(57)【要約】【課題】高温高湿度の過酷な環境下における保存安定性が改善されたアジルサルタン含有錠剤およびその製造方法を提供すること。【解決手段】アジルサルタンおよび結合剤を含有する錠剤（ただし湿製錠剤を除く）であって、結合剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、イソマルト、およびデンプン類からなる群から選択される１以上の結合剤であり、錠剤の全重量に対する結合剤の含有量が０．５〜１０．０重量％である錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アジルサルタンおよび結合剤を含有する錠剤（ただし湿製錠剤を除く）であって、
結合剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、イソマルト、およびデンプン類からなる群から選択される１以上の結合剤であり、
錠剤の全重量に対する結合剤の含有量が０．５〜１０．０重量％である錠剤。
【請求項２】
錠剤の密度が０．８０〜１．５０ｍｇ／ｍｍ3である請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
錠剤の全重量に対するクエン酸トリエチルの含有量が０．３重量％未満である請求項１または２記載の錠剤。
【請求項４】
錠剤の全重量に対する滑沢剤の含有量が０．１〜５．０重量％である請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
錠剤の全重量に対する可塑剤の含有量が０．０１〜５．０重量％である請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６】
アジルサルタンおよび結合剤を含有する錠剤（ただし湿製錠剤を除く）の製造方法であって、
アジルサルタンおよび／または賦形剤と、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、イソマルト、およびデンプン類からなる群から選択される１以上の結合剤を溶媒に溶解した溶液とを混合して顆粒を得る工程と、
前記顆粒を含む粉体を圧縮成形する工程とを含む製造方法。
【請求項７】
錠剤を打錠して製造する際の打錠圧が２００〜１５００ｋｇｆ／ｃｍ2である請求項６記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓血管疾患の治療に有用なアジルサルタンを含有する錠剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アジルサルタン（一般名）は、化学名が２−エトキシ−１−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸と記される長期作用性アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であり、特に高血圧症および心不全などの心臓血管疾患の治療に有用である。
【０００３】
錠剤等の医薬品製剤の品質特性は、製造直後の出荷試験の時点で評価されるが、患者が服用する時点でも同じ特性を維持していなければならず、有効成分の化学的な安定性の保証、すなわち分解物の生成の程度を許容される限度以下に抑制することが要求される。
【０００４】
出荷後、薬局で開封されるまでの期間については、例えば防湿機能を有した包装容器を使用することにより、水分の影響を排除することが可能である。一方、薬局で患者に手渡されてから患者が服用するまでの期間は、非防湿の簡易包装とされる場合が多く、包装で水分の影響を排除することができない。したがって、高湿度下においても安定な製剤が求められる。
【０００５】
特許文献１には、アジルサルタンの平均粒子径を特定の範囲とした錠剤が開示されているが、高温高湿度下における保存安定性については改善の余地がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１８−８０１１９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、高温高湿度の過酷な環境下における保存安定性が改善されたアジルサルタン含有錠剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、錠剤中に特定の結合剤を含有することにより、アジルサルタン含有錠剤の保存安定性が改善されることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は、
〔１〕アジルサルタンおよび結合剤を含有する錠剤（ただし湿製錠剤を除く）であって、結合剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、イソマルト、およびデンプン類からなる群から選択される１以上の結合剤であり、錠剤の全重量に対する結合剤の含有量が０．５〜１０．０重量％である錠剤、
〔２〕アジルサルタンおよび結合剤を含有する錠剤（ただし湿製錠剤を除く）であって、結合剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、およびデンプン類からなる群から選択される１以上の結合剤であり、錠剤の全重量に対する結合剤の含有量が０．５〜１０．０重量％である錠剤、
〔３〕錠剤の密度が０．８０〜１．５０ｍｇ／ｍｍ3である〔１〕または〔２〕記載の錠剤、
〔４〕錠剤の全重量に対するクエン酸トリエチルの含有量が０．３重量％未満である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の錠剤、
〔５〕錠剤の全重量に対する滑沢剤の含有量が０．１〜５．０重量％である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の錠剤、
〔６〕錠剤の全重量に対する可塑剤の含有量が０．０１〜５．０重量％である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の錠剤、
〔７〕アジルサルタンおよび結合剤を含有する錠剤（ただし湿製錠剤を除く）の製造方法であって、アジルサルタンおよび／または賦形剤と、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、イソマルト、およびデンプン類からなる群から選択される１以上の結合剤を溶媒に溶解した溶液とを混合して顆粒を得る工程と、前記顆粒を含む粉体を圧縮成形する工程とを含む製造方法、
〔８〕アジルサルタンおよび結合剤を含有する錠剤（ただし湿製錠剤を除く）の製造方法であって、アジルサルタンおよび／または賦形剤と、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、およびデンプン類からなる群から選択される１以上の結合剤を溶媒に溶解した溶液とを混合して顆粒を得る工程と、前記顆粒を含む粉体を圧縮成形する工程とを含む製造方法、
〔９〕錠剤を打錠して製造する際の打錠圧が２００〜１５００ｋｇｆ／ｃｍ2である〔７〕または〔８〕記載の製造方法、に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、高温高湿度の過酷な環境下における保存安定性が改善されたアジルサルタン含有錠剤およびその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の一実施形態に係る錠剤は、アジルサルタンおよび特定の結合剤を必須の成分として含有する。なお、本明細書において、「〜」を用いて数値範囲を示す場合、その両端の数値を含むものとする。
【００１２】
錠剤の全重量に対するアジルサルタンの含有量は特に制限されず、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、３〜５０重量％、３〜３０重量％、３〜２０重量％、３〜１５重量％、３〜１０重量％の範囲とすることができる。
【００１３】
アジルサルタンの平均粒子径（ｄ50）は、１．０μｍ以上が好ましく、１．５μｍ以上がより好ましく、２．０μｍ以上がさらに好ましい。また該平均粒子径（ｄ50）は、２０．０μｍ未満が好ましく、１５．０μｍ未満がより好ましく、１２．５μｍ未満がさらに好ましい。なお、本実施形態において「ｄ50」とは、粉体粒子の体積基準測定における累積５０％粒子径を意味し、市販のレーザー回折式粒度分布測定装置や音波振動式ふるい分け測定器を用いた質量基準により測定することができる。
【００１４】
本実施形態に係る錠剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、イソマルト、およびデンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、変性α化デンプン等）からなる群から選択される１以上の結合剤を含有する。なかでも、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、およびイソマルトからなる群から選択される１以上の結合剤が好ましく、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体および／またはイソマルトがより好ましい。
【００１５】
錠剤の全重量に対する前記の結合剤の含有量は、０．５重量％以上であり、１．０重量％以上が好ましく、２．０重量％以上がより好ましく、２．５重量％以上がさらに好ましく、３．２重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、１０．０重量％以下であり、８．０重量％以下が好ましく、７．０重量％以下がより好ましく、６．０重量％以下がさらに好ましく、４．９重量％以下が特に好ましい。結合剤の含有量を上記の範囲内とすることで、特に高温高湿度下における保存安定性に優れたアジルサルタン含有錠剤を製造することができる。
【００１６】
本実施形態に係る錠剤は、前記の結合剤の他に、製薬学的に許容される添加物を含有していてもよい。添加物としては、医薬品に通常使用されている添加物であれば特に制限されないが、例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、嬌味剤、可塑剤、着色剤、界面活性剤、コーティング剤等が挙げられる。なかでも、賦形剤、滑沢剤を使用することが好ましい。
【００１７】
賦形剤は、特に限定されないが、例えば、乳糖水和物、無水乳糖、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン等が挙げられ、乳糖水和物が好ましい。これらの賦形剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１８】
錠剤の全重量に対する賦形剤の含有量は特に制限されず、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、４０〜９５重量％、５０〜９５重量％、６０〜９５重量％、７０〜９５重量％、８０〜９５重量％の範囲とすることができる。
【００１９】
滑沢剤は、特に限定されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。これらの滑沢剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００２０】
錠剤の全重量に対する滑沢剤の含有量は、０．１重量％以上が好ましく、０．５重量％以上がより好ましく、０．８重量％以上がさらに好ましく、１．１重量％以上がさらに好ましく、１．３重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、５．０重量％以下が好ましく、４．０重量％以下がより好ましく、３．０重量％以下がさらに好ましく、２．５重量％以下が特に好ましい。滑沢剤の含有量を上記の範囲内とすることで、アジルサルタン含有錠剤の保存安定性がさらに向上する。
【００２１】
崩壊剤は、特に限定されないが、例えば、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。これらの崩壊剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００２２】
矯味剤は、特に限定されないが、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン等が挙げられる。
【００２３】
可塑剤は、特に限定されないが、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、グリセリン、および脂肪酸トリグリセリドからなる群から選ばれる少なくとも１種が好ましく、クエン酸トリエチルおよび／またはトリアセチンがより好ましい。これらの可塑剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００２４】
可塑剤を含有する場合の錠剤の全重量に対する含有量は、０．０１重量％以上が好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１０重量％以上がさらに好ましく、０．３０重量％以上がさらに好ましく、０．５０重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、５．０重量％以下が好ましく、３．０重量％以下がより好ましく、２．０重量％以下がさらに好ましく、１．５重量％以下がさらに好ましく、１．１重量％以下がさらに好ましく、０．９重量％以下が特に好ましい。可塑剤の含有量を上記の範囲内とすることで、特に高温高湿度の過酷な環境下における保存安定性に優れたアジルサルタン含有錠剤を製造することができる。
【００２５】
本実施形態に係る錠剤は、クエン酸トリエチル、マクロゴール、ラウロマクロゴール、およびステアリン酸の合計含有量を、３．０重量％未満、好ましくは２．０重量％未満、より好ましくは１．０重量％未満、さらに好ましくは０．９重量％未満、さらに好ましくは０．５重量％未満、さらに好ましくは０．３重量％未満、特に好ましくは０．１重量％未満とすることができる。本実施形態においては、このような可塑剤ないし安定化剤を使用することなく、保存安定性に優れたアジルサルタン含有錠剤を製造することができる。また、別の実施形態においては、クエン酸トリエチル、マクロゴール、およびグリセリンの合計含有量を、３．０重量％未満、好ましくは２．０重量％未満、より好ましくは１．０重量％未満、さらに好ましくは０．９重量％未満、さらに好ましくは０．５重量％未満、さらに好ましくは０．３重量％未満、特に好ましくは０．１重量％未満とすることができる。さらに、別の実施形態においては、クエン酸トリエチルの含有量を、３．０重量％未満、好ましくは２．０重量％未満、より好ましくは１．０重量％未満、さらに好ましくは０．９重量％未満、さらに好ましくは０．５重量％未満、さらに好ましくは０．３重量％未満、特に好ましくは０．１重量％未満とすることができる。
【００２６】
本実施形態に係る錠剤の剤形は、湿性錠剤でなければ特に制限されず、例えば、日本薬局方の製剤通則に規定されている剤形とすることができる。
【００２７】
本実施形態に係る錠剤の重量は特に制限されず、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１０〜５００ｍｇ、２５〜５００ｍｇ、２５〜２５０ｍｇ、５０〜２５０ｍｇ５０〜２００ｍｇ、１００〜２００ｍｇの範囲とすることができる。
【００２８】
本実施形態に係る錠剤の密度は特に制限されず、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．８０〜１．５０ｍｇ／ｍｍ3、０．８５〜１．４５ｍｇ／ｍｍ3、０．９０〜１．４５ｍｇ／ｍｍ3、０．９５〜１．４５ｍｇ／ｍｍ3、０．９５〜１．４０ｍｇ／ｍｍ3の範囲とすることができる。
【００２９】
本実施形態に係る錠剤は、一般的な製造方法によって製造することが可能であるが、流動層造粒法や攪拌造粒法等の湿式造粒法を介する湿式顆粒圧縮法が好ましい態様として挙げられる。本実施形態において使用可能な高速撹拌造粒機としては、例えば、（株）パウレック製のバーチカルグラニュレーターや、（株）アーステクニカ製のハイスピードミキサー等が挙げられる。これらの高速撹拌造粒機の撹拌槽の底部には水平回転をする撹拌羽根を有し、側面には造粒物を解砕するための補助羽根を有する場合がある。具体的な製造方法の一例を以下に示す。
【００３０】
まず、アジルサルタンと賦形剤や崩壊剤等の添加物とを混合した粉末を撹拌層に仕込み、撹拌羽根を高速で回転させながら、結合剤を水や含水有機溶媒等の溶媒に溶解した溶液を加えて練合し、造粒を行う。撹拌羽根の回転速度は通常５０〜５００回転／分である。得られた顆粒を、流動層乾燥機または真空乾燥機によって乾燥した後、整粒機によって整粒し、造粒末を乾燥粉体として得る。この造粒末と、可塑剤、崩壊剤、滑沢剤等とを混合した後に、打錠機によって圧縮成形し錠剤とする。さらに所望によって、得られた錠剤にフィルムコーティング層を施してもよい。
【００３１】
本実施形態に係る錠剤を打錠して製造する際の打錠圧は、通常２００〜１５００ｋｇｆ／ｃｍ2、好ましくは２００〜９００ｋｇｆ／ｃｍ2、より好ましくは３００〜８００ｋｇｆ／ｃｍ2、さらに好ましくは、３５０〜７５０ｋｇｆ／ｃｍ2である。
【実施例】
【００３２】
本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明は、実施例にのみ限定されるものではない。
【００３３】
以下、実施例および比較例において用いる各種薬品をまとめて示す。
結合剤１：大同化成工業（株）製のＰＯＶＡＣＯＡＴ（ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体）
結合剤２：日本曹達（株）製のＨＰＣ−Ｌ（ヒドロキシプロピルセルロース）
結合剤３：三菱ケミカル（株）（株）製のゴーセノールＥＧ−０５（ポリビニルアルコール）
結合剤４：旭化成（株）製のＳｗｅｌｓｔａｒ  ＰＤ−１（α化デンプン）
結合剤５：ＢＥＮＥＯ社製のＧａｌｅｎＩＱ８０１（イソマルト）
結合剤６：信越化学工業（株）製のメトローズＳＭ−４（メチルセルロース）
【００３４】
（実施例１）
表１の仕込量に従い、アジルサルタン（ｄ50：５．５μｍ）、乳糖水和物、結合剤１およびステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠圧６５０ｋｇｆ／ｃｍ2で打錠して錠剤を得た。
【００３５】
（比較例１）
結合剤１を使用しない以外は、表１の仕込量に従い、実施例１と同様の方法で錠剤を得た。
【００３６】
（比較例２、３）
結合剤１の代わりに結合剤２を使用する以外は、表１の仕込量に従い、実施例１と同様の方法で錠剤を得た。
【００３７】
【表１】
2020083887.tif 000002
【００３８】
（試験例１）
実施例１および比較例１〜３の各錠剤を、製造直後および、温度６０℃相対湿度７５％開放条件下で１４日間保存した後に、アジルサルタン由来の類縁体の生成量（％）を、高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した）によって測定した。
【００３９】
【表２】
2020083887.tif 000003
【００４０】
（実施例２〜５および比較例４、５）
表３の仕込量に従い、アジルサルタン（ｄ50：５．５μｍ）および乳糖水和物を流動層造粒機（（株）パウレック製のマルチプレックスＭＰ−０１）に投入して流動化させ、これに各結合剤を精製水に溶解した溶液を噴霧して造粒し、乾燥、整粒して造粒末を得た。得られた造粒末をステアリン酸マグネシウムと共に混合し、ロータリー式打錠機（（株）菊水製作所製のＶＩＲＧＯ）を用いて打錠圧７００ｋｇｆ／ｃｍ2で圧縮成形し、試験用の各錠剤（重量：１２６ｍｇ）を得た。
【００４１】
【表３】
2020083887.tif 000004
【００４２】
（実施例６〜９および比較例６、７）
表４の仕込量に従い、アジルサルタン（ｄ50：５．５μｍ）および乳糖水和物を流動層造粒機（（株）パウレック製のマルチプレックスＭＰ−０１）に投入して流動化させ、これに各結合剤を精製水に溶解した溶液を噴霧して造粒し、乾燥、整粒して造粒末を得た。得られた造粒末を、クエン酸トリエチルおよびステアリン酸マグネシウムと共に混合し、ロータリー式打錠機（（株）菊水製作所製のＶＩＲＧＯ）を用いて打錠圧７００ｋｇｆ／ｃｍ2で圧縮成形し、試験用の各錠剤（重量：１２７ｍｇ）を得た。
【００４３】
【表４】
2020083887.tif 000005
【００４４】
（試験例２）
実施例２〜９および比較例４〜７の各錠剤を、製造直後および、温度６０℃相対湿度７５％開放条件下で１４日間および２１日間保存した後に、アジルサルタン由来の類縁体の生成量（％）を、高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した）によって測定した。
【００４５】
【表５】
2020083887.tif 000006
【００４６】
表１〜５の結果より、アジルサルタンおよび特定の結合剤を必須の成分として含有する本発明の錠剤は、高温高湿度の過酷な環境下における類縁体の生成が抑制され、保存安定性が顕著に改善されていることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明によれば、高温高湿度の過酷な環境下における保存安定性が改善されたアジルサルタン含有錠剤およびその製造方法を提供することができる。