(57)【要約】【課題】クローン病および関連する状態および感染症を処置するための組成物および方法の提供。【解決手段】本発明は腸の微生物または細菌叢が少なくとも１つの原因または症状誘発因子である、遺伝的素因のあるおよび慢性の障害を含む、哺乳動物におけるクローン病（またはクローン症候群、末端もしくは遠位回腸炎、または限局性腸炎）または関連障害および状態、例えば、哺乳動物におけるパラ結核、すなわちヨーネ病を処置、改善および予防するための「三重併用」療法；およびそれを実施するための組成物を提供する。代替実施形態において、本発明の方法および組成物は、哺乳動物におけるクローン病またはパラ結核感染の原因となる微生物叢重複感染を抑制または根絶することができる活性薬剤を含む療法、薬物適用、製剤および医薬を含む、または前記治療法、薬物適用、製剤および医薬の使用を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クローン病および関連する状態および感染症を処置するための組成物および方法など。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、医学ならびに胃腸病学、薬理学および微生物学に関する。代替実施形態において、本発明は腸の微生物または細菌叢が少なくとも１つの原因または症状誘発因子である、遺伝的素因のあるおよび慢性の障害を含む、哺乳動物におけるクローン病（またはクローン症候群、末端もしくは遠位回腸炎、または限局性腸炎）または関連障害および状態、例えば、哺乳動物におけるパラ結核、すなわちヨーネ病を処置、改善および予防するための「三重併用」療法；およびそれを実施するための組成物を提供する。代替実施形態において、本発明の方法および組成物は、哺乳動物におけるクローン病またはパラ結核感染の原因となる微生物叢重複感染を抑制または根絶することができる活性薬剤を含む療法、薬物適用、製剤および医薬を含む、または前記治療法、薬物適用、製剤および医薬の使用を含む。代替実施形態において、哺乳動物におけるクローン病およびクローン病の合併症、または関連障害および状態、例えば、哺乳動物におけるパラ結核、すなわちヨーネ病を処置、改善および予防するための本発明の方法および使用は、（１）抗ＴＮＦα組成物、またはＴＮＦα活性を下方調節することが可能な組成物；（２）高圧酸素処置、すなわちＨＢＯＴ；および（３）抗ヨーネ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｓｕｂ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：ＭＡＰ）（抗ＭＡＰ）剤、組成物または療法を、それを必要とする個体（ヒトすなわち哺乳動物）に投与することを含む。
【背景技術】
【０００２】
クローン病は、何らかの形態の感染に起因する可能性が最も高い慢性炎症状態である。可能性が最も高い感染因子は、ヨーネ菌（ＭＡＰ）である。クローン病の原因となり得る他の感染因子は、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）−クローン病と区別不能；赤痢アメーバ、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、腸炎エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）および非定型カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種である。現行療法は炎症の低減を目的としているが、基礎をなす感染症を処置する傾向が出てきている。
【０００３】
インフリキシマブは、免疫系の特定のセグメントを抑制することができ、炎症抑制の点でアザチオプリン、６−メルカプト−プリン、メトトレキサートおよびプレドニゾンと同様の効果を発揮することができる。インフリキシマブは、ＭＡＰおよびＭＡＰ含有細菌に対して抗菌活性を有することができる。抗パラ結核菌（ａｎｔｉ−ｍｙｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：抗ＭＡＰ）療法は、クローン病を首尾よく治癒することができるが、治癒時間を遅らせる可能性があり、寛解の誘導に数週間または数ヶ月かかることさえあり得る。抗ＭＡＰ療法は、作用がより緩慢である可能性がある。免疫抑制薬、例えばアザチオプリンまたは６−メルカプト−プリンと併用すると、おそらく内因性免疫の阻害のために、抗生物質がクローン病で作用できるようには働かない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
代替実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるクローン病、またはクローン病の合併症、またはクローン病関連瘻孔、または関連障害および状態、例えば、哺乳動物におけるパラ結核、すなわちヨーネ病を処置、改善および／または予防するための、方法、処置または「三重併用」療法であって、
（１）抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物；
（２）高圧酸素処置、すなわちＨＢＯＴ、または大気圧より高レベルの酸素の医学的使用；および
（３）抗ヨーネ菌（ＭＡＰ）（パラ結核菌（Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）またはトリ型結核菌（Ｍ．ａｖｉｕｍ）亜種とも呼ばれる）（抗ＭＡＰ）剤、組成物、薬物または療法
を、それを必要とする個体、哺乳動物または患者に投与することを含む、方法、処置または「三重併用」療法を提供する。
【０００５】
本発明の方法、処置または「三重併用」療法の代替実施形態において、
（ａ）ＴＮＦα活性は、細胞の自食作用またはアポトーシスを引き起こすことを含み；
（ｂ）抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物は、ＴＮＦαまたはＴＮＦα−受容体またはＴＮＦα下流エフェクターに特異的に結合することが可能なタンパク質、ペプチドまたは抗体を含み；
（ｃ）（ｂ）の方法、処置または「三重併用」療法において、抗体は、インフリキシマブすなわちＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）；アダリムマブすなわちＨＵＭＩＲＡ（商標）（Ａｂｂｖｉｅ、イリノイ州ノースシカゴ）；セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴールすなわちＣＩＭＺＩＡ（商標）；ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）すなわちＳＩＭＰＯＮＩ（商標）；バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）すなわちＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標）；ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）すなわちＺＥＮＡＰＡＸ（商標）；オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）すなわちＸＯＬＡＩＲ（商標）；またはこれらの任意の組み合わせであるか、またはそれらを含み；
（ｄ）高圧酸素処置、または大気圧より高レベルの酸素の医学的使用は、
約１００％酸素の圧力、
約９０％〜１００％の間の酸素、
約２．５絶対気圧、もしくは約２〜３絶対気圧の間の酸素、または
１セッションもしくは処置につき約９０分間もしくは約１時間〜２時間の間の酸素、または
これらの任意の組み合わせ
の使用または投与を含み；
（ｅ）抗ヨーネ菌（ＭＡＰ）剤、組成物、薬物または療法は、
（１）マクロライド系抗生物質；
（２）リファブチンおよびマクロライド系抗生物質；
（３）リファブチンすなわちＭＹＣＯＢＵＴＩＮ（商標）、マクロライド系抗生物質、およびクロファジミン；
（４）リファブチンとクラリスロマイシンとクロファジミンすなわちＬＡＭＰＲＥＮＥ（商標）との組み合わせ；
（５）マクロライド系抗生物質が、
クラリスロマイシン、すなわちＴＲＵＣＬＡＲ（商標）、ＣＲＩＸＡＮ（商標）、ＣＬＡＲＩＴＴ（商標）、ＣＬＡＲＡＣ（商標）、ＢＩＡＸＩＮ（商標）、ＫＬＡＲＩＣＩＤ（商標）、ＫＬＡＣＩＤ（商標）、ＫＬＡＲＡＭ（商標）、ＫＬＡＢＡＸ（商標）、ＣＬＡＲＩＰＥＮ（商標）、ＣＬＡＲＥＭ（商標）、ＣＬＡＲＩＤＡＲ（商標）、ＦＲＯＭＩＬＩＤ（商標）、ＣＬＡＣＩＤ（商標）、ＣＬＡＣＥＥ（商標）、ＶＩＫＲＯＬ（商標）、ＩＮＦＥＸ（商標）、ＣＬＡＲＩＷＩＮ（商標）、ＲＥＳＣＬＡＲ（商標）、ＲＡＮＢＡＸＹ（商標）またはＣＬＡＲＩＨＥＸＡＬ（商標）；
ジリスロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、すなわちＤＹＮＡＢＡＣ（商標）；
ロキシスロマイシン（ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）すなわちＸＴＨＲＯＣＩＮ（商標）、ＲＯＸＬ−１５０（商標）、ＲＯＸＯ（商標）またはＳＵＲＬＩＤ（商標）；
テリスロマイシン（ｔｅｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）すなわちＫＥＴＥＫ（商標）；
アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ＺＩＴＨＲＯＭＡＸ（商標）またはＡＺＩＴＨＲＯＣＩＮ（商標）；
トロレアンドマイシン、ＴＲＩＯＣＥＴＩＮ（商標）またはＴＥＫＭＩＳＩＮ（商標）；あるいは
これらの混合物または組み合わせ
であるか、またはそれらを含む、（１）〜（４）のいずれか；
（６）ニトロイミダゾール系抗生物質、メトロニダゾール、５−ニトロイミダゾール、すなわちＦＬＡＧＹＬ（商標）；
（７）フルオロキノロン系抗生物質、シプロフロキサシン、ＣＩＬＯＸＡＮ（商標）、ＣＩＰＲＯ（商標）またはＮＥＯＦＬＯＸＩＮ（商標）；
（８）ニトロイミダゾール系抗生物質、メトロニダゾールまたは５−ニトロイミダゾール；
（９）フルオロキノロン系抗生物質またはシプロフロキサシン；
（１０）ニトロイミダゾール系抗生物質、メトロニダゾールまたは５−ニトロイミダゾール、およびフルオロキノロン系抗生物質またはシプロフロキサシン；
（１１）リファキシミン（ｒｉｆａｘｉｍｉｎ）、ＸＩＦＡＸＡＮ（商標）、ＸＩＦＡＸＡＮＴＡ（商標）、ＮＯＲＭＩＸ（商標）、リファマイシンまたはリファマイシンＢ；
（１２）リファンピシン、ＲＩＦＡＤＩＮ（商標）、リファジン（ｒｉｆａｄｉｎｅ）、リマイシン（ｒｉｍｙｃｉｎ）、ＥＲＥＭＦＡＴ（商標）、ＲＩＭＡＣＴＡＮＥ（商標）、ＲＩＦＩＮＡＨ（商標）、ピラジンアミドすなわちＲＩＦＡＴＥＲ（商標）と、場合によってはイソニアジド、ＬＡＮＩＡＺＩＤ（商標）またはＮＹＤＲＡＺＩＤ（商標）；あるいはリファンピシン、ＲＩＦＡＤＩＮ（商標）、リファジン、リマイシン、ＥＲＥＭＦＡＴ（商標）、ＲＩＭＡＣＴＡＮＥ（商標）またはＲＩＦＩＮＡＨ（商標）と、ピラジンアミドすなわちＲＩＦＡＴＥＲ（商標）および／またはイソニアジド、ＬＡＮＩＡＺＩＤ（商標）もしくはＮＹＤＲＡＺＩＤ（商標）；
（１３）抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物（１つの実施形態では、抗ＴＮＦα組成物または薬物は、単独の抗ＭＡＰ剤として使用され、この実施形態では、当該方法、処置または療法は、たとえ３つの機能を有しても、２つの薬剤の使用を含む）；
（１４）（１）〜（１３）のうちのいずれか１つまたはいくつかの混合物または組み合わせ
の投与を含み；
（ｆ）（１）の抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物；（２）の高圧酸素処置、すなわちＨＢＯＴ、または大気圧より高レベルの酸素の医学的使用；および（３）の抗ＭＡＰ剤、組成物、薬物または療法は、同時に投与され；
（ｇ）（１）の抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物は、（２）の高圧酸素処置、すなわちＨＢＯＴ、または大気圧より高レベルの酸素の医学的使用のセッションおよび（３）の抗ＭＡＰ剤、組成物、薬物または療法のセッションの前、セッション中もしくはセッション後、または（２）のセッションと（３）のセッションの間に投与され；
（ｈ）（３）の抗ＭＡＰ剤、組成物、薬物または療法は、（２）の高圧酸素処置、すなわちＨＢＯＴ、または大気圧より高レベルの酸素の医学的使用のセッションおよび（１）の抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物のセッションの前、セッション中もしくはセッション後、または（２）のセッションと（１）のセッションの間に投与され；あるいは
（ｉ）（２）の高圧酸素処置、すなわちＨＢＯＴ、または大気圧より高レベルの酸素の医学的使用は、（１）の抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物のセッションおよび（３）の抗ＭＡＰ剤、組成物、薬物または療法のセッションの前、セッション中もしくはセッション後、または（１）のセッションと（３）のセッションの間に投与される。
【０００６】
本発明の方法、処置または「三重併用」療法の代替実施形態において、
抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物は、咀嚼可能な送達ビヒクル、ガム、グミ、キャンディー、ロゼンジ、アイスクリームもしくは氷菓（ｉｃｅ）、またはヨーグルトとして処方され、
抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物の単位投薬量は、小児用単位投薬量として処方され；
抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物の単位投薬量は、約１０ｍｇ〜１１００ｍｇｍの間の単位投薬量として処方されるか、または単位用量あたり約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００もしくは１１００ｍｇまたはそれより多く、
抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物の単位投薬量は、１日につき約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００もしくは１１００ｍｇまたはそれより多い、または１日につき約１００〜１１００ｍｇｍの間で、１日のまたは１日１回の投薬のために処方または投与され、
抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物の単位投薬量は、ｂｉｄ（１日２回）、ｔｉｄ（１日３回）、１日４回、１日５回もしくは１日６回またはそれより多く投与、または設定され、場合により、１日あたりの成人用量中央値が１日１０００ｍｇ／７０ｋｇすなわち１日約１４ｍｇ／ｋｇになる（すなわち、例えば、成人用の、つまり７０ｋｇ個体についての、１日５回は、単位用量あたり２００ｍｇになる）ように、または小児用投薬量が１日約３５０ｍｇ／２５ｋｇすなわち１日約１５〜１６ｍｇ／ｋｇもしくは相当量になる（すなわち、例えば、同じように、小児用の、つまり２５ｋｇ個体についての、１日５回は、単位用量あたり７０ｍｇになる）ように調整された単位投薬量および１日の投薬量で投与または設定される。
【０００７】
本発明の方法、処置または「三重併用」療法の代替実施形態において、抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物は、さらに以下のものを含むか、または以下のものに添加されている：
矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）または甘味剤（ｓｗｅｅｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、アスパルタミン（ａｓｐａｒｔａｍｉｎｅ）、ステビア、羅漢果（ｍｏｎｋ  ｆｒｕｉｔ）、スクラロース、サッカリン、シクラメート、キシリトール、バニラ、人工バニラもしくはチョコレートもしくはイチゴフレーバー、人工チョコレートエッセンス、またはこれらの混合物もしくは組み合わせ；
保存薬、安息香酸、ソルビン酸カリウム；
少なくとも１つのプロバイオティクス（ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ）またはプレバイオティクス（ｐｒｅｂｉｏｔｉｃ）（場合により、プレバイオティクスは、イヌリン；ラクツロース；アーティチョーク、チコリの根、燕麦類、大麦、様々な豆果類、ニンニク、ケール、豆類もしくはフラック（ｆｌａｃｋｓ）の抽出物、またはハーブ（ｈｅｒｂ）を含み；場合により、プロバイオティクスは、培養されたか、または糞便から抽出された微生物または細菌または細菌成分を含み、また場合により、細菌または細菌成分は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、大腸菌（Ｅ  ｃｏｌｉ）、Ｓｔｒｅｐ  ｆｅｃａｌｉｓおよび等価物を含むか、またはそれらに由来する）；
少なくとも１つの凝結剤（ｃｏｎｇｅａｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（場合により、凝結剤は、クズウコンもしくは植物デンプン、穀粉（ｐｏｗｄｅｒｅｄ  ｆｌｏｕｒ）、粉末ジャガイモもしくはジャガイモデンプン、吸収性（ａｂｓｏｒｂａｎｔ）ポリマー、吸水性変性ポリマー（Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ）（ＡＭＰ（商標））、ＥＮＤＯＣＬＯＴ（商標）（カリフォルニア州サンタクララ）、および／またはトウモロコシ粉もしくはトウモロコシデンプンを含む）；
少なくとも１つの抗炎症剤（場合により、抗炎症剤は、４もしくは５−アミノ−サリチレート、オルサラジン（例えば、ＤＩＰＥＮＴＵＭ（商標））、メサラジン（メサラミンもしくは５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、例えばＡＳＡＣＯＬ（商標）もしくはＬＩＡＬＤＡ（商標）、としても公知）、スルファサラジン（例えば、ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（商標）、ＳＡＬＡＺＯＰＹＲＩＮ（商標）もしくはＳＵＬＡＺＩＮＥ（商標））および／またはバルサラジン（例えば、ＣＯＬＡＺＡＬ（商標）もしくはＣＯＬＡＺＩＮＥ（商標））、またはこれらの等価物もしくはこれらの組み合わせを含むか、またはそれらである）；
食塩水、培地、消泡剤、界面活性剤、滑沢剤、酸中和剤、マーカー、細胞マーカー、薬物、抗生物質、造影剤、分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｌ  ａｇｅｎｔ）、バッファーもしくは緩衝剤、甘味剤、苦味除去剤、矯味矯臭剤、ｐＨ安定剤、酸性化剤、保存薬、甘味除去剤（ｄｅｓｗｅｅｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および／または着色剤、ビタミン、ミネラルおよび／もしくは栄養補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、またはプレバイオティクス栄養素（ｐｒｅｂｉｏｔｉｃ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ）の１つ以上から選択される添加剤；あるいは
少なくとも１つのバイオフィルム破壊化合物（場合により、バイオフィルム破壊化合物は、酵素、デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮアーゼ）、Ｎ−アセチルシステイン、オーラノフィン、アルギン酸リアーゼ、グリコシドヒドロラーゼ  ジスペルシン（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎ）Ｂ；クオラムセンシング阻害剤（Ｑｕｏｒｕｍ−ｓｅｎｓｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、リボ核酸ＩＩＩ阻害ペプチド、Ｓａｌｖａｄｏｒａ  ｐｅｒｓｉｃａ抽出物、コンピテンス刺激ペプチド（Ｃｏｍｐｅｔｅｎｃｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅ）、パツリンおよびペニシリン酸；ペプチド−カテリシジン（ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ）由来ペプチド、溶解性低分子ペプチド（ｍａｌｌ  ｌｙｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ）、ＰＴＰ−７、酸化窒素、ネオエマルジョン（ｎｅｏ−ｅｍｕｌｓｉｏｎ）；オゾン、溶菌バクテリオファージ、ラクトフェリン、キシリトールヒドロゲル、合成鉄キレート剤、ツルコケモモ成分、クルクミン、銀ナノ粒子、アセチル−１１−ケト−β−ボスウェル酸（ｂｏｓｗｅｌｌｉｃ  ａｃｉｄ）（ＡＫＢＡ）、大麦コーヒー成分、プロバイオティクス、シネフンギン（ｓｉｎｅｆｕｎｇｉｎ）、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシル−ホモシステイン、Ｄｅｌｉｓｅａフラノン、Ｎ−スルホニルホモセリンラクトンまたはこれらの任意の組み合わせを含む）。
【０００８】
代替実施形態において、抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物は、腸溶遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｒｅｌｅａｓｅ）組成物もしくは製剤または腸溶徐放性（ｇｒａｄｕａｌ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｒｅｌｅａｓｅ）組成物もしくは製剤として製剤化され、場合により該製剤は、末端回腸内で７のｐＨで溶解するように設計された胃耐性コーティングを含み、例えば、活性成分は、アクリル系樹脂または等価物、例えば、ポリ（メタ）アクリレート、例えばメタクリル酸コポリマーＢ、ＮＦ、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓ（商標）（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ、ドイツ国エッセン）（ｐＨ７以上で溶解し、例えばマルチマトリックス（ＭＭＸ）製剤を含む）でコーティングされている。
【０００９】
代替実施形態において、抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物は、追加の抗菌薬もしくは抗生物質をさらに含むか、または追加の抗菌薬もしくは抗生物質にさらに添加されており、場合により、追加の抗菌薬または抗生物質は、
アンピシリン、スルバクタム、テトラサイクリン（ａ  ｓｕｌｂａｃｔａｍａ  ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、セファロスポリン、カルバペネム、イミペネム、メロペネム、ＭＯＮＡＮ（商標）、ＭＥＲＯＮＥＭ（商標）、モノバクタム、リンコサミド、クリンダマイシン、ＤＡＬＡＣＩＮ（商標）、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、フラジシン（ｆｒａｄｉｃｉｎ）、ＮＥＯＢＩＯＴＩＣ（商標）、ニトロイミダゾール、メトロニダゾール、チニダゾール、抗クロストリジウム剤、もしくはラモプラナン（ｒａｍｏｐｌａｎａｎ）、
アミノグリコシド系抗生物質、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、パロモマイシン、ベルダマイシン（ｖｅｒｄａｍｉｃｉｎ）、ムタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、レティマイシン（ｒｅｔｙｍｉｃｉｎ）、カナマイシン、アムフェニコール（ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、アンサマイシン、ベータ−ラクタム（β−ラクタム）系抗生物質、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム（ｏｘａｃｅｐｈｅｍ）、リンコサミド系抗生物質、クリンダマイシン、もしくはリンコマイシン、
グリコペプチド系抗生物質、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、デカプラニン、ポリペプチド系抗生物質、アクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、バシトラシン、テトラサイクリン、２，４−ジアミノピリミジンクラス抗生物質、クラバシン、クレアホルミン（ｃｌａｉｒｈｏｒｍｉｎ）、クラビホルム（ｃｌａｖｉｆｏｒｍ）、エクスパンシン（ｅｘｐａｎｓｉｎｅ）、クラバチン、エクスパンシン（ｅｘｐａｎｓｉｎ）、ギガンチン、ロイコピン（ｌｅｕｃｏｐｉｎ）、パツリン（ｐａｔｕｌｉｎｅ）もしくはパツリン（ｐａｔｕｌｉｎ）、または
これらの等価物もしくはこれらの組み合わせ
を含む。
【００１０】
代替実施形態において、本発明は、本発明の方法を実施するための個体、哺乳動物または患者への投与のために投薬される（ｄｏｓａｇｅｄ）抗ＭＡＰおよび抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物を含む、送達ビヒクル、製造品、容器、シリンジ、デバイスまたはバッグを提供する。
【００１１】
代替実施形態において、本発明は、本発明の方法を実施するための個体、哺乳動物または患者への投与のために投薬される抗ＭＡＰおよび抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物を含み、
抗ＭＡＰおよび抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物が、場合により、液体、懸濁液、ゲル、ゲルタブ（ｇｅｌｔａｂ）、半固体、錠剤、サッシェ（ｓａｃｈｅｔ）、ロゼンジもしくはカプセルとして、もしくは腸内製剤として製造もしくは製剤化されるか、または最終送達用に液体、懸濁液、ゲル、ゲルタブ、半固体、錠剤、サッシェ、ロゼンジもしくはカプセルとして、もしくは腸内製剤として再製剤化されたものである、送達ビヒクル、医薬調製物、製造品、容器、バッグまたはデバイスを提供する。
【００１２】
代替実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるクローン病、またはクローン病の合併症、またはクローン病関連瘻孔、または関連障害および状態、例えば、哺乳動物におけるパラ結核、すなわちヨーネ病を処置、改善および／または予防するための医薬品の調製における、
（１）抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物；および
（２）抗ヨーネ菌（ＭＡＰ）（抗ＭＡＰ）剤、組成物、薬物または療法
の使用を提供する。
【００１３】
代替実施形態において、本発明は、少なくとも２つの化合物の組み合わせを含むか、または前記組み合わせから成る薬物の治療的組み合わせであって、少なくとも２つの化合物が、
（１）抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物；および
（２）抗ヨーネ菌（ＭＡＰ）（抗ＭＡＰ）剤、組成物、薬物または療法
を含むか、または前記（１）および（２）から成り、
治療的組み合わせが、哺乳動物におけるクローン病、またはクローン病の合併症、またはクローン病関連瘻孔、または関連障害および状態、例えば、哺乳動物におけるパラ結核、すなわちヨーネ病を処置、改善および／もしくは予防するために処方されるか、または前記処置、改善および／もしくは予防のための投薬である、
治療的組み合わせを提供する。
【００１４】
代替実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるクローン病、またはクローン病の合併症、またはクローン病関連瘻孔、または関連障害および状態、例えば、哺乳動物におけるパラ結核、すなわちヨーネ病を処置、改善および／または予防するための組み合わせであって、
（１）抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物；および
（２）抗ヨーネ菌（ＭＡＰ）（抗ＭＡＰ）剤、組成物、薬物または療法
を含み、
治療的組み合わせが処方されるか、または投薬である、組み合わせを提供する。
【００１５】
代替実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるクローン病、またはクローン病の合併症、またはクローン病関連瘻孔、または関連障害および状態、例えば、哺乳動物におけるパラ結核、すなわちヨーネ病を処置、改善および／または予防するための治療的組み合わせであって、
（１）抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物；
（２）高圧酸素処置、すなわちＨＢＯＴ、または大気圧より高レベルの酸素の医学的使用；および
（３）抗ヨーネ菌（ＭＡＰ）（パラ結核菌またはトリ型結核菌亜種とも呼ばれる）（抗ＭＡＰ）剤、組成物、薬物または療法
を含む、治療的組み合わせを提供する。
【００１６】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、添付の図面および下の説明の中で示す。本発明の他の特徴、目的および利点は、その説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００１７】
本明細書に引用するすべての出版物、特許、特許出願は、あらゆる目的のために、参照により本明細書に明確に援用されている。
【００１８】
次に、本発明の様々な例示的実施形態について詳細に言及することにし、それらの例を添付の図面に示す。以下の「発明を実施するための形態」は、本発明の態様および実施形態の一定の詳細を読み手によりよく理解させるために提供するものであり、本発明の範囲の限定と解釈すべきではない。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
哺乳動物におけるクローン病、またはクローン病の合併症、またはクローン病関連瘻孔、または関連障害および状態、例えば、哺乳動物におけるパラ結核、すなわちヨーネ病を処置、改善および／または予防するための、方法、処置または「三重併用」療法であって、
（１）抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物；
（２）高圧酸素処置、すなわちＨＢＯＴ、または大気圧より高レベルの酸素の医学的使用；および
（３）抗ヨーネ菌（ＭＡＰ）（パラ結核菌（Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）またはトリ型結核菌（Ｍ．ａｖｉｕｍ）亜種とも呼ばれる）（抗ＭＡＰ）剤、組成物、薬物または療法
を、それを必要とする個体または患者に投与することを含む、方法、処置または「三重併用」療法。
（項目２）
（ａ）前記ＴＮＦα活性が、細胞の自食作用またはアポトーシスを引き起こすことを含み；
（ｂ）前記抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な前記組成物もしくは薬物が、ＴＮＦαまたはＴＮＦα−受容体またはＴＮＦα下流エフェクターに特異的に結合することが可能なタンパク質、ペプチドまたは抗体を含み；
（ｃ）（ｂ）の方法、処置または「三重併用」療法において、抗体が、インフリキシマブすなわちＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）；アダリムマブすなわちＨＵＭＩＲＡ（商標）（Ａｂｂｖｉｅ、イリノイ州ノースシカゴ）；セルトリズマブ、セルトリズマブペゴールすなわちＣＩＭＺＩＡ（商標）；ゴリムマブすなわちＳＩＭＰＯＮＩ（商標）；バシリキシマブすなわちＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標）；ダクリズマブすなわちＺＥＮＡＰＡＸ（商標）；オマリズマブすなわちＸＯＬＡＩＲ（商標）；またはこれらの任意の組み合わせであるか、またはそれらを含み；
（ｄ）前記高圧酸素処置、または大気圧より高レベルの酸素の前記医学的使用が、
約１００％酸素の圧力、
約９０％〜１００％の間の酸素、
約２．５絶対気圧、もしくは約２〜３絶対気圧の間の酸素、または
１セッションもしくは処置につき約９０分間のもしくは約１時間〜２時間の間の酸素、または
これらの任意の組み合わせ
の使用または投与を含み；
（ｅ）前記抗ヨーネ菌（ＭＡＰ）剤、組成物、薬物または療法が、
（１）マクロライド系抗生物質；
（２）リファブチンおよびマクロライド系抗生物質；
（３）リファブチンすなわちＭＹＣＯＢＵＴＩＮ（商標）、マクロライド系抗生物質、およびクロファジミン；
（４）リファブチンとクラリスロマイシンとクロファジミンまたはＬＡＭＰＲＥＮＥ（商標）との組み合わせ；
（５）前記マクロライド系抗生物質が、
クラリスロマイシン、すなわちＴＲＵＣＬＡＲ（商標）、ＣＲＩＸＡＮ（商標）、ＣＬＡＲＩＴＴ（商標）、ＣＬＡＲＡＣ（商標）、ＢＩＡＸＩＮ（商標）、ＫＬＡＲＩＣＩＤ（商標）、ＫＬＡＣＩＤ（商標）、ＫＬＡＲＡＭ（商標）、ＫＬＡＢＡＸ（商標）、ＣＬＡＲＩＰＥＮ（商標）、ＣＬＡＲＥＭ（商標）、ＣＬＡＲＩＤＡＲ（商標）、ＦＲＯＭＩＬＩＤ（商標）、ＣＬＡＣＩＤ（商標）、ＣＬＡＣＥＥ（商標）、ＶＩＫＲＯＬ（商標）、ＩＮＦＥＸ（商標）、ＣＬＡＲＩＷＩＮ（商標）、ＲＥＳＣＬＡＲ（商標）、ＲＡＮＢＡＸＹ（商標）またはＣＬＡＲＩＨＥＸＡＬ（商標）；
ジリスロマイシン、すなわちＤＹＮＡＢＡＣ（商標）；
ロキシスロマイシンすなわちＸＴＨＲＯＣＩＮ（商標）、ＲＯＸＬ−１５０（商標）、ＲＯＸＯ（商標）またはＳＵＲＬＩＤ（商標）；
テリスロマイシンすなわちＫＥＴＥＫ（商標）；
アジスロマイシン、ＺＩＴＨＲＯＭＡＸ（商標）またはＡＺＩＴＨＲＯＣＩＮ（商標）；
トロレアンドマイシン、ＴＲＩＯＣＥＴＩＮ（商標）またはＴＥＫＭＩＳＩＮ（商標）；あるいは
これらの混合物または組み合わせ
であるか、またはそれらを含む、（１）〜（４）のいずれか；
（６）ニトロイミダゾール系抗生物質、メトロニダゾール、５−ニトロイミダゾール、すなわちＦＬＡＧＹＬ（商標）；
（７）フルオロキノロン系抗生物質、シプロフロキサシン、ＣＩＬＯＸＡＮ（商標）、ＣＩＰＲＯ（商標）またはＮＥＯＦＬＯＸＩＮ（商標）；
（８）ニトロイミダゾール系抗生物質、メトロニダゾールまたは５−ニトロイミダゾール；
（９）フルオロキノロン系抗生物質またはシプロフロキサシン；
（１０）ニトロイミダゾール系抗生物質、メトロニダゾールまたは５−ニトロイミダゾール、およびフルオロキノロン系抗生物質またはシプロフロキサシン；
（１１）リファキシミン、ＸＩＦＡＸＡＮ（商標）、ＸＩＦＡＸＡＮＴＡ（商標）、ＮＯＲＭＩＸ（商標）、リファマイシンまたはリファマイシンＢ；
（１２）リファンピシン、ＲＩＦＡＤＩＮ（商標）、リファジン（ｒｉｆａｄｉｎｅ）、リマイシン（ｒｉｍｙｃｉｎ）、ＥＲＥＭＦＡＴ（商標）、ＲＩＭＡＣＴＡＮＥ（商標）、ＲＩＦＩＮＡＨ（商標）、ピラジンアミドすなわちＲＩＦＡＴＥＲ（商標）と、場合によってはイソニアジド、ＬＡＮＩＡＺＩＤ（商標）またはＮＹＤＲＡＺＩＤ（商標）；あるいはリファンピシン、ＲＩＦＡＤＩＮ（商標）、リファジン、リマイシン、ＥＲＥＭＦＡＴ（商標）、ＲＩＭＡＣＴＡＮＥ（商標）またはＲＩＦＩＮＡＨ（商標）と、ピラジンアミドすなわちＲＩＦＡＴＥＲ（商標）および／またはイソニアジド、ＬＡＮＩＡＺＩＤ（商標）もしくはＮＹＤＲＡＺＩＤ（商標）；
（１３）抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物（１つの実施形態では、抗ＴＮＦα組成物または薬物は、単独の抗ＭＡＰ剤として使用され、この実施形態では、前記方法、処置または療法は、たとえ３つの機能を有しても、２つの薬剤の使用を含む）；
（１４）（１）〜（１３）のうちのいずれか１つまたはいくつかの混合物または組み合わせ
の投与を含み；
（ｆ）（１）の抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物；（２）の高圧酸素処置、すなわちＨＢＯＴ、または大気圧より高レベルの酸素の医学的使用；および（３）の抗ＭＡＰ剤、組成物、薬物または療法が、同時に投与され；
（ｇ）（１）の抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物が、（２）の高圧酸素処置、すなわちＨＢＯＴ、または大気圧より高レベルの酸素の医学的使用のセッションおよび（３）の抗ＭＡＰ剤、組成物、薬物または療法のセッションの前、セッション中もしくはセッション後、または（２）のセッションと（３）のセッションの間に投与され；
（ｈ）（３）の抗ＭＡＰ剤、組成物、薬物または療法が、（２）の高圧酸素処置、すなわちＨＢＯＴ、または大気圧より高レベルの酸素の医学的使用のセッションおよび（１）の抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物のセッションの前、セッション中もしくはセッション後、または（２）のセッションと（１）のセッションの間に投与され；あるいは
（ｉ）（２）の高圧酸素処置、すなわちＨＢＯＴ、または大気圧より高レベルの酸素の医学的使用が、（１）の抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物のセッションおよび（３）の抗ＭＡＰ剤、組成物、薬物または療法のセッションの前、もしくはセッション後、セッション中または（１）のセッションと（３）のセッションの間に投与される、
項目１に記載の方法、処置または「三重併用」療法。
（項目３）
抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物が、咀嚼可能な送達ビヒクル、ガム、グミ、キャンディー、ロゼンジ、アイスクリームもしくは氷菓、またはヨーグルトとして処方され、
抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物の単位投薬量が、小児用単位投薬量として処方され；
抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物の単位投薬量が、約１０ｍｇ〜１１００ｍｇｍの間の単位投薬量として処方されるか、または単位用量あたり約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００もしくは１１００ｍｇまたはそれより多く、
抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物の単位投薬量が、１日につき約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００もしくは１１００ｍｇもしくはそれより多く、または１日につき約１００〜１１００ｍｇｍの間で１日のまたは１日１回の投薬のために製剤化または投与され、
抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物の単位投薬量が、ｂｉｄ（１日２回）、ｔｉｄ（１日３回）、１日４回、１日５回もしくは１日６回もしくはそれより多く投与、または設定され、場合により、１日あたりの成人用量中央値が１日１０００ｍｇ／７０ｋｇすなわち１日約１４ｍｇ／ｋｇになる（すなわち、例えば、成人用の、つまり７０ｋｇ個体についての、１日５回は、単位用量あたり２００ｍｇになる）ように、または小児用投薬量が１日約３５０ｍｇ／２５ｋｇすなわち１日約１５〜１６ｍｇ／ｋｇもしくは相当量になる（すなわち、例えば、同じように、小児用の、つまり２５ｋｇ個体についての、１日５回は、単位用量あたり７０ｍｇになる）ように調整された単位投薬量および１日の投薬量で投与または設定される、
項目１に記載の方法、処置または「三重併用」療法。
（項目４）
前記抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物が、さらに以下のものを含むか、または以下のものに添加されている、項目１に記載の方法、処置または「三重併用」療法：
矯味矯臭剤または甘味剤、アスパルタミン（ａｓｐａｒｔａｍｉｎｅ）、ステビア、羅漢果、スクラロース、サッカリン、シクラメート、キシリトール、バニラ、人工バニラもしくはチョコレートもしくはイチゴフレーバー、人工チョコレートエッセンス、またはこれらの混合物もしくは組み合わせ；
保存薬、安息香酸、ソルビン酸カリウム；
少なくとも１つのプロバイオティクスまたはプレバイオティクス（場合により、前記プレバイオティクスは、イヌリン；ラクツロース；アーティチョーク、チコリの根、燕麦類、大麦、様々な豆果類、ニンニク、ケール、豆類もしくはフラック（ｆｌａｃｋｓ）の抽出物、またはハーブを含み；場合により、前記プロバイオティクスは、培養されたか、または糞便から抽出された微生物または細菌または細菌成分を含み、また場合により、前記細菌または細菌成分は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、大腸菌（Ｅ  ｃｏｌｉ）、Ｓｔｒｅｐ  ｆｅｃａｌｉｓおよび等価物を含むか、またはそれらに由来する）；
少なくとも１つの凝結剤（場合により、前記凝結剤は、クズウコンもしくは植物デンプン、穀粉、粉末ジャガイモもしくはジャガイモデンプン、吸収性（ａｂｓｏｒｂａｎｔ）ポリマー、吸水性変性ポリマー（Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ）（ＡＭＰ（登録商標））、ＥｎｄｏＣｌｏｔ、カリフォルニア州サンタクララ）、および／またはトウモロコシ粉もしくはトウモロコシデンプンを含む）；
少なくとも１つの抗炎症剤（場合により、前記抗炎症剤は、４もしくは５−アミノ−サリチレート、オルサラジン（例えば、ＤＩＰＥＮＴＵＭ（商標））、メサラジン（メサラミンもしくは５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、例えばＡＳＡＣＯＬ（商標）もしくはＬＩＡＬＤＡ（商標）、としても公知）、スルファサラジン（例えば、ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（商標）、ＳＡＬＡＺＯＰＹＲＩＮ（商標）もしくはＳＵＬＡＺＩＮＥ（商標））および／またはバルサラジン（例えば、ＣＯＬＡＺＡＬ（商標）もしくはＣＯＬＡＺＩＮＥ（商標））、またはこれらの等価物もしくはこれらの組み合わせを含むか、またはそれらである）；
食塩水、培地、消泡剤、界面活性剤、滑沢剤、酸中和剤、マーカー、細胞マーカー、薬物、抗生物質、造影剤、分散剤、バッファーもしくは緩衝剤、甘味剤、苦味除去剤、矯味矯臭剤、ｐＨ安定剤、酸性化剤、保存薬、甘味除去剤および／または着色剤、ビタミン、ミネラルおよび／もしくは栄養補助食品、またはプレバイオティクス栄養素の１つ以上から選択される添加剤；あるいは
少なくとも１つのバイオフィルム破壊化合物（場合により、前記バイオフィルム破壊化合物は、酵素、デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮアーゼ）、Ｎ−アセチルシステイン、オーラノフィン、アルギン酸リアーゼ、グリコシドヒドロラーゼ  ジスペルシンＢ；クオラムセンシング阻害剤、リボ核酸ＩＩＩ阻害ペプチド、Ｓａｌｖａｄｏｒａ  ｐｅｒｓｉｃａ抽出物、コンピテンス刺激ペプチド、パツリンおよびペニシリン酸；ペプチド−カテリシジン由来ペプチド、溶解性低分子ペプチド、ＰＴＰ−７、酸化窒素、ネオエマルジョン；オゾン、溶菌バクテリオファージ、ラクトフェリン、キシリトールヒドロゲル、合成鉄キレート剤、ツルコケモモ成分、クルクミン、銀ナノ粒子、アセチル−１１−ケト−β−ボスウェル酸（ＡＫＢＡ）、大麦コーヒー成分、プロバイオティクス、シネフンギン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシル−ホモシステイン、Ｄｅｌｉｓｅａフラノン、Ｎ−スルホニルホモセリンラクトンまたはこれらの任意の組み合わせを含む）。
（項目５）
前記抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物が、腸内遅延放出組成物もしくは製剤または腸溶徐放性組成物もしくは製剤として製剤化され、場合により、前記製剤が、末端回腸内で７のｐＨで溶解するように設計された胃耐性コーティングを含み、例えば、活性成分が、アクリル系樹脂または等価物、例えばポリ（メタ）アクリレート、例えばメタクリル酸コポリマーＢ、ＮＦ、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓ（商標）（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ、ドイツ国エッセン）（ｐＨ７以上で溶解し、例えばマルチマトリックス（ＭＭＸ）製剤を含む）でコーティングされている、項目１に記載の方法、処置または「三重併用」療法。
（項目６）
前記抗ＭＡＰまたは抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物が、追加の抗菌薬もしくは抗生物質をさらに含むか、または追加の抗菌薬もしくは抗生物質にさらに添加されており、場合により、前記追加の抗菌薬または抗生物質が、
アンピシリン、スルバクタム、テトラサイクリン（ａ  ｓｕｌｂａｃｔａｍａ  ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、セファロスポリン、カルバペネム、イミペネム、メロペネム、ＭＯＮＡＮ（商標）、ＭＥＲＯＮＥＭ（商標）、モノバクタム、リンコサミド、クリンダマイシン、ＤＡＬＡＣＩＮ（商標）、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、フラジシン、ＮＥＯＢＩＯＴＩＣ（商標）、ニトロイミダゾール、メトロニダゾール、チニダゾール、抗クロストリジウム剤、もしくはラモプラナン（ｒａｍｏｐｌａｎａｎ）、
アミノグリコシド系抗生物質、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、パロモマイシン、ベルダマイシン、ムタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、レティマイシン（ｒｅｔｙｍｉｃｉｎ）、カナマイシン、アムフェニコール、アンサマイシン、ベータ−ラクタム（β−ラクタム）系抗生物質、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド系抗生物質、クリンダマイシン、もしくはリンコマイシン、
グリコペプチド系抗生物質、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、デカプラニン、ポリペプチド系抗生物質、アクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、バシトラシン、テトラサイクリン、２，４−ジアミノピリミジンクラス抗生物質、クラバシン、クレアホルミン（ｃｌａｉｒｈｏｒｍｉｎ）、クラビホルム（ｃｌａｖｉｆｏｒｍ）、エクスパンシン（ｅｘｐａｎｓｉｎｅ）、クラバチン、エクスパンシン（ｅｘｐａｎｓｉｎ）、ギガンチン、ロイコピン（ｌｅｕｃｏｐｉｎ）、パツリン（ｐａｔｕｌｉｎｅ）もしくはパツリン（ｐａｔｕｌｉｎ）、または
これらの等価物もしくはこれらの組み合わせ
を含む、項目１に記載の方法、処置または「三重併用」療法。
（項目７）
項目１〜７のいずれかに記載の方法を実施するための個体、哺乳動物または患者への投与のために投薬される（ｄｏｓａｇｅｄ）抗ＭＡＰおよび抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物を含む、送達ビヒクル、製造品、容器、シリンジ、デバイスまたはバッグ。
（項目８）
送達ビヒクル、医薬調製物、製造品、容器、バッグまたはデバイスであって、
項目１〜７のいずれかに記載の方法を実施するための個体、哺乳動物または患者への投与のために投薬される抗ＭＡＰおよび抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物を含み、
前記抗ＭＡＰおよび抗ＴＮＦα組成物、薬物、製剤、医薬または医薬調製物が、場合により、液体、懸濁液、ゲル、ゲルタブ、半固体、錠剤、サッシェ、ロゼンジもしくはカプセルとして、もしくは腸内製剤として製造もしくは製剤化されたか、または最終送達用に液体、懸濁液、ゲル、ゲルタブ、半固体、錠剤、サッシェ、ロゼンジもしくはカプセルとして、もしくは腸内製剤として再製剤化されたものである、
送達ビヒクル、医薬調製物、製造品、容器、バッグまたはデバイス。
（項目９）
哺乳動物におけるクローン病、またはクローン病の合併症、またはクローン病関連瘻孔、または関連障害および状態、例えば、哺乳動物におけるパラ結核、すなわちヨーネ病を処置、改善および／または予防するための医薬品の調製における、
（１）抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物；および
（２）抗ヨーネ菌（ＭＡＰ）（抗ＭＡＰ）剤、組成物、薬物または療法
の使用。
（項目１０）
少なくとも２つの化合物の組み合わせを含むか、または前記組み合わせから成る薬物の治療的組み合わせであって、前記少なくとも２つの化合物が、
（１）抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物；および
（２）抗ヨーネ菌（ＭＡＰ）（抗ＭＡＰ）剤、組成物、薬物または療法
を含むか、または前記（１）および（２）から成り、
前記治療的組み合わせが、哺乳動物におけるクローン病、またはクローン病の合併症、またはクローン病関連瘻孔、または関連障害および状態、例えば、哺乳動物におけるパラ結核、すなわちヨーネ病を処置、改善および／もしくは予防するために処方されるか、または前記処置、改善および／もしくは予防のための投薬である、
治療的組み合わせ。
（項目１１）
哺乳動物におけるクローン病、またはクローン病の合併症、またはクローン病関連瘻孔、または関連障害および状態、例えば、哺乳動物におけるパラ結核、すなわちヨーネ病を処置、改善および／または予防するための組み合わせであって、
（１）抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物；および
（２）抗ヨーネ菌（ＭＡＰ）（抗ＭＡＰ）剤、組成物、薬物または療法
を含み、
治療的組み合わせが処方されるか、または投薬である、組み合わせ。
（項目１２）
哺乳動物におけるクローン病、またはクローン病の合併症、またはクローン病関連瘻孔、または関連障害および状態、例えば、哺乳動物におけるパラ結核、すなわちヨーネ病を処置、改善および／または予防するための治療的組み合わせであって、
（１）抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物、またはＴＮＦα活性を下方調節もしくは下方制御することが可能な組成物もしくは薬物；
（２）高圧酸素処置、すなわちＨＢＯＴ、または大気圧より高レベルの酸素の医学的使用；および
（３）抗ヨーネ菌（ＭＡＰ）（パラ結核菌またはトリ型結核菌亜種とも呼ばれる）（抗ＭＡＰ）剤、組成物、薬物または療法
を含む、治療的組み合わせ。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１である。
【図２】図２である。
【図３】図３である。
【図４】図４である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
代替実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるクローン病およびクローン病の合併症、例えば瘻孔（すなわち、通常は互いに連絡していない解剖学的に別個の部位間の任意の路もしくは連通）または関連障害および状態、例えば、哺乳動物におけるパラ結核、すなわちヨーネ病を処置、改善および予防するための「三重併用」療法；ならびにそれを実施するための組成物を提供する。代替実施形態において、哺乳動物におけるクローン病（ＣＤ）およびクローン病の合併症、または関連障害および状態、例えば、哺乳動物におけるパラ結核、すなわちヨーネ病を処置、改善および予防するための本発明の方法および使用は、以下のものを、それを必要とする個体に投与することを含む：
（１）抗ＴＮＡα組成物、またはＴＮＦα活性を（下方）調節することが可能な組成物であって、例えば、ＭＡＰを含有する細胞の自食作用／アポトーシスを引き起こすことが可能な抗ＴＮＦα製品を含み；例えば、インフリキシマブ（例えば、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、アダリムマブ（例えば、ＨＵＭＩＲＡ（商標）、Ａｂｂｖｉｅ、イリノイ州ノースシカゴ）、セルトリズマブ（またはセルトリズマブペゴール、例えばＣＩＭＺＩＡ（商標））、ゴリムマブ（例えば、ＳＩＭＰＯＮＩ（商標））、バシリキシマブ（例えば、ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（例えば、ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（商標））、またはこれらの任意の組み合わせを含む、組成物；
（２）高圧酸素処置、すなわちＨＢＯＴ、大気圧より高いレベルでの、例えば、約１００％酸素、または約９０％〜１００％の間の酸素の圧力での、約２．５絶対気圧、または約２〜３絶対気圧の間での、１セッションもしくは処置につき約９０分間、または約１時間〜２時間の間の酸素の医学的使用；および
（３）抗ヨーネ菌（ＭＡＰ）（パラ結核菌またはトリ型結核菌亜種とも呼ばれる）（抗ＭＡＰ）剤、組成物または療法、例えば：マクロライド系抗生物質；またはリファブチンおよびマクロライド系抗生物質；またはリファブチン（例えば、ＭＹＣＯＢＵＴＩＮ（商標））、マクロライド系抗生物質、およびクロファジミン；またはリファブチンとクラリスロマイシンとクロファジミン（例えば、ＬＡＭＰＲＥＮＥ（商標））との組み合わせ；ここで、マクロライド系抗生物質は、クラリスロマイシン（例えば、ＴＲＵＣＬＡＲ（商標）、ＣＲＩＸＡＮ（商標）、ＣＬＡＲＩＴＴ（商標）、ＣＬＡＲＡＣ（商標）、ＢＩＡＸＩＮ（商標）、ＫＬＡＲＩＣＩＤ（商標）、ＫＬＡＣＩＤ（商標）、ＫＬＡＲＡＭ（商標）、ＫＬＡＢＡＸ（商標）、ＣＬＡＲＩＰＥＮ（商標）、ＣＬＡＲＥＭ（商標）、ＣＬＡＲＩＤＡＲ（商標）、ＦＲＯＭＩＬＩＤ（商標）、ＣＬＡＣＩＤ（商標）、ＣＬＡＣＥＥ（商標）、ＶＩＫＲＯＬ（商標）、ＩＮＦＥＸ（商標）、ＣＬＡＲＩＷＩＮ（商標）、ＲＥＳＣＬＡＲ（商標）、ＲＡＮＢＡＸＹ（商標）もしくはＣＬＡＲＩＨＥＸＡＬ（商標））、ジリスロマイシン（例えば、ＤＹＮＡＢＡＣ（商標））、ロキシスロマイシン（例えば、ＸＴＨＲＯＣＩＮ（商標）、ＲＯＸＬ−１５０（商標）、ＲＯＸＯ（商標）もしくはＳＵＲＬＩＤ（商標））、テリスロマイシン（例えば、ＫＥＴＥＫ（商標））、アジスロマイシン（例えば、ＺＩＴＨＲＯＭＡＸ（商標）、ＡＺＩＴＨＲＯＣＩＮ（商標））、トロレアンドマイシン（例えば、ＴＲＩＯＣＥＴＩＮ（商標）、ＴＥＫＭＩＳＩＮ（商標））またはこれらの混合物もしくは組み合わせであり得る。代替実施形態において、抗ＭＡＰ処置構成要素は、ニトロイミダゾール系抗生物質、例えば、メトロニダゾール（例えば、５−ニトロイミダゾール、すなわちＦＬＡＧＹＬ（商標））の投与を含む。代替実施形態において、抗ＭＡＰ処置構成要素は、フルオロキノロン系抗生物質、例えば、シプロフロキサシン（例えば、ＣＩＬＯＸＡＮ（商標）、ＣＩＰＲＯ（商標）、ＮＥＯＦＬＯＸＩＮ（商標））の投与を含む。代替実施形態において、抗ＭＡＰ処置構成要素は、ニトロイミダゾール系抗生物質（例えば、メトロニダゾールまたは５−ニトロイミダゾール）およびフルオロキノロン系抗生物質、例えばシプロフロキサシンの投与を含む。代替実施形態において、抗ＭＡＰ処置構成要素は、リファキシミン（例えば、ＸＩＦＡＸＡＮ（商標）、ＸＩＦＡＸＡＮＴＡ（商標）、ＮＯＲＭＩＸ（商標））またはリファマイシン（例えば、リファマイシンＢ）の投与を含む。
【００２１】
代替実施形態では、これらの処置および薬物適用の投与を任意の順序で、または同時に行うことができる。例えば、代替実施形態では、抗ＴＮＦα組成物、またはＴＮＦα活性を（下方）調節することが可能な組成物を、抗ＭＡＰ薬の投与前、投与とともに、または投与後に与えることができる。代替実施形態では、抗ＴＮＦα組成物および抗ＭＡＰを、高圧酸素処置、すなわちＨＢＯＴ、の前；該処置後；該処置中；または該処置前と該処置後；または該処置前と該処置中と該処置後のいずれかに投与することができる。このスケジュールまたは投薬レジメンは、患者間で、または哺乳動物間で、または１患者に関してもその患者の状態、その患者の処置に対する反応などに依存して異なることがある。
【００２２】
１つの実施形態において、抗ＭＡＰ療法は、例えば結核菌もしくはウシ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）を有するか、または別のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍに感染している患者または哺乳動物において、抗ＴＮＦα組成物（例えば、インフリキシマブ）療法より先に行われる。結核に罹患している患者を抗ＴＮＦα抗体で処置すると、患者は（粟粒結核と呼ばれる）播種性疾患を発現することがあり、この疾患は、多くの場合、致死性である。しかし、非常に強力な抗結核性抗生物質の組み合わせと併用すると、この状態は予防される。
【００２３】
別の実施形態において、抗ＭＡＰ療法は、免疫化されたか、または少数のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍに受動曝露された患者を含む「潜伏結核」を有する患者において、抗ＴＮＦα組成物（例えば、インフリキシマブ）療法より先に行われる；これらの個体は、ＱＵＡＮＴＩＦＥＲＯＮ（商標）Ｇｏｌｄ（例えば、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ、すなわちＱＦＥ）反応陽性またはマントー試験陽性を発現することができ、活動性結核をまだ有さない。通常、潜伏結核を有する患者に対して、抗ＴＮＦα剤、例えば、インフリキシマブまたはアダリムマブでの処置は、禁忌である。本発明によって、抗ＭＡＰ療法を本発明の抗ＴＮＦα療法と同時に投与しても、または抗ＭＡＰ療法を数週間から数ヶ月前に行っても、この患者のサブグループを安全に処置することが可能となる。
【００２４】
別の実施形態において、例えば高圧酸素、抗ＴＮＦα薬物適用および抗ＭＡＰ薬物適用を含む、本発明の「三重併用」療法は、クローン病関連瘻孔の治癒に、それが腸から腸へのものであっても、腸から膀胱へのものであっても、直腸から膣へのものであっても、または直腸から皮膚へのものであっても、特に有用である。本発明は、任意の特定の作用機序によって限定されないが、高圧酸素および抗生物質は、通常は嫌気性である深部組織細菌の成長を阻止し、および成長を停止させることができる。本発明の「三重併用」療法はまた、活動性炎症および酸化ストレスマーカーを阻害する上に、宿主（例えば、哺乳動物、患者）抗菌反応を強化することもできる。本発明の「三重併用」療法は、血管新生を刺激することもできる。抗体として作用するインフリキシマブおよび等価物は、それら自体が多少の抗ＭＡＰ活性を有し、また１実施形態では、抗ＴＮＦα組成物または薬物を「三重療法」の「抗ＭＡＰ」構成要素として使用し；それで本発明の「三重併用」療法は、瘻孔形成性クローン病を迅速に治癒することができる。
【００２５】
代替実施形態では、抗ＴＮＦαおよび抗ＭＡＰ組成物もしくは薬物またはこれらの等価物を含む、本発明の方法を実施するために使用される医薬、製剤および組成物を、とりわけ小児に適用可能な送達形態で製剤化し、および／または、長期使用のために、例えば成人用にもしくは小児用に、製剤化する。代替実施形態において、本発明の組成物、および本発明の方法を実施するために使用される組成物は、カプセル、ゲルタブ、丸剤、溶解性ウエハース、錠剤、咀嚼可能な菓子、あめ（棒付きキャンディー）、ロゼンジもしくはキャンディーの形態、またはスムージーもしくはゼリー、もしくは氷菓、アイスクリーム、ジェラート、ヨーグルトもしくは飲料のような形態をとることができる。
【００２６】
代替実施形態では、抗ＴＮＦαおよび抗ＭＡＰ組成物もしくは薬物、それらの多形もしくは類似体、またはそれらの等価物、の固体成分が、分解することなく、別の密封空間内に保持され、その密閉空間からツイストトップ（ｔｗｉｓｔ  ｔｏｐ）で送達ビヒクル、例えば、飲料またはヨーグルト中に移すことができ、活性薬剤（例えば、抗ＴＮＦαおよび抗ＭＡＰ組成物もしくは薬物、それらの多形もしくは類似体、またはそれらの等価物、またはそれらの混合物を含む）の顆粒が飲料またはヨーグルト中などに放出されることになり、その後、溶解し、そして小児によって食されるか、または飲まれるように、送達形態、例えば、ヨーグルトまたは飲料を設計する。
【００２７】
代替実施形態において、本発明の方法を実施するために使用される医薬、製剤および組成物には、活性薬剤（例えば、抗ＴＮＦαおよび抗ＭＡＰ組成物もしくは薬物、それらの多形もしくは類似体、またはそれらの等価物、またはそれらの混合物を含む）が小腸から大腸まで全体にわたって送達されて、所望の微生物、例えばクローン病（ＣＤ）または関連状態の原因となる病原体、に対するその活性に影響を及ぼすように、例えばＭＭＸ腸溶持続放出（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｅｘｔｅｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）形式で、腸溶コーティングする。
【００２８】
代替実施形態において、本発明の製品、送達形態または製剤は、菌叢内でのＣＤ誘発作用因子の抑制を維持するために小児が例えば１日１回より多く、例えば１日２回または３回摂取するように指示される、矯味矯臭された咀嚼可能な錠剤、菓子またはキャンディーである。
【００２９】
追加または任意の成分
本発明の組成物および方法は、抗ＴＮＦαおよび抗ＭＡＰ組成物または薬物、それらの分子バージョンまたは多形、類似体および等価物の使用を含む。代替実施形態では、抗ＴＮＦαおよび抗ＭＡＰ組成物もしくは薬物または等価物に加えて、他の非吸収性抗生物質または薬物、例えば、他の抗菌薬または他の成分を使用する。
【００３０】
抗生物質、抗菌薬
代替実施形態では、抗ＴＮＦαおよび抗ＭＡＰ組成物または薬物に加えて、非吸収性薬物、例えば、バンコマイシン、ストレプトマイシン、フィダキソマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、トブラマイシン、アプラマイシン、およびこれらの混合物を使用する。代替実施形態では、アンピシリン、スルバクタムまたはアズトレオナムマクロライド、例えば、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンも利用することができる。代替実施形態では、ニトロイミダゾール、例えば、メトロニダゾール、チニダゾールも利用することができる。代替実施形態では、他の抗クロストリジウム剤、例えばラモプラナン（Ｒａｍｏｐｌａｎａｎ）を使用、またはリファキシミンと併用することもできる。
【００３１】
代替実施形態において、抗ＴＮＦαおよび抗ＭＡＰ組成物もしくは薬物、それらの多形もしくは類似体、またはそれらの等価物の用量（単位剤形）は、約１０ｍｇ〜約１０ｇｍｓの間、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇｍの間、または１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００もしくは１０００ｍｇｍである。特に２つまたは３つ以上の併用薬を使用するときには、使用する活性薬剤の組み合わせに依存して投薬量を調整することができる。例えば、代替実施形態において、本発明の組成物または方法を実施するために使用される組み合わせは、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシンおよびこれらの混合物；アンピシリン、スルバクタムまたはアズトレオナムおよび様々なマクロライド、例えばクラリスロマイシン；ニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾール；チニダゾール；任意の抗クロストリジウム剤、例えばラモプラナンおよび／またはフィダキソマイシンをさらに含む。
【００３２】
代替実施形態において、本発明の組成物および方法は、リファキシミンまたはその類似体もしくは等価物の使用を含み、その活性を支持するために第二の薬物を追加する。代替実施形態において、本発明の組成物および方法は、リファキシミンとバンコマイシンの使用、またはリファキシミンとアストレオナム（Ａｓｔｒｅｏｎａｍ）の併用、またはリファキシミンとアストレオナムとベータ−ラクタマーゼ阻害剤の併用を含む。代替実施形態において、これらの阻害剤は、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタム、ＬＫ−１５７または等価物である。
【００３３】
代替実施形態において、本発明の組成物および方法は、二重または三重療法形式で併用されるリファキシミン、その多型もしくは類似体、またはそれらの等価物の使用を含むか、またはさらに含み；それらとしては、例えば、アストレオナム、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシンもしくはマクロライド、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。代替実施形態では、粘膜下組織内に細菌が定住している、毒素を流出させる一切の神経もまた確実に処置するために、メトロニダゾールも加える。
【００３４】
代替実施形態では、抗生物質および／または他の抗菌薬を、本発明の組成物に含めるか、または本発明の組成物とともに投与する、例えば、本発明の液体製剤もしくは調製物または本発明の細胞調製物に戻して添加する（ａｄｄ  ｂａｃｋ）。代替実施形態において、抗菌薬または抗生物質は、グリコペプチド系抗生物質（場合により、グリコペプチド系抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン（例えば、ＴＡＲＧＯＣＩＤ（商標））、テラバンシン（例えば、ＶＩＢＡＴＩＶ（商標））、ブレオマイシン（例えば、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（商標））、ラモプラニンもしくはデカプラニンである）；またはフィダキソマイシン、ゲンタマイシン、ベルダマイシン、ムタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、レティマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、パロモマイシン、カナマイシン、またはアンサマイシン、ゲルダナマイシン、アンサマイトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ）、または抗原虫剤、例えば、ニタゾキサニド（例えば、ＤＡＸＯＮ（商標）、ＤＥＸＩＤＥＸ（商標）、ＫＩＤＯＮＡＸ（商標）、ＭＩＴＡＦＡＲ（商標）、ＰＡＣＯＶＡＮＴＯＮ（商標）、ＰＡＲＡＭＩＸ（商標））、フラゾリドン（例えば、ＦＵＲＯＸＯＮＥ（商標）、ＤＥＰＥＮＤＡＬ−Ｍ（商標））、ニトロイミダゾールもしくはメトロニダゾール（例えば、５−ニトロイミダゾール、ＦＬＡＧＹＬ（商標））、ニフロキサジド（例えば、ＡＭＢＡＴＲＯＬ（商標）、ＡＮＴＩＮＡＬ（商標）、ＢＡＣＩＦＵＲＡＮＥ（商標）、ＤＩＡＦＵＲＹＬ（商標））またはビスマス（例えば、次サリチル酸ビスマス）のうちの１つ以上であるか、または１つ以上を含み、様々な抗生物質群、例えば、ペニシリン（例えば、ペニシリンＧ、プロカインペニシリン、ベンザチンペニシリンもしくはペニシリンＶ）、マクロライド（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン（ＴＲＵＣＬＡＲ（商標）、ＣＲＩＸＡＮ（商標）、ＣＬＡＲＩＴＴ（商標）、ＣＬＡＲＡＣ（商標）、ＢＩＡＸＩＮ（商標）、ＫＬＡＲＩＣＩＤ（商標）、ＫＬＡＣＩＤ（商標）、ＫＬＡＲＡＭ（商標）、ＫＬＡＢＡＸ（商標）、ＣＬＡＲＩＰＥＮ（商標）、ＣＬＡＲＥＭ（商標）、ＣＬＡＲＩＤＡＲ（商標）、ＦＲＯＭＩＬＩＤ（商標）、ＣＬＡＣＩＤ（商標）、ＣＬＡＣＥＥ（商標）、ＶＩＫＲＯＬ（商標）、ＩＮＦＥＸ（商標）、ＣＬＡＲＩＷＩＮ（商標）、ＲＥＳＣＬＡＲ（商標）、ＲＡＮＢＡＸＹ（商標）もしくはＣＬＡＲＩＨＥＸＡＬ（商標））、ジリスロマイシン（例えば、ＤＹＮＡＢＡＣ（商標））、ロキシスロマイシン（例えば、ＸＴＨＲＯＣＩＮ（商標）、ＲＯＸＬ−１５０（商標）、ＲＯＸＯ（商標）、ＳＵＲＬＩＤ（商標））、テリスロマイシン（例えば、ＫＥＴＥＫ（商標））またはアジスロマイシン、例えばＺＩＴＨＲＯＭＡＸ（商標）、ＡＺＩＴＨＲＯＣＩＮ（商標））、テトラサイクリン、セファロスポリン、カルバペネム（例えば、イミペネム、メロペネム、例えばＭＯＮＡＮ（商標）、ＭＥＲＯＮＥＭ（商標））、モノバクタム、リンコサミドもしくはクリンダマイシン（例えば、ＤＡＬＡＣＩＮ（商標））、キノロン（例えば、フルオロキノロン）および／またはスルホンアミド、フラジシン（例えば、ＮＥＯＢＩＯＴＩ���（商標））、またはこれらの等価物もしくはこれらの組み合わせも含む。
【００３５】
代替実施形態において、抗菌薬または抗生物質は、次のものの１つ以上であるか、または次のものの１つ以上を含む：アミノグリコシド系抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、パロモマイシン、ベルダマイシン、ムタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、レティマイシンおよび／もしくはカナマイシン）、アムフェニコール、アンサマイシン、ベータ−ラクタム（β−ラクタム）、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド系抗生物質（例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロライド系抗生物質（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン）、グリコペプチド系抗生物質（例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニンおよび／もしくはデカプラニン）、ポリペプチド系抗生物質（例えば、アクチノマイシン、例えばアクチノマイシンＤ；バシトラシン；バシトラシン）、テトラサイクリン、もしくは２，４−ジアミノピリミジンクラス抗生物質、クラバシン（クレアホルミン、クラビホルム、エクスパンシン、クラバチン、エクスパンシン、ギガンチン、ロイコピン、パツリンもしくはパツリンとしても公知）、またはこれらの等価物もしくはこれらの組み合わせ。
【００３６】
プロバイオティクスおよびプレバイオティクス
代替実施形態において、本発明の組成物（例えば、液体調製物実施形態）または本発明を実施するために使用される組成物にもまた含められる添加剤としては、１つ以上のプレバイオティクス、例えばイヌリン；ラクツロース；アーティチョーク、チコリの根、燕麦類、大麦、様々な豆果類、ニンニク、ケール、豆類もしくはフラックの抽出物が挙げられ、および時には、プレバイオティクスは、ハーブを含むこともある。
【００３７】
代替実施形態において、添加剤としては、菌叢成分、例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｇｉｅｎｓｉｓ）またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができる。代替実施形態では、培養した成分を菌叢に戻して、特定の属または種、例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ、ＢａｃｉｌｌｕｓまたはＢａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｇｉｅｎｓｉｓを強化または増殖させる。時には、プロバイオティクスを単一培養成分として含めることができる。プロバイオティクスは、それらの移植特性を失うので、培養成分の増加を回避することになる。
【００３８】
保存薬、凍結保護物質（ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、溶解保護物質（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）
代替実施形態では、本発明を実施するために使用される任意の組成物（例えば、液体調製物実施形態、キャンディー、あめ、飲料など）に、例えば、様々な多糖類もしくは糖（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース、マンニトール）、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、トレハロース、グリシン、グルコース、デキストランおよび／またはエリスリトールをはじめとする、様々な保存薬、凍結保護物質および／または溶解保護物質を添加してもよい。代替実施形態において、使用することができる他の凍結保護物質は、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、メチルセリオソルブ（Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｉｏｓｏｌｖｅ）、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドメタノールである。代替実施形態において、これらの凍結保護物質の含有量は、約１％〜約５０％の間であるが、一般には約５％〜約１５％の間が妥当である。
【００３９】
本発明の任意の組成物を凍結および／または凍結乾燥、または噴霧乾燥させることができるので、代替実施形態では、製造することができる種々のタイプの最終製品がある。代替実施形態において、本発明の製品または製剤は、液体である。代替実施形態では、凍結保護物質を添加することを前提として、本発明の製品または製剤を後の使用のために例えばマイナス８０度で凍結させて保持する。
【００４０】
バイオフィルム破壊化合物
代替実施形態では、本発明の方法を実施するために使用される組成物または製剤（例えば、液体調製物実施形態）に添加されるバイオフィルム破壊化合物。代替実施形態では、本発明の方法を実施する際、バイオフィルム破壊化合物を、本発明の投与される組成物もしくは製剤の前に投与するか、もしくはその間に投与（同時投与）するか、または本発明の投与される組成物もしくは製剤とともに（例えば、マルチラミネート（ｍｕｌｔｉ−ｌａｍｉｎａｔｅｄ）錠もしくはカプセルで）共製剤化するか、もしくは本発明の投与される組成物または製剤として別々に製剤化する。代替実施形態では、バイオフィルムの破壊を用いて、結腸粘膜から付着多糖類／ＤＮＡ含有層、いわゆる「バイオフィルム」を分離する。
【００４１】
代替実施形態では、他のバイオフィルム破壊成分またはバイオフィルム破壊剤、例えば、酵素、例えばデオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮアーゼ）、Ｎ−アセチルシステイン、オーラノフィン、アルギン酸リアーゼ、グリコシドヒドロラーゼ  ジスペルシンＢ；クオラムセンシング阻害剤、例えば、リボ核酸ＩＩＩ阻害ペプチド、Ｓａｌｖａｄｏｒａ  ｐｅｒｓｉｃａ抽出物、コンピテンス刺激ペプチド、パツリンおよびペニシリン酸；ペプチド−カテリシジン由来ペプチド、溶解性低分子ペプチド、ＰＴＰ−７（溶解性低分子ペプチド、例えば、Ｋｈａｒｉｄｉａ（２０１１）Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４９（４）：６６３−８、Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｓｅｐ  ２参照）、酸化窒素、ネオエマルジョン；オゾン、溶菌バクテリオファージ、ラクトフェリン、キシリトールヒドロゲル、合成鉄キレート剤、ツルコケモモ成分、クルクミン、銀ナノ粒子、アセチル−１１−ケト−β−ボスウェル酸（ＡＫＢＡ）、大麦コーヒー成分、プロバイオティクス、シネフンギン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシル−ホモシステイン、Ｄｅｌｉｓｅａフラノン、Ｎ−スルホニルホモセリンラクトンおよび／もしくはマクロライド系抗生物質またはこれらの任意の組み合わせも使用することができる。
【００４２】
代替実施形態では、バイオフィルム破壊成分またはバイオフィルム破壊剤を、例えばＦＭＴとして、本発明の組成物の投与前および投与中に投与し、如何なる形式または処方であれ、例えばカプセルとして、これを行うことができる。
【００４３】
代替実施形態では、バイオフィルム破壊剤を本発明の組成物での処置前および／または処置中および／または処置後のいずれかで追加する。代替実施形態では、バイオフィルム破壊剤を単独で使用するか、または組み合わせで使用する。
【００４４】
代替実施形態において、バイオフィルム破壊剤は、Ｎ−アセチルシステイン、デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮアーゼ）をはじめとする特定の酵素および分解物質を含む。他のものとしては、アルジネート、リアーゼおよびグリコシドヒドロラーゼ  ジスペルシン、リボ核酸ＩＩＩ阻害ペプチド（ＲＩＰ）、Ｓａｌｖａｄｏｒａ  ｐｅｒｓｉｃａ抽出物、コンピテンス刺激ペプチド（ＣＳＰ）パツリン（ＰＡＴ）およびペニシリン酸（ＰＡ）／ＥＤＴＡ；カテリシジン由来ペプチド、溶解性低分子ペプチド、ＰＴＰ−７、酸化窒素、クロルヘキシジン、ポビドンヨード（ＰＩ）、ナノエマルジョン、溶菌バクテリオファージ、ラクトフェリン／キシリトールヒドロゲル、合成鉄キレート剤、ツルコケモモ成分、クルクミン、アセチル−１１−ケト−ボスウェル酸（ＡＫＢＡ）、大麦コーヒー（ＢＣ）成分、銀ナノ粒子、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシンおよびまたＥＤＴＡ二ナトリウムが挙げられよう。結腸オゾン注入も、バイオフィルムを破壊するために使用することができる。
【００４５】
単位剤形および製剤、食品、および送達ビヒクル
代替実施形態では、本発明を実施するために使用される組成物（例えば、液体調製物実施形態）を、例えば、噴霧乾燥またはそれに相当すること、例えば、不活性ガス中での噴霧乾燥または同様の条件下での凍結乾燥によりさらに加工し、かくして最終的に粉末製品にすることができる。代替実施形態では、組成物を液体、懸濁液、噴霧剤、ゲル、ゲルタブ、半固体、錠剤もしくはサッシェ、カプセル、ロゼンジ、咀嚼可能なもしくは吸引可能な単位剤形、または任意の医薬的に許容され得る製剤もしくは調製物として製造、標識または製剤化する。代替実施形態では、本発明の組成物を食品もしくは飲料（例えば、ヨーグルト、アイスクリーム、スムージー）、キャンディー、菓子もしくはあめ、または飼料、栄養品（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ）、食品用サプリメント（ｆｏｏｄ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）もしくは飼料用サプリメント（ｆｅｅｄ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）（例えば、液体、半固体もしくは固体）などに組み込む。
【００４６】
例えば、本発明を実施するために使用される組成物は、例えば米国特許出願公開第２０１００２９７０３１号明細書に記載されているように、口腔内崩壊錠として製造、標識または製剤化することができる。本発明を実施するために使用される組成物は、米国特許第（ＵＳＰＮ）６，９７９，６７４号；６，２４５，７４０号明細書に記載されているようなポリオール／濃化油懸濁液であり得る。本発明を実施するために使用される組成物をカプセル化することができ、例えば、米国特許出願公開第２０１００２８９１６４号；および米国特許第７，７９９，３４１号明細書に記載されているようにガラスマトリックス内にカプセル化することができる。本発明を実施するために使用される組成物は、例えば米国特許出願公開第２０１００２８５１６４号明細書に記載されているように、例えばセルロース材料、例えば二酸化ケイ素と密接に会合している微結晶性セルロース、崩壊剤およびポリオール、糖またはポリオール／糖ブレンドを含む賦形剤粒子として製造、標識または製剤化することができる。本発明を実施するために使用される組成物は、例えば米国特許出願公開第２０１００２７８９３０号明細書に記載されているように、口腔内崩壊錠として製造、標識または製剤化することができる。本発明を実施するために使用される組成物は、例えば結晶性セルロースおよび／または粉末セルロースを含む、例えば米国特許出願公開第２０１００２４７６６５号明細書に記載されているような、球形粒子として、製造、標識または製剤化することができる。本発明を実施するために使用される組成物は、例えば米国特許出願公開第２０１００２３３２７８号明細書に記載されているような、例えば口腔内崩壊性固体調製物として有用な、急速崩壊性固体調製物として、製造、標識または製剤化することができる。本発明を実施するために使用される組成物は、例えば米国特許出願公開第２０１００２２６８６６号明細書に記載されているように、トラガカントガムおよびポリリン酸またはその塩を含む経口適用のための固体調製物として製造、標識または製剤化することができる。
【００４７】
本発明を実施するために使用される組成物は、例えば米国特許出願公開第２０１００２２２３１１号明細書に記載されているように、水溶性ポリヒドロキシ化合物、ヒドロキシカルボン酸および／またはポリヒドロキシカルボン酸を使用して、製造、標識または製剤化することができる。本発明を実施するために使用される組成物は、例えば米国特許出願公開第２０１００１８４７８５号明細書に記載されているように、ロゼンジまたは咀嚼可能で吸引可能な錠剤または他の単位剤形として製造、標識または製剤化することができる。
【００４８】
本発明を実施するために使用される組成物は、例えば米国特許出願公開第２０１００１７８３４９号明細書に記載されているように、凝集体の形態で製造、標識または製剤化することができる。本発明を実施するために使用される組成物は、例えば米国特許出願公開第２００６０２７５２２３号明細書に記載されているように、ゲルまたはペーストの形態で製造、標識または製剤化することができる。本発明を実施するために使用される組成物は、例えば米国特許第７，８４６，４７５号または同第７，７６３，２７６号明細書に記載されているように、軟カプセルの形態で製造、標識または製剤化することができる。
【００４９】
本発明を実施するために使用される組成物に使用されるポリオールは、微粉化ポリオール、例えば、２０〜６０μｍの粒径分布（ｄ５０）および５秒／１００ｇ以下または５秒／１００ｇ未満の流動性を有する、例えば米国特許出願公開第２０１００２５５３０７号明細書に記載されているような、例えば微粉化ポリオールであり得る。
【００５０】
徐放性または遅延放出製剤
代替実施形態では、本発明を実施するために使用される組成物を、腸溶遅延放出用または腸溶徐放性用に製剤化し、これは、遅延放出組成物または製剤、コーティングまたはカプセル化を用いて製剤化された少なくとも１つの活性薬剤（例えば、本発明の製剤または医薬調製物）を含む。代替実施形態では、本発明の製剤または医薬調製物を、活性成分の送達用に設計または製剤化する（例えば、遠位小腸および／または結腸への送達用の腸内持続放出形態を含む、例えば様々な分子バージョンまたは多形での抗ＴＮＦα組成物もしくは薬物または抗ＭＡＰ剤）。したがって、この実施形態については、活性成分が危険な領域、例えば胃酸および膵酵素および胆汁の領域を通過し、存続可能であるような無傷の状態で遠位小腸、とりわけ結腸内に達することを可能にすることが重要である。代替実施形態において、本発明を実施するために使用される製剤または医薬調製物は、液体製剤、本発明の微生物叢含有製剤、および／またはそれらの凍結もしくは凍結乾燥バージョンである。代替実施形態において、好ましくはカプセル化形式については、すべてが粉末形態である。
【００５１】
代替実施形態では、例えば、Ｄｅｆａｎｇら（２００５）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐ．＆  Ｉｎｄｕｓｔ．Ｐｈａｒｍ．３１：６７７−６８５によって記載されているように、酢酸セルロース（ＣＡ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用して本発明の組成物を腸溶遅延放出用または腸溶徐放性用に製剤化する；Ｄｅｆａｎらは、湿式造粒生産プロセスでＣＡおよびＰＥＧを炭酸ナトリウムとともに使用した。
【００５２】
代替実施形態では、本発明を実施するために使用される組成物を、例えばＨｕａｎｇら（２００４）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．＆  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．５８：６０７−６１４）に記載されているように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）およびステアリン酸マグネシウムを使用して、腸溶遅延放出用または腸溶徐放性用に製剤化する。
【００５３】
代替実施形態では、本発明を実施するために使用される組成物を、例えばＫｕｋｓａｌら（２００６）ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．７（１）、ａｒｔｉｃｌｅ１、Ｅ１〜Ｅ９に記載されているように、例えば、ポリ（メタ）アクリレート、例えばメタクリル酸コポリマーＢ、メチルメタクリレートおよび／またはメタクリル酸エステル、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはＰＶＰ−Ｋ９０、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ（商標）を使用して、腸溶遅延放出用または腸溶徐放性用に製剤化する。
【００５４】
代替実施形態では、本発明を実施するために使用される組成物を、米国特許出願公開第２０１００２３９６６７号明細書に記載されているように腸溶遅延放出用または腸溶徐放性用に製剤化する。代替実施形態において、組成物は、２つの外層間に挟まれた固体内層を含む。この固体内層は、本発明の製剤または医薬調製物、ならびに１つ以上の崩壊剤および／または破裂剤（ｅｘｐｌｏｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、より沸騰性の高い薬剤の１つまたは混合物を含むことができる。各外層は、実質的に水溶性および／もしくは結晶性のポリマー、または実質的に水溶性および／もしくは結晶性のポリマーの混合物、例えばポリグリコールを含むことができる。本発明の例示的組成物では、これらを調整して、腸の遠位下方へのＦＭＴの生存成分の送達を達成することができる。
【００５５】
代替実施形態では、本発明を実施するために使用される組成物を、米国特許出願公開第２０１２０１８３６１２号明細書に記載されているように腸溶遅延放出用または腸溶徐放性用に製剤化し、該明細書には、非膨潤性拡散マトリックス内に活性薬剤を含む安定した医薬製剤が記載されている。代替実施形態において、本発明を実施するために使用される製剤または医薬調製物は、持続的で不変の、かつ、いくつかの活性薬剤が存在する場合には、独立した様式でマトリックスから放出され、このマトリックスを、細菌を遠位に送達するためのエチルセルロースおよび少なくとも１つの脂肪アルコールによるその実質的放出特性に関して決定する。
【００５６】
代替実施形態では、本発明を実施するために使用される製剤または医薬調製物を、米国特許第６，２８４，２７４号明細書に記載されているように腸溶遅延放出用または腸溶徐放性用に製剤化し、該明細書には、活性薬剤（例えば、オピエート鎮痛薬）、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドンおよび滑沢剤を第一の層に含有し、ポリエチレンオキシドまたはカルボキシメチルセルロースを含有する第二の浸透圧プッシュ層（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｐｕｓｈ  ｌａｙｅｒ）を含有する、二層錠が記載されている。
【００５７】
代替実施形態では、本発明を実施するために使用される製剤または医薬調製物を、米国特許出願公開第２００３００９２７２４号明細書に記載されているように腸溶遅延放出用または腸溶徐放性用に製剤化し、該明細書には、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬を持続放出層内および即時放出層内に組み合わせた持続放出剤形、微結晶性セルロースとＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳＰＯ（商標）とＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）とラウリル硫酸ナトリウムとポビドンとステアリン酸マグネシウムとを含む持続放出製剤が記載されている。
【００５８】
代替実施形態では、本発明を実施するために使用される製剤または医薬調製物を、米国特許出願公開第２００８０２９９１９７号明細書に記載されているように腸溶遅延放出用または腸溶徐放性用に製剤化し、該明細書には、使用環境への、例えばＧＩ管内での、活性薬剤の三重複合放出（ｔｒｉｐｌｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｒｅｌｅａｓｅ）のための多層錠が記載されている。代替実施形態では、多層錠を使用し、この多層錠は、少なくとも１つの活性薬剤の三重複合放出をもたらす経口剤形に対しておよび該経口剤形の反対側に積層された配置で２つの外部薬物含有層を備えることができる。１つの実施形態において、該剤形は、浸透圧デバイス（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｅｖｉｃｅ）、または胃耐性コーティングされたコア、またはマトリックス錠、または硬カプセルである。これらの代替実施形態において、外部層は、バイオフィルム溶解剤を含有し得、内部層は、生菌を含有し得る。
【００５９】
代替実施形態では、本発明を実施するために使用される製剤または医薬調製物を、例えば、米国特許第６，５１４，５３１号明細書（コーティングされた三層即時／持効性放出錠を開示している）、米国特許第６，０８７，３８６号明細書（三層錠を開示している）、米国特許第５，２１３，８０７号明細書（活性薬剤を含むコアと、第一活性薬剤の通過に対して実質的に抵抗性／不透過性の材料を含む中間コーティングとを有する三層経口錠を開示している）および米国特許第６，９２６，９０７号明細書（フィルムコート中に含有される第一活性薬剤と、薬物放出を制御する賦形剤を使用して製剤化された制御放出第二活性薬剤を含むコアとを分離する三層錠であって、フィルムコートが、ｐＨが４より高い環境にその剤形が到達するまで活性薬剤の放出を遅らせるように構成された腸溶コーティングであり得る三層錠を開示している）に記載されているように、例えば、第一の層が本発明の製剤または医薬調製物の即時放出をもたらし、第二の層が本発明の別の（もしくは同じ）製剤もしくは医薬調製物、または別の活性薬剤の制御放出をもたらす、多層錠剤形態として製剤化する。
【００６０】
代替実施形態では、本発明を実施するために使用される製剤または医薬調製物を、米国特許出願公開第２０１２００６４１３３号明細書に記載されているように腸溶遅延放出用または腸溶徐放性用に製剤化し、該明細書には、放出遅緩性マトリックス材料、例えば、アクリルポリマー、セルロース、蝋、脂肪酸、シェラック、ゼイン、硬化植物油、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルコポリマー、ビニルアルコールコポリマー、ポリエチレンオキシド、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレートポリマー、シアノエチルメタクリレートポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（無水メタクリル酸）、メチルメタクリレートポリマー、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、グリシジルメタクリレートコポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、天然蝋、合成蝋、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、硬化脂肪、炭化水素蝋、ステアリン酸、ステアリルアルコール、蜜蝋、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、カスターワックス（ｃａｓｔｏｒ  ｗａｘ）、カルナウバ蝋、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸のコポリマー、カルボキシメチルデンプン、メタクリル酸カリウム／ジビニルベンゼンコポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、ポリエチレングリコール、非架橋ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルコポリマーまたは任意の組み合わせが記載されている。代替実施形態では、押出／球形化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）技法を用いて球形ペレットを調製し、該技法の多くが医薬技術分野において周知である。ペレットは、本発明の１つ以上の製剤または医薬調製物、例えば、液体調製物実施形態を含むことができる。
【００６１】
代替実施形態では、本発明を実施するために使用される製剤または医薬調製物を、米国特許出願公開第２０１１０２１８２１６号明細書に記載されているように腸溶遅延放出用または腸溶徐放性用に製剤化し、該明細書は、経口投与のための持続放出性医薬組成物を記載し、そして親水性ポリマー、疎水性材料および疎水性ポリマーまたはそれらの混合物と微小環境ｐＨ調節剤とを使用している。疎水性ポリマーは、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酪酸セルロース、メタクリル酸−アクリル酸コポリマーまたはこれらの混合物であり得る。親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、アクリル酸コポリマーまたはこれらの混合物であり得る。疎水性材料は、硬化植物油、硬化ヒマシ油、カルナウバ蝋、カンデリア（ｃａｎｄｅｌｌｉａ）蝋、蜜蝋、パラフィン蝋、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、セチルアルコール、セトステアリルアルコールまたはおよびこれらの混合物であり得る。微小環境ｐＨ調節剤は、無機酸、アミノ酸、有機酸またはこれらの混合物であり得る。あるいは、微小環境ｐＨ調節剤は、ラウリン酸、ミリスチン酸、酢酸、安息香酸、パルミチン酸、ステアリン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、フマル酸、マレイン酸；グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、クエン酸二水素ナトリウム、グルコン酸、サリチル酸、トシル酸、メシル酸もしくはリンゴ酸またはこれらの混合物であり得る。
【００６２】
代替実施形態において、本発明を実施するために使用される製剤または医薬調製物は、錠剤または坐剤に含めることができる粉末である。代替実施形態において、本発明の製剤または医薬調製物は、鼻−十二指腸管（ｎａｓｏ−ｄｕｏｄｅｎａｌ  ｔｕｂｅ）を配置して（ｐｌａｃｅｄ  ｄｏｗｎ）飲まれる液体としての「再構成用の粉末」であることができるか、または患者が家に持って帰り自己投与するような浣腸剤、例えば大腸炎用の浣腸剤として使用することができる。代替実施形態では、本発明を実施するために使用される製剤または医薬調製物をマイクロカプセル化し、錠剤にし、および／またはカプセル、特に腸溶性コーティングカプセル、に入れる。
【００６３】
代替実施形態において、本発明の方法を実施する際、バイオフィルム破壊化合物を本発明の組成物もしくは製剤の前に投与するか、もしくはその間に投与（同時投与）するか、または本発明の組成物もしくは製剤とともに共製剤化する。例えば、代替実施形態において、本発明の組成物または製剤およびバイオフィルム破壊化合物（および／または、本明細書中で論ずるような、本発明の任意の他の代替成分）を、例えば、多層錠剤形態として、またはマルチラミネート錠もしくはカプセルとして、共製剤化する。本発明の方法の代替実施形態では、バイオフィルム破壊化合物を別途製剤化する。
【００６４】
飼料、飲料、キャンディー、栄養品または食品用サプリメントもしくは飼料用サプリメント
代替実施形態では、本発明を実施するために使用される製剤または医薬調製物を、例えば米国特許出願公開第２０１００１７８４１３号明細書に記載されているように、食品、飼料、キャンディー（例えば、棒付きキャンディーまたはロゼンジ）、飲料、栄養品または食品用サプリメントもしくは飼料用サプリメント（例えば、液体、半固体もしくは固体）などに組み込む。１つの実施形態では、本発明の製剤または医薬調製物を、例えば米国特許第７，８１５，９５６号明細書に記載されているような飲み物に組み込む（飲み物として製造する）。例えば、本発明を実施するために使用される組成物を、ヨーグルト、アイスクリーム、ミルクもしくはミルクセーキ、「フロスティ（ｆｒｏｓｔｙ）」、「スノーコーン」または他の氷ベースの混合物などに組み込む。
【００６５】
代替実施形態では、本発明を実施するために使用される製剤または医薬調製物は、食品、例えばヨーグルト、アイスクリーム、ミルクもしくはミルクセーキ、「フロスティ」、「スノーコーン」または他の氷ベースの混合物などに添加される、凍結乾燥粉末形態である。本発明の１つの形態では、ひねったときにその粉末が製品または製剤（例えば、ヨーグルトまたはアイスクリーム）の中に落ちるような（例えば、ヨーグルトまたはアイスクリームの）蓋付き保存容器内にそれを保持することができ、そのとき、「置きっぱなしにして」その粉末を発酵させないように撹拌することができる。様々な矯味矯臭剤を添加することができる。代替実施形態において、これは、自閉症または関連疾患もしくは状態を有する非常に幼い個体および／または患者への本発明の組成物、例えば野生型微生物叢または培養菌、の投与に特に重要である。
【００６６】
代替実施形態において、これらの例示的製品は、様々な病原菌または異常な細菌を獲得した可能性のある小児または乳児に投与するときに重要である。
【００６７】
包装
本発明は、本明細書に記載されるように、成分の組み合わせを含む、調製物、製剤および／またはキットを含む、構成体（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を提供する。代替実施形態では、これらの組み合わせを混合し、一緒に投与することができ、または代替的に、それらは、例えば別個のパッケージ、キットもしくは容器内に製造された場合、成分の包装された組み合わせの個々の構成メンバーであり得；すなわち、この場合、成分の組み合わせのすべてまたはサブセットは、別個のパッケージまたは容器内に製造される。代替態様において、パッケージ、キットまたは容器は、ブリスターパッケージ、クラムシェル、トレー、収縮ラップ（ｓｈｒｉｎｋ  ｗｒａｐ）などを含む。
【００６８】
１つの態様において、パッケージ、キットまたは容器は、「ブリスターパッケージ」（ブリスターパック、またはバブルパック（ｂｕｂｂｌｅ  ｐａｃｋ）とも呼ばれる）を含む。１つの態様において、ブリスターパッケージは、製品に合わせた透明プラスチックキャビティとそのブリスターボードの裏材という、２つの別個の要素で構成される。そこで、これら２要素を熱融着プロセスで互いに接合し、それによってその製品を吊るかまたは陳列することができる。「ブリスターパッケージ」の例示的タイプとしては、フェイス・シール・ブリスター・パッケージ（ｆａｃｅ  ｓｅａｌ  ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋａｇｅ）、ギャング・ラン・ブリスター・パッケージ（ｇａｎｇ  ｒｕｎ  ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋａｇｅ）、モック・ブリスター・パッケージ（ｍｏｃｋ  ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋａｇｅ）、インタラクティブ・ブリスター・パッケージ（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋａｇｅ）、スライド・ブリスター・パッケージ（ｓｌｉｄｅ  ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋａｇｅ）が挙げられる。
【００６９】
ブリスターパック、クラムシェルまたはトレーは、商品に使用される包装の形態である。したがって、本発明は、本発明の組成物（例えば、（本発明の薬物の多成分組み合わせ）活性成分の組み合わせ）を含むブリスターパック、クラムシェルまたはトレーを提供する。ブリスターパック、クラムシェルまたはトレーを非再封性に設計することができるので、消費者は、包装がすでに開いているかどうかが分かることができる。それらを使用して、製品の不正加工が考慮すべき問題である販売のための商品、例えば本発明の医薬品、を包装する。１つの態様において、本発明のブリスターパックは、成形ＰＶＣ基材を備えており、本発明の組み合わせを含む錠剤、丸剤などを収容するための盛り上がったエリア（「ブリスター」）が箔ラミネートによって覆われている。錠剤、丸剤などは、箔裏材を剥がすことによって、またはブリスターを押して錠剤が箔を破ることによってのいずれかでパックから取り出される。１つの態様において、ブリスターパックの特殊化形態は、ストリップパックである。１つの態様において、英国では、ブリスターパックは、英国規格８４０４を厳守する。
【００７０】
１つの実施形態において、本発明はまた、本発明の成分の組み合わせを含む組成物をカードと透き通ったＰＶＣの中間に収容する包装方法も提供する。ＰＶＣは透明であることができるので、物品（丸剤、錠剤、ゲルタブなど）を容易に見て調べることができ；１つの態様では、型の周りに真空成形することができるので、物品をぴったりと収容することができ、購入時に開封するための余裕をもつことができる。１つの態様では、カードは、明るい色を持ち、内部の物品（丸剤、錠剤、ゲルタブなど）に依存して設計され、接着剤が配置されている予備成形タブを使用してＰＶＣをカードに貼る。この接着剤は、パックを掛け釘に掛かることができるほどに強いが、この様式で接合部を破り開けて物品に到達することができるほどに弱いものであり得る。ときとして、物品が大きいかまたは複数の丸剤、錠剤、ゲルタブなどが封入される場合、カードは、利用のために穿孔された窓を有する。１つの態様では、例えば本発明の物品、例えば丸剤、錠剤、ゲルタブなどのために、より安全なブリスターパックを使用し、それらのブリスターパックは、内部に情報を与えるカードを有する、縁部が互いにかみ合わせられた２枚の真空成形ＰＣＶシートを備えることができる。これらは、手で開けることが困難であり得るので、開けるために一丁のはさみまたは鋭利ナイフを要することがある。
【００７１】
１つの態様において、ブリスター包装は、本発明の多成分組み合わせを収容する熱成形「ブリスター」、および次に、前面に接着性コーティングが施されている印刷されたカードである「ブリスターカード」という少なくとも２つまたは３つ以上の構成要素を含む（例えば、本発明の多成分組み合わせである）。最も一般的にはＰＶＣから製造されるブリスター構成要素を、組み立てプロセス中に、ブリスター機（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｍａｃｈｉｎｅ）を用いてブリスターカードに貼り付ける。この機械は、ブリスターのフランジ領域に熱を導入し、カード上のその特定の領域内の糊を活性化し、最終的に、ＰＶＧブリスターを印刷されたブリスターカードに固定する。熱成形ＰＶＧブリスターおよび印刷されたブリスターカードは、好きなだけ小さくてもまたは大きくてもよいが、過大なブリスターカードにすることには、制約および費用上の考慮事項がある。従来のブリスターパックを、通例の熱融着ツールを使用して（例えば、ＡＥＲＧＯ  ８  ＤＵＯ（商標）、ＳＣＡ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ，Ｉｎｃ．、イリノイ州ディカルブ、を使用して）封止することもできる。熱融着ツールを使用して、この代替態様により、通常のタイプの熱成形包装を封止し得る。
【００７２】
ブリスター包装
代替実施形態では、本発明の組成物の成分の組み合わせ、または本発明の方法を実施するための成分の組み合わせを、単独でまたは組み合わせて、例えば、蓋付きブリスターパッケージ、蓋付きブリスターもしくはブリスターカードもしくはパケット（ｐａｃｋｅｔ）もしくは小袋（ｐａｃｋｅｔｔｅ）または収縮ラップとして、を含めて、「ブリスターパッケージ」としてまたは複数の小袋として、包装することができる。
【００７３】
代替実施形態では、ラミネートされたアルミニウム箔ブリスターパックを、例えば、患者の口内で直ちに溶解するように設計された薬物の調製に使用する。この例示的プロセスは、ブリスターパックのアルミニウム（例えば、アルフォイル（ａｌｕｆｏｉｌ））がラミネートされたトレー部分に（例えば、測定された用量ずつ）分配される水溶液（複数含む）として調製される本発明の薬物の組み合わせを有することを含む。その後、このトレーを凍結乾燥させて、ブリスターポケットの形をとる錠剤を形成する。トレーと蓋の両方のアルフォイルラミネートが任意の高吸湿性および／または感受性の個々の用量を十分に保護する。１つの態様において、パックは、子供には安全な剥離開封型セキュリティーラミネートを組み込む。１つの態様では、このシステムは、錠剤が水性状態から固体状態に変化するとそれら錠剤によってふさがれる（ｔａｋｅｎ  ｕｐ）アルフォイルポケットにデザインを型押しすることによって、識別マークを錠剤につける。１つの態様では、例えば硬質アルミニウム（ｈａｒｄ  ｔｅｍｐｅｒ  ａｌｕｍｉｎｉｕｍ）（例えばアルフォイル）蓋材を使用して、個々の「プッシュスルー」ブリスターパック／小袋を使用する。１つの態様では、気密封止された高バリア性アルミニウム（例えば、アルフォイル）ラミネートを使用する。１つの態様において、キットまたはブリスターパックを含む本発明の任意の製造品は、箔ラミネート加工（ｌａｍｉｎａｔｉｏｎ）とストリップパック、スティックパック、サッシェおよびパウチ、高バリア包装のための箔、紙およびフィルムを併用する剥離性および非剥離性ラミネート加工を用いる。
【００７４】
代替実施形態において、キットまたはブリスターパックを含む、本発明の任意の多成分組み合わせまたは製造品は、患者に薬物をいつどのようにして摂取するかを思い出させるのに役立つような記憶を助けるもの（ｍｅｍｏｒｙ  ａｉｄ）を含む。これは、摂取するまで各錠剤、ゲルタブまたは丸剤を保護することによって薬物の有効性を守り、製品またはキットに携帯性をもたらし、いつでもまたはどこでも用量を摂取しやすくする。
【００７５】
【化１】
2020029463.tif 000002
【００７６】
以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明がかかる実施例に限定されないことは理解されるはずである。
【実施例】
【００７７】
実施例１：本発明の「三重併用療法」の投与によるクローン病関連瘻孔の例示的処置
３年のクローン病（ＣＤ）歴を有する３２歳男性が、下痢；尿意促迫（ｕｒｇｅｎｃｙ）；「串線」を原位置に有する高位左側後方および右前方瘻孔からの分泌物を伴う肛門周囲圧痛を現した。結腸全体が炎症しており、クローン潰瘍が膨起形成を破壊している領域があった。併用療法中に「串線」を除去した。６週間で両方の瘻孔の完全治癒を達成し、それをＭＲＩによって確証し、瘢痕のみが存在した。炎症マーカーを正規化し、患者は、抗ＭＡＰ療法を続けた。
【００７８】
直腸膣瘻が併発した２２年のＣＤ歴を有する３２歳女性が、重篤な性交疼痛症および排便中の膣への腸内ガス通過（ｗｉｎｄ  ｐａｓｓａｇｅ）を現した。この患者はまた、頻繁な切迫した緩んだ運動（ｆｒｅｑｕｅｎｔ，  ｕｒｇｅｎｔ  ｌｏｏｓｅ  ｍｏｔｉｏｎ）、テネスムス、血液および粘液も報告した。結腸内視鏡検査で、目に見える瘻孔開口部を有する、活動性、潰瘍性ＣＤが確認された。３ヶ月の併用療法後、女性は、エネルギー増大、腸症状の消散、および前にはなかった月経の再来を報告した。完全な直腸および膣瘻孔治癒が結腸内視鏡検査で認められた。その後のＭＲＩは、ガス含有部位がない、肛門結腸領域内のもともとの病巣異常の消失および直腸膣瘻の不在を示した。
【００７９】
実施例２：本発明の「三重併用療法」の投与によるクローン病関連瘻孔の例示的処置
１つの代替実施形態において、実証されたＣＤ（＋／−瘻孔）患者に対する本発明の処置は、以下のものの併用を含む：
−インフリキシマブ（ＩＶ導入レジメンとして第０、２および６週に５ｍｇ／ｋｇ投与（続いて、必要に応じて８週間ごとに５ｍｇ／ｋｇの維持レジメン−典型的に投薬回数は３〜９の範囲である）。
【００８０】
−抗ＭＡＰ療法  第０週から継続的に（典型的に３ヶ月〜２年以上維持する）。
【００８１】
代替実施形態において、成人の場合、これは、クロファジミン１００ｍｇ／日；リファブチン４５０〜６００ｍｇ／日；クラリスロマイシン１ｇ／日とともに、有害作用に依存して、追加のメトロニダゾール４００〜８００ｍｇ／日またはエタンブトール８００ｍｇ／日またはピラジンアミド５００ｍｇ〜２ｇｍとなるであろう。
【００８２】
代替実施形態において、小児の場合、これは、クロファザミン、リファブチン５ｍｇ／ｋｇ／日を経口的に、クラリスロマイシン７．５ｍｇ／ｋｇ／用量（最大５００ｍｇ／用量）を経口的に１日２回、メトロニダゾール７．５〜３０ｍｇ／ｋｇ／日を経口的に毎日２〜３分割量となるであろう。
【００８３】
−ＨＢＯＴ  同時に、代替実施形態では、約２．４ＡＴＭで１日に約２０〜３０セッションの間。
【００８４】
実施例３：本発明の「三重併用療法」の投与によるクローン病関連瘻孔の例示的処置
この実施例では、患者をインフリキシマブ、高圧酸素療法（ＨＢＯＴ）および抗ＭＡＰ処置で処置する、本発明の例示的「三重併用療法」の有効性を説明する。各患者が従来の処置に失敗したと報告した一連の患者６名を用いた。この実施例では、本発明の複数様式アプローチを用いることによってより長期間にわたり瘻孔のより大きな割合を治癒する点から、本発明の例示的「三重併用療法」の有効性を説明する。
【００８５】
方法：一連の患者６名において、インフリキシマブでの処置、高圧酸素療法（ＨＢＯＴ）および抗ＭＡＰ処置を用いた。各患者は従来の処置に失敗したと報告した。
【００８６】
結果：併用療法の完了時、６名すべての患者は、１名は８年前に処置を受けていたが、一般に患者のクローン病の消散を維持するとともに、肛門周囲および直腸膣瘻の完全治癒を達成した。
【００８７】
結論：３つの処置の各々が、個々に、クローン病とりわけ瘻孔の合併症の改善にある程度寄与することは公知である。しかし、併用すると、不応性瘻孔のより高い治癒率が達成され、本発明者らの症例シリーズでは１００％成功が報告された。現在のところ、以前は不応性であった患者であって、今ではすべてが彼らの疾患の完全治癒および寛解を達成している患者約１８名。このプロセスは、炎症、血流、嫌気性細菌およびＭＡＰそれぞれの標的化によって起こると考えられる。
【００８８】
材料および方法：この症例シリーズにおいて、実証されたＣＤおよび瘻孔を有する患者を、インフリキシマブと継続的抗ＭＡＰ療法（クロファジミン１００ｍｇ／日；リファブチン４５０〜６００ｍｇ／日；クラリスロマイシン１ｇ／日とともに、有害作用に依存して、追加のメトロニダゾール４００〜８００ｍｇ／日またはエタンブトール８００ｍｇ／日）と同時にＨＢＯＴ（２．４ＡＴＭで１日に２０〜３０セッション）との併用で処置した。
【００８９】
この研究を、将来を見越して、ステロイド、チオプリン、メトトレキサートおよび生物学的製剤を含む標準ＣＤ処置に対して以前には反応しなかった、重篤に活動性のＣＤおよび難治性瘻孔を有する６名のＣＤ患者に続けた。臨床症状の変化、結腸内視鏡検査所見、ならびに処置前および処置後の磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）によって反応を評価した。９０％の正確度で、ＭＲＩは、瘻孔形成性肛門周囲疾患を検出および分類するための好ましい画像化様式と考えられる１０。
【００９０】
結果：
症例シリーズ
【００９１】
【表１−１】
2020029463.tif 000003
【００９２】
【表１−２】
2020029463.tif 000004
【００９３】
考察：
本発明は、以前に記載されたことのない瘻孔形成性ＣＤにおける抗ＴＮＦα組成物または薬物（例えば、インフリキシマブ）とＨＢＯＴと抗ＭＡＰ療法との併用を初めて記載する。本発明者らの小規模な難治性瘻孔患者シリーズにおいて、この療法は、ほぼ１００％の治癒を達成した。これは、単独での３療法のいずれかについて、または現在利用可能な任意の処置についての比較データより有意に高い。３５％までのクローン病患者は、瘻孔を発現し；これらのうち、２０％は肛門周囲領域におけるものである１１。瘻孔は、２表面間、例えば、腸ループ間、腸と膀胱の間、腸と膣の間、および腸と皮膚の間で発現する。それらを「単純」（表在性、歯状線より下の括約筋間または括約筋貫通瘻孔、単一開口部あり、および肛門直腸狭窄または膿瘍なし）または「複雑」（歯状線より上の括約筋貫通、上括約筋（ｓｕｐｒａ−ｓｐｈｉｎｃｔｅｒｉｃ）または括約筋外瘻孔；膿瘍もしくは狭窄を随伴する、複数の外開口部を有する瘻孔；または直腸膣瘻）と分類することができる１２。
【００９４】
瘻孔切開術は、複雑瘻孔には推奨されず、肛門周囲瘻孔における直腸の切除と恒久的人工肛門形成が１０〜２０％の症例で必要であり得る１３。直腸膣瘻は、単独のインフリキシマブに対する反応が乏しく、４６〜７８％肛門周囲瘻孔に対して１４〜３０％の治癒である。これらの患者のサブグループには、直腸切除術および永久人工肛門（ｐｅｒｍａｎｅｎｔ  ｓｔｏｍａ）が必要となるであろう１４。生物学的製剤により、何らかのわずかな程度に瘻孔の処置向上がある−それ以外の大部分は難治性であり、膿瘍形成を防止するために「串線」設置を必要とする。
【００９５】
インフリキシマブは、１９９９年に初めて穿通性クローン病に用いられた１５。初期第ＩＩ相およびその後の第ＩＩＩ相試験により、２９６名の患者において５６〜６８％の瘻孔が初期に治癒したことが証明された１−２。ＡＣＣＥＮＴ２試験では、１４週間後に６０％の瘻孔で反応があり、プラセボでの顕著な１９％と比較して１年の時点で３６％が閉鎖を維持した２。これらの結果は印象的であるが、患者の大多数は、処置にもかかわらず継続的な瘻孔形成活性を有し、小さなサブセットしか完全な長期治癒を達成しない１６。インフリキシマブに対する初期反応は劇的であり得るが、瘻孔閉鎖の継続期間中央値は、おおよそ３ヶ月であり、これは、通常３用量のインフルキシマブを必要とする１７。したがって、ＣＤでの複雑な肛門周囲瘻孔に対する現行インフリキシマブ療法は、特に完全閉鎖達成および治癒維持の点で、期待外れである１８。
【００９６】
抗ＭＡＰ処置は、標的化ＭＡＰ治療剤１９、論議されている感染性ＣＤ病因物質、として用いられることが多くなっている。ＭＡＰは、ＣＤの原因としてコッホ仮説を満たしている２０〜２２が、ＣＤへのその真の関与に関しては、主としてその検出の難しさのため、まだかなり疑わしい。それ故、抗ＭＡＰ療法は、専門家が滅多に利用しない比較的新規な処置であり、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉに関する同様の専門家の行動を思い出させる。積み上げられていく証拠にもかかわらず、ＣＤにおけるＭＡＰの役割が理解されていないことに関して、Ｓａｒｔｏｒは、「我々はＨ．ピロリの過ちを繰り返している」２３、その結果、難治性疾患を有する患者における実現可能な処置の選択肢をおろそかにしている、と考えている。胃腸病学者による抗ＭＡＰ処置に対する遅い理解は、一部では、２００７年にＳｅｌｂｙらによって行われた構成が不十分な試験２４に起因する。この研究は、間違った方法およびデータ解析を用い、その結果、不正確な結論をもたらした２５〜２９。結核（ＴＢ）と同様に、ＭＡＰは、再生が最も遅いことが公知の生物であることを考えると、処置中に耐性を予防するための複雑な併用抗生物質レジメンを要する３０。抗ＭＡＰ処置は、ＣＤにおいて瘻孔治癒を誘導すると報告されている。Ｓｈａｆｒａｎら（２００１）は、瘻孔を有する１０名のＭＡＰ陽性患者を処置した。リファブチン、クラリスロマイシンおよび２種のプロバイオティクスを使用して、３２週までにすべての瘻孔が治癒した８。同様に、Ｂｏｒｏｄｙら（２００６）は、抗ＭＡＰ療法で処置した５名の患者のうちの３名で瘻孔治癒を示した９。
【００９７】
高圧酸素療法は、嫌気性細菌コロニー形成性ＣＤ瘻孔を標的にする新規処置である。ＨＢＯＴは、組織壊死３１、例えば糖尿病性足部潰瘍およびスポーツ損傷、の治癒の促進に主として用いられる。瘻孔は、進行中の虚血および嫌気性微生物による持続的コロニー形成のために持続すると考えられる３２。Ｂｒａｄｙらは、１セッションのＨＢＯＴで治癒した、８年間抗療性のＣＤ瘻孔を有した患者を報告した３３。より高度な空気中酸素環境は、嫌気性生物の生存に適さない条件を作り出す。ＨＢＯＴはまた、一部はＴＮＦアルファ、ＩＬ−１およびＩＬ−６の抑制ならびに宿主抗菌反応の強化によって、活動性炎症も阻害する３４、３５。さらに、ＨＢＯＴは、ネオプテリン、ミエロペルオキシダーゼ活性および酸化ストレスマーカーを減少させ、同時に血管新生を刺激する３６。ＨＢＯＴは、別段に低酸素期間中に限定されず、線維芽細胞／コラーゲン増殖および白血球活性を最適化する能力がある３７。ＨＢＯＴでの有害作用は最小限にしか存在しない３８。ＨＢＯＴおよび抗生物質（抗ＭＡＰではない）を用いて完全治癒を達成する肛門周囲クローン病の散在性症例の報告３が存在する。２つの研究により、抗療性ＣＤ患者のサブセットに関する非対照の前向き試験が報告されている。一方の研究では、抗療性肛門周囲クローン病を有する１０名の患者が、２．５ＡＴＭの圧力で９０分の毎日のセッションを２０日間受けた。２クール（ｃｏｕｒｓｅ）後、患者の５０％は完全治癒を経験し、第３クールではこの率が７０％に増大した。１８ヶ月の追跡調査で、再発の証拠はなかった４。同様の結果が、患者１０名での別の試験で示された５。Ｉｅｚｚｉらは、ＨＢＯＴで処置した、腹部腸皮瘻孔または肛門周囲瘻孔および皮膚合併症（壊疽性膿皮症を含む）を有する１４名の患者に関して報告した。薬理療法に対して抗療性であった者を含む１１名が満足な反応を示した６。
【００９８】
結論として、これらの研究により、インフリキシマブ、ＨＢＯＴおよび抗ＭＡＰ（これらのすべてが、単独で用いられたときに部分的にしか有効でない）という３つの瘻孔療法の使用を含む本発明のこの例示的「三重併用」療法の使用が、はるかに高い治癒率を生じさせる結果となったことを実証する。
【００９９】
【化２】
2020029463.tif 000005
【０１００】
【化３】
2020029463.tif 000006
【０１０１】
【化４】
2020029463.tif 000007
【０１０２】
【化５】
2020029463.tif 000008
【０１０３】
本発明の多数の実施形態を説明した。それでもなお、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更を行い得ることは、理解されるであろう。したがって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。
【図１】
2020029463.tif 000009
【図２】
2020029463.tif 000010
【図３】
2020029463.tif 000011
【図４】
2020029463.tif 000012
【外国語明細書】
2020029463000001.pdf