(57)【要約】      （修正有）【課題】ＮＭＤＡアンタゴニスト、うつ病およびうつ病性障害、特に大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置における、そしてまた疼痛（例えば神経障害性疼痛）の処置のための化合物及びその使用の提供。【解決手段】（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグ；それを含む組成物およびそれを製造する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020055857.tif 000055
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルコキシ）、または
【化２】
2020055857.tif 000056
であり；
ＡＡは、ペプチド結合で結合された天然アミノ酸である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下からなる群から選択される請求項１に記載の化合物：
（Ｓ）−（１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）メチルイソブチレート；
２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）プロピルイソブチレート；
２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）プロピルイソブチレートジアステレオマー１；
２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）プロピルイソブチレートジアステレオマー２；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルアセテート；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルアセテートジアステレオマー１；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルアセテートジアステレオマー２；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルイソブチレート；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルイソブチレートジアステレオマー１；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルイソブチレートジアステレオマー２；
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２,６−ジアミノヘキサノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニ
ル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノイル）
−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−フェニルエチル）ピリジン；
２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−フェニルエチル）ピリジン；
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；もしくは
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
または上記のいずれか１つの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
化合物（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１、２または３に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項５】
治療に使用するための、請求項１、２または３に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
うつ病の処置のための薬剤の製造における請求項１、２または３に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
うつ病の処置のための請求項１、２または３に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
うつ病障害が大うつ病性障害である、請求項６または７に記載の使用。
【請求項９】
うつ病の処置を必要とする患者に請求項１、２または３に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、うつ病を処置する方法。
【請求項１０】
うつ病障害が大うつ病性障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
疼痛の処置のための薬剤の製造における請求項１、２または３に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
疼痛の処置のための請求項１、２または３に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
疼痛の処置を必要とする患者に請求項１、２または３に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、疼痛を処置する方法。
【請求項１４】
レット症候群、自殺念慮、双極性障害、強迫性障害、サリンガス中毒またはてんかん重積状態の処置のための薬剤の製造における、請求項１、２または３に記載された式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
レット症候群、自殺念慮、双極性障害、強迫性障害、サリンガス中毒またはてんかん重積状態の処置のための請求項１、２または３に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
レット症候群、自殺念慮、双極性障害、強迫性障害、サリンガス中毒またはてんかん重積状態を処置する方法であって、処置を必要とする患者に請求項１、２または３に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１７】
化合物２−（（Ｓ）−２−フェニル−２−（（Ｓ）−ピロリド−２−インカルボキサミド）エチル）ピリジン
【化３】
2020055857.tif 000057
またはその塩。
【請求項１８】
化合物２−（（Ｓ）−２−フェニル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イウムカルボキサミド）エチル）ピリジニウムジクロリド
【化４】
2020055857.tif 000058
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１３年１１月５日に出願された米国仮特許出願第６１／８９９，９０３号に対する優先権を主張し、そのそれぞれの開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＮＭＤＡアンタゴニスト、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグ、ならびにうつ病およびうつ病性障害、特に大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置における、そしてまた疼痛（例えば神経障害性疼痛）の処置のためのその使用に関する。また、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグは、レット症候群、自殺念慮、双極性障害（双極性うつ病を含む）、強迫性障害、サリンガス中毒およびてんかん重積状態の処置に用いることもできる。また、本発明は、プロドラッグを含む医薬組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ある形態のまたは他の疼痛は、ヒトの生活に浸透したものとなっている。損傷による疼痛および術後疼痛は、しばしば一時的であるが、しかし、重度になることがあり、持続することがありうる。糖尿病性神経障害および帯状疱疹後神経痛のような神経障害性疼痛は、患者に過酷な影響を及ぼす。毎年、世界中では、人生の末期の患者を含む何千万もの人々が、妥当な処置なしに疼痛で苦しんでいる。
【０００４】
うつ病は、世界的に約１２億人の人々に影響を及ぼしている。うつ病の症状としては、抑うつ気分、興味もしくは喜びの喪失、罪悪感もしくは低い自己信頼、睡眠障害もしくは食欲障害、低エネルギー、および集中力不足、またはそれらの任意の組合せが挙げられるが、それらに限定されるわけではない。これらの問題は慢性または再発性となることがあり、個人の日常的な責任に対処する能力を実質的に損なうことになりうる。２０００年には、うつ病は、障害生存年数（Years Lived with a Disability）（ＹＬＤ）によって評
価されるような障害の主要な原因となり、そして障害調整生命年（Disability Adjusted Life Years）（ＤＡＬＹ；すなわち、早期死亡による損失生存可能年数（years of potential life lost）と障害による損失生産的生存年数（years of productive life lost）
との合計）によって評価されるような世界疾病負担の第４の主要な誘因となっている。２０２０年までに、うつ病は、男性および女性の両方ですべての年齢について算出されたＤＡＬＹのランキングにおいて、第２位に到達すると予測されている。今日では、うつ病は、両性別を併せた１５〜４４歳の年齢区分ですでにＤＡＬＹの第２の原因となっている。
【０００５】
（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン二塩酸塩は、静脈内注入処置を介したＭＤＤの処置のために開示されている（非特許文献１）。他の関連した開示としては、特許文献１、特許文献２および特許文献３が挙げられる。便宜上、この薬物を経口投与形態として投与できることは有用であろう。しかし、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン二塩酸塩のこのような経口投与形態に伴う懸念は、それが静脈内への誤用、例えば（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン二塩酸塩の経口投与形態の錠剤粉砕、続いて（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン二塩酸塩の圧砕された経口投与形態の即時注射を受けやすいということであろう。（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグは、ヒト体内で分解されて（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンをもたらすことが予測され、そのため、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグが経口投与されるときには、それは分解されて治療有効量の（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エ
タンアミンを遊離するであろう。しかし、本発明のプロドラッグが静脈内に投与される場合、そのプロドラッグは、対応する用量の（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンが静脈内に投与される場合よりも、より遅い速度で（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを遊離してより低いＣｍａｘが得られると予測される。（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグの使用は、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの臨床的な安全性プロファイル（例えば、過剰投与または薬物乱用（例えば丸剤粉砕）条件下）を改善することが予測される。したがって、要約すると、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを直接、経口製剤にすると、乱用に至ることがありうる。本発明の化合物は、インビボで代謝されて（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンが得られるが、しかし、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンが静脈内に投与されたときの速度よりも遅い速度で得られ、そのため（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの乱用可能性が助長されることがないであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ１９９３／０２００５２
【特許文献２】ＷＯ２０００／０５６３２４
【特許文献３】ＷＯ２０００／６３１７５
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Gerard Sanacoraら、２０１２年１２月６日に米国、フロリダ州、ハリウッドにおける米国神経精神薬理学会の第５１回年会（51st Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology）で発表されたポスター
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2020055857.tif 000002
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルコキシ）または
【化２】
2020055857.tif 000003
であり；
ＡＡは、ペプチド結合で結合された天然アミノ酸である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、かつ１〜６個、例えば１〜４個の炭素原子を含有する。アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１０】
アルコキシは、直鎖または分枝鎖であり、かつ１〜６個、例えば１〜４個の炭素原子を含有する。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１ａおよび１ｂは、ヒト腸液中でのインキュベーション期間中の、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグ（実施例５）の（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンへの変換を示す。特に、図１ａは、ヒト腸液中でのインキュベーション期間中に、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグが（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンに変換されるような、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグ（実施例５）の濃度（初期濃度３０、１００、３００および６００μＭ）を示す。図１ｂは、ヒト腸液中でのインキュベーション期間中に（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンがそのプロドラッグから変換されるような（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン濃度を示す（実施例５、初期濃度３０、１００、３００および６００μＭ）。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の詳細な説明
一態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルコキシ）であり、例えば、それはＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルコキシ）である）の化合物を提供する。例としては、（ＣＨ３）２ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）２ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｏ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｏまたは（ＣＨ３）２ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｏが挙げられる。
【００１３】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、
【化３】
2020055857.tif 000004
であり、そしてＡＡがペプチド結合で結合された天然アミノ酸である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１４】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１が、
【化４】
2020055857.tif 000005
である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１５】
（つまり、キラル中心＊はＳ絶対配置を有する）。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、ＡＡが、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンまたはヒドロキシプロリンである、式（Ｉ）の化合物を提供する。なおさらなる態様において、ＡＡは、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、ロイシン、アルギニン、ヒスチジン、リジンおよびバリンからなる群から選択される。別の態様において、ＡＡは、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、リジンおよびバリンからなる群から選択される。なおさらなる態様において、ＡＡはバリンである。
【００１７】
適した薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フランカルボン酸塩、３−フランカルボン酸塩、ナパジシル酸（ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−（
スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１,２−ジスルホン酸塩ま
たはエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、桂皮酸
塩または安息香酸塩である。
【００１８】
以下の通りである、式（Ｉ）の化合物：
（Ｓ）−（１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）メチルイソブチレート；
２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）プロピルイソブチレート；
２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）プロピルイソブチレートジアステレオマー１；
２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）プロピルイソブチレートジアステレオマー２；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルアセテート；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルアセテートジアステレオマー１；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルアセテートジアステレオマー２；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルイソブチレート；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルイソブチレートジアステレオマー１；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルイソブチレートジアステレオマー２；
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２,６−ジアミノヘキサノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニ
ル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−フェニルエチル）ピリジン；
２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−フェニルエチル）ピリジン；
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；もしくは
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
または上記のいずれか１つの薬学的に許容される塩。
【００１９】
本発明の化合物は、当分野において記載された方法を適合させることによって、または実施例に記載された方法を適合させることによって製造することができる。化合物（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン）は、例えば、ＥＰ−０６３３８７９のプロセス方法論によって製造することができ、そしてその文書の内容は、参照により組み込まれている。
【００２０】
Ｒ１が
【化５】
2020055857.tif 000006
である本発明の化合物は、２−（（Ｓ）−２−フェニル−２−（（Ｓ）−ピロリド−２−インカルボキサミド）エチル）ピリジン中間体を通して進行する化学的過程を用いて合成することができる。
【００２１】
したがって、別の態様において、本発明は、化合物２−（（Ｓ）−２−フェニル−２−（（Ｓ）−ピロリド−２−インカルボキサミド）エチル）ピリジン：
【化６】
2020055857.tif 000007
またはその塩を提供し、ここで、上記塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ギ酸塩または安息香酸塩である。
【００２２】
さらなる態様において、本発明は、中間体化合物２−（（Ｓ）−２−フェニル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イウムカルボキサミド）エチル）ピリジニウムクロリド
【化７】
2020055857.tif 000008
を提供する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、うつ病（例えば大うつ病性障害、例えば処置抵抗性の大うつ病性障害）の処置で用いることができる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、疼痛（例えば神経障害性疼痛、慢性疼痛、幻肢痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、随伴痛または突出痛）の処置に用いることができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、レット症候群、自殺念慮、双極性障害、強迫性障害、サリンガス中毒またはてんかん重積状態の処置に用いることができる。
【００２６】
したがって、本発明は、治療に使用するための本明細書に定義されたような式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。したがって、本明細書に用いる「プロドラッグ」という用語は、塩の形態または遊離塩基の形態の式（Ｉ）の化合物のことであってもよい。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための薬剤の製造における、本明細書に定義されたような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを患者に投与する方法であって、その薬学的に許容される塩の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含み、上記式（Ｉ）の化合物が上記患者中で代謝されて（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを産生する方法を提供する。
【００２９】
本明細書の文脈において、「治療」という用語は、特に具体的な指示がない場合、「予防」も含む。「治療の」および「治療的に」という用語は、それに応じて解釈しなければならない。
【００３０】
予防は、当該疾患または状態の以前のエピソードにかかったことがある人、または他の点でそのリスクが高いと考えられる人の処置に特に関係があると予想される。特定の疾患または状態を発症するリスクがある人としては、一般にその疾患もしくは状態の家族歴を有する人、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによってその疾患もしくは状態を特に発症しやすいと確認された人が挙げられる。
【００３１】
またさらに、本発明は、うつ病の処置を必要とする患者に本明細書に定義された式（Ｉ
）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、うつ病を処置する方法を提供する。
【００３２】
またさらに、本発明は、ＭＤＤの処置を必要とする患者に本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ＭＤＤを処置する方法を提供する。
【００３３】
またさらに、本発明は、疼痛の処置を必要とする患者に本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、疼痛を処置する方法を提供する。
【００３４】
またさらに、本発明は、神経障害性疼痛、慢性疼痛、幻肢痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、随伴痛または突出痛を処置する方法であって、処置を必要とする患者に本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
うつ病の処置のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【００３６】
疼痛の処置のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【００３７】
上記の治療的な使用では、投与される投与量は、当然のことながら、使用する化合物、投与方法、望ましい処置および指示された障害により変更することになる。例えば、本発明の化合物の１日の投与量は、吸入の場合、キログラム体重当たり０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）からキログラム体重当たり１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）までの範囲であってもよい。別法として、化合物が経口投与される場合、本発明の化合物の１日の投与量は、キログラム体重当たり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）からキログラム体重当たり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）までの範囲であってもよい。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自体で用いてもよいが、しかし、一般には、式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）が薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と共にある医薬組成物の形態で投与される。適した医薬製剤の選択および製造のための慣用の手法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００３９】
投与方法に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５％ｗから９９％ｗ（質量パーセント）まで、より好ましくは０．０５％ｗから８０％ｗまで、さらにより好ましくは０．１０％ｗから７０％ｗまで、そしてさらにより好ましくは０．１０％ｗから５０％ｗまでの活性成分を含み、すべての質量パーセントは、全組成物に基づく。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、０．５％ｗの活性成分を含む。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、２０％ｗの活性成分を含む。
【００４０】
また、本発明は、本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
さらに、本発明は、本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物を製造する方法を提供する。
【００４２】
経口投与では、本発明の化合物を、補助剤または担体、例えば、ラクトース、ショ糖、
ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ロウ、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮してもよい。コーティング錠が必要となる場合、上記のように調製された芯を、例えば、アラビアガム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含有しうる濃縮された糖溶液でコーティングしてもよい。別法として、錠剤を、易揮発性有機溶媒中に溶解された適したポリマーでコーティングしてもよい。
【００４３】
軟ゼラチンカプセル剤を製造するには、本発明の化合物を、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合してもよい。硬ゼラチンカプセル剤は、錠剤のためのいずれかの上記賦形剤を用いて化合物の顆粒を含有してもよい。また、本発明の化合物の液状または半固形製剤を、硬ゼラチンカプセル剤に充填してもよい。
【００４４】
本発明の化合物は、上の状態の処置に用いられる他の化合物と併せて投与してもよい。
【００４５】
以下の実施例により、本発明を説明する。実施例では特定の技術を用い、ここで、それらを記載する。
【００４６】
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、逆相（ＲＰ）カラムにおいて実施した。直線勾配は、例えば移動相Ａ（ＭｉｌｌｉＱ  Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸、
またはＭｉｌｌｉＱ  Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３、またはＭｉｌｌｉＱ  Ｈ２Ｏ中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃおよび５％ＣＨ３ＣＮ、またはＭｉｌｌｉＱ  Ｈ２Ｏ中の０．０５％トリフルオロ酸（trifluoric acid）、またはＭｉｌｌｉＱ  Ｈ２Ｏ中のＮＨ４ＨＣＯ３
（１０ｍＭ））およびＢ（ＣＨ３ＯＨまたはＣＨ３ＣＮ）を用いて適用した。質量分析計（ＭＳ）分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋／−）、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ＋／−）および／または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ＋／−）を用いて陽および／または陰イオンモードで実施した。
【００４７】
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、質量分析計（ＭＳ）または水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）を備えたＧＣにおいて実施した。ＭＳイオン源は、電子衝撃（ＥＩ）、または化学イオン化（ＣＩ、反応体ガス：メタン）であった。分離には、キャピラリーカラム、例えばＤＢ−５ＭＳ（J&W Scientific）を用いた。直線温度勾配を適用した。
【００４８】
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、順相（straight phase）カラムにおいて実施した。移動相Ａ（ＣＯ２）および例えば移動相Ｂ（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＩＰＡ）を用いて定組成の流れを適用した。
【００４９】
別法として、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を順相カラムにおいて実施した。例えば移動相Ａ（ヘプタン）およびＢ（ＥｔＯＨまたはＩＰＡ）を用いて直線勾配または定組成の流れを適用した。
【００５０】
ＮＭＲスペクトルは、適当な構造のプローブを備えた３００ＭＨｚ（または、より高い領域）の核磁気共鳴分光計において記録した。特に明記しない限り、スペクトルは、周囲温度で記録した。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの低磁場および高磁場のｐｐｍで得られる。以下の参照シグナルを用いた：ＴＭＳ  δ０．００、またはＤＭＳＯ−ｄ６  δ２．４９、ＣＤ３ＯＤ  δ３．３０、アセトン−ｄ６  δ２．０４、ＣＤＣｌ３  δ７．２５、もしくはＤ２Ｏ  δ４．７９の残留溶媒シグナル（特に明記しない限り）。共鳴多重度は、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、広い（broad）および見
かけの（apparent）について、それぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒおよびａｐｐと表す。
【００５１】
略語のリスト
ＤＢＵ        １,８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エンＤＣＭ
ジクロロメタン
ＤＥＡ        ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＡＴＵ      ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム
ＩＰＡ        イソプロパノール
ＭＴＢＥ      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｒｔ          室温または周囲温度、約２０〜２５℃
ｓａｔ        飽和
Ｔ３Ｐ        プロパンホスホン酸無水物
【００５２】
実施例１
（Ｓ）−（１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）メチルイソブチレート
【化８】
2020055857.tif 000009
【００５３】
ステップＡ
クロロメチルイソブチレート
【化９】
2020055857.tif 000010
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のイソ酪酸（０．６００ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）に炭酸水素ナトリウム（２０９２ｍｇ、２４．９１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および水（６ｍＬ）を加えた。急速に撹拌しながら、クロリド硫酸クロロメチル（０．７６７ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してクロロメチルイソブチレート（７４６ｍｇ、８４％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (m, 6 H), 2.62 (m, 1 H), 5.72 (s, 2 H).
【００５４】
ステップＢ
（Ｓ）−（１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）メチルイソブチレート
【化１０】
2020055857.tif 000011
炭酸セシウム（１５４３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１７４９ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を、室温で無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（３１３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）に加えた。二酸化炭素ガスを反応混合物中に３０分間バブリングし、続いてＤＭＦ（２ｍＬ）中のクロロメチルイソブチレート（６４７ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＯ２ガスのバブリングを続けながら反応混合物を室温で一夜撹拌し、さらにＣＯ２ガスを添加することなく週末にかけて撹拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜６０％）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製を行って表題化合物（２３９ｍｇ、４４．２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (m, 6 H), 2.46 (m, 1 H, DMSO-d6に一部隠
れた), 3.09 (m, 2 H), 5.04 (m, 1 H), 5.52 (m, 2 H), 7.17 - 7.24 (m, 3 H), 7.27 -
7.34 (m, 4 H), 7.65 (td, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.49 (m, 1 H).
【００５５】
実施例２
２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）プロピルイソブチレート
＊で特定された炭素原子の２つの可能な立体配置のため、実施例２には２つの異なるジアステレオマーがある。これらを、実施例２ジアステレオマー１および実施例２ジアステレオマー２と称する。それらの絶対配置は、決定されていない。
【化１１】
2020055857.tif 000012
【００５６】
ステップＡ
２−メチル−１−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）カルボニルオキシ）プロピルイソブチレート。
【化１２】
2020055857.tif 000013
【００５７】
（ｉ）４−（メチルメルカプト）フェノール（８．４６ｇ、５７．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、次いで反応フラスコを０℃まで冷やし、続いて１−クロロ−２−メチルプロピルカルボノクロリデート（４．２７ｍＬ、２８．６５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４−メチルモルホリン（７．８７ｍＬ、７１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で５０分かけて滴加し、生成した混合物をこの温度で５分間撹拌し、そして最後に室温で１５０分撹拌した。反応混合物を水（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて１−クロロ−２−メチルプロピル４−（メチルチオ）フェニルカルボナート（１３．８４ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
【００５８】
（ｉｉ）アルゴン雰囲気下の１−クロロ−２−メチルプロピル４−（メチルチオ）フェニルカルボナート（３．５０ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（２．９５ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸（１３．００ｍＬ、１４０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、室温で一夜撹拌し、次いでＭＴＢＥで希釈し、珪藻土を通して濾過し、そしてさらなるＭＴＢＥで洗浄した。合わせた濾液を、水（４×２５ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて２−メチル−１−（（４−（メチルチオ）フェノキシ）カルボニルオキシ）プロピルイソブチレート３．５６ｇを得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
【００５９】
（ｉｉｉ）２−メチル−１−（（４−（メチルチオ）フェノキシ）カルボニルオキシ）プロピルイソブチレート（３．５６ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）および水（７．５０ｍＬ）の混合物に溶解し、続いて５分かけて少しずつオキソン（１３．４１ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、体積を５０ｍＬまで減らし（アセトンを留去する）、次いで生成した混合物をＭＴＢＥと水との間で分離させた。水層をＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて表題化合物１．８９ｇを得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
【００６０】
ステップＢ：
２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）プロピルイソブチレート
【化１３】
2020055857.tif 000014
アセトニトリル（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（０．２１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．１８２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にアセトニトリル（２ｍＬ）中の２−メチル−１−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）カルボニルオキシ）プロピルイソブチレート（０．３８９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして蒸発させて物質４１３ｍｇを得、それをヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜５０％）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−メチル−１−（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）プロピルイソブチレート２３５ｍｇを２つのジアステレオマーの混合物として得た。
【００６１】
ジアステレオマーの分析および分離は、それぞれ、３ｍＬ／分流量の１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＯ２を用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（４．６＊２５０ｍｍ）；５μｍ、および５０ｍＬ／分流量の１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＯ２を用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ、２０＊２５０ｍｍ；５μｍにおいて行った。
【００６２】
実施例２、ジアステレオマー１
キラル分離によって最初に溶出するジアステレオマーとして１０５ｍｇのジアステレオマー１を光学純度９９％で得た。
【００６３】
回転異性体の混合物：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66 - 1.07 (m), 1.86 (m), 2.39 (m), 2.98 - 3.21 (m), 5.01 (m), 6.31 (m), 7.10 - 7.26 (m), 7.26 - 7.37 (m), 7.56 - 7.73 (m), 8.10 (d), 8.43 - 8.55 (m).  スペクトルのプロトンの総数：２８  回転異性体メジャー／マイナー（major/minor）比：１／０．１５
ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６４】
実施例２、ジアステレオマー２
２番目に溶出するジアステレオマーとして１０４ｍｇのジアステレオマー２を得た。
【００６５】
回転異性体の混合物：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.48 - 0.69 (m), 0.75 - 0.87 (m), 0.87 - 1.07
(m), 1.73 (m), 1.85 (m), 2.40 (m), 2.98 (m), 3.03 - 3.18 (m), 4.97 (m), 6.22 - 6.38 (m), 7.13 - 7.26 (m), 7.26 - 7.37 (m), 7.65 (m), 7.78 (d), 8.06 (d), 8.48 (m).  スペクトル中のプロトンの総数：２８  回転異性体メジャー／マイナー比：１／０
．１７
ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
光学純度＝９９％
【００６６】
実施例３
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルアセテート
＊で特定された炭素原子で２つの可能な立体配置のため、実施例３には２つの異なるジアステレオマーがある。これらを、実施例３ジアステレオマー１および実施例３ジアステレオマー２と称する。それらの絶対配置は、決定されていない。
【化１４】
2020055857.tif 000015
【００６７】
ステップＡ：
１−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）カルボニルオキシ）エチルアセテート
【化１５】
2020055857.tif 000016
【００６８】
（ｉ）アルゴン雰囲気下の１−クロロエチル４−（メチルチオ）フェニルカルボナート（４．６ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（４．３２ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）および酢酸（１１．７５ｍＬ、２０５．１ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥで希釈し、珪藻土を通して濾過し、そしてさらなるＭＴＢＥで洗浄した。合わせた濾液を水（４×２５ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて１−（（４−（メチルチオ）フェノキシ）カルボニルオキシ）エチルアセテート１．７９ｇを得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
【００６９】
（ｉｉ）１−（（４−（メチルチオ）フェノキシ）カルボニルオキシ）エチルアセテート（１．７９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）をアセトン（１６ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の混合物に溶解した。オキソン（８．１４ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、次いで室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、体積を約５０ｍＬまで減らした（アセトンを留去する）。生成物をＭＴＢＥと水との間で分離した。水層をＭＴＢＥで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて表題化合物８３２ｍｇを得、そしてさらに精製することなく次のステップに用いた。
【００７０】
ステップＢ：
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルアセテート
【化１６】
2020055857.tif 000017
アセトニトリル（４ｍＬ）中の（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にアセトニトリル（１ｍＬ）中の１−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）カルボニルオキシ）エチルアセテート（３０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。この混合物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜５０％）を用いてカラムクロマトグラフィーによって予備精製してその２つのジアステレオマーの混合物として表題化合物１６０ｍｇを得た。
【００７１】
ジアステレオマーの分析および分離は、それぞれ、流量３ｍＬ／分で３０％ＭｅＯＨ＋ＤＥＡ／７０％ＣＯ２を用いてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬｕｘＣ４、４．６＊２５０ｍｍ；５μｍおよび流量５０ｍＬ／分で２５％ＭｅＯＨ＋ＤＥＡ／７５％ＣＯ２を用いてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬｕｘＣ４、２０＊２５０ｍｍ；５μｍにおいて行った。
【００７２】
実施例３、ジアステレオマー１
キラル分離によって最初に溶出するジアステレオマーとして２９ｍｇのジアステレオマー１を光学純度９９％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 3.00 - 3.16 (m, 2
H), 5.00 (td, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 3 H), 7.30 (d, 4 H), 7.65 (t, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H).  スペクトルのシグナルは広がっており、ＤＭ
ＳＯ−シグナルの分裂を認めることができなかった。
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 19.6, 20.7, 44.6, 54.9, 88.7, 121.6, 123.8, 126.4, 126.9, 128.3, 136.2, 143.0, 149.0, 153.2, 158.0, 168.6 ppm.  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７３】
実施例３、ジアステレオマー２
２番目に溶出するジアステレオマーとして３９ｍｇのジアステレオマー２を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (d, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 3.01 - 3.18 (m,
2 H), 5.00 (td, 1 H), 6.53 (q, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 3 H), 7.29 (d, 4 H), 7.65 (t, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H).  スペクトルのシグナルは広がっており、Ｄ
ＭＳＯ−シグナルの分裂を認めることができなかった。
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 19.6, 20.7, 44.4, 54.9, 88.6, 121.6, 123.7, 126.4, 126.9, 128.3, 136.2, 143.0, 149.0, 153.1, 158.0, 168.5.  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
光学純度９８％。
【００７４】
実施例４
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルイソブチレート
＊で特定された炭素原子の２つの可能な立体配置のため、実施例４には２つの異なるジアステレオマーがある。これらを、実施例４ジアステレオマー１および実施例４ジアステレオマー２と称する。それらの絶対配置は、決定されていない。
【化１７】
2020055857.tif 000018
【００７５】
ステップＡ：
１−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）カルボニルオキシ）エチルイソブチレート
【化１８】
2020055857.tif 000019
【００７６】
（ｉ）４−（メチルメルカプト）フェノール（４．９１ｇ、３５．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷やした。１−クロロエチルクロロホルメート（１．８８８ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−メチルモルホリン（４．８１ｍＬ、４３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１０分かけて滴加し、そして生成した混合物をこの温度で５分間撹拌した。反応混合物を室温で１８０分間撹拌し、そしてＤＣＭで希釈し、水（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて１−クロロエチル４−（メチルチオ）フェニルカルボナート（６．９４ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
【００７７】
（ｉｉ）アルゴン雰囲気下で１−クロロエチル４−（メチルチオ）フェニルカルボナート（２．３ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（２．１６０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸（９．５１ｍｌ、１０２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてＭＴＢＥで希釈し、珪藻土を通して濾過し、さらなるＭＴＢＥで洗浄した。合わせた濾液を、水（４×２５ｍＬ）（飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして蒸発させて生成
物１．１６ｇを得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
【００７８】
（ｉｉｉ）１−（（４−（メチルチオ）フェノキシ）カルボニルオキシ）エチルイソブチレート（１．１６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、アセトン（１２ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）の混合物に溶解した。オキソン（４．７８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、次いで、室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、アセトンを留去することによって体積を約５０ｍＬまで減らし、そしてＭＴＢＥと水との間で分離した。水層をＭＴＢＥで抽出し、そして合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて表題化合物５３１ｍｇを得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
【００７９】
ステップＢ
１−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイルオキシ）エチルイソブチレート
【化１９】
2020055857.tif 000020
アセトニトリル（６ｍＬ）中の（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（０．３００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．２５４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にアセトニトリル（２ｍＬ）中の１−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）カルボニルオキシ）エチルイソブチレート（０．５００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて０．７０ｇを得、これをヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜５０％）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して２つのジアステレオマーの混合物として表題化合物（０．３０９ｇ、５７．２％）を得た。
【００８０】
ジアステレオマーの分析および分離は、それぞれ流量３ｍＬ／分で１５％ＭｅＯＨ＋ＤＥＡ／８５％ＣＯ２を用いてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬｕｘＣ４（４．６＊２５０ｍｍ）；５μｍ、および流量５０ｍＬ／分で１５％ＭｅＯＨ＋ＤＥＡ／８５％ＣＯ２を用いてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬｕｘＣ４、２０＊２５０ｍｍ；５μｍにおいて行った。
【００８１】
実施例４、ジアステレオマー１
キラル分離によって最初に溶出するジアステレオマーとして２５ｍｇのジアステレオマー１を光学的純度９９％で得た。
【００８２】
回転異性体の混合物：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 1.05 (m), 1.19 (d), 1.32 (d), 2.31 - 2.44 (m), 2.98 - 3.20 (m), 4.94 - 5.07 (m), 6.48 (d), 6.52 (q), 7.15 - 7.25 (m), 7.25 - 7.34 (m), 7.60 - 7.70 (m), 7.77 (d), 8.06 - 8.18 (m), 8.44 - 8.55 (m).  
スペクトル中のプロトンの総数：２４  メジャー／マイナー比：１：０．０７
ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＵＶ純度＝１００％
【００８３】
実施例４、ジアステレオマー２
２番目に溶出する異性体として２５ｍｇのジアステレオマー２を得た。
【００８４】
回転異性体の混合物：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 - 0.94 (m), 0.94 - 1.04 (m), 1.25 (d), 1.32 (d), 2.24 - 2.32 (m), 2.34 - 2.44 (m), 3.00 - 3.17 (m), 5.02 (td), 6.48 (d), 6.52 (q), 7.15 - 7.25 (m), 7.25 - 7.38 (m), 7.55 - 7.77 (m), 8.16 (d), 8.44 - 8.57 (m).  スペクトル中のプロトンの総数：２４  メジャー／マイナー比：１：０．０８
ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＵＶ純度＝１００％
光学純度＝９９％
【００８５】
実施例５〜１２では、一般的な中間体を用い、ここで、その製造を記載する。
【００８６】
実施例５〜１２の一般的な中間体の製造
２−（（Ｓ）−２−フェニル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イウムカルボキサミド）エチル）ピリジニウムジクロリド（それは（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩と称することもできる）
【化２０】
2020055857.tif 000021
【００８７】
ステップＡ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２１】
2020055857.tif 000022
Ｔ３Ｐ（ＤＭＦ中５０質量％、０．８６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（７．４ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−アミン（２００ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（１５９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応物を室温に徐々に温まらせながら一夜撹拌した。有機層を５％水性ＮａＨＣ
Ｏ３で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。５０ｇスナップカラムを用い、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２（０％ＭｅＯＨ／１００％ＣＨ２Ｃｌ２→１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２）の勾配で溶離して生成物を精製した。表題化合物３０５ｍｇ（＞１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.35 (s, 9 H), 1.70 - 1.90 (m, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 2 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.29 - 3.39 (m, 1 H), 3.46 - 3.62 (m, 2 H), 4.20 - 4.29 (m, 2 H), 5.39 (q, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 5 H), 7.49 (td, 1 H), 8.45 - 8.59 (m, 1 H).
【００８８】
別法：
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２．０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３．７ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５．３ｍＬ、３０．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２−［（２Ｓ）−２−アザニウウムイル（azaniumyl）−２−フェニルエチル］ピリジン
−１−イウムジクロリド（２．５ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、そして混合物を室温で３時間３０分間撹拌した。水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで３×抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２カラムにおいて勾配（０％ＭｅＯＨ／５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘプタン→０％ＭｅＯＨ／１００％ＥｔＯＡｃ／０％ヘプタン→１０％ＭｅＯＨ／９０％ＥｔＯＡｃ／０％ヘプタン）で溶離し、次いでＣ−１８カラムにおいてＭｅＯＨおよび水（０〜１００％ＭｅＯＨ）の勾配で溶離して精製し、表題化合物２．９ｇ（７８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.35 (s, 9 H), 1.70 - 1.90 (m, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 2 H), 3.13 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1 H), 3.29 - 3.39 (m, 1 H), 3.46 - 3.62 (m, 2 H), 4.20 - 4.29 (m, 1 H), 5.39 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 5 H), 7.49 (td, J = 7.63, 1.8 Hz, 1 H), 8.45 - 8.59 (m, 1 H).
【００８９】
ステップＢ
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化２２】
2020055857.tif 000023
０℃で（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０５ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（７．７ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣ
ｌ溶液に溶解した。反応物を室温に徐々に温まらせながら一夜撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、そして生成物をＭＴＢＥで摩砕した。ブーフナー漏斗上の濾過によって固形物を回収し、ＭＴＢＥで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、表題化合物２６３ｍｇ（９３％）を二塩酸塩として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): ppm 1.61 - 1.84 (m, 3 H), 2.30 - 2.36 (m, 1 H), 3.05 - 3.11 (m, 2 H), 3.39 - 3.47 (m, 2 H), 4.05 - 4.20 (m, 2 H), 5.34 (q, 1 H), 7.
17 - 7.41 (m, 5 H), 8.20 - 8.42 (m, 1 H), 8.67 - 8.75 (m, 1 H), 9.45 - 9.62 (m, 2 H).
【００９０】
別法：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（２．９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（７３ｍＬ、２９３．３１ｍｍｏ
ｌ）に溶解した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、そして生成物をＭＴＢＥで摩砕した。固形物をブーフナー漏斗上の濾過によって回収し、ＭＴＢＥで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−１−イウム−２−イル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イウム２．７ｇ（１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O): ppm 1.66 - 1.83 (m, 3 H), 2.20 - 2.26 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.34 (dd, J = 14.1, 8.2 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1 H), 5.11 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.06 - 7.10 (m, 2 H), 7.15 - 7.21 (m, 3 H), 7.61 - 7.70 (m, 2 H), 8.23 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz,
1 H), 8.37 (d, J = 5.8 Hz, 1 H).
【００９１】
実施例５
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２３】
2020055857.tif 000024
表題化合物を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの二塩酸塩として製造した。
【００９２】
ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバメート
【化２４】
2020055857.tif 000025
Ｔ３Ｐ（ＤＭＦ中５０質量％、０．８３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（７ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩（２６３ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１５５ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応物を撹拌下で一夜、徐々に室温に温まらせた。有機層を５％水性ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。５０ｇスナップカラムを用い、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２の勾配（５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ２Ｃｌ２→１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２）で生成物を溶離して精製し、表題化合物２５８ｍｇ（７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 0.91 (d, 3 H), 1.00 (d, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.85
- 1.99 (m, 2 H), 2.00 - 2.16 (m, 1 H), 2.17 - 2.21 (m, 1 H), 3.12 - 3.27 (m, 2 H), 3.47 - 3.62 (m, 1 H), 3.63 - 3.78 (m, 1 H), 4.32 (dd, 1 H), 4.58 (d, 1 H), 5.23 - 5.35 (m, 2 H), 6.97 (d, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.14 - 7.30 (m, 5 H), 7.50 (td, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.48 (dd, 1 H).
【００９３】
ステップＢ
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化２５】
2020055857.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバメート（２５８ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキ
サン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（５．２ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を一夜撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、そして生成物をＥｔＯＡｃで摩砕した。固形物をブーフナー漏斗上の濾過によって回収し、次いでＥｔ２Ｏで摩砕した。ブーフナー漏斗上の濾過後、固形物を真空下で乾燥させ、表題化合物２００ｍｇ（８２％）を二塩酸塩として得た。次いで、二塩酸塩としての表題化合物を、当業者に知られている技術によって遊離塩基に変換した。別法として、表題化合物を、当業者に知られている方法によってフマル酸塩として製造してもよい。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): ppm 0.97 (d, 3 H), 1.04 (d, 3 H), 1.68 - 1.79 (m, 1 H), 1.86 - 2.05 (m, 2 H), 2.13 - 2.27 (m, 2 H), 3.50 - 3.61 (m, 3 H), 3.68 - 3.75
(m, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 4.45 (dd, 1 H), 5.40 (dd, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 5 H), 7.90 (t, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.51 (td, 1 H), 8.75 (d, 1 H).
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２７
【００９４】
実施例６
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２,６−ジアミノヘキサノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル
−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２６】
2020055857.tif 000027
表題化合物を、三塩化物、２−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２,
５−ジアザニウムイルヘキサノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−２−フェニルエチル］ピリジン−１−イウム三塩化物として製造した。
【００９５】
ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−オキソ−６−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ヘキサン−１,５−ジイルジカルバメート
【化２７】
2020055857.tif 000028
Ｎ−アルファ，Ｎ−イプシロン−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンジシクロヘキシルアンモニウム塩（２８７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−１−イウム−２−イル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イウムジクロリド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで３×抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２カラムにおいて勾配（０％ＭｅＯＨ／５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘプタン→０％ＭｅＯＨ／１００％ＥｔＯＡｃ／０％ヘプタン→１０％ＭｅＯＨ／９０％ＥｔＯＡｃ／０％ヘプタン）で溶離し、そしてＣ−１８カラムにおいてＭｅＯＨおよび水（０〜１００％ＭｅＯＨ）の勾配で溶離して精製し、表題化合物８０ｍｇ（２４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.34 - 1.39 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H
), 1.52 - 1.64 (m, 3 H), 1.68 - 2.02 (m, 4 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 3.02 - 3.16
(m, 3 H), 3.20 - 3.28 (m, 1 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.54 - 4.57 (m, 1 H), 4.97 - 5.08 (m, 1 H), 5,29 - 5.39 (m, 2
H), 7.00 (d, 1 H), 7.10 - 7.32 (m, 6 H), 7.52 (td, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H).
【００９６】
ステップＢ
２−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２,５−ジアザニウムイルヘキ
サノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−２−フェニルエチル］ピリジン−１−イウムトリクロリドの合成
【化２８】
2020055857.tif 000029
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−オキソ−６−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ヘキサン−１,５−ジカルバメート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（１．６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）に溶解した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、そして生成物をＭＴＢＥで摩砕した。固形物をブーフナー漏斗上の濾過によって回収し、ＭＴＢＥで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。固形物を水に溶解し、そして凍結乾燥させて表題化合物６０ｍｇ（８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O): ppm 1.23 - 1.35 (m, 2 H), 1.46 - 1.59 (m, 3 H), 1.65 - 1.80 (m, 4 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 2.80 (t, 2 H), 3.31 - 3.43 (m, 2 H), 3.47 -
3.57 (m, 2 H), 4.16 (t, 1 H), 4.28 (t, 1 H), 5.11 (t, 1 H), 7.10 - 7.13 (m, 2 H), 7.16 - 7.26 (m, 3 H), 7.68 - 7.73 (m, 2 H), 8.31 (td, 1 H), 8.42 (dd, 1 H);
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２
【００９７】
実施例７
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２９】
2020055857.tif 000030
表題化合物を、三塩化物、２−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アザニウムイル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−４−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−２−フェニルエチル］ピリジン−１−イウムトリクロリドとして製造した。
【００９８】
ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート
【化３０】
2020055857.tif 000031
Ｂｏｃ−Ｈｉｓ−ＯＨ（１６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２−（（Ｓ）−２−フェニル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イウムカルボキサミド）エチル）ピリジニウムクロリド（２４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で６６時間撹拌した。水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで３×抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２カラムにおいてＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２の勾配（０％〜１３％のＭｅＯＨ）で溶離し、そしてＣ−１８カラムにおいてＭｅＯＨおよび水（０〜１００％ＭｅＯＨ）の勾配で溶離して精製し、表題化合物１００ｍｇ（２９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.44 (s, 9 H), 1.77 - 2.00 (m, 3 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 3.03 - 3.14 (m, 2 H), 3.23 (dd, 1 H), 3.40 (dd, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 1 ), 4.50 - 4.62 (m, 2 H), 5,43 - 5.50 (m, 2 H), 6.91 - 6.97 (m, 2 H), 7.13 - 7.27 (m, 5 H), 7.53 (t, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H).
【００９９】
ステップＢ
２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アンモニオ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−４−イル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−フェニルエチル）ピリジニウムトリクロリド
【化３１】
2020055857.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（２．３ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）
に溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、そし
て生成物をＭＴＢＥで摩砕した。固形物をブーフナー漏斗上の濾過によって回収し、ＭＴＢＥで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。固形物を水に溶解し、そして凍結乾燥させて表題化合物８５ｍｇ（６９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O): ppm 1.50 - 1.58 (m, 1 H), 1.69 - 1.76 (m, 2 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 3.12 - 3.21 (m, 3 H), 3.38 (dd, 7.3 Hz, 1 H), 3.48 - 3.56 (m, 2 H), 4.32 (t, 1 H), 4.43 (t, 1 H), 5.14 (t, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 2 H), 8.26 (td, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H);
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．２；
［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４５５．１
【０１００】
実施例８
２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−フェニルエチル）ピリジン二塩酸塩
【化３２】
2020055857.tif 000033
表題化合物は、２−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アザニウムイル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−２−フェニルエチル］ピリジン−１−イウムジクロリドと称することもできる。
【０１０１】
ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート
【化３３】
2020055857.tif 000034
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＨ（２２９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２−（（Ｓ）−２−フェニル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イウムカロボキサミド）エチル）ピリジニウムクロリド（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を溶液に加え、そして混合物を室温で６６時間撹拌した。水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで３×抽出した。有機相
をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２カラムにおいて（０％ＭｅＯＨ／５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘプタン→０％ＭｅＯＨ／１００％ＥｔＯＡｃ／０％ヘプタン→１５％ＭｅＯＨ／８５％ＥｔＯＡｃ／０％ヘプタン）で溶離し、そしてＣ−１８カラムにおいてＭｅＯＨおよび水（０〜１００％のＭｅＯＨ）の勾配で溶離して精製し、表題化合物１８０ｍｇ（４０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.44 (s, 9 H), 1.73 - 2.02 (m, 3 H), 2.16 - 2.22 (m, 1 H), 2.92 - 3.09 (m, 4 H), 3.35 - 3.42 (m, 1 H), 3.48 - 3.51 (m, 1 H), 3.53
- 3.68 (m, 1 H), 4.48 - 4.51 (m, 1 H), 4.65 - 4.73 (m, 1 H), 5.06 - 5.14 (m, 1 H), 5.43 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.86 (d,, 2 H), 6.94 - 6.99 (m, 2 H), 7.08 - 7.26 (m, 6 H), 7.42 (dd, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.63 (s, 1 H).
【０１０２】
ステップＢ：
２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アンモニオ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−フェニルエチル）ピリジニウムジクロリド
【化３４】
2020055857.tif 000035
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（３．２ｍＬ、１２．８９ｍｍｏｌ）に
溶解した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、そして生成物をＭＴＢＥで摩砕した。固形物をブーフナー漏斗上の濾過によって回収し、ＭＴＢＥで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。固形物を水に溶解し、そして凍結乾燥ささせて表題化合物１５０ｍｇ（８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O): ppm 1.48 - 1.57 (m, 1 H), 1.68 - 1.73 (m, 2 H), 1.98 - 2.05 (m, 1 H), 2.68 - 2.76 (m, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 3.10 - 3.19 (m, 1 H),
3.40 - 3.63 (m, 3 H), 4.20 - 4.28 (m, 2 H), 5.14 (t, 1 H), 6.65 (d, 2 H), 6.96 (d, 2 H), 7.13 - 7.22 (m, 5 H), 7.63 - 7.66 (m, 2 H), 8.19 - 8.22 (m, 1 H), 8.40
(d, 1 H);
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．２
【０１０３】
実施例９
２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−フェニルエチル）ピリジン二塩酸塩
【化３５】
2020055857.tif 000036
表題化合物は、２−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アザニウムイル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−２−フェニルエチル］ピリジン−１−イウムジクロリドと称することもできる。
【０１０４】
ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート
【化３６】
2020055857.tif 000037
Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨ（２０７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−１−イウム−２−イル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イウムジクロリド（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで３×抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２カラムにおいて勾配（０％ＭｅＯＨ／５０％ＥｔＯＡｃ／５０％のヘプタン→０％ＭｅＯＨ／１００％ＥｔＯＡｃ／０％ヘプタン→１５％ＭｅＯＨ／８５％ＥｔＯＡｃ／０％ヘプタン）で溶離して精製し、表題化合物４１０ｍｇ（定量的）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.44 (s, 9 H), 1.77 - 1.89 (m, 3 H), 2.14 - 2.24 (m, 1 H), 3.03 - 3.24 (m, 4 H), 3.28 - 3.36 (m, 2 H), 3.54 - 3.65 (m, 1 H), 4.52
- 4.58 (m, 1 H), 4.79 - 4.88 (m, 1 H), 5,12 - 5.27 (m, 1 H), 5.34 - 5.41 (m, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.94 - 7.31 (m, 8 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 7.62 - 7.67 (m, 1
H), 8.59 (d, 1 H), 9.87 (s, 1 H).
【０１０５】
ステップＢ
２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アンモニオ−３−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−フェニルエチル）ピリジニウムジクロリド
【化３７】
2020055857.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート（３９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ溶液（２７．０ｍＬ、２７．２０ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。生成物をＥｔ２Ｏ中で摩砕し、そして固形物をブーフナー漏斗上の濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。固形物を水に溶解し、そして凍結乾燥させて表題化合物１７５ｍｇ（４４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O): ppm 1.41 - 1.53 (m, 1 H), 1.63 - 1.72 (m, 2 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.94 - 3.55 (m, 5 H), 4.19 - 4.31 (m, 2 H), 5.08 (t, 1 H), 6.90 - 7.31 (m, 9 H), 7.38 (d, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 2 H), 8.15 (t, 1 H), 8.31 (d, 1 H);
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２、
［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５０４．１
【０１０６】
実施例１０
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３８】
2020055857.tif 000039
表題化合物を、２−［（２Ｓ）−２−｛［（２）−１−［（２Ｓ）−２−アザニウムイル−３−フェニルプロパノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−２−フェニルエチル］ピリジン−１−イウムジクロリドとして製造した。
【０１０７】
ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート
【化３９】
2020055857.tif 000040
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分撹拌した。次いで、（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−１−イウム−２−イル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イウムジクロリド（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を溶液に加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで３×抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２カラムにおいて勾配（０％ＭｅＯＨ／５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘプタン→０％ＭｅＯＨ／１００％ＥｔＯＡｃ／０％ヘプタン→１５％ＭｅＯＨ／８５％ＥｔＯＡｃ／０％のヘプタン）で溶離し、次いで、Ｃ−１８カラムにおいてＭｅＯＨおよび水の勾配（０〜１００％ＭｅＯＨ）で溶離して精製し、表題化合物１７０ｍｇ（４６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.44 (s, 9 H), 1.73 - 1.91 (m, 3 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 3.10 - 3.40 (m, 3 H), 3.45 - 3.61 (m, 2 H), 4.27 - 4.35 (m, 1 H), 4.50
- 4.56 (m, 1 H), 4.60 - 4.69 (m, 1 H), 5,17 - 5.41 (m, 3 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H), 7.06 - 7.32 (m, 9 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H).
【０１０８】
ステップＢ
２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アンモニオ−３−フェニルプロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−フェニルエチル）ピリジニウムジクロリド
【化４０】
2020055857.tif 000041
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１２．５ｍＬ、１２．５３ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。生成物をＥｔ２Ｏで摩砕した。固形物をブーフナー漏斗上の濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。固形物を水に溶解し、そして凍結乾燥させて表題化合物１５０ｍｇ（９３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O): ppm 1.39 - 1.48 (m, 1 H), 1.58 - 1.65 (m, 2 H), 1.92 - 1.99 (m, 1 H), 2.66 - 2.74 (m, 1 H), 2.95 - 3.10 (m, 2 H), 3.29 - 3.45 (m, 3 H),
4.15 - 4.27 (m, 2 H), 5.09 (t, 1 H), 6.97 - 7.17 (m, 10 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H
), 8.18 (t, 1 H), 8.35 (d, 1 H);
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．３、
［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４６５．２
【０１０９】
実施例１１
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４１】
2020055857.tif 000042
表題化合物を、二塩化物２−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アザニウムイル−４−メチルペンタノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−２−フェニルエチル］ピリジン−１−イウムジクロリドとして製造した。
【０１１０】
ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−イルカルバメート
【化４２】
2020055857.tif 000043
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１５７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−１−イウム−２−イル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イウムジクロリド（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を溶液に加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで３×抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２カラムにおいて勾配（０％ＭｅＯＨ／５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘプタン→０％ＭｅＯＨ／１００％ＥｔＯＡｃ／０％ヘプタン→１５％ＭｅＯＨ／８５％ＥｔＯＡｃ／０％ヘプタン）で溶離し、そしてＣ−１８カラムにおいてＭｅＯＨおよび水の勾配（０〜１００％のＭｅＯＨ）で溶離して精製し、表題化合物２００ｍｇ（５８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 0.91 (d, 3 H), 0.98 (d, 3 H), 1.34 - 1.52 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 1.70 - 1.84 (m, 2 H), 1.85 - 1.96 (m, 3 H), 2.11 - 2.18 (m, 1 H), 3.07 - 3.27 (m, 2 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 3.61 - 3.71 (m, 1 H), 4.43 - 4.5
6 (m, 2 H), 5.14 - 5.18 (m, 1 H), 5,26 - 5.34 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.08 - 7.25 (m, 5 H), 7.52 (t, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H).
【０１１１】
ステップＢ
２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アンモニオ−４−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−フェニルエチル）ピリジニウムジクロリド
【化４３】
2020055857.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−イルカルバメート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ中の１Ｍ
ＨＣｌ溶液（１５．７ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌した。生成物をＥｔ２Ｏで摩砕した。固形物をブーフナー漏斗上の濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。固形物を水に溶解し、そして凍結乾燥させて表題化合物１３０ｍｇ（６９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O): ppm 0.72 (d, 6 H), 1.31 - 1.49 (m, 4 H), 1.65 - 1.74 (m, 2 H), 1.93 - 2.02 (m, 1 H), 3.23 - 3.49 (m, 4 H), 3.99 - 4.04 (m, 1 H), 4.16 -
4.21 (m, 1 H), 5.07 (t, 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 5 H), 7.63 - 7.67 (m, 2 H), 8.22 (td, 1 H), 8.37 (dd, 1 H);
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２、
［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４３１．２
【０１１２】
実施例１２
２−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アザニウムイル−５−｛［アザニウムイル（イミニウムイル）メチル］アミノ｝ペンタノイル］−ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−２−フェニルエチル］ピリジン−１−イウムテトラクロリド
【化４４】
2020055857.tif 000045
【０１１３】
ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｚ）−｛［（４Ｓ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソ−５−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］ペンチル］アミノ｝（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］イミノ｝）メチル］カルバメート
【化４５】
2020055857.tif 000046
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ＯＨ（６４４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（５４２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−１−イウム−２−イル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イウムジクロリド（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで３×抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２カラムにおいて勾配（０％ＭｅＯＨ／５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘプタン→０％ＭｅＯＨ／１００％ＥｔＯＡｃ／０％ヘプタン→１０％ＭｅＯＨ／９０％ＥｔＯＡｃ／０％ヘプタン）で溶離し、そしてＣ−１８カラムにおいてＭｅＯＨおよび水の勾配（０〜１００％ＭｅＯＨ）で溶離して精製し、表題化合物２００ｍｇ（２０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.43 (s, 9 H), 1.46 (s, 9 H), 1.51 (s, 9 H), 1.57
- 1.76 (m, 4 H), 1.86 - 1.99 (m, 3 H), 2.12 - 2.25 (m, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.58 - 3.95 (m, 4 H), 4.42 (t,, 1 H), 4.56 (d, 1 H), 5,31 - 5.38 (m, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 7.17 - 7.33 (m, 5 H), 7.54 (t, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H).
【０１１４】
ステップＢ
２−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アザニウムイル−５−｛［アザニウムイル（イミニウムイル）メチル］アミノ｝ペンタノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−２−フェニルエチル］ピリジン−１−イウムテトラクロリド
【化４６】
2020055857.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｚ）−｛［（４Ｓ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソ−５−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］ペンチル］アミノ｝（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］イミノ｝）メチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ溶液（５．３ｍＬ、１０．６４ｍｍｏｌ）に溶解した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。生成物をＥｔ２Ｏで摩砕した。固形物をブーフナー漏斗上の濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。固形物を水に溶解し、そして凍結乾燥させ、表題化合物１４０ｍｇ（８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O): ppm 1.31 - 1.57 (m, 3 H), 1.66 - 1.78 (m, 4 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 2.99 (t, 2 H), 3.28 - 3.40 (m, 4 H), 4.16 (t, 1 H), 4.26 (t, 1 H)
, 5.09 (t, 1 H), 7.10 - 7.13 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 3 H), 7.67 - 7.71 (m, 2 H), 8.27 (t, 1 H), 8.40 (d, 1 H);
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２
【０１１５】
生物活性
本明細書に記載されたプロドラッグは、うつ病または疼痛を患っている対象に経口投与することが企図されている。
【０１１６】
実施例１３
この実施例は、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンへの異なる変換速度（すなわち、遅いまたは急速な）を達成して適したＰＫプロファイルを確認するため、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルコキシ）である）の異なるプロドラッグを用いてもよいことを示している。したがって、異なるプロドラッグを製造するためにＲ１を変えることにより、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの異なる薬物動態プロファイルが得られる。さらに、この実施例は、プロドラッグが遊離塩基に変換されるときに、経口曝露において予想される損失がないことを示している。プロドラッグ（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルコキシ）である）の（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンへの変換は、エステルのような官能基の最初の酵素的加水分解を介して起こり、続いて（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンへの自然変換が起こることが予想される。含まれる酵素は、いくつかの非特異的な高い能力のエステラーゼであるのことが予想され、それは非選択的エステラーゼ阻害剤による変換を阻害するが、選択的阻害剤を用いた変換を阻害しないことによって示すことができる。このようなエステラーゼは、人体の至るところに分布することが予想される。（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグの薬物動態的性質ならびに異なる身体区画における（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの形成速度および形成度を試験するため、ヒト腸液（ＨＩＦ）、ヒト肝臓Ｓ９画分およびヒト全血を用いている。表１に示すように、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの異なるプロドラッグからの（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの形成速度は、試験したすべてのアッセイにおいて著しく異なる。
【０１１７】
【表１】
2020055857.tif 000048
【０１１８】
表１に示したインビトロでの結果は、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの異なるプロドラッグを用いることによって（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの異なる薬物動態血漿プロファイルが達成できることを示している。したがって、特定のプロドラッグの選択により、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの異なる薬物動態プロファイルの達成が可能となるであろう。すなわち、異なるプロドラッグを用いて（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンへの遅いまたは急速な変換を達成してもよい。表１に示した結果を得るために用いたヒト腸液（ＨＩＦ）、ヒト肝臓およびヒト血液アッセイは、Malmborg J & Ploeger BA, .J Pharmacol Toxicol Methods (2013) May-Jun 67(3) 203-13に記載されており、それは参照により本明細書に組み込まれている。
【０１１９】
実施例１４
この実施例は、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンへの変換（すなわち、遅いまたは急速な）異なる速度を達成して適したＰＫプロファイルを確認するため、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（式中、Ｒ１は、
【化４７】
2020055857.tif 000049
である）の異なるプロドラッグを用いてもよいことを示している。したがって、異なるプロドラッグを製造するためにＲ１を変えることにより、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの異なる薬物動態プロファイルが得られる。さらに、こ
の実施例は、プロドラッグが遊離塩基に変換されるときに経口曝露において予想される損失がないことを示している。
【０１２０】
プロドラッグから式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、
【化４８】
2020055857.tif 000050
である）の化合物の（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンへの変換は、プロリンＣ末端で酵素的加水分解を介して起こり、ジペプチドおよび（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを放出することが予想される。含まれる酵素はジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）であることが予想され、それはこの酵素の選択的阻害剤により変換を阻害することによって示すことができる。ＤＰＰＩＶは、人体の至る所に分布することが予想される。（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグの薬物動態的性質ならびに異なる身体区画における（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの形成速度および形成度を試験するため、ヒト腸液（ＨＩＦ）、ヒト肝臓Ｓ９画分およびヒト全血を用いている。（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグの透過性および吸収可能性を評価するため、Ｃａｃｏ−２細胞を用いている。表２に示すように、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの異なるプロドラッグからの（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの形成速度は、試験したアッセイ、特にヒト血液において異なった。（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの異なるプロドラッグによって示される透過性の違いは、選択されたプロドラッグに応じて（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグの全身曝露が変化するであろうと示唆している。
【０１２１】
【表２】
2020055857.tif 000051
【０１２２】
インビトロアッセイは、異なるプロドラッグを用いることによって（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの異なる薬物動態血漿プロファイルを達成できることを示している。
したがって、異なるプロドラッグの使用によって（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの異なる薬物動態プロファイルを達成することができる。
【０１２３】
実施例１５
この実施例は、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグの経口投与が、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの１時間の静脈内注入と類似した薬物動態プロファイルを有することを示している。
【０１２４】
インビトロデータに基づいて、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（ラニセミン）は、ヒトにおける良好な経口生物学的利用能（＞７５％）を有するが、しかし、静脈内ボーラスとして投与したときに、許容しうるＣｍａｘより高いＣｍａｘを有することが予想される（１時間注入としてのその安全性プロファイル）。（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグの有用性および適合性を評価するために用いられる１つの選択基準は、プロドラッグを血流に直接投与したとき、活性部分のＣｍａｘを弱め、それによって潜在的誤用（例えば乱用傾向）および／またはＣｍａｘによって生じる安全性の懸念を和らげると同時に、プロドラッグが（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの経口／１時間の静脈内注入特性（例えば、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）を保つ可能性であった。ヒトにおいて適当な薬物動態プロファイルを有するプロドラッグを特定する手段として、多区画の生理学的ベースの薬物動態モデル（ＰＢＰＫ）を、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンおよび検討中の各プロドラッグの両方について作製した。ヒトＰＫデータが入手可能であることが知られているプロドラッグのセットを用いてＰＢＰＫモデルを検証した（Malmborg J & Ploeger BA, .J Pharmacol Toxicol Methods (2013) May-Jun 67(3) 203-13参照、それは参照により本明細書に組み込まれている）。モデルで
用いた速度定数は、プロドラッグおよび（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの両方で実施したインビトロ安定性研究（すなわちヒト腸液、ヒト血液、など）に基づいた（表１および２に示された実施例の値）。
【０１２５】
表３は、実施例５−ＤＰＰＩＶ切断プロドラッグの１つに関する鍵となる薬物動態予測を示す。表３に例示されるように、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのＣｍａｘ曝露は、所定の経口投与形態を圧砕し、ボーラス静脈内投与として不正に送達したときに＞２×まで上昇すると予測される。対照的に、経口投与されたプロドラッグから放出される（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンは、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの１時間注入と類似したＰＫプロファイルを有しており、ボーラスとして静脈内に投与したときのＣｍａｘ倍加がない。さらにまた、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンへの変換はＤＰＰＩＶによって選択的に引き起こされるため、意図的なまたは不注意による誤用の場合、変換を停止するためにＤＰＰＩＶ阻害剤を用いることができる−ＤＰＰＩＶプロドラッグデザインに組み込まれた付加的安全性の特徴。
【０１２６】
表３において、化合物１は（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンである。表３では、すべての用量は、等量の化合物１［（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン遊離塩基］を含有するように選択され、すなわち、各用量は、その中に同じ量の化合物１を含有し、そして遊離塩基（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの形態での放出が潜在的に可能である。したがって、表３に示すように、遊離塩基化合物１のモデル化されたＣｍａｘ濃度を（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンおよび（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグの異なる投与にわたって直接比較してもよい。
【０１２７】
【表３】
2020055857.tif 000052
【０１２８】
実施例１６
この実施例は、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン二塩酸塩のプロドラッグ（実施例５）および（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン二塩酸塩の用量をイヌに投与したときに、プロドラッグでは、ＮＯＥＬおよびＬＯＥＬによって表されるような発作のリスクが、より少なかったことを示している。
【０１２９】
経口強制飼養（水）を介して（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン二塩酸塩およびビヒクルを１日当たり１回投与した。製剤を週１回で２回調製した。投与に必要となるまで、投与製剤をアンバーガラス容器中で保存し、冷凍した（２〜８℃）。すべての用量について用量体積（１ｍＬ／ｋｇ）を保つため、ビヒクル中のさまざまな濃度の（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン二塩酸塩を調製した。個々の用量は、本研究に用いたイヌのごく最近の体重に基づいた。
【０１３０】
毎日ほぼ同じ時刻（±１時間）に経口強制飼養を介してフマル酸塩としての（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグ（実施例５）およびビヒクルを、１日当たり１回１４日間投与した（ビヒクルは０．３Ｍグルコン酸ｐＨ３．０である）。すべて用量について用量体積（２ｍＬ／ｋｇ）を保つため、ビヒクル中のフマル酸塩としてさまざまな濃度の（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグ（例えば３、１０および３０ｍｇ／ｍｌの（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグ）を調製した。投与前に少なくとも３０分間、かつ投与手順を通じて連続的に撹拌することによって投与製剤を室温に温めた。個々の用量は、本研究に用いたイヌのごく最近の体重に基づいた。
【０１３１】
表４の化合物１は、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンである。表４は、化合物１二塩酸塩の投与後、および化合物１のフマル酸塩プロドラッグの投与後、発作が起こらない最も高い血中濃度（無影響量（No Observed Effect Limit）、ＮＯＥＬ）、および発作が起こる最も低い血中濃度（最少影響量（Lowest Observed Effect Limit）、ＬＯＥＬ）を示す。各場合、遊離塩基（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの最も高い血中濃度（Ｃｍａｘ）を測定する。第１の場合、遊離塩基（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンは、二塩酸塩として投与された化合物１から直接生成される。第２の場合、遊離塩基（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンは、フマル酸塩として投与された化合
物１のプロドラッグからインビボ変換を介して生成される。発作に関するＮＯＥＬは、二塩酸塩として（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを投与したときと比較して、フマル酸塩として（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグを投与したときの方が、より高かった。
【０１３２】
【表４】
2020055857.tif 000053
【０１３３】
実施例１７
この実施例は、図１ａおよび図１ｂに示すように、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグ、実施例５の用量増加によるヒト腸液中の（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの濃度の増加が、比例するよりも少ないことを示している。結果として、それにより、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを直接投与することに比べて、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグを投与することで高濃度の（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを得ることが困難となり、そのことは、薬物乱用に求められている。理論によって拘束されることを望むわけではないが、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグ（式中、Ｒ１がある）は、主にＤＰＰＩＶによって切断される。プロドラッグの（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンへの変換に影響を及ぼすＤＰＰＩＶの内因性および／または外因性の調整の可能性がある。
【０１３４】
ＤＭＳＯ中に溶解された（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグの２０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液の体積（８．２５、２５、７５および１５０μＬ）をＦａＳＳＩＦ−ｖ２（４９１．７５、４７５、４２５、および３５０μＬ）に加えることによって（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグの保存溶液（０．３３、１、３および６ｍｍｏｌ／Ｌ）を調製した。その後、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン保存溶液のプロドラッグ１０μＬをガラスバイアル中の上清（９０μＬ  ＨＩＦ）に加え、１分間混合し、そしてＬＣ−ＵＶシステムに注射した。インキュベーションの初期濃度は、３３、１００、３００および６００μｍｏｌ／Ｌであり、そしてインキュベーションの開始から５、２０、３５、６５および１２５分でサンプルを採取した。（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの形成速度および濃度を決定するため標準試料（一点較正）として（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンμｍｏｌ／Ｌ）のインキュベーション実験を用いた。分析は、Waters Acquity UPLCに接続されたホトダ
イオードアレー検出器において実施した（使用した分析波長は、２６１ｎｍであった）。使用したカラムは、４０℃に保たれた、０．２μｍインライン前置フィルターを用いるＢＥＨ  Ｃ−１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ  ＩＤであった。使用した移動相は、Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル中の０．０３％ＴＦ
Ａ（ｖ／ｖ）であった。実施例の勾配：最初の１％Ｂを、７分かけて９５％Ｂに増加させ、次いで、０．６ｍＬ／分の流速で０．４分間、９５％Ｂで保持した。時間に対して測定されたプロドラッグおよび（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン濃度によって、プロドラッグから（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンへの変換速度を決定した。
【０１３５】
実施例１８
実施例１７のインビトロ観察と一致して、ラットにおけるインビボ研究（下の実施例１８）は、上記のような（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのＣｍａｘ曝露が、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグの治療用量と治療超過用量との間の移行に比例するほどには増加しないことを示している。これらのインビボ研究の結果を表５に作表した。
【０１３６】
雄５２匹および雌５２匹のラットに、（ａ）ビヒクル中のフマル酸塩として（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグ（０．３Ｍグルコン酸、ｐＨ３．０）または（ｂ）ビヒクル（０．３Ｍグルコン酸、ｐＨ３．０）のいずれかを、毎日ほぼ同じ時刻に（０９：２６＋／−１２４分）１日当たり１回１４日間投与した。用量（３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇの（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグ）を１０ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。１４日後、投与後２４時間、拘束された動物の外側尾静脈から血液サンプルを集めた。５０μｌ中性Sarstedt Minivette POCT毛細管を用いて血液サンプルを集めた。次いで、そ
の血液を、氷冷クエン酸ナトリウムを含有する予め冷却された管に移し、手で５〜１０回振盪し、そして採取１０秒以内にドライアイス中で凍結させた。分析のため、全血サンプルをドライアイス上で凍結させてコーヴァンス・ラボラトリー社（Covance Laboratories
Inc.）に送った。（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンお
よび（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグの濃度に関してサンプルを分析した。すべての分析作業は、コーヴァンス・ラボラトリー社、ウィスコンシン州、マディソン（Covance Laboratories, Inc., Madison, Wisconsin）によって、その研究所が開発および検証したＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析法を用いて実施された。
【０１３７】
表５は、治療用量および治療超過用量の（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンのプロドラッグをラットに投与した後の毒物動態学的パラメータを示している。
【０１３８】
【表５】
2020055857.tif 000054
【図１】
2020055857.tif 000059
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月8日(2020.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩  ０．１０から５０質量％、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
化合物が、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
化合物が、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドフマル酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
担体が、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプンおよびセルロース誘導体から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
さらに結合剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
結合剤が、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンから選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
さらに滑沢剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコールおよびロウから選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
錠剤の形式である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
錠剤がコーティングされている、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
コーティングが、アラビアガム、ゼラチン、タルクまたは二酸化チタンを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
軟ゼラチンカプセル剤の形式である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
軟ゼラチンカプセル剤が、植物油またはポリエチレングリコールを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
硬ゼラチンカプセル剤の形式である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
硬ゼラチンカプセル剤が、化合物の顆粒、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2020055857000001.pdf