(57)【要約】      （修正有）【課題】セリチニブおよびＥＧＦＲ阻害剤を含む医薬組成物nの提供。【解決手段】チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）媒介疾患、例えば、がんの処置に共同で治療上有効な量で、セリチニブおよびＥＧＦＲ阻害剤を独立にまたは別々に投与することができる。また、医薬の製造のためのそのような組合せの使用、薬としてのそのような組合せの使用、そのような組合せを含むキットオブパーツ、およびそのような組合せの処置の方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）セリチニブまたは薬学的に許容されるその塩および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤また
は薬学的に許容されるその塩を含む組合せ医薬。
【請求項２】
成分（ｉ）および（ｉｉ）を別々にまたは一緒に含む、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
セリチニブおよびＥＧＦＲ阻害剤が、同時に独立に、または時間間隔内に別々に投与さ
れる、薬として使用するための、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
時間間隔が、前記組合せパートナーが共同で活性であることを可能にする、請求項３に
記載の組合せ医薬。
【請求項５】
ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ペリチ
ニブ、ネラチニブ、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ
）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−
イル）−２−メチルイソニコチンアミド、パニツムマブ、マツズマブ、ペルツズマブ、ニ
モツズマブ、ザルツムマブ、イコチニブ、アファチニブおよびセツキシマブ、ならびに薬
学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項
に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブまたはセツキシマブであり、特に
セツキシマブである、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
ＡＬＫおよび／またはＥＧＦＲ媒介疾患の処置に共同で治療上有効である量を含む、請
求項１から６のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項８】
前記ＡＬＫおよび／またはＥＧＦＲ媒介疾患が、がんである、請求項７に記載の組合せ
医薬。
【請求項９】
前記ＡＬＫおよび／またはＥＧＦＲ媒介疾患が、ＮＳＣＬＣまたはリンパ腫であり、特
にＮＳＣＬＣである、請求項７に記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
薬として使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項１１】
がんの処置において使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項１２】
前記がんが非小細胞肺癌である、請求項１１に記載の組合せ医薬。
【請求項１３】
ＡＬＫおよび／またはＥＧＦＲ媒介疾患の医薬の製造のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み
合わせたセリチニブの使用。
【請求項１４】
前記疾患ががんである、請求項１３に記載の医薬の製造のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組
み合わせたセリチニブの使用。
【請求項１５】
前記がんが非小細胞肺癌である、請求項１４に記載の医薬の製造のための、ＥＧＦＲ阻
害剤と組み合わせたセリチニブの使用。
【請求項１６】
前記ＥＧＦＲ阻害剤がゲフィチニブまたはエルロチニブである、請求項１３から１５の
いずれか一項に記載の医薬の製造のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたセリチニブの
使用。
【請求項１７】
ＡＬＫおよび／またはＥＧＦＲ媒介疾患の処置のための方法であって、有効量の請求項
１から６のいずれか一項に記載の（ｉ）および（ｉｉ）の組合せを、それを必要とする対
象に投与することを含む方法。
【請求項１８】
前記疾患ががんである、請求項１７に記載のＡＬＫおよび／またはＥＧＦＲ媒介疾患の
処置のための方法。
【請求項１９】
前記がんがＮＳＣＬＣである、請求項１８に記載のＡＬＫおよび／またはＥＧＦＲ媒介
疾患の処置のための方法。
【請求項２０】
前記必要とする対象が温血動物、特にヒトである、請求項１７から１９のいずれか一項
に記載のＡＬＫおよび／またはＥＧＦＲ媒介疾患の処置のための方法。
【請求項２１】
前記（ｉ）および（ｉｉ）の組合せが薬学的に許容される担体を含む、請求項１７から
２０のいずれか一項に記載のＡＬＫおよび／またはＥＧＦＲ媒介疾患の処置のための方法
。
【請求項２２】
がんの処置のための同時のまたは別々の投与に有効な量のセリチニブまたは薬学的に許
容されるその塩、およびＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成
物。
【請求項２３】
前記がんが非小細胞肺癌である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
有効量のセリチニブ、エルロチニブまたはセツキシマブを含む、請求項２２または２３
に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
有効量のセリチニブ、ゲフィチニブまたはセツキシマブを含む、請求項２２から２４の
いずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項２２から２５のいずれか一項に記載の医
薬組成物。
【請求項２７】
セリチニブまたは薬学的に許容されるその塩が、ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容さ
れるその塩と組み合わせて投与される、薬として使用するためのセリチニブ。
【請求項２８】
がんの処置のための、請求項２７に記載の薬として使用するためのセリチニブ。
【請求項２９】
前記がんが非小細胞肺癌である、請求項２８に記載の薬として使用するためのセリチニ
ブ。
【請求項３０】
前記ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブ、ゲフィチニブまたはセツキシマブである、請求項
２７から２９に記載の組み合わせた薬として使用するためのセリチニブ。
【請求項３１】
組合せ投与のための、キットオブパーツの形態での請求項１から１２のいずれか一項に
記載の組合せ医薬。
【請求項３２】
セリチニブまたは薬学的に許容されるその塩および前記ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に
許容されるその塩が、共同で、または同時に独立に、または時間間隔内に別々に投与され
る、請求項３１に記載の組合せ医薬。
【請求項３３】
前記ＥＧＦＲ阻害剤がゲフィチニブである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の
組合せ医薬、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の使用、請求項１７から２１のい
ずれか一項に記載のＡＬＫおよび／もしくはＥＧＦＲ媒介疾患の処置のための方法、請求
項２２から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項２７から３０のいずれ
か一項に記載の薬として使用するためのセリチニブ。
【請求項３４】
前記ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の
組合せ医薬、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の使用、請求項１７から２１のい
ずれか一項に記載のＡＬＫおよび／もしくはＥＧＦＲ媒介疾患の処置のための方法、請求
項２２から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項２７から３０のいずれ
か一項に記載の薬として使用するためのセリチニブ。
【請求項３５】
前記ＥＧＦＲ阻害剤がセツキシマブである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の
組合せ医薬、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の使用、請求項１７から２１のい
ずれか一項に記載のＡＬＫおよび／もしくはＥＧＦＲ媒介疾患の処置のための方法、請求
項２２から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項２７から３０のいずれ
か一項に記載の薬として使用するためのセリチニブ。
【請求項３６】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、配列番号４、配列番号１０、配列番号２２、配列番号２８、配
列番号４０、配列番号４６、配列番号５８、配列番号６４、配列番号７６、配列番号８２
、配列番号９４、配列番号１００、配列番号１１２、配列番号１１８、配列番号１３０、
配列番号１３６、配列番号１４８、配列番号１６６、配列番号１８４、配列番号２０２、
配列番号２２０、配列番号２３８、配列番号２５６、配列番号２７４、配列番号２９２、
配列番号３１０、配列番号３２８、配列番号３４６、および配列番号３６４からなる群か
ら選択される重鎖ＣＤＲ３を含む、単離された抗体またはその断片である、請求項１から
４もしくは７から１２のいずれか一項に記載の組合せ医薬、請求項１３から１５のいずれ
か一項に記載の使用、請求項１７から２１のいずれか一項に記載のＡＬＫおよび／もしく
はＥＧＦＲ媒介疾患の処置のための方法、または請求項２２、２３もしくは２６のいずれ
か一項に記載の医薬組成物、または請求項２７から２９のいずれか一項に記載の薬として
使用するためのセリチニブ。
【請求項３７】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、配列番号１２８の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２９のＣ
ＤＲ２；配列番号１３０のＣＤＲ３；ならびに配列番号１３１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
配列番号１３２のＣＤＲ２；および配列番号１３３のＣＤＲ３を含む、単離された抗体ま
たはその断片である、請求項１から４もしくは７から１２のいずれか一項に記載の組合せ
医薬、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の使用、請求項１７から２１のいずれか
一項に記載のＡＬＫおよび／もしくはＥＧＦＲ媒介疾患の処置のための方法、または請求
項２２、２３もしくは２６のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項２７から２
９のいずれか一項に記載の薬として使用するためのセリチニブ。
【請求項３８】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、配列番号１２８の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２９のＣ
ＤＲ２；配列番号１３０のＣＤＲ３；ならびに配列番号１３１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
配列番号１３２のＣＤＲ２；および配列番号１３３のＣＤＲ３を含む、単離された抗体ま
たはその断片とセツキシマブの組合せである、請求項１から４もしくは７から１２のいず
れか一項に記載の組合せ医薬、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の使用、請求項
１７から２１のいずれか一項に記載のＡＬＫおよび／もしくはＥＧＦＲ媒介疾患の処置の
ための方法、または請求項２２、２３もしくは２６のいずれか一項に記載の医薬組成物、
または請求項２７から２９のいずれか一項に記載の薬として使用するためのセリチニブ。
【請求項３９】
前記疾患がＥＧＦＲ  ｗｔである、請求項７から１２もしくは３１から３８のいずれか
一項に記載の組合せ医薬、請求項１３から１６もしくは３１から３８のいずれか一項に記
載の使用、請求項１７から２１もしくは３１から３８のいずれか一項に記載のＡＬＫおよ
び／もしくはＥＧＦＲ媒介疾患の処置のための方法、請求項２２から２６もしくは３１か
ら３８のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項２８から３８のいずれか一項に
記載の薬として使用するためのセリチニブ。
【請求項４０】
前記疾患がＴ７９０Ｍ  ＥＧＦＲを含む、請求項７から１２もしくは３１から３８のい
ずれか一項に記載の組合せ医薬、請求項１３から１６もしくは３１から３８のいずれか一
項に記載の使用、請求項１７から２１もしくは３１から３８のいずれか一項に記載のＡＬ
Ｋおよび／もしくはＥＧＦＲ媒介疾患の処置のための方法、請求項２２から２６もしくは
３１から３８のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項２８から３８のいずれか
一項に記載の薬として使用するためのセリチニブ。
【請求項４１】
セリチニブおよびＥＧＦＲ阻害剤がＡＬＫナイーブ患者に投与される、請求項３から１
２もしくは３１から４０のいずれか一項に記載の組合せ医薬、請求項１３から１６もしく
は３１から３９のいずれか一項に記載の使用、請求項１７から２１もしくは３１から４０
のいずれか一項に記載のＡＬＫおよび／もしくはＥＧＦＲ媒介疾患の処置のための方法、
請求項２２から２６もしくは３１から４０のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請
求項２７から４０のいずれか一項に記載の薬として使用するためのセリチニブ。
【請求項４２】
セリチニブおよびＥＧＦＲ阻害剤がＡＬＫ阻害剤で前処置されている患者に投与される
、請求項３から１２もしくは３１から４０のいずれか一項に記載の組合せ医薬、請求項１
３から１６もしくは３１から４０のいずれか一項に記載の使用、請求項１７から２１もし
くは３１から４０のいずれか一項に記載のＡＬＫおよび／もしくはＥＧＦＲ媒介疾患の処
置のための方法、請求項２２から２６もしくは３１から４０のいずれか一項に記載の医薬
組成物、または請求項２７から４０のいずれか一項に記載の薬として使用するためのセリ
チニブ。
【請求項４３】
セリチニブおよびＥＧＦＲ阻害剤がセリチニブで前処置されている患者に投与される、
請求項３から１２もしくは３１から４０のいずれか一項に記載の組合せ医薬、請求項１３
から１６もしくは３１から４０のいずれか一項に記載の使用、請求項１７から２１もしく
は３１から４０のいずれか一項に記載のＡＬＫおよび／もしくはＥＧＦＲ媒介疾患の処置
のための方法、請求項２２から２６もしくは３１から４０のいずれか一項に記載の医薬組
成物、または請求項２７から４０のいずれか一項に記載の薬として使用するためのセリチ
ニブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、２つのチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を含む医薬組成物に関する。本組
合せは、ＴＫＩ媒介疾患の処置に共同で治療上有効な量で、独立にまたは別々に投与され
る。本開示は、医薬の製造のためのそのような組合せの使用；薬としてのそのような組合
せの使用；そのような組合せを含むキットオブパーツ；およびその組合せが関与する処置
の方法にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）などの標的療法は、幾つかのタイプのがんを処置し
、標準的なプラチナベースの化学療法の代替を提供するために広範に使用されている。
【０００３】
ＡＬＫは、インスリン受容体スーパーファミリーの受容体チロシンキナーゼのメンバー
である。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）が関与する染色体再編成は、種々のヒト悪性
疾患において検出されており、細胞の制御経路における妨害が導かれる。ＡＬＫチロシン
キナーゼ阻害剤を用いるＡＬＫ経路の阻害または抑制により、悪性細胞の細胞増殖停止お
よびアポトーシスが引き起こされる。ＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤が関与する標的療法
が、開発されている。
【０００４】
セリチニブ（ＬＤＫ３７８）は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤である。そ
の化学式は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン
−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピ
リミジン−２，４−ジアミンである。セリチニブを調製するためのプロセスは、国際公開
第２００８／０７３６８７号パンフレットに開示された。化合物は、クリゾチニブに対す
る不耐性に進行しているまたは不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性転
移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置のために、Ｚｙｋａｄｉａ（登録商
標）として米国ＦＤＡによって承認されている。
【０００５】
上皮増殖因子受容体は、幾つかのファミリーメンバーを有する上皮増殖因子ファミリー
のリガンドに対する受容体である。幾つかのタイプのがんは、ＥＧＦＲ過剰活性またはＥ
ＧＦＲ過剰発現に依存的であることが公知である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＥＧＦＲシグナル伝達が、ＡＬＫ阻害をバイパスできることが観察された。この事象は
、ＥＧＦＲ変異体がんタイプならびにＥＧＦＲ変異を有さないがんに起こる可能性がある
。ＡＬＫ阻害剤による臨床経験に基づいて、処置の開始から１〜２年後に、ＡＬＫ変異を
有する患者が、標的療法ＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤に対して耐性を発生することが観
察された。驚くべきことに、獲得耐性は、二次的ＡＬＫ変異の発生に起因するだけでなく
、ＥＧＦＲなどの他の発癌性ドライバーの出現にも起因することが観察された。
【０００７】
ＥＧＦＲ阻害剤単独は、細胞がＡＬＫ阻害剤による処置に対して耐性を獲得した場合に
十分ではない。ＡＬＫ阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤の組合せが、必要とされる。したがっ
て、本開示は、処置の開始から有利な効果を提供することができる、セリチニブおよびＥ
ＧＦＲ阻害剤の組合せを取り扱う。例えば、患者がＡＬＫ阻害剤で以前に処置されたこと
がないＡＬＫナイーブ患者の処置において、この組合せは価値があることが明らかとなっ
た。加えて、その組合せは、ＡＬＫ陽性がんにおいて可能性のある獲得耐性を克服する。
したがって、その組合せは、クリゾチニブ後またはセリチニブ後の状況などのＡＬＫ阻害
剤後の状況に有用であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示の第１の態様は、（ｉ）セリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、および（
ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含む組合せ医薬である。
【０００９】
本開示の別の態様は、ＡＬＫおよび／またはＥＧＦＲ媒介疾患の医薬の製造のための、
ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたセリチニブの使用である。
【００１０】
本開示の更なる態様は、がんの処置のための同時のまたは別々の投与に有効な量のセリ
チニブまたは薬学的に許容されるその塩およびＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容される
その塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本開示のさらなる別の態様は、セリチニブまたは薬学的に許容されるその塩が、ＥＧＦ
Ｒ阻害剤または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与される、薬として使用する
ためのセリチニブである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】Ｈ２２２８細胞株においてＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイによって得られる散布図であり、どのリガンドが、セリチニブの増殖阻害効果を反転できる可能性があるかを示す図である。
【図２】指示される用量のセリチニブを６日間処置したＭＧＨ０４９およびＭＧＨ０５１細胞の細胞増殖を示す図である。
【図３】ＥＧＦＲ阻害剤単独（グラフの上部ライン）またはＥＧＦＲ阻害剤と０．５μΜセリチニブの組合せ（グラフにおける下部ライン）によるＭＧＨ０４９細胞増殖における効果を示す図である。
【図４】ＥＧＦＲ阻害剤単独（グラフの上部ライン）またはＥＧＦＲ阻害剤と０．５μΜセリチニブの組合せ（グラフにおける下部ライン）によるＭＧＨ０５１細胞増殖における効果を示す図である。
【図５】ＡＬＫの阻害が、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ細胞株におけるＨＥＲ３の活性化を誘導することを示す図である。細胞を短期および長期セリチニブ（ＬＤＫ３７８）処置後に採取し、全細胞溶解物をウエスタンブロッティングによって分析した。長期ＡＬＫ阻害は、ＨＥＲ３リン酸化の上方制御を導いた。
【図６】ＨＥＲ３およびＥＧＦＲ阻害剤の添加が、ＡＫＴリン酸化におけるリバウンドを抑制することを示す図である。ＭＧＨ０５１細胞を、セリチニブ（ＬＤＫ３７８）で４時間または８日間処置した。抗体Ａ、エルロチニブおよびアファチニブを、長期ＬＤＫ３７８処置の最終日に添加した。
【図７】エルロチニブが、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ細胞におけるセリチニブ（ＬＤＫ３７８）の抗増殖活性を増強することを示す図である。細胞を、セリチニブ（０．５μΜ）、エルロチニブ（１μΜ）、または組合せに７日間曝露した。各細胞株について、全てのディッシュを同時に固定し、染色し、撮影した。
【図８Ａ】図８Ａは、雌ＳＣＩＤベージュマウスにおけるＨ２２２８  ＮＳＣＬＣ異種移植片における、セリチニブ（ＬＤＫ３７８）単独ならびにセツキシマブおよび／または抗体Ａ（表１からのＡｂ  Ａ；ＭＯＲ１０７０３）との組合せの有効性を示す図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、雌ＳＣＩＤベージュマウスにおけるＨ２２２８  ＮＳＣＬＣ異種移植片における、セリチニブ（ＬＤＫ３７８）単独ならびにセツキシマブおよび／または抗体Ａ（表１からのＡｂ  Ａ；ＭＯＲ１０７０３）との組合せの有効性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
驚くべきことに、ＥＧＦＲシグナル伝達が、ＡＬＫ阻害をバイパスできることが見出さ
れた。ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ細胞株におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ研究
からの結果により、ＡＬＫ阻害剤が使用されてきておらずモデルがＡＬＫ阻害剤に対する
耐性をすでに初期に示していた状況において、ＥＧＦＲおよびＡＬＫの阻害が、共同的に
機能することが示された。驚くべきことに、それらの研究は、ＡＬＫ変異型細胞をセリチ
ニブで処置する間に誘導される可能性のある耐性経路を克服することが可能な相乗的な抗
癌薬組合せの発見も導く。セリチニブとＥＧＦＲ阻害剤を組み合わせることによって耐性
を克服できることが見出された。また、セリチニブとＥＧＦＲ阻害剤を組み合わせて、Ｅ
ＧＦＲ経路にＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣにおけるＡＬＫシグナル伝達をバイパスさせないこと
によって、セリチニブに対する獲得耐性を克服できることも見出された。開示に従ったセ
リチニブとＥＧＦＲ阻害剤の相乗的な組合せは、同時に独立に、または時間間隔内に別々
に投与することができる。したがって、本開示は、（ｉ）セリチニブまたは薬学的に許容
されるその塩および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含む組合
せ医薬（例えば、組合せ製品）を提供する。
薬学的に許容される塩は、例えば、好ましくは有機酸または無機酸で、酸付加塩として
形成することができる。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸である。適
切な有機酸は、例えば、カルボン酸またはスルホン酸、例えば、フマル酸またはメタンス
ルホン酸である。単離または精製目的のため、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリ
ン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療目的のため、薬学的に許容さ
れる塩または遊離化合物のみが用いられ（薬学的製剤の形態で適用可能な場合）、したが
って、これらが好ましい。例えば、新規化合物の精製または同定における、中間体として
使用することができる塩を含む、遊離形態における新規化合物とそれらの塩の形態におけ
るものの間の密接な関係性の観点において、以上および以下の遊離化合物への任意の参照
は、必要に応じておよび便宜上、対応する塩も参照していると理解されるべきである。式
（Ｉ）の化合物の塩は好ましくは、薬学的に許容される塩であり；薬学的に許容される塩
を形成する適切な対イオンが当該分野において公知である。
【００１４】
上記の第１の実施形態に従う本開示は、上記の組合せパートナーを含む、組合せ医薬、
特に組合せ医薬製品に関する。
【００１５】
ＥＧＦＲ阻害剤は、上皮増殖因子ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体ま
たはヘテロ二量体として、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ
４）およびそれらの変異体の活性を、標的化し、減少させ、または阻害する、任意の化合
物であってよい。ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１、ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、Ｅｒｂ
Ｂ３（ＨＥＲ３）およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）は、細胞外リガンド結合エクトドメイン
、膜貫通ドメイン、短い膜近傍セクション、チロシンキナーゼドメインおよびチロシン含
有Ｃ末端尾部からなる、構造的に関連する、単鎖膜貫通糖タンパク質受容体である。上皮
増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ
受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体（ＥｒｂＢ１）、
ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リ
ガンドに結合する、化合物、タンパク質または抗体である。特定の実施形態において、Ｅ
ＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ、ａｋａ  ＥｒｂＢ−１および／またはＥｒｂＢ３（ａｋａ  
ＨＥＲ３）の活性を標的化、減少または阻害する。特定の実施形態において、ＥＧＦＲ阻
害剤は、ＥＧＦＲ特異的（ＥｒｂＢ１、ＨＥＲ１）である。別の実施形態において、ＥＧ
ＦＲ阻害剤は、ＥｒｂＢ３特異的（ＨＥＲ３）である。なお別の実施形態において、ＥＧ
ＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ遺伝子の体細胞性変異を有するＥＧＦＲを標的化する。これらの
変異は、アミノ酸７４７から７５０に影響する小さい欠失または点突然変異（最も一般に
は、ロイシンのアルギニンによるコドン８５８での置き換え［Ｌ８５８Ｒ］）であってよ
い。加えて、または代替的に、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍを阻害できる。
特定の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、野生型ＥＧＦＲを阻害できる。
【００１６】
例えば、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ
、ペリチニブ、ネラチニブ、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチ
ルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、パニツムマブ、マツズマブ、ペルツズ
マブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、イコチニブ、アファチニブおよびセツキシマブ、な
らびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択することができる。
【００１７】
本開示によると、ゲフィチニブ、セツキシマブおよびエルロチニブは、セリチニブと組
み合わせることができる特に好ましいＥＧＦＲ阻害剤である。
【００１８】
エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）として市販される、Ｒｏｃｈｅ、Ｂａｓｅ
ｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）は、以下の式で実施例２０として国際公開第９６／３０３
４７号パンフレットに開示されるＥＧＦＲ阻害剤である。
【００１９】
【化１】
2020097588.tif 000002
【００２０】
＝Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス−（２−メトキシエトキシ）キナゾリ
ン−４−アミン、または薬学的に許容されるその塩。
ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）として市販される、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ
）は、例えば、国際公開第９６／３３９８０号パンフレット、実施例１に開示されており
、以下の構造を有する。
【００２１】
【化２】
2020097588.tif 000003
【００２２】
＝Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（モルホリ
ン−４−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−アミン、または薬学的に許容されるその塩
。この化合物またはその薬学的に許容される塩は、本開示の実施形態において特に好まし
い。
【００２３】
別のＥＧＦＲ阻害剤ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）（ＵＳＡ）、Ｔｙｖｅｒｂ
（登録商標）（ＥＰ）として市販される、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、米国特
許第６，３９１，８７４号、米国特許第７，１５７，４６６号、米国特許第６，８２８，
３２０号、ＵＳに開示された。
【００２４】
【化３】
2020097588.tif 000004
【００２５】
＝Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−６−｛５−［
４−（メチルスルホニル）−２−アザブチル］−２−フリル｝キナゾリン−４−アミン、
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、例えば、国際公開第９９３５１
４６号パンフレット（実施例２９）を参照されたい。
【００２６】
カネルチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）（例えば、二塩酸塩として使用される）、またはＮ−［
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−モルホリン−４−イ
ルプロポキシ）キナゾリン−６−イル］プロパ−２−エンアミド、または薬学的に許容さ
れるその塩もしくはプロドラッグは、国際公開第２００００３１０４８号パンフレットに
開示されており、以下の式を有する。
【００２７】
【化４】
2020097588.tif 000005
【００２８】
ペリチニブ（Ｗｙｅｔｈ、Ｐｆｉｚｅｒにより所有）は、（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３
−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニ
ル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドの名称と以下の式を有する。
【００２９】
【化５】
2020097588.tif 000006
【００３０】
国際公開第２００５０２８４４３号パンフレット（実施例２０）を参照されたい。
【００３１】
ネラチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−
［（ピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ］−３−シアノ−７−エトキシキ
ノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、または薬学的に許
容されるその塩もしくはプロドラッグ（以下の式を有する）。
【００３２】
【化６】
2020097588.tif 000007
例えば、国際公開第２００５０２８４４３号パンフレット、実施例２を参照されたい。
【００３３】
セリチニブとの組合せに使用される別のＥＧＦＲ阻害剤は、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−ク
ロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）
−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合
物Ａ）であってよい。
【００３４】
【化７】
2020097588.tif 000008
国際公開第２０１３１８４７５７号パンフレットに開示される。
【００３５】
別のＥＧＦＲ阻害剤、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）（ＵＳ）として市
販される、Ａｍｇｅｎ）は、米国特許第６，２３５，８８３号および米国特許第７，８０
７，７９８号に開示された。
【００３６】
別のＥＧＦＲ阻害剤、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）（ＵＳ）として市販
される、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）は、国際公開第２００１００２４４号パンフレ
ットに開示された。
【００３７】
別のＥＧＦＲ阻害剤、マツズマブ（ＥＭＤ７２０００、Ｍｅｒｋ  Ｓｅｒｏｎｏ）は、
臨床治験研究（ＮＣＴ００１１１８３９およびＮＣＴ００２１５６４４）に開示された。
【００３８】
別のＥＧＦＲ阻害剤、ザルツムマブ（Ｇｅｎｍａｂによって開発された）は、臨床治験
研究（ＮＣＴ０００９３０４１）およびBastholt et al. Radiother. Oncol. 2007, 85(1
), 24-28に開示された。
【００３９】
別のＥＧＦＲ阻害剤、イコチニブ（Ｃｏｎｍａｎａの名称で中国において承認されてい
る、Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｂａｔａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．）は、国際公開第２００３０
８２８３０号パンフレット（実施例１５）に開示されており、以下の式を有する。
【００４０】
【化８】
2020097588.tif 000009
【００４１】
＝３−エチルニル−フェニル−（７，８，１０，１１，ｌ３，１４−ヘキサヒドロ−６
，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザシクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−
イル）−アミンまたは薬学的に許容されるその塩。
【００４２】
別のＥＧＦＲ阻害剤、ニモツズマブ（ＴＨＥＲＡＬＯＣ（登録商標）（ＥＵ）、Ｏｎｃ
ｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＡＧ）は、Grosse et al. J. Cell. Biochem. 1992, 49(2), 157-165
およびBartels et al. Future Oncol. 2009, 5(9), 1349-1361に開示された。
【００４３】
別のＥＧＦＲ阻害剤、アファチニブ（ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標）（ＵＳ）、ＧＩＯ
ＴＲＩＦ（登録商標）（ＥＵ）として市販される、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈ
ｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、米国特許第８，７３５，４０９（Ｂ２）
号に開示された。
【００４４】
【化９】
2020097588.tif 000010
【００４５】
＝（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（
（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルア
ミノ）ブタ−２−エンアミドまたは薬学的に許容されるその塩。
【００４６】
可能性のあるＥＧＦＲ阻害剤のうち、抗体、例えば、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（
登録商標））（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕ
ｉｂｂおよびＭｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）も言及され、これはキメラ（マウス／ヒト）モノク
ローナル抗体であり、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤として活性であり、例えば
、静脈内に投与することができる。
【００４７】
一実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、表１に示される任意の抗体のＫａｂａｔまた
はＣｈｏｔｈｉａによって計算された１、２、３、４、５、または６つのＣＤＲを含む、
ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片である。
【００４８】
一例では、ＥＧＦＲ阻害剤は、配列番号４、配列番号１０、配列番号２２、配列番号２
８、配列番号４０、配列番号４６、配列番号５８、配列番号６４、配列番号７６、配列番
号８２、配列番号９４、配列番号１００、配列番号１１２、配列番号１１８、配列番号１
３０、配列番号１３６、配列番号１４８、配列番号１６６、配列番号１８４、配列番号２
０２、配列番号２２０、配列番号２３８、配列番号２５６、配列番号２７４、配列番号２
９２、配列番号３１０、配列番号３２８、配列番号３４６、および配列番号３６４からな
る群から選択される重鎖ＣＤＲ３を含む、単離された抗体またはその断片である。単離さ
れたＨＥＲ３抗体または断片の例には、以下が含まれる。
【００４９】
配列番号１５を含むＶＨおよび配列番号１４を含むＶＬ、またはその９７〜９９パーセ
ント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号３３を含むＶＨおよび配列番号３２を含むＶＬ、またはその９７〜９９パーセ
ント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号５１を含むＶＨおよび配列番号５０を含むＶＬ、またはその９７〜９９パーセ
ント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号６９を含むＶＨおよび配列番号６８を含むＶＬ、またはその９７〜９９パーセ
ント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号８７を含むＶＨおよび配列番号８６を含むＶＬ、またはその９７〜９９パーセ
ント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号１０５を含むＶＨおよび配列番号１０４を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号１２３を含むＶＨおよび配列番号１２２を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号１４１を含むＶＨおよび配列番号１４０を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号１５９を含むＶＨおよび配列番号１５８を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号１７７を含むＶＨおよび配列番号１７６を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号１９５を含むＶＨおよび配列番号１９４を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号２１３を含むＶＨおよび配列番号２１２を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号２３１を含むＶＨおよび配列番号２３０を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号２４９を含むＶＨおよび配列番号２４８を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号２６７を含むＶＨおよび配列番号２６６を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号２８５を含むＶＨおよび配列番号２８４を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号３０３を含むＶＨおよび配列番号３０２を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号３２１を含むＶＨおよび配列番号３２０を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号３３９を含むＶＨおよび配列番号３３８を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列；
配列番号３５７を含むＶＨおよび配列番号３５６を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列；ならびに
配列番号３７５を含むＶＨおよび配列番号３７４を含むＶＬ、またはその９７〜９９パ
ーセント同一性を有するアミノ酸配列。
【００５０】
一例では、ＥＧＦＲ阻害剤は、配列番号１のＨＥＲ３受容体のドメイン２内のアミノ酸
残基２６５〜２７７、および３１５およびドメイン４内のアミノ酸残基５７１、５８２〜
５８４、５９６〜５９７、６００〜６０２、および６０９〜６１５を含み、配列番号１の
配列は国際公開第２０１３／０８４１４８号パンフレットに定義される、ＨＥＲ３受容体
のコンフォメーションエピトープを認識する抗体またはその断片であって、リガンド依存
的およびリガンド非依存的なシグナル伝達の双方を遮断する抗体またはその断片である。
代替的に、ＥＧＦＲ阻害剤は、配列番号１２８の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２９
のＣＤＲ２；配列番号１３０のＣＤＲ３；ならびに配列番号１３１の軽鎖可変領域ＣＤＲ
１；配列番号１３２のＣＤＲ２；および配列番号１３３のＣＤＲ３を含む、抗体またはそ
の断片である。抗体またはその断片の可能性のあるバリアントは、上記に定義されるＨＥ
Ｒ３受容体のコンフォメーションエピトープを認識し、少なくとも１つの配列番号１２８
の可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２９のＣＤＲ２；もしくは配列番号１３０のＣＤＲ３；
または少なくとも１つの配列番号１３１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１３２のＣＤ
Ｒ２；もしくは配列番号１３３のＣＤＲ３を含むものである。好ましいＥＧＦＲ阻害剤は
、表１に定義されるＭＯＲ１０７０３の配列を含む抗体またはその断片である（抗体Ａ）
。抗体を調製するプロセスは、国際公開第２０１３／０８４１４８号パンフレットに記載
された。セリチニブまたは薬学的に許容されるその塩は、表１に定義されるＭＯＲ１０７
０３の配列を含む抗体（抗体Ａ）、またはその断片、およびセツキシマブと組み合わせる
こともできる。抗体Ａおよびセツキシマブの組合せは、セリチニブの有効性を有意に改善
することができる。三重の組合せは、ＮＳＣＬＣの処置に特に効果的である。
【００５１】
セリチニブと組み合わせることができる、ＥＧＦＲ阻害剤（ＨＥＲ３阻害剤）は、配列
番号１２８の重鎖可変領域ＣＤＲ１を含む抗体であってよい。ＥＧＦＲ阻害剤は、配列番
号１２９の重鎖可変領域ＣＤＲ２を含む抗体であってもよい。抗体は、配列番号１３０の
重鎖可変領域ＣＤＲ３を含むことができる。
【００５２】
セリチニブと組み合わせることができる、ＥＧＦＲ阻害剤（ＨＥＲ３阻害剤）は、配列
番号１３１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１を含む抗体であってよい。同じまたは代替的な実施形
態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、配列番号１３２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２を含む、抗体で
あってよい。ＥＧＦＲ阻害抗体は、配列番号１３３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含むことも
できる。前記ＣＤＲのさらなる組合せが、本明細書において企図される。
【００５３】
【表１−１】
2020097588.tif 000011
【００５４】
【表１−２】
2020097588.tif 000012
【００５５】
【表１−３】
2020097588.tif 000013
【００５６】
【表１−４】
2020097588.tif 000014
【００５７】
【表１−５】
2020097588.tif 000015
【００５８】
【表１−６】
2020097588.tif 000016
【００５９】
【表１−７】
2020097588.tif 000017
【００６０】
【表１−８】
2020097588.tif 000018
【００６１】
【表１−９】
2020097588.tif 000019
【００６２】
【表１−１０】
2020097588.tif 000020
【００６３】
【表１−１１】
2020097588.tif 000021
【００６４】
【表１−１２】
2020097588.tif 000022
【００６５】
【表１−１３】
2020097588.tif 000023
【００６６】
【表１−１４】
2020097588.tif 000024
【００６７】
【表１−１５】
2020097588.tif 000025
【００６８】
【表１−１６】
2020097588.tif 000026
【００６９】
【表１−１７】
2020097588.tif 000027
【００７０】
【表１−１８】
2020097588.tif 000028
【００７１】
【表１−１９】
2020097588.tif 000029
【００７２】
【表１−２０】
2020097588.tif 000030
【００７３】
【表１−２１】
2020097588.tif 000031
【００７４】
【表１−２２】
2020097588.tif 000032
【００７５】
【表１−２３】
2020097588.tif 000033
【００７６】
【表１−２４】
2020097588.tif 000034
【００７７】
【表１−２５】
2020097588.tif 000035
【００７８】
本開示と一致して、組合せ医薬における化合物である、成分（ｉ）セリチニブまたは薬
学的に許容されるその塩および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
は、別々にまたは一緒に投与することができる。
【００７９】
セリチニブおよびＥＧＦＲ阻害剤が、同時に独立に、または時間間隔内に別々に投与さ
れ、時間間隔が、組合せパートナーが共同で活性であることを可能にする、薬として使用
するための、本開示による組合せ医薬。
【００８０】
本明細書で用いられる用語「組合せ医薬」は、非固定の組合せにおいて、活性成分、例
えば、（ｉ）セリチニブまたは薬学的に許容されるその塩および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩を、別々にまたは一緒に混合することおよび組み合わせ
ることから得られる製品を指す。
【００８１】
用語「組合せ」は、組合せ使用のためのまたは組合せ製品に対する、指示書の有り無し
での、別々のパートナーの製剤を指す。組合せ化合物は、同じまたは異なる製造者によっ
て製造および／または製剤化されうる。したがって、組合せパートナーは、互いに独立に
も販売される完全に別々の医薬剤形または医薬組成物であってもよく、それらの組合せ使
用の公正な指示書が：（ｉ）医師に発売する前（例えば、開示の化合物および他の治療剤
を含む「キットオブパーツ」の場合において）；（ｉｉ）医師自身により（または医師の
ガイダンスのもとに）投与のすぐ前；（ｉｉｉ）医師または医療スタッフにより患者自身
に提供される。
【００８２】
用語「非固定の組合せ」は、活性成分、例えば、セリチニブおよびＥＧＦＲチロシンキ
ナーゼ阻害剤が、両方とも、別々にまたは一緒に、同時に独立してまたは時間間隔内に別
々に投与され、そのような投与が、必要とする対象において活性成分の治療上有効なレベ
ルを提供することを意味する。後者は、例えば３つ以上の活性成分の投与の、カクテル療
法にも適用される。この用語は、組合せパートナー（ｉ）セリチニブと（ｉｉ）ＥＧＦＲ
阻害剤（存在する場合、さらなる１つまたは複数の共因子）が、本明細書で定義されるよ
うに、互いに独立に投与することができるとの意味で、特に「キットオブパーツ」と定義
される。それにもかかわらず、本明細書においてセリチニブおよびＥＧＦＲ阻害剤は、薬
物が単独で使用される場合に、それぞれの使用される用量と比較して低減させた用量で投
与できることが企図される。これは、特に、忍容性および薬物関連有害事象が化合物を用
いた場合に問題となる場合において、有利であり得る。このような事例における薬物用量
減少は、組合せパートナーを追加しつつ、患者などの対象への薬物投与の維持に役立つ可
能性がある。全体的に、そのようなアプローチは、臨床チームに、対象のための処置オプ
ションに関してより優れた柔軟性を授ける。薬物の１つまたは両方の低減させた用量が投
与される、そのような組合せの一例は、セリチニブおよびアファチニブの組合せである。
胃腸の副作用、例えば、下痢が、適切に緩和または少なくとも低減できることが期待され
る。
【００８３】
本開示は、ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブまたはセツキシマブである
、本開示による組合せ医薬も含む。
【００８４】
別の実施形態において、本開示による組合せ医薬は、ＥＧＦＲ阻害剤として、表１に示
される任意の抗体のＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａによって計算された１、２、３、４
、５、または６つのＣＤＲを含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断
片を含む。
【００８５】
本開示のさらなる実施形態は、ＡＬＫおよび／またはＥＧＦＲ媒介疾患の処置に共同で
治療上有効である量を含む組合せ（例えば、組合せ製品）を提供する。用語「共同で治療
上有効」は、化合物を、必要とする対象、例えば、温血動物、特にヒトを処置するため、
別々にまたは一緒に、同時に独立してまたは時間間隔内に別々に投与される場合に、化合
物が相乗的な相互作用を示すことを意味する。
【００８６】
用語「媒介疾患」は、状態または疾患が、決定的な病因を欠いているが、調節不全、炎
症、免疫応答、細胞増殖、細胞アポトーシス、アレルギーなどの医学的な障害がもたらさ
れる共通経路を特徴とすることを意味する。
【００８７】
本開示の組合せが、薬として使用することができる、相乗的な相互作用、強いｉｎ−ｖ
ｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｔｒｏ抗腫瘍性応答などの有益な治療特性を有することが示され
た。その特性は、それをがんの処置に特に有用にする。
【００８８】
本開示の組合せで処置することができる適切ながんは、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣ
Ｌ）、神経芽細胞腫、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含むが、これらに限定されな
い。好ましい実施形態において、がんは、ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、がん
は、ｗｔ  ＥＧＦＲを含む。別の実施形態において、がんは、Ｔ７９０Ｍ  ＥＧＦＲを含
む。
【００８９】
開示のさらなる実施形態は、ＡＬＫおよび／またはＥＧＦＲ媒介疾患がＮＳＣＬＣであ
る、本開示による組合せ医薬に関する。
【００９０】
本開示による組合せは、特に、がん療法と化学療法、放射線治療、免疫療法、外科的な
介入またはこれらの組合せのために、その上またはそれに加えて投与することができる。
長期療法は、上記のような、他の処置戦略の場面において、アジュバント療法と等しく可
能である。他の可能性のある処置は、例えば、リスクがある患者における、腫瘍退縮、ま
たはさらには化学予防療法後の患者の状態を維持する療法である。
【００９１】
任意の疾患または障害の「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」およ
び「処置（treatment）」の用語は、疾患または障害の開始または発生または進行を予防
するまたは遅延させるために、疾患または障害を改善すること（例えば、疾患または少な
くとも１つのその臨床症状の発生を遅くする、停止する、または低減させること）を指す
。加えて、それらの用語は、患者によって識別可能ではない可能性があるものを含む、少
なくとも１つの身体的なパラメータを緩和することまたは改善することを指し、疾患また
は障害を、身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、身体的な
パラメータの安定化）、または両方においてモジュレートすることも指す。
【００９２】
用語「処置」は、例えば、疾患を治癒するまたは疾患退縮もしくは疾患の進行の遅延に
おける効果を有させる目的で、そのような処置を必要とする温血動物、特にヒトへの、組
合せパートナーの治療投与を含む。
【００９３】
用語「必要とする対象」は、処置により生物学的、医学的または生活の質に利益をもた
らされるであろう温血動物、特にヒトを指す。
セリチニブおよびＥＧＦＲ阻害剤の組合せは、上記のように、ＡＬＫおよび／またはＥ
ＧＦＲ媒介疾患の医薬の製造のため使用することができる。同様に、組合せは、上記のよ
うに、本開示に従って、ＡＬＫおよび／またはＥＧＦＲ媒介疾患の処置のための方法であ
って、有効量の（ｉ）セリチニブまたは薬学的に許容されるその塩および（ｉｉ）ＥＧＦ
Ｒ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の組合せを、別々にまたは一緒に、それを必要
とする対象に投与することを含む方法に使用することができる。
【００９４】
例えば、用語「共同で（治療上）活性」は、化合物が、好ましくは、処置される温血動
物、特にヒトにおいて、依然として（好ましくは、相乗的な）相互作用（共同治療効果）
を示すような時間間隔で（時差的な様式で、特に順序特異的な様式で）別々にまたは逐次
的に与えられ得ることを意味しうる。共同治療効果は、とりわけ、両方の化合物が処置さ
れるヒトの血液中に少なくとも特定の時間間隔において存在することを示す、血中レベル
を追跡することによって決定することができるが、これは、化合物が、同時に血液中に存
在しないにもかかわらず共同で活性である場合を排除しない。
【００９５】
組合せ投与を受けることができる対象または患者は、哺乳動物および非哺乳動物を包含
する。哺乳動物の例には、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤ
ギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどが含まれるが、これら
に限定されない。非哺乳動物の例には、鳥類、魚類などが含まれるが、これらに限定され
ない。最も好ましい実施形態では、対象または患者は、ヒトである。本明細書に開示され
る疾患または障害のため処置を必要とすると診断されているヒトであってよい。
【００９６】
本開示は、（ｉ）セリチニブまたは薬学的に許容されるその塩および（ｉｉ）ＥＧＦＲ
阻害剤または薬学的に許容されるその塩の組合せが、別々にまたは一緒である、ＡＬＫお
よび／またはＥＧＦＲ媒介疾患の処置のための方法も記載する。
【００９７】
本開示は、有効量の（ｉ）セリチニブまたは薬学的に許容されるその塩および（ｉｉ）
ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。医薬組成物
は、例えば、任意の適切な薬学的賦形剤であってよい、薬学的に許容される担体で調製す
ることができる。担体には、当業者には公知であろう、任意のおよび全ての結合剤、フィ
ラー、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、
抗真菌剤）、等張性剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定化剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味
剤、色素などおよびそれらの組合せが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical S
ciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329；Remington: The Sci
ence and Practice of Pharmacy, 21st Ed. Pharmaceutical Press 2011；およびその続
きのバージョンを参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分と不適合性である範囲を
除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が企図される。
本開示と一致して、組合せパートナーは、別々の単位剤形において、同時に独立に、ま
たは時間間隔内に別々に投与することができる。２つの治療パートナーは、それ自体既知
の様式で調製してもよく、温血動物、特にヒトを含む必要とする対象に対する腸内、例え
ば、経口または直腸、局所および非経口投与に適切なものである。適切な医薬組成物は、
例えば、約０．１％から約９９．９％の活性成分を含有する。
【００９８】
医薬組成物は、最終的な剤形−錠剤またはカプセルを調製するために加工することがで
きる。これは、最終的なブレンドの組合せを、場合により１つまたは複数の賦形剤と一緒
に、圧縮することによって達成させることができる。圧縮は、例えば、回転式錠剤プレス
で達成することができる。異なる形状の錠剤を、調製することができる（丸形、卵形、ま
たは他の適切な形状）。錠剤は、消化管中での崩壊および吸収を遅延させ、それによって
より長期間にわたり作用を持続させるために、公知の技法によってコーティングされても
よくまたはコーティングされなくてもよい。特に指示のない限り、これらはそれ自体既知
の方法で、例えば、混合、造粒、糖衣加工によって調製される。経口使用のための製剤は
、硬いゼラチンカプセル剤として提供することができ、有効成分は、不活性固形希釈剤、
例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはセルロースベースの賦形剤と混合さ
れ、または軟らかいゼラチンカプセルとして提供することができ、有効成分は、水または
油性媒体、例えば、オリーブ油、液体パラフィンまたはピーナツ油と混合される。
【００９９】
用語「有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探求されている、
細胞、組織、器官、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的な応答を引き起こ
させる対象化合物の量を意味する。本発明の組合せに用いられるそれぞれの組合せパート
ナー剤の有効な用量は、用いられる特定の化合物または医薬組成物、投与のモード、処置
される状態、処置される状態の重症度に応じて変わり得る。通常の技術を有する医師、臨
床医または獣医師は、状態を予防し、状態に対抗し、または状態の進行を停止するのに必
要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。効力を生じる範囲内の薬物の
濃度を達成する至適な精度には、標的部位への組合せ薬物利用能の動態に基づいたレジメ
ンが必要とされる。これには、薬物の分布、平衡および排出の考慮が含まれる。
【０１００】
本開示は、組合せ投与のための、「キットオブパーツ」の形態での本開示による組合せ
医薬も記載する。組合せは、１つの単位剤形に固定された組合せまたは組合せ投与のため
のキットオブパーツのいずれかを指すことができ、この場合、（ｉ）セリチニブまたは薬
学的に許容されるその塩および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
は、同時に独立に、または時間間隔内に別々に投与してもよく、特にこれらの時間間隔は
組合せパートナーが協同（＝共同）効果を示すことを可能にする。独立した製剤または製
剤、製品、もしくは組成物のパーツは、例えば、同時にまたは時差的に、すなわち、キッ
トオブパーツの任意のパーツについて異なる時点で、および等しいまたは異なる時間間隔
で、投与することができる。本開示の組合せ療法では、本開示による有用な化合物は、同
じまたは異なる製造者によって製造および／または製剤化されてもよい。さらに、組合せ
パートナーは：（ｉ）組合せ製品を医師に発売する前に（例えば、セリチニブおよびＥＧ
ＦＲ阻害剤を含むキットの場合において）；（ｉｉ）医師自身により（または医師のガイ
ダンスのもとに）投与のすぐ前に；（ｉｉｉ）例えば、本開示の化合物および他の治療剤
の逐次的な投与の間の患者自身における、組合せ療法にしてもよい。一実施形態において
、組合せの効果は、相乗的である。
【０１０１】
本開示の組合せ（または医薬組成物）の治療上有効な用量は、対象の種、体重、年令お
よび個別の条件、処置される障害または疾患またはその重篤度に依存し、標準の臨床技術
によって決定することができる。加えて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセ
イは、至適な用量範囲の同定を援助するために場合により用いられうる。用いられる正確
な用量は、投与の経路および処置される状態の深刻度に依存する場合もあり、例えば、公
開された臨床研究の観点で、従事者の判断および各対象の事情に従って決定することがで
きる。一般に、満足な結果は、全身性に１５０ｍｇから７５０ｍｇの経口セリチニブの一
日用量で得られると示される。ほとんどの場合において、セリチニブについての一日量は
、３００ｍｇと７５０ｍｇの間であってよい。例えば、ゲフィチニブ一日量は、例えば、
経口的に２５０ｍｇであってよい。エルロチニブは、特に、患者が非小細胞肺癌を有する
場合において、各日１５０ｍｇの常用量に組み合わせることができる。いくつかの場合に
おいて、１００ｍｇエルロチニブを、各日与えることができる。エルロチニブ用量は、５
０ｍｇステップで調整されてもよい。
【０１０２】
例えば、セツキシマブは、体表面積１ｍ２あたり４００ｍｇセツキシマブの初回量で週
一回投与される。全ての引き続く週用量はそれぞれ、１ｍ２あたり２５０ｍｇセツキシマ
ブである。
【０１０３】
例えば、アファチニブは、一日一回２０ｍｇから４０ｍｇの用量で投与することができ
る。
例えば、ニモツズマブは、一日に１５０ｍｇ／ｍ２投与することができる。
【０１０４】
用語「薬学的に許容される」は、妥当な利益／危険率に相応して、過剰な毒性、刺激、
アレルギー応答またはその他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と
の接触に使用するために適切な化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
【０１０５】
本開示の別の態様は、ＡＬＫおよび／またはＥＧＦＲ媒介疾患、例えば、がんの処置の
ため、セリチニブまたは薬学的に許容されるその塩が、ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許
容されるその塩と組み合わせて投与される、薬として使用するためのセリチニブである。
【０１０６】
用語「ＡＬＫおよび／またはＥＧＦＲ媒介疾患」は、一方または両方のキナーゼの活性
が、細胞、例えば、がんにおける、他の調節経路の活性の過剰発現、変異または相対的な
欠如を含む、調節経路の異常な活性を導く疾患を指す。
【０１０７】
略語
ＡＬＣＬ：未分化大細胞リンパ腫
ＡＬＫ：未分化リンパ腫キナーゼ
ＮＳＣＬＣ：非小細胞肺癌
ＥＧＦＲ：上皮増殖因子受容体
ＴＫＩ：チロシンキナーゼ阻害剤
【０１０８】
以下の実施例は、本開示を例示し、特定の実施形態を提供するが、本開示の範囲を限定
するものではない。
【実施例１】
【０１０９】
ＥＧＦＲリガンドは、セリチニブ処置に対してＨ２２２８細胞株を脱感作する
ＮＣＩ−Ｈ２２２８を、ＡＴＣＣから得た。その細胞株は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ再編成を
保有した。ＮＣＩ−Ｈ２２２８細胞を、１５％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ａ
ＴＣＣカタログ番号３０−２００１）中で培養した。
【０１１０】
Ｓｅｃｒｅｔｏｍｅスクリーニングを、以前に記載されたように行った（Lito P, Prat
ilas CA, et al. Cancer Cell 2012; 22: 668-82）。手短に言えば、２２０種の特有な分
泌タンパク質を表す３１７種のｃＤＮＡ構築物を、個別にＨＥＫ２９３Ｔ細胞にリバース
トランスフェクトし、４日間インキュベートして、上清中に分泌タンパク質を蓄積させた
。上清を、アッセイ細胞、すなわちＮＣＩ−Ｈ２２２８細胞に移し、その後、セリチニブ
を終濃度０．５μΜで加えた。細胞増殖を、９６時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを
用いて測定した。条件培地の非存在下のＤＭＳＯでおよびセリチニブ単独で処置された細
胞を、対照として使用した。
【０１１１】
Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイを、Ｈ２２２８細胞株で行った。その細胞株は
、腺癌；非小細胞肺癌に由来する。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイは、代謝的に
活性な細胞の存在のシグナルとなるＡＴＰ存在の定量化に基づく、培養中の生存細胞の数
を決定する細胞生存アッセイである。図１は、結果を示している。
【０１１２】
「セリチニブ  リガンド無し」は、セリチニブのみ（任意のリガンドの非存在）で処置
した細胞を表し、細胞生存度におけるセリチニブの影響を表す。
【０１１３】
「ＤＭＳＯ」は、ビヒクルが存在するが、いかなる化合物も存在しない基礎的な細胞生
存度（対照レベル）を表し、全ての他のドットは、特定のリガンドの存在下でのセリチニ
ブを表す。細胞生存度レベルが、低レベルの「セリチニブ  リガンド無し」からＤＭＳＯ
細胞生存度レベルに向かってシフトする場合、特定のリガンドが、ＡＬＫシグナル伝達の
阻害に起因する生存度のロスを代償する経路を活性化できることを意味する。ＥＧＦＲお
よびＥＲＢＢ３に対するリガンドは、セリチニブの阻害効果に明確に打ち勝ち、細胞がＤ
ＭＳＯのみで処置された場合に観察されたレベルに向けて細胞生存度を後押しすることが
できた。ＥＧＦＲシグナル伝達は、ＡＬＫ阻害をバイパスすることができる。
【０１１４】
Ｈ２２２８細胞株は、対象（例えば、患者）がＡＬＫ阻害剤で前処置されていないナイ
ーブな状況の患者をよく表している。したがって、セリチニブおよびＥＧＦＲ阻害剤を含
む組合せ医薬が、ナイーブ患者においてすでに有効であることを実験は示している。
【実施例２】
【０１１５】
ＭＧＨ０４９およびＭＧＨ０５１細胞の細胞増殖アッセイ
ＭＧＨ０４９およびＭＧＨ０５１を、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  
Ｈｏｓｐｉｔａｌから得た（Friboulet L, Li N, et al. Cancer Discovery 2014;4:662-
73）。これらの細胞株は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ再編成を保有する。ＭＧＨ０４９およびＭＧ
Ｈ０５１を、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ（ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００２）
中で培養した。
【０１１６】
セリチニブの用量と細胞増殖におけるその効果の規模の間の用量反応相関を決定するた
めに、１Ｋ  ＭＧＨ０４９および４Ｋ  ＭＧＨ０５１細胞を、３８４ウェルプレートの各
ウェルにプレートし、処置前に２４時間増殖させた。次いで、細胞を、ＤＭＳＯまたはセ
リチニブで濃度４ｎＭから１μΜの範囲（３倍希釈）で処置した。６日後、細胞増殖を、
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存度アッセイを用いて測定した。パーセント阻害
を、中央値ＤＭＳＯシグナルと比べて計算した。
【０１１７】
図２は、ＭＧＨ０４９およびＭＧＨ０５１細胞を指示された用量のセリチニブで６日処
置した後の細胞増殖アッセイの結果を示す。ＭＧＨ０５１は、ＭＧＨ０４９よりもセリチ
ニブ処置により感受性がある。ＭＧＨ０５１細胞におけるパーセント阻害は０．３μΜセ
リチニブで７０％であるが、ＭＧＨ０４９は２０％である。
【実施例３】
【０１１８】
セリチニブとＥＧＦＲ阻害剤の組合せは、細胞増殖を低減させる
１Ｋ  ＭＧＨ０４９および４Ｋ  ＭＧＨ０５１細胞を、３８４ウェルプレートの各ウェ
ルにプレートし、次の日に０．５μΜセリチニブの非存在下または存在下で、ラパチニブ
、エルロチニブ、ゲフィチニブおよび化合物Ａの用量を増大させて処置した。６日目の終
わりに、細胞増殖の阻害を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用いて評価した。３つのレプ
リケートプレートを、各細胞株および薬物化合物セリチニブの有り無しについてセットし
た。次いで、代表的な用量反応曲線を、セリチニブの有り無しで、３つのレプリケートに
わたり平均をとることによって計算した。増殖阻害値を、セリチニブの有り無しで、ゼロ
用量の化合物で測定された阻害値に対して標準化した。
【０１１９】
細胞株ＭＧＨ０４９およびＭＧＨ０５１で行った実験は、それぞれ図３および図４に示
される。細胞増殖を、異なる濃度のそれぞれのＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ、エルロチ
ニブ、ラパチニブまたは化合物Ａ）を単独で（グラフの上部ライン）またはそれぞれのＥ
ＧＦＲ阻害剤と０．５μΜセリチニブの組合せ（グラフにおける下部ライン）を追加する
間に観察した。図から、組合せが、細胞増殖を相乗的に低減させたことは明らかである。
細胞株ＭＧＨ０４９は、セリチニブに対して耐性であったが、任意のＡＬＫ耐性変異を保
有していない。
【０１２０】
セリチニブおよびＥＧＦＲ阻害剤の組合せがＡＬＫ耐性の状況（すなわち、細胞がセリ
チニブ単独の処置に対して耐性である場合）においてさえも有効であることが実験により
示された。したがって、本明細書において提供される組合せは、患者がＡＬＫ阻害剤で以
前に処置された場合（例えばクリゾチニブ処置後またはセリチニブ処置後）において、有
用であろう。
【０１２１】
それぞれセリチニブおよびゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブまたは化合物Ａの
組合せで得られた有意義なデータは、特定的なものではないとしても、セリチニブと他の
ＥＧＦＲ阻害剤の組合せが最も可能性があり、また非常に有利でかつ価値があることを示
した。
【実施例４】
【０１２２】
ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ細胞株の処置は、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）の活性化と関連する
ＥＭＬ４−ＡＬＫ転座を保有している複数のＮＳＣＬＣ細胞株のＡＬＫおよびＨＥＲ３
の活性化状態を、短期および長期培養の両方で評価した。４種のＡＬＫ陽性細胞株のセリ
チニブ（ＬＤＫ３７８）での長期処置が、ＨＥＲ３リン酸化の誘導を導くことが観察され
ており、ＨＥＲ３受容体の活性化を示している（図５）。加えて、ｐＨＥＲ３のレベルは
、処置の持続時間に相関した（図５）。次に、様々な阻害剤を用いて、ＨＥＲ３の下流シ
グナル伝達の活性化およびセリチニブ誘導性ＨＥＲ３活性化のリプレッションを評価した
。ＭＧＨ０５１におけるＡＫＴリン酸化の初期阻害後、セリチニブの８日間処置により、
ＡＫＴリン酸化における著明なリバウンドがもたらされ、ＨＥＲ３のリン酸化の増加が付
随していた（図６）。長期処置の最終日に、抗体Ａ（表１からのＭＯＲ１０７０３）、抗
ＨＥＲ３抗体を付加することにより、ＨＥＲ３の活性化およびＡＫＴリン酸化におけるリ
バウンドが著明に抑制された（図６）。ＥＧＦＲ阻害剤エルロチニブおよびｐａｎ−ＨＥ
Ｒ阻害剤アファチニブも、ＡＫＴリン酸化におけるリバウンドを抑制でき（図６）、ＨＥ
Ｒ３によるＰＩ３Ｋ経路の再活性化がＥＧＦＲ依存的であることを示唆している。さらに
、処置の最終日のエルロチニブおよびアファチニブの添加が、ＥＲＫリン酸化の阻害の増
強を導いた（図６）。これらの結果は、ＨＥＲ３のフィードバック活性化がＡＬＫ阻害に
よって誘発されたことならびにＡＬＫおよびＨＥＲ３阻害剤を組み合わせることまたはＡ
ＬＫおよびＥＧＦＲ阻害剤を組み合わせることの治療戦略に対する合理性が提供されたこ
とを示唆した。
【実施例５】
【０１２３】
ＥＧＦＲ阻害はセリチニブによるＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ細胞増殖の阻害を増強する
セリチニブ（ＬＤＫ３７８）とＥＧＦＲ阻害剤エルロチニブの組合せの抗増殖効果を評
価するために、ＭＧＨ０４９およびＭＧＨ０５１細胞を用いて細胞コロニー形成アッセイ
を適用した。細胞を、セリチニブ、エルロチニブまたは組合せに７日間曝露し、クリスタ
ルバイオレットで染色した。図７に示されるように、セリチニブは、ＭＧＨ０５１の細胞
増殖の阻害において部分的に有効であったが、ＭＧＨ０４９細胞における有効性は低かっ
た。セリチニブおよびエルロチニブ組合せは、より大きな抗増殖効果を有し、セリチニブ
単独よりもＭＧＨ０４９およびＭＧＨ０５１細胞を死滅させることにおいてより効果的で
あった（図７）。エルロチニブは単剤として細胞増殖における効果を有しておらず、これ
らの細胞株がＡＬＫ依存的であり、ＥＧＦＲシグナル伝達が生存経路として機能するかま
たはセリチニブに対して耐性を付与することが示唆される（図７）。これらの結果は、Ａ
ＬＫおよびＥＧＦＲ阻害の組合せが、セリチニブの抗腫瘍活性を増強するまたはＡＬＫ陽
性ＮＳＣＬＣにおけるセリチニブ耐性を克服することができることを示唆する。
【実施例６】
【０１２４】
雌ＳＣＩＤベージュマウスにおけるＨ２２２８  ＮＳＣＬＣ異種移植片における、セリ
チニブ（ＬＤＫ３７８）単独ならびにセツキシマブおよび／または抗体Ａ（表１からのＭ
ＯＲ１０７０３）との組合せの有効性
本実験において、Ｈ２２２８腫瘍を担持している雌ＳＣＩＤベージュマウスを使用した
。開始時に、マウスは８から１２週齢であった。最初に、マウスの脇腹に、皮下注射によ
って４ｍｍ３  Ｈ２２２８腫瘍断片を接種した。断片を移植する前にＭａｔｒｉｇｅｌに
浸した。腫瘍が平均サイズ１００〜１５０ｍｍ３に到達したときに、以下のスキームに従
って処置を開始した。体重を最初の５日間毎日測定し、次いで終了まで隔週測定した。腫
瘍を終了までキャリパーによって隔週測定した。セリチニブ（ＬＤＫ３７８）を経口的に
投与し、セツキシマブおよび抗体Ａ（表１からのＡｂ  Ａ；ＭＯＲ１０７０３）を腹腔内
（ｉｐ）に投与した。化合物の投薬を、試験３２日目に終了した。この後、再増殖に関し
て観察期の間に腫瘍サイズをモニターした。
【０１２５】
【表２】
2020097588.tif 000036
【０１２６】
結果は、図８Ａおよび図８Ｂに示される。グラフ中の平均腫瘍体積データは、全ての群
について試験の終了を経て完成していない。ある群が死亡または倫理的な屠殺により５０
％を超える動物を喪失したら、これらの群における残りの動物についての平均腫瘍体積は
もはやグラフ化しなかった。データは、抗体Ａまたはセツキシマブのいずれかの組合せが
、ＬＤＫ３７８の有効性を有意に改善することを示した。
【図１】
2020097588.tif 000037
【図２】
2020097588.tif 000038
【図３】
2020097588.tif 000039
【図４】
2020097588.tif 000040
【図５】
2020097588.tif 000041
【図６】
2020097588.tif 000042
【図７】
2020097588.tif 000043
【図８Ａ】
2020097588.tif 000044
【図８Ｂ】
2020097588.tif 000045
【配列表】
2020097588000001.app
【外国語明細書】
2020097588000001.pdf