(57)【要約】【課題】治療に難渋することが多い機能性消化管障害、及び、大腸内視鏡検査後の腹痛の予防又は治療剤を提供する。【解決手段】TRPM8アゴニストを有効成分とする機能性消化管障害の予防又は治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
TRPM8アゴニストを有効成分とする機能性消化管障害の予防又は治療剤。
【請求項２】
TRPM8アゴニストが、V0.977W0..023O2、メントール、メンタンジオール、シネオール、メンチルグリセリルエーテル、乳酸メンチル、コハク酸メンチル、グルタル酸メンチル、メンチルピロリドンカルボン酸、エチルメンタンカルボキサミド、メンタンカルボニルグリシンエチルエステル、メンチルエチルアミノシュウ酸、メントングリセリンアセタール、ブチルシクロヘキサノン、イソプレゴール、トリメチルイソプロピルブタンアミド、メントキシプロパンジオール、カンフル、イシリン、ユーカリプトール、リナロール、ゲラニオール、ヒドロキシシトロネラール、WS3 (N-エチル-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド)、WS-5（エチル３−(ｐ−メンタン−３−カルボキサミド)）、WS-11（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド）、WS12 ((1R,2S,5R)-N-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド)、WS-14（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド）、WS-23（２−イソプロピル−Ｎ−２,３−トリメチルブチルアミド）、WS-30（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２,３−ジヒドロキシ−プロピル）、WS-148（１−(ジ−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン）、CPS369、CPS368、CPS125、クーリングエージェント１０、イソプレゴール、ｐ−メンタン−３,８−ジオール、クベボール、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３−[２Ｈ]−フラノン、４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドからなる群から選ばれる、請求項１に記載の機能性消化管障害の予防又は治療剤。
【請求項３】
TRPM8アゴニストがメントールである、請求項２に記載の機能性消化管障害の予防又は治療剤。
【請求項４】
機能性消化管障害が機能性ディスペプシア又は過敏性腸症候群である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の機能性消化管障害の予防又は治療剤。
【請求項５】
TRPM8アゴニストを有効成分とする大腸内視鏡検査後の腹痛の予防又は治療剤。
【請求項６】
TRPM8アゴニストが、15℃〜22℃の冷水、V0.977W0..023O2、メントール、メンタンジオール、シネオール、メンチルグリセリルエーテル、乳酸メンチル、コハク酸メンチル、グルタル酸メンチル、メンチルピロリドンカルボン酸、エチルメンタンカルボキサミド、メンタンカルボニルグリシンエチルエステル、メンチルエチルアミノシュウ酸、メントングリセリンアセタール、ブチルシクロヘキサノン、イソプレゴール、トリメチルイソプロピルブタンアミド、メントキシプロパンジオール、カンフル、イシリン、ユーカリプトール、リナロール、ゲラニオール、ヒドロキシシトロネラール、WS3 (N-エチル-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド)、WS-5（エチル３−(ｐ−メンタン−３−カルボキサミド)）、WS-11（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド）、WS12 ((1R,2S,5R)-N-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド)、WS-14（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド）、WS-23（２−イソプロピル−Ｎ−２,３−トリメチルブチルアミド）、WS-30（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２,３−ジヒドロキシ−プロピル）、WS-148（１−(ジ−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン）、CPS369、CPS368、CPS125、クーリングエージェント１０、イソプレゴール、ｐ−メンタン−３,８−ジオール、クベボール、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３−[２Ｈ]−フラノン、４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドからなる群から選ばれる、請求項５に記載の大腸内視鏡検査後の腹痛の予防又は治療剤。
【請求項７】
TRPM8アゴニストがメントールである、請求項６に記載の大腸内視鏡検査後の腹痛の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、機能性消化管障害及び大腸内視鏡検査後の腹痛の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、消化管運動異常、内臓知覚過敏、ストレスなどが多元的に関連すると考えられている機能性消化管障害の患者数は増加傾向にあり、有病率は10-15%と報告されている。腹痛や、便通異常などの慢性的な消化器症状がありながら、病態は明らかではない。治療方法も確立しておらず、患者の健康関連QOLの低下が問題となっている大きなアンメットメディカルニーズである。国内では2014年に「機能性消化管疾患診療ガイドライン2014」が、国外では2016年に「RomeIV」(非特許文献1)が発表され、臨床、研究における関心が高まっており、病態の解明と新規治療法の開発が必要とされている。
【０００３】
機能性消化管障害は、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群を含む。
【０００４】
機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群ともに、食事指導・生活習慣改善が主体である。これらの疾患の治療には酸分泌抑制薬、消化管運動機能改善薬、プロバイオティクス、セロトニン受容体拮抗薬、高分子重合体などが用いられているが、多様な症状、変遷する症状を有する患者に対しては、有効性が不十分であり、治療に難渋することが多い。また、治療により一旦症状が消失したとしても、その患者の約20％が再発するとの報告がある。
【０００５】
特許文献１は、チャネル形成型受容体を活性化する第1の化合物とチャネルの内側から作用させた場合に1以上の電位依存性イオンチャネルを阻害するが、チャネルの外側から作用させた場合には該チャネルを実質的に阻害しない第2の化合物を組み合わせて投与する、患者での痛みまたは痒みを治療する方法を開示し、第１の化合物としてメントールを含むTRPM8のアクチベータを開示し、痛みとして機能不全性疼痛を開示している。特許文献１の実施例では、カプサイシン、オイゲノールまたはマスタードオイルとQX-314（N-エチルリドカイン）の共投与の結果を示しているが、TRPM8アクチベータの効果は確認していない。
【０００６】
特許文献２は、TRPM8の拮抗剤が炎症性大腸疾患を含む炎症性又は神経障害性疼痛の治療に有用であることを開示する。
【０００７】
非特許文献２は、メントールが、大腸内視鏡検査中の痙攣の治療に用いられる成分であることを開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開2018-39788号公報
【特許文献２】特表2014-527511号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】DA. Drossman et al. Gastroenterology, 2016.
【非特許文献２】Eur J Pharmacol. 2014 Oct 5;740:295-301.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、機能性消化管障害及び大腸内視鏡検査後の腹痛の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、以下の機能性消化管障害及び大腸内視鏡検査後の腹痛の予防又は治療剤を提供するものである。
項１．  TRPM8アゴニストを有効成分とする機能性消化管障害の予防又は治療剤。
項２．  TRPM8アゴニストが、V0.977W0..023O2、メントール、メンタンジオール、シネオール、メンチルグリセリルエーテル、乳酸メンチル、コハク酸メンチル、グルタル酸メンチル、メンチルピロリドンカルボン酸、エチルメンタンカルボキサミド、メンタンカルボニルグリシンエチルエステル、メンチルエチルアミノシュウ酸、メントングリセリンアセタール、ブチルシクロヘキサノン、イソプレゴール、トリメチルイソプロピルブタンアミド、メントキシプロパンジオール、カンフル、イシリン、ユーカリプトール、リナロール、ゲラニオール、ヒドロキシシトロネラール、WS3 (N-エチル-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド)、WS-5（エチル３−(ｐ−メンタン−３−カルボキサミド)）、WS-11（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド）、WS12 ((1R,2S,5R)-N-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド)、WS-14（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド）、WS-23（２−イソプロピル−Ｎ−２,３−トリメチルブチルアミド）、WS-30（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２,３−ジヒドロキシ−プロピル）、WS-148（１−(ジ−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン）、CPS369、CPS368、CPS125、クーリングエージェント１０、イソプレゴール、ｐ−メンタン−３,８−ジオール、クベボール、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３−[２Ｈ]−フラノン、４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドからなる群から選ばれる、項１に記載の機能性消化管障害の予防又は治療剤。
項３．  TRPM8アゴニストがメントールである、項２に記載の機能性消化管障害の予防又は治療剤。
項４．  機能性消化管障害が機能性ディスペプシア又は過敏性腸症候群である、項１〜３のいずれか１項に記載の機能性消化管障害の予防又は治療剤。
項５．  TRPM8アゴニストを有効成分とする大腸内視鏡検査後の腹痛の予防又は治療剤。
項６．  TRPM8アゴニストが、15℃〜22℃の冷水、V0.977W0..023O2、メントール、メンタンジオール、シネオール、メンチルグリセリルエーテル、乳酸メンチル、コハク酸メンチル、グルタル酸メンチル、メンチルピロリドンカルボン酸、エチルメンタンカルボキサミド、メンタンカルボニルグリシンエチルエステル、メンチルエチルアミノシュウ酸、メントングリセリンアセタール、ブチルシクロヘキサノン、イソプレゴール、トリメチルイソプロピルブタンアミド、メントキシプロパンジオール、カンフル、イシリン、ユーカリプトール、リナロール、ゲラニオール、ヒドロキシシトロネラール、WS3 (N-エチル-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド)、WS-5（エチル３−(ｐ−メンタン−３−カルボキサミド)）、WS-11（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド）、WS12 ((1R,2S,5R)-N-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド)、WS-14（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド）、WS-23（２−イソプロピル−Ｎ−２,３−トリメチルブチルアミド）、WS-30（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２,３−ジヒドロキシ−プロピル）、WS-148（１−(ジ−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン）、CPS369、CPS368、CPS125、クーリングエージェント１０、イソプレゴール、ｐ−メンタン−３,８−ジオール、クベボール、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３−[２Ｈ]−フラノン、４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドからなる群から選ばれる、項５に記載の大腸内視鏡検査後の腹痛の予防又は治療剤。
項７．  TRPM8アゴニストがメントールである、項６に記載の大腸内視鏡検査後の腹痛の予防又は治療剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、治療に難渋することが多い機能性消化管障害の治療剤が提供できる。また、大腸内視鏡検査後の腹痛の予防又は治療剤が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】１５℃の水又は室温水を内視鏡から腸管粘膜に散布したときに、蠕動が残存した割合を示すグラフ。
【図２】メントール又は室温水を内視鏡から腸管粘膜に散布したときに、蠕動が残存した割合を示すグラフ。
【図３】メントール又は室温水を内視鏡から腸管粘膜に散布したときに、大腸内視鏡検査後の腹痛スコアを評価した結果を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において、TRPM8アゴニストとしては、特に限定されないが、例えば15℃〜22℃の冷水、V0.977W0..023O2、メントール（Ｌ-メントール、ＤＬ-メントールなど）、メンタンジオール、シネオール、メンチルグリセリルエーテル、乳酸メンチル、コハク酸メンチル、グルタル酸メンチル、メンチルピロリドンカルボン酸、エチルメンタンカルボキサミド、メンタンカルボニルグリシンエチルエステル、メンチルエチルアミノシュウ酸、メントングリセリンアセタール、ブチルシクロヘキサノン、イソプレゴール、トリメチルイソプロピルブタンアミド、メントキシプロパンジオール、カンフル、イシリン、ユーカリプトール、リナロール、ゲラニオール、ヒドロキシシトロネラール、WS3 (N-エチル-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド)、WS-5（エチル３−(ｐ−メンタン−３−カルボキサミド)）、WS-11（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド）、WS12 ((1R,2S,5R)-N-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド)、WS-14（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド）、WS-23（２−イソプロピル−Ｎ−２,３−トリメチルブチルアミド）、WS-30（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２,３−ジヒドロキシプロピル）、WS-148（１−(ジ−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン）、CPS369、CPS368、CPS125、クーリングエージェント１０、イソプレゴール、ｐ−メンタン−３,８−ジオール、クベボール、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３−[２Ｈ]−フラノン、４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド等が挙げられ、これらは単独で或いは２種以上を組み合わせて投与することができる。TRPM8アゴニストとして、TRPM8アゴニストを含有するハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、ユーカリ油等の精油を使用してもよい。なお、低温（１０度代）維持物質である、V0.977W0..023O2は、特許第5688725号、特許6032686号、特許6153194号、PCT/JP2014/060695などに記載されている。
【００１５】
機能性消化管障害は、消化管蠕動異常と内臓知覚過敏を併発した疾患であり、ストレスが関与すると言われている。消化管蠕動異常は、機能性消化管障害における下痢又は便秘の原因となる。内臓知覚過敏は機能性消化管障害における腹痛の原因になる。本発明の機能性消化管障害の予防又は治療薬により、下痢又は便秘と腹痛の両方の症状が改善する。機能性消化管障害としては、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群が挙げられる。
【００１６】
機能性消化管障害及び大腸内視鏡検査後の腹痛の予防又は治療剤は、全身に投与してもよく、消化管に直接投与してもよい。
【００１７】
本発明の好ましい１つの実施形態において、大腸内視鏡検査後の腹痛の予防又は治療剤で使用する15〜22℃の水は、内視鏡検査時に大腸粘膜に向けて直接投与することが望ましい。また、低温（１０度代）維持物質である、V0.977W0..023O2についても、内視鏡検査時に大腸粘膜に向けて直接投与することが望ましい。
【００１８】
本発明の好ましい他の１つの実施形態において、15〜22℃の水以外のTRPM8アゴニストは、大腸内視鏡検査後の腹痛の予防又は治療剤の場合、内視鏡検査時に内視鏡から腸管粘膜に直接投与する。直接投与の場合、有効成分が液体の場合には100％の液体として投与してもよいが、水溶液として投与してもよい。有効成分が室温で固体の場合には、水溶液として投与する。水溶液中の有効成分の濃度は0.01〜50質量％程度が挙げられる。腸管粘膜への直接投与は、TRPM8アゴニストがメントールなどの精油成分の場合、特に好ましい。
【００１９】
TRPM8アゴニストがメントールのような昇華性を有する化合物である場合、水溶液として投与してもよく、腸管に液体(非希釈液又は希釈液)として直接投与してもよく、腸溶性製剤(錠剤、顆粒剤、カプセル剤など)で腸管に投与するか、或いは全身投与することが望ましい。
【００２０】
機能性消化管障害及び大腸内視鏡検査後の腹痛の予防又は治療剤の全身投与用の製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(硬カプセル、軟カプセル)、注射剤、液剤、吸入剤、トローチ剤、貼付剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ローション剤などが挙げられる。常温で固体のTRPM8アゴニストの場合には、腸溶性製剤(錠剤、顆粒剤、カプセル剤など)を含む固形製剤又は注射剤で全身投与することが望ましい。固形製剤は、糖衣、腸溶コーティング、フィルムコーティングなどのコーティングを行ってもよい。このようなコーティングは、メントールのように昇華性を有する有効成分の場合に昇華を抑制することができる。
【００２１】
TRPM8アゴニストの成人１日当たりの投与量は、１ｍｇ〜１０ｇ程度、好ましくは５ｍｇ〜1ｇ程度であり、１日１回或いは２〜４回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００２２】
以下に実施例を示すが、本発明はこの実施例だけに限定されるものではない。
実施例１
大腸内視鏡検査が予定され、文書で同意が得られた705名の被験者について前向き無作為化比較試験（ＲＣＴ）を行った。大腸内視鏡検査は、1）便潜血陽性精査、2)スクリーニング、3)大腸ポリープ内視鏡治療後フォローアップのいずれかを目的としていた。前向き無作為化比較試験（ＲＣＴ）は、市立福知山病院で行った。大腸内視鏡はOLYMPUS PCF-H290ZI、システムはOLYMPUS CLV-290SL（オリンパスメディカルシステムズ、東京）を用いた。
【００２３】
被験者は、内視鏡検査時に(i)室温水(コントロール、356名)、(ii)15℃の水(47名)、(iii)メントール(302名)のいずれかを消化管粘膜に２０ｍｌ直接散布した。メントールは、ミンクリア内用散布液0.8％（成分・含量 1シリンジ（20mL）中、日局Ｌ-メントール160mg）を用いた。
【００２４】
各被験者について、消化管蠕動が残存した割合（％）、腹痛の平均スコアを以下の基準で評価した。結果を図１〜図３に示す。
・消化管蠕動の評価基準
蠕動なし（Grade 0）、軽度（Grade 1）、中等度（Grade 2）、高度（Grade 3）に分けて評価を行った。図１、２では、散布後、蠕動が残存（Grade1,2,3）した割合を検討した。
・大腸内視鏡検査後の腹痛の評価基準
腹痛なし（Grade 0）、軽度（Grade 1）、中等度（Grade 2）、高度（Grade 3）に分けて評価を行った。図３では、大腸内視鏡検査後の腹痛の程度をスコア化し（Grade 0 = 0点、Grade 1 = 1点、Grade 2 = 2点、Grade 3 = 3点）、各々のスコアの平均値にて評価を行った。
【００２５】
大腸内視鏡検査後の腹痛評価により内臓知覚過敏の抑制の程度を評価することができる。
【００２６】
TRPM8アゴニストであるメントールは消化管蠕動を抑制し、かつ、内臓知覚過敏を抑制することが明らかにされ、これにより機能性ディスペプシアと過敏性腸症候群を含む機能性消化管障害の予防又は治療薬としての有効性が実証された。
【００２７】
また、TRPM8アゴニストであるメントールは大腸内視鏡検査後の腹痛を抑制できることが明らかになった。
【図１】
2020105124.tif 000002
【図２】
2020105124.tif 000003
【図３】
2020105124.tif 000004