(57)【要約】【課題】ガンの治療又は予防に有用な医薬組成物を提供する。【解決手段】ガンを治療又は予防するための医薬組成物であって、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又は−ＮＯ２であり、Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又は−ＮＯ２である］の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガンを治療又は予防するための医薬組成物であって、
式（Ｉ）：
【化１】
2020083849.tif 000021
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又は−ＮＯ２であり、
Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又は−ＮＯ２である］
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の構造を有する化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
2020083849.tif 000022
の構造を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１が、エチルである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素又はハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又は−ＮＯ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の構造を有する化合物が、以下：
【化３−１】
2020083849.tif 000023
【化３−２】
2020083849.tif 000024
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ガンの治療又は予防が、ガン細胞の増殖抑制に起因する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ガン細胞が、上皮成長因子受容体を発現している、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ガン細胞が、変異型の上皮成長因子受容体を発現している、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ガンが、非小細胞肺ガン、乳ガン、胃ガン、大腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、卵巣ガン又は頭頸部ガンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ガンが、卵巣ガンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
卵巣ガンの組織型が、漿液性腺ガンである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、上皮成長因子受容体の活性化を伴う疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、上皮成長因子受容体を不活性化するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガンを治療又は予防するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
上皮成長因子受容体（以下、「ＥＧＦＲ」と称することもある。）は、上皮成長因子（以下、「ＥＧＦ」と称することもある。）などのリガンドが結合することにより、細胞膜内のキナーゼが活性化し、シグナル伝達を行う、チロシンキナーゼ型受容体である。ＥＧＦＲは、正常組織にも発現しているが、ガン組織においては、変異又は増幅が見られ、細胞のガン化や、ガンの増殖、浸潤、転移などに寄与することが知られている。
【０００３】
ＥＧＦＲは、様々なガンにおいて過剰に発現していることが報告されている。例えば、非小細胞肺ガンの約４０〜約８０％、乳ガンの約１４〜約９１％、胃ガンの約３３〜約７４％、大腸ガンの約２５〜約７７％、膵臓ガンの約３０〜約５０％、前立腺ガンの約４０〜約８０％、腎ガンの約５０〜約９０％、卵巣ガンの約３５〜約７０％、頭頸部ガンの約３６〜約１００％で、ＥＧＦＲの過剰発現が認められる（非特許文献１）。ガンにおけるＥＧＦＲの過剰発現は、予後不良因子となりうることから、ガンの悪性化に関与しうると考えられている。
【０００４】
ＥＧＦＲの過剰発現が関係しうるガンに対しては、ＥＧＦＲのチロシンキナーゼ阻害物質である、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）を含む抗ガン剤などが臨床で使用されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｎｏｒｍａｎｎｏ Ｎ，Ｍａｉｅｌｌｏ ＭＲ，Ｄｅ Ｌｕｃａ Ａ，Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＥＧＦＲ−ＴＫＩｓ）：Ｓｉｍｐｌｅ Ｄｒｕｇｓ Ｗｉｔｈ ａ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ？，ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＥＬＬＵＬＡＲ ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＹ，１９４，１３−１９（２００２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、ＥＧＦＲが関係しうるガンは多岐にわたるものであり、これら公知の抗ガン剤などでは十分な治療及び／又は予防効果が得られない場合もある。したがって、ガンの治療上及び／又は予防上の選択肢を拡充させるためにも、ガンの治療又は予防に有用な化合物又はこれを含む医薬組成物の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題に鑑み、鋭意検討を重ねたところ、本発明者は、意外にも、式（Ｉ）の構造を有する公知の化合物を含む医薬組成物が、ＥＧＦＲが関係しうるガンの治療又は予防に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。該化合物を含む医薬組成物が、ＥＧＦＲが関係しうるガンの治療又は予防に有用であることは、公知ではない。
【０００８】
更に、本発明者らは、式（Ｉ）の構造を有する公知の化合物を含む医薬組成物が、ＥＧＦＲが関係しうるガンだけでなく、精神病（例えば、認知機能障害、統合失調症など）、糸球体損傷、腎不全などのＥＧＦＲが関係しうる疾患の治療又は予防にも有用であることも見出した。該化合物を含む医薬組成物が、精神病（例えば、認知機能障害、統合失調症など）、糸球体損傷、腎不全などのＥＧＦＲが関係しうる疾患の治療又は予防に有用であることも、公知ではない。
【０００９】
したがって、本発明は、要旨、以下のものを提供する。
〔１〕  ガンを治療又は予防するための医薬組成物であって、
式（Ｉ）：
【化１】
2020083849.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又は−ＮＯ２であり、
Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又は−ＮＯ２である］
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。
〔２〕  式（Ｉ）の構造を有する化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
2020083849.tif 000003
の構造を有する、〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕  Ｒ１が、エチルである、〔１〕又は〔２〕に記載の医薬組成物。
〔４〕  Ｒ２が、水素又はハロゲンである、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔５〕  Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又は−ＮＯ２である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔６〕  式（Ｉ）の構造を有する化合物が、以下：
【化３−１】
2020083849.tif 000004
【化３−２】
2020083849.tif 000005
である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔７〕  ガンの治療又は予防が、ガン細胞の増殖抑制に起因する、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔８〕  ガン細胞が、上皮成長因子受容体を発現している、〔７〕に記載の医薬組成物。
〔９〕  ガン細胞が、変異型の上皮成長因子受容体を発現している、〔８〕に記載の医薬組成物。
〔１０〕  ガンが、非小細胞肺ガン、乳ガン、胃ガン、大腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、卵巣ガン又は頭頸部ガンである、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１１〕  ガンが、卵巣ガンである、〔１０〕に記載の医薬組成物。
〔１２〕  卵巣ガンの組織型が、漿液性腺ガンである、〔１１〕に記載の医薬組成物。
〔１３〕  〔１〕〜〔６〕のいずれかに定義される式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、上皮成長因子受容体の活性化を伴う疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
〔１４〕  〔１〕〜〔６〕のいずれかに定義される式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、上皮成長因子受容体を不活化するための医薬組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ガンを治療又は予防するための医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、ガンを治療又は予防するための医薬組成物であって、式（Ｉ）：
【化４】
2020083849.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又は−ＮＯ２であり、
Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又は−ＮＯ２である］
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、ガンを治療又は予防するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、ガンの治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１４】
本発明はまた、ガンを治療又は予防するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００１５】
本明細書中で互換可能に用いられる「ガンを治療又は予防する」及び「ガンの治療又は予防」とは、これらに限定されるものではないが、例えば、ガン細胞の増殖を抑制すること；ガンに起因する症状を低減させること；ガンに罹患している対象の生活の質を向上させること；既に投与されている他の抗ガン剤またはガン治療補助薬の用量を低減させること；ガンに罹患している対象の生存を延長させること；ガンの進行を遅延させること；ガンに関連する症状を安定化及び症状の進行を後退させること；並びに／或いはガン治療又はガン切除手術によってガン病変が完全に若しくは実質的に消滅又は取り除かれた対象におけるガンの再発を予防的に抑止することなどを含む。
【００１６】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基（これらに限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む）を意味する。好ましいＣ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどを含む）であり、より好ましくは、エチルである。
【００１７】
本明細書中で用いられる「ヒドロキシ」とは、式「−ＯＨ」の構造を有する基を意味する。
【００１８】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルコキシ」とは、式「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」の構造を有する基（これらに限定されるものではないが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む）を意味する。好ましいＣ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、より好ましくは、メトキシである。
【００１９】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」とは、これらに限定されるものではないが、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、塩素又は臭素である。
【００２０】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる塩」とは、これらに限定されるものではないが、例えば、無機酸（これらに限定されるものではないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸など）又は有機酸（これらに限定されるものではないが、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）との酸付加塩；金属（これらに限定されるものではないが、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン）との塩；アンモニウム塩；有機塩基（これらに限定されるものではないが、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロへキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンなど）との塩などが挙げられる。
【００２１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物には、その溶媒和物（例えば、その水和物）、その結晶多形なども包含される。
【００２２】
本発明の一実施態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物が、式（ＩＩ）：
【化５】
2020083849.tif 000007
の構造を有する、医薬組成物である。
【００２３】
本発明の一実施態様では、Ｒ１が、エチルである、医薬組成物である。
【００２４】
本発明の一実施態様では、Ｒ２が、水素又はハロゲンである、医薬組成物である。
【００２５】
本発明の一実施態様では、Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又は−ＮＯ２である、医薬組成物である。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ２が、水素であり、そして、Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又は−ＮＯ２である、医薬組成物である。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ２が、ハロゲンであり、そして、Ｒ３が、ハロゲンである、医薬組成物である。
【００２８】
本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ１が、エチルであり、Ｒ２が、水素であり、そして、Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又は−ＮＯ２である、医薬組成物である。
【００２９】
本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ１が、エチルであり、Ｒ２が、ハロゲンであり、そして、Ｒ３が、ハロゲンである、医薬組成物である。
【００３０】
本発明の一実施態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物が、以下：
【化６−１】
2020083849.tif 000008
【化６−２】
2020083849.tif 000009
である、医薬組成物である。
【００３１】
ガンを治療又は予防する対象は、これらに限定されるものではないが、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモットなどのげっ歯類；ウサギなどのウサギ目；ブタ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジなどの有蹄類；イヌ、ネコなどのネコ目；ヒト、サル、アカゲザル、カニクイザル、マーモセット、オランウータン、チンパンジーなどの霊長類などの哺乳動物が挙げられる。ガンを治療又は予防する好ましい対象は、げっ歯類又は霊長類であり、より好ましくは霊長類であり、更に好ましくはヒトである。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、ガン細胞の増殖を抑制することができる。そのため、本発明の一実施態様では、ガンの治療又は予防は、ガン細胞の増殖抑制に起因する。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、ＥＧＦ、トランスフォーミング増殖因子−α（以下、「ＴＧＦ−α」と称することもある。）などにより上皮成長因子受容体を刺激した際のガン細胞の増殖を抑制することができる。そのため、本発明の一実施態様では、ガン細胞は、上皮成長因子受容体を発現している。
【００３４】
上皮成長因子受容体は、ＥｒｂＢファミリーに属するチロシンキナーゼ型受容体である。その遺伝子型は、野生型であってもよいし、変異型であってもよいが、ガンにおいて多くみられることから変異型であることが好ましい。そのため、本発明の一実施態様では、ガン細胞は、変異型の上皮成長因子受容体を発現している。
【００３５】
変異型の上皮成長因子受容体としては、これらに限定されるものではないが、例えば、エクソン１８の欠失変異、エクソン１８のＥ７０９Ｘ変異、エクソン１８のＧ７１９Ｘ変異；エクソン１９の欠失変異、エクソン１９の挿入変異；エクソン２０のＳ７６８Ｉ変異、エクソン２０の挿入変異；エクソン２１のＬ８５８Ｒ変異、エクソン２１のＬ８６１Ｑ変異などを有する上皮成長因子受容体が挙げられる。
【００３６】
本発明の好ましい実施態様では、ガンは、上皮成長因子受容体の活性化を伴う。
【００３７】
本明細書中で用いられる「上皮成長因子受容体の活性化」とは、上皮成長因子受容体の作用により下流のシグナルが活性化される限り特段限定されるものではないが、例えば、上皮成長因子受容体の細胞内ドメインに存在するチロシンキナーゼが活性化することを意味する。該活性化は、例えば、ＥＧＦやＴＧＦ−αなどのリガンドがＥＧＦＲに結合することに起因する活性化であってもよいし、これらリガンドに起因しない活性化であってもよい。
【００３８】
ガンとしては、何れの固形がん及び血液がんが含まれ、これらに限定されるものではないが、例えば、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、乳ガン、食道ガン、胃ガン、小腸ガン、大腸ガン、結腸ガン、直腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、骨髄ガン、腎臓ガン（腎細胞ガンなどを含む）、副甲状腺ガン、副腎ガン、尿管ガン、肝ガン、胆管ガン、子宮頸ガン、卵巣ガン（例えば、その組織型が漿液性腺ガン、粘液性腺ガン、明細胞腺ガンなど）、精巣ガン、膀胱ガン、外陰部ガン、陰茎ガン、甲状腺ガン、頭頸部ガン、頭蓋咽頭ガン、咽頭ガン、舌ガン、皮膚ガン（例えば、メルケル細胞ガンなど）、上皮ガン、扁平上皮細胞ガン、基底細胞ガン、小児ガン、原発不明ガン、繊維肉腫、粘膜肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原生肉腫、脊索腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、精上皮腫、ウィルムス腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、骨髄芽腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、脊椎腫瘍、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫など）、慢性又は急性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病などが挙げられる。
【００３９】
本発明の一実施態様では、ガンは、非小細胞肺ガン、乳ガン、胃ガン、大腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、卵巣ガン又は頭頸部ガンである。
【００４０】
本発明の別の実施態様では、非小細胞肺ガン、乳ガン、胃ガン、大腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、卵巣ガン又は頭頸部ガンを治療又は予防するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法である。
【００４１】
本発明の別の実施態様では、非小細胞肺ガン、乳ガン、胃ガン、大腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、卵巣ガン又は頭頸部ガンの治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４２】
本発明の別の実施態様では、非小細胞肺ガン、乳ガン、胃ガン、大腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、卵巣ガン又は頭頸部ガンを治療又は予防するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００４３】
本発明の一実施態様では、ガンは、卵巣ガンである。
【００４４】
本発明の別の実施態様では、卵巣ガンを治療又は予防するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法である。
【００４５】
本発明の別の実施態様では、卵巣ガンの治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４６】
本発明の別の実施態様では、卵巣ガンを治療又は予防するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００４７】
本発明の一実施態様では、卵巣ガンの組織型は、漿液性腺ガンである。
【００４８】
本発明の別の実施態様では、組織型が漿液性腺ガンである卵巣ガンを治療又は予防するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法である。
【００４９】
本発明の別の実施態様では、組織型が漿液性腺ガンである卵巣ガンの治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５０】
本発明の別の実施態様では、組織型が漿液性腺ガンである卵巣ガンを治療又は予防するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００５１】
本発明の更なる実施態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、上皮成長因子受容体の活性化を伴う疾患を治療又は予防するための医薬組成物を提供する。
【００５２】
上皮成長因子受容体の活性化を伴う疾患としては、上皮成長因子受容体の活性化を伴う疾患である限り特段限定されるものではないが、例えば、非小細胞肺ガン、乳ガン、胃ガン、大腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、卵巣ガン、頭頸部ガンなどのガン；認知機能障害、統合失調症などの精神病（国際公開第２００４／０６０４００号）；糸球体損傷、腎不全（Ｇｕｉｌｌａｕｍｅ Ｂｏｌｌｅｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １７， ２０１１， １２４２−１２５０， “Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｕｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｒａｐｉｄｌｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｃｒｅｓｃｅｎｔｉｃ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ”）；などが挙げられる。
【００５３】
本発明の更なる実施態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、上皮成長因子受容体を不活性化するための医薬組成物を提供する。
【００５４】
本明細書中で用いられる「上皮成長因子受容体を不活性化する」とは、例えば、上皮成長因子受容体の活性化の一部又は全部を可逆的又は不可逆的に抑制すること、上皮成長因子受容体の活性化の一部又は全部を予め可逆的又は不可逆的に阻害することなどを意味する。
【００５５】
式（Ｉ）の構造を有する化合物は、市販されているか、或いは公知若しくは周知の方法により又はこれに類似する方法により製造することができる。例えば、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、ナミキ商事株式会社（サプライヤー：ＡＳＩＮＥＸ ＪＡＰＡＮ社）から購入することができる。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、界面活性剤などの添加剤を含むことができる。
【００５７】
賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、結晶セルロース、マンニトールなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５８】
滑沢剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルクなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５９】
結合剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、アラビアゴム、結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６０】
崩壊剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６１】
ｐＨ調整剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸及びこれらの塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６２】
溶剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、水道水、常水、蒸留水、精製水、注射用水などの水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール；アセトン；酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸などの単一の脂肪酸又はそのエステル；ゴマ油、ピーナッツ油、ヤシ油、パーム油、大豆油、オリーブ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、ヒマシ油、ナタネ油、ヒマワリ油などの植物性油；プロピレングリコール；マクロゴールなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６３】
溶解補助剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ポリエチレングリコール；プロピレングリコール；シクロデキストリン；マンニトールなどの糖アルコール；安息香酸ベンジル；トリスアミノメタン；コレステロール；トリエタノールアミン；炭酸ナトリウム；クエン酸ナトリウム；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール；酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸などの単一の脂肪酸又はそのエステル；ゴマ油、ピーナッツ油、ヤシ油、パーム油、大豆油、オリーブ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、ヒマシ油、ナタネ油、ヒマワリ油などの植物性油などが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６４】
懸濁化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６５】
等張化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトールなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６６】
緩衝剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６７】
無痛化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００６８】
防腐剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カルシウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、ナタマイシン、ピマリシン、ポリリジン、ナイシン、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラハイドロキシ安息香酸イソプロピル、イソプロピルパラベンなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６９】
抗酸化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００７０】
着色剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、黄色三二酸化鉄、黒色酸化鉄、食用黄色４号、食用赤色３号、タール色素、カラメル、酸化チタン、リボフラビン類などが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００７１】
甘味剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ショ糖、フルクトースなどの糖類；キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコール；アスパルテーム、アセスルファカリウム、スクラロースなどの人工甘味料などが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００７２】
界面活性剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、上述した添加剤と共に、自体公知の方法により、例えば、錠剤、被覆錠剤、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、液剤（例えば、シロップ剤、注射剤、ローション剤などを含む）、懸濁剤、乳剤、ゼリー剤、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、吸入剤、坐剤などに製剤化することができる。これらは、経口剤であってもよいし、非経口剤であってもよい。製剤化されたものは、式（Ｉ）の構造を有する化合物だけではなく、その目的に応じて、有益な他の成分（例えば、治療上有益な他の成分）を含んでもよい。
【００７４】
錠剤の場合であれば、例えば、以下のようにして製剤化することができる。
式（Ｉ）の構造を有する化合物、賦形剤、崩壊剤、結合剤などを混合し、水と共に造粒する。得られた顆粒を乾燥し、該顆粒を必要に応じて粉砕する。そして、これに滑沢剤などを加えて更に混合し、これを圧縮成形することで錠剤を得ることができる。
【００７５】
硬カプセル剤の場合であれば、例えば、以下のようにして製剤化することができる。
式（Ｉ）の構造を有する化合物、賦形剤などを混合し、これに滑沢剤などを加え、更に混合する。そして、得られた混合物を硬カプセル（例えば、ゼラチンカプセルなど）に充填することで、硬カプセル剤を得ることができる。
【００７６】
上述のように製剤化したものは、例えば、抗ガン剤として使用することができる。
【００７７】
本発明の医薬組成物中又はこれを製剤化したもの中の式（Ｉ）の構造を有する化合物の含有量は、例えば、医薬組成物又はこれを製剤化したもの全体に対して、約０．０１〜約９９．９質量％、好ましくは約０．１〜約８０質量％、より好ましくは約１％〜約５０質量％であることができる。
【００７８】
本発明の医薬組成物又はこれを製剤化したものの投与量は、投与する対象の性別、年齢、体重、健康状態、病状の程度若しくは食事；投与時間；投与方法；他の薬物との組み合わせ；その他の要因を考慮して適宜決定することができる。
本発明の医薬組成物又はこれを製剤化したものの投与量は、特段限定されるものではないが、例えば、式（Ｉ）の構造を有する化合物として、一日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０５〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。これらは、単回投与してもよいし、２回以上に分けて投与してもよい。
投与スケジュールとしては、投与する対象の性別、年齢、体重、健康状態、病状の程度若しくは食事；投与時間；投与方法；他の薬物との組み合わせ；その他の要因を考慮して決定することができるが、例えば、毎日、二日に１回、三日に１回、一週に１回、一月に１回、三月に１回、六月に１回などが挙げられる。
【００７９】
本発明の医薬組成物又はこれを製剤化したものは、他の抗ガン剤などと併用することで、相乗効果を発揮し、治療効果や治療成績の向上をもたらすことや、治療期間の短縮や他の抗ガン剤の濃度の低減、副作用の抑制、費用削減などを期待できる場合がある。
本発明の医薬組成物又はこれを製剤化したものと併用される他の抗ガン剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、クリゾチニブ、アキシチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬；トラスツマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、デノスマブ、ニボルマブなどの抗体；テムシロリムス、エベロリムス、ラパマイシンなどのｍＴＯＲ阻害薬；ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害薬；トレチノイン、タミバロテンなどのビタミンＡ誘導体；フルオロウラシル、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、エノシタビン、カルモフールなどのピリミジン拮抗薬；メルカプトプリン、フルダラビン、グラドリビンなどのプリン拮抗薬；メトトレキサート、ペメトレキセドなどの葉酸拮抗薬；トリフルリジン・チピラシル塩酸塩、ネララビン、ペントスタチンなどの代謝拮抗薬；シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチンなどの白金化合物；シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ダカルバジン、テモゾロミド、ニムスチン、ブスルファンなどのアルキル化薬；ドキソルビシン、エピルビシン、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アクラルビシン、ピラルビシン、ペプロマイシンなどの抗生物質；イリノテカン、ノギテカン、エトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害薬；ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、エリブリン、パクリタキセル、ドセタキセルなどの微小管阻害薬；タモキシフェン、トレミフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ゴセレリン、リュープロレリン、エチニルエストラジオール、クロルマジノン、ビカルタミド、フルタミド、プレドニゾロンなどのホルモン剤などが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００８０】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、これら実施例は、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００８１】
［実施例１］
【化７】
2020083849.tif 000010
ナミキ商事株式会社（サプライヤー：ＢＩＯＮＥＴ社）から購入したものを用いた。
【００８２】
［実施例２］
【化８】
2020083849.tif 000011
ナミキ商事株式会社（サプライヤー：ＡＳＩＮＥＸ ＪＡＰＡＮ社）から購入したものを用いた。
【００８３】
［実施例３］
【化９】
2020083849.tif 000012
ナミキ商事株式会社（サプライヤー：Ｅｎａｍｉｎｅ社）から購入したものを用いた。
【００８４】
［実施例４］
【化１０】
2020083849.tif 000013
ナミキ商事株式会社（サプライヤー：Ｖｉｔａｓ−Ｍ社）から購入したものを用いた。
【００８５】
［実施例５］
【化１１】
2020083849.tif 000014
ナミキ商事株式会社（サプライヤー：Ｖｉｔａｓ−Ｍ社）から購入したものを用いた。
【００８６】
［比較例１］
【化１２】
2020083849.tif 000015
ナミキ商事株式会社（サプライヤー：ＢＩＯＮＥＴ社）から購入したものを用いた。
【００８７】
［比較例２］
【化１３】
2020083849.tif 000016
ナミキ商事株式会社（サプライヤー：Ｖｉｔａｓ−Ｍ社）から購入したものを用いた。
【００８８】
［比較例３］
【化１４】
2020083849.tif 000017
ナミキ商事株式会社（サプライヤー：Ｖｉｔａｓ−Ｍ社）から購入したものを用いた。
【００８９】
［試験例１］
卵巣ガン細胞に対する作用１
実施例１〜５及び比較例１〜３の化合物を用いて、以下の実験を行った。
国際公開第２０１４／０１７５１３号に記載の方法に従い、０．０１５％（ｗ／ｖ） 脱アシル化ジェランガム（ＫＥＬＣＯＧＥＬ ＣＧ−ＬＡ、三昌株式会社製）、１５％（ｖ／ｖ） ＦＢＳ、及び１００ｎｇ／ｍＬ ヒトＨＢ−ＥＧＦ（ＰＥＰＲＯＴＥＣＨ社製）を含有するＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培地（シグマアルドリッチ社製）の組成物を、ＦＣｅＭ−ｓｅｒｉｅｓ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（日産化学工業社製）を用いて調製した。次いで、ヒト卵巣ガン細胞株ＳＫＯＶ３（ＤＳファーマバイオメディカル社製）を上記の脱アシル化ジェランガムを添加した培地組成物中に懸濁した後、３８４ウェル平底超低接着表面マイクロプレート（コーニング社製、＃３８２７）のウェルに、１０００ｃｅｌｌｓ／４０μＬ／ウェルとなるように分注した。各プレートをＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）内にて静置し、細胞を培養した。培養１日目に、ジメチルスルホキシド中に溶解した実施例１〜５又は比較例１〜３の化合物を、終濃度が１０μＭになるように、それぞれ２．１１μＬずつウェルに添加し、引き続き４日間培養した。５日目の培養液にＡＴＰ試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ社製） ４２．１μＬを添加して懸濁させ、１５分間室温で静置した後、Ｅｎｓｐｉｒｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）を用いて発光強度（ＲＬＵ値）を測定し、培地組成物のみのウェル（即ち、細胞、並びに実施例及び比較例の化合物を添加していないウェル）のＲＬＵ値を差し引くことで、生細胞を測定した。化合物を添加していないウェル（即ち、終濃度が０μＭのウェル）のＲＬＵ値を１００％とした場合の、実施例１〜５又は比較例１〜３の化合物を添加した際の相対値を表１に示す。
【００９０】
【表１】
2020083849.tif 000018
【００９１】
［試験例２］
卵巣ガン細胞に対する作用２
実施例１〜５の化合物を用いて、以下の実験を行った。
国際公開第２０１４／０１７５１３号に記載の方法に従い、０．０１５％（ｗ／ｖ） 脱アシル化ジェランガム（ＫＥＬＣＯＧＥＬ ＣＧ−ＬＡ、三昌株式会社製）及び１５％（ｖ／ｖ） ＦＢＳ、並びに３０ｎｇ／ｍＬ ヒトＥＧＦ（ＰＥＰＲＯＴＥＣＨ社製）又は３０ｎｇ／ｍＬ ヒトＴＧＦ−α（ＰＥＰＲＯＴＥＣＨ社製）を含有するＭｃＣｏｙ’ｓ５ａ培地（シグマアルドリッチ社製）の組成物を、ＦＣｅＭ−ｓｅｒｉｅｓ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（日産化学工業社製）を用いて調製した。次いで、ヒト卵巣ガン細胞株ＳＫＯＶ３（ＤＳファーマバイオメディカル社製）を上記の脱アシル化ジェランガムを添加した培地組成物中に懸濁した後、９６ウェル平底超低接着表面マイクロプレート（コーニング社製、＃３４７４）のウェルに、２５００ｃｅｌｌｓ／９０μＬ／ウェルとなるように分注した。各プレートをＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）内にて静置し、細胞を培養した。培養１日目に、ジメチルスルホキシド中に溶解した実施例１〜５の化合物を、終濃度が０、０．１、０．３、１、３又は１０μＭになるように、それぞれ１０μＬずつウェルに添加し、引き続き４日間培養した。５日目の培養液にＡＴＰ試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ社製）１００μＬを添加して懸濁させ、１５分間室温で静置した後、Ｅｎｓｐｉｒｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）を用いて発光強度（ＲＬＵ値）を測定し、培地組成物のみのウェル（即ち、細胞及び実施例の化合物を添加していないウェル）のＲＬＵ値を差し引くことで、生細胞を測定した。実施例の化合物を添加していないウェル（即ち、終濃度が０μＭのウェル）のＲＬＵ値を１００％とした場合の、各濃度の実施例１〜５の化合物を添加した際の相対値を表２に示す。
【００９２】
【表２】
2020083849.tif 000019
【００９３】
［試験例３］
卵巣ガン細胞に対する作用３
実施例１及び５の化合物を用いて、以下の実験を行った。
国際公開第２０１４／０１７５１３号に記載の方法に従い、０．０１５％（ｗ／ｖ） 脱アシル化ジェランガム（ＫＥＬＣＯＧＥＬ ＣＧ−ＬＡ、三昌株式会社製）及び１５％（ｖ／ｖ） ＦＢＳを含有するＭｃＣｏｙ’ｓ５ａ培地（シグマアルドリッチ社製）の組成物を、ＦＣｅＭ−ｓｅｒｉｅｓ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（日産化学工業社製）を用いて調製した。次いで、ヒト卵巣ガン細胞株ＳＫＯＶ３（ＤＳファーマバイオメディカル社製）を上記の脱アシル化ジェランガムを添加した培地組成物中に懸濁した後、９６ウェル平底超低接着表面マイクロプレート（コーニング社製、＃３４７４）のウェルに、２５００ｃｅｌｌｓ／９０μＬ／ウェルとなるように分注した。各プレートをＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）内にて静置し、細胞を培養した。培養１日目に、ジメチルスルホキシド中に溶解した実施例１又は５の化合物を、終濃度が０、１、３又は１０μＭになるように、それぞれ１０μＬずつウェルに添加し、引き続き４日間培養した。５日目の培養液にＡＴＰ試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ社製）１００μＬを添加して懸濁させ、１５分間室温で静置した後、Ｅｎｓｐｉｒｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）を用いて発光強度（ＲＬＵ値）を測定し、培地組成物のみのウェル（即ち、細胞及び実施例の化合物を添加していないウェル）のＲＬＵ値を差し引くことで、生細胞を測定した。実施例の化合物を添加していないウェル（即ち、終濃度が０μＭのウェル）のＲＬＵ値を１００％とした場合の、各濃度の実施例１及び５の化合物を添加した際の相対値を表３に示す。
【００９４】
【表３】
2020083849.tif 000020
【００９５】
試験例１及び２の結果から、実施例１〜５の化合物は、ＥＧＦ又はＴＧＦ−αを添加した卵巣ガン細胞の増殖を濃度依存的に抑制したことが分かる。したがって、実施例１〜５の化合物を含む医薬組成物は、ガンを治療又は予防することができるものである。
また、試験例１及び２の結果から、実施例１〜５の化合物は、ＥＧＦ又はＴＧＦ−αによりＥＧＦＲを活性化した際の細胞増殖を濃度依存的に抑制したことが分かる。ここで、試験例２と３の結果と比較すると、ＥＧＦ及びＴＧＦ−α添加なしにおける細胞増殖よりも、ＥＧＦ又はＴＧＦ−α添加時の細胞増殖を強く抑制したことが分かる。したがって、実施例１〜５の化合物は、上皮成長因子受容体の活性化に伴う細胞増殖等の応答を抑制していると考えられる。故に、実施例１〜５の化合物を含む医薬組成物は、上皮成長因子受容体の活性化を伴う疾患を治療又は予防することができるものである。
更に、試験例１〜３の結果から、実施例１〜５の化合物は、ＥＧＦ及びＴＧＦ−α添加なしにおける細胞増殖よりも、ＥＧＦ又はＴＧＦ−α添加時の細胞増殖を強く抑制しうることから、ＥＧＦＲを不活性化していると考えられる。したがって、実施例１〜５の化合物を含む医薬組成物は、上皮成長因子受容体を不活性化することができるものである。
【００９６】
以上の実施例の結果で示されたように、本発明によれば、ガンを治療又は予防するための医薬組成物を提供することができる。また、本発明によれば、上皮成長因子受容体の活性化を伴う疾患を治療又は予防するための医薬組成物を提供することができる。更に、本発明によれば、上皮成長因子受容体を不活性化するための医薬組成物を提供することができる。