(57)【要約】【課題】本発明は、光安定性、経時安定性、外観均一性および服用性に優れており、さらに室温長期安定性、加速保存安定性にも優れた軟カプセル剤を提供することを目的とする。【解決手段】本発明によれば、デュタステリドの含有量を１質量部以上５質量部以下とし、中鎖モノ・ジグリセリドの含有量を１５００質量部以上２５００質量部以下としたカプセル充填液を、ゼラチンの総量に対するコハク化ゼラチン含有量を２５質量％以上７５質量％以下としたカプセル剤皮でカプセル化することにより、剤皮から取り込まれるカプセル内の充填液中のグリセリンの含有量を１５０質量部以下に抑制したデュタステリドを含有する軟カプセル剤が提供される。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
デュタステリド、中鎖モノ・ジグリセリド及びグリセリンを含むカプセル充填液を、ゼラチン、コハク化ゼラチン及び酸化チタンを含むカプセル剤皮によってカプセル化した軟カプセル剤において、
カプセル内の前記カプセル充填液は、前記デュタステリドの含有量が１質量部以上５質量部以下であり、前記中鎖モノ・ジグリセリドの含有量が１５００質量部以上２５００質量部以下であり、前記グリセリンの含有量が１５０質量部以下であり、そして
前記カプセル剤皮は、前記コハク化ゼラチンの含有量が、前記ゼラチン及び前記コハク化ゼラチンの合計量に対して２５質量％以上７５質量％以下であることを特徴とするデュタステリドを含有する軟カプセル剤。
【請求項２】
前記デュタステリドの含有量が０．１ｍｇ以上０．５ｍｇ以下である請求項１に記載の軟カプセル剤。
【請求項３】
前記中鎖モノ・ジグリセリドの含有量が１５０ｍｇ以上２５０ｍｇ以下である請求項１又は２に記載の軟カプセル剤。
【請求項４】
日本薬局方一般試験法溶出試験において、デュタステリドの溶出率が４５分経過時で８０％以上である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の軟カプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デュタステリド及び中鎖モノ・ジグリセリドを含むカプセル充填液を、ゼラチン、コハク化ゼラチン及び酸化チタンを含むカプセル剤皮によりカプセル化した軟カプセル剤において、カプセル剤皮からカプセル内の充填液へ移動するグリセリン量が制御された軟カプセル剤に関する。
【０００２】
より詳しくは、本発明はデュタステリドを有効成分とし、デュタステリドを溶解するのに必要な中鎖モノ・ジグリセリドの配合量を確保しながら、中鎖モノ・ジグリセリドを含有することにより影響を受ける、カプセル内の充填液中のグリセリン量を一定量以下となるように制御することにより、光安定性、経時安定性、外観均一性および服用性に優れており、さらに室温長期安定性、加速保存安定性にも優れている軟カプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
デュタステリドは、グラクソ・スミスクライン社で開発された５α還元酵素阻害薬である。本物質はテストステロンをより活性の高いジヒドロテストステロンに変換する１型および２型の５α還元酵素を阻害し、テストステロンからジヒドロテストステロンへの変換を抑制する。この抑制に伴い、肥大した前立腺は縮小し、下部尿路症状の軽減、尿流の改善がもたらされる。また、ジヒドロテストステロンがアンドロゲン受容体に結合することで毛周期の成長期を短縮すること、そして遺伝的素因を有する男性では、ジヒドロテストステロンが頭皮における硬毛の成長を阻害することが報告されている。
【０００４】
これらの作用を利用し、前立腺肥大症の治療薬としてアボルブ（登録商標）カプセル０．５ｍｇ（製造販売元  グラクソ・スミスクライン株式会社）、ならびに男性における男性型脱毛症の治療薬としてザガーロ（登録商標）カプセル０．１ｍｇ及びザガーロ（登録商標）カプセル０．５ｍｇ（製造販売元  グラクソ・スミスクライン株式会社）が国内で市販されている。なお、海外では２００１年に米国で前立腺肥大症治療薬として初めて承認されている。
【０００５】
デュタステリドを含むアンドロステノン誘導体の合成方法は開示されており（特許文献１）、また、アンドロゲン応答または媒介疾患の治療のため、デュタステリド含有医薬組成物を利用することが知られている（特許文献２）。
【０００６】
また、デュタステリド含有経口軟カプセル剤について、カプセル剤皮成分にコハク化ゼラチンを使用することで自己乳化薬剤送達システムとしての経口軟カプセル製剤を提供する技術（特許文献３）、ならびに、デュタステリドと油と界面活性剤とを含む自己乳化型薬物送達システムのための組成物に関する技術（特許文献４）が知られている。
【０００７】
また、カプセル剤皮の不溶化を防止する技術として、ゼラチン分子中のアミノ基を有機酸で封鎖した所謂モディファイドゼラチンを使用する方法（特許文献５）、コハク化ゼラチンを利用する方法（特許文献６，７）、及びカプセル剤皮に種々の添加剤を配合する方法（特許文献８−１１）が知られている。
【０００８】
さらに、デュタステリドを溶解する中鎖モノ・ジグリセリドは水親和性を有するため、軟カプセル形成充填時及びそれ以降の製造工程中でカプセル剤皮に含まれる水分及びグリセリンをカプセル内に充填されたカプセル充填液中へ取り込むという性質があることが判った。この性質は、カプセル充填液にポリエチレングリコール（マクロゴール）を使用した場合に類似しており、非特許文献１ではこの現象による問題点として内容薬物への影響やカプセルの漏れ、などが挙げられている。これに対する解決策としては、可塑剤の量を減少することや、グリセリンを移行性の少ない可塑剤にすること、内容液に予め移行すると思われるグリセリンを加えて処方設計することなどが挙げられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第２９０４３１０号公報
【特許文献２】特許第３８２４６３６号公報
【特許文献３】特表２０１６−５１４７２４号公報
【特許文献４】特表２０１７−５０３８６６号公報
【特許文献５】特開昭５０−１０６８７６号公報
【特許文献６】特許４３９８８６２号公報
【特許文献７】特許６０７２００４号公報
【特許文献８】特開昭５９−３９８３４号公報
【特許文献９】特公昭６０−９０１１号公報
【特許文献１０】特開２０１０−０９００８０号公報
【特許文献１１】特許第６０１９２０４号公報
【特許文献１２】特開平７−２５２１３８号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】H.Makino 軟カプセル剤製造の処方技術の進歩, PHARM TECH JAPAN Vol.8 No.11(1992)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これまでのデュタステリドを含有する軟カプセル剤は、デュタステリドを、ジブチルヒドロキシトルエンを含有した中鎖モノ・ジグリセリドに溶解した後、軟カプセルへ形成充填したものであり、例えばアボルブ（登録商標）カプセル０．５ｍｇのインタビューフォームには、その溶出性に関し、日局溶出試験法パドル法において、回転数  毎分５０回転、試験液  ラウリル硫酸ナトリウム濃度が２ｗ／ｖ％となるよう添加した０．１ｍоｌ／Ｌ塩酸試液で試験したとき、４５分間の溶出率は８０％以上であったことが示されている。
【００１２】
また、この軟カプセル剤は、ＰＴＰ（ＰＶＣ／ＰＶＤＣフィルム、アルミニウム箔）包装形態において、加速試験（４０℃、７５％ＲＨ）を実施した場合、経時的に溶出性が低下することも判明している。また、シャーレ開放形態において、苛酷試験（光）を実施した場合も溶出性が低下することも判明している。
【００１３】
また、アボルブ（登録商標）カプセル０．５ｍｇは治療に際し通常６ヵ月間は継続して服用する必要があるのに対し、カプセルの形状は長径が約１９ｍｍの長楕円形であり、服用に適した大きさであるとは言い難かった。このため、服薬コンプライアンスの低下が懸念されていたため、服用性を考慮したデュタステリドを含有する小型カプセルの開発が望まれていた。しかしながら、カプセル充填液の基剤であり、且つデュタステリドを溶解するのに必要な中鎖モノ・ジグリセリドの配合量を減らすことによりカプセルを小型化した場合、カプセル剤の溶出性が低下してしまうという問題があった。
【００１４】
また、デュタステリド原薬は光感受性を有しているため、カプセル剤皮である外層に、酸化チタン等の不溶性遮光剤の添加が望まれる。しかしながら、カプセル剤皮の不溶化対策として一般的に用いられているコハク化ゼラチンを酸化チタンと同時に加えた場合、コハク化ゼラチンの含有率が高くなると、酸化チタンの凝集や色むらが生じる傾向があることから、適切なコハク化ゼラチンの配合率を見出さなければならないという問題があった（特許文献１２）。
【００１５】
さらに、デュタステリドを溶解する中鎖モノ・ジグリセリドは水親和性を有するため、軟カプセル形成充填時及びそれ以降の製造工程中でカプセル剤皮に含まれる水分及びグリセリンをカプセル内へ充填されたカプセル充填液中へ取り込むという性質があることが判った。アボルブ（登録商標）カプセル０．５ｍｇは、その形状及び製剤組成から、カプセル内の充填液中に含まれるグリセリン量が多く、医薬品の有効期限の設定に関わる加速試験（４０℃７５％ＲＨ、６ヵ月間）では、加速１ヵ月目よりカプセルの軟化、変形が生じていることが確認された。このようなカプセルの軟化、変形は、カプセル剤を包装したＰＴＰシートからの取り出し易さを阻害し、服用性、商品性を低下させる要因となるという問題があった。
【００１６】
非特許文献１ではグリセリンの移行を抑える方法として、カプセル剤皮に配合するグリセリンの量を減らすことが示されているが、この場合カプセル強度に問題が生じることが指摘されている。また、可塑剤を移行性の少ない可塑剤に変更することも示されているが、ブルーミングなどの現象を生じることがあり、使用量に制限があることが指摘されていた。また、カプセル充填液に予めグリセリンを５〜１０％添加することも示されているが、本軟化事象においては逆効果となり得る。更には、デュタステリドが難水溶性薬物であることを考慮すると、親水和性の極めて高いグリセリンをあえて添加することは、デュタステリドの析出に繋がりかねないという問題があった。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
そこで、出願人は上記課題について鋭意検討を行ったところ、デュタステリド及び中鎖モノ・ジグリセリドを含むカプセル充填液に対し、カプセル剤皮は、その剤皮中の総ゼラチン量に対するコハク化ゼラチンを２５質量％以上７５質量％以下とし、且つ酸化チタンを加えることで、良好な溶出性を有し、光安定性を有しつつ、剤皮中の酸化チタンの凝集をも防いで外観均一性に優れた軟カプセルを形成できることを見出した。
【００１８】
また、製剤化については、デュタステリド及び中鎖モノ・ジグリセリド含むカプセル充填液を、ゼラチン、コハク化ゼラチン及び酸化チタンを含むカプセル剤皮によってカプセル化した軟カプセル剤において、カプセル充填液はデュタステリドの含有量を１質量部以上５質量部以下、中鎖モノ・ジグリセリドの含有量を１５００質量部以上２５００質量部以下とし、カプセル剤皮はコハク化ゼラチンの含有量を、ゼラチン及びコハク化ゼラチンの合計量に対して２５質量％以上７５質量％以下とし、そしてカプセル剤皮からカプセル内の充填液へ移動するグリセリン量が制御された、小型のデュタステリドを含有する軟カプセル剤を形成できることを見出した。
【００１９】
特に、デュタステリドを含有する軟カプセル剤を小型化した場合、カプセルの小型化による表面積の減少及び中鎖モノ・ジグリセリドの含有量の減少により、デュタステリドの溶出性の低下が懸念されたが、偶然にも上述の配合量のカプセル充填液を上述のカプセル剤皮でカプセル化することにより、必要とされるデュタステリドの溶出挙動を得られることが判った。
【００２０】
また、デュタステリド及び中鎖モノ・ジグリセリドを含むカプセル充填液に対し、カプセル剤皮中のグリセリンがカプセル内の充填液へ移行することにより生じるカプセル軟化防止策について鋭意検討を行ったところ、中鎖モノ・ジグリセリドによる移行量はカプセル剤皮に含まれるグリセリンの５〜２０質量％程度であることが分かった。更なる検討の結果、グリセリンが移行した際に、カプセル内の充填液中のグリセリン量を６質量％以下となるように制御することによりカプセルの軟化を抑えられることを見出した。
【００２１】
すなわち、本発明では、カプセルを小型化するという目的を達成するために、カプセル内に充填するカプセル充填液量を少なくしなければならない。ところが、カプセル充填液量が少なくなると、カプセル剤皮からカプセル内の充填液へ移行するグリセリン量が相対的に多くなることからカプセル内の充填液中のグリセリン濃度が高くなり、延いてはカプセルの軟化、変形が生じるという問題があった。
【００２２】
本発明では、デュタステリド及び中鎖モノ・ジグリセリドを含むカプセル充填液に対し、カプセル剤皮量、カプセル充填液量、カプセル剤皮に配合するグリセリン量について鋭意検討を重ねた結果、カプセル内へ充填されたカプセル充填液中におけるグリセリン量が６質量％以下となるように制御することで、軟化を生じず、形状が安定したカプセルを得られることを見出した。別言すれば、上述の配合量のカプセル充填液を上述のカプセル剤皮でカプセル化し、カプセル内の充填液中のグリセリン含有量をデュタステリド１質量部に対して１５０質量部以下（カプセル内のカプセル充填液に対しては６質量％以下）とすることにより、軟化、変形のない、経時的にも外観均一性を維持することが可能なデュタステリドを含有する軟カプセル剤を得られることが判った。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、デュタステリド、中鎖モノ・ジグリセリド及びグリセリンを含むカプセル充填液を、ゼラチン、コハク化ゼラチン及び酸化チタンを含むカプセル剤皮によってカプセル化した軟カプセル剤において、カプセル内のカプセル充填液は、デュタステリドの含有量が１質量部以上５質量部以下であり、中鎖モノ・ジグリセリドの含有量が１５００質量部以上２５００質量部以下であり、グリセリンの含有量が１５０質量部以下であり、そしてカプセル剤皮は、コハク化ゼラチンの含有量が、ゼラチン及び前記コハク化ゼラチンの合計量に対して２５質量％以上７５質量％以下であるデュタステリドを含有する軟カプセル剤が提供される。
【００２４】
本発明の軟カプセル剤は、デュタステリドの含有量が０．１ｍｇ以上０．５ｍｇ以下の軟カプセル剤において、デュタステリドの溶出性を低下させることなく、デュタステリドの含有量を１質量部以上５質量部以下に対して中鎖モノ・ジグリセリドの含有量を１５００質量部以上２５００質量部以下まで低減することができるので、カプセルの小容量化、小型化により、服用性に極めて優れているという効果を奏することができる。
【００２５】
さらに、本発明の軟カプセル剤は、中鎖モノ・ジグリセリドの含有量を低減することにより、カプセル剤皮から取り込まれるカプセル内のカプセル充填液中のグリセリンの含有量を１５０質量部以下（カプセル内の充填液に対しては６質量％以下）に抑制することができるので、軟化、変形のない、経時的にも外観均一性を維持することが可能であるという極めて優れた効果を奏することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例５のデュタステリドを含有する軟カプセル剤について、試験開始時の軟カプセル剤と、４０℃７５％ＲＨで６ヵ月間保管（加速６ヵ月）後の軟カプセル剤の溶出性示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明の一実施形態に係るデュタステリドを含有する軟カプセル剤について、図面を参照しながら詳細に説明する。なお、本発明は、以下に示される実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内で各種の変更が可能である。
【００２８】
本発明によるデュタステリドを含有する軟カプセル剤は、１カプセル中にデュタステリドを０．１ｍｇ以上０．５ｍｇ以下含んでいることを特徴とする。デュタステリドを含むカプセル充填液（以下、「カプセル充填用組成物」という場合もある）の調製方法は、特に制限すべき事項はないが、デュタステリドの薬理活性を考慮して、原料粉体として飛散可能な状態で取り扱う工程は閉鎖空間で処理を行うなど、安全性に考慮して取り扱うことが望ましい。
【００２９】
１．軟カプセル剤の作製の準備
（１）カプセル充填液の組成
デュタステリドを含有するカプセル充填液として、表１に示すカプセル充填液１〜５を使用した。
【表１】
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【００３０】
（２）カプセル剤皮の溶液組成
軟カプセル剤の剤皮の構成成分となるカプセル剤皮の溶液は、経時的な不溶化を防止するためにコハク化ゼラチンを用いる必要があり、またデュタステリドの光安定性の目的で酸化チタンを加える必要がある。しかしながら、コハク化ゼラチンが多くなると酸化チタンの凝集、色むらが顕著となり、外観均一性が低下するという問題を生じる。また、これらの問題を回避するためにコハク化ゼラチン量を低減し過ぎると、今後は経時的に不溶化を生じたり、或いはカプセル充填液の溶出性が低下するという問題を生じる。
【００３１】
このため、デュタステリドを含有する軟カプセル剤において、カプセル剤皮中のゼラチンとコハク化ゼラチンの合計量（総ゼラチン量）に対する適正なコハク化ゼラチンの割合の配合量（割合）を調べるため、表２に示すコハク化ゼラチンの割合にて、カプセル剤皮の溶液１〜５を使用した。
【００３２】
【表２】
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【００３３】
また、カプセル剤皮の着色剤として使用する黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄などの影響を調べるため、表３に示す配合比にて着色剤を添加したカプセル剤皮の溶液７，８も使用した。
【表３】
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【００３４】
２．軟カプセル剤の作製及び評価
（１）軟カプセル剤の作製方法
表１に示すカプセル充填液１〜５と表２，３に示す剤皮液１〜８とを組み合わせて、以下の作製方法にて、実施例１〜６、比較例１〜５の軟カプセル剤を作製した。
【００３５】
デュタステリド、中鎖モノ・ジグリセリド及びジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を表１に示す割合で溶解し、充填液１〜５のカプセル充填液（カプセル充填用組成物）を調製した。それぞれのカプセル充填液をロータリーダイ式軟カプセル自動充填機により、１カプセルにデュタステリドとして０．５ｍｇ（充填液３ではデュタステリドとして０．１ｍｇ）含有する量のカプセル充填液を充填した後、乾燥させた。製造した実施例１〜６及び比較例１〜５の軟カプセル剤は、ポリ塩化ビニル／ポリ塩化ビニリデンフィルム及びアルミラミネートフィルムを用いてＰＴＰ包装した。
【００３６】
なお、軟カプセル形成充填は、平板法、ロータリーダイ法又は滴下法を用いることができ、その条件は常法に従い実施することが可能である。
【００３７】
また、カプセル剤皮の溶液は、カプセル剤皮溶液の構成成分を投入後４０〜８０℃の範囲で、よく混合溶解した後、減圧脱泡を行い、カプセル剤皮溶液中の気泡を取り除くことが望ましい。
【００３８】
（２）軟カプセル剤の評価方法
デュタステリドを含有する軟カプセル剤の評価は、以下の指標に従って評価した。
（ａ）グリセリン含量：軟カプセル剤製造後、カプセルを切り開いてカプセル内の充填液を取り出すことにより、カプセル内の充填液中のグリセリンの含量を測定した。
（ｂ）服用性：カプセルの長径が１２ｍｍ以下のものを「○」、カプセルの長径が１３ｍｍより長いものを「×」とした。
（ｃ）ハンドリング性：大人の試験者５名により、親指と人差し指を使って１回で軟カプセル剤を摘み出せるか否かの試験を行った。その結果、試験者４名以上が１回で軟カプセル剤を摘み出せた場合を「○」、試験者３名以下が１回で軟カプセル剤を摘み出せなかった場合を「×」とした。
（ｄ）外観均一性：カプセル剤皮の酸化チタンの凝集により斑模様が発生していない場合を「○」、斑模様が発生している場合を「×」とした。
（ｅ）溶出性：日局溶出試験法パドル法において、回転数  毎分５０回転、試験液  ラウリル硫酸ナトリウム濃度が２ｗ／ｖ％となるよう添加した０．１ｍоｌ／Ｌ塩酸試液で試験した時、４５分経過時のデュタステリドの溶出率を測定した。
（ｄ）総合評価：総合評価は、（ｂ）〜（ｄ）において「×」が１つも無いものを「○」、「×」が１つでも有るものを「×」とした。
【００３９】
（３）軟カプセル剤の評価結果
表４に、実施例１〜６及び比較例１〜５の軟カプセル剤の作製条件及びその評価結果を示す。
【表４】
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【００４０】
実施例５のデュタステリドを含有する軟カプセル剤について、試験開始時の軟カプセル剤と、４０℃７５％ＲＨで６ヵ月間保管（加速６ヵ月）した後の軟カプセル剤について溶出性を評価した。溶出性は、日局溶出試験法パドル法において、回転数  毎分５０回転、試験液  ラウリル硫酸ナトリウム濃度が２ｗ／ｖ％となるよう添加した０．１ｍоｌ／Ｌ塩酸試液で試験した時のデュタステリドの溶出率を測定した。その結果を図１に示す。
【００４１】
（４）考察
実施例１〜６の軟カプセル剤は比較例１，２，５の軟カプセル剤との比較により、カプセル充填液のデュタステリドの含有量を１質量部以上５質量部以下とし、中鎖モノ・ジグリセリドの含有量を１５００質量部以上２５００質量部以下とし、カプセル内の充填液中のグリセリンの含有量を１５０質量部以下に抑制することより、実施例１〜６の軟カプセル剤は、カプセルの小型化により優れた服用性を有すると共に、溶出性に優れ、経時的にも軟化、変形のない軟カプセル剤とすることが可能であることが判った。
【００４２】
また、実施例１，２，４の軟カプセル剤は比較例３，４の軟カプセル剤との比較により、カプセル剤皮のコハク化ゼラチンの含有量を、ゼラチン及びコハク化ゼラチンの合計量に対して２５質量％以上７５質量％以下とし、カプセル内の充填液中のグリセリンの含有量を１５０質量部以下となるように抑制したことにより、実施例１，２，４の軟カプセル剤は、カプセル剤皮に、酸化チタンの凝集等により斑模様を生じなかったことから、優れた外観均一性及び酸化チタンの均一な分散による優れた光安定性を有することが判った。また、実施例１，２，４の軟カプセル剤は、加速６ヵ月後もいずれも４５分間で８０％以上溶出し、また加速保存に伴う明らかな溶出時間の遅延は確認されず、室温長期安定性、加速保存安定性にも優れていることが判った。
【００４３】
図１より、実施例５の軟カプセル剤において、試験開始時の軟カプセル剤及び加速６ヵ月後の軟カプセル剤は、いずれも４５分間で８０％以上溶出し、また加速保存に伴う明らかな溶出時間の遅延は確認されなかった。
【００４４】
このように、本発明の実施形態に係る軟カプセル剤は、日本薬局方一般試験法溶出試験において、試験開始時の軟カプセル剤と加速６ヵ月後の軟カプセル剤の溶出性は、いずれもデュタステリドの溶出率が４５分経過時で８０％以上であったことから、中鎖モノ・ジグリセリドの含有量の低減により小型化した場合でも、必要とされるデュタステリドの溶出挙動を得られることが判った。本発明の軟カプセル剤は、小容量化、小型化により服用性に優れており、さらにデュタステリドの優れた溶出性を示すことも判った。
【００４５】
また、本発明の軟カプセル剤は、上述した優れた外観均一性及び溶出性が製造直後においても、６ヶ月の加速試験においても殆ど変化するがないことから、優れた
経時安定性、室温長期安定性、加速保存安定性を有していることも判った。
【００４６】
さらに、実施例２，５，６の軟カプセル剤により、本実施例のデュタステリドを含有する軟カプセル剤はカプセル剤皮の中に黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄などの着色剤を含んでも、上述した優れた服用性、外観均一性、光安定性、経時安定性、室温長期安定性及び加速保存安定性を維持できることも判った。
【図１】
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