(57)【要約】【課題】膀胱がんを処置する方法を提供すること。【解決手段】本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤および任意選択でアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与することによって、転移性膀胱がんおよび筋層非浸潤性膀胱がんを含めた膀胱がんを処置するための方法および組成物を提供する。本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんを処置する方法を提供する。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんを処置する方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の組成物など。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、これらのそれぞれの内容がその全体において参考として援用される、２０１３年３月１４日に出願された、「膀胱がんを処置する方法」という題がついている米国仮特許出願第６１／７８６，１６７号および２０１３年３月１４日に出願された、「膀胱がんを処置する方法」という題がついている米国仮特許出願第６１／７８６，１７５号に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与することによって、膀胱がんを処置するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
米国では、膀胱がんは、男性では４番目に多いがんの種類であり、女性では９番目に多いがんである。喫煙および年齢が、５５歳超の患者の９０％近くで、主な公知の危険因子である。２０１１年、米国において新たな６９，２５０症例が存在すると推定され、１４，９９０の死亡をもたらす。筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）が、膀胱のより深い主筋層中で増殖することなく、膀胱の内側を覆う細胞において開始し、留まり、膀胱がん（ステージＴａ、Ｔ１、またはＣＩＳ）と診断された患者の大部分（７０〜８０％）を占める。患者の約３０％が、筋層浸潤性疾患（ステージＴ２〜Ｔ４）を呈する。膀胱がんは、任意の悪性腫瘍の最も高い再発率を有する。ＮＭＩＢＣは比較的良性の疾患であるが、それは患者の５０〜７０％で再発し、そのうちの１０〜２０％が最終的に高悪性度の筋層浸潤性疾患に進行する。さらに、この疾患は、また、以前に診断されており、依然として未消散の腫瘍のための処置を受けている患者の大きなプールを有することにより特徴付けられる；米国および欧州で１００万人以上の患者が、この疾患に罹患すると推定される。
【０００４】
高悪性度の筋層浸潤性疾患は、典型的には、根治的膀胱切除術または放射線治療および化学療法の組合せで処置される。しかし、処置後でさえ、腫瘍は通常残り、患者は、腫瘍進行のリスクにあり、転移性疾患から余命短縮または死亡に導く。米国およびＥＵにおける約３５０，０００の患者が、現在、未消散の腫瘍のための処置を受けている。
【０００５】
ＮＭＩＢＣは、典型的には、膀胱内ＢＣＧで処置され、それは、腫瘍細胞に対する非特異的な局所免疫応答を誘発する。ＢＣＧは、膀胱壁において非特異的な大規模な局所炎症反応を誘発し、サイトカイン出現の上昇は、ＢＣＧ処置患者の尿中で検出することができる。ＢＣＧは、抗原提示細胞、例えばマクロファージなどにより、また、尿路上皮腫瘍細胞により内在化され、これらの細胞の遺伝子発現の変化をもたらす。加えて、現在、膀胱がんを治療するために臨床治験で検討されている、利用可能な化学療法剤（ゲムシタビン、シスプラチン、およびバルルビシンを含む）のいずれも、標的化された治療薬ではない。
【０００６】
シロリムス（ＩＮＮ／ＵＳＡＮ）は、また、ラパマイシンとしても公知であり、臓器移植における拒絶反応を防止するために使用される免疫抑制剤である；それは、腎臓移植において特に有用である。それは、インターロイキン２（ＩＬ−２）へのそれらの応答を阻害することにより、Ｔ細胞およびＢ細胞の活性化を防止する。シロリムスの作用様式は、細胞質タンパク質であるＦＫ結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）に結合することであり、シロリムス−ＦＫＢＰ１２複合体は、次に、ｍＴＯＲ  Ｃｏｍｐｌｅｘ１（ｍＴＯＲＣ１）に直接的に結合することにより、シロリムス（ｍＴＯＲ）経路の哺乳動物標的を阻害する。
【０００７】
アルブミンベースのナノ粒子組成物は、実質的に水不溶性の薬物を送達するための薬物送達システムとして開発されてきた。例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；第６，５０６，４０５号；第６，７４９，８６８号、および第６，５３７，５７９号、第７，８２０，７８８号、および第７，９２３，５３６号を参照のこと。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤であって、転移性乳がんを処置するために、２００５年に米国で、その後、種々の他の国で承認された。それは、最近、米国において非小細胞肺がんを処置するために承認され、また、処置困難ながん（例えば膀胱がんおよび黒色腫など）を処置するために、種々の臨床治験において治療上の有効性を示している。ヒト血液に由来するアルブミンは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）ならびに種々の他のアルブミンベースのナノ粒子組成物の製造のために使用されてきた。
本明細書において言及する全ての刊行物、特許、特許出願、および公開特許出願の開示が、本明細書により、その全体が参照により本明細書中に組み入れられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，９１６，５９６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５０６，４０５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，７４９，８６８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５３７，５７９号明細書
【特許文献５】米国特許第７，８２０，７８８号明細書
【特許文献６】米国特許第７，９２３，５３６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんを処置する方法を提供する。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物はシロリムスである。一部の実施形態において、アルブミンはヒトアルブミン（例えばヒト血清アルブミンなど）である。一部の実施形態において、ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたシロリムスを含む。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒径は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下）である。一部の実施形態において、組成物は、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子製剤（Ｎａｂ−シロリムス）を含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。
【００１０】
一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんを処置する方法が提供され、リムス系薬物はアルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒径が、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ未満など）である。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんを処置する方法が提供され、リムス系薬物がアルブミンでコーティングされており、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒径が、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）である。一部の実施形態において、Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。一部の実施形態において、Ｎａｂ−シロリムスの有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。
【００１１】
一部の実施形態において、組成物は静脈内に投与される。一部の実施形態において、組成物は膀胱内に（例えば尿道カテーテルを介して）投与される。
【００１２】
膀胱がんを処置するための組合せ治療の方法も提供される。例えば、一部の実施形態において、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）別の薬剤（例えばＢＣＧなど）の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）別の薬剤（例えばＢＣＧなど）の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんを処置する方法が提供される。ナノ粒子組成物および他の薬剤は、同時にまたは連続的に投与することができる。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および他の薬剤は、同時に投与される。一部の実施形態において、リムス系薬物はシロリムスである。一部の実施形態において、アルブミンはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態において、ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたシロリムスを含む。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒径は、約２００ｎｍ以下（例えば約２００ｎｍ以下）である。一部の実施形態において、組成物は、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子製剤（Ｎａｂ−シロリムス）を含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。
【００１３】
一部の実施形態において、本方法は、ネオアジュバント設定で行われる。一部の実施形態において、本方法は、アジュバント設定で行われる。一部の実施形態において、本方法は、膀胱における目に見える腫瘍の切除後に行われる。
【００１４】
本明細書において記載する方法で処置することができる膀胱がんは、転移性膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、または標準的治療（例えばＢＣＧなど）に抵抗性である、または標準的治療後に再発性である膀胱がんを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、膀胱がんは、ＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんは、白金抵抗性の膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんは、白金抵抗性の転移性尿路上皮癌である。一部の実施形態において、処置は第１の選択処置である。一部の実施形態において、処置は第２の選択処置である。
【００１５】
一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、個体は、膀胱がんのためのより早期の治療から進行している。一部の実施形態において、個体は、膀胱がんのためのより早期の治療に抵抗性である。一部の実施形態において、個体は、再発性膀胱がんを有する。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体においてＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物の量は約５ｍｇから約５００ｍｇであり、例えば、約３０から約４００ｍｇ（例えば約１００ｍｇなど）を含む。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は毎週投与される。
【００１６】
また、処置が１種または複数のバイオマーカーのレベルに基づく、上記方法のいずれか１つに従った、膀胱がんを処置する方法が提供される。
【００１７】
本明細書において記載する方法は、以下の目的のいずれか１種または複数のために使用することができる：膀胱がんの１種または複数の症状の軽減、膀胱がんの進行の遅延、膀胱がん患者における腫瘍サイズの縮小、膀胱がん腫瘍増殖の阻害、全体生存の延長、無病生存の延長、膀胱疾患進行までの時間の延長、膀胱がん転移の防止または遅延、既存の膀胱がんの転移の低下（例えば放射など）、既存の膀胱がんの転移の発生または負担の低下、膀胱がんの再発の防止。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、該個体において膀胱がんを処置する方法。
（項目２）
前記ナノ粒子組成物が膀胱内に投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記膀胱がんが筋層非浸潤性膀胱がんである、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記膀胱がんが、ＢＣＧ、マイマイシンＣまたはインターフェロンによる処置に抵抗性である、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記ナノ粒子組成物が毎週少なくとも１回投与される、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記ナノ粒子組成物中のリムス系薬物の用量が、約５から約５００ｍｇである、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記ナノ粒子組成物中のリムス系薬物の用量が、約３０から約４００ｍｇである、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記ナノ粒子組成物が約２０から約１５０ｍｌの容量で投与される、項目６または７に記載の方法。
（項目９）
前記ナノ粒子組成物が膀胱内に投与され、前記組成物が前記膀胱内に約３０分から約４時間の間保持される、項目６から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
第２の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記第２の治療剤が免疫治療剤である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記第２の治療剤がＢＣＧである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記ＢＣＧが膀胱内に投与される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ＢＣＧが約８ｍｇから約１００ｍｇの用量で投与される、項目１３に記載の方法。（項目１５）
前記第２の治療剤が、アルキル化剤、アントラサイクリン抗生物質、代謝拮抗剤、インドールキノン、タキサンおよび白金系剤からなる群から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１６）
前記第２の治療剤が、マイトマイシン、エピルビシン、ドキソルビシン、バルルビシン、ゲムシタビン、アパジコン、ドセタキセル、パクリタキセルおよびシスプラチンからなる群から選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記リムス系薬物がシロリムスである、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。（項目１８）
前記組成物中の前記ナノ粒子が約２００ｎｍ以下の平均直径を有する、項目１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記ナノ粒子中の前記リムス系薬物がアルブミンでコーティングされている、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記膀胱がんが尿路上皮癌である、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記膀胱がんが高悪性度膀胱がんである、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記個体がヒトである、項目１から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記個体が、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１の１種または複数のレベルに基づき、処置のために選択される、項目１から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
処置の前に、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１の１種または複数のレベルを決定することをさらに含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１の１種または複数の高いレベルに基づき、処置のために前記個体を選択することをさらに含む、項目２３または２４に記載の方法。
（項目２６）
前記処置の後に、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１の１種または複数のレベルを決定することをさらに含む、項目１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤を含むナノ粒子を含む組成物（以下、「ｍＴＯＲナノ粒子組成物」とも称する）を投与することにより、膀胱がんを処置するための方法および組成物を提供する。一部の実施形態において、組成物は、リムス系薬物およびアルブミンを含む（以下、「リムスナノ粒子組成物」とも称する）。また、本明細書において記載する方法のために有用な組成物（例えば医薬組成物など）、薬、キット、および単位用量を提供する。
【００１９】
定義
本明細書において使用する場合、「処置」または「処置すること」は、有益なまたは所望の結果（臨床結果を含む）を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果は、非限定的に、以下の１種または複数を含む：疾患に起因する１種または複数の症状の軽減、疾患の程度の減弱、疾患の安定化（例えば、疾患の悪化の防止または遅延）、疾患の拡大（例えば、転移）の防止または遅延、疾患の再発の防止または遅延、疾患の再発率の低下、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の寛解、疾患の（部分的または全体的）緩和の提供、疾患を処置するために要求される１種または複数の他の医薬品の用量の減少、疾患の進行の遅延、生活の質の増加、および／または生存の延長。また、膀胱がんの病理学的結果の低下が、「処置」により包含される。本発明の方法では、処置のこれらの態様のいずれか１種または複数を検討する。
【００２０】
用語「個体」は、哺乳動物を指し、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類、または霊長類を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書において使用する場合、「リスクがある」個体は、膀胱がんを発症するリスクがある個体である。「リスクがある」個体は、検出可能な疾患を有する場合、有さない場合があり、また本明細書において記載する処置方法の前に検出可能な疾患を呈していた場合、呈していなかった場合がある。「リスクがある」は、個体が、本明細書において記載する膀胱がんの発生と相関する測定可能パラメータである１つまたは複数のいわゆる危険因子を有することを表す。これらの危険因子の１種または複数を有する個体は、これらの危険因子を伴わない個体よりもがんを発生するより高い確率を有する。
【００２２】
「アジュバント設定」は、個体が、膀胱がんの病歴を有し、一般的に（必ずしもそうではない）治療に応答性であった臨床設定を指し、手術（例えば、外科切除）、放射線治療、および化学療法を含むが、これらに限定されない。しかし、それらの膀胱がんの病歴のため、これらの個体は、疾患の発生のリスクがあると考えられる。「アジュバント設定」における処置または投与は、その後の処置様式を指す。リスクの程度（例えば、アジュバント設定において個体が「高リスク」または「低リスク」として考えられる場合）、いくつかの因子、最も一般的には、最初に処置される疾患の程度に依存する。
【００２３】
「ネオアジュバント設定」は、方法が一次／根治的治療の前に行われる臨床設定を指す。
【００２４】
本明細書において使用する場合、膀胱がんの発生を「遅延する」は、疾患の発生を延ばす、妨げる、減速する、遅らせる、安定化する、および／または延期することを意味する。この遅延は、処置される疾患および／または個体の病歴に依存し、時間長が変動しうる。当業者に明らかである通り、十分または有意な遅延は、実際には、個体が疾患を発症しないという点で、防止を包含しうる。膀胱がんの発生を「遅延させる」方法は、本方法を使用しない場合と比較した場合、所定の時間枠において疾患発症の可能性を低下させ、および／または所与の時間枠において疾患の程度を低下させる方法である。そのような比較は、典型的には、統計学的に有意な数の対象を使用した臨床試験に基づく。膀胱がんの発生は、標準的な方法（コンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴスキャン）、磁気（Magentic）共鳴イメージング（ＭＲＩ）、超音波検査、血液凝固検査、動脈造影、生検、尿細胞診、および膀胱鏡検査を含むが、これらに限定されない）を使用して検出可能でありうる。発生は、また、最初は検出不能でありうるが、出現、再発、および発症を含む膀胱がんの進行を指しうる。
【００２５】
本明細書において使用する場合、「組合せ治療」により、最初の薬剤が別の薬剤との併用において投与されることを意味する。「との併用において」は、別の処置様式に加えた、１つの処置様式の投与、例えば、同じ個体への他の薬剤の投与に加えた、本明細書において記載するナノ粒子組成物の投与を指す。そのようなものとして、「との併用において」は、個体への他の処置様式の送達前、中、または後での１つの処置様式の投与を指す。
【００２６】
本明細書において使用する用語「有効量」は、特定障害、状態、または疾患を治療する、例えば、その症状の１種または複数を寛解、緩和、縮小、および／または遅延させるのに十分な化合物または組成物の量を指す。膀胱がんに関して、有効量は、腫瘍を縮小させる、および／または腫瘍の増殖速度を減少させる（例えば、腫瘍増殖を抑制する）または膀胱がんにおける他の望ましくない細胞増殖を予防または遅延させるための十分な量を含む。一部の実施形態において、有効量は、膀胱がんの進行を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態において、有効量は、再発を防止または遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態において、有効量は、個体において再発率を低下させるのに十分な量である。有効量は、１種または複数の投与において投与することができる。膀胱がんの場合において、薬物または組成物の有効量は：（ｉ）膀胱がん細胞の数を低下させ；（ｉｉ）腫瘍サイズを低下させ；（ｉｉｉ）末梢器官中への膀胱がん細胞侵襲を、ある程度まで阻害し、遅らせ、減速させ、好ましくは停止させ；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し（即ち、ある程度まで減速させ、好ましくは停止させ）；（ｖ）腫瘍増殖を阻害し；（ｖｉ）腫瘍の出現および／または再発を防止または遅延させ；（ｖｉｉ）腫瘍の再発率を低下させ；ならびに／あるいは（ｖｉｉｉ）膀胱がんに関連する症状の１種または複数をある程度まで軽減しうる。
【００２７】
用語「同時投与」は、本明細書において使用する場合、組合せ治療における第１の治療薬および第２の治療薬が、約１５分間以下、例えば、約１０、５、または１分間以下のいずれかの時間間隔で投与されることを意味する。第１および第２の治療薬が同時に投与される場合、第１および第２の治療は、同じ組成物（例えば、第１および第２の治療薬の両方を含む組成物）中に、または別々の組成物中に含まれてもよい（例えば、第１の治療薬が１つの組成物中に、第２の治療が別の組成物中に含まれる）。
【００２８】
本明細書において使用する場合、用語「連続投与」は、組合せ治療における第１の治療薬および第２の治療薬が、約１５分間超、例えば約２０、３０、４０、５０、６０分間超またはそれ超の時間間隔で投与されることを意味する。第１の治療薬または第２の治療薬のいずれかが、最初に投与されてもよい。第１および第２の治療薬は、別々の組成物中に含まれ、それらは、同一または異なるパッケージまたはキット中に含まれてもよい。
【００２９】
本明細書において使用する場合、用語「同時投与」は、組合せ治療における第１の治療薬の投与と第２の治療薬の投与が、互いに重複することを意味する。
【００３０】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合性がある」により、生物学的に、またはその他の点で望ましくないことはない材料を意味し、例えば、本材料は、任意の有意な望ましくない生物学的な効果を起こす、またはそれが含まれる組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物中に組み入れられてもよい。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性学的および製造テストの要求基準を満たす、ならびに／あるいは米国食品医薬品局により作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれる。
【００３１】
本明細書において記載する本発明の態様および実施形態が、態様および実施形態「からなる」および／または「から本質的になる」を含むことが理解される。
【００３２】
「約」への言及では、本明細書における値またはパラメータが、その値またはパラメータ自体に関する変動を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００３３】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する単数形「ａ」、「または」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他の意味を明確に示さない限り、複数の言及を含む。
【００３４】
膀胱がんを処置する方法
本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体（例えばヒトなど）において膀胱がんを処置する方法を提供する。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体（例えばヒトなど）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本方法は、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。
【００３５】
本明細書において使用する「ｍＴＯＲ阻害剤」は、ｍＴＯＲの阻害剤を指す。ｍＴＯＲは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ（プロテインキナーゼＢ）経路の下流のセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼであり、細胞の生存、増殖、ストレス、および代謝の重要な調節因子である。ｍＴＯＲ経路の調節異常は、多くのヒト癌腫において見出されており、ｍＴＯＲ阻害は、腫瘍進行に実質的な阻害効果を産生した。本明細書において記載するｍＴＯＲ阻害剤は、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ、Ｃｅｒｔｉｃａｎ、およびＡｆｉｎｉｔｏｒとしても公知である）、ラパマイシン（シロリムスまたはＲａｐａｍｕｎｅとしても公知である）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９およびＴｏｒｉｓｅｌとしても公知である）、ＰＩ−１０３、Ｋｕ−００６３７９４、ＩＮＫ  １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＨ５１３２７９９、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、Ｔｏｒｉｎ  １、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＹＥ−６８７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７）、ＰＰ−１２１、ＯＳＩ−０２７、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、ＰＰ２４２、ＸＬ７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＷＹＥ−３５４、およびエフォロリムス（リダフォロリムスまたはデフォロリムスとしても公知である）を含むが、これらに限定されない。
【００３６】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はリムス系薬物であり、これはシロリムスおよびその類似体を含む。リムス系薬物の例は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムス、およびタクロリムス（ＦＫ−５０６）を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、リムス系薬物は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムス、およびタクロリムス（ＦＫ−５０６）からなる群から選択される。
【００３７】
一部の実施形態において、膀胱がんは、低悪性度膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんは、高悪性度膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんは浸潤性である。一部の実施形態において、膀胱がんは非浸潤性である。一部の実施形態において、膀胱がんは筋層非浸潤性である。
【００３８】
一部の実施形態において、膀胱がんは、非限定的に乳頭状腫瘍および扁平癌を含む、移行細胞癌または尿路上皮癌（例えば転移性尿路上皮癌など）である。一部の実施形態において、膀胱がんは転移性尿路上皮癌である。一部の実施形態において、膀胱がんは、膀胱の尿路上皮癌である。一部の実施形態において、膀胱がんは、尿管の尿路上皮癌である。一部の実施形態において、膀胱がんは、尿道の尿路上皮癌である。一部の実施形態において、膀胱がんは、腎盂の尿路上皮癌である。
【００３９】
一部の実施形態において、膀胱がんは扁平上皮癌である。一部の実施形態において、膀胱がんは非扁平上皮癌である。一部の実施形態において、膀胱がんは腺癌である。一部の実施形態において、膀胱がんは小細胞癌である。
【００４０】
一部の実施形態において、膀胱がんは、早期膀胱がん、非転移性膀胱がん、非浸潤性膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、原発性膀胱がん、進行性膀胱がん、局所進行膀胱がん（例えば切除不能な局所進行性膀胱がんなど）、転移性膀胱がん、または寛解中の膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんは、局所切除可能、局所切除不能、または切除不能である。一部の実施形態において、膀胱がんは、標準的な膀胱内部注入（膀胱内）治療に抵抗性の高悪性度の筋層非浸潤がんである。
【００４１】
本明細書に提供する方法は、膀胱がんを有すると診断された、またはそれが疑われる個体（例えば、ヒト）を処置するために使用することができる。一部の実施形態において、個体はヒトである。一部の実施形態において、個体は、少なくとも約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または８５歳のいずれかである。一部の実施形態において、個体は男性である。一部の実施形態において、個体は女性である。一部の実施形態において、個体は腫瘍切除を受けている。一部の実施形態において、個体は手術を拒否している。一部の実施形態において、個体は医学的に手術不能である。一部の実施形態において、個体は、Ｔａ、Ｔｉｓ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、またはＴ４の膀胱がんの臨床段階にある。一部の実施形態において、個体は、Ｔｉｓ、ＣＩＳ、Ｔａ、またはＴ１の臨床段階にある。
【００４２】
一部の実施形態において、個体は、膀胱がんに関連する１種または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態において、個体は、膀胱がんの初期段階にある。一部の実施形態において、個体は、膀胱がんの進行段階にある。実施形態の一部において、個体は、遺伝的に、または他の素因（例えば、危険因子を有する）で膀胱がんを発生する。膀胱がんのリスクがある個体は、例えば、膀胱がんを経験した親族、およびそのリスクが遺伝的または生化学的マーカーの分析により決定された親族を有する個体を含む。一部の実施形態において、個体は、（例えば、ＩＨＣ基準に基づき）ＳＰＡＲＣ発現について陽性である。一部の実施形態において、個体は、ＳＰＡＲＣ発現について陰性である。一部の実施形態において、個体は、ＦＧＦＲ２において変異を有する。一部の実施形態において、個体は、ｐ５３において変異を有する。一部の実施形態において、個体は、ＭＩＢ−１において変異を有する。一部の実施形態において、個体は、ＦＥＺ１／ＬＺＴＳ１、ＰＴＥＮ、ＣＤＫＮ２Ａ／ＭＴＳ１／Ｐ６、ＣＤＫＮ２Ｂ／ＩＮＫ４Ｂ／Ｐ１５、ＴＳＣ１、ＤＢＣＣＲ１、ＨＲＡＳ１、ＥＲＢＢ２、またはＮＦ１の１種または複数において変異を有する。一部の実施形態において、個体は、ｐ５３およびＰＴＥＮの両方において変異を有する。
【００４３】
本発明は、例えば、一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんを処置する方法を提供し、処置は、ＦＥＺ１／ＬＺＴＳ１、ＰＴＥＮ、ＣＤＫＮ２Ａ／ＭＴＳ１／Ｐ６、ＣＤＫＮ２Ｂ／ＩＮＫ４Ｂ／Ｐ１５、ＴＳＣ１、ＤＢＣＣＲ１、ＨＲＡＳ１、ＥＲＢＢ２、またはＮＦ１の１種または複数の変異状態に基づく。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんを処置する方法が提供され、個体は、ＦＥＺ１／ＬＺＴＳ１、ＰＴＥＮ、ＣＤＫＮ２Ａ／ＭＴＳ１／Ｐ６、ＣＤＫＮ２Ｂ／ＩＮＫ４Ｂ／Ｐ１５、ＴＳＣ１、ＤＢＣＣＲ１、ＨＲＡＳ１、ＥＲＢＢ２、またはＮＦ１の１種または複数の変異状態に基づき、処置のために選択される。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物で治療するための膀胱がんを有する個体を選択（特定を含む）する方法が提供され、本方法は、ＦＥＺ１／ＬＺＴＳ１、ＰＴＥＮ、ＣＤＫＮ２Ａ／ＭＴＳ１／Ｐ６、ＣＤＫＮ２Ｂ／ＩＮＫ４Ｂ／Ｐ１５、ＴＳＣ１、ＤＢＣＣＲ１、ＨＲＡＳ１、ＥＲＢＢ２、またはＮＦ１の１種または複数の変異状態を決定することを含む。ＦＥＺ１／ＬＺＴＳ１、ＰＴＥＮ、ＣＤＫＮ２Ａ／ＭＴＳ１／Ｐ６、ＣＤＫＮ２Ｂ／ＩＮＫ４Ｂ／Ｐ１５、ＴＳＣ１、ＤＢＣＣＲ１、ＨＲＡＳ１、ＥＲＢＢ２、またはＮＦ１の１種または複数の変異状態は、また、以下のいずれかを決定するために有用であり得る：（ａ）個体が最初に処置を受ける可能性のある、または可能性が高い適合性；（ｂ）個体が最初に処置を受ける可能性のある、または可能性が高い不適合性；（ｃ）処置への応答性；（ｄ）個体が処置を受け続ける可能性のある、または可能性が高い適合性；（ｅ）個体が処置を受け続ける可能性のある、または可能性が高い不適合性；（ｆ）投与量の調整；（ｇ）臨床的利益の可能性の予測。
【００４４】
一部の実施形態において、個体は、部分的または完全モノソミー（例えばモノソミー９など）を有する。一部の実施形態において、個体は、染色体１１ｐにおいて欠失を有する。一部の実施形態において、個体は、染色体１３ｐにおいて欠失を有する。一部の実施形態において、個体は、染色体１７ｐにおいて欠失を有する。一部の実施形態において、個体は、染色体１ｐにおいて欠失を有する。一部の実施形態において、個体は、８ｐ１２−２２の染色体欠損を有する。
【００４５】
一部の実施形態において、個体は、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、またはサイクリンＤ１を過剰発現する。
【００４６】
本明細書で提供する方法は、アジュバント設定において実行されうる。一部の実施形態において、本方法は、ネオアジュバント設定において実行され、即ち、本方法は、一次／根治的治療の前に行ってもよい。一部の実施形態において、本方法は、以前に処置された個体を処置するために使用される。一部の実施形態において、個体は、以前に処置されていない。一部の実施形態において、本方法は、第１の選択治療として使用される。一部の実施形態において、本方法は、第２の選択治療として使用される。
【００４７】
一部の実施形態において、個体は、以前に膀胱がんの処置を受けている（「先行治療」とも称される）。一部の実施形態において、個体は、以前に、膀胱がんのための標準治療で処置されている。一部の実施形態において、先行する標準治療は、ＢＣＧでの処置である。一部の実施形態において、先行する標準治療は、マイトマイシンＣでの処置である。一部の実施形態において、先行する標準治療は、インターフェロン（例えばインターフェロン−αなど）での処置である。一部の実施形態において、個体は、寛解中の膀胱がん、進行性膀胱がん、または再発性膀胱がんを有する。一部の実施形態において、個体は、他の薬剤（例えば白金系薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、またはインターフェロンなど）での膀胱がんの処置に耐性である。一部の実施形態において、個体は、他の薬剤（例えば白金系薬剤またはＢＣＧなど）での膀胱がんの処置に最初は応答するが、処置後に進行した。
【００４８】
一部の実施形態において、個体は、先行治療（例えば先行する標準治療など、例えば、ＢＣＧでの処置）後、再発性膀胱がん（例えばＴａ、Ｔｉｓ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、またはＴ４の臨床段階の膀胱がんなど）を有する。例えば、個体は、先行治療での処置に最初は応答しうるが、先行治療の中止時に、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、または６０カ月のいずれかの後に膀胱がんを発生する。
【００４９】
一部の実施形態において、個体は、先行治療（例えば先行する標準治療など、例えば、ＢＣＧでの処置）に抵抗性である。
【００５０】
一部の実施形態において、個体は、処置時、先行治療（例えば先行する標準治療など、例えば、ＢＣＧでの処置）時に進行している。例えば、個体は、先行治療での処置時に、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月のいずれかの内に進行している。
【００５１】
一部の実施形態において、個体は、先行治療（例えば先行する標準治療など、例えば、ＢＣＧでの処置）に耐性である。
【００５２】
一部の実施形態において、個体は、例えば、応答不全に起因して、および／または毒性に起因して、先行治療（例えば先行する標準治療など、例えば、ＢＣＧでの処置）を続けることが不適である。
【００５３】
一部の実施形態において、個体は、先行治療（例えば先行する標準治療など、例えば、ＢＣＧでの処置）に非応答性である。
【００５４】
一部の実施形態において、個体は、先行治療（例えば先行する標準治療など、例えば、ＢＣＧでの処置）に部分的に応答性である、または、それほど望ましくない程度の応答性を示す。
【００５５】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）およびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（即ち、ｍＴＯＲナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤）は、約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約１００ｍｇなどを含む）の用量で投与される。一部の実施形態において、リムスナノ粒子組成物は、毎週投与される。一部の実施形態において、組成物は６週間にわたり毎週投与され、任意選択で、その後の毎月の維持が続く。
【００５６】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを治療する方法が提供され、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、Ｎａｂ−シロリムスの有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物（即ち、リムスナノ粒子組成物中のリムス系薬物）は、約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約１００ｍｇなどを含む）の用量で投与される。一部の実施形態において、リムスナノ粒子組成物は毎週投与される。一部の実施形態において、組成物は６週間にわたり毎週投与され、任意選択で、その後の毎月の維持が続く。一部の実施形態において、組成物は、約３０分間から約４時間（例えば膀胱における約１時間から約２時間の保持など）で投与される。
【００５７】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体（例えばヒトなど）において筋層非浸潤性膀胱がんを治療する方法が提供される。一部の実施形態においてリムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、Ｎａｂ−シロリムスの有効量を個体に投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物は、約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約１００ｍｇなどを含む）の用量で投与される。一部の実施形態において、リムスナノ粒子組成物は毎週投与される。一部の実施形態において、組成物は６週間にわたり毎週投与され、任意選択で、その後の毎月の維持が続く。
【００５８】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、Ｎａｂ−シロリムスの有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物は、約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約１００ｍｇなどを含む）の用量で投与される。一部の実施形態において、リムスナノ粒子組成物は毎週投与される。一部の実施形態において、組成物は６週間にわたり毎週投与され、任意選択で、その後の毎月の維持が続く。
【００５９】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）においてＢＣＧ抵抗性膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）においてＢＣＧ抵抗性膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）においてＢＣＧ抵抗性膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）においてＢＣＧ抵抗性膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）においてＢＣＧ抵抗性膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）においてＢＣＧ抵抗性膀胱がんを処置する方法が提供され、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）においてＢＣＧ抵抗性膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、Ｎａｂ−シロリムスの有効量を個体に膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）投与することを含む、個体（例えば、ヒト）においてＢＣＧ抵抗性膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物は、約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約１００ｍｇなどを含む）の用量で投与される。一部の実施形態において、リムスナノ粒子組成物は毎週投与される。一部の実施形態において、組成物は６週間にわたり毎週投与され、任意選択で、その後の毎月の維持が続く。
【００６０】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に静脈内に投与することを含む、個体において転移性膀胱がん（例えば転移性尿路上皮癌など）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に静脈内に投与することを含む、個体において転移性膀胱がん（例えば転移性尿路上皮癌など）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に静脈内に投与することを含む、個体において転移性膀胱がん（例えば転移性尿路上皮癌など）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する組成物の有効量を個体に静脈内に投与することを含む、個体において転移性膀胱がん（例えば転移性尿路上皮癌など）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含む、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する組成物の有効量を個体に静脈内に投与することを含む、個体において転移性膀胱がん（例えば転移性尿路上皮癌など）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含むナノ粒子を含む、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する組成物の有効量を個体に静脈内に投与することを含む、個体において転移性膀胱がん（例えば転移性尿路上皮癌など）を治療する方法が提供され、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量を個体に静脈内に投与することを含む、個体において転移性膀胱がん（例えば転移性尿路上皮癌など）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、Ｎａｂ−シロリムスの有効量を個体に静脈内に投与することを含む、個体において転移性膀胱がん（例えば転移性尿路上皮癌など）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、処置は第２の選択処置である。
【００６１】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与すること（例えば静脈内に投与すること）を含む、個体において白金抵抗性膀胱がん（例えば転移性白金抵抗性膀胱がんなど、例えば、転移性白金抵抗性尿路上皮癌）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与すること（例えば静脈内に投与すること）を含む、個体において白金抵抗性膀胱がん（例えば転移性白金抵抗性膀胱がんなど、例えば、転移性白金抵抗性尿路上皮癌）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与すること（例えば静脈内に投与すること）を含む、個体において白金抵抗性膀胱がん（例えば転移性白金抵抗性膀胱がんなど、例えば、転移性白金抵抗性尿路上皮癌）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する組成物の有効量を個体に投与すること（例えば静脈内に投与すること）を含む、個体において白金抵抗性膀胱がん（例えば転移性白金抵抗性膀胱がんなど、例えば、転移性白金抵抗性尿路上皮癌）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含む、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する組成物の有効量を個体に投与すること（例えば静脈内に投与すること）を含む、個体において白金抵抗性膀胱がん（例えば転移性白金抵抗性膀胱がんなど、例えば、転移性白金抵抗性尿路上皮癌）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含むナノ粒子を含む、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する組成物の有効量を個体に投与すること（例えば静脈内に投与すること）を含む、個体において白金抵抗性膀胱がん（例えば転移性白金抵抗性膀胱がんなど、例えば、転移性白金抵抗性尿路上皮癌）を処置する方法が提供され、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量を個体に投与すること（例えば静脈内に投与すること）を含む、個体において白金抵抗性膀胱がん（例えば転移性白金抵抗性膀胱がんなど、例えば、転移性白金抵抗性尿路上皮癌）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、Ｎａｂ−シロリムスの有効量を個体に投与すること（例えば静脈内に投与すること）を含む、個体において白金抵抗性膀胱がん（例えば転移性白金抵抗性膀胱がんなど、例えば、転移性白金抵抗性尿路上皮癌）を処置する方法が提供される。
【００６２】
本明細書において記載する方法は、膀胱がんの処置の種々の態様について有用である。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がん細胞増殖（例えば膀胱がん腫瘍増殖など）を阻害する方法が提供される。一部の実施形態において、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）細胞増殖が阻害される。一部の実施形態において、リムス系薬物はシロリムスである。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、静脈内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、膀胱内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、組成物は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂシロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂシロリムスである。
【００６３】
一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、膀胱がんを有する個体において局所再発（例えば、切除後の腫瘍の再発）を防止する方法が提供される。一部の実施形態において、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態において、リムス系薬物はシロリムスである。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、静脈内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、膀胱内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、組成物は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。
【００６４】
一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんの腫瘍転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態において、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態において、リンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態において、肺への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物はシロリムスである。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、静脈内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、膀胱内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、組成物は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。
【００６５】
一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において既存の膀胱がんの腫瘍転移（例えば肺転移またはリンパ節への転移など）を低下させる（例えば放射する）方法が提供される。一部の実施形態において、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）の転移が低下される。一部の実施形態において、リンパ節への転移を低下させる方法が提供される。一部の実施形態において、肺への転移を低下させる方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物はシロリムスである。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、静脈内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、膀胱内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、組成物は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。
【００６６】
一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において既存の膀胱がんの腫瘍転移（例えば肺転移またはリンパ節への転移など）の発生率または負担を低下させる方法が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物はシロリムスである。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、静脈内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、膀胱内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、組成物は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。
【００６７】
一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんの腫瘍サイズを低下させる方法が提供される。一部の実施形態において、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかを含む）低下する。一部の実施形態において、リムス系薬物はシロリムスである。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、静脈内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、膀胱内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、組成物は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。
【００６８】
一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんの疾患進行までの時間を延長する方法が提供される。一部の実施形態において、本方法は、疾患進行までの時間を、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間のいずれかだけ延長する。一部の実施形態において、リムス系薬物はシロリムスである。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、静脈内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、膀胱内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、組成物は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。
【００６９】
一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、膀胱がんを有する個体の生存を延長する方法が提供される。一部の実施形態において、本方法は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、または２４カ月間のいずれかだけ個体の生存を延長させる。一部の実施形態において、リムス系薬物はシロリムスである。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、静脈内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、膀胱内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、組成物は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。
【００７０】
一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、膀胱がんを有する個体において１種または複数の症状を軽減する方法が提供される。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、静脈内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、膀胱内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、組成物は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。
【００７１】
一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、膀胱がんを有する個体においてＣＩＳ（上皮内癌腫）病変の進行を抑制する方法が提供される。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、静脈内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子中のリムス系薬物は、膀胱内投与により投与される。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、組成物は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。
【００７２】
本明細書において記載する膀胱がんを処置する方法のいずれかでの使用のためのｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含む医薬組成物も提供される。一部の実施形態において、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）およびアルブミン（例えばヒトアルブミンなど）を含むナノ粒子を含む。
【００７３】
組合せ治療の方法
本発明は、また、膀胱がんを処置するための組合せ治療の方法を提供する。このように、一部の実施形態において、ｍＴＯＲナノ粒子組成物で処置されている個体は、第２の治療に供される。一部の実施形態において、第２の治療は、手術、放射線、免疫療法、および／または化学療法である。上の膀胱がんを処置する方法の参照および記載は、例示的であり、本記載が等しく適用され、組合せ治療を使用して膀胱がんを処置する方法を含むことが理解される。
【００７４】
一部の実施形態において、本方法は、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えばリムスナノ粒子組成物など）および少なくとも別の薬剤を投与することを含む。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および他の薬剤（本明細書において記載する特定の治療薬剤を含む）は、同時に投与される。薬物が同時に投与される場合、ナノ粒子中の薬物および他の薬剤は、同じ組成物（例えば、ナノ粒子および他の薬剤の両方を含む組成物）中または別々の組成物（例えば、ナノ粒子は１つの組成物中に含まれ、他の薬剤は別の組成物中に含まれる）中に含まれていてもよい。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および他の薬剤は、連続的に投与される。ナノ粒子組成物または他の薬剤のいずれかが最初に投与されてもよい。ナノ粒子組成物および他の薬剤は、別々の組成物中に含まれ、これは、同一または異なるパッケージに含まれてもよい。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および他の薬剤の投与は同時であり、即ち、ナノ粒子組成物の投与期間と他の薬剤の投与期間は互いに重複する。
【００７５】
一部の実施形態において、本方法は、免疫療法（例えば免疫療法剤の投与など）との組合せにおける、ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばリムスナノ粒子組成物など）の投与を含む。ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばリムスナノ粒子組成物など）と組み合わせることができる適切な免疫療法剤は、ＢＣＧ、インターフェロン、および他の免疫刺激性サイトカインを含むが、これらに限定されない。
【００７６】
このように、本願は、一部の実施形態において、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）免疫療法剤を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。このように、本願は、一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）免疫療法剤を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている）；および（ｂ）免疫療法剤を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）免疫療法剤を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）免疫療法剤を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ））の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である）；および（ｂ）免疫療法剤を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量；および（ｂ）免疫療法剤を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスの有効量；および（ｂ）免疫療法剤を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、膀胱がんは筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がんである。
【００７７】
一部の実施形態において、他の薬剤は、ＢＣＧ（カルメット−ゲラン桿菌）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓの弱毒生の形態である。一部の実施形態において、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）ＢＣＧの有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）ＢＣＧの有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている）；および（ｂ）ＢＣＧの有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）ＢＣＧの有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）ＢＣＧの有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ））の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である）；および（ｂ）ＢＣＧの有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量；および（ｂ）ＢＣＧの有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスの有効量；および（ｂ）ＢＣＧの有効量を個体に投与すること（例���ば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、膀胱がんは筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がんである。
【００７８】
一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（組成物中のリムス系薬物の用量は、約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば約３０から約４００ｍｇなど、例えば、約１００ｍｇ）である）；および（ｂ）ＢＣＧの有効量（ＢＣＧの用量は、約８ｍｇから約１００ｍｇ（例えば約２５ｍｇから約８５ｍｇなど、例えば、約８０ｍｇ）である）を個体に膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して）を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がん（例えば筋層非浸潤性膀胱がんなど）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされており、組成物中のリムス系薬物の用量は、約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば約３０から約４００ｍｇなど、例えば、約１００ｍｇ）である）；および（ｂ）ＢＣＧの有効量（ＢＣＧの用量は、約８ｍｇから約１００ｍｇ（例えば約２５ｍｇから約８５ｍｇなど、例えば、約８０ｍｇ）である）を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がん（例えば筋層非浸潤性膀胱がんなど）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有し、組成物中のリムス系薬物の用量は、約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば約３０から約４００ｍｇなど、例えば、約１００ｍｇ）である）；および（ｂ）ＢＣＧの有効量（ＢＣＧの用量は、約８ｍｇから約１００ｍｇ（例えば約２５ｍｇから約８５ｍｇなど、例えば、約８０ｍｇ）である）を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がん（例えば筋層非浸潤性膀胱がんなど）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有し、組成物中のリムス系薬物の用量は、約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば約３０から約４００ｍｇなど、例えば、約１００ｍｇ）である）；および（ｂ）ＢＣＧの有効量（ＢＣＧの用量は、約８ｍｇから約１００ｍｇ（例えば約２５ｍｇから約８５ｍｇなど、例えば、約８０ｍｇ）である）を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がん（例えば筋層非浸潤性膀胱がんなど）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子はヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である、組成物中のリムスの用量は、約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば約３０から約４００ｍｇなど、例えば、約１００ｍｇ）である）；および（ｂ）ＢＣＧの有効量（ＢＣＧの用量は、約８ｍｇから約１００ｍｇ（例えば約２５ｍｇから約８５ｍｇなど、例えば、約８０ｍｇ）である）を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がん（例えば筋層非浸潤性膀胱がんなど）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量（組成物中のリムス系薬物の用量は、約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば約３０から約４００ｍｇなど、例えば、約１００ｍｇ）である）；および（ｂ）ＢＣＧの有効量（ＢＣＧの用量は、約８ｍｇから約１００ｍｇ（例えば約２５ｍｇから約８５ｍｇなど、例えば、約８０ｍｇ）である）を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がん（例えば筋層非浸潤性膀胱がんなど）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスの有効量（組成物中のリムス系薬物の用量は、約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば約３０から約４００ｍｇなど、例えば、約１００ｍｇ）である）；および（ｂ）ＢＣＧの有効量（ＢＣＧの用量は、約８ｍｇから約１００ｍｇ（例えば約２５ｍｇから約８５ｍｇなど、例えば、約８０ｍｇ）である）を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がん（例えば筋層非浸潤性膀胱がんなど）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、膀胱がんは筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がんである。
【００７９】
一部の実施形態において、（ａ）シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）であり、組成物中のシロリムスの用量は、週に約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば約３０から約４００ｍｇなど、例えば約１００ｍｇ）である）；および（ｂ）ＢＣＧの有効量（ＢＣＧの用量は、週に約８ｍｇから約１００ｍｇ（例えば約２５ｍｇから約８５ｍｇなど、例えば約８０ｍｇ）である）を膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）個体に投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量（組成物中のリムス系薬物の用量は、週に約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば約３０から約４００ｍｇなど、例えば約１００ｍｇ）；および（ｂ）ＢＣＧの有効量（ＢＣＧの用量は、週に約８ｍｇから約１００ｍｇ（例えば約２５ｍｇから約８５ｍｇなど、例えば約８０ｍｇ）である）を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がん（例えば筋層非浸潤性膀胱がんなど）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスの有効量（組成物中のリムス系薬物の用量は、週に約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば約３０から約４００ｍｇなど、例えば約１００ｍｇ）である）；および（ｂ）ＢＣＧの有効量（ＢＣＧの用量は、週に約８ｍｇから約１００ｍｇ（例えば約２５ｍｇから約８５ｍｇなど、例えば約８０ｍｇ）である）を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がん（例えば筋層非浸潤性膀胱がんなど）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および／またはＢＣＧは、約２０〜１５０ｍｌ（例えば約５０ｍｌなど）の容積で提供される。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および／またはＢＣＧは、約３０分間から約４時間（例えば約３０分など）にわたり膀胱中に保持される。
【００８０】
一部の実施形態において、本明細書において記載する組合せ治療の方法は、ＢＣＧを伴うまたは伴わないインターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の投与を含む。
【００８１】
このように、例えば、一部の実施形態において、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量；（ｂ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量；（ｂ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている）；（ｂ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；（ｂ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；（ｂ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ））の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である）；（ｂ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量；（ｂ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱が���を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスの有効量；（ｂ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、膀胱がんは筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がんである。
【００８２】
一部の実施形態において、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている）；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ））の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である）；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスの有効量；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）インターフェロン（例えばインターフェロンαなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、膀胱がんは筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がんである。
【００８３】
一部の実施形態において、ａ）少なくとも別の治療薬剤の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、他の治療薬剤は、アルキル化剤、アントラサイクリン抗生物質、ＤＮＡ架橋剤、代謝拮抗物質、インドールキノン、タキサン、または白金系薬剤からなる群から選択される。一部の実施形態において、他の治療薬剤は、マイトマイシン、エピルビシン、ドキソルビシン、バルルビシン、ゲムシタビン、アパジクオン、ドセタキセル、パクリタキセル、およびシスプラチンからなる群から選択される。
【００８４】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばリムスナノ粒子組成物など）との組合せにおいて投与される他の薬剤は、アルキル化剤である。このように、例えば、一部の実施形態において、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）アルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）アルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている）；および（ｂ）アルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）アルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）アルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ））の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である）；および（ｂ）アルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量；および（ｂ）アルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスの有効量；および（ｂ）アルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、膀胱がんは筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がんである。
【００８５】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばリムスナノ粒子組成物など）との組合せにおいて投与される他の薬剤は、ＤＮＡ架橋剤である。このように、例えば、一部の実施形態において、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）ＤＮＡ架橋剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）ＤＮＡ架橋剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている）；および（ｂ）ＤＮＡ架橋剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）ＤＮＡ架橋剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）ＤＮＡ架橋剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ））の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である）；および（ｂ）ＤＮＡ架橋剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量；および（ｂ）ＤＮＡ架橋剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスの有効量；および（ｂ）アルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、膀胱がんは筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がんである。
【００８６】
一部の実施形態において、（ａ）シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）であり、組成物中のシロリムスの用量は、週に約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば約３０から約４００ｍｇなど、例えば約１００ｍｇ）である）；および（ｂ）アルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量（アルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）の用量は、週に約８ｍｇから約１００ｍｇ（例えば約２５ｍｇから約５０ｍｇなど、例えば約４０ｍｇ）である）を膀胱内に（例えば、尿道カテーテルを介して）個体に投与することを含む、個体（例えば、ヒト）において筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量（組成物中のリムス系薬物の用量は、週に約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば約３０から約４００ｍｇなど、例えば約１００ｍｇ）である）；および（ｂ）アルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量（アルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）の用量は、週に約８ｍｇから約１００ｍｇ（例えば約２５ｍｇから約５０ｍｇなど、例えば約４０ｍｇ）である）を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がん（例えば筋層非浸潤性膀胱がんなど）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスの有効量（組成物中のリムス系薬物の用量は、週に約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば約３０から約４００ｍｇなど、例えば約１００ｍｇ）である）；および（ｂ）アルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）の有効量（アルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）の用量は、週に約８ｍｇから約１００ｍｇ（例えば約２５ｍｇから約５０ｍｇなど、例えば約４０ｍｇ）である）を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がん（例えば筋層非浸潤性膀胱がんなど）を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および／またはアルキル化剤（例えばマイトマイシンなど）は、約２０〜１５０ｍｌ（例えば約５０ｍｌなど）の容積で提供される。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および／またはＢＣＧは、約３０分間から約４時間（例えば約３０分間など）にわたり膀胱中に保持される。一部の実施形態において、膀胱がんは筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がんである。
【００８７】
一部の実施形態において、他の薬剤はアントラサイクリン抗生物質である。このように、例えば、一部の実施形態において、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）アントラサイクリン（例えばエピルビシンおよび／またはドキソルビシン、あるいはバルルビシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）アントラサイクリン（例えばエピルビシンおよび／またはドキソルビシン、あるいはバルルビシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている）；および（ｂ）アントラサイクリン（例えばエピルビシンおよび／またはドキソルビシン、あるいはバルルビシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）アントラサイクリン（例えばエピルビシンおよび／またはドキソルビシン、あるいはバルルビシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）アントラサイクリン（例えばエピルビシンおよび／またはドキソルビシン、あるいはバルルビシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ））の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である）；および（ｂ）アントラサイクリン（例えばエピルビシンおよび／またはドキソルビシン、あるいはバルルビシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量；および（ｂ）アントラサイクリン（例えばエピルビシンおよび／またはドキソルビシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例、ヒト）において膀胱がんを治療する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量；および（ｂ）アントラサイクリン（例えばエピルビシンおよび／またはドキソルビシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスの有効量；および（ｂ）アントラサイクリン（例えばエピルビシンおよび／またはドキソルビシン、あるいはバルルビシンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、膀胱がんは筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がんである。
【００８８】
一部の実施形態において、他の薬剤は代謝拮抗剤である。このように、例えば、一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）代謝拮抗剤（例えばゲムシタビンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）代謝拮抗剤（例えばゲムシタビンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている）；および（ｂ）代謝拮抗剤（例えばゲムシタビンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）代謝拮抗剤（例えばゲムシタビンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）代謝拮抗剤（例えばゲムシタビンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ））の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である）；および（ｂ）代謝拮抗剤（例えばゲムシタビンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量；および（ｂ）代謝拮抗剤（例えばゲムシタビンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスの有効量；および（ｂ）代謝拮抗剤（例えばゲムシタビンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、膀胱がんは筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態において、代謝拮抗剤（例えばゲムシタビンなど）は、例えば、毎週の膀胱内投与により、５０ｍｌ中の２グラムの用量で、各々が約３０分間から約４時間で、例えば、膀胱中での約１から約２時間の保持時間で毎週投与される。一部の実施形態において、代謝拮抗剤（例えばゲムシタビンなど）は、ナノ粒子組成物の投与の直前または直後に投与される。
【００８９】
一部の実施形態において、他の薬剤はタキサンである。適切なタキサンは、パクリタキセルおよびドセタキセルを含むが、これらに限定されない。タキサンは、ナノ粒子の形態で提供することができる。一部の実施形態において、第２の薬剤はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である。このように、例えば、一部の実施形態において、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）タキサン（例えばパクリタキセルまたはドセタキセルなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）タキサン（例えばパクリタキセルまたはドセタキセルなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている）；および（ｂ）タキサン（例えばパクリタキセルまたはドセタキセルなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）タキサン（例えばパクリタキセルまたはドセタキセルなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）タキサン（例えばパクリタキセルまたはドセタキセルなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ））の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である）；および（ｂ）タキサン（例えばパクリタキセルまたはドセタキセルなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量；および（ｂ）タキサン（例えばパクリタキセルまたはドセタキセルなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスの有効量；および（ｂ）タキサン（例えばパクリタキセルまたはドセタキセルなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、膀胱がんは筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がんである。
【００９０】
一部の実施形態において、他の薬剤は、白金系薬剤である。このように、例えば、一部の実施形態において、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）白金系薬剤（例えばカルボプラチンまたはシスプラチンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量；および（ｂ）白金系薬剤（例えばカルボプラチンまたはシスプラチンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている）；および（ｂ）白金系薬剤（例えばカルボプラチンまたはシスプラチンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）白金系薬剤（例えばカルボプラチンまたはシスプラチンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；および（ｂ）白金系薬剤（例えばカルボプラチンまたはシスプラチンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ））の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である）；および（ｂ）白金系薬剤（例えばカルボプラチンまたはシスプラチンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量；および（ｂ）白金系薬剤（例えばカルボプラチンまたはシスプラチンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスの有効量；および（ｂ）白金系薬剤（例えばカルボプラチンまたはシスプラチンなど）の有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、膀胱がんは筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がんである。
【００９１】
本明細書において記載する方法は、２つまたはそれ超の他の薬剤との組合せにおけるリムスナノ粒子組成物の投与を含んでもよい。これらの２つまたはそれ超の他の薬剤は、同じまたは異なるクラスのものでありうる。例えば、一部の実施形態において、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）マイトマイシンの有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）マイトマイシンの有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている）；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）マイトマイシンの有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）マイトマイシンの有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する）；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）マイトマイシンの有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量（ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ））の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である）；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）マイトマイシンの有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスを含む組成物の有効量；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）マイトマイシンの有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、（ａ）Ｎａｂ−シロリムスの有効量；（ｂ）ＢＣＧの有効量；および（ｃ）マイトマイシンの有効量を個体に投与すること（例えば膀胱内に投与すること（例えば、尿道カテーテルを介して））を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、膀胱がんは筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性膀胱がんである。一部の実施形態において、膀胱がんはＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がんである。
【００９２】
バイオマーカーの使用
本出願は、さらに、１種または複数のバイオマーカーの発現に基づく、処置方法（例えば、上記の処置方法のいずれかなど）を提供する。本明細書において記載する方法のために有用なバイオマーカーは、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、ＴＳＣ１、およびサイクリンＤ１からなる群から選択される。
【００９３】
ＰＳ６ｋは、セリン／スレオニンキナーゼのＲＳＫ（リボソームｓ６キナーゼ）ファミリーのメンバーをコードする。このキナーゼは、２つの非同一キナーゼ触媒ドメインを含み、Ｓ６リボソームタンパク質のいくつかの残基をリン酸化する。このタンパク質のキナーゼ活性は、タンパク質合成および細胞増殖における増加に導く。
【００９４】
ＡＫＴは、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）としても公知であり、複数の細胞プロセス（例えば、グルコース代謝、アポトーシス、細胞増殖、転写、および細胞遊走を含む）において重要な役割を果たすセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼである。
【００９５】
ｐ４ＥＢＰ１は、翻訳リプレッサータンパク質のファミリーのメンバーである。ｐ４ＥＢＰ１は、４０ＳリボソームサブユニットをｍＲＮＡの５’末端に動員するマルチサブユニット複合体の制限成分である、真核生物の転写開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）と直接的に相互作用する。このタンパク質とｅＩＦ４Ｅとの相互作用は、複合体の集合を阻害し、翻訳を抑制する。ｍＴＯＲは、少なくともＳ６Ｋ１および４ＥＢＰ１／ｅＩＦ４Ｅの下流にシグナル伝達することが示されており、それらは翻訳制御においてそれ自体が機能し、哺乳動物細胞サイズを調節する（Fingarら、（２００２年）  Genes  Dev.  １６巻：１４
７２〜１４８７頁）。
【００９６】
Ｋｉ−６７タンパク質（ＭＫＩ６７としても公知である）は、増殖のための細胞マーカーである（Wuら、（２００３年）、Dev.  Cell  ５巻：７２３〜３４頁）。間期の間に、Ｋｉ−６７は細胞核内で専ら検出することができるのに対し、有糸分裂において、タンパク質の大半が、染色体の表面に再配置される。Ｋｉ−６７は、細胞周期（Ｇ１、Ｓ、Ｇ２、および有糸分裂）の全ての活性段階の間に存在するが、休止細胞（Ｇ０）には存在しない。
【００９７】
ｐ５３（タンパク質５３または腫瘍タンパク質５３としても公知である）は、ヒトにおいて、ＴＰ５３遺伝子によりコードされる腫瘍抑制タンパク質である。ｐ５３は、多細胞生物において非常に重要な転写因子であり、それは細胞周期を調節し、このように、がんの予防に含まれる腫瘍抑制因子として機能する。ｐ６３（ＴＰ６３としても公知である）は、転写因子のｐ５３ファミリーのメンバーである。ｐ６３−／−マウスは、四肢および他の組織（例えば歯および乳腺など）の欠損を含むいくつかの発生障害を有し、これらは、間葉と上皮の間での相互作用の結果として発生する。ヒトにおいて、ＴＰ６３遺伝子中の変異は、欠指−外胚葉形成不全−口唇口蓋裂症候群、ヘイ・ウェルズ症候群、唇裂口蓋裂症候群３（ＥＥＣ３）、欠指（裂手／裂足奇形４（ＳＨＦＭ４）としても公知である）；眼瞼縁癒着−外胚葉欠陥−口唇裂／口蓋、ＡＤＵＬＴ症候群（肢端−皮膚−爪−涙管−歯症候群）、尺骨−乳房症候群、ラップホジキン症候群（ＲＨＳ）、および口唇口蓋裂８に関連付けられる。ｐ７３（またはＴＰ７３）が、ｐ５３のホモログとして最初に同定された。ｐ７３のタンパク質産物は、細胞周期停止またはアポトーシスを誘導する。したがって、ｐ７３は、腫瘍抑制因子として分類される。しかし、ｐ５３とは異なり、ｐ７３はがんにおいて稀に変異している。
【００９８】
スタスミン１／腫瘍性タンパク質１８（ＳＴＭＮ１としても公知である）は、微小管動力学を調節する高度に保存された１７ｋＤａのタンパク質である。スタスミンは二量体α、βチューブリンと複合体を形成し、Ｔ２Ｓ複合体と呼ばれる三元複合体を形成する。スタスミンがＴ２Ｓ複合体中にチューブリンを隔離する場合、チューブリンは非重合性となる。その結果、微小管集合が阻害される。この機構を介して、スタスミンは、微小管の分解を促進する。
【００９９】
タウタンパク質は、高度に可溶性の微小管結合タンパク質（ＭＡＰ）である。ヒトにおいては、これらのタンパク質は、非神経細胞と比較して、神経細胞において大半が見出される。例えば、タウタンパク質は、中枢神経系の星状細胞および乏突起膠細胞において発現される。タウの主な機能の１つは、軸索微小管の安定性を調節し、微小管へのチューブリン集合を促進することである。６つのタウアイソフォームが、ヒトの脳組織中に存在する。
【０１００】
Ｍｙｃ（ｃ−Ｍｙｃ）遺伝子は、エンハンサーボックス配列（Ｅボックス）に結合し、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）を動員することを介して、多くの遺伝子の発現を活性化する転写因子をコードする。したがって、Ｍｙｃは、全体的なクロマチン構造を調節するように機能する。Ｍｙｃは、種々の分裂促進シグナル、例えばＷｎｔ、Ｓｈｈ、およびＥＧＦ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介する）などにより活性化される。その標的遺伝子の発現を修飾することにより、Ｍｙｃの活性化は、多数の生物学的効果をもたらす。Ｍｙｃは、細胞増殖を駆動し、細胞増殖およびアポトーシスを調節し、分化および幹細胞自己再生を調節する際に役割を果たす。
【０１０１】
サイクリンＤ１は、網膜芽細胞腫タンパク質をリン酸化および不活性化し、細胞周期のＧ１−Ｓ期を通した進行を促進するホロ酵素の調節サブユニットをコードする。サイクリンＤ１の増幅または過剰発現は、副甲状腺腺腫、乳がん、大腸がん、リンパ腫、メラノーマ、および前立腺がんを含むヒトがんのサブセットの発生において重要な役割を果たす。各々がサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に結合する、３つのＤ型サイクリンのうち、ヒト腫瘍形成および細胞転移と主に関連付けられるのは、サイクリンＤ１の過剰発現である。
【０１０２】
ＳＰＡＲＣ（分泌タンパク質、酸性およびシステインリッチ）は、いくつかの侵襲性がんにおいて上方制御されるマトリクス細胞タンパク質である。Porterら、J.  Histochem.
Cytochem.  １９９５年；４３巻：７９１頁を参照のこと。ヒトＳＰＡＲＣ遺伝子は、
３０３アミノ酸のＳＰＡＲＣタンパク質をコードし、成熟ＳＰＡＲＣは、２８５アミノ酸の糖タンパク質である。シグナル配列の切断後、３２ｋＤの分泌型が産生され、これは、グリコシル化のため、ＳＤＡ−ＰＡＧＥで４３ｋＤに移動する。
【０１０３】
ＴＳＣ１（Ｈａｍａｒｔｉｎまたは結節硬化症１とも称される）は、腫瘍抑制因子として関与する末梢膜タンパク質である。それは、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達を調節し、また、小胞輸送およびドッキングに含まれるＴＳＣ２と複合体を形成する。
【０１０４】
このように、本発明は、一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体（例えばヒトなど）において膀胱がんを処置する方法を提供し、個体は、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１の１種または複数のレベルに基づき、処置のために選択される。一部の実施形態において、個体は、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、およびＫｉ６７の１種または複数のレベルに基づき、処置のために選択される。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体（例えばヒトなど）において膀胱がんを処置する方法が提供され、個体は、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、ＴＳＣ１、およびサイクリンＤ１の１種または複数のレベルに基づき、処置のために選択される。一部の実施形態において、個体は、ＴＳＣ１のレベルに基づき、処置のために選択される。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本方法は、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂシロリムスである。一部の実施形態において、本方法は、さらに、個体に別の薬剤（例えばＢＣＧおよび／またはマイトマイシンなど）の有効量を投与することを含む。
【０１０５】
本明細書において使用する場合、「に基づき（ｂａｓｅｄ  ｕｐｏｎ）」または「に基づき（ｂａｓｅｄ  ｏｎ）」は、本明細書において記載する通り、個体の特性を評価、決定、または測定する（および、好ましくは、処置を受けるのに適切な個体を選択する）ことを含む。バイオマーカーは、本明細書において記載する通り、処置の方法を選択、評価（または評価の補助）、測定、または決定するための基礎として使用される場合、バイオマーカーは、処置の前および／または中に測定され、得られた値は、以下のいずれかを評価する際に、臨床医により使用される：（ａ）個体が最初に処置を受ける可能性のある、または可能性が高い適合性；（ｂ）個体が最初に処置を受ける可能性のある、または可能性が高い不適合性；（ｃ）処置への応答性；（ｄ）個体が処置を受け続ける可能性のある、または可能性が高い適合性；（ｅ）個体が処置を受け続ける可能性のある、または可能性が高い不適合性；（ｆ）投与量の調整；または（ｇ）臨床的利益の可能性の予測。
【０１０６】
このように、本発明は、一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体（例えばヒトなど）において膀胱がんを処置する方法を提供し、個体は、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１の１種または複数の高レベルに基づき、処置のために選択される。一部の実施形態において、個体は、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、およびＫｉ６７の１種または複数の高レベルに基づき、処置のために選択される。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本方法は、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、本方法は、さらに、個体に別の薬剤（例えばＢＣＧおよび／またはマイトマイシンなど）の有効量を投与することを含む。
【０１０７】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体（例えばヒトなど）において膀胱がんを処置する方法が提供され、個体は、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１の１種または複数の高レベルを有する。一部の実施形態において、個体は、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、およびＫｉ６７の１種または複数の高レベルを有する。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本方法は、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、本方法は、さらに、個体に別の薬剤（例えばＢＣＧおよび／またはマイトマイシンなど）の有効量を投与することを含む。
【０１０８】
一部の実施形態において、ａ）個体においてｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１からなる群から選択される１種または複数のバイオマーカーのレベルを決定すること；ならびにｂ）バイオマーカーの１種または複数の高レベルを有する個体に基づき、処置のために個体を選択すること（処置方法は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む）を含む、個体（例えばヒトなど）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、個体は、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、およびＫｉ６７からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーの高レベルを有する個体に基づいて、処置のために選択される。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本方法は、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、本方法は、さらに、個体に別の薬剤（例えばＢＣＧおよび／またはマイトマイシンなど）の有効量を投与することを含む。
【０１０９】
一部の実施形態において、ａ）個体においてｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１からなる群から選択されるバイオマーカーの１種または複数の高レベルを有する個体に基づき、処置のために個体を選択すること；ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を選択された個体に投与することを含む、個体（例えばヒトなど）において膀胱がんを治療する方法が提供される。一部の実施形態において、個体は、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、およびＫｉ６７からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーの高レベルを有する個体に基づいて、処置のために選択される。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本方法は、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、本方法は、さらに、個体に別の薬剤（例えばＢＣＧおよび／またはマイトマイシンなど）の有効量を投与することを含む。
【０１１０】
一部の実施形態において、ａ）個体においてｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１からなる群から選択される１種または複数のバイオマーカーのレベルを決定すること；ならびにｂ）バイオマーカーの１種または複数の高レベルを有する個体に基づき、処置のために個体を選択すること、ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を選択された個体に投与することを含む、個体（例えばヒトなど）において膀胱がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態において、個体は、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、およびＫｉ６７からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーの高レベルを有する個体に基づいて、処置のために選択される。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本方法は、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、本方法は、さらに、個体に別の薬剤（例えばＢＣＧおよび／またはマイトマイシンなど）の有効量を投与することを含む。
【０１１１】
一部の実施形態において、膀胱がんを伴う個体が、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を、選択された個体に投与することを含む処置に応答する可能性が高いか否かを評価する方法が提供され、方法が、個体において、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１からなる群から選択される１種または複数のバイオマーカーのレベルを評価することを含み；バイオマーカーの１種または複数の低レベルが、個体が、処置に応答する可能性がより低いことを示し、バイオマーカーの１種または複数の高レベルが、個体が、処置に応答する可能性がより高いことを示す。一部の実施形態において、本方法は、さらに、バイオマーカーの１種または複数の高レベルを有する個体に基づいて、処置のために個体を選択することを含む。一部の実施形態において、本方法は、さらに、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を選択された個体に投与することを含む。一部の実施形態において、個体は、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、およびＫｉ６７からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーの高レベルを有する個体に基づいて、処置のために選択される。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本処置方法は、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、本処置方法は、さらに、個体に別の薬剤（例えばＢＣＧおよび／またはマイトマイシンなど）の有効量を投与することを含む。
【０１１２】
一部の実施形態において、膀胱がんを伴う個体が、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を、選択された個体に投与することを含む処置に応答したか否かを決定する方法が提供され、方法が、処置の前後に、個体において、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１からなる群から選択される１種または複数のバイオマーカーのレベルを評価することを含み；処置後のバイオマーカーの１種または複数のレベルの減少が、個体が処置に応答したことを示す。一部の実施形態において、本方法は、さらに、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を、処置に応答した個体に投与し続けることを含む。一部の実施形態において、本方法は、ｍＴＯＲナノ粒子組成物の投与量を調節すること含む。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、Ｐ−４ＥＢＰ１、およびＫｉ６７からなる群から選択される。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本処置方法は、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、本処置方法は、さらに、個体に別の薬剤（例えばＢＣＧおよび／またはマイトマイシンなど）の有効量を投与することを含む。
【０１１３】
一部の実施形態において、（ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与すること、（ｉｉ）処置後の個体において、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１からなる群から選択される１種または複数のバイオマーカーのレベルを評価すること；（ｉｉｉ）１種または複数のバイオマーカーのレベルを、処理前のバイオマーカーのレベルと比較すること、および（ｉｖ）個体が、処置後にバイオマーカーの１種または複数の減少レベルを有する場合、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与し続けることを含む、膀胱がんを有する個体を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、本方法は、ｍＴＯＲナノ粒子組成物の投与量を調節すること含む。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、Ｐ−４ＥＢＰ１、およびＫｉ６７からなる群から選択される。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本処置方法は、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、本処置方法は、さらに、個体に別の薬剤（例えばＢＣＧおよび／またはマイトマイシンなど）の有効量を投与することを含む。
【０１１４】
一部の実施形態において、（ｉ）処置前の個体において、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１からなる群から選択される１種または複数のバイオマーカーのレベルを評価すること；（ｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与すること、（ｉｉｉ）処置後の個体において、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１からなる群から選択される１種または複数のバイオマーカーのレベルを評価すること；（ｉｖ）１種または複数のバイオマーカーのレベルを、処理前のバイオマーカーのレベルと比較すること、および（ｖ）個体が、処置後にバイオマーカーの１種または複数の減少レベルを有する場合、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与し続けることを含む、膀胱がんを有する個体を処置する方法が提供される。一部の実施形態において、本方法は、ｍＴＯＲナノ粒子組成物の投与量を調節することを含む。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、Ｐ−４ＥＢＰ１、およびＫｉ６７からなる群から選択される。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本処置方法は、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子はアルブミンでコーティングされたリムス系薬物を含み、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）の平均粒径を有する。一部の実施形態において、本処置方法は、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含み、ナノ粒子は、ヒトアルブミンでコーティングされたシロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下など、例えば約１００ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−シロリムスである。一部の実施形態において、本処置方法は、さらに、個体に別の薬剤（例えばＢＣＧおよび／またはマイトマイシンなど）の有効量を投与することを含む。
【０１１５】
本明細書において記載する方法は、一部の実施形態において、個体において１種または複数のバイオマーカーのレベルを決定することを含む。一部の実施形態において、レベルは、試料中のバイオマーカーの活性レベルである。一部の実施形態において、レベルは発現レベルである。一部の実施形態において、レベルは、細胞（例えば、細胞の表面）、試料、または腫瘍中に存在するタンパク質の測定値である。一部の実施形態において、レベルは、バイオマーカーのタンパク質レベルまたはｍＲＮＡレベルと相関するバイオマーカー遺伝子における変異または多型に基づく。一部の実施形態において、レベルはタンパク質発現レベルである。一部の実施形態において、レベルはｍＲＮＡレベルである。
【０１１６】
個体におけるバイオマーカーのレベルは、試料（例えば、個体からの試料または参照試料）に基づいて決定されうる。一部の実施形態において、試料は、組織、器官、細胞、または腫瘍からである。一部の実施形態において、試料は生物学的試料である。一部の実施形態において、生物学的試料は、生物学的液体試料または生物学的組織試料である。さらなる実施形態において、生物学的液体試料は体液である。体液は、血液、尿、リンパ液、唾液、精液、腹水、脳脊髄液、母乳、および胸水を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、試料は、例えば、血小板、リンパ球、多形核細胞、マクロファージ、および赤血球を含む血液試料である。一部の実施形態において、試料は尿試料である。
【０１１７】
一部の実施形態において、試料は、腫瘍組織、前記腫瘍に隣接する正常組織、前記腫瘍から遠位の正常組織、血液試料、または他の生物学的試料である。一部の実施形態において、試料は固定試料である。固定試料は、ホルマリン固定試料、パラフィン包埋試料、または凍結試料を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、試料は、がん細胞を含む生検である。一部の実施形態において、試料は、膀胱鏡検査から得られた生検試料である。一部の実施形態において、試料は、膀胱腫瘍の経尿道切除（ＴＵＲＢＴ）から得られた生検試料である。さらなる実施形態において、生検は、膀胱がん細胞の細針吸引である。さらなる実施形態において、生検は、腹腔鏡検査で得られた膀胱がん細胞である。一部の実施形態において、生検細胞は、ペレットに遠心分離し、固定し、パラフィンに包埋される。一部の実施形態において、生検細胞は急速凍結される。一部の実施形態において、生検細胞は、バイオマーカーを認識する抗体と混合される。一部の実施形態において、生検は、個体ががんを有するか否かを決定するために採取され、次に、試料として使用される。一部の実施形態において、試料は、外科的に得られた腫瘍細胞を含む。一部の実施形態において、試料は、バイオマーカーレベルを決定する時とは異なる時点で得られてもよい。
【０１１８】
一部の実施形態において、試料は、循環する転移性膀胱がん細胞を含む。一部の実施形態において、試料は、血液から膀胱の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を選別することにより得られる。さらなる実施形態において、ＣＴＣは、原発腫瘍から剥離し、体液中を循環する。さらなる実施形態において、ＣＴＣは、原発腫瘍から剥離し、血流中を循環する。さらなる実施形態において、ＣＴＣは転移の指標である。
【０１１９】
一部の実施形態において、１つのバイオマーカー（例えばｐ−Ｓ６Ｋなど）のレベルを決定する。一部の実施形態において、２つまたはそれ超のバイオマーカーのレベルを決定する；例えば、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、およびＫｉ６７からなる群から選択される１種または複数のバイオマーカーを決定することができる。１種または複数のバイオマーカーは、例えば、本明細書において記載する少なくとも２つまたはそれ超のバイオマーカー、少なくとも３つまたはそれ超のバイオマーカー、少なくとも４つまたはそれ超のバイオマーカー、少なくとも５つまたはそれ超のバイオマーカー、または少なくとも６つまたはそれ超のバイオマーカーを含む。一部の実施形態において、１種または複数のバイオマーカーは、ｐ−Ｓ６Ｋを含む。
【０１２０】
一部の実施形態において、バイオマーカーのタンパク質発現レベルを決定する。一部の実施形態において、バイオマーカーのｍＲＮＡレベルを決定する。一部の実施形態において、バイオマーカーのレベルを免疫組織化学法により決定する。
【０１２１】
バイオマーカーのレベルは、対照試料と比較して高レベルまたは低レベルでありうる。一部の実施形態において、個体におけるバイオマーカーのレベルを、対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較する。一部の実施形態において、対象におけるバイオマーカーのレベルを、複数の対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較する。一部の実施形態において、複数の対照試料を使用し、がんを伴う個体においてバイオマーカーのレベルを分類するために使用される統計値を生成する。
【０１２２】
一部の実施形態において、ＤＮＡコピー数を決定し、バイオマーカーをコードする遺伝子についての高いＤＮＡのコピー数（例えば、対照試料と比較して高いＤＮＡコピー数）は、高レベルのバイオマーカーを示している。
【０１２３】
バイオマーカーレベルの分類またはランク付け（即ち、高または低）を、対照レベルの統計分布と比較して決定することができる。一部の実施形態において、分類またはランク付けは、個体から得られた対照試料と比べている。一部の実施形態において、バイオマーカー（例えばｐ−Ｓ６Ｋなど）のレベルは、対照レベルの統計的分布と比べて分類またはランク付けされる。一部の実施形態において、バイオマーカー（例えばｐ−Ｓ６Ｋ１など）のレベルは、対象から得られた対照試料からのレベルと比べて分類またはランク付けされる。
【０１２４】
対照試料は、非対照試料と同じ供給源および方法を使用して得ることができる。一部の実施形態において、対照試料は、異なる個体（例えば、がんを有していない個体および／または同様の民族、年齢、および性同一性を共有する個体）から得られる。一部の実施形態において、試料が腫瘍組織試料である場合、対照試料は、同じ個体からの非癌性試料でありうる。一部の実施形態において、複数の対照試料（例えば、異なる個体から）を使用し、特定の組織、器官、または細胞集団においてバイオマーカーのレベルの範囲を決定する。一部の実施形態において、対照は、適した対照であると決定された培養組織または細胞である。一部の実施形態において、対照は、バイオマーカーを発現しない細胞である。一部の実施形態において、標準化テストにおける臨床的に受け入れられた正常レベルは、バイオマーカーレベルを決定するための対照レベルとして使用される。一部の実施形態において、対象におけるバイオマーカー（例えば、ｐ−Ｓ６Ｋ１）の参照レベルは、スコアリングシステム（例えば免疫組織化学ベースのスコアリングシステムなど）に従い、高、中、低として分類される。一部の実施形態において、対象におけるバイオマーカー（例えば、ｐ−Ｓ６Ｋ１）の参照レベルは、スコアが全体の中央値スコア未満である、またはそれと等しい場合、低試料として分類される。
【０１２５】
一部の実施形態において、バイオマーカーレベルは、個体におけるバイオマーカーのレベルを測定し、対照または参照（例えば、所与の患者集団についての中央値レベルまたは第２の個体のレベル）と比較することにより決定される。例えば、単一の個体についてのバイオマーカー（例えば、ｐ−Ｓ６Ｋ１）のレベルが、患者集団の中央値レベルを上回ると決定された場合、その個体は、バイオマーカーの高レベルを有すると決定される。あるいは、単一の個体についてのバイオマーカーのレベルが、患者集団の中央値レベルを下回り決定された場合、その個体は、バイオマーカーの低レベルを有すると決定される。一部の実施形態において、個体は、処置に応答性である第２の個体および／または患者集団と比較される。一部の実施形態において、個体は、処置に応答性ではない第２の個体および／または患者集団と比較される。本明細書における実施形態のいずれにおいても、レベルは、バイオマーカー（例えば、ｐ−Ｓ６Ｋ１）をコードする核酸のレベルを測定することにより決定することができる。例えば、単一の個体についてのバイオマーカーをコードするｍＲＮＡのレベルが、患者集団の中央値レベルを上回ると決定された場合、その個体は、バイオマーカーをコードするｍＲＮＡの高レベルを有すると決定される。あるいは、単一の個体についてのバイオマーカーをコードするｍＲＮＡのレベルが、患者集団の中央値レベルを下回ると決定された場合、その個体は、バイオマーカーをコードするｍＲＮＡの低レベルを有すると決定される。
【０１２６】
一部の実施形態において、バイオマーカーの参照レベルは、バイオマーカーレベルの統計的分布を得ることにより決定される。
【０１２７】
一部の実施形態において、バイオインフォマティクス方法は、バイオマーカーのレベルの決定および分類のために使用される。多数の代替バイオインフォマティクスアプローチが、遺伝子発現プロファイリングデータを使用して遺伝子セット発現プロファイルを評価するために開発されてきた。方法は、Segal,  E.ら、Nat.  Genet.  ３４巻：６６〜１７６頁  （２００３年）；Segal,  E.ら、Nat.  Genet.  ３６巻：１０９０〜１０９８頁（２００４年）；Barry,  W.  T.ら、Bioinformatics  ２１巻：１９４３〜１９４９頁（２００５年）；Tian,  L.ら、Proc  Nat’l  Acad  Sci  USA  １０２巻：１３５４４〜１
３５４９頁  （２００５年）；Novak  B  A  and  Jain  A  N.  Bioinformatics  ２２
巻：２３３〜４１頁  （２００６年）；Maglietta  Rら、Bioinformatics  ２３巻：２０６３〜７２頁（２００７年）；Bussemaker  H  J,  BMC  Bioinformatics  ８巻  Ｓｕｐｐｌ  ６：Ｓ６（２００７年）に記載される方法を含むが、これらに限定されない。
【０１２８】
一部の実施形態において、ｍＲＮＡレベルが決定され、低レベルは、臨床的に正常として考えられるレベルに対し、または対照から得られたレベルに対し、約１．１、１．２、１．３、１．５、１．７、２、２．２、２．５、２．７、３、５、７、１０、２０、５０、７０、１００、２００、５００、１０００倍を下回る、または１０００倍未満のｍＲＮＡレベルである。一部の実施形態において、高レベルは、臨床的に正常として考えられるレベルに対し、または対照から得られたレベルに対し、約１．１、１．２、１．３、１．５、１．７、２、２．２、２．５、２．７、３、５、７、１０、２０、５０、７０、１００、２００、５００、１０００倍を上回る、あるいは１０００倍を上回るｍＲＮＡレベルである。
【０１２９】
一部の実施形態において、タンパク質発現レベルは、例えば、免疫組織化学により決定される。例えば、低または高レベルについての基準は、例えば、バイオマーカータンパク質（例えば、ｐ−Ｓ６Ｋ）を特異的に認識する抗体を使用して、陽性染色細胞の数および／または染色の強度に基づいて作成することができる。一部の実施形態において、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％未満の細胞が陽性染色である場合、レベルは低い。一部の実施形態において、染色が、陽性対照染色よりも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％少ない強度である場合、レベルは低い。
【０１３０】
一部の実施形態において、約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％より多い細胞が陽性染色である場合、レベルは高い。一部の実施形態において、染色が陽性対照染色と同じ強度である場合、レベルは高い。一部の実施形態において、染色が陽性対照染色の８０％、８５％、または９０％の強度である場合、レベルは高い。
【０１３１】
一部の実施形態において、強染色、中程度染色、および弱染色は、染色の較正レベルであり、範囲が確立され、染色の強度は範囲内でビニングされる。一部の実施形態において、強染色は、強度範囲の７５パーセンタイルを上回る染色であり、中等度染色は、強度範囲の２５から７５パーセンタイルまでの染色であり、低染色は、強度範囲の２５パーセンタイルを下回る染色である。一部の態様において、特定の染色技術に精通している当業者は、ビンサイズを調整し、染色カテゴリーを定義する。
【０１３２】
さらに、バイオマーカーレベルの決定のために診断実験室に試料を送達すること；バイオマーカーの既知のレベルを伴う対照試料を提供すること；バイオマーカー（例えば、ｐ−Ｓ６Ｋ１抗体）に対する抗体を提供すること；試料および対照試料を抗体による結合に供すること；および／または、抗体結合の相対量を検出することにより、膀胱がんの処置を導く方法を本明細書においてさらに提供し、試料のレベルを使用し、患者が、本明細書において記載する方法のいずれかでの処置を受けるべきであるという結論を提供する。
【０１３３】
また、疾患の処置を指示する方法が本明細書において提供され、試料中のバイオマーカー（例えば、ｐ−Ｓ６Ｋ１）の存在（またはレベル）に関連するデータを再検討または分析すること；および、個体が処置に応答する可能性または適合性について個人（ヘルスケア提供者またはヘルスケアマネージャー）に結論を提供することをさらに含み、結論は、データの再検討または分析に基づく。本発明の一態様において、結論は、ネットワーク上でのデータの送信である。
【０１３４】
ナノ粒子組成物を投与する投薬および方法
個体（例えばヒトなど）に投与するｍＴＯＲナノ粒子（例えばリムスナノ粒子組成物など）の用量は、特定の組成物、投与の様式、および処置されている膀胱がんの型によって決まりうる。一部の実施形態において、組成物の量は、客観的反応（例えば部分的応答または完全応答など）をもたらすために効果的である。一部の実施形態において、ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばリムスナノ粒子組成物など）の量は、個体において完全応答をもたらすために十分である。一部の実施形態において、ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばリムスナノ粒子組成物など）の量は、個体において部分的応答をもたらすために十分である。一部の実施形態において、投与される（例えば、単独で投与された場合）ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばリムスナノ粒子組成物など）の量は、ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばリムスナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間で、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または６４％のいずれかを上回る全体的な応答率を産生するために十分である。本明細書において記載する方法の処置に対する個体の応答は、例えば、ＲＥＣＩＳＴレベル、膀胱鏡検査（生検を伴うまたは伴わない）、生検、細胞診、およびＣＴ画像に基づいて決定することができる。
【０１３５】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばリムスナノ粒子組成物など）の量は、個体において陰性生検を産生するために十分である。一部の実施形態において、ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばリムスナノ粒子組成物など）の量は、尿細胞診に基づいて応答（部分的または完全）を産生するために十分である。一部の実施形態において、ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばリムスナノ粒子組成物など）の量は、尿細胞診に基づいて陰性生検および応答（部分的または完全）の両方を産生するために十分である。
【０１３６】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばリムスナノ粒子組成物など）の量は、全身毒性、例えば膀胱炎、血尿、排尿障害、尿リテンション、頻尿／緊急性、または膀胱痙攣などを起こすために十分ではない。
【０１３７】
一部の実施形態において、組成物の量は、個体の無進行生存を延長するために十分である。一部の実施形態において、組成物の量は、個体の全生存を延長するために十分である。一部の実施形態において、組成物（例えば、単独で投与された場合）の量は、ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばリムスナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間の約５０％、６０％、７０％、または７７％のいずれかを上回る臨床的利益を産生するために十分である。
【０１３８】
一部の実施形態において、組成物の量は、処置前の同じ対象における対応する腫瘍サイズ、膀胱がん細胞数、もしくは腫瘍増殖速度と比較し、または処置を受けていない他の対象における対応する活性と比較し、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のいずれかだけ、腫瘍の大きさを減少させる、がん細胞の数を減少させる、または腫瘍の増殖速度を減少させるために十分な量である。標準的な方法を使用し、この効果の大きさを測定することができる（例えば精製酵素でのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞ベースアッセイ、動物モデル、またはヒトテストなど）。
【０１３９】
一部の実施形態において、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の量は、毒物学的効果（即ち、毒性の臨床的に許容されるレベルを上回る効果）を誘導するレベルを下回る、または組成物を個体に投与した場合に潜在的な副作用を制御もしくは許容することができるレベルである。
【０１４０】
一部の実施形態において、組成物の量は、同じ投薬レジメンに従った組成物の最大耐用量（ＭＴＤ）に近い。一部の実施形態において、組成物の量は、ＭＴＤの約８０％、９０％、９５％、または９８％のいずれか超である。
【０１４１】
一部の実施形態において、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の量は、以下の範囲のいずれかに含まれる：約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇから約２．５ｍｇ、約０．５から約５ｍｇ、約５から約１０ｍｇ、約１０から約１５ｍｇ、約１５から約２０ｍｇ、約２０から約２５ｍｇ、約２０から約５０ｍｇ、約２５から約５０ｍｇ、約５０から約７５ｍｇ、約５０から約１００ｍｇ、約７５から約１００ｍｇ、約１００から約１２５ｍｇ、約１２５から約１５０ｍｇ、約１５０から約１７５ｍｇ、約１７５から約２００ｍｇ、約２００から約２２５ｍｇ、約２２５から約２５０ｍｇ、約２５０から約３００ｍｇ、約３００から約３５０ｍｇ、約３５０から約４００ｍｇ、約４００から約４５０ｍｇ、または約４５０から約５００ｍｇ、約５００ｍｇから約６００ｍｇ、約６００ｍｇから約７００ｍｇ、約７００ｍｇから約８００ｍｇ、約８００ｍｇから約９００ｍｇ、または約９００ｍｇから約１０００ｍｇ。一部の実施形態において、組成物の有効量中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の量（例えば、単位投与形態）は、約５ｍｇから約５００ｍｇの範囲中（例えば約３０から約４００ｍｇ、３０ｍｇから約３００ｍｇ、または約５０ｍｇから約２００ｍｇなど）である。一部の実施形態において、組成物の有効量中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の量（例えば、単位投与形態）は、約１５０ｍｇから約５００ｍｇの範囲中（例えば、約１５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇを含む）である。一部の実施形態において、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の濃度は、希釈（約０．１ｍｇ／ｍｌ）または濃縮（約１００ｍｇ／ｍｌ）されており、例えば、約０．１から約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１から約２０ｍｇ／ｍｌ、約１から約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌ、約４から約６ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを含む。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。
【０１４２】
上の態様のいずれかの一部の実施形態において、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇのいずれかを含む。種々の実施形態において、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の有効量は、約３５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇのいずれか未満のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含む。
【０１４３】
ナノ粒子組成物の投与のための例示的な投薬頻度は、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、中断なしで毎週、４週間のうち３週間、３週間毎に１回、２週間毎に１回、または３週間のうち２週間を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、組成物は、およそ２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、６週間毎に１回、または８週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、組成物は、週に少なくとも約１×、２×、３×、４×、５×、６×、または７×（即ち、毎日）のいずれかで投与される。一部の実施形態において、各投与の間隔は、約６カ月間、３カ月間、１カ月間、２０日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または１日未満のいずれかである。一部の実施形態において、各投与の間隔は、約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、８カ月間、または１２カ月間超のいずれかである。一部の実施形態において、投薬スケジュールにおいて中断はない。一部の実施形態において、各投与の間隔は、約１週間以下である。一部の実施形態において、組成物は毎週投与される。一部の実施形態において、組成物は毎週２回投与される。
【０１４４】
組成物の投与は、長期間（例えば約１カ月から約７年間）にわたり延長することができる。一部の実施形態において、組成物は、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、または８４カ月間のいずれかの期間にわたり投与される。一部の実施形態において、組成物は６週間にわたり毎週投与され、任意選択で、その後の毎月の維持が続く。
【０１４５】
一部の実施形態において、個体は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の処置サイクルのいずれかにわたり処置される。
【０１４６】
ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばリムスナノ粒子組成物など）は、種々の経路（例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内、経粘膜、および経皮を含む）を介して個体（例えばヒトなど）に投与することができる。一部の実施形態において、組成物の持続性継続放出製剤を使用してもよい。一部の実施形態において、組成物は静脈内投与される。一部の実施形態において、組成物は膀胱内投与される。一部の実施形態において、組成物は動脈内に投与される。一部の実施形態において、組成物は腹腔内に投与される。
【０１４７】
一部の実施形態において、リムスナノ粒子組成物が膀胱内に投与される場合、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の投与量は、約２０から約１５０ｍｌの容積中で約３０ｍｇから約４００ｍｇの範囲中にあり、例えば、膀胱において約３０分間から約４時間にわたり保持される。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は、約３０分間から約４時間（例えば、約３０分間から約１時間、約１時間から約２時間、約２時間から約３時間、または約３時間から約４時間を含む）にわたり膀胱中に保持される。
【０１４８】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の投与量は、約１００から約４００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇである。一部の実施形態において、リムス系薬物は、毎週約１００ｍｇ、毎週約２００ｍｇ、毎週約３００ｍｇ、週２回約１００ｍｇ、または週２回約２００ｍｇで投与される。一部の実施形態において、投与は、さらに、毎月の維持用量（毎週の用量と同じまたは異なりうる）が続く。
【０１４９】
一部の実施形態において、リムスナノ粒子組成物を静脈内投与する場合、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の投与量は、約３０ｍｇから約４００ｍｇの範囲中でありうる。本明細書において記載する組成物は、約２４時間よりも短い注入時間にわたる個体への組成物の注入を可能にする。例えば、一部の実施形態において、組成物は、約２４時間、１２時間、８時間、５時間、３時間、２時間、１時間、３０分、２０分、または１０分間未満のいずれかの注入期間にわたり投与される。一部の実施形態において、組成物は、約３０分間から約４０分間の注入期間にわたり投与される。
【０１５０】
組合せ治療の投与様式
上のセクションに記載する投薬レジメンは、単独治療および組合せ治療の両方の設定に適用される。組合せ治療法のための投与様式を、以下にさらに記載する。
【０１５１】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および他の薬剤（本明細書において記載する特定の化学療法薬を含む）は、同時に投与される。薬物が同時に投与される場合、ナノ粒子中の薬物および他の薬剤は、同じ組成物（例えば、ナノ粒子および他の薬剤の両方を含む組成物）中または別々の組成物（例えば、ナノ粒子は１つの組成物中に含まれ、他の薬剤は別の組成物中に含まれる）中に含まれていてもよい。
【０１５２】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および他の薬剤は、連続的に投与される。ナノ粒子組成物または他の薬剤のいずれかを、最初に投与してもよい。ナノ粒子組成物および他の薬剤は、別々の組成物に含まれ、これは、同一または異なるパッケージ中に含まれてもよい。
【０１５３】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および他の薬剤の投与は、同時であり、即ち、ナノ粒子組成物の投与期間と他の薬剤の投与期間は、互いに重複する。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は、他の薬剤の投与の前の少なくとも１サイクル（例えば、少なくとも２、３、または４サイクルのいずれか）の間に投与される。一部の実施形態において、他の薬剤は、少なくとも１、２、３、または４週間のいずれかにわたり投与される。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および他の薬剤の投与は、ほぼ同時に（例えば、１、２、３、４、５、６、または７日間のいずれかの内に）開始される。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および他の薬剤の投与は、ほぼ同時に（例えば、１、２、３、４、５、６、または７日間のいずれかの内に）終了される。一部の実施形態において、他の薬剤の投与は、ナノ粒子組成物の投与の終了後（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月間のいずれかにわたり）継続される。一部の実施形態において、他の薬剤の投与は、ナノ粒子組成物の投与開始後（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月間のいずれかの後）開始される。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および他の薬剤の投与は、ほぼ同じ時間に開始および終了される。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および他の薬剤の投与は、ほぼ同時に開始され、他の薬剤の投与は、ナノ粒子組成物の投与の終了後（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月間のいずれかにわたり）継続される。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および他の薬剤の投与は、ほぼ同時に停止し、他の薬剤の投与は、ナノ粒子組成物の投与の開始後（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月間のいずれか１つの後）に開始される。
【０１５４】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および他の薬剤の投与は、非同時である。例えば、一部の実施形態において、ナノ粒子組成物の投与は、他の薬剤が投与される前に終了される。一部の実施形態において、他の薬剤の投与は、ナノ粒子組成物が投与される前に終了される。これら２つの非同時投与の間の時間は、約２〜８週間の範囲、例えば約４週間などでありうる。
【０１５５】
薬物含有ナノ粒子組成物および他の薬剤の投薬頻度は、投与する医師の判断に基づき、処置の経過にわたり調整されうる。別々に投与される場合、薬物含有ナノ粒子組成物および他の薬剤は、異なる投薬頻度または間隔で投与することができる。例えば、薬物含有ナノ粒子組成物は、毎週投与することができ、化学療法剤は、多かれ少なかれ頻繁に投与することができる。一部の実施形態において、薬物を含むナノ粒子および／または化学療法剤の持続性連続放出製剤を使用してもよい。持続放出を達成するための種々の製剤およびデバイスは、当技術分野において公知である。本明細書において記載する投与構成の組合せを使用することもできる。
【０１５６】
ナノ粒子組成物および他の薬剤は、同じ投与経路または異なる投与経路を使用して投与することができる。（同時および連続投与の両方のための）一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のリムス系薬物と他の薬剤は、所定の比率で投与される。例えば、一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のリムス系薬物と他の薬剤の重量比は約１：１である。一部の実施形態において、重量比は、約０．００１から約１と約１０００から約１の間、または約０．０１から約１と１００から約１の間でありうる。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のリムス系薬物と他の薬剤の重量比は、約１００：１、５０：１、３０：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、および１：１のいずれか未満である。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のリムス系薬物と他の薬剤の重量比は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、３０：１、５０：１、１００：１のいずれかを上回る。他の比率も検討される。
【０１５７】
リムス系薬物および／または他の薬剤のために要求される用量は、各薬剤が単独で投与される場合に通常要求されるものよりも低くてもよい（しかし、必ずしもそうではない）。このように、一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および／または他の薬剤中の薬物の治療量以下の量が投与される。「治療量以下の量」または「治療量以下のレベル」は、治療量よりも少ない量を指し、すなわち、ナノ粒子組成物中の薬物および／または他の薬剤が単独で投与される場合に通常使用される量よりも少ない。低下は、所与の投与で投与される量および／または所与の期間にわたり投与される量に関して反映されうる（頻度の低下）。
【０１５８】
一部の実施形態において、十分な化学療法剤が、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ超のいずれかだけ、処置と同程度の効果をもたらすために要求されるナノ粒子組成物中の薬物の通常用量の低下を可能にするように投与される。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中の十分な薬物が、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ超のいずれかだけ、処置と同程度の効果をもたらすために要求される他の薬剤の通常用量の低下を可能にするように投与される。
【０１５９】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のリムス系薬物および他の薬剤の両方の用量が、単独で投与した場合、各々の対応する通常用量と比較して低下する。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のリムス系薬物および他の薬剤の両方が、治療量以下、即ち、低下レベルで投与される。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および／または他の薬剤の用量は、確立された最大毒性用量（ＭＴＤ）よりも実質的に少ない。例えば、ナノ粒子組成物および／または他の薬剤の用量は、ＭＴＤの約５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％未満である。
【０１６０】
本明細書に記載される投与構成の組合せを使用することができる。本明細書において記載する組合せ治療の方法は、単独で、または別の治療（例えば化学療法、放射線治療、手術、ホルモン治療、遺伝子治療、免疫療法、化学免疫療法、肝動脈ベースの治療、寒冷療法、超音波療法、肝移植、局所切除治療、ラジオ波焼灼治療、光力学治療など）との併用において実施してもよい。加えて、膀胱がんを発症するより大きなリスクを有する者は、疾患の発症を阻害および／または遅延させるための処置を受けてもよい。
【０１６１】
本明細書において記載する他の薬剤は、種々の経路を介して、例えば非経口的に（静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内、または経皮を含む）個体（例えばヒト）に投与することができる。一部の実施形態において、他の薬剤は、静脈内に投与される。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は、経口投与される。
【０１６２】
他の薬剤の投薬頻度は、ナノ粒子組成物のそれと同じでも異なっていてもよい。例示的の頻度を上に提供する。さらなる例として、他の薬剤は、１日３回、１日２回、毎日、週６回、週５回、週４回、週３回、週２回、毎週投与することができる。一部の実施形態において、他の薬剤は、１日２回または１日３回投与される。他の薬剤の例示的な量は、非限定的に、以下の範囲のいずれかを含む：約０．５から約５ｍｇ、約５から約１０ｍｇ、約１０から約１５ｍｇ、約１５から約２０ｍｇ、約２０から約２５ｍｇ、約２０から約５０ｍｇ、約２５から約５０ｍｇ、約５０から約７５ｍｇ、約５０から約１００ｍｇ、約７５から約１００ｍｇ、約１００から約１２５ｍｇ、約１２５から約１５０ｍｇ、約１５０から約１７５ｍｇ、約１７５から約２００ｍｇ、約２００から約２２５ｍｇ、約２２５から約２５０ｍｇ、約２５０から約３００ｍｇ、約３００から約３５０ｍｇ、約３５０から約４００ｍｇ、約４００から約４５０ｍｇ、または約４５０から約５００ｍｇ。例えば、他の薬剤は、約１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇから約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇを含む）の用量で投与することができる。
【０１６３】
一部の実施形態において、他の薬剤はＢＣＧである。一部の実施形態において、ＢＣＧの用量は、約１ｍｇから約５ｍｇ、約５ｍｇから約１０ｍｇ、約１０ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約３０ｍｇ、約３０ｍｇから約４０ｍｇ、約４０ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約６０ｍｇ、約６０ｍｇから約７０ｍｇ、約７０ｍｇから約８０ｍｇ、約８０ｍｇから約９０ｍｇである。一部の実施形態において、ＢＣＧの用量は、約１×１０５から約１×１０７ＣＦＵ／ｍｌ（例えば、約１〜８×１０６ＣＦＵ／ｍｌを含み、例えば約２×１０６、約３×１０６、約４×１０６、約５×１０６、約６×１０６、約７×１０６、または約８×１０６ＣＦＵ／ｍｌなど）である。一部の実施形態において、ＢＣＧは膀胱内に投与される。一部の実施形態において、ＢＣＧは毎週投与される。一部の実施形態において、ＢＣＧとの組合せのために有用なリムス系薬物の量は、約５ｍｇから約５００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇから約４００ｍｇを含み、例えば約１００ｍｇから約２００ｍｇなど）である。
【０１６４】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の量は約５ｍｇから約５００ｍｇであり、他の薬剤の量は約１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇから約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇを含む）である。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の量は約３０ｍｇから約４００ｍｇであり、他の薬剤の量は約１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇから約１２０ｍｇ／ｋｇ，約１２０ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇを含む）である。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の量は約１００ｍｇから約２００ｍｇであり、他の薬剤の量は約１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇから約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇを含む）である。
【０１６５】
一部の実施形態において、他の薬剤の適当な用量は、臨床治療において既に用いられている用量程度であり、他の薬剤は、単独でまたは他の薬剤との組合せにおいて投与される。
【０１６６】
ナノ粒子組成物
本明細書において記載するナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）（から本質的になる種々の実施形態において）を含むナノ粒子を含む。ナノ粒子は、さらに、担体タンパク質（例えば、アルブミン、例えばヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミンなど）を含みうる。難水溶性薬物のナノ粒子が、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；第６，５０６，４０５号；第６，７４９，８６８号、第６，５３７，５７９号、第７，８２０，７８８号において、また、米国特許公開第２００６／０２６３４３４号および第２００７／００８２８３８号；ＰＣＴ特許出願ＷＯ０８／１３７１４８において開示されており、これらの各々が、それらの全体において、参照により組み入れられる。
【０１６７】
一部の実施形態において、組成物は、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下、例えば約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、および１００ｎｍ以下（またはそれ未満）のいずれかなどの平均または平均直径を伴うナノ粒子を含む。一部の実施形態において、ナノ粒子の平均または平均直径は、約２００ｎｍ以下（例えば約１５０ｎｍ以下など）である。一部の実施形態において、ナノ粒子の平均または平均直径は、約１５０ｎｍ以下である。一部の実施形態において、ナノ粒子の平均または平均直径は、約１００ｎｍ以下である。一部の実施形態において、ナノ粒子の平均または平均直径は、約２０から約４００ｎｍである。一部の実施形態において、ナノ粒子の平均または平均直径は、約４０ｎｍから約２００ｎｍである。一部の実施形態において、ナノ粒子は滅菌濾過可能である。
【０１６８】
一部の実施形態において、本明細書において記載する組成物中のナノ粒子は、約２００ｎｍ以下（例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍ以下のいずれか１つを含む）平均直径を有する。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のいずれか１つ）が、約２００ｎｍ以下（例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍ以下のいずれか１つを含む）の直径を有する。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のいずれか１つ）が、約２０ｎｍから約４００ｎｍ（例えば、約２０ｎｍから約２００ｎｍ、約４０ｎｍから約２００ｎｍ、約３０ｎｍから約１８０ｎｍ、約４０ｎｍから約１５０ｎｍ、約５０ｎｍから約１２０ｎｍ、および約６０ｎｍから約１００ｎｍ）の範囲内に入る。
【０１６９】
一部の実施形態において、担体タンパク質（例えば、アルブミン）は、ジスルフィド結合を形成することができるスルフヒドリル基を有する。一部の実施形態において、組成物のナノ粒子部分中の担体タンパク質（例えば、アルブミン）の少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のいずれか１つを含む）が、架橋される（例えば、１種または複数のジスルフィド結合により架橋される）。
【０１７０】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子が、担体タンパク質（例えば、アルブミン、例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）でコーティングされている。一部の実施形態において、組成物が、ナノ粒子および非ナノ粒子の両方の形態において（例えば、溶液の形態において、または可溶性担体タンパク質／ナノ粒子複合体の形態において）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％がナノ粒子の形態である。一部の実施形態において、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）は、重量でナノ粒子の約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のいずれか超を構成する。一部の実施形態において、ナノ粒子は非ポリマーマトリックスを有する。一部の実施形態において、ナノ粒子は、ポリマー材料（例えばポリマーマトリックスなど）を実質的に含まないｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）のコアを含む。
【０１７１】
一部の実施形態において、組成物が、組成物のナノ粒子および非ナノ粒子の両方の部分において担体タンパク質（例えばアルブミンなど）を含み、組成物中の担体タンパク質（例えば、アルブミン）の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％が、組成物の非ナノ粒子部分中にある。
【０１７２】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のアルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１８：１またはそれ未満、例えば約１５：１またはそれ未満など、例えば、約１０：１またはそれ未満である。一部の実施形態において、組成物中のアルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の重量比は、約１：１から約１８：１、約２：１から約１５：１、約３：１から約１３：１、約４：１から約１２：１、約５：１から約１０：１のいずれか１つの範囲内に入る。一部の実施形態において、組成物のナノ粒子部分中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の重量比は、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：９、１：１０、１：１５またはそれ未満のいずれか１つである。一部の実施形態において、組成物中のアルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の重量比は、以下のいずれか１つである：約１：１から約１８：１、約１：１から約１５：１、約１：１から約１２：１、約１：１から約１０：１、約１：１から約９：１、約１：１から約８：１、約１：１から約７：１、約１：１から約６：１、約１：１から約５：１，約１：１から約４：１、約１：１から約３：１、約１：１から約２：１、約１：１から約１：１。
【０１７３】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は、上の特徴の１種または複数を含む。
【０１７４】
本明細書において記載するナノ粒子は、乾燥製剤（例えば凍結乾燥組成物など）中に存在しうる、または生体適合性培地中で懸濁されうる。適切な生体適合性媒質は、水、緩衝水性培地、生理食塩水、緩衝食塩水、任意選択でアミノ酸の緩衝溶液、任意選択でタンパク質の緩衝溶液、任意選択で糖の緩衝溶液、任意選択でビタミンの緩衝溶液、任意選択で合成ポリマーの緩衝溶液、脂質含有乳剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１７５】
一部の実施形態において、薬学的に許容される担体は、担体タンパク質（例えば、アルブミン、例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含む。適切な担体タンパク質の例としては、血液または血漿中に通常見出されるタンパク質を含むが、これらは、非限定的に、アルブミン、免疫グロブリン（ＩｇＡを含む）、リポタンパク質、アポリポタンパク質Ｂ、α酸糖タンパク質、β−２−マクログロブリン、サイログロブリン、トランスフェリン、フィブロネクチン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子などを含む。一部の実施形態において、担体タンパク質は、非血液タンパク質、例えばカゼイン、αラクトアルブミン、βラクトグロブリンなどである。タンパク質は、起源が天然でありうる、または合成的に調製されうる。一部の実施形態において、タンパク質は、アルブミン、例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなどである。一部の実施形態において、アルブミンは組換えアルブミンである。
【０１７６】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、Ｍｒ  ６５Ｋの高度に可溶性の球状タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは血漿中で最も豊富なタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧の７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計１７のジスルフィド架橋、１つの遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含む。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、血液量減少性ショックの防止および処置のために（例えば、Tullis、JAMA、２３７巻：３５５〜３６０頁、４６０〜４６３頁（１９７７年））およびHouserら、Surgery,  Gynecology  and  Obstetrics、１５０巻：８１
１〜８１６頁（１９８０年）を参照のこと）および新生児高ビリルビン血症の処置における交換輸血との併用において（例えば、Finlayson、Seminars  in  Thrombosis  and  Hemostasis、６巻、８５〜１２０頁（１９８０年）を参照のこと）示されてきた。他のアルブミン、例えばウシ血清アルブミンなどが検討される。そのような非ヒトアルブミンの使用は、非ヒト哺乳動物、例えば獣医（家庭用ペットおよび農業関連を含む）におけるこれらの組成物の使用との関連で適当であろう。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（脂肪酸、ＨＳＡの内因性リガンドについて合計８）を有し、薬物の多様なセット、特に中性および負に荷電した疎水性化合物に結合する（Goodmanら、The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics、第９版、McGraw-Hill  New  York（１９９６年））。２つの高親和性結合部位が、ＨＳＡのサブドメインＩＩＡおよびＩＩＩＡにおいて提示されており、それらは、極性リガンド特徴についての付着点として機能する表面近くの荷電リジンおよびアルギニン残基を伴う、高度に伸長した疎水性ポケットである（例えば、Fehskeら、Biochem.  Pharmcol.、３０巻、６８７〜９２頁（１９８ａ）、Vorum,  Dan.  Med.  Bull.、４６巻、３７９〜９９頁（１９９９年）、Kragh-Hansen,  Dan.  Med.
Bull.、１４４１巻、１３１〜４０頁（１９９０年）、Curryら、Nat.  Struct.  Biol.、５巻、８２７〜３５頁（１９９８年）、Sugioら、Protein.  Eng.、１２巻、４３９〜
４６頁（１９９９年）、Heら、Nature、３５８巻、２０９〜１５頁（１９９ｂ）、およびCarterら、Adv.  Protein.  Chem.、４５巻、１５３〜２０３頁（１９９４年）を参照の
こと）。シロリムスおよびプロポフォールは、ＨＳＡに結合することが示されている（例えば、Paalら、Eur.  J.  Biochem.、２６８巻（７号）、２１８７〜９１頁（２００ａ）、Purcellら、Biochim.  Biophys.  Acta、１４７８巻（ａ）、６１〜８頁（２０００年
）、Altmayerら、Arzneimittelforschung、４５巻、１０５３〜６頁（１９９５年）、お
よびGarridoら、Rev.  Esp.  Anestestiol.  Reanim.、４１巻、３０８〜１２頁（１９９４年）を参照のこと）。また、ドセタキセルは、ヒト血漿タンパク質に結合することが示されている（例えば、Urienら、Invest.  New  Drugs、１４巻（ｂ）、１４７〜５１頁（１９９６年）を参照のこと）。
【０１７７】
組成物中の担体タンパク質（例えば、アルブミン、例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）は、一般的に、ｍＴＯＲ阻害剤のための担体として機能し、即ち、組成物中のアルブミンは、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を水性媒質中でより容易に懸濁可能にし、または担体タンパク質を含まない組成物と比較して、この懸濁液を維持するのを助ける。これによって、ｍＴＯＲ阻害剤を可溶化するために毒性溶媒（または界面活性剤）の使用を避けることができ、それにより、個体（例えばヒトなど）中へのｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の投与の１種または複数の副作用を低下させることができる。このように、一部の実施形態において、本明細書において記載する組成物は、界面活性剤、例えばクレモフォールなど（またはポリオキシエチル化ヒマシ油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を含む）を実質的に含まない（例えば不含など）。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は、界面活性剤を実質的に含まない（例えば不含）。ナノ粒子組成物が個体に投与される場合に、組成物中のクレモフォールまたは界面活性剤の量が、個体において１種または複数の副作用を起こすために十分でない場合、組成物は「界面活性剤を実質的に含まない」、「クレモフォアを実質的に含まない」。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は、約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％、または１％未満のいずれか１つの有機溶剤または界面活性剤を含む。一部の実施形態において、担体タンパク質はアルブミンである。一部の実施形態において、アルブミンは、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態において、アルブミンは組換えアルブミンである。
【０１７８】
本明細書において記載する組成物中の担体タンパク質、例えばアルブミンなどの量は、組成物中の他の成分に依存して変動する。一部の実施形態において、組成物は、水性懸濁液中で、例えば、安定なコロイド懸濁液（例えば、ナノ粒子の安定な懸濁液など）の形態で、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を安定化するために十分な量で担体タンパク質（例えばアルブミンなど）を含む。一部の実施形態において、担体タンパク質（例えばアルブミンなど）は、水性媒質中でｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の沈降速度を低下させる量である。粒子含有組成物について、担体タンパク質（例えばアルブミンなど）の量は、また、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子のサイズおよび密度に依存する。
【０１７９】
ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）は、それが長時間（例えば、少なくとも約０．１、０．２、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、６０、または約７２時間のいずれか）にわたり（例えば可視沈殿または沈降を伴わず）水性媒質中に懸濁したままであれば、水性懸濁液中で「安定化」されている。懸濁液は、一般的に、個体（例えばヒトなど）への投与のために適切であるが、必ずしもそうではない。懸濁液の安定性は、一般的に（必ずしもではない）、保存温度（例えば室温など（例えば２０〜２５℃など）または冷蔵状態（例えば４℃など）など）で評価される。例えば、肉眼で、または懸濁液の調製から約１５分後に光学顕微鏡下で、１０００倍で見た場合、目に見える凝集または粒子凝集を示さない場合、懸濁液は保存温度で安定である。安定性は、また、加速テスト条件下で、例えば、約４０℃より高い温度で評価することができる。
【０１８０】
一部の実施形態において、担体タンパク質（例えば、アルブミン）は、水性懸濁液中で、特定の濃度で、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を安定化するために十分な量で存在する。例えば、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の濃度は、約０．１から約１００ｍｇ／ｍｌ（例えば、約０．１から約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１から約２０ｍｇ／ｍｌ、約１から約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌ、約４から約６ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを含む）である。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の濃度は、少なくとも約１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、および５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。一部の実施形態において、担体タンパク質（例えば、アルブミン）は、界面活性剤（例えばクレモフォールなど）の使用を回避する量で存在し、組成物が、界面活性剤（例えばクレモフォールなど）を含まない、または実質的に含まないようにする。
【０１８１】
一部の実施形態において、組成物は、液体形態中で、約０．１％から約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、または約５０％（ｗ／ｖ））の担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含む。一部の実施形態において、組成物は、液体形態中で、約０．５％から約５％（ｗ／ｖ）の担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含む。
【０１８２】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中の担体タンパク質（例えば、アルブミン）とｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の重量比は、十分な量のｍＴＯＲ阻害剤が細胞に結合する、または、細胞により輸送されるようにする。担体タンパク質（例えば、アルブミン）とｍＴＯＲ阻害剤の重量比を、異なる担体タンパク質（例えば、アルブミン）およびｍＴＯＲ阻害剤の組合せについて最適化しなければならず、一般的に、担体タンパク質（例えば、アルブミン）とｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１から約１００：１、約０．０２：１から約５０：１、約０．０５：１から約２０：１、約０．１：１から約２０：１、約１：１から約１８：１、約２：１から約１５：１、約３：１から約１２：１、約４：１から約１０：１、約５：１から約９：１、または約９：１である。一部の実施形態において、担体タンパク質（例えば、アルブミン）とｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１８：１またはそれ未満、１５：１またはそれ未満、１４：１またはそれ未満、１３：１またはそれ未満、１２：１またはそれ未満、１１：１またはそれ未満、１０：１またはそれ未満、９：１またはそれ未満、８：１またはそれ未満、７：１またはそれ未満、６：１またはそれ未満、５：１またはそれ未満、４：１またはそれ未満、および３：１またはそれ未満のいずれかである。一部の実施形態において、担体タンパク質はアルブミンである。一部の実施形態において、組成物中のアルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、以下のいずれか１つである：約１：１から約１８：１、約１：１から約１５：１、約１：１から約１２：１、約１：１から約１０：１、約１：１から約９：１、約１：１から約８：１、約１：１から約７：１、約１：１から約６：１、約１：１から約５：１、約１：１から約４：１、約１：１から約３：１、約１：１から約２：１、約１：１から約１：１。
【０１８３】
一部の実施形態において、担体タンパク質（例えば、アルブミン）は、組成物が、有意な副作用を伴わずに、個体（例えば、ヒト）に投与されることを可能にする。一部の実施形態において、担体タンパク質（例えば、アルブミン、例えばヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミンなど）は、ヒトへのｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の投与の１種または複数の副作用を低下させるために有効な量である。ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物、例えば、シロリムス）の投与の「１種または複数の副作用を低下させる」という用語は、ｍＴＯＲ阻害剤により起こされる１種または複数の望ましくない効果、ならびにｍＴＯＲ阻害剤を送達するために使用される送達賦形剤（例えば注射のために適切なリムス系薬物を与える溶媒など）による副作用の低下、軽減、除去、または回避を指す。そのような副作用は、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、末梢神経障害、好中球減少性発熱、アナフィラキシー反応、静脈血栓症、血管外漏出、およびそれらの組合せを含む。これらの副作用は、しかし、単に例示的であり、他の副作用、またはリムス系薬物（例えばシロリムスなど）に関連する副作用の組合せを低下させることができる。
【０１８４】
一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）およびアルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）およびアルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）およびアルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えばヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。
【０１８５】
一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）およびアルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）およびアルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）およびアルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えばヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のアルブミンとシロリムス阻害剤の重量比は、約９：１または約８：１である。
【０１８６】
一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）でコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）でコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）でコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）でコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えばヒト血清アルブミンなど）でコーティングされたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。
【０１８７】
一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）でコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）でコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）でコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）でコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えばヒト血清アルブミンなど）でコーティングされたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のアルブミンとシロリムスの重量比は、約９：１または約８：１である。
【０１８８】
一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）により安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）により安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）により安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）により安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えばヒト血清アルブミンなど）により安定化されたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。
【０１８９】
一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）により安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）により安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）により安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、アルブミン（例えばヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）により安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態において、本明細書において記載するナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えばヒト血清アルブミンなど）により安定化されたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のアルブミンとシロリムスの重量比は、約９：１または約８：１である。
【０１９０】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物はＮａｂシロリムスを含む。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物はＮａｂシロリムスである。Ｎａｂ−シロリムスは、直接的に注射可能な生理学的溶液中に分散させることができる、ヒトアルブミンＵＳＰにより安定化されたシロリムスの製剤である。ヒトアルブミンとシロリムスの重量比は、約８：１から約９：１である。適切な水性媒質（例えば０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース注射など）中に分散させた場合、Ｎａｂ−シロリムスは、シロリムスの安定なコロイド懸濁液を形成する。コロイド懸濁液中のナノ粒子の平均粒径は約１００ナノメートルである。ＨＳＡは、水に溶けやすいため、Ｎａｂ−シロリムスは、希釈（０．１ｍｇ／ｍｌシロリムス）から濃縮（２０ｍｇ／ｍｌシロリムス）までの範囲の広範囲の濃度（例えば、約２ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌを含む、または約５ｍｇ／ｍｌ）で再構成することができる。
【０１９１】
ナノ粒子組成物を作製する方法は、当技術分野において公知である。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）および担体タンパク質（例えば、アルブミン、例えばヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミンなど）を含むナノ粒子は、高剪断力の条件（例えば、超音波処理、高圧均質化など）下で調製することができる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；第６，５０６，４０５号；第６，７４９，８６８号、第６，５３７，５７９号、および第７，８２０，７８８号ならびに、また、米国特許公開第２００７／００８２８３８号、第２００６／０２６３４３４号、およびＰＣＴ出願ＷＯ０８／１３７１４８に開示される。
【０１９２】
簡単には、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）を有機溶媒中に溶解し、その溶液を、担体タンパク質溶液（例えばアルブミン溶液など）に加えることができる。この混合物を高圧均質化に供する。有機溶媒は、次に、蒸発により除去することができる。得られた分散液は、さらに、凍結乾燥することができる。好適な有機溶媒としては、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当技術分野において公知の他の溶媒を含む。例えば、有機溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルム／エタノールでありうる（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：１の比率を伴う）。
【０１９３】
ｍＴＯＲ阻害剤
本明細書において記載する方法は、一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与を含む。本明細書において使用する「ｍＴＯＲ阻害剤」は、ｍＴＯＲの阻害剤を指す。ｍＴＯＲは、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ（プロテインキナーゼＢ）経路の下流のセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼ、ならびに細胞生存、増殖、ストレス、および代謝の重要な調節因子である。ｍＴＯＲ経路の調節異常は、多くのヒト癌腫において見出されており、ｍＴＯＲ阻害は、腫瘍進行に対して実質的な阻害効果を産生する。
【０１９４】
ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）（ラパマイシンの機械的標的またはＦＫ５０６結合タンパク質１２ラパマイシン関連タンパク質１（ＦＲＡＰ１）としても公知である）は、２つの別個の複合体、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）およびｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）中に存在する非定型セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲの、ｍＴＯＲの調節関連タンパク質（Ｒａｐｔｏｒ）、ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｌｅｔｈａｌ  ｗｉｔｈ  ＳＥＣ１３  ｐｒｏｔｅｉｎ  ８（ＭＬＳＴ８）、ＰＲＡＳ４０およびＤＥＰＴＯＲで構成される（Kimら、（２００２年）、Cell、１１０
巻：１６３〜７５頁；Fangら、（２００１年）、Science、２９４巻（５５４８号）：１
９４２〜５頁）。ｍＴＯＲＣ１は、４つの主要なシグナル入力を統合する：栄養素（例えばアミノ酸およびホスファチジン酸など）、増殖因子（インスリン）、エネルギーおよびストレス（例えば低酸素症およびＤＮＡ損傷など）。アミノ酸の可用性は、ＲａｇおよびＲａｇｕｌａｔｏｒ（ＬＡＭＴＯＲ１〜３）を含む経路を介してｍＴＯＲＣ１へシグナル伝達される。増殖因子およびホルモン（例えば、インシュリン）は、Ａｋｔを介してｍＴＯＲＣ１へシグナル伝達され、ＴＳＣ２を不活化し、ｍＴＯＲＣ１の阻害を防止する。あるいは、低ＡＴＰレベルは、ＴＳＣ２のＡＭＰＫ依存的活性化および猛禽類のリン酸化に導き、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達タンパク質を低下させる。
【０１９５】
活性ｍＴＯＲＣ１は、下流標的（４Ｅ−ＢＰ１およびＰ７０  Ｓ６キナーゼ）のリン酸化を介したｍＲＮＡの翻訳、オートファジーの抑制（Ａｔｇ１３、ＵＬＫ１）、リボソーム生合成、およびミトコンドリア代謝または脂肪生成に導く転写の活性化を含む多数の下流の生物学的効果を有する。したがって、ｍＴＯＲＣ１活性は、条件が好ましい場合には細胞増殖を、あるいは、ストレス時または条件が好ましくない場合には異化プロセスを促進する。
【０１９６】
ｍＴＯＲＣ２は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン（ＲＩＣＴＯＲ）、ＧβＬ、および哺乳動物のストレス活性化プロテインキナーゼ相互作用タンパク質１（ｍＳＩＮ１）で構成されている。多くの上流シグナルおよび細胞機能が定義されている（上記参照）ｍＴＯＲＣ１とは対照的に、ｍＴＯＲＣ２の生物学について公知であることは比較的少ない。ｍＴＯＲＣ２は、Ｆアクチンストレスファイバー、パキシリン、ＲｈｏＡ、Ｒａｃ１、Ｃｄｃ４２、およびプロテインキナーゼＣα（ＰＫＣα）のその刺激を介して細胞骨格組織を調節する。ｍＴＯＲＣ２成分をノックダウンすることによって、アクチン重合に影響を与え、細胞形態を乱すことが観察されている（Jacintoら、（２０
０４年）、Nat.  Cell  Biol.、６巻、１１２２〜１１２８頁；Sarbassovら、（２００４年）、Curr.  Biol.  １４、１２９６〜１３０２頁）。これは、ｍＴＯＲＣ２が、プロテインキナーゼＣα（ＰＫＣα）リン酸化、パキシリンのリン酸化、局所接着へのその再局在、ならびにＲｈｏＡおよびＲａｃ１のＧＴＰ負荷を促進することによりアクチン細胞骨格を制御していることを示唆する。ｍＴＯＲＣ２がこれらのプロセスを調節する分子メカニズムは決定されていない。
【０１９７】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤である。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ２の阻害剤である。
【０１９８】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はリムス系薬物であり、これはシロリムスおよびその類似体を含む。リムス系薬物の例は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムス、およびタクロリムス（ＦＫ−５０６）を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、リムス系薬物は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムス、およびタクロリムス（ＦＫ−５０６）からなる群から選択される。
【０１９９】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。シロリムスは、ＦＫＢＰ−１２と複合体化し、ｍＴＯＲＣ１に結合することによりｍＴＯＲ経路を阻害するマクロライド系抗生物質である。
【０２００】
一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ、サーティカン、およびアフィニトールとしても公知である）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９およびＴｏｒｉｓｅｌとしても公知である）、ＰＩ−１０３、Ｋｕ−００６３７９４、ＩＮＫ  １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＨ５１３２７９９、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、Ｔｏｒｉｎ  １、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＹＥ−６８７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７）、ＰＰ−１２１、ＯＳＩ−０２７、Ｐａｌｏｍｉｄ５２９、ＰＰ２４２、ＸＬ７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＷＹＥ−３５４、およびエフォロリムス（リダフォロリムスまたはデフォロリムスとして公知である）からなる群から選択される。
【０２０１】
ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）は、ｍＴＯＲＣ１触媒阻害剤であるイミダゾキノリン（imidazoquilonine）誘導体である（Roper  Jら、PLoS  One、２０１１年、６巻
（９号）、ｅ２５１３２）。エベロリムスは、ラパマイシンの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）誘導体であり、シクロフィリンＦＫＢＰ−１２およびこの複合体であるｍＴＯＲＣ１にも結合する。ＡＺＤ８０５５は、ｍＴＯＲＣ１（ｐ７０Ｓ６Ｋおよび４Ｅ−ＢＰ１）のリン酸化を阻害する小分子である。テムシロリムスは、ＦＫ５０６結合タンパク質と複合体を形成し、それがｍＴＯＲＣ１複合体中に存在する場合、ｍＴＯＲの活性化を禁止する小分子である。ＰＩ−１０３は、ラパマイシン感受性（ｍＴＯＲＣ１）複合体の活性化を阻害する小分子である（Knightら、（２００６年）Cell．、１２５巻：７３３〜４７頁）。ＫＵ−００６３７９４は、用量依存的および時間依存的な様式で、Ｓｅｒ２４４８でｍＴＯＲＣ１のリン酸化を阻害する小分子である。ＩＮＫ  １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＣＨ５１３２７９９、ＷＹＥ−６８７は、各々、ｍＴＯＲＣ１の小分子阻害剤である。ＰＦ−０４６９１５０２は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する。ＧＤＣ−０９８０は、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼおよびＴＯＲＣ１を阻害する経口的に利用可能な小分子である。Ｔｏｒｉｎ  １は、ｍＴＯＲの強力な小分子阻害剤である。ＷＡＹ−６００は、ｍＴＯＲの強力なＡＴＰ競合性の選択的阻害剤である。ＷＹＥ−１２５１３２は、ｍＴＯＲＣ１のＡＴＰ競合性の小分子阻害剤である。ＧＳＫ２１２６４５８は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤である。ＰＫＩ−５８７は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、およびｍＴＯＲの高度に強力な二重阻害剤である。ＰＰ−１２１は、ＰＤＧＦＲ、Ｈｃｋ、ｍＴＯＲ、ＶＥＧＦＲ２、Ｓｒｃ、およびＡｂｌのマルチ標的阻害剤である。ＯＳＩ−０２７は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の選択的かつ強力な二重阻害剤であり、ＩＣ５０はそれぞれ２２ｎＭおよび６５ｎＭである。Ｐａｌｏｍｉｄ５２９は、ＡＢＣＢ１／ＡＢＣＧ２に対する親和性を欠き、良好な脳透過性を有するｍＴＯＲＣ１の小分子阻害剤である（Linら
、（２０１３年）  Int  J  Cancer  DOI：１０．１００２／ｉｊｃ．２８１２６（印刷
前の電子出版））。ＰＰ２４２は、選択的なｍＴＯＲ阻害剤である。ＸＬ７６５は、ｍＴＯＲ、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ、およびｐ１１０δについてのｍＴＯＲ／ＰＩ３ｋの二重阻害剤である。ＧＳＫ１０５９６１５は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、およびｍＴＯＲの新規の二重阻害剤である。ＷＹＥ−３５４は、ＨＥＫ２９３細胞（０．２μＭ〜５μＭ）においておよびＨＵＶＥＣ細胞（１０ｎＭ〜１μＭ）においてｍＴＯＲＣ１を阻害する。ＷＹＥ−３５４は、ｍＴＯＲの強力で特異的なＡＴＰ競合性阻害剤である。デフォロリムス（リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）は、選択的ｍＴＯＲ阻害剤である。
【０２０２】
ナノ粒子組成物中の他の成分
本明細書において記載するナノ粒子は、他の薬剤、賦形剤、または安定剤を含む組成物中に存在することができる。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増加させることにより安定性を増大させるために、特定の負に荷電した成分を加えてもよい。そのような負に荷電した成分は、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸（litocholic  acid）、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸、およびその他からなる胆汁酸の胆汁塩；以下のホスファチジルコリンを含むレシチン（卵黄）ベースのリン脂質を含むリン脂質：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンを含むが、これらに限定されない。Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（distearyolphosphatidylcholine）（ＤＳ
ＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物を含む他のリン脂質。負に荷電した界面活性剤または乳化剤も、添加剤（例えば、コレステリル硫酸ナトリウムなど）として適切である。
【０２０３】
一部の実施形態において、組成物は、ヒトへの投与のために適切である。一部の実施形態において、組成物は、哺乳動物への、例えば獣医学的状況、家庭用ペット、および農業動物における投与のために適切である。ナノ粒子組成物の多種多様な適切な製剤がある（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号および第６，０９６，３３１号を参照のこと）。以下の製剤および方法は、単に例示的であり、決して限定的ではない。経口投与のために適切な製剤は、（ａ）液体溶液、例えば希釈剤（例えば水、生理食塩水、またはオレンジジュースなど）中に溶解された化合物の有効量など；（ｂ）カプセル、サッシェまたは錠剤（各々が、固体または顆粒として、所定量の活性成分を含む）；（ｃ）適当な液体中の懸濁液；および（ｄ）適切な乳剤から成りうる。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、ならびに薬理学的に適合性のある賦形剤の１種または複数を含むことができる。ロゼンジ形態は、香料中の活性成分、通常は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント、ならびに不活性基剤中の活性成分を含むパステル剤、活性成分に加えて、当技術分野において公知の賦形剤などを含む、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア、乳剤、ゲルなどを含むことができる。
【０２０４】
適切な担体、賦形剤、および希釈剤の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩水、シロップ、メチルセルロース、メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油を含むが、これらに限定されない。製剤は、加えて、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤または香味剤を含んでもよい。
【０２０５】
非経口投与のために適切である製剤は、水性および非水性の等張滅菌注射溶液を含み、これらは、製剤を、意図されたレシピエントの血液と適合させる、抗酸化物質、緩衝剤、静菌剤、および溶質、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、および保存剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液を含むことができる。製剤は単回用量または複数回用量の密封容器（例えばアンプルおよびバイアルなど）中で提供することができ、使用直前に、滅菌液体賦形剤、例えば、注射用水の添加だけを要求するフリーズドライ（凍結乾燥）条件において保存することができる。即時の注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、および以前に記載された種類の錠剤から調製することができる。注射可能な製剤が好ましい。
【０２０６】
一部の実施形態において、組成物は、約４．５から約９．０のｐＨ範囲（例えば、約５．０から約８．０、約６．５から約７．５、および約６．５から約７．０のいずれかのｐＨ範囲を含む）を有するように製剤化される。一部の実施形態において、組成物のｐＨは、約６以上（例えば、約６．５、７、または８以上（例えば約８など）のいずれかを含む）に製剤化される。組成物は、また、適切な等張化修飾剤（例えばグリセロールなど）の添加により血液と等張にすることができる。
【０２０７】
キット、薬、および組成物
本発明は、また、本明細書において記載する方法のいずれかにおける使用のためのキット、薬、組成物、および単位投与形態を提供する。
【０２０８】
本発明のキットは、リムス系薬物含有ナノ粒子組成物（あるいは単位投与形態および／または製造品）および／または別の薬剤（例えば本明細書において記載する薬剤など）を含む１種または複数の容器を含み、一部の実施形態において、さらに、本明細書において記載する方法のいずれかに従った使用のための指示を含む。キットは、さらに、個々の適切な処置の選択の説明を含みうる。本発明のキットにおいて供給される指示は、典型的には、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる紙シート）に書かれた指示であるが、機械読み取り可能な指示（例えば、磁気または光学記憶ディスク上で伝えられる指示）も許容される。
【０２０９】
例えば、一部の実施形態において、このキットは、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）およびアルブミン（例えばヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物、ならびにｂ）膀胱がんの処置のためのナノ粒子組成物を投与するための指示を含む。一部の実施形態において、このキットは、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）およびアルブミン（例えばヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物、ｂ）別の薬剤の有効量（他の薬剤が、微小管分解を阻害する）、およびｃ）膀胱がんの処置のためのナノ粒子組成物および他の薬剤を投与する（例えば、静脈内または膀胱内に投与する）ための指示を含む。ナノ粒子および他の薬剤は、別々の容器中にまたは単一の容器中に存在しうる。例えば、キットは、１つの別個の組成物または２つもしくはそれ超の組成物を含んでもよく、１つの組成物は、ナノ粒子を含み、１つの組成物は、他の薬剤を含む。
【０２１０】
本発明のキットは、適切なパッケージング中にある。適切なパッケージングは、バイアル、ボトル、ジャー、柔軟なパッケージング（例えば、密封マイラーまたはプラスチックバッグ）などを含むが、これらに限定されない。キットは、任意選択で、追加の構成要素、例えば緩衝液および解釈情報などを提供しうる。本出願は、このように、バイアル（例えば密封バイアルなど）、ボトル、ジャー、柔軟なパッケージングなどを含む製造品を提供する。
【０２１１】
ナノ粒子組成物の使用に関する指示は、一般的に、意図された処置のための投与量、投薬スケジュール、および投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）、またはサブユニット用量でありうる。例えば、長期間、例えば１週間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間またはそれ超のいずれかにわたり個体の有効な治療を提供するために、本明細書に開示するｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など、例えば、シロリムス）の十分な投与量を含むキットを提供しうる。キットは、また、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）の複数の単位用量および医薬組成物および使用のための指示を含み、薬局、例えば病院の薬局および調合薬局などでの保存および使用のために十分な量でパッケージされうる。
【０２１２】
また、本明細書において記載する方法のために有用な薬、組成物、および単位投薬形態を提供する。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばリムス系薬物など）およびアルブミン（例えばヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む、膀胱がんを処置する際での使用のための薬（または組成物）が提供される。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミン（例えばヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、別の薬剤との併用において、膀胱がんを処置する際での使用のための薬（または組成物もしくは単位投与形態）が提供され、他の薬剤は、微小管分解を阻害する。一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミン（例えばヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む、膀胱がんを処置する際での使用のための薬（または組成物もしくは単位投与形態）が提供され、他の薬剤は、微小管分解を阻害する。
【０２１３】
例示的な実施形態
本願は、一部の実施形態において、リムス系薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体において膀胱がんを処置する方法を提供する。
【０２１４】
上の方法に従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は膀胱内に投与される。
【０２１５】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、膀胱がんは筋層非浸潤性膀胱がんである。
【０２１６】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、膀胱がんは、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、またはインターフェロンでの処置に抵抗性である。
【０２１７】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は、少なくとも週１回で投与される。
【０２１８】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のリムス系薬物の用量は、約５から約５００ｍｇ（例えば約３０から約４００ｍｇなど）である。
【０２１９】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は、約２０から約１５０ｍｌの容積で投与される。
【０２２０】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は膀胱内に投与され、組成物は、約３０分間から約４時間にわたり膀胱内に保持される。
【０２２１】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、第２の治療薬剤の有効量を投与することをさらに含む。
【０２２２】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、第２の治療薬剤は、免疫療法剤（例えばＢＣＧなど）である。一部の実施形態において、ＢＣＧは、膀胱内に、例えば、約８ｍｇから約１００ｍｇの用量で投与される。
【０２２３】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、本方法は、さらに、治療薬剤を個体に投与することを含む。一部の実施形態において、治療薬剤は、アルキル化剤、アントラサイクリン抗生物質、代謝拮抗物質、インドールキノン、タキサン、および白金系薬剤からなる群から選択される。一部の実施形態において、治療薬剤は、マイトマイシン、エピルビシン、ドキソルビシン、バルルビシン、ゲムシタビン、アパジクオン、ドセタキセル、パクリタキセル、およびシスプラチンからなる群から選択される。
【０２２４】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、リムス系薬物はシロリムスである。
【０２２５】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。
【０２２６】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、ナノ粒子中のリムス系薬物は、アルブミンでコーティングされている。
【０２２７】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、膀胱がんは尿路上皮癌である。
【０２２８】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、膀胱がんは、高悪性度膀胱がんである。
【０２２９】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、個体はヒトである。
【０２３０】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、個体が、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１の１種または複数のレベルに基づいて、処置のために選択される。
【０２３１】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、処置の前に、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１の１種または複数のレベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態において、本方法は、さらに、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１の１種または複数の高レベルに基づいて、処置のための個体を選択することを含む。
【０２３２】
上の方法のいずれか１つに従った（例えば、それに適用される際の）一部の実施形態において、処置後に、ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｐ５３、ｐ６３、スタスミン、タウ、ＳＰＡＲＣ、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１の１種または複数のレベルを決定することをさらに含む。
【０２３３】
当業者は、いくつかの実施形態が、本発明の範囲および精神内で可能であることを認識するであろう。本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することにより、より詳細に記載される。以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、勿論、その範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【実施例】
【０２３４】
（実施例１）
ＢＣＧ抵抗性の筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）の膀胱内処置のためのＮａｂシロリムス（ｍＴＯＲ阻害剤）の最大送達用量（ＭＤＤ）および安全性を確立するための第１相臨床治験。
ＢＣＧ抵抗性ＮＭＩＢＣを伴う患者は、膀胱鏡検査の間での目に見える腫瘍の切除に続き、滅菌尿道カテーテルにより膀胱内にＮａｂシロリムスを受ける。本試験では、１５人の患者、１コホート当たり３人を登録する：１００ｍｇ／週、１００ｍｇ  ２×／週（合計用量週２００ｍｇ）、３００ｍｇ／週、２００ｍｇ  ２×／週（合計用量週４００ｍｇ）、および４００ｍｇ／週の６週間にわたる処置。各々の処置のために、ｎａｂシロリムスを１００ｍｌの０．９％塩化ナトリウムで再構成する。患者は、排尿前に２時間にわたり膀胱内に薬物を保つように指示される。国立がん研究所の共通毒性基準（ＮＣＩ  ＣＴＣ）Ｖ３．０グレード２の局所毒性が発生した場合、処置は１用量について遅延され、毒性がグレード１またはそれ未満に消散される場合に再開する。ＤＬＴ（用量限定毒性）は、任意のグレード３または４の事象と考えられ、患者は治験から直ぐに除去される。用量漸増は、ＭＤＤを確立するために、３＋３規則に従う。最後の処置の６週間後、患者は、膀胱鏡検査および生検を受ける。完全応答（ＣＲ）は、処置の６週間後のがん陰性生検として定義される。
【０２３５】
患者がＣＲを有する場合、患者は、特定の患者が受けた最大用量で追加の毎月の維持滴下注入を受ける。膀胱鏡検査は３カ月毎であり、患者は、疾患進行まで、最大６回の追加の滴下注入のために治療を受ける。
【０２３６】
全身的および局所的な膀胱毒性は、処置および維持治療を通してモニターされる。
【０２３７】
試料の回収およびプロセッシング：身体検査ならびに尿および血液試料の回収を、登録時、処置日、処置の終了時、および６週間の追跡調査時に実施する。腫瘍および正常膀胱組織の生検は、前処置、１４日目の投薬の前の処置の間に１回、および６週間の治療後での膀胱鏡検査時に採取する。
【０２３８】
分析：各々の訪問時、患者は、ＮＣＩ  ＣＴＣｖ３．０により定義される通り、局所の膀胱毒性についてモニターされる。各々の訪問時、患者の生存指標（体重、血圧、および脈拍）および更新病歴が得られる。尿試料は、ｐＨについて、ディップスティックによりチェックされ、分析のために実験室に送られる。ｎａｂシロリムス処置から４時間後、血液試料を、血清シロリムスレベルの分析のために採取する。完全な血球数、基礎代謝パネル、肝機能性パネル、脂質パネル、および凝固プロファイルを、全身毒性の徴候についてチェックする。
（実施例２）
膀胱がんの遺伝子操作マウスモデルにおける膀胱内ＮａｂシロリムスおよびＢＣＧの組合せの有効性
【０２３９】
この前臨床試験では、進行性膀胱がんの動物モデルが使用される。これらの遺伝子操作されたマウスは、膀胱上皮においてｐ５３およびＰＴＥＮの標的化欠失を有する。アデノ−Ｃｒｅの送達後での膀胱上皮におけるｐ５３およびＰＴＥＮのこの組み合わせの欠失は、注射後約６週目までにＣＩＳ発生をもたらし、ヒト疾患に似ている。このように、本発明者らは、アデノ−Ｃｒｅ注射後６週間目に処置を開始する。本発明者らは、本発明者らの試験において雌マウスだけを使用する。なぜなら、その尿道がより複雑である雄マウスと比較して、血管カテーテルが尿道を簡単に通過することができるからである。
【０２４０】
手術：十分な鎮静を吸入麻酔で達成した後、潤滑血管カテーテル（２４Ｇ）を尿道に通す。膀胱は、滅菌ＰＢＳで灌注し、尿の戻り、このように、膀胱における適した位置決めを確実にする。尿を除去し、廃棄する。処置は、血管カテーテルを介して、膀胱中に送達される。絹縫合糸（５−０）を尿道の周りに固定し、膀胱内処置が排出されるのを防止する。縫合糸は、２時間の処置時間が達成されるまでその場所に残る。
【０２４１】
用量：予備のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験によって、Ｎａｂシロリムスが、ＢＣＧ生存率に対して任意の影響を有するか否かを決定する。パイロット試験を実施して、単一の薬剤および組合せ治療の許容用量を決定する。本発明者らは、臨床的に使用される用量（１〜８×１０６ＣＦＵ／ｍｌ）、およびＢＣＧベースの組合せ治療を用いた以前の前臨床試験において使用された用量に基づいて、２×１０６ＣＦＵ／ｍｌのＢＣＧ用量で開始する。Ｎａｂシロリムスについては、本発明者らは、１５ｍｇ／ｋｇの初期膀胱内用量で始める。パイロット試験の終了後、本発明者らは、マウス（ｎ＝１５匹／群）における特定の試験用量を確立する。処置期間は６週間である。単剤コホートは、２時間の全留置時間で、ＢＣＧまたはｎａｂシロリムスのいずれかの週１回の処置を受ける。組合せコホートは、ＢＣＧを月曜日に、次にＮａｂシロリムスを木曜日に受ける。対照群は、週１回、賦形剤を受ける。隔週の体重が、薬物毒性を評価するために利用される。１０〜１５％の体重喪失または疾患の外観を伴うマウスは、人道的な理由で安楽死させる。エンドポイントで、腫瘍が１．５ｃｍよりも大きい場合、マウスを安楽死させる。
【０２４２】
試料の回収およびプロセッシング：定期的な超音波検査を、処置の前に、その後は２週間毎に実施し、腫瘍の存在および腫瘍サイズをモニターする。前臨床治験の経過を通して、本発明者らは、毒性または感染を示しうる、苦痛または体重の喪失（１０〜１５％）の任意の身体的徴候についてマウスを観察する。
【０２４３】
分析：全ての生存マウスを、膀胱サイズ、体重、および免疫組織化学（ＩＨＣ）分析の評価のために、６週間の膀胱内処置後に屠殺する。ＩＨＣ分析は、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色、ｍＴＯＲ経路のマーカー（ｐＳ６、ｐ−ＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１）、および免疫細胞のマーカー（マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞などを同定する）を含む。
（実施例３）
ＮＭＩＢＣを伴う患者における膀胱内ｎａｂシロリムスの全身および標的組織薬物暴露の評価
【０２４４】
第１／２相臨床治験の間に、血液試料を、ｎａｂシロリムス投与から４時間後に採取し、ＥＤＴＡ処理チューブ中に採取し、分析まで−８０℃で保存した。シロリムスレベルを測定するための膀胱組織の生検試料（患者１人当たり５試料）を、１４日目の投薬直前に膀胱鏡検査を介して採取する。組織試料を、１５ｍｌのクリオバイアル中に回収し、ドライアイス上で急速冷凍し、分析まで−８０℃で保存した。
【０２４５】
分析：血清中および膀胱組織試料中のシロリムスレベルを、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）により測定する。標的膀胱組織におけるシロリムスの濃度は、臨床有効性データ、および効果的な生物学的用量を確立することを助けるための薬力学的バイオマーカーと相関する。
（実施例４）
患者の組織試料中での標的バイオマーカー抑制および他の関連分子マーカーの評価
【０２４６】
本発明者らは、ベースライン時および処置６週間後の活性化ｍＴＯＲレベルを評価し、それは、患者集団の処置前スクリーニングのために臨床値を決定することを助ける。処置に続くｍＴＯＲ経路抑制の実証は、ｎａｂシロリムスの特異性および有効性の明確な指標を提供し、臨床応答を潜在的に予測することができる。いくつかのバイオマーカーは、ｍＴＯＲ経路（ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐ−ＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１）に特に関連し、膀胱がん（Ｋｉ６７）を検証する。Ｐ−Ｓ６は、ｍＴＯＲ経路の活性化のバイオマーカーであり、ｍＴＯＲ活性が阻害された場合に低下することが予想される。Ｋｉ６７は、増殖についての細胞マーカーであり、膀胱がんにおいて上昇する。シロリムスおよびその類似体によるｍＴＯＲＣ１の阻害に続き、ｐ−Ａｋｔは、ｍＴＯＲＣ２を伴うフィードバック活性化を介して増加され、これは、シロリムス処置の副作用および耐性をもたらしうる。他の潜在的な分子マーカーは、ｐ５３、Ｐ６３、スタスミン、タウ、Ｋｉ６７、およびＳＰＡＲＣを含むであろう。
【０２４７】
試料の回収およびプロセッシング：処理の前に、腫瘍および正常組織試料を、膀胱鏡検査の間に目に見える腫瘍の切除により回収する。追加の正常組織試料（および、利用可能な場合、腫瘍試料）を、１４日間の処置の前に、および６週間の処置後の膀胱鏡検査で回収する。試料を直ちに凍結し、切片化する。
【０２４８】
分析：試料は、免疫組織化学（Ｈ＆Ｅ染色、およびｐ−Ｓ６Ｋ、ｐ−ＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１などに対する抗体を用いて）により分析する。スライドは、異なるバイオマーカーの染色強度について、病理学者によりスコア化される。増殖細胞の定量化は、以前に記載された通りに行われる。ベースライン時および処置の間でのバイオマーカーの状態は、膀胱内Ｎａｂ−シロリムス治療で処置されたＮＭＩＢＣ患者について、これらのバイオマーカーの予測値を調べるためのフィッシャーの正確確率検定を用いた臨床応答と相関する。
（実施例５）
ＢＣＧ抵抗性ＮＭＩＢＣにおいて膀胱内ＮＡＢシロリムスの有効性、安全性、および潜在能を予測可能なバイオマーカーを評価するための第２相臨床試験
【０２４９】
研究デザイン：臨床第１相用量漸増試験は、完全な応答者の割合により測定される通り、ＢＣＧ抵抗性ＮＭＩＢＣの処置におけるｎａｂシロリムスの有用性を評価するために、ＭＤＤで登録された２９人までの患者での、この臨床第２相試験中に拡大される。本発明者らは、第１の段階（サイモン２段階法）において１０人の患者を登録する。２人またはそれ超の患者が応答した場合、本発明者らは、第２の段階において追加の１９人を登録する。１つだけまたは無応答が第１の段階において観察された場合、本発明者らは、有効性の欠如のために試験を終了する。５％のＩ型誤差および２０％のＩＩ型誤差の本発明者らの動作特性に基づき、登録されると予想される患者の数は、試験を十分に出力させるために、平均１５、最大合計２９となりうる。患者の処置プロトコールは、第１相試験と同じである。患者がＣＲを有する場合、患者は、ＭＤＤでの追加の毎月の維持滴下注入を受ける。膀胱鏡検査は、３カ月毎に実施され、患者は、疾患進行まで、または最大６回の追加の滴下注入のために、治療を続ける。患者は、試験および維持治療を通して、局所および全身毒性についてモニターされる。
【０２５０】
試料の回収およびプロセッシング：患者の腫瘍および正常膀胱組織試料を、処置の前に、その間に、およびその後に採取する。血液および尿試料は、以前に記載された通りに、複数の時間点で採取される。
【０２５１】
分析：患者の試料は、上に記載する手順に従って評価される。ＣＲは、処置６週間後の膀胱鏡検査時のがん陰性生検として定義される。安全性評価は、標準的なＮＣＩ基準毎である。
（実施例６）
ＢＣＧ抵抗性ＮＭＩＢＣにおける膀胱内ＮＡＢシロリムス＋ＢＣＧの有効性、安全性、および潜在能を予測可能なバイオマーカーを評価するための第２相臨床試験
【０２５２】
研究デザイン：ＢＣＧを、５０ｍｌ生理食塩水中の臨床的に使用される毎週の膀胱内用量である８１ｍｇのＢＣＧで投与される。ＢＣＧは、また、標準的な８１ｍｇ用量の半分または三分の一で使用することができる。Ｎａｂシロリムスの確立されたＭＤＤを用いて、２０人までの患者が、膀胱内ｎａｂシロリムス＋ＢＣＧの組合せで処置される。患者登録および統計的な考慮は、上の試験と同様であり、２段階の登録を伴う。組合せ処置（一緒にまたは連続的に与えられた薬物）のスケジュールは、実施例２から決定される。
【０２５３】
試料の回収およびプロセッシング：患者の腫瘍および膀胱組織試料を、処置の前に、その間に、およびその後に採取する。血液および尿試料（局所免疫応答の指標としてのサイトカインレベルのために）は、複数の時間点で採取される。
【０２５４】
分析：患者の試料は、上に列挙する手順に従って評価される。患者は、処置６週間後に、膀胱鏡検査および生検により、有効性について評価される。ＣＲは、処置６週間後の膀胱鏡検査でのがん陰性生検として定義される。
（実施例７）
ＢＣＧ抵抗性ＮＭＩＢＣにおける膀胱内ｎａｂシロリムスおよびマイトマイシンＣの組合せの有効性および安全性を評価するための第２相臨床試験
【０２５５】
デザイン：ｎａｂシロリムスの適当な用量を、８０〜１００ｍＬの生理食塩水中で再構成し、６週間の週１〜２時間の処置のために膀胱内カテーテルを介して投与する。マイトマイシンＣは、注射用滅菌水４０ｍＬ中の４０ｍｇで、６週間にわたり週１回、膀胱内に投与する。２０人までの患者が、膀胱内ｎａｂシロリムスおよびマイトマイシンＣの組合せで処置される。組合せ処置のスケジュールは、目的１および３の転帰から決定される。薬物は、同じ日に連続的に与えられ、各々が、膀胱内で２時間保持される。患者がＣＲを有する場合、患者は、ＮａｂシロリムスおよびマイトマイシンＣの追加の毎月の維持滴下注入を受ける。膀胱鏡検査は、３カ月毎に実施され、患者は、疾患進行まで、または最大６回の追加の滴下注入のために、治療を続ける。患者は、局所的および全身的な毒性について、試験および維持治療を通してモニターされる。
【０２５６】
試料の回収およびプロセッシング：身体検査ならびに尿および血液試料の回収を、登録時、処置日、処置の終了時、および６週間の追跡調査時に実施する。腫瘍および正常膀胱組織の生検は、前処置、１４日目の投薬の前の処置の間に１回、および６週間の治療後に、膀胱鏡検査により採取する。
【０２５７】
分析：患者の試料は、上の手順に従って評価される。患者は、処置６週間後に膀胱鏡検査と生検により、有効性について評価される。
（実施例８）
膀胱がんの異種移植モデル（Ｔ２４）でのＮａｂシロリムスと種々の薬剤の組合せの有効性
【０２５８】
Ｔ２４ヒト膀胱がん細胞を、３７℃および５％ＣＯ２で、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、８００ｍｇ／Ｌ  ＮａＨＣＯ３、ならびに３．６ｇ  ＨＥＰＥＳを添加したＲＰＭＩ１６４０中で培養する。雄のＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕヌードマウスを使用する。本試験は、５から６週齢のマウス１００匹を要求する。動物の体重は、移植の日に２０〜３０グラムでありうる。動物は、ケージ番号および耳パンチにより識別される。一度、平均腫瘍体積が約１００ｍｍ３に達した場合、約１００匹のマウスを試験のために使用する。マウスを、投薬の前に、各群に１０匹の動物を伴う１０の試験群に無作為に割り当てる。試験群および処置スケジュールを、以下の表に列挙する。
【表１】
2020050680.tif 000002
【０２５９】
単剤対組合せ処置の抗腫瘍活性を比較するために、Ｔ２４ヒト膀胱がん異種移植片を持つマウスを伴う１０の処置群を使用する（生理食塩水対照、ｎａｂ−シロリムス、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびマイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、またはバルルビシンの組合せ処置群（各々をｎａｂシロリムスと組み合わせる）を含む）。マウスを４週間にわたり処置し、腫瘍を、試験の終了まで週２回デジタルキャリパーを用いて測定する。動物の体重を週２回測定し、動物を、苦痛の任意の物理的徴候または体重の有意な損失（１０〜１５％）についてモニターする。
【０２６０】
分析：腫瘍サイズのデータを、各々の処置レジメンごとに腫瘍増殖阻害について分析する。腫瘍増殖曲線の統計分析を、ＡＮＯＶＡを使用して実施する。
（実施例９）
ＢＣＧ抵抗性ＮＭＩＢＣにおける膀胱内ｎａｂシロリムスおよびゲムシタビンの組合せの有効性および安全性を評価するための第２相臨床試験
【０２６１】
デザイン：ｎａｂ−シロリムスの適当な用量を、１００ｍＬ生理食塩水中で再構成し、６週間の処置のために膀胱内カテーテルを介して投与する。ゲムシタビンは、６週間にわたり週１回、１〜２時間にわたり約５０ｍｌ中の２ｇの用量で膀胱内に投与する。２０人までの患者が、膀胱内ｎａｂ−シロリムスおよびマイトマイシンＣの組合せで処置される。薬物は、同じ日に連続的に与えられ、各々が、膀胱内で２時間保持される。患者がＣＲを有する場合、患者は、Ｎａｂ−シロリムスおよびマイトマイシンＣの追加の毎月の維持滴下注入を受ける。膀胱鏡検査は、３カ月毎に実施され、患者は、疾患進行まで、または最大６回の追加の滴下注入のために、治療を続ける。患者は、局所的および全身的な毒性について、試験および維持治療を通してモニターされる。
【０２６２】
試料の回収およびプロセッシング：身体検査ならびに尿および血液試料の回収を、登録時、処置日、処置の終了時、および６週間の追跡調査時に実施する。腫瘍および正常膀胱組織の生検は、前処置、１４日目の投薬の前の処置の間に１回、および６週間の治療後に、膀胱鏡検査により採取する。
【０２６３】
分析：患者の試料は、上の手順に従って評価される。患者は、処置６週間後に、膀胱鏡検査および生検により、有効性について評価される。
【外国語明細書】
2020050680000001.pdf