(57)【要約】      （修正有）【課題】プラズマローゲンと同等又はそれ以上の効果を示す新規化合物を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）で示される化合物、そのラセミ体又はそれらの塩。2020097580.tif 000052（一般式（Ｉ）中、Ｘは、酸素原子等を表し、Ｒ１は、Ｒ１ａ−Ｙ−Ｒ１ｂ（Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基等を組み合わせた基を表し、Ｙは、酸素原子等を表す。）を表し、Ｒ２は、飽和脂肪族炭化水素基等を表し、Ｒ３は、コリン等を表す。）【選択図】図１
2020097580.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される化合物、そのラセミ体又はそれらの塩。
【化１】
2020097580.tif 000051
（一般式（Ｉ）中、Ｘは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は炭素原子を表し、−Ｒ１は、−Ｒ１ｂ−Ｙ−Ｒ１ａ（Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、芳香族基、複素環基、又はこれらを組み合わせた基を表し、Ｙは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は炭素原子を表す。）を表し、−Ｒ２は、飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、−Ｒ３は、コリン、エタノールアミン、イノシトール又はセリンを表す。）
【請求項２】
Ｘが、酸素原子であることを特徴とする請求項１記載の化合物、そのラセミ体又はそれらの塩。
【請求項３】
Ｙが、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子であることを特徴とする請求項２記載の化合物、そのラセミ体又はそれらの塩。
【請求項４】
Ｘが、窒素原子、硫黄原子又は炭素原子であることを特徴とする請求項１記載の化合物、そのラセミ体又はそれらの塩。
【請求項５】
Ｙが、酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は炭素原子であることを特徴とする請求項４記載の化合物、そのラセミ体又はそれらの塩。
【請求項６】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それぞれ飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、芳香族基、又はこれらを組み合わせた基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の化合物、そのラセミ体又はそれらの塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか記載の化合物、そのラセミ体又はそれらの塩を有効成分として含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
脳神経病、糖尿病、メタボリックシンドローム、虚血性心疾患、不眠症、感染症、及び免疫異常から選ばれる生体内プラズマローゲンレベルの低下に起因する疾患の予防又は改善用であることを特徴とする請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
認知症、パーキンソン病、うつ病、及び統合失調症から選ばれる脳神経病の予防又は改善用であることを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
認知症の予防又は改善用であることを特徴とする請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
認知症が、アルツハイマー型認知症であることを特徴とする請求項１０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物に関し、詳しくはプラズマローゲンに類似する新規化合物（プラズマローゲン誘導体）に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン脂質は、生体膜の構成成分として重要であり、中でもエーテルリン脂質であるプラズマローゲンは、哺乳動物の生体膜のリン脂質の約１８％を占めている。このプラズマローゲンは、特に、脳神経、心筋、骨格筋、白血球、精子に多いことが知られている。
【０００３】
プラズマローゲンは、ドコサヘキサエン酸やアラキドン酸などの多価不飽和脂肪酸と多く結合しているため、これらの多価不飽和脂肪酸から産生するプロスタグランヂンやロイコトリエンなどの細胞間シグナルの２次メッセンジャーの貯留所となっているだけでなく、細胞融合、イオン移送など重要な働きをしている。
【０００４】
また、プラズマローゲン自身が特異的なＧ蛋白結合型受容体（ＧＰＣＲ）を介してシグナル伝達に関与していることも明らかになってきた。例えば、プラズマローゲンは、神経細胞のＡＫＴやＥＲＫなどの蛋白リン酸化酵素の活性を増強することによって神経細胞死を抑制するが（非特許文献１参照）、その細胞シグナル伝達機序として特定の５種のＧＰＣＲの関与が明らかにされている（非特許文献２参照）。
【０００５】
さらに、マウスにＬＰＳを７日間腹腔内注射すると、前頭前野と海馬においてＩＬ−１βおよびＴＮＦ−α ｍＲＮＡが強く発現し、βアミロイド（Аβ１−１６）陽性ニューロンが発現するとともにグリア細胞が活性化されたが、ＬＰＳを注射した後に、プラズマローゲンを腹腔内に同時投与すると、サイトカイン産生を伴うグリア細胞の活性化とАβタンパク質の蓄積が著しく減弱した。また、前頭前野と海馬においてＬＰＳによりプラズマローゲンの含有量が減少したが、プラズマローゲンの同時投与で、その減少は抑制された。
すなわち、プラズマローゲンには、抗神経炎症作用とアミロイド生成予防効果があると考えられ、アルツハイマー病の予防又は改善（治療）への応用が示唆されている（非特許文献３参照）。
【０００６】
プラズマローゲンは、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの脳神経病の他、糖尿病、メタボリックシンドローム、虚血性心疾患、種々の感染症や免疫異常において減少していることが知られている。
例えば、１９９９年にアルツハイマー病の脳（死体の脳）でエタノールアミン型プラズマローゲンが前頭葉と海馬で非常に有意に減少していることが報告され（非特許文献４参照）、さらに２００７年にアルツハイマー病患者の血清でプラズマローゲンが減少していることが報告されている（非特許文献５参照）。
また、虚血性心疾患の患者群では、コリン型プラズマローゲンが正常コントロール群に比べて減少していることが報告されている（非特許文献６参照）。
【０００７】
減少しているプラズマローゲンを外的に補充することにより、それら疾患の予防及び改善効果が期待できると考えられることから、従来より、このようなプラズマローゲンを動物組織から抽出する試みがなされている。例えば、特許文献１においては、レイヤーのムネ肉からエタノールを抽出溶媒として抽出処理し、抽出液を回収する方法が提案されている。
【０００８】
また、特許文献２においては、ホタテ貝等の二枚貝から非極性有機溶媒と分岐アルコールとの混合溶媒により抽出処理を行うこと、及びホスホリパーゼＡ１（ＰＬＡ１）で処理して、夾雑物であるジアシル型グリセロリン脂質を加水分解して除くことを特徴とする方法が提案されている。
そして、軽症アルツハイマー病、軽度認知障害のヒトを対象とした無作為化二重盲検臨床試験で上記ホタテ貝のヒモから抽出したプラズマローゲンを経口投与した結果、軽症アルツハイマー病で認知機能が改善されることが強く示唆されるという報告がなされている（非特許文献７参照）。
【０００９】
一方、プラズマローゲン誘導体の合成例としては、低下したプラズマローゲンレベルを上昇させることにより、プラズマローゲンの欠乏に起因する種々の疾患を予防又は改善することを目的として、プラズマローゲンのｓｎ−３位にα−リポ酸を結合した新規プラズマローゲン前駆物質が提案されている（特許文献３参照）。そして、これら誘導体はサルのパーキンソン病モデルに有効であることが示されている（非特許文献８参照）。
また、特許文献４においては、ｓｎ−１位をアセチル化した誘導体がドコサヘキサエン酸の良いキャリアであることが提案されており、ラットの急性脳卒中モデルに有効であることが報告されている（非特許文献９参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特許第５４８３８４６号公報
【特許文献２】特開２０１６−１０８４６６号公報
【特許文献３】ＷＯ２０１０−０７１９８８号
【特許文献４】ＷＯ２０１３−０３７８６２号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Md. Shamim Hossain et al, Plasmalogens rescue neuronal cell death through an activation of AKT and ERK survival signaling. PLoS ONE 8 (12): e83508, 2013
【非特許文献２】Md. Shamim Hossain et al, Neuronal Orphan G-Protein Coupled Receptor Proteins Mediate Plasmalogens-Induced Activation of ERK and Akt Signaling. PLoS ONE 11 (3):e0150846, 2016
【非特許文献３】M. Ifuku et al, Anti-inflammatory / anti-amyloidogenic effects of plasmalogens in lipopolysaccharide-induced neuroinflammation in adult mice. J of Neuroinflammation, 9:197, 2012
【非特許文献４】Z. Guan et al, Decrease and Structural Modifications of Phosphatidylethanolamine Plasmalogen in the Brain with Alzheimer Disease, J Neuropathol Exp Neurol , 58 (7), 740‐747, 1999
【非特許文献５】D. B. Goodenowe et al, Peripheral ethanolamine plasmalogen deficiency: a logical causative factor in Alzheimer's disease and dementia, J Lipid Res, 48, 2485‐2498, 2007
【非特許文献６】真田竹生ら, 虚血性心疾患における血清Plasmalogenの動態, 動脈硬化, 11, 535‐539, 1983
【非特許文献７】T. Fujino et al, Efficacy and Blood Plasmalogen Changes by Oral Administration of Plasmalogen in Patients with Mild Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment: A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial, EBioMedicine, 17: 199-205, 2017
【非特許文献８】L. Gregoire et al, Plasmalogen precursor analog treatment reduces levodopa-induced dyskinesias in parkinsonian monkeys, Behav Brain Res, 286: 328-337, 2015
【非特許文献９】C. Fabien et al, Brain-Targeting Form of Docosahexaenoic Acid for Experimental Stroke Treatment: MRI Evaluation and Anti-Oxidant Impact, Current Neurovascular Res, 8 (2): 95-102, 2011
【非特許文献１０】P. Wang et al, Improved Plasmalogen Synthesis Using Organobarium Intermediates, J. Org. Chem, 72: 5005-5007, 2007
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、上記背景に鑑み、ｓｎ−１位に酸素原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を有し、天然のプラズマローゲンと同等又はそれ以上の効果を示す新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、プラズマローゲン誘導体に関する研究をする中で、ｓｎ−１位の炭素鎖中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を有する新規化合物をデザインして合成し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ試験に供した結果、プラズマローゲンと同等又はそれ以上の効果を発揮することを見いだし、本発明を完成するに至った。
本デザインは、プラズマローゲンそのものとしての機能、プラズマローゲンの前駆体としての機能、プラズマローゲンの効果を促進させる機能、あるいはドコサヘキサエン酸のキャリアとしての機能を有するいずれの化合物にも利用可能なものである。
【００１４】
すなわち、本発明は、以下のとおりのものである。
［１］一般式（Ｉ）で示される化合物、そのラセミ体又はそれらの塩。
【化１】
2020097580.tif 000003
（一般式（Ｉ）中、Ｘは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は炭素原子を表し、Ｒ１は、Ｒ１ａ−Ｙ−Ｒ１ｂ（Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、芳香族基、複素環基、又はこれらを組み合わせた基を表し、Ｙは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は炭素原子を表す。）を表し、Ｒ２は、飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ３は、コリン、エタノールアミン、イノシトール又はセリンを表す。）
［２］Ｘが、酸素原子であることを特徴とする［１］記載の化合物、そのラセミ体又はそれらの塩。
［３］Ｙが、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子であることを特徴とする［２］記載の化合物、そのラセミ体又はそれらの塩。
［４］Ｘが、窒素原子、硫黄原子又は炭素原子であることを特徴とする［１］記載の化合物、そのラセミ体又はそれらの塩。
［５］Ｙが、酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は炭素原子であることを特徴とする［４］記載の化合物、そのラセミ体又はそれらの塩。
［６］Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、芳香族基、又はこれらを組み合わせた基であることを特徴とする［１］〜［５］のいずれか記載の化合物、そのラセミ体又はそれらの塩。
［７］［１］〜［６］のいずれか記載の化合物、そのラセミ体又はそれらの塩を有効成分として含むことを特徴とする医薬組成物。
［８］脳神経病、糖尿病、メタボリックシンドローム、虚血性心疾患、不眠症、感染症、及び免疫異常から選ばれる生体内プラズマローゲンレベルの低下に起因する疾患の予防又は改善用であることを特徴とする［７］記載の医薬組成物。
［９］認知症、パーキンソン病、うつ病、及び統合失調症から選ばれる脳神経病の予防又は改善用であることを特徴とする［８］記載の医薬組成物。
［１０］認知症の予防又は改善用であることを特徴とする［９］記載の医薬組成物。
［１１］認知症が、アルツハイマー型認知症であることを特徴とする［１０］記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の新規化合物は、プラズマローゲンと同等又はそれ以上の効果を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の化合物（REO-002，REO-003）で処理した神経細胞株（マウス神経芽腫由来NEURO2A細胞及びヒト神経芽腫由来SH-SY5Y細胞）のERK (ERK1/2)のリン酸化増加活性を示す図である。
【図２】本発明の化合物（REO-004〜007）で処理した神経細胞株（ヒト神経芽腫由来SH-SY5Y細胞）のERK (ERK1/2)のリン酸化増加活性を示す図である。
【図３】本発明の化合物（KIT-007）で処理した神経細胞株（マウス神経芽腫由来Neuro2A細胞）のERK (ERK1/2)のリン酸化増加活性を示す図である。
【図４】本発明の化合物KIT-007を投与した幼若マウスのウォーターメイズ（水迷路）試験の結果を示す図である。
【図５】本発明の化合物KIT-007及びLPS投与による体重の変化を示す図である。
【図６】本発明の化合物KIT-007及びLPSを投与したマウスの前頭前皮質（PFC，Prefrontal cortex）での炎症性サイトカインIL-1βの測定結果（リアルタイムPCR）を示す図である。
【図７】本発明の化合物KIT-007及びLPSを投与したマウスの海馬組織での炎症性サイトカインIL-1βの測定結果（リアルタイムPCR）を示す図である。
【図８】本発明の化合物KIT-007及びLPSを投与したマウスの前頭前皮質（PFC，Prefrontal cortex）での炎症性サイトカインTNF-αの測定結果（リアルタイムPCR）を示す図である。
【図９】本発明の化合物REO-002及びLPSを投与したマウスの海馬組織でのIba-1陽性ミクログリア数の測定結果を示す図である。
【図１０】本発明の化合物REO-002及びLPSを投与したマウスの海馬組織でのGFAP陽性アストロサイト数の測定結果を示す図である。
【図１１】本発明の化合物REO-002及びLPSを投与したマウスの大脳皮質組織でのIba-1陽性ミクログリア数の測定結果を示す図である。
【図１２】本発明の化合物REO-002及びLPSを投与したマウスの一日当たりの飲水量（1日目及び4日目）を測定した結果を示す図である。
【図１３】本発明の化合物REO-002及びLPSを投与したマウスの体重（3日目）を測定した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
［本発明の新規化合物］
本発明の新規化合物は、下記一般式（Ｉ）で示される化合物、そのラセミ体又はそれらの塩である。なお、一般式（Ｉ）中のグリセロール骨格の炭素原子は、置換基を有していてもよい。置換基としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基等を挙げることができる。
【００１８】
【化２】
2020097580.tif 000004
【００１９】
一般式（Ｉ）中、Ｘは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は炭素原子を表し、酸素原子又は硫黄原子が好ましく、酸素原子が特に好ましい。
【００２０】
Ｒ１は、Ｒ１ａ−Ｙ−Ｒ１ｂを表す。
Ｒ１におけるＹは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は炭素原子を表す。Ｘが酸素原子の場合、Ｙは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子であることが好ましい。
【００２１】
Ｒ１におけるＲ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、芳香族基、複素環基、又はこれらを組み合わせた基を表し、飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、芳香族基、又はこれらを組み合わせた基が好ましい。
【００２２】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜３０の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基がさらに好ましい。
【００２３】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの芳香族基の芳香環としては、単環式であっても、縮合多環式であってもよい。具体的には、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環等を挙げることができ、ベンゼン環が好ましい。
【００２４】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの複素環基の複素環は、環構成原子として、炭素原子の他に、窒素原子、硫黄原子、酸素原子等のヘテロ原子を例えば１〜４個有するものであり、単環式であっても、縮合多環式であってもよい。具体的には、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、キノリン環、インドール環、ベンゾフラン環、アクリジン環等を挙げることができる。
【００２５】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、同一であっても、異なっていてもよい。また、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、置換基を有していてもよい。置換基としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基等を挙げることができる。
【００２６】
Ｒ２は、飽和及び不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、不飽和脂肪族炭化水素基が好ましい。脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜５０の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数１０〜３０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１５〜２５の脂肪族炭化水素基がさらに好ましい。また、Ｒ２は、置換基を有していてもよい。置換基としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基等を挙げることができる。具体的には、Ｒ２は、Ｒ２ＣＯＯＨとした場合に、ω−３脂肪酸、ω−６脂肪酸、ω−７脂肪酸、ω−９脂肪酸、ω−１０脂肪酸を表すものが好ましい。
【００２７】
Ｒ３は、コリン、エタノールアミン、イノシトール又はセリンを表す。これらは、置換基を有していてもよい。置換基としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基等を挙げることができる。
【００２８】
［本発明の新規化合物の製造方法］
本発明の新規化合物（Ｘが酸素原子の場合）は、Ｒ１ＯＨ（Ｒ１ａ−Ｙ−Ｒ１ｂＯＨ）を出発原料として製造することができる。
【００２９】
（合成方法１）
出発原料であるＲ１ＯＨ（Ｒ１ａ−Ｙ−Ｒ１ｂＯＨ）に対して、下記構造で示される(2R)-Glycidyl Tosylateを反応させる。なお、(2R)-Glycidyl Tosylateに代えて、Epichlorohydrin等を用いることも可能である。
【００３０】
【化３】
2020097580.tif 000005
【００３１】
これにより、下記化合物が得られる。（実施例１の工程１参照）。
【００３２】
【化４】
2020097580.tif 000006
【００３３】
続いて、上記ＯＨ基を保護基（Ｚ）により保護する（実施例１の工程２参照）。
【００３４】
【化５】
2020097580.tif 000007
【００３５】
その後、ＯＴｓ基をＯＨ基に置換することにより、下記化合物を得る（実施例１の工程３参照）。
【００３６】
【化６】
2020097580.tif 000008
【００３７】
続いて、ＯＨ基に対して、リン酸基及びＲ３を含む置換基を導入し、下記化合物を得る（実施例１の工程４参照）。なお、リン酸基及びＲ３は、それぞれ保護基により保護されたものを用いることが好ましい。
【００３８】
【化７】
2020097580.tif 000009
【００３９】
続いて、保護基（Ｚ）を脱保護してＯＨ基とする（実施例１の工程５参照）。
【００４０】
【化８】
2020097580.tif 000010
【００４１】
その後、脱保護したＯＨ基をＲ２ＣＯ２Ｈと縮合し、下記化合物を得る（実施例１の工程６参照）。
【００４２】
【化９】
2020097580.tif 000011
【００４３】
最後に、リン酸基及びＲ３Ｚの保護基を脱保護して、下記一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物を得る（実施例１の工程７参照）。
【００４４】
【化１０】
2020097580.tif 000012
【００４５】
（合成方法２）
出発原料であるＲ１ＯＨ（Ｒ１ａ−Ｙ−Ｒ１ｂＯＨ）に対して、ＴｓＣｌを反応させて、Ｒ１ＯＴｓを得る（実施例３の工程２参照）。また、Ｒ１ＯＨは、対応するカルボン酸（Ｒ１ＯＯＨ）を還元して得ることができる（実施例３の工程１参照）。
【００４６】
続いて、Ｒ１ＯＴｓに、下記構造式で示される(R)-(-)-2,2-Dimethyl-1,3- dioxolane-4-methanolを反応させる。なお、アセトナイド以外の保護基を用いることも可能である。
【００４７】
【化１１】
2020097580.tif 000013
【００４８】
これにより、下記化合物が得られる。（実施例３の工程３参照）。
【００４９】
【化１２】
2020097580.tif 000014
【００５０】
続いて、上記化合物のアセトナイドを脱保護して、下記化合物を得る（実施例３の工程４参照）。
【００５１】
【化１３】
2020097580.tif 000015
【００５２】
続いて、２つのＯＨ基に対して保護基（Ｚ，Ｚ’）を導入する（実施例３の工程５，６参照）。
【００５３】
【化１４】
2020097580.tif 000016
【００５４】
その後、保護基（Ｚ）を選択的に脱保護してＯＨ基とする（実施例３の工程７参照）。
【００５５】
【化１５】
2020097580.tif 000017
【００５６】
次に、リン酸基及びＲ３を含む置換基を導入し、下記化合物を得る（実施例３の工程８参照）。なお、リン酸基及びＲ３は、それぞれ保護基により保護されたものを用いることが好ましい。
【００５７】
【化１６】
2020097580.tif 000018
【００５８】
続いて、保護基（Ｚ’）を脱保護してＯＨ基とする（実施例３の工程９参照）。
【００５９】
【化１７】
2020097580.tif 000019
【００６０】
その後、脱保護したＯＨ基をＲ２ＣＯ２Ｈと縮合する（実施例３の工程１０参照）。
【００６１】
【化１８】
2020097580.tif 000020
【００６２】
最後に、リン酸基及びＲ３Ｚの保護基を脱保護して、下記一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物を得る（実施例３の工程１１参照）。
【００６３】
【化１９】
2020097580.tif 000021
【００６４】
［本発明の医薬組成物］
本発明の医薬組成物は、上記一般式（Ｉ）で示される本発明の新規化合物、そのラセミ体又はそれらの塩を有効成分として含むことを特徴とする。本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される他の成分を含んでいてもよい。
【００６５】
本発明の医薬組成物の有効成分となる上記本発明の新規化合物は、天然のプラズマローゲンに類似する構造をもつものであり、プラズマローゲンと同等又はそれ以上の効果を示すものであることから、本発明の医薬組成物もプラズマローゲンと同等又はそれ以上の効果を奏する。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、例えば、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの脳神経病の他、糖尿病、メタボリックシンドローム、虚血性心疾患、不眠症、種々の感染症や免疫異常等、生体内プラズマローゲンレベルの低下に起因する疾患の予防又は改善（治療）に用いることができる。特に、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの脳神経病の予防又は改善（治療）に好適に用いることができ、アルツハイマー型認知症に特に有効である。
【実施例１】
【００６７】
下記構造式で示される本発明の化合物REO-004、化合物REO-002、化合物REO-006、及び化合物REO-005の製造を行った（工程１〜７）。製造工程の概要を以下に示す。
【００６８】
【化２０】
2020097580.tif 000022
【００６９】
以下、各工程について具体的に説明する。
［工程１］
下記構造式で示される化合物2の製造
【００７０】
【化２１】
2020097580.tif 000023
【００７１】
化合物1 (5.65 g, 21.1 mmol), (2R)-Glycidyl Tosylate (5.57 g, 21.1 mmol)をCH2Cl2 (30 ml)に溶かし、撹拌下に、BF3 OEt2 (0.5 ml, 4 mmol)を加えて、Ar雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をPurif-Pack (SI 50, Size 200, AcOEt/Hex: 0→55%)で精製し、無色油状物として化合物2 (7.92 g, y. 76%)を得た。
【００７２】
Mass EI(+):492
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.80 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.7 Hz), 4.10 (1H, dd, J=10.7, 5.8 Hz), 4.04 (1H, dd, J=10.7, 5.8 Hz), 4.0- 3.94 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.5-3.35 (4H, m), 2.56 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.44 (3H, s), 2.36 (1H, d, J=5.8 Hz, OH), 1.9-1.7 (4H, m), 1.5-1.3 (10H, m), 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz)
【００７３】
［工程２］
下記構造式で示される化合物3の製造
【００７４】
【化２２】
2020097580.tif 000024
【００７５】
化合物2 (7.85 g, 16 mmol), Benzyl Trichloroacetimidate (3.5 ml, 19 mmol)をDioxane (20 ml)に溶かし、撹拌下に、Trifluoromethanesulfonic Acid (0.08 ml, 1 mmol)を加えて、Ar雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液をsatd. NaHCO3に注ぎ、水層をCHCl3で抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過した後、溶媒を減圧留去し、残渣をPurif-Pack (SI 50, Size 200, AcOEt/Hex: 0→40%)で精製し、淡黄色油状物として化合物3 (7.38 g, y. 79%)を得た。
【００７６】
Mass EI(+):582
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.78 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.35- 7.25 (7H, m), 7.04 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.7 Hz), 4.58-4.54 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J=10.7, 4.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J=10.7, 5.8 Hz), 3.92 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.8-3.7 (1H, m), 3.5-3.4 (2H, m), 3.4-3.3 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.41 (3H, s), 1.8-1.7 (4H, m), 1.5-1.2 (10H, m), 0.88 (3H, t, J=7 Hz)
【００７７】
［工程３］
下記構造式で示される化合物4の製造
【００７８】
【化２３】
2020097580.tif 000025
【００７９】
化合物3 (4.4 g, 7.5 mmol)をDMSO (16 ml) , DMF (4 ml)に溶かし、CsOAc (2.75 g, 14.3 mmol)を加えて、Ar雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。冷後、反応液を冷水に注ぎ、水層をAcOEtで抽出し(x 2)、抽出液を水洗した(x 3)後、MgSO4で乾燥し、ろ過した後、溶媒を減圧留去した。残渣をMeOH (20 ml)に溶かし、NaOMe (0.27 g, 5 mmol)を加えて、Ar雰囲気下、40℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水、10% HClを加えて中和後、水層をAcOEtで抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、溶媒を減圧留去した。残渣をPurif-Pack (SI 50, Size 60, AcOEt/Hex: 0→45%)で精製し、無色油状物として化合物4 (2.98 g, y. 92%)を得た。
【００８０】
Mass EI(+):428
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.4-7.25 (5H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.7 Hz), 4.68 (2H, AB, J=11.6 Hz), 4.0-3.88 (2H, m), 3.8-3.4 (7H, m), 2.62 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.14 (1H, t, J=8.5 Hz, OH), 1.9-1.7 (4H, m), 1.5-1.2 (10H, m), 0.89 (3H, t, J=7 Hz)
【００８１】
［工程４］
下記構造式で示される化合物5の製造
【００８２】
【化２４】
2020097580.tif 000026
【００８３】
PCl2OMe (0.58 g, 4.4 mmol) のTHF (10 ml) 溶液に-78℃で撹拌下に、化合物4 (1.71 g, 4 mmol), iPr2NEt (0.62 g, 4.8 mmol)をTHF (15 ml) に溶かした溶液を滴下し、冷浴を外して0.5時間撹拌した。氷冷撹拌下、2-Boc-ethanolamine (0.77 g, 4.8 mmol), iPr2NEt (0.67 g, 5.2 mmol)をTHF (15 ml) に溶かした溶液を滴下し、冷浴を外して1時間撹拌した。懸濁した反応液にAcOEt (30 ml)を加えて析出物をろ去した後、ろ液を減圧留去した。残渣をTHF (15 ml) に溶かし、氷冷撹拌下、tBuOOH (70%水溶液 0.9 ml, 6.6 mmol)を加えてAr雰囲気下、冷浴を外して1.5時間撹拌した。反応液をsatd. NaClに注ぎ、水層をAcOEtで抽出(x 2)した後、MgSO4で乾燥し、ろ過した後、溶媒を減圧留去した。残渣をPurif-Pack (SI 50, Size 120, AcOEt/Hex: 0→80%)で精製し、無色油状物として化合物5 (2.38 g, y. 90%)を得た。
【００８４】
Mass EI(+):665
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.4-7.2 (5H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.2 Hz), 5.1-5.0 (1H, br.s, NH), 4.69 (2H, m), 4.3-4.0 (3H, m), 3.92 (2H, t, J=6.7 Hz) , 3.8-3.7 (5H, m), 3.58-3.48 (2H, m), 3.43 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.4-3.3 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.9-1.7 (4H, m), 1.46-1.42 (9H, m) , 1.5-1.2 (19H, m) , 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz)
【００８５】
［工程５］
下記構造式で示される化合物6の製造
【００８６】
【化２５】
2020097580.tif 000027
【００８７】
化合物5 (2.37 g, 4.4 mmol) のEtOH (30 ml) 溶液に10% Pd/C (wet, 0.4 g)を加え、H2雰囲気下、室温で2日撹拌した。触媒をCeliteでろ去し、EtOHで洗浄した後、ろ液を減圧留去した。残渣をPurif-Pack (SI 50, Size 60, AcOEt/Hex: 0→100%)で精製し、無色油状物として化合物6 (1.12 g, y. 55%)を得た。
【００８８】
Mass FAB(+):576
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.10 (1H, br. s, NH), 4.2-3.95 (5H, m), 3.95-3.90 (2H, m), 3.80 (3H, d, J=11.6 Hz) , 3.5-3.4 (6H, m) , 2.97 (1H, d like, OH), 2.61 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.9-1.7 (4H, m), 1.45 (9H, s) , 1.4-1.2 (10H, m), 0.87 (3H, t, J=7.5 Hz)
【００８９】
［工程６］
下記構造式で示される化合物7a〜7dの製造
【００９０】
【化２６】
2020097580.tif 000028
【００９１】
（化合物7aの製造）
化合物6 (140 mg, 0.24 mmol) のCH2Cl2 (15 ml) 溶液にDMAP (68 mg, 0.56 mmol), EDC HCl (107 mg, 0.56 mmol), EPA (100 mg, 0.33 mmol)を加え、Ar雰囲気下、室温で一晩間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にAcOEtと水を加えて分液し、有機層をsatd. NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去して、残渣をPurif-Pack (SI 50, Size 60, AcOEt/Hex: 0→70%)で精製し、無色油状物として化合物7a (174 mg, y. 83%)を得た。
【００９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.06 (2H, d, J=7.7 Hz), 6.81 (2H, d, J=7.7 Hz), 5.4-5.3 (10H, m) , 5.2-5.0 (2H, m), 4.3-4.15 (2H, m), 4.15-4.0 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6 Hz), 3.77 (3H, dd, J=10.6, 4.8 Hz), 3.6-3.5 (2H, m), 3.5-3.3 (4H, m), 2.9-2.75 (8H, m), 2.59 (2H, t, J=7 Hz), 2.37 (2H, t, J=7.7 Hz),  2.15-2.0 (4H, m), 1.9-1.65 (6H, m),1.44 (9H, s) , 1.4-1.2 (10H, m), 0.97 (3H, t, J=7.7 Hz) , 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz)
【００９３】
（化合物7bの製造）
EPAに代えて、DHAを用いた以外は化合物7aの製造と同様にして、化合物7b (267 mg, y. 56%)を得た。
【００９４】
Mass FAB(+):887
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.09-7.05 (2H, m), 6.82-6.80 (2H, m), 5.4-5.3 (12H, m), 5.24- 5.15 (1H, m), 5.14-5.02 (1H, br. s, NH), 4.3-4.05 (4H, m), 3.92 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.82-3.74 (3H, m), 3.6-3.5 (2H, m), 3.5-3.3 (4H, m), 2.9-2.8 (10H, m), 2.63-2.57 (2H, m), 2.41-2.39 (4H, m), 2.12- 2.03 (2H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.44 (9H, s) , 1.4-1.2 (10H, m), 0.97 (3H, t, J=7.7 Hz) , 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz)
【００９５】
（化合物7cの製造）
EPAに代えて、Arachidonic Acidを用いた以外は化合物7aの製造と同様にして、化合物7c (168 mg, y. 84%)を得た。
【００９６】
Mass FAB(+):862.6
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.06 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.4-5.3 (8H, m), 5.2-5.0 (2H, m), 4.3-4.15 (2H, m), 4.15-4.05 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6 Hz), 3.77 (3H, dd, 10.6, 4.8 Hz), 3.6-3.5 (2H, m), 3.5-3.3 (4H, m), 2.85-2.75 (6H, m), 2.59 (2H, t, J=7 Hz), 2.37 (2H, t, J=7 Hz), 2.2-2.0 (2H, m), 1.9-1.7 (6H, m), 1.44 (9H, s) , 1.4-1.2 (18H, m), 0.88 (6H, m)
【００９７】
（化合物7dの製造）
EPAに代えて、Linoleic Acidを用いた以外は化合物7aの製造と同様にして、化合物7d (52 mg, y. 26%)を得た。
【００９８】
Mass FAB(+):838.6
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.4-5.3 (4H, m), 5.2-5.0 (2H, m), 4.3-4.15 (2H, m), 4.15-4.05 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.77 (3H, dd, 10.6, 4.8 Hz), 3.6-3.5 (2H, m), 3.5-3.3 (4H, m), 2.77 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.59 (2H, t, J=7 Hz), 2.34 (2H, t, J=7 Hz), 2.1-2.0 (4H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.68-1.58 (2H, m), 1.44 (9H, s) , 1.4-1.2 (24H, m), 0.92- 0.86 (6H, m)
【００９９】
［工程７］
下記構造式で示される本発明の化合物REO-004、化合物REO-002、化合物REO-006、及び化合物REO-005の製造
【０１００】
【化２７】
2020097580.tif 000029
【０１０１】
（本発明の化合物REO-004の製造）
化合物7a (170 mg, 0.20 mmol) のCH2Cl2 (1.5 ml) 溶液にMeCN (3 ml), iPrOH (3 ml), aq. NMe3 (4.7 ml, 0.33 mmol)を加え、Ar雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、PhMeで共沸した後、残渣をCHCl3 (1.5 ml)に溶かし、TFA (1.5 ml)を氷冷撹拌下に加えて、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、PhMeで共沸した後、残渣をPurif-Pack (SI 50, Size 60, MeOH/CHCl3: 0→30%)で精製し、wet solidとして化合物REO-004 (66.8 mg, y. 45%)を得た。
【０１０２】
Mass FAB(+):746.5
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.45 (3H, br. s), 7.04 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.4-5.3 (10H, m), 5.2-5.1 (1H, m), 4.15-3.8 (6H, m), 3.6-3.3 (4H, m), 3.2-3.1 (2H, m), 2.9-2.7 (8H, m), 2.6-2.5 (2H, m), 2.4-2.3 (2H, m), 2.1-2.0 (4H, m), 1.9-1.6 (6H, m), 1.5-1.2 (10H, m), 0.96 (3H, t, J=7 Hz) , 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz)
【０１０３】
（本発明の化合物REO-002の製造）
化合物7a (170 mg, 0.20 mmol)に代えて、化合物7b (265 mg, 0.30 mmol)を用いた以外は化合物REO-004の製造と同様にして、化合物REO-002 (88 mg, y. 40%)を得た。
【０１０４】
Mass FAB(+):773
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.35 (3H, br. s), 7.04 (2H, d, J=7.7 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.45-5.25 (12H, m), 5.2-5.1 (1H, m), 4.2-3.8 (6H, m), 3.6-3.3 (4H, m), 3.2-3.1 (2H, m), 2.9-2.7 (10H, m), 2.6-2.5 (2H, m), 2.4-2.3 (4H, m), 2.1-1.7 (6H, m), 1.5-1.2 (10H, m), 0.96 (3H, t, J=7.7 Hz) , 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz)
【０１０５】
（本発明の化合物REO-006の製造）
化合物7a (170 mg, 0.20 mmol)に代えて、化合物7c (165 mg, 0.19 mmol)を用いた以外は化合物REO-004の製造と同様にして、化合物REO-006 (99 mg, y. 69%)を得た。
【０１０６】
Mass FAB(+):748.6
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.32 (3H, br. s), 7.04 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.4-5.3 (8H, m), 5.2-5.1 (1H, m), 4.2-3.8 (6H, m), 3.6-3.3 (4H, m), 3.2-3.1 (2H, m), 2.79 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.6-2.5 (2H, m), 2.4-2.3 (2H, m), 2.1-1.6 (8H, m), 1.5-1.2 (18H, m), 0.9-0.8 (6H, m)
【０１０７】
（本発明の化合物REO-005の製造）
化合物7a (170 mg, 0.20 mmol) に代えて、化合物7d (49 mg, 0.058 mmol)を用いた以外は化合物REO-004の製造と同様にして、化合物REO-005 (31 mg, y. 73%)を得た。
【０１０８】
Mass FAB(+):724.6
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.32 (3H, br. s), 7.04 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.4-5.3 (8H, m), 5.2-5.1 (1H, m), 4.2-3.8 (6H, m), 3.6-3.3 (4H, m), 3.2-3.1 (2H, m), 2.79 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.6-2.5 (2H, m), 2.4-2.3 (2H, m), 2.1-1.6 (8H, m), 1.5-1.2 (18H, m), 0.9-0.8 (6H, m)
【実施例２】
【０１０９】
下記構造式で示される本発明の化合物REO-007、及び化合物REO-003の製造を行った（工程１〜７）。製造工程の概要を以下に示す。
【０１１０】
【化２８】
2020097580.tif 000030
【０１１１】
以下、各工程について具体的に説明する。
［工程１］
下記構造式で示される化合物10a及び化合物10bの製造
【０１１２】
【化２９】
2020097580.tif 000031
【０１１３】
出発原料として化合物9a及び化合物9bを用いる以外は実施例１の工程１と同様にして、化合物10a（y. 54%）及び化合物10b（y. 62%）を得た。
【０１１４】
（化合物10a）
Mass EI(+):380
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.79 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.94 (1H, t, J=7.7 Hz), 6.88 (2H, d, J=7.7 Hz), 4.11-3.96 (5H, m), 3.65-3.59 (2H, m), 3.53-3.45 (2H, m), 2.46-2.42 (3H, m), 2.04-1.97 (2H, m)
【０１１５】
（化合物10b）
Mass EI(+):408
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.79 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.29 (2H, d, J=7.7 Hz), 6.93 (1H, t, J=7.7 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.7 Hz), 4.09 (1H, dd, 10.6, 4.8 Hz), 4.04 (1H, dd, 10.6, 4.8 Hz), 4.02-3.9 (3H, m), 3.5-3.4 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.39 (1H, d, J=5.8 Hz, OH), 1.79 (2H, q, J=6.8 Hz), 1.7-1.4 (4H, m)
【０１１６】
［工程２］
下記構造式で示される化合物11a及び化合物11bの製造
【０１１７】
【化３０】
2020097580.tif 000032
【０１１８】
実施例１の工程２と同様にして化合物11a（y. 55%）及び化合物11b（y. 57%）を得た。
【０１１９】
（化合物11a）
Mass EI(+):470
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.76 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.3-7.2 (9H, m), 6.94 (1H, t, J=7 Hz), 6.88 (2H, d, J=7.7 Hz), 4.56-4.54 (2H, m), 4.2-3.9 (3H, m), 3.8-3.7 (1H, m), 3.56 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.5-3.44 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.02-1.93 (2H, m)
【０１２０】
（化合物11b）
Mass EI(+):498
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.77 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.3-6.8 (12H, m), 4.6-4.55 (2H, m), 4.19 (1H, dd, J=10.2, 3.9 Hz), 4.08 (1H, dd, J=10.7, 5.8 Hz), 4.0-3.9 (2H, m), 3.8-3.7 (1H, m), 3.5-3.3 (4H, m), 2.45- 2.40 (3H, m), 1.8-1.7 (2H, m), 1.6-1.4 (4H, m)
【０１２１】
［工程３］
下記構造式で示される化合物12a及び化合物12bの製造
【０１２２】
【化３１】
2020097580.tif 000033
【０１２３】
実施例１の工程３と同様にして化合物12a（y. 85%）及び化合物12b（y. 88%）を得た。
【０１２４】
（化合物12a）
Mass EI(+):316
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.37-7.26 (7H, m), 6.94 (1H, t, J=7 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.7 Hz), 4.64 (2H, AB, J=11.6 Hz), 4.1-4.0 (2H, m), 3.8-3.4 (7H, m), 2.1-2.0 (2H, m)
【０１２５】
（化合物12b）
Mass EI(+):344
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.4-6.8 (10H, m), 4.66 (2H, AB, J=11.6 Hz), 4.0-3.8 (3H, m), 3.8-3.4 (6H, m), 1.8-1.4 (6H, m)
【０１２６】
［工程４］
下記構造式で示される化合物13a及び化合物13bの製造
【０１２７】
【化３２】
2020097580.tif 000034
【０１２８】
実施例１の工程４と同様にして化合物13a（y. 54%）及び化合物13b（y. 76%）を得た。
【０１２９】
（化合物13a）
Mass EI(+):553
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.35-7.25 (10H, m), 6.93 (1H, t, J=7 Hz), 6.89 (2H, d, J=7.7 Hz), 5.1-5.0 (1H, br. s, NH), 4.7-4.6 (2H, m), 4.3-4.0 (6H, m), 3.8-3.5 (8H, m), 3.4-3.3 (2H, m), 2.05-2.0 (2H, m), 1.43 (9H, s)
【０１３０】
（化合物13b）
Mass FAB(+):582
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.4-6.8 (10H, m), 5.1-4.9 (1H, br. s, NH), 4.7-4.65 (2H, m), 4.3-4.0 (3H, m), 4.0-3.85 (2H, m), 3.8-3.7 (5H, m), 3.6-3.3 (6H, m), 1.8-1.5 (6H, m), 1.44 (9H, s)
【０１３１】
［工程５］
下記構造式で示される化合物14a及び化合物14bの製造
【０１３２】
【化３３】
2020097580.tif 000035
【０１３３】
実施例１の工程５と同様にして化合物14a（y. 29%）及び化合物14b（y. 58%）を得た。
【０１３４】
（化合物14a）
Mass EI(+):463
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.94 (1H, t, J=7 Hz), 6.90 (2H, d, J=7.7 Hz), 5.15-5.05 (1H, br. s, NH), 4.2-4.0 (7H, m), 3.8-3.6 (3H, m), 3.67 (2H, t, J=6 Hz), 3.55-3.5 (2H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.01 (1H, br. s, OH), 2.06 (2H, q, 5.8 Hz), 1.44 (9H, s)
【０１３５】
（化合物14b）
Mass EI(+):491
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.2-6.8 (5H, m), 5.10 (1H, br. s, NH), 4.2-3.9 (7H, m), 3.79 (3H, dd, 11.5, 3.8 Hz), 3.5-3.35 (6H, m), 1.8-1.5 (6H, m), 1.44 (9H, s)
【０１３６】
［工程６］
下記構造式で示される化合物15a及び化合物15bの製造
【０１３７】
【化３４】
2020097580.tif 000036
【０１３８】
実施例１の工程６と同様にして化合物15a（y. 76%）及び化合物15b（y. 65%）を得た。
【０１３９】
（化合物15a）
Mass FAB(+):774.5
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.3-7.2 (2H, m), 7.0-6.8 (3H, m), 5.5-5.3 (12H, m), 5.2-5.0 (2H, m), 4.2-4.0 (6H, m), 3.8-3.7 (3H, m), 3.7-3.5 (4H, m), 3.4-3.3 (2H, m), 2.9-2.8 (8H, m), 2.5-2.3 (6H, m), 2.1-2.0 (4H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, t, J=7 Hz)
【０１４０】
（化合物15b）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.2-6.8 (5H, m), 5.4-5.3 (12H, m), 5.2-5.0 (2H, m), 4.2-4.0 (4H, m), 4.0-3.9 (3H, m), 3.8-3.7 (2H, m), 3.6-3.3 (6H, m), 2.9-2.8 (10H, m), 2.41 (4H, m), 2.1-2.0 (2H, m), 1.8-1.7 (2H, m), 1.7-1.4 (4H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, t, J=7.7 Hz)
【０１４１】
［工程７］
下記構造式で示される本発明の化合物REO-007、及び化合物REO-003の製造
【０１４２】
【化３５】
2020097580.tif 000037
【０１４３】
実施例１の工程７と同様にして化合物REO-007（y. 80%）及び化合物REO-003（y. 42%）を得た。
【０１４４】
（化合物REO-007）
Mass FAB(+):660.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.30 (3H, br. s), 7.3-7.2 (2H, m), 6.95-6.85 (3H, m), 5.4-5.3 (12H, m), 5.2-5.1 (1H, m), 4.1-3.9 (6H, m), 3.7-3.5 (4H, m), 3.2-3.0 (2H, m), 2.9-2.7 (10H, m), 2.4-2.3 (4H, m), 2.2-1.9 (4H, m), 0.97 (3H, t, J=7 Hz)
【０１４５】
（化合物REO-003）
Mass FAB(+):688
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.42 (3H, br. s), 7.2-6.8 (5H, m), 5.4-5.3 (12H, m), 5.2-5.1 (1H, m), 4.1-3.8 (6H, m), 3.6-3.3 (4H, m), 3.2-3.1 (2H, m), 2.9-2.8 (10H, m), 2.4-2.3 (4H, m), 2.1-2.0 (2H, m), 2.0-1.7 (2H, m), 1.7-1.3 (4H, m), 0.96 (3H, t, J=7.7 Hz)
【実施例３】
【０１４６】
下記構造式で示される本発明の化合物KIT-007の製造を行った（工程１〜１１）。製造工程の概要を以下に示す。
【０１４７】
【化３６】
2020097580.tif 000038
【０１４８】
以下、各工程について具体的に説明する。
［工程１］
下記構造式で示される化合物17の製造
【０１４９】
【化３７】
2020097580.tif 000039
【０１５０】
化合物16 (4 g, 14 mmol)をPhMe (25 ml)に溶かし、0 ℃に冷却後、Red-AlのPhMe溶液(70 %, 12 ml)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応液を0℃に冷却し、1N HClを加えて反応を停止した。その後、析出した固体を濾去し、濾液を濃縮して得られた残分をカラムクロマトグラフィー（Hex/AcOEt: 2 / 1）にて精製することで、白色固体として化合物17（3 g, y. 80%）を得た。
【０１５１】
1H NMR (500 MHz; CDCl3; Me4Si) δ 3.64 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.50 (4H, t, J = 7.3 Hz), 1.61-1.53 (6H, m), 1.42-1.22 (19H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz).
13C NMR (126 MHz; CDCl3; Me4Si) δ62.99, 32.74, 32.19, 32.15, 31.80, 29.71, 29.67, 29.26, 29.20, 29.18, 28.94, 28.84, 25.66, 22.63, 14.07
IR (ATR) 3345, 3264, 2919, 2848, 1459, 1378, 1278, 1225, 1189, 1130, 1050, 1021, 978, 748, 724 cm-1.
MS (ESI) m/z 279 (M+Na+).
HRMS (ESI) calcd for C16H34Na1O1S1 (M+Na+) 297.22281, found 297.22342. 
【０１５２】
［工程２］
下記構造式で示される化合物18の製造
【０１５３】
【化３８】
2020097580.tif 000040
【０１５４】
TsCl (3 g, 16 mmol)、NEt3 (3.5 ml, 24 mmol)、NMe3のTHF溶液（2 M, 0.4 ml）、THF (20 ml)を混合し、0 ℃に冷却後、化合物17 (2.2 g, 8 mmol)をTHF(5 ml)に溶解し、加えた。室温に昇温して5時間撹拌後、反応液を0℃に冷却し、水を加えた。その後、Et2Oで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄を行った後に乾燥(Na2SO4)した。無機塩を濾去し、濾液を濃縮して得られた残分をカラムクロマトグラフィー（Hex/AcOEt: 9 / 1）にて精製することで、白色固体として化合物18（3.05 g, y. 90%）を得た。
【０１５５】
1H NMR (500 MHz; CDCl3; Me4Si) δ 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.45 (3H, s), 1.63 (2H, quin, J = 7.3 Hz), 1.60-1.51 (4H, m), 1.40-1.21 (18H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz).
13C NMR (126 MHz; CDCl3; Me4Si) δ144.58, 133.24, 129.76, 127.84, 70.60, 32.20, 32.11, 31.80, 29.71, 29.60, 29.20, 29.18, 28.97, 28.94, 28.78, 28.73, 25.25, 22.62, 21.61, 14.07.
IR (ATR) 2918, 2851, 1597, 1468, 1355, 1307, 1173, 1097, 1049, 944, 816, 721, 665 cm-1.
MS (ESI) m/z 451 (M+Na+).
HRMS (ESI) calcd for C23H40Na1O3S2 (M+Na+) 451.23165, found 451.23225. 
【０１５６】
［工程３］
下記構造式で示される化合物19の製造
【０１５７】
【化３９】
2020097580.tif 000041
【０１５８】
tBuOK (862 mg, 7.7 mmol)をDMF (3.5 ml)に加えた。0 ℃に冷却後、(R)-(-)-2,2-Dimethyl-1,3- dioxolane-4-methanol (925 mg, 7 mmol)をTHF(3.5 ml)に溶解し、加えた。1時間撹拌後、0℃に冷却して化合物18 (3 g, 7.7mmol)をTHF(3.5 ml)に溶解し、加えた。12時間加熱還流後、反応液を0℃に冷却して緩衝溶液（pH=7）を加えた。その後、AcOEtで抽出を行い、水と飽和食塩水で洗浄を行った後に乾燥(Na2SO4)した。無機塩を濾去し、濾液を濃縮して得られた残分をカラムクロマトグラフィー（Hex/AcOEt: 10 / 1）にて精製することで、白色固体として化合物19（2.5g, y. 92%）を得た。
【０１５９】
1H NMR (500 MHz; CDCl3; Me4Si) δ 4.26 (1H, quin, J = 6.0 Hz), 4.06 (2H, dd, J = 8.2, 6.4 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 8.2, 6.4 Hz), 3.53-3.40 (4H, m), 2.50 (4H, t, J = 7.5 Hz), 1.61-1.53 (6H, m), 1.42 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.40-1.24 (18H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz).
13C NMR (126 MHz; CDCl3; Me4Si) δ 109.32, 74.74, 71.81, 66.92, 32.19, 32.15, 31.81, 29.72, 29.69, 29.52, 29.32, 29.21, 29.18, 28.95, 28.87, 26.76, 25.98, 25.41, 22.64,14.08.
IR (ATR) 2923, 2853, 1457, 1378, 1255, 1212, 1117, 1054, 845, 723 cm-1.
MS (ESI) m/z 411 (M+Na+).
HRMS (ESI) calcd for C22H44Na1O3S1 (M+Na+) 411.29088, found 411.29101. 
【０１６０】
［工程４］
下記構造式で示される化合物20の製造
【０１６１】
【化４０】
2020097580.tif 000042
【０１６２】
化合物19 (2.35 g, 6.0 mmol)にエタノール(12 ml)、水 (1.2 ml)を加えた。0 ℃に冷却後、TsOH H2O(114 mg, 0.6 mmol)を加えた。3時間加熱還流後、反応液を0℃に冷却してNEt3 (0.4 ml, 3 mmol)を加えた。その後、反応液を濃縮して得られた残分をカラムクロマトグラフィー（Hex/AcOEt: 1 / 3）にて精製することで、白色固体として化合物20（1.8 g, y. 86%）を得た。
【０１６３】
1H NMR (500 MHz; CDCl3; Me4Si) δ 3.89-3.83 (1H, m), 3.72 (1H, ddd, J = 11.3, 7.2, 4.0 Hz), 3.65 (1H, dt, Jd = 11.3 Hz, Jt =5.2 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 9.8, 4.0 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 9.8, 6.1 Hz), 3.48-3.44 (2H, m), 2.67 (1H, d, J = 4.9 Hz), 2.50 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 7.1, 5.2 Hz), 1.61-1.53 (6H, m), 1.41-1.22 (18H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz).
13C NMR (126 MHz; CDCl3; Me4Si) δ 72.48, 71.77, 70.40, 64.26, 32.19, 32.15, 31.80, 29.71, 29.66, 29.52, 29.28, 29.20, 29.18, 29.15, 28.94, 28.84, 26.00, 22.63, 14.07.
IR (ATR) 3388, 3308, 3226, 2919, 2849, 1459, 1437, 1123, 1085, 1033, 871, 727 cm-1.
MS (ESI) m/z 371 (M+Na+).
HRMS (ESI) calcd for C19H40Na1O3S1 (M+Na+) 371.25958, found 371.25964. 
【０１６４】
［工程５］
下記構造式で示される化合物21の製造
【０１６５】
【化４１】
2020097580.tif 000043
【０１６６】
化合物20 (500 mg, 1.4 mmol)にPyridine (0.35 ml, 4.2 mmol)を加えた。0 ℃に冷却後、PivCl (0.2 ml, 1.68 mmol)を加えた。27時間撹拌後、反応液を0℃に冷却して緩衝溶液（pH=7）を加えた。その後、CH2Cl2で抽出し、2N HCl、飽和重曹水で洗浄を行った後に乾燥(Na2SO4)した。無機塩を濾去し、濾液を濃縮して得られた残分をカラムクロマトグラフィー（Hex/AcOEt: 4 / 1）にて精製することで、無色油状物として化合物21（500 mg, y. 83%）を得た。
【０１６７】
1H NMR (500 MHz; CDCl3; Me4Si) δ 4.16 (1H, dd, J = 11.3, 4.9 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 11.7, 6.0 Hz), 4.02-3.96 (1H, m), 3.49 (1H, dd, J = 9.6, 4.4 Hz), 3.49-3.43 (2H, m), 3.42 (1H, dd, J = 9.6, 6.3 Hz), 2.50 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.49 (1H, s), 1.57 (6H, quint, J = 7.5 Hz), 1.41-1.23 (18H, m), 1.22 (9H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz).
13C NMR (126 MHz; CDCl3; Me4Si) δ (contains some overlapping peaks) 178.57, 71.66, 71.40, 68.92, 65.40, 38.81, 32.19, 32.15, 31.80, 29.71, 29.67, 29.53, 29.30, 29.20, 29.17, 28.94, 28.85, 27.16, 25.99, 22.62, 14.07.
IR (ATR) 3451, 2924, 2853, 1730, 1458, 1396, 1365, 1283, 1159, 1120, 1035 cm-1.
MS (ESI) m/z 455 (M+Na+).
HRMS (ESI) calcd for C24H48Na1O4S1 (M+Na+) 455.31710, found 455.31721. 
【０１６８】
［工程６］
下記構造式で示される化合物22の製造
【０１６９】
【化４２】
2020097580.tif 000044
【０１７０】
TBSCl (1.4 g, 9.6 mmol)、imidazole (1 g, 14 mmol)、THF(15 ml)の溶液を0 ℃に冷却後、化合物21 (2.1 g, 4.8 mmol)をTHF(5 ml)に溶解し、加えた。室温に昇温して15時間撹拌後、反応液を0℃に冷却して緩衝溶液(pH = 7)を加えた。その後、Et2Oで抽出を行い、水と飽和食塩水で洗浄を行った後に乾燥(Na2SO4)した。無機塩を濾去し、濾液を濃縮して得られた残分をカラムクロマトグラフィー（Hex/AcOEt: 20 / 1）にて精製することで、無色油状物として化合物22（2.35 g, y. 96%）を得た。
【０１７１】
1H NMR (500 MHz; CDCl3; Me4Si) δ 4.18-4.12 (1H, m), 4.01-3.95 (2H, m), 3.41 (2H, dt, Jd = 1.6 Hz, Jt = 6.6 Hz), 3.39 (1H, d, J = 5.8 Hz), 2.50 (4H, t, J = 7.5 Hz), 1.60-1.52 (6H, m), 1.40-1.23 (18H, m), 1.21 (9H, s), 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.88 (9H, s), 0.09 (6H, s).
13C NMR (126 MHz; CDCl3; Me4Si) δ (contains some overlapping peaks) 178.36, 72.45, 71.69, 69.69, 66.19, 38.77, 32.20, 32.18, 31.81, 29.74, 29.72, 29.63, 29.35, 29.22, 29.19, 28.96, 28.89, 27.24, 26.05, 25.73, 22.64, 18.05, 14.08, -4.64, -4.82.
IR (ATR) 2926, 2854, 1732, 1460, 1282, 1251, 1119, 1004, 831, 776 cm-1.
MS (ESI) m/z 569 (M+Na+).
HRMS (ESI) calcd for C30H62Na1O4S1Si1 (M+Na+) 569.40358, found 569.40485. 
【０１７２】
［工程７］
下記構造式で示される化合物23の製造
【０１７３】
【化４３】
2020097580.tif 000045
【０１７４】
化合物22 (2.2 g, 4.0 mmol)をCH2Cl2 (30 ml)に溶かし、-78 ℃に冷却後、DIBAL-HのPhMe溶液 (1 M, 12 ml)を加えた。1時間撹拌後、反応液を0℃に昇温して水(2 ml)、15 %水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)、水(6 ml)を順に加えた。その後、固体を濾去し、濾液を濃縮して得られる残分をカラムクロマトグラフィー（Hex/AcOEt= 9 / 1）にて精製することで、無色油状物として化合物23（1.51 g, y. 82%）を得た。
【０１７５】
1H NMR (500 MHz; CDCl3; Me4Si) δ 3.91-3.86 (1H, m), 3.64 (1H, dt, Jd = 11.0 Hz, Jt = 4.9 Hz), 3.58 (1H, ddd, J = 11.1, 7.5, 4.6 Hz), 3.45-3.39 (4H, m), 2.50 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.13 (1H, dd, J = 7.3, 5.2 Hz), 1.61-1.52 (6H, m), 1.41-1.23 (18H, m), 0.90 (9H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.099 (3H, s), 0.096 (3H, s).
13C NMR (126 MHz; CDCl3; Me4Si) δ (contains some overlapping peaks) 72.77, 71.71, 71.16, 65.09, 32.20, 32.16, 31.80, 29.73, 29.70, 29.61, 29.31, 29.21, 29.18, 29.17, 28.95, 28.87, 26.03, 25.78, 22.63, 18.10, 14.07, -4.61, -4.88
IR (ATR) 2925, 2853, 1462, 1251, 1115, 1048, 1004, 834, 776, 722, 669 cm-1.
MS (ESI) m/z 485 (M+Na+).
HRMS (ESI) calcd for C25H54Na1O3S1Si1 (M+Na+) 485.34606, found 485.34768. 
【０１７６】
［工程８］
下記構造式で示される化合物24の製造（方法１）
【０１７７】
【化４４】
2020097580.tif 000046
【０１７８】
NEt3(3.7 ml, 26 mmol)のTHF(26 ml)を-78 ℃に冷却し、PCl3 (0.22 ml, 2.6 mmol)を加えた。30分撹拌後、tBuOH(193 mg, 2.6 mmol)のTHF(5 ml)溶液を滴下した。1時間撹拌後、化合物23 (1.2 g, 2.6 mmol)のTHF(5 ml)溶液を滴下した。化合物23の消失をTLC(Hex/AcOEt= 9 / 1)で確認後、2-Boc-ethanolamine (503 mg, 3.12 mmol)のTHF (5 ml)溶液を加えた後、0℃に昇温した。1時間撹拌後、析出した固体を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮して得られた残分にTHF(26 ml)を加え0 ℃に冷却後、tBuOOHの水溶液(70%, 670 mg, 5.2 mmol)を加えた。その後、室温にて11時間撹拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。反応液をAcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄を行った後に乾燥(Na2SO4)した。その後、固体を濾去し、濾液を濃縮して得られた残分をカラムクロマトグラフィー（Hex/AcOEt: 2 / 1）にて精製することで、無色油状物として化合物24（820 mg, y. 42%）をほぼ１：１のジアステレオマー混合物（リン上の不斉点とグリセロール上の不斉点とに由来）として得た。
【０１７９】
下記構造式で示される化合物24の製造（方法２）
【０１８０】
【化４５】
2020097580.tif 000047
【０１８１】
化合物23 (165 mg, 0.36 mmol)、Diisopropylamine (0.08ml, 0.54 mmol)、PhMe (1 ml)を混合し、-78 ℃に冷却後、n-ブチルリチウムのHex溶液(1.55M, 0.5 ml)を加えた。1時間撹拌後、化合物25 (162 mg, 0.43 mmol)のPhMe (1 ml)溶液を加え、0℃に昇温した。8時間撹拌後、緩衝溶液(pH=7)を加えて反応を停止した。反応液をAcOEtで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄を行った後、乾燥(Na2SO4)した。その後、固体を濾去し、濾液を濃縮して得られた残分をカラムクロマトグラフィー（Hex/AcOEt= 3 / 2）にて精製することで、無色油状物として化合物24（225 mg, y. 85%）をほぼ１：１のジアステレオマー混合物（リン上の不斉点とグリセロール上の不斉点とに由来）として得た。
【０１８２】
1H NMR (500 MHz; CDCl3; Me4Si) δ 5.18 (1H, brs), 4.08-4.00 (3H, m), 3.99-3.94 (1H, m), 3.93-3.87 (1H, m), 3.43-3.36 (6H, m), 2.50 (4H, t, J = 7.5 Hz), 1.60-1.52 (6H, m), 1.505 (9Hx0.5, s, one diastereomer), 1.502 (9Hx0.5, s, the other diastereomer), 1.44 (9H, s), 1.41-1.23 (18H, m), 1.21 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.88 (9H, s), 0.10 (3Hx0.5, s, one diastereomer), 0.093 (3Hx0.5, s, the other diastereomer), 0.088 (3H, s).
13C NMR (126 MHz; CDCl3; Me4Si) δ (contains some overlapping peaks) 155.79, 83.39 (d, JC-P = 7.3 Hz, one diastereomer), 83.33 (d, JC-P = 8.3 Hz, the other diastereomer), 79.39, 71.95 (d, JC-P = 4.2 Hz), 71.72, 70.53 (d, JC-P = 8.3 Hz), 68.63 (d, JC-P = 6.2 Hz), 66.57 (brs), 40.97 (d, JC-P = 6.2 Hz), 32.20, 32.18, 31.81, 29.82, 29.80, 29.73, 29.71, 29.64, 29.37, 29.21, 28.96, 28.90, 28.38, 26.05, 25.77, 22.64, 18.13, 14.08, -4.74.
31P NMR (202 MHz, CDCl3, External standard: 85 % H3PO4) δ -4.67 (one diastereomer), -4.76 (the other diastereomer).
IR (ATR) 2926, 2854, 1732, 1460, 1282, 1251, 1119, 1004, 831, 776 cm-1.
MS (ESI) m/z 569 (M+Na+).
HRMS (ESI) calcd for C30H62Na1O4S1Si1 (M+Na+) 569.40358, found 569.40485. 
【０１８３】
［工程９］
下記構造式で示される化合物26の製造
【０１８４】
【化４６】
2020097580.tif 000048
【０１８５】
化合物24 (350 mg, 0.47 mmol)をTHF(5 ml)に溶かし、0 ℃に冷却後、TBAFのTHF溶液(1 M, 0.5 ml)を加えた。1時間撹拌後、緩衝溶液(pH=7)を加えた。その後、AcOEtで抽出を行い、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。固体を濾去し、濾液を濃縮して得られる残分をカラムクロマトグラフィー（Hex/AcOEt= 1 / 4）にて精製することで、無色油状物として化合物26（240 mg, y. 81%）をほぼ１：１のジアステレオマー混合物（リン上の不斉点とグリセロール上の不斉点とに由来）として得た。
【０１８６】
1H NMR (500 MHz; CDCl3; Me4Si) δ5.23 (1H, brs), 4.15-3.96 (m, 5H), 3.48 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.43-3.35 (2H, m), 3.27 (1H, br), 2.50 (4H, t, J = 7.5 Hz), 1.61-1.53 (6H, m), 1.51 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.41-1.24 (18H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz).
13C NMR (126 MHz; CDCl3; Me4Si) δ (contains some overlapping peaks) 155.76, 83.89 (d, JC-P = 5.2 Hz, one diastereomer), 83.84 (d, JC-P = 6.2 Hz, the other diastereomer), 79.42, 71.66, 70.81, 69.37-69.29 (several peaks), 68.77 (d, JC-P = 6.2 Hz), 66.68 (brs), 40.83 (d, JC-P = 6.2 Hz), 32.13, 32.10, 31.75, 29.75, 29.71, 29.66, 29.63, 29.50, 29.28, 29.15, 29.13, 28.89, 28.82, 28.32, 25.95, 22.57, 14.03.
31P NMR (202 MHz, CDCl3, External standard: 85 % H3PO4) δ -3.89.
IR (ATR) 3348, 2924, 2854, 1713, 1522, 1458, 1366, 1250, 1171, 1117, 998 cm-1.
MS (ESI) m/z 650 (M+Na+).
HRMS (ESI) calcd for C30H62N1Na1O8P1S1 (M+Na+) 650.38314, found 650.38294. 
【０１８７】
［工程１０］
下記構造式で示される化合物27の製造
【０１８８】
【化４７】
2020097580.tif 000049
【０１８９】
化合物26 (240 mg, 0.38 mmol)、DHA (125 mg, 0.38 mmol)、DMAP (46 mg, 0.38 mmol)、CH2Cl2 (3 ml)を混合し、0 ℃に冷却後、EDC HCl (145 mg, 0.76 mmol)を加えた。室温にて5時間撹拌後、反応液を濃縮し、得られた残分をカラムクロマトグラフィー（Hex/AcOEt= 1 / 2）にて精製することで、黄色油状物として化合物27（270 mg, y. 76%）をほぼ１：１のジアステレオマー混合物（リン上の不斉点とグリセロール上の不斉点とに由来）として得た。
【０１９０】
1H NMR (500 MHz; CDCl3; Me4Si) δ 5.43-5.28 (12H, m), 5.16 (br, 1H), 5.16 (1H, quin. J = 5.0 Hz), 4.21-4.16 (1H, m), 4.15-4.09 (1H, m) 4.07-4.02 (2H, m), 3.55 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.47-3.36 (4H, m), 2.87-2.78 (10H, m), 2.49 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.42-2.39 (4H, m), 2.07 (2H, quin, J = 7.4 Hz,), 1.60-1.52 (m, 6H), 1.504 (9Hx0.5, s, one diastereomer), 1.496 (9Hx0.5, s, the other diastereomer), 1.44 (9H, s), 1.40-1.24 (18H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz).
13C NMR (126 MHz; CDCl3; Me4Si) δ (contains some overlapping peaks) 172.29, 155.73, 131.96, 129.31, 128.51, 128.24, 128.22, 128.19, 128.03, 128.01, 127.97, 127.80, 127.69, 126.95, 83.75 (d, JC-P = 7.3 Hz, one diastereomer), 83.67 (d, JC-P = 7.3 Hz, the other diastereomer), 79.39, 71.71, 70.82 (d, JC-P= 8.3 Hz), 68.30, 66.66, 65.40 (d, JC-P = 5.2 Hz), 40.89 (d, JC-P= 5.2), 34.06, 32.15, 32.12, 31.77, 29.75, 29.71, 29.69, 29.67, 29.49, 29.31, 29.18, 29.15, 28.92, 28.86, 28.34, 25.93, 25.59, 25.54, 25.49, 22.60, 20.51, 14.23, 14.05.
31P NMR (202 MHz, CDCl3, External standard: 85 % H3PO4) δ -4.73 (one diastereomer), -4.83 (the other diastereomer).
IR (ATR) 3011, 2925, 2853, 1738, 1714, 1517, 1457, 1366, 1267, 1170, 1000 cm-1
MS (ESI) m/z 960 (M+Na+).
HRMS (ESI) calcd for C52H92N1Na1O9P1S1 (M+Na+) 960.61281, found 960.61212.
【０１９１】
［工程１１］
下記構造式で示される本発明の化合物KIT-007の製造
【０１９２】
【化４８】
2020097580.tif 000050
【０１９３】
化合物27 (70 mg, 0.075 mmol)をCH2Cl2 (1.5 ml)に溶かし、0 ℃に冷却後、塩化水素のジオキサン溶液(4N, 0.38 ml, 1.52 mmol) を加えた。室温にて3時間撹拌後、反応液を濃縮することで、黄色油状物として化合物KIT-007（55 mg, y. 90 % (HCl塩)）を得た。
【０１９４】
1H NMR (500 MHz; CDCl3; Me4Si) δ 10.46 (1H, br), 8.18 (3H, brs), 5.43-5.28 (12H, m), 5.14 (1H, brs), 4.31-4.21 (2H, m), 4.13-4.02 (2H, m), 3.58-3.50 (2H, m), 3.47-3.25 (4H, m), 2.89-2.78 (m, 10H), 2.49 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.45-2.33 (4H, m), 2.08 (2H, quin, J = 7.4 Hz), 1.60-1.49 (6H, m), 1.41-1.21 (18H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz).
13C NMR (126 MHz; CDCl3; Me4Si) δ (contains some overlapping peaks) 172.44, 131.95, 129.25, 128.51, 128.25, 128.23, 128.21, 128.04, 128.01, 127.80, 126.96, 71.73, 71.04 (d, JC-P = 8.3 Hz), 68.60, 65.49, 62.94 (d, JC-P = 8.3 Hz), 40.28 (d, JC-P = 6.2 Hz), 34.08, 32.17, 32.15, 31.78, 29.69, 29.54, 29.38, 29.23, 29.19, 29.16, 28.93, 25.95, 25.59, 25.49, 22.61, 20.51, 14.24, 14.06.
31P NMR (202 MHz, CDCl3, External standard: 85 % H3PO4) δ 0.95.
IR (ATR) 3012, 2924, 2853, 1735, 1683, 1526, 1457, 1374, 1204, 1132, 1076, 1026 cm-1
MS (ESI) m/z 804 (M-HCl+Na+).
HRMS (ESI) calcd for C43H76N1Na1O7P1S1 (M-HCl+Na+) 804.49778, found 804.49691.
【０１９５】
以上、実施例を用いて本発明の新規化合物の合成例を示したが、本発明はこれに限定されるものではない。例えば、ｓｎ−１位の炭素鎖中にヘテロ原子を有し、かつ、ビニルエーテル結合を有する本発明の化合物についても、「P. Wang et al, Improved Plasmalogen Synthesis Using Organobarium Intermediates, J. Org. Chem, 72: 5005-5007, 2007（非特許文献１０）の５００６頁、ＳＣＨＥＭＥ１．における化合物４から化合物５への変換工程を適用することにより合成可能と考えられる。
【実施例４】
【０１９６】
神経細胞株を用いて、本発明の化合物のERK (ERK1/2)のリン酸化増加活性を調査した。
［試験１］
神経細胞株（マウス神経芽腫由来NEURO2A細胞及びヒト神経芽腫由来SH-SY5Y細胞）を10 % FBS（ウシ胎児血清）を含むDMEM培地で24時間培養した。その後、2 % FBSを含むDMEM培地で一晩（18時間）培養し、5 μg/mlのs-Pls（ホタテ由来Pls）、本発明の化合物REO-002、本発明の化合物REO-003でそれぞれ30分間処理し、細胞をウェスタンブロッティングアッセイに付した。その際、同量のタンパク質（50 μgのタンパク抽出物）を分析に付し、ERK (ERK1/2)のリン酸化(p-ERK)を比較した。
【０１９７】
その結果を図１に示す。図１に示すように、両神経細胞株において、REO-002, REO-003は、s-Plsと同等のERK (ERK1/2)のリン酸化増加活性を示した。
【０１９８】
［試験２］
神経細胞株（ヒト神経芽腫由来SH-SY5Y細胞）を10 % FBS（ウシ胎児血清）を含むDMEM培地で24時間培養した。その後、2 % FBSを含むDMEM培地で一晩（18時間）培養し、1 μg/ml, 5 μg/mlの本発明の化合物REO-004〜REO-007でそれぞれ30分間処理し、細胞をウェスタンブロッティングアッセイに付した。その際、同量のタンパク質（50 μgのタンパク抽出物）を分析に付し、ERK (ERK1/2)のリン酸化(p-ERK)を比較した。
【０１９９】
その結果を図２に示す。２回実施した結果、図２の下段のようにSH-SY5Y細胞において、本発明の化合物REO-004, REO-006は1 μg/ml からERK (ERK1/2)のリン酸化増加活性を示した（矢印は最小有効量を示す）。それに対して本発明の化合物REO-007は活性が低かったことから、sn-1の長さも重要であることが示唆された。
【０２００】
［試験３］
神経細胞株（マウス神経芽腫由来Neuro2A細胞）を10 % FBS（ウシ胎児血清）を含むDMEM培地で24時間培養した。その後、2 % FBSを含むDMEM培地で一晩（18時間）培養し、s-Pls（ホタテ由来Pls）及び本発明の化合物KIT-007の0.01 μg/ml〜5 μg/mlでそれぞれ20分間処理し、細胞をウェスタンブロッティングアッセイに付した。その際、同量のタンパク質（50 μgのタンパク抽出物）を分析に付し、ERK (ERK1/2) のリン酸化(p-ERK)及び全ERKを比較した。
【０２０１】
その結果を図３に示す。２回実施した結果、Neuro2A細胞において、共にERK (ERK1/2)のリン酸化増加活性を示した。
【実施例５】
【０２０２】
本発明の化合物KIT-007が幼若マウスの学習機能及び記憶機能に与える影響を調査した。
【０２０３】
実験には、雄性C57BL / 6Jマウス（3ヶ月齢）を用いた。マウスを2群に分け（n = 3（合計6匹））、投与群には、本発明の化合物KIT-007を水道水に溶解して与え（1mg / kg）、対照群には、水道水を与えた（2ヶ月間）。2ヶ月経過後、ウォーターメイズ（水迷路）試験を1日3回行った。
【０２０４】
その結果を図４に示す。図４に示すように、本発明の化合物KIT-007を用いることにより、幼若マウスの学習機能及び記憶機能が向上した。
【実施例６】
【０２０５】
マウスにおけるLPS誘発神経炎症に対する本発明の化合物KIT-007の改善効果を調査した。
【０２０６】
実験には、C58BL / 6J雄マウス15匹（7週齢）を用いた。マウスの重さは、24.0〜26.7ｇであった。無作為にマウスを5つのグループに分け、毎日11:00〜12:00に7日間、試薬を腹腔内に注射した。
試薬としては、（１）コントロールとしての生理食塩水、（２）生理食塩水に溶解したLPS（LPS: 250 μg/kg）、（３）〜（５）このLPS溶液に化合物KIT-007を所定濃度（低濃度（1mg/kg）、中濃度（10mg/kg）、高濃度（20mg/kg））で添加したものの計５種類を用いた。マウスの体重を8日間記録した（図５）。8日目にマウスを屠殺した。
【０２０７】
リアルタイムPCRにより、前頭前皮質（PFC，Prefrontal cortex）及び海馬組織での炎症性サイトカインIL-1β、TNF-αを測定した（n = 2）。
その結果を図６〜８に示す。図６〜８に示すように、本発明の化合物KIT-007は、LPS誘発神経炎症に対する改善効果を有する。
【実施例７】
【０２０８】
マウス脳におけるLPS誘発性神経炎症に対する本発明の化合物REO-002の改善効果を調査した。調査は、凍結マウス脳切片の免疫組織化学染色（Iba-1, GFAP）による組織学的実験により行った。
【０２０９】
実験には、C58BL / 6J雄マウス20匹（6か月齢）を用いた。無作為にマウスを4つのグループに分け、毎日午前9:00〜10:00の間に7日間、試薬を腹腔内に注射した。
試薬としては、（１）コントロールとしての生理食塩水、（２）生理食塩水に溶解したLPS（LPS: 250 μg/kg）、（３）このLPS溶液に化合物REO-002を低濃度（1mg/kg）添加したもの、（４）このLPS溶液に化合物REO-002を高濃度（5mg/kg）添加したものの計４種類を用いた。実験開始8日目に、無作為に各群から3匹のマウスを選び出し、屠殺して、経心腔的灌流を行い、脳を摘出し、免疫組織化学染色を行った。なお1日目及び4日目に、各群のマウスの一日当たりの飲水量を測定した。また、3日目に、各群のマウスの体重を測定した。
【０２１０】
免疫組織化学染色は次のように行った。
a. 全脳を4%パラホルムアルデヒドで固定し、スクロース脱水処理後OCTコンパウンド固定を行う。
b. 大脳皮質および海馬部位を２０μｍの厚さの切片にし、アジ化ナトリウムを加えたPBSで保存する。
c. 塩酸による抗原賦活化、トリス塩酸バッファーによる中和を経て、Iba-1（ミクログリア）、GFAP（アストロサイト）の染色、核染色を行う。
d. 蛍光顕微鏡で細胞数および細胞形状を確認する。
【０２１１】
海馬組織におけるLPS誘起グリア細胞の活性化に対する本発明の化合物REO-002による改善効果を図９及び１０に示す。図９及び図１０に示すように、LPS投与群では海馬組織においてIba-1陽性ミクログリア数、GFAP陽性アストロサイト数が増加した。しかし、本発明の化合物REO-2を併用した群では、これら増加が共に抑制された(n=3, p<0.05およびp<0.01)。
【０２１２】
また、大脳皮質組織におけるLPS誘起ミクログリアの活性化への本発明の化合物REO-002による改善効果を図１１に示す。図１１に示すように、LPS投与群では大脳皮質組織においてもIba-1陽性ミクログリア数が増加した。しかし、本発明の化合物REO-2を併用した群では、この増加がコントロール群と同程度まで抑制された(n=3, p<0.01)。
【０２１３】
実験1日目及び4日目に、各群のマウスの一日当たりの飲水量を測定した結果を図１２に示す。LPS投与群では、飲水量が投与開始1日後に最も減少し、4日後もなお、減少していた。一方、本発明の化合物REO-2を併用した群では、飲水量の減少は用量依存的に回復された(n=5, p<0.01) 。
【０２１４】
実験3日目に、各群のマウスの体重を測定した結果を図１３に示す。LPS投与群では、体重が投与開始3日後に最も減少した。一方、本発明の化合物REO-2を併用した群では、用量依存的に体重減少を回復させる傾向が見られた(n=5)。
【産業上の利用可能性】
【０２１５】
本発明の新規化合物は、プラズマローゲンと同等又はそれ以上の効果を示すものであり、認知症の予防又は改善のために用いることができるものであることから、産業上有用である。
【図１】
2020097580.tif 000053
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2020097580.tif 000060
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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