(57)【要約】      （修正有）【課題】効率的で、小型で、拡張可能であり、改善されたスパイラル型フィルターエレメント、およびカセットフィルターの性能の利点が得られるエレメント、さらに、前記フィルターエレメントを使用する濾過システム（たとえば、ＴＦＦシステム）および方法（たとえば、ＳＰＴＦＦプロセス）を提供する。【解決手段】本発明のスパイラル型フィルターエレメントは、同じクロスフロー流束で操作される基準カセットフィルターの物質移動律速透過流束の少なくとも約７０％の透過流束を有し、同じクロスフロー流束で操作される基準カセットフィルターの供給路圧力損失の約１．２倍以下の供給路圧力損失を有する。さらに前記フィルターエレメントにおける透過流束は、基準カセットフィルター物質移動律速透過流束の少なくとも約８０％または９０％である。【選択図】図１２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
スパイラル型フィルターエレメントであって、
ａ）同じクロスフロー流束で操作される基準カセットフィルターの物質移動律速透過流束の少なくとも約７０％の透過流束と；
ｂ）同じクロスフロー流束で操作される前記基準カセットフィルターの供給路圧力損失の約１．２倍以下の供給路圧力損失と
を有するフィルターエレメント。
【請求項２】
前記透過流束が、前記基準カセットフィルターの前記物質移動律速透過流束の少なくとも約８０％である、請求項１に記載のフィルターエレメント。
【請求項３】
前記クロスフロー流束が約２〜約１２Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２の間である、請求項１または２に記載のフィルターエレメント。
【請求項４】
前記供給路圧力損失が約５〜約３０ｐｓｉｄである、請求項１、２、または３に記載のフィルターエレメント。
【請求項５】
約１８インチ（４５．７２ｃｍ）以下の長さの供給路を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項６】
２つ以上のスパイラル型フィルターサブエレメントを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項７】
約６００μｍ未満の高さの供給路を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項８】
約８００μｍ未満の高さの透過液路を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項９】
前記供給路の高さの約８００倍未満の高さの供給路を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項１０】
高乱流促進供給スクリーンを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項１１】
約６００μｍ以下の非圧縮高さを有する供給スクリーンを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項１２】
操作温度において約５０ｐｓｉにおける圧縮下で約１３０μｍ未満に圧縮される供給スクリーンを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項１３】
閉鎖された最外供給路層を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項１４】
膜に押し込まれる、あらかじめ圧縮される、またはそれらの組み合わせである供給スクリーンを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項１５】
膨張可能であり、操作中に膜表面との接触を維持する供給スクリーンを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項１６】
前記フィルターエレメントがハウジング、スリーブ、またはライナーの中に存在する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項１７】
限外濾過膜、精密濾過膜、逆浸透膜、またはナノ濾過膜を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項１８】
請求項１に記載の少なくとも１つのフィルターエレメントを含むタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）システム。
【請求項１９】
前記ＴＦＦシステムがシングルパスモードで操作可能である請求項１８に記載のＴＦＦシステム。
【請求項２０】
請求項１に記載の少なくとも２つのフィルターエレメントを含み、前記フィルターエレメントが、直列、並列、あるいは直列および並列の両方の接続を有する構成で流体接続される、請求項１８または１９に記載のＴＦＦシステム。
【請求項２１】
ダイアフィルトレーション溶液用のリザーバーと、ダイアフィルトレーションを前記供給リザーバーに送出するための通路とをさらに含む、請求項１８、１９、または２０に記載のＴＦＦシステム。
【請求項２２】
液体の濾過方法であって：
請求項１に記載の少なくとも１つのフィルターエレメントに液体供給材料を通すステップと；
前記フィルターエレメント中で前記液体供給材料を透過液および保持液に分離するステップと；
前記透過液、および前記保持液の少なくとも一部を前記フィルターエレメントから回収するステップとを含む、
方法。
【請求項２３】
タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）プロセスである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
高乱流促進供給スクリーンの製造方法であって、織り繊維供給スクリーンを約３５０μｍ以下の最終高さまでホットロールカレンダリング（ｈｏｔ−ｒｏｌｌ  ｃａｌｅｎｄａｒｉｎｇ）を行うステップと、前記供給スクリーンの外面に沿って平坦化または接点の除去を行うステップとを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年６月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／０１７，０８４号明細書の利益を主張する。上記出願の教示全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
バイオ医薬的濾過システムでは、モノクローナル抗体などの高分子の限外濾過およびダイアフィルトレーションのためにカセットフィルターが使用されることが多い。Ｐｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）３カセット（ＥＭＤミリポア株式会社  マサチューセッツ州ビレリカ（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ））の種類のものなどのカセットフィルターは、小型であること、高い物質移動速度、低いクロスフロー要求、および許容できる低い圧力損失のために望ましいシステム性能の標準として機能する。しかし、カセットフィルターは、典型的には厚いステンレス鋼ホルダープレートおよび位置合わせ棒からなる圧縮ホルダーアセンブリ中で使用する必要がある。ナットを締めることによって、または油圧ピストンを作動させることによって、フィルターが圧縮される。単回使用用途の場合、ハウジングアセンブリがプロセス流体と接触するのを防止するため、カセットは高価なハウジングアセンブリから通常は分離される。このような分離は、カセットを封入するライナープレートまたはプラスチックジャケットの使用によって実現される。ハウジングアセンブリとライナープレート／プラスチックジャケットとの両方は、使用には不便であり、濾過システムのコストおよび複雑さ画像化する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
スパイラル型膜モジュールは、圧縮ホルダーアセンブリが不要となるためカセットフィルターの魅力的な代案となる。しかし、従来のスパイラル型膜エレメントは、カセットフィルターよりもはるかに流束が低く、同じクロスフロー速度でカセットフィルターと同様の流束を実現するためには実際的ではない大型のポンプまたは長い濾過流路が必要となり、そのためシステムが小型でないか使用が容易でないかのいずれかとなる。したがって、効率的で、小型で、拡張可能であり、改善されたスパイラル型フィルターエレメント、およびカセットフィルターの性能の利点が得られるエレメントが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、一部においては、カセットフィルターの性能特性が得られる改善されたスパイラル型フィルターエレメントに基づく。したがって、一実施形態においては、本発明は、同じクロスフロー流束で操作される基準カセットフィルターの物質移動律速透過流束の少なくとも約７０％の透過流束と、同じクロスフロー流束で操作される基準カセットフィルターの供給路圧力損失の約１．２倍以下の供給路圧力損失とを有するスパイラル型フィルターエレメントに関する。別の実施形態においては、透過流束は、基準カセットフィルター物質移動律速透過流束の少なくとも約８０％または９０％である。さらなる実施形態においては、スパイラル型フィルターエレメントは供給路長が約６インチ（１５．２４ｃｍ）〜約１８インチ（４５．７２ｃｍ）である。特定の一実施形態においては、スパイラル型フィルターエレメントは供給路長が約１２．５インチ（３１．７５ｃｍ）以下である。
【０００５】
別の一実施形態においては、本発明は、本発明の少なくとも１つのスパイラル型フィルターエレメントを含むＴＦＦシステムに関する。特定の一実施形態においては、ＴＦＦシステムはシングルパスモードで操作することができる。ある実施形態においては、直列または並列に流体接続される２つ以上のスパイラル型フィルターエレメントをＴＦＦシステム中に含めることができる。ＴＦＦシステムは、再循環される保持液の量を制御するために、保持液出口、またはシステムから保持液容器まで保持液を運ぶ通路の上に配置されるバルブまたは流量計を一般に含むことができる。ＴＦＦシステムは、ダイアフィルトレーション溶液のリザーバー、およびダイアフィルトレーションを供給リザーバーまで送出するための通路をも含むことができる。
【０００６】
さらなる一実施形態においては、本発明は、液体供給材料の濾過方法であって、本発明に記載の少なくとも１つのスパイラル型フィルターエレメントに液体供給材料を通すステップと、フィルターエレメント中で液体供給材料を透過液および保持液に分離するステップと、透過液および少なくとも一部の保持液をフィルターエレメントから回収するステップとを含む方法に関する。この方法は、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）プロセス（たとえば、シングルパスＴＦＦ（ＳＰＴＦＦ）プロセス）であってよい。ある実施形態においては、液体供給材料は、ＴＦＦシステム中で流体接続される少なくとも２つの本発明のスパイラル型フィルターエレメントに通すことができる。約１０％以下のｒｅｔｅｎｔａｎｔｅなどの一部の保持液は、少なくとも１つのフィルターエレメントに再循環させることができる。この方法は、濃縮および希釈のステップを含むダイアフィルトレーションステップをさらに含むことができる。
【０００７】
別の一実施形態においては、本発明は、供給スクリーンの外面に沿った平坦化または接点の除去による、約３５０μｍの最終高さまでの織り繊維供給スクリーンのホットロールカレンダリング（ｈｏｔ−ｒｏｌｌ  ｃａｌｅｎｄａｒｉｎｇ）を含む高乱流促進供給スクリーンの製造方法に関する。
【０００８】
本発明は、いくつかの利点を有する改善されたスパイラル型フィルターエレメントを提供する。たとえば、本発明のスパイラル型フィルターエレメントは、同じクロスフローで使用する場合にカセットフィルターによって得られる透過流束に近いまたはほぼ同じ透過流束を実現することができる。さらに、本発明のスパイラル型フィルターエレメントは、従来のスパイラル型フィルターで生じる供給路圧力損失が大きく増加する欠点を有することなく、このような透過流束を実現することができる。本発明のスパイラル型フィルターエレメントは、濾過システム中への容易な組み込みが保証されるコンパクト設計においてカセットの性能特性も得られる。さらに、カセットとは異なり、本発明のスパイラル型フィルターエレメントは、圧縮ハウジングまたはライナーが不要であり、使い捨てのスリーブまたはライナー中に配置することができ、それによって特に単回使用システムの場合に、カセットよりも使用が容易となりうる。したがって本発明のスパイラル型フィルターエレメントは、濾過システムおよびプロセス、たとえばＴＦＦシステムおよびプロセスに使用するためのカセットフィルターの好適な代替品となる。図１は、本発明のスパイラル型フィルターエレメントと関連させて、Ｐ３Ｂ０３０Ａ０１カセットフィルター（ＥＭＤミリポア  マサチューセッツ州ビレリカ（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ））および種々の利用可能なスパイラル型フィルターエレメントなどの市販の濾過装置の性質の比較を表にしている。
【０００９】
以上のことは、異なる図面にわたって同様の参照文字は同じ部分を意味する添付の図面に示されるような本発明の例示的実施形態の以下のより詳細な説明から明らかとなるであろう。図面は必ずしも縮尺通りではなく、その代わりに本発明の実施形態の説明に際して強調が行われている。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明のスパイラル型フィルターエレメントと関連させて、カセットフィルターおよび種々の利用可能なスパイラル型フィルターエレメントなどの市販の濾過装置の性質の比較を列挙した表である。
【図２】基準カセットフィルターおよび比較のスパイラル型フィルターエレメントの透過流束対クロスフローのグラフである。
【図３】図２のグラフを外挿したグラフである。
【図４】直列のスパイラル型フィルターエレメントの概略図である。
【図５】基準カセットフィルター（Ｐ３Ｂ０３０Ａ０１）および比較のスパイラル型フィルターエレメント（Ｐｒｅｐ／Ｓｃａｌｅ、ＣＤＵＦ００６、長さ１２インチのフィルター）の圧力損失対クロスフローのグラフである。
【図６】スパイラル型フィルターエレメントの断面図である。
【図７】従来のスパイラル型膜エレメントの周囲のバイパス流（環状）空間の断面図である。
【図８】バルーニングの機構を示す概略図である。
【図９】厚い透過スクリーン（スペーサー）の場合のバルーニングを示す概略図である。
【図１０】薄い透過スクリーンの場合のバルーニングを示す概略図である。
【図１１】厚い（左）および薄い（右）透過スクリーンの場合のバルーニング時のバイパスの比較を示す概略図である。
【図１２】供給スクリーンが膜中に押し込まれ、バルーニングが緩和されることを示す概略図である。
【図１３】供給スクリーンが膨張し、バルーニングが緩和されることを示す概略図である。
【図１４】どのように供給流が最外供給路中の１つの膜を透過し、内部供給路中の２つの膜を透過するかを示す概略図である。
【図１５】スパイラル型フィルターエレメントの斜視図である。
【図１６】スパイラル型フィルターエレメントの膜エンベロープの概略図である。
【図１７】タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）システムの図である。
【図１８】スパイラル型フィルターの効率に対する種々の構成因子の影響を示すグラフである。
【図１９】クロスフロー比の、３６ｌｍｈを得るためにスパイラル型フィルターで必要となる膜間差圧（ＴＭＰ）に対するグラフである。
【図２０】従来のカセットフィルター、従来のｐｒｅｐ／ｓｃａｌｅスパイラル型フィルター、および本発明の実施形態によるスパイラル型フィルターエレメントの透過流束対クロスフローのグラフである。
【図２１】改良せずカレンダーしていない（ｎｏｎ−ｃａｌｅｎｄａｒｅｄ）ａ−スクリーン供給スクリーンの画像である。
【図２２】接点を除去しスクリーン高さを低下させるためにカレンダーした（ｃａｌｅｎｄａｒｅｄ）改良ａ−スクリーンフィール（ｆｅｅｌ）スクリーンの画像である。
【図２３】１２インチのスパイラル型フィルターエレメント（２つの６インチスパイラル型フィルターエレメントから形成され、供給スペーサー用のａ−スクリーンを有する）および６インチのスパイラル型フィルターエレメント（供給スペーサー用のカレンダーした（ｃａｌｅｎｄａｒｅｄ）ａ−スクリーンを有する）を含む本発明の実施形態の透過流束および圧力損失のグラフである。
【図２４】それぞれがＢｉｏｍａｘ膜を有する、１２インチのスパイラル型フィルターエレメント（ａ−スクリーンを有する２つの６インチのスパイラル型フィルターエレメントから形成される）および６インチのスパイラル型フィルターエレメント（供給スペーサー用のカレンダーした（ｃａｌｅｎｄａｒｅｄ）ａ−スクリーンを有することを含む本発明の実施形態によるスパイラル型フィルターエレメントの透過流束対圧力損失のグラフである。
【図２５】本発明の実施形態による、ＰＬＣＴＫ膜およびａ−スクリーン供給スクリーンを含む直列の２つの６インチのスパイラル型フィルターサブエレメント（１２インチのスパイラル型フィルターエレメントを形成する）の透過流束対クロスフローのグラフである。
【図２６】本発明の実施形態による、ＰＬＣＴＫ膜およびｃ−スクリーン供給スクリーンを含む直列の２つの６インチスパイラル型フィルターサブエレメント（１２インチのスパイラル型フィルターエレメントを形成する）の透過流束対クロスフローのグラフである。
【図２７】本発明の実施形態によるＢｉｏｍａｘ−３０膜を有する１２．５インチのスパイラル型フィルターエレメントの透過流束対クロスフローのグラフである。
【図２８】本発明の実施形態によるＰＬＣＴＫ（ＰＬＣ３０）膜を有する１２．５インチのスパイラル型フィルターエレメントの透過流束対クロスフローのグラフである。
【図２９】本発明の実施形態による、ガンマ線の曝露前および後の直列の２つの６インチのＰＬＣＴＫ膜スパイラル型フィルターサブエレメント（１２インチのスパイラル型フィルターエレメントを形成する）の透過流束対クロスフローのグラフである。
【図３０】本発明の実施形態による６インチＰＬＣＴＫ（公称３０ｋＤの膜）、および架橋ｅした３０ｋＤ膜を作製するための６インチの架橋Ｕｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）１００膜（ＰＬＣＨＫ）を含むスパイラル型フィルターエレメントの透過流束対クロスフローのグラフである。
【図３１】本発明の実施形態による０．２２ｍ２または縮小した０．１１ｍ２のサイズの長さ１２．５インチの１つのスパイラル型フィルターエレメントの透過流束対クロスフローのグラフである。
【図３２】本発明の実施形態によるＰＥＴ供給スクリーンを含むスパイラル型フィルターエレメントの透過流束対クロスフローのグラフである。
【図３３】本発明の実施形態によるスパイラル型フィルターエレメントを有するＴＦＦシステムを使用したバッチ濃縮ステップにおける流束対Ｂｇｇ濃度のグラフである。
【図３４】本発明の実施形態によるスパイラル型フィルターエレメントを有するＴＦＦシステムを使用したバッチ濃縮ステップにおける流束および圧力損失対Ｂｇｇ濃度のグラフである。
【図３５】本発明の実施形態によるスパイラル型フィルターエレメントの残存する塩の分率対ダイアフィルトレーション体積の数のグラフである。
【図３６】本発明の実施形態による縮小したスパイラル型フィルターエレメントの残存する塩の分率対ダイアフィルトレーション体積の数のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
他の定義がなされない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。
【００１２】
本明細書において使用される場合、その文脈が明確に他のことを示すのでなければ、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数形を含む。
【００１３】
「スパイラル型フィルターエレメント」という表現は、コアの周囲にらせん状に巻き付けられた濾過膜を意味する。スパイラル型フィルターエレメントは、ハウジング内に収容することができ、スパイラル型フィルターモジュールと呼ばれる場合もある。
【００１４】
「カセット様性能」または「カセットフィルター様性能」は、同じクロスフロー流束で使用した場合に、基準カセットフィルターの物質移動律速透過流束の少なくとも約７０％の透過流束、および基準カセットフィルターの供給路圧力損失の約１．２倍以下の供給路圧力損失を示す性能を意味する。
【００１５】
「圧力損失」は、フィルターエレメントの長さにわたる供給路内での圧力（たとえば、ｐｓｉｄ）の低下を意味する。
【００１６】
「流束」は、面積で規格化された流量である。
【００１７】
「透過流束」は、透過液路中の透過液の面積で規格化された流量（たとえば、リットル／ｈｒ／ｍ２、ｌｍｈ）である。
【００１８】
「クロスフロー流束」は、供給路中の保持液の面積で規格化された平均流量（たとえば、リットル／ｈｒ／ｍ２、ｌｍｈ）である。
【００１９】
「物質移動律速流束」は、膜間差圧とは無関係に達成可能な最大流束である。これは、物質移動係数に比例し、物質移動係数は、多くの場合、供給路中の流体力学的条件によって決定される溶質の拡散係数と境界層厚さとの比として表される。
【００２０】
「膜間圧力損失」は、膜表面に対して垂直の圧力損失である。
【００２１】
「クロスフロー」は、１つのフィルターまたは直列の複数のフィルター中の供給路の入り口および出口の間の保持液流量である。他の記載がなければ、「クロスフロー」は平均クロスフローを意味する。
【００２２】
用語「供給材料」、「供給サンプル」、および「供給ストリーム」は、分離のために濾過モジュール中に導入される溶液を意味する。
【００２３】
用語「分離」は、供給サンプルを透過液ストリームおよび保持液ストリームの２つのストリームに分ける作用を一般に意味する。
【００２４】
用語「透過液」および「透過液ストリーム」は、膜を透過した供給材料の部分を意味する。
【００２５】
用語「ダイアフィルトレート」、「ダイアフィルトレーションバッファー」、および「ダイアフィルトレートストリーム」は、ダイアフィルトレーションプロセス中に供給ストリームの透過液の溶質を洗浄するために使用される溶液を意味する。
【００２６】
用語「保持液」および「保持液ストリーム」は、膜によって保持された溶液の部分を意味し、保持液は、保持された化学種に富むストリームである。
【００２７】
「供給路」は、濾過アセンブリ、モジュール、またはエレメントの中の供給材料用の通路を意味する。
【００２８】
「透過液路」は、濾過アセンブリ、モジュール、またはエレメントの中の透過液用の通路を意味する。
【００２９】
「流路」という表現は、濾過される溶液が（たとえば、タンジェンシャルフロー方式で）通過する濾過膜（たとえば、限外濾過膜、精密濾過膜）を含む経路を意味する。流路は、タンジェンシャルフローを支援するあらゆる形状（たとえば、直線、コイル、ジグザグ配置）を有することができる。流路は、中空繊維膜によって形成される経路のように開放されていてもよいし、または、たとえば、織布または不織布のスペーサーで間隔が開けられた複数の平坦シートの膜で形成された長方形の通路の場合などのように１つ以上の流動障害物を有してもよい。
【００３０】
「ＴＦＦアセンブリ」、「ＴＦＦシステム」、および「ＴＦＦ装置」は、シングルパスモードおよび／または再循環モード（たとえば、完全または部分的な再循環）で操作されるように構成されるタンジェンシャルフロー濾過システムを意味するために本明細書において同義で使用される。
【００３１】
「ＳＰＴＦＦアセンブリ」、「ＳＰＴＦＦシステム」、および「ＳＰＴＦＦ装置」は、シングルパスＴＦＦモードで操作されるように構成されるＴＦＦシステムを意味するために本明細書において同義で使用される。
【００３２】
「シングルパスモード」および「シングルパスＴＦＦモード」は、すべてまたは一部の保持液はシステムに再循環されないＴＦＦシステム／アセンブリの条件で操作することを意味する。
【００３３】
「単葉」スパイラルは、１つの連続する供給路を有するように形成可能なスパイラル型フィルターエレメントである。これらは一般に、１つの膜シートを用いて製造される。
【００３４】
「複葉」スパイラルは、複数の供給路を有するスパイラル型フィルターエレメントである。これらは、一般に２つ以上の膜シートを用いて一般に製造されるが、１つの膜シートで製造することもできる。
【００３５】
「カセットホルダー」は、１つ以上のカセットの圧縮アセンブリを意味する。典型的には、カセットホルダーが２つ以上のカセットを含む場合、それらのカセット並列処理用に構成されるが、ある実施形態においては、それらのカセットは直列処理用に構成されてよい。
【００３６】
「カセット」は、ＴＦＦプロセスに好適な濾過（たとえば、限外濾過または精密濾過）膜シートを含むカートリッジまたは平板モジュールを意味する。
【００３７】
「濾過膜」は、ＴＦＦシステムなどの濾過システム中に使用可能な選択的透過性の膜を意味する。
【００３８】
用語「限外濾過膜」および「ＵＦ膜」は、一般に、約１ナノメートル〜約１００ナノメートルの間の範囲内の孔径を有する膜として定義されるか、またはダルトンの単位で表されＭＷＣＯと略記される膜の「分子量カットオフ」によって定義される。種々の実施形態において、本発明では、約１，０００ダルトン〜１，０００，０００ダルトンの範囲内のＭＷＣＯ定格を有する限外濾過膜が使用される。
【００３９】
用語「精密濾過膜」および「ＭＦ膜」は、約０．１マイクロメートル〜約１０マイクロメートルの間の範囲内の孔径を有する膜を意味するために本明細書において使用される。
【００４０】
本明細書において使用される場合、用語「高乱流促進スクリーン」は、流路（たとえば供給路）中のクロスフロー速度を増加させ、膜表面付近での混合を促進するスクリーンを意味する。
【００４１】
用語「膨張可能な供給スクリーン」または「膨張性供給スクリーン」は、膜の面との接触を維持して供給路のバルーニングとともに膨張する供給スクリーンを意味する。
【００４２】
用語「複数」は、２つ以上のユニット、エレメント、またはモジュールを意味する。
【００４３】
「流体接続された」は、供給路、保持液路、および／または透過液路などの液体の１つ以上の通路によって互いに接続された複数のスパイラル型膜ＴＦＦモジュールを意味する。
【００４４】
「生成物」は、供給ストリーム中に存在する標的化合物を意味する。典型的には、生成物は、供給ストリーム中に存在するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）などの対象となる生体分子（たとえば、タンパク質）である。
【００４５】
「処理」は、対象となる生成物を含有する供給材料を（たとえばＴＦＦによって）濾過し、続いて濃縮および／または精製された形態の生成物を回収する行為を意味する。濃縮された生成物は、生成物の大きさおよび濾過膜の孔径に依存して保持液ストリームまたは透過液ストリームのいずれかで濾過システム（たとえば、ＴＦＦ）アセンブリ）から回収することができる。
【００４６】
表現「並列処理」、「並列での処理」、「並列操作」、および「並列での操作」は、供給路またはマニホールドからアセンブリ中の各処理ユニットに供給材料を直接分配することによって流体接続される複数の処理ユニットを含むＴＦＦアセンブリ（たとえば、ＳＰＴＦＦアセンブリ）中で生成物を処理することを意味する。
【００４７】
表現「直列処理」、「直列での処理」、「直列操作」、および「直列での操作」は、供給路からアセンブリ中の第１の処理ユニットにのみ供給材料を分配することによって流体接続される複数の処理ユニットを含むＴＦＦアセンブリ（たとえば、ＳＰＴＦＦアセンブリ）中で生成物を処理することを意味する。直列処理では、アセンブリ中の引き続く他の処理ユニットのそれぞれは、前の処理ユニットの保持液ラインからその供給材料を受け取る（たとえば、第１の処理ユニットからの保持液は、隣接する第２の処理ユニットの供給材料として機能する）。
【００４８】
表現「変換率」「シングルパス変換率」、および「１パス当たりの変換率」は、供給ストリームの流束のパーセント値として表される、流路を１回通過して膜を透過する供給フロー流束の分率を示すために本明細書において使用される。
【００４９】
以下に本発明の例示的実施形態を説明する。
【００５０】
従来のスパイラル型フィルターエレメントとカセットフィルターとの比較
従来のスパイラル型フィルターエレメントは、一般に、カセットフィルターよりもはるかに低い流速を有し、そのためいくつかの濾過用途ではカセットフィルターよりも劣る。基準カセット（Ｐ３Ｂ０３０Ａ０１  Ｃ２ＪＡ４８４６５−６９４５−．１１ｍ２）および従来のスパイラル型フィルターエレメント（Ｐｒｅｐ／Ｓｃａｌｅ  ＣＤＵＦ００６ＴＴ−Ｃ１ＫＡ０７０２８−０９−．５４ｍ２）の透過流束をプロットした図２に一例を示す。図２に示される例の場合、規格化された平均クロスフロー速度の関数としての従来のスパイラル型フィルターエレメントの物質移動律速流束および圧力損失について、４０ｇ／Ｌのウシガンマグロブリン（Ｂｇｇ）を用いてＴＦＦシステム中で評価した。ＴＦＦシステムは全再循環モードで運転した。保持液圧力は、物質移動律速流束を達成するために１５ｐｓｉに抑制した。図２は、従来の長さ６インチのカセットフィルターおよび従来の長さ１２．５インチのスパイラル型フィルターエレメントの透過流束対クロスフローを示している。６Ｌ／ｍｉｎ−ｍ２の典型的なクロスフローにおいて、従来のスパイラル型フィルターエレメントの流束は従来のカセットフィルターの約１／２．７であった。
【００５１】
図３は、図２に示される結果の外挿を示している。所望の６Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２のカセットフィルター流束に到達するためには、従来のスパイラル型フィルターモジュールのクロスフロー流束を約４倍の２４Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２まで増加させる必要がある。
【００５２】
６Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２を超えるクロスフロー流束は、必ずしも利用できるとは限らないより大型のポンプ、およびより大きな配管を必要とし、それによってより大きな設置面積、より高い資本コスト、およびより大きい滞留容積を有するシステムとなるので、単回使用のＴＦＦシステムにはあまり望ましくない。より大きな滞留容積によって、最大濃縮係数が減少し、生成物の回収率が低下したり、最終生成物プールの希釈が生じたりすることがある。
【００５３】
クロスフロー流束（たとえば、Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２）は、供給路流路の長さを増加させることによって低下させることができ、これはフィルターエレメントを直列に配置することによって、またはより長い供給路を有するフィルターエレメントを使用することによって実現可能である。どちらの方法も、特定のポンプ流量での膜面積を増加させながら、典型的な１パス当たりで低変換率の用途（たとえば、約１０％の濃縮高分子）の場合に供給速度、したがって透過流束をほぼ維持することができる。図４はこの原理を示している。たとえば、クロスフロー流束を１／４に低下させるためには、供給路の経路長を４倍に増加させる必要がある。しかし、これによって供給路流路が非常に長くなり、多くの場合に接続がより多くなり、その結果、システムがより複雑になり、そのことは望ましくない。
【００５４】
さらに、供給路流路を長くすることによって、フィルターエレメントの圧力損失が比例的に増加する。図５は、図６および７に示す基準カセット（Ｐ３Ｂ０３０Ａ０１  Ｃ２ＪＡ４８４６５−６９４５−．１１ｍ２）および従来のスパイラル型フィルターエレメント（Ｐｒｅｐ／Ｓｃａｌｅ  ＣＤＵＦ００６ＴＴ−Ｃ１ＫＡ０７０２８−０９−．５４ｍ２）のクロスフローの関数としての圧力損失を示している。前述のように、６Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２におけるカセットフィルターの透過流束に適合させるために、スパイラル型フィルターエレメントは４倍の大きさのクロスフロー速度が必要となる。４倍の大きさのクロスフロー速度におけるスパイラル型フィルターエレメントの圧力損失は約２４ｐｓｉｄである。スパイラル型フィルターエレメントの供給路の長さを４倍に増加させると（クロスフローを１／４に低下させ、カセットフィルターの目標の６Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２まで低下させるため）、圧力損失が比例的に増加する。したがって、４倍の圧力損失によって、従来のスパイラル型フィルターエレメントで全供給流路の圧力損失は９６ｐｓｉｄとなり、これはカセットフィルターの場合の６．５倍である。
【００５５】
カセット様性能を有するスパイラル型フィルターエレメント
本明細書に記載されるように、本発明は、カセット様性能が得られる小型スパイラル型フィルターエレメントを提供する。一実施形態において、スパイラル型フィルターエレメントは、同じクロスフロー流束で操作される基準カセットフィルターの物質移動律速透過流束の少なくとも約７０％（たとえば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、１００％、１０５％、または１１０％）透過流束の、および同じクロスフロー流束で操作される基準カセットフィルターの供給路圧力損失の約１．２倍以下（たとえば、１．２、１．１、１．０、０．８、または０．５倍）の供給路圧力損失を有する。特定の一実施形態においては、スパイラル型フィルターエレメントは、同じクロスフロー流束で操作される基準カセットフィルターの物質移動律速透過流束の少なくとも約８０％の透過流束を有する。別の一実施形態においては、スパイラル型フィルターエレメントは、同じクロスフロー流束で操作される基準カセットフィルターの物質移動律速透過流束の少なくとも約９０％の透過流束を有する。
【００５６】
本発明のスパイラル型フィルターエレメントの典型的な操作条件としては、約０．１Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２および約１２Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２の範囲内のクロスフロー流束が挙げられる。４〜８Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２の範囲内のクロスフロー流束が再循環バッチ濾過に典型的であり、一方０．１〜２Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２の範囲内の流束がシングルパス濾過に典型的である。特定の一実施形態においては、平均操作クロスフロー流束は約６Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２である。典型的な操作温度は約１５℃〜約３０℃の範囲内、より典型的には約２０℃〜約２５℃の範囲内であってよい。典型的な保持液圧力は約１０〜２０ｐｓｉｇの範囲内であってよい。
【００５７】
クロスフロー流束は、ＴＦＦ装置（たとえば、スパイラル型フィルターエレメント、またはカセットフィルター）中の平均供給流量を測定し、その平均をＴＦＦ装置中の膜面積で割ることによって求めることができる。平均供給流量は、供給材料および保持液の流れの合計を２で割ったものである。平均供給流量は、保持液流量と透過液流量の半分との合計として測定されることが多い。クロスフロー流束は、典型的にはリットル／分／平方メートル（Ｌ／ｍｉｎ−ｍ２）の単位で表される。流量は流量計を用いて測定することができる。流量は、既知の時間にわたって容器中に既知の体積（または密度が既知の場合は重量）を収集することによって測定される。
【００５８】
透過流束は、ＴＦＦ装置中の透過液流量を測定し、その流量をＴＦＦ装置中の膜面積で割ることによって求めることができる。透過液流量は、既知の時間にわたって容器（たとえばメスシリンダー）中に既知の体積（または密度が既知の場合は重量）を収集することによって測定することができる。透過流束は、典型的にはリットル／時／平方メートル（たとえば、Ｌ／ｈｒ／ｍ２）の単位で表される。
【００５９】
供給路圧力損失は、ＴＦＦ装置の供給圧力から測定保持液圧力を引くことによって求めることができる。供給圧力および保持液圧力は、圧力ゲージまたは圧力トランスデューサーを用いて測定することができる。
【００６０】
特定の供給溶液の場合の特定のクロスフロー速度におけるＴＦＦ装置の物質移動律速流束は、透過流束が増加しなくなるまで観測される膜間差圧を増加させることによって求められる。
【００６１】
膜間圧力損失は、供給材料および保持液の圧力から透過液の圧力を引いたものの平均を取ることによって求めることができる。
【００６２】
ある実施形態においては、スパイラル型フィルターエレメントは、約２〜約１２Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２の間、たとえば約０．１〜約２Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２の間の平均クロスフロー流束を有する。さらなる実施形態においては、スパイラル型フィルターエレメントは約５〜約３０ｐｓｉｄ、たとえば約５〜２０ｐｓｉｄの供給路圧力損失を有することができる。
【００６３】
基準カセットフィルターは基準として機能することができ、それによって小型本発明のスパイラル型フィルターエレメントの性能が測定可能となる。このようなカセットは基準カセットフィルターと呼ばれる場合もある。好適な基準カセットの例としては、ＥＭＤミリポア株式会社  （マサチューセッツ州ビレリカ）（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ））より供給される種々のＴＦＦカセット、たとえば、Ｂｉｏｍａｘ（登録商標）膜またはＵｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）膜を有するＰｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）カセットなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。基準カセットの具体例としては、Ｂｉｏｍａｘ（登録商標）−３０膜、公称６インチのポート間供給路、「ａ−スクリーン」供給スクリーン、および「ｂ−スクリーン」透過スクリーンを用いて製造された０．１１ｍ２のＰｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）３ミニカセット（Ｐ３Ｂ０３０Ａ０１）；ならびにＵｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０膜公称６インチのポート間供給路、「ｃ−スクリーン」供給スクリーン、および「ｂ−スクリーン」透過スクリーンを用いて製造された０．１１ｍ２のＰｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）３ミニカセット（Ｐ３Ｃ０３０Ｃ０１）が挙げられる。
【００６４】
本発明のスパイラル型フィルターエレメントの性能は、基準カセットの性能に対して評価することができる。たとえば、２３℃において４０ｇ／ＬのＢｇｇに対する約６Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２のクロスフローにおけるスパイラル型フィルターエレメントの性能は、カセット様性能を得るためには、少なくとも３０Ｌ／ｈｒ・ｍ２の透過流束および１４．５ｐｓｉｄ以下の供給路圧力損失、ならびに９９％を超えるＢｇｇ保持率となりうる。
【００６５】
スパイラル型フィルターエレメントは、典型的には、たとえば、透過液排液管（コア）、濾過膜、供給スペーサースクリーン、透過スペーサースクリーン、および接着剤（たとえば、にかわ、エポキシ）を含む。透過コアは、たとえば、フィルターエレメントから透過液を排出可能にするために、透過エンベロープの開放端の推測される幅に沿って配置された多数の小さな孔を有するポリスルホン管であってよい。
【００６６】
図６は、本発明の実施形態によるスパイラル型フィルターエレメント１００の一例の断面図を示している。スパイラル型フィルターエレメント１００は、孔あき中空コア透過液収集管１４０に巻き付けられた、膜層１６０、供給路部品１２０（たとえば供給スペーサー）、および透過液路部品１３０（たとえば透過スペーサー）を含む。矢印１５０は透過液の流れる方向を示している。フィルター膜層１６０は供給スペーサー１２０の外面と平面的に接触している。供給スペーサー１２０は、流路形状の機械的安定化材と、膜表面付近の分極現象を軽減するための乱流促進材との両方都市的能する。透過液スペーサー１３０は、フィルター膜層１６０の支持体となり、透過液を排出するための流路を維持する。
【００６７】
本明細書に記載のスパイラル型フィルターエレメント中に使用できる濾過膜は当技術分野において周知であり、そのような膜としては、たとえば、限外濾過膜、精密濾過膜、逆浸透膜、またはナノ濾過膜が挙げられる。このような膜は、一般に不織バッキング材料または微孔質膜支持体を有する。濾過膜は、たとえば、再生セルロース、ポリアリールスルホン、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエチレン、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、ナイロン、エチレンクロロトリフルオロエチレン、ポリイミド、ポリアミド、フルオロエチレンプロピレン、パーフルオロアルコキシ、ポリテトラフルオレチレン（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｅｔｈｙｌｅｎｅ）、ポリエーテルエーテルケトン、ポリシニジレンスルフィド（ｐｏｌｙｓｙｎｉｄｉｌｅｎｅｓｕｌｆｉｄｅ）、およびポリカーボネートから形成することができる。好適な濾過膜の特定の例としては、Ｂｉｏｍａｘ（登録商標）−３０膜およびＵｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０膜が挙げられる。Ｂｉｏｍａｘ（登録商標）−３０膜は、不織ポリオレフィンバッキング上の変性ポリエーテルスルホン膜であり、公称分子量カットオフは３０キロダルトンである。Ｕｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０膜は、高密度ポリエチレンの０．６μｍ微孔質基材上の再生セルロース膜であり、公称分子量カットオフは３０キロダルトンである。
【００６８】
供給スペーサーまたはスクリーンは、当技術分野において周知であり、種々の好適な材料（たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリエステル）を含むことができ、種々の形状（たとえば、平織または綾織の押出二平面で織物のモノフィラメントメッシュポリプロピレン）を有することができる。透過スペーサーまたはスクリーンは、当技術分野において周知であり、エポキシを含浸させたトリコット二重編みポリエステルを除けば、典型的には供給スクリーンの材料および形状と類似している。供給スペーサーおよび／または透過スペーサーとして使用可能なスクリーンの特定の例としては、たとえば、ａ−スクリーン、ｂ−スクリーン、およびｃ−スクリーン（Ｐｒｏｐｙｌｔｅｘ（登録商標）スクリーン、（セファー、ケベック州、カナダ国（Ｓｅｆａｒ、ＱＣ、Ｃａｎａｄａ））が挙げられる。ａ−スクリーンは、５１ストランド／インチにおける正方形綾織（ｓｑｕａｒｅ  ｔｗｉｌｌ）２／１右綾織を使用し、全公称織り厚さ４２０μｍおよび約３６％の開放面積を有する織物の２００μｍ（概略値）モノフィラメントポリプロピレン直径の繊維のスクリーンである。ｂ−スクリーンは、７０ストランド／インチにおける正方形綾織２／１右綾織を使用し、全公称織り厚さ３２０μｍおよび約３４％の開放面積を有する織物の１５０μｍ（概略値）モノフィラメントポリプロピレン繊維のスクリーンである。ｃ−スクリーンは、４２ストランド／インチにおける正方形綾織２／１右綾織を使用し、全公称織り厚さ５２５μｍおよび約３４％の開放面積を有する織物の２５０μｍ（概略値）モノフィラメントポリプロピレン直径の繊維のスクリーンである。
【００６９】
接着剤は当技術分野において周知であり、接着剤としては、にかわ、ポリウレタン、またはエポキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
ある実施形態においては、本発明のスパイラル型フィルターエレメントは、カセットフィルターとほぼ同じ長さの短い経路長を有し、これは約６インチ〜１８インチの長さ（たとえば、６インチ、８インチ、１０インチ、１２インチ、１２．５インチ、１４インチ、１６インチ，および１８インチ）であってよい。特定の一実施形態においては、スパイラル型フィルターエレメントの供給路長は、約１２．５インチ（たとえば、１２インチ、１２．５インチ，および１２．５５インチ）以下である。別の一実施形態においては、スパイラル型フィルターエレメントの供給路長は約６インチ（たとえば、５．９５インチ、６インチ、６．２５インチ）である。
【００７１】
ある実施形態においては、スパイラル型フィルターエレメントは、所望のスパイラル型フィルターエレメント長さを得るためにより短い長さのサブエレメントを含むことができる。たとえば、長さ１２インチのスパイラル型フィルターエレメントは、６インチの２つのスパイラル型フィルターサブエレメントから形成することができる。
【００７２】
本明細書に記載されるように、供給路効率の増加によって、スパイラル型膜エレメントの性能を高めることができ、それによってスパイラル型フィルターエレメントがカセット様性能を得ることができる。本発明の実施形態は、高乱流促進供給スクリーンを有するスパイラル型フィルターエレメントを含む。高乱流促進スクリーンは、スパイラル型フィルターエレメント供給路中のクロスフロー速度を増加させ，膜付近の混合を促進する網目状織布メッシュスクリーンであってよい。たとえば、前述のａ−スクリーンおよびｃ−スクリーンが高乱流促進供給スクリーンとなりうる。高乱流促進供給スクリーンはセファー社（Ｓｅｆａｒ，Ｉｎｃ．）（Ｃｈｉｃｏｕｔｉｍｉ、カナダ国）より市販されている。
【００７３】
スパイラル型フィルターモジュール中の短い経路長を維持しながら効率を増加させるために、フィルターエレメントは、薄い供給スクリーンおよび薄い透過スクリーン用いて構成することができる。たとえば、好適な供給スクリーンは、約６００μｍ以下（たとえば、６００μｍ、５５０μｍ、５００μｍ、４５０μｍ、４００μｍ、３００μｍなど）の非圧縮高さ（厚さ）を有することができる。特定の一実施形態においては、供給スクリーンは約３５０μｍ以下（たとえば、３５０μｍ、３２０μｍ、３００μｍ）の非圧縮高さを有する。透過スクリーンは、約２００μｍ〜約８００μｍの非圧縮高さ（厚さ）を有することができる。特定の実施形態においては、透過スクリーンは約６００μｍ以下（たとえば、６００μｍ、５６０μｍ、６１０μｍ）の非圧縮高さを有する。ある実施形態においては、透過スクリーンは約３００μｍ以下（たとえば、３００μｍ、２６０μｍ、１３０μｍ）の非圧縮高さを有する。ある実施形態においては、供給路長は供給路の高さの約８００倍未満である。
【００７４】
透過液路または供給路の高さは、典型的には、流路中に含まれるスクリーン（または「スペーサー」）が存在する場合、その高さによって画定される（たとえばバルーニングがない場合）。場合によっては、スクリーン（たとえば、供給スクリーン）は膜中に押し込まれてよく、たとえば、両側の最大６５μｍが隣接する膜中に押し込まれてよい。圧縮されたまたは押し込まれたスクリーン（たとえば、供給スクリーン）は、操作中にばねが開いたり膨張したりして、隣接する膜の表面との接触を維持しバルーニングを制限することが可能となるので、望ましい場合がある。これによってクロスフローまたはクロスフローの一部が供給スクリーンを迂回するのを防止できる。
【００７５】
これとは別に、またはこれに加えて、操作中の圧縮が最小限となる厚いおよび／または剛性の供給透過スクリーンを使用することで、高圧供給材料による透過液路の崩壊が起こらないようにすることもできる。透過液路は、装置からの透過液の排出を促し、供給路のバルーニングの防止をさらに促進することもできる。たとえば、圧縮された供給スクリーン、または両側の最大６５μｍが隣接する膜に押し込まれた供給スクリーンの場合、供給路が供給圧力によって機能し、および／またはバルーニング中に供給スクリーンが埋め込まれて維持されるときに、供給路のバルーニングを制限するために、支持する透過スクリーンによって、１３０μｍ未満（たとえば、２３℃において約５０ｐｓｉ）に圧縮されるべきである。
【００７６】
剛性の供給スクリーンは、一般に、操作温度（たとえば、２３℃）において約５０ポンド／平方インチの圧縮下で、高さが約１３０μｍ未満に圧縮される。より厚い透過スクリーンは、たとえば所望のレベル未満の圧縮を維持するために一般により高い剛性が必要となる。引張弾性率は、剛性の尺度となり、圧縮圧力（面積当たりの力）にスクリーン厚さを乗じ、圧縮率（圧縮距離／元の厚さ）で割ることによって求められる。たとえば、１００ｐｓｉの所望の引張弾性率の場合は、１３０μｍまで圧縮される厚さ（薄さ）２６０μｍのスクリーンに対して５０ｐｓｉの圧縮圧力の場合に望ましい。厚さ５２０μｍのスクリーンなどのより厚いスクリーンでは、所望のレベル未満に圧縮を維持するために、たとえば２００ｐｓｉのより高い引張弾性率が必要となる。
【００７７】
別の一実施形態においては、本発明は、スパイラル型フィルターエレメント中に組み込み可能な高乱流促進供給スクリーンの製造方法に関する。ある実施形態においては、この方法は、カセットフィルターの供給路の形状に類似した形状を有する供給スクリーンの製造に有用である。この方法は、織り繊維供給スクリーン約３５０μｍ以下の最終高さまでホットロールカレンダリング（ｈｏｔ−ｒｏｌｌ  ｃａｌｅｎｄａｒｉｎｇ）を行うステップと、供給スクリーンの外面に沿って平坦化または接点の除去を行うステップとを含む。高乱流供給スクリーンの製造の一例は、本明細書の実施例３に示される。
【００７８】
本明細書に記載のスパイラル型フィルターエレメントは、濾過中のバルーニングが軽減または解消されるという利点を有する。図７に示されるように、スパイラル型フィルターエレメントは、スパイラルフィルターエレメントとハウジングとの間にバイパス領域を含むことができる。図８に示されるように、バルーニングは、供給路中の高圧によって、正の膜間差圧（ＴＭＰ）下で供給路から透過液路まで膜を外側に押し出すことによって起こり（透過液の流れが膜に通過させるために使用される）、供給スクリーン周囲でのバイパス流が可能となる。図９に示されるように、より厚いおよび／または容易に圧縮可能な透過スクリーンを使用すると、操作中のバルーニングが増加しうる。図１０に示されるように、より薄いおよび／またはより剛性の高い透過スクリーンを使用すると、バルーニングが減少しうる。さらに、薄い透過スクリーンの場合を使用すると、図１１の右側に示されるように供給スペーサー材料と膜との間の間隙の形成を減少させることができ、図１１の左側に示される厚い透過スクリーンの場合と対照的である。図１２および１３は、膜中に押し込まれる供給スペーサーおよび製造中の供給スペーサー材料の圧縮を含む、供給スクリーンバイパスのバルーニングを防止するさらなる方法を示している。
【００７９】
したがって、ある実施形態においては、本発明は、あらかじめ圧縮される、膨張可能である、および／または膜中に押し込まれる供給スクリーンを有するスパイラル型フィルターエレメントを提供する。
【００８０】
バルーニングの減少に加えて、スパイラル型フィルターエレメントの最外供給路を閉鎖することによって、供給路の効率を改善することができる。図１４は、ハウジング中に配置された膜の層からの供給流および透過流の方向を示している。外側の供給流路は、一般に流束が１つの膜壁を通過するだけであるので、十分に利用されていない。したがって、ある実施形態においては、スパイラル型フィルターエレメント中の最外供給路層が（たとえば、にかわ、エポキシなどを用いて）閉鎖され、それによってスパイラル型エレメントのコアにより近い位置のより効率的な供給路に供給材料が送られる。
【００８１】
バルーニング効果を軽減し、スパイラル型フィルターエレメント中のより効率的な供給路に供給材料を送ることによって、効率を増加させることができる。供給路の効率が増加することで、より短い経路長のスパイラル型フィルターエレメントをＴＦＦシステム、たとえば、ＳＰＴＦＦシステムに使用することができる。したがって、本発明のある実施形態においては、効率およびコンパクトさがスパイラルエレメントの設計に組み込まれる。所望の平均クロスフロー流束における目標流束を実現するために必要な圧力損失を測定することで、効率を評価することができる。
【００８２】
スパイラル型フィルターエレメントの組み立て方法は当技術分野において周知である。たとえば、スパイラル型フィルターエレメントは、膜を積層し（供給スクリーンの周囲に膜を折り重ねることで少なくとも１つの膜リーフが形成される）、膜リーフ（または複数のリーフ）を透過コアに取り付け、コアに膜リーフを巻き付けることによって組み立てることができる。図１５は、複葉スパイラル型フィルターエレメントのアセンブリを、供給流方向を示す矢印、および膜エンベロープ２１５中の透過流を示す矢印とともに示している。巻き付け中に膜を導入する前に、透過スペーサーの追加層をコアに巻き付けることができる（すなわち、コアラップ）（図１５には示していない）。スパイラル型フィルターエレメントは単葉（１つの膜エンベロープを含む）または複葉（２つ以上の膜エンベロープを含む）であってよい。図１６に示されるように、供給材料が膜から透過液路まで迂回できないようにするため、膜エンベロープをシールするためのサイドシームおよびエンドシームが形成される。透過液はフィルターエレメントのコアに向かって流れる。
【００８３】
本発明の実施形態において、スパイラル型フィルターエレメントの組み立て中に膜のテールおよび／またはスクリーンのテールの減少または除去が望ましい場合がある。膜およびスクリーンのテールの減少または除去の方法は当技術分野において周知であり、そのような方法としては、たとえば、スパイラル型フィルターエレメントの巻き付けが完了した後に残存する過剰の膜またはスクリーンの量を減少させるために片寄らせたり、切り落としたり、折り重ねたりすることが挙げられる。膜およびスクリーンのテールの減少または除去は、本明細書において「流線形化」と記載される。
【００８４】
本発明の実施形態は、ハウジング（たとえば、再利用可能なハウジング、使い捨てハウジング）、スリーブ、またはライナーの中のスパイラル型フィルターエレメントを含む。濾過システム（たとえばＴＦＦシステム）に接続可能であり、圧力を有し、供給材料、保持液、および透過液のストリームが分離して維持されるように、スパイラル型フィルターエレメントがハウジング中に配置される。ハウジングは、ステンレス鋼、プラスチック、あるいは意図する用途での強度、化学的適合性、および抽出材料の安全性の考慮に基づく他の好適な材料であってよい。数個の個別のモジュールをマニホールド網で互いに接続することができる。これらのマニホールドによって、モジュール網を通過する供給材料、保持液、および透過液の並列、直列、または混合流が得られる。
【００８５】
使い捨てまたは単回使用の本発明のスパイラル型フィルターエレメントは、単回使用では洗浄、洗浄の確認、および再使用されるフィルターの性能の確認が不要となるので、バイオテクノロジー産業における用途に特に好適となる。さらに、単回使用のスパイラル型フィルターエレメントおよびモジュールは、相互汚染の可能性が完全になくなり、このことは製剤過程において重要な側面となる。
【００８６】
本発明スパイラル型フィルターエレメントを含むタンジェンシャルフロー濾過システム
本発明のスパイラル型フィルターエレメントは種々の濾過システムおよび方法での使用に好適である。特定の一実施形態においては、スパイラル型フィルターエレメントはＴＦＦシステムに使用される。ＴＦＦシステムは当技術分野において周知である。特定の一実施形態においては、ＴＦＦシステムはシングルパスモード（ＳＰＴＦＦ）で操作される。別の一実施形態においては、ＴＦＦシステムは再循環モードで操作される。ＴＦＦシステムは、本明細書に記載の１つまたは２つ以上のスパイラル型フィルターエレメントを有することができる。２つ以上のスパイラル型フィルターエレメントを有するシステムにおいては、スパイラル型フィルターエレメントは、直列、並列、またはその両方で流体接続することができる。
【００８７】
ＴＦＦシステムは、一般に、供給材料を所望の中間生成物または最終生成物に変換するために場合により必要な濃縮およびダイアフィルトレーションプロセスを実施して、許容される濃度および純度の生成物を回収するための、流路および制御部を提供する。本発明のスパイラル型フィルターモジュールを有するＴＦＦ装置は、一般に、要求される時間内にタンジェンシャルフロー濾過を行うために必要な接続、分離能力，および膜面積を含む。
【００８８】
ＴＦＦシステムの一例を図１７に示す。再循環タンクからの加圧供給装置は、スパイラル型フィルターモジュールまたはマニホールド（ＴＦＦ装置）の供給ポートに接続される。典型的にはポンプを使用して供給材料を加圧することによって実現される、流路間に加えられた圧力損失の影響下で、供給材料は、ＴＦＦ装置の膜が整列した供給路を通過する。供給ストリームの溶媒の一部は、膜の面を通過して透過液路中に流れ、透過性化学種の一部とともに移動する。残存する濃縮された供給ストリームは、モジュールまたはマニホールドから保持液ポートを流れ出る。モジュールの透過液ポートから流れる透過液は、プロセスに依存する場所に送られ、そこで保管されるか廃棄されるかのいずれかとなる。
【００８９】
再循環ＴＦＦ方法に使用されるスパイラル型フィルターエレメントを含むＴＦＦシステムは、システムのすべてまたは一部に保持液を再循環させるための少なくとも１つのポンプまたは制御バルブと、保持液の再循環（たとえば移動）のための少なくとも１つの通路とを含むことができる。再循環される保持液の量は、たとえばポンプまたはバルブを使用して制御することができる。再循環される保持液の量を制御するためのポンプまたはバルブのプロセス値を得るために流量計を使用することができる。したがって、ある実施形態においては、本発明の部分再循環ＴＦＦ方法に使用される本明細書に記載のＴＦＦシステムは、保持液の再循環を制御するためのバルブまたはポンプ、および／または流量計をさらに含むことができる。好ましくは、バルブまたはポンプおよび／または流量計は、保持液出口、またはシステムを出た保持液を保持液容器まで運ぶフローラインの上に配置される。
【００９０】
ＴＦＦシステムの操作中に達成可能な最大流速は、透過液を排出するための適切な膜間差圧（ＴＭＰ）の選択によって得られる。これは、圧力依存性の物質移動律速の操作領域に適用される。スパイラル型フィルターの場合、所望のＴＭＰの達成は、モジュール末端で測定することで決定される。２つの透過液で値を有するカセットの場合、所望のＴＭＰの達成は平均供給路圧力によって決定される。膜間差圧は、膜の圧力損失と、透過液路から透過液を排出するための最大圧力との両方に役立つのに十分である必要がある。
【００９１】
本発明のＴＦＦプロセス
一実施形態において、本発明は、液体供給材料を本発明のスパイラル型フィルターエレメントに通すステップと、フィルターエレメント中で液体供給材料を透過液および保持液に分離するステップと、透過液および保持液の少なくとも一部をフィルターエレメントから回収するステップとの方法に関する。
【００９２】
本明細書に記載のＴＦＦシステムは、典型的には、シングルパスＴＦＦ（ＳＰＴＦＦ）方法および部分再循環ＴＦＦ方法にも有用である。特定の一実施形態においては、ＴＦＦプロセスは、システムからの透過液および一部の保持液をＴＦＦシステムに再循環させずに独立した容器中に回収するステップと、保持液ののこりをＴＦＦシステムに少なくとも１回再循環させるステップとを含む。
【００９３】
始動中のすべてまたは一部の保持液を再循環させることは、システムを平衡に到達させ、生成物容器中に回収される前に保持液が所望の濃度に到達するのを確実にする方法となる。これは、より堅牢なプロセスを得るために処理中のシステムの不調に対応する好都合な方法にもなる。原材料タンパク質濃度、新しい膜の透過率、膜の汚れ、膜の透過率、あるいは膜の物質移動または圧力損失がバッチ間で変動する場合でさえも、生成物収集容器に対する一貫した保持液濃度、および／または一貫した保持液流量を操作ごとに保証するため、システムを調節する手段としてポンプまたは制御バルブを調節することによって、再循環する保持液の比率を調整可能である。後の操作の成功が前回の操作の結果に依拠する連続プロセスの場合には、この方法は特に好都合となる。保持液の再循環によって、クロスフロー速度の増加によって洗浄の有効性を改善でき、再循環によって洗浄溶液を減少させることができる。
【００９４】
典型的には、シングルパス後に少なくとも約５０％の保持液が収集され、残りの保持液が再循環される。好ましくは、ＴＦＦシステムへの１パスの後、約１０％以下（たとえば、約０．５％、約１％、約２％、約５％、約１０％）の保持液が再循環される。
【００９５】
再循環される保持液は、ＴＦＦシステム中またはその前のあらゆる上流に戻すことができる。一実施形態においては、保持液は供給タンクに再循環される。別の一実施形態においては、保持液は、ＴＦＦシステム上の供給入口の供給ポンプ知覚の供給ラインに再循環される。
【００９６】
ある実施形態においては、本明細書に記載の方法は、ダイアフィルトレーション（たとえば、液体供給材料中の塩または溶媒の除去、あるいはそれらの濃度を低下させるため、あるいはバッファー交換を行うため）を行うステップをさらに含む。好ましい一実施形態においては、ダイアフィルトレーションは、液体供給材料を（たとえばＴＦＦにより）濃縮して、ダイアフィルトレーション体積を減少させるステップと、次にダイアフィルトレーション溶液（たとえば、ダイアフィルトレーションバッファー）を加えることによって供給材料を出発体積まで戻すステップとによって行われ、これは、不連続またはバッチ式ダイアフィルトレーションとして当技術分野において周知の方法である。別の一実施形態においては、ダイアフィルトレーションは、ダイアフィルトレート溶液を保持液に加えてダイアフィルトレーション体積を増加させるステップと、次にサンプルを濃縮して元の体積に戻すステップとによって行われる。さらに別の一実施形態においては、ダイアフィルトレーションは、透過液がＴＦＦシステムから除去される速度と同じ速度で、未濾過の供給材料にダイアフィルトレーション溶液を加えるステップによって行われ、これは、連続または一定体積ダイアフィルトレーションとして当技術分野において周知の方法である。好適なダイアフィルトレーション溶液は周知であり、たとえば、水および種々の水性緩衝溶液が挙げられる。ダイアフィルトレーションを行うために、ＴＦＦシステムは、ダイアフィルトレーション溶液用のリザーバーまたは容器と、ダイアフィルトレーション溶液をダイアフィルトレーション溶液容器から液体供給材料タンクまで運ぶための１つ以上の通路とを含むことができる。
【００９７】
ダイアフィルトレーションプロセスの一部として（たとえば＞９０％）、過度の濃縮およびインラインでの希釈を回避するために、ダイアフィルトレートを濾過アセンブリの複数の区画に注入して、保持液区画中の流れを初期供給材料と同じ流れに戻すことが好ましい。これにはダイアフィルトレートバッファーの添加速度と、透過液除去速度を一致させる必要がある。好ましい方法の１つは、ダイアフィルトレートの添加および透過液除去のフローラインを有する複数のポンプヘッドを備えた１つのポンプを使用することである（たとえばイスマテック（Ｉｓｍａｔｅｃ）グラットブルグ  スイス（Ｇｌａｔｔｂｒｕｇｇ  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の蠕動ポンプ）。各ポンプヘッドは厳密に一致したポンプ流量を有し、そのためこのプロセスはバランスがとられ、効率的なバッファー交換が維持される。最大２４の流路を有するポンプを使用することによって、複数の区画のそれぞれの流れを一致させることが推奨される。ダイアフィルトレートは、マニホールドまたはセパレータープレート中の保持液ポートに注入することができる。
【００９８】
本発明は、いくつかの利点を有する改善されたスパイラル型フィルターエレメントを提供する。本発明のスパイラル型フィルターエレメントは、同じクロスフローで操作した場合に、カセットフィルターで得られる透過流束に近いまたはほぼ同じ透過流束を実現することができる。さらに、本発明のスパイラル型フィルターエレメントは、従来のスパイラル型フィルターで生じる供給路圧力損失が大きく増加する欠点を有することなく、このような透過流束を実現することができる。本発明のスパイラル型フィルターエレメントは、濾過システム中への容易な組み込みが保証されるコンパクト設計においてカセットの性能特性も得られる。さらに、カセットとは異なり、本発明のスパイラル型フィルターエレメントは、圧縮ハウジングまたはライナーが不要であり、使い捨てのスリーブまたはライナー中に配置することができ、それによって特にシングルパスシステムの場合に、カセットよりも使用が容易となりうる。したがって本発明のスパイラル型フィルターエレメントは、濾過システムおよびプロセス、たとえばＴＦＦシステムおよびプロセスに使用するためのカセットフィルターの好適な代替品となる。
【実施例】
【００９９】
本発明の実施例の試験を行うために、以下の基準カセットフィルター：Ｂｉｏｍａｘ（登録商標）−３０膜、公称６インチのポート間供給路、「ａ−スクリーン」供給スクリーン、および「ｂ−スクリーン」透過スクリーンを用いて製造された０．１１ｍ２のＰｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）３ミニカセット（Ｐ３Ｂ０３０Ａ０１）；およびＵｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０膜公称６インチのポート間供給路、「ｃ−スクリーン」供給スクリーン、および「ｂ−スクリーン」透過スクリーンを用いて製造された０．１１ｍ２のＰｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）３ミニカセット（Ｐ３Ｃ０３０Ｃ０１）を基準とする。
【０１００】
スパイラル型フィルターエレメント中に、ｐｒｅｐ／ｓｃａｌｅ（Ｐ／Ｓ）スクリーンも使用した。本発明の実施例の試験を行うために、以下のＰ／Ｓスクリーンを基準とする：３３×３３ストランド／インチにおける正方形平織１／１織りを使用し、公称スクリーン厚さ５０８μｍおよび約４２％の開放面積を有する高密度ポリエチレンのＰ／Ｓ供給スクリーン；ならびに、公称スクリーン厚さ５０８μｍおよび走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって測定される約３９％の開放面積を有する３２．５×３２．５ストランド／インチにおける二平面ポリプロピレンのＰ／Ｓ透過スクリーン。
【０１０１】
典型的なＴＦＦ試験台を以下に記載の実施例に使用した。ＴＦＦ台の設定は全再循環用であり以下の特徴を含んだ：オーバーヘッドインペラーミキサーを備えた公称４Ｌの排液底部に向かって傾斜したタンク；約０．４〜４ｌｐｍのＱｕａｔｔｒｏｆｌｏｗダイアフラムポンプ；保持液および透過液ストリーム用の質量流量計；供給材料、保持液、および透過液のラインの圧力ゲージ；ダイアフラム型保持液バルブ；ならびに、供給ライン中の同心管熱交換器と、タンク中に熱電対温度計を有する冷却駆動ループ中の二重壁供給タンクとによる温度制御部。配管は、３１６Ｌステンレス鋼、フラクション・トライカバー衛生コネクター、および必要な場合の可撓性管材料のホースバーブであった。ＴＦＦフィルターホルダー（ＥＭＤミリポア  マサチューセッツ州ビレリカ（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ））としては、Ｐｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）Ｍｉｎｉカセット用の約１９０インチ・ポンド（ｉｎ−ｌｂ）のトルクを与えるステンレス鋼Ｐｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）Ｍｉｎｉホルダー、比較用スパイラル型フィルターモジュールＰｒｅｐ／Ｓｃａｌｅ用のＰｒｅｐ／Ｓｃａｌｅホルダー、およびＰｒｅｐ／Ｓｃａｌｅハウジング中に配置した試作品スパイラル型フィルターエレメントが挙げられる。
【０１０２】
実施例１：カセット様性能を有する小型スパイラル型フィルターエレメントの例
クロスフロー、エネルギー、および圧力損失を比較するためにスパイラル型フィルターエレメントの５つのサンプルを作製した。すべてのサンプルは、Ｂｉｏｍａｘ（登録商標）−３０膜、およびスクリーン（高乱流促進スクリーン）を含む薄い供給路を用いて組み立てた。さらにすべてのサンプルのパイラルとハウジングスリーブとの間の環状空間は、２液型接着剤でふさぐことで、スパイラルフィルターエレメント周囲のバイアス流を防止し、供給流が外側の供給路に入るのを妨害した。小型スパイラル１および２は、ｐｒｅｐ／ｓｃａｌｅ（Ｐ／Ｓ）透過スクリーンを用いて作製した。スパイラル２は、フィルターエレメントの周囲および長さに沿って配置した（エンドシーム領域を除く）一連のホースクランプによって、接着剤エンベロープ硬化プロセス中にさらに圧縮した。スパイラル３、４、および５は、スパイラル１および２のＰ／Ｓ透過スクリーンよりも薄いトリコット（「Ｔ」）透過スクリーンを用いて作製した。サンプル３および４は圧縮せずに作製した。サンプル４および５の作製中、供給スクリーンテール中の流れを排除するために、透過エンベロープのエンドシームを超えて延在する供給スクリーンおよび膜テール部分を除去した。すべてのサンプルは、０．２２μｍで濾過した４０ｇ／Ｌ±２ｇ／Ｌのウシガンマグロブリン（Ｂｇｇ）のリン酸緩衝食塩水溶液を用いて試験した。操作条件は、２３℃±１℃および１５ｐｓｉｇの保持液圧力であった。
【０１０３】
図１８は、基準カセット（Ｂｉｏｍａｘ（登録商標）−３０膜を有するＰｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）３ミニカセット、Ｐ３Ｂ０３０Ａ０１）と同じ流束を達成するために必要な相対的なクロスフロー、圧力損失、およびエネルギーを示している。図１８中のスパイラル１と２とを比較すると分かるように、フィルターエレメントの圧縮によって効率が改善され圧力損失はわずかに低下する。スパイラル３および４から分かるように、より薄い透過スクリーンを使用すれば圧縮しなくてもさらなる効率の増加が得られ、圧力損失およびエネルギー消費の両方が減少した。薄い透過スクリーンの試作品の効率は、スパイラル４で示されるように、膜およびスクリーンのテールを除去することによる装置の流線形化によってさらに改善された。流線形化した薄い透過スクリーン試作品を圧縮しても、さらなる効率の増加は得られなかった。
【０１０４】
図１９は、スパイラルの圧縮、またはより薄い供給スクリーンの使用のいずれかによる、より薄い透過液路を用いる利点を示している。図１９に示されるように、バルーニング流の１／２への減少が、スパイラル１（未圧縮のＰ／Ｓスクリーン）と、スパイラル３、４、および５との間で観察された。
【０１０５】
実施例２〜１２に記載の小型スパイラルは、図１８中の小型スパイラル４と同様の効率の特徴を用いて作製し、膜付近の乱流促進供給スクリーン、膜テールを最小限にするための膜折り目の片寄り（流線形化）、ふさがれた環状部分、および透過液路中のトリコットスクリーンを含んだ。
【０１０６】
実施例２：２つの６インチ小型スパイラル型フィルターエレメントの直列操作
この実験では、本発明の長さ６インチのＢｉｏｍａｘ（登録商標）−３０スパイラル試作品の試験を行って、平均クロスフロー速度の関数としての流束および圧力損失を求めた。２つの６インチのスパイラル試作品サブエレメントを直列に配置して、それぞれ１２インチのスパイラル型試作品エレメントを形成した。比較のため、基準カセット（Ｂｉｏｍａｘ（登録商標）−３０膜を有するＰｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）３ミニカセット、０．１１ｍ２、Ｐ３Ｂ０３０Ａ０１）および従来のスパイラル型フィルター（１２．５インチＰｒｅｐ／Ｓｃａｌｅスパイラルフィルター、０．５４ｍ２、ＣＤＵＦ００６ＴＴ）の紙面も同じ条件下で行った。すべてのサンプルは４０ｇ／Ｌ±２ｇ／Ｌのウシガンマグロブリン（Ｂｇｇ）のリン酸緩衝食塩水溶液を２３℃で用いて試験した。
【０１０７】
２つの長さ６インチのスパイラル試作品を直列に接続することによってカセット様性能を達成した。図２０に示されるように、試作品の小型スパイラル（小型スパイラルシリーズ１および２）は、比較用の従来のスパイラル型フィルターの２倍の流束を達成し、より低い圧力損失の基準カセットの流束性能の８０％を達成した。
【０１０８】
実施例３：高乱流促進供給スクリーン
この実験では、高乱流促進供給スクリーン（ａ−スクリーン）を用いて、Ｐｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）３  Ｂｉｏｍａｘ（登録商標）−３０カセットフィルターのカセット様の圧縮下で予想される供給路の形状を模倣するために、供給スクリーンを作製した。カセット圧縮後の流路の高さは、ａ−スクリーンがＢｉｏｍａｘ（登録商標）−３０膜中に押し込まれる深さの２倍未満の供給スクリーンの高さとして評価した。ホットロールカレンダリング（ｈｏｔｒｏｌｌ  ｃａｌｅｎｄａｒｉｎｇ）によってａ−スクリーンを加熱絞り機に通してスクリーン面上の接線方向を溶融させ、最終高さ約３４０μｍの供給スクリーンを形成することによって、供給スクリーンを作製した。測定高さが３９７．６μｍであった元のカレンダーなし（ｎｏｎ−ｃａｌｅｎｄａｒｅｄ）のスクリーンを図２１に示しており（図２１中に「長さ」が示される）、２箇所で測定した高さが３３１．１μｍおよび３４３．０μｍであったカレンダーした（ｃａｌｅｎｄａｒｅｄ）最終ａ−スクリーンを図２２に示している（図２２に「長さ」が示される）。
【０１０９】
図２３および２４に示されるように、前述の薄い供給スクリーンを用いて作製した６インチのスパイラル型フィルターで得られる性能は、従来のａ−スクリーン供給スクリーンを有する長さ１２インチのスパイラル（２つの６インチスパイラルから作製）で得られる性能と同様であった。
【０１１０】
実施例４：Ｕｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０膜を有する直列の２つの小型スパイラル型フィルターエレメント
この実験では、Ｕｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）３０膜（前の実施例のＢｉｏｍａｘ（登録商標）−３０膜とは対照的）を用いた小型で効率的なスパイラル型フィルターエレメントの作製を評価した。図２５は、ａ−スクリーン供給路スペーサーが組み込まれた小型スパイラルの結果を示している。ａ−スクリーン供給スクリーンは密すぎるため、良好な流束が得られるが、許容されないほど高い圧力損失が生じることが分かった。図２６は、ａ−スクリーン供給路スペーサーよりも厚く開放部分が多いｃ−スクリーン供給路スペーサーが組み込まれた小型スパイラルの結果を示している。ｃ−スクリーンの試作品は、許容される流束および圧力損失が得られ、カセット様性能が得られた。
【０１１１】
実施例５：Ｂｉｏｍａｘ（登録商標）−３０膜を有する１つの１２．５インチ小型スパイラル型フィルターエレメントの操作
この実験では、カセット様性能を得るために直列の２つの６インチスパイラル型フィルターエレメントを使用する必要をなくすため、Ｂｉｏｍａｘ（登録商標）−３０膜用の基準供給スクリーンを用いて作製されるスパイラル型フィルターエレメントをより長くした。１２．５インチのスパイラル型フィルターエレメントは、同じ薄い供給スクリーンを用いて作製した６インチのスパイラル型フィルターエレメントと比較して、特定の直径で膜面積が約２倍になる。１つのスパイラル型フィルターエレメント中でより大きな膜が得られながら、同じ直径が維持され、たとえば、ＴＦＦシステムの大型化のための接続部分が減少し、部品数が減少するという利点が得られる。
【０１１２】
結果を図２７に示す。１２．５インチの小型スパイラル型試作品によって、十分な流束および圧力損失が達成されてカセット様性能が得られ、これは直列の２つの６インチスパイラルの性能と同様であった。
【０１１３】
実施例６：Ｕｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０膜を有する１つの１２．５インチ小型スパイラル型フィルターモジュールの操作
この実験では、カセット様性能を得るために直列の２つの６インチスパイラル型フィルターエレメントを使用する必要をなくすため、ｃ−スクリーン供給スペーサーおよびＵｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０膜（ＰＬＣＴＫ）を用いて作製されるスパイラル型フィルターエレメントをより長くした。結果を図２８に示す。前実施例と同様に、結果は、十分な流束および圧力損失を示し、カセット様性能が得られ、実施例３で示した直列の２つの６インチスパイラルよりも同等またはわずかに高い性能であった。
【０１１４】
実施例７：滅菌のためのガンマ線照射は、Ｕｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０膜を有する長さ６インチの小型スパイラル型フィルターモジュールの性能に影響を与えなかった
この実験では、本発明の試作品スパイラルカプセルについて、Ｂｇｇ溶液に対する性能を試験し、０．１ＮのＮａＯＨで洗浄し、フラッシングし、２５ｋＧｙのガンマ線を照射し（一般に許容される弱い滅菌線量）、次に再びＢｇｇに対する試験を行った。単回用途の場合、予備滅菌装置中で有用となり；たとえば、それによって使用前の消毒が不要になり、時間が節約され、コストが削減され、消毒剤の廃棄物が減少する。予備滅菌後に防腐剤は不要であるので、必要なｆｌｕｓ体積が減少しうる。ガンマ線照射は、ほとんどのサンプルに対する優れた透過率のため、現在最も信頼されている滅菌手順である。しかし、ガンマ線照射は、構成材料、および生物汚染度の標的種に影響を与える。
【０１１５】
照射前後の試作品モジュールの性能図２９に示す。カセット様性能が両方のサンプルで得られた。照射後のサンプルで流束は低下せず、圧力損失は維持された。
【０１１６】
実施例８：その場でＵｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−１００膜を用いる長さ６インチの小型スパイラル型フィルターモジュールの操作
目標濃度および温度で架橋性溶液を試作品スパイラル型フィルターモジュールに循環させて、Ｕｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−１００膜をＵｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０膜に変換した。この手順は、ロールストックでは入手できないＵｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０膜のより強靱となりうる種類のものを製造するために有用となりうる。
【０１１７】
１つの６インチの架橋Ｕｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−１００スパイラル型フィルターエレメントのみが利用可能であったので、これを、以前に直列で試験してカセット様性能を示した１つの６インチＵｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０スパイラル型フィルターエレメントと比較した。結果を図３０に示す。Ｕｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−１００膜の架橋した種類のものは、ロールストックのＵｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０膜を有する小型スパイラルとほぼ同じ性能であり、わずかに保持率が低かった。
【０１１８】
実施例９：縮小した小型スパイラル型フィルターモジュール
この実験では、０．１１ｍ２の標準的な基準カセットサイズと比較するために、同じ供給路長でより小さい面積を有し、より少ない体積の供給溶液の限外濾過が可能となるように、スパイラルリーフ（透過液エンベロープ）の長さを短くして、小型スパイラル型フィルターモジュールを作製した。
【０１１９】
基準のＰｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）３カセット（Ｐ３Ｃ０３０Ｃ０１）、０．２２ｍ２および０．１１ｍ２の長さ１２．５インチの試作品スパイラル型フィルターモジュールを含むＵｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０ＴＦＦ装置について評価を行った。結果を図３１に示す。縮小した試作品スパイラル型フィルターモジュールの小型スパイラル３（０．１１ｍ２）はカセット様性能を有したが、大きな面積（０．２２ｍ２）の試作品の小型スパイラル１および２よりも物質移動律速流束が約１０％低かった。
【０１２０】
実施例１０：Ｕｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０膜と、ガンマ線およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）の曝露後の別の材料の供給スクリーンとを有する長さ１２．５インチの小型スパイラル型フィルターモジュール
供給スクリーンは、ぬれた広い表面積のため、ガンマ線照射が行われる装置からの抽出物の量の重要な要因となる。単回使用のＴＦＦ装置の場合は、必要なフラッシング量を減少させ、生成物プールの汚染を防止するために、抽出物が少ないことが好ましい。前の実施例（実施例１〜８）で使用したベースラインの供給スクリーン材料は、ポリプロピレン（ＰＰ）であり、これはガンマ線照射の攻撃を受けることが知られている。
【０１２１】
この実験では、高い物質移動係数を維持しながら、ガンマ線に関連する抽出物を場合により減少させるために、ｃ−スクリーン供給スペーサーと同様のポリエステル（ＰＥＴ）供給スクリーン０７−３５０／３４（セファー、ケベック州、カナダ国のＰＥＴＥＸ（登録商標）スクリーン）使用した。
【０１２２】
結果を図３２に示す。ＰＥＴ供給スクリーン試作品（小型スパイラル３および４）はＰＰ供給スクリーンを有する小型スパイラルｓ１および２と同様のＢｇｇ保持率を有するカセット様性能を示した。
【０１２３】
実施例１１：３０ｋＤの再生セルロースの長さ１２．５インチの小型スパイラル型フィルターモジュールを用いたＢｇｇ溶液のバッチ濃縮
この実験では、保持液再循環タンクを使用して、ウシガンマグロブリン（Ｂｇｇ）を４ｇ／Ｌから約４０ｇ／Ｌまで濃縮し、次に４０ｇ／Ｌから約２００ｇ／Ｌまで濃縮した。透過液は排液して濃縮し、測定およびサンプル収集を安定化させるために再循環タンクに戻した。典型的なカセットシステム操作を模倣するため、供給圧力が最大約６０ｐｓｉに到達するまで、クロスフローは５Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２に維持し、保持液は１０ｐｓｉに維持した。次に、供給圧力が再び６０ｐｓｉに到達するまで、クロスフローを２．５Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２まで減少させた。次に保持液バルブを完全に開き、供給圧力が再び６０ｐｓｉに到達するまで濃縮を続けた。
【０１２４】
図３３は、０．１１ｍ２および０．２３ｍ２のサイズの小型スパイラル型試作品について非常に類似しているがわずかに低い流束プロファイルを示している。流束は、１０ｐｓｉの保持液を必要とするため、より長い透過液路の試作品（０．２３ｍ２）の場合に顕著に低かった。より低い流束においては、ボトルネックがなくなり、流束はより短い透過液路の試作品（０．１１ｍ２）と同じレベルで続く。保持液圧力を１５ｐｓｉに上昇させると、０．２２ｍ２試作品の流束を、図３４に示される最高流速までの０．１１ｍ２のレベルに維持するのに十分となりうる。
【０１２５】
図３４は、最高の圧力および圧力損失においてさえも、小型スパイラル型試作品（０．１１ｍ２）の非常に類似した圧力損失およびカセットと同等の流束を示している。小型スパイラル型試作品はホルダーによって圧縮されていないが、カセットの流束に一致するために、最高の圧力および圧力損失において十分供給路の形状を依然として維持することができる。
【０１２６】
実施例１２：Ｕｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０膜を有する１２．５インチ小型スパイラル型膜モジュールを用いたモデル塩水溶液のダイアフィルトレーション
この実験では、一定体積バッチダイアフィルトレーションを使用する小型スパイラル型モジュールの塩除去効率をカセットと比較した。５ｇ／Ｌ塩化ナトリウム溶液１リットルをＴＦＦシステムの再循環タンクに投入した。再循環タンクを十分混合するために保持液を再循環させながら、透過液を別の収集タンクに排出した。透過速度に等しい目標速度において精製水を再循環タンクに加えることで、システム中を実質的に一定体積に維持した。
【０１２７】
タンク中の濃度は、Ｏａｋｔｏｎ導電率プローブで監視した。残留する塩の分率の自然対数を、透過したダイアフィルトレーション体積の数に対してプロットすると、負のふるい係数（すなわち、ｌｎ（Ｃ／Ｃｏ）＝−ＳＮ）である傾きを有する線が得られる。対数目盛上の残留する塩の分率のプロットは、塩の「対数減少値」を容易に評価でき、ここで１ｌｏｇ減少は１０分の１であり、２ｌｏｇの減少は１００分の１などとなる。図３５および３６は、小型スパイラル（小型スパイラル１および小型スパイラル２）が、基準Ｐｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）３カセットと同様の塩減少速度が得られたことを示している。このことは、０．１１ｍ２（短い透過液路、小型スパイラル２）および０．２４ｍ２（長い透過液路、小型スパイラル１）試作品を含む両方の試験した小型スパイラル試作品に適用された。
【０１２８】
本明細書に引用されるすべての特許、公開された出願、および参考文献の関連する教示は、それらの全体が参照により援用される。
【０１２９】
本発明の例示的実施形態を参照しながら本発明を具体的に示し説明してきたが、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく形態および詳細の種々の変更が可能なことは当業者によって理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年5月28日(2020.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
図６は、本発明の実施形態によるスパイラル型フィルターエレメント１００の一例の断面図を示している。スパイラル型フィルターエレメント１００は、孔あき中空コア透過液収集管１４０に巻き付けられた、膜層１６０、供給路部品１２０（たとえば供給スペーサー）、および透過液路部品１３０（たとえば透過スペーサー）を含む。矢印１５０は透過液の流れる方向を示している。フィルター膜層１６０は供給スペーサー１２０の外面と平面的に接触している。供給スペーサー１２０は、流路形状の機械的安定化材と、膜表面付近の分極現象を軽減するための乱流促進材との両方として機能する。透過液スペーサー１３０は、フィルター膜層１６０の支持体となり、透過液を排出するための流路を維持する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
これとは別に、またはこれに加えて、操作中の圧縮が最小限となる厚いおよび／または剛性の透過スクリーンを使用することで、高圧供給材料による透過液路の崩壊が起こらないようにすることもできる。透過液路は、装置からの透過液の排出を促し、供給路のバルーニングの防止をさらに促進することもできる。たとえば、圧縮された供給スクリーン、または両側の最大６５μｍが隣接する膜に押し込まれた供給スクリーンの場合、供給路が供給圧力によって機能し、および／またはバルーニング中に供給スクリーンが埋め込まれて維持されるときに、供給路のバルーニングを制限するために、支持する透過スクリーンによって、１３０μｍ未満（たとえば、２３℃において約５０ｐｓｉ）に圧縮されるべきである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
剛性の透過スクリーンは、一般に、操作温度（たとえば、２３℃）において約５０ポンド／平方インチの圧縮下で、高さが約１３０μｍ未満に圧縮される。より厚い透過スクリーンは、たとえば所望のレベル未満の圧縮を維持するために一般により高い剛性が必要となる。引張弾性率は、剛性の尺度となり、圧縮圧力（面積当たりの力）にスクリーン厚さを乗じ、圧縮率（圧縮距離／元の厚さ）で割ることによって求められる。たとえば、１００ｐｓｉの所望の引張弾性率の場合は、１３０μｍまで圧縮される厚さ（薄さ）２６０μｍのスクリーンに対して５０ｐｓｉの圧縮圧力の場合に望ましい。厚さ５２０μｍのスクリーンなどのより厚いスクリーンでは、所望のレベル未満に圧縮を維持するために、たとえば２００ｐｓｉのより高い引張弾性率が必要となる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
実施例１：カセット様性能を有する小型スパイラル型フィルターエレメントの例
クロスフロー、エネルギー、および圧力損失を比較するためにスパイラル型フィルターエレメントの５つのサンプルを作製した。すべてのサンプルは、Ｂｉｏｍａｘ（登録商標）−３０膜、およびスクリーン（高乱流促進スクリーン）を含む薄い供給路を用いて組み立てた。さらにすべてのサンプルのスパイラルとハウジングスリーブとの間の環状空間は、２液型接着剤でふさぐことで、スパイラルフィルターエレメント周囲のバイアス流を防止し、供給流が外側の供給路に入るのを妨害した。小型スパイラル１および２は、ｐｒｅｐ／ｓｃａｌｅ（Ｐ／Ｓ）透過スクリーンを用いて作製した。スパイラル２は、フィルターエレメントの周囲および長さに沿って配置した（エンドシーム領域を除く）一連のホースクランプによって、接着剤エンベロープ硬化プロセス中にさらに圧縮した。スパイラル３、４、および５は、スパイラル１および２のＰ／Ｓ透過スクリーンよりも薄いトリコット（「Ｔ」）透過スクリーンを用いて作製した。サンプル３および４は圧縮せずに作製した。サンプル４および５の作製中、供給スクリーンテール中の流れを排除するために、透過エンベロープのエンドシームを超えて延在する供給スクリーンおよび膜テール部分を除去した。すべてのサンプルは、０．２２μｍで濾過した４０ｇ／Ｌ±２ｇ／Ｌのウシガンマグロブリン（Ｂｇｇ）のリン酸緩衝食塩水溶液を用いて試験した。操作条件は、２３℃±１℃および１５ｐｓｉｇの保持液圧力であった。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スパイラル型フィルターエレメントであって、
ａ）同じクロスフロー流束で操作される基準カセットフィルターの物質移動律速透過流束の少なくとも約７０％の透過流束と；
ｂ）同じクロスフロー流束で操作される前記基準カセットフィルターの供給路圧力損失の約１．２倍以下の供給路圧力損失と
を有するフィルターエレメント。
【請求項２】
前記透過流束が、前記基準カセットフィルターの前記物質移動律速透過流束の少なくとも約８０％である、請求項１に記載のフィルターエレメント。
【請求項３】
前記クロスフロー流束が約２〜約１２Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２の間であるか、または約０．１〜約２Ｌ／ｍｉｎ・ｍ２の間である、請求項１または２に記載のフィルターエレメント。
【請求項４】
前記供給路圧力損失が約５〜約３０ｐｓｉｄである、請求項１または２に記載のフィルターエレメント。
【請求項５】
約１８インチ（４５．７２ｃｍ）以下の長さの供給路を含む、請求項１または２に記載のフィルターエレメント。
【請求項６】
２つ以上のスパイラル型フィルターサブエレメントを含む、請求項１または２に記載のフィルターエレメント。
【請求項７】
約６００μｍ未満の高さの供給路を含む、請求項１または２に記載のフィルターエレメント。
【請求項８】
約４５０μｍ〜約６００μｍの高さの供給路を含む、請求項１または２に記載のフィルターエレメント。
【請求項９】
約８００μｍ未満の高さの透過液路を含む、請求項１または２に記載のフィルターエレメント。
【請求項１０】
約２００μｍ〜約８００μｍの高さの透過液路を含む、請求項１または２に記載のフィルターエレメント。
【請求項１１】
前記供給路の高さの約８００倍未満の高さの供給路を含む、請求項１または２に記載のフィルターエレメント。
【請求項１２】
高乱流促進供給スクリーンを含む、請求項１または２に記載のフィルターエレメント。
【請求項１３】
約６００μｍ以下の非圧縮高さを有する供給スクリーンを含む、請求項１または２に記載のフィルターエレメント。
【請求項１４】
操作温度において約５０ｐｓｉにおける圧縮下で約１３０μｍ未満に圧縮される供給スクリーンを含む、請求項１または２に記載のフィルターエレメント。
【請求項１５】
閉鎖された最外供給路層を含む、請求項１に記載のフィルターエレメント。
【請求項１６】
膜に押し込まれる、あらかじめ圧縮される、またはそれらの組み合わせである供給スクリーンを含む、請求項１、２および１５のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項１７】
膨張可能であり、操作中に膜表面との接触を維持する供給スクリーンを含む、請求項１、２および１５のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項１８】
前記フィルターエレメントがハウジング、スリーブ、またはライナーの中に存在する、請求項１、２または１５のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項１９】
限外濾過膜、精密濾過膜、逆浸透膜、またはナノ濾過膜を含む、請求項１、２および１５のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
【請求項２０】
請求項１に記載の少なくとも１つのフィルターエレメントを含むタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）システム。
【請求項２１】
前記ＴＦＦシステムがシングルパスモードで操作可能である請求項２０に記載のＴＦＦシステム。
【請求項２２】
請求項１に記載の少なくとも２つのフィルターエレメントを含み、前記フィルターエレメントが、直列、並列、あるいは直列および並列の両方の接続を有する構成で流体接続される、請求項２０または２１に記載のＴＦＦシステム。
【請求項２３】
ダイアフィルトレーション溶液用のリザーバーと、ダイアフィルトレーションを前記供給リザーバーに送出するための通路とをさらに含む、請求項２０または２１に記載のＴＦＦシステム。