(57)【要約】【課題】疼痛の研究、画像化および治療方法、ならびに疼痛の研究、画像化および治療のための組成物の提供。【解決手段】サキシトキシン類似体化合物、組成物、医薬組成物、サキシトキシン類似体の合成方法、画像化方法、疼痛の治療方法を含めた治療方法を提供する。サキシトキシン（ＳＴＸ）、ゴニオトキシン（ＧＴＸ）、およびゼテキトキシン、ならびに変異型ＳＴＸ化合物はナトリウムチャネルに結合し、そのようなチャネルを通るナトリウムイオンの流れを低減またはブロックするために効果的である。そのようなチャネルブロックは神経および筋肉作用に影響を及ぼし、痛覚を低減またはブロックするため、筋肉を弛緩させるため、筋痙攣を低減するため、ならびに皺を低減するために効果的であり得る。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年５月７日に出願された米国仮特許出願第61/176,172号（発明の名称「Methods  and  compositions  FOR  studying,  imaging,  and  TREATiNG  PAIN」
）に対して米国特許法§１１９の下、利益を主張する。この出願の全内容は本明細書において参照として援用される。
【０００２】
本出願は、２０１０年５月７日に出願された米国通常出願第XX/XXX,XXX号（Du  Bois  et  al.、発明の名称「Methods  and  compositions  FOR  studying,  imaging,  and  TREATiNG  PAIN」）に関する。この出願の内容はその全体が本明細書において参照として援用される。
【０００３】
政府の財政的支援による研究に関する陳述
本発明は、the  National  Institutes  of  Healthにより授与された契約／助成金番
号5R01NS045684-07の下の政府の援助により行われた。政府は本発明における一定の権利
を有する。
【背景技術】
【０００４】
「赤潮」の水は有害物質にまみれており、その中で最も悪名が高いものは麻痺性貝毒（ＰＳＰ）である（非特許文献１。）それらの形態および機能のいずれもがユニークな小分子のビス−グアニジニウム構造、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、およびゴニオトキシンは、ＰＳＰの主成分を表している。（優れた概説については、以下を参照されたい。（ａ）非特許文献２。（ｂ）非特許文献３。）これらの高極性でヘテロ原子が豊富な化合物は、電位開口型Ｎａ＋チャネル（ＮａV）を通るイオン流束を止めるように働き、し
たがって細胞における電気伝導を阻害する、精巧に設計されたコルクである。（例えば、非特許文献４、非特許文献５、およびそれらの中の参考文献を参照されたい。）
これらの毒素に共通している複雑な分子形状は、イオンチャネル研究の薬理学的手段としてのそれらの重要性と一体となって、それらの新規の構築を目的とした努力を刺激してきた。３つの従来の研究により、サキシトキシン（ＳＴＸ）および１つのデカルバモイルオキシ形態の調製が記載されている。（例えば、以下を参照されたい。（ａ）非特許文献６。（ｂ）非特許文献７。（ｃ）非特許文献８。（ｄ）非特許文献９。（ｅ）非特許文献１０。（ｆ）非特許文献１１。彼らの以前の報告書に注目すると、Kishiらは、（−）−
デカルバモイルサキシトキシンの不斉合成について記載している。非特許文献１２。例えば、非特許文献１３も参照されたい。）
痛覚としては、鋭痛、鈍痛、疼痛、および他の形態の痛覚が挙げられる。疼痛は、様々な強度および持続時間の感覚とすることができ、様々な原因から生じ得る。例えば、疼痛は、例えば、損傷、病気または外傷の結果として急性でもよく；例えば、慢性的な疾患もしくは症状、炎症、癌、または他の原因の結果として慢性でもよく；局在していても拡散してもよく；低強度、または中程度の強度、または高強度のものでもよい。したがって、疼痛は多様な感覚であり、例えば、急性痛、慢性痛、内臓痛、術後疼痛、関節痛、骨痛、背痛、頭痛、神経因性痛、幻脚痛、ならびに疼痛の他の形態および経験が挙げられる。しかし、一般に、どのような強度または持続時間であれ、どのような原因であれ、人々は、可能な限り痛覚を和らげるまたは取り除くことを好む。
【０００５】
疼痛は、被験体への医薬品の投与により緩和できる場合が多い。痛覚を緩和する機序の１つは、例えば、神経線維に沿った神経インパルスの伝導をブロックすることにより神経信号の伝達をブロックすることである。例えば、そのようなインパルスは、ナトリウムチャネルの作用を低減する、ブロックする、または変えることによりブロックすることができる。ナトリウムチャネルには、サキシトキシン、ゴニオトキシン、ゼテキトキシン、および「１つの部位のナトリウムチャネルブロッカー（site  one  sodium  channel  blocker）」として公知の他の分子などの化合物により影響を及ぼすことができる（例えば、
非特許文献１４を参照されたい）。しかし、「毒素」という用語がそれらの名称で示唆しているように、そのような分子は、痛覚のブロックの他にも効果を有し得る。したがって、危険な副作用をもたらすことなく痛覚を緩和するために効果的な分子の同定が望まれている。
【０００６】
慢性痛は、主要な普遍的健康問題であり、人々が医療を求める最も一般的理由の１つである。「なぜ私に（慢性的な）疼痛があるのか？」「何が私の疼痛を引き起こしているのか？」または「この疼痛はどこから来るのか？」というのが、慢性痛を患っている個人が答えを得ようと悩んでいることが多い厄介な疑問の一部である。客観的な診断検査が不足し、効果的で安全な医療の設備が限られているために、慢性痛の患者および彼らの介護者に共通の苛立ちが刺激されていることは間違いない。患者の疼痛を診断するために使用されている現在の方法は非常に主観的であり、患者の自己申告に頼っている。慢性痛を患っている個人は、いくつかの試験に耐え、そのような治療に関する客観的な根拠が限定的な、経験的鎮痛検査および外科的処置に追いやられることが多い。さらに、ｘ線、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、超音波、および従来の磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）などの現在使用されている最先端の医用画像工学は、解剖学的な異常性に大きく左右されるため、慢性痛症候群の評価において不十分である。従来のＭＲＩを使用すると、重大な椎間板の異常が、例えば、無症候の被験体の２７〜３１％において発見される。さらに、個人における椎間板変性疾患の自然な進行は、疼痛の総体的病状の発症と相関しておらず、誘発性椎間板造影法およびＭＲベースの体型測定の背痛エピソードとの関連は弱いものでしかない。最近になって、ＭＲＩで検出される半月板断裂が、症候を示しているおよび無症候の中年および高齢者の膝においてほぼ等しく高頻度に見られ（約６０％）、やはり、ＭＲ所見と疼痛の原因の間の関係の乏しさを強調している。しかし、そのような反対の証拠が存在するにもかかわらず、そのような解剖学ベースの画像の所見の使用が、残念ながら依然として、広範囲の疾患の治療アルゴリズムの重要な要素である！結果的に、大勢の患者に不必要な手術および不十分な治療が施されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Seafood  and  Freshwater  Toxins:  Pharmacology,  Physiology,  and  Detection、Botana,  L.  M.、Marcel  Dekker編：New  York、２０００年
【非特許文献２】Llewellyn,  L.  E.  Nat.  Prod.  Rep.  ２００６年、２３巻、２００〜２２２頁
【非特許文献３】Hall,  S.、Strichartz,  G.、Moczydlowski,  E.、Ravindran,  A.、Reichardt,  P.  B.  ACS  Symp.  Series  １９９０年、４１８巻、２９〜６５頁
【非特許文献４】Tetrodotoxin,  Saxitoxin,  and  the  Molecular  Biology  of  the  Sodium  Channel、C.  Y.  Kao、S.  R.  Levinson編、Ann.  New  York  Acad.  Sci.:  New  York、４７９巻、１９８６年
【非特許文献５】Tikhonov,  D.  B.、Zhorov,  B.S.  Biophys.  J.  ２００５年、８８巻、１８４〜１９７頁
【非特許文献６】Tanino,  H.、Nakata,  T.、Kaneko,  T.、Kishi,  Y.  J.  Am.  Chem.  Soc.  １９７７年、９９巻、２８１８〜２８１９頁
【非特許文献７】Kishi,  Y.  Heterocycles  １９８０年、１４巻、１４７７〜１４９５頁
【非特許文献８】Jacobi,  P.  A.、Martinelli,  M.  J.、Polanc,  S.  J.  Am.  Chem.  Soc.  １９８４年、１０６巻、５５９４〜５５９８頁
【非特許文献９】Martinelli,  M.  J.、Brownstein,  A.  D.、Jacobi,  P.  A.、Polanc,  S.  Croat.  Chem.  Acta  １９８６年、５９巻、２６７〜２９５頁
【非特許文献１０】Fleming,  J.  J.、Du  Bois,  J.  J.  Am.  Chem.  Soc.  ２００６年、１２８巻、３９２６〜３９２７頁
【非特許文献１１】Fleming,  J.  J.、McReynolds,  M.  D.、Du  Bois,  J.  J.  Am.  Chem.  Soc.  ２００７年、１２９巻、９９６４〜９９７５頁
【非特許文献１２】Hong,  C.  Y.、Kishi,  Y.  J.  Am.  Chem.  Soc.  １９９２年、１１４巻、７００１〜７００６頁
【非特許文献１３】Iwamoto,  O.、Koshino,  H.、Hashizume,  D.、Nagasawa,  K.  Angew.  Chem.  Int.  編２００７年、４６巻、８６２５〜８６２８頁
【非特許文献１４】Llewellyn,  Nat.  Prod.  Rep.  ２３巻：２００〜２２２頁（２００６年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
簡単に記載すると、本開示の実施形態は、化合物、組成物、医薬組成物、疼痛の研究方法、疼痛の画像化方法、疼痛の治療方法等を含む。
【０００９】
一実施形態において、本開示は、以下に示す構造Ａ、Ｂ、Ｃ、もしくはＤを有する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。
【００１０】
各実施形態において、本開示は、サキシトキシン（ＳＴＸ）、ゴニオトキシン（ＧＴＸ）、およびゼテキトキシンと関連する化合物を提供し、変異型ＳＴＸ化合物を提供する。各実施形態において、変異型ＳＴＸ化合物は、被験体に投与したときにＳＴＸと比較して増大した血清半減期、および被験体に投与したときにＳＴＸと比較して増大した作用持続時間を有するコンジュゲートを包含する。
【００１１】
一実施形態において、本開示は、被験体の治療方法であって、以下に示す構造Ａ、Ｂ、Ｃ、もしくはＤのいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを、被験体における疼痛を治療するために効果的な量で被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
各実施形態において、本開示は、治療を必要としている被験体における疼痛を緩和する方法であって、以下に示す構造Ａ、Ｂ、Ｃ、もしくはＤのいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの有効量を被験体に投与するステップを含み、それにより前記被験体における疼痛が緩和される方法を提供する。
【００１３】
一実施形態において、本開示は、被験体における電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される疼痛経路の活性化の治療方法であって、以下に示す構造Ａ、Ｂ、Ｃ、もしくはＤのいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを、被験体における疼痛を治療するために効果的な量で被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１４】
一実施形態において、本開示は、９員環グアニジンを反応させてＣ１３−Ｔｒｏｃカルボネートを形成するステップと、ルイス酸の存在下で（ｉ）の生成物中のグアニジン環を閉じるステップと、（ｉｉ）の生成物を酸化および脱保護するステップとを含み、それによりサキシトキシン類似体が形成される、サキシトキシン類似体の調製方法を提供する。
【００１５】
一実施形態において、本開示は、１−セリンメチルエステルを反応させてアルデヒドを形成するステップと、（ｉ）のアルデヒドをアミンと縮合させるステップと、環を閉じるためおよび尿素化合物を生成するために効果的な（ｉｉ）の生成物を反応させるステップと、アリル脱保護およびイソチオ尿素形成を含むプロセスで（ｉｉｉ）の生成物を反応させるステップと、（ｉｖ）の生成物をアミノ化するステップとを含み、それによりサキシトキシン類似体が形成される、サキシトキシン類似体の調製方法を提供する。
【００１６】
本開示の化合物は、被験体における、疼痛の緩和、疼痛の重症度の低減を含めた疼痛の治療において、ならびに疼痛および／または痛覚の消滅において鎮痛薬として有用である。
【００１７】
例えば、それらは、以下の（非限定的な）治療される疼痛の一覧の疼痛のタイプの治療において有用である。急性痛、肛門裂傷痛、関節炎痛、背痛、眼瞼痙攣痛、癌性痛、慢性痛、歯痛、線維筋痛、関節痛、片頭痛、頸痛、内臓痛、神経因性痛、陣痛、疱疹後神経痛、術後痛、交感神経依存性痛、帯状疱疹痛、緊張性頭痛、三叉神経痛、筋炎痛、筋骨格痛；腰痛、捻挫および挫傷による疼痛；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群などの機能性腸障害に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；歯疼痛；ならびに月経困難による疼痛。
【００１８】
本明細書に開示のサキシトキシン類似体化合物は、眼瞼痙攣、心不整脈（cardiac  arrythmia）、てんかん、局所性ジストニア、発汗過多、筋痙攣、および膀胱弛緩を治療するため、ならびにこれらの障害に伴う疼痛および不快感を緩和するためにも有用であり得る。
【００１９】
本明細書に開示のサキシトキシン類似体化合物は、標識、オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、ステロイド、抗体または抗体フラグメントに連結し得る。標識は、例えば、放射性同位元素、蛍光部分、化学発光部分、酵素、抗体、抗体フラグメント、磁性粒子、および量子ドットからなる群から選択することができる。
【００２０】
そのような連結は、共有結合による連結、または他の連結でもよい。標識、オリゴヌクレオチド、タンパク質、抗体または抗体フラグメントに連結したサキシトキシン類似体化合物を含むコンジュゲート化合物は、アッセイで検出することができ、それらが投与された被験体の体内で検出することができる。オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、ステロイド、抗体または抗体フラグメントに連結したサキシトキシン類似体化合物を含むそのようなコンジュゲート化合物は、所望の場所、臓器組織、細胞、細胞区画に向けることができる。例えば、そのようなコンジュゲート化合物のオリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、ステロイド、抗体、または抗体フラグメント部分は、サキシトキシン類似体を特定の電位開口型ナトリウムチャネルアイソフォームもしくはＮａV発現細胞種に向けること
、またはサキシトキシン類似体を電位開口型ナトリウムチャネルの近くに局在させるもしくは固定するために効果的となり得る。
【００２１】
本明細書に開示のサキシトキシン類似体化合物を含む医薬組成物としては、本明細書に記載のサキシトキシン類似体化合物、またはその異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が挙げられる。
【００２２】
本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、被験体の治療方法において使用することができ、該方法は、サキシトキシン類似体化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの医薬組成物もしくは薬学的に許容される塩を、被験体における障害を治療するために効果的な量で被験体に投与するステップを含む。障害は、例えば、疼痛とすることができる。治療される疼痛の障害としては、例えば、急性痛、肛門裂傷痛、関節炎痛、背痛、眼瞼痙攣痛、癌性痛、慢性痛、歯痛、線維筋痛、関節痛、片頭痛、頸痛、内臓痛、神経因性痛、陣痛、疱疹後神経痛、術後痛、交感神経依存性痛、帯状疱疹痛、緊張性頭痛、三叉神経痛、筋炎痛、筋骨格痛；腰痛、捻挫および挫傷による疼痛；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群などの機能性腸障害に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；歯疼痛；ならびに月経困難による疼痛が挙げられる。
【００２３】
被験体の治療方法は、サキシトキシン類似体化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの医薬組成物もしくは薬学的に許容される塩を、電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される病気を治療するために効果的な量で被験体に投与するステップを含む方法をさらに含む。各実施形態において、電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される病気は、急性痛、肛門裂傷、関節炎、背痛、慢性痛、歯痛、線維筋痛、関節痛、片頭痛、頸痛、神経因性痛、陣痛、疱疹後神経痛、術後痛、帯状疱疹、緊張性頭痛または三叉神経痛、眼瞼痙攣、癌、心不整脈、てんかん、局所性ジストニア、発汗過多、筋痙攣、および膀胱弛緩からなる群から選択される。
【００２４】
被験体の治療方法は、サキシトキシン類似体化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの医薬組成物もしくは薬学的に許容される塩を、例えば、眼瞼痙攣、心不整脈、てんかん、局所性ジストニア、発汗過多、筋痙攣、および膀胱弛緩から選択される障害を治療すること、ならびにこれらの障害に伴う疼痛および不快感を緩和するために効果的な量で被験体に投与するステップを含む方法をさらに含む。
【００２５】
さらなる方法としては、サキシトキシン類似体のいずれか１つの化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を、被験体における神経活性を低減するまたは被験体における筋弛緩をもたらすために効果的な量で被験体に投与するステップを含む、被験体における神経活性を低減するまたは筋弛緩をもたらす方法が挙げられる。
【００２６】
さらなる方法としては、サキシトキシン類似体化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を、皺を低減または除去するために効果的な量で被験体に投与するステップを含む被験体の治療方法が挙げられる。
【００２７】
さらなる方法としては、被験体の診断方法が挙げられ、該方法は、サキシトキシン類似体化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を、電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される病気を被験体の身体の特定の領域に限局化するために効果的な量で被験体に投与するステップを含む。例えば、被験体には、画像化手順の前または間（例えば、ＣＡＴスキャン手順の前または間、ＰＥＴスキャン手順の前または間、ＭＲＩ手順の前または間、およびＳＰＥＣＴ画像化セッションの前または間）に標識されたサキシトキシン類似体化合物でもよいサキシトキシン類似体化合物を投与することができる。
【００２８】
やはり本明細書において開示しているのは、図４または図１０において例示している方法による化学的合成により図１において例示しているような自然に発生するサキシトキシン類似体の調製方法を含めた合成方法である。例えば、本明細書に開示の方法としては、図１０において例示しているようなゴニオトキシンの調製方法が挙げられる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
以下に示す構造Ａ：
【化６６】
2020105230.tif 000003
を有する化合物
［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、および−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンなどの基とすることができる）からなる群から選択され、
式中、Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、ヘテロアリール（アルキル）、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、および−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる）からなる群から選択され、
式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、および−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる）からなる群から選択され、
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、および−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる）からなる群から選択され、
式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルフェート、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、および−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる）からなる群から選択され、
式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルフェート、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、および−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる）からなる群から選択され、
式中、Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、および−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる）からなる群から選択され、
ただし、構造Ａを有する前記化合物は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、ゼテキトキシンＡＢ、および図１において例示している化合物から選択される化合物ではない］、
その異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目２）
以下に示す構造Ｂ：
【化６７】
2020105230.tif 000004
を有する化合物
［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、および−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる）からなる群から選択され、
ただし、構造Ｂを有する前記化合物は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、ゼテキトキシンＡＢ、および図１において例示している化合物から選択される化合物ではない］、
その異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目３）
以下に示す構造Ｃ
【化６８】
2020105230.tif 000005
を有する化合物［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、および−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる）からなる群から選択され、
ただし、構造Ｃを有する前記化合物は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、ゼテキトキシンＡＢ、および図１において例示している化合物から選択される化合物ではない］、
その異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目４）
以下に示す構造Ｄ：
【化６９】
2020105230.tif 000006
を有する化合物
［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、および−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンとすることができる）からなる群から選択され、
ただし、構造Ｄを有する前記化合物は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、ゼテキトキシンＡＢ、および図１において例示している化合物から選択される化合物ではない］、
その異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
（項目５）
標識、オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、ステロイド、抗体または抗体フラグメントに連結した項目１から４のいずれかに記載の化合物を含む化合物。
（項目６）
項目１から４のいずれかに記載の前記化合物が共有結合による連結により標識、オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、ステロイド、抗体または抗体フラグメントに連結している、項目５に記載の化合物。
（項目７）
前記オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、ステロイド、抗体、または抗体フラグメント部分が、サキシトキシン類似体をナトリウムチャネルの近くに、特定の電位開口型ナトリウムチャネルアイソフォームに、またはＮａV発現細胞種に向けるために効果的であ
る、オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、ステロイド、抗体または抗体フラグメントを含む項目５に記載の化合物。
（項目８）
前記標識が、放射性同位元素、蛍光部分、化学発光部分、酵素、抗体、抗体フラグメント、磁性粒子、および量子ドットからなる群から選択される、項目５に記載の化合物。
（項目９）
項目１から８のいずれかに記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
（項目１０）
項目１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の、被験体を治療するために効果的な量で治療を必要としている前記被験体を治療するための使用。
（項目１１）
項目１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の、被験体における神経活性を低減するまたは前記被験体に筋弛緩をもたらすために効果的な量で前記被験体における神経活性を低減するまたは筋弛緩に影響を及ぼすための使用。
（項目１２）
前記被験体が電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される病気を患っている、項目１０に記載の使用。
（項目１３）
前記電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される病気が、急性痛、肛門裂傷、関節炎、背痛、慢性痛、歯痛、線維筋痛、関節痛、片頭痛、頸痛、神経因性痛、陣痛、疱疹後神経痛、術後痛、帯状疱疹、緊張性頭痛または三叉神経痛、眼瞼痙攣、癌、心不整脈、てんかん、局所性ジストニア、発汗過多、筋痙攣、および膀胱弛緩からなる群から選択される、項目１２に記載の使用。
（項目１４）
前記被験体が疼痛を患っている、項目１０に記載の使用。
（項目１５）
前記疼痛が、急性痛、肛門裂傷痛、関節炎痛、背痛、眼瞼痙攣痛、癌性痛、慢性痛、歯痛、線維筋痛、関節痛、片頭痛、頸痛、内臓痛、神経因性痛、陣痛、疱疹後神経痛、術後痛、交感神経依存性痛、帯状疱疹痛、緊張性頭痛、三叉神経痛、筋炎痛、筋骨格痛、腰痛、捻挫および挫傷による疼痛、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群などの機能性腸障害に伴う疼痛、心筋虚血に伴う疼痛、歯疼痛、ならびに月経困難による疼痛からなる群から選択される、項目１４に記載の使用。
（項目１６）
項目１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の、電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される病気を前記被験体の身体の特定の領域に限局化するために効果的な量での、被験体における障害の診断のための使用。
（項目１７）
項目１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の、画像化手順の間に被験体内の前記化合物の局在を検出するために効果的な量で前記被験体を画像化するため、および前記被験体に画像化手順を施すための使用。
（項目１８）
項目１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の、皺を低減または除去するために効果的な量で皺を治療するための使用。
（項目１９）
（ｉ）９員環グアニジンを反応させてＣ１３−Ｔｒｏｃカルボネートを形成するステップと、
（ｉｉ）ルイス酸の存在下で（ｉ）の生成物中のグアニジン環を閉じるステップと、
（ｉｉｉ）（ｉｉ）の生成物を酸化および脱保護するステップとを含み、それによりサキシトキシン類似体が形成される、サキシトキシン類似体の調製方法。
（項目２０）
（ｉ）１−セリンメチルエステルを反応させてアルデヒドを形成するステップと、
（ｉｉ）（ｉ）の前記アルデヒドをアミンと縮合させるステップと、
（ｉｉｉ）環を閉じるためおよび尿素化合物を生成するために効果的な（ｉｉ）の生成物を反応させるステップと、
（ｉｖ）アリル脱保護およびイソチオ尿素形成を含むプロセスで（ｉｉｉ）の生成物を反応させるステップと、
（ｖ）（ｉｖ）の生成物をアミノ化させるステップと
を含み、それによりサキシトキシン類似体が形成される、サキシトキシン類似体の調製方法。
（項目２１）
サキシトキシンより長い作用持続時間を有する項目１から９のいずれかに記載のサキシトキシン類似体化合物。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、サキシトキシン、ゴニオトキシン、およびゼテキトキシンを含めた本明細書において論じているサキシトキシン類似体の構造を例示している図である。
【図２】図２Ａは、ナトリウムチャネル内に結合したときのその位置を示しているサキシトキシンを例示している図である。図２Ｂは、ナトリウムチャネル内に結合したときの位置のサキシトキシン分子を示しているさらなる例示を提供している図である。
【図３】図３Ａは、様々な濃度のサキシトキシンに暴露された細胞におけるナトリウム電流の記録を示している図である（図に示している量はナノモル（ｎＭ）単位である）。図３Ｂは、様々な濃度のサキシトキシンのＣＨＯ細胞中のナトリウム電流に対する効果のプロットをサキシトキシン濃度（頂部の曲線）およびサキシトキシン類似体Ｎ，Ｎ−ジメチルＳＴＸ（化合物２、底部の曲線）の関数として示している図である。
【図４】図４は、サキシトキシン類似体を調製するために有用な合成スキームを示している図である。
【図５】図５は、サキシトキシン類似体を例示しており、ナトリウム電流（ｒＮａV１．４）を相殺するこれらの類似体の効力の値を提示している図である。
【図６】図６は、サキシトキシン類似体の修飾のためのライゲーション戦略を例示している図である。
【図７】図７は、様々な蛍光体（標識）との共有結合による連結により修飾されたサキシトキシン類似体の例を例示している図である。
【図８】図８は、様々な濃度の標識されたサキシトキシン類似体ＳＴＸ−マレイミド（図７に示している化合物１９）の不存在下および存在下でのナトリウム電流を示している図である。
【図９】図９は、サキシトキシン類似体ゴニオトキシン３（ＧＴＸ３）の合成のための合成アプローチの例を例示している図である。
【図１０】図１０は、サキシトキシン類似体ＧＴＸ３の合成のための合成アプローチの例のさらなる例示を提供している図である。
【図１１】図１１は、は、サキシトキシン類似体ＧＴＸ３とゴニオトキシン２（ＧＴＸ２）の構造およびそれらの間の関係を例示している図である。
【図１２】図１２は、画像化研究において使用するのに適した標識に連結したサキシトキシン類似体の合成のための合成アプローチの例を提供している図である。
【図１３】図１３は、対照ラットと比較してマイクロニードルパッチによりＳＴＸ（０．４４μｇ）を投与したラットでの研究の結果の図式例示を提供している図である。ＳＴＸで処置した皮膚は、侵害刺激（熱）に対する応答性が対照より有意に低かった。
【図１４】図１４Ａは、は、複数のＣ−１３修飾形態のＳＴＸのナトリウム電流（ＣＨＯ細胞中のｒＮａV１．４電流）に対する効果を示す実験の結果を例示している図である。図１４Ａは、０、１ナノモル（ｎＭ）、３ｎＭ、および５ｎＭのＳＴＸによるナトリウム電流の低減を示している図である。図１４Ｂは、適用濃度に対して正規化電流をプロットしており、ＳＴＸおよびサキシトキシン類似体Ｎ，Ｎ−ジメチル−サキシトキシン（図１４Ｂに示している化合物１０）のＩＣ５０値を記述している図である。図１４Ｃは、該図に示している置換基Ｒを有する複数のサキシトキシン類似体のＩＣ５０値を提示している図である。
【図１５】図１５は、蛍光ＳＴＸコンジュゲートを合成する方法を例示しており、ＣＨＯ細胞においてナトリウムチャネルに結合しているそのような分子の蛍光を示している図である。
【図１６】図１６は、ＳＴＸ−Ｃｙ５コンジュゲート（赤色で示している）またはＳＴＸ（青色で示している）のマウスの後脚への直接的な注射の後の機械的刺激に対する相対的な局所麻酔の測定値を示している図である。
【図１７】図１７は、Ｎ−スクシンイミジル４−［１８Ｆ］フルオロベンゾエート、［１８Ｆ］ＳＦＶの放射化学的合成、およびＴＴＸ−ｓ  ＮａVアイソフォーム用のｉｎ  ｖｉｖｏ画像化剤を製造するためのＮＨ２−ＳＴＸに対する化学選択的ライゲーションを示している図である。
【図１８】図１８は、左側神経部分損傷（ＳＮＩ）を有するラットのマイクロＰＥＴ−ＭＲＩ画像（ＰＥＴ：陽電子放出断層撮影法；ＭＲＩ：磁気共鳴映像法）を提示している図である。
【図１９】図１９は、ゴニオトキシンなどのサキシトキシン類似体の合成のための合成スキームを例示している図である。
【図２０】図２０は、Ｒ７置換ＳＴＸ類似体などのサキシトキシン類似体の合成のための合成スキームを例示している図である。
【図２１】図２１は、一連のＮ７置換サキシトキシン類似体を例示しており、該化合物によるナトリウム電流遮断により測定したＩＣ５０データを記述している図である。
【図２２】図２２は、ｎ−プロピル基をＲ３位で提供するために効果的な合成スキーム、およびＧＴＸ３のＣ１０置換類似体を生成するためのさらなる化学的ステップを例示している図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本開示についてより詳細に記載する前に、本開示が記載している特定の実施形態に制限されておらず、そのため、本開示の実施形態が、当然ながら、多様であり得ることが理解されよう。本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるため、本明細書において使用する学術用語が特定の実施形態について記述するためだけのものであり、制限することを意図したものではないことも理解されよう。
【００３１】
別段の定めのない限り、本明細書において使用する全ての技術および科学用語は、本開示が属する分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００３２】
本明細書において引用している全ての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許が具体的および個別に参照により組み込まれることが示されているかのように参照により本明細書に組み込まれ、それらとの関連で各刊行物を引用した方法および／または物質を開示および記載するために参照により本明細書に組み込まれている。
【００３３】
当業者が本開示を読めば明らかなことであるが、本明細書において記載および例示している個々の実施形態のそれぞれは、本開示の範囲または精神から逸脱することなくその他の複数の実施形態のいずれかの特色から容易に切り離し得るまたはそれらと組み合わせ得る別個の構成要素および特色を有する。任意の列挙した方法は、列挙した事象の順でまたは理論上可能な任意の他の順で実施することができる。
【００３４】
本開示の実施形態は、別段の指示のない限り、当分野の技術の範囲内である合成有機化学、生化学、生物学、分子生物学、組換えＤＮＡ技術、薬理学等の技術を用いる。そのような技術は、各文献において完全に説明されている。
【００３５】
本明細書の実施例は、本明細書において開示および特許請求している方法を実施する方法および化合物を使用する方法の例示的な開示および記述を当業者に提供するために提示している。別段の指定のない限り、部は重量部であり、温度は℃単位であり、圧力は大気圧または大気圧に近い圧力である。標準的な温度および圧力は、２０℃および１気圧と定義している。
【００３６】
本開示の実施形態を詳細に記載する前に、別段の指定のない限り、本開示が特定の物質、試薬、反応物質、製造プロセス等に制限されておらず、そのため多様であり得ることが理解されよう。本明細書において使用する学術用語が、特定の実施形態について記述するためだけのものであり、制限することを意図したものではないことも理解されよう。本開示において各ステップを理論上可能な様々な順序で実行し得ることも可能である。
【００３７】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」が、文脈において明確な別段の指示のない限り、複数の指示物を包含することに留意しなければならない。したがって、例えば、「化合物(a  compound)」へ
の言及は複数の化合物を包含する。本明細書においておよび以下の特許請求の範囲において、いくつかの用語について言及するが、反対の意思が明らかでない限り、以下の意味を有するように定義するものとする。
【００３８】
定義
開示している主題の記載および特許請求において、以下に示している定義に従って以下の学術用語を使用する。
【００３９】
「サキシトキシン類似体」という用語は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、およびゼテキトキシンＡＢおよび関連する化合物を包含する。そのような関連する化合物の構造は、以下でより詳細に論じるが、図１の化合物および本明細書に記載の分子と関連する変異型化合物を含めた関連する化合物を含むものと理解されよう。サキシトキシン類似体は、以下で論じるようにナトリウムチャネルを結合させる。「サキシトキシン」の略語は「ＳＴＸ」である。ゴニオトキシンの略語は「ＧＴＸ」である。
【００４０】
「自然に発生するサキシトキシン類似体」という用語は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシンおよび自然界に存在する他の関連する化合物を指す。
【００４１】
ナトリウムチャネルを結合させることができる他の化合物としては、テトロドトキシン（ＴＴＸ）およびキシロカイン、ブピバカインおよびリドカインなどの局所麻酔薬が挙げられる。一部のナトリウムチャネルはＴＴＸに対して「非感受性」であるが、大部分はテトロドトキシン感受性（ＴＴＸ−ｓ）である。
【００４２】
本明細書において使用する場合、「疼痛」は、一般に生理的および心理的な感覚または物理的もしくは生理的な疼痛の認知を指す。本明細書において使用する場合、「疼痛」は、侵害受容、つまり受容体および神経伝達物質を介して媒介される疼痛の生物学的経験および神経系の他の側面も包含する。したがって、本明細書において使用する場合、「疼痛の画像化」は、画像化された被験体による物理的または生理的な疼痛の認知の視覚的表示の形態を指す。「疼痛」は、損傷の部位に具体的に存在していてもよく、または全身性であってもよく、同様に、疼痛の画像は、疼痛の認知の一般的状態を視覚的に示してもよく、または疼痛の場所もしくは疼痛の源を具体的に示してもよい。疼痛としては、急性痛、慢性痛、内臓痛、術後疼痛、関節痛、骨痛、背痛、頭痛、神経因性痛、幻脚痛、および他の形態の疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、治療される疼痛としては、非限定的な例として、急性痛、肛門裂傷痛、関節炎痛、背痛、眼瞼痙攣痛、癌性痛、慢性痛、歯痛、線維筋痛、関節痛、片頭痛、頸痛、内臓痛、神経因性痛、陣痛、疱疹後神経痛、術後痛、交感神経依存性痛、帯状疱疹痛、緊張性頭痛、三叉神経痛、筋炎痛、筋骨格痛；腰痛、捻挫および挫傷による疼痛；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群などの機能性腸障害に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；歯疼痛；ならびに月経困難による疼痛が挙げられる。
【００４３】
本明細書に開示のサキシトキシン類似体化合物は、眼瞼痙攣、癌、心不整脈、てんかん、局所性ジストニア、発汗過多、筋痙攣、および膀胱弛緩を治療するため、ならびにこれらの障害に伴う疼痛および不快感を緩和するためにも有用であり得る。
【００４４】
神経因性痛症候群は、伝統的に、それらを誘発した疾患または事象に従って分類される。神経因性痛症候群は、糖尿病神経障害；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；疱疹後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症症状の結果生じる疼痛を包含する。これらの症状は治療することが困難であり、複数の薬物が制限された効能を有することが公知であるが、完全な疼痛の管理はほとんど実現されていない。神経因性痛の症候は信じられないほど不均一であり、自発性の電撃痛および乱刺痛、または進行中の灼熱痛として説明されることが多い。さらに、「しびれてチクチクする感覚」（錯感覚および異常感覚）、接触に対する感受性の増大（知覚過敏）、非侵害性刺激の後の有痛性の感覚（動的、静的または熱的異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱的、冷、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後に継続する痛覚（痛覚異常鋭敏）または選択的感覚経路の不存在もしくは該経路における欠陥（痛覚鈍麻）などの通常は無痛の感覚に伴う疼痛が存在している。
【００４５】
本明細書において使用する場合、「治療」、「治療している」、および「治療する」という用語は、本開示の化合物または組成物を用いて疼痛に対する作用を及ぼして、疼痛および／またはその症候の発生、知覚、認知、および／または影響を低減または改善することとして定義する。本明細書において使用する場合、「治療」は、宿主（例えば、哺乳動物、一般にヒトまたは獣医学的に関心のある非ヒト動物）における任意の疼痛の治療を包含し、（ａ）被験体における疼痛の発生の危険性を低減すること、（ｂ）疼痛の開始を妨害すること、ならびに（ｃ）疼痛を軽減すること、すなわち、疼痛の緩解を引き起こすことおよび／または１つもしくは複数の疼痛の症候を軽減することを含む。したがって、「治療する」、「治療している」、「治療」等という用語は、疼痛の知覚、疼痛の認知、神経系における疼痛の信号の伝播に対するその他の形態の作用の中でも、疼痛の緩和、疼痛の減少、疼痛の制限、疼痛の低減、疼痛の鎮静、疼痛の改善、疼痛のブロック、疼痛の防止、または疼痛に対するその他の作用を包含する。
【００４６】
本明細書において使用する場合、「予防的に治療する」または「予防的に治療している」という用語は、疼痛またはその症候を完全または部分的に防止することを指すならびに／あるいは疼痛および／または疼痛に起因し得る有害影響からの部分的または完全な軽減という観点から治療効果のあるものとすることができる。
【００４７】
本明細書において使用する場合、「宿主」、「被験体」、または「患者」という用語は、ヒトおよび哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌ、およびウマ）を包含する。本開示の化合物を投与し得る一般的宿主は、哺乳動物、具体的には霊長類、特にヒトである。獣医学的用途については、多種多様な被験体、例えば、畜牛、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタなどの家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウなどの家禽；ならびに飼い慣らされた動物、具体的にはイヌおよびネコなどのペットが好適である。診断または研究用途については、齧歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、および近交系ブタなどのブタ等を含めた多種多様な哺乳動物が好適な被験体となろう。「生きている宿主」という用語は、上記の宿主または生きている別の生体を指す。「生きている宿主」という用語は、宿主または生体全体を指し、生きている宿主から切除した部分（例えば、肝臓または他の臓器）だけを指すものではない。
【００４８】
「単離した化合物」という用語は、自然界においてそれと共に発生する他の化合物から実質的に分離された、またはそれらと比較して強化された化合物を意味する。単離した化合物は、通常、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％純粋、少なくとも約９８重量％純粋、または少なくとも約９９重量％純粋である。本開示は、ジアステレオマーならびにそれらのラセミ形態および分解した鏡像異性的に純粋な形態ならびにそれらの薬学的に許容される塩を包含することも意図している。
【００４９】
本明細書において使用する場合、「単位剤形」という用語は、ヒトおよび／または動物被験体のための単位用量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、薬学的に許容される賦形剤、担体またはビヒクルと共に所望の効果をもたらすために十分な量で算出した所定量の化合物を含有する。単位剤形の規格は、用いる特定の化合物、投与のルートおよび頻度、ならびに実現される効果、ならびに宿主における各化合物と関連する薬力学次第である。
【００５０】
「薬学的に許容される添加剤」、「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」、または「薬学的に許容されるアジュバント」は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも非生物学的にも望ましくないものではない、医薬組成物の調製において有用な添加剤、賦形剤、担体、および／またはアジュバントを意味し、獣医学的使用および／またはヒトの医薬的使用において許容される添加剤、賦形剤、担体、およびアジュバントを包含する。「薬学的に許容される添加剤、賦形剤、担体および／またはアジュバント」は、本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、１つまたは複数のそのような添加剤、賦形剤、担体、およびアジュバントを包含する。
【００５１】
本明細書において使用する場合、「医薬組成物」は、哺乳動物、特にヒトなどの被験体への投与に適した組成物を包含することを意図したものである。一般に「医薬組成物」は無菌であり、被験体内において望ましくない応答を誘発する恐れがある汚染物を含まないことが好ましい（例えば、医薬組成物中の化合物（複数可）は医薬品等級である）。医薬組成物は、経口、静脈内、頬側、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内（intracheal）、筋肉内、皮下、吸入等を含めたいくつかの様々な投与のルートを介してそれらを必要としている被験体または患者へ投与するために設計することができる。
【００５２】
「治療有効量」および「有効量」という用語は、本明細書において互換的に使用し、投与される化合物（作用剤、医薬品または薬物と呼ぶことができ、組成物または医薬組成物中に含まれる）の、意図した用途（疼痛の治療または疾患もしくは症状の治療が挙げられるがこれらに限定されない）を実行するために十分な量を指す。例えば、有効量の化合物により、治療される疼痛、症状、または疾患の症候の１つまたは複数がある程度まで軽減され、ならびに／あるいは、その量により、治療される宿主が有するまたは発症する危険性がある疼痛、症状、または疾患の症候の１つまたは複数がある程度まで防止される。治療有効量は、当業者が容易に決定することができる意図した用途（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）、または治療される被験体および疼痛、症状、もしくは疾患、例えば、被験体の体重および年齢、疼痛、症状、もしくは疾患の重症度、投与様式等に応じて変動し得る。該用語は、標的細胞において特定の応答を誘発する用量にも当てはまる。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投与計画、他の化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運搬される身体送達系に応じて変動する。
【００５３】
本明細書において使用する場合、「血清半減期」および「血漿半減期」という用語は、当技術分野において理解されているように使用し、投与後に被験体の血清中の物質の量または濃度が、初期の値の半分まで低下するのに要する時間を指す。血清半減期および血漿半減期は、医薬品、トレーサー、または被験体に投与し得る他の化合物などの化合物の作用持続時間を測定または推測するために有用であり、より長い血清半減期、およびより長い血漿半減期により、該化合物の作用持続時間がより長いことが示される。
【００５４】
本明細書において使用する場合、「作用持続時間」という用語は、化合物が、それが投与された被験体に対して顕著な効果を有する投与後の時間の長さを指す。例えば、化合物が麻酔効果を有する場合、作用持続時間は、被験体が該化合物の投与後に麻酔効果を経験する時間を包含するであろう。基準化合物より長い作用持続時間を有する化合物は、作用（例えば、麻酔）が基準化合物の作用（例えば、麻酔）より長く持続する化合物である。
【００５５】
本明細書において使用する場合、「ナトリウムチャネル」は、自然界において、例えば、神経細胞膜などの生体膜中に存在する一般的なクラスの高分子のいずれかである。天然の膜中に存在する場合、ナトリウムチャネルは、それらの膜内外の電圧差に対して感受性であり、ナトリウムイオンの細胞膜を横切る通過を可能にすることができる。一部の毒素の結合により、該毒素の不存在下では発生するであろうナトリウムイオンの通過をブロックすることができる。ナトリウムチャネルは、自然界において多くの形態で発生する（例えば、１０個のユニークなＮａ＋チャネルアイソフォーム（ＮａＶ１．１〜１．９、ＮａX（ｘはナトリウムチャネルサブタイプを示す））をコードする遺伝子が哺乳動物細胞に
おいて同定された（Hille,  B.  Ion  Channels  of  Excitable  Membranes、第３版、Sinauer:  Sunderland、MA、２００１年。７３〜７８頁））。ナトリウムチャネルの変異
体は、遺伝的変異体、スプライス変異体、グリコシル化変異体、翻訳後プロセシング変異体、または人工変異体を含めた他の変異体であれ、本明細書において使用する「ナトリウムチャネル」という用語に包含される。
【００５６】
膜のナトリウムチャネルは、荷電イオン、特にナトリウムイオンを通過させること、および様々な実験技術により測定し得る「ナトリウム電流」を生成することができる。ナトリウム電流の振幅および時間経過は、薬物および毒素の適用を含めた外部因子により影響を受け得る。本明細書に開示のサキシトキシン類似体を含めたＳＴＸ化合物は、ナトリウム電流の振幅を低減し得る。そのような低減には、「ブロック」または「遮断」または振幅の低下を示す他の名称を付与することができ、ナトリウムチャネルを通るイオンの流れの部分的または完全なブロックとすることができる。
【００５７】
ナトリウムチャネルは神経および筋肉系の正常な機能に欠かせないものである。サキシトキシン類似体のナトリウムチャネルへの結合などによるナトリウム電流のブロックによって、痛覚線維に沿った、他の神経線維に沿った伝導のブロックなどにより神経伝導をブロックすることができ、筋収縮をブロックすることができ、そのため、被験体の知覚、運動、および他の生理的属性に影響を及ぼすことができる。痛覚線維の遮断は、無痛覚症および感覚脱失につながる恐れがあり、筋肉作用のブロックは、影響を受ける筋肉の衰弱または麻痺につながる恐れがあり、影響を受ける筋肉の弛緩につながる恐れがある。そのような弛緩は、影響を受ける筋肉が皮膚の近くの筋肉または皮膚とつながった筋肉を含む場合、皮膚における皺を低減または除去するために効果的であり得る。サキシトキシン類似体のナトリウムチャネルへの結合などによるナトリウム電流のブロックにより、循環系、胃腸系、膀胱、心臓、感覚器、ならびに他の臓器および臓器系に影響を及ぼすことができる。特定の場所であれ、または組織、臓器、臓器系においてであれ、または全身性であれ、被験体におけるナトリウムチャネル活性を低減または除去するために効果的なサキシトキシン類似体の投与は、疼痛、筋痙攣、てんかん、眼瞼痙攣、局所性ジストニア、発汗過多、および膀胱弛緩、心不整脈を含めた心臓の障害および症状、消化管の疾患および症状、感覚の障害および症状、癌、皮膚症状、本明細書に開示の他の障害および症状を含む疾患、障害、および症状を治療または改善すること、ならびにこれらの障害に伴う疼痛および不快感を緩和するために有用である。
【００５８】
本明細書において使用する場合、「受容体」は、リガンドが結合する分子または分子の部分であり、例えば、ナトリウムチャネルはＳＴＸが該ナトリウムチャネルに結合するとＳＴＸの受容体として働く。様々な分子が様々な特異性を有する受容体に結合することができ、一部のリガンドは高い特異性を有する受容体に結合する。
【００５９】
本明細書において使用する場合、「リガンド」という用語は、受容体に結合する分子を指し、各実施形態において、リガンドは、それが結合する受容体より移動性でもよい。各実施形態において、リガンドは、それが結合する受容体より小さい、または大きくない分子とすることができる。例えば、ＳＴＸ分子は、一般に、生理的条件下でナトリウムチャネルより小さく、大きくなく、より移動性である。
【００６０】
本明細書において使用する場合、「受容体特異性」という用語は、特定のリガンドによる受容体への結合の特異性を指す。受容体特異性の測定により、受容体とリガンドの間の相互作用の薬物動態学的性質に関する洞察および詳細が得られる。
【００６１】
「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的効果および場合により他の性質を保持する塩（有機または無機）を指す。したがって、「薬学的に許容される塩」は、医薬として許容され、所望の薬理学的性質を有する任意の塩を包含する。「薬学的に許容される塩」は、無機もしくは有機酸または無機もしくは有機塩基に由来する任意の塩とすることができる。「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、そのような酸付加塩のアニオンを指す。「薬学的に許容されるカチオン」という用語は、塩基の付加により形成されるカチオンを指す。塩および／またはアニオンもしくはカチオンは、生物学的にも非生物学的にも望ましくないものにならないように選択する。薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸などの無機または有機酸との反応により得ることができる。そのような塩としては、決して毒性でも望ましくないものでもない、アミノ酸を含めた無機もしくは有機酸、または無機もしくは有機塩基に由来し得る塩が挙げられる。好適な無機塩としては、アルカリ金属、例えば、ナトリウムおよびカリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウムを用いて形成されるものが挙げられる。好適な有機塩としては、アミン塩基などの有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンを用いて形成されるものが挙げられる。そのような塩としては、無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびにメタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのアルカンおよびアレーンスルホン酸）を用いて形成される酸付加塩も挙げられる。
【００６２】
「薬学的に許容されるエステル」は、医薬として許容され、所望の薬理学的性質を有する任意のエステルを意味する。薬学的に許容されるエステルとしては、化合物中に存在するカルボキシ、スルホニルオキシ、およびホスホノキシ基から形成されるエステル、例えば、Ｃ１〜６アルキルエステルが挙げられる。２つの酸性基が存在する場合、薬学的に許容される塩またはエステルはモノ−酸−モノ−塩もしくはエステルまたはジ−塩もしくはエステルとすることができ、同様に、３つ以上の酸性基が存在する場合、そのような基の一部または全てを塩化またはエステル化することができる。
【００６３】
開示している化合物の実施形態が塩を形成する場合、これらの塩は本開示の範囲内である。本明細書の組成のいずれかの化合物への言及は、別段の指示のない限り、それらの塩への言及を包含するものと理解される。本明細書において用いる場合、「塩（複数可）」という用語は、無機および／または有機酸および塩基を用いて形成される酸性および／または塩基性塩を示す。さらに、化合物が塩基性部分および酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「内塩」）を形成することができ、本明細書において使用する「塩（複数可）」という用語に包含される。薬学的に許容される（例えば、非毒性、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、例えば、調製の間に用いてもよい単離または精製ステップにおいて有用である。例えば、塩が沈殿する媒質などの媒質においてまたは水性媒質において化合物を当量などのある量の酸または塩基と反応させ、その後、凍結乾燥することにより、化合物の化合物の塩を形成することができる。
【００６４】
塩基性部分を含有する試剤の実施形態は、様々な有機および無機酸と塩を形成し得る。例示的な酸付加塩としては、アセテート（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸を用いて形成されるものなど）、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンファレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩（塩酸を用いて形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素を用いて形成される）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレート（リンゴ酸を用いて形成される塩）、マレエート（マレイン酸を用いて形成される）、エタンスルホネート（エタンスルホン酸を用いて形成される）、メタンスルホネート（メタンスルホン酸を用いて形成される）、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート（リン酸を用いて形成される）、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート（硫酸を用いて形成されるものなど）、スルホネート（ｐ−トルエンスルホン酸を用いて形成されるものを含めた本明細書において述べたものなど）、タルトレート、チオシアネート、トシレートなどのトルエンスルホネート、ウンデカノエート等が挙げられる。
【００６５】
本開示の特色を有する各実施形態において、サキシトキシン類似体は、クロリド、アセテート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、グルコネート、シトレート、スルフェート、タルトレートおよびトルエンスルホネートを含むことまたはそれらを含む塩を形成することができる。
【００６６】
酸性部分を含有する化合物の実施形態は、様々な有機および無機塩基と塩を形成し得る。例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ性土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩等が挙げられる。
【００６７】
塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの化合物で四級化することができる。本開示の化合物の溶媒和物も本明細書において意図している。
【００６８】
一実施形態において、本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがって、出発原料の個々の立体異性体を使用しているか立体異性体の混合物を使用しているかに応じて、個々の立体異性体としてまたは立体異性体の混合物として生成することができる。別段の指定のない限り、化合物または化合物の群の記述または呼称は、個々の異性体または立体異性体の混合物（ラセミであるかどうかにかかわらず）の両方を包含することを意図している。立体化学および立体異性体の分離の測定方法は当業者に周知である［March  J.:  Advanced  Organic  Chemistry、第４版  John  Wiley  and  Sons、New  York、N.Y.、１９９２年の第４章の議論を参照されたい。］。
【００６９】
開示している活性化合物、およびそれらの塩がそれらの互変異性体形態で存在し得る限り、全てのそのような互変異性体形態は、本明細書において本開示の一部として意図したものである。
【００７０】
様々な置換基上の不斉炭素によって存在し得るものなどの、鏡像異性体形態（不斉炭素が存在しない場合でさえ存在し得る）およびジアステレオマー形態を含めた該化合物の全ての立体異性体は、本開示の範囲内で意図したものである。本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ体としてまたは全ての他の立体異性体、もしくは他の選択した立体異性体と混ぜてもよい。本開示の化合物の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されたＳまたはＲ配置を有することができる。
【００７１】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物活性形態に転換される化合物の不活性前駆体を指す。プロドラッグは、親化合物より容易に投与することができるため、一部の状況で有用であることが多い。それらは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親化合物はそうではない。プロドラッグは、親薬物より改善した医薬組成物における溶解度も有し得る。プロドラッグは、酵素的プロセスおよび代謝的加水分解を含めた様々な機序により親薬物に転換することができる。Harper,  N.J.（１９６２年）
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【００７２】
本明細書において使用する場合、「置換された」という用語は、指定した置換基（複数可）による置換を指すことが好ましく、別段の定めのない限り多数の置換度が可能である。
【００７３】
本明細書において使用する場合、「場合により」という用語は、その後に記載している事象（複数可）が発生してもしなくてもよいことを意味し、発生する事象（複数可）、および発生しない事象の両方を包含する。
【００７４】
本明細書において使用する場合、「誘導体」という用語およびその文法的変形は、本開示の化合物の任意の化学的誘導体、例えば、エステルまたはアミド、ならびに好ましくは哺乳動物への投与時に本開示の化合物またはそれらの活性代謝物を（直接的または間接的に）もたらすことができる薬学的に機能的な化合物を指すことが好ましい。そのような誘導体は、不必要な実験をすることなく、および生理学的に機能的な誘導体を教示する範囲内で参照により本明細書に組み込まれているBurger's  Medicinal  Chemistry  And  Drug  Discovery、第５版、１巻：Principles  and  Practiceの教示の参照により当業者に
は明らかである。そのような誘導体としては、いわゆるプロドラッグ化合物、例えばアルキル基、アシル基、糖またはオリゴペプチドなどのペプチドで誘導体化され、容易に分解または代謝されて本開示に記載の活性化合物となる本開示に記載の化合物が挙げられる。そのような誘導体としては、本開示に記載の化合物の生分解性ポリマー誘導体が挙げられる。好適なポリマーおよび生分解性ポリマー誘導体の生成方法は、例えばInt.  J.  Pharm.  １１５巻、６１〜６７頁（１９９５年）から当技術分野において公知である。
【００７５】
本明細書において使用する場合、「脂質」という用語は、当技術分野において理解されているように使用し、例えば、ステロール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質、ポリケチド、脂肪、およびワックスが挙げられるがこれらに限定されない幅広い種類の化学的化合物を指す。
【００７６】
本明細書において使用する場合、「ステロイド」という用語は、当技術分野において理解されているように使用し、コレステロールが例示的なメンバーである、４つの縮合環（３つのシクロヘキサン環および１つのシクロペンタン環）を含むステラン核を含む幅広い種類の化学物質を指し、環構造の酸化の程度が多様な化合物を包含し、環構造上に全ての可能な置換基を有する化合物を包含する。
【００７７】
「投与」という用語は、本開示の化合物を宿主に導入することを指す。試剤の投与の１つの好ましい経路は経口投与である。別の好ましいルートは静脈内投与である。しかし、局所、皮下、腹膜、動脈内、吸入、膣内、直腸、経鼻、脳脊髄液への導入、または身体の区画への点滴注入などの任意の投与のルートを使用することができる。
【００７８】
「脂肪族基」という用語は、飽和または不飽和の線状または分枝炭化水素基を指し、例えば、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を包含する。
【００７９】
「アルク（alk）」または「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ｎ−オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシルなどの、１〜２４個の炭素原子を有する、または１〜１２個の炭素原子を有する、または２〜５個の炭素原子を有する、または６〜１８個の炭素原子を有する、または好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキル基は、別段の指定のない限り、（場合により置換された）アリール、（場合により置換された）ヘテロシクロ、（場合により置換された）カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、（場合により置換された）アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、アシル（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、（場合により置換された）アリールオキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、（場合により置換された）アルキルエステル、（場合により置換された）アリールエステル、（場合により置換された）アルカノイル、（場合により置換された）アロイル、カルボキシ、保護カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護アミノ、アミド、カルバメート、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニル等から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。
【００８０】
「アルケニル」という用語は、エテニルなどの、２〜１２個の炭素原子を有する、または２〜４個の炭素原子を有する、または２〜５個の炭素原子を有する、または６〜１８個の炭素原子を有する、または好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する、および少なくとも１つの炭素対炭素二重結合（シスまたはトランス）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルケニル基は、別段の指定のない限り、（置換アリールを含めた）アリール、（置換ヘテロシクロを含めた）ヘテロシクロ、（置換カルボシクロを含めた）カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、（場合により置換された）アルコキシ、（場合により置換された）アリールオキシ、（場合により置換された）アルキルエステル、（場合により置換された）アリールエステル、（場合により置換された）アルカノイル、（場合により置換された）アロイル、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、カルバメート、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニル等から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。
【００８１】
「アルキニル」という用語は、エチニルなどの、２〜１２個の炭素原子を有する、または２〜４個の炭素原子を有する、または２〜５個の炭素原子を有する、または６〜１８個の炭素原子を有する、または好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する、および少なくとも１つの炭素対炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキニル基は、別段の指定のない限り、（置換アリールを含めた）アリール、（置換ヘテロシクロを含めた）ヘテロシクロ、（置換カルボシクロを含めた）カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、（場合により置換された）アルコキシ、（場合により置換された）アリールオキシ、（場合により置換された）アルキルエステル、（場合により置換された）アリールエステル、（場合により置換された）アルカノイル、（場合により置換された）アロイル、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、カルバメート、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニル等から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。
【００８２】
「アルコキシ」という用語は、酸素に連結したアルキル基、したがって、Ｒ−Ｏ−を指す。この官能基において、Ｒは、アルキル基を表している。メトキシ基ＣＨ３Ｏ−がその例である。
【００８３】
「有機基」は官能化することができ、そうでなければ保護されていても保護されていなくてもよいカルボキシル、アミノ、ヒドロキシルなどの有機基と関連する追加の官能基を含むことができる。例えば、「アルキル基」という句は、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルなどの純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基だけではなく、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、カルバメート、カルボキシルなどの当技術分野において公知のさらなる置換基を有するアルキル置換基も包含することを意図したものである。したがって、「アルキル基」は、エーテル、エステル、ハロアルキル、ニトロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、スルホアルキル等を包含する。
【００８４】
「シアノ」は、−ＣＮ官能基を指す。
【００８５】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。同じまたは異なった１つまたは複数のハロゲンが存在し得る。
【００８６】
「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子により置換された上で定義したアルキル基を指す。ハロゲン原子は同じでも異なっていてもよい。「ジハロアルキル」という用語は、同じでも異なっていてもよい２つのハロ基により置換されている上記のアルキル基を指す。「トリハロアルキル」という用語は、同じでも異なっていてもよい３つハロ基により置換されている上記のアルキル基を指す。「ペルハロアルキル」という用語は、アルキル基中の各水素原子がハロゲン原子により置換された上で定義したハロアルキル基を指す。「ペルフルオロアルキル」という用語は、アルキル基中の各水素原子がフルオロ基により置換された上で定義したハロアルキル基を指す。
【００８７】
「シクロアルキル」という用語は、完全飽和または部分不飽和の単環式、二環式、または三環式飽和環を指す。そのような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓデカリン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、シクロヘキサ−１−エニル、シクロペンタ−１−エニル、１，４−シクロオクタジエニル等が挙げられた。シクロアルキル基は、別段の指定のない限り、（置換アリールを含めた）アリール、（置換ヘテロシクロを含めた）ヘテロシクロ、（置換カルボシクロを含めた）カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、（場合により置換された）アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、アシル（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、（場合により置換された）アリールオキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、（場合により置換された）アルキルエステル、（場合により置換された）アリールエステル、（場合により置換された）アルカノイル、（場合により置換された）アロイル、カルボキシ、保護カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護アミノ、アミド、カルバメート、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニル等から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。
【００８８】
「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、上で定義したアルキル基により置換された上で定義したシクロアルキル基を指す。そのような基の例としては、（シクロヘキシル）メチル、３−（シクロプロピル）−ｎ−プロピル、５−（シクロペンチル）ヘキシル、６−（アダマンチル）ヘキシル等が挙げられる。（シクロアルキル）アルキル基は、別段の指定のない限り、（置換アルキルを含めた）アルキル、（置換アリールを含めた）アリール、（置換ヘテロシクロを含めた）ヘテロシクロ、（置換カルボシクロを含めた）カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、（場合により置換された）アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、アシル（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、（場合により置換された）アリールオキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、（場合により置換された）アルキルエステル、（場合により置換された）アリールエステル、（場合により置換された）アルカノイル、（場合により置換された）アロイル、カルボキシ、保護カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護アミノ、アミド、カルバメート、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニル等から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。
【００８９】
「置換フェニル」という用語は、例えば、ビフェニルまたはナフチル基が生じるように置換されているまたは置換されていない、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、オキシカルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノまたはフェニルからなる群から選択される１つまたは複数の部分、場合によっては１つ、２つ、または３つの部分で置換されたフェニル基を指す。
【００９０】
「置換フェニル」という用語の例としては、２、３もしくは４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２、３もしくは４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２、３もしくは４−フルオロフェニルなどのモノ−もしくはジ（ハロ）フェニル基；２、３、もしくは４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、それらの保護ヒドロキシ誘導体などのモノまたはジ（ヒドロキシ）フェニル基；２、３、もしくは４−ニトロフェニルなどのニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば、２、３もしくは４−シアノフェニル；２、３、もしくは４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２、３もしくは４−（イソプロピル）フェニル、２、３、もしくは４−エチルフェニル、２、３もしくは４−（ｎ−プロピル）フェニルなどのモノ−もしくはジ（アルキル）フェニル基；モノまたはジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、２，６−ジメトキシフェニル、２、３もしくは４−（イソプロポキシ）フェニル、２、３もしくは４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；２、３もしくは４−トリフルオロメチルフェニル；２、３もしくは４−カルボキシフェニルまたは２，４−ジ（保護カルボキシ）フェニルなどのモノ−もしくはジカルボキシフェニルまたは（保護カルボキシ）フェニル基；２、３もしくは４−（保護ヒドロキシメチル）フェニルまたは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルなどのモノ−もしくはジ（ヒドロキシメチル）フェニルまたは（保護ヒドロキシメチル）フェニル；２、３もしくは４−（アミノメチル）フェニルまたは２，４−（保護アミノメチル）フェニルなどのモノ−もしくはジ（アミノメチル）フェニルまたは（保護アミノメチル）フェニル；あるいは２、３もしくは４−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルなどのモノ−もしくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルが挙げられる。また、「置換フェニル」という用語は、置換基が様々な二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル等を表す。
【００９１】
「（置換フェニル）アルキル」という用語は、上記のアルキル基の１つに付着した上記の置換フェニル基の１つを指す。（置換フェニル）アルキルは、別の部分と連結している。（置換フェニル）アルキルの例としては、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４’−メトキシフェニル）エチル、４−（２’，６’−ジヒドロキシフェニル）ｎ−ヘキシル、２−（５’−シアノ−３’−メトキシフェニル）ｎ−ペンチル、３−（２’，６’−ジメチルフェニル）ｎ−プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−（４’−メトキシフェニル）−３−カルボキシ（ｎ−ヘキシル）、５−（４’−アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）ｎ−ペンチル、５−フェニル−３−オキソ−ｎ−ペンタ−１−イル、（４−ヒドロキシナフタ−２−イル）メチル等のような基が挙げられる。
【００９２】
「アル（ar）」または「アリール」という用語は、フェニル、ナフチルおよびビフェニルなどの６〜１２個の員を有することが好ましい芳香族の同素環式（すなわち、炭化水素）の単環式、二環式または三環式環含有基を指す。アリール基は、別段の指定のない限り、アルキル（場合により置換されたアルキル）、（場合により置換された）アルケニル、（場合により置換された）アリール、（場合により置換された）ヘテロシクロ、ハロ、ヒドロキシ、（場合により置換された）アルコキシ、（場合により置換された）アリールオキシ、（場合により置換された）アルカノイル、アロイル、（場合により置換されている）、（場合により置換された）アルキルエステル、（場合により置換された）アリールエステル、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、カルバメート、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニル等から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。場合により、隣接する置換基は、それらが結合している原子と共に、３〜７員環を形成する。
【００９３】
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄および／または窒素原子などの１〜４個のヘテロ原子を単独でまたは追加の窒素、硫黄もしくは酸素環原子と併せて有する、場合により置換された５員または６員環を指す。さらに、上記の場合により置換された５員または６員環は、場合により縮合させて芳香族５員または６員環系とすることができる。例えば、該環は、場合により縮合させてベンゼン、ピリジンまたはトリアゾール系などの芳香族５員または６員環系とすることができる。
【００９４】
以下の環系は、「ヘテロアリール」という用語により示す複素環式（置換されていても置換されていなくてもよい）官能基の例である。チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニルテトラゾロ、１，５−［ｂ］ピリダジニルおよびプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびインドリル。
【００９５】
ヘテロアリール基は、別段の指定のない限り、１つ〜３つのハロ、トリハロメチル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシレート塩、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、（場合により置換された）アルキル、（場合により置換された）シクロアルキル、（場合により置換された）（シクロアルキル）アルキル、（場合により置換された）フェニル、フェニルアルキル（場合により置換されたフェニルアルキル）から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。ヘテロアリール基の置換基は今までに定義した通りである、またはトリハロメチルの場合、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、またはトリヨードメチルとすることができる。ヘテロアリール環の上記の置換基と併せて使用する場合、「低級アルコキシ」は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基を意味し、同様に、「低級アルキルチオ」は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基を意味する。
【００９６】
「複素環」、「複素環式」、「複素環式基」または「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族（「ヘテロアリール」）または非芳香族環式基（例えば、合計で３〜１０個の環原子を含有することが好ましい３〜１３員単環式、７〜１７員二環式、または１０〜２０員三環式環系）を含めた完全飽和または部分不飽和または完全不飽和を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができ、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。複素環式基は、該環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子に付着することができる。複素環の窒素に付着した複素環式基はＮ付着複素環と呼び、複素環の炭素に付着した複素環式基はＣ付着複素環と呼ぶ。多環複素環の環は、１つまたは複数のスピロユニオンを介して縮合、ブリッジおよび／または接続させることができる。
【００９７】
例示的な単環式複素環式基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル（piperidonyl）、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾイル（tetrazoyl）、トリアゾ
リル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル等が挙げられる。
【００９８】
例示的な二環式複素環式基としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラ−ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル（benzofuranly）、ジヒドロベンゾフラニル、クロモニル（chromonyl
）、クマリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルなど）、テトラヒドロキノリニル、アザビシクロアルキル（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンなど）、アザスピロアルキル（１，４ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンなど）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルなど）、トリアゾロピリジニル（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルなど）、およびヘキサヒドロイミダゾピリジニル（１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルなど）等が挙げられる。
【００９９】
例示的な三環式複素環式基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【０１００】
ヘテロシクロ基は、別段の指定のない限り、（置換アルキルを含めた）アルキル、アルケニル、オキソ、（置換アリールを含めた）アリール、（置換ヘテロシクロを含めた）ヘテロシクロ、（場合により置換された）カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、（場合により置換された）アルコキシ、（場合により置換された）アリールオキシ、（場合により置換された）アルカノイル、（場合により置換された）アロイル、（場合により置換された）アルキルエステル、（場合により置換された）アリールエステル、シアノ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニル等から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されており、場合により置換基の１つまたは複数の対が、それらが結合している原子と共に３〜７員環を形成する。
【０１０１】
「アルカノイル」という用語は、カルボニル基に連結した（上記のように場合により置換されていてもよい）アルキル基（すなわち−−Ｃ（Ｏ）−アルキル）を指す。同様に、「アロイル」という用語は、カルボニル基に連結した（上記のように場合により置換されていてもよい）アリール基（すなわち、−−Ｃ（Ｏ）−アリール）を指す。
【０１０２】
「（一置換）アミノ」という用語は、フェニル、置換フェニル、（置換アルキルを含めた）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシル、（Ｃ２〜Ｃ７置換アルケニルを含めた）Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、（Ｃ７〜Ｃ１６置換アルキルアリールを含めた）Ｃ７〜Ｃ１６アルキルアリール、およびヘテロアリール基からなる群から選択される１つの置換基を有するアミノ基を指す。（一置換）アミノは、「保護（一置換）アミノ」という用語により包含されるアミノ保護基をさらに有することができる。「（二置換）アミノ」という用語は、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１６アルキルアリール、Ｃ７〜Ｃ１６置換アルキルアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される２つの置換基を有するアミノ基を指す。２つの置換基は同じでも異なっていてもよい。
【０１０３】
「ヘテロアリール（アルキル）」という用語は、上で定義したようにヘテロアリール基により任意の位で置換された、上で定義したアルキル基を指す。
【０１０４】
「同配体」は、様々な分子式を有するが、同様または同一の外殻電子配置を有し、同様の性質（例えば、薬理学的性質（例えば、薬物動態学および薬力学））も有する様々な原子、分子、またはイオンである。
【０１０５】
「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された、認識されている化学成分であることが多い。
【０１０６】
本明細書において使用する場合、「Ｒ」という用語およびその関連する用語Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３等は、本明細書に定義の置換基を示す。
【０１０７】
「スルフェート」は、ＳＯ３−を指す。
【０１０８】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０１０９】
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
【０１１０】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
【０１１１】
「スルホニル」は、基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（アミノ）、−Ｓ（Ｏ２）−（アリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（ヘテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ２）−（ヘテロシクロアルキル）を指す。「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲラジカルを指し、式中、各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合した）ヘテロアリールおよび（環炭素を介して結合した）ヘテロ脂環からなる群から選択される。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲラジカルの−ＮＲＲ中のＲ基は、それが付着している窒素と共に４、５、６、または７員環（−Ｓ（Ｏ２）−（ヘテロシクロアルキル）を形成することができる。一部の実施形態において、それはＣ１〜Ｃ１０スルホンアミドであり、スルホンアミド中の各Ｒは、合計で１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素、または４個の炭素を含有する。スルホンアミド基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについてそれぞれ本明細書において記載している置換基の１つまたは複数により場合により置換されている。「スルホン」は、−Ｓ（Ｏ２）−（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（アリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（ヘテロアリール）、または（スルホン基がヘテロシクロアルキル中の炭素原子に付着している場合は）−Ｓ（Ｏ２）−（ヘテロシクロアルキル）を指す。スルホンアミド基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについてそれぞれ本明細書において記載している置換基の１つまたは複数により場合により置換されている。
【０１１２】
本明細書において使用する場合、「標識」およびそれらの文法的変形は、例えば、サキシトキシン類似体などの、別の化合物に直接的または間接的にコンジュゲートし、その結果「標識された」化合物が生じる検出可能な化合物または組成物を指す。標識は、検出可能な部分を含む。検出可能な部分は、直接的または間接的に、検出可能な信号を生成することができるものとすることができる。標識は、それ自体（例えば放射性同位元素標識または蛍光標識）により検出可能でもよく、または酵素的標識の場合、検出可能な基質化合物もしくは組成物の化学的変化を触媒してもよい。
【０１１３】
化合物は、検出可能な信号を生成する標識、例えば放射性同位元素、蛍光物質、酵素、抗体、磁性粒子などの粒子、化学発光物質、量子ドット、または特異的結合分子等に直接的または間接的にコンジュゲートすることができる。好ましい標識としては、蛍光標識、標識酵素および放射性同位元素が挙げられるが、これらに限定されない。好適な標識としては、例えば、ルシフェリン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、テトラメチルローダミン、エオシン、エリスロシン、クマリン、メチル−クマリン、ピレン、マラカイトグリーン（Malacite  green）、スチルベン、ルシファーイエロー、ＣＡＳＣＡ
ＤＥ  ＢＬＵＥ（登録商標）、ＴＥＸＡＳ  ＲＥＤ（登録商標）、ＩＡＥＤＡＮＳ、ＥＤＡＮＳ、ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＬＣ  Ｒｅｄ６４０、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、ＬＣ  Ｒｅｄ７０５およびＯＲＥＧＯＮ  ＧＲＥＥＮ（商標）などの蛍光または化学発光化合物が挙げられる。好適な光学染料は、参照により本明細書に明示的に組み込む1996  Molecular  Probes  Handbook  by  Richard  P.  Hauglandに記載されている。
【０１１４】
好適な標識としては、蛍光タンパク質またはペプチド（例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）およびＧＦＰ変異体および関連するペプチド）；（ＧＦＰ；Chalfieら、Science
２６３巻（５１４８号）:８０２〜８０５頁（１９９４年２月１１日）；およびＥＧＦ
Ｐ；Clontech--Genbank  Accession  Number  U55762）、青色蛍光タンパク質（ＢＦＰ；Quantum  Biotechnologies,  Inc.  1801  de  Maisonneuve  Blvd.  West、8th  Floor
、Montreal（Quebec）Canada  H3H  1J9、Stauber、R.  H.  Biotechniques  ２４巻（３号）:４６２〜４７１頁（１９９８年）；3.  Heim,  R.およびTsien,  R.  Y.  Curr.  Biol.  ６巻:１７８〜１８２頁（１９９６年））、強化黄色蛍光タンパク質（ＥＹＦＰ；Clontech  Laboratories,  Inc.、1020  East  Meadow  Circle、Palo  Alto、Calif.  94303）、ルシフェラーゼ（Ichikiら、J.  Immunol.  １５０巻（１２号）:５４０８〜５４１７頁（１９９３年））、およびウミシイタケＷＯ９２／１５６７３、ＷＯ９５／０７４６３、ＷＯ９８／１４６０５、ＷＯ９８／２６２７７、ＷＯ９９／４９０１９、米国特許第５，２９２，６５８号、米国特許第５，４１８，１５５号、米国特許第５，６８３，８８８号、米国特許第５，７４１，６６８号、米国特許第５，７７７，０７９号、米国特許第５，８０４，３８７号、米国特許第５，８７４，３０４号、米国特許第５，８７６，９９５号、および米国特許第５，９２５，５５８号）も挙げられる。
【０１１５】
好適な標識としては、放射活性標識（例えば、１２５１、３５Ｓ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４Ｃ、３Ｈ等）、特異的結合分子（例えば、ビオチン、ストレプトアビジン、ジゴキシンおよび抗ジゴキシン等）を含めた生物学的標識、アルカリ性ホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ（Nolan,ら、Proc  Natl  Acad  Sci  USA  ８５巻（8号）:２６０３〜２６０７頁（１９８８年４月））、またはホースラディッシュペルオキシダーゼなどの酵素、ならびに他の標識も挙げられる。上で引用した参考文献の全ては参照により本明細書に明確に組み込まれている。
【０１１６】
Hunterら、Nature、１４４巻:９４５頁（１９６２年）、Davidら、Biochemistry、１３巻:１０１４頁（１９７４年）、Painら、J.  Immunol.  Meth.、４０巻:２１９頁（１９
８１年）、およびNygren,  J.  Histochem.  and  Cytochem.、３０巻:４０７頁（１９８２年）により記載されている方法を含めた、検出可能な部分をサキシトキシン類似体にもしくはその中に組み込むため、またはサキシトキシン類似体を検出可能な部分にコンジュゲートさせるための当技術分野において公知の任意の方法を用いることができる。
【０１１７】
本明細書において使用する場合、「抗体」という用語は、最も広い意味で使用し、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、多エピトープ特異性を有する抗体組成物、単鎖、および抗体のフラグメントを包含する。本明細書において使用する場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団（すなわち、集団を構成する個々の抗体が、少量存在し得る自然に発生するあり得る変異体以外は同一である）から得られる抗体を指す。
【０１１８】
特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド上のエピトープに「特異的に結合する」または「特異的な」抗体は、任意の他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープに実質的に結合することなく特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド上のエピトープに結合する抗体である。
【０１１９】
本明細書において使用する場合、「抗体フラグメント」という用語およびそれらの文法的変形は、無傷の抗体の部分、好ましくは無傷の抗体の抗原結合または可変領域を含む分子を指す。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）。ｓｕｂ．２、およびＦｖフラグメント；二重特異性抗体；線状抗体（Zapataら、Protein  Eng.  
８巻（10号）：１０５７〜１０６２頁［１９９５年］）；単鎖抗体分子；および抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグメントが生じ、それぞれが単一の抗原結合部位、およびその名称が容易に結晶化する能力を反映している残りの「Ｆｃ」フラグメントを有する。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することができるＦ（ａｂ’）２フラグメントが生じる。
【０１２０】
本明細書において使用する場合、「Ｆｖ」という用語は、完全な抗原認識および結合部位を含有する最小の抗体フラグメントを指す。この領域は、密接に非共有結合的に会合した１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインのダイマーからなる。この配置において、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ〜ＶＬダイマーの表面に抗原結合部位を規定する。まとめると、６つのＣＤＲにより、抗体に抗原結合特異性が付与される。しかし、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的なＣＤＲを３つしか含まないＦｖの半分）でさえ、抗原を認識および結合する能力を有するが、結合部位全体より親和性が低い。
【０１２１】
本明細書において使用する場合、「Ｆａｂフラグメント」という用語は、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第一定常ドメイン（ＣＨ１）を含有する抗体フラグメントを指す。Ｆａｂフラグメントは、抗体ヒンジ領域に由来する１つまたは複数のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端への数個の残基の付加によりＦａｂ’フラグメントとは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、本明細書において、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を有するＦａｂ’の名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは、元来、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントの対として製造された。抗体フラグメントの他の化学的カップリングも公知である。
【０１２２】
任意の脊椎動物種に由来する抗体の「軽鎖」（免疫グロブリン）は、カッパおよびラムダと呼ばれる２つの明確に異なるタイプの一方に、それらの定常ドメインのアミノ酸順序に基づいて割り当てることができる。
【０１２３】
「単鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖中に存在する。Ｆｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合の所望の構造を形成することを可能にするＶＨとＶＬドメインの間のポリペプチドリンカーをさらに含むことが好ましい。ｓＦｖの概説については、The  Pharmacology  of  Monoclonal  Antibodies、１１３巻、RosenburgおよびMoore編、Springer-Verlag、New  York、２６９〜３１５頁（１９９４年）のPluckthunを参照されたい。
【０１２４】
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは様々なクラスに割り当てることができる。５つ主要なクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、さらなるサブクラス（イソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、およびＩｇＡ２に分類することができる。
【０１２５】
本明細書において使用する場合、「二重特異性抗体」という用語は、２つの抗原結合部位を有する小さい抗体フラグメントを指し、そのフラグメントは同じポリペプチド鎖（ＶＨ−ＶＬ）において軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）と連結した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。同じ鎖の２つのドメイン間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、各ドメインは別の鎖の相補ドメインとの対形成を強いられ、２つの抗原結合部位を生じる。二重特異性抗体は、例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；Hollingerら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA、９０巻:６４４４〜６４４８頁（１９９３年）によりさら詳しく記載されている。
【０１２６】
本明細書に記載のサキシトキシン類似体化合物は、別の分子に連結していてもよく、その別の分子は標識として役立つことができるおよび／またはサキシトキシン類似体を特定の場所、臓器、組織、細胞、もしくは細胞区画に向けるのに役立つことができる。例えば、抗体または抗体フラグメントは、サキシトキシン類似体を特定の電位開口型ナトリウムチャネルアイソフォームまたはＮａV発現細胞種に向けるために効果的なサキシトキシン
類似体に連結させることができる。本明細書において使用する場合、「サキシトキシン類似体を…に向ける」という句において使用する「向ける」という用語は、サキシトキシン類似体が所望の場所、臓器、組織、細胞、もしくは細胞区画に結合することができる、またはその近くにサキシトキシン類似体を置くことができることを示すために使用する。
【０１２７】
本明細書において使用する場合、「画像化」という用語は、Ｘ線画像化、コンピュータ支援断層撮影法（ＣＡＴ）スキャン画像化、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）スキャン画像化、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）画像化などの画像化装置および方法を使用した、被験体、または被験体の一部分の描写の生成を指す。
【０１２８】
例えば、ＰＥＴ画像化は、関心被験体における陽電子放出放射性核種の断層画像の作成を伴う。放射性核種標識医薬品、すなわち、放射性医薬品を画像化被験体に投与する。検出リングおよび検出エレクトロニクスを含むＰＥＴ画像化系内に被験体を位置決めする。放射性核種が崩壊するにつれて、「陽電子」として公知の正に帯電した光子が放出される。ＦＤＧ（すなわち、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース）などの一般的に使用される放射性医薬品については、これらの陽電子は、電子との衝突の前に被験体の組織の中を数ミリメートルしか移動せず、相互消滅が発生する。陽電子／電子消滅により、約５１１ｋｅＶエネルギーで放出される一対の反対方向のガンマ線が生じる。
【０１２９】
これらのガンマ線が、検出リングのシンチレータ構成要素により検出される。ガンマ線が衝突すると、これらの構成要素中の発光物質が光を放出し、それがフォトダイオードまたは光電子倍増管などの光検出器構成要素により検出される。光検出器からの信号は、ガンマ線の入射として処理される。２本のガンマ線が相対して位置決めされたシンチレータにほぼ同時に衝突すると、同時入射が記録される。データソートユニットが同時入射を処理してどれが真の同時入射事象であるかを判定し、不感時間および単一のガンマ線検出を示すデータを選別する。同時入射事象を分類および統合して、被験体における放射性核種標識医薬品の分布を示す画像として再構成することができるＰＥＴデータのフレームを形成する。
【０１３０】
ＭＲＩは、ｘ線または他の電離放射線を使用することなく人体内の画像を作成することができる医用画像化モダリティである。ＭＲＩは強力な磁石を使用して強力で均一な、静磁場（すなわち、「主磁場」）を作成する。人体、または人体の一部が主磁場に配置されると、組織液中の水素原子核に付随する核スピンが分極するようになる。このことは、これらのスピンに付随する磁気モーメントが主磁場の方向に沿って優先的に整列するようになり、軸（慣習的に「ｚ軸」）に沿ってわずかな正味の組織の磁化が生じることを意味する。ＭＲＩ系は、電流が流れると振幅がより小さく空間的に変化する磁場を生じる傾斜磁場コイルと呼ばれる構成要素も含む。一般に、傾斜磁場コイルは、ｚ軸に沿って整列し、ｘ、ｙまたはｚ軸の１つに沿った位置と共に振幅が直線的に変化する磁場構成要素を作成するように設計される。傾斜磁場コイルの効果は、単一の軸に沿って磁場強度に対して、これと同時に核スピンの共鳴周波数に対して小さい勾配を作成することである。身体の各所でシグネチャ共鳴周波数を作成することにより直交軸を有する３つの傾斜磁場コイルを使用して、ＭＲ信号が「空間的にエンコード」される。高周波（ＲＦ）コイルを使用して、水素原子核の共鳴周波数でまたはその近くでＲＦエネルギーのパルスが作成される。これらのコイルを使用して、制御された様式で核スピン系にエネルギーが付加される。次いで、核スピンが緩和してそれらの静止エネルギー状態に戻るにつれて、ＲＦ信号の形態のエネルギーが手放される。この信号がＭＲＩ系により検出され、コンピュータおよび公知のアルゴリズムを使用してＭＲ画像を再構成するために使用し得る多数の追加の信号と組み合わせられる。
【０１３１】
議論
本開示の実施形態は、疼痛を研究、画像化、および治療するための方法および組成物を提供する。本開示の実施形態は、疼痛を研究、治療、および画像化するために使用することができるサキシトキシン類似体化合物（例えば、サキシトキシン型化合物、ネオサキシトキシン型化合物、およびゴニオトキシン型化合物）を調製する方法を提供する。特に、本開示の施形態は、ナトリウムイオンチャネル機能のアンタゴニストとしてのｉｎ  ｖｉｖｏ効力を有するサキシトキシン類似体化合物を提供する。本開示の実施形態は、新しい、新規の方法を介したサキシトキシン類似体化合物の調製を提供する。該方法の実施形態により、構造の選択的修飾が可能となり、その結果、設計される化合物が改善した受容体特異性および／または薬物動態学的性質を有することができる。さらに、本開示の実施形態は、蛍光および／または放射標識形態のサキシトキシン類似体化合物を調製し、その結果、ゴニオトキシン型化合物を含めたサキシトキシン類似体を、疼痛を画像化し、疼痛の場所および／または源を測定するために使用することができる方法を提供する。さらに、サキシトキシン類似体化合物の実施形態は、特定のナトリウムチャネルアイソフォームに対して阻害効果を示すように設計することができる。
【０１３２】
構造Ａ
該化合物の実施形態は、構造Ａ、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を包含する。
【０１３３】
【化１】
2020105230.tif 000007
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、または−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１３４】
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、ヘテロアリール（アルキル）、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−または−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１３５】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、または−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１３６】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、または−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１３７】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルフェート、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、または−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１３８】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルフェート、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、または−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１３９】
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、または−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１４０】
一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノ、ヘテロアリール、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１４１】
Ｒ２は水素とすることができる。Ｒ３は水素またはｎ−プロピル基とすることができる。Ｒ４は水素またはｎ−プロピル基とすることができる。
【０１４２】
Ｒ５は、水素、スルフェート、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１４３】
Ｒ６は、水素、スルフェート、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１４４】
Ｒ７は、水素、アルコキシ、アルカノイル、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１４５】
一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、メチル、ｉ−プロピル、テトラデシルまたは以下のいずれかなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１４６】
【化２】
2020105230.tif 000008
Ｒ２は水素である。Ｒ３は水素またはプロピルなどの基とすることができる。Ｒ４は水素またはプロピルなどの基とすることができる。Ｒ５は、水素、スルフェート、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡはｎ−プロピルまたはフェニルである）などの基とすることができる。Ｒ６は、水素、スルフェート、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡはｎ−プロピルまたはフェニルである）などの基とすることができる。Ｒ７は水素または−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）などの基とすることができる。Ｒ２〜Ｒ７におけるＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ヒドロキシルまたはアルコキシなどの基とすることができる。
【０１４７】
構造Ｂ
該化合物の実施形態は、構造Ｂ、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を包含する。構造Ｂはゴニオトキシン（gonyanutoxin）３の一般的構造である。図１も参照されたい。
【０１４８】
【化３】
2020105230.tif 000009
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、または−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１４９】
一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノ、ヘテロアリール、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１５０】
一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、メチル、またはテトラデシルなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１５１】
構造Ｃ
該化合物の実施形態は、構造Ｃ（図１）、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を包含する。構造Ｃはゴニオトキシン２の一般的構造である。図１も参照されたい。
【０１５２】
【化４】
2020105230.tif 000010
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、または−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１５３】
一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノ、ヘテロアリール、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１５４】
一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、メチル、またはテトラデシルなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１５５】
構造Ｄ
該化合物の実施形態は、構造Ｄ（図１）、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を包含する。構造Ｄはサキシトキシンの一般的構造である。図１も参照されたい。
【０１５６】
【化５】
2020105230.tif 000011
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、または−Ｃ（ＲＡ）３（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１５７】
一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノ、ヘテロアリール、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、−ＯＲＡ、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヘテロアリール（アルキル）、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１５８】
一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（式中、ＲＡは出現する毎に、独立して、水素、メチル、ｉ−プロピル、テトラデシルまたは以下のいずれかなどの基とすることができる）などの基とすることができる。
【０１５９】
【化６】
2020105230.tif 000012
構造Ａ、構造Ｂ、構造Ｃ、および構造Ｄのいずれかの一実施形態において、各基（例えば、各構造に適切なＲ１〜Ｒ７基）は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、またはゼテキトキシンＡＢの構造を有する化合物を生成するように選択されない。換言すると、組成物、医薬組成物、治療の方法等は、構造Ａ、構造Ｂ、構造Ｃ、または構造Ｄの１つまたは複数を含むことができるが、ただし、各Ｒ基は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、またはゼテキトキシンＡＢのいずれか１つを生成するように選択されない。一実施形態において、構造Ａ、構造Ｂ、構造Ｃ、および構造Ｄのそれぞれの各Ｒ基の選択は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、またはゼテキトキシンＡＢに相当する構造を除外するように実施する。本明細書に開示の新規の化合物を生成するために選択されないこれらの構造については図１を参照されたい。
【０１６０】
被験体の治療方法は、構造Ａ〜Ｄの議論および本明細書の関連する議論に記載の化合物の実施形態のそれぞれのプロドラッグも用いることができる。例示的なプロドラッグは、肝酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａによる酸化的開裂反応を促進する基で置換された環状−１，３−プロパニルエステル等）により活性化することができる。これらの修飾により、本開示の組成物を、それが肝臓に達するまでに不活性または活性が低い状態にすることができる（それぞれが対応する議論のための参照により本明細書に組み込まれているCurrent  Opinion  in  Investigational  Drugs  ２００６年７巻２号、１０９〜１１７頁、J.  Med.  Chem.  ２００８年、５１巻、２３２８〜２３４５頁、およびNucleosides,  Nucleotides,  and  Nucleic  Acids、２４巻（５〜７号）:３７５〜３８１頁、（２００５年）
を参照されたい）。
【０１６１】
合成の方法
一般に、図１の構造Ａ〜Ｄの議論および本明細書の関連する議論に記載の化合物の実施形態のそれぞれを含めた、本明細書において提供する化合物の実施形態は、当業者に公知の有機合成技術に従っておよび／または本明細書において提供する合成スキームに従って実施することができる。特に、本明細書において提供する実施例は、本開示の化合物を調製するための多少の詳細および指針を提供する。
【０１６２】
所望であれば、主題の化合物の合成は、市販されている化学物質からおよび／または化学的文献に記載されている化合物から開始する。「市販されている化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰA）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  Ｗｉｓ．、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ  ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ  Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰA）、Ｃ
ｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ  ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ  ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰA）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ
ｓｈｉｒｅ  ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ  ＵT）、
ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ  ＣA）、Ｋｅｙ  
Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ  ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ  ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ  ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ  ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ  ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）、およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  ＶＡ）を含めた標準的な商業的供給源から得ることができる。
【０１６３】
さらに、当業者に公知の方法は、様々な参考図書およびデータベースを介して同定することができる。本明細書に記載の本開示の化合物の調製において有用な反応物の合成を詳述している、またはその調製について記載している論文について言及している好適な参考図書および学術論文としては、例えば、「Synthetic  Organic  Chemistry」、John  Wiley  &  Sons,  Inc.、New  York；S.  R.  Sandlerら、「Organic  Functional  Group  Preparations」、第２版、Academic  Press、New  York、１９８３年；H.  O.  House、
「Modern  Synthetic  Reactions」、第２版、W.  A.  Benjamin,  Inc.  Menlo  Park、Calif.  １９７２年；T.  L.  Gilchrist、「Heterocyclic  Chemistry」、第２版、John
Wiley  &  Sons、New  York；１９９２年；J.  March、「Advanced  Organic  Chemistry  Reactions,  Mechanisms  and  Structure」、第４版、Wiley-Interscience、New  York、１９９２年が挙げられる。本明細書に記載の本開示の化合物の調製において有用な
反応物の合成を詳述している、またはその調製について記載している論文について言及している追加の好適な参考図書および学術論文としては、例えば、Fuhrhop,  J.およびPenzlin  G.「Organic  Synthesis:  Concepts,  Methods,  Starting  Materials」、第２版、改訂増補版（１９９４年）John  Wiley  &  Sons  ISBN:  3-527-29074-5；Hoffman,  R.  V.「Organic  Chemistry,  An  Intermediate  Text」（１９９６年）Oxford  University  Press、ISBN  0-19-509618-5；Larock,  R.  C.「Comprehensive  Organic  Transformations:  A  Guide  to  Functional  Group  Preparations」第２版（１９９９年
）Wiley-VCH、ISBN:  0-471-19031-4；March,  J.「Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms,  and  Structure」第４版（１９９２年）John  Wiley  &  Sons
、ISBN:  0-471-60180-2；Otera,  J.（編者）「Modern  Carbonyl  Chemistry」（２０
００年）Wiley-VCH、ISBN:  3-527-29871-1；Patai,  S.「Patai's  1992  Guide  to  the  Chemistry  of  Functional  Groups」（１９９２年）Interscience  ISBN:  0-471-93022-9；Solomons,  T.  W.  G.「Organic  Chemistry」第７版（２０００年）John  Wiley  &  Sons；ISBN:  0-471-19095-0、Stowell,  J.  C.、「Intermediate  Organic  Chemistry」第２版（１９９３年）Wiley-Interscience、ISBN:  0-471-57456-2；「Industrial  Organic  Chemicals:  Starting  Materials  and  Intermediates:  An  Ullmann's  Encyclopedia」（１９９９年）John  Wiley  &  Sons、ISBN:  3-527-29645-Xの第８巻；「Organic  Reactions」（１９４２年〜２０００年）John  Wiley  &  Sonsの５５巻にわたって；ならびに「Chemistry  of  Functional  Groups」John  Wiley  &  Sonsの
７３巻が挙げられる。反対のことを指定しない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、一般に−７８℃〜２００℃の温度範囲内で発生する。さらに、別段の指定がある場合を除いて、反応時間および条件は、近似のものであること、例えば、大気圧付近で約−７８℃〜約１１０℃の温度範囲内で約１〜約２４時間の期間にわたって発生し、反応を約１６時間の平均期間、終夜実施したままにすること意図している。
【０１６４】
反対のことを指定しない限り、本明細書に記載の反応において使用する溶媒は不活性有機溶媒である。反対のことを指定しない限り、限定試薬の各グラムについて、１ｃｃ（またはｍＬ）の溶媒が体積当量に等しい。
【０１６５】
本明細書に記載の化学成分および中間体の単離および精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組合せなどの任意の好適な分離または精製手順により実施することができる。本明細書の実施例を参照することにより、好適な分離および単離手順の具体的な例示を得ることができる。しかし、他の同等の分離または単離手順も使用することができる。
【０１６６】
化学的合成は不斉でもよいことが理解されよう。所望であれば、本開示の化合物の（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、存在する場合、例えば、当業者に公知の方法により、例えば結晶化により分離することができるジアステレオ異性体の塩もしくは錯体の形成により；例えば結晶化、ガス液体もしくは液体クロマトグラフィーにより分離することができるジアステレオ異性体の誘導体の形成；鏡像異性体特異的試薬による１つの鏡像異性体の選択的反応、例えば酵素的酸化もしくは還元、ならびにその後の修飾および非修飾鏡像異性体の分離；または、例えば結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体で、もしくはキラル溶媒の存在下での、キラル環境におけるガス液体もしくは液体クロマトグラフィーを介して分解することができる。あるいは、特定の鏡像異性体を、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用して不斉合成により、または不斉変換により１つの鏡像異性体をもう一方の鏡像異性体に転換することにより合成することができる。
【０１６７】
本明細書に記載の化合物の実施形態は、場合により、薬学的に許容される酸と接触させて対応する酸付加塩を形成することができる。
【０１６８】
場合により置換された出発化合物および他の反応物の多くは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から商業的に入手することができる、または一般的に用いられている合成方法を使用して当業者により容易に調製することができる。
【０１６９】
本開示の化合物は、当技術分野および本開示において公知の合成方法の適切な組合せにより合成することができる。以下の議論は、本開示の化合物の作成において使用することができる様々な方法の特定のものを例示するために提示するものであり、本開示の化合物の調製において使用することができる反応または反応順序の範囲を制限することを意図したものではない。
【０１７０】
各実施例は、構造Ａ〜Ｄの合成、ならびに放射標識および蛍光サキシトキシンおよびゴニオトキシン誘導体の合成について記載している。
【０１７１】
使用方法
本明細書においてやはり開示しているのは、以下のものを含めたサキシトキシン類似体の使用である。
【０１７２】
治療を必要としている被験体の治療のための薬剤の調製におけるサキシトキシン類似体の使用であって、前記薬剤は、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を含めた本明細書に開示のサキシトキシン類似体を含む、使用。前記薬剤における前記サキシトキシン類似体の量は有効量であることが好ましい。
【０１７３】
被験体における神経活性を低減するまたは筋弛緩をもたらすための薬剤の調製におけるサキシトキシン類似体の使用であって、前記薬剤は、本明細書に開示のサキシトキシン（saxiroxin）類似体化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれ
かのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、使用。前記薬剤における前記サキシトキシン類似体の量は、被験体における神経活性を低減するまたは被験体における筋弛緩をもたらすために効果的な量であることが好ましい。
【０１７４】
被験体における神経活性を低減するまたは筋弛緩をもたらすための薬剤の調製におけるサキシトキシン類似体の使用であって、前記薬剤は、本明細書に開示のサキシトキシン類似体化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を含み、被験体は電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される病気を患っている、使用。各実施形態において、電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される病気は、急性痛、肛門裂傷、関節炎、背痛、慢性痛、歯痛、線維筋痛、関節痛、片頭痛、頸痛、神経因性痛、陣痛、疱疹後神経痛、術後痛、帯状疱疹、緊張性頭痛または三叉神経痛、眼瞼痙攣、癌、心不整脈、てんかん、局所性ジストニア、発汗過多、筋痙攣、および膀胱弛緩からなる群から選択される。
【０１７５】
疼痛の治療を必要としている被験体の治療のための薬剤の調製におけるサキシトキシン類似体の使用であって、前記薬剤は、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を含めた本明細書に開示のサキシトキシン類似体を含む、使用。前記薬剤における前記サキシトキシン類似体の量は有効量であることが好ましい。
【０１７６】
疼痛の治療を必要としている被験体の治療のための薬剤の調製におけるサキシトキシン類似体の使用であって、疼痛は、急性痛、肛門裂傷痛、関節炎痛、背痛、眼瞼痙攣痛、癌性痛、慢性痛、歯痛、線維筋痛、関節痛、片頭痛、頸痛、内臓痛、神経因性痛、陣痛、疱疹後神経痛、術後痛、交感神経依存性痛、帯状疱疹痛、緊張性頭痛、三叉神経痛、筋炎痛、筋骨格痛；腰痛、捻挫および挫傷による疼痛；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群などの機能性腸障害に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；歯疼痛；ならびに月経困難による疼痛からなる群から選択される、使用。
【０１７７】
被験体における障害の診断のための組成物の調製におけるサキシトキシン類似体の使用であって、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を含めた本明細書に開示のサキシトキシン類似体化合物を含む組成物を調製することを含む、使用。各実施形態において、サキシトキシン類似体化合物の量は、電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される病気を被験体の身体の特定の領域に限局化するために効果的な量である。
【０１７８】
被験体を画像化するための組成物の調製におけるサキシトキシン類似体の使用であって、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を含めた本明細書に開示のサキシトキシン類似体化合物を含む組成物を調製することを含む、使用。各実施形態において、サキシトキシン類似体化合物の量は、画像化手順の間に前記被験体内の前記化合物の局在を検出するために効果的な量である。
【０１７９】
皺の治療のための薬剤の調製におけるサキシトキシン類似体の使用であって、前記薬剤は、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を含めた本明細書に開示のサキシトキシン類似体を含む、使用。各実施形態において、サキシトキシン類似体化合物の量は、皺を低減または除去するために効果的な量である。
医薬製剤および投与のルート
本開示の実施形態は、薬学的に許容される添加剤、賦形剤、担体および／またはアジュバントと共にまたはそれらなしで、構造Ａ〜Ｄの議論および本明細書の関連する議論に記載の化合物の実施形態の１つまたは複数を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、該化合物を含有する医薬組成物は、添加剤を実質的に含まないように製剤化する。他の実施形態において、該化合物または組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される補助的な物質と共に製剤化することができる。
【０１８０】
一実施形態において、該化合物は、本開示の組成物を調製するために別の作用剤と組み合わせることができ、該組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、賦形剤、担体および／またはアジュバントを含むことができる。
【０１８１】
多種多様な薬学的に許容される添加剤が当技術分野において公知である。薬学的に許容される添加剤は、例えば、A.  Gennaro（２０００年）「Remington:  The  Science  and
Practice  of  Pharmacy」、第２０版、Lippincott、WilliamsおよびWilkins；Pharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery  Systems（１９９９年）H.  C.  Ansel
ら編、第７版、Lippincott、WilliamsおよびWilkins；ならびにHandbook  of  Pharmaceutical  Excipients（２０００年）A.  H.  Kibbeら編、第３版  Amer.  Pharmaceutical  Assoc.を含めた様々な刊行物において詳細に記載されてきた。
【０１８２】
ビヒクル、アジュバント、担体または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤は、一般に容易に入手可能である。さらに、ｐＨ調整剤および緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤などの薬学的に許容される補助的な物質は、一般に容易に入手可能である。
【０１８３】
本開示の一実施形態において、該化合物または組成物は、所望の効果（例えば、疼痛の治療、疼痛の低減等）をもたらすことができる任意の手段を使用して宿主に投与する。したがって、該化合物または組成物の実施形態は、治療用の投与のための様々な製剤に組み込むことができる。例えば、該化合物または組成物は、適切な、薬学的に許容される担体または賦形剤との組合せにより医薬組成物中に製剤化することができ、錠剤剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアゾール剤などの固体、半固体、液体またはガス状の形態の調製物中に製剤化することができる。
【０１８４】
各実施形態において、該化合物または組成物は、液体剤、ゲル剤、膏薬（salve）、ク
リーム剤、軟膏剤（ointment）、軟膏剤（unguent）、油剤、ペースト剤、粉末剤、また
は局所投与に適した他の製剤として局所投与用に製剤化することができる。そのような化合物および組成物は、患者の皮膚、または組織、または外表面もしくは表内面または外部部分もしくは内部部分への直接的な適用用に製剤化することができる、あるいは本開示の特色を有する化合物または組成物の投与に有用なドレッシング、包帯、パッチ、テープ、ステープル、カテーテル、針、デポー送達系、または他の装置もしくは器具への統合用に製剤化することができる。本開示の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。活性成分は、無菌状態で、必要に応じて薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤または緩衝液と混ぜる。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も本開示の範囲内であることを意図している。さらに、本開示は、化合物の身体への送達の制御を実現するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を意図している。そのような剤形は、該化合物を適切な媒質に溶解または分配することにより調製する。皮膚を通る該化合物の流量を増大するために吸収促進剤も使用することができる。その速度は、速度制御膜を用意することによりまたは該化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより制御することができる。
【０１８５】
医薬剤形において、該化合物または組成物は、その薬学的に許容される塩の形態で投与することができる、あるいは被験体活性剤は、単独でまたは他の医薬として活性な化合物と共に、ならびにそれらと組み合わせて使用することができる。以下の方法および添加剤は単に例示的なものであり、決して制限するものではない。
【０１８６】
経口調製物については、該化合物または組成物は、単独で、あるいは錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤を作成するための適切な添加物と組み合わせて、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプンなどの従来の添加物と、結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤と、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤と、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と、ならびに所望であれば、賦形剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤および香味剤と組み合わせて使用することができる。
【０１８７】
該化合物または組成物の実施形態は、それらを植物油または他の同様の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸またはプロピレングリコールのエステルなどの水性または非水性溶媒に溶解、懸濁または乳化することにより、ならびに所望であれば、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤などの従来の添加物と共に注射用の調製物中に製剤化することができる。
【０１８８】
該化合物または組成物の実施形態は、吸入を介して投与するエアゾール製剤において利用することができる。該化合物または組成物の実施形態は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容される加圧噴射剤中に製剤化することができる。
【０１８９】
さらに、該化合物または組成物の実施形態は、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することにより坐剤とすることができる。該化合物または組成物の実施形態は、坐剤を介して直腸に投与することができる。坐剤は、室温で凝固しているが体温で融解するカカオバター、カルボワックスおよびポリエチレングリコールなどのビヒクルを含むことができる。
【０１９０】
シロップ剤、エリキシル剤、および懸濁剤などの経口または直腸投与用の単位剤形を提供することができ、各用量単位、例えば、茶さじ一杯、大さじ一杯、錠剤または坐剤は、本開示の１つまたは複数の化合物を含有する所定量の組成物を含有する。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、生理食塩水または別の薬学的に許容される担体の溶液としての組成物中に該化合物を含み得る。
【０１９１】
該化合物または組成物の実施形態は、本開示に従って注射用の組成物において製剤化することができる。一般に、注射用の組成物は、液体溶液または懸濁液として調製し、注射の前に液体ビヒクルに溶解または懸濁するのに適した固体形態も調製することができる。また、本開示に従って、調製物を乳化してもよく、またはその活性成分（化合物）をリポソームビヒクルに封入してもよい。
【０１９２】
一実施形態において、該化合物または組成物は、連続送達系による送達のために製剤化する。「連続送達系」という用語は、本明細書において「制御送達系」と互換的に使用し、カテーテル、注射器具等と組み合わせた連続的な（例えば、制御された）送達装置（例えば、ポンプ）を包含し、多種多様なものが当技術分野において公知である。
【０１９３】
機械的または電気機械的輸液ポンプも本開示と共に好適に使用することができる。そのような装置の例としては、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号、同第４，３６０，０１９号、同第４，４８７，６０３号、同第４，３６０，０１９号、同第４，７２５，８５２号、同第５，８２０，５８９号、同第５，６４３，２０７号、同第６，１９８，９６６号等に記載されているものが挙げられる。一般に、該化合物の送達は、様々な補充可能なポンプ系のいずれかを使用して実現することができる。ポンプにより、長期間にわたる一貫した制御放出がもたらされる。一部の実施形態において、該化合物は薬物不透過性貯蔵器中の液体製剤中に含まれ、連続的様式で個体に送達される。
【０１９４】
一実施形態において、薬物送達系は少なくとも部分的に移植可能な装置である。移植可能な装置は、当技術分野において周知の方法および装置を使用して任意の好適な移植部位に移植することができる。移植部位は、そこに薬物送達装置を導入および位置決めする被験体の体内の部位である。移植部位としては、皮下（subdermal）、皮下（subcutaneous
）、筋肉内、または被験体の体内の他の好適な部位が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。薬物送達装置の移植および除去に都合がよいため、皮下移植部位を一部の実施形態において使用する。
【０１９５】
本開示において使用するのに適した薬物放出装置は、様々な動作のモードのいずれかに基づくことができる。例えば、薬物放出装置は、拡散系、対流系、または受食系（例えば、浸食ベースの系）に基づくことができる。例えば、薬物放出装置は、電気化学的ポンプ、浸透ポンプ、電気浸透ポンプ、蒸気圧ポンプ、または、例えば、薬物がポリマー中に組み込まれ、そのポリマーが薬物含浸ポリマー材料（例えば、生分解性、薬物含浸ポリマー材料）の分解と同時に薬物製剤の放出をもたらす浸透圧破裂マトリックスとすることができる。他の実施形態において、薬物放出装置は、電気拡散系、電解ポンプ、発泡ポンプ、圧電ポンプ、加水分解系等に基づいている。
【０１９６】
機械的または電気機械的輸液ポンプに基づいた薬物放出装置も本開示と共に好適に使用することができる。そのような装置の例としては、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号、同第４，３６０，０１９号、同第４，４８７，６０３号、同第４，３６０，０１９号、同第４，７２５，８５２号等に記載されているものが挙げられる。一般に、被験体の治療方法は様々な補充可能で交換不可能なポンプ系のいずれかを使用して実現することができる。一般により長期間にわたる一貫した制御放出のため、ポンプおよび他の対流系が一般に好ましい。より一貫した制御放出および相対的に小さい寸法という利点の組合せのため、浸透ポンプを一部の実施形態において使用する（例えば、ＰＣＴ公開出願ＷＯ９７／２７８４０号ならびに米国特許第５，９８５，３０５号および同第５，７２８，３９６号を参照されたい）。本開示において使用するのに適した例示的な浸透圧駆動装置としては、米国特許第３，７６０，９８４号、同第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，９２３，４２６号、同第３，９８７，７９０号、同第３，９９５，６３１号、同第３，９１６，８９９号、同第４，０１６，８８０号、同第４，０３６，２２８号、同第４，１１１，２０２号、同第４，１１１，２０３号、同第４，２０３，４４０号、同第４，２０３，４４２号、同第４，２１０，１３９号、同第４，３２７，７２５号、同第４，６２７，８５０号、同第４，８６５，８４５号、同第５，０５７，３１８号、同第５，０５９，４２３号、同第５，１１２，６１４号、同第５，１３７，７２７号、同第５，２３４，６９２号、同第５，２３４，６９３号、同第５，７２８，３９６号等に記載されているものが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【０１９７】
一部の実施形態において、薬物送達装置は移植可能な装置である。薬物送達装置は、当技術分野において周知の方法および装置を使用して任意の好適な移植部位に移植することができる。本明細書において述べているように、移植部位は、そこに薬物送達装置を導入および位置決めする被験体の体内の部位である。移植部位としては、皮下、皮下、筋肉内、または被験体の体内の他の好適な部位が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【０１９８】
一部の実施形態において、該化合物または組成物は、移植可能な薬物送達系、例えば、作用剤の投与をもたらすようにプログラム可能な系を使用して送達する。例示的なプログラム可能で移植可能な系としては、移植可能な輸液ポンプが挙げられる。例示的な移植可能な輸液ポンプ、またはそのようなポンプと関連して有用な装置は、例えば、米国特許第４，３５０，１５５号、同第５，４４３，４５０号、同第５，８１４，０１９号、同第５，９７６，１０９号、同第６，０１７，３２８号、同第６，１７１，２７６号、同第６，２４１，７０４号、同第６，４６４，６８７号、同第６，４７５，１８０号、同第および６，５１２，９５４号に記載されている。本開示に適合させることができるさらなる例示的な装置は、Ｓｙｎｃｈｒｏｍｅｄ輸液ポンプ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）である。
【０１９９】
該化合物または組成物に適した添加剤ビヒクルは、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等、およびそれらの組合せである。さらに、所望であれば、該ビヒクルは、湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤などの少量の補助的な物質を含有してもよい。そのような剤形の調製方法は公知である、または当業者が本開示を検討すれば明らかとなろう。例えば、Remington's  Pharmaceutical  Sciences、Mack  Publishing  Company、Easton、Pennsylvania、第１７版、１９８５年を参照されたい。投与される組成物または製剤は、いずれにせよ、治療される被験体において所望の状態を実現するために十分な量の化合物または組成物を含有する。
【０２００】
本開示の組成物は、持続放出または制御放出マトリックスを含むものを包含する。さらに、本開示の実施形態は、持続放出製剤を使用する他の治療と併せて使用することができる。本明細書において使用する場合、持続放出マトリックスは、酵素的もしくは酸ベースの加水分解によりまたは溶解により分解可能な物質、通常はポリマーでできたマトリックスである。身体に挿入すると、該マトリックスは酵素および体液により作用される。持続放出マトリックスは、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドｃｏ−グリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン（carboxcylic）酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核
酸、ポリアミノ酸、アミノ酸などのフェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンなどの生体適合材料から選択することが望ましい。例示的な生分解性マトリックスとしては、ポリラクチドマトリックス、ポリグリコリドマトリックス、およびポリラクチドｃｏ−グリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）マトリックスが挙げられる。同様に、本開示の実施形態の持続放出製剤により、より長い時間間隔にわたるウイルス阻害濃度の維持を促進することができる。
【０２０１】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物（ならびに併用組成物）は、制御放出系において送達することができる。例えば、該化合物は、静脈内注入、移植可能な浸透ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与のモードを使用して投与することができる。一実施形態において、ポンプを使用し得る（Sefton（１９８７年）。CRC  Crit.  Ref  Biomed  Eng.  １４巻:２０１頁；Buchwaldら（１９８０年）。Surgery  ８８巻:５０７頁；Saudekら（１９８９年）。N.  Engl.  J.  Med  ３２１巻:５７４頁）。別の実施形態
において、ポリマー材料を使用する。さらに別の実施形態において、制御放出系は、治療標的、すなわち、肝臓に近接して設置し、したがって全身用量の一部のみを必要とする。さらに別の実施形態において、制御放出系は、治療標的に近接して設置し、したがって全身用量の一部のみを必要とする。他の制御放出系は、Langer（１９９０年）による概説において論じられている。Science  ２４９巻:１５２７〜１５３３頁。
【０２０２】
別の実施形態において、本開示の組成物（ならびに別々または同時に併用する組成物）は、縫合糸、包帯、およびガーゼなどの吸収性材料への本明細書に記載の化合物の含浸により形成されるもの、または、該組成物を送達するための外科用ステープル、ジッパーおよびカテーテルなどの固相材料の表面に塗布されるものを包含する。このタイプの他の送達系は、当業者が本開示を検討すれば容易に明らかとなろう。
【０２０３】
本明細書に開示の化合物の実施形態は、その意図した用途用の化合物を有効量含む医薬組成物において製剤化することができる。例えば、本開示の化合物は、疼痛の治療のために約１μｇと１０ｍｇの間の単位用量形態で製剤化することができる。一部の実施形態において、本開示の化合物または組成物は、約１μｇ〜２０μｇ、約２０μｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、および約５０ｍｇ〜５００ｍｇの単位用量で製剤化することができる。特に、化合物を含めた実施形態は、０．１μｇ、０．２μｇ、０．５μｇ、１μｇ、２０μｇ、５０μｇ、１００μｇ、２００μｇ、５００μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、および５００ｍｇ単位用量形態で製剤化することができる。一実施形態において、単位用量形態は錠剤であり、別の実施形態においては、単位用量形態はカプセルである。錠剤は、即時放出用量形態としてまたは持続放出形態として製剤化することができる。さらに別の実施形態において、単位用量形態は液体である。
【０２０４】
該化合物および医薬組成物の使用
主題の化合物およびそれらの医薬組成物は、特に疼痛または疼痛と関連する症状の研究、画像化、治療に有用である。本開示の方法は、疼痛を伴う様々な障害を標的とする、診断する、および／または研究する能力も提供する。この例としては、線維筋痛、慢性疲労症候群、反射性交感神経性ジストロフィ、および末梢神経絞扼症候群などの非定型性疼痛症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０５】
疼痛を画像化する能力により、それらの症状の客観的な証拠、ならびに疼痛および／または緊張の程度および／または強度の判定の可能性がもたらされる。疼痛については、被験体を検査しても明らかでない場合、疼痛の源または起源の探索も可能となる。
【０２０６】
該治療方法は、一般に、構造Ａ〜Ｄおよび付随する議論の実施形態のいずれかの治療有効量を疼痛の治療を必要としている被験体に１種または複数の用量で投与するステップを含む。既に疼痛を有している被験体については、本開示の方法は、一般に、数日間、数週間または数か月間の期間にわたって治療に効果的である（例えば、疼痛を低減するまたは変える）。
【０２０７】
本開示の実施形態は、本明細書に記載の構造Ａ〜Ｄおよび付随する議論の実施形態のいずれかの有効量をそれらを必要としている被験体に投与するステップを含む疼痛の予防的治療の方法も提供する。また、本開示の化合物または組成物の投与は、他の鎮痛薬に耐容性を示すことができない患者にとって、または他の鎮痛薬が疼痛の治療に役立たない場合に有利となり得る。
【０２０８】
本開示の化合物および該化合物を含む医薬組成物は、１種または複数の用量で被験体に投与することができる。一実施形態において、該化合物または組成物は、用量当たり約１μｇ〜１０ｍｇの量で、例えば、用量当たり約１μｇ〜５μｇ、約５μｇ〜１０μｇ、約１０μｇ〜５０μｇ、約５０μｇｍｇ〜１００μｇ、約１００μｇ〜２００μｇ、約２００μｇ〜４００μｇ、約４００μｇ〜８００μｇ、約８００μｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２ｍｇ、約２ｍｇ〜３ｍｇ、約３ｍｇ〜４ｍｇ、約４ｍｇ〜５ｍｇ、約５ｍｇ〜６ｍｇ、約６ｍｇ〜７ｍｇ、約７ｍｇ〜８ｍｇ、約８ｍｇ〜９ｍｇ、または約９ｍｇ〜１０ｍｇ投与することができる。
【０２０９】
一実施形態において、用量当たりの該化合物または組成物の量は、体重基準で測定する。例えば、用量当たりの該化合物または組成物の量は、体重基準で測定したところ、例えば、約１０ｎｇ／ｋｇ、約１５ｎｇ／ｋｇ、約２０ｎｇ／ｋｇ、約５０ｎｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ、約２００ｎｇ／ｋｇ、約５００ｎｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、および約５ｍｇ／ｋｇとすることができる。
【０２１０】
例えば、一実施形態において、該化合物または組成物は、約１５ｎｇ／ｋｇ〜１５０μｇ／ｋｇ、例えば、約１５ｎｇ／ｋｇ〜３０ｎｇ／ｋｇ、約３０ｎｇ／ｋｇ〜６０ｎｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜１２０ｎｇ／ｋｇ、約１２０ｎｇ／ｋｇ〜２４０ｎｇ／ｋｇ、約２４０ｎｇ／ｋｇ〜４８０ｎｇ／ｋｇ、約４８０ｎｇ／ｋｇ〜７００ｎｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜２μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ〜４μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ〜８μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ〜６０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ〜９０μｇ／ｋｇ、または約９０μｇ／ｋｇ〜１２０ｍｇ／ｋｇ、または約１２０μｇ／ｋｇ超の量で投与することができる。
【０２１１】
用量レベルが、投与する特定の化合物または組成物、症候の重症度および副作用に対する被験体の感受性の関数として変動し得ることは当業者には容易に理解されよう。所与の化合物の好ましい用量は、様々な手段で当業者により容易に測定可能である。
【０２１２】
一実施形態において、多用量の該化合物または組成物を投与する。該化合物または組成物の投与の頻度は、様々な因子、例えば、症候の重症度等のいずれかに応じて変動させることができる。例えば、一実施形態において、該化合物または組成物は、月に１回、月に２回、月に３回、隔週（ｑｏｗ）、週に１回（ｑｗ）、週に２回（ｂｉｗ）、週に３回（ｔｉｗ）、週に４回、週に５回、週に６回、隔日（ｑｏｄ）、毎日（ｑｄ）、１日２回（ｂｉｄ）、または１日３回（ｔｉｄ）投与する。上で論じたように、一実施形態において、該化合物または組成物は、連続的に投与する。
【０２１３】
該化合物または組成物の投与の持続期間、例えば、該化合物または組成物を投与する期間は、様々な因子、例えば、患者の応答等のいずれかに応じて変動させることができる。例えば、該化合物または組成物は、約１日〜１週間、約２週間〜４週間、約１か月〜２か月間、約２か月間〜４か月間、約４か月間〜６か月間、約６か月間〜８か月間、約８か月間〜１年、約１年〜２年間、または約２年間〜４年間、またはこれ以上の期間にわたって投与することができる。
【０２１４】
本開示の方法の実施は、一般に、有効量の化合物、組成物、またはそのような化合物を含む医薬組成物を投与することを伴う。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投与計画、他の化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運搬される身体送達系に応じて変動する。
【０２１５】
該化合物、組成物、およびそれらの医薬組成物の実施形態は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｅｘ  ｖｉｖｏの方法、ならびに全身および局所投与のルートを含めた、薬物送達に適した任意の利用可能な方法およびルートを使用して被験体に投与することができる。
【０２１６】
投与のルートとしては、鼻腔内、筋肉内、気管内、皮下、皮内、局所適用、静脈内、直腸、経鼻、経口、ならびに他の経腸および非経口投与のルートが挙げられる。投与のルートは、所望であれば、作用剤および／または所望の効果に応じて組み合わせる、または調整することができる。該化合物または組成物の実施形態は、単一用量でまたは多用量で投与することができる。
【０２１７】
本開示の実施形態は、全身または局所ルートを含めた、従来の薬物の送達に適した利用可能な従来の方法およびルートを使用して宿主に投与することができる。一般に、本開示により意図している投与のルートとしては、経腸、非経口、または吸入経路が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１８】
吸入投与以外の非経口投与のルートとしては、局所、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、関節内、脊髄内、胸骨内、および静脈内ルート、すなわち、消化管を通るもの以外の任意の投与のルートが挙げられるが、これらに限定されない。非経口ルートは、該化合物または組成物の全身または局所送達をもたらすために実施することができる。全身送達が望ましい場合、投与は、一般に、医薬調製物の侵襲性または全身に吸収される局所または粘膜投与を包含する。
【０２１９】
また、該化合物または組成物は、経腸投与により被験体に送達することができる。経腸投与のルートとしては、経口および直腸（例えば、坐剤を使用する）送達が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
皮膚または粘膜を介して該化合物または組成物を投与する方法としては、好適な医薬調製物の局所適用、経皮伝達、注射および表皮投与が挙げられるが、これらに限定されない。経皮伝達については、吸収促進剤またはイオン導入法が好適な方法である。各実施形態において、単なる皮膚、粘膜、または他の身体組織と該化合物の接触が、該化合物を投与するために効果的である。さらに、担体、促進剤、および他の化合物を使用して、該化合物の投与を早めるまたは促進することができる。イオン導入法による伝達は、電気的パルスを介してそれらの生成物を無傷の皮膚を介して数日またはそれ以上の期間連続的に送達する市販されている「パッチ」を使用して実現することができる。一部の実施形態において、本開示の組成物は、経口、静脈内、経皮、舌下、筋肉内、または直腸ルートにより投与する。
【実施例】
【０２２１】
以下の実施例は、当業者に本開示を作成および使用する方法に関する完全な開示および説明を提供するように提示するものであり、本発明者らが彼らの開示であると見なす範囲を限定することを意図しておらず、以下の実験が実施した全てまたは唯一の実験であることを示すことも意図していない。使用する数字（例えば、量、温度等）に関して正確性を確保するための努力を行ってきたが、ある程度の実験誤差および偏差は考慮すべきである。別段の指定のない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧または大気圧に近い圧力である。標準的な略語、例えば、ｂｐ、塩基対（複数可）；ｋｂ、キロベース（複数可）；ｐｌ、ピコリットル（複数可）；ｓまたはｓｅｃ、秒（複数可）；ｍｉｎ、分（複数可）；ｈまたはｈｒ、時間（複数可）；ａａ、アミノ酸（複数可）；ｋｂ、キロベース（複数可）；ｂｐ、塩基対（複数可）；ｎｔ、ヌクレオチド（複数可）；ｉ．ｍ．、筋肉内（筋肉内に）；ｉ．ｐ．、腹腔内（腹腔内に）；ｓ．ｃ．、皮下（皮下に）等を使用し得る。
【０２２２】
（実施例１）
電位開口型ナトリウムイオンチャネル（ＮａV）は、生体電気の発生において必須の役
割を果たし、生命のプロセスの全てに必須である（例えば、Hille,  B.  Ion  Channels
of  Excitable  Membranes、第３版、Sinauer:  Sunderland、MＡ、２００１年を参照
されたい）。１０個のユニークなＮａチャネルアイソフォーム（ＮａＶ１．１−１．９、ＮａＸ）をコードする遺伝子が哺乳動物細胞において同定されてきた。（以下を参照されたい。（ａ）Catterall,  W.  A.、Yu,  F.  H.  Genome  Biology  ２００３年、４巻、２０７頁。（ｂ）Catterall,  W.  A.、Goldin,  A.  L.、Waxman,  S.  G.  Pharm.  Rev.  ２００５年、５７巻、３９７頁。）これらのタンパク質サブタイプ間の生物物理的性質、それらの膜濃縮および空間分布の違いによりニューロンの情報伝達特性が規定される。（例えば、以下を参照されたい。（ａ）Novakovic,  S.  D.、Eglen,  R.  M.、Hunter,  J.  C.  Trends  in  Neurosci.  ２００１年、２４巻、４７３頁。（ｂ）Lai,  H.  C.、Jan,  L.  Y.、Nat.  Rev.  Neurosci.  ２００６年、７巻、５４８頁。（ｃ）Rush,
A.  M.、Cummins,  T.  R.、Waxman,  S.  G.  J.  Physiol.  ２００７年、５７９巻
、１頁。）異常なＮａV機能および／または発現は、不整脈、てんかん、神経因性痛、お
よび先天性無痛覚症を含めた多数の病態に伴うと考えられている。（例えば、以下を参照されたい。（ａ）Keating,  M  T.、Sanguinetti,  M.  C.  Cell  ２００１年、１０４
巻、５６９頁。（ｂ）Lossin,  C.、Wang,  D.  W.、Rhodes,  T.  H.、Vanoye,  C.  G.、George,  A.  L.  Jr.  Neuron、２００２年、３４巻、８７７頁。（ｃ）Rogers,  M.
、Tang,  L.、Madge,  D.  J.、Stevens,  E.  B.  Semin.  Cell.  Dev.  Biol.  ２０
０６年、１７巻、５７１頁。（ｄ）Cox,  J.  J.、Reimann,  F.、Nicholas,  A.  K.、Thornton,  G.、Roberts,  E.、Springell,  K.、Karbani,  G.、Jafri,  H.、Mannan,  J.、Raashid,  Y.、Al-Gazali,  L.、Hamamy,  H.、Valente,  E.  M.、Gorman,  S.、Williams,  R.、McHale,  D.  P.、Wood,  J.  N.、Gribble,  F.  M.、Woods,  C.  G.  Nature  ２００６年、４４４巻、８９４頁。）したがって、チャネル機能に伴う病態生理をさらに理解するために、タンパク質構造を探求するため、特定のＮａVアイソフォームの
活性を調節するため、ならびにＮａVレギュレーションおよび発現に伴う動的な事象を追
跡するための化学的手段が求められている。（例えば、以下を参照されたい（ａ）Anger,
T.、Madge,  D.  J.、Mulla,  M.、Ridall,  D.  J.  Med.  Chem.  ２００１年、４４巻、１１５頁。（ｂ）Priest,  B.  T.、Kaczorowski,  G.  J.  PNAS  ２００７年、１
０４巻、８２０５頁。）本明細書において、本発明者らは、本発明者らのそのような作用剤の開発について記載しており、該作用剤については、貝毒（＋）−サキシトキシン１（ＳＴＸ）（特定のＮａVサブタイプの一桁のナノモルの阻害剤）により、分子の青写真が
もたらされる（図２）。したがって、本発明者らの研究は、チャネル口におけるＳＴＸの結合ポーズの利用可能なモデルとの矛盾をずっと明らかにしてきた。さらに、本発明者らは、カルバメート変性形態の毒素にアクセスする手段を確立し、そのような構造変化により基質−受容体結合親和性が大いに減少することはないことを示す。
【０２２３】
完全に機能的な電位開口型Ｎａ＋チャネルは、大きいヘテロマーのα−サブユニット（約２６０ｋＤａ）および１つまたは２つの補助的なβ−サブユニット（３３〜３６ｋＤａ）からなる。（以下を参照されたい。（ａ）Catterall,  W.  A.、Yu,  F.  H.  Genome
Biology  ２００３年、４巻、２０７頁。（ｂ）Catterall,  W.  A.、Goldin,  A.  L.、Waxman,  S.  G.  Pharm.  Rev.  ２００５年、５７巻、３９７頁。）タンパク質の結
晶学的データが存在しないため、小分子の薬理学的プローブ、ならびにタンパク質の変異誘発および電気生理学により、このファミリーの高分子に関して現在存在している構造的洞察のほとんどを得た。（例えば、Choudhary,  G.、Shang,  L.、Li,  X.  F.、Dudley,
S.  C.  Biophys.  J.  ２００２年、８３巻、９１２頁を参照されたい。）これらのデータ、ならびに付随するＫ＋イオンチャネル、ＫｃｓａおよびＭｔｈＫのＸ線構造により、ＮａV  α−サブユニットの相同性モデルの構成が可能となった。（例えば、以下を参
照されたい。Lipkind,  G.  M.、Fozzard,  H.  A.  Biochemistry  ２０００年、３９巻、８１６１頁。（ｂ）Tikhonov,  D.  B.、Zhorov,  B.  S.  Biophys.  J.  ２００５年、８８巻、１８４頁。）該チャネルの外側の開口、いわゆる部位Ｉは、イオン選択性フィルターを含み、ＳＴＸおよび関連するグアニジニウム毒の受容体部位と見なされる（図２）。（Llewellyn,  L.  E.  Nat.  Prod.  Rep.  ２００６年、２３巻、２００頁を参照
されたい。）５つのカルボキシレート残基がこの孔領域に並んでおり（Ｄ４００、Ｅ７５５、Ｅ４０３、Ｅ７５８、Ｄ１５３２、ＮａＶ１．４ナンバリング）、それらの存在は、部位特異的変異誘発研究により示されているように高親和性ＳＴＸ結合に重要である。（以下を参照されたい。（ａ）Terlau,  H.、Heinemann,  S.  H.、Stuhmer,  W.、Pusch,
M.、Conti,  F.、Imoto,  K.、Numa,  S.  Febs  Lett、１９９１年、２９３巻、９３
頁。（ｂ）Heinemann,  S.  H.、Terlau,  H.、Stuhmer,  W.、Imoto,  K.、Numa,  S,  Nature  １９９２年、３５６巻、４４１頁。（ｃ）Schlief,  T.、Schonherr,  R.、Imoto,  K.、Heinemann,  S.  H.  Eur.  Biophys.  J.  １９９６年、２５巻、７５頁。（ｄ）Chiamvimonvat,  N.、Perez-Garcia,  M.  T.、Tomaselli,  G.  F.、Marban,  E.  J.
Physiol.  １９９６年、４９１巻、５１頁。（ｅ）Chiamvimonvat,  N.、Perez-Garcia,  M.  T.、Ranjan,  R.、marban,  E.、Tomaselli,  G.  F.  Neuron  １９９６年、１
６巻、1037。（ｆ）Hui,  L.、McIntyre,  D.、French,  R.  J.  J.  Gen.  Physiol.  ２００３年、１２２巻、６３頁。）ＬｉｐｋｉｎｄおよびＦｏｚｚａｒｄ、Ｄｕｄｌｅｙ、ならびにＺｈｏｒｏｖによる計算モデルは、全て、ＳＴＸの７，８，９−グアニジンが（ＤＥＫＡループとしても公知の）選択性フィルターを構成する４つアミノ酸の環に向いていると断定している。（以下を参照されたい。（ａ）Lipkind,  G.  M.、Fozzard,  H.
A.  Biochemistry  ２０００年、３９巻、８１６１頁。（ｂ）Tikhonov,  D.  B.、Zhorov,  B.  S.  Biophys.  J.  ２００５年、８８巻、１８４頁。（ｃ）Llewellyn,  L.  E.  Nat.  Prod.  Rep.  ２００６年、２３巻、２００頁。）外側入口ループのＣ１３カ
ルバメート単位、Ｃ１２水和ケトン、および１，２，３−グアニジニウム部分およびのカルボキシレート残基の間の特異的な接触も強調されている。
【０２２４】
調査の出発点として、本発明者らは、該毒素の全体的な結合親和性に対する水素結合供与体としての第一級カルバメートの寄与を第１に検討することを選択した。自然に発生するデカルバモイルＳＴＸ（ｄｃ−ＳＴＸ）は、ＳＴＸに対して２０〜４０％の効力の低減を示している。（以下を参照されたい。（ａ）Koehn,  F.  E.、Schnoes,  H.  K.、Kao,
C.  Y.  Biochim.  Biophys.  Acta:  Biomembranes  １９８３年、７３４巻、１２９
頁。（ｂ）Strichartz,  G.  R.、Hall,  S.、Magnani,  B.、Hong,  C.  Y.、Kishi,  Y.、Debin,  J.  A.  Toxicon  １９９５年、３３巻、７２３頁。）ｄｃ−ＳＴＸの半合成修飾を介してこの官能基を変えるためにこれまでになされてきた努力は、単一のスクシネート誘導体に限定されてきた。（以下を参照されたい。（ａ）Schlager,  J.  J.；Williams,  K.  C.、Hornyak,  M.  J.、Courtney,  B.  C.、Smith,  J.  R.  Medical  Defense  Bioscience  Review,  Proceedings,  Baltimore,  １９９６年５月１２〜１６日。（ｂ）Robillot,  C.、Kineavy,  D.、Burnell,  J.、Llewellyn,  L.  E.  Toxicon  ２００９年、５３巻、４６０頁。）ＳＴＸへの新規の合成が利用可能なため、本発明者らは、このＣ１３側の要素を任意に変更することが可能である。したがって、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ＳＴＸ２を調製し、Ｎａ＋電流をブロックするその能力に関して評価してきた。電気生理測定は、ホールセル電位固定形式でラット骨格チャネル、ＮａV１．４（ＣＨＯ細胞
）の異種発現したα−サブユニットに対して実施されている。（例えば、Moran,  O.、Picollo,  A.、Conti,  F.  Biophys.  J.  ２００３年、８４巻、２９９９頁を参照されたい。）図３は、−１００ｍＶの保持電位からの１００ｍＶ振幅の１０ｍｓ脱分極パルス後の電流の記録を示している。増大する濃度の２を外部溶液中に灌流させると、結果としてピーク電流が低下した。これらのデータはラングミュアの等温式と一致し、２に関して２．１±０．１ｎＭのＩＣ５０（本発明者らの合成（＋）−ＳＴＸに関して記録したＩＣ５０とほぼ等しい値）を示した。この結果は、天然生成物における第一級カルバメートの役割が水素結合供与体としてのものではないことを示していると考えられる。（背景については、Tikhonov,  D.  B.、Zhorov,  B.  S.  Biophys.  J.  ２００５年、８８巻、１８４頁を参照されたい。）そのような発見により、Ｃ１３カルバモイル残基の近傍のタンパク質孔の立体環境をさらに探求する動機ももたらされる。
【０２２５】
代替Ｃ１３カルバメート形態を調製するために、本発明者らが以前に発表した（＋）−ＳＴＸへのルートの１つに対する戦略的改良を考案してきた（図４）。（Fleming,  J.  J.、McReynolds,  M.  D.、Du  Bois,  J.  J.  Am.  Chem.  Soc.  ２００７年、１２９巻、９９６４頁を参照されたい。）三環式オキサゾリジノン４は、本発明者らの新しい合成計画の基礎を表しており、本発明者らの仮定は、求核性アミンがこの歪んだ複素環を選択的に開環するであろうというものである。この構造は、９員環グアニジン３（現在本発明者らの研究所において日常的に＞５ｇ規模で合成している物質）からたった３ステップで作り上げることができる。４にアクセスするために、Ｃ１３−Ｔｒｏｃカルボネートの連続的形成および閉環が必要であることが分かっている。他のカルボニル化剤（すなわち、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール）の使用により、ほぼもっぱらＣ４〜Ｃ１３アルケンが生じた。第一級アミンによるオキサゾリジノンの開環が実際に円滑に発生して、対応する第２級カルバメートが生じる。ルイス酸媒介グアニジン閉環および脱保護およびＣ１２酸化を含むその後の２回の変換により、適合したサキシトキシンの構築が完了する。
【０２２６】
サキシトキシンＣ１３誘導体８〜１２を、ｒＮａV１．４に対する効力に関して評価し
た（図５に記載しているように）。８と同様の線状Ｎ−ヘキシル部分の組込は、天然生成物に対するＩＣ５０のわずかな低減しかもたらさない。この結果は、かなり顕著な結合親和性の損失を示す分枝Ｎ−イソプロピル構造９の測定と対照をなしている。特定の理論にとらわれるものではないが、カルバメート部分が細胞外空間に及び得るかなり狭い峡谷に存在していると考えられる。（Sato,  C.、Ueno,  Y.、Asai,  K.、Takahashi,  K.、Sato,  Masahiko,  S.、Engel,  A.、Fujiyoshi,  Y.  Nature  ２００１年、４０９巻、１０４７頁を参照されたい。）他のデータ、すなわち１０および１２の電位固定記録からの結果により、この結論は支持されている。しかし、興味深いことに、カルボキシレート残基のサキシトキシンコア（すなわち、１１）より遠位への組込により、薬物効力が低減する。ベンゾフェノン標識毒素１２は、Ｃ１３単位の近傍での隣接するアミノ酸の接触の直接的な実験的証拠を提供することを意図したものである。本発明者らの知る限り、この化合物は、そのような光親和性−ＳＴＸコンジュゲートの最初のものを表している。（テトロドトキシンベースの光親和性プローブが調製されてきた。以下を参照されたい。（ａ）Guillory,  R.  J.、Rayner,  M.  D.、D'Arrigo,  J.  S.  Science  １９７７年、１９６巻、８８３頁。（ｂ）Uehara,  S.、Uyemura,  K.  Neurochem.  Res.  １９８５年、
１０巻、１１１９頁。（ｃ）Yoshida,  E.、Nakayama,  H.、Hatahaka,  Y.、Kanaoka,  Y.  Chem.  Pharm.  Bull.（Tokyo）１９９０年、３８巻、９８２頁。（ｄ）Nakayama,  H.、Hatanaka,  Y.、Yoshida,  E.、Oka,  K.、Takanohashi,  M.、Amano,  Y.、Kanaoka,  Y.  Biochem.  Biophys.  Res.  Commun.  １９９２年、１８４巻、９００頁。）  新規の形態のＳＴＸをもたらす新規の合成の能力の最後の表示として、本発明者らは、「合成後」修飾のために１０などの化合物を活用した（図６）。２つのグアニジニウム基が存在するにもかかわらず、１０は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（N-hydroxysuccimide）（ＮＨＳ）ベンゾエートエステルとの選択的カップリングを受け、それにより所望のアミド１３が生じた。この最終ステップでのカップリング反応により、構造的に複雑なペイロードのＳＴＸコア（すなわち、蛍光性基、バイオマーカー）（通常ならグアニジン（guandine）脱保護および／またはＣ１２酸化に用いたケミストリーと適合しない側鎖成分）への付着が可能となる（図４を参照されたい）。今まで、本発明者らは、１０で実施したカップリング反応を介して構造的に多様なフルオロフォア（図７の１４、１５、１６）、ビオチンタグ（１７）、光親和性標識用のジアジリン種（１８）、システイン反応性官能基（１９）、およびコレステロールなどの親油性ステロイド（２０）をＳＴＸに付着させてきた。マレイミド含有化合物１９は、電位開口型ナトリウムチャネルを不可逆的に阻害するものと考えられるため、特に興味深い種である（図８を参照されたい）。
【０２２７】
不斉全合成を通した（＋）−ＳＴＸへのアクセスにより、このユニークな天然生成物の非天然類似体の開発が可能となった。ホールセル電位固定技術を使用して、新しいサキシトキシン類似体を、ＮａV機能のブロックにおけるそれらの効能に関して評価した。これ
らの発見により、いくつかの様々な構造グループのいずれか１つを用いたＳＴＸのＣ１３カルバモイル単位の再設計の条件が明らかとなった。このタイプの研究、ならびに分子生物学的手段により、研究者らがチャネル孔の三次元構造をより詳細にマッピングすることが可能となる。本発明者らは、これらの研究が、設計した化学的手段を利用してＮａV機
能に伴う動的なプロセスを調べるためのより大きな計画に必要なステップと見なしている。
【０２２８】
材料および方法。全ての試薬は、別段の定めのない限り商業的に得た。反応は、窒素の雰囲気下でオーブンで乾燥したガラス器具を使用して実施した。空気および湿気に敏感な液体および溶液は、シリンジまたはステンレス鋼カニューレを介して移した。有機溶液は回転蒸発により減圧下（約１５トル）で濃縮した。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、使用直前に活性化アルミナの２つのカラムに通した。ピリジンは水素化カルシウムから蒸留した。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリンメチルエステルは、Dondoneの手順に従って調製した。
（Dondoni,  A.、Perrone,  D.  Synthesis  of  1,1-Dimethylethyl  (s)-4-Formyl-2,2-Dimethyl-3-Oxazolidinecarboxylate  by  Oxidation  of  the  Alcohol.  Org.  Syn.
２００４年、１０巻、６４〜７０頁を参照されたい。）Ｎ−（ｐ−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミンは、ＱｕａｎおよびＢａｌｄｗｉｎの手順に従って２ステップで調製した。（以下を参照されたい。（ａ）Quan,  C.、Kurth,  M.  Solid-Phase  Synthesis
of  5-Isoxazol-4-yl-[1,2,4]oxaciazoles.  J.  Org.  Chem.  ２００４年、６９巻、１４７０〜１４７４頁。（ｂ）Baldwin,  J.  E.、Cah,  J.  K.、Kruse,  L.  I.  Total  Synthesis  of  Antitumor  Agent  AT-125,  (aS,5S)-a-Amino-3-Chloro-4,5-Dihydro-5-Isoxazolieacetic  Acid.  Tetrahedron  １９８５年、４１巻、５２４１〜５２６０頁。）β−サキシトキシノールおよびサキシトキシンはＦｌｅｍｉｎｇの手順に従って調製した。（Fleming,  J.  J.、Du  Bois,  J.  A  synthesis  of  (+)-saxitoxin.  J.
Am.  Chem.  Soc.  ２００６年、１２８巻、３９２６〜３９２７頁を参照されたい。）ｔ−ブチル−６−アミノヘキシルカルバメートはＰｈａｎｓｔｉｅｌの手順に従って調製した。（Gardner,  R.  A.、Ghobrial,  G.、Nasser,  S.  A.、Phanstiel,  O.、IV  Synthesis  and  Biological  Evaluation  of  New  Acinetoferrin  Homologues  for  Use  as  Iron  Transport  Probes  in  Mycobacteria.  J.  Med.  Chem.  ２００４年
、４７巻、４９３３頁を参照されたい。）ｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートはＤｉｊｋｇｒａａｆの手順に従って調製した。（Dijkgraaf,  I.、Rijnders,  A.  Y.、Soede,  A.、Dechesne,  A.  C.、van  Esse,  G.  W.、Brouwer,  A.  J.、Corstens,  F.  H.、Boerman,  O.  C.、Rijkers,  D.  T.、Liskamp,  R.  M.  Synthesis  of  DOTA-Conjugated  Multivalent  Cyclic-RGD  Peptide  Dendrimers  via  1,3-Dipolar  Cycloaddition  and  their  Biological  Evaluation:  Implications  for  Tumor  Targeting  and  Tumor  Imaging  Purposes.  Org.  Biomolec.  Chem.  ２００７年、５巻、９３５〜９４４頁。）ホウ素トリス（トリフルオロアセテート）は、Ｂａｕｅｒにより記載されているようにトリフルオロ酢酸中の０．５Ｍ溶液として調製し、−５℃でＳｃｈｌｅｎｋフラスコに保存した。（例えば、Pless,  J.、Bauer,  W.  Boron  Tris(Trifluoroacetate)  for  Removal  of  Protecting  Groups  in  Peptide  Chemistry.  Angew.
Chem.、Int.  編、１９７３年、１２巻、１４７〜１４８頁を参照されたい。）Ｓｉｌ
ｉｃｙｃｌｅの超高純度のシリカゲル（４０〜６３μｍ）での強制流動クロマトグラフィーを使用して生成物のクロマトグラフィーによる精製を実現した。Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒモデル３２０で半分取高実効液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を実施した。ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（２５０μｍ）で薄層クロマトグラフィーを実施した。蛍光消光により、およびモリブデン酸セリウムアンモニウム水溶液（ＣＡＭ）溶液での染色により、出現したクロマトグラムの可視化を実現した。
【０２２９】
１Ｈおよび１３Ｃ、それぞれについて４００および１００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ分光計で、または１Ｈおよび１３Ｃ、それぞれについて５００および１２５ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ分光計で核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを取得し、残留溶媒信号を内部標準とする。１ＨＮＭＲのデータは、以下の通り記録している。化学シフト（δ、ｐｐｍ）、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項、ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｑｕｉｎｔ、五重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード）、積分、カップリング定数（Ｈｚ）。１３ＣＮＭＲのデータは、化学シフト（δ、ｐｐｍ）について報告している。赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｎｉｃｏｌｅｔ  ３００  ＦＴ−ＩＲ分光計でＮａＣｌプレートを使用して薄膜として記録しており、吸収周波数で報告している。光学回転データは、Ｎａ  Ｄ線で作動するＪａｓｃｏ  ＤＩＰ−１０００デジタル旋光計で５０ｍｍセルに充填した試料から得た。高分解能質量スペクトルは、スタンフォード大学のＶｉｎｃｅｎｔ  Ｃｏａｔｅｓ財団質量分析研究所（Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｃｏａｔｅｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）から得た。
【０２３０】
【化７】
2020105230.tif 000013
ＢＭＡ．３：アルコールＢＭＡ．１（１５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の５．０ｍＬのピリジン溶液に塩化ジメチルカルバモイル（５５５μＬ、６．０ｍｍｏｌ、２２当量）を添加した。フラスコは還流冷却器を備えており、混合物を９０℃まで加熱した。この温度で１２ｈの撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離９６：４  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ→９３：７  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による油状の残渣の精製により、白色の固形物として所望の生成物ＢＭＡ．２（６５ｍｇ、３７％）が生じた。TLC  Rf  =  0.55  (92:8  CH2Cl2/MeOH);  1H  NMR  (CD3CN,  400  MHz,  65  ℃)  δ    7.78-7.70  (m,  4H),  7.05-6.96  (m,  4H),
6.28-6.20  (m,  2H),  5.85  (br  d,  1H,  J  =  8.2  Hz),  4.82-4.74  (m,  2H),  4.67-4.63  (m,  1H),  4.20  (dd,  1H,  J  =  11.4,  3.2  Hz),  4.11  (dd,  1H,  J  =  11.4,  5.5  Hz),  3.92-3.87  (m,  1H),  3.88  (s,  3H),  3.86  (s,  3H),  3.49-3.36  (m,  2H),  2.89  (s,  3H),  2.84  (s,  3H),  2.69-2.61  (m,  1H),
2.20-2.10  (m,  1H)  ppm.単離物質ＢＭＡ．２（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を
６８０μＬの１１：２  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、そこにＯｓＣｌ３（Ｈ２Ｏ中の３６ｍＭ、７４μＬ、３．０μｍｏｌ、０．１当量）の溶液を次に添加した。得られた茶色の溶液に５７０μＬのＥｔＯＡｃ、一回分のＮａ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１０．０当量）、および一回分のオキソン（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７．６当量）を次に添加した。穏やかなガスの発生が観察され、得られた淡黄色の懸濁液を６０ｈ激しく撹拌した。１ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加により反応をクエンチし、５ｍｉｎ撹拌し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃを含有する分液漏斗に移した。有機層を採取し、水層を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、５ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９４：６  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による白色の残渣の精製により、白色の固形物としてＢＭＡ．３（４ｍｇ、２４％）が生じ、ＢＭＡ．２（１０ｍｇ、５７％）を回収した。異性の５／６二環を有する９：１混合物（ＨＰＬＣにより測定）として生成物を得た。逆相ＨＰＬＣ（ＮｏｖａＰａｋ  Ｃ１８、溶離液として３０：７０  ＭｅＣＮ／０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用）により試料の追加の精製が可能であった。これらの条件下でＢＭＡ．３が１０．１ｍｉｎの保持時間で溶離した。TLC  Rf  =  0.37  (92:8  CH2Cl2/MeOH);  1H  NMR  (CD3CN,  500  MHz)  δ    7.75  (s,  1H),  7.74-7.69  (m,  4H),  6.99-6.94  (m,  4H),  6.57  (br  s,  2H),  6.38  (br
d,  1H,  J  =  8.9  Hz),  4.26  (br  d,  1H,  J  =  10.9  Hz),  4.02-3.99  (m,
1H),  3.91  (d,  1H,  J  =  3.8  Hz),  3.84  (s,  6H),  3.72  (dd,  1H,  J  =
11.1,  6.8  Hz),  3.68  (ddd,  1H,  J  =  10.8,  6.7,  2.4  Hz),  3.57-  3.47
(m,  2H),  2.85  (br  s,  3H),  2.73  (br  s,  3H),  2.20-2.15  (m,  1H),  1.81  (dd,  1H,  J  =  13.4,  6.6  Hz)  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3333,  1686,  1578,  1536,  1499,  1259,  1202,  1133,  1081,  853  cm-1;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C26H35N7O10S2  669.1887  found  692.1783  (MNa+).
【０２３１】
【化８】
2020105230.tif 000014
ＢＭＡ．４：Ｂ（Ｏ２ＣＣＦ３）３（４００μＬ、３０当量）の０．５Ｍ  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ溶液を、氷Ｈ２Ｏ浴に入れておいたＢＭＡ．３（４．５ｍｇ、６．７μｍｏｌ）を含有するフラスコに滴下した。中身を５ｈの期間にわたって２０℃までゆっくりと温めながら薄茶色の混合物を激しく撹拌した。この温度で１４ｈの撹拌後、溶液を−７８℃まで冷却し、１ｍＬのＭｅＯＨの滴下により反応をクエンチした。溶液を減圧下で濃縮して固体の残渣を得て、それを１ｍＬのＭｅＯＨに再溶解した。溶液を再度濃縮した。このプロセスを一度繰り返した。次いで、単離物質を０．５ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、溶離液としてＨ２Ｏを使用してイオン交換樹脂の２０×１００ｍｍカラム（Ｄｏｗｅｘ  １×８−２００
−ＯＨ形）に通した。ｐＨ（約７．５〜８．０）により判定したところ生成物を含有する画分を採取し、２０μＬの１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化した。溶液を凍結乾燥して、白色の粉末としてＢＭＡ．４（２．０ｍｇ、７５％）を得た。1H  NMR  (D2O,  500  MHz)  δ    4.76  (d,  1H,  J  =  1.4  Hz),  4.31  (d,  1H,  J  =  4.0
Hz),  4.26  (dd,  1H,  J  =  11.5,  9.0  Hz),  4.04  (dd,  1H,  J  =  11.5,  5.5,  Hz),  3.83  (ddd,  1H,  J  =  9.0,  5.4,  1.5  Hz),  3.74  (ddd,  1H,  J  =
10.2,  10.2,  2.1  Hz),  3.66  (ddd,  1H,  J  =  9.8,  9.8,  8.4  Hz),  2.91  (s,  3H),  2.86  (s,  3H),  2.39  (dddd,  1H,  J  =  14.7,  10.2,  10.2,  4.4  Hz),  2.21  (ddd,  1H,  J  =  15.0,  8.2,  1.5  Hz);  HRMS  (ES+)  calcd  for  C12H21N7O3  311.1706  found  312.1782  (MH+).
【０２３２】
【化９】
2020105230.tif 000015
ＢＭＡ．５：β−ＤＭＣ−ＳＴＸ  ＢＭＡ．４（２．０ｍｇ、５．２μｍｏｌ）および粉末状の３Åの分子ふるいを５００μＬのＤＭＳＯ中で混ぜ合わせ、３０ｍｉｎ撹拌した。この混合物に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１３ｍｇ、６３μｍｏｌ、１２．１当量）およびピリジニウムトリフルオロアセテート（８．２ｍｇ、４２μｍｏｌ、８．１当量）を添加した。濃い沈殿物が直ちに形成し、得られた濁った懸濁液を１７ｈ激しく撹拌した。反応混合物の凍結乾燥により、固体の生成物が生じ、それを１ｍＬのＨ２Ｏに懸濁し、濾過した。さらに１ｍＬのＨ２Ｏを使用して、物質を確実に定量的に移した。混ぜ合わせた濾液を凍結乾燥し、単離した固体の生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｌｔｉｍａ  Ｃ１８、ｌ０μｍ、１０×２５０ｍｍカラム、３０ｍｉｎにわたる１０：９０  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液→２５：７５  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍ  ＵＶ検出）により精製した。６ｍＬ／ｍｉｎの流量で、ジメチルカルバモイルサキシトキシン・２Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈは、２０．８ｍｉｎの保持時間を有しており、白色の吸湿性固形物（１．２ｍｇ、６０％）として単離した。1H  NMR  (D2O,  500  MHz)  δ    4.73  (d,  1H,  J  =  1.0  Hz),  4.29  (dd,  1H,  J
=  11.6,  9.5  Hz),  4.03  (dd,  1H,  J  =  11.6,  5.3  Hz),  3.84  (ddd,  1H,
J  =  9.3,  5.2,  0.9  Hz),  3.78  (ddd,  1H,  J  =  9.7,  9.7,  1.7  Hz),  3.55  (ddd,  1H,  J  =  9.7,  9.7,  8.2  Hz),  2.91  (s,  3H),  2.86  (s,  3H),  2.40  (ddd,  1H,  J  =  13.6,  7.8,  1.7  Hz),  2.32  (ddd,  1H,  J  =  13.7,  9.7,  9.7  Hz)  ppm;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C12H19N7O3  309.1549  found  310.1633  (MH+).
【０２３３】
【化１０】
2020105230.tif 000016
ＢＭＡ．６：トリクロロエチルクロロホルメート（４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）をＢＭＡ．１（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬのピリジンの氷冷溶液に滴下した。ゴム状の固形物が直ちに形成し、それがゆっくりと溶解した。混合物の１０ｍｉｎの撹拌後、二回目分のトリクロロエチルクロロホルメート（４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を０℃でさらに２０ｍｉｎ撹拌した。次いで、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応をクエンチした。混合物を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と共に分液漏斗に移した。有機相を採取し、水層を３×１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混ぜ合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色の固形物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９４：６  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によるこの物質の精製により、白色の固形物としてＢＭＡ．６（２４４ｍｇ、９３％）が生じた。TLC  Rf  =  0.34  (9:1  CH2Cl2/MeOH);  1H  NMR  (CD3CN,  500  MHz,  70  ℃)  δ    7.76-7.70  (m,  4H),  7.02-6.94  (m,  4H),  6.78  (br  s,  1H),  6.16  (s,  2H),  5.62  (d,  1H,  J  =  7.0  Hz),  4.87  (d,  1H,  J  =  12.0  Hz),  4.82  (d,  1H,  J  =  12.0  Hz),  4.82-4.76  (m,  1H),  4.64  (br  s,  1H),
4.61  (dd,  1H,  J  =  7.5,  7.5  Hz),  4.31  (dd,  1H,  J  =  18.0,  11.0  Hz),  4.28  (ddd,  1H,  J  =  11.5,  11.5,  3.5  Hz),  4.00-3.92  (m,  1H),  3.85
(s,  3H),  3.84  (s,  3H),  3.48-3.34  (m,  2H),  2.74-2.64  (m,  1H),  2.19-2.12  (m,  1H)  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3333,  1764,  1597,  1531,  1499,  1255,  1131,  1081  cm-1;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C26H31N6O9S2  740.0481  found
763.0546  (MNa+).
【０２３４】
【化１１】
2020105230.tif 000017
ＢＭＡ．７：ジイソプロピルエチルアミン（５３５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）をＢＭＡ．６（２２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の６．０ｍＬのＭｅＣＮ懸濁液に添加し、混合物を６０℃で１２ｈ撹拌し、その時間の間に固形物質が溶解した。反応物を室温まで冷却し、溶液を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固形物を得た。未精製の物質を５ｍＬのＥｔ２Ｏで倍散し、オフホワイトの固形物を濾過時に採取し、５ｍＬの氷冷Ｅｔ２Ｏで洗浄して２．５４（１５６ｍｇ、８６％）を得た。TLC  Rf  =  0.34  (9:1  CH2Cl2/MeOH);  1H  NMR  (CD3CN,  500  MHz)  δ    7.80  (dd,  2H,  J  =  7.0,  2.0  Hz),  7.70  (dd,  2H,  J  =  7.0,  2.0  Hz),  7.04  (dd,  2H,  J  =  7.0,  2.0  Hz),  6.95  (dd,  2H,  J  =  7.0,  2.0  Hz),  6.25  (br  s,  2H),  5.66  (br  s,
1H),  4.73  (ddd,  1H,  J  =  14.5,  11.0,  5.0  Hz),  4.66  (br  s,  1H),  4.61  (dd,  1H,  J  =  11.0,  7.5  Hz),  4.38  (dd,  1H,  J  =  8.0,  8.0  Hz),  4.22  (ddd,  1H,  J  =  10.0,  10.0,  1.5  Hz),  4.14  (dd,  1H,  J  =  9.0,  2.5
Hz),  3.85  (s,  3H),  3.82  (s,  3H),  3.61  (ddd,  1H,  J  =  14.5,  7.5,  3.0  Hz),  3.40  (m,  1H),  2.55-2.46  (m,  1H),  2.23-2.17  (m,  1H)  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3326,  3307,  1776,  1596,  1533,  1499,  1398,  1259,  1138,
1084  cm-1;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C24H28N6O8S2  592.1410  found  615.1308
(MNa+).
【０２３５】
【化１２】
2020105230.tif 000018
ＢＭＡ．８：ＢＭＡ．７（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の１ｍＬの無水酢酸の氷冷溶液に固体のＫＭｎＯ４（１１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。薄紫色の溶液を０℃で４ｈ撹拌した。次いで、２ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加により反応をクエンチし、５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を採取した。水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を１０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して油状の残渣を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈ）によるこの物質の精製により、白色の固形物としてアセテートＢＭＡ．８（１２ｍｇ、５３％）が生じた。TLC  Rf  =  0.40  (9:1  CH2Cl2/MeOH);  1H
NMR  (CD3CN,  400  MHz)  δ    8.23  (br  s,  1H),  7.84-7.80  (m,  2H),  7.75-7.71  (m,  2H),  7.06-7.03  (m,  2H),  6.98-6.94  (m,  2H),  6.48  (br  s,  2H),  6.04  (d,  1H,  J  =  6.0  Hz),  5.18  (d,  1H,  J  =  4.0  Hz),  4.65  (ddd,  1H,  J  =  8.8,  7.2,  2.4  Hz),  4.48  (s,  1H),  4.46  (d,  1H,  J  =  1.2  Hz),  4.35  (ddd,  1H,  J  =  6.4,  4.0,  2.8  Hz),  3.85  (s,  3H),  3.83-3.78
(m,  1H),  3.82  (s,  3H),  3.56-3.50  (m,  1H),  2.66  (dd,  2H,  J  =  6.8,
5.2  Hz),  2.07  (s,  3H)  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3447,  3356,  1783,  1720,  1621,  1597,  1525,  1500,  1399,  1260,  1138,  1082,  836  cm-1;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C25H28N6O12S2  668.1207  found  689.1312  (MNa+).
【０２３６】
【化１３】
2020105230.tif 000019
ＢＭＡ．９：ＢＭＡ．７（２０ｍｇ、３４．０μｍｏｌ）の９７６μＬの５０：１０：１  アセトン／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ溶液の氷冷溶液にＫＭｎＯ４（１１ｍｇ、６７．０μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。０℃で２．５ｈの撹拌後、２ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加により反応をクエンチした。混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を３×１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１×１０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる単離物質の精製により、白色の固形物としてケトアルコールＢＭＡ．９（１１ｍｇ、５４％）が生じた。TLC  Rf  =  0.36  (9:1  CH2Cl2/MeOH);  1H
NMR  (CD3CN,  500  MHz)  δ    8.18  (br  s,  1H),  7.81-7.78  (m,  2H),  7.76-7.73  (m,  2H),  6.43  (br  s,  2H),  6.03  (d,  1H,  J  =  6.0  Hz),  4.57  (dd,  1H,  J  =  6.0,  6.0  Hz),  4.50  (ddd,  1H,  J  =  6.0,  6.0,  2.0  Hz),  4.47-4.42  (m,  1H),  4.32-4.29  (m,  1H),  4.24  (ddd,  1H,  J  =  6.5,  5.0,  1.5  Hz),  3.90  (ddd,  1H,  J  =  14.5,  9.0,  3.0  Hz),  3.85  (s,  3H),  3.82
(s,  3H),  3.57  (ddd,  1H,  J  =  15.0,  6.5,  4.5  Hz),  2.89  (ddd,  1H,  J
=  14.0,  6.0,  3.0  Hz),  2.59  (ddd,  1H,  J  =  14.0,  9.5,  4.0  Hz)  ppm;
IR  (thin  film)  ν  3363,  1784,  1691,  1614,  1539,  1403,  1262,  1135,  1075,  833,  763  cm-1.
【０２３７】
【化１４】
2020105230.tif 000020
ＢＭＡ．１０：オキソン（４３６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、７．０当量）を、４．３ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの３：３：１混合物中のＯｓＣｌ３（Ｈ２Ｏ溶液中の３６ｍＭ、２８２ｍＬ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＮａ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に一度に添加した。穏やかなガスの発生が観察され、得られたオフホワイトの混合物懸濁液を、オキサゾリジノンＢＭＡ．９（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する前に２ｍｉｎ撹拌した。中身を４８ｈ激しく撹拌した。次いで、５ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の添加により反応をクエンチし、混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏおよび２０ｍＬのＥｔＯＡｃを含有する分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を１０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９２：８  ＣＨ２ＣＬ２／ＭｅＯＨ）により固体の残渣を精製して、白色の固形物としてＢＭＡ．１０（２８ｍｇ、４４％）を得た。TLC  Rf  =  0.21  (9:1
CH2Cl2/MeOH);  1H  NMR  (CD3CN,  500  MHz)  δ    7.80-7.76  (m,  4H),  7.01-6.95  (m,  4H),  6.51  (br  s,  2H),  6.07  (br  s,  1H),  4.83  (br  s,  1H),  4.46-4.40  (m,  2H),  4.32  (br  s,  1H),  4.12  (d,  1H,  J  =  6.0  Hz),  3.92
(d,  1H,  J  =  3.5  Hz),  3.83  (s,  3H),  3.81  (s,  3H),  3.81-3.75  (m,  1H),  3.44  (ddd,  1H,  J  =  12.0,  12.0,  2.0  Hz),  2.25  (1H,  signal  obscured  by  DHO),  1.84  (dd,  1H,  J  =  12.5,  7.5  Hz)  ppm;  IR  (thin  film)  
ν  3326,  3307,  1776,  1596,  1533,  1499,  1398,  1259,  1138,  1084  cm-1;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C24H28N6O10S2  624.1308  found  625.1359  (MH+).
【０２３８】
【化１５】
2020105230.tif 000021
ＢＭＡ．１１：ＢＭＡ．９（３０ｍｇ、５１．０μｍｏｌ）の２．５ｍＬの２：２：１
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液の氷冷溶液にＲｕＣｌ３（０．５３ｍｇ、２．５μｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、その後、固体のＮａＩＯ４（１３．１ｍｇ、６１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を０℃で４５ｍｉｎ撹拌し、次いで、２ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によりクエンチした。反応物を５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機画分を１０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカでのクロマトグラフィーによる単離物質の精製により、白色の固形物としてジオールＢＭＡ．１１（２３ｍｇ、７２％）が生じた。TLC  Rf  =  0.30  (9:1  CH2Cl2/MeOH);  1H  NMR  (CD3CN,  400  MHz)  δ    7.90  (br  s,  1H),  7.82-7.79  (m,  2H),  7.76-7.73  (m,  2H),  7.06-7.02
(m,  2H),  7.00-6.96  (m,  2H),  6.36  (br  s,  2H),  5.67  (br  d,  1H,  J  =
3.6  Hz),  4.57-4.52  (m,  1H),  4.31  (dd,  1H,  J  =  11.2,  5.6  Hz),  4.30-4.27  (m,  1H),  3.88-3.79  (m,  1H),  3.84  (s,  3H),  3.82  (s,  3H),  3.73-3.64  (m,  2H),  3.45-3.37  (m,  1H),  3.32-3.17  (m,  2H),  1.91-1.81  (m,  1H),
1.70-1.61  (m,  1H)  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3325,  1767,  1618,  1596,  1534,  1499,  1400,  1260,  1134,  1083  cm-1.  一般的な３ステッププロトコルを使
用してオキサゾリジノンＢＭＡ．１０をＳＴＸ誘導体ＢＭＡ．１４〜ＢＭＡ．１８に変換した。ＢＭＡ．１０のＢＭＡ．１４への転換に関する実験的詳細が代表的なものである。
【０２３９】
【化１６】
2020105230.tif 000022
ＢＭＡ．１２：ｔ−ブチル−６−アミノヘキシルカルバメート（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５．０当量）をＢＭＡ．１０（１６ｍｇ、２６．０μｍｏｌ）の１．３ｍＬのＴＨＦ溶液に添加した。混合物を４ｈ撹拌し、減圧下で濃縮し、単離物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（９４：６  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、無色の油としてＢＭＡ．１２（２２ｍｇ、９９％）を得た。TLC  Rf  =  0.30  (9:1  CH2Cl2/MeOH);  1H  NMR  (CD3CN,  500  MHz,  60  ℃)  δ    7.75  (dd,  4H,  J  =  9.0,  1.5
Hz),  6.98  (dd,  4H,  J  =  9.0,  2.5  Hz),  6.37  (br  s,  2H),  5.81  (br  s,  1H),  5.53  (br  s,  1H),  5.11  (br  s,  1H),  4.81  (br  s,  1H),  4.29  (br  d,  1H,  J  =  11.5  Hz),  4.13  (s,  1H),  4.03  (br  t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  3.94  (t,  1H,  J  =  3.5  Hz),  3.85  (s,  6H),  3.75  (dd,  1H,  J  =  12.0,  4.5  Hz),  3.67-3.63  (m,  1H),  3.58-3.50  (m,  2H),  3.07  (br  s,  2H),
2.99  (ddd,  2H,  J  =  6.5,  6.5,  6.5  Hz),  2.23-2.16  (m,  1H),  1.85-1.81
(m,  1H),  1.51-1.40  (m,  4H),  1.42  (s,  9H),  1.34-1.25  (m,  4H)  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3330,  2932,  1701,  1578,  1535,  1499,  1256,  1132,  1082  cm-1;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C35H52N8O12S2  840.3146  found  863.3033  (MNa+).
【０２４０】
【化１７】
2020105230.tif 000023
ＢＭＡ．１３：ＢＭＡ．１２（２３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を含有する１０ｍＬ丸底フラスコを氷浴に入れ、それにＢ（Ｏ２ＣＣＦ３）３（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中の０．５Ｍ溶液、１．６４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、３０当量）をゆっくりと添加した。得られた薄茶色の溶液を撹拌し、５ｈにわたって室温までゆっくりと温めた。この温度でさらに１４ｈの撹拌後、溶液を０℃まで冷却し、１．０ｍＬのＭｅＯＨの滴下により反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して油状の残渣を得た。未精製の生成物を約２ｍＬのＭｅＯＨに再溶解し、溶液を濃縮した。このプロセスを一度繰り返した。次いで、単離物質を１ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、Ｄｏｗｅｘ  １×８−２００（−ＯＨ形）の２×１０ｃｍカラムに通した。ｐＨ（＞７．５）により判定したところ生成物を含有する画分を採取し、１００ｍＬの１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。溶液を凍結乾燥して、白色の粉末としてＢＭＡ．１３（１２ｍｇ、９２％）を得た。1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ    4.77  (d,
1H,  J  =  1.2  Hz),  4.33  (d,  1H,  J  =  3.6  Hz),  4.26  (dd,  1H,  J  =  11.6,  9.2  Hz),  4.01  (dd,  1H,  J  =  11.6,  5.6  Hz),  3.81  (dd,  1H,  J  =
9.2,  5.6  Hz),  3.77  (ddd,  1H,  J  =  10.0,  10.0,  2.0  Hz),  3.67  (ddd,  1H,  J  =  18.8,  8.8,  1.6  Hz),  3.15-3.05  (m,  2H),  2.97  (dd,  2H,  J  =
7.6,  7.6  Hz),  2.46-2.36,  (m,  1H),  2.23  (ddd,  1H,  J  =  14.8,  8.4,  1.6  Hz),  1.68-1.61  (m,  2H),  1.52-1.45  (m,  2H),  1.41-1.31  (m,  4H)  ppm;
HRMS  (ES+)  calcd  for  C16H30N8O3  382.2441  found  383.2514  (MH+)
【０２４１】
【化１８】
2020105230.tif 000024
ＢＭＡ．１４：ＢＭＡ．１３（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の１．４ｍＬのＤＭＳＯ溶液に粉末状の３Åの分子ふるいを添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１２当量）およびピリジニウムトリフルオロアセテート（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７．５当量）の添加の前に懸濁液を２０ｍｉｎ撹拌した。白色の沈殿物が直ちに形成し、スラリーを１７ｈ激しく撹拌した。反応混合物の凍結乾燥により、固体の生成物が生じ、それを１ｍＬのＨ２Ｏに懸濁し、セライトの短パッドを通して濾過した。さらに２×１ｍＬのＨ２Ｏを使用して、物質を確実に定量的に移した。混ぜ合わせた濾液を凍結乾燥し、単離した固形物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｌｔｉｍａ  Ｃ１８、１０μｍ、１０×２５０ｍｍカラム、１４ｍｉｎにわたる２０：８０  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液→２７：７３  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍ  ＵＶ検出）により精製した。６ｍＬ／ｍｉｎの流量で、ＢＭＡ．１４は、７．１ｍｉｎの保持時間を有しており、凍結乾燥後に白色の粉末（１２ｍｇ、６３％）として単離した。1H  NMR  (D2O,  500  MHz)  δ    4.68  (s,  1H),  4.23  (dd,  1H,  J  =  11.5,  9.5  Hz),  3.97  (dd,  1H  J  =  11.5,  5.5  Hz),  3.78-3.74  (m,  2H),  3.52  (ddd,  1H,  J  =  18.5,  8.5,  1.5  Hz),  3.09-3.01  (m,
2H),  2.93  (dd,  2H,  J  =  6.4,  6.4  Hz),  2.38  (ddd,  1H,  J  =  14.0,  8.0,  2.0  Hz),  2.33-2.26  (m,  1H),  1.63-1.57  (m,  2H),  1.48-1.42  (m,  2H),
1.35-1.28  (m,  4H)  ppm;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C16H30N8O4  398.2390  found  399.2472  (MH+)
【０２４２】
【化１９】
2020105230.tif 000025
ＢＭＡ．１５：1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ    4.70  (s,  1H),  4.27  (dd,  1H,  J  =  11.6,  8.8  Hz),  3.99  (dd,  1H,  J  =  11.6,  5.2  Hz),  3.80-3.76  (m,  2H),  3.54  (dd,  1H,  J  =  7.6,  7.6  Hz),  3.11-3.04  (m,  2H),  2.39-2.30  (m,  2H),  1.45  (dd,  2H,  J  =  6.8,  6.8  Hz),  1.26-1.21  (m,  8H),  0.83
(t,  3H,  J  =  6.8  Hz)  ppm;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C17H31N7O4  397.2438
found  398.2505  (MH+).
【０２４３】
【化２０】
2020105230.tif 000026
ＢＭＡ．１６：1H  NMR  (D2O,  500  MHz)  δ    4.70  (s,  1H),  4.26  (dd,  1H,  J  =  11.5,  9.0  Hz),  3.99-3.95  (m,  1H),  3.80-3.75  (m,  2H),  3.66-3.60
(m,  1H),  3.54  (ddd,  1H,  J  =  18.0,  10.0,  1.5  Hz),  2.40  (ddd,  1H,  J  =  14.0,  8.0,  1.5  Hz),  2.34-2.28  (m,  1H),  1.09  (d,  6H,  J  =  7.0  Hz)  ppm;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C13H23N7O4  341.1812  found  342.1890  (MH+).
【０２４４】
【化２１】
2020105230.tif 000027
ＢＭＡ．１７：1H  NMR  (D2O,  500  MHz)  δ    4.69  (d,  1H,  J  =  1.5  Hz),
4.27  (dd,  1H,  J  =  12.0,  9.5  Hz),  3.97  (dd,  1H,  J  =  11.5,  5.0  Hz),  3.78-3.71  (m,  2H),  3.52  (dd,  1H,  J  =  9.0,  9.0  Hz),  3.08  (dd,  2H,  J  =  6.5,  6.5  Hz),  2.15  (t,  2H,  J  =  7.0  Hz),  1.55-1.49  (m,  2H),
1.49-1.43  (m,  2H),  1.31-1.23  (m,  2H)  ppm  (note:  1H  signals  for  C11
methylene  are  absent  due  to  exchange  with  D2O);  HRMS  (ES+)  calcd  for  C16H27N7O6  413.2023  found  414.2122  (MH+).
【０２４５】
【化２２】
2020105230.tif 000028
ＢＭＡ．１８：1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ    7.87  (d,  2H,  J  =  9.2  Hz),
7.85  (d,  2H,  J  =  9.2  Hz),  7.81  (dd,  2H,  J  =  8.0,  1.2  Hz),  7.73
(tt,  1H,  J  =  7.6,  1.6  Hz),  7.57  (t,  2H,  J  =  8.0  Hz),  4.64  (d,  1H,  J  =  1.2  Hz),  4.17  (dd,  1H,  J  =  11.6,  9.6  Hz),  3.96  (dd,  1H,  J  =  11.6,  4.8  Hz),  3.74-3.69  (m,  2H),  3.53  (dd,  2H,  J  =  5.2,  5.2  Hz),  3.41-3.34  (m,  3H),  2.34-2.26  (m,  2H)  ppm;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C26H30N8O6  550.2288  found  551.2388  (MH+).
【０２４６】
【化２３】
2020105230.tif 000029
ＢＭＡ．２０：ＢＭＡ．１３（２．５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の２４０μＬのｐＨ９．５緩衝液（０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３）およびＤＭＦの１：３混合物溶液に４−フルオロ安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１．６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。溶液を室温で５ｈ撹拌し、次いで、３０ｍＬの１．０Ｍ
ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物を凍結乾燥して固形物質を得て、それを逆相ＨＰＬＣ（Ａｌｔｉｍａ  Ｃ１８、１０μｍ、１０×２５０ｍｍカラム、３０ｍｉｎにわたる１０：９０  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液→４０：６０  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２５４ｎｍ  ＵＶ検出）により精製した。６ｍＬ／ｍｉｎの流量で、ＢＭＡ．２０は、１６．２ｍｉｎの保持時間を有しており、凍結乾燥後に白色の粉末（２．２ｍｇ、９６％）として単離した。1H  NMR  (D2O,  500
MHz)  δ    7.75-7.72  (m,  2H),  7.21-7.18  (m,  2H),  4.68  (s,  1H),  4.21
(dd,  1H,  J  =  12.0,  9.5  Hz),  3.84  (dd,  1H,  J  =  12.0,  5.5  Hz),  3.78-3.74  (m,  2H),  3.54-3.49  (m,  1H),  3.34  (dd,  2H,  J  =  7.0,  7.0  Hz),
3.10-3.03  (m,  2H),  2.40-2.26  (m,  2H),  1.61-1.55  (m,  2H),  1.48-1.43  (m,  2H),  1.38-1.28  (m,  4H)  ppm;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C23H33FN8O5  520.2558  found  521.2639  (MH+).
【０２４７】
【化２４】
2020105230.tif 000030
TLC  Rf  =  0.08  (9:1  CH2Cl2/MeOH);  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ    7.91  (d,  2H,  J  =  8.0  Hz),  7.81-7.75  (m,  4H),  7.43  (d,  2H,  J  =  8.4  Hz),
6.78  (br  s,  1H),  4.63  (br  s,  1H),  3.96  (s,  2H),  3.45  (q,  2H,  J  =  6.8  Hz),  3.11  (q,  2H,  J  =  6.4  Hz),  1.66-1.57  (m,  4H),  1.51-1.32  (m,  4H)  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3361,  3305,  2931,  2859,  1686,  1648,  1523,  1280,  1174,  932  cm-1.
【０２４８】
【化２５】
2020105230.tif 000031
ＢＭＡ．２３：ＢＭＡ．２２（４．０ｍｇ、４．１μｍｏｌ）の２００μＬのＭｅＣＮおよびｐＨ９．５緩衝液（ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３）の１：１混合物の撹拌溶液にビオチンＮＨＳエステル（２．１ｍｇ、６．２μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を６ｈ撹拌し、その後、２１μＬの１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で反応をクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。逆相ＨＰＬＣ（Ａｌｔｉｍａ  Ｃ１８、１０μｍ、１０×２５０ｍｍカラム、３０ｍｉｎにわたる、０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液を含有する２０：８０  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ→０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液を含有する８０：２０  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配流で溶離、２５４ｎｍ  ＵＶ検出）による、この単離物質の精製。６ｍＬ／ｍｉｎの流量で、ＢＭＡ．２３は、８．９ｍｉｎの保持時間を有しており、凍結乾燥後に白色の粉末（０．７１ｍｇ、２０％）として単離した。1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ    7.84  (s,  4H),  7.79  (d,  2H,  J  =  8.0  Hz),  7.46  (d,  2H,  J  =  7.6  Hz),
4.72  (s,  1H),  4.47  (dd,  1H,  J  =  7.6,  5.2  Hz),  4.40  (d,  2H,  J  =
6.0  Hz),  4.31-4.27  (m,  2H),  4.05  (dd,  1H,  J  =  12.0,  5.2  Hz),  3.83-3.74  (m,  2H),  3.56-3.49  (m,  1H),  3.39  (t,  2H,  J  =  6.8  Hz),  3.21-3.13  (m,  3H),  2.85  (dd,  1H,  J  =  12.8,  4.8  Hz),  2.63  (d,  1H,  J  =  13.2  Hz),  2.42-2.26  (m,  2H),  2.14  (t,  2H,  J  =  7.2  Hz),  1.65-1.57  (m,
4H),  1.55-1.44  (m,  4H),  1.39-1.26  (m,  6H)  ppm.
【０２４９】
【化２６】
2020105230.tif 000032
1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ    4.68  (s,  1H),  4.28  (dd,  1H,  J  =  11.6,  9.6  Hz),  3.96  (dd,  1H,  J  =  12.0,  5.2  Hz),  3.78  (ddd,  1H,  J  =  10.0,  10.0,  2.0  Hz),  3.77-3.74  (m,  1H),  3.54  (ddd,  1H,  J  =  18.4,  10.4,
2.8  Hz),  3.15  (s,  2H),  2.39  ddd,  1H,  J  =  14.4,  8.4,  2.0  Hz),  2.30  (ddd,  1H,  J  =  14.4,  10.0,  10.0  Hz),  1.00  (s,  3H)  ppm;  HRMS  (ES+)
calculated  for  C13H21N9O4  367.1717,  found  368.1789  (MH+).
【０２５０】
【化２７】
2020105230.tif 000033
ＢＭＡ．２５：ＢＭＡ．１３（２．６ｍｇ、２．５μｍｏｌ）の１２５μＬのｐＨ９．５緩衝液（０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３水溶液）の撹拌溶液にＯｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＮＨＳエステル（４．０ｍｇ、７．８μｍｏｌ、３当量）の１２５μＬのＭｅＣＮ溶液を添加した。混合物を室温で４ｈ撹拌し、次いで、３７．５μＬの１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。この溶液の減圧下での濃縮後、固形物質を逆相ＨＰＬＣ（Ａｌｔｉｍａ  Ｃ１８、１０μｍ、１０×２５０ｍｍカラム、３０ｍｉｎにわたる１０：９０  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液→４０：６０  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２５４ｎｍ  ＵＶ検出）により精製した。６ｍＬ／ｍｉｎの流量で、ＢＭＡ．２５は、２８．５ｍｉｎの保持時間を有しており、凍結乾燥後にオレンジ色の固形物（０．３７ｍｇ、１９％）として単離した。1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ    8.47  (d,  1H,  J  =  1.6  Hz),  8.10  (dd,  1H,  J  =  8.0,  1.6  Hz),  7.44  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.00  (s,  1H),  6.99  (s,  1H),  6.91  (s,  1H),  6.88  (s,  1H),  4.66  (s,  1H),  4.19  (dd,  1H,  J  =  11.6,  9.2  Hz),  3.95  (dd,  1H,  J  =  11.6,  5.2  Hz),  3.78-3.71  (m,  2H),  3.50  (dd,  1H,  J  =  18.4,  10.0  Hz),  3.43  (t,  2H,  J  =  6.8  Hz),  3.11-3.03  (m,  2H),  2.36  (ddd,  1H,  J  =  14.0,  8.4,  1.6  Hz),  2.28  (ddd,  1H,  J  =
14.0,  9.6,  9.6  Hz),  1.68-1.61  (m,  2H),  1.51-1.44  (m,  2H),  1.41-1.34
(m,  4H)  ppm;  HRMS  (ES+)  calculated  for  C37H38F2N8O10  792.2679  found  793.2753  (MH+).
【０２５１】
【化２８】
2020105230.tif 000034
ＢＭＡ．２６：ＢＭＡ．１３（７．０ｍｇ、６．７μｍｏｌ）の３４０μＬのＭｅＣＮ／ｐＨ９．５緩衝液（０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３水溶液）の１：１混合物の撹拌溶液にＣｙ５−ＮＨＳエステル（６．２ｍｇ、１０μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で４ｈ撹拌し、次いで、６８μＬの１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。この溶液の減圧下での濃縮後、固形物質を逆相ＨＰＬＣ（Ａｌｔｉｍａ  Ｃ１８、１０μｍ、１０×２５０ｍｍカラム、３０ｍｉｎにわたる、０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈを有する２０：８０  ＭｅＣＮ／Ｈ２０→０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈを有する５０：５０  ＭｅＣＮ／Ｈ２０の勾配流で溶離、２５４ｎｍ  ＵＶ検出）により精製した。６ｍＬ／ｍｉｎの流量で、ＢＭＡ．２６は、２６．０ｍｉｎの保持時間を有しており、凍結乾燥後に濃青色の固形物（１．０３ｍｇ、１８％）として単離した。1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  
8.01-7.94  (m,  2H),  7.50-7.47  (m,  2H),  7.41-7.37  (m,  2H),  7.24  (t,  4H,  J  =  7.6  Hz),  6.51  (t,  1H,  J  =  12.8  Hz),  6.23  (d,  1H,  J  =  2.4.  hz),  6.20  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  4.64  (d,  1H,  J  =  1.2  Hz),  4.10
(dd,  1H,  J  =  11.6,  9.2  Hz),  4.97  (t,  2H,  J  =  6.4  Hz),  3.81  (dd,
1H,  J  =  11.6,  5.6  Hz),  3.75  (ddd,  1H,  J  =  10.0,  10.0,  2.4  Hz),  3.69  (dd,  1H,  J  =  9.2,  6.0  Hz),  3.54  (s,  3H),  3.48  (dd,  1H,  J  =  18.0,  10.0  Hz),  3.00-2.93  (m,  4H),  2.37  (ddd,  1H,  J  =  14.0,  8.4,  2.4  Hz),  2.29  (ddd,  1H,  J  =  13.6,  10.4,  10.4  Hz),  2.15  (t,  2H,  J  =
6.4  Hz),  1.85-1.78  (m,  2H),  1.62  (s,  6H),  1.62  (s,  6H),  1.61-1.54  (m,  2H),  1.37-1.24  (m,  6H),  1.20-1.16  (m,  2H)  ppm;  HRMS  (ES+)  calculated  for  C48H67N10O5+  863.5290  found  430.7580  (MH+/2).
【０２５２】
【化２９】
2020105230.tif 000035
ＢＭＡ．２７：ＢＭＡ．１３のＭｅＣＮ／ｐＨ９．５緩衝液（０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３水溶液）の１：１混合物の撹拌溶液にＤＣＤＨＦ−ＮＨＳエステルを添加した。反応物を室温で３ｈ撹拌し、次いで、４０μＬの１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。この溶液の減圧下での濃縮後、固形物質を逆相ＨＰＬＣ（Ａｌｔｉｍａ  Ｃ１８、１０μｍ、１０×２５０ｍｍカラム、３０ｍｉｎにわたる、０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈを有する２０：８０  ＭｅＣＮ／Ｈ２０→０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈを有する８０：２０  ＭｅＣＮ／Ｈ２０の勾配流で溶離、２５４ｎｍ  ＵＶ検出）により精製した。６ｍＬ／ｍｉｎの流量で、ＢＭＡ．２７は、１４．６ｍｉｎの保持時間を有しており、凍結乾燥後に黒紫色の固形物（１．３ｍｇ、４４％）として単離した。1H  NMR  (D2O,  500  MHz)  δ  
7.73  (d,  1H,  J  =  16.5  Hz),  7.55  (d,  2H,  J  =  8.0  Hz),  6.82  (d,  2H,  J  =  8.5  Hz),  6.57  (d,  1H,  J  =  15.5  Hz),  4.68  (s,  1H),  4.20  (dd,  1H,  J  =  11.0,  11.0  Hz),  3.96  (dd,  1H,  J  =  10.5,  4.5  Hz),  3.78-3.73  (m,  2H),  3.53-3.48  (m,  3H),  3.08  (s,  3H),  3.01-2.99  (m,  4H),  2.38  (dd,  1H,  J  =  14.0,  5.6  Hz),  2.33-2.25  (m,  3H),  1.97-1.92  (m,  2H),  1.41-1.36  (m,  2H),  1.33-1.28  (m,  2H),  1.22-1.17  (m,  4H)  ppm.
【０２５３】
【化３０】
2020105230.tif 000036
ＷＨＰ．３：ＷＨＰ．１（１．５ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）の７００μＬのＭｅＣＮおよびｐＨ８．５緩衝液（０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４）の２：１混合物の溶液に３−マレイミドプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２．１ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。溶液を室温で４ｈ撹拌し、次いで、５０μＬの１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物を凍結乾燥して固形物質を得て、それを逆相ＨＰＬＣ（Ａｌｔｉｍａ  Ｃ１８、１０μｍ、１０×２５０ｍｍカラム、１４ｍｉｎにわたる２０：８０  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液→２７：７３  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍ  ＵＶ検出）により精製した。６ｍＬ／ｍｉｎの流量で、ＷＨＰ．３は、７．１ｍｉｎの保持時間を有しており、凍結乾燥後に白色の粉末（０．３８ｍｇ、２８％）として単離した。1H  NMR  (D2O,  500  MHz)  δ    6.81  (s,  2H),  4.60  (s,  1H),  4.31  (dd,  1H,  J  =  11.3,  9.5  Hz),  3.96  (dd,  1H,  J  =  12.0,  5.0  Hz),  3.81-3.76  (m,  2H),  3.75  (t,  2H,  J  =  6.0  Hz),  3.58-3.54  (m,  1H),  3.31-3.20  (m,
2H),  3.14  (t,  2H,  J  =  10.5Hz),  2.47  (t,  2H,  J  =  6.5  Hz),  2.41-2.29  (m,  2H)  ppm;  LRMS  (ES+)  calcd  for  C19H27N9O7  493.47  found  494.59  (MH+).
（実施例２）
本実施例は、ゴニオトキシン３（ＧＴＸ３）、例えば、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、および他のゴニオトキシンなどの他のサキシトキシン類似体の構造と同様の小分子のビスグアニジニウム構造を有する麻痺性貝毒素の合成により例示する、サキシトキシン類似体および関連する分子の合成経路を示す。したがって、２０種を超える公知の硫酸塩毒の任意のメンバー、ゴニオトキシン３（ＧＴＸ３）への第１の合成パスを以下に記載している（図９）。（以下を参照されたい。（ａ）Shimizu,  Y.、Buckley,  L.  J.、Alam,  M.、Oshima,  Y.、Fallon,  W.  E.、Kasai,  H.、Miura,  I.、Gullo,  V.  P.、Nakanishi,  K.  J.  Am.  Chem.  Soc.  １９７６年、９８巻、５４１４〜５４１６頁。
（ｂ）Boyer,  G.  L.、Schantz,  E.  J.、Schnoes,  H.  K.  J.  Chem.  Soc.、Chem.
Comm.  １９７８年、８８９〜８９０頁。（ｃ）Onodera,  H.、Satake,  M.、Oshima,
Y.、Yasumoto,  T.、Carmichael,  W.  W.  Natural  Toxins  １９９７年、５巻、１
４６〜１５１頁。ＧＴＸ２および３への不完全なアプローチは、Hannick,  S.  M.、Kishi,  Y.  J.  Org.  Chem.  １９８３年、４８巻、３８３３〜３８３５頁に記載されてい
る。）  ２−アミノイミダゾリン形成の酸化による方法に関する本発明者ら最近の開示後に、ＧＴＸ３中の５員環状グアニジンが本発明者らの合成分析の焦点となった。（Kim,  M.、Mulcahy,  J.  V.、Espino,  C.  G.、Du  Bois、J.  Org.  Lett.  ２００６年、８巻、１０７３〜１０７６頁を参照されたい。）この変換は、Ｒｈ結合グアニジンニトレン、Ｃ−Ｈおよびπ結合の両方を修飾することができる反応種の仲介を通して進行すると考えられている。ＧＴＸ３を作成するために、グアニジンナイトレノイドによるピロール核のアミノ化により、この技術の新規の応用例を提示した（図９）。図９は、ピロール酸化を例示しており、ＧＴＸ３への合成アプローチを強調している。そのような反応は、歪んだアジリジン３または双極子種４を介して発生することができ、Ｃ１０またはＣ１２での求核試薬によるその攻撃により、所望の三環式核が生成するであろう。（インドール誘導体との類似の酸化反応により双性イオン中間体の証拠が示される。Padwa,  A.、Flick,  A.  C.、Leverett,  C.  A.、Stengel,  T.  J.  Org.  Chem.  ２００４年、６９巻、６３７７〜６３８６頁を参照されたい。）この位置化学的課題にもかかわらず、そのような戦略により、ＧＴＸ問題がかなり控えめな二環式中間体１へと単純化される。このアプローチに従って、活性化イミンへのピロールの分子内付加を活用するであろうビスグアニジン１へのルートを考案した。前例は限られているが、必要な前駆体２がセリンから容易にアクセスされるため、このタイプのピクテ・スペングラー反応は速く評価することができる。
【０２５４】
ＧＴＸ３の合成は、１−セリンメチルエステルをアルデヒド５に変換する３ステップのシーケンスで開始する（図１０）。（Boger,  D.  L.、Patel,  M.  J.  Org.  Chem.  
１９８７年、５２巻、２３１９〜２３２３頁を参照されたい。）アリルアミンによるこのアルデヒドの縮合の後には、ＢＦ３・ＯＥｔ２による処理が続き、それにより、所望の閉環がもたらされ、＞２０：１ジアステレオ選択性を有するトランス置換尿素６を得る。（この中間体の修飾形態のＸ線結晶構造によりトランス立体化学帰属が確実となる。）反応速度支配下でこの生成物におけるＣ５／Ｃ６立体化学（ＧＴＸナンバリング）が確立されるとすれば、Ｃ６およびＮ７の置換基の間のアリル歪みを最小化する配座により、観察されたジアステレオ選択性を説明することができる。一連の４回の変換を介して必須のアミノ化前駆体７への前進６が効率的に実現され、注目すべきは、連続的アリル脱保護およびイソチオ尿素形成のための１ステッププロセスの開発である（ステップｅ、６→７、Ｔｃｅｓ＝ＳＯ３ＣＨ２ＣＣｌ３と比較されたい）。
【０２５５】
グアニジン７とのＲｈ触媒アミノ化反応の上首尾の適用により、ＧＴＸ３の三環式フレームは唯一の限定的事象として構築される。近位Ｃ６中心へのＣ−Ｈ挿入がピロール修飾と競合しないと考えられるため、この反応は化学選択的である。この変換において副生成物として生じる酢酸は、推定アジリジンに位置および立体選択的に付加し、反応混合物の１ＨＮＭＲ分析に基づいて唯一の生成物としてＮ，Ｏ−アセタール８をもたらす。（この物質のＳｉＯ２に対する不安定性は、おそらく、単離収率の低減に関与している。溶媒の選択は、このステップのパフォーマンスに対してかなりの実質的な影響を有し、ＣＨ２Ｃｌ２が、出発グアニジン７の完全な消費が観察される唯一の媒質である。）アセテートの攻撃がＣ１２の代わりにもっぱらＣ１０で発生するという事実にもかかわらず、単離した三環８は、ＧＴＸ３合成の完了のために適切に配置される。
【０２５６】
取扱および精製に対する８の安定性にはいくらかむらがあることが分かり、したがって、これにより、おそらく不安定なＮ，Ｏ−アセタール単位を低減するという決定が促される。この変換はＥｔ３ＳｉＨおよびＢＦ３・ＯＥｔ２を用いて円滑に実施され、Ｃ１１〜Ｃ１２アルケンを収率８１％で生じる。これらの条件下では、転位されたオレフィン生成物は検出されない。次いで、Ｃｌ３ＣＣ（Ｏ）ＮＣＯを使用して第一級カルバメートの導入を可能にする。（例えば、Kocovsky,  P.  Tetrahedron  Lett.  １９８６年、２７巻
、５５２１〜５５２４頁を参照されたい。）中間体９は、天然生成物中に存在する必要な炭素中心の全てを含有する。
【０２５７】
アルケン９を対応するα−ケトールに変換するための代替アプローチが検討されてきた。位置選択的ケトヒドロキシル化が所望の標的への最も迅速なルートをもたらすであろうが、そのような条件は未だ同定されていない。（ケトヒドロキシル化の前例については、Fleming,  J.  J.、McReynolds,  M.  D.、Du  Bois,  J.  J.  Am.  Chem.  Soc.  ２００７年、１２９巻、９９６４〜９９７５頁を参照されたい。）対照的に、２ｍｏｌ％のＯｓＯ４およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを使用するオレフィンジヒドロキシル化はかなり効率的であり、単一の立体異性体としてジオール１０をもたらす。分子モデルの分析は、９におけるアルケンのβ面がより露出しており、観察された選択性と一致していることを示している。Ｃ１１−ＯＨの保護は、シアン化ベンゾイルおよびＤＭＡＰを用いる高度に最適化された条件で実現される。他の、より一般的なアシル化剤（例えば、ＰｈＣ（Ｏ）Ｃｌ）は、３°アミンまたはピリジン塩基と組み合わせると、分離できない異性体のベンゾイル化物質の混合物を生じる。Ｃ１１にｔＢｕＭｅ２Ｓｉなどの他のブロック基を導入することは可能であるが、それらのより大きい立体的体積により、Ｃ１２アルコールのその後の酸化が防止される。１１により、デス・マーチンペルヨージナンを使用したＣ１２でのケトン形成が可能となる。（六価クロム、ＴＥＭＰＯおよびＤＭＳＯベースの酸化プロトコルは、ケトン１２を生成することなく出発原料を普遍的に消費した。）
単一の動作を介した１２における３つ全ての保護基の除去により、ビス−Ｃ３Ｆ７ＣＯ２−塩として単離される１１β−ヒドロキシサキシトキシンがもたらされる。この物質の分析データ（１ＨＮＭＲ、ＨＲＭＳ）は、文献中に存在するデータと整合している。（以下を参照されたい。（ａ）Wichmann,  C.  F.、Boyer,  G.  L.、Divan,  C.  L.、Schantz,  E.  J.、Schnoes,  H.  K.  Tetrahedron  Lett.  １９８１年、２２巻、１９４１
〜１９４４頁。（ｂ）Shimizu,  Y.、Kobayashi,  M.、Genenah,  A.、Oshima,  Y.  Tetrahedron  １９８４年、４０巻、５３９〜５４４頁。）  ＧＴＸ３の合成を完了するために、ＤＭＦ・ＳＯ３を酸掃去剤としての２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンと組み合わせて使用してＣ１１アルコールの選択的硫酸化を実現する。逆相ＨＰＬＣ後にＣ３Ｆ７ＣＯ２−付加物として純粋な毒素が得られる。この物質は、あらゆる点において、報告されている天然のＧＴＸ３の物理的性質と整合しており、異種発現したＮａV１．４
イオンチャネルにおける電気的伝達を約２０ｎＭのＩＣ５０値でブロックしている（報告されているＩＣ５０＝１３．２〜３３．５ｎＭ）。（以下を参照されたい。（ａ）Choudhary,  G.、Shang,  L.、Li,  X.、Dudley,  Jr.、S.  C.  Biophys.  J.  ２００２年、
８３巻、９１２〜９１９頁。（ｂ）Kao,  C.  Y.、Kao,  P.  N.、James-Kracke,  M.  R.、Koehn,  F.  E.、Wichmann,  C.  F.、Schnoes,  H.  K.  Toxicon  １９８５年、２
３巻、６４７〜６５５頁。）ＧＴＸ３をｐＨ＝８の水溶液中に静置すると、Ｃ１１でエピマー化が発生してＧＴＸ２が生じ、発表されている所見とやはり一致している（図１１）。（例えば、以下を参照されたい。（ａ）Shimizu,  Y.、Buckley,  L.  J.、Alam,  M.
、Oshima,  Y.、Fallon,  W.  E.、Kasai,  H.、Miura,  I.、Gullo,  V.  P.、Nakanishi,  K.  J.  Am.  Chem.  Soc.  １９７６年、９８巻、５４１４〜５４１６頁。（ｂ）Wichmann,  C.  F.、Boyer,  G.  L.、Divan,  C.  L.、Schantz,  E.  J.、Schnoes,  H.
K.  Tetrahedron  Lett.  １９８１年、２２巻、１９４１〜１９４４頁。）図１１は、静置すると発生するＣ１１でのエピマー化を例示している。
【０２５８】
ＧＴＸ３の合成の完了により、複素環構築のためのＲｈ触媒アミノ化の能力を強めながらこのファミリーのサキシトキシン類似体および関連する構造を調製するためのユニークな戦略的アプローチが提供される。（ブロモピロール由来の天然生成物を構築するためにグアニジンＣ−Ｈ挿入を利用する試みが記載されている。Wang,  S.、Romo,  D.  Angew.
Chem.  Int.  編２００８年、４７巻、１２８４〜１２８６頁を参照されたい。このフ
ァミリーの分子の最近の概説については、Kock,  M.、Grube,  A.、Seiple,  I.  B.、Baran,  P.  S.  Angew.  Chem.  Int.  編２００７年、４６巻、６５８６〜６５９４頁を
参照されたい。）
材料および方法。全ての試薬は、別段の定めのない限り商業的に得た。反応は、乾燥窒素の雰囲気下でオーブンで乾燥したガラス器具を使用して実施した。空気および湿気に敏感な液体および溶液は、シリンジまたはステンレス鋼カニューレを介して移した。有機溶液は、回転蒸発により減圧下（約２０トル）で濃縮した。ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン（ＰｈＭｅ）、およびベンゼンは、使用直前に活性化アルミナのカラムに通した。Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅシリカゲル６０（４０〜６３μＭ）での強制流動クロマトグラフィーを使用して、クロマトグラフィーによる生成物の精製を実現した。ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（２５０ｍｍ）で薄層クロマトグラフィーを実施した。蛍光消光により、ならびにエタノールアニスアルデヒド、過マンガン酸カリウム水溶液、またはモリブデン酸セリウムアンモニウム水溶液（ＣＡＭ）での染色により、出現したクロマトグラムの可視化を実現した。Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８、１０×２５０ｍｍ、１０μｍカラムと共にＶａｒｉａｎの器具を使用しながら、０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ緩衝液または１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯＯＨと共に溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを使用して高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）精製を実施した（前述の通り）。
【０２５９】
１Ｈおよび１３Ｃ、それぞれについて４００、５００または６００および１００、１２５または１５０ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ分光計で核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを取得し、残留溶媒信号を内部標準としている。１ＨＮＭＲのデータは、以下の通り記録している。化学シフト（δ、ｐｐｍ）、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項、ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｑｕｉｎｔ、五重項；ｓｅｐｔ、七重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード）、積分、カップリング定数（Ｈｚ）。１３Ｃのデータは、化学シフト（δ、ｐｐｍ）について報告している。赤外スペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｎｉｃｏｌｅｔ３００
ＦＴ−ＩＲ分光計でＮａＣｌ塩プレートを使用して薄膜として記録しており、吸収周波数で報告している。光学回転データは、Ｎａ  Ｄ線で作動するＪａｓｃｏ  ＤＩＰ−１０００デジタル旋光計で５０ｍｍセルに充填した試料から得た。高分解能質量スペクトルは、スタンフォード大学のＶｉｎｃｅｎｔ  Ｃｏａｔｅｓ財団質量分析研究所（Vincent  Coates  Foundation  Mass  Spectrometry  Laboratory  at  Stanford  University）か
ら得た。
【０２６０】
実験プロトコルおよび特性データ：
【０２６１】
【化３１】
2020105230.tif 000037
ＫＯｔＢｕ（４６．０ｇ、４０９．９ｍｍｏｌ、１．１当量）の１．２Ｌの１：１  Ｅｔ２Ｏ／ＴＨＦの氷冷溶液にピロール（２６．０ｍＬ、３７２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで温め、３０ｍｉｎ撹拌した。この後、過剰な固体のＣＯ２（約２００ｇ）をフラスコの頂部を介してゆっくりと添加し、激しい通気および反応温度の低下を引き起こした。反応器を室温の水浴中に入れ、フラスコの底部に固体のＣＯ２が残らなくなるまで静置した。３００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、中身を分液漏斗に移した。水層を採取し、有機相を３００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混ぜ合わせた水性抽出物を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＜１まで酸性化した。この水溶液に４００ｍＬのＥｔ２Ｏを次に添加し、中身を再び分液漏斗に移した。有機相を採取し、水相を２×４００ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固形物としてピロール−１−カルボン酸（３５．６ｇ、８６％）を得た。mp  114-116  ℃;  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  8.54  (br  s,  1H),  7.31  (t,
2H,  J  =  2.4  Hz),  6.31  (t,  2H,  J  =  2.4  Hz)  ppm.これは、文献において報告されているデータと整合していた。（Boger,  D.  L.、Patel,  M.「Activation  and  coupling  of  pyrrole-1-carboxylic  acid  in  the  formation  of  pyrrole  N-carbonyl  compounds--pyrrole-1-carboxylic  acid  anhydride.」Journal  of  Organic  Chemistry  １９８７年、５２巻、２３１９〜２３２３頁を参照されたい。）
【０２６２】
【化３２】
2020105230.tif 000038
ピロールカルボン酸（３５．６ｇ、３２３．３ｍｍｏｌ、２．０当量）の１．２５ＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に固体のジシクロヘキシルカルボジイミド（６８．３ｇ、３３１．１ｍｍｏｌ、２．０５当量）を一度に添加した。混合物を２０ｍｉｎ激しく撹拌した後、微粉砕されたＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（２５．２ｇ、１６１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６．７ｍＬ、２４２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の５５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２懸濁液を一度に添加した。混合物をさらに２２ｈ撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。フラスコおよび濾過ケークを冷ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、混ぜ合わせた濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：７：１→１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による単離物質の精製により、淡黄色の油として尿素ＪＶＭ．１（２２．９ｇ、６７％）が生じた。TLC  Rf  =  0.24  (1:1  hexanes/EtOAc);
1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ    7.30-7.26  (m,  2H),  7.11-7.05  (m,  1H),
7.24-7.21  (m,  2H),  4.67-4.64  (m,  1H),  4.03  (dd,  1H,  J  =  11.2,  4.0
Hz),  3.92  (dd,  1H,  J  =  11.6,  3.6  Hz),  3.73  (s,  3H)  ppm;  13C  NMR
(CDCl3,  100  MHz)  δ    171.4,  151.5,  119.0,  112.4,  62.7,  56.1,  53.1  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3371,  2953,  1741,  1685,  1548,  1529,  1475,  1357,  1306,  1216,  1076,  740  cm-1.
【０２６３】
【化３３】
2020105230.tif 000039
アルコールＪＶＭ．１（１６．３ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）の１１０ｍＬのＤＭＦ溶液にイミダゾール（６．８０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１．３当量）およびｔ−ＢｕＰｈ２ＳｉＣｌ（２０．６ｍｌ、８０．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を連続的に添加した。反応混合物を１４ｈ撹拌し、３００ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、次いで、２５０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。中身を分液漏斗に移し、有機相を採取し、２×２５０ｍＬのＨ２Ｏおよび１×２５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。エーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：１：０→４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による油状の残渣の精製により、淡黄色の油としてシリルエーテルＪＶＭ．２（３２．１ｇ、９３％）が生じた。TLC  Rf  =  0.51  (3:1  hexanes/EtOAc);
1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ    7.60-7.57  (m,  4H),  7.46-7.30  (m,  6H),
7.16  (dd,  2H,  J  =  2.4,  2.4  Hz),  6.41  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  6.29
(dd,  2H,  J  =  2.4,  2.4  Hz),  4.70  (ddd,  1H,  J  =  8.0,  2.4,  2.4  Hz),  4.20  (dd,  1H,  J  =  10.4,  2.4  Hz),  4.01  (dd,  1H,  J  =  10.4,  3.2  Hz),  3.79  (s,  3H),  1.05  (s,  9H)  ppm;  13C  NMR  (CDCl3,  100  MHz)  δ    170.5,  150.2,  135.4,  135.3,  132.6,  132.4,  130.00,  129.98,  127.85,  127.82,  118.4,  112.1,  64.2,  55.4,  52.7,  26.7,  19.2  ppm;  IR  (thin  film)  ν
3361,  2954,  2858,  1748,  1711,  1508,  1473,  1357,  1113,  736,  703  cm-1;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C25H30N2O4Si  450.1975  found  473.1869  (MNa+).
【０２６４】
【化３４】
2020105230.tif 000040
−９１℃まで冷却したメチルエステルＪＶＭ．２（１０．３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の２３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液にｉＢｕ２ＡｌＨ（２２．９ｍＬのＰｈＭｅ中の１．５０Ｍ溶液、３４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を１５ｍｉｎにわたって滴下した。混合物を−９１℃で４ｈ撹拌し、次いで、二回目分のｉＢｕ２ＡｌＨ（７．６ｍＬのＰｈＭｅ中の１．５０Ｍ溶液、１１．４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応物をさらに１．５ｈ撹拌し、次いで、３０ｍＬのＥｔＯＡｃのゆっくりとした添加によりこの温度でクエンチした。２２０ｍＬの１．０Ｍ酒石酸カリウムナトリウム水溶液および４４０ｍＬのＥｔＯＡｃを含有するＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに中身を注ぎ、３．５ｈ激しく撹拌した。この後、中身を分液漏斗に移した。有機相を採取し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得た。この物質を精製することなく直ちに使用して、光学純度の低下を最小化した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９：１→３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により純粋なアルデヒドの試料を得た。TLC  Rf  =  0.51  (3:1  hexanes/EtOAc);
1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ    9.72  (s,  1H),  7.63-7.57  (m,  4H),  7.52-7.36  (m,  6H),  7.21  (dd,  2H,  J  =  2.4,  2.4  Hz),  6.49  (br  d,  1H,  J
=  6.4  Hz),  6.35  (dd,  2H,  J  =  2.4,  2.4  Hz),  4.72-4.68  (m,  1H),  4.40  (dd,  1H,  J  =  11.2,  2.8  Hz),  4.12  (dd,  1H,  J  =  10.8,  3.6  Hz),  1.12  (s,  9H)  ppm.  ０℃まで冷却した未精製のアルデヒド（２２．９ｍｍｏｌ、収率１００％という仮定に基づいて）の２２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液にアリルアミン（１．７１ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０ｍｉｎにわたって室温まで温め、次いで、−７８℃まで冷却した。ＢＦ３・ＯＥｔ２（１０．２ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、３．５当量）を１０ｍｉｎにわたってこの溶液に滴下した。このプロセス後、中身を２３℃まで温めた。反応物を１ｈ撹拌し、次いで、２２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。中身を２０ｍｉｎ激しく撹拌し、４４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、分液漏斗に移した。有機相を採取し、水相を２×１４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：４：１→１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による油状の残渣の精製により、淡黄色の泡としてアミンＪＶＭ．３（５．９ｇ、２ステップにわたって５６％）が生じた。TLC  Rf  =  0.21  (1:1  hexanes/EtOAc);  [α]Na  -93.7°  (c  =  4.11,  CDCl3);  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ    7.61-7.55  (m,  4H),  7.43-7.31  (m,  6H),  7.28  (dd,  1H,  J  =  3.2,  1.6  Hz),  6.17  (dd,  1H,  J  =  3.2,  3.2  Hz),  6.11-6.09  (m,  1H),  5.88-5.78  (m,  2H),  5.18  (dd,  1H,  J  =  17.2,  1.6  Hz),  5.10  (dd,  1H,  J  =  10.4,  1.6  Hz),  3.96  (d,  1H,  J  =  3.2),  3.73  (ddd,  1H,  J  =  10.4,  6.8,  3.6  Hz),  3.60-3.52
(m,  2H),  3.30-3.17  (m,  2H),  1.02  (s,  9H)  ppm;  13C  NMR  (CDCl3,  100
MHz)  δ    149.6,  136.2,  135.41,  135.38,  132.7,  132.6,  129.80,  129.77,
128.8,  127.73,  127.69,  117.9,  116.5,  110.6,  110.4,  64.2,  58.2,  49.13,
49.07,  26.6,  19.0  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3247,  2931,  2858,  1716,  1428,  1113,  733,  703  cm-1;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C27H33N3O2Si  459.2342  found  482.2235  (MNa+).
【０２６５】
【化３５】
2020105230.tif 000041
アミンＪＶＭ．３（５．５０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルバルビツル酸（５．６１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を混ぜ合わせ、フラスコをＮ２で数分間スイープした。反応器に１２０ｍＬの脱酸素化ＣＨ２Ｃｌ２（３回の凍結／ポンプ／解凍サイクル）を添加した。反応混合物を８ｈ撹拌し、その後、１２５ｍＬのＮａ２ＣＯ３の１．０Ｍ水溶液およびイミデートＪＶＭ．４（３．８４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。二相混合物を２０ｍｉｎ撹拌し、次いで、２４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機相を採取し、水層を１×１２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：９：１→２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による油状の残渣の精製により、黄色の泡としてイソチオ尿素ＪＶＭ．５（８．１ｇ、９６％）が生じた。TLC  Rf  =
0.45  (3:2  hexanes/EtOAc);  [α]Na  -83.2°  (c  =  1.0,  MeOH);  1H  NMR  (C6D6,  400  MHz)  δ    8.35  (br  d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.64-7.56  (m,  4H),
7.41  (dd,  1H,  J  =  3.2,  1.6  Hz),  7.26-7.20  (m,  6H),  6.14  (br  s,  1H),  5.95  (dd,  1H,  J  =  3.2,  3.2  Hz),  5.31  (br  s,  1H),  5.02  (br  s,
1H),  4.50  (br  s,  2H),  3.33-3.24  (m,  2H),  2.83  (br  s,  1H),  1.82  (br  s,  3H),  1.09  (s,  9H)  ppm;  13C  NMR  (CDCl3,  100  MHz)  δ    170.5,  148.9,  135.50,  135.47,  132.3,  132.1,  130.3,  130.1,  128.0(2),  124.5,  119.3,  112.4,  111.6,  93.6,  78.6,  63.1,  57.7,  47.5,  26.8,  19.2,  14.7  ppm;
IR  (thin  film)  ν  3287,  2931,  2858,  1717,  1428,  1349,  1164,  1113,  738,  703  cm-1;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C28H33Cl3N4O5S2Si  702.0727  found  725.0629  (MNa+).
【０２６６】
【化３６】
2020105230.tif 000042
磁気撹拌子を含有する１００ｍＬ肉厚チューブにイソチオ尿素ＪＶＭ．５（１．９５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１．１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、５．０当量）、およびＮＨ３（２７ｍＬのＭｅＯＨ中の２．０Ｍ溶液、５４．０ｍｍｏｌ、１９．６当量）を充填した。該容器をＴｅｆｌｏｎ（登録商標）スクリューキャップで密封し、中身を６０℃で２４ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の固形物としてグアニジンＪＶＭ．６（１．６４ｇ、８８％）が生じた。TLC  Rf  =  0.37  (1:1  hexanes/EtOAc);  1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ    7.62-7.56  (m,  4H),  7.42-7.32  (m,  6H),  7.26-7.24  (m,  1H),  6.28-6.26  (m,  1H),  6.21  (dd,  1H,  J  =  3.2,  3.2  Hz),  5.46  (br  s,  1H),  4.62  (s,  2H),  3.80-3.76  (m,  1H),  3.66  (dd,  1H,  J  =  10.4,  4.8  Hz),  3.45  (dd,  1H,  J  =  10.0,  7.6  Hz),  0.99  (s,  9H)  ppm;  13C  NMR  (CD3OD,  100  MHz)  δ  
156.5,  150.2,  135.6,  135.5,  132.7,  132.5,  129.90,  129.87,  127.83,  127.81,  127.2,  117.9,  111.19,  111.14,  94.5,  78.2,  64.3,  57.4,  43.6,  26.2,
18.9  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3355,  2932,  2859,  2455,  1695,  1544,  1445,  1298,  1114,  1019,  848,  739  cm-1.
【０２６７】
【化３７】
2020105230.tif 000043
１００ｍＬ丸底フラスコにＴｃｅｓグアニジンＪＶＭ．６（４２２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ｅｓｐ）２（３３ｍｇ、４４μｍｏｌ、０．０７当量）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（４０４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＭｇＯ（１１４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、４．４当量）を充填した。混ぜ合わせた固形物に２５ｍＬのトルエンを添加した。得られた濃緑色の反応混合物を４０と４５℃の間で３ｈ加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのカラムに直接適用した。勾配溶離（ヘキサン→１：１
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、白色の固形物としてグアニジンＪＶＭ．７（２００ｍｇ、４３％）が生じた。TLC  Rf  =  0.41  (1:1  hexanes/EtOAc);  1H  NMR  (CD3OD,
400  MHz)  δ    7.63-7.60  (m,  4H).  7.47-7.37  (m,  6H),  6.44  (d,  1H,  J
=  2.0  Hz),  6.25  (d,  1H,  J  =  5.6  Hz),  6.07  (dd,  1H,  J  =  5.6,  2.0  Hz),  4.63  (s,  1H),  4.62  (s,  1H),  4.46  (d,  1H,  J  =  1.4  Hz),  3.65-3.60  (m,  1H),  3.48  (dd,  1H,  J  =  3.0,  6.0  Hz),  2.05  (s,  3H),  1.05
(s,  9H)  ppm;  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ    170.5,  157.9,  154.3,  135.79,  135.77,  133.4,  132.3,  132.2,  130.6,  130.5,  130.4,  128.36,  128.33,
94.1,  85.8,  83.6,  78.4,  63.9,  56.4,  55.7,  27.1,  21.5,  19.4  ppm;  IR
(thin  film)  ν  3345,  2932,  2859,  1685,  1612,  1428,  1114,  734,  703  cm-1.
【０２６８】
【化３８】
2020105230.tif 000044
−７８℃まで冷却したアリルアセテートＪＶＭ．（１７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１８８μＬ、．１７ｍｍｏｌ、５．０当量）の５．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（６８μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。反応内容物を室温までゆっくりと温め、３ｈ撹拌した。この後、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応をクエンチし、混合物を１５ｍｉｎ激しく撹拌した。中身を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を２×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン→２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による単離物質の精製により、白色の固形物としてオレフィンＪＶＭ．８（１２１ｍｇ、７７％）が生じた。TLC  Rf  =  0.22  (1:1  hexanes/EtOAc);  1H  NMR
(CD3OD,  400  MHz)  δ    7.64-7.60  (m,  4H),  7.46-7.38  (m,  6H),  6.15-6.12  (m,  1H),  5.92-5.89  (m,  1H),  4.60  (s,  2H),  4.43  (d,  1H,  J  =  1.2  Hz),  4.13  (ddd,  17.0,  2.2,  2.2  Hz,  3.81  (ddd,  1H,  J  =  17.0,  2.2,  2.2  Hz),  3.59-3.51  (m,  1H),  3.45  (dd,  1H,  J  =  7.2,  9.6  Hz),  1.04  (s,  9H)  ppm;  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ    157.8,  156.2,  135.82,  135.77,  132.5,  132.4,  131.3,  130.5,  130.4,  128.3,  128.2,  94.1,  84.3,  78.4,
64.0,  57.8,  57.3,  52.2,  (30.0),  27.1,  19.4  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3231,  2930,  1673,  1631,  1526,  1183,  1114,  732,  702  cm-1.
【０２６９】
【化３９】
2020105230.tif 000045
イソチオ尿素ＪＶＭ．５（６．６２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（８．６４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、３．７当量）の１９．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液にエチルトリフルオロメタンスルホネート（７．３ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。反応器をガラス栓で密封し、溶液を３７℃まで温め、１４ｈ撹拌した。この後、反応物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の添加により希釈し、５７０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を含有するＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに移した。二相混合物を１２ｈ激しく撹拌し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を２×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：１：０→３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による油状の残渣の精製により、黄色の泡としてイソ尿素ＪＶＭ．９（５．３０ｇ、７７％）が生じた。TLC  Rf  =  0.34  (3:1  hexanes/EtOAc);  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ    8.08  (d,
1H,  J  =  8.8  Hz),  7.65-7.58  (m,  4H),  7.43-7.30  (m,  6H),  7.03  (dd,  1H,  J  =  3.2,  1.6  Hz),  6.35  (dd,  1H,  J  =  3.2,  0.8  Hz),  6.19  (dd,  1H,  J  =  3.2,  3.2  Hz),  5.38  (dd,  1H,  J  =  8.6,  3.4  Hz),  4.62  (s,  2H),  4.36-4.19  (m,  2H),  4.02  (ddd,  1H,  J  =  7.6,  3.8,  3.8  Hz),  3.75  (dd,  1H,  J  =  10.2,  4.0  Hz),  3.25  (dd,  1H,  J  =  10.2,  8.2  Hz),  2.50
(s,  3H),  1.35  (t,  3H,  J  =  7.0  Hz),  1.04  (s,  9H)  ppm;  13C  NMR  (CDCl3,  100  MHz)  δ    170.6,  146.7,  135.5,  135.4,  132.8,  132.7,  129.8,  129.7,  127.7,  127.6,  125.2,  117.0,  111.0,  110.4,  93.6,  78.4,  63.4,  62.8,  60.8,  47.7,  26.6,  19.1,  14.5,  14.0  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3289,  2932,  2858,  1669,  1561,  1428,  1333,  1160,  1113,  732  cm-1;  HRMS  (ES+)
calcd  for  C30H37Cl3N4O5S2Si    730.1040  found  753.0940  (MNa+).
【０２７０】
【化４０】
2020105230.tif 000046
磁気撹拌子を含有する１００ｍＬ肉厚チューブにイソ尿素ＪＶＭ．９（１．９８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、４．８当量）、およびＮＨ３（４０ｍＬのＭｅＯＨ中の２．０Ｍ溶液、８０．０ｍｍｏｌ、２９．５当量）を充填した。該容器をＴｅｆｌｏｎ（登録商標）スクリューキャップで密封し、中身を７０℃で２４ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物の１ＨＮＭＲ分析により、該物質がその後の使用に十分な純度であったことが示された。
【０２７１】
未精製のグアニジンを１３．０ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２．３６ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。次いで、溶液を０℃まで冷却し、ニートなＣＦ３ＣＯ２Ｅｔ（９６６μＬ、８．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。中身を室温まで温め、２４ｈ撹拌した。この後、追加分のｉＰｒ２ＮＥｔ（２．３６ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＣＦ３ＣＯ２Ｅｔ（９６６μＬ、８．１２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物の２４ｈの撹拌後、全ての揮発物を減圧下で除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン→２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃによる単離生成物の精製により、白色の固形物としてジグアニジンＪＶＭ．１０（１．６４ｇ、７９％）が生じた。TLC  Rf  =  0.43  (2:1  hexanes/EtOAc);  1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ    7.58-7.52  (m,  5H),  7.42-7.23  (m,  6H),  6.40-6.38  (m,  1H),  6.30  (dd,  1H,  J  =  3.2,  3.2  Hz),  5.41  (br  s,  1H),  4.64  (d,  1H,  J  =  11.2  Hz),  4.60  (d,  1H,  J  =  11.2  Hz),  4.07  (ddd,  1H,  J  =  5.2,  5.2,  2.4  Hz),  3.78-3.66  (m,  2H),  0.94  (s,  9H)  ppm;  13C  NMR  (CDCl3,  100  MHz)  δ    169.2  (q,  J  =  36.4  Hz),  155.9,  154.6,  135.54,  135.50,  132.13,  132.10,  130.3  (2H),  128.1  (2H),  125.0,  120.1,  116.4  (d,  J  =  284  Hz),  114.5,  113.2,  94.0,  78.3,  63.5,  57.2,  43.7,  26.8,  19.1
ppm;  IR  (thin  film)  ν  3448,  3351,  1645,  1535,  1261,  1202,  1116,  855,  736,  702  cm-1.
【０２７２】
【化４１】
2020105230.tif 000047
５０ｍＬ丸底フラスコにＴｃｅｓ−グアニジンＪＶＭ．１０（１３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ｅｓｐ）２（６．５ｍｇ、８．６μｍｏｌ、０．０５当量）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＭｇＯ（３１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、４．５当量）を充填した。混ぜ合わせた固形物に６．８ｍＬのトルエンを添加した。得られた濃緑色の反応混合物を４２℃で３ｈ加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのカラムに直接適用した。勾配溶離（ヘキサン→１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、白色の固形物としてグアニジンＪＶＭ．１１（７４ｍｇ、５２％）が生じた。TLC  Rf  =  0.39  (3:2  hexanes/EtOAc);  1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ    7.63-7.56  (m,  4H),  7.48-7.39  (m,  6H),  6.80  (dd,  1H,  J  =  2.0,  0.8  Hz),  6.31  (dd,  1H,  J  =  6.0,  0.4  Hz),  6.09  (dd,  1H,  J  =  6.0,  2.0  Hz),  4.65  (d,  1H,  J  =  11.2  Hz),  4.62  (d,  1H,  J  =  11.2
Hz),  4.33  (d,  1H,  J  =  2.8  Hz),  3.86-3.82  (m,  1H),  3.74  (dd,  1H,  J  =  10.4,  4.4  Hz),  3.51  (dd,  1H,  J  =  7.6,  10.4  Hz),  2.07  (s,  3H),
1.01  (s,  9H);  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ    169.8,  168.1  (q,  J  =
36.5  Hz),  159.1,  157.7,  135.55,  135.52,  132.5,  131.9,  131.7,  130.6,  130.5,  130.4,  128.2,  128.1,  116.6  (d,  J    =  285.0  Hz),  93.7,  84.7,  81.4,  78.2,  63.4,  57.0,  55.8,  26.7,  20.9,  19.1  ppm;  IR  (thin  film)  ν
3282,  2933,  2860,  1743,  1622,  1429,  1351,  1150,  1017,  853,  703  cm-1.
【０２７３】
【化４２】
2020105230.tif 000048
−７８℃まで冷却したアリルアセテートＪＶＭ．１１（３５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（６８８μＬ、４．２６ｍｍｏｌ、１０．０当量）の９．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（２１６μＬ、１．７０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応内容物をゆっくりと０℃まで温め、この温度で３ｈ撹拌した。この後、１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応をクエンチした。得られた二相溶液を１５ｍｉｎ激しく撹拌した。次いで、混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン→２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による単離物質の精製により、白色の固形物としてオレフィンＪＶＭ．１２（２５１ｍｇ、７３％）が生じた。TLC  Rf  =  0.45  (1.5:1  hexanes/EtOAc);  );  1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ    7.64-7.57  (m,  4H),  7.48-7.37  (m,  6H),  6.17  (ddd,  1H,  J  =  6.0,  2.0,  2.0  Hz),  5.93  (ddd,  1H,  J  =  6.0,  2.0,  2.0  Hz),  4.62  (d,  1H,  J  =  11.2  Hz),  4.59  (d,  1H,  J  =  11.2  Hz),  4.35  (m,  2H),  4.09  (ddd,  17.0,  2.2,  2.2  Hz,  3.81-3.77  (m,  1H),  3.71  (dd,  1H,  J  =  11.2,  5.2  Hz),
3.54  (dd,  1H,  J  =  11.2,  8.4  Hz),  1.01  (s,  9H)  ppm;  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ  167.8  (q,  J  =  35.6  Hz),  160.2,  157.8,  135.79,  135.77,  132.2,  132.1,  131.9,  130.50,  130.48,  128.3  (2H),  127.1,  116.8  (d,  J
=  285  Hz),  93.9,  82.4,  78.4,  63.7,  59.1,  56.1,  53.9,  26.9,  19.3  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3286,  2933,  1634,  1569,  1429,  1114,  907,  736  cm-1.
【０２７４】
【化４３】
2020105230.tif 000049
磁気撹拌子を含有する１００ｍＬ肉厚チューブにイソ尿素ＪＶＭ．９（３．９８ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（２．１０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、５．０当量）、およびＮＨ３（３２ｍＬのＭｅＯＨ中の２．０Ｍ溶液、６４．０ｍｍｏｌ、１１．８当量）を充填した。該容器をＴｅｆｌｏｎ（登録商標）スクリューキャップで密封し、中身を７０℃で２４ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→３：１７  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による単離物質の精製により、白色の泡としてジグアニジンＪＶＭ．１３（３．３８ｇ、８５％）が生じた。TLC  Rf  =  0.31  (6:1  EtOAc/MeOH);  1H  NMR  (CD3OD,  500  MHz)  δ    7.56-7.61  (m,  4H),  7.36-7.45  (m,  7H),  6.45  (d,  1H,  J  =  3.4  Hz),  6.42  (dd,  1H,  J  =  3.4,  3.4  Hz),  5.44  (bs,  1H),  4.61  (d,  1H,  J  =  2.5  Hz),  3.91-3.95  (m,  1H),  3.70  (dd,  1H,  J  =  10.8,  4.5  Hz),  3.60  (dd,  1H,  J  =  10.6,  5.8  Hz),  1.91  (s,  3H),  0.96  (s,  9H)  ppm;  13C  NMR  (CD3OD,  125  MHz)  δ    157.7,  151.9,  136.73,  136.72,  133.59,  133.47,  131.2  (2H),  129.09,  129.08,  128.5,  119.2,  115.5,  114.2,  95.7,  79.3,  65.3,  57.6,  44.8,  27.4,  20.0  ppm;  IR  (thin  film)  ν
2932,  1699,  1627,  1542,  1427,  1330,  1184,  1114,  1019,  846,  703  cm-1.
【０２７５】
【化４４】
2020105230.tif 000050
−２０℃まで冷却したジグアニジンＪＶＭ．１３（３．２４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の４４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（１．５４ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）および塩化トリクロロアセチル（５７２μＬ、５．１０ｍｍｏｌ、１．１５当量）を連続的に添加した。反応混合物を−２０℃で１ｈ撹拌し、次いで、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。二相の中身を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：１：０→３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による単離物質の精製により、白色の固形物としてグアニジンＪＶＭ．１４（３．１４ｇ、８９％）が生じた。TLC  Rf  =  0.43  (2:1  hexanes/EtOAc);  mp  174-176  ℃;  [α]Na  -51.6°
(c  =  0.71,  MeOH);  1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ    7.59  (dd,  1H,  J  =
3.2,  1.6  Hz),  7.58-7.53  (m,  4H),  7.40-7.32  (m,  6H),  6.40-6.37  (m,  1H),  6.28  (dd,  1H,  J  =  3.2,  3.2  Hz),  5.42  (br  s,  1H),  4.65  (d,  1H,
J  =  11.2  Hz),  4.61  (d,  1H,  J  =  11.2  Hz),  4.12  (ddd,  1H,  J  =  5.2,  5.2,  2.4),  3.75-3.66  (m,  2H),  0.93  (s,  9H)  ppm;  13C  NMR  (CD3OD,  125  MHz)  δ    173.9,  157.5,  155.5,  136.57,  136.55,  133.4,  133.3,  131.0(2),  128.96,  128.92,  127.3,  120.5,  114.0,  113.4,  97.3,  95.5,  79.2,  65.4,  58.2,  44.9,  27.2,  19.8  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3464,  3358,  2931,  2859,  1603,  1589,  1363,  1212,  1115,  840,  739  cm-1;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C29H32Cl6N6O5SSi  814.0055  found  836.9949  (MNa+).
【０２７６】
【化４５】
2020105230.tif 000051
２００ｍＬ丸底フラスコにＴｃｅｓグアニジンＪＶＭ．１４（１．６７５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ｅｓｐ）２（７８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１．６５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＭｇＯ（３７２ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ、４．５当量）を充填した。混ぜ合わせた固形物に８１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。フラスコをガラス栓で密封し、得られた濃緑色の反応混合物を４２℃で２．５ｈ加熱した。この後、懸濁液を小さいセライトのパッドを通して濾過した。フラスコおよび濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。混ぜ合わせた濾液に８０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３／飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の１：１溶液を添加した。次いで、混合物を分液漏斗に移し、有機層採取し、水相を２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：１：０→２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による油状の残渣の精製により、白色の固形物として所望の三環ＪＶＭ．１５（１．１２ｇ、６２％）が生じた。TLC  Rf  =  0.27  (2:1  hexanes/EtOAc);  1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ    7.64-7.58  (m,  4H),  7.47-7.40  (m,  6H),  6.86  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  6.32  (d,
1H,  J  =  6.0  Hz),  6.10  (dd,  1H,  J  =  5.8,  2.2  Hz),  4.67  (d,  1H,  J  =  11.2  Hz),  4.63  (d,  1H,  J  =  11.0  Hz),  4.36  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  3.86  (ddd,  1H,  J  =  8.0,  4.4,  2.4  Hz),  3.73  (dd,  1H,  J  =  10.4,
4.4  Hz),  3.51  (dd,  1H,  J  =  10.6,  7.8  Hz),  2.09  (s,  3H),  1.02  (s,
9H)  ppm;  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ    172.6,  169.6,  158.8,  157.4,
135.52,  135.50,  132.4,  131.8,  131.7,  130.6,  130.4,  130.3,  128.17,  128.13,  95.8,  93.7,  85.2,  81.4,  78.2,  63.6,  56.8,  55.7,  26.8,  21.1,  19.1
ppm;  IR  (thin  film)  ν  3286,  2932,  2859,  1742,  1624,  1574,  1374,  1179,  1088,  1015,  909,  831,  735,  703  cm-1;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C31H34Cl6N6O7SSi  872.0110  found  895.0004  (MNa+).
【０２７７】
【化４６】
2020105230.tif 000052
−７８℃まで冷却したアリルアセテートＪＶＭ．１５（１．０２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（９４０μＬ、５．８２ｍｍｏｌ、５．０当量）の２４．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（３３９μＬ、２．６８ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。反応内容物を室温までゆっくりと温め、１．５ｈ撹拌した。この後、４０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応をクエンチした。得られた二相溶液を１５ｍｉｎ激しく撹拌した。次いで、混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン→２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による単離物質の精製により、白色の固形物としてオレフィンＪＶＭ．１６（７９２ｍｇ、８３％）が生じた。TLC  Rf
=  0.48  (2:1  hexanes/EtOAc);  1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ    7.65-7.59  (m,  4H),  7.46-7.37  (m,  6H),  6.17  (ddd,  1H,  J  =  6.0,  1.8,  1.8  Hz),  5.95  (ddd,  1H,  J  =  6.0,  2.2,  2.2  Hz),  4.63  (d,  1H,  J  =  11.2  Hz),
4.60  (d,  1H,  J  =  11.2  Hz),  4.37  (ddd,  1H,  J  =  17.0,  2.2,  2.2  Hz),  4.32  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  4.17  (ddd,  1H,  J  =  17.0,  2.0,  2.0  Hz),  3.82  (ddd,  1H,  J  =  8.0,  4.4,  2.0  Hz),  3.70  (dd,  1H,  J  =10.6,  4.8  Hz),  3.55  (dd,  1H,  J  =  10.6,  8.0  Hz),  1.02  (s,  9H)  ppm;  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ    172.4,  159.7,  157.7,  135.6(2),  131.9(2),  131.7,  130.3(2),  128.1(2),  127.0,  96.3,  93.8,  82.3,  78.2,  63.8,  58.3,  55.8,  53.8,  26.8,  19.1  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3281,  2933,  2859,  1631,  1565,  1377,  1179,  1113,  908,  840,  734  cm-1;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C29H32Cl6N6O5SSi  814.0055  found  836.9951  (MNa+).
【０２７８】
【化４７】
2020105230.tif 000053
−７８℃まで冷却したオレフィンＪＶＭ．１６（２０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の５．０ｍＬのＴＨＦ溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（３０５μＬのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．３０５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を０℃まで温め、この温度で２０ｍｉｎ撹拌した。この後、５．０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応をクエンチした。中身を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この物質は、１ＨＮＭＲ分析により純度が適切であると考えられ、その後の反応において直ちに使用した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（２：１→１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により純粋な脱シリル化アルコールの試料を得た。TLC  Rf  =  0.33  (1:2  hexanes/EtOAc);  1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ  
6.28  (ddd,  1H,  J  =  6.2,  2.0,  2.0  Hz),  6.08  (ddd,  1H,  J  =  6.2,  2.2,  2.2  Hz),  4.67  (d,  1H,  J  =  11.2  Hz),  4.64  (d,  1H,  J  =  11.2  Hz),  4.43  (m,  2H),  4.35  (d,  1H,  J  =  2.8  Hz),  3.69-3.63  (m,  2H),  3.57
(dd,  1H,  J  =  12.4,  8.4  Hz)  ppm;  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ    172.3,  159.4,  157.9,  130.9,  127.4,  96.5,  94.1,  83.1,  78.4,  61.7,  55.5,  55.2,  54.5  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3289,  1616,  1562,  1379,  1175,  905,
841,  730  cm-1.
−２０℃まで冷却した未精製のアルコールの１０．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液にトリクロロアセチルイソシアネート（５０８μＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．５Ｍ溶液、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−２０℃で１５ｍｉｎ撹拌し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。中身を分液漏斗に移し、有機層を採取した。水層を２×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濾過および濃縮した。単離物質を１０．０ｍＬのＭｅＯＨに再溶解し、溶液を１２ｈ撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン→１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による油状の残渣の精製により、白色の固形物としてカルバメートＪＶＭ．１７（１２１ｍｇ、２ステップにわたって７６％）が生じた。TLC  Rf  =  0.18  (1:2  hexanes/EtOAc);  1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ    6.32  (ddd,  1H,  J  =  6.2,  2.0,  2.0  Hz),  6.04  (ddd,  1H,  J  =  6.2,  2.2,  2.2  Hz),  4.64  (d,  1H,  J  =  11.2  Hz),  4.61  (d,  1H,  J  =  11.2  Hz),  4.44  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  4.43-4.40  (m,  2H),  4.15-4.03  (m,  2H),  3.86  (ddd,  1H,  J  =  7.4,  4.8,  2.4
Hz)  ppm;  13C  NMR  (CD3OD,  125  MHz)  δ    172.9,  161.3,  159.0,  158.6,
131.7,  129.0,  97.7,  95.5,  83.3,  79.4,  64.3,  60.5,  55.0,  54.7  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3292,  2951,  2457,  1723,  1617,  1565,  1494,  1341,  1175,  1086,  895,  842,  752  cm-1;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C14H15Cl6N7O6S  618.8936  found  641.8830  (MNa+).
【０２７９】
【化４８】
2020105230.tif 000054
オレフィンＪＶＭ．１７（１１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の４．０ｍＬのＴＨＦ溶液にＮメチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＯｓＯ４（２４μＬの４％水溶液、３．８μｍｏｌ、０．０２当量）を連続的に添加した。反応混合物を１２ｈ撹拌し、次いで、４ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によりクエンチした。中身を８ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を２×４ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：２：１→０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による油状の残渣の精製により、白色の固形物としてジオールＪＶＭ．１８（１０２ｍｇ、８２％）が生じた。TLC  Rf  =  0.33  (neat  EtOAc);
1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ    4.63  (s,  2H),  4.56  (d,  1H,  J  =  2.8
Hz),  4.54  (ddd,  1H,  J  =  7.6,  7.6,  4.0  Hz),  4.21-4.14  (m,  2H),  3.98  (dd,  1H,  J  =  11.6,  8.0  Hz),  3.95  (d,  1H,  J  =  4.0  Hz),  3.79  (ddd,  1H,  J  =  7.2,  6.0,  2.8  Hz),  3.45  (dd,  1H,  J  =  11.6,  7.6  Hz)  ppm;  13C  NMR  (CD3OD,  125  MHz)  δ    171.6,  160.4,  158.2,  157.8,  96.7,  94.3,  80.7,  78.2,  76.1,  67.9,  63.0,  55.7,  53.4,  50.0  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3299,  2985,  1711,  1618,  1567,  1376,  1321,  1177,  1088,  902,  845,  760  cm-1;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C14H17Cl6N7O8S  652.8990  found  675.8892  (MNa+).
【０２８０】
【化４９】
2020105230.tif 000055
シアン化ベンゾイル（１．６４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．１Ｍ溶液、０．１６４ｍｍｏｌ、１．１当量）をジオールＪＶＭ．１８（９８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７２．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、４．０当量）の６．０ｍＬの３：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＣＮ混合物の−７８℃溶液に滴下した。反応物を−７８℃で１．５ｈ撹拌し、次いで、５０μＬのＭｅＯＨでクエンチした。中身を１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を２×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン→１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による油状の残渣の精製により、白色の固形物としてベンゾエートＪＶＭ．１９（７８ｍｇ、６９％）が生じた。1H  NMR  (CD3OD,  400
MHz)  δ    8.12-8.09  (m,  2H),  7.66-7.61  (m,  1H),  7.53-7.48  (m,  2H),  5.61  (ddd,  1H,  J  =  8.4,  7.6,  4.0  Hz),  4.67  (d,  1H,  J  =  10.8),  4.64  (d,  1H,  J  =  10.8  Hz),  4.63  (d,  1H,  J  =  3.2  Hz),  4.40  (d,  1H,  J  =  4.0  Hz),  4.29-4.15  (m,  3H),  3.85  (ddd,  1H,  J  =  8.4,  5.2,  2.8  Hz),  3.77  (dd,  1H,  J  =  11.8,  7.4  Hz)  ppm;  13C  NMR  ((CD3)2CO,  100  MHz)  δ    171.0,  165.5,  160.0,  158.1,  156.15,  133.5,  129.8,  129.5,  128.6,  94.4,  81.0,  77.9,  74.3,  71.0,  62.5,  54.4,  53.1,  47.9  ppm;  IR  (thin  film)  ν  3294,  2985,  1715,  1620,  1274,  1177,  902,  846,  760,  716  cm-1.
【０２８１】
【化５０】
2020105230.tif 000056
ベンゾエートＪＶＭ．１９（１２．７ｍｇ、１６．７μｍｏｌ）の７００μＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液にデス・マーチンペルヨージナン（１０．９ｍｇ、２６．０μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を２０ｍｉｎ撹拌し、次いで、７００μＬの１：１  飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によりクエンチした。二相混合物を１０ｍｉｎ激しく撹拌し、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を１×１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をシリカゲルのカラムに直接適用した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン→１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の固形物としてＪＶＭ．２０（１０ｍｇ、７８％）が生じた。1H  NMR  ((CD3)2CO,  400  MHz)  δ    9.44  (br  s,
1H),  8.20-8.17  (m,  2H),  7.70-7.65  (m,  1H),  7.56-7.50  (m,  2H),  6.76  (br  s,  1H),  6.65  (br  s,  1H),  6.00  (br  s,  2H),  5.72  (dd,  1H,  J  =  8.6,  7.0  Hz),  4.87  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  4.61  (s,  2H),  4.35  (dd,  1H,  J  =  12.2,  8.6  Hz),  4.28-4.25  (m,  2H),  4.08  (m,  1H),  3.62  (dd,  1H,  J  =  12.2,  7.2  Hz)  ppm;  13C  NMR  ((CD3)2CO,  100  MHz)  δ    171.0,  165.9,  160.2,  158.6,  156.2,  133.7,  130.0,  129.2,  128.5,  98.4,  96.8,  94.4,  80.6,  77.9,  73.6,  62.6,  54.9,  53.7,  47.5  ppm;  IR  (thin  film)  ν
3286,  1714,  1618,  1566,  1318,  1274,  1175,  1088,  1016,  903  cm-1.
【０２８２】
【化５１】
2020105230.tif 000057
ジオールＪＶＭ．２０（５．８ｍｇ、７．６μｍｏｌ）の２．０ｍＬのＭｅＯＨ溶液に５０μＬのＣＦ３ＣＯ２Ｈを添加した。反応物を３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇの１０ｗｔ．％、０．０２１ｍｍｏｌ、２．７５当量）を添加した。反応器を高圧Ｐａｒｒボンベ中に入れ、それを密封し、Ｈ２ガス（８００ｐｓｉ）で６回フラッシュした。該ボンベをＨ２で８００ｐｓｉまで加圧し、中身をこの圧力で１２ｈ撹拌した。この後、該ボンベをベントし、反応混合物をＦｉｓｈｅｒの０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを通して濾過した。フラスコおよびフィルターを２ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残渣を１．０ｍＬのＮＨ３の２．０Ｍ  ＭｅＯＨ溶液に溶解した。この溶液の１５ｍｉｎの撹拌後、全ての揮発物を減圧下で除去した。単離物質を直ちに２．０ｍＬの０．５Ｍ  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液溶液に溶解し、２４ｈ撹拌した。減圧下でのこの溶液の濃縮により、薄膜として生成物が生じ、それを逆相ＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８、１０μＭ、１０×２５０ｍｍカラム、２０ｍｉｎにわたる１：９９→３０：７０  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍ
ＵＶ検出）により精製した。６ｍＬ／ｍｉｎの流量で、１１β−ＯＨ−ＳＴＸは、１３．７〜１５．５ｍｉｎの間の保持時間を有しており、白色の吸湿性固形物（４．６ｍｇ、８３％）として単離した。1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ    4.80  (1H),  4.45  (dd,
1H  J  =  8.0,  7.2  Hz),  4.33  (dd,  1H,  J  =  11.6,  9.6  Hz),  4.07-3.98
(m,  2H),  3.82  (dd,  1H,  J  =  9.6,  4.4  Hz),  3.27  (dd,  1H,  J  =  10.4,  7.2  Hz)  ppm;  13C  NMR  (D2O,  600  MHz,  determined  by  HMBC  and  HSQC)
δ    158.7,  157.6,  155.5,  97.6,  81.7,  70.5,  63.0,  57.5,  53.0,  48.5  ppm;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C10H17N7O5  315.1291  found  316.1366  (MH+).
【０２８３】
【化５２】
2020105230.tif 000058
１１β−ＯＨ−ＳＴＸ（７．３ｍｇ、９．８μｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２７．５当量）の溶液にＤＭＦ・ＳＯ３（８９３μＬのＮ−メチルピロリジノンの０．１Ｍ溶液、８９．３μｍｏｌ、９．１当量）を滴下した。反応混合物を３ｈ撹拌し、次いで、３００μＬのＨ２Ｏの添加によりクエンチした。溶液を真空中で濃縮し、薄膜残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８カラム、１０μＭ、１０×２５０ｍｍカラム、２０ｍｉｎにわたる１：９９  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍ  ＵＶ検出）により精製した。６ｍＬ／ｍｉｎの流量で、ＧＴＸ３は、６．８〜７．９ｍｉｎの間の保持時間を有しており、白色の吸湿性固形物（４．２ｍｇ、７１％）として単離した。[α]Na  +43.3°  (c  =  0.40  (CF3CF2CF2CO2-  salt));  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ
4.96  (dd,  1H,  J  =  8.2,  6.8  Hz),  4.82  (d,  1H,  J  =  1.2  Hz),  4.30  (dd,  1H,  J  =  11.8,  9.4  Hz),  4.17  (dd,  1H,  J  =  10.6,  8.2  Hz),  4.06  (dd,  1H,  J  =  11.8,  5.4  Hz),  3.82  (ddd,  1H,  J  =  9.0,  5.4,  1.2
Hz),  3.58  (dd,  1H,  J  =  10.6,  6.8  Hz)  ppm;  13C  NMR  (D2O,  600  MHz,
determined  by  HMBC  and  HSQC)  δ    158.7,  157.6,  155.5,  97.3,  81.6,  75.7,  63.0,  57.2,  53.1,  47.4  ppm;  HRMS  (ES+)  calcd  for  C10H15N7O7S  377.0754  found  378.0833  (MH+).合成および天然（＋）−ゴニオトキシン３のスペクト
ルデータの比較（Onodera,  H.、Satake,  M.、Oshima,  Y.、Yasumoto,  T.、Carmichael,  W.  W.  Nat.  Toxins.  １９９７年、５巻、１４６〜１５１頁を参照されたい。）
【０２８４】
【化５３】
2020105230.tif 000059
（実施例３）
長い線状の側鎖を有するいくつかのサキシトキシン由来の分子プローブにアクセスするために新型のオキサゾリジノン中間体を利用しながら、本発明者らは、いくつかの分枝誘導体を合成するのにこのケミストリーをさらに活用した。これらの分子は、サキシトキシンコアの近くでより大きい立体的かさ高さを有し、該毒素の結合を潜在的に不安定化する。本発明者らは、ＳＴＸが変異ナトリウムチャネルに結合している場合に、該チャネルと併せてこれらの分子を用いて、側鎖の周りの立体環境をマッピングすることを想定している。さらに、野生型チャネルには低親和性で結合するが、対応する「穴」を有する変異体には高親和性で結合する追加の化学的部分（「バンプ」）を組み込んだサキシトキシン誘導体を設計することが想像できるであろう。（参照により本明細書に組み込まれているAnnual  Review  of  Cell  and  Developmental  Biology  ２００１年、１７巻、４０５
〜４３３頁）。
【０２８５】
初期の研究において、本発明者らは、カルバメート側鎖の窒素ならびに窒素に隣接した炭素での分枝を有する分子のセットを設計した。部位特異的変異誘発により２つの変異チャネルも構築した。最初のパッチクランプ結果を実施例３、表１に示している。β−ＳＴＸｏｌデータポイントを収集して、ＳＴＸおよびその誘導体が該チャネル孔内で同様に配向されていたことを証明した。ＳＴＸのβ−ＳＴＸｏｌに対する親和性およびシクロヘキシルＳＴＸのシクロヘキシルβ−ＳＴＸｏｌに対する親和性の同様の低減により、２つの分子がいずれも同様の配向で該チャネル孔に存在しているという強力な最初の証拠がもたらされる。
【０２８６】
これらのサキシトキシン誘導体はいずれも、２つの変異体の一方に対して野生型チャネルより大きい親和性を示さないが、それらは、自然のＳＴＸと比較して著しい親和性の違いを示している。特に、親化合物は、Ｍ１２４０Ａ変異体に対して試験すると約４０倍不安定化する一方、シクロヘキシルアミン誘導体は４倍しか不安定化しない。この違いは、メチオニンのより小さいアラニンへの変異によりカルバメートが占める空隙空間がより大きくなり、それによりシクロヘキシル側鎖をより良好に収容することを潜在的に示唆している。より大きいカルバメート側鎖（「バンプ」）を収容するための「穴」の作成の可能性をさらに調査するために、該ナトリウムチャネルのさらなる変異が現在探求されている。
実施例３、表１：様々なＳＴＸ誘導体のＮａV１．４およびその変異体に対する親和性
【０２８７】
【表１−１】
2020105230.tif 000060
【０２８８】
【表１−２】
2020105230.tif 000061
これらの構造研究に加えて、本発明者らは、ナトリウムチャネルをｉｎ  ｖｉｖｏで画像化するための他のプローブを設計した。具体的に、本発明者らは、生理学的に安定なオキシム連結を介して１８Ｆ標識ベンズアルデヒドを組み込むことができるＳＴＸ誘導体を設計した。（参照により本明細書に組み込まれているJournal  of  Nuclear  Medicine  ２００８年、４９巻、８０４〜８１３頁）。本発明者らが一般的に用いているヘキシルアミン末端中間体からこの分子への例示的な合成ルートを図１２に示している。図１２は、ＰＥＴ画像化プローブの合成のための合成スキームを例示している。合成研究により、最初のカップリングを上首尾に実施できることが示されているが、Ｃｈｅｎｇらの文献により、オキシム連結が容易に形成されるはずであり、ｉｎ  ｖｉｖｏで安定であるという確実性が提供されている。
【０２８９】
（実施例４）
実施例４は、皮膚マイクロニードルにより適用した（＋）−サキシトキシンの効果について記載している。マイクロニードル送達によりサキシトキシンの鎮痛効能を試験する場合、全てのラットをイソフルラン（２．５％）で深く麻酔した。各雄のスプレーグ・ドーリーラット（Ｈａｒｌａｎ、２５０ｇ）の左および右頬の両方を完全に脱毛し、その後、エタノールワイプで徹底的に清浄した。
【０２９０】
深く麻酔している間に、各ラットにマイクロニードルパッチ適用を実施した。ラットの皮膚を緊張させるために、試験者が、一対の先端が丸い鉗子で一方の頬の皮膚を引っ張った。この時点で、試験者は、サキシトキシンを含有する単一のマイクロニードルパッチを皮膚に押し込めるであろう。同様に、反対側の頬について同じ適用プロセスを実施した。しかし、このパッチは対照として用いるものであり、マイクロニードルチップ内に薬物を含有していなかった。各試験群は、サキシトキシンを投与した６匹のラットからなっていた。
【０２９１】
確実に十分な薬物を送達するために、マイクロニードルパッチはラットの皮膚の上に約２０分置いておいた。この間、ラットのイソフルランを取り外し、それらの個々のケージで回復させた。それらのパッチを取り除くと、ラットを２５％ウレタン（１ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ注射でで軽く麻酔し、それにより、邪魔な動きなしでの行動測定が可能となった。２０分後に、連続的な侵害熱に対する頬の逃避反射潜時の評価を開始し、１０分間隔で３０分の時間フレームにわたって、次いで、次の２．５時間はその後３０分毎に、繰り返し評価した。加熱灯（４０Ｖに設定し、ラットの頬から７ｃｍに位置決めした）を使用して、集中させた放射熱をラットの左頬に当て、ラットが熱刺激に応答するのに要した時間を記録した。右頬について同じプロセスを繰り返した。２０秒間の熱暴露後に応答しなかったラットを非応答性と見なした。
結果：
サキシトキシンパッチで処理した皮膚は、侵害熱に対して対照皮膚より有意に（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ）応答しなかった（図１３）。したがって、熱に対する応答潜時は、対照マイクロニードルパッチで処理した皮膚について観察されたものより２〜２．５ｓ多く、疼痛の感受性の中程度の低下を示していた。
【０２９２】
（実施例５）
５．１  サキシトキシンおよびゴニオトキシンは合成および修飾することができる。サキシトキシンおよびゴニオトキシン２／３の合成が、これらのユニークな毒素の形態および機能を修飾する方法と共に本発明者らの研究所において実現された（図１４）。本発明者らのＳＴＸ問題の分析の詳細な議論が、各文献に掲載されている。（以下を参照されたい。（ａ）Fleming,  J.  J.、M.  D.  McReynolds、およびJ.  Du  Bois、(+)-saxitoxin:  a  first  and  second  generation  stereoselective  synthesis.  J  Am  Chem
Soc、２００７年。１２９巻（３２号）：９９６４〜７５頁。（ｂ）Fleming,  J.  J.
およびJ.  Du  Bois、A  synthesis  of  (+)-saxitoxin.  J  Am  Chem  Soc、２００６年。１２８巻（１２号）：３９２６〜７頁。）本発明者らの研究は、ＳＴＸ中の第一級カルバメート単位（Ｃ１３）の修飾によりＴＴＸ−ｓ  ＮａVチャネルに対するこの化合物
の親和性が劇的に変わらないことを証明してきた。これらのデータに基づいて、本発明者らは、そこに様々な補欠分子族（例えば、蛍光体、１８Ｆ標識、ビオチン）を付着することができるアミン由来のＳＴＸ（ＮＨ２−ＳＴＸ）を調製した。この化合物および関連する構造への合成ルートは、キーとなる中間体のマルチグラム産生を促進するように高度に最適化した。本発明者らは、これらのケミストリーを使用してＯｒｅｇｏｎ−Ｇｒｅｅｎ−ＳＴＸおよびＣｙ５−ＳＴＸコンジュゲートを調製し、これらの化合物をＣＨＯ細胞中に発現したｒＮａV１．４に対する効力について試験した。ホールセル電位固定記録によ
り、両方の分子がこのＮａVアイソフォームに対して中程度のナノモル親和性を保持して
いることが示されている。本発明者らは、現在、異種性ｒＮａV１．７に対して電気生理
測定を行っており、ｒＮａV１．８を対照としてｒＮａV１．３およびＴＴＸ−ｒチャネルを用いて結合研究を実施することも意図している。
【０２９３】
本発明者らは、ＮＨ２−ＳＴＸを４−フルオロ安息香酸（ＳＦＢ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと効率的にカップリングさせて、［１９Ｆ］ベンズアミド−ＳＴＸを生じることができることを証明してきた。本発明者らの第一世代ＰＥＴ検査薬のこの非放射性類似体は、ホールセル電気生理測定により判定したところ、ｒＮａＶ１．４に対して４６±７ｎＭのＩＣ５０を示している。重要なことには、ＳＦＢをＮＨ２−ＳＴＸに付着させるための条件は、［１８Ｆ］類似体の発生に適している（以下を参照されたい）。
【０２９４】
ゴニオトキシン（ＧＴＸ）は、構造および機能の両方でＳＴＸと密接に関連している硫酸化グアニジニウム毒素のファミリーを含む。これらの分子は、ＴＴＸ−ｓ  ＮａVに対
して低から中程度のナノモル効力を示している。興味深いことに、本発明者らの研究所における定性的測定により、ＧＴＸ３がＳＴＸと比較してかなり遅いオフ結合反応速度を有することが明らかとなった。本発明者らは新規の合成を介してこれらの毒素にアクセスすることができるため、カルバメート誘導体を調製するため、およびこれらの新規の作成物のチャネル結合に対する影響を評価するために同様のステップを用いた。さらに、本発明者らは、類似のＮＨ２−ＧＴＸ３を合成し、この物質が円滑に蛍光染料の反応性ＮＨＳエステルとの１ステップの化学的ライゲーションを受けることを証明した（図１５）。本発明者らは、今や、該チャネルに対する結合親和性および結合反応速度を変えた（すなわち、遅いオフ反応速度、以下を参照されたい）ＳＴＸおよびＧＴＸ３の他の非天然の誘導体に加えて、標識形態のこれらの毒素の間の比較ｉｎ  ｖｉｖｏ研究（すなわち、体内分布、排泄率、代謝）を独自に実施する状態まできている。これらの研究は、これらの毒素の新規の構築のための合成プロトコルの出現を介してのみ可能となる。
５．２  カルバメート修飾ＳＴＸはＮａVに対するナノモル親和性を保持し、より長い作
用持続時間を有することができる。
【０２９５】
対処すべきキーとなる疑問は、結合効率を著しく乱すことなくサキシトキシンを画像化剤で官能化することができるかどうかである。本発明者らは、求電子エステル試薬への選択的化学的ライゲーションのために、４（図１５）などのＳＴＸ誘導体の有効性を利用するスキームを考案することにより、ＳＴＸの新規の蛍光およびＰＥＴコンジュゲートを調製した。例えば、化合物４は、穏やかなアルカリ性条件下でＣｙ５−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドイル（ＮＨＳ）エステルで処理すると、もっぱらカップリング生成物を生じる。このライゲーションステップは、一般に＜３ｈで完了し、様々なＮＨＳエステル誘導体と適合し、したがって、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ、Ｃｙ５およびｐ−１９Ｆ−ベンズアミド誘導体の合成を可能にする。電気生理記録により判定したところ、これらの化合物は全て、ＮａV１．４に対する低から中程度のナノモル効力を保持する。
【０２９６】
本発明者らは、ネズミ科の動物にＣｙ５−ＳＴＸまたは自然のＳＴＸを後脚に皮下注射したときに、麻酔の間の機械的刺激に対するＳＴＸとＣｙ５−ＳＴＸの間の明白な違いを観察した（感受性の低下または疼痛の閾値の増大）（図１６）。Ｃｙ５−ＳＴＸの場合、局所麻酔は、ＳＴＸそのものより６０時間または２０倍以上長く持続する。薬物作用持続時間のこの劇的な違いに対する説明として、大きい親油性のＣｙ５染料分子は細胞膜と密接に会合して、実質的に、ＳＴＸ部分が該チャネル孔の外側の開口に位置する膜「アンカー」として作用し得ると考えられている。
５．３  ［１８Ｆ］ベンズアミド−ＳＴＸの合成。
【０２９７】
本発明者らは、ＮＨ２−ＳＴＸを［１９Ｆ］−４−フルオロ安息香酸などの反応性ＮＨＳ−エステルと選択的にカップリングすることができることを示してきた。最近、このカップリング反応を［１８Ｆ］−ＳＦＢで上首尾に再現して、放射標識［１８Ｆ］ベンズアミド−ＳＴＸを生成した（図１７）。［１８Ｆ］−ＳＦＢ調製の詳細は以前に記載されている。（以下を参照されたい。（ａ）Li,  Z.  B.ら、18F-Labeled  BBN-RGD  Heterodimer  for  Prostate  Cancer  Imaging.  J  Nucl  Med、２００８年。４９巻（３号）：
４５３〜６１頁。（ｂ）Wu,  Z.ら、18F-labeled  mini-PEG  spacered  RGD  dimer  (18F-FPRGD2):  synthesis  and  microPET  imaging  of  alphavbeta3  integrin  expression.  Eur  J  Nucl  Med  Mol  Imaging、２００７年。３４巻（１１号）：１８２３
〜３１頁。）ＮＨ２−ＳＴＸへのカップリングは、ｐＨ９．５のＣＨ３ＣＮ水溶液において実施し、生成物は分取ＨＰＬＣにより精製する。このケミストリーの全ては、改良されたＧＥ  ＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＦＸ−ＦＮ合成モジュール（ＧＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）を使用して半自動的に完了することができる。［１８Ｆ］ベンズアミド−ＳＴＸの精製画分を滅菌フィルターで滅菌して、最終生成物を得る。作成した［１８Ｆ］ベンズアミド−ＳＴＸの試料を、調製したバッチバイアルから、予め組み立てられたバッチバイアルの一部である滅菌シリンジで取り出した。このアリコートを、その後のＱＣ試験：目視検査、放射化学的および化学的純度、特異的放射活性、無菌性、発熱性、ｐＨ、残留溶媒の分析、放射性核種の同一性、および菌体内毒素（ＬＡＬ試験）のために分配する。
５．４  トレーサーのｉｎ  ｖｉｖｏ安定性を示す［１８Ｆ］ベンズアミド−ＳＴＸの先行体内分布試験。
【０２９８】
［１８Ｆ］ＳＴＸのマウス（ｎ＝３）への静脈内注射後、臓器を摘出して放射標識の体内分布を測定した。統計的に関連する量の骨吸収（０．０５±０．０３％ＩＤ／ｇｍ）は観察されず、フルオロベンズアミド基の脱フッ素がｉｎ  ｖｉｖｏで発生していないことが示されている。さらに、尿中排泄がトレーサークリアランスの主要な経路であると考えられ、腎臓において１０．７±８．９％ＩＤ／グラムであった。予期したとおり、ＳＴＸプローブのジカチオン性の性質により、脳においてトレーサーは検出されなかった（０．０３±０．０２％ＩＤ／ｇｍ）。したがって、この放射性トレーサーからの中枢神経系効果は期待されない。
５．５  ［１８Ｆ］ベンズアミド−ＳＴＸの小動物ＰＥＴ−ＭＲＩ（マイクロＰＥＴ−ＭＲＩ）は、神経因性痛ラットモデルにおける神経損傷の部位へのトレーサーの結合の増大を示す。
【０２９９】
ＮａV発現を画像化するための本発明者らの最初の試みにおいて、神経部分損傷（ＳＮ
Ｉ）を受けたスプレーグ・ドーリーラット（坐骨神経の３つの主要な枝のうちの２つのライゲーションを伴う神経因性痛の広く受け入れられているモデル）に［１８Ｆ］ベンズアミド−ＳＴＸマイクロＰＥＴ−ＭＲＩを実施した。（例えば、Decosterd,  I.およびC.  J.  Woolf、Spared  nerve  injury:  an  animal  model  of  persistent  peripheral
neuropathic  pain.  Pain、２０００年。８７巻（2号）：１４９〜５８頁を参照され
たい。）ＭＲＩにより繊細な軟部組織コントラストならびに末梢神経および脊髄後根神経節の描写がもたらされるため、本発明者らは、本発明者らの小動物用画像化施設において利用可能な７．０Ｔ小動物ＭＲＩを利用して、坐骨神経の解剖学的地図を作成した。この特定の実施例において、手術後の炎症が消散した後、損傷後５週の時点で該動物を画像化した。イソフルラン麻酔下で、両方の画像化モダリティ：マイクロＰＥＴ（ＧＥＨＣ（Ｓｕｉｓｎａ）ｅＸｐｌｏｒｅ  Ｖｉｓｔａ  ｍｉｃｒｏＰＥＴ）およびマイクロＭＲＩ（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ「ＭｉｃｒｏＳｉｇｎａ７．０」７Ｔ）での全身の研究のために、マウスまたはラットを定位置で支える移動できるホルダー中に該動物を厳密に位置決めした。５００μＣｉ［１８Ｆ］ベンズアミド−ＳＴＸの静脈内注射後、ラットをマイクロＰＥＴで１０分（放射性トレーサー注射の２０分後）画像化し、次いで、マイクロＭＲＩに移した。該ホルダーならびに該動物上に固定した基準マーカーにより、マイクロＰＥＴおよびマイクロＭＲＩデータセットの同時位置合せが可能となる。マウスホルダーは、論じた画像化モダリティのいずれにおいても画像化プロセスに干渉しない。
【０３００】
図１８において、左坐骨神経損傷のレベルの大腿を通る横断マイクロＭＲ画像（左の画像）は、増大した神経腫を示しているが、右坐骨神経は寸法および口径が正常である。中央の画像は同じ視点から得た［１８Ｆ］ベンズアミド−ＳＴＸマイクロＰＥＴ実験のものであり、右図は２つの同時位置合せした画像を示している。ＳＮＩにより作成された神経腫の近傍でマイクロＰＥＴ信号の増大が見られる。比較すると、右神経では信号が見られない。さらに、損傷した神経の近く軟部組織では、放射性トレーサー吸収の増大（赤色矢印）も見られる。神経腫の外側での活性の発見は、疼痛の経験の重要な一部であり得る神経損傷と関連する他の変化を伝えている可能性がある。神経腫の外側での［１８Ｆ］ＳＴＸ活性の発見は、神経損傷の近傍の非損傷組織のＮａVアップレギュレーションも、慢性
痛症候群の発症における重要な因子となり得ることを示唆している。他の研究者が、損傷神経および隣接する非損傷神経の両方においてそのような前侵害受容事象を観察した。ＮａVのアップレギュレーションβ２サブユニットが、例えば、ＳＮＩモデルにおける損傷
した脛骨および総腓骨神経の両方ならびに非損傷腓腹神経の細胞体および末梢軸索で観察された。（例えば、Pertin,  M.ら、Upregulation  of  the  voltage-gated  sodium  channel  beta2  subunit  in  neuropathic  pain  models:  characterization  of  expression  in  injured  and  non-injured  primary  sensory  neurons.  J  Neurosci、２００５年。２５巻（４７号）：1０９７０〜８０頁を参照されたい。）さらに、神経
損傷における［１８Ｆ］ベンズアミド−ＳＴＸの増大の観察は、フォンフレイ試験により測定した該動物の左後脚における異痛症の増大と関連している。画像の中心および前面におけるマイクロＰＥＴ信号は、排泄された放射性トレーサー物質と関連している。
【０３０１】
（実施例６）
本発明者らは、本明細書において、ゴニオトキシンとして公知のＣ１１硫酸化Ｎａ＋チャネルブロッカーの誘導体へアクセスできるようにする、改良された分取ルートを提供する。本発明者らの手順は、実施例２において略述したように調製し得るアルコール１（図１９）から開始する。求電子イミダゾリウム塩２によるこの物質の処理により、フェニルカルボネートが生じる。この種に第一級および第２級アミンを添加してもよく、４ａおよび４ｂなどのカルバメート修飾された中間体が生じる。一連の５つのステップにより、５ａおよび５ｂなどのＳＴＸ／ＧＴＸのＮ２１置換類似体の合成が完了する。
【０３０２】
実験プロトコルおよび特性データ：
【０３０３】
【化５４】
2020105230.tif 000062
−７８℃まで冷却したオレフィンＪＶＭ．１６（７９２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＴＨＦ溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１．１６ｍＬのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を０℃まで温め、この温度で２０ｍｉｎ撹拌した。この後、２０．０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応をクエンチした。中身を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を３×４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（２：１→１：２
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の固形物としてＪＶＭ．２１（４２４ｍｇ、７５％）が生じた。TLC  Rf  =  0.33  (1:2  hexanes/EtOAc);  1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ    6.28  (ddd,  1H,  J  =  6.2,  2.0,  2.0  Hz),  6.08  (ddd,  1H,  J  =  6.2,  2.2,  2.2  Hz),  4.67  (d,  1H,  J  =  11.2  Hz),  4.64  (d,  1H,  J  =  11.2  Hz),  4.43  (m,  2H),  4.35  (d,  1H,  J  =  2.8  Hz),  3.69-3.63  (m,  2H),  3.57  (dd,  1H,  J  =  12.4,  8.4  Hz)  ppm;  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ    172.3,  159.4,  157.9,  130.9,  127.4,  96.5,  94.1,  83.1,  78.4,  61.7,  55.5,  55.2,  54.5  ppm;  IR  (thin  film)  n  3289,  1616,  1562,  1379,  1175,  905,  841,  730  cm-1.
【０３０４】
【化５５】
2020105230.tif 000063
アルコールＪＶＭ．２１（４２４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の７．３ｍＬのＴＨＦ溶液にＪＶＭ．２２（２９７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を室温で２３ｈ撹拌し、次いで、１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および２０ｍＬのＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。中身を分液漏斗に移し、有機相を採取した。水相を２×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン→１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の固形物としてＪＶＭ．２３（３５７ｍｇ、７０％）が生じた。TLC  Rf  =  0.52  (1:2  hexanes/EtOAc);  1H  NMR  (CD2Cl2,  400  MHz)  
δ    9.57  (d,  1H,  J  =  2.8  Hz),  7.44-7.39  (m,  2H),  7.32-7.27  (m,  1H),  7.20-7.16  (m,  2H),  6.36  (ddd,  1H,  J  =  6.2,  2.0,  2.0  Hz),  6.04  (ddd,  1H,  J  =  6.2,  2.2,  2.2  Hz),  4.64  (s,  2H),  4.60-4.54  (m,  1H),  4.51-4.45  (m,  1H),  4.40  (dd,  1H,  J  =  12,  6.4  Hz),  4.35  (d,  1H,  J  =
3.2  Hz),  4.31  (dd,  1H,  J  =  12.0,  5.2  Hz),  3.98-3.93  (m,  1H)  ppm.
【０３０５】
【化５６】
2020105230.tif 000064
７５０μＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解したＪＶＭ．２３（５３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ））の溶液にテトラデシルアミン（１５０μＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で５ｈ撹拌し、次いで、さらにテトラデシルアミン（３００μＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液）を添加した。反応物を室温でさらに１２ｈ撹拌し、次いで、シリカゲルのカラムに直接移した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン→１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による残渣の精製により、白色の固形物としてＪＶＭ．２４（２２．１ｍｇ、３６％）が生じた。TLC  Rf  =  0.53
(1:2  hexanes/EtOAc);  1H  NMR  (CD2Cl2,  400  MHz)  δ  9.61  (br  s,  1H),  6.33  (ddd,  1H,  J  =  6.2,  2.0,  2.0  Hz),  6.05  (ddd,  1H,  J  =  6.2,  2.2,  2.2  Hz),  4.98  (dd,  1H,  J  =  5.6,  5.6  Hz),  4.67-4.60  (m,  3H),  4.48-4.41  (m,  1H),  4.23  (dd,  1H,  J  =  12.0,  7.2  Hz),  4.16  (dd,  1H,  J  =  12.0,  5.2  Hz),  4.11  (d,  1H,  J  =  4.0  Hz),  3.87-3.81  (m,  1H),  3.17-3.10  (m,  2H),  1.53-1.44  (m,  2H),  1.27  (br  s,  22H),  0.89  (t,  3H,  J  =  6.8  Hz)  ppm.
【０３０６】
【化５７】
2020105230.tif 000065
1H  NMR  (CD3OD,  500  MHz)  δ    4.81  (s,  1H),  4.41  (dd,  1H,  J  =  7.0,
7.0  Hz),  4.31  (dd,  1H,  J  =  11.5,  9.5  Hz),  4.06  (dd,  1H,  J  =  11.5,  4.5  Hz),  3.79-3.72  (m,  1H),  3.22  (dd,  1H,  J  =  10.5,  7.0  Hz),  3.18-3.06  (m,  2H),  1.51  (br  s,  2H),  1.31  (br  s,  22H),  0.92  (t,  3H,  J
=  7.0  Hz)  ppm.
【０３０７】
【化５８】
2020105230.tif 000066
1H  NMR  (D2O,  500  MHz)  δ    4.83  (dd,  1H,  J  =  7.5,  7.5  Hz),  4.63  (d,  1H,  J  =  0.5  Hz),  4.19  (dd,  1H,  J  =11.5,  9.0  Hz),  4.04  (dd,  1H,
J  =  10.5,  8.0  Hz),  3.96  (dd,  1H,  J  =  11.5,  5.5  Hz),  3.72  (dd,  1H,  J  =  5.0,  9.0  Hz),  3.44  (dd,  1H,  J  =  11.0,  7.5  Hz),  2.79  (s,  3H),  2.74  (s,  3H)  ppm.
（実施例７）
本発明者らは、構造Ａに示しているビスグアニジニウムフレームワークのＲ７位の選択的官能化を可能にする条件を開発した。最も頻繁に、これらの種は、実施例２に記載しているオレフィンＪＶＭ．１６またはＪＶＭ．１７から調製するが、関連する構造から調製することもできる。Ｒ７位の選択的官能化は、様々な求電子試薬を使用して可能であり、生成物は、１１β−ＯＨ−ＳＴＸ（実施例２）の調製に関して記載した一般的経路に続く一連のステップを介して、完全に脱保護されたＳＴＸ類似体に転換することができる。図２０は、この位置でのアクリレートおよびヒドロキシメチレン部分の導入、ならびに生成物のＳＴＸのＲ７置換類似体への同化を例示している。図２１は、関連する方法により調製した一連のＮ７置換ＳＴＸ類似体、および哺乳動物のナトリウムチャネルアイソフォーム、ＮａＶ１．４を阻害するそのような化合物の能力に関する電気生理学的データを例示している。
【０３０８】
実験プロトコルおよび特性データ：
【０３０９】
【化５９】
2020105230.tif 000067
ＪＶＭ．１６（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＡＷ．１（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。１．５ｈ後、反応物をシリカゲルの短いプラグを通して濾過した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の固形物としてＡＷ．２（９８ｍｇ、７１％）が生じた。TLC  Rf  =  0.31  (2:1  hexanes/EtOAc);  1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ    9.52  (s,  1H),  7.65-7.60  (m,  4H),  7.50-7.27  (m,  16H),  6.91  (s,  1H),  6.12  (d,  1H,  J  =  6.0  Hz),  5.82  (d,  1H,  J  =  6.0  Hz),  5.30  (s,  2H),  4.91  (q,  2H,  J  =
10.0  Hz),  4.63  (s,  2H),  4.45-4.39  (m,  2H),  4.21-4.15  (m,  1H),  3.92-3.85  (m,  1H),  3.80-3.74  (br  s,  1H),  3.67-3.58  (m,  2H),  3.43-3.35  (m,
1H),  3.33-3.26  (m,  1H),  3.06-2.99  (m,  1H),  1.06  (s,  9H)  ppm;  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ    172.7,  169.9,  160.1,  155.7,  152.5,  135.8,  134.5,  133.8,  132.1,  130.8,  130.5,  130.1,  129.3,  128.8,  128.3,  94.2,  81.5,  78.6,  69.8,  63.7,  62.5,  53.7,  53.3,  47.0,  37.7,  35.9,  31.9,  27.0,
22.9,  19.3,  14.4  ppm.
【０３１０】
【化６０】
2020105230.tif 000068
−２０℃まで冷却したＪＶＭ．１６（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の１．４８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（７．１μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡＷ．３（１３．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を連続的に添加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、１．５ｈ撹拌した。この後、中身をシリカゲルのカラムに直接適用した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（２．５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、ＡＷ．４（３０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、７８％）が生じた。TLC  Rf  =  0.36  (2:1  hexanes/EtOAc);  1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ    9.46  (s,  1H),  7.90  (d,  2H,  J  =  9.0  Hz),  7.55-7.32  (m,  15H),  7.19  (s,  1H),  7.08  (d,  2H,  J  =
9.0  Hz),  6.21-6.14  (m,  2H),  5.24-5.14  (m,  3H),  4.60-4.49  (m,  3H),  4.43  (br  s,  1H),    4.38-4.23  (m,  2H),  3.74  (br  s,  1H),  3.60  (dd,  1H,
J  =  10.5,  6.5  Hz),  3.47  (dd,  1H,  J  =  10.5,  7.5  Hz),  0.93  (s,  9H)  ppm.
【０３１１】
【化６１】
2020105230.tif 000069
1H  NMR  (D2O,  500  MHz)  δ    4.72  (s,  1H),  4.39  (dd,  1H,  J  =  7.0,  7.0  Hz),  3.97  (dd,  1H,  J  =  10.0,  8.0  Hz),  3.86-3.78  (m,  1H),  3.77-3.63  (m,  4H),  3.70  (s,  3H),  2.40  (dd,  1H,  J  =  10.5,  7.0  Hz),  2.55-2.49  (m,  2H)  ppm.
（実施例８）
本発明者らは、構造Ａに示しているビスグアニジニウムフレームワークＲ３位の選択的官能化を可能にする条件を開発した。図２２は、この位置でのｎ−プロピル基の導入、および生成物のＧＴＸ３のＣ１０置換類似体への同化を例示している。メチル基のＣ１０での導入のための同様の条件も開発し、真下の本実施例の実験の項において提示している。これらの手順は、本発明者らがＳＴＸおよびＧＴＸのＲ３置換類似体を調製できることを証明している。
【０３１２】
実験プロトコルおよび特性データ：
【０３１３】
【化６２】
2020105230.tif 000070
−７８℃まで冷却したＪＶＭ．１５（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の４６０μＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液にＭｅ２Ｚｎ（５７μＬのトルエン中の２．０Ｍ溶液、０．１１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（６．６１μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ、２．３当量）を連続的に添加した。反応内容物を室温までゆっくりと温め、１ｈ撹拌した。この後、１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応をクエンチした。得られた二相溶液を１５ｍｉｎ激しく撹拌した。次いで、混合物を３ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を２×３ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン→２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による単離物質の精製により、白色の固形物としてオレフィンＪＷ．１（１１．７ｍｇ、６１％）が生じた。1H  NMR
(CD3OD,  500  MHz)  δ  7.64-7.59  (m,  4H),  7.47-7.36  (m,  6H),  6.13  (dd,
1H,  J  =  7.5,  2.5  Hz),  5.89  (dd,  1H,  J  =  7.5,  2.0  Hz),  4.64  (d,
1H,  J  =  13.5  Hz),  4.60  (d,  J  =  13.5  Hz),  4.58-4.51  (m,  1H),  4.20
(d,  1H,  J  =  3.5  Hz),  3.79-3.75  (m,  1H),  3.72  (dd,  1H,  J  =  13.0,
5.5  Hz),  3.52  (dd,  1H,  J  =  13.0,  10.0  Hz),  1.55  (d,  3H,  J  =  8.5
Hz),  1.01  (s,  9H)  ppm.
【０３１４】
【化６３】
2020105230.tif 000071
−７８℃まで冷却したＪＶＭ．１５（１５０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の３．４２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液にアリルトリメチルシラン（１３６μＬ、０．８６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（５０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、２．３当量）を連続的に添加した。反応内容物を室温までゆっくりと温め、１．５ｈ撹拌した。この後、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応をクエンチした。得られた二相溶液を１５ｍｉｎ激しく撹拌した。次いで、混合物を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を２×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン→２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による単離物質の精製により、白色の固形物としてオレフィンＪＷ．２（１０２ｍｇ、７０％）が生じた。1H  NMR  (CD3OD,
500  MHz)  δ  7.64-7.58  (m,  4H),  7.46-7.36  (m,  6H),  6.15  (dd,  1H,  J
=  7.5,  2.5  Hz),  5.95  (dd,  1H,  J  =  7.5,  2.5  Hz),  5.84-5.72  (m,  1H),  5.23-5.14  (m,  2H),  4.61  (d,  2H,  J  =  1.0  Hz),  4.53-4.48  (m,  1H),
4.19  (d,  1H,  J  =  3.5  Hz),  3.78-3.70  (m,  2H),  3.54-3.48  (m,  1H),  2.99-2.92  (m,  1H),  2.68  (ddd,  1H,  J  =  17.0,  10.5,  10.5  Hz),  1.02  (s,
9H)  ppm;  13C  NMR  (CD3OD,  125  MHz)  δ  171.5,  160.2,  157.9,  135.7,  135.6,  134.1,  133.5,  132.4,  132.3,  130.1,  127.9,  127.5,  119.0,  94.3,  82.0,  78.2,  67.1,  63.8,  58.0,  55.8,  47.4,  26.3,  18.8  ppm.
【０３１５】
【化６４】
2020105230.tif 000072
Ｎ２の雰囲気下の固体のＪＷ．２（１０２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＲｕ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（１．１ｍｇ、０．０００２ｍｍｏｌ、０．０１当量）に１２ｍＬの脱酸素化１：１  トルエン／ＥｔＯＨを添加した。水素の雰囲気を導入し、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン→２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による単離物質の精製により、白色の固形物としてＪＷ．３（９６ｍｇ、９４％）が生じた。1H  NMR  (CD3OD,  500  MHz)  δ  7.67-7.62  (m,  4H),  7.49-7.40  (m,  6H),  6.28  (dd,  1H,  J  =  6.0,
2.0  Hz),  5.95  (dd,  1H,  J  =  6.0,  2.0  Hz),  4.67  (d,  1H,  11.5  Hz),
4.64  (d,  1H,  11.5  Hz),  4.52-4.48  (m,  1H),  4.21  (d,  1H,  J  =  3.0  Hz),  3.82-3.76  (m,  2H),  3.55  (dd,  1H,  J  =  9.5,  7.0  Hz),  2.45-2.36  (m,  1H),  1.71-1.62  (m,  1H),  1.53-1.36  (m,  2H),  1.05  (s,  9H),  1.01  (t,
3H,  J  =  7.5  Hz)  ppm;  13C  NMR  (CD3OD,  125  MHz)  δ  171.4,  160.0,  158.2,  135.7,  135.6,  134.8,  132.4,  130.0,  127.93,  127.90,  127.0,  81.6,  78.3,  67.2,  63.9,  58.2,  55.6,  37.0,  26.3,  19.1,  18.8,  13.3,  0.3  ppm.
【０３１６】
【化６５】
2020105230.tif 000073
1H  NMR  (D2O,  500  MHz)  δ  4.35  (d,  1H,  J  =  6.0  Hz),  4.16-4.13  (m,  2H),  4.04  (d,  1H,  J  =  6.0  Hz),  3.67-3.62  (m,  1H),  3.53-3.48  (m,  1H)
1.80  (br  s,  1H),  1.63  (br  s,  1H),  1.35  (br  s,  2H),  0.86  (t,  3H,
J  =  7.5  Hz)  ppm.  比、濃度、量、および他の数値データは本明細書において範囲の形式で表現し得ることに留意されたい。当然ながら、そのような範囲の形式は便宜および簡潔さのために使用しており、したがって、その範囲の限界として明示的に列挙した数値を含むだけではなく、全ての個々の数値またはその範囲内に包含される部分範囲を、各数値および部分範囲を明示的に列挙しているかのように含むものとして柔軟に解釈すべきである。例えば、「約０．１％〜約５％」の濃度範囲は、明示的に列挙した約０．１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の濃度だけではなく、示した範囲内の個々の濃度（例えば、１％、２％、３％、および４％）およびその部分範囲（例えば、０．５％、１．１％、２．２％、３．３％、および４．４％）も含むものと解釈すべきである。一実施形態において、「約」という用語は、数値の有効数字に伝統的に丸められた数値を包含することができる。さらに、「約『ｘ』から『ｙ』」という句は、「約『ｘ』から約『ｙ』」を包含する。
【０３１７】
上記の実施形態に多くの変形および変更を行うことができる。全てのそのような変更および変形は、本明細書において本開示の範囲内に含み、以下の請求項により保護することを意図したものである。
【図１】
2020105230.tif 000074
【図２】
2020105230.tif 000075
【図３】
2020105230.tif 000076
【図４】
2020105230.tif 000077
【図５】
2020105230.tif 000078
【図６】
2020105230.tif 000079
【図７】
2020105230.tif 000080
【図８】
2020105230.tif 000081
【図９】
2020105230.tif 000082
【図１０】
2020105230.tif 000083
【図１１】
2020105230.tif 000084
【図１２】
2020105230.tif 000085
【図１３】
2020105230.tif 000086
【図１４】
2020105230.tif 000087
【図１５】
2020105230.tif 000088
【図１６】
2020105230.tif 000089
【図１７】
2020105230.tif 000090
【図１８】
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【図１９】
2020105230.tif 000092
【図２０】
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【図２１】
2020105230.tif 000094
【図２２】
2020105230.tif 000095
【外国語明細書】
2020105230000001.pdf