(57)【要約】      （修正有）【課題】治療薬と結合したペリリルアルコールを含み、加水分解性アシル化脂肪族尾部を含むモノテルペン誘導体、及び前記化合物を含むがんを治療する医薬組成物の提供。【解決手段】以下の式で代表される、特定の化学構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。2020105214.tif 000029【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ；
【化１】
2020105214.tif 000021
（式中、ＲはＣ４〜Ｃ２８直鎖もしくは分岐アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ４〜Ｃ２８
アルケニル、および直鎖もしくは分岐Ｃ４〜Ｃ２８アルキニル基からなる群から選択され
る）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒが１、２、３、４または５個の二重結合を含むＣ４〜Ｃ２８直鎖または分岐アルケニ
ル、または１、２、３、４または５個の三重結合を含む直鎖または分岐Ｃ４〜Ｃ２８アル
キニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩ；
【化２】
2020105214.tif 000022
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
治療上有効量の請求項１、２または３に記載の化合物を哺乳動物に送達するステップを
含む、哺乳動物の疾患を治療する方法。
【請求項５】
前記疾患ががんである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記がんが神経系の腫瘍である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記腫瘍が神経膠芽腫である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記がんが黒色腫、基底細胞がんおよび扁平上皮がんからなる群から選択される皮膚が
んである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記がんが黒色腫である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患が前がん性皮膚病変である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、吸入、鼻腔内、経口、静脈内、局所、経皮、皮下または筋肉内投与され
る、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が局所投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１、２または３に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
式ＩＩＩ；
【化３】
2020105214.tif 000023
（式中、Ｒ１はＣ４〜Ｃ２８直鎖もしくは分岐アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ４〜Ｃ２
８アルケニル、または直鎖もしくは分岐Ｃ４〜Ｃ２８アルキニル基から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が１、２、３、４または５個の二重結合を含むＣ４〜Ｃ２８直鎖または分岐アルケ
ニル、または１、２、３、４または５個の三重結合を含む直鎖または分岐Ｃ４〜Ｃ２８ア
ルキニル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＶの請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化４】
2020105214.tif 000024
【請求項１７】
治療上有効量の請求項１４、１５または１６に記載の化合物を哺乳動物に送達するステ
ップを含む、哺乳動物の疾患を治療する方法。
【請求項１８】
前記疾患ががんである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記がんが神経系の腫瘍である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記腫瘍が神経膠芽腫である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記がんが黒色腫、基底細胞がんおよび扁平上皮がんからなる群から選択される皮膚が
んである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記がんが黒色腫である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患が前がん性皮膚病変である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、吸入、鼻腔内、経口、静脈内、局所、経皮、皮下または筋肉内投与され
る、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が局所投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１４、１５または１６に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
式Ｉ
【化５】
2020105214.tif 000025
の化合物を調製する方法であって、
ａ）テモゾラミド（Ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）をハロゲン化溶媒中で塩化オキサリル
と反応させてテモゾラミドのイソシアネート式Ａ
【化６】
2020105214.tif 000026
を得るステップと、
ｂ）前記テモゾラミドのイソシアネートをハロゲン化溶媒中でペリリルアルコールと反
応させて式Ｂ
【化７】
2020105214.tif 000027
の化合物を得るステップと、
ｃ）前記式Ｂの化合物をエーテル性溶媒中、塩基の存在下で、式Ｃ
【化８】
2020105214.tif 000028
（式中、ＲはＣ４〜Ｃ２８直鎖または分岐アルキル、１、２、３、４または５個の二重
結合を含む直鎖または分岐Ｃ４〜Ｃ２８アルケニル、または１、２、３、４または５個の
三重結合を含む直鎖または分岐Ｃ４〜Ｃ２８アルキニル基からなる群から選択される）
の酸塩化物と反応させて式Ｉの化合物を得るステップと
を含む方法。
【請求項２８】
前記ハロゲン化溶媒が１，２ジクロロエタンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記酸塩化物がリノール酸塩化物である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記塩基がＮａＨである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記エーテル性溶媒がＴＨＦである、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬ならびに脂肪族尾部を含むモノテルペン誘導体に関する。本発明はさ
らに、モノテルペン誘導体を用いてがんを治療する方法および組成物に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照：
本出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年２月１２日に出願さ
れた米国仮特許出願第６２／１１５３９６号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）がんの最も一般的な形態である悪性神経膠腫は、現在、本質的に
不治であると考えられている。種々の悪性神経膠腫の中でも、未分化星状細胞腫（グレー
ドＩＩＩ）および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ；グレードＩＶ）は、その侵攻性の増殖および
現在利用可能な療法に対する耐性のため、特に予後不良である。悪性神経膠腫の現在の標
準治療は、外科手術、電離放射線および化学療法からなる。最近の医学の進歩にもかかわ
らず、過去５０年間に悪性神経膠腫の予後は有意に改善しなかった。Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ
．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｊ  Ｍｅｄ．３５９：４９２−５０７，２００８。Ｓｔｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｒａｄｉ
ｏｔｈｅｒａｐｙ  ｐｌｕｓ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ａｎｄ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔ
ｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ  ｆｏｒ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｊ  Ｍｅｄ．３５２：９８７−９９６，２００５。
【０００４】
種々のタイプの化学療法薬に対する悪性神経膠腫を含む腫瘍の乏しい反応は、通常、固
有の薬剤耐性によるものである。さらに、最初によく反応する腫瘍の獲得耐性および望ま
しくない副作用が、化学療法薬を使用する長期治療を頻繁に妨げる他の課題である。した
がって、これらの課題を克服するために、化学療法薬の種々の類似体が調製されてきた。
類似体には、少なくとも２つの既存の治療薬のハイブリッド分子である新規な治療薬が含
まれる。例えば、シスプラチンは、細胞傷害性共薬（ｃｏｄｒｕｇ）とのＰｔ（ＩＩ）錯
体と結合している、あるいはポルフィリン、胆汁酸、ホルモンまたは膜透過輸送もしくは
細胞内の薬物蓄積を促進する調節因子などの生理活性シャトル成分と結合している。テル
ペンアルコールでエステル化された（６−アミノメチルニコチネート）ジクロリド白金（
ＩＩ）錯体をヒト腫瘍細胞系のパネルで試験した。これらの錯体中のテルペニル部分は、
膜貫通シャトル機能を果たしているようであり、これらの複合体の様々な腫瘍細胞系への
摂取の速度および程度を増加させた。Ｓｃｈｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｎｏｔｅｒｐ
ｅｎｅｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｈｕｔｔｌｅｓ：Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ（６−ｍｉｎｏｍｅ
ｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｏｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）Ｃｏｍ
ｐｌｅｘｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｏ  Ｏｖｅｒｃｏｍｅ  Ｃｉｓｐｌａ
ｔｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，１２８８−１
２９３。
【０００５】
天然モノテルペンであるペリリルアルコール（ＰＯＨ）は、ＣＮＳがん、乳がん、膵が
ん、肺がん、黒色腫および結腸がんを含む種々のがんに対する有効な薬剤であることが示
唆されている。Ｇｏｕｌｄ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎ
ｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｂｙ  ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ．Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ
Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７  Ｊｕｎｅ；１０５（Ｓｕｐｐｌ  ４）：９７７−９７９
。アポトーシス誘導活性を増加させるためにペリリルアルコールとレチノイドの両方を含
むハイブリッド分子が調製された。Ｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｎｅｗ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｇｅｎｔｓ
：ｈｙｂｒｉｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｅｒｉｌｌｙｌ  ａｌ
ｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０，５１，１４６２−１４６６。
【０００６】
共同所有の米国特許公開第２０１３０２０３８２８号明細書は、ペリリルアルコールカ
ルバメートなどの種々のペリリルアルコール誘導体を開示した。例えば、ペリリルアルコ
ール誘導体には、ジメチルセロコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）またはロリ
プラムなどの治療薬と結合したペリリルアルコールが含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許公開第２０１３０２０３８２８号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ  Ｍｅｄ．３５９：４９２−５０７，２００８
【非特許文献２】Ｓｔｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ｐｌｕｓ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ａｎｄ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ  ｆｏｒ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ  Ｍｅｄ．３５２：９８７−９９６，２００５
【非特許文献３】Ｓｃｈｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｈｕｔｔｌｅｓ：Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ（６−ｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）  ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｏｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｏ  Ｏｖｅｒｃｏｍｅ  Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，１２８８−１２９３
【非特許文献４】Ｇｏｕｌｄ，  Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｂｙ  ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ．Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７  Ｊｕｎｅ；１０５（Ｓｕｐｐｌ  ４）：９７７−９７９
【非特許文献５】Ｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｎｅｗ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｇｅｎｔｓ：ｈｙｂｒｉｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｅｒｉｌｌｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０，５１，１４６２−１４６６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
経皮または局所施用のための改善された特性を有するペリリルアルコール誘導体、なら
びに悪性神経膠腫、皮膚がんおよび前がん性皮膚状態などのがんの治療において誘導体を
使用する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本出願の一態様では、医薬組成物が提供される。この組成物は、治療薬と結合したペリ
リルアルコールおよびアシル化脂肪族尾部を含む化合物を含む。脂肪族尾部は、脂肪酸か
ら誘導することができる。いくつかの実施形態では、脂肪族尾部が４〜２８個の炭素原子
を含む。脂肪族鎖は、飽和または不飽和、分岐または非分岐であり得る。
【００１１】
一実施形態では、化合物がペリリルアルコールカルバメートであり、カルバメート基の
窒素が脂肪族尾部でアシル化されている。一実施形態では、治療薬が化学療法薬である。
化学療法薬には、それだけに限らないが、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤
、小胞体ストレス誘発剤、白金化合物、代謝拮抗薬、酵素阻害剤および受容体拮抗薬が含
まれる。特定の実施形態では、治療薬がジメチルセロコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド
（ＴＭＺ）またはロリプラムであり得る。
【００１２】
一実施形態では、化合物が（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［
５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−オクタデカ−９，１２
−ジエノイル−カルバミン酸４−イソプロペニル−シクロヘキサ−１−エニルメチルエス
テルである。別の実施形態では、化合物が（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−イミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−ヘキサデ
カン酸４−イソプロペニル−シクロヘキサ−１−エニルメチルエステルである。
【００１３】
別の態様では、式Ｉ；
【化１】
2020105214.tif 000002
【００１４】
（式中、ＲはＣ４〜Ｃ２８直鎖もしくは分岐アルキル、Ｃ４〜Ｃ２８アルケニルまたは
Ｃ４〜Ｃ２８アルキニル基から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１５】
別の態様では、Ｒが１、２、３、４または５個の二重結合を含むＣ４〜Ｃ２８直鎖また
は分岐アルケニルである式Ｉによる化合物が提供される。
【００１６】
別の態様では、Ｒが１、２、３、４または５個の三重結合を含むＣ４〜Ｃ２８直鎖また
は分岐アルキニルである式Ｉによる化合物が提供される。
【００１７】
別の態様では、式ＩＩ；
【化２】
2020105214.tif 000003
【００１８】
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１９】
別の態様では、式ＩＩＩ；
【化３】
2020105214.tif 000004
【００２０】
（式中、Ｒ１はＣ４〜Ｃ２８直鎖もしくは分岐アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ４〜Ｃ２
８アルケニル、または直鎖もしくは分岐Ｃ４〜Ｃ２８アルキニル基から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２１】
別の態様では、Ｒ１が１、２、３、４または５個の二重結合を含むＣ４〜Ｃ２８直鎖ま
たは分岐アルケニルである式ＩＩＩによる化合物が提供される。
【００２２】
別の態様では、Ｒ１が１、２、３、４または５個の三重結合を含むＣ４〜Ｃ２８直鎖ま
たは分岐アルキニルである式ＩＩＩによる化合物が提供される。
【００２３】
別の態様では、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【化４】
2020105214.tif 000005
【００２４】
別の態様では、本発明は、哺乳動物の疾患を治療する方法を提供する。該方法は、治療
上有効量の本明細書に記載される医薬組成物を哺乳動物に送達するステップを含む。一実
施形態では、疾患ががんである。例えば、がんは神経系の腫瘍、例えば、神経膠芽腫であ
る。がんは黒色腫、基底細胞がんおよび扁平上皮がんなどの皮膚がんであってもよい。別
の実施形態では、疾患が前がん性皮膚病変である。組成物は、吸入、鼻腔内、経口、静脈
内、局所、経皮、皮下または筋肉内投与することができる。
【００２５】
別の態様では、式Ｉ
【化５】
2020105214.tif 000006
【００２６】
の化合物を調製する方法であって、
ａ）テモゾラミド（Ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）をハロゲン化溶媒、好ましくは１，２
ジクロロエタン中で塩化オキサリルと反応させてテモゾラミドのイソシアネート式Ａ
【化６】
2020105214.tif 000007
【００２７】
を得るステップと、
ｂ）テモゾラミドのイソシアネートをハロゲン化溶媒中でペリリルアルコールと反応さ
せて式Ｂ
【化７】
2020105214.tif 000008
【００２８】
の化合物を得るステップと、
ｃ）式Ｂの化合物をエーテル性溶媒、好ましくはＴＦＩＦ中、塩基、好ましくはＮａＨ
の存在下で、式Ｃ
【化８】
2020105214.tif 000009
【００２９】
（式中、ＲはＣ４〜Ｃ２８直鎖または分岐アルキル、１、２、３、４または５個の二重
結合を含む直鎖または分岐Ｃ４〜Ｃ２８アルケニル、または１、２、３、４または５個の
三重結合を含む直鎖または分岐Ｃ４〜Ｃ２８アルキニル基からなる群から選択される）
の酸塩化物、好ましくはリノール酸塩化物と反応させて式Ｉの化合物を得るステップと
を含む方法が提供される。
【００３０】
特許または出願ファイルは、少なくとも１つのカラーで作成された図面を含む。（１ま
たは複数の）カラー図面を含むこの特許または特許出願公開の写しは、請求および必要な
手数料の支払いを受けて特許庁によって提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】ＭＧＭＴ陰性ヒト黒色腫細胞Ａ２０５８の治療におけるテモゾロミド（ＴＭＺ）、ＴＭＺ−ＰＯＨおよびＴＭＺ−ＰＯＨ−リノレート（ＴＰＬ）のインビトロ有効性を示す図である。
【図２】ＭＧＭＴ陽性ヒト黒色腫細胞Ａ３７５の治療におけるテモゾロミド（ＴＭＺ）、ＴＭＺ−ＰＯＨおよびＴＰＬのインビトロ有効性を示す図である。
【図３Ａ】皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された腫瘍の画像である。
【図３Ｂ】ＴＰＬで１４日間処理した後の図３Ａに描かれた腫瘍の画像である。
【図４Ａ】マウスをビヒクルで１４日間処理した、皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された腫瘍から得られたＣＤ３１マーカー発現を可視化するために染色した組織の例の顕微鏡写真である。
【図４Ｂ】マウスをビヒクルで１４日間処理した、皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された腫瘍から得られたＣＤ３１マーカー発現を可視化するために染色した組織の例の顕微鏡写真である。
【図４Ｃ】マウスをビヒクルで１４日間処理した、皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された腫瘍から得られたＣＤ３１マーカー発現を可視化するために染色した組織の例の顕微鏡写真である。
【図４Ｄ】マウスをＴＰＬで１４日間処理した、皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された小結節から得られたＣＤ３１マーカー発現を可視化するために染色した組織の例の顕微鏡写真である。
【図４Ｅ】マウスをＴＰＬで１４日間処理した、皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された小結節から得られたＣＤ３１マーカー発現を可視化するために染色した組織の例の顕微鏡写真である。
【図４Ｆ】マウスをＴＰＬで１４日間処理した、皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された小結節から得られたＣＤ３１マーカー発現を可視化するために染色した組織の例の顕微鏡写真である。
【図５】ＴＰＬで１４日間処理した、皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された小結節のＣＤ３１マーカー発現を表す平均面積と、ビヒクルで処理した対照マウスの平均面積とを比較した図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
一態様では、本発明は、治療薬と結合したモノテルペン（またはセスキテルペン）を含
むモノテルペン（またはセスキテルペン）の誘導体を提供する。モノテルペン（またはセ
スキテルペン）誘導体は、アシル化脂肪族尾部をさらに含むことができる。いくつかの実
施形態では、脂肪族尾部が４〜２８個の炭素原子を含む。一例として、モノテルペン（ま
たはセスキテルペン）はペリリルアルコール（ＰＯＨ）であり得る。治療薬は、カルバメ
ート、エステル、エーテル結合、または任意の他の適切な化学官能基を介してモノテルペ
ン（またはセスキテルペン）と共有結合していてもよい。例えば、モノテルペン誘導体は
、カルバメート基の窒素が脂肪族尾部でアシル化されている治療薬のペリリルアルコール
カルバメートであり得る。治療薬は、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小
胞体ストレス誘発剤、白金化合物、代謝拮抗薬、酵素阻害剤または受容体拮抗薬などの化
学療法薬であり得る。特定の実施形態では、治療薬がジメチルセロコキシブ（ＤＭＣ）、
テモゾロミド（ＴＭＺ）またはロリプラムであり得る。モノテルペン（またはセスキテル
ペン）複合体中のモノテルペン（またはセスキテルペン）と治療薬とのモル比は、１：１
、１：２、１：３、１：４、２：１、３：１、４：１または任意の他の適切なモル比であ
り得る。モノテルペン（またはセスキテルペン）と治療薬がカルバメート結合を介して結
合している場合、治療薬は少なくとも１個のカルボン酸官能基を有する任意の薬剤、また
は少なくとも１個のアミン官能基を有する任意の薬剤であり得る。脂肪族鎖は、飽和また
は不飽和、直鎖または分岐鎖であり得る。
【００３３】
本明細書で使用される場合、モノテルペンは、２個のイソプレン単位からなるテルペン
を含む。
【００３４】
モノテルペンは直鎖（非環式）であっても、環を含んでいてもよい。モノテルペノイド
の誘導体もまた、本発明に包含される。モノテルペノイドは、モノテルペンの酸化または
再配列などの生化学的修飾によって産生され得る。モノテルペンおよびモノテルペノイド
の例としては、ペリリルアルコール（Ｓ（−））および（Ｒ（＋））、オシメン、ミルセ
ン、ゲラニオール、シトラール、シトロネロール、シトロネラール、リナロール、ピネン
、テルピネオール、テルピネン、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン
、テルピネン−４−オール（またはティーツリーオイル）、ピネン、テルピネオール、テ
ルピネン；メントール、チモールおよびカルバクロールなどの単環式テルペンから誘導さ
れるｐ−シメンなどのテルペノイド；カンファー、ボルネオールおよびユーカリプトール
などの二環式モノテルペノイドが挙げられる。
【００３５】
モノテルペンは、炭素骨格の構造によって区別され、非環式モノテルペン（例えば、ミ
ルセン、（Ｚ）−および（Ｅ）−オシメン、リナロール、ゲラニオール、ネロール、シト
ロネロール、ミルセノール、ゲラニアール、シトラールａ、ネラール、シトラールｂ、シ
トロネラール等）、単環式モノテルペン（例えば、リモネン、テルピネン、フェランドレ
ン、テルピノレン、メントール、カルベオール等）、二環式モノテルペン（例えば、ピネ
ン、ミルテノール、ミルテナール、ベルバノール、ベルバノン、ピノカルベオール、カレ
ン、サビネン、カンフェン、ツジェン等）および三環式モノテルペン（例えば、トリシク
レン）に分けられ得る。Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２３，ｐａｇｅ  ８３４
−８３５を参照されたい。
【００３６】
本発明のセスキテルペンは、３個のイソプレン単位からなるテルペンを含む。セスキテ
ルペンは直鎖（非環式）であっても、環を含んでいてもよい。セスキテルペノイドの誘導
体もまた、本発明に包含される。セスキテルペノイドは、セスキテルペンの酸化または再
配列などの生化学的修飾によって産生され得る。セスキテルペンの例としては、ファルネ
ソール、ファルネサール、ファルネシル酸およびネロリドールが挙げられる。
【００３７】
モノテルペン（またはセスキテルペン）の誘導体には、それだけに限らないが、モノテ
ルペン（またはセスキテルペン）のカルバメート、エステル、エーテル、アルコールおよ
びアルデヒドが含まれる。
【００３８】
モノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールを、カルバメート、エステル、エー
テル、アルデヒドまたは酸に誘導体化することができる。
【００３９】
カルバメートとは、酸素と窒素に挟まれたカルボニル基に基づく官能基
【化９】
2020105214.tif 000010
【００４０】
を共有する化合物のクラスを指す。窒素および酸素上のＲ基が環を形成してもよい。Ｒ
１−ＯＨはモノテルペン、例えばＰＯＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２およ
びＲ３の一方が治療薬であり得、Ｒ２およびＲ３の他方が４〜２８個の炭素を有するアシ
ル化脂肪族鎖である。
【００４１】
カルバメートは、イソシアネートとアルコールとを反応させることによって、またはク
ロロホルメートをアミンと反応させることによって合成することができる。カルバメート
は、ホスゲンまたはホスゲン等価物を使用する反応によって合成することができる。例え
ば、ホスゲンガス、ジホスゲンまたはトリホスゲンなどの固体ホスゲン前駆体を２つのア
ミンまたはアミンとアルコールと反応させることによってカルバメートを合成することが
できる。尿素中間体とアルコールとの反応からカルバメート（ウレタンとしても知られて
いる）を調製することもできる。ジメチルカーボネートおよびジフェニルカーボネートも
カルバメートの調製に使用される。あるいは、アルコールおよび／またはアミン前駆体と
エステル置換ジアリールカーボネート、例えばビスメチルサリチルカーボネート（ＢＭＳ
Ｃ）との反応を通してカルバメートを合成することができる。米国特許公開第２０１００
１１３８１９号明細書。
【００４２】
カルバメートは、以下のアプローチによって合成することができる：
【化１０】
2020105214.tif 000011
【００４３】
モノテルペンまたはセスキテルピン（例えばＰＯＨ）を、第１の塩基およびトルエンな
どの芳香族溶媒の存在下でホスゲンと反応させて、対応するクロロホルメートを形成する
。次いで、クロロホルメートを、場合により第２の塩基の存在下で、ＮＨ２基を有する治
療薬（例えばＤＭＣ）と反応させてカルバメートを得る。次いで、カルバメートを、場合
により第３の塩基の存在下で、Ｃ４〜Ｃ２８直鎖もしくは分岐アルキルカルボン酸、１〜
５個の二重結合を有するＣ４〜Ｃ２８アルケニルカルボン酸、または１〜５個の三重結合
を有するＣ４〜Ｃ２８アルキニルカルボン酸の酸塩化物と反応させることができる。適切
な反応溶媒としては、それだけに限らないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、アセトンおよびジイソプロピルエーテルが挙げられる。反応は、約−７０
℃〜約８０℃、または約−６５℃〜約５０℃に及ぶ温度で行うことができる。ペリリルク
ロロホルメート（またはモノテルペンもしくはセスキテルペンのクロロホルメート）と基
質Ｒ１−ＮＨ２（式中、Ｒ１−ＮＨ２は治療薬である）のモル比は、約１：１〜約２：１
、約１：１〜約１．５：１、約２：１〜約１：１または約１．０５：１〜約１．１：１に
及び得る。適当な第１、第２および第３の塩基としては、それだけに限らないが、トリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ブチルリチウムおよびカリウム−
ｔ−ブトキシドなどの有機塩基ならびに炭酸ナトリウムまたはカリウム、ＫＯＨ、ＮａＯ
ＨおよびＮａＨなどの無機塩基が挙げられる。
【００４４】
あるいは、カルバメートは、以下のアプローチによって合成することができる：
【化１１】
2020105214.tif 000012
【００４５】
Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は治療薬、例えばＴＭＺである）を塩化オキ
サリルと反応させてイソシアネート（Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）を生成し、引き続いて場合によ
り第１の塩基の存在下で、モノテルペンまたはセスキテルペン（例えばＰＯＨ）と反応さ
せてカルバメートを得る。次いで、カルバメートを、場合により第２の塩基の存在下で、
Ｃ４〜Ｃ２８直鎖もしくは分岐アルキルカルボン酸、１〜５個の二重結合を有するＣ４〜
Ｃ２８アルケニルカルボン酸、または１〜５個の三重結合を有するＣ４〜Ｃ２８アルキニ
ルカルボン酸の酸塩化物と反応させることができる。適切な反応溶媒としては、それだけ
に限らないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジイソプロピルエーテルお
よびテトラヒドロフランが挙げられる。反応は、約２５℃〜約１１０℃、または約３０℃
〜約８０℃に及ぶ温度、または約５０℃で行うことができる。ペリリルアルコール（また
はモノテルペンもしくはセスキテルペン）と基質Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのモル比は、約１：１
〜約２：１、約１：１〜約１．５：１、約２：１〜約１：１または約１．０５：１〜約１
．１：１に及び得る。適当な第１、第２および第３の塩基としては、それだけに限らない
が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ブチルリチウムおよび
カリウム−ｔ−ブトキシドなどの有機塩基またはそれだけに限らないが、炭酸カリウムも
しくはナトリウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＮａＨなどの無機塩基が挙げられる。
【００４６】
本発明のモノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールのエステルは、無機酸また
は有機酸から誘導することができる。無機酸には、それだけに限らないが、リン酸、硫酸
および硝酸が含まれる。有機酸には、それだけに限らないが、安息香酸、脂肪酸、酢酸お
よびプロピオン酸などのカルボン酸、ならびに少なくとも１個のカルボン酸官能基を有す
る任意の治療薬が含まれる。モノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールのエステ
ルの例としては、それだけに限らないが、カルボン酸エステル（安息香酸エステル、脂肪
酸エステル（例えば、パルミチン酸エステル、リノール酸エステル、ステアリン酸エステ
ル、ブチリルエステルおよびオレイン酸エステル）、酢酸エステル、プロピオン酸エステ
ル（またはプロパン酸エステル）およびギ酸エステルなど）、リン酸エステル、硫酸エス
テルおよびカルバミン酸エステル（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）が挙げ
られる。
【００４７】
本発明で使用され得るモノテルペンの具体例は、ペリリルアルコールである。ペリリル
アルコールの誘導体には、ペリリルアルコールカルバメート、ペリリルアルコールエステ
ル、ペリルアルデヒド、ジヒドロペリル酸、ペリル酸、ペリルアルデヒド誘導体、ジヒド
ロペリル酸エステルおよびペリル酸エステルが含まれる。
【００４８】
一定の実施形態では、ＰＯＨカルバメートが、ペリリルクロロホルメートの第１の反応
物質を、ジメチルセロコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）およびロリプラムな
どの第２の反応物質と反応させるステップを含む方法によって合成される。この反応は、
テトラヒドロフランおよびｎ−ブチルリチウムなどの塩基の存在下で行うことができる。
ペリリルクロロホルメートは、ＰＯＨをホスゲンと反応させることによって調製すること
ができる。例えば、カルバメート結合を介してテモゾロミドと結合したＰＯＨは、テモゾ
ロミドを塩化オキサリルと反応させ、引き続いてペリリルアルコールと反応させることに
よって合成することができる。この反応は１，２−ジクロロエタンの存在下で行うことが
できる。
【００４９】
本明細書に記載されるように、別の治療薬と結合したＰＯＨカルバメートなどのモノテ
ルペン誘導体を脂肪酸とさらに反応させて、アシル化脂肪族尾部（これはカルボキシル基
の末端−ＯＨが除去された脂肪酸である）を含むトリコンジュゲート（ｔｒｉ−ｃｏｎｊ
ｕｇａｔｅ）構造を形成することができる。脂肪酸はカプリル酸、カプリン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリ
ン酸、セロチン酸などの不飽和；またはミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン
酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノレン酸、リノエライジン酸、α−リノ
レン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸などの不
飽和であり得る。例えば、治療薬がＴＭＺである場合、脂肪酸がリノール酸であり、（３
−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］
テトラジン−８−カルボニル）−オクタデカ−９，１２−ジエノイル−カルバミン酸４−
イソプロペニル−シクロヘキサ−１−エニルメチルエステルを形成することができる、ま
たは脂肪酸がパルミチン酸であり、（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミ
ダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−ヘキサデカン酸
４−イソプロペニル−シクロヘキサ−１−エニルメチルエステルを形成することができる
。脂肪酸のハロゲン化物（例えば、これらの脂肪酸の臭化アシル、塩化アシル）または脂
肪酸の無水物を使用することもできる。例えば、カルバメートリンカー基の−ＮＨ−基の
水素が脂肪酸のアシル化脂肪族尾部で置換されるように、治療薬との複合体であるＰＯＨ
カルバメートを、脂肪酸（または脂肪酸ハロゲン化物または無水物）とさらに反応させる
ことができる。
【００５０】
特に明示しない限り、以下の定義を本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって適
用する。用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかにかか
わらず、これらの定義を適用する。例えば、「アルキル」の定義を、アルキル基自体にだ
けでなく、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオまたはアルキルカルボニル基等の
アルキル部分にも適用する。さらに、化学基、例えば「１〜１３個の炭素原子」または「
Ｃ１〜Ｃ６アルキル」について記載されている全ての範囲は、範囲およびその中の炭素原
子の特定の数の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせを含む。
【００５１】
本明細書に記載される場合、「アルキル」は、鎖中に４〜２８個の炭素原子を有する直
（線状）鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１
０〜２０個の炭素原子を有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に１４〜２０個の炭素
原子を有する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５２】
本明細書に記載される場合、「アルケニル」は、鎖中に１〜８個、好ましくは１〜５個
、より好ましくは１〜３個の炭素−炭素二重結合を有し、４〜２８個の炭素原子を有する
直（線状）鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中
に１０〜２０個の炭素原子を有する。より好ましいアルケニル基は、鎖中に１４〜２０個
の炭素原子を有する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、イソプロペニル、ｎ
−ブテニル、１−ヘキセニルおよび３−メチルブタ−２−エニルが挙げられる。
【００５３】
本明細書に記載される場合、「アルキニル」は、鎖中に１〜５個の炭素−炭素三重結合
を有し、４〜２８個の炭素原子を有する直（線状）鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を意
味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に４〜１２個の炭素原子を有する。より好ましい
アルキニル基は、鎖中に４〜６個の炭素原子を有する。適切な２−プロピニルおよび２−
ブチニルの例。
【００５４】
本発明によると、モノテルペン（またはセスキテルペン）と結合することができる治療
薬には、それだけに限らないが、化学療法薬、ＣＮＳ障害（限定されないが、原発性神経
変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、注意欠陥多動障害
またはＡＤＨＤ、心理学的障害、精神病およびうつ病を含む）を治療するための治療薬、
免疫療法薬、血管新生抑制薬および降圧剤が含まれる。モノテルペンまたはセスキテルペ
ンと結合することができる抗がん剤は、がん細胞または対象に対して以下の効果の１つま
たは複数を有し得る：細胞死；細胞増殖減少；細胞数減少；細胞増殖阻害；アポトーシス
；壊死；分裂期細胞死；細胞周期停止；細胞サイズ減少；細胞分裂減少；細胞生存減少；
細胞代謝減少；細胞損傷もしくは細胞傷害性のマーカー；腫瘍縮小などの細胞損傷もしく
は細胞傷害性の間接的指標；対象の生存改善；または望ましくない、不要なもしくは異常
な細胞増殖に関連するマーカーの消失。米国特許公開第２００８０２７５０５７号明細書
。
【００５５】
モノテルペン（またはセスキテルペン）と少なくとも１種の治療薬の混和物および／ま
たは共製剤も本発明に包含される。
【００５６】
化学療法薬には、それだけに限らないが、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害
剤、小胞体ストレス誘発剤、白金化合物、代謝拮抗薬、ビンカアルカロイド、タキサン、
エポチロン、酵素阻害剤、受容体拮抗薬、チロシンキナーゼ阻害剤、ホウ素放射線増感剤
（すなわち、ベルケイド）および化学療法併用療法が含まれる。
【００５７】
ＤＮＡアルキル化剤の非限定的な例は、シクロホスファミド（イホスファミド、トロホ
スファミド）、クロラムブシル（メルファラン、プレドニムスチン）、ベンダムスチン、
ウラムスチンおよびエストラムスチンなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン（
ＢＣＮＵ）、ロムスチン（セムスチン）、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンお
よびストレプトゾキンなどのニトロソウレア；ブスルファン（マンノスルファン、トレオ
スルファン）などのアルキルスルホネート；カルボコン、トリアジコン、トリエチレンメ
ラミンなどのアジリジン；ヒドラジン（プロカルバジン）；ダカルバジンおよびテモゾロ
ミド（ＴＭＺ）などのトリアゼン；アルトレタミンおよびミトブロニトールである。
【００５８】
トポイソメラーゼＩ阻害剤の非限定的な例としては、Ｐｏｍｍｉｅｒ  Ｙ．（２００６
）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ６（１０）：７８９−８０２および米国特許公開第２
００５１０２５０８５４号明細書に記載されている、ＳＮ−３８、ＡＰＣ、ＮＰＣ、カン
ポテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、トポテカン、メシル酸エキサテカン、９−ニトロ
カンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ラルトテカン、ルビテカン、シラテカン、
ギマテカン、ジフルモテカン、エキサテカン、ＢＮ−８０９２７、ＤＸ−８９５１ｆおよ
びＭＡＧ−ＣＰＴを含むカンポテシン誘導体；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３９（２４）：７１０７−７１１６およびＧａｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ（
１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５（１２）：２７９５−２８００に記載されている
、ベルベルビンおよびコラリンを含むプロトベルベリンアルカロイドおよびその誘導体；
Ｍａｋｈｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１（８）
：１８０９−１８２０に記載されている、ベンゾ［ｉ］フェナントリジン、ニチジンおよ
びファガロニンを含むフェナントロリン誘導体；Ｘｕ（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ  ３７（１０）：３５５８−３５６６に記載されている、テルベンズイミダゾールお
よびその誘導体；ならびにＦｏｇｌｅｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（２）：１２３−］２５、Ｃｒｏｗ  
ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｉ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９）：３１９１３１９４およ
びＣｒｅｓｐｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．
Ｃｏｍｍｕｎ．１３６（２）：５２１−８に記載されている、ドキソルビシン、ダウノル
ビシンおよびミトキサントロンを含むアントラサイクリン誘導体が挙げられる。トポイソ
メラーゼＩＩ阻害剤には、それだけに限らないが、エトポシドおよびテニポシドが含まれ
る。二重トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤には、それだけに限らないが、Ｄｅｎｎｙ
ａｎｄ  Ｂａｇｕｌｅｙ（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３（３）
：３３９−３５３に記載されている、サイントピンおよび他のナフテセンジオン（Ｎａｐ
ｈｔｈｅｃｅｎｅｄｉｏｎｅ）、ＤＡＣＡおよび他のアクリジン−４−カルボキサミド、
イントプリシンおよび他のベンゾピリドインドール、ＴＡＳ−Ｉ０３および他の７Ｈ−イ
ンデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、ピラゾロアクリジン、ＸＲ１１５７６および
他のベンゾフェナジン、ＸＲ５９４４および他の二量体化合物、７−オキソ−７Ｈ−ジベ
ンゾ［ｆ，ｉｊ］イソキノリンおよび７−オキソ−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミジン、なら
びにアントラセニルアミノ酸複合体が含まれる。それだけに限らないが、アントラサイク
リン（アカルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、
アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン）およびアントラセンジオン（
ミトキサントロンおよびピキサントロン）などのいくつかの薬剤はトポイソメラーゼＩＩ
を阻害し、ＤＮＡインターカレーション活性を有する。
【００５９】
小胞体ストレス誘発剤の例としては、それだけに限らないが、ジメチル−セレコキシブ
（ＤＭＣ）、ネルフィナビル、セレコキシブおよびホウ素放射線増感剤（すなわち、ベル
ケイド（ボルテゾミブ））が挙げられる。
【００６０】
白金系化合物は、ＤＮＡアルキル化剤のサブクラスである。このような薬剤の非限定的
な例としては、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン、
サトラプラチン、アロプラチン、ロバプラチンおよびＪＭ−２１６が挙げられる（ＭｃＫ
ｅａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１：１２３２−１
２３７および一般的に、ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ  ＦＯＲ  ＧＹＮＥＣＯＬＯＧＩＣＡ
Ｌ  ＮＥＯＰＬＡＳＭ，ＣＵＲＲＥＮＴ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＡＮＤ  ＮＯＶＥＬ  ＡＰＰ
ＲＯＡＣＨＥＳ，ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｎｇｉｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｄｓ．，２００４参照）。
【００６１】
「ＦＯＬＦＯＸ」は、結腸直腸がんを治療するために使用される種類の併用療法の略語
である。これには５−ＦＵ、オキサリプラチンおよびロイコボリンが含まれる。この治療
に関する情報は、２００８年１月１６日に最終アクセスしたアメリカ国立がん研究所のウ
ェブサイトｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖで入手可能である。
【００６２】
「ＦＯＬＦＯＸ／ＢＶ」は、結腸直腸がんを治療するために使用される種類の併用療法
の略語である。この療法には、５−ＦＵ、オキサリプラチン、ロイコボリンおよびベバシ
ズマブが含まれる。さらに、「ＸＥＬＯＸ／ＢＶ」は、オキサリプラチンおよびベバシズ
マブと組み合わせたカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）として知られている５−ＦＵのプロド
ラッグを含む、結腸直腸がんを治療するために使用される別の併用療法である。これらの
治療に関する情報は、２００８年５月２７日に最終アクセスしたアメリカ国立がん研究所
のウェブサイトｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖまたは２３  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅ
ｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋのウェブサイトｎｃｃｎ．ｏｒｇで入手可能
である。
【００６３】
代謝拮抗薬の非限定的な例としては、葉酸系、すなわち、アミノプテリン、メトトレキ
サートおよびペメトレキセドなどのジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤；ラルチトレキセド
、ペメトレキセドなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；プリン系、すなわち、ペントスタ
チン、チオプリン（チオグアニンおよびメルカプトプリンなど）などのアデノシンデアミ
ナーゼ阻害剤、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビンなどのハロゲン化／リボヌ
クレオチドレダクターゼ阻害剤またはチオグアニンなどのグアニン／グアノシン：チオプ
リン；またはピリミジン系、すなわち、アザシチジンおよびデシタビンなどのシトシン／
シチジン：低メチル化剤、シタラビンなどのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ゲムシタビンな
どのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、またはフルオロウラシル（５−ＦＵ）などの
チミン／チミジン：チミジル酸シンターゼ阻害剤が挙げられる。５−ＦＵの等価物には、
例えば、Ｐａｐａｍｉｃｈｅａｌ（１９９９）Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ４：４７
８−４８７に記載されている、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ドキシフルロイ
ジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｏｉｄｉｎｅ））、１−テトラヒドロフラニル−５−フルオロウ
ラシル（フトラフル）、カペシタビン（ゼローダ）、Ｓ−Ｉ（ＭＢＭＳ−２４７６１６、
テガフールと２つのモジュレーター、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンおよび
オキソン酸カリウムからなる）、ラルチトレキセド（ｔｏｍｕｄｅｘ）、ノラトレキシド
（Ｔｈｙｍｉｔａｑ、ＡＧ３３７）、ＬＹ２３１５１４およびＺＤ９３３１などのプロド
ラッグおよびその誘導体が含まれる。
【００６４】
ビンカアルカロイドの例としては、それだけに限らないが、ビンブラスチン、ビンクリ
スチン、ビンフルニン、ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられる。
【００６５】
タキサンの例としては、それだけに限らないが、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタ
タキセル、パクリタキセルおよびテセタキセルが挙げられる。エポチロンの例はイアベピ
ロン（ｉａｂｅｐｉｌｏｎｅ）である。
【００６６】
酵素阻害剤の例としては、それだけに限らないが、ファルネシルトランスフェラーゼ阻
害剤（チピファルニブ）；ＣＤＫ阻害剤（アルボシジブ、セリシクリブ）；プロテアソー
ム阻害剤（ボルテゾミブ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（アナグレリド；ロリプラム）
；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（チアゾフリン）；およびリポキシゲナーゼ阻害剤（マ
ソプロコール）が挙げられる。受容体拮抗薬の例としては、それだけに限らないが、ＥＲ
Ａ（アトラセンタン）；レチノイドＸ受容体（ベキサロテン）；および性ステロイド（テ
ストラクトン）が挙げられる。
【００６７】
チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、それだけに限らないが、ＥｒｂＢ：ＨＥＲ１／
ＥＧＦＲに対する阻害剤（エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、ス
ニチニブ、ネラチニブ）；ＨＥＲ２／ｎｅｕに対する阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ）
；ＲＴＫクラスＩＩＩ：Ｃ−ｋｉｔに対する阻害剤（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフ
ェニブ）、ＦＬＴ３に対する阻害剤（レスタウルチニブ）、ＰＤＧＦＲに対する阻害剤（
アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）；およびＶＥＧＦＲに対する阻害剤（バンデ
タニブ、セマクサニブ、セディラニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ）；ｂｃｒ−ａｂｌ
に対する阻害剤（イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ）；Ｓｒｃに対する阻害剤（ボス
チニブ）およびヤヌスキナーゼ２に対する阻害剤（レスタウルチニブ）が挙げられる。
【００６８】
「ラパチニブ」（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））は、二重ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ−２阻
害剤である。ラパチニブは、多数の臨床試験で、抗がん単剤療法として、ならびにトラス
ツズマブ、カペシタビン、レトロゾール、パクリタキセルおよびＦＯＬＦＩＲＩ（イリノ
テカン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリン）と組み合わせて研究されている。ラ
パチニブは現在、転移性乳がん、頭頸部がん、肺がん、胃がん、腎がんおよび膀胱がんの
経口治療について第ＩＩＩ相試験中である。
【００６９】
ラパチニブの化学的等価物は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、あるいはＨＥＲ−
１阻害剤またはＨＥＲ−２阻害剤である小分子または化合物である。いくつかのＴＫＩが
有効な抗腫瘍活性を有することが見出され、承認されているまたは臨床試験中である。こ
のようなものの例としては、それだけに限らないが、Ｚａｃｔｉｍａ（ＺＤ６４７４）、
Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１；Ｇｌｅｅｖｅｃ）
、エルロチニブ（ＯＳＩ−１７７４；タルセバ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、セマ
キシニブ（ＳＵ５４１６）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、ソラフェ
ニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、スーテント（ＳＵＩ１２４８）およびレフルトモミド（
ｌｅｆｌｔｍｏｍｉｄｅ）（ＳＵＩ０１）が挙げられる。
【００７０】
ＰＴＫ／ＺＫは、全てのＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧ
Ｆ）受容体、ｃ−ＫＩＴおよびｃ−Ｆｍｓを標的とする、広範な特異性を有するチロシン
キナーゼ阻害剤である。Ｄｒｅｖｓ（２００３）Ｉｄｒｕｇｓ  ６（８）：７８７−７９
４。ＰＴＫ／ＺＫは、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ
−１）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）を含むＶＥＧＦに結合する全ての既知の受容
体の活性を阻害することによって血管新生およびリンパ脈管新生を遮断する標的薬物であ
る。ＰＴＫ／ＺＫの化学名は、１−［４−クロロアニリノ］−４−［４−ピリジルメチル
］フタラジンスクシネートまたは１−フタラジンアミン，Ｎ−（４−クロロフェニル）−
４−（４−ピリジニルメチル）−ブタンジオエート（１：１）である。ＰＴＫ／ＴＫの同
義語および類似体は、バタラニブ、ＣＧＰ７９７８７Ｄ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５
８４、ＣＧＰ−７９７８７、ＤＥ−００２６８、ＰＴＫ−７８７、ＰＴＫ７８７Ａ、ＶＥ
ＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、ＺＫ  ２２２５８４およびＺＫとして知られている。
【００７１】
モノテルペンまたはセスキテルペンと結合することができる化学療法薬はまた、アムサ
クリン、トラベクテジン、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、三酸化ヒ素
、アスパラギン枯渇物質（アスパラギナーゼ／ペグアスパラガーゼ）、セレコキシブ、デ
メコルシン、エレスクロモール、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカン
トン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、テムシロリムスおよびボリノスタット
を含み得る。
【００７２】
モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体は、血管新生抑制薬と結合することができる
。血管新生抑制薬の例としては、それだけに限らないが、アンジオスタチン、アンジオザ
イム、アンチトロンビンＩＩＩ、ＡＧ３３４０、ＶＥＧＦ阻害剤、バチマスタット、ベバ
シズマブ（アバスチン）、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＡＩ、２Ｃ３、ＨｕＭＶ８３３カン
スタチン、カプトプリル、カルボキシアミドトリアゾール、軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）、
ＣＣ−５０１３、６−Ｏ−（クロロアセチルカルボニル）フマギロール、ＣＯＬ−３、コ
ンブレタスタチン、コンブレタスタチンＡ４ホスフェート、ダルテパリン、ＥＭＤ１２１
９７４（シレンジタイド）、エンドスタチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ（イレッサ）
、ゲニステイン、臭化水素酸ハロフジノン、Ｉｄ１、Ｉｄ３、ＩＭ８６２、メシル酸イマ
チニブ、ＩＭＣ−ＩＣ１１誘導タンパク質１０、インターフェロンα、インターロイキン
１２、ラベンダスチンＡ、ＬＹ３１７６１５またはＡＥ−９４１、マリマスタット、マス
ピン（ｍｓｐｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、Ｍｅｔｈ−１、Ｍｅｔｈ−２、２
−メトキシエストラジオール（２−ＭＥ）、ネオバスタット、オテオポンチン（ｏｔｅｏ
ｐｏｎｔｉｎ）切断産物、ＰＥＸ、色素上皮成長因子（ＰＥＧＦ）、血小板因子４、プロ
ラクチン断片、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２
５８４、ＺＤ６４７４、組換えヒト血小板因子４（ｒＰＦ４）、レスチン、スクアラミン
、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８スラミン、タキソール、テコガラン、サ
リドマイド、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、トロポニン−１、バソスタチン、Ｖ
ＥＧ１、ＶＥＧＦ−ＴｒａｐおよびＺＤ６４７４が挙げられる。
【００７３】
血管新生抑制薬の非限定的な例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧ
ＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻
害剤、上皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリッ
クスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、ペントサンポリサルフェート、
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンおよびイブプロ
フェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）ならびにセレコキシブおよびロフェ
コキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む）およびステロイド系抗炎
症薬（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プ
レドニゾロン、メチルプレド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄ）、ベタメタゾンなど）も挙げられ
る。
【００７４】
血管新生を調節または阻害し、モノテルペンまたはセスキテルペンと結合することもで
きる他の治療薬には、それだけに限らないが、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびカルボ
キシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化線溶阻害因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤
としても知られている）を含む凝固および線溶系を調節または阻害する薬剤が含まれる。
米国特許公開第２００９０３２８２３９号明細書。米国特許第７６３８５４９号明細書。
【００７５】
降圧剤の非限定的な例としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプ
リル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬（例えば、カンデサ
ルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン（またはＣｏｚａａｒ）、ロサルタン
カリウム、エプロサルタン、バルサルタン（またはＤｉｏｖａｎ）、テルミサルタン、イ
ルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル等）、カル
シウム拮抗薬（例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン（またはＡｍｌｏｄｉ
ｎ）、エホニジピン、ニカルジピン等）、利尿薬、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン
等）、アルドステロン拮抗薬（例えば、スピロノラクトン、エプレレノン等）、β遮断薬
（例えば、メトプロロール（またはＴｏｐｏｒｏｌ）、アテノロール、プロプラノロール
、カルベジロール、ピンドロール等）、血管拡張薬（例えば、硝酸塩、可溶性グアニル酸
シクラーゼ刺激剤または活性化剤、プロスタサイクリン等）、アンジオテンシンワクチン
、クロニジンなどが挙げられる。米国特許公開第２０１００１１３７８０号明細書。
【００７６】
モノテルペン（またはセスキテルペン）と結合することができる他の治療薬には、それ
だけに限らないが、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、トピラマート（Ｔｏｐａｍａｘ）、
デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）、スマトリプタン（Ｉｍｉｔｒｅｘ）、プレガバリ
ン（Ｌｙｒｉｃａ）、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、バラシクロビル（Ｖａｌｔｒ
ｅｘ）、タムスロシン（Ｆｌｏｍａｘ）、ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ）、ラミブジン
（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ）、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ）、アバカビル（Ｅｐｚｉｃｏ
ｍ）、ロピナビル（Ｋａｌｅｔｒａ）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）、デスロラチジン
（Ｃｌａｒｉｎｅｘ）、セチリジン（Ｚｙｒｔｅｃ）、ペントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎ
ｉｘ）、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ）、レベプラゾール（Ａｃｉｐｈｅｘ）、
モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ）、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）、ドルゾラミド（Ｔ
ｒｕｓｐｏｔ）、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、エンラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ
）、モンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ）、カルベ
ジロール（Ｃｏｒｅｇ）、ラミプリル（Ｄｅｌｉｘ）が含まれる。
【００７７】
表１は、医薬剤の構造および結合のための好ましい誘導体を含む、モノテルペン（また
はセスキテルペン）と結合することができる医薬品を列挙している。
【表１】
2020105214.tif 000013
【００７８】
2020105214.tif 000014
【００７９】
2020105214.tif 000015
【００８０】
2020105214.tif 000016
【００８１】
2020105214.tif 000017
【００８２】
2020105214.tif 000018
【００８３】
2020105214.tif 000019
【００８４】
モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体の純度は、ガスクロマトグラフィー（Ｇ
Ｃ）または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析することができる。モ
ノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体の純度を分析するため、および不純物の存在
を判定するための他の技術には、それだけに限らないが、核磁気共鳴（ＭＲ）分光法、質
量分析（ＭＳ）、ＧＣ−ＭＳ、赤外分光法（ＩＲ）および薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）が含まれる。キラル純度は、キラルＧＣまたは旋光度の測定によって評価することが
できる。
【００８５】
モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、結晶化などの方法によって、または
誘導体の特有な物理化学的特性（例えば、溶解性または極性）によりモノテルペン（また
はセスキテルペン）誘導体を不純物から分離することによって精製することができる。し
たがって、モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、分取クロマトグラフィー、
（分別）蒸留または（分別）晶析などの、当技術分野で公知の適切な分離技術によってモ
ノテルペン（またはセスキテルペン）から分離することができる。
【００８６】
本発明はまた、がんまたは他の神経系障害などの疾患を治療するために本明細書に記載
されるモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体を使用する方法を提供する。例えば
、がんは神経系の腫瘍、例えば、神経膠芽腫である。がんは黒色腫、基底細胞がんまたは
扁平上皮がんなどの皮膚がんであってもよい。疾患は前がん性皮膚病変であってもよい。
【００８７】
モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、単独で、または放射線、外科手術も
しくは追加の化学療法薬と組み合わせて投与することができる。モノテルペンまたはセス
キテルペン誘導体は、抗ウイルス薬、抗炎症薬または抗生物質と同時投与することもでき
る。薬剤は、同時にまたは順次投与することができる。モノテルペン（またはセスキテル
ペン）誘導体は、（１または複数の）他の活性剤の投与前、投与中または投与後に投与す
ることができる。
【００８８】
モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体は、放射線療法と組み合わせて使用すること
ができる。一実施形態では、本発明は、腫瘍細胞、例えば悪性神経膠腫細胞を放射線で治
療する方法であって、細胞を有効量のモノテルペン誘導体、例えばペリリルアルコールカ
ルバメートで処理し、次いで放射線に暴露する方法を提供する。モノテルペン誘導体処理
は、放射線の前、最中および／または後であってもよい。例えば、モノテルペンまたはセ
スキテルペン誘導体は、放射線療法の開始の１週間前に始めて連続的に投与して、放射線
療法の完了後２週間継続してもよい。米国特許第５５８７４０２号明細書および第５６０
２１８４号明細書。
【００８９】
一実施形態では、本発明は、腫瘍細胞、例えば悪性神経膠腫細胞を化学療法で治療する
方法であって、細胞を有効量のモノテルペン誘導体で処理し、次いで化学療法に暴露する
方法を提供する。モノテルペン誘導体処理は、化学療法の前、最中および／または後であ
ってもよい。
【００９０】
本発明のモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、悪性神経膠腫（例えば、星
状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形神経膠芽腫）、網膜芽細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫
（グレードＩ）、髄膜腫、転移性脳腫瘍、神経芽細胞腫、下垂体腺腫、頭蓋底髄膜腫およ
び頭蓋底がんなどの神経系がんを治療するために使用され得る。本明細書で使用される場
合、「神経系腫瘍」という用語は、対象が神経系細胞の悪性増殖を有する状態を指す。
【００９１】
本モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体によって治療することができるがんに
は、それだけに限らないが、肺がん、耳、鼻および咽喉がん、白血病、結腸がん、黒色腫
、膵がん、乳腺がん、前立腺がん、乳がん、造血性がん、卵巣がん、基底細胞がん、胆道
がん；膀胱がん；骨がん；乳がん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸および直腸がん；結合組
織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼のがん；頭頸部のがん；胃がん；
上皮内新生物；腎がん；喉頭がん；急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性
白血病、慢性リンパ性白血病を含む白血病；肝がん；ホジキンリンパ腫および非ホジキン
リンパ腫を含むリンパ腫；骨髄腫；線維腫、神経芽細胞腫；口腔がん（例えば、唇、舌、
口および咽頭）；卵巣がん；膵がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん
；腎がん；呼吸器系のがん；肉腫；皮膚がん；胃がん；精巣がん；甲状腺がん；子宮がん
；泌尿器系のがん；ならびに他のがん腫および肉腫が含まれる。米国特許第７６０１３５
５号明細書。
【００９２】
本発明はまた、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、心理学的障害、
精神病およびうつ病などの原発性神経変性障害を含むＣＮＳ障害を治療する方法を提供す
る。治療は、単独のまたはパーキンソン病、アルツハイマー病もしくは心理学的障害の治
療に使用される現在の薬物療法と組み合わせた、モノテルペンまたはセスキテルペン誘導
体の使用からなっていてもよい。
【００９３】
本発明はまた、免疫調節治療の前または間に、細胞を有効量のＰＯＨ−ＴＭＺ−脂肪酸
誘導体などのモノテルペンまたはシスキンペン誘導体に暴露するステップを含む、免疫調
節療法応答を改善する方法を提供する。好ましい免疫調節薬は、サイトカイン、例えばイ
ンターロイキン、リンホカイン、モノカイン、インターフェロンおよびケモカインである
。
【００９４】
本組成物は、限定されないが、鼻腔内、経口、経皮、眼内、腹腔内、吸入、静脈内、Ｉ
ＣＶ、大槽内注射または注入、皮下、インプラント、膣、舌下、尿道（例えば、尿道坐剤
）、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、舌下、粘膜、眼科、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、
くも膜下、気管支およびリンパ投与を含む当技術分野で公知の任意の方法によって投与す
ることができる。局所製剤は、ゲル、軟膏、クリーム、エアゾール等の形態であり得る；
鼻腔内製剤は、スプレーまたは液滴として送達され得る；経皮製剤は、経皮パッチまたは
イオン導入を介して投与され得る；吸入製剤は、ネブライザーまたは同様の装置を用いて
送達され得る。組成物はまた、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、徐放製剤、液剤
、懸濁剤、エリキシル、エアゾールまたは他の適当な組成物の形態をとることもできる。
【００９５】
このような医薬組成物を調製するために、モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導
体の１種または複数を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的に許容される担体、アジ
ュバントおよび／または賦形剤と混合することができる。
【００９６】
本組成物に使用することができる薬学的に許容される担体は、標準的な医薬担体（リン
酸緩衝食塩水溶液、水など）、エマルジョン（油／水型または水／油型エマルジョンなど
）、および種々の型の湿潤剤のいずれかを含む。本組成物は、デンプン、セルロース、タ
ルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、
シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グ
リセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などの固体医薬賦形剤をさらに含むことができる
。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールお
よび種々の油（石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱
油、ゴマ油等を含む）から選択することができる。特に注射液用の液体担体には、水、生
理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが含まれる。担体、安定剤およびアジュ
バントの例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．  Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ  ｅｄ．，  １９９０）を参照されたい。組成物は
また、安定剤および保存剤を含むことができる。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、指定される障害または疾
患を治療するため、あるいは障害または疾患を治療する薬理反応を得るために十分な量で
ある。投与の最も有効な手段および投与量を決定する方法は、療法に使用される組成、療
法の目的、治療される標的細胞および治療される対象によって変化し得る。治療投与量は
一般に、安全性および有効性を最適化するよう用量設定することができる。単回または複
数回投与を治療医師によって選択される用量レベルおよびパターンで行うことができる。
適切な投薬製剤および薬剤を投与する方法は、当業者によって容易に決定され得る。例え
ば、組成物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１
００ｍｇ／ｋｇまたは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に
記載される化合物が別の薬剤または療法と同時投与される場合、有効量は、薬剤が単独で
使用される場合よりも少なくなり得る。
【００９８】
経皮製剤は、活性剤を、セルロース媒体、例えばメチルセルロースまたはヒドロキシエ
チルセルロースなどのチキソトロピックまたはゼラチン状担体中に組み込むことによって
調製することができ、得られた製剤は、次いで、着用者の皮膚と皮膚接触して固定される
よう適合された経皮デバイスに充填される。組成物がゲルの形態である場合、組成物を患
者の膜、例えば肩または上腕およびまたは上胴の皮膚、好ましくは無傷の清潔で乾燥した
皮膚に擦りこみ、モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体を患者の血清に送達する
のに十分な期間、その上に維持することができる。ゲル形態の本発明の組成物は、チュー
ブ、サシェまたは計量ポンプに含まれていてもよい。このようなチューブまたはサシェは
、組成物の１単位用量または２単位用量以上を含み得る。計量ポンプは、組成物の１回の
計量用量を分配することができる。
【００９９】
本発明はまた、鼻腔内投与のための上記の組成物を提供する。よって、組成物は透過促
進剤をさらに含むことができる。Ｓｏｕｔｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎ
ｔｓ  ｉｎ  Ｎａｓａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２０００。モノテルペン（また
はセスキテルペン）誘導体は、液剤、乳剤、懸濁剤、滴剤などの液体形態、または散剤、
ゲルもしくは軟膏などの固体形態で鼻腔内投与することができる。鼻腔内医薬品を送達す
るための装置は、当技術分野で周知である。鼻薬物送達は、それだけに限らないが、鼻腔
内吸入器、鼻腔内スプレー装置、噴霧器、鼻スプレーボトル、単位用量容器、ポンプ、点
滴器、スクイーズボトル、ネブライザー、定量吸入器（ＭＤＩ）、加圧用量吸入器、注入
器および双方向装置を含む装置を用いて行うことができる。鼻送達装置は、正確な有効投
与量を鼻腔に投与するよう計量することができる。鼻送達装置は、単一ユニット送達また
は複数ユニット送達用であり得る。具体例では、Ｋｕｒｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂ
ｅｔｈｅｌｌ、ワシントン）製のＶｉａＮａｓｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ａｔｏｍｉｚ
ｅｒを本発明に使用することができる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｕｒｖｅｔｅｃｈ．ｃ
ｏｍ）。本発明の化合物はまた、チューブ、カテーテル、注射器、パックテール（ｐａｃ
ｋｔａｉｌ）、綿球、鼻タンポンを通してまたは粘膜下注入によって送達することもでき
る。米国特許公開第２００９０３２６２７５号明細書、第２００９０２９１８９４号明細
書、第２００９０２８１５２２号明細書および第２００９０３１７３７７号明細書。
【０１００】
モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、標準的な手順を用いてエアゾールと
して製剤化することができる。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、溶媒を
用いてまたは用いないで製剤化することができ、担体を用いてまたは用いないで製剤化す
ることができる。製剤は溶液であってもよい、または１種もしくは複数の界面活性剤を含
む水性エマルジョンであってもよい。例えば、エアゾールスプレーは、ジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭化水素、圧縮
空気、窒素、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いて加圧容器から
生成することができる。投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを用意するこ
とによって決定され得る。ポンプスプレーディスペンサーは、計量された用量または特定
の粒径もしくは液滴径を有する用量を分配することができる。本明細書で使用される場合
、「エアゾール」という用語は、微細固体粒子または液体溶液小滴のガス中懸濁液を指す
。具体的には、エアゾールは、ＭＤＩ、ネブライザーまたはミスト噴霧器などの任意の適
切な装置で生成され得るモノテルペン（またはセスキテルペン）の液滴のガス中懸濁物を
含む。エアゾールはまた、空気または他のキャリアガス中に懸濁した本発明の組成物の乾
燥粉末組成物を含む。Ｇｏｎｄａ（１９９０）Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ６：２７３−
３１３。Ｒａｅｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃ
ｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２７：１４３−１５９。
【０１０１】
モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、鼻注入器によって送達されるマイク
ロスフェアなどの形態の粉末として鼻腔に送達され得る。モノテルペン（またはセスキテ
ルペン）誘導体は、固体表面、例えば担体に吸収され得る。粉末またはマイクロスフェア
は、乾燥した空気分配可能な（ａｉｒ−ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ）形態で投与することが
できる。粉末またはマイクロスフェアを注入器の容器に保存することができる。あるいは
、粉末またはマイクロスフェアを、ゼラチンカプセルなどのカプセル、または鼻投与に適
合した他の単回用量単位に充填することができる。
【０１０２】
医薬組成物は、組成物を例えばゲル、軟膏、鼻エマルジョン、ローション、クリーム、
鼻タンポン、点滴器または生体接着性ストリップの形態で鼻腔に直接配置することにより
鼻腔に送達することができる。一定の実施形態では、例えば、吸収を高めるために、鼻腔
内の医薬組成物の滞留時間を延長することが望ましい場合がある。したがって、医薬組成
物は、生体接着性ポリマー、ガム（例えばキサンタンガム）、キトサン（例えば高度に精
製されたカチオン性多糖類）、ペクチン（または鼻粘膜に施用するとゲルのように濃厚に
なるまたは乳化する任意の炭水化物）、マイクロスフェア（例えば、デンプン、アルブミ
ン、デキストラン、シクロデキストリン）、ゼラチン、リポソーム、カルバマー（ｃａｒ
ｂａｍｅｒ）、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよび／また
はセルロース（例えば、メチルまたはプロピル；ヒドロキシルまたはカルボキシ；カルボ
キシメチルまたはヒドロキシルプロピル）を用いて製剤化されてもよい。
【０１０３】
精製されたモノテルペン（またはセスキテルペン）を含む組成物は、気道、すなわち肺
への経口吸入によって投与することができる。
【０１０４】
吸入剤のための典型的な送達システムには、ネブライザー吸入器、乾燥粉末吸入器（Ｄ
ＰＩ）および定量吸入器（ＭＤＩ）が含まれる。
【０１０５】
ネブライザー装置は、液体の形態の治療薬を霧として噴霧させる高速空気流を生成する
。治療薬は、適切なサイズの粒子の溶液または懸濁液などの液体形態で製剤化される。一
実施形態では、粒子が微粒子化される。「微粒子化される」という用語は、約１０μｍ未
満の直径を有する粒子を約９０％以上有すると定義される。適切なネブライザー装置は、
例えばＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ、ドイツ）によって市販されている。他
のネブライザー装置は、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ
）ならびに例えば米国特許第７５６８４８０号明細書および第６１２３０６８号明細書お
よび国際公開第９７／１２６８７号に開示されているものを含む。モノテルペン（または
セスキテルペン）は、水溶液または液体懸濁液としてネブライザー装置に使用するために
製剤化することができる。
【０１０６】
ＤＰＩ装置は、典型的には、吸気中に患者の気流中に分散され得る自由流動性粉末の形
態の治療薬を投与する。外部エネルギー源を使用するＤＰＩ装置もまた本発明で使用する
ことができる。自由流動性粉末を達成するために、治療薬を適切な賦形剤（例えば、ラク
トース）を用いて製剤化することができる。乾燥粉末製剤は、例えば、約１μｍ〜１００
μｍの間の粒径を有する乾燥ラクトースを、モノテルペン（またはセスキテルペン）の微
粒子化粒子と合わせ、ドライブレンドすることによって作成することができる。あるいは
、モノテルペンを、賦形剤を用いないで製剤化することができる。製剤は、乾燥粉末ディ
スペンサー、または乾燥粉末送達装置と共に使用するための吸入カートリッジもしくはカ
プセルに充填される。市販されているＤＰＩ装置の例としては、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｇ
ｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、Ｎ．
Ｃ．）（例えば、米国特許第５０３５２３７号明細書参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（Ｇｌａｘｏ
ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６３７８５１９号明細書参照）；Ｔｕｒｖ
ｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．）（例えば、米
国特許第４５２４７６９号明細書参照）；およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉ
ｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４３５３３６５号明細書参照）が挙げられる。適
切なＤＰＩ装置のさらなる例は、米国特許第５４１５１６２号明細書、第５２３９９９３
号明細書および第５７１５８１０号明細書ならびにそれらの中の参考文献に記載されてい
る。
【０１０７】
ＭＤＩ装置は、典型的には、圧縮噴射ガスを用いて測定された量の治療薬を放出する。
ＭＤＩ投与のための製剤は、有効成分の液化噴射剤中溶液または懸濁液を含む。噴射剤の
例としては、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１
，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ  ２２７）などのヒドロ
フルオロアルカン（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｏａｌｋａｎｅ）（ＵＦＡ）ならびにＣＣｌ３
Ｆなどのクロロフルオロカーボンが挙げられる。ＭＤＩ投与のためのＨＦＡ製剤のさらな
る成分には、エタノール、ペンタン、水などの共溶媒；ならびにソルビタントリオレート
、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンなどの界面活性剤が含まれる。（例えば、米国
特許第５２２５１８３号明細書、欧州特許第０７１７９８７号明細書および国際公開第９
２／２２２８６号参照）。製剤は、ＭＤＩ装置の一部を形成するエアゾールキャニスター
に充填される。特にＨＦＡ噴射剤とともに使用するために開発されたＭＤＩ装置の例は、
米国特許第６００６７４５号明細書および第６１４３２２７号明細書に提供されている。
吸入投与に適した適切な製剤および装置を調製する方法の例については、米国特許第６２
６８５３３号明細書、第５９８３９５６号明細書、第５８７４０６３号明細書および第６
２２１３９８号明細書、ならびに国際公開第９９／５３９０１号、国際公開第００／６１
１０８号、国際公開第９９／５５３１９号および国際公開第００／３０６１４号を参照さ
れたい。
【０１０８】
モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、吸入を介した送達のために、リポソ
ームまたはマイクロカプセルに封入することができる。リポソームは、脂質二重膜および
水性の内部で構成される小胞である。脂質膜は、その例としてレシチンおよびリゾレシチ
ンなどのホスファチジルコリン；ホスファチジルセリンおよびホスファチジルグリセロー
ルなどの酸性リン脂質；ならびにホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエ
リンなどのスフィンゴリン脂質が挙げられるリン脂質でできていてもよい。あるいは、コ
レステロールを添加してもよい。マイクロカプセルは、コーティング材料でコーティング
された粒子である。例えば、コーティング材料は、フィルム形成ポリマー、疎水性可塑剤
、表面活性化剤および／または潤滑剤窒素含有ポリマーの混合物からなっていてもよい。
米国特許第６３１３１７６号明細書および第７５６３７６８号明細書。
【０１０９】
モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、乳がんまたは黒色腫などの限局性が
んを治療するために局所施用を介して、単独でまたは他の化学療法薬と組み合わせて使用
することもできる。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、疼痛医薬品を経皮
送達するために麻薬または鎮痛薬と組み合わせて使用することもできる。
【０１１０】
本発明はまた、眼内投与のための上記の組成物を提供する。よって、組成物は透過促進
剤をさらに含むことができる。眼内投与のために、本明細書に記載される組成物を、液剤
、乳剤、懸濁剤等として製剤化することができる。化合物を眼に投与するのに適した種々
の媒体が当技術分野で公知である。具体的な非限定的な例は、米国特許第６２６１５４７
号明細書；第６１９７９３４号明細書；第６０５６９５０号明細書；第５８００８０７号
明細書；第５７７６４４５号明細書；第５６９８２１９号明細書；第５５２１２２２号明
細書；第５４０３８４１号明細書；第５０７７０３３号明細書；第４８８２１５０号明細
書および第４７３８８５１号明細書に記載されている。
【０１１１】
モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、短期間または長期間上記疾患を治療
するために、単独でまたは他の薬物と組み合わせて投与することができる。本組成物は、
哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。哺乳動物には、それだけに限らない
が、ネズミ、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、家畜、スポーツ
動物、ペット、ウマおよび霊長類が含まれる。
【０１１２】
本発明はまた、インビトロ、エキソビボまたはインビボで細胞の増殖を阻害する方法で
あって、がん細胞などの細胞を有効量の本明細書に記載されるモノテルペン（またはセス
キテルペン）誘導体と接触させる方法も提供する。
【０１１３】
過剰増殖性細胞または組織などの病理学的細胞または組織を、細胞または組織を有効量
の本発明の組成物と接触させることによって治療することができる。がん細胞などの細胞
は、原発性がん細胞であり得る、またはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）などの組織バンクから入手可能な培養細胞であり得る
。病理学的細胞は、全身性がん、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、または全身性がん、肺
がん、前立腺がん、乳がん、造血性がんもしくは卵巣がんからのＣＮＳ転移の細胞であり
得る。細胞は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト由来であり得る。米
国特許公開第２００４／００８７６５１号明細書。Ｂａｌａｓｓｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．
（２００２）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０：７８５−７８８。Ｔｈｏｒｎｅ
，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２７：４８１−４９６。Ｆｅ
ｒｎａｎｄｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １３：
９４３−９４７。Ｄａ  Ｆｏｎｓｅｃａ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｓｕｒｇｉｃａｌ  
Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７０：２５９２６７。Ｄａ  Ｆｏｎｓｅｃａ，ｅｔ  ａｌ．（２０
０８）Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．５６：２６７−２７６。Ｈａｓｈ
ｉｚｕｍｅ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｎｅｕｒｏｎｃｏｌｏｇｙ  １０：１１２−１２
０。
【０１１４】
本発明の組成物のインビトロ有効性は、当技術分野で周知の方法を用いて決定すること
ができる。例えば、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−
ジフェニルテトラゾリウムブロミド］細胞傷害性アッセイによって、本モノテルペン（ま
たはセスキテルペン）および／または治療薬の細胞傷害性を試験することができる。ＭＴ
Ｔアッセイは、ＭＴＴが分光測定で読み取ることができる青色ホルマザン（ｆｏｒｍａｚ
ｏｎ）産物に代謝される代謝的に活性な細胞によるＭＴＴ、テトラゾリウム塩の取り込み
の原理に基づいている。Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６５
：５５  ６３，１９８３。本モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体および／また
は治療薬の細胞傷害性は、コロニー形成アッセイによって試験することができる。ＶＥＧ
Ｆ分泌およびＩＬ−８分泌の阻害についての機能的アッセイをＥＬＩＳＡによって行うこ
とができる。本モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体および／または治療薬によ
る細胞周期ブロックは、標準的なヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色およびフローサイトメ
トリーによって試験することができる。浸潤抑制は、Ｂｏｙｄｅｎチャンバーによって試
験することができる。このアッセイでは、再構成された基底膜、Ｍａｔｒｉｇｅｌの層が
走化性フィルター上にコーティングされ、Ｂｏｙｄｅｎチャンバー内の細胞の移動に対す
る障壁として作用する。浸潤能を有する細胞のみがＭａｔｒｉｇｅｌ障壁を通過すること
ができる。他のアッセイには、それだけに限らないが、細胞生存率アッセイ、アポトーシ
スアッセイおよび形態学的アッセイが含まれる。
【０１１５】
以下は、本発明の実施例であり、限定するものと解釈されるべきではない。
【０１１６】
［実施例］
［実施例１］
ＰＯＨ−ＴＭＺ−リノレート（またはＴＭＺ−ＰＯＨ−リノレート、ＴＰＬ）トリコン
ジュゲート（（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｄ］［
１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−オクタデカ−９，１２−ジエノイル−
カルバミン酸４−イソプロペニル−シクロヘキサ−１−エニルメチルエステル）の調製
反応スキームは以下の通りである：
【化１２】
2020105214.tif 000020
【０１１７】
塩化オキサリル（０．６４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で温度を１０℃に維持し
ながら、テモゾラミド（供給源：ＯＣｈｅｍ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ロット番号
９１１０９１８Ａ；０．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ
）中混合物に２分間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで、
３時間加熱還流した。過剰の塩化オキサリルおよび１，２−ジクロロエタンを真空下で濃
縮することによって除去した。得られた残渣を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に再
溶解し、反応混合物をＮ２下で１０℃に冷却した。ペリリルアルコール（０．０８６ｇ、
０．５６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液を５分間にわたって添加
した。反応混合物を室温に加温させ、１４時間撹拌した。１，２−ジクロロエタンを真空
下で濃縮して残渣を得て、これをヘキサンを用いて研和した。得られた淡黄色固体（ＴＭ
Ｚ−ＰＯＨまたはＰＯＨ−ＴＭＺ）を濾過し、ヘキサンで洗浄した。重量：０．８５ｇ；
収率：８９％。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４〜２．２（ｍ、１０Ｈ）、４．
０６（ｓ、３Ｈ）、４．６〜４．８（ｍ、４Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４
２（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：分子イオンピークは
観察されなかった、ｍ／ｅ：３１４（１００％）、２８６．５（１７％）、１３６（１２
％）。
【０１１９】
乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の上記で得られたＰＯＨ−ＴＭＺ（３００ｍｇ、０．８０
ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で乾燥ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、４
８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を２０〜２５℃に加温させ、１．０時間撹
拌した。乾燥ＴＨＦ中の塩化リノレオイル（あるいは、任意の脂肪酸またはカルボン酸の
酸塩化物、Ｒ−ＣＯＣ１を使用することができる）溶液（２６４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ
）を、温度を１０℃未満に維持しながら１５分間にわたってゆっくり添加した。混合物を
ゆっくりと３５〜４０℃に加熱し、１．０時間撹拌した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）によって反応の完了を確認した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエン
チした。反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２
５ｍＬ）、食塩水（１０％、２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過
した有機層を濃縮して油を得て、これをカラムクロマトグラフィー［カラム寸法：直径１
．５ｃｍ、高さ１０ｃｍ、シリカ２３０〜４００メッシュ］によって精製し、５％酢酸エ
チル／ヘキサン（１００ｍＬ）、引き続いて１０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）
の混合物で溶出した。１０％酢酸エチル／ヘキサン画分を合わせ、真空下で濃縮すると、
ゴム状固体が得られた。重量：２６０ｍｇ；収率：５０％。
【０１２０】
［実施例２］
ＰＯＨ−ＴＭＺ−リノレート（ＴＰＬ）の細胞傷害性
ＴＭＺ、ＰＯＨ−ＴＭＺ、およびＰＯＨ−ＴＭＺ−リノレートの細胞傷害性を、Ａ２０
５８およびＡ３７５黒色腫細胞のコロニー形成アッセイによって試験した。Ａ２０５８お
よびＡ３７５細胞を回収し、培養培地（１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイ
シンを含むＤＭＥＭ）中で単一細胞懸濁物を作製した。５００個細胞／ウェルを、１２ウ
ェルプレート（処理した組織培養物、Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ製）予熱培養培
地に３７℃で播種した。細胞をプレートに付着させるために一晩培養した。次いで、培地
を除去し、さらに４８時間のインキュベーションのために、様々な濃度の薬物（または対
照としての無薬物）を含む新鮮な培地と交換した。４８時間の処理後、培地を吸引し、通
常の培養培地と交換した。７〜１０日後、培養培地を吸引し、ウェルの内側に形成された
コロニーを冷ＰＢＳで１回洗浄した。次いで、コロニーを０．１％＞メチレンブルー（メ
タノール中）で４〜６時間染色した。次いで、プレートを洗浄し、形成されたコロニーを
数えた（２０個以上の細胞で形成されたコロニーが数えられる）。図１および図２に示さ
れるコロニー数の結果は、同様の濃度で、ＰＯＨ−ＴＭＺ−リノレートがＰＯＨ−ＴＭＺ
よりも黒色腫細胞を死滅させるのに有効であり、これはＴＭＺよりも有効であることを示
している。
【０１２１】
［実施例３］
ＰＯＨ−ＴＭＺ−リノレート（ＴＰＬ）によるインビボ腫瘍増殖阻害
ＰＯＨ−ＴＭＺ−リノレートによる腫瘍増殖の阻害をヌードマウスで試験した。ヌード
マウスに、２×１０６個のヒト黒色腫腫瘍細胞、Ａ２０５８を皮下注射した。黒色腫細胞
にマウスで触知可能な小結節を形成させた。腫瘍サイズが任意の次元で直径１．０〜１．
５ｃｍに達したら、対照マウスをビヒクル（４５％グリセロール＋４５％エタノール中１
０％ＤＭＳＯ）で局所的に処理し、試験マウスをＴＰＬ（５０ｍＭ  ＴＰＬ使用液を４５
％グリセロール＋４５％エタノールで再構成し、１００μｌ（２５ｍｇ／ｋｇ）を全腫瘍
を覆う皮膚上に局所施用した）で局所的に処理した。対照マウスおよび試験マウスをいず
れも１４日間、１日２回処理した。試験マウスの腫瘍は、処理の１４日後に硬い表面を発
達し（図３Ｂ）、処理前の腫瘍と比較して血管新生が減少した（図３Ａ）ことが観察され
た。
【０１２２】
処理の１４日後、マウスを屠殺し、腫瘍を取り出し、８μｍに切断し、アセトンで固定
し、−２０℃で保存した。組織学的分析のために、組織をｓｅａ  ｂｌｏｃｋでブロッキ
ングし、一次抗体ラット抗マウス（１：５０）で一晩染色した後、二次ビオチン化ヤギ抗
ラット抗体（１：２００）を４５分間添加し、洗浄し、アビジンビオチン複合体、ＡＢＣ
ｅｌｉｔｅを３０分間添加し、洗浄し、次いで、ＡＥＣで染色し、ヘマトキシリンで対
比染色した。このような染色を使用して、腫瘍内の血管の量を表す内皮細胞マーカーＣＤ
３１発現を評価した。染色画像を光学顕微鏡下４０倍で捕捉した。染色された組織の目視
検査により、腫瘍血管新生がビヒクル処理マウス（図４Ａ〜図４Ｃ）よりもＴＰＬ処理マ
ウス（図４Ｄ〜図４Ｆ）ではるかに低いことが示された。組織学的分析の結果を、Ｉｍａ
ｇｅＪソフトウェアを使用して、ＴＰＬ処理後の試験マウスおよび対照マウスの腫瘍にお
ける平均染色面積（平均染色面積は染色の赤色沈着物（μｍ２）に基づいて計算した）を
測定することによってさらに定量化した。図５から、平均染色面積が対照マウスよりも試
験マウスの腫瘍ではるかに小さいことが分かる。これらの比較は、黒色腫の治療における
ＴＰＬの有効性を実証している。
【０１２３】
本発明の範囲は、上に具体的に示され説明されるものによって限定されない。本明細書
に記載されているものの変形、修正および他の実施が、本発明の精神および範囲から逸脱
することなく当業者に思い浮かぶであろう。
【図１】
2020105214.tif 000030
【図２】
2020105214.tif 000031
【図３Ａ】
2020105214.tif 000032
【図３Ｂ】
2020105214.tif 000033
【図４Ａ】
2020105214.tif 000034
【図４Ｂ】
2020105214.tif 000035
【図４Ｃ】
2020105214.tif 000036
【図４Ｄ】
2020105214.tif 000037
【図４Ｅ】
2020105214.tif 000038
【図４Ｆ】
2020105214.tif 000039
【図５】
2020105214.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月2日(2020.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式を有する化合物
【化１】
2020105214.tif 000041
（式中、ＲはＣ４〜Ｃ２８直鎖もしくは分岐アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ４〜Ｃ２８アルケニル、および直鎖もしくは分岐Ｃ４〜Ｃ２８アルキニル基からなる群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒが１、２、３、４または５個の二重結合を含むＣ４〜Ｃ２８直鎖または分岐アルケニル、または１、２、３、４または５個の三重結合を含む直鎖または分岐Ｃ４〜Ｃ２８アルキニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2020105214.tif 000042
【請求項４】
請求項１、２または３に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
以下の構造式を有する、トピラマート−ペリリルアルコール（ＰＯＨ）−リノレートのトリコンジュゲート化合物。
【化３】
2020105214.tif 000043
【請求項６】
以下の構造式を有する、ラモトリジン−ペリリルアルコール（ＰＯＨ）−リノレートのトリコンジュゲート化合物。
【化４】
2020105214.tif 000044
【請求項７】
請求項５に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物を含む医薬組成物。
【外国語明細書】
2020105214000001.pdf