(57)【要約】      （修正有）【課題】有機酸の組み合わせを含む組成物及びその使用方法の提供。【解決手段】バイオフィルムを阻害する方法に使用するための組成物であって、前記方法は前記バイオフィルムを有する表面に前記組成物を適用することを含み、前記組成物はコハク酸とアコニット酸とキャリアとを含み、前記コハク酸及び前記アコニット酸が前記組成物中にコハク酸とアコニット酸との比が０．９：１〜１４：１で存在し、前記表面が口腔の表面であり、前記口腔の前記表面が、１以上の歯の表面、歯肉の表面、及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択され、前記組成物が、マウスウォッシュ又はマウスリンスの形態で前記表面に適用される、組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオフィルムを阻害する方法に使用するための組成物であって、前記方法は前記バイオフィルムを有する表面に前記組成物を適用することを含み、前記組成物はコハク酸とアコニット酸とキャリアとを含み、前記コハク酸及び前記アコニット酸が前記組成物中にコハク酸とアコニット酸との比が０．９：１〜１４：１で存在し、
前記表面が口腔の表面であり、
前記口腔の前記表面が、１以上の歯の表面、歯肉の表面、及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択され、
前記組成物が、マウスウォッシュ又はマウスリンスの形態で前記表面に適用される、組成物。
【請求項２】
バイオフィルムを阻害する方法に使用するための組成物であって、前記方法は前記バイオフィルムを有する表面に前記組成物を適用することを含み、前記組成物はコハク酸とアコニット酸とキャリアとを含み、前記コハク酸及び前記アコニット酸が前記組成物中にコハク酸とアコニット酸との比が０．９：１〜１４：１で存在し、
前記表面が口腔の表面であり、
前記口腔の前記表面が、１以上の歯の表面、歯肉の表面、及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択され、
前記組成物が、練り歯磨きの形態で前記表面に適用される、組成物。
【請求項３】
バイオフィルムを阻害する方法に使用するための組成物であって、前記方法は前記バイオフィルムを有する表面に前記組成物を適用することを含み、前記組成物はコハク酸とアコニット酸とキャリアとを含み、前記コハク酸及び前記アコニット酸が前記組成物中にコハク酸とアコニット酸との比が０．９：１〜１４：１で存在し、
前記表面が口腔の表面であり、
前記口腔の前記表面が、１以上の歯の表面、歯肉の表面、及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択され、
前記組成物が、全組成物の約１０体積％以下の量のアルコールを含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機酸の組み合わせを含む組成物及びその使用に関する。特定の実施形態において、本発明は、コハク酸とアコニット酸との組み合わせを含む組成物及びバイオフィルムを阻害するためのかかる組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
有機酸及びその組み合わせは、口腔ケア用の組成物をはじめとする多岐にわたる組成物中での使用が認識されている。例えば国際公開第２０１２／００１３４７号は、シイタケ、チコリ、及び／又はラズベリーからの抽出物、及びこれらの抽出物に由来する低モル質量画分を含むオーラルヘルス組成物について記載している。記載されるこれらの組成物は、以下の化合物、すなわち、キナ酸、アデノシン、イノシン、ｔｒａｎｓ−アコニット酸、ｃｉｓ−アコニット酸、シュウ酸、アデノシン、及びコハク酸のうちの１つ以上を含むか又はこれを添加することができる。この参照文献は、複数の作用機序によるその組成物の抗バイオフィルム作用について主張しているが、上記の化合物の特定の組み合わせから生じる予想外の効果については何らの開示もない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
出願人らは、有機酸の特定の組み合わせを組み合わせることで、高いバイオフィルムの阻害性をはじめとする、顕著な、かつ予想外の効果をもたらす傾向を有する組成物を調製することが可能であることを予期せずして発見したものである。
【０００４】
特定の実施形態では、本発明は、コハク酸と、アコニット酸と、キャリアとを含む組成物であって、コハク酸及びアコニット酸が約０．９：１〜約４０：１の比で存在する組成物に関する。
【０００５】
特定の他の実施形態によれば、本発明は、バイオフィルムを有する表面に特許請求の範囲に記載の発明の組成物を適用することを含む、バイオフィルムを阻害する方法に関する。
【０００６】
特定の他の実施形態によれば、本発明は、バイオフィルムを有する表面に特許請求の範囲に記載の発明の組成物を適用することを含む、表面からバイオフィルムを除去する方法に関する。
【０００７】
特定の他の実施形態によれば、本発明は、表面に特許請求の範囲に記載の発明の組成物を適用することを含む、表面への細菌付着を低減する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】コハク酸（ＳＡ）及びアコニット酸（ＡＡ）を２１ｍＭの総濃度（ＳＡとＡＡとの比に応じて０．２５〜０．３７重量％、表７を参照）で異なる比で含有する配合物について、細菌付着の低下率（％）（水に対する）に対する複数回処理後のバイオフィルムの除去率（％）（水に対する）をプロットした図である。
【図２】コハク酸（ＳＡ）及びアコニット酸（ＡＡ）を２１ｍＭの総濃度（ＳＡとＡＡとの比に応じて０．２５〜０．３７重量％、表７を参照）で異なる比（図１の比とは異なる）で含有する配合物について、細菌付着の低下率（％）（水に対する）に対する複数回処理後のバイオフィルムの除去率（％）（水に対する）をプロットした図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特に断らないかぎり、本明細書に記載されるすべての百分率は、固体／活性成分量の重量百分率である。
【００１０】
上記に述べたように、出願人らは、キャリア中にコハク酸とアコニット酸両方の組み合わせを含む組成物が、他の有機酸の組み合わせと比較して顕著な効果を示す傾向を有することを予期せずして見出したものである。詳細には、特定の実施形態において、出願人らはかかる組成物がバイオフィルムの阻害性の顕著な増大を示すことを見出したものである。より詳細には、本明細書で以下に述べられ、また表及び図面に示されるように、出願人らは、コハク酸とアコニット酸との組み合わせが他の有機酸の組み合わせと比較して、（ａ）バイオフィルムの除去率（％）、及び（ｂ）細菌付着低下率（％）の両方の顕著な増大を示す傾向を有することを見出したものである。出願人らは、本明細書で使用するところの「バイオフィルムを阻害する」とは、表面からのバイオフィルムの除去、表面への細菌付着の低下、又はその両方を指すものであることを指摘しておく。
【００１１】
本発明では、任意の適当なコハク酸を使用することができる。ＩＵＰＡＣの系統名であるブタン二酸、又は歴史的名称としてコハク精（spirit of amber）としても知られるコハク酸は、化学式Ｃ４Ｈ６Ｏ４、構造式ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨで表される二塩基のジカルボン酸である。本明細書で使用するコハク酸は、天然由来のものであっても合成由来のものであってもよい。特定の実施形態では、コハク酸は合成由来のものである。市販のコハク酸の供給元としては、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｆｌｕｋａ、ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、及びＴＣＩ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓが挙げられる。
【００１２】
本発明では任意の適当なアコニット酸を使用することができる。ＩＵＰＡＣの系統名であるプロプ−１−エン−１，２，３−トリカルボン酸、又は歴史的名称としてアキレア酸（Achilleic acid）、エキセット酸（Equisetic acid）、シトリジン酸（Citridinic acid）、又はピロクエン酸（Pyrocitric acid）としても知られるアコニット酸は、化学式Ｃ６Ｈ６Ｏ６、構造式ＨＯ２ＣＣＨ＝Ｃ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈで表され、ｃｉｓ−アコニット酸及びｔｒａｎｓ−アコニット酸の２つの異性体を有する有機酸である。特定の実施形態ではｔｒａｎｓ−アコニット酸が使用される。他の実施形態ではｃｉｓ−アコニット酸が使用される。本明細書で使用するアコニット酸は、天然由来のものであっても合成由来のものであってもよい。特定の実施形態では、アコニット酸は合成由来のものである。市販のコハク酸の供給元としては、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｆｌｕｋａ、ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｐａｒｃｈｅｍ  Ｆｉｎｅ  ＆  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、及びＴＣＩ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓが挙げられる。
【００１３】
本発明の組成物中では任意の適当な量及び比のコハク酸とアコニット酸を使用することができる。当業者によれば認識されるように、それぞれのｐＫａ値に基づき、本発明で使用されるコハク酸及びアコニット酸は、ほとんどのｐＨでそれぞれの塩の形態と平衡状態にある。したがって、本明細書において記載及び特許請求されるコハク酸とアコニット酸のすべての量及び比は、特定の組成物中のかかる酸の、酸及び塩の両方の形態の総量を指す。例えば、０．２重量％のコハク酸を含む組成物では、組成物の総重量に対する酸及び塩の形態の固体／活性コハク酸を合わせた総量が０．２重量％である。コハク酸とｔｒａｎｓ−アコニット酸との総合計量が１重量％である組成物では、組成物の総重量に対する酸及び塩の形態のコハク酸と酸及び塩の形態のｔｒａｎｓ−アコニット酸とを合わせた固体／活性成分の合計量が１重量％である。
【００１４】
特定の実施形態では、コハク酸とアコニット酸とは、組成物中に、口腔内でのバイオフィルムの形成を予防及び阻害するうえで有効であり、その量において組成物が安定であるような総合計量で存在する。一般的に、組成物は、コハク酸及びアコニット酸を、組成物の総重量（ｗ／ｗ％）に対して約０．１〜約２重量％の総合計量で含む。特定の実施形態では、コハク酸とアコニット酸との総合計量は、組成物の約０．１〜約１重量％、又は組成物の約０．１〜約０．９重量％、又は組成物の約０．１〜約０．５重量％、又は組成物の約０．１〜約０．３重量％である。特定の実施形態では、組成物に含まれるコハク酸とアコニット酸との総合計量は、組成物の約０．１３重量％〜約０．８９重量％、組成物の約０．１３重量％〜約０．５２重量％、又は組成物の約０．１３重量％〜約０．３重量％である。
【００１５】
一般的に、本発明の組成物中のコハク酸とアコニット酸との比（コハク酸：アコニット酸）は、約０．９：１〜約４０：１である。特定の実施形態では、コハク酸とアコニット酸との比は、約０．９：１〜約２０：１、又は約０．９：１〜約１４：１、又は約０．９：１〜約９：１、又は約０．９：１〜約６：１、又は約０．９：１〜約４：１である。特定の実施形態では、コハク酸とアコニット酸との比は、約１．１：１〜約２０：１、又は約２．５：１〜約２０：１、又は約６：１〜約２０：１、又は約１．１：１〜約１４：１、又は約２．５：１〜約１４：１、又は約６：１〜約１４：１、又は約１．１：１〜約９：１、又は約２．５：１〜約９：１、又は約６：１〜約９：１である。特定の実施形態では、コハク酸とアコニット酸との比は、約１．３：１〜約２０：１、又は約１．３：１〜約１３：１、又は約１．３：１〜約８．３３：１、又は約１．３：１〜約６：１、又は約２．５：１〜約１３：１、又は約２．５：１〜約８．３３：１、又は約２．５：１〜約６：１、又は約６：１〜約８．３３：１、又は約４：１〜約５．５：１である。特定の好ましい実施形態では、コハク酸とアコニット酸との比は、約０．９：１〜約１４：１である。
【００１６】
口腔内で許容される各種の溶媒のいずれも本発明の組成物中に使用することができる。溶媒は水性又は非水性のものとすることができる。水性溶媒は一般的には水であるが、水／アルコール混合物を用いることもできる。特定の実施形態では、水は組成物に「ｑ．ｓ．」（Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｓｕｆｆｉｃｉｔ（適量）（ラテン語で「必要なだけ」の意味））で加えられる。特定の実施形態では、水相は、組成物の約６０重量％〜約９５重量％、又は約７５重量％〜約９０重量％を構成する。特定の組成物では、水は約６０％〜約９５％、又は約７５％〜約９０％の量で存在する。また、本発明の組成物は、乾燥粉末、チューインガム、フィルム、半固体、固体又は液体の濃縮物の形態として製剤化してもよい。このような実施形態では、例えば、液体濃縮物又は粉末製剤の場合では水は必要なだけの適量で加えるか、又は当該技術分野では周知の標準的な蒸発法を用いて水を除去することによって乾燥粉末形態の組成物を生成することもできる。蒸発又は凍結乾燥させた形態は保管及び出荷に好都合である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、組成物にアルコールを加えることができる。式Ｒ３−ＯＨ（式中、Ｒ３は、２〜６個の炭素を有するアルキル基）で表される各種のアルコールのいずれも本発明で使用することができる。式Ｒ３−ＯＨの適当なアルコールの例としては、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、及びこれらの２つ以上のものの組み合わせなどが挙げられる。特定の実施形態では、アルコールはエタノールであるか、又はエタノールを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、アルコールは、組成物中に全組成物の約１０．０体積％以上、又は全組成物の約１０．０体積％〜約３５．０体積％、又は全組成物の約１５．０体積％〜約３０．０体積％の量で存在してよく、全組成物の約２０．０体積％〜約２５．０体積％であってよい。
【００１９】
いくつかの実施形態では、組成物は低濃度のアルコールを含むことができる。「低濃度」のアルコールなる語句は、Ｒ３−ＯＨアルコールの量が、全組成物の約１０体積％以下、又は約５％体積％以下、又は約１．０％体積％以下、又は約０．１％体積％以下であることを意味する。特定の実施形態では、本発明の組成物はＲ３−ＯＨアルコールを含まない。
【００２０】
本発明の組成物のｐＨは７未満であることが好ましい。特定の実施形態では、組成物のｐＨは、約３〜７未満、又は約３．５〜７未満、又は約３．５〜約６．５、又は約３．５〜約５．５、又は約３．５〜約５である。
【００２１】
当業者には認識されるように、組成物のｐＨは、組成物を７よりも低いｐＨとするうえで有効な量の緩衝液を用いて調節するか又は実現することができる。組成物は、場合により少なくとも１種類のｐＨ改変剤を含んでもよく、そのうち、本明細書において有用なものとしては、ｐＨを下げるための酸性化剤、ｐＨを上げるための塩基性化剤、及びｐＨを所望の範囲に調節するための緩衝剤が挙げられる。例えば、酸性化剤、塩基性化剤、及び緩衝剤から選択される１種類以上の化合物を加えることによってｐＨを約２〜約７、又は異なる実施形態において約３〜約６、又は約４〜約５とすることができる。カルボン酸及びスルホン酸、酸性塩（例えば、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、リンゴ酸一ナトリウム（monosodium malate）など）、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、ホウ酸塩、ケイ酸塩、イミダゾール、及びこれらの混合物を限定されることなく含む、口腔内で許容される任意のｐＨ改変剤を使用することができる。１種類以上のｐＨ改変剤が、場合により、口腔内で許容されるｐＨ範囲に組成物を維持するうえで有効な総量で存在してもよい。特定の実施形態では、無機酸は、組成物に加えられる緩衝剤として使用することができる。
【００２２】
特定の実施形態では、有機酸は組成物に加えられる緩衝剤として使用することができる。本発明の組成物における使用に適した有機酸としては、これらに限定されるものではないが、アスコルビン酸、ソルビン酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸及び酢酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、フェノールスルホン酸、及びこれらの混合物が挙げられ、場合により、有機酸は、安息香酸、ソルビン酸、クエン酸及びこれらの混合物からなる群から選択されるか、又は場合により、有機酸は安息香酸である。
【００２３】
一般的に酸性緩衝液の量は、組成物の約０．００１％（又は約０．００１重量体積％）〜約５．０％（又は約５．０重量体積％）である。特定の実施形態では、有機酸性緩衝液は、組成物の０．００１％（又は約０．００１重量体積％）〜１．０重量体積％（又は約１．０重量体積％）、又は組成物の約０．１００％（又は約０．１００重量体積％）〜約１．０％（又は約１．０重量体積％）の量で存在する。
【００２４】
本発明の組成物は、これらに限定されるものではないが、油性成分、有効成分、更なる界面活性剤、湿潤剤、溶媒、香味剤、甘味料、着色剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ緩衝剤などが挙げられる各種の任意成分のいずれをも更に含んでもよい。
【００２５】
各種の油性成分のいずれも本発明の組成物中に使用することができる。油性成分は、任意の１種類以上の油分、又は非水溶性若しくはほぼ非水溶性の他の物質を含むことができる。ほぼ非水溶性とは、２５℃の水中におけるその溶解度が約１重量％未満、又は場合により約０．１重量％未満であることを意味する。特定の実施形態では、本発明の油性成分は、少なくとも１種類の精油、すなわち、揮発性化合物を一般的に含む天然又は合成（又はその組み合わせ）の植物由来の濃縮された疎水性物質、少なくとも１種類の香味油、又はこれらの２つ以上の組み合わせを含むか、これらから基本的に構成されるか、又はこれらから構成される。適当な精油、香味油、及びそれらの量の例について以下に述べる。特定の実施形態では、組成物は、約０．０５重量％以上、約０．１重量％以上、又は約０．２重量％以上の総量の油性成分を含む。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明の組成物は精油を含む。精油は、揮発性の芳香油であり、合成されてもよく、又は蒸留、圧搾、若しくは抽出により植物から得られたものであってもよく、通常、それらが得られた植物の香り又は風味を有している。有用な精油は、殺菌活性を提供することができる。これらの精油の一部のものは、香味剤としても働く。有用な精油としては、これらに限定されるものではないが、シトラ、チモール、メントール、サリチル酸メチル（ウィンターグリーン油）、ユーカリプトール、カルバクロール、カンファー、アネトール、カルボン、オイゲノール、イソオイゲノール、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネル、ａ−サルピネオール、酢酸メチル、酢酸シトロネリル、メチルオイゲノール、シネロ−ル、リナロール、エチルリナラオール、サフロラバニリン、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、桂皮油、ピメント油、月桂樹油、ニオイヒバ油、ゲリアノール、ベルベノーン、アニス油、ベイ油、ベンズアルデヒド、ベルガモット油、苦扁桃、クロロチモール、桂皮アルデヒド、シトロネラ油、クローブ油、コールタール、ユーカリ油、グアヤコール、ヒノキチオールのようなトロポロン誘導体、ラベンダー油、カラシ油、フェノール、サリチル酸フェニル、パイン油、マツ葉油、サッサフラス油、スパイクラベンダー油、ストラックス、タイム油、トルーバルサム、テレビン油、クローブ油、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２７】
特定の実施形態では、精油は、チモール（（ＣＨ３）２ＣＨＣ６Ｈ３（ＣＨ３）ＯＨ、イソプロピル−ｍ−クレゾールとしても知られる）、ユーカリプトール（Ｃ１０Ｈ１８Ｏ、シネオールとしても知られる）、メントール（ＣＨ３Ｃ６Ｈ９（Ｃ３Ｈ７）ＯＨ）、ヘキサヒドロチモールとしても知られる）、サリチル酸メチル（Ｃ６Ｈ４ＯＨＣＯＯＣＨ３、ウィンターグリーン油としても知られる）、これらの化合物のそれぞれの異性体、及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物はチモールを含有する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物はメントールを含有する。いくつかの実施形態では、組成物は、これら４種類の精油すべてを含有する。
【００２８】
特定の実施形態では、チモールは、組成物の約０．０００１重量体積％〜約０．６重量体積％、又は約０．００５重量体積％〜約０．０７重量体積％の量で用いられる。特定の実施形態では、ユーカリプトールは、約０．０００１重量体積％〜約０．５１重量体積％、又は約０．００８５重量体積％〜約０．１０重量体積％の量で用いられる。特定の実施形態では、メントールは、組成物の約０．０００１重量体積％〜約０．２５重量体積％、又は約０．００３５重量体積％〜約０．０５重量体積％の量で用いられる。特定の実施形態では、サリチル酸メチルは、組成物の約０．０００１重量体積％〜約０．２８重量体積％、又は約０．００４重量体積％〜約０．０７重量体積％の量で用いられる。特定の実施形態では、開示される組成物中に存在するこれらの精油すべての総量は、組成物の約０．０００４重量体積％〜約１．６４重量体積％、又は約０．０１６５重量体積％〜約０．４９重量体積％とすることができる。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明のマウスリンス組成物に、フッ化物供給化合物が存在してもよい。これらの化合物はわずかに水溶性であってよいか又は完全に水溶性であってよく、フッ化物イオン又はフッ化物含有イオンを水中に放出する性質によって特徴づけられる。一般的なフッ化物供給化合物は、可溶性アルカリ金属、アルカリ土類金属及び重金属塩などの無機フッ化物塩であり、例えばフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、フッ化第二銅、フッ化亜鉛、フッ化第二スズ、フッ化スズ、フッ化バリウム、ナトリウムヘキサフルオロシリケート、アンモニウムヘキサフルオロシリケート、フルオロジルコニウム酸ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノ−及びジフルオロリン酸アルミニウム、並びにフッ素化ピロリン酸カルシウムナトリウムが挙げられる。Ｎ’−オクタデシルトリメチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２−エタノール）−二フッ化水素酸塩及び９−オクタデセニルアミンフッ化水素酸塩などのアミンフッ化物を使用することもできる。特定の実施形態では、フッ化物供給化合物は、組成物の最大で約５重量％、又は約０．００１重量％〜約２重量％、又は約０．００５重量％〜約１．５重量％のフッ化物を放出するうえで充分な量で一般的に存在する。
【００３０】
特定の実施形態では、硝酸及びシュウ酸のカリウム塩などの過敏性緩和剤を、組成物の０．１重量体積％〜約５．０重量体積％の量で本発明に添加することができる。他のカリウム放出化合物も可能である（例えばＫＣｌ）。高濃度のリン酸カルシウムもまた、一定の追加的な過敏性の緩和をもたらすことができる。これらの物質は、閉塞性の表面ミネラル堆積物を歯の表面に形成するか、又は歯の内部の神経にカリウムを供給して神経を脱分極させることによって作用するものと考えられる。適当な過敏性緩和剤のより詳細な考察は、いずれも本明細書にその全容を参照によって援用するところの、Ｈｏｄｏｓｈによる米国特許出願公開第２００６／００１３７７８号、及びＭａｒｋｏｗｉｔｚらによる米国特許第６，４１６，７４５号に見ることができる。
【００３１】
特定の実施形態では、歯石予防効果のある化合物（例えば、各種のカルボン酸塩、ポリアスパラギン酸など）を本発明に添加することができる。また、歯石予防剤として有用なものとして、アニオン性高分子ポリカルボン酸塩がある。こうした物質は当該技術分野では周知のものであり、その遊離酸、又は部分的に若しくは好ましくは完全に中和された水溶性アルカリ金属塩（例えばカリウム及び好ましくはナトリウム）又はアンモニウム塩の形で使用される。無水マレイン酸又はマレイン酸と、別の重合性エチレン性不飽和モノマー、好ましくは分子量（Ｍ．Ｗ．）約３０，０００〜約１，０００，０００のメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）との１：４〜４：１の重量比のコポリマーが好ましい。これらのコポリマーは、例えば、ＧＡＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＧａｎｔｒｅｚ  ２５  ＡＮ１３９（Ｍ．Ｗ．５００，０００）、ＡＮ１１９（Ｍ．Ｗ．２５０，０００）及び好ましくはＳ−９７医薬品グレード（Ｍ．Ｗ．７０，０００）として入手可能である。
【００３２】
更なる歯石予防剤は、ポリリン酸（ピロリン酸を含む）及びその塩；ポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）及びその塩；ポリオレフィンスルホン酸及びその塩；ポリビニルリン酸及びその塩；ポリオレフィンリン酸及びその塩；ジホスホン酸及びその塩；ホスホノアルカンカルボン酸及びその塩；ポリホスホン酸及びその塩；ポリビニルホスホン酸及びその塩；ポリオレフィンホスホン酸及びその塩；ポリペプチド；及びそれらの混合物；カルボキシ置換されたポリマー；並びにそれらの混合物からなる群から選択することができる。一実施形態では、塩は、アルカリ金属塩、又はアンモニウム塩である。ポリリン酸塩は、カリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、及びそれらの混合物などの完全又は部分中和された水溶性アルカリ金属塩として一般的に用いられる。無機ポリリン酸塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）トリポリリン酸、テトラポリリン酸、二酸ジアルキル金属（例えば、二ナトリウム）、一酸トリアルキル金属（例えば、三ナトリウム）、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、及びアルカリ金属（例えば、ナトリウム）ヘキサメタリン酸塩、及びこれらの混合物が挙げられる。テトラポリリン酸塩よりも大きいポリリン酸塩は、通常は非晶質のガラス状物質として存在する。一実施形態では、ポリリン酸塩は、Ｓｏｄａｐｈｏｓ（ｎ＝約６）、Ｈｅｘａｐｈｏｓ（ｎ＝約１３）、及びＧｌａｓｓＨ（ｎ＝約２１、ヘキサメタリン酸ナトリウム）の商品名で知られる、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されるもの、並びにこれらの混合物である。本発明において有用なピロリン酸塩としては、アルカリ金属ピロリン酸塩、ピロリン酸の二、三、若しくは一カリウム又はナトリウム塩、ジアルカリ金属ピロリン酸塩、テトラアルカリ金属ピロリン酸塩、及びこれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、ピロリン酸塩は、ピロリン酸三ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、ピロリン酸二カリウム、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、ピロリン酸四カリウム（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）、及びこれらの混合物からなる群から選択される。ポリオレフィンスルホン酸としては、オレフィン基が２個以上の炭素原子を有するもの、及びその塩が挙げられる。ポリオレフィンホスホン酸としては、オレフィン基が２個以上の炭素原子を有するものが挙げられる。ポリビニルホスホン酸としては、ポリビニルホスホン酸が挙げられる。ジホスホン酸及びその塩としては、アゾシクロアルカン−２，２−ジホスホン酸及びその塩、アゾシクロアルカン−２，２−ジホスホン酸及びその塩のイオン、アザシクロヘキサン−２，２−ジホスホン酸、アザシクロペンタン−２，２−ジホスホン酸、Ｎ−メチル−アザシクロペンタン−２，３−ジホスホン酸、ＥＨＤＰ（エタン−１−ヒドロキシ−１，１，−ジホスホン酸）、ＡＨＰ（アザシクロヘプタン−２，２−ジホスホン酸）、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホネート、ジクロロメタンジホスホネートなどが挙げられる。ホスホノアルカンカルボン酸、又はそのアルカリ金属塩としては、それぞれが酸、又はアルカリ金属塩である、ＰＰＴＡ（ホスホノプロパントリカルボン酸）、ＰＢＴＡ（ホスホ���ブタン−１，２，４−トリカルボン酸）が挙げられる。ポリオレフィンホスホン酸としては、オレフィン基が２個以上の炭素原子を含有するものが挙げられる。ポリペプチドとしては、ポリアスパラギン酸及びポリグルタミン酸が挙げられる。
【００３３】
特定の実施形態では、塩化亜鉛、酢酸亜鉛又はクエン酸亜鉛などの亜鉛塩を、「消毒洗浄」感覚を与える収れん剤として、呼吸保護促進剤として、又は歯石予防剤として、組成物の０．００２５重量体積％〜０．７５重量体積％の量で加えることができる。
【００３４】
各種の更なる界面活性剤のいずれも本発明で使用することができる。適当な界面活性剤は、アニオン性、非イオン性、カチオン性、両性、双性イオン性界面活性剤、及びこれらの２つ以上の組み合わせを含むことができる。適当な界面活性剤の例は、例えば本明細書にその全容を参照により援用する、Ｆｅｖｏｌａによる米国特許第７，４１７，０２０号に開示されている。
【００３５】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、非イオン性界面活性剤を含む。当業者であれば、１以上の各種の非イオン性界面活性剤のいずれも、アルキレンオキシド基（本質的に親水性）と、本質的に脂肪族又はアルキル芳香族であってよい有機疎水性化合物との縮合によって生成される化合物を含む（ただしこれらに限定されない）点は認識されよう。適当な非イオン性界面活性剤の例としては、これらに限定されるものではないが、アルキルポリグルコシド；アルキルグルコースアミン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーなどのブロックコポリマー、例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒｓ；例えばＣＲＯＤＵＲＥＴ（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．，Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪ）の商品名で市販されるエトキシ化硬化ヒマシ油；アルキルポリエチレンオキシド、例えばポリソルベート、及び／又は；脂肪アルコールエトキシレート；アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物；エチレンオキシドと、プロピレンオキシドとエチレンジアミンとの反応生成物との縮合により誘導される生成物；脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物；長鎖三級アミンオキシド；長鎖三級ホスフィンオキシド；長鎖ジアルキルスルホキシド；並びにそれらの混合物が挙げられる。
【００３６】
例示的な非イオン性界面活性剤は、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロックコポリマーとして知られる群から選択される。かかるコポリマーは、商業的にはポロキサマーとして知られ、エチレンオキシド含量の異なる広範な構造及び分子量のものが製造されている。これらの非イオン性ポロキサマーは非毒性であり、直接的な食品添加物として許容される。これらの非イオン性ポロキサマーは安定であり、水性系中に容易に分散し、経口製剤用の様々な配合物及び他の成分と相溶性を有する。これらの界面活性剤は、約１０〜約３０、好ましくは約１０〜約２５のＨＬＢ（親水親油バランス）を有するものでなければならない。例として、本発明において有用な非イオン性界面活性剤としては、ポリマー１０５、１０８、１２４、１８４、１８５、１８８、２１５、２１７、２３４、２３５、２３７、２３８、２８４、２８８、３３３、３３４、３３５、３３８、４０７として識別されるポロキサマー、及びこれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。特定の好ましい実施形態では、組成物はポロキサマー４０７を含む。
【００３７】
特定の実施形態では、特許請求される発明の組成物は、約９％未満の非イオン性界面活性剤、５％未満、又は１．５％未満、又は１％未満、又は０．８％未満、０．５％未満、０．４％未満、又は０．３％未満の非イオン性界面活性剤を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物は非イオン性界面活性剤を含まない。
【００３８】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも１種類のアルキル硫酸エステル塩界面活性剤も含有する。特定の実施形態では、適当なアルキル硫酸エステル塩界面活性剤としては、これらに限定されるものではないが、アルキル硫酸エステル塩界面活性剤が偶数のＣ８〜Ｃ１８、場合によりＣ１０〜Ｃ１６の鎖長を有するように炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム及びこれらの混合物などの適当な塩基性塩で中和された、硫酸化されたＣ８〜Ｃ１８、場合により硫酸化されたＣ１０〜Ｃ１６の偶数の炭素鎖長を有するアルコールが挙げられる。特定の実施形態においては、アルキル硫酸エステル塩は、ラウリル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、市販のアルキル硫酸エステル塩の混合物が使用される。市販のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）中のアルキル鎖長によるアルキル硫酸エステル塩の一般的な比率（％）の内訳は以下の通りである。
【００３９】
【表１】
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【００４０】
特定の実施形態では、アルキル硫酸エステル塩界面活性剤は、組成物の約０．００１重量体積％〜約６．０重量体積％、又は場合により約０．１重量体積％〜約０．５重量体積％の量で組成物中に存在する。
【００４１】
別の適当な界面活性剤としては、サルコシン酸塩界面活性剤、イセチオン酸塩界面活性剤、及びタウリン酸塩界面活性剤からなる群から選択されるものがある。本明細書で使用するうえで好ましいものとしては、これらの界面活性剤のアルカリ金属塩又はアンモニウム塩、例えば以下のもの、サルコシン酸ラウロイル、サルコシン酸ミリストイル、サルコシン酸パルミトイル、サルコシン酸ステアロイル、及びサルコシン酸オレオイルのナトリウム塩及びカリウム塩がある。サルコシネート界面活性剤は、本発明の組成物中に、全組成物の約０．１重量％〜約２．５重量％、又は約０．５重量％〜約２．０重量％存在してよい。
【００４２】
本発明で有用な双極性イオン性合成界面活性剤としては、脂肪族ラジカルが直鎖又は分枝鎖であってよく、また脂肪族置換基のうちの１つが約８個〜約１８個の炭素原子を有し、１つが例えばカルボキシ基、スルホネート基、サルフェート基、ホスフェート基、又はホスホネート基のようなアニオン性水可溶化基を有する、脂肪族四級アンモニウム、ホスホニウム、及びスルホニウム化合物の誘導体が挙げられる。
【００４３】
本発明において有用な両性界面活性剤としては、これらに限定されるものではないが、脂肪族ラジカルが直鎖又は分枝鎖であってよく、また脂肪族置換基のうちの１つが約８〜約１８個の炭素原子を有し、１つが例えばカルボキシレート基、スルホネート基、サルフェート基、ホスフェート基、又はホスホネート基のようなアニオン性水可溶化基を有する、脂肪族第二級及び第三級アミンの誘導体が挙げられる。適当な両性界面活性剤の例としては、これらに限定されるものではないが、アルキルイミノジプロピオネート、アルキルアンホグリシネート（モノ又はジ）、アルキルアンホプロピオネート（モノ又はジ）、アルキルアンホアセテート（モノ又はジ）、Ｎ−アルキル［３−アミノプロピオン酸、アルキルポリアミノカルボキシレート、リン酸化イミダゾリン、アルキルベタイン、アルキルアミドベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルスルタイン、アルキルアミドスルタイン、及びこれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態では、両性界面活性剤は、アルキルアミドプロピルベタイン、ラウロアンホ酢酸ナトリウム等のアンホ酢酸塩、及びこれらの混合物からなる群から選択される。上記界面活性剤のいずれのものの混合物も使用することができる。アニオン性、非イオン性及び両性界面活性剤のより詳細な考察は、Ｌｅｎｎｏｎに付与された米国特許第７，０８７，６５０号、Ｍａｒｔｉｎらに付与された米国特許第７，０８４，１０４号、Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉらに付与された米国特許第５，１９０，７４７号、及びＧｉｅｓｋｅらに付与された米国特許第４，０５１，２３４号に見られ、これらの特許のそれぞれをその全容にわたって参照により本明細書に援用するものである。
【００４４】
特定の実施形態では、特許請求される発明の組成物は、約９％未満の両性界面活性剤、５％未満、又は１．５％未満、又は１％未満、又は０．８％未満、０．５％未満、０．４％未満、又は０．３％未満の両性界面活性剤を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物は両性界面活性剤を含まない。
【００４５】
アルキル硫酸エステル塩界面活性剤と共に更なる界面活性剤を、かかる界面活性剤が精油の生体利用可能性に影響しないという条件で、精油の可溶化を助けるために加えることができる。適当な例としては、更なるアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤及びこれらの混合物が挙げられる。しかしながら、特定の実施形態では、本発明のマウスリンスにおける総界面活性剤濃度（アルキル硫酸エステル塩界面活性剤単独で、又は他の界面活性剤との組み合わせとして含む）は、組成物の約９重量％を上回ってはならないか又は約９重量％以下であり、場合により、総界面活性剤濃度は約５重量％以下、場合により約１重量％以下、場合により約０．５重量％以下の活性界面活性剤でなければならない。
【００４６】
特定の実施形態では、本発明の口腔用組成物には糖アルコール（湿潤剤）も加えられる。糖アルコール溶媒は、口腔用及び摂取可能な製品中に従来より使用されている多ヒドロキシ官能性化合物から選択することができる。特定の実施形態では、糖アルコールは非代謝性及び非発酵性の糖アルコールとする必要がある。具体的な実施形態では、糖アルコールとして、これらに限定されるものではないが、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、イノシトール、アリトール、アルトリトール、ダルシトール、ガラクチトール、グルシトール、ヘキシトール、イジトール、ペンチトール、リビトール、エリスリトール及びこれらの混合物が挙げられる。必要に応じて、糖アルコールはソルビトール及びキシリトール又はこれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、糖アルコールはソルビトールである。特定の実施形態では、マウスリンス又は他の成分の分散又は溶解を効果的に補助するために加えられる糖アルコールの総量は、全組成物の約５０％ｗ／を上回ってはならない。又は、糖アルコールの総量は、全組成物の約３０重量体積％を上回ってはならない。又は、糖アルコールの総量は、全組成物の２５重量体積％を上回ってはならない。糖アルコールは、全組成物の約１．０重量体積％〜約２４重量体積％、又は約１．５重量体積％〜約２２重量体積％、又は約２．５重量体積％〜約２０重量体積％の量であることができる。
【００４７】
特定の実施形態では、ポリオール溶媒が組成物に加えられる。このポリオール溶媒は、多価アルカン（プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−プロパンジオールなど）；多価アルカンエステル（ジプロピレングリコール、エトキシジグリコール）；ポリアルカングリコール（ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなど）及びこれらの混合物からなる群から選択されるポリオール又は多価アルコールを含む。特定の実施形態では、ポリオール溶媒は、組成物の０重量体積％〜約４０重量体積％、又は約０．５重量体積％〜約２０重量体積％、又は約１．０重量体積％〜約１０重量体積％の量で存在してよい。
【００４８】
特定の実施形態では、本発明の組成物は約１１以下のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は、約３〜約７、又は約３．５〜約６．５、又は約３．５〜約５．０のｐＨを有する。
【００４９】
当業者には認識されるように、組成物のｐＨは、組成物に１１、又はそれよりも低いｐＨを与えるうえで有効な量の緩衝液を用いて調節するか又は維持することができる。組成物は、場合により少なくとも１種類のｐＨ改変剤を含んでもよく、そのうち、本明細書において有用なものとしては、ｐＨを下げるための酸性化剤、ｐＨを上げるための塩基性化剤、及びｐＨを所望の範囲に維持するための緩衝剤が挙げられる。例えば、酸性化剤、塩基性化剤、及び緩衝剤から選択される１種類以上の化合物を加えることによってｐＨを約２〜約７、又は異なる実施形態において約３〜約６、又は約４〜約５とすることができる。塩酸、カルボン酸及びスルホン酸、酸性塩（例えば、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、リンゴ酸一ナトリウム（monosodium malate）など）、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、ホウ酸塩、ケイ酸塩、イミダゾール、及びこれらの混合物を限定されることなく含む、口腔内で許容される任意のｐＨ改変剤を使用することができる。１種類以上のｐＨ改変剤が、場合により、口腔内で許容されるｐＨ範囲に組成物を維持するうえで有効な総量で存在してもよい。特定の実施形態では、無機酸は、組成物に加えられる緩衝剤として使用することができる。
【００５０】
特定の実施形態では、有機酸は組成物に加えられる緩衝剤として使用することができる。本発明の組成物における使用に適した有機酸としては、これらに限定されるものではないが、アスコルビン酸、ソルビン酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸及び酢酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、フェノールスルホン酸、及びこれらの混合物が挙げられ、場合により、有機酸は、安息香酸、ソルビン酸、クエン酸及びこれらの混合物からなる群から選択されるか、又は場合により、有機酸は安息香酸である。
【００５１】
一般的に緩衝化合物の量は、組成物の約０．００１％〜約２０．０％である。特定の実施形態では、有機酸緩衝剤は、組成物の約０．００１重量体積％〜約１０重量体積％、又は組成物の約０．０１％〜約１％の量で存在する。
【００５２】
特定の実施形態では、既知の技術のマウスウォッシュ及びマウスリンスのように、従来の成分を追加して添加してよい。アルコールを含むマウスリンスの中には約７．０のｐＨを有すものがあるが、アルコール濃度を低くしようとすると、ｐＨレベルを低下させるソルビン酸又は安息香酸などの酸性防腐剤の添加が必要となる場合がある。そこで組成物のｐＨを最適なレベルに調節するには緩衝剤系が更に必要となる。一般的に、緩衝剤系は弱酸とその塩、又は弱塩基とその塩を加えることにより実現される。いくつかの実施形態では、組成物の０．０１重量体積％（又は約０．０１重量体積％）〜１．０重量体積％（又は約１．０重量体積％）の量の安息香酸ナトリウム及び安息香酸、並びに組成物の０．００１重量体積％（又は約０．００１重量体積％）〜１．０重量体積％（又は約１．０重量体積％）の量のクエン酸ナトリウム及びクエン酸、並びに組成物の重量で０．０１％（又は約０．０１％）〜１．０％（又は約１．０％）の量のリン酸及びリン酸ナトリウム／カリウムが有用な系であることが見出されている。特定の実施形態では、緩衝剤はｐＨレベルを３．０（又は約３．０）〜８．０（又は約８．０）、任意に３．５（又は約３．５）〜６．５（又は約６．５）、任意に３．５（又は約３．５）〜５．０（又は約５．０）に維持する量で添加される。
【００５３】
更なる緩衝剤としては、アルカリ金属水酸化物、水酸化アンモニウム、有機アンモニウム化合物、炭酸塩、セスキ炭酸塩、ホウ酸塩、ケイ酸塩、リン酸塩、イミダゾール、及びこれらの混合物が挙げられる。具体的な緩衝剤としては、リン酸一ナトリウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、炭酸ナトリウム、イミダゾール、ピロリン酸塩、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸、及びクエン酸ナトリウムが挙げられる。
【００５４】
アスパルテーム、サッカリンナトリウム（サッカリン）、スクラロース、ステビア、アセスルファムＫなどの甘味剤を、味を向上させるために約０．０００１重量体積％〜約１．０％重量体積％の量で加えることができる。特定の好ましい実施形態では、甘味剤はスクラロースを含む。
【００５５】
特定の実施形態では、組成物は、組成物の味を改変又は強化する目的で、またチモールなどの成分の強い「刺激」又は「ひりつき」を低減又はマスクする目的で香味剤又は風味剤を更に含む。適当な香味剤としては、これらに限定されるものではないが、アニス油、アネトール、ベンジルアルコール、スペアミント油、柑橘油、バニリンなどの香味油が挙げられる。柑橘油、バニリンなどの他の香味剤を、更なる味の変化を与えるために添加してもよい。これらの実施形態では、組成物に添加される香味油の量は、約０．００１重量体積％〜約５重量体積％、又は約０．０１重量体積％〜約０．３重量体積％であってよい。使用される特定の香味剤又は風味剤及び他の味覚改善成分は、所望の特定の味及び感覚に応じて変わる。当業者であれば、所望の結果を得るためにこれらの成分の種類を選択してカスタマイズすることができる。
【００５６】
特定の実施形態では、本発明の組成物に好ましい色を与えるために認可された食品用色素を使用することができる。これらは、容認される多くの食品用色素から選択することができるが、それに限定されない。この目的に適した色素としては、ＦＤ＆Ｃイエロー５号、ＦＤ＆Ｃイエロー１０号、ＦＤ＆Ｃブルー１号、及びＦＤ＆Ｃグリーン３号が挙げられる。これらの色素は、従来の量、一般的には個々に組成物の約０．００００１重量体積％〜約０．０００８重量体積％、又は約０．００００３５重量体積％〜約０．０００５重量体積％で加えられる。
【００５７】
当該技術分野において周知であり、使用されている成分を含め、他の従来の成分を本発明の液体又はマウスリンス組成物中に使用してもよい。これらの成分の例としては、増粘剤、懸濁化剤及び柔軟剤が挙げられる。本発明の組成物において有用な増粘剤及び懸濁化剤は、本明細書にその全容を参照により援用するところのＰｕｌｌｅｎらに付与された米国特許第５，３２８，６８２号に見ることができる。特定の実施形態では、これらは組成物の約０．１重量体積％〜約０．６重量体積％、又は約０．５重量体積％の量で添加される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、組成物に抗微生物性保存剤を加えることができる。使用することができる抗微生物性保存剤としては、これらに限定されるものではないが、カチオン性抗細菌剤、例えば、安息香酸ナトリウム、ポリクオタニウムポリカチオン性ポリマー（すなわち、ポリクオタニウム−４２：ポリ［オキシエチレン（ジメチルイミノ）エチレン（ジメチルイミノ）エチレンジクロリド］）、第四級アンモニウム塩又は第四級アンモニウム化合物、パラベン（すなわちパラヒドロキシ安息香酸塩又はパラヒドロキシ安息香酸のエステル）、ヒドロキシアセトフェノン、１，２−ヘキサンジオール、カプリリルグリコール、クロロヘキシジン、アレキシジン、ヘキセチジン、塩化ベンザルコニウム、臭化ドミフェン、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化テトラデシルピリジニウム（ＴＰＣ）、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ）、オクテニジン、ビスビグアニド、亜鉛又はスズイオン剤、グレープフルーツ抽出物、これらの混合物が挙げられる。他の抗細菌又は抗微生物剤としては、これらに限定されるものではないが、一般的にトリクロサンと称される５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール；８−ヒドロキシキノリン及びその塩、塩化銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、フッ化銅（ＩＩ）、水酸化銅（ＩＩ）を含むがこれらに限定されない銅（ＩＩ）化合物；フタル酸マグネシウム一カリウム（magnesium monopotassium phthalate）を含む、米国特許第４，９９４，２６２号に開示されるものを含むがそれらに限定されないフタル酸及びその塩；サンギナリン；サリチルアニリド；ヨウ素；スルホンアミド；フェノール類；デルモピノール、オクタピノール、及び他のピペリジノ誘導体；ナイアシン製剤；ナイスタチン；リンゴ抽出物、チモール油；チモール；オーグメンチン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メトロニダゾール、ネオマイシン、カナマイシン、塩化セチルピリジニウム、及びクリンダマイシンなどの抗生物質；上記のものの類似体及び塩；サリチル酸メチル；過酸化水素；亜塩素酸塩の金属塩；ピロリドンエチルココイルアルギン酸塩；エチルラウロイルアルギン酸一塩化水和物；並びに上記のもののすべての混合物が挙げられる。別の実施形態では、組成物は、フェノール樹脂抗微生物剤化合物、及びそれらの混合物を含む。抗微生物成分は、口腔ケア組成物の約０．００１重量％〜約２０重量％存在してよい。抗微生物剤の別の実施形態は一般的に、本発明の口腔ケア組成物の約０．１重量％〜約５重量％を構成する。
【００５９】
他の抗細菌剤は、塩基性アミノ酸及び塩であってよい。別の実施形態では、アルギニンを含んでもよい。
【００６０】
特定の実施形態では、組成物は、ホワイトニング剤、酸化剤、抗炎症剤、キレート剤、研磨剤、これらの組み合わせ、などを含むことができる。
【００６１】
ホワイトニング剤を本組成物中に有効成分として添加することができる。ホワイトニングに適した有効成分は、アルカリ金属過酸化物及びアルカリ土類金属過酸化物、亜塩素酸金属塩、ポリリン酸塩、一水和物及び四水和物を含む過ホウ酸塩、過リン酸塩、過炭酸塩、ペルオキシ酸、並びに過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、及び過硫酸リチウムなどの過硫酸塩、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。適当な過酸化物化合物としては、過酸化水素、過酸化尿素、過酸化カルシウム、過酸化カルバミド、過酸化マグネシウム、過酸化亜鉛、過酸化ストロンチウム、及びこれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、過酸化物化合物は過酸化カルバミドである。適当な亜塩素酸金属塩としては、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸バリウム、亜塩素酸マグネシウム、亜塩素酸リチウム、亜塩素酸ナトリウム、及び亜塩素酸カリウムが挙げられる。更なるホワイトニング有効成分は、次亜塩素酸塩及び二酸化塩素とすることができる。一実施形態では、亜塩素酸塩は亜塩素酸ナトリウムである。別の実施形態では、過炭酸塩は過炭酸ナトリウムである。一実施形態では、過硫酸塩はオキソンである。これらの物質の濃度は、染みを漂白するためにその分子が提供できる利用可能な酸素又は塩素に応じてそれぞれ決定される。一実施形態では、ホワイトニング剤は、口腔ケア組成物の約０．０１重量％〜約４０重量％、別の実施形態では約０．１重量％〜約２０重量％、別の実施形態では約０．５重量％〜約１０重量％、及び別の実施形態では約４重量％〜約７重量％の濃度で存在してよい。
【００６２】
本発明の組成物は、過酸化物源などの酸化剤を含むことができる。過酸化物源は、過酸化水素、過酸化カルシウム、過酸化カルバミド、又はこれらの混合物を含みうる。いくつかの実施形態では、過酸化物源は過酸化水素である。他の過酸化物活性物質としては、過炭酸塩、例えば過炭酸ナトリウムのような、水と混合すると過酸化水素を生成するものを挙げることができる。特定の実施形態では、過酸化物源はスズイオン源と同じ相中に存在しうる。いくつかの実施形態では、組成物は、口腔組成物の約０．０１重量％〜約２０重量％の過酸化物源を含み、他の実施形態では、約０．１重量％〜約５重量％、特定の実施形態では、約０．２重量％〜約３重量％、及び別の実施形態では、約０．３重量％〜約２．０重量％の過酸化物源を含む。過酸化物源は、遊離イオン、塩、錯体、又はカプセル状として提供することができる。組成物中の過酸化物は安定であることが望ましい。過酸化物は、サイクリング染み試験（Cycling Stain Test）、又は他の関連する方法により測定される染みの低減をもたらすことができる。
【００６３】
本発明の組成物中には抗炎症剤もまた存在してよい。そのような薬剤としては、これらに限定されるものではないが、オキシカム系非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩＤ）剤、サリチル酸塩、プロピオン酸、酢酸、及びフェナム酸が挙げられる。かかるＮＳＡＩＤとしては、これらに限定されるものではないが、ケトロラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ピロキシカム、ナブメトン、アスピリン、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、及びアセトアミノフェンが挙げられる。ケトロラクなどのＮＳＡＩＤの使用については米国特許第５，６２６，８３８号において特許請求されている。当該特許では、有効量のＮＳＡＩＤの口腔又は中咽頭への局所投与による、口腔又は中咽頭の原発性及び再発性扁平上皮細胞癌を予防及び／又は治療するための方法を開示している。適当なステロイド性抗炎症剤としては、フルオシノロン及びヒドロコルチゾンなどの副腎皮質ホルモンが挙げられる。
【００６４】
本組成物は、キレート剤（chelants）又は金属イオン封鎖剤とも呼ばれるキレート剤（chelating agent）を場合により含んでもよく、これらの多くは歯石予防活性又は歯質強化活性も有する。口腔ケア製品においてキレート剤を使用することは、細菌の細胞壁に見られるようなカルシウムを錯体化する能力により有利である。キレート剤は、歯垢のバイオマスを完全な状態に維持する助けとなるカルシウム架橋からカルシウムを除去することによって歯垢を分解することもできる。キレート剤はまた、金属イオンと錯体を形成する能力も有することから、製品の安定性又は外見に対する金属イオンの悪影響を防止する助けとなる。鉄又は銅などのイオンのキレート化は、最終製品の酸化による劣化を遅らせるのに役立つ。更に、キレート剤は、原理的には、歯の表面に結合することにより染みを除去し、これにより色素体又はクロマゲンを置き換えることができる。これらのキレート剤の定着により、歯の表面上の色素体の結合部位を破壊することによって、染みの発生を防止することもできる。したがって、キレート剤は、染みを軽減させ、洗浄性を高める助けとなりうる。キレート剤は、融合シリカ及び研磨剤が機械的な機構で洗浄するのに対してキレート剤が化学的洗浄作用を与える助けとなることで洗浄性を高める助けとなりうる。融合シリカは優れた機械的洗浄剤であるため、より多くの染みが除去されうることから、染みが歯の表面を再び汚すことができないように染みを保持、浮遊させ、又は染みと錯体を形成するキレート剤が望ましい場合がある。更に、キレート剤は新たな染みを防止する助けとなるように歯の表面をコーティングすることができる。キレート剤は、カチオン性抗細菌剤を含有する配合物に添加することが望ましい場合がある。スズを含有する配合物にキレート剤を添加することが望ましい場合もある。キレート剤はスズを安定化させ、より多くのスズを生体利用可能な状態に維持する助けとなることができる。キレート剤は、約４．０よりも高いｐＨを有するスズ配合物中に使用することができる。特定の配合物では、スズは、沈殿シリカと比較して融合シリカとより安定であるため、キレート剤を用いずとも安定的でありうる。
【００６５】
適当なキレート剤としては、特にトリポリリン酸塩、テトラポリリン酸塩、及びヘキサメタリン酸塩を含む、２個以上のリン酸基を有するフィチン酸塩及び直鎖状ポリリン酸塩などの可溶性リン酸塩化合物が挙げられる。好ましいポリリン酸塩は、Ｓｏｄａｐｈｏｓ（ｎ≒６）、Ｈｅｘａｐｈｏｓ（ｎ≒１３）、及びＧｌａｓｓ  Ｈ（ｎ≒２１）として商業的に知られるもののように、平均約６〜約２１のリン酸基の数ｎを有するものである。他のポリリン酸化化合物を上記のポリリン酸塩に加えるか又はそれに代えて使用することができ、特にポリリン酸化イノシトール化合物、例えば、フィチン酸、ミオイノシトールペンタキス（二水素リン酸塩）；ミオイノシトールテトラキス（二水素リン酸塩）、ミオイノシトールトリキス（二水素リン酸塩）、及びこれらのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩を使用することができる。本明細書では、ミオ−イノシトール１，２，３，４，５，６−ヘキサキス（二水素リン酸塩）又はイノシトール六リン酸としても知られるフィチン酸、及びそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、若しくはアンモニウム塩が好ましい。本明細書では、「フィチン酸塩」なる用語は、フィチン酸及びその塩、並びに他のポリリン酸化イノシトール化合物を包含する。組成物中のキレート化剤の量は、使用するキレート化剤に応じて決定され、一般的には少なくとも約０．１％〜約２０％、好ましくは約０．５％〜約１０％、及びより好ましくは約１．０％〜約７％となる。
【００６６】
カルシウムに結合し、これを可溶化し、輸送する能力について本明細書において有用な更に他のリン酸化合物としては、有機リン酸モノ−、ジ−、又はトリエステルを含む、歯質強化剤として有用な上述した界面活性有機リン酸塩化合物がある。
【００６７】
歯垢、歯石、及び染みを制御するうえで使用するためのキレート特性を有する他の適当な薬剤としては、Ｗｉｄｄｅｒらに付与された米国特許第３，６７８，１５４号、Ｗｈｉｔｅ，Ｊｒ．に付与された米国特許第５，３３８，５３７号、及びＺｅｒｂｙらに付与された米国特許第５，４５１，４０１号に記載されるポリホスホン酸塩；Ｆｒａｎｃｉｓに付与された米国特許第３，７３７，５３３号に記載のカルボニルジホスホン酸塩；Ｐｙｒｚらに付与された１９８９年７月１１日発行の米国特許第４，８４７，０７０号、及びＢｅｎｅｄｉｃｔらに付与された１９８７年４月２８日発行の米国特許第４，６６１，３４１号に記載のアクリル酸ポリマー又はコポリマー；Ｐｅｒａに付与された１９８８年１０月４日発行の米国特許第４，７７５，５２５号に記載のアルギン酸ナトリウム；Ｐｉｎｋらに付与された英国特許第７４１，３１５号、国際公開第９９／１２５１７号、及び米国特許第５，５３８，７１４号に記載のポリビニルピロリドン；並びに、Ｖｅｎｅｍａらに付与された米国特許第５，６７０，１３８号、及びライオン株式会社による特開２０００−０６３２５０に記載のビニルピロリドンとカルポキシレートとのコポリマーが挙げられる。
【００６８】
本発明における使用に適した更なる他のキレート剤としては、アニオン性ポリマーポリカルボキシレートがある。こうした物質は当該技術分野では周知のものであり、その遊離酸、又は部分的に若しくは好ましくは完全に中和された水溶性アルカリ金属塩（例えばカリウム及び好ましくはナトリウム）又はアンモニウム塩の形で使用される。例としては、無水マレイン酸又はマレイン酸と、別の重合性エチレン性不飽和モノマー、好ましくは分子量（Ｍ．Ｗ．）約３０，０００〜約１，０００，０００のメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）との１：４〜４：１のコポリマーがある。これらのコポリマーは、例えば、ＧＡＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＧａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＡＮ１３９（Ｍ．Ｗ．５００，０００）、ＡＮ１１９（Ｍ．Ｗ．２５０，０００）及びＳ−９７医薬品グレード（Ｍ．Ｗ．７０，０００）として入手可能である。他の機能性ポリマーポリカルボキシレートとしては、無水マレイン酸と、酢酸エチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、又はエチレンとの１：１のコポリマー（後者は、例えば、ＭｏｎｓａｎｔｏよりＥＭＡ  Ｎｏ．１１０３、Ｍ．Ｗ．１０，０００及びＥＭＡ  Ｇｒａｄｅ  ６１として入手可能）、並びにアクリル酸と、メタクリル酸メチル又はヒドロキシエチル、アクリル酸メチル又はエチル、イソブチルビニルエーテル、又はＮ−ビニル−２−ピロリドンとの１：１のコポリマーが挙げられる。更なる機能性ポリマーポリカルボキシレートは、Ｇａｆｆａｒに付与された１９７９年２月６日発行の米国特許第４，１３８，４７７号、及びＧａｆｆａｒらに付与された１９８０年１月１５日発行の米国特許第４，１８３，９１４号に開示されており、無水マレイン酸と、スチレン、イソブチレン、又はエチルビニルエーテルとのコポリマー；ポリアクリル酸、ポリイタコン酸、及びポリマレイン酸；並びにＵｎｉｒｏｙａｌ  ＮＤ−２として入手可能な１０００程度の低分子量のスルホアクリル酸オリゴマーが含まれる。他の適当なキレート剤としては、Ｓｍｉｔｈｅｒｍａｎに付与された米国特許第５，０１５，４６７号、並びにいずれもＬｕｋａｃｏｖｉｃに付与された米国特許第５，８４９，２７１号及び米国特許第５，６２２，６８９号に記載のポリカルボン酸及びその塩；例えば、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、リンゴ酸；コハク酸、ジコハク酸、並びにグルコン酸ナトリウム又はグルコン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム又はクエン酸カリウムなどのそれらの塩；クエン酸／アルカリ金属クエン酸塩の組み合わせ；酒石酸二ナトリウム；酒石酸二カリウム；酒石酸ナトリウムカリウム；酒石酸水素ナトリウム；酒石酸水素カリウム；酒石酸ナトリウムモノサクシネート、酒石酸カリウムジサクシネートの酸又は塩、及びそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、キレート化剤の混合物又は組み合わせが存在してもよい。
【００６９】
本発明での使用に適した研磨剤としては、これらに限定されるものではないが、パーライト、砂及び石英などのシリカ、粉末ガラス、炭化ケイ素、イルメナイト（ＦｅＴｉＯ３）、酸化ジルコン、ケイ酸ジルコン、トパーズ、ＴｉＯ２、凝集石灰、チョーク、パミス粉末（flour of pumice）、ゼオライト、タルカム、カオリン、珪藻土、酸化アルミニウム、ケイ酸塩、オルトリン酸亜鉛、重炭酸ナトリウム（重曹）、プラスチック粒子、アルミナ、アルミナ水和物、炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、及びこれらの混合物が挙げられる。シリカ研磨剤は、珪藻土を含む天然非晶質シリカ；又は沈殿シリカなどの合成非晶質シリカ；又はシリカキセロゲルなどのシリカゲル；又はこれらの混合物とすることができる。
【００７０】
一般的に、本発明の組成物における使用に適した研磨剤の量は、当該技術分野では周知の方法にしたがって、許容される程度の洗浄性及び磨き性を与えるように経験的に求められる。一実施形態では、本発明の組成物は研磨剤を含む。一実施形態では、組成物はシリカ研磨剤を含む。一実施形態では、シリカ研磨剤は０．００１重量％〜３０重量％の量で存在する。一実施形態では、シリカ研磨剤は１重量％〜１５重量％の量で存在する。一実施形態では、シリカ研磨剤は４重量％〜１０重量％の量で存在する。
【００７１】
他の有用な口腔ケア活性物質及び／又は不活性成分、並びにそれらの更なる例を、Ｍａｊｅｔｉらに付与された米国特許第６，６８２，７２２号及びＮａｉｒらに付与された米国特許第６，１２１，３１５号に見ることができるが、当該特許のそれぞれの全容を本明細書に参照により援用するものである。
【００７２】
本発明の組成物は、本明細書に開示され、当該技術分野では周知の様々な方法のいずれによっても製造することができる。一般的に、記載される組成物は、適当な容器内で所望の成分を加え合わせ、例えば、機械的に撹拌されるプロペラ、パドルなどによって、当該技術分野では周知の任意の従来の混合手段を用いて、周囲条件下でこれらを混合することによって調製することができる。
【００７３】
本発明の化合物及び組成物は、哺乳動物の身体を治療するための、具体的には口腔の表面上のバイオフィルムを阻害するための様々な方法で使用することができる。特定の実施形態によれば、本発明は、バイオフィルムを有する表面を本発明の組成物と接触させることにより表面上のバイオフィルムを阻害することを含む。特定の実施形態では、本発明は、バイオフィルムを有する表面を本発明の組成物と接触させることにより表面からバイオフィルムを除去することを含む。特定の実施形態では、本発明は、表面を本発明の組成物と接触させることにより表面への細菌付着を低下させることを含む。
【００７４】
１つ以上の歯の表面、歯肉の表面、これらの２つ以上の組み合わせなどからなる群から選択される１つ以上の表面を含む、口腔の任意の適当な表面を本発明の方法に基づいて接触させることができる。
【００７５】
上記の方法のそれぞれにおいて、特許請求される方法の組成物を、様々な方法のいずれかによって、接触させようとする表面に導入することができる。特定の実施形態では、組成物は、マウスウォッシュ又はマウスリンスとして使用者により口腔内に導入され、表面に適用される。特定の実施形態では、組成物は、口腔内に導入され、歯を磨くための物品、例えば歯ブラシ上の練り歯磨きとして表面に適用される。本発明の組成物は更に、ガム、ドロップ、可溶性ストリップなどとして口から導入し、表面に適用することができる。
【００７６】
更に、本発明の方法の接触させる工程は、任意の適当な長さの時間にわたって表面を組成物と接触させることを含みうる。特定の実施形態では、接触させる工程は、表面を３０秒未満接触させることを含む。特定の実施形態では、接触させる工程は、表面を組成物と３０秒以上にわたって、例えば約３０秒、約４０秒、約１分間、又は１分間よりも長い時間にわたって接触させることを含む。
【実施例】
【００７７】
実施例１：化合物のバイオフィルム予防性能
ｔｒａｎｓｃｉｓ−アコニット酸、コハク酸、アデノシン、キナ酸、イノシン、シキミ酸、ウリジン、シュウ酸、又はエピカテキンの９つの化合物のうちの１つを、エタノール及び安息香酸緩衝液を含む水溶液中に溶解することによって表１に示される配合物Ａ１〜Ｊ１を調製した。９つの配合物のそれぞれを、下記に述べるようなバイオフィルム予防アッセイで試験した。
【００７８】
各配合物を使用し、菌膜で覆われたヒドロキシアパタイト製のペグ付きフタを処理溶液としての各配合物中に浸漬することによってフタに処理を行った。次に、ペグ付きフタを処理溶液から取り出し、ヒトの全唾液と一晩培養することによって、混合種唾液誘導バイオフィルムを形成させた。各ペグ付きフタ上で成長したバイオフィルムの量を、バイオルミネセンス反応を用いてＡＴＰを測定することによって定量化し、安息香酸／エタノール溶液の陰性対照（試料Ｊ）に曝露したペグ付きフタ上で成長したバイオフィルムの量と比較した。結果をＲＬＵの対数値として報告した。なお、より低い値はより少ないバイオフィルムの量に相当する。得られたＲＬＵの対数値を表１に示す。
【００７９】
【表２】
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【００８０】
実施例２：コハク酸／ｔｒａｎｓ−アコニット酸の異なる比及び濃度範囲の検討
コハク酸及びｔｒａｎｓ−アコニット酸を全マウスリンス配合物として配合し、その濃度及び比を体系的に変えた。各配合物の量及び材料を表２〜５に示す。コハク酸、ｔｒａｎｓ−アコニット酸、及びコハク酸とｔｒａｎｓ−アコニット酸の両方を含む各配合物を調製した。表３〜６に示される各配合物中に使用したコハク酸とｔｒａｎｓ−アコニット酸との総濃度はそれぞれ、１０．５ｍＭ、２１ｍＭ、４２ｍＭ、及び６３ｍＭ（すなわち０．１２重量％〜１．１重量％）であった。これらの配合物は、コハク酸、ｔｒａｎｓ−アコニット酸、ポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、サッカリン、スクラロース、ソルビトール、及びＦＤ＆Ｃグリーン３号を含む水溶性成分を水に溶解することによって調製した。これとは別に、メントール、チモール、ユーカリプトール、サリチル酸メチル、香味剤、及び安息香酸を含むすべての非水溶性成分をプロピレングリコールに溶解した。次いで、このプロピレングリコール溶液を上記の水溶液に加えて混合した。
【００８１】
【表３】
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【００８２】
【表４】
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【００８３】
【表５】
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【００８４】
【表６】
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【００８５】
２つの方法を用いて各配合物の効果を試験した。第１の方法は「前処理を行った複数回処理による静的バイオフィルムアッセイ法（Multi-Treatment Static Biofilm with Pretreatment Assay Method）」であり、第２の方法は「予防アッセイ法（Prevention Assay Method）」である。これらの試験方法について以下に述べる。
【００８６】
前処理を行った複数回処理による静的バイオフィルムアッセイ法
各配合物は、従来の混合技術を用いて上記に述べたのと同様にして調製した。各配合物のｐＨはいずれも約ｐＨ４．２であった。ポリスチレン製ペグ付きプレート（９６本のペグ、Ｎ＝８／群）を唾液に３０分間曝露し、３５℃の温度で各ペグ上に菌膜を形成させた。次いで、それぞれの配合物について８本のペグ（Ｎ＝８）に、５００ＲＰＭに設定したオービタルシェーカーを使用して室温で１０分間、配合物で前処理を行った。陰性対照として、８本のペグ（Ｎ＝８）に滅菌水で１０分間前処理を行った。次に、２４時間唾液バイオフィルムをこれらのポリスチレン製ペグ付きプレート上に３５℃の温度で成長させた。次いで、各ペグに、５００ＲＰＭに設定したオービタルシェーカーを使用して室温で３０秒間、同じ配合物で再処理を行った（Ｎ＝８）。この再処理は１日２回、２日間にわたって行い、前処理を含めて合計６回の処理を行った。
【００８７】
すべての処理が完了した後、各ペグからのバイオフィルムを中和してすすいだ。４３１ＭＰ４−００マイクロプレートホーンダンパー及び０．５：１逆利得ブースターを備えたＱ−Ｓｏｎｉｃａ  Ｑ７００超音波液体処理装置（Ｑ−Ｓｏｎｉｃａ，Ｎｅｗｔｏｗｎ，ＣＴ）を使用し、超音波処理によってバイオフィルムを収穫した。Ｃｅｌｓｉｓ  Ｒａｐｉｄ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ＲａｐｉＳｃｒｅｅｎキット（Ｃｅｌｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）を使用してＣｅｌｓｉｓ  Ｌｕｍｉｎｅｘにより細菌を溶解した後、溶解された菌から放出されたアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を、バイオルミネッセンスマーカーＣｅｌｓｉｓ  Ｌｕｍｉｎａｔｅ及びＢｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｏｅｓ（Ｗｉｌｄｂａｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により供給されるＣｅｎｔｒｏ  ＬＢ９６０マイクロプレートルミノメーターを使用して測定した。データはＲＬＵ（相対発光量）の対数値（ｌｏｇ  ＲＬＵ）として報告した。なお、ｌｏｇ  ＲＬＵが低いことは、バイオフィルム基質上に残留する生存細菌が少ないことを示す。
【００８８】
予防アッセイ法
各配合物は、従来の混合技術を用いて上記に述べたのと同様にして調製した。各配合物のｐＨはいずれも約ｐＨ４．２であった。ヒドロキシアパタイトでコーティングされたポリスチレン製ペグ付きプレート（９６本のペグ、Ｎ＝８／群）を唾液に１分間曝露し、３５℃の温度で菌膜を形成させた。次いで、それぞれの配合物について８本のペグ（Ｎ＝８）に、５００ＲＰＭに設定したオービタルシェーカーを使用して室温で１０分間、配合物で前処理を行った。陰性対照として、８本のペグ（Ｎ＝８）に滅菌水で１０分間前処理を行った。次に、１６時間唾液バイオフィルムをこれらのポリスチレン製ペグ付きプレート上に３５℃の温度で成長させた。
【００８９】
すべての処理が完了した後、各ペグからのバイオフィルムを中和してすすいだ。４３１ＭＰ４−００マイクロプレートホーンダンパー及び０．５：１逆利得ブースターを備えたＱ−Ｓｏｎｉｃａ  Ｑ７００超音波液体処理装置（Ｑ−Ｓｏｎｉｃａ，Ｎｅｗｔｏｗｎ，ＣＴ）を使用し、超音波処理によってバイオフィルムを収穫した。Ｃｅｌｓｉｓ  Ｒａｐｉｄ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ＲａｐｉＳｃｒｅｅｎキット（Ｃｅｌｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）を使用してＣｅｌｓｉｓ  Ｌｕｍｉｎｅｘにより細菌を溶解した後、溶解された菌から放出されたアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を、バイオルミネッセンスマーカーＣｅｌｓｉｓ  Ｌｕｍｉｎａｔｅ及びＢｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｏｅｓ（Ｗｉｌｄｂａｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により提供されるＣｅｎｔｒｏ  ＬＢ９６０マイクロプレートルミノメーターを使用して測定した。データはＲＬＵ（相対発光量）の対数値（ｌｏｇ  ＲＬＵ）として報告した。なお、ｌｏｇ  ＲＬＵが低いことは、バイオフィルム基質上に残留する生存細菌が少ないことを示す。
【００９０】
配合物のそれぞれについて「前処理を行った複数回処理による静的バイオフィルムアッセイ法」、及び「予防アッセイ法」の結果を表６にまとめる。
【００９１】
図１及び図２は、上記表３に示したコハク酸（ＳＡ）及びｔｒａｎｓ−アコニット酸（ｔＡＡ）を含む各配合物Ａ２１〜Ｌ２１について、細菌付着の低下率（％）（水に対する）に対する複数回の処理後のバイオフィルムの除去率（％）（水に対する）をプロットしたものである。図の破線は、ＳＡとｔＡＡとのブレンドの直線による予想結果である。各図は、コハク酸とｔｒａｎｓ−アコニット酸とが０．９：１〜１４．１：１（コハク酸：ｔｒａｎｓ−アコニット酸）の比で組み合わされた場合、結果が予想結果から驚くほど外れることを示している。
【００９２】
表６は、表中の組み合わされた酸物質の他の濃度についてコハク酸とｔｒａｎｓ−アコニット酸とのブレンドの予想結果からの距離を調べた場合に同様の驚くべき結果を示している。
【００９３】
【表７】
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【００９４】
【表８】
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【００９５】
実施例３：化合物のバイオフィルム予防性能
表７に示される各配合物Ａ２〜Ｊ２を調製し、バイオフィルム予防アッセイで試験した。各配合物を、インビトロ静的複数回処理混合種バイオフィルムアッセイ（in-vitro static multi-treatment mixed species biofilm assay）で試験した。菌膜で覆われたペグ付きフタを、バイオフィルムを成長させる前に各配合物で前処理した。次いで、処理したペグ付きフタをヒトの全唾液と２４時間培養することによって、混合種唾液誘導バイオフィルムを形成させた。このバイオフィルムに、各配合物により、１日２回、６０時間にわたり、合計で５回の３０秒間の処理を行った。結果をＲＬＵの対数値（ｌｏｇ  ＲＬＵ）として報告し、表７に示す。なお、より低い値はより少ないバイオフィルムの量に相当する。次いで、この結果を用いて異なる濃度のコハク酸及びｔｒａｎｓ−アコニット酸による活性を最大化する外形表面を作成した。マウスリンスを含有する標準的な精油を含む陽性対照（試料Ｊ２）も作製し、試験した。
【００９６】
【表９】
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注：滅菌水のＬｏｇ  ＲＬＵは７．３９であった。
【００９７】
〔実施の態様〕
（１）  バイオフィルムを有する表面に、コハク酸と、アコニット酸と、キャリアとを含む組成物を適用することを含む、バイオフィルムを阻害する方法であって、前記コハク酸及びアコニット酸が前記組成物中にコハク酸とアコニット酸との比が約０．９：１〜約４０：１で存在する、方法。
（２）  前記表面が口腔の表面である、実施態様１に記載の方法。
（３）  口腔の前記表面が、１以上の歯の表面、歯肉の表面、及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、実施態様２に記載の方法。
（４）  前記組成物が、約０．９：１〜約２０：１のコハク酸とアコニット酸との比を有する、実施態様３に記載の方法。
（５）  前記組成物が、約０．９：１〜約１４：１のコハク酸とアコニット酸との比を有する、実施態様３に記載の方法。
【００９８】
（６）  前記組成物が、約０．９：１〜約９：１のコハク酸とアコニット酸との比を有する、実施態様３に記載の方法。
（７）  前記組成物のコハク酸とアコニット酸との総合計量が、前記組成物の約０．１〜約２重量％である、実施態様３に記載の方法。
（８）  前記組成物のコハク酸とアコニット酸との総合計量が、前記組成物の約０．１〜約１重量％である、実施態様３に記載の方法。
（９）  前記組成物のコハク酸とアコニット酸との総合計量が、前記組成物の約０．１〜約０．５重量％である、実施態様３に記載の方法。
（１０）  前記組成物のコハク酸とアコニット酸との総合計量が、前記組成物の約０．１〜約０．３重量％である、実施態様３に記載の方法。
【００９９】
（１１）  前記組成物が、マウスウォッシュ又はマウスリンスの形態で前記表面に適用される、実施態様３に記載の方法。
（１２）  前記組成物が、練り歯磨きの形態で前記表面に適用される、実施態様３に記載の方法。
（１３）  前記適用する工程が、前記表面を３０秒未満にわたって接触させることを含む、実施態様３に記載の方法。
（１４）  前記適用する工程が、前記表面を３０秒以上にわたって接触させることを含む、実施態様３に記載の方法。
（１５）  前記アコニット酸がｔｒａｎｓ−アコニット酸である、実施態様３に記載の方法。
【０１００】
（１６）  前記キャリアが水／アルコール混合物を含む、実施態様３に記載の方法。
（１７）  前記組成物が、全組成物の約１０体積％以下の量のアルコールを含む、実施態様３に記載の方法。
（１８）  前記組成物がアルコールを含まない、実施態様３に記載の方法。
（１９）  前記表面からバイオフィルムを除去することを含む、実施態様３に記載の方法。
（２０）  前記表面への細菌付着を低減することを含む、実施態様３に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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