(57)【要約】【課題】ドライアイ疾患および他の関連する眼疾患を治療する。【解決手段】ドライアイ疾患および他の関連する眼疾患を治療するための方法、キット、および組成物が提供され、方法、キット、および組成物は、ＪＡＫ阻害剤を利用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライアイ疾患治療を必要とする患者におけるドライアイ疾患治療方法であって、
（ａ）式Ｉ：
【化１】
2020050682.tif 000113
の化合物［式中、
Ａ１およびＡ２は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｔ、Ｕ、およびＶは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ５、およびＮＲ６から独立して選択され；
式中、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環は、芳香族であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ３−１０シクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（アリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（ヘテロアリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、または（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑであり、前記Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、＝Ｃ−Ｒｉ、＝Ｎ−Ｒｉ、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；
式中、ＺがＨである場合、ｎは１であり；
あるいは、−（Ｙ）ｎ−Ｚ部分は、ｉ）この部分が結合するＡ２、ｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６、ならびにｉｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６が結合するＣまたはＮ原子とともに、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環と縮合した４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、前記４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、−（Ｗ）ｍ−Ｑから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｗは、Ｃ１−８アルキレニル、Ｃ２−８アルケニレニル、Ｃ２−８アルキニレニル、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’、ＮＲｃ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’であり；
Ｑは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’、ＳＲａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｃｙ１およびＣｙ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’’、ＳＲａ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’’Ｒｄ’’から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合するＮ原子とともに、４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈおよび−Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３−Ｅ４から独立して選択され；
Ｄ１およびＥ１は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ２およびＥ２は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、および（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＮＲｅＣＯＮＲｆ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、およびＣ２−６アルキニレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ３およびＥ３は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ４およびＥ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ’およびＲａ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂ’およびＲｂ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびハロスルファニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子とともに、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびハロスルファニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’およびＲｄ’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’およびＲｄ’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｉは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１−６アルキルであり；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒｉは、Ｈ、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
式中、ＸがＮであり、ｎが１であり、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、Ｖ、および−（Ｙ）ｎ−Ｚから形成された部分が、式：
【化２】
2020050682.tif 000114
である場合、Ｙは、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ以外である］；
（ｂ）式ＩＩ：
【化３】
2020050682.tif 000115
の化合物［式中、
Ｌａは、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、インドリル、ＮＲ２ａＲ３ａ、またはＯＲ４ａであり、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、Ｆ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルから独立して選択され；
Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルである］；
（ｃ）式ＩＩＩ：
【化４】
2020050682.tif 000116
の化合物［式中、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、Ｃ２−８ジアルキルアミノスルホニル、および５員ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、前記５員ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい］；
およびそれらの医薬上許容される塩
（ただし、式Ｉの化合物は、４−［５−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−シクロペンチルエチル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ベンジルオキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フェノキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（４−メトキシベンジル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フェニルチオメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（３−メチルブチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−ベンジル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−メチル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ホルミル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フラン−２−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ｓｅｃ−ブチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−シクロプロピル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；およびそれらの医薬上許容される塩から選択されない）
から選択される薬剤の治療上有効な量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
ドライアイ疾患が涙液減少型ドライアイである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ドライアイ疾患が蒸発亢進型ドライアイである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ドライアイ疾患がシェーグレン症候群ドライアイである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ドライアイ疾患が非シェーグレン症候群ドライアイである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
治療が、目の不快感、視覚障害、涙膜の不安定性、涙液高浸透圧、および眼表面の炎症から選択される症状を改善することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
治療が、前記薬剤および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
医薬組成物が経口剤形である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
治療が、前記薬剤および眼科的に許容される担体を含む眼科用組成物を前記患者に投与することを含む、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
眼科用組成物が局所用組成物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
局所用組成物が、水性製剤、水性懸濁剤、軟膏剤、またはゲル剤である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
眼科用組成物が眼科用挿入物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
眼科用挿入物が微小球を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
微小球が、後眼部、脈絡膜腔、強膜、硝子体内、または網膜下に注入される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
眼科用挿入物が、コラーゲン、ゼラチン、またはポリマーを含み、該ポリマーが、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、ポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、または上述のいずれかのコポリマーから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
眼科用挿入物が、上眼瞼の下、後眼部、脈絡膜腔、強膜、硝子体内、網膜下に埋め込まれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
追加の治療剤が、フルオシノロンアセトニド、リメキソロン、シクロスポリン、リアミノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、フルメトロン、シバミド、テストステロン、エカベトナトリウム、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸、２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−オキソラン−２−カルボキサミド、ゲファルナート、セビレミン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ボクロスポリン、リボグリタゾン、ラクリチン、レバミピド、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス、エタボン酸ロテプレドノール、リツキシマブ、ジクアホソル四ナトリウム、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、またはサリドマイドである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
追加の治療剤が、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、またはカルボキシメチルセルロースである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
薬剤が、式Ｉ：
【化５】
2020050682.tif 000117
の化合物およびその医薬上許容される塩から選択される、請求項１から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
ｎが１であり、Ｙが、Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ｎが１であり、Ｙが、１、２または３個のハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ２−８ジアルキルアミノで置換されていてもよいＣ１−８アルキレンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
ｎが１であり、Ｙが、シアノで置換されていてもよいＣ１−８アルキレンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
Ｚが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、各々が、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい、請求項２０から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｚが、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよいシクロペンチルである、請求項２０から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｚがシクロペンチルである、請求項２０から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ＸがＮである、請求項２０から２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ａ１がＣである、請求項２０から２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
Ａ２がＮである、請求項２０から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
ＴがＮである、請求項２０から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
ＵおよびＶが独立してＣＲ５である、請求項２０から３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々がＨである、請求項２０から３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環が、
【化６】
2020050682.tif 000118
から選択される、請求項２０から３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
薬剤が、式Ｉｌ：
【化７】
2020050682.tif 000119
を有する化合物およびその医薬上許容される塩から選択される、請求項２０から３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ａ１、およびＡ２により形成された部分が、以下の部分：
【化８】
2020050682.tif 000120
ではない、請求項２０から３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
薬剤が、３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルおよびその医薬上許容される塩から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３７】
薬剤が、（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルおよびその医薬上許容される塩から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３８】
薬剤が、式ＩＩ：
【化９】
2020050682.tif 000121
の化合物およびその医薬上許容される塩から選択される、請求項１から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
ＬａがＳＯ２である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１ａがＣ１−４アルキルである、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ１ａがエチルである、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４２】
薬剤が、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルおよびその医薬上許容される塩から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
薬剤が、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルリン酸塩である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
薬剤が、式ＩＩＩ：
【化１０】
2020050682.tif 000122
の化合物およびその医薬上許容される塩から選択される、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの一方がＨであり、他方が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、Ｃ２−８ジアルキルアミノスルホニル、および５員ヘテロアリールから選択され、前記アルキルが、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、前記５員ヘテロアリールがＣ１−４アルキルで置換されていてもよい、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ５ａおよびＲ６ａがＨおよびＣＮから独立して選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
薬剤が、３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボニトリルおよびその医薬上許容される塩から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
薬剤が、シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボニトリルおよびその医薬上許容される塩から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
薬剤が、トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタンカルボニトリルおよびその医薬上許容される塩から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
（ａ）式Ｉ：
【化１１】
2020050682.tif 000123
の化合物［式中、
Ａ１およびＡ２は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｔ、Ｕ、およびＶは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ５、およびＮＲ６から独立して選択され；
式中、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環は、芳香族であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ３−１０シクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（アリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（ヘテロアリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、または（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑであり、前記Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、＝Ｃ−Ｒｉ、＝Ｎ−Ｒｉ、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；
式中、ＺがＨである場合、ｎは１であり；
あるいは、−（Ｙ）ｎ−Ｚ部分は、ｉ）この部分が結合するＡ２、ｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６、ならびにｉｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６が結合するＣまたはＮ原子とともに、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環と縮合した４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、前記４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、−（Ｗ）ｍ−Ｑから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｗは、Ｃ１−８アルキレニル、Ｃ２−８アルケニレニル、Ｃ２−８アルキニレニル、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’、ＮＲｃ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’であり；
Ｑは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’、ＳＲａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｃｙ１およびＣｙ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’’、ＳＲａ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’’Ｒｄ’’から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合するＮ原子とともに、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈおよび−Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３−Ｅ４から独立して選択され；
Ｄ１およびＥ１は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ２およびＥ２は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、および（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＮＲｅＣＯＮＲｆ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、およびＣ２−６アルキニレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ３およびＥ３は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ４およびＥ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ’およびＲａ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂ’およびＲｂ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびハロスルファニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子とともに、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびハロスルファニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’およびＲｄ’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’およびＲｄ’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｉは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１−６アルキルであり；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒｉは、Ｈ、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
式中、ＸがＮであり、ｎが１であり、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、Ｖ、および−（Ｙ）ｎ−Ｚにより形成された部分が、式：
【化１２】
2020050682.tif 000124
を有する場合、Ｙは、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ以外である］；
（ｂ）式ＩＩ：
【化１３】
2020050682.tif 000125
の化合物［式中、
Ｌａは、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、インドリル、ＮＲ２ａＲ３ａ、またはＯＲ４ａであり、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、Ｆ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルから独立して選択され；
Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルである］；
（ｃ）式ＩＩＩ：
【化１４】
2020050682.tif 000126
の化合物［式中、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、Ｃ２−８ジアルキルアミノスルホニル、および５員ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、前記５員ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい］；
およびそれらの医薬上許容される塩
（ただし、式Ｉの化合物は、４−［５−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−シクロペンチルエチル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ベンジルオキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フェノキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（４−メトキシベンジル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フェニルチオメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（３−メチルブチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−ベンジル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−メチル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ホルミル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フラン−２−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ｓｅｃ−ブチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−シクロプロピル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；およびそれらの医薬上許容される塩から選択されない）
から選択される薬剤の治療上有効な量を含む眼科用挿入物。
【請求項５１】
眼科用組成物または医薬組成物および説明書を含むドライアイ疾患治療用キットであって、
該組成物が、
（ａ）式Ｉ：
【化１５】
2020050682.tif 000127
の化合物［式中、
Ａ１およびＡ２は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｔ、Ｕ、およびＶは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ５、およびＮＲ６から独立して選択され；
式中、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環は、芳香族であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ３−１０シクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（アリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（ヘテロアリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、または（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑであり、前記Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、＝Ｃ−Ｒｉ、＝Ｎ−Ｒｉ、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；
式中、ＺがＨである場合、ｎは１であり；
あるいは、−（Ｙ）ｎ−Ｚ部分は、ｉ）この部分が結合するＡ２、ｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６、ならびにｉｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６が結合するＣまたはＮ原子とともに、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環と縮合した４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、前記４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、−（Ｗ）ｍ−Ｑから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｗは、Ｃ１−８アルキレニル、Ｃ２−８アルケニレニル、Ｃ２−８アルキニレニル、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’、ＮＲｃ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’であり；
Ｑは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’、ＳＲａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｃｙ１およびＣｙ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’’、ＳＲａ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’’Ｒｄ’’から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合するＮ原子とともに、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈおよび−Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３−Ｅ４から独立して選択され；
Ｄ１およびＥ１は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ２およびＥ２は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、および（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＮＲｅＣＯＮＲｆ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、およびＣ２−６アルキニレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ３およびＥ３は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ４およびＥ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ’およびＲａ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂ’およびＲｂ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換で置換されていてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびハロスルファニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子とともに、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびハロスルファニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’およびＲｄ’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’およびＲｄ’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｉは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１−６アルキルであり；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒｉは、Ｈ、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
式中、ＸがＮであり、ｎが１であり、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、Ｖ、および−（Ｙ）ｎ−Ｚにより形成された部分が、式：
【化１６】
2020050682.tif 000128
を有する場合、Ｙは、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ以外である］；
（ｂ）式ＩＩ：
【化１７】
2020050682.tif 000129
の化合物［式中、
Ｌａは、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、インドリル、ＮＲ２ａＲ３ａ、またはＯＲ４ａであり、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、Ｆ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルから独立して選択され；
Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルである］；
（ｃ）式ＩＩＩ：
【化１８】
2020050682.tif 000130
の化合物［式中、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、Ｃ２−８ジアルキルアミノスルホニル、および５員ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、前記５員ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい］；
およびそれらの医薬上許容される塩
（ただし、式Ｉの化合物は、４−［５−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−シクロペンチルエチル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ベンジルオキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フェノキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（４−メトキシベンジル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フェニルチオメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（３−メチルブチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−ベンジル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−メチル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ホルミル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フラン−２−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ｓｅｃ−ブチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−シクロプロピル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；およびそれらの医薬上許容される塩から選択されない）
から選択される薬剤の治療上有効な量を含み、
前記説明書が、ドライアイ疾患の治療を必要とする患者に前記組成物を投与するための指示を含む、
キット。
【請求項５２】
ドライアイ疾患の治療のための薬物の調製のための薬剤の使用であって；前記薬剤が、
（ａ）式Ｉ：
【化１９】
2020050682.tif 000131
の化合物［式中、
Ａ１およびＡ２は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｔ、Ｕ、およびＶは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ５、およびＮＲ６から独立して選択され；
式中、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環は、芳香族であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ３−１０シクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（アリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（ヘテロアリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、または（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑであり、前記Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、＝Ｃ−Ｒｉ、＝Ｎ−Ｒｉ、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；
式中、ＺがＨである場合、ｎは１であり；
あるいは、−（Ｙ）ｎ−Ｚ部分は、ｉ）この部分が結合するＡ２、ｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６、ならびにｉｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６が結合するＣまたはＮ原子とともに、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環と縮合した４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、前記４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、−（Ｗ）ｍ−Ｑから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｗは、Ｃ１−８アルキレニル、Ｃ２−８アルケニレニル、Ｃ２−８アルキニレニル、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’、ＮＲｃ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’であり；
Ｑは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’、ＳＲａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｃｙ１およびＣｙ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’’、ＳＲａ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’’Ｒｄ’’から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合するＮ原子とともに、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈおよび−Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３−Ｅ４から独立して選択され；
Ｄ１およびＥ１は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ２およびＥ２は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、および（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＮＲｅＣＯＮＲｆ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、およびＣ２−６アルキニレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ３およびＥ３は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ４およびＥ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ’およびＲａ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂ’およびＲｂ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびハロスルファニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子とともに、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびハロスルファニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’およびＲｄ’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’およびＲｄ’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｉは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１−６アルキルであり；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒｉは、Ｈ、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
式中、ＸがＮであり、ｎが１であり、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、Ｖ、および−（Ｙ）ｎ−Ｚにより形成された部分が、式：
【化２０】
2020050682.tif 000132
を有する場合、Ｙは、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ以外である］；
（ｂ）式ＩＩ：
【化２１】
2020050682.tif 000133
の化合物［式中、
Ｌａは、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、インドリル、ＮＲ２ａＲ３ａ、またはＯＲ４ａであり、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、Ｆ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルから独立して選択され；
Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルである］；
（ｃ）式ＩＩＩ：
【化２２】
2020050682.tif 000134
の化合物［式中、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、Ｃ２−８ジアルキルアミノスルホニル、および５員ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、前記５員ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい］；
およびそれらの医薬上許容される塩；
（ただし、式Ｉの化合物は、４−［５−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−シクロペンチルエチル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ベンジルオキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フェノキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（４−メトキシベンジル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フェニルチオメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（３−メチルブチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−ベンジル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−メチル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ホルミル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フラン−２−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ｓｅｃ−ブチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−シクロプロピル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；およびそれらの医薬上許容される塩から選択されない）
から選択される、
使用。
【請求項５３】
個体におけるドライアイ疾患の治療において使用するための薬剤であって、前記薬剤が、
（ａ）式Ｉ：
【化２３】
2020050682.tif 000135
の化合物［式中、
Ａ１およびＡ２は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｔ、Ｕ、およびＶは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ５、およびＮＲ６から独立して選択され；
式中、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環は、芳香族であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ３−１０シクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（アリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（ヘテロアリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、または（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑであり、前記Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、＝Ｃ−Ｒｉ、＝Ｎ−Ｒｉ、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；
式中、ＺがＨである場合、ｎは１であり；
あるいは、−（Ｙ）ｎ−Ｚ部分は、ｉ）この部分が結合するＡ２、ｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６、ならびにｉｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６が結合するＣまたはＮ原子とともに、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環と縮合した４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、前記４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、−（Ｗ）ｍ−Ｑから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｗは、Ｃ１−８アルキレニル、Ｃ２−８アルケニレニル、Ｃ２−８アルキニレニル、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’、ＮＲｃ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’であり；
Ｑは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’、ＳＲａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｃｙ１およびＣｙ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’’、ＳＲａ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’’Ｒｄ’’から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合するＮ原子とともに、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈおよび−Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３−Ｅ４から独立して選択され；
Ｄ１およびＥ１は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ２およびＥ２は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、および（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＮＲｅＣＯＮＲｆ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、およびＣ２−６アルキニレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ３およびＥ３は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ４およびＥ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ’およびＲａ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂ’およびＲｂ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびハロスルファニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子とともに、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびハロスルファニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’およびＲｄ’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’およびＲｄ’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｉは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１−６アルキルであり；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒｉは、Ｈ、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
式中、ＸがＮであり、ｎが１であり、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、Ｖ、および−（Ｙ）ｎ−Ｚにより形成された部分が、式：
【化２４】
2020050682.tif 000136
を有する場合、Ｙは、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ以外である］；
（ｂ）式ＩＩ：
【化２５】
2020050682.tif 000137
の化合物［式中、
Ｌａは、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、インドリル、ＮＲ２ａＲ３ａ、またはＯＲ４ａであり、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、Ｆ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルから独立して選択され；
Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルである］；
（ｃ）式ＩＩＩ：
【化２６】
2020050682.tif 000138
の化合物［式中、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、Ｃ２−８ジアルキルアミノスルホニル、および５員ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、前記５員ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい］；
およびそれらの医薬上許容される塩
（ただし、式Ｉの化合物は、４−［５−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−シクロペンチルエチル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ベンジルオキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フェノキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（４−メトキシベンジル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フェニルチオメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（３−メチルブチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−ベンジル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−メチル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ホルミル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フラン−２−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ｓｅｃ−ブチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−シクロプロピル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；およびそれらの医薬上許容される塩から選択されない）
から選択される、
薬剤。
【請求項５４】
結膜炎、ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、または虹彩炎の治療；角膜移植、ＬＡＳＩＫ（レーザー支援原位置角膜曲率形成術）、レーザー屈折矯正角膜切除術、またはＬＡＳＥＫ（レーザー支援上皮下角膜曲率形成術）に関連する炎症または痛みの治療；角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、またはＬＡＳＥＫに関連する視力の低下の抑制；または、角膜移植に関連する移植拒絶反応の抑制を必要とする患者におけるかかる治療または抑制方法であって、
（ａ）式Ｉ：
【化２７】
2020050682.tif 000139
の化合物［式中、
Ａ１およびＡ２は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｔ、Ｕ、およびＶは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ５、およびＮＲ６から独立して選択され；
式中、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環は、芳香族であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ３−１０シクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（アリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（ヘテロアリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、または（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、であり、前記Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、＝Ｃ−Ｒｉ、＝Ｎ−Ｒｉ、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；
式中、ＺがＨである場合、ｎは１であり；
あるいは、−（Ｙ）ｎ−Ｚ部分は、ｉ）この部分が結合するＡ２、ｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６、ならびにｉｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６が結合するＣまたはＮ原子とともに、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環と縮合した４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、前記４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、−（Ｗ）ｍ−Ｑから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｗは、Ｃ１−８アルキレニル、Ｃ２−８アルケニレニル、Ｃ２−８アルキニレニル、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’、ＮＲｃ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’であり；
Ｑは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’、ＳＲａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｃｙ１およびＣｙ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’’、ＳＲａ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’’Ｒｄ’’から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合するＮ原子とともに、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈおよび−Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３−Ｅ４から独立して選択され；
Ｄ１およびＥ１は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ２およびＥ２は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、および（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＮＲｅＣＯＮＲｆ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、およびＣ２−６アルキニレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ３およびＥ３は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ４およびＥ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ’およびＲａ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂ’およびＲｂ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびハロスルファニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子とともに、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびハロスルファニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’およびＲｄ’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’およびＲｄ’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｉは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１−６アルキルであり；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒｉは、Ｈ、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
式中、ＸがＮであり、ｎが１であり、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、Ｖ、および−（Ｙ）ｎ−Ｚにより形成された部分が、式：
【化２８】
2020050682.tif 000140
を有する場合、Ｙは、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ以外である］；
（ｂ）式ＩＩ：
【化２９】
2020050682.tif 000141
の化合物［式中、
Ｌａは、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、インドリル、ＮＲ２ａＲ３ａ、またはＯＲ４ａであり、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、Ｆ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルから独立して選択され；
Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルである］；
（ｃ）式ＩＩＩ：
【化３０】
2020050682.tif 000142
の化合物［式中、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、Ｃ２−８ジアルキルアミノスルホニル、および５員ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキルは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、前記５員ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい］
およびそれらの医薬上許容される塩
から選択される薬剤の治療上有効な量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項５５】
薬剤が、角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、およびＬＡＳＥＫから選択される手術を受けようとしている患者に術前に投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
薬剤が、角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、およびＬＡＳＥＫから選択される手術を受けた患者に術後に投与される、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）のうちの１つ以上を阻害する化合物を使用して、ドライアイおよび他の目に関連する疾患を治療するための方法、キット、および組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイ症候群（ＤＥＳ、乾性角結膜炎としても知られる）は、眼科医が処置する最も一般的な問題の１つである。Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ（ＤＥＷＳ）の最近の公式報告では、ドライアイを、「不快感、視覚障害、および涙膜不安定性の症状をもたらし、眼表面への損傷を引き起こす可能性のある、涙液および眼表面の多因子疾患である。これは、涙膜の浸透圧増加および眼表面の炎症を伴う」と定義している。ＤＥＳは、２０歳から４５歳の間の人口の最大１０％が罹患し、この割合は年齢とともに増加する。多種多様の人工の涙液製品が使用可能であるが、これらの製品は、症状の一時的な緩和を提供するだけである。したがって、ドライアイを治療するための、薬剤、組成物、および治療方法の必要性がある。本発明は、この必要性および他の必要性に対処する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、とりわけ、ドライアイ障害の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療上有効な量の薬剤を患者に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の方法において使用される薬剤は、１つ以上のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の活性を阻害することができる化合物である。ヤヌスキナーゼファミリーのタンパク質チロシンキナーゼ、ならびにシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）は、広範囲のサイトカインのシグナル伝達に関与する。概して、サイトカイン受容体はそれ自体チロシンキナーゼ活性を持たないため、受容体関連キナーゼがリン酸化反応系を伝播することを必要とする。ＪＡＫがこの機能を果たす。サイトカインはその受容体に結合し、受容体二量体化を引き起こし、これによってＪＡＫが相互に、また、サイトカイン受容体内の特定のチロシンモチーフをリン酸化することが可能になる。これらのホスホチロシンモチーフを認識するＳＴＡＴが受容体に動員され、次いで、ＪＡＫ−依存性チロシンリン酸化事象によってそれ自体が活性化される。活性化すると、ＳＴＡＴは、受容体から解離し、二量体化し、核に移動して特異的ＤＮＡ部位に結合し、転写を変化させる（Ｓｃｏｔｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｃ．Ｊ．Ｇｏｄｓｈａｌｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）．“Ｊａｋｓ，ＳＴＡＴｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ａｎｄ  Ｓｅｐｓｉｓ．”Ｃｌｉｎ  Ｄｉａｇｎ  Ｌａｂ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ９（６）：１１５３−９）。
【０００４】
ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖および機能のサイトカイン依存性調節において役割を果たす。現在、４つの既知の哺乳類ＪＡＫファミリーメンバーが存在する：ＪＡＫｌ（ヤヌスキナーゼ−１としても知られる）、ＪＡＫ２（Ｊヤヌスキナーゼ−２としても知られる）、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球；ＪＡＫＬ；Ｌ−ＪＡＫおよびヤヌスキナーゼ−３としても知られる）、およびＴＹＫ２（タンパク質チロシンキナーゼ２としても知られる）。ＪＡＫタンパク質はサイズが１２０〜１４０ｋＤａの範囲であり、７つの保存されたＪＡＫ相同（ＪＨ）ドメインを含み；これらの１つは、機能的触媒キナーゼドメインであり、もう１つは、制御機能を果たす可能性のある、および／または、ＳＴＡＴのためのドッキング部位としての役割を果たす可能性のある偽キナーゼドメインである（Ｓｃｏｔｔ，Ｇｏｄｓｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．２００２、上記参照）
【０００５】
ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２、およびＴＹＫ２は遍在的に発現するが、ＪＡＫ３はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に優先的に発現し、休止Ｔ細胞には発現しないと報告されており、リンパ系活性化における役割が示唆される（Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｍ．，Ｄ．Ｗ．ＭｃＶｉｃａｒ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）．“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  Ｌ−ＪＡＫ，ａ  Ｊａｎｕｓ  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ−  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ．”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９１（１４）：６３７４−８）。
【０００６】
サイトカインに刺激される免疫および炎症反応は、正常の宿主防御に寄与するだけでなく、疾患の病因においても役割を果たしている：病状、例えば、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）は、免疫系の機能低下および抑制に起因し、機能亢進性または不適切な免疫／炎症反応は、自己免疫疾患の病状、例えば、関節リウマチおよび乾癬性関節炎、喘息および全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、甲状腺炎、免疫グロブリン腎症、心筋炎ならびに強皮症および骨関節炎等の病気に寄与する（Ｏｒｔｍａｎｎ，Ｒ．Ａ．，Ｔ．Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）．“Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ：ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．”Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  ２（１）：１６−３２）。
【０００７】
ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）を薬理学的に標的することによって、同種移植片拒絶および移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）の制御に成功している。サイトカイン受容体のシグナル伝達における関与に加えて、ＪＡＫ３は、末梢血単球のＣＤ４０シグナル伝達経路にも関与している。ＣＤ４０によって誘導される骨髄樹状細胞（ＤＣ）の成熟の際に、ＪＡＫ３活性が誘導され、同時刺激分子発現、ＩＬ−１２産生の上昇、および強力な同種刺激能力が認められる。合理的に設計されたＪＡＫ３阻害剤であるＷＨＩ−Ｐ−１５４は、これらの効果を妨げて、ＤＣを未成熟レベルで抑止したが、これはチロシンキナーゼＪＡＫ３を標的とする免疫抑制療法が骨髄細胞の機能にも影響を与え得ることを示唆する（Ｓａｅｍａｎｎ，Ｍ．Ｄ．，Ｃ．Ｄｉａｋｏｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤ４０−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｈｙｐｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  ３．”Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ３（１１）：１３４１−９）。マウスモデル系において、ＪＡＫ３は、自己免疫インスリン依存性（１型）糖尿病の治療に重要な分子標的であることが示された。合理的に設計されたＪＡＫ３阻害剤であるＪＡＮＥＸ−１は、強力な免疫調節活性を示し、自己免疫１型糖尿病のＮＯＤマウスモデルにおける糖尿病の発症を遅延させた（Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ，Ｍ．，Ａ．Ｌ．Ｄｒａｇｔ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＪＡＫ３  ｗｉｔｈ  ＪＡＮＥＸ−１  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ＮＯＤ  ｍｉｃｅ．”Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １０６（３）：２１３−２５）。
【０００８】
ＪＡＫファミリーメンバーの発現の欠損は、病状に関連している。Ｊａｋ１−／−マウスは、出生時に発育が止まり、育てることが出来ず、周産期に死亡する（Ｒｏｄｉｇ，Ｓ．Ｊ．，Ｍ．Ａ．Ｍｅｒａｚ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．“Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｊａｋ１  ｇｅｎｅ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ  ｏｂｌｉｇａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｏｎｒｅｄｕｎｄａｎｔ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｊａｋｓ  ｉｎ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  −ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．”Ｃｅｌｌ  ９３（３）：３７３−８３）。Ｊａｋ２−／−マウス胚は、貧血性であり、交尾後約１２．５日で最終的な赤血球形成が起こらないために死亡する。ＪＡＫ２−欠損線維芽細胞はＩＦＮα／βには応答するがＩＦＮγに応答せず、ＩＬ−６には影響はない。特定の群のサイトカイン受容体のシグナル伝達におけるＪＡＫ２機能は、最終的な赤血球形成に必要である（Ｎｅｕｂａｕｅｒ，Ｈ．，Ａ．Ｃｕｍａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．Ｃｅｌｌ  ９３（３）：３９７−４０９；Ｐａｒｇａｎａｓ，Ｅ．，Ｄ．Ｗａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．Ｃｅｌｌ  ９３（３）：３８５−９５．）。ＪＡＫ３は、ＢおよびＴリンパ球の正常の発達および機能に役割を果たしているようである。ＪＡＫ３の突然変異が、ヒトにおける常染色体劣性重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）の原因であると報告されている（Ｃａｎｄｏｔｔｉ，Ｆ．，Ｓ．Ａ．Ｏａｋｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）．“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ＪＡＫ３−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｓｅｖｅｒｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．”Ｂｌｏｏｄ  ９０（１０）：３９９６−４００３）。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
炎症および自己免疫疾患におけるヤヌスキナーゼの役割に従って、本発明は、とりわけ、ドライアイ疾患を治療する方法であって、ＪＡＫ阻害剤を患者に投与することを含む方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、結膜炎、ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、または虹彩炎の治療；角膜移植、ＬＡＳＩＫ（レーザー支援原位置角膜曲率形成術）、レーザー屈折矯正角膜切除術、またはＬＡＳＥＫ（レーザー支援上皮下角膜曲率形成術）に関連する炎症または痛みの治療；角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、またはＬＡＳＥＫに関連する視力の低下の抑制；または、移植拒絶反応の抑制を必要とする患者におけるかかる治療または抑制方法であって、ＪＡＫ阻害剤を患者に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、薬剤は、患者に手術後に投与される。さらなる態様では、本発明は、ＪＡＫ阻害剤を含む眼科用挿入物を提供する。またさらなる態様では、本発明は、ＪＡＫ阻害剤を含む医薬組成物または眼科用組成物およびＪＡＫ阻害剤をドライアイ疾患の治療を必要とする患者に投与するための指示を含む説明書を含む、ドライアイ疾患を治療するためのキットを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、とりわけ、ドライアイ疾患治療を必要とする患者におけるドライアイ疾患治療方法であって、薬剤の治療上有効な量を患者に投与することを含む方法を提供する。薬剤が結合および阻害できるＪＡＫは、ＪＡＫファミリーの任意のメンバーを含む。いくつかの実施形態では、ＪＡＫは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫは、ＪＡＫ１である。いくつかの実施形態では、薬剤は、ＪＡＫ１について選択的である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫは、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫは、ＪＡＫ２である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫは、ＪＡＫ３である。いくつかの実施形態では、薬剤は、選択的である。「選択的」とは、化合物が、少なくとも１つの他のＪＡＫに比べて、より大きな親和性または効力でＪＡＫを阻害することを意味する。いくつかの実施形態では、薬剤は、ＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２よりも、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２の選択的阻害剤である。いくつかの実施形態では、薬剤は、ＪＡＫ２の選択的阻害剤である（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２と比べて）。選択性は、少なくとも約５倍、１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍であることができる。選択性は、本技術分野において日常的である方法によって測定することができる。いくつかの実施形態では、選択性は、各酵素のＫｍで試験することができる。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ３と比較したＪＡＫ２に関する薬剤の選択性は、細胞内ＡＴＰ濃度によって判断することができる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法において使用するための薬剤は、２００７年６月１４日に公開された米国特許公報第ＵＳ２００７０１３５４６１号（２００６年１２月に出願された出願第１１／６３７，５４５号）；２００６年５月１８日に公開された米国特許公報第ＵＳ２００６０１０６０２０号（２００５年４月２７日に出願された出願第１１／１１５，７０２号）；２００６年８月１７日に公表された米国特許公報第ＵＳ２００６０１８３９０６号（２００５年１２月２１日に出願された出願第１１／３１３，３９４号）；２００７年６月２８日に公表された米国特許公報第ＵＳ２００７０１４９５０６号（２００６年９月２１日に出願された出願第１１／５２４，６４１号）；２００８年８月７日に公表された米国特許公報第ＵＳ２００８０１８８５００号（２００７年１２月２０日に出願された出願第１１／９６１，４２４号）；２００８年３月１１日に出願された米国仮出願第６１／０３５，６６２号；２００７年１１月１６日に出願された米国仮出願第６０／９８８，６０６号；２００８年６月１２日に出願された米国特許出願第１２／１３７，８８３号；および２００８年６月１２日に出願された米国特許出願第１２／１３７，８９２号；２００８年６月１２日に出願された米国特許出願第１２／１３８，０８２号におけるＪＡＫ阻害剤を含み、これらの特許の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１２】
本明細書において使用する際、「ドライアイ疾患」は、Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ（ＤＥＷＳ）の最近の公式報告において要約された病状を包含するように意図され、Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ（ＤＥＷＳ）の最近の公式報告では、ドライアイを、「不快感、視覚障害、および涙膜不安定性の症状をもたらし、眼表面への損傷を引き起こす可能性のある、涙液および眼表面の多因子疾患である。これは、涙膜の浸透圧増加および眼表面の炎症を伴う。」と定義している。Ｌｅｍｐ，“Ｔｈｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  ＷｏｒｋＳｈｏｐ”，Ｔｈｅ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ，５（２），７５−９２  Ａｐｒｉｌ  ２００７は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。また、ドライアイは、場合により、乾性角結膜炎とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、ドライアイ疾患の治療は、目の不快感、視覚障害、涙膜不安定性、涙液の高浸透圧、および眼表面の炎症等の、ドライアイ疾患の特定の症状を改善することを伴う。
【００１３】
ＤＥＷＳの報告に要約されるように、ドライアイは、２つの異なる部類、すなわち涙液減少型ドライアイおよび蒸発亢進型ドライアイに分類することができ、この２つの異なる部類は、種々の下位部類を包含する。したがって、いくつかの実施形態では、ドライアイ疾患は、涙液減少型ドライアイ（ＡＤＤＥ）である。さらなる実施形態では、ドライアイ疾患は、蒸発亢進型ドライアイである。さらなる実施形態では、ドライアイ疾患は、ＡＤＤＥまたは蒸発亢進型ドライアイ疾患の下位部類のいずれかから、または適切なそれらの組み合わせから選択される。しかしながら、ＤＥＷＳ報告の著者が触れているように、種々の部類および下位部類は、相互に排他的ではない。したがって、ドライアイは、複数の異なる下位部類における異なる機構を介して発生し得るか、または１つの下位部類に起因するドライアイの病状が、別の下位部類における機構によってドライアイを引き起こす事象をもたらし得る。
【００１４】
第１の部類のドライアイである涙液減少型ドライアイ（ａｑｕｅｏｕｓ  ｔｅａｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｄｒｙ  ｅｙｅ；ＡＤＤＥ）は、涙液減少型ドライアイ（ｔｅａｒ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｄｒｙ  ｅｙｅ）および涙腺涙液欠乏症としても知られている。ＡＤＤＥでは、ドライアイは、涙腺涙液分泌の障害に起因すると考えられる。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、乾燥は、涙腺涙液分泌および体積の減少に起因し、これによって、涙液の高い浸透圧が引き起こされることが考えられる。涙膜の高浸透圧は、眼表面上皮細胞の高浸透圧を引き起こし、種々のキナーゼおよびシグナル伝達経路を伴う炎症事象が想定され得る。
【００１５】
ＡＤＤＥの２つの下位部類は、涙腺が自己免疫過程により標的とされるシェーグレン症候群ドライアイ（ＳＳＤＥ）と、非シェーグレン症候群ドライアイ（ＮＳＳＤＥ）とである。したがって、いくつかの実施形態では、眼疾患はＳＳＤＥである。他の実施形態では、ドライアイ疾患は、非シェーグレン症候群ドライアイである。ＳＳＤＥでは、活性化したＴ細胞が、涙腺に浸潤し、腺細胞および管細胞の細胞死と、涙液の分泌不全を引き起こすと考えられる。局所的に放出されたサイトカインまたは循環抗体の影響は、分泌不全の影響を増幅し得る。２つの主な形式のＳＳＤＥは、原発性形式および続発性形態である。原発性ＳＳは、ドライマウス（口腔乾燥症）と併発して発生し得る。続発性ＳＳＤＥは、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、全身性硬化症、原発性胆管硬化症、または混合性結合組織疾患等の、自己免疫結合疾患と併発して、原発性ＳＳＤＥの症状で発生する。これらの結合疾患の各々の診断基準は、当技術分野において既知である。さらに、原発性ＳＳＤＥは、肺、腎臓、肝臓、血管、および関節に関与し得る病気の全身徴候を伴い得る。
【００１６】
ＮＳＳＤＥでは、シェーグレン症候群ドライアイの全身性自己免疫特徴は除外される。ＮＳＳＤＥの形態は、原発性涙腺欠乏症（加齢に伴うドライアイ、先天性無涙症、および家族性自律神経失調症を含む）と、続発性涙腺欠乏症（サルコイド肉腫、リンパ腫細胞、およびＡＩＤＳ関連Ｔ細胞による涙腺の炎症性浸潤；移植片対宿主病に伴うもの；ならびに涙腺切除または涙腺脱神経に起因するものを含む）と、涙腺導管の閉塞（トラコーマ、瘢痕性類天疱瘡および粘膜類天疱瘡を含む瘢痕性結膜炎、多形性紅斑、ならびに化学火傷または熱傷により引き起こされるものを含む）と、反射分泌不全（コンタクトレンズ装用、糖尿病、および神経栄養性角膜炎に伴うもの等の反射感覚遮断、ならびにＶＩＩ脳神経損傷、多重神経腫症、および抗ヒスタミン剤、ベータ遮断薬、鎮痙剤、利尿薬、三環系抗鬱薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、および他の向精神薬等の全身薬への暴露に伴うものを含む反射運動遮断を含む）とを含む。
【００１７】
ドライアイ疾患の第２の主な部類は、蒸発亢進型ドライアイであり、これは通常の涙分泌機能の存在下で暴露された眼表面からの過剰な水損失により引き起こされる。蒸発亢進型ドライアイの内因性原因には、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）（先天性欠乏症後天性ＭＧＤに起因する腺の数の減少により引き起こされるもの；睫毛重生症、睫毛重生症リンパ浮腫症候群、および化生に伴うＭＧＤ；マイボーム脂漏症に伴う過剰分泌ＭＧＤ、レチノイド療法に伴う過剰分泌ＭＧＤ、原発性および続発性の閉塞性ＭＧＤ、限局性または広範性の閉塞性ＭＧＤ、単純性または瘢痕性の閉塞性ＭＧＤ、萎縮性または炎症性の閉塞性ＭＧＤ；眼瞼炎、酒土性座瘡、脂漏性皮膚炎、欠指症候群、ターナー症候群、１３シスレチノイン酸、ポリ塩化ビフェニル、およびエピネフリンからの全身毒性に原発性または続発性である単純性ＭＧＤ；ならびに化学火傷、類天疱瘡、酒土性座瘡、多形性紅斑、ＶＫＣ、およびＡＫＣに原発性または続発性である瘢痕性ＭＧＤを含む）と、瞼裂および瞼／眼球適合性または動態の疾患（狭頭症、内分泌、および他の形態の突出、近視、および瞼の形成術後とともに発生するもの）と、低瞬目率（パーキンソン病等の錐体外路疾患により引き起こされるものを含む）とが含まれる。蒸発亢進型ドライアイの外因性原因には、眼表面の疾患（ビタミンＡの欠乏により引き起こされる眼球乾燥症；ならびに局所麻酔および塩化ベンザルコニウム等の局所用薬物および防腐剤に伴うものを含む）、コンタクトレンズ装用、眼表面疾患（アレルギー性眼疾患を含む）、アレルギー性結膜炎（季節に無関係なアレルギー性結膜炎、春季カタル、およびアトピー性角結膜炎を含む）、および抗ヒスタミン剤の使用が含まれる。
【００１８】
ドライアイ疾患の治療を必要とする患者は、当技術分野で既知である多種多様の診断方法によって識別されることができ、診断方法には、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｂｒｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ  ｔｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｅ  ａｎｄ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ（２００７）”，Ｔｈｅ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ，５（２），１０８−１５２（Ａｐｒｉｌ  ２００７）に要約されている診断方法が含まれる。これらの診断方法には、（１）症状質問紙（例えば、Ｂｅｇｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｏｃｕｌａｒ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｔｅａｒ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｄｒｙ  ｅｙｅ”，Ｃｏｒｎｅａ，２００２：２１：６６４−７０）と、（２）表面損傷を確認するための眼表面の染色（例えば、ローズベンガル染色もしくはフルオレセイン染色、またはＢａｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｒｎｅａｌ  ｓｃａｒｒｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｕｓ（ＣＬＥＫ）  Ｓｔｕｄｙ：ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ”，Ｃｏｒｎｅａ  １９９９；１８（１）：３４−４６；Ｌｅｍｐ，“Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｄｒｙ  ｅｙｅｓ”，ＣＬＡＯ  Ｊ  １９９５；２１（４）：２２１−３１；Ｎｉｃｈｏｌｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ”，Ｃｏｒｎｅａ  ２００４；２３：２７２−８５；Ｂｒｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｇｒａｄｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏｒｎｅａｌ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｓｔａｉｎｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｅｘｔ  ｏｆ  ｏｔｈｅｒ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｔｅｓｔｓ”，Ｃｏｒｎｅａ  ２００３；２２（７）：６４０−５０に要約されている技法等の他の染色方法）と、（３）涙膜安定性を試験するための涙膜破壊時間の測定（例えば、Ａｂｅｌｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｌｔｅｒｎａｔｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｖａｌｕｅｓ  ｆｏｒ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｂｒｅａｋ−ｕｐ  ｔｉｍｅ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ”，Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ２００２；５０６，Ｐａｒｔ  Ｂ：１１２１−１１２５；Ｂｒｏｎ  ＡＪ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｇｒａｄｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏｒｎｅａｌ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｓｔａｉｎｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｅｘｔ  ｏｆ  ｏｔｈｅｒ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｔｅｓｔｓ”，Ｃｏｒｎｅａ  ２００３；２２：６４０−５０；Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ，“Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅａｒ  ｂｒｅａｋ−ｕｐ  ｔｉｍｅ  ａｎｄ  ａ  ｃｌｏｓｅｒ  ｌｏｏｋ  ａｔ  ｔｈｅ  ｔｅａｒ  ｂｒｅａｋ−ｕｐ  ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ  Ｃｈｉｎｅｓｅ”，Ｏｐｔｏｍ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  １９９３；７０（１）：３０−８；Ｃｒａｉｇ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｅａｒ  ｌｉｐｉｄ  ｌａｙｅｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｇｌａｎｄｓ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｏｐｔ  １９９５，１５（６）：５６９−７４；Ｅｌｉａｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔａｉｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ”，Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １９９０；７４：５１９−２２；Ｆａｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｄｒｙ  ｅｙｅｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｅａｒ  ｔｈｉｎｎｉｎｇ  ｔｉｍｅ  ｗｉｔｈ  Ｓｃｈｉｒｍｅｒ  ｔｅａｒ  ｔｅｓｔ”，Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（Ｃｏｐｅｎｈ）  １９９２；７０（３）：３５７−６０；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｓｔｉｌｌｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｖｏｌｕｍｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｖａｌｕｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ＴＢＵＴ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ”，Ｃｏｒｎｅａ  ２００５；２４：８１１−７；Ｌｅｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｒｎｅａｌ  ｄｅｓｉｃｃａｔｉｏｎ  ｄｅｓｐｉｔｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｔｅａｒ  ｖｏｌｕｍｅ”，Ａｎｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １９７０；２８４：２５８−２６１；Ｌｅｍｐ  “Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｄｒｙ  ｅｙｅｓ”，ＣＬＡＯ  Ｊ  １９９５；２１：２２１−２３２；Ｍａｄｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  １９９４；１３（４）：２６３−９；Ｍａｒｑｕａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｂｒｅａｋ−ｕｐ  ｔｉｍｅ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ”  ｉｎ  Ｈｏｌｌｙ  ｅｄ．Ｔｈｅ  Ｐｒｅｏｃｕｌａｒ  Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｗｅａｒ．Ｌｕｂｂｏｃｋ，Ｔｅｘａｓ：Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，１９８６：５７−６３；Ｍｅｎｇｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｂｒｅａｋ−ｕｐ  ｔｉｍｅ：ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ”，Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（Ｃｏｐｅｎｈ）  １９８６；６４（４）：４４１−４；Ｎｉｃｈｏｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ”  Ｃｏｒｎｅａ  ２００４；２３：２７２−８５；Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ  ｔｅａｒ−ｆｉｌｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｋｎｏｗｎ  ｔｏ  ｃａｕｓｅ  ｏｃｕｌａｒ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ．Ｃｏｒｎｅａ  １９９８；１７（１）：３８−５６；Ｖｉｔａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｏｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．”  １９９２；Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ５３（１０）：６３７−４７；Ｗｅｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ａ  ｍｏｒｅ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｂｒｅａｋ−ｕｐ  ｔｉｍｅ”  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００３；２４８５／Ｂ３２４．）と、（４）シルマー試験（ろ紙を結膜嚢に挿入することによって反射的にシミュレートされる涙液流の推定）（例えば、ｖａｎ  Ｂｉｊｓｔｅｒｖｅｌｄ，“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｔｅｓｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｉｃｃａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ”  Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １９６９；８２：１０−１４；Ｈｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌａｃｒｉｍａｔｉｏｎ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ”，ｉｎ  Ｈｏｌｌｙ  ＦＪ（ｅｄ）．Ｔｈｅ  ｐｒｅｏｃｕｌａｒ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ．Ｌｕｂｂｏｃｋ  ＴＸ，Ｌｕｂｂｏｃｋ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，１９８６，ｐｐ  ７６−８８）と、（５）涙液浸透圧の測定（例えば、Ｆａｒｒｉｓ，“Ｔｅａｒ  ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ−−ａ  ｎｅｗ  ｇｏｌｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ？”  Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ３５０：４９５−５０３，１９９４；Ｎｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ：ａｎ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｅｒｒｏｒｓ  ｉｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ”  Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  Ｓｅｐ；５（９）：６７７−８１，１９８６；Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“４ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｌａｃｒｉｍａｌ  Ｇｌａｎｄ，Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ  ＆  Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，１１／２０／０４”；Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ  ｂａｓｉｃ  ｔｅａｒ  ｆｌｕｉｄ  ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ．Ｉ．Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｓａｍｐｌｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｙ”，Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（Ｃｏｐｅｎｈ）  Ａｕｇ；７１（４）：５２４−９，１９９３）と、
（６）涙液欠乏症を診断する、涙液のメニスカス半径、高さおよび断面積の測定（例えば、Ｃｅｒｍａｋ  ｅｔ  ａｌ，“Ｉｓ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｉｂｏｍｉｕｍ  ｇｌａｎｄ  ａｎｄ  ｏｃｕｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ”，Ｃｏｒｎｅａ  ２００３；２２：５１６−５２１；Ｆａｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｔｏ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｔｈｅ  ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｔｅｍｐｏｒａｒｙ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ”  Ｏｐｈｔｈａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｏｐｔ  ２００３；２３：１−８；Ｇｌａｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ａｎｄ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｏｆ  ｔｏｌｅｒａｎｔ  ａｎｄ  ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｌｅｎｓ  ｗｅａｒｅｒｓ”，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００３；４４：５１１６−５１２４；Ｍａｉｎｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｅａｒ  ｍｅｎｉｓｃｕｓ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ”，Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  １９９６；１５：６５３−６６１；Ｎｉｃｈｏｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ”，Ｃｏｒｎｅａ  ２００４ａ；２３：２７２−２８５；Ｎｉｃｈｏｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｌａｃｋ  ｏｆ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｉｇｎｓ  ａｎｄ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｃｏｒｎｅａ  ２００４ｂ；２３：７６２−７７０；Ｏｇｕｚ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｈｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｒａｄｉｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅａｒ  ｍｅｎｉｓｃｕｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅｓｅ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ”，Ｃｏｒｎｅａ  ２０００；１９：４９７−５００；Ｙｏｋｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ”，Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  ２００４；７８：３９９−４０７）と、（７）液欠乏ドライアイ（ＡＴＤ）または前角膜脂質涙液欠乏を診断するための涙液膜脂質層干渉法（Ｄａｎｊｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｃｏｒｎｅａｌ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ”，Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｃａｎｄ  １９９５；７３：５０１−５；Ｄｏａｎｅ，“Ａｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙ”，Ｏｐｔｏｍ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  １９８９；６６：３８３−８；Ｇｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｏｌｏｒ  ｃｈａｒｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｅａｒ  ｌｉｐｉｄ  ｌａｙｅｒ  ｂｙ  ａ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ”，Ｉｎｖｅ��ｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００３；４４：４６９３−７；Ｇｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｔｅａｒ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｂｙ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｅａｒ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｍａｇｅｓ”，Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ２００３；１２１：１７３−８０；Ｇｏｔｏ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｅａｒ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｍａｇｅｓ  ｉｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｔｅａｒ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｂｅｆｏｒｅ  ａｎｄ  ａｆｔｅｒ  ｐｕｎｃｔａｌ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００３；４４：１８９７−９０５；Ｇｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｌｏｒ  ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅａｒ  ｌｉｐｉｄ  ｌａｙｅｒ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ＤＲ−１  ｔｅａｒ  ｌｉｐｉｄ  ｌａｙｅｒ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｍａｇｅｓ（ＡＲＶＯ  ａｂｓｔｒａｃｔ）．ＡＲＶＯ  ２００４；Ｇｕｉｌｌｏｎ，“Ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｌｅｎｓ  ｗｅａｒ”，Ｊ  Ｂｒ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ａｓｓｏｃ  １９８２；５：８４−７；Ｋｉｎｇ−Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｒｅｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｏｆ  ｌａｙｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ”，Ｏｐｔｏｍ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  １９９９；７６：１９−３２；Ｋｏｒｂ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｌｉｐｉｄ  ｌａｙｅｒ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｇｌａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ”，Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  １９９４；３５０：２９３−８；Ｋｏｒｂ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｎｏｖｅｌ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ  ｅｙｅ  ｄｒｏｐｓ  ｏｎ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｌｉｐｉｄ  ｌａｙｅｒ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ”，Ｏｐｔｏｍ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００５；８２：５９４−６０１；Ｍａｔｈｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｗｉｔｈ  ｔａｎｄｅｍ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃｏｎｆｏｃａｌ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ”，Ｃｏｒｎｅａ  １９９７；１６：１６２−８；Ｍａｒｕｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｅａｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  ｓｏｆｔ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｌｅｎｓ  ｗｅａｒｅｒｓ”，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００４；４５（８）：２５６３−８；Ｔｉｆｆａｎｙ，“Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄｓ”，Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  １９８６；５：８８７−９；Ｔｉｆｆａｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｅｎｉｓｃｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｅａｒｓｃｏｐｅ−ｐｌｕｓ��ＡＲＶＯ  ａｂｓｔｒａｃｔ）．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００１；４２，ｓ３７；Ｙｏｋｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅａｒ  ｌｉｐｉｄ  ｌａｙｅｒ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ”，Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １９９６；１２２：８１８−２４；Ｙｏｋｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｇｌａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｕｓｉｎｇ  ｍｅｉｂｏｍｅｔｒｙ”，Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １９９９；１１７：７２３−９）と、（８）涙液不安定性を診断するための涙液安定性分析システム（ＴＳＡＳ）（例えば、Ｇｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ  ａ  ｎｅｗ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｖｉｄｅｏｋｅｒａｔｏｇｒａｐｈｙ”，Ｃｏｒｎｅａ  ２００４ａ；Ｎｏｖ；２３（８）：Ｓ６５−Ｓ７０；Ｇｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｆｔｅｒ  ｌａｓｅｒ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｙｓｔｅｍ”，Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ２００４ｂ  Ｊａｎ；１３７（１）：１１６−２０；Ｋｏｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｎｅｗ  ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｔｅａｒ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅｓ”  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００４；Ｍａｙ；４５（５）：１３６９−７４）と、（９）マイボーム腺機能不全を査定するためのマイボメトリー（例えば、Ｃｈｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｌｉｐｉｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｌｉｄ  ｍａｒｇｉｎ：ｔｈｅ  Ｍｅｉｂｏｍｅｔｅｒ”，Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  １９９３ａ；１２：２４７−２５４；Ｃｈｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｃａｓｕａｌ  ｌｅｖｅｌ  ｏｆ  ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｌｉｐｉｄｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ”，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９３ｂ；１２：２５５−２５９；Ｋｏｍｕｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｇｌａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｎｅｗｌｙ  ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ｌａｓｅｒ  ｍｅｉｂｏｍｅｔｅｒ”，Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ２００２；５０６：５１７−５２０；Ｙｏｋｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｇｌａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｕｓｉｎｇ  ｍｅｉｂｏｍｅｔｒｙ”  Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １９９９；１１７：７２３−７２９）と、
（１０）マイボーム腺機能不全を測定するためのマイボグラフィーまたはマイボスコピー（ｍｅｉｂｏｓｃｏｐｙ）（例えば、Ｋａｅｒｃｈｅｒ，“Ｏｃｕｌａｒ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  ｓｉｇｎｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ  ｓｙｍｄｒｏｍｅｓ”，Ｇｒａｆｅｓ  Ａｒｃｈ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ２００４；４９５−５００；Ｊｅｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｉｏｍｃｒｏｓｃｏｐｙ  ａｎｄ  ｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｇｌａｎｄｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｂｂｉｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｇｌａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ”，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  １９８２；２２：６６０−７；Ｍａｔｈｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｖｉｄｅｏ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｇｌａｎｄ”，Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １９９４；１１２：４４８−９；Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ  ｔｅａｒ−ｆｉｌｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｋｎｏｗｎ  ｔｏ  ｃａｕｓｅ  ｏｃｕｌａｒ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ”，Ｃｏｒｎｅａ  １９９８；１７（１）：３８−５６；Ｒｏｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｔｒａｎｓｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｉｏｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ａｎｄ  ｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｇｌａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １９８５；９２：１４２３−６；Ｓｈｉｍａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｇｌａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｊｏｇｒｅｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ”，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １９９８；１０５（８）：１４８５−８；Ｙｏｋｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｎｅｗｌｙ  ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ｖｉｄｅｏ−ｍｅｉｂｏｇｒａｐｈｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｅａｔｕｒｉｎｇ  ａ  ｎｅｗｌｙ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｐｒｏｂｅ”，Ｊｐｎ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ２００７；５１：５３−６）と、（１１）ブラシ細胞診法（例えば、Ｆｕｋａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｕｓｈ  ｃｙｔｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｒａｂｂｉｔ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ”，Ｎｉｐｐｏｎ  Ｇａｎｋａ  Ｇａｋｋａｉ  Ｚａｓｓｈｉ  １９９３；９７：１１７３−８；Ｆｕｊｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｂｙ  ａ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｕｓｈ  ｃｙｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ：ａｎ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ”，Ｄｉａｇｎ  Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌ  １９９７；１７：４５６−６０；Ｍｉｙｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｂｒｕｓｈ  ｃｙｔｏｌｏｇｙ  ｓａｍｐｌｅｓ  ｃｏｒｒｅ��ａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ，ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｄａｍａｇｅ”，Ｃｏｒｎｅａ  ２００１；２０：７４３−７；Ｔａｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｂｒｕｓｈ  ｃｙｔｏｌｏｇｙ  ｓａｍｐｌｅｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｔｏｐｉｃ  ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ”，Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ２００４；８８：１５０４−５；Ｔｓｕｂｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｒｕｓｈ  ｃｙｔｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｙ−ｅｙｅ”，Ｎｉｐｐｏｎ  Ｇａｎｋａ  Ｇａｋｋａｉ  Ｚａｓｓｈｉ  １９９０ａ  ；９４：２２４−３０；Ｔｓｕｂｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｂｒｕｓｈ  ｃｙｔｏｌｏｇｙ”，Ａｃｔａ  Ｃｙｔｏｌ  １９９０  ｂ；３４：２３３−５；Ｔｓｕｂｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｂｒｕｓｈ  ｃｙｔｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ  ｉｎ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  ｖｅｒｎａｌ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ”；Ｃｏｒｎｅａ  １９９１；１０：５２５−３１）と、（１２）結膜炎を検出するための印象細胞診におけるフローサイトメトリー（例えば、Ｂａｕｄｏｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｙｔｏｌｏｇｙ  ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ．Ａ  ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  １９９７ａ；３８：１４５８−１４６４；Ｂｏｕｒｃｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤ４０  ａｎｄ  ＣＤ４０  ｌｉｇａｎｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ”，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２０００；４１：１２０−１２６；Ｂｒｉｇｎｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｆａｓ  ａｎｔｉｇｅｎ（ＣＤ９５）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ．Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ＨＬＡ  ＤＲ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”，Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  １９９８；６７：６８７−６９７；Ｂｒｉｇｎｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｉｎ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｒｙ  ｅｙｅｓ”  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２０００；４１：１３５６−１３６３；Ｂｒｉｇｎｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｉｎ  ＫＣＳ：６−ｍｏｎｔｈ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ”，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００１；４２：９０−９５；Ｂｒｉｇｎｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｙｔｏｌｏｇｙ：ａ  ｎｅｗ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ  ｏｃｕｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ”，Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  ２００４；７８：４７３−４８１；Ｆｕｊｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｂｙ  ａ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｕｓｈ  ｃｙｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ：ａｎ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ”  Ｄｉａｇｎ  Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌ  １９９７；１７：４５６−４６０；Ｐｉｓｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｒｏｓａｃｅａ  ａｎｄ  ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０００；１０７：１８４１−１８４９；Ｐｉｓｅｌｌａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ，ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ  ｔｉｍｏｌｏｌ  ａｎｄ  ｕｎｐｒｅｓｅｒｖｅｄ  ｔｉｍｏｌｏｌ：ａｎ  ｅｘ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｕｄｙ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００４；４５：１３６０−１３６８）と、
（１３）涙液の質（電解質濃度）、ＫＣＳ、および高浸透圧を診断するためのシダ試験（例えば、Ａｌｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｔｈｅ  ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｔｅｓｔｓ”，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｅ  １９９４  Ａｐｒ；９１（２）：２２９−３４；Ｇｏｌｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｘ−ｒａｙ  ａｎｄ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅａｒ  ｆｅｒｎｓ”，Ｃｏｒｎｅａ  １９９４  Ｊａｎ；１３（１）：５８−６６；Ｎｏｒｎ，“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｔｅａｒ  ｆｅｒｎｉｎｇ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ”，Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（Ｃｏｐｅｎｈ）  １９９４  Ｊｕｎ；７２（３）：３６９−７２；Ｐｅａｒｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｐａｔｉａｌ  ｌｏｃａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｅａｒ  ｆｅｒｎｓ”，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｏｐｔ  ２０００；Ｊｕｌ；２０（４）：３０６−１３；Ｐｅｎｓｙｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｅａｒ  ｍｕｃｕｓ  ｆｅｒｎｉｎｇ  ｇｒａｄｉｎｇ”，Ｏｐｔｏｍ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  １９９８  Ａｕｇ；７５（８）：６００−４；Ｒｏｌａｎｄｏ，“Ｔｅａｒ  ｍｕｃｕｓ  ｆｅｒｎｉｎｇ  ｔｅｓｔ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ  ｅｙｅｓ．Ｃｈｉｂｒｅｔ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １９８４；２（４）：３２−４１；Ｒｏｌａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｅａｒ  ｍｕｃｕｓ  ｆｅｒｎｉｎｇ  ｔｅｓｔ  ｉｎ  ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ”，ｉｎ：Ｈｏｌｌｙ  ＦＪ，Ｌａｍｂｅｒｔｓ  ＤＷ，ＭａｃＫｅｅｎ  ＤＬ（ｅｄｓ．）：Ｔｈｅ  ｐｒｅｏｃｕｌａｒ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ，ｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｌｅｎｓ  ｗｅａｒ，．１ｓｔ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ．Ｌｕｂｂｏｋ（Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ），Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，１９８６，２０３−２１０；Ｒｏｌａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ  ｏｎ  ｔｅａｒ  ｍｕｃｕｓ  ｆｅｒｎｉｎｇ”，Ｆｏｒｔｓｃｈｒ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １９８６；８３：６４４−６４６；Ｒｏｌａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｅａｒ  ｍｕｃｕｓ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ”，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  １９８８；１９７（４）：２０２−６）と、（１４）眼表面保護および眼表面損傷の危険性を査定するための眼球保護インデックス（ＯＰＩ）（例えば、Ｏｕｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆａｃｔｏｒｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒ−ｂｌｉｎｋ  ｉｎｔｅｒｖａｌ（ＩＢＩ）  ａｓ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｏｃｕｌａｒ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ���ｎｄｅｘ（ＯＰＩ）”，（Ｐｏｓｔｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）  ＡＲＶＯ  ２００２；Ｎａｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｃｕｌａｒ  ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ  ａｎｄ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｂｒｅａｋ−ｕｐ  ｔｉｍｅ  ｉｎ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ”，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２０００；４１：４：１４３６；Ａｂｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｌｔｅｒｎａｔｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｖａｌｕｅｓ  ｆｏｒ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｂｒｅａｋ−ｕｐ  ｔｉｍｅ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ”，Ｌａｃｒｉｍａｌ  Ｇｌａｎｄ，Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ，ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ３  Ｐａｒｔ  Ｂ”，Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ２００２；５０６：１１２１−１１２５；Ａｂｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ，ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−‘ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ’．Ｌａｃｒｉｍａｌ  Ｇｌａｎｄ，Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ，ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ３  Ｐａｒｔ  Ｂ”，Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ２００２；５０６：１０７９−８６）と、（１５）涙液欠乏（ＡＴＤ）における涙液流の変化を査定するための涙液流の蛍光測定法（蛍光光度法）（例えば、Ｇｏｂｂｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｅａｒ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｒｙ  ｅｙｅｓ  ａｓ  ａｓｓｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ．Ｇｅｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １９９２；１：３５０−３５３；Ｋｕｐｐｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂａｓａｌ  ｔｅａｒ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ａｎｄ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｔｉｍｏｌｏｌ  ｉｎ  ｇｌａｕｃｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｂｙ  Ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ”，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  １９９２；３３：３４４２−３４４８；Ｍｉｓｈｉｍａ，“Ｓｏｍｅ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｃｏｒｎｅａｌ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ”，Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １９６５；７３：２３３−２４１；Ｍｉｓｈｉｍａ  Ｓ，“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅａｒ  ｖｏｌｕｍｅ  ａｎｄ  ｔｅａｒ  ｆｌｏｗ”，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １９６６；５：２６４−２７５；Ｍａｔｈｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ａｎｄ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｄｒｙ  ｅｙｅ”，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １９９６；１０３：６６４−６６９；Ｍａｔｈｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｃｈａｎｇｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｏｒｍａｌ  ａｇｉｎｇ”，Ｃｏｒｎｅａ  １９９６；１５：２２９−３３４；Ｍａｔｈｅｒｓ，“Ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｏｃｕｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ”，Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  ２００４；７８：３８９−３９４；Ｖａｎ  Ｂｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂａｓａｌ  ｔ��ａｒ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ”，Ｇｒａｅｆｅ’ｓ  Ａｒｃｈ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １９９５；２３３：１−７；ＭｃＮａｍａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｌｅｎｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｔｈｅ  ｎｅｘｔ  ｓｔｅｐ”，Ｏｐｔｏｍ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  １９９８；７５：３１６−３２２；Ｐｅａｒｃｅ，“Ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｅａｒ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ”，Ｏｐｔｏｍ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００１；７８：３０−３６）と、これらの診断試験の組み合わせとが含まれるがこれらに限定されず、各参考文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。また、これらの方法は、ドライアイ疾患を治療する際の本発明の薬剤の臨床的有効性を査定するためにも使用することができる。
【００１９】
さらなる態様では、本発明は、結膜炎、ブドウ膜炎（慢性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎、網膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、または虹彩炎の治療；角膜移植、ＬＡＳＩＫ（レーザー支援原位置角膜曲率形成術）、レーザー屈折矯正角膜切除術、またはＬＡＳＥＫ（レーザー支援上皮下角膜曲率形成術）に関連する炎症または痛みの治療；角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、またはＬＡＳＥＫに関連する視力の低下の抑制；または、移植拒絶反応の抑制を必要とする患者におけるかかる治療または抑制方法であって、薬剤またはその医薬上許容される塩の治療上有効な量を患者に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、薬剤は、角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、およびＬＡＳＥＫから選択される手術を受けようとしている患者に術前に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、手術中および手術後に、炎症または痛みを抑制または軽減する。いくつかの実施形態では、薬剤は、手術の約１日から約２日前に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、およびＬＡＳＥＫから選択される手術を受けた患者に術後に投与される。いくつかの実施形態では、視力の低下を抑制することは、視力の低下を軽減することを意味する。いくつかの実施形態では、術後処置または術前処置は、手術後の瘢痕および線維性集塊の量を軽減する。いくつかの実施形態では、視力の低下を抑制することは、患者が視力を保持することを意味する。いくつかの実施形態では、移植拒絶反応を抑制することは、薬剤が、免疫抑制薬であり、それによって角膜移植の完全拒否を予防することを意味する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤または他の薬剤を、本発明の方法における薬剤と組み合わせて使用することができる。１つ以上の追加の治療剤は、同時にまたは順次に、患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物において投与される場合、追加の治療剤の量は、約０．０１重量％から５重量％、約０．１重量％から２重量％、または０．５重量％から５０重量％である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、またはリメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、シクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、トリアミノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（登録商標）（Ｈｏｌｌｅｓ  Ｌａｂｓ）、シバミド（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ、Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ  Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ−６０３、Ｓｉｒｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビレミン、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（登録商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（Ｄｕｒａｍｙｃｉｎ、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−オキソラン−２−カルボキサミド、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、Ｌｕｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成レソルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ  Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、ラクリチン（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（ペンシルバニア大学およびテンプル大学）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、エタボン酸ロテプレドノール、リツキシマブ、ジクアホソル四ナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、またはサリドマイドから選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、血管新生阻害剤、コリン作動薬、ＴＲＰ−１受容体調節薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ムチン分泌促進剤、ＭＵＣ１興奮剤、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、Ｐ２Ｙ２受容体作用薬、ムスカリン受容体作用薬、別のＪＡＫ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、および例えば、国際公開第ＷＯ２００６／０５６３９９号に説明するもの等のＦＡＫキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、テトラサイクリン誘導体（例えば、ミノサイクリンまたはドキシサイクリン）である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、鎮痛点眼薬（「人工涙液」としても知られる）であり、鎮痛点眼薬には、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、またはカルボキシメチルセルロースを含有する組成物が含まれるが、これらに限定されない。人工涙液は、涙膜の湿潤能力および潤滑能力の低下を補うことによってドライアイの治療に役立つことができる。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｎ−アセチル−システイン等の粘液溶解薬であり、これは、粘性タンパク質と相互作用して、涙膜の粘度を低下させることができる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔薬、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬を含む抗炎症薬、ならびに抗アレルギー剤が含まれる。適切な薬物の例として、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、硫酸ネチルマイシン、およびカナマイシン等のアミノグリコシド抗生物質；シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、およびエノキサシン等のフルオロキノロン；ナフチリジン；スルホンアミド；ポリミキシン；ロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン（ｐａｒａｍｏｍｏｍｙｃｉｎ）；コリスチメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン；リファンピンおよびその誘導体（「リファンピン」）；サイクロセリン；β−ラクタム；セファロスポリン；アンホテリシン；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン（ｃｏｍｏｌｙｎ）；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン（ｐｈｅｎｉｒａｍｉｍａｎｅ）；またはアザライド抗生物質が挙げられる。
【００２８】
例示的なＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤には、米国特許第５，５２１，１８４号、国際公開第ＷＯ０４／００５２８１号、欧州特許第ＥＰ２００５／００９９６７号、欧州特許第ＥＰ２００５／０１０４０８号、および米国特許第６０／５７８，４９１号に開示される族および種の、化合物、およびその医薬上許容される塩が含まれる。
【００２９】
例示的である適切なＦｌｔ−３阻害剤には、国際公開第ＷＯ０３／０３７３４７号、国際公開第ＷＯ０３／０９９７７１号、および国際公開第ＷＯ０４／０４６１２０号に開示されるような、化合物、およびその医薬上許容される塩が含まれる。
【００３０】
例示的である適切なＲＡＦ阻害剤には、国際公開第ＷＯ００／０９４９５号および国際公開第ＷＯ０５／０２８４４４号に開示されるような、化合物、およびその医薬上許容される塩が含まれる。
【００３１】
例示的である適切なＦＡＫ阻害剤には、国際公開第ＷＯ０４／０８０９８０号、国際公開第ＷＯ０４／０５６７８６号、国際公開第ＷＯ０３／０２４９６７号、国際公開第ＷＯ０１／０６４６５５号、国際公開第ＷＯ００／０５３５９５号、および国際公開第ＷＯ０１／０１４４０２号に開示されるような、化合物、およびその医薬上許容される塩が含まれる。
【００３２】
医薬品として用いる場合、薬剤は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬技術分野で周知である方式で調製することができ、局所的治療または全身的治療が所望されるかに応じて、および治療部位に応じて、多種多様の経路によって投与することができる。投与は、局所的（経皮、表皮、眼、ならびに経鼻送達、膣内送達、および直腸送達を含む粘膜を含む）、肺（例えば、噴霧器を含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送；気管内または鼻腔内）、経口、または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしくは点滴；または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内の投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形式であることができるか、または、例えば、連続注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮貼布、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐薬、噴霧、液体、および粉末が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤等が、必要または望ましくあり得る。
【００３３】
いくつかの実施形態では、薬剤は、眼科用組成物として投与される。したがって、いくつかの実施形態では、方法は、薬剤および眼科的に許容される担体の投与を含む。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、液体組成物、半固体組成物、挿入物、フィルム、微粒子、またはナノ粒子である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、液体組成物である。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、半固体組成物である。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、局所用組成物である。局所用組成物には、液体組成物および半固体組成物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、局所用組成物である。いくつかの実施形態では、局所用組成物には、水溶液、水性懸濁液、軟膏、またはゲルが含まれる。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、目の前方、上眼瞼の下、下眼瞼の上、および結膜嚢に局所的に適用される。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、滅菌される。滅菌は、溶液の滅菌ろ過または使用する準備の整ったアンプル中での溶液の加熱によるもの等の、既知の技法によって達成することができる。本発明の眼科用組成物は、眼科用製剤の調製に適切な医薬賦形剤をさらに含有することができる。このような賦形剤の例として、保存剤、緩衝剤、キレート剤、抗酸化剤、および浸透圧を調節するための塩が挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用する際、「眼科的に許容される担体」という用語は、薬剤を含有および放出することができ、かつ目に適合する任意の材料を指す。いくつかの実施形態では、眼科的に許容される担体は、水または水溶液もしくは懸濁液であるが、軟膏を作製するのに用いられるもの等の油、および眼球挿入物に使用されるもの等のポリマーマトリクスも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、薬剤を含む水性懸濁液であり得る。軟膏および懸濁液の両方を含む液体眼科用組成物は、選択された投与経路に適切な粘度を有し得る。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、約１，０００から約３０，０００センチポイズの範囲の粘度を有する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、ポリマーをさらに含む。これらのポリマーは、バイオアベイラビリティを改善し、粘度を上昇させ、または液体製剤の目からの排出を減少させるために使用され得る。いくつかの実施形態では、ポリマーには、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗａｇｈ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａｓｉａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，ｐａｇｅｓ  １２−１７（Ｊａｎ．２００８）に説明されるポリマーが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ヒアルロン酸ナトリウム、キトサン、シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン）、ポリガラクツロン酸、キシログルカン、キサンタンガム、ゲランガム、チオマー、ポリ（オルトエステル）（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｅｉｎｍａｈｌ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５３：４５−７３（２００１）に説明される）、またはタマリンド種子多糖類（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｈｅｌａｒｄｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４８：３３９６−３４０１（２００４）に説明される）である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、界面活性剤、アジュバント、緩衝剤、酸化防止剤、張性調節剤、防腐剤（例えば、ＥＤＴＡ、ＢＡＫ（塩化ベンザルコニウム）、亜塩素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ポリクワテリウム−１）、増粘剤または粘度調整剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グリコール４００、プロピレングリコールヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−グアー、ヒアルロン酸、およびヒドロキシプロピルセルロース）等のうちの１つ以上をさらに含み得る。製剤中の添加物には、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ヒマシ油、および過ホウ酸ナトリウムが含まれ得るが、これらに限定されない。
【００３８】
水性眼科用組成物（水溶液または懸濁液）は、概して、生理学的または眼科的に有害な成分を含有しない。いくつかの実施形態では、精製水または脱イオン水が、組成物において使用される。ｐＨは、任意の生理学的および眼科的に許容されるｐＨ調整酸、塩基、または緩衝剤を添加することによって、約５．０から８．５の範囲内に調整され得る。酸の眼科的に許容される例として、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸等が挙げられ、塩基の例として、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、トリスヒドロキシメチルアミノ−メタン等が挙げられる。塩および緩衝剤には、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウム、ならびに上述の酸および塩基の混合物が含まれる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、眼科用組成物の浸透圧は、約１０ミリオスモル（ｍＯｓＭ）から約４００ｍＯｓＭ、または２６０ｍＯｓＭから約３４０ｍＯｓＭであり得る。いくつかの実施形態では、浸透圧は、適切な量の生理学的および眼科的に許容される塩または賦形剤を使用することによって、調整することができる。さらなる実施形態では、塩化ナトリウムは、生理液に近付けるために使用され得る。他の実施形態では、組成物は、組成物の全重量に基づいて、約０．０１重量％から約１重量％、または約０．０５重量％から約０．４５重量％の範囲の塩化ナトリウムを含む。また、カリウム、アンモニウム等の陽イオンと、塩化物、クエン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、重硫酸塩、重硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム等の陰イオンとから構成された同量の１つ以上の塩も、塩化ナトリウムに加えて、または代替的に使用して、上述の範囲の浸透圧を達成することができる。同様に、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、グルコース等の糖類も使用して、浸透圧を調整することができる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、方法は、目の外面に接触して薬剤のデポを形成または供給することを伴う。デポは、涙液または他の目のクリアランス機構により急速に除去されない薬剤源を指す。これによって、連続的で持続的な高濃度の薬剤が、単一適用で、目の外面上の流体内に存在することが可能になる。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、吸収および浸透が、溶解された薬物濃度と、外部組織の薬物含有流体との接触時間との両方に依存し得ると考えられる。薬物が、眼液のクリアランスおよび／または眼組織への吸収によって除去されると、さらなる薬物が提供され、例えば、デポから、補充された眼液に溶解される。したがって、デポの使用によって、より不溶性の薬剤について眼組織の装填がより簡単に促進され得る。いくつかの実施形態では、デポは、最大８時間以上の間保持することができる。いくつかの実施形態では、眼科用デポの形態には、水性ポリマー懸濁液、軟膏、および固体挿入物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
いくつかの実施形態では、半固体組成物は、液体製剤であり、液体製剤は、通常、液体製剤中のポリマーにより、目への適用時に粘度を増加させる。この粘度増加は、温度、ｐＨ、または電解質濃度の変化によって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、ポリマーには、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗａｇｈ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａｓｉａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，ｐａｇｅｓ  １２−１７（Ｊａｎ．２００８）において半固体剤形について説明されているポリマーが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ポリマーは、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリル酸、ゲランガム、ヒアルロン酸塩、キトサン、アルギン酸の塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）、またはエチレンオキシドおよび酸化プロピレンのブロックコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、ＢＡＳＦ；ポリキサマー）である。いくつかの実施形態では、ポリアクリル酸は、架橋アクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、半固体組成物には、カルボポルと、エチレンオキシドおよび酸化プロピレンのブロックコポリマーとの混合；メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースの混合；またはポリエチレングリコールと、エチレンオキシドおよび酸化プロピレンのブロックコポリマーとの混合が含まれる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、軟膏またはゲルである。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、油性送達ビヒクルである。いくつかの実施形態では、組成物は、通常０．１％から２％の活性成分と、賦形剤とが添加される、石油またはラノリン基剤を含む。一般的な基剤には、鉱油、ワセリン、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、軟膏は、下眼瞼上にリボンとして塗布される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、眼科用挿入物である。いくつかの実施形態では、眼科用挿入物は、生物学的に不活性、軟性、生体内分解性、粘弾性、治療剤への暴露後の滅菌に対して安定、空気中の細菌からの感染に対して抵抗性があり、生体内分解性、生体適合性、および／または粘弾性である。いくつかの実施形態では、挿入物は、眼科的に許容されるマトリクス、例えば、ポリマーマトリクスを含む。マトリクスは、典型的には、ポリマーであり、薬剤は、概して、その中に分散されるか、またはポリマーマトリクスに結合される。いくつかの実施形態では、薬剤は、溶解または共有結合の加水分解によって、マトリクスから徐々に放出され得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、体内分解性（可溶性）であり、その溶解速度は、その中に分散された薬剤の放出速度を制御することができる。別の形態では、ポリマーマトリクスは、加水分解等によって分解して、そこに結合されている薬剤またはその中に分散された薬剤を放出する生分解性ポリマーである。さらなる実施形態では、マトリクスおよび薬剤は、放出をさらに制御するように、追加のポリマーコーティングで囲繞することができる。いくつかの実施形態では、挿入物は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、またはポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、またはこれらのいずれかのコポリマー等の生分解性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、マトリクス材料内に分散されるか、または重合前にマトリクス材料の形成に使用された単量体組成物中に分散される。いくつかの実施形態では、薬剤の量は、約０．１％から約５０％、または約２％から約２０％である。さらなる実施形態では、生分解性または体内分解性ポリマーマトリクスは、使用済み挿入物を除去する必要が無いように使用される。生分解性または体内分解性ポリマーが、分解または溶解されると、薬剤が放出される。
【００４４】
さらなる実施形態では、眼科用挿入物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗａｇｈ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａｓｉａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，ｐａｇｅｓ  １２−１７（Ｊａｎ．２００８）に説明されるポリマーを含むがこれに限定されないポリマーを含む。いくつかの実施形態では、挿入物は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸もしくはメタクリル酸ポリマーもしくはコポリマー（例えば、ＲｏｈｍまたはＤｅｇｕｓｓａからのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）族のポリマー）、ヒドロキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリ（アミドアミン）デンドリマー、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリエチレンオキシド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、またはポリ（プロピレンフマラート）から選択されるポリマーを含む。いくつかの実施形態では、挿入物は、Ｇｅｌｆｏａｍ（登録商標）Ｒを含む。いくつかの実施形態では、挿入物は、４５０ｋＤａのシステイン複合体のポリアクリル酸である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、眼科用フィルムである。このようなフィルムに適切なポリマーには、Ｗａｇｈ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａｓｉａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，ｐａｇｅｓ  １２−１７（Ｊａｎ．２００８）に説明されるポリマーが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、フィルムは、エチレングリコールジメタクリレートで架橋されたＮ，Ｎ−ジエチルアクリルアミドおよびメタクリル酸のコポリマーから形成されたもの等のソフトコンタクトレンズである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、挿入物は、薬剤および外管を含むコアを含む（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許公報第２００４０００９２２２号参照）。いくつかの実施形態では、外管は、薬物に対して透過性、半透過性、または不透過性であり得る。いくつかの実施形態では、薬物コアは、薬物の放出速度に有意に影響しないポリマーマトリクスを含み得る。いくつかの実施形態では、外管、薬物コアのポリマーマトリクス、またはその両方は、体内分解性であり得る。いくつかの実施形態では、同時押出製品は、薬物送達デバイスに分割することができる。いくつかの実施形態では、デバイスは、そのそれぞれの端部が開放するようにコーティングされないままであり得るか、またはデバイスは、例えば、薬剤に対して透過性、薬剤に対して半透過性、または体内分解性である層でコーティングされ得る。ある実施形態では、薬剤および少なくとも１つのポリマーは、粉末形態で混合される。いくつかの実施形態では、挿入物は、ポリマー材料を第１の押出デバイスに進め、薬剤を第２の押出デバイスに進め、ポリマー材料および薬剤を含む塊を同時押出し、その塊を少なくとも１つの同時押出された薬物送達デバイスに形成することによって形成され、挿入物は、薬剤を含むコアと、ポリマー材料を含む外層とを含む。ある実施形態では、第２の押出デバイスに進められた薬剤は、少なくとも１つのポリマーと混合する。ある実施形態では、薬剤および少なくとも１つのポリマーは、粉末形態で混合される。ある実施形態では、この操作は、２つ以上の薬物を第２の押出デバイスに進めることを含む。ある実施形態では、ポリマー材料は、薬剤に対して不透過性、半透過性、または透過性のうちの１つである。ポリマー材料は、体内分解性および／または放射線硬化性であり得る。後者の事例では、挿入物は、放射線を受け得る。
【００４７】
ある実施形態では、挿入物は、管状形態であり、複数のより短い製品に分割され得る。ある実施形態では、挿入物は、薬剤に対して透過性である層、薬剤に対して半透過性である層、および体内分解性の層のうちの少なくとも１つを含む１つ以上の層を含む、複数のより短い製品のコーティングをさらに含む。ポリマー材料には、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、ポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、またはこれらのうちのいずれかのコポリマー等の、任意の生体適合性ポリマーを含まれ得る。
【００４８】
いくつかの実施形態では、挿入物は、ポリマーマトリクスによってコーティングされるか、またはポリマーマトリクスの中に分散された治療上有効な量の少なくとも１つの薬剤を含み、この薬剤は、顆粒形態または粒子形態である。いくつかの実施形態では、顆粒からの薬物がマトリクス内へ、またはマトリクス内で溶解し、マトリクスを通って拡散し、周りの生理液に放出されると、薬剤は、製剤から放出される。いくつかの実施形態では、放出速度は、主に、顆粒／粒子からマトリクス内への薬剤の溶解速度によって制限され；マトリクスを通る拡散および周囲の流体内への分散は、主に、放出速度を制限しない。ある実施形態では、ポリマーマトリクスは、非体内分解性であるが、他の実施形態では、ポリマーマトリクスは、体内分解性である。例示的な非体内分解性ポリマーマトリクスは、ポリウレタン、ポリシリコーン、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＥＶＡ）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの誘導体およびコポリマーから形成することができる。例示的な体内分解性ポリマーマトリクスは、ポリ酸無水物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、ならびにそれらの誘導体およびコポリマーから形成することができる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、挿入物は、コラーゲン材料を含む。いくつかの実施形態では、挿入物は、可溶性の眼科用薬物挿入物（ＳＯＤＩ、例えば、薬物送達のために上側結膜嚢に導入可能であるポリマー卵形フィルム；エチレン酢酸ビニルから作製される、ＯＣＵＳＥＲＴ（登録商標）（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより開発されたＰｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ眼治療システム）等の楕円形挿入物；ロッド状のシリコーンエラストマである、ＯＣＵＦＩＴ（登録商標）（Ｅｓｃａｌｏｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｓ  Ｉｎｃ．，Ｓｋｉｌｌｍａｎ，ＮＳより開発）；セルロースから作製されたロッド状挿入物であるＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）；ポリ（ビニルアルコール）から作製された、新眼科用薬物送達システム（ＮＯＤＳ）；および参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｆａｂｒｉｚｉｏ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６：９５  −１０６，１９９８に説明される挿入物）であり得る。さらなる実施形態では、挿入物は、挿入物を適所に保持するために使用される位置および機構に依存して、患者または医者によって、配置することができる。さらなる実施形態では、挿入物は、コラーゲン、ゼラチン、またはポリマーを含み、このポリマーは、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、ポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、または上述のいずれかのコポリマーから選択される。いくつかの実施形態では、挿入物は、上眼瞼の下に埋め込まれる。いくつかの実施形態では、挿入物は、後眼部、脈絡膜腔、または強膜に埋め込まれる。いくつかの実施形態では、挿入物は、硝子体内または網膜下に埋め込まれる。いくつかの実施形態では、挿入物は、網膜下に注入される。投与方法およびその調製技法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。
【００５０】
他の実施形態では、挿入物は、薬剤の持続放出を目の硝子体に提供する。本明細書で使用する際、「持続放出」は、組成物が、制御様式で長時間薬物を放出することを意味する。いくつかの実施形態では、挿入物は、放出中に水性薬剤濃度が硝子体薬剤濃度よりも低く維持するような速度で薬剤を放出する。いくつかの実施形態では、水性薬剤濃度は、約０．００２μｇ／ｍＬから約０．０１μｇ／ｍＬ、または約０．０１μｇ／ｍＬから約０．０５μｇ／ｍＬ、または約０．０５μｇ／ｍＬ未満である。いくつかの実施形態では、薬剤は、約１μｇ／日から約５０μｇ／日、または約１μｇ／日から約１０μｇ／日の速度で放出される。いくつかの実施形態では、挿入物は、上で詳述したような追加の治療剤、例えば、フルオシノロンアセトニド（眼科用挿入物Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標）に見られるもの等）をさらに含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、微小球またはナノ粒子を含む。いくつかの実施形態では、微小球は、ゼラチンを含む。いくつかの実施形態では、微小球は、後眼部、脈絡膜腔、強膜、硝子体内、または網膜下に注入される。いくつかの実施形態では、微小球またはナノ粒子には、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷａｇｈ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａｓｉａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，ｐａｇｅｓ  １２−１７（Ｊａｎ．２００８）に説明されるポリマーを含むが、これらに限定されないポリマーが含まれる。いくつかの実施形態では、ポリマーは、キトサン、ポリアクリル酸等のポリカルボン酸、アルブミン粒子、ヒアルロン酸エステル、ポリイタコン酸、ポリ（ブチル）シアノアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ（イソブチル）カプロラクトン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、またはポリ（乳酸）である。いくつかの実施形態では、微小球またはナノ粒子は、固体脂質粒子を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、イオン交換樹脂を含む。いくつかの実施形態では、イオン交換樹脂は、無機ゼオライトまたは合成有機樹脂である。いくつかの実施形態では、イオン交換樹脂には、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗａｇｈ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａｓｉａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，ｐａｇｅｓ  １２−１７（Ｊａｎ．２００８）に説明されるものが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、イオン交換樹脂は、部分的に中和されたポリアクリル酸である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、水性ポリマー懸濁液である。いくつかの実施形態では、薬剤またはポリマー懸濁化剤は、（例えば、上述の特性を有する）水媒体中に懸濁される。いくつかの実施形態では、薬剤は、懸濁される。いくつかの実施形態では、薬剤は、溶液中にある。さらなる実施形態では、懸濁化剤は、懸濁液に安定性を提供するか、目における剤形の滞留時間を増加させるか、またはより長い放出時間およびより均一な放出曲線の観点から薬物の持続放出を強化する役割を果たす。ポリマー懸濁化剤の例として、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖ゲル、Ｇｅｌｒｉｔｅ（登録商標）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースポリマー、およびアクリル酸のポリマーまたはコポリマー等のカルボキシ含有ポリマー、ならびに他のポリマー鎮痛薬が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ポリマー懸濁化剤は、水膨潤性、水不溶性のポリマーであり、特に架橋カルボキシ含有ポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマー懸濁化剤は、存在するモノマーの全重量に基づいて、少なくとも約９０％から約９９．９％、または約９５％から約９９．９％の、１つ以上のカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーを含む。いくつかの実施形態では、カルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、メチルアクリル酸（クロトン酸）、シス−α−メチルクロトン酸（アンゲリカ酸）、トランス−α−メチルクロトン酸（チグリン酸）、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、フェニルアクリル酸（ケイ皮酸）、クマル酸（ｏ−ヒドロキシケイ皮酸）、およびウンベル酸（ｐ−ヒドロキシクマル酸）を含む。いくつかの実施形態では、ポリマーは、多官能性架橋剤（例えば、二官能性架橋剤）によって架橋され得る。さらなる実施形態では、架橋の量は、不溶性ポリマー粒子を形成するのに十分であるべきであるが、薬剤の持続放出に過度に干渉するほど大きくない。いくつかの実施形態では、ポリマーは、軽度にのみ架橋される。いくつかの実施形態では、架橋剤は、存在するモノマーの全重量に基づいて、約０．０１％から約５％、または約０．１％から約５．０％、または約０．２％から約１％の量で含有される。いくつかの実施形態では、架橋剤は、ジビニルグリコール、２，３−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエン、２，５−ジメチル−１，５−ヘキサジエン、ジビニルベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアリルメタクリルアミド等の、非ポリアルケニルポリエーテル二官能性架橋モノマー；分子毎に２つ以上のアルケニルエーテル基を含有するポリアルケニルポリエーテル架橋剤、例えば、少なくとも４つの炭素原子および少なくとも３つのヒドロキシル基を含有する多価アルコールを、臭化アリルまたはその同等物等のハロゲン化アルケニルでエーテル化することによって調製された、末端Ｈ２Ｃ＝Ｃ＜基を含有するアルケニルエーテル基、例えば、ポリアリルスクロース、ポリアリルペンタエリスリトール等；ジオールおよびポリオールの不溶性ジアクリレートおよびポリアクリレートおよびメタクリレート、ジイソシアネートヒドロキシアルキルアクリレート、ポリエステルジオール、ポリエーテルジオール、またはポリシランジオールに由来するイソシアネート末端プレポリマーの、メタクリル酸ヒドロキシアルキルおよびその同等物とのジイソシアネートヒドロキシアルキルアクリレート反応生成物またはジイソシアネートヒドロキシアルキルメタクリレート反応生成物等の、約４００から約８，０００の分子量を有するジオフィレン系非親水性多量体架橋剤である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、架橋ポリマーは、１種または複数種のカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーから、１種または複数種の架橋剤とともに存在する単一のモノエチレン性不飽和モノマーとして作製され得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、１種または複数種のカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーのうちの最大約４０重量％、および好ましくは、約０重量％から約２０重量％が、生理学的および眼科的に無害な置換基のみを含有する、１種または複数種の１つ以上の非カルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーによって置換されているポリマーであり、非カルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーには、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸オクチル、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸３−ヒドロキシプロピル等の、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル、酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドン等が含まれる（このような追加のモノエチレン性不飽和モノマーに関するさらなる広範なリストについては、参照によりその全体の内容が本明細書に組み込まれる、Ｍｕｅｌｌｅｒらの米国特許第４，５４８，９９０号を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ポリマーには、ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ  ＡＡ−１）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、およびＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）が含まれる。いくつかの実施形態では、架橋ポリマーは、従来のフリーラジカル重合触媒を使用して、等価球径で約５０μｍ以下の乾燥粒径になるまで、モノマーを懸濁重合または乳化重合させることによって調製される。いくつかの実施形態では、平均乾燥粒径は、等価球径で約１μｍから約３０μｍ、または約３μｍから約２０μｍである。いくつかの実施形態では、ポリマー粒子は、より大きいポリマー粒子を機械的に粉砕することによって得られる。さらなる実施形態では、このようなポリマーは、約２５０，０００から約４，０００，０００、および３，０００，０００，０００から４，０００，０００，０００の分子量を有する。他の実施形態では、架橋ポリマーの粒子は、単分散であり、これは、粒子の少なくとも約８０％、約９０％、または約９５％が、主な粒径分布の１μｍ域以内にあるように、粒径分布を有することを意味する。さらなる実施形態では、単分散粒径は、１μｍ未満の粒径が約２０％、約１０％、または約５％以下であることを意味する。いくつかの実施形態では、水性ポリマー懸濁液は、約０．０５から約１％、約０．１から約０．５％、または約０．１から約０．５％の薬剤、および約０．１から約１０％、約０．５から約６．５％、約０．５から約２．０％、約０．５％から約１．２％、約０．６から約０．９％、または約０．６から約０．８％のポリマー懸濁化剤を含む。個々で懸濁化剤は単数として言及されるが、１種以上のポリマー懸濁化剤を、記載の範囲内の全量とともに使用することができることを理解されたい。一実施形態では、不溶性の軽架橋ポリマー粒子の量、ｐＨ、および浸透圧は、相互に相関し、および架橋の度合いと相関して、２５番スピンドルおよび１３Ｒ小型サンプルアダプタを装備するＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｄｉｇｉｔａｌ  ＬＶ���  Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒを１２ｒｐｍで使用して室温（約２５℃）で測定して、約５００から約１００，０００センチポイズ、および好ましくは約１，０００から約３０，０００、または約１，０００から約１０，０００センチポイズの範囲の粘度を有する組成物を提供することができる。いくつかの実施形態では、粘度は、約１０から約４００センチポイズ、約１０から約２００センチポイズ、または約１０から約２５センチポイズである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、水性ポリマー懸濁液は、目への投与前の目における粘度と同一または実質的に同一の粘度を保持するように製剤され得る。いくつかの実施形態では、水性ポリマー懸濁液は、涙液との接触時にゲル化が増加するように製剤され得る。例えば、ＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）または他の類似のポリアクリル酸型ポリマーを含有する製剤が、約６．７未満のｐＨで目に投与される場合、ポリマーは、より高いｐＨ（約７）を有するため、涙液との接触時に膨張し得る。このゲル化またはゲル化の増加により、懸濁粒子の封入がもたらされ、これにより、目における組成物の滞留時間が延長され得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、懸濁粒子が長時間かけて溶解して、徐々に放出される。いくつかの実施形態では、この送達経路は、患者の快適性を増加させ、眼組織との薬剤の接触時間を増加させ、これによって、薬物吸収の度合いおよび目における製剤の作用時間が増加する。これらの薬物送達系に含有される薬剤は、薬物自体およびその物理的形態、薬物装填の度合い、およびシステムのｐＨ等の要因、ならびにこれも存在し得る、眼表面に適合するイオン交換樹脂等の任意の薬物送達アジュバントに依存する速度で、ゲルから放出される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、治療することは、医薬組成物を患者に投与することを含み、組成物は、薬剤および医薬上許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、活性成分として、１つ以上の医薬上許容される担体（賦形剤）と組み合わせて上記薬剤のうちの１つ以上を含む。本発明の組成物を作製する際、薬剤は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態での、そのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての役割を果たす場合、賦形剤は、固体、半固体、または液体材料であることができ、活性成分のビヒクル、担体、または媒質として作用する。したがって、組成物は、例えば、最大１０重量％の活性化合物、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射剤、および滅菌パッケージ化粉末を含有する、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒質中）、軟膏の形態であることができる。
【００５７】
製剤を調製する際、薬剤は、他の成分と組み合わせる前に適切な粒径を提供するように粉砕することができる。薬剤が実質的に不溶性である場合、薬剤は、２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。薬剤が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤において実質的に均一の分布、例えば、約４０メッシュを提供するように粉砕することによって調整することができる。
【００５８】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油等の滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチル−ベンゾエートおよびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート等の保存剤；甘味剤；ならびに香味剤を付加的に含むことができる。組成物は、当技術分野において既知の手順を用いることによって、患者に投与した後に、活性成分の急速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように製剤することができる。
【００５９】
組成物は、単位剤形で製剤されることができ、各投与量は、約５ｍｇから約１０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００ｍｇから約５００ｍｇの薬剤を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳類の単位投与量として適切な物理的に離散した単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を生成するように計算された所定の量の活性物質を含有する。
【００６０】
薬剤は、広範な投与量において有効であることができ、概して、医薬的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される薬剤の量は、通常、治療する病状、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、反応、患者の症状の重度等を含む関連する状況に従って、医師によって判断されることを理解されたい。
【００６１】
錠剤等の固体組成物を調製するために、薬剤は、医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均一であると呼ぶ場合、薬剤は、典型的には、錠剤、丸剤、およびカプセル等の、等しく有効な単位剤形に組成物を容易に細分化できるように、組成物において均一に分散される。次いで、この固体予備製剤は、例えば、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの薬剤を含有する上述の種類の単位剤形に細分化される。
【００６２】
本発明の錠剤または丸剤は、持続性作用の利点を与える剤形を提供するように、コーティングされるか、あるいは調合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内剤成分および外剤成分を含むことができ、外剤成分は、内剤成分を覆う外覆の形態である。２つの成分は、胃における分解に対する耐性を提供し、内部成分をそのまま十二指腸へ通過させるか、または放出を遅延させることを可能にする役割を果たす腸溶性の層により分離することができる。このような腸溶性の層またはコーティングのために、多種多様な材料を使用することができ、このような材料には、多数のポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースの等の材料とのポリマー酸の混合物とが含まれる。
【００６３】
本発明の薬剤および組成物を経口投与または注入投与のために組み込むことができる液体形態には、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ごま油、ココナッツオイル、またはピーナッツ油等の食用油を含む風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の医薬的ビヒクルが含まれる。
【００６４】
吸入または吹送のための組成物は、医薬上許容される水溶性または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはそれらの混合液、ならびに粉末を含む。液体および固体組成物は、上述のような、適切な医薬上許容される賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的効果または全身的効果のために、口呼吸経路または鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって、噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧器から直接吸い込まれ得るか、または噴霧器は、フェイスマスクテントまたは断続的な陽圧呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方式で製剤を送達する機器から経口投与または経鼻投与することができる。
【００６５】
患者に投与される薬剤または組成物の量は、投与物、予防または治療等の投与目的、患者の状態、投与方式等に応じて変動する。治療用途では、組成物は、病状およびその合併症を治療または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、既に罹患している患者に投与することができる。有効量は、治療する病状に依存し、また、病気の重度、患者の年齢、体重、および全身状態等に応じた主治医の判断に依存する。
【００６６】
患者に投与される組成物は、上述の医薬組成物の形態であることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌することができるか、または滅菌ろ過してもよい。水溶液は、そのまま使用するためにパッケージするか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥された調製物は、投与する前に滅菌水性担体と混合される。薬剤調剤物のｐＨは、典型的には、３から１１の間、より好ましくは５から９、および最も好ましくは７から８である。前述の賦形剤、担体、または安定剤のうちのいくつかの使用が、医薬塩の形成をもたらすことを理解されたい。
【００６７】
薬剤の治療投与量は、例えば、治療を行う特定の使用、化合物の投与方式、患者の健康および状態、ならびに処方医師の判断に従って変動し得る。医薬組成物中の薬剤の割合および濃度は、投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）、および投与経路を含む多数の要因に応じて変動し得る。例えば、薬剤は、非経口投与のために、約０．１％ｗ／ｖから約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性生理緩衝液中に提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、一日当たり、約１μｇ／体重ｋｇから約１ｇ／体重ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量範囲は、一日当たり、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇである。投与量は、疾患または障害の種類および進行度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対生物学的効率、賦形剤の製剤、およびその投与経路等の変数に依存する可能性が高い。有効量は、体外または動物モデル試験系から得られた容量反応曲線から推定することができる。
【００６８】
組成物は、１つ以上の追加の医薬剤をさらに含むことができ、その例は、本明細書で上に列挙されている。
【００６９】
本明細書で使用する際、互換可能に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。
【００７０】
本明細書で使用する際、「治療上有効な量」という表現は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医により追求されている、組織、体系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的反応または薬用反応を誘発する活性化合物または医薬剤の量を指し、以下のうちの１つ以上を含む。
（１）病気の予防；例えば、疾患、病状、または障害に罹患し得るが、その疾患の病変もしくは症状がないか、または現れていない個体における疾患、病状、または障害を予防する；
（２）疾患の抑制；例えば、疾患、病状、または障害の病変または症状があるか、または現れている個体における疾患、病状、または障害を抑制する（すなわち、病変および／または症状のさらなる進行を阻止する）。
（３）疾患の改善；例えば、疾患、病状、または障害の病変または症状があるか、または現れている個体における疾患、病状、または障害を改善する（すなわち、病変および／または症状のさらなる進行を逆行させる）。
【００７１】
本発明の方法において薬剤として使用するためのＪＡＫ阻害剤
以下に、本発明の方法において使用するための、１１の異なる部類の薬剤について詳述する。その薬剤のうちのいくつかは、式Ｉ〜ＩＸにおいて一般的に定義される。各一般的式に続く実施形態は、先行する一般的式に関する。
【００７２】
第１の態様では、薬剤は、式Ｉ：
【化１】
2020050682.tif 000002
の化合物およびその医薬上許容される塩形態またはプロドラッグから選択され、式中、
Ａ１およびＡ２は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｔ、Ｕ、およびＶは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ５、およびＮＲ６から独立して選択され；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成される５員環は、芳香族であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ３−１０シクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（アリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（ヘテロアリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、または（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑであり、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、＝Ｃ−Ｒｉ、＝Ｎ−Ｒｉ、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；
式中、ＺがＨである場合、ｎは１であり；
あるいは、−（Ｙ）ｎ−Ｚ部分は、ｉ）この部分が結合するＡ２、ｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６、ならびにｉｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６が結合するＣまたはＮ原子とともに、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環と縮合した４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、−（Ｗ）ｍ−Ｑから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｗは、Ｃ１−８アルキレニル、Ｃ２−８アルケニレニル、Ｃ２−８アルキニレニル、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’、ＮＲｃ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’であり；
Ｑは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’、ＳＲａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｃｙ１およびＣｙ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’’、ＳＲａ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’’Ｒｄ’’から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合するＮ原子とともに、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈおよび−Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３−Ｅ４から独立して選択され；
Ｄ１およびＥ１は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ２およびＥ２は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＣＯＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＳＯＮＲｅ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ、および（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−ＮＲｅＣＯＮＲｆ−（Ｃ１−６アルキレン）ｓから独立して選択され、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、およびＣ２−６アルキニレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ３およびＥ３は、独立して存在しないか、またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンの各々は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＳＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ４およびＥ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ’およびＲａ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂ’およびＲｂ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびハロスルファニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子とともに、Ｃｙ１、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃｙ１、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびハロスルファニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’およびＲｄ’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’およびＲｄ’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６ハロアルキル，Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｉは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１−６アルキルであり；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒｉは、Ｈ、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
４−［５−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−シクロペンチルエチル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ベンジルオキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フェノキシメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（４−メトキシベンジル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フェニルチオメチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（３−メチルブチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−ベンジル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−メチル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ホルミル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（フラン−２−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−（ｓｅｃ−ブチル）−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；４−［５−シクロプロピル−１，２−４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；およびそれらの医薬上許容される塩から選択されない。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ａ１、およびＡ２により形成された部分は、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル環ではない。いくつかの実施形態では、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ａ１、およびＡ２から形成された部分は、オキサジアゾール環ではなく、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ａ１、およびＡ２により形成された部分は、以下の部分：
【化２】
2020050682.tif 000003
ではない。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＸがＮであり、ｎが１であり、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、Ｖ、および−（Ｙ）ｎ−Ｚにより形成された部分が、式：
【化３】
2020050682.tif 000004
を有する場合、Ｙは、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ以外である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ＸがＮである場合、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環は、ピロリル以外である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ＸがＣＨであり、ｎが１であり、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、Ｖ、および−（Ｙ）ｎ−Ｚにより形成された部分が、式：
【化４】
2020050682.tif 000005
を有する場合、−（Ｙ）ｎ−Ｚは、ＣＯＯＨ以外である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ＸがＣＨまたはＣ−ハロであり、かつＲ１、Ｒ２、およびＲ３の各々がＨであり、ｎが１であり、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、Ｖ、および−（Ｙ）ｎ−Ｚにより形成された部分が、式：
【化５】
2020050682.tif 000006
を有する場合、Ｙは、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑまたは（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ以外である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、ＸがＣＨまたはＣ−ハロであり、かつＲ１、Ｒ２、およびＲ３の各々がＨであり、ｎが０であり、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、Ｖ、および−（Ｙ）ｎ−Ｚにより形成された部分が、式：
【化６】
2020050682.tif 000007
を有する場合、Ｚは、ＣＮ、ハロ、またはＣ１−４アルキル以外である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ＸがＣＨまたはＣ−ハロであり、かつＲ１、Ｒ２、およびＲ３の各々がＨであり、ｎが１であり、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、Ｖ、および−（Ｙ）ｎ−Ｚより形成された部分が、式：
【化７】
2020050682.tif 000008
を有する場合、Ｙは、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑまたは（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ以外である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、ＸがＣＨまたはＣ−ハロであり、かつＲ１、Ｒ２、およびＲ３の各々がＨであり、ｎが１であり、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、Ｖ、および−（Ｙ）ｎ−Ｚにより形成された部分が、式：
【化８】
2020050682.tif 000009
を有する場合、Ｙは、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ以外である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ＸがＣＨまたはＣ−ハロであり、かつＲ１、Ｒ２、およびＲ３の各々がＨである場合、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、Ｖ、および−（Ｙ）ｎ−Ｚにより形成された部分は、式：
【化９】
2020050682.tif 000010
以外の式を有する。
【００８３】
いくつかの実施形態では：
Ｚは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’、ＳＲａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｃｙ１およびＣｙ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’’、ＳＲａ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’’Ｒｄ’’から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合するＮ原子とともに、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒａ、Ｒａ’、およびＲａ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｂ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’およびＲｄ’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’およびＲｄ’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ’’およびＲｄ’’は、それらが結合するＮ原子とともに、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ４である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮまたはＣＲ４である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｃである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｎである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ａ２は、Ｃである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ａ２は、Ｎである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶのうちの少なくとも１つは、Ｎである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環は、
【化１０】
2020050682.tif 000011
から選択され；
式中：
ａは、部分−（Ｙ）ｎ−Ｚの結合の位置を示し；
ｂは、コア部分：
【化１１】
2020050682.tif 000012
への結合の位置を示し；
ｃおよびｃ’は、縮合された４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の２つの位置を示す。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環は、
【化１２】
2020050682.tif 000013
から選択され；
式中：
ａは、部分−（Ｙ）ｎ−Ｚの結合の位置を示し；
ｂは、コア部分：
【化１３】
2020050682.tif 000014
への結合の位置を示し；
ｃおよびｃ’は、縮合された４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の２つの位置を示す。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環は、
【化１４】
2020050682.tif 000015
から選択され；
式中：
ａは、部分−（Ｙ）ｎ−Ｚの結合の位置を示し；
ｂは、コア部分：
【化１５】
2020050682.tif 000016
への結合の位置を示し；
ｃおよびｃ’は、縮合された４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の２つの位置を示す。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環は、
【化１６】
2020050682.tif 000017
から選択され、
式中：
ａは、部分−（Ｙ）ｎ−Ｚの結合の位置を示し；
ｂは、コア部分：
【化１７】
2020050682.tif 000018
への結合の位置を示す。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環は、
【化１８】
2020050682.tif 000019
から選択され、
式中：
ａは、部分−（Ｙ）ｎ−Ｚの結合の位置を示し；
ｂは、コア部分：
【化１９】
2020050682.tif 000020
への結合の位置を示す。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環は、
【化２０】
2020050682.tif 000021
から選択され、
式中：
ａは、部分−（Ｙ）ｎ−Ｚの結合の位置を示し；
ｂは、コア部分：
【化２１】
2020050682.tif 000022
への結合の位置を示す。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環は、
【化２２】
2020050682.tif 000023
から選択される。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑであり、Ｃ１−８アルキレンまたはＣ２−８アルケニレンは、１、２または３個のハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ２−８ジアルキルアミノで置換されていてもよい。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑであり、Ｃ１−８アルキレンは、１、２または３個のハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ２−８ジアルキルアミノで置換されていてもよい。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｙは、１、２または３個のハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ２−８ジアルキルアミノで置換されていてもよいＣ１−８アルキレンである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｙは、１、２または３個のハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ２−８ジアルキルアミノで置換されていてもよいエチレンである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｙは、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、または（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ３−１０シクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（アリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（ヘテロアリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、または（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑであり、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ３−１０シクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（アリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（ヘテロアリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、または（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑであり、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、または（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ３−１０シクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑであり、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、またはシクロアルキレンは、−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、または（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ３−１０シクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑであり、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、またはシクロアルキレンは、Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、またはＣ２−８アルキニレンであり、各々は、−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレンである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレンである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、または（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑであり、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ３−１０シクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（アリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−（ヘテロアリーレン）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ、または（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲｃ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑであり、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｙは、Ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレンである。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｙは、１、２または３個のハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ２−８ジアルキルアミノで置換されていてもよいＣ１−８アルキレンである。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｙは、シアノで置換されていてもよいＣ１−８アルキレンである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ｐは、０である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ｐは、１である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、ｐは、２である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ｑは、０である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ｑは、１である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ｑは、２である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、ｐおよびｑのうちの一方は０であり、ｐおよびｑのうちの他方は１、２、または３である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｚは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｚは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｚは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｚは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｚは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｚは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｂから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｂから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｚは、少なくとも１つのＣＮ基を含む少なくとも１つの置換基と置換される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、各々は、少なくとも１つのＣＮまたはＣ１−４シアノアルキルと置換され、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、または５個のさらなる置換基で置換されていてもよい。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、各々は、少なくとも１つのＣＮまたはＣ１−４シアノアルキルと置換され、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、または５個のさらなる置換基で置換されていてもよい。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、シクロペンチルであり、シクロペンチルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｚは、シクロペンチルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｔは、Ｎである。いくつかの実施形態では、ＵおよびＶは、独立してＣＲ５である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、−（Ｙ）ｎ−Ｚ部分は、ｉ）この部分が結合するＡ２、ｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６、ならびにｉｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６が結合するＣまたはＮ原子とともに、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環と縮合した４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、４〜２０員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、−（Ｗ）ｍ−Ｑから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、−（Ｙ）ｎ−Ｚ部分は、ｉ）この部分が結合するＡ２、ｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６、ならびにｉｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６が結合するＣまたはＮ原子とともに、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環に縮合された４〜８員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、４〜８員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、−（Ｗ）ｍ−Ｑから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、−（Ｙ）ｎ−Ｚ部分は、ｉ）この部分が結合するＡ２、ｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６、ならびにｉｉｉ）ＴまたはＶのどちらかのＲ５またはＲ６が結合するＣまたはＮ原子と結合とともに、Ａ１、Ａ２、Ｕ、Ｔ、およびＶにより形成された５員環に縮合された６員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、６員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＣＮで置換されていてもよい。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１およびＣｙ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’’、ＳＲａ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’’Ｒｄ’’から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１およびＣｙ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’’、ＳＲａ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’’Ｒｄ’’から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１およびＣｙ２は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’’、ＳＲａ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’’Ｒｄ’’から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１およびＣｙ２は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ’’、ＳＲａ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’’、ＮＲｃ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’’、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’’Ｒｄ’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’’Ｒｄ’’から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルから独立して選択される。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、Ｈである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−４アルキルである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、またはＮＲ９Ｒ１０である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、またはＮＲ９Ｒ１０である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣ１−４アルキルである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル））Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲ