(57)【要約】      （修正有）【課題】ＡＣｈＥＩで治療されたヒトにおいてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の血中レベルを安全に増大させ、ＡＣｈＥＩの神経保護濃度に到達させるための医薬組成物を提供する。【解決手段】プロピベリン、トロスピウム又はグリコピロレート；及び非抗コリン作用性制吐剤を含む医薬組成物。さらに、該医薬組成物をアルツハイマー型認知症に罹患している患者において神経保護を誘導し、神経変性と戦うための方法に、並びにＡＣｈＥＩの用量で治療されたヒトの対象においてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の血中レベルを増大させるための方法に使用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬担体との混合での１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩に均等である量のプロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩；２０ｍｇ〜４８０ｍｇの塩化トロスピウムに均等である量のトロスピウムの医薬的に許容されうる塩；並びに２ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウムに均等である量のグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）の医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）非抗コリン作用性制吐剤（ｎａＡＥＡ）を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ａ）プロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩、トロスピウム及びその医薬的に許容されうる塩、グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）及びその医薬的に許容されうる塩、並びにソリフェナシン（ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎｅ）及びその医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される、高い用量の非選択的末梢性抗コリン作用剤（ｎｓＰＡＣｈＡ）と；（ｂ）非抗コリン作用性制吐剤（ｎａＡＥＡ）の医薬担体との混合；並びに（ｃ）高い用量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）を含む医薬組成物に関する。この組成物は、前記のＡＣｈＥＩで治療されたヒトにおいてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の血中レベルを安全に増大させ、そうしてそのＡＣｈＥＩの神経保護濃度に到達させるために有用である。
【０００２】
本発明は、前記のＡＣｈＥＩにて治療されているアルツハイマー型認知症に罹患しているヒトにおいてＡＣｈＥＩの血漿濃度を安全に増大させ、そうして神経保護を誘導するために使用する上記の医薬組成物を提供する。本発明は、抗コリン作用療法において用いられる用量の２から８倍までのｎｓＰＡＣｈＡの用量を医薬担体との混合で含有する医薬組成物も提供する。前記の組成物は、前記のＡＣｈＥＩの最大推奨用量の２．５から７倍までのＡＣｈＥＩの用量で治療される患者において神経保護を誘導し、神経変性と戦うために有用である。
【０００３】
本発明は、ヒトにおいてＡＣｈＥＩの血中レベルを増大させるために使用する、医薬担体との混合での、抗コリン作用療法において用いられる前記のｎｓＰＡＣｈＡの用量の１００％から８００％までのｎｓＰＡＣｈＡの用量を含有する医薬組成物に関する。本発明は、医薬担体との混合での（ａ）高い用量のソリフェナシン及びその医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される非選択的末梢性抗コリン作用剤（ｎｓＰＡＣｈＡ）；（ｂ）非抗コリン作用性制吐剤（ｎａＡＥＡ）を含む医薬組成物も提供する。この組成物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の血中レベルを前記のＡＣｈＥＩで治療されるヒトにおいて安全に増大させ、そうして神経保護を保証するために有用である。
【０００４】
本発明は、前記のＡＣｈＥＩによる治療されているアルツハイマー型認知症に罹患しているヒトにおいてＡＣｈＥＩの血中レベルを安全に増大させ、そうしてＡＣｈＥＩの神経保護濃度に到達させるために使用する上記の医薬組成物にも関する。
【０００５】
本発明は、ヒトの対象においてＡＣｈＥＩの血中レベルを、前記の対象に上記の組成物を前記のＡＣｈＥＩの過剰用量との組み合わせで投与することにより安全に増大させるための方法に関しており、前記のヒトの対象はおそらくアルツハイマー型認知症に罹患している患者である。
【０００６】
本発明は、アルツハイマー型認知症に罹患している患者において神経保護を誘導し、そうして神経変性と戦い、疾患の進行を遅くするために、前記の患者に非選択的末梢性抗コリン作用剤（ｎｓＰＡＣｈＡ）の抗コリン作用療法において用いられる用量の２倍より多い用量とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の過剰用量との組み合わせで投与することによる方法も提供し、前記の過剰用量は前記のＡＣｈＥＩの最大推奨用量の２．５から７倍までとする。
【０００７】
本発明は、ヒトの対象においてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の血中レベルを、前記の対象にその最大推奨用量の２．５倍〜７倍である前記のＡＣｈＥＩの過剰用量を非選択的末梢性抗コリン作用剤（ｎｓＰＡＣｈＡ）の抗コリン作用療法におい
て用いられる前記のｎｓＰＡＣｈＡの用量の１００％から８００％までである用量との組み合わせで投与することにより増大させるための方法にも関しており、前記のヒトの対象はおそらくアルツハイマー型認知症に罹患している患者である。
【０００８】
本発明は、ヒトの対象においてＡＣｈＥＩの血中レベルを、前記の対象に上記の組成物を前記のＡＣｈＥＩの過剰用量との組み合わせで投与することにより安全に増大させるための方法も提供しており、前記のヒトの対象はおそらくアルツハイマー型認知症に罹患している患者である。
【０００９】
定義
「ＡＣｈＥ」：アセチルコリンエステラーゼ。
「ＡＣｈＥＩ（ｓ）」：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（群）。
【００１０】
「ｎｓＰＡＣｈＡ（ｓ）」：非選択的末梢性抗コリン作用剤（群）。
「ｎａＡＥＡ（ｓ）」：非抗コリン作用性制吐剤（群）。
「非選択的（Ｎｏｎ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）」（又は非選択的（ｎｏｎ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ））：ｎｓＰＡＣｈＡｓに関連して、現在同定されているムスカリンＭ受容体の様々なサブタイプ、即ちＭ１〜Ｍ５受容体に広く渡って阻害活性を示す抗コリン作用剤へ適用される。
【００１１】
「末梢性」：ｎｓＰＡＣｈＡｓに関連して、全身投与後に中枢神経系に入ることがほとんどできず（限られた能力を有し）、従って臨床的に明らかな度合いまでは脳機能に影響を及ぼさない抗コリン作用剤へ適用される。これらの薬物には、四級及び三級の両方のアンモニウム抗コリン作用剤、特に低い脂溶性を有するものが含まれうる。
【００１２】
「ＭＴＤ」：最大（又は最大限）耐薬量、即ち許容できない副作用を引き起こさない薬物又は治療の最高用量。最大耐薬量は、人々の異なる群に対して許容されうる副作用を伴う最高用量が見出されるまで用量の増大を試験する臨床試験において決定される（ＮＣＩ
Ｄｒｕｇ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）。
【００１３】
「ＡＣｈＥＩの過剰用量」：ヒトに投与されるＡＣｈＥＩの、前記のヒトの対象におけるＭＴＤ又は最大推奨用量の少なくとも２．５倍である用量。
「抗コリン作用療法」：抗コリン作用剤を用いた、胃腸痙攣、悪心、むかつき、嘔吐、大便失禁、膀胱攣縮、尿失禁、過活動膀胱、喘息、動揺病、筋攣縮、及び平滑筋収縮障害の治療、又は抗コリン作用剤を用いた、胃腸痙攣、悪心、むかつき、嘔吐、大便失禁、膀胱攣縮、尿失禁、過活動膀胱、喘息、動揺病、筋攣縮、及び平滑筋収縮障害が含まれるがそれらに限定されないＡＣｈＥＩｓにより引き起こされる副作用の治療。
【００１４】
「ＣＮＳ」：中枢神経系。
「ＣＳＦ」：脳脊髄液。
「ＰＮＳ」：末梢神経系。
【００１５】
「ＩＲ」：有効成分の組成物からの即時放出。
「ＥＲ」：いずれかの投与経路による有効成分の組成物からの延長放出（又は持続放出）。
【背景技術】
【００１６】
アルツハイマー型の認知症では、アセチルコリンが含まれる神経伝達物質のレベル低下が報告されてきた。特に、アセチルコリン媒介性伝達における欠損は、これらの障害に関連した認知異常及び神経行動学的異常に寄与すると考えられている。従って、ＣＮＳにお
けるコリン作用性の伝達を増強することが知られている薬物が現在の治療の頼みの綱である。
【００１７】
ＡＣｈＥＩｓは今や、アルツハイマー型の認知症に罹患している患者に関する標準ケアの一部であるだけでなく、様々な他の慢性・進行性の認知機能の障害に関しても広く適応外で使用されている。ＡＣｈＥＩｓは、一般的な作用機序としてアセチルコリン媒介性神経伝達の増強を有する。全てのＡＣｈＥＩｓがヒトのＣＮＳにおいてアセチルコリンの利用可能性をその分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）を阻害することにより増大させて延長するように作用する。４種のＡＣｈＥＩｓが、アルツハイマー病の治療、及びパーキンソン病認知症に関して米国ＦＤＡにより承認されている：タクリン、ドネペジル［Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）］、リバスチグミン［Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）］、及びガランタミン［Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）］。ＡＣｈＥＩｓは、経口投与用の即時放出形態、例えば錠剤、カプセル剤、及び溶液剤、並びに迅速溶解及び延長放出形態、並びに非経口（例えば経皮）投与用の放出形態が含まれる様々な配合物で利用可能である。
【００１８】
特に、タクリンは、１０、２０、３０、４０ｍｇ／カプセルを含有するカプセル剤で提示されて、４０〜１６０ｍｇ（４用量へ分割）の推奨１日投与量で使用される；ドネペジルは、１日１回投与されるべき５又は１０ｍｇ／錠を含有する口腔内崩壊錠剤において、又は飲み込まれるべき錠剤において塩酸塩として提示されて、５〜１０ｍｇの推奨１日投与量で、及び２３ｍｇのドネペジルＨＣｌを１日１回投与されるべきマトリックス型錠剤中に含有する用量配合物として使用され；リバスチグミンは、１．５、３、４．５、及び６ｍｇのリバスチグミン塩基に相当する量で酒石酸水素塩を含有するカプセル剤において、２ｍｇのリバスチグミン塩基に相当する酒石酸塩を含有する経口溶液剤として、及びリバスチグミンを４．６ｍｇ／２４時間又は９．５ｍｇ／２４時間で放出する経皮パッチ剤の形態において提示され、ＩＲ形態に関する推奨１日投与量は６〜１２ｍｇ（２用量へ分割）であり、研究された（ｓｔｕｄｉｅｄ）最大パッチ用量は１３．３ｍｇ／２４時間であり、最大推奨パッチ用量は１８ｍｇ／２４時間であり；そしてガランタミンはそれぞれ１０．２５３ｍｇ、２０．５０６ｍｇ及び３０．７５８ｍｇのガランタミン臭化水素酸塩を含有する８ｍｇ、１６ｍｇ及び２４ｍｇのＥＲカプセル剤において、又はそれぞれ４ｍｇ、８ｍｇ、及び１２ｍｇのガランタミン塩基に相当するそれぞれ５．１２６、１０．２５３、及び１５．３７９ｍｇのガランタミン臭化水素酸塩を含有するＩＲ錠剤において、並びに４ｍｇ／ｍＬの経口溶液剤として利用可能であり、その推奨１日投与量は１６ｍｇ〜３２ｍｇであり、米国ではその最大推奨１日用量が２４ｍｇ（２用量へ分割）へ低減されている。
【００１９】
Angelescu et al．によるＡＣｈＥＩｓリバスチグミン、ドネペジル、及びガランタミ
ンの認知症疾患の治療に関する有効性の簡潔な総説が、MMW-Fortschr. Med. Sonderheit,
2007, 149, 76-78（「Angelescu 2007」）において、及びCochrane Database Syst Review, 2006, Jan 25(1): CD005593 (「Birks, 2006」)において公開されている。
【００２０】
他のＡＣｈＥＩｓ、特にイピダクリンのようなタクリン類似体；フェンセリン及びそれらの類似体；イコペジル（ｉｃｏｐｅｚｉｌ）；及びザナペジル（ｚａｎａｐｅｚｉｌ）は評価中である。例えば、フェンセリンはＩＲ１５ｍｇ錠剤において投与され、３０ｍｇの１日用量で研究されてきた。
【００２１】
ＡＣｈＥＩｓは、それらの薬理学的プロフィールにおいて、そしてアセチルコリンエステラーゼ及びブチリルコリンエステラーゼに関するそれらの親和性において様々である。ドネペジル及びガランタミンは、ブチリルコリンエステラーゼよりもアセチルコリンエステラーゼにそれぞれ１０００倍及び５０倍選択的であり、一方でリバスチグミンは両酵素
を同様の親和性で阻害し（Thomsen et al., Life Scie. 1990, 46, 1553-58）、フェンセリンの特定の類似体はブチリルコリンエステラーゼにより選択的である（例えば、Qian-sheng Yu et al., J Med Chem, 1997, 40(18), 2895-2898及び米国特許第６，６８３，１
０５号を参照のこと）。
【００２２】
アルツハイマー型の認知症を有する患者におけるドネペジル（Rogers et al., Neurology 1998, 50, 136-45; Winblad et al. Neurology. 2001 Aug 14; 57(3):489-95）、リバスチグミン（Roesler et al., Brit. Med. J. 1999, 318, 633-38; Farlow et al. Eur. Neurol., 2000, 44, 236-41）、及びガランタミン（Raskind et al., Neurology, 2000, 54, 2261-68; Tariot et al., Neurology, 2000, 54, 2269-76）の慎重に実施された臨床試験では、認知症に関連した認知尺度及び全般尺度において、小さいが統計学的に有意な有用性が実証された。主要臨床試験（ｐｉｖｏｔａｌ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ）における作用の大きさは、６ヶ月にわたってプラセボと比較して、アルツハイマー病評価スケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）の７０ポイント認知サブスケールにおいて約２．８ポイントの改善、又は３０ポイントミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）において約１〜１．５ポイントの改善であった。７ポイントの臨床医問診に基づく変化の印象スケール（ＣＩＢＩＣ）により評価された全般尺度における差は、ＡＣｈＥＩ投与患者においてプラセボ投与患者と比較して約０．３〜０．５ポイントであった。有効性は、３種の一般的に使用されているＡＣｈＥＩｓで類似していた。ＡＣｈＥＩｓはまた、アルツハイマー型認知症を有する患者において行動的及び神経精神学的症状に対して有益な効果を有するようである。さらに、リバスチグミンは非盲検でパーキンソン病（ＰＤ）を有する患者に対して１日２回１．５ｍｇの初期用量で与えられ、その用量は４週後に１日２回３ｍｇに、８週後に１日２回４．５ｍｇに増加され、そして１２週後に、試験の１２週〜２６週の間リバスチグミンの用量を最大耐薬量において一定に維持することを試みることにより１日２回６ｍｇの最大用量に増加された。著者らによると、リバスチグミンは運動機能を悪化させることなく認知症を有するＰＤ患者の認知機能を改善することができる。（Giladi et al., Acta Neurol Scand 2003, 108, 368-373）。
【００２３】
しかし、残念ながら、現在利用可能な薬物療法のいずれも、例えこれらの薬物療法がそれらの最大安全及び耐薬量で投与された場合でも、前記の認知症性障害のいずれかに罹患した一部の患者にわずかな臨床的有用性しか与えない。これが、アルツハイマー型認知症の現行のＡＣｈＥＩ療法の成功を制限する第一の問題である。
【００２４】
アルツハイマー型認知症の現行のＡＣｈＥＩ療法の成功を制限している第二の問題は、例え推奨量においても、全てのこれらの薬物は、主にムスカリン型の末梢性コリン作用性受容体を過剰刺激することにより用量を制限する有害反応をもたらすことである。結果として、やっかいな胃腸、肺、心臓血管、泌尿器、及び他の系の機能不全の徴候及び症状が現れる。前記のＡＣｈＥＩｓ、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンに関して、これらの副作用には一般に以下のものが含まれる：食欲不振、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、体重減少；気管支分泌物の増加、呼吸困難、気管支収縮及び気管支痙攣；徐脈、上室性心臓伝導異常、血管拡張、低血圧、眩暈及び失神；膀胱痙攣、排尿頻度の増加、及び失禁；潮紅及び発汗；疲労、頭痛、流涙、縮瞳、及び両眼視の喪失（Physicians Desk Reference 2008, Thomson PDR, ニュージャージー州モントベール）。
【００２５】
ＡＣｈＥＩの使用に付随する有害事象は、主に末梢性コリン作用性受容体、特にムスカリン型の受容体（ｍＡＣｈＲ）の過剰刺激を反映しているようである。今日、ムスカリン受容体の５種のサブタイプであるＭ１〜Ｍ５が同定されている。進行中の研究は、これらの受容体の分布及び生理学的な役割を対応づけ、それらに対する薬物の結合親和性も決定し始めている。例えば、Ｍ１受容体は交感神経節後ニューロン（自律神経節）、胃組織、及び筋層間神経叢において見出され；それらは唾液腺及び胃腸管からの分泌に関与してい
る。Ｍ２受容体は心筋及び平滑筋に存在し、心房心筋の収縮力及び房室結節の伝導速度、従って心拍数の調節に関係していることが示されている。Ｍ２受容体は、胃腸平滑筋上に、並びに膀胱壁内の排尿平滑筋細胞及び他の構造上にも存在している。Ｍ３受容体は、胃底、膀胱、及び気管の収縮を媒介する主要なムスカリン受容体サブタイプである。それらは胃壁細胞が含まれる腺細胞上並びに血管平滑筋並びに膀胱壁内の排尿平滑筋及び他の構造上でも発現している。Ｍ３受容体は、外分泌腺分泌、平滑筋収縮、嘔吐、瞳孔拡張、食物摂取及び体重増加に関与している。
【００２６】
ＡＣｈＥＩｓがＣＮＳにおいてこの酵素（アセチルコリンエステラーゼ、ＡＣｈＥ）の活性を弱めることができる度合いは、ＣＳＦにおけるＡＣｈＥ活性及び関連タンパク質のレベルの測定により推定することができることも知られている。これらの薬物の推奨最大用量レベルは典型的にはアルツハイマー病患者のＣＮＳにおいて（ＡＣｈＥタンパク質レベルの同時の増大を伴わずに）ＡＣｈＥ阻害を約３５％しか達成しないこと（Brannan S et al. ＡＣＮＰ第４６回年次会合、プログラム番号４、フロリダ州ボカラトン、2007年12月10日-「Brannan 2007」；Farlow M et al AAN Poster 2008；Davidsson P et al Neurosci Lett 2001;300:157-60；Amici S et al Mech Ageing Dev 2001; 122:2057-62）、そしてＡＣｈＥＩ活性の阻害及び認知改善が有意に相関していること（Giacobini et al. J Neural Transm. 2002 Jul;109(7-8):1053-65; Darreh-Shori T et al, J Neural Trans 2006;113:1791-801）、そして通常は最大の機能的作用のためにはより高い度合いの酵素遮断を達成しなければならないこと（Jann et al., Clin Pharmacokinet. 2002;41(10):719-39-「Jann 2002」）が報告されている。
【００２７】
一方、リバスチグミンの用量を２倍にすること（それは、即時放出錠剤によるＡＣｈＥＩ投与にてピーク血液レベルを鈍らせること（ｂｌｕｎｔｉｎｇ）により副作用を減少させる皮膚パッチ剤で置き換えた場合に臨床的に実用的になった）は、アルツハイマー病を有する患者において副作用を増大させることなく認知改善量を有意に高めた。同様に、１日１回の投与後のピーク薬物濃度における鋭い上昇の問題を取り除く（ｓｍｏｏｔｈ  ｏｕｔ）傾向があり、２３ｍｇの用量の許容可能な投与を促進するマトリックス型錠剤中に配合された２３ｍｇの用量のドネペジルは、以前の１０ｍｇの即時放出用量配合物よりもアルツハイマー病（ＡＤ）患者において有意に大きい認知の利益をもたらす(Farlow et al, 2010)。
【００２８】
ＡＣｈＥＩ療法によりそれほど頻繁に誘導される嘔吐及び関連する胃腸症状の正確な原因は確証されていない。おそらく、それらはＡＣｈＥＩ投与に付随するコリン作用性受容体の過剰刺激を反映している。嘔吐は脳底部に位置する中枢において調整されている（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ）。嘔吐中枢は近くの化学受容器引き金帯と情報伝達し、その刺激が食欲不振、悪心及び嘔吐のような胃腸の苦痛の訴えをもたらしうる。
【００２９】
有害な作用は用量制限性であるために、ＡＣｈＥＩ療法の有効性も制約する。ヒト認知機能不全の動物モデルでの研究は、アセチルコリンエステラーゼ阻害量及び認知改善の度合いの間の正の用量反応関係を示している（Bennett BM et al., Neuropsychopharmacology. 2007 Mar; 32(3):505-13）。アルツハイマー病を有するヒト患者における認知及び行動症状に対するＡＣｈＥＩの作用に関して、同様の結論が導かれている（Jann 2002; Winblad B, Cummings J, Andreasen N, Grossberg G, Onofrj M, Sadowsky C, Zechner S, Nagel J, Lane R. Int J Geriatr Psychiatry. 2007 May; 22(5):456-67）。
【００３０】
上記で述べたように、アルツハイマー型の認知症を治療するための、ＡＣｈＥＩの末梢性コリン作用性副作用を緩和するｎｓＰＡＣｈＡと組み合わせたＡＣｈＥＩの使用、又はＡＣｈＥＩにより引き起こされる悪心及び嘔吐を緩和するｎａＡＥＡと組み合わせたＡＣｈＥＩの使用では、この療法アプローチの恩恵を最大限には実現できない。副作用を減ら
し、それによりＡＣｈＥＩのより高用量、つまりはより有効な用量の使用を可能にする可能性はあるものの、単に、例えばドンペリドン等の、制吐剤との、又は、単に、例えばプロパンテリン、オキシブチニン、トルテロジン等の抗コリン作用剤との併用を利用することは、アルツハイマー型認知症の治療におけるＡＣｈＥＩｓの最大限の療法的利点には到達しない。この概念のより進んだ実行は、これらの障害に罹患している人により大きな利点を与えるであろう。
【００３１】
アルツハイマー型認知症における改善は、国際公開第２００９／１２０２７７号において開示されているように、現行の１日用量の２０〜２００％の用量のｎｓＰＡＣｈＡをＡＣｈＥＩと、前記のＡＣｈＥＩの単独で投与する場合の最大耐薬量の４倍までの用量との（ａｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ）併用療法により達成される。本治療により、ＣＮＳにおけるより高いアセチルコリンエステラーゼ阻害が達成され、同時発生する有害作用を同時に減少させることにより、アルツハイマー型認知症の症状のより大きな軽減が可能になる。
【００３２】
同様に、国際公開第２０１１／０３４５６８号は、現行のＩＲ１日用量の５０％〜３００％の用量の非抗コリン作用性制吐剤をＡＣｈＥＩと、前記のＡＣｈＥＩの単独で投与する場合の推奨用量の３倍までの用量で伴わせる併用療法により達成されるアルツハイマー型認知症の治療における改善を開示している。
【００３３】
ＡＣｈＥＩｓと、現在ＩＲ若しくはＥＲ形態で用いられる用量の２００％までのｎｓＰＡＣｈＡの併用、又はＡＣｈＥＩｓと現在ＩＲ形態で用いられる用量の３００％までのｎａＡＥＡｓの併用によってアルツハイマー病患者を治療することにより、実際に進歩はあったものの、前記の患者のＣＮＳにおいてＡＣｈＥ阻害をさらに増大させる必要性が存在する。
【００３４】
ＡＣｈＥＩｓはアルツハイマー病（ＡＤ）の発病機序に関わる基礎的プロセスに影響を及ぼしうるという前臨床研究からの実質的な証拠が存在し、これはこれらの薬物がヒトにおいて疾患修飾作用及び神経保護作用の両方を有しうることを示唆している。その証拠はドネペジルに関して最も強いようである（Jacobson and Sabbagh, 2008において総説されている）。アルツハイマー患者における研究からこれらの治療は疾患の進行を遅くすることができたという証拠も存在する。例えば、Roundtree et al, (2009)は、大学病院（ア
カデミックセンター）で６４１人のアルツハイマー患者において実施された２０年間の遡及研究に関して報告している。線形モデルにおいて、抗認知症薬使用が多いほど、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ；ｐ＜０．０００１）、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（ｐ＜０．０１）、身体的自己維持スケール（ＰＭＳ；ｐ＜０．０５）、手段的日常生活動作（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ）（ＩＡＤＬ；ｐ＜０．０００１）及び臨床的認知症重症度判定尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ−Ｓｕｍ  ｏｆ  Ｂｏｘｅｓ）（ＣＤＲ−ＳＢ；ｐ＜０．００１）において、有意に悪化速度が遅くなっていた。しかし、治療効果の大きさは小さかった。平均スコアにおける変化の割合は、治療された患者がその評価スケールにて悪化が少ないであろうことを示していた：ＭＭＳＥ上で１ポイント／年、ＰＭＳ上で０．４ポイント／年、ＩＡＤＬ上で１．４ポイント／年、及びＣＤＲ−ＳＢ上で０．６ポイント／年。臨床的及び統計的に有意であるが、これらの治療効果はあまり大きくなった(Shanks et al, Cholinesterase inhibition: is there evidence for disease-modifying effects? Curr Med Res Opin, 2009, 25: 2439-46)。
【００３５】
ＡＤの動物モデルにおける研究は神経保護に関する用量反応を示し、患者において現在用いられている用量は疾患の修正（即ち疾患の進行を遅くすること）には低すぎる可能性があることを示唆している。例えば、Dong et alによる研究(Hongxin Dong, Carla M. Yuede, Carolyn A. Coughlan, Keely M. Murphy, and John G. Csernansky. Effects of Donepezil on Amyloid-β and Synapse Density in the Tg2576 Mouse Model of Alzheimer's Disease Brain Res. 2009 December 15; 1303: 169-178)は、ＡＤのトランスジェニックマウスモデル、ＡＤのＴｇ２５７６マウスモデルにおけるドネペジルの可能性のある神経保護作用を調べた。このモデルはヒトのアミロイド前駆体タンパク質（ｈＡＰＰ）を過剰発現しており、最もよく特性付けられたＡＤのマウスモデルの１つである。このモデルでは、おおよそ９月齢において、Ａ−ベータの沈着が皮質及び辺縁系の脳領域に出現し、細胞炎症及び行動欠陥の徴候が現れる（Dong et al, 2009において総説されている）。以前の研究において、Dong et al, (Hongxin Dong, Cynthia A. Csernansky, Maureen V. Martin, Amy Bertchume, Dana Vallera, and John G. Csernansky. Acetylcholinesterase inhibitors ameliorate behavioral deficits in the Tg2576 mouse model of Alzheimer's disease. Psychopharmacology (Berl). 2005 August; 181(1): 145-152)は、ドネペジル（０．１、０．３及び１．０ｍｇ／ｋｇを６週間）はＴｇ２５７６マウスにおいて学習及び記憶機能を向上させるが、Ａ−ベータの沈着には影響を及ぼさないことを示していた。"神経保護研究"（Dong et al, 2009）において、ドネペジルのより高い用量（０、１、２、及び４ｍｇ／ｋｇ／日）をＴｇ２５７６マウスに飲料水に入れて長期にわたって投与し、これは３月齢において開始し、通常Ａ−ベータの沈着及び行動欠陥が明らかになる９月齢において終了した。海馬におけるＡ−ベータ、シナプスタンパク質（シナプトフィシン）の濃度及びシナプス密度をドネペジルの長期投与後に測定した。結果は、４ｍｇ／ｋｇ／日のドネペジルの投与は、非投与対象群（vehicle）と比較して、脳組織の可溶性Ａ−ベータ１−４０及び１−４２、Ａ−ベータ斑の数及びそれに伴う障害（ｂｕｒｄｅｎ）を有意に低減することを示した。さらに、４ｍｇ／ｋｇのドネペジルは、Ｔｇ２５７６マウスの歯状回の分子層においてシナプス密度も有意に増大させた。ドネペジルのより低い用量（１及び２ｍｇ／ｋｇ）はこれらのパラメーターに対して有効ではなかった。まとめると、その研究の結果は、ドネペジルの４ｍｇ／ｋｇ／日の用量はＡＤのマウスモデルにおいて神経保護的であるが、より低い用量は有効ではなかったことを示している。従って、アルツハイマーの患者において、ドネペジルの現在承認されている用量よりも高い用量の投与は神経保護的であるはずであり、疾患進行を遅くするはずである。類似の用量関連神経保護作用がリバスチグミン及び他のＡＣｈＥＩｓに関しても観察されている(Shanks et al. Cholinesterase inhibition: is there evidence for disease-modifying effects? Curr Med Res Opin 2009, Oct; 25 (10): 2439-46)。
【００３６】
従って、ＡＣｈＥＩの安全かつ許容可能な用量をさらに増大させることにより、対症療法的作用だけでなく神経保護作用に関してもより高い薬理活性を活かし、そうして基礎疾患である認知症性障害の進行を遅延させることが可能であろう。
【００３７】
しかし、上記で述べたように、国際公開第２００９／１２０２７７号又は国際公開第２０１１／０３４５６８号において開示されている方法を用いることによってさえも、上記に記載されている有害な作用のようなあらゆる由来からの許容できないコリン作用性又は嘔吐性の有害な作用を誘導することなく患者に投与されるべきＡＣｈＥＩの療法的用量を４倍を超えてさらに増大させることは現在可能ではない。
【００３８】
特に、嘔吐が含まれる末梢性のコリン作用性の有害な作用の同時抑制によるＡＣｈＥＩの用量の増大はＡＣｈＥＩの過剰用量により引き起こされる嘔吐を完全には抑制せず、いずれにせよ制吐剤をＡＣｈＥＩに添加しなければならない。結果として、ＡＣｈＥＩの用量を増大させる場合、治療される対象はｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩ／ｎａＡＥＡの三重の組み合わせ、又はｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩの固定された組み合わせと制吐剤のどちらかを摂取すべきである。これらの条件下で、一方の側では同時投与されるｎｓＰＡＣｈＡ及び制吐剤の両方の関数でＡＣｈＥＩの用量を調節することが困難である可能性があり、そして他方の側では、同時又は連続的にＡＣｈＥＩ、ｎｓＰＡＣｈＡ及び制吐剤を別々に提供する三重の組み合わせの投与は、特にアルツハイマー型の認知症に罹患している集団の状況では、前記の投与において危険かつ致命的でさえあるミスを引き起こす可能性がある。
【００３９】
本発明は、当該技術におけるこれらの、及び他の欠陥を克服することに向けられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４０】
【特許文献１】米国特許第６，６８３，１０５号
【特許文献２】国際公開第２００９／１２０２７７号
【特許文献３】国際公開第２０１１／０３４５６８号
【非特許文献】
【００４１】
【非特許文献１】MMW-Fortschr. Med. Sonderheit, 2007, 149, 76-78（「Angelescu 2007」）
【非特許文献２】Cochrane Database Syst Review, 2006, Jan 25(1): CD005593 (「Birks, 2006」)
【非特許文献３】Thomsen et al., Life Scie. 1990, 46, 1553-58
【非特許文献４】Qian-sheng Yu et al., J Med Chem, 1997, 40(18), 2895-2898
【非特許文献５】Rogers et al., Neurology 1998, 50, 136-45
【非特許文献６】Winblad et al. Neurology. 2001 Aug 14; 57(3):489-95
【非特許文献７】Roesler et al., Brit. Med. J. 1999, 318, 633-38
【非特許文献８】Farlow et al. Eur. Neurol., 2000, 44, 236-41
【非特許文献９】Raskind et al., Neurology, 2000, 54, 2261-68
【非特許文献１０】Tariot et al., Neurology, 2000, 54, 2269-76
【非特許文献１１】Giladi et al., Acta Neurol Scand 2003, 108, 368-373
【非特許文献１２】Physicians Desk Reference 2008, Thomson PDR, ニュージャージー州モントベール
【非特許文献１３】Brannan S et al. ＡＣＮＰ第４６回年次会合、プログラム番号４、フロリダ州ボカラトン、2007年12月10日−「Brannan 2007」
【非特許文献１４】Farlow M et al AAN Poster 2008
【非特許文献１５】Davidsson P et al Neurosci Lett 2001;300:157-60
【非特許文献１６】Amici S et al Mech Ageing Dev 2001;122:2057-62
【非特許文献１７】Giacobini et al. J Neural Transm. 2002 Jul;109(7-8):1053-65
【非特許文献１８】Darreh-Shori T et al, J Neural Trans 2006;113:1791-801
【非特許文献１９】Jann et al., Clin Pharmacokinet. 2002;41(10):719-39-「Jann 2002」
【非特許文献２０】Farlow et al, 2010
【非特許文献２１】Bennett BM et al., Neuropsychopharmacology. 2007 Mar; 32(3):505-13
【非特許文献２２】Winblad B, Cummings J, Andreasen N, Grossberg G, Onofrj M, Sadowsky C, Zechner S, Nagel J, Lane R. Int J Geriatr Psychiatry. 2007 May; 22(5):456-67
【非特許文献２３】Jacobson and Sabbagh, 2008
【非特許文献２４】Roundtree et al, (2009)
【非特許文献２５】Shanks et al, Cholinesterase inhibition: is there evidence for disease-modifying effects? Curr Med Res Opin, 2009, 25: 2439-46
【非特許文献２６】Hongxin Dong, Carla M. Yuede, Carolyn A. Coughlan, Keely M. Murphy, and John G. Csernansky. Effects of Donepezil on Amyloid-β and Synapse Density in the Tg2576 Mouse Model of Alzheimer's Disease Brain Res. 2009 December 15; 1303: 169-178
【非特許文献２７】Hongxin Dong, Cynthia A. Csernansky, Maureen V. Martin, Amy Bertchume, Dana Vallera, and John G. Csernansky. Acetylcholinesterase inhibitors ameliorate behavioral deficits in the Tg2576 mouse model of Alzheimer's disease. Psychopharmacology (Berl). 2005 August; 181(1): 145-152
【発明の概要】
【００４２】
本発明は、（ａ）Dong 2009及びMeunier 2006の結果(Meunier et al. The anti-amnestic and neuroprotective effects of donepezil against amyloid beta 25-35 peptide-induced toxicity in mice involve interaction with the sigma1 receptor. Br. J. Pharmacol, 2006, December; 149: 998-1012)はヒトに適用可能であり、（ｂ）用量−作用関係が存在し、そして（ｃ）ドネペジルの、又は別のＡＣｈＥＩの用量を増大させることにより神経保護作用が誘導されるという現実的な仮説に基づいている。
【００４３】
Dong et al.及び他のグループ（ｏｔｈｅｒｓ）の結果をヒトに適用することにより、
用いられるＡＣｈＥＩｓの最大推奨１日用量はＡＣｈＥＩｓの神経保護の閾値に達成しないことが認められている。現行のドネペジルのマトリックス型２３ｍｇ用量でさえも、前記の閾値神経保護レベルには達成できない。
【００４４】
Dong et al.の結果はヒトに適用可能であり、ＣＮＳにておいて神経保護の閾値に安全
に達し、そしてそれを上回ることが可能であることが、今や見出された。実際、ｎｓＰＡＣｈＡは、所与の用量のＡＣｈＥＩで治療したヒトに投与した場合、同じ人に単独で与えられた前記のＡＣｈＥＩの同じ用量の投与後に達成される血中レベルよりも高い前記のＡＣｈＥＩの血中レベルを誘導することが今や発見された。
【００４５】
上記で述べたように、ｎｓＰＡＣｈＡはＡＣｈＥＩの最大耐薬量を４倍まで増大させることができる；しかし、驚くべきことに、ｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩの組み合わせで治療され、ＡＣｈＥＩ単独で達せられるＡＣｈＥＩの最大耐薬量を２又は３倍増大した場合のＡＣｈＥＩの血中濃度の増大は、試験された用量範囲内で線形に用量依存性が示されている単独で投与されたＡＣｈＥＩｓによる血漿濃度における増大から予想されるよりも遥かに高いことが見出された。この相乗作用は意外であった。
【００４６】
加えて、そしてさらにもっと驚くべきことに、ＡＣｈＥＩｓの過剰用量（アルツハイマー型認知症の治療において用いられる最大用量の２．５から７倍まで）とｎｓＰＡＣｈＡｓの過剰用量（抗コリン作用療法において用いられる最大用量の２倍より多い用量から８倍の用量まで）との組み合わせは、ｎｓＰＡＣｈＡｓのより低い用量との組み合わせの投与よりも安全であり、かつ神経保護を誘導し、唯一の残存する有害な作用は嘔吐であり、それは適切な用量の制吐剤により制御することができることが見出された。
【００４７】
この相乗作用は神経変性の治療における大きな柔軟性を含む。実際、本発明によれば、所与の用量のＡＣｈＥＩで治療されたアルツハイマー型認知症に罹患している患者の場合、ｎｓＰＡＣｈＡの過剰用量を投与し、そうして前記の患者のＣＮＳへのアセチルコリンの供給をＡＣｈＥＩの用量を増やすことなく増大させることにより、又は前記の患者にｎｓＰＡＣｈＡの過剰用量とＡＣｈＥＩの用量を同時に増大させることにより、高い量のアセチルコリンを前記の患者のＣＮＳに安全に供給し、そうして神経保護を確実にすることのどちらも可能である。
【００４８】
この点に関して、意外な発見は、ｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩの組み合わせで治療された対象において、ＡＣｈＥＩの平均血漿濃度が同じ量のＡＣｈＥＩのみの投与後に測定さ
れた平均血漿濃度よりも２０％増大したこと、そしてより驚くべきことには、同じ対象において、及び前記の組み合わせでの同じｎｓＰＡＣｈＡの用量において、その増大はより高いＡＣｈＥＩの用量においてより大きい傾向があることであった。
【００４９】
ｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩの過剰用量の組み合わせの長期にわたる投与により、ＡＣｈＥＩｓの可能性のある（しかし今までは仮にあったとしてもほとんどなかった）神経保護作用が可能になり、そして高められ、そうして神経変性プロセスを遅くすることを可能にし、従って疾患の進行を遅らせることを可能にする。
【００５０】
さらに、ｎｓＰＡＣｈＡｓ（末梢のみ）と、ＡＣｈＥＩ（中枢及び末梢両方）の同時の連続的な対立する作用により、予想されるよりも高いＡＣｈＥＩの血中レベル及び結果としてＣＮＳにおけるアセチルコリンの濃度の増大を誘導する、ＡＣｈＥＩｓによるＡＣｈＥ阻害に対するｎｓＰＡＣｈＡｓの相乗作用の組み合わせは、やっかいな末梢の抗コリン作用性副作用を伴わずにｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩの組み合わせの用量を理論上無限に増大させ、従ってアルツハイマー型の認知症に罹患している患者の非常に高い用量のｎｓＰＡＣｈＡ（即ち抗コリン作用療法において用いられるｎｓＰＡＣｈＡの用量の２倍より多い用量から８倍の用量まで）及びＡＣｈＥＩ（即ちアルツハイマー型認知症の治療において用いられるＡＣｈＥＩの用量の２．５から７倍まで）両方による治療を可能にすることが見出された。
【００５１】
本発明の前に、上記で特筆したように、即時放出錠剤を皮膚パッチに置き換えることによりリバスチグミンの用量を２倍にすることは、ピーク血液レベルを鈍らせ、アルツハイマー病を有する患者において副作用を有意に増大させることなく認知改善の量を高めた。本発明によれば、リバスチグミンパッチのようなＥＲ配合物も提供されるが、本発明のＩＲ組成物により、ＡＣｈＥＩ、例えばリバスチグミンの非常に高い血中レベルを許容できない副作用なしで達成することができるため、これ（ER）は厳密には必要ではない。
【００５２】
医薬担体との混合での（ａ）１５ｍｇ〜２４０ｍｇの量の１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−ｎ−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジン（プロピベリン）及びその医薬的に許容されうる塩；２０ｍｇ〜４８０ｍｇの量の３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，１'−ピロリ
ジン］−１'−イウム（トロスピウム）の医薬的に許容されうる塩；及び２ｍｇ〜１６ｍ
ｇの量の３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム（グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ））からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）ｎａＡＥＡを含む医薬組成物は、投与されるＡＣｈＥＩ用量を７倍まで増大させることができ、従ってアルツハイマー型の認知症に罹患している患者のＣＮＳにおける神経保護の閾値を安全に克服することができ、アルツハイマー型の認知症に罹患している患者においてコリン作用性及び／又は催吐性の有害な作用の明らかな徴候を伴わずに神経変性と戦うことも見出された。プロピベリンの医薬的に許容されうる塩には、プロピベリン四級（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアンモニウムハライド類、特に１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−ｎ−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムクロリド（メチルプロピベリニウムクロリド）、１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−ｎ−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムヨージド（メチルプロピベリニウムヨージド）、及び１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−ｎ−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムブロミド（メチルプロピベリニウムブロミド）が含まれる。
【００５３】
例え以前の発見に従ってアルツハイマー型の認知症に罹患している患者の状態を改善するためにｎｓＰＡＣｈＡの低い用量を用いることによりＡＣｈＥＩの用量を増大させることが可能であるとしても、以前の開示に関して、本発明の組成物は、（ａ）アルツハイマ
ー型認知症の治療における最大推奨１日用量よりも少なくとも２．５倍高いＡＣｈＥＩの用量を用いることによりＡＣｈＥＩの血中レベルの安全な増大を誘導する；（ｂ）ＡＣｈＥＩの用量を最大推奨用量の７倍まで安全に増大させ、結果的にＣＮＳにおけるＡＣｈＥＩ濃度をかなり増大させ、そうして神経保護を可能にする；（ｃ）１日１回又は２回投与される；そして（ｄ）国際公開第２００９／１２０２７７号及び国際公開第２０１１／０３４５６８号において記載されている一定用量の組み合わせとは対照的に、前記のＡＣｈＥＩの作用持続時間に応じてでのＡＣｈＥＩを正確に投与できる利点を有する。
【００５４】
加えて、以前の発見に従ってアルツハイマー型の認知症に罹患している患者の状態を改善するためにｎｓＰＡＣｈＡの低い用量を用いることによりＡＣｈＥＩの用量を増大させることが可能であるとしても、ｎｓＰＡＣｈＡの用量を抗コリン作用療法に関して承認されている用量の８倍までさらに増大させることにより、（ａ）アルツハイマー型認知症の治療における最大推奨１日用量よりも少なくとも２．５倍高いＡＣｈＥＩの用量を用いることにより神経保護を誘導する；及び（ｂ）ＡＣｈＥＩの用量を最大推奨１日用量の７倍（そしてさらにもっと多く）まで安全に増大させ、結果としてＣＮＳにおけるアセチルコリン濃度をかなり増大させることが可能であることが見出された。
【００５５】
要約すると、高いＡＣｈＥＩ血中レベル及び結果として生じる神経保護が、アルツハイマー型認知症に罹患している患者への過剰用量のｎｓＰＡＣｈＡ及びＡＣＨＥＩ併用投与を提供する療法的方法により得られる。この療法的方法において、制吐剤がその療法に加えられた場合に最高の結果が得られ、前記の制吐剤は前記のＡＣｈＥＩの過剰用量の催吐作用を中和する作用のみを有し、そうして前記の療法の患者のコンプライアンスを向上させる。
【００５６】
ソリフェナシン／制吐剤組成物の投与は、ＡＣｈＥＩ、特にドネペジルとの組み合わせで投与される場合、それはそれぞれのＡＣｈＥＩのアルツハイマー型の認知症に罹患している患者が含まれるヒトへの最大推奨用量の、さらには過剰用量の直接の安全な投与を可能にするため、そのＡＣｈＥＩ用量の通常の長期の用量漸増期間（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  ｐｅｒｉｏｄ）の必要性を回避する、ことが見出された。
【００５７】
ソリフェナシン／ｎａＡＥＡの一定の組み合わせ及びＡＣｈＥＩの過剰用量のヒトへの投与を提供する治療法により高いＡＣｈＥＩの血中レベルが安全に得られ、そうして前記のＡＣｈＥＩの最大推奨用量の２．５倍〜７倍のＡＣｈＥＩの用量の安全な調節が可能になり、神経保護が誘導される。前記の対象はおそらくアルツハイマー型の認知症に罹患している患者である。
【００５８】
ｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩの組み合わせの投与は、それはそれぞれのＡＣｈＥＩのアルツハイマー型の認知症に罹患している患者が含まれるヒトへの最大推奨用量の、さらには過剰用量の直接の安全な投与を可能にし、その結果最大耐薬量の増大がそれぞれのＡＣｈＥＩの最大推奨用量の増大と同時に起こるような投与を可能にするため、そのＡＣｈＥＩ用量の通常の長期の用量漸増期間の必要性を回避することが見出された。
【００５９】
ｎｓＰＡＣｈＡｓは、ＡＣｈＥＩの所与の用量で治療されているヒトに投与された場合、同じ人に単独で与えられる前記のＡＣｈＥＩの同じ用量の投与後に達成される血中レベルよりも高い前記のＡＣｈＥＩの血中レベルを誘導することが、今や発見された。
【００６０】
上記で述べたように、ｎｓＰＡＣｈＡｓはＡＣｈＥＩの最大耐薬量を４倍まで増大させることができる；しかし、驚くべきことに、ｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩの組み合わせで治療され、ＡＣｈＥＩ単独で達せられるＡＣｈＥＩの最大耐薬量を２又は３倍増大した場合のＡＣｈＥＩの血中レベルは、試験された用量範囲内で線形に用量依存性が示されてい
る単独で投与されたＡＣｈＥＩｓによる血漿濃度における増大から予想されるよりも遥かに高いことが見出された。この相乗作用は予想外であった。
【００６１】
この相乗作用は神経変性の治療における大きな柔軟性を含む。実際、本発明によれば、所与の用量のＡＣｈＥＩで治療されたアルツハイマー型認知症に罹患している患者の場合、ｎｓＰＡＣｈＡの過剰用量を投与し、そうして前記の患者のＣＮＳへのＡＣｈＥＩｓの供給濃度をＡＣｈＥＩの用量を増やすことなく増大させることにより、又は前記の患者にｎｓＰＡＣｈＡの過剰用量とＡＣｈＥＩの用量を同時に増大させることにより、高濃度のＡＣｈＥＩｓを前記の患者のＣＮＳに安全に供給し、そうして神経保護を確実にすることのどちらも可能である。
【００６２】
さらに、ｎｓＰＡＣｈＡｓ（末梢のみ）と、ＡＣｈＥＩ（中枢及び末梢両方）の同時の連続的な対立する作用により、予想されるよりも高いＡＣｈＥＩの血中レベル及び結果としてＣＮＳにおけるアセチルコリンの濃度の増大を誘導する、ＡＣｈＥＩｓによるＡＣｈＥ阻害に対するｎｓＰＡＣｈＡｓの相乗作用の組み合わせは、やっかいな末梢の抗コリン作用性副作用を伴わずにｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩの組み合わせの用量を理論上無限に増大させ、従ってアルツハイマー型の認知症に罹患している患者の非常に高い用量のｎｓＰＡＣｈＡ（即ち抗コリン作用療法において用いられるｎｓＰＡＣｈＡの用量の１００％〜８倍）及びＡＣｈＥＩ（即ちアルツハイマー型認知症の治療において用いられるＡＣｈＥＩの用量の２．５〜７倍、及びさらにもっと多く）両方による治療を可能にすることが見出された。
【００６３】
従って、例え以前の発見に従ってアルツハイマー型の認知症に罹患している患者の状態を改善するためにｎｓＰＡＣｈＡの低い用量を用いることによりＡＣｈＥＩの用量を増大させることが可能であるとしても、ｎｓＰＡＣｈＡの用量を抗コリン作用療法に関して承認されている用量の８倍までさらに増大させることにより、（ａ）アルツハイマー型認知症の治療における最大推奨１日用量よりも少なくとも２．５倍高いＡＣｈＥＩの用量を用いることによりＡＣｈＥＩの血中レベルの増大を誘導する；及び（ｂ）ＡＣｈＥＩの用量を最大推奨１日用量の７倍まで安全に増大させ、結果としてＣＮＳにおけるＡＣｈＥＩ濃度をかなり増大させることが可能であることが見出された。
【００６４】
本発明の前に、上記で特筆したように、即時放出錠剤の皮膚パッチによる置き換えは、ＡＣｈＥＩのピーク血液レベルを鈍らせることにより副作用を減少させ、より高いＡＣｈＥＩの用量を可能にし、アルツハイマー型疾患を有する患者において許容できない副作用を誘導することなくより大きな認知の利益をもたらした。本発明はパッチのようなＥＲ配合物に適用することができるが、本発明単独により非常に高い血中ＡＣｈＥＩレベルを許容できない副作用なしで達成することができるため、これは実際には必要ではない。
【００６５】
要約すると、ヒトの対象への高いＡＣｈＥＩの血中レベルが高い用量のｎｓＰＡＣｈＡ及びＡＣＨＥＩ組み合わせ投与を提供する療法的方法により得られる。前記の対象はおそらくアルツハイマー型の認知症に罹患している患者である。この療法的方法において、制吐剤がその療法に加えられた場合に最高の結果が得られ、前記の制吐剤は前記のＡＣｈＥＩの過剰用量の催吐作用を中和する作用のみを有し、そうして患者の前記の療法へのコンプライアンスを向上させる。
【００６６】
本発明の前に、上記で特筆したように、即時放出錠剤を皮膚パッチにより置き換えることによりリバスチグミンの用量を２倍にすることは、ピーク血液レベルを鈍らせ、アルツハイマー病を有する患者において副作用を有意に増大させることなく認知改善の量を高めた。本発明によれば、リバスチグミンパッチのようなＥＲ配合物も提供されるが、本発明のＩＲ組成物により、ＡＣｈＥＩ、例えばリバスチグミンの非常に高い血中レベルを許容
できない副作用なしで達成することができるため、これは厳密には必要ではない。
【００６７】
ｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩの組み合わせの投与は、それはそれぞれのＡＣｈＥＩのアルツハイマー型の認知症に罹患している患者が含まれるヒトの対象への最大推奨用量の、さらには過剰用量の直接の安全な投与を可能にし、その結果最大耐薬量の増大がそれぞれのＡＣｈＥＩの最大推奨用量の増大と同時に起こるような直接の安全な投与を可能にするため、そのＡＣｈＥＩ用量の通常の長期の用量漸増期間の必要性を回避する、ことが見出された。
【００６８】
さらに、ｎｓＰＡＣｈＡｓ（末梢のみ）の、及びＡＣｈＥＩ（中枢及び末梢両方）の同時の連続的な対立する作用により、予想されるよりも高いＡＣｈＥＩの血中レベル及び結果としてＣＮＳにおけるＡＣｈＥＩｓの濃度の増大を誘導する、ＡＣｈＥＩｓによるＡＣｈＥ阻害に対するｎｓＰＡＣｈＡｓの相乗作用の組み合わせは、やっかいな末梢の抗コリン作用性副作用を伴わずにｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩの組み合わせの用量の理論上無限に増大させることができ、アルツハイマー型の認知症に罹患している患者の非常に高い用量のｎｓＰＡＣｈＡ（即ち抗コリン作用療法において用いられるｎｓＰＡＣｈＡの用量の２倍より多い用量から８倍の用量まで）及びＡＣｈＥＩ（即ちアルツハイマー型認知症の治療において用いられるＡＣｈＥＩの用量の２．５〜７倍）両方による治療を可能にすることが見出された。
【００６９】
医薬担体との混合での（ａ）１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩に均等である量の（１Ｓ）−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル  ３，４−ジヒドロ−１−フェニル−２（１Ｈ）−イソ−キノリンカルボキシレート（ソリフェナシン）並びにその医薬的に許容されうる塩及び化合物からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）ｎａＡＥＡを含む医薬組成物は投与されるＡＣｈＥＩの用量を７倍まで増大させることができ、従ってアルツハイマー型の認知症に罹患している患者のＣＮＳにおける神経保護の閾値を安全に克服することを可能にし、アルツハイマー型の認知症に罹患している患者においてコリン作用性及び／又は催吐性の有害な作用の明らかな徴候を伴わずに神経変性と戦うことも見出された。ソリフェナシンの医薬的に許容されうる塩及び化合物には、四級アンモニウム塩類、特にメチルクロリド（メチルソリフェナシニウムクロリド）、メチルヨージド（メチルソリフェナシニウムヨージド）及びメチルブロミド（メチルソリフェナシニウムブロミド）が含まれる。
【００７０】
従って、例え以前の発見に従ってアルツハイマー型認知症に罹患している患者の状態を改善するためにｎｓＰＡＣｈＡの低い用量を用いることによりＡＣｈＥＩの用量を増大させることが可能であるとしても、以前の開示に関して、本発明の組成物は、（ａ）アルツハイマー型認知症の治療における最大推奨１日用量よりも少なくとも２．５倍高いＡＣｈＥＩの用量を用いてＡＣｈＥＩの血中レベルの安全な増大を誘導する；（ｂ）ＡＣｈＥＩの用量を最大推奨用量の７倍まで安全に増大させ、結果的にＣＮＳにおけるＡＣｈＥＩ濃度をかなり増大させ、そうして神経保護を可能にする；（ｃ）１日１回投与される；そして（ｄ）国際公開第２００９／１２０２７７号及び国際公開第２０１１／０３４５６８号において記載されている一定用量の組み合わせとは対照的に、前記のＡＣｈＥＩの作用の期間の関数でのＡＣｈＥＩの正確な投与を可能にする利点を有する。
【００７１】
要約すると、ソリフェナシン／ｎａＡＥＡの一定の組み合わせ及びＡＣｈＥＩの過剰用量のヒトの対象への投与を提供する療法的方法により高いＡＣｈＥＩの血中レベルが安全に得られ、前記の対象はおそらくアルツハイマー型の認知症に罹患している患者であり、そうして前記のＡＣｈＥＩの最大推奨用量の２．５倍〜７倍のＡＣｈＥＩの用量の安全な調節が可能になり、神経保護が誘導される。
【００７２】
ソリフェナシン／制吐剤組成物の投与は、ＡＣｈＥＩ、特にドネペジルとの組み合わせで投与される場合、それはそれぞれのＡＣｈＥＩのアルツハイマー型の認知症に罹患している患者が含まれるヒトの対象へのＡＣｈＥＩの最大推奨用量の直接の安全な投与だけでなくさらにもっと高い用量の直接の安全な投与も可能にするため、そのＡＣｈＥＩ用量の通常の長期の用量設定期間に関する必要性を回避する、ことが見出された。
【００７３】
本発明の１側面は、医薬担体との混合での１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩に均等である量のプロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩；２０ｍｇ〜４８０ｍｇの塩化トロスピウムに均等である量のトロスピウムの医薬的に許容されうる塩；並びに２ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウムに均等である量のグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）の医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）非抗コリン作用性制吐剤（ｎａＡＥＡ）を含む医薬組成物に関する。
【００７４】
１態様において、その組成物は、そのｎｓＰＡＣｈＡが３１ｍｇ〜２４０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩であるような組成物である。別の態様において、その組成物は、そのｎｓＰＡＣｈＡが６１ｍｇ〜４８０ｍｇの量の塩化トロスピウムであるような組成物である。別の態様において、その組成物は、そのｎｓＰＡＣｈＡが４．１ｍｇ〜１６ｍｇの量の臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）であるような組成物である。別の態様において、その組成物は、構成要素（ｂ）が（ｂ１）５ＨＴ３−拮抗薬、（ｂ２）ＤＡ−拮抗薬、（ｂ３）Ｈ１−拮抗薬、（ｂ４）カンナビノイド類、（ｂ５）アプレピタントからなる群から選択されるｎａＡＥＡであるような組成物である。
【００７５】
別の態様において、その組成物は、ｎａＡＥＡが以下のものからなる群から選択されるような組成物である：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５０ｍｇ〜３００ｍｇの量（ドラセトロンにして）のドラセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ブロモプリドにして）のブロモプリド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの量（クレボプリドにして）のクレボプリド及びその医薬的に許容されうる塩；並びに４０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタント。
【００７６】
さらに別の態様において、その組成物は、構成要素（ｂ）が以下のものからなる群から選択されるｎａＡＥＡであるような組成物である：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５０ｍｇ〜３００ｍｇの量（ドラセトロンにして）のドラセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量のトロピセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；並びに１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物。
【００７７】
別の態様において、その組成物は、ｎａＡＥＡが以下のものからなる群から選択される
ような組成物である：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物。
【００７８】
別の態様において、その組成物は、ｎｓＰＡＣｈＡ構成要素（ａ）が以下のものからなる群から選択され：１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩に均等である量のプロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩；２０ｍｇ〜４８０ｍｇの塩化トロスピウムに均等である量のトロスピウムの医薬的に許容されうる塩；並びに２ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウムに均等である量のグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）の医薬的に許容されうる塩；そして（ｂ）前記のｎａＡＥＡが以下のものからなる群から選択されるような組成物である：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物。
【００７９】
本発明はまた、神経保護を誘導し、そうして神経変性と戦い、結果的にアルツハイマー型の認知症に罹患している患者において疾患の進行を遅くするための方法に関し、それは前記の患者に医薬担体との混合での（ａ）１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩に均等である量のプロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩；２０ｍｇ〜４８０ｍｇの塩化トロスピウムに均等である量のトロスピウムの医薬的に許容されうる塩；並びに２ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウムに均等である量のグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）の医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）非抗コリン作用性制吐剤（ｎａＡＥＡ）を含む医薬組成物との組み合わせでのＡＣｈＥＩのアルツハイマー型認知症の治療において用いられる前記のＡＣｈＥＩの最大推奨１日用量の少なくとも２．５〜７倍である１日用量を投与することを含む。
【００８０】
本発明の組成物は、ＡＣｈＥＩとの組み合わせで、アルツハイマー型の認知症に罹患している患者において神経保護を誘導し、そうして神経変性と戦うために用いることができる。
【００８１】
本発明の別の側面は、医薬担体との混合での１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩に均等である量の（１Ｓ）−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル  ３，４−ジヒドロ−１−フェニル−２（１Ｈ）−イソ−キノリンカルボキシレート並びにその医薬的に許容されうる塩及び化合物からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）非抗コリン作用性制吐剤（ｎａＡＥＡ）を含む医薬組成物に関する。
【００８２】
本発明の上記の側面による１態様において、その組成物は、ｎｓＰＡＣｈＡが１１ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩に均等である量で存在するような組成物である。別の態様において、その組成物は、ｎｓＰＡＣｈＡが１５ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシ
ンコハク酸塩に均等である量で存在するような組成物である。さらに別の態様において、その組成物は、ｎｓＰＡＣｈＡが２１ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩に均等である量で存在するような組成物である。
【００８３】
本発明による組成物は、構成要素（ｂ）が（ｂ１）５ＨＴ３−拮抗薬、（ｂ２）ＤＡ−拮抗薬、（ｂ３）Ｈ１−拮抗薬、（ｂ４）カンナビノイド類、（ｂ５）アプレピタントからなる群から選択されるｎａＡＥＡであるような組成物である。
【００８４】
別の態様において、その組成物は構成要素（ｂ）が以下のものからなる群から選択されるような組成物である：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５０ｍｇ〜３００ｍｇの量（ドラセトロンにして）のドラセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；並びに１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物。
【００８５】
さらに別の態様において、その組成物は、ｎａＡＥＡが以下のものからなる群から選択されるような組成物である：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５０ｍｇ〜３００ｍｇの量（ドラセトロンにして）のドラセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ブロモプリドにして）のブロモプリド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの量（クレボプリドにして）のクレボプリド及びその医薬的に許容されうる塩；並びに４０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタント。
【００８６】
別の態様において、その組成物は、ｎａＡＥＡが以下のものからなる群から選択されるような組成物である：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物。
【００８７】
別の態様において、その組成物は、ｎｓＰＡＣｈＡ構成要素（ａ）が１１ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩に均等である量で存在し、前記のｎａＡＥＡが以下のものからなる群から選択されるような組成物である：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１ｍｇ〜３ｍ
ｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物。
【００８８】
さらに別の態様において、その組成物は、ｎｓＰＡＣｈＡ構成要素（ａ）が１５ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩に均等である量で存在し、前記のｎａＡＥＡ構成要素（ｂ）が以下のものからなる群から選択されるような組成物である：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物。
【００８９】
別の態様において、その組成物は、ｎｓＰＡＣｈＡ構成要素（ａ）が２１ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩に均等である量で存在し、前記のｎａＡＥＡ構成要素（ｂ）が以下のものからなる群から選択されるような組成物である：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物。
【００９０】
本発明は、神経保護を誘導し、そうして神経変性と戦い、結果的にアルツハイマー型の認知症に罹患している患者において疾患の進行を遅くするための方法に関し、それは前記の患者にＡＣｈＥＩのアルツハイマー型認知症の治療において用いられる前記のＡＣｈＥＩの最大推奨１日用量の少なくとも２．５〜７倍である１日用量を、医薬担体との混合での１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩に均等である量の（１Ｓ）−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル  ３，４−ジヒドロ−１−フェニル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート並びにその医薬的に許容されうる塩及び化合物からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）非抗コリン作用性制吐剤（ｎａＡＥＡ）を含む医薬組成物との組み合わせで投与することを含む。
【００９１】
本発明の組成物は、アルツハイマー型の認知症に罹患している患者において神経保護を誘導し、そうして神経変性と戦うためにＡＣｈＥＩとの組み合わせで用いることができる。
【００９２】
本発明の別の側面は、アルツハイマー型の認知症に罹患している患者において神経保護を誘導するための方法であって、前記の患者にアルツハイマー型認知症の治療において用いられる最大推奨用量の少なくとも２．５〜７倍であるＡＣｈＥＩの用量を抗コリン作用療法において用いられる用量の２倍より大きい用量から８倍までであるｎｓＰＡＣｈＡの
用量との組み合わせで投与することを含む方法に関する。
【００９３】
１態様において、その方法は、ＡＣｈＥＩが以下のものからなる群から選択されるような方法である：（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン（ドネペジル）及びその医薬的に許容されうる塩、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニル  カルバメート（リバスチグミン）及びその医薬的に許容されうる塩、４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅ，ｆ］ベンザゼピン−６−オール（ガランタミン）及びその医薬的に許容されうる塩；並びに（１Ｒ，９Ｓ，１３Ｅ）−１−アミノ−１３−エチリデン−１１−メチル−６−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，１０−トリエン−５−オン（フペルジンＡ）。
【００９４】
１態様において、本発明の方法は、ＡＣｈＥＩが２５ｍｇ〜１５１ｍｇの１日用量でのドネペジル又はその医薬的に許容されうる塩であるような方法である。別の態様において、本発明の方法は、ＡＣｈＥＩが３０ｍｇ〜９３ｍｇの１日用量でのリバスチグミン又はその医薬的に許容されうる塩であるような方法である。別の態様において、その方法は、ＡＣｈＥＩが６０ｍｇ〜２２４ｍｇの用量でのガランタミン又はその医薬的に許容されうる塩であるような方法である。本発明の方法は、ＡＣｈＥＩが０．４５ｍｇ〜４．８ｍｇの用量でのフペルジンＡであるような方法である。
【００９５】
別の態様において、本発明の方法は、ｎｓＰＡＣｈＡが以下のものからなる群から選択されるような方法である：（１Ｓ）−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル  ３，４−ジヒドロ−１−フェニル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（ソリフェナシン）並びにその医薬的に許容されうる塩及び化合物、１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−ｎ−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジン（プロピベリン）及びその医薬的に許容されうる塩、３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，１'−ピロリジン］−１'−イウム（トロスピウム）の医薬的に許容されうる塩、及び３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム（グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ））の医薬的に許容されうる塩。
【００９６】
別の態様において、本発明の方法は、ｎｓＰＡＣｈＡが抗コリン作用療法において用いられる用量の２００％より多く８００％までの１日用量で投与されるような方法である。１態様において、本発明の方法は、ｎｓＰＡＣｈＡが８０ｍｇより多い用量から３６０ｍｇまでの１日用量で投与されるＩＲ配合物中の塩化トロスピウムであるような方法である。別の態様において、本発明の方法は、ｎｓＰＡＣｈＡが１２０ｍｇより多い用量から４８０ｍｇまでの１日用量で投与されるＥＲ配合物中の塩化トロスピウムであるような方法である。
【００９７】
本発明による方法には、６０ｍｇより多い用量から２４０ｍｇまでの用量で投与されるＩＲ又はＥＲ配合物中のプロピベリン塩酸塩としてのｎｓＰＡＣｈＡも含まれる。１態様において、本発明の方法は、ｎｓＰＡＣｈＡが２０ｍｇより多い用量から８０ｍｇまでの１日用量で投与されるＩＲ配合物中のソリフェナシンコハク酸塩であるような方法である。また、本発明の方法は、ＡＣｈＥＩが２５ｍｇ〜１５１ｍｇの１日用量で投与されるドネペジル塩酸塩であり、前記のｎｓＰＡＣｈＡが２１ｍｇ〜８０ｍｇの１日用量で投与されるソリフェナシンコハク酸塩であるような方法である。
【００９８】
１態様において、本発明の方法は、ＡＣｈＥＩが６０ｍｇ〜２２４ｍｇの１日用量（ガ
ランタミンにして）で投与されるガランタミン臭化水素酸塩であり、前記のｎｓＰＡＣｈＡが６１ｍｇ〜２４０ｍｇの１日用量で投与される塩酸塩としてのプロピベリンであるような方法である。別の態様において、本発明の方法は、ＡＣｈＥＩが３０ｍｇ〜９３ｍｇの１日用量で投与される酒石酸水素塩としてのリバスチグミンであり、前記のｎｓＰＡＣｈＡが８０ｍｇ〜４８０ｍｇの１日用量で投与される塩化トロスピウム；６１ｍｇ〜２４０ｍｇの１日用量で投与される塩酸塩としてのプロピベリン；及び２１ｍｇ〜８０ｍｇの１日用量で投与されるソリフェナシンコハク酸塩からなる群から選択されるような方法である。
【００９９】
本発明の別の側面は、ＡＣｈＥＩの前記のＡＣｈＥＩの最大推奨用量の２５０％〜７００％である用量で治療されているアルツハイマー型の認知症に罹患している患者において神経保護を誘導し、神経変性と戦うための使用のための、有効成分としてソリフェナシン及びその医薬的に許容されうる塩、プロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩、グリコピロニウムの医薬的に許容されうる塩、並びにトロスピウムの医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡを抗コリン作用療法に関して必要が示される組成物中に含有される前記のｎｓＰＡＣｈＡの最大量の２００％より多い量から８００％の量までである量で含む医薬組成物に関する。
【０１００】
１態様において、本発明の組成物は、ｎｓＰＡＣｈＡが４０ｍｇより多い量から４８０ｍｇまでの量の塩化トロスピウム；２０ｍｇより多い量から８０ｍｇまでの量のソリフェナシンコハク酸塩；３０ｍｇより多い量から２４０ｍｇまでの量のプロピベリン塩酸塩からなる群から選択されるような組成物である。別の態様において、本発明の組成物は、ｎｓＰＡＣｈＡがＩＲ配合物中で医薬担体との混合での４．２ｍｇ〜１６ｍｇの量の臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）；ＩＲ配合物中で医薬担体との混合での４２ｍｇ〜１６０ｍｇの量の塩化トロスピウム；ＥＲ配合物中で医薬担体との混合での１２６ｍｇ〜４８０ｍｇの量の塩化トロスピウム；ＩＲ配合物中で医薬担体との混合での２１ｍｇ〜８０ｍｇの量のソリフェナシンコハク酸塩；ＩＲ配合物中で医薬担体との混合での３１．５ｍｇ〜１２０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩；及びＥＲ配合物中で医薬担体との混合での６１ｍｇ〜２４０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩からなる群から選択されるような組成物である。
【０１０１】
別の態様において、本発明の組成物は、ｎｓＰＡＣｈＡがＩＲ配合物中で医薬担体との混合での４．５ｍｇ〜１６ｍｇの量の臭化グリコピロニウム；ＩＲ配合物中で医薬担体との混合での６０ｍｇ〜１６０ｍｇの量の塩化トロスピウム；ＩＲ配合物中で医薬担体との混合での２５ｍｇ〜８０ｍｇの量のソリフェナシンコハク酸塩；ＩＲ配合物中で医薬担体との混合での３１．５ｍｇ〜１２０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩からなる群から選択されるような組成物である。別の態様において、本発明の組成物は、ＡＣｈＥＩの前記のＡＣｈＥＩの最大推奨用量よりも２．５〜７倍高い用量で治療されるアルツハイマー型認知症に罹患している患者において神経保護を誘導し、神経変性と戦うために用いることができる。
【０１０２】
本発明は、ヒトにおいてＡＣｈＥＩの血中濃度を増大させるための方法であって、前記のヒトに抗コリン作用療法において用いられる用量と少なくとも等しい用量からその８倍までであるｎｓＰＡＣｈＡの用量を、ＡＣｈＥＩのアルツハイマー型認知症の治療において用いられる前記のＡＣｈＥＩの用量の少なくとも２．５倍〜７倍である用量との組み合わせで投与することを含む方法にも関する。１態様において、本発明の方法は、ヒトがアルツハイマー型認知症に罹患している患者であり、前記の組み合わせが長期にわたって投与されるような方法である。
【０１０３】
本発明の方法は、ＡＣｈＥＩが（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン（ドネペジル）及びその医薬的に許容されうる塩、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニル  カルバメート（リバスチグミン）及びその医薬的に許容されうる塩、４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅ，ｆ］ベンザゼピン−６−オール（ガランタミン）及びその医薬的に許容されうる塩；並びに（１Ｒ，９Ｓ，１３Ｅ）−１−アミノ−１３−エチリデン−１１−メチル−６−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，１０−トリエン−５−オ
ン（フペルジンＡ）からなる群から選択されるような方法である。
【０１０４】
１態様において、本発明の方法は、ＡＣｈＥＩが２５ｍｇ〜１５１ｍｇの１日用量でのドネペジル又はその医薬的に許容されうる塩であるような方法である。別の態様において、本発明の方法は、ＡＣｈＥＩが３０ｍｇ〜１２６ｍｇの１日用量でのリバスチグミン又はその医薬的に許容されうる塩であるような方法である。
【０１０５】
別の態様において、本発明の方法は、ＡＣｈＥＩが６０ｍｇ〜２２４ｍｇの１日用量でのガランタミン又はその医薬的に許容されうる塩であるような方法である。さらに別の態様において、本発明の方法は、ＡＣｈＥＩが０．４５ｍｇ〜４．８ｍｇの１日用量でのフペルジンＡであるような方法である。別の態様において、本発明の方法は、ｎｓＰＡＣｈＡが（１Ｓ）−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル  ３，４−ジヒドロ−１−フェニル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（ソリフェナシン）並びにその医薬的に許容されうる塩及び化合物、１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−ｎ−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジン（プロピベリン）及びその医薬的に許容されうる塩、３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，１'−ピロリジン］−１'−イウム（トロスピウム）の医薬的に許容されうる塩、並びに３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム（グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ））の医薬的に許容されうる塩であるような方法である。
【０１０６】
さらに別の態様において、本発明の方法は、ｎｓＰＡＣｈＡが４０ｍｇ〜３６０ｍｇの１日用量で投与されるＩＲ配合物中の塩化トロスピウムであるような方法である。別の態様において、その方法は、ｎｓＰＡＣｈＡが６０ｍｇ〜４８０ｍｇの１日用量で投与されるＥＲ配合物中の塩化トロスピウムであるような方法である。別の態様において、その方法は、ｎｓＰＡＣｈＡが３０ｍｇ〜１２０ｍｇの１日用量で投与されるＩＲ又はＥＲ配合物中のプロピベリン塩酸塩であるような方法である。別の態様において、その方法は、ｎｓＰＡＣｈＡが１０ｍｇ〜８０ｍｇの１日用量で投与されるＩＲ配合物中のソリフェナシンコハク酸塩であるような方法である。
【０１０７】
別の態様において、本発明の方法は、ＡＣｈＥＩが２５ｍｇ〜６０ｍｇの１日用量で投与されるドネペジル塩酸塩であり、前記のｎｓＰＡＣｈＡが１０ｍｇ〜２０ｍｇの１日用量で投与されるＩＲ配合物中のソリフェナシンコハク酸塩であるような方法である。さらに別の態様において、本発明による方法は、ＡＣｈＥＩがＩＲ又はＥＲ配合物中で６０ｍｇ〜１６８ｍｇの１日用量で投与されるガランタミン臭化水素酸塩であり、前記のｎｓＰＡＣｈＡが３０ｍｇ〜１２０ｍｇの１日用量で投与されるそれぞれＩＲ又はＥＲ配合物中のプロピベリン塩酸塩であるような方法である。１態様において、本発明による方法は、ＡＣｈＥＩ及びｎｓＰＡＣｈＡの両方の用量がＩＲ配合物中にあるような方法である。
【０１０８】
本発明は、ＡＣｈＥＩの前記のＡＣｈＥＩの最大耐薬量及び最大推奨用量の２５０％〜７００％である用量で治療されたヒトにおいてＡＣｈＥＩの血中レベルを増大させるための使用のための、有効成分としてソリフェナシン及びその医薬的に許容されうる塩、プロ
ピベリン及びその医薬的に許容されうる塩、グリコピロニウムの医薬的に許容されうる塩、並びにトロスピウムの医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡを抗コリン作用療法に関して必要が示される組成物中に含有される前記のｎｓＰＡＣｈＡの最大量の１００％〜８００である量で含む医薬組成物にも関する。
【０１０９】
１態様において、その組成物は、ｎｓＰＡＣｈＡ有効成分がＩＲ配合物中で医薬担体との混合での２ｍｇ〜１６ｍｇの量の臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）；ＩＲ配合物中で２０ｍｇ〜１６０ｍｇの量の塩化トロスピウム；ＥＲ配合物中で６０ｍｇ〜４８０ｍｇの量の塩化トロスピウム；ＩＲ配合物中で１０ｍｇ〜２０ｍｇの量のソリフェナシンコハク酸塩；ＩＲ配合物中で１５ｍｇ〜１２０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩；及びＥＲ配合物中で３０ｍｇ〜２４０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩からなる群から選択されるような組成物である。
【発明を実施するための形態】
【０１１０】
Ｉ．本発明の第１側面
第１側面において、本発明は、医薬担体との混合でのプロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩、トロスピウムの医薬的に許容されうる塩、並びにグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）の医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びにｎａＡＥＡを含む医薬組成物を提供する。
【０１１１】
より詳細には、医薬担体との混合での（ａ）１５ｍｇ〜２４０ｍｇのプロピベリン塩酸塩に均等である量の１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−ｎ−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジン（プロピベリン）及びその医薬的に許容されうる塩；２０ｍｇ〜４８０ｍｇの塩化トロスピウムに均等である量の３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，１'−ピロリジン］−１'−イウム（トロスピウム）の医薬的に許容されうる塩；並びに２ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）に均等である量の３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム（グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ））の医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）ｎａＡＥＡを含む組成物を提供することが本発明の目的である。
【０１１２】
プロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩、特にその塩酸塩は、ＤＤ  １０６６４３、ＣＮ  １２８５３４８、ＣＮ  １０２２１８０６３（Ａ）、ＫＲ  ２００５−００１１１３８、ＫＲ  ２００５−００１１１３９、ＫＲ２０１１０１１１７８２（Ａ）において、及び国際公開第２０１１／１１４１９５号において記載されている。プロピベリンの四級塩、即ち（Ｃ1−Ｃ4）アルキルプロピベリニウムハライドは、１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジン（プロピベリン塩基）を（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハライド（クロリド、ブロミド又はヨージド）と反応させることにより調製することができ、そのプロピベリン塩基出発物質はまた、国際公開第２０１１／１１４１９５号において記載されているように粗生成物として、又はプロピベリン塩酸塩の加水分解により得られ、それは容易に入手可能な商業製品であり、例えばＤＤ  １０６６４３、ＣＮ  １２８５３４８、ＣＮ  １０２２１８０６３（Ａ）、ＫＲ  ２００５−００１１１３８、ＫＲ  ２００５−００１１１３９、ＫＲ２０１１０１１１７８２（Ａ）において、又は前記の国際公開第２０１１／１１４１９５号において記載されているように得ることもできる。実際には、プロピベリン塩酸塩の水性懸濁液を無機塩基で処理し、有機溶媒からの抽出及びその溶媒の蒸発により粗製のプロピベリン塩基を回収し；そしてその残留物をアルコール溶液中で（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（好ましくはメチル）ハライド（クロリド、ブロミド又はヨージド）で処理し、沈殿する１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライドを単離す
る。
【０１１３】
塩化トロスピウムは米国特許第３，４８０，６２６号において記載されており、その他の医薬的に許容されうる塩が米国特許出願公開第２００６／０２９３３５６号において引用されている。
【０１１４】
グリコピロニウムの医薬的に許容されうる塩、特にブロミドは米国特許第２，９５６，０６２号に従って得ることができる。
構成要素（ａ）は、１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩に均等である量のプロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩；２０ｍｇ〜４８０ｍｇの塩化トロスピウムに均等である量のトロスピウムの医薬的に許容されうる塩；並びに２ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウムに均等である量のグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）の医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡである。
【０１１５】
好都合には、その組成物のｎｓＰＡＣｈＡ構成要素（ａ）は、１５ｍｇ〜２４０ｍｇ、好都合には３０ｍｇ〜２４０ｍｇ、好ましくは３１ｍｇ〜２４０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩；２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好都合には４０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好ましくは６１ｍｇ〜４８０ｍｇの量の塩化トロスピウム；及び２ｍｇ〜１６ｍｇ、好都合には４ｍｇ〜１６ｍｇ、好ましくは４．１〜１６ｍｇの量の臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）からなる群から選択される。
【０１１６】
好ましい態様によれば、そのｎｓＰＡＣｈＡ構成要素（ａ）は、ＩＲ配合物中の医薬担体との混合での１５ｍｇ〜１２０ｍｇ、好都合には３０ｍｇ〜１２０ｍｇ、好ましくは３１ｍｇ〜１２０ｍｇ、最も好ましくは３１ｍｇ〜９０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩；ＥＲ配合物中の医薬担体との混合での３０ｍｇ〜２４０ｍｇ、好都合には６０ｍｇ〜２４０ｍｇ、好ましくは６１ｍｇ〜２４０ｍｇ、最も好ましくは６１ｍｇ〜１８０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩；ＩＲ配合物中の医薬担体との混合での２０ｍｇ〜１８０ｍｇ、好都合には４０ｍｇ〜１６０ｍｇ、好ましくは６１ｍｇ〜１６０ｍｇ、最も好ましくは６１ｍｇ〜１４０ｍｇの量の塩化トロスピウム；ＥＲ配合物中の医薬担体との混合での６０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好都合には１２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好ましくは１２１ｍｇ〜４８０ｍｇ、最も好ましくは６１ｍｇ〜３６０ｍｇの量の塩化トロスピウム；及びＩＲ配合物中の医薬担体との混合での２ｍｇ〜１６ｍｇ、好都合には４ｍｇ〜１６ｍｇ、好ましくは４．１ｍｇ〜１６ｍｇ、最も好ましくは４．１ｍｇ〜１２ｍｇの量の臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）からなる群から選択される。
【０１１７】
ｎａＡＥＡ構成要素（ｂ）は現在用いられている商標又はジェネリック薬物中の唯一の有効成分として含有されている前記のｎａＡＥＡの量の１００％〜３００％の量で存在する。
【０１１８】
好ましい態様によれば、前記の構成要素（ｂ）は（ｂ１）５ＨＴ３−拮抗薬、（ｂ２）ＤＡ−拮抗薬、（ｂ３）Ｈ１−拮抗薬、（ｂ４）カンナビノイド類、（ｂ５）アプレピタントからなる群から選択される非抗コリン作用性制吐剤である。上記のクラスの典型的なｎａＡＥＡｓが国際公開第２０１１／０３４５６８号において説明されている。
【０１１９】
好都合な構成要素（ｂ）は、以下のものからなる群から選択される：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；５０ｍｇ〜３００ｍｇの量（ドラセトロンにして）のドラセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特にメシル酸塩；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロ
ン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に塩酸塩二水和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量のトロピセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１ｍｇ〜３０ｍｇの量のハロペリドール；２５ｍｇ〜７５ｍｇの量（クロルプロマジンにして）のクロルプロマジン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（プロクロルペラジンにして）のプロクロルペラジン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特にジマレイン酸塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に一塩酸塩一水和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ブロモプリドにして）のブロモプリド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に一塩酸塩及び二塩酸塩一水和物；０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの量（クレボプリドにして）のクレボプリド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特にリンゴ酸水素塩及び塩酸塩一水和物；２５ｍｇ〜３００ｍｇの量のレボスルピリド；５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量（アリザプリドにして）のアリザプリド及びその医薬的に許容されうる塩、特に塩酸塩；３００ｍｇ〜９００ｍｇの量（トリメトベンズアミドにして）のトリメトベンズアミド及びその医薬的に許容されうる塩、例えば一塩酸塩；１３ｍｇ〜１５０ｍｇの量（メクリジンにして）のメクリジン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；２５ｍｇ〜１５０ｍｇの量（プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔａｚｉｎｅ）にして）のプロメタジン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；２．５ｍｇ〜６０ｍｇの量のドロナビノール；２ｍｇ〜１２ｍｇの量のナビロン；並びに４０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタント。
【０１２０】
前記の医薬組成物中の好都合な非抗コリン作用性制吐剤構成要素（ｂ）は、以下のものからなる群から選択される：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５０ｍｇ〜３００ｍｇの量（ドラセトロンにして）のドラセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ブロモプリドにして）のブロモプリド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの量（クレボプリドにして）のクレボプリド及びその医薬的に許容されうる塩；並びに４０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタント。
【０１２１】
好ましい構成要素（ｂ）は、以下のものからなる群から選択されるｎａＡＥＡである：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物。
【０１２２】
医薬担体との混合での（ａ）１５ｍｇ〜２４０ｍｇ、好都合には３０ｍｇ〜２４０ｍｇ、好ましくは３１ｍｇ〜２４０ｍｇ、最も好ましくは３１ｍｇ〜１８０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩；２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好都合には４０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好ましくは６１ｍｇ〜４８０ｍｇ、最も好ましくは６１ｍｇ〜３６０ｍｇの量の塩化トロスピウム；及び２ｍｇ〜１６ｍｇ、好都合には４ｍｇ〜１６ｍｇ、好ましくは４．１〜１６ｍｇ、最も好ましくは４．１〜１２ｍｇの量の臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン塩酸塩、４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン塩酸塩二水和物、１０ｍｇ〜３０ｍｇの量のドンペリドン；並びに１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド一塩酸塩一水和物を含む組成物が特に好ましい。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、経口使用用の単位形態で、好ましくは即時放出配合物で配合される。
本発明の単位形態は、構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）を含む錠剤、カプセル剤、又は経口投与用の予め測定した量の顆粒であってよい。前記の単位形態において、ｎｓＰＡＣｈＡ及びｎａＡＥＡは、既知の技術に従って、医薬組成物中の医薬担体との混合で、一緒に混合しても分離させてもよい。
【０１２４】
構成要素（ａ）及び（ｂ）は、経口使用のための既知の配合物において従来の医薬担体とともに配合され、ここで前記の構成要素は、例えばカプセル剤中に導入された２個の錠剤で、又は２コンパートメントカプセル剤中で、又は多層（二層）錠剤中で一緒に混合されるか又は分離され、ここでその２つの構成要素は、例え会合物（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ｎｓＰＡＣｈＡ／ｎａＡＥＡをその２つの構成要素の一方又は両方が例えば前記の構成要素のヒドロキシプロピルメチルセルロース中又は薄膜でコートされた微粒剤中における分散物のような制御放出配合物中にある錠剤中に配合することができても、両方ともＩＲ形態である。好都合には、ＥＲ配合物中のｎｓＰＡＣｈＡは多層錠剤中のコア中にあり、ＩＲ配合物中のｎａＡＥＡは外層中にあり、ここで例えばそのコア及び外層の両方が薄膜でコートされている。同様に、既知の技術に従って一方がＩＲ又はＥＲ配合物中の構成要素（ａ）を含有し、他方がＩＲ又はＥＲ配合物中の構成要素（ｂ）を含有する２つの分離した部分で作られたカプセルを用いることができる。
【０１２５】
その医薬担体及びビヒクルは、経口、頬内、及び非経口、特に経皮投与のための組成物の調製のために一般に用いられるものである。適切な単位形態は、経口形態、例えば錠剤、軟又は硬ゼラチンカプセル剤、サシェ剤中の散剤又は顆粒剤、及び適切に測定された経口溶液剤又は懸濁液剤、並びに経皮投与用のパッチ剤を含む。
【０１２６】
構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）は、それらのシクロデキストリン、例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、又はメチル−β−シクロデキストリンとの複合体の１つの形態で存在することもできる。
【０１２７】
構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）は、場合により１以上の担体又は添加剤と共にマイクロカプセル剤の形態で配合することもできる。
経口投与に関して、構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）は、一緒に又は別々に、その有効成分を、前記有効成分を錠剤、糖衣錠剤、経口崩壊錠剤、カプセル剤等中に配合することを可能にする従来の医薬的に許容されうる担体と混合することにより配合される。
【０１２８】
ＩＲ錠剤用の担体には、例えばデンプン、セルロース及びその誘導体；潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸若しくはステアリン酸マグネシウム；希釈剤、例えばタルク、粉末状セルロース、ラクトース、デンプン、例えばメイズ若しくはトウモロコシデンプン、マンニトール、ソルビトール；脱凝集剤、例えば微結晶性セルロース若しくはクロスポビドン；潤滑剤（ｌｕｂｒｉｆｉａｎｔｓ）、例えばポリエチレングリコール若しくはステア
リン酸マグネシウム；リガンド、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギネート類；甘味剤、例えばサッカロース、デキストロース、マンニトール、サッカリン；又は香味剤、例えば天然若しくは合成油が含まれる。
【０１２９】
経口崩壊錠剤用の担体には、例えば滑沢剤、凝集剤、甘味剤、香味剤、又は脱凝集剤、並びに構成要素（ａ）及び（ｂ）の頬内粘膜吸収を向上させる薬剤、例えばソルビトール、マンニトール、ラクトース及びセルロースが含まれる。
【０１３０】
経口崩壊錠剤中に含有される甘味剤は、天然糖、任意の還元糖、例えばスクロース、デキストロース、キシリトール、マンニトール、若しくはソルビトール、又は合成産物、例えばサッカリンナトリウム又はアスパルテームであってよい。
【０１３１】
その香味料は医薬的に許容されうる合成及び天然油のフレーバー及びテイストであり、後者は植物、葉、花、果実及びそれらの組み合わせ、例えばシナモン、ペパーミント、アニス及びシトロンの葉、クヘントウ、柑橘類の果実、特にオレンジ及び／又はレモン、リンデン及びグレープフルーツの油から抽出される。チョコレート、バニラ又はユーカリのフレーバー並びに果実、特にリンゴ、セイヨウナシ、モモ、イチゴ、サクランボ、アンズ、オレンジ、レモン及びブドウのエッセンスも好都合に用いることができる。
【０１３２】
本発明による組成物は、本明細書において上記で記載したように、２個の錠剤を含有するカプセル剤の形態であってよく、それらの一方は構成要素（ａ）を含み、他方は構成要素（ｂ）を含む。
【０１３３】
好都合なＥＲ投与配合物は、ヒトの対象、特にアルツハイマー型の認知症に罹患している患者においてｎｓＰＡＣｈＡ／制吐剤組成物を傷のない皮膚の選択された領域を通して制御された様式で連続的及び経皮的に長期間の間投与して高いＡＣｈＥＩの血中レベルを誘導するための既知の技術に従って製造された経皮パッチの形態であり、前記の対象又は患者は前記のＡＣｈＥＩで治療されている。前記の高いＡＣｈＥＩの血中レベルは、脳中のアセチルコリン濃度が神経保護をもたらすために十分に上昇することを可能にする。
【０１３４】
ＥＲ配合物用の担体及びビヒクルには、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー；セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウム；ガム類；蝋剤；グリセリド若しくは脂肪族アルコール、又はそれらの混合物が含まれる。
【０１３５】
特に、本発明の単位形態は、（ａ）１５ｍｇ〜２４０ｍｇ、好都合には３０ｍｇ〜２４０ｍｇ、好ましくは３１ｍｇ〜２４０ｍｇ、最も好ましくは３１ｍｇ〜１８０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩；２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好都合には４０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好ましくは６１ｍｇ〜４８０ｍｇ、最も好ましくは６１ｍｇ〜３６０ｍｇの量の塩化トロスピウム；及び２ｍｇ〜１６ｍｇ、好都合には４ｍｇ〜１６ｍｇ、好ましくは４．１〜１６ｍｇ、最も好ましくは４．１〜１２ｍｇの量の臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）１０ｍｇ〜３０ｍｇの量のドンペリドン；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド一塩酸塩一水和物；０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン塩酸塩；５０ｍｇ〜３００ｍｇの量のドラセトロンメシル酸塩；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン塩酸塩；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン塩酸塩一水和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン塩酸塩；並びに４０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタントからなる群から選択されるｎａＡＥＡを含む。
【０１３６】
１態様によれば、本発明の組成物は、構成要素（ａ）としてのプロピベリン塩酸塩、塩化トロスピウム及び臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ並びに構成要素（ｂ）としてのｎａＡＥＡを医薬担体と一緒に混合し、即時放出用の錠剤へと圧縮し、又は即時放出用の軟若しくは硬カプセル剤中に導入することにより配合される。
【０１３７】
この態様による好都合なプロピベリン／グラニセトロン組成物は、
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇ〜３ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１３８】
第１の特に好都合なプロピベリン／グラニセトロン組成物は、
−１５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１３９】
この態様による第２の特に好都合なプロピベリン／グラニセトロン組成物は、
−３０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１４０】
この態様による第３の好都合なプロピベリン／グラニセトロン組成物は、
−３１ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１４１】
この態様による第４の好都合なプロピベリン／グラニセトロン組成物は、
−３５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１４２】
この態様による第５の好都合なプロピベリン／グラニセトロン組成物は、
−４５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１４３】
この態様による第６の好都合なプロピベリン／グラニセトロン組成物は、
−６０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１４４】
この態様による第７の好都合なプロピベリン／グラニセトロン組成物は、
−６０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−３ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１４５】
この態様による好都合なプロピベリン／オンダンセトロン組成物は、
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇ〜２４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩として）を；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１４６】
この態様による第１の特に好都合なプロピベリン／オンダンセトロン組成物は、
−１５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１４７】
この態様による第２の特に好都合なプロピベリン／オンダンセトロン組成物は、
−３０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１４８】
この態様による第３の好都合なプロピベリン／オンダンセトロン組成物は、
−３１ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１４９】
この態様による第４の好都合なプロピベリン／オンダンセトロン組成物は、
−４５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１５０】
この態様による第５の好都合なプロピベリン／オンダンセトロン組成物は、
−６０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１５１】
この態様による好都合なプロピベリン／トロピセトロン組成物は、
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−５ｍｇ〜１５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１５２】
この態様による第１の特に好都合なプロピベリン／トロピセトロン組成物は、
−３５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１５３】
この態様による第２の特に好都合なプロピベリン／トロピセトロン組成物は、
−３５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１５４】
この態様による第３の好都合なプロピベリン／トロピセトロン組成物は、
−４５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１５５】
この態様による好都合なプロピベリン／ドラセトロン組成物は、
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−５０ｍｇ〜３００ｍｇのドラセトロン（メシル酸塩として）を構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１５６】
この態様による特に好都合なプロピベリン／ドラセトロン組成物は、
−１５ｍｇ、１７．５ｍｇ又は２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−５０ｍｇのドラセトロン（メシル酸塩として）を構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１５７】
この態様による好都合なプロピベリン／ドンペリドン組成物は、
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１５８】
この態様による第１の特に好都合なプロピベリン／ドンペリドン組成物は、
−１５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１５９】
この態様による第２の特に好都合なプロピベリン／ドンペリドン組成物は、
−３１ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１６０】
この態様による第３の好都合なプロピベリン／ドンペリドン組成物は、
−４５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１６１】
この態様による第４の好都合なプロピベリン／ドンペリドン組成物は、
−６０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−３０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１６２】
この態様による好都合なプロピベリン／メトクロプラミド組成物は、
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１６３】
この態様による第１の特に好都合なプロピベリン／メトクロプラミド組成物は、
−１５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１６４】
この態様による第２の特に好都合なプロピベリン／メトクロプラミド組成物は、
−３１ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１６５】
この態様による第３の好都合なプロピベリン／メトクロプラミド組成物は、
−４５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１６６】
この態様による第４の好都合なプロピベリン／メトクロプラミド組成物は、
−６０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−３０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１６７】
この態様による好都合なトロスピウム／グラニセトロン組成物は、
−２０ｍｇ〜１６０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇ〜３ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１６８】
第１の特に好都合なトロスピウム／グラニセトロン組成物は、
−４０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として含み、
ここで構成要素（ａ）及び（ｂ）はＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合される。
【０１６９】
この態様による第２の特に好都合なトロスピウム／グラニセトロン組成物は、
−６０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１７０】
この態様による第３の好都合なトロスピウム／グラニセトロン組成物は、
−６５ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１７１】
この態様による第４の好都合なトロスピウム／グラニセトロン組成物は、
−８０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１７２】
この態様による第５の好都合なトロスピウム／グラニセトロン組成物は、
−８０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−２ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１７３】
この態様による第６の好都合なトロスピウム／グラニセトロン組成物は、
−１００ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−２ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１７４】
この態様による第７の好都合なトロスピウム／グラニセトロン組成物は、
−１６０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−３ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１７５】
この態様による好都合なトロスピウム／オンダンセトロン組成物は、
−２ｍｇ〜１６０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇ〜２４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩として）を；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１７６】
この態様による第１の特に好都合なトロスピウム／オンダンセトロン組成物は、
−４０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１７７】
この態様による第２の特に好都合なトロスピウム／オンダンセトロン組成物は、
−６０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１７８】
この態様による第３の好都合なトロスピウム／オンダンセトロン組成物は、
−８０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１７９】
この態様による第４の好都合なトロスピウム／オンダンセトロン組成物は、
−１００ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１８０】
この態様による第５の好都合なトロスピウム／オンダンセトロン組成物は、
−１２０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１８１】
この態様による好都合なトロスピウム／トロピセトロン組成物は、
−２０ｍｇ〜１６０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−５ｍｇ〜１５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１８２】
この態様による第１の特に好都合なトロスピウム／トロピセトロン組成物は、
−４０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１８３】
この態様による第２の特に好都合なトロスピウム／トロピセトロン組成物は、
−６０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１８４】
この態様による第３の好都合なトロスピウム／トロピセトロン組成物は、
−１４０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１８５】
この態様による好都合なトロスピウム／ドンペリドン組成物は、
−２０ｍｇ〜１６０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１８６】
この態様による第１の特に好都合なトロスピウム／ドンペリドン組成物は、
−４０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１８７】
この態様による第２の特に好都合なトロスピウム／ドンペリドン組成物は、
−７０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１８８】
この態様による第３の好都合なトロスピウム／ドンペリドン組成物は、
−１４０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−２０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１８９】
この態様による第４の好都合なトロスピウム／ドンペリドン組成物は、
−１６０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−３０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１９０】
この態様による好都合なトロスピウム／メトクロプラミド組成物は、
−２０ｍｇ〜１６０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１９１】
この態様による第１の特に好都合なトロスピウム／メトクロプラミド組成物は、
−４０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１９２】
この態様による第２の特に好都合なトロスピウム／メトクロプラミド組成物は、
−６０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１９３】
この態様による第３の好都合なトロスピウム／メトクロプラミド組成物は、
−１００ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−２０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１９４】
この態様による第４の好都合なトロスピウム／メトクロプラミド組成物は、
−１６０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−３０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１９５】
この態様による好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／グラニセトロン組成物は、
−２ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇ〜３ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１９６】
第１の特に好都合なグリコピロニウム／グラニセトロン組成物は、
−２ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１９７】
この態様による第２の特に好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／グラニセトロン組成物は、
−２．５ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１９８】
この態様による第３の好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／グラニセトロン組成物は、
−３ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０１９９】
この態様による第４の好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／グラニセトロン組成物は、
−５ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２００】
この態様による第５の好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／グラニセトロン組成物は、
−１０ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−２ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２０１】
この態様による第６の好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／グラニセトロン組成物は、
−１２ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−２ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２０２】
この態様による第７の好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／グラニセトロン組成物は、
−１６ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−３ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２０３】
この態様による好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／オンダンセトロン組成物は、
−２ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇ〜２４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩として）を；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２０４】
この態様による第１の特に好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／オンダンセトロン組成物は、
−２ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２０５】
この態様による第２の特に好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／オンダンセトロン組成物は、
−３ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２０６】
この態様による第３の好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／オンダンセトロン組成物は、
−４ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２０７】
この態様による第４の好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／オンダンセトロン組成物は、
−８ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２０８】
この態様による第５の好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／オンダンセトロン組成物は、
−１０ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−１２ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２０９】
この態様による第６の好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／オンダンセトロン組成物は、
−１２ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−１６ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２１０】
この態様による第７の好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／オンダンセトロン組成物は、
−１６ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−２０ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２１１】
この態様による好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／トロピセトロン組成物は、
−２ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−５ｍｇ〜１５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２１２】
この態様による第１の特に好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／トロピセトロン組成物は、
−２．５ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２１３】
この態様による第２の特に好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／トロピセトロン組成物は、
−４ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２１４】
この態様による第３の好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／トロピセトロン組成物は、
−１０ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２１５】
この態様による好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／アロセトロン組成物は、
−２．１ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−０．５ｍｇ〜３ｍｇのアロセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２１６】
この態様による特に好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／ア
ロセトロン組成物は、
−２．５ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−２ｍｇのアロセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２１７】
この態様による好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／ドンペリドン組成物は、
−４ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２１８】
この態様による第１の特に好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／ドンペリドン組成物は、
−４ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２１９】
この態様による第２の特に好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／ドンペリドン組成物は、
−８ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２２０】
この態様による第３の好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／ドンペリドン組成物は、
−８ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−２０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２２１】
この態様による第４の好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／ドンペリドン組成物は、
−１０ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−３０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２２２】
この態様による好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／メトクロプラミド組成物は、
−４ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２２３】
この態様による第１の特に好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ
）／メトクロプラミド組成物は、
−４ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２２４】
この態様による第２の特に好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／メトクロプラミド組成物は、
−８ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２２５】
この態様による第３の好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／メトクロプラミド組成物は、
−８ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−２０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２２６】
この態様による第４の好都合なグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）／メトクロプラミド組成物は、
−１０ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として；そして
−３０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０２２７】
第２の態様によれば、本発明の組成物は、構成要素（ａ）としてのプロピベリン塩酸塩、塩化トロスピウム及び臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡを即時又は延長放出のための医薬担体と錠剤（錠剤Ａ）において混合し、そしてｎａＡＥＡ構成要素（ｂ）を別に即時又は延長放出のための医薬担体と錠剤（錠剤Ｂ）において混合し、錠剤Ａ及び錠剤Ｂを例えばＧＢ  １２０４５８０において、又は米国特許出願公開第２００７／０２２４２５９号において記載されているような経口投与用のカプセル剤中に導入し、そうしてアルツハイマー型の認知症に罹患している患者に投与すべき単位形態を得ることにより配合される。
【０２２８】
この態様による好都合なプロピベリン／グラニセトロン単位形態は、好ましくはそれぞれが
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−１ｍｇ〜３ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０２２９】
この態様による第１の特に好都合なプロピベリン／グラニセトロン単位形態は、
−１５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０２３０】
この態様による第２の特に好都合なプロピベリン／グラニセトロン単位形態は、以下：
−３０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−２ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０２３１】
この態様による第３の好都合なプロピベリン／グラニセトロン単位形態は、
−４５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−３ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０２３２】
この態様による好都合なプロピベリン／オンダンセトロン単位形態は、好ましくはそれぞれが
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−４ｍｇ〜２４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０２３３】
この態様による第１の特に好都合なプロピベリン／オンダンセトロン単位形態は、以下：
−１５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０２３４】
この態様による第２の特に好都合なプロピベリン／オンダンセトロン単位形態は、
−３０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０２３５】
この態様による第３の好都合なプロピベリン／オンダンセトロン単位形態は、以下：
−４５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０２３６】
この態様による好都合なプロピベリン／トロピセトロン単位形態は、好ましくはそれぞれが
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−５ｍｇ〜１５ｍｇのトロピセトロンを構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医
薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０２３７】
この態様による第１の特に好都合なプロピベリン／トロピセトロン単位形態は、以下：
−１５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０２３８】
この態様による第２の特に好都合なプロピベリン／トロピセトロン単位形態は、以下：
−３１ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０２３９】
この態様による好都合なプロピベリン／ドンペリドン単位形態は、好ましくはそれぞれが
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０２４０】
この態様による特に好都合なプロピベリン／ドンペリドン単位形態は、以下：
−３１ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−１０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０２４１】
この態様による好都合なプロピベリン／メトクロプラミド単位形態は、好ましくはそれぞれが
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０２４２】
この態様による特に好都合なプロピベリン／メトクロプラミド単位形態は、以下：
−２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−１５ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０２４３】
第３の態様によれば、本発明による組成物は、例えば国際公開第２００６／０８９４９３号において記載されているような、一方がプロピベリン塩酸塩、塩化トロスピウム及び臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡを含み、他方がｎａＡＥＡを含む二層錠剤において配合され、それはその２つの薬物用量を放出し、ここで一方の薬物を含有する層からの薬物の放出は他方の薬物を含有する層からの薬物の放出に干渉しない。
【０２４４】
この態様による好都合なプロピベリン／グラニセトロン組成物は、
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−１ｍｇ〜３ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ；
からなる。
【０２４５】
この態様による第１の特に好都合なプロピベリン／グラニセトロン組成物は、
−２５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ；
からなる。
【０２４６】
この態様による第２の特に好都合なプロピベリン／グラニセトロン組成物は、
−３１ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−２ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０２４７】
この態様による第３の特に好都合なプロピベリン／グラニセトロン組成物は、
−４０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−２ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０２４８】
この態様による好都合なプロピベリン／オンダンセトロン組成物は、
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−４ｍｇ〜２４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０２４９】
この態様による第１の特に好都合なプロピベリン／オンダンセトロン組成物は、
−１５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０２５０】
この態様による第２の特に好都合なプロピベリン／オンダンセトロン組成物は、
−５０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ
配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０２５１】
この態様による好都合なプロピベリン／トロピセトロン組成物は、
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−５ｍｇ〜１５ｍｇのトロピセトロンを構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０２５２】
この態様による特に好都合なプロピベリン／トロピセトロン組成物は、
−３１ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０２５３】
この態様による好都合なプロピベリン／ドンペリドン組成物は、
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０２５４】
この態様による特に好都合なプロピベリン／ドンペリドン組成物は、
−３１ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−１０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０２５５】
この態様による好都合なプロピベリン／メトクロプラミド組成物は、
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０２５６】
この態様による特に好都合なプロピベリン／メトクロプラミド組成物は、
−３１ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０２５７】
前記のＡＣｈＥＩで治療されるヒトの対象において、前記のＡＣｈＥＩｓのより大きな、従ってより治療上有効な量（最大推奨用量の２．５〜７倍）の安全かつ許容されうる投与を可能にすることにより、上記の組み合わせた医薬組成物は、同時投与されるＡＣｈＥＩｓのより大きくより長い有効性及びより少ない有害作用を、確実にすることができる。特に、ヒトの対象において非常に高い血中レベルを誘導することにより、上記の組み合わせた組成物はＡＣｈＥＩのさらに非常に高い用量を用いて治療されているアルツハイマー型の認知症に罹患している患者のＣＮＳへのＡＣｈＥＩｓ濃度の増大を確実にする。
【０２５８】
本発明の組成物を用いて治療される病態には、部分的に脳のアセチルコリン媒介性神経伝達を増強することを意図した医薬品により治療される、アルツハイマー病、パーキンソン病認知症、及びヒトの認知及び神経行動学的機能の他の慢性障害が含まれるが、それらに限定されない。本発明の組成物は、急性認知障害、例えば術後精神錯乱を治療するために用いることもできる。
【０２５９】
その治療的有効性は、標準的な尺度の使用により記録される（ｄｏｃｕｍｅｎｔｅｄ）ような、アルツハイマー型の認知症と関連する認知及び他の神経行動学的能力障害が軽減される程度により測定される。
【０２６０】
従って、本発明は、アルツハイマー型の認知症に罹患している患者において神経保護を誘導し、そうして神経変性と戦い、結果的に疾患の進行を遅くするための方法であって、前記の患者にＡＣｈＥＩのアルツハイマー型認知症の治療において用いられる前記のＡＣｈＥＩの最大推奨１日用量の少なくとも２．５〜７倍である１日用量を、医薬担体との混合での１５ｍｇ〜２４０ｍｇ、好都合には３０ｍｇ〜２４０ｍｇ、好ましくは３１ｍｇ〜２４０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩；２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好都合には４０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好ましくは６１ｍｇ〜４８０ｍｇの量の塩化トロスピウム；及び２ｍｇ〜１６ｍｇ、好都合には４ｍｇ〜１６ｍｇ、好ましくは４．１ｍｇ〜１６ｍｇの量の臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）非抗コリン作用性制吐剤（ｎａＡＥＡ）を含む医薬組成物との組み合わせで投与することを含む方法も提供する。前記の医薬組成物は本明細書において上記で余す所なく記載されている。
【０２６１】
ＩＩ．本発明の第２側面。
第２側面において、本発明は、現行のアルツハイマー型認知症のためのコリン作用療法の有効性を増強し、延長するための改善された方法であって、前記のアルツハイマー型認知症のコリン様作用治療の、ＰＮＳ中のコリン作用性受容体の同時の過度の刺激の結果として生じる一般的な用量制限性有害事象を緩和することによる方法を提供する。コリン様作用療法の結果、全て又はほとんど全てのＰＮＳ中のムスカリン受容体の活性化を選択的に阻害するように作用するがＣＮＳにおいては作用しない薬物は、有害な作用を低減する可能性を有する。その結果、末梢性副作用がより少なく、かつより大きなより長時間の抗認知症有効性をもたらす、より高用量のコリン様作用薬の投与が可能となる。延長放出コリン様作用薬をよりよい薬理作用持続時間を有する末梢性抗コリン作用薬と単位剤形中で組み合わせることにより、患者へのさらに長い効果持続時間という利益も達成される。
【０２６２】
特に、本発明は、アルツハイマー型認知症に罹患している患者において神経保護を誘導するための方法であって、前記の患者にアルツハイマー型認知症の治療において用いられる用量の少なくとも２．５〜７倍であるＡＣｈＥＩの用量を、抗コリン作用療法において用いられる用量の２倍より多く８倍までのｎｓＰＡＣｈＡの用量との組み合わせで投与することを含む方法を提供する。
【０２６３】
より詳細には、本発明は、アルツハイマー型認知症に罹患している患者において神経保護を誘導するための方法であって、前記の患者にソリフェナシン、ソリフェナシンの医薬的に許容されうる塩及び化合物、トロスピウムの医薬的に許容されうる塩、グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）の医薬的に許容されうる塩、プロピベリン及びプロピベリンの医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡを投与することを含む方法を提供し、前記のｎｓＰＡＣｈＡは抗コリン作用療法に関して用いられ
る用量の２倍より多く８倍まで、好ましくは２．５〜８倍である用量で、前記のＡＣｈＥＩのアルツハイマー型認知症の治療のために用いられている用量の２．５〜７倍である用量との組み合わせで投与される。プロピベリン及びソリフェナシンの医薬的に許容されうる塩には、プロピベリン及びソリフェナシンの四級塩、特にそのメチルクロリド、メチルヨージド及びメチルブロミドが含まれる。
【０２６４】
通常、薬物の血中レベルの増大は副作用の危険性も増大させるが、本発明によるｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩを組み合わせた治療の場合、最も一般的かつ危険な有害な作用が抑制されるため、この発見は、驚くべきものである。
【０２６５】
本発明は、有効成分としてソリフェナシン及びその医薬的に許容されうる塩、プロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩、並びにトロスピウムの医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡを抗コリン作用療法に関して必要が示される組成物中に含有される前記のｎｓＰＡＣｈＡの最大量の２００％より多い量から８００％の量までの量を含む医薬組成物も提供する。この組成物は、ＡＣｈＥＩの最大推奨用量の２５０％〜７００％である用量で治療されているアルツハイマー型認知症に罹患している患者において神経保護を誘導し、神経変性と戦うために有用である。
【０２６６】
Ａ．ｎｓＰＡＣｈＡｓ
好都合には、用いられるｎｓＰＡＣｈＡｓは四級アンモニウムｎｓＰＡＣｈＡｓ、スルホニウムｎｓＰＡＣｈＡｓ、（１Ｓ）−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル  ３，４−ジヒドロ−１−フェニル−２（１Ｈ）−イソ−キノリンカルボキシレート（ソリフェナシン）及びその医薬的に許容されうる塩、（１−メチルピペリジン−４−イル）  ２，２−ジ（フェニル）−２−プロポキシアセテート（プロピベリン）及びその医薬的に許容されうる塩、１，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリミジン−２−イルメチル  α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシ−α−フェニルアセテート（オキシフェンサイクリミン）及びその医薬的に許容されうる塩、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（トルテロジン）及びその医薬的に許容されうる塩である。前記のｎｓＰＡＣｈＡｓは、好ましくは、例え同時に投与されるＡＣｈＥＩの作用持続時間に対応する適切な作用持続時間を有するｎｓＰＡＣｈＡｓをうまく用いることができるとしても、少なくとも６時間、好都合には８〜２４時間、より好都合には１０〜２４時間、好ましくは１２〜２４時間の作用持続時間を有する化合物である。
【０２６７】
特に好都合な四級アンモニウムｎｓＰＡＣｈＡｓ又はスルホニウムｎｓＰＡＣｈＡｓは式ＩＩ：
【０２６８】
【化１】
2020105212.tif 000002
【０２６９】
［式中：  Ｒは、式（ａ）〜（ｅ）：
【０２７０】
【化２】
2020105212.tif 000003
【０２７１】
｛ＡはメチルであってＡ'は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくは２−フルオロエチル基であり
、又はＡ及びＡ'は１，４−ブチレン若しくは１，５−ペンチレン鎖を形成しており、Ｌ
は水素又はメトキシであり、Ａｌｋ及びＡｌｋ'はそれぞれ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり
、そしてＹは１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、及び２−オキサ−１，３−プロピレンからなる群から選択される二価の基であり；対応する対イオンは医薬的に許容されうる陰イオン、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、酒石酸、酒石酸水素、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、硫酸、硫酸水素、又はメチル硫酸陰イオンである｝の基からなる群から選択される基であり；
ｎ及びｍは独立して０又は１であり；
Ｘは（Ｃ2−Ｃ3）アルキレン基であり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、２−チエニルであり、そしてＲが基（ａ）である場合、それぞれは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルも表し；
Ｒ3はＨ若しくはＯＨであり、又はＲが基（ａ）である場合のみＣＯＯＡｌｋ基でもあ
り、Ａｌｋは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である］の化合物である。
【０２７２】
ＡｃｈＥＩｓとの組み合わせでアルツハイマー型認知症の治療のための医薬品を調製するために用いられる上記の式ＩＩの典型的なｎｓＰＡＣｈＡｓは以下のものである：
−臭化メチルアニソトロピン［Ｒ＝（ａ）、Ａ＝Ａ'＝ＣＨ3、Ｌ＝Ｈ；ｎ＝１；ｍ＝
０；Ｒ1＝Ｒ2＝ｎ−Ｃ3Ｈ7；Ｒ3＝Ｈ］；
−臭化シクロトロピウム（ｃｉｃｌｏｔｒｏｐｉｕｍ）［Ｒ＝（ａ）、Ａ＝ＣＨ3、Ａ
'＝イソプロピル、Ｌ＝Ｈ；ｎ＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝シクロペンチル；
Ｒ3＝Ｈ］；
−臭化フルトロピウム［Ｒ＝（ａ）、Ａ＝ＣＨ3、Ａ'＝２−フルオロエチル、Ｌ＝Ｈ
；ｎ＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−臭化メチルホマトロピン［Ｒ＝（ａ）、Ａ＝Ａ'＝ＣＨ3、Ｌ＝Ｈ；ｎ＝１；ｍ＝０
；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ］；
−臭化シントロピウム［Ｒ＝（ａ）、Ａ＝ＣＨ3、Ａ'＝イソプロピル、Ｌ＝Ｈ；ｎ＝
１；ｍ＝０；Ｒ1＝Ｒ2＝ｎ−Ｃ3Ｈ7；Ｒ3＝Ｈ］；
−メチル硫酸（ｍｅｔｉｌｓｕｌｆａｔｅ）テマトロピウム［Ｒ＝（ａ）、Ａ＝Ａ'＝
ＣＨ3、Ｌ＝Ｈ；ｎ＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝ＣＯＯＣ2Ｈ5；Ｒ3＝Ｈ］
；
−臭化トロペンジリン［Ｒ＝（ａ）、Ａ＝Ａ'＝ＣＨ3、Ｌ＝メトキシ；ｎ＝１；ｍ＝
０；Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル、Ｒ3＝ＯＨ］；
−塩化トロスピウム［Ｒ＝（ａ）、Ａ＋Ａ'＝１，４−ブチレン、Ｌ＝Ｈ；ｎ＝１；ｍ
＝０；Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−臭化クリジニウム［Ｒ＝（ｂ）−３−、Ａｌｋ＝メチル；ｎ＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝Ｒ
2＝フェニル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−臭化ドロクリジニウム［Ｒ＝（ｂ）−３−、Ａｌｋ＝メチル；ｎ＝１；ｍ＝０；Ｒ1
＝フェニル；Ｒ2＝シクロペンチル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−臭化ベンジロニウム［Ｒ＝（ｃ）−３−、Ａｌｋ及びＡｌｋ'の両方＝エチル；ｎ＝
１；ｍ＝０；Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−臭化ベンゾピロニウム［Ｒ＝（ｃ）−３−、Ａｌｋ及びＡｌｋ'の両方＝メチル；ｎ
＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−臭化シクロピロニウム［Ｒ＝（ｃ）−３−、Ａｌｋ＝メチル及びＡｌｋ'＝エチル；
ｎ＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝シクロペンチル；Ｒ3＝Ｈ］；
−臭化グリコピロニウム（グリコピロレート）［Ｒ＝（ｃ）−３−、Ａｌｋ及びＡｌｋ'の両方＝メチル；ｎ＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝シクロペンチル；Ｒ3＝Ｈ
］；
−臭化ヘテロニウム［Ｒ＝（ｃ）−３−、Ａｌｋ及びＡｌｋ'の両方＝メチル；ｎ＝１
；ｍ＝０；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝２−チエニル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−臭化ヘキソピロニウム（ｈｅｘｏｐｙｒｒｏｎｉｕｍ）［Ｒ＝（ｃ）−３−、Ａｌｋ及びＡｌｋ'の両方＝メチル；ｎ＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝シクロヘキシル
；Ｒ3＝Ｈ］；
−臭化オキシピロニウム［Ｒ＝（ｃ）−２−、Ａｌｋ及びＡｌｋ'の両方＝メチル；ｎ
＝１；ｍ＝１；Ｘ＝１，２−エチレン；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝シクロヘキシル；Ｒ3＝
ＯＨ］；
−臭化リトロピロニウム［Ｒ＝（ｃ）−３−、Ａｌｋ及びＡｌｋ'の両方＝メチル；ｎ
＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝シクロペンチル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−ヨウ化エチピリウム［Ｒ＝（ｄ）、Ａｌｋ＝メチル、Ｙ＝１，２−エチレン；ｎ＝１；ｍ＝１；Ｘ＝１，２−エチレン；Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−メチル硫酸フェンクレキソニウム［Ｒ＝（ｄ）、Ａｌｋ＝ＣＨ3、Ｙ＝１，３−プロ
ピレン；ｎ＝０；ｍ＝１；Ｘ＝１，２−エチレン；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝１−シクロヘ
キシル；Ｒ3＝Ｈ］；
−塩化トリシクラモール（プロシクリジンメトクロリド）［Ｒ＝（ｄ）、Ａｌｋ＝メチル、Ｙ＝１，２−エチレン；ｎ＝０；ｍ＝１；Ｘ＝１，２−エチレン；Ｒ1＝フェニル；
Ｒ2＝シクロヘキシル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−ヨウ化チエモニウム［Ｒ＝（ｄ）、Ａｌｋ＝メチル、Ｙ＝２−オキサ−１，３−プロピレン；ｎ＝０；ｍ＝１；Ｘ＝１，２−エチレン；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝２−チエニル
；Ｒ3＝ＯＨ］；
−ヨウ化ヘキサソニウム（ｈｅｘａｓｏｎｉｕｍ）［Ｒ＝（ｅ）；ｎ＝１；ｍ＝１；Ｘ＝１，２−エチレン；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝シクロヘキシル；Ｒ3＝Ｈ］；及び
−ヨウ化オキシソニウム（ｏｘｙｓｏｎｉｕｍ）［Ｒ＝（ｅ）；ｎ＝１；ｍ＝１；Ｘ＝１，２−エチレン；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝シクロヘキシル；Ｒ3＝ＯＨ。
【０２７３】
（１Ｓ）−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル  ３，４−ジヒドロ−１−フェニル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（ソリフェナシン）又はその医薬的に許容されうる塩若しくは化合物、１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−ｎ−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジン（プロピベリン）及びその医薬的に許容されうる塩、３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，１'−ピロリジン］−１'−イウム（トロスピウム）の医薬的に許容されうる塩、並びに３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム（グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ））の医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡが特に好都合である。
【０２７４】
ソリフェナシン並びにその医薬的に許容されうる塩及び化合物（その四級アンモニウム塩が含まれる）、並びにそれらの調製が米国特許第６，０１７，９２７号において記載されている。ソリフェナシン及びその塩、特にソリフェナシンコハク酸塩の調製に関する、及び精製に関する方法は、例えば国際公開第２００７／０７６１１６号、国際公開第２００９／１３９００２号、国際公開第２０１１／００３６２４号及び国際公開第２０１２／００１４８１号において記載されている。
【０２７５】
プロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩、特にその塩酸塩は、ＤＤ  １０６６４３、ＣＮ  １２８５３４８、ＣＮ  １０２２１８０６３（Ａ）、ＫＲ  ２００５−００１１１３８、ＫＲ  ２００５−００１１１３９、ＫＲ２０１１０１１１７８２（Ａ）において、及び国際公開第２０１１／１１４１９５号において記載されている。プロピベリン四級塩、即ち（Ｃ１−Ｃ４）アルキルプロピベリニウムハライドは、１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジン（プロピベリン塩基）を（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハライド（クロリド、ブロミド又はヨージド）と反応させることにより調製することができ、そのプロピベリン塩基出発物質はまた、国際公開第２０１１／１１４１９５号において記載されているように粗生成物として、又はプロピベリン塩酸塩の加水分解により得られ、それは容易に入手可能な商業製品であり、例えばＤＤ  １０６６４３、ＣＮ  １２８５３４８、ＣＮ  １０２２１８０６３（Ａ）、ＫＲ  ２００５−００１１１３８、ＫＲ  ２００５−００１１１３９、ＫＲ２０１１０１１１７８２（Ａ）において、又は前記の国際公開第２０１１／１１４１９５号において記載されているように得ることもできる。実際には、プロピベリン塩酸塩の水性懸濁液を無機塩基で処理し、有機溶媒からの抽出及びその溶媒の蒸発により粗製のプロピベリン塩基を回収し；そしてその残留物をアルコール溶液中で（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル）ハライド（クロリド、ブロミド又はヨージド）で処理し、沈殿する１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライドを単離する。
【０２７６】
塩化トロスピウム、特にそのクロリドは米国特許第３，４８０，６２６号において記載されており、その他のトロスピウムの医薬的に許容されうる塩、特に酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩及びコハク酸塩が米国特許出願公開第２００６／０２９３３５６号において引用されている。
【０２７７】
グリコピロニウムの医薬的に許容されうる塩、特にブロミドは米国特許第２，９５６，０６２号に従って得ることができる。
トロスピウムは長期作用性のｎｓＰＡＣｈＡであり、その吸収量は約１８時間の平均血漿半減期を有する。ソリフェナシンコハク酸塩は長期作用性の特徴を有する別のｎｓＰＡＣｈＡであり；ソリフェナシンの長期にわたる投与後の排出半減期はおおよそ４５〜６８時間である（ＶＥＳＩＣａｒｅ（登録商標）錠剤のラベル）。
【０２７８】
上記の式ＩＩの他の四級アンモニウム塩又はスルホニウム塩、例えばホマトロピン四級塩、アニソトロピン四級塩、クリジニウム四級塩、ベンジロニウム四級塩も適切なｎｓＰＡＣｈＡｓであるが、それらの半減期は短い。
【０２７９】
本発明によれば、神経保護を確実にするために、そのｎｓＰＡＣｈＡｓは、抗コリン作用療法において用いられる前記のｎｓＰＡＣｈＡの推奨用量の２００％より多い用量から８００％の用量までである１日用量で上記のＡＣｈＥＩｓと同時又は連続的に投与される。
【０２８０】
好ましい態様によれば、ＩＲ配合物において８０ｍｇより多い用量から３２０ｍｇまでの１日用量又はＥＲ配合物において１２０ｍｇより多い用量から４８０ｍｇまでの１日用量の塩化トロスピウム；ＩＲ配合物において２０ｍｇより多い用量から８０ｍｇまでの１日用量のソリフェナシンコハク酸塩；ＩＲ又はＥＲ配合物において６０ｍｇより多い用量から１２０ｍｇまでの１日用量のプロピベリン塩酸塩；及びＩＲ又はＥＲ配合物において８．２ｍｇより多い用量から６４ｍｇまでの１日用量のグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）は、単独又はｎｓＰＡＣｈＡのより低い用量との組み合わせで投与さ
れるＡＣｈＥＩの仮定上の同一の用量を用いては達成できないＡＣｈＥＩの血中レベルを誘導するために、それらの最大推奨１日用量よりも２．５〜７倍高いＡＣｈＥＩの用量の投与を可能にする。
【０２８１】
特に、前記の塩化トロスピウム、ソリフェナシンコハク酸塩、プロピベリン塩酸塩又は臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）の１日用量は、２５〜１５１ｍｇの１日用量でのドネペジル塩酸塩；３０〜９３ｍｇの１日用量でのリバスチグミン酒石酸水素塩；６０〜２２４ｍｇの１日用量でのガランタミン臭化水素酸塩；及び４．８ｍｇまでの用量でのフペルジンＡの、前記のＡＣｈＥＩの最も危険な有害な作用を誘導しない安全な投与を可能にする。
【０２８２】
意図される使用に関して、そのｎｓＰＡＣｈＡはその有効成分として前記のｎｓＰＡＣｈＡを医薬担体との混合で含む医薬組成物において配合される。
抗コリン作用療法において用いられる商標又はジェネリックのｎｓＰＡＣｈＡｓにおいて、例えばアニソトロピン臭化水素酸塩は５０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；臭化ブチルスコポラミンは２０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；臭化シメトロピウムは５０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；臭化クリジニウムは５ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり（２．５ｍｇのクロルジアゼポキシドも含む）；臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）は２ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；臭化オチロニウムは４０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；臭化プリフィニウムは６０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；プロピベリン塩酸塩は１５ｍｇの最大用量でのＩＲ単位形態で、及び３０ｍｇの最大用量でのＥＲ単位形態で利用可能であり；ソリフェナシンコハク酸塩は１０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；臭化チメピジウムは３０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；塩化トロスピウムは２０ｍｇの最大用量でのＩＲ単位形態で、及び６０ｍｇの最大用量でのＥＲ単位形態で利用可能であり；そして臭化バレタメートは１０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能である（３２５ｍｇのパラセタモールも含む）。
【０２８３】
上記で説明したような、神経保護を誘導し、神経変性と戦うために使用する本発明の医薬組成物は、例えば前の段落において言及したｎｓＰＡＣｈＡからなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡを、前記の段落において定義した最大用量の２００％より多い用量から８００％の用量まで、好都合には２１０％〜８００％、好ましくは２５０％〜８００％の用量で、医薬担体との混合で含有する。
【０２８４】
例えば、前記の医薬組成物は、１００ｍｇより多い量から４００ｍｇまで、好ましくは１１０ｍｇ〜４００ｍｇの量のアニソトロピン臭化水素酸塩；４０ｍｇより多い量から１６０ｍｇまで、好ましくは４４ｍｇ〜１６０ｍｇの量の臭化ブチルスコポラミン；１００ｍｇより多い量から４００ｍｇまで、好ましくは１１０ｍｇ〜４００ｍｇの量の臭化シメトロピウム；１０ｍｇより多い量から４０ｍｇまで、好ましくは１１ｍｇ〜４０ｍｇの量の臭化クリジニウム；４ｍｇより多い量から１６ｍｇまで、好ましくは４．２ｍｇ〜１６ｍｇの量の臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）；８０ｍｇより多い量から３２０ｍｇまで、好ましくは８４ｍｇ〜３２０ｍｇの量の臭化オチロニウム；６０ｍｇより多い量から２４０ｍｇまで、好ましくは６３ｍｇ〜２４０ｍｇの量の臭化プリフィニウム；３０ｍｇより多い量から２４０ｍｇまで、好ましくは３１．５ｍｇ〜２４０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩；２０ｍｇより多い量から８０ｍｇまで、好ましくは２１ｍｇ〜８０ｍｇの量のソリフェナシンコハク酸塩；６０ｍｇより多い量から２４０ｍｇまで、好ましくは６３ｍｇ〜２４０ｍｇの量の臭化チメピジウム；４０ｍｇより多い量から４８０ｍｇまで、好ましくは４２ｍｇ〜４８０ｍｇの量の塩化トロスピウム；及び２０ｍｇより多い量から８０ｍｇまで、好ましくは２１ｍｇ〜８０ｍｇの量の臭化バレタメートからなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡを医薬担体との混合で含む。
【０２８５】
好ましい態様によれば、本発明は、ＩＲ配合物において４．１ｍｇ〜１６ｍｇ、好ましくは４．１ｍｇ〜１２ｍｇの量の臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）；ＥＲ配合物において８〜６４ｍｇ、好ましくは１６ｍｇ〜６４ｍｇの量の臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）；ＩＲ配合物において医薬担体との混合での４２ｍｇ〜１６０ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ〜１６０ｍｇの量の塩化トロスピウム；ＥＲ配合物において医薬担体との混合での１２６ｍｇ〜４８０ｍｇ、好ましくは１６０ｍｇ〜４８０ｍｇの量の塩化トロスピウム；ＩＲ配合物において医薬担体との混合での２１ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ〜８０ｍｇの量のソリフェナシンコハク酸塩；ＩＲ配合物において医薬担体との混合での３１．５ｍｇ〜１２０ｍｇ、好ましくは３５ｍｇ〜１２０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩；及びＥＲ配合物において医薬担体との混合での６１．５ｍｇ〜２４０ｍｇ、好ましくは６５ｍｇ〜２４０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡを有効成分として含む医薬組成物を提供する。
【０２８６】
やっかいな末梢の抗コリン作用性副作用を伴わずにｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩの組み合わせの用量が理論上無限に増大させられる前記のｎｓＰＡＣｈＡｓ（末梢のみ）の、及びＡＣｈＥＩ（中枢及び末梢両方）の相乗作用の組み合わせは、アルツハイマー型の認知症に罹患している患者にて過剰用量のｎｓＰＡＣｈＡ及びＡＣｈＥＩによる治療を可能にし、神経変性と戦う。従って、これらの医薬組成物はアルツハイマー型認知症に罹患している患者において神経保護を誘導し、神経変性と戦うために有用であり、その患者はＡＣｈＥＩの前記のＡＣｈＥＩの最大推奨用量の２．５〜７倍である用量により治療される。
【０２８７】
従って、例えば、上記のｎｓＰＡＣｈＡを含有する医薬組成物は、神経保護を誘導し、神経変性と戦うために、２５〜１５１ｍｇの用量でのドネペジル又はその医薬的に許容されうる塩、特にドネペジル塩酸塩；リバスチグミンにして３０ｍｇ〜９３ｍｇの用量でのリバスチグミン又はその医薬的に許容されうる塩、特にリバスチグミン酒石酸水素塩；及びガランタミンにして６０ｍｇ〜２２４ｍｇの用量でのガランタミン又はその医薬的に許容されうる塩、特にガランタミン臭化水素酸塩との組み合わせで用いることができる。
【０２８８】
好都合な態様によれば、本発明によるｎｓＰＡＣｈＡｓを用いることにより調製される医薬組成物は、アルツハイマー型の認知症に罹患している患者において神経保護を確実にし、神経変性と戦うために、他の有効成分、特に前記の過剰用量でのＡＣｈＥＩも含有する単位形態で存在する。
【０２８９】
Ｂ．ＡＣｈＥＩｓ
好都合なＡＣｈＥＩｓは、この適応症に関して現在使用又は試験されているＡＣｈＥＩｓ、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジンアミン（タクリン）、９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（イピダクリン）；（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン（ドネペジル）及びその医薬的に許容されうる塩、特にその塩酸塩、３−［２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル］−５，７，−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン（イコペジル）及びその医薬的に許容されうる塩、特にそのマレイン酸塩、３−［１−ベンジルピペリジン−４−イル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−８−イル）プロパン−１−オン（ザナペジル）及びその医薬的に許容されうる塩、特にそのフマル酸塩、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニル  カルバメート（リバスチグミン）及びその医薬的に許容されうる塩、特にその（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸水素塩、４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅ，ｆ］ベンザゼピン−６−オール（ガランタミン）及びその医薬的に許容されうる塩、特にその臭化水素酸塩；（１Ｒ，９Ｓ，１３Ｅ）−１−アミノ−１３−エチリデン−１１−メチル−６−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，１０−トリエン−５−オン（フペルジンＡ）並びにフェンセリン及び一般式Ｉにより包含されるその類似体：
【０２９０】
【化３】
2020105212.tif 000004
【０２９１】
［式中、Ｑは場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで、又はメトキシ基で置換されたフェニル基であり、Ｚは酸素若しくは硫黄原子又はＮ−Ｅ'基であり、Ｅ及びＥ'は独立して水素又は場合によりフェニル若しくはベンジル基で置換されたメチル基である］；並びにそれらの医薬的に許容されうる塩である。
【０２９２】
米国特許第６，６８３，１０５号において記載されている典型的な式（Ｉ）のＡＣｈＥＩｓは、フェンセリン（Ｑ＝フェニル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；（−）−Ｎ1，Ｎ8−ビスノルフェンセリン（Ｑ＝フェニル；Ｅ＝Ｈ；Ｚ＝Ｎ−Ｈ）；４'−メトキシフェン
セリン（Ｑ＝４'−メトキシフェニル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；（−）−Ｎ1，Ｎ8
−ビスベンジルノルフェンセリン（Ｑ＝フェニル；Ｅ＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ2Ｃ6
Ｈ5）；トルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；Ｎ1−ベンジルノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）；Ｎ1−フェネチル
ノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）；Ｎ1−ノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−Ｈ）；Ｎ8−ベンジルノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；Ｎ8−フェネチルノ
ルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；Ｎ8−ノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝Ｈ；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；Ｎ1，Ｎ8−ビスノルト
ルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝Ｈ；Ｚ＝Ｎ−Ｈ）；（−）−Ｎ1，Ｎ8−ビスベンジルノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）；シムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；Ｎ1−ベンジルノルシ
ムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）；Ｎ1
−フェネチルノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）；Ｎ1−ノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝Ｃ
Ｈ3；Ｚ＝Ｎ−Ｈ）；Ｎ8−ベンジルノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；Ｎ8−フェネチルノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イ
ソプロピルフェニル；Ｅ＝Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5；Ｚ＝ＮＣＨ3）；Ｎ8−ノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝Ｈ；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；Ｎ1，Ｎ8−ビスノルシム
セリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝Ｈ；Ｚ＝Ｎ−Ｈ）；（−）−Ｎ1，Ｎ8−ビスベンジルノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5；Ｚ＝Ｎ
−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）；チアシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｓ）；チアトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｓ）である。
【０２９３】
ドネペジル塩酸塩、リバスチグミン（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸水素塩及びガランタミン臭化水素酸塩は本発明に従ってアルツハイマー型の認知症を改善するための好ましいＡＣｈＥＩｓであり、フェンセリン酒石酸塩及びフペルジンＡも好都合なＡＣｈＥＩｓである。具体的には、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、フェンセリン及びフペルジンＡの塩、溶媒和物、類似体、誘導体及びプロドラッグは全て本発明の方法のために有用な
ＡＣｈＥＩｓである。
【０２９４】
本発明によれば、ＡＣｈＥＩは、アルツハイマー型認知症に罹患している患者における最大推奨用量の２．５〜７倍である用量で、前記の用量でのｎｓＰＡＣｈＡとの組み合わせで用いられる場合、十分に許容され、ＡＣｈＥＩの最大推奨用量の２．５倍が神経保護を誘導するために十分であるように、前記の患者の血中にその投与される用量に関して予想されるレベルよりも遥かに高いレベルで存在する。しかし、本発明は、前記の患者においてＣＮＳにおけるアセチルコリンの供給を実質的に増加させ、結果としてもたらされる神経変性と戦う能力を確実にする、前記のＡＣｈＥＩのさらに高い用量の安全な投与を意図している。
【０２９５】
好ましいＡＣｈＥＩｓの中で、２５ｍｇ〜１５１ｍｇの用量でのドネペジル又はその医薬的に許容されうる塩、特にドネペジル塩酸塩；リバスチグミンにして３０ｍｇ〜８４ｍｇの１日経口用量での、又はリバスチグミンにして３０ｍｇ／２４時間〜９３ｍｇ／２４時間の１日経皮用量でのリバスチグミン又はその医薬的に許容されうる塩、特にリバスチグミン酒石酸水素塩；及びガランタミンにして６０ｍｇ〜２２４ｍｇの用量でのガランタミン又はその医薬的に許容されうる塩、特にガランタミン臭化水素酸塩；及び０．４５ｍｇ〜４．８ｍｇの用量でのフペルジンＡは、ｎｓＰＡＣｈＡを抗コリン作用療法において用いられる前記のｎｓＰＡＣｈＡの用量の２００％より多い用量から８００％の用量までである１日用量でそれと共に同時又は連続的に投与した場合、神経保護を確実にする非常に高い血中レベルを与える。特に、前記のｎｓＰＡＣｈＡはトロスピウムの医薬的に許容されうる塩、グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）の医薬的に許容されうる塩、ソリフェナシン及びその医薬的に許容されうる塩、並びにプロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される。
【０２９６】
好都合な態様によれば、前記のＡＣｈＥＩは２５ｍｇ〜１５１ｍｇの１日用量で投与されるドネペジル塩酸塩であり、前記のｎｓＰＡＣｈＡは２１ｍｇ〜８０ｍｇの１日用量で投与されるソリフェナシンコハク酸塩である。
【０２９７】
別の好都合な態様によれば、前記のＡＣｈＥＩは６０ｍｇ〜２２４ｍｇの１日用量で投与される臭化水素酸塩としてのガランタミンであり、前記のｎｓＰＡＣｈＡは６１ｍｇ〜２４０ｍｇの１日用量で投与される塩酸塩としてのプロピベリンである。
【０２９８】
さらなる好都合な態様によれば、前記のＡＣｈＥＩは３０ｍｇ〜９３ｍｇの１日用量で投与される酒石酸水素塩としてのリバスチグミンであり、前記のｎｓＰＡＣｈＡは８０ｍｇ〜４８０ｍｇの１日用量で投与される塩化トロスピウム；６１ｍｇ〜２４０ｍｇの１日用量で投与されるプロピベリン塩酸塩；及び２１ｍｇ〜８０ｍｇの１日用量で投与されるソリフェナシンコハク酸塩からなる群から選択される。
【０２９９】
そのＡＣｈＥＩｓは医薬組成物において投与され、ここでその有効成分は医薬担体と混合されている。前記の組成物は、商業製品、商標製品又はジェネリック製品において見付かる組成物であってよい。
【０３００】
本発明に従って投与することができる高い用量を考慮して、そのＡＣｈＥＩは新規の組成物で配合することができる。例えば、ドネペジル塩酸塩は、前記のドネペジル塩酸塩を２５ｍｇ〜１５１ｍｇの量で医薬担体との混合で含む組成物において１日１回経口投与することができ；リバスチグミンは、リバスチグミン酒石酸水素塩をリバスチグミンにして１５ｍｇ〜４２ｍｇの量でＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む組成物において１日２回経口投与することができ；そしてガランタミンはガランタミン臭化水素酸塩をガランタミンにして４０ｍｇ〜１１２ｍｇの量でＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む
組成物において１日２回、又はガランタミン臭化水素酸塩をガランタミンにして６０ｍｇ〜２２４ｍｇの量でＥＲ配合物において医薬担体との混合で含む医薬組成物において１日１回経口投与することができる。
【０３０１】
上記で述べたように、ＡＣｈＥＩの過剰用量をアルツハイマー型認知症に罹患している患者に、ｎｓＰＡＣｈＡを前記の用量で同時に投与することにより、同時発生するコリン作用性の有害な作用を伴わずに投与することができる。唯一の残っている有害作用は悪心／嘔吐である。この有害作用は、非抗コリン作用性制吐剤（ｎａＡＥＡ）の投与により緩和することができる。
【０３０２】
中枢性抗コリン作用を実質的に欠いたあらゆる制吐剤を、本発明に従って投与されるＡＣｈＥＩｓの過剰用量による嘔吐を遮断するために用いることができる。この使用に適合した典型的なｎａＡＥＡｓのリストが国際公開第２０１１／０３４５６８号において報告されている。好都合なｎａＡＥＡｓは、１０ｍｇ〜８０ｍｇの１日用量でのドンペリドン、１０ｍｇ〜６０ｍｇの１日用量でのメトクロプラミド、４０ｍｇ〜１２５ｍｇの用量でのアプレピタント；１日１回又は２回０．５〜１ｍｇの用量で０．５ｍｇ又は１ｍｇ錠剤で経口投与されるアロセトロン；１００ｍｇの１日用量で５０ｍｇ又は１００ｍｇ錠剤で経口投与されるドラセトロンメシル酸塩；１日２回１ｍｇ若しくは１日１回２ｍｇの用量で１ｍｇ若しくは２ｍｇ錠剤で経口投与される、又は筋内注射用の３ｍｇ／１ｍｌ溶液剤で、若しくは静脈内注射用の３ｍｇ／３ｍｌ溶液剤で非経口投与されるグラニセトロン；４ｍｇ〜２４ｍｇの用量で４ｍｇ又は８ｍｇ錠剤で経口投与されるオンダンセトロン；０．２５ｍｇの用量で静脈内注射により０．２５ｍｇ／５ｍｌ溶液剤で投与されるパロノセトロン；５ｍｇの用量で経口又は静脈内投与されるラモセトロン；及び２ｍｇ若しくは５ｍｇの用量で２ｍｇ／２ｍｌ若しくは５ｍｇ／５ｍｌ溶液剤で静脈内投与されるか、又は５ｍｇの用量で５ｍｇカプセル剤で経口投与されるかのどちらかであるトロピセトロンであり；上記の用量は別途明記しない限り５−ＨＴ３−拮抗薬の塩基でのそれらの含有量を指す。
【０３０３】
Ｃ．固定用量の組み合わせ
上記で言及したように、そのｎｓＰＡＣｈＡはＡＣｈＥＩも含有する医薬組成物において配合することができる。
【０３０４】
従って、本発明は、ヒトにおいてＡＣｈＥＩの高い、そしてさらに非常に高い血中濃度を誘導するために特に有用な医薬単位形態も提供し、それは以下のものを含む：
（ａ）抗コリン作用療法用の商業製品中に含有される最大量の２００％より多い量から８００％の量までである量の、ソリフェナシン、ソリフェナシンの医薬的に許容されうる塩、プロピベリン、プロピベリンの医薬的に許容されうる塩、トロスピウム四級塩、クリジニウム四級塩、ベンジロニウム四級塩及びグリコピロニウム四級塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに
（ｂ）アルツハイマー型認知症の治療用の商業製品中に含有される最大量の２．５〜７倍の量の、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン（ドネペジル）及びその医薬的に許容されうる塩、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニル  カルバメート（リバスチグミン）及びその医薬的に許容されうる塩、４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅ，ｆ］ベンザゼピン−６−オール（ガランタミン）及びその医薬的に許容されうる塩、並びに（１Ｒ，９Ｓ，１３Ｅ）−１−アミノ−１３−エチリデン−１１−メチル−６−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，１０−トリエン−５−オン（フペルジンＡ）からなる群から選択されるＡＣｈＥＩ。
【０３０５】
好ましい構成要素（ａ）は、トロスピウムの医薬的に許容されうる塩、特に塩化トロスピウム、トロスピウムコハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩若しくは酒石酸塩、ソリフェナシンの医薬的に許容されうる塩、特にそのコハク酸との１：１化合物（ソリフェナシンコハク酸塩）、プロピベリンの医薬的に許容されうる塩、特にその塩酸塩、グリコピロニウムの医薬的に許容されうる塩、特に臭化グリコピロニウム；オキシフェンサイクリミンの医薬的に許容されうる塩、特にその塩酸塩、又はトルテロジンの医薬的に許容されうる塩、特にそのＬ−酒石酸水素塩である。
【０３０６】
好ましい構成要素（ｂ）は、ドネペジル塩酸塩、リバスチグミン酒石酸水素塩、ガランタミン臭化水素酸塩；及びフペルジンＡである。
より詳細には、ｎｓＰＡＣｈＡ構成要素（ａ）は、投薬単位あたり４２ｍｇ〜４８０ｍｇ、好都合には５０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ〜４８０ｍｇの量の塩化トロスピウム、投薬単位あたり２１ｍｇ〜８０ｍｇ、好都合には２２．５ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ〜８０ｍｇの量のソリフェナシンコハク酸塩；及び投薬単位あたり３１．５ｍｇ〜２４０ｍｇ、好都合には３２．２５ｍｇ〜２４０ｍｇ、好ましくは３５ｍｇ〜２４０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩からなる群から選択される。ＩＲ配合物における４２〜１６０ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ〜１６０ｍｇの量の塩化トロスピウム；ＩＲ配合物における４．１〜１６ｍｇ、好ましくは４．５〜１２ｍｇの量の臭化グリコピロニウム；ＩＲ配合物における３１．５ｍｇ〜１２０ｍｇ、好ましくは３５ｍｇ〜１２０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩、ＥＲ配合物における１２６ｍｇ〜４８０ｍｇ、好ましくは１６０ｍｇ〜４８０ｍｇの量の塩化トロスピウム；及びＥＲ配合物における６１．５ｍｇ〜２４０ｍｇ、好ましくは６５ｍｇ〜２４０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩からなる群から選択される構成要素（ａ）が特に好都合である。
【０３０７】
ＡＣｈＥＩ構成要素（ｂ）は、投薬単位あたり２５ｍｇ〜１５１ｍｇ、好ましくは５７．５〜１５１ｍｇの量のドネペジル塩酸塩；投薬単位あたり１５ｍｇ〜９３ｍｇ、好ましくは２４ｍｇ〜９３ｍｇの量の、その酒石酸水素塩としてのリバスチグミン；投薬単位あたり４０〜２２４ｍｇの量の、その臭化水素酸塩としてのガランタミン；及び投薬単位あたり１５０μｇ〜１．２ｍｇ、好ましくは２００μｇ〜１．２ｍｇの量のフペルジンＡからなる群から選択される。１５ｍｇ〜４２ｍｇの有効成分を含むＩＲ経口配合物における（酒石酸水素塩としての）リバスチグミン；４０ｍｇ〜１１２ｍｇの有効成分を含むＩＲ配合物における（臭化水素酸塩としての）ガランタミン；３０ｍｇ／２４時間〜９３ｍｇ／２４時間の有効成分を放出するＥＲパッチ配合物における（酒石酸水素塩としての）リバスチグミン；及び６０ｍｇ〜１６８ｍｇの有効成分を含むＥＲ配合物における（臭化水素酸塩としての）ガランタミンからなる群から選択される構成要素（ｂ）が特に好都合である。
【０３０８】
本発明の単位形態は、錠剤、カプセル剤、経口投与のための予め測定された量の液体溶液剤若しくは懸濁液剤、又は経皮適用のためのパッチであることができる。前記の単位形態において、ｎｓＰＡＣｈＡ及びＡＣｈＥＩは、既知の技術に従って、医薬組成物中で医薬担体との混合で、一緒に混合されても分離されてもよい。
【０３０９】
構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）は、経口使用のための既知の配合物において従来の医薬担体と共に配合され、ここで前記の構成要素は、例えばカプセル剤中若しくは２コンパートメントカプセル剤中に導入される２つの錠剤において、又は多層（二層）錠剤において一緒に混合されるか又は分離され、ここでその２つの構成要素は既知の技術に従って両方ともＩＲ若しくはＥＲ形態であるか、又はその２つの構成要素の一方がＩＲ形態であり、他方がＥＲ形態である。
【０３１０】
医薬担体及びビヒクルは、経口、頬内、及び非経口、特に経皮の投与のための組成物の調製のために一般的に用いられるものである。適切な単位形態は、経口形態、例えば錠剤、軟又は硬ゼラチンカプセル剤、サシェ剤中の散剤又は顆粒剤、適切に測定された経口溶液剤又は懸濁液剤、並びに経皮投与用のパッチ剤を含む。
【０３１１】
構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）は、それらのシクロデキストリン、例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、又はメチル−β−シクロデキストリンとの複合体の１つの形態で存在することもできる。
【０３１２】
構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）は、場合により１以上の担体又は添加剤と共にマイクロカプセル剤の形態で配合することもできる。
経口投与に関して、構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）は、一緒に又は別々に、その有効成分を、前記有効成分を錠剤、糖衣錠剤、経口崩壊錠剤、カプセル剤、液体溶液剤又は懸濁液剤、シロップ剤等中に配合することを可能にする従来の医薬的に許容されうる担体と混合することにより配合される。
【０３１３】
ＩＲ錠剤用の担体には、例えばデンプン、セルロース及びその誘導体；潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸若しくはステアリン酸マグネシウム；希釈剤、例えばタルク、粉末状セルロース、ラクトース、デンプン、例えばメイズ若しくはトウモロコシデンプン、マンニトール、ソルビトール；脱凝集剤、例えば微結晶性セルロース若しくはクロスポビドン；潤滑剤（ｌｕｂｒｉｆｉａｎｔｓ）、例えばポリエチレングリコール若しくはステアリン酸マグネシウム；リガンド、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギネート類；甘味剤、例えばサッカロース、デキストロース、マンニトール、サッカリン；又は香味剤、例えば天然若しくは合成油が含まれる。
【０３１４】
経口崩壊錠剤用の担体には、例えば滑沢剤、凝集剤、甘味剤、香味剤、又は脱凝集剤、並びに構成要素（ａ）及び（ｂ）の頬内粘膜吸収を向上させる薬剤、例えばソルビトール、マンニトール、ラクトース及びセルロースが含まれる。
【０３１５】
液体、通常は水性の懸濁液剤又は溶液剤用の担体には、抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸ナトリウム、増粘剤、例えば微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン、保存剤、例えばメチルパラベン、エチルパラベン、エチレンジアミン４酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ
ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｏｔｅｔｒａｃｅｔａｔｅ）、安息香酸ナトリウム、又はソルビン酸のアルカリ塩、並びに香味剤及び甘味剤が含まれる。
【０３１６】
経口崩壊錠及び液体懸濁液剤又は溶液剤中に含有される甘味剤は、天然の任意の還元糖、例えばスクロース、デキストロース、キシリトール、マンニトール若しくはソルビトール、又は合成産物、例えばサッカリンナトリウム若しくはアスパルテームであることができる。
【０３１７】
その香味料は医薬的に許容されうる合成及び天然油のフレーバー及びテイストであり、後者は植物、葉、花、果実及びそれらの組み合わせ、例えばシナモン、ペパーミント、アニス及びシトロンの葉、クヘントウ、柑橘類の果実、特にオレンジ及び／又はレモン、リンデン及びグレープフルーツの油から抽出される。チョコレート、バニラ又はユーカリのフレーバー並びに果実、特にリンゴ、セイヨウナシ、モモ、イチゴ、サクランボ、アンズ、オレンジ、レモン及びブドウのエッセンスも好都合に用いることができる。
【０３１８】
本発明による組成物は、本明細書において上記で記載したように、２個の錠剤を含有す
るカプセル剤の形態であってよく、それらの一方は構成要素（ａ）を含み、他方は構成要素（ｂ）を含む。
【０３１９】
会合物ｎｓＰＡＣｈＡ／ｎａＡＥＡは、その２つの構成要素の一方又は両方が例えば前記の構成要素のヒドロキシプロピルメチルセルロース中又は薄膜でコートされた微粒剤中における分散物のような制御放出配合物中にある錠剤中に配合することができる。好都合には、ＥＲ配合物中のＡＣｈＥＩは多層錠剤中のコア中にあり、ＩＲ配合物中のｎａＡＥＡは外層中にあり、ここで例えばそのコア及び外層の両方が薄膜でコートされている。同様に、一方がＩＲ又はＥＲ配合物中の構成要素（ａ）を含有し、他方がＩＲ又はＥＲ配合物中の構成要素（ｂ）を含有する２つの分離した部分で作られたカプセルを用いることができる。
【０３２０】
ＥＲ錠剤用の担体及びビヒクルには、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー；セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウム；ガム類；蝋剤；グリセリド若しくは脂肪族アルコール、又はそれらの混合物が含まれる。
【０３２１】
特に、本発明の単位形態は、ｎｓＰＡＣｈＡとして塩化トロスピウム、ソリフェナシンコハク酸塩及びプロピベリン塩酸塩からなる群から選択されるメンバー、そしてＡＣｈＥＩとして２５〜１５１ｍｇの量のドネペジル塩酸塩；リバスチグミンにして１５〜４２ｍｇの量のリバスチグミン酒石酸水素塩；ガランタミンにして４０〜１１２ｍｇの量のガランタミン臭化水素酸塩；及び１５０μｇ〜１．２ｍｇの量のフペルジンＡからなる群から選択されるメンバーを含む。
【０３２２】
１態様によれば、本発明の組成物は、構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）を即時又は延長放出のための医薬担体との混合で一緒に混合することにより配合され、前記のＡＣｈＥＩを用いて治療されるアルツハイマー型の認知症に罹患している患者において神経保護を誘導するために有用である。
【０３２３】
この態様による好都合な組成物は、４２ｍｇ〜１６０ｍｇ、好ましくは８０ｍｇ〜１６０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−１５ｍｇ〜４２ｍｇ、好ましくは１８ｍｇ〜４２ｍｇのリバスチグミン（酒石酸水素塩として）；又は
−４０ｍｇ〜８４ｍｇ、好ましくは４２ｍｇ〜８４ｍｇのガランタミン（臭化水素酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０３２４】
この態様による別の好都合な組成物は、
−２１ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２５ｍｇ〜７０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ〜７０ｍｇのドネペジル塩酸塩を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０３２５】
この態様による特定の組成物は、
−２５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−４０ｍｇ〜６０ｍｇのドネペジル塩酸塩を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０３２６】
この態様によるさらなる好都合な組成物は、
−３１．５ｍｇ〜１２０ｍｇ、好ましくは３５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１５ｍｇ〜４２ｍｇ、好ましくは１８ｍｇ〜４２ｍｇのリバスチグミン（酒石酸水素塩として）；又は
−４０ｍｇ〜１１２ｍｇ、好ましくは４２ｍｇ〜１１２ｍｇのガランタミン（臭化水素酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０３２７】
この態様による特定の組成物は、
−３５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２５ｍｇのリバスチグミン（酒石酸水素塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０３２８】
この態様による別の特定の組成物は、
−７５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−６０ｍｇのガランタミン（臭化水素酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０３２９】
別の態様によれば、本発明の組成物は、構成要素（ａ）を即時又は延長放出のための医薬担体と錠剤（錠剤Ａ）において混合し、そして構成要素（ｂ）を別に即時又は延長放出のための医薬担体と錠剤（錠剤Ｂ）において混合し、錠剤Ａ及び錠剤Ｂを例えばＧＢ  １２０４５８０において、又は米国特許出願公開第２００７／０２２４２５９号において記載されているような経口投与用のカプセル剤中に導入することにより配合される。
【０３３０】
この態様による好都合な組成物は、それぞれが
−３１．５ｍｇ〜４０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−２５ｍｇ〜３５ｍｇのリバスチグミン（酒石酸水素塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する軟又は硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０３３１】
この態様による別の好都合な組成物は、それぞれが
−４．１ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−２５ｍｇ〜４２ｍｇのリバスチグミン（酒石酸水素塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する軟又は硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０３３２】
この態様によるさらなる好都合な組成物は、それぞれが
−６ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−３０ｍｇのリバスチグミン（酒石酸水素塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する軟又は硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０３３３】
さらなる態様によれば、本発明による組成物は例えば国際公開第２００６／０８９４９３号において記載されているような２つの薬物用量を放出する二層錠剤において配合され、ここで一方の薬物を含有する層からの薬物の放出は他方の薬物を含有する層からの薬物の放出に干渉しない。この態様による好都合な組成物は、
−２１ｍｇ〜４０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ；及び
−２５ｍｇ〜５０ｍｇのドネペジル塩酸塩を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０３３４】
本発明の別の態様は、
−２１ｍｇ〜４０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、そして
−２５ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは３７．５ｍｇ〜５０ｍｇのドネペジル塩酸塩を構成要素（ｂ）として、
経口投与用のＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤からなる単位形態を提供する。
【０３３５】
好ましい態様によれば、本発明は、
２５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、そして
−２５ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは３７．５ｍｇ〜５０ｍｇのドネペジル塩酸塩を構成要素（ｂ）として、
１日１回投与されるべき経口投与用の配合物において医薬担体との混合で含む錠剤からなる単位形態を提供する。
【０３３６】
本発明の別の好ましい態様は、
−２１ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、そして
−２５ｍｇ〜１５１ｍｇ、好ましくは５７．５ｍｇ〜１５１ｍｇのドネペジル塩酸塩を構成要素（ｂ）として、
１日１回投与されるべき経口投与用の配合物において医薬担体との混合で含む錠剤からなる経口投与用の単位形態を提供する。
【０３３７】
ＩＩＩ．本発明の第３側面
第３側面において、本発明は、従来のアルツハイマー型認知症のためのコリン作用療法の有効性を増強し、延長するための改善された方法であって、前記のアルツハイマー型認知症のコリン様作用治療の、ＰＮＳ中のコリン作用性受容体の同時の過度の刺激の結果として生じる一般的な用量制限性有害事象を緩和することによる方法を提供する。コリン様作用療法の結果、全部又はほとんど全部のＰＮＳ中のムスカリン受容体の活性化を選択的に阻害するように作用するがＣＮＳにおいては作用しない薬物は、有害な作用を低減する可能性を有する。その結果、末梢性副作用がより少なく、かつより大きなより長時間の抗認知症有効性をもたらす、より高用量のコリン様作用薬の投与が可能となる。延長放出コリン様作用薬をよりよい薬理作用持続時間を有する末梢性抗コリン作用薬と単位剤形中で組み合わせることにより、患者へのさらに長い効果持続時間という利益も達成される。
【０３３８】
特に、本発明は、ヒトにおいてＡＣｈＥＩの血中レベルを増大させるための方法であって、前記のヒトにアルツハイマー型認知症の治療において用いられる用量の少なくとも２．５〜７倍高いＡＣｈＥＩの用量を、抗コリン作用療法において用いられる用量と少なくとも同じ量、好都合にはそれよりも少なくとも２倍、好ましくは２倍より多く８倍まで高いｎｓＰＡＣｈＡの用量との組み合わせで投与することを含む方法を提供する。
【０３３９】
より詳細には、本発明は、ヒトにおいてＡＣｈＥＩの血中レベルを増大させるための方法であって、前記の対象にソリフェナシン、ソリフェナシンの医薬的に許容されうる塩及び化合物、トロスピウムの医薬的に許容されうる塩、グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）の医薬的に許容されうる塩、プロピベリン及びプロピベリンの医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡを投与することを含む方法を提
供し、前記のｎｓＰＡＣｈＡは抗コリン作用療法に関して用いられる用量と少なくとも同じ高さ、その８倍までである用量で、好都合には抗コリン作用療法に関して用いられる用量の２倍より多い用量から８倍の用量まで、好ましくは２．５〜８倍の用量で、前記のＡＣｈＥＩのアルツハイマー型認知症の治療のために用いられる用量の２．５〜７倍である用量との組み合わせで投与される。前記のヒトの対象はアルツハイマー型の認知症に罹患している患者であってよい。プロピベリン及びソリフェナシンの医薬的に許容されうる塩には、プロピベリン及びソリフェナシンの四級塩、特にそのメチルクロリド、メチルヨージド及びメチルブロミドが含まれる。
【０３４０】
通常は薬物の血中レベルの増大は副作用の危険性も増大させるが、本発明による組み合わせたｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩ治療の場合、最も一般的かつ危険な有害な作用が実際に抑制されるため、この発見は、驚くべきものである。
【０３４１】
本発明は、ＡＣｈＥＩの前記のＡＣｈＥＩの最大推奨用量の２５０％〜７００％である用量で治療されているヒトにおいてＡＣｈＥＩの血中レベルを増大させるための、有効成分としてソリフェナシン及びその医薬的に許容されうる塩、プロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩、並びにトロスピウムの医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡを抗コリン作用療法に関して必要が示される組成物中に含有される前記のｎｓＰＡＣｈＡの最大量の１００％〜８００％である量で含む医薬組成物も提供する。
【０３４２】
Ａ．ｎｓＰＡＣｈＡｓ
好都合には、用いられるｎｓＰＡＣｈＡｓは四級アンモニウムｎｓＰＡＣｈＡｓ、スルホニウムｎｓＰＡＣｈＡｓ、（１Ｓ）−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル  ３，４−ジヒドロ−１−フェニル−２（１Ｈ）−イソ−キノリンカルボキシレート（ソリフェナシン）及びその医薬的に許容されうる塩、（１−メチルピペリジン−４−イル）  ２，２−ジ（フェニル）−２−プロポキシアセテート（プロピベリン）及びその医薬的に許容されうる塩、１，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリミジン−２−イルメチル  α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシ−α−フェニルアセテート（オキシフェンサイクリミン）及びその医薬的に許容されうる塩、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（トルテロジン）及びその医薬的に許容されうる塩である。前記のｎｓＰＡＣｈＡｓは、好ましくは、例え同時に投与されるＡＣｈＥＩの作用持続時間に対応する適切な作用持続時間を有するｎｓＰＡＣｈＡｓをうまく用いることができるとしても、少なくとも６時間、好都合には８〜２４時間、より好都合には１０〜２４時間、好ましくは１２〜２４時間の作用持続時間を有する化合物である。
【０３４３】
特に好都合な四級アンモニウムｎｓＰＡＣｈＡｓ又はスルホニウムｎｓＰＡＣｈＡｓは式ＩＩ：  
【０３４４】
【化４】
2020105212.tif 000005
【０３４５】
［式中：  Ｒは、式（ａ）〜（ｅ）：
【０３４６】
【化５】
2020105212.tif 000006
【０３４７】
｛ＡはメチルであってＡ'は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくは２−フルオロエチル基であ
り、又はＡ及びＡ'は１，４−ブチレン若しくは１，５−ペンチレン鎖を形成しており、
Ｌは水素又はメトキシであり、Ａｌｋ及びＡｌｋ'はそれぞれ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで
あり、そしてＹは１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、及び２−オキサ−１，３−プロピレンからなる群から選択される二価の基であり；対応する対イオンは医薬的に許容されうる陰イオン、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、酒石酸、酒石酸水素、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、硫酸、硫酸水素、又はメチル硫酸陰イオンである｝の基からなる群から選択される基であり；
ｎ及びｍは独立して０又は１であり；
Ｘは（Ｃ2−Ｃ3）アルキレン基であり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキ
セニル、２−チエニルであり、そしてＲが基（ａ）である場合、それぞれは（Ｃ1−Ｃ4
）アルキルも表し；
Ｒ3はＨ若しくはＯＨであり、又はＲが基（ａ）である場合のみＣＯＯＡｌｋ基でもあ
り、Ａｌｋは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である］の化合物である。
【０３４８】
ＡｃｈＥＩｓとの組み合わせでアルツハイマー型認知症の治療のための医薬品を調製するために用いられる上記の式ＩＩの典型的なｎｓＰＡＣｈＡｓは以下のものである：
−臭化メチルアニソトロピン［Ｒ＝（ａ）、Ａ＝Ａ'＝ＣＨ3、Ｌ＝Ｈ；ｎ＝１；ｍ＝
０；Ｒ1＝Ｒ2＝ｎ−Ｃ3Ｈ7；Ｒ3＝Ｈ；］；
−臭化シクロトロピウム（ｃｉｃｌｏｔｒｏｐｉｕｍ）［Ｒ＝（ａ）、Ａ＝ＣＨ3、Ａ
'＝イソプロピル、Ｌ＝Ｈ；ｎ＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝シクロペンチル；
Ｒ3＝Ｈ］；
−臭化フルトロピウム［Ｒ＝（ａ）、Ａ＝ＣＨ3、Ａ'＝２−フルオロエチル、Ｌ＝Ｈ
；ｎ＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−臭化メチルホマトロピン［Ｒ＝（ａ）、Ａ＝Ａ'＝ＣＨ3、Ｌ＝Ｈ；ｎ＝１；ｍ＝０
；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ］；
−臭化シントロピウム［Ｒ＝（ａ）、Ａ＝ＣＨ3、Ａ'＝イソプロピル、Ｌ＝Ｈ；ｎ＝
１；ｍ＝０；；Ｒ1＝Ｒ2＝ｎ−Ｃ3Ｈ7；Ｒ3＝Ｈ］；
−メチル硫酸（ｍｅｔｉｌｓｕｌｆａｔｅ）テマトロピウム［Ｒ＝（ａ）、Ａ＝Ａ'＝
ＣＨ3、Ｌ＝Ｈ；ｎ＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝ＣＯＯＣ2Ｈ5；Ｒ3＝Ｈ］
；
−臭化トロペンジリン［Ｒ＝（ａ）、Ａ＝Ａ'＝ＣＨ3、Ｌ＝メトキシ；ｎ＝１；ｍ＝
０；Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル、Ｒ3＝ＯＨ］；
−塩化トロスピウム［Ｒ＝（ａ）、Ａ＋Ａ'＝１，４−ブチレン、Ｌ＝Ｈ；ｎ＝１；ｍ
＝０；Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−臭化クリジニウム［Ｒ＝（ｂ）−３−、Ａｌｋ＝メチル；ｎ＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝Ｒ
2＝フェニル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−臭化ドロクリジニウム［Ｒ＝（ｂ）−３−、Ａｌｋ＝メチル；ｎ＝１；ｍ＝０；Ｒ1
＝フェニル；Ｒ2＝シクロペンチル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−臭化ベンジロニウム［Ｒ＝（ｃ）−３−、Ａｌｋ及びＡｌｋ'の両方＝エチル；ｎ＝
１；ｍ＝０；Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−臭化ベンゾピロニウム［Ｒ＝（ｃ）−３−、Ａｌｋ及びＡｌｋ'の両方＝メチル；ｎ
＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−臭化シクロピロニウム［Ｒ＝（ｃ）−３−、Ａｌｋ＝メチル及びＡｌｋ'＝エチル；
ｎ＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝シクロペンチル；Ｒ3＝Ｈ］；
−臭化グリコピロニウム（グリコピロレート）［Ｒ＝（ｃ）−３−、Ａｌｋ及びＡｌｋ'の両方＝メチル；ｎ＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝シクロペンチル；Ｒ3＝Ｈ
］；
−臭化ヘテロニウム［Ｒ＝（ｃ）−３−、Ａｌｋ及びＡｌｋ'の両方＝メチル；ｎ＝１
；ｍ＝０；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝２−チエニル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−臭化ヘキソピロニウム［Ｒ＝（ｃ）−３−、Ａｌｋ及びＡｌｋ'の両方＝メチル；ｎ
＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝シクロヘキシル；Ｒ3＝Ｈ］；
−臭化オキシピロニウム［Ｒ＝（ｃ）−２−、Ａｌｋ及びＡｌｋ'の両方＝メチル；ｎ
＝１；ｍ＝１；Ｘ＝１，２−エチレン；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝シクロヘキシル；Ｒ3＝
ＯＨ］；
−臭化リトロピロニウム［Ｒ＝（ｃ）−３−、Ａｌｋ及びＡｌｋ'の両方＝メチル；ｎ
＝１；ｍ＝０；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝シクロペンチル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−ヨウ化エチピリウム［Ｒ＝（ｄ）、Ａｌｋ＝メチル、Ｙ＝１，２−エチレン；ｎ＝１；ｍ＝１；Ｘ＝１，２−エチレン；Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−メチル硫酸フェンクレキソニウム［Ｒ＝（ｄ）、Ａｌｋ＝ＣＨ3、Ｙ＝１，３−プロ
ピレン；ｎ＝０；ｍ＝１；Ｘ＝１，２−エチレン；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝１−シクロヘ
キシル；Ｒ3＝Ｈ］；
−塩化トリシクラモール（プロシクリジンメトクロリド）［Ｒ＝（ｄ）、Ａｌｋ＝メチル、Ｙ＝１，２−エチレン；ｎ＝０；ｍ＝１；Ｘ＝１，２−エチレン；Ｒ1＝フェニル；
Ｒ2＝シクロヘキシル；Ｒ3＝ＯＨ］；
−ヨウ化チエモニウム［Ｒ＝（ｄ）、Ａｌｋ＝メチル、Ｙ＝２−オキサ−１，３−プロピレン；ｎ＝０；ｍ＝１；Ｘ＝１，２−エチレン；Ｒ1＝フェニル；Ｒ2＝２−チエニル
；Ｒ3＝ＯＨ］；
−ヨウ化ヘキサソニウム［Ｒ＝（ｅ）；ｎ＝１；ｍ＝１；Ｘ＝１，２−エチレン；Ｒ1
＝フェニル；Ｒ2＝シクロヘキシル；Ｒ3＝Ｈ］；及び
−ヨウ化オキシソニウム［Ｒ＝（ｅ）；ｎ＝１；ｍ＝１；Ｘ＝１，２−エチレン；Ｒ1
＝フェニル；Ｒ2＝シクロヘキシル；Ｒ3＝ＯＨ］。
【０３４９】
（１Ｓ）−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル  ３，４−ジヒドロ−１−フェニル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（ソリフェナシン）又はその医薬的に許容されうる塩若しくは化合物、１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−ｎ−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジン（プロピベリン）及びその医薬的に許容されうる塩、３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，１'−ピロリジン］−１'−イウム（トロスピウム）の医薬的に許容されうる塩、並びに３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム（グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ））の医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡが特に好都合である。
【０３５０】
ソリフェナシン並びにその医薬的に許容されうる塩及び化合物（その四級アンモニウム塩が含まれる）、並びにそれらの調製が米国特許第６，０１７，９２７号において記載されている。ソリフェナシン及びその塩、特にソリフェナシンコハク酸塩の調製に関する、及び精製に関する方法は、例えば国際公開第２００７／０７６１１６号、国際公開第２００９／１３９００２号、国際公開第２０１１／００３６２４号及び国際公開第２０１２／００１４８１号において記載されている。
【０３５１】
プロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩、特にその塩酸塩は、ＤＤ  １０６６４３、ＣＮ  １２８５３４８、ＣＮ  １０２２１８０６３（Ａ）、ＫＲ  ２００５−００１１１３８、ＫＲ  ２００５−００１１１３９、ＫＲ２０１１０１１１７８２（Ａ）において、及び国際公開第２０１１／１１４１９５号において記載されている。プロピベリン四級塩、即ち（Ｃ１−Ｃ４）アルキルプロピベリニウムハライドは、１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジン（プロピベリン塩基）を（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハライド（クロリド、ブロミド又はヨージド）と反応させることにより調製することができ、そのプロピベリン塩基出発物質はまた、国際公開第２０１１／１１４１９５号において記載されているように粗生成物として、又はプロピベリン塩酸塩の加水分解により得られ、それは容易に入手可能な商業製品であり、例えばＤＤ  １０６６４３、ＣＮ  １２８５３４８、ＣＮ  １０２２１８０６３（Ａ）、ＫＲ  ２００５−００１１１３８、ＫＲ  ２００５−００１１１３９、ＫＲ２０１１０１１１７８２（Ａ）において、又は前記の国際公開第２０１１／１１４１９５号において記載されているように得ることもできる。実際には、プロピベリン塩酸塩の水性懸濁液を無機塩基で処理し、有機溶媒からの抽出及びその溶媒の蒸発により粗製のプロピベリン塩基を回収し；そしてその残留物をアルコール溶液中で（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル）ハライド（クロリド、ブロミド又はヨージド）で処理し、沈殿する１−アルキル−１−メチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムハライドを単離する。
【０３５２】
トロスピウムの医薬的に許容されうる塩、特にそのクロリドは米国特許第３，４８０，６２６号において記載されているように調製することができ、他のトロスピウムの医薬的に許容されうる塩、特に酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩及びコハク酸塩が米国特許出願公開第２００６／０２９３３５６号において引用されている。
【０３５３】
グリコピロニウムの医薬的に許容されうる塩、特にそのブロミドは米国特許第２，９５６，０６２号に従って得ることができる。
トロスピウムは長期作用性のｎｓＰＡＣｈＡであり、その吸収量は約１８時間の平均血漿半減期を有する。ソリフェナシンコハク酸塩も長期作用性の特徴を有するｎｓＰＡＣｈＡであり、その半減期は、特に長期投与後に非常に長い。
【０３５４】
上記の式ＩＩの他の四級アンモニウム塩又はスルホニウム塩、例えばホマトロピン四級塩、アニソトロピン四級塩、クリジニウム四級塩、ベンジロニウム四級塩も適切なｎｓＰＡＣｈＡｓであるが、それらの半減期は短い。
【０３５５】
本発明によれば、ＡＣｈＥＩの血中レベルを増大させるために、そのｎｓＰＡＣｈＡｓは、抗コリン作用療法において用いられる前記のｎｓＰＡＣｈＡの用量の１００％〜８００％である１日用量で上記のＡＣｈＥＩｓと同時又は経時的に投与される。
【０３５６】
好ましい態様によれば、ＩＲ配合物において４０ｍｇ〜３２０ｍｇ又はＥＲ配合物において６０ｍｇ〜４８０ｍｇの１日用量での塩化トロスピウム；ＩＲ配合物において１０ｍｇ〜８０ｍｇの１日用量でのソリフェナシンコハク酸塩；ＩＲ又はＥＲ配合物において３０ｍｇ〜２４０ｍｇの１日用量でのプロピベリン塩酸塩；及びＩＲ又はＥＲ配合物において８〜６４ｍｇの１日用量でのグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）は、単独又はより低い用量のｎｓＰＡＣｈＡとの組み合わせで投与されるＡＣｈＥＩの仮定上の同一の用量を用いては達成できない非常に高いＡＣｈＥＩの血中レベルを誘導するために、それらの最大推奨１日用量よりも２．５〜４倍、７倍まで高いＡＣｈＥＩの用量の投与を可能にする。
【０３５７】
特に、前記の塩化トロスピウム、ソリフェナシンコハク酸塩、プロピベリン塩酸塩又は臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）の１日用量は、２５〜１５１ｍｇの１日用量でのドネペジル塩酸塩；３０〜１２６ｍｇの１日用量でのリバスチグミン酒石酸水素塩；及び６０〜２２４ｍｇの１日用量でのガランタミン臭化水素酸塩、及び４．８ｍｇまでの用量でのフペルジンＡの、前記のＡＣｈＥＩの最も危険な有害な作用を誘導しない安全な投与を可能にする。
【０３５８】
意図される使用に関して、そのｎｓＰＡＣｈＡはその有効成分として前記のｎｓＰＡＣｈＡを医薬担体との混合で含む医薬組成物において配合される。
抗コリン作用療法において用いられる商標又はジェネリックのｎｓＰＡＣｈＡｓにおいて、例えばアニソトロピン臭化水素酸塩は５０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；臭化ブチルスコポラミンは２０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；臭化シメトロピウムは５０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；臭化クリジニウムは５ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり（２．５ｍｇのクロルジアゼポキシドも含む）；臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）は２ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；臭化オチロニウムは４０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；臭化プリフィニウムは６０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；プロピベリン塩酸塩は１５ｍｇの最大用量でのＩＲ単位形態で、及び３０ｍｇの最大用量でのＥＲ単位形態で利用可能であり；ソリフェナシンコハク酸塩は１０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；臭化チメピジウムは３０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能であり；塩化トロスピウムは２０ｍｇの最大用量でのＩＲ単位形態で、及び６０ｍｇの最大用量でのＥＲ単位形態で利用可能であり；そして臭化バレタメートは１０ｍｇの最大用量での単位形態で利用可能である（３２５ｍｇのパラセタモールも含む）。
【０３５９】
上記で説明したような、高い、及び非常に高いＡＣｈＥＩの血中レベルを誘導するための使用のための本発明の医薬組成物は、例えば前の段落において言及したｎｓＰＡＣｈＡからなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡを、前記の段落において定義した最大用量の１００％〜８００％、好ましくは２００％〜８００％の用量で、医薬担体との混合で含有する。
【０３６０】
例えば、１回のＡＣｈＥＩの用量で治療されているヒトに投与された場合、高い、さらに非常に高いＡＣｈＥＩレベルを誘導するための前記の医薬組成物は、５０ｍｇ〜４００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜４００ｍｇの量のアニソトロピン臭化水素酸塩；２０ｍｇ〜１６０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ〜１６０ｍｇの量の臭化ブチルスコポラミン；５０ｍｇ〜４００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜４００ｍｇの量の臭化シメトロピウム；５ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜４０ｍｇの量の臭化クリジニウム；２ｍｇ〜１６ｍｇ、好ましくは４ｍｇ〜１６ｍｇの量の臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）；４０ｍｇ〜３２０ｍｇ、好ましくは８０ｍｇ〜３２０ｍｇの量の臭化オチロニウム；３０ｍｇ〜２４０ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ〜２４０ｍｇの量の臭化プリフィニウム；１５ｍｇ〜２４０ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ〜２４０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩；１０ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ〜８０ｍｇの量のソリフェナシンコハク酸塩；３０ｍｇ〜２４０ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ〜２４０ｍｇの量の臭化チメピジウム；２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ〜４８０ｍｇの量の塩化トロスピウム；及び１０ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ〜８０ｍｇの量の臭化バレタメートからなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡを医薬担体との混合で含む。
【０３６１】
好ましい態様によれば、本発明は、前記のＡＣｈＥＩの過剰用量により治療されたヒトにおいて高い、及びさらに非常に高いＡＣｈＥＩの血中レベルを誘導するための使用のための、有効成分としてＩＲ配合物において２ｍｇ〜１６ｍｇ、好ましくは４ｍｇ〜１２ｍｇの量の臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）；ＥＲ配合物において
４ｍｇ〜６４ｍｇ、好ましくは８ｍｇ〜６４ｍｇの量の臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）；ＩＲ配合物において医薬担体との混合での２０ｍｇ〜１６０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ〜１６０ｍｇの量の塩化トロスピウム；ＥＲ配合物において医薬担体との混合での６０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好ましくは１２０ｍｇ〜４８０ｍｇの量の塩化トロスピウム；ＩＲ配合物において医薬担体との混合での１０ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ〜８０ｍｇの量のソリフェナシンコハク酸塩；ＩＲ配合物において医薬担体との混合での１５ｍｇ〜１２０ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ〜１２０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩；及びＥＲ配合物において医薬担体との混合での３０ｍｇ〜２４０ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ〜２４０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩を含む医薬組成物を提供する。
【０３６２】
やっかいな末梢の抗コリン作用性副作用を伴わずにｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩの組み合わせの用量の理論上無限の増大を誘導する前記のｎｓＰＡＣｈＡｓ（末梢のみ）の、及びＡＣｈＥＩ（中枢及び末梢両方）の相乗作用の組み合わせは、前記のＡＣｈＥＩの非常に高い血中レベルの達成を可能にする。従って、これらの医薬組成物はアルツハイマー型認知症に罹患している患者が含まれるヒトの対象においてＡＣｈＥＩの血中レベルを増大させるために有用であり、その患者はその最大推奨用量の２．７〜７倍である前記のＡＣｈＥＩの用量により治療され、結果としてよりよい療法反応をもたらす。
【０３６３】
従って、例えば、上記のｎｓＰＡＣｈＡを含有する医薬組成物は、非常に高いＡＣｈＥＩの血中レベルを誘導するために、２５〜１５１ｍｇの用量でのドネペジル又はその医薬的に許容されうる塩、特にドネペジル塩酸塩；リバスチグミンにして３０ｍｇ〜９３ｍｇの用量でのリバスチグミン又はその医薬的に許容されうる塩、特にリバスチグミン酒石酸水素塩；及びガランタミンにして６０ｍｇ〜２２４ｍｇの用量でのガランタミン又はその医薬的に許容されうる塩、特にガランタミン臭化水素酸塩との組み合わせで用いることができる。
【０３６４】
好都合な態様によれば、本発明によるｎｓＰＡＣｈＡｓを用いることにより調製される医薬組成物は、ヒトの対象において、特にアルツハイマー型の認知症に罹患している患者においてＡＣｈＥＩの血中レベルを増大させるために、他の有効成分、特に前記の過剰用量でのＡＣｈＥＩも含有する単位形態で存在する。
【０３６５】
Ｂ．ＡＣｈＥＩｓ
好都合なＡＣｈＥＩｓは、この適応症に関して現在使用又は試験されているＡＣｈＥＩｓ、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジンアミン（タクリン）、９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（イピダクリン）；（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン（ドネペジル）及びその医薬的に許容されうる塩、特にその塩酸塩、３−［２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン（イコペジル）及びその医薬的に許容されうる塩、特にそのマレイン酸塩、３−［１−ベンジルピペリジン−４−イル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−８−イル）プロパン−１−オン（ザナペジル）及びその医薬的に許容されうる塩、特にそのフマル酸塩、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニル  カルバメート（リバスチグミン）及びその医薬的に許容されうる塩、特にその（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸水素塩、４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅ，ｆ］ベンザゼピン−６−オール（ガランタミン）及びその医薬的に許容されうる塩、特にその臭化水素酸塩；（１Ｒ，９Ｓ，１３Ｅ）−１−アミノ−１３−エチリデン−１１−メチル−６−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，１０−トリエン−５−オン（フペルジンＡ）並びにフ
ェンセリン及び一般式Ｉにより包含されるその類似体：
【０３６６】
【化６】
2020105212.tif 000007
【０３６７】
［式中、Ｑは場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで、又はメトキシ基で置換されたフェニル基であり、Ｚは酸素若しくは硫黄原子又はＮ−Ｅ'基であり、Ｅ及びＥ'は独立して水素又は場合によりフェニル若しくはベンジル基で置換されたメチル基である］；並びにそれらの医薬的に許容されうる塩である。
【０３６８】
米国特許第６，６８３，１０５号において記載されている典型的な式（Ｉ）のＡＣｈＥＩｓは、フェンセリン（Ｑ＝フェニル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；（−）−Ｎ1，Ｎ8−ビスノルフェンセリン（Ｑ＝フェニル；Ｅ＝Ｈ；Ｚ＝Ｎ−Ｈ）；４'−メトキシフェン
セリン（Ｑ＝４'−メトキシフェニル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；（−）−Ｎ1，Ｎ8
−ビスベンジルノルフェンセリン（Ｑ＝フェニル；Ｅ＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ2Ｃ6
Ｈ5）；トルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；Ｎ1−ベンジルノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）；Ｎ1−フェネチル
ノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）；Ｎ1−ノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−Ｈ）；Ｎ8−ベンジルノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；Ｎ8−フェネチルノ
ルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；Ｎ8−ノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝Ｈ；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；Ｎ1，Ｎ8−ビスノルト
ルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝Ｈ；Ｚ＝Ｎ−Ｈ）；（−）−Ｎ1，Ｎ8−ビスベンジルノルトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）；シムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；Ｎ1−ベンジルノルシ
ムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）；Ｎ1
−フェネチルノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｎ−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）；Ｎ1−ノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝Ｃ
Ｈ3；Ｚ＝Ｎ−Ｈ）；Ｎ8−ベンジルノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；Ｎ8−フェネチルノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イ
ソプロピルフェニル；Ｅ＝Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5；Ｚ＝ＮＣＨ3）；Ｎ8−ノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝Ｈ；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ3）；Ｎ1，Ｎ8−ビスノルシム
セリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝Ｈ；Ｚ＝Ｎ−Ｈ）；（−）−Ｎ1，Ｎ8−ビスベンジルノルシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5；Ｚ＝Ｎ
−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）；チアシムセリン（Ｑ＝ｐ−イソプロピルフェニル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｓ）；チアトルセリン（Ｑ＝ｏ−トリル；Ｅ＝ＣＨ3；Ｚ＝Ｓ）である。
【０３６９】
ドネペジル塩酸塩、リバスチグミン（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸水素塩及びガランタミン臭化水素酸塩は本発明に従ってアルツハイマー型の認知症を改善するための好ましいＡＣｈＥＩｓであり、フェンセリン酒石酸塩及びフペルジンＡも好都合なＡＣｈＥＩｓである。具体的には、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、フェンセリン及びフペルジンＡの塩、溶媒和物、類似体、誘導体及びプロドラッグは全て本発明の方法のために有用なＡＣｈＥＩｓである。
【０３７０】
本発明によれば、ヒトにて、特にアルツハイマー型認知症に罹患している患者にて、Ａ
ＣｈＥＩは、最大推奨用量の２．５〜７倍である用量で、前記の用量でのｎｓＰＡＣｈＡとの組み合わせで用いられる場合、良好な耐容性を示し、その投与される用量に関して予想される血中レベルよりも遥かに高いレベルで存在する。しかし、本発明は、ＣＮＳにおけるＡＣｈＥＩの実質的により多くの供給を確実にする前記のＡＣｈＥＩのさらに高い用量の安全な投与を意図している。
【０３７１】
好ましいＡＣｈＥＩｓの中で、２５ｍｇ〜１５１ｍｇの用量でのドネペジル又はその医薬的に許容されうる塩、特にドネペジル塩酸塩；リバスチグミンにして３０ｍｇ〜１２６ｍｇの用量でのリバスチグミン又はその医薬的に許容されうる塩、特にリバスチグミン酒石酸水素塩；ガランタミンにして６０ｍｇ〜２２４ｍｇの用量でのガランタミン又はその医薬的に許容されうる塩、特にガランタミン臭化水素酸塩；及び０．４５ｍｇ〜４．８ｍｇの用量でのフペルジンＡは、ｎｓＰＡＣｈＡを抗コリン作用療法において用いられる前記のｎｓＰＡＣｈＡの用量の１００％〜８００％である１日用量でそれと共に同時又は連続的に投与した場合、非常に高いＡＣｈＥＩの血中レベルを与える。特に、前記のｎｓＰＡＣｈＡは、トロスピウムの医薬的に許容されうる塩、ソリフェナシン及びその医薬的に許容されうる塩、並びにプロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される。
【０３７２】
好都合な態様によれば、前記のＡＣｈＥＩは２５ｍｇ〜１５１ｍｇの１日用量で投与されるドネペジル塩酸塩であり、前記のｎｓＰＡＣｈＡは１０ｍｇ〜８０ｍｇの１日用量で投与されるソリフェナシンコハク酸塩である。
【０３７３】
別の好都合な態様によれば、前記のＡＣｈＥＩは６０ｍｇ〜２２４ｍｇの１日用量で投与される臭化水素酸塩としてのガランタミンであり、前記のｎｓＰＡＣｈＡは１５ｍｇ〜２４０ｍｇの１日用量で投与される塩酸塩としてのプロピベリンである。
【０３７４】
さらなる好都合な態様によれば、前記のＡＣｈＥＩは３０ｍｇ〜１２６ｍｇの１日用量で投与される酒石酸水素塩としてのリバスチグミンであり、前記のｎｓＰＡＣｈＡは４０ｍｇ〜４８０ｍｇの１日用量で投与される塩化トロスピウム；８ｍｇ〜６４ｍｇの１日用量で投与される臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）１５ｍｇ〜２４０ｍｇの１日用量で投与されるプロピベリン塩酸塩；及び１０ｍｇ〜８０ｍｇの１日用量で投与されるソリフェナシンコハク酸塩からなる群から選択される。
【０３７５】
そのＡＣｈＥＩｓは医薬組成物において投与され、ここでその有効成分は医薬担体と混合されている。前記の組成物は、商業製品、商標製品又はジェネリック製品において見付かる組成物であってよい。
【０３７６】
本発明に従って投与することができる高い用量を考慮して、そのＡＣｈＥＩは新規の組成物で配合することができる。例えば、ドネペジル塩酸塩は、前記のドネペジル塩酸塩を２５ｍｇ〜１５１ｍｇの量で医薬担体との混合で含む組成物において１日１回経口投与することができ；リバスチグミンは、リバスチグミン酒石酸水素塩をリバスチグミンにして１５ｍｇ〜４２ｍｇの量でＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む組成物において１日２回経口投与することができ；そしてガランタミンはガランタミン臭化水素酸塩をガランタミンにして４０ｍｇ〜１１２ｍｇの量でＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む組成物において１日２回、又はガランタミン臭化水素酸塩をガランタミンにして６０ｍｇ〜２２４ｍｇの量でＥＲ配合物において医薬担体との混合で含む医薬組成物において１日１回経口投与することができる。
【０３７７】
上記で述べたように、ＡＣｈＥＩの過剰用量をヒトに、特にアルツハイマー型認知症に罹患している患者に、ｎｓＰＡＣｈＡを前記の用量で前記の対象に、又は前記の患者に同
時に投与することにより、同時発生するコリン作用性の有害な作用を伴わずに投与することができる。唯一の残っている有害な作用は悪心／嘔吐である。この有害な作用は、非抗コリン作用性制吐剤（ｎａＡＥＡ）の投与により緩和することができる。
【０３７８】
中枢性抗コリン作用を実質的に欠いたあらゆる制吐剤を、本発明に従って投与されるＡＣｈＥＩｓの過剰用量による嘔吐を遮断するために用いることができる。この使用に適合した典型的なｎａＡＥＡｓのリストが国際公開第２０１１／０３４５６８号において報告されている。好都合なｎａＡＥＡｓは、１０ｍｇ〜８０ｍｇの１日用量でのドンペリドン、１０ｍｇ〜６０ｍｇの１日用量でのメトクロプラミド、４０ｍｇ〜１２５ｍｇの用量でのアプレピタント；１日１回又は２回０．５〜１ｍｇの用量で０．５ｍｇ又は１ｍｇ錠剤で経口投与されるアロセトロン；１００ｍｇの１日用量で５０ｍｇ又は１００ｍｇ錠剤で経口投与されるドラセトロンメシル酸塩；１日２回１ｍｇ若しくは１日１回２ｍｇの用量で１ｍｇ若しくは２ｍｇ錠剤で経口投与される、又は筋内注射用の３ｍｇ／１ｍｌ溶液剤で、若しくは静脈内注射用の３ｍｇ／３ｍｌ溶液剤で非経口投与されるグラニセトロン；４ｍｇ〜２４ｍｇの用量で４ｍｇ又は８ｍｇ錠剤で経口投与されるオンダンセトロン；０．２５ｍｇの用量で静脈内注射により０．２５ｍｇ／５ｍｌ溶液剤で投与されるパロノセトロン；５ｍｇの用量で経口又は静脈内投与されるラモセトロン；及び２ｍｇ若しくは５ｍｇの用量で２ｍｇ／２ｍｌ若しくは５ｍｇ／５ｍｌ溶液剤で静脈内投与されるか、又は５ｍｇの用量で５ｍｇカプセル剤で経口投与されるかのどちらかであるトロピセトロンであり；上記の用量は別途明記しない限り５−ＨＴ３−拮抗薬の塩基でのそれらの含有量を指す。
【０３７９】
Ｃ．固定用量の組み合わせ
上記で言及したように、そのｎｓＰＡＣｈＡはＡＣｈＥＩも含有する医薬組成物において配合することができる。
【０３８０】
従って、本発明は、ヒトにおいてＡＣｈＥＩの高い、そしてさらに非常に高い血中濃度を誘導するために特に有用な医薬単位形態も提供し、それは以下のものを含む：
（ａ）抗コリン作用療法用の商業製品中に含有される最大量の１００％〜８００％の量の、ソリフェナシン、ソリフェナシンの医薬的に許容されうる塩、プロピベリン、プロピベリンの医薬的に許容されうる塩、トロスピウム四級塩、クリジニウム四級塩、ベンジロニウム四級塩及びグリコピロニウム四級塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに
（ｂ）アルツハイマー型認知症の治療用の商業製品中に含有される最大量の２．５〜７倍の量の、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン（ドネペジル）及びその医薬的に許容されうる塩、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニル  カルバメート（リバスチグミン）及びその医薬的に許容されうる塩、４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅ，ｆ］ベンザゼピン−６−オール（ガランタミン）及びその医薬的に許容されうる塩、並びに（１Ｒ，９Ｓ，１３Ｅ）−１−アミノ−１３−エチリデン−１１−メチル−６−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，１０−トリエン−５−オン（フペルジンＡ）か
らなる群から選択されるＡＣｈＥＩ。
【０３８１】
好ましい構成要素（ａ）は、トロスピウムの医薬的に許容されうる塩、特に塩化トロスピウム、トロスピウムコハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩若しくは酒石酸塩、ソリフェナシンの医薬的に許容されうる塩、特にそのコハク酸との１：１化合物（ソリフェナシンコハク酸塩）、プロピベリンの医薬的に許容されうる塩、特にその塩酸塩、グリコピロニウムの医薬的に許容されうる塩、特に臭化グリコピロニウム；オキシフェンサイクリミンの医薬的に許容されうる塩、特にその塩酸塩、又はトルテロジンの医薬的に許容されうる塩、特にそのＬ−酒石酸水素塩である。
【０３８２】
好ましい構成要素（ｂ）は、ドネペジル塩酸塩、リバスチグミン酒石酸水素塩、ガランタミン臭化水素酸塩；及びフペルジンＡである。
より詳細には、ｎｓＰＡＣｈＡ構成要素（ａ）は、投薬単位あたり２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好都合には４０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ〜４８０ｍｇの量の塩化トロスピウム、投薬単位あたり１０ｍｇ〜８０ｍｇ、好都合には１５ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ〜８０ｍｇの量のソリフェナシンコハク酸塩；及び投薬単位あたり１５ｍｇ〜２４０ｍｇ、好都合には２０ｍｇ〜２４０ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ〜２４０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩からなる群から選択される。ＩＲ配合物における４０〜１６０ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ〜１６０ｍｇの量の塩化トロスピウム；ＩＲ配合物における１５ｍｇ〜１２０ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ〜１２０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩、ＥＲ配合物における６０ｍｇ〜４８０ｍｇ、好ましくは１２０ｍｇ〜４８０ｍｇの量の塩化トロスピウム；ＩＲ配合物における４．１〜１６ｍｇ、好ましくは４．５ｍｇ〜１２ｍｇの量の臭化グリコピロニウム；及びＥＲ配合物における３０ｍｇ〜２４０ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ〜２４０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ構成要素（ａ）が特に好都合である。
【０３８３】
ＡＣｈＥＩ構成要素（ｂ）は、投薬単位あたり２５ｍｇ〜１５１ｍｇ、好ましくは５７．５〜１５１ｍｇの量のドネペジル塩酸塩；投薬単位あたり１５ｍｇ〜１２６ｍｇ、好ましくは２４ｍｇ〜１２６ｍｇの量の、その酒石酸水素塩としてのリバスチグミン；投薬単位あたり４０〜２２４ｍｇの量の、その臭化水素酸塩としてのガランタミン；及び投薬単位あたり１５０μｇ〜１．２ｍｇ、好ましくは２００μｇ〜１．２ｍｇの量のフペルジンＡからなる群から選択される。１５ｍｇ〜４２ｍｇの有効成分を含むＩＲ経口配合物における（酒石酸水素塩としての）リバスチグミン；４０ｍｇ〜１１２ｍｇの有効成分を含むＩＲ配合物における（臭化水素酸塩としての）ガランタミン；４５ｍｇ／２４時間〜１２６ｍｇ／２４時間の有効成分を放出するＥＲパッチ配合物における（酒石酸水素塩としての）リバスチグミン；及び６０ｍｇ〜１６８ｍｇの有効成分を含むＥＲ配合物における（臭化水素酸塩としての）ガランタミンからなる群から選択される構成要素（ｂ）が特に好都合である。
【０３８４】
本発明の単位形態は、錠剤、カプセル剤、経口投与のための予め測定された量の液体溶液剤若しくは懸濁液剤、又は経皮適用のためのパッチであることができる。前記の単位形態において、ｎｓＰＡＣｈＡ及びＡＣｈＥＩは、既知の技術に従って、医薬組成物中の医薬担体との混合で、一緒に混合されても分離されてもよい。
【０３８５】
構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）は、経口使用のための既知の配合物において従来の医薬担体と共に配合され、ここで前記の構成要素は、例えばカプセル剤中若しくは２コンパートメントカプセル剤中に導入される２つの錠剤において、又は多層（二層）錠剤において一緒に混合されるか又は分離され、ここでその２つの構成要素は既知の技術に従って両方ともＩＲ若しくはＥＲ形態であるか、又は一方がＩＲ形態であり、他方がＥＲ形態である。
【０３８６】
医薬担体及びビヒクルは、経口、頬内、及び非経口、特に経皮の投与のための組成物の調製のために一般的に用いられるものである。適切な単位形態は、経口形態、例えば錠剤、軟又は硬ゼラチンカプセル剤、サシェ剤中の散剤又は顆粒剤、適切に測定された経口溶液剤又は懸濁液剤、並びに経皮投与用のパッチ剤を含む。
【０３８７】
構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）は、それらのシクロデキストリン、例えばα−シク
ロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、又はメチル−β−シクロデキストリンとの複合体の１つの形態で存在することもできる。
【０３８８】
構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）は、場合により１以上の担体又は添加剤と共にマイクロカプセル剤の形態で配合することもできる。
経口投与に関して、構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）は、一緒に又は別々に、その有効成分を、前記有効成分を錠剤、糖衣錠剤、経口崩壊錠剤、カプセル剤、液体溶液剤又は懸濁液剤、シロップ剤等中に配合することを可能にする従来の医薬的に許容されうる担体と混合することにより配合される。
【０３８９】
ＩＲ錠剤用の担体には、例えばデンプン、セルロース及びその誘導体；潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸若しくはステアリン酸マグネシウム；希釈剤、例えばタルク、粉末状セルロース、ラクトース、デンプン、例えばメイズ若しくはトウモロコシデンプン、マンニトール、ソルビトール；脱凝集剤、例えば微結晶性セルロース若しくはクロスポビドン；潤滑剤（ｌｕｂｒｉｆｉａｎｔｓ）、例えばポリエチレングリコール若しくはステアリン酸マグネシウム；リガンド、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギネート類；甘味剤、例えばサッカロース、デキストロース、マンニトール、サッカリン；又は香味剤、例えば天然若しくは合成油が含まれる。
【０３９０】
経口崩壊錠剤用の担体には、例えば滑沢剤、凝集剤、甘味剤、香味剤、又は脱凝集剤、並びに構成要素（ａ）及び（ｂ）の頬内粘膜吸収を向上させる薬剤、例えばソルビトール、マンニトール、ラクトース及びセルロースが含まれる。
【０３９１】
液体、通常は水性の懸濁液剤又は溶液剤用の担体には、抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸ナトリウム、増粘剤、例えば微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン、保存剤、例えばメチルパラベン、エチルパラベン、エチレンジアミン４酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ
ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｏｔｅｔｒａｃｅｔａｔｅ）、安息香酸ナトリウム、又はソルビン酸のアルカリ塩、並びに香味剤及び甘味剤が含まれる。
【０３９２】
経口崩壊錠及び液体懸濁液剤又は溶液剤中に含有される甘味剤は、天然の任意の還元糖、例えばスクロース、デキストロース、キシリトール、マンニトール若しくはソルビトール、又は合成産物、例えばサッカリンナトリウム若しくはアスパルテームであることができる。
【０３９３】
その香味料は医薬的に許容されうる合成及び天然油のフレーバー及びテイストであり、後者は植物、葉、花、果実及びそれらの組み合わせ、例えばシナモン、ペパーミント、アニス及びシトロンの葉、クヘントウ、柑橘類の果実、特にオレンジ及び／又はレモン、リンデン及びグレープフルーツの油から抽出される。チョコレート、バニラ又はユーカリのフレーバー並びに果実、特にリンゴ、セイヨウナシ、モモ、イチゴ、サクランボ、アンズ、オレンジ、レモン及びブドウのエッセンスも好都合に用いることができる。
【０３９４】
本発明による組成物は、本明細書において上記で記載したように、２個の錠剤を含有するカプセル剤の形態であってよく、それらの一方は構成要素（ａ）を含み、他方は構成要素（ｂ）を含む。
【０３９５】
会合物ｎｓＰＡＣｈＡ／ＡＣｈＥＩは、その２つの構成要素の一方又は両方が例えば前記の構成要素のヒドロキシプロピルメチルセルロース中又は薄膜でコートされた微粒剤中における分散物のような制御放出配合物中にある錠剤中に配合することができる。好都合
には、ＥＲ配合物中のＡＣｈＥＩは多層錠剤中のコア中にあり、ＩＲ配合物中のｎｓＰＡＣｈＡは外層中にあり、ここで例えばそのコア及び外層の両方が薄膜でコートされている。同様に、一方がＩＲ又はＥＲ配合物中の構成要素（ａ）を含有し、他方がＩＲ又はＥＲ配合物中の構成要素（ｂ）を含有する２つの分離した部分で作られたカプセルを用いることができる。
【０３９６】
ＥＲ錠剤用の担体及びビヒクルには、遅延剤物質が含まれ、それは例えばアクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー；セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウム；ガム類；蝋剤；グリセリド若しくは脂肪族アルコール、又はそれらの混合物である。
【０３９７】
特に、本発明の単位形態は、ｎｓＰＡＣｈＡとして塩化トロスピウム、ソリフェナシンコハク酸塩及びプロピベリン塩酸塩からなる群から選択されるメンバー、そしてＡＣｈＥＩとして２５ｍｇ〜１５１ｍｇの量のドネペジル塩酸塩；リバスチグミンにして１５ｍｇ〜４２ｍｇの量のリバスチグミン酒石酸水素塩；ガランタミンにして４０ｍｇ〜１１２ｍｇの量のガランタミン臭化水素酸塩；及び１５０μｇ〜１．２ｍｇの量のフペルジンＡからなる群から選択されるメンバーを含む。
【０３９８】
１態様によれば、本発明の組成物は、構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）を即時又は延長放出のための医薬担体との混合で一緒に混合することにより配合され、前記のＡＣｈＥＩを用いて治療されるヒトの対象において、又はアルツハイマー型の認知症に罹患している患者においてＡＣｈＥＩの血漿濃度の増加を誘導するために有用である。
【０３９９】
この態様による好都合な組成物は、２０ｍｇ〜１６０ｍｇ、好ましくは８０ｍｇ〜１６０ｍｇの塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
−１５ｍｇ〜４２ｍｇ、好ましくは１８ｍｇ〜４２ｍｇのリバスチグミン（酒石酸水素塩として）；又は
−４０ｍｇ〜８４ｍｇ、好ましくは４２ｍｇ〜８４ｍｇのガランタミン（臭化水素酸塩として）を構成要素（ｂ）として含み、
ここで構成要素（ａ）及び（ｂ）はＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されている。
【０４００】
この態様による別の好都合な組成物は、
−１０ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２５ｍｇ〜７０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ〜７０ｍｇのドネペジル塩酸塩を構成要素（ｂ）として含み、
ここで構成要素（ａ）及び（ｂ）はＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されている。
【０４０１】
この態様による特定の組成物は、
−１５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−４０ｍｇ〜６０ｍｇのドネペジル塩酸塩を構成要素（ｂ）として含み、
ここで構成要素（ａ）及び（ｂ）はＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されている。
【０４０２】
この態様によるさらなる好都合な組成物は、
−１５ｍｇ〜１２０ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構
成要素（ａ）として；そして
−１５ｍｇ〜４２ｍｇ、好ましくは１８ｍｇ〜４２ｍｇのリバスチグミン（酒石酸水素塩として）；又は
−４０ｍｇ〜１１２ｍｇ、好ましくは４２ｍｇ〜１１２ｍｇのガランタミン（臭化水素酸塩として）を構成要素（ｂ）として含み、
ここで構成要素（ａ）及び（ｂ）はＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されている。
【０４０３】
この態様による特定の組成物は、
−３０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２５ｍｇのリバスチグミン（酒石酸水素塩として）を構成要素（ｂ）として含み、
ここで構成要素（ａ）及び（ｂ）はＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されている。
【０４０４】
この態様による別の特定の組成物は、
−４５ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−６０ｍｇのガランタミン（臭化水素酸塩として）を構成要素（ｂ）として含み、
ここで構成要素（ａ）及び（ｂ）はＥＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されている。
【０４０５】
別の態様によれば、本発明の組成物は、構成要素（ａ）を即時又は延長放出のための医薬担体と錠剤（錠剤Ａ）において混合し、そして構成要素（ｂ）を別に即時又は延長放出のための医薬担体と錠剤（錠剤Ｂ）において混合し、錠剤Ａ及び錠剤Ｂを例えばＧＢ  １２０４５８０において、又は米国特許出願公開第２００７／０２２４２５９号において記載されているような経口投与用のカプセル剤中に導入することにより配合される。この態様による好都合な組成物は、それぞれが
−１５ｍｇ〜４０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−２５ｍｇ〜３５ｍｇのリバスチグミン（酒石酸水素塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する軟又は硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０４０６】
この態様による別の好都合な組成物は、それぞれが
−２ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−２５ｍｇ〜４２ｍｇのリバスチグミン（酒石酸水素塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する軟又は硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０４０７】
この態様によるさらなる好都合な組成物は、それぞれが
−４ｍｇの臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−３０ｍｇのリバスチグミン（酒石酸水素塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する軟又は硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０４０８】
さらなる態様によれば、本発明による組成物は例えば国際公開第２００６／０８９４９３号において記載されているような２つの薬物用量を放出する二層錠剤において配合され、ここで一方の薬物を含有する層からの薬物の放出は他方の薬物を含有する層からの薬物の放出に干渉しない。この態様による好都合な組成物は、
−１０ｍｇ〜４０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ；及び
−２５ｍｇ〜５０ｍｇのドネペジル塩酸塩を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０４０９】
別の態様によれば、本発明の組成物は、経皮投与用のパッチ中に配合される。この態様による特に好都合な組成物は、
６０ｍｇ／２４時間〜４８０ｍｇ／２４時間、好ましくは１６０ｍｇ／２４時間〜４８０ｍｇ／２４時間の塩化トロスピウムを構成要素（ａ）として；そして
４５ｍｇ／２４時間〜１２６ｍｇ／２４時間、好ましくは９０ｍｇ／２４時間〜１２６ｍｇ／２４時間のリバスチグミン（酒石酸水素塩として）を構成要素（ｂ）として、
全身経皮投与に適している医薬的に許容されうる担体又は希釈剤と共に含む経皮パッチ配合物である。
【０４１０】
本発明の別の態様は、
−１０ｍｇ〜１５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、そして
−２５ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは３７．５ｍｇ〜５０ｍｇのドネペジル塩酸塩を構成要素（ｂ）として、
経口投与用のＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤からなる単位形態を提供する。
【０４１１】
好ましい態様によれば、本発明は、
−２０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、そして
−２５ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは３７．５ｍｇ〜５０ｍｇのドネペジル塩酸塩を構成要素（ｂ）として、
１日１回投与されるべき経口投与用の配合物において医薬担体との混合で含む錠剤からなる単位形態を提供する。
【０４１２】
本発明の別の好ましい態様は、
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、そして
−２５ｍｇ〜１５１ｍｇ、好ましくは５７．５ｍｇ〜１５１ｍｇのドネペジル塩酸塩を構成要素（ｂ）として、
１日１回投与されるべき経口投与用の配合物において医薬担体との混合で含む錠剤からなる経口投与用の単位形態を提供する。
【０４１３】
ＩＶ．本発明の第４側面  本発明の第４側面は、医薬担体との混合でのソリフェナシン又はその医薬的に許容されうる塩若しくは化合物並びにｎａＡＥＡを含む医薬組成物を提供する。
【０４１４】
より詳細には、医薬との混合での（ａ）１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩に均等である量の（１Ｓ）−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル  ３，４−ジヒドロ−１−フェニル−２（１Ｈ）−イソ−キノリンカルボキシレート（ソリフェナシン）又はその医薬的に許容されうる塩若しくは化合物；並びに（ｂ）ｎａＡＥＡを含む組成物を提供することが本発明の目的である。
【０４１５】
ソリフェナシン並びにその医薬的に許容されうる塩及び化合物（その四級アンモニウム塩が含まれる）、並びにそれらの調製が米国特許第６，０１７，９２７号において記載されている。ソリフェナシン及びその塩、特にソリフェナシンコハク酸塩の調製に関する、及び精製に関する方法は、例えば国際公開第２００７／０７６１１６号、国際公開第２０
０９／１３９００２号、国際公開第２０１１／００３６２４号及び国際公開第２０１２／００１４８１号において記載されている。
【０４１６】
好都合には、その組成物の構成要素（ａ）は、１０ｍｇ〜８０ｍｇ、好都合には１１ｍｇ〜８０ｍｇ、より好都合には１５ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは２１ｍｇ〜８０ｍｇ、最も好ましくは２１ｍｇ〜４０ｍｇの量のソリフェナシンコハク酸塩である。
【０４１７】
ｎａＡＥＡ構成要素（ｂ）は、現在用いられている商標又はジェネリック薬物中の唯一の有効成分として含有されている前記のｎａＡＥＡの量の１００％〜３００％の量で存在する。
【０４１８】
好ましい態様によれば、前記の構成要素（ｂ）は（ｂ１）５ＨＴ３−拮抗薬、（ｂ２）ＤＡ−拮抗薬、（ｂ３）Ｈ１−拮抗薬、（ｂ４）カンナビノイド類、（ｂ５）アプレピタントからなる群から選択される非抗コリン作用性制吐剤である。上記のクラスの典型的なｎａＡＥＡｓが国際公開第２０１１／０３４５６８号において説明されている。
【０４１９】
好都合な構成要素（ｂ）は、以下のものからなる群から選択される：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；５０ｍｇ〜３００ｍｇの量（ドラセトロンにして）のドラセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特にメシル酸塩；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に塩酸塩二水和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量のトロピセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１ｍｇ〜３０ｍｇの量のハロペリドール；２５ｍｇ〜７５ｍｇの量（クロルプロマジンにして）のクロルプロマジン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（プロクロルペラジンにして）のプロクロルペラジン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特にジマレイン酸塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に一塩酸塩一水和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ブロモプリドにして）のブロモプリド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に一塩酸塩及び二塩酸塩一水和物；０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの量（クレボプリドにして）のクレボプリド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特にリンゴ酸水素塩及び塩酸塩一水和物；２５ｍｇ〜３００ｍｇの量のレボスルピリド；５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量（アリザプリドにして）のアリザプリド及びその医薬的に許容されうる塩、特に塩酸塩；３００ｍｇ〜９００ｍｇの量（トリメトベンズアミドにして）のトリメトベンズアミド及びその医薬的に許容されうる塩、例えば一塩酸塩；１３ｍｇ〜１５０ｍｇの量（メクリジンにして）のメクリジン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；２５ｍｇ〜１５０ｍｇの量（プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔａｚｉｎｅ）にして）のプロメタジン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；２．５ｍｇ〜６０ｍｇの量のドロナビノール；２ｍｇ〜１２ｍｇの量のナビロン；並びに４０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタント。
【０４２０】
前記の医薬組成物中の好都合な非抗コリン作用性制吐剤構成要素（ｂ）は、以下のものからなる群から選択される：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５０ｍｇ〜３００ｍｇの量（ドラセトロンにして）のドラセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容さ
れうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ブロモプリドにして）のブロモプリド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの量（クレボプリドにして）のクレボプリド及びその医薬的に許容されうる塩；並びに４０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタント。
【０４２１】
好ましい構成要素（ｂ）は、以下のものからなる群から選択されるｎａＡＥＡである：０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、特に塩酸塩；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン及びその医薬的に許容されうる塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物。
【０４２２】
医薬担体との混合での（ａ）１０ｍｇ〜８０ｍｇ、好都合には１１ｍｇ〜８０ｍｇ、より好都合には１５ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは２１ｍｇ〜８０ｍｇ、最も好ましくは２１ｍｇ〜４０ｍｇの量のソリフェナシンコハク酸塩；並びに（ｂ）１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン塩酸塩、４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン塩酸塩二水和物、１０ｍｇ〜３０ｍｇの量のドンペリドン；並びに１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド一塩酸塩一水和物；並びに４０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタントからなる群から選択されるｎａＡＥＡを含む組成物は本発明の好都合な態様であり；構成要素（ａ）が１０ｍｇ〜３０ｍｇ、１５ｍｇ〜３０ｍｇ又は２１ｍｇ〜３０ｍｇの量のソリフェナシンコハク酸塩である同じ組成物が特に好ましい。
【０４２３】
本発明の医薬組成物は、経口使用用の単位形態で、好ましくは即時放出配合物で配合される。
本発明の単位形態は、構成要素（ａ）及び（ｂ）を含む錠剤、カプセル剤、又は経口投与用の予め測定した量の顆粒であってよい。前記の単位形態において、ソリフェナシン及びｎａＡＥＡは、既知の技術に従って、医薬組成物中の医薬担体との混合で、一緒に混合しても分離させてもよい。
【０４２４】
構成要素（ａ）及び（ｂ）は、既知の技術に従って経口使用のための既知の配合物において従来の医薬担体とともに配合され、ここで前記の構成要素は、例えばカプセル剤中に導入された２個の錠剤で、又は２コンパートメントカプセル剤中で、又は多層（二層）錠剤中で一緒に混合されるか又は分離され、ここでその２つの構成要素は、例えその層の一方において構成要素（ａ）がＩＲ形態であり構成要素（ｂ）がＥＲ形態であることができるとしても、両方ともＩＲ形態である。
【０４２５】
その医薬担体及びビヒクルは、経口、頬内、及び非経口、特に経皮投与のための組成物の調製のために一般に用いられるものである。適切な単位形態は、経口形態、例えば錠剤、軟又は硬ゼラチンカプセル剤、サシェ剤中の散剤又は顆粒剤、及び適切に測定された経口溶液剤又は懸濁液剤、並びに経皮投与用のパッチ剤を含む。
【０４２６】
構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）は、それらのシクロデキストリン、例えばα−シク
ロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、又はメチル−β−シクロデキストリンとの複合体の１つの形態で存在することもできる。
【０４２７】
構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）は、場合により１以上の担体又は添加剤と共にマイクロカプセル剤の形態で配合することもできる。
経口投与に関して、構成要素（ａ）及び構成要素（ｂ）は、一緒に又は別々に、その有効成分を、前記有効成分を錠剤、糖衣錠剤、経口崩壊錠剤、カプセル剤等中に配合することを可能にする従来の医薬的に許容されうる担体と混合することにより配合される。
【０４２８】
ＩＲ錠剤用の担体には、例えばデンプン、セルロース及びその誘導体；潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸若しくはステアリン酸マグネシウム；希釈剤、例えばタルク、粉末状セルロース、ラクトース、デンプン、例えばメイズ若しくはトウモロコシデンプン、マンニトール、ソルビトール；脱凝集剤、例えば微結晶性セルロース若しくはクロスポビドン；潤滑剤（ｌｕｂｒｉｆｉａｎｔｓ）、例えばポリエチレングリコール若しくはステアリン酸マグネシウム；リガンド、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギネート類；甘味剤、例えばサッカロース、デキストロース、マンニトール、サッカリン；又は香味剤、例えば天然若しくは合成油が含まれる。
【０４２９】
経口崩壊錠剤用の担体には、例えば滑沢剤、凝集剤、甘味剤、香味剤、又は脱凝集剤、並びに構成要素（ａ）及び（ｂ）の頬内粘膜吸収を向上させる薬剤、例えばソルビトール、マンニトール、ラクトース及びセルロースが含まれる。
【０４３０】
経口崩壊錠剤中に含有される甘味剤は、天然糖、任意の還元糖、例えばスクロース、デキストロース、キシリトール、マンニトール、若しくはソルビトール、又は合成産物、例えばサッカリンナトリウム又はアスパルテームであってよい。
【０４３１】
その香味料は医薬的に許容されうる合成及び天然油のフレーバー及びテイストであり、後者は植物、葉、花、果実及びそれらの組み合わせ、例えばシナモン、ペパーミント、アニス及びシトロンの葉、クヘントウ、柑橘類の果実、特にオレンジ及び／又はレモン、リンデン及びグレープフルーツの油から抽出される。チョコレート、バニラ又はユーカリのフレーバー並びに果実、特にリンゴ、セイヨウナシ、モモ、イチゴ、サクランボ、アンズ、オレンジ、レモン及びブドウのエッセンスも好都合に用いることができる。
【０４３２】
本発明による組成物は、本明細書において上記で記載したように、２個の錠剤を含有するカプセル剤の形態であってよく、それらの一方は構成要素（ａ）を含み、他方は構成要素（ｂ）を含む。
【０４３３】
会合物ソリフェナシン／ｎａＡＥＡは、その２つの構成要素の一方又は両方が例えば前記の構成要素のヒドロキシプロピルメチルセルロース中又は薄膜でコートされた微粒剤中における分散物のような制御放出配合物中にある錠剤中に配合することができる。この場合、ＥＲ配合物中のｎａＡＥＡは多層錠剤中のコア中にあり、ＩＲ配合物中のｎｓＰＡＣｈＡは外層中にあり、ここで例えばそのコア及び外層の両方が薄膜でコートされている。同様に、一方がＩＲ配合物中の構成要素（ａ）を含有し、他方がＩＲ又はＥＲ配合物中の構成要素（ｂ）を含有する２つの分離した部分で作られたカプセルを用いることができる。
【０４３４】
好都合なＥＲ投与配合物は、ヒトの対象、特にアルツハイマー型の認知症に罹患している患者においてソリフェナシン／制吐剤組成物を完全な皮膚の選択された領域を通して制御された様式で連続的及び経皮的に長期間の間投与して高いＡＣｈＥＩの血中レベルを誘
導するための既知の技術に従って製造された経皮パッチの形態であり、前記の対象又は患者は前記のＡＣｈＥＩで治療されている。前記の高いＡＣｈＥＩの血中レベルは、脳中のＡＣｈＥＩ濃度が神経保護をもたらすために十分に上昇することを可能にする。
【０４３５】
ＥＲ配合物用の担体及びビヒクルには、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー；セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウム；ガム類；蝋剤；グリセリド若しくは脂肪族アルコール、又はそれらの混合物が含まれる。
【０４３６】
特に、本発明の単位形態は、１０〜８０ｍｇの量のソリフェナシンコハク酸塩並びに１０ｍｇ〜３０ｍｇの量のドンペリドン；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド一塩酸塩一水和物；０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン塩酸塩；５０ｍｇ〜３００ｍｇの量のドラセトロンメシル酸塩；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン塩酸塩；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン塩酸塩一水和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量（トロピセトロンにして）のトロピセトロン塩酸塩；並びに４０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタントからなる群から選択されるメンバーを含む。
【０４３７】
１態様によれば、本発明の組成物は、構成要素（ａ）としてのソリフェナシンコハク酸塩及び構成要素（ｂ）としてのｎａＡＥＡを医薬担体と一緒に混合し、即時放出用の錠剤へと圧縮し、又は即時放出用の軟若しくは硬カプセル剤中に導入することにより配合される。
【０４３８】
この態様による好都合なソリフェナシン／グラニセトロン組成物は、
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇ〜３ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４３９】
第１の特に好都合なソリフェナシン／グラニセトロン組成物は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４４０】
この態様による第２の特に好都合なソリフェナシン／グラニセトロン組成物は、
−１５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４４１】
この態様による第３の好都合なソリフェナシン／グラニセトロン組成物は、
−２１ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４４２】
この態様による第４の好都合なソリフェナシン／グラニセトロン組成物は、
−２５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４４３】
この態様による第５の好都合なソリフェナシン／グラニセトロン組成物は、
−２５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４４４】
この態様による第６の好都合なソリフェナシン／グラニセトロン組成物は、
−４０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４４５】
この態様による第７の好都合なソリフェナシン／グラニセトロン組成物は、
−８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−３ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４４６】
この態様による好都合なソリフェナシン／オンダンセトロン組成物は、
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇ〜２４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩として）を；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４４７】
この態様による第１の特に好都合なソリフェナシン／オンダンセトロン組成物は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４４８】
この態様による第２の特に好都合なソリフェナシン／オンダンセトロン組成物は、
−１５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４４９】
この態様による第３の好都合なソリフェナシン／オンダンセトロン組成物は、
−２１ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４５０】
この態様による第４の好都合なソリフェナシン／オンダンセトロン組成物は、
−２５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４５１】
この態様による第５の好都合なソリフェナシン／オンダンセトロン組成物は、
−２５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４５２】
この態様による第６の好都合なソリフェナシン／オンダンセトロン組成物は、
−４０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４５３】
この態様による第７の好都合なソリフェナシン／オンダンセトロン組成物は、
−８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２０ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４５４】
この態様による好都合なソリフェナシン／トロピセトロン組成物は、
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−５ｍｇ〜１５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４５５】
この態様による第１の特に好都合なソリフェナシン／トロピセトロン組成物は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４５６】
この態様による第２の特に好都合なソリフェナシン／トロピセトロン組成物は、
−１５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４５７】
この態様による第３の好都合なソリフェナシン／トロピセトロン組成物は、
−２１ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４５８】
この態様による第４の好都合なソリフェナシン／トロピセトロン組成物は、
−２５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４５９】
この態様による第５の好都合なソリフェナシン／トロピセトロン組成物は、
−２５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４６０】
この態様による第６の好都合なソリフェナシン／トロピセトロン組成物は、
−４０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４６１】
この態様による第７の好都合なソリフェナシン／トロピセトロン組成物は、
−８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４６２】
この態様による好都合なソリフェナシン／ドラセトロン組成物は、
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−５０ｍｇ〜３００ｍｇのドラセトロン（メシル酸塩として）を構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４６３】
この態様による特に好都合なソリフェナシン／ドラセトロン組成物は、
−１５ｍｇ、１７．５ｍｇ又は２０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−５０ｍｇのドラセトロン（メシル酸塩として）を構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４６４】
この態様による好都合なソリフェナシン／アロセトロン組成物は、
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−０．５ｍｇ〜３ｍｇのアロセトロン（メシル酸塩として）を構成要素（ｂ）として；ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４６５】
この態様による特に好都合なソリフェナシン／アロセトロン組成物は、
−１５ｍｇ、１７．５ｍｇ又は２１ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２ｍｇのアロセトロン（メシル酸塩として）を構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４６６】
この態様による好都合なソリフェナシン／ドンペリドン組成物は、
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４６７】
この態様による第１の特に好都合なソリフェナシン／ドンペリドン組成物は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４６８】
この態様による第２の特に好都合なソリフェナシン／ドンペリドン組成物は、
−１５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４６９】
この態様による第３の好都合なソリフェナシン／ドンペリドン組成物は、
−２１ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４７０】
この態様による第４の好都合なソリフェナシン／ドンペリドン組成物は、
−２５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４７１】
この態様による第５の好都合なソリフェナシン／ドンペリドン組成物は、
−２５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４７２】
この態様による第６の好都合なソリフェナシン／ドンペリドン組成物は、
−４０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４７３】
この態様による第７の好都合なソリフェナシン／ドンペリドン組成物は、
−８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−３０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４７４】
この態様による好都合なソリフェナシン／メトクロプラミド組成物は、
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのメトクロプラミドを構成要素（ｂ）として；
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４７５】
この態様による第１の特に好都合な組成物は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４７６】
この態様による第２の特に好都合な組成物は、
−１５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４７７】
この態様による第３の好都合な組成物は、
−２１ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４７８】
この態様による第４の好都合な組成物は、
−２５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４７９】
この態様による第５の好都合な組成物は、
−２５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、
この態様による第６の好都合な組成物は、
−４０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４８０】
この態様による第７の好都合な組成物は、
−８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−３０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【０４８１】
第２の態様によれば、本発明の組成物は、構成要素（ａ）としてのソリフェナシンコハク酸塩を即時又は延長放出のための医薬担体と錠剤（錠剤Ａ）において混合し、そしてｎａＡＥＡ構成要素（ｂ）を別に即時又は延長放出のための医薬担体と錠剤（錠剤Ｂ）において混合し、錠剤Ａ及び錠剤Ｂを例えばＧＢ  １２０４５８０において、又は米国特許出
願公開第２００７／０２２４２５９号において記載されているような経口投与用のカプセル剤中に導入し、そうしてアルツハイマー型の認知症に罹患している患者に投与すべき単位形態を得ることにより配合される。
【０４８２】
この態様による好都合なソリフェナシン／グラニセトロン単位形態は、好ましくはそれぞれが
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−１ｍｇ〜３ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０４８３】
この態様による第１の特に好都合なソリフェナシン／グラニセトロン単位形態は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０４８４】
この態様による第２の特に好都合なソリフェナシン／グラニセトロン単位形態は、以下：
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−２ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０４８５】
この態様による第３の好都合なソリフェナシン／グラニセトロン単位形態は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−３ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０４８６】
この態様による好都合なソリフェナシン／オンダンセトロン単位形態は、好ましくはそれぞれが
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−４ｍｇ〜２４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０４８７】
この態様による第１の特に好都合なソリフェナシン／オンダンセトロン単位形態は、以下：
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−４ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０４８８】
この態様による第２の特に好都合なソリフェナシン／オンダンセトロン単位形態は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０４８９】
この態様による第３の好都合なソリフェナシン／オンダンセトロン単位形態は、以下：
−１５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０４９０】
この態様による好都合なソリフェナシン／トロピセトロン単位形態は、好ましくはそれぞれが
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−５ｍｇ〜１５ｍｇのトロピセトロンを構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０４９１】
この態様による第１の特に好都合なソリフェナシン／グラニセトロン単位形態は、以下：
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０４９２】
この態様による第２の特に好都合なソリフェナシン／トロピセトロン単位形態は、以下：
−１５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０４９３】
この態様による好都合なソリフェナシン／ドンペリドン単位形態は、好ましくはそれぞれが
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０４９４】
この態様による特に好都合なソリフェナシン／ドンペリドン単位形態は、以下：
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−１０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との
混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０４９５】
この態様による好都合なソリフェナシン／メトクロプラミド単位形態は、好ましくはそれぞれが
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する硬ゼラチンカプセル剤からなる。
【０４９６】
この態様による特に好都合なソリフェナシン／メトクロプラミド単位形態は、以下：
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ａ；及び
−１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤Ｂ
を含有する。
【０４９７】
第３の態様によれば、本発明による組成物は、例えば国際公開第２００６／０８９４９３号において記載されているような、一方が１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を含み、他方がｎａＡＥＡを含む二層錠剤において配合され、それはその２つの薬物用量を放出し、ここで一方の薬物を含有する層からの薬物の放出は他方の薬物を含有する層からの薬物の放出に干渉しない。
【０４９８】
この態様による好都合なソリフェナシン／グラニセトロン組成物は、
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−１ｍｇ〜３ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ；
からなる。
【０４９９】
この態様による第１の特に好都合なソリフェナシン／グラニセトロン組成物は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ；
からなる。
【０５００】
この態様による第２の特に好都合なソリフェナシン／グラニセトロン組成物は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−２ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０５０１】
この態様による第３の特に好都合なソリフェナシン／グラニセトロン組成物は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−２ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０５０２】
この態様による好都合なソリフェナシン／オンダンセトロン組成物は、
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−４ｍｇ〜２４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０５０３】
この態様による第１の特に好都合なソリフェナシン／オンダンセトロン組成物は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−４ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０５０４】
この態様による第２の特に好都合なソリフェナシン／オンダンセトロン組成物は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０５０５】
この態様による好都合なソリフェナシン／トロピセトロン組成物は、
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−５〜１５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０５０６】
この態様による特に好都合なソリフェナシン／トロピセトロン組成物は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０５０７】
この態様による好都合なソリフェナシン／ドンペリドン組成物は、
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０５０８】
この態様による特に好都合なソリフェナシン／ドンペリドン組成物は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−１０ｍｇのドンペリドンを構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０５０９】
この態様による好都合なソリフェナシン／メトクロプラミド組成物は、
−１０ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−１０ｍｇ〜３０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０５１０】
この態様による特に好都合なソリフェナシン／メトクロプラミド組成物は、
−１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ａ、及び
−１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を構成要素（ｂ）として、ＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む層Ｂ
からなる。
【０５１１】
本発明の別の態様は、
−１０ｍｇ〜１５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−２５ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは３７．５ｍｇ〜５０ｍｇのドネペジル塩酸塩を構成要素（ｂ）として、経口投与用のＩＲ配合物において医薬担体との混合で含む錠剤からなる単位形態を提供する。
【０５１２】
上記の組み合わせた医薬組成物は、前記のＡＣｈＥＩで治療されるヒトの対象における前記のＡＣｈＥＩｓのより大きな、つまりはより高い治療上有効量（最大推奨用量の２．５〜７倍）の安全かつ許容されうる投与を可能にすることにより、同時投与されるＡＣｈＥＩｓのより大きくより長い有効性及びより少ない有害な作用を確実にすることができる。特に、ヒトの対象において非常に高い血中レベルを誘導することにより、上記の組み合わせた組成物はＡＣｈＥＩのさらに非常に高い用量を用いて治療されているアルツハイマー型の認知症に罹患している患者のＣＮＳへのＡＣｈＥＩｓ濃度を増大させることを確実にする。
【０５１３】
特に、本発明の組成物は、ＡＣｈＥＩを必要とする患者の、特にＡＣｈＥＩを用いて１日１回同時に又は連続的に治療されているアルツハイマー型の認知症に罹患している患者の治療に関して安全かつ有効である。
【０５１４】
本発明の組成物を用いて治療される病態には、脳のアセチルコリン媒介性神経伝達を増強することを意図した医薬品によりある程度治療される、アルツハイマー病、パーキンソン病認知症、及びヒトの認知及び神経行動学的機能の他の慢性障害が含まれるが、それらに限定されない。
【０５１５】
その治療的有効性は、標準的な尺度の使用により記録されるアルツハイマー型の認知症と関連する認知及び他の神経行動学的能力障害の軽減される程度により測定される。
【０５１６】
従って、本発明は、アルツハイマー型の認知症に罹患している患者において神経保護を誘導し、そうして神経変性と戦い、結果的に疾患の進行を遅くするための方法であって、前記の患者にＡＣｈＥＩのアルツハイマー型認知症の治療において用いられる前記のＡＣｈＥＩの最大推奨１日用量の少なくとも２．５〜７倍である１日用量を、医薬担体との混合での１０ｍｇ〜８０ｍｇ、好都合には１１ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは２１ｍｇ〜８０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩に均等である量の（１Ｓ）−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル  ３，４−ジヒドロ−１−フェニル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート並びにその医薬的に許容されうる塩及び化合物からなる群か
ら選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）非抗コリン作用性制吐剤（ｎａＡＥＡ）を含む医薬組成物との組み合わせで投与することを含む方法も提供する。前記の医薬組成物は本明細書において上記で余す所なく説明されている。
【実施例】
【０５１７】
以下の実施例は、本発明の様々な側面を説明する。
プロピベリニウムアルキルハライドの合成
プロピベリン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２ｍＭ）を水（１０ｍｌ）中で懸濁する。２Ｍ水性炭酸ナトリウム（０．５ｍｌ、１．０ｍＭ）を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで２回抽出する。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。その残留物を乾燥エタノール（５ｍｌ）中で溶解させ、そのエタノール性溶液を０℃に冷却する。次いでヨウ化メチル（２５ｍｌ、０．４０ｍＭ）を添加し、その反応混合物を室温で１８時間攪拌する（白色固体の形成）。形成された固体を濾別し、少量のエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムヨージド（メチルプロピベリニウムヨージド）が白色固体として得られる（３０ｍｇ；収率：４８％）。融点：２４８℃−２５０℃。
【０５１８】
[C24H32NO3]+382.4 (m/z). 1H NMR 300 MHz (DMSO D6), d : 0.84 (t, 3H, j=7.5 Hz),
1.50 (qui, 2H, j1=7.5 Hz, j2=6.6 Hz), 1.82 (br.s., 2H), 2.06 (br.s., 2H), 2.91 (br.t., 2H, j=9.3 Hz), 2.94 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, j=6.6 Hz), 3.35 (br.s., 2H), 5.00 (m, 1H), 7.37 (m, 10H)。
【０５１９】
実施例１
プロピベリニウムアルキルハライドの合成
プロピベリン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２ｍＭ）を水（１０ｍｌ）中で懸濁する。２Ｍ水性炭酸ナトリウム（０．５ｍｌ、１．０ｍＭ）を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで２回抽出する。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。その残留物を乾燥エタノール（５ｍｌ）中で溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却する。次いでヨウ化メチル（２５ｍｌ、０．４０ｍＭ）を添加し、その反応混合物を室温で１８時間攪拌する（白色固体の形成）。形成された固体を濾別し、少量のエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムヨージド（メチルプロピベリニウムヨージド）が白色固体として得られる（３０ｍｇ；収率：４８％）。融点：２４８℃−２５０℃。
【０５２０】
[C24H32NO3]+382.4 (m/z).1H NMR 300 MHz (DMSO D6), d : 0.84 (t, 3H, j=7.5 Hz),
1.50 (qui, 2H, j1=7.5 Hz, j2=6.6 Hz), 1.82 (br.s., 2H), 2.06 (br.s., 2H), 2.91 (br.t., 2H, j=9.3 Hz), 2.94 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, j=6.6 Hz), 3.35 (br.s., 2H), 5.00 (m, 1H), 7.37 (m, 10H)。
【０５２１】
上記で記載したように操作することにより、０．４０ｍＭの臭化メチルを同じ量のヨウ化メチルの代わりに用いることにより、１，１−ジメチル−４−［（２，２−ジフェニル−２−プロポキシ）アセトキシ］ピペリジニウムブロミド（メチルプロピベリニウムブロミド）が得られる。
【０５２２】
実施例２
１態様において、経口投与用のカプセル剤を以下の成分を混合することにより調製する：
成分                                                重量部
プロピベリン塩酸塩                                  ２，０００
オンダンセトロン塩酸塩二水和物                      １，０００
ラクトースＵＳＰ                                    ７，５００
コロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））      ５０
混合後、その混合物を４０メッシュ篩いに通して篩って、８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）及び２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩を含有する２ピース硬ゼラチンカプセル３号に導入する。同様に、１５ｍｇ又は２５ｍｇのプロピベリン塩酸塩及び８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を含有するカプセル剤を調製する。
【０５２３】
別の態様において、経口投与用のカプセル剤を以下の成分を混合することにより調製する：
成分                                                重量部
ドネペジル塩酸塩                                    ５，０００
ソリフェナシンコハク酸塩                            ２，１００
マンニトール                                        ７，３５０
コロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））      ５０
混合後、その混合物を４０メッシュ篩いに通して篩って、５０ｍｇのドネペジル塩酸塩及び２１ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を含有する２ピース硬ゼラチンカプセル１号に導入する。同様に、２５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩及び５０ｍｇのドネペジル塩酸塩を含有するカプセル剤を調製する。
【０５２４】
さらに別の態様において、経口投与用のカプセル剤を以下の成分を混合することにより調製する：
成分                                                重量部
ドネペジル塩酸塩                                    ４，０００
ソリフェナシンコハク酸塩                            １，０００
マンニトール                                        ７，３５０
コロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））      ５０
混合後、その混合物を４０メッシュ篩いに通して篩って、４０ｍｇのドネペジル塩酸塩及び１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を含有する２ピース硬ゼラチンカプセル２号に導入する。同様に、１５ｍｇ又は２０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩及び４０ｍｇのドネペジル塩酸塩を含有するカプセル剤を調製する。
【０５２５】
さらに別の態様において、経口投与用のカプセル剤を以下の成分を混合することにより調製する：
成分                                                重量部
ソリフェナシンコハク酸塩                            ２，０００
オンダンセトロン塩酸塩二水和物                      １，０００
ラクトースＵＳＰ                                    ７，３５０
コロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））      ５０
混合後、その混合物を４０メッシュ篩いに通して篩って、８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）及び２０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を含有する２ピース硬ゼラチンカプセル３号に導入する。同様に、１０ｍｇ又は１５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩及び８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）を含有するカプセル剤を調製する。
【０５２６】
実施例３  １態様によれば、経口投与用の即時放出錠剤を、１．５ｋｇのプロピベリン塩酸塩及び５．０ｋｇのドラセトロンメシル酸塩、０．３ｋｇのゼラチン、０．３ｋｇのステアリン酸マグネシウム及び１０ｋｇのトウモロコシデンプンを混合し、その混合物を一般に用いられる打錠機により１５ｍｇのプロピベリン塩酸塩及び５０ｍｇのドラセトロンメシル酸塩を含有する錠剤へと形成する。同様に、１７．５ｍｇ又は２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩及び５０ｍｇのドラセトロンメシル酸塩を含有する錠剤を調製する。
【０５２７】
別の態様によれば、経口投与用の即時放出錠剤を、２．５ｋｇのソリフェナシンコハク酸塩及び６ｋｇのドネペジル塩酸塩、０．３ｋｇのゼラチン、０．３ｋｇのステアリン酸マグネシウム及び１２ｋｇのトウモロコシデンプンを混合し、その混合物を一般に用いられる打錠機により２５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩及び６０ｍｇのドネペジル塩酸塩を含有する錠剤へと形成する。同様に、３０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩及び及び６０ｍｇのドネペジル塩酸塩を含有する錠剤を調製する。
【０５２８】
さらに別の態様によれば、経口投与用の即時放出錠剤を、１．５ｋｇのソリフェナシンコハク酸塩及び５．０ｋｇのドネペジル塩酸塩、０．３ｋｇのゼラチン、０．３ｋｇのステアリン酸マグネシウム及び１０ｋｇのトウモロコシデンプンを混合し、その混合物を一般に用いられる打錠機により１５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩及び５０ｍｇのドネペジル塩酸塩を含有する錠剤へと形成する。同様に、１７．５ｍｇ又は２０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩及び４０ｍｇのドネペジル塩酸塩を含有する錠剤を調製する。
【０５２９】
さらに別の態様によれば、経口投与用の即時放出錠剤を、１．５ｋｇのソリフェナシンコハク酸塩及び５．０ｋｇのドラセトロンメシル酸塩、０．３ｋｇのゼラチン、０．３ｋｇのステアリン酸マグネシウム及び１０ｋｇのトウモロコシデンプンを混合し、その混合物を一般に用いられる打錠機により１５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩及び５０ｍｇのドラセトロンメシル酸塩を含有する錠剤へと形成する。同様に、１７．５ｍｇ又は１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩及び５０ｍｇのドラセトロンメシル酸塩を含有する錠剤を調製する。
【０５３０】
実施例４  医薬担体と共に配合された２ｍｇの臭化グリコピロニウムを含有するＩＲ経口投与用の錠剤及び医薬担体と共に配合された１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を含有する錠剤を、ＧＢ１，２５４，５８０に記載されているように、２ｍｇの臭化グリコピロニウム及び１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を含有する単位剤形が調製されるようにカプセル中に分配する。
【０５３１】
実施例５  トロスピウムを同時に投与することにより可能になるリバスチグミンの最大耐薬量及び血漿レベルの増大  この単盲検クロスオーバー試験において、健康な志願者を第Ｉ相センター（Ｆｏｒｅｎａｐ、ルーファハ、フランス）に１日１回のリバスチグミン酒石酸水素塩（"リバスチグミン"）をプラセボトロスピウムと一緒での経口投与し、その投与量を増加させていき（３ｍｇから３ｍｇの増分で許容される限り２４ｍｇの可能な最大量まで）、次いでリバスチグミンを上昇する量（３ｍｇから許容される限り２４ｍｇの可能な最大量まで）の有効なトロスピウムと一緒に経口投与し、その投与量を増加させていく（３ｍｇから３ｍｇの増分で許容される限り２４ｍｇの可能な最大量まで）ために入院させた。プラセボトロスピウム又は有効なトロスピウム（１日あたり４０ｍｇの一定用量での）を１日１回リバスチグミン投与の３時間前に経口で与えた。名目上のピーク（リバスチグミン投与のおおよそ１時間後）における血漿薬物レベルの測定のために静脈血を収集した。被験者を薬物投与後４時間の間、又は全ての有害事象が鎮まるまで臨床的に観察した。安全性及び忍容性を被験者からの報告、医師の観察及び検査、並びに標準的な臨床検査の実施にて評価した。
【０５３２】
被験者（ａ）：年齢４３歳、体重８４ｋｇ。その被験者は、プラセボトロスピウムを与えた際に９ｍｇのリバスチグミンの用量を、そして４０ｍｇのトロスピウムを与えた際に２４ｍｇの用量のリバスチグミンを許容した。プラセボトロスピウムを与えた際の９ｍｇのリバスチグミン用量における有害事象は軽度の悪心に限られていた。４０ｍｇのトロスピウムと２４ｍｇのリバスチグミン用量における有害事象も、中程度の食欲不振に加えて軽度の悪心並びに腹痛、頭痛及び呼吸困難であった。２４ｍｇのリバスチグミンの４０ｍ
ｇのトロスピウムと併用投与のおおよそ１時間後に収集した静脈血において測定されたリバスチグミンのピーク血漿（最大許容）濃度は３９ｎｇ／ｍｌであった。血液試料はリバスチグミンの９ｍｇ用量をプラセボトロスピウムと共に与えた後には得られなかった。
【０５３３】
被験者（ｂ）：年齢２６歳、体重８６ｋｇ。その被験者は、プラセボトロスピウムを与えた際に１５ｍｇのリバスチグミンの用量を、そして４０ｍｇのトロスピウムを与えた際に１８ｍｇのリバスチグミンの用量を許容した。プラセボトロスピウムを与えた際の１５ｍｇのリバスチグミン用量において報告された有害事象は中程度の悪心及び軽度の傾眠であった。４０ｍｇのトロスピウムと併用した際の１８ｍｇのリバスチグミン用量における有害事象は、軽度の口内乾燥に限られていた。プラセボトロスピウムと共に与えられた１５ｍｇのリバスチグミンの投与のおおよそ１時間後に収集した静脈血において測定されたリバスチグミンのピーク血漿（最大許容）濃度は５３ｎｇ／ｍｌであり、４０ｍｇのトロスピウムと共に与えられた１８ｍｇのリバスチグミンの投与のおおよそ１時間後に収集した静脈血において測定されたリバスチグミンのピーク血漿（最大許容）濃度は９４ｎｇ／ｍｌであった。
【０５３４】
被験者（ｃ）：年齢３１歳、体重６４ｋｇ。その被験者は、トロスピウムプラセボを与えた際に１５ｍｇのリバスチグミンの用量を、そして４０ｍｇのトロスピウムを与えた際に１８ｍｇのリバスチグミンの用量を許容した。プラセボトロスピウムを与えた際の１５ｍｇのリバスチグミン用量において報告された有害事象は軽度の口内乾燥に限られていた。４０ｍｇのトロスピウムと共に与えた際の１８ｍｇのリバスチグミン用量において報告された有害事象は、軽度の口内乾燥及び中程度の排尿困難であった。プラセボトロスピウムと共に与えられた１５ｍｇのリバスチグミンの投与のおおよそ１時間後に収集した静脈血において測定されたリバスチグミンのピーク血漿（最大許容）濃度は８．３ｎｇ／ｍｌであり、４０ｍｇのトロスピウムと併用した１８ｍｇのリバスチグミンの投与のおおよそ１時間後に収集した静脈血において測定されたリバスチグミンのピーク血漿（最大許容）濃度は１３１ｎｇ／ｍｌであった。
【０５３５】
従って、４０ｍｇのトロスピウムと共に投与した際、被験者（ａ）はリバスチグミンの最大推奨１回経口用量（６ｍｇ）の４倍及びリバスチグミンの報告されている平均最大許容１回経口用量（約４．５ｍｇ）(Birks J, Grimley Evans J, Iakovidou V, Tsolaki M,
Holt FE. Rivastigmine for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2009
Apr 15;(2): CD001191; Forette F, Anand R, Gharabawi G. "A phase II study in patients with Alzheimer's disease to assess the preliminary efficacy and maximum tolerated dose of rivastigmine (Exelon)". Eur J Neurol. 1999 Jul; 6(4):423-9)のおおよそ５．３倍を許容した。４０ｍｇのトロスピウムを与えた際、被験者（ｂ）及び（ｃ）はリバスチグミンの最大推奨１回用量の３倍及びリバスチグミンの平均最大許容１回経口用量の４倍を許容した。同様に、それらの４０ｍｇのトロスピウムとの組み合わせでのこの薬物の最大許容用量を投与された３人の被験者におけるリバスチグミンのピーク血漿濃度は平均で８８ｎｇ／ｍｌであり、又はリバスチグミンがトロスピウムなしで与えられた際のこれらの人の２人において測定された平均値３０．７ｎｇ／ｍｌの２．９倍であり、文献において報告されたリバスチグミンの最大推奨１回経口用量（４．５ｍｇ）が投与された際のピーク血漿濃度（約１２ｎｇ／ｍｌ）(New Zealand Data Sheet, EXELON（登録商標）Rivastigmine 5 and 10 cm2 Transdermal Patch, １０ページ、図２、www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/e/Exelonpatch.pdf)の約７．３倍であった。従って、リバスチグミン療法へのトロスピウムの追加は、最大耐薬量における増大及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の最大許容血漿濃度における増大の両方を安全に可能にする。
【０５３６】
実施例６  医薬担体と共に配合された１．１２ｍｇのグラニセトロン塩酸塩を含有する
ＩＲ経口投与用の錠剤及び医薬担体と共に配合された１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を含有する錠剤を、ＧＢ１，２５４，５８０に記載されているように、１．１２ｍｇのグラニセトロン塩酸塩及び１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を含有する単位剤形が調製されるように２コンパートメントカプセル中に分配する。
【０５３７】
同様に、２．２４ｍｇのグラニセトロン塩酸塩及び１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を含有する単位剤形を調製する。
実施例７  医薬担体と共に配合された２ｍｇの臭化グリコピロニウムを含有するＩＲ経口投与用の錠剤及び医薬担体と共に配合された１０ｍｇのドンペリドンを含有する錠剤を、ＧＢ１，２５４，５８０に記載されているように、２ｍｇの臭化グリコピロニウム及び１０ｍｇのドンペリドンを含有する単位剤形が調製されるようにカプセル中に分配する。
【０５３８】
実施例８  同時投与されるソリフェナシンにより可能になるドネペジルの最大耐薬量及び血中レベルの増大  この単盲検試験において、健康な男性の志願者を第Ｉ相センター（ＭＴ３Ｄ、Ｒｕｅ  ｄ'Ａｌｓａｃｅ、６８２５０  ルーファハ、フランス）にプロトコルに従って１日１回のドネペジル塩酸塩（"ドネペジル"）をプラセボソリフェナシンコハク酸塩（"ソリフェナシン"）と一緒に投与し、その用量を増加させていき（５ｍｇから５ｍｇの増分で許容される限り４０ｍｇの可能な最大量まで）、実薬ソリフェナシンと一緒に１日１回ドネペジルを投与し、その用量を増加させていく（５ｍｇから５ｍｇの増分で許容される限り４０ｍｇの可能な最大量まで）ために入院させた。プラセボソリフェナシン又は実薬ソリフェナシン（１日あたり１０ｍｇの一定用量で）を１日１回ドネペジル投与の２時間前に経口で与えた。名目上のピーク（ドネペジル投与のおおよそ４時間後）における血漿薬物レベルの測定のために静脈血を収集した。被験者を薬物投与後に全ての有害な作用が鎮まるまで注意深く観察した。安全性及び忍容性を被験者からの報告、医師の観察及び検査、並びに標準的な臨床検査の実施に基づいて評価した。
【０５３９】
被験者（ａ）：年齢２５歳、体重７４ｋｇ。その被験者は、プラセボソリフェナシンを与えた際に５ｍｇのドネペジルの用量を、そして１０ｍｇのソリフェナシンを与えた際に１０ｍｇのドネペジルの用量を許容した。プラセボソリフェナシンと共に与えられた５ｍｇのドネペジルにおいて有害事象はなかった。１０ｍｇのソリフェナシンと共に与えられた１０ｍｇのドネペジルにおける有害事象は、中程度の腹痛及び中程度の頭痛であった。プラセボソリフェナシンと共に５ｍｇのドネペジルを投与した後のドネペジルのピーク血漿（最大許容）濃度は９．７ｎｇ／ｍｌであり、１０ｍｇのソリフェナシンと共に１０ｍｇのドネペジルを与えた後のドネペジルのピーク血漿（最大許容）濃度は２８．９ｎｇ／ｍｌであった。
【０５４０】
被験者（ｂ）：年齢３８歳、体重７１ｋｇ。その被験者は、プラセボソリフェナシンを与えた際に５ｍｇのドネペジルの用量を、そして１０ｍｇのソリフェナシンを与えた際に１５ｍｇのドネペジルの用量を許容した。プラセボソリフェナシンと共に与えられた５ｍｇのドネペジルにおいて有害事象はなかった。１０ｍｇのソリフェナシンと共に与えられた１５ｍｇのドネペジルにおける有害事象は、中程度の悪心及び中程度の眩暈であった。プラセボソリフェナシンと共に５ｍｇのドネペジルを投与した後のドネペジルのピーク血漿（最大許容）濃度は７．１ｎｇ／ｍｌであり、１０ｍｇのソリフェナシンと共に１５ｍｇのドネペジルを投与した後のドネペジルのピーク血漿（最大許容）濃度は３６．５ｎｇ／ｍｌであった。
【０５４１】
被験者（ｃ）：年齢２７歳、体重７４ｋｇ。その被験者は、プラセボソリフェナシンを与えた際に５ｍｇのドネペジルの用量を、そして１０ｍｇのソリフェナシンを与えた際に５ｍｇのドネペジルの用量を許容した。プラセボソリフェナシンと共に与えられた、又は１０ｍｇのソリフェナシンと共に与えられた５ｍｇのドネペジルにおいて有害事象はなか
った。１０ｍｇのドネペジル及びプラセボソリフェナシンによる有害事象は、重症の食思不振、悪心、むかつき、嘔吐、衰弱、頭痛、中程度の下痢、及び軽度の発汗、眩暈、傾眠、過流涎、筋痙攣で構成されていた。１０ｍｇのソリフェナシンと共に与えた際の１０ｍｇのドネペジルによる有害事象は、重症の悪心及びむかつきで構成されていた。プラセボソリフェナシンと共に５ｍｇのドネペジルを投与した後のドネペジルのピーク血漿（最大許容）濃度は７．８ｎｇ／ｍｌであり、１０ｍｇのソリフェナシンと共に５ｍｇのドネペジルを与えた後のドネペジルのピーク血漿（最大許容）濃度は９．３１ｍｇ／ｍｌであった。
【０５４２】
被験者（ｄ）：年齢２５歳、体重７９ｋｇ。その被験者は、プラセボソリフェナシンを与えた際に１５ｍｇのドネペジルの用量を、そして１０ｍｇのソリフェナシンを与えた際に１５ｍｇのドネペジルの用量を許容した。プラセボソリフェナシンと共に与えられた１５ｍｇのドネペジルによる有害事象は、重症の腹痛、衰弱、中程度の食思不振、発汗及び口内乾燥で構成されていた。１０ｍｇのソリフェナシンと共に与えられた１５ｍｇのドネペジルによる有害事象は、重症の頭痛で構成されていた。プラセボソリフェナシンと共に１５ｍｇのドネペジルを投与した後のドネペジルのピーク血漿（最大許容）濃度は４１．７ｎｇ／ｍｌであり、１０ｍｇのソリフェナシンと共に１５ｍｇのドネペジルを与えた後のドネペジルのピーク血漿（最大許容）濃度は４８．９ｍｇ／ｍｌであった。
【０５４３】
被験者（ｅ）：年齢２９歳、体重８３ｋｇ。その被験者は、プラセボソリフェナシンを与えた際に３０ｍｇのドネペジルの用量を、そして１０ｍｇのソリフェナシンを与えた際に４０ｍｇのドネペジルの用量を許容した。プラセボソリフェナシンと共に与えられた３０ｍｇのドネペジルにおける有害事象は、中程度の衰弱、軽度の眩暈及び中程度の過流涎であった。１０ｍｇのソリフェナシンと共に与えられた４０ｍｇのドネペジルにおける有害事象は、中程度の腹痛及び重症の頭痛であった。その臨床試験のプロトコルは、４０ｍｇのドネペジルよりも高い用量は投与することができないことを明記していた。結果として、この被験者におけるドネペジルの用量の段階的増大は彼が４０ｍｇのドネペジル＋ソリフェナシンに達した際に中止されたが、最大耐薬量に達していなかった。プラセボソリフェナシンと共に３０ｍｇのドネペジルを投与した後のドネペジルのピーク血漿（最大許容）濃度は７７．５ｎｇ／ｍｌであり、１０ｍｇのソリフェナシンと共に４０ｍｇのドネペジルを投与した後のドネペジルのピーク血漿（最大許容）濃度は１４０ｎｇ／ｍｌであった。
【０５４４】
被験者（ｆ）：年齢２８歳、体重５７ｋｇ。その被験者は、プラセボソリフェナシンを与えた際に５ｍｇのドネペジルの用量を、そして１０ｍｇのソリフェナシンを与えた際に１０ｍｇのドネペジルの用量を許容した。プラセボソリフェナシンと共に与えられた５ｍｇのドネペジルにおける有害事象はなかった。１０ｍｇのソリフェナシンと共に与えられた１０ｍｇのドネペジルにおける有害事象は中程度の眩暈に限られていた。プラセボソリフェナシンと共に５ｍｇのドネペジルを投与した後のドネペジルのピーク血漿（最大許容）濃度は８．８５ｎｇ／ｍｌであり、１０ｍｇのソリフェナシンと共に１０ｍｇのドネペジルを投与した後のドネペジルのピーク血漿（最大許容）濃度は３０．５ｎｇ／ｍｌであった。
【０５４５】
これらの症例報告が示すように、６人の被験者の内の４人において、末梢性抗コリン作用薬ソリフェナシンを用いた併用療法は、ＡＣｈＥＩドネペジルのコリンエステラーゼ阻害剤をソリフェナシンなしで与えた場合よりも実質的に高い１日用量の安全かつ許容されうる投与を可能にした。実際、このコントロール試験において、６人の健康な志願者が、ソリフェナシンと組み合わせたドネペジルの、５〜（少なくとも）４０ｍｇの範囲であり平均１６ｍｇ、又はこのドネペジル配合物の最大推奨用量のほぼ１．７倍、そしてコントロール臨床試験におけるその平均最大耐薬量（約７．３ｍｇ）(Lockhart IA, Mitchell S
A, Kelly S. Safety and tolerability of donepezil, rivastigmine and galantamine for patients with Alzheimer's disease: systematic review of the 'real-world' evidence. Dement Geriatr Cogn Disord. 2009;28(5):389-403)のほぼ２．２倍の用量を許容した。ソリフェナシンなしで与えられたドネペジルの最初の許容不能用量における有害事象は、抗コリン作用薬と共に与えられた場合の同じドネペジルの用量における有害事象を実質的に上回っていた。
【０５４６】
加えて、抗コリン作用薬ソリフェナシンのその最大推奨用量での併用投与は、ドネペジルの最大耐薬量をプラセボソリフェナシンと共に与えた場合は２６ｎｇ／ｍｌでしかなかったことと比較して、ＡＣｈＥＩが平均４９ｎｇ／ｍｌのピーク血漿濃度を安全かつ許容可能に達成することを可能にした。従って、ピークドネペジルレベルは併用療法により約２．６倍増大した。両方のＡＣｈＥＩに関する薬物用量−血漿レベルの関係（用量の比例性）は、報告によれば妥当な用量範囲において線形である。従って、末梢性抗コリン作用薬及びＡＣｈＥＩの併用は、ヒトの対象においてピーク循環ＡＣｈＥＩ濃度における実質的な増大を安全に可能にすることが再度示されている。前に引用した多数の動物及びヒトの研究からの結果に基づいて、用量及び従ってＡＣｈＥＩへの曝露を安全に増大させる能力はアルツハイマー型の認知症を有する患者におけるそれらの認知的利益を増強することを期待することができる。
【０５４７】
下記の表１は、６人の上記の被験者のＭＴＤ及び血漿ドネペジル濃度を要約している。
【０５４８】
【表１】
2020105212.tif 000008
【０５４９】
２人の被験者（ｃ）及び（ｄ）において、ソリフェナシンあり又はなしでのドネペジルのＭＴＤは変化せず、ドネペジルの血漿濃度はそのソリフェナシンとの組み合わせでの投与後にのみ２０％増大した。他の被験者において、ドネペジル／ソリフェナシンの組み合わせの投与後に３３〜３００％のドネペジルのＭＴＤの増大が血漿濃度の８０％〜５００％の増大を誘導し、従って前記のＡＣｈＥＩの用量が増大する場合ＡＣｈＥＩの血漿濃度が顕著に増大することを確証している。
【０５５０】
実施例９
（ａ）医薬担体と共に配合された１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を含有する錠剤及び１０ｍｇのドンペリドンを含有する錠剤を、ＧＢ１，２５４，５８０に記載されているように、１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩及び１０ｍｇのドンペリドンを含有する単位剤形が調製されるようにカプセル中に分配する。
【０５５１】
（ｂ）同じ方法で、それぞれが５ｍｇのオンダンセトロン塩酸塩二水和物が医薬担体と
共に配合されている１個の錠剤及び１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩が医薬担体と共に配合されている１個の錠剤を含有するカプセルからなる単位剤形を調製する。
【０５５２】
（ｃ）同様に、それぞれが１．１２ｍｇのグラニセトロン塩酸塩が医薬担体と共に配合されている１個の薄膜でコートされた錠剤及び１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩が医薬担体と共に配合されている１個の錠剤を含有するカプセルからなる単位剤形を調製する。
【０５５３】
（ｄ）好都合には、それぞれが１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）が医薬担体と共に配合されている１個の錠剤及び１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩が医薬担体と共に配合されている１個の錠剤を含有するカプセルからなる単位剤形を調製する。
【０５５４】
（ｅ）同様に、それぞれが１．１２ｍｇのグラニセトロン塩酸塩が医薬担体と共に配合されている１個の薄膜でコートされた錠剤及び１０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩が医薬担体と共に配合されている１個の錠剤を含有するカプセルからなる単位剤形を調製する。
【０５５５】
実施例１０
経口投与用の錠剤を、以下の成分を混合することにより調製する：
成分                                                重量部
ソリフェナシンコハク酸塩                            ２，０００
メトクロプラミド一塩酸塩一水和物                    １，１７８
ラクトースＵＳＰ                                    ７，５００
コロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））      ５０
混合後、その混合物を４０メッシュ篩いに通して篩って、１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）及び２０ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩を含有する２ピース硬ゼラチンカプセル３号に導入する。
【０５５６】
同様に、１５ｍｇのソリフェナシンコハク酸塩及び１０ｍｇのメトクロプラミド（一塩酸塩一水和物として）を含有するカプセル剤を調製する。
実施例１１
医薬担体と共に配合された２ｍｇの臭化グリコピロニウムを含有するＩＲ経口投与用の錠剤及び医薬担体と共に配合された２ｍｇのグラニセトロン塩酸塩を含有する錠剤を、ＧＢ１，２５４，５８０に記載されているように、２ｍｇの臭化グリコピロニウム及び２ｍｇのグラニセトロン塩酸塩を含有する単位剤形が調製されるようにカプセル中に分配する。
【０５５７】
実施例１２
経口投与用のカプセルを、以下の成分を混合することにより調製する：
成分                                                重量部
塩化トロスピウム                                    ２，０００
オンダンセトロン塩酸塩二水和物                      １，０００
ラクトースＵＳＰ                                    ７，５００
コロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））      ５０
混合後、その混合物を４０メッシュ篩いに通して篩って、８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物として）及び２０ｍｇの塩化トロスピウムを含有する２ピース硬ゼラチンカプセル３号に導入する。
【０５５８】
同様に、２５ｍｇの塩化トロスピウム及び８ｍｇのオンダンセトロン（塩酸塩二水和物
として）を含有するカプセル剤を調製する。
実施例１３
経口投与用のカプセルを、以下の成分を混合することにより調製する：
成分                                                重量部
塩化トロスピウム                                    ４，０００
グラニセトロン塩酸塩                                    １１２
ラクトースＵＳＰ                                    ７，５００
コロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））      ８８
混合後、その混合物を４０メッシュ篩いに通して篩って、４０ｍｇの塩化トロスピウム及び１ｍｇのグラニセトロン（塩酸塩として）を含有する２ピース硬ゼラチンカプセル２号に導入する。
【０５５９】
本明細書で引用される刊行物、特許出願、及び特許が含まれる全ての参考文献は、あたかもそれぞれの参考文献が本明細書においてそのまま参照により援用されることが個々に、そして具体的に示され、それが述べられているのと同程度まで本明細書に参照により援用される。
【０５６０】
本発明を記載する文脈における（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）用語"ａ"及び"ａｎ"及び"ｔｈｅ"並びに類似の指示物の使用は、本明細書において別途示さない限り、又は文脈により明確に否定されない限り、単数及び複数の両方を含むものと解釈されるべきである。用語"含んでいる"、"有している"、"含まれている"、及び"含有している"は、別途特筆しない限り開放式の用語（即ち"含まれるが、それに限定されない"を意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別途示さない限り、単にその範囲内に入るそれぞれの別個の値に個々に言及する省略表現法の役目を果たすことを意図しており、それぞれの別個の値は、あたかもそれが本明細書において個々に列挙されたかのうように本明細書中に組み込まれる。本明細書で記載される全ての方法は、本明細書において別途示さない限り、又は文脈が別途明確に否定しない限り、あらゆる適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されるあらゆる及び全ての例、又は例示的な言語（例えば"例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）"）は本発明をよりよく照らす（ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅ）ことのみを意図しており、別途主張しない限り、本発明の範囲に限定を課さない。本明細書中の言語はいずれかの特許請求されない要素が本発明の実施に必須であることを示すものとして解釈されるべきではない。
【０５６１】
好ましい態様を本明細書において詳細に描写及び記載してきたが、当業者には、本発明の精神から逸脱することなく様々な改変、追加、置換等を行うことができ、従ってこれらは下記の特許請求の範囲において定義される通りの本発明の範囲内であると考えられることは明らかであろう。
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月1日(2020.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１５ｍｇ〜２４０ｍｇのプロピベリン塩酸塩に均等である量のプロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）非抗コリン作用性制吐剤（ｎａＡＥＡ）を含み；
そして、カンナビノイドを含まない、
医薬組成物。
【請求項２】
前記ｎｓＰＡＣｈＡが、３１ｍｇ〜２４０ｍｇの量のプロピベリン塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
（ａ）２０ｍｇ〜４８０ｍｇの塩化トロスピウムに均等である量のトロスピウム及びどの医薬的に許容されうる塩ｍｇの臭化グリコピロニウムに均等である量のグリコピロニウムの医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）非抗コリン作用性制吐剤（ｎａＡＥＡ）を含み；
そして、カンナビノイドを含まない、
医薬組成物。
【請求項４】
前記ｎｓＰＡＣｈＡが、６１ｍｇ〜４８０ｍｇの量の塩化トロスピウムである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
（ａ）２ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウムに均等である量のグリコピロニウムの医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）非抗コリン作用性制吐剤（ｎａＡＥＡ）を含み；
そして、カンナビノイドを含まない、
医薬組成物。
【請求項６】
前記ｎｓＰＡＣｈＡが、４．１ｍｇ〜１６ｍｇの量の臭化グリコピロニウムである、、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記構成要素（ｂ）は（ｂ１）５ＨＴ３−拮抗薬、（ｂ２）ＤＡ−拮抗薬、（ｂ３）Ｈ１−拮抗薬、（ｂ４）カンナビノイド類、及び（ｂ５）アプレピタントからなる群から選択されるｎａＡＥＡである、請求項１−６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記 ｎａＡＥＡが以下の、０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５０ｍｇ〜３００ｍｇの量（ドラセトロンにして）のドラセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量のトロピセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１ｍｇ〜３０ｍｇの量のハロペリドール；２５ｍｇ〜７５ｍｇの量（クロルプロマジンにして）のクロルプロマジン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（プロクロルペラジンにして）のプロクロルペラジン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ブロモプリドにして）のブロモプリド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの量（クレボプリドにして）のクレボプリド並びにその医薬的に許容されうる塩；２５ｍｇ〜３００ｍｇの量のレボスルピリド；５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量（アリザプリドにして）のアリザプリド及びその医薬的に許容されうる塩；３００ｍｇ〜９００ｍｇの量（トリメトベンズアミドにして）のトリメトベンズアミド及びその医薬的に許容されうる塩；１３ｍｇ〜１５０ｍｇの量（メクリジンにして）のメクリジン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；２５ｍｇ〜１５０ｍｇの量（プロメタジンにして）のプロメタジン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；２．５ｍｇ〜６０ｍｇの量のドロナビノール；２ｍｇ〜１２ｍｇの量のナビロン；並びに４０ｍｇ〜３７５ｍｇの量のアプレピタント、からなる群から選択されるｎａＡＥＡである、請求項１−６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記構成要素（ｂ）は、以下の、０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン塩酸塩；５０ｍｇ〜３００ｍｇの量（ドラセトロンにして）のドラセトロンメシル酸塩；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン塩酸塩；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン塩酸塩二水和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量のトロピセトロン塩酸塩；２５ｍｇ〜７５ｍｇの量（クロルプロマジンにして）のクロルプロマジン塩酸塩；５ｍｇ〜３０ｍｇの量（プロクロルペラジンにして）のプロクロルペラジンジマレイン酸塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド一塩酸塩一水和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ブロモプリドにして）のブロモプリド一塩酸塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ブロモプリドにして）のブロモプリド二塩酸塩一水和物；０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの量（クレボプリドにして）のクレボプリドリンゴ酸水素塩；０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの量（クレボプリドにして）のクレボプリドリンゴ塩酸塩一水和物；５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量（アリザプリドにして）のアリザプリド塩酸塩；３００ｍｇ〜９００ｍｇの量（トリメトベンズアミドにして）のトリメトベンズアミド一塩酸塩；１３ｍｇ〜１５０ｍｇの量（メクリジンにして）のメクリジン；２５ｍｇ〜１５０ｍｇの量（プロメタジンにして）のプロメタジン塩酸塩、からなる群から選択されるｎａＡＥＡである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ｎｓＰＡＣｈＡ構成要素（ａ）は、１５ｍｇ〜２４０ｍｇのプロピベリン塩酸塩に均等である量のプロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩；２０ｍｇ〜４８０ｍｇの塩化トロスピウムに均等である量のトロスピウムの医薬的に許容されうる塩；並びに２ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウムに均等である量のグリコピロニウムの医薬的に許容されうる塩からなる群から選択され、そして、前記ｎａＡＥＡ構成要素（ｂ）は、０．５ｍｇ〜３ｍｇの量（アロセトロンにして）のアロセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１ｍｇ〜３ｍｇの量（グラニセトロンにして）のグラニセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒話物；４ｍｇ〜２４ｍｇの量（オンダンセトロンにして）のオンダンセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；５ｍｇ〜１５ｍｇの量のトロピセトロン並びにその医薬的に許容されうる塩；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（ドンペリドンにして）のドンペリドン並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物；１０ｍｇ〜３０ｍｇの量（メトクロプラミドにして）のメトクロプラミド並びにその医薬的に許容されうる塩及び溶媒和物、からなる群から選択される、請求項１−６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）をさらに含む、請求項１−６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬担体をさらに含む、請求項１−１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アルツハイマー型認知症に罹患している患者において、ＡｃｈＥＩとの組み合わせで、神経保護を誘導し、よって、神経変性と戦うための、請求項１−１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
この態様による第１の特に好都合なプロピベリン／トロピセトロン組成物は、
−３１ｍｇのプロピベリン塩酸塩を構成要素（ａ）として；そして
−５ｍｇのトロピセトロン（塩酸塩として）を構成要素（ｂ）として、
ＩＲ配合物において一緒に医薬担体と共に混合されたものとして含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５９】
本明細書で引用される刊行物、特許出願、及び特許が含まれる全ての参考文献は、あたかもそれぞれの参考文献が本明細書においてそのまま参照により援用されることが個々に、そして具体的に示され、それが述べられているのと同程度まで本明細書に参照により援用される。  本発明は、非限定的に以下の態様を含む。
［態様１］
医薬担体との混合での１５ｍｇ〜１２０ｍｇのプロピベリン塩酸塩に均等である量のプロピベリン及びその医薬的に許容されうる塩；２０ｍｇ〜４８０ｍｇの塩化トロスピウムに均等である量のトロスピウムの医薬的に許容されうる塩；並びに２ｍｇ〜１６ｍｇの臭化グリコピロニウムに均等である量のグリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌｉｕｍ）の医薬的に許容されうる塩からなる群から選択されるｎｓＰＡＣｈＡ；並びに（ｂ）非抗コリン作用性制吐剤（ｎａＡＥＡ）を含む医薬組成物。
【外国語明細書】
2020105212000001.pdf