(57)【要約】      （修正有）【課題】ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）によって媒介される疾患及び障害を治療する組成物、製剤、及び方法の提供。【解決手段】対象におけるＰＰＡＲによって媒介される疾患を治療または予防する方法であって、前記対象における前記疾患を治療または予防するために、１５−ＨＥＰＥを含む薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。【選択図】図１
2020100627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）によって媒介される
疾患を治療または予防する方法であって、前記対象における前記疾患を治療または予防す
るために、１５−ＨＥＰＥを含む薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記疾患が、インスリン感受性の低下、乾癬、癌、線維症、黒色腫、神経変性障害、ハ
ンチントン病、炎症性疾患、脂肪細胞分化、受胎能力または生殖疾患、疼痛、及び肥満から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１５−ＨＥＰＥは、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で前記組成物中に存在する、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記１５−ＨＥＰＥは、前記組成物中に存在する全ての脂肪酸の少なくとも約９０％を
占める、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記１５−ＨＥＰＥは、前記組成物中に存在する実質的に全ての脂肪酸を占める、請求
項１に記載の方法。
【請求項６】
前記１５−ＨＥＰＥは、前記組成物中に存在する全ての脂肪酸を占める、請求項１に記
載の方法。
【請求項７】
前記組成物は、いずれの他のオメガ−３脂肪酸も含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記投与する工程は、ヒト対象に前記薬学的組成物を１日当たり約１〜約４回投与する
ことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記薬学的組成物は、経口的に送達可能なカプセルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ヒト対象は、肝疾患の素因及び／または診断を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
対象におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）によって媒介される
疾患を治療または予防する方法であって、前記対象における前記疾患を治療または予防す
るために、約１００ｍｇ〜約５ｇの１５−ＨＥＰＥを含む薬学的組成物を前記対象に投与
することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２０１５年１月１６日に出願された米国仮出願第６２／１０４，４７２号か
らの優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、次の３つのサブタイプ、すな
わち、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、及びＰＰＡＲβ／δを含む核ホルモン受容体スーパーフ
ァミリーのリガンド活性化転写因子である。ＰＰＡＲ−αの活性化は、トリグリセリドレ
ベルを低下させ、エネルギー恒常性の調節に関与する。ＰＰＡＲ−γの活性化は、インス
リン感作を引き起こし、グルコース代謝を増強する一方で、ＰＰＡＲ−β／δの活性化は
脂肪酸代謝を増強する。そのため、核内受容体のＰＰＡＲファミリーは、エネルギー恒常
性及び代謝機能において主要な調節的役割を果たす。
【発明の概要】
【０００３】
様々な実施形態において、本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡ
Ｒ）によって媒介される疾患及び障害を治療する組成物、製剤、及び方法を提供する。様
々な実施形態において、そのような疾患及び障害として、１５−ヒドロキシエイコサペン
タエン酸（以下「１５−ＨＥＰＥ」）を含む薬学的組成物の、それを必要とする対象にお
ける投与による、インスリン感受性の低下、乾癬、癌（例えば、黒色腫）、神経変性障害
（例えば、ハンチントン病）、炎症性疾患、脂肪細胞分化、受胎能力または生殖の問題、疼痛、肥満、及びそれらの続発症が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】ＤＭＳＯ（０．１０％）、ＥＰＡエチルエステル（１００，０００ｎｍ）、及びＧＷ５９０７３５（ＰＰＡＲ−α）、ＧＷ０７４２（ＰＰＡＲ−δ）、またはロシグリタゾン（ＰＰＡＲ−γ）と比較した１００，０００ｎｍの濃度での１５−ＨＥＰＥエチルエステルによるヒトＰＰＡＲの活性化を示す。
【０００５】
【図２】ＤＭＳＯ（０．１０％）及びＥＰＡエチルエステル（１１，１１１ｎｍ）と比較した１１，１１１ｎｍの濃度での１５−ＨＥＰＥエチルエステルによるヒトＰＰＡＲの活性化を示す。
【０００６】
【図３】ＤＭＳＯ（０．１０％）及びＥＰＡエチルエステル（３３，３３３ｎｍ）と比較した３３，３３３ｎｍの濃度での１５−ＨＥＰＥエチルエステルによるヒトＰＰＡＲの活性化を示す。
【０００７】
【図４】ＤＭＳＯ（０．１０％）及びＥＰＡエチルエステル（１００，０００ｎｍ）と比較した１００，０００ｎｍの濃度での１５−ＨＥＰＥエチルエステルによるヒトＰＰＡＲの活性化を示す。
【０００８】
【図５】ＤＭＳＯ（０．１０％）及びＥＰＡエチルエステル（３３，３３３ｎｍ）と比較した３３，３３３ｎｍの濃度での１５−ＨＥＰＥエチルエステルによるラットＰＰＡＲの活性化を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、１５−ＨＥＰＥを含む薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与するこ
とにより、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）により媒介される疾患及
び障害を治療する組成物、製剤及び方法に関する。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「１５−ＨＥＰＥ」は、１５−ヒドロキシ−エイコサ−５
，８，１１，１３，１７−ペンタエン酸である。時に１５−ＯＨＥＰＡとも称される１５
−ＨＥＰＥは、オメガ−３脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（「ＥＰＡ」、エイコサ−
５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸または２０：５ｎ−３）から当該技術分野で既
知の方法に従って合成することができる。本明細書で使用される場合、用語「１５−ＨＥ
ＰＥ」は、その遊離酸形態の１５−ＨＥＰＥ（例えば、１５−ヒドロキシ−エイコサ−５
，８，１１，１３，１７−ペンタエン酸）及び／またはその薬学的に許容可能なエステル
、複合体、もしくは塩、または前述のもののいずれかの混合物を指す。１５−ＨＥＰＥの
誘導体を代わりに使用してよいが、これには、１５−ＨＥＰＥのヒドロキシ基を欠く誘導
体化合物は含まれない。いくつかの実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、遊離酸形態で
使用される。あるいは、１５−ＨＥＰＥの薬学的に許容可能なエステルまたは塩が本発明
において使用される。いくつかの実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、メチルエステル
またはエチルエステル形態などのＣ１−４アルキルエステルの形態である。
【００１１】
したがって、本発明の１つの態様において、対象におけるＰＰＡＲ媒介疾患または障害
を治療する方法であって、治療的に有効な量の１５−ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与
することを含む、方法が提供される。様々な実施形態において、ＰＰＡＲ媒介疾患または
障害は、インスリン感受性の低下、乾癬、癌（例えば、黒色腫）、神経変性障害（例えば
、ハンチントン病）、及び炎症性疾患から選択される。
【００１２】
本発明は、ＰＰＡＲ媒介疾患または障害、例えば、インスリン感受性の低下、乾癬、癌
（例えば、黒色腫）、神経変性障害（例えば、ハンチントン病）、及び炎症性疾患を治療
するための薬剤の製造における、１５−ＨＥＰＥ、または１５−ＨＥＰＥを含む組成物の
使用を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の１５−ＨＥＰＥを含む薬学的組成物
を提供する。１５−ＨＥＰＥは、その組成物ならびに本明細書に記述された方法及び使用
における唯一の重要な活性成分であってよい。１５−ＨＥＰＥは唯一の活性成分であって
よい。あるいは、１５−ＨＥＰＥは、ＰＰＡＲ媒介疾患または障害を治療するための他の
薬剤との共製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）または共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓ
ｔｒａｔｉｏｎ）のために組み合わせてよい。追加の活性薬剤が使用される場合、１５−
ＨＥＰＥは、単一の投薬単位として共製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）することがで
き、または協調（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ）、組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、
または併用（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）投与のために２つから複数の投薬単位として製剤
化することができる。
【００１４】
本発明はまた、１５−ＨＥＰＥの製剤及び１５−ＨＥＰＥを含む製剤、ならびにＰＰＡ
Ｒ媒介疾患または障害を治療するためにこれらの製剤を使用する方法も提供する。
【００１５】
１５−ＨＥＰＥは、キラル分子であり、（Ｓ）−または（Ｒ）−エナンチオマー形態で
、またはラセミ混合物として使用してよい。本明細書で使用される「１５−ＨＥＰＥ」は
、立体特異性に関する制限なしに、全てのそのような形態を含む。別の実施形態において
、１５−ＨＥＰＥは、（Ｓ）形態：１５（Ｓ）−ヒドロキシ−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１
３Ｅ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン酸を含む。いくつかの実施形態において、１５−Ｈ
ＥＰＥはエチルエステルの形態で使用してよい。他の実施形態において、１５−ＨＥＰＥ
は遊離酸として使用してよい。
【００１６】
本発明は更に、１５−ＨＥＰＥを含む経口送達用薬学的組成物を提供する。その組成物
は薬学的に許容可能な賦形剤を含んでよい。１５−ＨＥＰＥは本明細書で論じられた任意
の形態であってよい。１５−ＨＥＰＥは約５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ存在してよい。
【００１７】
別途定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本
発明が関連する技術分野における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有
する。本明細書に記載されているものと類似または同等の方法及び材料を本発明の実施に
おいて使用することができるものの、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で
言及された全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それらの全体が参照に
より明示的に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含めて、本明細書が支配力を持つ。ま
た、本明細書に記載された材料、方法、及び実施例は、例示的なものにすぎず、限定する
ことを意図するものではない。
【００１８】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかである。
【００１９】
薬学的組成物
本発明は様々な形態で具体化することが可能であるが、本開示が本発明の例示として考
えられるべきであり、例示された特定の実施形態に発明を限定することを意図するもので
はないという理解でいくつかの実施形態の以下の説明が作成されている。見出しは便宜の
ためにのみ提供されており、いかなる様態でも発明を限定するものと解釈されるべきでは
ない。任意の見出しの下に例示される実施形態は、任意の他の見出しの下に例示される実
施形態と組み合わせてよい。
【００２０】
本出願において特定された様々な量的値における数値の使用は、別途明示的に示さない
限り、記述された範囲内の最小値及び最大値の両方に単語「約」が前置されているかのよ
うに記述されている。このようにして、記述された値からのわずかな変動を使用して、記
述された値と実質的に同じ結果を達成することができる。また、範囲の開示は、列挙され
た最小値と最大値の間の全ての値、及びそのような値によって形成され得る任意の範囲を
含む連続的な範囲として意図されている。列挙された数値を任意の他の列挙された数値に
分割することによって形成され得る任意の及び全ての比（及び任意のそのような比の範囲
）も本明細書に開示される。したがって、当業者であれば、多くのそのような比、範囲、
及び比の範囲が、本明細書に提示される数値から明確に導き出され得、かつ全ての例にお
いて、そのような比、範囲、及び比の範囲が、本発明の様々な実施形態を表すことを理解
する。
【００２１】
１５−ヒドロキシエイコサペンタエン酸
一実施形態において、本発明の組成物は、１５−ＨＥＰＥを活性成分として含む。１５
−ＨＥＰＥは、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）の代謝産物である１５−ヒドロキシエイ
コサペンタエン酸の略語であり、これは、酵素１５−リポキシゲナーゼへのエイサペンタ
エン酸の曝露などの当該技術分野で既知の方法によって合成することができる。本明細書
で使用される場合、用語「１５−ＨＥＰＥ」は、その遊離酸形態の１５−ＨＥＰＥ（例え
ば、１５−ヒドロキシエイコサペンタエン酸）及び／またはその薬学的に許容可能なエス
テル、複合体、もしくは塩、または前述のもののいずれかの混合物を指す。１５−ＨＥＰ
Ｅの誘導体を代わりに使用してよいが、これには、１５−ＨＥＰＥのヒドロキシ基を欠く
誘導体化合物は含まれない。本文脈における用語「薬学的に許容可能な」は、目的となる
物質が、対象に対して許容できない毒性または組成物の他の構成要素との相互作用を生じ
させないことを意味する。
【００２２】
一実施形態において、１５−ＨＥＰＥはエステルの形態（本明細書ではＥ−１５−ＨＥ
ＰＥまたはエチル−１５−ＨＥＰＥとも称される）である。別の実施形態において、１５
−ＨＥＰＥは、１５−ＨＥＰＥのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルを含む。別の実施形態にお
いて、１５−ＨＥＰＥは、１５−ＨＥＰＥメチルエステル、１５−ＨＥＰＥプロピルエス
テル、または１５−ＨＥＰＥブチルエステルを含む。更に別の実施形態において、１５−
ＨＥＰＥは、光学活性１５（Ｓ）−ヒドロキシ−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，１７Ｚ
）−エイコサペンタエン酸を含む。この異性体を上記で論じた形態のいずれかで使用して
よい。
【００２３】
別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、リチウム１５−ＨＥＰＥ、モノ−、ジ−、
またはトリグリセリド１５−ＨＥＰＥ、または１５−ＨＥＰＥの任意の他のエステルもし
くは塩、または遊離酸形態の１５−ＨＥＰＥを含む。
【００２４】
様々な実施形態において、本発明は、１５−ＨＥＰＥを含む薬学的組成物、例えば経口
送達可能な組成物を提供する。一実施形態において、組成物は、治療的に有効な量の１５
−ＨＥＰＥを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、約０．１重量％〜約９９重量
％、約１重量％〜約９５重量％、約５重量％〜約９０重量％の１５−ＨＥＰＥを含む。
【００２５】
一実施形態において、薬学的組成物は、約少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０
重量％、または少なくとも約９０重量％の１５−ＨＥＰＥを含む。一実施形態において、
薬学的組成物は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０
重量％、少なくとも約８０重量％、または少なくとも約９０重量％の１５−ＨＥＰＥを含
む。
【００２６】
別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、２５ｍｇ
〜約７５００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約５０
ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００
ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約
１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ
、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５
ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５
７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、
約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍ
ｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０
００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０
２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２
５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３
７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５
００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６
２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７
５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８
７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０
００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１
２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２
５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３
７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、または
約２５００ｍｇの量で本発明の組成物中に存在する。
【００２７】
一実施形態において、本発明の組成物中に存在する１５−ＨＥＰＥは、少なくとも９０
重量％の１５−ＨＥＰＥを含む（用語「１５−ＨＥＰＥ」は本明細書において定義され例
示されている）。１５−ＨＥＰＥ組成物は、更に高い純度の１５−ＨＥＰＥ、例えば少な
くとも９５重量％の１５−ＨＥＰＥまたは少なくとも９７重量％の１５−ＨＥＰＥを含む
ことができ、その場合、１５−ＨＥＰＥは、本明細書で説明されているように任意の形態
の１５−ＨＥＰＥである。１５−ＨＥＰＥの純度は、本明細書で提供される１５−ＨＥＰ
Ｅの記述のいずれかによって更に定義することができる（例えば、不純物プロファイル）
。
【００２８】
上記では、薬学的組成物における１５−ＨＥＰＥの量及びそれらの純度が論じられてい
る。必須脂肪酸及びそれらの合成の性質は、１５−ＨＥＰＥ組成物が必須脂肪酸代謝カス
ケードにおける他の必須脂肪酸からの部分を含んでよいというようなものである。
【００２９】
一実施形態において、本発明の組成物は、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重
量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重
量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、または約０．５重量％以下の、アルファリ
ノレン酸、ステアリドン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはそれらの誘導体を含
む他のオメガ−３脂肪酸を含有する。他の実施形態において、存在するそのような他のオ
メガ−３脂肪酸は実質的に無いか、または無い。
【００３０】
別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、本発明の組成物中に存在する全ての脂肪酸
の少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なく
とも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９
８重量％、少なくとも約９９重量％、または１００重量％を占める。
【００３１】
１５−ＨＥＰＥの合成からいくらかの残留エイコサペンタエン酸が存在してよい。約１
０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約
５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、ま
たは約０．５重量％以下のＥＰＡが存在してよい。あるいは、ヒドロキシル形態に変性さ
れていない形態のＥＰＡは実質的に無いか、または無い。
【００３２】
追加の活性薬剤
一実施形態において、薬学的組成物は、１種以上の追加の活性薬剤を更に含む。一実施
形態において、薬学的組成物は、その薬剤について一般的に認識されている治療的に有効
な量より少ない量の追加の活性薬剤を含む。一実施形態において、薬学的組成物は、その
薬剤について一般的に認識されている治療的に有効な量と等しいかまたはそれより多い量
の追加の活性薬剤を含む。
【００３３】
ＥＰＡ自体はＦＬＤの治療において有益な特性を有し、別の実施形態において１５−Ｈ
ＥＰＥをＥＰＡと組み合わせることが可能である。
【００３４】
一実施形態において、１５−ＨＥＰＥ及び１種以上の活性薬剤が本発明の組成物中に存
在するか、または１５−ＨＥＰＥ：追加の薬剤の重量比、約１：１０００〜約１０００：
１、約１：５００〜約５００：１、約１：１００〜約１００：１、約１：５０〜約５０：
１、約１：２５〜約２５：１、約１：１０〜約１０：１、約１：５〜約５：１、約１：４
〜約４：１、約１：３〜約３：１、約１：２〜約２：１、または約１：１で共投与される
。
【００３５】
剤形
本開示に従って使用するための組成物は、１つ以上の投薬単位として製剤化することが
できる。本明細書において用語「投与単位」及び「投薬単位」は、治療効果を提供するた
めの単回投与に好適な量の治療薬剤を含有する薬学的組成物の部分を指す。このような投
薬単位は、１日当たり１から複数（すなわち、１〜約１０、１〜８、１〜６、１〜４、１
〜２）回、または治療反応を誘発するために必要に応じて何回でも投与してよい。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、経口送達可能な剤形または投薬単位
の形態である。好適な剤形の非限定例として、錠剤（例えば、懸濁錠、咬合懸濁錠、急速
分散錠、チュアブル錠など）、カプレット、カプセル（例えば、軟質または硬質ゼラチン
カプセルまたはＨＰＭＣカプセル）、薬用飴、サシェ剤、カシェ剤、トローチ、ペレット
、懸濁物、エリキシル、シロップ、または経口投与に合理的に適合した任意の他の固体の
剤形が挙げられる。本明細書において用語「経口送達」及び「経口投与」には、飲み込ま
れているかどうかにかかわらず、治療下の対象の口内に薬剤または組成物が置かれる任意
の形態の送達が含まれる。それ故、これには、口腔及び舌下投与、ならびに食道投与が含
まれる。
【００３７】
あるいは、本発明の組成物は、直腸、局所、または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静
脈内、及び皮内または点滴）送達のために製剤化することもできる。
【００３８】
本発明の組成物における１５−ＨＥＰＥの量を論じる場合、これはいくつかの剤形に分
割してよい。経口投与のためのサイズには限界がある。対象が１日当たり１〜４ｇの１５
−ＨＥＰＥを投与される場合、これは１ｇの１５−ＨＥＰＥをそれぞれ提供する最大４つ
のカプセルによるものでもよい。
【００３９】
本発明の組成物は、直接吸収される液体剤形または投与単位の形態であることができ、
または摂取前に食品または飲料と混合することができる。好適な液体剤形の非限定例とし
て、溶液、懸濁液、エリキシル、シロップ、液体エアロゾル製剤などが挙げられる。
【００４０】
別の実施形態において、本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含
む。本明細書において用語「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、それ自体が治療薬ではな
く、治療薬を対象に送達するための担体またはビヒクルとして使用されるか、またはその
取扱いまたは保存性質を改善するために、または組成物の単位用量の形成を可能にするか
容易にするために薬学的組成物に添加され、許容できない毒性または組成物中の他の構成
要素との相互作用を生じさせない任意の物質を意味する。例にすぎないが、本開示に従う
薬学的組成物は、酸化防止剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤、共溶媒、粘度助剤、懸濁助
剤、及び親油性相のうちの１つ以上を含んでよい。
【００４１】
一実施態様において、薬学的組成物は、アスコルビン酸、パルミチン酸、パルミチン酸
アスコルビル、α−トコフェロール、イデベノン、ユビキノン、フェルラ酸、コエンザイ
ムＱ１０、リコピン、緑茶、カテキン、エピガロカテキン３−ガレート（ＥＧＣＧ）、緑
茶ポリフェノール（ＧＴＰ）、シリマリン、コーヒーベリー、レスベラトロール、ブドウ
種子、ザクロエキス、ゲニステン、ピクノジェノール、ナイアシンアミドなどの１種以上
の酸化防止剤を含む。一実施形態において、薬学的組成物は、約０．０１重量％〜約２重
量％の酸化防止剤、例えば、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、
約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０
８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．１１重量％、約０．１２重量％、
約０．１３重量％、約０．１４重量％、約０．１５重量％、約０．１６重量％、約０．１
７重量％、約０．１８重量％、約０．１９重量％、約０．２重量％、約０．２１重量％、
約０．２２重量％、約０．２３重量％、約０．２４重量％、約０．２５重量％、約０．２
６重量％、約０．２７重量％、約０．２８重量％、約０．２９重量％、約０．３重量％、
約０．３１重量％、約０．３２重量％、約０．３３重量％、約０．３４重量％、約０．３
５重量％、約０．３６重量％、約０．３７重量％、約０．３８重量％、約０．３９重量％
、約０．４重量％、約０．４１重量％、約０．４２重量％、約０．４３重量％、約０．４
４重量％、約０．４５重量％、約０．４６重量％、約０．４７重量％、約０．４８重量％
、約０．４９重量％、約０．５重量％、約０．５１重量％、約０．５２重量％、約０．５
３重量％、約０．５４重量％、約０．５５重量％、約０．５６重量％、約０．５７重量％
、約０．５８重量％、約０．５９重量％、約０．６重量％、約０．６１重量％、約０．６
２重量％、約０．６３重量％、約０．６４重量％、約０．６５重量％、約０．６６重量％
、約０．６７重量％、約０．６８重量％、約０．６９重量％、約０．７重量％、約０．７
１重量％、約０．７２重量％、約０．７３重量％、約０．７４重量％、約０．７５重量％
、約０．７６重量％、約０．７７重量％、約０．７８重量％、約０．７９重量％、約０．
８重量％、約０．８１重量％、約０．８２重量％、約０．８３重量％、約０．８４重量％
、約０．８５重量％、約０．８６重量％、約０．８７重量％、約０．８８重量％、約０．
８９重量％、約０．９重量％、約０．９１重量％、約０．９２重量％、約０．９３重量％
、約０．９４重量％、約０．９５重量％、約０．９６重量％、約０．９７重量％、約０．
９８重量％、約０．９９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．
３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．
８重量％、約１．９重量％、または約２重量％の１種以上の酸化防止剤を含む。
【００４２】
治療法
本明細書に開示されている組成物及び製剤は、ＰＰＡＲ媒介疾患または障害の治療に使
用してよい。一実施形態において、ＰＰＡＲ媒介疾患または障害は、インスリン感受性の
低下、乾癬、癌（例えば、黒色腫）、線維症、神経変性障害（例えば、ハンチントン病）
、炎症性疾患、脂肪細胞分化、受胎能力または生殖の問題、疼痛、肥満、及びそれらの続発症から選択される。
【００４３】
一実施形態において、本開示は、対象におけるインスリン感受性の低下を治療及び／ま
たは予防する方法であって、有効な量の１５−ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与するこ
とを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、その方法は、１５−ＨＥＰＥ
を含む組成物を投与する前に、対象がインスリンに感受性であること及び／またはインス
リン感受性を発症する危険性があることを決定することを更に含む。
【００４４】
一実施形態において、本開示は、対象における乾癬を治療及び／または予防する方法で
あって、有効な量の１５−ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提
供する。いくつかの実施形態において、その方法は、１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与
する前に、対象が乾癬を有すること及び／または乾癬を発症する危険性があることを決定
することを更に含む。
【００４５】
一実施形態において、本開示は、対象における癌を治療及び／または予防する方法であ
って、有効な量の１５−ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供
する。いくつかの実施形態において、その方法は、１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与す
る前に、対象が癌を有すること及び／または癌を発症する危険性があることを決定するこ
とを更に含む。いくつかの実施形態において、癌は皮膚癌である。いくつかの実施形態に
おいて、皮膚癌は黒色腫である。
【００４６】
一実施形態において、本開示は、対象における神経変性障害を治療及び／または予防す
る方法であって、有効な量の１５−ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む、
方法を提供する。いくつかの実施形態において、その方法は、１５−ＨＥＰＥを含む組成
物を投与する前に、対象が神経変性障害を有すること及び／または神経変性障害を発症す
る危険性があることを決定することを更に含む。いくつかの実施形態において、神経変性
障害は、ハンチントン病である。
【００４７】
一実施形態において、本開示は、対象における炎症性疾患を治療及び／または予防する
方法であって、有効な量の１５−ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む、方
法を提供する。いくつかの実施形態において、その方法は、１５−ＨＥＰＥを含む組成物
を投与する前に、対象が炎症性疾患を有すること及び／または炎症性疾患を発症する危険
性があることを決定することを更に含む。
【００４８】
一実施形態において、本開示は、対象における脂肪細胞分化障害を治療及び／または予
防する方法であって、有効な量の１５−ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含
む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、その方法は、１５−ＨＥＰＥを含む
組成物を投与する前に、対象が脂肪細胞分化障害を有すること及び／または脂肪細胞分化
障害を発症する危険性があることを決定することを更に含む。
【００４９】
一実施形態において、本開示は、対象における受胎能力または生殖の問題を治療及び／または予防する方法であって、有効な量の１５−ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、その方法は、１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象が受胎能力または生殖の問題を有すること及び／または受胎能力または生殖の問題を発症する危険性があることを決定することを更に含む。
【００５０】
一実施形態において、本開示は、対象における疼痛を治療及び／または予防する方法で
あって、有効な量の１５−ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提
供する。いくつかの実施形態において、その方法は、１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与
する前に、対象が疼痛を有すること及び／または疼痛を発症する危険性があることを決定
することを更に含む。
【００５１】
一実施形態において、本開示は、対象における肥満を治療及び／または予防する方法で
あって、有効な量の１５−ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提
供する。いくつかの実施形態において、その方法は、１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与
する前に、対象が肥満であること及び／または肥満になる危険性があることを決定するこ
とを更に含む。
【００５２】
本明細書で使用される場合、疾患、障害、または状態の「治療する」または「治療」は
、少なくとも部分的に、（１）疾患、障害、または状態を予防すること、すなわち、疾患
、障害、または状態に曝されているかまたは素因があるが、疾患、障害、または状態の症
状をまだ経験していないかまたは呈していない哺乳動物において疾患、障害、または状態
の臨床症状を発症させないこと、（２）疾患、障害、または状態を阻害すること、すなわ
ち、疾患、障害、もしくは状態、またはその臨床症状の発症を停止または低減すること、
（３）疾患、障害、または状態を緩和すること、すなわち、疾患、障害、もしくは状態、
またはその臨床症状の退行を引き起こすこと、を含む。所与の疾患または障害と関連して
用語「予防」とは、何も発生していない場合に疾患の発症の発現を予防すること、障害ま
たは疾患の素因があるかもしれないが障害または疾患を有するものとしてまだ診断されて
いない対象において疾患または障害が発生することを予防すること、及び／または既に存
在する場合には更なる疾患／障害の発症を予防することを意味する。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「有効な量」は、対象に治療効果を与えるために必要とさ
れる活性組成物の量を指す。本明細書で使用される場合、「治療的に有効な量」とは、治
療されている疾患、障害、または状態の症状の１つ以上をある程度緩和する、投与されて
いる薬剤または化合物の十分な量を指す。いくつかの実施形態において、結果は、疾患の
徴候、症状、または原因の低減及び／または緩和、または生物系の任意の他の所望の改変
である。例えば、いくつかの実施形態において、治療的使用のための「有効な量」は、過
度の有害な副作用を伴わずに疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる
、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。いくつかの実施形態において、
任意の個々の場合における適切な「有効な量」は、用量漸増研究などの技術を使用して決
定される。用語「治療的に有効な量」は、例えば、予防的に有効な量を含む。他の実施形
態において、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物などの本明細書に開示された化合物の「有
効な量」は、過度の有害な副作用を伴わずに所望の薬理学的効果または治療的改善を達成
するのに有効な量である。他の実施形態において、「効果量」または「治療的に有効な量
」は、対象の代謝、年齢、体重、全身状態、治療されている状態、治療されている状態の
重症度、処方する医師の判断により対象間で異なる。本文脈において用語「薬学的に許容
可能な」は、目的となる物質が、対象に対して許容できない毒性または組成物の他の構成
要素との相互作用を生じさせないことを意味する。
【００５４】
更なる説明なしで、当業者は、前述の説明及び以下の例示的な実施例を使用して、本開
示の薬剤を作製及び利用し、特許請求された方法を実施し得ると考えられる。以下の実施
例は、本開示の実施を容易にするために提供されており、決して本開示の残りの部分を限
定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００５５】
実施例１：ＰＰＡＲアゴニスト活性
この実施例は、１５−ＨＥＰＥが、用量反応曲線において低〜より高い用量でのヒトＰ
ＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲγに対する中等度のアゴニズム活性、及び用量反応
曲線において中〜より高い用量でのラットＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲγに対
する軽度〜中等度のアゴニズム活性を有することを実証する。
【００５６】
１．１  研究設計
この研究は、特定のヒト核内受容体（ｈＰＰＡＲα、ｈＰＰＡＲδ、及びｈＰＰＡＲγ
）及びラット核内受容体（ｒＰＰＡＲα、ｒＰＰＡＲδ、及びｒＰＰＡＲγ）のリガンド
結合ドメインに融合したＮ末端Ｇａｌ４ＤＮＡ結合ドメインを含むハイブリッド受容体を
発現する独自のレポーター細胞を利用した。この実施例において使用されたレポーターベ
クターは、Ｇａｌ４上流活性化配列に機能的に連結されたホタルルシフェラーゼ遺伝子を
含む。
【００５７】
１．２  方法
核受容体アッセイは、白い９６ウェルプレートの各ウェルに、１０％のチャコール除去
ＦＢＳを含有する細胞回復培地（ＣＲＭ）中のレポーター細胞の懸濁物１００μＬを分注
することによって行った。試験化合物を、１０％のチャコール除去ＦＢＳを含有する化合
物スクリーニング培地（ＣＳＭ）を使用して希釈して、「２倍濃度」の処理培地を生成さ
せた。この希釈工程の直後に、それぞれの希釈された２倍濃度の処理培地１００μＬを、
レポーター細胞含有アッセイウェルに（３連で）分注した。
【００５８】
３７℃で２４時間インキュベートした後、処理培地を捨てた。１００μＬのルシフェラ
ーゼ検出試薬基質を各ウェルに添加し、ＲＬＵを各ウェルから定量して核受容体活性を決
定した。
【００５９】
１．３  結果
１５−ＨＥＰＥ（エチルエステル、（Ｓ）−エナンチオマー）についてのアゴニストア
ッセイの結果を以下の表１に示す。比較のために、１５−ＨＥＰＥの対応する１５−リポ
キシゲナーゼ前駆体であるＥＰＡエチルエステルについてのアゴニストアッセイの結果も
示されている。ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみのアッセイの結果を使用してデータを正常化し
た（活性＝１．０）。
【表１】
2020100627.tif 000003
【００６０】
実施例２：ＰＰＡＲアンタゴニスト及び生細胞多重活性
この実施例は、１５−ＨＥＰＥエチルエステルが、より高い試験濃度でヒト及びラット
のＰＰＡＲの見かけの阻害を示すが、ＥＰＡエチルエステルは同様の阻害活性を示さない
ことを実証する。
【００６１】
２．１  試験設計
この試験は、特定のヒト核内受容体（ｈＰＰＡＲα、ｈＰＰＡＲδ、及びｈＰＰＡＲγ
）及びラット核内受容体（ｒＰＰＡＲα、ｒＰＰＡＲδ、及びｒＰＰＡＲγ）のリガンド
結合ドメインに融合したＮ末端Ｇａｌ４ＤＮＡ結合ドメインを含むハイブリッド受容体を
発現する独自のレポーター細胞を利用した。この実施例において使用されたレポーターベ
クターは、Ｇａｌ４上流活性化配列に機能的に連結されたホタルルシフェラーゼ遺伝子を
含む。
【００６２】
２．２  方法
核受容体アッセイは、１０％のチャコール除去ＦＢＳを含有するＣＲＭにレポーター細
胞を懸濁させることにより行った。次いで、２倍のＥＣ８０濃度の適切な参照アゴニスト
をレポーター細胞懸濁物に添加し、１００μＬの混合物を白い９６ウェルプレートのウェ
ルに分注した。試験化合物を、１０％のチャコール除去ＦＢＳを含有する化合物スクリー
ニング培地（ＣＳＭ）を使用して希釈して、「２倍濃度」の処理培地を生成させた。この
希釈工程の直後に、それぞれの希釈された２倍濃度の処理培地１００μＬを、レポーター
細胞含有アッセイウェルに（３連で）分注した。
【００６３】
３７℃で２４時間インキュベートした後、処理培地を捨てた。各ウェルをＬＣＭ緩衝液
で１回すすぎ、次いでＬＣＭ基質を添加した。３７℃で３０分間インキュベートした後、
蛍光を測定してアッセイウェル当たりの生細胞の相対数を決定した。次いでＬＣＭ基質を
捨て、１００μＬのルシフェラーゼ検出試薬基質を各ウェルに添加した。ＲＬＵを各ウェ
ルから定量して核受容体活性を決定した。
【００６４】
２．３  結果
１５−ＨＥＰＥ（エチルエステル、（Ｓ）−エナンチオマー）についての生細胞多重及
びアンタゴニストアッセイの結果を以下の表２に示す。比較のために、１５−ＨＥＰＥの
対応する１５−リポキシゲナーゼ前駆体であるＥＰＡエチルエステルについてのアゴニス
トアッセイの結果も示されている。ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみのアッセイの結果を使用し
てデータを正常化した（阻害％＝０％、生細胞％＝１００％）。
【表２】
2020100627.tif 000004
【図１】
2020100627.tif 000005
【図２】
2020100627.tif 000006
【図３】
2020100627.tif 000007
【図４】
2020100627.tif 000008
【図５】
2020100627.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月3日(2020.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月3日(2020.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
２．３  結果
１５−ＨＥＰＥ（エチルエステル、（Ｓ）−エナンチオマー）についての生細胞多重及
びアンタゴニストアッセイの結果を以下の表２に示す。比較のために、１５−ＨＥＰＥの
対応する１５−リポキシゲナーゼ前駆体であるＥＰＡエチルエステルについてのアゴニス
トアッセイの結果も示されている。ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみのアッセイの結果を使用し
てデータを正常化した（阻害％＝０％、生細胞％＝１００％）。
【表２】
2020100627.tif 000010
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
対象におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）によって媒介される
疾患を治療または予防する方法であって、前記対象における前記疾患を治療または予防す
るために、１５−ＨＥＰＥを含む薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（構成２）
前記疾患が、インスリン感受性の低下、乾癬、癌、線維症、黒色腫、神経変性障害、ハ
ンチントン病、炎症性疾患、脂肪細胞分化、受胎能力または生殖疾患、疼痛、及び肥満か
ら選択される、構成１に記載の方法。
（構成３）
前記１５−ＨＥＰＥは、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で前記組成物中に存在する、
構成１に記載の方法。
（構成４）
前記１５−ＨＥＰＥは、前記組成物中に存在する全ての脂肪酸の少なくとも約９０％を
占める、構成１に記載の方法。
（構成５）
前記１５−ＨＥＰＥは、前記組成物中に存在する実質的に全ての脂肪酸を占める、構成
１に記載の方法。
（構成６）
前記１５−ＨＥＰＥは、前記組成物中に存在する全ての脂肪酸を占める、構成１に記載
の方法。
（構成７）
前記組成物は、いずれの他のオメガ−３脂肪酸も含まない、構成１に記載の方法。
（構成８）
前記投与する工程は、ヒト対象に前記薬学的組成物を１日当たり約１〜約４回投与する
ことを含む、構成１に記載の方法。
（構成９）
前記薬学的組成物は、経口的に送達可能なカプセルを含む、構成１に記載の方法。
（構成１０）
前記ヒト対象は、肝疾患の素因及び／または診断を有する、構成１に記載の方法。
（構成１１）
対象におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）によって媒介される
疾患を治療または予防する方法であって、前記対象における前記疾患を治療または予防す
るために、約１００ｍｇ〜約５ｇの１５−ＨＥＰＥを含む薬学的組成物を前記対象に投与
することを含む、方法。
【外国語明細書】
2020100627000001.pdf