(57)【要約】【課題】本発明の目的は、摂取したアルコールの代謝を改善する漢方製剤技術を提供することである。【解決手段】五苓散料エキスを含む経口液剤であるアルコール代謝改善剤は、摂取したアルコールの大半が消失するまでのアルコールの呼気排出量の総量を顕著に低下させることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
五苓散料エキスを含む経口液剤である、アルコール代謝改善剤。
【請求項２】
前記五苓散料エキスが、タクシャ、チョレイ、ブクリョウ、ジュツ、及びケイヒを含む混合物の抽出エキスである、請求項１に記載のアルコール代謝改善剤。
【請求項３】
アルコール代謝改善剤９０ｍＬ中、前記五苓散料エキスの含有量が、原生薬換算量で１１〜３０ｇである、請求項１又は２に記載のアルコール代謝改善剤。
【請求項４】
全生薬成分１００重量部中の前記五苓散料エキスの含有量が、乾燥エキス重量換算量で６０〜１００重量部である、請求項１〜３のいずれかに記載のアルコール代謝改善剤。
【請求項５】
アルコール摂取の前に服用する、請求項１〜４のいずれかに記載のアルコール代謝改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルコール代謝改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
飲酒後のヒトの体内では、アルコール（エタノール）が主に肝臓内でアセトアルデヒドに代謝され、それによって産生されたアセトアルデヒドがアルデヒド脱水素酵素により酢酸に代謝され、無毒化される。そして、アセトアルデヒド脱水素酵素の活性度合が弱い体質では酢酸への分解能力が低いため、アセトアルデヒドによる細胞毒性が悪酔いや二日酔いを引き起こしやすいことがよく知られている。
【０００３】
一方、アセトアルデヒドに代謝される前のエタノール自体も、体にとって様々な影響を及ぼす。摂取されたエタノールは、主として肝臓で代謝され、肝臓の代謝能を超えた残りのエタノールについては、腸、尿、肺（呼気）に排出される（非特許文献１）。エタノールによる酔いは、アセトアルデヒド脱水素酵素の活性度合いの差による体質とは無関係に、中枢神経系の抑制によって生じ、エタノールの血中濃度が上昇するにつれて、運動器や意識を司る神経系にも抑制がかかる。また、エタノールは、強い頭痛、口渇感、血圧上昇の成因にもなり、さらに、急性胃炎、肝や心筋への脂肪沈着といった急性の臓器障害を引き起こすこともある。
【０００４】
五苓散料は、原典に基づいた処方を水抽出した後に乾燥エキスとした細粒剤や錠剤として市販されており、二日酔いの症状に対して処方されることがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Jpn. J. Alcohol & Drug Dependence 46(1), 146-156, 2011
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、アセトアルデヒドに代謝される前のエタノール自体が体に及ぼす悪影響に鑑み、摂取したアルコールの代謝を改善する漢方製剤技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
五苓散料のように、二日酔い解消を効能とする医薬品は、二日酔いの原因となるアセトアルデヒドを代謝対象とし、アルデヒド脱水素酵素が関与する代謝反応を向上させる作用を利用する。一方で、本発明が課題とするアルコール代謝の改善能は、アセトアルデヒドではなくアルコールを代謝対象とし、アルコール脱水素酵素が関与する代謝反応を向上させる。従って、それぞれの代謝経路に対する作用に鑑みると、本質的には、アセトアルデヒドの代謝能が向上（二日酔いが解消）したとしても、それがアルコールの代謝能の向上によってもたらされるというものではなく、また、アルコールの代謝能が向上したとしても、それをもってアセトアルデヒドの代謝能が向上（二日酔いが解消）するというものでもない。つまり、本質的に、アセトアルデヒドの代謝能が向上すること（二日酔い解消）と、アルコールの代謝能が向上することとは異なる。しかしながら、本発明者は、敢えて、これまで二日酔いの症状に対して処方されてきた五苓散料に着眼した。
【０００８】
二日酔いの症状に対して処方されてきた五苓散料は、液漏れリスクや嵩高さを忌避し、圧倒的に有利な剤形である細粒剤や錠剤として調剤されている。しかしながら、細粒剤や錠剤といった剤形では、アルコールの代謝能の向上効果が十分に得られない課題に直面した。そこで本発明者は、五苓散料を敢えて液剤として製剤したところ、摂取したアルコールの大半が消失するまでのアルコールの呼気排出量の総量が顕著に低下することを見出した。つまり、五苓散料を液剤として製剤した場合においては、優れたアルコール代謝改善効果が得られることを見出した。その優れたアルコール代謝改善効果は、アルコール呼気量が急激且つ顕著に少なくなる即効性が奏されるだけでなく、即効性であるにも関わらず、低いアルコール呼気量が維持されるという優れた持続性まで奏されるほどに驚くべきものであった。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【０００９】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  五苓散料エキスを含む経口液剤である、アルコール代謝改善剤。
項２．  前記五苓散料エキスが、タクシャ、チョレイ、ブクリョウ、ジュツ、及びケイヒを含む混合物の抽出エキスである、項１に記載のアルコール代謝改善剤。
項３．  アルコール代謝改善剤９０ｍＬ中、前記五苓散料エキスの含有量が、原生薬換算量で１２〜３０ｇである、項１又は２に記載のアルコール代謝改善剤。
項４．  全生薬成分１００重量部中の前記五苓散料エキスの含有量が、乾燥エキス重量換算量で６０〜１００重量部である、項１〜３のいずれかに記載のアルコール代謝改善剤。
項５．  アルコール摂取の前に服用する、項１〜４のいずれかに記載のアルコール代謝改善剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、摂取したアルコールの代謝を改善する漢方製剤技術が提供される。このため、摂取したアルコールの大半が消失するまでのアルコールの呼気排出量の総量を顕著に低下させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】試験例２で得られた、五苓散エキスの液剤、顆粒剤、及び錠剤の３剤についての溶出試験の結果である。
【図２】試験例３で得られた、五苓散エキスの液剤、顆粒剤、及び錠剤の３剤についての、飲酒後経過時間に対する呼気中アルコール濃度（ｍｇ／Ｌ）の推移を示す線グラフである。
【図３】図２の線グラフと横軸との間を占める面積つまりアルコールの呼気排出量の総量を剤形ごとに表したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のアルコール代謝改善剤は、五苓散料エキスを含む経口液剤であることを特徴とする。以下、本発明のアルコール代謝改善剤について詳細に説明する。
【００１３】
五苓散料エキス
五苓散料エキスの具体的な組成は、原典に基づいていれば特に限定されない。具体的には、タクシャ、チョレイ、ブクリョウ、ジュツ、及びケイヒの５種類の生薬を含む混合物の抽出エキスが挙げられる。五苓散料エキスのより具体的な例としては、タクシャ、チョレイ、ブクリョウ、ビャクジュツ、及びケイヒの５種類の生薬を含む混合物の抽出エキス、及び、タクシャ、チョレイ、ブクリョウ、ソウジュツ、及びケイヒの５種類の生薬を含む混合物の抽出エキスが挙げられる。
【００１４】
これらの五苓散料エキスのうち、アルコール代謝改善効果をより良好に得る観点から、タクシャ、チョレイ、ブクリョウ、ビャクジュツ、及びケイヒの５種類の生薬を含む混合物の抽出エキスであることが好ましい。
【００１５】
上記の５種類の生薬の重量混合比（タクシャ：チョレイ：ブクリョウ：ジュツ：ケイヒ）としては、例えば、１７〜３３：１７〜２２：１７〜２９：１７〜２９：８〜１７が挙げられる。
【００１６】
上記の５種類の生薬の重量混合比（タクシャ：チョレイ：ブクリョウ：ジュツ：ケイヒ）は、アルコール代謝改善効果をより良好に得る観点から、１８〜３２：１８〜２０：１８〜２８：１８〜２８：９〜１６であることが好ましく、２８〜３２：１７〜１９：１７〜１９：１７〜１９：１２〜１３が更に好ましく、５：３：３：３：２であることが特に好ましい。
【００１７】
五苓散料エキスは、上述の５種類の生薬を含む混合物に対して抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。具体的には、五苓散料エキスの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール；これらの混合液等の極性溶媒が挙げられ、アルコール代謝改善効果をより良好に得る観点から、水が挙げられる。抽出に供される混合物中の各生薬の大きさは日本薬局方に定める細切程度とし、混合物に対して、約５〜２０倍量の抽出溶媒を加え、８０〜１００℃程度で０．５〜３時間程度撹拌して抽出する方法が挙げられる。抽出後に、遠心分離、濾過等の固液分離に供して固形分を除去することによって得られた抽出液を濃縮したものであり、一旦乾燥させたものであってもよい。
【００１８】
本発明のアルコール代謝改善剤に含まれる全生薬成分１００重量部中の、五苓散料エキスの含有量としては、発揮させるアルコール代謝改善効果に応じて適宜調整することができ、例えば、乾燥エキス換算量で６０〜１００重量部が挙げられる。アルコール代謝改善効果をより好ましく得る観点から、全生薬成分１００重量部中の、五苓散料エキスの含有量としては、乾燥エキス換算量で好ましくは８０〜１００重量部が挙げられ、より好ましくは９０〜１００重量部が挙げられ、特に好ましくは１００重量部が挙げられる。
【００１９】
本発明のアルコール代謝改善剤中の五苓散料エキスの含有量としても、発揮させるアルコール代謝改善効果に応じて適宜調整することができ、特に制限されない。アルコール代謝改善効果をより良好に得るためには、五苓散料エキスは漢方方剤五苓散の満量処方であることが好ましい。このような観点から、本発明のアルコール代謝改善剤中の五苓散料エキスの含有量としては、アルコール代謝改善剤９０ｍＬ中、原生薬換算量で１１〜３０ｇ、好ましくは１１〜２９ｇ、より好ましくは１５〜２９ｇが挙げられる。
【００２０】
その他の成分
本発明のアルコール代謝改善剤においては、五苓散料エキスの他に、更に液剤形態に応じた添加剤や基剤を含んでもよい。添加剤及び基剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、等張化剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、安定化剤、懸濁化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、金属石鹸、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤・保存剤、甘味剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤等が挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの添加剤及び基剤の含有量については、使用する添加剤及び基剤の種類等に応じて適宜設定される。
【００２１】
上記の添加剤及び基剤の中でも好ましい成分としては、水、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調製剤、防腐剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、香料、界面活性剤が挙げられる。低級アルコール類としては、エタノール、イソプロピルアルコール等が挙げられ、好ましくはエタノールが挙げられる。多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられ、好ましくはプロピレングリコールが挙げられる。ｐＨ調整剤としては、クエン酸、リンゴ酸、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくはクエン酸及びクエン酸ナトリウムが挙げられる。防腐剤・保存剤としては、好ましくはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。本発明のアルコール代謝改善剤中の防腐剤・保存剤の含有量としては、総量で、例えば０．２〜０．６ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．３〜０．５ｍｇ／ｍＬが挙げられる。
【００２２】
甘味剤としては、ショ糖、タウマチン、ソルビトール、ハチミツ等が挙げられ、好ましくはショ糖及びタウマチンが挙げられる。矯味剤としては、好ましくはスクラロースが挙げられる。アルコール代謝改善効果を好ましく得る観点、及び／又は呈味の観点等から、本発明のアルコール代謝改善剤中のショ糖の含有量としては、例えば２０〜４５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２５〜３５ｍｇ／ｍＬが挙げられ、タウマチンの含有量としては、例えば０．００１〜０．００３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．００１５〜０．００２５ｍｇ／ｍＬが挙げられ、スクラロースの含有量としては、例えば０．０５〜１．５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．０８〜１．２ｍｇ／ｍＬが挙げられる。
【００２３】
また、本発明のアルコール代謝改善剤は、必要に応じて、上記生薬成分以外の他の栄養成分や薬理成分を含有していてもよい。このような栄養成分や薬理成分としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、他の生薬末及び／又は他の生薬エキス、ビタミン類等が挙げられる。これらの栄養成分や薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの成分の含有量については、使用する成分の種類等に応じて適宜設定される。
【００２４】
製剤形態
本発明のアルコール代謝改善剤の製剤形態は、経口投与が可能な液剤である。液剤は、五苓散料エキスを乾燥させる工程を経ずに調製された、いわゆる湯剤であってもよいし、一旦、五苓散料の乾燥エキスが調製しされ後、乾燥エキスが基剤に溶解されることで調製された液体状の製剤であってもよい。
【００２５】
製造方法
本発明のアルコール代謝改善剤の製造方法は、五苓散エキスと、必要に応じて配合される他の成分とを用いて、医薬分野で採用されている通常の製剤化手法に従って製剤化すればよい。
【００２６】
用途
本発明のアルコール代謝改善剤は、摂取したアルコール（エタノール）の代謝改善の目的で用いられる。アルコールの代謝改善効果は、実施例に示される呼気中アルコール濃度−時間曲線下面積によって測定することができ、アルコールの代謝が改善されるとは、アルコール摂取開始から、１６５分の間における、呼気中アルコール濃度−時間曲線下面積が小さくなることをいう。
【００２７】
用量・用法
本発明のアルコール代謝改善剤は、経口投与によって使用される。本発明のアルコール代謝改善剤の用量については、投与対象者の年齢、性別、体質、症状の程度等に応じて適宜設定されるが、例えば、ヒト１人に対して１日当たり、五苓散料エキスの原生薬換算量で１１〜３０ｇ、好ましくは１５〜３０ｇとなる量で、１日１〜３回、好ましくは３回の頻度で服用すればよい。服用タイミングについては、特に制限されず、食前、食後、又は食間のいずれであってもよいが、アルコールの代謝改善効果をより好ましく得る観点から、アルコール摂取の前に服用することが好ましい。
【実施例】
【００２８】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２９】
試験例１：五苓散料エキス製剤の調製
表１に示す成分及び配合量の生薬組成物に、重量比で１０倍量の水を抽出溶媒として加えて、約１００℃で１時間撹拌しながら抽出を行った。その後、遠心分離にて抽出液を回収し、減圧濃縮することによって、液剤に使用する五苓散料エキス１（濃縮エキス）を調製した。さらに、液剤に使用する五苓散料エキス１（濃縮エキス）をスプレードライヤーで乾燥させることによって、顆粒剤及び錠剤用の五苓散料エキス１（乾燥エキス）を調製した。なお、原生薬換算量を基準とすると、調製された五苓散料エキス１（濃縮エキス）８１ｍｌが、調製された五苓散料エキス１（乾燥エキス）２３００ｍｇに相当し、いずれも原生薬換算量が１６ｇである。得られた五苓散料エキス１（濃縮エキス）及び五苓散料エキス１（乾燥エキス）を満量処方で用い、表２〜表４に示す組成で、それぞれ、液剤、顆粒剤及び錠剤を製剤した。液剤については、表２に示す成分を混合することにより調製した。顆粒剤は、表３に示す成分を混合し、練合、造粒することによって作製した。錠剤は、表４に示す成分を混合し、打錠することによって作製した。
【００３０】
【表１】
2020105138.tif 000002
【００３１】
【表２】
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【００３２】
【表３】
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【００３３】
【表４】
2020105138.tif 000005
【００３４】
試験例２：溶出性試験
第１６改正日本薬局方のパドル法に基づいて、試験例１で得られた、液剤、顆粒剤、及び錠剤の３剤についての溶出試験を行った。溶出試験用の溶液としては、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を５００ｍＬ使用した。溶出試験に供した薬剤量は、液剤が１本（３０ｍＬ）、顆粒剤が１包、錠剤が４錠であった。評価は、ケイヒ酸含有量を指標とした。
【００３５】
得られた結果を図１に示す。図示されるように、溶出性は、液剤で最も良好であり（液剤が速やかに拡散することによる結果）、その次に顆粒の溶出性が良好であり、錠剤は最も溶出性に劣る結果となった。
【００３６】
試験例３：呼気中アルコール濃度測定試験
体重・体格にあまり差が無い２０〜３０歳の健常男性３人を被験者とし、全員に、試験例１で調製した３剤形の五苓散エキス製剤を１回分服用させた。１回分の用量は、液剤で１本（３０ｍＬ）、顆粒剤で１包（１．５ｇ）、錠剤で４錠（１．２ｇ）とした。服用５分後に、純アルコール量約３０ｇに相当する酒（アルコール２５度の焼酎１５０ｍＬ）の飲酒を開始し、１５分で飲酒を完了させた。
【００３７】
飲酒完了時（飲酒開始１５分経過時）を０分とし、１０分、２０分、３０分、６０分、９０分、１２０分、及び１５０分経過時の呼気アルコール量を測定した。呼気アルコール測定には、アルコールチェッカー（ＴＡＮＩＴＡ社製アルコールセンサープロフェッショナル）を用いた。呼気アルコール量は、直接的には呼気へのアルコール排出量を示すが、血中アルコール濃度の動向も反映していると考えられる。なお、１人につき３剤形すべての試験を行い、１日に１剤形、いずれも通常体調の日に試験を行った。
【００３８】
結果を図２、及び図３に示す。図２は、経過時間に対する呼気中アルコール濃度（ｍｇ／Ｌ）の推移を剤形ごとに線グラフで表し、図３は、図２の線グラフと横軸との間を占める面積（呼気中アルコール濃度−時間曲線下面積）つまりアルコールの呼気排出量の総量を剤形ごとに表す。
【００３９】
図２に示されるように、五苓散エキスの液剤を服用した場合は、飲酒開始後１５分以内という極めて速い段階でアルコールの呼気量が顕著に多いことが確認された。つまり、五苓散エキスを液剤で摂取することにより、体内へのアルコール移行が促進され、飲酒開始直後における呼気からのアルコールの排出が顕著に促進されることが分かった。五苓散エキスの液剤を服用した場合は、その後、呼気アルコール量が急激且つ顕著に少なくなる即効性が奏されるとともに、即効性であるにも関わらずアルコール呼気量を抑える効果は持続し、具体的には、１５０分時点（つまり、アルコール摂取開始時から１６５分後の時点）まで、３剤の中で最も低い呼気アルコール量を維持する驚くべき持続性も奏された。
【００４０】
この結果、図３に示されるように、液剤では、他の２剤に比べ、−１５分時点（アルコール摂取開始時）から１５０分時点（つまり、アルコール摂取開始時から１６５分後の時点）までのアルコールの呼気排出量の総量が顕著に少ない結果となった。五苓散料エキスの液剤でこのようにアルコール代謝が顕著に改善されるメカニズムとしては定かではないが、飲酒開始直後におけるアルコール排出の顕著な促進、又は更に肝臓でのアルコール代謝速度向上及び／又は代謝量増大等が相まったことによるものと考えられる。
【００４１】
処方例１
表５に示す成分及び配合量の生薬組成物それぞれに対して試験例１と同様の操作を行って、五苓散料エキス２、五苓散料エキス３、五苓散料エキス４、及び五苓散料エキス５（いずれも濃縮エキス）を調製した。試験例１における液剤調製に用いた五苓散料エキス１に代えて、五苓散料エキス２、五苓散料エキス３、五苓散料エキス４、又は五苓散料エキス５を用い、液剤を調製した。各五苓散料エキスはいずれも満量処方で、液剤９０ｍｌ中の各五苓散料エキスの含有量は、原生薬換算量で、五苓散料エキス２を用いた場合で２０ｇ、五苓散料エキス３を用いた場合で２２．５ｇ、五苓散料エキス４を用いた場合で１６．５ｇ、五苓散料エキス５を用いた場合で１１ｇであった。調製された液剤は、いずれも、優れたアルコール代謝改善能を有していた。
【００４２】
【表５】
2020105138.tif 000006
【００４３】
処方例２
表６及び表７に示す処方の液剤を調製した。調製された液剤は、いずれも、優れたアルコール代謝改善能を有していた。
【００４４】
【表６】
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【００４５】
【表７】
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【図１】
2020105138.tif 000009
【図２】
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【図３】
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