(57)【要約】      （修正有）【課題】疼痛、口腔粘膜炎症又は口腔感染性疾患の治療に使用することができる組成物の提供。【解決手段】式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される多形体、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び水和物等を含む医薬組成物。2020100623.tif 000030（式中、ＲＨは、独立して、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸を表す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020100623.tif 000025
（式中、
ＲＨは、独立して、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エラ
イジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸を表す）の
化合物並びにその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、鏡像異性体及び立体異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2020100623.tif 000026
（式中、
ＲＨは、独立して、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミ
ノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン
酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）
、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、
シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸
、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン
酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、
イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スル
ホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プ
ロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫
酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、ｎ−アセチルシステ
イン（ｎａｃ）、フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸
、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸
、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノー
ル酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸を表す）の化合物並びにその
薬学的に許容される水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体及び立体異性体。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項５】
経口投与、遅延放出若しくは徐放、経粘膜投与、シロップ、粘膜付着剤、口腔用製剤、
粘膜付着性錠剤、局所投与、非経口投与、注射、皮下投与、経口溶液、経直腸投与、頬内
投与、又は経皮投与により治療を必要とする患者に有効な投与量で基礎にある病因を治療
するために配合される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
経口投与、遅延放出若しくは徐放、経粘膜投与、シロップ、粘膜付着剤、口腔用製剤、
粘膜付着性錠剤、局所投与、非経口投与、注射、皮下投与、経口溶液、経直腸投与、頬内
投与、又は経皮投与により治療を必要とする患者に有効な投与量で基礎にある病因を治療
するために配合される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
炎症媒介性の疼痛の治療用に配合されている、請求項５に記載の化合物及び組成物。
【請求項８】
炎症媒介性の疼痛の治療用に配合されている、請求項６に記載の化合物及び組成物。
【請求項９】
式Ｉ：
【化３】
2020100623.tif 000027
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化４】
2020100623.tif 000028
又は
【化５】
2020100623.tif 000029
からなる、請求項２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２０１５年１月６日出願のインド仮特許出願第８９／ＣＨＥ／２０１５号の
利益を主張するものであり、その開示全体があらゆる目的に依拠し、引用することにより
本出願の一部をなす。
【０００２】
本開示は概ね、炎症及び疼痛の治療のための化合物及び組成物に関する。より詳細には
、本発明は、薬学的に許容される用量の化合物、結晶、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性
体、エステル、水和物又はそれらの混合物を用いた被験体の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
口腔炎症とも呼ばれる口内炎及び口腔痛は、患者の約４０％に起こる癌化学療法及び放
射線療法によく見られる衰弱性合併症である。この合併症は、細胞毒性型化学療法剤の全
身的作用及び口腔粘膜への放射線の局所性効果に起因するものである。口内炎及び口腔痛
は、発赤から重度の潰瘍までの範囲に及ぶ口腔粘膜の炎症である。
【０００４】
炎症及び疼痛の症状は、疼痛及び不快感から食物又は流動物への耐容不能にまで及ぶ。
また炎症及び疼痛は、患者の化学療法又は放射線療法のいずれかへの耐性能力を制限する
こともある。炎症及び疼痛は、治療を遅らせ、こうして癌療法の有効性を制限するほど重
症なことがある。口腔粘膜が損傷され、化学療法及び放射線療法の結果として免疫が低下
した患者は、また口腔内の日和見感染にかかりやすい。炎症及び疼痛は、患者の歯茎及び
歯の状態に影響を及ぼすことがあり、話し方及び自尊感情が低下し、更には患者の治療及
び／又は緩和ケアへの応答を損なうことがある。したがって、炎症及び疼痛を抑えること
は極めて重要である。
【０００５】
疼痛、口腔機能不全及び胃腸障害は、等級又は重症度とは関係なく、粘膜炎を伴う患者
がよく経験することである。粘膜組織における急速な有糸分裂の速度により、化学療法及
び放射線の両方による損傷を極めて受けやすくなる。粘膜炎は、栄養状態、話し方、快適
さ及び治療コンプライアンスに影響を及ぼすことがある。口腔粘膜炎による疼痛は、頭頸
部癌の治療及び化学療法を受けている患者が最も苦しめられる症状として報告されている
。
【０００６】
またいくつかの研究により、硬口蓋及び舌の上表面のような角質化された表面でのこれ
らの病変の分布も報告されている。これらの領域内で潰瘍が形成されている場合は、ウイ
ルス感染又はその他の原因を排除するために、病変から培養組織及び／又は生検材料を採
取する必要がある。数ミリメートルから数センチメートルまでの範囲の長さに及ぶ発赤及
び／又は潰瘍が見られることがある。潰瘍からの出血はよく見られるが、出血は、しばし
ば患者の血小板数の激しい低下、つまり血小板減少症と呼ばれる状態を招く。
【０００７】
新規の療法が効果的であることが示されるまで、急性口腔痛及び粘膜炎によって引き起
こされる感情的かつ肉体的な苦しみを減らすために、多様な、エビデンスに基づく介入的
アプローチが必要とされている。
【０００８】
急性の発症の管理は、多くの場合、疾患の基礎病因及び症状の対処に依存する。現在、
炎症及び疼痛の治療、又はその発症及びそれらの関連の合併症の進行を遅延させるための
新たな組成物を当該技術分野において必要としている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、炎症及び疼痛等の病態を治療し、予防し、及び／又はその作用を改善するた
めの化合物、これらの化合物を含有する組成物、及びこれらを使用する方法を提供する。
【００１０】
本明細書において、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される水和物又は溶
媒和物を含む組成物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式Ｉの化合物又はその中間体
と薬学的に許容される担体、ビヒクル、又は希釈剤の１つ以上とを含む医薬組成物を提供
する。これらの組成物を、炎症及び疼痛、並びにそれらの関連の合併症の治療に使用する
ことができる。
【化１】
2020100623.tif 000002
並びにその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、鏡像異性体及び立体異性体。
【００１１】
上記式中、
ＲＨは、独立して、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エラ
イジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸を表す。
【００１２】
上記組成物は、一般的に、クロニジンがプロトン化されており、かつ薬学的に許容され
る塩の酸部分［ＲＨ］が少なくとも部分的にイオン型である、クロニジン及び［ＲＨ］か
ら選択される酸部分［ＲＨ］含有化合物の水和物又は溶媒和物の形態の化合物である。し
かしながら、ある場合には、例えば環境のｐＨに応じて、該組成物は、クロニジンと酸成
分［ＲＨ］との混合物の形態であってよい。また本発明は、式Ｉの組成物と薬学的に許容
される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の態様において、式ＩＩ：
【化２】
2020100623.tif 000003
の化合物並びにその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体及
び立体異性体が記載される。
【００１４】
上記式中、
ＲＨは、独立して、
【化３】
2020100623.tif 000004
、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢
酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、シ
ョウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘ
キサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ド
デシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラ
クタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸
、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、
ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン
酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピロ
グルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオ
シアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、
フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カ
プリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、
パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸
、リノールエライジン酸又はアラキドン酸を表す。
【００１５】
上記組成物は、典型的に、リドカインがプロトン化された形態であり、かつ酸部分ＲＨ
が少なくとも部分的にイオン型である、リドカイン及び選択された酸部分ＲＨ含有化合物
の塩の形態の化合物である。しかしながら、ある場合には、例えば環境のｐＨに応じて、
該組成物は、リドカインとＲＨによって表される酸部分との混合物の形態であってよい。
また本発明は、式ＩＩの組成物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供す
る。
【００１６】
特定の実施形態において、式ＩＩＩ：
【化４】
2020100623.tif 000005
の化合物並びにその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体及
び立体異性体が記載される。
【００１７】
上記式中、
ＲＨは、独立して、
【化５】
2020100623.tif 000006
、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢
酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、シ
ョウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘ
キサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ド
デシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラ
クタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸
、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、
ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン
酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピロ
グルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオ
シアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、
フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カ
プリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、
パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸
、リノールエライジン酸又はアラキドン酸を表す。
【００１８】
上記組成物は、一般的に、ベンゾカインがプロトン化された形態であり、かつ酸部分Ｒ
Ｈが少なくとも部分的にイオン型である、ベンゾカイン及びＲＨから選択された酸部分含
有化合物の塩の形態の化合物である。しかしながら、ある場合には、例えば環境のｐＨに
応じて、該組成物は、ベンゾカインとＲＨによって表される酸部分との混合物の形態であ
ってよい。また本発明は、式ＩＩＩの組成物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組
成物を提供する。
【００１９】
更なる態様において、式ＩＶ：
【化６】
2020100623.tif 000007
の化合物並びにその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体及
び立体異性体が記載される。
【００２０】
上記式中、
ＲＨは、独立して、
【化７】
2020100623.tif 000008
、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢
酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、シ
ョウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘ
キサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ド
デシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラ
クタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸
、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、
ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン
酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピロ
グルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオ
シアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、
フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カ
プリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、
パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸
、リノールエライジン酸又はアラキドン酸を表す。
【００２１】
上記組成物は、一般的に、プリロカインがプロトン化された形態であり、かつ酸部分Ｒ
Ｈが少なくとも部分的にイオン型である、プリロカイン及びＲＨから選択された酸部分含
有化合物の塩の形の化合物である。しかしながら、ある場合には、例えば環境のｐＨに応
じて、該組成物は、プリロカインと酸部分ＲＨとの混合物の形態であってよい。また本発
明は、式ＩＶの組成物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
更なる態様において、式Ｖ：
【化８】
2020100623.tif 000009
の化合物並びにその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体及
び立体異性体が記載される。
【００２３】
上記式中、
ＲＨは、独立して、
【化９】
2020100623.tif 000010
、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢
酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、シ
ョウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘ
キサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ド
デシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラ
クタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸
、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、
ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン
酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピロ
グルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオ
シアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、
フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カ
プリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、
パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸
、リノールエライジン酸又はアラキドン酸を表す。
【００２４】
上記組成物は、一般的に、ブピバカインがプロトン化された形態であり、かつ酸部分Ｒ
Ｈが少なくとも部分的にイオン型である、ブピバカイン及びＲＨから選択された酸部分含
有化合物の塩の形態の化合物である。しかしながら、ある場合には、例えば環境のｐＨに
応じて、該組成物は、ブピバカインと酸部分ＲＨとの混合物の形態であってよい。また本
発明は、式Ｖの組成物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
本明細書において、本出願はまた、本明細書に開示の医薬組成物のいずれかを含むキッ
トを提供する。キットは、炎症及び疼痛又はその関連の合併症の治療に使用するための説
明書を含むことができる。
【００２６】
本出願はまた、薬学的に許容される担体と本明細書の組成物のいずれかとを含む医薬組
成物を開示する。いくつかの態様において、医薬組成物を、経口溶液、洗口液、口内消毒
液、全身投与、経口投与、徐放、非経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与用に配合す
る。
【００２７】
本明細書において、本出願は、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを更に提供す
る。キットは、炎症及び疼痛又はその関連の合併症の治療に使用するための説明書を更に
含むことができる。
【００２８】
本明細書に記載の組成物にはいくつかの使用方法がある。本出願は、例えば、炎症及び
疼痛又は、代謝の若しくは遺伝的な病態若しくは障害、代謝性疾患、慢性疾患若しくは障
害；神経変性障害、代謝の病態、肝臓病系、癌、呼吸器系、血液系、整形外科系、心血管
系、腎臓、皮膚、血管系、若しくは眼系合併症により明らかとなるその関連の合併症に罹
患した患者の治療方法を提供する。
【００２９】
例示的な実施形態において、式Ｉ、式ＩＩＩ、式ＶＩの化合物の例を、以下に示す：
【化１０】
2020100623.tif 000011
【化１１】
2020100623.tif 000012
【００３０】
実施形態の例を限定ではなく例示として添付の図面の図に示し、同様の参照符号は類似
の要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】式ＩのＨ−ＮＭＲの結果を示す図である。
【図２】式Ｉの１３Ｃ−ＮＭＲの結果を示す図である。
【図３】式ＩＩのＨ−ＮＭＲの結果を示す図である。
【図４】式ＩＩの１３Ｃ−ＮＭＲの結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
本明細書において使用される以下の用語及び語句は、以下に記載の意味を有するものと
する。他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語
は、当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。
【００３３】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは配列又は空間における原子の配置が
異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。空間における原子の配置が異なる異性体を「立体異性
体」と呼ぶ。ジアステレオマーは鏡像異性体ではない、１つ以上のキラル中心で向かい合
う立体配置を有する立体異性体である。互いに重ね合わせることができない鏡像の、１つ
以上の不斉中心を担持する立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が不斉中心を含
むとき、例えば炭素原子が４つの異なる基と結合するのであれば、１対の鏡像異性体が可
能となる。鏡像異性体は、その不斉中心（単数又は複数）の絶対配置によって特徴づけら
、またカーン・インゴルド・プレローグのＲ及びＳ配位則により、又は分子が偏光面で回
転し、右旋性又は左旋性と（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）の異性体として）表さ
れることにより説明される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はそれらの混合物とし
てのいずれかとして存在することができる。等しい量の鏡像異性体を含有する混合物は「
ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３４】
本明細書において使用される場合「代謝の病態」という用語は、代謝の先天異常（又は
遺伝的な代謝の病態）を指し、代謝の病態は１つ以上の代謝経路の欠失、特に酵素の機能
が影響を受け、かつ欠損しているか、又は完全に欠損しているかにより生じる遺伝的障害
である。
【００３５】
本明細書において使用される場合「多形体」という用語は、当該技術分野において認め
られており、所与の化合物の結晶構造の１つを指す。
【００３６】
本明細書において使用される場合「非経口投与」及び「非経口により投与する」という
語句は、注射等の腸溶投与及び局所投与以外の投与方法を指し、静脈内、筋肉内、胸膜内
、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮
下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、及び胸骨内注射及び注入が挙げられる
が、これらに限定されない。
【００３７】
本方法によって治療が行われる「患者」、「被験体」、又は「宿主」は、ヒト又は非ヒ
ト動物、例えば霊長類、哺乳動物、及び脊椎動物のいずれかを意味する。
【００３８】
「薬学的に許容される」という語句は、当該技術分野において認められている。特定の
実施形態において、この用語は、組成物、ポリマー、及び他の物質及び／又は剤形を含み
、これらは、正当な医学的判断の範囲において、合理的なベネフィット／リスク比に見合
った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく
、哺乳動物、ヒト、及び動物の組織に接触させての使用に適している。
【００３９】
「薬学的に許容される担体」という語句は、当該技術分野において認められており、体
内の一器官又は一部分から体内の別の器官又は一部分に任意の対象の組成物を運搬又は輸
送することに関与する、例えば薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクル、例えば
液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、溶媒又は封入材を含む。各担体は、対象の組成物の
他の成分と相溶性があり、患者に有害でないという意味で、「許容されるもの」でなけれ
ばならない。特定の実施形態において、薬学的に許容される担体は非発熱性である。薬学
的に許容される担体として機能する材料のいくつかの例として、（１）糖、例えばラクト
ース、グルコース、及びスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガ
イモデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナ
トリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；（４）トラガント末；（５）麦芽；
（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び坐剤ワックス；（９）油、例え
ばピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油；（
１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリ
ン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例
えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水
酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除
去水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）
リン酸緩衝液；及び（２１）製剤処方に使用される他の非毒性相溶性物質が挙げられる。
【００４０】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下において、本発明の治療効果のある物
質に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製する一般的な方法
は、生理学的条件下において、加水分解して、所望の分子が現れるよう選択された部分を
含むものである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性により変換
される。
【００４１】
「予防の又は治療の」処置という用語は、当該技術分野において認められており、宿主
に対象の組成物の１つ以上を投与することを含む。望まない病態（例えば、宿主動物の疾
患又は他の望まない状態）が臨床的に表れる前に投与する場合、この処置は予防であり、
すなわち望まない病態の発症から宿主を保護し、一方、望まない病態が現れた後に投与す
る場合、この処置は治療である（すなわち、既存の望まない病態又はその副作用を減少、
改善、又は安定化させることを目的とする）。
【００４２】
本明細書において使用される場合、「予測する」という用語は、関連する疾患の患者が
、今後定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常又は合併症及び／又は末期
血小板凝集又は血小板不良及び／又は死亡（すなわち死亡率）となる確率を評価すること
を指す。死亡率は中枢神経系又は合併症が原因となり得る。予測ウィンドウは、被験体が
予測確率により上記合併症の１つ以上を発症するであろう間隔である。予測ウィンドウは
、本発明の方法により分析したときの被験体の残りの全生存期間である。
【００４３】
「治療すること」という用語は、当該技術分野において認められており、疾患、障害、
及び／又は病態の素因があるが、まだそのように診断はされていない動物の疾患、障害、
又は病態の発症を予防することと、疾患、障害、又は病態を阻害、例えばその進行を妨げ
ることと、疾患、障害、又は病態を緩和、例えば疾患、障害、及び／又は病態の退行を生
じることとを含む。疾患又は病態の治療には、基礎にある病態生理に影響を及ぼさないと
しても、特定の疾患又は病態の少なくとも一症状の改善が含まれ、例えば炎症及び疼痛、
痛みを伴う炎症及び消化管内側の粘膜の潰瘍、唾液腺機能不全、紅斑、粘膜、歯列／歯根
及び歯根膜を含む口腔組織の炎症状態、口腔組織の感染症並びに炎症及び疼痛及びその他
の関連疾患又は任意のその他の医学的状態の治療を含み、上記治療は、当該技術分野にお
いて十分に理解されており、かつ上記治療には、該組成物が投与されていない被験者と比
較して、被験者における医学的状態の症状の頻度を減らすか、又は該症状の発症を遅延さ
せる組成物の投与が含まれる。
【００４４】
「治療有効量」という語句は、当該技術分野において認められている用語である。特定
の実施形態において、この用語は、任意の医学的処置に適用可能な合理的なベネフィット
／リスク比にて或る程度の所望の効果が得られる、本明細書に開示の溶媒和物又は水和物
又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間における医学的
症状を排除又は低減させるために必要な又は十分な量を指す。有効量は、治療対象の疾患
又は病態、投与する特定の標的構築物、被験体の大きさ、又は疾患若しくは病態の重症度
等の因子に応じて変化する。当業者であれば、過度の実験を必要とせずに特定の組成物の
有効量を経験的に決定することができる。
【００４５】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物を、上記組成物が予防の又は治
療の処置の一部として治療有効量にて患者に送達されるように配合する。患者に投与する
組成物の所望の量は、薬物の吸収、不活性化、及び排泄率並びに対象の組成物からの水和
物又は溶媒和物及び組成物の送達率に左右される。投与量の値も、軽減させる病態の重症
度に伴い変化することに留意されたい。任意の特定の被験体において、特定の投与量の投
薬計画は、個人の必要量及び組成物を投与する者又は投与を監督する者の専門的な判断に
より経時的に調整されるべきであることが更に理解される。通例、投薬は当業者に公知の
技術を用いて決定される。
【００４６】
さらに、任意の特定の溶媒和物又は水和物又は組成物の最適な濃度及び／又は数量すな
わち量を、治療のパラメータの変動に適応するよう調整することができる。このような治
療のパラメータには、製剤の臨床用途、例えば治療部位、患者の種類、例えばヒト又は非
ヒト、成人又は小児、及び疾患又は病態の性質が挙げられる。
【００４７】
特定の実施形態において、本明細書に挙げられた対象の組成物の投与量を、治療用組成
物又は他の封入材の血漿濃度を参照して決定することができる。例えば、最大血漿濃度（
Ｃｍａｘ）及び０時間から無限時間までの血漿濃度時間曲線下面積を使用することができ
る。
【００４８】
医薬組成物又は他の物質に対して使用するとき、「徐放」という用語は、当該技術分野
において認められている。例えば、経時的に物質を放出する対象の組成物は、物質の全量
を生物学的に一度に利用することができるボーラス型の投与とは対照的に、徐放特性を示
すことができる。例えば、特定の実施形態において、血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液
等を含む体液と接触させると、薬学的に許容される賦形剤の１つ以上は、その中に組み込
まれる任意の物質、例えば治療の及び／又は生物学的に活性な溶媒和物又は水和物及び／
又は組成物を同時に放出しながら、（ボーラスによる放出に比べ）持続して又は長時間か
けて徐々に又はゆっくりと分解（例えば、加水分解により）することができる。この放出
により、治療有効量の本明細書に開示の治療剤のいずれかを長時間送達することができる
。
【００４９】
「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、及び「末梢に投与」という語句は当該
技術分野において認められており、対象の組成物、治療用物質又は他の物質を治療対象の
疾患部位から離れた部位に投与することを含む。治療対象の疾患に薬剤を投与することは
、薬剤が投与後全身に広がる場合であっても、中枢神経系へ直接ではなく、例えば患者の
系に入り、代謝等のプロセスが行われるような皮下投与により「局部」又は「局所」又は
「局所的」投与と呼ぶことができる。
【００５０】
「治療有効量」という語句は、当該技術分野において認められている用語である。特定
の実施形態において、この用語は、任意の医学的処置に適用可能な合理的なベネフィット
／リスク比にて或る程度の所期の効果を得る、本明細書に開示の溶媒和物又は水和物又は
組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、医学的症状を一定期間にわた
り排除又は低減させるために必要な又は十分な量を指す。有効量は、治療対象の疾患又は
病態、投与する特定のターゲティングコンストラクト、被験体の大きさ、又は疾患若しく
は病態の重症度等の因子に応じて変化する。当業者であれば、過度の実験を必要とせずに
、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００５１】
本開示はまた、本明細書に開示の組成物のプロドラッグ及び該プロドラッグの薬学的に
許容される水和物又は溶媒和物を検討する。
【００５２】
本出願はまた、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を開示し、式Ｉ、式ＩＩ、式
ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物の組成物を全身又は局所又は経口投与用に配合することができ
る。医薬組成物を経口投与、経口溶液、注射、皮下投与、又は経皮投与用に配合すること
もできる。医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結
合剤、及び滑沢剤の少なくとも１つを更に含むことができる。
【００５３】
多くの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物に開示の化合物及び組成物（式
Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖ）を組み込み、予防の又は治療の処置の一部とし
て治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物又は組成物を患者
に送達させるために十分な量にて送達する。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式
Ｖ又はその薬学的に許容される水和物又は溶媒和物の所望の濃度は、薬物の吸収、不活性
化、及び排泄率並びに対象の組成物からの水和物又は溶媒和物及び組成物の送達率に左右
される。投与量の値も、軽減させる病態の重症度に伴い変化することに留意されたい。任
意の特定の被験体において、特定の投与量の投薬計画は、個人の必要量及び組成物を投与
する者又は投与を監督する者の専門的な判断により経時的に調節すべきであることが更に
理解される。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００５４】
さらに、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの任意の特定の化合物の最適な濃度
及び／又は数量すなわち量を、治療のパラメータの変動に適応するように調整してもよい
。このような治療のパラメータには、製剤の臨床用途、例えば治療部位、患者の種類、例
えばヒト又は非ヒト、成人又は小児、及び疾患又は病態の性質が挙げられる。
【００５５】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの任意の化合物の濃度及び／又は量を、動物
、例えばラットにおける日常的なスクリーニングにより、適切なアッセイを用いて目的の
物質の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることにより容易に同定することがで
きる。既知の方法も、本明細書に開示の治療用製剤の投与前及び投与後の局部組織濃度、
水和物又は溶媒和物又は組成物の拡散率、及び局部血流量をアッセイするために利用可能
である。このような方法の１つにT. E. Robinson et al., 1991, microdialysis in the 
neurosciences, Techniques, volume 7, Chapter 1にレビューされている微小透析がある
。Robinsonによりレビューされている方法を、以下のように簡単に適用することができる
。試験動物内にｉｎ  ｓｉｔｕで微小透析ループを入れる。透析液は、ループを通してポ
ンプによって送られる。本明細書に開示のような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式
Ｖの化合物をループに近接して注射すると、放出された薬物はそれらの局部組織濃度に比
例して透析液に回収される。水和物又は溶媒和物又は組成物の拡散の進み具合を水和物又
は溶媒和物又は組成物の既知の濃度を用いて適切な較正方法により決定することができる
。
【００５６】
特定の実施形態において、本明細書に挙げられる式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は
式Ｖの対象の化合物の投与量は、治療組成物又は他の封入材の血漿濃度を参照して決定す
ることができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び０時間から無限時間までの血漿
濃度時間曲線下面積を使用することができる。
【００５７】
概して、本出願に詳述された方法を実行する際の、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶ
の化合物の有効な投与量は、単回用量又は分割用量において約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜
約１００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば単回用量又は分割用量において０．０１ｍｇ／ｋｇ／日
〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物を、例えば０．２ｍｇ／ｋｇ／日、
０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日
、２０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、又は４０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量にて投
与することができる。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物を、例えば１日
当たり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、５ｍｇ〜８０ｍｇ、又は１．０ｍｇ、９．０ｍｇ、１
２．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、４
００ｍｇ、５００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、５０００ｍｇ未満の
用量にてヒト患者に投与することもできる。或る特定の実施形態において、本明細書に記
載の組成物を、同じ治療効果に必要な式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物
の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１
０％未満の量にて投与する。
【００５８】
本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物の有効量は、疾患
を阻害又は予防することができる上記水和物又は溶媒和物又は組成物の一量を指す。
【００５９】
有効量は、合併症の危険のある患者における、神経損傷若しくは脱髄及び／又は反応性
酸化−ニトロ化種の増加及び／又は神経伝達物質恒常性における異常により生じる合併症
を阻害、治療、軽減、改善、中断、抑制、その進行を遅延若しくは好転させ、又はその重
症度を低下させるために十分となり得る。それゆえ、これらの方法は、適宜、医学的な治
療の（急性）及び／又は予防の（未然の）投与の両方を含む。投与される組成物の量及び
時点は、当然ながら、治療が行われる被験体、罹患の重症度、投与方法、及び処方医の判
断に左右される。したがって、患者間のばらつきがあるため、上記の投与量はガイドライ
ンであり、医師は、医師自身が患者に適切と考える治療を実現するために薬物の用量を決
めることができる。所望の治療の程度を考慮すると、医師は患者の年齢、既存の疾患の有
無、及び他の疾患の有無等の種々の因子の均衡を保つようにしなければならない。
【００６０】
本出願により提供される組成物を、経口、局所、非経口、例えば静脈内、皮下、又は髄
内を含む種々の従来の投与経路により治療を必要とする被験体に投与することができる。
さらに、組成物を、経鼻により、直腸の坐剤として、又は「フラッシュ（flash：口中崩
壊）」製剤を用いて、すなわち、医薬を水なしで口中にて溶解させて投与することができ
る。さらに、組成物を、制御放出の剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達、パッチ（
能動的／受動的）介在性薬物送達により、定位的注入により、又はナノ粒子において、治
療を必要とする被験体に投与することができる。
【００６１】
組成物を、単独又は薬学的に許容される担体、ビヒクル、又は希釈剤と組み合わせて、
単回用量又は複数回用量において投与することができる。適切な医薬担体、ビヒクル、及
び希釈剤には、不活性の固形希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げら
れる。組成物と薬学的に許容される担体、ビヒクル又は希釈剤とを組み合わせることによ
って形成された医薬組成物は、ひいては錠剤、粉末、トローチ、シロップ、注射液等の種
々の剤形においての投与が容易である。これらの医薬組成物は、所望の場合、風味料、結
合剤、賦形剤等の追加の成分を含有することができる。したがって、経口投与において、
Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウム等の種々
の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、及び特定の複合ケイ酸塩等の種々の
崩壊物と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴム等の結合剤
とを合わせて使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、及びタルク等の潤沢剤は多くの場合、打錠用に有用である。類似の種類の固
形組成物を軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。
これに適した物質には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げ
られる。懸濁水溶液又はエリキシル剤が経口投与において望ましいとき、その中の必須有
効成分有効成分を、種々の甘味料又は風味剤、着色物質又は染料と組み合わせることがで
き、所望の場合、乳化剤又は懸濁剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リン等の希釈剤、及びそれらの組合せと組み合わせることができる。式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉ
ＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物はまた、製薬分野においてよく知られている経腸的にコー
ティングされた種々の賦形剤を構成することができる。
【００６２】
非経口投与において、組成物の溶液を、（例えば）ゴマ油又はピーナッツ油、水性プロ
ピレングリコール中で調製することができ、又は滅菌水溶液中で使用することができる。
必要な場合は、このような水溶液を好適に緩衝液で処理されるべきであり、十分な生理食
塩水又はグルコースを用いて最初に希釈液を等張の状態とする。これらの特定の水溶液は
、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内の投与に特に適している。これに関連して、使用す
る滅菌水性媒体は全て、当業者に公知の標準的な技術により容易に利用可能である。
【００６３】
製剤、例えば錠剤は、例えば１０ｍｇ〜１００ｍｇ、５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５０ｍ
ｇ〜５００ｍｇ、又は３５０ｍｇ〜８００ｍｇ、例えば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ
、３００ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇの本明細書に開示の式Ｉ、式ＩＩ、
式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物、例えば式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式
Ｖの化合物又は式Ｉの化合物の薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を含有するこ
とができる。
【００６４】
概して、本明細書に記載の組成物を経口又は非経口的に（例えば、静脈内、筋肉内、皮
下、又は髄内）投与することができる。例えば、患者が、経口投与が阻まれる胃腸障害に
罹患している場合、又は担当医が決定した通りの組織若しくは器官の表面に医薬を最も良
好に塗布する場合に局所投与を提示することもできる。例えば、標的組織又は器官に高用
量を必要とするときに局部（Localized）投与を提示することもできる。頬内投与におい
て、活性組成物は、従来の方法で配合された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができ
る。
【００６５】
投与量は、神経疾患の特性；年齢、健康状態、及び体重を含む宿主に関する特徴（type
）；併用して治療中のものがあればその種類；治療頻度及び治療可能比に左右される。
【００６６】
例として、投与される有効成分の投与量のレベルは、宿主体重の、静脈内では０．１ｍ
ｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、筋肉内では１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、経口で
は５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、経鼻滴下では５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／
ｋｇ、及びエアロゾルでは５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇである。
【００６７】
濃度で表す場合、有効成分は本発明の組成物に、真皮、経鼻、経咽頭、経気管支、膣内
、経直腸、又は眼内に対する局部使用において、組成物の約０．０１％  ｗ／ｗ〜約５０
％  ｗ／ｗの濃度、好ましくは組成物の約１％  ｗ／ｗ〜約２０％  ｗ／ｗ、及び非経口
使用において、組成物の約０．０５％  ｗ／ｖ〜約５０％  ｗ／ｖの濃度及び好ましくは
約５％  ｗ／ｖ〜約２０％  ｗ／ｖの濃度で存在することができる。
【００６８】
本発明の組成物を、ヒト及び動物への投与用として、適切な量の有効成分を含有する、
単位剤形、例えば錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液
、懸濁液の滅菌非腸管外溶液、及び経口溶液又は懸濁液等で与えることが好ましい。経口
投与において、固形又は流体単位剤形のいずれかを調製することができる。
【００６９】
上述したように、素錠（tablet core）は、１つ以上の親水性ポリマーを含有する。適
切な親水性ポリマーには、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可
塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、クレイ、ゲル化デンプ
ン、膨潤性架橋ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
適切な水膨潤性セルロース誘導体の例として、カルボキシメチルナトリウムセルロース、
架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒド
ロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、並びに
それらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なポリアルキレングリコー
ルの例として、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これに限定されない。適切な熱
可塑性ポリアルキレンオキシドの例として、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、
これに限定されない。適切なアクリルポリマーの例として、メタクリレートジビニルベン
ゼンカリウムコポリマー、ポリメチルメタクリレート、高分子量架橋アクリル酸ホモポリ
マー及びコポリマー、例えばNoveon Chemicalsの商品名ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）で市販
されているものが挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例として
、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオ
タカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ゲラ
ンガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログ
ルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウェラン、ラムザン、ズーグラ
ン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられ
るが、これらに限定されない。適切なクレイの例として、ベントナイト、カオリン、及び
ラポナイト等のスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウムマグネシウム
；及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なゲル化デンプンの
例として、酸加水分解性デンプン、膨潤性デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリ
ウム、及びそれらの誘導体、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されな
い。適切な膨潤性架橋ポリマーの例として、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天、及び
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【００７０】
担体は、錠剤の配合物に適切な１つ以上の賦形剤を含有することができる。適切な賦形
剤の例として、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、放出調節賦形剤、スー
パー崩壊剤、抗酸化剤、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
適切な結合剤には、乾燥結合剤、例えばポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピル
メチルセルロース；湿潤結合剤、例えばアラビアゴム、アルギン酸塩、寒天、グアーガム
、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム
、トラガカントゴム、ペクチン、キサンタン、ゲラン、ゼラチン、マルトデキストリン、
ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウェラン、
ラムザン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニル
ピロリドン、セルロース系、スクロース、及びデンプン等の親水コロイドを含む水溶性ポ
リマー；並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤に
は、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチ
ルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、及びそれらの混合物が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【００７２】
適切な滑沢剤には、長鎖脂肪酸及びそれらの水和物又は溶媒和物、例えばステアリン酸
マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリド、蝋、並びにそれらの混合物が挙げ
られるが、これらに限定されない。適切な滑剤には、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられ
るが、これに限定されない。適切な放出調節賦形剤には、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポ
リマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
放出調節賦形剤として使用される適切な不溶性食用物質には、水不溶性ポリマー及び低
温融解疎水性物質、それらのコポリマー、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これら
に限定されない。適切な水不溶性ポリマーの例として、エチルセルロース、ポリビニルア
ルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース、及びそれらの誘導体
、アクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリル酸コポリマー、それらのコポリマー、並びに
それらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な低温融解疎水性物質には
、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、蝋、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに
限定されない。適切な脂肪の例として、水添植物油、例えばココアバター、水添パーム核
油、水添綿実油、水添ヒマワリ油、及び水添大豆油、遊離脂肪酸、及びそれらの水和物又
は溶媒和物、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪
酸エステルの例として、スクロース、脂肪酸エステル、モノ、ジ、及びトリグリセリド、
ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、
トリステアリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、Ｇ
ｌｙｃｏＷａｘ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマク
ロゴール−３２グリセリド、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない
。適切なリン脂質の例として、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファ
チジルイノシトール、ホスファチジン酸、及びそれらの混合物が挙げられる。適切な蝋の
例として、カルナバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、シェラック蝋、微結晶蝋、及びパラ
フィン蝋；脂肪含有混合物、例えばチョコレート及びそれらの混合物が挙げられるが、こ
れらに限定されない。スーパー崩壊剤の例として、クロスカルメロースナトリウム、デン
プングリコール酸ナトリウム、及び架橋ポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、こ
れらに限定されない。一実施形態において、素錠は、最大約５重量％のこのようなスーパ
ー崩壊剤を含有する。
【００７４】
抗酸化剤の例として、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチ
ルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸の水和
物又は溶媒和物、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤
の例として、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、及びソルビン酸、並
びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
一実施形態において、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロン、例えば約５
０ミクロン〜約２５００ミクロン；例えば、約２５０ミクロン〜約１０００ミクロンの平
均厚を有する。実施形態において、即時放出コーティングは通常、特定の層の重量及び容
量で測定するとして約０．９ｇ／ｃｃ超の密度で圧縮される。
【００７６】
一実施形態において、即時放出コーティングは、第１の部分及び第２の部分を含有し、
それらの部分の少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有する。一実施形態に
おいて、それらの部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態において、第１の部
分は第１の薬学的に活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。
【００７７】
一実施形態において、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含有し、第２の部分は
第２の薬学的に活性な薬剤を含有する。一実施形態において、それらの部分の一方は、第
３の薬学的に活性な薬剤を含有する。一実施形態において、それらの部分の一方は素錠に
含有するものと同じ薬学的に活性な薬剤の第２の即時放出部分を含有する。
【００７８】
一実施形態において、外側のコーティング部分を物質の乾燥混和物として調製した後に
コーティング済の素錠に添加する。別の実施形態において、外側のコーティング部分は、
薬学的に活性な薬剤を含む乾燥顆粒物から構成される。
【００７９】
上記の様々な薬物放出機序を有する製剤を、単一の単位又は複数の単位を含有する最終
剤形に組み合わせることができる。複数の単位の例として、多層錠剤、錠剤含有カプセル
、ビーズ、又は固形若しくは液体の形態の顆粒が挙げられる。通例の即時放出製剤として
、圧縮錠剤、ゲル、薄膜、コーティング剤、液体、及び例えばゼラチンカプセルで封入す
ることができる粒子が挙げられる。コーティング処理、被覆処理、又は組込み処理した薬
物を調製する多くの方法が当該分野において知られている。
【００８０】
即時放出の投与量である剤形の単位、すなわち錠剤、複数の薬物含有ビーズ、顆粒、若
しくは粒子、又はコーティングされた素錠剤形の外層は、治療有効量の活性剤を従来の医
薬賦形剤とともに含有する。即時放出投与の単位はコーティングしてもしなくてもよく、
また遅延放出投与の単位（単数又は複数）と混合してもしなくてもよい（即時放出薬物含
有顆粒、粒子、又はビーズ及び遅延放出薬物含有顆粒又はビーズの封入混合物の場合）。
【００８１】
持続放出製剤は一般に、例えば、「Remington-The Science and Practice of Pharmacy
」(20th. Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000)に記載のように
、拡散系又は浸透圧系として調製される。拡散系は通例、当該技術分野において公知であ
り、報告されている２種類のデバイス、リザーバー及びマトリックスの１つからなる。マ
トリックスデバイスは一般に、ポリマー担体を錠剤形態にゆっくり溶解させながら薬物を
圧縮することにより調製される。
【００８２】
持続放出コアの表層にコーティング若しくは圧縮方法を用いて即時放出層を塗布するか
、又は持続放出ビーズ及び即時放出ビーズを含有するカプセル等の複数の単位系において
、即時放出部分を持続放出系に添加することができる。
【００８３】
遅延放出投与用の製剤を、胃部の酸環境においては不溶性であるが、小腸部の中性環境
においては可溶性であるポリマーの薄膜で固形剤形をコーティングすることによって作製
する。遅延放出投与の単位を、例えば選択したコーティング物質で薬物又は薬物含有組成
物をコーティングすることにより調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに
組み込む錠剤、「コーティングされたコア」剤形の内部コアとして使用される錠剤、又は
錠剤若しくはカプセルのいずれかに組み込むための複数の薬物含有ビーズ、粒子、若しく
は顆粒であってよい。
【００８４】
パルス放出型剤形は、複数回投与プロファイルを模倣しているが反復投与せず、また通
例、従来の剤形として（例えば溶液又は即時型の薬物を放出する従来の固形剤形として）
存在する薬物に比べ少なくとも投与頻度を１／２に減少させることが可能な剤形である。
パルス放出プロファイルは、放出なし（時間差）又は低量を放出した後に迅速に薬物を放
出する時間周期を特徴とする。
【００８５】
それぞれの剤形は治療有効量の活性剤を含有する。１日２回の投与プロファイルを模倣
する剤形の一実施形態において、剤形中の活性剤の総量のおよそ３０ｗｔ．％〜７０ｗｔ
．％、好ましくは４０ｗｔ．％〜６０ｗｔ．％を第１のパルスで放出し、それに対応して
、剤形中の活性剤の総量のおよそ７０ｗｔ．％〜３．０ｗｔ．％、好ましくは６０ｗｔ．
％〜４０ｗｔ．％を第２のパルスで放出する。１日２回の投与プロファイルを模倣する剤
形において、第２のパルスは投与のおよそ３時間〜１４時間未満、より好ましくはおよそ
５時間〜１２時間後に放出されることが好ましい。
【００８６】
別の剤形は、薬物を含有する即時放出投与の単位、遅延放出投与の単位、及び任意の第
２の遅延放出投与の単位を有する圧縮錠剤又はカプセルを含有する。この剤形では、即時
放出投与の単位は、第１の投薬となる、実質的に経口投与直後に薬物を放出する複数のビ
ーズ、顆粒、粒子を含有する。遅延放出投与の単位は複数のコーティングしたビーズ又は
顆粒を含有し、第２の投薬となる、経口投与のおよそ３時間〜１４時間後に薬物を放出す
る。
【００８７】
経皮（例えば局所）投与において、希釈された滅菌の水溶液又は部分的に水溶液（通常
約０．１％〜５％の濃度）、又は上記非経口溶液に類似のものを調製することができる。
【００８８】
特定の量の、１つ以上の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、若しくは式Ｖの化合物又は
他の活性剤を含む種々の医薬組成物を調製する方法が当業者に知られており、又は本開示
に照らして明らかとなる。医薬組成物を調製する方法の例として、Remington's Pharmace
utical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)を参照
されたい。
【００８９】
さらに、特定の実施形態において、本発明の組成物を凍結乾燥させ、又は該組成物に噴
霧乾燥等の別の適当な乾燥法を行うことができる。対象の組成物を１回投与することがで
き、又は複数の少量の用量に分け、組成物の放出の割合及び所望の投与量に一部応じて種
々の時間間隔にて投与することができる。
【００９０】
本明細書に挙げる方法に有用な製剤には、経口、経鼻、局所（頬内及び舌下を含む）、
経直腸、膣内、エアロゾル、及び／又は非経口の投与に適したものが挙げられる。配合物
は、便宜上単位剤形で与えられ、製薬分野において既知の任意の方法により調製すること
ができる。担体物質と組み合わせて単回用量とすることができる対象の組成物の量は、治
療を行う被験体及び特定の投与方法に応じて変化させることができる。
【００９１】
これらの配合物又は組成物を調製する方法は、対象の組成物と担体及び場合により、１
つ以上の補助成分とを会合させる工程を含む。一般に、配合物は、対象の組成物と液状担
体とを均一かつ密接に会合させ、又は固体担体を微粉化し、又はその両方によって調製し
、必要な場合は生成物を成形する。
【００９２】
本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物は、吸入用又はエ
アロゾル用の配合物で投与することができる。吸入剤用又はエアロゾル用の配合物は、１
つ以上の薬剤、例えば吸入療法に有用なアジュバント、診断薬、造影剤、又は治療剤を含
むことができる。最終のエアロゾル用配合物は、例えば配合物の総重量に対して０．００
５％  ｗ／ｗ〜９０％  ｗ／ｗ、例えば０．００５％  ｗ／ｗ〜５０％  ｗ／ｗ、０．０
０５％  ｗ／ｗ〜５％  ｗ／ｗ、又は０．０１％  ｗ／ｗ〜１．０％  ｗ／ｗの医薬を含
有することができる。
【００９３】
経口投与のための固形剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒等）において
、対象の組成物を、１つ以上の薬学的に許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合
する：（１）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース
、マンニトール、及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース
、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアラビアゴ
ム等；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば粉寒天、炭酸カルシウ
ム、ジャガイモデンプン、又はタピオカデンプン、アルギン酸、或る特定のケイ酸塩、及
び炭酸ナトリウム；（５）難溶媒、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級
アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばアセチルアルコール及びモノステアリン酸グ
リセロール等；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、
例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリ
コール固体、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤。カ
プセル、錠剤、及び丸剤の場合において、医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。同
様の種類の固形組成物を、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコール等
を用いた軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤としても使用することができる。
【００９４】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、微乳濁液、溶液、懸濁液
、シロップ、及びエリキシル剤がある。対象の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分
野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、
例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジル
アルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、
油（特に、綿実油、コーン油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ
油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエ
チレングリコール及び脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物等を含有することができる
。
【００９５】
対象の組成物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、ア
ルミニウムメタヒドロキシド（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、粉寒天、及び
トラガカント、並びにそれらの混合物等を含有することができる。
【００９６】
経直腸投与用又は膣内投与用の配合物を坐剤として与えることができ、対象の組成物を
、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、又はサリチル酸を含む
１つ以上の適切な非刺激性担体と混合することにより調製することができ、この坐剤は、
室温では固体であるが体温では液体となるため、適切な体腔内で融解し、封入された化合
物（複数の場合もある）及び組成物（複数の場合もある）を放出する。膣内投与に適した
配合物にはまた、当該技術分野において適当であると知られているような担体を含有する
、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又は噴霧配合物がある
。
【００９７】
経皮投与用の剤形には、粉末、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル
、溶液、パッチ、及び吸入剤がある。対象の組成物を滅菌条件下において、薬学的に許容
される担体と、また必要とされてもよい任意の防腐剤、緩衝液、又は噴射剤と混合するこ
とができる。経皮投与において、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を得るための親油
性基及び親水性基を含むことができる。
【００９８】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、対象の組成物に加え、他の担体、例えば動物
性脂肪及び植物性脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び亜鉛酸
化物、又はそれらの混合物を含有することができる。粉末及び噴霧剤は、対象の組成物に
加え、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシ
ウム、及びポリアミド粉末、又はこのような物質の混合物を含有することができる。噴霧
剤は、常用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素（chlorofluorohydrocarbons：フロ
ン）及び揮発性非置換炭化水素、例えばブタン及びプロパンを更に含有することができる
。
【００９９】
経皮パッチを介して組成物（単数又は複数）を送達する方法は当該技術分野において知
られている。パッチ及びパッチによる送達方法の例が、米国特許第６，９７４，５８８号
、同第６，５６４，０９３号、同第６，３１２，７１６号、同第６，４４０，４５４号、
同第６，２６７，９８３号、同第６，２３９，１８０号、及び同第６，１０３，２７５号
に記載されている。
【０１００】
別の実施形態において、経皮パッチは、樹脂組成物から形成される複合薄膜を含む基材
シートを含むことができ、該樹脂組成物は１００重量部のポリ塩化ビニル−ポリウレタン
複合体及び２重量部〜１０重量部のスチレン−エチレン−ブチレン−スチレンコポリマー
を含み、該複合薄膜の片側における第１の粘着層及び該第１の粘着層により該複合薄膜の
片側に粘着するポリアルキレンテレフタレート薄膜、飽和ポリエステル樹脂を含み、該ポ
リアルキレンテレフタレート薄膜の表面に形成されるプライマー層、及び該プライマー層
に積層する、医薬剤を含有するスチレン−ジエン−スチレンブロックコポリマーを含む第
２の粘着層を含む。上記の基材シートの製造方法は、上記樹脂組成物を調製することと、
該樹脂組成物をカレンダー法により複合薄膜に成形することと、次に、粘着層により該複
合薄膜の片側にポリアルキレンテレフタレート薄膜を粘着させることにより該基材シート
を形成することと、該ポリアルキレンテレフタレート薄膜の外面に飽和ポリエステル樹脂
を含むプライマー層を形成することとを含む。
【０１０１】
別の種類のパッチは、薬学的に許容される粘着剤にそのまま薬物を組み込むことと、適
切な内張り部材、例えば、ポリエステル内張り膜に薬物含有粘着剤を積層することとを含
む。薬物は、粘着特性に影響を与えず、同時に必要とする臨床用量を送達する濃度で含ま
れるものとする。
【０１０２】
経皮パッチは受動性又は能動性であってよい。例えば、ニコチンパッチ、エストロゲン
パッチ、及びニトログリセリンパッチ等で現在利用可能な受動性経皮薬物送達系は、小分
子薬物を送達する。新たに開発されたタンパク質及びペプチド薬の多くは、大きいために
受動性経皮パッチを介して送達できず、大分子薬物用の電子アシスト（イオン導入）等の
技術（technology）を用いて送達することができる。
【０１０３】
イオン導入は、電流を使用して、膜を通るイオン化物質の流束を強化するために使用す
る技術である。イオン導入膜の一例として、Theeuwesの米国特許第５，０８０，６４６号
が挙げられる。イオン導入が皮膚を通して分子輸送を高める主な機序は、（ａ）荷電した
イオンは同じ電荷の電極に反発すること、（ｂ）電場が加えられると、対イオンが優先的
に流れることで荷電した孔を通して生じる溶媒の対流の動きである電気浸透、又は（ｃ）
電流を印加することによる皮膚透過性の増大である。
【０１０４】
キットの形態で投与することが望ましい可能性があるいくつかの場合では、キットは別
個の組成物を含有する容器、例えば分割されたボトル又は分割された箔分包を含むことが
できる。通例、キットは、別個の成分を投与するための指示書を含む。キット形態は、別
個の成分を異なる剤形（例えば経口及び非経口）で投与することが好ましいとき、異なる
投与間隔にて投与されるとき、又は組み合わせた個々の成分の滴定が処方医により必要と
されるときに有利となる。
【０１０５】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包
装業界ではよく知られており、医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に広く用いられ
ている。ブリスターパックは一般に、透明の場合もあるプラスチック材料製の箔で覆われ
た比較的剛性の材質のシートからなる。
【０１０６】
炎症及び疼痛の治療のための方法及び組成物。特に、本明細書において、治療を必要と
する患者に治療有効量の式Ｉ：
【化１２】
2020100623.tif 000013
の化合物、並びにその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、鏡像異性体及び立体異性体
を投与することを含む、炎症及び疼痛を治療する方法を提供する。
【０１０７】
上記式中、
ＲＨは、独立して、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エラ
イジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸を表す。
【０１０８】
上記組成物は、一般的に、クロニジンがプロトン化されており、かつ薬学的に許容され
る塩の酸部分［ＲＨ］が少なくとも部分的にイオン型である、クロニジン及び［ＲＨ］か
ら選択される酸部分［ＲＨ］含有化合物の水和物又は溶媒和物の形態の化合物である。し
かしながら、ある場合には、例えば、環境のｐＨに応じて、該組成物は、クロニジンと酸
成分［ＲＨ］との混合物の形態であってよい。また本発明は、式Ｉの組成物と薬学的に許
容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１０９】
別の態様において、式ＩＩ：
【化１３】
2020100623.tif 000014
の化合物並びにその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体及
び立体異性体が記載される。
【０１１０】
式中、
ＲＨは、独立して、
【化１４】
2020100623.tif 000015
、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢
酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、シ
ョウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘ
キサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ド
デシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラ
クタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸
、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、
ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン
酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピロ
グルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオ
シアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、
フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カ
プリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、
パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸
、リノールエライジン酸又はアラキドン酸を表す。
【０１１１】
上記組成物は、一般的に、リドカインがプロトン化された形態であり、かつ酸部分ＲＨ
が少なくとも部分的にイオン型である、リドカイン及び選択された酸部分ＲＨ含有化合物
の塩の形態の化合物である。しかしながら、ある場合には、例えば環境のｐＨに応じて、
該組成物は、リドカインとＲＨによって表される酸部分との混合物の形態であってよい。
また本発明は、式ＩＩの組成物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供す
る。
【０１１２】
特定の実施の形態において、式ＩＩＩ：
【化１５】
2020100623.tif 000016
の化合物並びにその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体及
び立体異性体が記載される。
【０１１３】
上記式中、
ＲＨは、独立して、
【化１６】
2020100623.tif 000017
、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢
酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、シ
ョウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘ
キサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ド
デシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラ
クタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸
、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、
ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン
酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピロ
グルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオ
シアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、
フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カ
プリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、
パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸
、リノールエライジン酸又はアラキドン酸を表す。
【０１１４】
上記組成物は、一般的に、ベンゾカインがプロトン化された形態であり、かつ酸部分Ｒ
Ｈが少なくとも部分的にイオン型である、ベンゾカイン及びＲＨから選択された酸部分含
有化合物の塩の形態の化合物である。しかしながら、ある場合には、例えば環境のｐＨに
応じて、該組成物は、ベンゾカインとＲＨによって表される酸部分との混合物の形であっ
てよい。また本発明は、式ＩＩＩの組成物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成
物を提供する。
【０１１５】
更なる態様において、式ＩＶ：
【化１７】
2020100623.tif 000018
の化合物並びにその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体及
び立体異性体が記載される。
【０１１６】
上記式中、
ＲＨは、独立して、
【化１８】
2020100623.tif 000019
、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢
酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、シ
ョウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘ
キサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ド
デシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラ
クタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸
、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、
ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン
酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピロ
グルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオ
シアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、
フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カ
プリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、
パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸
、リノールエライジン酸又はアラキドン酸を表す。
【０１１７】
上記組成物は、一般的に、プリロカインがプロトン化された形態であり、かつ酸部分Ｒ
Ｈが少なくとも部分的にイオン型である、プリロカイン及びＲＨから選択された酸部分含
有化合物の塩の形態の化合物である。しかしながら、ある場合には、例えば環境のｐＨに
応じて、該組成物は、プリロカインと酸部分ＲＨとの混合物の形態であってよい。また本
発明は、式ＩＶの組成物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
更なる態様において、式Ｖ：
【化１９】
2020100623.tif 000020
の化合物並びにその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体及
び立体異性体が記載される。
【０１１９】
上記式中、
ＲＨは、独立して、
【化２０】
2020100623.tif 000021
、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢
酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、シ
ョウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘ
キサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ド
デシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラ
クタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸
、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、
ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン
酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピロ
グルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオ
シアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、
フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カ
プリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、
パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸
、リノールエライジン酸又はアラキドン酸を表す。
【０１２０】
製造方法
式Ｉ及び式ＩＩの化合物を製造するために有用な合成経路の例を以下の実施例に記載し
、スキーム１及びスキーム２に一般化する。
スキーム１：
【０１２１】
式ＩＩの化合物の合成：
【化２１】
2020100623.tif 000022
【０１２２】
リドカイン（遊離塩基、４．０ｇ）とカプリル酸（２．４６ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ
）溶液を、４０℃〜５０℃で５時間にわたって撹拌した。その溶液を室温に冷却し、溶媒
を減圧下で蒸発させ、ヘキサン類と同時蒸発乾固させ、ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１７７Ｃ−Ｂ
−１Ａを定量的収率で得た。
【０１２３】
式ＩＩの化合物の合成：
【化２２】
2020100623.tif 000023
【０１２４】
リドカイン（遊離塩基、市販品、４．０ｇ）とリノール酸（４．７８ｇ）のＴＨＦ（１
００ｍＬ）溶液を、４０℃〜５０℃で５時間にわたって撹拌した。その溶液を室温に冷却
し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ヘキサン類と同時蒸発乾固させ、ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１７
７Ｃ−Ｂ−１を定量的収率で得た。
【０１２５】
式Ｉの化合物の合成：
【化２３】
2020100623.tif 000024
【０１２６】
クロニジン（クロニジンＨＣｌからＮａＯＨ水溶液で中和することによって調製した、
４．０ｇ）とリノール酸（４．８７ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、４０℃〜５０℃
で５時間にわたって撹拌した。その溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ヘキ
サンと同時蒸発乾固させ、ヘキサン類中に溶解させ、２４時間にわたって静置して沈殿し
た固体を濾過し、乾燥してＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１７７Ｃ−５−１Ａ（６．１ｇ、６９％）
を得た。
【０１２７】
等価物
本開示は、特に神経疾患及びその合併症を治療するための組成物及び方法を提供する。
本開示の特定の実施形態について詳述したが、上記の明細書は例示的なものであり、制限
するものではない。本明細書の系及び方法の多くの変形例について、本明細書を検討すれ
ば当業者には明らかとなるであろう。特許請求した系及び方法の全範囲は、特許請求の範
囲とその等価物の全範囲、及び明細書とそのような変形例を参照して決定するものとする
。
【０１２８】
参照による引用
上記に挙げたものを含む本明細書で言及した全ての刊行物及び特許は、各々の刊行物又
は特許が詳細にかつ個々に参照により引用されると示されているかのように、その内容全
体を引用することにより本明細書の一部をなす。矛盾する場合、本明細書における任意の
定義を含む本出願に従うものとする。
【図１】
2020100623.tif 000031
【図２】
2020100623.tif 000032
【図３】
2020100623.tif 000033
【図４】
2020100623.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月10日(2020.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ：
【化１】
2020100623.tif 000035
（式中、
ＲＨは、独立して、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、アジピン酸、カプリン酸、カプロン酸、シクラミン酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マロン酸、マンデル酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプリル酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、鏡像異性体及び立体異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３】
炎症による疼痛を治療するために用いられる医薬組成物であって、
経口投与、遅延放出若しくは徐放、経粘膜投与、シロップ、粘膜付着剤、口腔用製剤、粘膜付着性錠剤、局所投与、非経口投与、注射、皮下投与、経口溶液、経直腸投与、頬内投与、又は経皮投与により治療を必要とする患者に有効な投与量で投与するために用いられる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記炎症による疼痛が、口腔粘膜炎、口腔潰瘍、口腔炎症、口腔感染、口腔創傷、歯科手術、扁桃腺摘出術後の経過、歯口腔病学的事象、歯肉炎、口内炎、舌炎、アフタ性潰瘍、咽頭炎、扁桃炎、放射線又は挿管粘膜炎により惹き起こされるものである、請求項３に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月18日(2020.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ：
【化１】
2020100623.tif 000036
（式中、
ＲＨは、独立して、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、アジピン酸、カプリン酸、カプロン酸、シクラミン酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マロン酸、マンデル酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプリル酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、鏡像異性体及び立体異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３】
炎症による疼痛を治療するために用いられる医薬組成物であって、
経口投与、遅延放出若しくは徐放、経粘膜投与、シロップ、粘膜付着剤、口腔用製剤、粘膜付着性錠剤、局所投与、非経口投与、注射、皮下投与、経口溶液、経直腸投与、頬内投与、又は経皮投与により治療を必要とする患者に有効な投与量で投与するために用いられる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記炎症による疼痛が、口腔粘膜炎、口腔潰瘍、口腔炎症、口腔感染、口腔創傷、歯科手術、扁桃腺摘出術後の経過、歯口腔病学的事象、歯肉炎、口内炎、舌炎、アフタ性潰瘍、咽頭炎、扁桃炎、放射線又は挿管粘膜炎により惹き起こされるものである、請求項３に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2020100623000001.pdf
2020100623000002.pdf
2020100623000003.pdf
2020100623000004.pdf