(57)【要約】      （修正有）【課題】肝機能障害及び／又は腎機能障害を有する対象における疼痛及び／又はオピオイド薬物依存症の治療又は予防方法の提供。【解決手段】セブラノパドール又はその生理学的に許容可能な塩が、セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、少なくとも４０μｇの用量で１日１回経口投与される方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝機能障害および／または腎機能障害を有する対象における疼痛および／またはオピオイド薬物依存症の治療または予防に使用するための、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項２】
−肝機能の障害が軽度、中等度または高度であり；および／または
−腎機能の障害が軽度、中等度または高度である、
請求項１に記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項３】
−肝機能の障害が、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアによる分類Ａ、ＢまたはＣのものであり；および／または
−腎機能の障害が、推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）によりまたはクレアチニンクリアランス（ＣｌＣｒ）によりステージ２、３または４のものである、
請求項１または２に記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項４】
疼痛が中等度、中等度〜高度、または高度である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項５】
疼痛が、
−慢性または急性であり；および／または  
−中枢性および／または末梢性であり；および／または
−神経障害性および／または侵害受容性である、
請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項６】
上記疼痛が、術後疼痛、バニオン切除による疼痛、内臓痛、癌性疼痛、糖尿病性多発性神経障害による疼痛、変形性関節症による疼痛、線維筋痛症、背部痛、神経根障害による疼痛、下肢に放散する疼痛および炎症性疼痛から選択される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項７】
同一の状態にあるが肝機能障害がなくかつ腎機能障害のない対象にも投与されるであろう用量で投与される、請求項１〜６のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項８】
セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、２０μｇ〜２０００μｇの範囲内の用量で投与される、請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項９】
全身的に投与される、請求項１〜８のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
経口的に投与される、請求項１〜９のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
１日１回投与される、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
疼痛が少なくとも１週間治療される、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
上記対象が成人または小児の対象である、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
疼痛が治療または予防されるべきであり、
各々の場合においてセブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、
−上記疼痛が慢性神経障害性疼痛であり、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が少なくとも２０μｇの用量で１日１回経口投与され；または
−上記疼痛が急性神経障害性疼痛であり、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が少なくとも２０μｇの用量で１日１回経口投与され；または
−上記疼痛が慢性侵害受容性疼痛であり、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が少なくとも４０μｇの用量で１日１回経口投与され；または
−上記疼痛が急性侵害受容性疼痛であり、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が少なくとも８０μｇの用量で１日１回経口投与される、
請求項１〜１３のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
オピオイド薬物依存症が治療または予防されるべきであり、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が、セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、少なくとも４０μｇの用量で１日１回経口投与される、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝機能障害および／または腎機能障害を有する対象における疼痛および／またはオピオイド薬物依存症の治療または予防に使用するための、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
中等度から高度の疼痛またはオピオイド薬物依存症を患っている対象は、遺伝的素因、後天性の肝および／または腎臓疾患、または別の一次的障害もしくは疾患または同一の障害もしくは疾患を治療するために投与される薬剤の副作用のような種々の理由のために、肝機能障害および／または腎機能障害を有し得る。例えば、ＮＳＡＩＤは腎障害を引き起こし得ることが知られている。
【０００３】
肝機能検査は定期的に行われ、対象の肝臓の状態についての情報を与える。肝臓検査の結果は、細胞の完全性、機能性および胆管への結合状態に関連し得る。これらの検査は、肝疾患の存在を検出するため、異なるタイプの肝障害を区別するため、既知の肝臓の損傷の程度を評価するため、および治療への応答を把握するために、使用することができる。肝不全は、末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコア、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈスコアまたはＣｏｎｎスコアを含む数多くの尺度のいずれかを用いて定量化することができる。Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアは、２つの臨床的特徴（脳症および腹水）および３つの実験室ベースのパラメーター（Ｓ−アルブミン、Ｓ−ビリルビンおよびプロトロンビン時間）を使用する。各測定は１〜３点でスコアされ、３点が最も重篤な異常を示す。５項目全ての点を加算し、肝臓機能をその後Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ａ〜Ｃに分類する。
【０００４】
同様に、腎機能検査は定期的に行われ、対象の腎臓の状態についての情報を与える。腎不全は、腎臓が適切に血液から老廃物をろ過できない医学的状態である。腎不全は、腎臓の糸球体において血液がろ過される速度である糸球体濾過量（ＧＦＲ）の減少により主に判断される。これは、尿の産生の減少もしくは欠如、または血液中の老廃物（クレアチニン）の測定により検出される。ＧＦＲは、血液中のクレアチニン濃度、尿中のクレアチニン濃度および２４時間にわたって回収した尿の体積から算出することができる。しかしながら、臨床実務では、血清クレアチニンレベルに基づくクレアチニンクリアランスの推定が、種々の式によってＧＦＲ（ｅＧＦＲ）を測定するために日常的に使用される。
【０００５】
中等度から高度の疼痛の現在の治療はしばしば、鎮痛薬、例えばオピオイド（チリジン、オキシホルフォン）、三員系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤、例えばデュロキセチン、抗痙攣薬、例えばプレガバリン、または他の分類に属する薬剤の投与を伴う。オピオイド薬物依存症の現在の治療は、典型的にはメサドンまたはブプレノルフィンの投与を伴う。
【０００６】
しかしながら、これらの薬剤の多くは、肝機能障害もしくは腎機能障害を有する対象には、投与してはならないかまたは推奨されず、あるいは少なくとも治療の間に特定の注意および配慮を要する。  
【０００７】
肝臓は、大部分の薬剤の薬物動態において中心的な役割を果たす。肝機能障害は、肝代謝または胆汁中排泄により排泄された薬物の血液／血漿クリアランスを低下させ得るだけでなく、血漿タンパク質結合にも影響を及ぼし得、それはその結果、分布および排泄のプロセスにも影響し得る。進行した肝硬変において一般的である門脈体循環シャフティングは、薬物の経口投与後の高抽出薬物の前全身性排泄（すなわち初回通過効果）を実質的に減少し得、従って吸収量の大幅な増加をもたらす。慢性肝疾患は、薬剤代謝活性の可変的であり一様でない減少に関連する。肝硬変を有する対象は、オピオイド鎮痛薬の中枢の有害作用に対してより感受性である（Ｒ．Ｋ．  Ｖｅｒｂｅｅｃｋ，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００８，  ６４（１２），  １１４７−６１（非特許文献１））。
【０００８】
腎臓機能障害を有する対象では、腎排泄により排泄された薬剤のために、用量調節がしばしば必要である。腎機能障害または肝機能障害を有する対象における疼痛の治療もまた、問題があり得る。腎不全の存在下では、これらの薬物の代謝および薬物動態に著しい変化が生じ、これは、親化合物および活性もしくは毒性代謝産物の蓄積による有害反応をもたらし得る（Ｐ．  Ｎｉｓｃｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇ  Ｉｔａｌ  Ｎｅｆｒｏｌ．  ２０１１，  ２８（３），  ２６９−７７（非特許文献２））。
【０００９】
中等度および高度の疼痛の両方に推奨されたオピオイドの大部分は、排泄の主要経路として親薬物および／または代謝産物の肝臓での生体内変換および腎排泄を受ける。進行した慢性腎疾患（ＣＫＤ）対象では、一般的に使用されるオピオイド類（モルヒネ、オキシコドンおよびプロポキシフェンを含むがこれらに限定はされない）の活性もしくは毒性代謝産物の大幅な腎内分布がおこり、激しい中枢神経系抑制および呼吸抑制および低血圧症を引き起こし得る。さらに、ミオクローヌスおよび発作は、高用量のモルヒネ、ヒドロモルフォン、メペリジン、フェンタニルおよびジアモルフィンの使用に伴う、よく認識された重篤な神経学的合併症である。従って、薬物の蓄積および関連の合併症を避けるために、腎機能が減少した対象においてはほとんどのオピオイドに関して減量が考慮されなければならない（Ｐ−Ｃｈ．Ｔ．  Ｐｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ＮＤＴ  Ｐｌｕｓ  ２００９，  ２，  １１１−１１８（非特許文献３））。
【００１０】
市販のアミトリプチリンのためにおよび市販のオキシモルフォンのために提供された情報によると、腎機能障害または肝機能障害を有する対象を治療する場合には、健康リスクを最小限にするために用量の減量が必要である。同様に、市販のヒドロコドンのために提供された情報によると、腎障害および重篤な肝障害を有する対象における用量減量が示されており、デュロキセチンは肝障害および重篤な腎障害において禁忌が示されている。また、プレガバリンおよびガバペンチンは腎障害を有する対象において用量調節が必要であることが報告されている。
【００１１】
別のケースでは、活性物質がｉｎ  ｖｉｖｏにおいて代謝で生成する際に、肝機能障害は、治療効果の喪失をもたらし得る。例えば、市販のチリジンに関して提供された情報によると、肝機能障害を有する対象における鎮痛治療は、ノルチジリンが活性代謝産物としてほとんど形成しないかまたは形成しないので、効果がないかもしれない。
【００１２】
その結果、肝障害または腎障害を有する対象における疼痛療法は多くの場合に困難であり、従来の鎮痛は必ずしも適用できない。従って、良好な忍容性を有し、副作用を有さないかもしくはわずかしか有さず、肝機能障害または腎機能障害を有する対象に用量調節の必要なしでも投与できる鎮痛剤に対する需要が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｒ．Ｋ．  Ｖｅｒｂｅｅｃｋ，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００８，  ６４（１２），  １１４７−６１
【非特許文献２】Ｐ．  Ｎｉｓｃｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇ  Ｉｔａｌ  Ｎｅｆｒｏｌ．  ２０１１，  ２８（３），  ２６９−７７
【非特許文献３】Ｐ−Ｃｈ．Ｔ．  Ｐｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ＮＤＴ  Ｐｌｕｓ  ２００９，  ２，  １１１−１１８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、改善された疼痛治療を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって実現された。
【００１６】
セブラノパドールおよびその生理学的に許容可能な塩は非常に良好な忍容性を有し、治療法、特に用量、投与頻度および投与計画に関する治療法を変えなくとも、肝障害および／または腎障害を有する対象に投与することができ、その結果、その最大限かつ完全な治療的有効性を提供することができる。
【００１７】
本発明は、肝機能障害および／または腎機能障害を有する対象における疼痛および／またはオピオイド薬物依存症の治療または予防に使用するための、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩に関する。本発明の目的に関して、「肝機能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」は「肝障害（ｈｅｐａｔｉｃ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）」と同義であり、一方、「腎機能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｒｅｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」が「腎障害（ｒｅｎａｌ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）」と同義である。
【００１８】
セブラノパドール（トランス−６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン）は、鎮痛性ノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド（ＮＯＰ）であり、オピオイド受容体アゴニストである（Ｋ．  Ｌｉｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２０１４，  ３４９（３），  ５３５−４８；ＷＯ  ２００４／０４３９６７、ＷＯ  ２００６／１０８５６５、ＷＯ  ２００８／０４０４８１、ＷＯ  ２０１２／０１６６９５、ＷＯ  ２０１２／０１６６９７、ＷＯ  ２０１２／０１６６９８、ＷＯ  ２０１２／０１６６９９、ＷＯ  ２０１２／０１６７０３、ＷＯ  ２０１３／００７３６１、ＷＯ  ２０１３／０８７５９１、ＷＯ  ２０１３／１１３６９０、ＷＯ  ２０１３／１１３８５７、ＷＯ  ２０１３／１７０９６５、ＷＯ  ２０１３／１７０９６６、ＷＯ  ２０１３／１７０９６７、ＷＯ  ２０１３／１７０９６８、ＷＯ  ２０１３／１７０９６９、ＷＯ  ２０１３／１７０９７０、ＷＯ  ２０１３／１７０９７１、ＷＯ  ２０１３／１７０９７２）。
【００１９】
本発明のセブラノパドールの生理学的に許容可能な塩には、塩酸塩およびクエン酸との塩、特にヘミクエン酸塩が含まれるが、これらに限定はされない。好ましくは、セブラノパドールは遊離塩基として投与される。
【００２０】
本発明において、上記対象は、肝障害および／または腎障害を有する。従って、本発明は、以下を有する対象における予防または治療に関する：
（ｉ）肝機能障害、しかし腎機能障害はない；
（ｉｉ）腎機能障害、しかし肝機能障害はない；
（ｉｉｉ）肝機能障害および腎機能障害の両方。
【００２１】
肝機能および腎機能は、当業者によって容易に評価されることができ、ルーチンの解析に付される。当業者は、容易かつ明確に、肝機能障害および／または腎機能障害を有する対象を、それぞれ肝機能障害および腎機能障害を有していない対象から区別することができる。
【００２２】
上記対象の肝機能の障害の程度は、軽度、中等度または高度であり得る。好ましくは、肝機能の障害は、少なくとも軽度、または少なくとも中等度、または高度である。これに関して、「少なくとも軽度」は軽度、中等度および高度を包含し、「少なくとも中等度」は中等度および高度を包含する。
【００２３】
１つの好ましい実施態様において、肝機能の障害はＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアに従い、その結果、肝障害の程度に応じて対象を、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアによる分類Ａ（軽度）、Ｂ（中等度）またはＣ（高度）のいずれか１つに分類することができる：
【００２４】
【表１】
2020105202.tif 000002
【００２５】
【表２】
2020105202.tif 000003
【００２６】
Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類に従うこの分類化は、それぞれＥＭＡガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  １７  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００５，  ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／２３３９／０２）およびＦＤＡガイドライン（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  −  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：  Ｓｔｕｄｙ  ｄｅｓｉｇｎ，  ｄａｔａ  ａｎａｌｙｓｉｓ，  ａｎｄ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  ｄｏｓｉｎｇ  ａｎｄ  ｌａｂｅｌｉｎｇ，  Ｍａｙ  ２００３）に沿ったものである。
【００２７】
上述のように、肝障害は、種々の分類系によって定性的および定量的に記載し得る。好ましくは、本発明によると、対象にセブラノパドールを投与する際にあらゆる肝障害にわたって用量調節の必要がなく、その結果、使用した分類系は問題とされない。
【００２８】
好ましくは、対象の肝機能の障害は、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアによる分類Ａ、ＢまたはＣである。
【００２９】
好ましい実施態様において、上記対象は、少なくとも５、または少なくとも６、または少なくとも７、または少なくとも８、または少なくとも９、または少なくとも１０、または少なくとも１１、または少なくとも１２、または少なくとも１３、または少なくとも１４、または１５のＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類による全スコアによって分類される。
【００３０】
肝機能障害の原因は特に限定されず、遺伝的素因（例えば、先天性代謝性障害等）、後天性肝疾患（例えば、感染による疾患、例えば肝炎、中毒性物質、例えばアルコールによる疾患、例えば脂肪性肝炎（ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｏｓｉｓ）等）、または他の一次的障害または疾患を治療するために投与される薬（例えば、化学療法、ＮＳＡＩＤ等）の副作用が含まれる。
【００３１】
上記対象の腎機能の障害の程度は、軽度、中等度または高度であり得る。好ましくは、腎機能の障害は、好ましくは推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の減少の観点からの腎機能の障害は、少なくとも軽度、または少なくとも中等度、または高度である。これに関して、「少なくとも軽度」は軽度、中等度および高度を包含し、「少なくとも中等度」は中等度および高度を包含する。
【００３２】
上述のように、腎障害は、種々の分類系によって定性的および定量的に記載し得る。好ましくは、本発明によると、使用した分類系に関連ないように、対象にセブラノパドールを投与する際にあらゆる腎障害にわたって用量調節の必要がない。
【００３３】
１つの実施態様において、腎機能の障害は、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔの式による推定クレアチニンクリアランス（ＣｌＣＲ）またはＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＤＲＤ）からの推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）に基づく。Ｃｏｃｋｃｒｏｆ−ＧａｕｌｔおよびｅＧＦＲは２つの一般に使用される血清クレアチニンをベースとする式である。腎障害の程度に応じて、対象は、ｅＧＦＲまたはＣＬＣｒに基づく腎機能の以下の分類に従って、ステージ１（正常）、ステージ２（軽度）、ステージ３（中等度）、ステージ４（高度）またはステージ５（末期腎疾患）のいずれか１つに分類することができる：
【００３４】
【表３】
2020105202.tif 000004
【００３５】
ｅＧＦＲまたはＣＬＣｒによるこの分類化は、それぞれのＦＤＡガイダンス（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  −  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｒｅｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：  Ｓｔｕｄｙ  ｄｅｓｉｇｎ，  ｄａｔａ  ａｎａｌｙｓｉｓ，  ａｎｄ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  ｄｏｓｉｎｇ  ａｎｄ  ｌａｂｅｌｉｎｇ，  ｄｒａｆｔ  ｇｕｉｄａｎｃｅ，  Ｍａｒｃｈ  ２０１０，  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  １）に従う。本発明では、腎機能の軽度、中等度および高度障害に関して異なる閾値を、対象の特定のサブグループに、例えば小児の対象において、適用してもよい。これらの異なる閾値は、当業者に知られており、好ましくは、現行のＦＤＡガイダンスに従う。
【００３６】
好ましくは、対象の腎機能の障害は、推定糸球体濾過量ｅＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスＣｌＣｒによりステージ２、３または４にある。
【００３７】
好ましい実施態様において、上記対象は、９０未満、または８５以下、または８０以下、または７５以下、または７０以下、または６５以下、または６０以下、または５５以下、または５０以下、または４５以下、または４０以下、または３５以下、または３０以下、または２５以下、または２０以下、または１５以下の、それぞれｅＧＦＲおよびＣＬＣｒにより分類される（いずれの場合もそれぞれｍＬ／分／１．７３ｍ２およびｍＬ／分）。
【００３８】
腎機能障害の原因は特に限定されず、遺伝的素因、後天性腎疾患（例えば、糖尿病、動脈性高血圧、感染による慢性腎臓疾患）、または他の一次的障害または疾患を治療するために投与される薬（例えば、化学療法、ＮＳＡＩＤ等）の副作用が含まれる。
【００３９】
本発明によると、疼痛および／またはオピオイド薬物依存症が治療または予防される。
【００４０】
疼痛が治療または予防される場合、当該疼痛は、好ましくは、軽度、中等度〜高度、または高度である。上記疼痛は、慢性または急性；および／または中枢性および／または末梢性；および／または神経障害性および／または侵害受容性であり得る。中枢性／末梢性疼痛および侵害受容性／神経障害性疼痛に関連して、「および／または」は、疼痛全体が異なる疼痛成分、例えば侵害受容性成分および神経障害性成分を有し得る可能性を反映している。好ましくは、疼痛は、慢性神経障害性疼痛（末梢性または中枢性であり得る）；急性神経障害性疼痛（末梢性または中枢性であり得る）；慢性侵害受容性疼痛（末梢性または中枢性であり得る）；または急性侵害受容性疼痛（末梢性または中枢性であり得る）である。
【００４１】
侵害受容性疼痛は、刺激が筋肉、骨、皮膚または内部器官に組織損傷を引き起こした時に結果として生じる不快を表す。本明細書の目的に関して、侵害受容性疼痛は、有害な強度に迫るかまたはそれを超える刺激にのみ応答する末梢神経線維の刺激によって引き起こされ（侵害受容器）、有害刺激の様式に応じて分類することができ、最も共通するカテゴリーは、「熱」（熱または冷）、「機械的」（圧潰、引き裂く等）および「化学的」（切り傷にヨウ素、眼にチリパウダー）である。侵害受容性疼痛はまた、「内臓」痛、「深部体性」痛および「表在体性」痛に分類することもできる。
【００４２】
内臓痛は、体の内部器官またはそれらの周辺組織に由来する侵害受容性疼痛タイプを表す。疼痛のこの形態は、通常、有害細胞の浸潤、および健康な細胞の圧迫または伸長により生じる。内臓痛は特定の領域に局在しない傾向があるので、この疼痛を患っている対象は、全般的に痛みを感じる傾向がある。癌は内臓痛の一般的な起源である。
【００４３】
体性痛は、体への何らかの損傷から生じる侵害受容性疼痛である。それは概して、罹患領域に局在化し、体がその領域への損傷を修復すると和らぐ。深部体性痛は、靭帯、腱、骨、血管、筋膜および筋肉における侵害受容器の刺激により開始し、鈍く、疼く、あまり局在化しない疼痛である。例には、捻挫および骨折が含まれる。表在痛は、皮膚または表在組織における侵害受容器の活性化により開始し、鋭く、はっきりとして、明確に局在化される。
【００４４】
本発明では、疼痛が少なくとも３か月存在するか、または治癒期間を超える場合には、それは好ましくは慢性として分類される。好ましくは、慢性侵害受容性疼痛は、慢性内臓痛、慢性深部体性痛および慢性表在体性痛から選択される。
【００４５】
本発明の侵害受容性疼痛の好ましい原因には、骨折（ｂｒｏｋｅｎ  ｏｒ  ｆｒａｃｔｕｒｅｄ  ｂｏｎｅｓ）、打撲、熱傷、切り傷、炎症（感染または関節炎から）および捻挫が含まれる。従って、侵害受容性疼痛には、術後疼痛、癌性疼痛、下背部痛、神経根障害による疼痛および炎症性疼痛が含まれる。
【００４６】
神経障害性疼痛は、神経損傷または神経機能異常に由来する疼痛である。好ましくは、神経障害性疼痛は、急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛から選択される。神経障害性疼痛は、身体感覚に関与する神経系（体性感覚系）の中枢もしくは末梢部分に影響を及ぼす損傷または疾患により引き起こされ得る。好ましくは、本発明の剤形は、慢性神経障害性疼痛または急性神経障害性疼痛、末梢性神経障害性疼痛または中枢性神経障害性疼痛、単神経障害性疼痛または多発性神経障害性疼痛の治療における使用のためのものである。上記神経障害性疼痛が慢性である場合、それは慢性末梢性神経障害性疼痛または慢性中枢性神経障害性疼痛であり得、１つの好ましい実施態様において、慢性末梢性単神経障害性疼痛または慢性中枢性単神経障害性疼痛、他の好ましい実施態様において、慢性末梢性多発性神経障害性疼痛または慢性中枢性多発性神経障害性疼痛であり得る。上記神経障害性疼痛が急性である場合、それは急性末梢性神経障害性疼痛または急性中枢性神経障害疼痛であり得、１つの好ましい実施態様において、急性末梢性単神経障害性疼痛または急性中枢性単神経障害性疼痛、他の好ましい実施態様において、急性末梢性多発性神経障害性疼痛または急性中枢性多発性神経障害性疼痛であり得る。
【００４７】
中枢性神経障害性疼痛は、脊髄損傷、多発性硬化症および一部の発作において見られる。繊維筋痛症は、潜在的に中枢性疼痛障害であり、神経障害性疼痛に有効な医薬に応答する。糖尿病性神経障害および他の代謝条件に加えて、苦痛を与える末梢神経障害の一般的な原因は、帯状疱疹感染、ＨＩＶ関連神経障害、栄養失調、毒素、悪性腫瘍の遠隔発現、遺伝子および免疫媒介型の障害、または神経幹に対する物理的外傷（例えば脊椎円板からの障害、関節の変形または圧迫骨折による）である。神経障害性疼痛は、末梢神経における癌の直接の結果として（例えば腫瘍による圧迫）、または化学療法、放射線障害または手術の副作用として、癌において一般的である。
【００４８】
好ましい実施態様において、上記疼痛は、術後疼痛、バニオン切除による疼痛、内臓痛、癌性疼痛、糖尿病性多発性神経障害による疼痛、変形性関節症による疼痛、線維筋痛症、下背部痛、下肢に放散する疼痛、（頚部または腰部）神経根障害による疼痛および炎症性疼痛から選択される。
【００４９】
好ましい実施態様において、疼痛は、パニック障害［エピソード性発作性不安］［Ｆ４１．０］；解離性（転換性）障害［Ｆ４４］；持続性身体表現性疼痛障害［Ｆ４５．４］；専ら心理的要因と関連した疼痛性障害［Ｆ４５．４１］；  非器質性性交疼痛症［Ｆ５２．６］；その他の持続的人格変化［Ｆ６２．８］；サドマゾヒズム［Ｆ６５．５］；心理的理由による身体症状の発展［Ｆ６８．０］；片頭痛［Ｇ４３］；その他の頭痛症候群［Ｇ４４］；三叉神経障害［Ｇ５０．０］；非定型顔面痛［Ｇ５０．１］；疼痛を伴う幻肢症候群［Ｇ５４．６］；疼痛を伴わない幻肢症候群［Ｇ５４．７］；急性及び慢性疼痛、他に分類されないもの［Ｇ８９］；眼痛［Ｈ５７．１］；耳痛［Ｈ９２．０］；狭心症、詳細不明［Ｉ２０．９］；鼻及び副鼻腔のその他の明示された障害［Ｊ３４．８］；咽頭のその他の疾患［Ｊ３９．２］；顎関節障害［Ｋ０７．６］；歯及び歯の支持組織のその他の明示された障害［Ｋ０８．８］；顎骨のその他の明示された疾患［Ｋ１０．８］；その他及び詳細不明の口腔粘膜の病変［Ｋ１３．７］；舌痛［Ｋ１４．６］；肛門及び直腸のその他の明示された疾患［Ｋ６２．８］；関節痛［Ｍ２５．５］；肩痛［Ｍ２５．５１］；仙骨鼻骨障害、他に分類されないもの［Ｍ５３．３］；背部痛［Ｍ５４．］；神経根障害［Ｍ５４．１］；頚部痛［Ｍ５４．２］；坐骨神経痛［Ｍ５４．３］；下背部痛［Ｍ５４．５］；胸椎の疼痛［Ｍ５４．６］；その他の背部痛［Ｍ５４．８］；背部痛、詳細不明［Ｍ５４．９］；その他の肩の障害［Ｍ７５．８］；その他の軟部組織障害、他に分類されないもの［Ｍ７９］；筋痛［Ｍ７９．１］；神経痛及び神経炎、詳細不明［Ｍ７９．２］；肢痛［Ｍ７９．６］；その他の明示された骨障害［Ｍ８９．８］；詳細不明の腎仙痛［Ｎ２３］；陰茎のその他の明示された障害［Ｎ４８．８］；男性生殖器のその他の明示された障害［Ｎ５０．８］；乳房痛［Ｎ６４．４］；女性生殖器及び月経周期に関連する疼痛及びその他の病態［Ｎ９４］；中間痛［Ｎ９４．０］；女性生殖器及び月経周期に関連するその他の明示された病態［Ｎ９４．８］；咽頭痛および胸痛［Ｒ０７］；咽頭痛［Ｒ０７．０］；呼吸時の胸痛［Ｒ０７．１］；前胸部痛［Ｒ０７．２］；その他の胸痛［Ｒ０７．３］；胸痛、詳細不明［Ｒ０７．４］；腹痛及び骨盤痛［Ｒ１０］；急性腹痛［Ｒ１０．０］；上腹部に限局した疼痛［Ｒ１０．１］；骨盤痛及び会陰痛［Ｒ１０．２］；下腹部のその他の部位に限局した疼痛［Ｒ１０．３］；その他及び詳細不明の腹痛［Ｒ１０．４］；鼓腸及び関連病態［Ｒ１４］；筋性防御［Ｒ１９．３］；その他及び詳細不明の皮膚感覚障害［Ｒ２０．８］；排尿に関連する疼痛［Ｒ３０］；尿路系に関するその他及び詳細不明の症状及び徴候［Ｒ３９．８］；頭痛［Ｒ５１］；疼痛、他に分類されないもの［Ｒ５２］；急性疼痛［Ｒ５２．０］；慢性難治性疼痛［Ｒ５２．１］；その他の慢性疼痛［Ｒ５２．２］；疼痛、詳細不明［Ｒ５２．９］；心臓及び血管のプロステーシス、挿入物および移植片のその他の合併症［Ｔ８２．８］；尿路性器プロステーシス、挿入物及び移植片のその他の合併症［Ｔ８３．８］；体内整形外科的プロステーシス、挿入物及び���植片のその他の合併症［Ｔ８４．８］；体内プロステーシス、挿入物及び移植片のその他の合併症、他に分類されないもの［Ｔ８５．８］（ここで、括弧内の情報はＩＣＤ−１０による分類を表す）であるかまたはこれらと関連する疼痛からなる群から選択される。
【００５０】
セブラノパドールは非常に良好な忍容性を有するため、治療法、特に用量、投与頻度および投与計画に関する治療法を変えずに、肝機能障害および／または腎機能障害を有する対象に対してさえも投与できることが予想外に見出されたため、対象に投与されるセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩の用量は、特に限定されない。
【００５１】
従って、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩は、好ましくは、同一の状態にあるが肝機能障害のないおよび／または腎機能障害のない対象にも投与されるであろう用量で投与される。
【００５２】
治療または予防されるべき疼痛の種類および程度に応じて、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩は、対象の認識において許容可能な副作用で疼痛の改善をもたらす用量で投与される。典型的には、用量は、セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、２０μｇ〜２０００μｇの範囲内である。セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩は好ましくは１日１回投与されるので、この用量が好ましくは１日用量に相当する。
【００５３】
好ましい実施態様において、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩は、セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、少なくとも２０μｇ、少なくとも２５μｇ、少なくとも３０μｇ、少なくとも４０μｇ、少なくとも５０μｇ、少なくとも６０μｇ、少なくとも７０μｇ、少なくとも７５μｇ、少なくとも８０μｇ、少なくとも９０μｇ、少なくとも１００μｇ、少なくとも１２５μｇ、少なくとも１５０μｇ、少なくとも１７５μｇ、少なくとも２００μｇ、少なくとも２２５μｇ、少なくとも２５０μｇ、少なくとも２７５μｇ、少なくとも３００μｇ、少なくとも３５０μｇ、少なくとも４００μｇ、少なくとも４５０μｇ、少なくとも５００μｇ、少なくとも５５０μｇ、少なくとも６００μｇ、少なくとも６５０μｇ、少なくとも７００μｇ、少なくとも７５０μｇ、少なくとも８００μｇ、少なくとも８５０μｇ、少なくとも９００μｇ、少なくとも９５０μｇ、少なくとも１０００μｇ、少なくとも１１００μｇ、少なくとも１２００μｇ、少なくとも１３００μｇ、少なくとも１４００μｇ、少なくとも１５００μｇ、少なくとも１６００μｇ、少なくとも１７００μｍｇ、少なくとも１８００μｇ、少なくとも１９００μｇ、または少なくとも２０００μｇの用量で投与される。
【００５４】
好ましい実施態様において、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩は、セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、５０±３０μｇ、５０±２５μｇ、７５±２５μｇ、１００±２５μｇ、１５０±５０μｇ、２００±５０μｇ、２５０±５０μｇ、３００±５０μｇ、３５０±５０μｇ、４００±５０μｇ、４５０±５０μｇ、５００±５０μｇ、６００±１００μｇ、７００±１００μｇ、７５０±１００μｇ、８００±１００μｇ、９００±１００μｇ、１０００±１００μｇ、１１００±１００μｇ、１２００±１００μｇ、１３００±１００μｇ、１４００±１００μｇ、１５００±１００μｇ、１６００±１００μｇ、１７００±１００μｇ、１８００±１００μｇ、１９００±１００μｇまたは２０００±１００μｇの範囲内の用量で投与される。
【００５５】
好ましい実施態様において、特に疼痛が治療されるかまたは予防されるべきである場合、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩は、好ましくは、セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、２０μｇ〜２０００μｇ、または２５μｇ〜２０００μｇ、または４０μｇ〜２０００μｇ、または８０μｇ〜２０００μｇ、または１００μｇ〜２０００μｇ、または２００μｇ〜２０００μｇ、または３００μｇ〜２０００μｇ、または４００μｇ〜２０００μｇ、または５００μｇ〜２０００μｇ、または６００μｇ〜２０００μｇ、または２０μｇ〜１６００μｇ、または２５μｇ〜１６００μｇ、または４０μｇ〜１６００μｇ、または８０μｇ〜１６００μｇ、または１００μｇ〜１６００μｇ、または２００μｇ〜１６００μｇ、または３００μｇ〜１６００μｇ、または４００μｇ〜１６００μｇ、または５００μｇ〜１６００μｇ、または６００μｇ〜１６００μｇ、または４０μｇ〜２０００μｇ、または４０μｇ〜１６００μｇ、または４０μｇ〜１２００μｇ、または４０μｇ〜１０００μｇ、または４０μｇ〜８００μｇ、または８０μｇ〜２０００μｇ、または８０μｇ〜１６００μｇ、または８０μｇ〜１２００μｇ、または８０μｇ〜１０００μｇ、または８０μｇ〜８００μｇ、または１００μｇ〜２０００μｇ、または１００μｇ〜１６００μｇ、または１００μｇ〜１２００μｇ、または１００μｇ〜１０００μｇ、または１００μｇ〜８００μｇ、または２００μｇ〜２０００μｇ、または２００μｇ〜１６００μｇ、または２００μｇ〜１２００μｇ、または２００μｇ〜１０００μｇ、または２００μｇ〜８００μｇ、または３００μｇ〜２０００μｇ、または３００μｇ〜１６００μｇ、または３００μｇ〜１２００μｇ、または３００μｇ〜１０００μｇ、または３００μｇ〜８００μｇ、または４００μｇ〜２０００μｇ、または４００μｇ〜１６００μｇ、または４００μｇ〜１２００μｇ、または４００μｇ〜１０００μｇ、または４００μｇ〜８００μｇの範囲内の用量で１日１回経口的に投与される。
【００５６】
好ましい実施態様において、特にオピオイド薬物依存症が治療されるかまたは予防されるべきである場合、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩は、好ましくは、セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、２０μｇ〜２０００μｇまたは４０μｇ〜２０００μｇまたは８０μｇ〜２０００μｇまたは１００μｇ〜２０００μｇまたは２００μｇ〜２０００μｇまたは３００μｇ〜２０００μｇまたは４００μｇ〜２０００μｇまたは５００μｇ〜２０００μｇまたは６００μｇ〜２０００μｇまたは４０μｇ〜１６００μｇまたは８０μｇ〜１６００μｇまたは１００μｇ〜１６００μｇまたは２００μｇ〜１６００μｇまたは３００μｇ〜１６００μｇまたは４００μｇ〜１６００μｇまたは５００μｇ〜１６００μｇまたは６００μｇ〜１６００μｇまたは４０μｇ〜２０００μｇまたは４０μｇ〜１６００μｇまたは４０μｇ〜１２００μｇまたは４０μｇ〜１０００μｇまたは４０μｇ〜８００μｇまたは８０μｇ〜２０００μｇまたは８０μｇ〜１６００μｇまたは８０μｇ〜１２００μｇまたは８０μｇ〜１０００μｇまたは８０μｇ〜８００μｇまたは１００μｇ〜２０００μｇまたは１００μｇ〜１６００μｇまたは１００μｇ〜１２００μｇまたは１００μｇ〜１０００μｇまたは１００μｇ〜８００μｇまたは２００μｇ〜２０００μｇまたは２００μｇ〜１６００μｇまたは２００μｇ〜１２００μｇまたは２００μｇ〜１０００μｇまたは２００μｇ〜８００μｇまたは３００μｇ〜２０００μｇまたは３００μｇ〜１６００μｇまたは３００μｇ〜１２００μｇまたは３００μｇ〜１０００μｇまたは３００μｇ〜８００μｇまたは４００μｇ〜２０００μｇまたは４００μｇ〜１６００μｇまたは４００μｇ〜１２００μｇまたは４００μｇ〜１０００μｇまたは４００μｇ〜８００μｇの範囲内の用量で１日１回経口的に投与される。
【００５７】
好ましくは、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩は全身的に、より好ましくは経口的に投与される。
【００５８】
好ましくは、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩は１日１回投与される。
【００５９】
治療または予防されるべき疼痛が慢性神経障害性疼痛である場合、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩は好ましくは、セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、少なくとも２０μｇ、少なくとも２５μｇ、少なくとも３０μｇ、少なくとも４０μｇ、少なくとも５０μｇ、少なくとも６０μｇ、少なくとも７０μｇ、少なくとも７５μｇ、少なくとも８０μｇ、少なくとも９０μｇ、少なくとも１００μｇ、少なくとも１２５μｇ、少なくとも１５０μｇ、少なくとも１７５μｇ、少なくとも２００μｇ、少なくとも２２５μｇ、または少なくとも２５０μｇ、少なくとも２７５μｇ、少なくとも３００μｇ、少なくとも３５０μｇ、少なくとも４００μｇ、少なくとも４５０μｇ、少なくとも５００μｇ、少なくとも５５０μｇ、少なくとも６００μｇ、少なくとも６５０μｇ、少なくとも７００μｇ、少なくとも７５０μｇ、少なくとも８００μｇ、少なくとも８５０μｇ、少なくとも９００μｇ、少なくとも９５０μｇ、少なくとも１０００μｇ、少なくとも１１００μｇ、少なくとも１２００μｇ、少なくとも１３００μｇ、少なくとも１４００μｇ、少なくとも１５００μｇ、少なくとも１６００μｇ、少なくとも１７００μｍｇ、少なくとも１８００μｇ、少なくとも１９００μｇ、または少なくとも２０００μｇの用量で１日１回経口的に投与される。
【００６０】
治療または予防されるべき疼痛が急性神経障害性疼痛である場合、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩は好ましくは、セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、少なくとも２０μｇ、少なくとも２５μｇ、少なくとも３０μｇ、少なくとも４０μｇ、少なくとも５０μｇ、少なくとも６０μｇ、少なくとも７０μｇ、少なくとも７５μｇ、少なくとも８０μｇ、少なくとも９０μｇ、少なくとも１００μｇ、少なくとも１２５μｇ、少なくとも１５０μｇ、少なくとも１７５μｇ、少なくとも２００μｇ、少なくとも２２５μｇ、または少なくとも２５０μｇ、少なくとも２７５μｇ、少なくとも３００μｇ、少なくとも３５０μｇ、少なくとも４００μｇ、少なくとも４５０μｇ、少なくとも５００μｇ、少なくとも５５０μｇ、少なくとも６００μｇ、少なくとも６５０μｇ、少なくとも７００μｇ、少なくとも７５０μｇ、少なくとも８００μｇ、少なくとも８５０μｇ、少なくとも９００μｇ、少なくとも９５０μｇ、少なくとも１０００μｇ、少なくとも１１００μｇ、少なくとも１２００μｇ、少なくとも１３００μｇ、少なくとも１４００μｇ、少なくとも１５００μｇ、少なくとも１６００μｇ、少なくとも１７００μｍｇ、少なくとも１８００μｇ、少なくとも１９００μｇ、または少なくとも２０００μｇの用量で１日１回経口的に投与される。
【００６１】
治療または予防されるべき疼痛が慢性侵害受容性疼痛である場合、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩は好ましくは、セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、少なくとも４０μｇ、少なくとも５０μｇ、少なくとも６０μｇ、少なくとも７０μｇ、少なくとも７５μｇ、少なくとも８０μｇ、少なくとも９０μｇ、少なくとも１００μｇ、少なくとも１２５μｇ、少なくとも１５０μｇ、少なくとも１７５μｇ、少なくとも２００μｇ、少なくとも２２５μｇ、または少なくとも２５０μｇ、少なくとも２７５μｇ、少なくとも３００μｇ、少なくとも３５０μｇ、少なくとも４００μｇ、少なくとも４５０μｇ、少なくとも５００μｇ、少なくとも５５０μｇ、少なくとも６００μｇ、少なくとも６５０μｇ、少なくとも７００μｇ、少なくとも７５０μｇ、少なくとも８００μｇ、少なくとも８５０μｇ、少なくとも９００μｇ、少なくとも９５０μｇ、少なくとも１０００μｇ、少なくとも１１００μｇ、少なくとも１２００μｇ、少なくとも１３００μｇ、少なくとも１４００μｇ、少なくとも１５００μｇ、少なくとも１６００μｇ、少なくとも１７００μｍｇ、少なくとも１８００μｇ、少なくとも１９００μｇ、または少なくとも２０００μｇの用量で１日１回経口的に投与される。
【００６２】
治療または予防されるべき疼痛が急性侵害受容性疼痛である場合、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩は好ましくは、セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、少なくとも８０μｇ、少なくとも９０μｇ、少なくとも１００μｇ、少なくとも１２５μｇ、少なくとも１５０μｇ、少なくとも１７５μｇ、少なくとも２００μｇ、少なくとも２２５μｇ、または少なくとも２５０μｇ、少なくとも２７５μｇ、少なくとも３００μｇ、少なくとも３５０μｇ、少なくとも４００μｇ、少なくとも４５０μｇ、少なくとも５００μｇ、少なくとも５５０μｇ、少なくとも６００μｇ、少なくとも６５０μｇ、少なくとも７００μｇ、少なくとも７５０μｇ、少なくとも８００μｇ、少なくとも８５０μｇ、少なくとも９００μｇ、少なくとも９５０μｇ、少なくとも１０００μｇ、少なくとも１１００μｇ、少なくとも１２００μｇ、少なくとも１３００μｇ、少なくとも１４００μｇ、少なくとも１５００μｇ、少なくとも１６００μｇ、少なくとも１７００μｍｇ、少なくとも１８００μｇ、少なくとも１９００μｇ、または少なくとも２０００μｇの用量で１日１回経口的に投与される。
【００６３】
オピオイド薬物依存症が治療または予防されるべき場合、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩は好ましくは、セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、少なくとも４０μｇ、少なくとも５０μｇ、少なくとも６０μｇ、少なくとも７０μｇ、少なくとも７５μｇ、少なくとも８０μｇ、少なくとも９０μｇ、少なくとも１００μｇ、少なくとも１２５μｇ、少なくとも１５０μｇ、少なくとも１７５μｇ、少なくとも２００μｇ、少なくとも２２５μｇ、または少なくとも２５０μｇ、少なくとも２７５μｇ、少なくとも３００μｇ、少なくとも３５０μｇ、少なくとも４００μｇ、少なくとも４５０μｇ、少なくとも５００μｇ、少なくとも５５０μｇ、少なくとも６００μｇ、少なくとも６５０μｇ、少なくとも７００μｇ、少なくとも７５０μｇ、少なくとも８００μｇ、少なくとも８５０μｇ、少なくとも９００μｇ、少なくとも９５０μｇ、少なくとも１０００μｇ、少なくとも１１００μｇ、少なくとも１２００μｇ、少なくとも１３００μｇ、少なくとも１４００μｇ、少なくとも１５００μｇ、少なくとも１６００μｇ、少なくとも１７００μｍｇ、少なくとも１８００μｇ、少なくとも１９００μｇ、または少なくとも２０００μｇの用量で１日１回経口的に投与される。
【００６４】
治療の期間は特に限定されず、数週間または数か月間または数年間続いてもよい（特に治療または予防される疼痛が慢性の場合）。好ましくは、疼痛が慢性である場合、当該疼痛は少なくとも１週間または少なくとも２週間治療される。
【００６５】
対象の年齢および性別は特に制限されない。好ましくは、対象はヒトであり、より好ましくは成人または子供（小児）である。
【００６６】
本発明の別の態様は、肝機能障害および／または腎機能障害を有する対象における疼痛および／またはオピオイド薬物依存症の治療または予防のための医薬の製造のための、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００６７】
本発明の別の態様は、肝機能障害および／または腎機能障害を有する対象に治療有効量のセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩を投与することを含む、疼痛および／またはオピオイド薬物依存症の治療または予防のための方法に関する。
【００６８】
本発明による疼痛および／またはオピオイド薬物依存症の治療または予防に使用するためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩に関連して上述した全ての好ましい実施態様はまた、本発明による医薬の製造のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩の使用、および本発明による疼痛および／またはオピオイド薬物依存症の治療または予防のための方法にも同様に当てはまる。
【００６９】
以下の例は、さらに本発明を説明するが、その範囲を制限するものと解釈すべきではない：
【実施例】
【００７０】
例１−２００μｇの用量での肝障害
２００μｇのセブラノパドールを用いる第Ｉ相単回投与非盲検試験において、正常な肝機能を有する健康な対象および肝機能障害を有する対象におけるセブラノパドールの薬物動態および安全性を調査した。
【００７１】
３２人の対象が試験を完了した。正常な肝機能を有する８人の対象、軽度な肝機能障害を有する８人の対象、中等度の肝機能障害を有する８人の対象および高度な肝機能障害を有する８人の対象（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコア）。
【００７２】
セブラノパドールならびにＭ２、Ｍ３およびＭ６代謝産物に関する薬物動態データを以下の表にまとめる（おおよその値）：
【００７３】
【表４】
2020105202.tif 000005
【００７４】
治療中に発生した共通の有害事象（≧２人の対象）を以下の表にまとめる： 
【００７５】
【表５】
2020105202.tif 000006
【００７６】
治験の間、重大な有害事象も死亡も観察されなかった。治療中に発生した有害事象により治験を中断した対象はいなかった。治療中に発生した最も共通する有害事象は頭痛および悪心であった。治療中に発生した有害事象のプロファイルは、全ての肝機能群にわたって類似していた。この治験の安全性データ評価に基づくと、予期せぬ安全性の知見はなかった。
【００７７】
上記の知見は、セブラノパドールは良好な忍容性を有し、肝障害を有する対象に用量の調節なしで投与できることを示す。
【００７８】
例２−２００μｇの用量での腎障害（予備および最終データ）
２００μｇのセブラノパドールを用いる第Ｉ相単回投与非盲検試験において、異なる程度の腎機能障害を有する対象におけるセブラノパドールの薬物動態および安全性を調査した。
【００７９】
８人の健康な対象、軽度の腎機能障害を有する８人の対象、中等度の腎機能障害を有する９人の対象および高度の腎機能障害を有する８人の対象（ＧＦＲ、Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＤＲＤ）からの推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の減少）が、治験を完了し、２００μｇ用量のセブラノパドールの経口単回投与を受けた（最終データ）。
【００８０】
セブラノパドールならびにＭ２、Ｍ３およびＭ６代謝産物に関する予備および最終の薬物動態データを以下の表にまとめる（おおよその値）：
【００８１】
【表６】
2020105202.tif 000007
【００８２】
上記データから、腎障害の程度の増加に伴ってセブラノパドールまたはその代謝産物Ｍ２、Ｍ３およびＭ６に関する主要薬物動態パラメーターに何らかの傾向の兆候はなかったと結論付けることができる。最も高い平均曝露量が、軽度障害群における対象に対して観察された。
【００８３】
３３人の対象のうち１４人（４２．４％）が全体で３０の有害事象を報告した（予備データ）：
【００８４】
【表７】
2020105202.tif 000008
【００８５】
３４人の対象のうち１３人（３８．２％）が全体で３０の有害事象を報告した（最終データ）：
【００８６】
【表８】
2020105202.tif 000009
【００８７】
死亡または重篤な有害事象は報告されなかった。
【００８８】
３０の有害事象のうち１９（６３．３％）が予期された有事事象、例えばめまい、悪心、嘔吐および疲労であった。３０の有害事象のうち１１（３６．７％）は予期されなかった（予備データ）：
【００８９】
【表９】
2020105202.tif 000010
【００９０】
全ての事象は解決した。重篤な有害事象は報告されなかった。それぞれ７件（予備的データ）または６件（最終データ）の中等度の有害事象が報告された。有害事象の大部分（３件を除く）は、セブラノパドールに関連して報告された。
【００９１】
上記知見は、異なる程度の腎障害を有する対象における２００μｇセブラノパドールの単回投与の使用が安全であり、良好な忍容性を示したことを示す。セブラノパドールの全般的な忍容性は、腎障害の程度に影響を受けなかった。腎機能障害を有する対象にセブラノパドールに関する用量調節は不要であると考えられた。
【００９２】
例３−より高用量での腎障害
第ＩＩｂ相試験において、正常な腎機能を有する対象、軽度な腎機能障害を有する対象および中等度の腎機能障害を有する対象（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式から計算したＧＦＲの減少）を、それぞれ２００μｇ、４００μｇおよび６００μｇの経口用量のセブラノパドールで処置した。治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生を以下の表にまとめる：
【００９３】
【表１０】
2020105202.tif 000011
【００９４】
中等度の腎障害を有する対象のすべてが、治療中に発生した有害事象を有していた−１００％。しかしながら、数は非常に少なく、統計的関連性のある結論は得られなかった。軽度な腎障害を有する対象は、正常な腎機能を有する対象と類似の、治療中に発生した有害事象の全体的な頻度を有していた。
【００９５】
中等度の腎障害を有する対象内において、報告された治療中に発生した有害事象は、セブラノパドール第ＩＩ相試験に典型的に見られたものの中の１つであり、悪心、嘔吐、めまいおよび眠気が含まれる。報告された他の治療中に発生した有害事象の単独症例は以下のとおりであった：
【００９６】
【表１１】
2020105202.tif 000012
【００９７】
治療中に発生した２つの有害事象が潜在的な腎障害に関連しており、２回以上生じた治療中に発生した有害事象はなく、パターンはなかった。  
【００９８】
中等度の腎障害を有する対象内において、以下の治療中に発生した有害事象が報告された：
【００９９】
【表１２】
2020105202.tif 000013
【０１００】
治療中に発生した有害事象の頻度は、軽度な腎障害を有する対象と正常な腎機能を有する対象で類似していた。
【０１０１】
上記の知見は、セブラノパドールが良好な忍容性を有することを示す。６００μg/日までの複数回投与によるセブラノパドールの投与は、軽度および中等度の腎障害を有する対象において安全であった。軽度または中等度の腎機能障害を有する対象に対する特定のリスクは確認されなかった。
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月30日(2020.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
上記の知見は、セブラノパドールが良好な忍容性を有することを示す。６００μｇ／日までの複数回投与によるセブラノパドールの投与は、軽度および中等度の腎障害を有する対象において安全であった。軽度または中等度の腎機能障害を有する対象に対する特定のリスクは確認されなかった。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．肝機能障害および／または腎機能障害を有する対象における疼痛および／またはオピオイド薬物依存症の治療または予防に使用するための、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
２．−肝機能の障害が軽度、中等度または高度であり；および／または
−腎機能の障害が軽度、中等度または高度である、
上記１に記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
３．−肝機能の障害が、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアによる分類Ａ、ＢまたはＣのものであり；および／または
−腎機能の障害が、推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）によりまたはクレアチニンクリアランス（ＣｌＣｒ）によりステージ２、３または４のものである、
上記１または２に記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
４．疼痛が中等度、中等度〜高度、または高度である、上記１〜３のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
５．疼痛が、
−慢性または急性であり；および／または  
−中枢性および／または末梢性であり；および／または
−神経障害性および／または侵害受容性である、
上記１〜４のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
６．上記疼痛が、術後疼痛、バニオン切除による疼痛、内臓痛、癌性疼痛、糖尿病性多発性神経障害による疼痛、変形性関節症による疼痛、線維筋痛症、背部痛、神経根障害による疼痛、下肢に放散する疼痛および炎症性疼痛から選択される、上記１〜５のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
７．同一の状態にあるが肝機能障害がなくかつ腎機能障害のない対象にも投与されるであろう用量で投与される、上記１〜６のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
８．セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、２０μｇ〜２０００μｇの範囲内の用量で投与される、上記１〜７のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
９．全身的に投与される、上記１〜８のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
１０．経口的に投与される、上記１〜９のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
１１．１日１回投与される、上記１〜１０のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
１２．疼痛が少なくとも１週間治療される、上記１〜１１のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
１３．上記対象が成人または小児の対象である、上記１〜１２のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
１４．疼痛が治療または予防されるべきであり、
各々の場合においてセブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、
−上記疼痛が慢性神経障害性疼痛であり、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が少なくとも２０μｇの用量で１日１回経口投与され；または
−上記疼痛が急性神経障害性疼痛であり、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が少なくとも２０μｇの用量で１日１回経口投与され；または
−上記疼痛が慢性侵害受容性疼痛であり、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が少なくとも４０μｇの用量で１日１回経口投与され；または
−上記疼痛が急性侵害受容性疼痛であり、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が少なくとも８０μｇの用量で１日１回経口投与される、
上記１〜１３のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
１５．オピオイド薬物依存症が治療または予防されるべきであり、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が、セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、少なくとも４０μｇの用量で１日１回経口投与される、上記１〜１４のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含む、肝機能障害および／または腎機能障害を有する対象において、疼痛および／またはオピオイド薬物依存症の治療または予防に使用するための医薬。
【請求項２】
−肝機能の障害が軽度、中等度または高度であり；および／または
−腎機能の障害が軽度、中等度または高度である、
請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
−肝機能の障害が、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアによる分類Ａ、ＢまたはＣのものであり；および／または
−腎機能の障害が、推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）によりまたはクレアチニンクリアランス（ＣｌＣｒ）によりステージ２、３または４のものである、
請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
疼痛が中等度、中等度〜高度、または高度である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項５】
疼痛が、
−慢性または急性であり；および／または  
−中枢性および／または末梢性であり；および／または
−神経障害性および／または侵害受容性である、
請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項６】
上記疼痛が、術後疼痛、バニオン切除による疼痛、内臓痛、癌性疼痛、糖尿病性多発性神経障害による疼痛、変形性関節症による疼痛、線維筋痛症、背部痛、神経根障害による疼痛、下肢に放散する疼痛および炎症性疼痛から選択される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項７】
セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が、同一の状態にあるが肝機能障害がなくかつ腎機能障害のない対象にも投与されるであろう用量で投与される、請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項８】
セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が、セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、２０μｇ〜２０００μｇの範囲内の用量で投与される、請求項１〜７のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項９】
全身的に投与される、請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項１０】
経口的に投与される、請求項１〜９のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項１１】
１日１回投与される、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項１２】
疼痛が少なくとも１週間治療される、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項１３】
上記対象が成人または小児の対象である、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項１４】
疼痛が治療または予防されるべきであり、
各々の場合においてセブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、
−上記疼痛が慢性神経障害性疼痛であり、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が少なくとも２０μｇの用量で１日１回経口投与され；または
−上記疼痛が急性神経障害性疼痛であり、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が少なくとも２０μｇの用量で１日１回経口投与され；または
−上記疼痛が慢性侵害受容性疼痛であり、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が少なくとも４０μｇの用量で１日１回経口投与され；または
−上記疼痛が急性侵害受容性疼痛であり、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が少なくとも８０μｇの用量で１日１回経口投与される、
請求項１〜１３のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項１５】
オピオイド薬物依存症が治療または予防されるべきであり、セブラノパドールまたはその生理学的に許容可能な塩が、セブラノパドール遊離塩基に対する等価用量として、少なくとも４０μｇの用量で１日１回経口投与される、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の医薬。
【外国語明細書】
2020105202000001.pdf