(57)【要約】      （修正有）【課題】癌遺伝子に関連する腫瘍の進化をシミュレートするためのコンピュータ実行方法を提供する。【解決手段】方法は、各々が腫瘍の所与の細胞に対応し、所与の細胞における癌遺伝子の活性化の程度を含む、複数のデータ断片を提供するステップＳ１０と、入力データを取得し、入力データに対応するそれぞれの所与のセルの癌遺伝子の活性化の程度に依存する増殖に関する情報を出力するように構成されたモデルを提供するステップＳ２０と、複数のデータ断片の１つまたは複数のデータ断片にモデルを実行するステップＳ３０と、実行の結果に基づいて複数のデータ断片を更新するステップＳ４０とを含む。【選択図】図１
2020021472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌遺伝子に関連する腫瘍の進化をシミュレートするための、コンピュータに実装された方法であって、
それぞれが腫瘍の所与の細胞に対応し、データの各断片が所与の細胞における癌遺伝子の活性化の程度を含む複数のデータ断片（Ｓ１０）、および
データの入力断片を取得し、データの入力断片に対応するそれぞれの所与の細胞の増殖に関する情報を出力するように構成されたモデルであって、増殖に関する情報が、それぞれの所与の細胞における癌遺伝子の活性化の程度に依存するモデル（Ｓ２０）
を提供するステップと、
複数のデータ断片のうちの１つ以上のデータに対してモデルを実行するステップ（Ｓ３０）と、
実行結果（Ｓ３０）に基づいて複数のデータ断片を更新するステップ（Ｓ４０）と
を有する方法。
【請求項２】
データの各断片が、腫瘍の所与の細胞の空間的局在化をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
それぞれの所与の細胞の増殖に関する情報が、それぞれの所与の細胞の分裂の有無に関する情報を含み、
それぞれの所与の細胞の増殖に関する情報が分裂の有無に関する情報を含む場合、それぞれの所与の細胞の増殖に関する情報は、分裂から生じるそれぞれの細胞について、それぞれの空間局在に関する情報をさらに含み、それぞれの空間局在は、それぞれの所与の細胞の空間局在の近傍にある
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記それぞれの所与の細胞の増殖に関する情報は、さらに、前記それぞれの所与の細胞の近傍における空間利用可能性に依存する
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
それぞれの所与のセルの分割の有無に関する情報は、それぞれの所与のセルの近傍における空間可用性に基づいており、
それぞれの所与のセルの増殖に関する情報が分割の有無に関する情報を含む場合、それぞれの所与のセルの空間局在の近傍におけるそれぞれの空間局在は、占有されていない空間局在にある
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記それぞれの所与の細胞の増殖に関する情報が、分裂の存在に関する情報を含む場合、前記それぞれの所与の細胞の増殖に関する情報は、分裂から生じる各細胞について、前記それぞれの所与の細胞の癌遺伝子の活性化の程度に基づく、癌遺伝子のそれぞれの活性化の程度をさらに含む
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
分裂から生じる各細胞の癌遺伝子のそれぞれの活性化の程度が、それぞれの所与の細胞の癌遺伝子の活性化の程度の少なくとも部分的に確率的な変動に対応する
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記モデルは、決定ベースであり、それぞれの所与のセルに対して、
死亡または生存に関する決定、
分裂の有無に関する決定、および
分裂中の１つ以上の新たな変化の獲得に関する決定
を含む、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
治療タイプを提供するステップをさらに含み、前記増殖に関する情報が、前記治療タイプに依存する
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記提供するステップ、前記実行するステップ、および前記更新するステップが繰り返され（Ｓ５０）、前記各反復の前記提供された複数のデータ断片は、前記前の反復の前記更新された複数のデータ断片である
請求項１乃至９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記腫瘍を有する患者に関するデータをさらに提供し、前記モデルは、前記患者に関する前記データに依存するパラメータを含む
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記モデルを提供するステップは、前記複数のデータ断片を検索するように構成された値として、
１つ以上の他のデータ断片を定義し、データ断片の各々は、腫瘍の初期状態の所与の細胞に対応し、データ断片の各々は、所与の細胞における癌遺伝子の活性化の程度を含み、
１つ以上の他のデータ上でモデルを実行し、
実行の結果に基づいて複数の他のデータを更新する
ことによって前記パラメータを決定することを含み、
任意選択で、値パラメータは、患者に関するデータに基づいて初期化される
請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記更新された複数のデータ断片に基づいて、前記癌遺伝子に関する統計量を決定することをさらに含む
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の方法を実行するために提供されるように構成されたモデルを含むデータ構造。
【請求項１５】
請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の方法を実行するための命令を含むコンピュータプログラム。
【請求項１６】
請求項１５に記載のコンピュータプログラムが記録されたメモリに結合されたプロセッサを含むシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コンピュータプログラムおよびシステムの分野に関し、より具体的には、腫瘍の進化をシミュレートするための方法、システムおよびプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍の進化をシミュレートするためのコンピュータ実施方法が存在する。コンピューティング資源の増加に伴い、これらの方法は、腫瘍の動態を研究することを可能にし、したがって、医療分野のための重要なツールならびに情報源を形成する。
【０００３】
これらの方法のいくつかは、偏微分方程式を解くことに基づいている。これらの方法は、特定の位置における腫瘍のシミュレーションを可能にし、組織スケールでの腫瘍挙動を記述する。しかしながら、そのようなモデルは腫瘍を記述することができるが、それらの精度は比較的低い。
【０００４】
これに関連して、腫瘍の進化をシミュレートするための改善された方法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
したがって、本発明は、腫瘍の進化をシミュレートするためのコンピュータ実施方法を提供する。腫瘍はがん遺伝子に関連している。この方法は、複数のデータ断片を提供することを含む。データの各断片は、腫瘍の所与の細胞に対応する。データの各断片は、データの各断片に対応する所与の細胞における癌遺伝子の活性化の程度を含む。この方法は、モデルを提供することをさらに含む。モデルは、入力データを取得するように構成される。モデルは、入力されたデータ断片に対応するそれぞれの所与の細胞の増殖に関する情報を出力するようにさらに構成される。増殖に関する情報は、それぞれの所与の細胞における癌遺伝子の活性化の程度に依存する。この方法は、複数のデータ断片のうちの１つまたは複数のデータ断片上でモデルを実行するステップをさらに含む。前記モデルは、前記ランニングの結果に基づいて前記複数のデータ断片を更新するステップをさらに含む。
【０００６】
この方法は、以下のうちの１つまたは複数を含むことができる。
【０００７】
データの各断片は、腫瘍の所与の細胞の空間的局在化をさらに含む。
【０００８】
それぞれの所与の細胞の増殖に関する情報は、それぞれの所与の細胞の分裂の有無に関する情報を含み、それぞれの所与の細胞の増殖に関する情報が分裂の有無に関する情報を含む場合、それぞれの所与の細胞の増殖に関する情報は、分裂から生じる各細胞について、それぞれの空間局在に関する情報をさらに含み、それぞれの空間局在は、それぞれの所与の細胞の空間局在の近傍にある。
【０００９】
それぞれの所与の細胞の増殖に関する情報は、さらに、それぞれの所与の細胞の近傍における空間利用可能性に依存する。
【００１０】
それぞれの所与のセルの分割の有無に関する情報は、それぞれの所与のセルの近傍における空間可用性に基づいており、それぞれの所与のセルの増殖に関する情報が分割の有無に関する情報を含む場合、それぞれの所与のセルの空間局在の近傍におけるそれぞれの空間局在は、占有されていない空間局在にある。
【００１１】
それぞれの所与の細胞の増殖に関する情報が分裂の存在に関する情報を含む場合、それぞれの所与の細胞の増殖に関する情報は、分裂から生じるそれぞれの細胞について、それぞれの所与の細胞の癌遺伝子の活性化の程度に基づく癌遺伝子のそれぞれの活性化の程度をさらに含む。
【００１２】
分裂から生じる各細胞の癌遺伝子のそれぞれの活性化の程度は、それぞれの所与の細胞の癌遺伝子の活性化の程度の少なくとも部分的に確率的な変動に対応する。
【００１３】
モデルは、決定ベースであり、それぞれの所与の細胞に対して、死または生存に関する決定、分裂の有無に関する決定、および分裂の間の１つ以上の新たな変化の獲得に関する決定を含む。
【００１４】
治療の種類を提供し、増殖に関する情報は、治療の種類に依存する。
【００１５】
前記実行するステップと、前記更新するステップとを繰り返し、前記各繰り返しの前記複数のデータ断片は、前記前回の繰り返しの前記更新された複数のデータ断片である。
【００１６】
腫瘍を有する患者に関するデータを提供し、モデルは、患者に関するデータに依存するパラメータを含む。
【００１７】
モデルを提供することは、１つ以上の他のデータ断片を定義することによって複数のデータ断片を検索するように構成された値としてパラメータを決定することを含み、他のデータ断片の各々は、腫瘍の初期状態の所与の細胞に対応し、他のデータ断片の各々は、所与の細胞における癌遺伝子の活性化の程度を含み、モデルを１つ以上の他のデータ断片上で実行し、実行の結果に基づいて複数の他のデータ断片を更新する。
【００１８】
任意選択的に、値パラメータは、患者に関するデータに基づいて初期化され、及び／又は更新された複数のデータ断片に基づいて癌遺伝子に関する統計値を決定する。
【００１９】
本方法を実行するための命令を含むコンピュータプログラムがさらに提供される。
【００２０】
さらに、モデルを含むデータ構造が提供される。言い換えれば、データ構造は、腫瘍の所与の細胞に対応し、所与の細胞における、腫瘍に関連する癌遺伝子の活性化の程度を含むデータの入力断片を取得するように構成されたモデルの仕様を含む。モデルはさらに、所与の細胞の増殖に関する情報を出力するように構成され、増殖に関する情報は、所与の細胞における癌遺伝子の活性化の程度に依存する。モデルは、実行されるようにさらに構成される。
【００２１】
さらに、コンピュータプログラム及び／又はモデルを含むデータ構造が記録されたコンピュータ可読記憶媒体が提供される。
【００２２】
さらに、メモリおよびグラフィカル・ユーザ・インターフェースに結合されたプロセッサを備えるシステムが提供され、メモリには、コンピュータ・プログラム及び／又はモデルを含むデータ構造が記録されている。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】方法の一例のフローチャートを示す。
【図２】患者に対するデータを用いてモデルのパラメータを調整する例のフローチャートを示す。
【図３】モデルを較正することを含む方法の一例の図を示す。
【図４】複数のデータ断片を構築するために解析された腫瘍細胞の画像の一例を示す。
【図５Ａ】方法のモデルの一例のフローチャートを示す。
【図５Ｂ】方法のモデルの一例のフローチャートを示す。
【図６】患者に関するデータを入力するためのＧＵＩの一例を示す。
【図７】模擬腫瘍の一例を示す。
【図８】モデルから計算された統計の例を示す。
【図９】モデルから計算された統計の例を示す。
【図１０】システムの一例を示す図である。
【図１１】モデルの一例のデータの流れを示すフローチャートである。
【図１２】いくつかの反復を含むモデルの一例のデータフローのフローチャート。
【図１３】モデルのための入力およびパラメータを決定する例のフローチャート。
【図１４】患者のためのモデルの個人化されたパラメータを計算する例のフローチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
図１のフローチャートを参照すると、癌遺伝子に関連する腫瘍の進化をシミュレートするための、コンピュータに実装された方法が提案されている。この方法は、複数のデータ断片を提供するステップＳ１０を含む。データの各断片は、腫瘍の所与の細胞に対応するコンピュータに記憶された情報である。データの各断片は、所与の細胞における癌遺伝子の活性化の程度を含む。この方法はまた、入力として１つのデータ断片を取るように構成されたモデルを提供するステップＳ２０を含む。モデルはさらに、入力されたデータ断片に対応する、それぞれの所与の細胞の増殖に関する情報を出力するように構成される。増殖に関する情報は、それぞれの所与の細胞における癌遺伝子の活性化の程度に依存する。この方法は、さらに、モデルを１つまたは複数のデータ断片上で実行するステップＳ３０を含み、データ断片は、複数のデータ断片の一部である。この方法はさらに、モデル実行の結果に基づいて複数のデータ断片を更新するステップＳ４０を含む。
【００２５】
このような方法は、腫瘍の進展のシミュレーションを改善する。
【００２６】
特に、本方法は、Ｓ３０で１つ以上の細胞の増殖を計算し、Ｓ３０の結果に基づいてＳ１０で提供された複数のデータ断片をＳ４０で更新することによって、腫瘍の進化をシミュレートする。
【００２７】
Ｓ２０において、癌遺伝子の活性化の程度に応じて増殖情報を出力するように構成されたモデルを提供することにより、モデルは、細胞がどのように増殖するかをシミュレートする場合に、癌遺伝子の活性化の前記程度を考慮に入れる。これは、腫瘍の進化のシミュレーションの精度を改善する。実際、どのように細胞が増殖するかは、細胞内の癌遺伝子の活性化の程度によって影響される。例えば、細胞の分裂速度は、このような細胞内の癌遺伝子の活性化の程度が増加するにつれて増加し得る。
【００２８】
前記細胞における癌遺伝子の活性化の程度に依存して、モデルの入力として使用される１つのデータ断片に対応する細胞の出力された増殖情報のおかげで、腫瘍の進化のシミュレーションは、細胞レベルでの情報を考慮に入れる。これは、精度をさらに改善する。
【００２９】
対応する細胞における癌遺伝子の活性化の程度を含む複数のデータ断片からのデータの各断片、および実行ステップＳ３０の結果に基づく複数のデータ断片の更新ステップＳ４０のおかげで、更新された複数のデータ断片におけるデータの各断片は、それぞれの細胞における癌遺伝子の活性化の程度を含む。従って、異なる細胞における癌遺伝子の活性化の程度に関連する腫瘍内不均一性は、シミュレーションを通して維持される。これは、シミュレーションの精度をさらに改善する。実際、癌は不均質な疾患であり、腫瘍内の不均質性に関する知識は、乳癌におけるような診断および治療の正確さを増加させる。
【００３０】
腫瘍の進化は、腫瘍が時間とともにどのように発達するかである。例えば、腫瘍の大きさは、時間が経過し、腫瘍細胞が分裂するにつれて増加し得る。あるいは、腫瘍を有する患者が治療を受ける場合、腫瘍はサイズが減少し得る。さらに、または代替として、腫瘍の進化は、腫瘍の細胞の進化（例えば、１つ以上の細胞による特定の処置に対する耐性の獲得、及び／又は１つ以上の細胞における１つ以上の癌遺伝子の活性化のレベルの変化）を含み得る。
【００３１】
腫瘍はがん遺伝子に関連している。従って、癌遺伝子は、腫瘍の少なくとも１つの細胞において活性であり得る。このような細胞内の癌遺伝子は、種々の程度の活性化を有し得る。例において、癌遺伝子の活性化の程度は、細胞中の癌遺伝子の数に対応し得る。さらに、または代替的に、癌遺伝子の活性化の程度は、細胞における癌遺伝子の発現レベルに対応し得る。細胞における癌遺伝子の活性化の程度は、細胞における１つ以上の変化の結果であり得る。例において、改変は、遺伝子コピー数の増加、突然変異の活性化、及び／又は遺伝子融合をもたらす染色体間または染色体内再配列のいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを含み得る。
【００３２】
Ｓ１０で提供される複数のデータ断片はそれぞれ、腫瘍の所与の（すなわち、それぞれの／対応する）細胞に対応する。１つのデータ断片は、腫瘍の１つの細胞に対応する。データの各断片は、その対応する細胞における癌遺伝子の活性化の程度を含む。言い換えれば、データの各断片は、おそらく近似的に、及び／又はそのような活性化の実際の程度をシミュレートすることによって、対応する細胞における癌遺伝子の活性化の実際の程度を表す値を含む。例では、データの各断片は、腫瘍に関連する２つ以上の癌遺伝子の活性化の程度を含み得る。１つのデータ断片における２つ以上の癌遺伝子の活性化の程度は、異なるタイプの癌遺伝子に由来し得る。例において、２つのデータ断片は、異なる癌遺伝子の活性化の程度を含み得る。
【００３３】
複数のデータ断片におけるデータの各断片に対応する腫瘍の細胞は、実際の腫瘍細胞を表す。例では、Ｓ１０で提供されるデータ断片は、人の腫瘍細胞に関する利用可能な情報を用いて決定されてもよい。患者はがん患者であってもよい。例では、データの各断片は、それぞれの単一腫瘍細胞上で利用可能な情報を用いて決定されてもよい。このような場合、Ｓ２０で提供された複数のデータ断片に含まれる細胞におけるがん遺伝子の活性化の程度は、所定の時点における患者の腫瘍に属する細胞におけるがん遺伝子の実際の活性化の程度に対応し得る。あるいは、１つ以上のデータ断片における癌遺伝子の活性化の程度は、腫瘍細胞に関する利用可能な情報から外挿され得る。実施例では、複数のデータ断片に属するデータ断片における癌遺伝子の活性化の程度の分布は、癌細胞の集団における癌遺伝子の活性化の程度の実際の分布に対応し得る。
【００３４】
Ｓ２０で提供されるモデルによって出力される増殖に関する情報は、細胞の時間進化（すなわち、細胞がどのように増殖するか）及び／又は細胞における癌遺伝子の活性化の程度に影響を及ぼし得る機構の細胞における時間進化を表す任意の情報であり得る。例において、増殖に関する情報は、細胞の死または生存に関する情報（すなわち、細胞が生存したかどうかに関する情報）、分裂の有無に関する情報（すなわち、細胞が分裂したかどうか、いつ生存したかに関する情報）、及び／又は癌遺伝子活性化の程度の進化に関する情報（すなわち、親細胞の分裂から生じる２つの細胞において、親細胞に対して癌遺伝子活性化の程度が変化したかどうかに関する情報、例えば、分裂中の１つ以上の新たな変化の獲得に関する情報）を含み得る。
【００３５】
モデルによって出力される細胞の増殖に関する情報は、細胞における癌遺伝子活性化の程度に依存する。依存関係は、実際のセルラープロセスに関する知識を実施する任意の関係であってもよい。例えば、細胞内の癌遺伝子の活性化の程度が増加すると、インプットされたデータに対応する細胞の分裂速度が増加することが知られている。例において、依存性は、モデルに入力されたそれぞれの所与の細胞における癌遺伝子の活性化の程度が増加するにつれて、それぞれの所与の細胞の分裂が、それぞれの所与の細胞における癌遺伝子の活性化の程度に対する分裂から生じる、２つの細胞における癌遺伝子の活性化の程度の増加が、より可能性が高い（例えば、分裂中の１つ以上の新たな変化の獲得が、より可能性が高い）ようなものであり得る。したがって、モデルは正確な出力を提供する。
【００３６】
モデルは、複数のデータ断片のうちの１つ以上のデータに対して実行される（Ｓ３０）。このモデルは、各々が腫瘍に関連する癌遺伝子の活性化のそれぞれの程度を有する１つ以上の細胞の進化をシミュレートする。細胞の集合的進化は、腫瘍の進化をシミュレートする。例では、シミュレーションは、単一のセルから開始することができる。あるいは、シミュレーションは、セルのグループから開始することができる。
【００３７】
Ｓ４０で更新された複数のデータ断片は、腫瘍の進化を表す。更新されたデータは、後の時点で実行ステップＳ３０の後のＳ１０で提供された複数のデータ断片に対応するセルを表す。したがって、更新された複数のデータ断片に含まれるがん遺伝子の活性化の対応する程度は、前記後の時点における対応する細胞におけるがん遺伝子の活性化の程度に対応する。少なくとも１つのデータ断片は、前記少なくとも１つのデータ断片によって表される細胞における癌遺伝子の活性化の程度が、細胞の進化のシミュレーションの後に変化しない場合、更新された後も変化しないままであり得る。代替的に又は追加的に、少なくとも１つのデータ断片がシミュレーション後に修正されてもよい。実施例では、実行ステップＳ３０の後に、データ断片に対応する細胞の増殖に関する情報が細胞死に関する情報を含む場合、少なくとも１つのデータ断片を廃棄することができる。なお、更新ステップＳ４０において、破棄されたデータを複数のデータ断片から削除してもよい。これに代えて、またはこれに加えて、実行ステップＳ３０の間に入力として取り込まれたデータの一部に対応するセルの分割から生じるセルについて、新しいデータの一部を作成することができる。このような場合には、値を設定すればよい。複数のデータ断片は、モデルの実行毎に更新されてもよい。あるいは、細胞の増殖に関するそれぞれの情報で複数のデータ断片を更新する前に、複数のデータ断片に対してモデルを実行してもよい。
【００３８】
提供された複数のデータ断片と更新された複数のデータ断片との間の変化は、腫瘍の進化をシミュレートする。データの各更新された断片は、実行ステップＳ３０の間に行われた細胞の増殖のシミュレーションに基づいて、腫瘍に関連する癌遺伝子の活性化の更新された程度を有する。腫瘍のシミュレートされた進化は、異なる細胞における癌遺伝子の異なる程度の活性化によって反映されるシミュレートされた不均一性を維持する。従って、この方法は、腫瘍の細胞間の不均一性の進化における予測を決定することを可能にする。
【００３９】
例では、データの各部分は、データの各部分に対応するセルの空間的局在化をさらに含むことができる。空間的局在化は、二次元または三次元空間における細胞の位置を特定することを可能にする。２次元または３次元空間は、最大サイズを有することができる。言い換えれば、３次元または２次元空間における方向に応じた最大長である。例では、空間的局所化は、点、表面、またはボリュームに対応する座標のセットとすることができる。例では、空間的局所化は、ユニット（すなわち、グリッドセル）から構成されるグリッドに関して指定され得る。例では、グリッドは規則的であってもよく、及び／又は単位は立方体であってもよい。セルの空間的局在化は、それぞれのユニットに対応することができる。例では、２つのセルは、同じ空間的局在に位置しなくてもよい。このような空間的局在化は、１つ以上の更新されたデータ断片が、腫瘍の進化をシミュレートする場合に、癌遺伝子の活性化の程度の空間的分布に関するさらなる情報を提供することを可能にする。実際、腫瘍遺伝子の活性化の程度に対する腫瘍内の空間的不均一性は、更新された複数のデータ断片に対応する細胞を配置する場合に明らかになる。例では、腫瘍の進展のシミュレーションは、更新された複数の細胞を３次元または２次元グリッドに配置し、シミュレートされた腫瘍の空間的腫瘍内不均一性をユーザに提供することができる。
【００４０】
例では、Ｓ２０で提供されるモデルは、細胞が分裂を受けるかどうかを決定するようにさらに構成され得る。この決定は、細胞内の癌遺伝子の活性化の程度に依存し得る。次いで、モデルを実行するとき（Ｓ３０）の細胞の増殖に関する情報は、モデルによって実行される決定に応じて、細胞の分裂の有無に関する情報を含むことができる。
【００４１】
モデルが、それぞれの細胞が分裂すると決定した場合、Ｓ３０で出力されたそれぞれの細胞の増殖に関する情報は、分裂から生じる２つの細胞の空間的局在化の決定を可能にし得る。また、増殖に関する情報は、２つの細胞における癌遺伝子の活性化の程度の決定をさらに可能にし得る。実施例では、分裂に起因する２つの細胞の空間的局在化、および癌遺伝子の活性化のそれぞれの程度は、Ｓ３０で出力される増殖に関する情報に含まれ得る。
【００４２】
分裂から生じる２つの細胞の空間的局在化は、親細胞の近傍にあってもよい。所与のセルの近傍は、所定のしきい値未満の距離にあるすべての点の空間とすることができる。距離はユークリッド距離であってもよい。所定のしきい値は、２次元または３次元空間の最大長の半分よりも厳密に低くてもよい。例では、所定のしきい値は、１０セル長及び／又は１０グリッド単位未満である。例では、所定のしきい値は、１セル長及び／又は１グリッド単位に等しい。言い換えると、近傍は、所与のセルに隣接するすべての空間ローカライゼーションに対応することができる。例えば、セルの長さに等しい距離における２つの空間的局在化、及び／又は共通の面、エッジ、または頂点を共有する２グリッド単位に対応する２つの空間的局在化である。分割から生じる２つのセルのうちの１つの空間的局在化は、モデルによって入力されたデータ断片の断片に対応するセルの空間的局在化に対応することができる。例では、細胞分裂がない場合、細胞の空間的局在化は、更新ステップＳ４０中に変化しない。従って、分裂から生じる細胞の空間的局在化は、分裂を受けた細胞の空間的局在化に依存し得る。したがって、複数のデータ断片を更新することにより、セルの空間局在の初期分布の整合性が保たれる。その結果、シミュレーションは、癌遺伝子の活性化のそれぞれの程度を有する次世代の細胞の現実的な空間分布を含むことができる。
【００４３】
例では、モデルによって入力されたデータ断片に対応する細胞の増殖に関する情報は、さらに、細胞の空間的局在化の近傍における空間利用可能性に依存し得る。空間可用性とは、セルが空間的局在に位置しているか否かを指す。言い換えれば、空間可用性は、空間ローカライゼーションが任意のセルに割り当てられているか否かに依存する。
【００４４】
例では、入力として取られるセルの分割の有無に関する情報は、セルの近傍における空間可用性に基づくことができる。例では、入力として取得されたデータの一部に対応するセルが分割を受けることを実行ステップＳ３０中に積極的に決定するためのモデルのために、セルの空間的局在化の近傍における少なくとも１つの空間的局在化は、占有されていない空間的局在化でなければならず、したがって、いかなるセルにも割り当てられない。セルの空間的局在化の近傍における各空きのそれぞれの空間的局在化は、分割から生じるセルに割り当てることができる利用可能な空間的局在化である。例では、モデルは、実行ステップＳ３０の前に、どの空間ローカライゼーションが利用可能なデータ部分から利用可能であるかを決定することができる。代替的に、モデルは、実行中に決定を実行することができ、それぞれ異なるデータに対応する複数のシミュレーションを並列に実行することができる。
【００４５】
例において、モデルが、入力として取得されたデータの一部に対応する細胞が分裂することを実行ステップＳ３０の間に決定する場合、細胞の増殖に関する情報は、分裂から生じる各細胞について、癌遺伝子の活性化のそれぞれの程度を含み得る。癌遺伝子の活性化のそれぞれの程度は、モデルによって入力されたデータ断片の断片に対応する細胞の癌遺伝子の活性化の程度に基づく。分裂に起因する細胞の癌遺伝子の活性化の程度は、互いに異なっていてもよく、また、入力として取られたデータ断片に対応する細胞の癌遺伝子活性化の程度と異なっていてもよい。実際、実行ステップＳ３０の間に、癌遺伝子の活性化の程度は、細胞中で起こる模擬された変化のために変化し得る。これは、モデルが腫瘍の進展をより厳密にシミュレートすることを可能にする。例において、モデルは、新たな変異及び／又は非対称細胞分裂などの新たな変化を考慮に入れてもよい。新しい突然変異及び／又は非対称細胞分裂は、癌遺伝子の活性化の初期の程度が増加する場合、頻度が増加し得る。あるいは、またはさらに、分裂から生じる細胞の癌遺伝子活性化の程度は、モデルによって入力されるデータ断片に対応する細胞と同じであり得る。したがって、腫瘍の進化のシミュレーションの精度を改善することができる。実際、この方法は、腫瘍細胞において新たな変化が系統的に現れない腫瘍をシミュレートし得る。
【００４６】
例において、分裂から生じる各細胞の癌遺伝子活性化の程度は、それぞれの所与の細胞における癌遺伝子活性化の程度の少なくとも部分的に確率的な変動に対応し得る。「少なくとも部分的に確率的」とは、変動が確率変数に依存することを意味する。さらに、変動は、決定論的変数にさらに依存し得る。例において、それぞれの所与の細胞における癌遺伝子活性化の程度の変動は、確率変数および固定値、例えば、確率変数の生成された値と固定値との比較に依存し得る。確率変数は、範囲［０，１］上の一様な確率分布に従って生成された０と１との間の数であってもよく、固定値は、生物学的プロセスの発生の確率を表してもよい。次いで、確率変数の生成された値を固定値と比較することができ、それによって、実行ステップＳ３０の繰り返しにわたって確率をエミュレートする。したがって、Ｓ２０で提供されるモデルは、細胞の進化を支配する生物学的プロセスの確率的性質を考慮に入れることができる。
【００４７】
例えば、細胞における癌遺伝子の活性化の程度は、変化が現れる確率に基づいて増加し得る。例において、細胞の１つ以上の生物学的プロセスの発生の確率は、数学的モデルから決定されるしきい値に基づいて決定され得る。さらに、細胞における癌遺伝子の活性化の程度の変化に関連する、Ｓ２０の間にモデルによって実行される計算は、モデルが、細胞が分裂を受けることを決定する場合にのみ実行され得る。したがって、モデルは、生物学的考察に当てはまる一方で、各実行ステップＳ３０中により少ない計算資源を使用する。実際、変化は、主に細胞分裂の間に現れ得る。さらに、または代わりに、分裂から生じる細胞における癌遺伝子活性化の程度は、確率的な規則にも従う細胞分裂の非対称性に基づくことができる。したがって、腫瘍のシミュレートされた進化は、細胞の癌遺伝子活性化の程度に基づき、細胞の進化を支配するメカニズムに固有の確率的変動を受け、シミュレーションの精度を増加させる。
【００４８】
例では、Ｓ２０で提供されるモデルは、決定ベースのモデル、例えば、決定木モデルであってもよい。決定ベースのモデルは、モデルのパラメータに応じて、少なくとも２つの可能な結果をもたらす決定を提示することによってシミュレーションを実行する。例では、モデルは、結果が決定されると、新しい決定が再び提示され得るようなものであり得る。新たな決定はまた、少なくとも２つの結果をもたらす。Ｓ２０で提供されるモデルは、入力として取られたデータ断片に対応する細胞の死または生存に関する決定を含み得る。次いで、結果が細胞が生存することである場合、細胞分裂の有無についての決定が続き得る。次いで、結果が細胞分裂である場合、例えば、細胞における癌遺伝子の活性化の程度を変化させ得る、新たな変化の獲得についての決定が続き得る。新たな変化は、新たな動原体の獲得、新たな変異の獲得、染色体の変化、染色体コピー数の獲得または喪失、及び／又は非対称分裂に関連し得る。決定は、入力として取られたデータ断片に対応する細胞中の癌遺伝子の活性化の程度によって影響され得る。あるいは、決定は、決定がなされる場合、細胞における癌遺伝子の活性化の程度によって影響され得る。決定に基づくモデルは、腫瘍細胞の進化における異なる段階を、それらが出現する順序で追跡することを可能にする。従って、得られる細胞における癌遺伝子の活性化の程度は、生物学的プロセスの順序シミュレーションの結果である。その結果、腫瘍の進展のシミュレーションの精度が向上する。
【００４９】
さらに、各決定は、確率に対する計算の結果に基づいて決定されてもよい。確率は、細胞における癌遺伝子の活性化の程度に依存し得る。このように、Ｓ２０で提供されるモデルは、細胞内の癌遺伝子の活性化の程度の変化をもたらし得る一連の事象と、生物学的メカニズムの確率的性質との両方をシミュレートする。したがって、腫瘍の進展のシミュレーションの精度がさらに向上する。
【００５０】
例では、治療タイプが提供されてもよく、増殖に関する情報は、治療タイプにさらに依存してもよい。治療タイプは、薬物治療または治療的治療のような、１つ以上の治療または治療の組み合わせを含んでもよい。次いで、Ｓ２０で提供されるモデルは、入力として取得されたデータの一部に対応するセルが生き残るかどうかを判定するときに、治療タイプを考慮に入れるようにさらに構成されてもよい。入力として取られたデータ断片に対応するセルが生き残るかどうかの判定は、実行中の任意の時点で実行することができる。従って、腫瘍の進展のシミュレーションは、特定の処置または処置の組み合わせについての相対的な効力を予測し得る。例では、治療タイプは、１つ以上の特異的癌遺伝子を標的とする治療など、選択的であってもよい。代替的に又は追加的に、治療の種類は、化学療法のような一般的なものであってもよい。そのようなものとして、治療または治療の組み合わせについての相対的効力の予測の正確さは、１つ以上の治療の作用のメカニズムを考慮することによって増加され得る。
【００５１】
実施例では、実行の結果で複数のデータ断片を更新（Ｓ４０）した後、更新された複数のデータ断片から１つ以上のデータをインプットとしてモデルを再び実行することによって、反復ステップＳ５０を実行することができる。更新された複数のデータ断片は、モデルの以前の実行におけるセルの分割から生じた新しいデータ断片を含むことができる。繰り返しごとに、更新された複数のデータ断片からの１つまたは複数のデータ断片を用いてモデルを実行（Ｓ３０）した後、更新された複数のデータ断片は、新しい実行の結果に基づいてさらに更新される。これは、数世代の細胞をシミュレートすることによって、経時的な腫瘍の進化をシミュレートすることを可能にする。その結果、腫瘍の進展のシミュレーションは、所与の時期が経過した後に腫瘍を推定するために実行することができる。例では、タイム・リープは、データ断片がモデルの入力として取られるたびに、データ断片に対応するセルに関連付けることができる。
【００５２】
実施例では、更新後、複数のデータ断片に対応する複数のセルは、セルサイクルを完了するのに必要な時間に等しい持続時間だけ時間が進んだとみなされる。
【００５３】
例では、更新後、複数のデータ断片は、以下に等しい持続時間の間、時間的に進んでいるとみなされる。
【数１】
2020021472.tif 000003
ここで、ｎは入力されるデータ断片数、Ｎは複数のデータ断片におけるデータ断片数である。例えば、１０分の１のデータ断片が入力された場合、更新後、細胞周期を完了するのに必要な時間の１０分の１だけ細胞集団が時間的に進行する。これは、腫瘍の細胞の非同期シミュレーションを可能にする。
【００５４】
例では、Ｓ２０でモデルを提供する前に、腫瘍を有する患者に関するデータを提供することができる。次いで、Ｓ２０で提供されるモデルは、患者に対するデータに基づいて調整されてもよい。「調整された」とは、モデルの少なくとも１つのパラメータが、患者に対するデータに応じて修正され得ることを意味する。モデルのパラメータの値がヌルであった場合、値を設定することができる。例えば、細胞突然変異の確率は、患者の生活データまたは他の臨床データの方法に依存し得る。生活データの方法は、喫煙、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）及び／又は年齢のいずれか１つまたは組み合わせを含み得る。患者に関するデータは、身体データを含むことができる。身体データは、身長、体重、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）、または患者の生活様式に関連する任意の情報のうちのいずれか１つ、またはそれらの組み合わせを含み得る。代替的に又は追加的に、患者に関するデータは、患者の医療情報を含むことができ、患者の医療情報は、遺伝的危険因子、病歴、患者の生活様式、又は患者の遺伝的疾患に関連する任意の情報のいずれか１つ又は組み合わせを含むことができる。さらに、または代替として、モデルは、患者の特定のコホートに対する較正を通して調整されてもよい。例において、特異性は、腫瘍位置または癌遺伝子であり得る。
【００５５】
患者に対するデータを用いてＳ２０で提供されるモデルを調整することによって、腫瘍の進展のシミュレーションは、前記患者に個別化される。これは、前記患者の腫瘍のシミュレートされた進展の精度を増加させる。あるいは、Ｓ２０で提供されるモデルは、文献からのデータから構成されてもよい。例えば、患者に関するデータが利用できない場合である。
【００５６】
ここで図２を参照すると、例では、Ｓ２０で提供されるモデルは、１つまたは複数のパラメータを含むことができる。パラメータは、Ｓ１０で提供された複数のデータ断片を取り出すことができるように値を構成することによって決定されてもよい。検索は、１つ以上の他のデータ断片Ｓ２２を定義することによって実行されてもよい。他のデータ断片の各々は、腫瘍の初期状態の所与の細胞に対応し得、所与の細胞における腫瘍に関連する癌遺伝子の活性化の程度を含み得る。腫瘍の初期状態は、Ｓ１０で提供される複数のデータ断片によって表される腫瘍などの腫瘍につながり得る１つまたは複数の細胞から構成されてもよい。１つ以上の他のデータ断片は、Ｓ１０で提供される複数のデータ断片のうちの選択された部分に対応し得る。代替的にまたは追加的に、１つ以上の他のデータ断片には、各々、ランダムな空間的局在化およびランダムな程度の癌遺伝子の活性化が割り当てられ得る。
【００５７】
モデルのパラメータは初期化される（Ｓ２４）。換言すれば、モデルのパラメータの第１の値が選択される。
【００５８】
次に、モデルは、Ｓ２２で定義された１つ以上の他のデータ断片に対して実行される（Ｓ２６）。
【００５９】
次に、実行ステップＳ２６の結果に基づいて、１つ以上の他のデータが更新される（Ｓ２７）。
【００６０】
次に、Ｓ２６およびＳ２７を繰り返して、複数の他のデータ断片を形成する他のデータ断片の数を増加させ、時間的な腫瘍の進行をシミュレートすることができる。
【００６１】
次に、更新された複数の他のデータ断片が、Ｓ１０で提供された複数のデータ断片におけるデータ断片と比較される。
【００６２】
更新された複数の他のデータ断片におけるデータ断片に対応するセルが、Ｓ１０で提供された複数のデータ断片におけるデータ断片に対応するセルと実質的に同じである場合、パラメータの値が検証される（Ｓ２９）。「実質的に同じ」とは、更新された複数の他のデータ断片における他のデータ断片に対応するセルと、Ｓ１０で提供された複数のデータ断片におけるデータ断片に対応するセルとが、自動的に、またはユーザ入力によって定義され得る許容範囲内で、類似する値を有することを意味する。細胞間の類似の値は、細胞における癌遺伝子のそれぞれの活性化の程度及び／又は細胞のそれぞれの空間的局在化を含み得る。あるいは、この比較は、細胞集団間の癌遺伝子活性化の程度の分布に関連し得る。
【００６３】
更新された複数の他のデータ断片における他のデータ断片に対応するセルが、Ｓ１０で提供された複数のデータ断片におけるデータ断片に対応するセルと実質的に同じでない場合、モデルのパラメータの値は、比較されたセル間の類似性に従って変更され、処理が繰り返される。さらに、または代替として、Ｓ１０で提供される複数のデータ断片との比較の前に、実行および更新のいくつかの反復が、他のデータ断片に対して実行されてもよい。実施例では、更新された複数の他のデータ断片におけるデータ断片の数が、Ｓ１０で提供された複数のデータ断片におけるデータ断片の数と実質的に同じになるまで、反復が実行される。あるいは、更新された複数の他のデータ断片の細胞集団におけるがん遺伝子の活性化の程度の分布が、Ｓ１０において提供されたデータ断片に対応する細胞におけるがん遺伝子の活性化の程度の分布と実質的に同じになるように、反復が実行されてもよい。更新された複数の他のデータ断片における他のデータ断片に対応するセルと、Ｓ１０で提供された複数のデータ断片におけるデータ断片に対応するセルとの比較は、各繰り返しの間に実行されてもよい。あるいは、比較は、複数回の反復の後に実行されてもよい。
【００６４】
Ｓ１０で提供された複数のデータ断片を比較基準として使用してモデルのパラメータを調整することによって、そのようなモデルで実行される腫瘍の進展のシミュレーションの精度がさらに向上する。実際、Ｓ１０で提供された複数のデータ断片に属するデータ断片に対応する細胞は、実際の腫瘍細胞を表す。したがって、腫瘍のサンプル上のシミュレーションから現実世界のデータを検索することは、モデルのパラメータが適切に調整され、現実により正確であることを示す。したがって、Ｓ１０で提供された複数のデータ断片に属するデータ断片に細胞が対応する腫瘍の進化のシミュレーションは正確である。
【００６５】
例では、初期化ステップＳ２４中のモデルのパラメータの第１の値は、患者に関するデータに基づく。言い換えれば、患者に関するデータは、モデルのパラメータに関する事前データとして使用されてもよい。これは、所与の患者に対するモデルの精度を高め、患者に対応しない可能性のあるパラメータの組み合わせを回避する。実際に、モデルは、２つ以上のパラメータを含み、そのため、類似のシミュレーションをもたらすことができるパラメータの値の２つ以上の組み合わせが存在することができる。Ｓ２４でのパラメータの初期化中に選択された初期値に応じて、モデルを調整するときに、パラメータの値の異なる組み合わせに到達することができる。患者に関するデータに基づいてパラメータを初期化することによって、Ｓ２９で検証されたパラメータ値は、患者のデータに直接関連付けられる。これは、腫瘍の進化のシミュレーションをさらに個別化する。これにより、シミュレーションの精度が向上する。
【００６６】
ここで図３を参照すると、モデルの較正を用いて腫瘍の進展をシミュレートするプロセスの一例が示されている。患者の腫瘍からのＰＡＳＴデータは、いつそれが最初に開発されたかについての臨床情報がないので、未知である。モデルを較正するために、与えられたセルのプールおよびパラメータのセットが選択及び／又は計算される。患者の腫瘍からのＰＲＥＳＥＮＴデータは、腫瘍の画像を含み、この画像から、現在の腫瘍の数値表現を、例えばデータ断片の形態で計算することができる。モデルは、ＰＲＥＳＥＮＴデータから計算された数値表現と実質的に同じになるまで、細胞のプールおよびＰＡＳＴデータのパラメータを用いて実行される。次いで、モデルを較正し、これを使用して、ＦＵＴＵＲＥデータを表す腫瘍の進展の数値予測を行うことができる。
【００６７】
図１に戻ると、複数のデータ断片が少なくとも一度更新された後の実施例では、発がん遺伝子に関する統計を計算し、複数のデータ断片に基づく統計を計算することができる。統計は、更新された複数のデータ断片に対応する細胞集団における癌遺伝子の活性化の程度の分布の形状および値を計算することを含んでもよい。また、前記統計は、前記更新された複数のデータ断片におけるデータ断片に対応する前記細胞における前記癌遺伝子の活性化の程度の空間分布をさらに含んでいてもよい。統計から、腫瘍の癌遺伝子の活性化の程度が異なるゾーンを示す空間表現をさらに計算することができる。空間表現または計算された統計から、ユーザは、予測された腫瘍内の空間的不均一性を取り出すことができる。さらに、統計は、不均一性の数値を計算し、それを腫瘍サイズと共にユーザに提示することを含むことができる。
【００６８】
腫瘍の進展をシミュレートするための方法は、患者に最も適した治療を選択する際に医療専門家を支援するために使用されてもよい。実際、腫瘍の進展のシミュレーションは、腫瘍の成長を予測することができ、医療専門家が患者に対する治療優先度を調整することを可能にする。それに加えて、またはその代わりに、本方法は、シミュレーションが腫瘍内の不均一性を予測することができる場合に、治療選択を選択する際に医療専門家をさらに支援することができる。さらに、この方法は、医療専門家の時間制約に適合される。実際、このシミュレーションは、細胞のゲノムの大部分に対応する計算を行うことなく、限られた数の癌遺伝子に焦点を当てることができる。これにより、シミュレーションを実質的に短くすることができ、長期間滞在することができない患者のための臨床または病院で使用することができる。
【００６９】
この方法は、コンピュータで実施される。これは、本方法のステップ（または実質的にすべてのステップ）が、少なくとも１つのコンピュータまたは任意のシステムによって実行されることを意味する。したがって、本方法のステップは、コンピュータによって、場合によっては完全に自動的に、または半自動的に実行される。例では、方法のステップのうちの少なくともいくつかのトリガは、ユーザ−コンピュータ対話を介して実行され得る。必要とされるユーザ−コンピュータ対話のレベルは、予測される自動化のレベルに依存し、ユーザの希望を実施する必要性とバランスをとることができる。例では、このレベルは、ユーザ定義及び／又は事前定義され得る。
【００７０】
方法のコンピュータ実装の典型的な例は、この目的のために適合されたシステムを用いて方法を実行することである。システムは、メモリに結合されたプロセッサと、グラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）とを備えることができ、メモリには、本方法を実行するための命令を含むコンピュータプログラムが記録されている。メモリはまた、データベースを記憶してもよい。メモリは、そのような記憶装置に適合された任意のハードウェアであり、場合によっては、いくつかの物理的に別個の部分（例えば、プログラムのための部分、および場合によってはデータベースのための部分）を備える。
【００７１】
図１０は、システムがクライアント・コンピュータ・システム、例えばユーザのワークステーションであるシステムの一例を示す。
【００７２】
この例のクライアント・コンピュータは、内部通信バス１０００に接続された中央処理装置（ＣＰＵ）１０１０と、やはりバスに接続されたランダム・アクセス・メモリ（ＲＡＭ）１０７０とを備える。クライアント・コンピュータには、さらに、ＢＵＳに接続されたビデオ・ランダム・アクセス・メモリ１１００に関連するグラフィカル・プロセッシング・ユニット（ＧＰＵ）１１１０が設けられている。ビデオＲＡＭ  １１００は、当技術分野ではフレームバッファとしても知られている。大容量記憶装置コントローラ１０２０は、ハードドライブ１０３０などの大容量記憶装置へのアクセスを管理する。コンピュータプログラム命令およびデータを有形に具現化するのに適した大容量メモリデバイスは、例として、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、およびフラッシュメモリデバイスなどの半導体メモリデバイス、内部ハードディスクおよびリムーバブルディスクなどの磁気ディスク、光磁気ディスク、ならびにＣＤ−ＲＯＭディスク１０４０を含む、すべての形態の不揮発性メモリを含む。前述のいずれも、特別に設計されたＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）によって補足されるか、またはその中に組み込まれてもよい。ネットワークアダプタ１０５０は、ネットワーク１０６０へのアクセスを管理する。クライアントコンピュータは、カーソル制御デバイス、キーボードなどの触覚デバイス１０９０も含むことができる。ユーザがディスプレイ１０８０上の任意の所望の位置にカーソルを選択的に位置決めすることを可能にするために、カーソル制御装置がクライアント・コンピュータ内で使用される。さらに、カーソル制御装置は、ユーザが様々なコマンドを選択し、制御信号を入力することを可能にする。カーソル制御装置は、システムに制御信号を入力するための多数の信号発生装置を含む。典型的には、カーソル制御装置は、マウスであってもよく、マウスのボタンは、信号を生成するために使用される。代替的に又は追加的に、クライアントコンピュータシステムは、センシティブパッド及び／又はセンシティブスクリーンを含むことができる。
【００７３】
コンピュータプログラムは、コンピュータによって実行可能な命令を含むことができ、命令は、上記のシステムに方法を実行させるための手段を含む。プログラムは、システムのメモリを含む任意のデータ記憶媒体に記録可能であってもよい。プログラムは、例えば、デジタル電子回路において、またはコンピュータハードウェア、ファームウェア、ソフトウェアにおいて、またはそれらの組み合わせにおいて実装されてもよい。プログラムは、装置、例えば、プログラマブルプロセッサによる実行のための機械可読記憶デバイスに有形に具現化された製品として実装されてもよい。方法のステップは、入力データに対して動作し、出力を生成することによって、方法の機能を実行するための命令のプログラムを実行するプログラマブルプロセッサによって実行されてもよい。したがって、プロセッサは、プログラム可能であり、データ記憶システム、少なくとも１つの入力デバイス、および少なくとも１つの出力デバイスからデータおよび命令を受信し、それらにデータおよび命令を送信するように結合され得る。アプリケーション・プログラムは、高レベルの手続き型またはオブジェクト指向プログラミング言語で、あるいは必要に応じてアセンブリ言語または機械語で実装することができる。いずれの場合も、言語は、コンパイルされた言語または解釈された言語であってもよい。プログラムは、フルインストールプログラムであってもよいし、更新プログラムであってもよい。システム上にプログラムを適用すると、いずれにしても、この方法を実行するための命令が得られる。
【００７４】
以下は、本方法が構築される腫瘍に関する治療決定に関する議論である。
【００７５】
この議論は、以下の学術文献のリストを参照する。
1. Ammari S, Thiam R, Cuenod CA, et al. Radiological evaluation of response to treatment: application to metastatic renal cancers receiving anti-angiogenic treatment. Diagn Interv Imaging. 2014 Jun;95(6):527-39.
2. Cardoso F, et al. 3rd ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3). Ann Oncol. 2017 Feb 19. doi: 10.1093/annonc/mdx036.
3. Lindeman NI, et al. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. J Mol Diagn. 2013;15(4):415-53.
4. Novello S., et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v1-v27asymptotic analysis." Computational & Applied Mathematics (2006).
5. Watanabe T. Model Systems Facilitating an Understanding of Mechanisms for Oncogene Amplification. Oncogene and Cancer - From Bench to Clinic, book edited by Yahwardiah Siregar, ISBN 978-953-51-0858-0, Published: January 24, 2013.
6. Wolff AC, et al. Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2. J Clin Oncol;2013.
7. Anderson ARA, Weaver AM, Cummings PT, Quaranta V. Tumor morphology and phenotypic evolution driven by selective pressure from the microenvironment. Cell. 2006;127(5):905-915inpainting." IEEE Transactions on Image Processing 2004.
8. Buckley, NE et al. Quantification of HER2 heterogeneity in breast cancerimplications for identification of sub-dominant clones for personalised treatment. Sci Rep. 2016; 6: 23383.
9. Cottu PH, et al. Intratumoral heterogeneity of HER2/neu expression and its consequences for the management of advanced breast cancer. Ann Oncol 2008; 19: 595-7.
10.     Dowsett M et al. Disease-free survival according to degree of HER2 amplification for patients treated with adjuvant chemotherapy with or without 1 year of trastuzumab: the HERA Trial. J Clin Oncol 2009;27(18):2962-9.
11.     Iwasaki WM, et al. Simulation framework for generating intratumor heterogeneity patterns in a cancer cell population. PLoS One. 2017; 12(9): e0184229.
12.     Lee HJ, et al. HER2 Heterogeneity Affects Trastuzumab Responses and Survival in Patients With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Am J Clin Pathol 2014;142:755-766.
13.     Lefebvre, G., Cornelis, F., Cumsille, P., Colin, T., Poignard, C., & Saut, O. (2016). Spatial modelling of tumour drug resistance: the case of GIST liver metastases. Mathematical medicine and biology: a journal of the IMA, 34(2), 151-176.
14.     Nitta H, et al. The assessment of HER2 status in breast cancer: the past, the present, and the future. Pathol Int. 2016;66(6):313-24.
15.     Poleszczuk J, Hahnfeldt P, Enderling H. Evolution and phenotypic selection of cancer stem cells. PLoS Comput. Biol. 2015;11(3):e1004025.
16.     Ribba, B., Colin, T., Schnell, S., 2006. A multiscale mathematical model of cancer, and its use in analyzing irradiation therapies. Theoretical Biology and Medical Modelling 3, 1.
17.     Starczynski J et al. HER2 Gene Amplification in Breast Cancer: A Rogues' Gallery of Challenging Diagnostic Cases: UKNEQAS Interpretation Guidelines and Research Recommendations. Am J Clin Pathol 2012;137:595-605.
18.     Sottoriva A, Kang H, Ma Z, Graham TA, Salomon MP, Zhao J, et al. A Big Bang model of human colorectal tumor growth. Nat. Genet. 2015;47(3):209-216
19.     Yap TA, et al. Sci Transl Med. Intratumor heterogeneity: seeing the wood for the trees. 2012;4(127):127ps10.
20.     Ferrari A, et al. A whole-genome sequence and transcriptome perspective on HER2-positive breast cancers. Nat Commun. 2016;7:12222.
21.     Marotta M, Chen X, Inoshita A, Stephens R, Thomas Budd G, Crowe JP, et al. A common copy-number breakpoint of ERBB2 amplification in breast cancer colocalizes with a complex block of segmental duplications. Breast Cancer Research 2012;14, R150. doi:10.1186/bcr3362.
22.     Marotta M.  Palindromic amplification of the ERBB2 oncogene in primary HER2-positive breast tumors. Sci Rep. 2017;7:41921.
23.     NICE guideline, accessed 2017 June 21. https://pathways.nice.org.uk/pathways/advanced-breast-cancer#path=view%3A/pathways/advanced-breast-cancer/managing-advanced-breast-cancer.xml&content=view-node%3Anodes-hrpos-and-her2pos.
24.     NCCN guidelines, accessed 2017 June 21. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
25.     Barnard ME, et al. Established breast cancer risk factors and risk of intrinsic tumor subtypes. Biochim Biophys Acta. 2015;1856(1):73-85.
26.     O'Brien KM, et al. Breast cancer subtypes and previously established genetic risk factors: A Bayesian approach. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014 Jan; 23(1): 84-97.
【００７６】
医学では、治療の決定は診断に基づいている。例えば、腫瘍医は、腫瘍生検で診断され、拡張された放射線学的または病理学的検査から病期分類された後に、浸潤性乳癌を処置し得る。精密医療において、生物学的マーカー（バイオマーカー）は、診断を洗練するのに役立ち、治療結果を予測するのに役立つので、臨床的決定をサポートするために追加されてもよい。例えば、乳癌は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびＨＥＲ２（ヒト上皮受容体２）の発現に基づいて異なるサブグループに分けられ、それらはホルモン療法および抗ＨＥＲ２標的療法の使用を導く。コンパニオン診断試験は、特定の薬物と対になるように特に設計されたバイオマーカーである。コンパニオン診断は、医師が、どの治療を患者に提供すべきか、およびどの投薬量を提供すべきかを決定するのを助けることができる医療デバイスであり、患者に特別に調整される。現在、遺伝的または組織学的バイオマーカーに基づく３９のコンパニオンテストが、連邦医薬品庁によって承認されている。
【００７７】
バイオマーカー（およびコンパニオン診断試験）結果の解釈についての１つの主要な制限は、多くの生物学的プロセスについて観察されるように、個体間の変動性であり、これは、値が統計的分布に関して分布されることを意味する。バイオマーカーの有用性の別の限界は、腫瘍内の不均一性であり、これは、異なる癌細胞集団が単一の腫瘍中に共存し得る一般的な現象である。このような状況では、どの細胞集団をコンパニオン試験が標的とすべきかは不明である。
【００７８】
現在のバイオマーカーは、遺伝的腫瘍内異質性が、ＨＥＲ２遺伝子増幅、ＡＬＫ遺伝子融合、ＲＥＴ遺伝子融合、ＲＯＳ１遺伝子融合、ＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）発現、ＥＳＲ／ＰＧＲ（ホルモン受容体）発現を検出するために使用される免疫組織化学（ＩＨＣ）によるインサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）及び／又はタンパク質発現などの承認された試験によって評価される場合であっても、個体間および腫瘍内異質性を考慮に入れている。
【００７９】
現在、これらのバイオマーカーは、特定の治療に適格な患者を同定するために、固有のカットオフ点を使用する定量的尺度の離散化に基づいている。遺伝子増幅またはタンパク質発現のカットオフ点は、専門家のガイドラインから得られる。カットオフ点の例には、以下のものが含まれる。
− 細胞の１０％以上におけるＨＥＲ２発現（ＩＨＣ）［６］
− 平均ＨＥＲ２コピー数＞＝６．０シグナル／細胞またはＨＥＲ２／動原体比＞＝２．０［６］により定義される、１０％以上の細胞におけるＨＥＲ２遺伝子増幅（ＩＳＨ）。
− 細胞の１５％以上におけるＡＬＫ遺伝子融合［３］
【００８０】
現在、陽性バイオマーカーを有する全ての患者は、ＦＤＡ承認薬物に適格である。例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌患者はすべて、ＨＥＲ２パターンが何であれ、ペルツズマブ−トラスツズマブ＋化学療法の併用を一次治療で、アド−トラスツズマブ・エムタンシン（ＴＤＭ−１）を二次治療［２］で治療することが好ましい。肺癌の例では、ＡＬＫ陽性肺癌患者は全て、一次治療においてＡＬＫ阻害剤に適格である［４］。
【００８１】
ガイドラインは解釈のための明確なカットオフポイントを推奨しているが、境界症例またはバイオマーカーの異常パターンが頻繁にみられる。多くの研究により、乳癌の約１０％がＨＥＲ２遺伝子増幅不均一性を有することが報告されており［８，９，１７］、これは、治療用抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるトラスツズマブで治療した場合の生存率の悪化と関連する状況である［１２］。
【００８２】
患者間のばらつきもまた、精密治療のために考慮に入れることができる。実際、Ｄｏｗｓｅｔｔらは、ＨＥＲ２増幅レベルが大きな患者集団におけるガウス分布に従うことを示し、ＨＥＲ２増幅レベルとトラスツズマブ有効性との負の相関を示唆した。
【００８３】
癌は動的過程である。腫瘍学における処置の決定は、処置の効果およびその進化に基づく。治療中の腫瘍の動的進展を評価するための手段の１つは、ＲＥＣＩＳＴ評価基準を用いて、治療前後の医用画像上で腫瘍サイズを比較することである。しかしながら、ＲＥＣＩＳＴは、遺伝的腫瘍の不均一性を考慮していない。対照的に、遺伝子腫瘍異質性バイオマーカーの動的評価は、複数の生検による患者追跡が臨床的制約、迅速な治療決定の必要性、治療開始および倫理に準拠していないため、臨床において実現可能ではない。
【００８４】
腫瘍の進展のシミュレーションのための提案された方法は、不均一な細胞集団を考慮に入れ、主要な集団のみを考慮に入れるなど、カットオフポイントまたは系統的な規則を使用せずに患者の選択を改善する。
【００８５】
腫瘍の進展をシミュレートするための方法は、治療の決定に権限を与えるために使用することができる。例えば、遺伝的及び／又は組織学的バイオマーカーが、異なる処置または処置の組み合わせの抗腫瘍効力を予測するために必要とされる場合。腫瘍の進化をシミュレートするための方法は、腫瘍増殖の間および癌治療の間の癌遺伝子の進化およびそれらの空間的腫瘍内不均一性をシミュレートし得る。乳癌細胞の例では、前記細胞内の癌遺伝子は、増幅（すなわち、ＨＥＲ２増幅）とも呼ばれる遺伝子コピー数の増加、突然変異の活性化（ＫＲＡＳ  ｐ．Ｇ１２Ｃ、またはＥＧＦＲ  ｐ．Ｌ８５８Ｒなど）、または遺伝子融合をもたらす染色体間または染色体内再配列（すなわち、ＡＬＫ遺伝子融合）などの異なる変化によって活性化され得る。
【００８６】
この方法は、腫瘍遺伝子の腫瘍内不均一性に依存して、腫瘍増殖および処置効力に関する予測を改善し得る。
【００８７】
次に、この方法の実施について説明する。
【００８８】
この実施形態では、患者の腫瘍の細胞にそれぞれ対応する複数のデータ断片が提供される。データの各断片は、腫瘍に関連する１つ以上の癌遺伝子の活性化の程度、および細胞に割り当てられた空間的局在化を含む。各癌遺伝子の活性化の程度は、細胞内の癌遺伝子の数に対応する数値であってもよい。複数のデータ断片は、患者の腫瘍細胞の画像から決定されてもよい。さらに、入力データを取り込み、入力データに対応するそれぞれの細胞の増殖に関する情報を出力するように構成されたモデルが提供される。
【００８９】
増殖に関する情報は、細胞の死または生存に関する情報、及び／又は細胞の分裂の有無に関する情報、及び／又は分裂中の１つ以上の新たな変化の獲得に関する情報を含む。１つ以上の新しい改変の獲得に関する情報は、セントロメアのいずれか１つまたは組み合わせの獲得、切断−融合−ブリッジ伸長事象、及び／又は不均衡な染色体分離に関する情報を含み得る。
【００９０】
増殖に関する情報は、細胞中の１つ以上の癌遺伝子の活性化の程度に依存する。特に、増殖に関する情報は、活性化の程度が増加するにつれて、分裂の存在を示す可能性がより高い。また、増殖に関する情報は、活性化の程度が増加するにつれて、１つ以上の新たな変化の獲得を示す可能性がより高い。
【００９１】
さらに、増殖に関する情報は、細胞の近傍における空間の利用可能性に依存する分裂の存在を示す。特に、増殖に関する情報は、空間の利用可能性が細胞の近傍に存在する場合にのみ、分裂の存在を示すことができる。
【００９２】
増殖に関する情報が分裂の存在に関する情報を含む場合、分裂から生じる各細胞についてのそれぞれの空間的局在化もまた、増殖に関する情報に含まれる。分裂から生じる各細胞のそれぞれの空間的局在に関する情報は、分裂から生じる各細胞に空間的局在を割り当てることを可能にする。１回の分裂によって生じた各細胞の空間的局在は、互いに近接している可能性がある。分割から生じるセルのうちの１つの空間的局在化は、入力として取られたデータ断片に対応するセルの空間的局在化に位置する。
【００９３】
増殖に関する情報が、分裂の存在に関する情報を含む場合、増殖に関する情報は、分裂から生じる各細胞における１つ以上の癌遺伝子のそれぞれの活性化の程度をさらに含む。分裂から生じる各細胞における１つ以上の癌遺伝子の活性化の程度は、入力として取られたデータ断片に対応する細胞の１つ以上の癌遺伝子の活性化の程度に依存する。
【００９４】
モデルは、１つまたは複数のデータ断片上で実行される。複数のデータ断片は、実行結果に基づいて更新される。更新は、入力されたデータ断片に対応する細胞の増殖に関する情報に基づいて行われる。したがって、個々のセルに関する情報を用いて複数のデータ断片を更新するので、更新はセル単位で行われる。
【００９５】
更新時には、増殖に関する情報に分割の有無が含まれている場合に、１つ以上のデータ断片が作成される。実行前後のデータに含まれる空間定位により、複数のデータ断片に対応するセルが空間的に調整される。したがって、複数のデータ断片に対応するセルの空間配置は、セル分割の制約に従う。
【００９６】
更新時には、前記少なくとも１つのデータ断片に対応する細胞の増殖に関する情報が細胞死に関する情報を含む場合に、少なくとも１つのデータ断片が破棄される。
【００９７】
更新する場合、少なくとも１つのデータ断片に含まれる１つ以上の癌遺伝子の活性化の程度は、前記少なくとも１つのデータ断片に対応する細胞の増殖に関する情報が、分裂の不在に関する情報を含むか、または少なくとも分裂の存在に関する情報を含まない場合、変化しない。
【００９８】
更新する場合、入力として取得されたデータ断片に対応する少なくとも１つの細胞の増殖に関する情報が、少なくとも１つの変化の取得を含む場合、分裂に起因する少なくとも１つの細胞における１つ以上の癌遺伝子の活性化の程度は増加する。
【００９９】
複数のデータ断片を更新した後、１回以上の繰り返しを行う。反復は、更新されたデータ断片の１つまたは複数のデータ断片上でモデルを実行することと、実行の結果に基づいて更新されたデータ断片を更新することとを含む。入力として取られたデータ断片に対応する任意のセルは、後の時点におけるセルに対応する。したがって、いくつかの反復を通して、モデルは腫瘍の進化をシミュレートした。腫瘍の個々の細胞に対応するデータ断片のおかげで、腫瘍の進化のシミュレーションの精度が向上する。各実行においてモデルに注入されるデータは比較的小さい（すなわち、１つ以上の癌遺伝子の活性化の程度および空間的局在化のみからなる）。
【０１００】
任意選択で、治療タイプがさらに提供される。治療タイプは、標的治療及び／又は一般治療のいずれか１つまたは組み合わせを含む。標的処置は、１つ以上の特異的癌遺伝子を有する細胞に対してより有効である。このような場合、増殖に関する情報は、治療の種類に依存する。増殖に関する情報には、複数のデータ断片に対応する細胞に有効な治療種別が提供された場合の細胞死に関する情報が含まれている可能性が高い。治療タイプを考慮することによって、腫瘍の進展のシミュレーションは、腫瘍に対する治療タイプの有効性を予測する。異なる治療タイプを提供することができる。腫瘍の進展に関するシミュレーションは、各治療タイプについての有効性に関する比較を提供することができる。
【０１０１】
このモデルは、固定されたパラメータを含む。任意選択で、患者データが提供され、モデルのパラメータが患者データから調整される。患者データは、複数のデータ断片が決定されたデータと同じ患者からのものである。パラメータの調整は、パラメータの１つまたは複数の値を変更することによって実行される。患者データは、患者に関する情報である。患者データは、身体情報及び／又は医療情報を含む。患者データからパラメータを調整することによって、腫瘍の進展のシミュレーションは、患者に特有の追加のデータを考慮に入れる。したがって、腫瘍の進化のシミュレーションは、患者に合わせて個別化され、その精度が向上する。
【０１０２】
以下は、図３〜８および先に提供された学術文献文書のリストを参照して、本方法のそのような実施の例である。
【０１０３】
時間経過による腫瘍の不均一性の進展は、個体間および腫瘍内の不均一性を捕捉することができ、したがって、治療の組み合わせを含む最良の治療戦略を予測するのに役立ち得る。対照的に、現在のバイオマーカー開発は、特定の治療に有益である患者集団を選択するために「最良の」カットオフ点を選択することに焦点を当てている。
【０１０４】
さらに、提示された方法は、癌遺伝子増幅のための生物学的に駆動される特異的モデルに基づく。
【０１０５】
この方法は、ＲＥＣＩＳＴ進化測定値を改善する単一の時点分析によって腫瘍進化を予測することができる。
【０１０６】
モデルは、ｐｙｔｈｏｎおよびＯｐｅｎＧＬを含むがこれらに限定されない任意のプログラミング言語でコード化することができる。この方法は、個人化された医学を取り扱い、ゲノム、患者、ならびに腫瘍特性（型及び／又は位置など）および患者特性を考慮し得る。
【０１０７】
図４を参照すると、癌遺伝子活性化のための情報を含む単一細胞データから複数のデータ断片を計算することができる。癌遺伝子活性化（すなわち、ＨＥＲ２増幅）についての単一細胞データは、ＨＥＲ２およびＣＥＰ１７シグナルの数を計数することによって、ＦＩＳＨ画像分析によって得ることができる。腫瘍細胞の他のタイプの画像もまた、腫瘍細胞データを抽出するために使用され得る。図４は、Ｓｔａｒｃｚｙｎｓｋｉ  Ｊらによって公表されたＦＩＳＨ分析を示す。ＦＩＳＨ画像は、各核を描写するために処理され得、各細胞におけるＣＥＰ１７およびＨＥＲ２シグナルを定量化して、ＨＥＲ２コピー数の不均一性の分布を提供する。分析した画像の細胞集団に類似した最初の腫瘍細胞集団を表す１０００個のデータを作成した。すなわち、抽出された腫瘍細胞データから、ＨＥＲ２の活性化度を有する腫瘍の細胞に対応する複数のデータ断片が提供される。さらに、データの各断片は、腫瘍を表す３次元空間における空間的局在化に起因する。
【０１０８】
図５Ａおよび図５Ｂは、モデルの例のそれぞれの部分を示す。図５Ａに示される部分は、矢印Ａ５０１によって図５Ｂに示される部分に接続される。この例では、モデルは、１つ以上の癌遺伝子に特異的である。このモデルは、癌遺伝子活性化遺伝機構（例えば、遺伝子増幅、融合、変異）の生物学的知識に基づく。このモデルはさらに、コア細胞経路（例えば、細胞増殖、細胞分裂、アポトーシス、パラクリン分泌）に対する癌遺伝子機能的効果に基づく。ＨＥＲ２遺伝子増幅について、モデルは以下を考慮に入れる。
− 細胞分裂速度は、癌遺伝子の状態（すなわちＨＥＲ２増幅レベル）に依存する。
− 細胞死率は治療の種類（化学療法や抗ＨＥＲ２抗体など）によって異なる。
− −切断−融合−架橋事象の確率［２０、２１、２２、５］（テロメア側ＨＥＲ２遺伝子での切断など）、二中心性染色体１７をもたらし、ＨＥＲ２増幅（開始事象）を開始する。
− 二中心性染色体１７が存在する場合（伸長事象）のみ、切断−融合−架橋の確率。
− 不均衡な有糸分裂染色体分離の確率は、二心性染色体によって増加し、非対称分裂につながる。
【０１０９】
モデルは、非同期細胞自動化を介して腫瘍の進化をシミュレートするように構成される。個々のセルは、セルの新しい状態が隣接セルにおける状態の計算に影響を及ぼし、セル事象が決定木モデルを使用して確率的に駆動されるように、独立して更新される。
【０１１０】
ここで図６を参照すると、患者の臨床データおよびゲノムデータを使用して、モデルパラメータ値を患者に個別化された様式で同定する。図６は、患者に関するデータが入力され得るＧＵＩの一例を示す。患者に関するデータは、さらに、データベースに格納され、データベースから取り出されてもよい。患者に関するデータから、モデルのパラメータの値が調整される。
【０１１１】
この例では、モデルは、進行したＨＥＲ２乳癌のための３つの治療タイプ：化学療法（パクリタキセルなど）、抗ＨＥＲ２療法（ＴＤＭ−１トラスツズマブ−アド−エムテンシンなど）、および化学療法と抗ＨＥＲ２の両方の組合せ（トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋パクリタキセルなど）をさらに考慮に入れる。３つの治療タイプは、それらの作用メカニズムに応じてモデル化することができる。各治療種類は、治療種類が含む各作用メカニズムの価値を返すベクトルとして計算されてもよい。
【０１１２】
それぞれの治療法には独自の作用機序がある。化学療法は非選択的治療である。それは、それらの状態およびそれらの性質とは無関係に細胞を死滅させる。化学療法は、以下の確率関数によってモデル化することができる。
【０１１３】
【数２】
2020021472.tif 000004
ここで、ｃｈｉｍｉｏ＿ｅｆｆは化学療法の有効性である。
【０１１４】
抗ＨＥＲ２療法は、細胞中により多くのＨＥＲ２コピーが存在する場合により効率的な標的療法である。この現象は、以下のＤｅａｔｈ＿ＡｎｔｉＨＥＲ確率関数などの確率関数によってモデル化することができる。
【数３】
2020021472.tif 000005
【０１１５】
ここで：
−  βは正のパラメータである。
−  ＃ＨＥＲは、ＨＥＲ２の活性化の程度であり、ＨＥＲ２コピーの数に依存する。＃ＨＥＲ２が２より低い場合、死亡の確率はゼロである。
【０１１６】
あるいは、当技術分野で知られている確率関数を選択することができる。
【０１１７】
図５Ａに戻ると、モデルが初期化されると、１つのデータ断片に対応するセルがランダムに選択され、決定ツリーは、各決定において、０と１との間に線形に分布されたランダム値「ｒ」で適用される。ｒの値は、決定に関連する確率と比較され、それに応じて結果が選択される。
セルは、異なる決定ステップを通過する。最初に、細胞の生存に関する決定が、細胞死を誘導する処置の効果に基づいて計算される。セルが死んだ場合、新しいセルがランダムに選択される。細胞が生き残る場合、細胞が分裂するか否かについての新たな決定が行われる。
細胞が分裂する確率は、共変数モデル、事前の生物学的知識、および腫瘍の病歴の再生の組み合わせによって決定される３つのパラメータを使用してモデル化され得る細胞の増殖速度に依存する。成長率をモデル化することができる例示的な確率関数を以下に示す。
【数４】
2020021472.tif 000006
ここで：
−  γ０は、０と１との間に含まれ、基準成長速度である。
−  αは、＃ＨＥＲ２の強度に応じて増殖速度を調節し、患者に依存するパラメータである。
−  ＃ＨＥＲ２は、ＨＥＲ２の活性化の程度である。
【０１１８】
さらに、空間可用性の検証は、セルの空間的局在化からの範囲Ｒの周りで実行される。パラメータＲは、モデルの初期化中に固定されてもよく、セルの空間的局在化からの距離に対応する。ランダムドローｒがＧｒｏｗｔｈＲａｔｅ関数によって与えられる値よりも低く、分裂から生じる新しい細胞のための利用可能な空間的局在が存在する場合にのみ、細胞は分裂を受ける。このような場合、矢印Ａ５０１の経路をたどり、図５Ｂに続く。細胞分裂から生じる２つの細胞の空間局在化は、この工程で決定され得る。細胞分裂のための２つの条件のいずれか１つが満たされない場合、分裂はなく、新たな細胞がランダムに選択される。
【０１１９】
ここで図５Ｂを参照すると、細胞が分裂を受けることを決定した後、矢印Ａ５０１の経路がたどられる。次に、セル内のＨＥＲ２の活性化の程度について検証を行う。検証は、細胞の各染色体が正確に１個のセントロメアおよび１コピーのＨＥＲ２を有するかどうかを含み得る。この場合、細胞がＨＥＲ２（二本鎖ＤＮＡ切断とそれに続く切断融合ブリッジ（ＢＦＢ））の周りに開始事象を有する確率が計算される。これは動原体獲得とも呼ばれる。動原体を獲得する確率は、Ｐ＿ｇａｉｎ＿ｃｅｎｔｒｏｍｅｒｅと呼ばれる関数によってモデル化することができる。確率関数は、ＢＭＩ指数、年齢［２５］、喫煙および遺伝的危険因子［２６］、例えばＦＧＦＲ２：ｒｓ２９８１５７９およびＦＧＦＲ２：２９８１５８２上の突然変異などの患者に対する共変数データをとる混合非線形モデルからモデル化することができる。関数の対数の例を以下に示す。
【数５】
2020021472.tif 000007
細胞が少なくとも１つの染色体上に１つより多い動原体または１つより多いＨＥＲ２コピーを既に有する場合、ＨＥＲ２の周りで開始事象を得る確率を計算する代わりに、二中心性細胞がＢＦＢ伸長事象を有する確率が計算される。ダイセントリックセルがＢＦＢ拡張イベントを有する確率は、ＨＥＲ２周辺の開始イベントを得る確率と同様にモデル化することができる。計算は、ランダム値ｒの結果をモデル化された確率と比較することによって実行されてもよい。
【０１２０】
次に、細胞分裂の間に現れる複製された染色体に加えて、細胞がさらなる染色体を獲得するかどうかを決定するために、計算が行われる。細胞がさらなる染色体を獲得する場合、ＨＥＲ２の活性化の程度は有意に増加する。
【０１２１】
次に、細胞が不均衡な染色体分離を有し、非対称分裂を生じる確率を計算する。正常な細胞分裂は対称的であり、この場合、分裂から生じる２つの細胞は、同程度のＨＥＲ２活性化を有する。しかし、細胞は非対称に分裂し、分裂から生じる２つの細胞間のＨＥＲ活性化の程度の差を生じる。図５Ｂに示す例では、非対称細胞分裂から生じる最初の細胞は、染色体当たり２つのセントロメアおよび３つのＨＥＲ２コピーを有する。非対称細胞分裂から生じる第２の細胞は、染色体当たり１コピーのＨＥＲ２および１個の動原体のみを有する。非対称細胞分裂の有無の決定は、追加の染色体を得る決定と同様に計算することができる。細胞が非対称細胞分裂を受ける場合、第２の計算は、非対称細胞分裂が強いか否かを決定し得る。強力な非対称細胞分裂は、分裂から生じる２つの細胞間の染色体の数が不均衡である非対称細胞分裂である。図５Ｂの例では、強く非対称な細胞分裂から生じる第１の細胞は３つの染色体を有し、一方、第２の細胞は１つのみを有する。強い非対称細胞分裂の存在を決定する計算は、非対称細胞分裂の存在と同様に行われ得る。
【０１２２】
細胞が分裂した後、２つの新しい細胞が生成される。各セルは、それぞれのデータに対応する。それぞれのデータのうちの１つは、ディシジョンツリーを受けたセルに対応するデータのピースを置き換えることができる。もう一方のデータは、実行後に作成することができる。複数のデータ断片は、各実行後に決定木からの結果で更新されてもよい。あるいは、複数のデータ断片に対応する全てのセルが決定木を通過した後に、複数のデータ断片を更新してもよい。空間可用性の判定は、複数のデータ断片がまだ更新されていない場合であっても、細胞分裂に起因する新たな細胞を考慮に入れることができる。
【０１２３】
すべてのセルが決定木を通過した後、更新された複数のデータ断片を用いてモデルの新しい反復を実行することができる。
【０１２４】
図７は、モデルを通過する前およびモデルの１つまたは複数の実行を通過した後の複数のデータ断片に対応するセルの空間表現の例を示す。強度および色の差によって、細胞におけるＨＥＲ２活性化の程度も表され得る。あるいは、細胞における癌遺伝子活性化の程度を区別するための他の方法は、それらのそれぞれの空間的局在化における細胞の表現を計算する場合に使用され得る。モデルを通過した後の細胞の空間表現は、腫瘍がその初期状態から最終状態にどのように進化するかについてのシミュレーションである。最終状態は、初期の複数のデータ断片を作成するために使用された細胞から抽出されたデータ、ならびに患者に関するデータ及び／又は治療のタイプに依存する。空間表現は、モデルの各実行後に計算されてもよく、その結果、腫瘍のリアルタイム進化がユーザによって視覚化されてもよい。このような視覚的表現は、組織学的分析のために病理学者によって直接解釈され得る。
【０１２５】
ここで図８を参照すると、代替的にまたは追加的に、コピー数プロットは、あたかも腫瘍が配列決定され、次いで分析されたかのように、更新された複数のデータ断片から計算され得る。プロットは、更新された複数のデータ断片全体に対応してもよい。あるいは、プロットは、シミュレートされた腫瘍を通過する２次元平面内に位置する細胞に対応するデータ断片など、複数のデータ断片の一部に対応してもよい。細胞間の平均コピー数およびノイズ分布の信頼区間をさらに計算することができる。全細胞集団におけるＨＥＲ２コピー数分布のヒストグラムプロットを、図８に示すように、ユーザにさらに提示することができる。シミュレーションから抽出された遺伝情報がゲノム解析と同様の形式で提示されるので、そのような統計を計算することは、遺伝学者による結果の解釈を容易にする。
【０１２６】
ここで図９を参照すると、代替的にまたは追加的に、腫瘍進展のパーセンテージは、以下の式に基づいて計算され得る。
【数６】
2020021472.tif 000008
この計算は、腫瘍進展と他の類似の症例との比較を容易にする。さらに、同じ腫瘍についてのいくつかのシミュレーションを同時にユーザに提示することができる。例えば、初期腫瘍サイズ（破線）と比較した場合に、それぞれが腫瘍進展のパーセンテージを示す、異なる処置の組み合わせから得られるシミュレーション。さらに、細胞におけるＨＥＲ２の活性化の程度から、腫瘍内異質性の比較値を計算し、ユーザに提示することができる。これらの計算は、ＲＥＣＩＳＴ基準に類似しているので、腫瘍医によるシミュレーションの結果の解釈を容易にする。ＲＥＣＩＳＴ基準は、腫瘍の体積の進化を追跡することのみを可能にするが、腫瘍の不均一性に関する情報を提供しない。この方法はさらに、腫瘍の不均一性の進展に関する情報を提供する。
【０１２７】
さらに、腫瘍の進化をシミュレートするための方法は、ＨＥＲ２および乳癌にも存在する１つ以上の他の癌遺伝子の活性化の程度を用いて実施され得る。このような場合、モデルのパラメーターの値は、上記の例におけるパラメーターがＨＥＲ２にどのように依存するかと同様に、１つ以上の癌遺伝子に依存し得る。
【０１２８】
図１１は、腫瘍の進展をシミュレートするための方法のモデルの一例についてのモデル構築およびデータフローの一例である。腫瘍に関連する現象の生物学的知識（１００）から、モデル（３２０）を構築することができる（Ｓ３１０）。パラメータおよび初期条件は、モデルおよび出力データに注入される。ｉｎパラメータ及び／又は初期条件は、所与の時間ｔにおけるモデルの入力データであってもよい。出力データは、時間的な入力データ、すなわち将来の時間ｔ＋ｔ'における入力データの展開に対応することができる。
【０１２９】
図１２は、腫瘍の進展のシミュレーションのために入力データ（９００）の時間的進展に関する予測を出力するモデルの例である。入力データ（５１０）は、細胞のプールを表し、例えば、入力データは、腫瘍細胞を表すデータ断片であってもよい。パラメータ（５００）は、シミュレーションのためにモデルに注入される。モデルを実行する（Ｓ３００）。この実行は、モデル（３２０）からの入出力を数回繰り返すこと（Ｓ３４０）を含んでもよい。各反復において、モデルは、将来の時点における入力データに関する予測を出力する（Ｓ３３０）。例えば、各反復の後、セルのプールの時間的進化は、セルサイクルに等しい持続時間の間、時間的に進行してもよい。あるいは、細胞のプールは、入力データに応じて、細胞周期の一部の持続時間の間、時間的に前進してもよい。数回の反復の後、入力データの時間的展開に関する予測を計算することができる。
【０１３０】
図１３は、所与の患者に対するモデルのパラメータ（患者パラメータ）の修正を示す例である。患者パラメータ（５００）は、患者（１２０）、コホートデータ（１３０）、生物学的知識（１００）および腫瘍データ（１１０）に関するデータの組み合わせまたは任意の１つから調整される。他の例では、患者に関するデータ、コホートデータ、生物学的知識、および腫瘍データのいずれか１つ、またはそれらの組合せを使用して、患者パラメータを決定することができる。コホートデータは、患者と同様の腫瘍を有する他の患者からのデータであってもよい。コホートデータから、文献で知られているように、共変数モデルを構築することができる（Ｓ６００）。共変数モデルは、患者パラメータを決定することができる患者（１２０）に対するデータに対して実行することができる（Ｓ６１０）。患者パラメータはまた、生物学的知識（１００）、例えば、文献からのデータから調整され得る。コホートデータ（１３０）および生物学的知識（１００）を組み合わせて、平均モデルパラメータ（５３０）を作成することができる。これらの平均モデルパラメータは、母集団の平均メンバーについて調整されるモデルのパラメータを表す。平均モデルパラメータは、モデル調整（７００）に注入される。患者の腫瘍の生物学的画像から抽出されたデータのような腫瘍データ（１００）を使用して、モデルが平均モデルパラメータでパラメータ化されるモデルランからの出力データを比較し、前述のようにモデルを患者に調整（Ｓ７００）することができる。患者パラメータ（５００）は、モデルの実行によってさらに調整されてもよい。次いで、モデルは、患者の腫瘍を表す数値データを出力することができる（５１０）。
【０１３１】
図１４は、Ｓ７００におけるモデル調整の一例である。モデル調整では、ランダムノイズは、それらがモデルに注入される前に、平均パラメータ（５３０）に適用されてもよい（Ｓ７１０）。ランダム初期腫瘍データが入力データとして計算され（Ｓ７２０）、モデルが実行される（Ｓ３００）。パラメータおよび入力データの選択に対応する数値腫瘍進展（９００）が出力される。モデルは、患者の腫瘍の画像から抽出されたデータのような、患者の腫瘍データと比較される前に、数回の反復のために、出力されたデータに対して再び実行されてもよい。ランダムな初期腫瘍データの計算と、平均パラメータへのランダムノイズの適用と、その後のモデルランとが、数値腫瘍が実際の腫瘍データを十分に表すまで繰り返される（Ｓ７３０）。実際の腫瘍データを十分に表す数値腫瘍が計算されたモデルのパラメータは、次いで、患者パラメータ（５００）になることができ、モデルは、パラメータが現在患者に個別化されているので、患者の腫瘍を表す数値データ（５１０）を出力することができる。
【図１】
2020021472.tif 000009
【図２】
2020021472.tif 000010
【図３】
2020021472.tif 000011
【図４】
2020021472.tif 000012
【図５Ａ】
2020021472.tif 000013
【図５Ｂ】
2020021472.tif 000014
【図６】
2020021472.tif 000015
【図７】
2020021472.tif 000016
【図８】
2020021472.tif 000017
【図９】
2020021472.tif 000018
【図１０】
2020021472.tif 000019
【図１１】
2020021472.tif 000020
【図１２】
2020021472.tif 000021
【図１３】
2020021472.tif 000022
【図１４】
2020021472.tif 000023
【外国語明細書】
2020021472.tif 000024
2020021472.tif 000025
2020021472.tif 000026
2020021472.tif 000027
2020021472.tif 000028
2020021472.tif 000029
2020021472.tif 000030
2020021472.tif 000031
2020021472.tif 000032
2020021472.tif 000033
2020021472.tif 000034
2020021472.tif 000035
2020021472.tif 000036
2020021472.tif 000037
2020021472.tif 000038
2020021472.tif 000039
2020021472.tif 000040
2020021472.tif 000041
2020021472.tif 000042
2020021472.tif 000043
2020021472.tif 000044
2020021472.tif 000045
2020021472.tif 000046
2020021472.tif 000047
2020021472.tif 000048
2020021472.tif 000049
2020021472.tif 000050
2020021472.tif 000051
2020021472.tif 000052
2020021472.tif 000053
2020021472.tif 000054
2020021472.tif 000055
2020021472.tif 000056
2020021472.tif 000057
2020021472.tif 000058
2020021472.tif 000059
2020021472.tif 000060
2020021472.tif 000061
2020021472.tif 000062
2020021472.tif 000063
2020021472.tif 000064
2020021472.tif 000065
2020021472.tif 000066
【図１】
2020021472.tif 000067
【図２】
2020021472.tif 000068
【図３】
2020021472.tif 000069
【図４】
2020021472.tif 000070
【図５Ａ】
2020021472.tif 000071
【図５Ｂ】
2020021472.tif 000072
【図６】
2020021472.tif 000073
【図７】
2020021472.tif 000074
【図８】
2020021472.tif 000075
【図９】
2020021472.tif 000076
【図１０】
2020021472.tif 000077
【図１１】
2020021472.tif 000078
【図１２】
2020021472.tif 000079
【図１３】
2020021472.tif 000080
【図１４】
2020021472.tif 000081