(57)【要約】【課題】本発明は、均一な孔径を有する多孔質膜を用い懸濁液を製造し、続く重合工程を経て均一な粒子径を有する微小多孔性重合体粒子を製造する際に、より効率的に懸濁液を製造し、これにより、より効率的に液体クロマトグラフィー用充填剤を製造する方法に関する。【解決手段】装置の外殻に分散相供給液の供給口を複数個有する懸濁液製造装置を用いることにより、生産性良く懸濁液を製造し、これにより、生産性良く液体クロマトグラフィー用充填剤を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも重合性モノマーと熱重合開始剤を含む供給液（「分散相供給液」という。）を、円筒状の無機質多孔質膜を通して分散相となし、懸濁液を連続的に製造する装置であって、装置の外殻に分散相供給液の供給口を複数個有する懸濁液製造装置。
【請求項２】
前記複数の供給口が、円筒状の無機質多孔質膜の高さ方向に対して均等に配置されている請求項１に記載の懸濁液製造装置。
【請求項３】
無機質多孔質膜がシラス多孔質ガラス膜である請求項１または２に記載の懸濁液製造装置。
【請求項４】
シラス多孔質ガラス膜の平均孔径が、０．０５〜５０μｍである請求項３に記載の懸濁液製造装置。
【請求項５】
外殻に空気抜き口を有する請求項１〜４のいずれかに記載の懸濁液製造装置。
【請求項６】
連続相となる液体（「連続相液」という。）の供給口を有する請求項１〜５のいずれかに記載の懸濁液製造装置。
【請求項７】
分散相供給液が、少なくとも重合性モノマーと熱重合開始剤を含む有機相であり、請求項６に記載の懸濁液製造装置の分散相供給液の供給口に分散相供給液を送液し、連続相液の供給口へ連続相液を供給して懸濁液を製造する工程と、
得られた懸濁液を加熱して重合性モノマーを重合させる工程
を含む液体クロマトグラフィー用充填剤の製造方法。
【請求項８】
分散相供給液が、少なくとも重合性モノマーと熱重合開始剤を含む有機相を水に予備懸濁させた予備懸濁組成物であり、予備懸濁組成物を請求項１〜５のいずれかに記載の懸濁液製造装置の分散相供給液の供給口に供給液を送液して懸濁液を製造する工程と、
得られた懸濁液を加熱して重合性モノマーを重合させる工程
を含む液体クロマトグラフィー用充填剤の製造方法。
【請求項９】
重合性モノマーがメタクリル酸エステル、アクリル酸エステルの少なくとも一方を含む請求項７または８に記載の液体クロマトグラフィー用充填剤の製造方法。
【請求項１０】
有機相が、さらに希釈剤と架橋性モノマーを含む請求項請求項７〜９のいずれかに記載の液体クロマトグラフィー用充填剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体クロマトグラフィー用充填剤の製造に用いることのできる懸濁液製造装置、および均一な粒子径を有する多孔性重合体粒子の製造方法に関する。本発明による製造法では、均一な孔径を有する多孔質膜を用い懸濁液を製造し、これにより、続く重合工程により均一な粒子径を有する微小多孔性重合体粒子を製造する。本製造法によれば、好適な液体クロマトグラフィー用充填剤を製造することができる。
【背景技術】
【０００２】
液体クロマトグラフィー用充填剤は、微小多孔性重合体粒子あるいは、微小多孔性重合体粒子の表面を化学修飾したものが用いられている。大きく分けてシリカゲル由来のものと、有機高分子を基材とするものとに分けられる。有機高分子を基材とするものは、主に、モノマーを含有する有機相を、水相中に懸濁し、次いで加熱により重合することにより製造されている。
懸濁液の製造方法には、有機相と水相を攪拌して製造する方法や、マイクロチャンネルを利用するもの、多孔質膜を利用するものなどが挙げられる。
【０００３】
多孔質膜を利用して懸濁液を製造し、次いで、液体クロマトグラフィー用充填剤を製造する方法については、例えば、非特許文献１に、多孔質膜を用い、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を架橋剤に用いモノマーとしてスチレンを用いた微小多孔性重合体粒子の製造例が記載されている。
【０００４】
また、同様に、多孔質膜を用いた、高速ゲルパーミエーションクロマトグラフィーに好適な液体クロマトグラフィー用充填剤の製造方法が特許文献１に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許３２９８１９１号報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．５１、１−１１（１９９４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記の報告のように、有機相を多孔質膜に通過させる工程を経て、懸濁液を得、次いで重合により液体クロマトグラフィー用充填剤を製造する場合、粒形のそろった充填剤が得られるという利点がある。しかし、一方で、懸濁液を得る工程において、想定したよりも生産性が低いという問題があった。このため、より大量の液体クロマトグラフィー充填剤を製造する場合のために、改良が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、分散相供給液の圧入を効率的に行なうことが可能な懸濁液製造装置、および、液体クロマトグラフィー用充填剤の製造方法に関する。
即ち、本発明は、以下の事項に関する。
【０００９】
［１］少なくとも重合性モノマーと熱重合開始剤を含む供給液（「分散相供給液」という。）を、円筒状の無機質多孔質膜を通して分散相となし、懸濁液を連続的に製造する装置であって、装置の外殻に分散相供給液の供給口を複数個有する懸濁液製造装置。
［２］前記複数の供給口が、円筒状の無機質多孔質膜の高さ方向に対して均等に配置されている［１］に記載の懸濁液製造装置。
［３］無機質多孔質膜がシラス多孔質ガラス膜である［１］または［２］に記載の懸濁液製造装置。
［４］シラス多孔質ガラス膜の平均孔径が、０．０５〜５０μｍである［３］に記載の懸濁液製造装置。
［５］外殻に空気抜き口を有する［１］〜［４］のいずれかに記載の懸濁液製造装置。
［６］連続相となる液体（「連続相液」という。）の供給口を有する［１］〜［５］のいずれかに記載の懸濁液製造装置。
［７］分散相供給液が、少なくとも重合性モノマーと熱重合開始剤を含む有機相であり、［６］に記載の懸濁液製造装置の分散相供給液の供給口に分散相供給液を送液し、連続相液の供給口へ連続相液を供給して懸濁液を製造する工程と、
得られた懸濁液を加熱して重合性モノマーを重合させる工程
を含む液体クロマトグラフィー用充填剤の製造方法。
［８］分散相供給液が、少なくとも重合性モノマーと熱重合開始剤を含む有機相を水に予備懸濁させた予備懸濁組成物であり、予備懸濁組成物を［１］〜［５］のいずれかに記載の懸濁液製造装置の分散相供給液の供給口に供給液を送液して懸濁液を製造する工程と、得られた懸濁液を加熱して重合性モノマーを重合させる工程
を含む液体クロマトグラフィー用充填剤の製造方法。
［９］重合性モノマーがメタクリル酸エステル、アクリル酸エステルの少なくとも一方を含む［７］または［８］に記載の液体クロマトグラフィー用充填剤の製造方法。
［１０］有機相が、さらに希釈剤と架橋性モノマーを含む［７］〜［９］のいずれかに記載の液体クロマトグラフィー用充填剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明による製造法により、均一な懸濁液を効率よく生産することができ、この結果、液体クロマトグラフィー用充填剤を効率よく製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本実施形態に係る懸濁液製造装置の一実施例を示す縦断面図である。
【図２】本実施形態に係る懸濁液製造装置を用いた懸濁実施の際の装置組み立て図面である。
【図３】本実施形態に係る懸濁液製造装置の一実施例を示す縦断面図である。
【図４】本実施形態に係る懸濁液製造装置を用いた懸濁実施の際の装置組み立て図面である。
【図５】従来の懸濁液製造装置（比較例）を示す縦断面図である。
【図６】従来の懸濁液製造装置（比較例）を用いた懸濁実施の際の装置組み立て図面である。
【図６】従来の懸濁液製造装置（比較例）を示す縦断面図である。
【図７】従来の懸濁液製造装置（比較例）を用いた懸濁実施の際の装置組み立て図面である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の多孔質膜を利用した懸濁液製造装置の実施形態について説明する。なお、以下に示す実施形態は、発明の趣旨をより良く理解させるために具体的に説明するものであり、特に指定のない限り、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、構成の付加、省略、置換、組み合わせおよびその他の変更が可能である。
【００１３】
本発明の製造法においては、懸濁液製造工程において、内部が多孔質膜によって仕切られた懸濁液製造装置を用いる。懸濁液製造装置には、分散相供給液を複数の管を通じて送液する。
【００１４】
本発明者らは、懸濁液製造装置により懸濁液を製造し、重合によって液体クロマトグラフィー用充填剤の製造する検討を行っていたところ、生産性が予想よりも低く、効率的でない問題があることを発見した。生産性が低い場合、懸濁液の製造に時間を要してしまう。液体クロマトグラフィー用充填剤の製造においては、懸濁液に分散した有機相は、モノマーと希釈剤と開始剤を含む混合物であり、時間の経過により、重合反応が開始してしまう危険性が増す。場合により、重合が一部始まってしまうと、懸濁液に分散した有機相の物性（極性、溶解性、粘度等）が変化してしまい、製造の再現性に影響が出てしまう。これを防ぐためには、冷却装置などの設置が必要になり、経済的に好ましくない。このため、生産性高く懸濁液を製造することが重要である。
【００１５】
生産性の低下の原因を調べた結果、本発明者らは、使用した従来の懸濁液製造装置（図５）内の多孔質膜の送液用の配管入り口に近い部分のみに、有機相の通過した形跡が多く認められ、それ以外の部分で、有機相が通過した形跡があまり見られないことを発見した。
【００１６】
このことは、懸濁液製造装置が、液体クロマトグラフィー用充填剤の製造に用いられる有機相の粘度や比重の特殊性に起因して、液体クロマトグラフィー用充填剤の製造においては、うまく機能していないことを示している。
【００１７】
この問題を解決するために、本発明者らは、懸濁液製造装置に複数の供給口を設けることにより、多孔質膜のより広い範囲を利用できるようになり、結果、製造効率が向上し、併せて、液体クロマトグラフィー用充填剤の品質が安定することを見出した。
【００１８】
液体クロマトグラフィー充填剤の製造においては、懸濁液製造工程で懸濁液製造装置に供給液を送液する。供給液に含まれる有機相は、懸濁液製造装置によって、連続相液中に均一に分散した分散相（油滴）に変換される。分散相供給液は、有機相をそのまま使用する場合と予備懸濁組成物を使用する場合がある。
【００１９】
連続相液は、懸濁液中の分散相を安定化するために、安定化剤が含まれた水からなる。安定剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子や、デンプン等の天然型多糖類が挙げられる。これらのうち、ポリビニルアルコールが好ましい。安定剤の濃度は、０．１％〜１０％である。連続相液には、安定剤の以外に、無機塩を含んでも良い。無機塩としては、塩化ナトリウムやリン酸ナトリウム塩が挙げられる。
【００２０】
分散相供給液として、有機相のみを使用する場合は、図２に示すような装置構成がもっぱら使用される。この場合には、多孔質膜の内部に連続相液を循環させた状態で、有機相を多孔質膜外側から圧送する。有機相は、多孔質膜を通過後に連続相液に接し、連続相液中に分散し、多孔質膜の孔径の３〜４倍の粒径の均一な分散相に変換される。得られる分散相の粒径は、有機相の送液速度、連続相液の循環速度、粘度等で調整される。
【００２１】
分散相供給液として、予備懸濁組成物を使用する場合は、図４に示すような装置構成が、もっぱら使用される。予備懸濁組成物の場合は、有機相はすでに連続相液に分散した状態にある。予備懸濁組成物は、有機相が充てん剤として意図する粒径の１倍〜２０倍の径の油滴の状態で懸濁した状態のものをいう。予備懸濁組成物における有機相は、均一のサイズである必要はない。予備懸濁組成物は、多孔質膜を通過することにより、有機相が、均一なサイズの有機相、すなわち分散相に変換される。
【００２２】
予備懸濁組成物において、有機相は、質量比１倍〜３０倍の連続相液中に分散している。予備懸濁組成物の製造には、撹拌などの方法が用いられ、有機相が目的粒径の１〜２０倍の径の状態で懸濁されていることを顕微鏡等で確認しながら、慎重に行われる。
有機相は、少なくとも重合性モノマー、熱重合開始剤を含む。必要に応じて希釈剤を含んでいてもよい。
【００２３】
重合性モノマーは、重合性の２重結合を一つ有するモノマーおよび重合性の２重結合を２つ以上有する架橋性モノマーからなる。重合性の２重結合を一つ有するモノマーとしては、メタクリル酸メチル、メタクリル酸グリシジル等のメタクリル酸エステル類、アクリル酸メチル、アクリル酸グリシジル等のアクリル酸エステルがあげられる。また、重合性の２重結合を２つ以上有する架橋モノマーとしては、エチレングリコールジメタクリレート、グリセリンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート等があげられる。架橋性モノマーは、通常、重合性の２重結合を一つ有するモノマー  １００質量部に対して０．１質量部〜１００質量部使用される。
【００２４】
希釈剤は、非反応性の有機溶媒を意味する。重合性モノマーは溶解するが重合性モノマーの（共）重合体を溶解しない性質を有し、重合工程における反応条件において不活性であり、かつ、連続相と交じり合わない有機溶媒から選択される。例えば芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ケトン類、エステル類、アルコ−ル類等が例示でき、これらの一種又は二種以上を組み合わせて使用することもできる。希釈剤は、重合性モノマー１００質量部に対して、５０〜３００質量部の範囲で使用される。
【００２５】
熱重合開始剤は、重合性モノマーの重合反応を開始する目的で加えられる。熱重合開始剤は、熱分解によりラジカルが発生するアゾ化合物や、有機過酸化物から選ばれる。例えば、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−プロペニル）−２−メチルプロピオンアミド］、２，２’−アゾビス［Ｎ−ブチル−２−メチルプロピオンアミド］、２，２’−アゾビス［Ｎ−シクロヘキシル−２−メチルプロピオンアミド］、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミドオキシム）、ジメチル２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオネート）、４，４’−アゾビス（４−シアノバレリック酸）、２，２’−アゾビス（２，４，４−トリメチルペンタン）といったアゾ化合物や、ｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルパーオキシ２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルパーオキシイソブチレート、２，５ジメチル−２，５ジ（ベンゾイルパーオキシ）ヘキサン、ｔ−ブチルパーオキシアセテート、ｔ−ブチルパーオキシベンゾエート、ｔ−アミルパーオキシ２−エチルヘキサノエート、ｔ−アミルパーオキシｎ−オクトエート、ｔ−アミルパーオキシアセテート、ｔ−アミルパーオキシベンゾエート、ｔ−ブチルパーオキシイソプロピルカーボネート、ｔ−ブチルパーオキシ２−エチルヘキシルカーボネート、ｔ−アミルパーオキシ２−エチルヘキシルカーボネート、ジ（２−エチルヘキシル）パーオキシジカーボネート、ジ（ｓｅｃ−ブチル）パーオキシジカーボネート、ジクミルパーオキサイド、２，５ジメチル２，５ジ（ｔ−ブチルパーオキシ）へキサン、ジ−ｔ−ブチルパーオキサイド、ジ−ｔ−アミルパーオキサイド、１，１−ジ（ｔ−ブチルパーオキシ）シクロヘキサン、２，２−ジ（ｔ−ブチルパーオキシ）ブタン、エチル−３，３−ジ（ｔ−ブチルパーオキシ）ブチレート、１，１−ジ（ｔ−アミルパーオキシ）シクロへキサン等といった有機過酸化物が例示できるが、上記の化合物に限定されるものではない。好ましくは、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）といった、半減期温度が４０℃以上の開始剤が、懸濁液製造時に重合反応が始まらないように調整できる点で好ましい。開始剤は、通常、重合性モノマー  １００質量部に対して、０．１質量部〜１０質量部添加される。開始剤は、連続相液にほとんど溶解しない性質のものが好適に使用される。
【００２６】
分散相供給液として、有機相を使用する場合と予備懸濁組成物を使用する場合のどちらも、上記モノマー、希釈剤、開始剤の組み合わせからなるものを使用することができる。有機相を使用する場合は、モノマー、希釈剤、開始剤の組み合わせからなるものの疎水性が高い場合に、より均一な粒形の充填剤を得られることがある。しかし、液体クロマトグラフィー用充填剤の製造の目的においては、疎水性であっても比較的極性を有するモノマー、希釈剤、開始剤の組み合わせからなるものを選択することが多い。この場合、多孔質膜と油滴との相互作用が働く場合があり、このような場合には、予備懸濁組成物を使用する場合の方が、より均一な分散相が得られるので好ましい。
【００２７】
分散相供給液は、懸濁液製造装置外殻に設けられた複数の供給口を通じて送液される。供給口は２以上８以下が好ましい。供給口が、２以上であれば、懸濁液製造装置内の多孔質膜を効率的に使用することができる。供給口は懸濁液製造装置の外殻において円筒状の多孔質膜高さ方向に均等に配置されていることが好ましい。また、供給口は円筒の径方向については、不均等でもよい。供給口は３以上がより好ましい。また、５以下がより好ましい。
【００２８】
分散相供給液の送液時に加える圧力は、得られる分散相が希望の大きさとなって分散し、多孔質膜に変形や破壊が生じない程度であれば制限はない。例えば、加える圧力が１ｋＰａ〜２００ｋＰａの範囲であれば、懸濁液調製時間が、３０秒〜１５分程度の範囲に調節できるので好ましい。
【００２９】
有機相は、懸濁液製造装置を通過することにより、均一な大きさの、１μｍ〜２００μｍの分散相の懸濁した状態になる。この大きさの分散相であれば、液体クロマトグラフィー用充填剤の製造に好適である。こうして得られた懸濁液は、加熱装置を有する反応器へ移される。反応器では、通常、懸濁液を３時間以上、５０℃〜９５℃に加熱攪拌することで、重合を完結させる。（重合性モノマーの重合工程）こうして得られた重合物は、さらに、ろ過、洗浄といった工程を経て、多孔性粒子となる。多孔性粒子は、そのまま、あるいは、必要な場合は粒子表面の官能基を利用するなどして、化学修飾された後、液体クロマトグラフィー充填剤として使用される。こうして得られる充填剤は、均一な粒径を有し、高性能な液体クロマトグラフィーカラムとして、高性能なものを得ることができる。液体クロマトグラフィーとしては、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等が挙げられる。
【００３０】
充填剤の粒径は、充填剤を水、緩衝液あるいは有機溶媒に分散させた懸濁液の画像解析や、乾燥した充填剤の画像解析により測定される。カラムの充填剤として使用している状態に近いので、充填剤を水、緩衝液あるいは有機溶媒に分散させた懸濁液の状態で行う画像解析による測定が好ましい。粒形の均一さは、変動係数により評価できる。一般の攪拌により製造した懸濁液を重合して得た粒子は変動係数５０％程度の多分散の状態で得られ、更に遠心分離、風力分級等の分級工程を経て目的粒径の充填剤を得るが、分級効率は高くなく、変動係数は２５％程度であり、収率も低い。多孔質膜を用いた懸濁液では、分級工程を経ずに変動係数１０〜２０％である充填剤が得られる。
【００３１】
本発明で使用する懸濁液製造装置に使用される多孔質膜としては、無機質多孔質体、有機質多孔質体があるが、無機質多孔質体には炭素質多孔質体、炭化ケイ素多孔質体、シリカアルミナ系多孔質体、ゼオライト系多孔質体粘土系多孔質体、多孔質ガラス、多孔質セラミックス、金属及び金属酸化物系多孔質がある。有機質多孔質体においては、高分子多孔質焼結体などがある。本発明において適している分相法多孔質ガラス体として周知のＮａ２Ｏ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＳｉＯ２組成となる多孔質ガラス、Ｎａ２Ｏ−Ｂ２Ｏ３−ＣｅＯ２・３Ｎｂ２Ｏ５を基礎ガラス組成とし骨格ＣｅＯ２・３Ｎｂ２Ｏ５組成となる多孔質ガラス、Ｎａ２Ｏ−Ｐ２Ｏ５−ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格Ｐ２Ｏ５−ＳｉＯ２組成となる多孔質ガラス、Ｎａ２Ｏ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−ＧｅＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＳｉＯ２−ＧｅＯ２組成となる多孔質ガラス、ＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＴｉＯ２−ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＴｉＯ２−ＳｉＯ２組成となる多孔質ガラス、Ｎａ２Ｏ−Ｂ２Ｏ３−ＺｒＯ２−ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＺｒＯ２−ＳｉＯ２組成となる多孔質ガラス、ＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−Ａｌ２Ｏ３−ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格Ａｌ２Ｏ３−ＳｉＯ２組成となる多孔質ガラス、ＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−Ａｌ２Ｏ３系の多孔質ガラス、ＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−Ａｌ２Ｏ３−Ｎａ２Ｏ系の多孔質ガラス及びＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−Ａｌ２Ｏ３−Ｎａ２Ｏ−ＭｇＯ系の多孔質ガラスがある。このうち、ＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−Ａｌ２Ｏ３系の多孔質ガラス、ＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−Ａｌ２Ｏ３−Ｎａ２Ｏ系の多孔質ガラス及びＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−Ａｌ２Ｏ３−Ｎａ２Ｏ−ＭｇＯ系の多孔質ガラスが好ましい。多孔質膜は、これらの多孔質ガラスを円筒状に成形した多孔質膜として使用するのが好ましい。
【００３２】
さらに、ＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−Ａｌ２Ｏ３系多孔質体のシラス多孔質ガラス膜（以下、ＳＰＧ膜という）がより好ましい。ＳＰＧ膜は、膜を貫通する無数の超微細孔を有し、気孔率が非常に高く、細孔の均一性について非常に優れている多孔質ガラス膜である。ＳＰＧ膜の円筒状のものでは外圧に対して約２０ＭＰａまで耐えられる。またＳＰＧ膜の多孔質を構成する気孔率は微細孔径に因ることなく約５０％乃至６０％を有する。液体をこのＳＰＧ膜に透過させるのに高圧が必要なく、非常に低エネルギーで透過させることができる透過性に優れた多孔質体である。代表的なものとして、エス・ピー・ジーテクノ株式会社のＳＰＧ膜などが挙げられる。
【００３３】
ＳＰＧ膜の平均孔径は、０．０５μｍ〜２００μｍであるものが好ましい。０．０５μｍ以上であれば、多孔質膜への分散相供給液の圧入が低圧力で可能となる点で都合が良い。２００μｍ以下であれば、得られる粒子が液体クロマトグラフィーに用いる粒子として適している点で好ましい。０．５μｍ〜１００μｍがより好ましい。
【００３４】
分散相供給液が予備懸濁組成物の場合、懸濁液製造装置に送液されると、予備懸濁組成物は、多孔質膜の細孔を通過して多孔質膜の内部の空間の端に設けられた外部へ通じる配管から排出される。連続相液液体を懸濁液製造装置に送液する必要はない。
【００３５】
懸濁液製造装置に分散相供給液を送液する場合には、あらかじめ内部の空気を追い出す必要がある。空気が存在すると好適な懸濁液の製造ができない。通常、多孔質膜への通液を行なう前に、分散相供給液で懸濁液製造装置の多孔質膜と懸濁液製造装置外殻で仕切られた空間を満たす必要がある。この際には、供給口から分散相供給液を送液し、空気抜き口から空気を排出する。空気を排出した後には、空気抜き口を閉止する。場合により、複数ある供給口の一つを、空気抜き口として使用することもできる。この場合は、該供給口に、空気抜き用の配管と分散相供給液圧入用の配管を接続したスイッチングバルブなどを設置しても良い。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例および比較例により本発明をさらに具体的に説明する。なお、本発明は、以下の実施例のみに限定されない。
［実施例１］（有機相を分散相供給液として使用する場合）
＜ヒドロキシ基を有するクロマトグラフィー用充填剤の製造＞
２重結合を一つ有するモノマーである、グリシジルメタクリレート  ２７．７ｇ、２重結合を２つ以上有する架橋性モノマーである、グリセリンジメタクリレート  １１．４ｇ、希釈剤である、酢酸ブチル  ５８．５ｇ  および、熱重合開始剤である、２，２’−アゾビス（イソ酪酸メチル）  １．９ｇを混合し、有機相  ９９．５ｇを用意した。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ−２２４、クラレ社製）  １５ｇ、塩化ナトリウム１５ｇを８０℃に加熱した水４７０ｇに投与し、溶解したのを確認した後に室温まで冷まし、３％ＰＶＡ水溶液５００ｇを用意し、連続相液とした。
【００３７】
「懸濁液製造装置組み立て」
図１に示すように、供給口を外殻の側面、４か所に均等に設け、該供給口と異なる側面の上端に空気抜き用の孔を設けた懸濁液製造装置内部に孔径１０μｍ、長さ１５ｃｍのＳＰＧ膜（エス・ピー・ジーテクノ株式会社製）を挿入し、Ｏリング、および膜固定キャップでＳＰＧ膜を固定し、上下両端にアダプターを装着し、懸濁液製造装置を作製した。
【００３８】
懸濁液製造装置の各供給口をＰＴＦＥチューブ（中興化成工業社製）で接続し、さらに、圧力制御弁（３）を接続した。同様に、空気抜き用の孔に圧力制御弁（４）を接続した。有機相流体を含んだ容器に、圧力制御弁（１）が接続されたＮ２ライン、パージ用圧力制御弁（２）が接続された圧力計を接続した。圧力制御弁（３）と、有機相流体を含んだ容器を、ＰＴＦＥチューブで接続した。さらに、懸濁液製造装置の上下両端のアダプターにタイゴンチューブ（サンゴバン社製）を装着し、連続相液を循環させるポンプ、および連続相液を含んだ容器と接続した。組み立て図面を図２に示す。
【００３９】
「懸濁液の製造」
循環ポンプにより連続相液をＳＰＧ膜内側に循環させた。圧力制御弁（１）および圧力制御弁（２）を閉止し、圧力制御弁（３）および圧力制御弁（４）を開放した状態から、圧力制御弁（１）を慎重に開放しながら圧力を調整し、有機相を含んだ密封容器内をＮ２ガスにより加圧して有機相を懸濁液製造装置内のＳＰＧ膜外側に送液し、解放された圧力制御弁（４）出口からの有機相漏出を観測することで、装置内の空気が排出され、懸濁液製造装置内に有機相が十分に満たされたことを確認した。次に、圧力制御弁（３）、圧力制御弁（４）の順番に閉止した。圧力計のＮ２ゲージ圧力表示が８ｋＰａＧとなるように、圧力制御弁（１）を調整した。圧力制御弁（３）を慎重に開放し、ＳＰＧ膜への圧入を開始し、有機相が容器内から無くなるまで圧入を続けた。上記の操作の結果、９９．５ｇの有機相の圧入が終了するまでに１分間を要した。
【００４０】
上記懸濁物から、当分野で周知の重合方法および洗浄方法によって、多孔質粒子３８．４ｇを得た。多孔質粒子３８．４ｇをイオン交換水１Ｌ中に分散し、ろ別することにより、水に湿潤状態の多孔質粒子を得た。イオン交換水７００ｍＬ、４７質量％硫酸２４．７ｇを１Ｌセパラブルフラスコに移し０．１５Ｍ硫酸水溶液を調製した。上記、水に湿潤状態の多孔質粒子約１００ｇを、硫酸水溶液に加え２００ｒｐｍにて撹拌しながら６０℃へ昇温して２時間反応を行い、冷却後、多孔質粒子をろ別し、イオン交換水１Ｌで洗浄した。乾燥後、グリシジル基が開環した充填剤  ４０．５ｇを得た。粒子径および粒度分布をＦＰＩＡ−３０００（シスメックス社製）により解析した結果、平均径３２μｍ、変動係数１５％で液体クロマトグラフィー用充填剤が得られ、短時間で単分散多孔質ゲルを得ることに成功した。
【００４１】
［実施例２］（予備懸濁組成物を使用する場合）
＜ヒドロキシ基を有するクロマトグラフィー用充填剤の製造＞
［予備懸濁組成物の調整］
グリシジルメタクリレート２７．７ｇ、グリセリンジメタクリレート１１．４ｇ、酢酸ブチル５８．５ｇに２，２’−アゾビス（イソ酪酸メチル）１．９ｇを加え、撹拌溶解して有機相を準備した。イオン交換水４７０ｇ、ポリビニルアルコール（クラレ社製）１５ｇ、塩化ナトリウム１５ｇを撹拌溶解して連続相液を準備した。  １Ｌセパラブルフラスコに準備した全ての有機相および連続相液を投与し、撹拌羽を装着した撹拌棒を設置した後、１５０ｒｐｍの回転速度で５分間撹拌し、分散相の大きさが、２０μｍ〜１２０μｍである、予備懸濁組成物とした。分散相の大きさは、デジタルマイクロスコープＶＨＸ−５０００（キーエンス社製）を用いて画像解析を行なって測定した。
【００４２】
「懸濁液製造装置組み立て」
上端に閉止キャップを装着した以外は、実施例１と同様にして、図３に示す懸濁液製造装置を作製した。
上下両端のアダプターのうち、上端のアダプターは存在しないことと、下端のアダプターにタイゴンチューブを装着せずに、懸濁液を受ける容器を液出口の下側に設置した以外は、実施例１と同様にして、懸濁液製造装置を組み立てた。（図４）
【００４３】
「懸濁液の製造」
循環ポンプにより連続相液を循環させず、有機相の代わりに予備懸濁組成物を圧入し、圧力計のＮ２ゲージ圧力表示を４０ｋＰａＧとした以外は、実施例１の懸濁液の製造と同様にして、懸濁液を製造した。上記の操作の結果、予備懸濁組成物  ５９９ｇの圧入が終了するまでに１分間を要した。
【００４４】
得られた懸濁液を、実施例１と同様に重合、洗浄、グルシジル基の開環を行ない、充填剤４０．０ｇを得た。粒子径および粒度分布をＦＰＩＡ−３０００（シスメックス社製）により解析した結果、平均径１０μｍ、変動係数１８％で液体クロマトグラフィー用充填剤が得られ、短時間で単分散多孔質ゲルを得ることに成功した。
【００４５】
［比較例１］
図５に示すような、有機相を満たすための供給口を懸濁装置側面の下端の１か所にのみ設けた懸濁液製造装置を用いて、図６の様に組み立てた以外は、実施例１と同じように操作を行なった。懸濁液の製造に２０分間かかった。得られた液体クロマトグラフィー充填剤は、平均径３３μｍ、変動係数１８％であった。
【００４６】
［比較例２］
図７に示すような、予備懸濁組成物を満たすための供給口を懸濁装置側面の下端の１か所にのみ設けた懸濁液製造装置を用いて、図８の様に組み立て、実施例２と同じ操作を行なった。懸濁液の製造に、１時間かかった。得られた液体クロマトグラフィー充填剤は平均径１０μｍ、変動係数２２％であった。
【符号の説明】
【００４７】
１：アダプター
２：キャップ
３：Ｏリング
４：供給口
５：空気抜き口
６：多孔質膜
７：懸濁液製造装置外殻
８：閉止栓
１１：圧力計
１２：分散相供給液
１３：懸濁液製造装置
１４：循環ポンプ
１５：連続相液
１６：懸濁液受け容器
【図１】
2020097655.tif 000002
【図２】
2020097655.tif 000003
【図３】
2020097655.tif 000004
【図４】
2020097655.tif 000005
【図５】
2020097655.tif 000006
【図６】
2020097655.tif 000007
【図７】
2020097655.tif 000008
【図８】
2020097655.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月31日(2019.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
【図１】本実施形態に係る懸濁液製造装置の一実施例を示す縦断面図である。
【図２】本実施形態に係る懸濁液製造装置を用いた懸濁実施の際の装置組み立て図面である。
【図３】本実施形態に係る懸濁液製造装置の一実施例を示す縦断面図である。
【図４】本実施形態に係る懸濁液製造装置を用いた懸濁実施の際の装置組み立て図面である。
【図５】従来の懸濁液製造装置（比較例）を示す縦断面図である。
【図６】従来の懸濁液製造装置（比較例）を用いた懸濁実施の際の装置組み立て図面である。
【図７】従来の懸濁液製造装置（比較例）を示す縦断面図である。
【図８】従来の懸濁液製造装置（比較例）を用いた懸濁実施の際の装置組み立て図面である。