(57)【要約】      （修正有）【課題】同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置及び予防する方法の提供。【解決手段】イブルチニブ等の化合物の使用。【選択図】図１
2020105181.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置するための式（Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、式（Ａ）は以下の構造を有し：
【化１】
2020105181.tif 000064
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニル又はフェニル−Ｓ−フェニルであり；
Ｒ２とＲ３は独立してＨであり；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、
Ｌ３は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、又は−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり；
又は、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
【化２】
2020105181.tif 000065
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり；又は
２つのＲ１０基は共に、５、６、７、又は８員環の複素環を形成することができ；又は
Ｒ１０とＲ１１は共に、５、６、７、又は８員環の複素環を形成することができ；又は
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される
ことを特徴とする、使用。
【請求項２】
共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成する、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
窒素含有複素環はピペリジン基である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
Ｇは
【化３】
2020105181.tif 000066
である、ことを特徴とする請求項１乃至３の何れか１つに記載の使用。
【請求項５】
式（Ａ）の化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）、又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つの記載の使用。
【化４】
2020105181.tif 000067
【請求項６】
ｃＧＶＨＤは非硬皮症のｃＧＶＨＤである、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の使用。
【請求項７】
ｃＧＶＨＤは多臓器のｃＧＶＨＤである、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の使用。
【請求項８】
ｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の使用。
【請求項９】
ｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の使用。
【請求項１０】
線維症が減少される、ことを特徴とする請求項１乃至９の何れか１つに記載の使用。
【請求項１１】
患者は細胞移植を受けたことがある、ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１つに記載の使用。
【請求項１２】
細胞移植は造血細胞移植である、ことを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
細胞移植は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植である、ことを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される、ことを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
患者は再発性又は難治性のＣＬＬを患っている、ことを特徴とする請求項１乃至１４の何れか１つに記載の使用。
【請求項１６】
式（Ａ）の化合物は、１日約０．１ｍｇ／ｋｇ乃至１日約１００ｍｇ／ｋｇの間の投与量に相当する量である、ことを特徴とする請求項１乃至１５の何れか１つに記載の使用。
【請求項１７】
式（Ａ）の化合物は、約４０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、又は約８４０ｍｇ／日の量である、ことを特徴とする請求項１乃至１５の何れか１つに記載の使用。
【請求項１８】
式（Ａ）の化合物は経口投与に適している、ことを特徴とする請求項１乃至１７の何れか１つに記載の使用。
【請求項１９】
式（Ａ）の化合物は、１以上の付加的な治療剤と組み合わせて投与される、ことを特徴とする請求項１乃至１８の何れか１つに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年１２月２日出願の米国仮特許出願第６１／９１０，９４４号；及び２０１４年３月３１日出願の米国仮特許出願第６１／９７３，１７８号の利益を主張するものであり；その各々は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）は、同種異型の幹細胞移植（ＳＣＴ）後の最も一般的な長期的合併症であり、最初の１００日以降生存する患者の３０−７０％に影響する。ｃＧＶＨＤ及びその関連する免疫欠損は、同種異型のＳＣＴ生存者における非再発性の死亡率（ＮＲＭ）の主要な原因であると確認された。ｃＧＶＨＤを患うＳＣＴ生存者は、健康な同胞と比較して、重度の又は生命に危険のある健康状態を進行する可能性が４．７倍であり、活性なｃＧＶＨＤを患う患者は、ｃＧＶＨＤの履歴のないアロ（ａｌｌｏ）−ＳＣＴ生存者よりも、有害な健康状態、精神健康、機能障害、活動制限、及び疼痛を報告する可能性がある。任意の臓器系は影響され得、更に罹患率は、前記状態を処置するために必要とされる、コルチコステロイド及びカルシニューリン阻害剤への長期被曝により、頻繁に引き起こされる。特異的なＣＤ４のＴ細胞サブセットに加えて、アロ反応性Ｂ細胞は、ｃＧＶＨＤの重要なメディエータである。Ｂ細胞及び病原性同種抗体の沈着は、ヒトｃＧＶＨＤにおいて異常なほど極度に活動的である。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置する方法が開示され、該方法は、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤）の治療上有効な量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置する方法が提供され、該方法は、以下の構造を持つ式（Ａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を、必要とする患者に投与する工程であって、それにより患者のｃＧＶＨＤを処置する、工程を含み：
【０００４】
【化１】
2020105181.tif 000003
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニル又はフェニル−Ｓ−フェニルであり；
Ｒ２とＲ３は独立してＨであり；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、
Ｌ３は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、又は−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり；
又は、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
【０００５】
【化２】
2020105181.tif 000004
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり；又は
２つのＲ１０基は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
Ｒ１０とＲ１１は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Ｇは
【０００６】
【化３】
2020105181.tif 000005
である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０００７】
【化４】
2020105181.tif 000006
幾つかの実施形態において、患者は、ｃＧＶＨＤの１以上の症状を示す。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは未処置のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは肝臓のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは腎臓のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは食道のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは胃のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肺線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肝臓線維症が減少される。幾つかの実施形態において、組織における免疫グロブリン（Ｉｇ）沈着が減少される。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は再発性又は難治性の血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＢ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＴ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性又は難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性又は難治のＣＬＬである。幾つかの実施形態において、患者は高リスクのＣＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、患者は１７ｐ染色体欠失を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、骨髄生検により判定されるような、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上のＣＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、患者は、以前に１以上の抗癌剤を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、細胞移植は造血細胞移植である。幾つかの実施形態において、細胞移植は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後に投与される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えば式（Ａ）の化合物）の量は、患者の血液中の癌細胞の数を減らす又は除去するのに有効な移植片対白血病（ＧＶＬ）反応を維持する間に、ｃＧＶＨＤを予防又は減少する。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、１日約０．１ｍｇ／ｋｇ乃至１日約１００ｍｇ／ｋｇの間の投与量で投与される。幾つかの実施形態において、投与される式（Ａ）の化合物の量は、約４０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、又は約８４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後、１日目から約１０００日目まで投与される。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの症状の発症から約１０００日目まで投与される。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は経口投与される。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、１以上の付加的な治療剤と組み合わせて投与される。
【０００８】
幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤）の治療上有効な量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、以下の構造を持つ式（Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与する工程を含み；
【０００９】
【化５】
2020105181.tif 000007
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニル又はフェニル−Ｓ−フェニルであり；
Ｒ２とＲ３は独立してＨであり；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、
Ｌ３は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、又は−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり；
又は、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
【００１０】
【化６】
2020105181.tif 000008
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり；又は
２つのＲ１０基は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
Ｒ１０とＲ１１は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Ｇは
【００１１】
【化７】
2020105181.tif 000009
である。
【００１２】
幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤）の治療上有効な量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、以下の式（Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与する工程を含み；
【００１３】
【化８】
2020105181.tif 000010
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニル又はフェニル−Ｓ−フェニルであり；
Ｒ２とＲ３は独立してＨであり；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、
Ｌ３は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、又は−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり；
又は、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
【００１４】
【化９】
2020105181.tif 000011
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり；又は
２つのＲ１０基は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
Ｒ１０とＲ１１は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、或いは置換又は非置換のアルキルから選択され；前記化合物は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞の前に、又はそれらと同時に投与される。幾つかの実施形態において、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Ｇは
【００１５】
【化１０】
2020105181.tif 000012
である。幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発生を予防する、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発生の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の治療上有効な量を投与する工程を含む。
【００１６】
【化１１】
2020105181.tif 000013
幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは肝臓のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは腎臓のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは食道のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは胃のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＢ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、細胞移植は造血細胞移植である。幾つかの実施形態において、患者は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植を受けたことがあるか、又は受けることになっている。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の前に投与される。
【００１７】
本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤）の治療上有効な量と共に、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞を患者に投与する工程を含む。本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞、及び、以下の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を患者に投与する工程を含み：
【００１８】
【化１２】
2020105181.tif 000014
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニル又はフェニル−Ｓ−フェニルであり；
Ｒ２とＲ３は独立してＨであり；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、
Ｌ３は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、又は−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり；
又は、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
【００１９】
【化１３】
2020105181.tif 000015
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり；又は
２つのＲ１０基は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
Ｒ１０とＲ１１は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞、及び、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の治療上有効な量を患者に投与する工程を含む。
【００２０】
【化１４】
2020105181.tif 000016
幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは肝臓のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは腎臓のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは食道のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは胃のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＢ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、細胞移植は造血細胞移植である。幾つかの実施形態において、患者は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植を受けたことがあるか、又は受けることになっている。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の前に投与される。
【００２１】
＜参照による組み込み＞
本明細書に言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
本発明の新規な特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される、具体例を明記する後述の詳細な説明、及び以下の添付図面を参照することによって得られる。
【図１】コラーゲン沈着と肺機能が、閉塞性細気管支炎を患う、アロ−ＨＳＣＴにより誘発されるｃＧＶＨＤのマウスモデルにおいて治療上改善されたことを例証する。Ａ−Ｃ）ＰＦＴは、麻酔をかけた動物に対し移植の６０日後に行った。動物は人為的に空気にあてられ、Ａ）耐性、Ｂ）弾性、及びＣ）適応性は、骨髄（ＢＭ）に加えて低用量の脾細胞（Ｓ）を受ける動物における肺機能の窮迫のパラメータとして測定された。エラーバー＝ｓ．ｅ．ｍ。Ｄ及びＥ）肺組織内のコラーゲン沈着は、Ｍａｓｓｏｎ三重染色キットにより判定され；青色はコラーゲン沈着を示す。Ｄ）各処置コホートに観察されたコラーゲン沈着の代表的な画像。青色の染色は、Ｍａｓｏｎ三重染色したコラーゲンを表わす。Ｅ）組織の総面積に対する青色の領域の比率としてのコラーゲン沈着の定量化は、Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ  ＣＳ３における分析ツールにより実行された。
【図２】Ｃ５７ＢＬ／６→Ｂ１０．ＢＲモデルにおけるｃＧＶＨＤマウスの生存を例証する。骨髄（ＢＭ）非ｃＧＶＨＤマウス、ＢＭ＋脾細胞（Ｓ）を移植したｃＧＶＨＤ非関連のビヒクルで処置したマウス、又はイブルチニブで処置したＢＭ＋Ｓ移植マウスに関する粗生存率のＫａｐｌａｎ  Ｍｅｉｅｒプロット。
【図３】Ｃ５７ＢＬ／６→Ｂ１０．ＢＲモデルにおけるｃＧＶＨＤマウスの体重を例証する。骨髄（ＢＭ）非ｃＧＶＨＤマウス、ＢＭ＋脾細胞（Ｓ）を移植したｃＧＶＨＤ非関連のビヒクルで処置したマウス、又はイブルチニブで処置したＢＭ＋Ｓ移植マウスに関する体重測定。
【図４】胚中心反応と肺の免疫グロブリン沈着が、イブルチニブの投与により治療上緩和されることを例証する。Ａ）胚中心は、ローダミンに共役されたＰＮＡを備えた６μｍの脾臓切片を染色することにより、画像化された。Ｂ）脾細胞は６０日目に移植されたマウスから精製され、胚中心Ｂ細胞の頻度が定量化された。Ｃ）６０日目に移植されたマウスからの６μｍの肺切片は、ＦＩＴＣに共役された抗マウスＩｇにより染色された。Ｄ）Ａｄｏｂｅ  Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ  ＣＳ３により定量化された。
【図５】ドナー由来のＢ細胞におけるＢＴＫの発現が、ＢＯの発達に必要であることを例証する。Ａ）低レベルのＷＴ  Ｔ細胞、及びＷＴ又はＸＩＤ（キナーゼが不活性なＢＴＫ）骨髄を移植されたマウスからの６０日目の肺機能検査。Ｂ及びＣ）６０日目の移植されたマウスの肺、肝臓、及び脾臓の病理組織スコア。２つの独立した実験からの１つの群につきｎ＝５匹のマウス。
【図６】ＢＯの発達が、ドナー成熟Ｔ細胞におけるＩＴＫの発現に依存することを例証する。Ａ）ＷＴ骨髄、及び少数のＷＴ  Ｔ細胞、又はＩＴＫが不十分なＴ細胞の何れかを移植されたマウスの、６０日目の肺機能検査。Ｂ及びＣ）６０日目の移植されたマウスの肺、肝臓、及び脾臓の病理組織スコア。２つの独立した実験からの１つの群につきｎ＝５匹のマウス。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置する方法が開示され、該方法は、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤）の治療上有効な量を投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置する方法が提供され、該方法は、以下の構造を持つ式（Ａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を、必要とする患者に投与する工程であって、それにより患者のｃＧＶＨＤを処置する、工程を含み：
【００２４】
【化１５】
2020105181.tif 000017
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニル又はフェニル−Ｓ−フェニルであり；
Ｒ２とＲ３は独立してＨであり；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、
Ｌ３は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、又は−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり；
又は、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
【００２５】
【化１６】
2020105181.tif 000018
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり；又は
２つのＲ１０基は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
Ｒ１０とＲ１１は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Ｇは
【００２６】
【化１７】
2020105181.tif 000019
である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００２７】
【化１８】
2020105181.tif 000020
幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの１以上の症状を示す。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは未処置のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは肝臓のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは腎臓のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは食道のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは胃のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肺線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肝臓線維症が減少される。幾つかの実施形態において、組織における免疫グロブリン（Ｉｇ）沈着が減少される。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は再発性又は難治性の血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＢ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＴ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性又は難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性又は難治のＣＬＬである。幾つかの実施形態において、患者は高リスクのＣＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、患者は１７ｐ染色体欠失を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、骨髄生検により判定されるような、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上のＣＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、患者は、以前に１以上の抗癌剤を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、細胞移植は造血細胞移植である。幾つかの実施形態において、細胞移植は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後に投与される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えば式（Ａ）の化合物）の量は、患者の血液中の癌細胞の数を減らす又は除去するのに有効な移植片対白血病（ＧＶＬ）反応を維持する間に、ｃＧＶＨＤを予防又は減少する。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、１日約０．１ｍｇ／ｋｇ乃至１日約１００ｍｇ／ｋｇの間の投与量で投与される。幾つかの実施形態において、投与される式（Ａ）の化合物の量は、約４０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、又は約８４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後、１日目から約１０００日目まで投与される。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの症状の発症から約１０００日目まで投与される。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は経口投与される。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、１以上の付加的な治療剤と組み合わせて投与される。
【００２８】
幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤）の治療上有効な量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、以下の構造を持つ式（Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与する工程を含み；
【００２９】
【化１９】
2020105181.tif 000021
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニル又はフェニル−Ｓ−フェニルであり；
Ｒ２とＲ３は独立してＨであり；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、
Ｌ３は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、又は−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり；
又は、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
【００３０】
【化２０】
2020105181.tif 000022
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり；又は
２つのＲ１０基は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
Ｒ１０とＲ１１は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Ｇは
【００３１】
【化２１】
2020105181.tif 000023
である。幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発生を予防する、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発生の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の治療上有効な量を患者に投与する工程を含む。
【００３２】
【化２２】
2020105181.tif 000024
幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＢ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＴ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、イブルチニブの量は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤを予防又は減少し、その一方で、患者の血液中の癌細胞の数を減らす又は除去するのに有効な移植片対白血病（ＧＶＬ）反応を維持する。幾つかの実施形態において、細胞移植は造血細胞移植である。幾つかの実施形態において、患者は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植を受けたことがあるか、又は受けることになっている。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の前に投与される。
【００３３】
本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞、及びＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤）の治療上有効な量を患者に投与する工程を含む。本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞、及び、以下の構造を持つ式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を患者に投与する工程を含み：
【００３４】
【化２３】
2020105181.tif 000025
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニル又はフェニル−Ｓ−フェニルであり；
Ｒ２とＲ３は独立してＨであり；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、
Ｌ３は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、又は−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり；
又は、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
【００３５】
【化２４】
2020105181.tif 000026
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり；又は
２つのＲ１０基は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
Ｒ１０とＲ１１は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Ｇは
【００３６】
【化２５】
2020105181.tif 000027
である。本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞、及び、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の治療上有効な量を投与する工程を含む。
【００３７】
【化２６】
2020105181.tif 000028
幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＢ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＴ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤを予防又は減少し、その一方で、患者の血液中の癌細胞の数を減らす又は除去するのに有効な移植片対白血病（ＧＶＬ）反応を維持する。幾つかの実施形態において、細胞移植は造血細胞移植である。幾つかの実施形態において、患者は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植を受けたことがあるか、又は受けることになっている。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の前に投与される。
【００３８】
幾つかの実施形態において、患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置するための式（Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供され、式（Ａ）は以下の構造を有し：
【００３９】
【化２７】
2020105181.tif 000029
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニル又はフェニル−Ｓ−フェニルであり；
Ｒ２とＲ３は独立してＨであり；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、
Ｌ３は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、又は−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり；
又は、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
【００４０】
【化２８】
2020105181.tif 000030
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり；又は
２つのＲ１０基は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
Ｒ１０とＲ１１は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Ｇは
【００４１】
【化２９】
2020105181.tif 000031
である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００４２】
【化３０】
2020105181.tif 000032
幾つかの実施形態において、患者は、ｃＧＶＨＤの１以上の症状を示す。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは未処置のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肺線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肝臓線維症が減少される。幾つかの実施形態において、組織における免疫グロブリン（Ｉｇ）沈着が減少される。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は再発性又は難治性の血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＢ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＴ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性又は難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性又は難治のＣＬＬである。幾つかの実施形態において、患者は高リスクのＣＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、患者は１７ｐ染色体欠失を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、骨髄生検により判定されるような、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上のＣＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、患者は、以前に１以上の抗癌剤を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、細胞移植は造血細胞移植である。幾つかの実施形態において、細胞移植は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後に投与される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えば式（Ａ）の化合物）の量は、患者の血液中の癌細胞の数を減らす又は除去するのに有効な移植片対白血病（ＧＶＬ）反応を維持する間に、ｃＧＶＨＤを予防又は減少する。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、１日約０．１ｍｇ／ｋｇ乃至１日約１００ｍｇ／ｋｇの間の投与量に相当する量である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、約４０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、又は約８４０ｍｇ／日の量である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後、１日目から約１０００日目まで投与される。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの症状の発症から約１０００日目まで投与される。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は経口投与に適している。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、１以上の付加的な治療剤と組み合わせて投与される。
【００４３】
＜特定の専門用語＞
前述の一般的な記載及び以下の詳細な記載は、典型的且つ例示的なものにすぎず、請求された任意の主題を限定するものでない、ことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記しない限り複数を含む。明細書と添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示標的を含むということを留意しなければならない。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。
【００４４】
本明細書で使用されるように、「改善」は、化合物又は組成物の投与に起因するか或いは関連し得る、恒久的、一時的、永続的、或いは瞬間的の何れかで、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの重症度の緩和、発現の遅延、進行の遅延、又は持続時間の短縮の何れかを指す。
【００４５】
本明細書で使用されるように、「ＡＣＫ」及び「アクセス可能なシステインキナーゼ」は、同義語である。それらは、アクセス可能なシステイン残基を備えたキナーゼを意味する。ＡＣＫは、ＢＴＫ、ＩＴＫ、Ｂｍｘ／ＥＴＫ、ＴＥＣ、ＥＦＧＲ、ＨＥＲ４、ＨＥＲ４、ＬＣＫ、ＢＬＫ、Ｃ−ｓｒｃ、ＦＧＲ、Ｆｙｎ、ＨＣＫ、Ｌｙｎ、ＹＥＳ、ＡＢＬ、Ｂｒｋ、ＣＳＫ、ＦＥＲ、ＪＡＫ３、ＳＹＫを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、ＡＣＫはＴＥＣファミリーキナーゼである。幾つかの実施形態において、ＡＣＫはＨＥＲ４である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫはＢＴＫである。幾つかの実施形態において、ＡＣＫはＩＴＫである。
【００４６】
本明細書で使用されるように、用語「ブルトン型チロシンキナーゼ」は、例えば米国特許第６，３２６，４６９号（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＰ＿００００５２）に開示されるように、ホモ・サピエンスからのブルトン型チロシンキナーゼを指す。
【００４７】
用語「ブルトン型チロシンキナーゼ同族体」は、本明細書に使用されるように、ブルトン型チロシンキナーゼのオルソログ、例えば、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＡＡＢ４７２４６）、イヌ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＸＰ＿５４９１３９）、ラット（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＰ＿００１００７７９９）、ニワトリ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＰ＿９８９５６４）、又はゼブラフィッシュ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＸＰ＿６９８１１７）のオルソログ、ブルトン型チロシンキナーゼの１以上の基質（例えば、アミノ酸配列「ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ」  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１を持つペプチド基質）にキナーゼ活性を示す前述の何れかの融合タンパク質を指す。
【００４８】
本明細書に使用されるように、用語「同族のシステイン」は、本明細書に定義されるように、ブルトン型チロシンキナーゼのシステイン４８１と同族の配列位置内に見出されるシステイン残基を指す。例えば、システイン４８２は、ブルトン型チロシンキナーゼのラット・オルソログの同族のシステインであり；システイン４７９は、ニワトリ・オルソログの同族のシステインであり；及び、システイン４８１は、ゼブラフィッシュ・オルソログの同族のシステインである。別の例において、ＴＸＫの同族のシステイン、ブルトン型チロシンに関係するＴｅｃキナーゼファミリーのメンバーは、Ｃｙｓ３５０である。
【００４９】
本明細書に使用されるように、用語「不可逆Ｂｔｋ阻害剤」は、ＢＴＫのアミノ酸残基との共有結合を形成することができるＢＴＫの阻害剤を指す。１つの実施形態において、ＢＴＫの不可逆阻害剤は、ＢＴＫのシステイン残基との共有結合を形成することができ；特定の実施形態において、不可逆阻害剤は、ＢＴＫのＣｙｓ４８１残基（又はその同族体）或いは別のチロシンキナーゼの同族の対応する位置におけるシステイン残基との共有結合を形成することができる。
【００５０】
用語「個体」、「患者」、及び「被験体」は、互換的に使用される。それらは、処置又は観察の対象である哺乳動物（例えばヒト）を指す。この用語は、医療従事者（例えば医師、医師助手、看護師、用務員、ホスピス・ケア職員）の監督を要求するものと解釈されるべきではない。
【００５１】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書に使用されるように、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの重症度の和らげること、ｃＧＶＨＤの発現を遅くすること、ｃＧＶＨＤの退行を引き起こすこと、ｃＧＶＨＤにより引き起こされる疾病を緩和すること、又はＧＶＨＤの結果生じる症状を止めることを含む。用語「処置する」、「処置すること」、又は「処置」は、予防的及び／又は治療上の処置を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用されるように、「同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病」は、造血幹細胞移植などの同種移植の後の同種抗体産生により部分的に進行する慢性のＧＶＨＤを指す。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。
【００５３】
＜移植片対宿主病＞
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置する方法が開示され、該方法は、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、イブルチニブなど）の治療上有効な量を患者に投与する工程であって、それにより同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤを処置する、工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは未処置のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは肝臓のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは腎臓のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは食道のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは胃のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫの阻害剤、イブルチニブなど）は、細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫの阻害剤、イブルチニブなど）は、細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫの阻害剤、イブルチニブなど）は、細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫの阻害剤、イブルチニブなど）は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの症状の発症の後に投与される。幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの１以上の症状を示す。
【００５４】
本明細書には更に、幾つかの実施形態において、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、イブルチニブなど）の治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を必要とする。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫの阻害剤、イブルチニブなど）は、細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫの阻害剤、イブルチニブなど）は、細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫの阻害剤、イブルチニブなど）は、細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの１以上の症状を示す。
【００５５】
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブの治療上有効な量を患者に投与する工程であって、それにより同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤを処置する、工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは未処置のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、イブルチニブは細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの症状の発症後に投与される。幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの１以上の症状を示す。
【００５６】
本明細書には、幹細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防する、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、イブルチニブの治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、患者は造血幹細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を必要とする。幾つかの実施形態において、イブルチニブは幹細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは幹細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは幹細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞の投与の前、後、又は同時に投与される。
【００５７】
本明細書には更に、同種抗体反応の緩和のために。結果的に進行した慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の緩和と共に、患者を処置する方法が記載され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞を患者に投与する工程を含み、ここで、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の治療上有効な量は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞の投与の前、後、又は同時に投与される。
【００５８】
白血病、リンパ腫、及び骨髄腫などの増殖性血液疾患の処置は通常、化学療法及び／又は放射線治療の１以上の形態を含む。これらの処置は悪性細胞を破壊するだけでなく、健康な血液細胞を破壊する。同種異系造血細胞移植は、例えば、Ｂ細胞及びＴ細胞の悪性腫瘍を含む、多くの血液系悪性腫瘍の処置のための有効な治療である。同種異系造血細胞移植において、無関係又は関係する（一卵性双生児ではない）ドナーからの骨髄（又は、幾つかの場合、末梢血）は、癌患者において破壊された健康な血液細胞を交換するために使用される。骨髄（又は末梢血）は幹細胞を含んでおり、それは、血液中で見出されるすべての異種細胞型（例えば赤血球、食細胞、血小板、及びリンパ球）に対する前駆物質である。同種異系造血細胞移植は、回復効果と治療効果の両方を有すると知られている。回復効果は、幹細胞が血液の細胞成分に再生息する能力から生じる。同種異系造血細胞移植の治療特性は主として移植片対白血病（ＧＶＬ）効果に由来する。ドナーから移植された造血細胞（具体的にはＴリンパ球）は、癌細胞を攻撃し、処置の他の形態の鎮静効果を増強する。本質的に、ＧＶＬ効果は、移植から得た血液細胞による、癌細胞に対する攻撃を含み、悪性腫瘍が移植後に戻る可能性を少なくする。ＧＶＬ効果の制御は、ＧＶＨＤへのＧＶＬ効果の増大を妨げる。腫瘍（移植片対腫瘍）に対する同様の効果も知られている。
【００５９】
同種異系造血細胞移植は大抵、患者に有毒である。この毒性は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からＧＶＬ又はＧＶＴの効果を分離する際の困難さから生じ、同種異系ＢＭＴの大抵は致命的な合併症である。
【００６０】
ＧＶＨＤは、同種異系造血細胞移植（ｈＣＴ）の主要な合併症である。ＧＶＨＤは、宿主の組織適合性及び他の組織抗原を認識するドナー移植片におけるＴ細胞により発生される炎症性疾患であり、ＧＶＨＤは、様々なエフェクター細胞と炎症性サイトカインにより媒介される。ＧＶＨＤは急性・慢性型の両方において現れる。最も一般的な症候性の臓器は皮膚、肝臓、及び胃腸管である。ＧＶＨＤは、肺などの他の臓器に関係しているかもしれない。ＧＶＨＤの処置は通常、５０−７５％しか成功せず；患者の残りは通常生存しない。この免疫媒介性疾病の危険性と重症度は、宿主と造血細胞のドナーとの間のミスマッチの程度に直接関係する。例えば、ＧＶＨＤは、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）に一致する同胞間骨髄のレシピエントの３０％まで、ＨＬＡに一致する適合非血縁ドナー骨髄のレシピエントの６０％まで、及びＨＬＡに一致しない骨髄のレシピエントのより高いパーセンテージにおいて、進行する。軽度の腸管のＧＶＨＤを患う患者は、食欲不振、吐き気、嘔吐、腹痛、及び下痢を伴い、一方で重度のＧＶＨＤを患う患者は、これらの症状により障害を負わせられる。処置していない場合、腸管のＧＶＨＤの症状は持続し、頻繁に進行し；自然緩解はまれである。その最も重度の形態において、ＧＶＨＤは、腸粘膜の上皮細胞の大半の壊死及び剥離、そして頻繁に致死的な疾病に繋がる。急性のＧＶＨＤの症状は通常、移植１００日以内に存在する。慢性のＧＶＨＤの症状は通常、同種異系ＨＣＴの後３年まで、多少後に見られ、急性のＧＶＨＤの履歴により頻繁に進行される。
【００６１】
本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防する、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、イブルチニブの治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を必要とする。本明細書には更に、骨髄媒介性疾患の緩和のために、結果的に進行した移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の緩和と共に、患者を処置する方法が記載され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞を患者に投与する工程を含み、ここで、阻害、イブルチニブなど）の治療上有効な量は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞の投与の前、後、又は同時にされる。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＢ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＴ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ｃＧＶＨＤを予防又は減少し、その一方で、患者の血液中の癌細胞の数を減らす又は除去するのに有効な移植片対白血病（ＧＶＬ）反応を維持する。幾つかの実施形態において、患者は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植を受けたことがあるか、又は受けることになっている。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の前に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後に投与される。
【００６２】
幾つかの実施形態において、患者は非ホジキンリンパ腫を患っている。幾つかの実施形態において、患者はホジキンリンパ腫を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＢ細胞悪性腫瘍を患っている。
【００６３】
本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＫ阻害剤Ａの治療上有効な量と共に、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞を患者に投与する工程を含む。
【００６４】
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置する方法が開示され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤の治療上有効な量を患者に投与する工程であって、それにより同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤを処置する、工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは未処置のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肺線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肝臓線維症が減少される。幾つかの実施形態において、組織における免疫グロブリン（Ｉｇ）沈着が減少される。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの症状の発症後に投与される。幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの１以上の症状を示す。
【００６５】
幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防する、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、ＢＴＫ阻害剤の治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を必要とする。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞の投与の前、後、又は同時に投与される。幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの１以上の症状を示す。
【００６６】
本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、ＩＴＫ阻害剤の治療上有効な量と共に、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞を患者に投与する工程を含む。
【００６７】
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置する方法が開示され、該方法は、ＩＴＫ阻害剤の治療上有効な量を患者に投与する工程であって、それにより同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤを処置する、工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは未処置のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの症状の発症後に投与される。幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの１以上の症状を示す。
【００６８】
幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防する、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、ＩＴＫ阻害剤の治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を必要とする。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞の投与の前、後、又は同時に投与される。幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの１以上の症状を示す。
【００６９】
＜併用療法＞
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置する方法が開示され、該方法は、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤）の治療上有効な量及び付加的な治療剤を投与する工程を含む。
【００７０】
本明細書には更に、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の治療上有効な量及び付加的な治療剤を含む組成物を患者に投与する工程を含む。
【００７１】
本明細書には更に、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の緩和と共に、患者を処置する方法が記載され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞を患者に投与する工程を含み、ここで、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の治療上有効な量及び付加的な治療剤は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞の投与の前、後、又は同時にされる。幾つかの実施形態において、個体は、限定されないが体外のフォトフェレーシス、或いは間葉系幹細胞又はドナーリンパ球の注入などの付加的な治療を施される。
【００７２】
幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、抗ＧＶＨＤ病治療剤である。幾つかの実施形態において、抗ＧＶＨＤ治療剤は免疫抑制薬である。幾つかの実施形態において、免疫抑制薬は、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、コルチコステロイド、アザチオプリン、又は抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）を含む。幾つかの実施形態において、免疫抑制薬はモノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３、抗ＣＤ５、及び抗ＩＬ−２抗体）である。幾つかの実施形態において、免疫抑制薬は、慢性のＧＶＨＤを処置するために使用される、ミコフェノール酸モフェチル、アレムツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、シロリムス、タクロリムス、サリドマイド、ダクリズマブ、インフリキシマブ、又はクロファジミンである。幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、デニロイキンジフチトクス、デフィブロチド、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、又はペントスタチンである。
【００７３】
幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、ＩＬ−６受容体阻害剤である。幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、ＩＬ−６レセプター抗体である。
【００７４】
幾つかの実施形態において、付加的な治療剤はＴＬＲ５アゴニストである。
【００７５】
幾つかの実施形態において、患者は、体外のフォトフェレーシス、或いは間葉系幹細胞又はドナーリンパ球の注入などの付加的な治療を受ける。
【００７６】
幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、局所作用性コルチコステロイド（ＴＡＣ）である。幾つかの実施形態において、ＴＡＣは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ブデソニド（ｂｕｓｅｄｏｎｉｄｅ）、２２Ｓブデソニド、２２Ｒブデソニド、ベクロメタゾン−１７−モノプロピオナート、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デキサメタゾン、酢酸ジフロラゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルドロキシコルチド、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、ハルシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎａｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、又はそれらの組み合わせである。
【００７７】
幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は抗真菌剤である。幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、ナイスタチン、クロトリマゾール、アンフォテリシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、又はそれらの組み合わせである。
【００７８】
幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は唾液分泌促進薬である。幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、セビメリン、ピロカルピン、ベタニコール、又はそれらの組み合わせである。
【００７９】
幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は局所麻酔薬である。幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、リドカイン、ディクロニン、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、又はそれらの組み合わせである。
【００８０】
本明細書に記載される方法において、当該技術分野で既知の化学療法、生物療法、免疫抑制、及び放射線療法に適切な技術が使用されてもよい。例えば、化学療法剤は、被験体の癌細胞又は腫瘍細胞に対する腫瘍崩壊の効果を示す任意の薬剤でもよい。例えば、化学療法剤は、限定されないが、アントラサイクリン、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、アジリジン、エチレンイミン、メチレンアミン（ｍｅｔｈｙｈｎｅｌａｍｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、抗生物質、抗代謝剤、葉酸アナログ、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、酵素、ポドフィロトキシン、白金含有薬剤、又はサイトカインでもよい。好ましくは、化学療法剤は、癌性又は腫瘍性である特定の細胞型に対して有効であると知られるものである。幾つかの実施形態において、化学療法剤は、血液悪性腫瘍の処置に有効であり、チオテパ、シスプラチンをベースとする化合物、及びシクロホスファミドなどである。サイトカインは、インターフェロン、Ｇ−ＣＳＦ、エリスロポイエチン、ＧＭ−ＣＳＦ、インターロイキン、副甲状腺ホルモンなどを含む。生物療法剤は、アレムツズマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、血管破壊剤、レナリドミドなどを含む。放射線増感剤は、ニコチンアミド（ｎｉｃｏｔｉｎｏｍｉｄｅ）などを含む。
【００８１】
幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤は、抗体、Ｂ細胞受容体経路阻害剤、Ｔ細胞受容体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法剤、ＤＮＡ傷害物質、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテインキナーゼ阻害薬、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＩＲＡＫ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、Ｅｒｋ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物質、植物アルカロイド、テルペノイド、細胞毒素、トポイソメラーゼ阻害剤、又はそれらの組み合わせから選択された化学療法剤又は生物学的薬剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＤ２２阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＩＲＡＫ  １／４阻害剤、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＳＡＲ３０２５０３、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、ＧＬＰＧ０６３４、Ｒ２５６）、微小管阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、抗ＴＷＥＡＫ抗体、抗ＩＬ１７二重特異性抗体、ＣＫ２阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ−Ｍｅｔ阻害剤、デメチラーゼ、ＨＤＭ、ＬＳＤＩ、及びＫＤＭなどのデメチラーゼ酵素阻害剤、スピロ環状ピペリジン誘導体などの脂肪酸合成酵素阻害剤、グルココルチコステロイド受容体アゴニスト、融合抗ＣＤ１９−細胞傷害剤の接合体、抗代謝剤、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤、免疫変調成分、ＡＫＴ／ＰＫＢ阻害剤、プロカスパーゼ−３活性化因子ＰＡＣ−１、ＢＲＡＦ阻害剤、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ−Ａ）阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＤＮＡ二本鎖切断修復阻害剤（ＤＮＡ  ｄｏｕｂｌｅ  ｓｔｒａｎｄｅｄ  ｂｒｅａｋ  ｒｅｐａｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ＮＯＲ２０２、ＧＡ−１０１、ＴＬＲ２阻害剤、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、Ｔ細胞受容体阻害剤は、ムロモナブ−ＣＤ３である。幾つかの実施形態において、化学療法剤は、リツキシマブ（リツキサン）、カーフィルゾミブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾロン、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レブリミド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、デキサメタゾン、ベンダムスチン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、リトナビル、ケトコナゾール、抗ＶＥＧＦ抗体、ハーセプチン、セツキシマブ、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、エトポシド（ｅｔｏｐｉｓｉｄｅ）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ゲフィチニブ、エルロチニブ、プロカルバジン、プレドニゾン、イリノテカン、ロイコボリン、メクロレタミン、メトトレキサート、オキサリプラチン、パクリタキセル、ソラフェニブ、スニチニブ、トポテカン、ビンブラスチン、ＧＡ−１１０１、ダサチニブ、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガリウム酸塩、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、Ｒ−４０６、レナリノミド、スピロ環式ピペリジン誘導体、キナゾリン・カルボキサミド・アゼチジン化合物、チオテパ、ＤＷＡ２１１４Ｒ、ＮＫ１２１、ＩＳ  ３  ２９５、２５４−Ｓ、ブスルファン、インプロするファン、及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、及びウレデパなどのアジリジン；エチレンイミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルメラミンなどのメチルメラミン；クロルナファジン；エストラムスチン；イホスファミド；メクロレタミン；オキシド塩酸塩；ノボビオシン；フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）；プレドニマスチン；トホスファミド；ウラシルマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カルビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）；フォリン酸などの葉酸補充物；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキセート；デホスファミド；デメコルチン；ジアジコン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピ��モール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ポリサッカリド−Ｋ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；サイトシンアラビノサイド；タキソイド（例えばパクリタキセル及びドセタキセル）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；Ｘｅｌｏｄａ；イバンドロナート；ＣＰＴ１  １；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）レチノイン酸；エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｙｃｉｎｓ）；カペシタビン；及びそれらの薬学的に許容可能な塩、酸、又は誘導体；例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む、抗エストロゲンなどの抗ホルモン剤；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；ＡＶＬ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０でもある）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、又はそれらの組み合わせなどのＡＣＫ阻害剤の中から選択される。
【００８２】
付加的な薬剤がＡＣＫ阻害剤と同時投与されると、付加的な薬剤とＡＣＫ阻害剤は、同じ医薬組成物の中で投与される必要はなく、随意に、異なる物理的及び化学的特性により、異なる経路で投与される。初期の投与は、例えば、確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与形態、及び投与の回数が変更される。
【００８３】
ほんの一例ではあるが、ＡＣＫ阻害を受けた後に個体が受ける副作用が吐き気である場合、その後、ＡＣＫ阻害剤と組み合わせて抗催吐薬を投与することが適切である。
【００８４】
又は、ほんの一例であるが、本明細書に記載されるＡＣＫ阻害剤の治療効果は、アジュバントの投与により増強される（即ち、アジュバント自体が最小限の治療効果を持つが、別の治療薬剤と組み合わせると、患者への総合的な治療効果が増強される）。又は、ほんの一例ではあるが、個体が受ける効果は、治療効果も有する別の治療剤（処置レジメンも含む）と共に、本明細書に記載されるＡＣＫ阻害剤を投与することにより増加される。あらゆる場合において、処置される疾患や障害に関わらず、患者が受ける総合的な効果は、幾つかの実施形態では、２つの治療剤の単なる追加であり、又は、他の実施形態では、患者は相乗的効果を受ける。
【００８５】
使用された化合物の特定の選択は、主治医の診断、及び患者の状態と適切な処置プロトコルに関する彼らの判断に依存する。化合物は随意に、患者の障害や疾病の性質、及び用いられる化合物の実際の選択に依存して、一斉に（例えば、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で）、又は連続して投与される。処置プロトコルの間の各治療剤の投与の順番、及び投与の繰り返し回数の決定は、処置されている疾患の評価及び患者の状態に基づく。
【００８６】
幾つかの実施形態において、薬物が処置の組み合わせにおいて使用される場合、治療上の有効量は異なる。併用療法レジメンで使用される薬物及び他の薬剤の治療上の有効量を実験的に決定する方法が、本文献に記載される。例えば、規則正しい投薬の使用、即ち、有毒な副作用を最小化するためにより頻繁で、より少ない用量を提供することが、文献において広範囲に記載されている。併用処置は、患者の臨床的な管理を支援するために、様々な時間で開始及び終了する、周期的な処置を更に含む。
【００８７】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与される化合物の投与量は、併用される薬物の種類、利用される特定の薬物、処置される障害などによってもちろん異なる。加えて、付加的な治療剤と同時投与すると、本明細書に記載されるＡＣＫ阻害剤は、付加的な治療剤と同時に、又は連続的に投与される。連続的に投与される場合、主治医は、生物学的に活性な薬剤（複数）と併用して投与するタンパク質の適切な配列を決定する。
【００８８】
付加的な治療剤とＡＣＫ阻害剤を同時に投与した場合、多数の治療剤は、単一の統合形態で、又は複数の形態で（ほんの一例ではあるが、単一のピル又は二つの別個のピルとして）、随意に提供される。幾つかの実施形態において、治療剤の１つが複数回用量で与えられ、又は、その両方が複数回用量として与えられる。同時でない場合、複数回用量間のタイミングは、約０週以上乃至約４週未満である。加えて、併用方法、組成物、及び製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されず；多数の治療上の組み合わせの使用も想定される。
【００８９】
緩和が求められる疾病を処置、予防、又は寛解するための投薬レジメンは、様々な要因に従って修飾され得ることが、理解される。これらの要因は、被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状と同様に、被験体が患う障害も含む。故に、実際に利用された投薬レジメンは広く異なる場合があり、それ故、本明細書で述べられる投与レジメンから逸脱し得る。
【００９０】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される併用療法を構築する医薬品は、組み合わせた剤形、又は、事実上同時の投与を意図した別個の剤形で投与される。幾つかの実施形態において、併用療法を構築する医薬品は、２段階の投与を要求するレジメンによって投与されている、何れかの治療化合物と共に、連続して投与される。幾つかの実施形態において、２工程の投与レジメンは、活性薬剤の連続投与、又は、別個の活性剤の間隔が空いた投与を要求する。複数の投与工程の間の時間は、医薬品の性能、可溶性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、及び速動性などの、各々の医薬品の特性に依存して、数分から数時間にまで及ぶ。幾つかの実施形態において、標的分子濃度の日周期の変化は、最適な投与間隔を決定する。
【００９１】
幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物と付加的な治療剤は、統一した剤形で投与される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤と付加的な治療剤は、別個の剤形で投与される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤と付加的な治療剤は、同時に又は連続的に投与される。
【００９２】
＜投与＞
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置する方法が記載され、該方法は、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤）の治療上有効な量を投与する工程を含む。
【００９３】
本明細書には更に、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）及びの治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。
【００９４】
本明細書には更に、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の緩和と共に、患者を処置する方法が記載され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞を患者に投与する工程を含み、ここで、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の治療上有効な量は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞の投与の前、後、又は同時にされる。
【００９５】
幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）は、ｃＧＶＨＤの進行前、最中、又はその後に投与される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）は、予防薬として使用され、ｃＧＶＨＤを進行させる性向のある被験体（例えば同種移植のレシピエント）に連続的に投与される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの進行中、又はその後で可能な限り早急に、個体に投与される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の投与は、症状の発症の最初の４８時間以内に、症状の発症の最初の６時間以内に、又は症状の発症の３時間以内に開始される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の最初の投与は、例えば静脈注射、ボーラス注入、５分乃至約５時間にわたる注入、丸剤、カプセル剤、錠剤、経皮パッチ、口腔送達など、又はそれらの組み合わせといった、任意の経路を介して行われる。ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）は、障害の発症が検出又は疑われた後で実施可能である限り早急に、及び、例えば約１ヵ月乃至約３カ月といった、疾患の処置に必要な長期間、投与されねばならない。処置の長さは、各被験体ごとに異なる場合があり、この長さは既知の分類基準を使用して決定することができる。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）は、少なくとも２週間、約１ヵ月乃至約５年、又は約１ヵ月乃至約３年間、投与される。
【００９６】
治療上有効な量は、障害の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する反応、及び処置を行う医師の判断に依存する。予防的に有効な量は、患者の容態、体重、疾患の重症度及び経過、以前の治療、薬物に対する反応、及び処置を行う医師の判断に依存する。
【００９７】
幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）は、例えば１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、又は３日おきのように、定期的に患者に投与される。他の実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）は、例えば１日２回、その後１日１回、その後１日３回、或いは毎週の最初の２日、或いは週の初日、２日目、３日目といったように、断続的に患者に投与される。幾つかの実施形態において、断続的な投薬は標準の投薬と同様に効果的である。更なる又は代替的な実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）は、患者が特定の症状、例えば、疼痛の発症、熱の発症、炎症の発症、又は皮膚障害の発症を示す場合に限り、投与される。各化合物の投薬スケジュールは、他のものに依存するか、或いは依存しないこともある。
【００９８】
患者の疾病が改善しない場合、医者の判断に基づき、化合物は、常習的に、即ち、患者の障害の兆候を寛解させる、又はさもなくば制御又は制限するために、患者の寿命全体の間などを含む長期間、投与される。
【００９９】
患者の状態が改善する場合、医師の判断後、化合物が連続的に与えられてもよく；代替的に、投与される薬物の用量は、特定の期間、一時的に減らされ、又は一時的に中止されてもよい（即ち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、２日と１年の間（ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、又は３６５日を含む）で異なり得る。休薬期間中の用量の減少は、１０％−１００％（ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％を含む）であり得る。
【０１００】
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持レジメンが施される。後に、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の、投与量又は投与の頻度は、症状の機能として、個体の疾病の改善が保持されるレベルにまで減らされ得る。しかし、個体は、任意の症状の再発後、断続的な処置を長期的に必要とする。
【０１０１】
ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の量は、特定の化合物、障害及びその重症度、処置が必要とされている被験体又は宿主のアイデンティティ（例えば体重）などの要因次第で異なり、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、及び処置される被験体又は宿主を含む、症例を取り囲む特定の状況に従い決定される。しかし、一般的に、成人のヒトの処置に利用される用量は典型的に、１日につき０．０２−５０００ｍｇ、又は１日につき１−１５００ｍｇの範囲にある。所望の用量は、単回投与で、又は、同時に（或いは短時間にわたって）或いは適切な間隔（例えば１日に２回、３回、４回、或いはそれ以上のサブ用量）で投与される分割用量で、都合よく提供されてもよい。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の治療量は、１００ｍｇ／日乃至２０００ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の量は、１４０ｍｇ／日乃至８４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の量は、４２０ｍｇ／日乃至８４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の量は、約４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の量は、約１４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の量は、約２８０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の量は、約４２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の量は、約５６０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の量は、約７００ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の量は、約８４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の量は、約９８０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の量は、約１１２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の量は、約１２６０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の量は、約１４００ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、１日約０．１ｍｇ／ｋｇ乃至１日約１００ｍｇ／ｋｇの間の投与量で投与される。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の投与量は、経時的に増大される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の投与量は、例えば、予め定めた期間にわたり、約１．２５ｍｇ／ｋｇ／日乃至１２．５ｍｇ／ｋｇ／日に、増大される。幾つかの実施形態において、予め定めた期間は、１か月以上、２か月以上、３か月以上、４か月以上、５か月以上、６か月以上、７か月以上、８か月以上、９か月以上、１０か月以上、１１か月以上、１２か月以上、１８か月以上、２４か月以上である。
【０１０４】
ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）は、正確な投与量の単一投与に適切な単位剤形に処方されてもよい。単位剤形において、製剤は、適量である１又は両方の化合物を含む単位用量に分割される。単位投与量は、製剤の離散量を含むパッケージの形態でもよい。制限のない例は、包装された錠剤又はカプセル、及びバイアル又はアンプルの中にある粉末剤である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉できない容器に包装され得る。代替的に、複数回用量用の再密閉可能な容器が使用され得、この場合、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注入用の製剤は、限定されないがアンプルを含む単位剤形で、又は追加の保存料を備えた複数回用量容器で、提供されてもよい。
【０１０５】
医療専門家が様々な要因に従って投薬レジメンを決定することが理解される。これらの要因は、被験体のＧＶＨＤの重症度、同様に、被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状を含む。
【０１０６】
＜化合物＞
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置する方法が記載され、該方法は、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤）の治療上有効な量を投与する工程を含む。
【０１０７】
本明細書には更に、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）及びの治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。
【０１０８】
本明細書には更に、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の緩和と共に、患者を処置する方法が記載され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞を患者に投与する工程を含み、ここで、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の治療上有効な量は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞の投与の前、後、又は同時にされる。
【０１０９】
本明細書に記載される方法で使用するのに適切な不可逆ＢＴＫ化合物の以下の記載において、標準の化学用語に言及する定義は、（本明細書において定義されなければ）「Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ」を含む参考資料において見出され得る。特に指示がない限り、当業者の考え得る範囲内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が、使用される。加えて、Ｂｔｋ（例えばヒトＢｔｋ）のための核酸及びアミノ酸の配列は、例えば、米国特許第６，３２６，４６９号に開示されるように当該技術分野において既知である。特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、医化学、及び薬化学と組み合わせて利用した命名法、及び、それらの検査法並びに技術は、当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤、送達、及び患者の処置に使用され得る。
【０１１０】
本明細書に記載されるＢＴＫ阻害化合物は、ＢＴＫにおけるシステイン４８１のアミノ酸配列位置に相同するチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置において、システイン残基を有するＢＴＫ及びキナーゼに対して選択的である。一般に、本明細書に記載される方法において使用されるＢＴＫの不可逆阻害化合物は、インビトロのアッセイ、例えば、細胞生化学的アッセイ、又は、細胞機能的アッセイにおいて、同定又は特徴づけられる。そのようなアッセイは、不可逆ＢＴＫ阻害化合物についてインビトロのＩＣ５０を判定するのに有用である。
【０１１１】
例えば、細胞キナーゼアッセイは、候補の不可逆ＢＴＫ阻害化合物の様々な濃度の存在の有無にかかわらず、キナーゼのインキュベーションの後にＢＴＫ活性を判定するために使用され得る。候補の化合物が実際に不可逆ＢＴＫ阻害剤である場合、ＢＴＫキナーゼ活性は、阻害剤の無い培地で繰り返し洗浄することによっては、回復されない。例えば、Ｊ．  Ｂ．  Ｓｍａｉｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９），  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４２（１０）：１８０３−１８１５を参照。更に、ＢＴＫと候補の不可逆ＢＴＫ阻害剤との間の共有結合型錯体の形成は、当該技術分野で既知の多くの方法（例えば質量分析法）によって容易に判定され得る、ＢＴＫの不可逆阻害の有用な指標である。例えば、幾つかの不可逆ＢＴＫ阻害剤化合物は、（例えば、Ｍｉｃｈａｅｌ反応を介して）ＢｔｋのＣｙｓ４８１との共有結合を形成することができる。
【０１１２】
ＢＴＫ阻害のための細胞機能的アッセイは、候補の不可逆ＢＴＫ阻害剤化合物の様々な濃度の存在の有無にかかわらず、細胞株におけるＢＴＫ媒介経路の刺激（例えば、Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢＣＲ活性化）に応じた、１以上の細胞のエンドポイントを測定する工程を含む。ＢＣＲ活性化に対する反応を判定するのに有用なエンドポイントは、例えば、ＢＴＫの自己リン酸化、ＢＴＫ標的タンパク質（例えばＰＬＣ−γ）のリン酸化、及び細胞質のカルシウム流出を含む。
【０１１３】
多くの細胞生化学的アッセイ（例えばキナーゼアッセイ）と、細胞機能的アッセイ（例えばカルシウム流出）のための高スループットアッセイは、当業者に周知である。加えて、高スループット・スクリーニング・システムは、市販で入手可能である（例えば  Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，  Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，  ＭＡ；  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｍｅｎｔｏｒ，  ＯＨ；  Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．  Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，  ＣＡ；  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎａｔｉｃｋ，  ＭＡ等を参照）。これらのシステムは典型的に、アッセイに適切な検出器において、全てのサンプルと試薬のピペッティング、液体分配、時限のインキュベーション、及びマイクロプレートの最終的な読み取りを含む全体の手順を自動化する。自動システムはそれにより、過度の労力を必要とすることなく、多数の不可逆ＢＴＫ化合物の同定及び特徴付けを可能にする。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、小さな有機分子、巨大分子、ペプチド、又は非ペプチドから成る群から選択される。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるＢＴＫ阻害剤は、可逆的又は不可逆的な阻害剤である。特定の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は不可逆阻害剤である。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、不可逆ＢＴＫ阻害剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼの同族体、又はＢＴＫチロシンキナーゼシステインの同族体の、システイン側鎖との共有結合を形成する。
【０１１７】
不可逆ＢＴＫ阻害化合物は、前述の疾病（例えば自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖性障害、又は血栓塞栓障害）の何れかを処置するための薬の製造に使用することができる。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法のために使用される不可逆ＢＴＫ阻害化合物は、１０μＭ未満（例えば、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０８μＭ未満、０．０６μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、０．０１μＭ未満、０．００８μＭ未満、０．００６μＭ未満、０．００５μＭ未満、０．００４μＭ未満、０．００３μＭ未満、０．００２μＭ未満、０．００１μＭ未満、０．０００９９μＭ未満、０．０００９８μＭ未満、０．０００９７μＭ未満、０．０００９６μＭ未満、０．０００９５μＭ未満、０．０００９４μＭ未満、０．０００９３μＭ未満、０．０００９２μＭ未満、又は０．０００９０μＭ未満）のインビトロのＩＣ５０によりＢＴＫ又はＢＴＫ同族体のキナーゼ活性を阻害する。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、不可逆ＢＴＫ阻害化合物は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。幾つかの実施形態において、不荷逆ＢＴＫ阻害化合物はイブルチニブである。
【０１２０】
１つの実施形態において、不可逆ＢＴＫ阻害化合物は、選択的且つ不可逆的に、その標的チロシンキナーゼの活性化された形態（例えばチロシンキナーゼのリン酸化された形態）を阻害する。例えば、活性化されたＢＴＫは、チロシン５５１でトランスリン酸化される。故に、これらの実施形態において、一度標的キナーゼがシグナル伝達事象により活性化されさえすれば、不可逆ＢＴＫ阻害剤は、細胞内の標的キナーゼを阻害する。
【０１２１】
他の実施形態において、本明細書に記載される方法に使用されるＢＴＫ阻害剤は、式（Ａ）の何れかの構造を有する。また、本明細書には、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグも記載される。少なくとも１つのそのような化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物が、提供される。
【０１２２】
標準の化学用語の定義は、「Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨ  ＥＤ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ」を含む参考資料に見出される。特に指示がない限り、当業者の考え得る範囲内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が、使用される。特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、医化学、及び薬化学と組み合わせて利用した命名法、及び、それらの検査法並びに技術は、当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬の調製と処方と送達、及び患者の治療に、随意に使用される。標準的な技術は、組換ＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、組織の培養と形質転換（例えばエレクトロポレーション、リポフェクション）に、随意に使用される。反応及び精製技術は、文書化された方法、又は本明細書に記載されているものを用いて、行なわれる。
【０１２３】
本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書に記載される特定の方法、プロトコル、細胞株、構成物、及び試薬に制限されず、そのようなものは随意に変わり得ることが理解される。また、本明細書で使用された用語は、特定の実施形態のみについて記述するためのものであり、且つ、添付の請求項によってのみ限定されることとなる、本明細書に記載の方法と組成物の範囲を限定することは意図されていない、ということが理解される。
【０１２４】
別段の定めがない限り、複合部分（即ち、部分の複数連鎖）に使用された用語は、左から右又は右から左に等しく読まれるべきものである。例えば、アルキレンシクロアルキレン基は、アルキレン基とこれに続くシクロアルキレン基、又は、シクロアルキレン基とこれに続くアルキレン基、の両方を指す。
【０１２５】
基に付けられる接尾辞「エン（ｅｎｅ）」は、前記基がジラジカルであることを示す。ほんの一例として、メチレンは、メチル基のジラジカルであり、即ち、「−ＣＨ２−」基である。そして、エチレンは、エチル基のジラジカルであり、即ち、「−ＣＨ２ＣＨ２−」である。
【０１２６】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、「飽和アルキル」基を含んでおり、それは、任意のアルケン又はアルキンの部分を包含しないことを意味する。アルキル部分はまた、「不飽和アルキル」部分を含んでおり、それは、少なくとも１つのアルケン又はアルキン部分を包含することを意味する。「アルケン」部分は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有している基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有している基を指す。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖、直鎖、又は環状の部分を含む。構造によって、アルキル基は、モノラジカル（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）又はジラジカル（即ちアルキレン基）を含み、「低級アルキル」の場合、１乃至６の炭素原子を有している。
【０１２７】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。
【０１２８】
「アルキル」部分は、１〜１０の炭素原子を随意に有する（本明細書ではいかなる場合も、「１〜１０」などの数的範囲は、指定された範囲の各々の整数を指し；例えば、「１〜１０の炭素原子」は、アルキル基が１の炭素原子、２の炭素原子、３の炭素原子、及び最大１０個の炭素原子を含む部分から選択されることを意味するが、本定義はまた、数的範囲が指定されない用語「アルキル」の出現をカバーする）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、又は同様の表示で指定してもよい。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１〜４の炭素原子がアルキル鎖の中にあることを示し、即ち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルの中から選択される。故に、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルを含む。アルキル基は随意に、置換されるか又は置換されない。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリ・ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が、芳香族基の一部でない二重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。つまり、アルケニル基は、原子−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−Ｒから始まり、Ｒは、同じ又は異なるアルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル部分は、随意に分枝鎖、直鎖、又は環式（その場合、「シクロアルケニル」基としても知られる）である。構造によって、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルケニレン基）を含む。アルケニル基は、随意に置換される。アルケニル基の制限しない例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含む。アルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、及び−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。アルケニル基は随意に、２〜１０の炭素を有し、「低級アルケニル」の場合、２〜６の炭素原子を有する。
【０１３０】
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。つまり、アルキニル基は、原子−Ｃ≡Ｃ−Ｒから始まり、Ｒは、同じ又は異なる、アルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分枝鎖、直鎖、又は環式でもよい。構造によって、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルキニレン基）を含む。アルキニル基は、随意に置換される。アルキニル基の制限しない例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡ＣＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。アルキニル基は、２〜１０の炭素を有し、「低級アルキニル」の場合、２〜６の炭素原子を有する。
【０１３１】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りである。
【０１３２】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つの水酸基で置換される、本明細書に定義されるようなアルキルラジカルを指す。ヒドロキシアルキルの制限しない例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに制限されない、
【０１３３】
「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルコキシ基によって置換された、本明細書で定義されるようなアルキルラジカルを指す。
【０１３４】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、ｘとｙとは、ｘ＝１、ｙ＝１、及びｘ＝２、ｙ＝０の中から選択される。ｘ＝２の場合、取り付けられるＮ原子と一緒に得られたアルキル基は、随意に環式の環構造を形成する。
【０１３５】
「アルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルキルアミンで置換された、本明細書で定義されるようなアルキルラジカルを指す。
【０１３６】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されるアルキルアミン及びアルキルヒドロキシで置換された、本明細書で定義されるアルキルラジカルを指す。
【０１３７】
「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルキルアミンで置換され、且つアルキルアルコキシによって置換された、本明細書で定義されるアルキルラジカルを指す。
【０１３８】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを備えた化学部分であり、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、及びヘテロ脂環式（環炭素を通じて結合される）から選択される。幾つかの実施形態において、アミド部分は、アミノ酸又はペプチド分子と、本明細書に記載される化合物との間にリンケージを形成し、それによりプロドラッグを形成する。本明細書に記載される化合物上のアミン、又はカルボキシル側鎖は、アミノ化され得る。前記アミドを作る手順及び特定の基は、文献「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９」等の情報源に見られ、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３９】
用語「エステル」は、式−ＣＯＯＲを備えた化学部分を指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、及びヘテロ脂環式（環炭素を通じて結合される）の中から選択される。本明細書に記載される化合物上の任意のヒドロキシ又はカルボキシル側鎖は、エステル化され得る。前記エステルを作る手順及び特定の基は、文献「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９」等の情報源に見られ、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４０】
本明細書に使用されるように、用語「環」は、任意の共有結合性閉構造を指す。環は、例えば、炭素環（例えば、アリール及びシクロアルキル）、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール及び非芳香族ヘテロ環）、芳香族化合物（例えば、アリール及びヘテロアリール）、及び非芳香族化合物（例えば、シクロアルキル及び非芳香族ヘテロ環）を含む。環は随意に置換され得る。環は単環式又は多環式であり得る。
【０１４１】
本明細書に使用されるように、用語「環系」は、１以上の環を指す。
【０１４２】
用語「員」は任意の環式構造を包含できる。用語「員」は、環を構築する骨格原子の数の表示を意味する。故に、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン、及びチオピランは、６員であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、及びチオフェンは、５員である。
【０１４３】
用語「縮合」は、２つ以上の環が１つ以上の結合を共有する構造を指す。
【０１４４】
用語「炭素環式の」又は「炭素環」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、環を指す。炭素環は、アリールとシクロアルキルを含む。この用語は故に、ヘテロ環を、環のバックボーン（ｂａｃｋｂｏｎｅ）が、炭素とは異なる少なくとも１つの原子（即ちヘテロ原子）を包含しているヘテロ環（「複素環式の」）と区別する。複素環は、ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルを含む。炭素環とヘテロ環は、随意に置換され得る。
【０１４５】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む、非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、又は９より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換され得る。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（例えばフェニル）及び複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」或いは「ヘテロ芳香族」）の基（例えばピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式、又は融合多環式（即ち、近接する対となる炭素原子を共有する環）の基を含む。
【０１４６】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。アリール環は、５、６、７、８、９、又は９より多い炭素原子によって、形成され得る。アリール基は、随意に置換され得る。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセラニル、フルオレニル、及びインデニルを含むが、これらに限定されない。構造により、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アリーレン基）となり得る。
【０１４７】
「アリールオキシ」基は、（アリール）Ｏ−基を指し、ここで、アリールは本明細書に定義される通りである。
【０１４８】
本明細書で使用されるように、用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｃ（Ｓ）−から成る基から選択される部分を含有する基を指し、これは、限定されないが、少なくとも１つのケトン基、及び／又は少なくとも１つのアルデヒド基、及び／又は少なくとも１つのエステル基、及び／又は少なくとも１つのカルボン酸基、及び／又は少なくとも１つのチオエステル基を包含する。前記カルボニル基は、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、及びチオエステルを含む。幾つかの実施形態において、前記基は、分枝鎖、直鎖、又は環式の分子の一部である。
【０１４９】
用語「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを包含しており、随意に飽和、一部不飽和、完全不飽和である、単環式又は多環式のラジカルを指す。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例は、以下の部分を含む：
【０１５０】
【化３１】
2020105181.tif 000033
構造によって、シクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ちシクロアルキレン基）の何れかであり、「低級シクロアルキル」の場合、３〜８の炭素原子を有する。
【０１５１】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換された、本明細書に定義されるようなアルキルラジカルを意味する。制限のないシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含む。
【０１５２】
用語「ヘテロ環」は、Ｏ、Ｓ、及びＮから各々が選択された１〜４のヘテロ原子を包含しているヘテロ芳香族及びヘテロ脂環式の基を指し、ここで、各ヘテロ環基は、前記基の環が２つの隣接したＯ又はＳ原子を包含していないという条件で、その環系の中に４〜１０の原子を有している。本明細書において、ヘテロ環中の炭素原子の数が示される（例えばＣ１−Ｃ６ヘテロ環）場合は常に、少なくとも１つの他の原子（ヘテロ原子）は、環の中にある。「Ｃ１−Ｃ６ヘテロ環」のような表示は、環の炭素原子の数のみを指し、環の原子の総数を指さない。ヘテロ環は環の中に追加のヘテロ原子を有し得る、ことが理解される。「４〜６員ヘテロ環」のような表示は、環の中に包含されている原子の総数を指す（即ち、４、５又は６員であり、その中で、少なくとも１つの原子が炭素原子であり、少なくとも１つの原子がヘテロ原子であり、残りの２〜４の原子が炭素原子又はヘテロ原子である）。２以上のヘテロ原子を有しているヘテロ環において、それらの２以上のヘテロ原子は、互いに同じ又は異なるものであり得る。ヘテロ環は随意に置換され得る。ヘテロ環への結合は、ヘテロ原子において、又は、炭素原子を介して行われ得る。非芳香族ヘテロ環式基は、その環系内に４つの原子しか有していない基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくとも５つの原子を有していなければならない。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。４員複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジン由来）である。５員複素環式基の例は、チアゾリルである。６員複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族ヘテロ環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアセピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、及び、キノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上述の基に由来するような前述の基は、それらが可能な場合には、随意にＣ−付加又はＮ−付加である。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）又はピロール−３−イル（Ｃ−付加）を含む。更に、イミダゾール由来の基は、イミダゾール−１−イル又はイミダゾール−３−イル（両方ともＮ−付加）、又はイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、又はイミダゾール−５−イル（全てＣ−付加）を含む。ヘテロ環基は、ベンゾ融合環系と、ピロリジン−２−オンなどの１又は２のオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環系とを含む。構造により、ヘテロ環基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、ヘテロシクレン基）となり得る。
【０１５３】
用語「ヘテロアリール」、又は代替的に、「複素芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１以上の環状へテロ原子を含む芳香族基を指す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分を含む：
【０１５４】
【化３２】
2020105181.tif 000034
構造により、ヘテロアリール基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、ヘテロアリーレン基）となり得る。
【０１５５】
本明細書で使用されるように、用語「非芳香族ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロ脂環式」は、非芳香環を指し、ここで、環を形成する１以上の原子は、ヘテロ原子である。「非芳香族のヘテロ環」又は「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。幾つかの実施形態において、ラジカルは、アリール又はヘテロアリールと融合する。ヘテロシクロアルキル環は、３、４、５、６、７、８、９、又はそれより多くの原子によって形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は随意に置換され得る。特定の実施形態において、非芳香族のヘテロ環は、例えば、オキソ含有基及びチオ含有基のような、１以上のカルボニル基又はチオカルボニル基を包含する。ヘテロシクロアルキルの例は、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバマート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び、１，３−オキサチオランを含むが、これらに限定されない。非芳香族ヘテロ環としても称される、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下のものを含む：
【０１５６】
【化３３】
2020105181.tif 000035
用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態を全て含む。構造により、ヘテロシクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、ヘテロシクロアルキレン基）となり得る。
【０１５７】
用語「ハロ」、又は代替的に、「ハロゲン」、或いは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【０１５８】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子に置き換えられたアルキル構造を指す。２以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる特定の実施形態において、ハロゲン原子は互いに全て同じである。２以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる他の実施形態において、ハロゲン原子は互いに全てが同じではない。
【０１５９】
本明細書で使用されるように、用語「フルオロアルキル」は、少なくとも１つの水素がフッ素原子に置き換えられるアルキル基を指す。フルオロアルキル基の例は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３などを含むが、これらに限定されない。
【０１６０】
本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアルキル」は、１以上の骨格鎖の原子がヘテロ原子（例えば酸素、窒素、硫黄、シリコン、リン、又はそれらの組み合わせ）である、随意に置換されたアルキルラジカルを指す。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、又はヘテロアルキル基が分子の残部に付けられている位置に置かれる。例は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。加えて、幾つかの実施形態において、２つまでのヘテロ原子は、一例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続している。
【０１６１】
用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的には酸素、硫黄、窒素、シリコン、及びリンの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、２以上のヘテロ原子は、互いに全て同じであり得るか、又は、２以上のヘテロ原子のうちの幾つか又は全ては、他のものと各々異なるものであり得る。
【０１６２】
用語「単結合（ｂｏｎｄ）」又は「単結合（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｎｄ）」は、単結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合、二つの原子又は二つの部分間の化学結合を指す。
【０１６３】
用語「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を表す。化学部分は大抵、分子に埋め込まれた、又は分子に付加された化学実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ）と認識される。
【０１６４】
「チオアルコキシ」基又は「アルキルチオ」基は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【０１６５】
「ＳＨ」基はまた、チオール基又はスルフヒドリル基と称される。
【０１６６】
用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、アミノ（一置換及び二置換のアミノ基を含む）、及びそれらの保護誘導体から個別に及び独立して選択される、１以上の追加の基によって置換され得る、ことを意味する。一例として、随意の置換基はＬｓＲｓでもよく、ここで、各Ｌｓは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル）、又は−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）から独立して選択され、各Ｒｓは、Ｈ、（置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから独立して選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成する保護基は、上記の「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ」等の情報源に見出される。
【０１６７】
＜ＡＣＫ阻害化合物＞
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置する方法が記載され、該方法は、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤）の治療上有効な量を投与する工程を含む。
【０１６８】
本明細書には更に、細胞移植を必要とする患者における移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防するか、又は、ｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。
【０１６９】
本明細書には更に、骨髄媒介性疾患の緩和のために、結果的に進行した移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の緩和と共に、患者を処置する方法が記載され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞を患者に投与する工程を含み、ここで、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の治療上有効な量は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞の投与の前、後、又は同時に投与される。
【０１７０】
本明細書に記載されるＡＣＫ阻害化合物は、該阻害化合物上でマイケル・アクセプター部分との共有結合を形成することができるアクセス可能なシステインを有するキナーゼに、選択的である。幾つかの実施形態において、システイン残基は、不可逆阻害剤の結合部位の部分がキナーゼに結合する場合、アクセス可能であり、又はアクセス可能になる。つまり、不可逆阻害剤の結合部位の部分は、ＡＣＫの活性部位に結合し、不可逆阻害剤のマイケル・アクセプター部分は、アクセスを獲得するか（１つの実施形態において、結合工程は、ＡＣＫ内の構造変化に繋がり、故にシステインを曝露する）、或いはさもなくば、ＡＣＫのシステイン残基に曝露され；その結果、共有結合は、システイン残基の「Ｓ」と不可逆阻害剤のマイケル・アクセプターとの間に形成される。結果的に、不可逆阻害剤の結合部位の部分は結合されたままであるか、又はさもなくばＡＣＫの活性部位を遮断する。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、ＡＣＫは、ＢＴＫ、ＢＴＫの同族体、又は、ＢＴＫ中のシステイン４８１のアミノ酸配列位置に相同するアミノ酸配列位置にシステイン残基を有するチロシンキナーゼ、である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫはＩＴＫである。幾つかの実施形態において、ＡＣＫはＨＥＲ４である。本明細書に記載される阻害化合物は、マイケル・アクセプター部分、結合部位の部分、及びリンカーを含み、前記リンカーは、結合部位の部分とマイケル・アクセプター部分とを結合する（及び、幾つかの実施形態において、リンカーの構造は立体構造を提供し、又はさもなくば、特定のＡＣＫのために不可逆阻害剤の選択性を改善するように、マイケル・アクセプター部分を配向する）。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤はＩＴＫ及びＢＴＫを阻害する。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤は、式（Ａ）の化合物、及び、その薬学的に許容可能な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであり：
【０１７３】
【化３４】
2020105181.tif 000036
式中
Ａは独立して、Ｎ又はＣＲ５から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｌ２−（任意に置換されたアルキル）、Ｌ２−（任意に置換されたシクロアルキル）、Ｌ２−（任意に置換されたアルケニル）、Ｌ２−（任意に置換されたシクロアルケニル）、Ｌ２−（任意に置換されたヘテロ環）、Ｌ２−（任意に置換されたヘテロアリール）、Ｌ２−（任意に置換されたアリール）であり、ここで、Ｌ２は、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、−（任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル）、あるいは−（任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル）であり；
Ｒ２とＲ３は独立して、Ｈ、低級アルキル、及び置換した低級アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、
Ｌ３は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ、−ＮＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、又は、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり；
又は、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは、
【０１７４】
【化３５】
2020105181.tif 000037
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、低級アルキル又は置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル又は置換低級ヘテロアルキル、置換又は非置換の低級シクロアルキル、置換又は非置換の低級ヘテロシクロアルキルの中から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−（置換又は非置換のＣ１−Ｃ３アルキル）、−Ｌ６−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル）、−Ｌ６−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−Ｌ６−（置換又は非置換のアリール）であり、ここで、Ｌ６は、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、又はＣ（Ｏ）ＮＨであり；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり；又は
２つのＲ１０基は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
Ｒ１０とＲ１１は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
各Ｒ１１は独立して、Ｈ又はアルキルから選択される。
【０１７５】
幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物はＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物はＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物はＩＴＫ及びＢＴＫを阻害する。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、以下の構造を有し：
【０１７６】
【化３６】
2020105181.tif 000038
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ２とＲ３は各々Ｈであり；
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニル又はフェニル−Ｓ−フェニルであり；及び
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、
Ｌ３は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ、−ＮＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、又は−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり；
又は、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは、
【０１７７】
【化３７】
2020105181.tif 000039
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、低級アルキル又は置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル又は置換低級ヘテロアルキル、置換又は非置換の低級シクロアルキル、置換又は非置換の低級ヘテロシクロアルキルの中から選択される。
【０１７８】
幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（即ち、ＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。
【０１７９】
【化３８】
2020105181.tif 000040
【０１８０】
幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０でもある）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６  （ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）、又はＪＴＥ−０５１（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ）である。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）；７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）；（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）；６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）；Ｎ−［５−［５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル］スルファニル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル］ベンズアミド（ＢＭＳ−５０９７４４、ＨＹ−１１０９２）；又はＮ−（５−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオ）チアゾール−２−イル）４−（（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＨＹ１１０６６）である。
【０１８２】
幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤は、
【０１８３】
【化３９】
2020105181.tif 000041
【０１８４】
【化４０】
2020105181.tif 000042
【０１８５】
【化４１】
2020105181.tif 000043
である。
【０１８６】
＜ＢＴＫ阻害剤＞
幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。本明細書に記載されるＢＴＫ阻害化合物は、ＢＴＫにおけるシステイン４８１のアミノ酸配列位置に相同するチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置において、システイン残基を有するＢＴＫ及びキナーゼに対して選択的である。Ｂｔｋ阻害化合物は、（例えばマイケル反応を介して）ＢｔｋのＣｙｓ４８１との共有結合を形成することができる。
【０１８７】
幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、以下の構造を有する式（Ａ）の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩であり：
【０１８８】
【化４２】
2020105181.tif 000044
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニル又はフェニル−Ｓ−フェニルであり；
Ｒ２とＲ３は独立してＨであり；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、
Ｌ３は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、又は−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり；
又は、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
【０１８９】
【化４３】
2020105181.tif 000045
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり；又は
２つのＲ１０基は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
Ｒ１０とＲ１１は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Ｇは
【０１９０】
【化４４】
2020105181.tif 000046
である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンである。
【０１９１】
幾つかの実施形態において、式（Ａ）のＢＴＫ阻害化合物は、以下の構造の式（Ｂ）、及び、薬学的に許容可能な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを有し：
【０１９２】
【化４５】
2020105181.tif 000047
式中：
Ｙは、アルキル又は置換アルキル、或いは４員、５員、又は６員のシクロアルキルであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｌａ−（置換又は非置換のアルキル）、−Ｌａ−（置換又は非置換のアルケニル）、−Ｌａ−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−Ｌａ−（置換又は非置換のアリール）でありここで、Ｌａは、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｇは、
【０１９３】
【化４６】
2020105181.tif 000048
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、低級アルキル又は置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル又は置換低級ヘテロアルキル、置換又は非置換の低級シクロアルキル、置換又は非置換の低級ヘテロシクロアルキルの中から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ又は低級アルキルであり；又は
共に得られたＹとＲ１２は、４員、５員、又は６員の複素環を形成する。
【０１９４】
幾つかの実施形態において、Ｇは、
【０１９５】
【化４７】
2020105181.tif 000049
の中から選択される。幾つかの実施形態において、
【０１９６】
【化４８】
2020105181.tif 000050
は、
【０１９７】
【化４９】
2020105181.tif 000051
の中から選択される。
【０１９８】
幾つかの実施形態において、式（Ａ）のＢＴＫ阻害化合物は、以下の構造の式（Ｃ）、及び、薬学的に許容可能な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを有し：
【０１９９】
【化５０】
2020105181.tif 000052
Ｙは、アルキル又は置換アルキル、或いは４員、５員、又は６員のシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、又は低級アルキルであり；又は
一緒に得られたＹとＲ１２は、４、５又は６員複素環を形成し；
Ｇは、
【０２００】
【化５１】
2020105181.tif 000053
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、低級アルキル又は置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル又は置換低級ヘテロアルキル、置換又は非置換の低級シクロアルキル、置換又は非置換の低級ヘテロシクロアルキルの中から選択される。
【０２０１】
幾つかの実施形態において、式（Ａ）、式（Ｂ）、又は式（Ｃ）の何れかの「Ｇ」基は、分子の物理学特性、生物学特定を調整するために使用される任意の基である。前記調整／修飾は、分子の、マイケル・アクセプター化学反応性、酸性度、塩基度、脂溶性、溶解度、及び他の物性を調節する基を使用して達成される。Ｇへの前記修飾によって調節された物理的特定及び生物学特性は、ほんの一例として、マイケル・アクセプター基、溶解度、インビボの吸収、及びインビボの代謝の化学反応性を増強することを含む。加えて、インビボの代謝は、ほんの一例として、インビボのＰＫ特性、オフターゲット活性、ｃｙｐＰ４５０相互作用に関連した潜在的な毒性、薬物−薬物相互作用などを制御することを含んでもよい。更に、Ｇへの修飾は、一例として、血漿たんぱく及び脂質に結合する特異的且つ非特異的なタンパク結合、及びインビボの組織分布の調節によって、化合物のインビボの効能の調整を可能にする。
【０２０２】
幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は式（Ｄ）の構造を有し：
【０２０３】
【化５２】
2020105181.tif 000054
式中、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、又はＳであり；
Ａｒは、随意に置換した芳香族の炭素環又は芳香族の複素環であり；
Ｙは、随意に置換したアルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、又はそれらの組み合わせであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＯＳ（Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは、１又は２であり；及び
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、又はそれらの組み合わせから選択される
【０２０４】
幾つかの実施形態において、ＬａはＯである。
【０２０５】
幾つかの実施形態において、Ａｒはフェニルである。
【０２０６】
幾つかの実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）である。
【０２０７】
幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、Ｈである。
【０２０８】
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下の式（Ｄ）の化合物、及び、その薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが提供される：
【０２０９】
【化５３】
2020105181.tif 000055
式中：
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、又はＳであり；
Ａｒは、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｙは、アリキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される、随意に置換した基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは、１又は２であり；
Ｒ７とＲ８は独立して、Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルの中から選択され；又は
共に得られるＲ７とＲ８は単結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。
【０２１０】
実施形態の何れか及び全てに関して、置換基は、記載した代替物の亜群の中から選択され得る。例えば、幾つかの実施形態において、Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、又はＮＨである。他の実施形態において、Ｌａは、Ｏ又はＮＨである。また他の実施形態では、ＬａはＯである。
【０２１１】
幾つかの実施形態において、Ａｒは置換又は非置換のアリールである。また他の実施形態において、Ａｒは６員アリールである。幾つかの他の実施形態において、Ａｒはフェニルである。
【０２１２】
幾つかの実施形態において、ｘは２である。また他の実施形態において、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、又はＮＨＳ（＝Ｏ）ｘである。幾つかの他の実施形態において、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、又はＳ（＝Ｏ）２である。
【０２１３】
幾つかの実施形態において、Ｒ７とＲ８は独立して、Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、及び置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルの中から選択され；又は、共に得られるＲ７とＲ８は、単結合を形成する。また他の実施形態において、Ｒ７とＲ８の各々はＨであり；又は、共に得られるＲ７とＲ８は単結合を形成する。
【０２１４】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。幾つかの他の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。また他の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（フェニル）、又はＣ１−Ｃ４アルキル（５員又は６員ヘテロアリール）である。幾つかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（フェニル）、又はＣ１−Ｃ４アルキル（１又は２のＮ原子を含有する５員又は６員のヘテロアリール）、又はＣ１−Ｃ４アルキル（１又は２のＮ原子を含有する５員又は６員のヘテロシクロアルキル）である。
【０２１５】
幾つかの実施形態において、Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの中から選択された随意の置換基である。他の実施形態において、Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、４員、５員、６員、又は７員シクロアルキル、及び４員、５員、６員、又は７員ヘテロシクロアルキルの中から選択された随意の置換基である。また他の実施形態において、Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、５員又は６員シクロアルキル、及び、１又は２のＮ原子を含有する５員又は６員のヘテロシクロアルキルである。幾つかの他の実施形態において、Ｙは、５員又は６員シクロアルキレン、又は１又は２のＮ原子を含有する５員又は６員ヘテロシクロアルキルである。
【０２１６】
様々な変形について上述される基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書に提供される化合物に対する置換基及び置換パターンは、化学的に安定し、且つ、当該技術分野で既知の技術と同様に本明細書に記載されるものにより合成され得る化合物をもたらすために、当業者により選択され得ることを理解されたい。
【０２１７】
幾つかの実施形態において、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、又は式（Ｄ）のＢＴＫ阻害化合物は、以下から成る群から選択される化合物を含むが、これらに限定されない：
【０２１８】
【化５４】
2020105181.tif 000056
【０２１９】
【化５５】
2020105181.tif 000057
【０２２０】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、以下の中から選択される：
【０２２１】
【化５６】
2020105181.tif 000058
【０２２２】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、以下の中から選択される：１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物４）；（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン（化合物５）；１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−イル）スルホニルエチレン（化合物６）；１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オン（化合物８）；１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物９）；Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド（化合物１０）；１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１１）；１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１２）；１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１３）；１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１４）；及び（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン（化合物１５）。
【０２２３】
本明細書を通じて、基とそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者により選択され得る。
【０２２４】
式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、又は式（Ｄ）の何れかの化合物は不可逆的にＢｔｋを阻害し、且つ、限定されないが、癌、自己免疫性及び他の炎症性疾患を含むブルトン型チロシンキナーゼ依存性又はブルトン型チロシンキナーゼ媒介性の疾病又は疾患に悩む患者を処置するために使用されてもよい。
【０２２５】
「イブルチニブ」又は「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン」又は「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロプ−２−エン−１−オン」又は「２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル」又はイブルチニブ或いは他の適切な名称は、以下の構造を持つ化合物を指す。
【０２２６】
【化５７】
2020105181.tif 000059
【０２２７】
種々様々な薬学的に許容可能な塩は、イブルチニブから形成され、次のものを含む：
【０２２８】
イブルチニブを有機酸（脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸等を含む）を反応させることによって形成される、酸付加塩であって、それは、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
【０２２９】
イブルチニブを無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などを含む）と反応させることによって形成される、酸付加塩。
【０２３０】
イブルチニブに関連して、用語「薬学的に許容可能な塩」は、イブルチニブの塩を指し、それは、投与される哺乳動物に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性をほとんど抑止しない。
【０２３１】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、その溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことを理解されたい。溶媒和物は、溶媒和物の化学量論又は非化学量論の何れかの量を含み、薬学的に許容可能な溶媒（水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなど）による、生成物の形成又は分離のプロセス中に形成される。１つの態様において、溶媒和物は、限定されないが、クラス３の溶媒を使用して形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ）  （ＩＣＨ）  、“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，  Ｑ３Ｃ（Ｒ３），  （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５）において定義されている。水和物は溶媒が水である時に形成され、又は、アルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。幾つかの実施形態において、イブルチニブの溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載されるプロセス中で好都合に調製又は形成される。幾つかの実施形態において、イブルチニブの溶媒和物は無水である。幾つかの実施形態において、イブルチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩は、溶媒和されていない形態で存在する。幾つかの実施形態において、イブルチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩は、溶媒和されていない形態で存在し、且つ無水である。
【０２３２】
また他の実施形態において、イブルチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩は、限定されないが、非晶相、結晶形態、粉砕された形態、及びナノ微粒子形態を含む様々な形態で調製される。幾つかの実施形態において、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩は非晶質である。幾つかの実施形態において、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩は非晶質であり、且つ無水である。幾つかの実施形態において、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩は結晶である。幾つかの実施形態において、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩は結晶であり、且つ無水である。
【０２３３】
幾つかの実施形態において、イブルチニブは、米国特許第７，５１４，４４４号に概説されるように調製される。
【０２３４】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０でもある）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）、及びＪＴＥ−０５１（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ）である。
【０２３５】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）；７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）；（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）；６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）；Ｎ−［５−［５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル］スルファニル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル］ベンズアミド（ＢＭＳ−５０９７４４、ＨＹ−１１０９２）；又はＮ−（５−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオ）チアゾール−２−イル）−４−（（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＨＹ１１０６６）；或いはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０２３６】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は：
【０２３７】
【化５８】
2020105181.tif 000060
【０２３８】
【化５９】
2020105181.tif 000061
【０２３９】
【化６０】
2020105181.tif 000062
或いはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０２４０】
＜ＩＴＫ阻害剤＞
幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害剤はＩＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤はＩＴＫのシステイン４４２に共有結合する。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００２／０５０００７１に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００５／０７０４２０に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００５／０７９７９１に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００７／０７６２２８に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００７／０５８８３２に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００４／０１６６１０に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００４／０１６６１１に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００４／０１６６００に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００４／０１６６１５に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００５／０２６１７５に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００６／０６５９４６に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００７／０２７５９４に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００７／０１７４５５に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００８／０２５８２０に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００８／０２５８２１に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００８／０２５８２２に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２０１１／０１７２１９に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２０１１／０９０７６０に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００９／１５８５７１に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２００９／０５１８２２に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＵＳ２０１１０２８１８５０に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２０１４／０８２０８５に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２０１４／０９３３８３に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＵＳ８７５９３５８に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２０１４／１０５９５８に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＵＳ２０１４／０２５６７０４に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＵＳ２０１４０３１５９０９に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＵＳ２０１４０３０３１６１に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、その全体において参照により組み込まれるＷＯ２０１４／１４５４０３に記載されるＩＴＫ阻害化合物である。
【０２４１】
幾つかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤は、以下から選択される構造を有する：
【０２４２】
【化６１】
2020105181.tif 000063
【０２４３】
＜医薬組成物／製剤＞
本明細書には、特定の実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物の治療上有効な量、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物が開示される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えば、ＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）は、式（Ａ）の化合物である。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（即ち、ＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。
【０２４４】
ＡＣＫ阻害化合物（例えば、ＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る調製物への処理を促進する、賦形剤及び助剤を含む、１以上の生理的に許容可能な担体を使用する従来の様式で処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの、文献「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）」、文献「Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５」、文献「Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０」、及び文献「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）」に見出される。
【０２４５】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、ＡＣＫ阻害化合物（例えば、ＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。
【０２４６】
医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で随意に製造される。
【０２４７】
本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、経皮投与経路を含むが、これらに限定されない任意の適切な投与経路によって、投与される。
【０２４８】
本明細書に記載される医薬組成物は、水性経口分散剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液等を含むがこれらに限定されない、処置される患者による経口摂取に適切な剤形、固体の経口投薬形態、エアロゾル剤、制御放出製剤、速溶解製剤、沸騰性の製剤、凍結乾燥された製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子の製剤、及び即時混合放出と制御放出の製剤へ処方される。幾つかの実施形態において、組成物はカプセルに処方される。幾つかの実施形態において、組成物は溶液（例えば、ＩＶ投与用）に処方される。
【０２４９】
本明細書に記載される薬学的な固形剤形は随意に、本明細書に記載の化合物、及び、互換性をもつ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、可塑剤、安定剤、経皮吸収促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はそれらの１つ以上の組み合わせなどの、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む。
【０２５０】
幾つかの実施形態において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されるものなどの、標準のコーティング手順を使用して、フィルムコーティングが組成物の周囲に提供される。幾つかの実施形態において、組成物は粒子（例えばカプセルによる投与用）に処方され、粒子の幾つか又は全てはコーティングされる。幾つかの実施形態において、組成物は粒子（例えばカプセルによる投与用）に処方され、粒子の幾つか又は全てはマイクロカプセル化される。幾つかの実施形態において、組成物は粒子（例えばカプセルによる投与用）に処方され、粒子の幾つか又は全ては、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０２５１】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、各単位剤形におけるＡＣＫ阻害剤（例えば、ＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の量が１つ当たり約１４０ｍｇとなるように処方される。
【０２５２】
＜キット／製造品＞
本明細書には、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置するためのキットが記載され、該キットは、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の治療上有効な量を含む。
【０２５３】
本明細書には更に、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げるためのキットが記載され、該キットは、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の治療上有効な量を含み、ＡＣＫ阻害化合物（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）の治療上有効な量は、同種異系造血幹細胞及び／又は同種異系Ｔ細胞の前又は同時に投与される。
【０２５４】
本明細書に記載される治療用途における使用のために、キット及び製造品も本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、前記キットは、バイアル、チューブなどの１以上の容器を収容するため区分化される運搬装置、パッケージ、又は容器を備え、容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用される別個の要素の１つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成され得る。
【０２５５】
本明細書で提供される製造品は、包装材料を含む。医薬包装材料としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、及び、選択された製剤並びに投与及び処置の意図した様式に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物と組成物の多数の製剤は、ＢＴＫの阻害により利益を受け、又は、Ｂｔｋが症状或いは原因の媒介物質又は寄与体である、任意の疾患のための様々な処置であるとして、考慮される。
【０２５６】
容器は随意に、無菌のアクセスポートを有する（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグ又はバイアルである）。このようなキットは、本明細書に記載される方法での使用に関する、識別（ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ）解説書、又はラベル、或いは説明書と共に、化合物を随意に含む。
【０２５７】
キットは典型的に、本明細書に記載される化合物の使用のための商業的及びユーザの観点から望ましい、１以上の様々な材料（例えば、随意に濃縮形式である試薬、及び／又はデバイス）を各々が備えた、１以上の追加の容器を含む。このような材料の制限しない例としては、バッファー、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、運搬装置、パッケージ、容器、内容物及び／又は使用説明を列挙するバイアル及び／又はチューブのラベル、並びに、使用説明を備えた添付文書が含まれるが、これらに限定されない。１セットの説明書も典型的に含まれる。
【０２５８】
幾つかの実施形態において、ラベルは包装容器の上にあるか、又は包装容器に付随する。ラベルを形成する文字、数字、又は他の表示が、容器自体に貼り付けられ、成形され、又は刻まれる場合、ラベルは容器の上に取り付けられ得る。例えば添付文書として、容器も保持するレセプタクル又は運搬装置内に存在する場合、ラベルは容器に付随され得る。ラベルは、内容物が特異的な治療用途に使用されることを示すために使用され得る。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などによる内容物の使用のための指示を示すことができる。
【０２５９】
特定の実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えば、ＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブなど）を含む医薬組成物は、１以上の単位剤形を包含し得るパック又はディスペンサ装置において提供される。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチックの箔を包含し得る。パック又はディスペンサ装置は、投与のための説明書が付随され得る。パック又はディスペンサはまた、製薬の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形式で容器に付随された通知が添えられることもあり、その通知は、ヒト又は動物への投与のため薬物の形態に関する、機関による承認を反映する。このような通知は、例えば、処方薬又は承認された生成物の挿入物に関する、米国食品医薬品局により承認されたラベルであり得る。適合可能な医薬担体の中で処方される、本明細書に提供される化合物を含有する組成物も、調製され、適切な容器に入れられ、且つ、示された疾病の処置についてラベル付けされ得る。
【実施例】
【０２６０】
＜実施例１＞
定着されたｃＧＶＨＤをイブルチニブが反転することができるかどうかを判断するために、細気管支閉塞（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌａｒ  ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ）（ＢＯ）を含む、同種抗体により駆動される多臓器系のｃＧＶＨＤのマウスモデル（ＭＨＣが異なる、Ｃ５７ＢＬ／６→Ｂ１０．ＢＲ）を使用した。
【０２６１】
＜材料と方法＞
マウス：Ｃ５７ＢＬ／６（Ｈ２ｂ）マウスを、米国国立癌研究所、又はＴｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入した。Ｂ１０．ＢＲ（Ｈ２ｋ）マウスをＴｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入した。Ｃ５７ＢＬ／６  ＸＩＤマウス（ＢＴＫのキナーゼ活性が遺伝的に抑止される）をＴｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから商業的に得て、ＩＴＫ−／−マウスは贈られたものであった。両方の菌株を、定められたＣ５７ＢＬ／６遺伝的背景上に維持する。全てのマウスを病原体の無い施設に収容し、それぞれの制度上の動物ケアの委員会の承認を得て使用した。
【０２６２】
治療上のアロ−ＨＳＣＴモデル：Ｃ５７ＢＬ／６→Ｂ１０．ＢＲモデルは、以前に記載されたものである（Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  １１９，  １５７０−１５８０  （２０１２））。簡潔に、−３日目と−２日目に１２０ｍｇ／ｋｇ／日のＩ．Ｐ．シクロホスファミド（Ｃｙ）、及び−１日目に８．３ＧｙのＴＢＩ（１３７Ｃｅｓｉｕｍ  ｉｒｒａｄｉａｔｏｒを使用して）で調整された（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ）Ｂ１０．ＢＲのレシピエントに、１×１０６の同種異系の脾細胞を備えた（又は備えていない）１×１０７  Ｔｈｙ１．２枯渇のＣ５７ＢＬ／６由来の骨髄（ＢＭ）細胞を移植した。
【０２６３】
飲料水によるイブルチニブの治療上の投与を前述のように行った（Ｄｕｂｏｖｓｋｙ  ２０１３）。マウスは、Ｃ５７ＢＬ／６→Ｂ１０．ＢＲモデルについて移植の２８日後に開始する腹腔内注射により、０．４％のメチルセルロース中の１５ｍｇ／ｋｇ／日に相当する用量を受けた。シクロスポリンＡを、２週間、その後週に３回（３Ｘ）、２５日目に開始する１０ｍｇ／ｋｇ／日で０．２％のＣＭＣにおいて、Ｉ．Ｐ．投与した（Ｂｌａｚａｒ，  Ｂ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ９２，  ３９４９−３９５９  （１９９８））。
【０２６４】
肺機能検査：肺機能検査（ＰＦＴ）を、Ｆｌｅｘｉｖｅｎｔシステム（ＳＣＩＲＥＱ）を備えた全身のプレチスモグラフィーを使用して、麻酔をかけたマウスに行った。
【０２６５】
ＧＣの検出：ＧＣの検出を、前述のようにローダミン・ピーナッツアグルチニンを使用して染色した６μｍの脾臓の凍結切片を用いて、行った。
【０２６６】
Ｍａｓｓｏｎ三重染色：６μｍの凍結切片をアセトンの中で５分間固定し、ヘマトキシリン−エオジンにより染色して、及び、コラーゲン沈着の検出のためのＭａｓｓｏｎの三重染色キット（Ｓｉｇｍａ）で染色して、病状を判定した。病理組織スコアを記載されるように割り当てた（Ｂｌａｚａｒ，  Ｂ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ９２，  ３９４９−３９５９  （１９９８））。コラーゲン沈着を、Ａｄｏｂｅ  Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ  ＣＳ３分析ツールを用いて、合計の接触領域に対する青色染色領域の比率として、三重染色した切片に対して定量化した。
【０２６７】
病理組織のスコア付け：Ｈ＆Ｅ染色した切片のコード化された病理学的分析を、バイアス無しの方法で、訓練された獣医病理学者により行った。スコアは０乃至４の範囲に及び、それは、２つの異なる４Ｘ顕微鏡視野における周囲の気道又は脈管構造に浸透するリンパ形質細胞性及び組織球の細胞のカフ（ｃｕｆｆｓ）の最大数、及び浸透する凝集体の数を示す。０のカフ＝０、１乃至５のカフ＝１、６乃至１０のカフ及び＜６の凝集体＝２、１１乃至１５のカフ及び＜１５の凝集体＝４、及び、＞１６のカフ＝４。０のカフと共に存在する肺胞の組織球症の制限された病巣は、随伴性であると考えられた。腎臓のＨ＆Ｅ染色した切片に関して、血管周囲のリンパ形質細胞性の浸透及び管内のタンパク質の両方を、コード化された試料に対して訓練された獣医病理学者により、定量化した。スコア付けは、以下のガイドラインに従って０乃至４にまで及んだ：管状管腔に存在しない炎症性浸潤物及びヒアリン好酸性物質が無い＝０、腎血管周囲に散在した病巣リンパ球と形質細胞又は＜６のヒアリン好酸性物質を含有する管の特性＝１、直径＜１０の炎症細胞の１及び２の間の凝集体又はヒアリン好酸性物質を含有する６乃至１０の管＝３、直径２０までである炎症細胞の３及び４の間の病巣又はヒアリン好酸性物質を含有する１１乃至１５の間の管＝３、５の炎症細胞病巣、又は直径＞２０の５以上又は５以下の細胞、又はヒアリン好酸性物質を含有する＞１５の管＝４。
【０２６８】
統計分析：特に明記されない限り、両側スチューデントＴ検定を、均等な差異で正常なデータのために使用した。有意性はｐ＜０．０５であると考慮した。
【０２６９】
＜結果＞
イブルチニブの治療上の投与により、肺線維症と閉塞性細気管支炎の進行が改善された。
【０２７０】
ｃＧＶＨＤを、任意の単一のインビボの動物モデルにより不完全に模倣される（ｒｅａｃａｐｉｔｕｌａｔｅｄ）、種々様々な自己免疫性の現象により特徴付ける。国立衛生研究所により最近公表されたコンセンサス基準（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ）は、ＢＯを、肺の中のｃＧＶＨＤの唯一の疾病特徴的な発現と考えている。Ｃ５７ＢＬ／６→Ｂ１０．ＢＲモデルは、ＨＳＣＴの２８日後に開始する、ＢＯを含む多臓器系疾患を進行させると示された。２８日目に始まり且つ無期限に続くイブルチニブの治療上の投与は、肺循環の耐性（ｐ＝０．００９０）、弾性（ｐ＝０．００１９）、及び適応性（ｐ＝０．００７１）により測定されるように、インビボでのＢＯの進行を減らした（図１のＡ、Ｂ、及びＣ）。
【０２７１】
ＢＯは、肺のコラーゲン沈着と組織繊維症に原因として関係する。３つの実験から得た４匹のマウスの膨張した肺組織のＭａｓｓｏｎ三重染色により、イブルチニブ処置した動物の中に細気管支周囲のコラーゲン線維形成はあまり無かったことが示された（図１のＤ）。定量化された三重染色データにより、イブルチニブ治療がｃＧＶＨＤにより引き起こされた肺線維症を改善することを確認した（ｐ＜０．０００１）（図１のＥ）。ｃＧＶＨＤによる死はこのモデルにおいては稀であり、イブルチニブのコホートにおいて実際に１００％の生存を観察した（図２）。マウスの体重の毎週の評価により、グループ間の変動がほとんどなかったことが明らかとなった（図３）。これらの機能的なデータは、イブルチニブがＣ５７ＢＬ／６→Ｂ１０．ＢＲ  ｃＧＶＨＤモデルにおけるＢＯの根本的な繊維症の病因と、治療上戦うことを示す。
【０２７２】
イブルチニブは、肺組織内のインビボの胚中心反応とＩｇ沈着を制限した。
【０２７３】
ＢＴＫのＢＣＲにより誘導された活性化を遮断するイブルチニブの能力は十分に明確であるが、ＧＣのコンテキストにおいてアロ−反応的なＢ細胞が効果的に阻害される場合には、不明瞭なままである。このことを研究するために、強健なＧＣの反応が病原性のアロ反応的な（ａｌｌｏｒｅａｃｔｉｖｅ）Ｂリンパ球を持続し、肝臓及び肺の中のＩｇ沈着とＢＯの進行に繋がる、Ｃ５７ＢＬ／６→Ｂ１０．ＢＲマウスモデルを用いた。活性なｃＧＶＨＤを患う、ビヒクルで処置したマウスと比較して、脾臓内のピーナッツアグルチニン染色により明らかとなったＧＣ反応及びイブルチニブ治療は、ＧＣ反応の全体的な大きさ、細胞性、及び数を減らした（図４のＡ）。ＨＳＣＴの６０日後に、１つの群につき８匹のマウスから単離した脾細胞を、ＣＤ１９＋ＧＬ７＋ＣＤ３８ｌｏ胚中心Ｂ細胞についてフローサイトメトリーにより分析した。データにより、イブルチニブが脾臓内のｃＧＶＨＤにより誘導された形成胚中心Ｂ細胞を著しく阻害したことが明らかになった（ｐ＝０．０２２２）（図４のＢ）。これらの結果は、イブルチニブにより引き起こされたＴＥＣキナーゼ遮断に潜在的に関係する、アロ反応的なＧＣの反応の有意な低下を示した。
【０２７４】
アロ−反応的なＧＣのＢ細胞の機能性生成物は、健康な組織内に沈着する可溶性のＩｇである。Ｃ５７ＢＬ／６→Ｂ１０．ＢＲ  ｃＧＶＨＤモデルにおいて、ＢＯは、肺組織内の可溶性のＩｇの沈着、及びこれにより発生する繊維症のカスケードと密接に関係する。Ｂ細胞反応性の遮断により、イブルチニブは、免疫蛍光顕微鏡法を使用してＨＳＣＴの６０日後に定量化されるような、アロ−Ｉｇの肺沈着を制限した（図４のＣ）。予想通りに、定量化された免疫蛍光検査のシグナルにより、治療上のイブルチニブ処置の後に肺のＩｇ沈着の有意且つ完全な剥離が明らかとなった（ｐ＜０．００１）（図４のＤ）。これらのデータから、ｃＧＶＨＤの設定においてイブルチニブ治療の臨床的に関係のある下流の効果が、健康な組織内のＩｇ沈着の遮断であることを確認した。
【０２７５】
同種異系のドナー細胞移植におけるＢＴＫ又はＩＴＫ活性の遺伝的な剥離により、両方のＴＥＣキナーゼがｃＧＶＨＤの開発に必要であることを確認した。
【０２７６】
ＢＴＫのキナーゼ活性が遺伝学的に抑止されるＸＩＤマウス、及びＩＴＫ−／−マウスを、Ｃ５７ＢＬ／６遺伝的背景の上で完全に特徴付けた（Ｎｕｍａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ９（１）：１３９−４６，  １９９７；  ａｎｄ  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １８７（１０）：１７２１−７，  １９９８）。ＩＴＫ及びＢＴＫの両方を阻害するイブルチニブの能力を与えると、ｃＧＶＨＤの進行に対するＩＴＫ及びＢＴＫの相対的な独立した寄与を、検査した。この問題に答えるために、Ｃ５７ＢＬ／６→Ｂ１０．ＢＲモデルにおける、ｃＧＶＨＤにより誘導される肺損傷及び繊維症の主要な機能的な測定値を表わすので、ＨＳＣＴの６０日後の肺機能を検査した。
【０２７７】
このモデルにおけるｃＧＶＨＤを持続するＴ細胞は、ドナー細胞移植に組み込まれる、成熟したリンパ球から生じる。これらｃＧＶＨＤの原因となるＴリンパ球内のＩＴＫ阻害の効果を概説するために、野生型ＢＭを持つＩＴＫ−／−脾臓のＴ細胞を、同種異系のレシピエントに移植した。耐性、弾性、及び適応性を含む、６０日目の肺機能検査は、野生型脾臓Ｔ細胞を受けるマウスと比較すると、移植の一部としてＩＴＫ−／−脾臓Ｔ細胞を受けるマウスにおける健康なレベルにまで均一且つ著しく回復された（ｒｅｓｔｏｒｅｄ）（ｐ＝０．００１４；ｐ＝０．００２８；ｐ＝０．０００３）（図５）。これらのデータから、Ｔ細胞のＩＴＫ活性がｃＧＶＨＤの進行に必要であることが明らかになった。
【０２７８】
ｃＧＶＨＤの病原性のＢ細胞は、ドナー造血幹細胞の個体発生から生じ；それ故、野生型の脾臓Ｔ細胞を伴うＸＩＤ  ＢＭを移植し、全ての同種異系由来のＢ細胞におけるＢＴＫ阻害を概説した。ＨＳＣＴの６０日後に行なわれた肺機能検査により、ＢＴＫ活性がＢＯの進行に不可欠であることが明らかになった（図６）。耐性、弾性、及び適応性の肺の測定基準（ｍｅｔｒｉｃｓ）は、野生型骨髄を受けるマウスと比較して、ＸＩＤ  ＢＭを受けるマウスにおいて著しく改善された（ｐ＝０．００２５；ｐ＝０．００２５；ｐ＝０．０４９６）。
【０２７９】
要約すると、Ｃ５７ＢＬ／６→Ｂ１０．ＢＲ  ｃＧＶＨＤモデルにおいて、イブルチニブは肺機能を回復し、胚中心反応と組織免疫グロブリン沈着を緩和し、肺及び肝臓の繊維症を反転した。我々の分析により、イブルチニブが、アロ−反応的な胚中心（ＧＣ）Ｂ細胞、免疫グロブリン（Ｉｇ）沈着、及びｃＧＶＨＤの進行に関連した肺線維症を治療上遮断することが明らかになった。
【０２８０】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されている一方で、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白であろう。多数の変形、変化、及び置換は、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構成は、それによって包含されることが、意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【外国語明細書】
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