(57)【要約】      （修正有）【課題】腫瘍、特にＭＬＬ白血病等の白血病の治療に有用な新規化合物の提供。【解決手段】下式で表される化合物に代表される、スピロ環系化合物。前記化合物はＭＬＬ白血病を引き起こす代表的な融合パートナー遺伝子であるＡＦ４、ＡＦ９等が融合したＭＬＬ（mixed lineage leukemia）融合タンパクとｍｅｎｉｎとの結合を阻害することにより抗腫瘍作用を発揮する。2020105191.tif 000070【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１ａ）：
【化１】
2020105191.tif 000069
[式中、
ｐは、１又は２を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ７、若しくは−Ｍ−Ｑを表すか、又はＲ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよく、
Ｍは、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリレン又は５〜１２員のヘテロアリレン（該アルケニレン、該アルキニレン、該シクロアルキレン、該飽和複素環基、該アリレン及び該ヘテロアリレンは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｑは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ７は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員の飽和複素環基、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、３〜８員の飽和炭素環を形成していてもよく、
Ｒ３５Ａは、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立して、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンは、フッ素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ７が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル及び３〜７員の飽和複素環基からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基（該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、フッ素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ７が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、３〜８員の飽和炭素環を形成していてもよい、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ７、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよく、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンは、フッ素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ７が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルであり、
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３７ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、３〜８員の飽和炭素環を形成していてもよく、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立して、１又は２である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレン（該アルキレンは、フッ素原子、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレンである、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員の飽和複素環基、フェニル又は５〜６員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員の飽和複素環基、フェニル又は５〜６員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが共にＣ１−３アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環を形成していてもよい、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよい、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑを表すか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよく、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレンを表し、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよい、
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｍが、メチレンである、
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキルである、
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ３−６シクロアルキルである、
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、水素原子である、
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又はＲ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって＝ＣＨ２を形成していてもよく、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ１及びＲ２が、水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に水素原子ではない、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子又は−Ｍ−Ｑであり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時に水素原子ではない、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１が、水素原子であり、
Ｒ２が、−Ｍ−Ｑであり、
Ｒ３が、水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子又はフッ素原子である、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１が、−Ｍ−Ｑであり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素原子であり、
Ｒ４が、水素原子である、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子であるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって＝ＣＨ２を形成していてもよく、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の全ては、同時に水素原子ではない、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって＝ＣＨ２であり、
Ｒ３及びＲ４が、水素原子である、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１及びＲ２が、水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４が、一緒になって＝ＣＨ２である、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
ａ、ｂ、ｃ及びｄが１である、
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
ａ及びｃが１であり、
ｂ及びｄが２である、
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
ｐが１である、
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
ｐが２である、
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛６−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛６−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド及び
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド。
【請求項３７】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド及び
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド。
【請求項３８】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩：
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド及び
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド。
【請求項３９】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛６−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド及び
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド。
【請求項４０】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩：
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド及び
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド。
【請求項４１】
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【請求項４２】
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【請求項４３】
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【請求項４４】
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【請求項４５】
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【請求項４６】
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【請求項４７】
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【請求項４８】
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項５０】
請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項５１】
腫瘍が、急性白血病（ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病を含む）、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、真性多血症、悪性リンパ腫（Ｂ細胞性リンパ腫を含む）、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫、又は皮膚がんである、請求項５０に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５２】
腫瘍が、急性白血病（ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病を含む）、慢性骨髄性白血病、悪性リンパ腫（Ｂ細胞性リンパ腫を含む）、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、脳腫瘍、前立腺がん、乳がん、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、又は肝がんである、請求項５０又は５１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５３】
腫瘍が、ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、又は前立腺がんである、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５４】
腫瘍が、ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、又は多発性骨髄腫である、請求項５０〜５３のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５５】
腫瘍が、ＭＬＬ急性白血病、又はＮＰＭ変異急性白血病である、請求項５０〜５４のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５６】
腫瘍が、ＨＯＸａ遺伝子群、又はＭＥＩＳ遺伝子群の高発現を伴う腫瘍である、請求項５０〜５５のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５７】
腫瘍が、ｐ５３機能獲得型変異を伴う腫瘍である、請求項５０〜５６のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５８】
治療が必要な患者に、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、腫瘍の治療方法。
【請求項５９】
腫瘍が、Ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬが関与する腫瘍である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
抗腫瘍剤を製造するための、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６１】
腫瘍の治療に使用するための、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と組み合わせてなる、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、当該他の薬剤が、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金配位化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗腫瘍性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、医薬組成物。
【請求項６３】
他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と併用して、腫瘍を治療するための、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩であって、当該他の薬剤が、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金配位化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗腫瘍性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な光学活性なアザビシクロ環誘導体及びその製薬学的に許容される塩並びにこれらを含有する医薬組成物、又はこれら組成物を含有するｍｅｎｉｎとＭＬＬとの結合が関与する病態の治療剤若しくは予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＬＬ白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の約６−７％を占める疾患であり、アメリカでは年間約１１００人が新たにＭＬＬ白血病と診断されている。ＭＬＬ白血病を引き起こす主な融合パートナー遺伝子は、ＡＭＬではＡＦ９、ＥＬＬ、ＥＮＬ、ＡＦ１０及びＡＦ６などが多く、ＡＬＬではＡＦ４、ＥＮＬ及びＡＦ９が多いことが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
このようにして融合パートナー遺伝子と融合したＭＬＬ融合タンパクは、未分化な造血細胞の無制限な増殖を引き起こし、白血病を引き起こすと推察されている（非特許文献２）。ＭＬＬ融合タンパクは、まず始めにｍｅｎｉｎと結合し、複合体を形成することが報告されている。したがって、最初のステップであるＭＬＬ融合タンパクとｍｅｎｉｎとの結合を阻害することで、ＭＬＬ融合タンパクに起因するがん化を防ぐことが期待される（非特許文献３）。
【０００４】
前立腺がんにおいては、ＭＬＬがアンドロゲンシグナルの活性化補助因子として働くことが報告されている。そのため、ｍｅｎｉｎとＭＬＬ融合タンパクとの結合阻害を標的とした低分子阻害剤は、当該がんに対する治療剤として有用であることが期待されている（非特許文献４）。
乳癌においては、ｍｅｎｉｎがエストロゲンシグナルの活性化補助因子として働くことが報告されている。そのため、ｍｅｎｉｎとＭＬＬ融合タンパクとの結合阻害を標的とした低分子阻害剤は、当該がんに対する治療剤として有用であることが期待されている（非特許文献５）。
ユーイング肉腫や肝癌、ｐ５３機能獲得型変異癌においても、ｍｅｎｉｎあるいはＭＬＬが腫瘍増殖に重要ということが報告されており、ｍｅｎｉｎとＭＬＬ融合タンパクとの結合阻害を標的とした低分子阻害剤は、当該がんに対する治療剤として有用であることが期待されている（非特許文献６）。
【０００５】
これまでに、ｍｅｎｉｎとＭＬＬ融合タンパクとの結合阻害を標的とした低分子阻害剤としては、特許文献１〜３が開示されている。しかしながら、光学活性なアザビシクロ環誘導体である後述式（１）で表される本発明の化合物は、これらに何ら開示及び示唆されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１７／１１２７６８号
【特許文献２】国際公開第２０１７／２１４３６７号
【特許文献３】国際公開第２０１８／０５０６８６号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Look A. T, Science, 278 (5340): 1059-1064 (1997)
【非特許文献２】Yokoyama A, et al., Cell 123 (2): 207-18 (2005)
【非特許文献３】Yokoyama A, et al., Cancer Cell. 14(1): 34-46 (2008)
【非特許文献４】Malik, R. et al., Nature Medicine. 21(4):344-352 (2015)
【非特許文献５】Imacho, H et al., Breast Cancer Res Treat. 122(2):395-407 (2010)
【非特許文献６】Svoboda, L. K. et al., Oncotargrt. 8(1):458-471 (2017)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、ＭＬＬ白血病を引き起こす代表的な融合パートナー遺伝子であるＡＦ４、ＡＦ９等が融合したＭＬＬ（mixed lineage leukemia）融合タンパクとｍｅｎｉｎとの結合を阻害することにより抗がん作用を発揮する化合物を提供することである。より好ましくは、ｍｅｎｉｎとＭＬＬ融合タンパクとの結合阻害を行うことにより抗がん作用を発揮することに加え、細胞増殖を抑制する化合物濃度とｈＥＲＧ電流を抑制する化合物濃度とに乖離幅を有することによって高い安全性が期待できる化合物を提供することである。すなわち、治療効果の高い抗腫瘍剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が、ｍｅｎｉｎとＭＬＬ融合タンパクとの結合に対して強い阻害作用を有することにより、優れた抗腫瘍作用を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
【００１１】
〔項１〕
式（１）：
【化１】
2020105191.tif 000002
[式中、
ｐは、１又は２を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、カルボキシル、スルホン酸、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣＯＲ８、−ＯＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ８、−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、若しくは−Ｍ−Ｑを表すか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ、＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａ、＝Ｎ−ＮＲ１２ＢＲ１３Ｂ若しくは＝Ｎ−ＯＲ１２Ｂを形成していてもよく、
Ｍは、複数ある場合はそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキレン、置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基、置換されていてもよいＣ６−１０アリレン又は置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリレンを表し、
Ｑは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール又は置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールを表し、
Ｒ７は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール又は置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールを表し、
Ｒ８は、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１が複数ある場合は、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ９及びＲ１０が共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、カルボキシル、スルホン酸、−ＣＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール又は置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールを表し、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが共に置換されていてもよいＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、３〜８員の飽和炭素環を形成していてもよく、
Ｒ１２Ｂ及びＲ１３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール又は置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールを表し、Ｒ１２Ｂ又はＲ１３Ｂが複数ある場合は、Ｒ１２Ｂ又はＲ１３Ｂのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ｂ及びＲ１３Ｂが共に置換されていてもよいＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ１４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ１５又はＲ１６が複数ある場合は、Ｒ１５又はＲ１６のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１５及びＲ１６が共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又はＣ１−６アルキレンを表し、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立して、１又は２を表し、
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ及びＲ６Ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、カルボキシル、スルホン酸、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−ＣＯＲ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＣＯＲ１８、−ＯＣＯ２Ｒ１８、−ＯＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ２１ＣＯＲ１８、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１８、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ２１ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル又は置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表し、
Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０又はＲ２１が複数ある場合はＲ１７、Ｒ１９、Ｒ２０又はＲ２１のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ１９及びＲ２０が共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ１８は、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｕは、ＣＲ２２又は窒素原子を表し、
Ｒ２２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル（該アルキルは、フッ素原子、−ＯＲ２３及び−ＮＲ２３Ｒ２４から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＣＯＮＲ２６Ｒ２７又はシアノを表し、
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ２３又はＲ２４が複数ある場合は、Ｒ２３又はＲ２４のそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ２３及びＲ２４が共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ２６及びＲ２７が共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ２８Ｒ２９−、−ＮＲ２８−を表し、
Ｒ２８及びＲ２９は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、カルボキシル、スルホン酸、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＣＯＲ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＳＯ２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、−ＯＣＯＲ３１、−ＯＣＯ２Ｒ３１、−ＯＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４ＣＯＲ３１、−ＮＲ３４ＣＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３４ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３４ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール又は置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールを表し、
Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び水酸基からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）又はＣ３−１０シクロアルキルを表し、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３２及びＲ３３が共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ３１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び水酸基からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
〔項２〕
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ７若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよく、
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール又は置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが共に置換されていてもよいＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、３〜８員の飽和炭素環を形成していてもよい、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
〔項３〕
Ｍ、Ｑ、Ｚ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１３Ａ及びＲ１３Ｂにおける置換されていてもよいＣ１−６アルキレン、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキレン、置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基、置換されていてもよいＣ６−１０アリレン、置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリレン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール及び置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールが、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）Ｃ６−１０アリール、
（４）５〜１２員のヘテロアリール、
（５）Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ２−６アルケニル、
（７）Ｃ２−６アルキニル、
（８）Ｃ１−６アルコキシ、
（９）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（１０）３〜１０員の飽和複素環基、
（１１）カルボキシル、
（１２）−ＣＯＲ３５Ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ３５Ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、
（１５）−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、
（１６）−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、
（１７）−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、
（１８）−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、
（１９）−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、
（２０）スルホン酸、
（２１）リン酸、
（２２）シアノ、及び
（２３）ニトロ
からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、前記（３）Ｃ６−１０アリール、（４）５〜１２員のヘテロアリール、（５）Ｃ１−６アルキル、（６）Ｃ２−６アルケニル、（７）Ｃ２−６アルキニル、（８）Ｃ１−６アルコキシ、（９）Ｃ３−１０シクロアルキル及び（１０）３〜１０員の飽和複素環基に示す基が、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ６−１０アリール、
（ｄ）５〜１０員のヘテロアリール、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｇ）Ｃ２−６アルキニル、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（ｊ）３〜１０員の飽和複素環基、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）−ＣＯＲ３５Ｂ、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ３５Ｂ、
（ｎ）−ＣＯＮＲ３６ＢＲ３７Ｂ、
（ｏ）−ＮＲ３６ＢＲ３７Ｂ、
（ｐ）−ＮＲ３６ＢＣＯＲ３５Ｂ、
（ｑ）−ＮＲ３６ＢＳＯ２Ｒ３５Ｂ、
（ｒ）−ＳＯ２Ｒ３５Ｂ、
（ｓ）−ＳＯ２ＮＲ３６ＢＲ３７Ｂ、
（ｔ）スルホン酸、
（ｕ）リン酸、
（ｖ）シアノ、及び
（ｗ）ニトロ
からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３５Ａは、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ３５Ｂは、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ３６Ｂ及びＲ３７Ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３６Ｂ又はＲ３７Ｂが複数ある場合は、Ｒ３６Ｂ又はＲ３７Ｂのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ｂ及びＲ３７Ｂが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１又は２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
〔項４〕
Ｍ、Ｑ、Ｚ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２B、Ｒ１３Ａ及びＲ１３Ｂにおける置換されていてもよいＣ１−６アルキレン、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキレン、置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基、置換されていてもよいＣ６−１０アリレン、置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリレン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール及び置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールが、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）フェニル、
（４）５〜６員のヘテロアリール、
（５）１〜３個の水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（６）Ｃ２−６アルキニル、
（７）Ｃ１−６アルコキシ、
（８）Ｃ３−７シクロアルキル、
（９）３〜７員の飽和複素環基、
（１０）−ＣＯＲ３５Ａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒ３５Ａ、
（１２）−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、
（１３）−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、
（１４）−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、
（１５）−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、
（１６）−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、
（１７）−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、
（１８）シアノ、及び
（１９）ニトロ
からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００１５】
〔項５〕
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙが、−Ｏ−である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
〔項６〕
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｄが、水素原子であり、
Ｒ６Ｃが、フッ素原子である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
〔項７〕
Ｕが、ＣＲ２２又は窒素原子であり、
Ｒ２２が、−ＣＦ３又はシアノである、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
〔項８〕
Ｕが、窒素原子である、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
〔項９〕
Ｚが、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、３〜６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、Ｃ１−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルから選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルは、シアノ、１〜３個の水酸基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、又は１〜３個のＣ１−３アルキルで置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３２及びＲ３３が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３２及びＲ３３が共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
〔項１０〕
Ｚが、下記式（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、（Ｚ−５）、（Ｚ−６）、（Ｚ−７）、（Ｚ−８）又は（Ｚ−９）：
【化２】
2020105191.tif 000003
［式中、＊は芳香環との結合位置を表す］
である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
〔項１１〕
Ｚが、（Ｚ−３）である、
項１０に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
〔項１２〕
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリレン又は５〜１２員のヘテロアリレン（該アルケニレン、該アルキニレン、該シクロアルキレン、該飽和複素環基、該アリレン及び該ヘテロアリレンは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ７が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員の飽和複素環基、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、３〜８員の飽和炭素環を形成していてもよく、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２３】
〔項１３〕
式（１ａ）：
【化３】
2020105191.tif 000004
[式中、
ｐは、１又は２を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ７、若しくは−Ｍ−Ｑを表すか、又はＲ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよく、
Ｍは、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリレン又は５〜１２員のヘテロアリレン（該アルケニレン、該アルキニレン、該シクロアルキレン、該飽和複素環基、該アリレン及び該ヘテロアリレンは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｑは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ７は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員の飽和複素環基、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、３〜８員の飽和炭素環を形成していてもよく、
Ｒ３５Ａは、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立して、１又は２を表す］
で表される項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
〔項１４〕
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンは、フッ素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２５】
〔項１５〕
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２６】
〔項１６〕
Ｒ７が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル及び３〜７員の飽和複素環基からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基（該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、フッ素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２７】
〔項１７〕
Ｒ７が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルである、
項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２８】
〔項１８〕
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、３〜８員の飽和炭素環を形成していてもよく、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２９】
〔項１９〕
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ７、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよく、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンは、フッ素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ７が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルであり、
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３７ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、３〜８員の飽和炭素環を形成していてもよく、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立して、１又は２である、
項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３０】
〔項２０〕
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよい、
項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３１】
〔項２１〕
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレン（該アルキレンは、フッ素原子、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３２】
〔項２２〕
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレンである、
項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３３】
〔項２３〕
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員の飽和複素環基、フェニル又は５〜６員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３４】
〔項２４〕
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員の飽和複素環基、フェニル又は５〜６員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３５】
〔項２５〕
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３６】
〔項２６〕
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが共にＣ１−３アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環を形成していてもよく、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３７】
〔項２７〕
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３８】
〔項２８〕
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３９】
〔項２９〕
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑを表すか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよく、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレンを表し、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００４０】
〔項３０〕
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよい、
項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００４１】
〔項３１〕
Ｍが、メチレンである、
項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００４２】
〔項３２〕
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００４３】
〔項３３〕
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキルである、
項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００４４】
〔項３４〕
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ３−６シクロアルキルである、
項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００４５】
〔項３５〕
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、水素原子である、
項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００４６】
〔項３６〕
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又はＲ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって＝ＣＨ２を形成していてもよく、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００４７】
〔項３７〕
Ｒ１及びＲ２が、水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に水素原子ではない、
項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００４８】
〔項３８〕
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子又は−Ｍ−Ｑであり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時に水素原子ではない、
項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００４９】
〔項３９〕
Ｒ１が、水素原子であり、
Ｒ２が、−Ｍ−Ｑであり、
Ｒ３が、水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子又はフッ素原子である、
項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００５０】
〔項４０〕
Ｒ１が、−Ｍ−Ｑであり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素原子であり、
Ｒ４が、水素原子である、
項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００５１】
〔項４１〕
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子であるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって＝ＣＨ２を形成していてもよく、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の全ては、同時に水素原子ではない、
項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００５２】
〔項４２〕
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって＝ＣＨ２であり、
Ｒ３及びＲ４が、水素原子である、
項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００５３】
〔項４３〕
Ｒ１及びＲ２が、水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４が、一緒になって＝ＣＨ２である、
項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００５４】
〔項４４〕
ａ、ｂ、ｃ及びｄが１である、
項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００５５】
〔項４５〕
ａ及びｃが１であり、
ｂ及びｄが２である、
項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００５６】
〔項４６〕
ｐが１である、
項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００５７】
〔項４７〕
ｐが２である、
項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００５８】
〔項４８〕
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１）、
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例３）、
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例４）、
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例５）、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例６）、
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例７）、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例８）、
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例９）、
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１０）、
２−［（４−｛６−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１１）、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１２）、
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１４）、
２−［（４−｛６−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１５）、
２−［（４−｛７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１６）、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１８）、
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１９）及び
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例２０）。
【００５９】
〔項４９〕
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１）、
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例３）、
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例４）及び
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例５）。
【００６０】
〔項５０〕
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩：
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１）、
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例３）、
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例４）及び
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例５）。
【００６１】
〔項５１〕
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例６）、
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例７）、
２−［（４−｛６−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１５）、
２−［（４−｛７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１６）、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１８）及び
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例２０）。
【００６２】
〔項５２〕
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩：
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例６）、
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例７）、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１８）及び
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例２０）。
【００６３】
〔項５３〕
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１）又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【００６４】
〔項５４〕
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例３）又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【００６５】
〔項５５〕
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例４）又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【００６６】
〔項５６〕
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例５）又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【００６７】
〔項５７〕
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例６）又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【００６８】
〔項５８〕
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例７）又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【００６９】
〔項５９〕
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１８）又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【００７０】
〔項６０〕
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例２０）又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【００７１】
〔項６１〕
項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００７２】
〔項６２〕
項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００７３】
〔項６３〕
腫瘍が、急性白血病（ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病を含む）、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、真性多血症、悪性リンパ腫（Ｂ細胞性リンパ腫を含む）、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫、又は皮膚がんである、項６２に記載の抗腫瘍剤。
【００７４】
〔項６４〕
腫瘍が、急性白血病（ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病を含む）、慢性骨髄性白血病、悪性リンパ腫（Ｂ細胞性リンパ腫を含む）、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、脳腫瘍、前立腺がん、乳がん、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、又は肝がんである、項６２又は６３に記載の抗腫瘍剤。
【００７５】
〔項６５〕
腫瘍が、ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、又は前立腺がんである、項６２〜６４のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。。
【００７６】
〔項６６〕
腫瘍が、ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、又は多発性骨髄腫である、項６２〜６５のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【００７７】
〔項６７〕
腫瘍が、ＭＬＬ急性白血病、又はＮＰＭ変異急性白血病である、項６２〜６６のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【００７８】
〔項６８〕
腫瘍が、ＨＯＸａ遺伝子群、又はＭＥＩＳ遺伝子群の高発現を伴う腫瘍である、項６２〜６７のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【００７９】
〔項６９〕
腫瘍が、ｐ５３機能獲得型変異を伴う腫瘍である、項６２〜６８のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【００８０】
〔項７０〕
治療が必要な患者に、項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、腫瘍の治療方法。
【００８１】
〔項７１〕
腫瘍が、Ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬが関与する腫瘍である、項７０に記載の方法。
【００８２】
〔項７２〕
抗腫瘍剤を製造するための、項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【００８３】
〔項７３〕
腫瘍の治療に使用するための、項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００８４】
〔項７４〕
他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と組み合わせてなる、項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、当該他の薬剤が、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金配位化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗腫瘍性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、医薬組成物。。
【００８５】
〔項７５〕
他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と併用して、腫瘍を治療するための、項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩であって、当該他の薬剤が、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金配位化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗腫瘍性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００８６】
本発明により、光学活性なアザビシクロ環誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩を含む、ｍｅｎｉｎとＭＬＬ融合タンパクとの結合阻害剤が提供される。本発明の化合物は、ｍｅｎｉｎとＭＬＬとの結合が関与する疾患に対する治療薬として有用であり、具体的には、ＭＬＬ急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、前立腺がん、乳がん、ユーイング肉腫、肝がん、ｐ５３機能獲得型変異がん等の患者に適用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】実施例２１の化合物のＩ形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は回折角２θ（°）、縦軸はカウント数を示す（以下、図２〜図５について同様である）。
【図２】実施例２２の化合物のＩＩ形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】実施例２３の化合物のＩＩＩ形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】実施例２４の化合物のＩＶ形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】実施例２５の化合物のＶ形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
本明細書における用語について、以下に説明する。
【００８９】
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等が挙げられる。好ましくはフッ素原子である。
【００９０】
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素原子数が１〜６のアルキルを意味し、「Ｃ６アルキル」とは、炭素原子数が６のアルキルを意味する。他の数字の場合も同様である。
【００９１】
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素原子数が１〜６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−６アルキルとして、好ましくは「Ｃ１−４アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルキル」が挙げられる。「Ｃ１−３アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル等が挙げられる。「Ｃ１−４アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブチル、１、１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル、１、１−ジメチルプロピル、１、２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００９２】
「Ｃ２−６アルケニル」とは、炭素原子数２〜６個を有し、１〜３個の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−６アルケニル」として好ましくは、「Ｃ２−４アルケニル」が挙げられる。「Ｃ２−４アルケニル」の具体例として、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル等が挙げられる。「Ｃ２−６アルケニル」の具体例として、例えば、前記「Ｃ２−４アルケニル」の具体例として挙げたものに加え、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
【００９３】
「Ｃ２−６アルキニル」とは、炭素原子数２〜６個を有し、三重結合を１個含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−６アルキニル」として、好ましくは「Ｃ２−４アルキニル」が挙げられる。「Ｃ２−４アルキニル」の具体例としては、例えば、プロピニル、メチルプロピニル、ブチニル等が挙げられる。「Ｃ２−６アルキニル」の具体例として、例えば、前記「Ｃ２−４アルキニル」の具体例として挙げたものに加え、メチルブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
【００９４】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは「Ｃ１−６アルキルオキシ」のことであり、「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。「Ｃ１−６アルコキシ」としては、好ましくは「Ｃ１−４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１−３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ等が挙げられる。「Ｃ１−４アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ等が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、４−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキシ、２-メチルペンチロキシ、１−メチルペンチロキシ、ヘキシロキシ等が挙げられる。
【００９５】
「Ｃ１−６アルキレン」とは、炭素原子数１〜６個を有し、直鎖状又は分枝鎖状の２価の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキレン」として、好ましくは「Ｃ１−４アルキレン」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルキレン」が挙げられる。「Ｃ１−３アルキレン」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン等が挙げられる。「Ｃ１−４アルキレン」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−３アルキレン」の具体例として挙げたものに加え、ブチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキレン」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルキレン」の具体例として挙げたものに加え、ペンチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルブチレン、２−メチルブチレン、１−メチルペンチレン、２-メチルペンチレン、３−メチルペンチレン、ヘキシレン等が挙げられる。
【００９６】
「Ｃ２−６アルケニレン」とは、炭素原子数２〜６個を有し、１〜３個の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の２価の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−６アルケニレン」として好ましくは、「Ｃ２−４アルケニレン」が挙げられる。「Ｃ２−４アルケニレン」の具体例として、例えば、ビニレン、プロペニレン、メチルプロペニレン、ブテニレン等が挙げられる。「Ｃ２−６アルケニレン」の具体例として、例えば、前記「Ｃ２−４アルケニル」の具体例として挙げたものに加え、ペンテニレン、ヘキセニレン等が挙げられる。
【００９７】
「Ｃ２−６アルキニレン」とは、炭素原子数２〜６個を有し、１〜３個の三重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の２価の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−６アルキニレン」として好ましくは、「Ｃ２−４アルキニレン」が挙げられる。「Ｃ２−４アルキニレン」の具体例として、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、等が挙げられる。「Ｃ２−６アルキニレン」の具体例として、例えば、前記「Ｃ２−４アルキニレン」の具体例として挙げたものに加え、メチルブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
【００９８】
「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは、炭素原子数３〜１０の環状の飽和炭化水素基を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３−１０シクロアルキル」として、好ましくは「Ｃ３−７シクロアルキル」が挙げられる。「Ｃ３−７シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」の具体例として挙げたものに加え、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル等が挙げられる。
また、「Ｃ３−１０シクロアルキル」には、前記Ｃ３−１０シクロアルキルと芳香族炭化水素環とが縮環した二環式のものも包含される。当該縮環した化合物の具体例としては、例えば、下記で表される構造等が挙げられる。
【化４】
2020105191.tif 000005
【００９９】
「Ｃ３−１０シクロアルキレン」とは、炭素原子数３〜１０の環状の２価の飽和炭化水素基を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３−１０シクロアルキレン」として、好ましくは「Ｃ３−７シクロアルキレン」が挙げられる。「Ｃ３−７シクロアルキレン」の具体例としては、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」の具体例として挙げたものに加え、シクロオクチレン、シクロノニレン、シクロデシレン、アダマンチレン等が挙げられる。
【０１００】
「３〜８員の飽和炭素環」とは、炭素原子数３〜８の環状の飽和炭化水素を意味する。「３〜８員の飽和炭素環」として、好ましくは「４〜６員の飽和炭素環」が挙げられる。「４〜６員の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が挙げられる。「３〜８員の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、前記「４〜６員の飽和炭素環」の具体例として挙げたものに加え、シクロプロパン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等が挙げられる。
【０１０１】
「３〜１０員の飽和複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜２個の原子と、２〜９個の炭素原子とで構成される１価又は２価の飽和複素環基を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。環を構成する原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−のように酸化されたものを含んでもよい。「３〜１０員の飽和複素環基」として、好ましくは、「４〜７員の単環式の飽和複素環基」であり、より好ましくは、「５員又は６員の単環式の飽和複素環基」が挙げられる。「５員又は６員の単環式の飽和複素環基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリレン、ピロリジニレン、イミダゾリジニレン、ピペリジニレン、モルホリニレン、チオモルホリニレン、ジオキソチオモルホリニレン、ヘキサメチレンイミニレン、オキサゾリジニレン、チアゾリジニレン、オキソイミダゾリジニレン、ジオキソイミダゾリジニレン、オキソオキサゾリジニレン、ジオキソオキサゾリジニレン、ジオキソチアゾリジニレン、テトラヒドロフラニレン、テトラヒドロピラニレン等が挙げられる。「４〜７員の単環式の飽和複素環基」としては、例えば、前記「５員又は６員の単環式の飽和複素環基」の具体例として挙げたものに加え、オキセタニル、アゼチジニル、オキセタニレン、アゼチジニレン等が挙げられる。「３〜１０員の飽和複素環基」としては、例えば、前記「４〜７員の単環式の飽和複素環基」の具体例として挙げたものに加え、オキシラニル、アジリジニル、オキシラニレン、アジリジニレン等が挙げられる。
また、「３〜１０員の飽和複素環基」には、前記３〜１０員の飽和複素環基と６員の芳香族炭化水素環又は６員の芳香族複素環とが縮合環を形成した二環式のものも含まれる。縮合環を形成している６員の芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環等が挙げられる。縮合環を形成している６員の芳香族複素環としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。縮合環を形成している二環式の「３〜１０員の飽和複素環基」の具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、ジヒドロインドリレン、ジヒドロイソインドリレン、ジヒドロプリニレン、ジヒドロチアゾロピリミジニレン、ジヒドロベンゾジオキサニレン、イソインドリレン、インダゾリレン、テトラヒドロキノリニレン、テトラヒドロイソキノリニレン、テトラヒドロナフチリジニレン等が挙げられる。
【０１０２】
「３〜８員の含窒素飽和複素環」とは、１個の窒素原子と２〜７個の炭素原子とで構成される飽和複素環を意味する。「３〜８員の含窒素飽和複素環」として、好ましくは「４〜６員の含窒素飽和複素環」が挙げられる。「４〜６員の含窒素飽和複素環」の具体例としては、例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環等が挙げられる。「３〜８員の含窒素飽和複素環」の具体例としては、例えば、前記「４〜６員の含窒素飽和複素環」の具体例として挙げたものに加え、アジリジン環、アゼパン環、アゾカン環等が挙げられる。
【０１０３】
「Ｃ６−１０アリール」は、炭素原子数が６〜１０の芳香族炭化水素環基を意味する。「Ｃ６−１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくは、フェニルが挙げられる。
また、「Ｃ６−１０アリール」には、前記Ｃ６−１０アリールとＣ４−６シクロアルキル又は５〜６員の飽和複素環とが縮合環を形成した二環式のものも含まれる。縮合環を形成している二環式の「Ｃ６−１０アリール」の具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
【化５】
2020105191.tif 000006
【０１０４】
「Ｃ６−１０アリレン」は、炭素原子数が６〜１０の２価の芳香族炭化水素環基を意味する。「Ｃ６−１０アリレン」の具体例としては、例えば、フェニレン、１−ナフチレン、２−ナフチレン等が挙げられる。好ましくは、フェニレンが挙げられる。
【０１０５】
「芳香族炭化水素環」とは、上記「Ｃ６−１０アリール」および上記「Ｃ６−１０アリレン」の環部分を意味する。
【０１０６】
「５〜１２員のヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個の原子を含む、単環式の５〜７員の芳香族複素環の環状基、又は二環式の８〜１２員の芳香族複素環の環状基を意味する。好ましくは、「５〜７員の単環式のヘテロアリール」である。より好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、又はイソキノリルである。さらに好ましくは、ピリジルである。「５〜７員の単環式のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。「５〜１２員のヘテロアリール」の具体例としては、前記「５〜７員の単環式のヘテロアリール」の具体例として挙げたものに加え、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル等が挙げられる。
【０１０７】
「５〜１２員のヘテロアリレン」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個の原子を含む、２価の単環式の５〜７員の芳香族複素環、又は２価の二環式の８〜１２員の芳香族複素環を意味する。好ましくは、「５〜７員の単環式のヘテロアリレン」である。より好ましくは、ピリジレン、ピリミジレン、キノリレン、又はイソキノリレンである。さらに好ましくは、ピリジレンである。「５〜７員の単環式のヘテロアリレン」の具体例としては、例えば、ピリジレン、ピリダジニレン、イソチアゾリレン、ピロリレン、フリレン、チエニレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピリミジニレン、チアジアゾリレン、ピラゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、ピラジニレン、トリアジニレン、トリアゾリレン、オキサジアゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン等が挙げられる。「５〜１２員のヘテロアリレン」の具体例としては、前記「５〜７員の単環式のヘテロアリレン」の具体例として挙げたものに加え、インドリレン、インダゾリレン、クロメニレン、キノリレン、イソキノリレン、ベンゾフラニレン、ベンゾチエニレン、ベンゾオキサゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンゾイソオキサゾリレン、ベンゾイソチアゾリレン、ベンゾトリアゾリレン、ベンゾイミダゾリレン等が挙げられる。
【０１０８】
「芳香族複素環」とは、上記「５〜１２員のヘテロアリール」および上記「５〜１２員のヘテロアリレン」の環部分を意味する。
【０１０９】
本明細書中、下記式（Ｗ）で表されるような環を横切る結合手は、「基」が該基における置換可能な位置で結合することを意味する。
例えば、下記式（Ｗ）：
【化６】
2020105191.tif 000007
で表される場合、下記式（Ｗ−１）、（Ｗ−２）又は（Ｗ−３）：
【化７】
2020105191.tif 000008
であることを意味する。
【０１１０】
本明細書中、式（１）で表される化合物及び実施例に記載の化合物において、その置換基の立体化学は、例えば、以下のように図示する。
【化８】
2020105191.tif 000009
ここにおいて、くさび形に表記された結合は紙面手前側の置換基を表し、破線で表記された結合は紙面奥側の置換基を表す。波線で表記された結合は紙面手前側及び紙面奥側の置換基が任意の割合で存在していることを表し、環から外側に伸びる結合が直線で表記された場合は紙面手前側又は紙面奥側のどちらか一方の置換基であることを表す。
【０１１１】
「がん」および「腫瘍」は、本発明においては同義で、共に悪性腫瘍を意味し、癌、肉腫及び血液悪性腫瘍を包含する。「がん」または「腫瘍」の具体例としては、例えば、急性白血病（ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病を含む）、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、真性多血症、悪性リンパ腫（Ｂ細胞性リンパ腫を含む）、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫、皮膚がん等が挙げられる。また、上記の腫瘍は、特定の遺伝子の発現上昇、あるいは変異を伴うこともある。遺伝子発現上昇を伴う腫瘍としては、例えば、ＨＯＸａ遺伝子群の高発現を伴う腫瘍、ＭＥＩＳ遺伝子群の高発現を伴う腫瘍等が挙げられる。また、遺伝子変異を伴う腫瘍としては、ｐ５３機能獲得型変異を伴う腫瘍等が挙げられる。
【０１１２】
式（１）で表される本発明の化合物において、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｍ、Ｑ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５Ａ、Ｒ３５Ｂ、Ｒ３６Ａ、Ｒ３６Ｂ、Ｒ３７Ａ及びＲ３７Ｂの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【０１１３】
ｐの１つの態様としては、１が挙げられる。また、ｐの１つの態様としては、２が挙げられる。
【０１１４】
Ｘとして、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１５】
Ｙとして、好ましくは−Ｏ−である。
【０１１６】
Ｚとして、好ましくは（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、（Ｚ−５）、（Ｚ−６）、（Ｚ−７）、（Ｚ−８）及び（Ｚ−９）が挙げられる。より好ましくは、（Ｚ−３）である。
【０１１７】
Ｍとして、好ましくは、フッ素原子、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンが挙げられる。より好ましくは、Ｃ１−３アルキレンが挙げられる。さらに好ましくは、メチレンである。
【０１１８】
Ｑとして、好ましくは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜６員の飽和複素環基；フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；並びにフッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールが挙げられる。より好ましくは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルが挙げられる。さらに好ましくは、フッ素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルが挙げられる。特に好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１１９】
ａ及びｃとして、好ましくは１が挙げられる。
【０１２０】
ｂ及びｄの１つの態様としては、共に１が挙げられる。また、ｂ及びｄの１つの態様としては、共に２が挙げられる。
【０１２１】
Ｕとして、好ましくは窒素原子である。
【０１２２】
Ｒ１として、好ましくは水素原子又は−Ｍ−Ｑが挙げられる。
【０１２３】
Ｒ２として、好ましくは水素原子又は−Ｍ−Ｑが挙げられる。
【０１２４】
Ｒ３として、好ましくは水素原子又はフッ素原子が挙げられる。
【０１２５】
Ｒ４として、好ましくは水素原子又はフッ素原子が挙げられる。
【０１２６】
Ｒ１及びＲ２の別の態様として、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成する場合が挙げられる。より好ましくは、＝ＣＨ２である。
【０１２７】
Ｒ３及びＲ４の別の態様として、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成する場合が挙げられる。より好ましくは、＝ＣＨ２である。
【０１２８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の別の態様として、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が−Ｍ−Ｑ、Ｒ３が水素原子、Ｒ４が水素原子又はフッ素原子である場合が挙げられる。
【０１２９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の別の態様として、Ｒ１が−Ｍ−Ｑ、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水素原子又はフッ素原子、Ｒ４が水素原子である場合が挙げられる。
【０１３０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の別の態様として、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子であり、Ｒ３及びＲ４が一緒になって＝ＣＨ２を形成する場合が挙げられる。
【０１３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の別の態様として、Ｒ３及びＲ４が共に水素原子であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって＝ＣＨ２を形成する場合が挙げられる。
【０１３２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の別の態様として、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子であり、Ｒ３が水素原子、Ｒ４がフッ素原子である場合が挙げられる。
【０１３３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の別の態様として、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子であり、Ｒ３がフッ素原子、Ｒ４が水素原子である場合が挙げられる。
【０１３４】
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂとして、好ましくは水素原子である。
【０１３５】
Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｄとして、好ましくは水素原子である。
【０１３６】
Ｒ６Ｃとして、好ましくはフッ素原子である。
【０１３７】
Ｒ７として、好ましくは水素原子、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルが挙げられる。
【０１３８】
Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ２５、Ｒ３１、Ｒ３５Ａ及びＲ３５Ｂとして、好ましくはＣ１−３アルキルである。
【０１３９】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６Ａ、Ｒ３６Ｂ、Ｒ３７Ａ及びＲ３７Ｂとして、好ましくは水素原子又はＣ１−３アルキルが挙げられる。
【０１４０】
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａとして、好ましくは、水素原子又はフッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルが挙げられる。より好ましくは水素原子である。
【０１４１】
Ｒ１２Ｂ及びＲ１３Ｂとして、好ましくはＣ１−３アルキルである。
【０１４２】
Ｒ２２として、好ましくは−ＣＦ３又はシアノである。
【０１４３】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
式（１）が、式（１ａ）であり、
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよく、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレンであり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１４４】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよく、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレンであり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２であり、
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｄが、水素原子であり、
Ｒ６Ｃが、フッ素原子であり、
Ｕが、窒素原子であり、
Ｙが、−Ｏ−であり、
Ｚが、（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、（Ｚ−５）、（Ｚ−６）、（Ｚ−７）、（Ｚ−８）又は（Ｚ−９）である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１４５】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよく、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレンであり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２であり、
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｄが、水素原子であり、
Ｒ６Ｃが、フッ素原子であり、
Ｕが、ＣＲ２２であり、
Ｒ２２が、−ＣＦ３又はシアノであり、
Ｙが、−Ｏ−であり、
Ｚが、（Ｚ−３）である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１４６】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
式（１）が、式（１ａ）であり、
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又はＲ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、＝ＣＨ２を形成していてもよく、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１４７】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｅ）が挙げられる。
（Ｅ）
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又はＲ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、＝ＣＨ２を形成していてもよく、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２であり、
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｄが、水素原子であり、
Ｒ６Ｃが、フッ素原子であり、
Ｕが、窒素原子であり、
Ｙが、−Ｏ−であり、
Ｚが、（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、（Ｚ−５）、（Ｚ−６）、（Ｚ−７）、（Ｚ−８）又は（Ｚ−９）である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１４８】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｆ）が挙げられる。
（Ｆ）
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又はＲ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、＝ＣＨ２を形成していてもよく、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２であり、
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｄが、水素原子であり、
Ｒ６Ｃが、フッ素原子であり、
Ｕが、ＣＲ２２であり、
Ｒ２２が、−ＣＦ３又はシアノであり、
Ｙが、−Ｏ−であり、
Ｚが、（Ｚ−３）である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１４９】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｇ）が挙げられる。
（Ｇ）
式（１）が、式（１ａ）であり、
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２が、水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２であり、
但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１５０】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｈ）が挙げられる。
（Ｈ）
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２が、水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２であり、
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｄが、水素原子であり、
Ｒ６Ｃが、フッ素原子であり、
Ｕが、窒素原子であり、
Ｙが、−Ｏ−であり、
Ｚが、（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、（Ｚ−５）、（Ｚ−６）、（Ｚ−７）、（Ｚ−８）又は（Ｚ−９）であり、
但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１５１】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｉ）が挙げられる。
（Ｉ）
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２が、水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｄが、水素原子であり、
Ｒ６Ｃが、フッ素原子であり、
Ｕが、ＣＲ２２であり、
Ｒ２２が、−ＣＦ３又はシアノであり、
Ｙが、−Ｏ−であり、
Ｚが、（Ｚ−３）であり、
但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１５２】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｊ）が挙げられる。
（Ｊ）
式（１）が、式（１ａ）であり、
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子又は−Ｍ−Ｑであり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２であり、
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１５３】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｋ）が挙げられる。
（Ｋ）
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子又は−Ｍ−Ｑであり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｄが、水素原子であり、
Ｒ６Ｃが、フッ素原子であり、
Ｕが、窒素原子であり、
Ｙが、−Ｏ−であり、
Ｚが、（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、（Ｚ−５）、（Ｚ−６）、（Ｚ−７）、（Ｚ−８）又は（Ｚ−９）であり、
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１５４】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｌ）が挙げられる。
（Ｌ）
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子又は−Ｍ−Ｑであり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｄが、水素原子であり、
Ｒ６Ｃが、フッ素原子であり、
Ｕが、ＣＲ２２であり、
Ｒ２２が、−ＣＦ３又はシアノであり、
Ｙが、−Ｏ−であり、
Ｚが、（Ｚ−３）であり、
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１５５】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｍ）が挙げられる。
（Ｍ）
式（１）が、式（１ａ）であり、
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子であるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって＝ＣＨ２を形成していてもよく、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２であり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１５６】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｎ）が挙げられる。
（Ｎ）
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子であるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって＝ＣＨ２を形成していてもよく、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｄが、水素原子であり、
Ｒ６Ｃが、フッ素原子であり、
Ｕが、窒素原子であり、
Ｙが、−Ｏ−であり、
Ｚが、（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、（Ｚ−５）、（Ｚ−６）、（Ｚ−７）、（Ｚ−８）又は（Ｚ−９）であり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１５７】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｏ）が挙げられる。
（Ｏ）
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子であるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって＝ＣＨ２を形成していてもよく、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｄが、水素原子であり、
Ｒ６Ｃが、フッ素原子であり、
Ｕが、ＣＲ２２であり、
Ｒ２２が、−ＣＦ３又はシアノであり、
Ｙが、−Ｏ−であり、
Ｚが、（Ｚ−３）であり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同時に水素原子ではない、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１５８】
以下に、式（１）で表される本発明の化合物の製造方法について、例を挙げて説明するが、本発明の化合物の製造法は、これらに限定されるものではない。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない限り、塩を形成していてもよい。
【０１５９】
本発明の化合物は、公知化合物を出発原料として、例えば以下の製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ及びＯの方法若しくはそれらに準じた方法又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。
【０１６０】
製造法Ａ
式（１）で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化９】
2020105191.tif 000010
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｕ、Ｘ、Ｙ及びＺは項１の記載と同義であり、ＬＧ１は脱離基を意味し、Ｐ１はアミノの保護基を意味する。ＬＧ１としては、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホン酸オキシ、トリフルオロメタンスルホン酸オキシ、フェノキシ、トリフルオロフェノキシ、テトラフルオロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、ニトロフェノキシ等が挙げられる。Ｐ１としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載のアミノの保護基等が挙げられる。また、＊の炭素の立体化学は反応によって反転していないことを意味する。］
【０１６１】
［工程１］
化合物（ａ３）は、下記の製造法により得られる化合物（ａ１）と下記の製造法により得られる化合物（ａ２）を、適当な塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
化合物（ａ１）としては、下記の製造法Ｂにより得られる化合物（ａ１）、下記の製造法Ｄにより得られる化合物（Ｄ１）又は下記の製造法Ｅにより得られる化合物（Ｅ１）等を用いることができる。化合物（ａ２）としては、下記の製造法Ｆにより得られる化合物（Ｆ１）又は下記の製造法Ｇにより得られる化合物（Ｇ１）等を用いることができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１．５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の有機塩基類、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒；又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくは２−プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度は、通常、−８０℃〜加熱還流下であり、好ましくは２５℃〜９０℃である。
反応時間は、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは６〜１２時間である。
【０１６２】
その他の方法として、適当な金属触媒の存在下、適当な溶媒中で化合物（ａ１）と化合物（ａ２）のカップリング反応を行ってもよい。これらの反応条件としては、例えば、Ｕｌｍａｎｎ型条件（例えば、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中、酢酸銅（ＩＩ）等の金属触媒を用いて、加熱還流する方法等）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型条件（例えば、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩等；ＢＩＮＡＰ；Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム触媒；及びｄｐｐｆ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ等のリガンドを用いて、トルエン等の当該反応条件に不活性な溶媒中、加熱還流する方法等）等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒；水；又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度は、通常、−８０℃〜加熱還流下であり、好ましくは２５℃〜９０℃である。
反応時間は、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは６〜１２時間である。
【０１６３】
［工程２］
化合物（１）は、化合物（ａ３）の保護基Ｐ１を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０１６４】
製造法Ｂ
式（ａ１）で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化１０】
2020105191.tif 000011
［式中、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｕ、Ｙ及びＺは項１の記載と同義であり、ＬＧ１は製造法Ａの記載と同義であり、ＬＧ２は脱離基を意味し、Ｐ２は水酸基の保護基を意味する。ＬＧ２としては、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホン酸オキシ、トリフルオロメタンスルホン酸オキシ、フェノキシ、トリフルオロフェノキシ、テトラフルオロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、ニトロフェノキシ等が挙げられる。Ｐ２としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の水酸基の保護基等が挙げられる。］
【０１６５】
化合物（ｂ１）及び化合物（ｂ２）は、市販品として入手可能である。
【０１６６】
［工程１］
化合物（ｂ３）は、製造法Ａの工程１に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（ｂ１）と化合物（ｂ２）より製造することができる。
【０１６７】
［工程２］
化合物（ｂ４）は、化合物（ｂ３）の保護基Ｐ２を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０１６８】
［工程３］
化合物（ａ１）は、J. Med. Chem., 53(16): 6129-6152 (2010)、J. Med. Chem., 59(17): 7936-7949 (2016)、J. Org. Chem., 76(10): 4149-4153 (2011)、European Journal of Medicinal Chemistry, 44(10): 4179-4191 (2009)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって、化合物（ｂ４）より製造することができる。
【０１６９】
製造法Ｃ
式（ｂ３）で表される化合物は、例えば、次の方法によっても製造することができる。
【化１１】
2020105191.tif 000012
［式中、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｕ、Ｙ及びＺは項１の記載と同義であり、ＬＧ２及びＰ２は製造法Ｂの記載と同義である。］
【０１７０】
化合物（ｃ１）は、市販品として入手可能であり、化合物（ｃ２）は、国際公開第２０１７／２１４３６７号等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって製造することができるか、又は市販品として入手可能である。
【０１７１】
［工程１］
化合物（ｂ３）は、製造法Ａの工程１に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（ｃ１）と化合物（ｃ２）より製造することができる。
【０１７２】
製造法Ｄ
式（ａ１）中、式（Ｄ１）で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化１２】
2020105191.tif 000013
［式中、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｕ及びＺは項１の記載と同義であり、ＬＧ１は製造法Ａの記載と同義である。］
【０１７３】
化合物（ｄ１）は、国際公開第２０１７／２１４３６７号等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって製造することができるか、又は市販品として入手可能である。
【０１７４】
［工程１］
化合物（ｄ２）は、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 22(24): 7456-7460 (2012)、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 12(8): 1185-1187 (2002)、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry, 23(1): 132-140 (2015)、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry, 19(1): 211-220 (2011)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって、化合物（ｄ１）より製造することができる。
【０１７５】
［工程２］
化合物（ｄ３）は、European Journal of Medicinal Chemistry, 23(1): 53-62 (1988)、Tetrahedron, 62(23): 5469-5473 (2006)、国際公開第２００８／０９２０４９号、国際公開第２０１５／１７５７０７号等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって化合物（ｄ２）より製造することができる。
［工程３］
化合物（ｄ４）は、J. Med. Chem., 23(9): 1026-1031 (1980)、国際公開第２００３／０８７０６７号、国際公開第２０００／０６１５６２号等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって、化合物（ｄ３）より製造することができる。
【０１７６】
［工程４］
化合物（Ｄ１）は、European Journal of Medicinal Chemistry, 44(10): 4179-4191 (2009)、J. Org. Chem., 76(10): 4149-4153 (2011)、J. Med. Chem., 53(16): 6129-6152 (2010)、J. Med. Chem., 59(17): 7936-7949 (2016)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって化合物（ｄ４）より製造することができる。
【０１７７】
製造法Ｅ
式（ａ１）中、式（Ｅ１）で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化１３】
2020105191.tif 000014
［式中、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ及びＺは項１の記載と同義であり、ＬＧ１は製造法Ａの記載と同義である。］
【０１７８】
化合物（ｄ１）は、国際公開第２０１７／２１４３６７号等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって製造することができるか、又は市販品として入手可能である。
【０１７９】
［工程１］
化合物（ｅ１）は、製造法Ｃの工程１に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（ｄ１）より製造することができる。
【０１８０】
［工程２］
化合物（ｅ２）は、J. Org. Chem., 82(17): 8933-8942 (2017)、Tetrahedron, 68(29): 5845-5851 (2012)、J. Am. Chem. Soc., 139(16): 5998-6007 (2017)、Angewandte Chemie, International Edition, 45(46): 7781-7786 (2006)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって化合物（ｅ１）より製造することができる。
【０１８１】
［工程３］
化合物（Ｅ１）は、国際公開第２０１７／２１４３６７号、国際公開第２００９／１３７７３３号等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって化合物（ｅ２）より製造することができる。
【０１８２】
製造法Ｆ
式（ａ２）中、式（Ｆ１）で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化１４】
2020105191.tif 000015
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、項１と同義であり、Ｐ１は製造法Ａと同義であり、ＬＧ３は脱離基を意味し、Ｐ３はアミノの保護基を意味する。ＬＧ３としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられる。Ｐ３としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載のアミノの保護基等が挙げられる。また、＊の炭素の立体化学は反応によって反転していないことを意味する。］
【０１８３】
化合物（ｆ１）は、市販品として入手可能である。
【０１８４】
化合物（ｆ２）は、特表２００７−５１０６１９号、J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1599-1601 (1988)、Tetrahedron Letters, 43: 5957-5960 (2002)、Tetrahedron Asymmetry, 2: 1263-1282 (1991)、Tetrahedron Asymmetry, 27: 1062-1068 (2016)、Comprehensive Organic Transformation 2nd Edition (Larock R. C.著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1989年)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【０１８５】
［工程１］
化合物（ｆ３）は、化合物（ｆ１）を、適当な縮合剤及び／又は適当な塩基存在下で、適当な溶媒中、カルボン酸、酸クロライド等である化合物（ｆ２）と反応させることにより製造することができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンが挙げられる。
縮合剤としては、有機合成化学で常用される縮合剤から適宜選択されるが、好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒；ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン原子化炭化水素系溶媒；又はそれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等が挙げられる。
反応時間は、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。
反応温度は、通常、−７８℃〜２００℃であり、好ましくは−７８℃〜８０℃である。
【０１８６】
［工程２］
化合物（Ｆ１）は、化合物（ｆ３）の保護基Ｐ３を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０１８７】
製造法Ｇ
式（ａ２）中、式（Ｇ１）で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化１５】
2020105191.tif 000016
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、項１と同義であり、Ｐ１は製造法Ａと同義であり、Ｐ３は製造法Ｆと同義である。また、＊の炭素の立体化学は反応によって反転していないことを意味する。］
【０１８８】
化合物（ｆ１）は、市販品として入手可能である。
【０１８９】
化合物（ｇ１）は、特表２００７−５１０６１９号、J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1599-1601 (1988)、Tetrahedron Letters, 43: 5957-5960 (2002)、Tetrahedron Asymmetry, 2: 1263-1282 (1991)、Tetrahedron Asymmetry, 27: 1062-1068 (2016)、Comprehensive Organic Transformation 2nd Edition (Larock R. C.著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1989年)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【０１９０】
［工程１］
化合物（ｇ２）は、J. Am. Chem. Soc., 93(12): 2897-2904 (1971)、J. Org. Chem., 37(10): 1673-1674 (1972)、J. Org. Chem., 61(11): 3849-3862 (1996)、Tetrahedron, 60: 7899-7906 (2004)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって、化合物（ｆ１）と化合物（ｇ１）より製造することができる。
【０１９１】
［工程２］
化合物（Ｇ１）は、化合物（ｇ２）の保護基Ｐ３を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０１９２】
製造法Ｈ
式（Ｈ１）で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化１６】
2020105191.tif 000017
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｕ、Ｙ及びＺは項１の記載と同義であり、ＬＧ１は製造法Ａの記載と同義であり、ＬＧ３は製造法Ｆの記載と同義であり、Ｐ１は製造法Ａと同義であり、Ｐ４はアミノの保護基を意味する。Ｐ４としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載のアミノの保護基等が挙げられる。また、＊の炭素の立体化学は反応によって反転していないことを意味する。］
【０１９３】
化合物（ｈ１）は、市販品として入手可能である。
【０１９４】
［工程１］
化合物（ｈ２）は、製造法Ａの工程１に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（ａ１）と化合物（ｈ１）より製造することができる。
【０１９５】
［工程２］
化合物（ｈ３）は、化合物（ｈ２）の保護基Ｐ４を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０１９６】
［工程３］
化合物（ｈ４）は、製造法Ｆの工程１に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（ｈ３）と化合物（ｆ２）より製造することができる。。
【０１９７】
［工程４］
化合物（Ｈ１）は、化合物（ｈ４）の保護基Ｐ１を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０１９８】
製造法Ｉ
式（Ｉ１）で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化１７】
2020105191.tif 000018
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｕ、Ｙ及びＺは項１の記載と同義であり、Ｐ１は製造法Ａと同義である。また、＊の炭素の立体化学は反応によって反転していないことを意味する。］
【０１９９】
［工程１］
化合物（ｉ１）は、製造法Ｇの工程１に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（ｈ３）と化合物（ｇ１）より製造することができる。
【０２００】
［工程２］
化合物（Ｉ１）は、化合物（ｉ１）の保護基Ｐ１を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２０１】
製造法Ｊ
式（ｆ２）中、式（Ｊ１）で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化１８】
2020105191.tif 000019
［式中、ｐ及びＱは項１と同義であり、Ｐ１は製造法Ａの記載と同義であり、Ｐ５はカルボン酸の保護基を意味する。Ｐ５としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載のカルボン酸の保護基等が挙げられる。また、＊の炭素の立体化学は反応によって反転していないことを意味する。］
【０２０２】
化合物（ｊ１）は、特表２００７−５１０６１９号、J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1599-1601 (1988)、Tetrahedron Letters, 43: 5957-5960 (2002)、Tetrahedron Asymmetry, 2: 1263-1282 (1991)、Tetrahedron Asymmetry, 27: 1062-1068 (2016)、Comprehensive Organic Transformation 2nd Edition (Larock R. C.著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1989年)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【０２０３】
［工程１］
化合物（ｊ２）は、Tetrahedron Letters, 27: 2567-2570 (1986)、Synthesis, 12: 1930-1935 (2011)、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 23: 4493-4500 (2013)、European Journal of Organic Chemistry, 10: 2485-2490 (1999)等に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（ｊ１）より製造することができる。
【０２０４】
［工程２］
化合物（ｊ３）は、Synthetic Communications, 28: 1743-1753 (1998)、Chemistry Letters, 6: 875-878 (1983)、Journal of Organic Chemistry, 28: 6-16 (1963)等に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（ｊ２）より製造することができる。
【０２０５】
［工程３］
化合物（ｊ４）は、Tetrahedron Letters, 23: 477-480 (1982)、Synlett, 443-444 (1995)、Synlett, 96-98 (1999)、 Tetrahedron, 56: 2779-2788 (2000)等に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（ｊ３）より製造することができる。
【０２０６】
［工程４］
化合物（Ｊ１）は、化合物（ｊ４）の保護基Ｐ５を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２０７】
製造法Ｋ
式（ｆ２）中、式（Ｋ１）で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化１９】
2020105191.tif 000020
［式中、ｐ及びＱは項１と同義であり、Ｐ１は製造法Ａの記載と同義であり、Ｐ５は製造法Ｊの記載と同義である。また、＊の炭素の立体化学は反応によって反転していないことを意味する。］
【０２０８】
化合物（ｋ１）は、市販品として入手可能である。
【０２０９】
［工程１］
化合物（ｊ３）は、Journal of the American Chemical Society, 126: 14206-14216 (2004)、Synthetic Communications, 20: 839-847 (1990)、 Synthesis, 23: 3821-3826 (2011)、Advanced Synthesis ＆ Catalysis, 352: 153-162 (2010)等に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（ｊ１）と化合物（ｋ１）より製造することができる。
【０２１０】
［工程２］
化合物（Ｋ１）は、化合物（ｊ３）の保護基Ｐ５を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２１１】
製造法Ｌ
式（ｆ２）中、式（Ｌ１）で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化２０】
2020105191.tif 000021
［式中、ｐ、Ｍ及びＱは項１と同義であり、ＬＧ４は脱離基を意味し、Ｐ１は製造法Ａの記載と同義であり、Ｐ５は製造法Ｊの記載と同義である。ＬＧ４としては、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホン酸オキシ、トリフルオロメタンスルホン酸オキシ、フェノキシ、トリフルオロフェノキシ、テトラフルオロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、ニトロフェノキシ等が挙げられる。また、＊の炭素の立体化学は反応によって反転していないことを意味する。］
【０２１２】
化合物（ｌ１）は、市販品として入手可能である。
【０２１３】
［工程１］
化合物（ｌ２）は、Journal of the American Chemical Society, 132: 1236-1237 (2010)、Journal of Medicinal Chemistry, 49: 4409-4424 (2006)、Advanced Synthesis ＆ Catalysis, 357: 2803-2808 (2015)、Tetrahedron Letters, 47(19): 3233-3237 (2006)、Angewandte Chemie, International Edition, 44(34): 5516-5519 (2005)等に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（ｊ１）と化合物（ｌ１）より製造することができる。
【０２１４】
［工程２］
化合物（Ｌ１）は、化合物（ｌ２）の保護基Ｐ５を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２１５】
製造法Ｍ
式（１）で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化２１】
2020105191.tif 000022
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｕ、Ｘ、Ｙ及びＺは項１の記載と同義であり、ＬＧ１は製造法Ａと同義である。また、＊の炭素の立体化学は反応によって反転していないことを意味する。］
【０２１６】
化合物（１）は、製造法Ａの工程１に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（ａ１）と下記の製造法により得られる化合物（ｍ１）より製造することができる。
化合物（ｍ１）としては、下記の製造法Ｎにより得られる化合物（Ｎ１）又は下記の製造法Ｏにより得られる化合物（Ｏ１）等を用いることができる。
【０２１７】
製造法Ｎ
式（ｍ１）中、式（Ｎ１）で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化２２】
2020105191.tif 000023
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は項１の記載と同義であり、ＬＧ３は製造法Ｆの記載と同義であり、Ｐ１は製造法Ａと同義である。また、＊の炭素の立体化学は反応によって反転していないことを意味する。］
【０２１８】
化合物（ｎ１）は、市販品として入手可能である。
【０２１９】
［工程１］
化合物（ｎ２）は、製造法Ｆの工程１に記載の方法又はそれに準じた方法により、化合物（ｎ１）と化合物（ｆ２）より製造することができる。
【０２２０】
［工程２］
化合物（Ｎ１）は、化合物（ｎ２）の保護基Ｐ１を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２２１】
製造法Ｏ
式（ｍ１）中、式（Ｏ１）で表される化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化２３】
2020105191.tif 000024
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は項１の記載と同義であり、Ｐ１は製造法Ａと同義である。また、＊の炭素の立体化学は反応によって反転していないことを意味する。］
【０２２２】
［工程１］
化合物（ｏ１）は、製造法Ｇの工程１に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（ｎ１）と化合物（ｇ１）より製造することができる。
【０２２３】
［工程２］
化合物（Ｏ１）は、化合物（ｏ１）の保護基Ｐ１を除去することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２２４】
上記で説明した製造法において、出発原料又は中間体の製造法を記載しなかったものは、市販品として入手可能であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成することができる。
【０２２５】
上記で説明した製造法の各反応において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、必要に応じて保護基を用いることができる。例えば、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化する、又は説明した方法を実施するのに保護基が無い状態では不適切な場合、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）等に記載されている保護基等を用いることができる。アミノの保護基の具体例としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。また、水酸基の保護基の具体例としては、例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、前述のProtective Groups in Organic Synthesis参照）又はそれらに準じた方法で行うことができる。
【０２２６】
本明細書中では、保護基、縮合剤等は、この技術分野において慣用されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名委員会）による略号で表わすこともある。なお、本明細書中で用いる化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【０２２７】
上記で説明した製造方法における中間体又は目的化合物は、その官能基を適宜変換すること（例えば、必要に応じて官能基の保護、脱保護を行い、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン原子等を足がかりに種々の変換をおこなうこと）によって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations，R．C．Larock，John Wiley & Sons Inc．（1999）等を参照）によって行うことができる。
【０２２８】
上記で説明した製造方法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法（例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等）により単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
【０２２９】
「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。
【０２３０】
出発原料及び中間体の好適な塩並びに医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩である。これらとしては、例えば、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。
【０２３１】
本発明において、「水素原子」には、１Ｈ及び２Ｈ（Ｄ）が含まれ、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（１）で表される化合物に包含される。
【０２３２】
本発明には、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。
【０２３３】
さらに、本発明の化合物には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、幾何異性体等の存在可能な全ての異性体、及びあらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。
【０２３４】
特に、光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。また、必要であれば、前記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。これらの分割方法としては、例えば、ラセミ体を光学活性分割剤と反応させ、２種のジアステレオマーを合成し、物理的性質が異なることを利用し、分別結晶化等の方法によって分割するジアステレオマー法等が挙げられる。
【０２３５】
本発明の化合物の製薬学的に許容される塩を取得したいときは、式（１）で表される化合物が製薬学的に許容される塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解又は懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【０２３６】
本発明において、「併用薬剤」とは、本発明の化合物と併用又は組み合わせることができる抗腫瘍剤を意味する。「併用薬剤」としては、例えば、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金配位化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗腫瘍性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、及びその他抗腫瘍剤が挙げられる。「併用薬剤」の具体例としては、例えば、アザシチジン、ボリノスタット、デシタビン、ロミデプシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エノシタビン、シタラビン、ミトキサントロン、チオグアニン、エトポシド、イホスファミド、シクロフォスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、ニムスチン、ブスルファン、プロカルバジン、メルファラン、ラニムスチン、オールトランス型レチノイン酸、タミバロテン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、タモキシフェン、チオテパ、テガフール、フルオロウラシル、エベロリムス、テムシロリムス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、クリゾチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ルキソリチニブ、オラパリブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、リツキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、モガムリズマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、イピリムマブ、ラムシルマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、イノツズマブ オゾガマイシン等が挙げられる。
【０２３７】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与、直腸内投与又は点眼投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、より好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【０２３８】
本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
【０２３９】
添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。添加剤の具体例としては、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【実施例】
【０２４０】
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【０２４１】
本明細書において、以下の略語を使用することがある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−：ノルマル−
ｔｅｒｔ−：ターシャリー−
ｐ−：パラ−
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）
Ａｃ：アセチル
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９−ジメチルキサンテン
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬：デス-マーチンペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）
ペタシス試薬：ビス(シクロペンタジエニル)ジメチルチタニウム
Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬： ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド ヘキサフルオロリン酸
ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【０２４２】
化合物同定に用いたＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance）データは、日本電子株式会社のＪＮＭ−ＥＣＳ４００型 核磁気共鳴装置（４００ＭＨｚ）により取得した。
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｍは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。
【０２４３】
化合物同定に用いたＬＣ／ＭＳ（Liquid Chromatography-Mass Spectrometry）分析条件は以下の通りである。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］の中で、モノアイソトピック質量（主同位体のみからなる精密質量）に対応する値を［Ｍ＋Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］−あるいは［Ｍ＋２Ｈ］２＋等で示し、保持時間をＲｔ（分）で示す。
【０２４４】
ＬＣ／ＭＳ 測定法：
分析条件Ａ
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ社）
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ，２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０６％ギ酸／Ｈ２Ｏ，Ｂ液：０．０６％ギ酸／ＭｅＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０−１．３ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ｂ ２％ ｔｏ ９６％
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ ａｎｄ ２５４ｎｍ
Ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：４０℃
分析条件Ｂ
検出機器：ＬＣＭＳ−２０２０（島津製作所社）
ＨＰＬＣ：Ｎｅｘｅｒａ Ｘ２
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標） １．７μｍ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＭｅＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０−１．７ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ｂ １０％ ｔｏ ９９％
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ ａｎｄ ２５４ｎｍ
Ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：４０℃
【０２４５】
実施例中の粉末Ｘ線回折測定は、以下に示す条件で測定した。得られた回折パターン（ＸＲＤスペクトル）を図１〜図５に示す。
結晶形の特定にあたっては、図１〜図５の回折図に示される各結晶の特徴的回折ピークを元に判断すればよい。
図１〜図５の回折パターンから特定した主要回折ピークおよび特徴的回折ピークを、それぞれ以下に挙げる。なお、以下の実施例に記載した回折角２θ（°）における回折ピーク値は、測定機器により、もしくは測定条件等により、多少の測定誤差が生じることがある。具体的には、測定誤差は±０．２、好ましくは±０．１の範囲内であってもよい。
【０２４６】
粉末Ｘ線回折測定法：
検出機器：スペクトリス Ｐｏｗｅｒ Ｘ−ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ Ｅｍｐｙｒｉａｎ
Ｘ線管球：ＣｕＫα（波長：１．５４オングストローム）
管電圧：４５ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
測定範囲：４〜４０度（２θ）
ステップ幅：０．０１３度
積算時間：１００秒／ステップ
【０２４７】
参考例１：
２−［（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド
【化２４】
2020105191.tif 000025
【０２４８】
ａ）５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（１００ｇ）をジクロロメタン（１.０Ｌ）に溶解させ、ジイソプロピルアミン（２５１ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２３５ｇ）を０℃で加え、室温で１日間攪拌した。反応液を５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液でクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物（２００ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 254.0／Rt（分） 0.96（分析条件Ａ）
【０２４９】
ｂ）５−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（７０．０ｇ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解させ、三臭化ホウ素（３９．２ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１日間攪拌した。反応液を８ｍｏｌ／Ｌアンモニア水溶液でクエンチした。得られた水溶液をクロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去し、表題化合物（５６．０ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 240.0／Rt（分） 0.85（分析条件Ａ）
【０２５０】
ｃ）５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）−２−［（ピリミジン−５−イル）オキシ］ベンズアミドの製造
５−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（１１８．０ｇ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に懸濁させ、５−ブロモピリミジン（３５．９ｇ）及び炭酸セシウム（７３．５ｇ）を室温で加え、加熱還流下１日間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（２０．０ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 317.7／Rt（分） 0.86（分析条件Ａ）
【０２５１】
ｄ）５−フルオロ−２−［（１−オキソ−１λ５−ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）−２−［（ピリミジン−５−イル）オキシ］ベンズアミド（７２．１ｇ）をジクロロメタン（９００ｍＬ）に溶解させ、メタクロロ過安息香酸（１１２ｇ）を０℃で加え、０℃で２日間攪拌した。反応液をトリブチルホスフィン（５６．７ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。放冷後、ジクロロメタンを減圧濃縮し、得られた水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで、表題化合物（４２．３ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 334.0／Rt（分） 0.76（分析条件Ａ）
【０２５２】
ｅ）２−［（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（参考例１）の製造
５−フルオロ−２−［（１−オキソ−１λ５−ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（３６．０ｇ）をクロロホルム（３００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７．６ｍＬ）及び塩化ホスホリル（４０ｍＬ）を０℃で加え、０℃で６時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（２７．８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 8.77 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.53-7.30 (3H, m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.54-3.48 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.08 (6H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS; [M+H]＋ 351.9／Rt（分） 1.00（分析条件Ａ）
【０２５３】
参考例２：
２−｛［４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド
【化２５】
2020105191.tif 000026
【０２５４】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの製造
２−［（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（２７．０ｇ）を２−プロパノール（５００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０．１ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート 塩酸塩（３０．３ｇ）を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３３．０ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 542.1／Rt（分） 1.23（分析条件Ａ）
【０２５５】
ｂ）２−｛［４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（参考例２）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（４４．０ｇ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（６５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３５．０ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 8.26 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.24-7.19 (2H, m), 7.03-7.00 (1H, m), 3.87-3.78 (4H, m), 3.71-3.67 (1H, m), 3.54-3.51 (1H, m), 2.58-2.55 (4H, m), 1.59-1.56 (4H, m), 1.44 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS; [M+H]＋ 442.3／Rt（分） 1.33（分析条件Ｂ）
【０２５６】
参考例３：
２−｛［４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド
【化２６】
2020105191.tif 000027
【０２５７】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ６−（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
２−［（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（１．０ｇ）と２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル ヘミシュウ酸塩（１．０ｇ）を用い、参考例２の工程ａ）に記載の方法と同様の方法により、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 514.1／Rt（分） 0.96（分析条件Ａ）
【０２５８】
ｂ）２−｛［４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（参考例３）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．４ｇ）を用い、参考例２の工程ｂ）に記載の方法と同様の方法により、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 8.26 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.23-7.17 (2H, m), 6.99-6.96 (1H, m), 4.25-4.23 (2H, m), 4.15-4.12 (2H, m), 3.69-3.66 (1H, m), 3.52-3.50 (5H, m), 1.43 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS; [M+2H]2＋ 207.5／Rt（分） 0.64（分析条件Ａ）
【０２５９】
参考例４：
２−｛［４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド
【化２７】
2020105191.tif 000028
【０２６０】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ７−（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートの製造
２−［（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ）を２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）及び２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１９３ｍｇ）を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１６９ｍｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 542.1／Rt（分） 1.22（分析条件Ａ）
【０２６１】
ｂ）２−｛［４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（参考例４）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ７−（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（１６９ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 442.3／Rt（分） 1.12（分析条件Ａ）
【０２６２】
参考例５：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
参考例６：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
【化２８】
2020105191.tif 000029
【０２６３】
ａ）エチル （２Ｅ）−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］イミノ｝アセテートの製造
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（６３ｍＬ）にオキソ酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮することで、表題化合物の粗生成物を得た。得られた生成物は精製することなく次の反応に用いた。
【０２６４】
ｂ）エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−カルボキシレートの製造
上記工程ａ）で粗生成物として得られたエチル （２Ｅ）−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］イミノ｝アセテートのジクロロメタン（４７５ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブ４Ａ（粉末、１０ｇ）を加え、反応液を−７０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３２ｍＬ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（５３ｍＬ）を滴下して１５分攪拌した後、１，３−シクロヘキサジエン（４２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物（５９．４ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 286.2／Rt（分） 0.53（分析条件Ａ）
【０２６５】
ｃ）エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート及びエチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレートとの混合物の製造
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−カルボキシレート（８５．５ｇ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に１．０ｍｏｌ／Ｌボラン−ＴＨＦ錯体（３００ｍＬ）を０〜５℃にて滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６２ｍＬ）と３０％過酸化水素水（６２ｍＬ）を氷冷下で加え、３０分攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル／クロロホルムを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物の粗生成物（５１．７ｇ）を位置異性体の混合物として得た。
LC-MS; [M+H]＋ 304.2／Rt（分） 0.53（分析条件Ａ）
【０２６６】
ｄ）エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート及びエチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレートの製造
上記工程ｃ）で得られた混合生成物（５１．７ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に１０％水酸化パラジウム（１０．２ｇ）を加え、加圧水素ガス雰囲気下（０．３−０．４ＭＰａ）、室温で６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、表題化合物であるエチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート（１９．０ｇ）及びエチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート（５．０５ｇ）をそれぞれ得た。
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート
LC-MS; [M+H]＋ 200.2／Rt（分） 0.27（分析条件Ａ）
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート
LC-MS; [M+H]＋ 200.1／Rt（分） 0.36（分析条件Ａ）
【０２６７】
ｅ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（参考例５）の製造
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート（１０．４８ｇ）の１，４−ジオキサン（１５３ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２３８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、反応液を０℃に冷却し、二炭酸ジ−tｅｒｔ−ブチル（１１．４８ｇ）を加えた。１時間攪拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応液を酸性にし、飽和食塩水を加え、１０％エタノール／クロロホルム混合溶媒にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾取し、乾燥することで、表題化合物（８．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.55 (1H, br s), 4.86 (1H, br s), 3.96-3.81 (3H, m), 2.09-1.69 (4H, m), 1.59-1.49 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.31 (6H, s), 1.29-1.17 (2H, m).
【０２６８】
ｆ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（参考例６）の製造
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート（５．０５ｇ）を用い、工程ｅ）と同様の方法にて、表題化合物（１．６０ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.09-4.05 (3H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.91-1.80 (1H, m), 1.63-1.50 (3H, m), 1.45 (3H, s), 1.40 (6H, s).
【０２６９】
参考例７：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸
【化２９】
2020105191.tif 000030
【０２７０】
ａ）エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−カルボキシレートの製造
エチル （２Ｅ）−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］イミノ｝アセテート（１２．０ｇ）とシクロペンタジエン（４．９２ｍＬ）を用い、参考例５の工程ｂ）に記載の方法と同様の方法により、表題化合物（１０．８ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 272.2／Rt（分） 0.54（分析条件Ａ）
【０２７１】
ｂ）エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシレートの製造
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−カルボキシレート（１０．８ｇ）を用い、参考例５の工程ｃ）に記載の方法と同様の方法により、表題化合物（７．４９ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 290.2／Rt（分） 0.46（分析条件Ａ）
【０２７２】
ｃ）エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシレートの製造
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（７．４９ｇ）を用い、参考例５の工程ｄ）に記載の方法と同様の方法により、表題化合物（２．８９ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 186.1／Rt（分） 0.27（分析条件Ａ）
【０２７３】
ｄ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（参考例７）の製造
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（２．８８ｇ）を用い、参考例５の工程ｅ）に記載の方法と同様の方法により、表題化合物（９８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.99 (1H, br s), 4.11-3.95 (1H, m), 3.95-3.82 (1H, m), 3.48-3.40 (1H, m), 2.41-2.31 (1H, m), 1.90-1.75 (1H, m), 1.69-1.49 (2H, m), 1.45-1.19 (10H, m).
【０２７４】
参考例８：
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート
【化３０】
2020105191.tif 000031
【０２７５】
ａ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（２８．０ｇ）と炭酸カリウム（２８．５ｇ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に室温で臭化ベンジル（１２．３ｍL）を加え、終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物（３３．１ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 362.3／Rt（分） 0.95（分析条件Ａ）
【０２７６】
ｂ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（参考例８）の製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（３３．０ｇ）のジクロロメタン（４００ｍL）溶液に室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４６．５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物の粗生成物（３３．８ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 360.2／Rt（分） 1.02（分析条件Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (5H, m), 5.33-5.05 (2H, m), 4.66-4.42 (2H, m), 2.80-2.69 (1H, m), 2.59-2.45 (1H, m), 2.36-2.16 (2H, m), 1.82-1.62 (3H, m), 1.45 (2.5H, s), 1.31 (6.5H, s).
【０２７７】
参考例９：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
【化３１】
2020105191.tif 000032
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（１．０ｇ）のメタノール（３０ｍL）溶液に、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍＬ）を加え、５０℃で５時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、表題化合物（０．４２ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 270.0／Rt（分） 0.59（分析条件Ａ）
【０２７８】
参考例１０：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
【化３２】
2020105191.tif 000033
【０２７９】
ａ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（３．０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温下、ペタシス試薬（５％ＴＨＦ／トルエン溶液、３５ｇ）を加え、９５℃で５時間攪拌した。室温に戻し、ペタシス試薬（５％ＴＨＦ／トルエン溶液、１０ｇ）を追加し、１３０℃で加熱還流した。放冷後、ジエチルエーテルを加え、析出した橙色固体を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．９ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 358.0／Rt（分） 1.21（分析条件Ａ）
【０２８０】
ｂ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（参考例１０）の製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（１．９ｇ）を用い、参考例９と同様の方法にて、表題化合物（０．９９ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 268.0／Rt（分） 0.83（分析条件Ａ）
【０２８１】
参考例１１：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
【化３３】
2020105191.tif 000034
【０２８２】
ａ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（８０．０ｇ）を用い、参考例８の工程ａ）と同様の方法にて、表題化合物（６５．５ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 362.1／Rt（分） 0.95（分析条件Ａ）
【０２８３】
ｂ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（１０．０ｇ）を用い、参考例８の工程ｂ）と同様の方法にて、表題化合物（６．０ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 360.1／Rt（分） 1.02（分析条件Ａ）
【０２８４】
ｃ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（４．０ｇ）を用い、参考例１０の工程ａ）と同様の方法にて、表題化合物（２．１２ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 358.0／Rt（分） 1.29（分析条件Ａ）
【０２８５】
ｄ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（参考例１１）の製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（２．１ｇ）を用い、参考例９と同様の方法にて、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 268.0／Rt（分） 0.82（分析条件Ａ）
【０２８６】
参考例１２：
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート
【化３４】
2020105191.tif 000035
【０２８７】
ａ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（１．５ｇ）を用い、参考例８の工程ａ）と同様の方法にて、表題化合物（１．７３ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 348.2／Rt（分） 0.92（分析条件Ａ）
【０２８８】
ｂ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（参考例１２）の製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（１．７３ｇ）を用い、参考例８の工程ｂ）と同様の方法にて、表題化合物（１．４０ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 346.2／Rt（分） 1.01（分析条件Ａ）
【０２８９】
参考例１３：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸
【化３５】
2020105191.tif 000036
【０２９０】
ａ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（１．４０ｇ）を用い、参考例１０の工程ａ）と同様の方法にて、表題化合物（１．１０ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 344.2／Rt（分） 1.18（分析条件Ａ）
【０２９１】
ｂ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（参考例１３）の製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（１．１０ｇ）を用い、参考例９と同様の方法にて、表題化合物（０．６９ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 254.3／Rt（分） 0.82（分析条件Ａ）
【０２９２】
参考例１４：
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｅ）−６−（シクロプロピルメチリデン）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート
【化３６】
2020105191.tif 000037
【０２９３】
ａ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｅ）−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（３３．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍL）溶液にＢｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（３２．８ｇ）を加え、１００℃で２時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物の粗生成物（３９．０ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 415.4／Rt（分） 0.95（分析条件Ａ）
【０２９４】
ｂ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｅ）−６−（シクロプロピルメチリデン）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（参考例１４）の製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｅ）−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（３９．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍL）溶液を０℃に冷却し、シクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５ｍｏＬ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２４５ｍＬ）を滴下し、室温で６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物（３２．３ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 412.4／Rt（分） 1.16（分析条件Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 5.91 (1H, t, J = 11.0 Hz), 5.38-5.04 (3H, m), 4.50-4.36 (1H, m), 2.90-2.76 (1H, m), 2.37-2.22 (1H, m), 1.82-1.59 (4H, m), 1.44 (3H, s), 1.31 (6H, s), 1.09-0.95 (2H, m), 0.73-0.58 (2H, m).
【０２９５】
参考例１５：
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート
【化３７】
2020105191.tif 000038
【０２９６】
ａ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｅ）−６−（シクロプロピルメチリデン）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（３２．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、銅（Ｉ）ヒドリド（トリフェニルホスフィン）ヘキサマー（３８．５ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、立体異性体混合物として表題化合物（２３．２ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 414.1／Rt（分） 1.22（分析条件Ａ）
【０２９７】
ｂ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（参考例１５）の製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（２３．２ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．１２ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物の低極性側の立体異性体混合物（９．３ｇ）と、高極性側の立体異性体混合物（１０．２ｇ）を得た。
低極性側の立体異性体混合物：３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]＋ 416.1／Rt（分） 1.13（分析条件Ａ）
高極性側の立体異性体混合物：３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]＋ 416.1／Rt（分） 1.01（分析条件Ａ）
【０２９８】
参考例１６：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
参考例１７：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
参考例１８：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
参考例１９：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
【化３８】
2020105191.tif 000039
【０２９９】
ａ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート及び３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
参考例１５の生成物の低極性側の立体異性体混合物である３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（９．３ｇ）のジクロロメタン（８０ｍL）溶液を０℃に冷却し、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（５．９１ｍL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（３．６ｇ）と３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（３．７ｇ）を得た。
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]＋ 418.4／Rt（分） 1.29（分析条件Ａ）
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]＋ 418.4／Rt（分） 1.35（分析条件Ａ）
【０３００】
ｂ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（参考例１６）の製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（３．６ｇ）とギ酸アンモニウム（５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（１．２ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮することで、表題化合物（２．８ｇ）を得た。
LC-MS; [M-H]- 326.4／Rt（分） 0.95（分析条件Ａ）
【０３０１】
ｃ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（参考例１７）の製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（１０８ｍｇ）を用い、参考例１６の工程ｂ）と同様の方法にて、表題化合物の粗生成物（１０８ｍｇ）を得た。
LC-MS; [M-H]- 326.4／Rt（分） 0.95（分析条件Ａ）
【０３０２】
ｄ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート及び３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
参考例１５の生成物の高極性側の立体異性体混合物である３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（３６３ｍｇ）を用い、参考例１６の工程ａ）と同様の方法にて、３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（８６ｍｇ）と３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（１５２ｍｇ）を得た。
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]＋ 418.4／Rt（分） 1.27（分析条件Ａ）
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]＋ 418.4／Rt（分） 1.29（分析条件Ａ）
【０３０３】
ｅ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（参考例１８）の製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（８２ｍｇ）を用い、参考例１６の工程ｂ）と同様の方法にて、表題化合物の粗生成物（７３ｍｇ）を得た。
LC-MS; [M-H]- 326.4／Rt（分） 0.94（分析条件Ａ）
【０３０４】
ｆ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（参考例１９）の製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（１４７ｍｇ）を用い、参考例１６の工程ｂ）と同様の方法にて、表題化合物の粗生成物（１４０ｍｇ）を得た。
LC-MS; [M-H]- 326.3／Rt（分） 0.95（分析条件Ａ）
【０３０５】
参考例２０：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
参考例２１：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
【化３９】
2020105191.tif 000040
【０３０６】
ａ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−［（フェノキシカルボノチオイル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート及び３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−［（フェノキシカルボノチオイル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
参考例１５の生成物の高極性側の立体異性体混合物である３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（７．３ｇ）のアセトニトリル（５０ｍL）溶液を０℃に冷却し、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８．６ｇ）とフェニル クロロチオノホルメート（４．７４ｍL）を加え、５０℃で１２時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却した後、飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−［（フェノキシカルボノチオイル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの粗生成物（１．８０ｇ）及び３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−［（フェノキシカルボノチオイル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの粗生成物（７．９０ｇ）を得た。
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−［（フェノキシカルボノチオイル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]＋ 552.2／Rt（分） 1.42（分析条件Ａ）
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−［（フェノキシカルボノチオイル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート
LC-MS; [M+H]＋ 552.2／Rt（分） 1.45（分析条件Ａ）
【０３０７】
ｂ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−［（フェノキシカルボノチオイル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（１．８０ｇ）のトルエン（５０ｍL）溶液を０℃に冷却し、トリス（トリメチルシリル）シラン（５．０３ｍL）と２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．１１ｇ）を加え、５０℃で５時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却した後、飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物（０．８０ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 400.2／Rt（分） 1.38（分析条件Ａ）
【０３０８】
ｃ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−［（フェノキシカルボノチオイル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（７．９０ｇ）を用い、参考例２０の工程ｂ）と同様の方法にて、表題化合物（５．５０ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 400.2／Rt（分） 1.40（分析条件Ａ）
【０３０９】
ｄ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（参考例２０）の製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（５．５０ｇ）を用い、参考例１６の工程ｂ）と同様の方法にて、表題化合物（３．９０ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 310.2／Rt（分） 1.02（分析条件Ａ）
【０３１０】
ｅ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（参考例２１）の製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（１．２０ｇ）を用い、参考例１６の工程ｂ）と同様の方法にて、表題化合物（９８０ｍｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 310.2／Rt（分） 1.04（分析条件Ａ）
【０３１１】
参考例２２：
ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［２−（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボニル］−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
【化４０】
2020105191.tif 000041
参考例２で得られた２−｛［４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（１６４ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、参考例９で得られた（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（８５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物（２４５ｍｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 693.2／Rt（分） 0.97（分析条件Ａ）
【０３１２】
参考例２３：
ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［２−（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボニル］−５−（メトキシイミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
【化４１】
2020105191.tif 000042
参考例２２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［２−（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボニル］−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４ｍｇ）と酢酸ナトリウム（３５ｍｇ）を加え、７５℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去することで、表題化合物（８９ｍｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 722.6／Rt（分） 0.98（分析条件Ａ）
【０３１３】
参考例２４：
ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［７−（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
【化４２】
2020105191.tif 000043
参考例４で得られた２−｛［４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（１２２ｍｇ）と購入可能な（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（８５ｍｇ）を用い、参考例２２と同様の方法にて、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 679.0／Rt（分） 1.89（分析条件Ｂ）
【０３１４】
参考例２５〜４０：
対応する原料化合物を用いて参考例２２に記載の方法と同様の方法により、下記表に示す参考例２５〜４０の化合物を得た。
【化４３】
2020105191.tif 000044
【表１】
2020105191.tif 000045
2020105191.tif 000046
【０３１５】
参考例４１：
ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボニル］−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
【化４４】
2020105191.tif 000047
【０３１６】
ａ）３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
（２Ｈ３）メチル（トリフェニル）ホスファニウムヨージド（２．８３ｇ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）懸濁液に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．５７ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、３．５４ｍＬ）を滴下し、０℃で１．５時間撹拌した。再び−７８℃に冷却し、３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（１．０ｇ）を少しずつ加え、５時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、飽和塩化アンモニウム水を加えてクエンチし。酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物（０．４６ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 360.4/Rt（分） 1.22（分析条件Ａ）
【０３１７】
ｂ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸の製造
３−ベンジル ２−ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートのメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｏｌ／Ｌ，１．８ｍＬ）及び水２ｍＬを加え、５０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却した後、メタノールを減圧留去したのち、得られた水溶液をクロロホルムで抽出した。水層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物（０．３１ｇ）を得た。得られた化合物は精製を行わず、次の反応に用いた。
LC-MS; [M+H]＋ 270.2/Rt（分） 0.89（分析条件Ａ）1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.60 (1H, br s), 4.17-3.95. (total 2H, m), 2.74-2.60 (total 1H, m), 2.60-2.43 (total 1H, m), 2.34-2.23 (total 1H, m), 1.94-1.54 (total 3H, m), 1.54-1.41 (total 1H, m), 1.41-1.19 (total 9H, m).
【０３１８】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボニル］−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（参考例４１）の製造
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（３６ｍｇ）を用いて、参考例２２に記載の方法と同様の方法により、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 693.6/Rt（分） 0.99（分析条件Ａ）
【０３１９】
参考例４２：
ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
【化４５】
2020105191.tif 000048
【０３２０】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの製造
参考例５で得られた化合物（２０．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、室温下、ｔｅｒｔ−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１８．４ｇ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１８．４ｇ）、ＨＯＢｔ（１３．０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．７ｍＬ）を加え、室温で一終夜攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥後、これを濾去した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル／へキサン（１／１）で晶析させることで、表題化合物（３３．９ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 480.1/Rt（分） 0.83（分析条件Ａ）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.48 and 4.39 (total 1H, each m), 4.27-4.302 (total 2H, m), 3.73-3.25 (total 9H, m), 2.41 and 2.32 (total 1H, each m), 2.15 (1H, br m), 1.98-1.51 (total 10H, m), 1.46-1.42 (total 13H, m), 1.39-1.36 (5H, m).
【０３２１】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの製造
塩化オキザリル（８．９４ｍＬ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド（１１．１ｍＬ）を−７８℃にて滴下して加え、−７８℃で３０分撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（２５．０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍL）溶液を−６５℃以下で滴下して加え、−７８℃でさらに１時間撹拌した。トリエチルアミン（３６．３ｍＬ）を−７８℃で滴下して加え、室温に戻し、さらに３０分撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、得られた有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、これを濾去した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンで晶析させることで、表題化合物（２２．５．ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 478.1/Rt（分） 0.90（分析条件Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.79 and 4.73 (total 1H, each m), 4.70 and 4.55 (total 1H, each m), 3.74-3.25 (total 8H, m), 2.67-2.29 (total 4H, m), 2.01-1.50 (total 7H, m), 1.50-1.41 (total 12H, m), 1.39 (6H, s).
【０３２２】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（参考例４２）の製造
メチル（トリフェニル）ホスファニウムブロミド（２５．２ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．９ｇ）をで加え、１時間撹拌した。反応液に、ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（２２．５ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。メチル（トリフェニル）ホスファニウムブロミド（８．４ｇ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６ｇ）を追加し、室温でさらに１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、これを濾去した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２４．２ｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 476.1/Rt（分） 1.09（分析条件Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.94 (1H, br s), 4.78 (1H, m), 4.57 and 4.50 (total 1H, each m), 4.38 and 4.23 (total 1H, each br s), 3.77-3.26 (total 8H, m), 2.67-2.49 (total 1H, m), 2.47 and 2.41 (total 1H, each m), 2.38-2.27 (total 1H, m), 2.26-2.13 (total 1H, m), 1.98-1.47 (total 7H, m), 1.47-1.39 (total 12H, m), 1.37 (6H, s).
【０３２３】
実施例１：
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド
【化４６】
2020105191.tif 000049
参考例２５で得られたｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−３−［２−（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボニル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（６２ｍｇ)のジクロロメタン（１ｍL）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加え、室温下１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製し表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 633.4／Rt（分） 1.64（分析条件Ｂ）
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.39 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.02-6.95 (2H, m), 6.74 (1H, m), 4.03 (2H, m), 3.96-3.86 (3H, m), 3.79 (1H, m), 3.67-3.46 (3H, m), 3.30 (2H, brs), 2.85 (1H, brs), 2.16 (1H, m), 2.03 (1H, m), 1.80-1.59 (6H, m), 1.53 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.39-1.23 (4H, m), 1.16-1.08 (7H, m), 0.88 (1H, m), 0.68 (1H, m), 0.45-0.37 (2H, m), 0.08-0.03 (2H, m).
【０３２４】
実施例２：
２−［（４−｛７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド
【化４７】
2020105191.tif 000050
参考例２４で得られたｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［７−（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ）を用い、実施例１と同様の方法にて、表題化合物（８９ｍｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 579.0／Rt（分） 1.50（分析条件Ｂ）
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.34-8.30 (1H, m), 7.85-7.79 (1H, m), 7.22-7.18 (2H, m), 6.89-6.80 (2H, m), 3.72-3.23 (11H, m), 2.87-2.69 (1H, m), 1.87-1.54 (8H, m), 1.44-1.43 (4H, m), 1.35-1.24 (6H, m), 1.08-1.02 (8H, m), 0.88-0.85 (1H, m).
【０３２５】
実施例３〜１９：
対応する原料化合物を用いて、実施例１と同様の方法にて、下記表に示す実施例３〜１９の化合物を得た。
【化４８】
2020105191.tif 000051
【表２】
2020105191.tif 000052
2020105191.tif 000053
2020105191.tif 000054
2020105191.tif 000055
2020105191.tif 000056
2020105191.tif 000057
【０３２６】
実施例２０：
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド
【化４９】
2020105191.tif 000058
参考例４１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボニル］−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ）を用い、実施例１と同様の方法にて、表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
LC-MS; [M+H]＋ 593.6／Rt（分） 0.70（分析条件A）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.27 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.26-7.16 (2H, m), 7.03 (1H, m), 4.05-3.90 (total 3H, brs), 3.87 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.57-3.45 (2H, m), 3.45-3.19 (total 3H, m), 3.07 (1H, s), 2.52 (1H, brs), 2.33 (1H, brs), 2.27 (1H, dd, J = 2.5, 17.1 Hz), 1.79-1.60 (total 5H, brm), 1.55 (1H, m), 1.48-1.37 (5H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【０３２７】
実施例２１：
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド １Ｌ（＋）−酒石酸塩
【化５０】
2020105191.tif 000059
実施例４の化合物（０．５０ｇ）の酢酸エチル／エタノール（１０／１、１１ｍＬ）溶液にＬ（＋）−酒石酸（０．１１ｇ）を加え室温で３日間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物（０．５４ｇ）を結晶（Ｉ形晶）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.26-7.18 (2H, m), 7.04 (1H, m), 4.27 (1H, br s), 3.96 (2H, br s), 3.91-3.80 (total 4H, m), 3.67 (1H, m), 3.57-3.43 (3H, m), 3.38 (2H, br s), 3.29 (1H, br s), 1.94 (1H, br s), 1.91-1.78 (3H, m), 1.70 (4H, br m), 1.62-1.20 (total 12H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.68 (1H, m), 0.40 (2H, m), 0.07 (2H, m).
［Ｉ形晶］粉末Ｘ線回折パターンは図１に示す。
主要回折ピーク：２θ（°）＝５．３、８．０、１１．２、１３．０、１３．５、１５．９、１６．４、１７．５、１７．９、１８．２、２０．０
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝５．３、１１．２、１３．０、１５．９、１７．９、１８．２
【０３２８】
実施例２２：
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド １塩酸塩
【化５１】
2020105191.tif 000060
実施例４の化合物（５０ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（１９μＬ）を加え室温で４時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物（３０ｍｇ）を結晶（ＩＩ形晶）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26-7.19 (2H, m), 7.04 (1H, m), 4.36 (1H, br s), 4.07-3.92 (2H, br s), 3.92-3.81 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.61-3.46 (3H, m), 3.45-3.36 (3H, m), 2.00 (1H, br s), 1.96-1.80 (3H, m), 1.79 -1.21 (total 16H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.68 (1H, m), 0.41 (2H, m), 0.09 (2H, m).
［ＩＩ形晶］粉末Ｘ線回折パターンは図２に示す。
主要回折ピーク：２θ（°）＝５．３、９．９、１０．６、１１．９、１３．１、１３．６、１５．９、１６．３、１７．９、１８．９、２１．２
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝５．３、９．９、１０．６、１５．９、１６．３、１７．９
【０３２９】
実施例２３：
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド ２塩酸塩
【化５２】
2020105191.tif 000061
実施例４の化合物（０．５０ｇ）の酢酸エチル／エタノール（１０／１、１１ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（０．３８ｍＬ）を加え室温で３日間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥することにより実施例４の化合物の２塩酸塩（０．４９ｇ）を結晶（ＩＩＩ形晶）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.22 (1H, br s), 8.53 (1H, s), 8.03 (1H, br d, J = 12.8 Hz), 7.85 (1H, br s), 7.36-7.25 (3H, m), 4.40 (1H, br s), 4.34-3.97 (total 4H, br m), 3.67 (1H, m), 3.59-3.47 (3H, m), 3.46-3.37 (3H, m), 2.01 (1H, br s), 1.96-1.82 (3H, m), 1.75 (4H, br s), 1.66-1.27 (total 12H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.67 (1H, m), 0.40 (2H, m), 0.10 (2H, m).
［ＩＩＩ形晶］粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。
主要回折ピーク：２θ（°）＝４．３、７．０、９．９、１０．６、１１．８、１５．２、１５．５、１５．９、１６．５、１６．８、１７．９
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝４．３、７．０、１０．６、１５．９、１６．５、１６．８
【０３３０】
実施例６：
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド
【化５３】
2020105191.tif 000062
実施例６は下記の方法によっても製造することができる。参考例４２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（７．０ｇ）のクロロホルム（１１ｍL）溶液に、ＴＦＡ（１１ｍＬ）を室温で滴下して加え、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧留去し、アセトニトリル（７０ｍＬ）を加えて希釈した後、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２８ｍＬ）を、氷冷下、滴下して加えた。参考例１で得られた２−［（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（４．９ｇ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥させることで表題化合物（７．３ｇ）を得た。
【０３３１】
実施例２４：
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド １Ｌ（＋）−酒石酸塩
【化５４】
2020105191.tif 000063
実施例６の化合物（２．０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬ（＋）−酒石酸（０．４８ｇ）を加え６０℃で１時間撹拌した。放冷後、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物（２．０ｇ）を結晶（ＩＶ形晶）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.26-7.17 (2H, m), 7.02 (1H, m), 5.08 (1H, s), 4.85 (1H, s), 4.32 (1H, s), 4.06-3.83 (total 6H, m), 3.68 (1H, m), 3.63-3.39 (total 4H, m), 3.32 (2H, br s), 2.66 (1H, m), 2.54 (1H, br s), 2.39 (1H, m), 1.91-1.64 (total 5H, m), 1.60-1.47 (3H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.4 Hz).
［ＩＶ形晶］粉末Ｘ線回折パターンを図４に示す。
主要回折ピーク：２θ（°）＝５．１、６．３、９．０、１０．５、１２．３、１２．６、１３．３、１５．３、１７．１、１７．２、１８．０
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝５．１、６．３、９．０、１５．３、１７．２、１８．０
【０３３２】
実施例２５：
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド ２コハク酸塩
【化５５】
2020105191.tif 000064
実施例６の化合物（２．０ｇ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液にコハク酸（０．７８ｇ）を加え６０℃で１時間撹拌した。放冷後、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物（１．９ｇ）を結晶（Ｖ形晶）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.25-7.18 (2H, m), 7.06 (1H, m), 5.03 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.81 (1H, s), 3.96 (2H, br s), 3.87 (2H, br d, J = 9.1 Hz), 3.68 (1H, m), 3.60-3.37 (total 3H, m), 3.31 (3H, br s), 2.59 (1H, br d, J = 17.4 Hz), 2.47 (1H, br s), 2.40-2.27 (total 9H, m), 1.85-1.62 (total 5H, m), 1.57-1.45 (total 3H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz).
［Ｖ形晶］粉末Ｘ線回折パターンを図５に示す。
主要回折ピーク：２θ（°）＝４．９、８．１、８．６、９．８、１３．９、１４．５、１７．２、１７．８、１８．４、１９．０、２０．５
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝８．１、８．６、９．８、１４．５、１７．２、１７．８、１８．４
【０３３３】
試験例
試験例１：Ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ結合阻害実験
Ｎ末端に６ｘＨｉｓタグとＨＡタグを挿入し、Ｃ末端にｍｙｃタグを挿入したＭｅｎｉｎ１−６１５（以下Ｈｉｓ−Ｍｅｎｉｎ１−６１５）を、終濃度３０ｎｍｏｌ／Ｌとなるようにアッセイバッファー（２５ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌジチオトレイトール、０．５％（ｗ／ｖ） Ｔｗｅｅｎ ８０、０．３％（ｗ／ｖ） ＢＳＡ、０．３％（ｗ／ｖ） Ｓｋｉｍ ｍｉｌｋ）で希釈した。また評価化合物を、評価化合物濃度が０．００５〜５μｍｏｌ／Ｌとなるようにアッセイバッファーで希釈した。調製したＨｉｓ−Ｍｅｎｉｎ１−６１５を、２μＬ／ウェル、また評価化合物を６μＬ／ウェルで遮光用の３８４ウェルローボリュームプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃４５１４）に添加し、遮光用の蓋（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３９３５）をして、室温で３時間インキュベートした。インキュベート後、別途、Ｃ末端にＦＬＡＧタグを挿入したＭＬＬ１−１７２（ＭＬＬ１−１７２−ＦＬＡＧ）を、終濃度５０ｎｍｏｌ／Ｌとなるようにアッセイバッファーで希釈した。調製したＭＬＬ１−１７２−ＦＬＡＧを２μＬ／ウェルで先のプレートに添加し、遮光用の蓋をして、室温で１時間インキュベートした。
次に、抗６ＨＩＳ−ｄ２抗体（ｃｉｓｂｉｏ、６１ＨＩＳＤＬＡ）及び抗ＦＬＡＧＭ２−Ｋ抗体（ｃｉｓｂｉｏ、６１ＦＧ２ＫＬＡ）を、終濃度1．４μｇ／ｍＬになるように抗体希釈バッファー（５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、８００ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＦ、ｐＨ７．４）で希釈し抗体混合液を調製した。調製した抗体混合液を１０μＬ／ウェルで先のプレートに添加し、蓋をして、４℃で１７〜２４時間インキュベートした。インキュベート後、ＲＵＢＹｓｔａｒ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）により、シグナルを検出した。評価化合物各濃度での結合阻害率（％）を下に示す計算式を用いて求め、結合阻害率が５０％を示す評価化合物の濃度に相当するＩＣ５０値を算出した。
【０３３４】
結合阻害率（％）＝｛１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）｝×１００
Ａ：評価化合物存在下におけるシグナル
Ｂ：ネガティブコントロール（評価化合物非存在下）におけるシグナル
Ｃ：ポジティブコントロール（阻害率１００％の濃度の既知化合物存在下）におけるシグナル
【０３３５】
試験例１の評価結果を下表に示す。
【表３】
2020105191.tif 000065
【０３３６】
上表に表すように、実施例１、３、４、５、６、７、８、９、１０及び１１の化合物は，強いＭｅｎｉｎ−ＭＬＬ結合阻害作用を示した。中でも、実施例３、６、７及び１０の化合物は特に強い細胞Ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ結合阻害作用を示した。
【０３３７】
試験例２：細胞増殖抑制実験
ＲＳ４；１１細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）より入手した。本細胞は、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン含有ＲＰＭＩ１６４０培地にて、３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した。別に、ＭＯＬＭ−１３細胞をＤＳＭＺ（Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH）より入手した。本細胞は、２０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン含有ＲＰＭＩ１６４０培地にて、３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した。
９６ウェルプレートに１ウェルあたり２０００個の細胞を播種して、ＤＭＳＯの終濃度が０．１％となるように評価化合物を添加し、７日間培養した。培養終了後、ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ（登録商標） Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１３２６１）を用いて、細胞生存率を計算した。生存率曲線より、細胞増殖の抑制率が５０％を示す評価化合物の濃度に相当するＩＣ５０値を算出した。
【０３３８】
試験例２の評価結果を下表に示す。
【表４】
2020105191.tif 000066
【０３３９】
上表に表すように、実施例１、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１４、１５、１６、１８、１９及び２０の化合物は、強力な細胞増殖抑制効果を示した。
【０３４０】
試験例３：被験物質によるｍＲＮＡ転写制御実験
ＭＶ４；１１細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）より入手した。本細胞は、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン含有ＲＰＭＩ１６４０培地にて、３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した。ＭＶ４；１１細胞に評価化合物を終濃度１μｍｏｌ／Ｌで添加後、３７℃、５％ ＣＯ２存在下で２０〜２４時間培養した。培養終了後、ＲＮｅａｓｙ（登録商標） Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ、７４１０６）を用いて細胞よりｔｏｔａｌ ＲＮＡを抽出し、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ（登録商標） ＶＩＬＯ（登録商標） ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１１７５４２５０）を用いてｃＤＮＡを合成した。ＴａｑＭａｎ（登録商標） Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、４３６９０１６）及びＴａｑＭａｎ（登録商標） プローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、７９００ＨＴ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）により、得られたｃＤＮＡからｍＲＮＡ発現量を定量した。得られた各遺伝子（ＭＥＩＳ１及びＨＯＸＡ９）のｍＲＮＡ発現量は、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ発現量により補正した。
【０３４１】
試験例３の評価結果を下表に示す。
【表５】
2020105191.tif 000067
【０３４２】
上表に表すように、実施例１、３、４、５、６、７、８、９、１０及び１１の化合物は、ＭｅｎｉｎとＭＬＬ融合タンパクとの結合阻害に由来するｍＲＮＡ転写制御を示した。
特に、実施例５の化合物は良好な細胞増殖抑制効果を示した。
【０３４３】
試験例４：ｈＥＲＧ阻害試験
培養したｈＥＲＧ（human Ether-a-go-go Related Gene）遺伝子安定発現ＣＨＯ細胞株細胞に、ＤＭＳＯ終濃度が０．０１３５〜０．５％となるように被験物質を添加した。そのｈＥＲＧ電流をＱＰａｔｃｈ ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ社）を用いて測定し、各被験物質がｈＥＲＧ電流を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値；μＭ）を算出した。
【０３４４】
実施例で得られた化合物について、試験例４に示す試験を行った。また、各実施例の化合物において、試験例４で得られたｈＥＲＧ電流を５０％抑制する化合物濃度を、試験例２で得られたＲＳ４；１１細胞の増殖抑制率が５０％を示す化合物濃度で割った値を、ｈＥＲＧ／ＲＳ４；１１として算出した。結果について下表に示す。
【表６】
2020105191.tif 000068
【０３４５】
上表に表すように、実施例１、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１５、１６、１８及び１９の化合物は、ＲＳ４；１１細胞の増殖抑制率が５０％を示す化合物濃度とｈＥＲＧ電流を５０％抑制する化合物濃度とに１００倍以上の乖離幅を有することが示された。特に、実施例６、７、１５、１６及び１８の化合物はＲＳ４；１１細胞の増殖抑制率が５０％を示す化合物濃度とｈＥＲＧ電流を５０％抑制する化合物濃度とに１０００倍以上の良好な乖離幅を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０３４６】
本発明の化合物は、ＭＬＬ融合タンパクとｍｅｎｉｎの結合を阻害することにより抗がん作用を発揮することができる。
【図１】
2020105191.tif 000071
【図２】
2020105191.tif 000072
【図３】
2020105191.tif 000073
【図４】
2020105191.tif 000074
【図５】
2020105191.tif 000075
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月3日(2020.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１ａ）：
【化１】
2020105191.tif 000076
[式中、
ｐは、１又は２を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ７、若しくは−Ｍ−Ｑを表すか、又はＲ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよく、
Ｍは、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリレン又は５〜１２員のヘテロアリレン（該アルケニレン、該アルキニレン、該シクロアルキレン、該飽和複素環基、該アリレン及び該ヘテロアリレンは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｑは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ７は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員の飽和複素環基、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、３〜８員の飽和炭素環を形成していてもよく、
Ｒ３５Ａは、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立して、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（ただし、以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩は除く：
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、及び
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（２Ｈ２）メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド）。
【請求項２】
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンは、フッ素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ７が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル及び３〜７員の飽和複素環基からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基（該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、フッ素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ７が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、３〜８員の飽和炭素環を形成していてもよい、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ７、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよく、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンは、フッ素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ７が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルであり、
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３７ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、３〜８員の飽和炭素環を形成していてもよく、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立して、１又は２である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレン（該アルキレンは、フッ素原子、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレンである、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員の飽和複素環基、フェニル又は５〜６員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ、−ＮＲ３６ＡＣＯＲ３５Ａ、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員の飽和複素環基、フェニル又は５〜６員のヘテロアリール（該シクロアルキル、該飽和複素環基、該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが共にＣ１−３アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環を形成していてもよい、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよい、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑを表すか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝Ｏ若しくは＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよく、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレンを表し、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ３６ＡＳＯ２Ｒ３５Ａ、−ＳＯ２ＮＲ３６ＡＲ３７Ａ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａが複数ある場合は、Ｒ１２Ａ又はＲ１３Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、
Ｒ３５Ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３６Ａ及びＲ３７Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａが複数ある場合は、Ｒ３６Ａ又はＲ３７Ａのそれぞれは同一でも異なってもよく、ここにおいて、同一の窒素原子と結合するＲ３６Ａ及びＲ３７Ａが共にＣ１−６アルキルのとき、これらはそれぞれが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって、それぞれ独立して＝ＣＲ１２ＡＲ１３Ａを形成していてもよい、
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｍが、メチレンである、
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、フッ素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキルである、
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ３−６シクロアルキルである、
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１２Ａ及びＲ１３Ａが、水素原子である、
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
ｐが、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、若しくは−Ｍ−Ｑであるか、又はＲ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって＝ＣＨ２を形成していてもよく、
Ｍが、複数ある場合はそれぞれ独立して、メチレンであり、
Ｑが、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
ａ及びｃが、１であり、
ｂ及びｄが、共に１又は２である、
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ１及びＲ２が、水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に水素原子ではない、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子又は−Ｍ−Ｑであり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時に水素原子ではない、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１が、水素原子であり、
Ｒ２が、−Ｍ−Ｑであり、
Ｒ３が、水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子又はフッ素原子である、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１が、−Ｍ−Ｑであり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素原子であり、
Ｒ４が、水素原子である、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子であるか、又は、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が、一緒になって＝ＣＨ２を形成していてもよく、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の全ては、同時に水素原子ではない、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって＝ＣＨ２であり、
Ｒ３及びＲ４が、水素原子である、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１及びＲ２が、水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４が、一緒になって＝ＣＨ２である、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
ａ、ｂ、ｃ及びｄが１である、
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
ａ及びｃが１であり、
ｂ及びｄが２である、
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
ｐが１である、
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
ｐが２である、
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛６−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛６−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド及び
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド。
【請求項３７】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド及び
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド。
【請求項３８】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩：
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド及び
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド。
【請求項３９】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛６−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
２−［（４−｛７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド及び
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド。
【請求項４０】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩：
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド及び
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド。
【請求項４１】
２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【請求項４２】
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【請求項４３】
２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【請求項４４】
５−フルオロ−２−［（４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。
【請求項４５】
５−フルオロ−２−［（４−｛７−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−メチリデン−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド又はその塩酸塩、Ｌ（＋）−酒石酸塩若しくはコハク酸塩。