(57)【要約】【課題】本発明の目的は、ウフェナマート及びイソプロピルメチルフェノールを水と共に含んでいながらも、不溶物の生成が良好に抑制された外用組成物を提供することである。【解決手段】外用組成物中に、（Ａ）ウフェナマート及び（Ｂ）イソプロピルメチルフェノールと共に、（Ｃ）リドカインを配合することにより、不溶物の生成が良好に抑制される。好ましくは、外用組成物に、更に、（Ｄ）１価の低級アルコール及び／又は（Ｅ）多価アルコールを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ウフェナマート、（Ｂ）イソプロピルメチルフェノール、（Ｃ）リドカイン及び／又はその塩、並びに（Ｄ）水を含有することを特徴とする、外用組成物。
【請求項２】
前記（Ｃ）成分を０．０５〜５重量％含む、請求項１に記載の外用組成物。
【請求項３】
前記（Ａ）成分１重量部当たり、前記（Ｃ）成分が０．０１〜１重量部の重量部の比率で含まれる、請求項１又は２に記載の外用組成物。
【請求項４】
前記（Ｂ）成分１重量部当たり、前記（Ｃ）成分が０．５〜５０重量部の重量部の比率で含まれる、請求項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項５】
前記（Ｄ）成分を９重量％以上含む、請求項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項６】
更に（Ｅ）１価の低級アルコールを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項７】
更に（Ｆ）多価アルコールを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項８】
外用組成物中に、（Ａ）ウフェナマート、（Ｂ）イソプロピルメチルフェノール、及び（Ｄ）水と共に、（Ｃ）リドカイン及び／又はその塩を配合することを特徴とする、外用組成物において不溶物の生成を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウフェナマート及びイソプロピルメチルフェノールを水と共に含有する外用組成物に関する。より詳細には、本発明は、ウフェナマート及びイソプロピルメチルフェノールを水と共に含んでいながらも、不溶物の生成が良好に抑制された外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウフェナマートは、非ステロイド系抗炎症剤として、医薬品又は医薬部外品の皮膚外用剤に配合して用いられている。ウフェナマートは水難溶性成分であり、乳化組成物として製剤化することができる。例えば、特許文献１には、ウフェナマートにヘパリンを配合した乳化状態の皮膚外用組成物が開示されている。
【０００３】
また、イソプロピルメチルフェノールは、広範な殺菌力と高い安全性を有し、抗菌剤として洗浄料及び皮膚外用剤に配合して用いられている。イソプロピルメチルフェノールも水難溶性成分であり、乳化組成物として製剤化することができる。例えば、特許文献２には、ポリエーテル変性シリコーンと、（ジメチコン／ビニルジメチコン）クロスポリマーと、パルミチン酸２−エチルヘキシルと、制汗剤と、殺菌剤と、水とを含む乳化デオドラント組成物において、好ましい殺菌剤としてイソプロピルメチルフェノールが配合されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１５−１９９７０９号公報
【特許文献２】国際公開第２０１６／０５２２７７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ウフェナマート及びイソプロピルメチルフェノールは、それぞれ、乳化組成物のような水が存在する製剤形態とすることができる。しかしながら、ウフェナマート及びイソプロピルメチルフェノールの両方を含む場合に、水が存在する製剤形態での製剤安定性についてはこれまで検討されていない。本発明者は、ウフェナマート及びイソプロピルメチルフェノールの両方を水存在下で製剤したところ、極めて溶解性の低い不溶物が生じるという課題に直面した。
【０００６】
そこで、本発明は、ウフェナマート及びイソプロピルメチルフェノールを水と共に含んでいながらも、不溶物の生成が良好に抑制された外用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、鋭意検討を行ったところ、ウフェナマート及びイソプロピルメチルフェノールを水と共に含む外用組成物において、リドカイン及び／又はその塩を配合することで、優れた不溶物生成抑制性が備わることを見出した。本発明は、この知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
【０００８】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  （Ａ）ウフェナマート、（Ｂ）イソプロピルメチルフェノール、（Ｃ）リドカイン及び／又はその塩、並びに（Ｄ）水を含有することを特徴とする、外用組成物。
項２．  前記（Ｃ）成分を０．０５〜５重量％含む、項１に記載の外用組成物。
項３．  前記（Ａ）成分１重量部当たり、前記（Ｃ）成分が０．０１〜１重量部の重量部の比率で含まれる、項１又は２に記載の外用組成物。
項４．  前記（Ｂ）成分１重量部当たり、前記（Ｃ）成分が０．５〜５０重量部の重量部の比率で含まれる、項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
項５．  前記（Ｄ）成分を９重量％以上含む、項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
項６．  更に（Ｅ）１価の低級アルコールを含む、項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
項７．  更に（Ｆ）多価アルコールを含む、項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
項８．  外用組成物中に、（Ａ）ウフェナマート、（Ｂ）イソプロピルメチルフェノール、及び（Ｄ）水と共に、（Ｃ）リドカイン及び／又はその塩を配合することを特徴とする、外用組成物において不溶物の生成を抑制する方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の外用組成物は、ウフェナマート及びイソプロピルメチルフェノールを水と共に含んでいながらも、不溶物の生成が良好に抑制される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１．外用組成物
本発明の外用組成物は、（Ａ）ウフェナマート（以下、「（Ａ）成分」とも記載する）、（Ｂ）イソプロピルメチルフェノール（以下、「（Ｂ）成分」とも記載する）、（Ｃ）リドカイン（以下、「（Ｃ）成分」とも記載する）、及び（Ｄ）水（以下、「（Ｄ）成分」とも記載する）を含有することを特徴とする。以下、本発明の外用組成物について詳述する。
【００１１】
（Ａ）ウフェナマート
本発明の外用組成物は、（Ａ）成分としてウフェナマートを含有する。ウフェナマートは、フルフェナム酸ブチルとも称され、水難溶性の非ステロイド性抗炎症薬として公知の成分である。ウフェナマートは、水を含む外用組成物中でイソプロピルメチルフェノールと共存すると、極めて溶解性の低い不溶物を生じるが、本発明の外用組成物では、優れた不溶物生成抑制性が奏される。
【００１２】
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分の含有量については、付与すべき薬効等に応じて適宜設定されるが、例えば１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％、更に好ましくは３〜７重量％が挙げられる。
【００１３】
（Ｂ）イソプロピルメチルフェノール
本発明の外用組成物は、（Ｂ）成分としてイソプロピルメチルフェノールを含有する。イソプロピルメチルフェノールは、３−メチル−４−イソプロピルフェノール、又はシメン−５−オールとも称され、水難溶性の殺菌剤として公知の成分である。イソプロピルメチルフェノールは、水を含む外用組成物中でウフェナマートと共存すると、極めて溶解性の低い不溶物を生じるが、本発明の外用組成物では、優れた不溶物生成抑制性が奏される。
【００１４】
本発明の外用組成物における（Ｂ）成分の配合量は特に限定されず、付与すべき薬効に応じて適宜決定することができるが、例えば０．０１〜１重量％、好ましくは０．０５〜０．５重量％、より好ましくは０．０７〜０．３重量％が挙げられる。
【００１５】
（Ｃ）リドカイン及び／又はその塩
本発明の外用組成物は、（Ｃ）成分としてリドカイン及び／又はその塩を含有する。リドカインは、２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセタミドとも称され、局所麻酔効果を有することが知られている公知の薬剤である。水を含む外用組成物中でウフェナマートとイソプロピルメチルフェノールとが共存すると極めて溶解性の低い不溶物を生じるが、本発明の外用組成物では、（Ｃ）成分を更に配合することによって、優れた不溶物生成抑制性が奏される。
【００１６】
リドカインの塩としては、薬学的に許容されるものである限り特に制限されないが、具体的には、塩酸塩等の無機酸塩が挙げられる。
【００１７】
本発明の外用組成物において、リドカイン及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。リドカイン及びその塩の中でも、好ましくはリドカイン及び塩酸リドカイン（キシロカイン）が挙げられ、さらに好ましくはリドカインが挙げられる。
【００１８】
本発明の外用組成物における（Ｃ）成分の含有量については特に限定されないが、例えば０．０５〜５重量％が挙げられる。より一層優れた不溶物生成抑制性を得る観点から、（Ｃ）成分の含有量は、好ましくは０．２〜４重量％、より好ましくは０．５〜３．５重量％、更に好ましくは０．８〜３重量％、一層好ましくは１〜２．５重量％が挙げられる。また、後述の（Ｆ）成分を更に含む場合は、より一層優れた不溶物生成抑制性を得る観点から、（Ｃ）成分の含有量は、更に１．８〜２．５重量％、特に２〜２．５重量％であることが好ましい。
【００１９】
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の比率については、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の各含有量に応じて定まるが、より一層優れた不溶物生成抑制性を得る観点から、例えば、（Ａ）成分の１重量部当たり、（Ｃ）成分が０．０１〜１重量部、好ましくは０．０４〜０．８重量部、より好ましくは０．１〜０．７重量部、更に好ましくは０．１８〜０．６重量部、一層好ましくは０．２〜０．５重量部が挙げられる。また、後述の（Ｆ）成分を更に含む場合は、より一層優れた不溶物生成抑制性を得る観点から、（Ａ）成分の１重量部当たり、（Ｃ）成分が更に０．３８〜０．５重量部、特に０．４〜０．５重量部であることが好ましい。
【００２０】
本発明の外用組成物において、（Ｂ）成分に対する（Ｃ）成分の比率については、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の各含有量に応じて定まるが、より一層優れた不溶物生成抑制性を得る観点から、例えば、（Ｂ）成分の１重量部当たり、（Ｃ）成分が０．５〜５０重量部、好ましくは２〜４０重量部、より好ましくは５〜３５重量部、更に好ましくは８〜３０重量部、一層好ましくは１０〜２５重量部が挙げられる。また、後述の（Ｆ）成分を更に含む場合は、より一層優れた不溶物生成抑制性を得る観点から、（Ｂ）成分の１重量部当たり、（Ｃ）成分が更に１８〜３５重量部、特に２０〜３５重量部であることが好ましい。
【００２１】
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の総和に対する（Ｃ）成分の比率については、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の上記各含有量に応じて定まるが、より一層優れた不溶物生成抑制性を得る観点から、例えば、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の総和１重量部当たり、（Ｃ）成分が例えば０．０１〜１重量部、好ましくは０．０３〜０．８重量部、より好ましくは０．０９〜０．７重量部、更に好ましくは０．１７〜０．６重量部、一層好ましくは０．１９〜０．５重量部が挙げられる。また、後述の（Ｆ）成分を更に含む場合は、より一層優れた不溶物生成抑制性を得る観点から、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の総和１重量部当たり、（Ｃ）成分が更に０．３〜０．５重量部、特に０．３８〜０．５重量部であることが好ましい。
【００２２】
（Ｄ）水
本発明の外用組成物は、（Ｄ）成分として水を含有する。水を含む外用組成物中でウフェナマートとイソプロピルメチルフェノールとが共存すると極めて溶解性の低い不溶物を生じるが、本発明の外用組成物では優れた不溶物生成抑制性が奏される。
【００２３】
本発明の外用組成物における（Ｄ）成分の含有量については、製剤形態に応じて適宜設定すればよいが、例えば９重量％以上、好ましくは１１〜９０重量％が挙げられる。
【００２４】
（Ｅ）１価の低級アルコール
本発明の外用組成物は、（Ｅ）成分として更に１価の低級アルコール（以下、「（Ｅ）成分」とも記載する）を含有することができる。水を含む外用組成物中でウフェナマートとイソプロピルメチルフェノールとが共存することで生じる極めて溶解性の低い不溶物は、ウフェナマート、イソプロピルメチルフェノール及び水を含む外用組成物に更に１価の低級アルコールを含ませたとしても溶解しないが、本発明の外用組成物では、優れた不溶物生成抑制性が奏される。
【００２５】
１価の低級アルコールの種類については、製剤形態等に応じて適宜選択すればよいが、具体的には、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール等が挙げられ、好ましくはエタノールが挙げられる。これらの１価の低級アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組合せて使用してもよい。
【００２６】
本発明の外用組成物が（Ｅ）成分を含む場合、その含有量としては特に限定されないが、例えば８１重量％以下が挙げられる。
【００２７】
（Ｆ）多価アルコール
本発明の外用組成物は、（Ｆ）成分として更に多価アルコール（以下、「（Ｆ）成分」とも記載する）を含有する。水を含む外用組成物中でウフェナマートとイソプロピルメチルフェノールとが共存することで生じる極めて溶解性の低い不溶物は、ウフェナマート、イソプロピルメチルフェノール及び水を含む外用組成物に更に多価アルコールを含ませたとしても溶解しないが、本発明の外用組成物では、優れた不溶物生成抑制性が奏される。
【００２８】
多価アルコールの種類については、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、イソプレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール等の２価アルコール；グリセリン等の３価アルコール、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等のポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２９】
これらの多価アルコールの中でも、好ましくは２価アルコール、更に好ましくはジプロピレングリコールが挙げられる。
【００３０】
本発明の外用組成物が（Ｆ）成分を含む場合、その含有量としては特に限定されないが、例えば８３重量％以下が挙げられる。
【００３１】
その他の成分
本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、油分（油性基剤）、界面活性剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、香料、着色料等が挙げられる。
【００３２】
更に、本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、薬学的又は香粧学的な生理機能を発揮できる薬効成分が、必要に応じて含まれていてもよい。このような薬効成分としては、例えば、ステロイド剤（デキサメタゾン、塩酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、塩酸ヒドロコルチゾン、吉草酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン等）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等）、局所麻酔剤（ジブカイン、プロカイン、テトラカイン、ブピバカイン、メピバカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、安息香酸アルキルエステル（例えばアミノ安息香酸エチル、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル）、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（アラントイン、サリチル酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等）、殺菌剤（塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、イソプロピルメチルフェノール、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、アンモニア水、スルファジアジン、乳酸、フェノール等）、鎮痒剤（クロタミトン、チアントール等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進成分（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、ビタミン類（ビタミンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ等）、ムコ多糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン、ヒアルロン酸等）等が挙げられる。これらの薬効成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本発明の外用組成物において、これらの薬効成分を含有させる場合、その含有量については、使用する薬効成分の種類、期待する効果等に応じて適宜設定すればよい。
【００３３】
製剤形態・用途
本発明の外用組成物の製剤形態については、水を含む製剤形態であれば特に制限されず、例えば、水性液状組成物、水性ゲル状組成物、乳化組成物等が挙げられる。
【００３４】
本発明の外用組成物は、化粧料、外用医薬部外品、外用医薬品等の外用剤として使用することができる。本発明の外用組成物の製品形態については、特に制限されないが、例えば、クリーム剤、軟膏剤、乳液剤、ゲル剤、油剤、ローション剤、リニメント剤、エアゾール剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは、クリーム剤、軟膏剤、乳液剤、ローション剤が挙げられ、より好ましくは、クリーム剤、乳液剤、ローション剤が挙げられる。
【００３５】
製造方法
本発明の外用組成物は、製剤形態に応じて、公知の製剤化手法に従って製造することができる。例えば、本発明の外用組成物の製造方法としては、上記（Ａ）成分〜（Ｄ）成分、必要に応じて配合される（Ｅ）成分、（Ｆ）成分、上記他の薬効成分、添加剤等を所望量混合することにより調製される。
【００３６】
２．不溶物の生成を抑制する方法
上述するように、リドカイン及び／又はその塩は、水を含む外用組成物中でウフェナマートとイソプロピルメチルフェノールとが共存することで生じる極めて溶解性の低い不溶物の生成を抑制することができる。従って、本発明は、更に、外用組成物中に、（Ａ）ウフェナマート、（Ｂ）イソプロピルメチルフェノール、及び（Ｄ）水と共に、（Ｃ）リドカイン及び／又はその塩を配合することを特徴とする、外用組成物において不溶物の生成を抑制する方法を提供する。
【００３７】
本発明の不溶物の生成を抑制する方法において、不溶物の生成を抑制するとは、水を含む外用組成物中でウフェナマートとイソプロピルメチルフェノールとが共存することで生じる極めて溶解性の低い不溶物を、（Ｃ）成分を含まない場合より減じること（当該極めて溶解性の低い不溶物が油滴として視認されるものである場合は、少なくとも油滴のサイズを小さくすること）をいい、好ましくは、当該極めて溶解性の低い不溶物がほとんど微細な残痕として（該極めて溶解性の低い不溶物が油滴として視認されるものである場合は、極微細な油滴として）認められるのみであってほとんど溶解している状態をいい、最も好ましくは、不溶物が全く認められず完全に溶解している状態をいう。
【００３８】
本発明の不溶物の生成を抑制する方法において、使用する（Ａ）成分〜（Ｄ）成分の種類や含有量、配合される他の成分の種類や含有量、外用組成物の製剤形態等については、前記「１．外用組成物」の場合と同様である。
【実施例】
【００３９】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４０】
試験例１
表１及び表２に示す外用組成物を調製した。具体的には、表１及び表２に示す水以外の成分をガラス管（バイアルＮｏ．６、３０ｍＬ、透明）内で混合した後、更にガラス管に水を加えてボルテックスにて１０秒以上撹拌し、油滴を溶解させた。なお、油滴が溶解したものについては溶解した時点で撹拌を終了し、油滴が溶解しなかったものについては３０秒程度で撹拌を終了させた。その後、室温で一晩静置した。調製された外用組成物は、２０ｇであった。
【００４１】
静置後の外用組成物を目視にて観察し、以下の基準に基づいて不溶物の抑制性を評価した。結果を表１及び表２に示す。
◎：澄明で、完全に溶解している状態であった。
○：極微細な油滴が確認されたのみで、ほとんど溶解している状態であった。
△：直径２ｍｍまでの油滴が確認された。
×：直径２ｍｍ超の油滴が確認された。
【００４２】
【表１】
2020100585.tif 000002
【００４３】
【表２】
2020100585.tif 000003
【００４４】
ウフェナマートとイソプロピルメチルフェノールとを水と共に含む外用組成物（比較例１及び２）では、極めて溶解性の低い不溶物が生じ、実際には直径５ｍｍ程度の大きな油滴として確認された。これに対し、更にリドカイン（２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセタミド）を加えた外用組成物（実施例１〜８）では、当該不溶物の量が顕著に減少した。たとえば、実施例１、５では、リドカインをわずか０．２重量％加えただけで、不溶物の油滴のサイズが２ｍｍ以下となる程度にまで減少した。また、実施例３、４、８のようにリドカインを１重量％又は２重量％を加えると、不溶物を完全に溶解させることもできた。