(57)【要約】      （修正有）【課題】化合物の水溶性を増大させ化合物の治療活性濃度の達成を可能にする可溶化剤を含有する、溶液形態の水性眼科用組成物を提供する。【解決手段】ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルと唯一の可溶化剤としてのマクロゴール１５ヒドロキシステアラートとを含む溶液形態の水性眼科用組成物、及びそれらを調製するための方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．００５％〜０．１８％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、０．５％w/w〜１．５％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラートを含む、溶液形態の眼科用水性組成物。
【請求項２】
０．００５％〜０．１０％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、０．５％w/w〜１．５％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラートを含む、請求項１記載の眼科用水性組成物。
【請求項３】
０．００５％〜０．０６５％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、０．５％w/w〜１．５％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラートを含む、請求項２記載の眼科用水性組成物。
【請求項４】
ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの量が、０．０２１％w/w、０．０４２％w/w、０．０６５％w/w又は０．１０w/wである、請求項１記載の眼科用水性組成物。
【請求項５】
マクロゴール１５ヒドロキシステアラートが、唯一の可溶化剤である、先行する請求項のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
【請求項６】
０．０１３％w/w〜０．０２％w/wのベンザルコニウム塩化物、０．０３％w/w〜０．０７％w/wのエデト酸塩を含む、先行する請求項のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
【請求項７】
ベンザルコニウム塩化物の量が、０．０１３％w/w〜０．０２％w/wであり、エデト酸塩の量が、０．０５％w/wである、請求項６記載の眼科用水性組成物。
【請求項８】
ベンザルコニウム塩化物の量が、０．０１６％w/wであり、エデト酸塩の量が、０．０５％w/wである、請求項７記載の眼科用水性組成物。
【請求項９】
５．５〜６．５の範囲内のｐＨを有する、先行する請求項のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
【請求項１０】
ｐＨ６を有する、先行する請求項のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つのバッファーを含む、請求項９又は１０記載の眼科用水性組成物。
【請求項１２】
バッファーが、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物とホウ酸との混合物である、請求項１１記載の眼科用水性組成物。
【請求項１３】
ｐＨ調整剤を更に含む、請求項１１又は１２記載の眼科用水性組成物。
【請求項１４】
等張化剤を更に含む、先行する請求項のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
【請求項１５】
等張化剤が、ソルビトール又はグリセロールである、請求項１４記載の眼科用水性組成物。
【請求項１６】
マクロゴール１５ヒドロキシステアラートの量が、１．０％w/wであり、０．０１６％w/wのベンザルコニウム塩化物、０．０５％w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、２．７６％w/wのソルビトール、１．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、０．５％w/wのホウ酸、及び水を更に含み、ｐＨが６である、請求項１〜３のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
【請求項１７】
ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの量が、０．０２１％w/w、０．０４２％w/w、０．０６５％w/wである、請求項１６記載の眼科用水性組成物。
【請求項１８】
ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの量が、０．１％であり、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートの量が、１．５％w/wであり、０．０１６％w/wのベンザルコニウム塩化物、０．０５％w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、０．５２％w/wのグリセロール、２．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、０．３６％w/wのクエン酸一水和物、及び水を更に含み、ｐＨが６である、請求項１又は２記載の眼科用水性組成物。
【請求項１９】
塩酸又は水酸化ナトリウムから選択されるｐＨ調整剤を更に含む、請求項１６〜１８のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
【請求項２０】
粘度調整剤を更に含む、先行する請求項のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
【請求項２１】
粘度調整剤が、０．５％w/w未満の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２０記載の眼科用水性組成物。
【請求項２２】
医薬として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
【請求項２３】
高眼圧症、緑内障の処置における使用のための、又は眼圧を低下させるための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
【請求項２４】
以下の工程を含む、請求項１５〜１８のいずれか一項記載の眼科用水性組成物を製造するためのプロセス：
工程１）  ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの濃縮液の調製であって、以下を含む調製：
１ａ）  ポリオキシル１５ヒドロキシステアラートが溶融するまで、注射用水とポリオキシル１５ヒドロキシステアラートとの混合物を３２℃で加熱すること、
１ｂ）  溶融したポリオキシル１５ヒドロキシステアラート／水の混合物を、予め秤量したヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルに加えること、
１ｃ）得られた混合物を、３２℃の温度で混合物を維持しながら、ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルが完全に溶解するまで混合すること；ここで、ポリオキシル１５ヒドロキシステアラート及びヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの量は、最終処方物におけるそれらの量に相当し、工程１ａ）において使用される注射用水の量は、調製に使用される水の総重量の約１．５％である、
工程２）  注射用水を含む製造タンク中、特定の次の順序で賦形剤を加えることによる残りの製品媒体成分の水溶液の調製：エデト酸二ナトリウム二水和物；ホウ酸と二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、又はクエン酸と二塩基性リン酸ナトリウム七水和物から選択されるバッファー；ソルビトール又はグリセロール；及びベンザルコニウム塩化物；ここで、それぞれの賦形剤は、次の賦形剤を加える前に完全に溶解させ、溶液の調製は、２５℃〜３０℃の温度で行う、
工程３）  工程１の溶液を、工程２の水溶液及び注射用水を含む製造タンク内にターゲット最終重量まで加えることによるバルク眼科用溶液の調製、
工程４）  孔径約０．２μmを有するポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルターを通して、工程３のバルク眼科溶液をろ過することによるバルク眼科用溶液の滅菌。
【請求項２５】
工程３）において、バルク眼科用溶液のｐＨを、水酸化ナトリウム又は塩酸を用いてｐＨ６．０に調整する、請求項２４記載のプロセス。
【請求項２６】
工程２）において、第１の成分としての注射用水を含む製造タンク中、粘度調整剤を加え、一旦それが完全に溶解したら、他の賦形剤を加える、請求項２４又は２５記載のプロセス。
【請求項２７】
工程４）の滅菌したバルク眼科用溶液を、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）眼科用一次容器に充填する、請求項２４〜２６記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルと、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートとを含む、溶液形態の水性眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルは、下記式（Ｉ）
【化１】
2020105201.tif 000002
を有する。
【０００３】
この化合物は、眼内圧（ＩＯＰ）降下剤として有効であることが示されている（非特許文献１）。
【０００４】
特許文献１（Nicox SA）には、緑内障及び高眼圧症を処置するための、ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの使用が開示されている。
【０００５】
非特許文献２には、等モル用量のビマトプロストのＩＯＰ降下効果より大きいＮＣＸ４７０のＩＯＰ降下効果を示す非臨床薬理学的研究が開示されている。両化合物は、０．２５％ Tween 80、０．０２％ ＢＡＫ、２％ グリセリン及び０．１％ ＥＤＴＡを含有する媒体に溶解されていた。
【０００６】
局所点眼は、上昇した眼内圧を処置するための薬物投与の最も広く好まれている非侵襲的経路である。活性成分の眼の生物学的利用能は局所滴下投与では非常に低いにもかかわらず、市販のＩＯＰ降下剤の従来の剤形のほとんどは水溶液の形態の点眼剤である。多数の解剖学的及び生理学的要因（例えば、溶液排出による急速な角膜前での薬物除去並びに結膜嚢及び角膜上皮バリアからの全身吸収）により、局所適用される眼科用薬物の眼吸収が制限される。医薬処方物の重要なターゲットは、唯一又は複数の局所点眼のいずれかの後にＩＯＰ降下剤が眼内へ浸透することを可能にすることである。眼表面における薬物の眼滞留時間は、単回の滴下適用後には非常に短いことが知られている。結果として、患者の処置順守を促進するために、眼の表面での適用後に、そして理想的には１日１回のような最低用量レジメンで、眼の内側に薬物が浸透するより多くの機会を提供するのに、いくつかの処方アプローチが一般的に使用されている。
【０００７】
１つのアプローチは、眼科用溶液の粘度を増大させることである。結果として、溶液は眼表面へのより良好な付着性を有するものとなり、それに応じてこの側での薬物の眼滞留時間を長くする。結果として、増加した量の薬物が、眼内に浸透すると考えられる。例えば、特許文献２には、所望のレベルの粘度を確保するための非粘性ポリマー送達システムを得るために、及び、有効成分であるプロスタグランジンの溶解度を増強するために、２つのゲル化剤の組み合わせに基づくゲル化システムに存する送達システムが開示されている。
【０００８】
別のアプローチは、眼浸透促進剤を利用することである。最も有名な浸透促進剤の１つは、ベンザルコニウム塩化物（ＢＡＫ）である。プロスタグランジン眼科処方物の分野では、このアプローチは、製品Lumigan（登録商標）でAllerganにより利用されている。ビマトプロストプロスタグランジンが０．０３％用量で配合された第１世代製品が商品化されている。この製品では、ベンザルコニウム塩化物用量は、０．００５％であった。このベンザルコニウム塩化物用量は、溶液の抗菌保護を確実にするのに主に使用されていた。数年後、第２世代のLumigan（登録商標）が、旧製品世代と同じ効果で、商品化された。この新たな処方物は、より低い濃度のビマトプロスト（０．０１％）を有するが、元の製剤（０．００５％）と比較して、ベンザルコニウム塩化物の量が４倍増加している（０．０２％）。
【０００９】
眼科用製剤の別の技術的挑戦は、有効成分を安定化することである。いくらかの点眼剤はそれらの活性成分レベルを保つために低温保存を必要とし、それにより使用性が不十分であるという欠点を必然的に伴うことに言及することができ、例えば、マルチドーズボトルについては、製剤が低温で適切に保存されないと、活性成分の含有量がその間に減少し得る。緑内障又は高眼圧症の処置のための点眼剤は、しばしば、薬剤保存のための「低温」要件を適用することに困難を有し得る高齢者に処方される。
【００１０】
特許文献３（Thea Laboratories）には、プロスタグランジン及びSolutol（登録商標）HS15（マクロゴール１５−ヒドロキシステアラート）を含有し、抗菌性保存剤を含まない、室温で安定な眼科用溶液が開示されている。
【００１１】
特許文献３には、Solutol（登録商標）HS15が、ラタノプロストのような一部のプロスタグランジンを可溶化することができ、そのようなプロスタグランジンアナログ用の通常の可溶化剤として、使用される第四級アンモニウム試薬（ベンザルコニウム塩化物のような）の不在下で溶液の室温での安定性をそれに付与することを開示している。より具体的には、Solutol（登録商標）HS15は、包装、特に、欧州薬局方（ＥＰ）品質のＬＤＰＥタイプのプラスチック包装に対するプロスタグランジンアナログ溶液の安定性を付与する。したがって、Solutol（登録商標）HS15は、可溶化剤としてのポリソルベート８０の代替物として使用することができる。
【００１２】
特許文献３の試験例には、Solutol（登録商標）HS15（０．５％）、リン酸緩衝剤、ソルビトール及びＥＤＴＡを含有する眼科用「媒体」が開示されている。
【００１３】
特許文献４（Allergan）には、マクロゴール１５−ヒドロキシステアラート及び保存剤を含有する処方物が開示されている。この特許出願は、ポリエトキシル化界面活性剤（ポリソルベート８０／Tween（登録商標）80）の代わりに界面活性剤としてマクロゴール１５−ヒドロキシステアラート（Solutol（登録商標）HS15）を使用することには、いくつかの利点（例えば、ＡＰＩの溶解度向上、酸化メカニズムによる分解を受けやすいＡＰＩの安定性の改善、ベンザルコニウム塩化物の保存効果の改善、眼科的使用に対する耐容性の改善）があることが開示されている。
【００１４】
特許文献５（Sun Pharmaceutical）には、１種以上のプロスタグランジン誘導体を含む眼科用組成物に安定化量の１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールエステル（Solutol（登録商標）HS15）を加えることにより、ポリエチレン容器へのプロスタグランジン誘導体の吸着が減少すること、及び、少量のオイルを加えることにより、低密度ポリエチレン容器上へのプロスタグランジン誘導体の吸着が更に減少することが開示されている。
【００１５】
特許文献６（Critical Pharma.）には、鼻腔、口腔及び気道の粘膜を通して局所適用される治療剤の全身吸収を改善するための吸収促進剤としてのSolutol（登録商標）HS15の使用が開示されている。しかしながら、粘膜に局所適用される活性成分の吸着のメカニズムは、眼を通過させるために局所適用される治療薬により使用される経路とは異なり、実際には、治療薬は、眼の解剖学的構造に固有の独特の解剖学的障壁（すなわち、角膜上皮、結膜及び強膜）を通過して、眼の保護メカニズム（すなわち、まばたき、涙液膜の代謝回転及び排液）を迂回しなければならない。
【００１６】
マクロゴール１５ヒドロキシステアラート（Kolliphor（登録商標）HS15（BASFから）、以前はSolutol（登録商標）HS15として知られていた）は、本発明の処方物の主な賦形剤であり、上で報告したように、眼科用組成物用の賦形剤としてのマクロゴール１５ヒドロキシステアラートの使用を開示するいくつかの先行技術文献が存在する。
【００１７】
「マクロゴール１５ヒドロキシステアラート」という用語は、１２−ヒドロキシステアリン酸の主にモノエステル及びジエステルと１２−ヒドロキシステアリン酸のエトキシル化により得られるマクロゴールとの混合物を指す。マクロゴール１５ヒドロキシステアラートは、１２−ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールコポリマー、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアラート及びポリエチレングリコール６６０ １２−ヒドロキシステアラートとしても知られている。ＵＳＰ−ＮＦは、ポリオキシル１５ヒドロキシステアラートとしてもこの化合物を列挙している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２００９／１３６２８１号
【特許文献２】国際公開第２０１２／００１００９号
【特許文献３】米国特許第８７７２３３７号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１３／００３８２７号
【特許文献５】国際公開第２００９／０８４０２１号
【特許文献６】米国特許第８７９５６３４号明細書
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】F. Impagnatiello, C.B. Toris, M. Batugo, G. Prasanna, V. Borghi, E. Bastia, E. Ongini, A.H.P. Krauss; Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015; 56:6558-64
【非特許文献２】Impagnatiello Francesco et al; British Journal of Pharmacology (2018), pages 1-11
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
上で報告したように、いくつかの先行技術文献には、眼科用組成物用の賦形剤としてのマクロゴール１５ヒドロキシステアラートの使用が開示されているが、今日のように、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートとプロスタグランジンアナログとを含む欧州で承認された点眼剤は１つしかない。この薬物は、Rafarm S.Aにより、Provastor（登録商標）の名称で登録されており、プロスタグランジンアナログとしてのトラボプロストと抗菌性保存的システムとしてのＢＡＫとを含有する。
【００２１】
ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｒ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルは、０．０２mg/mlの最小水溶性を有する粘性油であるため、ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｒ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの水性医薬組成物は、化合物の水溶性を増大させ化合物の治療活性濃度の達成を可能にする可溶化剤を含有しなければならない。
【００２２】
特許文献１には、０．５％のポリソルベート８０（Tween（登録商標）80）、０．０２％のベンザルコニウム塩化物、クエン酸バッファー、及び水を含み、ｐＨが５．５の媒体中に、ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルを含有する処方物が開示されている。
【００２３】
ポリソルベート８０は、眼科用組成物用の賦形剤として広く使用されている。例えば、Novartisにより販売されている製品Rescula（登録商標）は、ウノプロストンを、溶液の０．０１５重量％のベンザルコニウム塩化物とポリソルベート８０との混合物と組み合わせている。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル及びマクロゴール１５ヒドロキシステアラートを含む溶液形態の眼科用水性組成物に関し、ここで、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートは、好ましくは、唯一の可溶化剤である。
【００２５】
本発明の眼科用水性組成物は、公知の処方物と比較して、活性成分であるヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルのより高い眼浸透性を提供するので、治療活性化合物の向上した眼吸収が可能となる。
【００２６】
また、本発明は、ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルを含み、室温での保存において化学的及び物理的の両方で安定である、溶液形態の眼科用水性組成物も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の概要
本発明は、０．００５％〜０．１８％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、０．５％w/w〜１．５％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラートを含む、溶液形態の眼科用水性組成物を提供し、ここで、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートは、好ましくは、唯一の可溶化剤である。
【００２８】
別の実施態様は、０．００５％〜０．１０％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、０．５％w/w〜１．５％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラートを含む、溶液形態の眼科用水性組成物であり、ここで、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートは、好ましくは、唯一の可溶化剤である。
【００２９】
本発明の好ましい実施態様は、０．００５％〜０．０６５％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、０．５％w/w〜１．５％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、及び薬学的に許容し得る水性媒体を含む、溶液形態の眼科用水性組成物を提供し、ここで、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートは、好ましくは、唯一の可溶化剤である。
【００３０】
眼科学の分野において、特に、水性眼科用組成物において、可溶化剤は、比較的低い水溶性を有する、生物活性成分の溶解を改善する化合物である。
【００３１】
好ましくは、眼科用液中のヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの量は、０．０１％w/w〜０．０６５％w/wであり、最も好ましくは、０．０２１％w/w、０．０４２％w/w又は０．０６５％w/wである。
【００３２】
眼科用水溶液は、抗菌性保存剤として、ベンザルコニウム塩化物（ＢＡＫ）を、０．０１３％w/w〜０．０２％w/wの量で、抗菌性保存助剤として、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）（例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩）を、０．０３％w/w〜０．０７％w/wの量で、含有してもよく；好ましくは、ベンザルコニウム塩化物（ＢＡＫ）の量は、０．０１３％w/w〜０．０２％w/wであり、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）の量は、０．０５％w/wであり；最も好ましくは、ベンザルコニウム塩化物（ＢＡＫ）の量は、０．０１６％w/wであり、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）の量は、０．０５％w/wである。
【００３３】
本発明の水性眼科用組成物は、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム七水和物、リン酸二水素カリウム又はリン酸水素二カリウム、ホウ酸及びそれらの塩、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）、及び好ましくはそれらの混合物から選択されるバッファーを更に含有する。好ましくは、本発明の水性眼科用組成物のバッファーは、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物とホウ酸との混合物、又はクエン酸と二塩基性リン酸ナトリウム七水和物との混合物である。処方物についての好ましいｐＨは、６．０である。このｐＨは、処方物が眼の表面上に送達される場合に、長期保存条件にわたる適切な処方物安定性と適切な眼許容性との両方を可能にするための最適なｐＨであることが見出されている。
【００３４】
水性眼科用組成物のｐＨは、好ましくは５．５〜６．５の範囲内で、より好ましくはｐＨ６．０に、調整される。
【００３５】
本発明の眼科用水性組成物は、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムから選択されるｐＨ調整剤を含有してもよく；好ましくは、本発明の水性眼科用組成物は、ｐＨを５．５〜６．５の範囲内で、より好ましくはｐＨ６．０に調整する量の塩酸及び／又は水酸化ナトリウムを含有する。
【００３６】
眼科用水溶液は、処方物の浸透圧を調節し、必要とされる等張性をターゲッティングするために使用される等張化剤を含有してもよい。好ましい等張化剤は、塩化ナトリウム、ソルビトール、グリセリン（又はグリセロール）及びマンニトールである。等張性は、３００mOsm/kgに設定されるが、２６０〜３４０mOsm/kgのより広い範囲が、通常、眼科用溶液を処方するのに許容可能である。好ましくは、溶液の浸透圧は、２８０〜３２０mOsm/kgの範囲内である。
【００３７】
本発明の眼科用水溶液は、溶液と眼との間の接触を改善し、眼表面上での製品の改善された広がりを促進するために使用される粘度調整剤を含有してもよい。好ましい粘度調整剤は、カルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体ポリマー、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、カルボマー又はポリカルボフィルのようなカルボン酸ポリマーである。最も好ましくは、粘度調整剤は、０．５％w/w未満の濃度でのヒドロキシプロピルメチルセルロースである。眼科用水溶液の粘度は、セルロース誘導体を使用する場合、ニュートン溶液について５〜１０m.Pa.sに調整されるが、カルボン酸ポリマーを使用する場合に典型的に得られる非ニュートン／擬塑性レオロジー挙動を有する高粘度溶液ではより高くすることができる。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、０．００５％w/w〜０．１０％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、０．５％w/w〜１．５％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、０．０１３％w/w〜０．０２％w/wのベンザルコニウム塩化物、０．０３％w/w〜０．０７％w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物及びホウ酸、並びに水を含む、溶液形態の眼科用水性組成物を提供し、ここで、眼科用溶液のｐＨは、６であり、そしてここで、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートは、唯一の可溶化剤である。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、０．００５％w/w〜０．０６５％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、０．５％w/w〜１．５％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、０．０１３％w/w〜０．０２％w/wのベンザルコニウム塩化物、０．０３％w/w〜０．０７％w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物及びホウ酸、並びに水を含む、溶液形態の眼科用水性組成物を提供し、ここで、眼科用溶液のｐＨは、６であり、そしてここで、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートは、唯一の可溶化剤であり；好ましくは、眼科用溶液中のヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの量は、０．０１％w/w〜０．０６５％w/wであり、最も好ましくは、０．０４２％w/w、０．０２１％w/w又は０．０６５％w/wであり；場合により、眼科用溶液は、ｐＨをｐＨ６．０に調整するために、１．２M ＨＣｌ／１M ＮａＯＨを更に含む。
【００４０】
本発明の別の実施態様は、０．００５％w/w〜０．１０％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、１．０％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、０．０１６％w/wのベンザルコニウム塩化物、０．０５％w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物及びホウ酸、並びに水を含む、溶液形態の眼科用水性組成物を提供し、ここで、眼科用溶液のｐＨは、６であり、そしてここで、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートは、唯一の可溶化剤である。
【００４１】
本発明の別の実施態様は、０．００５％w/w〜０．０６５％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、１．０％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、０．０１６％w/wのベンザルコニウム塩化物、０．０５％w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物及びホウ酸、並びに水を含む、溶液形態の眼科用水性組成物を提供し、ここで、眼科用溶液のｐＨは、６であり、そしてここで、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートは、唯一の可溶化剤であり；好ましくは、眼科用溶液中のヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの量は、０．０１％w/w〜０．０６５％w/wであり、最も好ましくは、０．０４２％w/w、０．０２１％w/w又は０．０６５％w/wであり；場合により、眼科用溶液は、ｐＨをｐＨ６．０に調整するために１．２M ＨＣｌ／１M ＮａＯＨを更に含む。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、０．００５％w/w〜０．１０％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、１．０％〜１．５％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、０．０１６％w/wのベンザルコニウム塩化物、０．０５％w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、２．７６％w/wのソルビトール、１．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４  ７Ｈ２Ｏ）、０．５％w/wのホウ酸、及び水からなる、溶液形態の眼科用水性組成物を提供し、ここで、眼科用溶液のｐＨは、６であり、そしてここで、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートは、唯一の可溶化剤である。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、０．００５％w/w〜０．０６５％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、１．０％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、０．０１６％w/wのベンザルコニウム塩化物、０．０５％w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、２．７６％w/wのソルビトール、１．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４  ７Ｈ２Ｏ）、０．５％w/wのホウ酸、及び水からなる、溶液形態の眼科用水性組成物を提供し、ここで、眼科用溶液のｐＨは、６であり、そしてここで、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートは、唯一の可溶化剤であり；好ましくは、眼科用溶液中のヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの量は、０．０１％w/w〜０．０６５％w/wであり、最も好ましくは、０．０２１％w/w、０．０４２％w/w又は０．０６５％w/wであり；場合により、眼科用溶液は、ｐＨをｐＨ６．０に調整するために１．２M ＨＣｌ／１M ＮａＯＨを更に含む。
【００４４】
本発明の溶液形態の眼科用水性組成物の具体例は、以下のものである：
−０．０４２％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、１．０％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、０．０１６％w/wのベンザルコニウム塩化物、０．０５％w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、２．７６％w/wのソルビトール、１．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、０．５％w/wのホウ酸、及び水であり、ｐＨ６を有する；
−０．０２１％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、１．０％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、０．０１６％w/wのベンザルコニウム塩化物、０．０５％w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、２．７６％w/wのソルビトール、１．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、０．５％w/wのホウ酸、及び水であり、ｐＨ６を有する；
−０．０６５％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、１．０％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、０．０１６％w/wのベンザルコニウム塩化物、０．０５％w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、２．７６％w/wのソルビトール、１．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、０．５％w/wのホウ酸、及び水であり、ｐＨ６を有する；
−０．１０％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、１．５％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、０．０１６％w/wのベンザルコニウム塩化物、０．０５％w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、０．５２％w/wのグリセロール、２．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、０．３６％w/wのクエン酸、及び水であり、ｐＨ６を有する。
【００４５】
上記眼科用水性組成物において、塩酸（hydrochloride acid）又は水酸化ナトリウムをｐＨ調整剤として使用してもよい。
【００４６】
上記報告された眼科用水溶液は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）一次容器、通常は、キャップと、制御された液滴サイズの調整された液滴を送達することを可能にする滴下チップとを有するマルチドーズ眼科用ボトルに、パッケージングしてもよい。このような一次容器の例は、Berry-PlasticsからのRispharm（登録商標）ボトル、AmcorからのBoston Round（登録商標）、Gerresheimer、Philips-Medisize、Bormioliのいずれかからの３ピースボトル、又は同等品であり得る。
【００４７】
溶液形態の眼科用水性組成物は、抗菌性保存剤を含まない眼科用水溶液として提供してもよい。
【００４８】
本発明の一実施態様は、０．００５％w/w〜０．１０％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、０．５％w/w〜１．５％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物及びホウ酸、並びに水を含む、抗菌性保存剤を含まない溶液形態の眼科用水性組成物を提供し、ここで、眼科用溶液のｐＨは、６であり、更に、等張化剤、場合により更なるｐＨ調整剤を含み、ここで、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートは、唯一の可溶化剤である。
【００４９】
保存剤を含まない溶液形態の眼科用水性組成物の具体例は、以下からなる次の組成物である：０．０４２％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、１．０％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、２．７６％w/wのソルビトール、１．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、０．５％w/wのホウ酸、及び水であり、ｐＨ６を有する。
【００５０】
保存剤を含まない溶液形態の眼科用水性組成物の他の具体例は、次の組成物である：
−０．０４２％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、１．０％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、２．７６％w/wのソルビトール、１．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、０．５％w/wのホウ酸、及び水であり、ｐＨ６を有する；
−０．０２１％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、１．０％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、２．７６％w/wのソルビトール、１．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、０．５％w/wのホウ酸、及び水であり、ｐＨ６を有する；
−０．０６５％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、１．０％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、２．７６％w/wのソルビトール、１．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、０．５％w/wのホウ酸、及び水であり、ｐＨ６を有する；
−０．１０％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、１．５％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、０．５２％w/wのグリセロール、２．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、０．３６％w/wのクエン酸、及び水であり、ｐＨ６を有する。
【００５１】
上記眼科用水性組成物において、塩酸（hydrochloride acid）又は水酸化ナトリウムをｐＨ調整剤として使用してもよい。
【００５２】
抗菌性保存剤を含まない本発明の眼科用水性組成物は、複数回の使用後でさえ処方物の微生物汚染を防止する容器にパッケージングされるか、又は、抗菌性保存剤を含まない眼科用水性組成物は、未開封形態では無菌であるユニットドーズ容器にパッケージングされる。
【００５３】
このような抗菌性保存剤を含まない処方は、シングルドーズ又はユニットドーズのＬＤＰＥ一次パッケージ又は保存剤を含まないマルチドーズ容器システム内のいずれかにパッケージングすることができる。
【００５４】
通常、保存剤を含まない本発明の眼科用水性組成物は、患者による単回使用を意図したモノドーズ容器に封入される。別の実施態様では、本発明の抗菌性保存剤を含まない眼科用水性組成物は、患者による複数回の使用後でさえ処方物を無菌に保つことを可能にする、保存剤を含まないマルチドーズ容器に封入される。保存剤を含まないマルチドーズ容器の例は、AptarからのOSD（登録商標）、NemeraからのNovelia（登録商標）、Aeropumpからの3K（登録商標）、又は同等のデバイスである。
【００５５】
本発明で使用されるマクロゴール１５ヒドロキシステアラートは、以前はSolutol（登録商標）HS15として知られており、米国薬局方には、ポリオキシル−１５ヒドロキシステアラートとしても列挙されている、市販のKolliphor（登録商標）HS15であり、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノエステル及びジエステルと、約３０％の遊離ポリエチレングリコールとからなる。
【００５６】
本発明の溶液形態の水性眼科用組成物は、眼内圧を降下させるのに効果を示したため、高眼圧症、緑内障の処置において又は眼内圧を降下させる方法において、使用してもよい。
【００５７】
本発明の別の目的は、高眼圧症、緑内障の処置における又は眼内圧を降下させる方法における使用ための、本発明による液体形態の眼科用水性組成物に関する。
【００５８】
本発明の別の目的は、高眼圧症、緑内障の治療における使用のための又は眼内圧を降下させるための、溶液形態の上で定義された眼科用水性組成物に関する。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、それを必要とする患者に、上で定義された溶液形態の眼科用水性組成物の治療上有効量を投与することを含む、高眼圧症若しくは緑内障を処置する方法又は眼内圧を降下させる方法に関する。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、それを必要とする患者に、０．００５％w/w〜０．０６５％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、０．５％w/w〜１．５％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、及び薬学的に許容し得る水性媒体を含む、溶液形態の眼科用水性組成物の治療上有効量を投与することを含む、高眼圧症若しくは緑内障を処置する方法又は眼内圧を降下させる方法であって、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートが、唯一の可溶化剤である、方法に関する。
【００６１】
本発明の別の実施態様は、それを必要とする患者に、０．００５％w/w〜０．０６５％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、１．０％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、０．０１６％w/wのベンザルコニウム塩化物、０．０５％w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物及びホウ酸、並びに水を含む、溶液形態の眼科用水性組成物の治療上有効量を投与することを含む、高眼圧症若しくは緑内障を処置する方法又は眼内圧を降下させる方法であって、眼科用溶液のｐＨが、６であり、マクロゴール１５ヒドロキシステアラートが、唯一の可溶化剤であり；好ましくは、眼科用溶液中のヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの量が、０．０１％w/w〜０．０６５％w/wであり、最も好ましくは、０．０４２％w/w、０．０２１％w/w又は０．０６５％w/wであり；場合により、眼科用溶液が、ｐＨをｐＨ６．０に調整するために、１．２M ＨＣｌ／１M ＮａＯＨを更に含む、方法に関する。
【００６２】
本発明の別の実施態様は、それを必要とする患者に、０．００５％w/w〜０．０６５％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル、１．０％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、０．０１６％w/wのベンザルコニウム塩化物、０．０５％w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、２．７６％w/wのソルビトール、１．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、０．５％w/wのホウ酸、及び水からなり、ｐＨ６を有する溶液形態の眼科用水性組成物の治療上有効量を投与することを含む、高眼圧症若しくは緑内障を処置する方法又は眼内圧を降下させる方法であって；好ましくは、上記方法で使用される溶液形態の眼科用水性組成物において、ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの量が、０．０１％w/w〜０．０６５％w/wであり、最も好ましくは、０．０４２％w/w、０．０２１％w/w又は０．０６５％w/wであり；場合により、溶液形態の上記眼科用水性組成物が、ｐＨを６．０に調整するために、１．２M ＨＣｌ／１M ＮａＯＨを更に含む、方法に関する。
【００６３】
本発明の眼科用組成物は、緑内障又は高眼圧症などの慢性眼科疾患を処置するために、点眼液として投与してもよい。眼科用溶液は、一般的には、毎日の頻度で、各眼に１日１回投与されることが意図される。
【００６４】
本発明の別の実施態様は、以下の工程を含む、本発明の眼科用水溶液を製造するためのプロセスに関する：
工程１）  ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの濃縮液（ＡＰＩ濃縮液）の調製。当該調製は、以下を含む：
１ａ）  ポリオキシル１５ヒドロキシステアラートが溶融するまで、注射用水とポリオキシル１５ヒドロキシステアラートとの混合物を３２℃で加熱すること、
１ｂ）  溶融したポリオキシル１５ヒドロキシステアラート／水の混合物を、予め秤量したヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル（ＡＰＩ）に加えること、
１ｃ）得られた混合物を、３２℃の温度で混合物を維持しながら、ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルが完全に溶解するまで混合すること；工程１ａ）において使用される注射用水の量は、調製に使用される水の総重量の約１．５％である；ポリオキシル１５ヒドロキシステアラート及びヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの量は、最終溶液におけるそれらの割合に相当するそれらの総重量である。
工程２）  注射用水を含む製造タンク中、特定の次の順序で賦形剤を加えることによる、残りの媒体成分の水溶液の調製：エデト酸二ナトリウム二水和物、ホウ酸と二塩基性リン酸ナトリウム七水和物又はクエン酸と二塩基性リン酸ナトリウム七水和物から選択されるバッファー、ソルビトール又はグリセロール、及びベンザルコニウム塩化物；各賦形剤を、次の賦形剤を加える前に完全に溶解させ、溶液の調製を、２５℃〜３０℃の温度で行う；各賦形剤の量は、最終の眼科用溶液におけるその割合に相当するその総重量である；工程２）において使用される注射用水は、最終の眼科用溶液における総重量の約８０〜９０％である。
上で報告した賦形剤の添加順序は、ｐＨ及び等張性の要件（ｐＨ６．０及び３００mOsm/kg）に従うために、尊重されなければならない。
工程３）  工程１のＡＰＩ濃縮液を、工程２の水溶液及び注射用水を含む製造タンク内にターゲットとなる最終重量まで加えることによる、バルク眼科用溶液の調製。
場合により、バルク眼科用溶液のｐＨを、１M 水酸化ナトリウム又は１．２M 塩酸により、ｐＨ６．０に調整する。
工程４）  孔径約０．２μmを有するポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルターを通して、工程３のバルク眼科溶液をろ過することによる、バルク眼科用溶液の滅菌。
工程５）  場合により、バルク眼科用溶液を、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）眼科用一次容器に充填する。
【００６５】
場合により、眼科用水溶液が粘度調整剤を更に含む場合、工程２）において、第１の成分としての注射用水を含む製造タンク中で粘度調整剤を加え、一旦それが完全に溶解したら、他の賦形剤を加える。
【００６６】
本発明の別の実施態様は、抗菌性保存剤を含まない本発明の眼科用水溶液を製造するためのプロセスに関し、当該プロセスは、以下の工程を含む：
工程１）  ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの濃縮液（ＡＰＩ濃縮液）の調製。当該調製は、以下を含む：
１ａ）  ポリオキシル１５ヒドロキシステアラートが溶融するまで、注射用水とポリオキシル１５ヒドロキシステアラートとの混合物を３２℃で加熱すること、
１ｂ）  溶融したポリオキシル１５ヒドロキシステアラート／水の混合物を、予め秤量したヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル（ＡＰＩ）に加えること、
１ｃ）得られた混合物を、３２℃の温度で混合物を維持しながら、ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルが完全に溶解するまで混合すること；工程１ａ）において使用される注射用水の量は、調製に使用される水の総重量の約１．５％である；ポリオキシル１５ヒドロキシステアラート及びヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの量は、最終溶液におけるそれらの割合に相当するそれらの総重量である。
工程２）  注射用水を含む製造タンク中、特定の（fic）次の順序で賦形剤を加えることによる、残りの媒体成分の水溶液の調製：バッファー（buffere）及び等張化剤；各賦形剤を、次の賦形剤を加える前に完全に溶解させ、溶液の調製を、２５℃〜３０℃の温度で行う；各賦形剤の量は、最終の眼科用溶液におけるその割合に相当するその総重量である；工程２）において使用される注射用水は、最終の眼科用溶液における総重量の約８０〜９０％である。
上で報告した賦形剤の添加順序は、ｐＨ及び等張性の要件（ｐＨ６．０及び３００mOsm/kg）に従うために、尊重されなければならない。
工程３）  工程１のＡＰＩ濃縮液を、工程２の水溶液及び注射用水を含む製造タンク内にターゲットとなる最終重量まで加えることによる、バルク眼科用液剤の調製。
場合により、バルク眼科用溶液のｐＨを、１M 水酸化ナトリウム又は１．２M 塩酸により、ｐＨ６．０に調整する。
工程４）  孔径約０．２μmを有するポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルターを通して、工程３のバルク眼科溶液をろ過することによるバルク眼科用溶液の滅菌。
工程５）  場合により、バルク眼科用溶液を、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）眼科用一次容器に充填する。
【００６７】
眼科用水溶液が粘度調整剤を更に含む場合、工程２）において、第１の成分としての注射用水を含む製造タンク中で粘度調整剤を加え、一旦それが完全に溶解したら、他の賦形剤を加える。
【実施例】
【００６８】
実施例１
０．０４２％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル（ＮＣＸ４７０）を含有する眼科用組成物の調製（１００リットルバッチ）
眼科用組成物の成分を以下に列挙する。
【００６９】
ＮＣＸ４７０＝ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル（ＡＰＩ）      ４２．０ｇ
ポリオキシル１５ヒドロキシステアラート          １０００ｇ
（Kolliphor（登録商標）HS15）
ベンザルコニウム塩化物（５０％溶液）            ３２．０ｇ
エデト酸二ナトリウム二水和物                    ５０ｇ
ホウ酸                                          ５００ｇ
ソルビトール                                    ２７６０ｇ
二塩基性リン酸ナトリウム七水和物                １３２６ｇ
注射用水                                        適量で１００kgに
【００７０】
工程１）  ＡＰＩ濃縮液の調製
容器中に予め秤量した１，０００ｇのポリオキシル１５ヒドロキシステアラートに、約３２℃の注射用水１．５Ｌを加え、当該容器を、ポリオキシル１５ヒドロキシステアラートが完全に溶融するまで熱水浴中に置いた。溶融したポリオキシ１５−ヒドロステアラート／水の混合物を、４２ｇのＮＣＸ−４７０を含む４Ｌのバッチ缶に加えた。
【００７１】
４Ｌのバッチ缶を水浴で３２℃に温度を維持し、全ての成分が完全に溶解するまで、ＡＰＩ溶液を撹拌し、それを残りの賦形剤媒体の溶液に加えるまで、連続撹拌下に維持した。
【００７２】
工程２）  残りの賦形剤媒体の溶液の調製
注射用水１００Ｌをステンレス鋼（３１６Ｌグレード）製の製造タンクに注ぎ、２５℃〜３０℃に冷却した。この注射用水約１２リットルをタンクから取り出し、調製中に使用するために別の容器に保存した。
【００７３】
下記の化合物を連続撹拌下で、水を含む製造タンクに、正確に次の順序に従って加えた。それぞれの化合物は、次の化合物を加える前に完全に溶解させた。
５０ｇのエデト酸二ナトリウム二水和物
５００ｇのホウ酸
１３２６ｇの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４  ７Ｈ２Ｏ）
２７６０ｇのソルビトール
３２ｇのベンザルコニウム塩化物５０％溶液
ベンザルコニウム塩化物溶液を含む容器を十分な注射用水で複数回すすぎ、すすぎ液を製造タンクに加えて、移し替えを完了した。
【００７４】
工程３）  バルク眼科用溶液の調製
ＡＰＩ濃縮液を製造タンクに移した。４Ｌのバッチ缶を注射用水ですすぎ、すすぎ液をバルクに加えて、移し替えを完了した。
【００７５】
注射用水を製造タンクに加え、最終ターゲット重量１００kgに調整した。
【００７６】
４）  バルク眼科用溶液の滅菌
眼科用溶液を、０．２μmのポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルター（Supor（登録商標））を通した何回ものろ過により滅菌した。
【００７７】
５）  ＬＤＰＥ眼科用ボトルへのバルク眼科用溶液の充填
ろ過工程後、眼科用溶液を従来の無菌プロセス手技に従って、グレードＡ環境下で適切な容量のＬＤＰＥマルチドーズ容器内に充填した。
【００７８】
実施例２
安定性試験
種々の滅菌法で滅菌したマルチドーズ低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器に保存した本発明の眼科用処方物を、安定性について試験した。
【００７９】
０．０４２％w/wのＮＣＸ４７０を含有する眼科用処方物の安定性を、２５℃において、開始時、３．５か月及び６か月、９か月（長期保存条件）で評価し、４０℃、２５％以下の相対湿度（ＲＨ）において、開始時、３．５か月及び６か月での加速下の安定性について評価した。
【００８０】
眼科用処方物の組成：
ＮＣＸ４７０（ＡＰＩ）                      ０．０４２ｇ
ベンザルコニウム塩化物（５０％溶液）        ０．０３２ｇ
ポリオキシル１５ヒドロキシステアラート      １．００ｇ
エデト酸二ナトリウム二水和物                ０．０５ｇ
ホウ酸                                      ０．５０ｇ
ソルビトール                                ２．７６ｇ
二塩基性リン酸ナトリウム七水和物            １．３２６ｇ
水酸化ナトリウム及び塩酸                    適量でｐＨ ６．０に調整
注射用水                                    適量で１００ｇに
【００８１】
結果を表１〜４に示す。
【００８２】
２５℃（表１及び３）及び４０℃（表２及び４）での安定性試験の結果は、本発明に係る眼科用溶液の良好な安定性を示しており、その結果、ＬＤＰＥ一次容器に充填された眼科用溶液は、周囲温度での保存条件において少なくとも２４か月の製品有効期間を有すると予想される。
【００８３】
実施例２Ａ：
一次容器：透明なＬＤＰＥ。放射線で予備滅菌した（ガンマ線／２５kGy）。
一次容器の構成：７．５mLのボトルに２．５mL充填
【００８４】
【表１】
2020105201.tif 000003
【００８５】
【表２】
2020105201.tif 000004
【００８６】
実施例２Ｂ：
一次容器：ＬＤＰＥ。エチレンオキシドにより予備滅菌した。
一次容器の構成：７．５mLのボトルに２．５mL充填
【００８７】
【表３】
2020105201.tif 000005
【００８８】
【表４】
2020105201.tif 000006
【００８９】
結論として、本発明由来の眼科用溶液は、そのような容器の予備滅菌モードが何であろうと、ＬＤＰＥ一次容器にパッケージングすることができる。マルチドーズ一次容器をガンマ線又はエチレンオキシドガスのいずれかにより滅菌することができる。ＢＦＳ（登録商標）（ブロー・フィル・シール）技法により製造されたシングルユース又はユニットドーズの容器は、自然に滅菌されたそのままのＬＤＰＥ容器を提供し、このようなＬＤＰＥ物質調製物も、保存剤を含まない本発明由来の眼科用溶液をパッケージングするのに適している。
【００９０】
実施例３
抗菌効果試験
実施例３Ａ
抗菌効果試験を行い、本発明に係る眼科用溶液が抗菌性保存の効果基準を満たす能力を評価した。
【００９１】
０．０５％（w/w）のエデト酸二ナトリウムを含む眼科用溶液（表５を参照のこと）及びベンザルコニウム塩化物の種々の濃度（表６を参照のこと）を試験した。眼科用組成物を、実施例１に開示したプロセスを適用することにより、調製した。
【００９２】
試験を、米国薬局方のMonograph <51>, 「Antimicrobial Effectiveness Testing」（ＡＥＴ）に開示されている試験の実行手順に従って行った。このＵＳＰ試験の成功は、欧州薬局方の基準Ｂに適合することと同等である。
【００９３】
表６に報告した結果は、０．０１２％（w/w）〜０．０２％（w/w）の範囲のベンザルコニウム塩化物を含有する眼科用組成物が、微生物効果の基準を満たし、抗菌効果試験（ＡＥＴ）に合格したことを示していた。
【００９４】
ＮＣＸ４７０＝ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル
【００９５】
【表５】
2020105201.tif 000007
【００９６】
【表６】
2020105201.tif 000008
【００９７】
実施例３Ｂ
抗菌性保存助剤としてのＥＤＴＡの効果を評価するために、ベンザルコニウム塩化物（０．０１６％w/w）及びエデト酸二ナトリウム（０．０５％w/w）を含有する眼科用組成物（処方Ａ−表７）並びにベンザルコニウム塩化物（０．０１６％w/w）を含有するが、エデト酸二ナトリウムを含有しない眼科用組成物（処方Ｂ−表７）の保存基準を満たす効果を評価した。
【００９８】
結果は、エデト酸二ナトリウムの存在が、米国薬局方のmonograph <51>又は欧州薬局方の基準Ｂに規定された保存基準を満たすのに必要であることが示していた。
【００９９】
【表７】
2020105201.tif 000009
【０１００】
国際公開第２０１３／００３８２７号（Allergan）には、ポリオキシル１５ヒドロキシステアラートが抗菌性保存効果を改善し、これによりUSPの<51>又はEPの基準Ｂを満たすための抗菌性保存剤であるベンザルコニウム塩化物の用量を減らすことが可能になることが開示されている。本発明の眼科用溶液を用いて行った保存剤の研究から、ポリオキシル１５ヒドロキシステアラートがベンザルコニウム塩化物の抗菌性保存効果を改善しないこと、及び眼科用溶液の抗菌性保存効果を確保するために、０．５％w/wのＥＤＴＡの存在下で、０．１２％w/w超でなければならない量のベンザルコニウム塩化物を含有しなければならない。最も適切な抗菌性保存用量のターゲットは、０．１６％w/wのベンザルコニウム塩化物と０．０５％w/wのＥＤＴＡとの混合物を用いて達成された。
【０１０１】
実施例４
単眼点眼後のオランダベルトウサギにおける薬物動態評価
試験１
ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルは、ビマトプロストの薬理活性が一酸化窒素と組み合わせられている二面作用性のプロスタグランジン類似体誘導体である。ビマトプロストの遊離酸は、ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの活性代謝物の１つである。この研究では、ビマトプロストの遊離酸のレベルをマーカーとして使用して、本発明の水性眼科用溶液の局所点眼後の、ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの眼内への浸透を、ビマトプロストを含有する市販の点眼剤、及びヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルを含有する参照処方物に対して比較した。
【０１０２】
この研究の目的は、試験した水性眼科用溶液の点眼後に採取した眼房水サンプル中のビマトプロストの遊離酸の量を比較により評価することであった。
【０１０３】
ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルを含有する２つの異なる水性眼科用溶液（処方１及び２）並びに市販のビマトプロスト含有点眼剤（処方３）をウサギの眼薬物動態研究において評価した。
【０１０４】
ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルを含む２つの異なる水性溶液は、本発明に係る眼科用溶液（処方１）及び国際公開第２００９／１３６２８１号に開示されている処方（処方２）である。
【０１０５】
試験した溶液
表８に、０．０４２％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルを含有する２つの水性眼科用溶液の媒体を報告する。
【０１０６】
【表８】
2020105201.tif 000010
【０１０７】
処方３（市販の点眼剤／Lumigan（登録商標）、Allergan）
有効成分：０．０３mg/ml ビマトプロスト
濃度０．０４２％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルは、市販の点眼剤（処方３）のビマトプロストのモル数に対して等モルである。
【０１０８】
原料
マクロゴール１５−ヒドロキシステアラートは、市販のKolliphor（登録商標）HS15（BASF）である。ポリソルベート８０は、市販のポリソルベート８０ Super Refined（登録商標）（Croda）である。
【０１０９】
実験手順
１０匹の雄ナイーブオランダベルトウサギの群をこの研究に割り当て、処方１及び２又は処方３のいずれかを、処方１及び２については１２．６μg/眼並びにビマトプロスト溶液については９μg/眼の名目上のターゲット用量で各眼に点眼により投与した。生体分析目的のためのブランク対照マトリックス（房水）を提供するために、５匹の雄の更なる群を採用した。
【０１１０】
この研究の間、体重測定及び臨床観察を行い、所定の時点、１時間、２時間、４時間及び８時間において、房水（ＡＨ）採取の目的で、動物を供死した。
【０１１１】
投与に関連する臨床徴候は、この研究の間に観察されなかった。
【０１１２】
結果
本発明に係る水性眼科用溶液（処方１）は、参照処方（処方２）及び市販の点眼剤（処方３）の投与後に達成された曝露と比較して、ビマトプロストの酸へのより大きな曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値に関して）を示したことを、表９に報告した結果は示していた。
【０１１３】
Ｃｍａｘは、ビマトプロストの遊離酸が房水中で達した最高濃度である。
【０１１４】
ＡＵＣ（曲線下面積）は、生物学的効果を生じるために利用可能な経時の房水中のビマトプロストの遊離酸の総量を表わす。
【０１１５】
【表９】
2020105201.tif 000011
【０１１６】
研究２
この試験の目的は、表１０に報告した３つの異なる媒体中にヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル（０．０４２％w/w）を含有する３つの異なる水性眼科用溶液による局所眼投与後のビマトプロストの遊離酸の房水含量を評価することであった。
【０１１７】
媒体１及び２は、先行技術文献である国際公開第２００９／１３６２８１号に開示されている処方の可溶化剤であるポリソルベート８０を含有する。媒体１はベンザルコニウム塩化物を含有するが、媒体２はベンザルコニウム塩化物を含有しない点で、媒体１は媒体２と異なる。
媒体３は、ポリソルベート８０とマクロゴール１５−ヒドロキシステアラートとの混合物を含有する。
【０１１８】
試験した溶液
表１０は、０．０４２％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルを含有する水性眼科用溶液の媒体を報告する。
【０１１９】
追加の参照処方を試験した。この処方は、０．０３mg/mlの活性ビマトプロストを含有する市販の点眼剤である。
【０１２０】
【表１０】
2020105201.tif 000012
【０１２１】
原料
マクロゴール１５−ヒドロキシステアラートは、市販のKolliphor（登録商標）HS15（BASF）である。ポリソルベート８０は、市販のポリソルベート８０ Super Refined（登録商標）（Croda）である。
【０１２２】
実験手順
４０匹の動物をこの研究に含めた。それらを１０匹／群の４群に割り当て、上で報告した試験した水性眼科用溶液を投与した。
【０１２３】
この研究に含まれる全ての動物を、３０μL/眼の容量で目盛り付きピペットにより、両眼の点眼により投与した。１処方当たり２匹の動物を、０時間（投与前）、１時間、２時間、４時間及び８時間で供死し、房水サンプルを両眼から直ちに得た。
【０１２４】
結果
表１１に報告した薬物動態データにより、媒体１又は媒体２を含有する水性眼科用溶液のビマトプロストの酸への曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値に関する）が同等であることが示され、一方で、媒体３を含有する水性眼科用溶液により、ビマトプロストの遊離酸へのより高い曝露（房水中のビマトプロストの遊離酸のより高い濃度）が示された。
【０１２５】
ビマトプロストの酸についての最低曝露パラメータを参照処方の群において得た。
【０１２６】
更に、結果は、ベンザルコニウム塩化物は、ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−（オキソ−２−ヘプテン−１−イル）］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルヘキサノアートの眼内浸透に対して、０．０２％w/wの濃度まで何ら影響を及ぼさなかったことを示しており、実際、薬物動態データは、媒体１又は２を含有する２つの水性眼科用溶液について同等であると考えられる。
【０１２７】
【表１１】
2020105201.tif 000013
【０１２８】
結論として、上で報告した研究の結果は、マクロゴール１５−ヒドロキシステアラートが、ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの眼内浸透を向上させることが可能であることを示していた。向上した吸収は、驚くべき効果である。なぜならば、全ての試験した水性眼科用溶液中で治療活性化合物が可溶化されたので、これは、マクロゴール１５−ヒドロキシステアラートの既知の可溶化活性に依存していないからである。
【０１２９】
実際に、０．５％（w/w）のマクロゴール１５−ヒドロキシステアラート（Kolliphor（登録商標）HS15）又は０．５％（w/w）のポリソルベート８０（Tween（登録商標）80）を含有するｐＨ６．０の水溶液中のヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルの溶解度はそれぞれ、０．０７０％（w/w）及び０．０７４％（w/w）であり、基本的に同等であると考えられるので、全ての試験した媒体において、ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステルを可溶化した。
【０１３０】
更に、研究２の結果は、ベンザルコニウム塩化物は、活性化合物の眼生物学的利用能に影響がなかったことを示していた。実際に、ポリソルベート８０及びベンザルコニウム塩化物を含有する媒体１、及びポリソルベート８０を含有するがベンザルコニウム塩化物を含有しない媒体２は、房水中、ビマトプロストの遊離酸の同等濃度を示していた。
【０１３１】
実施例５
正常眼圧のビーグル犬における眼内圧
この研究では、本発明に係る眼科用水性組成物の正常眼圧ビーグル犬における眼内圧（ＩＯＰ）を降下させる効果を評価した。
【０１３２】
試験した組成物
処方１
処方１は、以下のものを含有する：
０．０４２％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル
マクロゴール１５−ヒドロキシステアラート：１．０％w/w
ベンザルコニウム塩化物：０．０１６％w/w
ホウ酸：０．５％w/w
エデト酸二ナトリウム：０．０５％w/w
ソルビトール：２．７６％w/w
二塩基性リン酸ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４  ７Ｈ２Ｏ）：１．３２６％w/w
注射用水  適量で１００ｇに
組成物は、６．０の最終ｐＨ及び約３００mOsm/kgの浸透圧を有する。
【０１３３】
実験手順
試験した水性組成物をビーグル犬の両眼の結膜嚢に、１日２回、約４時間隔で２８日間、局所経路により投与した。２群（各群が、ビーグル犬の雄３匹及び雌３匹を含む）を含めた。
群１（対照動物）：媒体
群２：処方１
【０１３４】
各動物に、各処置において、示した物質３０μL/眼を受けさせた。
【０１３５】
その日の１回目の用量は、午前７〜９時の間に、毎日ほぼ同時に投与した。
【０１３６】
下瞼を眼球から穏やかに引き離した後、各動物の両眼の結膜に、自動ピペットにより試験品目を配置した。次いで、試験品目の損失を防ぐために、約１秒間、瞼を穏やかに一緒になるように保持した。
【０１３７】
眼内圧を投与前に、並びに処置２、４、８、２０及び２７日目の１日用量の１〜１．５時間後に、電子眼圧計により測定した。
【０１３８】
瞳孔にオキシブプロカイン塩酸塩（Prescaina（登録商標）０．４％）又はオキシブプロカイン塩酸塩、テトラカイン塩酸塩（Colircusi Doble（登録商標）Anestessico）点眼剤を点眼し、その後に、眼内圧を測定した。
【０１３９】
結果
結果をＩＯＰ変化対ベースラインとして表１２に報告する。
【０１４０】
本発明の水性組成物は、正常眼圧の犬においてＩＯＰを降下させるのに有効であった。更に、本発明の水性組成物の毎日の反復投与により、経時的に持続的なＩＯＰ降下活性がもたらされた。
【０１４１】
【表１２】
2020105201.tif 000014
【０１４２】
実施例６
安定性研究
ガンマ線滅菌した７．５mLのＬＤＰＥボトルに保存した０．０６５％w/wのＮＣＸ４７０を含有する本発明の眼科用処方物の安定性を、２５℃において、開始時、３か月及び６か月で評価し、４０℃、２５％以下の相対湿度（ＲＨ）において、開始時、３か月及び６か月での加速安定性について評価した。
【０１４３】
眼科用処方物を実施例１に記載した方法に従って調製した。
【０１４４】
眼科用処方物の組成：
０．０６５％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル（ＮＣＸ４７０）、
１．０％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート、
０．０１６％w/wのベンザルコニウム塩化物、
０．０５％w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、
２．７６％w/wのソルビトール、
１．３２６％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、
０．５％w/wのホウ酸、及び
注射用水  適量で１００％w/wに。
【０１４５】
一次容器の構成：７．５mLのボトルに２．５mL充填
【０１４６】
【表１３】
2020105201.tif 000015
【０１４７】
【表１４】
2020105201.tif 000016
【０１４８】
２５℃（表１３）及び４０℃（表１４）での安定性試験の結果は、本発明に係る眼科用処方物が安定であることを示しており、その結果、眼科用溶液は、ＬＤＰＥ容器を保存した場合、周囲温度での保存条件において少なくとも２４ヶ月の製品有効期間を有すると予想される。
【０１４９】
実施例７
０．０６５％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル（ＮＣＸ４７０）を含有する保存剤を含まない眼科用組成物の調製
【０１５０】
眼科用組成物の成分を以下に列挙する：
ＮＣＸ４７０                                  ６５ｇ
ポリオキシル１５ヒドロキシステアラート    １０００ｇ
（Kolliphor（登録商標）HS15）
ホウ酸                                      ５００ｇ
ソルビトール                              ２７６０ｇ
二塩基性リン酸ナトリウム七水和物          １３００ｇ
水酸化ナトリウム及び／又は塩酸            適量でｐＨ６．０に調整
注射用水                                  適量で１００kgに
【０１５１】
工程１）  ＡＰＩ濃縮液の調製
容器中に予め秤量した１，０００ｇのポリオキシル１５ヒドロキシステアラートに約３２℃の注射用水１．５Ｌを加え、当該容器を、ポリオキシル１５ヒドロキシステアラートが完全に溶融するまで熱水浴中に置いた。溶融したポリオキシ１５−ヒドロステアラート／水の混合物を、６５ｇのＮＣＸ−４７０を含有する４Ｌのバッチ缶に加えた。
【０１５２】
４Ｌのバッチ缶を水浴で３２℃に温度を維持し、全ての成分が完全に溶解するまで、ＡＰＩ溶液を撹拌し、それを残りの賦形剤媒体の溶液に加えるまで、連続撹拌下に維持した。
【０１５３】
工程２）  残りの賦形剤媒体の溶液の調製
注射用水１００Ｌをステンレス鋼（３１６Ｌグレード）製の製造タンクに注ぎ、２５℃〜３０℃に冷却した。この注射用水約１２リットルをタンクから取り出し、調製中に使用するために別の容器に保存した。
【０１５４】
下記の化合物を、連続撹拌下で、水を含む製造タンクに次の順序に従って加えた。それぞれの化合物は、次の化合物を加える前に完全に溶解させた。
５００ｇのホウ酸
１３００ｇの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４  ７Ｈ２Ｏ）
２７６０ｇのソルビトール
【０１５５】
この溶液を含む容器を十分な注射用水で複数回すすぎ、すすぎ液を製造タンクに加えて、移し替えを完了した。
【０１５６】
工程３）  バルク眼科用溶液の調製
ＡＰＩ濃縮液を製造タンクに移した。４Ｌのバッチ缶を注射用水で複数回すすぎ、すすぎ液をバルクに加えて、移し替えを完了した。
【０１５７】
注射用水を製造タンクに加え、最終ターゲット重量１００kgに調整した。
【０１５８】
ｐＨは、水酸化ナトリウム及び／又は塩酸を使用することにより、より正確に微調整することができる。
【０１５９】
４）  バルク眼科用溶液の滅菌
眼科用溶液を、０．２μmポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルター（PallからのSupor（登録商標））を通した何回ものろ過により滅菌した。
【０１６０】
５）  ＬＤＰＥ眼科用一次容器へのバルク眼科用溶液の充填
ろ過工程後、眼科用溶液を、従来の無菌プロセス手技に従って、グレードＡ環境下で、適切な容量を有する保存剤を含まないＬＤＰＥマルチドーズ一次容器システム（例えば、Aptar OSD（登録商標）システム）内に充填した。別の保存剤を含まない一次容器システムの選択肢として、バルク滅菌溶液を、シングルドーズ一次容器（例えば、BFS technology製のシングルドーズ一次容器（Blow-Fill-Seal（登録商標）/Rommelag））に充填することができる。
【０１６１】
実施例８
安定性試験
５mLガラスボトル中に保存した、０．０１％w/wのＮＣＸ４７０及び０．１８％のＮＣＸ４７０を含有する保存剤を含まない本発明の眼科用処方物の安定性を、２５℃及び４０℃において、種々の時点で評価した。
【０１６２】
眼科用処方物を実施例７に記載した方法に従って調製した。これらの処方物において、バッファー系は、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物とクエン酸一水和物との混合物であり、等張化剤は、グリセロールである。
【０１６３】
０．０１％w/wのＮＣＸ４７０眼科用処方物の組成：
０．０１％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル（ＮＣＸ４７０）、
１．５％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート（Kolliphor（登録商標）HS15）、
０．５２％w/wのグリセロール、
２．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、
０．３６％w/wのクエン酸一水和物、及び
注射用水  適量で１００％w/wに。
【０１６４】
一次容器の構成：５mLのガラスボトルに３mL充填
【０１６５】
０．１８％w/wのＮＣＸ４７０眼科用処方物の組成：
０．１８％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル（ＮＣＸ４７０）、
１．５％w/wのマクロゴール１５ヒドロキシステアラート（Kolliphor（登録商標）HS15）、
０．５２％w/wのグリセロール、
２．３３％w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、
０．３６％w/wのクエン酸一水和物、及び
注射用水  適量で１００％w/wに。
【０１６６】
一次容器の構成：５mLのボトルに３mL充填
【０１６７】
これら２つの眼科用処方物の安定性の結果を以下の表１５〜１８に報告する。結果は、保存剤を含まない本発明の眼科用処方物は安定であったことを示していた。
【０１６８】
【表１５】
2020105201.tif 000017
【０１６９】
【表１６】
2020105201.tif 000018
【０１７０】
【表１７】
2020105201.tif 000019
【０１７１】
【表１８】
2020105201.tif 000020
【０１７２】
実施例９（粘性溶液）
０．０６５％w/wのヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル（ＮＣＸ４７０）及び粘度調整剤を含有する眼科用組成物の調製
【０１７３】
眼科用組成物の成分を以下に列挙する：
ＮＣＸ４７０＝ヘキサン酸，６−（ニトロオキシ）−，（１Ｓ，２Ｅ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−７−（エチルアミノ）−７−オキソ−２−ヘプテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−プロペン−１−イルエステル（ＡＰＩ）        ６５ｇ
ポリオキシル１５ヒドロキシステアラート            １０００ｇ
（Kolliphor（登録商標）HS15）
ベンザルコニウム塩化物（５０％溶液）              ３２ｇ
エデト酸二ナトリウム二水和物                      ５０ｇ
ホウ酸                                            ５００ｇ
ソルビトール                                      ２７６０ｇ
二塩基性リン酸ナトリウム七水和物                  １３２６ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）    ２００ｇ
注射用水                                          適量で１００kgに
【０１７４】
工程１）  ＡＰＩ濃縮液の調製
容器中に予め秤量した１０００ｇのポリオキシル１５ヒドロキシステアラートに約３２℃の注射用水１．５Ｌを加え、当該容器を、ポリオキシル１５ヒドロキシステアラートが完全に溶融するまで熱水浴中に置いた。溶融したポリオキシ１５−ヒドロステアラート／水の混合物を、６５ｇのＮＣＸ−４７０を含む４Ｌのバッチ缶に加えた。
【０１７５】
４Ｌのバッチ缶を水浴で３２℃に温度を維持し、全ての成分が完全に溶解するまで、ＡＰＩ溶液を撹拌し、それを残りの賦形剤媒体の溶液に加えるまで、連続撹拌下に維持した。
【０１７６】
工程２）  残りの賦形剤媒体の溶液（粘性溶液の例）の調製
注射用水１００Ｌを、ステンレス鋼（３１６Ｌグレード）製の製造タンクに８５℃超の温度で注いだ。この注射用水約１２リットルをタンクから取り出し、調製中に使用するために別の容器に保存した。
【０１７７】
２００ｇのＨＰＭＣ（Metolose（登録商標）／Shin-Etsu）を、混合しながらタンク内にゆっくり導入する。セルロースを１５分にわたってゆっくり導入する。一旦ポリマーがタンク内で完全に分散したら、少なくとも８５℃の温度で更に１５分間混合を維持する。その保持時間後、バルク溶液を２５℃〜３０℃の温度まで冷却する。
【０１７８】
次いで、下記の化合物を、連続撹拌下で、水を含む製造タンクに正確に次の順序に従って加えた。それぞれの化合物は、次の化合物を加える前に完全に溶解させた。
５０ｇのエデト酸二ナトリウム二水和物
５００ｇのホウ酸
１３２６ｇの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４  ７Ｈ２Ｏ）
２７６０ｇのソルビトール
３２ｇのベンザルコニウム塩化物５０％溶液
【０１７９】
ベンザルコニウム塩化物溶液を含む容器を、十分な注射用水で複数回すすぎ、すすぎ液を製造タンクに加えて、移し替えを完了した。
【０１８０】
工程３）  バルク眼科用溶液の調製
ＡＰＩ濃縮液を製造タンク内に移した。４Ｌのバッチ缶を注射用水ですすぎ、すすぎ液をバルクに加えて、移し替えを完了した。
【０１８１】
注射用水を製造タンクに加えて、最終ターゲット重量１００kgに調整した。
【０１８２】
４）  バルク眼科用溶液の滅菌
眼科用溶液を、０．２μmポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルター（Supor（登録商標）Pall）を通した十二分なろ過により滅菌した。
【０１８３】
工程５）  場合により、バルク眼科用溶液を、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）眼科用一次容器に充填する。通常、処方物は、キャップ及び制御された液滴サイズを有する較正された液滴を送達することを可能にする滴下チップを備えるマルチドーズ眼科用ボトルにパッケージングすることができる。このような一次容器の例は、Berry-PlasticsからのRispharm（登録商標）ボトル、AmcorからのBoston Round（登録商標）、Gerresheimer、Philips-Medisize、Bormioliのいずれかからの３ピースボトル、又は同等品であることができる。
【外国語明細書】
2020105201000001.pdf