(57)【要約】【課題】デュロキセチン塩酸塩等の薬物の溶出性が有意に改善された腸溶性高分子を含有する製剤を製造するための技術的手段を提供すること。【解決手段】腸溶性高分子及び抗付着剤を含む顆粒を含有するカプセル剤であって、腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであり、抗付着剤が二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム及びケイ酸マグネシウムアルミニウムから選ばれるカプセル剤等を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸溶性高分子及び抗付着剤を含む顆粒αを含有するカプセル剤であって、
顆粒αがデュロキセチン塩酸塩を含む部分の周囲が腸溶性高分子を含むコーティング層によって被覆されているものであって、
腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであることを特徴とし、
抗付着剤が二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム及びケイ酸マグネシウムアルミニウムから選ばれることを特徴とするカプセル剤。
【請求項２】
抗付着剤が二酸化ケイ素であることを特徴とする、請求項１に記載のカプセル剤。
【請求項３】
腸溶性高分子及び糖を含有する顆粒βを含有するカプセル剤であって、
顆粒βがデュロキセチン塩酸塩を含む部分の周囲が腸溶性高分子を含むコーティング層によって被覆されているものであって、
腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであることを特徴とし、
糖が薬物１００．０重量部に対して３０．０重量部以下であることを特徴とするカプセル剤。
【請求項４】
糖がスクロースであることを特徴とする、請求項３に記載のカプセル剤。
【請求項５】
顆粒αが顆粒βであることを特徴とする、請求項１又は２並びに請求項３又は４に記載のカプセル剤。
【請求項６】
粒子径が５０．０〜７００．０μｍの範囲内にある賦形剤に、
薬物をコーティングして得られた顆粒を、
更に腸溶性高分子でないコーティング剤によってコーティングして得られた顆粒を、
また更に腸溶性高分子によってコーティングすることによって顆粒α又は顆粒βを得る工程を含む、請求項１〜５のいずれかに記載のカプセル剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デュロキセチン塩酸塩等の薬物及び腸溶性高分子を含有する顆粒に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
デュロキセチン塩酸塩（一般名）は、化学名が(Ｓ)−Ｎ−メチル−３−(１−ナフチルオキシ)−３−(２−チエニル)プロピルアミン・塩酸塩と記されるセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤であり、うつ病・うつ状態、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛、慢性腰痛症に伴う疼痛の治療に有用である（非特許文献１等参考）。
【０００３】
現在、デュロキセチン塩酸塩はカプセル剤の剤形で医療現場に提供されている。デュロキセチン塩酸塩は酸に不安定であり、胃酸で失活することがあることから、周囲に腸溶性高分子が被覆されている（非特許文献１の１６３ページ参照）。デュロキセチン塩酸塩の周囲が腸溶性高分子で被覆された、カプセル剤の処方及び製造方法は、特許文献１、２等においても紹介されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３７０７８３１号公報
【特許文献２】特開第２０１７−２２６６４０号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「サインバルタ（登録商標）カプセル２０ｍｇ  サインバルタ（登録商標）カプセル３０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム  ２０１７年１月改訂（改訂第１１版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、特定の腸溶性高分子を含有するデュロキセチン塩酸塩等の薬物の溶出性等が有意に改善された製剤を製造するための技術的手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである腸溶性高分子を含有する顆粒に二酸化ケイ素である抗付着剤を含有させたものは、デュロキセチン塩酸塩の溶出性が良好であることを見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明の一つ（本発明α）は、特定の腸溶性高分子及びケイ酸系抗付着剤を含む顆粒に関するものであり、その好ましい構成は以下（１）〜（２）において記述されるものである。
（１）腸溶性高分子及び抗付着剤を含有する顆粒であって、
当該腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであることを特徴とし、
当該抗付着剤が二酸化ケイ素（軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等含む。）、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム（天然ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウム等含む。）及びケイ酸マグネシウムアルミニウム（合成ケイ酸マグネシウムナトリウム等含む。）から選ばれることを特徴とする顆粒。
（２）前記抗付着剤が二酸化ケイ素（軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等）であることを特徴とする、前記（１）に記載の顆粒。
【０００９】
また本発明者は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである腸溶性高分子を含有する顆粒に、一定範囲の低量の白糖（スクロースが主成分）を含有させたものはデュロキセチン塩酸塩の溶出性及び化学的安定性が良好であることを見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。
【００１０】
本発明の一つ（本発明β）は、特定の腸溶性高分子及び一定範囲の低量の糖を含む顆粒に関するものであり、その好ましい構成は以下（３）〜（６）において記述されるものである。
（３）腸溶性高分子及び糖を含有する顆粒であって、
腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであることを特徴とし、
当該糖が薬物１００．０重量部に対して５０．０重量部以下であることを特徴とする顆粒。
（４）前記糖が薬物を含む部分の周囲を被覆するコーティング層に含まれる糖であることを特徴とする、前記（３）に記載の顆粒。
（５）前記糖がグルコース、スクロース、トレハロース、乳糖及び果糖から選ばれることを特徴とする、前記（３）又は（４）に記載の顆粒。
（６）前記糖がスクロースであることを特徴とする、前記（３）又は（４）に記載の顆粒。
【００１１】
上記の発明に共通する好ましい構成は以下（７）〜（１１）において記述されるものである。
（７）前記（１）〜（２）のいずれかに記載の顆粒である、前記（３）〜（６）のいずれかに記載の顆粒。
（８）酸に不安定な薬物を含む部分の周囲が腸溶性高分子を含むコーティング層によって被覆されており、酸に不安定な薬物がデュロキセチン塩酸塩である、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の顆粒。
（９）腸溶性高分子を含むコーティング層の周囲が腸溶性高分子を含まないコーティング層によって被覆されていない、前記（１）〜（８）のいずれかに記載の顆粒。
（１０）前記（１）〜（９）のいずれかに記載の顆粒を含有する、カプセル剤。
（１１）粒子径が５０．０〜７００．０μｍの範囲内にある賦形剤（１次核粒子）にコーティング（１次コーティング）して得られた顆粒（２次核粒子）を、更にコーティング（２次コーティング）して得られた顆粒（３次核粒子）を、また更にコーティング（３次コーティング）することによって顆粒を得る工程を含む、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の顆粒の製造方法。
（１２）前記賦形剤（１次核粒子）がスクロースを含有しない賦形剤である、前記（１０）に記載の顆粒の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によって、腸溶性高分子を含有するデュロキセチン塩酸塩等の薬物の溶出性等が有意に改善された製剤を製造するための技術的手段を提供することが可能とされる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下にて本発明である、（α）特定の腸溶性高分子及びケイ酸系抗付着剤を含む顆粒又は其の製造方法、及び（β）特定の腸溶性高分子及び一定範囲の低量の糖を含む顆粒又は其の製造方法、の実施に関連した事項を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
【００１４】
＜薬物＞
本発明の顆粒の製造に使用される薬物として、具体的にはデュロキセチン塩酸塩、エソメプラゾールマグネシウム水和物、ラベプラゾールナトリウム等が挙げられるが、好ましくはデュロキセチン塩酸塩である。薬物（特にデュロキセチン塩酸塩）のメディアン径（ｄ５０）は１．０〜５０．０μｍが好ましく、より好ましくは１．０〜１０．０μｍである。デュロキセチン塩酸塩は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。尚、本明細書中のメディアン径等粒子径は一般的に用いられる任意の測定条件・方法によって測定すれば良く、例えばレーザー回析・散乱法によって測定（乾式測定、体積基準）することが可能である。薬物は本発明の顆粒の全重量に対して８．０〜３０．０重量％、好ましくは１０．０〜２５．０重量％の範囲で当該顆粒中に含有される。
【００１５】
＜抗付着剤＞
本発明αの顆粒は、ケイ酸系抗付着剤を含有する。ケイ酸系抗付着剤として具体的には、二酸化ケイ素（軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等含む。）、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム（天然ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウム等含む。）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（合成ケイ酸マグネシウムナトリウム等含む。）等が挙げられ、好ましくは二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられ、より好ましくは二酸化ケイ素であり、更により好ましくは軽質無水ケイ酸である。本発明の顆粒においてケイ酸系抗付着剤は好ましくは腸溶性高分子を含むコーティング層又はその外側のコーティング層、より好ましくは腸溶性高分子を含むコーティング層に含まれる。薬物は本発明の顆粒の全重量に対して８．０〜３０．０重量％、好ましくは１０．０〜２５．０重量％の範囲で当該顆粒中に含有される。
【００１６】
＜一定範囲の低量の糖＞
本発明βの顆粒は、一定範囲の低量の糖を含有する。糖は薬物１００．０重量部に対して５０．０重量部以下、好ましくは１．０〜３０．０重量部、より好ましくは２．０〜２５．０重量部、更により好ましくは５．０〜１５．０重量部の範囲で当該顆粒中に含有される。当該一定範囲の低量の糖は薬物を含む部分の周囲を被覆するコーティング層に含まれる糖であることが望ましく、腸溶性高分子を含むコーティング層又は其の内側のコーティング層に含まれる糖であることがより望ましく、当該内側のコーティング層に含まれる糖であることが更により望ましい。糖として、具体的には、グルコース、スクロース、トレハロース、乳糖、果糖等が挙げられるが、スクロース（白糖を含む。）であることが好ましい。尚、本発明βの顆粒は本発明αの顆粒でもあることが望ましい。
【００１７】
＜腸溶性高分子＞
本発明の顆粒はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである腸溶性高分子を含む。当該腸溶性高分子は、本発明の顆粒の全重量に対して１０．０重量％以上、好ましくは１５．０〜５０．０重量％の範囲で当該顆粒中に含有される。当該腸溶性高分子は、本発明の顆粒においてデュロキセチン塩酸塩を含む部分（好ましくはデュロキセチン塩酸塩を含む内部が腸溶性高分子を含まないコーティング層によって被覆されているもの。）を被覆するコーティング層の中に含有されていることが好ましい。
尚、本発明において用いる必要がないその他の腸溶性高分子として具体的には、メタクリル酸コポリマー（メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分）、メタクリル酸コポリマーＳ等）、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロースが挙げられる。
【００１８】
＜顆粒＞
本発明の顆粒は、コーティング顆粒（核粒子の周囲がコーティング層によって被覆されたもの。）であることが望ましい。当該コーティング顆粒の製造において、核粒子は賦形剤、造粒物又はコーティング顆粒を用いることができるが、好ましくは賦形剤又は賦形剤を核粒子として１回以上コーティングした顆粒である。特に好ましいコーティング顆粒は、賦形剤（１次核粒子）にコーティング（１次コーティング）したもの（２次核粒子）を更にコーティング（２次コーティング）したもの（３次核粒子）をまた更にコーティング（３次コーティング）したものである。尚、上記各次のコーティングは、下記各次の層が形成されるように行われることが望ましく、下記各次の層の特徴を共通して有する複数の層を形成するために２回以上続けて行うことも可能である。
上記の各次のコーティングによって形成される各コーティング層には、１次コーティング層（薬物層）の場合には薬物（望ましくは腸溶性高分子ではないコーティング剤と併せて）が含まれるように、２次コーティング層（分離層）の場合には腸溶性高分子を含まず、腸溶性高分子ではないコーティング剤（望ましくは糖と併せて）が含まれるように、３次コーティング層（腸溶層）の場合には腸溶性高分子（望ましくはケイ酸系抗付着剤と併せて）が含まれるようにしてあることが望ましい。上記各次のコーティング層は含まれる成分組成が異なる複数の隣接した層（但し、上記各次の層の特徴は共通して有する。）からなるものであってもよい。腸溶性高分子が含まれるコーティング層の周囲は腸溶性高分子を含まないコーティング層によって被覆されていないことが望ましい。
核粒子となる賦形剤として、結晶セルロース、マンニトール、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム等が挙げられるが、結晶セルロース又はマンニトールであることが望ましく、特に結晶セルロースであることが望ましい。尚、核粒子となる賦形剤はスクロースを含有しないものであることが好ましい。核粒子の粒子径｛体積基準の累積９０％粒子径（ｄ９０）に代えても良い。｝は、望ましくは７００．０μｍ未満、より望ましくは５０．０〜７００．０μｍ、更により望ましくは１００．０〜５００．０μｍの範囲内にあることが望ましい。腸溶性高分子ではないコーティング剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、タルク等が挙げられるが、特にヒプロメロース（好ましくはタルクと併せて）が望ましい。
当該コーティング顆粒は、其の全重量に対して賦形剤（１次核粒子）が５．０〜４０．０重量％、好ましくは１５．０〜３５．０重量％、薬物が８．０〜３０．０重量％、好ましくは１０．０〜２５．０重量％、ケイ酸系抗付着剤が０．５〜２０．０重量％、好ましくは１．０〜１０．０重量％、腸溶性高分子ではないコーティング剤が５．０重量％以上、好ましくは１０．０〜３５．０重量％、糖が０．５〜１５．０重量％、好ましくは１．０〜８．０重量％、腸溶性高分子であるコーティング剤が１０．０重量％以上、好ましくは１５．０〜５０．０重量％含有される。本明細書においてコーティング顆粒とは造粒物の一種であると扱う。
【００１９】
＜遮光剤＞
本発明の顆粒は遮光剤として酸化チタンを含有することが好ましく、其の量はデュロキセチン塩酸塩１００．０重量部に対して好ましくは６５．０重量部以上である。遮光剤は、本発明の顆粒の全重量に対して好ましくは１０．０〜２０．０重量％の範囲で当該顆粒中に含有される。遮光剤は、本発明の顆粒においてデュロキセチン塩酸塩を含む部分を被覆するコーティング層の中に含まれていることが好ましく、当該コーティング層は本発明の顆粒の全重量に対して２５．０〜４５．０重量％含有されることが好ましい。
【００２０】
＜カプセル剤＞
本発明の顆粒（ペレット）をカプセル内に充てんすることでカプセル剤を製造することが可能である。１つのカプセル中にデュロキセチン塩酸塩は例えば２２．４ｍｇ又は３３．７ｍｇ含有される。
また、包装用シートとアルミ箔等でカプセル剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の製剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の顆粒の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。
【００２１】
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２２】
（Ａ：１次核粒子/薬物層）結晶セルロース（セルフィア（登録商標）ＣＰ−２０３／旭化成社製、粒子径：１５０〜３００μｍ）を噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に溶解した液に、デュロキセチン塩酸塩を分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、２次核粒子を得た。
（Ｂ：分離層）上記で得られた２次核粒子を噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に溶解した液にタルク及び酸化チタンを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、３次核粒子を得た。
（Ｃ：腸溶層）上記で得られた３次核粒子を噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＳ−ＬＧ／信越化学工業社製）を溶解させ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー（登録商標）１０１／フロイント産業社製）を分散・懸濁させた精製水と１０％アンモニア水の混液を噴霧・乾燥し、コーティング顆粒を得た。更に当該コーティング顆粒を３号カプセル（ＶＣａｐｓ Ｐｌｕｓ／カプスゲル・ジャパン社製）に充填してカプセル剤を得た。
尚、上記の薬物並びに各添加剤は、下記表１に示すコーティング顆粒の処方となるような量で上記の製造に用いた。
【００２３】
［比較例１］
「軽質無水ケイ酸（アドソリダー（登録商標）１０１／フロイント産業社製）」を「タルク（ＳＫ−Ｃ／勝光山鉱業所社製）」に置き換えたこと以外は実施例１と同様の製造方法によってカプセル剤を得た。
尚、薬物並びに各添加剤は、下記表１に示すコーティング顆粒の処方となるような量で上記の製造に用いた。
【００２４】
【表１】
2020029447.tif 000002
【００２５】
〔試験例１〕薬物の溶出試験
実施例１及び比較例１で製造したカプセル剤について其々、第１７改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）により試験開始３０分後、４５分後、６０分後のデュロキセチン塩酸塩の溶出率を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表２に示した。
＜使用した装置＞
・溶出試験機／ＮＴＲ‐６１００型（富山産業製）
・紫外線吸光光度計／ＵＶ‐１６００型（島津製作所製）
＜測定条件＞
・試験液：薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ６．０）（ナカライテスク製）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：１００ｒｐｍ
・液温：３７℃
・測定波長（デュロキセチン）：２８８ｎｍ
【００２６】
【表２】
2020029447.tif 000003
【００２７】
表２において、実施例1のカプセル剤は比較例１のカプセル剤と比較してデュロキセチン塩酸塩の溶出率が各経過時点において顕著に高いことがみられた。よって特定の腸溶性高分子及びケイ酸系抗付着剤を含む顆粒である本発明により、薬物の溶出性が有意に改善された腸溶性高分子を含有する製剤を製造することが可能となることが示された。
尚、実施例１と下記参考例１の溶出率の比較から、コーティング顆粒の核粒子の粒子径が小さい方が溶出率は高くなることが考えられる。
【実施例２】
【００２８】
（Ａ：１次核粒子/薬物層）結晶セルロース（セルフィア（登録商標）ＣＰ−３０５／旭化成社製、粒子径：３００〜５００μｍ）を噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に溶解した液に、デュロキセチン塩酸塩を分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、２次核粒子を得た。
（Ｂ：分離層）上記で得られた２次核粒子を噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び白糖（シュクレーヌ／パールエース社製）を精製水に溶解した液にタルク及び酸化チタンを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、３次核粒子を得た。
（Ｃ：腸溶層）上記で得られた３次核粒子を噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＳ−ＬＧ／信越化学工業社製）を溶解させ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー（登録商標）１０１／フロイント産業社製）を分散・懸濁させた精製水と１０％アンモニア水の混液を噴霧・乾燥し、コーティング顆粒を得た。更に当該コーティング顆粒を３号カプセル（ＶＣａｐｓ Ｐｌｕｓ／カプスゲル・ジャパン社製）に充填してカプセル剤を得た。
尚、上記の薬物並びに各添加剤は、下記表３に示すコーティング顆粒（実施例２）の処方となるような量で上記の製造に用いた。
【実施例３】
【００２９】
実施例２と同様の製造方法によってカプセル剤を得た。
尚、薬物並びに各添加剤は、下記表３に示すコーティング顆粒（実施例３）の処方となるような量で上記の製造に用いた。
【実施例４】
【００３０】
実施例２と同様の製造方法によってカプセル剤を得た。
尚、薬物並びに各添加剤は、下記表３に示すコーティング顆粒（実施例４）の処方となるような量で上記の製造に用いた。
【実施例５】
【００３１】
実施例２と同様の製造方法によってカプセル剤を得た。
尚、薬物並びに各添加剤は、下記表３に示すコーティング顆粒（実施例５）の処方となるような量で上記の製造に用いた。
【００３２】
［参考例１］
実施例２と同様の製造方法によってカプセル剤を得た。
尚、薬物並びに各添加剤は、下記表３に示すコーティング顆粒（参考例１）の処方となるような量で上記の製造に用いた。
【００３３】
【表３】
2020029447.tif 000004
【００３４】
〔試験例２〕薬物の溶出試験
実施例２〜５及び参考例１で製造したカプセル剤について其々、第１７改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）により試験開始３０分後、４５分後、６０分後のデュロキセチン塩酸塩の溶出率を求め、結果（ｎ＝６）を下記の表４に示した。
＜使用した装置＞
・溶出試験機／ＮＴＲ‐６１００型（富山産業製）
・紫外線吸光光度計／ＵＶ‐１６００型（島津製作所製）
＜測定条件＞
・試験液：薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ６．０）（ナカライテスク製）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：１００ｒｐｍ
・液温：３７℃
・測定波長（デュロキセチン）：２８８ｎｍ
【００３５】
【表４】
2020029447.tif 000005
【００３６】
［試験例３］薬物の安定性試験
実施例２〜５で製造したカプセル剤を、温度５０℃相対湿度７５％の開放条件下で７日間保存した後に、デュロキセチン由来の総類縁体の量（％）を、高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって測定した。其の測定結果（小数点第４位以下は四捨五入した。）は下記の表５に示す。
【００３７】
【表５】
2020029447.tif 000006
【００３８】
表４において、顆粒中に白糖を含む実施例２〜５の各カプセル剤は顆粒中に白糖を含まない参考例1のカプセル剤と比較してデュロキセチン塩酸塩の溶出率が各経過時点において顕著に高いことがみられた。
【００３９】
また表５において、実施例２、３のカプセル剤は実施例４、５のカプセル剤と比較すると過酷条件下で保存後のデュロキセチン由来の総類縁体の量が低いことがみられた。よって顆粒中の糖の量を低くすることはデュロキセチン塩酸塩の化学的な安定性の向上に寄与することが示された。
【００４０】
以上により、特定の腸溶性高分子及び一定範囲の低量の糖を含む顆粒である本発明により、薬物の溶出性及び化学的安定性が有意に改善された腸溶性高分子を含有する製剤を製造することが可能となることが示された。