(57)【要約】      （修正有）【課題】慢性Ｂ型肝炎患者の処置における使用のためのＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤の投与を含む併用療法の提供。【解決手段】Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート、および3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、を含み、両化合物が同じ配合物または異なる配合物中で同時投与される、前記医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤を薬学的に許容可能なキャリヤー中に含む医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、該ＴＬＲ７作動薬が、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020100637.tif 000045
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬組成物であって、該ＴＬＲ７作動薬が、
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテート；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；もしくは
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の医薬組成物であって、該ＴＬＲ７作動薬が、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2020100637.tif 000046
［式中、
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよび２−チオフェニルから独立して選択され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである医薬組成物。
【請求項５】
請求項１または４に記載の医薬組成物であって、該ＴＬＲ７作動薬が、［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテート、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の医薬組成物であって、該ＴＬＲ７作動薬が、５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンもしくは５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の医薬組成物であって、該ＨＢＶカプシド集合阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2020100637.tif 000047
［式中、
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換され
ているフェニルであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、単環式、二環式縮合または二環式架橋ヘテロシクリルである］
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである医薬組成物。
【請求項８】
請求項１または７に記載の医薬組成物であって、該ＨＢＶカプシド集合阻害剤が、以下：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸、
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
もしくは（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬組成物であって、該組成物が、薬学的に許容可能なキャリヤー中のＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤からなる医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１または９に記載の医薬組成物であって、該組成物が、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下：
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ
［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−
ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）
−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンおよび２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテートおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテートおよび２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−
チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；または
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテートおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
からなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１、９または１０に記載の医薬組成物であって、該組成物が、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下：
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；または
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）
−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
からなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、該組成物がさらに１種類以上の他の抗ウイルス剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記の他の抗ウイルス剤が、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジンおよびエンテカビルから選択される医薬組成物。
【請求項１４】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品を製造するための方法であって、ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤が該医薬品中で用いられていることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、該ＴＬＲ７作動薬および該ＨＢＶカプシド集合阻害剤が同じ配合物または異なる配合物中で同時投与される方法。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載の方法であって、該ＴＬＲ７作動薬および該ＨＢＶカプシド集合阻害剤が同じ経路または異なる経路による対象への投与に関して意図されている方法。
【請求項１７】
請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法であって、該ＴＬＲ７作動薬および該ＨＢＶカプシド集合阻害剤が非経口または経口投与による対象への投与に関して意図されている方法。
【請求項１８】
請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法であって、該投与が同時または連続的である方法。
【請求項１９】
請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の方法であって、該ＴＬＲ７作動薬が、式（Ｉ）もしは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである方法。
【請求項２０】
請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の方法であって、該ＴＬＲ７作動薬が、以下：
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテート；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテート；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；もしくは
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラ
ヒドロフラン−３−イル］  アセテート；
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである方法。
【請求項２１】
請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の方法であって、該ＨＢＶカプシド集合阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである方法。
【請求項２２】
請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の方法であって、該ＨＢＶカプシド集合阻害剤が、以下：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
もしくは（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである方法。
【請求項２３】
請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の方法であって、該医薬品がさらに1種類以上
の他の抗ウイルス剤を含む方法。
【請求項２４】
請求項１４〜２３のいずれか１項に記載の方法であって、前記の他の抗ウイルス剤が、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジンおよびエンテカビルから選択される方法。
【請求項２５】
請求項１４〜２３のいずれか１項に記載の方法であって、該医薬品中で用いられる該ＴＬＲ７作動薬および該ＨＢＶカプシド集合阻害剤が、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下：
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ
［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；または
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
である方法。
【請求項２６】
ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤を含む容器を含むキット。
【請求項２７】
請求項２６に記載のキットであって、さらに無菌の希釈剤を含むキット。
【請求項２８】
請求項２６または２７に記載のキットであって、さらにＢ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための方法としてのＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤の併用処置の使用を指示する印刷された説明を含む添付文書を含むキット。
【請求項２９】
請求項２６〜２８のいずれか１項に記載のキットであって、該ＴＬＲ７作動薬が、以下：
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテート；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテート；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；もしくは
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテート；
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるキット。
【請求項３０】
請求項２６〜２９のいずれか１項に記載のキットであって、該ＨＢＶカプシド集合阻害剤が、以下：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
もしくは（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるキット。
【請求項３１】
請求項２６〜２９のいずれか１項に記載のキットであって、該容器中で用いられる該ＴＬＲ７作動薬および該ＨＢＶカプシド集合阻害剤が、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下：
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ
［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；または
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
であるキット。
【請求項３２】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための方法であって、対象への有効な第１の量のＴＬＲ７作動薬、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー；および第２の量のＨＢＶカプシド集合阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー（逆もまた同様）の投与を含む方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、該ＴＬＲ７作動薬が、以下：
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテート；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテート；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４
，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；もしくは
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテート；
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである方法。
【請求項３４】
請求項３２または３３に記載の方法であって、該ＨＢＶカプシド集合阻害剤が、以下：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
もしくは（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである方法。
【請求項３５】
請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の方法であって、該方法において用いられる該ＴＬＲ７作動薬および該ＨＢＶカプシド集合阻害剤が、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下：
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル
−プロパン酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；または
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
である方法。
【請求項３６】
抗ウイルス医薬品としての、特にＢ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品としての、請求項１〜１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３７】
抗ウイルス医薬品、特にＢ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品としての、請求項１〜１３に記載の医薬組成物の製造のための、ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤の使用。
【請求項３８】
本明細書における前記の通りの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置するための組成物および方法に向けられている。特に、本発明は、慢性Ｂ型肝炎患者の処置における使用のためのＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤の投与を含む併用療法に向けられている。
【背景技術】
【０００２】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の慢性感染は、世界中で深刻な公衆衛生上の問題であり、世界中で２憶４０００万人より多くの人々が慢性感染している。ＨＢＶは、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ  ｆａｍｉｌｙ）のウイルスに属する。肝細胞中に入った後、そのウイルスゲノムは、核中に送達され、そこで共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）が、部分的に二本鎖のウイルスゲノムのＤＮＡ修復により形成され、ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡの転写のための鋳型の役目を果たす。ウイルスの前ゲノムＲＮＡは、他の２種類のウイルス構成要素であるカプシドタンパク質およびポリメラーゼと相互作用してカプシド粒子を形成し、そこでウイルスＤＮＡの複製が起こる。ＨＢＶは、２４０コピーのカプシド（またはコア）タンパク質からなる正２０面体のコアを有する。カプシドタンパク質の主な生物学的機能は、前ゲノムＲＮＡをカプシド形成して細胞質中で未成熟のカプシド粒子を形成するための構造タンパク質の役目を果たすことである。この段階は、ウイルスＤＮＡの複製に必須である。完全長に近い弛緩型環状ＤＮＡがウイルスの前ゲノムＲＮＡの逆転写により形成されたら、未成熟のカプシドは成熟カプシドになる。カプシド形成されたゲノムのほとんどのコピーは、ウイルス粒子の集合および分泌のために細胞性脂質およびウイルスエンベロープタンパク質（Ｓ、ＭおよびＬ）と効率的に会合する。しかし、感染性ウイルス粒子よりもはるかに数が多い非感染性粒子も、生成される。これらの空のエンベロープに覆われた粒子は、サブウイルス粒子（ＳＶＰ）と呼ばれる。Ｓ、ＭおよびＬエンベロープタンパク質は、３つの異なる開始コドンを含有する単一のＯＲＦ（オープンリーディングフレーム）から発現される。３種類のタンパク質は全て、それらのＣ末端において２２６ａａ配列（Ｓドメイン）を共有している。Ｓドメインは、ＨＢｓＡｇエピトープを含有する（Lambert, C. & R. Prange. Virol J, 2007, 4, 45）。
【０００３】
多くの観察が、いくつかのＨＢＶウイルスタンパク質はウイルス認識シグナル伝達系およびその後のインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性に干渉することにより初期の宿主の細胞性反応を相殺することができることを示した。これらの中で、ＨＢＶ空サブウイルス粒子の過剰な分泌は、慢性感染患者（ＣＨＢ）において観察される免疫寛容状態の維持に関与している可能性がある。ＨＢｓＡｇおよび他のウイルス抗原に対する持続的な曝露は、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞枯渇または進行性の機能障害をもたらし得る(Kondo et al. Journal of Immunology 1993, 150, 4659-4671; Kondo et al. Journal of Medical Virology 2004, 74, 425-433; Fisicaro et al. Gastroenterology, 2010, 138, 682-93;)。さらに、ＨＢｓＡｇは、免疫細胞、例えば単球、樹状細胞（ＤＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の機能を、直接的な相互作用により抑制することが報告されている(Op den Brouw et al. Immunology, 2009b, 126, 280-9; Woltman et al. PLoS One, 2011, 6, e15324; Shi et al. J Viral Hepat. 2012, 19, e26-33; Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, 2013, Article ID 935295)。
【０００４】
ＨＢｓＡｇの定量化は、慢性Ｂ型肝炎における予後および処置反応に関するバイオマーカーである。ＨＢｓＡｇの消失および血清転換は、臨床治療に関する目標であるが、慢性感染患者では滅多に観察されない。現行の療法、例えばＨＢＶのＤＮＡ合成を阻害するヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体は、ＨＢｓＡｇレベルに直接影響を及ぼさない。ヌク
レオシド（ヌクレオチド）類似体は、長期の療法を用いてさえも、自然に観察されるＨＢｓＡｇクリアランスと比較可能なＨＢｓＡｇクリアランスの非常に低い速度を示してきた(Janssen et al. Lancet, 2005, 365, 123-9; Marcellin et al. N. Engl. J. Med., 2004, 351, 1206-17; Buster et al. Hepatology, 2007, 46, 388-94)。
【０００５】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、広い範囲の保存された病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を検出する。それらは、侵入病原体の感知およびそれに続く先天免疫応答の開始という重要な役割を果たす。ヒトにおけるＴＬＲファミリーの１０の既知のメンバーが存在し、それは、細胞外ロイシンリッチドメインおよび保存されたＴｏｌｌ／インターロイキン（ＩＬ）−１受容体（ＴＩＲ）ドメインを含有する細胞質側尾部を特徴とするＩ型膜貫通タンパク質である。このファミリー内で、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９は、エンドソーム内に位置している。ＴＬＲ７は、特定の小分子リガンド（すなわちＴＬＲ７作動薬）またはその天然のリガンド（すなわち一本鎖ＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ）に結合することにより活性化されることができる。ｓｓＲＮＡのＴＬＲ７への結合後、その２量体形態の受容体は、構造的変化を経てその後のその細胞質側ドメインにおける骨髄球分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）を含むアダプタータンパク質の動員をもたらすと信じられている。ＭｙＤ８８経路を経る受容体シグナル伝達カスケードの開始後、細胞質性転写因子、例えばインターフェロン制御因子７（ＩＲＦ−７）および核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）が、活性化される。次いで、これらの転写因子は、核に移動し、様々な遺伝子、例えばＩＦＮ−αおよび他の抗ウイルス性サイトカイン遺伝子の転写を開始させる。ＴＬＲ７は、主に形質球様細胞上で、そしてＢ細胞上でも発現されている。免疫細胞の変化した応答性は、慢性ウイルス感染の間の低減した先天免疫応答に寄与している可能性がある。従って、ＴＬＲ７の作動薬に誘導される活性化は、慢性ウイルス感染症の処置のための新規のアプローチである可能性がある(D. J Connolly and L. AJ O’Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518, P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333)。
【０００６】
経口ＴＬＲ７作動薬を用いた処置は、より良好な耐容性を伴うより大きな有効性を提供するための有望な解決策である。ペグ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）は、現在慢性ＨＢＶを処置するために用いられており、抗ウイルス性ヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体を用いた一生続く可能性のある処置に対する代替策である。慢性ＨＢＶ患者の部分集合において、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α療法は、有限の療法期間後にウイルスの持続的な免疫学的制御を誘導することができる。しかし、インターフェロン療法により血清転換を達成するＨＢＶ患者の割合は、低く（ＨＢｓＡｇ陽性患者に関して２７％まで）、処置は、典型的には不十分にしか耐容されない。さらに、機能的治癒（ＨＢｓＡｇの消失および血清転換として定義される）も、ＰＥＧ−ＩＦＮ−αおよびヌクレオシド（ヌクレオチド）処置両方に関して非常に稀である。これらの制限を考慮して、慢性ＨＢＶを処置してそれに関する機能的治癒を誘導するための向上した療法選択肢に関する切迫した必要性が存在する。経口の小分子ＴＬＲ７作動薬を用いた処置は、より大きい有効性および耐容性を提供する可能性を有する有望なアプローチである(T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849)。
【０００７】
ＨＢＶカプシドタンパク質は、ＨＢＶの複製において本質的な役割を果たしている。
Ｂａｙ４１−４１０９、Ｂａｙ３８−７６９０およびＢａｙ３９−５４９３と名付けられた化合物を含むヘテロアリールジヒドロピリミジン類またはＨＡＰが、組織培養ベースのスクリーニングにおいて発見された(Deres K. et al. Science 2003, 893)。これらの
ＨＡＰ類似体は、合成アロステリック活性化剤として作用し、コアタンパク質の分解をもたらす異常なカプシド形成を誘導することができる。ＨＡＰ類似体はまた、おそらくＨＡＰのカプシドの‘呼吸’（個々のサブユニット間結合の一次的な切断）の間に解放された２量体との相互作用により、予め集合したカプシドから非カプシドポリマーへとコアタン
パク質を再編成した。Ｂａｙ４１−４１０９が、ＨＢＶに感染したトランスジェニックマウスまたはヒト化マウスモデルに投与され、ＨＢＶ  ＤＮＡの低減によりインビボでの有効性を実証した(Deres K. et al. Science 2003, 893; Brezillon N. et al. PLoS ONE 2011, e25096)。小分子であるビス−ＡＮＳは、分子‘くさび’として作用し、正常なカプシドタンパク質幾何学およびカプシド形成に干渉することも、示されている(Zlotnick A. et al. J. Virol. 2002, 4848-4854)。
【０００８】
今日では、ＨＢＶ感染の臨床治療の標準は、ＨＢｓＡｇの消失および／または血清転換である。ＰＥＧ−ＩＦＮ−αおよびヌクレオシド（ヌクレオチド）がＨＢＶ患者に対して利用可能であるとしても、処置された患者の大部分（約９０％またはより多い割合）は、この目標を達成することができず、それは主に、現行の療法がほとんどの慢性感染患者においてＨＢＶ感染の解決の徴候であるＨＢｓＡｇに対する中和抗体（抗ＨＢｓ）の出現を引き出すことができないという事実による。従って、確かに、ＨＢｓＡｇの消失および／または血清転換の誘導ならびに抗ＨＢｓの産生の促進の向上した成功率を有する処置に関する医学的必要性が、存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Lambert, C. & R. Prange. Virol J, 2007, 4, 45
【非特許文献２】Kondo et al. Journal of Immunology 1993, 150, 4659-4671
【非特許文献３】Kondo et al. Journal of Medical Virology 2004, 74, 425-433
【非特許文献４】Fisicaro et al. Gastroenterology, 2010, 138, 682-93
【非特許文献５】Op den Brouw et al. Immunology, 2009b, 126, 280-9
【非特許文献６】Woltman et al. PLoS One, 2011, 6, e15324
【非特許文献７】Shi et al. J Viral Hepat. 2012, 19, e26-33
【非特許文献８】Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, 2013, Article ID 935295
【非特許文献９】Janssen et al. Lancet, 2005, 365, 123-9
【非特許文献１０】Marcellin et al. N. Engl. J. Med., 2004, 351, 1206-17
【非特許文献１１】Buster et al. Hepatology, 2007, 46, 388-94
【非特許文献１２】D. J Connolly and L. AJ O’Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518
【非特許文献１３】P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333
【非特許文献１４】T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849
【非特許文献１５】Deres K. et al. Science 2003, 893
【非特許文献１６】Brezillon N. et al. PLoS ONE 2011, e25096
【非特許文献１７】Zlotnick A. et al. J. Virol. 2002, 4848-4854
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤を薬学的に許容可能なキャリヤー中に含む医薬組成物に関する。本明細書における“ＴＬＲ７作動薬”は、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物または特許国際公開第２００６／０６６０８０号において開示されている化合物のいずれか１つであり、特に、本明細書における“ＴＬＲ７作動薬”は、［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテート；［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテート；５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンもしくは５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。本明細書におけるＨＢＶカプシド集合阻害剤は、特許国際公開第２０１４／０３７４８０号、国際公開第２０１４／１８４３２８号および国際公開第２０１５／１３２２７６号において開示されている化合物のいずれか１つであり、特に、本明細書におけるＨＢＶカプシド集合阻害剤は、３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；もしくは（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；またはその薬学的に��容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１：ＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルにおけるマウス血清からのＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇのレベル。ビヒクル（菱形として示されている）、１００ｍｇ／ｋｇでの化合物１単独（丸として示されている）、１２ｍｇ／ｋｇでの化合物２単独（三角形として示されている）、または化合物１および化合物２の組み合わせ（正方形として示されている）で処置された、ＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇの持続的なレベルを有するマウスに関する結果が、図１において示されている。処置後のＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇの相対的低減は、ビヒクル群におけるそれらのレベルをベースラインとして標準化することにより計算された。ＨＢｓＡｇの低減における相乗的抗ウイルス作用が、併用療法で処置されたマウスにおいて観察され、そしてより重要なことだが、ＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇにおける低減は、併用療法後の２週間の無処置期間の間維持された。ＬＬＱ：定量化の下限。
【図２】図２：化合物２Ａ−２ａのＸ線結晶構造
【図３】図３：化合物３ＪのＸ線結晶構造
【図４】図４：ビヒクル、化合物１（１００ｍｇ／ｋｇ）、化合物４（２０ｍｇ／ｋｇ）、または化合物１＋化合物４の組み合わせで処置されたＡＡＶ−ＨＢＶ感染マウスにおけるＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇ。処置は、マウスがＡＡＶ−ＨＢＶに４週間感染した後に開始した。それらは、処置を６週間与えられ、さらに６週間の無処置期間の間モニターされた。マウス血清中のＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇが、示された時点においてそれぞれＲＴ−ｑＰＣＲおよびＨＢｓＡｇ  ＣＬＩＡにより測定された。結果は、平均±ＳＥＭとして示されている。ＬＬＱ：定量化の下限。
【図５】図５：ビヒクル、化合物３（３０ｍｇ／ｋｇ）、化合物４（２０ｍｇ／ｋｇ）、または化合物３＋化合物４の組み合わせで処置されたＡＡＶ−ＨＢＶ感染マウスにおけるＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇ。処置は、マウスがＡＡＶ−ＨＢＶに４週間感染した後に開始した。それらは、処置を６週間与えられ、さらに６週間の無処置期間の間モニターされた。マウス血清中のＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇが、示された時点においてそれぞれＲＴ−ｑＰＣＲおよびＨＢｓＡｇ  ＣＬＩＡにより測定された。結果は、平均±ＳＥＭとして示されている。ＬＬＱ：定量化の下限。
【図６】図６：ビヒクル、化合物１（１００ｍｇ／ｋｇ）、化合物５（１２ｍｇ／ｋｇ）、または化合物１＋化合物５の組み合わせで処置されたＡＡＶ−ＨＢＶ感染マウスにおけるＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇ。処置は、マウスがＡＡＶ−ＨＢＶに４週間感染した後に開始した。それらは、処置を６週間与えられ、さらに６週間の無処置期間の間モニターされた。マウス血清中のＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇが、示された時点においてそれぞれＲＴ−ｑＰＣＲおよびＨＢｓＡｇ  ＣＬＩＡにより測定された。結果は、平均±ＳＥＭとして示されている。ＬＬＱ：定量化の下限。
【図７】図７：図４、５、および６において記載されている通りの単独または併用処置を受けているそれぞれのマウスの血清中の抗ＨＢｓ抗体（ＨＢｓＡｇに対する抗体）のレベル。血清試料が、処置の終了（ｒｅｍｏｖａｌ）後２４日目に収集され、抗ＨＢｓが、抗ＨＢｓ  ＣＬＩＡにより測定された。ＬＬＱ：定量化の下限。
【図８】図８：ビヒクル、化合物８（３００ｍｇ／ｋｇ）、化合物４（２０ｍｇ／ｋｇ）、または化合物８＋化合物４の組み合わせで処置されたＡＡＶ−ＨＢＶ感染マウスにおけるＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇ。処置は、マウスがＡＡＶ−ＨＢＶに少なくとも３８日間感染した後に開始した。それらは、処置を６週間与えられ、さらに６週間の無処置期間の間モニターされた。マウス血清中のＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇが、示された時点においてそれぞれＲＴ−ｑＰＣＲおよびＨＢｓＡｇ  ＣＬＩＡにより測定された。結果は、平均±ＳＥＭとして示されている。ＬＬＱ：定量化の下限。
【図９】図９：ビヒクル、化合物８（３００ｍｇ／ｋｇ）、化合物１０（２０ｍｇ／ｋｇ）、または化合物８＋化合物１０の組み合わせで処置されたＡＡＶ−ＨＢＶ感染マウスにおけるＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇ。処置は、マウスがＡＡＶ−ＨＢＶに少なくとも３８日間感染した後に開始した。それらは、処置を６週間与えられ、さらに６週間の無処置期間の間モニターされた。マウス血清中のＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇが、示された時点においてそれぞれＲＴ−ｑＰＣＲおよびＨＢｓＡｇ  ＣＬＩＡにより測定された。結果は、平均±ＳＥＭとして示されている。ＬＬＱ：定量化の下限。
【図１０】図１０：ビヒクル、化合物１（１００ｍｇ／ｋｇ）、化合物１０（２０ｍｇ／ｋｇ）、または化合物１＋化合物１０の組み合わせで処置されたＡＡＶ−ＨＢＶ感染マウスにおけるＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇ。処置は、マウスがＡＡＶ−ＨＢＶに少なくとも３８日間感染した後に開始した。それらは、処置を６週間与えられ、さらに６週間の無処置期間の間モニターされた。マウス血清中のＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇが、示された時点においてそれぞれＲＴ−ｑＰＣＲおよびＨＢｓＡｇ  ＣＬＩＡにより測定された。結果は、平均±ＳＥＭとして示されている。ＬＬＱ：定量化の下限。
【図１１】図１１：図８、９、および１０において記載されている通りの単独または併用処置を受けているそれぞれのマウスの血清中の抗ＨＢｓ抗体（ＨＢｓＡｇに対する抗体）のレベル。血清試料が、処置の終了後３１日目に収集され、抗ＨＢｓが、抗ＨＢｓ  ＣＬＩＡにより測定された。ＬＬＱ：定量化の下限。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
別途定義されない限り、本明細書において用いられている全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。
【００１３】
本明細書で用いられる際、用語“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個の炭素原子の一価の線状または分枝状の飽和炭化水素基を指す。特定の態様において、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子、より詳細な態様において１〜４個の炭素原子を有する。Ｃ１−６アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００１４】
本明細書で用いられる際、用語“ハロ”または“ハロゲン”は、本明細書において互換的に用いられており、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
本明細書で用いられる際、用語“Ｃ１−６アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−の基（ここで、“Ｃ１−６アルキル”は、上記で定義された通りである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を指す。特定の“Ｃ１−６アルコキシ”基は、メトキシおよびエトキシ、より詳細にはメトキシである。
【００１５】
本明細書で用いられる際、用語“Ｃ３−７シクロアルキル”は、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を指す。特定の“Ｃ３−７シクロアルキル”基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１６】
本明細書で用いられる際、用語“Ｃ２−６アルケニル”は、２〜６個、特に２〜４個の炭素原子を含有する不飽和線状または分枝鎖アルケニル基、例えばビニル、プロペニル、アリル、ブテニル等を指す。特定の“Ｃ２−６アルケニル”基は、アリルである。
【００１７】
本明細書で用いられる際、用語“Ｃ２−６アルキニル”は、２〜６個、特に２〜４個の炭素原子を含有する不飽和線状または分枝鎖アルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、ブチニル等を指す。特定の“Ｃ２−６アルキニル”基は、エチニル、１−プロピニルおよびプロパルギルである。
【００１８】
本明細書で用いられる際、用語“複素環式”環または“ヘテロシクリル”は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含み得る３〜１０個の炭素原子を含有する飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式環を指す。特に３〜７個の環原子を含有する単環式ヘテロシクリル環の例は、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロシクリルは、二環式縮合環または二環式架橋環であることができる。二環式ヘテロシクリルに関する例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、またはジフルオロアザビシクロ［３．２．１］オクチルである。単環式および二環式ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、カルボキシ、カルボキシＣ１−６アルキルによりさらに置換されていることができる。
【００１９】
用語“複素環式アミノ”は、複素環式環上に窒素原子を有するアミノ基を指し、ここで、“複素環式”環は、上記で定義された通りである。
本明細書で用いられる際、用語“ジアステレオマー”は、２個以上の鏡像異性の中心を有する立体異性体を指し、その分子は、互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、活性および反応性を有する。
【００２０】
本明細書で用いられる際、用語“エナンチオマー”は、重ね合わせることができない互いの鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で用いられる際、用語“薬学的に許容可能な塩類”は、生物学的に、または他の点で望ましくないということがない塩類を指す。薬学的に許容可能な塩類は、酸および塩基付加塩類の両方を含む。
【００２１】
本明細書で用いられる際、用語“プロドラッグ”は、所望の薬理学的作用をもたらすた
めに投与後に対象によりインビボで例えば生物学的流体または酵素により代謝されて化合物の薬理学的に活性な形態になる化合物の形態または誘導体を指す。プロドラッグは、例えばRichard B. SilvermanによるOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, サンディエゴ, 2004, 第８章 Prodrugs and Drug Delivery Systems, pp. 497-558において記載されている。
【００２２】
用語“薬学的に許容可能な酸付加塩”は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、ならびに脂肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボキシ、およびスルホンクラスの有機酸から選択される有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）と共に形成される薬学的に許容可能な塩類を指す。
【００２３】
用語“薬学的に許容可能な塩基付加塩”は、有機または無機塩基と共に形成される薬学的に許容可能な塩類を指す。許容可能な無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウム塩類を含む。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基由来の塩類は、第１級、第２級および第３級アミン、天然存在の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（ｔｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂の塩類を含む。
【００２４】
１個またはいくつかのキラル中心を含有する一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、または光学活性な単一の異性体のいずれとして存在することもできる。ラセミ体は、既知の方法に従ってエナンチオマーへと分離されることができる。特に、結晶化により分離されることができるジアステレオマー塩類は、光学活性の酸、例えばＤ−またはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸との反応によりラセミ混合物から形成される。
【００２５】
本明細書で用いられる際、“ｃｏｍｂｏ”は、組み合わせを指す。
本明細書で用いられる際、“ＲＴ−ＰＣＲ”は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応を指す。
本明細書で用いられる際、“ＣＬＩＡ”は、化学発光免疫アッセイを指す。
【００２６】
本明細書で用いられる際、“ＡＡＶ”は、アデノ関連ウイルスを指す。
本明細書で用いられる際、“ＡＡＶ−ＨＢＶ”は、ＡＡＶカプシド中に包装された１．３コピーのＨＢＶゲノムを担持する組み換えウイルスを指す。慢性（ｃｈｒｏｎｉｃｌｅ）ＨＢＶ感染マウスモデルは、マウスにＡＡＶ−ＨＢＶを尾静脈注射により注射することにより確立されることができる。このマウスモデルにおいて、活発なＨＢＶの複製が、結果として持続的なＨＢＶウイルスマーカー（例えばＨＢＶ  ＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ等）をもたらす。
【００２７】
本明細書で用いられる際、“ＨＢｓＡｇ”は、Ｂ型肝炎表面抗原を指す。
本明細書で用いられる際、“ＨＢｅＡｇ”は、Ｂ型肝炎ｅ抗原を指す。
本明細書で用いられる際、“抗ＨＢｓ”は、ＨＢｓＡｇに対する抗体を指す。
【００２８】
本明細書で用いられる際、“ＨＢＶ特異的プライマー”は、ＨＢＶ  ＤＮＡ領域の特異的増幅に関する出発点および終点の役目を果たす一本鎖核酸の対を指す。
本明細書で用いられる際、“ＴＬＲ７”は、あらゆる由来の種（例えばヒト、マウス、ウッドチャック等）のＴｏｌｌ様受容体７を指す。
【００２９】
本明細書で用いられる際、“ＴＬＲ７作動薬”は、ＴＬＲ７の作動薬として作用する化合物を指す。別途示されない限り、ＴＬＲ７作動薬は、あらゆる異性体（例えばジアステレオマーまたはエナンチオマー）、塩、溶媒和物、多形等を含め、あらゆる薬学的に許容可能な形態の化合物を含むことができる。特定の化合物に関するＴＬＲ活性化作用は、あらゆる適切な方法で決定されることができる。例えば、試験化合物のＴＬＲ活性化作用を検出するためのアッセイが、例えば２００２年１２月１１に出願された米国仮特許出願一連番号６０／４３２，６５０において記載されており、そのようなアッセイにおける使用に適した組み換え細胞株が、例えば２００２年１２月１１に出願された米国仮特許出願一連番号６０／４３２，６５１において記載されている。
【００３０】
本発明は、ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤を薬学的に許容可能なキャリヤー中に含む医薬組成物に関する。
本発明の一態様において、“ＴＬＲ７作動薬”は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであり：
【００３１】
【化１】
2020100637.tif 000002
【００３２】
式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ３は、水素もしくはＣ１−６アルキルカルボニルである。
【００３３】
本発明の別の態様において、“ＴＬＲ７作動薬”は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであり：
【００３４】
【化２】
2020100637.tif 000003
【００３５】
式中、
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよび２−チオフェニルから独立して選択され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである。
【００３６】
より詳細には、本発明に従うＴＬＲ７作動薬は、［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテート；［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテート；５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；もしくは［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテート；またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する。別の態様において、“ＴＬＲ７作動薬”は、特許国際公開第２００６／０６６０８０号において開示されている化合物のいずれか１つにも関する。投与後、特許国際公開第２００６／０６６０８０号における式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物は、代謝されて有用なＴＬＲ７作動薬であるそれらの活性な形態になる。
【００３７】
本明細書で用いられる際、“Ｂ型肝炎ウイルス”または“ＨＢＶ”は、おおよそ３，２００塩基対の小さい二本鎖ＤＮＡゲノムおよび肝細胞に関する向性を有するヘパドナウイルス科のメンバーを指す。“ＨＢＶ”は、様々な哺乳類（例えばヒト、非ヒト哺乳類等）および鳥類（アヒル等）宿主のいずれかに感染するＢ型肝炎ウイルスを含む。“ＨＢＶ”は、あらゆる既知のＨＢＶ遺伝子型、例えば血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧ；あらゆるＨＢＶ血清型またはＨＢＶ亜型；あらゆるＨＢＶ分離株；ＨＢＶバリアント、例えばＨＢｓＡｇ陰性バリアント、薬剤耐性ＨＢＶバリアント（例えばラミブジン耐性バリアント；アデホビル耐性変異体；テノホビル耐性変異体；エンテカビル耐性変異体；等）等を含む。
【００３８】
本明細書で用いられる際、“ＨＢＶカプシド集合阻害剤”は、（例えば成熟の間の）正常なＨＢＶカプシド集合および／もしくは（例えば感染の間の）正常なカプシド脱集合を
阻害し、および／もしくは混乱させ、および／もしくは促進し、および／もしくは妨げ、および／もしくは遅らせ、および／もしくは低減し、および／もしくは改変し、ならびに／またはカプシドの安定性を撹乱させ、それにより異常なカプシドの形態および機能を誘導する化合物を指す。
【００３９】
本発明の一態様において、ＨＢＶカプシド集合阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであり：
【００４０】
【化３】
2020100637.tif 000004
【００４１】
式中、
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、フェニルであり、それは、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、単環式、二環式縮合または二環式架橋ヘテロシクリルである。
【００４２】
より詳細には、本発明に従うＨＢＶカプシド集合阻害剤は、３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸（特許国際公開第２０１４／１８４３２８号において開示されている）；もしくは（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する。別の態様において、“ＨＢＶカプシド集合阻害剤”は、より詳細には、特許国際公開第２０１５／１３２２７６号、国際公開第２０１４／１８４３２８号および国際公開第２０１４／０３７４８０号において開示されている化合物のいずれか１つである。
【００４３】
本発明の一態様において、医薬組成物は、ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻
害剤を含み、ここで、ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤は、独立して表１から選択される（化合物２および４は、特許国際公開第２０１５／１３２２７６号において開示された；化合物５および６は、特許国際公開第２０１４／１８４３２８号において開示された；化合物７、８および９は、特許国際公開第２００６／０６６０８０号において開示された；化合物１０は、特許国際公開第２０１４／１８４３２８号において開示された）。
【００４４】
【表１−１】
2020100637.tif 000005
【００４５】
【表１−２】
2020100637.tif 000006
【００４６】
【表１−３】
2020100637.tif 000007
【００４７】
より詳細には、本発明は、以下の組み合わせ：
化合物１および化合物２；化合物１および化合物４；
化合物１および化合物５；化合物１および化合物６；
化合物１および化合物１０；化合物３および化合物２；
化合物３および化合物４；化合物３および化合物５；
化合物３および化合物６；化合物３および化合物１０；
化合物７および化合物２；化合物７および化合物４；
化合物７および化合物５；化合物７および化合物６；
化合物７および化合物１０；化合物８および化合物２；
化合物８および化合物４；化合物８および化合物５；
化合物８および化合物６；化合物８および化合物１０；
化合物９および化合物２；化合物９および化合物４；
化合物９および化合物５；化合物９および化合物６；
化合物９および化合物１０；化合物１１および化合物２；
化合物１１および化合物４；化合物１１および化合物５；
化合物１１および化合物６；ならびに化合物１１および化合物１０；
のいずれか１つから選択されるＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤を含む医薬組成物に関する。
【００４８】
上記で述べられた組み合わせの化合物１〜１１は、その対応する薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーまたはジアステレオマーにより置き換えられることができ、それは、本発明の別の側面である。
【００４９】
上記で述べられた組み合わせの化合物１は、その対応する一重、二重または三重プロドラッグ、例えば：
【００５０】
【化４】
2020100637.tif 000008
【００５１】
およびそれらの薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーまたはジアステレオマーにより置き換えられることができる。
本発明の一態様において、医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤー中のＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤からなる。より詳細には、組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下：
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カル
ボン酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾ
ロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；または
５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンおよび２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
からなる。
【００５２】
本発明の別の態様において、医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤー中のＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤からなり、より詳細には、組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下：
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４
−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテートおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテートおよび２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；または
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテートおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
からなる。
【００５３】
本発明の別の態様において、他のＴＬＲ７作動薬またはＨＢＶカプシド集合阻害剤も、小分子または大分子を含む医薬組成物において用いられることができる。他のＴＬＲ７作動薬の例は、イミキモド、レシキモド、ＰＦ−４８７８６９１、ＳＭ−２７６００１、ＡＮＡ９７５、ＡＮＡ７７３およびＧＳ９６２０を含むが、それらに限定されない。他のＨＢＶカプシド集合阻害剤の例は、Ｂａｙ  ４１−４１０９、Ｂａｙ  ３８−７６９０、Ｂａｙ  ３９−５４９３、ＧＬＳ４、ＡＴ−６１およびＡＴ−１３０を含むが、それらに限定されない。
【００５４】
本発明の別の態様において、医薬組成物は、さらに１種類以上の他の抗ウイルス剤を含むことができ、それは、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジンおよびエンテカビルを含むが、それらに限定されない。
【００５５】
ＴＬＲ７作動薬および／またはＨＢＶカプシド集合阻害剤の典型的な投与量は、製造業者により推奨される範囲内であることができ、動物モデルにおけるインビトロ反応により必要が示された場合、約１桁濃度または量まで低減することができる。従って、実際の投与量は、医師の判断、患者の状態、および適切な動物モデルのインビトロ反応性に基づく療法的方法の有効性に依存するであろう。
【００５６】
本発明の別の態様は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品を製造するための方法であって、ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤がその医薬品中で用いられていることを特徴とする方法に関する。
【００５７】
本発明のさらなる態様は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品を製造するための方法であって、ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤が同じ配合物または異なる配合物中で同時投与されることを特徴とする方法に関する。
【００５８】
本発明の目的に関して、“同時投与する”は、ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤の２種類の有効薬剤としての（別々にまたは一緒にのどちらでも）あらゆる投与を指し、ここで、２種類の有効薬剤は、併用療法の利益を得るために設計された適切な投与計画の一部として投与される。従って、２種類の有効薬剤は、同じ医薬組成物の一部として、または別々の医薬組成物中でのどちらで投与されることもできる。また、２種類の有効薬剤は、同時に、または連続的にのどちらで投与されることもできる。
【００５９】
ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤は、様々な薬学的に許容可能な不活性なキャリヤーと共に、錠剤、カプセル、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅｎｓ）、トローチ、硬質キャンデー、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、エリキシル剤、シロップ等の形態で投与されることができる。そのような剤形の投与は、１回量または多数回用量で実施されることができる。キャリヤー（Ｃａｒｒｉｅｓ）は、増量剤の固体希釈剤、無菌の水性媒体および様々な非毒性有機溶媒を含む。そのような剤形の投与は、経口投与、非経口投与、獣医学的投与により実施されることができるが、それらに限定されない。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品を製造するための方法であって、ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤が同じ経路または異なる経路による対象への投与に関して意図されていることを特徴とする方法に関する。
【００６１】
本発明のさらなる態様は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品を製
造するための方法であって、ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤が非経口または経口投与による対象への投与に関して意図されていることを特徴とする方法に関する。
【００６２】
本発明のさらなる態様は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品を製造するための方法であって、ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤の対象への投与が同時または連続的であることを特徴とする方法に関する。本発明の方法のいずれにおいても、薬剤の同時投与は、薬剤を同時に別々にもしくは連続的に、または固定された組み合わせとして一緒に投与することにより実施されることができる。また、本発明の方法のいずれにおいても、別々または連続的な薬剤の投与は、あらゆる順序であることができる。
【００６３】
本発明の別の態様は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品を製造するための方法であって、そのＴＬＲ７作動薬が、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであることを特徴とする方法に関する。特に、ＴＬＲ７作動薬は、［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテート；［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］
アセテート；５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；または［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテート；またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００６４】
本発明の別の態様は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品を製造するための方法であって、そのＨＢＶカプシド集合阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであることを特徴とする方法に関する。特に、ＨＢＶカプシド集合阻害剤は、以下の化合物：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
もしくは（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００６５】
本発明の別の態様は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品を製造するための方法であって、医薬品がさらにラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジンおよびエンテカビルを含むがそれらに限定されない１種類以上の他の抗ウイルス剤を含むことを特徴とする方法に関する。
【００６６】
本発明の別の態様は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品を製造するための方法であって、医薬品中で用いられるＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤が、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下：
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−
イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；または
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
である方法に関する。
【００６７】
本発明の別の態様は、ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤を含む容器を含むキットに関し、前記のキットは、さらに無菌の希釈剤を含むことができる。
本発明のさらなる態様は、前記のキットであって、そのキットがさらに、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための方法としてのＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤の併用処置の使用を指示する印刷された説明を含む添付文書を含むことができるキットに関する。
【００６８】
本発明の別の態様は、前記のキットであって、ＴＬＲ７作動薬が、［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテート；［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテート；５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；もしくは［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテート；もしくはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであり；かつ／またはＨＢＶカプシド集合阻害剤が、３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；または（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；もしくはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるキットに関する。
【００６９】
本発明の別の態様は、前記のキットであって、容器中で用いられるＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤が、薬学的に許容可能なキャリヤー中の以下：
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；または
５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
であるキットに関する。
【００７０】
本発明の別の態様は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための方法であって、対象への有効な第１の量のＴＬＲ７作動薬、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー；および第２の量のＨＢＶカプシド集合阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの投与を含み、ＴＬＲ７作動薬が、［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オ
キソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテート；［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテート；５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；もしくは［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテート；もしくはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであり；かつ／またはＨＢＶカプシド集合阻害剤が、３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；もしくは（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；もしくはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである方法に関する。
【００７１】
本発明の別の態様は、上記で抗ウイルス医薬品として、特にＢ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品として言及された本明細書における医薬組成物の使用に関する。
【００７２】
本発明の別の態様は、上記で抗ウイルス医薬品、特にＢ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品として言及された本明細書における医薬組成物の製造のためのＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤の使用に関する。
【実施例】
【００７３】
本発明は、以下の実施例への参照により、より完全に理解されるであろう。しかし、それらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例１
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテート（化合物１）
【００７４】
【化５】
2020100637.tif 000009
【００７５】
化合物１は、以下のスキームにより調製された：
【００７６】
【化６】
2020100637.tif 000010
【００７７】
［（２Ｒ）−２−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エチル］  ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
【００７８】
【化７】
2020100637.tif 000011
【００７９】
（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタン−１，２−ジオール（化合物１Ａ、１００ｇ、４９０ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（１０００ｍＬ）中における溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１３９ｇ、７３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１２時間攪拌した後、得られた溶液を水（１００ｍＬ）により停止させ（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１：１０〜１：３  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、１３０ｇの［（２Ｒ）−２−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エチル］  ４−メチルベンゼンスルホネート（化合物１Ｂ）がわずかに黄色い油として得られた。
【００８０】
化合物１Ｂ:1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm: 7.82 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.38 (d, J
= 8.00 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.00 Hz, 1H), 4.20- 4.12 (m, 2H), 4.03- 3.97 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 2.08-2.15 (m, 1 H), 1.75-1.80 (m, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H)。
【００８１】
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソールの調製
【００８２】
【化８】
2020100637.tif 000012
【００８３】
−７０℃で冷却した［（２Ｒ）−２−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エチル］  ４−メチルベンゼンスルホネート（化合物１Ｂ、１００ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中における溶液に、Ｎ２雰囲気下でビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（３４０ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。−７０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注いだ。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１：３  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、４０．５ｇの（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール（化合物１Ｃ）がわずかに黄色い油として得られた。
【００８４】
化合物１Ｃ:1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δppm: 5.87 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 4.00, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 5.00, 2.80 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 12.00, 4.00 Hz, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。
【００８５】
（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−
オールの調製
【００８６】
【化９】
2020100637.tif 000013
【００８７】
ＣｕＩ（１９．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０００ｍＬ）中における懸濁液に、Ｎ２雰囲気下で−７０℃において臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、５３７ｍＬ、１．６１ｍｏｌ）を添加した。同じ温度で１時間攪拌した後、（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソールの溶液（化合物１Ｃ、１００ｇ、５３７ｍｍｏｌを無水ＴＨＦ  ２００ｍＬ中で溶解させたもの）を、反応混合物に滴加した。−７０℃でさらに２時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注いだ。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１：３  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、８２ｇの（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物１Ｄ）がわずかに黄色い油として得られた。
【００８８】
化合物１Ｄ：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm: 5.83 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。
【００８９】
［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］  ４−ニトロベンゾエートの調製
【００９０】
【化１０】
2020100637.tif 000014
【００９１】
（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物１Ｄ、５０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９５ｇ、７４３ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（１２４ｇ、７４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２００ｍＬ）中における攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１３０ｇ、７４３ｍｍｏｌ
）を０℃でＮ２下で滴加した。１８℃で１０時間攪拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１：３  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、６１ｇの［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］  ４−ニトロベンゾエート（化合物１Ｅ）がわずかに黄色い固体として得られた。
【００９２】
化合物１Ｅ:1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm: 8.34- 8.22 (m, 4 H), 5.85 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 5.23- 5.17 (m, 1H), 4.76 (t, J = 4.27 Hz, 1H), 4.48- 4.39 (m, 1H), 2.12 (dd, J = 13.30, 4.52 Hz, 1H), 1.88- 1.78 (m, 2H), 1.71- 1.62 (m, 1H), 1.55 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3 H)。
【００９３】
（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オールの調製
【００９４】
【化１１】
2020100637.tif 000015
【００９５】
［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］  ４−ニトロベンゾエート（化合物１Ｅ、１００ｇ、２８５ｍｍｏｌ）のメタノール（１２００ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８．７ｇ、５７０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、得られた混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１：８  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、５４．７ｇの（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物１Ｆ）がわずかに黄色い固体として得られた。
【００９６】
化合物１Ｆ：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm: 5.81 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.20 Hz, 1H), 4.18- 4.11 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.59- 1.47 (m, 5H), 1.32 (s, 3H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3H)。
【００９７】
［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］  アセテートの調製
【００９８】
【化１２】
2020100637.tif 000016
【００９９】
（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物１Ｆ，１３．５ｇ、６７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８１ｇ、８０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中における攪拌溶液に、無水酢酸（６２ｇ、６０３ｍｍｏｌ）を添加した。２２℃で１０時間攪拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１：８  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、１３ｇの［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］  アセテート（化合物１Ｇ）が無色の油として得られた。
【０１００】
化合物１Ｇ：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm: 5.83 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.92 (dt,
J = 7.97, 5.18 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.00 Hz, 1H), 4.35- 4.27 (m, 1H), 2.12 (s,
3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.74- 1.56 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.40 Hz, 3H)。
【０１０１】
［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテートの調製
【０１０２】
【化１３】
2020100637.tif 000017
【０１０３】
［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］  アセテート（化合物１Ｇ、４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、酢酸（１２．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中における溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。２２℃で３時間攪拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により停止させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラム（石油エーテル中１：８  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、２．３ｇの［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテート（化合物１Ｈ）が無色の油として得られた。
【０１０４】
化合物１Ｈ：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm: 6.12 (s, 1H), 5.19 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 4.83- 4.91 (m, 1H), 4.34- 4.44 (m, 1H), 2.09- 2.19 (m, 9H), 1.51- 1.74 (m, 
4H), 0.94 (t, J = 7.40 Hz, 3H)。
【０１０５】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテートの調製
【０１０６】
【化１４】
2020100637.tif 000018
【０１０７】
５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のキシレン（１６０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（２１．２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃においてアルゴン下で１時間攪拌すると、透明な溶液が形成された。キシレンおよび余分なＢＳＡを蒸発させた後、［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテート（化合物１Ｈ、３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（２．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃において順に添加した。攪拌しながら６５℃で２時間加熱した後、反応を水（３０ｍＬ）で停止し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラム（石油エーテル中１：１０〜１：１  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、２．０ｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテート（化合物１Ｉ）が白色固体として得られた。
【０１０８】
化合物１Ｉ:1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm: 8.15 (s, 1 H), 6.04 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 5.27 (br. s., 2 H), 4.98- 5.04 (m, 1 H), 4.32-
4.39 (m, 1 H), 2.63 - 2.77 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.00 - 2.07 (m, 1 H), 1.61- 1.75 (m, 2 H), 0.94 (t, J = 7.40 Hz, 3 H)。
【０１０９】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテートの調製
【０１１０】
【化１５】
2020100637.tif 000019
【０１１１】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−ア
ミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテート（化合物１Ｉ、３．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（８５ｍＬ）中で室温において懸濁した。メタノール（８５ｍＬ）をＮ２雰囲気下で滴加した。添加後、混合物を室温で１０分間攪拌した（ＴＬＣによりモニターした）。反応後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥＡ（１５０ｍＬ）で４回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラム（ＤＣＭ中１：１００〜１：７０  ＭｅＯＨで溶離）により精製すると、粗生成物が得られ、それをさらにフラッシュカラム（アセトニトリルおよび水で溶離）により精製すると、１．６４ｇの［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  アセテート（化合物１）が白色粉末として得られた。
【０１１２】
化合物１：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δppm: 8.19 (s, 1 H), 6.02- 6.05 (m, 1 H), 4.94- 5.00 (m, 2 H), 4.33- 4.40 (m, 1 H), 2.58- 2.68 (m, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 1.86- 1.96 (m, 1 H), 1.56 - 1.77 (m, 2 H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3 H). MS観
察値(ESI-) [(M+H)+]: 355.0。
【０１１３】
実施例２
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸
【０１１４】
【化１６】
2020100637.tif 000020
【０１１５】
化合物２は、以下のスキームにより調製された：
【０１１６】
【化１７】
2020100637.tif 000021
【０１１７】
エチル  （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物２Ａ、０．０７３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物２Ｂ、粗製、０．２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中における攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、化合物２Ａの消失まで室温で攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで連続して洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物２）が淡黄色固体（１２ｍｇ）として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.92 - 8.02 (m, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 1H), 7.21 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.21 (m, 1H), 6.19 - 6.28 (m, 1H), 3.99 - 4.14 (m, 3H), 3.81 -
3.96 (m, 3H), 3.47 - 3.56 (m, 1H), 3.38 - 3.44 (m, 1H), 3.27 - 3.32 (m, 1H), 3.15 - 3.25 (m, 1H), 3.07 - 3.14 (m, 1H), 2.79 - 2.96 (m, 2H), 2.30 - 2.41 (m, 1H), 2.13 - 2.23 (m, 1H), 1.20 (d, J = 2.76 Hz, 6H), 1.13 (m, 3H). MS: 計算値619 (M+H)+, 測定値619 (M+H)+。
【０１１８】
エチル  （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物２Ａ）の調製：
【０１１９】
【化１８】
2020100637.tif 000022
【０１２０】
チアゾール−２−カルボキサミジン塩酸塩（化合物２Ａ−１）の調製：
チアゾール−２−カルボニトリル（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の５ｍＬの乾燥ＭｅＯＨ中における攪拌溶液に、ナトリウムメトキシド（０．７４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの乾燥メタノール中における溶液を滴加した。反応混合物を、出発物質の消失まで室温で攪拌した。次いで、塩化アンモニウム（１．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を一夜攪拌した。未溶解の物質を濾過により除去し、濾液を濃縮すると、チアゾール−２−カルボキサミジン塩酸塩（化合物２Ａ−１、２．１ｇ）が灰色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において直接用いた。MS: 計算値128 (M+H)+, 測定値128 (M+H)+。
【０１２１】
エチル  ４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物２Ａ−２）の調製：
チアゾール−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（３０ｍＬ）中における攪拌溶液に、酢酸カリウム（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流させた。それが室温まで冷却された後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中で溶解させ
、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１／４〜１／２）により精製すると、エチル  ４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物２Ａ−２、２．８ｇ）が黄色固体として得られた。MS: 計算値(M+H)+ 380, 測定値(M+H)+ 380。
【０１２２】
エチル  （４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物２Ａ−２ａ）の調製：
ＳＦＣ（ＳＦＣ−Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ；ＩＣ：５×２５０ｍｍ、５μ）上で８５％超臨界ＣＯ２／１５％  ＥｔＯＨの混合溶媒を１００ｍＬ／分の速度で用いて溶離するラセミ化合物２Ａ−２のキラル分離は、エチル  （４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物２Ａ−２ａ、より速い溶離）およびエチル  （４Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物２Ａ−２ｂ、より遅い溶離）の２種類のエナンチオマーを与えた。所望の（−）−エナンチオマー化合物２Ａ−２ａの絶対配置([α]D20-46.6 (c 0.28、MeOH))は、Ｘ線回折研究により決定された（図２）。
【０１２３】
エチル  （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物２Ａ）の調製：
エチル  （４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物２Ａ−２ａ、０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５ｍＬ）中における攪拌溶液に、ＮＢＳ（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル  （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物２Ａ、０．３５ｇ）が黄色固体として得られた。MS: 計算値459 (M+H)+、測定値459 (M+H)+。
【０１２４】
３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物２Ｂ）の調製：
【０１２５】
【化１９】
2020100637.tif 000023
【０１２６】
Ｏ１−ベンジル  Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（化合物２Ｂ−１）の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ番号：３１４７４１−４０−７、Ｂｅｐｈａｒｍ；その合成に関しては以下を参照：Gao H., Renslo A. R. J. Org. Chem. 2007, 72, 8591-8592）（６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の飽和ＮａＨＣＯ３（４５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中における攪拌溶液に、クロロギ酸ベンジル（７．１ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去すると、粗生成物が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）により精製すると、Ｏ１−ベンジル  Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（化合物２Ｂ−１、６．７ｇ）が得られた。MS:計算値351 (M+H)+, 測定値351 (M+H)+。
【０１２７】
Ｏ１−ベンジル  Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−ホルミルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（化合物２Ｂ−２）の調製：
無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の塩化オキサリル（３．６４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の−７８℃における攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド（４．４７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、Ｏ１−ベンジル  Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（化合物２Ｂ−１、６．７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中における溶液を滴加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．７８ｇ、１１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を３０分間かけてゆっくりと０℃まで温めた後、それをジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、５％水性クエン酸（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、混合物を真空中で濃縮すると、粗生成物であるＯ１−ベンジル  Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−ホルミルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（化合物２Ｂ−２、７．０ｇ）が得られた。MS: 計算値349 (M+H)+, 測定値349 (M+H)+。
【０１２８】
Ｏ１−ベンジル  Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−［［（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）アミノ］メチル］ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（化合物２Ｂ−３）の調製：
エチル  ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート  塩酸塩（３．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中における攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、０℃でＯ１−ベンジル  Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−ホルミルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（化合物２Ｂ−２、粗製、７．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮すると、Ｏ１−ベンジル  Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−［［（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）アミノ］メチル］ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（化合物２Ｂ−３、７．３ｇ）の粗生成物が得られた。MS: 計算値478 (M+H)+, 測定値478 (M+H)+。
【０１２９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［［（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）アミノ］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２Ｂ−４）の調製：
Ｏ１−ベンジル  Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−［［（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）アミノ］メチル］ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（化合物２Ｂ−３、粗製、３．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中における溶液に、炭素上１０％パラジウム（１ｇ）を添加した。次いで、混合物を５０℃で水素雰囲気下（５０Ｐｓｉ）において３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［［（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）アミノ］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２Ｂ−４、１．８ｇ）が得られた。MS: 計算値344 (M+H)+, 測定値344 (M+H)+。
【０１３０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （８ａＲ）−２−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（化合物２Ｂ−５）の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［［（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）アミノ］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２Ｂ−４、１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中における溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、トリホスゲン（７８３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１０〜１５℃で１６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  （８ａＲ）−２−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（化合物２Ｂ−５、１．３ｇ）が得られた。MS: 計算値370 (M+H)+, 測定値370 (M+H)+。
【０１３１】
３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物２Ｂ）の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル  （８ａＲ）−２−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（化合物２Ｂ−５、９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（３ｍＬ）中における攪拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中における溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した後、それを０℃において１Ｎ  ＨＣｌでＰＨ３〜４まで酸性化した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、トルエンとの共沸により乾燥させると、粗製の酸が得られ、それをジクロロメタン（２ｍＬ）中で溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去すると、３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物２Ｂ）が得られ、それを直接用いた。MS: 計算値242 (M+H)+, 測定値242 (M+H)+。
【０１３２】
実施例３
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテート（化合物３）
【０１３３】
【化２０】
2020100637.tif 000024
【０１３４】
化合物３は、以下のスキームにより調製された：
【０１３５】
【化２１】
2020100637.tif 000025
【０１３６】
５−ヒドロキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸の調製
【０１３７】
【化２２】
2020100637.tif 000026
【０１３８】
１，４−ジチアン−２，５−ジオール（化合物３Ａ、１５０ｇ、０．９８ｍｏｌ）のメチル  ｔｅｒｔ−ブチル  エーテル（５００ｍＬ）およびシクロヘキサン（１５０ｍＬ）中における攪拌溶液に、グリオキシル酸（１８０ｇ、１．９６ｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、ディーン・スターク条件下で８０℃において１６時間攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１：７酢酸エチル〜１００％酢酸エチルで溶離）により精製すると、２２０ｇの粗製の５−ヒドロキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸（化合物３Ｂ）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において直接用いた。
【０１３９】
トランス−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸の調製
【０１４０】
【化２３】
2020100637.tif 000027
【０１４１】
５−ヒドロキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸（化合物３Ｂ、２２０ｇ、１．５ｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１．５Ｌ）中における溶液に、濃硫酸（１ｍＬ）および無水酢酸（５０ｇ、０．５ｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、得られた反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１：１０〜１：７酢酸エチルで溶離）により精製すると、粗製の生成物が得られ、それをトルエンから再結晶させると、１０ｇのトランス−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸（化合物３Ｃトランス）が得られた。（合成に関して、J. Org. Chem. 1995, 60, 2621-2623も参照）。
【０１４２】
化合物３Ｃトランス：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 13.26 (br, 1 H), 6.66 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 3.30 - 3.37 (m, 1 H), 3.19 - 3.25 (m, 1 H), 2.04 (s, 3 H)。
【０１４３】
［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］  （２Ｓ，５Ｓ）−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレートの調製
【０１４４】
【化２４】
2020100637.tif 000028
【０１４５】
ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液を、トランス−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸（化合物３Ｃトランス、１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）、Ｌ−（−）−メントール（８．９ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中における溶液を含有する丸底フラスコに０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、メタノール（２ｍＬ）および氷酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次いでヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を濃縮すると、粗生成物が得られた(J. Org. Chem. 1995, 60, 2621-2623)。粗生成物をヘキサン（２５０ｍＬ）中で再度溶解させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により精製すると、８５％のジアステレオ異性体過剰率を有する３．２ｇの［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］  （２Ｓ，５Ｓ）−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（化合物３Ｄ）が無色の油として得られた。化合物３Ｄのジアステレオ異性体過剰率の値は、キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３  ＯＤＨ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ））を用いるＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＨＰＬＣ）分析により得られた。キラル分析の移動相は、ＭｅＯＨ中２０：８０アセトニトリルであった。
【０１４６】
化合物３Ｄ：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm: 6.81 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 4.76 (dt, J = 10.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1 H), 3.17 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.00 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 1.85 (dt, J = 6.9, 2.5 Hz, 1 H), 1.69 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 1.55 - 1.26 (m, 3 H), 1.11 - 1.00 (m, 2 H), 0.91 (dd, J = 6.8, 9.8 Hz, 6 H), 0.76 (d, J = 7.0 Hz, 3 H)。
【０１４７】
［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］  （２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレートの調製
【０１４８】
【化２５】
2020100637.tif 000029
【０１４９】
５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＢＳＡ（２４．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５０ｍＬ）中における懸濁液を、８５℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、上記の混合物に、［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］  （２Ｓ，５Ｓ）−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（化合物３Ｄ、９．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中における溶液、続いてＴＭＳＩ（１４ｇ、７０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６０℃で５時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液により停止し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が油として得られ、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１：１００〜１：５０メタノールで溶離）により精製すると、７．７ｇの２種類の異性体の混合物が得られ、それを分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離すると、所望の２．８ｇのベータ異性体［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］  （２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（化合物３Ｅ）が白色固体として得られた。化合物３Ｅの立体配置が、ＮＯＥＳＹにより決定された。
【０１５０】
化合物３Ｅ：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm: 8.17 (s, 1 H), 6.44 (m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 5.12 (bs, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.62 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 0.9 - 0.72 (m, 10 H). MS 観察値(ESI+) [(M+H)+]: 439。
【０１５１】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミドの調製
【０１５２】
【化２６】
2020100637.tif 000030
【０１５３】
［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］  （２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（化合物３Ｅ、３．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の８０％水性ＴＦＡ（２０ｍＬ）中における溶液を、５０℃で１６時間攪拌し、次いで濃縮すると、粗製の酸が白色固体として得られ、それをＴＨＦ（４０ｍＬ）中で再度溶解させた。上記の混合物に、Ｎ−メトキシメチルアミン塩酸塩（２．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．３６ｇ、２２ｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、粗製の生成物が得られ、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１：１００〜１：５０メタノールで溶離）により精製すると、２．１ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミド（化合物３Ｆ）が白色固体として得られた。
【０１５４】
化合物３Ｆ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.16 (s, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 5.83
(s, 1 H), 5.14 (bs, 2 H), 4.46 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.15 (m ,1 H). MS観察値(ESI+) [(M+H)+]: 344。
【０１５５】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−メトキシ−５−［５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミドの調製
【０１５６】
【化２７】
2020100637.tif 000031
【０１５７】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミド（化合物３Ｆ、２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中における溶液に、コリジン（１．４５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（２．０４ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（３．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１：１００〜２：１酢酸エチルで溶離）により精製すると、３．６ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−メトキシ−５−［５−［［
（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミド（化合物３Ｇ）が黄色固体として得られた。(ESI+) [(M+H)+]: 616。
【０１５８】
３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
【０１５９】
【化２８】
2020100637.tif 000032
【０１６０】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−メトキシ−５−［５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミド（化合物３Ｇ、３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中における溶液に、０℃でグリニャール試薬であるシクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、それをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で再度溶解させた。上記の混合物に、ＮａＢＨ４（２．０ｇ、５４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１：１００〜１：１酢酸エチルで溶離）により精製すると、１．８ｇの３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（化合物３Ｈ）が黄色固体として得られた。(ESI+) [(M+H)+]: 599。
【０１６１】
［シクロプロピル−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル］  アセテートの調製
【０１６２】
【化２９】
2020100637.tif 000033
【０１６３】
３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（化合物３Ｈ、１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＴＥＡ（８００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）、ＤＭ
ＡＰ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応が完了した後、反応を水により停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮すると、１．３ｇの粗生成物［シクロプロピル−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル］  アセテート（化合物３Ｉ）が白色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において直接用いた。(ESI+) [(M+H)+]: 641。
【０１６４】
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテートの調製
【０１６５】
【化３０】
2020100637.tif 000034
【０１６６】
［シクロプロピル−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル］  アセテート（化合物３Ｉ、１．３ｇ、２ｍｍｏｌ）の９０％  ＨＣＯＯＨ水溶液（２５ｍＬ）中における溶液を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離すると、１１４ｍｇの［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテート（化合物３）が白色固体として得られた。
【０１６７】
化合物３：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.20 (s, 1 H), 6.34 (m, 1 H), 5.34 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.31 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.13 (m ,1 H), 0.65 - 0.42 (m, 4 H). MS観測値(ESI+) [(M+Na)+]: 391。
【０１６８】
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
【０１６９】
【化３１】
2020100637.tif 000035
【０１７０】
［（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ
］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］  アセテート（化合物３、５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間攪拌した後、反応をＨＯＡｃでｐＨ７にして停止し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離すると、４５ｍｇの５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（化合物３Ｊ）が白色粉末として得られた。
【０１７１】
化合物３Ｊ：絶対構造を、図３において示されているように１Ｈ  ＮＭＲおよび単結晶Ｘ線構造解析により決定した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.25 (s, 1 H), 6.39 (dd, J = 9.16, 5.65 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 5.27 Hz, 1 H), 4.06 (dd, J = 10.29, 9.29 Hz, 1 H), 3.13 - 3.30 (m, 2 H), 0.37 - 1.04 (m, 5 H). MS観察値(ESI+)
[(M+H)+]: 327.0。
【０１７２】
実施例４
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物４）
【０１７３】
【化３２】
2020100637.tif 000036
【０１７４】
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物４）
【０１７５】
【化３３】
2020100637.tif 000037
【０１７６】
化合物４は、以下のスキームにより調製された：
【０１７７】
【化３４】
2020100637.tif 000038
【０１７８】
表題化合物は、化合物２に類似して、エチル  （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物４Ａ）をエチル  （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物２Ａ）の代わりに用いることにより調製された。化合物４が、淡黄色固体として得られた（１３２ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08-7.23 (m, 2H), 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.02-4.17 (m, 3H), 3.79-4.00 (m, 3H), 3.36-3.57 (m, 2H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 2.78-2.99 (m, 2H), 2.53 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.39 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.21 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.15 ppm
(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値599 (M+H)+, 測定値599 (M+H)+。
【０１７９】
エチル  （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物４Ａ）の調製：
化合物４Ａは、化合物２Ａに類似して、２−メチル−３−フルオロベンズアルデヒドを
２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用いることにより調製された。化合物４Ａの旋光度：[α]D20 -21.0 (c 0.10, MeOH)。
【０１８０】
実施例５
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物１１）
【０１８１】
【化３５】
2020100637.tif 000039
【０１８２】
化合物１１は、以下のスキームに従って調製された：
【０１８３】
【化３６】
2020100637.tif 000040
【０１８４】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテートの調製
【０１８５】
【化３７】
2020100637.tif 000041
【０１８６】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（５．３７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）および［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテート（化合物１Ｈ、２．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４０ｍＬ）中における懸濁液に
、ＢＳＡ（２１．４ｍＬ、８７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃でアルゴン下において１．５時間攪拌すると、透明な溶液が形成された。次いで、その溶液にＴＭＳＯＴｆ（９．８ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃でさらに３時間攪拌した。反応を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で抽出した。沈殿は、有機層からのものであった。得られた混合物を濾過し、濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、２．３ｇの粗生成物［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテート（化合物１１Ａ）が黄色固体として得られた。(ESI-) [(M+H)+]: 413.1。
【０１８７】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの調製
【０１８８】
【化３８】
2020100637.tif 000042
【０１８９】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］  アセテート（化合物１１Ａ、２．３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中における溶液に、ナトリウムメトキシド（１．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で１．５時間攪拌した（ＴＬＣによりモニターした）。反応が完了した後、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で停止した。得られた混合物を真空中で濃縮してＭｅＯＨのほとんどを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で１０回抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１で溶離するシリカゲルカラムにより精製すると、３６０ｍｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物１１）が白色固体として、および５５０ｍｇの粗生成物が得られた。
【０１９０】
化合物１１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br s, 1H), 6.95 (br s, 2H), 5.72 (d, J=2.26 Hz, 1H), 5.42 (d, J=4.52 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.53 (d, J=6.02 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 2.25-2.48 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.19-1.31 (m, 1H), 0.88 (t, J=7.28 Hz, 3H)。
【０１９１】
実施例６
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞アッセイ：
安定なＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ）。これらの細胞は、ＮＦ−κＢの活性化をモニターすることによりヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子が、５個のＮＦ−κＢおよびＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモーターの
制御下に置かれた。ＳＥＡＰは、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することによりＮＦ−κＢおよびＡＰ−１を活性化することにより誘導された。従って、レポーター発現は、２０時間のヒトＴＬＲ７の刺激の際にＮＦ−κＢプロモーターにより制御された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性が、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）（６４０ｎｍの波長で使用）、アルカリホスファターゼの存在下で紫または青に変わる検出培地を用いて決定された。
【０１９２】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、９６ウェルプレートにおいて、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマシイン、１００ｍｇ／ｍＬ  Ｎｏｒｍｏｃｉｎ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱非働化ウシ胎児血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で１８０μＬの体積中２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度で２４時間培養した。次いで、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞を、１％の最終ＤＭＳＯの存在下で系列希釈した２０μＬの試験化合物を添加して培養し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃の下で２０時間の培養を実施した。次いで、２０μＬのそれぞれのウェルからの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と共に３７℃で２時間インキュベートし、吸光度を分光光度計を用いて６２０〜６５５ｎｍで読み取った。ＴＬＲ７の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広く受け入れられており、従って、類似のレポーターアッセイが、ＴＬＲ７作動薬を評価するためにも広く用いられた（Tsuneyasu Kaisho and Takashi Tanaka, Trends in Immunology, Volume 29, Issue 7, July 2008, Pages 329.sci; Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196 - 200 (2002)）。
【０１９３】
化合物１１のＨＥＫ２９３−ｈＴＬＲ−７アッセイにおけるＴＬＲ７作動活性は、７２μＭであった。
実施例６
ＴＬＲ７作動薬（化合物１）およびＨＢＶカプシド集合阻害剤（化合物２）の組み合わせは、ＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルにおいてＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇを強力に低減した
動物モデル
４週齢のオスのＣ５７ＢＬ／６マウス（特定病原体除去）を、中国科学院の上海実験動物センター（ＳＬＡＣ）から購入し、動物飼育施設において、施設の動物飼育ガイドラインに従って、制御された温度および光条件下で個々に換気されたケージ中に収容した。ＡＡＶ／ＨＢＶウイルスを、北京ＦｉｖｅＰｌｕｓ分子医学研究所（Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＦｉｖｅＰｌｕｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（中国、北京）から購入した。この組み換えウイルスは、ＡＡＶ血清型８（ＡＡＶ８）カプシド中にパッケージングされた１．３コピーのＨＢＶゲノムを有する。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに２００μＬの組み換えウイルス（生理食塩水中で希釈したもの）を尾静脈注射により注射した。マウスを注射後７日目および１４日目に採血して血清中のＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、ＨＢＶｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）、ＨＢｓ抗体（ＨＢｓＡｂ）およびＨＢＶゲノムＤＮＡをモニターし、次いでこれらのＨＢＶバイオマーカーに従ってランダムにグループ分けした。
【０１９４】
ＨＢＶバイオマーカーの測定
血清ＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇを、ＣＬＩＡキット（Ａｕｔｏｂｉｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ、中国、鄭州）を製造業者の指示に従って用いて測定した。ＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇに関する検出の下限は、それぞれ０．１ｎｇ／ｍＬおよび０．２５ＮＣＵ／ｍＬ（国家臨床単位／ｍＬ）であった。１００倍（ＨＢｓＡｇに関して）または５００倍（ＨＢｅＡｇに関して）の血清希釈を、標準曲線の線形範囲内の値を得るために用いた。血清ＨＢＶ  ＤＮＡを、ＭａｇＮＡ  Ｐｕｒｅ  ９６  ＤＮＡ  ａｎｄ  Ｖｉｒａｌ  ＮＡ  Ｓｍａｌｌ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ）を製造業者の指示に従って用いて抽出した。ＤＮＡ試料を、ヌクレオチド２９６９〜３０９６からの１２８ｂｐのＨＢＶゲノム領域の特異的増幅および検出のためのＨＢＶ特異的プライマーおよびプローブセットを用いるリアルタイム定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）により分析した。プライマーおよびプローブの配列は、以下のように示される：
順方向プライマー：ＡＡＧＡＡＡＡＡＣＣＣＣＧＣＣＴＧＴＡＡ；
逆方向プライマー：ＣＣＴＧＴＴＣＴＧＡＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＴＣＣ；
ＨＢＶ−プローブ：５’ＴＡＲＭＡ−ＣＣＴＧＡＴＧＴＧＡＴＧＴＴＣＴＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣ−ＢＨＱ２−３’
血清中の抗ＨＢを、処置の終了後２４日目に抗ＨＢ  ＣＬＩＡキット（Ａｕｔｏｂｉｏ
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ、中国、鄭州）を製造業者の指示に従って用いて測定した。血清試料を３倍希釈し、５０μＬの希釈した試料をそのアッセイのために用いた。
【０１９５】
実験設計および結果
１０ｍｇ／ｍＬの化合物１および１．２ｍｇ／ｍＬの化合物２を、水中２％  Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、０．１％ポリソルベート８０、および０．１％パラベン類を用いて包接錯体として配合した。全てのマウスに、合計６週間の間経口投与し、続いて２週間の無処置期間が置かれた。１つの単独処置対照試験において、群化合物１の５匹のマウスを、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で一日おきに（ＱＯＤ）処置した。ビヒクル群を、同等の量の経口ＱＤビヒクルプラセボ（水中２％  Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、０．１％ポリソルベート８０、および０．１％パラベン類）で処置した。併用療法試験において、群化合物２の５匹のマウスに、１日１回（ＱＤ）１２ｍｇ／ｍＬを経口投与した。群Ｃｏｍｂｏには、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１をＱＯＤで＋１２ｍｇ／ｍＬの化合物２をＱＤで与えた。ビヒクル群を、同等の量の経口ＱＤビヒクルプラセボ（水中２％  Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、０．１％ポリソルベート８０、および０．１％パラベン類）で処置した。
【０１９６】
ＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇ両方の高レベル発現を有するマウスモデルを、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに複製可能なＨＢＶゲノムを有する組み換えアデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）（ＡＡＶ−ＨＢＶ）を注射することにより生成した。注射後３週間の時点で、持続性のＨＢＶウイルスマーカー、例えばＨＢＶゲノムＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ、およびＨＢｅＡｇが、感染したマウスの血清中で検出された。長期持続性のＨＢＶウイルス血症および完全に応答性の（ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）免疫系により、ＡＡＶ−ＨＢＶモデルは、化合物１（ＴＬＲ７作動薬のプロドラッグ、変換後のその活性な形態は強力な先天免疫応答を誘導する）および化合物２（ＨＢＶカプシド集合を阻害する小分子）の個々の作用および組み合わせられた作用を調べるために用いられた。図１において示されているように、６週間の処置後、化合物１は、ＨＢＶ  ＤＮＡにおける２対数より大きい低減およびＨＢｓＡｇにおける１対数より大きい低減を誘導した。化合物２単独は、ＨＢＶ  ＤＮＡを、３対数より大きく、そしてＬＬＱ（定量化下限）未満のレベルまで低減し、ＨＢｓＡｇレベルを中程度に低減した。化合物１および化合物２の組み合わせは、結果としてＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇの両方における２週間の無処置期間の終了時においてさえもＬＬＱ未満のレベルまでの持続可能な低減をもたらした。その結果は、ＴＬＲ７作動薬およびＨＢＶカプシド集合阻害剤の併用処置を用いた新規の療法の相乗的抗ウイルス作用に関する証拠を提供している。
【０１９７】
実施例７
ＴＬＲ７作動薬（化合物１および３）およびＨＢＶカプシド集合阻害剤（化合物４および５）の組み合わせは、ＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルにおいてＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇを強力に低減した
別の独立した研究において、ＴＬＲ７作動薬＋カプシド阻害剤のより多くの組み合わせ
ならびに対応する単一の化合物での処置が、実施例５において記載されたものと同じＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルおよびＨＢＶバイオマーカーの測定の方法を用いて試験された（表２において要約されている）。
【０１９８】
【表２】
2020100637.tif 000043
【０１９９】
この研究において、８匹のマウスをそれぞれの群に編成し、動物にＡＡＶ−ＨＢＶ感染後２８日目に第１用量を与えた。試験した組み合わせは、化合物１＋化合物４、化合物３＋化合物４、および化合物１＋化合物５を含んでいた。全ての化合物は、水中２％  Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、０．１％ポリソルベート８０、および０．１％パラベン類を用いて包接錯体として配合され、２％  Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、０．１％ポリソルベート８０、および０．１％パラベン類を含有する同等の量のプラセボが、ビヒクル群において用いられた。具体的には、化合物１＋化合物４の組み合わせに関して、１０ｍｇ／ｍＬの化合物１および２ｍｇ／ｍＬの化合物４が配合された。群化合物１は、１００ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＤで経口投与され、一方で群化合物４は、２０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤで経口投与された。対応するＣｏｍｂｏ群は、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１をＱＯＤで＋２０ｍｇ／ｋｇの化合物４をＱＤで与えられた。化合物３＋化合物４の組み合わせに関して、３ｍｇ／ｍＬの化合物３および２ｍｇ／ｍＬの化合物４が配合された。群化合物３は、３０ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＤで経口投与され、一方で群化合物４は、２０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤで経口投与された。対応するＣｏｍｂｏ群は、３０ｍｇ／ｋｇの化合物３をＱＯＤで＋２０ｍｇ／ｋｇの化合物４をＱＤ
で与えられた。化合物１＋化合物５の組み合わせに関して、１０ｍｇ／ｍＬの化合物１および１．２ｍｇ／ｍＬの化合物５が配合された。群化合物１は、１００ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＤで経口投与され、一方で群化合物５は、１２ｍｇ／ｋｇ  ＱＤで経口投与された。対応するＣｏｍｂｏ群は、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１をＱＯＤで＋１２ｍｇ／ｋｇの化合物５をＱＤで与えられた。第１用量の後、マウスは、血清収集のために試験の終了まで週２回顎下採血（７５μＬの血液／マウス）された。収集された血液は、凝固させるために３７℃に少なくとも３０分間置かれ、次いでマウス血清を得るために１３，２００×ｇ、４℃で３分間遠心分離された。これらの血清試料は、ＨＢＶバイオマーカーの分析を受けた。
【０２００】
図４において示されているように、化合物４の２０ｍｇ／ｋｇでの単独処置は、６週間の処置の終了時にＨＢＶ  ＤＮＡを阻害し、ＨＢｓＡｇを２対数低減した。化合物１（ＴＬＲ７作動薬）＋化合物４（ＨＢＶカプシド阻害剤）の組み合わせは、特にＨＢｓＡｇの制御において優秀な抗ウイルス作用を明確に実証した。併用療法を受けている全ての動物において、それらのＨＢｓＡｇは、４週間の処置の内にＬＬＱ付近または未満のレベルまで低下し、処置の終了時における３．５対数より大きいＨＢｓＡｇの低減は、無処置期間の間少なくとも６週間持続することができた。無処置期間の間、８匹のマウスの内の６匹は、図７において示されているように、検出可能なレベルの抗ＨＢｓを発現していることが分かった。
【０２０１】
図５において示されているように、別のＴＬＲ７作動薬である化合物３も、ＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇの両方を低減した。化合物３＋カプシド阻害剤である化合物４の組み合わせは、ＨＢＶ  ＤＮＡにおけるさらなる低減（＞４対数）およびＨＢｓＡｇにおけるさらなる低減（２．７対数）を示した。図７において示されているように、化合物３＋化合物４を与えられている８匹のマウスの内の３匹は、６週間の無処置期間の間に検出可能なレベルの抗ＨＢｓを発現した。
【０２０２】
図６において示されているように、化合物５は、ＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇの両方を低減する別のカプシド阻害剤である。化合物５＋ＴＬＲ７作動薬である化合物１の組み合わせは、処置後４週間以内にさらにＨＢｓＡｇをＬＬＱ未満に抑制し、そのウイルス低減は、処置が６週間行われなかった（ｒｅｍｏｖｅｄ）後でさえも、試験全体を通して維持されていた。図７において示されているように、化合物１＋化合物５を摂取している８匹のマウスの内の４匹は、６週間の無処置期間の間に検出可能なレベルの抗ＨＢｓを発現した。
【０２０３】
実施例８
ＴＬＲ７作動薬（化合物１および８）およびＨＢＶカプシド集合阻害剤（化合物４および１０）の組み合わせは、ＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルにおいてＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇを強力に低減した。
【０２０４】
別の独立した研究において、ＴＬＲ７作動薬＋カプシド阻害剤のより多くの組み合わせならびに対応する単一の化合物での処置が、実施例５において記載されたものと同じＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルおよびＨＢＶバイオマーカーの測定の方法を用いて試験された（表３において要約されている）。
【０２０５】
【表３】
2020100637.tif 000044
【０２０６】
この特定の研究において、７匹のマウスをそれぞれの群に編成し、動物にＡＡＶ−ＨＢＶ感染の少なくとも３８日後に第１用量を与えた。試験された組み合わせは、化合物８＋化合物４、化合物８＋化合物１０、および化合物１＋化合物１０を含んでいた。全ての化合物は、水中２％  Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、０．１％ポリソルベート８０、および０．１％パラベン類を用いて包接錯体として配合され、２％  Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、０．１％ポリソルベート８０、および０．１％パラベン類を含有する同等の量のプラセボが、ビヒクル群において用いられた。具体的には、化合物８＋化合物４の組み合わせに関して、３０ｍｇ／ｍＬの化合物８および２ｍｇ／ｍＬの化合物４が配合された。群化合物８は、３００ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＤで経口投与され、一方で群化合物４は、２０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤで経口投与された。次いで、対応するＣｏｍｂｏ群は、３０ｍｇ／ｋｇの化合物８をＱＯＤで＋２０ｍｇ／ｋｇの化合物４をＱＤで与えられた。化合物８＋化合物１０の組み合わせに関して、３０ｍｇ／ｍＬの化合物８および２ｍｇ／ｍＬの化合物１０が配合された。群化合物８は、３００ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＤで経口投与され、一方で群化合物１０は、２０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤで経口投与された。次いで、対応するＣｏｍｂｏ群は、３００ｍｇ／ｋｇの化合物８をＱＯＤで＋２０ｍｇ／ｋｇの化合物１０をＱＤで与えられた。化合物１＋化合物１０の組み合わせに関して、１０ｍｇ／ｍＬの化合物１および２ｍｇ／ｍＬの化合物１０が配合された。群化合物１は、１００ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＤで経口投与され、一方で群化合物１０は、２０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤで経口投与された。次いで、対応するＣｏｍｂｏ群は、
１００ｍｇ／ｋｇの化合物１をＱＯＤで＋２０ｍｇ／ｋｇの化合物１０をＱＤで与えられた。第１用量の後、マウスは、血清収集のために試験の終了まで週２回顎下採血（７５μＬの血液／マウス）された。収集された血液は、凝固させるために３７℃に少なくとも３０分間置かれ、次いでマウス血清を得るために１３，２００×ｇ、４℃で３分間遠心分離された。これらの血清試料は、ＨＢＶバイオマーカーの分析を受けた。
【０２０７】
図８における結果は、ＴＬＲ７作動薬である化合物８単独が、処置の終了時にＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇをそれぞれ約２対数および１．５対数低減させ、一方で化合物８＋カプシド阻害剤である化合物４の組み合わせは、ＨＢｓＡｇをＬＬＱ未満のレベルまでさらに低減させることを示した。６週間の無処置期間の間、併用群は、図１１において示されているように、持続可能なＨＢｓＡｇ低減、最小限のＨＢＶ  ＤＮＡのリバウンド、および高レベルの抗ＨＢｓを示し、それは、ビヒクルおよび単独処置群では見られなかった。併用処置のそのような利益は、図９、１０および１１において示されているように、化合物８＋化合物１０、および化合物１＋化合物１０の併用群においても一貫して観察された。
【０２０８】
要約すると、上記の結果は、ＴＬＲ７作動薬＋ＨＢＶカプシド阻害剤の組み合わせが、ＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇを大きく低減するかまたは排除さえするための有効な療法であることを初めて証明している。併用療法の後、ウイルス抑制が、処置なしで６週間もの長い間持続することが示されている。ほとんどの慢性ＨＢＶ感染患者において、現行の利用可能な療法は、これらの療法のほとんどが抗ＨＢｓ（ＨＢｓＡｇに対する抗体）を引き出すことができないという事実により、めったにＨＢｓＡｇの血清転換を達成することができない。我々の組み合わせ研究において、抗ＨＢｓが６週間の無処置期間の間に検出可能になったことを見出したことは、印象的であり、これは、図７および１１において示されているような併用療法を受けているマウスにおいて最も明白であった。従って、ＴＬＲ７作動薬＋ＨＢＶカプシド阻害剤の併用療法は、抗ＨＢｓの発現を促進する別の重要な利益を与える。持続的なＨＢｓＡｇの消失および／または抗ＨＢｓの血清転換は、慢性Ｂ型肝炎に関する理想的な処置のエンドポイントであるため、我々の併用処置は、慢性ＨＢＶ感染の臨床治療を達成するための新規の方法である。
【図１】
2020100637.tif 000048
【図２】
2020100637.tif 000049
【図３】
2020100637.tif 000050
【図４】
2020100637.tif 000051
【図５】
2020100637.tif 000052
【図６】
2020100637.tif 000053
【図７】
2020100637.tif 000054
【図８】
2020100637.tif 000055
【図９】
2020100637.tif 000056
【図１０】
2020100637.tif 000057
【図１１】
2020100637.tif 000058
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月25日(2020.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル] アセテート、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、および
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、
両化合物が同じ配合物または異なる配合物中で同時投与される、前記医薬組成物。
【請求項２】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル] アセテート、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、および
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、
両化合物が同じ経路または異なる経路による対象への投与に関して意図されている、前記医薬組成物。
【請求項３】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル] アセテート、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、および
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、
両化合物が非経口または経口投与による対象への投与に関して意図されている、前記医薬組成物。
【請求項４】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル] アセテート、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、および
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、
両化合物の投与が同時または連続的である、前記医薬組成物。
【請求項５】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル] アセテート、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、および
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、
前記医薬組成物がさらに、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジンおよびエンテカビルから選択される、１種類以上の他の抗ウイルス剤を含む、前記医薬組成物。
【請求項６】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、および
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、
両化合物が同じ配合物または異なる配合物中で同時投与される、前記医薬組成物。
【請求項７】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、および
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、
両化合物が同じ経路または異なる経路による対象への投与に関して意図されている、前記医薬組成物。
【請求項８】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、および
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、
両化合物が非経口または経口投与による対象への投与に関して意図されている、前記医薬組成物。
【請求項９】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、および
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、
両化合物の投与が同時または連続的である、前記医薬組成物。
【請求項１０】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、および
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、
前記医薬組成物がさらに、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジンおよびエンテカビルから選択される、１種類以上の他の抗ウイルス剤を含む、前記医薬組成物。
【請求項１１】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル] アセテート、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、  
ここで、前記医薬組成物は3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物と同時に投与される、前記医薬組成物。
【請求項１２】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル] アセテート、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、  
ここで、前記医薬組成物は3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物と連続的に投与される、前記医薬組成物。
【請求項１３】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、  
ここで、前記医薬組成物は[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル] アセテート、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物と同時に投与される、前記医薬組成物。
【請求項１４】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、  
ここで、前記医薬組成物は、[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル] アセテートまたはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物と連続的に投与される、前記医薬組成物。
【請求項１５】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、  
ここで、前記医薬組成物は3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物と同時に投与される、前記医薬組成物。
【請求項１６】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、  
ここで、前記医薬組成物は3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物と連続的に投与される、前記医薬組成物。
【請求項１７】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、  
ここで、前記医薬組成物は５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物と同時に投与される、前記医薬組成物。
【請求項１８】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-エトキシカルボニル-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含み、  
ここで、前記医薬組成物は、５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物と連続的に投与される、前記医薬組成物。
【外国語明細書】
2020100637000001.pdf