(57)【要約】      （修正有）【課題】局所投与用の抗ウイルス医薬品の提供。【解決手段】酵素的に活性なリボヌクレアーゼの治療的有効量及びそのような酵素活性を許容できないほど妨げないビヒクルを含む、皮膚疾患の治療に使用するための局所投与用の医薬組成物であって、前記ビヒクルがゲル又はローションであり、前記酵素的に活性なリボヌクレアーゼがランピルナーゼ又はアンフィナーゼである、医薬組成物。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
酵素的に活性なリボヌクレアーゼの治療的有効量及びそのような酵素活性を許容できないほど妨げないビヒクルを含む、皮膚疾患の治療に使用するための局所投与用の医薬組成物であって、前記ビヒクルがゲル又はローションであり、前記酵素的に活性なリボヌクレアーゼがランピルナーゼ又はアンフィナーゼである、医薬組成物。
【請求項２】
前記皮膚疾患が、ウイルス感染によって引き起こされない皮膚疾患、細胞増殖の増加と関連する皮膚疾患、皮膚癌、乾癬、および光線性角化症からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
酵素的に活性なリボヌクレアーゼの治療的有効量及びそのような酵素活性を許容できないほど妨げないビヒクルを含む、ヘルペスウイルス科の感染症の治療に使用するための局所投与用の医薬組成物であって、前記ビヒクルがゲル又はローションであり、前記酵素的に活性なリボヌクレアーゼがランピルナーゼ又はアンフィナーゼである、医薬組成物。
【請求項４】
前記ヘルペスウイルス科の感染症が、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス−２（ＨＳＶ−２）、エプスタイン・バーウイルス（ＨＢＶ）、水痘・帯状疱疹ウイルス（ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ  ｖｉｒｕｓ  、ＨＺＶ）、水痘・帯状疱疹ウイルス（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ  Ｚｏｓｔｅｒ  ｖｉｒｕｓ、ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ロゼオロウイルス−６Ａ、およびロゼオロウイルス−６Ｂからなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
酵素的に活性なリボヌクレアーゼの治療的有効量及びそのような酵素活性を許容できないほど妨げないビヒクルを含む、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）感染症の治療に使用するための局所投与用の医薬組成物であって、前記ビヒクルがゲル又はローションであり、前記酵素的に活性なリボヌクレアーゼがアンフィナーゼ又はアンフィナーゼである、医薬組成物。
【請求項６】
酵素的に活性なリボヌクレアーゼの治療的有効量及びそのような酵素活性を許容できないほど妨げないビヒクルを含む、癌の治療に使用するための局所投与用の医薬組成物であって、前記ビヒクルがゲル又はローションであり、前記酵素的に活性なリボヌクレアーゼがアンフィナーゼ又はアンフィナーゼである、医薬組成物。
【請求項７】
前記癌が、黒色腫、上皮性悪性腫瘍、および白血病からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記酵素的に活性なリボヌクレアーゼが配列番号１及び２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記酵素的に活性なリボヌクレアーゼが配列番号３及び４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ビヒクルが水性ビヒクルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ビヒクルが水中油型溶液である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ビヒクルがクリーム、エマルジョン、軟膏又はミセル系である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ビヒクルがグリセロールを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ビヒクルがセルロース誘導体を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ビヒクルがエトキシル化脂質を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物がビヒクル１ｍｌ当たり０．０１〜５ｍｇの前記リボヌクレアーゼを含有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が１日あたり１〜５回投与される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬品中のリボヌクレアーゼの濃度が、前記医薬品が使用される投与計画に従って患者に投与される週ごとに、前記患者に１〜３ｍｇのリボヌクレアーゼを送達するように選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス医薬品に関し、より具体的には、局所投与用の抗ウイルス医薬品に関する。その最も直接的な意味において、本発明は、肛門性器疣贅を有する患者を治療するための医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
ランピルナーゼは、リボヌクレアーゼ活性を有するタンパク質であり、約１２，０００ダルトンの分子量を有し、米国特許第５，５５９，２１２号に開示及び請求されるアミノ酸配列を有する。ランピルナーゼは、Ｒａｎａ  ｐｉｐｉｅｎｓカエルの胚及び卵から単離するか、又は組換えタンパク質として産生することができる（例えば、米国特許第６，１７５，００３号を参照されたい）。共同所有の米国特許第８，６６３，９６４号は、ランピルナーゼ及び別の酵素的に活性なリボヌクレアーゼはヒトパピローマウイルス（以下、「ＨＰＶ」）に対して活性があること、及び患者のＨＰＶ感染領域にこれらの２種類のリボヌクレアーゼのいずれかを使用することによりＨＰＶを治療できることを教示している。肛門性器疣贅は種々のヒトパピローマウイルスによって引き起こされ、全ての利用可能な治療法は病変を対象としておりＨＰＶに対する殺ウイルス活性を欠くので、この性感染症に対する満足のいく治療は存在しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
肛門性器疣贅を病巣内治療することが提案されており、すなわち、治療される疣贅に活性医薬成分（「ＡＰＩ」）を注入することによる。多くの状況−疣贅が小さいかもしくは数が多すぎる状況、又は注射があまりにも痛すぎる場所−において、この治療は満足でない。また、肛門性器疣贅を局所的に治療することが提案されている。ＨＰＶ感染細胞は患者の皮膚の表面下に位置しＡＰＩが直接接触しないので、この提案は、患者の皮膚の介在層を通って浸透する特別なビヒクルを使用してＡＰＩを投与し、それによってＡＰＩをその抗ＨＰＶ活性が有用である位置に送達することを想定する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、酵素的に活性なリボヌクレアーゼの治療的有効量及びそのような酵素活性を許容できないほど妨げないビヒクルを含む局所投与用の医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【０００５】
好ましくは、酵素的に活性なリボヌクレアーゼは、配列番号１、２、３及び４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有し、より好ましくは、酵素的に活性なリボヌクレアーゼはランピルナーゼである。
【０００６】
また好ましくは、ビヒクルは水性ビヒクルであり、より好ましくは、ビヒクルは、ゲル、血清、スプレー又はローションである。
【０００７】
好ましい実施形態において、ビヒクルは、グリセロール及び／又はセルロース誘導体を含む。別の実施形態において、ビヒクルは、エトキシル化脂質及び、必要に応じて、アルコール及び／又はアロエベラなどの水性アジュバントを含む。
【０００８】
別の好ましい実施形態において、ビヒクルは水中油型溶液であり、より好ましくは、ビヒクルは、クリーム、エマルジョン、軟膏又はミセル系である。
【０００９】
また好ましくは、医薬組成物は、ビヒクル１ｍｌ当たり０．０１〜５ｍｇのリボヌクレアーゼを含有する。
【００１０】
また好ましくは、医薬組成物は、１日あたり１〜５回投与される。
【００１１】
さらに好ましい実施形態において、医薬品中のリボヌクレアーゼの濃度は、使用される投与計画に従って医薬品が患者に投与される週ごとに、患者に１〜３ｍｇのリボヌクレアーゼを送達するように選択される。
【００１２】
本発明はまた、ウイルス媒介性疾患、好ましくはヒトパピローマウイルスによって媒介される疾患、最も好ましくはＨＰＶ１１によって媒介される疾患の治療に使用するための上記医薬組成物に関する。
【００１３】
好ましい実施形態において、疾患は、疣贅であり、より好ましくは肛門性器疣贅である。
【００１４】
本発明はまた、乾癬及び光線性角化症などの皮膚疾患の治療に使用するための上記医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】第Ｉ相試験における本発明で治療された評価可能な患者の全体的なパフォーマンスを示す。
【図２】第Ｉ相試験で４週目、８週目に臨床治癒を達成した患者の数を示す。
【図３】第Ｉ相試験で患者が臨床治癒に到達するのに必要な時間を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
第Ｉ相のコンパッショネートユース（ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎａｔｅ  ｕｓｅ）観察研究が、肛門性器疣贅の男性ボランティアに対してアルゼンチンで行われた。２０１４年８月１８日出願の共同所有の親特許出願第１４／４６２，５２０号は、この研究からの予想外の驚くべき結果、すなわち、患者の皮膚の層を通って浸透するビヒクルを使用してＡＰＩを投与することが不要であることを開示している。むしろ、その研究は、予想されたように、ＨＰＶのための局所ランピルナーゼ療法が浸透特性を有するビヒクルを必要としないことを実証した。むしろ、ビヒクルは、ランピルナーゼの酵素活性を許容できないほど妨げないことのみを必要とすると思われた。さらに、ランピルナーゼと同様に動作する他の酵素的に活性なリボヌクレアーゼが存在するので、参照した親特許出願は、全てのそのようなリボヌクレアーゼが、適当なビヒクルと組み合わさった場合にランピルナーゼの活性と同様の活性を有すると予想するのは妥当であると述べた。
【００１７】
この第Ｉ相試験は、現在、最も良好な結果を有して完了している。この研究はわずか８週間続いたが、評価可能な患者の８０％以上において疣贅は全く見られず、すなわち、これらの患者は、「臨床的に治癒された」ように思われた。当業者にとって、これは、本発明がＨＰＶ治療における有用性と合理的に相関しているという強力な証拠である。重要なことに、ビヒクルが抗酵素活性から完全に免れている必要はないと考えられる。場合よって、酵素的に活性なリボヌクレアーゼの濃度を増加させることによって、キャリアの抗酵素的性質を克服することが可能であると考えられる。
【００１８】
本発明によれば、医薬品は、酵素的に活性なリボヌクレアーゼ（Ｒｎａｓｅ）の治療的有効量及びそのような酵素活性を許容できないほど妨げないビヒクルを含む。好ましくは、リボヌクレアーゼは、リボヌクレアーゼＡスーパーファミリーに属する。
【００１９】
医薬組成物は局所的に投与されることが意図され、すなわち、皮膚又は粘膜などの患者の身体の表面に投与されることが意図される。好ましくは、医薬組成物は、肛門性器疣贅の治療などにおいて患者の皮膚に投与される。本発明による局所投与はまた、膣、膣外（膣の外側）、膣内（膣の内側）、肛門、肛門周辺（肛門の周囲）及び肛門内（肛門の内側）への投与を含む。
【００２０】
リボヌクレアーゼＡスーパーファミリーのリボヌクレアーゼは、特定の哺乳動物及びいく種類かの爬虫類の膵臓において高量で見出されるピリミジン特異的エンドヌクレアーゼである。これらは、２’，３’−環状リン酸中間体を伴い、Ｃ−Ｐ又はＵ−Ｐで終わる３’−ホスホモノヌクレオチド及び３’−ホスホオリゴヌクレオチドのエンドヌクレアーゼ切断に関与している。このスーパーファミリーのメンバーには、ランピルナーゼ及びその変異体、アンフィナーゼ（Ａｍｐｈｉｎａｓｅ）、ｒ−アンフィナーゼ−２、ウシの精嚢及び脳のリボヌクレアーゼ；腎臓非分泌リボヌクレアーゼ；肝臓型リボヌクレアーゼのアンジオゲニン；好酸球カチオン性タンパク質、並びにヒト及びウシ膵臓リボヌクレアーゼを含む異なる種からの膵臓リボヌクレアーゼが含まれる。
【００２１】
ランピルナーゼは、米国特許第５，５５９，２１２号に開示されるヒョウガエルＲａｎａ  ｐｉｐｉｅｎｓの卵母細胞から単離されたリボヌクレアーゼであり、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（登録商標）としても知られている。ランピルナーゼのアミノ酸配列を配列番号１に提供する。ランピルナーゼを試験し、ＲＮＡに対する酵素活性により癌細胞に対して細胞傷害性であることが見出された。
【００２２】
ランピルナーゼの変異体は、米国特許第５，７２８，８０５号に開示される（以下、「８０５変異体」）。’８０５変異体もリボヌクレアーゼであり、同様に特定の癌細胞に対して細胞傷害性であることが見出された。’８０５変異体は、ランピルナーゼに近い変異体であり、そのアミノ酸配列は、ランピルナーゼのアミノ酸配列の１１位のイソロイシンの代わりにバリン、２０位のアスパラギン酸の代わりにアスパラギン、及び１０３位のセリンの代わりにアルギニンを有することを除いて、ランピルナーゼのアミノ酸配列と同一である。いくつかの実施形態において、’８０５変異体は、「Ｖａｌ１１、Ａｓｎ２０、Ａｒｇ１０３−ランピルナーゼ」と呼ばれる。’８０５変異体のアミノ酸配列を配列番号２に提供する。
【００２３】
アンフィナーゼ２もリボヌクレアーゼである。アンフィナーゼ２は、米国特許第６，２３９，２５７号において２３２５ｐ４として同定されたタンパク質であり、これも癌細胞に対して細胞傷害性であることが見出された。アンフィナーゼ２のアミノ酸配列を配列番号３に提供する。
【００２４】
組換えアンフィナーゼ２（「ｒアンフィナーゼ２」）は、アンフィナーゼ２と類似しているが、−１位にＭｅｔ残基を有し、アンフィナーゼ２で２７位及び９１位に位置するグリカン部分を欠いている。ｒアンフィナーゼ２は、米国特許第７，２２９，８２４号に記載される。ｒアンフィナーゼ２のアミノ酸配列を配列番号４に提供する。
【００２５】
用語「その機能的等価物」は、１個以上のアミノ酸が天然に存在するリボヌクレアーゼと異なるがリボヌクレアーゼ活性を保持しているタンパク質を含むことを意図する。例えば、上述した’８０５変異体は、いくつかのアミノ酸においてランピルナーゼと異なるが、リボヌクレアーゼ活性を保持しているので、ランピルナーゼの機能的等価物と考えることができる。
【００２６】
米国特許第５，５５９，２１２号、同第５，７２８，８０５号、同第６，２３９，２５７号、同第７，２２９，８２４号、同第８，５１８，３９９号、同第８，６６３，９６４号、及び米国特許公開第２０１２−０００３２６６号及び同第２０１４−００３７６１０号は全て、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２７】
ランピルナーゼは、非常に効果的にｔＲＮＡを分解することが知られている（Ｌｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１（１），１５６−１６２（１９９４）を参照されたい）。正常な哺乳動物細胞は自然のプロセスとしてそれらのｔＲＮＡの約８０％を分解するので、この分解は、細胞自体にいかなる害もほとんど引き起こさない。結果として、ウイルス感染があまりにも遠くに広がっているために効果的に制御できない場合を除いて、特にウイルス感染が非常に遠くに広がる前に、ランピルナーゼを全身適用することにより、ウイルスが感染する正常細胞を殺すことなくウイルスを死滅させる。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態は、酵素的に活性なリボヌクレアーゼとして配列番号１〜４のいずれかに記載のリボヌクレアーゼを使用する。より好ましくは、リボヌクレアーゼは、配列番号１又は２に記載の配列を有し、最も好ましくは、リボヌクレアーゼは、配列番号１の配列を有するランピルナーゼである。
【００２９】
本発明の一実施形態において、ビヒクルは水性ビヒクルである。用語「水性ビヒクル」は、医薬組成物のベースが、典型的には１種以上の他の水溶性成分と混合される水によって形成されることを意味すると意図される。したがって、水性ビヒクルに基づく医薬組成物は、水溶性である。
【００３０】
好適な水性ビヒクルは、液体、ゲル、ローション、又は承認された性的潤滑剤（それ自体が、ゲル又はローションであってよい）である。これは、ゲル、ローション、及び性的潤滑剤が粘性であるか、又は粘性にさせることができるためであり、その結果、本発明は、それが適用された場所に留まり、流れ出ないであろう。上記のビヒクルのいずれかの粘性は、それが適用された場所に留まるようにすべきである。記載のビヒクルは、製剤と標的病変との間の接触を容易にするために、スプレー、点滴器、ブラシ又はロールを用いて適用者に使用できる。
【００３１】
用語「ゲル」は、適切なゲル化剤を用いて物理的架橋又は時には化学的架橋を有する３次元ポリマーマトリックス内の液体相からなる均一で、透明な、半固形製剤を含むことが意図される。
【００３２】
用語「ローション」は、水性ビヒクル及び５０％超の水並びに揮発性物質を通常含有する、皮膚への外用エマルジョン液体剤形を含むことが意図される。
【００３３】
「スプレー」は、治療薬を含有し、装置の作動時に気体媒体中の液体及び／又は固体材料の細かい分散液を放出できる加圧された剤形である。
【００３４】
「性的潤滑剤」は、ヒトの性行為中に陰部の間の摩擦を低減するために、又は医学において医療機器と陰部の間の摩擦を低減するために、通常使用される。既知の水性ベースの性的潤滑剤には、アストログライド、エルボーグリース、グッドクリーンラブ、ギノールＩＩ（Ｇｙｎｏｌ  ＩＩ）、ＩＤグライドウルトラ、ＫＹゼリー、ＰＲＥ、レプレンス（Ｒｅｐｌｅｎｓ）、スリッペリーシュフファンスリキッドオーガニック（Ｓｌｉｐｐｅｒｙ  Ｓｔｕｆ  ｆａｎｄ  Ｓｌｉｑｕｉｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ）が含まれる。
【００３５】
好ましくは、性的潤滑剤は、潤滑剤としてグリセロール及び／又はセルロース誘導体を含有する。セルロース誘導体は、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はセルロースポリマーを含み得る。好ましくは、セルロース誘導体はヒドロキシエチルセルロースである。
【００３６】
特に好ましい性的潤滑剤は、グルコン酸クロルヘキシジン、グルコノラクトン、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルパラベン及び水酸化ナトリウムを含有する。このような性的潤滑剤は、ＫＹゼリーとしても知られている。
【００３７】
あるいは、ビヒクルは水中油型溶液であってよく、ビヒクルが互いに混和しない油相及び水相を含むことを意味する。適切な水中油型溶液には、クリーム、エマルジョン、軟膏及びミセル系が含まれる。
【００３８】
用語「軟膏」は、皮膚又は粘膜への外用のために意図された均質な半固体製剤を含むことが意図される。軟膏は、皮膚への外用のためのビヒクルとして２０％未満の水及び揮発性物質並びに５０％超の炭化水素、ワックス、又はポリエチレングリコールを通常含有する。
【００３９】
用語「クリーム」は、不透明なエマルジョン系からなる均質な半固体製剤を含むことが意図される。
【００４０】
エマルジョンは、油相及び水相などの混和しない２種類の液体の混合物である。
【００４１】
「ミセル系」は、親水性部分が親水性液体と接触しており、疎水性部分がミセル内にある、両親媒性化合物によって形成される。ミセルは、それらの内部に医薬化合物を組み込むことができる。
【００４２】
別の好ましい実施形態において、エトキシル化ヒマシ油又はエトキシル化マカダミアナッツ油などのエトキシル化脂質を含み、必要に応じて、浸透促進剤としてイソプロピルアルコールなどのアルコール及び水性アジュバントとしてアロエベラと混合される経皮送達システムが使用される。このような送達システムを調製する方法は、米国特許第６，７５９，０５６号、同第６，９４６，１４４号、同第７，２０１，９１９号、同第７，２２０，４２７号、同第７，３００，６６６号、及び同第７，３１６，８２０号に記載されている。
【００４３】
都合のよいことに、本発明の好適な実施態様によれば、医薬組成物は、ビヒクル１ｍｌ当たり０．０１〜５ｍｇ又は０．０２〜４．５ｍｇの酵素的に活性なリボヌクレアーゼを有し、より好ましくは、医薬組成物は、ビヒクル１ｍｌ当たり０．１〜４ｍｇ又は０．５〜３．５ｍｇの酵素的に活性なあるリボヌクレアーゼを有し、さらにより好ましくは、医薬組成物は、ビヒクル１ｍｌ当たり１〜３ｍｇの酵素的に活性なリボヌクレアーゼを有する。最も好ましくは、医薬組成物は、ビヒクル１ｍｌ当たり１ｍｇの酵素的に活性なリボヌクレアーゼを有する。
【００４４】
医薬組成物は、必要な量のリボヌクレアーゼの溶液又は凍結乾燥形態のリボヌクレアーゼをビヒクルと混合することによって調製できる。このような組成物は、２つの別々のバイアルに充填され、提供されて使用前に混合され得る。最終溶液は、細菌汚染を避けるために冷蔵保存されるべきである。ランピルナーゼは耐熱性であり、異なる媒体中でのその安定性を保証する高濃度のカオトロピック剤として室温で保存できる。
【００４５】
医薬組成物は、１日あたり１〜５回、好ましくは、１日あたり２又は３回投与される。医薬組成物がビヒクルとしてＫＹゼリーなどの性的潤滑剤を使用する場合、医薬組成物は、好ましくは１日３回適用される。医薬組成物がＪＲＸバイオテクノロジー社の多糖製剤を使用する場合、医薬組成物は、好ましくは１日２回適用される。
【００４６】
医薬組成物はまた連続的に送達でき、これは、医薬組成物が、例えばパッチ又はソフトゲルの形態で皮膚に適用され、かつリボヌクレアーゼが一定期間にわたって皮膚に連続的に放出されることを意味する。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、ウイルス媒介性疾患を治療するために使用される。
【００４８】
ウイルス媒介性疾患は、ウイルスによって引き起こされ、医薬組成物の局所投与によって治療できる任意の疾患であり得る。このようなウイルス媒介性疾患には、単純ヘルペスウイルス、エプスタインバールウイルス、及び又は帯状疱疹による感染症、疣贅並びに伝染性軟属腫が含まれる。
【００４９】
単純ヘルペスウイルス感染症は、ヘルペスウイルス科のファミリーに属し直鎖状二本鎖ＤＮＡウイルスである、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−１）又は単純ヘルペスウイルス−２（ＨＳＶ−２）によって引き起こされる。
【００５０】
帯状疱疹感染症は、ヘルペスウイルス科のファミリーに属し直鎖状二本鎖ＤＮＡウイルスである、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）によって引き起こされる。
【００５１】
エプスタインバールウイルスもまたヘルペスウイルス科のファミリーに属し直線状二本鎖ＤＮＡゲノムを有し、ひだ状又は毛様の外観を呈する白パッチである毛状白斑症を舌の側縁に引き起こす。
【００５２】
疣贅は、パピローマウイルス科のファミリーに属し環状の二本鎖ＤＮＡウイルスであるヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によって引き起こされる、一般的な良性の上皮増殖である。
【００５３】
伝染性軟属腫は、水疣贅と呼ばれることがある皮膚又は時には粘膜のウイルス感染である。これは、ポックスウイルス科のファミリーに属し直鎖状二本鎖ＤＮＡウイルスである、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）と呼ばれるＤＮＡポックスウイルスによって引き起こされる。
【００５４】
好ましくは、ウイルス媒介性標的疾患は、ヒトパピローマウイルスによって引き起こされる疣贅である。より好ましくは、疣贅は、肛門性器疣贅、すなわち、肛門及び／又は生殖器管に位置する疣贅である。また好ましくは、疣贅は、ヒトパピローマウイルスタイプ１１によって引き起こされる。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、ウイルス感染によって引き起こされない皮膚疾患、特に、細胞増殖の増加と関連する皮膚疾患を治療するために使用することもできる。そのような皮膚疾患には、黒色腫、基底細胞癌及び扁平上皮癌などの異なるタイプの皮膚癌、光線性角化症などのその前段階だけでなく、乾癬などの自己免疫疾患が含まれる。
【００５６】
患者は、少なくとも２週間、好ましくは、少なくとも４週間、最も好ましくは８週間、本発明の医薬組成物で治療される。
【００５７】
本発明の医薬組成物での治療は、４週間治療された患者の少なくとも２０％に臨床治癒をもたらし、８週間の治療後に治療患者の少なくとも７０％、好ましくは８０％、より好ましくは９０％に臨床治癒をもたらす。用語「臨床治癒」とは、ウイルス疾患の目に見える兆候が見られないことを意味する。ヒトパピローマウイルスによって引き起こされる疣贅などの疣贅の場合において、用語「臨床治癒」は、疣贅が本発明の医薬組成物での治療後に検出できないことを意味する。
【００５８】
実施例
第Ｉ相コンパッショネートユース臨床研究がブエノスアイレスで行われた。様々な位置（陰嚢、陰茎軸、陰茎背、鼠径、肛門周囲）において肛門性器疣贅と診断された男性ボランティアが研究に加わった。この研究は３つのアームを有した。アームＡでは、試験実施形態は、ＪＲＸ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社によって供給されたビヒクルと組み合わせたランピルナーゼであった（この場合、ランピルナーゼは、凍結乾燥粉末から再構成した）。アームＣでは、試験実施形態はまた、同じＪＲＸ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のビヒクルと組み合わせたランピルナーゼであったが、この場合、ランピルナーゼは前もって凍結されており、使用前に解凍した。これらの２つの組み合わせは非常に低粘性の液体であり、それぞれを毎日２回局所適用した。これら２つのアームで使用したビヒクルは多糖製剤であり、情報及び考えについては、米国特許第６，７５９，０５６号、同第６，９４６，１４４号、同第７，２０１，９１９号、同第７，２２０，４２７号、同第７，３００，６６６号、及び同第７，３１６，８２０号によってカバーされている。
【００５９】
アームＢでは、試験実施形態は、Ｋ−Ｙ（登録商標）ブランドゼリーと組み合わせたランピルナーゼであった。この第２の実施形態は、凍結乾燥粉末から再構成されたランピルナーゼから製剤化し、毎日３回局所適用した粘性ゲルである。
【００６０】
各アームでは、ランピルナーゼの濃度は、１ｍｌのビヒクルに対して１ｍｇのランピルナーゼであった。
【００６１】
図１に見ることができるように、本研究の全患者の２２．６％は治療の第４週までに臨床治癒を達成し、全患者の６１．３％がその時点までに５０％の改善に達した。図１はまた、全患者の９５．２％が第８週までに臨床治癒を達成し、全患者の別の４．７％が、この時点で５０％の改善に少なくとも達したことを示している。この治療の長期的な効果はまだ知られていないが、この短期効果は他の医薬品（ポドフィロックスの溶液及びゲル、アルダラクリーム、ヴェレゲン（Ｖｅｒｅｇｅｎ）軟膏）について報告されている効果よりもはるかに優れている。
【００６２】
図２は、図１の３つの左端の列の情報をグラフとして表している。当業者にとって、図２は、本発明がＨＰＶ治療における有用性と合理的に相関するという強力な証拠である。図２は、アームＡ及びＣの評価可能な患者の１００％が第８週までに臨床治癒を達成し、アームＢの患者の８３．３％がその時点までに臨床治癒を達成したことを示している。全体的に、全患者の９５．２％が第８週までに臨床治癒を達成した。
【００６３】
図３は、３つのアームのそれぞれで、及び本研究全体において患者が臨床治癒に到達するのに必要な平均時間を示す。アームＢの患者は臨床治癒に到達するのに４０日超を必要とし、アームＡ及びＣの患者は、より早く（それぞれ、約３２日及び３４日で）臨床治癒に到達した。
【００６４】
本研究では、投与量の問題に取り組まなかったが、本研究の全てのアームにおいて、患者に送達したランピルナーゼの量は１ｍｇ／週であった。好ましい実施形態の活性はランピルナーゼの濃度を１ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌに増加させることによって改善でき、それによって各患者に投与されるランピルナーゼの週用量は３ｍｇに増加されるであろうが、これはまだ試験していない。
【００６５】
本発明は、肛門性器疣贅の治療に使用するために開発されたが、その使用はこの用途に限定されないことが理解されるであろう。本発明は、他の抗ウイルス用途を有してよい。本発明は、現在、外部肛門性器疣贅に適用されるが、膣、膣外、膣内、肛門、肛門周囲、及び肛門内に適用される場合にも有用であり得る。好ましい実施形態は、酵素的に活性なリボヌクレアーゼとしてランピルナーゼを使用するが、同様の酵素活性を有する他のリボヌクレアーゼが存在し、代わりに使用できる。さらに、肛門性器疣贅にゲルを適用することはより容易でありゲルは流れ出る可能性が低く、したがってそれが適用された場所に留まる可能性が高いので、肛門性器疣贅の治療は、ゲルなどの粘性のビヒクルを使用するとより容易であり得るが、液体ビヒクル、又は軟膏ビヒクルが好ましい他の用途も存在し得る。ビヒクルは、代替的に、血清、ローション、又は承認された性的潤滑剤、すなわち、適用可能な政府の要件を満たしヒトの生殖器に使用することが意図される潤滑剤であり得る。
【００６６】
本発明の少なくとも１つの好適な実施形態について上記で説明してきたが、この説明は、限定されるものではなく、単なる例示である。本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によってのみ定義される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【配列表】
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