(57)【要約】      （修正有）【課題】教師なし機械学習を使用して角膜重症度の同定を支援する方法、又は多数の角膜トモグラフィーデータに機械学習を適用することによって、正常な眼、疾患の疑いがある眼及び疾患の眼を同定する方法を提供する。【解決手段】光コヒーレンストモグラフィー等のトモグラフィーによって検査した角膜の角膜コンフィギュレーションデータセットを得ること；トモグラフィーによって得た疾患の角膜、疾患の疑いがある角膜及び正常な角膜のいくつかの既存の角膜コンフィギュレーションデータセットと共に、ｔ分布型確率的近傍埋め込み法を使用して、検査した角膜の角膜コンフィギュレーションデータセットを２次元又は３次元マップ内で視覚化すること；並びにマップから角膜重症度を判断することを含む角膜重症度の同定を支援する方法。【選択図】図３
2020124460.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トモグラフィーによって検査した角膜の角膜コンフィギュレーションデータセットを得ること；
前記トモグラフィーによって得た疾患の角膜、疾患の疑いがある角膜及び正常な角膜のいくつかの既存の角膜コンフィギュレーションデータセットとともに、ｔ分布型確率的近傍埋め込み法を使用して、前記検査した角膜の角膜コンフィギュレーションデータセットを２次元又は３次元マップ内で視覚化すること；並びに
前記マップから角膜重症度を判断すること
を含む、角膜重症度の同定を支援する方法。
【請求項２】
前記角膜重症度は、円錐角膜重症度、水疱性角膜症重症度、角膜の濁り重症度、角膜白斑重症度、角膜潰瘍重症度、角膜ヘルペス重症度、角膜化学火傷重症度、角膜熱傷重症度及び角膜変性症重症度からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記角膜コンフィギュレーションデータセットは、ＡＣＡ観察面の２Ｄ解析、ＣＣＴ／ＡＣＤ観察面の２Ｄ解析、ＳＴＡＲ３６０°、２Ｄ結果における水晶体モルフォロジー解析、３Ｄ結果における水晶体モルフォロジー解析、角膜モルフォロジーの解析及び基準点の少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＡＣＡ観察面の２Ｄ解析は、ＡＯＤ５００、ＡＯＤ７５０、ＡＲＡ５００、ＡＲＡ７５０、ＴＩＳＡ５００、ＴＩＳＡ７５０、ＴＩＡ５００及びＴＩＡ７５０の少なくとも１つを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＣＴ／ＡＣＤ観察面の２Ｄ解析は、ＣＣＴ、ＡＣＤ  Ｅｎｄｏ．、ＬＶ、ＡＣＷ、ＣＣＴ、ＡＣＤ［Ｅｐｉ．］、ＡＣＤ［Ｅｎｄｏ．］、Ｖａｕｌｔ、ＣＬＲ及びＡＴＡの少なくとも１つを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ＳＴＡＲ３６０°は、ＡＯＤ２５０、ＡＯＤ５００、ＡＯＤ７５０、ＡＲＡ２５０、ＡＲＡ５００、ＡＲＡ７５０、ＴＩＳＡ２５０、ＴＩＡ５００、ＴＩＡ７５０、ＣＣＴ、ＡＣＤ  Ｅｎｄｏ．、ＬＶ、ＡＣＷ、ＡＣ．Ａｒｅａ、ＩＴ７５０、ＩＴ２０００、Ｉ−Ｃｕｒｖ．及びＩＴＣの少なくとも１つを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記２Ｄ結果における水晶体モルフォロジー解析は、Ｆｒｏｎｔ  Ｒ、Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ、Ｄｉａｍｅｔｅｒ、Ｄｅｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ及びＴｉｌｔの少なくとも１つを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記３Ｄ結果における水晶体モルフォロジー解析は、Ｆｒｏｎｔ  Ｒ、Ｆｒｏｎｔ  Ｒｓ、Ｆｒｏｎｔ  Ｒｆ、Ｂａｃｋ  Ｒ、Ｂａｃｋ  Ｒｓ、Ｂａｃｋ  Ｒｆ、Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ、Ｄｉａｍｅｔｅｒ、Ｄｅｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ及びＴｉｌｔの少なくとも１つを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記角膜モルフォロジー解析は、Ｋｓ、Ｋｆ、ＣＹＬ、ＡＣＣＰ、ＥＣＣ、ＡＡ、Ａｐｅｘ、Ｔｈｉｎｎｅｓｔ及びＥＳＩの少なくとも１つを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記基準点は、ＳＳ、ＡＲ、ＩＲ、ＩＲＴ及びＥＰの少なくとも１つを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記角膜コンフィギュレーションデータセットは、ＤＳＩ、ＯＳＩ、ＣＳＩ、ＳＤ＿Ｐ（４ｍｍ）、ＣＶ＿Ｐ（４ｍｍ）、ＡＣＰ（３ｍｍ）、ＲＭＳ＿Ｅ（４ｍｍ）、ＳＲ＿Ｅ（４ｍｍ）、ＳＲ＿Ｈ（４ｍｍ）、ＣＳＩ＿Ｔ、ＳＤ＿Ｔ（４ｍｍ）及びＣＶ＿Ｔ（４ｍｍ）の少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記トモグラフィーは、光コヒーレンストモグラフィーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記光コヒーレンストモグラフィーは、前眼部光コヒーレンストモグラフィーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記光コヒーレンストモグラフィーは、掃引光源光コヒーレンストモグラフィーである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、教師なし機械学習を使用して角膜重症度の同定を支援する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
角膜の病気において、円錐角膜、水疱性角膜症、角膜の濁り(walleye)、角膜白斑(keratoleukoma)、角膜潰瘍、角膜ヘルペス、角膜化学火傷、角膜熱傷及び角膜変性症(degeneratio corneae)等は、角膜移植によって回復させることができる。角膜移植の必要性を決定することは困難である。
円錐角膜は、非炎症性の拡張性角膜疾患であり、角膜の漸進的な減厚により、角膜が突出し、視力が低下することを特徴とする（非特許文献１）。中程度から進行した円錐角膜までの症例は、角膜検査及び生体顕微鏡検査による典型的な症状の存在のため、診断が容易である。しかし、潜伏期の円錐角膜の検出は困難である。というのは、円錐角膜の初期の徴候は、不明確であることがあり、トポグラフィー、エレベーション(elevation)、厚さ及び生体力学的特性を含め、角膜特性に対するより多くの包括的な解析を必要とするためである（非特許文献２及び３）。角膜トポグラフィー情報を使用して、円錐角膜の眼を同定する多くの方法が提案されている。しかし、方法の大部分は、トポグラフィーマップの主観的解析に依拠し、観察者に先入観をもたせるおそれがある（非特許文献４）。
【０００３】
円錐角膜の同定に対する客観的な手法のうち、機械学習解析は、多くの注目を集めている。SmolekとKlyce（非特許文献５）は、角膜トポグラフィー指数に基づく円錐角膜スクリーニングのためのニューラル・ネットワークを提案した。Chastangら（非特許文献６）は、正常な角膜から臨床的に明白な円錐角膜を同定するため、角膜トポグラフィー指数に基づく２元決定木方法を導入した。数年後、正常な角膜から円錐角膜を同定するのに同様の手法が使用されており、この手法は、７次ゼルニケ多項式によりモデル化した角膜表面を使用する（非特許文献７）。これらの方法は全て、角膜の前部トポグラフィー特性のみを使用したものである。しかし、技術の進歩により、角膜特性を評価するために後部角膜曲率及びパキメトリーデータが取得され、使用されている（非特許文献８）。Pineroらは、潜伏期円錐角膜及び臨床的円錐角膜における角膜体積、パキメトリー、及び前部角膜形状と後部角膜形状との相関関係に関する文書を提供した（非特許文献９）。Perezらは、Orbscan及びPentacamといったビデオ角膜トポグラフィー測定装置を含む角膜用機器を指数と共に使用すると、円錐角膜の早期検出をもたらし得るが、偽陽性の検出が増大することを示している（非特許文献１０）。
【０００４】
円錐角膜を自動的に検出する現在の方法は、次の機械学習への入力として標示及び診断を必要とする意味において、主に教師あり機械学習である。本発明は、臨床医又は患者に先入観をもたせない手法を提案する。本手法は、症例によっては臨床的に同定が困難であり得る不完全型円錐角膜のより良好な同定をもたらすことができる。更に、本手法は、相互関連付け（非特許文献１１）等、進行及び他の治療の必要性の決定に対し先入観をもたせない方法を提供する。ビッグ・データの観点から、提案する手法は、客観的なものであり、眼を事前に標示する必要がない。本発明の結果は、教師なし機械学習を角膜のトポグラフィー、エレベーション及びパキメトリーのパラメータに適用し、高度に特異的で感度の高いモデルを生成できることを示唆する。
【０００５】
更に、特許文献１は、患者の眼において円錐角膜を診断する方法を開示しており、この方法は、角膜の電子モデルを提供するステップであって、モデルは複数の要素を含み、モデル内の各要素は、複数のパラメータによって定義され、各パラメータは、モデル内の要素の対応する場所における角膜組織の質を表す、ステップ；角膜前面のトポグラフィー「Ｔａ」をマッピングするステップ；トポグラフィー「Ｔａ」をモデルに当てはめ、複数の要素のパラメータ・セットを得るステップ；及びパラメータ・セットを評価し、角膜が円錐角膜であるかどうかを診断するステップを含む。
【０００６】
特許文献２は、眼の角膜を測定する方法を開示しており、前記方法は、眼科解析システムを使用して、測定期間の間、眼圧変化を受けている角膜トポグラフィーを測定すること；測定期間中の前記眼圧変化のために、測定期間中に繰り返される角膜トポグラフィーの変化を引き起こす、角膜の表面領域のいくつかの画像データセットを測定期間の間得ること；及びいくつかの画像データから、繰り返される角膜トポグラフィーの変化を決定することを含み、各ケースにおいて、変化は、トポグラフィー測定の間に測定した角膜表面領域の点（Ｐ）で測定する。
【０００７】
特許文献３は、角膜トポグラフィーを解析する方法を開示しており、方法は、角膜曲率データを得るステップ；得られた角膜曲率データに基づき、角膜トポグラフィーを特徴付ける複数の指数を決定するステップ；並びに決定した指数及びニューラル・ネットワークを使用して、角膜トポグラフィーの所定の分類に固有の特徴から角膜トポグラフィーを判断し、正常な角膜、近視屈折矯正手術、遠視屈折矯正手術、角膜乱視眼、全層角膜移植、円錐角膜、円錐角膜の疑い、ペルーシド角膜辺縁変性又は角膜トポグラフィーの他の分類のうち少なくとも１つを判断するステップを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０１０−５７８９７号公報(US2010/006854A1)
【特許文献２】特開２０１３−２５５７９１号公報(US2013/0329187A1)
【特許文献３】特開２００５−２８８１７６号公報(US2005/225724A1)
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Rabinowitz YS. Keratoconus. Surv Ophthalmol 1998;42:297〜319
【非特許文献２】de Sanctis U, Loiacono C, Richiardi L, Turco D, Mutani B, Grignolo FM. Sensitivity and specificity of posterior corneal elevation measured by Pentacam in discriminating keratoconus/subclinical keratoconus. Ophthalmology 2008;115:1534〜1539
【非特許文献３】Gordon-Shaag A, Millodot M, Ifrah R, Shneor E. Aberrations and topography in normal, keratoconus-suspect, and keratoconic eyes. Optom Vis Sci 2012;89:411〜418
【非特許文献４】Maeda N, Klyce SD, Smolek MK, Thompson HW. Automated keratoconus screening with corneal topography analysis. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994;35:2749〜2757
【非特許文献５】Smolek MK, Klyce SD. Current keratoconus detection methods compared with a neural network approach. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997;38:2290〜2299
【非特許文献６】Chastang PJ, Borderie VM, Carvajal-Gonzalez S, Rostene W, Laroche L. Automated keratoconus detection using the EyeSys videokeratoscope. J Cataract Refract Surg 2000;26:675〜683
【非特許文献７】Twa MD, Parthasarathy S, Roberts C, Mahmoud AM, Raasch TW, Bullimore MA. Automated decision tree classification of corneal shape. Optom Vis Sci 2005;82:1038〜1046
【非特許文献８】Ambrosio R,Jr., Alonso RS, Luz A, Coca Velarde LG. Corneal-thickness spatial profile and corneal-volume distribution: tomographic indices to detect keratoconus. J Cataract Refract Surg 2006;32:1851〜1859
【非特許文献９】Pinero DP, Alio JL, Aleson A, Escaf Vergara M, Miranda M. Corneal volume, pachymetry, and correlation of anterior and posterior corneal shape in subclinical and different stages of clinical keratoconus. J Cataract Refract Surg 2010;36:814〜825
【非特許文献１０】Fernandez Perez J, Valero Marcos A, Martinez Pena FJ. Early diagnosis of keratoconus: what difference is it making? Br J Ophthalmol 2014;98:1465〜1466
【非特許文献１１】Brown SE, Simmasalam R, Antonova N, Gadaria N, Asbell PA. Progression in keratoconus and the effect of corneal cross-linking on progression. Eye Contact Lens 2014;40:331〜338
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【非特許文献３２】Souza MBら Evaluation of machine learning classifiers in keratoconus detection from orbscan II examinations, CLINIC 2010;65(12):1223〜1228
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、教師なし機械学習を使用して角膜重症度の同定を支援する方法、又は多数の角膜トモグラフィーデータに機械学習を適用することによって、正常な眼、疾患の疑いがある眼及び疾患の眼を同定する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、角膜重症度の同定を支援する方法を対象とする。
【００１２】
本発明の一実施形態では、方法は、トモグラフィーによって検査される角膜の角膜コンフィギュレーションデータセットを得ること；トモグラフィーによって得た疾患がある角膜、疾患の疑いがある角膜及び正常な角膜のいくつかの既存の角膜コンフィギュレーションデータセットと共に、ｔ分布型確率的近傍埋め込み法（t-distributed Stochastic Neighbor Embedding）を使用して、検査した角膜の角膜コンフィギュレーションデータセットを２次元又は３次元マップで視覚化すること；並びに該マップから角膜重症度を判断することを含む。
本発明の別の実施形態では、角膜重症度は、円錐角膜重症度（keratoconus severity）、水疱性角膜症重症度（bullous keratopathy severity）、角膜の濁り重症度（walleye severity）、角膜白斑重症度（keratoleukoma severity）、角膜潰瘍重症度（keratohelcosis severity）、角膜ヘルペス重症度（herpes corneae severity）、角膜化学火傷重症度（corneal chemical burn severity）、角膜熱傷重症度（corneal thermal burn severity）及び角膜変性症重症度（degeneratio corneae severity）からなる群から選択される少なくとも１つである。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、角膜コンフィギュレーションデータセットは、ＡＣＡ観察面の２Ｄ解析、ＣＣＴ／ＡＣＤ観察面の２Ｄ解析、ＳＴＡＲ３６０°（Scleral Spur Tracking for Angle Analysis And Registration 360°）、２Ｄ結果における水晶体モルフォロジー解析、３Ｄ結果における水晶体モルフォロジー解析、並びに角膜モルフォロジーの解析及び基準点の少なくとも１つを含む。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、ＡＣＡ観察面の２Ｄ解析は、ＡＯＤ５００、ＡＯＤ７５０、ＡＲＡ５００、ＡＲＡ７５０、ＴＩＳＡ５００、ＴＩＳＡ７５０、ＴＩＡ５００及びＴＩＡ７５０の少なくとも１つを含む（図６）。
【００１５】
ＡＯＤ５００（Angle Opening Distance 500）は、ＡＯＤ５００−ＴとＡＯＤ５００−ＩＦとの間の距離（ｍｍ）であり、ＡＯＤ５００−Ｔは、ＳＳ（Scleral Spur）から５００μｍ離れた線維柱帯上（角膜内面上）の点であり、ＡＯＤ５００−ＩＦは、ＳＳとＡＲＡ−Ｔとを結ぶ線に対して垂直に交わり且つＡＯＤ５００−Ｔを通る線と、虹彩前面とが交差する点であり、ＡＲＡ−Ｔは、ＳＳから７５０μｍ離れた線維柱帯上（角膜内面上）の点である。
【００１６】
ＡＯＤ７５０（Angle Opening Distance 750）は、ＡＲＡ−ＴとＡＲＡ−ＩＦとの間の距離（ｍｍ）であり、ＡＲＡ−Ｔは、ＳＳから７５０μｍ離れた線維柱帯上（角膜内面上）の点であり、ＡＲＡ−ＩＦは、ＳＳとＡＲＡ−Ｔを結ぶ線に対して垂直に交わり且つＡＲＡ−Ｔを通る線と、虹彩前面とが交差する点である。
【００１７】
ＡＲＡ５００（隅角の面積（Angle Recess Area）500）は、ＡＯＤ５００−ＴとＡＯＤ５００−ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ2）である。
【００１８】
ＡＲＡ７５０（隅角の面積（Angle Recess Area）750）は、ＡＲＡ−ＴとＡＲＡ−ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ2）である。
【００１９】
ＴＩＳＡ５００（Trabecular Iris Space Area 500）は、ＳＳとＳＳ−ＩＦとを結ぶ線、及びＡＯＤ５００−ＴとＡＯＤ５００−ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ2）であり、ＳＳ−ＩＦは、ＳＳとＡＲＡ−Ｔとを結ぶ線に対して垂直に交わり且つＳＳを通る線と、虹彩前面とが交差する点である。
【００２０】
ＴＩＳＡ７５０（Trabecular Iris Space Area 750）は、ＳＳとＳＳ−ＩＦとを結ぶ線、およびＡＲＡ−ＴとＡＲＡ−ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ2）である。
【００２１】
ＴＩＡ５００（Trabecular-Iris Angle 500）は、ＡＲとＡＯＤ５００−Ｔとを結ぶ線とＡＲと、ＡＯＤ５００−ＩＦとを結ぶ線との間で成す角度（°）であり、ＡＲは隅角底である。
【００２２】
ＴＩＡ７５０（Trabecular-Iris Angle 750）は、ＡＲとＡＲＡ−Ｔを結ぶ線と、ＡＲとＡＲＡ−ＩＦを結ぶ線との間で成す角度（°）である。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、ＣＣＴ／ＡＣＤ観察面の２Ｄ解析は、ＣＣＴ、ＡＣＤ  Ｅｎｄｏ．、ＬＶ、ＡＣＷ、ＣＣＴ、ＡＣＤ［Ｅｐｉ．］、ＡＣＤ［Ｅｎｄｏ．］、Ｖａｕｌｔ、ＣＬＲ及びＡＴＡの少なくとも１つを含む。
【００２４】
ＣＣＴ（Central Corneal Thickness）は、強膜岬（ＳＳｓ）間を結ぶ線分（ＡＣＷ）の垂直二等分線が角膜と交わる部分の角膜の厚さ（μｍ）である。
【００２５】
ＡＣＤ  Ｅｎｄｏ．（Anterior Chamber Depth Endothelium）は、角膜後面から水晶体前面までの前房深度（ｍｍ）である。
【００２６】
ＬＶ（Lens Vault）は、強膜岬（ＳＳ）間を結ぶ線分（ＡＣＷ）の垂直二等分線上の水晶体前面と、ＡＣＷの垂直二等分点との間の距離（ｍｍ）である。
【００２７】
ＡＣＷ（Anterior Chamber Width）は、強膜岬（ＳＳ）間の距離（ｍｍ）である。
【００２８】
ＣＣＴ（Central Corneal Thickness）は、隅角底（ＡＲ）間を結ぶ線分の垂直二等分線が角膜と交わる部分の角膜の厚さ（μｍ）である。
【００２９】
ＡＣＤ［Ｅｐｉ．］（Anterior Chamber Depth [Epithelium]）は、角膜前面から水晶体前面までの前房深度（ｍｍ）である。
【００３０】
ＡＣＤ［Ｅｎｄｏ．］（Anterior Chamber Depth [Endothelium]）は、角膜後面から水晶体前面までの前房深度（ｍｍ）である。
【００３１】
Ｖａｕｌｔ（Vault）は、有水晶体（ＩＯＬ）後面から水晶体前面までの距離（μｍ）である。
【００３２】
ＣＬＲ（Crystalline Lens Rise）は、隅角底（ＡＲ）間を結ぶ線分（ＡＴＡ）の垂直二等分線上での水晶体前面と、ＡＴＡの垂直二等分点との間の距離（μｍ）である。
【００３３】
ＡＴＡ（Angle to Angle）は、隅角底（ＡＲ）間の距離（ｍｍ）である。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、ＳＴＡＲ３６０°（Scleral Spur Tracking For Angle Analysis And Registration 360°）は、ＡＯＤ２５０、ＡＯＤ５００、ＡＯＤ７５０、ＡＲＡ２５０、ＡＲＡ５００、ＡＲＡ７５０、ＴＩＳＡ２５０、ＴＩＡ５００、ＴＩＡ７５０、ＣＣＴ、ＡＣＤ  Ｅｎｄｏ．、ＬＶ、ＡＣＷ、ＡＣ．Ａｒｅａ、ＩＴ７５０、ＩＴ２０００、Ｉ−Ｃｕｒｖ．及びＩＴＣの少なくとも１つを含む。
【００３５】
ＡＯＤ２５０（Angle Opening Distance 250）は、ＡＯＤ２５０−ＴとＡＯＤ２５０−ＩＦとの間の距離（ｍｍ）であり、ＡＯＤ２５０−Ｔは、ＳＳ（Scleral Spur）から２５０μｍ離れた線維柱帯上（角膜内面上）の点であり、ＡＯＤ２５０−ＩＦは、ＳＳとＡＲＡ−Ｔと結ぶ線に対して垂直であり且つＡＯＤ２５０−Ｔを通る線と、虹彩前面とが交わる点であり、ＡＲＡ−Ｔは、ＳＳ（Scleral Spur）から７５０μｍ離れた線維柱帯上（角膜内面上）の点である。
【００３６】
ＡＯＤ５００（Angle Opening Distance 500）は、ＡＯＤ５００−ＴとＡＯＤ５００−ＩＦとの間の距離（ｍｍ）であり、ＡＯＤ５００−Ｔは、ＳＳから５００μｍ離れた線維柱帯上（角膜内面上）の点であり、ＡＯＤ５００−ＩＦは、ＳＳとＡＲＡ−Ｔとを結ぶ線に対して垂直であり且つＡＯＤ５００−Ｔを通る線と、虹彩前面とが交わる点であり、ＡＲＡ−Ｔは、ＳＳから７５０μｍ離れた線維柱帯（trabecula）上（角膜内面上）の点である。
【００３７】
ＡＯＤ７５０（Angle Opening Distance 700）は、ＡＲＡ−ＴとＡＲＡ−ＩＦとの間の距離（ｍｍ）であり、ＡＲＡ−Ｔは、ＳＳから７５０μｍ離れた線維柱帯上（角膜内面上）の点であり、ＡＲＡ−ＩＦは、ＳＳとＡＲＡ−Ｔとを結ぶ線に対して垂直であり且つＡＲＡ−Ｔを通る線と、虹彩前面とが交わる点である。
【００３８】
ＡＲＡ２５０（Angle Recess Area 250）は、ＡＯＤ２５０−ＴとＡＯＤ２５０−ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ2）である。
【００３９】
ＡＲＡ５００（Angle Recess Area 500）は、ＡＯＤ５００−ＴとＡＯＤ５００−ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ2）である。
【００４０】
ＡＲＡ７５０（Angle Recess Area 750）は、ＡＲＡ−ＴとＡＲＡ−ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ2）である。
【００４１】
ＴＩＳＡ２５０（Trabecular Iris Space Area 250）は、ＳＳとＳＳ−ＩＦとを結ぶ線及びＡＯＤ２５０−ＴとＡＯＤ２５０−ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ2）であり、ＳＳ−ＩＦは、ＳＳとＡＲＡ−Ｔとを結ぶ線に対して垂直であり且つＳＳを通る線と、虹彩前面とが交わる点である。
【００４２】
ＴＩＡ５００（Trabecular-Iris Angle 500）は、ＡＲとＡＯＤ５００−Ｔとを結ぶ線と、ＡＲとＡＯＤ５００−ＩＦとを結ぶ線との間で成す角度（°）であり、ＡＲは隅角底である。
【００４３】
ＴＩＡ７５０（Trabecular-Iris Angle 750）は、ＡＲとＡＲＡ−Ｔとを結ぶ線とＡＲとＡＲＡ−ＩＦとを結ぶ線との間で成す角度（°）である。
【００４４】
ＣＣＴ（Central Corneal Thickness）は、強膜岬（ＳＳ）間を結ぶ線分（ＡＣＷ）の垂直二等分線が角膜と交わる部分の角膜の厚さ（μｍ）である。
【００４５】
ＡＣＤ  Ｅｎｄｏ．（Anterior Chamber Depth Endothelium）は、角膜後面から水晶体前面までの前房深度（ｍｍ）である。
【００４６】
ＬＶ（Lens Vault）は、強膜岬（ＳＳ）間を結ぶ線分（ＡＣＷ）の垂直二等分線上の水晶体前面と、ＡＣＷの垂直二等分点との間の距離（ｍｍ）である。
【００４７】
ＡＣＷ（Anterior Chamber Width）は、強膜岬（ＳＳ）間の距離（ｍｍ）である。
【００４８】
ＡＣ．Ａｒｅａ（Anterior Chamber Area）は、前房の面積（ｍｍ2）である。
【００４９】
ＩＴ７５０（Iris Thickness 750）は、ＳＳから７５０μｍ離れた位置における虹彩の厚さ（ｍｍ）である。
【００５０】
ＩＴ２０００（Iris Thickness 2000）は、ＳＳから２０００μｍ離れた位置における虹彩の厚さ（ｍｍ）である。
【００５１】
Ｉ−Ａｒｅａ（Iris Area）は、虹彩の面積（ｍｍ2）である。
【００５２】
Ｉ−Ｃｕｒｖ．（Iris Curvatura）は、虹彩根部（ＩＲ）と水晶体接触端点（ＩＲＴ）とを結ぶ線から虹彩色素上皮（裏面）までの距離の最大値（ｍｍ）である。
【００５３】
ＩＴＣ（Irido-Trabecular Contact）は、虹彩と線維柱帯との接触（contact）である。
【００５４】
本発明の別の実施形態では、２Ｄ結果における水晶体モルフォロジー解析は、Ｆｒｏｎｔ  Ｒ、Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ、Ｄｉａｍｅｔｅｒ、Ｄｅｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ及びＴｉｌｔの少なくとも１つを含む。
【００５５】
Ｆｒｏｎｔ  Ｒ（Front Radius）は、２Ｄトモグラフィー像における水晶体前面曲率半径（ｍｍ）である。
【００５６】
Ｂａｃｋ  Ｒ（Back Radius）は、２Ｄトモグラフィー像における水晶体後面曲率半径（ｍｍ）である。
【００５７】
Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ（Thickness）は、２Ｄトモグラフィー像における水晶体の厚さ（ｍｍ）である。
【００５８】
Ｄｉａｍｅｔｅｒ（Diameter）は、２Ｄトモグラフィー像における水晶体赤道部径（ｍｍ）である。
【００５９】
Ｄｅｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（Decentration）は、２Ｄトモグラフィー像における角膜頂点を通る軸（Vertex Normal）からの水晶体中心軸の偏心量（ｍｍ）である。
【００６０】
Ｔｉｌｔ（Tilt）は、２Ｄトモグラフィー像における角膜頂点を通る軸（Vertex Normal）に対する水晶体中心軸の傾き（°）である。
【００６１】
本発明の別の実施形態では、３Ｄ結果における水晶体モルフォロジー解析は、Ｆｒｏｎｔ  Ｒ、Ｆｒｏｎｔ  Ｒｓ、Ｆｒｏｎｔ  Ｒｆ、Ｂａｃｋ  Ｒ、Ｂａｃｋ  Ｒｓ、Ｂａｃｋ  Ｒｆ、Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ、Ｄｉａｍｅｔｅｒ、Ｄｅｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ及びＴｉｌｔの少なくとも１つを含む。
【００６２】
Ｆｒｏｎｔ  Ｒ（Front Radius）は、３Ｄにおける水晶体前面曲率半径の強主径線Ｒｓと弱主径線Ｒｆとの平均値（ｍｍ）である。
【００６３】
Ｆｒｏｎｔ  Ｒｓ（Front Radius Steep）は、３Ｄにおける水晶体前面曲率半径の強主径線Ｒｓ（ｍｍ）および軸角度（°）である。
【００６４】
Ｆｒｏｎｔ  Ｒｆ（Front Radius Flat）は、３Ｄにおける水晶体前面曲率半径の弱主径線Ｒｆ（ｍｍ）および軸角度（°）である。
【００６５】
Ｂａｃｋ  Ｒ（Back Radius）は、３Ｄにおける水晶体後面曲率半径の強主径線Ｒｓと弱主径線Ｒｆとの平均値（ｍｍ）である。
【００６６】
Ｂａｃｋ  Ｒｓ（Back Radius Steep）は、３Ｄにおける水晶体後面曲率半径の強主径線Ｒｓ（ｍｍ）および軸角度（°）である。
【００６７】
Ｂａｃｋ  Ｒｆ（Back Radius Flat）は、３Ｄにおける水晶体後面曲率半径の弱主径線Ｒｆ（ｍｍ）および軸角度（°）である。
【００６８】
Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ（Thickness）は、３Ｄにおける水晶体の厚さ（ｍｍ）である。
【００６９】
Ｄｉａｍｅｔｅｒ（Diameter）は、３Ｄにおける水晶体赤道部径（ｍｍ）である。
【００７０】
Ｄｅｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（Decentration）は、３Ｄにおける角膜頂点を通過する軸（Vertex Normal）からの水晶体中心軸の偏心量（ｍｍ）および軸角度（°）である。
【００７１】
Ｔｉｌｔ（Tilt）は、３Ｄにおける角膜頂点を通過する軸（Vertex Normal）に対する水晶体中心軸の傾き（°）である。
【００７２】
本発明の別の実施形態では、水晶体モルフォロジー解析は、Ｋｓ、Ｋｆ、ＣＹＬ、ＡＣＣＰ、ＥＣＣ、ＡＡ、Ａｐｅｘ、Ｔｈｉｎｎｅｓｔ及びＥＳＩの少なくとも１つを含む。
【００７３】
Ｋｓ（Keratometry Steep）は、ケラトメータにおけるＫ２と同義の強主径線（Ｄ又はｍｍ）である。
【００７４】
Ｋｆ（Keratometry Flat）は、ケラトメータにおけるＫ１と同義の弱主径線（Ｄ又はｍｍ）である。
【００７５】
ＣＹＬ（Cylinder）は、角膜乱視である（Ｄ）。
【００７６】
ＡＣＣＰ（Average Central Corneal Power）は、直径３ｍｍ内の角膜屈折力の平均値（Ｄ）である。
【００７７】
ＥＣＣ（Eccentricity）は、角膜離心率である。
【００７８】
ＡＡ（Analyzed Area）は、角膜モルフォロジー解析に利用可能な領域の比率（％）である。
【００７９】
Ａｐｅｘ（Apex）は、角膜の厚さマップにおける角膜中心の厚さ（μｍ）である。
【００８０】
Ｔｈｉｎｎｅｓｔ（Thinnest）は、角膜の厚さマップにおける最も薄い部分の厚さ（μｍ）である。
【００８１】
ＥＳＩ（Ectasia Screening Index）は、円錐角膜スクリーニング指数である。
【００８２】
本発明の別の実施形態では、基準点は、ＳＳ、ＡＲ、ＩＲ、ＩＲＴ及びＥＰの少なくとも１つを含む。
【００８３】
ＳＳ（scleral spur）は強膜岬であり、ＡＲ（Angle Recess）は隅角底であり、ＩＲ（Iris Root）は虹彩根部であり、ＩＲＴ（Iris Rear Tip）は虹彩裏面先端部（水晶体の接触端点）であり、ＥＰは隅角端点（ＩＴＣ端点）である。
【００８４】
本発明の別の実施形態では、角膜コンフィギュレーションデータセットは、ＤＳＩ、ＯＳＩ、ＣＳＩ、ＳＤ＿Ｐ（４ｍｍ）、ＣＶ＿Ｐ（４ｍｍ）、ＡＣＰ（３ｍｍ）、ＲＭＳ＿Ｅ（４ｍｍ）、ＳＲ＿Ｅ（４ｍｍ）、ＳＲ＿Ｈ（４ｍｍ）、ＣＳＩ＿Ｔ、ＳＤ＿Ｔ（４ｍｍ）及びＣＶ＿Ｔ（４ｍｍ）の少なくとも１つを含む。
【００８５】
図８に示すように、角膜のφ９領域は、８つの等しいセクターに分割される。ＤＳＩ（Differential Sector Index）は、Ｍａｘ＿Ａｒｅａ＿Ｐｏｗｅｒ［Ｄ］からＭｉｎ＿Ａｒｅａ＿Ｐｏｗｅｒ  ［Ｄ］を減算することによって算出される差として定義される。ＯＳＩ（Opposite Sector Index）は、Ｍａｘ＿Ａｒｅａ＿Ｐｏｗｅｒ［Ｄ］からＯｐｐｏｓｉｔｅ＿Ａｒｅａ＿Ｐｏｗｅｒ［Ｄ］を減算することによって算出される差として定義される。Ｍａｘ＿Ａｒｅａ＿Ｐｏｗｅｒ［Ｄ］は、最大屈折力（Axial Power）として定義される。Ｍｉｎ＿Ａｒｅａ＿Ｐｏｗｅｒ［Ｄ］は、最小屈折力（Axial Power）として定義される。
2020124460.tif 000003
2020124460.tif 000004
Ｏｐｐｏｓｉｔｅ＿Ａｒｅａ＿Ｐｏｗｅｒ［Ｄ］は、最大屈折力（Axial Power）を有するセクターの反対側に位置するセクターにおける屈折力（Axial Power）として定義される。
【００８６】
ＣＳＩ（Center Surround Index）は、ＩｎｎｅｒＰ［Ｄ］からＯｕｔｅｒＰ［Ｄ］を減算することによって算出される差として定義され、図９に示すように、ＩｎｎｅｒＰ［Ｄ］は、中心領域（φ０〜３ｍｍ）における屈折力（Axial Power）であり、ＯｕｔｅｒＰ［Ｄ］は、周辺領域（φ３〜６ｍｍ）における屈折力（Axial Power）である。
2020124460.tif 000005
【００８７】
ＳＤ＿Ｐ（４ｍｍ）（Standard Deviation of corneal Power(φ4)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内の屈折力（Axial Power）データの標準偏差として定義される。
2020124460.tif 000006
Ｎは、屈折力（Axial Power）のデータ数であり、Ｐは、屈折力（Axial Power）のデータであり、
2020124460.tif 000007
は、屈折力（Axial Power）の平均値である。
【００８８】
ＣＶ＿Ｐ（４ｍｍ）（Coefficient of Variation of corneal Power(φ4)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内の屈折力（Axial Power）データの変動係数として定義される。
2020124460.tif 000008
【００８９】
ＡＣＰ（３ｍｍ）（Average Corneal Power(φ3)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内の屈折力（Axial Power）データの平均値として定義される。Ｐ（ｉ）は、測定点であり、ＰａｔｃｈＡｒｅａ（ｉ）は、測定点の面積である（図１０）。
2020124460.tif 000009
【００９０】
ＲＭＳ＿Ｅ（４ｍｍ）（Root Mean Square of corneal Elevation(φ4)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内のエレベーションデータの二乗平均平方根として定義される。
2020124460.tif 000010
Ｎはエレベーションデータの数であり、Ｅはエレベーションデータである。
【００９１】
ＳＲ＿Ｅ（４ｍｍ）（Surface Regularity of corneal Elevation(φ4)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内のエレベーションデータに基づく面精度指数（ＳＲＩ）として定義される（図１１）。
2020124460.tif 000011
2020124460.tif 000012
2020124460.tif 000013
2020124460.tif 000014
【００９２】
ＳＲ＿Ｈ（４ｍｍ）（Surface Regularity of corneal Height(φ4)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内の高さデータに基づく面精度指数として定義される（図１２）。
2020124460.tif 000015
2020124460.tif 000016
【００９３】
ＣＳＩ＿Ｔ（Center Surround Index of Thickness）は、以下の式によって算出される、中心領域（φ３）の平均厚さと周辺領域（φ６）の平均厚さとの間の差として定義される（図１３）。
2020124460.tif 000017
【００９４】
ＳＤ＿Ｔ（４ｍｍ）（Standard Deviation of Thickness(φ4)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内の角膜の厚さ（パキメトリー）の標準偏差として定義される。
2020124460.tif 000018
【００９５】
ＣＶ＿Ｔ（４ｍｍ）（Coefficient of Variation of Thickness(φ4)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内の角膜の厚さ（パキメトリー）の変動係数として定義される。
2020124460.tif 000019
【００９６】
本発明の別の実施形態では、トモグラフィーは、光コヒーレンストモグラフィーである。
【００９７】
本発明の別の実施形態では、光コヒーレンストモグラフィーは、前眼部光コヒーレンストモグラフィーである。
【００９８】
本発明の別の実施形態では、光コヒーレンストモグラフィーは、掃引光源光コヒーレンストモグラフィーである。
【発明の効果】
【００９９】
提案する方法は、４つのクラスタ；  I：概ね正常な眼から成るクラスタ（ゼロに等しいＥＳＩを有する２２４の眼、５から２９の間のＥＳＩを有する２３の眼、及び２９を超えるＥＳＩを有する９の眼）、  II：概ね健康な眼及び不完全型円錐角膜を有する眼から成るクラスタ（ゼロに等しいＥＳＩを有する１７７２の眼、５から２９の間のＥＳＩを有する６９８の眼、及び２９を超えるＥＳＩを有する１１７の眼）、  III：概ね軽度の円錐角膜段階を有する眼から成るクラスタ（２９を超えるＥＳＩを有する１８４の眼、５から２９の間のＥＳＩを有する７４の眼、及びゼロに等しいＥＳＩを有する６の眼、並びに  IV：概ね進行した円錐角膜段階から成るクラスタ（８０の眼が２９を超えるＥＳＩを有し、１の眼が５から２９の間のＥＳＩを有した）を同定したものである。本発明によれば、円錐角膜の状態及び重症度を、線形及び非線形角膜データ変換と共に、教師なし機械学習アルゴリズムを使用して良好に同定できる。提案する方法は、角膜の病期をより良好に同定し、視覚化することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】角膜の特徴に対し主成分解析を適用した図であり、左は、最初の４０の有意な主成分に対し明らかにされた分散であり、右は、最初の６個の主成分の空間における角膜の特徴である。
【図２】２−Ｄ  ｔＳＮＥ空間における角膜パラメータの進化の図である。左から右にジグザグに、最初の状態から出発するｔＳＮＥの経時的進化を示し、最初の状態では、角膜パラメータは、２−Ｄ空間上で単にばらばらになっており、次に、時間経過とともに同様の角膜特性を有する眼をグループ化する。
【図３】教師なし機械学習が、同様の角膜特性を有する眼を４つのクラスタに同定した図である。
【図４】クラスタ化に対するＥＳＩ指数のマッピングの図であり、左は、角膜前部に対応するＥＳＩ指数であり、中央は、角膜後部に対応するＥＳＩ指数であり、右は、Ｃａｓｉａ機器の総合的なＥＳＩ指数である。
【図５】別の密度ベースのクラスタ化アルゴリズムであるＣＬＵＴＯの調査に対するグラフであり、左上は、ｔＳＮＥ固有パラメータに対しＣＬＵＴＯを適用して、ｔＳＮＥマップ上で視覚化したものであり、右上は、ＰＣＡ成分に対しＣＬＵＴＯを適用し、ｔＳＮＥマップ上で視覚化したものであり、左下は、４２０のパラメータを有するオリジナルデータに対しＣＬＵＴＯを適用し、ｔＳＮＥマップ上で視覚化したものであり。右下は、オリジナルデータに対しＣＬＵＴＯを適用し、２つの有意な主成分を使用して視覚化したものである。
【図６】２Ｄ解析の概念を示す図である。
【図７】ＳＴＡＲ３６０°  ２Ｄ解析の概念を示す図である。
【図８】８つの等しいセクターに分割した角膜のφ９領域を示す図である。
【図９】ＣＳＩの概念を示す図である。
【図１０】測定点の概念を示す図である。
【図１１】エレベーションの概念を示す図である。
【図１２】高さの概念を示す図である。
【図１３】ＣＳＩ＿Ｔの概念を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
多角的且つ遡及的な本研究において、ＳＳ−１０００  ＣＡＳＩＡ  ＯＣＴ撮像システム（日本、トーメーコーポレーション）を使用しての３１６２人の対象者の１２，２４２の眼から得た角膜の光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）画像及び電子健康記録（ＥＨＲ）システムからの他のパラメータを収集した。各機器で利用可能なデータの全ては、前提条件を一切伴わずに収集した。次に、各眼からの単一の往診を選択し、ＥＳＩ（Ectasia Status Index）がない眼を除外した。合計３，１５６の眼が基準に合致した。参加者の約５７％は女性であり、平均年齢は６９．７才（標準偏差；ＳＤ＝１６．２）であった。３つのスクリーニングラベルを、Ｃａｓｉａ（トーメーコーポレーション製）のＥＳＩ指数から得た。ＥＳＩが０から４の間にある場合、正常であり、ＥＳＩが５から２９の間にある場合、不完全型円錐角膜（又は円錐角膜の疑い）であり、ＥＳＩが３０以上である場合、円錐角膜である。Ｃａｓｉａのラベルを使用すると、このデータセットは、１９７０の健康な眼、不完全型円錐角膜を有する７９６の眼、及び円錐角膜を有する３９０の眼を含んでいた。ＥＳＩは、基本的に、機器により案内されるスクリーニング指数であり、円錐角膜の診断において、Ｂｅｌｉｎ−Ａｍｂｒｏｓｉｏ（ＢＡ）指数と良好な一致を有することが示されている（非特許文献１２）。なお、この研究は、ヘルシンキ宣言及び施設内審査委員会（ＩＲＢ）の倫理規範に従って実施、提出し、自治医科大学ＩＲＢ室において承認された。解析を実施するためのデータ使用同意書は、日本のセンターと本研究所との間で署名された。データは、更なる処理前に日本において匿名化した。
【０１０２】
教師なし機械学習解析のために、角膜の前面及び後面の両方の軸、屈折、エレベーション及びパキメトリーを含む４２０のパラメータを選択した。全てのＥＳＩ関連パラメータは、データセットから除外した。最初に、４２０の選択した角膜パラメータに対し、Ｒパッケージ内のｐｒｃｏｍｐ関数を使用して主成分解析（ＰＣＡ）を適用した。ＰＣＡは、線形及び直交変換を使用し、高度相関角膜パラメータの観察値を、互いに線形に相関しない新たなパラメータ・セットに変換する。言い換えれば、それぞれの新たな主成分パラメータは、全ての初期の角膜パラメータに対する重み付き組合せである一方で、成分はもはや相関関係をもたない。この変換により、オリジナルデータセットの次元数を線形に低減させることが可能になった。生成したゼロ分布（null distribution）と比較して、主成分が有意であるものがいくつあるかを調査するため、１００の独立した人工データセットを生成し、各データセット内で、角膜パラメータごとにそれに沿った値を無作為に並べ替えた（非特許文献１３）。この作業は、未変更のパラメータごとのの分布を元のままで保つ一方で、角膜パラメータ間の対の相関関係を取り除くものである。次に、これら１００の人工ＶＦデータセットのそれぞれに対しＰＣＡを適用し、異なるデータセットの組合せ固有値を分類した。データセットの固有値が人工データセットの上位固有値よりも有意に大きい（ｐ＜０．０１、ボンフェローニ補正）データセットにおいて主成分を同定した。
【０１０３】
次に、ｔ分布型確率的近傍埋め込み法（ｔＳＮＥ）（非特許文献１４を参照）を使用して、多様性学習を適用し、同様の角膜特性を有する眼を一群にグループ化し、異なる特性を有する眼を可能な限り遠くに分離した。この目的で、Ｒパッケージ内のＲｔｓｎｅ関数を使用した。この方法は、ｔＳＮＥ空間内で同様の局所距離基準を有する眼をマッピングし、入力データの次元を非線形に低減するものである。更に、ｔＳＮＥは、ユーザにわかりやすい視覚化をもたらすので、病気の進行を視覚化し、臨床医が監視するのに好適である。更に、ｔＳＮＥは、後続の教師なしクラスタ化に対する主観的な検証を可能にする。というのは、クラスタが、２次元又は３次元空間内でどのように分散し、重複しているかを見ることができるためである。より重要なことには、ｔＳＮＥは、最良の２つの主成分を比較して、より別個の、重複しないクラスタを生成する。
【０１０４】
データセット内に隠れたストラクチャを同定するにはいくつかの教師なしクラスタ化アルゴリズムがあるが（非特許文献１５〜２０）、ｔＳＮＥ空間における教師なし密度ベースのクラスタ化（非特許文献２１を参照）を用い、ｔＳＮＥ空間内で同様の角膜特性を有する眼を同定し、これらの眼を非重複クラスタに客観的にグループ化した。密度ベースのクラスタ化は、ｔＳＮＥ空間内でまとまって近接して群をなし、周囲に多くの近隣を有する眼をグループ化する一方で、（低密度領域内に）単独で位置し、かなり遠くに離れている眼は、外れ値であり、群の一員ではないものとしてマークされる。次に、この手法の精度を（視覚化によって）定性的及び（Ｃａｓｉａ機器のスクリーニング指数の使用して）定量的に評価した。
【０１０５】
図１（左）は、上位４０の主成分、及びこれらの成分によって明らかにされたデータの分散量を示す。定量解析に基づき、３２の主成分が有意であると同定された。上位３２の主成分は、データのうち合計データ変動量８０％超が明らかにされた一方で、上位８の主成分は、データのうち合計データ変動量約６０％を保持した。しかし、ｔＳＮＥマップを調査した後、ｔＳＮＥマップ上でより特徴的なクラスタを示す８個の主成分を選択した（定性的検証）。オリジナルの角膜パラメータの基本的に非線形組合せである２つの角膜固有パラメータを生成した。
【０１０６】
図２は、初期の状態から出発するｔＳＮＥの経時的進化を示し、初期の状態では、角膜パラメータは、点の中で局所特性を考慮せずに２−Ｄ空間内でばらばらになっている。２−Ｄは、ユーザ、重要なことには臨床医にわかりやすい視覚化をもたらすため、２−Ｄを選択した。この場合、アルゴリズムは、ｔＳＮＥ空間内でのそれらの距離に基づき、同様の特性を有する眼を同定し、これらの眼を徐々にくっつけてグループ化する。各点に対する近隣の想定数を反映するパープレキシティは、３４に設定し、１０００までの最大繰返し数を可能にした。
【０１０７】
学習精度を主観的に評価するため、２つの同定した角膜固有パラメータに対し、教師なし密度ベースのクラスタ化を適用した。眼が７未満であるクラスタは除外した。教師なし密度ベースのクラスタ化は、４つの非重複クラスタを同定した。より良好に視覚化するため、図３に示すようにクラスタを色分けした。
【０１０８】
次に、Ｃａｓｉａ機器が提供する（０から１００の範囲の）ＥＳＩ指数に基づき、４つの同定したクラスタに臨床的ラベルを割り当てた。ＥＳＩ指数では、ゼロが正常を示し、１００が最も進行期の円錐角膜を反映する。Ｃａｓｉａ機器は、ＥＳＩ指数に基づく診断ラベルも提供しており、ＥＳＩがゼロに等しい場合、正常であり、ＥＳＩが５と２９の間にある場合、不完全型円錐角膜（又は円錐角膜の疑い）であり、ＥＳＩが２９を超える場合、円錐角膜である。しかし、どのように全ての角膜パラメータからこの指数を生成したのか、より重要なことには、どのように不完全型円錐角膜を有する眼を同定する閾値を同定したのかは明らかではない。更に、現在使用されている不完全型円錐角膜閾値指数は、本質的に混乱を招くものである。というのは、円錐角膜は、特に初期の病期では、幅広い角膜変形を表し、不完全型円錐角膜を有する眼から正常な眼を分離するという２元ラベルを割り当てるのは困難であるためである。とはいえ、ＣａｓｉａのＥＳＩ指数及び診断ラベルの慣行を使用し、クラスタI（黒での色分け）は主に健康な眼：２２４の健康な眼、不完全型円錐角膜を有する２３の眼、及び円錐角膜を有する９の眼から構成されることが決定された。クラスタII（灰色での色分け−左側の大きなクラスタ）は、主に健康な眼及び不完全型円錐角膜を有する眼：１７７２の健康な眼、不完全型円錐角膜を有する６９８の眼、及び円錐角膜を有する１１７の眼から構成された。クラスタIII（薄灰色での色分け）は、大部分は軽度の円錐角膜を有する眼：軽度の円錐角膜を有する１８４の眼、不完全型円錐角膜を有する７４の眼、及び６の健康な眼から構成された。小クラスタIV（白色三角形と黒色での色分け）は、主に進行した円錐角膜を有する眼：進行した円錐角膜を有する８０の眼及び不完全型円錐角膜を有する１つの眼から構成した。
【０１０９】
同定したクラスタ内での眼の円錐角膜の重症度と、Ｃａｓｉａ機器のＥＳＩ指数との間の相関関係を主観的に評価するため、クラスタ化グラフ上で各眼を、円錐角膜の重症度を反映する、前部ＥＳＩ指数、後部ＥＳＩ指数及び総ＥＳＩ指数で色分けした。図４は、同定したクラスタに対する前部ＥＳＩ指数、後部ＥＳＩ指数、及び総ＥＳＩ指数のマッピングを示す。
【０１１０】
教師なしクラスタ化の精度を客観的に評価するため、Ｃａｓｉａ診断ラベルに基づく特異度及び感度を計算した。円錐角膜を有する眼から健康な眼を同定する特異度は９４．１％であり、健康な眼から円錐角膜を有する眼を同定する感度は９７．７％であった。
他の手法に対してＤＢＳＣＡＮクラスタ化アルゴリズムを比較するため、ＯＰＴＩＣＳ（非特許文献１９）及びクラスタ化ツールキット（ＣＬＵＴＯ）アルゴリズム（非特許文献２０）を調査した。ＣＬＵＴＯは、低次元及び高次元データセットに対する教師なしクラスタ化のためのソフトウェア・パッケージである。最初に、ｔＳＮＥ上にＣＬＵＴＯを適用し、結果を視覚化した。次に、主成分、又は４２０のパラメータを有するオリジナルデータを使用して、ＣＬＵＴＯがより判別的なクラスタを生成しているかどうかを求めた。図５は、ｔＳＮＥ固有パラメータ、主成分及びオリジナルデータを使用して、ＣＬＵＴＯがどのように眼をクラスタ化したかを示す。わかるように、結果のいずれも十分に分離したクラスタを生成しなかった。クラスタ化の結果を客観的に評価するため、ＤＢＳＣＡＮで実施したのと同じ手法を使用して、クラスタの特異度及び感度を更に調査した。ＤＮＣＬＵＥが、典型的には正常である４つのクラスタ、及び異常である１つのクラスタを生成したことを明らかにした。Ｒ内のｏｐｔｉｃｓ及びｓｋｍｅａｎｓ関数を使用し、それぞれＯＰＴＩＣＳ及びＣＬＵＴＯを実施した。
ＣＬＵＴＯアルゴリズムが生成したクラスタを客観的に調査するため、４２０のパラメータを有するオリジナルデータに適用したＣＬＵＴＯの特異度及び感度を計算した。円錐角膜を有する眼から健康な眼を同定する特異度は９７．４％であり、健康な眼から円錐角膜を有する眼を同定する感度は９６．３％であった。しかし、ｔＳＮＥ上で適用したＤＢＳＣＡＮを選択した。というのは、この組合せは、異なる病期の円錐角膜に適合する、許容可能な精度及び良好に分離したクラスタをもたらしたためである。
【０１１１】
本発明に係る研究の主要な知見は、角膜のトポグラフィー、トモグラフィー及び厚さのプロファイルを使用する自動化された教師なしクラスタ化アルゴリズムが、円錐角膜の状態及び重症度の決定に対し特異的で且つ高感度の手段をもたらすということである。提案する円錐角膜診断及び段階付けのための教師なし機械学習解析は、有望なツールを提供し、円錐角膜の初期の段階での早期の検出を改善し、病気治療の監視を可能にする。
【０１１２】
Marc Amslerは、１９３８年、円錐角膜がどのように変質角膜トポグラフィーとして現れるかを最初に記述した。しかし、１９８０年初頭にコンピュータ支援ビデオ角膜鏡検査が導入されると、円錐角膜の診断に革命が起こった。その後、円錐角膜を同定する早期の方法及び重症度指数の大部分は、角膜トポグラフィーに基づいている（非特許文献２、４、９及び２２〜２５を参照）。より最近では、円錐角膜を有する４４の眼及び１１３の健康な眼のコホート(cohort)に基づき、パキメトリー指数が円錐角膜を有する眼から健康な眼を良好に区別できることを明らかにした（非特許文献２６）。しかし、本発明に係る研究では、ＳＳ−１０００  Ｃａｓｉａを使用して対象の光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）画像から抽出した、角膜のトポグラフィー、エレベーション及び厚さのプロファイルを使用し、円錐角膜を同定、段階付けした。
【０１１３】
歴史的に、円錐角膜の段階の分類は、角膜全体のモルフォロジィーの定性解析に基づいている。しかし、本発明においては、機械学習を使用した。というのは、機械学習は、定量的であるよりむしろ定性的であるパラメータの評価、及び観察者の先入観を含め、現在使用される診断方法への限界に対処するためである。円錐角膜に対する機械学習アルゴリズムは、以前に提案されているが、ほとんどは、単一種の角膜パラメータ（例えばトポグラフィーのみ）に基づくか（非特許文献２３〜２５）、又は事前のラベルデータを必要とする（非特許文献４、７及び２７）。例えば、一部の研究者は、教師ありニューラル・ネットワーク又はツリーベースの分類を使用して、正常な眼と円錐角膜を有する眼とを識別している（非特許文献４及び２７〜２９）。しかし、眼を円錐角膜又は不完全型円錐角膜として主観的に事前にラベルすること自体が、主観的評価及び先入観となりやすい。
【０１１４】
角膜の掃引光源ＯＣＴ画像を通じてＣａｓｉａ機器が生成した約４２０の角膜パラメータを使用した。これら角膜パラメータの全ては、線形ＰＣＡ及び非線形ｔＳＮＥ、その後、教師なし機械学習アルゴリズムを使用して２−Ｄ空間に変換した。したがって、全てのパラメータを機械学習に供給し、その予測を混乱させるのではなく、最初に、高度に予測可能な角膜状態の情報を抽出する。しかし、文献中の機械学習アルゴリズムの大部分は、円錐角膜の同定のために機械学習アルゴリズムに異なる角膜パラメータを入力するにすぎず、病気の同定のためにデータ変換力を強化し、最も有益な知識を抽出するものではない。
ＰＣＡとｔＳＮＥとの組合せにより同定したクラスタと同等に、ＰＣＡ単独が、良好に分離したクラスタを生成できるかどうかを調査するため、ＰＣＡ単独を適用し、クラスタ化を実施した。ＰＣＡ単独が有意な重複を有するクラスタを生成したことを見出した。選択した主成分に対しＣＬＵＴＯも適用し、ｔＳＮＥと結果を比較し、同様の重複クラスタを観察した（図５、右上）。
【０１１５】
クラスタの視覚化を使用し、（図４に示す）ＣａｓｉａのＥＳＩ円錐角膜指数を上に重ねた学習の質の主観的評価は、角膜前面のＥＳＩ指数が、クラスタ内で同定した円錐角膜重症度に高度に相関することを見出した。特に、クラスタIV（白色三角形と黒色での色分け）内の、機械学習によって、進行した円錐角膜を有すると分類された眼は、このクラスタ内のほぼ全ての眼が黒を有するため、前部ＥＳＩ指数、後部ＥＳＩ指数及び総ＥＳＩ指数で高い一致を有する。
【０１１６】
同じ類推は、機械学習に基づき正常と分類したクラスタI（黒で色分け）の眼でも成り立つ。しかし、機械学習に基づき軽度の円錐角膜を表すクラスタIII（小クラスタ、薄灰色で色分け）の場合、眼は、一般に、前部ＥＳＩ指数と比較して、後部ＥＳＩ指数の方が悪い（図４、左及び中間のパネル）。この知見は、後部角膜パラメータが円錐角膜をより良好に同定することを示唆する可能性がある。しかし、この知見には更なる調査が必要である。Ｃａｓｉａ  ＥＳＩラベルシステムによって正常と標示した、このクラスタ内にある眼は、臨床医によるより多くの注意を必要とする「不完全型」円錐角膜の候補の可能性があるという仮説を立てる。最後に、機械学習に基づき健康な眼及び円錐角膜の疑いがある眼を表すクラスタII（濃い灰色で色分け）は、右端の尾部を除き、全てのＥＳＩ指数と強固に一致する。この領域の眼は、前部ＥＳＩ指数及び総ＥＳＩ指数と良好に一致していない。この領域は、別個のクラスタ又はクラスタIIIの一部のいずれかである可能性があり、現在のデータ及び使用したアルゴリズムに基づいて同定することができないという仮説が立つ。この小領域内の眼が、軽度の円錐角膜と共に、特性決定に十分な情報がなかった他の眼の状態を有する可能性もある。しかし、図４（中間パネル）は、後部ＥＳＩ指数が前部ＥＳＩ指数（図４、左パネル）よりも効果的であったことを示す。実際、Ambrosioグループが実施した研究は、円錐角膜の同定に際し、後部の特徴が前部の特徴よりも優れていることを示している（非特許文献３０）。
【０１１７】
これらのクラスタ内で、眼の重症度によるクラスタに割り当てた臨床的ラベルを客観的に評価するため、大きなＥＳＩ又は小さなＥＳＩを有する眼の数を評価した。クラスタIV（機械学習による、進行した円錐角膜）内の全ての眼は、３８を超えるＥＳＩ指数を有した。この群において、（８１の眼のうち）７１の眼は、進行した病期の円錐角膜を示す、６０を超えるＥＳＩを有した。クラスタI（機械学習による正常）では、（２５６の眼のうち）７の眼のみが３０を超えるＥＳＩ指数を有し、このことは、このクラスタ内の眼の圧倒的多数が正常であったことを示す。したがって、本発明によるクラスタ化は、２つの側の範囲でＥＳＩと良好に一致する。Ｃａｓｉａ  ＥＳＩ診断ラベルに基づき、正常なクラスタ及び円錐角膜が進行したクラスタのみを考慮した場合、円錐角膜から正常な眼を同定する際の本発明の機械学習方法の特異度は、９４．１％であり、正常な眼から円錐角膜を同定する感度は、９７．７％であった。
【０１１８】
本発明に関する研究には、いくつかの限界があるが、後続の研究で対処することができる。クラスタ化結果をＣａｓｉａ  ＥＳＩ指数と比較し、本発明者の知見とＥＳＩ指数範囲との間に良好な一致があることを示した（図３及び図４）。しかし、この教師なしクラスタ化手法の一般性を評価するため、Ｂｅｌｌｉｎ−Ａｍｂｒｏｓｉｏ（ＢＡ）指数等の他の円錐角膜指数によって検証する必要がある。したがって、別の研究を実施し、この手法が、そのようなデータセットにアクセスすることによってＰｅｎｔａｃａｍ機器が生成した角膜パラメータに対しどのように一般化可能であるかを確認する必要がある。また、全ての眼に対する臨床診断ラベルが入手可能である場合、この手法の精度を検証することができる。しかし、そのようなビッグ・データセット内で全ての眼に対する臨床診断ラベルにアクセスすることは、困難で冗長な任務である。とはいえ、後続の研究において、提案する手法を、臨床診断ラベルを含むデータセットにより評価することは有益である。
【０１１９】
定性的及び定量的評価を実施し、ＰＣＡ単独又は他のクラスタ化手法が十分に分離したクラスタを生成するかどうかを決定した。ＯＰＴＩＣＳ密度ベースのクラスタ化手法は、異なる円錐角膜の病期で眼を分離できた一方で、ＣＬＵＴＯ教師なしクラスタ化手法は、重複クラスタを生成したことを発見した。しかし、本発明者の提案する手法の最も重要な態様は、視覚化特性及びｔＳＮＥ  ２−Ｄマップにある。このことは、実際の臨床現場では重要であり、２−Ｄ視覚化を伴わずに提案するブラックボックスよりも、２−Ｄマップ上で病気の進行を監視するのに適している。
要約すると、本発明は、事前定義診断における観察者の先入観、及び眼が正常な群か又は病気の群のいずれかに属するといった二元的結果のみを提供するという制限を含む、現在の円錐角膜診断及び監視手法の欠点に対処する可能な解決策を提案した。導入した教師なし機械学習アルゴリズムは、訓練用事前ラベルデータを必要とせず、トポグラフィー、エレベーション及び厚さのプロファイルを含む包括的な角膜パラメータに基づき、所与の眼に対する円錐角膜の状態を自動的に同定することができる。より重要なことには、この教師なし機械学習アルゴリズムは、教師あり機械学習方法になかった、異なる円錐角膜の病期における他の眼と比較した眼の状態の視覚化をもたらす。本発明者の知る限り、円錐角膜の同定及び監視のため、完全教師なしアルゴリズムを展開するのは初めての試みである。
【０１２０】
まさに、円錐角膜の状態及び重症度は、角膜のトポグラフィー、トモグラフィー及び厚さのプロファイルを使用する自動教師なしクラスタ化アルゴリズムを使用して、良好に同定することができる。この手法は、角膜の診療及び研究現場で使用し、変化及び進行をより良好に診断、監視し、円錐角膜における角膜変化に対する理解を向上させることができる。
【０１２１】
本発明は、角膜重症度の同定を劇的に向上させるため、多くの異なる様式で、多くの異なる適用例に使用できることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年8月29日(2019.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
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【外国語明細書】
SPECIFICATION
A METHOD FOR ASSISTING CORNEAL SEVERITY IDENTIFICATION USING UNSUPERVISED MACHINE LEARNING
TECHNICAL FIELD
[0001]
The invention is related to a method for assisting corneal severity identification using unsupervised machine learning.
BACKGROUND ART
[0002]
In corneal diseases, keratoconus, bullous keratopathy, walleye, keratoleukoma, keratohelcosis, herpes corneae, corneal chemical burn, corneal thermal burn, degeneratio corneae and the like can be restored by a corneal transplant.  It is difficult to determine need for the transplantation. 
Keratoconus is a noninflamatory ectatic corneal disorder characterized by progressive thinning resulting in corneal protrusion and decreased vision (Non-Patent Document 1).  Moderate to advanced keratoconus cases are easily diagnosed due to the presence of classic retinoscopic and biomicroscopic signs. However, detecting subclinical keratoconus is challenging because initial manifestations of keratoconus may be unclear, requireing a more comprehensive analysis of corneal characteristics including topography, elevation, thickness, and biomechanical properties (Non-Patent Documents 2 and 3).  Many methods have been suggested for identifying keratoconic eyes using corneal topography information.  However, most of the methods rely on subjective analysis of  topographical maps which can be biased by the observer (Non-Patent Document 4). 
[0003]
Among objective approaches for keratoconus identification, machine learning analysis has gained a lot of attension.  Smolek and Klyce (Non-Patent Document 5) proposed a neural network for keratoconus screening based on corneal topography indices.  Chastang et al. (Non-Patent Document 6) introduced a binary decision trees method based on corneal topography indices to identify clinically apparent keratoconus from normal cornea.  A similar aproach was used a few years later to identify keratoconus from normal corneas using corneal surface modeled with a seventh-order Zernike polynomial (Non-Patent Document 7).  All these methods used only anterior topography characteristics of cornea.  However, with the advancement of technology, posterior corneal curvature and pachymetric data were acquired and used to evaluate corneal characteristics (Non-Patent Document 8).  Pinero et al. documented the corneal volume, pachymetry, and correlation of anterior and posterior corneal shape in subclinical and clinical keratoconus (Non-Patent Document 9).  Perez et al. show that corneal instruments including videokeratography, Orbscan, and Pentacam together with the indices can lead to early keratoconus detection, however, with an increase in false positive detection (Non-Patent Document 10). 
[0004]
Current methods for automatic detection of keratoconus are mainly supervised, in the sense that labels and diagnoses are required as input for subsequent machine learning.  We propose an approach that is non-biased by either clinician or patient. This approach may lead to better identification of form fruste keratoconus which can be hard to do clinically in some cases.  Moreover, it provides a non- biased method to determine progression and need for other treatment, such as cross-linking (Non-Patent Document 11).  From big data perspecitve, the proposed approach is objective without the need to pre-label the eyes.  Our results suggest that unsupervised machine learning can be applied to corneal topography, elevation, and pachymetry parameters to generate highly specific and sensitive models.
[0005]
Additionally, Patent Document 1 discloses a method for diagnosing a keratoconus cornea in an eye of a patient which comprises the steps of: providing an electronic model of a cornea, wherein the model includes a plurality of elements, and wherein each element in the model is defined by a plurality of parameters, with each parameter being representative of tissue qualities in the cornea at the corresponding location of the element in the model; mapping a topography of the anterior surface of the cornea “Ta”; fitting the topography “Ta” to the model to obtain a set of parameters for the plurality of elements; and evaluating the set of parameters to diagnose whether the cornea is keratoconus.
[0006]
Patent Document 2 discloses a method for measuring a cornea of an eye said method comprising: measuring a topography of a cornea experiencing a change in intraocular pressure using an ophthalmological analysis system during a measurement time interval; obtaining a number of image data sets of a surface area of the cornea during the measurement time interval, wherein, in the measurement time interval, due to said change in the intraocular pressure, a repeated change in the topography of the cornea in the measurement time interval is caused; and determining the repeated change in the topography of the cornea from the number of image data sets, wherein, in each case, the change is measured for points (P) of the surface area of the cornea which were measured during the topography measurement.
[0007]
Patent Document 3 discloses a method of analyzing corneal topography of a cornea comprising the steps of: obtaining corneal curvature data; determining plural indexes characterizing topography of the cornea based on the obtained corneal curvature data; and judging corneal topography from features inherent in predetermined classifications of corneal topography using the determined indexes and a neural network so as to judge at least one of normal cornea, myopic refractive surgery, hyperopic refractive surgery, corneal astigmatism, penetrating keratoplasty, keratoconus, keratoconus suspect, pellucid marginal degeneration, or other classification of corneal topography.
CITATION LIST
PATENT LITERATURES
[0008]
Patent Document 1 : US 2010/006854 A1 equivalent to JP 2010-57897 A.
Patent Document 2 : US 2013/0329187 A1 equivalent to JP 2013-255791 A.
Patent Document 3 : US 2005/225724 A1 equivalent to JP 2005-288176 A.
NON-PATENT LITERATURES
[0009]
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Non-Patent Document 3 : Gordon-Shaag A, Millodot M, Ifrah R, Shneor E. Aberrations and topography in normal, keratoconus-suspect, and keratoconic eyes. Optom Vis Sci 2012;89:411-418.
Non-Patent Document 4 : Maeda N, Klyce SD, Smolek MK, Thompson HW. Automated keratoconus screening with corneal topography analysis. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994;35:2749-2757.
Non-Patent Document 5 : Smolek MK, Klyce SD. Current keratoconus detection methods compared with a neural network approach. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997;38:2290-2299.
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Non-Patent Document 32 : Souza MB et al., Evaluation of machine learning classifiers in keratoconus detection from orbscan II examinations, CLINIC 2010; 65(12): 1223-1228.
SUMMARY OF THE INVENTION
PROBLEM TO BE RESOLVED BY THE INVENTION
[0010]
The object of the present invention is to provide a method for assisting corneal severity identification using unsupervised machine learning,  or a method for identifying normal, disorder-suspect and disorder eyes by applying  machine learning to a number of corneal tomography data.
MEANS FOR SOLVING THE PROBLEM
[0011]
The invention is directed to a method for assisting corneal severity identification.
[0012]
In one embodiment of the present invention, the method comprises: obtaining a corneal configuration data set of a cornea to be examined by a tomography;  visualizing the corneal configuration data set of the cornea to be examined along with a number of pre-existing corneal configuration data sets of disorder corneas, disorder -suspect corneas and normal corneas obtained by the tomography using t-distributed Stochastic Neighbor Embedding in a two or three dimensional map, and judging corneal severity from the map. 
In another embodiment of the present invention, the corneal severity is at least one selected from the group consisting of keratoconus severity, bullous keratopathy severity, walleye severity, keratoleukoma severity, keratohelcosis severity, herpes corneae severity, corneal chemical burn severity, corneal thermal burn severity, and degeneratio corneae severity.
[0013]
In another embodiment of the present invention, the corneal configuration data set includes at least one of a 2D analysis of ACA viewing surface, a 2D analysis of CCT/ACD viewing surface, STAR360° (Scleral spur Tracking for Angle Analysis and Registration 360°), analysis of lens morphology on 2D Result, analysis of lens morphology on 3D Result, analysis of corneal morphology and reference points.
[0014]
In another embodiment of the present invention, the 2D analysis of ACA viewing surface includes at least one of AOD500, AOD750, ARA500, ARA750, TISA500, TISA750, TIA500, and TIA750 (FIG. 6).
[0015]
AOD500 (Angle Opening Distance 500) is a distance from AOD500-T to AOD500-IF (mm), wherein AOD500-T is a spot on trabecula (on Corneal inner surface) 500μm away from SS(Scleral Spur), AOD500-IF is an intersection point of a line passing through AOD500-T and being vertical to a line joining SS and ARA-T with an anterior surface of iris, and ARA-T is a point on trabecula (on Corneal inner surface) 750μm away from SS.
[0016]
AOD750 (Angle Opening Distance 750 is a distance from ARA-T to ARA-IF (mm), wherein ARA-T is a point on trabecula (on Corneal inner surface) 750μm away from SS and ARA-IF is an intersection point of a line passing through ARA-T and being vertical to a line joining SS and ARA-T with an anterior surface of iris.
[0017]
ARA500 (Angle Recess Area 500) is a square measure of a region of angle recess bounded by a line joining AOD500-T and AOD500-IF (mm2).
[0018]
ARA750(Angle Recess Area 750) is a square measure of a region of angle recess bounded by a line joining ARA-T and ARA-IF (mm2). 
[0019]
TISA500 (Trabecular Iris Space Area 500) is a square measure of a region of angle recess bounded by a line joining SS and SS-IF and a line joining AOD500-T and AOD500-IF (mm2), wherein SS-IF is an intersection point of a line passing through SS and being vertical to a line joining SS and ARA-T with an anterior surface of iris.
[0020]
TISA750 (Trabecular Iris Space Area 750) is a square measure of a region of angle recess bounded by a line joining SS and SS-IF and a line joining ARA-T and ARA-IF (mm2).
[0021]
TIA500 (Trabecular-Iris Angle 500) is an angle between a line joining AR and AOD500-T and a line joining AR and AOD500-IF (°), wherein AR is Angle Recess.
[0022]
TIA750 (Trabecular-Iris Angle 750) is an angle between a line joining AR and ARA-T and a line joining AR and ARA-IF (°).
[0023]
In another embodiment of the present invention, the 2D analysis of CCT/ACD viewing surface includes at least one of CCT, ACD Endo., LV, ACW, CCT, ACD[Epi.], ACD[Endo.], Vault, CLR and ATA.
[0024]
CCT (Central Corneal Thickness) is a corneal thickness in intersection of a perpendicular bisector of a line segment (ACW) joining scleral spurs (SSs) with cornea (μm).
[0025]
ACD Endo. (Anterior Chamber Depth Endothelium) is a depth of the anterior chamber from facies posterior corneae to facies anterior lentis (mm).
[0026]
LV (Lens Vault) is a distance between facies anterior lentis on a perpendicular bisector of a line segment (ACW) joining scleral spurs (SSs) and perpendicular bisection point of ACW (mm).
[0027]
ACW(Anterior Chamber Width)is a distance between scleral spurs (SSs) (mm).
[0028]
CCT (Central Corneal Thickness) is a corneal thickness in intersection of a perpendicular bisector of a line segment joining angle recesses (ARs) with cornea (μm).
[0029]
ACD[Epi.] (Anterior Chamber Depth [Epithelium]) is a depth of the anterior chamber from facies anterior corneae to facies anterior lentis (mm).
[0030]
ACD[Endo.] (Anterior Chamber Depth [Endothelium]) is a depth of the anterior chamber from facies posterior corneae to facies anterior lentis (mm).
[0031]
Vault (Vault) is a distance from facies posterior phakic (IOL) to facies anterior lentis (μm).
[0032]
CLR (Crystalline Lens Rise) is a distance between facies anterior lentis on a perpendicular bisector of a line segment (ATA) joining angle recesses (ARs) and perpendicular bisection point of ATA (μm).
[0033]
ATA (Angle to Angle) is a distance between angle recesses (ARs) (mm).
[0034]
In another embodiment of the present invention, the STAR360° (Scleral spur Tracking for Angle Analysis and Registration 360°) includes at least one of AOD250, AOD500, AOD750, ARA250, ARA500, ARA750, TISA250, TIA500, TIA750, CCT, ACD Endo., LV, ACW, AC.Area, IT750, IT2000, I-Curv. and ITC.
[0035]
AOD250 (Angle Opening Distance 250) is a distance from AOD250-T to AOD250-IF (mm), wherein AOD250-T is a spot on trabecula (on Corneal inner surface) 250μm away from SS(Scleral Spur),  AOD250-IF is an intersection point of a line passing through AOD250-T and being vertical to a line joining SS and ARA-T with an anterior surface of iris, and ARA-T is a point on trabecula (on Corneal inner surface) 750μm away from SS.
[0036]
AOD500 (Angle Opening Distance 500) is a distance from AOD500-T to AOD500-IF (mm), wherein AOD500-T is a point on trabecula (on Corneal inner surface) 500μm away from SS and AOD500-IF is an intersection point of a line passing through AOD500-T and being vertical to a line joining SS and ARA-T with an anterior surface of iris, and ARA-T is a point on trabecula (on Corneal inner surface) 750μm away from SS.
[0037]
AOD750 (Angle Opening Distance 750) is a distance from ARA-T to ARA-IF (mm), wherein ARA-T is a point on trabecula (on Corneal inner surface) 750μm away from SS and ARA-IF is an intersection point of a line passing through ARA-T and being vertical to a line joining SS and ARA-T with an anterior surface of iris.
[0038]
ARA250 (Angle Recess Area 250) is a square measure of a region of angle recess bounded by a line joining AOD250-T and AOD250-IF (mm2).
[0039]
ARA500 (Angle Recess Area 500) is a square measure of a region of angle recess bounded by a line joining AOD500-T and AOD500-IF (mm2).
[0040]
ARA750 (Angle Recess Area 750) is a square measure of a region of angle recess bounded by a line joining ARA-T and ARA-IF (mm2).
[0041]
TISA250 (Trabecular Iris Space Area 250) is a square measure of a region of angle recess bounded by a line joining SS and SS-IF and a line joining AOD250-T and AOD250-IF (mm2), wherein SS-IF is an intersection point of a line passing through SS and being vertical to a line joining SS and ARA-T with an anterior surface of iris.
[0042]
TIA500 (Trabecular-Iris Angle 500) is an angle between a line joining AR and AOD500-T and a line joining AR and AOD500-IF (°), wherein AR is Angle Recess.
[0043]
TIA750 (Trabecular-Iris Angle 750) is an angle between a line joining AR and ARA-T and a line joining AR and ARA-IF (°).
[0044]
CCT (Central Corneal Thickness) is a corneal thickness in intersection of a perpendicular bisector of a line segment (ACW) joining scleral spurs (SSs) with cornea (μm).
[0045]
ACD Endo. (Anterior Chamber Depth Endothelium) is a depth of the anterior chamber from facies posterior corneae to facies anterior lentis (mm).
[0046]
LV (Lens Vault) is a distance between facies anterior lentis on a perpendicular bisector of a line segment (ACW) joining scleral spurs (SSs) and perpendicular bisection point of ACW (mm).
[0047]
ACW(Anterior Chamber Width)is a distance between scleral spurs (SSs) (mm).
[0048]
AC.Area (Anterior Chamber Area) is a square measure of Anterior Chamber (mm2).
[0049]
IT750 (Iris Thickness 750) is an iris thickness at a position 750μm away from SS (mm).
[0050]
IT2000 (Iris Thickness 2000) is an iris thickness at a position 2000μm away from SS (mm).
[0051]
I-Area (Iris Area) is a square measure of iris (mm2).
[0052]
I-Curv. (Iris Curvatura) is a maximum of a distance from a line joining iris root (IR) and contact terminal of lens (IRT) to pigment epithelium (back side) of iris (mm).
[0053]
ITC (Irido-Trabecular Contact) is contact of iris and trabecula.
[0054]
In another embodiment of the present invention, the analysis of lens morphology on 2D Result includes at least one of Front R, Thickness, Diameter, Decentration and Tilt.
[0055]
Front R (Front Radius) is a curvature radius of facies anterior lentis on 2D tomographic view (mm).
[0056]
Back R (Back Radius) is a curvature radius of facies posterior lentis on 2D tomographic view (mm).
[0057]
Thickness (Thickness) is a thickness of lens on 2D tomographic view (mm).
[0058]
Diameter (Diameter) is an equatorial diameter of lens on 2D tomographic view (mm).
[0059]
Decentration (Decentration) is an eccentric distance of a lens central axis from an axis (Vertex Normal) passing through apex of cornea on 2D tomographic view (mm).
[0060]
Tilt (Tilt) is a tilt of lens center axis relative to an axis (Vertex Normal) passing through apex of cornea on 2D tomographic view (°).
[0061]
In another embodiment of the present invention, the analysis of lens morphology on 3D Result includes at least one of Front R, Front Rs, Front Rf, Back R, Back Rs, Back Rf, Thickness, Diameter, Decentration, and Tilt.
[0062]
Front R (Front Radius) is a mean of a steeper meridian Rs and a flatter meridian Rf of a curvature radius of facies anterior lentis on 3D (mm).
[0063]
Front Rs (Front Radius Steep) is an axis angle (°) and a steeper meridian Rs (mm) of a curvature radius of facies anterior lentis on 3D.
[0064]
Front Rf (Front Radius Flat) is an axis angle (°) and a flatter meridian Rf (mm) of a curvature radius of facies anterior lentis on 3D.
[0065]
Back R (Back Radius) is a mean of a steeper meridian Rs and a flatter meridian Rf of a curvature radius of facies posterior lentis on 3D (mm).
[0066]
Back Rs (Back Radius Steep) is an axis angle (°) and a steeper meridian Rs (mm) of a curvature radius of facies posterior lentis on 3D.
[0067]
Back Rf (Back Radius Flat) is an axis angle (°) and a flatter meridian Rf (mm) of a curvature radius of facies posterior lentis on 3D.
[0068]
Thickness (Thickness) is a thickness of lens on 3D (mm).
[0069]
Diameter (Diameter) is an equatorial diameter of lens on 3D (mm).
[0070]
Decentration(Decentration)is an axis angle (°) and an eccentric distance (mm) of a lens central axis from an axis (Vertex Normal) passing through apex of cornea on 3D.
[0071]
Tilt (Tilt) is a tilt of lens center axis relative to an axis (Vertex Normal) passing through apex of cornea on 3D (°).
[0072]
In another embodiment of the present invention, the analysis of corneal morphology includes at least one of Ks, Kf, CYL, ACCP, ECC, AA, Apex, Thinnest, and ESI.
[0073]
Ks (Keratometry Steep) is a steeper meridian equivalent to K2 in Keratometer (D or mm).
[0074]
Kf (Keratometry Flat) is a flatter meridian equivalent to K1 in Keratometer (D or mm).
[0075]
CYL (Cylinder) is a corneal astigmatism (D).
[0076]
ACCP (Average Central Corneal Power) is a mean of corneal refractive power within a 3 mm diameter (D).
[0077]
ECC (Eccentricity) is a corneal eccentricity.
[0078]
AA (Analyzed Area) is ratio of a region available to corneal morphology analysis (%).
[0079]
Apex (Apex) is a thickness of corneal center in corneal thickness map (μm).
[0080]
Thinnest (Thinnest) is a thickness of thinnest portion in corneal thickness map (μm).
[0081]
ESI (Ectasia Screening Index) is an index for screening keratoconus.
[0082]
In another embodiment of the present invention, the reference points includes at least one of SS, AR, IR, IRT, and EP.
[0083]
SS is Scleral Spur,  AR is Angle Recess,  IR is Iris Root,  IRT is Iris Rear Tip (contact terminal of lens), and  EP is End Point (ITC terminal).
[0084]
In another embodiment of the present invention, the corneal configuration data set includes at least one of DSI, OSI, CSI, SD_P(4mm), CV_P(4mm), ACP(3mm), RMS_E(4mm), SR_E(4mm), SR_H(4mm), CSI_T, SD_T(4mm), and CV_T(4mm).
[0085]
As shown in Fig. 8, a φ9 region of a cornea is divided into 8 equal sectors.   Differential Sector Index (DSI) is defined as a difference calculated by subtracting Min_Area_Power [D] from Max_Area_Power [D].   Opposite Sector Index (OSI) is defined as a difference calculated by subtracting Opposite_Area_Power [D] from Max_Area_Power [D], wherein Max_Area_Power [D] is defined as the highest refractive power (axial power).  Min_Area_Power [D] is defined as the lowest refractive power (axial power).
2020124460.tif 000034
2020124460.tif 000035
Opposite_Area_Power [D] is defined a refractive power (axial power) in a sector located on opposite side of a sector having the highest refractive power (axial power).
[0086]
Center Surround Index (CSI) is defined as a difference calculated by subtracting OuterP [D] from InnerP [D], wherein InnerP [D] is a refractive power (axial power) in center region (φ0-3mm) and OuterP [D] is a refractive power (axial power) in a peripheral region (φ3-6mm) as shown Fig. 9.
2020124460.tif 000036
[0087]
Standard Deviation of corneal Power (φ4) (SD_P(4mm)) is defined as a standard deviation of refractive power (axial power) data within a φ4 region of cornea calculated by the following formula.
2020124460.tif 000037
N is number of refractive power (axial power) data, P is refractive power (axial power) data, and 
2020124460.tif 000038
is an average of refractive power (axial power).
[0088]
Coefficient of Variation of corneal Power (φ4) (CV_P(4mm) is defined as a variation coefficient of refractive power (axial power) data within a φ4 region of cornea calculated by the following formula.
2020124460.tif 000039
[0089]
Average Corneal Power (φ3) (ACP(3mm) is defined as an average of refractive power (axial power) data within a φ4 region of cornea calculated by the following formula.  P(i) is a measuring point, PatchArea(i) is a square measurement of the measuring point (FIG. 10).
2020124460.tif 000040
[0090]
Root Mean Square of corneal Elevation (φ4)  (RMS_E(4mm)) is defined as a root mean square of Elevation data within a φ4 region of cornea calculated by the following formula.
2020124460.tif 000041
N is number of elevation data, and E is elevation data.
[0091]
Surface Regularity of corneal Elevation (φ4) (SR_E(4mm)) is defined as a surface regularity index (SRI) based on Elevation data within a φ4 region of cornea calculated by the following formula (FIG. 11).
2020124460.tif 000042
2020124460.tif 000043
2020124460.tif 000044
2020124460.tif 000045
[0092]
Surface Regularity of corneal Height (φ4) (SR_H(4mm)) is defined as a Surface Regularity Index based on Height data within a φ4 region of cornea calculated by the following formula (FIG. 12).
2020124460.tif 000046
2020124460.tif 000047
[0093]
Center Surround Index of Thickness (CSI_T) is defined as a difference between an average thickness of center region (φ3) and an average thickness of peripheral region (φ6) calculated by the following formula (FIG. 13).
2020124460.tif 000048
[0094]
Standard Deviation of Thickness (φ4)  (SD_T(4mm)) is defined as a standard deviation of corneal thickness (Pachymetry) within a φ4 region of cornea calculated by the following formula.
2020124460.tif 000049
[0095]
Coefficient of Variation of Thickness (φ4) (CV_T(4mm)) is defined as a variation coefficient of corneal thickness (Pachymetry) within a φ4 region of cornea calculated by the following formula.
2020124460.tif 000050
[0096]
In another embodiment of the present invention, the tomography is an optical coherence tomography.
[0097]
In another embodiment of the present invention, the optical coherence tomography is an anterior eye part optical coherence tomography.
[0098]
In another embodiment of the present invention, the optical coherence tomography is a swept-source optical coherence tomography.
ADVANTAGEOUS EFFECTS OF THE INVENTION
[0099]
The proposed method identified four clusters; I: a cluster composed of mostly normal eyes (224 eyes with ESI equal to zero, 23 eyes with ESI between five and 29, and nine eyes with ESI greater than 29), II: a cluster composed of mostly healthy eyes and eyes with forme fruste keratoconus (1772 eyes with ESI equal to zero, 698 eyes with ESI between five and 29, and 117 eyes with ESI greater than 29), III: a cluster composed of mostly eyes with mild keratoconus stage (184 eyes with ESI greater than 29, 74 eyes with ESI between five and 29, and 6 eyes with ESI equal to zero), and IV: a cluster composed of eyes with mostly advanced keratoconus stage (80 eyes had ESI greater than 29 and 1 eye had ESI between five and 29).  We found that keratoconus status and severity can be well identified using unsupervised machine learning algorithms along with linear and non-linear corneal data transformation. The proposed method can better identify and visualize the corneal disease stages.
BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS
[0100]
[FIG. 1]  Applying principal component analysis on corneal features. Left: explained variance of the first 40 significant principal components. Right: corneal features in the space of the first six principal components.
[FIG. 2] Evolution of corneal parameters in 2-D tSNE space. Zigzag, left to right, shows the evolution of tSNE over time starting from initial state which the corneal parameters are simply collapsed onto a 2-D space and then grouping eyes with similar corneal characteristics together over time.
[FIG. 3]  Unsupervised machine learning identified four clusters of eyes with similar corneal characteristics.
[FIG. 4]  Mapping ESI index on clustering. Left: ESI index corresponding to anterior segment of cornea, Middle: ESI index corresponding to posterior segment of cornea, and Right: overall ESI index of Casia instrument.
[FIG. 5]  Investigating CLUTO, another density-based clustering algorithm. Top left: CLUTO was applied on the tSNE eigen-parameters and visualized on the tSNE map, Top right: CLUTO was applied on the PCA components and visualized on the tSNE map, Bottom left: CLUTO was applied on the original data with 420 parameters and visualized on the tSNE map, Bottom right: CLUTO was applied on the original data and visualized using two significant principal components.
[FIG. 6] A diagram showing a concept of 2D analysis.
[FIG. 7] A diagram showing a concept of STAR360° 2D analysis.
[FIG. 8] A diagram showing a φ9 region of a cornea divided into 8 equal sectors.
[FIG. 9] A diagram showing a concept of CSI.
[FIG. 10] A diagram showing a concept of measuring point.
[FIG. 11] A diagram showing a concept of Elevation.
[FIG. 12] A diagram showing a concept of Height.
[FIG. 13] A diagram showing a concept of CSI_T.
EMBODIMENTS FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0101]
In this multi-center retrospective study, we collected corneal optical coherence tomography (OCT) images from 12,242 eyes of 3162 subjects using SS-1000 CASIA OCT Imaging Systems (Tomey, Japan) and other parameters from the electronic health record (EHR) system.  All data available at each instrument was collected without any pre-condition.  We then selected a single visit from each eye and excluded eyes with missing Ectasia Status Index (ESI).  A total of 3,156 eyes met the criterion.  About 57% of the participants were female and the mean age was 69.7 (standard deviation; SD=16.2) years.  Three screening labels were derived from the ESI index of Casia (produced by TOMEY Corporation); normal if ESI is between 0 and 4, forme fruste keratoconus (or keratoconus-suspect) if ESI is between 5 and 29, and keratoconus if ESI is 30 or greater.  Using Casia labels, our dataset included 1970 healthy eyes, 796 eyes with forme fruste keratoconus, and 390 eyes with keratoconus.  ESI is basically an instrument-guided screening index which has been shown to have a good agreement with Belin-Ambrosio (BA) index in diagnosing keratoconus (Non-Patent Document 12).  This study was performed in accordance with the ethical standards in the Declaration of Helsinki and institutional review board (IRB) was submitted and approved in the Jichi Medical University IRB Office.  Data use agreement was signed between centers in Japan and our institute to conduct the analysis.  The data was de-identified in Japan before any further processing. 
[0102]
Four hundred and twenty parameters including axial, refractive, elevation, and pachymetry of both anterior and posterior surfaces of cornea were selected for the unsupervised machine learning analysis.  All ESI-related parameters were excluded from the dataset.  We first applied a principal component analysis (PCA) using prcomp function in the R package to the 420 selected corneal parameters.  PCA uses a linear and orthogonal transformation to convert the observations of highly correlated corneal parameters into a set of new parameters which are linearly uncorrelated to each other.  In another word, each new principal component parameter is a weighted combination of all initial corneal parameters while the components do not carry correlation anymore.  This transformation allowed us to linearly reduce the number of dimensions of the original dataset.  To investigate how many principal components are significant compared to a generated null distribution, we generated 100 independent artificial datasets such that within each dataset, the values along every corneal parameter were randomly permuted (Non-Patent Document 13). This operation removes the pairwise correlations between corneal parameters while keeping the distribution of every parameter unchanged. We then applied PCA to each of these 100 artificial VF datasets and sorted the combined eigenvalues of different datasets. We identified the principal components in our dataset in which their eigenvalues were significantly greater than the top eigenvalues from the artificial datasets (p < 0.01, Bonferroni corrected).
[0103]
We then applied  manifold learning using t-distributed stochastic neighbor embedding (tSNE) (see Non-Patent Document 14) to group eyes with similar corneal characteristic together and to separate eyes with dissimilar characteristics as far away as possible. We used Rtsne function in the R package for this purpose.  This process maps eyes with similar local distance metrics in the tSNE space and nonlinearly reduce the dimension of input data.  Moreover, tSNE is well-suited for visualization and monitoring the progress of the disease by clinicians since it provides a user-friendly visualization. Moreover, it allows subjective validation of the follow-up unsupervised clustering because one can see how the clusters are distributed and overlapped in 2- or 3- dimensional space. More importantly, tSNE generates more distinct and non-overlapping clusters compared to the best two principal components.
[0104]
While there are several unsupervised clustering algorithms for identifying hidden structures in datasets (Non-Patent Documents 15-20), we employed an unsupervised density-based clustering (see Non-Patent Document 21) in the tSNE space to identify eyes with similar corneal characteristics in tSNE space and to group the eyes into non-overlapping clusters objectively.  Density-based clustering groups eyes in the tSNE space that that are closely packed together and have many neighbors around them while eyes that lie alone (in low-density areas) and are too far away will be marked as outlies and not members of groups.  We then assessed the accuracy of the approach both qualitatively (visualization) and quantitatively (using screening index of the Casia instrument). 
[0105]
FIG. 1 (left) shows the top 40 principal components and the amount of variance in data explained by those components.  We identified 32 principal components as significant based on our quantitative analysis. The top 32 principal components explained over 80% of the total variability in the data while the top eight principal components carried approximately 60% of the total variability in the data. However, after investigating tSNE maps, we selected 8 principal components which showed a more discriminative clusters on the tSNE map (qualitative validation). We generated two corneal eigen-parameters which is essentially a nonlinear combination of original corneal parameters. 
[0106]
FIG. 2 shows the evolution of tSNE over time starting from the initial state in which the corneal parameters are collapsed in 2-D space without considering the local characteristics among points.  We selected 2-D because it provides a user-friendly, importantly, a clinician-friendly visualization.  The algorithm then identifies eyes with similar characteristics based on their distances in the tSNE space and gradually groups them together. The perplexity which reflects the assumed number for the neighbors for each point was set to 34 and we allowed the maximum number of iterations to 1000. 
[0107]
To subjectively assess the accuracy of learning, we applied unsupervised density-based clustering on the two identified corneal eigen-parameters.  Clusters with fewer than seven eyes were excluded.  Unsupervised density-based clustering identified four non-overlapping clusters. For a better visualization, we color-coded the clusters as shown in FIG. 3.
[0108]
We then assigned clinical labels to the four identified clusters based on the ESI index (ranging from 0 to 100) provided by Casia instrument, where zero indicates normal and 100 reflects the most advanced stage of keratoconus.  Casia instrument also provides diagnostic labels based on the ESI index: normal if ESI equals to zero, forme fruste keratoconus (or keratoconus-suspect) if ESI is between 5 and 29, and keratoconus if ESI is greater than 29.  However, it is unclear how this index is generated from all corneal parameters and, more importantly, how the threshold for identifying eyes with forme fruste keratoconus is identified.  Moreover, the currently used forme fruste keratoconus threshold index is confusing by its nature since keratoconus represents a spectrum of corneal deformations particularly in the early stages of the disease and it is challenging to assign a binary label to segregate a normal eye from an eye with forme fruste keratoconus. Nevertheless, using the Casia ESI index and diagnostic labeling convention, we determined that cluster I (color-coded black) was mainly composed of healthy eyes: 224 healthy eyes, 23 eyes with forme fruste keratoconus, and nine eyes with keratoconus.  Cluster II (color-coded gray - big cluster on the left) was mainly composed of healthy eyes and eyes with forme fruste keratoconus: 1772 healthy eyes, 698 eyes with forme fruste keratoconus, and 117 eyes with keratoconus. Cluster III (color-coded light gray) was mostly composed of eyes with mild keratoconus: 184 eyes with mild keratoconus, 74 eyes with forme fruste keratoconus, and six healthy eyes. The small cluster IV (color-coded white-triangular black) was mainly composed of eyes with advanced keratoconus: 80 eyes with advanced keratoconus and one eye with forme-fruste keratoconus.
[0109]
To subjectively evaluate the correlation between the severity of keratoconus of eyes in the identified clusters and the ESI index of the Casia instrument, we color-coded each eye on the clustering plot with anterior, posterior, and total ESI indices reflecting the severity of keratoconus. FIG. 4 shows the mapping of anterior, posterior, and total ESI indices onto the clusters we identified. 
[0110]
To objectively assess the accuracy of unsupervised clustering, we computed the specificity and sensitivity based on Casia diagnostic labeling. The specificity of identifying healthy eyes from eyes with keratoconus was 94.1% and the sensitivity of identifying eyes with keratoconus from healthy eyes was 97.7%. 
To compare the DBSCAN clustering algorithm to other approaches, we investigated the OPTICS (Non-Patent Document 19] and the Clustering Toolkit (CLUTO) algorithm (Non-Patent Document 20).  CLUTO is a software package for unsupervised clustering of low- and high-dimensional datasets. We first applied CLUTO on the tSNE and visualized the outcome. We then asked whether CLUTO generates more discriminant clusters using principal components or the original data with 420 parameters. Fig 5 shows how CLUTO clustered the eyes using tSNE eigen-parameters, principal components, and original data. As can be seen, none of the outcomes generated a well-separated clusters. To assess the outcome of clustering objectively, we further investigated the specificity and sensitivity of the clusters using the same approach that we performed for DBSCAN. We determined that DNCLUE generates four clusters that are typically normal and one cluster that is abnormal. We used optics and skmeans functions in R to implement OPTICS and CLUTO, respectively.
To investigate the clusters generated by CLUTO algorithm objectively, we calculated the specificity and sensitivity of CLUTO applied to the original data with 420 parameters. The specificity of identifying healthy eyes from eyes with keratoconus was 97.4% and the sensitivity of identifying eyes with keratoconus from healthy eyes was 96.3%. However, we selected DBSCAN applied on tSNE since this combination provided an acceptable accuracy and well-separated clusters matched with different stages of keratoconus.
[0111]
The major finding of our study is that automated, unsupervised clustering algorithms using topographic, tomographic, and thickness profiles of cornea provides a specific and sensitive means for determining keratoconus status and severity.  The proposed unsupervised machine learning analysis for keratoconus diagnosis and staging provides a promising tool for improving the early detection of initial stages of keratoconus and for potential monitoring of treatment for the disease. 
[0112]
Marc Amsler first described how keratoconus manifests in altered corneal topography in 1938; however, the introduction of computer-aided videokeratoscopy in the early 1980’s revolutionized the diagnosis of keratoconus.  Most of the early methods and severity indexes for identifying keratoconus have subsequently been based on corneal topography (see Non-Patent Documents 2, 4, 9, and 22-25).  More recently it was determined that pachymetric indices were better able to differentiate healthy eyes from eyes with keratoconus, based on a cohort of 44 eyes with keratoconus and 113 healthy eyes (Non-Patent Document 26).  However, in the current study we used topography, elevation, and thickness profiles of corneal extracted from optical coherence tomography (OCT) images from subjects using the SS-1000 Casia to identify and stage keratoconus. 
[0113]
Historically, classification of the stages of keratoconus has been based on qualitative analysis of overall corneal morphology.  However, we used machine learning because it addresses limitations of currently used diagnosis methods, including qualitative rather than quantitative parameter assessments and observer bias. While machine learning algorithms for keratoconus have been previously proposed, most are based on either a single type of corneal parameter (e.g., topography alone) (Non-Patent Documents 23-25) or require pre-labeled data (Non-Patent Documents 4, 7 and 27).  For instance, some researchers have used supervised neural network or tree-based classification to discriminate between normal eyes and eyes with keratoconus (Non-Patent Documents 4 and 27-29).  However, pre-labeling an eye as keratoconus or forme fruste keratoconus subjectively itself is prone to subjective evaluation and bias.
[0114]
We used approximately 420 corneal parameters generated by Casia instrument through swept source OCT images of the cornea.  All these corneal parameters were transformed to a 2-D space using linear PCA and non-linear tSNE followed by an unsupervised machine learning algorithm.  Therefore, we first extract the information that is highly predictable of the corneal status instead of feeding all parameters to the machine learning and confuse its prediction.  However, most of the machine learning algorithms in the literature simply input different corneal parameters to a machine learning algorithm to identify keratoconus without leveraging the power of data transformation and extracting most informative knowledge for identifying disease. 
To investigate whether PCA alone is able to generate well-separated clusters comparable to those identified by the combination of the PCA and tSNE, we applied PCA alone and performed clustering. We found that PCA alone generated clusters with significant overlap. We also applied CLUTO on the selected principal component to compare the outcome with tSNE and observed similar overlapping clusters (Fig 5, top right).
[0115]
Subjective assessment of the quality of learning using visualization of the clusters and overlaying the ESI keratoconus index of the Casia (as shown in FIG. 4) revealed that the ESI index of anterior corneal surface is highly correlated to the keratoconus severity of the eyes we identified in clusters.  Specifically, the eyes in the Cluster IV (color coded white-triangular black) and classified as having advanced keratoconus by machine learning, have high agreement with anterior, posterior, and overall ESI indices since almost all eyes in this cluster have black. 
[0116]
The same analogy holds for eyes in Cluster I (color coded black) classified as normal, based on machine learning.  However, for Cluster III (small cluster, color coded light gray), which represents mild keratoconus based on machine learning,  eyes generally have a worse posterior ESI index compared to their anterior ESI index (FIG. 4, left and middle panels).  This finding may suggest that posterior corneal parameters better identify keratoconus; however, this finding needs further investigation.  We also hypothesize that eyes, labeled as normal by Casia ESI labeling system, falling in this cluster are likely “forme fruste” keratoconus candidates which need more attention from clinicians.  Finally, Cluster II (color coded dark gray) that represents healthy eyes and eyes suspect of keratoconus based on machine learning,  is in strong agreement with all ESI indices except at the far right tail.  The eyes in this region are not in a good agreement with anterior and overall ESI indices.  We hypothesize that this region could be a either a separate cluster or part of cluster III that we were unable to identify based on current data and algorithms used.  It is also possible that the eyes in this small region have other eye conditions along with mild keratoconus for which we did not have enough information to characterize. However, FIG. 4 (middle panel) indicates that the posterior ESI index was more effective than anterior ESI index (FIG. 4, left panel).  In fact, a study conducted by the Ambrosio group shows that posterior features are superior to anterior features in identifying keratoconus (Non-Patent Document 30). 
[0117]
To objectively assess the clinical labels we assigned to clusters with the severity of eyes in those clusters, we assessed the number of eyes with either large or small ESI.  All eyes in Cluster IV (advanced keratoconus by machine learning) had ESI index greater than 38.  In this group 71 (out of 81) eyes had ESI greater than 60, which indicates advanced stages of keratoconus.  For Cluster I (normal by machine learning), only seven eyes (out of 256) had an ESI index greater than 30, indicating that the overwhelming majority of eyes in this cluster were normal.  Therefore, our clustering is in good agreement with ESI at the two sides of spectrum.  Based on Casia ESI diagnosis labels, the specificity of our machine learning method in identifying normal from keratoconus eyes was 94.1% and the sensitivity of identifying keratoconus from normal eyes was 97.7%, considering only normal and advanced keratoconus clusters.
[0118]
There are a number of limitations to our study which could be addressed in follow-up studies. We compared the clustering outcome with Casia ESI index and showed that there is a good agreement between our finding and ESI index spectrum (FIG.s 3 and 4).  However, to assess the generalizability of this unsupervised clustering approach method, it needs to be validated by other keratoconus indices such as Bellin-Ambrosio (BA) index.  Therefore, it is required to conduct another study to confirm how this approach is generalizable to corneal parameters generated by Pentacam instrument by accessing such datasets.  Also, the accuracy of this approach can be validated if the clinical diagnosis labels of all eyes were available.  However, accessing clinical diagnosis labels for all eyes in such big datasets is a challenging and tedious task. Nevertheless, it is beneficial to assess the proposed approach in a follow-up study with a dataset that includes clinical diagnosis labels. 
[0119]
We performed a qualitative and quantitate assessment to determine whether PCA alone or other clustering approaches generate well-separated clusters. We found that the OPTICS density-based clustering approach was able to segregate eyes at different stages of keratoconus while the CLUTO unsupervised clustering approach generated overlapping clusters. However, the most important aspect of our proposed approach lies in the visualization property and the tSNE 2-D map. This is critical in practical clinical settings in which it is more appropriate to monitor the progression of the diseases on a 2-D map rather than proposing a black-box without 2-D visualization.
In summary, we proposed a possible solution to address shortcomings of current approaches in keratoconus diagnosis and monitoring, including observer bias in pre-defining diagnosis and limitations in the providing only a binary outcome that the eye belongs to either normal or disease group.  The introduced unsupervised machine learning algorithm requires no pre-labeled data for training and can automatically identify the keratoconus status of a given eye based on comprehensive corneal parameters, including topography, elevation, and thickness profiles.  More importantly, it provides visualization of the status of the eye compared to other eyes at different stages of keratoconus which was lack in supervised machine learning methods.  To the best of our knowledge, this is the first attempt to develop a fully unsupervised algorithm for keratoconus identification and monitoring. 
[0120]
Keratoconus status and severity can now be well identified using automated unsupervised clustering algorithms using topographic, tomographic, and thickness profiles of cornea.  This approach can be used in corneal clinics and research settings to better diagnose, monitor changes and progression and improve our understanding of corneal changes in keratoconus.
[0121]
It should be understood that the present invention can be used in many different ways and for many different applications to dramatically improve the corneal severity identification.
CLAIMS
1.  A method for assisting corneal severity identification, the method comprising:
obtaining a corneal configuration data set of a cornea to be examined by a tomography;  
visualizing the corneal configuration data set of the cornea to be examined along with a number of pre-existing corneal configuration data sets of disorder corneas, disorder-suspect corneas and normal corneas obtained by the tomography using t-distributed Stochastic Neighbor Embedding in a two or three dimensional map, and
judging corneal severity from the map.
2.  The method according to claim 1, wherein the corneal severity is at least one selected from the group consisting of keratoconus severity, bullous keratopathy severity, walleye severity, keratoleukoma severity, keratohelcosis severity, herpes corneae severity, corneal chemical burn severity, corneal thermal burn severity, and degeneratio corneae severity. 
3.  The method according to claim 1, wherein the corneal configuration data set comprises at least one of a 2D analysis of ACA viewing surface, a 2D analysis of CCT/ACD viewing surface, STAR360°, analysis of lens morphology on 2D Result, analysis of lens morphology on 3D Result, analysis of corneal morphology and reference point.
4.  The method according to claim 3, wherein the 2D analysis of ACA viewing surface comprises at least one of AOD500, AOD750, ARA500, ARA750, TISA500, TISA750, TIA500, and TIA750.
5.  The method according to claim 3, wherein the 2D analysis of CCT/ACD viewing surface comprises at least one of CCT, ACD Endo., LV, ACW, CCT, ACD[Epi.], ACD[Endo.], Vault, CLR and ATA.
6.  The method according to claim 3, wherein the STAR360° comprises at least one of AOD250, AOD500, AOD750, ARA250, ARA500, ARA750, TISA250, TIA500, TIA750, CCT, ACD Endo., LV, ACW, AC.Area, IT750, IT2000, I-Curv. and ITC.
7.  The method according to claim 3, wherein the analysis of lens morphology on 2D Result comprises at least one of Front R, Thickness, Diameter, Decentration and Tilt.
8.  The method according to claim 3, wherein the analysis of lens morphology on 3D Result comprises at least one of Front R, Front Rs, Front Rf, Back R, Back Rs, Back Rf, Thickness, Diameter, Decentration, and Tilt.
9.  The method according to claim 3, wherein the analysis of corneal morphology comprises at least one of Ks, Kf, CYL, ACCP, ECC, AA, Apex, Thinnest, and ESI.
10.  The method according to claim 3, wherein the reference point comprises at least one of SS, AR, IR, IRT, and EP.
11.  The method according to claim 1, wherein the corneal configuration data set comprises at least one of DSI, OSI, CSI, SD_P(4mm), CV_P(4mm), ACP(3mm), RMS_E(4mm), SR_E(4mm), SR_H(4mm), CSI_T, SD_T(4mm), and CV_T(4mm).
12.  The method according to claim 1, wherein the tomography is an optical coherence tomography.
13.  The method according to claim 1, wherein the optical coherence tomography is an anterior eye part optical coherence tomography.
14.  The method according to claim 1, wherein the optical coherence tomography is a swept-source optical coherence tomography.
ABSTRACT
A method for assisting corneal severity identification, the method comprising obtaining a corneal configuration data set of a cornea to be examined by a tomography such as an optical coherence tomography;  visualizing the corneal configuration data set of the cornea to be examined along with a number of pre-existing corneal configuration data sets of disorder corneas, disorder-suspect corneas and normal corneas obtained by the tomography using t-distributed Stochastic Neighbor Embedding in a two or three dimensional map, and judging corneal severity from the map.
DRAWINGS
[FIG. 1]
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[FIG. 2]
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[FIG. 3]
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[FIG. 4]
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[FIG. 5]
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[FIG. 6]
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[FIG. 7]
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[FIG. 8]
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[FIG. 9]
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[FIG. 10]
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[FIG. 11]
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[FIG. 12]
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[FIG. 13]
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