(57)【要約】      （修正有）【課題】細胞内或いは細胞間の相互作用を算出する場合に解析不良を抑制することができる画像処理装置を提供する。【解決手段】画像処理装置は、細胞が撮像された細胞画像を取得する細胞画像取得部と、細胞画像取得部が取得する細胞画像の複数種類の特徴量を算出する特徴量算出部と、特徴量の尤度に基づいて、特徴量算出部が算出する特徴量間の複数の相関関係のうちから、特定の相関関係を抽出する相関関係抽出部とを備える。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞が撮像された細胞画像を取得する細胞画像取得部と、
前記細胞画像取得部が取得する前記細胞画像の複数種類の特徴量を算出する特徴量算出部と、
前記特徴量の尤度に基づいて、前記特徴量算出部が算出する前記特徴量間の複数の相関関係のうちから、特定の相関関係を抽出する相関関係抽出部と、
を備える画像処理装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、画像処理装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生物科学や医学等において、生物の健康や疾患等の状態は、例えば、細胞や細胞内の小器官等の状態と関連性があることが知られている。そのため、これら関連性を解析することは、生物科学や医学等の諸処の課題を解決する一つの手段になる。また、細胞間、或いは細胞内で伝達される情報の伝達経路を解析することは、例えば、工業用途でのバイオセンサーや、疾病予防を目的とした製薬等の研究に役立てることができる。細胞や組織片等に関する種々の解析技術として、例えば、画像処理を用いた技術が知られている（例えば、特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第０２２８０６９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、細胞内或いは細胞間の相互作用を算出する場合に、撮像された細胞を含む画像を画像処理して得られる情報を用いると、得られる情報量が多いので、相関を取得するために、莫大な演算量が必要となり、解析不良となる可能性がある。
【０００５】
本発明は、上記問題に鑑みてなされたものであり、解析不良を抑制することができる画像処理装置を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記問題を解決するために、本発明の一態様は、細胞が撮像された細胞画像を取得する細胞画像取得部と、前記細胞画像取得部が取得する前記細胞画像の複数種類の特徴量を算出する特徴量算出部と、前記特徴量の尤度に基づいて、前記特徴量算出部が算出する前記特徴量間の複数の相関関係のうちから、特定の相関関係を抽出する相関関係抽出部と、を備える画像処理装置である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、画像処理による解析不良を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の実施形態による顕微鏡観察システムの構成の一例を示す模式図である。
【図２】本実施形態の画像処理装置が備える各部の機能構成の一例を示すブロック図である。
【図３】本実施形態の演算部の演算手順の一例を示す流れ図である。
【図４】本実施形態の特徴量算出部による特徴量の算出結果の一例を示す模式図である。
【図５】本実施形態の細胞毎の特徴量の行列の一例を示す図である。
【図６】本実施形態の特徴量間の相関関係の一例を示す模式図である。
【図７】本実施形態の特定の相関関係の一例を示す模式図である。
【図８】本実施形態の相関関係抽出部によるクロスバリデーションの手順の一例を示す流れ図である。
【図９】本実施形態の相関関係抽出部による平均尤度の算出手順の一例を示す模式図である。
【図１０】本実施形態の平均尤度と正則化パラメータとの関係の一例を示すグラフである。
【図１１】本実施形態の相関関係抽出部による特徴量の相関関係の抽出結果の一例を示す模式図である。
【図１２】本実施形態のタンパク質アノテーション・データベースの一例を示す表である。
【図１３】本実施形態の特徴量アノテーション・データベースの一例を示す表である。
【図１４】本実施形態の特徴量ネットワークの比較類型の一例を示す図である。
【図１５】本実施形態の生物学的知識を用いた正則化パラメータの決定手順の一例を示す図である。
【図１６】本実施形態の特徴量ネットワークの結合有無についての、知識ベースネットワークと予測ネットワークとの関係性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
［実施形態］
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態について説明する。図１は、本発明の実施形態による顕微鏡観察システム１の構成の一例を示す模式図である。
【００１０】
顕微鏡観察システム１は、細胞等を撮像することにより取得される画像に対して、画像処理を行う。以下の説明において、細胞等を撮像することにより取得される画像を、単に細胞画像とも記載する。顕微鏡観察システム１は、画像処理装置１０と、顕微鏡装置２０と、表示部３０とを備える。
【００１１】
顕微鏡装置２０は、生物顕微鏡であり、電動ステージ２１と、撮像部２２とを備える。電動ステージ２１は、所定の方向（例えば、水平方向の二次元平面内のある方向）に、撮像対象物の位置を任意に稼働可能である。撮像部２２は、ＣＣＤ（Charge-Coupled  Device）やＣＭＯＳ（Complementary  MOS）などの撮像素子を備えており、電動ステージ２１上の撮像対象物を撮像する。なお、顕微鏡装置２０に電動ステージ２１を備えていなくてもよく、ステージが所定方向に稼働しないステージとしても構わない。
【００１２】
より具体的には、顕微鏡装置２０は、例えば、微分干渉顕微鏡（Differential  Interference  Contrast  microscope；DIC）や位相差顕微鏡、蛍光顕微鏡、共焦点顕微鏡、超解像顕微鏡等の機能を有する。顕微鏡装置２０は、電動ステージ２１上に載置された培養容器を撮像する。この培養容器とは、例えば、ウェルプレートＷＰである。顕微鏡装置２０は、ウェルプレートＷＰが有する多数のウェルＷの中に培養された細胞に光を照射することで、細胞を透過した透過光を細胞の画像として撮像する。これによって、細胞の透過ＤＩＣ画像や、位相差画像、暗視野画像、明視野画像等の画像を取得することができる。さらに、細胞に蛍光物質を励起する励起光を照射することで、生体物質から発光される蛍光を細胞の画像として撮像する。また、顕微鏡装置２０は、生体物質内に取り込まれた発色物質そのものから発光される蛍光や、発色団を持つ物質が生体物質に結合することによって発光される蛍光を、上述した細胞の画像として撮像してもよい。これにより、顕微鏡観察システム１は、蛍光画像、共焦点画像、超解像画像を取得することができる。なお、細胞の画像を取得する方法は、光学顕微鏡に限られない。例えば、電子顕微鏡でも構わない。また、後述する細胞を含む画像は、異なる方式により得られた画像を用い、相関を取得しても構わない。すなわち、細胞を含む画像の種類は適宜選択しても構わない。本実施形態における細胞とは、例えば、初代培養細胞や、株化培養細胞、組織切片の細胞等である。細胞を観察するために、観察される試料は細胞の集合体や組織試料、臓器、固体（動物など）を用い観察し、細胞を含む画像を取得しても構わない。なお、細胞の状態は、特に制限されず、生きている状態であっても、或いは固定されている状態であってもよく、“in-vivo”または“in-vitro”のどちらでもよい。勿論、生きている状態の情報と、固定されている情報とを組み合わせても構わない。
細胞の状態は、目的別に適宜選択しても構わない。例えば、細胞内の構造物において判別する種類（例えば、タンパク質、オルガネラ）により、固定と未固定を選択しても構わない。また、固定した細胞で細胞の動的挙動を取得する場合には、条件の異なる複数の固定細胞を作成し、動的挙動を取得する。細胞内の構造物において、判別する種類は核内に限られない。
また、細胞を観測するために、細胞に予め処理した後に、細胞を観察しても構わない。勿論、細胞を観察するために、細胞に処理しない状態で細胞を観察しても構わない。細胞を観察する場合には、細胞を免疫染色により染色し、観察しても構わない。例えば、細胞内の核内構造において判別する種類において、用いる染色液を選択しても構わない。また染色方法に関しては、あらゆる染色方法を用いることができる。例えば主に組織染色に用いられる各種特殊染色、塩基配列の結合を利用したハイブリダイゼーションなどがある。
また、細胞に発光タンパク質（例えば、導入された遺伝子（ルシフェラーゼ遺伝子など）から発現された発光タンパク質）で処理し、観察しても構わない。例えば、細胞内の核内構造において判別する種類において、用いる発光タンパク質を選択しても構わない。また、これらの細胞を観察する手段及び又は細胞を染色する方法などの相関取得を解析するための前処理は、目的別に適宜選択しても構わない。たとえば、細胞の動的挙動を得る場合に最適な手法により細胞の動的な情報を取得して、細胞内のシグナル伝達を得る場合には最適な手法により細胞内のシグナル伝達に関する情報を取得しても構わない。これら、目的別に選択される前処理が異なっていても構わない。また、目的別に選択される前処理の種類が少なくなるようにしても構わない。例えば、細胞の動的挙動を取得する手法と細胞内のシグナル伝達を取得する手法とがそれぞれ、最適な手法が異なっていても、それぞれ異なる手法でそれぞれの情報を取得することは煩雑となるために、それぞれの情報を取得するのに十分な場合には、最適手法とは異なり、それぞれが共通する手法で行っても構わない。
【００１３】
ウェルプレートＷＰは、複数のウェルＷを有する。この一例では、ウェルプレートＷＰは、１２×８の９６個のウェルＷを有する。細胞は、ウェルＷの中において、特定の実験条件のもと培養される。特定の実験条件とは、温度、湿度、培養期間、刺激が付与されてからの経過時間、付与される刺激の種類や強さ、刺激の有無、生物学的特徴の誘導等を含む。刺激とは、例えば、電気、音波、磁気、光等の物理的刺激や、物質や薬物の投与による化学的刺激等である。また、生物学的特徴とは、細胞の分化の段階や、形態、細胞数等を示す特徴である。
【００１４】
図２は、本実施形態の画像処理装置１０が備える各部の機能構成の一例を示すブロック図である。画像処理装置１０は、顕微鏡装置２０によって取得された画像を解析するコンピュータ装置である。画像処理装置１０は、演算部１００と、記憶部２００と、結果出力部３００とを備える。なお、画像処理装置１０によって画像処理される画像は、顕微鏡装置２０によって撮像される画像だけに限らず、例えば、画像処理装置１０が備える記憶部２００に予め記憶されている画像や、不図示の外部記憶装置に予め記憶されている画像であってもよい。
【００１５】
演算部１００は、プロセッサが記憶部２００に格納されたプログラムを実行することにより機能する。また、これらの演算部１１０の各機能部のうちの一部または全部は、ＬＳＩ（Large  Scale  Integration）やＡＳＩＣ（Application  Specific  Integrated  Circuit）等のハードウェアによって構成されていてもよい。演算部１００は、細胞画像取得部１０１と、特徴量算出部１０２と、雑音成分除去部１０３と、相関関係抽出部１０４とを備える。
【００１６】
細胞画像取得部１０１は、撮像部２２が撮像した細胞画像を取得し、取得した細胞画像を１０２に供給する。ここで、細胞画像取得部１０１が取得する細胞画像には、細胞の培養状態が時系列に撮像された複数の画像や、様々な実験条件において細胞が培養された複数の画像が含まれる。
【００１７】
特徴量算出部１０２は、細胞画像取得部１０１が供給する細胞画像の複数種類の特徴量を算出する。この特徴量には、細胞画像の輝度、面積、分散などが含まれる。
すなわち、撮像される細胞画像から取得される情報から導出される特徴である。例えば、取得される画像における輝度分布を算出する。時系列もしくは、分化等の細胞状態の変化で異なる複数の画像を用い、算出される輝度分布の所定時間の変化、もしくは、算出される輝度分布の分化等の細胞状態変化に伴う変化から、他とは異なる輝度の変化を示す位置情報を求め、輝度の変化を特徴量としてもよい。この場合に、時間の変化に限られず、分化等の細胞の状態の変化が異なる複数の画像を用いても構わない。また、異なる輝度の変化を示す位置の情報を特徴量としてもよい。例えば、細胞の所定時間内の挙動、もしくは、細胞の分化等の細胞状態変化に伴う挙動でも構わないし、細胞の形状の所定時間内の変化、もしくは、細胞の形状の分化等の細胞状態変化に伴う変化でも構わない。また、撮像される細胞画像から、所定時間内の変化、もしくは、分化等の細胞状態変化に伴う変化が認められない場合は、変化しないことも特徴量としても構わない。
雑音成分除去部１０３は、特徴量算出部１０２が算出した特徴量のうち、雑音成分（ノイズ）を除去する。
相関関係抽出部１０４は、雑音成分除去部１０３が雑音成分を除去した後の特徴量について、特徴量の尤度に基づいて、特徴量算出部１０２が算出する特徴量間の複数の相関関係のうちから、特定の相関関係を抽出する。ここで、尤度とは、所定条件に従って結果を算出する場合に、その結果から所定条件を推測する尤もらしさを表す数値である。また、尤度とは、データが確率モデルに従う場合に、推定すべきパラメータの尤もらしさを表すコスト関数である。
結果出力部３００は、演算部１００による演算結果を表示部３０に出力する。なお、結果出力部３００は、演算部１００による演算結果を、表示部３０以外の出力装置や、記憶装置などに出力してもよい。
表示部３０は、結果出力部３００が出力する演算結果を表示する。
上述した演算部１００の具体的な演算手順について、図３を参照して説明する。
【００１８】
図３は、本実施形態の演算部１００の演算手順の一例を示す流れ図である。なお、ここに示す演算手順は、一例であって、演算手順の省略や演算手順の追加が行われてもよい。
細胞画像取得部１０１は、細胞画像を取得する（ステップＳ１０）。この細胞画像には、遺伝子、タンパク質、オルガネラなど、大きさが相違する複数の種類の生体組織の画像が含まれている。また、細胞画像には、細胞の形状情報が含まれている。また、細胞画像を時系列の異なる、もしくは、分化等の細胞状態が異なる細胞画像から、動的な挙動を取得する。従って、細胞内の微細な構造から、細胞形状までの複数の大きさの相違するスケールまたは、ある所定時間、もしくは、分化等のある細胞状態での細胞画像と時系列の異なる、もしくは、分化等の細胞状態が異なる細胞画像での次元の相違するスケールを用いて解析することから、マルチスケール解析と称することも可能である。
【００１９】
特徴量算出部１０２は、ステップＳ１０において取得された細胞画像に含まれる細胞の画像を、細胞毎に抽出する（ステップＳ２０）。特徴量算出部１０２は、細胞画像に対して、既知の手法による画像処理を施すことにより、細胞の画像を抽出する。この一例では、特徴量算出部１０２は、画像の輪郭抽出やパターンマッチングなどを施すことにより、細胞の画像を抽出する。
【００２０】
次に、特徴量算出部１０２は、ステップＳ２０において抽出された細胞の画像について、細胞の種類を判定する（ステップＳ３０）。さらに、特徴量算出部１０２は、ステップＳ３０における判定結果に基づいて、ステップＳ２０において抽出された細胞の画像に含まれる細胞の構成要素を判定する（ステップＳ４０）。ここで、細胞の構成要素には、細胞核、リソソーム、ゴルジ体、ミトコンドリアなどの細胞小器官（オルガネラ）や、オルガネラを構成するタンパク質などが含まれる。なお、ステップＳ３０では細胞の種類を判定しているが、細胞の種類を判定しなくても構わない。この場合には、予め導入する細胞の種類が判定している場合には、その情報を使用しても構わない。勿論、細胞の種類を特定しなくても構わない。
【００２１】
次に、特徴量算出部１０２は、ステップＳ４０において判定された細胞の構成要素ごとに、画像の特徴量を算出する（ステップＳ５０）。この特徴量には、画素の輝度値、画像内のある領域の面積、画素の輝度の分散値などが含まれる。また、特徴量には、細胞の構成要素に応じた複数の種類がある。一例として、細胞核の画像の特徴量には、核内総輝度値や、核の面積などが含まれる。細胞質の画像の特徴量には、細胞質内総輝度値や、細胞質の面積などが含まれる。また、細胞全体の画像の特徴量には、細胞内総輝度値や、細胞の面積などが含まれる。また、ミトコンドリアの画像の特徴量には、断片化率が含まれる。なお、特徴量算出部１０２は、特徴量を、例えば０（ゼロ）から１までの間の値に正規化して算出してもよい。
【００２２】
また、特徴量算出部１０２は、細胞画像に対応付けられている細胞に対する実験の条件の情報に基づいて、特徴量を算出してもよい。例えば、細胞について抗体を反応させた場合において撮像された細胞画像の場合には、特徴量算出部１０２は、抗体を反応させた場合に特有の特徴量を算出してもよい。また、細胞を染色した場合、又は細胞に蛍光タンパクを付与した場合において撮像された細胞画像の場合には、特徴量算出部１０２は、細胞を染色した場合、又は細胞に蛍光タンパクを付与した場合に特有の特徴量を算出してもよい。
これらの場合、記憶部２００は、実験条件記憶部２０２を備えていてもよい。この実験条件記憶部２０２には、細胞画像に対応付けられている細胞に対する実験の条件の情報を、細胞画像毎に記憶される。
【００２３】
特徴量算出部１０２は、ステップＳ５０において算出した特徴量を、雑音成分除去部１０３に供給する。
【００２４】
雑音成分除去部１０３は、ステップＳ５０において算出された特徴量のうちから、雑音成分を除去する（ステップＳ６０）。具体的には、雑音成分除去部１０３は、特徴量の正常範囲又は異常範囲を示す情報を取得する。この特徴量の正常範囲又は異常範囲を示す情報は、細胞画像に撮像されている細胞の特性に基づいて予め定められている。例えば、細胞核の画像の特徴量のうち、核内総輝度値についての正常範囲が、細胞核の画像の特性に基づいて定められている。雑音成分除去部１０３は、算出された特徴量が、この正常範囲に含まれない場合には、その特徴量を雑音成分として除去する。ここで、雑音成分除去部１０３は、特徴量を雑音成分として除去する場合には、細胞毎に除去する。具体的には、ある細胞について、複数の特徴量が算出される場合がある。例えば、ある細胞について、細胞内総輝度値、核内総輝度値、及び核の面積が、特徴量としてそれぞれ算出される場合がある。この場合において、ある細胞について、細胞内総輝度値を雑音成分として除去する場合には、雑音成分除去部１０３は、その細胞の核内総輝度値、及び核の面積についても、除去する。つまり、雑音成分除去部１０３は、ある細胞について算出された複数の特徴量のうち、少なくとも１つの特徴量が正常範囲に含まれない場合には、この細胞の他の特徴量についても除去する。
【００２５】
すなわち、雑音成分除去部１０３は、細胞画像に撮像されている細胞の特性を示す情報に基づいて、相関関係抽出部１０４に供給される特徴量のうちから雑音成分を細胞画像に撮像されている細胞毎に除去する。このように構成することにより、雑音成分除去部１０３は、信頼度が相対的に低い特徴量がある場合に、その特徴量を細胞単位で除外することができる。つまり、雑音成分除去部１０３によれば、特徴量の信頼度を向上させることができる。
【００２６】
また、雑音成分除去部１０３は、算出された特徴量が、この正常範囲に含まれる場合には、その特徴量を相関関係抽出部１０４に供給する。なお、この雑音成分除去部１０３は、必須の構成要素ではなく、細胞画像の状態や、特徴量の算出の状態によっては、省略可能である。
【００２７】
相関関係抽出部１０４は、スパース推定を用いて、特徴量の尤度に基づいて、特徴量算出部１０２が算出する特徴量間の複数の相関関係のうちから、特定の相関関係を抽出する（ステップＳ７０）。以下、相関関係抽出部１０４が行う処理について、より具体的に説明する。
【００２８】
相関関係抽出部１０４は、ステップＳ６０において雑音成分が除去された後の特徴量を取得する。この特徴量は、ステップＳ５０において、特徴量算出部１０２により細胞毎に算出されている。特徴量算出部１０２による、あるタンパク質の特徴量の算出結果について、図４を参照して説明する。
【００２９】
図４は、本実施形態の特徴量算出部１０２による特徴量の算出結果の一例を示す模式図である。特徴量算出部１０２は、タンパク質１について、細胞ごと、かつ時刻ごとに、複数の特徴量を算出する。この一例において、特徴量算出部１０２は、細胞１から細胞ＮまでのＮ個の細胞について、特徴量を算出する。また、この一例において、特徴量算出部１０２は、時刻１から時刻７までの７つの時刻について、特徴量を算出する。また、この一例において、特徴量算出部１０２は、特徴量ｋ１から特徴量ｋＫまでの、Ｋ種類の特徴量を算出する。つまり、この一例において、特徴量算出部１０２は、三軸の方向に、特徴量を算出する。ここで、細胞方向の軸を軸Ｎｃと、時間方向の軸を軸Ｎと、特徴量方向の軸を軸ｄ１と、それぞれ記載する。
【００３０】
なお、特徴量ｋ１から特徴量ｋＫまでのＫ種類の特徴量とは、タンパク質１についての特徴量の組み合わせである。タンパク質１以外のタンパク質、又は、タンパク質１以外の細胞内の構成要素については、特徴量の種類や組み合わせが相違する場合がある。
【００３１】
図５は、本実施形態の細胞毎の特徴量の行列Ｘの一例を示す図である。ある細胞についての特徴量を、図５に示す、行方向に軸Ｎを、列方向に軸ｄをとった行列Ｘによって示すこともできる。図５では、行列Ｘの各要素を、細胞集団の平均値によって示しているが、中央値や最頻値といった統計量を使用することもできる。勿論、細胞毎の特徴量の行列Ｘとしても構わない。
【００３２】
図６は、本実施形態の特徴量間の相関関係の一例を示す模式図である。相関関係抽出部１０４は、特徴量算出部１０２が算出する特徴量間の複数の相関関係のうちから、特定の相関関係を抽出する。
図７は、本実施形態の特定の相関関係の一例を示す模式図である。ここで、特定の相関関係とは、特徴量間の複数の相関関係のうちから数学的な演算によって選択された相関関係である。特定の相関関係の数は、相関関係抽出部１０４によって抽出される前の特徴量間の複数の相関関係の数よりも少ない。つまり、相関関係抽出部１０４は、特徴量間の相関関係の数を疎（スパース）にする。相関関係抽出部１０４は、特徴量間の相関関係について、スパース推定を用いることにより、特徴量間の相関関係の数を疎にする。この相関関係抽出部１０４による、スパース推定の一例について説明する。
【００３３】
相関関係抽出部１０４がスパース推定に用いるガウシアンモデルにおける尤度を、式（１）に示す。
【００３４】
【数１】
2020124220.tif 000002
【００３５】
この式（１）において、「φ（Λ）」の項は、正則化項である。この正則化項の関数形には、抽出したい相関関係の属性に応じて、様々な形式がある。特にガウシアンモデルを仮定した際に、式（２）のようにＬ１正則化項を付け加えることで、スパースな成分を持つ精度行列が得られることが知られている。式（２）におけるλは、正則化の強さを表し、これが大きいほど精度行列の成分はスパースになりやすい、という性質を持つ。
【００３６】
【数２】
2020124220.tif 000003
【００３７】
また、例えば、正則化項を式（３）のように設定することでスパースな部分行列を得ることも可能である。
【００３８】
【数３】
2020124220.tif 000004
【００３９】
［Ｇｒａｐｈｉｃａｌ  Ｌａｓｓｏによるスパース推定］
ここでは、正則化項がＧｒａｐｈｉｃａｌ  Ｌａｓｓｏによる関数形の場合における、スパース推定の一例について説明する。Ｇｒａｐｈｉｃａｌ  Ｌａｓｓｏとは、Ｌ１正則化付のガウシアンモデルから、精度行列を推定するための効率的なアルゴリズムである。例えば、ＪＥＲＯＭＥ  ＦＲＩＥＤＭＡＮとＴＲＥＶＯＲ  ＨＡＳＴＩＥとＲＯＢＥＲＴ  ＴＩＢＳＨＩＲＡＮＩによるＢｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  （２００８），  ９，  ３  ４３２−４４１号の“Ｓｐａｒｓｅ  ｉｎｖｅｒｓｅ  ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｇｒａｐｈｉｃａｌ  ｌａｓｓｏ”に記載されている。
まず、式（２）を採用した場合の式（１）、ガウシアンモデルのＬ１正則化付尤度を精度行列によって微分する。
【００４０】
【数４】
2020124220.tif 000005
【００４１】
次に、精度行列は正定値行列であるという条件から、対角成分が式（５）のように求まる。
【００４２】
【数５】
2020124220.tif 000006
【００４３】
次に、特定の変数iに着目し、分散共分散行列、精度行列、サンプル共分散行列を式（６）のようにブロック行列に分割することで、式（７）のように式（４）を変形することができる。
【００４４】
【数６】
2020124220.tif 000007
【００４５】
【数７】
2020124220.tif 000008
【００４６】
【数８】
2020124220.tif 000009
【００４７】
式（７）は、一般のＬａｓｓｏ回帰の最適化問題である式（８）に帰着することができ、既存のソルバーなどで求めることができる。
【００４８】
【数９】
2020124220.tif 000010
【００４９】
式（９）の条件を満たす式（８）の最適解β＊（ベータ・アスタリスク）が求まれば、式（６）及び式（７）、式（１０）から導出される式（１１）と式（１２）を用いることで式（６）のブロック行列の各成分を求めることが出来る。但し、式（１０）におけるIとは、単位行列である。
【００５０】
【数１０】
2020124220.tif 000011
【００５１】
【数１１】
2020124220.tif 000012
【００５２】
【数１２】
2020124220.tif 000013
【００５３】
上述の式（５）から式（１２）の演算を、行と列とを入れ替えて繰り返し行う。
【００５４】
以上説明したように画像処理装置１０は、相関関係抽出部１０４がスパース推定を行うことにより、特徴量間の相関関係の数を疎にする。このため、画像処理装置１０によれば、特徴量間の相関関係の数を低減させた状態にして解析を行うことができる。つまり、画像処理装置１０によれば、特徴量の相関関係の解析の演算量を低減することができる。特徴量間の相関関係の数を尤度を指標として低減させることができるので、特徴量の相関関係の解析の演算量を例えば人が恣意的に低減することによる、解析不良を抑制することができる。また、細胞を含む画像から、特徴量の相関を取得するために、特徴量を取得した。特徴量には、画像から直接導かれる輝度情報など、それ以外に、その画像情報以外の情報も合わせて用いる。例えば、画像の形状から、輝度情報の細胞での場所（核、核膜、細胞質）を推定する。また、例えば、染色された細胞の染色部位（輝度情報がある部位）の場所（核、核膜、細胞質）を推定する。このように、画像情報から直接導き出される情報以外に、画像情報から推定される情報とを用いて、特徴量の相関を取得するために、演算量が膨大になる。したがって、相関関係抽出部１０４がスパース推定を行うことにより、特徴量間の相関関係の数を疎にすることができるために、演算量が膨大になることを抑制することができる。
また、例えば細胞内の相関を取得する場合を例に説明すると、細胞内の相関を取得する場合に、例えば、画像では複数の細胞を取得できる場合があり、その複数の細胞において、細胞内の相関を取得することが可能である。この場合に、複数の細胞内での相関を取得すると、単一の細胞の相関を取得する場合に比べて、複数の細胞での相関を取得できるので、相関の取得として例えば算出されるシグナル伝達の経路の精度を高めることができる。精度を高めるために複数の細胞の相関を取得する場合に、その相関を取得するために行う演算量が膨大になる。この場合において、尤度を指標として演算量を低減することができるので、解析不良を抑制することができる。また、例えば細胞同士の相関を取得する場合を例に説明すると、細胞同士の相関を取得する場合に、例えば、画像では複数の細胞を取得できる場合があり、その複数の細胞に対する、細胞同士の相関を取得することが可能である。この場合に、所定の細胞が複数の細胞と相関している場合があり、その所定細胞以外の細胞もまた複数の細胞と相関している場合がある。また、この場合にそれぞれの細胞同士の細胞の相関を取得することで、相関の取得として例えば算出される細胞同士のシグナル伝達の経路の精度を高めることができる。精度を高めるために複数の細胞の相関を取得する場合に、その相関を取得するために行う演算量が膨大になる。この場合において、尤度を指標として演算量を低減することができるので、解析不良を抑制することができる。
また、特徴量算出部１０２より算出される特徴量は、例えば、細胞が細胞外からのシグナル受容した後の、細胞内でのシグナル伝達を相関として求める場合に、その細胞内のシグナル伝達に関与するたんぱく質の種類を、特徴量として抽出しても構わない。すなわち、例えば、細胞内のシグナル伝達に関与する物質の種類でも構わないし、細胞内でシグナルが伝達されることに伴う結果の細胞の形状の変化でも構わない。細胞内のシグナル伝達に関与する物質の特定は、NMRなどで特定しても構わないし、用いる染色液からその相互作用する相手を類推する方法でも構わない。
【００５５】
［正則化パラメータの決定］
次に、相関関係抽出部１０４が行うスパース推定における、正則化パラメータの決定について説明する。スパース推定には、モデルの柔軟性が比較的高いことや、人間やコンピュータが解釈しやすいようにモデルを調整することができるといった利点がある。一方で、スパース推定には、正則化パラメータ依存性があるためモデルが一意には定まらないという課題がある。この課題を解決するための正則化パラメータの決定手順を示す。このパラメータの決定手順には、一例として、クロスバリデーションによるパラメータの決定手順と、生物学的知識を用いたパラメータの決定手順とがある。このうち、クロスバリデーションによるパラメータの決定手順について説明する。
【００５６】
［クロスバリデーションによるλ推定］
図８は、本実施形態の相関関係抽出部１０４によるクロスバリデーションの手順の一例を示す流れ図である。
相関関係抽出部１０４は、行列Ｘ、正則化パラメータλ、分割数Ｋを取得する（ステップＳ１００）。相関関係抽出部１０４は、ステップＳ１００において取得した分割数Ｋに基づいて、行列Ｘを分割する（ステップＳ１１０）。
次に、相関関係抽出部１０４は、正則化パラメータλのループ（ステップＳ１２０）と、分割数Ｋのループ（ステップＳ１３０）との２重のループを処理する。分割数Ｋのループ内において、相関関係抽出部１０４は、行列Ｘｋと、行列Ｘ/ｋとを用いた尤度Ｌｋを算出する（ステップＳ１４０）。正則化パラメータλのループにおいて、相関関係抽出部１０４は、ある正則化パラメータλにおける尤度Ｌｋの平均尤度Ｌλを算出する（ステップＳ１５０）。この相関関係抽出部１０４による平均尤度Ｌλの算出手順の詳細について、図９を参照して説明する。
【００５７】
図９は、本実施形態の相関関係抽出部１０４による平均尤度Ｌλの算出手順の一例を示す模式図である。相関関係抽出部１０４は、上述した分割数Ｋのループにおいて、細胞方向Ｎｃに、行列ＸをＫ個に分割する。相関関係抽出部１０４は、Ｋ個に分割された行列Ｘについて、尤度Ｌｋを算出する。
【００５８】
具体的には、相関関係抽出部１０４は、図９（ｋ＝１）に示す算出枠Ｗ１に含まれる要素について、尤度Ｌ１を算出する。また、相関関係抽出部１０４は、ある正則化パラメータλについて、図９（ｋ＝２）に示す算出枠Ｗ２−１及び算出枠Ｗ２−２に含まれる要素について、尤度Ｌ２を算出する。また、相関関係抽出部１０４は、図９（ｋ＝Ｋ）に示す算出枠ＷＫに含まれる要素について、尤度ＬＫを算出する。つまり、相関関係抽出部１０４は、ある正則化パラメータλについて、ｋ＝１からｋ＝Ｋまでの尤度Ｌｋをそれぞれ算出する。相関関係抽出部１０４は、正則化パラメータλ毎にそれぞれ算出した尤度Ｌｋについて、式（１３）によって平均尤度Ｌλを算出する。
【００５９】
【数１３】
2020124220.tif 000014
【００６０】
次に、相関関係抽出部１０４は、平均尤度Ｌλが最大値Ｍａｘ（Ｌλ）を示す正則化パラメータλを、算出対象の正則化パラメータλとして算出して（ステップＳ１６０）、正則化パラメータλの算出を終了する。この相関関係抽出部１０４による、正則化パラメータλの算出手順の一例について説明する。
【００６１】
この一例において、相関関係抽出部１０４は、正則化パラメータλを０から１まで変化させた場合の、尤度Ｌλを算出する。具体的には、相関関係抽出部１０４は、正則化パラメータλを０から１までのある値にして、図９に示した尤度Ｌｋの算出を行う。相関関係抽出部１０４は、この尤度Ｌｋの平均、すなわち平均尤度Ｌλを算出して、正則化パラメータλと、平均尤度Ｌλとの対応関係を生成する。この相関関係抽出部１０４が生成する正則化パラメータλと、平均尤度Ｌλとの対応関係を図１０に示す。
【００６２】
図１０は、本実施形態の平均尤度Ｌλと正則化パラメータλとの関係の一例を示すグラフである。この図１０に示す一例の場合、正則化パラメータλａにおいて、平均尤度Ｌλが最大値を示す。この場合、相関関係抽出部１０４は、正則化パラメータλａを、算出対象の正則化パラメータλとして算出する。
【００６３】
上述のステップＳ１１０において、相関関係抽出部１０４は、行列Ｘを分割数ＫによってＫ個に分割する際に、細胞方向Ｎｃに分割する。換言すれば、相関関係抽出部１０４は、細胞画像に撮像されている細胞数に基づいて特徴量の尤度Ｌを求めることにより、特定の相関関係を抽出する。ここで、相関関係抽出部１０４は、行列Ｘを時間方向Ｎに分割することもできる。しかしながら、相関関係抽出部１０４が行列Ｘを時間方向Ｎに分割するためには、時間方向Ｎに複数の細胞画像が必要である。つまり、相関関係抽出部１０４が行列Ｘを時間方向Ｎに分割するためには、互いに異なる時刻に撮像された複数の細胞画像が必要である。一方、相関関係抽出部１０４が行列Ｘを細胞方向Ｎｃに分割する場合には、互いに異なる時刻に撮像された複数の細胞画像が不要である。つまり、本実施形態の相関関係抽出部１０４は、互いに異なる時刻に撮像された複数の細胞画像がなくても、例えば、１枚の細胞画像から正則化パラメータλを算出することができる。
【００６４】
［スパース推定結果の生物学的解釈］
次に、相関関係抽出部１０４によるスパース推定結果の生物学的解釈について、図１１から図１３を参照して説明する。生物学的情報に基づいて、相関関係抽出部１０４によるスパース推定結果に対して、生物学的解釈を加えることができる。なお、この一例において、生物学的情報は、記憶部２００に予め記憶されているとして説明するが、これに限られない。生物学的情報は、顕微鏡観察システム１の外部からネットワークや可搬記憶媒体などを介して供給されてもよい。生物学的情報には、細胞内構成要素アノテーション・データベース、特徴量アノテーション・データベースなどが含まれる。細胞内構成要素とは、細胞を構成する要素のことである。細胞を構成する要素には、例えば、タンパク質、遺伝子、化合物などがあげられる。以下、相関関係抽出部１０４によるスパース推定結果の生物学的解釈の手順の具体例について説明する。
【００６５】
図１１は、本実施形態の相関関係抽出部１０４による特徴量の相関関係の抽出結果の一例を示す模式図である。この一例では、相関関係抽出部１０４は、タンパク質Ａからタンパク質Ｆの６種類のタンパク質と、ミトコンドリアとについて、特徴量の相関関係を抽出する。
【００６６】
この一例の場合、細胞画像には、タンパク質Ａ〜タンパク質Ｆやミトコンドリアを含む細胞が撮像されている。特徴量算出部１０２は、これらタンパク質Ａ〜タンパク質Ｆやミトコンドリアに対応する種類の特徴量を算出する。すなわち、特徴量算出部１０２は、複数種類の特徴量のうち、細胞画像に撮像されている細胞に含まれる細胞内の構成要素の種類に対応する種類の特徴量を算出する。
【００６７】
具体的には、相関関係抽出部１０４は、タンパク質Ａの特徴量と、タンパク質Ｄの特徴量との間に、相関関係Ｒ１、相関関係Ｒ２、及び相関関係Ｒ３の３種類の相関関係を抽出する。ここで、相関関係Ｒ１とは、タンパク質Ａの特徴量Ａ３と、タンパク質Ｄの特徴量Ｄ２との相関関係である。相関関係Ｒ２とは、タンパク質Ａの特徴量Ａ１と、タンパク質Ｄの特徴量Ｄ３との相関関係である。相関関係Ｒ３とは、タンパク質Ａの特徴量Ａ４と、タンパク質Ｄの特徴量Ｄ１との相関関係である。例えば、特徴量Ａ１とは、タンパク質Ａの画像の分散値である。特徴量Ｄ３とは、タンパク質Ｄの画像の輝度値である。
【００６８】
また、相関関係抽出部１０４は、タンパク質Ａの特徴量と、ミトコンドリアの特徴量との間に、相関関係Ｒ４を抽出する。ここで、相関関係Ｒ４とは、タンパク質Ａの特徴量Ａ２と、ミトコンドリアの特徴量Ｍ１との相関関係である。特徴量Ａ２とは、例えば、タンパク質Ａの画像の細胞内総輝度値に対する核内総輝度値の割合である。例えば、特徴量Ｍ１とは、ミトコンドリアの画像が示す、ミトコンドリアの断片化率である。
【００６９】
図１２は、本実施形態の細胞内構成要素アノテーション・データベースの一例を示す表である。この細胞内構成要素アノテーション・データベースは、細胞内構成要素の種類と、細胞内構成要素の機能とを関連付ける。本実施形態の一例においては、細胞内構成要素アノテーション・データベースは、記憶部２００に予め記憶されている。具体的には、細胞内構成要素アノテーション・データベースにおいて、種類「タンパク質Ａ」が、機能「転写因子（促進）」に関連付けられている。また、細胞内構成要素アノテーション・データベースにおいて、種類「タンパク質Ｂ」が、機能「キナーゼ」に関連付けられている。
【００７０】
図１３は、本実施形態の特徴量アノテーション・データベースの一例を示す表である。この特徴量アノテーション・データベースは、ＮＷ要素と、特徴量と、特徴量の変化方向と、生物学的意味を示す情報とを関連付ける。本実施形態の一例においては、特徴量アノテーション・データベースは、記憶部２００に予め記憶されている。具体的には、特徴量アノテーション・データベースにおいて、ＮＷ要素「転写因子（促進）」と、特徴量「核内総輝度値／細胞内総輝度値」と、特徴量変化「ＵＰ」と、生物学的意味「転写促進」とが互いに関連付けられている。また、特徴量アノテーション・データベースにおいて、ＮＷ要素「ミトコンドリア」と、特徴量「断片化率」と、特徴量変化「ＵＰ」と、生物学的意味「分裂促進、酸化ストレス上昇、マイトファジー亢進」とが互いに関連付けられている。なお、この特徴量アノテーション・データベースとは、記憶部２００が備える種類記憶部２０１の具体的な一例である。つまり、種類記憶部２０１には、細胞画像に撮像されている細胞に含まれる細胞内構成要素の種類と、特徴量の種類とが対応付けられて記憶されている。
【００７１】
抽出された相関関係Ｒ４、つまり、タンパク質Ａの画像の細胞内総輝度値に対する核内総輝度値の割合と、ミトコンドリアの断片化率との相関関係が、高相関である場合、次のようにして生物学的解釈を行うことができる。
【００７２】
すなわち、細胞内構成要素アノテーション・データベースに基づいて、タンパク質Ａの機能が「転写因子（促進）」であると判定する。また、特徴量アノテーション・データベースに基づいて、「転写因子（促進）」に関連付けられた特徴量「核内総輝度値／細胞内総輝度値」が特徴量変化「ＵＰ」を示す場合、その生物学的意味が「転写促進」であると判定できる。また、特徴量アノテーション・データベースに基づいて、「ミトコンドリア」に関連付けられた特徴量「断片化率」が特徴量変化「ＵＰ」を示す場合、その生物学的意味が「分裂促進、酸化ストレス上昇、マイトファジー亢進」であると判定できる。
【００７３】
これらの判定結果に基づいて、次のような相関関係Ｒ４の生物学的解釈を加えることができる。すなわち、（１）タンパク質Ａは、ミトコンドリア分裂に関係するタンパク質の転写を促進する。（２）タンパク質Ａは、マイトファジーを亢進するタンパク質の転写を促進する。
【００７４】
上述したように、画像処理装置１０によれば、細胞の特徴量間の相関関係の抽出結果と、生物学的情報とに基づいて、その相関関係の生物学的解釈に示唆を与えることができる。
相関関係の取得に用いられた細胞の特徴量から、その特徴量の生物学的情報を作成する。すなわち、相関関係の取得に用いられた細胞の特徴量の生物学的な情報を作成する。これにより、抽出された相関の生物学的解釈を行うことができる。
【００７５】
［スパース推定結果を利用した特徴量ネットワークの特徴の抽出］
相関関係抽出部１０４によるスパース推定結果を利用して、特徴量ネットワークの要素を抽出することができる。ここで、特徴量ネットワークとは、特徴量間の相関関係のネットワークを指す。特徴量ネットワークの要素には、ノード、エッジ、サブグラフ（クラスタ）、リンクが含まれる。特徴量ネットワークの特徴には、ハブの有無、クラスタの有無などが含まれる。例えば、あるノードがハブを有するか否かは、偏相関行列の値に基づいて判定することができる。ここで、ハブとは、他の特徴量との相関関係の数が比較的多い特徴量のことである。
【００７６】
あるノードにハブが存在する場合、そのハブである特徴量、又は、そのハブを含むノードが、生物学的に重要な意味を持つことが考えられる。したがって、ハブの存在の発見は、重要なタンパク質や、重要な特徴量の発見につながることがある。つまり、相関関係抽出部１０４によるスパース推定結果を利用することにより、重要なタンパク質や、重要な特徴量の発見に寄与することができる。
したがって、相関関係抽出部１０４は、スパース推定を用いて、算出される特徴量ネットワークから、その特徴量ネットワークを構成する複数の要素の中から、一つ以上の要素を特定することができる。これにより、相関を取得する際に優先して考慮する要素を抽出することができる。抽出することで、それ以外の相関を取得する際に、考慮に入れることができる。
もちろん、相関関係抽出部１０４は、スパース推定を用いて、算出される特徴量ネットワークから、その特徴量ネットワークを構成する複数の要素群の中から、一つ以上の要素群を特定することができる。要素群としては、例えば、タンパク質の二次構造が同一な複数のタンパク質を一つの要素群としても構わない。
【００７７】
［特徴量ネットワーク間の変化検知］
相関関係抽出部１０４によるスパース推定結果を利用して、複数の特徴量ネットワーク
間の変化を検知することができる。
図１４は、本実施形態の特徴量ネットワークの比較類型の一例を示す図である。特徴量ネットワークは、ミクロからマクロまでの各粒度において、相互に比較可能である。具体的には、関係性の変化に基づいて、エッジ粒度の変化検知を行うことができる。このエッジ粒度の変化検知は、ｄ（ｄ−１）／ｄ個のスコアを有する。また、変数の変化に基づいて、ノード粒度の変化検知を行うことができる。このノード粒度の変化検知は、ｄ個のスコアを有する。ＥＧＯＮＥＴ（エゴネット）の変化に基づいて、クラスタ粒度の変化検知を行うことができる。このクラスタ粒度の変化検知は、ｄ個のスコアを有する。ネットワークの変化に基づいて、ネットワーク粒度の変化検知を行うことができる。このネットワーク粒度の変化検知は、１個のスコアを有する。
【００７８】
ノード粒度の変化検知は、例えば、確率的近傍法によって行われる。この確率的近傍法によるノード粒度の変化検知は、非類似度行列のｉ番目の要素と、ｊ番目の要素との近傍確率を算出し、この近傍確率をスコア化することにより可能である。また、あるタンパク質のある指標についてのスコアを、タンパク質毎かつ指標毎に並べることにより、スコアの変化をグラフ化することができる。例えば、Ｔｓｕｙｏｓｈｉ  ＩｄｅとＳｐｉｒｏｓ  ＰａｐａｄｉｍｉｔｒｉｏｕとＭｉｃｈａｉｌ  Ｖｌａｃｈｏｓが、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｅｖｅｎｔｈ  ＩＥＥＥ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｄａｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ（ＩＣＤＭ）のＯｃｔ  ２８−３１，  ２００７，  ｐｐ５２３−５２８で、記載されている。
【００７９】
クラスタ粒度の変化検知は、ＥＧＯＮＥＴによって行われる。ここで、ＥＧＯＮＥＴとは、ノードとエッジとで構成される特徴量ネットワークにおいて、個々のノード（Ｅｇｏ）に注目し、注目ノードと、注目ノードに関係するノードと、これらのノードが張るエッジの関係を示す図である。ＥＧＯＮＥＴによれば、特徴量ネットワークに含まれる全エッジから、注目ノードについてのエッジが抽出される。このため、ＥＧＯＮＥＴどうしを比較することは、特徴量ネットワークどうしの比較に比べて容易である。注目するノード周りの相関構造を可視化する上で有益である。
【００８０】
特徴量ネットワーク間の変化検知の変形例として、２つ以上の特徴量ネットワーク間の定量的な比較がある。例えば、ある病気に罹患している人の組織から採取された細胞についての特徴量ネットワークと、健康な人の組織から採取された細胞についての特徴量ネットワークとを比較することができる。この場合、特徴量ネットワークどうしを比較することにより、ある病気に特有の特徴量ネットワークの構造を発見することが可能である。また、本実施形態では相関関係抽出部１０４がスパース推定を用いることにより、解釈しやすい疎な特徴量ネットワークを導出するため、特徴量ネットワークの比較が、スパース推定を用いない場合に比べて容易である。
【００８１】
なお、特徴量ネットワーク間の比較において、ＳＶＭ、ランダムフォレストなどによるネットワーク学習を用いてもよい。また、このネットワーク学習の際には、分類性能を向上させるため、正則化パラメータを調整してもよい。
【００８２】
［特徴量ネットワーク間の比較による同機能タンパク質の同定］
あるタンパク質Ｐ１と、他のあるタンパク質Ｐ２とが同機能を有する場合には、タンパク質Ｐ１と他のタンパク質Ｐｎとの間のエッジと、タンパク質Ｐ２と他のタンパク質Ｐｎとの間のエッジとに差がない場合がある。つまり、タンパク質Ｐ１と、タンパク質Ｐ２とを同一のタンパク質とした場合、互いの特徴量ネットワークの構造が類似する。この特性を利用することにより、同機能タンパク質の同定を行うことができる。例えば、相関関係抽出部１０４によるスパース推定の際に、特徴量ネットワークからタンパク質Ｐ１だけを除外したものと、特徴量ネットワークからタンパク質Ｐ２だけを除外したものとを抽出することにより、同機能タンパク質の同定を行うことができる。
【００８３】
［生物学的知識を用いた正則化パラメータの決定］
図１５は、本実施形態の生物学的知識を用いた正則化パラメータの決定手順の一例を示す図である。この一例では、生物学的知識に基づいた、タンパク質どうしの結合が、予め規定されている。具体的には、生物学的知識に基づいて、あるタンパク質の特徴量と他のタンパク質の特徴量との間において「結合があるべきだ」という結合と、「結合があるはずはない」という結合とが、予め知識データベースとして規定されている。本実施形態においては、この予め規定されている知識データベースが、記憶部２００に記憶されていてもよい。
【００８４】
この知識データベースと、相関関係抽出部１０４によるスパース推定結果が示す特徴量ネットワークとの距離、すなわち、Ｆｓｃｏｒｅを算出することにより、正則化パラメータλを決定する。このＦｓｃｏｒｅは、式（１４）に示す精度（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ）と、式（１５）に示す再現性（Ｒｅｃａｌｌ）とによって、式（１６）のように示される。Ｆｓｃｏｒｅは正則化パラメータに依存し、推定されたネットワークが知識データベースと最も近いときに、最大値をとり、このときの正則化パラメータを採用する。また、図１５に示すように、知識データベースが充分でない場合、すなわち行列の成分が完全にラベル付けされていない場合であっても、正則化パラメータの範囲を狭めることができる。
【００８５】
【数１４】
2020124220.tif 000015
【００８６】
【数１５】
2020124220.tif 000016
【００８７】
【数１６】
2020124220.tif 000017
【００８８】
式（１４）及び式（１５）に示すＴＰ、ＦＰ、及びＦＮの関係性について、図１６に示す。
図１６は、本実施形態の特徴量ネットワークの結合有無についての、知識ベースネットワークと予測ネットワークとの関係性を示す図である。なお、精度（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ）とは、特徴量ネットワークのある要素について、エッジであるとして予測したもののうち、実際にエッジであるものの割合である。また、再現性（Ｒｅｃａｌｌ）とは、特徴量ネットワークのある要素について、実際にエッジであるものについて、エッジであると予測されるものの割合である。
【００８９】
上述したように、相関関係抽出部１０４は、細胞画像に撮像されている細胞の特性を示す情報に基づいて特徴量の尤度を求めることにより、特定の相関関係を抽出してもよい。
なお、上述の実施形態により、抽出される相関関係は、適宜、学術文献やデータベースを用いて、検証しても構わない。また、データベースが複数に分割されている場合は、分割されたデータベースからの情報を適宜、選択しても構わない。この場合に、分割されたデータベースは、遺伝子、タンパク質などの種類で分けても構わない。また、複数のデータベースの検証結果を組み合わせて、抽出される相関関係を検証しても構わない。
【００９０】
なお、本発明の実施形態における画像処理装置１０の各処理を実行するためのプログラムをコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録して、当該記録媒体に記録されたプログラムをコンピュータシステムに読み込ませ、実行することにより、上述した種々の処理を行ってもよい。
【００９１】
なお、ここでいう「コンピュータシステム」とは、ＯＳや周辺機器等のハードウェアを含むものであってもよい。また、「コンピュータシステム」は、ＷＷＷシステムを利用している場合であれば、ホームページ提供環境（あるいは表示環境）も含むものとする。また、「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、フラッシュメモリ等の書き込み可能な不揮発性メモリ、ＣＤ−ＲＯＭ等の可搬媒体、コンピュータシステムに内蔵されるハードディスク等の記憶装置のことをいう。
【００９２】
さらに「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、インターネット等のネットワークや電話回線等の通信回線を介してプログラムが送信された場合のサーバやクライアントとなるコンピュータシステム内部の揮発性メモリ（例えばＤＲＡＭ（Dynamic  Random  Access  Memory））のように、一定時間プログラムを保持しているものも含むものとする。また、上記プログラムは、このプログラムを記憶装置等に格納したコンピュータシステムから、伝送媒体を介して、あるいは、伝送媒体中の伝送波により他のコンピュータシステムに伝送されてもよい。ここで、プログラムを伝送する「伝送媒体」は、インターネット等のネットワーク（通信網）や電話回線等の通信回線（通信線）のように情報を伝送する機能を有する媒体のことをいう。また、上記プログラムは、前述した機能の一部を実現するためのものであってもよい。さらに、前述した機能をコンピュータシステムにすでに記録されているプログラムとの組み合わせで実現できるもの、いわゆる差分ファイル（差分プログラム）であってもよい。
【００９３】
以上、本発明の実施形態について図面を参照して詳述したが、具体的な構成はこの実施形態に限られるものではなく、この発明の要旨を逸脱しない範囲の設計等も含まれる。
【符号の説明】
【００９４】
１…顕微鏡観察システム、１０…画像処理装置、２０…顕微鏡装置、１０１…細胞画像取得部、１０２…特徴量算出部、１０３…雑音成分除去部、１０４…相関関係抽出部
【図１】
2020124220.tif 000018
【図２】
2020124220.tif 000019
【図３】
2020124220.tif 000020
【図４】
2020124220.tif 000021
【図５】
2020124220.tif 000022
【図６】
2020124220.tif 000023
【図７】
2020124220.tif 000024
【図８】
2020124220.tif 000025
【図９】
2020124220.tif 000026
【図１０】
2020124220.tif 000027
【図１１】
2020124220.tif 000028
【図１２】
2020124220.tif 000029
【図１３】
2020124220.tif 000030
【図１４】
2020124220.tif 000031
【図１５】
2020124220.tif 000032
【図１６】
2020124220.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月11日(2020.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの細胞を含む細胞画像を取得する細胞画像取得部と、
前記細胞画像に含まれる前記細胞を構成する複数の構成要素のうち、所定の構成要素の特徴量をそれぞれ算出し、前記特徴量に基づいて、前記特徴量間での複数の相関関係を算出する特徴量算出部と、
前記複数の相関関係から尤度をそれぞれ算出し、前記尤度に基づいて、前記複数の相関関係から、特定の相関関係を抽出する相関関係抽出部と、
を備える画像処理装置。
【請求項２】
前記特徴量算出部は、前記細胞の特徴量を更に算出して前記細胞の特徴量及び前記所定の構成要素の特徴量に基づいて、前記複数の相関関係を算出する、請求項１に記載の画像処理装置。
【請求項３】
前記所定の構成要素の種類と、前記特徴量の種類とが対応付けられて記憶されている第１記憶部
を更に備え、
前記特徴量算出部は、
前記第１記憶部に記憶されている情報に基づき、前記所定の構成要素の特徴量をそれぞれ算出する
請求項１または２に記載の画像処理装置。
【請求項４】
前記第１記憶部は、更に、前記細胞の種類と前記特徴量の種類とを対応付けて記憶し、
前記特徴量算出部は、
前記第１記憶部に記憶されている情報に基づき、前記細胞の特徴量を算出する、
請求項３に記載の画像処理装置。
【請求項５】
前記特定の相関関係を演算結果として出力する第１出力部
を更に備える、
請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の画像処理装置。
【請求項６】
前記第１出力部は、更に、前記複数の相関関係を出力する、請求項５に記載の画像処理装置。
【請求項７】
前記特徴量の前記特定の相関関係のネットワークに含まれるハブを抽出して出力する第２出力部
を更に備える、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の画像処理装置。
【請求項８】
前記特定の相関関係に関する複数のネットワークを比較して検知される粒度変化を出力する第３出力部
を更に備える、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の画像処理装置。
【請求項９】
前記特定の相関関係に関する複数のネットワークを定量的に比較し、エッジの変化を出力する第４出力部
を更に備える、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の画像処理装置。
【請求項１０】
前記細胞の構成要素の特徴量のうちのいずれかが正常範囲に含まれない場合又は異常範囲に含まれる場合には、前記細胞の特徴量及び前記細胞についてのすべての構成要素の特徴量を前記相関関係の算出対象から除外する除去部
を更に備える請求項２から請求項９のいずれか一項に記載の画像処理装置。
【請求項１１】
前記特徴量の変化の生物学的意味を表す情報を前記特徴量と対応付けて記憶する第２記憶部
を更に備え、
前記相関関係抽出部は、前記抽出された相関関係と前記第２記憶部に記憶されている情報とに基づいて、前記抽出された相関関係の生物学的解釈を抽出し、
前記生物学的解釈を出力する第５出力部
を更に備える、
請求項５から請求項１０のいずれか一項に記載の画像処理装置。
【請求項１２】
前記相関関係抽出部は、前記複数の相関関係と前記細胞の生物学的知識とに基づいて、前記尤度を設定する、請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の画像処理装置。
【請求項１３】
前記相関関係抽出部は、
前記細胞画像に撮像されている細胞の特性に基づいて前記尤度を求めることにより、前記特定の相関関係を抽出する
請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の画像処理装置。
【請求項１４】
前記相関関係抽出部は、前記尤度を正則化パラメータに基づいて算出する、請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の画像処理装置。
【請求項１５】
前記相関関係抽出部は、スパース推定を用いて、前記尤度に基づいて、前記特徴量算出部が算出する前記特徴量間の複数の相関関係のうちから、特定の相関関係を抽出する
請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の画像処理装置。
【請求項１６】
前記相関関係抽出部は、スパース推定を用いて、前記特徴量算出部が算出する前記特徴量間の相関関係を構成する要素の中から、特定の１つ以上の要素を抽出する、
請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載の画像処理装置。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
上記問題を解決するために、本発明の一態様は、少なくとも１つの細胞を含む細胞画像を取得する細胞画像取得部と、前記細胞画像に含まれる前記細胞を構成する複数の構成要素のうち、所定の構成要素の特徴量をそれぞれ算出し、前記特徴量に基づいて、前記特徴量間での複数の相関関係を算出する特徴量算出部と、前記複数の相関関係から尤度をそれぞれ算出し、前記尤度に基づいて、前記複数の相関関係から、特定の相関関係を抽出する相関関係抽出部と、を備える画像処理装置である。