(57)【要約】【課題】ＴＲＫキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ［１，２Ｂ］ピリダジン化合物の提供。【解決手段】式Ｉ：2020050665.tif 000109（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙおよびｎは、明細書中に記載される意味を有する）の化合物は、Ｔｒｋキナーゼの阻害剤であり、Ｔｒｋキナーゼ阻害剤で処置可能な疾患の処置に有用である。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤またはキャリアを含む、薬学的組成物もまた提供される。哺乳動物における疼痛、癌、炎症、神経変性疾患またはクルーズ・トリパノソーマ感染を処置するための方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法もまた提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む癌の治療に用いられる医薬であって、前記癌はＴｒＫキナーゼの過剰発現、活性化、増幅または変異の１つまたは複数を示し、前記式Ｉの化合物は、下記構造：
【化１００】
2020050665.tif 000107
（式中、Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ３、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ＮＨＳＯ２（１−４Ｃアルキル）で置換されていてもよいフェニル、または、（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）もしくはＣＯ２Ｈで置換されていてもよい（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒｂは、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒｃは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、ｈｅｔＡｒ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、ハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、窒素である環へテロ原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳＯ２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有していてもよい、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、１〜２個の環窒素原子を有し、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）で置換されていてもよい７〜８員架橋ヘテロ環式環を形成し、
ｈｅｔＡｒ１は、１〜３個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ２は、少なくとも１個の窒素環原子を有し、ＮおよびＳから独立して選択される第２の環ヘテロ原子を有していてもよい、５〜６員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、（１−４Ｃアルキル）、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＮＨ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｈｅｔＣｙｃ１は、（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、炭素結合４〜６員アザ環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ２は、（１−４Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換されたピリジノンまたはピリダジノン環であり、
ｈｅｔＡｒ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｙは、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル環、または、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｘは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２ＮＲｄ−であり、
Ｒｄは、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
Ｒ３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）およびＣＨ２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である）を有する。
【請求項２】
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃである、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
ＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、４員ヘテロ環式環を形成し、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、窒素である環へテロ原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳＯ２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有していてもよい、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、１〜２個の環窒素原子を有し、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）で置換されていてもよい７〜８員架橋ヘテロ環式環を形成する、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
Ｒｂは、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒｃは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、ｈｅｔＡｒ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項５】
Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ３、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、または−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）である、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
Ｒ２は、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２またはｈｅｔＡｒ３である、請求項１に記載の医薬。
【請求項７】
Ｒ２は、ＮＨＳＯ２（１−４Ｃアルキル）で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の医薬。
【請求項８】
Ｒ２は、（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）またはＣＯ２Ｈで置換されていてもよい、（３−６Ｃ）シクロアルキルである、請求項１に記載の医薬。
【請求項９】
Ｘは、存在しないか、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１から８のうちのいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
Ｘは、ＣＨ２Ｏ−である、請求項１から８のうちのいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
Ｘは、−ＣＨ２ＮＲｄ−である、請求項１から８のうちのいずれかに記載の医薬。
【請求項１２】
Ｙは、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル環である、請求項１から１１のうちのいずれかに記載の医薬。
【請求項１３】
Ｙは、フェニル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニルまたは３−クロロ−５−フルオロフェニルである、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環である、請求項１から１１のうちのいずれかに記載の医薬。
【請求項１５】
Ｙは、図Ｉａ
【化１０１】
2020050665.tif 000108
の絶対配置を有する、請求項１から１４のうちのいずれかに記載の医薬。
【請求項１６】
Ｒ３は、Ｈである、請求項１から１５のうちのいずれかに記載の医薬。
【請求項１７】
前記塩が、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、請求項１に記載の医薬。
【請求項１８】
Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、
ＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、ハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、窒素である環へテロ原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳＯ２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有していてもよい、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｘは、存在しないか、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）およびＣＨ２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、または２である、請求項１に記載の医薬。
【請求項１９】
Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、
ＮＲｂＲｃは、窒素である環へテロ原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳＯ２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有していてもよい、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）およびＣＨ２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、または２である、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
ＮＲｂＲｃにより形成された前記ヘテロ環式環は、ＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３およびオキソから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
ＮＲｂＲｃは、５〜６員アザ環式環を形成する、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
Ｙは、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルである、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２３】
Ｙは、１個または２個のフッ素原子で置換されていてもよいフェニルである、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、
ＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、前記環は、ハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）およびＣＨ２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、または２である、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２５】
ＮＲｂＲｃにより形成されたヘテロ環式環は、Ｆ、ＯＨ、メチル、ＯＭｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３およびＣＨ２ＯＨから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２６】
Ｙは、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルである、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
Ｙは、１個または２個のフッ素原子で置換されていてもよいフェニルである、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
ｎは、０または１である、請求項１８から２７のうちのいずれかに記載の医薬。
【請求項２９】
Ｒ３は、水素である、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３０】
Ｒ１は、水素である、請求項２９に記載の医薬。
【請求項３１】
前記化合物が、
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−フェニル尿素；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド；
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−イルカルバメート；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−３−イルカルバメート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１，１−ジメチル尿素；
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イルカルバメート；
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート；
Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−メチル尿素；
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
（Ｒ）−エチル  １−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−スルホン；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル尿素；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−３−イルイソブチレート；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
および、これらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項３２】
前記癌がＴｒＫキナーゼの過剰発現を示す、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３３】
前記癌がＴｒＫキナーゼの活性化を示す、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３４】
前記癌がＴｒＫキナーゼの増幅を示す、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３５】
前記癌がＴｒＫキナーゼの変異を示す、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３６】
前記ＴｒＫキナーゼがＴｒｋＡである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３７】
前記ＴｒＫキナーゼがＴｒｋＢである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３８】
前記ＴｒＫキナーゼがＴｒｋＣである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３９】
前記癌が神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、大腸癌、前立腺癌、メラノーマ、頭頸部癌、胃癌、肺癌、乳癌、神経膠芽腫、髄芽腫、分泌乳癌、唾液腺癌、および乳頭甲状腺癌からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、該化合物を含む薬学的組成物、該化合物を作製するためのプロセス、治療における該化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、Ｔｒｋファミリータンパク質チロシンキナーゼ阻害を示し、疼痛、炎症、癌およびある特定の感染性疾患の処置において有用である、ある特定の置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛状態に対する現在の処置計画は、いくつかのクラスの化合物を利用する。オピオイド（モルヒネ等）は、催吐作用、止瀉作用および負の呼吸作用だけでなく、依存症の可能性を含む、いくつかの欠点を有する。非ステロイド系抗炎症鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２型）はまた、重度の疼痛の処置において効能が不十分である等の欠点を有する。さらに、ＣＯＸ−１阻害剤は、粘膜の潰瘍を引き起こす可能性がある。したがって、疼痛、特に慢性疼痛の緩和のための新規でより効果的な処置が、依然として必要とされている。
【０００３】
Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる溶解性成長因子の一群により活性化される、高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーは、３つの膜、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを有する。ニューロトロフィンには、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５、ならびに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３がある。Ｔｒｋは、神経組織において広く発現し、神経細胞の維持、信号伝達および生存に関係している（Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００１，  １１，  ２７２−２８０（非特許文献１））。
【０００４】
Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害剤は、疼痛の数々の前臨床動物モデルにおいて効果的であることが実証されている。例えば、拮抗ＴｒｋＡ／ＮＧＦ経路抗体（例えば、ＲＮ−６２４）は、炎症性および神経因性疼痛動物モデルおよびヒト臨床試験において有効であることが示されている（Ｗｏｏｌｆ，  Ｃ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ６２，３２７−３３１；  Ｚａｈｎ，  Ｐ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｊ．  Ｐａｉｎ  ５，  １５７−１６３；  ＭｃＭａｈｏｎ，  Ｓ．  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９５）  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  １，  ７７４−７８０；  Ｍａ，  Ｑ．  Ｐ．  ａｎｄ  Ｗｏｏｌｆ，  Ｃ．  Ｊ．  （１９９７）  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８，  ８０７−８１０；  Ｓｈｅｌｔｏｎ，  Ｄ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｐａｉｎ  １１６，  ８−１６；  Ｄｅｌａｆｏｙ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｐａｉｎ  １０５，  ４８９−４９７；  Ｌａｍｂ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  Ｍｏｔｉｌ．  １５，  ３５５−３６１；  Ｊａｇｇａｒ，  Ｓ．  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）
Ｂｒ．  Ｊ．  Ａｎａｅｓｔｈ．  ８３，  ４４２−４４８）。さらに、最近の文献は、炎症後、後根神経節においてＢＤＮＦレベルおよびＴｒｋＢ信号伝達が増加することを示しており（Ｃｈｏ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９７，  ７４９，  ３５８）、またいくつかの研究は、ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ経路を通した信号伝達を減少させる抗体が、神経過剰感作および関連疼痛を阻害することを示している（Ｃｈａｎｇ−Ｑｉ，  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ  ２００８，  ４：２７）。  
【０００５】
さらに、腫瘍細胞および腫瘍浸潤マクロファージは、末梢疼痛繊維上に位置するＴｒｋＡを直接刺激するＮＧＦを分泌する。マウスおよびラットの両方における様々な腫瘍モデルを使用して、モノクローナル抗体でＮＧＦを中性化することにより、モルヒネの最も高い耐量と同程度またはそれより高い程度まで、癌関連疼痛が阻害されることが示された。したがって、ＴｒｋＡの阻害剤は、癌関連疼痛を含む疼痛の処置において使用することができる。
【０００６】
最近の文献はまた、Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅および／または変異が、神経芽細胞腫（Ｂｒｏｄｅｕｒ，  Ｇ．  Ｍ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，  ３，  ２０３−２１６）、卵巣癌（Ｄａｖｉｄｓｏｎ．  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００３，  ９，  ２２４８−２２５９）、乳癌（Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２００６，  １６：  ３０４−３１０）、前立腺癌（Ｄｉｏｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９９８，  ４（８）：  １８８７−１８９８）、膵臓癌（Ｄａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ
Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２００６，  ２１（５）：  ８５０−８５８）、多発性骨髄腫（Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００７，  １７８：  １−１０）、星状細胞腫および髄芽細胞腫（Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２００６，  １６：  ３０４−３１０）、神経膠腫  （Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７，  １０３：  ２５９−２７５）、メラノーマ（Ｔｒｕｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００８，  １２８（８）：  ２０３１−２０４０、甲状腺癌（Ｂｒｚｅｚｉａｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，  ２８（３），  ２２１−２２９．）、肺腺癌（Ｐｅｒｅｚ−Ｐｉｎｅｒａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７，  ２９５（１＆２），  １９−２６）、大細胞神経内分泌腫瘍（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ２００８，  ２９（５），  ６０９−６１６）、ならびに結腸直腸癌（Ｂａｒｄｅｌｌｉ，  Ａ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，  ３００，  ９４９）を含む多くの癌と関連することを示している。癌の前臨床モデルにおいて、Ｔｒｋ  Ａ、ＢおよびＣおよびＴｒｋ／Ｆｃキメラの非選択的小分子阻害剤は、腫瘍成長の阻害および腫瘍転移の停止の両方において有効であった（Ｎａｋａｇａｗａｒａ，  Ａ．  （２００１）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ
１６９：１０７−１１４；  Ｍｅｙｅｒ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，  １−１０；  Ｐｉｅｒｏｔｔｉａ，  Ｍ．Ａ．  ａｎｄ  Ｇｒｅｃｏ  Ａ．，  （２００６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２３２：９０−９８；  Ｅｒｉｃ  Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  （２００８）  ６８：（２）  ３４６−３５１）  （Ｔｒｕｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００８，  １２８（８）：  ２０３１−２０４０。
【０００７】
さらに、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、炎症性疾患の前臨床モデルの処置において効果的であることが示されている。例えば、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、喘息（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ，  Ｖ；  Ｆｒｏｓｓａｒｄ，  Ｎ．；  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （２００８），  １１７（１），  ５２−７６）等の炎症性肺疾患、間質性膀胱炎（Ｈｕ  Ｖｉｖｉａｎ  Ｙ；  ｅｔ．  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  （２００５），  １７３（３），  １０１６−２１）、潰瘍性大腸炎およびクローン病（Ｄｉ  Ｍｏｌａ，  Ｆ．
Ｆ，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｇｕｔ  （２０００），  ４６（５），  ６７０−６７８）
を含む炎症性腸疾患、ならびにアトピー性皮膚炎（Ｄｏｕ，  Ｙ．−Ｃ．；  ｅｔ．  ａｌ．  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （２００６），  ２９８（１），  ３１−３７）、湿疹および乾癬（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，  Ｓ．  Ｐ．；  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  （２００４），  １２２（３），  ８１２−８１９）等の炎症性皮膚疾患の前臨床モデルに関係している。
【０００８】
ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路、特にＢＤＮＦ／ＴｒｋＢはまた、多発性硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む病因性神経変性疾患に関係している（Ｓｏｈｒａｂｊｉ，  Ｆａｒｉｄａ；  Ｌｅｗｉｓ，  Ｄａｎｉｅｌｌｅ  Ｋ．  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  （２００６），  ２７（４），
４０４−４１４）。ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の調節は、これらの疾患および関連疾患の処置における実用性を有し得る。
【０００９】
ＴｒｋＡ受容体はまた、ヒト宿主におけるクルーズ・トリパノソーマの寄生虫感染（シャーガス病）の感染における疾患過程に重要であると考えられている（ｄｅ  Ｍｅｌｏ−Ｊｏｒｇｅ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ  ＆  Ｍｉｃｒｏｂｅ  （２００７），  １（４），  ２５１−２６１）。したがって、ＴｒｋＡ阻害は、シャーガス病および関連原虫感染症の処置における実用性を有し得る。
【００１０】
Ｔｒｋ阻害剤はまた、骨粗しょう症、関節リウマチおよび骨転移等、骨再形成の調整の不均衡に関連した疾患の処置における使用を見出すことができる。骨転移は、癌によく見られる合併症であり、進行した乳癌または前立腺癌（１）に罹患した患者の最大７０パーセント、および肺、結腸、胃、膀胱、子宮、直腸、甲状腺または腎臓の癌腫に罹患した患者の約１５〜３０パーセントに生じる。溶骨型骨転移は、重度の疼痛、病理学的骨折、致命的な高カルシウム血症、脊髄圧迫、および他の神経圧迫症候群を引き起こす可能性がある。これらの理由により、骨転移は、重大で費用を要する癌の合併症である。したがって、増殖骨芽細胞のアポトーシスを誘導し得る薬剤が、極めて有利である。ＴｒｋＡおよびＴｒｋＣ受容体の発現は、骨折のマウスモデルにおける骨形成領域に観察されている（Ｋ．  Ａｓａｕｍｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｏｎｅ  （２０００）  ２６（６）  ６２５−６３３）。さらに、ＮＧＦの局在化が、ほぼ全ての骨形成細胞において観察された（Ｋ．
Ａｓａｕｍｉ，  ｅｔ  ａｌ．）。最近、ｐａｎ−Ｔｒｋ阻害剤が、ヒトｈＦＯＢ骨芽細胞におけるＴｒｋ受容体の３つ全てに結合するニューロトロフィンにより活性化されたチロシン信号伝達を阻害することが実証された（Ｊ．Ｐｉｎｓｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  ６２，  ９８６−９８９）。これらのデータは、癌患者における骨転移等の骨再形成疾患の処置におけるＴｒｋ阻害剤の使用の理論的根拠を裏付けている。
【００１１】
疼痛または癌の処置に有用であると言われているＴｒｋキナーゼのいくつかのクラスの小分子阻害剤が知られている（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ
（２００９）  １９（３））。国際特許出願公開第ＷＯ２００６／１１５４５２号および第ＷＯ２００６／０８７５３８号は、疼痛または癌の処置に有用であり得る阻害剤またはＴｒｋキナーゼであると言われているいくつかのクラスの小分子を記載している。
【００１２】
米国特許公開第２００７／０２５５４０号は、第２級アミノ基またはＢＯＣ保護ピペラジニル基を６位に有する、ある特定の置換イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジンを公開している。これらの化合物は、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害剤であると開示されている。
【００１３】
国際公開第ＷＯ２００８／０５２７３４号は、（Ｒ）−４−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベ
ンゾニトリル、すなわち、アリール置換ヘテロシクリル基を６位に、およびベンゾニトリル基を３位に保持するイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン化合物を開示している。この化合物は、３−アリール置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを表す開示された一般式に含まれない。この化合物は、ＰＩ３Ｋ受容体、ＪＡＫ−２受容体およびＴｒｋ受容体により媒介される疾患の処置に好適であると言われている。
【００１４】
国際公開第ＷＯ２００７／０１３６７３号は、１−フェニル−３−（６−（１−フェニルエチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素およびＮ−（６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、すなわち、アミノ基を６位に、およびアミドまたは尿素部分を３位に保持するイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン化合物を開示している。これらの化合物は、Ｌｃｋ阻害剤であると言われている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００１，  １１，  ２７２−２８０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
疼痛、特に慢性疼痛の緩和のための新規でより効果的な処置が、依然として必要とされている。ＴｒｋＡおよび他のＴｒｋキナーゼは、ＮＧＦ駆動型の生物学的反応の媒介因子として作用し得るため、ＴｒｋＡおよび他のＴｒｋキナーゼの阻害剤は、慢性疼痛状態の効果的な処置を提供し得る。
【００１７】
ここで、アリールまたはヘテロアリール置換へテロ環式基を６位に、および式ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書において定義される通りである）を有する基を３位に保持するある特定のイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン化合物は、Ｔｒｋキナーゼの阻害剤、特にＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤であり、これらは、Ｔｒｋ−Ａおよび／またはＴｒｋＢキナーゼを阻害することにより処置され得る障害および疾患、例えば慢性および急性疼痛または癌等の処置に有用であることが見出された。ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤である本発明のある特定の化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびに、癌、手術および骨折に関連した疼痛を含む、複数種類の疼痛（急性および慢性疼痛）の処置に有用となり得る。さらに、本発明の化合物は、癌、炎症、神経変性疾患およびある特定の感染性疾患の処置に有用となり得る。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
一般式Ｉ
【化１００】
2020050665.tif 000002
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ３、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、任意選択でＮＨＳＯ２（１−４Ｃアルキル）で置換されたフェニル、または、任意選択で（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）もしくはＣＯ２Ｈで置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒｂは、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒｃは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、ｈｅｔＡｒ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳＯ２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、１〜２個の環窒素原子を有し、任意選択でＣＯ２（１−４Ｃアルキル）で置換された７〜８員架橋ヘテロ環式環を形成し、
ｈｅｔＡｒ１は、１〜３個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ２は、少なくとも１個の窒素環原子を有し、任意選択で、ＮおよびＳから独立して選択される第２の環ヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、任意選択で、（１−４Ｃアルキル）、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＮＨ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、
ｈｅｔＣｙｃ１は、任意選択で、（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換された、炭素結合４〜６員アザ環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ２は、（１−４Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換されたピリジノンまたはピリダジノン環であり、
ｈｅｔＡｒ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、任意選択で、（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換された、５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｙは、任意選択で、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル環、または、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｘは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２ＮＲｄ−であり、
Ｒｄは、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
Ｒ３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）およびＣＨ２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である）。
（項目２）
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有し、任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）
、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換された、４員ヘテロ環式環を形成し、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳＯ２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、１〜２個の環窒素原子を有し、任意選択でＣＯ２（１−４Ｃアルキル）で置換された７〜８員架橋ヘテロ環式環を形成する、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒｂは、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒｃは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、ｈｅｔＡｒ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、項目１または２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ３、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２は、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２またはｈｅｔＡｒ３である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２は、任意選択でＮＨＳＯ２（１−４Ｃアルキル）で置換されたフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２は、任意選択で、（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）またはＣＯ２Ｈで置換された、（３−６Ｃ）シクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｘは、存在しないか、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、項目１から８のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
Ｘは、ＣＨ２Ｏ−である、項目１から８のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
Ｘは、−ＣＨ２ＮＲｄ−である、項目１から８のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
Ｙは、任意選択で、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル環である、項目１から１１のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
Ｙは、フェニル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニルまたは３−クロロ−５−フルオロフェニルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環である、項目１から１１のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
Ｙは、図Ｉａ
【化１０１】
2020050665.tif 000003
の絶対配置を有する、項目１から１４のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ３は、Ｈである、項目１から１５のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、
ＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳＯ２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｙは、任意選択で、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｘは、存在しないか、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）およびＣＨ２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、または２である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、
ＮＲｂＲｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳＯ２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｙは、任意選択で、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）およびＣＨ２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、または２である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
ＮＲｂＲｃにより形成された前記ヘテロ環式環は、任意選択で、ＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３およびオキソから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
ＮＲｂＲｃは、５〜６員アザ環式環を形成する、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｙは、任意選択で１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｙは、任意選択で１個または２個のフッ素原子で置換されたフェニルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、
ＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、前記環は、任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｙは、任意選択で、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）およびＣＨ２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、または２である、項目１８に記載の化合物。
（項目２５）
ＮＲｂＲｃにより形成されたヘテロ環式環は、任意選択で、Ｆ、ＯＨ、メチル、ＯＭｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３およびＣＨ２ＯＨから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｙは、任意選択で１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｙは、任意選択で１個または２個のフッ素原子で置換されたフェニルである、項目２６
に記載の化合物。
（項目２８）
ｎは、０または１である、項目１８から２７のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ３は、水素である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１は、水素である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
項目１から３０のうちのいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤またはキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目３２）
哺乳動物における疼痛、癌、炎症、神経変性疾患またはクルーズ・トリパノソーマ感染を
処置するための方法であって、治療上有効な量の項目１から３０のうちのいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目３３）
哺乳動物における骨溶解疾患を処置するための方法であって、治療上有効な量の項目１から３０のうちのいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目３４）
哺乳動物における疼痛、癌、炎症、神経変性疾患またはクルーズ・トリパノソーマ感染の処置における使用のための、項目１から３０のうちのいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３５）
哺乳動物における骨溶解疾患の処置における使用のための、項目１から３０のうちのいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３６）
項目１に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式Ｉ（式中、Ｒ２は、ＮＲｂＲｃである）の化合物の場合、式ＩＩ
【化１０２】
2020050665.tif 000004
の対応する化合物を、式ＨＮＲｂＲｃを有する化合物と、カップリング試薬の存在下で反応させること、または、
（ｂ）式Ｉ（式中、Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、Ｒｂは、Ｈである）の化合物の場合、式ＩＩの対応する化合物を、式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒｃを有する化合物と反応させること、または、
（ｃ）式Ｉ（式中、Ｒ２は、ｈｅｔＡｒ２、または任意選択でＮＨＳＯ２（１−４Ｃアルキル）で置換されたフェニル環である）の化合物の場合、式ＩＩの対応する化合物を、式ＨＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２を有する対応する化合物と、カップリング試薬および塩基の存在下で反応させること、または、
（ｄ）式Ｉ（式中、Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ３、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、または任意選択で（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）またはＣＯ２Ｈで置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルである）の化合物の場合、式ＩＩの対応する化合物を、式（Ｒ２ＣＯ）２Ｏを有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させることと、
所望により任意の保護基を除去もしくは付加し、所望により塩を形成することと、を含むプロセス。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
したがって、本発明の一実施形態は、一般式Ｉ：
【００１９】
【化１】
2020050665.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ３、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、任意選択でＮＨＳＯ２（１−４Ｃアルキル）で置換されたフェニル、または、任意選択で（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）もしくはＣＯ２Ｈで置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒｂは、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒｃは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、ｈｅｔＡｒ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で第２の環ヘテロ原子またはＮ、ＯおよびＳＯ２から選択される基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、１〜２個の環窒素原子を有し、任意選択でＣＯ２（１−４Ｃアルキル）で置換された７〜８員架橋ヘテロ環式環を形成し、
ｈｅｔＡｒ１は、１〜３個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ２は、少なくとも１個の窒素環原子を有し、任意選択で、ＮおよびＳから独立して選択される第２の環ヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、任意選択で、（１−４Ｃアルキル）、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＮＨ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、
ｈｅｔＣｙｃ１は、任意選択で、（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換された、炭素結合４〜６員アザ環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ２は、（１−４Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換されたピリジノンまたはピリダジノン環であり、
ｈｅｔＡｒ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、任意選択で、（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換された、５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｙは、任意選択で、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル環、または、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｘは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２
ＮＲｄ−であり、
Ｒｄは、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
Ｒ３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）およびＣＨ２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である）を提供する。
【００２０】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【００２１】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキルである。具体例は、メチルである。
【００２２】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ２は、式ＮＲｂＲｃを有する基であり、式Ｉのイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン核の３位の基が、式−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃを有する。
【００２３】
ある特定の実施形態において、ＲｂはＨである。ある特定の実施形態において、Ｒｂは、（１−６Ｃアルキル）、例えばＭｅである。ある特定の実施形態において、Ｒｃは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、ｈｅｔＡｒ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００２４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、Ｒｃは、水素である。ある特定の実施形態において、ＮＲｂＲｃで表される基は、ＮＨ２である。
【００２５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒｃは、（１−４Ｃ）アルキルである。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等が含まれる。ある特定の実施形態において、ＮＲｂＲｃで表される基は、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２およびＮＨ（ｔ−ブチル）を含む。
【００２６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒｃは、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルである。例には、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨが含まれる。ある特定の実施形態において、ＮＲｂＲｃで表される基は、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を含む。
【００２７】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒｃは、ｈｅｔＡｒ３であり、ｈｅｔＡｒ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環である。ｈｅｔＡｒ３の例には、イソオキサゾリル環が含まれる。いくつかの実施形態では、ｈｅｔＡｒ３は、非置換である。他の実施形態において、ｈｅｔＡｒ３は、（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基、例えば、メチルおよびエチルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。ｈｅｔＡｒ３の例には、ジメチルイソオキサゾリルが含まれる。具体的な実施形態において、ＮＲｂＲｃで表される基は、以下の構造を有する基を含む：
【００２８】
【化２】
2020050665.tif 000006
。
【００２９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒｃは、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３およびＯ−（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル基である。Ｒｃの例には、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジクロロフェニル、およびトリメトキシフェニルが含まれる。より具体的な例には、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、２−４−ジクロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジクロロフェニル、および３，４，５−トリメトキシフェニルが含まれる。具体的な実施形態において、ＮＲｂＲｃで表される基は、以下の構造を有する基を含む：
【００３０】
【化３】
2020050665.tif 000007
。
【００３１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲｂＲｃであり、
（ｉ）ＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有し、任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換された、４員ヘテロ環式環を形成し、あるいは、
（ｉｉ）ＮＲｂＲｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で第２の環ヘテロ原子またはＮ、ＯおよびＳＯ２から選択される基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、あるいは、
（ｉｉｉ）ＮＲｂＲｃは、１〜２個の環窒素原子を有し、任意選択でＣＯ２（１−４Ｃアルキル）で置換された７〜８員架橋ヘテロ環式環を形成する。
【００３２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲｂＲｃであり、−ＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有し、任意選択で、Ｆ、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換された、４員へテロ環式環を形成する。例には、任意選択で、ＯＨ、メチル、ＯＭｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３およびＣＨ２ＯＨから独立して選択される１個以上の基で置換されたアゼチジニル環が含まれる。−ＮＲｂＲｃ（−ＮＲｂＲｃは、４員へテロ環式環を形成する）で表される場合のＲ２の具体例には、以下の構造が含まれる。
【００３３】
【化４】
2020050665.tif 000008
。
【００３４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲｂＲｃであり、−ＮＲｂＲｃは、窒素である環ヘテロ原子を有し、任意選択で第２の環ヘテロ原子またはＮ、ＯおよびＳＯ２から選択される基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環は、任意選択で、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。例には、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピペリジンスルホン環が含まれる。５〜６員ヘテロ環式環上の置換基の例には、ＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｃ（ＣＨ２）３およびオキソが含まれる。一実施形態において、ヘテロ環式環は、任意選択で、１個または２個の前記置換基で置換されている。−ＮＲｂＲｃ（−ＮＲｂＲｃは、５〜６員ヘテロ環式環を形成する）で表される場合のＲ２の具体例には、以下の構造が含まれる：
【００３５】
【化５】
2020050665.tif 000009
。
【００３６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲｂＲｃであり、ＮＲｂＲｃは、１〜２個の環窒素原子を有し、任意選択でＣＯ２（１−４Ｃアルキル）で置換された７〜８員架橋ヘテロ環式環を形成する。架橋ヘテロ環式環の例には、任意選択でＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、例えばＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３等で置換された、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環等のジアザビシクロオクタン環が含まれる。−ＮＲｂＲｃ（−ＮＲｂＲｃは、７〜８員架橋ヘテロ環式環を形成する）で表される場合のＲ２の具体例には、以下の構造が含まれる：
【００３７】
【化６】
2020050665.tif 000010
。
【００３８】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ３、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、および−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ３、−（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、および−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）から選択される。
【００３９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキルである。具体例には、メチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００４０】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、（１−４Ｃ）フルオロアルキルである。具体例には、ＣＦ（ＣＨ３）２が含まれる。
【００４１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３である。
【００４２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルである。具体例には、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨおよびＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨが含まれる。
【００４３】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、任意選択で、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）またはＣＯ２Ｈで置換された、（３−６Ｃシクロアルキル）である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されたシクロプロピル環である。Ｒ２の具体例には、以下の構造が含まれる：
【００４４】
【化７】
2020050665.tif 000011
。
【００４５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１であり、ｈｅｔＡｒ１は、１〜３個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環である。ｈｅｔＡｒ１の例は、１，２，４−トリアゾリル等のトリアゾリル環である。（１−４Ｃ）アルキル部分の例には、メチレン、エチレン、ジメチルメチレン等が含まれる。−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１で表される場合のＲ２の具体的値は、以下の構造である：
【００４６】
【化８】
2020050665.tif 000012
。
【００４７】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）である。例には、式（１−４Ｃアルキル）ＮＨＣＨ３を有する基が含まれる。具体的値には、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３が含まれる。
【００４８】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２およびｈｅｔＡｒ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、およびｈｅｔＣｙｃ２から選択される。
【００４９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ｈｅｔＡｒ２である。ｈｅｔＡｒ２の例には、任意選択で、（１−４Ｃアルキル）、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）、およびＮＨ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換された、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアゾリル環が含まれる。ｈｅｔＡｒ２に対する置換基の例には、メチル、エチル、クロロ、ＯＭｅ、およびＮＨＣ
Ｈ（ＣＨ３）２が含まれる。Ｒ２の具体的値には、以下の構造が含まれる：
【００５０】
【化９】
2020050665.tif 000013
【００５１】
【化１０】
2020050665.tif 000014
。
【００５２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ｈｅｔＣｙｃ１である。ｈｅｔＣｙｃ１の例には、任意選択で、（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換された、炭素結合アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環が含まれる。置換基の例には、メチル、エチル、プロピル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、およびＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３が含まれる。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ１は、任意選択で、１個または２個の前記置換基で置換されている。ｈｅｔＣｙｃ１で表されるＲ２の具体的値には、以下の構造が含まれる：
【００５３】
【化１１】
2020050665.tif 000015
。
【００５４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ｈｅｔＣｙｃ２である。例には、メチルまたはエチル基等の（１−４Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換された、ピリジノンまたはピリダジノン環が含まれる。ｈｅｔＣｙｃ２で表される場合のＲ２の具体的値には、以下の構造が含まれる：
【００５５】
【化１２】
2020050665.tif 000016
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、任意選択で、メタンスルホンアミドまたはエタンスルホンアミド基等のＮＨＳＯ２（１−４Ｃアルキル）基で置換されたフェニルである。Ｒ２の具体的値には、以下の構造が含まれる：
【００５６】
【化１３】
2020050665.tif 000017
。
【００５７】
ここで、式Ｉの６位における環上の置換基を参照すると、一実施形態において、Ｙは、任意選択で、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｙは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。ある特定の実施形態において、Ｙは、任意選択で前記置換基のうちの１個または２個で置換されたフェニルである。Ｙの具体的な値には、フェニル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニルおよび３−クロロ−５−フルオロフェニルが含まれる。
【００５８】
一実施形態において、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環である。例には、ピリジルおよびチエニル基が含まれる。Ｙの具体的値には、２−ピリジル、３−ピリジルおよび２−チエニルが含まれる。
【００５９】
一実施形態において、Ｙ基は、図Ｉａに示される絶対配置を有する：
【００６０】
【化１４】
2020050665.tif 000018
。
【００６１】
Ｒ３置換基を参照すると、一実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。Ｒ３の具体的値には、水素およびメチルが含まれる。
【００６２】
Ｒ４置換基を参照すると、一実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。具体例は、フルオロおよびクロロである。
【００６３】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。具体例は、メチルである。
【００６４】
一実施形態において、Ｒ４は、ＯＨである。
【００６５】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルコキシ、例えば、ＯＭｅおよびＯＥｔである。
【００６６】
一実施形態において、Ｒ４は、ＮＨ２である。
【００６７】
一実施形態において、Ｒ４は、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、例えば、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨｉＰｒおよびＮＨＢｕである。具体例は、ＮＨＭｅである。
【００６８】
一実施形態において、Ｒ４は、ＣＨ２ＯＨである。
【００６９】
一実施形態において、各Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、およびＮＨＭｅから独立して選択される。
【００７０】
一実施形態において、ｎは、０、１、２、３または４である。一実施形態において、ｎは、０、１、２または３である。一実施形態において、ｎは、０、１または２である。
【００７１】
引き続き式Ｉの６位における環を参照すると、ある特定の実施形態において、Ｘは、存在しないか、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００７２】
一実施形態において、Ｘは、存在せず、式Ｉの６位におけるヘテロ環式環は、以下の構造：
【００７３】
【化１５】
2020050665.tif 000019
。
【００７４】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙおよびｎは、本明細書において定義される通りである）を有する。一実施形態において、Ｙは、任意選択で１個または２個のＦで置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｙは、５〜６員ヘテロアリール環である。一実施形態では、Ｒ３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。Ｘが存在しない場合の式Ｉの６位における環の具体例には、以下の構造が含まれる：
【００７５】
【化１６】
2020050665.tif 000020
。
【００７６】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２であり、式Ｉの６位におけるヘテロ環式環は以下の構造：
【００７７】
【化１７】
2020050665.tif 000021
。
【００７８】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙおよびｎは、本明細書において定義される通りである）を有する。一実施形態において、Ｙは、１個または２個のフッ素原子で置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｒ３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。一実施形態において、各Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ２およびＣＦ３から独立して選択される。一実施形態において、ｎは、０、１または２である。ＸがＣＨ２である場合の式Ｉの６位における環の具体例には、以下の構造が含まれる：
【００７９】
【化１８】
2020050665.tif 000022
【００８０】
【化１９】
2020050665.tif 000023
。
【００８１】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２であり、式Ｉの６位におけるヘテロ環式環は以下の構造：
【００８２】
【化２０】
2020050665.tif 000024
。
【００８３】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙおよびｎは、本明細書において定義される通りである）を有する。一実施形態において、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環である。５〜６員ヘテロアリール環の例には、ピリジルおよびチエニルが含まれる。一実施形態において、Ｒ３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。一実施形態において、各Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅおよびＣＨ２ＯＨから独立して選択される。一実施形態において、ｎは、０、１または２である。一実施形態において、ｎは、０である。ＸがＣＨ２である場合の式Ｉの６位における環の具体例には、以下の構造が含まれる：
【００８４】
【化２１】
2020050665.tif 000025
。
【００８５】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２であり、式Ｉの６位におけるヘテロ環式環は、以下の構造：
【００８６】
【化２２】
2020050665.tif 000026
。
【００８７】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙおよびｎは、本明細書において定義される通りである）を有する。一実施形態において、Ｙは、任意選択で１個または２個のフッ素原子で置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｙは、ピリジル環である。一実施形態において、Ｒ３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。一実施形態において、ｎは、０、１または２である。一実施形態において、ｎは、０である。ＸがＣＨ２ＣＨ２である場合の式Ｉの６位における環の具体例には、以下の構造が含まれる：
【００８８】
【化２３】
2020050665.tif 000027
。
【００８９】
一実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２Ｏ−であり、式Ｉの６位におけるヘテロ環式環は、以下の構造：
【００９０】
【化２４】
2020050665.tif 000028
。
【００９１】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙおよびｎは、本明細書において定義される通りである）を有する。一実施形態において、Ｙは、任意選択で、Ｆおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基、例えば、ＦおよびＯＭｅから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｙは、フルオロフェニル、ジフルオロフェニルまたはメトキシフェニルである。一実施形態において、Ｙは、ピリジルである。一実施形態において、Ｒ３は、水素である。別の実施形態において
、Ｒ３は、メチルである。一実施形態において、ｎは、０、１または２である。Ｘが−ＣＨ２Ｏ−である場合の式Ｉの６位における環の具体例には、以下の構造が含まれる：
【００９２】
【化２５】
2020050665.tif 000029
。
【００９３】
一実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２ＮＲｄ−であり、式Ｉの６位におけるヘテロ環式環は、以下の構造：
【００９４】
【化２６】
2020050665.tif 000030
。
【００９５】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｒｄおよびｎは、本明細書において定義される通りである）を有する。一実施形態において、Ｒｄは、Ｈである。一実施形態において、Ｒｄは、（１−４Ｃアルキル）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。具体例は、メチルである。一実施形態において、Ｙは、任意選択で１個または２個のＦで置換されたフェニルである。一実施形態において、ｎは、０である。Ｘが−ＣＨ２ＮＲｄ−である場合の式Ｉの６位における環の具体例には、以下の構造が含まれる：
【００９６】
【化２７】
2020050665.tif 000031
。
【００９７】
式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
（式中、Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、
ＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
あるいは、ＮＲｂＲｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で第２の環ヘテロ原子またはＮ、ＯおよびＳＯ２から選択される基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｙは、任意選択で、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｘは、存在しないか、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）およびＣＨ２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、または２である）の化合物を含む。
【００９８】
式Ｉｂの一実施形態において、Ｙは、任意選択で１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。式Ｉｂの一実施形態において、Ｙは、任意選択で１個または２個のフッ素原子で置換されたフェニルである。
【００９９】
式Ｉｂの一実施形態において、（ｉ）ＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、前記環は、任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換され、あるいは、（ｉｉ）ＮＲｂＲｃは、窒素である環ヘテロ原子を有し、任意選択で第２の環ヘテロ原子またはＮ、ＯおよびＳＯ２から選択される基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環は、任意選択で、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１００】
式Ｉｂの一実施形態において、ｎは、０または１である。
【０１０１】
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【０１０２】
式Ｉｂの化合物は、式Ｉｃ：
（式中、Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、
ＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｙは、任意選択で、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）およびＣＨ２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、または２である）の化合物を含む。
【０１０３】
式Ｉｃの一実施形態において、ＮＲｂＲｃにより形成されたヘテロ環式環は、任意選択で、Ｆ、ＯＨ、メチル、ＯＭｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ
）ＯＣ（ＣＨ３）３およびＣＨ２ＯＨから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１０４】
式Ｉｃの一実施形態において、Ｙは、任意選択で１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。式Ｉｃの一実施形態において、Ｙは、任意選択で１個または２個のフッ素原子で置換されたフェニルである。
【０１０５】
式Ｉｂの化合物はまた、式Ｉｄ：
（式中、Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、
ＮＲｂＲｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で第２の環ヘテロ原子またはＮ、ＯおよびＳＯ２から選択される基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環は、任意選択で、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｙは、任意選択で、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）およびＣＨ２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、または２である）の化合物を含む。
【０１０６】
式Ｉｄの一実施形態において、ＮＲｂＲｃにより形成されたヘテロ環式環は、任意選択で、ＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３およびオキソから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１０７】
式Ｉｄの一実施形態において、ＮＲｂＲｃにより形成されたヘテロ環式環は、５〜６員アザ環式環である。
【０１０８】
式Ｉｄの一実施形態において、Ｙは、任意選択で１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。式Ｉｄの一実施形態において、Ｙは、任意選択で１個または２個のフッ素原子で置換されたフェニルである。
【０１０９】
式ＩｃまたはＩｄの一実施形態において、ｎは、０または１である。
【０１１０】
式ＩｃまたはＩｄの一実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【０１１１】
式ＩｃまたはＩｄの一実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【０１１２】
本発明によるある特定の化合物は、１個以上の不斉中心を含有してもよく、したがってラセミ混合物等の異性体の混合物として、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離され得ることが理解される。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびに、ラセミ混合物等のそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体が、本発明の一部を形成することが意図される。
【０１１３】
本明細書に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されている場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として企図され、含まれる。立体化学が、具体的配置を表す塗りつぶされた楔形または点線により指定される場合、その立体異性体は
そのように指定および定義される。
【０１１４】
また、式Ｉのある特定の化合物は、式Ｉのさらなる化合物の中間体として使用され得ることが理解される。
【０１１５】
式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。さらに、式Ｉの化合物はまた、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物の調製および／もしくは精製のための、ならびに／または式Ｉの化合物の鏡像異性体の分離のための中間体として有用となり得る、そのような化合物の他の塩を含む。具体例には、式Ｉの化合物の塩酸塩およびトリフルオロアセテートが含まれる。
【０１１６】
さらに、式Ｉの化合物またはその塩は、溶媒和物の形態で単離することができ、したがって、任意のそのような溶媒和物は、本発明の範囲に含まれることが理解される。
【０１１７】
「（１−４Ｃ）アルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、それぞれ１〜４個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、および２−メチル−２−プロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
「（１−４Ｃ）アルコキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、それぞれ１〜４個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指し、このラジカルは酸素原子上にある。
【０１１９】
「（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、それぞれ１〜４個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの１つは、ＯＨ基で置換されている。。
【０１２０】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。
【０１２１】
別の態様によれば、本発明は、本明細書において定義されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式Ｉ（式中、Ｒ２は、ＮＲｂＲｃである）の化合物の場合、式ＩＩ
【０１２２】
【化２８】
2020050665.tif 000032
。
【０１２３】
の対応する化合物を、式ＨＮＲｂＲｃを有する化合物と、カップリング試薬の存在下で反応させること、または、
（ｂ）式Ｉ（式中、Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、Ｒｂは、Ｈである）の化合物の場合、式ＩＩの対応する化合物を、式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒｃを有する化合物と反応させること、または、
（ｃ）式Ｉ（式中、Ｒ２は、ｈｅｔＡｒ２、または任意選択でＮＨＳＯ２（１−４Ｃアルキル）で置換されたフェニルである）の化合物の場合、式ＩＩの対応する化合物を、式ＨＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２を有する対応する化合物と、カップリング試薬の存在下で反応させる
こと、または、
（ｄ）式Ｉ（式中、Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ３、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、または任意選択で（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）またはＣＯ２Ｈで置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルである）の化合物の場合、式ＩＩの対応する化合物を、式（Ｒ２ＣＯ）２Ｏを有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させることと、
（ｅ）所望により任意の保護基を除去もしくは付加し、所望により塩を形成することと、を含むプロセスを提供する。
【０１２４】
方法（ａ）を参照すると、カップリング試薬の例には、任意の既知のカップロング試薬、例えば、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジクロロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）等のペプチドカップリング試薬が含まれる。反応は、任意選択で、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）等のアミン塩基の存在下で行われる。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、およびＤＭＦを含む。反応は、周囲温度で都合よく行われる。
【０１２５】
式ＩＩ
【０１２６】
【化２９】
2020050665.tif 000033
。
【０１２７】
の化合物は、式ＩＩＩ
【０１２８】
【化３０】
2020050665.tif 000034
。
【０１２９】
の対応する化合物を、標準的還元条件下で還元することにより、例えば、式ＩＩの化合物を、酸性条件下、例えばＮＨ４Ｃｌ等の酸の存在下で亜鉛粉と反応させることにより、調製することができる。
【０１３０】
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶ
【０１３１】
【化３１】
2020050665.tif 000035
。
【０１３２】
（式中、Ｚは、ハロゲン（例えばＣｌ）等の脱離原子または基である）を有する対応する化合物を、式Ｖ
【０１３３】
【化３２】
2020050665.tif 000036
。
【０１３４】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ＸおよびＹは、本明細書において定義される通りである）を有する対応する化合物と、アルコール（例えば、ｎ−ブタノールまたはイソプロパノール）等の好適な溶媒中で、高温、例えば１００℃から１８０℃の間の温度、例えば約１４０℃の温度でカップリングさせることにより、調製することができる。
【０１３５】
式ＩＶの化合物は、式Ｖ
【０１３６】
【化３３】
2020050665.tif 000037
。
【０１３７】
の対応する化合物から、当技術分野において知られた標準的ニトロ化条件下を使用して、例えば、式Ｖの対応する化合物を、ＴＦＡまたは濃硫酸等の活性化剤の存在下で硝酸と反応させることにより、調製することができる。式Ｖの化合物は、市販されているか、または当技術分野において知られた標準的方法により調製することができる。
【０１３８】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物はまた、新規であり、本発明のさらなる実施形態を提供すると考えられる。
【０１３９】
方法（ｂ）を参照すると、好適な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、およびＤＭＦを含む。反応は、周囲温度で都合よく行われる。
【０１４０】
方法（ｃ）を参照すると、好適なカップリング剤は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵおよび当業者に周知の他のカップリング試薬を含む。好適な塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびトリエチルアミン等のアミン塩基を含む。好適な溶媒は、ＤＭＦおよびＣＨ３ＣＮを含む。反応は、０℃から周囲温度の間で都合よく行われる。
【０１４１】
方法（ｄ）を参照すると、好適な塩基は、ピリジンまたはトリエチルアミン等のアミン
塩基を含む。好適な溶媒は、ジクロロメタンおよびジクロロエタンを含む。反応は、０℃から周囲温度の間で都合よく行われる。
【０１４２】
方法（ｅ）を参照すると、好適な塩基は、アミン塩基（例えば、ＤＩＥＡまたはトリエチルアミン）およびアルカリ金属炭酸塩塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）を含む。ある特定の実施形態において、式ＩＩの化合物は、アミン塩基で処理され、その後クロロギ酸化合物が添加され、続いてアルカリ金属炭酸塩塩基が添加される。好適な溶媒は、ＤＣＭ、ＤＣＥおよびＴＨＦを含む。反応は、周囲温度で都合よく行われる。
【０１４３】
Ｔｒｋ−Ａ阻害剤として作用する化合物の能力は、実施例ＡおよびＢに記載されるアッセイにより実証され得る。Ｔｒｋ−Ａ阻害剤として作用する化合物の能力は、実施例Ｂに記載されるアッセイにより実証され得る。
【０１４４】
式Ｉの化合物は、癌に関連した疼痛を含む、慢性および急性疼痛の処置に有用である。ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤である特定の化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびに、癌、手術および骨折に関連した疼痛を含む、複数種類の疼痛の処置に有用となり得る。
【０１４５】
式Ｉの化合物はまた、神経芽細胞腫、卵巣、膵臓および結腸直腸癌を含む癌の処置に有用である。
【０１４６】
式Ｉの化合物はまた、炎症およびある特定の感染性疾患の処置に有用である。
【０１４７】
さらに、式Ｉの化合物はまた、間質性膀胱炎（ＩＣ）、膀胱痛症候群（ＰＢＳ）、尿失禁、喘息、拒食症、アトピー性皮膚炎、および乾癬の処置に使用することができる。
【０１４８】
式Ｉの化合物はまた、Ｓｐ３５−ＴｒｋＡ相互作用のブロックにより、髄鞘形成、ニューロンの生存、およびオリゴデンドロサイト分化を促進することで、脱髄および髄鞘形成不全の処置に使用することができる。
【０１４９】
式Ｉの化合物は、骨関連疾患（例えば、骨吸収が関与する疾患）の治療における有効性により、治療価値を有し得る。骨関連疾患の例には、転移性骨疾患、治療誘導性の骨量減少、骨粗しょう症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、パジェット病、および歯周病が含まれる。骨粗しょう症は、（１）女性における閉経、（２）男性もしくは女性における加齢、（３）最大骨量に到達しない結果となる、小児期および青年期の間の準最適な骨成長、ならびに／または（４）他の疾患状態、摂食障害、薬物療法、および／もしくは医療に続発する骨量減少に起因し得る。
【０１５０】
本発明により処置され得る他の骨溶解疾患は、より限局性である。具体例は、転移性腫瘍誘導性骨溶解である。この状態においては、骨癌または骨転移は、疼痛、骨の弱体化および骨折を引き起こす限局性骨溶解を誘導する。そのような限局性骨溶解はまた、骨中に腫瘍のためのより広い空間を形成し、骨基質から成長因子を放出することにより、腫瘍をより大きく成長させる。現在腫瘍誘導性骨溶解をもたらすことが知られている癌には、血液悪性腫瘍（例えば、骨髄腫およびリンパ腫）ならびに充実性腫瘍（例えば、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌および甲状腺癌）が含まれ、これらの全てが、本発明により処置されることが企図される。
【０１５１】
本明細書において使用される場合、処置という用語は、予防および既存の状態の処置を含む。
【０１５２】
したがって、本発明の別の態様は、哺乳動物における疾患または病状を処置する方法を提供し、前記疾患または病状は、阻害剤またはＴｒｋ−Ａおよび／またはＴｒｋ−Ｂで処置可能であり、前記方法は、前記障害を処置または予防するために効果的な量の、式Ｉの１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む。具体的実施形態において、本発明は、哺乳動物における疼痛、癌、炎症、神経変性疾患またはクルーズ・トリパノソーマ感染を処置する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、哺乳動物における骨溶解疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１５３】
本発明の化合物は、同じまたは異なる作用機序により機能する、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。例には、抗炎症性化合物、ステロイド（例えば、デキサメタゾン、コルチゾンおよびフルチカゾン）、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）およびオピオイド（例えば、モルヒネ）等の鎮痛薬、ならびに化学療法薬剤が含まれる。
【０１５４】
「有効な量」という語句は、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与される場合、（ｉ）阻害剤またはＴｒｋ−Ａおよび／もしくはＴｒｋ−Ｂで処置され得る特定の疾患、状態、または障害を処置または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を軽減、改善、または排除する、あるいは、（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発症を予防または遅延させるために十分な化合物の量を意味する。
【０１５５】
そのような量に対応する式Ｉの化合物の量は、具体的な化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする哺乳動物の識別情報（例えば、体重）等の因子に依存して変動するが、それでも当業者により慣例的に決定され得る。
【０１５６】
本明細書において使用される場合、「哺乳動物」は、本明細書に記載の疾患を有する、またはその発症のリスクを有する温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、ネズミ、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
本発明の化合物は、任意の好都合な経路で、例えば、胃腸管（例えば、経直腸もしくは経口で）、鼻、肺、筋肉または脈管内に、あるいは皮膚を通してまたは経皮的に投与することができる。化合物は、任意の好都合な投与形態で、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液、懸濁液、シロップ、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルジョン、パッチ等で投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤において従来的な成分、例えば、希釈剤、キャリア、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤、およびさらなる活性剤を含有し得る。非経口投与が望ましい場合、組成物は無菌であり、注射または輸液に好適な溶液または懸濁液の形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１５８】
別の態様によれば、本発明は、上に定義されるような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。一実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアとともに式Ｉの化合物を含む。
【０１５９】
別の態様によれば、本発明は、本明細書に記載される１つ以上の状態等、阻害剤またはＴｒｋ−Ａおよび／もしくはＴｒｋ−Ｂで処置可能な状態の処置等の治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６０】
さらなる態様によれば、本発明は、上に記載のような状態等、阻害剤またはＴｒｋ−Ａ
および／もしくはＴｒｋ−Ｂで処置可能な状態の処置における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患またはクルーズ・トリパノソーマ感染の処置における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６１】
一実施形態において、本発明の化合物は、
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−フェニル尿素；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド；
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−イルカルバメート；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−３−イルカルバメート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１，１−ジメチル尿素；
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン
−３−イルカルバメート；
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート；
Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−メチル尿素；
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
（Ｒ）−エチル１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−
２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−スルホン；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，３−ｄｉフルオロピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，３−ｄｉフルオロアゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル尿素；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イ
ミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−３−イルイソブチレート；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジンｅ−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
およびこれらの塩のうちのいずれか１つから選択される。塩の具体例には、塩酸塩およびトリフルオロアセテートが含まれる。
【実施例】
【０１６２】
実施例
以下の実施例は、本発明を例示する。以下に記載の実施例において、別段の指定がない限り、全ての温度は摂氏温度で記載される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社、ＴＣＩ社またはＭａｙｂｒｉｄｇｅ社等の商業的供給業者から購入し、別段の指定がない限りさらなる精製を行わず使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、塩化メチレン）、トルエン、およびジオキサンは、Ａｌｄｒｉｃｈ社からＳｕｒｅシール容器に入ったものを購入し、受け取った状態のままで使用した。
【０１６３】
以下に記載する反応は、概して、窒素またはアルゴンの陽圧下、または無水溶媒中で乾燥管で（別段の指定がない限り）行い、反応フラスコには、典型的には、基質および試薬をシリンジで導入するためにゴムセプタムを取り付けた。ガラス類は、炉内乾燥および／または加熱乾燥した。
【０１６４】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムまたはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製）を有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で行った。
【０１６５】
実施例において使用される略語は、以下の意味を有する：
ＣＤＩ：カルボニルイミダゾール
ＨＡＴＵ：２（１Ｈ−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
実施例Ａ
ＴｒｋＡ  ＥＬＩＳＡアッセイ
酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して、阻害剤の存在下でのＴｒｋＡキナーゼ活性を評価した。Ｉｍｍｕｌｏｎ  ４ＨＢＸ  ３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｔｈｅｒｍｏ品番８７５５）を、０．０２５ｍｇ／ｍＬのポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ；６：３：１；Ｓｉｇｍａ  Ｐ３８９９）の溶液で被覆した。様々な濃度の試験化合物、２．５ｎＭ  ＴｒｋＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．製、ヒスチジンタグ組み換えヒトＴｒｋＡ、細胞質ドメイン）、および５００μＭ  ＡＴＰを、被覆したプレート内で、周囲温度で２５分間振盪しながらインキュベートした。アッセイ緩衝液は、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ  ７．５、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および５ｍＭ  ＭｇＣｌ２から成っていた。反応混合物は、０．１％（ｖ／ｖ）  Ｔｗｅｅｎ  ２０を含有するＰＢＳで洗浄することによりプレートから除去した。リン酸化反応生成物は、ＴＭＢ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＫＰＬ）と併せて、ホースラディッシュペルオキシダーゼに共役した０．２μｇ／ｍＬのホスホチロシン特異的モノクローナル抗体（クローンＰＹ２０）を使用して検出した。１Ｍリン酸の添加後、発色基質の色の強さは、４５０ｎｍでの吸光度から定量した。ＩＣ５０値は、４変数または５変数対数曲線フィッティングを使用して計算した。
【０１６６】
このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１０００ｎＭ未満の平均ＩＣ５０を有していた。ある特定の化合物は、１００ｎＭ未満の平均ＩＣ５０を有していた。
【０１６７】
表１は、このアッセイにおいて試験された時の本発明の化合物のＩＣ５０値を示している。
【０１６８】
【表１−１】
2020050665.tif 000038
【０１６９】
【表１−２】
2020050665.tif 000039
【０１７０】
【表１−３】
2020050665.tif 000040
実施例Ｂ
ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢ  Ｏｍｎｉａアッセイ
Ｔｒｋ酵素選択性を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ製Ｏｍｎｉａ（商標）Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ試薬を使用して評価した。酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．からのＴｒｋＡまたはＴｒｋＢ）および試験化合物（様々な濃度）を、３８４ウェル白色ポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃカタログ番号２６７４６２）内で、周囲温度で１０分間インキュベートした。次いで、Ｏｍｎｉａ  Ｔｙｒ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＃４  （ＴｒｋＡ用）または＃５（ＴｒｋＢ用）およびＡＴＰを、プレートに添加した。最終濃度は以下の通りであった：酵素２０ｎＭ、ＴｒｋＡアッセイ用ＡＴＰ５００μＭまたはＴｒｋＢアッセイ用ＡＴＰ１ｍＭ、ペプチド基質１０μＭ。アッセイ緩衝液は、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ  ７．５、０．００５％（ｖ／ｖ）  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および５ｍＭ  ＭｇＣｌ２から成っていた。リン酸化ペプチドの産生は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ３８４  マイクロプレートリーダ（励起＝３６０ｎｍ；発光＝４８５ｎｍ）を使用して、７０分間連続的に監視した。初期速度は、進行曲線から計算した。次いで、これらの速度から、ＩＣ５０値を４変数または５変数対数曲線フィッティングを使用して計算した。
【０１７１】
このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１０００ｎＭ未満の平均ＩＣ５０を有していた。ある特定の化合物は、１００ｎＭ未満の平均ＩＣ５０を有していた。
【０１７２】
調製Ａ
【０１７３】
【化３４】
2020050665.tif 000041
（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンの調製
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、１１６．８ｍｍｏｌ）および（−）スパルテイン（３２．９、１４０ｍｍｏｌ
）のＭＴＢＥ（３６０ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却し、カニューレを介してｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１００ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、１．４Ｍ）を滴下により導入し、内部温度を−７０℃未満に維持した。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌し、続いて、急速に撹拌しながらＺｎＣｌ２（Ｅｔ２Ｏ中９３．４ｍＬ、９３．４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴下により添加し、内部温度を−６５℃未満に維持した。得られた薄い懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度に温めた。得られた混合物に、２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン（１４．５ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（１．３１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびｔ−Ｂｕ３Ｐ−ＨＢＦ４（２．０３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を１度に入れた。周囲温度で一晩撹拌後、１０．５ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。ＣＥＬＩＴＥを通して得られたスラリーを濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄した。濾液をＨＣｌ（０．５Ｌ、１Ｍ水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層を濾過して濃縮し、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら精製すると、生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートが黄色油として得られた（２３．９ｇ、収率７２％）。
【０１７４】
ステップＢ：（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンの調製：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３．９ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）に、５６．２ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン）を添加した。周囲温度で２時間撹拌後、２００ｍＬのエーテルを添加し、混合物を１０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過すると、生成物の塩酸塩が白色固体として得られた（１７．２ｇ）。遊離塩基を得るために、ＨＣｌ塩生成物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ、２Ｎ水溶液）の混合物に分散させた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を濾過して濃縮すると、所望の生成物が液体として得られた（１３．２ｇ、収率８５％）。
【０１７５】
（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンの鏡像異性体過剰率（ｅｅ％）を、以下のように決定した：（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンのエタノール溶液に、過剰のＮ−（２，４−ジニトロ−５−フルオロフェニル）−Ｌ−アラニンアミド（ＦＤＡＡ、Ｍａｒｆｅｙ試薬）を添加した。混合物を約２分間還流加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をアセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ  ４．６×５０ｍｍ  ３μｍ  １２０Åカラム；移動相：５〜９５％の溶媒Ａ中の溶媒Ｂ；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／１％ＩＰＡ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、および溶媒Ｂ：ＡＣＮ／１％ＩＰＡ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；流速：２ｍＬ／分）に注入して、形成された２つのジアステレオマー誘導体のピーク面積を計算することにより、生成物の鏡像異性体過剰率を決定した。１：１のラセミ化合物の試料を、本明細書に記載の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを（ｒａｃ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンで置き換えて調製した。上記のように得られた生成物のｅｅ％は、＞９３％であると決定された。
【０１７６】
調製Ｂ
【０１７７】
【化３５】
2020050665.tif 000042
（Ｒ）−６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［
１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンの調製
ステップ１：  ６−クロロ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製：  ６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４．９５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社から購入］を、６０ｍＬの濃硫酸に溶解し、氷浴中で冷却し、硝酸（９．９ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下により添加した。反応物を０℃で３０分間、次いで周囲温度で４．５時間撹拌し、完了に至った。反応物を氷に注ぎ、得られた水性混合物を５０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮すると、生成物が黄色粉末として得られた（５．７ｇ、収率９１％）。
【０１７８】
ステップ２：（Ｒ）−６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製：６−クロロ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（調製Ａに記載のように調製；１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４．６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中の懸濁液を、圧力反応管内に封入し、１４０℃の油浴中で一晩撹拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ濾紙を通して濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーで２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら精製すると、生成物が発泡黄色粉末として得られた（１．３ｇ、収率７５％）。
【０１７９】
ステップ３：（Ｒ）−６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンの調製：フラスコ内の（Ｒ）−６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４．１７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２二水和物（１０．９ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、２００ｍＬのＥｔＯＨを添加し、懸濁液を形成した。反応物を７０℃で１時間加熱し、完了に至った。周囲温度に冷却後、反応混合物を濃縮した。得られた粗固体残渣に水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を短時間超音波処理し、次いで真空濾過した。濾液のｐＨを、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和し、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が黄色発泡固体として得られた。粗材料をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液＝５〜６０％アセトニトリル／水）で精製すると、純粋な生成物が淡黄色粉末として得られた（３ｇ、収率７８％）。
【０１８０】
実施例１
【０１８１】
【化３６】
2020050665.tif 000043
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−フェニル尿素の調製
氷浴中で冷却された（Ｒ）−６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（調製Ｂ；６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中のイソシアナトベンゼン（２．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応物を周囲温度に
徐々に温め、１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液＝最初は５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製すると、純粋な最終生成物が固体として得られた（５ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
実施例２
【０１８３】
【化３７】
2020050665.tif 000044
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド
（Ｒ）−６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（調製Ｂ；７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．９ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１度に添加した。２時間撹拌後、モルホリン（３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１度に添加した。反応物をさらに１時間撹拌してから濃縮し、次いで、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜６０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミドが固体として得られた（６４ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
実施例３
【０１８５】
【化３８】
2020050665.tif 000045
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アセトアミド
氷浴中で冷却された（Ｒ）−６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（調製Ｂ；６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２．１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度に温め、１時間撹拌してから、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜６０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アセトアミドが白色固体として得られた（６ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
実施例４
【０１８７】
【化３９】
2020050665.tif 000046
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド
反応バイアルに、（Ｒ）−６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（調製Ｂ；３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホンアミド）安息香酸（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および２（１Ｈ−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ；７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（０．８ｍＬ）を混合物に添加し、溶液を作製した。反応混合物を氷浴中で１０分間冷却してから、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。添加後、反応物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水およびブライン（それぞれ１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィーで５〜６０％アセトニトリル／水で溶出しながら精製すると、（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−（メタンスルホンアミド）ベンズアミドが黄色固体として得られた（１３ｍｇ、収率２７％）。ＭＳ（ａｐｃｉネガティブ）ｍ／ｚ＝５１１．４（Ｍ−Ｈ）。
【０１８８】
実施例５
【０１８９】
【化４０】
2020050665.tif 000047
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素
氷浴中で冷却された（Ｒ）−６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（調製Ｂ；６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の３−シアノフェニルイソシアネート（１４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応物を周囲温度に徐々に温め、１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、濃縮した。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィーで５〜８５％アセトニトリル／水で溶出しながら精製すると、純粋な最終生成物が固体として得られた（３．２ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
実施例６
【０１９１】
【化４１】
2020050665.tif 000048
（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素
実施例５に従い、３−シアノフェニルイソシアネートを４−シアノフェニルイソシアネートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
実施例７
【０１９３】
【化４２】
2020050665.tif 000049
（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素
実施例５に従い、３−シアノフェニルイソシアネートを２，４−ジクロロフェニルイソシアネートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３．１、５０５．１（Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋３Ｈ）。
【０１９４】
実施例８
【０１９５】
【化４３】
2020050665.tif 000050
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
実施例５に従い、３−シアノフェニルイソシアネートを３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（６．５ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
実施例９
【０１９７】
【化４４】
2020050665.tif 000051
（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素
実施例５に従い、３−シアノフェニルイソシアネートを３，５−ジクロロフェニルイソシアネートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３．１（Ｍ＋Ｈ）、５０５．１（Ｍ＋３Ｈ）。
【０１９８】
実施例１０
【０１９９】
【化４５】
2020050665.tif 000052
（Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド
実施例２の方法に従い、モルホリンを（Ｓ）−ピロリジン−３−オール［ＳＵＶＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社から購入］で置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（７９ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
実施例１１
【０２０１】
【化４６】
2020050665.tif 000053
（Ｒ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−
カルボキサミド
実施例２の方法に従い、モルホリンを（Ｒ）−ピロリジン−３−オールで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（８ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
実施例１１Ａ
【０２０３】
【化４７】
2020050665.tif 000054
（Ｒ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド（１０．１ｍｇ、０．０２３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌをジオキサン中溶液（３０μＬ）として添加した。３０分後、反応物を濃縮すると、（Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた。
【０２０４】
実施例１２
【０２０５】
【化４８】
2020050665.tif 000055
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−イルカルバメート
実施例２の方法に従い、モルホリンをｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（１０ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
実施例１３
【０２０７】
【化４９】
2020050665.tif 000056
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド
（Ｒ）−６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（調製Ｂ；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で撹拌しながら１度に添加した。１時間撹拌後、アゼチジン−３−オール塩酸塩（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）［Ｏａｋｗｏｏｄ社から購入］を１度に添加し、続いてＤＩＥＡ（８３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。アゼチジン材料からの固体粒子の解砕を補助するために、反応混合物を短時間超音波処理した。周囲温度で３０分間の撹拌後、反応物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄白色固体として得られた（６５ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
実施例１４
【０２０９】
【化５０】
2020050665.tif 000057
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−３−イルカルバメート
実施例２の方法に従い、モルホリンをｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（１０ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
実施例１５
【０２１１】
【化５１】
2020050665.tif 000058
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２の方法に従い、モルホリンをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（１０ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
実施例１６
【０２１３】
【化５２】
2020050665.tif 000059
（Ｒ）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１，１−ジメチル尿素
実施例２の方法に従い、モルホリンをジメチルアミンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（８ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
実施例１７
【０２１５】
【化５３】
2020050665.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イルカルバメート
実施例２の方法に従い、モルホリンをｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（１０ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
実施例１８
【０２１７】
【化５４】
2020050665.tif 000061
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（実施例１２、１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＣＭに溶解し、続いて０．５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン）溶液を１度に添加した。周囲温度で一晩撹拌後、反応物を濃縮すると、最終生成物の塩形態が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
実施例１９
【０２１９】
【化５５】
2020050665.tif 000062
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセテート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−３−イルカルバメート（実施例１４；１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＣＭ中５０％ＴＦＡに溶解し、周囲温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで処理し、再び濃縮すると、最終生成物の塩形態が白色固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例２０
【０２２１】
【化５６】
2020050665.tif 000063
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾール［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１５；１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＣＭに溶解し、続いて０．５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン）溶液を１度に添加した。周囲温度で一晩撹拌後、反応物を濃縮すると、最終生成物の塩形態が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
実施例２１
【０２２３】
【化５７】
2020050665.tif 000064
３−アミノ−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イルカルバメート（実施例１７；１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、０．１ｍＬのＤＣＭに溶解し、続いて０．５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン）溶液を１度に添加した。周囲温度で一晩撹拌後、反応物を濃縮すると、最終生成物の塩形態が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
実施例２２
【０２２５】
【化５８】
2020050665.tif 000065
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）尿素
実施例５に従い、３−シアノフェニルイソシアネートを１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
実施例２３
【０２２７】
【化５９】
2020050665.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例２の方法に従い、モルホリンをｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
実施例２４
【０２２９】
【化６０】
2020050665.tif 000067
Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（例２３、１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を０．１ｍＬ  ＤＣＭに溶解し、続いて０．５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン）溶液を１度に添加した。周囲温度で一晩撹拌後、反応物を濃縮すると、最終生成物の塩形態が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
実施例２５
【０２３１】
【化６１】
2020050665.tif 000068
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド
実施例２の方法に従い、モルホリンをピペリジン−４−オールで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
実施例２６
【０２３３】
【化６２】
2020050665.tif 000069
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例２の方法に従い、モルホリンをピペリジンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
実施例２６Ａ
【０２３５】
【化６３】
2020050665.tif 000070
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（４．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌをジオキサン中溶液（３０μＬ）として添加した。３０分後、反応物を濃縮すると、（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド塩酸塩（４．２ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ、収率７９％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
実施例２７
【０２３７】
【化６４】
2020050665.tif 000071
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素
実施例２の方法に従い、モルホリンをアンモニアで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
実施例２８
【０２３９】
【化６５】
2020050665.tif 000072
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−メチル尿素
実施例２の方法に従い、モルホリンをメチルアミンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
実施例２９
【０２４１】
【化６６】
2020050665.tif 000073
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）尿素
実施例５に従い、３−シアノフェニルイソシアネートを２−イソシアナト−２−メチルプロパンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
実施例３０
【０２４３】
【化６７】
2020050665.tif 000074
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素
実施例５に従い、３−シアノフェニルイソシアネートを１−イソシアナト−４−メトキシベンゼンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（７．５ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
実施例３１
【０２４５】
【化６８】
2020050665.tif 000075
（Ｒ）−エチル  １−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−カルボキシレート
実施例２の方法に従い、モルホリンをエチルピペリジン−４−カルボキシレートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
実施例３２
【０２４７】
【化６９】
2020050665.tif 000076
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素
実施例５に従い、３−シアノフェニルイソシアネートを５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（３．２ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
実施例３３
【０２４９】
【化７０】
2020050665.tif 000077
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）尿素
実施例５にしがたい、３−シアノフェニルイソシアネートを４−イソシアナト−３，５−ジメチルイソオキサゾールで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（８．１ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
実施例３４
【０２５１】
【化７１】
2020050665.tif 000078
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸
（Ｒ）−エチル１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−カルボキシレート（実施例３１、９．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（２：２：１ｖ／ｖ；０．２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、続いて水酸化リチウム一水和物（２．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩周囲温度で撹拌後、反応物を水（１ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗材料を逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５５％ＭｅＯＨ／水で溶出しながら精製すると、最終生成物が固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
実施例３５
【０２５３】
【化７２】
2020050665.tif 000079
Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例２の方法に従い、モルホリンを２，６−ジメチルピペラジンで置き換えて調製すると、最終生成物が黄色発泡粉末として得られた（７．５ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
実施例３６
【０２５５】
【化７３】
2020050665.tif 000080
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２の方法に従い、モルホリンを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートで置き換えて調製すると、最終生成物がオフホワイトの発泡粉末として得られた（１２ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
実施例３７
【０２５７】
【化７４】
2020050665.tif 000081
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２の方法に従い、モルホリンを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートで置き換えて調製すると、所望の生成物がオフホワイトの発泡粉末として得られた（１０ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
実施例３８
【０２５９】
【化７５】
2020050665.tif 000082
（Ｒ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カル
ボキサミド塩酸塩
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例３６；１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を含有する反応バイアルに、０．５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン）溶液を１度に添加した。周囲温度で４時間撹拌後、反応物を濃縮した。得られた固体残渣をエーテルで処理し、再び濃縮すると、最終生成物の塩形態が黄白色粉末として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
実施例３９
【０２６１】
【化７６】
2020050665.tif 000083
（Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３８の方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例３７）で置き換えて調製した。最終生成物は、黄白色微粉末であった。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
実施例４０
【０２６３】
【化７７】
2020050665.tif 000084
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド
実施例２の方法に従い、モルホリンを（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオール［市販の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオール］のベンジル脱保護から得られる］で置き換えて調製すると、最終生成物が固体（１１ｍｇ、収率９２％）として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
実施例４１
【０２６５】
【化７８】
2020050665.tif 000085
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−スルホン
実施例２の方法に従い、モルホリンをピペリジン−４−スルホンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（１０ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
実施例４２
【０２６７】
【化７９】
2020050665.tif 000086
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド
実施例２の方法に従い、モルホリンをピペラジン−２−オンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（１０ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
実施例４３
【０２６９】
【化８０】
2020050665.tif 000087
Ｎ−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド
ステップ１：６−（２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製：圧力反応管に、６−クロロ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（６０９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から
購入）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を入れ、続いて１．０ｍＬのｎ−ブタノールを添加した。次いで、反応混合物を封止し、１８０℃で２４時間撹拌した。完了後、反応物を周囲温度に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーでヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出しながら精製すると、次のステップのための所望の生成物が得られた。
【０２７０】
ステップ２：６−（２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンの調製：６−（２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２二水和物（１６５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ５ｍＬ中の混合物を、まず７０℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度に冷却して濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび水（それぞれ１０ｍＬ）、続いてＮａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ×２Ｎ）を固体残渣に添加すると、相分離が得られた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、次のステップのための生成物が得られた。
【０２７１】
ステップ３：Ｎ−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミドの調製：６−（２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を周囲温度で１度に添加した。５時間撹拌後、アゼチジン−３−オール塩酸塩（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１度に添加し、続いてＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、逆相カラムで０〜５５％ＣＨ３ＣＮ／水で溶出しながら精製すると、所望の生成物が固体として得られた（３０ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
実施例４４
【０２７３】
【化８１】
2020050665.tif 000088
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１３に従い、アゼチジン−３−オール塩酸塩を３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩で置き換えて調製すると、最終生成物が白色固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
実施例４５
【０２７５】
【化８２】
2020050665.tif 000089
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキサミド
実施例１３に従い、アゼチジン−３−オール塩酸塩を３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩で置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（２０ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
実施例４６
【０２７７】
【化８３】
2020050665.tif 000090
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
実施例１３に従い、アゼチジン−３−オール塩酸塩をアゼチジンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（２０ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
実施例４７
【０２７９】
【化８４】
2020050665.tif 000091
（Ｒ）−３−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル尿素
実施例１３に従い、アゼチジン−３−オール塩酸塩を２−（メチルアミノ）エタノールで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（２０ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
実施例４８
【０２８１】
【化８５】
2020050665.tif 000092
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２の方法に従い、モルホリンをｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた（４０ｍｇ、収率９１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
実施例４９
【０２８３】
【化８６】
2020050665.tif 000093
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２の方法に従い、モルホリンを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレートで置き換えて調製すると、最終生成物が白色発泡粉末として得られた（４２ｍｇ、収率９３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
実施例５０
【０２８５】
【化８７】
2020050665.tif 000094
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセテート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例４８、３３．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含有する反応バイアルに、１ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１ｖ／ｖ）を添加し、周囲温度で１時間放置した。溶媒の除去後、粗油をエーテルで処理すると、生成物ＴＦＡ塩が白色固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
実施例５１
【０２８７】
【化８８】
2020050665.tif 000095
（Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例５０の方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例４９）で置き換えて調製した。最終生成物は、微細白色固体であった。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
実施例５２
【０２８９】
【化８９】
2020050665.tif 000096
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキサミド
実施例１３に従い、アゼチジン−３−オール塩酸塩をアゼチジン−３−イルメタノール塩酸塩で置き換えて調製すると、最終生成物が黄白色固体として得られた（１８ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
実施例５２Ａ
【０２９１】
【化９０】
2020050665.tif 000097
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキサミド塩酸塩
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシアミド（９．９ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌをジオキサン中溶液（３０μＬ）として添加した。３０分後、反応物を濃縮すると、（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた（１０．２ｍｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ、収率９４．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
実施例５３
【０２９３】
【化９１】
2020050665.tif 000098
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド
実施例１３に従い、アゼチジン−３−オール塩酸塩を３−メトキシアゼチジン塩酸塩で置き換えて調製すると、最終生成物が黄白色固体として得られた（６０ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
実施例５４
【０２９５】
【化９２】
2020050665.tif 000099
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド
実施例１３に従い、アゼチジン−３−オール塩酸塩を３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩で置き換えて調製すると、最終生成物が黄白色固体として得られた（６３ｍｇ、収率９３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
実施例５４Ａ
【０２９７】
【化９３】
2020050665.tif 000100
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド塩酸塩
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド（１０．２ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌをジオキサン中溶液（３０μＬ）として添加した。３０分後、反応物を濃縮すると、（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた（８．３ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ、収率７５．０％）。
【０２９８】
実施例５５
【０２９９】
【化９４】
2020050665.tif 000101
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−３−イルイソブチレート
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド（実施例１３；２１．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をまず０．５ｍＬのＤＭＦに溶解し、続いて無水イソ酪酸（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および数滴のＤＩＥＡを添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、粗材料を濃縮し、シリカクロマトグラフィーでＤＣＭ中３〜８％ＭｅＯＨで溶出しながら直接精製すると、最終生成物がベージュ色の発泡固体として得られた（１２ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ
＋Ｈ）。
【０３００】
実施例５６
【０３０１】
【化９５】
2020050665.tif 000102
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例４に従い、４−（メチルスルホンアミド）安息香酸を１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸で置き換えて調製すると、最終生成物が黄色固体として得られた（１６ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
実施例５７
【０３０３】
【化９６】
2020050665.tif 000103
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
実施例４に従い、４−（メチルスルホンアミド）安息香酸を１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸で置き換えて調製した。得られた淡黄色の濃い懸濁液を真空濾過し、固体をアセトニトリルおよびエーテルで濯ぐと、純粋な生成物の第１のバッチが黄色粉末として得られた（５２ｍｇ）。生成物の第２のバッチは、上記からの濃縮された濾液を、逆相クロマトグラフィーで５から６０％アセトニトリル／水で溶出しながら処理することにより得られた（２つのバッチを合わせて得られた全生成物：６５ｍｇ、収率９１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
実施例５８
【０３０５】
【化９７】
2020050665.tif 000104
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例２の方法に従い、モルホリンを１−メチルピペラジンで置き換えて調製すると、最終生成物が黄白色発泡固体として得られた（４．５ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
実施例５９
【０３０７】
【化９８】
2020050665.tif 000105
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１３に従い、アゼチジン−３−オール塩酸塩を４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オールで置き換えて調製すると、最終生成物が黄白色固体として得られた（３５ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
実施例６０
【０３０９】
【化９９】
2020050665.tif 000106
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
（Ｒ）−６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（調製Ｂ；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、続いて２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（２４μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。試薬の添加後、氷浴を取り外し、反応物を周囲温度に温めた。１時間撹拌後、反応物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜７０％アセトニトリル／水で溶出
しながら直接精製すると、最終生成物がオフホワイトの粉末として得られた（４５ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１２．３（Ｍ＋Ｈ）。