(57)【要約】      （修正有）【課題】溶出性を改善した、２種以上の薬物を配合した、いわゆる配合剤とした口腔内崩壊錠の提供。【解決手段】少なくとも１種以上の不快な味を有する薬物を含む、１種以上の薬物からなる薬物群または当該薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を含有する造粒物を含む口腔内崩壊錠であって、当該造粒物は、コーティング基剤及び崩壊剤を含む被膜剤でコーティングされていることを特徴とする、口腔内崩壊錠。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種以上の不快な味を有する薬物を含む、１種以上の薬物からなる薬物群または前記薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を含有する造粒物を含む口腔内崩壊錠であって、
前記造粒物は、コーティング基剤及び崩壊剤を含む被膜剤でコーティングされていることを特徴とする、口腔内崩壊錠。
【請求項２】
前記薬物含有組成物が、1種以上の薬物からなる薬物群または前記薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を2種以上有することを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
前記造粒物が、２種以上の薬物からなる薬物群または前記薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を含有する造粒物であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
前記崩壊剤が、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選択される１又は２以上の崩壊剤であることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか1項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
前記崩壊剤が、カルメロースカルシウムであることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか1項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
前記口腔内崩壊錠に、流動化剤を含むことを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
前記流動化剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、フュームドシリカ及び軽質無水ケイ酸からなる群から選択される１又は２以上有することを特徴とする、請求項６に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
前記流動化剤の錠剤に対する含有量は、０．１質量％乃至３質量％であることを特徴とする、請求項６又は７に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
前記口腔内崩壊錠に、崩壊剤を含むことを特徴とする、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
前記崩壊剤が、クロスポビドンであることを特徴とする、請求項９に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１１】
前記崩壊剤の錠剤に対する含有量は、３質量％乃至１０質量％であることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１２】
前記口腔内崩壊錠において、溶出試験における１5分後の溶出率が８５％以上であることを特徴とする、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１３】
前記薬物群が、ドネペジル塩酸塩とメマンチン塩酸塩である、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１４】
少なくとも１種以上の不快な味を有する薬物を含む、１種以上の薬物からなる薬物群または前記薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を含有する造粒物を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１５】
前記薬物含有組成物が、1種以上の薬物からなる薬物群または前記薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を2種以上有することを特徴とする、請求項１４に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１６】
前記造粒物が、２種以上の薬物からなる薬物群または前記薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を含有する造粒物であることを特徴とする、請求項１４又は１５に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，２種以上の薬物を含有する、いわゆる配合剤において、前記薬物の内、少なくとも１種が口腔内において苦味等の不快な味を有する薬物を有効成分とする薬剤であって、口腔内において苦味等の不快な味を感じることなく、包装工程や輸送中の衝撃に耐えられる程の硬度と、速やかな口腔内崩壊性及び高い溶出性（速容性）を有する口腔内崩壊錠に関する。本発明の口腔内崩壊錠は、医薬の分野において用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
近年、異なる薬物を配合したいわゆる配合剤が製造販売されている。配合剤は服用する薬剤の数を減らすことができたり、飲み忘れを防ぐことができたり、患者にとって薬剤の値段を抑えることができたりするなど、メリットが高い。
【０００３】
しかしながら、２種以上の薬物を配合した、いわゆる配合剤とした場合、薬物毎の製剤（錠剤など）とした場合と比較して溶出挙動が異なり、溶出性が劣ることがあった。
【０００４】
例えば、特許文献１には、オルメサルタンメドキソミルとカルシウムチャンネル拮抗剤であるアムロジピンを配合した場合、相互作用により溶出性が低下してしまうことが記載されている。
また、特許文献２には、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬であるベンズイミダゾール誘導体は難溶性化合物であることから、添加物、配合する有効成分の特性により、その製剤からの溶出性が低下する可能性が指摘されている。
【０００５】
前記溶出性が低下する問題に対し、特許文献１では、カルシウム含有添加剤を配合することにより溶出性の改善された医薬組成物が得られることが記載されており、特許文献２では、水溶性の高い糖アルコールを使用することにより、固形製剤から薬物の溶出性を改善できることが記載されている。
【０００６】
しかしながら、それらの解決方法は、いずれも配合される薬物に対する限定的な解決方法であり、配合される薬物が異なれば、依然として２種以上の薬物を配合した、いわゆる配合剤においては、溶出性が低下してしまう課題が存在する。
【０００７】
また昨今、医薬品の錠剤において口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）が製造販売されている。
口腔内崩壊錠とは、錠剤が口の中で速やかに崩壊し、生理活性を有する薬剤を水なしで服用することができる錠剤である。そのため、錠剤を飲み込むことが困難な患者にとって、口腔内崩壊錠があれば服用が容易となる。また、時間・場所に制限されずに服用することが可能な口腔内崩壊錠は、いわゆる薬の飲み忘れを防止することができ、患者のＱＯＬの向上にもつながる。
【０００８】
しかしながら、口腔内崩壊錠には、従来から崩壊性と硬度という相反する特性をバランスよく持たせなければならないという課題を有している。
服用しやすい口腔内崩壊錠とするためには、口の中で速やかに崩壊する、いわゆる崩壊性が良好であることが必要であるが、その一方で、その品質維持の観点から、ある程度の錠剤硬度が必要となる。一般的に錠剤の硬度を下げると崩壊性は向上するが、錠剤が割れたり欠けたりするなどの不良が生じやすくなるからである。そもそもこのような錠剤は製品として耐えない。
また逆に、硬度を上げると口腔内での崩壊時間が長くなり、服用した患者が薬物由来の不快な味等に長時間曝露されるという課題が生じる。
【０００９】
前記課題については、例えば、以下のような口腔内崩壊錠の発明が開示されている（特許文献３、４）。
特許文献３には、乳糖及び粉末セルロースを含有する医薬組成物に、崩壊剤を加えることによって、より優れた口腔内崩壊性を有し、かつ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸ならびにケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を、単独または組み合わせることにより、医薬用組成物の崩壊時間を延長せずに高い硬度を示すことが開示されている。
特許文献４には、主剤を含有する被覆微粒子を適当な添加剤とともに造粒して得られる組成物にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム粉末を添加した後打錠することによって口腔内崩壊時間に影響を与えることなく良好な錠剤強度が得られることが開示されている。
【００１０】
また、有効成分である薬物が、苦味、えぐみ及び刺激などの不快な味等を有するものは、服用し難いという課題もある。
【００１１】
近年、前記課題を解決するため、不快な味がマスキングされた口腔内崩壊錠の発明が開示されている（特許文献５、６）。
特許文献５には、不快な味を有する薬物を含有する口腔内速崩壊製剤において、前記薬物を高分子でコーティングすることにより薬物の味をマスキングし、消化管内での速溶性を実現した口腔内速崩壊製剤の提供が開示されている。
具体的には、苦味等の不快な味を有する薬物単独または前記薬物を含む混合物である薬物含有組成物を、下記の成分を含む被覆組成物で被覆造粒した薬物含有粒子：（１）メタクリル酸コポリマー等の腸溶性高分子、（２）クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム等から選択される少なくとも１種である崩壊剤、及び（３）ステアリン酸またはその塩及びタルクからなる群から選択される少なくとも１種である凝集防止剤、が開示されている。
特許文献６には、ドネペジル塩酸塩などの薬物の不快な味をマスキングする手段として、主薬であるドネペジル塩酸塩とともに、カルメロースカルシウム、メタクリル酸コポリマーのいずれか又は両方を混合して、精製水で練合造粒することで、苦味と痺れの両方が抑制されることが開示されている。
【００１２】
しかしながら、不快な味等を有する薬物をマスキングするためにコーティングを施した薬物を含む口腔内崩壊錠においては、錠剤硬度を上げると、コーティング層が破損し（具体的には、錠剤を圧縮成形する際の圧力が前記コーティング層にとっては過剰圧力となって破損する）、不快な味等が口の中に暴露してしまうか、逆に硬度を下げると、錠剤が割れたり欠けたりするなどの不良が生じてしまうという、更なる課題が生じている。
特許文献３乃至６においては、前記課題に着目しておらず、前記課題の解決には至っていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ２００９／１１３４２０
【特許文献２】ＷＯ２０１０／１２６１６８
【特許文献３】特開２００６−２９８９１２
【特許文献４】特開２００９−２３５０６６
【特許文献５】特開２００８−２１４３３４
【特許文献６】特開２０１１−１６２４５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本願は、２種以上の薬物を配合した、いわゆる配合剤とした口腔内崩壊錠を開発するにあたり、以下の課題が存在することが分かった。具体的には、今般、本願発明者らは、ドネペジル塩酸塩とメマンチン塩酸塩を配合した場合に以下の課題が存在することが分かった。
（１）薬物毎に口腔内崩壊錠とした場合と比較して、溶出挙動が異なり、溶出性が劣ることがあった。
（２）（１）の課題を解決するためコーティング層の膜厚を薄くすると、マスキング効果の低下、錠剤圧縮成形時のコーティング層の破損等が懸念された。また一方で、コーティング層を厚くすればするほどその効果は高まるが、溶出性が劣るという課題があった。
（３）苦味等の不快な味等を回避するために顆粒をコーティングする必要がある薬物は、前記薬物が溶出されるまで時間が長かったり、溶出する度合いが低かったりするため、崩壊性と硬度の相反する課題を解決しつつ、不快な味等から回避する必要があった。例えば、打圧を高くすると、コーティング層が破損し、不快な味等を抑制することができないため、単純に打圧を高くすることができないという課題があった。一方で、打圧を低くすればそれだけ錠剤自体の硬度が低くなり、輸送中の振動や衝撃等により錠剤が割れたり欠けたりするなどの課題が生じる。
【００１５】
また、一般的に、そもそも口腔内崩壊錠でない通常の錠剤であっても、圧縮成形して錠剤とする際、圧縮時の圧力（以下、「打圧」と表現する）を高くして硬度を増せば増すほど、体内での崩壊性（例えば、口腔内崩壊性）が悪化するため、単純に打圧を高くすれば前記課題を解決することができるものではない。また、マスキングを施していない口腔内崩壊錠であっても、良好な口腔内崩壊性を有する必要があるため、前記通常の錠剤よりも、やはり単純に打圧を高くすれば前記当該課題を解決することができるものではない。そのため、単純に打圧を高くすることができないという課題もあった。
【００１６】
そこで本発明の課題は、ドネペジル塩酸塩やメマンチン塩酸塩などの不快な味を有する薬物を少なくとも１種含む、２種以上の薬物もしくはこれらを含む混合物である造粒物（顆粒）にコーティングを施すことによりマスキングした顆粒（コーティング顆粒）を用いて口腔内崩壊錠とする際、錠剤を圧縮成形する際の打圧が低く抑えても十分な硬度が得られ、及び／又は、速やかに溶出し、溶出率が高いことを可能とした口腔内崩壊錠を提供することにある。
なお、本願において表現する「マスキング」とは、苦味等の不快な味等を抑制することをいい、以後特に指摘が無い限り、薬物もしくは薬物を含む造粒物（顆粒）をコーティングすることによって苦味等の不快な味等を抑制することをいう。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、異なる薬物を２種以上が配合されている、いわゆる配合剤とした口腔内崩壊錠が、配合される各薬物が単一の有効成分として含まれる口腔内崩壊錠と比較して、溶出が劣ることなく、さらに苦味等の不快な味を抑制する機能を落とすことのない、前述した課題を解決するため、マスキングのためのコーティングに用いる被膜剤に着目した。鋭意検討した結果、被膜剤に特定の崩壊剤として知られる物質を使用することにより、前記課題を解決することができた。
また本発明者らは、不快な味を抑制するに十分なマスキングをしつつ、錠剤を圧縮成形する際の打圧が低く抑えても十分な硬度が得られ、且つ優れた口腔内崩壊性を有することを実現するため、後末の構成に着目した。鋭意検討した結果、特定の流動化剤として知られる物質を後末に使用することにより、前記課題を解決することができた。
そこで本発明は、下記の各種の態様の発明を提供するものである。
【００１８】
（１）少なくとも１種以上の不快な味を有する薬物を含む、１種以上の薬物からなる薬物群または前記薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を含有する造粒物を含む口腔内崩壊錠であって、
前記造粒物は、コーティング基剤及び崩壊剤を含む被膜剤でコーティングされていることを特徴とする、口腔内崩壊錠。
（２）前記薬物含有組成物が、1種以上の薬物からなる薬物群または前記薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を２種以上有することを特徴とする、（１）の口腔内崩壊錠。
（３）前記造粒物が、２種以上の薬物からなる薬物群または前記薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を含有する造粒物であることを特徴とする、（１）又は（２）の口腔内崩壊錠。
【００１９】
（４）前記崩壊剤が、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選択される１又は２以上の崩壊剤であることを特徴とする、（１）乃至（３）のいずれか１の口腔内崩壊錠。
【００２０】
（５）前記崩壊剤が、カルメロースカルシウムであることを特徴とする、（１）乃至（４）のいずれか１の口腔内崩壊錠。
【００２１】
（６）前記口腔内崩壊錠に、流動化剤を含むことを特徴とする、（１）乃至（５）のいずれか１の口腔内崩壊錠。
【００２２】
（７）前記流動化剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、フュームドシリカ及び軽質無水ケイ酸からなる群から選択される１又は２以上有することを特徴とする、（６）の口腔内崩壊錠。
【００２３】
（８）前記流動化剤の錠剤に対する含有量は、０．１質量％乃至３質量％であることを特徴とする、（６）又は（７）の口腔内崩壊錠。
【００２４】
（９）前記口腔内崩壊錠に、崩壊剤を含むことを特徴とする、（１）乃至（８）のいずれか１の口腔内崩壊錠。
【００２５】
（１０）前記崩壊剤が、クロスポビドンであることを特徴とする、（９）の口腔内崩壊錠。
【００２６】
（１１）前記崩壊剤の錠剤に対する含有量は、３質量％乃至１０質量％であることを特徴とする、（９）又は（１０）の口腔内崩壊錠。
【００２７】
（１２）前記口腔内崩壊錠において、溶出試験における１5分後の溶出率が８５．０％以上であることを特徴とする、（１）乃至（１１）のいずれか１の口腔内崩壊錠。
【００２８】
（１３）前記薬物群が、ドネペジル塩酸塩とメマンチン塩酸塩である、（１）乃至（１２）のいずれか１の口腔内崩壊錠。
【００２９】
（１４）少なくとも１種以上の不快な味を有する薬物を含む、１種以上の薬物からなる薬物群または前記薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を含有する造粒物を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
（１５）前記薬物含有組成物が、1種以上の薬物からなる薬物群または前記薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を２種以上有することを特徴とする、（１４）の口腔内崩壊錠の製造方法。
（１６）前記造粒物が、２種以上の薬物からなる薬物群または前記薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を含有する造粒物であることを特徴とする、（１４）又は（１５）の口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の効果】
【００３０】
本発明は、薬物が有する苦味等の不快な味等を抑制するため、少なくとも１種以上の不快な味を有する薬物を含む１種以上の薬物からなる薬物群または前記薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を包含する顆粒（造粒物）、少なくとも１種以上の不快な味を有する薬物を含む１種以上の薬物からなる薬物群または前記薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を２種以上包含する顆粒（造粒物）又は少なくとも１種以上の不快な味を有する薬物を含む２種以上の薬物からなる薬物群または前記薬物群を含む混合物である薬物含有組成物を包含する顆粒（造粒物）を、被膜剤をコーティングすることによりマスキングしたことを特徴とする口腔内崩壊錠であって、前記コーティングした状態を維持した顆粒を構成としながらも高い硬度を有し、及び／又は、速やかに溶出し、溶出率が高い口腔内崩壊錠を提供することができる。さらには、服用時の口中でのざらつき感なく速やかに崩壊される製剤を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明に係る錠剤（口腔内崩壊錠）の溶出試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下に本発明の口腔内崩壊錠の好ましい形態とその製造方法について記載するが、一例であって、下記に限定されるものではない。
【００３３】
本発明に用いられる「不快な味を有する薬物」としては、医薬活性成分として疾患の治療や予防に供されるものであり、苦味、渋味、辛味のごとき不快な味を有するものであれば、特に制限されない。例えば、以下に示す薬物：メマンチン塩酸塩、ドネペジル塩酸塩、クエン酸モサプリド、ファモチジン、硫酸キニーネ、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、エテンザミド、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩化ベルベリン、アクリノール、ゾニサミド、塩酸ロペラミド、ガチフロキサシン、スパルフロキサシン、アラセプリル、クラリスロマイシン、塩酸アロチノロール、インドメタシン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸メトホルミン、イブプロフェン、ケトプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、カフェイン、イソプロピルアンチピリン、塩酸ジフェニルピラリン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸イソチペンジル、塩酸フェニレフリン、塩酸プロカインアミド、硫酸キニジン、イソソルビド、スルピリド、ジアゼパム、バルプロ酸、炭酸リチウム、セファレキシン、アンピシリンなどが例示できる。上述のごとく、本薬物は、塩フリーのものであってもよいし、塩の形態であってもよい。さらに、それらの水和物であってもよい。
【００３４】
薬物は１種でもよいが、２種以上の薬物群であるとなおよい。また、苦味等の不快な味を有しない薬物を追加してもよい。前記薬物は薬物含有組成物中に添加してもよく、薬物含有組成物外に添加してもよい。本発明においては、塩基性の薬物に適用することによって、より優れた効果を発揮する。
【００３５】
本発明における薬物含有組成物は、上述のごとく、薬物群単独であってもよいし、他の成分（添加剤）との混合物であってもよい。薬物含有組成物中に含まれる不快な味の薬物の量としては、１〜１００質量％程度、好ましくは、３〜５０質量％程度である。
【００３６】
本発明における薬物含有組成物は、公知の製剤工程によって得られるもの、例えば、他の添加剤と混合して得られるものや、造粒して得られる造粒物であってもよい。造粒する方法としては、例えば、攪拌造粒法、押出し造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法などの慣用の造粒法が例示できる。
【００３７】
本発明における薬物含有組成物に混合されうる添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、甘味剤、香料、安定化剤、可塑剤、着色剤、矯味剤などが挙げられる。これらの添加剤は、一種または二種以上を組み合わせて適宜適量添加される。
【００３８】
本発明における薬物含有組成物に混合されうる賦形剤としては、例えばＤ−マンニトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、マルチトール等の糖アルコールや乳糖、結晶セルロースを挙げることができる。
前記賦形剤として、好ましくはＤ-マンニトール、結晶セルロースが挙げられる。前記賦形剤の含有量は、核粒子に用いる場合、核粒子中、好ましくは１〜７０質量％であり、より好ましくは５〜６０質量％であり、さらに好ましくは１０〜５０質量％である。
【００３９】
本発明における薬物含有組成物に混合されうる崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、バレイショデンプン、コメデンプンなどのでんぷん類、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等が例示でき、これらの中から１種又は２種以上混合して用いてもよい。
前記崩壊剤として好ましくは、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、より好ましくは、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）である。
【００４０】
本発明における薬物含有組成物に混合されうる流動化剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、フュームドシリカ等の流動化剤を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
前記流動化剤として好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、フュームドシリカ、軽質無水ケイ酸、及びタルクであり、より好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、フュームドシリカ、及び軽質無水ケイ酸であり、さらに好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸であり、最も好ましくは、軽質無水ケイ酸である。
【００４１】
本発明における薬物含有組成物に混合されうる結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖等の糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコナンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の結合剤を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
前記結合剤として好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００４２】
本発明における薬物含有組成物に用いられる「被膜剤」としては、コーティング基剤、滑沢剤、崩壊剤、可塑剤などが挙げられる。これらの添加剤は、一種または二種以上を組み合わせて適宜適量添加される。
なお、本発明において、「被膜剤」をコーティングするとは、被膜剤を精製水等の一般的な溶媒に溶解もしくは分散等させたコーティング液を、一般的な方法で被膜することで（例えば、噴霧、スプレーするなどして）コーティング層を形成することをいう。
【００４３】
（１）コーティング基剤
本発明の被覆剤に使用される「コーティング基剤」としては、特に限定されないがセルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート等の腸溶性セルロース誘導体類、メタクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、商品名：オイドラギットＬ30Ｄ-55、エボニック  デグサ  ジャパン株式会社製、商品名：ポリキッドＰＡ-30、ポリキッドPA-30Ｓ、三洋化成社製、商品名：コリコートＭＡＥ30ＤＰ、ＢＡＳＦ社製）、メタクリル酸コポリマーＬ（例えば、商品名：オイドラギットＬ、エボニック  デグサ  ジャパン株式会社製）、メタクリル酸コポリマーＳ（例えば、商品名：オイドラギットＳ、オイドラギットＳ１００、オイドラギットＦＳ３０Ｄ、エボニック  デグサ  ジャパン株式会社製）などの腸溶性アクリル酸系共重合体等が挙げられる。
前記コーティング基剤として好ましくは、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ等が挙げられ、より好ましくは、メタクリル酸コポリマーＬＤである。これらコーティング基剤は１種または２種以上混合して用いてもよい。
前記コーティング基剤の被覆剤中の重量としては、薬物含有組成物１００重量部に対して、固形分重量として１０〜２００重量部、好ましくは２５〜１５０重量部、より好ましくは、３５〜１００重量部程度である。
【００４４】
（２）崩壊剤
本発明の被覆剤に使用される崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、バレイショデンプン、コメデンプンなどのでんぷん類、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等が例示でき、これらの中から１種又は２種以上混合して用いてもよい。
崩壊剤として好ましくは、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、より好ましくは、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）である。
崩壊剤の配合量としては、コーティング基剤１００重量部（ただし、これは固形分重量を意味する）に対して、５〜４０重量部程度、好ましくは５〜２０重量部程度である。また、使用する崩壊剤は、微粉砕したものを用いてもよい。
【００４５】
（３）滑沢剤
本発明の被覆剤に使用される滑沢剤としては、タルク、酸化チタン、ステアリン酸またはその金属塩（ステアリン酸カルシウムやステアリン酸マグネシウムなど）、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油等が例示でき、これら１種または２種以上を混合して用いることができる。
前記滑沢剤として好ましくは、タルクやステアリン酸またはその塩である。
前記滑沢剤の配合量としては、コーティング基剤１００重量部（ただし、これは固形分重量を意味する）に対して、０．１〜１００重量部程度であるが、一般的には好ましくは１０〜１００重量部程度、より好ましくは、２０〜１００重量部程度、特に好ましくは２０〜５０重量部程度である。
【００４６】
（４）可塑剤
本発明の被覆剤に使用される可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、プロピレングリコール、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン等の日本薬局方および医薬添加物規格等の公定書に記載のものが挙げられる。
前記可塑剤の配合量としては、コーティング基剤１００重量部（ただし、これは固形分重量を意味する）に対して、５〜４０重量部程度、好ましくは５〜２０重量部程度である。
【００４７】
更に、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味剤、香料等が被膜剤に含まれていてもよい。
【００４８】
また、本発明の効果を損なわない範囲において、他の高分子を１種または２種以上を被膜剤に混合してもよい。例えば、水溶性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子および熱可塑性物質（ワックス状物質）等が挙げられる。
【００４９】
本発明の口腔内崩壊錠は、薬物単独または前記薬物を含む混合物である薬物含有組成物の他に、流動化剤、及び崩壊剤、さらに必要に応じて賦形剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤を含むことも自由である。
【００５０】
本発明の後末に使用される流動化剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、フュームドシリカ等の流動化剤を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
前記流動化剤として好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、フュームドシリカ、軽質無水ケイ酸、及びタルクであり、より好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、フュームドシリカ、及び軽質無水ケイ酸であり、さらに好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸であり、最も好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。
前記流動化剤の配合量は、後末中の配合量としては０．１乃至１０．０質量％が好ましく、より好ましくは０．１乃至５．０質量％であり、より好ましくは、０．１乃至３．０質量％であり、さらに好ましくは０．５乃至３．０％、特に好ましくは１．５％乃至３．０％、好適なのは２．０乃至３．０％である。
【００５１】
本発明の錠剤に含まれる流動化剤の配合量は、０．１乃至１０．０質量％が好ましく、より好ましくは０．１乃至５．０質量％であり、より好ましくは、０．１乃至３．０質量％であり、さらに好ましくは０．５乃至３．０％、特に好ましくは０．５％乃至２．０％、好適なのは１．０乃至２．０％である。
【００５２】
本発明の後末に使用される崩壊剤としては、クロスポビドンの他に、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、クロスポビドンコポリマー等の崩壊剤を挙げることができる。
前記崩壊剤として、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンであり、さらに好ましくはクロスポビドンである。さらに本発明に用いられるクロスポビドンとしては、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０、ポリプラスドン（登録商標）ＩＮＦ−１０（以上、Ａｓｈｌａｎｄ社製）、コリドン（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｆ、コリドン（登録商標）ＣＬ−ＳＦ、コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｍ等が挙げられ、好ましくはコリドンＣＬ、コリドンＣＬ−Ｆ、コリドンＣＬ−ＳＦ、コリドンＣＬ−Ｍ（以上、ＢＡＳＦジャパン社製）であり、特に好ましくはコリドンＣＬ−Ｆである。
前記崩壊剤の配合量は、後末中の配合量としては１〜１５質量％が好ましく、さらに好ましくは３〜１２質量％である。
【００５３】
本発明の錠剤に含まれる崩壊剤の配合量は、錠剤中としては１〜１５質量％が好ましく、より好ましくは３〜１２質量％であり、さらに好ましくは３〜１０質量％である。
【００５４】
本発明の後末に使用される賦形剤としては、例えばＤ−マンニトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、マルチトール等の糖アルコールや乳糖、結晶セルロースを挙げることができる。
【００５５】
本発明の後末に使用される結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖等の糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコナンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の結合剤を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
結合剤として好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００５６】
本発明の後末に使用される滑沢剤としては、ステアリン酸またはその金属塩（ステアリン酸カルシウムやステアリン酸マグネシウムなど）、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルク等の滑沢剤を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００５７】
本発明の後末に使用される矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、１−メントール等の矯味剤を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００５８】
本発明の後末に使用される香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等の香料を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００５９】
本発明の後末に使用される着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィンナトリウム、酸化チタン、リボフラビン等の着色剤を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００６０】
本発明の後末に使用される甘味剤としては、糖アルコール、アスパルテーム、サッカリン、ギリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等の甘味剤を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００６１】
本発明の口腔内崩壊錠は、例えば丸状、楕円状、球状、多角形板状、棒状、ドーナツ状の形状および積層錠、有核錠などに成形されてもよい。また、必要に応じて被膜剤によってコーティングすることもできる。また、識別性向上のためのマーク、文字などの印字を施すことも可能であり、分割用の割線を付してもよい。
【００６２】
製剤の大きさとしては小型である方が好ましく、好ましくは直径が５〜１２ｍｍ程度、厚みが２〜7ｍｍ程度である。
【００６３】
質量としては好ましくは５０〜６００ｍｇ程度である。
【００６４】
硬度としては特に限定されないが、錠剤の運搬等による破損を防ぐうえである程度の硬度が必要となる。本発明においては、好ましくは２５〜１５０Ｎ、より好ましくは３０〜１３０Ｎ、さらに好ましくは４０〜１２０Ｎであり、最も好ましくは、４０〜１００Ｎである。
錠剤を打錠する際の圧力（打錠圧、もしくは打圧）は、例えば１，０００錠程度の錠剤を打錠するに適した小型打錠機にて打錠した場合、好ましくは４．５ｋＮ乃至２０ｋＮ、より好ましくは５．７ｋＮ乃至６．７ｋＮであることが望ましい。
安定性試験（試験条件：４０℃、７５％ＲＨ、開放条件下で１週間放置後）における硬度としては特に限定されないが、錠剤の運搬等による破損を防ぐうえである程度の硬度が必要となる。本発明においては、好ましくは１４Ｎ以上、より好ましくは１６Ｎ以上、さらに好ましくは１８Ｎ以上であり、好適は２０Ｎ以上である。
【００６５】
崩壊時間としては特には限定されないが、例えば水なしで服用した場合、口腔内において５〜６０秒、好ましくは１０〜４０秒程度である。
【００６６】
溶出率（５分後）は、特には限定されないが、好ましくは６０％以上であり、より好ましくは６５％以上であり、さらに好ましくは７０％以上であり、最も好ましくは、７４％以上である。
溶出率（１５分後）は、特には限定されないが、好ましくは８０％以上であり、より好ましくは８５％以上であり、さらに好ましくは８８％以上であり、最も好ましくは、９０％以上である。
溶出時間は、特には限定されないが、例えば溶出試験（装置：パドル法、試験液：日本薬局方の溶出試験第２液）において、好ましくは１５分以内であり、より好ましくは１０分以内であり、さらに好ましくは５分以内である。
【００６７】
本発明の製造方法としては、例えば以下の工程により行うことができる。
（工程１：顆粒の調製）
薬物、賦形剤、崩壊剤、流動化剤を転動流動層造粒機にて混合した後、結合剤を含む水溶液を噴霧することで顆粒を調製する。
（工程２：コーティング液の調製）
精製水にアクリルポリマー、セルロース誘導体、タルクを加え溶解・分散させることで顆粒を被膜するためのコーティング液を調製する。
（工程３：コーティング顆粒の調製）
工程１で調製した顆粒を、転動流動層造粒機にて工程２で調製したコーティング液を用いてコーティングし、コーティング顆粒を調製する。
（工程４：口腔内崩壊錠の調製）
工程３により得られたコーティング顆粒を賦形剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤と混合した後、さらに滑沢剤を加え混合する。得られた混合物をロータリー式打錠機にて打錠し、口腔内崩壊錠を調製する。
打圧として好ましくは４．０〜８．４ｋＮであり、好ましくは４．０〜８．０ｋＮでる。
【実施例】
【００６８】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、前記実施例は本願発明の一例であり、本願発明が下記に限定されるものではない。
【００６９】
製剤例（錠剤（口腔内崩壊錠）の作製：錠剤Ａ乃至Ｆ）
【００７０】
錠剤Ａ乃至Ｆのための顆粒の調製
（第一工程：造粒乾燥工程）
【００７１】
顆粒１
メマンチン塩酸塩１５０ｇ、ドネペジル塩酸塩３７．５ｇ、Ｄ−マンニトール１１７ｇ、結晶セルロース６０ｇ、カルメロースカルシウム３６ｇ及び軽質無水ケイ酸３ｇを流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、型式：ＳＦＣ−ＭＩＮＩ）に入れ、造粒液を噴霧して造粒した後、乾燥する。
なお造粒液は、精製水１，２４５ｇにＤ−マンニトール１５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース５７ｇを投入し、溶解するまで撹拌したものを使用した。
【００７２】
顆粒２
メマンチン塩酸塩１６０ｇ、ドネペジル塩酸塩８０ｇ、Ｄ−マンニトール２４０ｇ、結晶セルロース６４ｇ、及びカルメロースカルシウム３６ｇを流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、型式：ＳＦＣ−ＭＩＮＩ）に入れ、造粒液を噴霧して造粒した後、乾燥する。
なお造粒液は、精製水３１３．３ｇにヒドロキシプロピルセルロース２０ｇを投入し、溶解するまで撹拌したものを使用した。
【００７３】
顆粒３
メマンチン塩酸塩１，０００ｇ、Ｄ−マンニトール１７８０ｇ、結晶セルロース４００ｇ、カルメロースカルシウム２４０ｇ及び軽質無水ケイ酸２０ｇを流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、型式：ＳＦＣ−５）に入れ、造粒液を噴霧して造粒した後、乾燥する。
なお造粒液は、精製水８３００ｇにヒドロキシプロピルセルロース３８０ｇを投入し、溶解するまで撹拌したものを使用した。
【００７４】
顆粒４
メマンチン塩酸塩１６０ｇ、Ｄ−マンニトール１６０ｇ、結晶セルロース６４ｇ、カルメロースカルシウム３８．４ｇ及び軽質無水ケイ酸３．２ｇを流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、型式：ＳＦＣ−ＭＩＮＩ）に入れ、造粒液を噴霧して造粒した後、乾燥する。
なお造粒液は、精製水１，３４５ｇにＤ−マンニトール１２４．８ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース６０．８ｇを投入し、溶解するまで撹拌したものを使用した。
【００７５】
顆粒５
メマンチン塩酸塩１６０ｇ、Ｄ−マンニトール２９６．８ｇ、結晶セルロース６４ｇ、カルメロースカルシウム３６ｇ及び軽質無水ケイ酸３．２ｇを流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、型式：ＳＦＣ−ＭＩＮＩ）に入れ、造粒液を噴霧して造粒した後、乾燥する。
なお造粒液は、精製水６２６．７ｇにヒドロキシプロピルセルロース４０ｇを投入し、溶解するまで撹拌したものを使用した。
【００７６】
（第二工程：整粒工程）
第一工程で製造した顆粒１乃至５を３０号ふるいにて篩過する。
【００７７】
（第三工程：コーティング液の調製）
錠剤Ａ乃至Ｆのための被膜剤によるコーティング液の調製
【００７８】
コーティング液１
メタクリル酸コポリマーＬＤ２２５ｇにクエン酸トリエチル２４ｇを投入し、撹拌混合する。精製水１０５０ｇにタルク７５ｇ及びカルメロースカルシウム２４ｇを投入し超音波分散させる。メタクリル酸コポリマー・クエン酸トリエチル混合液にタルク・カルメロースカルシウム分散液を加え、攪拌混合する。均一に混合、分散させた後、篩過し、コーティング液（分散液）とした。
【００７９】
コーティング液２
メタクリル酸コポリマーＬＤ２２５ｇにクエン酸トリエチル２４ｇを投入し、撹拌混合する。精製水１０５０ｇにタルク７５ｇを投入し超音波分散させる。メタクリル酸コポリマー・クエン酸トリエチル混合液にタルク分散液を加え、攪拌混合する。均一に混合、分散させた後、篩過し、コーティング液（分散液）とした。
【００８０】
コーティング液３
メタクリル酸コポリマーＬＤ２４０ｇにクエン酸トリエチル２４ｇを投入し、撹拌混合する。精製水１１０５．２ｇに酸化チタン７４．４ｇ、モノステアリン酸グリセリン２４ｇ及びポリソルベート８０  ９．６gを投入し超音波分散させる。メタクリル酸コポリマー・クエン酸トリエチル混合液に酸化チタン分散液を加え、攪拌混合する。均一に混合、分散させた後、篩過し、コーティング液（分散液）とした。
【００８１】
コーティング液４
メタクリル酸コポリマーＬＤ１，５４０ｇにクエン酸トリエチル１６０ｇを投入し、撹拌混合する。精製水７，０００ｇにタルク４６０ｇ及びカルメロースカルシウム１６０ｇを投入し超音波分散させる。メタクリル酸コポリマー・クエン酸トリエチル混合液にタルク・カルメロースカルシウム分散液を加え、攪拌混合する。均一に混合、分散させた後、篩過し、コーティング液（分散液）とした。
【００８２】
コーティング液５
メタクリル酸コポリマーＬＤ２４６．４ｇにクエン酸トリエチル２５．６ｇを投入し、撹拌混合する。精製水１１１６．１ｇにタルク７３．６ｇ及びカルメロースカルシウム２４ｇを投入し超音波分散させる。メタクリル酸コポリマー・クエン酸トリエチル混合液にタルク・カルメロースカルシウム分散液を加え、攪拌混合する。均一に混合、分散させた後、篩過し、コーティング液（分散液）とした。
【００８３】
コーティング液６
メタクリル酸コポリマーＬＤ２４０ｇにクエン酸トリエチル２４ｇを投入し、撹拌混合する。精製水９４４ｇにタルク７２ｇを投入し超音波分散させる。メタクリル酸コポリマー・クエン酸トリエチル混合液にタルク分散液を加え、攪拌混合する。均一に混合、分散させた後、篩過し、コーティング液（分散液）とした。
【００８４】
（第四工程：顆粒へのコーティング及び乾燥工程）
錠剤Ａ乃至Ｆのためのコーティング顆粒の調製
【００８５】
コーティング顆粒Ａ
第二工程で篩過した顆粒１を流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、型式：ＳＦＣ−ＭＩＮＩ）に入れ、コーティング液１を噴霧してコーティングした後、乾燥する。
【００８６】
コーティング顆粒Ｂ
第二工程で篩過した顆粒１を流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、型式：ＳＦＣ−ＭＩＮＩ）に入れ、コーティング液２を噴霧してコーティングした後、乾燥する。
【００８７】
コーティング顆粒Ｃ
第二工程で篩過した顆粒２を流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、型式：ＳＦＣ−ＭＩＮＩ）に入れ、コーティング液３を噴霧してコーティングした後、乾燥する。
【００８８】
コーティング顆粒Ｄ
第二工程で篩過した顆粒３を流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、型式：ＳＦＣ−５）に入れ、コーティング液４を噴霧してコーティングした後、乾燥する。
【００８９】
コーティング顆粒Ｅ
第二工程で篩過した顆粒４を流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、型式：ＳＦＣ−ＭＩＮＩ）に入れ、コーティング液５を噴霧してコーティングした後、乾燥する。
【００９０】
コーティング顆粒Ｆ
第二工程で篩過した顆粒５を流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、型式：ＳＦＣ−ＭＩＮＩ）に入れ、コーティング液６を噴霧してコーティングした後、乾燥する。
【００９１】
（第五工程：分級工程）
第四工程で製造したコーティング顆粒Ａ乃至Ｆを２４号ふるいにて篩過する。
【００９２】
口腔内崩壊錠の調製
【００９３】
（第六工程：混合顆粒工程）
混合顆粒Ａ
第五工程で篩過したコーティング顆粒Ａをビニールに入れコーティング顆粒Ａ  １００重量部に対して、Ｄ−マンニトールを７０．２７重量部、結晶セルロースを３２．８６重量部、クロスポビドンを９．７重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを３．２９重量部及びアスパルテームを４．６９重量部入れ、混合する。これにステアリン酸マグネシウムを同じく２．１９重量部入れ、１分間混合する。
【００９４】
混合顆粒B
第五工程で篩過したコーティング顆粒Bをビニールに入れコーティング顆粒B  １００重量部に対して、Ｄ−マンニトールを７２．０７重量部、結晶セルロースを３３．７１重量部、クロスポビドンを９．９５重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを３．３７重量部及びアスパルテームを４．８２重量部入れ、混合する。これにステアリン酸マグネシウムを同じく２．２５重量部入れ、１分間混合する。
【００９５】
混合顆粒C
第五工程で篩過したコーティング顆粒Cをビニールに入れコーティング顆粒C  １００重量部に対して、Ｄ−マンニトールを７４．４９重量部、結晶セルロースを３４．５７重量部、クロスポビドンを９．２２重量部及びアスパルテームを９．０５重量部入れ、混合する。これにステアリン酸マグネシウムを同じく３．１３重量部入れ、１分間混合する。
【００９６】
混合顆粒D
第五工程で篩過したコーティング顆粒Dをビニールに入れコーティング顆粒D  １００重量部に対して、Ｄ−マンニトールを７３．１３重量部、結晶セルロースを３４．２０重量部、クロスポビドンを１０．１重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを３．４２重量部及びアスパルテームを４．８９重量部入れ、混合する。これにステアリン酸マグネシウムを同じく２．２８重量部入れ、１分間混合する。
【００９７】
混合顆粒E
第五工程で篩過したコーティング顆粒Eをビニールに入れコーティング顆粒E  １００重量部に対して、Ｄ−マンニトールを６７．７５重量部、結晶セルロースを３４．２０重量部、クロスポビドンを１４．８２重量部及びアスパルテームを８．９６重量部入れ、混合する。これにステアリン酸マグネシウムを同じく２．２８重量部入れ、１分間混合する。
【００９８】
混合顆粒F
第五工程で篩過したコーティング顆粒Fをビニールに入れコーティング顆粒F  １００重量部に対して、Ｄ−マンニトールを８１．２０重量部、結晶セルロースを３５．９０重量部、クロスポビドンを９．５７重量部及びアスパルテームを９．４０重量部入れ、混合する。これにステアリン酸マグネシウムを同じく３．２５重量部入れ、１分間混合する。
【００９９】
（第七工程：打錠工程）
錠剤Ａ乃至Ｆ
第六工程で製造した混合顆粒Ａ乃至Ｆを、ロータリー打錠機（株式会社畑鐵工所製、型式：ＨＴ−Ｘ１２もしくは株式会社菊水製作所  VELA５）を用い、硬度３０Ｎ以上、錠質量２７０〜２９０ｍｇ、錠厚４．６５〜５．０５ｍｍとなるように打錠する。
その結果、錠剤Ａ乃至Ｆの錠剤（口腔内崩壊錠）を得た。
【０１００】
錠剤Ａ乃至Ｆの処方を表１に示す。なお、表中の数字の単位はｍｇである。
【表１】
2020105173.tif 000003
【０１０１】
実施例１（溶出試験）
実施例１−１：メマンチン塩酸塩の溶出率
（試験方法１）
本品（錠剤）を１個とり、試験液９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で溶出試験を行う。溶出液は、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。別に定量用メマンチン塩酸塩を精密に量り試験液を加えて標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液を正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。
【０１０２】
（測定条件）
ＨＰＬＣの測定条件は、以下のとおり行った。
検出器：  示差屈折計を用いる。
移動相：  水／メタノール／トリエチルアミン／リン酸混液を用いる。
装置等：  高速液体クロマトグラフ装置（日本ウォーターズ）、示差屈折率検出器（日本ウォーターズ）、を用いる。
【０１０３】
（試験結果１）
ｐＨ６．８の条件で行った結果を表２に示す。
【表２】
2020105173.tif 000004
本実施例は、錠剤Ａ乃至Ｆを用いて行った。
錠剤Ａ、Ｂ及びＤ乃至Ｆは、各錠剤を包装し、密封した条件で４０℃・７５％ＲＨの加速条件下に置いた後、溶出試験を行った。また、錠剤Ｃについては、加速条件下に置かずに、製造した錠剤を試験に用いた。
表２から明らかなように、薬物を1種（メマンチン塩酸塩）含む顆粒を用いた錠剤（以下、単剤と称する）である錠剤Ｄ乃至Ｆにおいては、いずれも１５分後の溶出率が８５％以上であった。これに対し、薬物を２種（メマンチン塩酸塩及びドネペジル塩酸塩）含む顆粒を用いた錠剤（以下、配合剤と称する）である錠剤Ａ乃至Ｃにおいては、被膜剤に崩壊剤（カルメロースカルシウム）を含む顆粒を用いた錠剤Ａのみが、１５分後の溶出率が８５％以上であった。
市販される口腔内崩壊錠の品質として望まれる溶出性（以下、溶出性能という）は、上記加速条件下に置いた錠剤の１５分後の溶出率が８５％以上あることが望ましい。
そのため、メマンチン塩酸塩の単剤では、顆粒のコーティングを形成する被膜剤に崩壊剤（カルメロースカルシウム）を含んでいてもいなくても、市販される口腔内崩壊錠として必要な溶出性能を確保することができるが、メマンチン塩酸塩とドネペジル塩酸塩の配合剤は、顆粒のコーティングを形成する被膜剤に崩壊剤を含んでいない場合には、前記必要な溶出性能を確保できない結果となった。
なお錠剤Ｃは、上記加速条件下に置いてはいないが、通常、加速条件下に置かれた錠剤の方が溶出率は低くなるため、錠剤Ａ、Ｂとの比較において、加速条件の影響を考慮する必要なく、錠剤Ｃは溶出性が低い結果であった。
【０１０４】
実施例１−２：ドネペジル塩酸塩の溶出率
（試験方法２）
本品1個をとり、試験液９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で溶出試験を行う。別にドネペジル塩酸塩標準品を用い標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液を正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。
【０１０５】
（測定条件）
下記に示したＨＰＬＣ測定条件と同条件にて行った。
（測定条件）
ＨＰＬＣの測定条件は、以下のとおり行った。
検出器：  紫外吸光光度計を用いる。
移動相：  水／アセトニトリル／リン酸混液を用いる。
装置等：  高速液体クロマトグラフ装置（日立ハイテクサイエンス）、紫外吸光光度計（日立ハイテクサイエンス）を用いる。
【０１０６】
（試験結果２）
ｐＨ６．８の条件で行った結果を表３に示す。
【表３】
2020105173.tif 000005
本実施例は、錠剤Ａ乃至Ｃを用いて行った。
錠剤Ａ及びＢは、各錠剤を包装し、密封した条件で４０℃・７５％ＲＨの加速条件下に置いた後、溶出試験を行った。また、錠剤Ｃについては、加速条件下に置かずに、製造した錠剤を試験に用いた。
表３から明らかなように、メマンチン塩酸塩とドネペジル塩酸塩の配合剤である錠剤Ａ乃至Ｃにおいては、被膜剤に崩壊剤（カルメロースカルシウム）を含む顆粒を用いた錠剤Ａのみが、１５分後の溶出率が８５％以上であった。
このことから、実施例１−１と同様に、マスキングを要する口腔内崩壊錠における配合剤では、顆粒のコーティングに用いられる被膜剤に崩壊剤（カルメロースカルシウム）を含んでいない場合、市販する際に必要な溶出性能を確保できない結果となった。
なお錠剤Ｃは、上記加速条件下に置いてはいないが、通常、加速条件下に置かれた錠剤の方が溶出率は低くなるため、錠剤Ａ、Ｂとの比較において、加速条件の影響を考慮する必要なく、錠剤Ｃは溶出しない結果であった。
【０１０７】
実施例２（硬度）
錠剤Ａ乃至Ｆで得られた錠剤の硬度及び打圧の結果を表４にまとめる。
なお硬度は、ロードセル式錠剤硬度計ＰＣ−３０（岡田精工株式会社製）を用いて測定した。
【表４】
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表４から明らかなように、流動化剤を含む錠剤Ａ、Ｂ、Ｄは、流動化剤を含まない錠剤Ｃ、Ｅ、Ｆに比べて高い硬度を低い打圧で得られる傾向が示された。
一般的に包装工程や輸送中の衝撃に耐えられる錠剤は、例えば、９．１ｍｍの直径を有する錠剤を１，０００錠程度の錠剤を打錠するに適した小型打錠機にて打錠した場合の硬度は、少なくとも５０Ｎ以上は必要であり、６０Ｎ以上あればより好ましく、７０Ｎ以上あることが望ましい。いずれの値も、上限値は１００Ｎ以下であることが好ましい。
つまり、少なくとも錠剤Ａ、Ｂ、Ｄは、その硬度の平均値が７０Ｎ以上有するため、包装工程や輸送中の衝撃に耐えられる錠剤といえる。
また、錠剤Ａ、Ｂ、Ｄは、その硬度の平均値が７５Ｎ以上有するため、さらに好ましい硬度を有するといえる。
なお、１，０００錠程度の錠剤を打錠するに適した小型打錠機にて打錠した場合の打圧は、錠剤Ａ、Ｂ、Ｄは、５．７ｋＮ乃至６．７ｋＮであったことから、低打圧にて高硬度の錠剤を得ることができたことが判る。
以上から、錠剤Ａ、Ｂ、Ｄは、低打圧、高硬度の観点において好ましい錠剤と云える。
【０１０８】
実施例３（官能試験）
錠剤Ａ乃至Ｆの錠剤について、官能試験を行い、苦味等の不快な味を感じるか等からマスキング性能を評価し、さらに服用感（ざらつき）についても評価した。
また、各錠剤が口腔内で崩壊するまでの崩壊時間を測定した。
（試験方法）
評価方法は、健康な成人男性３名にて行った。
【０１０９】
各錠剤を口腔内で崩壊させた後の主薬の刺激に対するマスキング性については以下に示す基準で評価した。
０：明らかにマスキング効果があり、刺激を全く感じない
１：マスキング効果はあり、ほとんど刺激を感じない
２：マスキング効果はあるが、刺激を感じる
３：マスキング効果は弱く、刺激を強く感じる（許容可）
４：マスキング効果はなく、刺激を強く感じる（許容不可）
【０１１０】
また、各錠剤を口腔内で崩壊させた後の口腔内における服用感（ざらつき）については、以下に示す基準で評価した。
０：口腔内で、顆粒のざらつき感を全く感じない
１：口腔内で、顆粒のざらつき感をほとんど感じない
２：口腔内で、顆粒のざらつき感を感じる
３：口腔内で、顆粒のざらつき感を強く感じる（許容可）
４：口腔内で、顆粒のざらつき感を強く感じる（許容不可）
【０１１１】
さらに、口腔内において崩壊するまでの時間（秒）を計測した。
【０１１２】
（試験結果）
試験結果を表５に示す。
【表５】
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製造された各錠剤は、高いマスキング効果と良好な服用感及び優れた口腔内崩壊性を持つことがわかった。
【０１１３】
以上の結果から、異なる薬物が２種以上配合されている、いわゆる配合剤であって、且つ口腔内崩壊錠の場合において、配合される各薬物が単一の有効成分として含まれる口腔内崩壊錠と比較して、溶出性能が劣ることのない（市販する耐えうる溶出性能を確保できる）口腔内崩壊錠とすることを可能とする。
具体的には、崩壊剤を含む被膜剤を用いて調製したコーティング液によってコーティングした薬物もしくは薬物含有組成物を用いた場合、良好な溶出を実現することができる。
好適な崩壊剤は、カルメロースカルシウムである。
【０１１４】
また本願発明は、２種以上の薬物を含む顆粒剤においても同様に、市販する際に必要な溶出性能を確保することができる。
【０１１５】
また、コーティングによりマスキングを施した薬物含有組成物と、後末に流動化剤を含む構成からなる口腔内崩壊錠は、コーティング顆粒のコーティング層を維持し、苦味等の不快な味を顕著に抑制（マスキング）するだけでなく、包装工程や輸送中の衝撃に耐えられる程の硬度を有し、速やかな口腔内崩壊性及び高い溶出性（速容性）を持たせることをも可能とする。
【０１１６】
好適な流動化剤は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、フュームドシリカ、タルク及び軽質無水ケイ酸であり、最適な流動化剤はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。
【０１１７】
また流動化剤には、ともに用いる崩壊剤の量を減らすことを可能とする。崩壊剤を減らすことで安定性に良好な結果をもたらすばかりでなく、速溶性の機能も上がるため、より最適な口腔内崩壊錠を提供することができる。
【図１】
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