個の炭素原子、４〜９個の炭素原子、４〜１０個の炭素原子、４〜１１個の炭素原子、および／または４〜１２個の炭素原子など）を包含し、具体的に記載している。
【０５００】
本発明の開示を考慮して、本発明の化合物は、当業者に周知の方法で、例えば、所与の化合物を構造的に改変することにより、または当技術分野で周知の所定の合成変換を使用して、利用可能な構成ブロックからの直接的合成によりできる作製されることを理解されたい。例えば、式Ｉの化合物は、スキームＩに示されている一般的アプローチに従い合成することができる：
【化２９】
2020055882.tif 000031
【０５０１】
所望の置換もしくは非置換インデン誘導体を作製するために、スキームＩにおいて示した合成ステップのすべてを達成する詳細な方法は、公表されている文献において広範に記述されている（例えば、Ｓｐｅｒｌら、米国特許出願公開第２００３／０００９０３３Ａ１号、２００３年１月９日；米国特許第６，０７１，９３４号、２０００年６月６日；および国際公開第９７／４７３０３号、１９９７年１２月１８日；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら、米国特許出願公開第２００３／０１７６３１６Ａ１号、２００３年９月１８日；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、米国特許第６，５３８，０２９Ｂ１号、２００３年３月２５日；Ｌｉら、米国特許出願公開第２００３／０１９４７５０Ａ１号、２００３年１０月１６日；およびＳｈｅｎら、米国特許第３，８８８，９０２号、１９７５年６月１０日；Ａｌｃａｌｄｅら、Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、６巻、３７９５〜３８１０頁（２００８年）；Ｍａｇａｒａｄ  Ｌｅｅ、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、１５巻、４２８８〜４２９１頁（２０１３年）を参照されたい）。スキームＩでは、ステップａに対して使用されたベンズアルデヒド構成ブロック、および／またはステップｆに対して使用されたアルデヒド構成ブロック（Ｅ−ＣＨＯ）および／またはステップｇで使用された第１級もしくは第２級アミン（Ｒ’Ｒ”ＮＨ）構成ブロックは、独立して、非置換であり得るか、または本発明の式ＩもしくはＩＩの所望の最終生成物を生成するのに必要とされる任意の所望の置換基で置換されていてもよい。
【０５０２】
例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４において所望の置換基を有する、スキームＩに示されているようなベンズアルデヒド構成ブロックは商業的に購入することができ、ならびに／または当業者に周知の方法で規定通りに調製することができる。スキームＩにおいて独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４にあるこのような任意の置換基として、例えば、これらに限定されないが水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アジド、ならびにアルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基が挙げられ、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のいずれか２つがアルキレンジオキシ基を形成する。
【０５０３】
同様に、Ｅにおいて任意の所望の基を有するスキームＩに示されているようなアルデヒド構成ブロック（Ｅ−ＣＨＯ）は、購入することができ、および／または当業者に周知の方法により調製することができる。スキームＩにおけるＥでのこのような任意の基として、例えば、これらに限定されないが任意の所望の置換または非置換の、飽和または不飽和の、７員、６員、５員、４員または３員の炭素環式環または複素環式環が挙げられる。さらに、前記環上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アジド、ならびにアルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基の１つもしくは複数を含み得るか、または任意の２個の置換基は一緒になって、アルキレンジオキシ基を含み得る。
【０５０４】
さらに、スキームＩにおいて示されているような第１級もしくは第２級アミン構成ブロック（Ｒ’Ｒ”ＮＨ）は、商業的に購入することができ、および／または当業者に周知の方法で規定通りに調製することができる。スキームＩにおいて独立してＲ’およびＲ”にあるこのような任意の置換基として、例えば、これらに限定されないが水素、ヒドロキシル、アルキル、アリールオキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、カルボシクリル、およびカルボシクロアルキルが挙げられ、カルボシクリルおよびカルボシクロアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１つ、２つもしくは３つの二重結合を含有する７員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する６員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つもしくは２つの二重結合を含有する５員の炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員の炭素環式環および二重結合を含有しない３員の炭素環式環、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの複素環は、７員の複素環式環、６員の複素環式環、および５員の複素環式環から選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキル、またはアリールシクロアルケニル構造または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つまたは複数で任意で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、ピリジル、およびＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、およびアリールから選択される）から選択されるか、あるいはまたはＲ’およびＲ”は、一緒になって、少なくとも１個の窒素、ならびに任意で酸素および／または硫黄を含有する５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和の、複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つまたは複数で任意で置換されていてもよい。
【０５０５】
より具体的な例として、式ＩＩの特定の化合物はスキームＩＩに示されている一般的アプローチに従い合成することができ、この化合物は主要な中間体である置換インデニル酢酸を含む：
【化３０】
2020055882.tif 000032
【０５０６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４（例えば、上記スキームＩＩにおいて、Ｒ２はフルオロである）におけるある特定の置換基に対して、置換インデニル酢酸中間体の調製物のための出発物質は、中間体および最終生成物に対して所望される置換基の性質ならびに探究された最適の反応条件に応じて、スキームＩおよびＩＩに示されているものとは任意で異なっていてもよい。例えば、Ｒ２におけるシアノ基の結合は、以下のスキームＩＩＩに例示されているように、出発物質としてシアノ置換ベンジルハロゲン化物を使用して（例えば、Ｓｈｅｎら、１９７５年から採用）達成することができる：
【化３１】
2020055882.tif 000033
【０５０７】
多種多様な置換基を、合成プロセスで、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４に導入することができる。上に記載したスキームＩ〜ＩＩＩに加えて、以下のスキームＩＶは、Ｒ１〜Ｒ４での置換基におけるバリエーションを作るためのまた別のアプローチを例示している。
【化３２】
2020055882.tif 000034
【０５０８】
大規模なバリエーションはまた、本発明の式ＩまたはＩＩの医学的に有用な化合物において、Ｒおよび／またはＲ０において作ることができる。例えば、当業者は、以下のスキームＶに例示されている一般的な合成アプローチを必要に応じて使用または採用することができる。
【０５０９】
【化３３】
2020055882.tif 000035
【０５１０】
以下のスキームＶＩを例示したより具体的な例において、本発明の化合物、例えば、化合物００７などは、Ｒおよび／またはＲ０において様々な異なる置換基を有する他の医学的に有用なその誘導体、例えば、化合物２０２、２０３、４０４、４１０、４３０および４３１などを作製するための出発点としての役目を果たすことができる。
【０５１１】
【化３４】
2020055882.tif 000036
【０５１２】
さらに、式ＩまたはＩＩの化合物における側鎖リンカーの長さにおけるバリエーションは、公知の方法を採用することによって当業者により導入することができる。例えば、ＭａｇａｒおよびＬｅｅ（上記を参照）の方法の採用を使用して式ＩおよびＩＩの化合物（式中ｎ＝０）を生成することができる。
【０５１３】
これらの一般的合成アプローチを使用したより具体的かつ詳細な例示が、本明細書で以下に続く特定の例において提供される。さらに、当技術分野において熟練し、本発明の開示を知る者は、式ＩまたはＩＩの化合物のいずれも、最終生成物中に存在することが望まれる異なる置換基で修飾することができ、合成、例えば、スキームＩ〜ＶＩによる合成は、所望する場合、異なる置換基で修飾することができることが理解されよう。式ＩおよびＩＩの化合物の前駆体、構成ブロック、中間体または最後から２番目の生成物の所望の置換基の配置、除去および／または相互変換は、以下に簡潔に概説されているように、当業者に周知の所定の方法で達成することができる：
【０５１４】
例えば、１つまたは複数のヒドロキシル基は、直接的酸化によりオキソ誘導体へ変換することができ、この酸化は、例えばＳｗｅｒｎ酸化などの任意の公知の方法を使用して、または金属酸化剤、例えば、酸化クロム（例えば、三酸化クロム）、酸化マンガン（例えば、二酸化マンガンまたは過マンガン酸塩）または同様のものとの反応により達成することができる。第１級アルコールは、例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化を介してアルデヒドへ酸化することができ、またはこれらは、例えば、金属酸化剤との反応により、カルボン酸（例えば、−ＣＯ２Ｈ）へと酸化することができる。同様に、チオール（例えば、−ＳＲ、−ＳＨなど）は、適当な酸化剤との反応により酸化した硫黄誘導体（例えば、−ＳＯ２Ｒまたは同様のもの）に変換することができる。
【０５１５】
１つまたは複数のヒドロキシル基は、例えば、適当なエステル化剤、例えば、無水物（例えば、（Ｒ（ＣＯ））２Ｏ）または酸塩化物（例えば、Ｒ（ＣＯ）Ｃｌ）または同様のものとの反応によりエステル（例えば、−ＣＯ２Ｒ）に変換することができる。１つまたは複数のヒドロキシル基は、適当なスルホン化剤、例えば、塩化スルホニル（例えば、ＲＳＯ２Ｃｌ）（式中、Ｒは、例えば本明細書に記載されている有機置換基などの任意の適切な置換基を含む）または同様のものとの反応によりスルホン酸塩（例えば、−ＳＯ２Ｒ）に変換することができる。エステル誘導体はまた、例えば、１つまたは複数のカルボン酸置換基（例えば、−ＣＯ２Ｈ）を、アルキル化剤、例えば、ジアゾアルカン（例えば、ジアゾメタン）、ヨウ化アルキルまたはヨウ化アリールまたは同様のものと反応させることによって得ることができる。１つまたは複数のアミドは、例えば、カルボン酸の活性化（例えば、酸塩化物への変換により、またはカルボジイミド試薬との反応による）を含む適当なアミド形成条件下で１つまたは複数のカルボン酸とアミンとを反応させ、これに続いて、活性化した種と適切なアミンとをカップリングさせることにより得ることができる。
【０５１６】
１つまたは複数のヒドロキシル基は、適切な活性化剤（例えば、ホスフィンまたは同様のもの）の存在下で、ハロゲン化剤、例えば、Ｎ−ハロスクシンアミド、例えば、Ｎ−ヨードスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミド、Ｎ−クロロスクシンアミドまたは同様のものを使用して、ハロゲンに変換することができる。１つまたは複数のヒドロキシル基はまた、適切な塩基の存在下で、１つまたは複数のヒドロキシルを、例えば、アルキル化剤と反応させることによりエーテルに変換することもできる。適切なアルキル化剤として、例えば、スルホン酸アルキルもしくはスルホン酸アリール、ハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化アリールまたは同様のものを挙げることができる。１つまたは複数の適切に活性化したヒドロキシル、例えば、スルホン酸エステル、および／または１つまたは複数の適切に活性化したハロゲン化物は、求核試薬との置換により対応するシアノ、ハロ、またはアミノ誘導体に変換することができ、この求核試薬として、例えば、チオール、シアノ、ハロゲン化物イオン、またはアミン（例えば、Ｈ２ＮＲ、式中、Ｒは所望の置換基である）または同様のものを挙げることができる。
【０５１７】
アミンは、当技術分野で公知の様々な方法により、例えば、１つまたは複数のアミド基の加水分解により得ることができる。アミンはまた、例えば、還元的アミノ化条件または同様のものの適当な条件下で、１つまたは複数の適切なオキソ基（例えば、アルデヒドまたはケトン）を、１つまたは複数の適切なアミンと反応させることにより得ることができる。次に１つまたは複数のアミンを、いくつかの他の有用な誘導体、例えば、アミド、スルホンアミドなどに変換することができる。
【０５１８】
式ＩまたはＩＩの化合物のある特定の化学修飾は、所望する場合、新規もしくは修飾された生物学的特性、例えば、Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害するための新規もしくは改善された効力および／または選択性、疾患プロセス、例えば、これらに限定されないが、腫瘍細胞成長、増殖、生存、侵入および転移などに対する改善された効能、ならびに化学療法、他の分子標的治療剤、および放射線照射に対する耐性、ならびに増強した経口バイオアベイラビリティー、特定の宿主哺乳動物におけるより低い毒性、所与の宿主哺乳動物におけるより有利な薬物動態および／または組織分布ならびに同様のものを有する有用な新規変異体を得るために導入することができる。したがって、本発明は、１つまたは複数の周知の化学反応を所与の化合物に適用させて、例えば、１つまたは複数のフェノール系ヒドロキシル基が代わりにエステル、スルホン酸エステルまたはエーテル基で置き換えられていてもよい；１つまたは複数のメチルエーテル基が代わりにフェノール系ヒドロキシル基で置き換えられていてもよい；１つまたは複数のフェノール系ヒドロキシル基が代わりに芳香族炭化水素置換基で置き換えられていてもよい；第２級アミン部位が代わりにアミド、スルホンアミド、第三級アミン、またはアルキル第四級アンモニウム塩で置き換えられていてもよい；第三級アミン部位が代わりに第２級アミンで置き換えられていてもよい；および１つまたは複数の芳香族水素置換基が代わりにハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオールまたはシアノ置換基で置き換えられていてもよい誘導体を得ることによって、式ＩおよびＩＩの有用な新規化合物を得るための方法を利用している。
【０５１９】
特定の反応物質の化学量論的量に応じて、式ＩまたはＩＩの化合物は、それぞれの使用可能な位置の１つ、いくつか、またはすべてにおいて置換されていてもよい。例えば、このような化合物がある特定の量のＣＨ３ＣＯＣｌと反応した場合、酢酸塩置換基は、例えば、エーテルまたはアミノ位置を含み得る使用可能な位置の１つ、いくつか、またはすべてにおいて導入することができる。
【０５２０】
他の例として、これらに限定されないが、以下を挙げることができる：（１）式ＩおよびＩＩの化合物の１つまたは複数のフェノール系ヒドロキシル位置でのエステル、スルホン酸エステル、およびエーテル置換基への変換；例えば、エステルまたはスルホン酸エステルの調製のため、所与の化合物を、無水ピリジンまたはトリエチルアミン中で酸ハロゲン化物（例えば、ＲＣＯＸまたはＲＳＯ２Ｘ、式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲはＣ１〜Ｃ６脂肪族または芳香族基である）と反応させることができる；代わりに、所与の化合物をトリエチルアミン中で酸（ＲＣＯ２ＨまたはＲＳＯ３Ｈ）（式中、Ｒは脂肪族または芳香族基である）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させて、エステルまたはスルホン酸エステルを調製することができる；エーテルの調製のため、所与の化合物を、無水炭酸カリウムと共に無水アセトン中で、有機ハロゲン化物（例えば、ＲＸまたはＲＣＨ２Ｘ、式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲはＣ１〜Ｃ６脂肪族または芳香族基である）と反応させる；（２）式ＩまたはＩＩの化合物または誘導体において、エーテルメチル基を除去して、フェノール系ヒドロキシル官能基を得る、および／またはその部分をエステル、スルホン酸エステル、もしくは他のエーテルに変換する：例えば、メチルエーテル置換基の加水分解的切断およびフェノール系ヒドロキシル部分への変換のため、所与の化合物をＣＨ２Ｃｌ２中でＢＢｒ３またはＢＸ３・（ＣＨ３）２Ｓ（式中、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒである）と反応させる；生成したフェノールは、前述のようなエステル、スルホン酸エステルまたはエーテルに変換することができる；（３）式ＩまたはＩＩの化合物のアミン部位でのアミドまたはスルホンアミド誘導体の調製：例えば、アミドまたはスルホンアミド誘導体の調製のため、（１）において上に記載されている同じ一般的手順を適用する；どちらの場合にも（手順（１）または（３））、適当な官能基保護戦略（選択された基の遮断／遮断の解除）を適用しなければならないこともある；（４）式ＩまたはＩＩの化合物のおける第２級アミン官能基の第３級アミンへの変換：例えば、第３級アミンの調製のため、所与の化合物をアルデヒドと反応させ、次いで、生成した生成物をＮａＢＨ４で還元させる；代わりに、アルキルアンモニウム塩の調製のため、所与の化合物を無水非プロトン性溶媒中でハロゲン化アルキル（ＲＸ、式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲはＣ１〜Ｃ６脂肪族基である）と反応させる；（５）式ＩまたはＩＩの化合物において、第３級アミン官能基を第２級アミンに変換する；例えば、第２級アミンの調製のため、所与の化合物を臭化シアンと反応させて、シアナミド誘導体を得て、次いで、これをＬｉＡｌＨ４で処理する；（６）式ＩまたはＩＩの所与の化合物において、１つまたは複数のフェノール系ヒドロキシル基を芳香族水素置換基に変換する：例えば、所与の化合物をトリフル酸エステルに変換して（必要に応じて、任意のアミン置換基の適切な保護後）対応するデオキシ化合物を得る；（７）式ＩまたはＩＩの化合物上のアリール系上の１つまたは複数の水素置換基を、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、またはシアノ基で置換する：例えば、臭素置換された誘導体の調製のため、所与の化合物をＨ２Ｏ中でＢｒ２と反応させる；他の置換誘導体の調製のため、所与の化合物をＨＮＯ３／ＨＯＡｃで処理して、ニトロ置換（−ＮＯ２）誘導体を得る；次に、ニトロ誘導体をアミノ誘導体に還元することができ、アミノ誘導体は、周知のおよび実践されたジアゾニウム置換反応を介した、クロロ、ヨード、シアノ、チオールおよびヒドロキシル置換の起始点である。式ＩおよびＩＩで表される化合物およびその誘導体のファミリーの任意の所望のメンバーに到達するために利用することができる合成および誘導体化手順のより詳細な、具体的な例証は、本明細書で以下に続く実施例において提供される。
【０５２１】
式ＩまたはＩＩのある化合物は、１つまたは複数の不斉炭素を有することができ、したがってこのような化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーとして存在することが可能であることが理解されている。特に明記しない限り、本発明は、任意のそのラセミ体を含む、このようなエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。所望する場合、別のエナンチオマーまたはジアステレオマーは適当なキラル出発物質から合成することができ、またはラセミ体は、当業者に周知の慣習的手順、例えば、キラルクロマトグラフィー、ジアステレオマーまたはジアステレオマー塩の分別再結晶などにより分離させることができる。ある化合物は、幾何異性体として、例えば、幾何異性体ＺおよびＥを有する、二重結合した置換基を有する化合物などとして存在することができ、本発明は、ある特定の異性体、例えば、Ｚ異性体（これが好ましい）を含むすべてのこのような異性体を含む。また、ある化合物は、制限された回転が存在する、および／または他の幾何異性体が可能である置換基を含有し得る。例えば、ある特定のオキシム置換基は、ｓｙｎまたはａｎｔｉ構成で存在し得る。本発明は、すべての可能な束縛回転異性体、および他の幾何異性体を含むすべてのこのような構成を含む。
【０５２２】
本発明において提供されるまたは使用されている化合物の化学構造の立証または確認は、これらに限定されないが、例えば、プロトンおよび／または炭素ＮＭＲ分光法、質量分析法、Ｘ線結晶構造解析、化学分解などを含む、少なくとも１つまたは複数の周知のおよび確立した、コンバージェント方法を使用して実証することができることは当業者により理解されている。
【０５２３】
式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグは、組成物、例えば、医薬組成物の中に含めることができる。その点において、本発明は、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体の形態であってよい、式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの化合物の有効量を含む組成物をさらに提供する。本発明の組成物は、好ましくは、式ＩまたはＩＩの少なくとも１つのＲａｓ阻害性化合物の治療有効量または予防有効量を含む。治療有効量または予防有効量は、本発明の化合物または組成物が投与される患者において治療的または予防的応答をもたらす量を含むことができる。治療有効量または予防有効量は、例えば、Ｒａｓ阻害性および／または抗がん性有効量を含むことができる。
【０５２４】
本発明の組成物は、別のＲａｓ阻害性化合物であってもなくてもよく、抗がん性化合物であってよい、式ＩまたはＩＩの化合物以外の少なくとも１つの追加の化合物の治療有効量または予防有効量をさらに含むことができる。追加の化合物が式ＩまたはＩＩの化合物以外のＲａｓ阻害性化合物である場合、それが組成物中にＲａｓ阻害量で存在するのが好ましい。追加の化合物が一般的抗がん性化合物である場合、それが組成物中に抗がん性有効量で存在するのが好ましい。
【０５２５】
本発明の組成物は、式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物を、適当な薬学的に許容される担体と組み合わせることによって生成することができ、適切な調製物に製剤化することができ、この調製物は、例えば、固体、半固体、液体または気体の形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射、吸入剤、およびエアゾール剤、およびこれらのそれぞれの投与経路に対して当技術分野で公知の他の製剤を含むことができる。医薬剤形において、式ＩまたはＩＩの化合物は、単独でまたは適当に合わせて、ならびに他の薬理学的活性のある化合物、例えば、本明細書に記載されているような他のＲａｓ阻害性化合物を含む他の化合物と組み合わせて使用することができる。
【０５２６】
任意の適切な薬理学的または生理学的に許容される担体を利用することができる。以下の方法および担体は単に例示的であり、決して限定的ではない。経口調製物の場合、式ＩまたはＩＩの化合物は、単独でまたは少なくとも１つの他の化合物の治療有効量または予防有効量と組み合わせて投与することができる。活性成分は、所望する場合、錠剤、散剤、粒剤、カプセル剤または同様のものを作製するための適当な添加剤と組み合わせることができる。
【０５２７】
適切な添加剤として、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンを挙げることができる。適切な添加剤としてまた、結合剤、例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシアもしくはゼラチン；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム；または滑沢剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどを挙げることができる。所望する場合、他の添加剤、例えば、希釈液、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、および／または香味剤、ならびに同様のものを組成物の中に含めることができる。
【０５２８】
本発明により使用されるＲａｓ阻害性化合物は、水性または非水性の溶媒、例えば、植物油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸またはプロピレングリコールのエステル（所望する場合、従来の添加剤、例えば、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、および防腐剤などと共に）中で溶解、懸濁、または乳化させることにより、注射または注入のための調製物に製剤化することができる。
【０５２９】
式ＩおよびＩＩの化合物はまた、吸入により投与されるエアゾール製剤の形態へと作製され得る。このようなエアゾール製剤は、加圧した許容される噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの中に入れることができる。
【０５３０】
化合物は、様々な塩基、例えば、乳化基剤などまたは水溶性塩基と混和することによって、坐剤へと製剤化することができる。坐剤製剤は、直腸に投与することができ、体温で溶融するが、室温では固体である、ビヒクル、例えば、ココアバター、カルボワックス、およびポリエチレングリコールなどを含むことができる。
【０５３１】
各投与量単位、例えば、小さじ１杯の量の錠剤、または坐剤が、式ＩまたはＩＩの化合物を含有する組成物の既定量を含有する経口または直腸投与用の単位剤形、例えば、シロップ剤、エリキシル剤、および懸濁剤などが提供され得る。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、正常な生理食塩水、または他の薬学的に許容される担体中の溶液として組成物を含むことができる。
【０５３２】
「単位剤形」という用語は、本明細書で使用される場合、各ユニットが、式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの化合物の既定量（単独で、または所望する場合、別の治療剤または予防剤と共に）を含有する、ヒトおよび動物対象に対して適切な単位投薬量として物理的に別個の単位を指す。単位用量は、当業者に公知の方法により、例えば、薬学的に許容される担体と共同で所望の効果をもたらすのに十分な活性成分の量を計算することにより決定することができる。本発明により使用することができる単位剤形に対する仕様は、達成されるべき特定の効果および個々の宿主における化合物に伴う特定の薬力学に依存する。
【０５３３】
薬学的に許容される担体、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、または希釈剤は、当業者には入手しやすく、通常市販されている。当業者は、使用されている組成物の厳密な製剤に対する適当な投与方法を容易に決定することができる。処置している状態の性質または重症度に取り組むための用量における任意の必要な調整は、普通の熟練した医師により容易に行うことができる。用量における調整はまた、他の因子、例えば、個々の患者の全体的な肉体的健康、性別年齢、以前の病歴などに基づいて行うこともできる。
【０５３４】
式ＩおよびＩＩの化合物は、様々な治療的および予防的（疾患を予防する）用途、さらにある特定の非治療的または非予防的用途において利用することができる。これらの化合物の１つまたは複数は、例えば、診断用キット、バイオアッセイ、または同様のものにおいて対照として使用することができることが理解されている。好ましくは、本発明の方法は、例えば、がんの処置もしくは予防に向けて、またはＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害により処置可能な状態（例えば、異常な状態または疾患）の処置または予防に向けて治療的または予防的に適用される。式ＩおよびＩＩの化合物は、単独で、または式ＩもしくはＩＩの化合物以外の少なくとも１つの追加の化合物の治療有効量または予防有効量と組み合わせて投与することができる。
【０５３５】
したがって、本発明は、１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害により処置可能な状態を治療的または予防的に処置する方法であって、患者に、式ＩまたはＩＩの少なくとも１つのＲａｓ阻害性化合物のＲａｓ阻害量を投与することを含む方法をさらに提供する。より具体的には、本発明は、Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスの１つまたは複数を阻害することによって処置可能な状態を治療的または予防的に処置する方法であって、式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの化合物のＲａｓ阻害有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０５３６】
いくつかの状態は、本発明の方法に従い処置することができる。式ＩおよびＩＩの化合物、およびこれらの組成物は、これらに限定されないが、Ｒａｓモジュレートプロセス、例えば、腫瘍細胞成長、増殖、生存、侵入および転移など、ならびに化学療法、他の分子標的治療剤、および放射線照射に対する耐性などを含めた、生物学的現象を調節するために医学的に使用することができる。したがって、式ＩおよびＩＩの化合物は、Ｒａｓ媒介性細胞機能の阻害により制御することができる疾患および状態の処置において有用である。このような疾患として、例えば、過活性Ｒａｓ（例えば、変異型Ｒａｓを含む）が関係づけられる疾患、例えば、中でも、がんを主に含む疾患などが挙げられる。式ＩまたはＩ
Ｉの化合物は、がんを有する患者、特にがんが、式ＩまたはＩＩの化合物により阻害される、潜在的過活性、過剰発現するもしくは変異型Ｒａｓ媒介性病理プロセスを有する患者において効能的作用を有することが予想され得る。式ＩまたはＩＩの化合物のＲａｓ阻害量の投与により処置可能なもしくは予防可能であると予想される他の異常なＲａｓ媒介性疾患または状態として、例えば、神経線維腫症およびコステロ症候群が挙げられる。がんの場合、特に、式ＩまたはＩＩの化合物は、このような薬物および／または放射線療法に対する耐性を生み出すもしくは発現させるがん細胞の能力を阻害することによって、他の薬物および／または放射線療法に対するがんのより広範な感受性を促進することができ、がんの有効な化学療法および／または放射線療法の処置を可能にする。
【０５３７】
本発明の方法の一実施形態によれば、Ｒａｓ阻害有効量が使用されることが好ましい。その点で、Ｒａｓ阻害量は、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、侵入および転移からなる群から選択される１つまたは複数の状態、ならびに化学療法、他の分子標的治療剤、および放射線照射に対する耐性を阻害するのに有効であることが好ましい。
【０５３８】
本発明の方法は、式ＩまたはＩＩの化合物以外の少なくとも１つの追加の化合物のＲａｓ阻害有効量を投与することをさらに含む。ある場合には、本発明の方法は、式ＩまたはＩＩの化合物と共に１つまたは複数の他のＲａｓ阻害性化合物を投与することによってより有効にすることができる。１種または複数の、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのＲａｓ阻害性化合物（複数可）はまた、例えば、抗がん化学療法耐性および／もしくは放射線耐性の腫瘍細胞が、化学療法感受性および／もしくは放射線感受性となり、かつ／または抗がん剤に対するがん細胞の耐性および／もしくは放射線処置に対するがん細胞の耐性の発生を新たに阻害することをもたらす、式ＩまたはＩＩの化合物ではない少なくとも１種の抗がん剤と組み合わせて同時投与することができる。上記の抗がん剤は、抗がん薬および放射線から選択される。
【０５３９】
本方法の一実施形態によれば、患者は予め選択され、これは、異常な、変異型または過活性ｒａｓ遺伝子またはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスについて、前記患者の組織、血液または腫瘍のアッセイを利用することによって行われる。
【０５４０】
本発明の方法に従い、式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物は、例えば、静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、眼用、筋肉内、口腔内頬側、直腸、経膣、眼窩内、脳内、頭蓋内、脊髄内、脳室内、髄腔内、嚢内、包内、肺内、鼻腔内、経粘膜的、経皮的、または吸入を介したものを含めた、経口または非経口を含む、任意の適切な経路で投与することができる。例えば、式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物は、静脈内注射または注入に対して適切な液剤として投与することができ、または本明細書中に記載されているような任意の他の適切な組成物または製剤中で、錠剤、カプセル剤、または同様のものとして投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物の多種多様な適切な製剤が存在する。製剤はまた局所的に適用され得る。
【０５４１】
本発明の組成物および方法の一実施形態によって利用されるようなＲａｓ「阻害的有効量」（この専門用語は、本明細書において「Ｒａｓ阻害有効量」と互換的に使用される）は、個々の患者における活性化合物のＲａｓ「阻害的有効レベル」（この専門用語は、本明細書において「Ｒａｓ阻害有効レベル」と互換的に使用される）を達成するのに必要な用量を含む。Ｒａｓ阻害有効量は、例えば、個々の患者において、所望の医学的処置を引き起こすための、式ＩまたはＩＩの化合物のＲａｓ阻害に有効な血液または組織レベル、および／または細胞内標的阻害レベルを達成するために前記患者に投与されなければならない量と定義することができる。
【０５４２】
例としておよび本発明と限定することを意図することなく、疾患または障害を予防または処置する方法のための、本明細書に記載されている薬学的活性のある剤の用量は、実施形態では、１日当たり約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ（処置している対象の体重）、例えば、１日当たり約０．００１ｍｇ、０．００２ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１０ｍｇ、０．０１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５０ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、または１ｍｇ／ｋｇ（体重）であってよい。特定の実施形態では、本明細書に記載されている薬学的活性のある剤の用量は、１日当たり約１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（処置している対象の体重）、例えば、１日当たり約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）であってよい。
【０５４３】
「処置する」、「予防する」、「回復させる」および「阻害する」という用語ならびにこれらの由来の単語は、本明細書で使用される場合、必ずしも１００％または完全な処置、予防、緩和、または阻害を意味するわけではない。むしろ、当業者が、潜在的メリットまたは治療効果があると認識する、異なる程度の処置、予防、緩和、および阻害が存在する。この点において、本発明の方法は、哺乳動物における障害の処置、予防、緩和、または阻害の任意のレベルの任意の量を提供することができる。例えば、その症状または状態を含む障害は、例えば、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％減少させることができる。さらに、本発明の方法により提供される処置、予防、緩和、または阻害は、障害、例えば、がんの１つまたは複数の状態または症状の処置、予防、緩和、または阻害を含むことができる。また、本明細書の目的のため、「処置」、「予防」、「緩和」、または「阻害」は、障害、またはその症状もしくは状態の開始を遅延させることを包含することができる。
【０５４４】
有効レベルが投与に対する好ましいエンドポイントとして使用された場合、実際の用量およびスケジュールは、例えば、薬物動態、薬物分布、代謝などにおける個人差に応じて異なり得る。式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物が他の治療剤、例えば、１つまたは複数の追加の抗がん性化合物、またはこれらの組合せと組み合わせて使用される場合、有効レベルもまた異なり得る。さらに、有効レベルは、処置が所望されている特定の疾患（例えば、がんまたは神経線維腫症）または生物学的プロセス（例えば、腫瘍細胞成長、増殖、生存、侵入および転移、ならびに化学療法、他の分子標的治療剤、および放射線照射に対する耐性）に応じて異なり得る。同様に、有効レベルは、処置が特定の疾患、例えば、がんなどの治療または予防に対するものであるかどうかに応じて異なり得る。
【０５４５】
式ＩおよびＩＩの化合物は、ヒト固形腫瘍、および白血病などの非固形がん、およびある特定のリンパ腫を阻害または破壊する、幅広く効果的な抗がん剤であると予想できる。固形腫瘍として、特にｒａｓ遺伝子突然変異が極めてまん延している、例えば、膵臓がん、肺がんおよび結腸がんなどの腫瘍、ならびに多様な他の固形腫瘍、例えば、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌性腫瘍、子宮がん、乳がん、肉腫、胃がん、肝臓がん、食道がん、中枢神経系（例えば、脳）がん、肝臓がん、生殖細胞系列がんなどを挙げることができる。
【０５４６】
本発明の好ましい実施形態では、当業者に周知のアッセイ手順（市販のアッセイキットの使用を含む）を使用して、ｒａｓ遺伝子突然変異および／または異常なＲａｓタンパク質および／または異常なＲａｓ媒介性生物学的機能の存在について前記患者の血液、組織または腫瘍をアッセイすることにより、式ＩまたはＩＩのＲａｓ阻害性化合物に対して好ましい応答を有する可能性が最も高い患者を、前記化合物を用いた前記処置以前に予め選択することができる。
【０５４７】
したがって、本発明は、がんを治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩＩの少なくとも１つのＲａｓ阻害性化合物の抗がん性有効量を投与することを含む方法をさらに提供する。抗がん性有効量は、例えば、対象患者において、Ｒａｓ阻害の有効な血液または組織レベルおよび／または細胞内の標的阻害「有効レベル」をもたらすのに有効な、投与されるべき量を決定することによって決定することができる。有効レベルは、例えば、スクリーニングアッセイにおいて腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な血液および／または組織レベル（例えば、以下に続く実施例から得た１０−１２〜１０−６Ｍ）として選択することができる。同様に、有効レベルは、例えば、抗がん活性を臨床的に予測する任意のアッセイにおいて、ヒトがんの成長を有効に阻害する治療剤の濃度に対応する、患者における血液、組織または腫瘍レベルに基づいて決定することができる。さらに、有効レベルは、例えば、患者の血液または腫瘍組織（例えば、変異型または過活性ｒａｓ遺伝子および／またはＲａｓタンパク質および／または異常なＲａｓ媒介性生物学的な経路）におけるがんのある特定のマーカーががんを阻害する特定の化合物により阻害される濃度に基づき決定することができる。代わりに、有効レベルは、例えば、患者のがんの成長を遅らせるもしくは停止する、または患者のがんを後退もしくは消滅させる、または特定のがんに対する無症候性を患者に付与する、またはがん患者の状態の主観的感覚を改善するのに有効な濃度に基づき決定することができる。次いで、抗がん性有効レベルを使用して、所望の医学的な処置を引き起こすための、Ｒａｓ阻害に有効な血液、組織、腫瘍および／または細胞内レベルを達成するのに臨床的に必要とされるレベルを、概算する（例えば、外挿により）または正確に決定することさえもできる。Ｒａｓ媒介性プロセスを有効に阻害するのに臨床的に必要とされる治療有効量の決定はまた、本明細書中で論じたように、有効レベルに影響を及ぼすことができる他の変数を考慮することも必要であることを理解されたい。固定された有効量を投与に対する好ましいエンドポイントとして使用した場合、薬物投与に対する実際の用量および投薬計画は、例えば、薬物動態、薬物吸収、薬物体内動態および組織分布における個人差、薬物代謝、薬物排出、他の薬物が組み合わせて使用されているかどうか、または有効レベルに影響を及ぼす本明細書に記載されている他の因子を含む因子に応じて各患者に対して異なり得る。
【０５４８】
当業者であれば、および本発明の開示を知るおよび理解することで、個々の患者において所望の有効レベルを達成するために、適当な用量、スケジュール、または特定の製剤を投与する方法を容易に決定することができる。本明細書の開示を考慮すると、当業者はまた、式ＩおよびＩＩの化合物の有効レベルの適当な指標を容易に決定および使用することができる。例えば、有効レベルは、適当な患者の試料（例えば、血液および／または組織）の直接的分析（例えば、分析化学）または間接的分析（例えば、臨床化学指標を用いて）により決定することができる。有効レベルはまた、例えば、問題になっている化合物が抗腫瘍活性を有する場合、直接的または間接的観察、例えば、がん患者において、腫瘍の成長または拡散の収縮、遅延、または停止を観察することによって決定することができる。それを必要とする患者において、活性化合物を投与することおよび活性化合物に対する応答をモニタリングことに使用されるプロトコールについて記載している、技術に対する多くの参考文献が存在する。例えば、異なるタイプの抗がん剤の患者への投与に使用された薬物に適当なプロトコールが「Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」、ＣｈａｂｎｅｒおよびＬｏｎｇｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０１１年）、およびその中の引用において記載されている。
【０５４９】
治療的にまたは予防的にがんを処置する本発明の方法は、式ＩまたはＩＩの化合物以外の少なくとも１つの追加の化合物の抗がん性有効量を投与することをさらに含む。例えば、式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物は、抗がん剤と同時投与することができ、および／または放射線療法と同時投与することができ、この場合有効レベルとは、抗がん剤
に対するおよび／または放射線療法に対する耐性をそれぞれ生み出すがんの能力を阻害するまたは逆転するのに必要とされるレベルである。
【０５５０】
抗がん性化合物の例として、可逆的ＤＮＡ結合剤、ＤＮＡアルキル化剤、およびＤＮＡストランドブレーカーが挙げられる。適切な可逆的ＤＮＡ結合剤の例として、トポテカン（ｔｏｐｅｔｅｃａｎ）塩酸塩、イリノテカン（ＣＰＴ１１−カンプトスター）、ルビテカン、エキサテカン、ナリジクス酸、ＴＡＳ−１０３、エトポシド、アクリジン（例えば、アムサクリン、アミノアクリジン（ａｍｉｎｏｃｒｉｎｅ））、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、ベンゾフェノン（ｂｅｎｚｏｐｈｅｎａｉｎｓｅ）、ＸＲ  １１５７６／ＭＬＮ  ５７６、ベンゾピリドインドール、ミトキサントロン、ＡＱ４、エトポシド（Ｅｔｏｐｓｉｄｅ）、テニポシド、（エピポドフィロトキシン）、およびビスインターカレート剤、例えば、トリオスチンＡおよびエキノマイシンなどが挙げられる。
【０５５１】
適切なＤＮＡアルキル化剤の例として、硫黄カラシナ、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン）、クロラムブシル、メルファラン、エチレンイミン（例えば，トリエチレンメラミン、カルボコン、ジアジクオン）、メチルメタンスルホン酸、ブスルファン、ＣＣ−１０６５、デュオカルマイシン（例えば、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＳＡ）、代謝により活性化したアルキル化剤、例えば、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、（２−クロロエチル）ニトロソ尿素）など、トリアジン抗腫瘍薬物、例えば、トリアゼノイミダゾール（例えば、ダカルバジン）、マイトマイシンＣ、レイナマイシンなどが挙げられる。
【０５５２】
適切なＤＮＡストランドブレーカーの例として、ドキソルビシンおよびダウノルビシン（これはまた可逆的ＤＮＡ結合剤でもある）、他のアントラサイクリン、ベロマイシン、チラパザミン、エンジイン抗腫瘍抗生剤、例えば、ネオカルジノスタチン、エスペラマイシン、カリケアミシン、ダイネミシンＡ、ケダルシジン（ｈｅｄａｒｃｉｄｉｎ）、Ｃ−１０２７、Ｎ１９９９Ａ２、エスペラマイシン、ジノスタチンなどが挙げられる。
【０５５３】
抗がん剤の例として、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧワクチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ、ブロモクリプチン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロロキンリン酸塩、クラドリビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、デクスラゾキサン、ドセタキセル、塩酸ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム、エピルビシン塩酸塩、リン酸エストラムスチンナトリウム、エトポシド、エストレチネート（ｅｓｔｒｅｔｉｎａｔｅ）、エキセメスタン、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、塩酸イリノテカン三水和物、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミソール塩酸塩、ロムスチン、リンパ球免疫の抗胸腺細胞グロブリン（ウマ）、塩酸メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ニルタミド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、塩酸プロカルバジン、ストレプトゾシン、クエン酸タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、プロピオン
酸テストステロン、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｉｎｅ）、チオテパ、塩酸トポテカン、トレチノイン、ウラシルカラシナ、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【０５５４】
適切な形態の放射線療法として、例えば、米国における商業ベースの使用に対して認可されたすべての形態の放射線療法、および式ＩまたはＩＩのＲａｓ阻害性化合物により制御することができる、放射線耐性に対して将来認可されるような形態が挙げられる。
【０５５５】
本発明の方法の一実施形態によれば、予防は、本明細書中に記載されているような阻害、例えば、がん細胞の成長もしくは増殖の阻害、または異常なＲａｓ媒介性細胞機能の阻害が挙げられる。阻害は、予防的に有効であるために１００％の阻害であってよいが、１００％の阻害である必要はなく、臨床的に望ましいメリットは、１００％未満の阻害で実現化することができる。
【０５５６】
本発明に従い使用した式ＩまたはＩＩの特定のＲａｓ阻害性化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイで評価されるようなＲａｓ媒介性細胞プロセスを阻害するための効力および／または選択性に基づき、ならびに／あるいは当業者に周知の他の薬理学的、毒物学的、薬学的または他の関連する検討材料に基づき選択することができる。様々な組織、細胞、細胞器官および他の調製物における式ＩおよびＩＩの化合物のＲａｓ阻害性ならびに他の生物学的活性および特性の特定のバイオアッセイ、定量化および比較、ならびに動物におけるｉｎ  ｖｉｖｏ試験に対する所定の方法は、文献（例えば、ＴｅｉｃｈｅｒおよびＡｎｄｒｅｗｓ編、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ、Ｈｕｍａｎａ（２００４年）、ならびに様々な著者およびその中の章を参照されたい）により十分に立証されている。本発明の使用可能性に関連のあるこれらおよび他の詳細のより具体的な例証は、以下に続く実施例において提供される。
【０５５７】
以下の例は本発明をさらに例示しているが、当然、その範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【０５５８】
（実施例１）
この実施例は、本発明の実施形態において用いられる化合物：（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（００７）の合成を例示する。
【０５５９】
（Ａ）  ｐ−フルオロ−α−メチルケイ皮酸：アルゴン雰囲気中、１Ｌの三つ口フラスコに入れたｐ−フルオロベンズアルデヒド（２００ｇ、１．６１ｍｏｌ）、プロピオン酸無水物（３１５ｇ、２．４２ｍｏｌ）、およびプロピオン酸ナトリウム（１５５ｇ、１．６１ｍｏｌ）を、油浴内で３６時間撹拌して１４０℃にした。透明溶液を１００℃に冷却し、水８Ｌ中に注いだ。沈殿物を収集し、水酸化カリウムを添加することにより氷水２Ｌに溶解してｐＨ１２にした。水溶液をエーテルで抽出し、抽出物を水酸化カリウム溶液で洗浄した（２００ｍＬ×２）。合わせた水溶液を、濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、水、エタノール、およびヘキサンで洗浄し、空気中で乾燥して、ｐ−フルオロ−α−メチルケイ皮酸を得、これをさらに精製することなく次のステップの反応に使用した。
【０５６０】
（Ｂ）  ｐ−フルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸：ｐ−フルオロ−α−メチルケイ皮酸（１８０ｇ、０．９８７ｍｏｌ）、５％−Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）、および１．２Ｌのエタノールを含有する２Ｌの接触水素化フラスコを、アルゴンでフラッシュし、６５〜７０
℃に温めた。混合物を、水素の取込みが止まるまで（約３０分）水素（４０ｐｓｉ）で処理した。触媒を濾別し、濾液を真空濃縮して、ｐ−フルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸を油状物として得た。
【０５６１】
（Ｃ）  ５−フルオロ−２−メチルインダノン：ポリリン酸（ＰＰＡ  ８５％、６５０ｇ）を８０℃の水浴中で１時間温め、次いで機械式撹拌子、滴下漏斗、および温度計を備えた１Ｌの三つ口フラスコに移した。フラスコを７０℃の油浴で温め、ｐ−フルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸（９３．２ｇ、０．５ｍｏｌ）を撹拌しながら約５分で添加した。温度を９０℃に徐々に上昇させ、その温度で約３０分保持した。反応混合物を氷水２Ｌ中に注ぎ、水性層をエーテルで抽出し、溶液を飽和塩化ナトリウム溶液、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮して、乳状油状物を得た。油状物を塩化メチレン１００ｍＬおよびヘキサン２００ｍＬに溶解し、溶液を乾燥充填シリカゲルフラッシュカラム（真空、２Ｌのフリット漏斗に緊密充填されたＴＬＣグレードシリカゲル８００ｇ）に投入し、５％エーテル−ヘキサンで溶出させて、５−フルオロ−２−メチルインダノンを透明油状物として得た。
【０５６２】
（Ｄ）  ５−フルオロ−２−メチルインデニル−３−酢酸：５−フルオロ−２−メチルインダノン（１８４ｇ、１．１２ｍｏｌ）、シアノ酢酸（１０５ｇ、１．２３ｍｏｌ）、酢酸（１３０ｇ）、および酢酸アンモニウム（３４ｇ）を乾燥トルエン（約６００ｍｌ）に混合した混合物を、４８から７２時間還流し、遊離した水／酢酸をディーンスタークトラップに収集した。冷却した反応混合物に、塩化メチレン６００ｍＬを添加し、溶液を水で洗浄し（２００ｍＬ×３）、有機層を濃縮し、残留物を、水酸化カリウム１５０ｇをエタノール３００ｍｌおよび水２００ｍｌに加えたもので処理した。混合物を窒素下で一晩還流し、エタノールを真空除去し、５００ｍｌの水を添加し、水溶液をエーテルで十分洗浄し、次いで木炭で沸騰させた。水性濾液を、５０％塩酸でｐＨ２に酸性化し、塩化メチレンで抽出した（３００ｍＬ×３）。溶媒を蒸発させ、残留物を、沈殿物が形成されるまで超音波発生機浴内でアセトンで処理した。混合物を、−２０℃の冷凍庫内で一晩保存し、沈殿物を濾過によって収集した。この手順により、５−フルオロ−２−メチルインデニル−３−酢酸を無色固体（融点１６４〜１６６℃）として得た。
【０５６３】
（Ｅ）  （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸：５−フルオロ−２−メチル−３−インデニル酢酸（０．５４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．６０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、およびカリウムブトキシド（０．６９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍｌ）に加えたものを、マイクロ波合成機で、アルゴン中７５℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水５０ｍｌに注ぎ、２Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を塩化メチレンで抽出し（２５ｍＬ×２）、合わせた有機層を水で洗浄し（２５ｍＬ×２）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で３回精製して、表題の化合物（Ｅ、１１７ｍｇ）を黄／橙色固体として生成した。
【０５６４】
（Ｆ）  （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（００７）：（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸（１２０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン５ｍＬに加えたものを、室温で３０分間撹拌した。フルフリルアミン（１００μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌し、３０％水酸化カリウム溶液１ｍｌでクエンチし、これを塩化メチレン２５ｍＬで希釈し、酢酸２ｍＬで中和し、水で洗浄し（２０ｍＬ×３）、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、ヘキサン／アセトンで溶出した。主要
な黄色画分を収集し、濃縮後、残留物（１２０ｍｇ）をアルゴン下で冷凍庫に保存し、２週間後に結晶が形成された。結晶を含有する混合物をエチルエーテル２ｍＬおよびヘキサン３ｍＬに懸濁し、超音波発生機で１時間処理し、次いで−２０℃の冷凍庫内で一晩保存した。沈殿物を濾過によって収集し、表題の化合物（００７）を黄色固体（４１ｍｇ）として得た。
（実施例２）
【０５６５】
この実施例は、本発明の実施形態において用いられる別の化合物：（Ｚ）−２−（５−メトキシ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（００６）の合成を例示する。
【０５６６】
（Ａ）  ｐ−メトキシ−α−メチルケイ皮酸：アルゴン雰囲気中、１Ｌの三つ口フラスコに入れたｐ−メトキシベンズアルデヒド（２１９ｇ、１．６１ｍｏｌ）、プロピオン酸無水物（３１５ｇ、２．４２ｍｏｌ）、およびプロピオン酸ナトリウム（１５５ｇ、１．６１ｍｏｌ）を、油浴内で、１４０℃で３６時間撹拌した。透明溶液を１００℃に冷却し、水８Ｌ中に注ぎ、沈殿物を収集し、水酸化カリウムを添加することにより氷水２Ｌに溶解してｐＨ１２にした。水溶液をエーテルで抽出し、抽出物を水酸化カリウム溶液で洗浄し（２００ｍＬ×２）、合わせた水溶液を濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、水、エタノール、およびヘキサンで洗浄し、次いで空気中で乾燥して、ｐ−メトキシ−α−メチルケイ皮酸（２３５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップの反応で使用した。
【０５６７】
（Ｂ）  ｐ−メトキシ−α−メチルヒドロケイ皮酸：ｐ−メトキシ−α−メチルケイ皮酸（１９２ｇ、１．００ｍｏｌ）、５％−Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）、および１．２Ｌのエタノールを含有する２Ｌの接触水素化フラスコを、アルゴンでフラッシュし、７０℃に温めた。混合物を、水素の取込みが止まるまで（約３０分）水素（４０ｐｓｉ）で処理した。触媒を濾別し、濾液を真空濃縮して、ｐ−メトキシ−α−メチルヒドロケイ皮酸を油状物として得た。
【０５６８】
（Ｃ）  ５−メトキシ−２−メチルインダノン：ポリリン酸（ＰＰＡ  ８５％、６５０ｇ）を６０℃の水浴中で１時間温め、機械式撹拌子、滴下漏斗、および温度計を備えた１Ｌの三つ口フラスコに移した。フラスコを油浴中で５０℃に温め、ｐ−メトキシ−α−メチルヒドロケイ皮酸（９６ｇ、０．５０ｍｏｌ）を撹拌しながら約５分で添加した。温度を約１５分間にわたり７０℃に徐々に上昇させ、溶液を氷水２Ｌ中に注いだ。水性層をエーテルで抽出し、溶液を飽和塩化ナトリウム溶液、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮して、乳状油状物を得た。油状物を塩化メチレン１００ｍＬおよびヘキサン２００ｍＬに溶解し、乾燥充填シリカゲルフラッシュカラム（真空、２Ｌのフリット漏斗に緊密充填されたＴＬＣグレードシリカゲル８００ｇ）に適用し、５％エーテル−石油エーテルで溶出させて、６−メトキシ−２−メチルインダノンを透明油状物として得た。
【０５６９】
（Ｄ）  ５−メトキシ−２−メチルインデニル−３−酢酸：６−メトキシ−２−メチルインダノン（１９７ｇ、１．１２ｍｏｌ）、シアノ酢酸（１０５ｇ、１．２３ｍｏｌ）、酢酸（１３０ｇ）、および酢酸アンモニウム（３４ｇ）を乾燥トルエン（約６００ｍｌ）に混合した混合物を、ディーンスタークトラップに収集される遊離水がなくなるまで４８から７２時間還流した。冷却したトルエン反応混合物に、塩化メチレン６００ｍＬを添加した。溶液を水で洗浄し（２００ｍＬ×３）、有機層を濃縮し、残留物を、水酸化カリウム１５０ｇをエタノール３００ｍｌおよび水２００ｍｌに加えたもので処理した。混合物を窒素下で一晩還流し、エタノールを真空除去し、５００ｍｌの水を添加し、水溶液をエ
ーテルで十分洗浄し、次いで木炭で沸騰させた。水性濾液を、５０％塩酸でｐＨ２に酸性化し、塩化メチレンで抽出し（３００ｍＬ×３）、溶媒を蒸発させ、残留物を、沈殿物が形成されるまで超音波発生機浴内でアセトンで処理した。混合物を、−２０℃で一晩保存し、沈殿物を濾過によって収集した。この手順により、５−メトキシ−２−メチルインデニル−３−酢酸を無色固体（融点１６４〜１６６℃）として得た。
【０５７０】
（Ｅ）  （Ｚ）−２−（５−メトキシ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸：５−メトキシ−２−メチル−３−インデニル酢酸（０．５０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．６０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、およびカリウムブトキシド（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（５ｍｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）に加えたものを、アルゴン下、９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を６５℃に冷却した。メタノール１．０ｍＬを添加し、３０分間撹拌した。冷却後、混合物を氷水５０ｍｌに注ぎ、２Ｎ塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出し（２５ｍＬ×２）、合わせた有機層を水で洗浄し（２５ｍＬ×２）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で２回精製し、最初に塩化メチレン／メタノールで溶出し、その後、ヘキサン、アセトン／酢酸で洗浄して、表題化合物（Ｅ、１５２ｍｇ）を黄／橙色固体として生成した。
【０５７１】
（Ｆ）  （Ｚ）−２−（５−メトキシ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（００６）：（Ｚ）−２−（５−メトキシ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸（１２３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン５ｍＬに加えたものを、室温で３０分間撹拌し、フルフリルアミン（１００μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌し、次いで３０％水酸化カリウム溶液１ｍｌでクエンチした。溶液を塩化メチレン２５ｍＬで希釈し、酢酸２ｍＬで中和し、水で洗浄し（２０ｍＬ×３）、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、ヘキサン／アセトンで溶出し、主要な黄色画分を収集した。濃縮後、残留物を、種結晶が形成されるまで（約２週間）アルゴン下で冷凍庫に保存した。混合物をエチルエーテル２ｍＬおよびヘキサン３ｍＬに懸濁し、超音波発生機で１時間処理し、次いで−２０℃の冷凍庫内で一晩保存した。沈殿物を濾過によって収集した。表題化合物（００６）を黄色固体（３６ｍｇ）として得た。
（実施例３）
【０５７２】
この実施例は、本発明の一実施形態において用いられるまた別の化合物：（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド（００４）の合成を例示する。
【０５７３】
（Ｆ）  ５ｍＬの無水塩化メチレン中の（Ｚ）−２−（５−メトキシ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸（１２３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）（上記の実施例２の（Ｅ）を参照されたい）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間撹拌した。４ｍＬのピリジン中の３−アミノピリジン（１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（０．５ｍＬ）でクエンチして、過剰なアミンを除去した。３０分後、３ｍｌの３０％水酸化カリウム溶液を添加し、溶液を２５ｍＬの塩化メチレンで希釈し、２ｍＬの酢酸で中和し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に充填し、ヘキサン／アセトンで溶出した。主要な黄色画分を集め、塩化メチレンおよびヘキサンから再結晶させて、表題化合物（００４）を黄色固体（８９ｍｇ）として得た。
（実施例４）
【０５７４】
この実施例は、本発明の一実施形態において用いられるさらなる化合物：（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アセトアミド（０１９）の合成を例示する。
【０５７５】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸（１２０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）（上記実施例１での（Ｅ）参照）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン５ｍＬに加えたものを、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタンアミン（１１０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびピリジン０．５ｍＬを添加した。混合物を２時間撹拌し、３０％水酸化カリウム溶液１ｍｌでクエンチし、塩化メチレン２５ｍＬで希釈し、酢酸２ｍＬで中和し、水で洗浄し（２０ｍＬ×３）、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製し、ヘキサン／アセトンで溶出した。主要な黄色画分を収集し、濃縮後、残留物をアセトン／ヘキサンで処理し、１時間超音波処理し、その後、−２０℃の冷凍庫内で２時間保存した。沈殿物を濾過によって収集し、表題の化合物（０１９）を黄色固体（７５ｍｇ）として得た。
（実施例５）
【０５７６】
この実施例は、本発明の実施形態において使用される様々な他の例示的な式Ｉの化合物の合成を例示する。同じ合成アプローチ（例えば、スキームＩ）が、アセトアミド形成ステップ（Ｆ）における場合を除いて実施例１〜３において例示されているように使用される、実施例３において使用されるアミンの代わりに、下記のアミンの１つと反応する適切な酢酸誘導体前駆体（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）を使用して、対応するアミド（括弧内で指定）を生成するとき：フルフリルアミン（００１、００８、０１２、０１３、０１４、０１６、０１７、０２０、０２１）；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン（００３）；３−アミノメチルピリジン（００９）；２−アミノメチルピリジン（０１０）；ベンジルアミン（０１５）；（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタンアミン（０１８、０２２）；（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタンアミン（０１９）。
（実施例６）
【０５７７】
この実施例は、化合物（０２９）：（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−メシルオキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０２９）の合成を例示する。
【０５７８】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（００７）（１３９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン３ｍＬに加えたものを、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、塩化メチレン２０ｍＬで希釈し、有機溶液を水１０ｍＬで３回洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン／アセトンで溶出した。主要な黄色画分を収集し、ジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶させて、表題の化合物（０２９）を黄色固体（７８ｍｇ）として得た。
（実施例７）
【０５７９】
この実施例は、本発明の一実施形態において用いられる、式Ｉの化合物の例示的なプロドラッグ、特に、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ホルモキシ−３，５−ジメト
キシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（００２、００７のプロドラッグである）の合成を例示する。
【０５８０】
密閉した２５ｍＬの丸底フラスコ内で、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（００７）（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をピリジン４ｍＬに溶解した。酢酸無水物（０．２ｍＬ）を添加した。溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をエタノールでクエンチし、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン／アセトンで溶出した。主要な黄色画分を収集し、アセトン／ヘキサンから再結晶させて、表題化合物（００２）を黄色固体として得た。
（実施例８）
【０５８１】
この実施例は、本発明の一実施形態において用いられる化合物０３５：（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミドの合成を例示する。
【０５８２】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸（１２０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水塩化メチレン中で室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、アニリン（９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬのピリジンを添加した。混合物を４５℃で２時間撹拌し、１ｍｌの３０％水酸化カリウム溶液でクエンチし、２５ｍＬの塩化メチレンで希釈し、酢酸で酸性化し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機層を濃縮した。残留物をヘキサン／アセトンで溶出するシリカゲル上で精製し、主要な黄色画分を収集し、濃縮し、残留物をアセトン／エチルエーテルから再結晶させて、表題の化合物（０３５）を黄色の固体（４５ｍｇ）として得た。
（実施例９）
【０５８３】
この実施例は、さらなる例示的な式ＩおよびＩＩの化合物についての典型的合成スキームを示し、Ｅ、Ｒ’、Ｒ”におけるおよびインデンコア上の構造における広範なバリエーションは、当業者には周知である方法を使用して容易に達成することができることをさらに補強する。下記の合成スキームはすべて、その合成が本明細書の先の実施例で詳細に例示されている、鍵となる重要な中間体、所望の置換または非置換インデニル酢酸で開始される。
【０５８４】
化合物１３０の合成：
【化３５】
2020055882.tif 000037
化合物１３１の合成：
【化３６】
2020055882.tif 000038
化合物１３２の合成：
【化３７】
2020055882.tif 000039
【０５８５】
化合物１３３の合成：
【化３８】
2020055882.tif 000040
化合物１３４の合成：
【化３９】
2020055882.tif 000041
【０５８６】
化合物１３６の合成：
【化４０】
2020055882.tif 000042
【０５８７】
化合物１３８の合成：
【化４１】
2020055882.tif 000043
【０５８８】
化合物１４０の合成：
【化４２】
2020055882.tif 000044
【０５８９】
化合物１４６の合成：
【化４３】
2020055882.tif 000045
【０５９０】
化合物１４７の合成：
【化４４】
2020055882.tif 000046
【０５９１】
化合物１４８の合成：
【化４５】
2020055882.tif 000047
【０５９２】
化合物１４９の合成：
【化４６】
2020055882.tif 000048
【０５９３】
化合物１５１の合成：
【化４７】
2020055882.tif 000049
【０５９４】
化合物１５２の合成：
【化４８】
2020055882.tif 000050
【０５９５】
化合物１５５の合成：
【化４９】
2020055882.tif 000051
（実施例１１）
【０５９６】
この実施例は、本発明の方法において使用することができる式ＩまたはＩＩの別の代表的な化合物（２１０）の合成を例示する。特に、この実施例は、アミド窒素上に水素置換基を有さない式ＩまたはＩＩの有用な化合物を示す。この実施例はまた、２１０のプロドラッグの一例であるベンゾイルエステル誘導体化合物（２０９）を例示する。
【０５９７】
（Ａ）  （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、塩化ベンゾイル（１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を２時間撹拌し、酸性化し、濾過し、沈殿物を温水２０ｍｌで抽出し、不溶性部分を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて、（Ｚ）−２−（１−（４−（ベンゾイルオキシ）−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸を７０％の収率で得た。
【０５９８】
（Ｂ）  （Ｚ）−２−（１−（４−（ベンゾイルオキシ）−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かした撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その結果、ＣＯ２ガスが発生した。溶液を２０分間撹拌し、次いでＮ−メチルフルフリルアミン（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍｌ）を添加し、反応混合物を４５℃に３時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタンで抽出し、次いで有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（無水ＭｇＳＯ４）。濾過した有機層を真空蒸発させ、残留物をヘキサン−アセトン（１：１）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物（２０９）を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから、６５％の収率で黄色固体として再結晶させた。
【０５９９】
（Ｃ）  化合物２０９（３５ｍｇ）を、メタノール系アンモニア（１２ｍＬ、７Ｎ）に溶解し、一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を、ヘキサン−アセトン（１：１）で溶出することによってシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物化合物（２１０）を、酢酸エチル−ヘキサンから黄色固体として再結晶させた（収率５５％）。
【化５０】
2020055882.tif 000052
（実施例１２）
【０６００】
この実施例は、本発明の方法において使用することができる式ＩまたはＩＩを有する様々な例示的なプロドラッグ化合物を作製するための典型的合成スキームを例示する。本発明の開示を前提として、当業者なら、本発明の式ＩまたはＩＩを有するある特定の所望のプロドラッグまたはその他の誘導体化合物を作製するために、以下に示されるようなスキームを必要に応じて使用しまたは適応させることができる。
【０６０１】
化合物３２０の合成：
【化５１】
2020055882.tif 000053
化合物３２０で使用したようなスキームは、２１４、３０１、３３０、および３４０などの式ＩまたはＩＩを有するその他の例示的な化合物を作製するよう適合させることもできる。
【０６０２】
化合物３２１の合成：
【化５２】
2020055882.tif 000054
【０６０３】
化合物３２１で使用したようなスキームは、３０２、３１１、３３１、および３４１などの式ＩまたはＩＩを有するその他の例示的な化合物を作製するよう適合させることもできる。
化合物３２３の合成：
【化５３】
2020055882.tif 000055
【０６０４】
化合物３２３で使用したようなスキームは、３００、３１２、３３２、３４２、３５０、３５２、３０３、３１３、３３３、および３４３などの式ＩまたはＩＩを有するその他の例示的な化合物を作製するよう適合させることもできる。
【０６０５】
化合物３２４の合成：
【化５４】
2020055882.tif 000056
【０６０６】
化合物３２４で使用したようなスキームは、３０４、３１４、３３４、および３４４などの式ＩまたはＩＩを有するその他の例示的な化合物を作製するよう適合させることもできる。
【０６０７】
化合物３２５の合成：
【化５５】
2020055882.tif 000057
【０６０８】
化合物３２５で使用したようなスキームは、３０５、３１５、３３５、および３４５などの式ＩまたはＩＩを有するその他の例示的な化合物を作製するよう適合させることもできる。
化合物３２６の合成：
【化５６】
2020055882.tif 000058
【０６０９】
化合物３２６で使用したようなスキームは、３０６、３１６、３３６、３４６、３５１、３５３、および３５５などの式ＩまたはＩＩを有するその他の例示的な化合物を作製するよう適合させることもできる。
化合物３２７の合成：
【化５７】
2020055882.tif 000059
【０６１０】
化合物３２７で使用したようなスキームは、３０７、３１７、および３４７などの式ＩまたはＩＩを有するその他の例示的な化合物を作製するよう適合させることもできる。
【０６１１】
化合物３２８の合成：
【化５８】
2020055882.tif 000060
【０６１２】
化合物３２８で使用したようなスキームは、３０８、３１８、３３８、および３４８などの式ＩまたはＩＩを有するその他の例示的な化合物を作製するよう適合させることもできる。
化合物３２９の合成：
【化５９】
2020055882.tif 000061
【０６１３】
化合物３２９で使用したようなスキームは、３０９、３１９、３３９、および３４９などの式ＩまたはＩＩを有するその他の例示的な化合物を作製するよう適合させることもできる。
（実施例１３）
【０６１４】
この実施例は、式ＩまたはＩＩの誘導体化合物の合成を例示し、ここで置換は、存在する式ＩまたはＩＩの化合物のＲおよび／またはＲ０において行われ、この誘導体化合物は、本発明の方法において使用することができる。この場合、例えば新しい置換基は、化合物００７のＲまたはＲ０で導入される。００７（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした−１５℃の溶液に、ＤＤＱ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１２ｍｌ）のジクロロメタン溶液を、アルゴン下でゆっくり添加した。反応混合物を０〜４℃で１０分間撹拌し、次いでヘキサンで希釈し、その後、シリカカラムクロマトグラフィーによりヘキサン−アセトン（１：１）で溶出した。主要な画分を、アセトン−ヘキサンから橙色の固体として再結晶させ、この材料５０ｍｇをエタノール（２ｍｌ）に溶解し、その後、ベンジルアミン（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１ｍＬ）を添加した。反応を８５℃で６時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残留物を、ヘキサン−アセトン（１：１）および塩化メチレン−メタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０２を黄色固体として、全体収率４０％で得た。
【０６１５】
別の例示では、００７（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした１５℃の溶液に、ＤＤＱ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１２ｍｌ）のジクロロメタン溶液を、アルゴン下でゆっくり添加した。反応混合物を０〜４℃で１０分間撹拌し、次いでヘキサンで希釈し、その後、シリカカラムクロマトグラフィーによりヘキサン−アセトン（１：１）で溶出した。橙色の固体をアセトン−ヘキサンから再結晶させ、この材料５０ｍｇをエタノール（２ｍｌ）に溶解し、その後、ピリジン−４−イルメタンアミン（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を触媒量の酢酸（０．０１ｍＬ）と一緒に添加した。反応を、８５〜９０℃で一晩加熱し、溶媒を真空除去した。残留物を、ヘキサン−アセトン（１：１．５）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノールで溶出することによってさらに精製し、ジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶させて、２０３を黄色として全体収率３５％で得た。
（実施例１４）
【０６１６】
表１は、本発明において用いられる例示的な化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを提示する。すべてのスペクトルを、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６を使用して記録した。
【０６１７】
【表１−１】
2020055882.tif 000062
【表１−２】
2020055882.tif 000063
（実施例１５）
【０６１８】
この実施例は、本発明において用いられる細胞成長アッセイを例示する。そのようなアッセイで使用した細胞は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から得られたＡ−５４９、ＨＴ−２９、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、Ｃｏｌｏ−２０５、Ｃａｃｏ２、ＨＣＴ−１１６、ＳＷ−４８０、およびＤＬＤ−１ヒトがん細胞を含んでいた。
【０６１９】
ヒト腫瘍細胞を、５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が補われたＲＰＭＩ−１６４０成長培地中で、標準的な方法を使用して培養した。正常ラット腎臓（ＮＲＫ）およびＫｉ−Ｒａｓ形質転換ＮＲＫ細胞（Ｋ−ＮＲＫ）をＡＴＣＣから得、供給元の推奨事項に従って培養した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  ＡＴＰ細胞成長アッセイ試薬をＰｒｏｍｅｇａから得、製造業者のプロトコールに従って使用した。ＥＧＦＲ、Ｒａｆ、およびＭＥＫの阻害剤
を、Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから得た。細胞を、９６ウェルマイクロプレートにウェル当たり５，０００細胞の密度でまたは３８４ウェルプレートにウェル当たり１，２５０細胞の密度でプレーティングし、少なくとも４時間付着させた。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、この標準原液を成長培地中でさらに希釈して、細胞培養物に添加した。試験化合物の連続希釈物を、０．２％の最終濃度を超えない等量のＤＭＳＯを含有する成長培地中で調製した。各化合物濃度を、細胞株当たり少なくとも３つの個別の試料で試験した。３日間の処理期間の終わりに、製造業者のプロトコールに従ってＡＴＰ濃度のバイオルミネセンスアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ）を使用して、成長阻害を解析した。得られたルミネセンスを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐａｒａｄｉｇｍマイクロプレートリーダーのルミネセンスカートリッジを使用して測定した。各試料についての相対的な成長阻害は、ビヒクルで処理した対照試料に関して得られた値と比較することによって決定した。成長阻害値を、４パラメータロジスティックフィットを使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアでプロットして、ＩＣ５０値を得たが、これは化合物の成長阻害効力に該当するものである。
（実施例１６）
【０６２０】
この実施例は、Ｒａｓ活性化状態を測定するために本発明の実施形態で使用したＲａｓ結合ドメインアッセイを例示する。細胞株におけるＲａｓの活性化状態を、活性Ｒａｓプルダウンおよび検出キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してアッセイした。細胞株を、上述のように培養した。細胞を、非イオン性洗浄剤で破壊し、活性（ＧＴＰ結合）Ｒａｓを、セファロース結合ＧＳＴ−Ｒａｆ融合タンパク質による沈殿を介して、Ｒａｆに対するその親和性により単離した。次いで沈殿した活性Ｒａｓを、ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）に供し、ニトロセルロース膜に転写した（ウェスタンブロット）。検出は、抗Ｒａｓマウス一次抗体および抗マウス−ホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体を使用して実現した。全細胞溶解物の対になった試料を、全Ｒａｓタンパク質、ならびにゲルローディング対照、グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）の発現レベルに関してウェスタンブロットにより解析した。得られたウェスタンブロットのデジタル準拠方式化学ルミネセンス撮像を、Ｓｙｎｇｅｎｅ  Ｇ：Ｂｏｘを使用して行った。各細胞株からのＲａｓ帯の強度および対応するＧＡＰＤＨ帯の強度を、ＮＩＨ  ＩｍａｇｅＪを使用して定量し、「相対Ｒａｓ活性化」として表した。
（実施例１７）
【０６２１】
この実施例は、野生型（ＷＴ）Ｒａｓと比較した、活性化または変異型Ｒａｓを有するがん細胞に対する、本発明の例示的な化合物の効果を例示する。化合物は、不活性Ｒａｓを持つ細胞と比較した、構造的に活性なＫ−Ｒａｓ発がん遺伝子を発現する細胞の成長を阻害するそれらの能力に関して、試験した。Ｋ−Ｒａｓ発がん遺伝子の突然変異が内在するＡ５４９肺がん細胞を、化合物で３日間処理した。表２に示されるように、化合物のＩＣ５０値は、変異型Ｒａｓを持つ細胞において１ｎＭ未満から５９００ｎＭ超に及んだ。対照的に、これらの化合物を、野生型Ｒａｓタンパク質（ＨＴ２９）を有する結腸がん細胞の成長を阻害するそれらの能力に関して試験した場合、これらの化合物の効力は著しく低く、ＩＣ５０値は２８０ｎＭから８０００ｎＭ超に及んだ。変異型または活性化Ｒａｓを持つ細胞（Ａ５４９）の場合の効力に対する、活性化Ｒａｓが欠乏している細胞（ＨＴ２９）の成長を阻害する所与の化合物の効力（ＩＣ５０）の比は、Ｒａｓ変異体含有細胞に関する選択性を実証する。
【０６２２】
【表２】
2020055882.tif 000064
（実施例１８）
【０６２３】
この実施例は、種々の結腸直腸がん細胞におけるＲａｓ活性化のレベルを例示する。特に、ヒト結腸直腸がん細胞株のパネルは、活性化Ｒａｓを持つ細胞に関する化合物の選択性についてさらに記述されるように、選択した。パネル内の細胞株の３種は、ｒａｓ変異が内在していることが報告されている：ＨＣＴ−１１６、ＤＬＤ−１、およびＳＷ−４８０（ＳｔｏｎｅｍａｎおよびＭｏｒｒｉｓ、Ｃｌｉｎ  Ｍｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ、４８巻、Ｍ３２６〜３３２（１９９５年））。細胞株の３種は、野生型Ｒａｓ：ＨＴ−２９、Ｃａｃｏ−２、およびＣｏｌｏ−２０５を発現することが報告された（ＳｔｏｎｅｍａｎおよびＭｏｒｒｉｓ、前掲；Ｓｈｉｒａｓａｗａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０巻、８５〜８８頁（１９９３年））。細胞株内のＲａｓの活性化状態を、活性Ｒａｓプルダウンおよび検出キットを使用してアッセイした。Ｒａｓ帯とＧＡＰＤＨ帯との強度の比は、図４の各レーンの上方に提示される相対Ｒａｓ活性化として表した。この実験は、Ｒａｓ活性化のレベルがＨＣＴ−１１６＞ＤＬＤ−１≒ＳＷ−４８０＞Ｃａｃｏ２＞ＨＴ−２９＞Ｃｏｌｏ２０５であることを実証した。
（実施例１９）
【０６２４】
この実施例は、活性化Ｒａｓまたは野生型Ｒａｓを構造的に含有する結腸直腸細胞株での選択的成長阻害を例示する。化合物の成長阻害活性を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して試験した。細胞を、３８４ウェルプレートに播き、付着させ、次いで化合物の１０倍連続希釈物について試験した。各濃度を、細胞株当たり少なくとも３つの個別の試料で試験した。表３に示されるように、化合物の効力は、Ｒａｓ活性化を持つ細胞での１ｎＭ未満から、ＷＴ  Ｒａｓを持つ細胞での１３００ｎＭ超にまで及んだ。活性化Ｒａｓを有する細胞（ＳＷ−４８０）の場合の効力に対する、野生型Ｒａｓを有する細胞（Ｃａｃｏ−２）の成長を阻害する所与の化合物の効力（ＩＣ５０（下付きの５０））の比は、Ｒａｓ変異体含有細胞に関する選択性を実証する。
【０６２５】
【表３】
2020055882.tif 000065
（実施例２０）
【０６２６】
この実施例は、これらの化合物に対する感受性と、Ｒａｓ活性化状態との間の相関関係を例示する。４種の過活性化合物のＩＣ５０値の対数を、グラフのｙ軸上にプロットし、Ｒａｓ活性化（例えば、実施例９に記載されている）の相対レベルの対数を、ｘ軸上にプロットした。得られた座標の線形回帰解析は、ＨＣＴ−１１６、ＤＬＤ−１、およびＳＷ−４８０細胞にはＲａｓ変異が内在しており、一方で：ＨＴ−２９、Ｃａｃｏ−２、およびＣｏｌｏ−２０５は野生型Ｒａｓを発現する、図６に示されるように、Ｒａｓ活性化と細胞株の感受性との間の統計的に有意な逆相関を実証する。相関係数（ｒ２）は、プロットのそれぞれで提示される。
（実施例２１）
【０６２７】
この実施例は、本発明の例示的な化合物に関する選択性の値を決定するための、極めて多様なＲａｓ活性化状態を持つ、十分確立されたヒト結腸腫瘍細胞株の使用を例示する。この実施例でこのように用いられた細胞株は、ＨＣＴ−１１６、変異型Ｒａｓを発現する高度Ｒａｓ駆動性株、およびＨＴ−２９、野生型を発現する非Ｒａｓ駆動性株、非変異型Ｒａｓであった。細胞を、９６ウェルプレートに５０００細胞／ウェルでプレーティングし、生存可能な細胞の数を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  ＡＴＰルミネセンスアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。図６Ａ〜６Ｇは、それぞれ例示的な化合物００６、００７、０１９、０２９、００２、０１０、０１１、０１５、０２２および０３５に関するこれらの研究の結果を示す。前述の化合物に関して計算されたＨＴ−２９／ＨＣＴ−１１６選択性の値は、それぞれ４３、９２、１８８、３５、１１２、１４１、１６８、８０、１１７、および３１であった。これらの選択性の値は、活性化Ｒａｓを持つ細胞（ＨＣＴ−１１６）の場合の効力に対して、活性化Ｒａｓが欠乏している細胞（ＨＣＴ−２９）の成長を阻害する、各化合物の効力（ＩＣ５０）の比であり、Ｒａｓ変異体含有細胞に関する選択性を実証する。類似の結果が、図６Ｋ〜６Ｎに図示されるように化合物２０１および２０３について見出された。
【０６２８】
この実施例は、ＨＴ−２９またはＳＷ−４８０などの個々の細胞株を用いる従来技術の研究（例えば、米国特許第６，０６３，８１８号および第６，１２１，３２１号）が、Ｒａｓ指向性医学的処置または予防に有用なＲａｓ選択的活性を持つ化合物を、明らかにできていなかったことをさらに示す。腫瘍細胞成長阻害の比較アッセイで、高活性または変異Ｒａｓを有する少なくとも１種または複数の細胞株（例えば、ＨＣＴ−１１６および／またはＳＷ−４８０）と同時に、正常な非変異型Ｒａｓを有する細胞株（例えば、ＨＴ−２９）を用いることは、Ｒａｓ選択性を実証するのに、および本発明で開示された新規な方法に必要なＲａｓ阻害性化合物の選択を可能にするのに必要である。
（実施例２２）
【０６２９】
この実施例は、本発明の化合物ではない公知のＲａｓ経路阻害剤による非選択的成長阻害を例示する。特に、Ｒａｓシグナル伝達経路において活性な、市販されている化合物の成長阻害活性を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して細胞株の同じパネルで試験した。細胞を３８４ウェルプレートに播き、付着させた。化合物の１０倍連続希釈物を試験した。各化合物濃度を、細胞株当たり少なくとも３つの個別の試料で試験した。以下の表４に示されるように、ＥＧＦ受容体阻害剤化合物の効力は、４μＭから２０μＭ超に及び、Ｒａｓ活性化に関する選択性のパターンはなかった。同様に、Ｃ−Ｒａｆ阻害剤、ＧＷ５０７４は、活性化Ｒａｓを発現する細胞株に関する選択性を示さなかった。試験したＢ−Ｒａｆ阻害剤は、一般に低マイクロモル濃度範囲で活性であるが、最低レベルの活性Ｒａｓを有するＣｏｌｏ−２０５細胞ではさらに著しく強力であった。ＭＥＫ阻害剤、セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）も、ＣＯＬＯ−２０５およびＨＴ−２９細胞株に対して最も強力であり、どちらかと言えば本発明の化合物と比較して不活性Ｒａｓに対して「可逆的」選択性を示した。
【０６３０】
【表４】
2020055882.tif 000066
【０６３１】
まとめると、これらのデータは、本発明の化合物の活性化Ｒａｓ選択的成長阻害活性を実証する。これは、活性化Ｒａｓが欠乏している細胞に関して選択性を示さないまたは選択性を示す、Ｒａｓシグナル伝達カスケード内でのタンパク質の、現行の臨床的に使用されている阻害剤とは対照的である。
（実施例２３）
【０６３２】
遺伝子操作されたアイソジェニックな腫瘍細胞株を用いた調査を記載するこの実施例は、本発明の方法において使用される化合物のＲａｓ選択性の確認を示す。ある研究では、ヒト結腸ＨＴ２９腫瘍細胞に、レトロウイルス変異体Ｈ−Ｒａｓ−Ｇ１２Ｖ（Ｈ−Ｒａｓｍ）またはレトロウイルス対照（Ｒｅｔｒｏ）をトランスフェクトし、安定なクローンをプロマイシンにより選択した。親株（Ｐａｒ）を含む細胞株を、化合物００７（ＡＤＴ−
００７）で７２時間処理し、生存可能な細胞の数を、Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏアッセイを使用して測定した。Ｒａｓプルダウンは、細胞抽出の後にＧＳＴ−ＲＢＤ−Ｃ−Ｒａｆキット（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉ）で行い、活性ＧＴＰ−Ｒａｓの量に関してウェスタンブロット上でＲａｓ抗体により検出した。これらの細胞抽出の中での全体のＲａｓレベルを、同じＲａｓ抗体によって検出した。図７Ａに示される結果は、活性化Ｒａｓがトランスフェクトされた細胞が、それぞれの対照細胞よりも、試験薬（００７）に対して高感受性であったことを実証する。別の研究では、ヒト肺Ｈ３２２腫瘍細胞に、レトロウイルス変異体Ｈ−Ｒａｓ−Ｇ１２Ｖ（Ｈ−Ｒａｓｍ）またはレトロウイルス対照（Ｒｅｔｒｏ）を安定してトランスフェクトした。親株（Ｐａｒ）を含む細胞株を、化合物００７（ＡＤＴ−００７）で７２時間処理し、生存する細胞の数を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイを使用して測定した。Ｒａｓプルダウンは、細胞抽出の後にＧＳＴ−ＲＢＤ−Ｃ−Ｒａｆキット（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉ）で行い、活性ＧＴＰ−Ｒａｓの量に関してウェスタンブロット上でＲａｓ抗体により検出した。これらの細胞抽出の中での全体のＲａｓレベルを、同じＲａｓ抗体により検出した。図７Ｂに示される結果は、活性化Ｒａｓがトランスフェクトされた細胞が、それぞれの対照細胞よりも、試験薬（００７）に対して高感受性であったことを実証する。
（実施例２４）
【０６３３】
この実施例は、本発明の方法において使用される代表的なＲａｓ阻害性化合物が、高親和性を伴って活性化Ｒａｓと直接相互作用し、通常の結合パートナーとのＲａｓ相互作用を撹乱することを例示する。特に、この研究は、化合物００７（ＡＤＴ−００７）および化合物００６（ＡＤＴ−００６）によるＲａｓ−Ｒａｆ結合の破壊を示す（図８）。Ｒａｆプルダウンアッセイを使用した、Ｒａｓ阻害剤での処置によるＲａｆに対するＲａｓ結合の阻害研究は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、細胞溶解物中（図８、上部パネル）または無傷の細胞中（図８、下部パネル）で実行した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験のため、活性化（変異型）Ｈ−ＲａｓをトランスフェクトしたヒトＨ３２２肺腫瘍細胞からの全細胞溶解物を、指定された濃度のＡＤＴ−００７またはＡＤＴ−００６で、室温で３０分間インキュベートした。ＧＴＰ結合（活性）Ｒａｓを、ＧＳＴ−Ｒａｆｌ−ＲＢＤ／ＧＳＨセファロース（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で沈殿させ、ウェスタンブロットにより検出した。ブロットよりも下の数値は、デンシトメトリーによるＲａｓタンパク質の定量を示す。陽性対照として、溶解物を５ｍＭ  ＧＤＰとインキュベートして、Ｒａｓを失活させた。無傷の細胞を巻き込む実験では、Ｒａｆプルダウンアッセイの前に無傷のＨ３２２肺腫瘍細胞をＡＤＴ−００７と共に３７℃で１時間インキュベートしたこと以外、上述のものと同じ方法を使用した。
（実施例２５）
【０６３４】
この実施例は、本発明で使用される代表的な化合物を処置的なまたは予防的な用量で投与することで、経時的な動物の体重増加によって評価したときにｉｎ  ｖｉｖｏでの動物毒性の形跡をもたらさなかったことを示す。メス胸腺欠損ヌード−Ｆｏｘｎｌｎｕマウス、６〜７週齢を、Ｈａｒｌａｎから購入し、１週間順化させた。マウスは、実験の継続期間中、水および食物に自由に接触できた。ＨＣＴ−１１６細胞を、最適な条件下（ＲＰＭＩ培地、５％ウシ胎児血清、抗生剤、グルタメート、５％ＣＯ２および３６℃）で培養した。接種当日、細胞を、７０〜８０％集密なフラスコから収集した。マウスには、右側腹部に５×１０６細胞／１００μＬで、左側腹部に１０×１０６細胞／１００μＬで接種した。化合物００６、０１１、および０１９（図９では、それぞれＡＤＴ−００６、ＡＤＴ−０１１、およびＡＤＴ−０１９とされた）を、５ｍｇ／ｋｇの投薬量で１４日間にわたり、腹腔内注射によって１日２回投与した。化合物００７（図９ではＡＤＴ−００７とされた）は、投薬量が２．５ｍｇ／ｋｇであること以外、類似の手法で投与した。すべての化合物に関するビヒクルは、エタノール、ポリエチレングリコール−３００、および水を、５：７５：２０の比で含有していた。処置前のマウスの体重に対する、ビヒクル単独で
またはビヒクルおよび試験化合物で処置したマウスの体重変化パーセントを示す。体重の変化なしを、１００％として示す。誤差棒は、平均の標準誤差を表す。実験初期には動物の体重にいくらか少しの差があったが、薬物で処置した動物の体重は、実験の継続期間中に対照と統計的に区別ができず、たとえあったとしても、通常なら有意な体重変化として表れ得る試験薬のいずれかのごく僅かな毒性効果しかないことを示している。
（実施例２６）
【０６３５】
この実施例は、本発明において用いられる例示的なＲａｓ阻害性化合物による、ｉｎ  ｖｉｖｏでの代表的なＲａｓ駆動性腫瘍の効力ある処置的抗腫瘍処置（図１０Ａ〜Ｄ）を例示する。メス胸腺欠損ヌード−Ｆｏｘｎｌｎｕマウス、６〜７週齢を、Ｈａｒｌａｎから購入し、１週間順化させた。マウスは、実験の継続期間中、水および食物に自由に接触できた。ＨＣＴ−１１６細胞を、最適な条件下（ＲＰＭＩ培地、５％ウシ胎児血清、抗生剤、グルタメート、５％ＣＯ２および３６℃）で培養した。接種当日、細胞を、７０〜８０％集密なフラスコから収集した。マウスには、右側腹部に５×１０６細胞／１００μＬで接種した。処置を、腫瘍が平均サイズ５０ｍｍ３に到達したら開始した。化合物００６、０１１、および０１９（図１０Ａ、１０Ｃ、および１０Ｄでは、それぞれＡＤＴ−００６、ＡＤＴ−０１１、およびＡＤＴ−０１９とされた）を、５ｍｇ／ｋｇの投薬量で１４日間にわたり、腹腔内注射によって１日２回投与した。化合物００７（図１０ＢではＡＤＴ−００７とされた）は、投薬量が２．５ｍｇ／ｋｇであること以外、類似の手法で投与した。すべての化合物に関するビヒクルは、エタノール、ポリエチレングリコール−３００、および水を、５：７５：２０の比で含有していた。誤差棒は、各点での平均の標準誤差を表し、分散分析は、薬物で処置した動物対ビヒクルのみの対照動物の成長曲線が、統計的に非常に異なることを示した。すなわち、図１０Ａ〜Ｄに示される結果は、４種の化合物すべてが腫瘍成長を大幅に抑制することを実証し；実際にこの研究では、各薬物処置群において多数の「治癒」が存在した（すなわち、実験の終わりに、肉眼で見える腫瘍が動物から完全に消えた）。結果が図１０Ｅ〜Ｈに示される別の研究は、「治療的」プロトコールではなく「予防」プロトコールを用いた。メス胸腺欠損ヌード−Ｆｏｘｎｌｎｕマウス、６〜７週齢を、Ｈａｒｌａｎから購入し、１週間順化させた。マウスは、実験の継続期間中、水および食物に自由に接触できた。ＨＣＴ−１１６細胞を、最適な条件下（ＲＰＭＩ培地、５％ウシ胎児血清、抗生剤、グルタメート、５％ＣＯ２および３６℃）で培養した。接種当日、細胞を、７０〜８０％集密なフラスコから収集した。マウスには、左側腹部に１０×１０６細胞／１００μＬで接種し、処置を、腫瘍移植後のある１日に開始した。化合物００６、０１１、および０１９（図１０Ｅ、１０Ｇ、および１０Ｈでは、それぞれＡＤＴ−００６、ＡＤＴ−０１１、およびＡＤＴ−０１９とされた）を、５ｍｇ／ｋｇの投薬量で１４日間にわたり、腹腔内注射によって１日２回投与した。化合物００７（図１０ＦではＡＤＴ−００７とされた）は、投薬量が２．５ｍｇ／ｋｇであること以外、類似の手法で投与した。すべての化合物に関するビヒクルは、エタノール、ポリエチレングリコール−３００、および水を、５：７５：２０の比で含有していた。処置を、腫瘍移植後のある１日に開始した。誤差棒は、各点での平均の標準誤差を表し、Ｐ値は分散分析から誘導され、薬物で処置した動物対ビヒクルのみの対照動物の成長曲線は、統計的に非常に異なることを示した。すなわち、図１０Ｅ〜Ｈに示される結果は、４種の化合物すべてが腫瘍成長��大幅に抑制することを実証する。
【０６３６】
本明細書に引用される刊行物、特許出願、および特許を含むすべての参考文献は、各参考文献が参照により組み込まれることが個々におよび具体的に示されるかのように、かつその全体が本明細書に記述されるかのように、同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【０６３７】
本発明を記述する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）、「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および「少なくとも１つ」および類似の指示対象用語
の使用は、他に本明細書で指示しない限りまたは文脈によって明らかに否定されない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈される。１つまたは複数の項目のリストに続く「少なくとも１つ」という用語の使用（例えば、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」）は、他に本明細書で示さない限りまたは文脈によって明らかに否定されない限り、列挙された項目（ＡまたはＢ）から選択される１つの項目、あるいは列挙された項目のうちの２つまたはそれ超の任意の組合せ（ＡおよびＢ）を意味すると解釈される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する」という用語は、他に記述しない限り、開放型用語と解釈される（すなわち、「含むが限定されない」ことを意味する）。本明細書での値の範囲の列挙は、本明細書で他に指示しない限り、その範囲内に包含される各個別の値を個々に指す簡略的な方法として単に役立つものとし、個別の値のそれぞれは、本明細書に個々に列挙されたかのよう明細書に組み込まれる。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書に他に示さない限りまたは文脈によって明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提供される、任意のおよびすべての実施例、または例示的な言語（例えば「など」）の使用は、他に請求しない限り、単に本発明をより良く照らすものとし、本発明の範囲に制限を課さない。明細書中の言語は、本発明の実施に不可欠であるような任意の非請求要素を示すと解釈すべきでない。
【０６３８】
本発明の好ましい実施形態は、本発明を実施するために本発明者らに公知の最良の形態も含めて本明細書に記載されている。それらの好ましい実施形態の変形例は、前述の記述を読むことによって当業者に明らかにすることができる。本発明者らは、当業者がそのような変形例を適宜用いることを期待し、本発明者らは、本発明に関し、本明細書に特に記載されている以外の手法で実施されることを意図する。したがって本発明は、適用可能な規則によって許可されるように、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される対象のすべての修正例および均等物を含む。さらに、そのすべての可能性ある変形例での上述の要素の任意の組合せは、他に本明細書で指示しない限りまたは文脈によって他に明らかに否定されない限り、本発明に包含される。
【０６３９】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
がんがｒａｓ遺伝子のＲａｓ活性化突然変異を含有すると決定されたがん患者を治療的に処置する方法であって、前記患者にＲａｓ阻害有効量の、１超の選択性インデックスを有する少なくとも１種の式ＩＩのＲａｓ阻害性化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含み、
【化６０】
2020055882.tif 000067
式中、
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、およびアミノからなる群から独立して選択されるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、二重結合酸素であり、
ｎは、０、１または２であり、
ＹおよびＹ’は一緒になって、二重結合酸素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびアルキルメルカプトから独立して選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つは、水素であるか、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つは、ヒドロキシルであるか、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つは、アルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アミノ、およびジアルキルアミノから選択され、
Ｘは、置換アルコキシまたはＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、フェニル、インダニル、シクロプロパニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの複素環は、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびＮ−モルホリノから選択され、Ｒ’の環状構造のいずれかは、非置換であり得るか、またはハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、アルキルアミノ、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、およびピリジニルから選択され、
前記選択性インデックスは、活性化Ｒａｓを欠く、ＣＯＬＯ２０５、Ｃａｃｏ−２、およびＨＴ−２９から選択される細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの５０％の成長阻害をもたらす前記化合物の濃度の、活性化Ｒａｓを有する、Ａ５４９、ＨＣＴ１１６、およびＳＷ４８０から選択される細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの５０％の成長阻害をもたらす前記化合物の濃度に対する数値的比率であり、
前記少なくとも１種の式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、単独で、または抗がん剤および放射線から選択される、式ＩＩの化合物または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ以外の少なくとも１種のさらなる因子と組み合わせて投与される、方法。
（項２）
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、水素であり、Ｒ２が、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびアルキルメルカプトから選択される、上記項１に記載の方法。
（項３）
Ｒ２が、ハロゲンおよびアルコキシから選択される、上記項２に記載の方法。
（項４）
Ｒ２が、フッ素およびメトキシから選択される、上記項３に記載の方法。
（項５）
Ｒ７が、水素であり、Ｒ８が、アルキルおよびアルコキシから選択される、上記項１に記載の方法。
（項６）
Ｒ８が、アルキルである、上記項５に記載の方法。
（項７）
Ｒ１４が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アミノ、およびジアルキルアミノから選択される、上記項１に記載の方法。
（項８）
Ｒ１４が、ヒドロキシおよびアミノから選択される、上記項７に記載の方法。
（項９）
前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環が、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択される、上記項１に記載の方法。
（項１０）
Ｒ’が、フェニルまたはアリールアルキルであり、前記フェニル、または前記アリールアルキルのアリール上で１個または複数のハロゲン原子で任意で置換されている、上記項１に記載の方法。
（項１１）
前記選択性インデックスが、少なくとも１０である、上記項１に記載の方法。
（項１２）
前記選択性インデックスが、少なくとも１００である、上記項１１に記載の方法。
（項１３）
前記化合物が、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（００３）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド（００４）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（００９）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０１０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（０１１）、
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０１５）、（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０２８）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０３４）、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０３５）、（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４８）、および
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４９）、
またはその対応するＺ異性体もしくはＥ異性体、そのプロドラッグもしくは塩から選択される、上記項１に記載の方法。
（項１４）
前記がんが、転移性、薬物耐性、または放射線耐性である、上記項１に記載の方法。
（項１５）
前記有効量が、約２０ｍｇ／ｋｇ（化合物／体重）未満であるかもしくはこれと等しい、上記項１に記載の方法。
（項１６）
前記有効量が、前記患者のがんのがん細胞塊における少なくとも１０％の低減をもたらすのに必要とされる量である、上記項１に記載の方法。
（項１７）
前記Ｒａｓ阻害有効量が、治療的有効量である、上記項１に記載の方法。
（項１８）
前記プロドラッグが、式ＩＩの化合物の誘導体であり、Ｒ１４が、Ｑ−Ｕであり、式中、Ｕは、酸素、硫黄、窒素、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２およびＮＨＣＨ２からなる群から選択され、Ｑは、ＰＥＧ−ＣＯ、ＨＣＯ、およびアミノ酸からなる群から選択されるか、またはＱおよびＵは一緒になって、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシから選択される置換もしくは非置換の基である、上記項１に記載の方法。
（項１９）
前記プロドラッグが、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルベンゾエート（３２０）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルニコチネート（３２１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（３２３）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルモルホリン−４−カルボキシレート（３２４）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３２５）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３２６）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２７）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル二水素ホスフェート（３２８）、
（Ｚ）−（４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェノキシ）メチル二水素ホスフェート（３２９）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルベンゾエート（３３０）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルニコチネート（３３１）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（３３３）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルモルホリン−４−カルボキシレート（３３４）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３３５）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３３６）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル二水素ホスフェート（３３８）、
（Ｚ）−（４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェノキシ）メチル二水素ホスフェート（３３９）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５３）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５５）、
またはその薬学的に許容される塩から選択される、上記項１に記載の方法。
【図１】
2020055882.tif 000069
【図２】
2020055882.tif 000070
【図３】
2020055882.tif 000071
【図４】
2020055882.tif 000072
【図５Ａ】
2020055882.tif 000073
【図５Ｂ】
2020055882.tif 000074
【図５Ｃ】
2020055882.tif 000075
【図５Ｄ】
2020055882.tif 000076
【図６Ａ】
2020055882.tif 000077
【図６Ｂ】
2020055882.tif 000078
【図６Ｃ】
2020055882.tif 000079
【図６Ｄ】
2020055882.tif 000080
【図６Ｅ】
2020055882.tif 000081
【図６Ｆ】
2020055882.tif 000082
【図６Ｇ】
2020055882.tif 000083
【図６Ｈ】
2020055882.tif 000084
【図６Ｉ】
2020055882.tif 000085
【図６Ｊ】
2020055882.tif 000086
【図６Ｋ】
2020055882.tif 000087
【図６Ｌ】
2020055882.tif 000088
【図６Ｍ】
2020055882.tif 000089
【図６Ｎ】
2020055882.tif 000090
【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１０Ｇ】
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【図１０Ｈ】
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【外国語明細書】
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