(57)【要約】      （修正有）【課題】エボカルセト又はその薬学的に許容される塩の持続性製剤の提供。【解決手段】下記式で表される、エボカルセト（4-(3S-(1R-(1-ナフチル)エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル酢酸）のアミノ基にポリエチレングリコール誘導体を結合させた、カルシウム感受性受容体活性化作用を有し、血中PTH（副甲状腺ホルモン）濃度の低下を通じて抗副甲状腺機能亢進作用を示すことを期待される、エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体又はその薬学的に許容される塩。2020105072.tif 000203【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（３Ｓ−（１Ｒ−（１−ナフチル）エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸のポリエチレングリコール誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
一以上の４−（３Ｓ−（１Ｒ−（１−ナフチル）エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸部分が、一以上のポリエチレングリコール部分と直接またはリンカーを介して結合してなる、請求項１に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
下記式（Ａ）で表される、請求項１または２に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩： 
【化１】
2020105072.tif 000156
［式中、
ＰＯＬＹは非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基またはマルチアーム型ポリエチレングリコール残基を表し、ここで、
非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ１−Ｍで表され、ここで、ｎ１は１０〜１０００の整数であり、かつＭはヒドロキシまたは置換されていてもよい低級アルコキシを表し、
マルチアーム型ポリエチレングリコール残基は、２〜２０のアームを有し、かつそれぞれのアームに−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−が含まれ、ｎ２はそれぞれ同一または異なってよく、１０〜１０００の整数であり、
Ａ１は、
下記式（Ｂ）：
【化２】
2020105072.tif 000157
（式中、
＊は、結合点を表し、
Ｘａは、Ｘ１ａＸ２ａを表し、ここで
Ｘ１ａは、結合、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ０ａ（式中、Ｒ０ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表し、
Ｘ２ａは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：
【化３】
2020105072.tif 000158
［式中、ＺはＣＯまたはＮＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｙ１ＡおよびＹ１Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、ＣＨ２Ｏ、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表す］、または下記式：
【化４】
2020105072.tif 000159
（式中、Ｒ３ａは水素原子または低級アルキルを表す）
を表す）、
または、下記式（Ｃ）：
【化５】
2020105072.tif 000160
（式中、
＊は結合点を表し、
Ｒａは、Ｒａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表し、
Ｙは、Ｙ１Ｙ２Ｙ３を表し、ここで、
Ｙ１は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式を表し：
【化６】
2020105072.tif 000161
［式中、Ｘ３ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ４ａ（式中、Ｒ４ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
Ｙ２は、結合または下記式を表し：
【化７】
2020105072.tif 000162
（式中、Ｒ５ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、
Ｙ３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：
【化８】
2020105072.tif 000163
（式中、Ｒ６ａはシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表し、Ｒ７ａは結合またはＮＲ８ａ（式中、Ｒ８ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す）
または下記式を表す：
【化９】
2020105072.tif 000164
（式中、ｎ３は１〜５の整数を表し、Ｒ９ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ１０ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し、ｎ３が２〜５の整数である場合、それぞれのＲ９ａおよびＲ１０ａは同一でも異なっていてもよい））を表し、
Ｌは、
（ｉ）下記式（Ｄ）：
【化１０】
2020105072.tif 000165
（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、結合、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１１ａ（式中、Ｒ１１ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表すか、Ｒ１１ａがＬ２Ａとの間で結合を表す）を表し、
Ｌ２Ａは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、置換されていてもよい脂肪族複素環ジイル、または下記式を表し：
【化１１】
2020105072.tif 000166
（式中、Ｒ１２ａは水素原子または低級アルキルを表す）、
Ｌ３Ａは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルまたは下記式を表し：
【化１２】
2020105072.tif 000167
［式中、Ｙ２ＡおよびＹ２Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１３ａ（式中、Ｒ１３ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ４Ａは、結合、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、置換されていてもよい脂肪族複素環ジイル、または置換されていてもよい低級アルキレンオキシを表す）、または
（ｉｉ）下記式（Ｅ）：
【化１３】
2020105072.tif 000168
（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ１Ｂは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式を表し：
【化１４】
2020105072.tif 000169
［式中、Ｘ４ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ１４ａ（式中、Ｒ１４ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ２Ｂは、結合、または２〜５つの結合手を有する基であるリンカーを表し、
Ｌ２Ｂが２つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、ｍ１が１であり、Ｌ２Ｂが３〜５つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、それぞれｍ１が２〜４であり、各Ｌ１Ｂは同一または異なっていてもよく、
Ｌ３Ｂは、結合、または置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ｌ４Ｂは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式で表されるリンカーを表し：
【化１５】
2020105072.tif 000170
［式中、Ｙ３ＡおよびＹ３Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１５ａ（式中、Ｒ１５ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ５Ｂは、結合、酸素原子、または置換されていてもよい低級アルキレンを表す）、または
（ｉｉｉ）下記式（Ｆ）：
【化１６】
2020105072.tif 000171
（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ１Ｃは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式を表し：
【化１７】
2020105072.tif 000172
（式中、Ｘ５ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ１６ａ（式中、Ｒ１６ａは水素原子または低級アルキルを表す）、
Ｌ２Ｃは、結合または下記式を表し：
【化１８】
2020105072.tif 000173
（式中、Ｒ１７ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、
Ｌ３Ｃは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：
【化１９】
2020105072.tif 000174
（式中、ｎ４は１〜５の整数を表し、Ｒ１８ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ１９ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し、ｎ４が２〜５の整数である場合、それぞれのＲ１８ａおよびＲ１９ａは同一でも異なっていてもよい）、または下記式を表す：
【化２０】
2020105072.tif 000175
（式中、Ｙ４は置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表し、Ｙ５はＮＲ２０ａ（式中、Ｒ２０ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す））、
Ｌ４Ｃは、結合、酸素原子、置換されていてもよい低級アルキル、下記式：
【化２１】
2020105072.tif 000176
（式中、Ｙ６は置換されていてもよい低級アルキレンを表す）
または下記式を表す：
【化２２】
2020105072.tif 000177
（式中、ｎ５は０〜５の整数を表し、ｎ６は１〜１０の整数を表し、Ｒ２１ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す））、または
（ｉｖ）下記式（Ｇ）：
【化２３】
2020105072.tif 000178
（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ１Ｄは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：
【化２４】
2020105072.tif 000179
［式中、Ｘ６ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ２２ａ（式中、Ｒ２２ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
または、下記式を表し：
【化２５】
2020105072.tif 000180
（式中、ｎ７は０〜５の整数を表し、ｎ８は１〜１０の整数を表し、Ｒ２３ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、
Ｌ２Ｄは、結合、２〜５つの結合手を有する基であるリンカーを表し、
Ｌ２Ｄが２つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、ｍ２が１であり、Ｌ２Ｄが３〜５つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、それぞれｍ２が２〜４であり、各Ｌ１Ｄは同一または異なっていてもよく、
各リンカーは下記式を介して結合されたリンカーであってもよく：
【化２６】
2020105072.tif 000181
［式中、Ｘ７ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ２４ａ（式中、Ｒ２４ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ３Ｄは、結合、酸素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または下記式を表す：
【化２７】
2020105072.tif 000182
（式中、Ｙ７は置換されていてもよい低級アルキレンを表す））を表し、
ｍは、１〜２０の整数を表し、かつ
ｌは、１〜２０の整数を表す］。
【請求項４】
式（Ａ）中、Ａ１が式（Ｂ）を表し、Ｘ１ａおよびＸ１ａが共に結合であり、かつＬが式（Ｄ）を表す、請求項３に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｌが１であり、かつｎ１が１０〜８００の整数である、請求項４に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ｌが１であり、かつｎ１が２００〜８００の整数である、請求項４に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｍが１である、請求項４〜６のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｌ１Ａが結合または酸素原子である、請求項４〜７のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｌ２Ａが結合または置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Ｌ３Ａが結合、下記式：
【化２８】
2020105072.tif 000183
または下記式を表し：
【化２９】
2020105072.tif 000184
（式中、Ｙ４ＡおよびＹ４Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ２５ａ（式中、Ｒ２５ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す））、かつ
Ｌ４Ａが酸素原子である、
請求項４〜８のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｌ２Ａが下記式を表す、請求項４に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化３０】
2020105072.tif 000185
【請求項１１】
式（Ａ）中、Ａ１が式（Ｂ）を表し、Ｘ１ａおよびＸ１ａが同時に結合ではなく、かつＬが式（Ｅ）を表す、請求項３に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ｎ１またはｎ２が１００〜４００の整数である、請求項１１に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ｍが１または２である、請求項１１または１２に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｌが２〜８である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｌ１Ｂが下記式を表す、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化３１】
2020105072.tif 000186
［式中、Ｘ８ａは酸素原子を表す］。
【請求項１６】
Ｌ２Ｂが下記式のいずれのリンカーである、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化３２】
2020105072.tif 000187
【請求項１７】
Ｌ２Ｂが下記式を表し：
【化３３】
2020105072.tif 000188
Ｌ３Ｂが結合を表し、
Ｌ４Ｂが下記式を表し：
【化３４】
2020105072.tif 000189
［式中、Ｙ５ＡおよびＹ５Ｂは、同一または異なって、結合または置換されていてもよい低級アルキレンを表す］、
Ｌ５Ｂが、酸素原子を表す、
請求項１１〜１６のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式（Ｂ）中のＸ１ａが結合または酸素原子である、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式（Ｂ）中のＸ２ａが下記式：
【化３５】
2020105072.tif 000190
（式中、
Ｙ６Ａは結合を表し、
Ｙ６Ｂは、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表す）、または下記式を表す：
【化３６】
2020105072.tif 000191
請求項１１〜１８のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式（Ａ）中、Ａ１が式（Ｃ）を表し、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が全て結合であり、かつＬが式（Ｆ）を表す、請求項３に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
ｎ１またはｎ２が５０〜１０００の整数である、請求項２０に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
ｎ１またはｎ２が２００〜８００の整数である、請求項２０に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
ｍが１である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
ｌが１〜８である、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｌ１Ｃが下記式である、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化３７】
2020105072.tif 000192
【請求項２６】
Ｌ２Ｃが下記式である、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化３８】
2020105072.tif 000193
（式中、Ｒ２７ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）。
【請求項２７】
Ｌ３Ｃが下記式である、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化３９】
2020105072.tif 000194
（式中、ｎ９は１〜５の整数を表し、Ｒ２８ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ２９ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し、ｎ９が２〜５の整数である場合、それぞれのＲ２８ａおよびＲ２９ａは同一でも異なっていてもよい）。
【請求項２８】
ｎ９が２であり、Ｒ２８ａが水素原子であり、Ｒ２９ａが置換されていてもよい低級アルキルである、請求項２７に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ２９ａがイソプロピルまたは下記式で置換されたプロピルである、請求項２７または２８に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４０】
2020105072.tif 000195
【請求項３０】
Ｌ３Ｃが下記式である、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４１】
2020105072.tif 000196
（式中、ｎ９は１を表し、Ｒ２８ａは水素原子を表し、Ｒ２９ａは置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリールを表す）。
【請求項３１】
Ｒ２９ａが置換されていてもよい低級アルキルを表す、請求項３０に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ２９ａが低級アルキルである、請求項３０に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｌ４Ｃが下記式である、請求項２０〜３２のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４２】
2020105072.tif 000197
（式中、Ｙ８は置換されていてもよい低級アルキレンを表す）。
【請求項３４】
Ｙ８がメチレンである、請求項３３に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ａ１が式（Ｃ）を表し、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が同時に結合ではなく、かつＬが式（Ｇ）を表す、請求項３に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
ｎ１またはｎ２が１００〜１０００の整数である、請求項３５に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
ｍが１〜４である、請求項３５または３６に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
ｌが１〜８である、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｌ１Ｄが下記式である、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４３】
2020105072.tif 000198
［式中、Ｘ９ａは酸素原子を表す］。
【請求項４０】
Ｌ１Ｄが下記式である、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４４】
2020105072.tif 000199
（式中、ｎ１１は０を表し、ｎ１２は２を表し、Ｒ３２ａは水素原子を表す）。
【請求項４１】
Ｌ２Ｄが下記式のいずれかのリンカーである、請求項３５〜４０のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４５】
2020105072.tif 000200
【請求項４２】
Ｌ３Ｄが下記式を表す、請求項３５〜４１のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４６】
2020105072.tif 000201
（式中、Ｙ９はメチレンを表す）。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する、副甲状腺機能亢進症の治療のための医薬組成物。
【請求項４４】
副甲状腺機能亢進症が二次性副甲状腺機能亢進症である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
副甲状腺機能亢進症が原発性副甲状腺機能亢進症である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
下記式で表される構造を有する、ポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４７】
2020105072.tif 000202
（式中、Ｒ３３ａは水素原子または低級アルキルを表す）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（３Ｓ−（１Ｒ−（１−ナフチル）エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
副甲状腺ホルモン（PTH）は、骨吸収を誘導して血中カルシウム（Ca）を増加させる生理的機能を有し、血中Caの恒常性を保つための役割を担っているホルモンである。PTHの分泌亢進が慢性的に持続すると、骨からの持続的なCaの溶出によって血中Ca濃度が上昇し、代謝異常が生じる。このため、PTHの分泌と合成は、細胞外カルシウムイオン（Ca2+）濃度を感知するCa感受性受容体（CaSR）を介したシグナル伝達により厳密に制御されている。また、CaSRに対する活性化作用を有する化合物は、血中PTH濃度の低下を通じて抗副甲状腺機能亢進作用を示すことを期待されることが報告されている（特許文献１および非特許文献１〜５参照）。
【０００３】
CaSR活性化作用を有する、4-(3S-(1R-(1-ナフチル)エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル酢酸［エボカルセト（Evocalcet）。以下、エボカルセト］が知られている（特許文献１参照）。
【化１】
2020105072.tif 000002
【０００４】
低分子化合物、ペプチド、タンパク質などの薬物をポリエチレングリコール（PEG）で修飾することで、免疫原性の低下、酵素分解からの保護、血中半減期の増大などにより、薬物の生体内での安定性を向上できることが知られている（特許文献３並びに非特許文献６、７、８、９、１０および１１参照）。
【０００５】
一方、CaSR活性化作用を有する化合物とポリエチレングリコールなどの水溶性オリゴマーが結合した化合物が知られている（特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第2005/115975号
【特許文献２】国際公開第2011/056325号
【特許文献３】国際公開第2011/140393号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Nature, 366: p.575-580, 1993
【非特許文献２】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: p.4040-4045，1998
【非特許文献３】Annu. Rev. Nutr., 20: p.507-533, 2000
【非特許文献４】The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 32: p.789-804, 2000
【非特許文献５】Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 9; p.123-132, 2000
【非特許文献６】Journal of Controlled Release, 34; p.223-232, 1995
【非特許文献７】Advanced Drug Delivery Reviews, 61; p.1177-1188, 2009
【非特許文献８】Bioconjugate Chemistry, 19: p.849-859, 2008
【非特許文献９】Journal of Medicinal Chemistry, 39: p.424-431, 1996
【非特許文献１０】Progress in Polymer Science, 38: p.421-444, 2013
【非特許文献１１】Journal of Medicinal Chemistry, 57: p.2303-2314, 2014
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、血漿中でのエボカルセトの持続的な放出を可能とするエボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩の提供を目的とする。
【０００９】
本発明者らは、エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を用いることにより、血漿中でのエボカルセトの持続的放出を実現できることを見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
【００１０】
すなわち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）４−（３Ｓ−（１Ｒ−（１−ナフチル）エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸のポリエチレングリコール誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
（２）一以上の４−（３Ｓ−（１Ｒ−（１−ナフチル）エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸部分が、一以上のポリエチレングリコール部分と直接またはリンカーを介して結合してなる、（１）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３）下記式（Ａ）で表される、（１）または（２）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩： 
【化２】
2020105072.tif 000003
［式中、
ＰＯＬＹは非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基またはマルチアーム型ポリエチレングリコール残基を表し、ここで、
非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ１−Ｍで表され、ここで、ｎ１は１０〜１０００の整数であり、かつＭはヒドロキシまたは置換されていてもよい低級アルコキシを表し、
マルチアーム型ポリエチレングリコール残基は、２〜２０のアームを有し、かつそれぞれのアームに−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−が含まれ、ｎ２はそれぞれ同一または異なってよく、１０〜１０００の整数であり、
Ａ１は、
下記式（Ｂ）：
【化３】
2020105072.tif 000004
（式中、
＊は、結合点を表し、
Ｘａは、Ｘ１ａＸ２ａを表し、ここで
Ｘ１ａは、結合、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ０ａ（式中、Ｒ０ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表し、
Ｘ２ａは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：
【化４】
2020105072.tif 000005
［式中、ＺはＣＯまたはＮＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｙ１ＡおよびＹ１Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、ＣＨ２Ｏ、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表す］、または下記式：
【化５】
2020105072.tif 000006
（式中、Ｒ３ａは水素原子または低級アルキルを表す）
を表す）、
または、下記式（Ｃ）：
【化６】
2020105072.tif 000007
（式中、
＊は結合点を表し、
Ｒａは、Ｒａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表し、
Ｙは、Ｙ１Ｙ２Ｙ３を表し、ここで、
Ｙ１は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式を表し：
【化７】
2020105072.tif 000008
［式中、Ｘ３ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ４ａ（式中、Ｒ４ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
Ｙ２は、結合または下記式を表し：
【化８】
2020105072.tif 000009
（式中、Ｒ５ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、
Ｙ３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：
【化９】
2020105072.tif 000010
（式中、Ｒ６ａはシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表し、Ｒ７ａは結合またはＮＲ８ａ（式中、Ｒ８ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す）
または下記式を表す：
【化１０】
2020105072.tif 000011
（式中、ｎ３は１〜５の整数を表し、Ｒ９ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ１０ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し、ｎ３が２〜５の整数である場合、それぞれのＲ９ａおよびＲ１０ａは同一でも異なっていてもよい））を表し、
Ｌは、
（ｉ）下記式（Ｄ）：
【化１１】
2020105072.tif 000012
（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、結合、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１１ａ（式中、Ｒ１１ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表すか、Ｒ１１ａがＬ２Ａとの間で結合を表す）を表し、
Ｌ２Ａは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、置換されていてもよい脂肪族複素環ジイル、または下記式を表し：
【化１２】
2020105072.tif 000013
（式中、Ｒ１２ａは水素原子または低級アルキルを表す）、
Ｌ３Ａは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルまたは下記式を表し：
【化１３】
2020105072.tif 000014
［式中、Ｙ２ＡおよびＹ２Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１３ａ（式中、Ｒ１３ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ４Ａは、結合、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、置換されていてもよい脂肪族複素環ジイル、または置換されていてもよい低級アルキレンオキシを表す）、または
（ｉｉ）下記式（Ｅ）：
【化１４】
2020105072.tif 000015
（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ１Ｂは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式を表し：
【化１５】
2020105072.tif 000016
［式中、Ｘ４ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ１４ａ（式中、Ｒ１４ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ２Ｂは、結合または２〜５つの結合手を有する基であるリンカーを表し、
Ｌ２Ｂが２つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、ｍ１が１であり、Ｌ２Ｂが３〜５つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、それぞれｍ１が２〜４であり、各Ｌ１Ｂは同一または異なっていてもよく、
Ｌ３Ｂは、結合、または置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ｌ４Ｂは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式で表されるリンカーを表し：
【化１６】
2020105072.tif 000017
［式中、Ｙ３ＡおよびＹ３Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１５ａ（式中、Ｒ１５ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ５Ｂは、結合、酸素原子、または置換されていてもよい低級アルキレンを表す）、または
（ｉｉｉ）下記式（Ｆ）：
【化１７】
2020105072.tif 000018
（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ１Ｃは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式を表し：
【化１８】
2020105072.tif 000019
（式中、Ｘ５ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ１６ａ（式中、Ｒ１６ａは水素原子または低級アルキルを表す）、
Ｌ２Ｃは、結合または下記式を表し：
【化１９】
2020105072.tif 000020
（式中、Ｒ１７ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、
Ｌ３Ｃは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：
【化２０】
2020105072.tif 000021
（式中、ｎ４は１〜５の整数を表し、Ｒ１８ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ１９ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し、ｎ４が２〜５の整数である場合、それぞれのＲ１８ａおよびＲ１９ａは同一でも異なっていてもよい）、または下記式を表す：
【化２１】
2020105072.tif 000022
（式中、Ｙ４は置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表し、Ｙ５はＮＲ２０ａ（式中、Ｒ２０ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す））、
Ｌ４Ｃは、結合、置換されていてもよい低級アルキル、下記式：
【化２２】
2020105072.tif 000023
（式中、Ｙ６は置換されていてもよい低級アルキレンを表す）
または下記式を表す：
【化２３】
2020105072.tif 000024
（式中、ｎ５は０〜５の整数を表し、ｎ６は１〜１０の整数を表し、Ｒ２１ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す））、または
（ｉｖ）下記式（Ｇ）：
【化２４】
2020105072.tif 000025
（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ１Ｄは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：
【化２５】
2020105072.tif 000026
［式中、Ｘ６ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ２２ａ（式中、Ｒ２２ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
または、下記式を表し：
【化２６】
2020105072.tif 000027
（式中、ｎ７は０〜５の整数を表し、ｎ８は１〜１０の整数を表し、Ｒ２３ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、
Ｌ２Ｄは、結合、２〜５つの結合手を有する基であるリンカーを表し、
Ｌ２Ｄが２つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、ｍ２が１であり、Ｌ２Ｄが３〜５つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、それぞれｍ２が２〜４であり、各Ｌ１Ｄは同一または異なっていてもよく、
各リンカーは下記式を介して結合されたリンカーであってもよく：
【化２７】
2020105072.tif 000028
［式中、Ｘ７ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ２４ａ（式中、Ｒ２４ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ３Ｄは、結合、酸素原子、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式を表す：
【化２８】
2020105072.tif 000029
（式中、Ｙ７は置換されていてもよい低級アルキレンを表す））を表し、
ｍは、１〜２０の整数を表し、かつ
ｌは、１〜２０の整数を表す］。
（４）式（Ａ）中、Ａ１が式（Ｂ）を表し、Ｘ１ａおよびＸ１ａが共に結合であり、かつＬが式（Ｄ）を表す、（３）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（５）ｎ１またはｎ２が１０〜１０００の整数である、（４）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（６）ｎ１またはｎ２が２００〜１０００の整数である、（４）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（７）ｍが１である、（４）〜（６）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（８）Ｌ１Ａが結合または酸素原子である、（４）〜（７）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（９）Ｌ２Ａが結合または置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Ｌ３Ａが結合、下記式：
【化２９】
2020105072.tif 000030
または下記式を表し：
【化３０】
2020105072.tif 000031
（式中、Ｙ４ＡおよびＹ４Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ２５ａ（式中、Ｒ２５ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表す）、かつ
Ｌ４Ａが酸素原子である、
（４）〜（８）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１０）Ｌ２Ａが下記式を表す、（４）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化３１】
2020105072.tif 000032
（１１）式（Ａ）中、Ａ１が式（Ｂ）を表し、Ｘ１ａおよびＸ１ａが同時に結合ではなく、かつＬが式（Ｅ）を表す、（３）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１２）ｎ１またはｎ２が１００〜４００の整数である、（１１）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１３）ｍが１または２である、（１１）または（１２）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１４）ｌが２〜８である、（１１）〜（１３）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１５）Ｌ１Ｂが下記式を表す、（１１）〜（１４）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化３２】
2020105072.tif 000033
［式中、Ｘ８ａは酸素原子を表す］。
（１６）Ｌ２Ｂが下記式のいずれのリンカーである、（１１）〜（１５）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化３３】
2020105072.tif 000034
（１７）Ｌ２Ｂが下記式を表し：
【化３４】
2020105072.tif 000035
Ｌ３Ｂが結合を表し、
Ｌ４Ｂが下記式を表し：
【化３５】
2020105072.tif 000036
［式中、Ｙ５ＡおよびＹ５Ｂは、同一または異なって、結合または置換されていてもよい低級アルキレンを表す］、
Ｌ５Ｂが、酸素原子を表す、
（１１）〜（１６）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１８）式（Ｂ）中のＸ１ａが結合または酸素原子である、（１１）〜（１７）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１９）式（Ｂ）中のＸ２ａが下記式：
【化３６】
2020105072.tif 000037
（式中、
Ｙ６Ａは結合を表し、
Ｙ６Ｂは、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表す）、または下記式を表す：
【化３７】
2020105072.tif 000038
（１１）〜（１８）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２０）式（Ａ）中、Ａ１が式（Ｃ）を表し、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が全て結合であり、かつＬが式（Ｆ）を表す、（３）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２１）ｎ１またはｎ２が５０〜１０００の整数である、（２０）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２２）
ｎ１またはｎ２が２００〜８００の整数である、（２０）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２３）ｍが１である、（２０）〜（２２）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２４）ｌが１〜８である、（２０）〜（２３）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２５）Ｌ１Ｃが下記式である、（２０）〜（２４）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化３８】
2020105072.tif 000039
（２６）Ｌ２Ｃが下記式である、（２０）〜（２５）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化３９】
2020105072.tif 000040
（式中、Ｒ２７ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）。
（２７）Ｌ３Ｃが下記式である、（２０）〜（２６）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４０】
2020105072.tif 000041
（式中、ｎ９は１〜５の整数を表し、Ｒ２８ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ２９ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し、ｎ９が２〜５の整数である場合、それぞれのＲ２８ａおよびＲ２９ａは同一でも異なっていてもよい）。
（２８）ｎ９が２であり、Ｒ２８ａが水素原子であり、Ｒ２９ａが置換されていてもよい低級アルキルである（２７）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２９）Ｒ２９ａがイソプロピルまたは下記式で置換されたプロピルである、（２７）または（２８）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４１】
2020105072.tif 000042
（３０）Ｌ３Ｃが下記式である、（２０）〜（２９）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４２】
2020105072.tif 000043
（式中、ｎ９は１を表し、Ｒ２８ａは水素原子を表し、Ｒ２９ａは置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリールを表す）。
（３１）Ｒ２９ａが置換されていてもよい低級アルキルを表す、（３０）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３２）Ｒ２９ａが低級アルキルである、（３０）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３３）Ｌ４Ｃが下記式である、（２０）〜（３２）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４３】
2020105072.tif 000044
（式中、Ｙ８は置換されていてもよい低級アルキレンを表す）。
（３４）Ｙ８がメチレンである、（３３）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３５）Ａ１が式（Ｃ）を表し、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が同時に結合ではなく、かつＬが式（Ｇ）を表す、（３）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３６）ｎ１またはｎ２が１００〜１０００の整数である、（３５）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３７）ｍが１〜４である、（３５）または（３６）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３８）ｌが１〜８である、（３５）〜（３７）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３９）Ｌ１Ｄが下記式である、（３５）〜（３８）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４４】
2020105072.tif 000045
［式中、Ｘ９ａは酸素原子を表す］。
（４０）Ｌ１Ｄが下記式である、（３５）〜（３８）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４５】
2020105072.tif 000046
（式中、ｎ１１は０を表し、ｎ１２は２を表し、Ｒ３２ａは水素原子を表す）。
（４１）Ｌ２Ｄが下記式のいずれかのリンカーである、（３５）〜（４０）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４６】
2020105072.tif 000047
（４２）Ｌ３Ｄが下記式を表す、（３５）〜（４１）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４７】
2020105072.tif 000048
（式中、Ｙ９はメチレンを表す）。
（４３）（１）〜（４２）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する、副甲状腺機能亢進症の治療のための医薬組成物。
（４４）副甲状腺機能亢進症が二次性副甲状腺機能亢進症である、（４３）に記載の医薬組成物。
（４５）副甲状腺機能亢進症が原発性副甲状腺機能亢進症である、（４３）に記載の医薬組成物。
（４６）下記式で表される構造を有する、ポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
【化４８】
2020105072.tif 000049
（式中、Ｒ３３ａは水素原子または低級アルキルを表す）。
【００１１】
エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を用いることにより、血漿中安定性調節により持続的にエボカルセトを放出させ、持続的な薬効を得ることが可能となる。また、ポリエチレングリコール付加による水溶性獲得により静注製剤化が可能となる。
【発明の具体的説明】
【００１２】
本発明は、４−（３Ｓ−（１Ｒ−（１−ナフチル）エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸（エボカルセト）のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩である。本発明の好ましい態様によれば、一以上の４−（３Ｓ−（１Ｒ−（１−ナフチル）エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸部分が、一以上のポリエチレングリコール部分と直接またはリンカーを介して結合してなるポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩が提供される。ここで、ポリエチレングリコール部分とは、例えば、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）Ｎ−（ここで、Ｎは整数を表す）が含まれる構造を意味する。また、４−（３Ｓ−（１Ｒ−（１−ナフチル）エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸部分とは、例えば、上記式（Ｂ）または式（Ｃ）の構造または下記式の構造を意味する。
【化４９】
2020105072.tif 000050
（式中、＊は結合点を表し、Ｒａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）。
【００１３】
本発明のより好ましい態様によれば、下記式（Ａ）で表されるポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩が提供される：
【化５０】
2020105072.tif 000051
［式中、
ＰＯＬＹは非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基またはマルチアーム型ポリエチレングリコール残基を表し、ここで、
非マルチアーム型ポリエチレングリコールは残基−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ１−Ｍで表され、ここで、ｎ１は１０〜１０００の整数であり、かつＭはヒドロキシまたは置換されていてもよい低級アルコキシを表し、
マルチアーム型ポリエチレングリコール残基は、２〜２０のアームを有し、かつそれぞれのアームに−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−が含まれ、ｎ２はそれぞれ同一または異なってよく、１０〜１０００の整数であり、
Ａ１は、下記式（Ｂ）：
【化５１】
2020105072.tif 000052
（式中、
＊は、結合点を表し、
Ｘａは、Ｘ１ａＸ２ａを表し、ここで
Ｘ１ａは、結合、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ０ａ（式中、Ｒ０ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表し、
Ｘ２ａは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：
【化５２】
2020105072.tif 000053
［式中、ＺはＣＯまたはＮＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｙ１ＡおよびＹ１Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、ＣＨ２Ｏ、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表す］、または下記式：
【化５３】
2020105072.tif 000054
（式中、Ｒ３ａは水素原子または低級アルキルを表す）
を表す）、
または、下記式（Ｃ）：
【化５４】
2020105072.tif 000055
（式中、
＊は結合点を表し、
Ｒａは、Ｒａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表し、
Ｙは、Ｙ１Ｙ２Ｙ３を表し、ここで、
Ｙ１は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式を表し：
【化５５】
2020105072.tif 000056
［式中、Ｘ３ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ４ａ（式中、Ｒ４ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
Ｙ２は、結合または下記式を表し：
【化５６】
2020105072.tif 000057
（式中、Ｒ５ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、
Ｙ３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：
【化５７】
2020105072.tif 000058
（式中、Ｒ６ａはシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表し、Ｒ７ａは結合またはＮＲ８ａ（式中、Ｒ８ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す）
または下記式を表す：
【化５８】
2020105072.tif 000059
（式中、ｎ３は１〜５の整数を表し、Ｒ９ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ１０ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し、ｎ３が２〜５の整数である場合、それぞれのＲ９ａおよびＲ１０ａは同一でも異なっていてもよい））を表し、
Ｌ（例えば、リンカーとして）は、
（ｉ）下記式（Ｄ）：
【化５９】
2020105072.tif 000060
（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、結合、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１１ａ（式中、Ｒ１１ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表すか、Ｒ１１ａがＬ２Ａとの間で結合を表す）を表し、
Ｌ２Ａは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、置換されていてもよい脂肪族複素環ジイル、または下記式を表し：
【化６０】
2020105072.tif 000061
（式中、Ｒ１２ａは水素原子または低級アルキルを表す）、
、
Ｌ３Ａは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルまたは下記式を表し：
【化６１】
2020105072.tif 000062
［式中、Ｙ２ＡおよびＹ２Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１３ａ（式中、Ｒ１３ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ４Ａは、結合、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、置換されていてもよい脂肪族複素環ジイル、または置換されていてもよい低級アルキレンオキシを表す）、または
（ｉｉ）下記式（Ｅ）：
【化６２】
2020105072.tif 000063
（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ１Ｂは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式を表し：
【化６３】
2020105072.tif 000064
［式中、Ｘ４ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ１４ａ（式中、Ｒ１４ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ２Ｂは、結合または２〜５つの結合手を有する基であるリンカーを表し、
Ｌ２Ｂが２つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、ｍ１が１であり、Ｌ２Ｂが３〜５つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、それぞれｍ１が２〜４であり、各Ｌ１Ｂは同一または異なっていてもよく、
Ｌ３Ｂは、結合、または置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ｌ４Ｂは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式で表されるリンカーを表し：
【化６４】
2020105072.tif 000065
［式中、Ｙ３ＡおよびＹ３Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１５ａ（式中、Ｒ１５ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ５Ｂは、結合、酸素原子、または置換されていてもよい低級アルキレンを表す）、または
（ｉｉｉ）下記式（Ｆ）：
【化６５】
2020105072.tif 000066
（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ１Ｃは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式を表し：
【化６６】
2020105072.tif 000067
（式中、Ｘ５ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ１６ａ（式中、Ｒ１６ａは水素原子または低級アルキルを表す）、
Ｌ２Ｃは、結合または下記式を表し：
【化６７】
2020105072.tif 000068
（式中、Ｒ１７ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、
Ｌ３Ｃは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：
【化６８】
2020105072.tif 000069
（式中、ｎ４は１〜５の整数を表し、Ｒ１８ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ１９ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し、ｎ４が２〜５の整数である場合、それぞれのＲ１８ａおよびＲ１９ａは同一でも異なっていてもよい）、または下記式：
【化６９】
2020105072.tif 000070
（式中、Ｙ４は置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表し、Ｙ５はＮＲ２０ａ（式中、Ｒ２０ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表す））、
Ｌ４Ｃは、結合、酸素原子、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：
【化７０】
2020105072.tif 000071
（式中、Ｙ６は置換されていてもよい低級アルキレンを表す）
または下記式を表す：
【化７１】
2020105072.tif 000072
（式中、ｎ５は０〜５の整数を表し、ｎ６は１〜１０の整数を表し、Ｒ２１ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す））、または
（ｉｖ）下記式（Ｇ）：
【化７２】
2020105072.tif 000073
（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ１Ｄは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：
【化７３】
2020105072.tif 000074
［式中、Ｘ６ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ２２ａ（式中、Ｒ２２ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
または、下記式を表し：
【化７４】
2020105072.tif 000075
（式中、ｎ７は０〜５の整数を表し、ｎ８は１〜１０の整数を表し、Ｒ２３ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、
Ｌ２Ｄは、結合、２〜５つの結合手を有する基であるリンカーを表し、
Ｌ２Ｄが２つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、ｍ２が１であり、Ｌ２Ｄが３〜５つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、それぞれｍ２が２〜４であり、各Ｌ１Ｄは同一または異なっていてもよく、
各リンカーは下記式を介して結合されたリンカーであってもよく：
【化７５】
2020105072.tif 000076
［式中、Ｘ７ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ２４ａ（式中、Ｒ２４ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ３Ｄは、結合、酸素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または下記式を表す：
【化７６】
2020105072.tif 000077
（式中、Ｙ７は置換されていてもよい低級アルキレンを表す））を表し、
ｍは、１〜２０の整数を表し、かつ
ｌは、１〜２０の整数を表す］。
【００１４】
本発明において、マルチアーム型ポリエチレングリコール残基とは複数の分岐構造（結合手）（アーム、arm）をもつポリエチレングリコール残基であり、例えば、４−アーム−ポリエチレングリコール（４−ａｒｍ−ＰＥＧ）および８−アーム−ポリエチレングリコール（８−ａｒｍ−ＰＥＧ）は以下の構造である（ここで、以下の構造中、ｎは１０〜１０００であり、それぞれのｎは同一でも、異なっていてもよい）。マルチアーム型ポリエチレングリコール残基は１分子中に複数のエボカルセトまたはその薬学的に許容される塩を導入することが可能であり、原料としては希望の官能基数に応じた多価アルコールなどを使用することが一般的である。例えば、３−アーム型はグリセリン等、４−アーム型はペンタエリスリトール等を原料としてエチレンオキサイドを開環重合しており、６−アーム型や８−アーム型のポリエチレングリコールは、テトラグリセリンやヘキサグリセリンのようなポリグリセロールを低分子原料としたものが知られている。
【化７７】
2020105072.tif 000078
（式中、●は上記式（Ａ）の［（Ａ１）ｍ−Ｌ］ｌ−との結合点を表す）。
【００１５】
非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基は分岐構造を有さないポリエチレングリコール残基であり、好ましくは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ１−Ｍで表され、ここで、ｎ１は１０〜１０００の整数であり、かつＭはヒドロキシまたは置換されていてもよい低級アルコキシを表す。
【００１６】
本発明において、低級アルキルとは、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルを表し、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを表す。
【００１７】
低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
【００１８】
本発明において、低級アルキレンおよび低級アルキレンオキシにおける低級アルキレンとは、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキレンを表し、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンなどを表す。
【００１９】
本発明において、シクロアルキレンとは、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルから一つの水素原子を除いた基があげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルから一つの水素原子を除いた基などを表す。
【００２０】
本発明において、アリールとは、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどを表す。
【００２１】
アリーレンとは、前記アリールから一つの水素原子を除いた基があげられる。
【００２２】
本発明において、芳香族複素環ジイルとは、芳香族複素環基から一つの水素原子を除いた基等を表す。芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどを表す。
【００２３】
本発明において、脂肪族複素環ジイルとは、脂肪族複素環基から一つの水素原子を除いた基等を表す。脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、２Ｈ−オキサゾリル、２Ｈ−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどを表す。
【００２４】
本発明において、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンオキシ、および置換されていてもよい低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹは同一または異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイル、およびグアニジルからなる群から選ばれる置換基があげられる。
【００２５】
本発明において、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリーレン、および置換基を有していてもよい芳香族複素環ジイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲＸａＲＹａ（式中、ＲＸａおよびＲＹａは同一または異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ１−１０アルキルカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基があげられる。
【００２６】
本発明において、置換基を有していてもよいシクロアルキレン、および置換基を有していてもよい脂肪族複素環ジイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲＸｂＲＹｂ（式中、ＲＸｂおよびＲＹｂは同一または異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ１−１０アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基があげられる。
【００２７】
ここで示したＣ１−１０アルキルならびにＣ１−１０アルコキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ１−１０アルキルカルバモイルのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基があげられる。ジＣ１−１０アルキルカルバモイルにおける２つのＣ１−１０アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
【００２８】
Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキレンの例示であげた基に相当するシクロアルキルがあげられる。
【００２９】
Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ７−１５アロイルオキシおよびＣ６−１４アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基があげられる。
【００３０】
Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ７−１６アラルキルおよびＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基があげられ、アルキル部分としては、例えばＣ１−１０のアルキレンがあげられ、より具体的には前記低級アルキレンの例示であげた基があげられる。
【００３１】
芳香族複素環基としては、例えば前記芳香族複素環基の例示であげた基があげられる。
【００３２】
脂肪族複素環基としては、例えば前記脂肪族複素環基の例示であげた基があげられる。
【００３３】
本発明において、２〜５つの結合手を有する基であるリンカーとは、例えば、以下のような３つの結合手を有するリンカー：
【化７８】
2020105072.tif 000079
を表し、これらのリンカーが直接または下記構造を介して複数のリンカー（好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜６個、さらに好ましくは３個）が繋がっていてもよい：
【化７９】
2020105072.tif 000080
［式中、Ｘ１０ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ４（式中、Ｒ４は水素原子または低級アルキルを表す）を表し、好ましくは酸素原子を表す］。
上記であげたリンカーが直接または上記であげた構造を介して複数繋がったリンカーとしては、例えば、下記のリンカーがあげられる。
【化８０】
2020105072.tif 000081
【００３４】
ポリエチレングリコール誘導体Ａ
本発明の好ましい態様によれば、上記式（Ａ）中、Ａ１が上記式（Ｂ）を表し、Ｘ１ａおよびＸ１ａが共に結合であり、かつＬが上記式（Ｄ）を表す、ポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩（以下、「ポリエチレングリコール誘導体Ａ」という）が提供される。
【００３５】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、上記式（Ａ）中、ＰＯＬＹは非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基およびマルチアーム型ポリエチレングリコール残基のいずれでもよいが、非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基（−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ１−Ｍ）であることが好ましい。また、ＰＯＬＹが非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基である場合、Ｍはヒドロキシであることが好ましい。
【００３６】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、ｎ１またはｎ２は、好ましくは１０〜１０００の整数であり、より好ましくは２００〜１０００の整数である。上記式（Ａ）中、ＰＯＬＹが非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基である場合、ｎ１は１０〜１０００の整数であることが好ましく、２００〜１０００の整数であることがより好ましい。
【００３７】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、ｌは、好ましくは１〜２０であり、より好ましくは１〜１０であり、さらに好ましくは１である。
【００３８】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、ｍは、好ましくは１である。
【００３９】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、ｌが１であり、かつｎ１が１０〜８００の整数であることが好ましく、ｌが１であり、かつｎ１が２００〜８００の整数であることがより好ましい。
【００４０】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、上記式（Ｄ）中、Ｌ１Ａは、好ましくは結合または酸素原子である。
【００４１】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、好ましくは、Ｌ２Ａが結合または置換されていてもよい低級アルキレンであり、Ｌ３Ａが結合、下記式：
【化８１】
2020105072.tif 000082
または下記式を表し：
【化８２】
2020105072.tif 000083
（式中、Ｙ４ＡおよびＹ４Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ２５ａ（式中、Ｒ２５ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す））、
、かつ
Ｌ４Ａが酸素原子である。
【００４２】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、Ｌ２Ａが下記の構造を有するものが好ましい態様である：
【化８３】
2020105072.tif 000084
【００４３】
ポリエチレングリコール誘導体Ｂ
本発明の別の好ましい態様によれば、上記式（Ａ）中、Ａ１が上記式（Ｂ）を表し、Ｘ１ａおよびＸ１ａが同時に結合ではなく、かつＬが上記式（Ｅ）を表す、ポリエチレングリコール誘導体（以下、「ポリエチレングリコール誘導体Ｂ」という）が提供される。
【００４４】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、上記式（Ａ）中、ＰＯＬＹは非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基およびマルチアーム型ポリエチレングリコール残基のいずれでもよいが、マルチアーム型ポリエチレングリコール残基であることが好ましい。ＰＯＬＹがマルチアーム型ポリエチレングリコールである場合、２〜１５のアームを有することが好ましく、３〜８のアームを有することがより好ましく、４または８のアームを有することがさらに好ましい。また、ＰＯＬＹがマルチアーム型ポリエチレングリコール残基である場合、それぞれのアームに−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−が含まれ、ｎ２はそれぞれ同一または異なってよく１０〜１０００の整数であり、好ましくは１００〜４００の整数である。
【００４５】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、ｌは、好ましくは１〜２０であり、より好ましくは１〜１０であり、さらに好ましくは２〜８である。ｌは、ＰＯＬＹがマルチアーム型ポリエチレングリコール残基である場合のアーム数に対応してもよい。
【００４６】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、ｍは、好ましくは１または２である。
【００４７】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、Ｌ１Ｂは好ましくは下記式を表す：
【化８４】
2020105072.tif 000085
［式中、Ｘ８ａは酸素原子を表す］。
【００４８】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、Ｌ２Ｂは、好ましくは２〜５つの結合手を有する基であるリンカーを表し、より好ましくは３つの結合手を有する複素環基であるリンカーを表し、さらに好ましくは下記式のいずれのリンカーを表す：
【化８５】
2020105072.tif 000086
【００４９】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、好ましくは、Ｌ２Ｂが２つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、ｍ１が１であり、Ｌ２Ｂが３〜５つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、それぞれｍ１が２〜４であり、各Ｌ１Ｂは同一または異なっていてもよいが、より好ましくはＬ２Ｂが３つの結合手を有する基であるリンカーであり、ｍ１が２であり、かつ各Ｌ１Ｂはそれぞれ同じである。
【００５０】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂの好ましい態様において、Ｌ２Ｂが下記式を表し：
【化８６】
2020105072.tif 000087
Ｌ３Ｂが結合を表し、
Ｌ４Ｂが下記式を表し：
【化８７】
2020105072.tif 000088
［式中、Ｙ５ＡおよびＹ５Ｂは、同一または異なって、結合または置換されていてもよい低級アルキレンを表す］、かつ
Ｌ５Ｂが、酸素原子を表す。
【００５１】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、好ましくは、式（Ｂ）中のＸ１ａが結合または酸素原子である。
【００５２】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、好ましくは、式（Ｂ）中のＸ２ａが下記式：
【化８８】
2020105072.tif 000089
（式中、
Ｙ６Ａは結合を表し、
Ｙ６Ｂは、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表す。Ｙ６ＡはＬと結合することが好ましい）、または下記式を表す：
【化８９】
2020105072.tif 000090
【００５３】
ポリエチレングリコール誘導体Ｃ
本発明の別の好ましい態様によれば、上記式（Ａ）中、Ａ１が上記式（Ｃ）を表し、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が同時に結合であり、かつＬが上記式（Ｆ）を表す、ポリエチレングリコール誘導体（以下、「ポリエチレングリコール誘導体Ｃ」という）が提供される。
【００５４】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、上記式（Ａ）中、ＰＯＬＹは非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基およびマルチアーム型ポリエチレングリコール残基のいずれでもよいが、非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基（−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ１−Ｍ）であることが好ましい。また、ＰＯＬＹが非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基である場合、Ｍはヒドロキシであることが好ましい。
【００５５】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、ｎ１またはｎ２が、好ましくは５０〜１０００の整数であり、より好ましくは２００〜８００の整数である。上記式（Ａ）中、ＰＯＬＹが非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基である場合、ｎ１は５０〜１０００の整数であることが好ましく、２００〜８００の整数であることがより好ましい。
【００５６】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、ｌは、好ましくは１〜２０であり、より好ましくは１〜１０であり、さらに好ましくは１〜８である。
【００５７】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、ｍは、好ましくは１である。
【００５８】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、ｍが1であり、かつｌが１〜８である。
【００５９】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、Ｌ１Ｃが下記式である：
【化９０】
2020105072.tif 000091
【００６０】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、Ｌ２Ｃが下記式である：
【化９１】
2020105072.tif 000092
（式中、Ｒ２７は水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）。
【００６１】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、Ｌ３Ｃが下記式である：
【化９２】
2020105072.tif 000093
（式中、ｎ９は１〜５の整数を表し、Ｒ２８は水素原子、置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ２９は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し、ｎ９が２〜５の整数である場合、それぞれのＲ２８およびＲ２９は同一でも異なっていてもよい）。
【００６２】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、Ｌ３Ｃが下記式である：
【化９３】
2020105072.tif 000094
（式中、ｎ９は２の整数を表し、Ｒ２８ａは水素原子を表し、Ｒ２９ａは置換されていてもよい低級アルキルを表す）。
【００６３】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、上記式において、Ｒ２９ａがイソプロピルまたは下記式で置換されたプロピルである：
【化９４】
2020105072.tif 000095
【００６４】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、より好ましくは、Ｌ３Ｃが下記式である：
【化９５】
2020105072.tif 000096
（式中、ｎ９は１を表し、Ｒ２８ａは水素原子を表し、Ｒ２９ａは置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリールを表す。窒素原子側の末端がＬ４Ｃと結合することが好ましい）。
【００６５】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、上記式において、Ｒ２９ａは置換されていてもよい低級アルキルを表す。
【００６６】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、より好ましくは、上記式において、Ｒ２９ａは低級アルキルを表す。
【００６７】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、Ｌ４Ｃが下記式である：
【化９６】
2020105072.tif 000097
（式中、Ｙ８は置換されていてもよい低級アルキレンを表す）。
【００６８】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、上記式において、Ｙ８がメチレンである。
【００６９】
ポリエチレングリコール誘導体Ｄ
本発明の別の好ましい態様によれば、上記式（Ａ）中、Ａ１が上記式（Ｃ）を表し、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が同時に結合ではなく、かつＬが上記式（Ｇ）を表す、ポリエチレングリコール誘導体（以下、「ポリエチレングリコール誘導体Ｄ」という）が提供される。
【００７０】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、ｎ１またはｎ２が、好ましくは１００〜１０００の整数であり、より好ましくは２００〜８００の整数である。
【００７１】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、ｍが２〜８であり、より好ましくは２〜４である。
【００７２】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、ｌが１〜８であり、より好ましくは、４または８であり、かつＰＯＬＹはマルチアーム型ポリエチレングリコール残基である。
【００７３】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、式（Ｃ）中、Ｙ１が下記式である：
【化９７】
2020105072.tif 000098
【００７４】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、式（Ｃ）中、Ｙ２が下記式である：
【化９８】
2020105072.tif 000099
（式中、Ｒ５は低級アルキルを表す）。
【００７５】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、Ｙ３が下記式である：
【化９９】
2020105072.tif 000100
（式中、ｎ３は１の整数を表し、Ｒ９は水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ１０は水素原子を表す）。
【００７６】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、式（Ｇ）中、Ｌ１Ｄが下記式である：
【化１００】
2020105072.tif 000101
［式中、Ｘ９ａは酸素原子を表す］。
【００７７】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、式（Ｇ）中、Ｌ１Ｄが下記式である：
【化１０１】
2020105072.tif 000102
（式中、ｎ１１は０を表し、ｎ１２は２を表し、Ｒ３２は水素原子を表す）。
【００７８】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、式（Ｇ）中、Ｌ２Ｄは、好ましくは２〜５つの結合手を有する基であるリンカーを表し、より好ましくは３つの結合手を有する複素環基であるリンカーを表し、さらに好ましくは下記式のいずれのリンカーを表す：
【化１０２】
2020105072.tif 000103
【００７９】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、Ｌ２Ｄが２つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、ｍ２が１であり、Ｌ２Ｄが３〜５つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、それぞれｍ２が２〜４であり、各Ｌ２Ｄは同一または異なっていてもよいが、より好ましくはＬ２Ｄが３つの結合手を有する基であるリンカーであり、ｍ２が２であり、かつ各Ｌ１Ｄはそれぞれ同じである。
【００８０】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、Ｌ３Ｄが下記式である：
【化１０３】
2020105072.tif 000104
（式中、Ｙ９はメチレンを表す）。
【００８１】
ポリエチレングリコール誘導体Ｅ
本発明の別の好ましい態様によれば、Ａ１が上記式（Ｂ）を表し、かつＬが上記式（Ｅ）を表す、ポリエチレングリコール誘導体（以下、「ポリエチレングリコール誘導体Ｅ」という）が提供される。
【００８２】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｅにおいて、好ましくは、ＰＯＬＹがマルチアーム型ポリエチレングリコール残基であり、ｍが１であり、ｌが８である。
【００８３】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｅにおいて、より好ましくは、上記式（Ｂ）中、Ｘ１ａが結合であり、Ｘ２ａが下記式を表す：
【化１０４】
2020105072.tif 000105
（式中、Ｒ３aは水素原子を表す）。
【００８４】
本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｅにおいて、好ましくは、式（Ｅ）中、Ｌ２Ｂは、好ましくは２〜５つの結合手を有する基であるリンカーを表し、より好ましくは下記式のいずれのリンカーを表す：
【化１０５】
2020105072.tif 000106
【００８５】
また、上記アザビシクロ[2.2.1]へプタン環がカルボニル等を介して連結したリンカーも好適であり、以下にその例を示す。
【化１０６】
2020105072.tif 000107
【００８６】
本発明において、「薬学的に許容される塩」は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
【００８７】
エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００８８】
エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わったポリエチレングリコール誘導体も包含する。
【００８９】
本発明のエボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩は、エボカルセトの活性代謝物（活性代謝物としては、例えば各種の抱合体等が挙げられる）のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩をも包含する。
【００９０】
本発明の化合物の製造法について以下に説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、又は該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入、及び除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、John Wiley ＆ Sons Inc.（1999年）等に記載の方法］等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
【００９１】
製造法１
本発明の化合物のうち、下記に示す化合物（b-9）及び（b-10）は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
【化１０７】
2020105072.tif 000108
（式中、R4はリンカーであり、R6はエチル、ベンジルまたはtert-ブチルからなる群から選択され、R7は鎖状または環状アルキルからなる群から選択され、R8、R9は水素、メチル、イソプロピル、tert-ブチルからなる群から選択され、Pはtert-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルからなる群から選択され、Xはハロゲン原子を表す）
【００９２】
工程1
化合物(b-3)は、化合物(b-1)と0.5〜5当量の化合物(b-2)を、溶媒中、1〜5当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。
【００９３】
縮合剤としては、例えば1,3-ジシクロヘキサンカルボジイミド（DCC）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（EDC）、カルボニルジイミダゾール（CDI）、ヨウ化  2-クロロ-1-メチルピリジニウム、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（HBTU）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（HATU）、1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（COMU）等があげられる。
【００９４】
添加剤としては、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（HOBt）、トリエチルアミン（TEA）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）等があげられる。
【００９５】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン（DCM）、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、1,2-ジメトキシエタン（DME）、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA）、N-メチルピロリドン（NMP）、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
【００９６】
化合物（b-1）は、公知の方法[WO2015/034031、20-24項]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【００９７】
化合物（b-2）は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【００９８】
また、化合物（b-3）は、化合物（b-1）を大過剰量の化合物（b-2）の存在下、無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の酸の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜96時間処理することによっても製造することができる。
【００９９】
酸としては、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸（TFA）、p-トルエンスルホン酸（TsOH）、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１００】
溶媒としては、例えばDCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１０１】
工程2
化合物（b-5）は、化合物（b-3）と0.5〜5当量の化合物（b-4）を、溶媒中、1〜5当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。
【０１０２】
添加剤としては、例えばTEA、DIPEA等があげられる。
【０１０３】
溶媒としては、例えばDCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
【０１０４】
化合物（b-4）は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【０１０５】
工程3
化合物（b-7）は、化合物（b-6）と0.5〜5当量の化合物（b-4）を、溶媒中、1〜5当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。
【０１０６】
添加剤としては、例えばTEA、DIPEA等があげられる。
【０１０７】
溶媒としては、例えばDCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
【０１０８】
化合物（b-6）は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【０１０９】
工程4
化合物（b-8）は、Pがtert-ブチルカルボニルの場合、化合物（b-8）を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の酸の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜96時間処理することにより製造することができる。
【０１１０】
酸としては、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、TFA、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１１１】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１１２】
また、Pがベンジルオキシカルボニル基の場合、化合物（b-8）を溶媒中、水素雰囲気下でまたは水素源の存在下で、触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、常圧または加圧下で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
【０１１３】
触媒としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒などがあげられ、これらは化合物（b-8）に対して好ましくは0.01〜200重量％用いられる。
【０１１４】
水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジンなどがあげられ、これらは化合物(b-8)に対して好ましくは2当量〜大過剰量用いられる。
【０１１５】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１１６】
工程5
化合物（b-9）は、化合物（b-8）と0.001〜5当量の化合物（a-5）を、溶媒中、1〜1000当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。
【０１１７】
縮合剤としては、例えばDCC、EDC、CDI、ヨウ化  2-クロロ-1-メチルピリジニウム、HBTU、HATU、COMU等があげられる。
【０１１８】
添加剤としては、例えばHOBt、TEA、DIPEA等があげられる。
【０１１９】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
【０１２０】
化合物（a-5）は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【０１２１】
工程6
化合物（b-10）は、R6がtert-ブチル基の場合、化合物（b-9)を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の酸の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜96時間処理することにより製造することができる。
【０１２２】
酸としては、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、TFA、TsOH、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１２３】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１２４】
また、R6がベンジル基の場合、化合物（b-9)を溶媒中、水素雰囲気下でまたは水素源の存在下で、触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、常圧または加圧下で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
【０１２５】
触媒としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒などがあげられ、これらは化合物（b-8）に対して好ましくは0.01〜200重量％用いられる。
【０１２６】
水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジンなどがあげられ、これらは化合物(b-8)に対して好ましくは2当量〜大過剰量用いられる。
【０１２７】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１２８】
製造法２
本発明の化合物のうち、下記に示す化合物（b-13）及び（b-14）は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
【化１０８】
2020105072.tif 000109
【０１２９】
工程1
化合物（b-11）は、化合物（b-5）と0.5〜5当量の化合物（a-7）を、溶媒中、1〜5当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。
【０１３０】
添加剤としては、例えばTEA、DIPEA等があげられる。
【０１３１】
溶媒としては、例えばDCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
【０１３２】
化合物（a-7）は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【０１３３】
工程2
化合物（b-12）は、化合物(b-11）を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の酸の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜96時間処理することにより製造することができる。
【０１３４】
酸としては、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、TFA、TsOH、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１３５】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１３６】
工程3
化合物（b-13)は、化合物（b-12）と0.001〜5当量の化合物（a-5）を、溶媒中、1〜1000当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。
【０１３７】
縮合剤としては、例えばDCC、EDC、CDI、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム、HBTU、HATU、COMU等があげられる。
【０１３８】
添加剤としては、例えばHOBt、TEA、DIPEA等があげられる。
【０１３９】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
【０１４０】
化合物（a-5）は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【０１４１】
工程6
化合物（b-14）は、R6がtert-ブチル基の場合、化合物（b-13）を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の酸の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜96時間処理することにより製造することができる。
【０１４２】
酸としては、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、TFA、TsOH、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１４３】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１４４】
また、R6がベンジル基の場合、化合物（b-13)を溶媒中、水素雰囲気下でまたは水素源の存在下で、触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、常圧または加圧下で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
【０１４５】
触媒としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒などがあげられ、これらは化合物（b-8）に対して好ましくは0.01〜200重量％用いられる。
【０１４６】
水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジンなどがあげられ、これらは化合物(b-8)に対して好ましくは2当量〜大過剰量用いられる。
【０１４７】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１４８】
製造法３
本発明の化合物のうち、下記に示す化合物(a-6)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
【化１０９】
2020105072.tif 000110
（式中、R1、R2はヘテロ原子を含んでいてもよい鎖状または環状アルキルからなる群より構成され、R3はPEG単位を含む群より構成され、Xは酸素原子又は窒素原子を表す）
【０１４９】
工程1
化合物(a-3)は、化合物(a-1)と0.5〜5当量の化合物(a-2)を、溶媒中、1〜5当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。
【０１５０】
縮合剤としては、例えばDCC、EDC、CDI、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム、HBTU、HATU、COMU等があげられる。
【０１５１】
添加剤としては、例えばHOBt、TEA、DIPEA等があげられる。
【０１５２】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
【０１５３】
化合物(a-1)は、公知の方法[WO2015/034031、20-24項]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【０１５４】
化合物(a-2)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、US2015/0166518、11-12項]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【０１５５】
工程2
化合物(a-4)は、化合物(a-3)を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の酸の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜96時間処理することにより製造することができる。
【０１５６】
酸としては、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、TFA、TsOH、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１５７】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１５８】
工程3
化合物(a-6)は、化合物(a-4)と0.001〜5当量の化合物(a-5)を、溶媒中、1〜1000当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。
【０１５９】
縮合剤としては、例えばDCC、EDC、CDI、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム、HBTU、HATU、COMU等があげられる。
【０１６０】
添加剤としては、例えばHOBt、TEA、DIPEA等があげられる。
【０１６１】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
【０１６２】
化合物(a-5)は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【０１６３】
製造法４
本発明の化合物のうち、下記に示す化合物(a-10)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
【化１１０】
2020105072.tif 000111
（式中、R1、R2、R3及びR3はそれぞれ前記と同義であり、R4はリンカーであり、Xは酸素原子又は窒素原子を表す）
【０１６４】
工程1
化合物(a-8)は、化合物(a-4)と0.1〜5当量の化合物(a-7)を、溶媒中、1〜5当量の縮合剤の存在下、必要により1〜20当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。
【０１６５】
縮合剤としては、例えばDCC、EDC、CDI、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム、HBTU、HATU、COMU等があげられる。
【０１６６】
添加剤としては、例えばHOBt、TEA、DIPEA等があげられる。
【０１６７】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
【０１６８】
化合物(a-7)は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【０１６９】
工程2
化合物(a-9)は、化合物(a-8)を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の酸の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜96時間処理することにより製造することができる。
【０１７０】
酸としては、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、TFA、TsOH、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１７１】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【０１７２】
工程3
化合物(a-10)は、化合物(a-9)と0.001〜5当量の化合物(a-5)を、溶媒中、1〜1000当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。
【０１７３】
縮合剤としては、例えばDCC、EDC、CDI、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム、HBTU、HATU、COMU等があげられる。
【０１７４】
添加剤としては、例えばHOBt、TEA、DIPEA等があげられる。
【０１７５】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
【０１７６】
化合物(a-5)は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【０１７７】
製造法５
本発明の化合物のうち、下記に示す化合物(a-12)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
【化１１１】
2020105072.tif 000112
(式中、R3はPEG単位を含む群より構成される)
【０１７８】
工程1
化合物(a-12)は、化合物(a-1)と0.5〜5当量の化合物(a-11)を、溶媒中、1〜5当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。
【０１７９】
縮合剤としては、例えばDCC、EDC、CDI、ヨウ化  2-クロロ-1-メチルピリジニウム、HBTU、HATU、COMU等があげられる。
【０１８０】
添加剤としては、例えばHOBt、TEA、DIPEA等があげられる。
【０１８１】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
【０１８２】
化合物(a-1)は、公知の方法[WO2015/034031、20-24項]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【０１８３】
化合物(a-2)は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【０１８４】
製造法4
本発明の化合物のうち、以下の化合物(a-15)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
【化１１２】
2020105072.tif 000113
(式中、R’はヘテロ原子を含んでいてもよい鎖状もしくは環状アルキル、R’’はPEG単位を含む群より構成される)
【０１８５】
工程1
化合物(a-14)は、化合物(a-1)と0.5〜5当量の化合物(a-13)を、溶媒中、1〜5当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。
【０１８６】
縮合剤としては、例えばDCC、EDC、CDI、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム、HBTU、HATU、COMU等があげられる。
【０１８７】
添加剤としては、例えばHOBt、TEA、DIPEA等があげられる。
【０１８８】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
【０１８９】
化合物(a-1)は、公知の方法[WO2015/034031、20-24項]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【０１９０】
化合物(a-13)は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【０１９１】
工程2
化合物(a-15)は、化合物(a-14)と0.1〜5等量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。
【０１９２】
添加剤としては、例えば硫酸銅5水和物、アスコルビン酸ナトリウム等があげられる。
【０１９３】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
【０１９４】
化合物(a-14)は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
【０１９５】
本発明の別の態様によれば、エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、例えば、副甲状腺機能亢進症、副甲状腺癌または副甲状腺摘出術不能もしくは術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症の予防や治療薬等に用いることができ、好ましくは副甲状腺機能亢進症（より好ましくは、二次性副甲状腺機能亢進症）の予防や治療薬に用いることができる。
【０１９６】
本発明の医薬組成物には、医薬として使用されるものであれば特に限定されるものではないが、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、および光沢化剤などが含まれていてもよい。
【０１９７】
本発明の医薬組成物は、経口用製剤または非経口用製剤のいずれでもよく、好ましくは非経口用製剤であり、この非経口用製剤（例えば、注射剤）には塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤または溶剤等をさらに添加することができる。
【０１９８】
本発明の医薬組成物の形状は、特に限定されないが、固形製剤であってもよく、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤またはドライシロップの形状を有することが好ましい。
【０１９９】
本発明の医薬組成物の製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば、圧縮成形等の製剤学の技術分野において一般的に用いられる方法により製造することができ、例えば、押し出し造粒法(スクリュー押し出し造粒装置、ロール押し出し式造粒装置等による)、転動造粒法(回転ドラム型造粒装置、遠心転動型造粒装置等による)、流動層造粒法(流動層造粒装置、転動流動層造粒装置等による)、攪拌造粒法(攪拌造粒装置等による)等を用いて湿式造粒を行うことより製造することができる。
【０２００】
本発明の別の態様によれば、有効量のエボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、対象（好ましくは、それを必要とする対象）に投与することを含む、治療または予防方法が提供される。この治療または予防方法は、好ましくは副甲状腺機能亢進症の治療または予防方法である。
【０２０１】
本発明の別の態様によれば、医薬としての使用のための、エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む組成物が提供される。
【０２０２】
本発明の別の態様によれば、副甲状腺機能亢進症の治療または予防に使用するための、エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む組成物が提供される。
【０２０３】
本発明の別の態様によれば、副甲状腺機能亢進症の治療または予防のための薬剤の製造における、エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の使用が提供される。
【０２０４】
本発明の別の態様によれば、副甲状腺機能亢進症の治療または予防のための、エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の使用が提供される。
【０２０５】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例】
【０２０６】
以下の実施例において、Ｅｔはエチルを表し、Ｍｅはメチルを表し、ｉＰｒはイソプロピルを表し、ｉＢｕはイソブチルを表し、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを表す。また、以下の実施例において、ＰＥＧ  ＭＷは各ポリエチレングリコール誘導体中のポリエチレングリコールの分子量を表し、マルチアーム型ポリエチレングリコールの場合には、全てのアーム中のポリエチレングリコールの合計分子量を表す。ＰＥＧ  ＭＷ（ポリエチレングリコールの分子量）中の、例えば、１０Ｋは分子量１０,０００を表す。mPEGはＭｅＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ１（式中、ｎ１は前記と同義である）を表す。
【０２０７】
以下の実施例において、化合物の純度分析には、以下の二通りのいずれかの条件によるHPLC分析法を用いた。
【０２０８】
分析条件A
使用機器：日立L-2000シリーズ
使用カラム：XBridge RP Shield (2.5μm 3.0x50mm)
温度：40 ℃
送液条件：0.05%TFA/アセトニトリル
分析時間：8分
流速：1 mL/min
【０２０９】
分析条件B
使用機器：日立L-2000シリーズ
使用カラム：XBridge Shield RP18 (2.5μm 3.0x50mm)
温度：40 ℃
送液条件：0.05%TFA/アセトニトリル
分析時間：10分
流速：0.9 mL/min
【０２１０】
参考例1
公知の方法[WO2015/034031、20-24項]に記載された方法でエボカルセトを得た。
【０２１１】
参考例2
参考例1で得られるエボカルセト（1.30 g, 3.47 mmol）をDCM（6 mL）に溶解し、EDC（799 mg, 4.17 mmol）、ベンジルアルコール（433 μL, 4.17 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）（42.0 mg, 0.347 mmol）を加え、終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=80/20, 60/40）で精製し、ベンジル2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（1.58 g、収率98%）を油状物質として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.23 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.49 (3H, tt, J = 9.1, 3.1 Hz), 7.32 (5H, dtd, J = 15.8, 5.8, 3.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.44 (2H, dd, J = 7.0, 4.8 Hz), 5.10 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.41 (3H, tt, J = 14.5, 4.5 Hz), 3.22-3.16 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 2.22-2.14 (1H, m), 1.94-1.85 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz).
ESI/MS m/z : 465[M+H]+
【０２１２】
参考例3 
参考例1で得られるエボカルセト（900 mg, 2.403 mmol）をエタノール（10 mL）に溶解し、硫酸（0.320 mL, 6.01 mmol）を加え、4時間加熱還流した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、油状物質としてエチル2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（1.03g, 106%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.19 (1H, m), 7.91-7.86 (1H, m), 7.78-7.74 (1H, m), 7.71-7.67 (1H, m), 7.52-7.43 (3H, m), 7.13-7.06 (2H, m), 6.47-6.40 (2H, m), 4.84-4.73 (1H, m), 4.17-4.03 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.51-3.46 (2H, s), 3.46-3.33 (3H, m), 3.25-3.14 (1H, m), 3.11-3.01 (1H, m), 2.24-2.11 (1H, m), 2.07-2.01 (1H, m), 1.95-1.81 (1H, m), 1.54-1.48 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.29-1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz). 
ESI/MS m/z : 403[M+H]+
【０２１３】
参考例4
公知の方法（WO2002024702）でラセミ体の(1R,2S,3S,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]へプタン-2,3-ジカルボン酸（下式）を得た。
【化１１３】
2020105072.tif 000114
【０２１４】
参考例5
公知の方法（Organic Letters, 3(17), 2637-2640; 2001）で5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソフタル酸（下式）を得た。
【化１１４】
2020105072.tif 000115
【０２１５】
参考例6
市販のチオモルホリンを用い、公知の方法[US2015/0166518、11-12項]に記載された方法でtert-ブチル 1-イミノ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボキシレート 1-オキシドを得た。
【０２１６】
参考例7
市販の1-アミノ-4-メチルペンタン-2-オール 塩酸塩（100 mg, 0.651 mmol）をアセトニトリル（4 mL）に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル（0.166 mL, 0.716 mmol）、TEA（0.272 mL, 1.95 mmol）を加え、20時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水、酢酸エチルを加え、Presep（登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL）を通してろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=50/50）で精製し、tert-ブチル (2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)カルバメート（143 mg, 収率quant.）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.94 (br s, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.27-2.21 (br m, 1H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43-1.34 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 1H), 0.96-0.89 (m, 6H).
【０２１７】
参考例8
市販の1-アミノ-4,4-ジメチルペンタン-2-オールを用いて、参考例7と同様にして、tert-ブチル (2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)カルバメート（171 mg, 収率97%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.92 (br s, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.34-2.28 (br m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.93 (s, 9H).
【０２１８】
参考例9
市販の1-アミノ-4-フェニルブタン-2-オールを用いて、参考例7と同様にして、tert-ブチル (2-ヒドロキシ-3-ジフェニルプロピル)カルバメート（157 mg, 収率99%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.94 (br s, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.48-2.42 (br m, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０２１９】
参考例10
市販の4-アミノ-2-メチルフェノールを用いて、参考例7と同様にして、tert-ブチル (4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)カルバメート（165 mg, 収率91%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.20-7.12 (br m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
【０２２０】
参考例11
市販の4-アミノ-2,6-ジメチルフェノールを用いて、参考例7と同様にして、tert-ブチル (4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)カルバメート（108 mg, 収率66%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.97 (s, 2H), 6.24 (br s, 1H), 4.44 (s, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).
【０２２１】
実施例1
化合物N-1の合成
工程1
参考例2で得られるベンジル2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（1.58 g, 3.40 mmol）をDCM（10 mL）に溶解し、DIPEA（1.19 mL, 6.79 mmol）、クロロギ酸α-クロロエチル（728 mg, 5.10 mmol）を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた粗生成物ベンジル2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（1.94 g）をそのまま次の反応に用いた。
【０２２２】
工程2
工程1の生成物（1.94 g, 3.40 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に溶解し、TEA（1.42 mL, 10.2 mmol）、N-Boc-L-ロイシン（3.22 g, 13.9 mmol）を加え、70 ℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=90/10, 70/30）で精製し、1-((((S)-1-(4-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル(tert-ブトキシカルボニル)-L-ロイシネート（2.74 g, 二段階収率 105%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 766[M+H]+
【０２２３】
工程3
工程2の生成物（530 mg, 0.692 mmol）をDCM（1 mL）に溶解し、0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、1時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル 2-アミノ-4-メチルペンタノエート（461 mg, 100%）をそのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 666[M+H]+
【０２２４】
工程4
工程3の生成物（461 mg, 0.692 mmol）をDCM（30 mL）に溶解し、mPEG-AA, MW 10k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PSB-226）（2.93 g, 0.277 mmol）、EDC（663 mg, 3.46 mmol）、DMAP・TsOH（81.0 mg, 0.277 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物を少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）を滴下することで析出した固体をろ取した。固体をジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）で洗浄した後、真空乾燥することで生成物（3.01 g, 収率97%）を取得した。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.21wt%であることが示された。なお、定量実験は以下の手順に従って行った。
【０２２５】
得られた固体42.4 mgをメタノール200 μL、4 mol/L NaOH水溶液150 μLに溶解し、終夜撹拌することで完全にエボカルセトへ分解した。続いて、反応溶液をメタノールを用いて1 mLにメスアップした。メスアップした溶液200 μLと内部標準物質としてo-ターフェニルのメタノール溶液（1 mg/mL）200 μLを混合し、溶液Aを調製した。続いて、エボカルセト標準溶液（1 mg/mL）200 μLと、o-ターフェニルのメタノール溶液（1 mg/mL）200 μLを混合し、溶液Bを調製した。HPLC分析による吸光ピーク面積から、以下の計算式に従ってエボカルセト含量を算出した。
【０２２６】
エボカルセト含量（wt%）=（溶液Aのエボカルセト面積/溶液Aのo-ターフェニル面積）×（溶液Bのo-ターフェニル面積/溶液Bのエボカルセト面積）×（100/用いた試料質量）
【０２２７】
工程5
工程4の生成物（3.00 g, 0.267 mmol）をアセトニトリル（120 mL）に溶解し、使用直前にアセトニトリルで洗浄した10% Pd/C（3.00 g）を加えた。水素雰囲気に置換した後、室温で2時間撹拌した。アセトニトリル（780 mL）を加えて希釈した後、0.2 μmメンブランフィルターを用いてろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた固体をジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）で洗浄した後、真空乾燥することで化合物N-1（2.52 g、収率85%）を取得した。生成物のHPLC分析の結果、純度70%だった（条件A; RT:4.9-6.0 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.64wt%であることが示された。
【０２２８】
実施例2
化合物N-2の合成
工程1
参考例3で得られるエチル2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテートを用い、実施例1の工程1と同様にして、エチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテートの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
工程2〜3
工程1の生成物を用い、実施例1の工程2および3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル L-ロイシネートの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 604[M+H]+
【０２２９】
工程4
工程3の生成物（23.0 mg, 0.038 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-2（71.0 mg, 85%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度94.1%だった（条件A; RT:5.53 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.63wt%であることが示された。
【０２３０】
実施例3
化合物N-3の合成
実施例2の工程3で得られた1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル L-ロイシネート（18.0 mg, 0.0290 mmol）及びmPEG-AA, MW 20k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PSB-225）（250 mg, 0.0120 mmol）を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-3（211 mg, 82%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度91%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.740wt%であることが示された。
【０２３１】
実施例4
化合物N-4の合成
実施例2の工程3で得られた1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル L-ロイシネート（11.0 mg, 0.0190 mmol）、mPEG-AA, MW 30k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PSB-224）（230 mg, 0.00750 mmol）、DMAP（0.90 mg, 0.00750 mmol）、EDC（18.0 mg, 0.0940 mmol）、DCM（2 mL）を用いて化合物N-4（182 mg, 78%）を白色個体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.98wt%であることが示された。
【０２３２】
実施例5
化合物N-5の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（250 mg, 0.621 mmol）及びN-Boc-グリシン（143 mg, 0.813 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2R,3R)-1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセトキシ)エチル 2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニルイミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノエート（105 mg, 82%）を得た。
ESI/MS m/z : 648 [M+H]+
【０２３３】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-5（170 mg, 2段階92%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98.6%だった（条件A; RT:5.41 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.98wt%であることが示された。
【０２３４】
実施例6
化合物N-6の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（98.0 mg, 0.193 mmol）及びN-Boc-L-バリン（171 mg, 0.789 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2R,3R)-1-(((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)オキシ)エチル 2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)3-(ナフタレン-1-イル)ブタノエート（85.0 mg, 64%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 690[M+H]+
【０２３５】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-6（145 mg, 2段階100%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度87.8%だった（条件A; RT:5.55 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.87wt%であることが示された。
【０２３６】
実施例7
化合物N-7の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（103 mg, 0.202 mmol）及びN-Boc-L-アラニン（157 mg, 0.830 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2R,3R)-1-(((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノイル)オキシ)エチル 2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノエート（110 mg, 82%）を油状物質として得た（110 mg, 82%）。
ESI/MS m/z : 662[M+H]+
【０２３７】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-7（144 mg, 2段階85%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度90.6%だった（条件A; RT:5.45 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.75wt%であることが示された。
【０２３８】
実施例8
化合物N-8の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（92.0 mg, 0.181 mmol）及びN-Boc-L-フェニルアラニン（197 mg, 0.741 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2R,3R)-1-(((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3-フェニルプロパノイル)オキシ)エチル 2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノエート（104 mg, 78%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 738[M+H]+
【０２３９】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-8（160 mg, 2段階89%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度94%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.57wt%であることが示された。
【０２４０】
実施例9
化合物N-9の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（87.0 mg, 0.171 mmol）及びN-Boc-イソロイシン（162 mg, 0.701 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(3S)-1-(((2R, 3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルペンタノエート（98 mg, 81%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 704[M+H]+
【０２４１】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-9（153 mg, 2段階87%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.39wt%であることが示された。
【０２４２】
実施例10
化合物N-10の合成
工程1
参考例3で得られるエチル2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（41.3 mg, 0.103 mmol）及びククロロギ酸クロロメチル（14.0 μL, 0.154 mmol）を用いて、実施例1の工程1と同様にして、2-(4-((S)-3-(((クロロメトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテートの粗生成物（63.3 mg）を得て、そのまま次の反応に用いた。
【０２４３】
工程2〜3
工程1の生成物を用い、実施例1の工程2〜3と同様にして、(S)-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル 2-アミノ-4-メチルペンタノエートの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 590[M+H]+
【０２４４】
工程4
工程3の生成物（24.0 mg, 0.0410 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-10（172 mg, 93%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度96%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.33wt%であることが示された。
【０２４５】
上記化合物番号Ｎ−１〜Ｎ−１０の構造は以下の通りである。
【表１】
2020105072.tif 000116
【０２４６】
実施例11
化合物N-11の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（60.0 mg, 0.118 mmol）及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイックアシッド（112 mg, 0.483 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2S)-1-(((2R, 3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート（67.8 mg, 82%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 704[M+H]+
【０２４７】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-11（151 mg, 2段階83%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.34wt%であることが示された。
【０２４８】
実施例12
化合物N-12の合成
工程1
参考例3で得られるエチル2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（250 mg, 0.621 mmol）及びクロロギ酸1-クロロ-2-メチルプロピル（136 μL, 0.932 mmol）を用いて、実施例1の工程1と同様にして、2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテートの粗生成物（382 mg）を得て、そのまま次の反応に用いた。
【０２４９】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程2〜3と同様にして(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエートの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 618[M+H]+
【０２５０】
工程4
工程3の生成物（23.0 mg, 0.038 mmol）を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-12（162 mg, 95%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.54wt%であることが示された。
【０２５１】
実施例13
化合物N-13の合成
実施例12の工程3で得られた(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（109 mg, 0.176 mmol）及びmPEG-AA, MW 20k（1.50 g, 0.0700 mmol）を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-13（1.30 g, 84%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度94%（条件A; RT:5.41 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.751wt%であることが示された。
【０２５２】
実施例14
化合物N-14の合成
実施例12の工程3で得られた(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（101 mg, 0.163 mmol）及びmPEG-AA, MW 30k（2.00 g, 0.0650 mmol）を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-14（1.73 g, 85%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:5.34 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.17wt%であることが示された。
【０２５３】
実施例15
化合物N-15の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（0.40 g, 1.07 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチルアセタール（1.09 g, 5.34 mmol）存在下80 ℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=1/0, 9/1）で精製し、2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)酢酸 tert-ブチルエステル（0.295g, 収率64%）を油状物質として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.22 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.87 (1H, ddd, J = 11.6, 5.9, 3.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.54-7.46 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.79 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.46-3.35 (5H, m), 3.19 (1H, dt, J = 12.8, 4.6 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 2.21-2.14 (1H, m), 1.89 (1H, dt, J = 19.8, 7.4 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (9H, s).
ESI/MS m/z : 431[M+H]+
【０２５４】
工程2
工程1の生成物（0.993 g, 2.31 mmol）をDCM（10 mL）に溶解し、DIPEA（0.806 mL, 4.61 mmol）、クロロギ酸1-クロロ-2-メチルプロピル（0.473 g, 2.77 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-yl)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)酢酸 tert-ブチルエステルの粗生成物を得た。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
【０２５５】
工程3
工程2の生成物（1.11 g, 1.96 mol）をアセトニトリル（10 mL）に溶解し、TEA（0.955 mL、6.86 mmol）、N-Cbz-バリン（1.97 g, 7.83 mmol）を加え、80 ℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=1/0, 8/2）で精製し、tert-ブチル 1-((((S)-1-(4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル((ベンジルオキシ)カルボニル)-L-バリネート（1.41 g, 二段階収率 93%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 780[M+H]+
【０２５６】
工程4
工程3の生成物（0.34 g, 0.436 mmol）を使用直前にアセトニトリルで洗浄した10%Pd/C 0.2 gを加えた。水素雰囲気に置換した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、1-((((S)-1-(4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル L-バリネート（0.282 mg, 収率100%）を得た。
ESI/MS m/z : 646[M+H]+
【０２５７】
工程5
工程4の生成物（32 mg, 0.049 mmol）をDCM（3 mL）に溶解し、mPEG-AA, MW 30k（0.6 g, 0.02 mmol）、EDC（47 mg, 0.244 mmol）、DMAP（2.4 mg, 0.02 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物を少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）を滴下することで析出した固体をろ取した。固体をジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）で洗浄した後、真空乾燥することで粗生成物（546 mg, 収率89%）を白色固体として取得した。
【０２５８】
工程6
工程5で得られた粗生成物（0.06 g）をDCM（0.8 mL）に溶解し、0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（0.8 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈した後、減圧留去した。得られた残渣をエーテル/2-プロパノール（1:1）でリスラリーした後、真空乾燥することで化合物N-15（20.8 mg、収率35%）を白色固体として取得した。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.64wt%であることが示された。
【０２５９】
実施例16
化合物N-16の合成
工程1
実施例12の工程1で得られた2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（80.0 mg, 0.149 mmol）及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイックアシッド （141 mg, 0.611 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2S)-1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート（48.7 mg, 45%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 732[M+H]+
【０２６０】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-16（154 mg, 2段階90%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度96%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.69wt%であることが示された。
【０２６１】
実施例17
化合物N-17の合成
工程1
実施例12の工程1で得られた2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（83.0 mg, 0.155 mmol）及びN-Boc-L-ロイシン（147 mg, 0.634 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2S)-1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタノエート（58.1 mg, 51%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 732[M+H]+
【０２６２】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-17（128 mg, 2段階75%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度95%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.96wt%であることが示された。
【０２６３】
上記化合物番号Ｎ−１１〜Ｎ−１７の構造は以下の通りである。
【表２】
2020105072.tif 000117
【０２６４】
実施例18
化合物N-18の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（89.0 mg, 0.175 mmol）及びN-Boc-L-プロリン（154 mg, 0.717 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2S)-1-tert-ブチル 2-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート（99 mg, 82%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 688[M+H]+
【０２６５】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-18（142 mg, 2段階79%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.84wt%であることが示された。
【０２６６】
実施例19
化合物N-19の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（87.0 mg, 0.171 mmol）及び2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパノイックアシッド（142 mg, 0.701 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2R,3R)-1-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパノイル)オキシ)エチル 2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノエート（90.4 mg, 78%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 676[M+H]+
【０２６７】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-19（143 mg, 2段階80%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.98wt%であることが示された。
【０２６８】
実施例20
化合物N-20の合成
工程1
実施例2の工程1で得られた(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタノエート（80.7 mg, 0.159 mmol）及びN-Boc-D-ロイシン（150 mg, 0.65 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2R)-1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ-4-メチルペンタノエート（64.4 mg, 58%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 704[M+H]+
【０２６９】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-20（161 mg, 2段階94%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.27wt%であることが示された。
【０２７０】
実施例21
化合物N-21の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（83.0 mg, 0.163 mmol）及び1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸（153 mg, 0.669 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-tert-ブチル 3-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（56.0 mg, 49%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 702[M+H]+
【０２７１】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-21（160 mg, 2段階93%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.47wt%であることが示された。
【０２７２】
実施例22
化合物N-22の合成
工程1
実施例1の工程1で得られたベンジル2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（87.8 mg, 0.172 mmol）及び1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸（162 mg, 0.707 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-tert-ブチル 4-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート（92.0 mg, 76%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 702[M+H]+
【０２７３】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-22（155 mg, 2段階89%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.10wt%であることが示された。
【０２７４】
実施例23
化合物N-23の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（86.0 mg, 0.169 mmol）及び6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサノイックアシッド（160 mg, 0.693 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル 6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサノエート（99.0 mg, 83%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 706[M+H]+
【０２７５】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-23（171 mg, 2段階89%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.54wt%であることが示された。
【０２７６】
実施例24
化合物N-24の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（126 mg, 0.248 mmol）及びN-(tert-ブトキシカルボニル)-β-アラニン（187 mg, 0.990 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル 3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピオネート（150 mg, 92%）を得た。
ESI/MS m/z : 662[M+H]+
【０２７７】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-24（415 mg, 2段階93%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.70wt%であることが示された。
【０２７８】
実施例25
化合物N-25の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（87.0 mg, 0.171 mmol）及び1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸（161 mg, 0.701 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-tert-ブチル 2-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル)ピペリジン-1,2-ジカルボキシレート（94.0 mg, 78%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 702[M+H]+
【０２７９】
工程2〜3
工程1で得られた1-tert-ブチル 2-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル)ピペリジン-1,2-ジカルボキシレートを用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-25（129 mg, 2段階74%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度89%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.62wt%であることが示された。
【０２８０】
実施例26
化合物N-26の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（60.0 mg, 0.118 mmol）及び1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸（111 mg, 0.483 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボキシレート（65.0 mg, 79%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 702[M+H]+
【０２８１】
工程2〜3
工程1で得られた1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボキシレートを用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-26（157 mg, 2段階92%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度96%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.75wt%であることが示された。
【０２８２】
実施例27
化合物N-27の合成
工程1
実施例12の工程1で得られた2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（80.0 mg, 0.149 mmol）及び3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)オキセタン-3-カルボン酸（133 mg, 0.611 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)-2-メチルプロピル 3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)オキセタン-3-カルボキシレート（74.7 mg, 70%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 718[M+H]+
【０２８３】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-27（159 mg, 2段階93%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度96%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.91wt%であることが示された。
【０２８４】
上記化合物番号Ｎ−１８〜Ｎ−２７の構造は以下の通りである。
【表３】
2020105072.tif 000118
【０２８５】
実施例28
化合物N-28の合成
工程1
実施例2の工程1で得られるエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（103 mg, 0.202 mmol）及び参考例4で得られる7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸（23.0 mg, 0.0810 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、7-tert-ブチル 2,3-ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3,7-トリカルボキシレート（76.5 mg, 77%）を白色固体として得た。
【０２８６】
工程2
工程1の生成物（76.0 mg, 0.0620 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレートの粗生成物（61.6 mg, 88%）を得て、そのまま次の反応に用いた。
【０２８７】
工程3
工程2の生成物（32.0 mg, 0.0280 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-28（69.0 mg, 83%）を得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.76wt%であることが示された。
【０２８８】
実施例29
化合物N-29の合成
工程1
実施例28の工程2で得られたビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート（19.0 mg, 0.0160 mmol）及びmPEG-AA, MW 20k（140 mg, 0.00700 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-29（115 mg, 81%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.35wt%であることが示された。
【０２８９】
実施例30
化合物N-30の合成
実施例28の工程2で得られたビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート（13.0 mg, 0.0110 mmol）及びmPEG-AA, MW 30k（140 mg, 0.00500 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-30（122 mg, 84%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度93%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.68wt%であることが示された。
【０２９０】
実施例31
化合物N-31の合成
工程1
実施例10の工程1で得られる2-(4-((S)-3-(((クロロメトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.0450 g, 0.0910 mmol）、及び参考例4で得られる(1R,3S,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシリックアシッド（10.4 mg, 0.0360 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、7-(tert-ブチル) 2,3-ビス(((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル) (1R,3S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3,7-トリカルボキシレート（41.0 mg, 94.0%）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1202[M+H]+
【０２９１】
工程2
工程1の生成物（0.0410 g, 0.0340 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、ビス(((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル) (1R,3S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレートの粗生成物（38.0 mg, quant.）を無色油状物質として得、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 1102[M+H]+
【０２９２】
工程3
工程2の生成物（0.0370 g, 0.0340 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-31（0.174 g, 88.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度91%（条件B; RT:6.43 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が5.37wt%であることが示された。
【０２９３】
実施例32
化合物N-32の合成
工程1
実施例12の工程1で得られる2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.0500 g, 0.0930 mmol）を、アセトニトリル（1.00 mL）に溶解し、参考例4で得られる(1R,3S,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシリックアシッド（10.6 mg, 0.0370 mmol)、DIPEA（0.0200 mL, 0.112 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.0170 g, 0.112 mmol）を加え、80 ℃で終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=100/0, 70/30）で精製し、7-(tert-ブチル) 2,3-ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル) (1R,3S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3,7-トリカルボキシレート（0.0184 g, 38.4%）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 1286[M+H]+
【０２９４】
工程2
工程1の生成物（0.0184 g, 0.0140 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、ビス(((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)2-メチルプロピル) (1R,3S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレートの粗生成物（17.0 mg, quant.）を無色油状物質として得、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 1186[M+H]+
【０２９５】
工程3
工程2の生成物（0.0170 g, 0.0140 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-32（0.0733 g, 66.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%（条件B; RT:6.86 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が5.43wt%であることが示された。
【０２９６】
上記化合物番号Ｎ−２８〜Ｎ−３２の構造は以下の通りである。
【表４】
2020105072.tif 000119
【０２９７】
実施例33
化合物N-33の合成
工程1
実施例4で得られる(1R,3S,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシルアシッド（50.0 mg, 0.175 mmol）を、DCM（1.00 mL）に溶解し、塩化チオニル（0.0640 mL, 0.876 mmol）、DMF（0.00136 mL, 0.0180 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物tert-ブチル (1R,3S,4S)-2,3-ビス(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.0560 g, quant.）を白色固体として得、そのまま次の反応に用いた。
【０２９８】
工程2
実施例12の工程3で得られた(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（173 mg, 0.279 mmol）を、DCM（2.00 mL）に溶解し、実施例33の工程1で得られたtert-ブチル (1R,3S,4S)-2,3-ビス(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.0560 g, quant.）、及びTEA（0.0580 mL, 0.419 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=100/0, 50/50）で精製し、tert-ブチル (1S,2S,4R)-2-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-3-(((2S)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.158 g, 76.0%）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1485[M+H]+
【０２９９】
工程3
工程2の生成物（0.0300 g, 0.0200 mmol）を、DCM（1.00 mL）に溶解し、TFA（0.233 mL, 3.03 mmol）を加え、0 ℃で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-L-バリネート（0.0280 g, quant.）を無色油状物質として得、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 1385[M+H]+
【０３００】
工程4
工程3の生成物（0.0280 g, 0.02 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-33（0.0970 g, 78.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度94%（条件B; RT:7.04 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が4.97wt%であることが示された。
【０３０１】
実施例34
化合物N-34の合成
工程1
実施例2の工程1〜3で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル L-ロイシネート（0.0490 g, 0.0810 mmol）を用いて、実施例33の工程2と同様にして、tert-ブチル (1S,2S,4R)-2-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エトキシ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)-3-(((2S)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エトキシ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.0230 g, 39.1%）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1457[M+H]+
【０３０２】
工程2
工程1の生成物（0.0230 g, 0.0160 mmol）を用いて、実施例32の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エトキシ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-L-ロイシネート（0.00690 g, 32.2%）を無色油状物質として得、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 1356[M+H]+
【０３０３】
工程3
工程2の生成物（0.00690 g, 0.00515 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-34（0.0260 g, 64.1%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:6.90 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が4.99wt%であることが示された。
【０３０４】
実施例35
化合物N-35の合成
工程1
実施例6の工程1〜3で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル L-ロイシネート（0.0480 g, 0.0810 mmol）を用いて、実施例33の工程2と同様にして、tert-ブチル (1S,2S,4R)-2-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エトキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-3-(((2S)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エトキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.0342 g, 59.3%）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1429[M+H]+
【０３０５】
工程2
工程1の生成物（0.0342 g, 0.0240 mmol）を用いて、実施例32の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エトキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-L-バリネート（0.00720 g, 22.6%）を無色油状物質として得、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 1328[M+H]+
【０３０６】
工程3
工程2の生成物（0.00724 g, 0.00545 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-35（0.0342 g, 69.1%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:6.80 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.75wt%であることが示された。
【０３０７】
上記化合物番号Ｎ−３３〜Ｎ−３５の構造は以下の通りである。
【表５】
2020105072.tif 000120
【０３０８】
実施例36
化合物N-36の合成
工程1
参考例3で得られるエチル2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.300 g, 0.683 mmol）を用い、実施例１の工程1と同様にして、エチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.170 g, 48.9%）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 509[M+H]+
【０３０９】
工程2
工程1の生成物（0.0560 g, 0.110 mmol）、及び1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボキシリックアシッド（0.0890 g, 0.440 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボキシレート（0.0740 g, quant.）を白色アモルファスとして得た。
ESI/MS m/z : 674[M+H]+
【０３１０】
工程3
工程2の生成物（0.0724 g, 0.107 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル 1-アミノシクロプロパン-1-カルボキシレート（0.0620 g, quant.）を無色油状物質として得た。
【０３１１】
工程4
工程3の生成物（0.0610 g, 0.107 mmol）、及び実施例33の工程1で得られるtert-ブチル (1R,3S,4S)-2,3-ビス(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.0160 g, 0.050 mmol）を用いて、実施例33の工程2と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 1,1'-(((1R,3S,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボニル)ビス(アザネジイル))ビス(シクロプロパン-1-カルボキシレート)（0.0246 g, 35.5%）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1396[M+H]+
【０３１２】
工程5
工程4の生成物（0.0246 g, 0.0180 mmol）を用いて、実施例33の工程3と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 1,1'-(((1R,3S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボニル)ビス(アザネジイル))ビス(シクロプロパン-1-カルボキシレート)（0.0230 g, quant.）を白色固体として得た。
【０３１３】
工程6
工程5の生成物を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-36（0.0570 g, 50.8%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:6.43 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が5.33wt%であることが示された。
【０３１４】
実施例37
化合物N-37の合成
工程1
実施例36の工程1で得られるエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.0560 g, 0.110 mmol）及び(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボキシリックアシッド（0.101 g, 0.440 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、1-(tert-ブチル) 2-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) (2S)-ピペリジン-1,2-ジカルボキシレート（0.0731 g, 95.0%）を白色アモルファスとして得た。
ESI/MS m/z : 702[M+H]+
【０３１５】
工程2
工程1の生成物（0.0731 g, 0.104 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル (2S)-ピペリジン-2-カルボキシレート（0.0630 g, quant.）を無色油状物質として得た。
【０３１６】
工程3
工程2の生成物を用いて、実施例36の工程4と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 1,1'-((1R,3R,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジイル)(2S,2'S)-ビス(ピペリジン-2-カルボキシレート)（0.0420 g, 58.2 %）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1452[M+H]+
【０３１７】
工程4
工程3の生成物（0.0420 g, 0.0290 mmol）を用いて、実施例33の工程3と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 1,1'-((1R,3R,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジイル)(2S,2'S)-ビス(ピペリジン-2-カルボキシレート)（0.0390 g, quant.）を無色油状物質として得た。
【０３１８】
工程5
工程4の生成物（0.0390 g, 0.0290 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-37（0.133 g, 79.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度95%（条件B; RT:6.78 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が4.95wt%であることが示された。
【０３１９】
上記化合物番号Ｎ−３６およびＮ−３７の構造は以下の通りである。
【表６】
2020105072.tif 000121
【０３２０】
実施例38
化合物N-38の合成
工程1
実施例28の工程2で得られる(1R,3S,4S)-ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート（0.0650 g, 0.0570 mmol）、及び、実施例33の工程1で得られるtert-ブチル(1R,3S,4S)-2,3-ビス(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.00900 g, 0.0280 mmol）を、ピリジン（1.00 mL）に溶解し、TEA（0.0190 mL, 0.140 mmmol）を加え、50 ℃で終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=70/30, 100/0）で精製し、
生成物（0.0486 g, 69.3%）を白色固体で得た。
ESI/MS m/z : 2509[M+H]+
【０３２１】
工程2
工程1の生成物（0.0486 g, 0.0190 mmol）を用いて、実施例33の工程3と同様にして、生成物（0.0250 g, 53.6%）を白色アモルファスとして得、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 2410[M+H]+
【０３２２】
工程3
工程2の生成物（0.0140 g, 0.00586 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-38（0.0964 g, 89.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:6.77 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.74wt%であることが示された。
【０３２３】
実施例39
化合物N-39の合成
実施例38の工程2の生成物（0.0106 g, 0.00440 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-39（0.0921 g, 87.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%（条件B; RT:6.54 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.50wt%であることが示された。
【０３２４】
上記化合物番号Ｎ−３８およびＮ−３９の構造は以下の通りである。
【表７】
2020105072.tif 000122
【０３２５】
実施例40
化合物N-40の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（104 mg, 0.204 mmol）及び参考例5で得られる5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソフタリックアシッド（23.0 mg, 0.0820 mmol）を用い、実施例1の工程2と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソフタレート（86.3 mg, 85%）を白色固体として得た。
【０３２６】
工程2
工程1の生成物（62.5 mg, 0.0510 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 5-アミノイソフタレートの粗生成物（62.2 mg, 108%）を得て、そのまま次の反応に用いた。
【０３２７】
工程3
工程2の生成物（37.0 mg, 0.0330 mmol）を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-40（132 mg, 85%）を白色個体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.74wt%であることが示された。
【０３２８】
実施例41
化合物N-41の合成
実施例40の工程2で得られたビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 5-アミノイソフタレート（14.0 mg, 0.0120 mmol）及びmPEG-AA, MW 20k（105 mg, 0.00500 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-41（98.4 mg, 85%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度95%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.790wt%であることが示された。
【０３２９】
実施例42
化合物N-42の合成
実施例40の工程2で得られたビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 5-アミノイソフタレート（12.0 mg, 0.0110 mmol）及びmPEG-AA, MW 30k（130 mg, 0.00400 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-42（111 mg, 82%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.730wt%であることが示された。
【０３３０】
実施例43
化合物N-43の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（104 mg, 0.204 mmol）及び市販のN-(tert-ブトキシカルボニル)イミノ二酢酸（19.0 mg, 0.0810 mmol）を用いてビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 2,2’-((tert-ブトキシカルボニル)アザネジル)ジアセテート（71.7 mg, 75%）を得た。
【０３３１】
工程2
工程1の生成物（37.9 mg, 0.0320 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 2,2’-アザネジルジアセテートの粗生成物（34.9 mg, 101%）を得て、そのまま次の反応に用いた。
【０３３２】
工程3
工程2の生成物（35.0 mg, 0.0330 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-43（143 mg, 93%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.75wt%であることが示された。
【０３３３】
実施例44
化合物N-44の合成
実施例43の工程2で得られたビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 2,2’-アザネジルジアセテート（7.00 mg, 0.0070 mmol）及びmPEG-AA, MW 30k（80 mg, 0.000300 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-44（69.0 mg, 83%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度93%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.00wt%であることが示された。
【０３３４】
上記化合物番号Ｎ−４１〜Ｎ−４４の構造は以下の通りである。
【表８】
2020105072.tif 000123
【０３３５】
実施例45
化合物N-45の合成
工程1
N-(tert-ブトキシカルボニル)イミノ二酢酸（0.0405 g, 0.174 mmol）をDMF（2.00 mL）に溶解し、COMU（0.223 g, 0.521 mmol）、DIPEA（0.0910 mL, 0.521 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。実施例12の工程3で得られる(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（0.0405 g, 0.174 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=70/30, 100/0）で精製し、1-(((1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-(((2S)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)グリシル-L-バリネート（0.187 g, 75.0%）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1433[M+H]+
【０３３６】
工程2
工程1の生成物（0.0500 g, 0.0350 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (2-(((2S)-1-(1-(((1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)グリシル-L-バリネートの粗生成物（0.0470 g, quant.）を得て、そのまま次の反応に用いた。
【０３３７】
工程3
工程2の生成物（0.0180 g, 0.0140 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-45（0.0729 g, 81.0%）を白色個体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度91%（条件B; RT:6.90 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.94wt%であることが示された。
【０３３８】
上記化合物番号Ｎ−４５の構造は以下の通りである。
【表９】
2020105072.tif 000124
【０３３９】
実施例46
化合物N-46の合成
実施例28の工程2で得られる(1R,3S,4S)-ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート（0.0220 g, 0.0200 mmol）及び、AA-PEG-AA 40k（Creative PEGWorks社、カスタム合成品）（0.200g, 0.00488 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-46（0.162g, 77.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度93%（条件B; RT:6.51 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.94wt%であることが示された。
【０３４０】
上記化合物番号Ｎ−４６の構造は以下の通りである。
【表１０】
2020105072.tif 000125
【０３４１】
実施例47
化合物N-47の合成
実施例38の工程2の生成物（0.0120 g, 0.00497 mmol）、及びAA-PEG-AA 40k（0.0650 g, 0.00159 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-47（0.0619 g, 85.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:6.20-9.00 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が6.37wt%であることが示された。
【０３４２】
上記化合物番号Ｎ−４７の構造は以下の通りである。
【表１１】
2020105072.tif 000126
【０３４３】
実施例48
化合物N-48の合成
工程1
実施例28の工程1で得られる(1R,3S,4S)-7-tert-ブチル 2,3-ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3,7-トリカルボキシレート（0.143 g, 0.127 mmol）及び、実施例32の工程1で得られるtert-ブチル (1R,3S,4S)-2,3-ビス(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.0190 g, 0.296 mmol）を、DCM（1.00 mL）に溶解し、TEA（0.0410 mL, 0.296 mmmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=70/30, 100/0）で精製し、 (1R,3S,4S)-3-((1R,3S,4S)-2,3-ビス((1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エトキシ)カルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボニル)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシリックアシッド（0.00468 g, 56.6%）を白色アモルファスとして得た。
ESI/MS m/z : 1398[M+H]+
【０３４４】
工程2
工程1の生成物（0.0234 g, 0.0170 mmol）を、DCM（1.00 mL）に溶解し、COMU（0.0140 g, 0.0330 mmol）、DIPEA（0.00585 mL, 0.0330 mmol）を加え、室温で10分間撹拌した。実施例12の工程3で得られる(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（0.0160 g, 0.0250 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=70/30, 100/0）で精製し、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) (1R,3S,4S)-7-((1S,2S,4R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート（0.0117 g, 35.0%）を茶色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1997[M+H]+
【０３４５】
工程3
工程2の生成物（0.0117 g, 0.00586 mmol）を、実施例1の工程3と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) (1R,3S,4S)-7-((1S,2S,4R)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート（0.0110 g, quant.）を白色アモルファスとして得た。
【０３４６】
工程4
工程3の生成物（0.0110 g, 0.00586 mmol）、及びAA-PEG-AA 40k（0.0800 g, 0.00195 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-48（0.0811 g, 92.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.90-8.60 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が4.17wt%であることが示された。
【０３４７】
上記化合物番号Ｎ−４８の構造は以下の通りである。
【表１２】
2020105072.tif 000127
【０３４８】
実施例49
化合物N-49の合成
実施例2の工程3で得られた1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル L-ロイシネート（82.0 mg, 0.135 mmol）及び4-Arm PEG-acid, MW 10k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PSB-481）（150 mg, 0.0140 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-49（142 mg, 78%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度94.2%だった（条件A; RT:5.20-7.50 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が10.1wt%であることが示された。
【０３４９】
実施例50
化合物N-50の合成
工程1
実施例2の工程3で得られた1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル L-ロイシネート（48.0 mg, 0.0800 mmol）及び4-Arm PEG-acid, MW 20k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PSB-482）（160 mg, 0.0080 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-50（159 mg, 89%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97.6%だった（条件A; RT:5.00-7.10 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.79wt%であることが示された。
【０３５０】
実施例51
化合物N-51の合成
実施例12の工程3で得られる(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（0.0240 g, 0.0390 mmol）及び4-Arm PEG-acid, MW 20k（0.100 g, 0.00487 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-51（0.0655 g, 58.6%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.79-7.88 min）だった。 加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が5.36wt%であることが示された。
【０３５１】
実施例52
化合物N-52の合成
実施例12の工程3で得られる(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（0.0110 g, 0.019 mmol）及び、4arm PEG Carboxyl, MW 40000（JenKem Technology USA社、A7066）（0.100 g, 0.00233 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-52（0.0840 g, 80.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%（条件B; RT:6.00-6.49 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.31wt%であることが示された。
【０３５２】
実施例53
化合物N-53の合成
工程1
実施例15の工程5で得られた化合物（0.014 g, 0.022 mmol）および4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.12 g）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、生成物（100 mg, 79%）を白色固体として得た。
【０３５３】
工程2
工程1の生成物（60 mg）を用いて、実施例15の工程6と同様にして、化合物N-53（20.8 mg）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98.7%だった（条件A; RT:5.30-7.00 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.52wt%であることが示された。
【０３５４】
上記化合物番号Ｎ−４９〜Ｎ−５３の構造は以下の通りである。
【表１３】
2020105072.tif 000128
【０３５５】
実施例54
化合物N-54の合成
工程1
実施例12の工程3で得られる(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（0.103 g, 0.167 mmol）をDMF（1.00 mL）に溶解し、1-(9H-フルオレン-9-イル)-3-オキソ-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-オイックアシッド（0.0970 g, 0.251 mmol）、HATU（0.0950 g, 0.251 mmol）、DIPEA（0.0880 mL, 0.501 mmol）を加え、室温で2.5時間撹拌した。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=90/10, 75/25）で精製し、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (1-(9H-フルオレン-9-イル)-3-オキソ-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-オイル)-L-バリネート（0.0710 g, 43.2%）を白色アモルファスとして得た。
ESI/MS m/z : 985[M+H]+
【０３５６】
工程2
工程1の生成物（0.0150 g, 0.015 mmol）をDMF（1.00 mL）に溶解し、ピペリジン（0.00754 mL, 0.0760 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。酢酸エチルを加えて希釈し、2 mol/L塩酸を加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物の1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセチル)-L-バリネート（0.0120 g, quant.）を得て、そのまま次の反応へと用いた。
ESI/MS m/z : 763[M+H]+
【０３５７】
工程3
工程2の生成物（0.0110 g, 0.0150 mmol）及び4-Arm PEG-Acid, MW 20k（0.0500 g, 0.00244 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-54（0.0466 g, 81.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.20-8.20 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.11wt%であることが示された。
【０３５８】
実施例55
化合物N-55の合成
工程1
実施例12の工程1で得られる2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.350 g, 0.652 mmol）、及び（tert-ブトキシカルボニル）グリシン（0.457 g, 2.61 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (tert-ブトキシカルボニル)グリシネート（0.205 g, 46.6%）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 676[M+H]+
【０３５９】
工程2
工程1の生成物（0.205 g, 0.303 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピルグリシネート（0.175 g, quant.）を無色油状物質として得た。
【０３６０】
工程3
工程2の生成物（0.174 g, 0.303 mmol）をDMF（2.00 mL）に溶解し、ジシクロヘキシルアミン2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13オエイト（0.202 g, 0.455 mmol）、HATU（0.173 g, 0.455 mmol）、DIPEA（0.159 mL, 0.909 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=100/0, 50/50）で精製し、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-オイル)グリシネート（0.149 g, 59.8%）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 821[M+H]+
【０３６１】
工程4
工程3の生成物（0.0900 g, 0.110 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセチル)グリシネート（0.0790 g, quant.）を無色油状物質として得た。
【０３６２】
工程5
工程4の生成物（0.00805 g, 0.0110 mmol）、及び4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.0800 g, 0.00186 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-55（0.0680 g, 80.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.30-6.90 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.98wt%であることが示された。
【０３６３】
実施例56
化合物N-56の合成
工程1
実施例10の工程1で得られる2-(4-((S)-3-(((クロロメトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.400 g, 0.808 mmol）及び(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリン（0.702 g, 3.23 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル (tert-ブトキシカルボニル)-L-バリネート（0.194 g, 35.5%）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 676[M+H]+
【０３６４】
工程2
工程１の生成物（0.194 g, 0.286 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル L-バリネート（0.165 g, quant.）を無色油状物質として得た。
【０３６５】
工程3
工程2の生成物（0.165 g, 0.286 mmol）を用いて、実施例55の工程3と同様にして、((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル (2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-オイル)-L-バリネート（0.196 g, 84.0%）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 821[M+H]+
【０３６６】
工程4
工程3の生成物（0.110 g, 0.134 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル (2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセチル)-L-バリネート（0.0970 g, quant.）を無色油状物質として得た。
【０３６７】
工程5
工程4の生成物（0.00805 g, 0.0110 mmol）、及び4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.0800 g, 0.00186 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-56（0.0604 g, 70.9%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.70-6.40 min）だった。
加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.80wt%であることが示された。
【０３６８】
上記化合物番号Ｎ−５４〜Ｎ−５６の構造は以下の通りである。
【表１４】
2020105072.tif 000129
【０３６９】
実施例57
化合物N-57の合成
工程1
実施例12の工程1で得られる2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.223 g, 0.415 mmol）、及びジシクロヘキシルアミン2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13オエイト（0.185 g, 0.415 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-オエート（0.141 g, 44.4%）を黄色アモルファスとして得た。
ESI/MS m/z : 764[M+H]+
【０３７０】
工程2
工程1の生成物（0.141 g, 0.184 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセテート（0.122 g, quant.）を無色油状物質として得た。
【０３７１】
工程3
工程3の生成物（0.0102 g, 0.0150 mmol）、及び4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.110 g, 0.00256 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-57（0.0900 g, 77.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.30-6.90 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.95wt%であることが示された。
【０３７２】
上記化合物番号Ｎ−５７の構造は以下の通りである。
【表１５】
2020105072.tif 000130
【０３７３】
実施例58
化合物番N-58の合成
工程1
実施例12の工程3で得られる(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（0.327 g, 0.529 mmol）、及びNα-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]-Nω-(2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)-L-アルギニン（1.03 g, 1.59 mmol）を用いて、実施例54の工程1と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル Nα-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-Nω-((2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)スルフォニル)-L-アルギニル-L-バリネート（1.0 g, quant.）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1248[M+H]+
【０３７４】
工程2
工程1の生成物（0.0512 g, 0.0410 mmol）を用いて、実施例54の工程2と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル Nω-((2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)スルフォニル)-L-アルギニル-L-バリネート（0.0420 g, quant.）を無色油状物質として得た。
【０３７５】
工程3
工程2の生成物（0.0400 g, 0.0390 mmol）、及び4-Arm PEG-Acid, MW 20k（0.100 g, 0.00487 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして生成物（0.0910 g, 76.0%）を白色固体として得た。
【０３７６】
工程4
工程3の生成物（0.0300 g, 0.00122 mmol）を、TFA（0.489 mL）に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物を少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）を滴下することで析出した固体をろ取した。固体をジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）で洗浄した後、真空乾燥することで化合物N-58（0.0227 g, 79.0%）を白色固体として取得した。生成物のHPLC分析の結果、純度97%（条件B; RT:5.10-6.80 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.59wt%であることが示された。
【０３７７】
実施例59
化合物N-59の合成
工程1
実施例12の工程3で得られる(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（0.128 g, 0.207 mmol）、及びNα-(tert-ブトキシカルボニル)-Nω-((4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニル)スルフォニル)-L-アルギニン（0.151 g, 0.311 mmol）を用いて、実施例54の工程1と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル Nα-(tert-ブトキシカルボニル)-Nω-((4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニル)スルフォニル)-L-アルギニル-L-バリネート（0.212 g, 94.0%）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 1086[M+H]+
【０３７８】
工程2
工程1の生成物（0.212 g, 0.195 mmol）をDCM（2.00 mL）に溶解し、TFA（0.752 mL, 0.00976 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去し、粗生成物の1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル Nω-((4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニル)スルフォニル)-L-アルギニル-L-バリネート（0.192 g, quant.）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 986[M+H]+
【０３７９】
工程3
工程2の生成物（0.0190 g, 0.0200 mmol）、及び4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.140 g, 0.00326 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして生成物（0.139 g, 91.0%）を白色固体として得た。
【０３８０】
工程4
工程3の生成物（0.139 g, 0.00296 mmol）をTFA/トリイソプロピルシラン（1.00 mL/0.0500 mL）溶液に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物を少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）を滴下することで析出した固体をろ取した。固体をジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）で洗浄した後、真空乾燥することで化合物N-59（0.105 g, 77.0%）を白色固体として取得した。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.40-6.40 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.80wt%であることが示された。
【０３８１】
上記化合物番号Ｎ−５８および５９の構造は以下の通りである。
【表１６】
2020105072.tif 000131
【０３８２】
実施例60
化合物N-60の合成
実施例33の工程3で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-L-バリネート（0.0540 g, 0.0390 mmol）及び、4-Arm PEG-Acid, MW 20k（0.100 g, 0.00487 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-60（0.0927 g, 73.2%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:4.50-9.50 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が10.0wt%であることが示された。
【０３８３】
実施例61
化合物N-61の合成
実施例33の工程3で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-L-バリネート（0.0320 g, 0.0230 mmol）及び、4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.100 g, 0.00233 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-61（0.0690 g, 61.2%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%(条件B; RT:6.60-8.90 min)だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が6.11wt%であることが示された。
【０３８４】
上記化合物番号Ｎ−６０およびＮ−６１の構造は以下の通りである。
【表１７】
2020105072.tif 000132
【０３８５】
実施例62
化合物N-62の合成
工程1
参考例4で得られる(1R,3S,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシリックアシッド（6.61 mg, 0.0230 mmol）をDMF（1.00 mL）に溶解し、COMU（0.0300 g, 0.0700 mmol）、DIPEA（0.0200 mL, 0.116 mmol）を加え、室温で10分間撹拌した。実施例54の工程2で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセチル)-L-バリネート（0.0390 g, 0.0510 mmol）を加え、50℃で2時間撹拌したのち、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100/0, 90/10）で精製し、tert-ブチル (1R,3S,4S)-2-(((2R,9S)-3-((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)-6,9-ジイソプロピル-2-(ナフタレン-1-イル)-4,8,11-トリオキソ-5,7,13,16-テトラオキサ-3,10-ジアザオクタデカン-18-イル)カルバモイル)-3-(((2R,9S)-3-((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)-6,9-ジイソプロピル-2-(ナフタレン-1-イル)-4,8,11-トリオキソ-5,7,15,18-テトラオキサ-3,10-ジアザイコサン-20-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.0560 g, quant.）を得た。
【０３８６】
工程2
工程1の生成物（0.0560 g, 0.0320 mmol）をDCM（1.00 mL）に溶解し、TFA（0.243 mL, 0.00315 mmol）を加えて、0 ℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、生成物（0.0110 g, 20.8%）を黄色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 1675[M+H]+
【０３８７】
工程3
工程2の生成物（0.0110 g, 0.00658 mmol）、及び4-Arm PEG-Acid, MW 20k（0.0300 g, 0.00146 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-62（0.0320 g, 81.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.80-9.50 min）だった。
加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が5.56wt%であることが示された。
【０３８８】
上記化合物番号Ｎ−６２の構造は以下の通りである。
【表１８】
2020105072.tif 000133
【０３８９】
実施例63
化合物N-63の合成
実施例40の工程2で得られたビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 5-アミノイソフタレート（33.0 mg, 0.0290 mmol）及び4-Arm PEG-Acid, MW 20k（75.0 mg, 0.00400 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-63（56.0 mg, 61%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度100%だった（条件A; RT:5.10-7.50 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が4.96wt%であることが示された。
【０３９０】
上記化合物番号Ｎ−６３の構造は以下の通りである。
【表１９】
2020105072.tif 000134
【０３９１】
実施例64
化合物N-64の合成
実施例45の工程2で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (2-(((2S)-1-(1-(((1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)グリシル-L-バリネート（0.0250 g, 0.0190 mmol）及び、4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.100 g, 0.0233 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-64（0.0849 g, 76.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.60-7.90 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.62wt%であることが示された。
【０３９２】
上記化合物番号Ｎ−６４の構造は以下の通りである。
【表２０】
2020105072.tif 000135
【０３９３】
実施例65
化合物N-65の合成
実施例33の工程3で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-L-バリネート（0.0170 g, 0.0280 mmol）及び、8-Arm PEG-Acid, MW 40k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PSB-834）（0.100 g, 0.00232 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-65（0.0840 g, 76.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.50-8.40 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が5.28wt%であることが示された。
【０３９４】
実施例66
化合物N-66の合成
工程1
実施例15の工程5で得られた化合物（0.024 g, 0.037 mmol）および8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.1g）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、生成物（87.7 mg, 79%）を白色固体として得た。
【０３９５】
工程2
工程1の生成物（87.7 mg）、実施例15の工程6と同様にして、化合物N-66（61.3 mg,収率71%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98.6%だった（条件A; RT:5.20-6.90 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.76wt%であることが示された。
【０３９６】
上記化合物番号Ｎ−６５および６６の構造は以下の通りである。
【表２１】
2020105072.tif 000136
【０３９７】
実施例67
化合物N-67の合成
実施例55の工程4で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセチル)グリシネート（0.0560 g, 0.0780 mmol）、及び8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.280 g, 0.00650 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-67（0.280 g, 88.0%）を淡黄色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.30-7.20 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.51wt%であることが示された。
【０３９８】
実施例68
化合物N-68の合成
実施例56の工程4で得られる((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル (2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセチル)-L-バリネート（0.0680 g, 0.0950 mmol）、及び8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.340 g, 0.00789 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-68（0.285 g, 74.1%）を淡黄色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.30-7.40 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.14wt%であることが示された。
【０３９９】
上記化合物番号Ｎ−６７および６８の構造は以下の通りである。
【表２２】
2020105072.tif 000137
【０４００】
実施例69
化合物N-69の合成
実施例57の工程2で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセテート（0.0810 g, 0.123 mmol）、及び8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.440 g, 0.0102 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-69（0.423 g, 86.0%）を淡黄色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.30-7.80 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.99wt%であることが示された。
【０４０１】
上記化合物番号Ｎ−６９の構造は以下の通りである。
【表２３】
2020105072.tif 000138
【０４０２】
実施例70
化合物N-70の合成
工程1
実施例59の工程2で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル Nω-((4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニル)スルフォニル)-L-アルギニル-L-バリネート（0.104 g, 0.106 mmol）、及び8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.380 g, 0.00882 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、生成物（0.374 g, 83.0%）を白色固体として得た。
【０４０３】
工程2
工程1の生成物（0.374 g, 0.00735 mmol）を用いて、実施例59の工程4と同様にして、N-70（0.300 g, 83.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98%（条件B; RT:5.40-6.70 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.46wt%であることが示された。
【０４０４】
上記化合物番号Ｎ−７０の構造は以下の通りである。
【表２４】
2020105072.tif 000139
【０４０５】
実施例71
化合物N-71の合成
実施例28の工程2で得られる(1R,3S,4S)-ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート（0.0630 g, 0.0560 mmol）、及び8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.200 g, 0.00464 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-71（0.197 g, 82.0%）を薄黄色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:6.50-9.80 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が7.10wt%であることが示された。
【０４０６】
上記化合物番号Ｎ−７１の構造は以下の通りである。
【表２５】
2020105072.tif 000140
【０４０７】
実施例72
化合物N-72の合成
実施例33の工程3で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-L-バリネート（0.0580 g, 0.0420 mmol）及び8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.150 g, 0.00348 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-72（0.147 g, 78.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:4.50-9.80 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が8.34wt%であることが示された。
【０４０８】
上記化合物番号Ｎ−７２の構造は以下の通りである。
【表２６】
2020105072.tif 000141
【０４０９】
実施例73
化合物C-1の合成
参考例1で得られるエボカルセト（140 mg, 0.375 mmol）をDCM（2 mL）に懸濁し、mPEG-OH, MW 1k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PJK-206）（150 mg, 0.150 mmol）、EDC（144 mg, 0.750 mmol）、DMAP（18.0 mg, 0.150 mmol）を加えて終夜撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100/0, 90/10）で精製し、化合物C-1（112 mg, 55%）をろう状化合物として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が26.6wt%であることが示された。
【０４１０】
実施例74
化合物C-2の合成
参考例1で得られるエボカルセト（70.0 mg, 0.188 mmol）を用いて、実施例73と同様にして、化合物C-2（109 mg, 62%）をろう状化合物として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が16.3wt%であることが示された。
【０４１１】
実施例75
化合物C-3の合成
参考例1で得られるエボカルセト（9.00 mg, 0.131 mmol）をDCM（1 mL）に懸濁させ、塩化オキサリル（0.023 mL, 0.262 mmol）、DMF 1滴を加えて0 ℃で5分撹拌した。溶媒を減圧留去した後、溶媒と過剰の塩化オキサリルを減圧留去した後、粗生成物をDCM（1 mL）に溶解させた。mPEG-OH, MW 5k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PJK-204）（262 mg, 0.052 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100/0, 90/10）で精製し、冷ジエチルエーテルを加えて析出させることで化合物C-3（208 mg, 74%）を得た。生成物のHPLC分析の結果、純度91%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.6wt%であることが示された。
【０４１２】
上記化合物番号Ｃ−１〜Ｃ−３の構造は以下の通りである。
【表２７】
2020105072.tif 000142
【０４１３】
実施例76
化合物C-4 の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）をDCM（2 mL）に溶解し、EDC（77.0 mg, 0.401 mmol）、N-Boc-L-バリノール（65.0 mg, 0.320  mmol）、DMAP（9.80 mg, 0.080 mmol）、TEA（0.0570 mL, 0.0800 mmol）を加え、10時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水、酢酸エチルを加え、Presep（登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL）を通してろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=70/30)で精製し、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（158 mg, 収率106%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.47-1.42 (m, 9H), 0.98-0.86 (m, 6H).
ESI/MS m/z : 560[M+H]+
【０４１４】
工程2
工程1で得られた(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（40.0 mg, 0.0710 mmol）をDCM（1 mL）に溶解し、TFA（1 mL）を加え、2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
続いて、mPEG-AA, MW 10k（200 mg, 0.0190 mmol）、EDC（46.0 mg, 0.238 mmol）、DMAP（2.30 mg, 0.0190 mmol）を加え、減圧下一定量の溶媒を留去した後に、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物を少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）を滴下することで析出した固体をろ取した。得られた固体を2-プロパノールに懸濁させ、室温で1時間撹拌した。その後、固体をろ取し、2-プロパノールで洗浄した後、真空乾燥することで化合物C-4（133 mg, 収率64%）を取得した。生成物のHPLC分析の結果、純度85%（条件A; RT:4.85 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.88wt%であることが示された。
【０４１５】
実施例77
化合物C-5の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（89.3 mg, 0.186 mmol）及びN-Boc-L-ロイシノール（0.053 mg, 0.241 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、((S)-4-メチル-1-(2-(4-((S-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド)ペンタン-2-イル)カルバメート（104 mg, 98%）を油状物質として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (1H, m), 7.90-7.86 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72-7.69 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.52-7.44(3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.79 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.39 (1H, br), 4.03 (2H, d, J = 4.4 Hz), 389 (1H, br), 3.51 (2H, s), 3.45-3.33 (3H, m), 3.23-3.13 (1H, m), 3.09-3.01 (1H, m), 2.25-2.11 (1H, m), 1.95-1.82 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 9.2 Hz), 1.45-1.41 (9H, s), 1.30-1.18 (2H, m), 0.90-0.85 (6H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz).
ESI/MS m/z : 574[M+H]+
【０４１６】
工程2
工程1で得られた((S)-4-メチル-1-(2-(4-((S-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド)ペンタン-2-イル)カルバメートを用いて、実施例4の工程2と同様にして、化合物C-5（158 mg, 94%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98.8%だった（条件A; RT:4.00-5.50 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.23wt%であることが示された。
【０４１７】
実施例78
化合物C-6の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び (S)-(-)-N-Boc-tert-ロイシノール（70.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブチル 2-(4-((S)-3-(((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（173 mg, quant.）を得た。
1H-NMR (400MHZ, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.48-1.42 (m, 6H), 0.91 (s, 9H).
ESI/MS m/z : 574[M+H]+
【０４１８】
工程2
工程1の生成物を用いて、実施例4の工程2と同様にして、化合物C-6（137 mg, 66%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度90%（条件A; RT:4.85 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.84wt%であることが示された。
【０４１９】
実施例79
化合物C-7の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及びN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-2-フェニルグリシノール（76.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルエチル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（141 mg, 89%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.40-7.19 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (br s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.47-3.35 (m, 3H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48-1.36 (m, 9H).
ESI/MS m/z : 594[M+H]+
【０４２０】
工程2
工程1の生成物を用いて、実施例4の工程2と同様にして、化合物C-7（154 mg, 74%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度93%（条件A; RT:4.84 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.64wt%であることが示された。
【０４２１】
実施例80
化合物C-8 の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及びN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニノール（81.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（154 mg, 95%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.34-7.15 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.62-4.56 (br m, 1H), 4.08-3.94 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.87-2.82 (br m, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.44-1.37 (m, 9H).
ESI/MS m/z : 609[M+H]+
【０４２２】
工程2
工程1の生成物を用いて、実施例4の工程2と同様にして、化合物C-8（156 mg, 75%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度93%（条件A; RT:4.86 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.30wt%であることが示された。
【０４２３】
実施例81
化合物C-9の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び参考例7で得られるtert-ブチル (2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)カルバメート（70.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ-4-メチルペンタン-2-イル 2-(4-((S)-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（137 mg, 89%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.02-4.94 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.58-4.51 (br m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.23-3.03 (m, 3H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47-1.39 (m, 9H), 1.33-1.22 (m, 3H), 0.96-0.82 (m, 6H).
ESI/MS m/z : 575[M+H]+
【０４２４】
工程2
工程1の生成物を用いて、実施例4の工程2と同様にして、化合物C-9（167 mg, 80%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.78 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.45wt%であることが示された。
【０４２５】
実施例82
化合物C-10の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び参考例8で得られるtert-ブチル (2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)カルバメート（70.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3,3-ジメチルブタン-2-イル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（125 mg, 82%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.52-4.44 (br m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.49-3.34 (m, 4H), 3.18 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.87 (s, 9H).
ESI/MS m/z : 575[M+H]+
【０４２６】
工程2
工程1の生成物を用いて、実施例4の工程2と同様にして、化合物C-10（156 mg, 75%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.75 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.21wt%であることが示された。
【０４２７】
実施例83
化合物C-11の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び参考例9で得られるtert-ブチル (2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)カルバメート（81.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン-2-イル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（147 mg, 91%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.61-4.53 (br m, 1H), 3.48-3.30 (m, 6H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).
ESI/MS m/z : 609[M+H]+
【０４２８】
工程2
工程1で得られた1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン-2-イル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテートを用いて、実施例76の工程2と同様にして、化合物C-11（154 mg, 74%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%（条件A; RT:4.76 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.57wt%であることが示された。
【０４２９】
上記化合物番号Ｃ−４〜Ｃ−１１の構造は以下の通りである。
【表２８】
2020105072.tif 000143
【０４３０】
実施例84
化合物C-12の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及びN-Boc-2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール（61.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロピル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（145 mg, quant.）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.46-1.38 (m, 9H), 1.23 (s, 6H).
ESI/MS m/z : 547[M+H]+
【０４３１】
工程2
工程1の生成物を用いて、実施例76の工程2と同様にして、化合物C-12（136 mg, 65%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度85%（条件A; RT:4.84 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.65wt%であることが示された。
【０４３２】
実施例85
化合物番号C-13の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（200 mg, 0.534 mmol）及びtert-ブチル-(R)-3-ヒドロキシピロリジン1-カルボキシレート（150 mg, 0.801 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、
tert-ブチル(R)-3-(2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート（311 mg, quant.）を得た。
ESI/MS m/z : 544[M+H]+
【０４３３】
工程2
工程1の生成物（277 mg, 0.051 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、(R)-ピロリジン-3-イル-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（167 mg, 74%）を得た。
ESI/MS m/z :444 [M+H]+
【０４３４】
工程3
工程2で得られた(R)-ピロリジン-3-イル-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（16 mg, 0.36 mmol）及びmPEG-AA, MW 10k（150 mg, 0.014 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物C-13（136 mg, 87%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度90%（条件A; rt 4.9 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.74wt%であることが示された。
【０４３５】
実施例86
化合物番号C-14の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（200 mg, 0.534 mmol）及びtert-ブチル-(R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（101 mg, 0.502 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、
tert-ブチル-(R)-3-(2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート（230mg, 78%）を得た。
ESI/MS m/z : 558[M+H]+
【０４３６】
工程2
工程1の生成物（291mg, 0.052mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、(R)-ピペリジン3-イル-2-(4-((S)-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（212 mg, 89%）を得た。
ESI/MS m/z :458[M+H]+
【０４３７】
工程3
工程2の生成物(16 mg, 0.36 mmol)及びmPEG-AA, MW 10k（150 mg, 0.014 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物C-13（143 mg, 91%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度93%（条件A; rt 4.88 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3 wt%であることが示された。
【０４３８】
実施例87
化合物C-15の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び(1S,2S)-トランス-N-Boc-アミノシクロヘキサノール（69.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、(1S,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（86.0 mg, 収率56%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.63-4.49 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 3H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.33-1.10 (m, 4H).
ESI/MS m/z : 573[M+H]+
【０４３９】
工程2
工程1の生成物（30.0 mg, 0.0520 mmol）をDCM（1 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、2時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗生成物(1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテートをそのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.57 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.52 (br s, 2H), 4.46-4.35 (m, 2H), 3.94-3.80 (m, 3H), 3.70 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.49-1.21 (m, 6H).
【０４４０】
工程3
工程2の生成物（27.0 mg, 0.0460 mmol）をDCM（2 mL）に溶解し、mPEG-AA, MW 10k（200 mg, 0.0180 mmol）、EDC（44.0 mg, 0.231 mmol）、DMAP（2.30 mg, 0.0180 mmol）、TEA（0.0520 mL, 0.370 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物を少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）を滴下することで析出した固体をろ取した。得られた固体を2-プロパノールに懸濁させ、室温で1時間撹拌した。その後、固体をろ取し、2-プロパノールで洗浄した後、真空乾燥することで化合物C-15（168 mg, 収率81%）を取得した。生成物のHPLC分析の結果、純度98%（条件A; RT:4.77 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.32wt%であることが示された。
【０４４１】
実施例88
化合物C-16の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び(1R,2S)-シス-N-Boc-2-アミノシクロヘキサノール（69.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、(1R,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（102 mg, 収率67%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.41-4.33 (br m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47-1.23 (m, 14H).
ESI/MS m/z : 573[M+H]+
【０４４２】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例87の工程2〜3と同様にして、化合物C-16（161 mg, 77%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度95%（条件A; RT:4.78 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.99wt%であることが示された。
【０４４３】
実施例89
化合物C-17の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（150 mg, 0.401 mmol）及び(1S,2S)-トランス-N-Boc-2-アミノシクロペンタノール（105 mg, 0.521 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、(1S,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（209 mg, 収率94%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.74-4.56 (br m, 1H), 3.95-3.80 (br m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 2H), 2.04-1.83 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.48-1.38 (m, 9H).
ESI/MS m/z : 559[M+H]+
【０４４４】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例87の工程2〜3と同様にして、化合物C-17（164 mg, 79%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.74 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.42wt%であることが示された。
【０４４５】
実施例90
化合物C-18の合成
工程1〜2
実施例89の工程1で得られた(1S,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート及びmPEG-AA, MW 30kを用いて、実施例15の工程2〜3と同様にして、化合物C-18（2.09 g, 86%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.83 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.743wt%であることが示された。
【０４４６】
実施例91
化合物C-19の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び(1R,2S)-シス-N-Boc-2-アミノシクロペンタノール（64.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、(1R,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（134 mg, 収率90%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.46-4.38 (br m, 1H), 4.00-3.88 (br m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.47-3.35 (m, 3H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 3H), 1.76-1.64 (m, 3H), 1.61-1.50 (m, 4H), 1.48-1.36 (m, 9H).
ESI/MS m/z : 559[M+H]+
【０４４７】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例87の工程2〜3と同様にして、化合物C-19（162 mg, 78%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.69 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.79wt%であることが示された。
【０４４８】
上記化合物番号Ｃ−１２〜Ｃ−１９の構造は以下の通りである。
【表２９】
2020105072.tif 000144
【０４４９】
実施例92
化合物C-20の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及N-Boc-4-ヒドロキシアニリン（67.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル 2-(4-((S)-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（131 mg, 収率87%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.50-6.40 (m, 3H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.47-3.37 (m, 3H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
ESI/MS m/z : 567[M+H]+
【０４５０】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例87の工程2〜3と同様にして、化合物C-20（136 mg, 65%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.82 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.09wt%であることが示された。
【０４５１】
実施例93
化合物C-21の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び参考例10で得られるtert-ブチル(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)カルバメート（72.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルフェニル 2-(4-((S)-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（135 mg, 収率87%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.39 (br s, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.50-3.36 (m, 3H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
ESI/MS m/z : 581[M+H]+
【０４５２】
工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例87の工程2〜3と同様にして、化合物C-21（136 mg, 65%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度95%（条件A; RT:4.80 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.111wt%であることが示された。
【０４５３】
実施例94
化合物C-22の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（140 mg, 0.374 mmol）及び参考例11で得られるtert-ブチル(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)カルバメート（106 mg, 0.449 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,6-ジメチルフェニル 2-(4-((S)-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（189 mg, 収率85%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 (br s, 2H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.34 (br s, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.98 (s, 6H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H).
ESI/MS m/z : 595[M+H]+
【０４５４】
工程2〜3
工程1で得られた4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,6-ジメチルフェニル 2-(4-((S)-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテートを用いて、実施例87の工程2〜3と同様にして、化合物C-22（157 mg, 75%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.84 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.202wt%であることが示された。
【０４５５】
実施例95
化合物C-23の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（527 mg, 1.41 mmol）をDCM（4 mL）に懸濁し、参考例6で得られるtert-ブチル 1-イミノ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボキシレート 1-オキシド（0.22 g, 0.938 mmol）、EDC（360 mg, 1.87 mmol）、DMAP（23 mg, 0.188 mmol）を加えて終夜撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=96/4）で精製し、tert-ブチル 1-((2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセチル)イミノ)-1λ6-チオモルホリン-4-カルボキシラート 1-オキシド（329 mg, 59%）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.88 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.49 (3H, td, J = 9.1, 5.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.80 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.02 (2H, br), 3.60 (2H, s), 3.52 (4H, t, J = 11.3 Hz), 3.44-3.37 (3H, m), 3.19 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.08 (3H, dt, J = 15.9, 5.7 Hz), 2.16 (1H, t, J = 10.6 Hz), 1.89 (1H, dd, J = 12.0, 7.5 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.45 (9H, s).
ESI/MS m/z : 591[M+H]+
【０４５６】
工程2
工程1の生成物（0.13 g, 0.22 mmol）をDCM（0.8 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0.8 mL）を加えて30分撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、減圧濃縮した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-オキシド-1λ6-チオモルホリン-1-イリデン)アセタミド（85.9 mg, 収率80%）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 6.3, 3.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.49 (3H, td, J = 9.1, 5.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.80 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.65 (2H, d, J = 13.0 Hz), 3.53 (2H, s), 3.40 (3H, dt, J = 17.1, 5.6 Hz), 3.29 (2H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 16.6, 7.2 Hz), 3.14-3.04 (5H, m), 2.18 (1H, dd, J = 11.7, 6.3 Hz), 1.89 (1H, dd, J = 12.1, 7.2 Hz), 1.52 (4H, d, J = 6.3 Hz).
ESI/MS m/z : 491[M+H]+
【０４５７】
工程3
工程2の生成物（29 mg,0.06 mmol）とmPEG-AA, MW 10k（0.25 g）を用い、実施例1と同様の方法で化合物C-23（0.208 g, 収率80%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度81%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.72wt%であることが示された。
【０４５８】
実施例96
化合物C-24の合成
実施例23工程2で得られる化合物（64 mg, 0.13 mmol）とmPEG-AA, MW 30k（1.6 g）を用い、実施例23の工程3と同様の方法にて化合物C-24（1.45g, 収率89%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.23wt%であることが示された。
【０４５９】
上記化合物番号Ｃ−２０〜Ｃ−２４の構造は以下の通りである。
【表３０】
2020105072.tif 000145
【０４６０】
実施例97
化合物C-25の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（200 mg, 0.534 mmol）をDCM（15 mL）に懸濁させ、EDC（133 mg, 0.694 mmol）、プロパルギルアルコール（0.0640 mL, 1.07 mmol）、HOBT（106 mg, 0.694 mmol）を加えて4時間撹拌した。反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、プロプ-2-イン-1-イル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（179 mg, 81%）を油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.86-1.92 (1H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.45 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 8.6, 5.3 Hz), 3.15-3.23 (1H, m), 3.35-3.47 (3H, m), 3.54 (2H, s), 4.66 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.79 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.42-6.45 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47-7.51 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86-7.89 (1H, m), 8.22 (1H, t, J = 4.8 Hz).
ESI/MS m/z : 413[M+H]+
【０４６１】
工程2
工程1の生成物（54.0 mg, 0.131 mmol）とmPEG-Azide, MW 10k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PSB-2023）（450 mg, 0.0440 mmol）を1,4-ジオキサン（1 mL）、水（0.2 mL）に溶解させ、ナトリウム(R)-2-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)-4-ヒドロキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-オラート)（17.0 mg, 0.0870 mmol）、硫酸銅五水和物（16.0 mg, 0.0650 mmol）を加えて48時間撹拌した。反応液にアンモニア水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=95/5、93/7）で精製した。得られた固体を冷ジエチルエーテルでリスラリーし、ろ取した。ろ物を酢酸エチルに懸濁し、遠心分離した後、取得した粉を乾燥させ、化合物C-25（124 mg, 26%）を得た。生成物のHPLC分析の結果、純度91%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.2wt%であることが示された。
【０４６２】
上記化合物番号Ｃ−２５の構造は以下の通りである。
【表３１】
2020105072.tif 000146
【０４６３】
実施例98
化合物C-26の合成
実施例81の工程1で得られた1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ-4-メチルペンタン-2-イル 2-(4-((S)-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート及び4arm PEG Carboxyl, MW 40000を用いて、実施例76の工程2と同様にして、化合物C-26（876 mg, 84%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.95 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.89wt%であることが示された。
【０４６４】
実施例99
化合物C-27の合成
実施例11の工程1で得られた1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン-2-イル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート及び4arm PEG Carboxyl, MW 40000を用いて、実施例76の工程2と同様にして、化合物C-27（671 mg, 64%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.95 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.50wt%であることが示された。
【０４６５】
実施例100
化合物C-28の合成
実施例23工程2で得られる化合物（160 mg, 0.326 mmo）と4arm PEG Carboxyl, MW 40000（1.4 g）を用い、実施例23の工程3と同様の方法にて化合物C-24（1.21 g, 収率83%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度96%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.75wt%であることが示された。
【０４６６】
上記化合物番号Ｃ−２６〜Ｃ−２８の構造は以下の通りである。
【表３２】
2020105072.tif 000147
【０４６７】
実施例101
化合物C-29の合成
工程1
実施例83の工程1で得られた1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン-2-イル 2-(4-((S)-3(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（50.0 mg, 0.0820 mmol）をDCM（1 mL）に溶解し、TFA（1 mL）を加え、1時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
続いて、参考例4で得られる7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシク[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシリックアシッド（10.0 mg, 0.0350 mmol）、EDC（34.0 mg, 0.175 mmol）、DMAP（4.30 mg, 0.0350 mmol）を加え、減圧下一定量の溶媒を留去した後に、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=40/60）で精製し、(((1R,3S,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボニル)ビス(アザネジル))ビス(3-フェニルプロパン-1,2-ジイル) ビス(2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート)（25.0 mg, 56%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.19 (m, 2H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.53-7.44 (m, 6H), 7.24-7.14 (m, 6H), 7.13-7.07 (m, 4H), 7.06-6.98 (m, 4H), 6.45-6.37 (m, 4H), 5.16-5.06 (m, 2H), 4.83-4.74 (m, 2H), 4.42-4.16 (m, 2H), 3.69-3.23 (m, 14H), 3.22-3.12 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.92-2.68 (m, 4H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.45-1.38 (m, 9H).
ESI/MS m/z : 1265[M+H]+
【０４６８】
工程2
工程1の生成物（25.0 mg, 0.0200 mmol）及び4arm PEG Carboxyl, MW 40000（100 mg, 2.33 μmol）を用いて、実施例76の工程2と同様にして、化合物C-29（55.0 mg, 収率50%）を得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%（条件A; RT:5.01 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.68wt%であることが示された。
【０４６９】
実施例102
化合物C-30の合成
工程1
実施例23の工程2で得られる化合物（150 mg, 0.307 mmol）と参考例4で得られる化合物（35 mg, 0.123 mmol）をDCM（2 mL）に溶解させ、EDC（118 mg, 0.613 mmol）、DMAP（15 mg, 0.123 mmol）、TEA（51 μL, 0.368 mmol）を加え終夜撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム/メタノール=1/0、97/3）で精製し、tert-ブチル（1R,3S,4S）-2,3-ビス(1-((2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセチル)イミノ)-1-オキシド-1λ6-チオモルホリン4-カルボニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（138mg, 収率91%）を白色アモルファスとして得た。
ESI/MS m/z : 616[M/2+H]+
【０４７０】
工程2
工程1の生成物（0.19 g, 0.154 mmol）をDCM（2 mL）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え3時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈した後減圧濃縮し、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=1/0, 85/15）で精製し、N,N’-(((1R,3S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボニル)-ビス(1-オキシド-1λ6-チオモルホリン-4-イル-1-イリデン))ビス(2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド（120 mg, 収率69%）を白色アモルファスとして得た。
ESI/MS m/z : 566[M/2+H]+
【０４７１】
工程3
工程2の生成物（231 mg, 0.205 mol）と4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.88 g）をDMF（6 mL）に溶解させた後、COMU（0.11 g, 0.256 mmol）、TEA（43 μL, 0.307 mmol）を加え、終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、限外ろ過によって精製し、化合物C-30（814 mg, 収率84%）を黄色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度96%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が6.06wt%であることが示された。
【０４７２】
上記化合物番号Ｃ２９およびＣ−３０の構造は以下の通りである。
【表３３】
2020105072.tif 000148
【０４７３】
実施例103
化合物C-31の合成
実施例83の工程1で得られた1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン-2-イル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート及び8-Arm PEG-Acid, MW 40kを用いて、実施例4の工程2と同様にして、化合物C-31（102 mg, 47%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.92 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.01wt%であることが示された。
【０４７４】
実施例104
化合物C-32の合成
実施例23の工程2で得られる化合物（18 mg, 0.037 mmo）と8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.1 g）を用い、実施例23の工程3と同様の方法にて化合物C-32（72 mg, 収率66%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が4.44 wt%であることが示された。
【０４７５】
上記化合物番号Ｃ−３１およびＣ−３２の構造は以下の通りである。
【表３４】
2020105072.tif 000149
【０４７６】
実施例105
化合物C-33の合成
実施例30の工程2で得られる化合物（273 mg、0.241 mmol）と4arm PEG Carboxyl, MW 40000（520 mg）を用い、実施例30の工程3と同様の方法にて化合物C-33（487 mg, 収率78%）を黄色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が9.26 wt%であることが示された。
【０４７７】
上記化合物番号Ｃ−３３の構造は以下の通りである。
【表３５】
2020105072.tif 000150
【０４７８】
試験例１：カニクイザル血漿を用いた血漿中安定性評価
雄性カニクイザルのプール血漿（新日本科学、ヘパリン採血）に化合物を添加した時の血漿中安定性を評価した（各化合物n=2）。サル血漿を96ウェルプレートに分注し、CO2インキュベーター内で37℃にて約3時間プレインキュベーションした。その後、リン酸緩衝液（PBS）（1/15 mol/L、pH7.4）あるいは超純水に溶解した試験化合物をエボカルセト濃度として1 μmol/Lの濃度になるよう血漿に添加し、十分に撹拌したものをCO2インキュベーター内で24時間静置した。翌日各試料を回収し、内標準物質（50 ng/mL エボカルセト標識体。エボカルセト標識体は対応する原料を用いて公知の方法により合成した）及び0.1%ギ酸を含むアセトニトリルを加えて撹拌後、遠心分離（5000×g、4℃、5分）した。その上清50 μLを採取し、0.1%ギ酸100μLを添加し測定試料とした。
【０４７９】
測定試料中のエボカルセト濃度は液体クロマトグラム−タンデム型質量分析計（LC/MS/MS）を用いて測定した。定量したエボカルセト濃度を、添加した理論濃度で除する事によりエボカルセト放出率（%）を算出した。結果を表３９および４０に示す。表３９および４０の結果によれば、血漿添加後２４時間のエボカルセト放出率(%)が、いずれの化合物も０．５〜２５％の間に存在し、薬物動態学的観点から、良好であることが分かった。
【０４８０】
LC/MS/MSを用いたエボカルセト定量方法を以下に示す。
機器
・ポンプ：ACQUITY Binary Solvent Manager (Waters)
・オートサンプラー：ACQUITY Sample Manager FTN (Waters)
・MS/MS：API6500QTRAP (ABSCIEX)
・Analystバージョン：Analyst 1.6.2
液体クロマトグラム条件
・移動相A：0.1%ギ酸
・移動相B：0.1%ギ酸含有アセトニトリル
・流速：0.25 mL/min
・グラジエント：以下の表３７に示す。
【０４８１】
【表３６】
2020105072.tif 000151
【０４８２】
・分析カラム：ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm, 2.1 mmI.D.×150 mm) (Waters)
・プレカラム：VanGuard Pre-Column BEH C18 (1.7μm, 2.1 mmI.D.×5 mm) (Waters )
・カラム温度：30℃
・注入量：5 μL
【０４８３】
質量分析条件
・イオン化法：Electrospray ionization（ESI）、positive
・検出法：Multiple reaction monitoring（MRM）
・ソース温度：500℃
・イオンスプレー電位：5500 V
・ネブライザーガス：20
・カーテンガス：15
・コリジョンガス：12
【０４８４】
【表３７】
2020105072.tif 000152
【０４８５】
【表３８】
2020105072.tif 000153
【０４８６】
【表３９】
2020105072.tif 000154
【０４８７】
試験例２：カニクイザルに静脈内投与した時の薬物動態評価
生理食塩水に溶解（エボカルセトとして0.5 mg/mL）した化合物を雄性カニクイザル（Nafovanny、年齢3-6歳）に静脈内投与した（投与量：エボカルセトとして1 mg/kg、各群n=2）。投与直前、投与後0.25、1、4、8、24、48、96及び168時間にヘパリン処理したシリンジを用いて血液（約500 μL）を採取し、遠心分離後血漿を得た。血漿試料に内標準物質を含むアセトニトリル（同上）及び0.1%ギ酸を加えて撹拌後、遠心分離（5000×g、4℃、5分）した。その上清50 μLを採取し、0.1%ギ酸100 μLを添加し測定試料とした。測定試料中のエボカルセト濃度はLC/MS/MS（条件は試験例1と同じ）を用いて測定した。また、エボカルセトの血漿中薬物動態パラメータ（最大血漿中濃度Cmax、消失半減期t1/2、血漿中濃度時間曲線下面積AUC0-t、AUC0-∞）をノンコンパートメントモデル解析により算出した。結果を表４１に示す。表４１の結果によれば、本発明のポリエチレングリコール誘導体はエボカルセトの持続的な血漿中放出を示した。
【０４８８】
【表４０】
2020105072.tif 000155