(57)【要約】      （修正有）【課題】プロテアソーム阻害剤として有用なボロン酸エステル化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物を提供する。2020055829.tif 000068（式中、Ｚ１およびＺ２は共に、α−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子であるか、またはＺ１およびＺ２は共に、β−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子である）。また、これを含む医薬組成物、および様々な疾患の治療における組成物の使用方法も提供する。別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、および追加の賦形剤を含む、医薬組成物を提供し、これは、経口医薬投薬形態を製造するのに好適である。別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、および追加の賦形剤を含む、医薬組成物を提供し、これは、凍結乾燥粉末の医薬投薬形態を製造するのに好適である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本願は、２００８年６月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／１３２，２４４号、および２００９年３月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／２１１，４９９号からの優先権を主張し、これら双方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、プロテアソーム阻害剤として有用なボロン酸エステル化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物、および様々な疾患の治療における組成物の使用方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
ボロン酸およびボロン酸エステル化合物は、医薬的に有用な種々の生物学的活性を示す。Ｓｈｅｎｖｉらの米国特許第４，４９９，０８２号（１９８５）は、ペプチドボロン酸が、特定のタンパク質分解酵素の阻害剤であることを開示している。ＫｅｔｔｎｅｒおよびＳｈｅｎｖｉの米国特許第５，１８７，１５７号（１９９３）、米国特許第５，２４２，９０４号（１９９３）、および米国特許第５，２５０，７２０号（１９９３）は、トリプシン様プロテアーゼを阻害するペプチドボロン酸のクラスについて記載している。Ｋｌｅｅｍａｎらの米国特許第５，１６９，８４１号（１９９２）は、レニンの作用を阻害するＮ末端修飾されたペプチドボロン酸を開示している。Ｋｉｎｄｅｒらの米国特許第５，１０６，９４８号（１９９２）は、特定のボロン酸化合物が、癌細胞の増殖を阻害することを開示している。Ｍａｇｄｅらの国際公開第０４／０２２０７０号は、トロンビンを阻害するペプチドボロン酸化合物を開示している。Ｂｏｕｃｈｅｒの米国特許出願公開第２００６／００８４５９２号は、ペプチドボロン酸化合物の様々な塩基付加塩を開示している。Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎらの国際公開第０７／００５９９１号は、線維芽細胞活性化タンパク質を阻害するペプチドボロン酸化合物を開示している。
【０００４】
ボロン酸およびエステル化合物は、細胞内タンパク質代謝回転のほとんどを担う多触媒性プロテイナーゼである、プロテアーゼの阻害剤として特段の展望を示している。Ａｄａｍｓらの米国特許第５，７８０，４５４号（１９９８）は、プロテアーゼの阻害剤として有用なペプチドボロン酸エステルおよび酸化合物を記載している。参照文献はまた、ボロン酸エステルおよび酸化合物の使用によって、筋肉のタンパク質分解の速度が低下し、細胞中のＮＦ−κＢの活性が低下し、細胞中のｐ５３タンパク質の分解の速度が低下し、細胞中のサイクリン分解が阻害され、癌細胞の増殖が阻害され、ＮＦ−κＢ依存性細胞付着が阻害されることも記載している。Ｆｕｒｅｔらの国際公開第０２／０９６９３３号、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅらの国際公開第０５／０１６８５９号、およびＢｅｒｎａｄｉｎｉらの国際公開第０５／０２１５５８号および同第０６／０８６６０号は、プロテアーゼ阻害活性を有することが報告されている、追加のボロン酸エステルおよび酸化合物を開示している。
【０００５】
Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ｃｅｌｌ，７９：１３−２１（１９９４）は、プロテアソームが、ユビキチンの多数の分子との結合によりタンパク質分解が標的とされる、ユビキチン−プロテアソーム経路のタンパク質分解性成分であることを開示している。Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒはまた、ユビキチン−プロテアソーム経路が、種々の重要な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすことを開示している。Ｒｉｖｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９１：１（１９９３）は、プロテアソームが、トリプシン、キモトリプシン、およびペプチジルグルタミルぺプチダーゼ活性を示すことを開示している。２０Ｓプロテアソームは、２６Ｓプロテアソームの触媒コアを構成する。ＭｃＣｏｒｍａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７：７７９２（１９９８）は、Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、およびＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−２ＮＡを含む、種々のペプチド基質（Ｓｕｃは、Ｎ−スクシニルであり、ＡＭＣは、７−アミノ−４−メチルクマリンであり、２ＮＡは、２−ナフチルアミンである）が、２０Ｓプロテアソームによって切断されることを教示している。
【０００６】
プロテアソーム阻害剤は、癌治療において重要な新規戦略を示す。Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：１６５２−１６５９（１９９６）は、ユビキチン−プロテアソーム経路が、細胞周期、新生物の増殖、および転移の調節において本質的な役割を果たすことを記載している。著者は、サイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼｐ２１およびｐ２７ＫＩＰ１を含む、鍵となる多数の調節タンパク質が、ユビキチン−プロテアソーム経路によって細胞周期の間に一時的に低下することを教示している。これらのタンパク質の順序付けされた分解は、細胞が細胞周期を通じて進み、有糸分裂を経るのに必要である。
【０００７】
更に、ユビキチン−プロテアソーム経路は、転写調節に必要である。Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７８：７７３（１９９４）は、阻害タンパクＩκＢのプロテアソームを媒介とした分解によって、転写因子ＮＦ−κＢの活性化が調節されることを教示している。次に、ＮＦ−κＢは、免疫および炎症性の応答に関与する遺伝子の調節において中心的な役割を果たす。Ｒｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２：４９３−５０６（１９９５）は、ユビキチン−プロテアソーム経路が、Ｅ−セレクチン、ＩＣＡＭ−１、およびＶＣＡＭ−１等の細胞接着分子の発現に必要であることを教示している。Ｚｅｔｔｅｒ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：２１９−２２９（１９９３）は、細胞接着分子が、脈管構造へおよびその脈管構造から体内の離れた組織部位へ腫瘍細胞の接着および管外遊出を導くことにより、生体内で、腫瘍転移および血管形成に関与することを教示している。また、Ｂｅｇ  ａｎｄ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：７８２（１９９６）は、ＮＦ−κＢが抗アポトーシスの因子であり、ＮＦ−ｋＢ活性化の阻害が細胞を環境ストレスおよび細胞毒性薬剤に、より感受性とさせることを教示している。
【０００８】
プロテアソーム阻害剤である、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ、Ｎ−２−ピラジンカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸）は、規制認可を達成する第１のプロテアソーム阻害剤である。Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，７：１３４１（２００６）は、少なくとも１つの先行技術の療法を受けたことのある多発性骨髄腫患者の治療のために、ボルテゾミブの承認をもたらす臨床研究について概説している。Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，３０：４８６７（２００６）は、再発した、または難治性のマントル細胞リンパ腫に罹患する患者において、ボルテゾミブの活性を確認する、国際多施設第ＩＩ相試験について記載する。Ｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７：３５９（２００７）、およびＲｏｃｃａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，７：１３４１（２００６）は、ボルテゾミブの抗腫瘍活性の一因となり得る多数の分子機構を論じている。
【０００９】
Ｖｏｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６８：１０１５（１９９９）によって報告された構造分析は、２０Ｓプロテアソームが、それぞれ、ペプチジルグルタミル、トリプシン、およびキモトリプシンぺプチダーゼ活性を担う、触媒サブユニットβ１、β２、およびβ５を有する、２８サブユニットを包含することを示す。Ｒｉｖｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．，５：１５３（２００４）は、プロテアソームが、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αを含む、特定のサイトカインに曝露される場合、β１、β２、およびβ５サブユニットは、代替の触媒サブユニットβ１ｉ、β２ｉ、およびβ５ｉで置換され、免疫プロテアソームとして既知のプロテアソームの異型を形成することを開示している。
【００１０】
Ｏｒｌｏｗｓｋｉ，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ（Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｐｒｏｇｒａｍ）２２０（２００５）は、免疫プロテアソームはまた、造血前駆細胞に由来する幾つかの細胞中に構造的に発現することも開示している。該著者は、免疫プロテアソームに特異的な阻害剤は、造血起源から生じる癌に対する標的療法を可能にし、それにより、胃腸および神経組織等の正常組織を副作用から潜在的に回避し得ることを示唆している。
【００１１】
残念ながら、ボロン酸化合物は、分析的に純粋な形態を得ることが比較的困難である。例えば、Ｓｎｙｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８０：３６１１（１９５８）は、アリールボロン酸化合物が、脱水条件下で、環状三量体無水物を容易に形成することを教示している。また、アルキルボロン酸およびそれらのボロキシンは、しばしば、空気感受性である。Ｋｏｒｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２  ２４２（１９７２）は、ブチルボロン酸が、空気によって容易に酸化され、１−ブタノールおよびホウ酸を生成することを教示している。これらの問題は、ボロン酸化合物の医薬的な有用性を限定し、ボロン酸化合物を含む医薬剤の特徴を示し、それらの保存寿命を限定する。
【００１２】
Ｐｌａｍｏｎｄｏｎらの特許文献１は、ボロン酸化合物および糖類から調製される安定した、医薬的に許容される化合物を開示している。ボロン酸化合物の更に安定した製剤化が必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第０２／０５９１３１号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、新規ボロン酸エステル化合物およびそれらを含む安定した医薬的に許容される組成物を提供する。これらの化合物および組成物は、体外および生体内で、プロテアソーム活性を阻害するために有用であり、様々な細胞増殖性疾患の治療のために特に有用である。
【００１５】
１つの態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【００１６】
【化１】
2020055829.tif 000002
またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
Ａは、０、１、または２であり、
Ｐは、水素またはアミノ基遮断部分であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各Ｒａ２は独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各ＲＢは独立して、置換または非置換の単環式または二環式環系であり、
各Ｒ４は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または同一窒素原子上の２個のＲ４は、窒素原子と一体となって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜２環のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換の４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、各Ｒ５は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ａは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ｂは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Ｙは、水素、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｚ１およびＺ２は共に、α−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子であるか、またはＺ１およびＺ２は共に、β−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子である。
【００１７】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、および本明細書に記載の追加の賦形剤を含む、医薬組成物を提供し、これは、経口医薬投薬形態を製造するのに好適である。
【００１８】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、および本明細書に記載の追加の賦形剤を含む、医薬組成物を提供し、これは、凍結乾燥粉末の医薬投薬形態を製造するのに好適である。
【００１９】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、および本明細書に記載の追加の賦形剤を含む、医薬組成物を提供し、これは、液体医薬投薬形態を製造するのに好適である。
【００２０】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、充填剤、および任意に潤滑剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、充填剤、任意に潤滑剤、任意に流動助剤、および任意に緩衝剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、増量剤、および緩衝剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、本発明の医薬組成物を製造するためのプロセスを提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、プロテアソーム媒介性疾患に罹患している、またはそれを発症もしくは再発を経験する危険性がある、患者を治療するために、本発明の医薬組成物を使用する方法を提供する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、癌の治療のために、本発明の医薬組成物を使用する方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）  式（Ｉ）の化合物
【化１８】
2020055829.tif 000003
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ａは、０、１、または２であり、
Ｐは、水素またはアミノ基遮断部分であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各Ｒａ２は独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各ＲＢは独立して、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系であり、
各Ｒ４は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または同一の窒素原子上の２個のＲ４は、前記窒素原子と一体となって、前記窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２環のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換の４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ａは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ｂは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Ｙは、水素、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｚ１およびＺ２は共に、α−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に結合する原子は、酸素原子であるか、またはＺ１およびＺ２は共に、β−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に結合する原子は、酸素原子である、化合物、またはその医薬的に許容される塩。
（項目２）  式（ＩＩ）
【化１９】
2020055829.tif 000004
を特徴とし、式中、
Ｒｂ１およびＲｂ２のそれぞれは独立して、水素、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
Ｒｂ３およびＲｂ４のそれぞれは独立して、水素、−ＣＯ２Ｈ、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、
または、Ｒｂ２およびＲｂ４はそれぞれ独立して、水素であり、Ｒｂ１およびＲｂ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の縮合された４〜８員の非芳香族環を形成し、式中、前記環は、任意に、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の４〜８員の非芳香族環、または５〜６員の芳香族環に縮合され得るか、
またはＲｂ２およびＲｂ４は、存在せず、Ｒｂ１およびＲｂ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の縮合された５〜６員の芳香族環を形成し、式中、前記環は、任意に、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換４〜８員の非芳香族環、または５〜６員の芳香族環に縮合され得、
ｎは、０または１である、項目１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。（項目３）  Ｒｂ３およびＲｂ４のそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、または−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈであり、
ｐは、０、１、または２である、項目２に記載の化合物。
（項目４）  Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２−、またはＲｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒｃは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−ＲＤ、−Ｔ１−ＲＤ、および−Ｔ１−Ｒ２ｃからなる群から選択され、
Ｔ１は、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換される、Ｃ１−６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は、任意に、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−で中断され、
ＲＤは、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系であり、
Ｒ２ｃは、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で置換されるかまたは非置換のＣ１−３脂肪族であるか、または同一炭素原子上の２個の置換基Ｒ３ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、３〜６員のシクロ脂肪族環を形成し、
各Ｒ７は、置換もしくは非置換の芳香族基であり、
Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ６−１０アラ（Ｃ１−４）アルキルであり、これらのアリール部は、置換されるかまたは非置換である、項目３に記載の化合物。
（項目５）  Ａは、０であり、
Ｒａ１は、水素、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、
ｍは、０である、項目３に記載の化合物。
（項目６）  Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−またはＲｃ−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒｃは、−ＲＤである、項目３に記載の化合物。
（項目７）  ＲＤは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、およびジヒドロベンゾキサジニルからなる群から選択される、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である、項目６に記載の化合物。
（項目８）  ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換可能な炭素原子上で置換され、
各Ｒｄは独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、またはハロであり、
各Ｒ８ｄは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはハロである、項目７に記載の化合物。
（項目９）  Ａは、０であり、
Ｒａは、Ｃ１−６脂肪族、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢであり、
Ｒａ１は、水素、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、
Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−またはＲｃ−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒｃは、−ＲＤであり、
ｍは、０または１である、項目４に記載の化合物。
（項目１０）  Ｒａは、Ｃ１−６脂肪族である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）  Ｒａ１は、−ＣＨ２−ＲＢであり、
ＲＢは、フェニルであり、
ＲＤは、２−ピラジニルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）  Ｒａ１は、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、
Ｒ５ａは、Ｃ１−６脂肪族であり、
Ｒ５ｂは、水素であり、
ＲＤは、６−フェニル−２−ピリジニル−である、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）  Ｒａ１は、水素であり、
ＲＤは、２，５−ジクロロフェニルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１４）  Ｚ１およびＺ２は共に、クエン酸に由来する部分を形成する、項目３に記載の化合物。
（項目１５）  実質的に結晶形態である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）  式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）
【化２０】
2020055829.tif 000005
【化２１】
2020055829.tif 000006
またはこれらの混合物を特徴とする、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）  Ｒａは、Ｃ１−６脂肪族である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）  Ａは、０であり、Ｒａ１は、水素、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＲ５ｂであり、Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒｃは、−ＲＤである、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）  ＲＤは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、およびジヒドロベンゾキサジニルからなる群から選択される、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）  Ｒａは、イソブチルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）  Ｒａ１は、−ＣＨ２−ＲＢであり、
ＲＢは、フェニルであり、
ＲＤは、２−ピラジニルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）  Ｒａ１は、水素であり、
ＲＤは、２，５−ジクロロフェニルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２３）  Ｒａ１は、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、
Ｒ５ａは、Ｃ１−６脂肪族であり、
Ｒ５ｂは、水素であり、
ＲＤは、６−フェニル−２−ピリジニル−である、項目２０に記載の化合物。
（項目２４）  式（Ｉ）の化合物
【化２２】
2020055829.tif 000007
またはその結晶形態、充填剤、および任意に潤滑剤を含む、医薬組成物であって、
式中、
Ａは、０、１、または２であり、
Ｐは、水素またはアミノ基遮断部分であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各Ｒａ２は独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各ＲＢは独立して、置換または非置換の単環式または二環式環系であり、
各Ｒ４は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または同一窒素原子上の２個のＲ４は、前記窒素原子と一体となって、前記窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２環のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換の４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ａは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ｂは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Ｙは、水素、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｚ１およびＺ２は共に、α−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子であるか、またはＺ１およびＺ２は共に、β−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子である、医薬組成物。
（項目２５）  前記医薬組成物は、流動助剤を任意に更に含み、かつ緩衝剤を任意に更に含む、項目２４に記載の医薬組成物。
（項目２６）  前記医薬組成物は、全重量の割合として、約０．２重量％〜約３重量％の式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、約８６．５重量％〜約９９．８重量％の充填剤、任意に最大約１．５重量％の潤滑剤、任意に最大約５重量％の流動助剤、および任意に最大約５重量％の緩衝剤を含む、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目２７）  前記医薬組成物は、全重量の割合として、約０．２重量％〜約３重量％の式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、約９７重量％〜約９９．８重量％の充填剤、および任意に最大約１．５重量％の潤滑剤を含む、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目２８）  前記医薬組成物は、全重量の割合として、約０．２５重量％〜約２重量％の式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、および約９８重量％〜約９９．７５重量％の充填剤を含む、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目２９）  前記医薬組成物は、経口医薬投薬形態である、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目３０）  前記経口医薬投薬形態は、カプセル剤である、項目２９に記載の医薬組成物。
（項目３１）  式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態は、全重量の割合として、約０．２％重量％〜約３重量％の量で存在する、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目３２）  前記式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態は、全重量の割合として、約０．２５重量％〜約２重量％の量で存在する、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目３３）  前記充填剤は、全重量の割合として、約９７重量％〜約９９．８重量％の量で存在する、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目３４）  前記充填剤は、全重量の割合として、約９８重量％〜約９９．７５重量％の量で存在する、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目３５）  前記充填剤は、全重量の割合として、約８６．５重量％〜約９９．８重量％の量で存在する、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目３６）  前記充填剤は、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン（ｐｒｅｇｅｌｅｔａｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目３７）  前記充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目３８）  前記潤滑剤は、存在する場合、全重量の割合として、最大約１．５重量％の量で存在する、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目３９）  前記潤滑剤は、存在する場合、全重量の割合として、約１重量％の量で存在する、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目４０）  前記潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、タルク、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ステアリンフマル酸ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目４１）  前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目４２）  前記流動助剤は、存在する場合、全重量の割合として、最大約５重量％の量で存在する、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目４３）  前記流動助剤は、存在する場合、全重量の割合として、最大約１重量％の量で存在する、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目４４）  前記流動助剤は、存在する場合、タルクである、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目４５）  前記緩衝剤は、存在する場合、全重量の割合として、最大約５重量％の量で存在する、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目４６）  前記緩衝剤は、存在する場合、全重量の割合として、最大約２重量％の量で存在する、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目４７）  前記緩衝剤は、存在する場合、クエン酸ナトリウムである、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目４８）  α−ヒドロキシカルボン酸、またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Ａは、０であり、
Ｒａは、イソブチルであり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、
Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒｃは、−ＲＤであり、
ｍは、０または１であり、
前記充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムである、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目４９）  式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−１５）、または（Ｉ−１８）で表され、
【化２３】
2020055829.tif 000008
【化２４】
2020055829.tif 000009
前記充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムである、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目５０）  前記α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Ａは、０であり、
Ｒａは、イソブチルであり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、
Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒｃは、−ＲＤであり、
ｍは、０または１であり、
前記充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムであり、
前記流動助剤は、存在する場合、タルクであり、
前記緩衝剤は、存在する場合、クエン酸ナトリウムである、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目５１）  式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−１５）、または（Ｉ−１８）で表され、
【化２５】
2020055829.tif 000010
前記充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムであり、
前記流動助剤は、存在する場合、タルクであり、
前記緩衝剤は、存在する場合、クエン酸ナトリウムである、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目５２）  式（Ｉ−１）の化合物
【化２６】
2020055829.tif 000011
またはその結晶形態、充填剤、および任意に潤滑剤を含む、医薬組成物。
（項目５３）  前記充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムである、項目５２に記載の医薬組成物。
（項目５４）  前記結晶形態は、形態２である、項目５２に記載の医薬組成物。
（項目５５）  前記医薬組成物は、流動助剤を任意に更に含み、かつ緩衝剤を任意に更に含む、項目５２に記載の医薬組成物。
（項目５６）  前記充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムであり、
前記流動助剤は、存在する場合、タルクであり、
前記緩衝剤は、存在する場合、クエン酸ナトリウムである、項目５５に記載の医薬組成物。
（項目５７）  式（Ｉ−１）の化合物、またはその結晶形態を含む、単位用量の医薬組成物であって、式（Ｉ−１）の化合物は、モル重量基準で約０．１ｍｇ〜約３．０ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物と同等量で存在する、単位用量の医薬組成物。
（項目５８）  重量／重量基準で、約０．１ｍｇ〜約３．０ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物として測定される、約０．１４３ｍｇ〜約４．３ｍｇの式（Ｉ−１）の化合物、またはその結晶形態を含む、単位用量の医薬組成物。
（項目５９）  式（Ｉ）の化合物
【化２７】
2020055829.tif 000012
またはその結晶形態、増量剤、および緩衝剤を含む、医薬組成物であって、
式中、
Ａは、０、１、または２であり、
Ｐは、水素またはアミノ基遮断部分であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各Ｒａ２は独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各ＲＢは独立して、置換または非置換の単環式または二環式環系であり、
各Ｒ４は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または同一窒素原子上の２個のＲ４は、前記窒素原子と一体となって、前記窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２環のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換の４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ａは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ｂは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Ｙは、水素、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｚ１およびＺ２は共に、α−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子であるか、またはＺ１およびＺ２は共に、β−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子である、医薬組成物。
（項目６０）  前記増量剤は、約１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量で存在する、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目６１）  前記増量剤は、約３％ｗ／ｖの量で存在する、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目６２）  前記増量剤は、グリシンである、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目６３）  前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目６４）  前記α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Ａは、０であり、
Ｒａは、イソブチルであり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、
Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒｃは、−ＲＤであり、
ｍは、０または１であり、
前記増量剤は、グリシンであり、
前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目６５）  式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−１５）、または（Ｉ−１８）で表され、
【化２８】
2020055829.tif 000013
前記増量剤は、グリシンであり、
前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目６６）  凍結乾燥粉末の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物であって、
【化２９】
2020055829.tif 000014
式中、
Ａは、０、１、または２であり、
Ｐは、水素またはアミノ基遮断部分であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各Ｒａ２は独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各ＲＢは独立して、置換または非置換の単環式または二環式環系であり、
各Ｒ４は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または同一の窒素原子上の２個のＲ４は、前記窒素原子と一体となって、前記窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２環のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換の４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ａは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ｂは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、  ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Ｙは、水素、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｚ１およびＺ２は共に、α−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子であるか、またはＺ１およびＺ２は共に、β−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子である、医薬組成物。
（項目６７）  増量剤、および緩衝剤を更に含む、項目６６に記載の医薬組成物。
（項目６８）  前記増量剤は、グリシンである、項目６７に記載の医薬組成物。
（項目６９）  前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である、項目６７に記載の医薬組成物。
（項目７０）  前記α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Ａは、０であり、
Ｒａは、イソブチルであり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、
Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒｃは、−ＲＤであり、
ｍは、０または１であり、
前記増量剤は、グリシンであり、
前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である、項目６７に記載の医薬組成物。
（項目７１）  式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−１５）、または（Ｉ−１８）で表され、
【化３０】
2020055829.tif 000015
前記増量剤は、グリシンであり、
前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である、項目６７に記載の医薬組成物。
（項目７２）  凍結乾燥粉末の式（Ｉ−１）の化合物を含む、単位用量の医薬組成物であって、
【化３１】
2020055829.tif 000016
式中、
式（Ｉ−１）の化合物は、モル重量基準で約１ｍｇ〜約５ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物と同等量で存在する、単位用量の医薬組成物。
（項目７３）  式（Ｉ−１）の化合物は、モル重量基準で約３．５ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物と同等量で存在する、項目７２に記載の単位用量の医薬組成物。
（項目７４）  前記医薬組成物は、グリシン、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸を更に含む、項目７２に記載の単位用量の医薬組成物。
（項目７５）  前記グリシンの量は、約０．０１ｇ〜約０．５０ｇで存在する、項目７４に記載の単位用量の医薬組成物。
（項目７６）  前記クエン酸ナトリウムおよびクエン酸は、約０．００５ｇ〜約０．２５０ｇのクエン酸イオンに同等量で存在する、項目７４に記載の単位用量の医薬組成物。
（項目７７）  凍結乾燥粉末の式（Ｉ−１５）の化合物を含む、単位用量の医薬組成物であって、
【化３２】
2020055829.tif 000017
式中、
式（Ｉ−１５）の化合物は、モル重量基準で約１ｍｇ〜約５ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１５）の化合物と同等量で存在する、単位用量の医薬組成物。
（項目７８）  式（Ｉ−１５）の化合物は、モル重量基準で約３．５ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１５）の化合物と同等量で存在する、項目７７に記載の単位用量の医薬組成物。
（項目７９）  前記医薬組成物は、グリシン、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸を更に含む、項目７８に記載の単位用量の医薬組成物。
（項目８０）  前記グリシンの量は、約０．０１ｇ〜約０．５０ｇで存在する、項目７８に記載の単位用量の医薬組成物。
（項目８１）  前記クエン酸ナトリウムおよびクエン酸は、約０．００５ｇ〜約０．２５０ｇのクエン酸イオンに同等量で存在する、項目７８に記載の単位用量の医薬組成物。
（項目８２）  凍結乾燥粉末として、化合物（Ｉ−１）の医薬組成物を調製するための方法であって、
（ｆ−１）
ｉ．水、
ｉｉ．前記化合物（Ｉ−１）、
ｉｉｉ．グリシン、
ｉｖ．クエン酸ナトリウム、および
ｖ．クエン酸を混合し、混合物を形成するステップと、
（ｆ−２）前記混合物を凍結乾燥するステップと、を含む、方法。
（項目８３）  凍結乾燥粉末として、化合物（Ｉ−１５）の医薬組成物を調製するための方法であって、
（ｇ−１）
ｉ．水およびｔｅｒｔ−ブチルアルコールを含む、水性溶媒混合物、
ｉｉ．前記化合物（ＶＩＩＩ−１５）、
ｉｉｉ．グリシン、
ｉｖ．クエン酸ナトリウム、および
ｖ．クエン酸を混合し、混合物を形成するステップと、
（ｇ−２）前記混合物を凍結乾燥するステップと、を含む、方法。
（項目８４）  前記水性溶媒混合物の前記ｔｅｒｔ−ブチルアルコールは、約３％ｖ／ｖ〜約６％ｖ／ｖのｔｅｒｔ−ブチルアルコールの量で存在する、項目８３に記載の方法。（項目８５）  液体医薬投薬形態として、化合物（Ｉ−１）の医薬組成物を調製するための方法であって、前記プロセスは、注射用水を用いて、項目７２に記載の化合物（Ｉ−１）の凍結乾燥粉末を再構成するステップを含む、方法。
（項目８６）  液体医薬投薬形態として、化合物（Ｉ−１５）の医薬組成物を調製するための方法であって、注射用水を用いて、項目７７に記載の化合物（Ｉ−１５）の凍結乾燥粉末を再構成するステップを含む、方法。
（項目８７）  式（Ｉ）の化合物
【化３３】
2020055829.tif 000018
緩衝剤、および任意に、張性調節剤を含む、液体医薬組成物であって、
式中、
Ａは、０、１、または２であり、
Ｐは、水素またはアミノ基遮断部分であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各Ｒａ２は独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各ＲＢは独立して、置換または非置換の単環式または二環式環系であり、
各Ｒ４は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、または同一窒素原子上の２個のＲ４は、前記窒素原子と一体となって、前記窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２環のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換の４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ａは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ５ｂは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Ｙは、水素、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｚ１およびＺ２は共に、α−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子であるか、またはＺ１およびＺ２は共に、β−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子である、液体医薬組成物。
（項目８８）  前記張性調節剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）は、存在する場合、塩化ナトリウムである、項目８７に記載の液体医薬組成物。
（項目８９）  前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である、項目８７に記載の液体医薬組成物。
（項目９０）  前記α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Ａは、０であり、
Ｒａは、イソブチルであり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、
Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒｃは、−ＲＤであり、
ｍは、０または１であり、
前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸であり、
前記張性調節剤は、存在する場合、塩化ナトリウムである、項目８７に記載の液体医薬組成物。
（項目９１）  式（Ｉ−１）の化合物を含む、単位用量の液体医薬組成物であって、
【化３４】
2020055829.tif 000019
式中、
式（Ｉ−１）の化合物は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物の濃度で存在する、単位用量の液体医薬組成物。
（項目９２）  クエン酸ナトリウム、クエン酸、および塩化ナトリウムを更に含む、項目９１に記載の単位用量の液体医薬組成物。
（項目９３）  項目２４、５２、５７、５８、５９、７２、７７、および８７のうちのいずれか１項に記載の治療有効量の医薬組成物の投与を含む、癌を治療するための方法。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンズアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）形態１の粉末Ｘ線回折である。
【図２】４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンズアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）／熱重量測定分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図３】４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンズアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）形態２の粉末Ｘ線回折である。
【図４】４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンズアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）／熱重量測定分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図５】２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド（Ｉ−７）の粉末Ｘ線回折である。
【図６】２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−３−ジクロロ−１−（４−オキソ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサボリニン−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド（Ｉ−１３）の粉末Ｘ線回折である。
【図７】４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンズアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）形態２の粉末Ｘ線回折である。
【図８】４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンズアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
定義
別途明確に記述がない限り、「プロテアソーム」という用語は、構造的プロテアソームおよび免疫プロテアソームの双方を指すことを意図する。
【００２８】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用する場合、置換もしくは非置換の直鎖、分岐鎖、または環状のＣ１−１２炭化水素であって、完全に飽和されているか、または１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、炭化水素を意味する。例えば、好適な脂肪族基としては、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、もしくは（シクロアルキル）アルケニル等の、置換もしくは非置換の線状、分岐、または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基、およびその混合体が挙げられる。様々な実施形態では、脂肪族基は、１〜１２個、１〜８個、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素を有する。
【００２９】
「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として用いて、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖、または分岐鎖の脂肪族基を指す。本発明の目的のために、「アルキル」という用語は、分子の残りに対して脂肪族基を結合する炭素原子が、飽和炭素原子である場合に使用され得る。しかしながら、アルキル基は、他の炭素原子では不飽和を含んでもよい。故に、アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明の目的のために、「アルケニル」という用語は、分子の残りに対して脂肪族基を結合する炭素原子が、炭素−炭素間の二重結合の一部を形成する場合に使用され得る。アルケニル基としては、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、および１−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
本発明の目的のために、「アルキニル」という用語は、分子の残りに対して脂肪族基を結合する炭素原子が、炭素−炭素間の三重結合の一部を形成する場合に使用され得る。アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「シクロアルキル」という用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として用いて、３〜約１４員を有する、飽和したまたは部分的に不飽和の、環状脂肪族環系を指し、脂肪族環系は、任意に置換される。幾つかの実施形態では、シクロ脂肪族は、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する、単環式炭化水素である。限定されない例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが挙げられる。幾つかの実施形態では、シクロ脂肪族は、６〜１２、６〜１０、または６〜８個の環炭素原子を有する、架橋または縮合される二環式炭素原子であり、二環系の任意の個々の環は、３〜８員を有する。
【００３３】
幾つかの実施形態では、シクロ脂肪族環上にある２つの隣接した置換基は、介在環原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換の縮合された５〜６員の芳香族または３〜８員の非芳香族環を形成する。故に、「シクロ脂肪族」という用語には、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環に縮合される、脂肪族環が含まれる。限定されない例としては、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリニル、デカヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられ、ここで、ラジカルまたは結合点は、脂肪族環上にある。
【００３４】
単独で、またはより大きい部分（例えば、「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」、「アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）」、または「アリールオキシアルキル（ａｒｙｌｏｘｙａｌｋｙｌ）」）の一部として用いて、「アリール（ａｒｙｌ）」および「アラ−（ａｒ−）」という用語は、１〜３個の環を包含する、Ｃ６−１４芳香族炭化水素を指し、これらのそれぞれは、任意に、置換される。好ましくは、アリール基は、Ｃ６−１０アリール基である。アリール基としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、アリール環上にある２つの隣接した置換基は、介在環原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換の縮合された５〜６員の芳香族または４〜８員の非芳香族環を形成する。故に、「アリール」という用語には、本明細書で使用する場合、アリール環が、１つ以上のヘテロアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合される基を含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、芳香族環上にある。このような縮合環系の限定されない例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニル、およびベンゾジオキソリルが挙げられる。アリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、更に好ましくは、単環式、または二環式であり得る。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール部分」、および「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。
【００３５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基とは、そのいずれかが独立して、任意に、置換される、アルキル基に対して共有結合されたアリール基を包含する。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−４）アルキル、またはＣ６−１０アリール（Ｃ１−３）アルキルであり、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
単独で、またはそれより大きい部分（例えば、ヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｙｌ）または「ヘテロアラルコキシ（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｏｋｙ）」）の一部として用いて、「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」および「ヘテロアラ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは、５、６、９、または１０個の環原子を有する基、環状のアレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する基、そして炭素原子に加えて、１〜４個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素もしくは硫黄の任意の酸化型、および塩基性窒素の任意の四級化型を含む。故に、ヘテロアリールの環原子に関連して使用される場合、「窒素」という用語は、酸化窒素（ピリジンＮ−酸化物等の場合）を含む。５員のヘテロアリール基の特定の窒素原子はまた、以下に更に定義されるように、置換可能である。ヘテロアリール基としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、およびトリアゾロピリミジンに由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される、「に由来するラジカルという語句は、親ヘテロ芳香族環系から水素ラジカルを取り去ることにより生成される一価ラジカルを意味する。ラジカル（即ち、分子の残りに対するヘテロアリールの結合点）は、親ヘテロアリール環系の任意の環上にある任意の置換可能な位置で生成され得る。
【００３７】
幾つかの実施形態では、ヘテロアリール上にある２つの隣接した置換基は、介在環原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換され縮合５〜６員の芳香族または４〜８員の非芳香族環を形成する。故に、「ヘテロアリール」および「ヘテロア−」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロ芳香族環が、１つ以上のアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合される基も含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、ヘテロ芳香族環上にある。限定されない例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、更に好ましくは、単環式、または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、または「ヘテロアリール基」という用語と交換可能に使用され得、これらのそれぞれは、任意に置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールにより置換されるアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部は独立して、任意に置換される。
【００３８】
本明細書で使用される、「芳香族環」および「芳香族環系」という用語は、０〜６個、好ましくは０〜４個の環ヘテロ原子を有し、環状のアレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する、任意に置換される単環式、二環式、または三環式基を指す。故に、「芳香族環」および「芳香族環系」という用語は、アリールおよびヘテロアリール基の双方を包含する。
【００３９】
本明細書で使用される、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環」という用語は、交換可能に使用でき、安定した３〜７員の単環式部分、または縮合７〜１０員環、または架橋した６〜１０員の二環式複素環部分を指し、それらは飽和であるか、または部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて、１個以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子（上記に記載される通りである）を有する。複素環の環原子に関連して使用される場合、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル等の場合）、ＮＨ（ピロリジニル等の場合）、または＋ＮＲ（Ｎ−置換のピロリジニル等の場合）であり得る。複素環は、安定した構造を生じる、いずれのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合され得、いずれの環原子も、任意に、置換することができる。このような飽和したまたは部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
幾つかの実施形態では、複素環上にある２つの隣接した置換基は、介在環原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換の縮合された５〜６員の芳香族または３〜８員の非芳香族環を形成する。故に、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部」、および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書で交換可能に使用でき、ヘテロシクリル環が、インドリル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル等の１つ以上のアリール、ヘテロアリール、またはシクロ脂肪族環に縮合される基を含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、更に好ましくは、単環式、または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルにより置換されるアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部は独立して、任意に置換される。
【００４１】
本明細書で使用される、「部分的に不飽和」という用語は、環原子間で少なくとも１つの二重または三重結合を含む、環部分を指す。本明細書で定義するように、「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和の部位を有する環を包含することを意図するが、アリールまたはヘテロアリール部分を含むことを意図しない。
【００４２】
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、脂肪族、アルキル、アルケニル、またはアルコキシ基を指し、場合によって、１個以上のハロゲン原子で置換される。本明細書で使用される、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「フルオロ脂肪族」という用語は、ハロ脂肪族を意味し、ハロゲンは、ペルフルオロ脂肪族基を含む、フルオロである。フルオロ脂肪族基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
「リンカー基」または「リンカー」という用語は、化合物の２つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、一般的に、酸素または硫黄等の原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−等の単位、またはアルキレン鎖等の原子の鎖を包含する。リンカーの分子量は、一般的に、最高約６個までの原子の長さを持つ、約１４〜２００の範囲内であり、好ましくは、約１４〜９６の範囲内である。幾つかの実施形態では、リンカーは、Ｃ１−６アルキレン鎖である。
【００４４】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」とは、ポリメチレン基、即ち、−（ＣＨ２）ｙ−であり、ここで、ｙは、自然数であり、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換されるアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置換されるポリメチレン基である。好適な置換基は、置換される脂肪族基に対して下記に記載されるものを含む。アルキレン鎖はまた、１つ以上の位置にて、脂肪族基または置換される脂肪族基で置換されてもよい。
【００４５】
アルキレン鎖はまた、官能基により任意に分断することもできる。内部メチレン単位が官能基で置換される場合、アルキレン鎖は、官能基により「分断」される。好適な「分断される官能基」の例としては、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＊）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（＝ＮＲ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｏ−、−Ｃ（ＯＲ＊）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒｏ）＝Ｎ−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−が挙げられる。各Ｒ＋は独立して、水素または任意に置換される脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、あるいは、同一窒素原子上の２つのＲ＋は、窒素原子と一体となって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環または非芳香族環を形成する。各Ｒ＊は独立して、水素または任意に置換される脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。各Ｒoは独立して、任意に置換される脂肪
族、アリール、またはヘテロアリール基である。
【００４６】
−Ｏ−で「分断」されるＣ３−６アルキレン鎖の例としては、ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｏ（ＣＨ２）−が挙げられる。官能基で「分断」されるアルキレン鎖の他の例としては、−ＣＨ２Ｚ＊ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｚ＊（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｚ＊（ＣＨ２）-
３−、−ＣＨ２Ｚ＊（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２Ｚ＊ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｚ＊（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｚ＊（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｚ＊（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｚ＊（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｚ＊（ＣＨ２）−を含み、Ｚは、上記に記載される「分断される」官能基の１つである。
【００４７】
当業者は、分断を有するアルキレン鎖が官能基に結合する場合、特定の組み合わせは、医薬的用途のために十分に安定していないことを認識されよう。安定した、または化学的に実現可能な化合物のみが本発明の範囲内である。安定した、または化学的に実現可能な化合物は、患者への治療的または予防的投与に有用であるのに十分長く、その完全性を維持する化合物である。好ましくは、化学的構造は、少なくとも一週間、−７０℃以下、−５０℃以下、−２０℃以下、０℃以下、または２０℃以下の温度で維持され、湿気がない、または他の化学反応状態がない場合、実質的に変化しない。
【００４８】
「置換される」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された部分の水素ラジカルが、特定の置換基のラジカルで置換され、但し、置換が安定した、または化学的に実現可能な化合物を生じることを意味する。「置換可能な」という用語は、指定された原子に関連して使用される場合、結合した原子が水素ラジカルであり、好適な置換基のラジカルで置換することができることを意味する。
【００４９】
「１つ以上の置換基」という語句は、本明細書で使用する場合、利用可能な結合部位の数に基づいて、但し、上記の安定性および化学的な実現可能性の条件が満たされる条件の下で、１つから最大可能な置換基数に相当する複数の置換基を指す。別途規定がない限り、基のそれぞれの置換可能な位置で、任意に置換される基は、置換基を有することがあり、置換基は、同じであっても異なっていてもよい。
【００５０】
本明細書で使用される、「独立して」または「独立して選択される」という用語は、同一または異なる値が、単一化合物において、複数の場合の既定の変数に対して、選択されてもよいことを意味する。
【００５１】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等のアリール部分を含む）、またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシ等のヘテロアリール部分を含む）基は、１つ以上の置換基を含み得る。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和の炭素原子上の好適な置換基の例としては、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ°、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＳＯ２Ｒ°、−ＳＯ３Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒ°、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ°、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ°、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｒ°）＝Ｎ−ＯＲ＊、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＊、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２が挙げられ、ここでＲ°、Ｒ＋およびＲ＊は、上記に定義される通りであるか、または２つの隣接した置換基は、介在原子と一体となって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環原子を有する５〜６員の不飽和、または部分的に不飽和の環を形成する。
【００５２】
脂肪族基または非芳香族複素環は、１つ以上の置換基で置換され得る。脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の好適な置換基の例としては、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に対して上で列挙されたもの、および＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒo、＝
Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒo、または＝Ｎ−Ｒ＊が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒ＊およ
びＲ°のそれぞれは、上記に定義される通りである。
【００５３】
ヘテロアリールまたは非芳香族複素環の置換可能な窒素原子上の好適な置換基は、−Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＮＲ＊ＳＯ２Ｒ＊を含み、Ｒ＊のそれぞれは、上記に定義される通りである。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環の環窒素原子はまた、酸化され、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−酸化物化合物を形成し得る。酸化された環窒素原子を有するこのようなヘテロアリールの非限定的な例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
【００５４】
「約」という用語は、本明細書に使用され、おおよそ、〜の範囲の、大体、またはおよそを意味する。「約」という用語を数値の範囲と組み合わせて用いる場合、示した数値の上下の境界を拡大することによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語を、本明細書で使用して、１０％の分散で言及した値の上下の数値を修飾する。
【００５５】
本明細書で使用される、「含む、包含する」という用語は、「〜が挙げられるが、これらに限定されない」を意味する。
【００５６】
本発明の特定の化合物は、互変異性型で存在し得、化合物の全てのそのような互変異性型は、本発明の範囲内にあることは、当業者には明らかである。別途記述がない限り、本明細書に示される構造はまた、構造、即ち、それぞれの不斉中心に対するＲおよびＳ構造の全ての立体化学型に加えて、全ての幾何（または配座）異性体、即ち、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体および（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことを意味する。したがって、本化合物の鏡像体およびジアステレオマーの混合物に加えて、単一立体化学異性体は、本発明の範囲内である。混合物が別の立体異性体に対して１つの立体異性体に富む場合、その混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９９％、または９９．５％の鏡像体過剰率を含み得る。
【００５７】
別途記述がない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体標識原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、本構造を有する化合物は、重水素または三重水素による水素原子の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−に富む炭素による炭素原子の置換を除き、本発明の範囲内である。
【００５８】
本明細書で使用される、「播種」という用語を使用して、結晶化または再結晶化を開始するために、結晶物質を添加することを指す。
【００５９】
化合物が、溶液またはスラリーから結晶化する場合、「多形現象」と称される性質により、異なる空間格子配列で結晶化し得る。結晶形態のそれぞれは、「多形体」である。既定の物質の多形体は、同一の化学組成物を有するが、それらは、溶解度および解離、真密度、融点、結晶形状、圧密挙動、流動性、ならびに／または固体安定性等の１つ以上の物理的性質に関して互いに異なり得る。
【００６０】
本明細書で使用される、「溶媒和する、または溶媒和される」という用語は、１つ以上の溶媒分子を有する、化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、単離可能である。「溶媒和する、または溶媒和される」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。代表的な溶媒和物には、例えば、水和物、エタノラート類、またはメタノラート類が挙げられる。溶媒和物の物理的性質は、一般に、他の溶媒和物、および化合物の非溶媒和形態とは異なる。化学組成物はまた、溶媒和物間で異なるため、これらの形態は、「疑似多形」と称される。
【００６１】
本明細書で使用される、「水和物」という用語は、溶媒和物であり、溶媒分子は、定義された化学量論量で存在し、例えば、半水化物、一水和物、二水和物、または三水和物を含み得る、Ｈ２Ｏである。本明細書で使用される、「無水和物」という用語は、その結晶格子に組み込まれる、Ｈ２Ｏを含有しない、本発明の化合物である。
【００６２】
本明細書で使用される、「結晶」とは、高度に一般化学構造を有する、固体を指す。具体的には、結晶化合物は、化合物の１つ以上の単一結晶形態として生成され得る。本願の目的のために、「単一結晶形態」または「結晶形態」という用語は、交換可能に使用でき、異なる性質（例えば、異なるＸＲＰＤパターン、異なるＤＳＣ走査結果）を有する、結晶を区別する。故に、化合物のそれぞれの別個の多形および疑似多形は、本明細書で別個の単一結晶形態であると考えられる。
【００６３】
「実質的に結晶」とは、少なくとも特定の重量パーセントの結晶であり得る、化合物を指す。特定の重量パーセントは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％のいずれのパーセントである。幾つかの実施形態では、実質的に結晶とは、少なくとも７０％の結晶である、化合物を指す。他の実施形態では、実質的に結晶とは、少なくとも９０％の結晶である、化合物を指す。
【００６４】
「実質的に純粋」とは、少なくとも特定の重量パーセントの化合物であり得る、化合物を指す。特定の重量パーセントは、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％である。
【００６５】
別途明確に記述がない限り、本明細書に示される構造は、それらの全ての水和物、無水和物、溶媒和物、および多形体を含むことを意味する。
【００６６】
本明細書で使用される、「化合物（Ｉ−１）」および「４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンズアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸」という用語は、交換可能に使用でき、全ての結晶形態を含む。双方の用語は、形態１および形態２の双方を含む、以下の実施例の実施例１および実施例１Ａにおいて生成される、化合物を指す。
【００６７】
本明細書で使用される、「化合物（Ｉ−１）形態２」および「４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンズアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸形態２」という用語は、交換可能に使用できる。双方の用語は、以下の実施例の実施例１および実施例１Ａにおいて生成される、結晶形態２を指す。
【００６８】
本明細書で使用される、「式（ＶＩＩＩ−１）の化合物」、および「（Ｒ）−１−（（２，５−ジクロロベンズアミド）アセトアミド）−３−メチルブチルボロン酸」という用語は、交換可能に使用できる。式（ＶＩＩＩ−１）の化合物は、米国特許第７，４４２，８３０号および国際公開第０９／０２０４４８号に開示されている。
【００６９】
本明細書で使用される、「式（Ｉ−１５）の化合物」、「化合物（Ｉ−１５）」、および「（Ｉ−１５）」という用語は、交換可能に使用でき、化合物（ＶＩＩＩ−１５）のクエン酸エステル、以下の実施例の実施例１５において生成される化合物を指すために使用される。
【００７０】
本明細書で使用される、式（ＶＩＩＩ）の化合物等のボロン酸に関して使用される、「無水物」という用語は、１つ以上の水分子を喪失して、ボロン酸化合物の２つ以上の分子の組み合わせによって形成される、化学的化合物を指す。水と混合する場合、ボロン酸無水化合物は、水和され、遊離ボロン酸化合物を放出する。様々な実施形態では、ボロン酸無水物は、２つ、３つ、４つ、もしくはそれ以上のボロン酸単位を含むことができ、環状または直線上の構造を有することができる。本発明のペプチドボロン酸化合物のオリゴマーボロン酸の限定されない例は、以下に例示される。
【００７１】
【化２】
2020055829.tif 000020
式（１）および（２）において、変数ｎｎは、０〜約１０、好ましくは０、１、２、３、または４の整数である。幾つかの実施形態では、ボロン酸無水化合物は、式（２）の環状三量体（「ボロキシン」）を含み、式中、ｎｎは、１である。変数Ｗは、式（３）を有し、
【００７２】
【化３】
2020055829.tif 000021
式中、Ｐ、Ｒａ２、Ａ、Ｒａ１、およびＲａは、本明細書に定義される通りである。
【００７３】
本明細書で使用される、単一の経口医薬投薬形態の全重量は、経口医薬投薬形態中に成分の全ての重量を添加することにより決定され、それを形成した後に経口医薬投薬形態に任意に適用され得る、いずれのコーティングの重量も含まない。単一経口医薬投薬形態の全重量は、経口医薬投薬形態を含むそれぞれの成分の重量パーセントを計算するための基準として使用される。
【００７４】
本明細書で使用される、充填剤等として賦形剤に関して使用される、「低水分」は、約０．５％〜約４％の水分含量を有する、賦形剤を指す。「低水分」という用語は、「低水」という用語と交換可能に使用され得る。
【００７５】
本明細書で使用される、「凍結乾燥粉末」、「ケーキ」、または「凍結乾燥ケーキ」という用語は、水性混合物の凍結乾燥によって得られるいずれの固体物質を指す。
【００７６】
本明細書で使用される、「張性調節剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）」という用語は、液体または溶液のオスモル濃度の一因となる、薬剤を指す。
【００７７】
本明細書で使用される、「ボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎａｔｅ  ｅｓｔｅｒ）」および「ボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎｉｃ  ｅｓｔｅｒ）」という用語は、交換可能に使用でき、−Ｂ（Ｚ１）（Ｚ２）部分を含有する、化学的化合物を指し、Ｚ１およびＺ２は共に、ホウ素に結合している原子が、いずれの場合にも、酸素原子である、部分を形成する。
【００７８】
幾つかの実施形態では、ボロン酸エステル部分は、５員環である。幾つかの他の実施形態では、ボロン酸エステル部分は、６員環である。幾つかの他の実施形態では、ボロン酸エステル部分は、５員環と６員環の混合物である。
【００７９】
本明細書で使用される、「α−ヒドロキシカルボン酸」という用語は、カルボン酸基に対してα位に炭素原子を直接的に結合しているヒドロキシ基を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される、「α−ヒドロキシカルボン酸」という用語は、１つのみのヒドロキシ基および１つのカルボン酸基を有する、化合物に限定されることを意図するものではない。
【００８０】
本明細書で使用される、「β−ヒドロキシカルボン酸」という用語は、カルボン酸基に対してβ位に炭素原子を直接的に結合しているヒドロキシ基を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される、「β−ヒドロキシカルボン酸」という用語は、１つのみのヒドロキシ基および１つのカルボン酸基を有する、化合物に限定されることを意図するものではない。
【００８１】
本明細書で使用される、「α−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分」という用語は、α−ヒドロキシカルボン酸内のカルボン酸から水素原子を除去することにより、およびカルボン酸基に対してα位に炭素原子を直接的に結合しているヒドロキシ基から、水素原子を除去することにより形成される、部分を指す。本明細書で使用される、「β−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分」という用語は、β−ヒドロキシカルボン酸内のカルボン酸から水素原子を除去することにより、およびカルボン酸基に対してβ位に炭素原子を直接的に結合しているヒドロキシ基から、水素原子を除去することにより形成される、部分を指す。
発明の詳細な説明
幾つかの実施形態では、α−ヒドロキシ酸は、式（Ｖ）を特徴とし、
【００８２】
【化４】
2020055829.tif 000022
式中、Ｒｂ３およびＲｂ４のそれぞれは独立して、水素、−ＣＯ２Ｈ、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基である。
【００８３】
幾つかの実施形態では、Ｒｂ３およびＲｂ４のそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、または−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈであり、ｐは、０、１、または２である。幾つかの実施形態では、Ｒｂ３およびＲｂ４のそれぞれは独立して、水素またはＣ１−６脂肪族である。特定のこのような実施形態では、Ｒｂ３およびＲｂ４のそれぞれは独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。幾つかの他の実施形態では、Ｒｂ３およびＲｂ４のそれぞれは独立して、水素または−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈである。幾つかのこのような実施形態では、ｐは、１である。特定の他の実施形態では、Ｒｂ３およびＲｂ４のそれぞれは独立して、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈである。特定のこのような実施形態では、ｐは、１である。
【００８４】
幾つかの実施形態では、α−ヒドロキシカルボン酸は、グリコール酸、リンゴ酸、ヘキサヒドロマンデル酸、クエン酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、マンデル酸、乳酸、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸、およびベンジル酸からなる群から選択される。幾つかの他の実施形態では、α−ヒドロキシカルボン酸は、グリコール酸、リンゴ酸、ヘキサヒドロマンデル酸、クエン酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、マンデル酸、乳酸、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸、酒石酸、およびベンジル酸からなる群から選択される。特定の実施形態では、α−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸である。α−ヒドロキシカルボン酸の幾つかの他の限定されない例には、グルコヘプトン酸、グルコン酸（ｍａｌｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ラクトビオン酸、およびガラクタル酸が挙げられる。
【００８５】
幾つかの実施形態では、β−ヒドロキシ酸は、式（ＶＩ）を特徴とし、
【００８６】
【化５】
2020055829.tif 000023
式中、Ｒｂ１およびＲｂ２のそれぞれは独立して、水素、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であり、Ｒｂ３およびＲｂ４のそれぞれは独立して、水素、−ＣＯ２Ｈ、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であるか、
または、Ｒｂ２およびＲｂ４はそれぞれ独立して、水素であり、Ｒｂ１およびＲｂ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の縮合された４〜８員の非芳香族環を形成し、前記環は、任意に、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の４〜８員の非芳香族環、または５〜６員の芳香族環に縮合され得るか、
またはＲｂ２およびＲｂ４は、存在せず、Ｒｂ１およびＲｂ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の縮合された５〜６員の芳香族環を形成し、前記環は、任意に、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の４〜８員の非芳香族環、または５〜６員の芳香族環に縮合され得る。
【００８７】
幾つかの実施形態では、Ｒｂ１およびＲｂ２のそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈであり、ｐは、０、１、または２である。幾つかのこのような実施形態では、Ｒｂ１およびＲｂ２のそれぞれは、水素である。幾つかの他のこのような実施形態では、Ｒｂ１は、−ＯＨであり、Ｒｂ２は、水素である。
【００８８】
幾つかの実施形態では、Ｒｂ３およびＲｂ４のそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、または−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈであり、ｐは、０、１、または２である。幾つかの実施形態では、Ｒｂ３およびＲｂ４のそれぞれは独立して、水素またはＣ１−６脂肪族である。特定のこのような実施形態では、Ｒｂ３およびＲｂ４のそれぞれは独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。特定の他の実施形態では、Ｒｂ３およびＲｂ４のそれぞれは独立して、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈであり、ｐは、０または１である。
【００８９】
変数ｐは、０、１、または２である。幾つかの実施形態では、ｐは、０または１である。特定の実施形態では、ｐは、０である。他の実施形態では、ｐは、１である。
【００９０】
幾つかの実施形態では、Ｒｂ２およびＲｂ４は、存在せず、Ｒｂ１およびＲｂ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換のフェニル環を形成する。
【００９１】
幾つかの実施形態では、β−ヒドロキシカルボン酸は、リンゴ酸、クエン酸、３−ヒドロキシ酪酸、β−ヒドロキシイソ吉草酸、およびサリチル酸からなる群から選択される。幾つかの他の実施形態では、β−ヒドロキシカルボン酸は、リンゴ酸、クエン酸、３−ヒドロキシ酪酸、β−ヒドロキシイソ吉草酸、酒石酸、およびサリチル酸からなる群から選択される。特定の実施形態では、β−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸である。β−ヒドロキシカルボン酸の幾つかの他の限定されない例には、グルコヘプトン酸、グルコン酸（ｍａｌｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ラクトビオン酸、およびガラクタル酸が挙げられる。β−ヒドロキシカルボン酸の幾つかの他の限定されない例には、エンボン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、および３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸が挙げられる。
【００９２】
幾つかの実施形態では、α−ヒドロキシ酸またはβ−ヒドロキシ酸は、グリコール酸、リンゴ酸、ヘキサヒドロマンデル酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、クエン酸、マンデル酸、乳酸、３−ヒドロキシ酪酸、β−ヒドロキシイソ吉草酸、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸、酒石酸、サリチル酸、およびベンジル酸からなる群から選択される。
【００９３】
幾つかの実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）を特徴とし、
【００９４】
【化６】
2020055829.tif 000024
式中、
変数Ｐ、Ａ、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒａ２、およびｎは、下述の値を有し、変数Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ４は、上述の値を有する。
【００９５】
幾つかの実施形態では、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ４のうちのいずれか１つは、ホウ素原子と更なる結合を形成することができる、官能基を含み得る。特定の実施形態では、官能基は、カルボン酸である。他の特定の実施形態では、官能基は、ヒドロキシル基である。
【００９６】
幾つかの実施形態では、α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【００９７】
【化７】
2020055829.tif 000025
またはこれらの混合物を特徴とし、変数Ｐ、Ａ、Ｒａ、Ｒａ１、およびＲａ２は、下述の値を有する。
【００９８】
幾つかの他の実施形態では、α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、更なる結合は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のカルボン酸とホウ素原子との間で形成することができる。いかなる化学結合理論に拘束されるわけではないが、このような実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＶａ）
【００９９】
【化８】
2020055829.tif 000026
またはこれらの混合物によって表され得、変数Ｐ、Ａ、Ｒａ、Ｒａ１、およびＲａ２は、下述の値を有する。
【０１００】
いかなる化学結合理論に拘束されるわけではないが、式（ＩＩＩａ）および（ＩＶａ）において、ホウ素原子とカルボン酸のこの更なる結合を示すように使用され得る、他の表現があることを認識される。
【０１０１】
以下の値は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のうちのいずれかの変数に記載される。
【０１０２】
変数Ｐは、水素またはアミノ基遮断部分である。アミノ基遮断部分の限定されない例は、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ  ｅｄ．）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＪ（２００７）に見出され、例えば、アシル、スフホニル、オキシアシル、およびアミノアシル基を含むことができる。
【０１０３】
幾つかの実施形態では、Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２−、またはＲｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒｃは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−ＲＤ、−Ｔ１−ＲＤ、および−Ｔ１−Ｒ２ｃからなる群から選択され、変数Ｔ１、ＲＤ、Ｒ２ｃ、およびＲ４ｃは、下述の値を有する。
【０１０４】
変数Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ６−１０アラ（Ｃ１−４アルキル）であり、これらのアリール部は、置換もしくは非置換である。幾つかの実施形態では、Ｒ４ｃは、水素またはＣ１−４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４ｃは、水素である。
【０１０５】
変数Ｔ１は、０〜２個の独立して選択される、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで置換されるＣ１−６アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、任意に、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−で中断される。各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択さる。各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で置換されるＣ１−３脂肪族であるか、または同一炭素原子上の２つの置換基Ｒ３ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、３〜６員のシクロ脂肪族環を形成する。各Ｒ７は、置換もしくは非置換の芳香族基である。幾つかの実施形態では、Ｔ１は、Ｃ１−４アルキレン鎖である。
【０１０６】
変数Ｒ２ｃは、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｒ４は独立して、水素、または任意に置換される、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、または同一窒素原子上の２個のＲ４は、窒素原子と一体となって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜２環のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換の４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素、または任意に置換される、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は独立して、任意に置換される、脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基である。
【０１０７】
変数ＲＤは、置換もしくは非置換の芳香族、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、これらのいずれかは、任意に、置換もしくは非置換の芳香族、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環に縮合される。幾つかの実施形態では、ＲＤは、０〜２個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換可能な環炭素原子上で置換され、ＲＤの各置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１−４脂肪族、置換もしくは非置換のＣ６−１０アリール、またはＣ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルで置換され、これらのアリール部は、置換もしくは非置換である。変数Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上述の値を有する。各Ｒｄは独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１ｄ、および−Ｔ２−Ｒ２ｄからなる群から選択され、変数Ｔ２、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、およびＲ８ｄは、下述の値を有する。幾つかの実施形態では、各Ｒｄは独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、およびハロからなる群から選択される。
【０１０８】
Ｔ２は、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されるＣ１−６アルキレン鎖であり、式中、アルキレン鎖は、任意に、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−で中断される。変数Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ５は、上述の値を有する。
【０１０９】
各Ｒ１ｄは独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環である。
【０１１０】
各Ｒ２ｄは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２である。変数Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、下述の値を有する。
【０１１１】
各Ｒ８ｄは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２からなる群から選択される。幾つかの実施形態では、各Ｒ８ｄは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはハロである。
【０１１２】
幾つかの実施形態では、ＲＤは、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である。幾つかの実施形態では、ＲＤは、フラニル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、プリニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、およびジヒドロベンゾオキサジニルからなる群から選択される、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である。幾つかの実施形態では、ＲＤは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、およびジヒドロベンゾオキサジニルからなる群から選択される、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である。
【０１１３】
幾つかの実施形態では、ＲＤの置換可能な環炭素原子は、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換可能な炭素原子上で置換され、式中、
各Ｒｄは独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、またはハロであり、
各Ｒ８ｄは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはハロである。
【０１１４】
幾つかの実施形態では、ＲＤの置換可能な環炭素原子は、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換可能であり、式中、
Ｔ１は、非置換であるか、またはＲ３ａまたはＲ３ｂで置換される、Ｃ１−３アルキレン鎖であり、
各Ｒ１ｄは独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、
各Ｒ２ｄは独立して、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。変数Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上述の値を有する。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、変数Ｒｄは、式−Ｑ−ＲＥを有し、Ｑは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、ＲＥは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環である。幾つかの実施形態では、ＲＥは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環である。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、Ｐは、式Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−を有し、Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ６−１０アラ（Ｃ１−４）アルキル、これらの
アリール部は、置換もしくは非置換である。特定のこのような実施形態では、Ｐは、アセチル、トリフルオロアセチル、およびフェニルアセチルからなる群から選択される。
【０１１７】
幾つかの他の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、ＲＤは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはキノキサリニルである。なお幾つかの他の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）を有し、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換される、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、またはジヒドロベンゾオキサジニルである。
【０１１８】
特定の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、ＲＤは、２−ピラジニルである。他の特定の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、ＲＤは、２，５−ジクロロフェニルである。なお他の特定の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、ＲＤは、６−フェニル−２−ピリジニルである。
【０１１９】
幾つかの他の実施形態では、Ｐは、式Ｒｃ−ＳＯ２−を有し、Ｒｃは、−ＲＤまたは−Ｔ１−ＲＤであり、Ｔ１は、Ｃ１−４アルキレンであり、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換される、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、またはジヒドロベンゾオキサジニルである。
【０１２０】
変数Ｒａは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、変数Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上述の値を有し、変数Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、ＲＢ、Ｙ、およびｍは、下述の値を有する。
【０１２１】
幾つかの実施形態では、Ｒａは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢである。幾つかの他の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１−６脂肪族、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢである。幾つかの更なる実施形態では、Ｒａは、Ｃ１−６脂肪族である。なお他の更なる実施形態では、Ｒａは、イソブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−（ベンジルオキシ）ベンジル、ベンジルナフチルメチル、またはフェネチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、イソブチルである。
【０１２２】
変数Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、変数Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上述の値を有し、変数Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、ＲＢ、Ｙ、およびｍは、下述の値を有する。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂである。幾つかの他の実施形態では、Ｒａ１は、水素、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂである。なお幾つかの他の実施形態では、Ｒａ１は、イソブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−（ベンジルオキシ）ベンジル、ベンジルナフチルメチル、またはフェネチルである。
【０１２４】
特定の実施形態では、Ｒａ１は、−ＣＨ２−ＲＢである。他の特定の実施形態では、Ｒａ１は、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂである。なお他の特定の実施形態では、Ｒａ１は、水素である。
【０１２５】
変数Ｒａ２は、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、変数Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上述の値を有し、変数ＲＢ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｙ、およびｍは、下述の値を有する。
【０１２６】
幾つかの実施形態では、Ｒａ２は、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂである。幾つかの他の実施形態では、Ｒａ２は、イソブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−（ベンジルオキシ）ベンジル、ベンジルナフチルメチル、またはフェネチルである。
【０１２７】
各ＲＢは独立して、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である。幾つかの実施形態では、各ＲＢは独立して、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、またはイソキノリニル環である。特定の実施形態では、ＲＢは、置換もしくは非置換のフェニル環である。
【０１２８】
変数Ｙは、水素、−ＣＮ、または−ＮＯ２である。幾つかの実施形態では、Ｙは、−ＮＯ２である。
【０１２９】
変数Ｒ５ａは、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。幾つかの実施形態では、Ｒ５ａは、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族基である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５ａは、水素、またはＣ１−６脂肪族である。このような実施形態では、Ｒ５ａは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、およびイソブチルからなる群から選択される。特定のこのような実施形態では、Ｒ５ａは、メチルである。
【０１３０】
変数Ｒ５ｂは、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。幾つかの実施形態では、Ｒ５ｂは、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族基である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５ｂは、水素またはＣ１−６脂肪族である。このような実施形態では、Ｒ５ｂは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、およびイソブチルからなる群から選択される。特定のこのような実施形態では、Ｒ５ｂは、水素である。
【０１３１】
変数ｍは、０、１、または２である。幾つかの実施形態では、ｍは、０または１である。特定の実施形態では、ｍは、０である。他の特定の実施形態では、ｍは、１である。
【０１３２】
変数Ａは、０、１、または２である。幾つかの実施形態では、Ａは、０または１である。特定の実施形態では、Ａは、０である。
【０１３３】
変数ｎは、０、または１である。特定の実施形態では、ｎは、０である。他の特定の実施形態では、ｎは、１である。
【０１３４】
幾つかの実施形態では、Ａは、０であり、Ｒａは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢであり、Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−またはＲｃ−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒｃは、−ＲＤであり、ｍは、０または１である。
【０１３５】
幾つかの他の実施形態では、Ａは、０であり、Ｒａは、Ｃ１−６脂肪族または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢであり、Ｒａ１は、水素、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−またはＲｃ−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒｃは、−ＲＤであり、ｍは、０または１である。
【０１３６】
幾つかの他の実施形態では、Ａは、０であり、Ｒａは、Ｃ１−６脂肪族であり、Ｒａ１は、水素、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）であり、Ｒｃは、−ＲＤであり、ｍは、０または１である。
【０１３７】
幾つかの他の実施形態では、Ａは、０であり、Ｒａは、イソブチルであり、Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒｃは、−ＲＤであり、ｍは、０または１である。
【０１３８】
なお幾つかの他の実施形態では、Ａは、０であり、Ｒａは、イソブチルであり、Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒｃは、−ＲＤであり、ｍは、０または１である。
【０１３９】
更になお幾つかの他の実施形態では、Ａは、０であり、Ｒａは、イソブチルであり、Ｒａ１は、水素、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒｃは、−ＲＤであり、ｍは、０または１である。
【０１４０】
特定の実施形態では、Ａは、０であり、Ｒａは、イソブチルであり、Ｒａ１は、−ＣＨ２−ＲＢであり、ＲＢは、フェニルであり、Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒｃは、−ＲＤであり、ＲＤは、２−ピラジニルである。
【０１４１】
他の特定の実施形態では、Ａは、０であり、Ｒａは、イソブチルであり、Ｒａ１は、水素であり、Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒｃは、−ＲＤであり、ＲＤは、２，５−ジクロロフェニルである。
【０１４２】
なお他の特定の実施形態では、Ａは、０であり、Ｒａは、イソブチルであり、Ｒａ１は、−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、Ｒ５ａは、Ｃ１−６脂肪族であり、Ｒ５ｂは、水素であり、Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒｃは、−ＲＤであり、ＲＤは、６−フェニル−２−ピリジニル−である。
【０１４３】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−１）
【０１４４】
【化９】
2020055829.tif 000027
またはその結晶形態を特徴とする。
【０１４５】
幾つかの他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−１５）
【０１４６】
【化１０】
2020055829.tif 000028
またはその結晶形態を特徴とする。
【０１４７】
なお幾つかの他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−１８）
【０１４８】
【化１１】
2020055829.tif 000029
またはその結晶形態を特徴とする。
【０１４９】
一般的な合成方法論
式（Ｉ）の化合物は、対応するボロン酸のエステル化によって調製することができる。このようなボロン酸化合物は、当業者には既知の方法から調製することができる。例えば、Ａｄａｍｓらの米国特許第５，７８０，４５４号、Ｐｉｃｋｅｒｓｇｉｌｌらの国際公開第２００５／０９７８０９号を参照のこと。例示的な合成経路は、以下のスキーム１に記述されている。
【０１５０】
スキーム１：
【０１５１】
【化１２】
2020055829.tif 000030
Ｎ保護アミノ酸ｉｉと化合物ｉのカップリング、次いで、Ｎ末端脱保護により、化合物ｉｉｉまたはその塩を提供する。好適な保護基（ＰＧ）の例としては、例えば、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、スクシニル（Ｓｕｃ）、およびメトキシスクシニル等のアシル保護基、ならびに、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のウレタン保護基が挙げられるが、これらに限定されない。任意に、ＰＧは、水素であり、脱保護は、必要ではない。ペプチドカップリング反応は、活性化エステル、または例えば、Ｏ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステル等の酸ハロゲン化物に対して、化合物ｉｉのカルボン酸部分の事前の変換、次いで、化合物ｉによる処置によって行うことができる。代替として、活性化エステルを、ペプチドカップリング試薬とカルボン酸を接触させることによって、原位置で生成することができる。好適なペプチドカップリング試薬の例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）等のカルボジイミド、例えば、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）等のホスホニウム試薬、および例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等のウロニウム試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
化合物ｉｉｉは、その後、アミノ基遮断部分とカップリングさせて、化合物ｉｖを得る。化合物ｉとｉｉのカップリングのための上述のペプチドカップリング条件はまた、アミノ基遮断部分と化合物ｉｉｉをカップリングするのにも適切である。ボロン酸部分の脱保護は、その後、化合物ｖを得る。脱保護ステップは、好ましくは、ボロン酸エステル化合物ｉｖ、有機ボロン酸受容体、低級アルカノール、Ｃ５−８炭化水素溶媒、および水性鉱酸を含む、二相性混合物のエステル交換によって達成される。ボロン酸部分の脱保護に使用することができる他の試薬は、ＢＣｌ３、水素化アルミニウムリチウムおよびＮａＩＯ４が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
スキーム２：
【０１５４】
【化１３】
2020055829.tif 000031
代替として、スキーム２に示されるように、カップリング反応の順番は、逆行させることができる。故に、Ｏ保護アミノ酸ｖｉは、第１に、アミノ基遮断部分とカップリングさせ、次いで、エステル加水分解することにより、化合物ｖｉｉを形成する。任意に、ＰＧ’は、Ｈであり、エステル加水分解を必要とせず、直接、化合物ｖｉｉを引き起こす。スキーム１のための上述のように、化合物ｉとカップリングさせ、ボロン酸脱保護を達成し、化合物ｖを得る。
【０１５５】
スキーム３に示されるように、化合物ｖを、適切なα−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１５６】
スキーム３：
【０１５７】
【化１４】
2020055829.tif 000032
ｖの式（Ｉ）の化合物への変換は、約４０℃〜約８０℃の温度で、酢酸エチル等の溶媒の約モル当量のα−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸を採用する、エステル化条件下で、達成することができる。ｖの式（Ｉ）の化合物への変換はまた、上述のように、モル過剰のα−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸を採用することもできる。本変換に対して他の好適な溶媒の例としては、メチルイソブチルケトン、アセトン、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、アニソール、酢酸イソプロピル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒の選択は、使用するα−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸の溶解度において、部分的に異なり得る。ｖの式（Ｉ）の化合物への変換に選択される温度は、使用する溶媒または溶媒混合物の沸点において、部分的に異なり得る。
【０１５８】
ｖの式（Ｉ）の化合物への変換は、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジ−ｔｅｒｔブチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、テトラメチルグアニジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エン、Ｎ，Ｎ’ジイソプロピルエチルアミン、またはこれらの混合物等であるが、これらに限定されない、有機アミン塩基によって触媒作用を受け得る。
【０１５９】
式ｖの化合物およびα−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、一期間にわたって、最適な溶媒中で、共に加熱される。本期間後、反応混合物を、一期間にわたって、冷却させ、冷却と同時に沈殿する式（Ｉ）の化合物を、濾過により収集する。冷却は、制御され得ないか、または冷却装置の使用によって制御され得る。反応混合物を、本冷却期間中、撹拌し得る。代替として、式（Ｉ）の化合物はまた、冷却し、次いで、溶媒を蒸発することにより、反応混合物から単離することもできる。反応混合物は、沈殿を生じるために、式（Ｉ）の化合物の結晶で播種され得る。
【０１６０】
ヘプタン、メチルシクロヘキサン、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、またはこれらの混合物等であるが、これらに限定されない、共溶媒は、冷却期間中、添加され得る。共溶媒の添加後、反応混合物を冷却し、式（Ｉ）の化合物の沈殿を更に生じることができる。代替として、共溶媒を添加すると、反応混合物を、その後、再度加熱し、均質溶液を生成することができ、その後、冷却して、式（Ｉ）の化合物の沈殿を生じる。反応混合物は、沈殿を生じるために、式（Ｉ）の化合物の結晶で播種され得る。
【０１６１】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋形態で単離される。このような実施形態では、純度は、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％である。
【０１６２】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶形態で単離される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に結晶形態で単離される。幾つかの他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、非晶質形態で単離される。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物はまた、化合物ｖおよびα−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸を共凍結乾燥することにより生成することもできる。これは、式ｖの化合物およびモル過剰のα−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸を含む水性溶液を凍結乾燥手順に供することにより達成される。幾つかの実施形態では、水性溶液は、追加として、水混和性共溶媒を含む。好適な共溶媒の例としては、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、メタノール、エタノール、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。共凍結乾燥は、式（Ｉ）の化合物および過剰なα−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸を含有する、組成物を生じる。
【０１６４】
使用、製剤化、および投与
本発明は、プロテアソームの強力阻害剤である、化合物を提供する。化合物は、プロテアソームを媒介としたペプチド加水分解またはタンパク質分解を阻害するそれらの能力に対して、体外または生体内で、分析され得る。
【０１６５】
別の態様では、したがって、本発明は、細胞中のプロテアソームの１つ以上のペプチダーゼ活性を阻害するための方法を提供し、これには、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ボロン酸エステル、もしくはボロン酸無水物と、プロテアソーム阻害が所望される細胞を接触させることを含む。
【０１６６】
本発明はまた、細胞増殖を抑制するための方法も提供し、これには、本明細書に記載の化合物と、このような阻害が所望される細胞を接触させることを含む。「細胞増殖を抑制する」という語句は、阻害剤と接触しない細胞と比較して、接触した細胞中の細胞数または細胞増殖を抑制する、本発明の化合物の能力を表示するために使用される。細胞増殖の評価は、細胞カウンターを用いて、または例えば、ＭＴＴまたはＷＳＴアッセイ等の細胞生存アッセイによって、なされ得る。細胞が、充実性増殖（例えば、充実性腫瘍または臓器）している場合、細胞増殖のこのような評価は、例えば、キャリパーを用いて、増殖を測定し、非接触細胞と接触した細胞の増殖の大きさを比較することによって、なされ得る。
【０１６７】
好ましくは、阻害剤と接触した細胞の増殖は、非接触細胞の増殖と比較して、少なくとも約５０％遅延される。様々な実施形態では、接触した細胞の増殖は、非接触細胞と比較して、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％抑制する。幾つかの実施形態では、「細胞増殖を抑制する」という語句は、非接触細胞と比較して、接触細胞数の減少を含む。故に、接触した細胞内で細胞増殖を抑制するプロテアソーム阻害剤は、接触細胞が増殖遅延、増殖停止、プログラム化した細胞死（即ち、アポトーシス）、または壊死細胞死を引き起こすことを誘発し得る。
【０１６８】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【０１６９】
幾つかの実施形態では、組成物はまた、遊離α−ヒドロキシカルボン酸もしくはその塩、またはβ−ヒドロキシカルボン酸もしくはその塩も含む。このような実施形態では、α−ヒドロキシカルボン酸もしくはその塩、またはβ−ヒドロキシカルボン酸もしくはその塩、および式（Ｉ）の化合物は、約２：１〜約２００：１の範囲のモル比で存在する。様々な実施形態では、α−ヒドロキシカルボン酸もしくはその塩、またはβ−ヒドロキシカルボン酸もしくはその塩、および式（Ｉ）の化合物は、約２：１〜約２００：１、約１５：１〜約８０：１、または約２０：１〜約４０：１の範囲の比で存在する。
【０１７０】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、これらの組成物に利用される場合、該塩は、好ましくは、無機または有機酸または塩基に由来する。好適な塩の概説に関しては、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照のこと。
【０１７１】
好適な酸付加塩の限定されない例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピン酸塩、ジグルコネート（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタリンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、およびウンデカン酸塩等が挙げられる。
【０１７２】
好適な塩基付加塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、亜鉛塩等の他の多価金属塩、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、およびコリン）との塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）との塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
「医薬的に許容される担体」という用語は、レシピエント対象、好ましくは哺乳動物、更に好ましくはヒトに適合する、物質を指すように、本明細書に使用され、薬剤の活性を終了することなく、標的部位に活性剤を送達するのに好適である。担体に付随した毒性または副作用が、あったとしても、好ましくは、活性剤の目的用途に対する合理的なリスク／利益比と釣り合っている。
【０１７４】
「担体」、「賦形剤」、または「ビヒクル」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、所望の特定の投薬形態に好適であるように、溶媒、希釈剤、および他の液体媒体、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤等のいずれか、および全てが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００は、医薬的に許容される組成物を製剤化するのに使用される様々な担体、ならびにその調製のための既知の技術を開示している。Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２１（２）２０１−２３０（２００４）は、経口または非経口投与用の化合物を可溶化するための市販の製品に使用される医薬的に許容される賦形剤を概説する。任意の望ましくない生物学的効果をもたらすか、そうでなければ医薬的に許容される組成物のいずれかの他の成分と有害な様式で相互作用することによる等、任意の従来の担体媒体が、本発明の化合物に不適合である場合を除いて、その使用が、本発明の範囲内であることが企図される。医薬的に許容される担体としての作用し得る物質の幾つかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液物質（例えば、リン酸塩、炭酸塩、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、発熱物質不含有水（ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ  ｗａｔｅｒ）、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖類（ラクトース、グルコース、スクロース、およびマンニトール等）、デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース）、粉末状トラガカントガム、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス）、油（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）、グリコール（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）、寒天、アルギン酸、等張生理食塩水、リンゲル溶液、アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、およびグリセロール）、シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）、潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、石油炭化水素（例えば、鉱油およびペトロラタム���が挙げられるが、これらに限定されない。着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤も、製剤者の判断に従って当該組成物中に存在することが可能である。
【０１７５】
本発明の医薬組成物は、従来の整粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセス等の当該技術分野において公知の方法によって製造することが可能である。顆粒、沈殿剤、または微粒、粉末（凍結乾燥した、回転乾燥、またはスプレー乾燥した粉末を含む）、非晶質粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、座薬、注射、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、または溶剤等を含む、様々な剤形で、組成物を生成し得る。
【０１７６】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの医薬的な投与用に製剤化される。本発明のこのような医薬組成物は、経口、非経口で、吸入噴霧的、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経腟的に、または埋め込み容器を経由して投与され得る。本明細書で使用される、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内等の注射または注入法を含む。組成物は、経口的、非経口的、または皮下に投与されることが好ましい。本発明の製剤は、短時間作用型、高速放出、または長時間作用型であるように設計され得る。更になお、化合物は、例えば、腫瘍部位での投与（例えば、注射による）のような全身の手段よりもむしろ局所で投与することができる。
【０１７７】
経口投与用の液体投薬形態としては、医薬的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶剤、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例えば、水もしくは他の溶媒のような当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、シクロデキストリン、ジメチルホルムアミド）、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料等のアジュバントも含むことができる。
【０１７８】
注射用調合、例えば、無菌注射用の水性もしくは油性懸濁液は、好適な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤を用いて、従来知られている方法により製剤化され得る。無菌注射用調合はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒における、無菌注射用液、懸濁液、または乳剤であり得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張食塩水である。加えて、従来では、無菌、固定油が、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成のモノ−またはジグリセリドを含む、任意の刺激のない固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等の脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。注射用製剤は、例えば、滅菌フィルタ（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ  ｆｉｌｔｅｒ）での濾過によって、使用前に、無菌水または他の無菌注射用媒体中に溶解され得るか、または分散され得る、無菌固体組成物の形状の無菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。非経口投与用に製剤化された組成物は、静脈内ボーラス、または持続放出（ｔｉｍｅｄ  ｐｕｓｈ）によって注射され得るか、または持続注入によって投与され得る。
【０１７９】
経口投与用の固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含まれる。このような固体投薬形態では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム等の少なくとも１つの不活性の医薬的に許容される賦形剤または担体、ならびに／または、ａ）デンプン、ラクトース、セルロース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、クロスポビドン、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第四アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレー等の吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリンフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ホウ酸グリセリン等の潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合は、投薬形態はまた、リン酸塩、または炭酸塩等の緩衝剤も含み得る。
【０１８０】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤において充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、腸溶コーティングおよび製薬分野において公知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意に、乳白剤を含有し得、かつそれらが腸管の特定の部分においてのみ、またはそこにおいて優先的に、任意に、遅延様式で、有効成分（単数または複数）を放出する組成のものでもあり得る。使用され得る包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤において充填剤としても使用され得る。
【０１８１】
活性化合物はまた、上で述べたように、１つ以上の賦形剤を用いた、マイクロカプセル化した形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体投薬形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および製薬分野において公知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体投薬形態では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。このような投薬形態はまた、通常の慣行であるように、例えば、錠剤化潤滑剤、およびステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロース等の他の錠剤化補助剤等の不活性希釈剤以外の追加物質を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合は、投薬形態はまた、緩衝剤も含み得る。それらは、任意に、乳白剤を含有し得、かつそれらが腸管の特定の部分においてのみ、またはそこにおいて優先的に、任意に、遅延様式で、有効成分（単数または複数）を放出する組成のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。幾つかの実施形態では、賦形剤または担体としては、ステアリンフマル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン、エチルセルロース、タルク、およびケイ化微結晶性セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形態には、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶剤、スプレー、吸入剤、またはパッチが含まれる。有効成分は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体、および任意の必要とされる保存剤または必要とされ得る緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤はまた、本発明の範囲内であることが企図される。追加として、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、身体への化合物の制御送達を提供するという更なる利点を有する。このような投薬形態は、適切な媒体において、化合物を溶解または分散することによって、調製され得る。吸収促進剤はまた、皮膚上で化合物の流れを増加させるために使用することもできる。速度制御膜を提供することによってか、またはポリマーマトリクスまたゲルにおいて、化合物を分散することによって、速度を制御することができる。
【０１８３】
幾つかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、および本明細書に記載の追加の賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。幾つかの他の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、および本明細書に記載の追加の賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。なお幾つかの他の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、および本明細書に記載の追加の賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０１８４】
更なる実施形態では、本発明は、化合物（ＶＩＩＩ−１）のクエン酸エステル、および本明細書に記載の追加の賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。他の更なる実施形態では、本発明は、化合物（ＶＩＩＩ−１５）のクエン酸エステル、および本明細書に記載の追加の賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。更なる実施形態では、本発明は、（ＶＩＩＩ−１８）のクエン酸エステル、および本明細書に記載の追加の賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０１８５】
【化１５】
2020055829.tif 000033
更なる実施形態では、本発明は、化合物（Ｉ−１）、またはその結晶形態を含む、医薬組成物を提供する。なお更に更なる実施形態では、本発明は、化合物（Ｉ−１５）、またはその結晶形態を含む、医薬組成物を提供する。更になお幾つかの更なる実施形態では、本発明は、化合物（Ｉ−１８）、またはその結晶形態を含む、医薬組成物を提供する。
【０１８６】
医薬組成物の以下の説明および前記医薬組成物を調製するための方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物および本明細書に記載のこれらの式の様々な実施形態に適用できる。医薬組成物の以下の説明および前記医薬組成物を調製するための方法はまた、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−１５）、または（Ｉ−１８）にも適用できる。
【０１８７】
１つの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を含み、式（Ｉ）の化合物は、実質的に結晶である。別の実施形態では、医薬組成物の式（Ｉ）の化合物は、少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％の結晶形態である。なお別の実施形態では、医薬組成物の式（Ｉ）の化合物は、結晶形態である。
【０１８８】
幾つかの実施形態では、本発明の医薬製剤は、低水または低水分含量を有する賦形剤を用いることにより、および乾燥または非水製剤プロセスを用いて製造された、活性化合物の安定した、固体経口投薬形態を提供する。
【０１８９】
１つの実施形態では、医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒からなる群から選択される、経口医薬投薬形態である。別の実施形態では、経口医薬投薬形態は、カプセル剤であり、ここでカプセル剤は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、魚ゼラチン、およびプルランからなる群から選択される。なお別の実施形態では、高分子カプセル剤は、ゼラチン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される。更になお別の実施形態では、高分子カプセル剤は、硬ゼラチンカプセル剤である。
【０１９０】
１つの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、充填剤、および任意に潤滑剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．２％〜約３％の式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、約９７％〜約９９．８％の充填剤、および任意に最大約１．５％の潤滑剤を含む。なお別の実施形態では、医薬組成物は、約０．２５％〜約２％の式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、および約９８％〜約９９．７５％の充填剤を含む。
【０１９１】
別の実施形態では、医薬組成物は、任意の流動助剤、および任意の緩衝剤を更に含む。なお別の実施形態では、医薬組成物は、全重量の割合として、約０．２重量％〜約３重量％の式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、約８６．５重量％〜約９９．８重量％の充填剤、任意に最大約１．５重量％の潤滑剤、任意に最大約約５重量％の流動助剤、および任意に最大約５重量％の緩衝剤を含む。
【０１９２】
別の実施形態では、医薬組成物は、全重量の割合として、約０．２重量％〜約１２重量％の式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、約７６．５重量％〜約９９．８重量％の充填剤、任意に最大約１．５重量％の潤滑剤、任意に最大約約５重量％の流動助剤、および任意に最大約５重量％の緩衝剤を含む。
【０１９３】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態は、全重量の割合として、約０．２重量％〜約３重量％の量で、医薬組成物に存在する。幾つかの他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態は、全重量の割合として、約０．２５重量％〜約２重量％の量で、医薬組成物に存在する。
【０１９４】
好適な充填剤としては、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、高密度微結晶性セルロース、低水分微結晶性セルロース、予めゲル化されたデンプン（ｐｒｅｇｅｌｅｔａｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）、スターチグリコール酸ナトリウム、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの他の実施形態では、充填剤は、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、低水分微結晶性セルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択される。なお幾つかの他の実施形態では、充填剤は、低水分微結晶性セルロースである。幾つかの更なる実施形態では、充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１９５】
他の実施形態では、充填剤は、全重量の割合として、約９７重量％〜約９９．８重量％の量で存在する。幾つかの他の実施形態では、充填剤は、全重量の割合として、約９８重量％〜約９９．７５重量％の量で存在する。なお幾つかの他の実施形態では、潤滑剤が存在する場合、充填剤の量は、存在する潤滑剤への対応する割合量によって軽減される。幾つかの更なる実施形態では、充填剤は、全重量の割合として、約８６．５重量％〜約９９．８重量％の量で存在する。
【０１９６】
幾つかの実施形態では、充填剤は、第１の充填剤および第２の充填剤を含む。充填剤の全重量が、約９９．８重量％以下である限り、第１の充填剤は、全重量の割合として、約０重量％〜約９９．８重量％の量で存在し、第２の充填剤は、全重量の割合として、約０重量％〜約９９．８重量％の量で存在する。幾つかの実施形態では、充填剤の全重量が、全重量の割合として、約９９．８重量％以下である限り、第１の充填剤は、全重量の割合として、約４０重量％〜約６０重量％の量で存在し、第２の充填剤は、全重量の割合として、約４０重量％〜約６０重量％の量で存在する。
【０１９７】
幾つかの実施形態では、第１の充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態では、第２の充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１９８】
好適な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、タルク、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ステアリンフマル酸ナトリウム、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。他の実施形態では、潤滑剤は、全重量の割合として、約１．５重量％の量で存在する。なお幾つかの他の実施形態では、潤滑剤は、全重量の割合として、約１重量％の量で存在する。
【０１９９】
好適な流動助剤としては、二酸化ケイ素、タルク、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、流動助剤は、タルクである。他の実施形態では、流動助剤は、全重量の割合として、約５重量％の量で存在する。幾つかの他の実施形態では、流動助剤は、全重量の割合として、約１重量％の量で存在する。なお幾つかの他の実施形態では、流動助剤は、全重量の割合として、約２重量％の量で存在する。
【０２００】
好適な緩衝剤には、クエン酸ナトリウム、クエン酸、およびこれらの混合物が含まれる。幾つかの実施形態では、緩衝剤は、クエン酸ナトリウムである。幾つかの他の実施形態では、緩衝剤は、全重量の割合として、最大約５重量％の量で存在する。なお幾つかの他の実施形態では、緩衝剤は、全重量の割合として、約２重量％の量で存在する。
【０２０１】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、充填剤、および任意に潤滑剤を含み、式中、
α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Ａは、０であり、
Ｒａは、イソブチルであり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、
Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒｃは、−ＲＤであり、
ｍは、０または１であり、
充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムである。
【０２０２】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、充填剤、および任意に潤滑剤を含み、式中、
式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ−１）、（Ｉ−１５）、または（Ｉ−１８）であり、
充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムである。
【０２０３】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、約０．２５重量％〜約２％の式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、および約９８重量％〜約９９．７５重量％の充填剤を含み、式中、
式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ−１）、（Ｉ−１５）、または（Ｉ−１８）であり、
充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０２０４】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、充填剤、任意に潤滑剤、任意に流動助剤、および任意に緩衝剤を含み、式中、
α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Ａは、０であり、
Ｒａは、イソブチルであり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、
Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒｃは、−ＲＤであり、
ｍは、０または１であり、
充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムであり、
流動助剤は、存在する場合、タルクであり、
緩衝剤は、存在する場合、クエン酸ナトリウムである。
【０２０５】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、充填剤、任意に潤滑剤、任意に流動助剤、および任意に緩衝剤を含み、式中、
式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ−１）、（Ｉ−１５）、または（Ｉ−１８）であり、
充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムであり、
流動助剤は、存在する場合、タルクであり、
緩衝剤は、存在する場合、クエン酸ナトリウムである。
【０２０６】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、全重量の割合として、約０．２重量％〜約重量３％の式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、約８６．５重量％〜約９９．８重量％の充填剤、任意に最大約１．５重量％の潤滑剤、任意に最大約５重量％の流動助剤、および任意に最大約５重量％の緩衝剤を含み、式中、
式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ−１）、（Ｉ−１５）、または（Ｉ−１８）であり、
充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムであり、
流動助剤は、存在する場合、タルクであり、
緩衝剤は、存在する場合、クエン酸ナトリウムである。
【０２０７】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、充填剤、および任意に潤滑剤を含み、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ−１）である。幾つかの他の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、充填剤、および任意に潤滑剤を含み、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ−１）であり、充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムである。
【０２０８】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態を含み、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ−１）であり、結晶形態は、形態２である。
【０２０９】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ−１）形態２の化合物、および低水分微結晶性セルロースを含む。幾つかの他の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ−１）形態２の化合物、およびケイ化微結晶性セルロースを含む。なお幾つかの他の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ−１）形態２の化合物、低水分微結晶性セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。更になお幾つかの更なる実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ−１）形態２の化合物、微結晶性セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２１０】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ−１）形態２の化合物、低水分微結晶性セルロース、およびタルクを含む。幾つかの他の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ−１）形態２の化合物、および予めゲル化されたデンプンを含む。なお幾つかの他の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ−１）の形態２化合物、予めゲル化されたデンプン、タルク、およびステアリン酸マグネシウムを含む。更になお幾つかの他の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ−１）形態２の化合物、低水分微結晶性セルロース、タルク、およびステアリン酸マグネシウムを含む。幾つかの更なる実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ−１）形態２の化合物、低水分微結晶性セルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびクエン酸ナトリウムを含む。幾つかの他の更なる実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ−１）形態２の化合物、低水分微結晶性セルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および予めゲル化されたデンプンを含む。更になお幾つかの更なる実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ−１）形態２の化合物、低水分微結晶性セルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびスターチグリコール酸ナトリウムを含む。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物が、加水分解条件に供される場合、分子のエステル部は、加水分解され、１：１の分子比で式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【０２１２】
【化１６】
2020055829.tif 000034
サンプル調製に対する加水分解条件を含む、分析的方法を用いて、試験サンプル中に存在する式（ＶＩＩＩ）の化合物の量は、既知の純度の参照標準と比較して、測定される（例えば、以下の分析的試験  方法１を参照のこと）。加水分解条件にサンプルを供さない、分析的方法を用いて、式（Ｉ）の化合物のサンプル中に存在する式（ＶＩＩＩ）の化合物の量は、既知の純度の参照標準と比較して、測定される（例えば、以下の分析的試験  方法２を参照のこと）。したがって、分析的試験  方法１で測定された式（ＶＩＩＩ）の化合物の量から分析的試験  方法２で測定された式（ＶＩＩＩ）の化合物の量を減算することにより、式（Ｉ）の化合物の加水分解から生じるサンプル中の式（ＶＩＩＩ）の化合物の量を得る。式（Ｉ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換に対する、１：１の分子比に基づいて、分子量の変換により、試験サンプル中に存在する式（Ｉ）の化合物の量を得る。
【０２１３】
真上に、および以下の実験に関する項において、記述されるような分析的方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物のいずれか、および本明細書に記載のこれらの式の様々な実施形態に類似の手段で適用できることが認識されよう。真上に、および以下の実験に関する項において、記述されるような分析的方法は、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−１５）、または（Ｉ−１８）に類似の手段で適用できる。
【０２１４】
幾つかの実施形態では、医薬組成物に存在する式（ＶＩＩＩ）の化合物の量は、式（Ｉ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物に加水分解される条件下にサンプルを供した後、存在する式（ＶＩＩＩ）の化合物の量を測定することにより、決定される。
【０２１５】
幾つかの実施形態では、医薬組成物に存在する、式（Ｉ−１）の化合物の量、またはその結晶形態は、式（ＶＩＩＩ−１）の化合物のモル重量基準で同等量として表される。
【０２１６】
幾つかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ−１）の化合物、またはその結晶形態を含む、単位用量の医薬組成物に関する。
【０２１７】
幾つかの他の実施形態では、単位用量の医薬組成物は、式（Ｉ−１）の化合物、またはその結晶形態を含み、式（Ｉ−１）の化合物は、モル重量基準で約０．１ｍｇ〜約３．０ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物と同等量で存在する。なお幾つかの他の実施形態では、単位用量の医薬組成物は、式（Ｉ−１）の化合物、またはその結晶形態を含み、式（Ｉ−１）の化合物は、モル重量基準で約０．１５ｍｇ〜約２．２ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物と同等量で存在する。更になお幾つかの他の実施形態では、単位用量の医薬組成物は、式（Ｉ−１）の化合物、またはその結晶形態を含み、式（Ｉ−１）の化合物は、モル重量基準で約０．１８ｍｇ〜約０．２２ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物と同等量で存在する。幾つかの更なる実施形態では、単位用量の医薬組成物は、式（Ｉ−１）の化合物、またはその結晶形態を含み、式（Ｉ−１）の化合物は、モル重量基準で約０．４６ｍｇ〜約０．５４ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物と同等量で存在する。なお幾つかの更なる実施形態では、単位用量の医薬組成物は、式（Ｉ−１）の化合物、またはその結晶形態を含み、式（Ｉ−１）の化合物は、モル重量基準で約１．８０ｍｇ〜約２．２０ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物と同等量で存在する。
【０２１８】
幾つかの実施形態では、医薬組成物に存在する、式（Ｉ−１）の化合物、またはその結晶形態の量は、式（Ｉ−１）の化合物および式（ＶＩＩＩ−１）の化合物の相対分子量に基づいて、式（ＶＩＩＩ−１）の化合物の同等量として表される。
【０２１９】
幾つかの実施形態では、単位用量の医薬組成物は、重量／重量基準で、約０．１ｍｇ〜約３．０ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物として測定される、約０．１４３ｍｇ〜約４．３ｍｇの式（Ｉ−１）の化合物、またはその結晶形態を含む。
【０２２０】
幾つかの他の実施形態では、単位用量の医薬組成物は、重量／重量基準で、約０．１５ｍｇ〜約２．２ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物として測定される、約０．２１４ｍｇ〜約３．１５ｍｇの式（Ｉ−１）の化合物、またはその結晶形態を含む。
【０２２１】
なお幾つかの他の実施形態では、単位用量の医薬組成物は、重量／重量基準で、約０．１８ｍｇ〜約０．２２ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物として測定される、約０．２５８ｍｇ〜約０．３１５ｍｇの式（Ｉ−１）の化合物、またはその結晶形態を含む。
【０２２２】
更になお幾つかの他の実施形態では、単位用量の医薬組成物は、重量／重量基準で、約０．４６ｍｇ〜約０．５４ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物として測定される、約０．６５９ｍｇ〜約０．７７３ｍｇの式（Ｉ−１）の化合物、またはその結晶形態を含む。
【０２２３】
幾つかの更なる実施形態では、単位用量の医薬組成物は、重量／重量基準で、約１．８０ｍｇ〜約２．２０ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物として測定される、約２．５８ｍｇ〜約３．１５ｍｇの式（Ｉ−１）の化合物、またはその結晶形態を含む。
【０２２４】
幾つかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態の経口医薬投薬形態を製造するためのプロセスを提供し、経口医薬投薬形態は、カプセル剤であり、
（ａ−１）袋中で、ふるい分けされた充填剤、およびふるい分けされた式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態を一緒に混合するステップと、
（ａ−２）ふるいを通してステップ（ａ−１）から得られる混合物を通過させ、混和するステップと、
（ａ−３）同一のふるいを通して追加の充填剤をふるい分けし、同一の袋を通してそれを通過させ、同一の混和装置で混和するステップと、
（ａ−４）ステップ（ａ−３）を最高２回まで繰り返すステップと、
（ａ−５）ステップ（ａ−４）から得られる混合物を取り出し、カプセル充填システムを用いてそれをカプセル化するステップと、
（ａ−６）ステップ（ａ−５）から得られるカプセル剤を重量分類するステップと、を含む。
【０２２５】
幾つかの実施形態では、ステップ（ａ−３）は、３回またはそれ以上繰り返され得る。
【０２２６】
潤滑剤が、医薬組成物に存在する場合、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態の経口医薬投薬形態を製造するためのプロセスを提供し、経口医薬投薬形態は、カプセル剤であり、
（ｂ−１）袋中で、ふるい分けされた充填剤、およびふるい分けされた式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態を一緒に混合するステップと、
（ｂ−２）ふるいを通してステップ（ｂ−１）から得られる混合物を通過させ、混和するステップと、
（ｂ−３）同一のふるいを通して追加の充填剤をふるい分けし、同一の袋を通してそれを通過させ、同一の混和装置で混和するステップと、
（ｂ−４）ステップ（ｂ−３）を最高２回まで繰り返すステップと、
（ｂ−５）ステップ（ｂ−４）からの混合物と、ふるい分けした潤滑剤を一緒に混和するステップと、
（ｂ−６）ステップ（ｂ−５）から得られる混合物を取り出し、カプセル充填システムを用いてそれをカプセル化するステップと、
（ｂ−７）ステップ（ｂ−６）から得られるカプセル剤を重量分類するステップと、を含む。
【０２２７】
幾つかの実施形態では、ステップ（ｂ−３）は、３回またはそれ以上繰り返され得る。緩衝剤、第２の充填剤、または流動助剤等の更なる成分が、医薬組成物に存在する場合、それらは、ステップ（ｂ−１）または（ｂ−３）のいずれかに添加され得る。医薬組成物の各成分の全量は、１ステップで添加され得るか、または幾つかの量に分注され得、これは、同量であっても、同量でなくてもよく、ステップ（ｂ−１）または（ｂ−３）の個々の産出に添加され得る。
【０２２８】
幾つかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態の経口医薬投薬形態を製造するためのプロセスを提供し、経口医薬投薬形態は、カプセル剤であり、
（ｃ−１）ふるいを通して充填剤を通過させ、高せん断混合装置に設置するステップと、
（ｃ−２）ふるいを通して式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態を通過させ、同一の高せん断混合装置に設置するステップと、
（ｃ−３）ふるいを通して充填剤を通過させ、同一の高せん断混合装置に設置するステップと、
（ｃ−４）同一の高せん断混合装置を用いて、１０分間未満、混合するステップと、
（ｃ−５）ステップ（ｃ−４）から得られる混合物を取り出し、カプセル充填システムを用いてそれをカプセル化するステップと、
（ｃ−６）ステップ（ｃ−５）から得られるカプセル剤を重量分類するステップと、を含む。
【０２２９】
幾つかの実施形態では、高せん断混合装置を使用する場合、医薬組成物に存在する更なる成分は、ステップ（ｃ−１）あるいはステップ（ｃ−３）のいずれかを繰り返すことによって添加され得る。
【０２３０】
幾つかの実施形態では、上述の固体経口投薬形態を調製するためのプロセスに使用される式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ−１）、（Ｉ−１５）、および（Ｉ−１８）からなる群から選択される。幾つかの実施形態では、上述の固体経口投薬形態を調製するためのプロセスに使用される式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ−１）である。
【０２３１】
上で概説されるプロセスは、従来の装置および設備を用いて行うことができる。概説に関しては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５を参照のこと。
【０２３２】
上で概説される混和ステップは、任意の従来の混和装置を用いて行うことができる。幾つかの実施形態では、それぞれの個々の混和ステップに対する混和時間は、約１分間〜約４５分間である。幾つかの他の実施形態では、それぞれの個々の混和ステップに対する混和時間は、約１分間〜約２０分間である。なお幾つかの他の実施形態では、それぞれの個々の混和ステップに対する混和時間は、約２分間〜約１５分間である。
【０２３３】
上で概説される混合ステップは、任意の従来のポリエチレン袋中で行うことができる。幾つかの実施形態では、混合ステップは、約３０秒間〜５分間である。幾つかの実施形態では、上で概説される混合ステップは、ステンレス製の容器中で行うことができる。
【０２３４】
高せん断混合装置を用いた混合ステップは、任意の従来の高せん断混合装置で行うことができる。このような高せん断混合装置の一例は、Ｌａｂ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（Ｋｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｅｎｇｌｉｓｈｔｏｗｎ，ＮＪ）として販売されている。幾つかの実施形態では、混合は、約１０分間未満、実行される。幾つかの他の実施形態では、混合は、約５分間未満、実行される。
【０２３５】
上で概説されるカプセル充填ステップは、任意の従来のカプセル充填システムまたは装置で行うことができる。幾つかの実施形態では、カプセル充填ステップは、半自動化であり、小型バッチサイズを処理することができる。このようなカプセル充填システムの一例は、Ｉｎ−Ｃａｐ（Ｉｓｏｐａｋ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｌｉｎｃｏｌｎｓｈｉｒｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）として販売されている。幾つかの実施形態では、カプセル充填システムは、手動である。このようなカプセル充填装置の一例は、ＰｒｏＦｉｌｌ  １００（Ｔｏｒｐａｃ，Ｉｎｃ．，Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ，ＮＪ，ＵＳＡ）として販売されている。
【０２３６】
幾つかの実施形態では、カプセル剤は、硬質ゼラチンカプセルであり、Ｃｏｎｉ−Ｓｎａｐ（登録商標）（Ｃａｐｓｕｇｅｌ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪ）として販売されている。当業者は、適切なカプセルの大きさおよび色を選択することができよう。幾つかの実施形態では、カプセル剤は、８５ｍｇ、１２０ｍｇ、または１５０ｍｇの充填量を有する。
【０２３７】
上で概説される重量分類ステップは、任意の従来の重量分類または機械を用いて行うことができる。重量分類または機械の一例は、ＳＡＤＥ  ＳＰ  Ｂｅｎｃｈ  Ｔｏｐ  Ｔａｂｌｅｔ  ａｎｄ  Ｃａｐｓｕｌｅ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｓｏｒｔｅｒ（ＡＣ  Ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ  ＬＬＣ，Ｎｏｒｔｈ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ，ＵＳＡ）として販売されている。
【０２３８】
幾つかの実施形態では、カプセル剤は、瓶中、アルミホイル製の小袋、またはブリスター包装で包装されている。幾つかの他の実施形態では、カプセル剤は、熱誘導シールで密閉された高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶中に包装されている。別の実施形態では、カプセル剤は、気密密閉されたアルミホイル製の小袋中に包装されている。なお別の実施形態では、カプセル剤は、ホイル−ホイルブリスター包装で包装されている。幾つかの他の実施形態では、カプセル剤は、乾燥剤と共に包装されている。
【０２３９】
経口医薬投薬形態の物理的かつ化学的安定性は、従来の方法、例えば、異なる時間の長さに対して異なる温度で保存した後の、溶解の測定、崩壊時間、式（Ｉ）の化合物の分解産物のアッセイで試験され得る。
【０２４０】
幾つかの他の実施形態では、本発明は、非経口用の医薬組成物を提供する。なお幾つかの他の実施形態では、本発明は、非経口また経口用の液体医薬組成物を提供する。
【０２４１】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｐｌａｍｏｎｄｏｎら、国際公開第０２／０５９１３１号に記載されるものと類似の手段において、凍結乾燥粉末として製剤化され、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。このような実施形態では、α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸を含む水性混合物を加水分解して、式（Ｉ）の化合物を形成する。
【０２４２】
幾つかの実施形態では、該凍結乾燥粉末はまた、遊離α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸も含む。好ましくは、遊離α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸化合物、および式（Ｉ）の化合物は、約０．５：１〜約１００：１、更に好ましくは約５：１〜約１００：１の範囲のモル比で、混合物に存在する。様々な実施形態では、α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸化合物は、クエン酸であり、凍結乾燥粉末は、約１０：１〜約１００：１、約２０：１〜約１００：１、または約４０：１〜約１００：１の範囲のモル比で、遊離クエン酸、および対応するボロン酸エステルを含む。
【０２４３】
幾つかの実施形態では、凍結乾燥粉末は、クエン酸および式（Ｉ）の化合物を含み、実質的に他の成分を含んでいない。しかしながら、組成物は、１つ以上の他の医薬的に許容される賦形剤、担体、賦形剤、充填剤、塩、緩衝剤、増量剤、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野において公知の他の物質を更に含むことができる。これらの物質を含有する医薬的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、または最新版、およＳｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２１（２）２０１−２３０（２００４）に記載されている。
【０２４４】
水媒体に溶解すると同時に、平衡は、ボロン酸エステルの式（Ｉ）の化合物と対応する遊離ボロン酸化合物との間で構築される。幾つかの実施形態では、平衡は、例えば、水媒体を添加してから１〜１５分以内に、迅速に達成される。ボロン酸エステル、ボロン酸、および平衡で存在する任意の中間体種の相対濃度は、例えば、溶液のｐＨ、温度、α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸の性質、および凍結乾燥粉末に存在する、α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸のボロン酸エステルの式（Ｉ）の化合物に対する比等のパラメータにより異なる。
【０２４５】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、増量剤、および緩衝剤を含む。幾つかの他の実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥粉末の式（Ｉ）の化合物、増量剤、および緩衝剤を含む。
【０２４６】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、予め形成される。幾つかの他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の対応するボロン酸から、原位置で形成される。なお幾つかの他の実施形態では、化合物（Ｉ−１）は、予め形成される。更になお幾つかの他の実施形態では、化合物（Ｉ−１５）は、化合物（ＶＩＩＩ−１５）から、原位置で形成される。
【０２４７】
好適な増量剤は、グリシンを含む。幾つかの実施形態では、増量剤の量は、約１％  重量／容量（ｗ／ｖ）〜約５％ｗ／ｖで存在する。幾つかの他の実施形態では、増量剤の量は、約３％ｗ／ｖで存在する。
【０２４８】
好適な緩衝剤には、クエン酸ナトリウム、クエン酸、およびこれらの混合物が含まれる。幾つかの実施形態では、緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である。
【０２４９】
幾つかの実施形態では、緩衝剤は、約４５ｍＭ〜約６５ｍＭの濃度で存在する。幾つかの他の実施形態では、緩衝剤は、約５０ｍＭ〜約６０ｍＭの濃度で存在する。
【０２５０】
幾つかの実施形態では、緩衝剤の式（Ｉ）の化合物に対する比は、約５０：１〜約１０：１である。幾つかの他の実施形態では、緩衝剤の式（Ｉ）の化合物に対する比は、約３０：１〜約１０：１である。なお幾つかの他の実施形態では、緩衝剤の式（Ｉ）の化合物に対する比は、約２０：１である。
【０２５１】
幾つかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは、約ｐＨ４．７〜ｐＨ６．１である。医薬組成物のｐＨは、任意の好適な無機酸または有機酸を用いて調整され得る。
【０２５２】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、増量剤、および緩衝剤を含み、式中、
α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Ａは、０であり、
Ｒａは、イソブチルであり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、
Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒｃは、−ＲＤであり、
ｍは、０または１であり、
増量剤は、グリシンであり、
緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である。
【０２５３】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、増量剤、および緩衝剤を含み、式中、
式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−１５）、または（Ｉ−１８）で表され、
増量剤は、グリシンであり、
緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である。
【０２５４】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥粉末の式（Ｉ）の化合物、増量剤、および緩衝剤を含み、式中、
α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Ａは、０であり、
Ｒａは、イソブチルであり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、
Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒｃは、−ＲＤであり、
ｍは、０または１であり、
増量剤は、グリシンであり、
緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である。
【０２５５】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥粉末の式（Ｉ）の化合物、増量剤、および緩衝剤を含み、式中、
式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−１５）、または（Ｉ−１８）で表され、
増量剤は、グリシンであり、
緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である。
【０２５６】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥粉末の化合物（Ｉ−１）である。幾つかの他の実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥粉末の化合物（Ｉ−１）、グリシン、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸を含む。なお幾つかの他の実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥粉末の化合物（Ｉ−１５）を含む。更になお幾つかの他の実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥粉末の化合物（Ｉ−１５）、グリシン、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸を含む。
【０２５７】
幾つかの実施形態では、本発明は、凍結乾燥粉末の式（Ｉ−１）の化合物、増量剤、および緩衝剤を含む、単位用量の医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、単位用量の医薬組成物は、凍結乾燥粉末の式（Ｉ−１）の化合物、グリシン、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸を含む。
【０２５８】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ−１）の化合物は、モル重量基準で約１ｍｇ〜約１０ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物と同等量で単位用量の医薬組成物に存在する。幾つかの実施形態では、式（Ｉ−１）の化合物は、モル重量基準で約１ｍｇ〜約５ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物と同等量で単位用量の医薬組成物に存在する。幾つかの実施形態では、式（Ｉ−１）の化合物は、モル重量基準で約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、または約５．０ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物と同等量で単位用量の医薬組成物に存在する。幾つかの実施形態では、式（Ｉ−１）の化合物は、モル重量基準で約３．５ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１）の化合物と同等量で単位用量の医薬組成物に存在する。
【０２５９】
幾つかの実施形態では、単位用量の医薬組成物に存在するグリシンの量は、約０．０１ｇ〜約０．５０ｇである。幾つかの実施形態では、単位用量の医薬組成物に存在するグリシンの量は、約０．０３ｇ〜約０．２５０ｇである。幾つかの実施形態では、単位用量の医薬組成物に存在するグリシンの量は、約０．０６ｇ〜約０．１２５ｇである。
【０２６０】
幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸は、約０．００５ｇ〜約０．２５０ｇのクエン酸イオンと同等量で単位用量の医薬組成物に存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸は、約０．０２５ｇ〜約０．１２５ｇのクエン酸イオンと同等量で単位用量の医薬組成物に存在する。
【０２６１】
幾つかの実施形態では、本発明は、凍結乾燥粉末の式（Ｉ−１５）の化合物、増量剤、および緩衝剤を含む、単位用量の医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、単位用量の医薬組成物は、凍結乾燥粉末の式（Ｉ−１５）の化合物、グリシン、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸を含む。
【０２６２】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ−１５）の化合物は、モル重量基準で約１ｍｇ〜約１０ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１５）の化合物と同等量で単位用量の医薬組成物に存在する。幾つかの実施形態では、式（Ｉ−１５）の化合物は、モル重量基準で約１ｍｇ〜約５ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１５）の化合物と同等量で単位用量の医薬組成物に存在する。幾つかの実施形態では、式（Ｉ−１５）の化合物は、モル重量基準で約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、または約５．０ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１５）の化合物と同等量で単位用量の医薬組成物に存在する。幾つかの実施形態では、式（Ｉ−１５）の化合物は、モル重量基準で約３．５ｍｇの式（ＶＩＩＩ−１５）の化合物と同等量で単位用量の医薬組成物に存在する。
【０２６３】
幾つかの実施形態では、単位用量の医薬組成物に存在するグリシンの量は、約０．０１ｇ〜約０．５０ｇである。幾つかの実施形態では、単位用量の医薬組成物に存在するグリシンの量は、約０．０３ｇ〜約０．２５０ｇである。幾つかの実施形態では、単位用量の医薬組成物に存在するグリシンの量は、約０．０６ｇ〜約０．１２５ｇである。
【０２６４】
幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸は、約０．００５ｇ〜約０．２５０ｇのクエン酸イオンと同等量で単位用量の医薬組成物に存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸は、約０．０２５ｇ〜約０．１２５ｇのクエン酸イオンと同等量で単位用量の医薬組成物に存在する。
【０２６５】
別の態様では、本発明は、凍結乾燥粉末として、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供し、方法には、
（ｄ−１）
ｉ．水性溶媒混合物、
ｉｉ．式（Ｉ）の化合物、
ｉｉｉ．増量剤、および
ｉｖ．緩衝剤を混合し、混合物を形成するステップと、
（ｄ−２）混合物を凍結乾燥するステップと、を含む。
【０２６６】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の対応する化合物から、原位置で形成される。故に、本発明はまた、凍結乾燥粉末として、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法も提供し、方法には、
（ｅ−１）
ｉ．水性溶媒混合物、
ｉｉ．式（ＶＩＩＩ）の化合物、
ｉｉｉ．増量剤、および
ｉｖ．α−ヒドロキシカルボン酸もしくはその塩、またはβ−ヒドロキシカルボン酸もしくはその塩を混合し、混合物を形成するステップと、
（ｅ−２）混合物を凍結乾燥するステップと、を含む。
【０２６７】
幾つかの実施形態では、水性溶媒混合物は、水に加えて、１つ以上の共溶媒を含む。幾つかの実施形態では、共溶媒は、水混和性である。幾つかの他の実施形態では、共溶媒は、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない、アルコールである。幾つかの他の実施形態では、共溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールである。
【０２６８】
幾つかの実施形態では、水性溶媒混合物は、約１％ｖ／ｖ〜約４０％ｖ／ｖのアルコールを含む。幾つかの他の実施形態では、水性溶媒混合物は、約３％ｖ／ｖ〜約１０％ｖ／ｖのアルコールを含む。幾つかの他の実施形態では、水性溶媒混合物は、約３％ｖ／ｖ〜約６％ｖ／ｖのアルコールを含む。なお幾つかの他の実施形態では、溶媒混合物は、約３％ｖ／ｖ〜約６％ｖ／ｖ  ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを含む。更になお幾つかの他の実施形態では、溶媒混合物は、約５％  ｖ／ｖのｔｅｒｔ−ブチルアルコールを含む。
【０２６９】
幾つかの実施形態では、凍結乾燥粉末として、化合物（Ｉ−１）を調製するための方法を提供し、方法には、
（ｆ−１）
ｉ．水、
ｉｉ．化合物（Ｉ−１）、
ｉｉｉ．グリシン、
ｉｖ．クエン酸ナトリウム、および
ｖ．クエン酸を混合し、混合物を形成するステップと、
（ｆ−２）混合物を凍結乾燥するステップと、を含む。
【０２７０】
幾つかの実施形態では、凍結乾燥粉末として、化合物（Ｉ−１５）を調製するための方法を提供し、方法には、
（ｇ−１）
ｉ．水およびｔｅｒｔ−ブチルアルコールを含む、水性溶媒混合物、
ｉｉ．化合物（ＶＩＩＩ−１５）、
ｉｉｉ．グリシン、
ｉｖ．クエン酸ナトリウム、および
ｖ．クエン酸を混合し、混合物を形成するステップと、
（ｇ−２）混合物を凍結乾燥するステップと、を含む。
【０２７１】
幾つかの他の実施形態では、真上に記載される方法に関しては、水性溶媒混合物に存在するｔｅｒｔ−ブチルアルコールの量は、約３％ｖ／ｖ〜約６％ｖ／ｖである。
【０２７２】
凍結乾燥またはフリーズドライは、任意の従来の凍結乾燥機またはフリーズドライヤーを用いて行うことができる。幾つかの実施形態では、凍結乾燥は、（ｉ）上記で調製されるように、液体混合物を装填し、凍結するステップと、（ｉｉ）アニーリングするステップと、（ｉｉｉ）第２の凍結サイクルと、（ｉｖ）真空下で乾燥するステップと、（ｖ）二次乾燥と、を含む。それぞれのステップにおける温度および時間は、採用される凍結乾燥機またはフリーズドライヤーによって異なり得る。
【０２７３】
幾つかの実施形態では、得られる凍結乾燥粉末は、約２％未満の残留水分含量を有する。幾つかの他の実施形態では、得られる凍結乾燥粉末は、約１％未満の残留水分含量を有する。
【０２７４】
別の態様では、本発明は、液体医薬投薬形態として、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を調製するための方法を提供し、前記方法は、医薬投与に好適な水性溶媒を用いて、式（Ｉ）の化合物の凍結乾燥粉末を再構成するステップを含む。好適な再構成溶媒としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、再構成溶媒は、水、注射用水、生理食塩水、およびこれらの混合物である。幾つかの他の実施形態では、再構成溶媒は、注射用水である。再構成後、液体医薬投薬形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の濃度を含有することができる。
【０２７５】
幾つかの実施形態では、液体医薬投薬形態として、化合物（Ｉ）の医薬組成物を調製するための方法を提供し、前記方法は、医薬投与に好適な水性溶媒を用いて、本明細書に記載の化合物（Ｉ）の凍結乾燥粉末を再構成するステップを含む。幾つかの実施形態では、液体医薬投薬形態として、化合物（Ｉ−１）の医薬組成物を調製するための方法を提供し、前記方法は、注射用水、または生理食塩水を用いて、本明細書に記載の化合物（Ｉ−１）の凍結乾燥粉末を再構成するステップを含む。幾つかの実施形態では、液体医薬投薬形態として、化合物（Ｉ−１）の医薬組成物を調製するための方法を提供し、前記方法は、注射用水を用いて、本明細書に記載の化合物（Ｉ−１）の凍結乾燥粉末を再構成するステップを含む。
【０２７６】
幾つかの実施形態では、液体医薬投薬形態として、化合物（Ｉ−１５）のの医薬組成物を調製するための方法を提供し、前記方法は、医薬投与に好適な水性溶媒を用いて、本明細書に記載の化合物（Ｉ−１５）の凍結乾燥粉末を再構成するステップを含む。幾つかの実施形態では、液体医薬投薬形態として、化合物（Ｉ−１５）の医薬組成物を調製するための方法を提供し、前記方法は、注射用水、または生理食塩水を用いて、本明細書に記載の化合物（Ｉ−１５）の凍結乾燥粉末を再構成するステップを含む。幾つかの実施形態では、液体医薬投薬形態として、化合物（Ｉ−１５）の医薬組成物を調製するための方法を提供し、前記方法は、注射用水を用いて、本明細書に記載の化合物（Ｉ−１５）の凍結乾燥粉末を再構成するステップを含む。
【０２７７】
再構成溶媒中で再構成すると同時に、平衡は、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の対応するボロン酸との間で構築される。一般に、平衡は、再構成溶媒を添加してから約１０〜１５分以内に、迅速に達成される。平衡で存在するボロン酸エステルおよびボロン酸の相対濃度は、溶液のｐＨ、温度、α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸化合物のボロン酸化合物に対する比によって異なる。
【０２７８】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、および本明細書に記載の追加の賦形剤を含む、液体医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、液体医薬組成物は、非経口用に好適である。幾つかの他の実施形態では、液体医薬組成物は、経口用に好適である。
【０２７９】
このような実施形態では、液体医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、緩衝剤、および任意に張性調節剤を含む。
【０２８０】
幾つかの実施形態では、緩衝剤の式（Ｉ）の化合物に対する比は、約５０：１〜約１０：１である。幾つかの他の実施形態では、緩衝剤の式（Ｉ）の化合物に対する比は、約３０：１〜約１０：１である。なお幾つかの他の実施形態では、緩衝剤の式（Ｉ）の化合物に対する比は、約２０：１である。
【０２８１】
幾つかの実施形態では、緩衝剤は、約４５ｍＭ〜約６５ｍＭの濃度で存在する。幾つかの他の実施形態では、緩衝剤は、約５０ｍＭ〜約６０ｍＭの濃度で存在する。
【０２８２】
好適な緩衝剤には、クエン酸ナトリウム、クエン酸、およびこれらの混合物が含まれる。幾つかの実施形態では、緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である。
【０２８３】
好適な張性調節剤としては、アルギニン、ヒスチジン、およびグリシン等のアミノ酸；塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、プロピレングリコール等の塩；ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、張性調節剤は、プロピレングリコールである。幾つかの他の実施形態では、張性調節剤は、塩化ナトリウムである。
【０２８４】
水性溶媒混合物で溶解すると同時に、平衡は、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の対応するボロン酸との間で構築される。故に、式（Ｉ）の化合物あるいは式（ＶＩＩＩ）の化合物のいずれかが、液体医薬組成物の調製において、使用され得る。一般に、平衡は、水性溶媒混合物を添加してから約１０〜１５分以内に、迅速に達成される。平衡で存在するボロン酸エステルおよびボロン酸の相対濃度は、溶液のｐＨ、温度、α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸化合物のボロン酸化合物に対する比によって異なる。幾つかの実施形態では、過剰のα−ヒドロキシまたはβ−ヒドロキシ酸は、安定剤としての役割を果たし得、ボロン酸エステルを平衡状態に近づける。幾つかの実施形態では、張性調節剤はまた、安定剤としても役割を果たし得る。
【０２８５】
幾つかの実施形態では、液体医薬組成物は、任意に、保存剤を更に含む。
【０２８６】
幾つかの実施形態では、液体医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、緩衝剤、および任意に、張性調節剤を含み、式中、
α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Ａは、０であり、
Ｒａは、イソブチルであり、
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５ａ）−ＯＲ５ｂであり、
Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒｃは、−ＲＤであり、
ｍは、０または１であり、
緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸であり、
張性調節剤は、存在する場合、塩化ナトリウムである。
【０２８７】
幾つかの実施形態では、液体医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、緩衝剤、および任意に、張性調節剤を含み、式中、
式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−１５）、または（Ｉ−１８）で表され、緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸であり、
張性調節剤は、存在する場合、塩化ナトリウムである。
【０２８８】
幾つかの実施形態では、α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸、式（Ｉ）の化合物の液体医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、水、クエン酸、クエン酸ナトリウム、および塩化ナトリウムを含む。幾つかの他の実施形態では、α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、液体医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、水、クエン酸、およびプロピレングリコールを含む。なお幾つかの他の実施形態では、液体医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を含み、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−１）、水、クエン酸、クエン酸ナトリウム、および塩化ナトリウムである。
【０２８９】
このような実施形態では、α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、式（Ｉ）の化合物の液体医薬投薬形態は、約ｐＨ３〜約ｐＨ７のｐＨを有する。特定のこのような実施形態では、ｐＨは、約ｐＨ４．９〜約ｐＨ６．７である。他の特定のこのような実施形態では、ｐＨは、約ｐＨ５．５〜約ｐＨ６．５である。
【０２９０】
幾つかの実施形態では、α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、式（Ｉ）の化合物の液体医薬組成物は、保存用ビヒクルおよび式（ＶＩＩＩ）の化合物から原位置で調製される。幾つかの実施形態では、保存用ビヒクルは、水、クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびプロピレングリコールを含む。このような実施形態では、得られる溶液を、保存用ビヒクルまたは塩化ナトリウム溶液で更に希釈し、所望の濃度の式（Ｉ）の化合物の液体医薬組成物を生成することができる。
【０２９１】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、緩衝剤、および任意に張性調節剤を含む、単位用量の液体医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、単位用量の液体医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、緩衝剤、および任意に張性調節剤を含み、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−１）である。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬの濃度の式（ＶＩＩＩ）の化合物で、単位用量の液体医薬組成物に存在する。幾つかの他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１ｍｇ／ｍＬの濃度の式（ＶＩＩＩ）の化合物で、単位用量の液体医薬組成物に存在する。幾つかの他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−１）であり、単位用量の液体医薬組成物において、化合物（Ｉ−１）は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬの濃度の式（ＶＩＩＩ−１）の化合物に存在する。なお幾つかの他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−１）であり、単位用量の液体医薬組成物において、化合物（Ｉ−１）は、約１ｍｇ／ｍＬの濃度の式（ＶＩＩＩ−１）の化合物に存在する。更になお幾つかの他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ−１５）、単位用量の液体医薬組成物において、化合物（Ｉ−１５）は、約１ｍｇ／ｍＬの濃度の式（ＶＩＩＩ−１５）の化合物に存在する。
【０２９２】
単位用量の液体医薬組成物において、幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸は、約０．００５ｇ〜約０．２５０ｇのクエン酸イオンと同等量で存在する。単位用量の液体医薬組成物において、幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸は、約０．０２５ｇ〜約０．１２５ｇのクエン酸イオンと同等量で存在する。
【０２９３】
単位用量の液体医薬組成物において、幾つかの実施形態では、塩化ナトリウムは、約０．００４５ｇ〜約０．０９ｇの量で存在する。単位用量の液体医薬組成物において、幾つかの実施形態では、塩化ナトリウムは、約０．０１ｇ〜約０．０４ｇの量で存在する。
【０２９４】
単位用量の液体医薬組成物において、幾つかの実施形態では、医薬組成物は、使用するまで冷凍した状態で保存される。
【０２９５】
別の態様では、本発明は、単位用量の液体医薬組成物として、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供し、方法は、
（ｈ−１）水性溶媒に緩衝剤を溶解するステップと、
（ｈ−２）ステップ（ｈ−１）において得られた混合物に、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態を溶解するステップと、
（ｈ−３）ステップ（ｈ−２）において得られた混合物に、張性調節剤を溶解するステップと、
（ｈ−４）必要とされるバッチ容量に水性溶媒を更に添加するステップと、
（ｈ−５）ステップ（ｈ−４）において得られた混合物の量で、バイアルを充填するステップと、を含む。
【０２９６】
幾つかの実施形態では、ステップ（ｈ−５）後、バイアルに、栓をする。幾つかの他の実施形態では、ステップ（ｈ−５）前、窒素を、混合物に吹き込む。なお幾つかの他の実施形態では、ステップ（ｈ−５）後、バイアル中の液体を、窒素で重層することができる。
【０２９７】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から原位置で形成される。このような実施形態では、ステップ（ｈ−２）において、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその結晶形態を、混合物に添加する。幾つかの実施形態では、α−ヒドロキシ酸またはβ−ヒドロキシ酸を、ステップ（ｈ−２）において、添加する。幾つかの他の実施形態では、α−ヒドロキシ酸またはβ−ヒドロキシ酸は、緩衝剤として、ステップ（ｈ−１）において存在する。
【０２９８】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、プロテアソーム媒介性疾患に罹患している、またはそれを発症もしくは再発を経験する危険性がある、患者に投与するために製剤化される。「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、更に好ましくはヒトを意味する。本発明の好ましい医薬組成物は、経口、静脈内、または皮下投与用に製剤化されたものである。しかしながら、治療有効量の本発明の化合物を含有する、上記の投薬形態のうちのいずれかは、日常的な実験の十分な範囲内であり、したがって、本発明の十分な範囲内である。幾つかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、別の治療剤を更に含み得る。幾つかの実施形態では、このような他の治療剤は、治療されるべき疾患または状態を有する患者に通常投与されるものである。
【０２９９】
「治療有効量」とは、プロテアソーム活性またはプロテアソーム媒介性疾患の重症度における検出可能な減少を生じるのに十分な量を意味する。必要とされるプロテアソーム阻害剤の量は、既定の細胞型および疾患を治療するために必要とされる時間に対する阻害剤の有効性によって異なり得る。また、いずれの特定の患者に必要とされる特効薬および治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、患者の食生活、投与時間、排出率、薬の併用、治療にあたる医師の判断、および治療を受ける特定の疾患の重症度を含む、様々な要因によることが理解されるべきである。本発明の組成物に存在する治療剤の追加の量は、一般的に、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量よりも少ない。好ましくは、治療剤の追加の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物に通常存在する量の約５０％から約１００％の範囲であり得る。
【０３００】
別の態様では、本発明は、プロテアソーム媒介性疾患に罹患している、またはそれを発症もしくは再発を経験する危険性がある、患者を治療するための方法を提供する。本明細書で使用される、「プロテアソーム媒介性疾患」という用語は、プロテアソーム発現または活性が増加することにより生じるまたは特徴とする、またはプロテアソーム活性が必要とされる、いかなる疾患、疾病または、状態を含む。「プロテアソーム媒介性疾患」という用語はまた、プロテアソーム活性の阻害が有益である、いかなる疾患、疾病または、状態も含まれる。
【０３０１】
例えば、本発明の化合物および医薬組成物は、プロテアソーム活性によって調節される、タンパク質（例えば、ＮＦκＢ、ｐ２７Ｋｉｐ、ｐ２１ＷＡＦ／ＣＩＰ１、ｐ５３）を介して媒介される疾患の治療において有用である。関連疾患には、炎症性疾患（例えば、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、皮膚病（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬））、血管増殖性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、再狭窄）、増殖性眼疾患（例えば、糖尿病性網膜症）、良性増殖性障害（例えば、血管腫症）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、組織および臓器の拒絶反応）、ならびに感染と関連した炎症（例えば、免疫反応）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、神経因性疼痛、トリプレットリピート病、星状細胞腫、およびアルコール性肝臓疾患の結果としての神経変性）、虚血性傷害（例えば、脳梗塞）、ならびに悪液質（例えば、様々な生理学的および病理的状態（例えば、神経傷害、絶食、発熱、アシドーシス、ＨＩＶ感染、癌の苦痛、および特定の内分泌障害）を伴う促進筋肉タンパク質分解）が含まれる。
【０３０２】
本発明の化合物および医薬組成物は、癌を治療するのに特に有用である。本明細書で使用される、「癌」という用語は、抑制されていない、または調節されていない細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織に侵入する不適切な能力、および／または異所で新しい増殖を構築する能力を特徴とする、細胞障害を指す。「癌」という用語としては、固形腫瘍および血液感染性の腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。「癌」という用語は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液、および血管の疾患を包含する。「癌」という用語は、原発性癌および転移性癌を更に含む。
【０３０３】
開示されたプロテアソーム阻害剤または医薬組成物で治療可能な固体腫瘍の限定されない例には、膵臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、転移性乳癌を含む乳癌、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌、腎臓癌（例えば、転移性腎細胞癌を含む）、肝細胞癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）を含む）、卵巣癌（例えば、進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む）、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌を含む）、メラノーマ、転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化希突起グリオーマ、多形成グリア芽細胞腫、および成人未分化星細胞腫を含む）、骨肉種、ならびに軟部組織の肉腫が挙げられる。
【０３０４】
開示されたプロテアソーム阻害剤または医薬組成物で治療可能な血液学的悪性腫瘍の限定されない例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬ移行期およびＣＭＬ芽球期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病（ＨＤ）、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、過剰な芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられる。
【０３０５】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される癌に罹患している、またはそれを発症もしくは再発を経験する、患者を治療するために使用される。
【０３０６】
幾つかの実施形態では、本発明のプロテアソーム阻害剤または医薬組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。他の治療剤はまた、プロテアソームを阻害し得るか、または異なる機構によって作用し得る。幾つかの実施形態では、他の治療剤は、治療されるべき疾患または状態を有する患者に通常投与されるものである。本発明のプロテアソーム阻害剤は、単一の投薬形態の他の治療剤と共に、または別個の投薬形態として、投与され得る。別個の投薬形態として投与される場合、他の治療剤は、本発明のプロテアソーム阻害剤を投与する前、同時に、または投与した後に、投与され得る。
【０３０７】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤、または式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、抗癌剤と組み合わせて投与される。本明細書で使用される、「抗癌剤」という用語は、癌を治療する目的のために癌を患う対象に投与される、任意の薬剤を指す。
【０３０８】
ＤＮＡ損傷性のある化学療法薬の限定されない例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトセシン、またはその類似物、およびドキソルビシン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、およびダウノルビシン）、アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）、ＤＭＡ挿入剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）、ＤＮＡ挿入剤および遊離ラジカル生成物（例えば、ブレオマイシン）、ならびにヌクレオシド模倣薬（例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシ尿素）が挙げられる。
【０３０９】
細胞複製を妨害する化学療法剤には、パクリタキセル、ドセタキセルおよび関連類似物、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよび関連類似物、サリドマイド、レナリドマイドおよび関連類似物（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＩκＢキナーゼの阻害剤を含むＮＦ−κＢ阻害剤、癌に過剰発現したタンパク質に結合し、それにより細胞複製を下方制御する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシツマブ）、ならびに癌において上方制御、過剰発現、または活性化するのに周知のタンパク質もしくは酵素の他の阻害剤、細胞複製を下方制御する阻害剤が挙げられる。
【０３１０】
本発明を更に十分に理解するために、以下の調製および実験例を示す。これらの実施例には、特定の化合物を生成または試験する方法を例示し、いかなる方法において、本発明の範囲を制限するものとして解釈するべきではない。
【実施例】
【０３１１】
実施例
【０３１２】
【数１】
2020055829.tif 000035
一般方法
１Ｈ  ＮＭＲ：スペクトルは、大気温度で、１Ｈ  ＮＭＲにおいて４００ＭＨｚで作動するＪＯＥＬ  ＥＣＸ−４００ＮＭＲスペクトロメータ上で得られる。得られるＦＩＤは、Ａｃｏｒｎ  ＮＭＲ  Ｉｎｃ．からのＮＵＴＳ  ＮＭＲ処理ソフトウェアを用いて、ＰＣに転送された。化学シフトは、ＤＭＳＯ溶媒、２．５０ｐｐｍを参照した。溶媒ブランクは、約０．７５ｍＬのＤＭＳＯ−ｄ６をＮＭＲチューブに添加することにより調製する。１Ｈスペクトルが、溶媒ブランク上に得られた後、サンプルを添加し、完全に溶解する。
【０３１３】
質量分析法：質量分析試験は、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｅｃａ−ＸＰイオントラップ型質量分析計上で作動させる。エレクトロスプレーイオン源は、５ｋｖの高電圧、３５ａｒｂのシースガスの流速、２７５℃のキャピラリ温度、９Ｖのキャピラリ電圧、および３５Ｖのチューブレンズオフセットを有する、陽および負モードの双方において使用された。検体は、アセトニトリルに溶解され、０．５ｍｇ／ｍＬの溶液を生成した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムは、液体クロマトグラフィ質量分析の流量分析のために使用された。ポンプ流速は、１．０ｍＬ／分であった。１０μｌの各サンプル溶液は、オートサンプラーからＴ字ジョイントに注射された。Ｔ字ジョイントからの約２％の溶液は、質量分析計に注入された。
【０３１４】
Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）：Ｘ線粉末回折パターンは、以下のいずれかで得られる。ｉ）Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８Ａｄｖａｎｃｅ回折計。データは、０．０５°の２θのステップサイズおよび２秒のステップ時間を用いて、連続スキャンモードにおいて、２．９°から２９．６°の２θの角度範囲にわたって、収集される。サンプルは、周囲条件下で操作し、粉砕することなく受容される場合、粉末を用いて、平板試料として調製されるか、または
ｉｉ）ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計。各試料は、Ｏｐｔｉｘ製の長い高精度焦点源を用いて生成した、銅放射を用いて分析される。楕円状に等級化された多層膜鏡を使用して、試料を通して、検出器上に、Ｃｕ  Ｋ  α  Ｘ線の源の焦点を合わせる。試料は、３マイクロメートルの厚膜間に狭装、透過幾何学において分析し、配向統計を最適化するように回転させる。ビームストップを使用して、空気散乱によって生成されるバックグラウンドを最小化する。ヘリウムおよび散乱線除去の拡張を使用しない。ソーラースリットを、入射および回折ビームに使用して、軸発散を最小化する。回折パターンを、走査位置を最小化する軸発散を用いて収集する。回折パターンを、走査式位置感応検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を用いて収集し、試料から２４０ｍｍに位置する。分析前に、シリコン試料（ＮＩＳＴ標準参照物質６４０ｃ）を分析し、シリコン１１１ピークの位置を照合する。
【０３１５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、いずれかにおいて収集する。
ｉ）５０位置オートサンプラーを装備した、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１００示差走査熱量計。エネルギーおよび温度較正の基準は、インジウムである。サンプルを、２５℃〜３００℃で、毎分１０℃の速度で加熱する。毎分５０ｍＬで流れる窒素浄化を、走査中、サンプル上で維持する。１ｍｇ〜３ｍｇのサンプルを分析する。全てのサンプルは、ピンホールを有する密封されているアルミ製の鍋に圧着され、溶媒蒸気からの蓄積される圧力を軽減するか、または
ｉｉ）ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計２９２０。サンプルを、アルミニウム製のＤＳＣ鍋に入れ、重量を正確に記録する。開口した鍋を蓋で覆い、次いで、圧着させる。サンプル細胞を、２５℃で、平衡し、１０℃／分の速度で、窒素浄化下で、加熱する。インジウム金属を較正基準として使用した。
【０３１６】
熱重量分析（ＴＧＡ）：熱重量分析（ＴＧＡ）データを、ニッケル／アルメルによって較正した、毎分１０℃の走査速度での試行により、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００熱重量分析器上で収集する。毎分６０ｍＬで流れる窒素浄化を、測定中、サンプル上に維持する。一般に、５ｍｇ〜１５ｍｇのサンプルを、予め風袋を量った（ｐｒｅ−ｔａｒｅｄ）白金るつぼに入れた。
【０３１７】
実施例１：４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンズアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）の合成
【０３１８】
【化１７】
2020055829.tif 000036
ステップ１：２，５−［（ジクロロベンゾイル）アミノ］酢酸
水（１２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１２ｇ、３００ｍｍｏｌ）とグリシン（１８ｇ、２３９ｍｍｏｌ）の混合物に、４５分間にわたって、約２５℃以下の内部温度を維持しながら、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，５−ジクロロベンゾイルクロリド（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１時間後、混合物を、約５℃以下の内部温度を維持しながら、２．０Ｍ  ＨＣｌ（１２５ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を、真空濾過によって収集した。粗生成物を、水から再結晶し、白色の結晶固体（６．１ｇ、５２％）として、２，５−［（ジクロロベンゾイル）アミノ］酢酸を得た。融点１７３．３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１２．７２（ｂｓ，１Ｈ）、８．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４１．６、１２９．３、１２９．６、１３１．４、１３２．２、１３８．２、１７１．４、１６５．９。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２ＮＯ３における計算値２４８．０；実測値２４８．０；［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ９Ｈ７Ｃｌ２ＮＮａＯ３における計算値２７０．０；実測値２７０．２。
【０３１９】
２，５−［（ジクロロベンゾイル）アミノ］酢酸はまた、以下の手順を介して調製された。水（４３７ｍＬ）中のグリシン（２１．５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ  ＮａＯＨ（１３０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を０℃まで冷却した。ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の２，５−ジクロロベンゾイルクロリド（５０．０ｇ、２３９ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を、０±１℃で維持するような速度で、滴下した。添加中、ｐＨは、２．０Ｍ  ＮａＯＨで滴定される、ｐＨ制御装置を用いて１１．０±０．２で制御された。添加を完了した後、混合物を、更に２時間、０±１℃で撹拌した。その後、混合物を、最終ｐＨが２．５になるまで、２．０Ｍ  ＨＣｌ（１７６ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を、濾過によって収集し、冷水（１２５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で４５℃で乾燥させ、白色固体として、２，５−［（ジクロロベンゾイル）アミノ］酢酸（５７．６ｇ、９７．３％）を得た。
【０３２０】
ステップ２：２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド
約５℃以下の内部温度を有する、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２，５−［（ジクロロベンゾイル）アミノ］酢酸（６．１０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（８．３４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］ブタン−１−アミン●ＴＦＡ（９．３５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（１３ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）は、その後、約５℃以下で内部温度を維持しながら、２時間にわたって、滴下した。４０分後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で希釈し、５％  ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で、１０％  ＮａＣｌ（２×４０ｍＬ）で２回、２％  Ｋ２ＣＯ３（１×４０ｍＬ）で１回、１％  Ｈ３ＰＯ４（１×４０ｍＬ）で１回、および１０％  ＮａＣｌ（１×４０ｍＬ）で１回、洗浄した。得られた有機層を、濃縮油まで濃縮し、ヘプタン（４０ｍＬ）で希釈し、蒸発させ、白色固体として、２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドを産出し、精製せずに次のステップで使用した。
【０３２１】
ステップ３：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）
メタノール／ヘキサン（１：１）（２５０ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド（１２．２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）および（２−メチルプロピル）ボロン酸（６．５ｇ、６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩撹拌させた。相を分離し、メタノール層を、追加のヘプタン（２×５５ｍＬ）で２回洗浄した。得られた有機層を、約１０ｍＬまで濃縮し、２．０Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）との間で分画した。ＤＣＭ層を、追加の２．０Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で１回洗浄した。その後、塩基水層を、混合し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で２回洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で酸性化した。得られた混合物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、得られた水層を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で３回洗浄した。混合したＤＣＭ抽出物を、ＭｇＳＯ４（２５ｇ）で乾燥させ、濃縮油になるまで蒸発させた。生成物を、ヘプタン（５０ｍＬ）で沈殿させ、濾過によって収集し、白色固体として、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（６．６ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：８．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｂｓ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２３．２、２５．８、４０．１、４０．７、４３．０、１２９．０、１３０．０、１３１．０、１３７．５、１６５．０、１７２．５。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ４２Ｈ５２Ｂ３Ｃｌ６Ｎ６Ｏ９における計算値１０２７．２；実測値１０２７．３；［Ｍ＋Ｎａ］  Ｃ４２Ｈ５１Ｂ３Ｃｌ６Ｎ６ＮａＯ９における計算値１０４９．２；実測値１０４９．５。
【０３２２】
ステップ４：４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンゾアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）
形態１：約７４℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（８５ｍＬ）中のクエン酸（２．７５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、固体として、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（５．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで放置した状態で冷却し、混合物を一晩撹拌した。得られた沈殿物を、濾過によって収集し、結晶性固体として、２，２’−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル｝二酢酸形態１（６．６５ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ１１０℃）：１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．７０（ｂｓ，１Ｈ）、１．７２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］  Ｃ２０Ｈ２３ＢＣｌ２Ｎ２ＮａＯ９における計算値５３９．１；実測値５３９．１。
【０３２３】
Ｉ−１形態１に関するＸＲＰＤデータを、図１および表１に示す。
【０３２４】
【表１】
2020055829.tif 000037
Ｉ−１形態１に対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、図２に示す。プロファイルは、１９１．８℃の開始温度で、１９８．８℃の融点を有する、吸熱転移を特徴とする。分解に対応する第２の吸熱転移は、２２５℃の開始温度を有する。これらの温度は、±５℃の誤差を有する。
【０３２５】
Ｉ−１形態１に対する熱重量分析（ＴＧＡ）データを、図２に示す。プロファイルは、温度関数として、サンプルの重量損失率をグラフにし、ここで、温度変化量は、約１０℃／分である。重量損失は、温度が、５０℃から２００℃に変化する場合のサンプルの重量が、約０．７２％の損失を示す。これらの温度は、±５℃の誤差を有する。
【０３２６】
形態２：約７４℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中のクエン酸（１０．１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（２０．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約６０℃になるまで、ゆっくりと（約０．３３℃／分）冷却し、混合物を３時間撹拌した。得られたスラリーを、内部温度が約２５℃になるまで、ゆっくりと（約０．１２℃／分の速度）冷却し、混合物を一晩撹拌した。得られた沈殿物を、濾過によって収集し、結晶性固体として、４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンゾアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸形態２（２６．７ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ１１０℃）：１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．７０（ｂｓ，１Ｈ）、１．７２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ１００℃）：２１．６５、２３．３４、２５．０９、３８．３９、３８．９８、４２．０７、７６．２５、１２８．９７、１２９．１４、１３０．９４、１３１．４８、１３１．７３、１３７．０５、１６５．４４、１７０．２３、１７５．７４、１７７．４３。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］  Ｃ２０Ｈ２３ＢＣｌ２Ｎ２ＮａＯ９における計算値５３９．１；実測値５３９．１。
【０３２７】
４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンゾアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸形態２はまた、６０℃で、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のクエン酸（２１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加することによって、調製された。その後、溶液を、形態２  結晶（４００ｍｇ）で播種した。６０℃で、３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を、９時間にわたって添加した。ＥｔＯＡｃの添加が完了した後、温度を、５時間にわたって２０℃まで低下させた。得られた懸濁液を濾過し、結晶性固体として、４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンゾアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸形態２（４０ｇ、７０％）を収集した。
【０３２８】
４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンゾアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸形態２はまた、表２に記載される、条件を用いて、同一の一般的方法において調製された。
【０３２９】
【表２】
2020055829.tif 000038
４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンゾアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸形態２はまた、アセトン中に溶解し、次いで、抗溶媒として、ＥｔＯＡｃを添加することによって調製された。
【０３３０】
Ｉ−１形態に２対する２ＸＲＰＤデータを、図３および表３に示す。
【０３３１】
【表３】
2020055829.tif 000039
Ｉ−１形態２に対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを図４に示す。プロファイルは、２０６．５℃の開始温度で、２１９．９℃の融点を有する、吸熱転移を特徴とする。分解に対応する第２の吸熱転移は、２２５℃の開始温度を有する。これらの温度は、±５℃の誤差を有する。
【０３３２】
Ｉ−１形態２に対する熱重量分析（ＴＧＡ）データを、図４に示す。プロファイルは、温度関数として、サンプルの重量損失率をグラフにし、ここで、温度変化量は、約１０℃／分である。重量損失は、温度が、５０℃から２００℃に変化する場合のサンプルの重量が、約１．１％の損失を示す。これらの温度は、±５℃の誤差を有する。
【０３３３】
実施例１Ａ：４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンゾアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）形態２の代替合成
機械的撹拌器、滴下漏斗、温度計、および加熱／冷却制御ユニット（窒素下）を装備した５０Ｌのガラス製の反応器を、１．２マイクロメートルのフィルタ処理したＥｔＯＡｃ（１８．９ｋｇ）および無水クエン酸（０．５６１ｋｇ、２．９ｍｏｌ）を用いて、充填した。混合物を７１℃まで加熱し、溶液を得た。ＥｔＯＡｃ（４．０ｋｇ）中に溶解されるＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（１．１０９ｋｇ、３．１ｍｏｌ）を、インラインフィルタ（１．２マイクロメートル）を用いて浄化し、溶液を、撹拌下で（１９３ｒｐｍ）、７３℃〜７５℃の温度を維持したままで、２０分間にわたって、反応混合物に添加した。撹拌を、９６ｒｐｍまで減速し、混合物を、以下のように、冷却した。（１）混合物を、２５分間、７３℃〜７５℃で維持した；（２）混合物は、約５℃／３０分の速度で、４０℃まで段階的冷却を行った；（３）混合物を、撹拌しながら、大気温度まで一晩放置した状態で冷却した。その後、生成物は、濾過によって単離され、１．２マイクロメートルのフィルタ処理したＥｔＯＡｃ（２×１．２ｋｇ）を用いて、フィルタ上で洗浄し、４０〜４１℃で一晩（２２時間）、真空下で乾燥させ、１．４５８ｋｇ（９２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１２．１３（ｓ，２Ｈ）、１０．６９（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｂｓ，２Ｈ）、２．９−２．５５（ｍ，５Ｈ）、１．６７（ｂｓ，１Ｈ）、１．４−１．１５（ｂｓ，２Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３３４】
化合物（Ｉ−１）形態２に関するＸＲＰＤデータを、図７および表６に示す。
【０３３５】
【表６】
2020055829.tif 000040
化合物（Ｉ−１）形態２に対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、図８に示す。プロファイルを、２つの吸熱転移である、約２３１．３℃の融点を有する第１の吸熱転移、および約２３９．９℃の融点を有する第２の吸熱転移を特徴とする。これらの温度は、±５℃の誤差を有する。
【０３３６】
実施例２：２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−（４−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド（Ｉ−２）の合成
約６０℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中のグリコール酸（０．０４１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（０．１９９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−（４−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド（０．２１５ｇ、９５％）を得た。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｅｔ３Ｎ＋Ｈ］  Ｃ２２Ｈ３５ＢＣｌ２Ｎ３Ｏ５における計算値５０２．２；実測値５０２．０。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］  Ｃ１６Ｈ１８ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ５における計算値３９９．１；実測値３９９．０。
【０３３７】
実施例３：｛（４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］−アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル｝酢酸（Ｉ−３）の合成
約６０℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中のＬ−リンゴ酸（０．０９５８ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）の溶液（０．２３９ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、｛（４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］−アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル｝酢酸（０．３０７ｇ、９６％）を得た。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋  Ｅｔ３Ｎ＋Ｈ］  Ｃ２４Ｈ３７ＢＣｌ２Ｎ３Ｏ７における計算値５６０．１；実測値５６０．１。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］  Ｃ１８Ｈ２０ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ７における計算値４５７．１；実測値４５７．１。
【０３３８】
実施例４：２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［（４Ｓ）−４−シクロヘキシル−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド（Ｉ−４）の合成
約６０℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ヘキサヒドロマンデル酸（０．０８８１ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（０．２００ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［（４Ｓ）−４−シクロヘキシル−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド（０．２５１ｇ、９３％）を得た。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋  Ｅｔ３Ｎ＋Ｈ］  Ｃ２８Ｈ４５ＢＣｌ２Ｎ３Ｏ５における計算値５８４．３；実測値５８４．１。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］  Ｃ２２Ｈ２８ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ５における計算値４８１．１；実測値４８１．１。
【０３３９】
実施例５：２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−１−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド（Ｉ−５）の合成
約６０℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中の２−ヒドロキシイソ酪酸（０．０５６７ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］ｉｍｉｎｏ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（０．２００ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−１−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド（０．２２５ｇ、９６％）を得た。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋  Ｅｔ３Ｎ＋Ｈ］  Ｃ２４Ｈ３９ＢＣｌ２Ｎ３Ｏ５における計算値５３０．２；実測値５３０．０。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］  Ｃ１８Ｈ２２ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ５における計算値４２７．１；実測値４２７．０。
【０３４０】
実施例６：２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（５Ｒ）−４−オキソ−５−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド（Ｉ−６）の合成
約６０℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−マンデル酸（０．１６８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（０．３８２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却し、得られた沈殿物を、濾過によって収集し、白色固体として、２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（５Ｒ）−４−オキソ−５−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド（０．３４３ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１０．８８（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．２７（ｍ，８Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８−２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｍ，６Ｈ）。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｅｔ３Ｎ＋Ｈ］  Ｃ２８Ｈ３９ＢＣｌ２Ｎ３Ｏ５における計算値５７８．２；実測値５７８．１。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］  Ｃ２２Ｈ２２ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ５における計算値４７５．１；実測値４７５．１。
【０３４１】
実施例７：２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド（Ｉ−７）の合成
約７０℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）中のＬ−乳酸（０．６７５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（７．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（２．５０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約６０℃になるまで、放置した状態で冷却した。３０分後、溶液が混濁するまで、ヘプタン（１１．５ｍＬ）を添加した。懸濁液を内部温度が約７０℃になるまで加熱し、この時点で、同質溶液を得た。溶液を、内部温度が約３０℃になるまで、０．１７℃／分の速度で冷却し、次いで、内部温度が、約０℃になるまで、放置した状態で冷却した。得られた沈殿物を、濾過によって収集し、白色結晶性固体として、２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド（２．３２ｇ、８１％）を得た。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｅｔ３Ｎ＋Ｈ］  Ｃ２３Ｈ３７ＢＣｌ２Ｎ３Ｏ５における計算値５１５．９；実測値５１６．０。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］  Ｃ１７Ｈ２０ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ５における計算値４１３．１；実測値４１３．０。
【０３４２】
Ｉ−７に関するＸＲＰＤデータを、図５および表４に示す。
【０３４３】
【表４】
2020055829.tif 000041
実施例８：２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（４Ｓ）−４−メチル−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド（Ｉ−８）の合成
約６０℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸（０．０５９８ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（０．２００ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（４Ｓ）−４−メチル−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド（０．２２５ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１０．４５（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ１＝１９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４−２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．０７−１．０４（ｍ，３Ｈ）、０．８４（ｍ，６Ｈ）。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋  Ｅｔ３Ｎ＋Ｈ］  Ｃ２４Ｈ３９ＢＣｌ２Ｎ３Ｏ５における計算値５３０．２；実測値５３０．０。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］  Ｃ１８Ｈ２２ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ５における計算値４２７．１；実測値４２７．１。
【０３４４】
実施例９：２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−１−（４，４−ジメチル−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド（Ｉ−９）の合成
約６０℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中のβ−ヒドロキシイソ吉草酸（０．０８４１ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（０．２６０ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−１−（４，４−ジメチル−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−２−ｙｌ）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド（０．２９６ｇ、９５％）を得た。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋  Ｅｔ３Ｎ＋Ｈ］  Ｃ２５Ｈ４１ＢＣｌ２Ｎ３Ｏ５における計算値５４４．３；実測値５４４．０。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］  Ｃ１９Ｈ２４ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ５における計算値４４１．１；実測値４４１．０。
【０３４５】
実施例１０：２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２，５−ジクロロベンズアミド（Ｉ−１０）の合成
約６０℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸（０．０７１２ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（０．２００ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２，５−ジクロロベンズアミド（０．２４５ｇ、９７％）を得た。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋  Ｅｔ３Ｎ＋Ｈ］  Ｃ２６Ｈ４３ＢＣｌ２Ｎ３Ｏ５における計算値５５８．３；実測値５５８．０。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］  Ｃ２０Ｈ２６ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ５における計算値４５５．１；実測値４５５．０。
【０３４６】
実施例１１：２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［（４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド（Ｉ−１１）の合成
約６０℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（０．０６５９ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（０．２００ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［（４Ｓ）−４−イソプロピル−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド（０．２４６ｇ、９９％）を得た。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］  Ｃ１９Ｈ２５ＢＣｌ２Ｎ２ＮａＯ５における計算値４６５．１；実測値４６５．１。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］  Ｃ１９Ｈ２４ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ５における計算値４４１．１；実測値４４１．０。
【０３４７】
実施例１２：２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［（４Ｓ）−４−イソブチル−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド（Ｉ−１２）の合成
約６０℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中の２−ヒドロキシイソカプロン酸（０．０７５２ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（０．２００ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［（４Ｓ）−４−イソブチル−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド（０．２５３ｇ、９５％）を得た。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］  Ｃ２０Ｈ２７ＢＣｌ２Ｎ２ＮａＯ５における計算値４７９．１；実測値４７９．１。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］  Ｃ２０Ｈ２６ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ５における計算値４５５．１；実測値４５５．１。
【０３４８】
実施例１３：２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−（４−オキソ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサボリニン−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド（Ｉ−１３）の合成
約６０℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中のサリチル酸（０．０７５８ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（０．２００ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却し、得られた沈殿物を、濾過によって収集し、白色固体として、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−（４−オキソ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサボリニン−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド（０．１９８ｇ、７８％）を得た。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］  Ｃ２１Ｈ２１ＢＣｌ２Ｎ２ＮａＯ５における計算値４８５．１；実測値４８５．１。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］  Ｃ２１Ｈ２０ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ５における計算値４６１．１；実測値４６１．０。
【０３４９】
Ｉ−１３に関するＸＲＰＤデータを、図６および表５に示す。
【０３５０】
【表５】
2020055829.tif 000042
実施例１４：２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−（５−オキソ−４，４−ジフェニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド（Ｉ−１４）の合成
約６０℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中のベンジル酸（０．１２６ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）（０．２００ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−（５−オキソ−４，４−ジフェニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド（０．２９１ｇ、９５％）を得た。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］  Ｃ２８Ｈ２７ＢＣｌ２Ｎ２ＮａＯ５における計算値５７５．１；実測値５７５．２。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］  Ｃ２８Ｈ２６ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ５における計算値５５１．１；実測値５５１．１。
【０３５１】
実施例１５：２，２’−｛２−［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル｝二酢酸（Ｉ−１５）の合成
約７４℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（７．４ｍＬ）中のクエン酸（０．２５７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、固体として、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−（ボロキシン−２，４，６−トリルトリス｛［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−１，２−ジイル］｝）トリピラジン−２−カルボキサミド（０．５００ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却し、蒸発させ、白色固体として、２，２’−｛２−［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル｝二酢酸（０．７３０ｇ、９９％）を得た。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｅｔ３Ｎ＋Ｈ］  Ｃ３１Ｈ４５ＢＮ５Ｏ９における計算値６４２．３；実測値６４２．２。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］
Ｃ２５Ｈ２８ＢＮ４Ｏ９における計算値５３９．２；実測値５３９．２。
【０３５２】
実施例１６：Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（５Ｒ）−４−オキソ−５−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピラジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１６）の合成
約６０℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−マンデル酸（０．０７３８ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の溶液に、固体として、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−（ボロキシン−２，４，６−トリルトリス｛［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−１，２−ジイル］｝）トリピラジン−２−カルボキサミド（０．１７８ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却し、得られた沈殿物を、濾過によって収集し、白色固体として、Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（５Ｒ）−４−オキソ−５−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピラジン−２−カルボキサミド（０．１９５ｇ、８０％）を得た。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］  Ｃ２７Ｈ２９ＢＮ４ＮａＯ５における計算値５２３．２；実測値５２３．２。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］  Ｃ２７Ｈ２８ＢＮ４Ｏ５における計算値４９９．２；実測値４９９．２。
【０３５３】
実施例１７：Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（５Ｒ）−４−オキソ−５−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピラジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１７）の合成
約６０℃の内部温度を有する、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸（０．０５０９ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に、固体として、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−（ボロキシン−２，４，６−トリルトリス｛［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−１，２−ジイル］｝）トリピラジン−２−カルボキサミド（０．１７９  ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（４Ｓ）−４−メチル−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピラジン−２−カルボキサミド（０．２１３ｇ、９６％）を得た。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］  Ｃ２３Ｈ２９ＢＮ４ＮａＯ５における計算値４７５．２；実測値４７５．２。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］  Ｃ２３Ｈ２８ＢＮ４Ｏ５における計算値４５１．２；実測値４５１．１。
【０３５４】
実施例１８：非経口または経口投与用の４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンゾアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）の製剤の調製
製剤Ａ：瓶を、９０ｍＬの水で充填し、クエン酸一水和物（０．０８ｇ）およびクエン酸ナトリウム二水和物（１．５ｇ）を添加し、溶解するまで撹拌した。この溶液に、４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンゾアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）形態２（０．１４２ｇ）を添加し、混合物を、溶液が得られるまで撹拌した。この溶液に、塩化ナトリウム（０．４５ｇ）を添加し、２Ｎ  ＨＣｌを用いて、ｐＨ５．４５になるまでｐＨを調節した。得られた溶液の最終容量を、水を用いて１００ｍＬになるまで調節し、０．２μｍ  ＰＥＳ膜を通して濾過し、製剤Ａを得、これを−２０℃で保存した。
【０３５５】
製剤Ｂは、２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ６．２になるまでｐＨを調節することを除いては、製剤Ａのように調製された。
【０３５６】
製剤Ｃ：瓶を、９０ｍＬの水で充填し、クエン酸一水和物（０．０８ｇ）、クエン酸ナトリウム二水和物（１．５ｇ）、およびプロピレングリコール（１．０ｇ）を添加し、溶解するまで撹拌した。この溶液に、４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンゾアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）形態２（０．１４２ｇ）を添加し、混合物を、溶液が得られるまで撹拌した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いて、ｐＨが６．２になるまで調節し、得られた溶液の最終容量を、水を用いて１００ｍＬになるまで調節し、０．２μｍ  ＰＥＳを通して濾過し、製剤Ｃを得、これを−２０℃で保存した。
【０３５７】
実施例１９：非経口または経口投与用の４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンゾアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）の製剤の原位置調製
保存用製剤ビヒクル：瓶を、約１６０ｍＬの水で充填し、クエン酸一水和物（０．７１４ｇ）およびクエン酸ナトリウム二水和物（２．２４ｇ）を添加し、溶解するまで撹拌した。この溶液に、プロピレングリコール（２．０ｇ）を添加し、混合物を、均一溶液が得られるまで撹拌した。最終ｐＨは、ｐＨ５．１４であった。得られた溶液の最終容量は、水を用いて２００ｇ（１ｇ／ｍＬの濃度であると想定）まで調節され、０．２μｍ  ＰＥＳ膜フィルタユニットを通して濾過し、約２℃〜約８℃の温度で保存した。
【０３５８】
製剤保存剤（１ｍｇ／ｍＬ）：瓶に、０．１０５グラムの（約９５．４％  純度）のＮ，Ｎ’，Ｎ’’−｛ボロキシン−２，４，６−トリルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）を添加した。これに、約９０ｇの保存用製剤ビヒクルを添加し、得られた混合物を、光から保護される状態で４８時間撹拌した。最終ｐＨは、ｐＨ５．１２であった。得られた溶液の最終容量は、保護用製剤ビヒクルを用いて１００ｇ（１ｇ／ｍＬの濃度であると想定）まで調節され、０．２μｍ  ＰＥＳ膜フィルタユニットを通して濾過し、約２℃〜約８℃の温度で、光から保護される状態で保存した。
【０３５９】
製剤Ｄ：製剤用保存剤を、使用する前、保存用製剤ビヒクルを用いて０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．１ｍｇ／ｍＬの濃度まで希釈した。
【０３６０】
製剤Ｅ：製剤保存剤を、使用する前、０．９％  塩化ナトリウム溶液を用いて０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．１ｍｇ／ｍＬの濃度まで希釈した。
【０３６１】
実施例２０：２０Ｓプロテアソームアッセイ
３８４ウェル黒色マイクロタイタープレートにおいて、ＤＭＳＯ中に溶解された１μＬの試験化合物に、３７℃で、Ａｃ−ＷＬＡ−ＡＭＣ（β５選択的基質）（１５μＭ  最終）と共に、ヒトＰＡ２８活性剤（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、１２  ｎＭ  最終）を含有する、２５μＬのアッセイ緩衝剤、ついで、３７℃で、ヒト２０Ｓプロテアソーム（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、０．２５ｎＭ  最終）を含有する、２５μＬのアッセイ緩衝剤を添加する。アッセイ緩衝剤は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、および０．０１％  ＢＳＡ、ｐＨ７．４からなる。反応物は、ＢＭＧ  Ｇａｌａｘｙプレートリーダー（３７℃、励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍ、増幅２０）上に生じた。０％
阻害（ＤＭＳＯ）および１００％  阻害（１０μＭ  ボルテゾミブ）の対照に対して、阻害率を計算する。
【０３６２】
実施例２１：抗増殖アッセイ
１０％  ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）が補充される、１００μＬの適切な細胞培養培地（ＨＣＴ−１１６に対してＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中のＨＣＴ−１１６（１０００）または他の腫瘍細胞は、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに播種され、３７℃で一晩インキュベートされる。試験化合物をウェルに添加し、プレートを、３７℃で、９６時間、インキュベートされる。ＭＴＴまたはＷＳＴ試薬（１０μＬ、Ｒｏｃｈｅ）を、製造業者によって記載されるように、各ウェルに添加し、３７℃で４時間、インキュベートされる。ＭＴＴの代謝染色剤を、製造業者の取扱説明書（Ｒｏｃｈｅ）に従い、一晩可溶化する。各ウェルに対する光学濃度を、分光光度計（分子デバイス）を用いて、ＭＴＴに対して、５９５ｎｍ（初期）および６９０ｎｍ（参照）、およびＷＳＴに対して４５０ｎｍで読み込む。ＭＴＴに対する参照光学濃度値は、初期波長の値から減算される。阻害率を、１００％に対するＤＭＳＯ対照セットからの値を用いて計算する。
【０３６３】
実施例２２：生体内腫瘍有効性モデル
１００μＬのＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中の新たに解離されたＨＣＴ−１１６（２−５×１０６）または他の腫瘍細胞は、１ｍＬの２６  ３／８ゲージ針（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｒｅｆ＃３０９６２５）を用いて、メスＣＤ−１ヌードマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の右背脇腹の皮下腔に、無菌で注射される。代替として、幾つかの異種移植モデルは、連続継代の腫瘍断片を必要とする。これらの場合は、腫瘍組織の小断片（約１ｍｍ３）を、１３ゲージのトロカール（Ｐｏｐｐｅｒ  ＆  Ｓｏｎｓ  ７９２７）を介して、麻酔した（３−５％  イソフロラン／酸素の混合物）Ｃ．Ｂ−１７／ＳＣＩＤマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の右背脇腹に、皮下移植する。接種してから７日目に開始し、腫瘍を、ノギスを用いて、１週間に２回測定する。腫瘍容量を、標準手順を用いて計算する（０．５×（長さ×幅２））。腫瘍が、約２００ｍｍ３の容量に達する時、マウスは、処置群に無作為化され、薬物療法の受容を開始する。投薬およびスケジュールは、薬物動態的／薬力学的および最大耐量試験から得られた前回の結果に基づいて、各実験に対して決定する。対照群は、いかなる薬物のない、ビヒクルを受容し得る。一般に、試験化合物（１００〜２００μＬ）は、様々な投薬およびスケジュールで、静脈内（２７ゲージ針）、経口（２０ゲージの経管針（ｇａｖａｇｅ  ｎｅｅｄｌｅ））、または皮下（２７ゲージ針）経路を介して投与される。腫瘍の大きさおよび体重は、１週間に２回測定され、試験は、対照腫瘍が、約２０００ｍｍ３に達する時、終了される。
【０３６４】
実施例２３：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−メチル−１−（４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボリニン−２−イル）ブチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１９）の合成
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−（ボロキシン−２，４，６−トリルトリス｛［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−１，２−ジイル］｝）トリピラジン−２−カルボキサミド（０．２５０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびサリチル酸（２６９．６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で混合した。混合物を加熱し、溶液を形成する。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却した。ヘプタン（１６ｍＬ）を添加した。白色固体が、沈殿し、得られたスラリーを、大気温度で、３時間、煽動した。スラリーを濾過し、固体Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−メチル−１−（４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボリニン−２−イル）ブチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．２４９ｇ、７５％）を収集した。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２６Ｈ２８ＢＮ４Ｏ５における計算値４８７．２１５３；実測値４８７．３。
【０３６５】
実施例２４：２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）プロパンアミド）ブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル）酢酸（Ｉ−２０）の合成
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−（ボロキシン−２，４，６−トリルトリス｛［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−１，２−ジイル］｝）トリピラジン−２−カルボキサミド（０．５００ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびＬ−リンゴ酸（２１３．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合した。混合物を加熱し、溶液を形成する。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却した。白色固体が、沈殿し、得られたスラリーを、大気温度で、１時間、煽動した。スラリーを濾過し、固体２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）プロパンアミド）ブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル）酢酸（０．６２５ｇ、９５％）を収集した。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２３Ｈ２８ＢＮ４Ｏ７における計算値４８３．２０５１；実測値４８３．２。
【０３６６】
実施例２５：２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）プロパンアミド）ブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル）酢酸（Ｉ−２１）の合成
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−（ボロキシン−２，４，６−トリルトリス｛［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−１，２−ジイル］｝）トリピラジン−２−カルボキサミド（０．３０５ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびＤ−リンゴ酸（１３０．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトン（３ｍＬ）中で混合した。混合物を加熱し、溶液を形成する。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却した。白色固体が、沈殿し、得られたスラリーを、大気温度で、３時間、煽動した。スラリーを濾過し、固体２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）プロパンアミド）ブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル）酢酸（０．４１０ｇ、１００％）を収集した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２３Ｈ２８ＢＮ４Ｏ７における計算値４８３．２０５１；実測値４８３．２。
【０３６７】
実施例２６：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）プロパンアミド）ブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル）酢酸（Ｉ−２２）の合成
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−（ボロキシン−２，４，６−トリルトリス｛［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−１，２−ジイル］｝）トリピラジン−２−カルボキサミド（０．２７０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌおよびＬ−酒石酸（１４９．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトン（３ｍＬ）中で混合した。混合物を加熱し、溶液を形成する。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却した。ヘプタン（２．５ｍＬ）を添加した。白色固体が、沈殿し、得られたスラリーを、大気温度で、１．５時間、煽動した。スラリーを濾過し、固体（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）プロパンアミド）ブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル）酢酸（０．３８８ｇ）を収集し、これも二量体種を含んでいた。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２３Ｈ２８ＢＮ４Ｏ８における計算値４９９．２０００；実測値４９９．２。
【０３６８】
実施例２７：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）プロパンアミド）ブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル）酢酸（Ｉ−２３）の合成
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−（ボロキシン−２，４，６−トリルトリス｛［（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−１，２−ジイル］｝）トリピラジン−２−カルボキサミド（０．１８０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびＤ−酒石酸（１４７．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトン（４ｍＬ）中で混合した。混合物を加熱し、溶液を形成する。溶液を、内部温度が約２５℃になるまで、放置した状態で冷却した。ヘプタン（８ｍＬ）を添加した。混合物を蒸発させ、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）プロパンアミド）ブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル）酢酸（０．４４７ｇ）を得、これも二量体種を含んでいた。ＣＨ３ＣＮ中のＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２３Ｈ２８ＢＮ４Ｏ８における計算値４９９．２０００；実測値４９９．２。
【０３６９】
実施例２８：医薬組成物１
カプセル剤の組成物を、以下の表７に示す。
【０３７０】
【表７】
2020055829.tif 000043
実施例２９：医薬組成物２
カプセル剤の組成物を、以下の表８に示す。
【０３７１】
【表８】
2020055829.tif 000044
実施例３０：医薬組成物３
カプセル剤の組成物を、以下の表９に示す。
【０３７２】
【表９】
2020055829.tif 000045
実施例３１：医薬組成物４
カプセル剤の組成物を、以下の表１０に示す。
【０３７３】
【表１０】
2020055829.tif 000046
実施例３２：医薬組成物５
カプセル剤の組成物を、以下の表１１に示す。
【０３７４】
【表１１】
2020055829.tif 000047
実施例３３：医薬組成物６
カプセル剤の組成物を、以下の表１２に示す。
【０３７５】
【表１２】
2020055829.tif 000048
実施例３４：医薬組成物７
カプセル剤の組成物を、以下の表１３に示す。
【０３７６】
【表１３】
2020055829.tif 000049
実施例３５：医薬組成物８
組成物を、以下の表１４に示す。
【０３７７】
【表１４】
2020055829.tif 000050
以下のプロセスに従い、バッチを調製した。
１）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃２）を、４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
２）ステップ１）でふるい分けした物質を、ＰＫミキサーに添加し、２分間、混和した。３）６０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした式（Ｉ−１）形態２の化合物を、計量した（商品番号＃１）。
４）ステップ３）からの式（Ｉ−１）形態２の化合物、および微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃３）を、ポリエチレン袋中で混合し、ポリエチレン袋を振盪し、次いで、ステップ１）において使用されるように、ポリエチレン袋の中身を、同一の４０マイクロメートルのふるいを通過させた。
５）ステップ４）からの物質を、ＰＫミキサーに添加し、１５分間、混和した。
６）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃４）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ４）において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。７）ステップ６）からの物質を、ＰＫミキサーに添加し、これは、ステップ５）からの物質をなお含み、１０分間混和した。
８）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃５）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ４）および６）において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。
９）ステップ８）からの物質を、ＰＫミキサーに添加し、これは、ステップ５）および７）からの物質をなお含み、１０分間混和した。
１０）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃６）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ４）、６）、および８）において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。
１１）ステップ１０）からの物質を、ＰＫミキサーに添加し、これは、ステップ５）および７）、および９）からの物質をなお含み、１０分間混和した。
１２）ミキサーからの物質を、Ｉｎ−Ｃａｐシステムを用いて、４号乳白色のゼラチンカプセル中にカプセル化した。
１３）カプセル剤は、除塵し、重量分類した。
【０３７８】
実施例３６：医薬組成物９
カプセル剤の組成物を、以下の表１５に示す。
【０３７９】
【表１５】
2020055829.tif 000051
実施例３７：医薬組成物１０
カプセル剤の組成物を、以下の表１６に示す。
【０３８０】
【表１６】
2020055829.tif 000052
実施例３８：医薬組成物１１
カプセル剤の組成物を、以下の表１７に示す。
【０３８１】
【表１７】
2020055829.tif 000053
実施例３９：医薬組成物１２
カプセル剤の組成物を、以下の表１８に示す。
【０３８２】
【表１８】
2020055829.tif 000054
実施例４０：医薬組成物１３
カプセル剤の組成物を、以下の表１９に示す。
【０３８３】
【表１９】
2020055829.tif 000055
実施例４１：医薬組成物１４
カプセル剤の組成物を、以下の表２０に示す。
【０３８４】
【表２０】
2020055829.tif 000056
実施例４２：医薬組成物１５
カプセル剤の組成物を、以下の表２１に示す。
【０３８５】
【表２１】
2020055829.tif 000057
実施例４３：医薬組成物１６
カプセル剤の組成物を、以下の表２２に示す。
【０３８６】
【表２２】
2020055829.tif 000058
以下のプロセスに従い、バッチを調製した。
１）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃２）を、４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
２）ステップ１）でふるい分けした物質を、ＰＫミキサーに添加し、２分間、混和した。
３）６０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした式（Ｉ−１）形態２の化合物を、計量した（商品番号＃１）。
４）ステップ３）からの式（Ｉ−１）形態２の化合物、および微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃３）を、ポリエチレン袋中で混合し、ポリエチレン袋を振盪し、次いで、ステップ１）において使用されるように、ポリエチレン袋の中身を、同一の４０マイクロメートルのふるいを通過させた。５）ステップ４）からの物質を、ＰＫミキサーに添加し、１５分間、混和した。
６）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃４）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ４）において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪させた。
７）タルク（商品番号＃７）、およびクエン酸ナトリウム（商品番号＃８）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
８）ステップ６）および７）からの物質を、ＰＫミキサーに添加し、これは、ステップ５）からの物質をなお含み、１０分間混和した。
９）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃５）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ４）および６）において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。
１０）ステップ９）からの物質を、ＰＫミキサーに添加し、これは、ステップ５）および８）からの物質をなお含み、１０分間混和した。
１１）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃６）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ４）、６）、および９）において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。
１２）ステップ１１）からの物質を、ＰＫミキサーに添加し、これは、ステップ５）および８）、および１０）からの物質をなお含み、１０分間混和した。
１３）ステアリン酸マグネシウム（商品番号＃９）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
１４）ステップ１３）からの物質を、ＰＫミキサーに添加し、これは、ステップ５）および８）、１０）、および１２）からの物質をなお含み、５分間混和した。
１５）ミキサーからの物質を、Ｐｒｏｆｉｌｌシステムを用いて、４号乳白色のゼラチンカプセル中にカプセル化した。
１６）カプセル剤は、除塵し、重量分類した。
【０３８７】
実施例４４：医薬組成物１７
カプセル剤の組成物を、以下の表２３に示す。
【０３８８】
【表２３】
2020055829.tif 000059
以下のプロセスに従い、バッチを調製した。
１）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃２）を、４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
２）ステップ１）でふるい分けした物質を、小型ＰＫミキサーに添加し、２分間混和した。
３）６０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした式（Ｉ−１）形態２の化合物を、計量した（商品番号＃１）。
４）ステップ３）からの式（Ｉ−１）形態２の化合物、および微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃３）を混合し、次いで、ステップ１）において使用されるように、同一の４０マイクロメートルのふるいを通過させた。
５）ステップ４）からの物質を、小型ＰＫミキサーに添加し、３０分間混和した。
６）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃４）およびタルク（商品番号＃５）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
７）ステップ６）からの物質を、小型ＰＫミキサーに添加し、これは、ステップ５）からの物質をなお含み、１５分間混和した。
８）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃６）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、第２の大型ＰＫミキサーに移し、２分間混和した。
９）ステップ５）および７）からの小型ＰＫミキサーの中身を、ポリエチレン袋に出し、次いで、ステップ８）からの大型ＰＫミキサーに移した。
１０）タルク（商品番号＃７）および微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃８）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
１１）ステップ１０）からの物質の半分を、ステップ５）および７）からの小型ＰＫミキサーに添加し、３分間混和し、ステップ９）において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。
１２）ステップ１１）からの物質を、大型ＰＫミキサーに添加し、これは、ステップ８）および９）からの物質をなお含んでいた。
１３）ステップ１０）からの物質の残りの半分を、ステップ５）、７）、および１１）からの小型ＰＫミキサーに添加し、３分間混和し、ステップ９）および１１）において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。
１４）ステップ１３）からの物質を、大型ＰＫミキサーに添加し、これは、ステップ８）、９）、および１２）からの物質をなお含み、１０分間混和した。
１５）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃９）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ９）、１１）、および１３）において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。
１６）ステップ１５）からの物質を、同一の大型ＰＫミキサーに添加し、これは、ステップ８）、９）、１２）、および１４）からの物質をなお含み、１０分間混和した。
１７）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃１０）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
１８）ステップ１７）からの物質を、同一の大型ＰＫミキサーに添加し、これは、ステップ８）、９）、１２）、１４）、および１６）からの物質をなお含み、１０分間混和した。
１９）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃１１）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
２０）ステップ１９）からの物質を、同一の大型ＰＫミキサーに添加し、これは、ステップ８）、９）、１２）、１４）、１６）、および１８）からの物質をなお含み、１０分間混和した。
２１）ステアリン酸マグネシウム（商品番号＃１２）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
２２）ステップ２１）からの物質を、同一の大型ＰＫミキサーに添加し、これは、ステップ８）、９）、１２）、１４）、１６）、１８）、および２０）からの物質をなお含み、５分間混和した。
２３）ミキサーからの物質を、Ｉｎ−ｃａｐシステムを用いて、４号乳白色のゼラチンカプセル中にカプセル化した。
２４）カプセル剤は、除塵し、重量分類した。
【０３８９】
実施例４５：医薬組成物１８
カプセル剤の組成物を、以下の表２４に示す。
【０３９０】
【表２４】
2020055829.tif 000060
以下のプロセスに従い、バッチを調製した。
１）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃２）を、４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、高せん断混合器に添加する。
２）式（Ｉ−１）形態２の化合物を、６０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、計量し（商品番号＃１）、ステップ１）からの同一の高せん断混合器に添加する。
３）微結晶性セルロース、ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＸＬＭ９０、低水分）（商品番号＃３）を、同一の４０マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ１）および２）からの同一の高せん断混合器に添加する。
４）ステップ１）、２）、および３）からの高せん断混合器を、４分間作動する。
５）高せん断混合器からの物質を、Ｉｎ−ｃａｐシステムを用いて、４号乳白色のゼラチンカプセル中にカプセル化する。
６）カプセル剤は、除塵し、重量分類する。
【０３９１】
実施例４６：凍結乾燥粉末１
清浄な容器中で、４０％  ｔｅｒｔ−ブチルアルコール／６０％  注射用水の溶液を、所要量のｔｅｒｔ−ブチルアルコールを３５℃まで温めることにより調製した。溶液を、１５〜３０℃まで冷却した。所要量の一部（全バッチの６０％）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール／水溶液を、予め配合した容器に添加した。約４０％の溶液を、すすぎ用に用意した。クエン酸（バッチ量の３０％）を、撹拌しながら、予め配合した容器に添加した。用意したｔｅｒｔ−ブチルアルコール／水溶液で、容器をすすぎ、洗浄処理物を、予め配合した容器に添加した。混合物は、クエン酸が、完全に溶解するまで、撹拌した。クエン酸ナトリウム（バッチ量の３０％）を、撹拌しながら、予め配合した容器に添加した。用意したｔｅｒｔ−ブチルアルコール／水溶液で、容器をすすぎ、洗浄処理物を、予め配合した容器に添加した。混合物は、クエン酸ナトリウムが、完全に溶解するまで、撹拌した。Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニル−Ｌ−ロイシンボロン酸（ＶＩＩＩ−１５）を、撹拌しながら、予め配合した容器に添加した。用意したｔｅｒｔ−ブチルアルコール／水溶液で、容器をすすぎ、洗浄処理物を、予め配合した容器に添加した。混合物は、ボロン酸が、完全に溶解するまで、撹拌した。予め配合した容器からのクエン酸、クエン酸ナトリウム、およびボロン酸の混合物を、主要な配合した瓶に移した。予め配合した容器を、注射用水ですすぎ、洗浄処理物を、主要な配合した瓶に添加した。クエン酸（バッチ量の７０％）を、撹拌しながら、主要な配合した瓶に添加した。容器を、水ですすぎ、洗浄処理物を、主要な配合した瓶に添加した。混合物は、クエン酸が、完全に溶解するまで、撹拌した。クエン酸ナトリウム（バッチ量の７０％）を、撹拌しながら、主要な瓶に添加した。容器を、水ですすぎ、洗浄処理物を、予め配合した容器に添加した。混合物は、クエン酸ナトリウムが、完全に溶解するまで、撹拌した。グリシンを、主要な瓶に添加し、残留グリシンを水ですすぎ、洗浄処理物を、主要な瓶に添加した。混合物は、グリシンが、完全に溶解するまで、撹拌した。十分な水を添加し、全アルコール含有量を４．７％ｖ／ｖまで低下した。混合物を、０．２２μｍフィルタを通して濾過した。濾過された溶液のアリコートを、バイアルに入れた。バイアルを、凍結乾燥栓で密閉し、２０℃に維持した状態で凍結乾燥機チャンバの棚に置いた。凍結乾燥機チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、−４５℃まで冷却し、２００分間、その温度で保持した。棚を、適切なランプ速度を用いて、−２０℃まで温め、４８０分間、その温度で維持した。棚を、適切なランプ速度を用いて、−４５℃まで再度冷却し、その温度で維持した。２００分後、凍結乾燥チャンバを真空にし、チャンバ圧を、窒素を用いて１５０マイクロメートルまで調節した。チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、最高−２５℃まで温め、３０００分間、その温度で維持した。それぞれの熱電対製品が、−２５℃以上を読み取った後、棚を、２７℃まで温め、６００分間、その温度で維持した。最終的な乾燥相の終わりに、窒素を用いて、チャンバ圧を再度保存し、バイアルを密閉し、除去した。予め凍結乾燥した溶液は、５  ���Ｍ  クエン酸塩、３％  グリシン、４．７％  ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを含有した（以下の表２５に示す）。
【０３９２】
【表２５】
2020055829.tif 000061
実施例４７：凍結乾燥粉末２
実施例４６に記載されるように調製した。予め凍結乾燥した溶液は、５２ｍＭ  クエン酸塩、３％  グリシン、および４．７％  ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを含有した（以下の表２６に示す）。
【０３９３】
【表２６】
2020055829.tif 000062
実施例４８：凍結乾燥粉末３
凍結乾燥サイクルを修正することを除いては、実施例４６に記載されるように、製剤を調製した。バイアルを、凍結乾燥栓で密閉し、２０℃に維持した状態で凍結乾燥機チャンバの棚に置いた。凍結乾燥チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、−４５℃まで冷却し、２００分間、その温度に保持した。棚を、適切なランプ速度を用いて、−２０℃まで温め、４８０分間、その温度で維持した。棚を、適切なランプ速度を用いて、−４５℃まで再度冷却し、その温度で維持した。２００分後、凍結乾燥チャンバを真空にし、チャンバ圧を、窒素を用いて１５０マイクロメートルまで調節した。チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、最高−１５℃まで温め、２７００分間、その温度で維持した。それぞれの熱電対製品が、−１５℃以上を読み取った後、棚を、３７℃まで温め、３００分間、その温度で維持した。最終的な乾燥相の終わりに、窒素を用いて、チャンバ圧を再度保存し、バイアルを密閉し、除去した。予め凍結乾燥した溶液は、５２ｍＭ  クエン酸塩、３％  グリシン、および４．７％  ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを含有した（以下の表２７に示す）。
【０３９４】
【表２７】
2020055829.tif 000063
実施例４９：凍結乾燥粉末４
清浄な瓶を、注射用水で充填した。クエン酸およびクエン酸ナトリウムを添加し、溶解するまで撹拌した。この溶液に、Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニル−Ｌ−ロイシンボロン酸（ＶＩＩＩ−１５）を添加し、溶解するまで撹拌した。グリシンを、瓶に添加し、残留グリシンを水ですすぎ、洗浄処理物を、主要な瓶に添加した。混合物は、グリシンが、完全に溶解するまで、撹拌した。十分な水をバッチ容量に添加した。混合物を、０．２２μｍフィルタを通して濾過した。濾過された溶液のアリコートを、バイアルに入れた。バイアルを、凍結乾燥栓で密閉し、２０℃に維持した状態で凍結乾燥機チャンバの棚に置いた。凍結乾燥機チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、−４５℃まで冷却し、２００分間、その温度に保持した。棚を、適切なランプ速度を用いて、−２０℃まで温め、４８０分間、その温度で維持した。棚を、適切なランプ速度を用いて、−４５℃まで再度冷却し、その温度で維持した。２００分後、凍結乾燥チャンバを真空にし、チャンバ圧を、窒素を用いて１５０マイクロメートルまで調節した。チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、最高−２５℃まで温め、３０００分間、その温度で維持した。それぞれの熱電対製品が、−２５℃以上を読み取った後、棚を、２７℃まで温め、６００分間、その温度で維持した。最終的な乾燥相の終わりに、窒素を用いて、チャンバ圧を再度保存し、バイアルを密閉し、除去した。予め凍結乾燥した溶液は、５２ｍＭ  クエン酸塩、および３％  グリシンを含有した（以下の表２８に示す）。
【０３９５】
【表２８】
2020055829.tif 000064
実施例５０：凍結乾燥粉末５
実施例４９に記載されるように調製した。予め凍結乾燥した溶液は、５２ｍＭ  クエン酸塩、および３％  グリシンを含有した（以下の表２９に示す）。本実施例では、予め凍結乾燥した溶液のｐＨは、２Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、最終測定されたｐＨまで調節された。
【０３９６】
【表２９】
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実施例５０：       凍結乾燥粉末６
清浄な瓶を、注射用水で充填する。クエン酸およびクエン酸ナトリウムを添加し、溶解するまで撹拌する。この溶液に、４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンゾアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）を添加し、溶解するまで撹拌する。グリシンを、瓶に添加し、残留グリシンを水ですすぎ、洗浄処理物を、主要な瓶に添加する。混合物は、グリシンが、完全に溶解するまで、撹拌する。十分な水をバッチ容量に添加する。混合物を、０．２２μｍフィルタを通して濾過する。濾過された溶液のアリコートを、無菌バイアルに入れる。バイアルを、凍結乾燥栓で密閉し、２０℃に維持した状態で凍結乾燥機チャンバの棚に置く。凍結乾燥機チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、−４５℃まで冷却し、２００分間、その温度に保持する。棚を、適切なランプ速度を用いて、−２０℃まで温め、４８０分間、その温度で維持する。棚を、適切なランプ速度を用いて、−４５℃まで再度冷却し、その温度で維持する。２００分後、凍結乾燥チャンバを真空にし、チャンバ圧を、窒素を用いて１５０マイクロメートルまで調節する。チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、最高−２５℃まで温め、３０００分間、その温度で保持する。それぞれの熱電対製品が、−２５℃以上を読み取った後、棚を、２７℃まで温め、６００分間、その温度で維持する。最終的な乾燥相の終わりに、窒素を用いて、チャンバ圧を再度保存し、バイアルを密閉し、除去する。予め凍結乾燥した溶液の組成物は、５５ｍＭ  クエン酸塩、および３％  グリシンである（以下の表３０に示す）。
【０３９７】
【表３０】
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実施例５１：凍結乾燥粉末の再構成
凍結乾燥粉末（例えば、実施例４６〜５０において調製される）は、ケーキ構造、ケーキ安定性、残留溶媒、および残留水分に対して、それぞれ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ガスクロマトグラフィ、およびカールフィッシャーを用いて、分析される。適切な量の注射用無菌水、または０．９％  注射用無菌塩化ナトリウム溶液を用いて、凍結乾燥粉末を再構成する。エステルの純度、および収率に対して、ＨＰＬＣ、およびＮＭＲを用いて、再構成した溶液を分析する。
【０３９８】
実施例５２：非経口または経口用の４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンゾアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）形態２の製剤の調製
瓶を、水で充填し、クエン酸一水和物およびクエン酸ナトリウム二水和物を添加し、溶解するまで撹拌した。この溶液に、４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンゾアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（Ｉ−１）形態２を添加し、混合物は、溶液が得られるまで撹拌した。この溶液に、塩化ナトリウムを添加し、溶解するまで撹拌した。十分な水をバッチ容量に添加し、溶液は、０．２μｍ  ＰＥＳ膜を通して濾過した。濾過された溶液のアリコートを、バイアルに入れた。バイアルを、栓で密閉し、−２０℃で保存した。バッチおよびバイアル組成物は、以下の表３１に記載される通りである。
【０３９９】
【表３１】
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実施例５３：分析試験方法１
２２５ｎｍでの紫外線（ＵＶ）検出を用いる、２５℃にてＣ８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ
移動相：勾配システムは、８５％  移動相Ａ（水中０．０１％  トリフルオロ酢酸）および１５％  移動相Ｂ（アセトニトリル中０．０１％  トリフルオロ酢酸）で開始し、４０分後、７５％  移動相Ｂで終了する。
【０４００】
試験サンプルは、１５：８５（ｖ／ｖ）のアセトニトリル：２０ｍＭ  クエン酸塩緩衝剤である、希釈剤中でカプセル剤の中身を溶解することによって、調製される。これらの水性条件下で、式（Ｉ−１）の化合物は、クエン酸エステル部の分子を完全に加水分解し、１：１の分子比で、式（ＶＩＩＩ−１）の化合物を得る。試験サンプル中の式（ＶＩＩＩ−Ｉ）の化合物の存在は、参照基準の保持時間とサンプルの保持時間を比較することによって確認される。サンプル中に存在する式（ＶＩＩＩ−１）の化合物の量は、分子量変換を含む、重量／重量比較に基づいて、参照基準のピーク下面積を用いて、ピーク下面積から計算される。使用される参照基準は、既知の純度の、既知の量の式（Ｉ−１）の化合物であり、これは、試験サンプルと同一加水分解条件下で調製される。方法の定量限界は、０．０５％であり、検出の計算限界は、０．０２％である。
【０４０１】
実施例５４：分析試験方法２
２３０ｎｍでのＵＶ検出を用いる、２５℃にて、８分間、シアノＨＰＬＣカラム上の移動相の４０／６０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）ＴＨＦ／ｎ−ヘキサン／ＴＦＡでの定組成溶離を用いた正常相ＨＰＬＣ  試験サンプルは、４０／６０（ｖ／ｖ）ＴＨＦ／ｎ−ヘキサン中でカプセル剤の中身を溶解することによって調製される。これらの条件下で、式（Ｉ−１）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−１）の化合物に加水分解されない。試験サンプル中に存在する式（ＶＩＩＩ−１）の化合物の量は、分子量変換を含む、重量／重量比較に基づいて、参照基準のピーク下面積を用いて、ピーク下面積から計算される。使用される参照基準は、既知の純度の、既知の量の式（ＶＩＩＩ−１）の化合物であり、これは、試験サンプルと同一加水分解条件下で調製される。式（Ｉ−１）の化合物の検出の定量限界は、０．２％である。
【０４０２】
試験サンプル中に存在する式（Ｉ−１）の化合物の量を計算するために、分析試験方法１および分析試験方法２の双方を使用する。分析試験方法１を用いて、式（Ｉ−１）の化合物を含有する、試験サンプル中に存在する式（ＶＩＩＩ−１）の化合物の重量基準に基づいて、量を計算する。また、分析試験方法２を使用し、誘発加水分解を行わずに得られた式（Ｉ−１）の化合物のサンプル中に存在する式（ＶＩＩＩ−１）の化合物の量も計算する。
【０４０３】
分析試験方法１から得られた式（ＶＩＩＩ−１）の化合物の量から分析試験方法２から得られた式（ＶＩＩＩ−１）の化合物の量を減算することにより、試験サンプル中に存在する式（Ｉ−１）の化合物を誘発加水分解することにより生成される、式（ＶＩＩＩ−１）の化合物の測定した量を得る。１：１の分子比に基づいて、分子量を計算することにより、試験サンプル中に存在する式（Ｉ−１）の化合物の量を得る。
【０４０４】
前述の本発明は、明確さおよび理解の目的のために詳細に説明されているが、これらの特定の実施形態は例証としてであり、制限的なものではないものとする。当業者は、形式および詳細の様々な変更は、本発明の正しい範囲から逸脱することなくなされ得、これは特定の実施形態よりむしろ添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることを理解されよう。
【０４０５】
本明細書に付託される特許および科学文献は、当業者に利用可能である知識を確立する。別途定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的かつ科学的用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に引用される交付済みの特許、特許出願、および参考文献は、それぞれが具体的かつ単独に参考によって組み込まれることが示されるのと同じ程度で、本明細書に参照することにより組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む、本開示が、制御される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
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