(57)【要約】      （修正有）【課題】高収率で、かつ、製造経済的見地より極めて有利なアミンの製造方法を提供する。【解決手段】１級アミド又は２級アミドを、２族元素の有機金属ハロゲン化物及び還元剤の存在下、還元することを特徴とする、１級アミン及び２級アミンの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１級アミド又は２級アミドを、２族元素の有機金属ハロゲン化物及び還元剤の存在下、還元することを特徴とする、１級アミン及び２級アミンの製造方法。
【請求項２】
２族元素の有機金属ハロゲン化物がグリニャール試薬である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
グリニャール試薬の使用量がアミドに対し１．０〜５．０当量である請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
還元剤が、ボロハイドライド系試薬又は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
ボロハイドライド系試薬が、ナトリウムボロハイドライド、リチウムボロハイドライド、リチウムジメチルアミノボロハイドライド、リチウムピロリジノボロハイドライド又はリチウムモルホリノボロハイドライドである請求項４に記載の製造方法
【請求項６】
還元剤の使用量が１級アミド又は２級アミドに対し１．０〜５．０当量である、請求項４又は５に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、香料又は医薬品等の有機合成原料として有用なアミンを、高収率かつ簡便に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
還元剤を用いてアミドから対応するアミンを得る方法として、幾つかの方法が知られている。例えば、（Ａ）リチウムアルミニウムハイドライド（ＬＡＨ）によって還元する方法、（Ｂ）ボラン系試薬で還元する方法、及び（Ｃ）遷移金属触媒を用いて還元する方法が挙げられる。
上記方法（Ａ）を採用した場合、ＬＡＨの反応性が極めて高いために厳密な水分管理が必要となるという欠点がある。また、方法（Ｂ）を採用した場合、有毒ガスであるジボラン生成の懸念があり、実製造スケールでの運用が困難という欠点がある。さらに、方法（Ｃ）を採用した場合では、高価な金属触媒を用いるため、製造コストが高くなるという欠点がある。
そこで、これらの欠点を回避する方法として、還元剤としてボロハイドライド系試薬を用いる方法が報告されている（非特許文献１）。この方法は、試薬の取り扱いが容易で、副生成物を生成せず、比較的安価であるという点で、前述の方法に比べて優れた方法である。
しかしながら、本方法は３級アミドからは収率８０％以上で対応するアミンもしくはアルコールが得られるものの、１級および２級アミドでは反応の進行が確認されておらず、広範囲な基質に適用し得るものではなかった（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Organic Process Research & Development 2006, 10, 959-970.
【非特許文献２】J. Org. Chem. 2016, 81, 3619-3628.
【発明の概要】
【０００４】
本発明の目的は、厳密な水分管理による試薬の取り扱いが不要であり、高収率かつ経済的なアミンの製造方法を提供することにある。
【０００５】
本発明者らは前記課題を解決するために検討を行った結果、２族元素の有機金属ハロゲン化物及びボロハイドライド系化合物又は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを併用することにより、１級アミド及び２級アミドの還元が進行し、対応するアミンが得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は以下の［１］〜［７］の内容を含むものである。
［１］１級アミド又は２級アミドを、２族元素の有機金属ハロゲン化物及び還元剤の存在下、還元することを特徴とする、１級アミン及び２級アミンの製造方法。
［２］２族元素の有機金属ハロゲン化物がグリニャール試薬である前記［１］に記載の製造方法。
［３］グリニャール試薬の使用量がアミドに対し１．０〜５．０当量である前記［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］還元剤が、ボロハイドライド系試薬又は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである前記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］ボロハイドライド系試薬が、ナトリウムボロハイドライド、リチウムボロハイドライド、リチウムジメチルアミノボロハイドライド、リチウムピロリジノボロハイドライド又はリチウムモルホリノボロハイドライドである前記［４］に記載の製造方法
［６］還元剤の使用量が１級アミド又は２級アミドに対し１．０〜５．０当量である、前記［４］又は［５］に記載の製造方法。
［７］１級アミド又は２級アミドが下記一般式（１）
【０００７】
【化１】
2020100616.tif 000002
【０００８】
（一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルケニル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、又はシクロアルケニルオキシカルボニル基を示し、これらの基は置換基を有していてもよい。また、Ｒ１とＲ２とで環を形成してもよい。）
で示されるアミドであり、１級アミン及び２級アミンが下記一般式（２）
【０００９】
【化２】
2020100616.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を表す。）
で表されるアミンである前記［１］に記載の製造方法。
【００１１】
本発明により、取り扱いが容易な試薬を用いて１級アミド及び２級アミドの還元が進行し、実製造スケールでのアミンの製造が可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の一般式（１）及び（２）で表されるアミド及びアミンにおけるＲ１及びＲ２について説明する。
アルキル基としては、直鎖状、分岐状のいずれでも良く、炭素数１〜５０、好ましくは炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。
シクロアルキル基としては炭素数３〜３０、好ましくは炭素数３〜２０、より好ましくは炭素数３〜１０の単環式、多環式又は縮合環式のシクロアルキル基が挙げられ、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、ビシクロ［１．１．０］ブチル基、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２．］オクチル基、アダマンチル基（トリシクロ［３．３．１．１］デカニル基）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル基、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニル基等が挙げられる。
【００１３】
アリール基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、より好ましくは炭素数６〜１４の単環式、多環式又は縮合環式のアリール基が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
アラルキル基としては、前記したアルキル基の少なくとも１個の水素原子が前記したアリール基で置換された基が挙げられ、例えば炭素数７〜３７、好ましくは炭素数７〜２０、より好ましくは炭素数７〜１５のアラルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、３−ナフチルプロピル基等が挙げられる。
【００１４】
複素環基としては、脂肪族複素環基及び芳香族複素環基が挙げられる。脂肪族複素環基としては、例えば、炭素数２〜１４で、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の例えば窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員、好ましくは４〜６員の単環の脂肪族複素環基、多環又は縮合環の脂肪族複素環基が挙げられる。脂肪族複素環基の具体例としては、アゼチジル基、アゼチジノ基、ピロリジル基、ピロリジノ基、ピペリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基等が挙げられる。
【００１５】
芳香族複素環基としては、例えば、炭素数２〜１５で、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子等の異種原子を含んでいる、５又は６員の単環式ヘテロアリール基、多環式又は縮合環式のヘテロアリール基が挙げられる。その具体例としては、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、フタラジル基、キナゾリル基、ナフチリジル基、シンノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、アクリジル基、アクリジニル基等が挙げられる。
【００１６】
アルケニル基としては、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、例えば炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１５、より好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基が挙げられ、その具体例としては、エテニル基、プロペニル基、１−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等が挙げられる。
【００１７】
アルキニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよい、例えば炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１５、より好ましくは炭素数２〜１０のアルキニル基が挙げられ、その具体例としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
シクロアルケニル基としては、炭素数４〜２０、好ましくは炭素数４〜１５、より好ましくは炭素数４〜１０のシクロアルケニル基が挙げられ、その具体例としては、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロへプテニル基、又はシクロオクテニル基等が挙げられる。
【００１８】
また、これらのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、複素環基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルケニル基が有していてもよい置換基としては、前記したアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルケニル基及び複素環基、後記するハロゲン原子、後記するシリル基、及び保護されていてもよい水酸基、アミノ基等が挙げられる。
【００１９】
置換基としてのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００２０】
置換基としてのシリル基としては、シリル基の水素原子の３個が前記したアルキル基、前記したアリール基、前記したアラルキル基等に置き換ったものが挙げられる。具体的にはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられる。
【００２１】
置換基として、保護されていてもよい水酸基としては、無保護の水酸基、又は文献（Protective  Groups in Organic Synthesis Second Edition, JOHN WILEY＆SONS, INC.1991）に記載されている一般的な水酸基の保護基で保護されていてもよい水酸基などが挙げられ、保護基としてはトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基、ベンジル基及びメトキシメチル基などが挙げられる。
【００２２】
Ｒ１とＲ２が結合し環を形成する場合ではＲ１、Ｒ２は二価基となる。このとき好ましい基としては例えば、炭素数２〜２０、より好ましくは炭素数４〜１０の鎖状または分岐状または環状のアルキレン基、炭素数４〜２０、より好ましくは炭素数４〜１０の鎖状または分岐状または環状のアルケニレン基、炭素数６〜２０、より好ましくは炭素数６〜１０のアリーレン基等が挙げられる。これらの二価の基は前記したような置換基を有していてもよい。
【００２３】
続いて、本発明に用いられる２族元素の有機金属ハロゲン化物について説明する。
本発明の製造方法に使用される２族元素の有機金属ハロゲン化物としては、有機マグネシウムハロゲン化物、いわゆるグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬が好ましい。
具体的には、メチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムクロライド、イソプロピルマグネシウムクロライド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムブロマイド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムアイオダイド、イソプロピルマグネシウムアイオダイド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムアイオダイド、フェニルマグネシウムクロライド等が挙げられ、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライドを用いることが好ましい。これらグリニャール試薬は、通常はＴＨＦ等のエーテル溶液で使用され、１種又は２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
本発明におけるグリニャール試薬の使用量は、原料化合物であるアミドに対し、１．０〜５．０当量、特に１．２〜１．５当量用いることが好ましい。
【００２４】
本発明の製造方法に使用される還元剤としては、ボロハイドライド系試薬あるいは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが好ましく、１種又は２種以上の還元剤を適宜組み合わせて用いることができる。
具体的なボロハイドライド系試薬としては、ナトリウムボロハイドライド、リチウムボロハイドライド、リチウムジメチルアミノボロハイドライド、リチウムピロリジノボロハイドライド、リチウムモルホリノボロハイドライド等が挙げられ、リチウムジメチルアミノボロハイドライドを用いることが好ましい。
本発明における還元剤の使用量は、原料化合物であるアミドに対し、１．０〜５．０当量、特に１．２〜３．０当量用いることが好ましい。
【００２５】
本発明の製造方法は溶媒の存在下で行うことが好ましい。溶媒は、本発明の製造方法における反応に関与しない限り特に限定されるものではないが、好ましい溶媒の具体例としては例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、ドデカン、ウンデカン、シクロヘキサン及びデカリン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ｐ−シメン及びジイソプロピルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び１，４−ジオキサン等のエーテル類等が挙げられる。溶媒の使用量は、本発明の製造方法における反応が十分に進行する限り特に限定されるものではないが、原料のアミドの重量に対して通常１〜１００倍容量、好ましくは５〜２０倍容量の範囲から適宜選択される。
【００２６】
本発明の製造方法において、反応温度は特に限定されるものではないが、通常３０〜１８０℃、好ましくは１００〜１５０℃の範囲から適宜選択される。反応時間は、反応条件の違いにより自ずから異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲から適宜選択される。また、本発明の製造方法は不活性ガス雰囲気下で行うことが望ましい。不活性ガスとしては、具体的には窒素及びアルゴン等が挙げられる。
本発明の製造方法によって得られたアミンは、蒸留、カラムクロマトグラフィー等により精製することができる。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例を用いて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
［測定機器］
実施例において得られた化合物の物性の測定には次の機器を用いた。
【００２８】
ＧＣ／ＭＳ：ＧＣＭＳ−ＱＰ２０１０  ＳＥ（島津製作所社製）
カラム：ＲＴＸ−１（長さ３０ｍ×内径０．２５ｍｍ、液相膜厚０．２５μｍ）
ガスクロマトグラフィー純度：ＧＣ−４０００  ｐｌｕｓ（ＧＬサイエンス製）
カラム：Ｉｎｅｒｔ  Ｃａｐ１（長さ３０ｍ×内径０．２５ｍｍ、液相膜厚０．２５μｍ）
温度条件：カラム１００℃→１０℃／ｍｉｎ→３００℃
注入口２５０℃、検出器２５０℃（ＦＩＤ）
【００２９】
（実施例１）リチウムジメチルアミノボロハイドライドを用いたアミンの製造
５０ｍＬオートクレーブに各アミド２００ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１．２５ｅｑ．）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、リチウムジメチルアミノボロハイドライドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１．２５ｅｑ．）を加えた後、バス温１２０℃として５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、メタノールでクエンチを行い、ＧＣにて生成物を確認した。結果を以下の表１に示す。
なお、選択性は以下の式により算出される。（以下、同様）
選択性（％）＝（Ａ）／（Ｂ）
Ａ：生成物ＧＣ面積値
Ｂ：生成物ＧＣ面積値+生成物以外のＧＣ面積値（ただし、反応基質のＧＣ面積値を除く）
【００３０】
【表１】
2020100616.tif 000004
【００３１】
（比較例１）ベンジルベンズアミドの還元
５０ｍＬオートクレーブにベンジルベンズアミド２００ｍｇ、ＴＨＦ１．２ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した。その後、リチウムジメチルアミノボロハイドライドのＴＨＦ溶液１．２ｍＬ（１．０Ｍ、１．２５ｅｑ．）を加えた後、バス温１２０℃とし、５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、メタノールでクエンチを行い、ＧＣにより分析を行った結果、ベンジルベンズアミドの変換率は３．７％であった。
【００３２】
（実施例２）リチウムピロリジノボロハイドライドを用いたアミンの製造
実施例１において、リチウムジメチルアミノボロハイドライドの代わりに、リチウムピロリジノボロハイドライドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１．２５ｅｑ．）を用いて、実施例１と同様の操作を行った結果を以下の表２に示す。
【００３３】
【表２】
2020100616.tif 000005
【００３４】
（実施例３）リチウムモルホリノボロハイドライドを用いたアミンの製造
実施例１において、リチウムジメチルアミノボロハイドライドの代わりに、リチウムモルホリノボロハイドライドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１．２５ｅｑ．）を用いて、実施例１と同様の操作を行った結果を以下の表３に示す。
【００３５】
【表３】
2020100616.tif 000006
【００３６】
（実施例４）リチウムボロハイドライドを用いたＮ，Ｎ−ジベンジルアミンの製造
５０ｍＬオートクレーブにベンジルベンズアミド２００ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液１．２ｍＬ（１．０Ｍ、１．２５ｅｑ．）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、リチウムボロハイドライド６１．８ｍｇ（３．０ｅｑ．）を加えた後、バス温１２０℃として５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、メタノールでクエンチを行い、ＧＣにて生成物を確認した結果、転化率１００％、選択性９９％で目的物が得られた。
【００３７】
（実施例５）水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを用いたアミンの製造
実施例１において、リチウムジメチルアミノボロハイドライドの代わりに、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％トルエン溶液（１．２５ｅｑ．）を用いて、実施例１と同様の操作を行った結果を以下の表４に示す。
【００３８】
【表４】
2020100616.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明により、香料として、又は医薬品等の有機合成原料として有用なアミンを高収率で、かつ、製造経済的見地より極めて有利に得ることができることから、本発明は香粧品、医薬品等の分野での広範囲な利用が期待できる。