(57)【要約】【課題】リバーロキサバンの溶出性が改善された固形製剤を製造するための技術的手段を提供すること。【解決手段】レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積５０％粒子径（ｄ５０）が１４．０μｍ以下であることを特徴とするリバーロキサバンを用いる固形製剤の製造方法、を提供する。当該製造方法において、リバーロキサバンは攪拌造粒によって造粒されることが好ましく、また、リバーロキサバンはジェットミルにて微粉砕されていることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積５０％粒子径（ｄ５０）が１２．０μｍ以下であることを特徴とするリバーロキサバンを含有してなる、固形製剤。
【請求項２】
レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積５０％粒子径（ｄ５０）が６．７μｍ以下であることを特徴とするリバーロキサバンを含有してなる、固形製剤。
【請求項３】
レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積９０％粒子径（ｄ９０）が２５．０μｍ以下であることを特徴とするリバーロキサバンを含有してなる、請求項１又は２に記載の固形製剤。
【請求項４】
固形製剤が錠剤である、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項５】
リバーロキサバンが造粒物中に含まれる、請求項１〜４のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項６】
レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積５０％粒子径（ｄ５０）が１２．０μｍ以下であることを特徴とするリバーロキサバンを用いる、固形製剤の製造法。
【請求項７】
レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積５０％粒子径（ｄ５０）が６．７μｍ以下であることを特徴とするリバーロキサバンを用いる、固形製剤の製造法。
【請求項８】
レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積９０％粒子径（ｄ９０）が２５．０μｍ以下であることを特徴とするリバーロキサバンを用いる、請求項６又は７に記載の固形製剤。
【請求項９】
リバーロキサバン、賦形剤及び崩壊剤との混合物に結合剤を含む造粒液を加えて攪拌造粒する工程を含む、請求項６〜８のいずれかに記載の固形製剤の製造法。
【請求項１０】
リバーロキサバンをジェットミルにて粉砕する工程を含む、請求項６〜９のいずれかに記載の固形製剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、原薬としてリバーロキサバンを含有する製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
リバーロキサバン（一般名）は、化学名が５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）− ２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］− １，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドと記される、経口第Ｘａ因子阻害剤である。リバーロキサバンは、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制の治療に有用な薬剤である。（非特許文献１等参考）。
【０００３】
現在、リバーロキサバンは錠剤等の剤形で日本国内の医療現場に提供されている（非特許文献１等参考）。リバーロキサバンを含有する製剤の処方や製造方法は以下の特許文献１〜３等の先行文献でも紹介されている。特許文献３では、薬物の溶解性を高めるために難溶性薬物（リバーロキサバン等）の表面に可溶化剤を吸着させた固体粒子を含む製剤が紹介されている。
【０００４】
本発明者は、上記の先行文献に対して、製剤中に含まれる難溶性のリバーロキサバンの溶出性をより改善する新たな技術の開発を目指して検討を重ねた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第５２８５９１３号公報
【特許文献２】特許第６１６６７８１号公報
【特許文献３】特表２０１７−５００３３２号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「イグザレルト（登録商標）錠  １０ｍｇ  １５ｍｇ  細粒分包  １０ｍｇ  １５ｍｇ」医薬品インタビューフォーム  ２０１８年１月改訂（第１１版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、難溶性のリバーロキサバンの溶出性が改善された固形製剤を製造するための技術的手段を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、リバーロキサバンの粒子径が極めて小さくなるように微粉砕した場合には、リバーロキサバンの溶出率が顕著に改善されることを見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。
【０００９】
本発明は、微粉砕されたリバーロキサバンを含有してなる固形製剤又は其の製造方法に関するものであり、其の好ましい構成は以下（１）〜（７）において記述されるものである。
（１）レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積５０％粒子径（ｄ５０）が１４．０μｍ以下（好ましくは１２．０μｍ以下）、望ましくは体積基準の累積９０％粒子径（ｄ９０）が４０．０μｍ以下（好ましくは３５．０μｍ以下）であることを特徴とするリバーロキサバンを含有してなる、固形製剤。
（２）レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積５０％粒子径（ｄ５０）が６．７μｍ以下（好ましくは０．５〜６．５μｍ）、望ましくは体積基準の累積９０％粒子径（ｄ９０）が２５．０μｍ以下（好ましくは１．０〜２２．０μｍ）であることを特徴とするリバーロキサバンを含有してなる、固形製剤。
（３）固形製剤が錠剤である、前記（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（４）前記（１）又は（２）に記載のリバーロキサバンが造粒物中に含まれる、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤。
（５）前記（１）又は（２）に記載のリバーロキサバンを用いる、固形製剤の製造方法。
（６）前記（１）又は（２）に記載のリバーロキサバンと他の添加剤（賦形剤、崩壊剤等）との混合物に造粒液（結合剤等を含む。）を加えて湿式造粒（望ましくは攪拌造粒）する工程を含む、前記（５）に記載の固形製剤の製造方法。
（７）リバーロキサバンをジェットミルにて粉砕する工程を含む、前記（５）又は（６）に記載の固形製剤の製造法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、難溶性のリバーロキサバンの溶出性が改善された固形製剤を製造することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下で本発明の、微粉砕されたリバーロキサバンを含有してなる固形製剤又は其の製造方法、を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
【００１２】
＜原薬＞
本発明に係るリバーロキサバンの粒子径分布については、体積基準の累積１０％粒子径（ｄ１０）は好ましくは３．０μｍ以下、より好ましくは２．０μｍ以下、更により好ましくは０．１〜１．０μｍ、体積基準の累積５０％粒子径（ｄ５０）が１４．０μｍ以下、好ましくは１２．０μｍ以下、より好ましくは６．７μｍ以下、更により好ましくは０．５〜６．５μｍ、いっそう更により好ましくは０．５〜３．０μｍ、体積基準の累積９０％粒子径（ｄ９０）が４０．０μｍ以下、好ましくは３５．０μｍ以下、より好ましくは２５．０μｍ以下、更により好ましくは１．０〜２２．０μｍ、いっそう更により好ましくは１．０〜１３．０μｍであることが望ましい。尚、上記粒子径はレーザー回析・散乱法によって測定することが可能であり、其の詳細な測定条件は［段落００２３］に記載される乾式測定のものに従うことが可能である。
尚、ジェットミル等の粉砕機によって１回以上（例えば２回）粉砕することで上記の粒子径分布のリバーロキサバンを得ることが可能である。但し、下記実施例３の錠剤においてリバーロキサバンの溶出性が実用上充分に改善されたことから、其の製造で用いたリバーロキサバンの粒子径分布（ｄ１０＝０．６μｍ／d５０＝１．７μｍ／ｄ９０＝２．２μｍ）より更に小さい粒子径分布になるまでリバーロキサバンを粉砕することは積極的には望まれない。
【００１３】
本発明に係る固形製剤は原薬としてリバーロキサバンを含有するものであり、好ましくは、他の原薬を含まない、単剤である。リバーロキサバンは固形製剤｛望ましくは素錠（フィルムコーティング層で覆われていない錠剤を指す。以下同じ。）｝の全重量に対して２．０〜３０．０重量％、好ましくは６．０〜１８．０重量％の範囲内で固形製剤（望ましくは素錠）中に含有される。１錠あたりのリバーロキサバンの含量は１０ｍｇ又は１５ｍｇであることが望ましい。
【００１４】
＜固形製剤の形態＞
本発明の固形製剤の剤形は、医療現場に提供される上で、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤等としてあることが好ましく、より好ましくは錠剤である。本発明の錠剤は、打錠等により圧縮成形した素錠のまま、或いはコーティング剤を含むフィルムコーティング層で素錠を被覆してフィルムコーティング錠とした上で医療現場に提供される（口腔内崩壊錠は素錠のままであることが望ましい。）。本発明に係る錠剤の形状は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠（楕円錠等）等のいずれの形状でもよい。本発明に係る素錠の重量は好ましくは５０．０〜１５０．０ｍｇ、より好ましくは７５．０〜９５．０ｍｇである。
【００１５】
＜添加剤＞
本発明の固形製剤を製造するためには、一般的に使用されている結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、可溶化剤等の添加剤を使用することができる。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
【００１６】
＜賦形剤＞
賦形剤として、具体的には乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、Ｄ−マンニトール、イソマルト、エリスリトール、デンプン（トウモロコシデンプン等）、シクロデキストリン等から選ばれ、好ましくは乳糖水和物又は結晶セルロースであり、より好ましくは乳糖水和物及び結晶セルロースである。上記の賦形剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは２５．０〜９０．０重量％、より好ましくは６０．０〜７５．０重量％の範囲で当該固形製剤中に含有される。
【００１７】
＜結合剤＞
結合剤として、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロースである。上記の結合剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは０．１〜１０．０重量％、より好ましくは１．０〜５．０重量％の範囲内で当該固形製剤中に含有される。
【００１８】
＜崩壊剤＞
崩壊剤として、具体的には低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等を挙げる事ができ、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは２．０〜２０．０重量％、より好ましくは１．０〜１０．０重量％の範囲内で当該固形製剤中に含有される。
【００１９】
＜滑沢剤＞
滑沢剤として、具体的には軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは０．１〜５．０重量％、より好ましくは０．５〜３．０重量％の範囲内で当該固形製剤中に含有される。
【００２０】
＜可溶化剤＞
可溶化剤として、具体的にはラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等を挙げる事ができ、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。可溶化剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは０．１〜５．０重量％、より好ましくは０．３〜２．０重量％の範囲内で当該固形製剤中に含有される。
【００２１】
＜造粒物＞
本発明に係る固形製剤は、リバーロキサバンを含む造粒物を含有するものであることが好ましい。当該顆粒は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して好ましくは３０．０〜９９．５重量％の範囲で当該固形製剤中に含有される。リバーロキサバンを含む造粒物は、当該造粒物の全重量部に対して好ましくは８．０〜３０．０重量部のリバーロキサバンを含む。またリバーロキサバンを含む造粒物は、好ましくは、賦形剤又は崩壊剤（望ましくはそれら両方）を含み、更に結合剤（望ましくは可溶化剤も）をも含む。
【００２２】
＜造粒方法＞
本発明の固形製剤の製造方法においては、上記の粒子径分布を有するリバーロキサバンを用いて造粒されることが好ましい。本発明に係る造粒方法として湿式造粒法（流動層造粒法、攪拌造粒法）等が挙げられるが、好ましくは攪拌造粒法である。攪拌造粒法は、結合剤を含む造粒液を攪拌羽で混合された粉末に滴下し、錬合して造粒することを特徴とするものである。
【００２３】
＜固形製剤の製造方法＞
本発明の固形製剤は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法（攪拌造粒法／流動層造粒法）によって製造することが可能である。
まず、原薬及び添加剤（賦形剤又は崩壊剤）を攪拌／流動化しながら、これに結合剤（好ましくは可溶化剤も）を含む造粒液を滴下／噴霧し、造粒物を製造する。そして、得られた造粒物を整粒した後に滑沢剤等と混合して打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とする。其の素錠を打錠して製造する際の打圧は、好ましくは１００〜１１００ｋｇｆの範囲内の任意の数値から選ばれる。また、上記で得られた造粒物を用いて顆粒剤やカプセル剤を製造することも可能である。
【００２４】
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。
【００２５】
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。以下の実施例、比較例に記載のリバーロキサバン（Ｉ型結晶を使用。）の粒子径はレーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）した。測定は乾式測定にて、試料屈折率：１．６０の条件で行った。
【実施例１】
【００２６】
リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝２．０μｍ／ｄ５０＝１１．４μｍ／ｄ９０＝３３．２μｍ）１．５ｇ、結晶セルロース６．０ｇ、乳糖水和物４．１８５ｇ及びクロスカルメロースナトリウム０．４５ｇの混合物を乳鉢に投入して混合した。
当該混合物に、ヒプロメロース０．４５ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム０．０７５ｇを精製水２．９７５ｇに溶解した液（造粒液）を加え、錬合して造粒し、乾燥した。乾燥品を３０メッシュ（目開き５００μｍ）の篩にて篩過して顆粒を得た。
当該顆粒１２．６６ｇをステアリン酸マグネシウム０．０９ｇと共に混合し、打圧４００ｋｇｆで打錠して１錠質量８５．０ｍｇ、直径６．０ｍｍ、厚み２．４５ｍｍの錠剤（平錠）を得た。
【実施例２】
【００２７】
「リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝２．０μｍ／ｄ５０＝１１．４μｍ／ｄ９０＝３３．２μｍ）」を「リバーロキサバン（ｄ１０＝１．６μｍ／ｄ５０＝６．８μｍ／ｄ９０＝２５．５μｍ）」に代えたこと以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【実施例３】
【００２８】
「リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝２．０μｍ／ｄ５０＝１１．４μｍ／ｄ９０＝３３．２μｍ）」を「リバーロキサバン（ｄ１０＝０．６μｍ／d５０＝１．７μｍ／ｄ９０＝２．２μｍ）」に代えたこと以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００２９】
［比較例１］
「リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝２．０μｍ／ｄ５０＝１１．４μｍ／ｄ９０＝３３．２μｍ）」を「リバーロキサバン（ｄ１０＝７７．５μｍ／ｄ５０＝２１９．０μｍ／ｄ９０＝５１８．７μｍ）」に代えたこと以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００３０】
［比較例２］
「リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝２．０μｍ／ｄ５０＝１１．４μｍ／ｄ９０＝３３．２μｍ）」を「リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝１２．５μｍ／ｄ５０＝７３．０μｍ／ｄ９０＝２５１．１μｍ）」に代えたこと以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００３１】
［比較例３］
「リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝２．０μｍ／ｄ５０＝１１．４μｍ／ｄ９０＝３３．２μｍ）」を「リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝１２．１μｍ／ｄ５０＝４５．０μｍ／ｄ９０＝１４３．４μｍ）」に代えたこと以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００３２】
［比較例４］
「リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝２．０μｍ／ｄ５０＝１１．４μｍ／ｄ９０＝３３．２μｍ）」を「リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝７．６μｍ／ｄ５０＝３８．０μｍ／ｄ９０＝１９５．５μｍ）」に代えたこと以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００３３】
［比較例５］
「リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝２．０μｍ／ｄ５０＝１１．４μｍ／ｄ９０＝３３．２μｍ）」を「リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝３．６μｍ／ｄ５０＝１５．０μｍ／ｄ９０＝４１．７μｍ）」に代えたこと以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【実施例４】
【００３４】
「リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝２．０μｍ／ｄ５０＝１１．４μｍ／ｄ９０＝３３．２μｍ）」を「リバーロキサバン（ｄ１０＝１．８μｍ／ｄ５０＝６．５μｍ／ｄ９０＝２０．９μｍ）」に代えたこと以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００３５】
［比較例６］
「リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝２．０μｍ／ｄ５０＝１１．４μｍ／ｄ９０＝３３．２μｍ）」を「リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝５．９μｍ／ｄ５０＝２４．６μｍ／ｄ９０＝５６．６μｍ）」に代えたこと以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００３６】
上記実施例１〜４及び比較例１〜６の錠剤の共通処方を下記の表１に示す（数値単位はｍｇ）。
【００３７】
【表１】
2020029455.tif 000002
【００３８】
上記実施例１〜４及び比較例１〜６の錠剤製造において用いた各リバーロキサバンの粒子径を下記の表２、３に示す（数値単位はμｍ）。
【００３９】
【表２】
2020029455.tif 000003
【００４０】
【表３】
2020029455.tif 000004
【００４１】
（試験例１）
実施例１〜４及び比較例１〜６の錠剤の各々について、第１７改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法により試験開始５分後、１０分後、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後及び１２０分後のリバーロキサバンの溶出率を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表３に示した。
測定条件：試験液：日局第２液（ｐＨ６．８）
試験液量：９００ｍＬ
パドル回転数：５０ｒｐｍ
液温：３７℃
測定波長（リバーロキサバン）：２４８ｎｍ
【００４２】
【表４】
2020029455.tif 000005
【００４３】
【表５】
2020029455.tif 000006
【００４４】
表４より、粒子径が相対的に微小なリバーロキサバンを含む実施例１〜３の各錠剤は、粒子径が相対的に大きなリバーロキサバンを含む比較例１〜５のいずれの錠剤と比べても、各溶出時間における溶出率が顕著に高いことがみられた。よって、本発明の微粉砕されたリバーロキサバンを含有してなる固形製剤又は其の製造方法は難溶性であるリバーロキサバンの溶出性を顕著に改善するものであることが示された。
尚、実施例の錠剤間でも用いたリバーロキサバンの粒子径がより小さいものの方が各溶出時間におけるリバーロキサバンの溶出率が高いことが見られるが、実施例１の錠剤に対する実施例２の錠剤の各溶出時間における溶出率の向上に比べて、実施例２の錠剤に対する実施例３の錠剤の各溶出時間における溶出率の向上が顕著であることが見られる。そのため、実施例２の錠剤製造で用いたリバーロキサバンの粒子径より更に小さい粒子径をもつリバーロキサバンを使用することが其の溶出性の改善に特に重要であることが示唆される。
【００４５】
表５より、粒子径が相対的に微小なリバーロキサバンを含む実施例４の錠剤は、粒子径が相対的に大きなリバーロキサバンを含む比較例６の錠剤と比べても、各溶出時間における溶出率が顕著に高いことがみられた。よって当該結果からも、本発明の微粉砕されたリバーロキサバンを含有してなる固形製剤又は其の製造方法は難溶性であるリバーロキサバンの溶出性を顕著に改善するものであることが確認される。
また、実施例４の錠剤は、実施例１、２の錠剤に対しても溶出率が顕著に高いことがみられた。そのため、実施例２の錠剤製造で用いたリバーロキサバンの粒子径より更に小さい粒子径をもつリバーロキサバン（実施例４に係る粒子径又はそれと同等（＋５.０％範囲）程度の粒子径以下の粒子径（特にｄ５０、ｄ９０について）をもつものが望ましいと考えられる。）を使用することが其の溶出性の改善に特に重要であることが確認された。