(57)【要約】      （修正有）【課題】抗ＴＩＧＩＴ（Ｉｇドメイン及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）抗体、及びその使用方法の提供。【解決手段】ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２のうちの１個以上を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｓｅｒ８０及びＬｙｓ８２を含む、あるいは前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２を含む、または前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ａｌａ６７をさらに含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、前記抗体が、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２のうちの１個以上を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する、前記抗体。
【請求項２】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｓｅｒ８０及びＬｙｓ８２を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２を含む、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項４】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ａｌａ６７をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのＧｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、及びＩｌｅ６８からなる群から選択される１個以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのＧｌｎ５６、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ１１１からなる群から選択される１個以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項７】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのＴｈｒ５５、Ａｓｎ５８、Ａｓｐ６３、Ｇｌｎ６４、Ｈｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、及びＰｒｏ７９からなる群から選択される１個以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｔｈｒ５５、Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ５８、Ｇｌｕ６０、Ａｓｐ６３、Ｇｌｎ６４、Ｌｅｕ６５、Ａｌａ６７、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、Ｓｅｒ７８、Ｐｒｏ７９、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＨｉｓ１１１からなる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９】
ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、前記抗体が、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２のうちの１個以上を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する、前記抗体。
【請求項１０】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｌｙｓ８２を含む、請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２を含む、請求項９または１０に記載の抗体。
【請求項１２】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｇｌｎ５６をさらに含む、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１３】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｉｌｅ７７またはＰｒｏ７９をさらに含む、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１４】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｉｌｅ７７及びＰｒｏ７９をさらに含む、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ａｓｎ５８またはＧｌｕ６０をさらに含む、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１６】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ａｓｎ５８及びＧｌｕ６０をさらに含む、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのＬｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｓｅｒ７８、及びＨｉｓ１１１からなる群から選択される１個以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む、請求項９〜１６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１８】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｓｅｒ７８、及びＨｉｓ１１１をさらに含む、請求項１７に記載の抗体。
【請求項１９】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのＴｈｒ５５、Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ５８、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、Ｓｅｒ７８、Ｐｒｏ７９、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＨｉｓ１１１からなる、請求項９〜１８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２０】
ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、前記抗体が、重鎖可変領域アミノ酸残基Ａｓｎ３２、Ｔｙｒ５２、Ａｒｇ５２ｂ、Ｐｈｅ５３、Ｌｙｓ５４、Ｔｙｒ５６、Ａｓｐ５８、Ｔｙｒ９９、Ａｓｐ１００、Ｌｅｕ１００ａ、Ｌｅｕ１００ｂ、及びＡｌａ１００ｃ、ならびに軽鎖可変領域アミノ酸残基Ｔｙｒ２７ｄ、Ｔｙｒ９２、Ｓｅｒ９３、Ｔｈｒ９４、及びＰｈｅ９６からなる群から選択される１個以上のアミノ酸残基を含むパラトープを含む、前記抗体。
【請求項２１】
前記パラトープが、重鎖可変領域アミノ酸残基Ａｓｎ３２、Ｔｙｒ５２、Ａｒｇ５２ｂ、Ｐｈｅ５３、Ｌｙｓ５４、Ｔｙｒ５６、Ａｓｐ５８、Ｔｙｒ９９、Ａｓｐ１００、Ｌｅｕ１００ａ、Ｌｅｕ１００ｂ、及びＡｌａ１００ｃ、ならびに軽鎖可変領域アミノ酸残基Ｔｙｒ２７ｄ、Ｔｙｒ９２、Ｓｅｒ９３、Ｔｈｒ９４、及びＰｈｅ９６からなる、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２２】
ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、前記抗体が、ヒトＴＩＧＩＴのＧｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、及びＴｙｒ１１３からなる群から選択される１個以上のアミノ酸残基を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する、前記抗体。
【請求項２３】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのＧｌｎ５６をさらに含む、請求項２２に記載の抗体。
【請求項２４】
前記エピトープが、ヒトＴＩＧＩＴのＧｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ７６をさらに含む、請求項２２または２３に記載の抗体。
【請求項２５】
ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、前記抗体が、次の６つの超可変領域（ＨＶＲ）：
ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、前記抗体。
【請求項２６】
前記抗体が、次の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、
ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び
ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４
をさらに含む、請求項２５に記載の抗体。
【請求項２７】
前記抗体が、次の重鎖可変領域ＦＲ：
Ｘ１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）（式中、Ｘ１はＱまたはＥである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４
をさらに含む、請求項２５または２６に記載の抗体。
【請求項２８】
前記抗体が、次の重鎖可変領域ＦＲ：
ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４
をさらに含む、請求項２７に記載の抗体。
【請求項２９】
前記抗体が、次の重鎖可変領域ＦＲ：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４
をさらに含む、請求項２７に記載の抗体。
【請求項３０】
ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、前記抗体が、次の６つのＨＶＲ：
ＳＹＰＭＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
ＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＶＱＧＦＴＧ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
ＴＧＧＨＴＹＤＳＹＡＦＤＶ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
ＲＡＳＱＶＩＳＳＳＬＡ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
ＡＡＳＴＬＱＳ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
ＱＨＬＨＧＹＰＸ１Ｎ（配列番号２２）（式中、Ｘ１はＣまたはＳである）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、前記抗体。
【請求項３１】
前記抗体が、次の６つのＨＶＲ：
ＳＹＰＭＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
ＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＶＱＧＦＴＧ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
ＴＧＧＨＴＹＤＳＹＡＦＤＶ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
ＲＡＳＱＶＩＳＳＳＬＡ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
ＡＡＳＴＬＱＳ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
ＱＨＬＨＧＹＰＳＮ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項３０に記載の抗体。
【請求項３２】
前記抗体が、次の重鎖可変領域ＦＲ：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＳＤＬＫＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、
ＷＶＲＱＡＰＧＨＧＬＥＷＭＧ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、
ＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び
ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４
をさらに含む、請求項３０または３１に記載の抗体。
【請求項３３】
抗体が、次の６つのＨＶＲ：
ＳＹＰＭＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
ＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＶＱＧＦＴＧ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
ＴＧＧＨＴＹＤＳＹＡＦＤＶ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
ＲＡＳＱＶＩＳＳＳＬＡ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
ＡＡＳＴＬＱＳ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
ＱＨＬＨＧＹＰＣＮ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項３０に記載の抗体。
【請求項３４】
前記抗体が、次の重鎖可変領域ＦＲ：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＤＬＫＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、
ＷＶＲＱＡＰＧＨＧＬＥＷＭＧ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、
ＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び
ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４
をさらに含む、請求項３３に記載の抗体。
【請求項３５】
前記抗体が、次の軽鎖可変領域ＦＲ：
ＤＩＱＬＴＱＳＰＴＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、
ＷＹＱＱＮＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、
ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＶＴＹＹＣ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び
ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４
をさらに含む、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３６】
ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、前記抗体が、（ａ）配列番号３４もしくは３５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖可変領域及び（ｂ）にあるような軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
【請求項３７】
前記抗体が、（ａ）配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖可変領域及び（ｂ）にあるような軽鎖可変領域を含む、請求項３６に記載の抗体。
【請求項３８】
前記抗体が、（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖可変領域及び（ｂ）にあるような軽鎖可変領域を含む、請求項３６に記載の抗体。
【請求項３９】
ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、前記抗体が、（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖可変領域及び（ｂ）にあるような軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
【請求項４０】
ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、前記抗体が、（ａ）配列番号３９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、（ｂ）配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖可変領域及び（ｂ）にあるような軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
【請求項４１】
前記抗体が、ウサギＴＩＧＩＴに結合することができる、請求項１〜２１、２５〜２９、及び３６〜３８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４２】
前記抗体が、ヒトＴＩＧＩＴとカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴＩＧＩＴとの両方に結合することができるが、マウスＴＩＧＩＴには結合しない、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４３】
前記抗体が、約１０ｎＭ以下のＫｄでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約１０ｎＭ以下のＫｄでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する、請求項４２に記載の抗体。
【請求項４４】
前記抗体が、約０．１ｎＭ〜約１ｎＭのＫｄでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ〜約１ｎＭのＫｄでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する、請求項４３に記載の抗体。
【請求項４５】
前記抗体が、約０．１ｎＭ以下のＫｄでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ以下のＫｄでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する、請求項４４に記載の抗体。
【請求項４６】
前記抗体が、アンタゴニスト抗体である、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４７】
前記アンタゴニスト抗体が、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）とのＴＩＧＩＴ相互作用を阻害または遮断する、請求項４６に記載の抗体。
【請求項４８】
前記アンタゴニスト抗体が、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する、請求項４７に記載の抗体。
【請求項４９】
前記アンタゴニスト抗体が、ヒトＰＶＲへのヒトＴＩＧＩＴの結合を１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害または遮断する、請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５０】
前記アンタゴニスト抗体が、ヒトＰＶＲへのヒトＴＩＧＩＴの結合を１ｎＭ〜約１０ｎＭのＩＣ５０値で阻害または遮断する、請求項４６〜４９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５１】
前記アンタゴニスト抗体が、カニクイザルＰＶＲへのカニクイザルＴＩＧＩＴの結合を５０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害または遮断する、請求項４６〜５０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５２】
前記アンタゴニスト抗体が、カニクイザルＰＶＲへのカニクイザルＴＩＧＩＴの結合を１ｎＭ〜約５０ｎＭのＩＣ５０値で阻害または遮断する、請求項５１に記載の抗体。
【請求項５３】
前記アンタゴニスト抗体が、カニクイザルＰＶＲへのカニクイザルＴＩＧＩＴの結合を１ｎＭ〜約５ｎＭのＩＣ５０値で阻害または遮断する、請求項５２に記載の抗体。
【請求項５４】
前記抗体が、アゴニスト抗体である、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５５】
前記アゴニスト抗体が、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ＣＤ２２６またはＣＤ９６とのＰＶＲの相互作用を刺激する、請求項５４に記載の抗体。
【請求項５６】
前記アゴニスト抗体が、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ＣＤ２２６及びＣＤ９６とのＰＶＲの相互作用を刺激する、請求項５５に記載の抗体。
【請求項５７】
前記アゴニスト抗体が、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ヒトＣＤ２２６及びヒトＣＤ９６とのヒトＰＶＲの相互作用を刺激する、請求項５６に記載の抗体。
【請求項５８】
前記アゴニスト抗体が、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、カニクイザルＣＤ２２６及びカニクイザルＣＤ９６とのカニクイザルＰＶＲの相互作用を刺激する、請求項５６に記載の抗体。
【請求項５９】
ＴＩＧＩＴへの結合に関して請求項１〜５８のいずれか１項に記載の抗体と競合する単離抗体。
【請求項６０】
請求項１〜５８のいずれか１項に記載の抗体と同じエピトープに結合する単離抗体。
【請求項６１】
前記抗体が、モノクローナルである、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６２】
前記抗体が、ヒト、ヒト化、またはキメラである、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６３】
前記フレームワーク配列の少なくとも一部分がヒトコンセンサスフレームワーク配列である、請求項６２に記載の抗体。
【請求項６４】
前記抗体が、全長抗体である、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６５】
前記抗体が、静脈内注射後に約３ｍｌ／ｋｇ／日〜約１０ｍｌ／ｋｇ／日のクリアランスを有する、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６６】
前記抗体が、静脈内注射後に約３ｍｌ／ｋｇ／日〜約８ｍｌ／ｋｇ／日のクリアランスを有する、請求項６５に記載の抗体。
【請求項６７】
前記抗体が、ＴＩＧＩＴに結合する抗体断片である、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６８】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される、請求項６７に記載の抗体。
【請求項６９】
前記抗体が、ＩｇＧクラス抗体である、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項７０】
前記ＩｇＧクラス抗体が、ＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項６９に記載の抗体。
【請求項７１】
請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項７２】
請求項７１に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項７３】
請求項７２に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項７４】
前記宿主細胞が原核性である、請求項７３に記載の宿主細胞。
【請求項７５】
前記宿主細胞がＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉである、請求項７４に記載の宿主細胞。
【請求項７６】
前記宿主細胞が真核性である、請求項７３に記載の宿主細胞。
【請求項７７】
前記宿主細胞が、２９３細胞、ＣＨＯ細胞、酵母細胞、または植物細胞である、請求項７６に記載の宿主細胞。
【請求項７８】
請求項７３に記載の宿主細胞を培養培地で培養することを含む、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体の産生方法。
【請求項７９】
前記方法が、前記宿主細胞または培養培地から前記抗体を回収することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体と、細胞傷害剤とを含む、免疫複合体。
【請求項８１】
請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体を含む組成物。
【請求項８２】
薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
前記組成物が薬学的組成物である、請求項８２に記載の組成物。
【請求項８４】
前記組成物が、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストまたは追加の治療剤をさらに含む、請求項８１〜８３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８５】
医薬品として使用するための、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８６】
癌の治療または癌の進行の遅延を必要とする対象においてそれを行うのに使用するための、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８７】
前記癌が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、及び血液悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項８６に記載の抗体。
【請求項８８】
前記骨髄腫が、多発性骨髄腫（ＭＭ）である、請求項８７に記載の抗体。
【請求項８９】
免疫関連疾患の治療または免疫関連疾患の進行の遅延を必要とする対象においてそれを行うのに使用するための、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９０】
前記免疫関連疾患が、Ｔ細胞機能不全障害に関連する、請求項８９に記載の抗体。
【請求項９１】
前記Ｔ細胞機能不全障害が、Ｔ細胞疲弊を特徴とする、請求項９０に記載の抗体。
【請求項９２】
前記免疫関連疾患が、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫からなる群から選択される、請求項８９〜９１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９３】
免疫応答もしくは機能の増加、増強、または刺激を必要とする対象においてそれを行うのに使用するための、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９４】
癌の治療または癌の進行の遅延を必要とする対象においてそれを行うための医薬品の製造における、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体の使用。
【請求項９５】
前記癌が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、及び血液悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項９４に記載の使用。
【請求項９６】
前記骨髄腫がＭＭである、請求項９５に記載の使用。
【請求項９７】
免疫関連疾患の治療または免疫関連疾患の進行の遅延を必要とする対象においてそれを行うための医薬品の製造における、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体の使用。
【請求項９８】
前記免疫関連疾患が、Ｔ細胞機能不全障害に関連する、請求項９７に記載の使用。
【請求項９９】
前記Ｔ細胞機能不全障害が、Ｔ細胞疲弊を特徴とする、請求項９８に記載の使用。
【請求項１００】
前記免疫関連疾患が、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫からなる群から選択される、請求項９７〜９９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０１】
免疫応答もしくは機能の増加、増強、または刺激を必要とする対象においてそれを行うための医薬品の製造における、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体の使用。
【請求項１０２】
対象の癌の治療方法または癌の進行の遅延方法であって、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体を有効量で前記対象に投与し、それによって前記対象の前記癌を治療するかまたは癌の進行を遅延させることを含む、前記方法。
【請求項１０３】
前記癌が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、及び血液悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記骨髄腫がＭＭである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
対象の免疫関連疾患の治療方法または免疫関連疾患の進行の遅延方法であって、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体を有効量で前記対象に投与し、それによって前記対象の前記免疫関連疾患を治療するかまたは免疫関連疾患の進行を遅延させることを含む、前記方法。
【請求項１０６】
前記免疫関連疾患が、Ｔ細胞機能不全障害に関連する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記Ｔ細胞機能不全障害が、Ｔ細胞疲弊を特徴とする、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記免疫関連疾患が、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫からなる群から選択される、請求項１０５〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
対象の免疫応答もしくは機能の増加方法、増強方法、または刺激方法であって、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体を有効量で前記対象に投与し、それによって前記対象の免疫応答もしくは機能を増加させるか、増強するか、または刺激することを含む、前記方法。
【請求項１１０】
前記対象にＰＤ−１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む、１０２〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、前記抗体の投与の前または後に投与される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、前記抗体と同時に投与される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１１０〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニストである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１がそのリガンド結合パートナーに結合することを阻害する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１がＰＤ−Ｌ１に結合することを阻害する、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１がＰＤ−Ｌ２に結合することを阻害する、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１がＰＤ−Ｌ１とＰＤ−Ｌ２との両方に結合することを阻害する、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１９】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ−１抗体である、請求項１１５〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＭＤＸ  １１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２１】
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２２】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１に結合することを阻害する、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１がＢ７−１に結合することを阻害する、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２４】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１とＢ７−１との両方に結合することを阻害する、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２５】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１２１〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａである、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２９】
前記ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが、イムノアドヘシンである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
前記対象にＯＸ４０結合アゴニストを投与することをさらに含む、請求項１０２〜１３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３２】
前記ＯＸ４０結合アゴニストが、前記抗体及び／または前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストの投与の前または後に投与される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記ＯＸ４０結合アゴニストが、前記抗体及び／または前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストと同時に投与される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３４】
前記ＯＸ４０結合アゴニストが、ＯＸ４０アゴニスト抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシンからなる群から選択される、請求項１３１〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記ヒトＯＸ４０を発現する細胞が、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記ヒトＯＸ４０を発現する細胞が、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３８】
前記枯渇が、ＡＤＣＣ及び／または食作用によるものである、請求項１３５〜１３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３９】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、約１ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合する、請求項１３４〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、約０．４５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合する、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、約０．４ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合する、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、０．３μｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０でヒトＯＸ４０に結合する、請求項１３４〜１４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、０．２μｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０でヒトＯＸ４０に結合する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、前記ＯＸ４０アゴニスト抗体での処置前の増殖及び／またはサイトカイン産生と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の増殖を増加させ、かつ／または前記ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させる、請求項１３４〜１４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、メモリーＴ細胞の増殖及び／またはメモリーＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させる、請求項１３４〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記サイトカイン産生が、ＩＦＮ−γ産生である、請求項１４４または１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、Ｔｒｅｇ機能を阻害する、請求項１３４〜１４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４８】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、エフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ抑制を阻害する、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
エフェクターＴ細胞機能が、エフェクターＴ細胞の増殖及び／またはサイトカイン産生である、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記エフェクターＴ細胞が、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である、請求項１４８または１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、ＯＸ４０を発現する標的細胞におけるＯＸ４０シグナル伝達を増加させる、請求項１３４〜１５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５２】
ＯＸ４０シグナル伝達が、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達を監視することによって検出される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異を含む変異形ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドを含み、天然配列のＩｇＧ１  Ｆｃ部分を含む前記ＯＸ４０アゴニスト抗体と比べて減少した活性を有する、請求項１３４〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、ＤＡＮＡ変異を含む変異形ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドを含む、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、（ａ）（ｉ）配列番号２７８、２７９、または２８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、または２８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２８７、２８８、または２８９から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む、ＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、または２９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、ＶＬドメインと、を含む、請求項１３４〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、（ａ）配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２９１アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２９２から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、（ａ）配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２９１アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２９７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５８】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、（ａ）配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２９１アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２９８から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５９】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号３００〜３２５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するＶＨ配列を含む、請求項１３４〜１５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６０】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号３００のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するＶＨ配列を含む、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
配列番号３００において合計１〜１０個のアミノ酸が置換されている、挿入されている、及び／または欠失している、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、（ａ）配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含むＶＨを含む、請求項１５９〜１６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号３２６〜３５１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するＶＬ配列を含む、請求項１３４〜１６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号３２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するＶＬを含む、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
配列番号３２６において合計１〜１０個のアミノ酸が置換されている、挿入されている、及び／または欠失している、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、（ａ）配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含むＶＬを含む、請求項１６２〜１６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、（ａ）配列番号３００のＶＨ配列、（ｂ）配列番号３２６のＶＬ配列、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ配列及び（ｂ）にあるようなＶＬ配列を含む、請求項１３４〜１６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、（ａ）配列番号３１９のＶＨ配列、（ｂ）配列番号３４５のＶＬ配列、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ配列及び（ｂ）にあるようなＶＬ配列を含む、請求項１３４〜１６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、（ａ）配列番号３２０のＶＨ配列、（ｂ）配列番号３４６のＶＬ配列、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ配列及び（ｂ）にあるようなＶＬ配列を含む、請求項１３４〜１６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７０】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、抗体Ｌ１０６、抗体ＡＣＴ３５、ＭＥＤＩ６４６９、またはＭＥＤＩ０５６２である、請求項１３４〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、全長ＩｇＧ１抗体である、請求項１３４〜１７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７２】
前記ＯＸ４０イムノアドヘシンが、三量体ＯＸ４０−Ｆｃタンパク質である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１７３】
１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少させるかまたは阻害する薬剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１０２〜１７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７４】
前記１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体が、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７Ｈ４、及びＣＤ９６からなる群から選択される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１０２〜１７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７６】
前記追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
前記抗体が、皮下に、静脈内に、筋肉内に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、埋め込みによって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される、請求項１０２〜１７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記対象がヒトである、請求項１０２〜１７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７９】
請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体と、対象の癌を治療するためまたは癌の進行を遅延させるために前記抗体を使用するための指示書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項１８０】
請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体と、対象の免疫関連疾患を治療するためまたは免疫関連疾患の進行を遅延させるために前記抗体を使用するための指示書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項１８１】
請求項１〜７０のいずれか１項に記載の抗体と、対象の免疫応答もしくは機能を増加、増強、または刺激するための指示書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項１８２】
前記対象がヒトである、請求項１７９〜１８１のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０１６年９月２２日に作成された該ＡＳＣＩＩコピーは、５０４７４−１２０ＷＯ３＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿９＿２２＿１６＿ＳＴ２５という名称であり、２０９，３１８バイトのサイズである。
【０００２】
本発明は、抗ＴＩＧＩＴ（Ｉｇドメイン及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）抗体、及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
免疫関連疾患（例えば、癌）は、正常な生理機能において侵襲または傷害に応答するため、侵襲または傷害からの修復を開始するため、先天的及び後天的な防御をしかけるために非常に重要である、複雑な生物学的経路の症状または帰結である。疾患または病態は、これらの正常な生理学的経路が（例えば、異常な制御または過度の刺激の帰結として）または自己への反応として応答の強度に直接関係したさらなる侵襲または傷害を引き起こすときに生じる。
【０００４】
これらの疾患の起源には、複数段階の経路、多くの場合は複数の異なる生体系／経路が関与することが多いが、これらの経路のうちの１つ以上における重要な点での介入は、寛解効果または治療効果を有し得る。治療的介入は、有害なプロセス／経路の拮抗作用、または有益なプロセス／経路の刺激のいずれかによって起こり得る。
【０００５】
多くの免疫関連疾患が知られており、広く研究されてきた。そのような疾患としては、癌（異常増殖）、免疫媒介性炎症疾患、非免疫媒介性炎症疾患、感染性疾患、及び免疫不全疾患が挙げられる。
【０００６】
Ｔリンパ球（Ｔ細胞）は、哺乳動物の免疫応答の重要な構成要素である。Ｔ細胞は、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）内の遺伝子によってコードされた自己分子に関連する抗原を認識する。この抗原は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、ウイルス感染細胞、癌細胞、移植片等の表面で、ＭＨＣ分子と一緒に提示され得る。Ｔ細胞系は、宿主哺乳動物に対して健康への脅威を呈するこれらの変質した細胞を排除する。Ｔ細胞としては、ヘルパーＴ細胞及び細胞傷害性Ｔ細胞が挙げられる。ヘルパーＴ細胞は、ＡＰＣにおける抗原−ＭＨＣ複合体の認識に続いて広く増殖する。ヘルパーＴ細胞はまた、Ｂ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、及び免疫応答に関与する多様な他の細胞の活性化において中心的役割を果たす多様なサイトカイン（すなわち、リンホカイン）を分泌する。
【０００７】
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は、自己反応性免疫応答の阻害において重要な役割を果たすヘルパーＴ細胞のサブセットであり、多くの場合、腫瘍組織内等の慢性炎症部位に見出される。Ｔｒｅｇは、表現型的には、ＣＤ２５、ＣＬＴＡ４、ＧＩＴＲ、及びニューロピリン１（ＮＲＰ−１）の高い細胞表面発現によって定義され、転写因子ＦＯＸＰ３の制御下にある。Ｔｒｅｇは、接触依存性機構及びサイトカイン産生を通じて、活性化されたＴ細胞でそれらの抑制機能を果たす。Ｔｒｅｇはまた、ＣＤ４０Ｌライゲーション等の樹状細胞（ＤＣ）上のリガンドとの直接的相互作用、及びインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の誘導を誘発するＤＣ上のＢ７分子とのＣＴＬＡ４の相互作用によって、免疫応答を調節する。ＤＣは、自己抗原もしくは非自己抗原に対する免疫または耐性を誘導することのできる専門的ＡＰＣである。ＤＣで増殖したＴｒｅｇは、インビトロのアロ反応性応答を抑制し、養子導入されると、適切なＴｒｅｇは、ＮＯＤｓｃｉｄマウスの糖尿病または実験的に誘導された喘息を阻害した。ＤＣ上のリガンドのＴｒｅｇとの特異的相互作用は、マウスにおけるＧＩＴＲの結合といったそれらの抑制機能を抑止することもでき、ＤＣがＴｒｅｇ機能の調節において多元的な役割を有し得ることを示唆している。
【０００８】
ＣＴＬＡ４及びＧＩＴＲの分子は、それぞれ、共刺激性／阻害性分子のＣＤ２８−Ｂ７スーパーファミリー及びＴＮＦスーパーファミリーに定義されるリガンドの代表である。これらの分子はＴｒｅｇで高度に発現するが、活性化されたＴ細胞では典型的に上方制御される。より最近では、ＴＩＧＩＴと称される（Ｉｇドメイン及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体を表す）タンパク質が、ＩｇＶドメイン、膜貫通ドメイン、及び２つの推定上の免疫受容体チロシン阻害性（ＩＴＩＭ）モチーフを有する、Ｔ細胞で特異的に発現する細胞表面結合タンパク質として特定された。ＴＩＧＩＴは特に、Ｔｒｅｇ及びメモリーＴ細胞のサブセット、ならびにＮＫ細胞で発現することが示された。新しい治療薬、及び免疫関連障害、特に癌の治療方法に対する満たされていない需要が存在するため、本明細書には、抗ＴＩＧＩＴ抗体及びその組成物等の予想外に効果的な治療組成物、ならびに、ＴＩＧＩＴのその結合パートナーとの相互作用を調節することを含む免疫関連障害及び癌の治療方法が記載される。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、例えば結合親和性、交差反応性、薬物動態、及び／または発現を含めた特性が向上した、抗ＴＩＧＩＴ（Ｉｇドメイン及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）抗体及びその変異形を提供する。特に、本発明は、例えば、ヒトＴＩＧＩＴに対する高い結合親和性、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴＩＧＩＴ、及び／またはウサギＴＩＧＩＴの間での交差反応性、カニクイザルにおける望ましいクリアランス特性、ならびに抗ＴＩＧＩＴ抗体及びその変異形に高い安定性を付与する生化学的特性及び生物物理学的特性を有する、抗ＴＩＧＩＴ抗体及びその変異形を提供する。
【００１０】
一態様において、本発明は、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、該抗体が、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２のうちの１個以上を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する、抗体を特色とする。一実施形態において、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｓｅｒ８０及びＬｙｓ８２を含む。別の実施形態では、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２を含む。別の実施形態では、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ａｌａ６７をさらに含む。別の実施形態では、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのＧｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、及びＩｌｅ６８からなる群から選択される１個以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む。別の実施形態では、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのＧｌｎ５６、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ１１１からなる群から選択される１個以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む。別の実施形態では、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのＴｈｒ５５、Ａｓｎ５８、Ａｓｐ６３、Ｇｌｎ６４、Ｈｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、及びＰｒｏ７９からなる群から選択される１個以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む。別の実施形態では、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｔｈｒ５５、Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ５８、Ｇｌｕ６０、Ａｓｐ６３、Ｇｌｎ６４、Ｌｅｕ６５、Ａｌａ６７、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、Ｓｅｒ７８、Ｐｒｏ７９、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＨｉｓ１１１からなる。
【００１１】
別の態様では、本発明は、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、該抗体が、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２のうちの１個以上を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する、抗体を特色とする。一実施形態において、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｌｙｓ８２を含む。別の実施形態では、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２を含む。別の実施形態では、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｇｌｎ５６をさらに含む。別の実施形態では、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｉｌｅ７７またはＰｒｏ７９をさらに含む。別の実施形態では、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｉｌｅ７７及びＰｒｏ７９をさらに含む。別の実施形態では、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ａｓｎ５８またはＧｌｕ６０をさらに含む。別の実施形態では、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ａｓｎ５８及びＧｌｕ６０をさらに含む。別の実施形態では、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのＬｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｓｅｒ７８、及びＨｉｓ１１１からなる群から選択される１個以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む。別の実施形態では、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｓｅｒ７８、及びＨｉｓ１１１をさらに含む。なおも別の実施形態では、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのＴｈｒ５５、Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ５８、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、Ｓｅｒ７８、Ｐｒｏ７９、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＨｉｓ１１１からなる。
【００１２】
別の態様では、本発明は、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、該抗体が、重鎖可変領域アミノ酸残基Ａｓｎ３２、Ｔｙｒ５２、Ａｒｇ５２ｂ、Ｐｈｅ５３、Ｌｙｓ５４、Ｔｙｒ５６、Ａｓｐ５８、Ｔｙｒ９９、Ａｓｐ１００、Ｌｅｕ１００ａ、Ｌｅｕ１００ｂ、及びＡｌａ１００ｃ、ならびに軽鎖可変領域アミノ酸残基Ｔｙｒ２７ｄ、Ｔｙｒ９２、Ｓｅｒ９３、Ｔｈｒ９４、及びＰｈｅ９６からなる群から選択される１個以上のアミノ酸残基を含むパラトープを含む、抗体を特色とする。一実施形態において、パラトープは、重鎖可変領域アミノ酸残基Ａｓｎ３２、Ｔｙｒ５２、Ａｒｇ５２ｂ、Ｐｈｅ５３、Ｌｙｓ５４、Ｔｙｒ５６、Ａｓｐ５８、Ｔｙｒ９９、Ａｓｐ１００、Ｌｅｕ１００ａ、Ｌｅｕ１００ｂ、及びＡｌａ１００ｃ、ならびに軽鎖可変領域アミノ酸残基Ｔｙｒ２７ｄ、Ｔｙｒ９２、Ｓｅｒ９３、Ｔｈｒ９４、及びＰｈｅ９６からなる。上記の態様のうちのいずれかにおいて、本抗体は、ウサギＴＩＧＩＴに結合することができてもよい。
【００１３】
別の態様では、本発明は、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、該抗体が、ヒトＴＩＧＩＴのＧｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、及びＴｙｒ１１３からなる群から選択される１個以上のアミノ酸残基を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する、抗体を特色とする。いくつかの実施形態において、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのＧｌｎ５６をさらに含む。いくつかの実施形態において、エピトープは、ヒトＴＩＧＩＴのＧｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ７６をさらに含む。
【００１４】
別の態様では、本発明は、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、該抗体が、次の６つの超可変領域（ＨＶＲ）：ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、抗体を特色とする。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４をさらに含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域ＦＲ：Ｘ１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）（式中、Ｘ１はＱまたはＥである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４をさらに含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４をさらに含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４をさらに含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、ウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。
【００１５】
別の態様では、本発明は、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、該抗体が、次の６つのＨＶＲ：ＳＹＰＭＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＶＱＧＦＴＧ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ＴＧＧＨＴＹＤＳＹＡＦＤＶ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ＲＡＳＱＶＩＳＳＳＬＡ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＡＡＳＴＬＱＳ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＨＬＨＧＹＰＸ１Ｎ（配列番号２２）（式中、Ｘ１はＣまたはＳである）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、抗体を特色とする。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の６つのＨＶＲ：ＳＹＰＭＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＶＱＧＦＴＧ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ＴＧＧＨＴＹＤＳＹＡＦＤＶ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ＲＡＳＱＶＩＳＳＳＬＡ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＡＡＳＴＬＱＳ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＨＬＨＧＹＰＳＮ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＥＶＱＬＶＱＳＧＳＤＬＫＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＨＧＬＥＷＭＧ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及びＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４をさらに含む。いくつかの実施形態において、抗体は、次の６つのＨＶＲ：ＳＹＰＭＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＶＱＧＦＴＧ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ＴＧＧＨＴＹＤＳＹＡＦＤＶ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ＲＡＳＱＶＩＳＳＳＬＡ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＡＡＳＴＬＱＳ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＨＬＨＧＹＰＣＮ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＤＬＫＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＨＧＬＥＷＭＧ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及びＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４をさらに含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域ＦＲ：ＤＩＱＬＴＱＳＰＴＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＮＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＶＴＹＹＣ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及びＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４をさらに含む。
【００１６】
別の態様では、本発明は、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、該抗体が、（ａ）配列番号３４もしくは３５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖可変領域及び（ｂ）にあるような軽鎖可変領域を含む、抗体を特色とする。いくつかの実施形態において、抗体は、（ａ）配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖可変領域及び（ｂ）にあるような軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖可変領域及び（ｂ）にあるような軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、ウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。
【００１７】
別の態様では、本発明は、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、該抗体が、（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖可変領域及び（ｂ）にあるような軽鎖可変領域を含む、抗体を特色とする。
【００１８】
なおも別の態様では、本発明は、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体であって、該抗体が、（ａ）配列番号３９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、（ｂ）配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖可変領域及び（ｂ）にあるような軽鎖可変領域を含む、抗体を特色とする。
【００１９】
上述の態様のうちのいずれか１つにおいて、本抗体は、ヒトＴＩＧＩＴとカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴＩＧＩＴとの両方に結合することができるが、マウスＴＩＧＩＴには結合しなくてもよい。いくつかの実施形態において、本抗体は、約１０ｎＭ以下のＫｄでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約１０ｎＭ以下のＫｄでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する。いくつかの実施形態において、本抗体は、約０．１ｎＭ〜約１ｎＭのＫｄでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ〜約１ｎＭのＫｄでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する。いくつかの実施形態において、本抗体は、約０．１ｎＭ以下のＫｄでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ以下のＫｄでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する。
【００２０】
上述の態様のうちのいずれか１つにおいて、本抗体は、アンタゴニスト抗体であってもアゴニスト抗体であってもよい。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本アンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）とのＴＩＧＩＴ相互作用を阻害または遮断する。いくつかの実施形態において、本アンタゴニスト抗体は、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態において、本アンタゴニスト抗体は、ヒトＰＶＲへのヒトＴＩＧＩＴの結合を１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害または遮断する。いくつかの実施形態において、本アンタゴニスト抗体は、ヒトＰＶＲへのヒトＴＩＧＩＴの結合を１ｎＭ〜約１０ｎＭのＩＣ５０値で阻害または遮断する。いくつかの実施形態において、本アンタゴニスト抗体は、カニクイザルＰＶＲへのカニクイザルＴＩＧＩＴの結合を５０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害または遮断する。いくつかの実施形態において、本アンタゴニスト抗体は、カニクイザルＰＶＲへのカニクイザルＴＩＧＩＴの結合を１ｎＭ〜約５０ｎＭのＩＣ５０値で阻害または遮断する。いくつかの実施形態において、本アンタゴニスト抗体は、カニクイザルＰＶＲへのカニクイザルＴＩＧＩＴの結合を１ｎＭ〜約５ｎＭのＩＣ５０値で阻害または遮断する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、本アゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ＣＤ２２６またはＣＤ９６とのＰＶＲの相互作用を刺激する。いくつかの実施形態において、本アゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ＣＤ２２６及びＣＤ９６とのＰＶＲの相互作用を刺激する。いくつかの実施形態において、本アゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ヒトＣＤ２２６及びヒトＣＤ９６とのヒトＰＶＲの相互作用を刺激する。いくつかの実施形態において、本アゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、カニクイザルＣＤ２２６及びカニクイザルＣＤ９６とのカニクイザルＰＶＲの相互作用を刺激する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、ＴＩＧＩＴへの結合に関して上記の態様のうちのいずれか１つに記載の抗体と競合する単離抗体を特色とする。
【００２４】
別の態様では、本発明は、上記の態様のうちのいずれか１つに記載の抗体と同じエピトープに結合する単離抗体を特色とする。
【００２５】
上述の態様のうちのいずれか１つのいくつかの実施形態において、本抗体は、モノクローナルである。いくつかの実施形態において、本抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラである。いくつかの実施形態において、本抗体は、全長抗体である。いくつかの実施形態において、本抗体は、投与（例えば、注射、例えば、静脈内注射）後に約１０ｍｌ／ｋｇ／日未満（例えば、約３ｍｌ／ｋｇ／日〜約１０ｍｌ／ｋｇ／日）のクリアランスを有する。いくつかの実施形態において、本抗体抗体は、約３ｍｌ／ｋｇ／日〜約８ｍｌ／ｋｇ／日のクリアランスを有する。いくつかの実施形態において、本抗体の投与は、哺乳動物（例えば、カニクイザル等のサル、またはヒト）に対するものである。いくつかの実施形態において、本抗体は、ＴＩＧＩＴに結合する抗体断片である。いくつかの実施形態において、抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本抗体は、ＩｇＧクラス抗体である。いくつかの実施形態において、ＩｇＧクラス抗体は、ＩｇＧ１サブクラス抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体は、医薬品として使用するためのものであり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体は、癌の治療または癌の進行の遅延を必要とする対象においてそれを行うのに使用するためのものであってもよい。いくつかの実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、及び血液悪性腫瘍からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体は、多発性骨髄腫（ＭＭ）の治療またはその進行の遅延において使用するためのものであってもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体は、免疫関連疾患の治療または免疫関連疾患の進行の遅延を必要とする対象においてそれを行うのに使用するためのものであってもよい。いくつかの実施形態において、免疫関連疾患は、Ｔ細胞機能不全障害に関連する。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞疲弊を特徴とする。いくつかの実施形態において、免疫関連疾患は、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体は、免疫応答もしくは機能の増加、増強、または刺激を必要とする対象においてそれを行うのに使用するためのものであってもよい。
【００２６】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体のうちのいずれかをコードするポリヌクレオチド（例えば、単離ポリヌクレオチド）を特色とする。別の態様では、本発明は、抗体を発現させるためのポリヌクレオチドを含むベクター（例えば、発現ベクター）を特色とする。別の態様では、本発明は、前述のポリヌクレオチド及び／またはベクターを含む宿主細胞を特色とする。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、真核性（例えば、哺乳動物細胞）である。いくつかの実施形態において、真核細胞は、２９３細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、酵母細胞、または植物細胞である。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、原核細胞である。いくつかの実施形態において、原核細胞は、Ｅ．Ｃｏｌｉである。
【００２７】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体のうちのいずれかの産生方法を特色とし、本方法は、前述のベクター（例えば、発現ベクター）のうちのいずれかを含む宿主細胞を培養培地で培養することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、宿主細胞または培養培地から抗体を回収することをさらに含む。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、真核細胞、例えば、哺乳動物細胞、例えば、２９３細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、酵母細胞、または植物細胞である。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、原核細胞である。いくつかの実施形態において、原核細胞は、Ｅ．Ｃｏｌｉである。
【００２８】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体のうちのいずれか１つと、薬剤（例えば、治療剤、例えば、細胞傷害剤）と、を含む、免疫複合体を特色とする。
【００２９】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体を含む組成物を特色とする。いくつかの実施形態において、本組成物は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、診断用途のため（例えば、ＴＩＧＩＴ発現レベル、例えばＴＩＧＩＴタンパク質発現レベルを検出するため）のものである。いくつかの実施形態において、本組成物は、薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、本組成物は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストまたは追加の治療剤をさらに含む。
【００３０】
別の態様では、本発明は、癌の治療または癌の進行の遅延を必要とする対象においてそれを行うための医薬品の製造における、本明細書に記載の抗体の使用を特色とする。いくつかの実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、及び血液悪性腫瘍からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、骨髄腫はＭＭである。いくつかの実施形態において、本医薬品は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、局所投与、経口投与、経皮投与、腹腔内投与、眼窩内投与、埋め込みによる投与、吸入による投与、髄腔内投与、脳室内投与、または鼻腔内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【００３１】
別の態様では、本発明は、免疫関連疾患の治療または免疫関連疾患の進行の遅延を必要とする対象においてそれを行うための医薬品の製造における、本明細書に記載の抗体の使用を特色とする。いくつかの実施形態において、免疫関連疾患は、Ｔ細胞機能不全障害に関連する。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞疲弊を特徴とする。いくつかの実施形態において、免疫関連疾患は、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本医薬品は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、局所投与、経口投与、経皮投与、腹腔内投与、眼窩内投与、埋め込みによる投与、吸入による投与、髄腔内投与、脳室内投与、または鼻腔内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【００３２】
別の態様では、本発明は、免疫応答もしくは機能の増加、増強、または刺激を必要とする対象においてそれを行うための医薬品の製造における、本明細書に記載の抗体の使用を特色とする。いくつかの実施形態において、本医薬品は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、局所投与、経口投与、経皮投与、腹腔内投与、眼窩内投与、埋め込みによる投与、吸入による投与、髄腔内投与、脳室内投与、または鼻腔内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【００３３】
別の態様では、本発明は、対象の癌の治療方法または癌の進行の遅延方法であって、本明細書に記載の抗体のうちのいずれか１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ以上）を有効量で対象に投与し、それによって対象の癌を治療するかまたは癌の進行を遅延させることを含む、方法を特色とする。いくつかの実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、及び血液悪性腫瘍からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、骨髄腫はＭＭである。
【００３４】
別の態様では、本発明は、対象の免疫関連疾患の治療方法または免疫関連疾患の進行の遅延方法であって、本明細書に記載の抗体のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ以上）を有効量で対象に投与し、それによって対象の免疫関連疾患を治療するかまたは免疫関連疾患の進行を遅延させることを含む、方法を特色とする。いくつかの実施形態において、免疫関連疾患は、Ｔ細胞機能不全障害に関連する。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞疲弊を特徴とする。いくつかの実施形態において、免疫関連疾患は、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫からなる群から選択される。
【００３５】
別の態様では、本発明は、対象の免疫応答もしくは機能の増加方法、増強方法、または刺激方法であって、本明細書に記載の抗体のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ以上）を有効量で対象に投与し、それによって対象の免疫応答もしくは機能を増加させるか、増強させるか、または刺激することを含む、方法を特色とする。いくつかの実施形態において、本方法は、対象にＰＤ−１軸結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、抗体の投与の前または後に投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、抗体と同時に投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１がそのリガンド結合パートナーに結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１がＰＤ−Ｌ１に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１がＰＤ−Ｌ２に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１がＢ７−１に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１及びＢ７−１の両方に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、上述の治療方法のうちのいずれか１つは、対象にＯＸ４０結合アゴニストを投与することをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０結合アゴニストは、抗体及び／またはＰＤ−１軸結合アンタゴニストの投与の前または後に投与される。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０結合アゴニストは、抗体及び／またはＰＤ−１軸結合アンタゴニストと同時に投与される。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０結合アゴニストは、ＯＸ４０アゴニスト抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる。いくつかの実施形態において、ヒトＯＸ４０を発現する細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。いくつかの実施形態において、ヒトＯＸ４０を発現する細胞は、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞である。いくつかの実施形態において、枯渇は、ＡＤＣＣ及び／または食作用によるものである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、約１ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合する。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、約０．４５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合する。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、約０．４ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合する。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、０．３μｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０でヒトＯＸ４０に結合する。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、０．２μｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０でヒトＯＸ４０に結合する。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０アゴニスト抗体での処置前の増殖及び／またはサイトカイン産生と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の増殖を増加させ、かつ／またはＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させる。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞の増殖及び／またはメモリーＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させる。いくつかの実施形態において、サイトカイン産生は、ＩＦＮ−γ産生である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、Ｔｒｅｇ機能を阻害する。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、エフェクターＴ細胞機能（例えば、エフェクターＴ細胞の増殖及び／またはサイトカイン産生）のＴｒｅｇ抑制を阻害する。いくつかの実施形態において、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０を発現する標的細胞におけるＯＸ４０シグナル伝達を増加させる。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達を監視することによって検出される。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異を含む変異形ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドを含み、天然配列ＩｇＧ１  Ｆｃ部分を含むＯＸ４０アゴニスト抗体と比べて減少した活性を有する。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニ��ト抗体は、ＤＡＮＡ変異を含む変異形ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号２７８、２７９、または２８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、または２８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２８７、２８８、または２８９から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む、ＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、または２９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、ＶＬドメインと、を含む。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２９２から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２９７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２９８から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号３００〜３２５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号３００のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態において、配列番号３００において合計１〜１０個のアミノ酸が置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含むＶＨを含む。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号３２６〜３５１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号３２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するＶＬを含む。いくつかの実施形態において、配列番号３２６において合計１〜１０個のアミノ酸が置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含むＶＬを含む。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号３００のＶＨ配列、（ｂ）配列番号３２６のＶＬ配列、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ配列及び（ｂ）にあるようなＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号３１９のＶＨ配列、（ｂ）配列番号３４５のＶＬ配列、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ配列及び（ｂ）にあるようなＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号３２０のＶＨ配列、（ｂ）配列番号３４６のＶＬ配列、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ配列及び（ｂ）にあるようなＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、抗体Ｌ１０６、抗体ＡＣＴ３５、ＭＥＤＩ６４６９、またはＭＥＤＩ０５６２である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、全長ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０イムノアドヘシンは、三量体ＯＸ４０−Ｆｃタンパク質である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、上述の治療方法のうちのいずれか１つは、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少させるかまたは阻害する薬剤を対象に投与することをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体は、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７Ｈ４、及びＣＤ９６からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、上述の治療方法のうちのいずれか１つは、対象に追加の治療剤を投与することをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、化学療法剤である。いくつかの実施形態において、抗体は、皮下に、静脈内に、筋肉内に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、埋め込みによって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【００３８】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体のうちのいずれか１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ以上）と、対象の癌を治療するためまたは癌の進行を遅延させるために本抗体を使用するための指示書を含む添付文書と、を含む、キットを特色とする。いくつかの実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、及び血液悪性腫瘍からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、骨髄腫はＭＭである。
【００３９】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体のうちのいずれか１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ以上）と、対象の免疫関連疾患を治療するためまたは免疫関連疾患の進行を遅延させるために本抗体を使用するための指示書を含む添付文書と、を含む、キットを特色とする。いくつかの実施形態において、免疫関連疾患は、Ｔ細胞機能不全障害に関連する。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞疲弊を特徴とする。いくつかの実施形態において、免疫関連疾患は、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【００４０】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体のうちのいずれか１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ以上）と、対象の免疫応答もしくは機能を増加、増強、または刺激するための指示書を含む添付文書と、を含む、キットを特色とする。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１−１】Ａは、ＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ結合アッセイの概略図である。Ｂは、ＦＡＣＳによって分析した、ヒトＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図１Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ結合アッセイの結果を示すグラフである。Ｃは、ＦＡＣＳによって分析した、カニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図１Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ結合アッセイの結果を示すグラフである。Ｄは、ＦＡＣＳによって分析した、ヒトＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図１Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ結合アッセイの結果を示すグラフである。Ｅは、ＦＡＣＳによって分析した、カニクイザルＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図１Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ結合アッセイの結果を示すグラフである。
【図１−２】Ａは、ＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ結合アッセイの概略図である。Ｂは、ＦＡＣＳによって分析した、ヒトＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図１Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ結合アッセイの結果を示すグラフである。Ｃは、ＦＡＣＳによって分析した、カニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図１Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ結合アッセイの結果を示すグラフである。Ｄは、ＦＡＣＳによって分析した、ヒトＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図１Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ結合アッセイの結果を示すグラフである。Ｅは、ＦＡＣＳによって分析した、カニクイザルＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図１Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ結合アッセイの結果を示すグラフである。
【図２−１】Ａは、ヒトＣＤ４  Ｔ細胞に対する指示されたＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体の結合を抗体濃度の関数として示すグラフである。Ｂは、ヒトＣＤ８  Ｔ細胞に対する指示されたＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体の結合を抗体濃度の関数として示すグラフである。Ｃは、ヒトＣＤ４  Ｔ細胞に対する指示されたＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体の結合を抗体濃度の関数として示すグラフである。Ｄは、ヒトＣＤ８  Ｔ細胞に対する指示されたＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体の結合を抗体濃度の関数として示すグラフである。
【図２−２】Ａは、ヒトＣＤ４  Ｔ細胞に対する指示されたＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体の結合を抗体濃度の関数として示すグラフである。Ｂは、ヒトＣＤ８  Ｔ細胞に対する指示されたＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体の結合を抗体濃度の関数として示すグラフである。Ｃは、ヒトＣＤ４  Ｔ細胞に対する指示されたＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体の結合を抗体濃度の関数として示すグラフである。Ｄは、ヒトＣＤ８  Ｔ細胞に対する指示されたＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体の結合を抗体濃度の関数として示すグラフである。
【図３−１】Ａは、ヒトＰＶＲ−Ｆｃ融合タンパク質をコーティングしたプレート、ヒトＴＩＧＩＴ、及び指示された抗ＴＩＧＩＴ抗体（ＦａｂまたはＩｇＧフォーマットの１０Ａ７及び４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）または抗ＣＳＦ１  Ｆａｂ対照を使用した遮断ＥＬＩＳＡアッセイの結果を、抗体／Ｆａｂ濃度の関数として示すグラフである。Ｂは、カニクイザルＰＶＲ−Ｆｃ融合タンパク質をコーティングしたプレート、カニクイザルＴＩＧＩＴ、及び指示された抗ＴＩＧＩＴ抗体（ＦａｂまたはＩｇＧフォーマットの１０Ａ７及び４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）または抗ＣＳＦ１  Ｆａｂ対照を使用した遮断ＥＬＩＳＡアッセイの結果を、抗体／Ｆａｂ濃度の関数として示すグラフである。Ｃは、マウスＰＶＲ−Ｆｃ融合タンパク質をコーティングしたプレート、マウスＴＩＧＩＴ、及び指示された抗ＴＩＧＩＴ抗体（ＦａｂまたはＩｇＧフォーマットの１０Ａ７及び４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）または抗ＣＳＦ１  Ｆａｂ対照を使用した遮断ＥＬＩＳＡアッセイの結果を、抗体／Ｆａｂ濃度の関数として示すグラフである。Ｄは、図３Ａ〜３Ｃに記載の遮断ＥＬＩＳＡアッセイの結果を示す表である。
【図３−２】Ａは、ヒトＰＶＲ−Ｆｃ融合タンパク質をコーティングしたプレート、ヒトＴＩＧＩＴ、及び指示された抗ＴＩＧＩＴ抗体（ＦａｂまたはＩｇＧフォーマットの１０Ａ７及び４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）または抗ＣＳＦ１  Ｆａｂ対照を使用した遮断ＥＬＩＳＡアッセイの結果を、抗体／Ｆａｂ濃度の関数として示すグラフである。Ｂは、カニクイザルＰＶＲ−Ｆｃ融合タンパク質をコーティングしたプレート、カニクイザルＴＩＧＩＴ、及び指示された抗ＴＩＧＩＴ抗体（ＦａｂまたはＩｇＧフォーマットの１０Ａ７及び４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）または抗ＣＳＦ１  Ｆａｂ対照を使用した遮断ＥＬＩＳＡアッセイの結果を、抗体／Ｆａｂ濃度の関数として示すグラフである。Ｃは、マウスＰＶＲ−Ｆｃ融合タンパク質をコーティングしたプレート、マウスＴＩＧＩＴ、及び指示された抗ＴＩＧＩＴ抗体（ＦａｂまたはＩｇＧフォーマットの１０Ａ７及び４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）または抗ＣＳＦ１  Ｆａｂ対照を使用した遮断ＥＬＩＳＡアッセイの結果を、抗体／Ｆａｂ濃度の関数として示すグラフである。Ｄは、図３Ａ〜３Ｃに記載の遮断ＥＬＩＳＡアッセイの結果を示す表である。
【図４−１】Ａは、ＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ  ＰＶＲ遮断アッセイの概略図である。Ｂは、ＦＡＣＳによって分析した、ヒトＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図４Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ  ＰＶＲ遮断アッセイの結果を示すグラフである。Ｃは、ＦＡＣＳによって分析した、カニクイザルＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図４Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ  ＰＶＲ遮断アッセイの結果を示すグラフである。Ｄは、ＦＡＣＳによって分析した、ヒトＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図４Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ  ＰＶＲ遮断アッセイの結果を示すグラフである。Ｅは、ＦＡＣＳによって分析した、カニクイザルＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図４Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ  ＰＶＲ遮断アッセイの結果を示すグラフである。
【図４−２】Ａは、ＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ  ＰＶＲ遮断アッセイの概略図である。Ｂは、ＦＡＣＳによって分析した、ヒトＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図４Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ  ＰＶＲ遮断アッセイの結果を示すグラフである。Ｃは、ＦＡＣＳによって分析した、カニクイザルＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図４Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ  ＰＶＲ遮断アッセイの結果を示すグラフである。Ｄは、ＦＡＣＳによって分析した、ヒトＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図４Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ  ＰＶＲ遮断アッセイの結果を示すグラフである。Ｅは、ＦＡＣＳによって分析した、カニクイザルＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞及び指示されたＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体を様々な濃度で使用した図４Ａに示されるＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ  ＰＶＲ遮断アッセイの結果を示すグラフである。
【図５Ａ】指示された抗ＴＩＧＩＴ抗体の１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後のカニクイザルにおける薬物動態クリアランスを血清濃度（μｇ／ｍｌ）対時間（日数）の関数として示すグラフである。
【図５Ｂ】図５Ａの薬物動態クリアランス実験において試験した各抗体のクリアランス計算値を示す表である。
【図５Ｃ】抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１０Ａ７．Ｋ４Ｇ３及び４．１Ｄ３の１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後のカニクイザルにおける薬物動態クリアランスを血清濃度（μｇ／ｍｌ）対時間（日数、ｄ０〜ｄ７）の関数として示すグラフである。
【図５Ｄ】図５Ｃの薬物動態クリアランス実験において試験した抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１０Ａ７．Ｋ４Ｇ３及び４．１Ｄ３のクリアランス計算値を示す表である。
【図６−１】Ａは、ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３  Ｆａｂの結晶構造の描写であり、４．１Ｄ３重鎖（ＨＣ）領域及び軽鎖（ＬＣ）領域が示され、色で区別されている。Ｂは、既知のＰＶＲ−ＴＩＧＩＴ構造（ＰＤＢ  ３ＵＤＷ）と重ね合わせた、ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３  Ｆａｂの結晶構造の描写であり、４．１Ｄ３抗体及びＰＶＲが重複するＴＩＧＩＴ結合部位を有することを示している。Ｃは、ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３  Ｆａｂの結晶構造の描写であり、ＰＶＲ結合部位の相対的位置が示されている。ＴＩＧＩＴの７２−７９ループの相対的位置も示されている。Ｄは、４．１Ｄ３のある特定の主要な接触残基（パラトープ残基）及びＴＩＧＩＴのある特定の主要な接触残基（エピトープ残基）を特定する、ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３  Ｆａｂの結晶構造の異なる視点からの描写である。Ｅは、４．１Ｄ３のある特定の主要な接触残基（パラトープ残基）及びＴＩＧＩＴのある特定の主要な接触残基（エピトープ残基）を特定する、ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３  Ｆａｂの結晶構造の異なる視点からの描写である。図６Ｅに示される四角で囲んだ残基は、アラニンスキャニング変異誘発によって機能的に重要なエピトープ残基として特定された。
【図６−２】Ａは、ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３  Ｆａｂの結晶構造の描写であり、４．１Ｄ３重鎖（ＨＣ）領域及び軽鎖（ＬＣ）領域が示され、色で区別されている。Ｂは、既知のＰＶＲ−ＴＩＧＩＴ構造（ＰＤＢ  ３ＵＤＷ）と重ね合わせた、ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３  Ｆａｂの結晶構造の描写であり、４．１Ｄ３抗体及びＰＶＲが重複するＴＩＧＩＴ結合部位を有することを示している。Ｃは、ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３  Ｆａｂの結晶構造の描写であり、ＰＶＲ結合部位の相対的位置が示されている。ＴＩＧＩＴの７２−７９ループの相対的位置も示されている。Ｄは、４．１Ｄ３のある特定の主要な接触残基（パラトープ残基）及びＴＩＧＩＴのある特定の主要な接触残基（エピトープ残基）を特定する、ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３  Ｆａｂの結晶構造の異なる視点からの描写である。Ｅは、４．１Ｄ３のある特定の主要な接触残基（パラトープ残基）及びＴＩＧＩＴのある特定の主要な接触残基（エピトープ残基）を特定する、ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３  Ｆａｂの結晶構造の異なる視点からの描写である。図６Ｅに示される四角で囲んだ残基は、アラニンスキャニング変異誘発によって機能的に重要なエピトープ残基として特定された。
【図６−３】Ａは、ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３  Ｆａｂの結晶構造の描写であり、４．１Ｄ３重鎖（ＨＣ）領域及び軽鎖（ＬＣ）領域が示され、色で区別されている。Ｂは、既知のＰＶＲ−ＴＩＧＩＴ構造（ＰＤＢ  ３ＵＤＷ）と重ね合わせた、ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３  Ｆａｂの結晶構造の描写であり、４．１Ｄ３抗体及びＰＶＲが重複するＴＩＧＩＴ結合部位を有することを示している。Ｃは、ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３  Ｆａｂの結晶構造の描写であり、ＰＶＲ結合部位の相対的位置が示されている。ＴＩＧＩＴの７２−７９ループの相対的位置も示されている。Ｄは、４．１Ｄ３のある特定の主要な接触残基（パラトープ残基）及びＴＩＧＩＴのある特定の主要な接触残基（エピトープ残基）を特定する、ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３  Ｆａｂの結晶構造の異なる視点からの描写である。Ｅは、４．１Ｄ３のある特定の主要な接触残基（パラトープ残基）及びＴＩＧＩＴのある特定の主要な接触残基（エピトープ残基）を特定する、ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３  Ｆａｂの結晶構造の異なる視点からの描写である。図６Ｅに示される四角で囲んだ残基は、アラニンスキャニング変異誘発によって機能的に重要なエピトープ残基として特定された。
【図７−１】Ａは、指示されたヒトＴＩＧＩＴアラニンスキャニング変異体に対する特定された抗ＴＩＧＩＴ抗体の各々のＫＤ値（ｎＭ）を示すグラフである。Ｂは、野生型ヒトＴＩＧＩＴ標的に対して正規化された、指示されたヒトＴＩＧＩＴアラニンスキャニング変異体に対する特定された抗ＴＩＧＩＴ抗体の各々のＫＤ値（ｎＭ）を示すグラフである。結合親和性の１〜１０倍または１０倍超の低下をもたらしたＴＩＧＩＴのアラニンスキャニング変異体は、それぞれ薄灰色及び暗灰色の陰影で示されている。Ｃは、アラニンスキャニング変異誘発により１０Ａ７認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｄは、アラニンスキャニング変異誘発によりｈ１Ａ５認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｅは、アラニンスキャニング変異誘発により４．１Ｄ３認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｆは、アラニンスキャニング変異誘発により７．４Ａ３認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｇは、アラニンスキャニング変異誘発により４．１Ａ４認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｈは、アラニンスキャニング変異誘発によりｈ６Ｂ２認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｉは、アラニンスキャニング変異誘発によりｈ７Ｅ７認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。
【図７−２】Ａは、指示されたヒトＴＩＧＩＴアラニンスキャニング変異体に対する特定された抗ＴＩＧＩＴ抗体の各々のＫＤ値（ｎＭ）を示すグラフである。Ｂは、野生型ヒトＴＩＧＩＴ標的に対して正規化された、指示されたヒトＴＩＧＩＴアラニンスキャニング変異体に対する特定された抗ＴＩＧＩＴ抗体の各々のＫＤ値（ｎＭ）を示すグラフである。結合親和性の１〜１０倍または１０倍超の低下をもたらしたＴＩＧＩＴのアラニンスキャニング変異体は、それぞれ薄灰色及び暗灰色の陰影で示されている。Ｃは、アラニンスキャニング変異誘発により１０Ａ７認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｄは、アラニンスキャニング変異誘発によりｈ１Ａ５認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｅは、アラニンスキャニング変異誘発により４．１Ｄ３認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｆは、アラニンスキャニング変異誘発により７．４Ａ３認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｇは、アラニンスキャニング変異誘発により４．１Ａ４認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｈは、アラニンスキャニング変異誘発によりｈ６Ｂ２認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｉは、アラニンスキャニング変異誘発によりｈ７Ｅ７認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。
【図７−３】Ａは、指示されたヒトＴＩＧＩＴアラニンスキャニング変異体に対する特定された抗ＴＩＧＩＴ抗体の各々のＫＤ値（ｎＭ）を示すグラフである。Ｂは、野生型ヒトＴＩＧＩＴ標的に対して正規化された、指示されたヒトＴＩＧＩＴアラニンスキャニング変異体に対する特定された抗ＴＩＧＩＴ抗体の各々のＫＤ値（ｎＭ）を示すグラフである。結合親和性の１〜１０倍または１０倍超の低下をもたらしたＴＩＧＩＴのアラニンスキャニング変異体は、それぞれ薄灰色及び暗灰色の陰影で示されている。Ｃは、アラニンスキャニング変異誘発により１０Ａ７認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｄは、アラニンスキャニング変異誘発によりｈ１Ａ５認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｅは、アラニンスキャニング変異誘発により４．１Ｄ３認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｆは、アラニンスキャニング変異誘発により７．４Ａ３認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｇは、アラニンスキャニング変異誘発により４．１Ａ４認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｈは、アラニンスキャニング変異誘発によりｈ６Ｂ２認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。Ｉは、アラニンスキャニング変異誘発によりｈ７Ｅ７認識に重要であると特定された残基が球体として表示されている、ヒトＴＩＧＩＴ構造のリボン描写である。
【図８】ヒトＴＩＧＩＴに結合した１Ａ５  Ｆａｂの結晶構造の描写であり、１Ａ５重鎖（ＨＣ）領域及び軽鎖（ＬＣ）領域が示され、色で区別されている。
【図９】４．１Ｄ３−ＴＩＧＩＴ複合体、１Ａ５−ＴＩＧＩＴ複合体、及び１０Ａ７−ＴＩＧＩＴ複合体の結晶構造をＴＩＧＩＴに関して互いと重ね合わせた描写であり、これら３つの抗ＴＩＧＩＴ抗体が同一でないエピトープにおいてヒトＴＩＧＩＴに結合することを示している。
【図１０】Ａは、ヒトＴＩＧＩＴに結合した１０Ａ７  Ｆａｂの結晶構造の描写であり、１０Ａ７重鎖（ＨＣ）領域及び軽鎖（ＬＣ）領域が示され、色で区別されている。Ｂは、ヒトＴＩＧＩＴに結合した１０Ａ７  Ｆａｂの結晶構造の描写であり、ＰＶＲ結合部位の相対的位置が示されている。ＴＩＧＩＴの７２−７９ループの相対的位置も示されている。
【図１１】４．１Ｄ３抗体（左上）、１０Ａ７抗体（中央）、及び１Ａ５抗体（右下）、ならびにヒトＴＩＧＩＴのＳｅｒ７８残基、Ｓｅｒ８０残基、及びＬｙｓ８２残基の相対的位置の一連の描写である。これらの構造は、ヒトＴＩＧＩＴのＳｅｒ７８残基、Ｓｅｒ８０残基、及びＬｙｓ８２残基は、４．１Ｄ３に対する主要なエピトープ残基であるが、これら３個の残基が抗体結合ポケットからさらに離れた距離に位置する１０Ａ７または１Ａ５に対する主要なエピトープ残基ではないことを示す。
【図１２】マルチカラーフローサイトメトリによって評価した、多発性骨髄腫（ＭＭ）患者の骨髄から単離されたＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＣＤ４５、ＰＤ−１、ＴＩＧＩＴ、及びＣＤ２２６の発現（上列）、ならびに健常な患者の末梢血から単離されたＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＰＤ−１、ＴＩＧＩＴ、及びＣＤ２２６の発現（下列）を示す一連のグラフである。
【図１３】ＴＩＧＩＴ及びＰＤ−１がＭＭ患者の骨髄中のＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞で共発現することを示す、一連のフローサイトメトリグラフ（左）及び付随するプロット（右）である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
Ｉ．一般的技法
本明細書に記載または参照される技法及び手順は、当業者には概して十分に理解されており、従来の方法論、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ３ｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））、シリーズのＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ  ２：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ  ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ  Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３−８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）、ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ  ａｎｄ  Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８−１９８９）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９）、Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）、及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載される、広く利用されている方法論を使用して、一般的に用いられる。
【００４３】
ＩＩ．定義
本明細書で使用される「ＴＩＧＩＴ」または「Ｉｇドメイン及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体」という用語は、別段の記載がない限り、霊長類（例えばヒト）及び齧歯類（例えばマウス及びラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然のＴＩＧＩＴを指す。ＴＩＧＩＴはまた、当該技術分野において、ＤＫＦＺｐ６６７Ａ２０５、ＦＬＪ３９８７３、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有タンパク質９、Ｖセット及び膜貫通ドメイン含有タンパク質３、ＶＳＩＧ９、ＶＳＴＭ３、及びＷＵＣＡＭとしても知られている。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＴＩＧＩＴ（例えば、配列番号３５２のアミノ酸配列を有する全長ヒトＴＩＧＩＴ）、ならびに細胞内のプロセシングから得られるあらゆる形態のＴＩＧＩＴ（例えば、配列番号３５３のアミノ酸配列を有する、シグナル配列を有しないプロセシングされたヒトＴＩＧＩＴ）を包含する。この用語はまた、ＴＩＧＩＴの自然発生変異形、例えば、スプライス変異形またはアレル変異形を包含する。例示的なヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ４９５Ａ１に見出すことができる。
【００４４】
「抗ＴＩＧＩＴ抗体」及び「ＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体」という用語は、抗体がＴＩＧＩＴの標的化において診断剤及び／または治療剤として有用であるように十分な親和性でＴＩＧＩＴに結合することのできる抗体を指す。一実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体が無関係の非ＴＩＧＩＴタンパク質に結合する程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定した場合、ＴＩＧＩＴに対する抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態において、ＴＩＧＩＴに結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、異なる種由来のＴＩＧＩＴ間で保存されているＴＩＧＩＴのエピトープ、または異種間反応性を可能にするＴＩＧＩＴ上のエピトープ、例えばアミノ酸残基Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２を含むエピトープに結合する。
【００４５】
「抗体」という用語には、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する全長抗体を含む）、ポリエピトープ性（ｐｏｌｙｅｐｉｔｏｐｉｃ）特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、及び一本鎖分子、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ）が含まれる。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において「抗体」と互換的に使用される。
【００４６】
「単離抗体」という用語は、本明細書に開示される様々な抗体を説明するために使用される場合、抗体が発現した細胞もしくは細胞培養物から特定され、かつ分離及び／または回収された抗体を意味する。その天然環境の混入成分は、ポリペプチドの診断上または治療上の使用を典型的に妨げる材料であり、これらには、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性または非タンパク質性の溶質が含まれ得る。いくつかの実施形態において、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動法（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動法）またはクロマトグラフ（例えば、イオン交換もしくは逆相ＨＰＬＣ）によって決定した場合に、９５％または９９％を超える純度に精製される。抗体の純度を評価するための方法の概説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ  ８４８：７９−８７（２００７）を参照されたい。好ましい実施形態では、本抗体は、（１）スピニングカップ配列決定装置（ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｃｕｐ  ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）を使用してＮ末端もしくは内部アミノ酸配列のうち少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、または（２）クーマシーブルーもしくは好ましくは銀染色を用いて非還元条件もしくは還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均質になるまで、精製されることになる。単離抗体には、組換え細胞内でインサイツの抗体が含まれるが、これは、ポリペプチドの天然環境の少なくとも１つの構成成分が存在しないためである。しかしながら、通常は、単離ポリペプチドは少なくとも１つの精製ステップによって調製されることになる。
【００４７】
基本的な４本鎖の抗体ユニットは、２本の同一の軽鎖（Ｌ）と２本の同一の重鎖（Ｈ）とから構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、５つの基本的なヘテロ四量体ユニットと併せて、Ｊ鎖と呼ばれるさらなるポリペプチドからなり、１０個の抗原結合部位を含有しており、一方で、ＩｇＡ抗体は、２〜５つの基本的な４本鎖ユニットを含み、このユニットは、重合してＪ鎖と組み合わさった多価集合体を形成することができる。ＩｇＧの場合、４本鎖ユニットは、一般に約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つのジスルフィド共有結合によってＨ鎖に連結されており、一方で、２本のＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて、１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結されている。Ｈ鎖及びＬ鎖は各々、規則的に離隔した鎖間ジスルフィド架橋も有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、続いてα鎖及びγ鎖の各々については３つの定常ドメイン（ＣＨ）、ならびにμ及びεアイソタイプについては４つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、続いてその他方の端部に定常ドメインを有する。ＶＬは、ＶＨと並んでおり、ＣＬは、重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と並んでいる。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬとが一緒に対合することにより、単一の抗原結合部位が形成される。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｐ．Ｓｔｉｅｓ，Ａｂｂａ  Ｉ．Ｔｅｒｒ  ａｎｄ  Ｔｒｉｓｔｒａｍ  Ｇ．Ｐａｒｓｏｌｗ（ｅｄｓ），Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４の７１頁及び第６章を参照されたい。あらゆる脊椎動物種由来のＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なる型のうちの一方に割り当てられ得る。免疫グロブリンは、それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。免疫グロブリンには、５つのクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと表記される重鎖を有する。γ及びαクラスは、ＣＨ配列及び機能の比較的僅かな差異に基づいてサブクラスにさらに分割され、例えば、ヒトは、次のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を発現する。
【００４８】
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「ＶＨ」及び「ＶＬ」と称される場合がある。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変性の高い部分であり（同じクラスの他の抗体と比べて）、抗原結合部位を含有する。
【００４９】
「可変」という用語は、可変ドメインのある特定のセグメントの配列が抗体によって大幅に異なるという事実を指す。Ｖドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原に対する特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメイン全体に均等に分布しているわけではない。むしろ、それは、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインにおいて、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのうちより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、４つのＦＲ領域を含み、これらは、概してベータシート構造をとり、３つのＨＶＲによって接続されており、この３つのＨＶＲは、ベータシート構造を接続し、一部の場合ではその一部を形成する、ループを形成する。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接して互いに結び付いており、他方の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗原に対する抗体の結合に直接関与しないが、抗体依存性細胞傷害における抗体の関与等の様々なエフェクター機能を呈する。
【００５０】
「遮断抗体」または「アンタゴニスト抗体」とは、それが結合する抗原の生物活性を阻害または低減するものである。いくつかの実施形態において、遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物活性を実質的または完全に阻害する。本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｔ細胞による機能的応答（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷）を、抗原刺激に対する不全状態から抗原刺激へと回復させるように、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３によるシグナル伝達を遮断することができる。
【００５１】
「アゴニスト抗体」または「活性化抗体」は、それが結合する抗原によるシグナル伝達を増強または開始させるものである。いくつかの実施形態において、アゴニスト抗体は、天然のリガンドの存在なしでシグナル伝達を引き起こすか、または活性化させる。本発明のＯＸ４０アゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞の増殖を増加させ、メモリーＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させ、Ｔｒｅｇ細胞機能を阻害し、かつ／またはエフェクターＴ細胞の増殖及び／もしくはサイトカイン産生といったエフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ細胞抑制を阻害することができる。
【００５２】
「エピトープ」とは、抗体が特異的に結合する抗原の部分である。ポリペプチド抗原の場合、エピトープは、一般に、連続していても連続していなくてもよい約４〜１５個のアミノ酸残基のペプチド部分である。
【００５３】
参照抗体としての「同じエピトープに結合する抗体」とは、競合アッセイにおいて、参照抗体のその抗原への結合を５０％以上遮断する抗体、そして反対に、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原への結合を５０％以上遮断する参照抗体を指す。例示的な競合アッセイが本明細書に提供される。
【００５４】
「パラトープ」とは、抗原のエピトープに選択的に結合する抗体の一部を意味する。パラトープは、典型的に、抗体のＶＨ鎖及びＶＬ鎖由来の、そして特に、抗体のＨＶＲ領域（複数可）由来のアミノ酸を含む。
【００５５】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指す、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能性のある自然発生変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位を対象とする。異なる決定基（エピトープ）を対象とする異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象とする。モノクローナル抗体は、それらの特異性に加えて、他の免疫グロブリンによって汚染されず、ハイブリドーマ培養によって合成されるという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体の集団から得られるという抗体の特徴を示すものであり、いずれかの特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されないものとする。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５−９７（１９７５）、Ｈｏｎｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３−２６０（１９９５）、Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ  ｅｄ．１９８８）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ５６３−６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）、及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）を参照されたい）、及び、ヒト免疫グロブリン遺伝子座またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部もしくは全てを有するヒト抗体またはヒト様抗体を動物において産生するための技術（例えば、ＷＯ  １９９８／２４８９３、ＷＯ  １９９６／３４０９６、ＷＯ  １９９６／３３７３５、ＷＯ  １９９１／１０７４１、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：２５５１（１９９３）、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：２５５−２５８（１９９３）、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８���６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、及び同第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８１２−８１３（１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５−８５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）、ならびにＬｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５）を参照されたい）を含む多様な技法によって作製することができる。
【００５６】
「裸の抗体」という用語は、細胞傷害性部分または放射標識と複合されていない抗体を指す。
【００５７】
「全長抗体」、「インタクトな抗体」、または「全抗体」という用語は、抗体断片とは対照的に、その実質的にインタクトな形態にある抗体を指すように互換的に使用される。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒトの天然配列の定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異形であってもよい。一部の場合では、インタクトな抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有し得る。
【００５８】
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部分、好ましくは、インタクトな抗体の抗原結合領域及び／または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、ダイアボディ、直鎖抗体（米国特許第５，６４１，８７０号の実施例２、Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２［１９９５］を参照されたい）、一本鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片と、残りの「Ｆｃ」断片（容易に結晶化する能力を反映した名称）とが得られた。Ｆａｂ断片は、Ｌ鎖全体と共にＨ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）、及び１本の重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関しては一価である、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片が得られ、これは、異なる抗原結合活性を有する２つのＦａｂ断片がジスルフィド結合したものにほぼ相当し、依然として抗原に架橋することが可能である。Ｆａｂ’断片は、抗体のヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含め、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数個の追加の残基を有することが、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を有するＦａｂ’の本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元来、ヒンジシステインを間に有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体断片の他の化学的カップリングも知られている。
【００５９】
Ｆｃ断片は、ジスルフィドによって互いに結び付けられたＨ鎖両方のカルボキシ末端を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域内の配列によって決定され、この領域はまた、ある特定の細胞型に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。
【００６０】
「Ｆｖ」とは、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。この断片は、１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインが、非共有結合で緊密に会合した二量体からなる。これら２つのドメインの折り畳みにより、抗体に抗原結合のためのアミノ酸残基を与え、抗原結合特異性を付与する、６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖から各々３つのループ）が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン（すなわち、抗原に対して特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、結合部位全体よりも低い親和性であるにせよ、抗原を認識しそれに結合する能力を有する。
【００６１】
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、接続されて単一のポリペプチド鎖となったＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含んでおり、このリンカーにより、ｓＦｖは、抗原結合に望ましい構造を形成することができる。ｓＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたい。
【００６２】
本発明の抗体の「機能性断片」は、インタクトな抗体の一部分を含み、これには、概して、インタクトな抗体の抗原結合領域もしくは可変領域、またはＦｃＲ結合能力を保持するかもしくは改変されたＦｃＲ結合能力を有する抗体のＦｃ領域が含まれる。抗体断片の例としては、直鎖抗体、一本鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
【００６３】
「ダイアボディ」という用語は、Ｖドメインの鎖内ではなく鎖間の対合を達成し、それによって二価断片、すなわち２つの抗原結合部位を有する断片が得られるように、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間に短いリンカー（約５〜１０個の残基）を用いてｓＦｖ断片（前段落を参照されたい）を構築することによって調製された、小さな抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖に存在している、２つの「クロスオーバー」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、ＥＰ  ４０４，０９７、ＷＯ  ９３／１１１６１、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８（１９９３）に、より詳細に記載されている。
【００６４】
本明細書におけるモノクローナル抗体には、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来するかまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における、対応する配列と同一または相同であり、一方で鎖（複数可）の残部が、別の種に由来するかまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における、対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、ならびにかかる抗体の断片が、それらが所望の生物活性を呈する限り、明確に含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））。本明細書における目的のキメラ抗体としては、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が挙げられ、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルを目的の抗原で免疫することによって産生される抗体に由来する。本明細書で使用されるとき、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。
【００６５】
「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含むキメラ抗体である。一実施形態において、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ（以下に定義される）由来の残基が、所望される特異性、親和性、及び／または能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類等の非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲ由来の残基で置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。一部の事例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含み得る。こうした改変は、抗体の結合親和性等の性能をさらに改良するために行われ得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになり、ここで、超可変ループの全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のものであるが、ＦＲ領域には、結合親和性、異性体化、免疫原性等の抗体の性能を向上させる１つ以上の個々のＦＲ残基置換が含まれてもよい。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的に、Ｈ鎖では６個以下であり、Ｌ鎖では３個以下である。ヒト化抗体はまた、場合により、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部分を含む。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）、及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照されたい。また、例えば、Ｖａｓｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ  ＆  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５−１１５（１９９８）、Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２３：１０３５−１０３８（１９９５）、Ｈｕｒｌｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８−４３３（１９９４）、ならびに米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号を参照されたい。
【００６６】
「ヒト抗体」とは、ヒトによって産生された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／または本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技法のうちのいずれかを使用して作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む当該技術分野で知られる様々な技法を使用して産生され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。ヒトモノクローナル抗体の調製には、Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５（１９９１）に記載の方法も利用可能である。また、ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８−７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原負荷に応答してかかる抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫化ゼノマウス（ｘｅｎｏｍｉｃｅ）に、抗原を投与することによって、調製することができる（ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関しては、例えば、米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成されたヒト抗体に関しては、例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）を参照されたい。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、配列が超可変性であり、かつ／または構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲを含み、３つがＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）にあり、３つがＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）にある。天然抗体において、Ｈ３及びＬ３が６つのＨＶＲのうち最も高い多様性を呈し、特にＨ３が、優れた特異性を抗体に付与する上で特有の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：３７−４５（２０００）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｕ，ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２４８：１−２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）を参照されたい。実際には、重鎖のみからなる自然発生のラクダ科抗体は、軽鎖の非存在下で機能的であり、安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：４４６−４４８（１９９３）、Ｓｈｅｒｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３−７３６（１９９６）を参照されたい。
【００６８】
いくつかのＨＶＲ記述法が本明細書で使用され、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））。Ｃｈｏｔｈｉａは、そのかわりに、構造的ループの位置に言及するものである（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。ＡｂＭ  ＨＶＲは、ＫａｂａｔのＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの折衷物であり、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアで使用されている。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらＨＶＲの各々の残基を、以下に記す。
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【００６９】
ＨＶＲは、次のような「拡張型ＨＶＲ」を含んでもよい：ＶＬ内の２４〜３６または２４〜３４（Ｌ１）、４６〜５６または５０〜５６（Ｌ２）、及び８９〜９７または８９〜９６（Ｌ３）、ならびにＶＨ内の２６〜３５（Ｈ１）、５０〜６５または４９〜６５（Ｈ２）、及び９３〜１０２、９４〜１０２、または９５〜１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上記）に従って付番される。
【００７０】
「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基付番」または「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置付番」という表現、及びそれらの変形形態は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上記）における抗体の編成において重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用されている付番方式を指す。この付番方式を使用すると、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲもしくはＨＶＲの短縮、またはその中への挿入に対応して、より少ないアミノ酸または追加のアミノ酸を含有する場合がある。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによると残基５２ａ）を、そして重鎖ＦＲ残基８２後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによると残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含んでもよい。残基のＫａｂａｔ付番は、所与の抗体に対して、その抗体の配列の相同領域における「標準的な」Ｋａｂａｔ付番配列とのアライメントによって決定され得る。
【００７１】
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書に定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【００７２】
「ヒトコンセンサスフレームワーク」または「アクセプターヒトフレームワーク」とは、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列の下位集団からである。概して、配列の下位集団は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）にあるような下位集団である。例には、ＶＬに関するものが含まれ、下位集団は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上記）にあるような下位集団カッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩ、またはカッパＩＶであり得る。さらに、ＶＨについては、下位集団は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上記）にあるような下位集団Ｉ、下位集団ＩＩ、または下位集団ＩＩＩであり得る。あるいは、ヒトコンセンサスフレームワークは、特定の残基、例えば、ドナーフレームワーク配列を様々なヒトフレームワーク配列の集合とアライメントすることによって、ヒトフレームワーク残基が、ドナーフレームワークに対するその相同性に基づいて選択される場合等、上記のものに由来し得る。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、それと同じアミノ酸配列を含んでもよく、既存のアミノ酸配列変化を含有してもよい。いくつかの実施形態において、既存のアミノ酸変化の数は、１０個以下、９個以下、８個以下、７個以下、６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、または２個以下である。
【００７３】
「ＶＨ下位集団ＩＩＩコンセンサスフレームワーク」は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上記）の可変重鎖下位集団ＩＩＩにおけるアミノ酸配列から得られるコンセンサス配列を含む。一実施形態において、ＶＨ下位集団ＩＩＩコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、次の配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（ＨＣ−ＦＲ１）（配列番号２２９）、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（ＨＣ−ＦＲ２）（配列番号２３０）、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（ＨＣ−ＦＲ３）（配列番号２３２）、及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（ＨＣ−ＦＲ４）（配列番号２３２）の各々の少なくとも一部分または全てを含む。
【００７４】
「ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワーク」は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上記）の可変軽鎖カッパ下位集団Ｉにおけるアミノ酸配列から得られるコンセンサス配列を含む。一実施形態において、ＶＨ下位集団Ｉコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、次の配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（ＬＣ−ＦＲ１）（配列番号２３３）、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（ＬＣ−ＦＲ２）（配列番号２３４）、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（ＬＣ−ＦＲ３）（配列番号２３５）、及びＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（ＬＣ−ＦＲ４）（配列番号２３６）の各々の少なくとも一部分または全てを含む。
【００７５】
例えばＦｃ領域の指定位置における「アミノ酸修飾」は、指定残基の置換もしくは欠失、または指定残基に隣接する少なくとも１個のアミノ酸残基の挿入を指す。指定残基に「隣接する」挿入とは、その１〜２個の残基内への挿入を意味する。挿入は、指定残基のＮ末端側またはＣ末端側であり得る。本明細書における好ましいアミノ酸修飾は、置換である。
【００７６】
「親和性」とは、分子（例えば抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば抗原、例えばＴＩＧＩＴ）との間の非共有結合的相互作用の合計の強度を指す。別段の記載がない限り、本明細書で使用されるとき、「結合親和性」とは、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）で表すことができる。親和性は、本明細書に記載される方法を含む当該技術分野で知られる一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的かつ例示的な実施形態が、以下に記載される。
【００７７】
「親和性成熟」抗体とは、その１つ以上のＨＶＲに１つ以上の変更を有し、これらの変更により、抗原に対する抗体の親和性が、変更（複数可）を有しない親抗体と比較して向上しているものである。一実施形態において、親和性成熟抗体は、標的抗原に対するナノモルまたはさらにはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当該技術分野で知られる手順によって産生される。例えば、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）は、ＶＨ及びＶＬドメインシャフリングによる親和性成熟を記載している。ＨＶＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異誘発は、例えば、Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３（１９９４）、Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５（１９９５）、Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４（１９９５）、Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９（１９９５）、及びＨａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６（１９９２）に記載されている。
【００７８】
本明細書で使用されるとき、「結合する」、「に特異的に結合する」、または「に対して特異的である」という用語は、生体分子を含む分子の異種集団の存在下で標的の存在を決定付ける、標的と抗体との間の結合といった測定可能かつ再生可能な相互作用を指す。例えば、標的（これはエピトープであり得る）に特異的に結合する抗体は、他の標的に結合するよりも高い親和性、結合力で、より容易に、かつ／またはより長い持続時間でこの標的に結合する、抗体である。一実施形態において、抗体が無関係の標的に結合する程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定した場合、標的に対する抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態において、標的に特異的に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態において、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、それを必要とはしない。本明細書で使用されるこの用語は、例えば、標的に対して１０−４Ｍ以下、あるいは１０−５Ｍ以下、あるいは１０−６Ｍ以下、あるいは１０−７Ｍ以下、あるいは１０−８Ｍ以下、あるいは１０−９Ｍ以下、あるいは１０−１０Ｍ以下、あるいは１０−１１Ｍ以下、あるいは１０−１２Ｍ以下のＫｄ、または１０−４Ｍ〜１０−６Ｍ、もしくは１０−６Ｍ〜１０−１０Ｍ、もしくは１０−７Ｍ〜１０−９Ｍの範囲のＫｄを有する分子によって表すことができる。当業者には理解されるであろうが、親和性及びＫｄ値は逆相関している。抗原に対する高い親和性は、低いＫｄ値によって測定される。一実施形態において、「特異的な結合」という用語は、ある分子が、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド上のエピトープに、いかなる他のポリペプチドまたはポリペプチドのエピトープにも実質的に結合することなく結合する、結合を指す。
【００７９】
本明細書で使用されるとき、「イムノアドヘシン」という用語は、異種タンパク質（「アドヘシン」）の結合特異性を免疫グロブリン定常ドメインのエフェクター機能と組み合わせた抗体様分子を指す。構造的には、イムノアドヘシンは、抗体の抗原認識及び結合部位以外の（すなわち、「異種である」）所望の結合特異性を有するアミノ酸配列と、免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合物を含む。イムノアドヘシン分子のアドヘシン部分は、典型的に、受容体またはリガンドの結合部位を少なくとも含む連続したアミノ酸配列である。イムノアドヘシンにおける免疫グロブリン定常ドメイン配列は、ＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２（ＩｇＧ２Ａ及びＩｇＧ２Ｂを含む）、ＩｇＧ−３、もしくはＩｇＧ−４サブタイプ、ＩｇＡ（ＩｇＡ−１及びＩｇＡ−２を含む）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭ等、任意の免疫グロブリンから得ることができる。Ｉｇ融合物は、好ましくは、Ｉｇ分子内の少なくとも１つの可変領域の場所に、本明細書に記載されるポリペプチドまたは抗体のドメインの置換を含む。特に好ましい実施形態では、免疫グロブリン融合物は、ＩｇＧ１分子のヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３、またはヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３領域を含む。免疫グロブリン融合物の産生については、１９９５年６月２７日に交付された米国特許第５，４２８，１３０号も参照されたい。例えば、本明細書において併用療法に有用なイムノアドヘシンには、ＯＸ４０Ｌの細胞外部分もしくはＯＸ４０結合部分を含むポリペプチド、または免疫グロブリン配列の定常ドメインに融合したＯＸ４０の細胞外部分もしくはＯＸ４０Ｌ結合部分、例えばＯＸ４０  ＥＣＤ−ＦｃまたはＯＸ４０Ｌ  ＥＣＤ−Ｆｃが含まれる。細胞表面受容体のＩｇ  ＦｃとＥＣＤとのイムノアドヘシンの組み合わせは、可溶性受容体と称されることがある。
【００８０】
「融合タンパク質」及び「融合ポリペプチド」とは、２つの部分が一緒に共有結合しているポリペプチドであり、これらの部分の各々が異なる特性を有するポリペプチドである、ポリペプチドを指す。この特性は、インビトロまたはインビボでの活性等の生物学的特性であり得る。この特性は、標的分子への結合、反応の触媒作用等、単純な化学特性または物理特性であってもよい。これら２つの部分は、単一のペプチド結合によって直接的に、またはペプチドリンカーを介して連結され得るが、互いのリーディングフレーム内にある。
【００８１】
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列のＦｃ領域及び変異形Ｆｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端まで伸びると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵ付番方式によると残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって、除去されてもよい。したがって、インタクトな抗体の組成物は、全Ｋ４４７残基が除去された抗体集団、除去されたＫ４４７残基がない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有しない抗体との混合物を有する抗体集団を含んでもよい。本発明の抗体における使用に好適な天然配列のＦｃ領域には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ）、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４が含まれる。
【００８２】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列のヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、これには、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体（これらの受容体のアレル変異形及び代替的にはスプライス型を含む）が含まれ、ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは、主にそれらの細胞質ドメインが異なる、同様のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン系活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン系阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する（Ｍ．Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３−２３４（１９９７）を参照されたい）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−９２（１９９１）、Ｃａｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２５−３４（１９９４）、及びｄｅ  Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０−４１（１９９５）において概説されている。他のＦｃＲは、今後特定されるものも含め、本明細書では「ＦｃＲ」という用語に包含される。
【００８３】
「ヒトエフェクター細胞」とは、１つ以上のＦｃＲを発現し、かつエフェクター機能を行う白血球を指す。ある特定の実施形態において、これらの細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能（複数可）を行う。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞、及び好中球が挙げられる。エフェクター細胞は、天然源、例えば、血液から単離され得る。
【００８４】
「エフェクター機能」とは、抗体のアイソタイプにより異なる抗体のＦｃ領域に起因する生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。
【００８５】
「実質的に低減した」または「実質的に異なる」という表現は、本明細書で使用されるとき、２つの数値（概して、一方はある分子に関連し、他方は参照／比較用分子に関連する）間の十分に高い度合いの差異を表し、これは、当業者が、２つの値の間の差異を、該値（例えば、Ｋｄ値）によって測定される生物学的特徴との関連で統計的有意性があるものとみなすようなものである。かかる２つの値の間の差異は、例えば、参照／比較用分子の値の関数として、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、及び／または約５０％超である。
【００８６】
「実質的に同様の」または「実質的に同じ」という用語は、本明細書で使用されるとき、２つの数値（例えば、一方は本発明の抗体に関連し、他方は参照／比較用抗体に関連する）間の十分に高い度合いの類似性を表し、これは、当業者が、２つの値の間の差異を、該値（例えば、Ｋｄ値）によって測定される生物学的特徴との関連で生物学的及び／または統計的有意性がほとんどもしくは全くないとものみなすようなものである。かかる２つの値の間の差異は、例えば、参照／比較対象の値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、及び／または約１０％未満である。
【００８７】
「アンタゴニスト」という用語は、最も広義に使用され、本明細書に開示される天然ポリペプチドの生物活性を部分的または完全に遮断、阻害、または中和する任意の分子を含む。同様の様式で、「アゴニスト」という用語は、最も広義に使用され、本明細書に開示される天然ポリペプチドの生物活性を模倣する任意の分子を指す。好適なアゴニストまたはアンタゴニスト分子には、アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体、抗体断片、天然ポリペプチドの断片またはアミノ酸配列変異形、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、有機小分子等が明確に含まれる。ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストの特定方法は、ポリペプチドを候補アゴニストまたはアンタゴニスト分子と接触させることと、ポリペプチドに通常関連する１つ以上の生物活性の検出可能な変化を測定することとを含み得る。
【００８８】
本明細書で使用されるとき、標的分子の「アンタゴニスト抗体」とは、標的分子をコードする核酸の転写もしくは翻訳を減少させること、または標的分子の活性を阻害もしくは遮断することのいずれか、またはこれらの両方によって、標的分子の正常な機能を妨害する抗体を指す。例えば、ＴＩＧＩＴのアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴをコードする核酸の転写もしくは翻訳を減少させること、またはＴＩＧＩＴポリペプチド活性を阻害もしくは遮断することのいずれか、またはこれらの両方によって、ＴＩＧＩＴの正常な機能を妨害する、抗体またはその抗ＴＩＧＩＴ結合断片とみなされ得る。一部の事例では、ＴＩＧＩＴのアンタゴニスト抗体が、別のＴＩＧＩＴ活性に影響を及ぼすことなく１つのＴＩＧＩＴ活性をアンタゴナイズし得ることが、当業者には理解されよう。例えば、本明細書におけるある特定の方法で使用するのに望ましいＴＩＧＩＴのアンタゴニスト抗体は、例えば、他のＴＩＧＩＴ相互作用のいずれにも影響を及ぼさず、または最小限の影響で、ＰＶＲ相互作用、ＰＶＲＬ３相互作用、またはＰＶＲＬ２相互作用のうちの１つに応答してＴＩＧＩＴ活性をアンタゴナイズする、ＴＩＧＩＴのアンタゴニスト抗体である。
【００８９】
「ＴＩＧＩＴアンタゴニスト」及び「ＴＩＧＩＴ活性またはＴＩＧＩＴ発現のアンタゴニスト」という用語は、互換的に使用され、ＴＩＧＩＴをコードする核酸の転写もしくは翻訳を減少させること、またはＴＩＧＩＴポリペプチド活性を阻害もしくは遮断することのいずれか、またはこれらの両方によって、ＴＩＧＩＴの正常な機能を妨害する化合物を指す。ＴＩＧＩＴアンタゴニストの例としては、ＴＩＧＩＴアンタゴニストとＴＩＧＩＴとの相互作用により、ＴＩＧＩＴ活性または発現の低減または停止がもたらされるような、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、ＲＮＡ−ＤＮＡキメラ、ＴＩＧＩＴ特異的アプタマー、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体のＴＩＧＩＴ結合断片、ＴＩＧＩＴ結合小分子、ＴＩＧＩＴ結合ペプチド、及びＴＩＧＩＴに特異的に結合する他のポリペプチド（１つ以上の追加のドメインに場合により融合した１つ以上のＴＩＧＩＴリガンドのＴＩＧＩＴ結合断片を含むがこれに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の事例では、ＴＩＧＩＴアンタゴニストが、別のＴＩＧＩＴ活性に影響を及ぼすことなく１つのＴＩＧＩＴ活性をアンタゴナイズし得ることが、当業者には理解されよう。例えば、本明細書におけるある特定の方法で使用するのに望ましいＴＩＧＩＴアンタゴニストは、例えば、他のＴＩＧＩＴ相互作用のいずれにも影響を及ぼさず、または最小限の影響で、ＰＶＲ相互作用、ＰＶＲＬ３相互作用、またはＰＶＲＬ２相互作用のうちの１つに応答してＴＩＧＩＴ活性をアンタゴナイズする、ＴＩＧＩＴアンタゴニストである。
【００９０】
「ＰＶＲアンタゴニスト」及び「ＰＶＲ活性またはＰＶＲ発現のアンタゴニスト」という用語は、互換的に使用され、ＰＶＲをコードする核酸の転写もしくは翻訳を減少させること、またはＰＶＲポリペプチド活性を阻害もしくは遮断することのいずれか、またはこれらの両方によって、ＰＶＲの正常な機能を妨害する化合物を指す。ＰＶＲアンタゴニストの例としては、ＰＶＲアンタゴニストとＰＶＲとの相互作用により、ＰＶＲ活性または発現の低減または停止がもたらされるような、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、ＲＮＡ−ＤＮＡキメラ、ＰＶＲ特異的アプタマー、抗ＰＶＲ抗体、抗ＰＶＲ抗体のＰＶＲ結合断片、ＰＶＲ結合小分子、ＰＶＲ結合ペプチド、及びＰＶＲに特異的に結合する他のポリペプチド（１つ以上の追加のドメインに場合により融合した１つ以上のＰＶＲリガンドのＰＶＲ結合断片を含むがこれに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の事例では、ＰＶＲアンタゴニストが、別のＰＶＲ活性に影響を及ぼすことなく１つのＰＶＲ活性をアンタゴナイズし得ることが、当業者には理解されよう。例えば、本明細書におけるある特定の方法で使用するのに望ましいＰＶＲアンタゴニストは、例えば、ＰＶＲ−ＣＤ９６及び／またはＰＶＲ−ＣＤ２２６の相互作用に影響を及ぼすことなく、ＴＩＧＩＴ相互作用に応答してＰＶＲ活性をアンタゴナイズする、ＰＶＲアンタゴニストである。
【００９１】
「ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能不全を除去するようにＰＤ−１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷）を回復または増強する分子を指す。本明細書で使用されるとき、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストを含む。
【００９２】
「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えばＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１がその結合パートナーのうちの１つ以上に結合することを阻害する分子である。具体的な態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１がＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２に結合することを阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、機能不全性Ｔ細胞の機能不全性を低下させる（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ−１を介してＴリンパ球媒介シグナル伝達で発現した細胞表面タンパク質によって、またはそれを介して媒介される、負の共刺激性シグナルを低減させる。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。具体的な一態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＫ−３４７５（ランブロリズマブ）である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＣＴ−０１１（ピジリズマブ）である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＰＤＲ００１である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＲＥＧＮ２８１０である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＢＧＢ−１０８である。
【００９３】
「ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１、Ｂ７−１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１がその結合パートナーに結合することを阻害する分子である。具体的な態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１及び／またはＢ７−１に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ−１、Ｂ７−１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する他の分子が含まれる。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全性Ｔ細胞の機能不全性を低下させる（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ−Ｌ１を介してＴリンパ球媒介シグナル伝達で発現した細胞表面タンパク質によって、またはそれを介して媒介される、負の共刺激性シグナルを低減させる。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の具体的な態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＤＸ−１１０５である。さらに別の具体的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）である。さらに別の具体的な態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。さらに別の具体的な態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。さらに別の具体的な態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。
【００９４】
「ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２がその結合パートナーのうちの１つ以上に結合することを阻害する分子である。具体的な一態様において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２がＰＤ−１に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストには、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ−Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子が含まれる。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、機能不全性Ｔ細胞の機能不全性を低下させる（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ−Ｌ２を介してＴリンパ球媒介シグナル伝達で発現した細胞表面タンパク質によって、またはそれを介して媒介される、負の共刺激性シグナルを低減させる。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
【００９５】
本明細書で使用される「ＯＸ４０」という用語は、別段の記載がない限り、霊長類（例えばヒト）及び齧歯類（例えばマウス及びラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然のＯＸ４０を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＯＸ４０、ならびに細胞内のプロセシングから得られるあらゆる形態のＯＸ４０を包含する。この用語はまた、ＯＸ４０の自然発生変異形、例えば、スプライス変異形またはアレル変異形を包含する。例示的なヒトＯＸ４０のアミノ酸配列は、配列番号３５４に示される。
【００９６】
「ＯＸ４０活性化」は、ＯＸ４０受容体の活性化を指す。一般に、ＯＸ４０活性化は、シグナル伝達をもたらす。
【００９７】
「アプタマー」という用語は、ポリペプチド等の標的分子に結合することのできる核酸分子を指す。例えば、本発明のアプタマーは、ＴＩＧＩＴポリペプチドに、またはＴＩＧＩＴの発現を調節するシグナル伝達経路内のある分子に、特異的に結合することができる。アプタマーの生成及び治療上の使用は、当該技術分野で十分に確立されている。例えば、米国特許第５，４７５，０９６号、及び加齢性黄斑変性症を治療するためのＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）（Ｅｙｅｔｅｃｈ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）の治療有効性を参照されたい。
【００９８】
免疫機能不全の文脈における「機能不全」という用語は、抗原刺激に対する免疫応答性が低減した状態を指す。
【００９９】
本明細書で使用される「機能不全性」という用語には、抗原認識に対する不応性または無応答性、特に、抗原認識を、増殖、サイトカイン産生（例えばガンマインターフェロン）、及び／または標的細胞殺傷等の下流Ｔ細胞エフェクター機能に変換する能力の障害も含まれる。
【０１００】
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」または「ＡＤＣＣ」は、ある特定の細胞傷害性細胞（例えば、ＮＫ細胞、好中球、及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合した分泌免疫グロブリンにより、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が抗原を有する標的細胞に特異的に結合し、続いて細胞毒を用いて標的細胞を殺傷することが可能になる、細胞傷害の形態を指す。ＡＤＣＣを媒介する主要な細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ９：４５７−９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するには、米国特許第５，５００，３６２号もしくは同第５，８２１，３３７号または米国特許第６，７３７，０５６号（Ｐｒｅｓｔａ）に記載のもの等のインビトロＡＤＣＣアッセイを行うことができる。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞としては、ＰＢＭＣ及びＮＫ細胞が挙げられる。あるいは、またはさらに、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されているもの等の動物モデルにおいて評価してもよい。ＡＤＣＣ活性を評価するための例示的なアッセイは、本明細書の実施例に提示される。
【０１０１】
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全または不十分なシグナルから生じる抗原刺激（例えば、ｒａｓ活性化の非存在下での細胞内Ｃａ２＋の増加）に対して無応答性の状態を指す。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の非存在下での抗原による刺激の際にも生じ得、結果として細胞は、共刺激という状況においてでさえ、抗原による後の活性化に対して不応性になる。この無応答状態は、多くの場合、インターロイキン−２（ＩＬ−２）の存在によって覆すことができる。アネルギーＴ細胞は、クローン増殖を経ず、かつ／またはエフェクター機能を獲得しない。
【０１０２】
「Ｔ細胞機能を増強する」とは、再生、持続、または増幅した生物学的機能を有するようにエフェクターＴ細胞またはメモリーＴ細胞を誘導すること、それを引き起こすこと、またはそのように刺激することを意味する。Ｔ細胞機能の増強の例としては、介入前のレベルと比べた、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞からのγ−インターフェロンの分泌の増加、ＣＤ４＋メモリーＴ細胞及び／またはエフェクターＴ細胞からのγ−インターフェロンの分泌の増加、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞及び／またはメモリーＴ細胞の増殖の増加、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の増殖の増加、抗原応答性（例えば、クリアランス）の増加が挙げられる。一実施形態において、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する様式は、当業者に知られている。
【０１０３】
「疲弊」という用語は、多くの慢性感染及び癌発症中に生じる持続的ＴＣＲシグナル伝達に起因するＴ細胞機能不全の状態としてのＴ細胞疲弊を指す。これは、不完全または不十分なシグナル伝達を介してではなく、持続的シグナル伝達に起因するという点で、アネルギーとは区別される。これは、エフェクター機能不良、阻害性受容体の持続的発現、及び機能的なエフェクターＴ細胞またはメモリーＴ細胞とは明確に異なる転写状態によって定義される。疲弊は、感染及び腫瘍の最適な制御を妨げる。疲弊は、外因性の負の制御性経路（例えば、免疫制御性サイトカイン）ならびに細胞固有の負の制御性（共刺激）経路（ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４等）の両方に起因し得る。
【０１０４】
「Ｔ細胞機能を増強する」とは、持続もしくは増幅した生物学的機能を有するようにＴ細胞を誘導すること、それを引き起こすこと、もしくは刺激すること、または疲弊したもしくは不活性のＴ細胞を再生もしくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能の増強の例としては、介入前のレベルと比べた、ＣＤ８＋Ｔ細胞からのγ−インターフェロンの分泌の増加、増殖の増加、抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体、または腫瘍のクリアランス）の増加が挙げられる。一実施形態において、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する様式は、当業者に知られている。
【０１０５】
「Ｔ細胞機能不全障害」とは、抗原刺激への応答性の減少を特徴とするＴ細胞の障害または状態である。特定の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、ＯＸ４０及び／またはＯＸ４０Ｌを介したシグナル伝達の不適切な減少と特異的に関連する障害である。別の実施形態では、Ｔ細胞機能不全性障害は、Ｔ細胞がアネルギー性であるか、またはサイトカインを分泌する能力、増殖する能力、もしくは細胞溶解活性を行使する能力が減少した障害である。具体的な態様では、応答性の減少により、免疫原を発現する病原体または腫瘍の無効な制御がもたらされる。Ｔ細胞機能不全を特徴とするＴ細胞機能不全障害の例としては、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫が挙げられる。
【０１０６】
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療的概念としては、腫瘍免疫は、かかる回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識及び攻撃されるときに「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
【０１０７】
「免疫原性」とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強は、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスを助ける。腫瘍免疫原性の増強の例としては、ＯＸ４０結合アゴニスト（例えば、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体）及びＴＩＧＩＴ阻害剤（例えば、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体）での処置が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
「持続的応答」とは、治療の休止後の腫瘍成長の低減に対する持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じままであっても、より小さくてもよい。いくつかの実施形態において、持続的応答は、治療期間と少なくとも同じか、治療期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の長さの期間を有する。
【０１０９】
本明細書で使用される「担体」には、用いられる投薬量及び濃度でそれに曝露されている細胞または哺乳動物にとって無毒である、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または安定剤が含まれる。多くの場合、生理的に許容可能な担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容可能な担体の例としては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；マンニトールもしくはソルビトール等の糖アルコール；ナトリウム等の塩形成対イオン；及び／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【０１１０】
「添付文書」は、適応症、使用量、投薬量、投与、禁忌症、パッケージングされた製品と組み合わせられる他の医薬品、及び／またはかかる医薬品の使用に関する警告に関する情報を含む、医薬品の商用パッケージに通例含まれる指示に関する情報を含む、医薬品の商用パッケージに通例含まれる指示書を指す。
【０１１１】
本明細書で使用されるとき、「治療」という用語は、臨床的病理の経過中に治療されている個体または細胞の自然経過を改変するように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果には、疾患進行速度の減速、疾患状態の回復または緩和、及び寛解または予後の改善が含まれる。例えば、癌性細胞の増殖の低減（またはその破壊）、疾患に起因する症状の減少、疾患を患うものの生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の医薬品の用量の減少、疾患の進行の遅延、及び／または個体の生存期間の延長を含むがこれらに限定されない、癌と関連する１つ以上の症状が軽減または排除された場合に、個体の「治療」が成功したことになる。
【０１１２】
本明細書で使用されるとき、「疾患の進行を遅延させること」は、疾患（癌等）の発症の延期、阻止、減速、遅滞、安定化、及び／または延滞を意味する。この遅延は、病歴及び／または治療されている個体に応じて様々な期間のものであり得る。当業者には明らかであるように、十分または著しい遅延は、個体が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。例えば、転移の発症等の後期癌が遅延される場合がある。
【０１１３】
本明細書で使用されるとき、「癌再発を低減または阻害すること」という用語は、腫瘍もしくは癌の再発、または腫瘍もしくは癌の進行を低減または阻害することを意味する。
【０１１４】
本明細書で使用されるとき、「癌」及び「癌性」は、制御されない細胞成長を典型的に特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すか、または表す。この定義には、良性及び悪性の癌、ならびに潜伏腫瘍もしくは微小転移が含まれる。癌の例としては、癌腫、骨髄腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、多発性骨髄腫（ＭＭ）、扁平上皮細胞癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌または胃の癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｏｒ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）（消化管癌を含む）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、様々なタイプの頭頸部癌、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、少リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ、巨大病変性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、有毛細胞性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症、浮腫（例えば脳腫瘍に関連したもの）、及びメグズ症候群に関連する異常な血管増殖が挙げられる。
【０１１５】
「腫瘍」という用語は、悪性か良性かにかかわらず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、ならびに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織を指す。「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
【０１１６】
本明細書で使用されるとき、「転移」は、癌の原発部位から体内の他の場所への癌の拡がりを意味する。癌細胞は、原発性腫瘍から抜け出し、リンパ管及び血管に浸透し、血流を循環し、体内の他の場所の正常組織内にある遠隔の病巣内で成長する（転移する）ことができる。転移は、局所である場合も遠隔である場合もある。転移は、腫瘍細胞が原発性腫瘍から抜け出し、血流を通って移動し、遠隔部位で止まることを条件とする、逐次的プロセスである。この新しい部位において、細胞は、血液供給を確立し、成長して、生命を脅かす腫瘤を形成し得る。腫瘍細胞内の刺激性と阻害性との両方の分子経路がこの挙動を制御し、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用もまた重要である。
【０１１７】
「有効量」は、特定の障害の測定可能な改善または予防を実現するのに必要な少なくとも最低限の濃度である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに個体における所望の応答を誘起する抗体の能力等の要因に応じて異なり得る。また、有効量は、治療上有益な作用が治療のいかなる毒性作用または有害作用をも上回るものである。予防的使用の場合、有益な結果または所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的、及び／または行動学的症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除もしくは低減、疾患の重症度の軽減、または疾患の発生の遅延等の結果が含まれる。治療的使用の場合、有益な結果または所望の結果には、疾患に起因する１つ以上の症状の減少、疾患を患うものの生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の減少、別の薬剤の効果の増強（例えば、標的による）、疾患の進行の遅延、及び／または生存期間の延長等の臨床結果が含まれる。癌または腫瘍の場合、有効量の薬物は、癌細胞の数を低減させること；腫瘍サイズを低減させること；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害すること（すなわち、ある程度減速させること、または望ましくは停止させること）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度減速させ、望ましくは停止させる）；腫瘍成長をある程度阻害すること；及び／または障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度緩和することにおいて、効果を有し得る。有効量は、１回以上の投与で投与され得る。本発明の目的では、薬物、化合物、または薬学的組成物の有効量は、予防的処置または治療的処置を直接的または間接的のいずれにしろ遂行するのに十分な量である。臨床分野では理解されているように、薬物、化合物、または薬学的組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または薬学的組成物と併せて達成されても、されなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療剤の投与との関連で考慮されてもよく、また、１つ以上の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合、単一の薬剤が有効量で与えられるとみなされてもよい。
【０１１８】
本明細書で使用されるとき、「と併せて」とは、１つの治療法を別の治療法に加えて施すことを指す。したがって、「と併せて」は、１つの治療法を、他方の治療法を施す前に、その間に、またはその後に、個体に施すことを指す。
【０１１９】
本明細書で使用されるとき、「対象」または「個体」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、またはネコ等を含むがこれらに限定されない、哺乳動物を意味する。好ましくは、対象はヒトである。患者もまた、本明細書における対象である。
【０１２０】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ｓｕｎｉｔｉｂ）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（Ｌｏｎａｆａｍｉｂ）（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンを含む、エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５α−還元酵素）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート類；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃａｃｉｄ）等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシン及びアンサミトシン等のマイタンシノイド類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペ���トスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン類（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ不含）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
【０１２１】
化学療法剤には、（ｉ）抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）等の、腫瘍に対してホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）を含む）、（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を制御するアロマターゼ酵素を阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等、（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン等、ブセレリン、トリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチオニン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、及びＨ−Ｒａｓ、（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤、（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチン等のワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２、トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、ならびに（ｉｘ）上記のうちのいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、及び誘導体も含まれる。
【０１２２】
化学療法剤には、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせて薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン−１２  ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された排他的にヒト配列の組換え完全長ＩｇＧ１  λ抗体である、抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が含��れる。
【０１２３】
化学療法剤には「ＥＧＦＲ阻害剤」も含まれ、これは、ＥＧＦＲに結合するか、またはさもなければそれと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻止または低減する化合物を指し、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも称される。かかる薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ  ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ  ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ  ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ  ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら）を参照されたい）、ならびにそれらの変異形、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ、ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））、及び再成形ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ  ９６／４０２１０（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）を参照されたい）、ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されるＥＧＦＲに結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；ならびにＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えばＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）を参照されたい）；ＥＭＤ  ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦ及びＴＧＦ−アルファの両方と競合するＥＧＦＲを対象とするヒト化ＥＧＦＲ抗体のＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３として知られ、ＵＳ  ６，２３５，８８３に記載されている完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ  ８０６またはヒト化ｍＡｂ  ８０６（Ｊｏｈｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が挙げられる。抗体ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害剤と複合することで、免疫複合体を生成することができる（例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ）を参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、ならびに次のＰＣＴ公報：ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、及びＷＯ９９／２���０３７に記載される化合物等の小分子が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ  １８３８０５（ＣＩ  １０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＭ  １０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）、（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）、ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）、ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が挙げられる。
【０１２４】
化学療法剤には、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物、小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５等、ＣＰ−７２４，７１４（ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤）（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）、二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲと優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）等、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）等、Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ−５１３２等、非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）等、多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）等、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）等、ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）、キナゾリン、例えば、ＰＤ  １５３０３５，４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン等、ピリドピリミジン、ピリミドピリミジン、ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ  ５９３２６、ＣＧＰ  ６０２６１、及びＣＧＰ  ６２７０６等、ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）、ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン、ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）、アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）、キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）、トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎｓ）（米国特許第５，８０４，３９６号）、ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）等のｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ  ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、または次の特許公報のいずれか：米国特許第５，８０４，３９６号、ＷＯ  １９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、ＷＯ  １９９���／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、ＷＯ  １９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ  １９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ  １９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ  １９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、ＷＯ  １９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）、ＷＯ  １９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）、及びＷＯ  １９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）に記載されるものも含まれる。
【０１２５】
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ（ｅｌｏｔｉｎｉｂ）、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩も挙げられる。
【０１２６】
化学療法剤には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、プロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾ−ル−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えばフェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ異性体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）；抗リウマチ薬、例えばアザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノシクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断剤、例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、Ｔ細胞共刺激遮断剤、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断剤、例えばトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断剤、例えばレブリキズマブ；インターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤、例えばロンタリズマブ；ベータ７インテグリン遮断剤、例えばｒｈｕＭＡｂ  Ｂｅｔａ７；ＩｇＥ経路遮断剤、例えば抗Ｍ１プライム；分泌ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤、例えば抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；種々の治験薬、例えばチオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）；ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、及びそれらの誘導体；オートファジー阻害剤、例えばクロロキン；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）ま���はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；ならびに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン等のワクチン；ペリフォシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えばＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；ティピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ（ｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２阻害剤、例えばオブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；ピクサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファーニブ（ＳＣＨ  ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ）；及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、または誘導体；ならびに上記のうちの２つ以上の組み合わせ、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略語）、及びＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）を５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせた治療レジメンの略語）も含まれる。
【０１２７】
化学療法剤には、鎮痛、解熱、及び抗炎症作用を有する非ステロイド性抗炎症性薬物も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ならびにＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが挙げられる。ＮＳＡＩＤは、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎症、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛、及び片頭痛、術後痛、炎症及び組織傷害に起因する軽度から中度の疼痛、発熱、腸閉塞、及び腎疝痛等の病態の症状緩和のために指示され得る。
【０１２８】
本明細書で使用されるとき、「サイトカイン」という用語は、別の細胞に対して細胞間媒介物として作用するか、またはタンパク質を産生している細胞に自己分泌作用を及ぼす、１つの細胞集団によって放出されるタンパク質を総称的に指す。かかるサイトカインの例としては、リンホカイン、モノカイン；インターロイキン（「ＩＬ」）、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７Ａ〜Ｆ、ＩＬ−１８〜ＩＬ−２９（ＩＬ−２３等）、ＩＬ−３１（ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β、ＴＧＦ−β１〜３等の腫瘍壊死因子；及び白血病阻害因子（「ＬＩＦ」）、毛様体神経栄養因子（「ＣＮＴＦ」）、ＣＮＴＦ様サイトカイン（「ＣＬＣ」）、カルジオトロフィン（「ＣＴ」）、及びｋｉｔリガンド（「ＫＬ」）を含む他のポリペプチド因子が挙げられる。
【０１２９】
本明細書で使用されるとき、「ケモカイン」という用語は、白血球の化学遊走及び活性化を選択的に誘導する能力を有する可溶性因子（例えば、サイトカイン）を指す。それらはまた、血管新生、炎症、創傷治癒、及び腫瘍発生のプロセスを引き起こす。例示的なケモカインとしては、ＩＬ−８、マウスケラチノサイト化学遊走物質（ＫＣ）のヒト相同体が挙げられる。
【０１３０】
参照ポリペプチド配列に対する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、最大の配列同一性パーセントを達成するために必要に応じて配列をアライメントしギャップを導入した後の、あらゆる保存的置換を配列同一性の一部とみなさない、参照ポリペプチド配列内のアミノ酸残基と同一である候補配列内のアミノ酸残基の割合と定義される。アミノ酸配列同一性パーセントの決定を目的とするアライメントは、当該技術分野の技能の範囲内である様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較されている配列の全長にわたる最大のアライメントを達成するために必要なあらゆるアルゴリズムを含め、配列のアライメントを行うための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的では、アミノ酸配列同一性％の値は、配列比較コンピュータプログラムであるＡＬＩＧＮ−２を使用して生成されたものである。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムはＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、ユーザ文書と共に米国著作権局（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，２０５５９）に提出され、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７のもとに登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に入手可能であり、ソースコードからコンパイルすることもできる。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ  Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用するようにコンパイルする必要がある。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムによって設定されており、変動しない。
【０１３１】
アミノ酸配列比較のためにＡＬＩＧＮ−２が用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、それとの、またはそれと対比した、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（これは、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、それとの、またはそれと対比した、ある特定のアミノ酸配列同一性％を有するかまたは含む、所与のアミノ酸配列Ａと代替的に表現することもできる）は、次のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
（式中、Ｘは、配列アライメントプログラムＡＬＩＧＮ−２によるＡ及びＢのアライメントにおいて、このプログラムにより完全なマッチとしてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である）。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、Ｂに対するＡのアミノ酸配列同一性％がＡに対するＢのアミノ酸配列同一性％と等しくならないことは理解されよう。明確な別段の定めがない限り、本明細書において使用されるアミノ酸配列同一性％の値は全て、直前の段落に記載されているようにＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを使用して得られたものである。
【０１３２】
「薬学的に許容可能な」という表現は、物質または組成物が、製剤に含まれる他の成分、及び／またはそれで処置されている哺乳動物と、化学的かつ／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【０１３３】
本明細書で使用されるとき、「投与すること」とは、ある投薬量の化合物（例えば、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体もしくは本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体をコードする核酸）または組成物（例えば、薬学的組成物、例えば、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む薬学的組成物）を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載される方法で利用される組成物は、例えば、静脈内に、筋肉内に、硝子体内に（例えば硝子体内注射により）、点眼により、皮内に、経皮的に（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に（ｉｎｔｒａｐｒｏｓｔａｔｉｃａｌｌｙ）、胸膜内に、気管内に、髄腔内に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹膜に、皮下に、結膜下に、小胞内に、粘膜に、心膜内に、臍部内に、眼内に、眼窩内に、経口的に、局所的に、経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）、吸入により、注射により、埋め込みにより、注入により、持続注入により、標的細胞を直接浸す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クレームで、または脂質組成物で投与することができる。本明細書に記載の方法に利用される組成物は、全身に投与することも局所に投与することもできる。投与方法は、様々な要素（例えば、投与される化合物または組成物、及び治療される状態、疾患、または障害の重症度）に応じて異なり得る。
【０１３４】
「ベクター」という用語は、本明細書で使用されるとき、ある核酸分子が、連結している別の核酸分子を輸送することができるものを指す。ベクターの一種には「プラスミド」があり、これは、追加のＤＮＡセグメントがライゲーションされ得る円形の二本鎖ＤＮＡループを指す。ベクターの別の種類はファージベクターである。ベクターの別の種類はウイルスベクターであり、ここで、追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムへとライゲーションされていてもよい。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞における自己複製が可能である（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム性哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム性哺乳動物ベクター）は、宿主細胞に導入されると宿主細胞のゲノムに組み込まれ得るため、宿主ゲノムと共に複製される。さらに、ある特定のベクターは、それらが作動可能に連結されている遺伝子の発現を導くことができる。かかるベクターは、本明細書において「組換え発現ベクター」（または単純に「組換えベクター」もしくは「発現ベクター」）と称される。一般に、組換えＤＮＡ技法において利用される発現ベクターは、プラスミドの形態である場合が多い。本明細書では、「プラスミド」及び「ベクター」は、互換的に使用され得る。
【０１３５】
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に分かるそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。
【０１３６】
ＩＩＩ．例示的な抗ＴＩＧＩＴ抗体
本発明は、対象（例えばヒト）の癌または免疫関連疾患（例えばＴ細胞機能不全障害）を治療するため、またはその進行を遅延させるために有用な、抗ＴＩＧＩＴ抗体を提供する。
【０１３７】
一例において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒトＴＩＧＩＴのＳｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２からなる群から選択される１個以上のアミノ酸残基（例えば、１個、２個、または３個のアミノ酸残基）を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。例えば、一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、アミノ酸残基Ｓｅｒ８０及びＬｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、アミノ酸残基Ｓｅｒ７８及びＳｅｒ８０を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、アミノ酸残基Ｓｅｒ７８及びＬｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、アミノ酸残基Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１３８】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及び／またはＬｙｓ８２に加えてヒトＴＩＧＩＴの残基Ａｌａ６７を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｓｅｒ７８及びＡｌａ６７；Ｓｅｒ８０及びＡｌａ６７；Ｌｙｓ８２及びＡｌａ６７；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＡｌａ６７；Ｓｅｒ７８、Ｌｙｓ８２、及びＡｌａ６７；Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＡｌａ６７；またはＳｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＡｌａ６７を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１３９】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及び／またはＬｙｓ８２に加えて、ヒトＴＩＧＩＴのＧｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、及びＩｌｅ６８からなる群から選択される１個以上の追加のアミノ酸残基（例えば、１個、２個、または３個のアミノ酸残基）を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｓｅｒ７８及びＧｌｕ６０、Ｓｅｒ８０及びＧｌｕ６０、Ｌｙｓ８２及びＧｌｕ６０、Ｓｅｒ７８及びＬｅｕ６５、Ｓｅｒ８０及びＬｅｕ６５、Ｌｙｓ８２及びＬｅｕ６５、Ｓｅｒ７８及びＩｌｅ６８、Ｓｅｒ８０及びＩｌｅ６８、Ｌｙｓ８２及びＩｌｅ６８を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＧｌｕ６０；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｅｕ６５；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＩｌｅ６８；Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＧｌｕ６０；Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＬｅｕ６５；Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＩｌｅ６８；Ｓｅｒ７８、Ｌｙｓ８２、及びＧｌｕ６０；Ｓｅｒ７８、Ｌｙｓ８２、及びＬｅｕ６５；Ｓｅｒ７８、Ｌｙｓ８２、及びＩｌｅ６８を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＧｌｕ６０；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＬｅｕ６５；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＩｌｅ６８を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、及びＳｅｒ７８；Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、及びＳｅｒ８０；Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、及びＬｙｓ８２；Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、及びＳｅｒ７８；Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、及びＳｅｒ８０；Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、及びＬｙｓ８２；Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ６８、及びＳｅｒ７８；Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ６８、及びＳｅｒ８０；Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ６８、及びＬｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、及びＳｅｒ７８；Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、及びＳｅｒ８０；Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、及びＬｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｓｅｒ７８、及びＳｅｒ８０；Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｓｅｒ７８、及びＬｙｓ８２；Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２；Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ｓｅｒ７８、及びＳｅｒ８０；Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ｓｅｒ７８、及びＬｙｓ８２；Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２；Ｌｅｕ６５、Ｇｌｕ６０、Ｓｅｒ７８、及びＳｅｒ８０；Ｌｅｕ６５、Ｇｌｕ６０、Ｓｅｒ７８、及びＬｙｓ８２；Ｌｅｕ６５、Ｇｌｕ６０、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２；Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２；Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、及びＩｌｅ６８；Ｓｅｒ７８、Ｌｙｓ８２、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、及びＩｌｅ６８；Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、及びＩｌｅ６８を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、及びＩｌｅ６８を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１４０】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２に加えて、ヒトＴＩＧＩＴのＧｌｎ５６、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ１１１からなる群から選択される１個以上の追加のアミノ酸残基（例えば、１個、２個、３個、または４個のアミノ酸残基）を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＧｌｎ５６；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＡｓｎ７０；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＬｅｕ７３；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＨｉｓ１１１を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ｇｌｎ５６、及びＡｓｎ７０；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ｇｌｎ５６、及びＬｅｕ７３；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ｇｌｎ５６、及びＨｉｓ１１１；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ａｓｎ７０、及びＬｅｕ７３；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ａｓｎ７０、及びＨｉｓ１１１；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ１１１を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ７０、及びＬｅｕ７３；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ７０、及びＨｉｓ１１１；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ１１１；Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ１１１を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ１１１を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及び／またはＬｙｓ８２に加えて、ヒトＴＩＧＩＴのＴｈｒ５５、Ａｓｎ５８、Ａｓｐ６３、Ｇｌｎ６４、Ｈｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、及びＰｒｏ７９からなる群から選択される１個以上の追加のアミノ酸残基（例えば、１個、２個、または３個のアミノ酸残基）を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１４１】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｔｈｒ５５、Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ５８、Ｇｌｕ６０、Ａｓｐ６３、Ｇｌｎ６４、Ｌｅｕ６５、Ａｌａ６７、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、Ｓｅｒ７８、Ｐｒｏ７９、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＨｉｓ１１１を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｔｈｒ５５、Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ５８、Ｇｌｕ６０、Ａｓｐ６３、Ｇｌｎ６４、Ｌｅｕ６５、Ａｌａ６７、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、Ｓｅｒ７８、Ｐｒｏ７９、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＨｉｓ１１１からなるヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１４２】
別の例において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒトＴＩＧＩＴのＴｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２からなる群から選択される１個以上のアミノ酸残基（例えば、１個、２個、または３個のアミノ酸残基）を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。例えば、一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、アミノ酸残基Ｌｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、アミノ酸残基Ｓｅｒ８０及びＬｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、アミノ酸残基Ｔｈｒ５５及びＳｅｒ８０を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、アミノ酸残基Ｔｈｒ５５及びＬｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、アミノ酸残基Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１４３】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及び／またはＬｙｓ８２に加えて、ヒトＴＩＧＩＴの残基Ｇｌｎ５６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｔｈｒ５５及びＧｌｎ５６；Ｓｅｒ８０及びＧｌｎ５６；Ｌｙｓ８２及びＧｌｎ５６；Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＧｌｎ５６；Ｔｈｒ５５、Ｌｙｓ８２、及びＧｌｎ５６；Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＧｌｎ５６；またはＴｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＧｌｎ５６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１４４】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及び／またはＬｙｓ８２に加えて、ヒトＴＩＧＩＴのＡｓｎ５８、Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、及びＰｒｏ７９からなる群から選択される１個以上の追加のアミノ酸残基（例えば、１個、２個、または３個のアミノ酸残基）を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｔｈｒ５５及びＡｓｎ５８；Ｔｈｒ５５及びＧｌｕ６０；Ｓｅｒ８０及びＡｓｎ５８；Ｓｅｒ８０及びＧｌｕ６０；Ｌｙｓ８２及びＡｓｎ５８；Ｌｙｓ８２及びＧｌｕ６０；Ｔｈｒ５５及びＩｌｅ７７；Ｓｅｒ８０及びＩｌｅ７７；Ｌｙｓ８２及びＩｌｅ７７；Ｔｈｒ５５及びＰｒｏ７９；Ｓｅｒ８０及びＰｒｏ７９；Ｌｙｓ８２及びＰｒｏ７９を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＡｓｎ５８；Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＧｌｕ６０；Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＩｌｅ７７；Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＰｒｏ７９；Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＡｓｎ５８；Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＧｌｕ６０；Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＩｌｅ７７；Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＰｒｏ７９；Ｔｈｒ５５、Ｌｙｓ８２、及びＡｓｎ５８；Ｔｈｒ５５、Ｌｙｓ８２、及びＧｌｕ６０；Ｔｈｒ５５、Ｌｙｓ８２、及びＩｌｅ７７；Ｔｈｒ５５、Ｌｙｓ８２、及びＰｒｏ７９を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＡｓｎ５８；Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＧｌｕ６０；Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＩｌｅ７７；Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＰｒｏ７９を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ａｓｎ５８、Ｉｌｅ７７、及びＴｈｒ５５；Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、及びＴｈｒ５５；Ａｓｎ５８、Ｉｌｅ７７、及びＳｅｒ８０；Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、及びＳｅｒ８０；Ａｓｎ５８、Ｉｌｅ７７、及びＬｙｓ８２；Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、及びＬｙｓ８２；Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、及びＴｈｒ５５；Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、及びＳｅｒ８０；Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、及びＬｙｓ８２；Ｇｌｕ６０、Ｐｒｏ７９、及びＴｈｒ５５；Ａｓｎ５８、Ｐｒｏ７９、及びＳｅｒ８０；Ｇｌｕ６０、Ｐｒｏ７９、及びＳｅｒ８０；Ａｓｎ５８、Ｐｒｏ７９、及びＬｙｓ８２；Ｇｌｕ６０、Ｐｒｏ７９、及びＬｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ａｓｎ５８、Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、及びＴｈｒ５５；Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、及びＴｈｒ５５；Ａｓｎ５８、Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、及びＳｅｒ８０；Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、及びＳｅｒ８０；Ａｓｎ５８、Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、及びＬｙｓ８２；Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、及びＬｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ａｓｎ５８、Ｉｌｅ７７、Ｔｈｒ５５、及びＳｅｒ８０；Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、Ｔｈｒ５５、及びＳｅｒ８０；Ａｓｎ５８、Ｉｌｅ７７、Ｔｈｒ５５、及びＬｙｓ８２；Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、Ｔｈｒ５５、及びＬｙｓ８２；Ａｓｎ５８、Ｉｌｅ７７、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２；Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２；Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、Ｔｈｒ５５、及びＳｅｒ８０；Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、Ｔｈｒ５５、及びＬｙｓ８２；Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２；Ｉｌｅ７７、Ａｓｎ５８、Ｔｈｒ５５、及びＳｅｒ８０；Ｉｌｅ７７、Ｇｌｕ６０、Ｔｈｒ５５、及びＳｅｒ８０；Ｉｌｅ７７、Ａｓｎ５８、Ｔｈｒ５５、及びＬｙｓ８２；Ｉｌｅ７７、Ａｓｎ５８、Ｔｈｒ５５、及びＬｙｓ８２；Ｉｌｅ７７、Ｇｌｕ６０、Ｔｈｒ５５、及びＬｙｓ８２；Ｉｌｅ７７、Ａｓｎ５８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２；Ｉｌｅ７７、Ｇｌｕ６０、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ａｓｎ５８、Ｉｌｅ７７、Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２；Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２；Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２；Ａｓｎ５８、Ｉｌｅ７７、Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２；Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、Ａｓｎ５８、Ｉｌｅ７７、及びＰｒｏ７９；Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、及びＰｒｏ７９；Ｔｈｒ５５、Ｌｙｓ８２、Ａｓｎ５８、Ｉｌｅ７７、及びＰｒｏ７９；Ｔｈｒ５５、Ｌｙｓ８２、Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、及びＰｒｏ７９；Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ａｓｎ５８、Ｉｌｅ７７、及びＰｒｏ７９；及びＳｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、及びＰｒｏ７９を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、及びＰｒｏ７９を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、Ａｓｎ５８、Ｉｌｅ７７、及びＰｒｏ７９を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｔｈｒ５５、Ａｓｎ５８、Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１４５】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｔｈｒ５５、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２に加えて、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｓｅｒ７８、及びＨｉｓ１１１をさらに含む、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｓｅｒ７８、及びＨｉｓ１１１からなる群から選択される１個以上の追加のアミノ酸残基（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、または６個のアミノ酸残基）を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１４６】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｔｈｒ５５、Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ５８、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、Ｓｅｒ７８、Ｐｒｏ７９、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＨｉｓ１１１を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸残基Ｔｈｒ５５、Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ５８、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、Ｓｅｒ７８、Ｐｒｏ７９、Ｓｅｒ８０、Ｌｙｓ８２、及びＨｉｓ１１１からなるヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１４７】
一部の事例では、上述の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれかは、重鎖可変領域アミノ酸残基Ａｓｎ３２、Ｔｙｒ５２、Ａｒｇ５２ｂ、Ｐｈｅ５３、Ｌｙｓ５４、Ｔｙｒ５６、Ａｓｐ５８、Ｔｙｒ９９、Ａｓｐ１００、Ｌｅｕ１００ａ、Ｌｅｕ１００ｂ、及びＡｌａ１００ｃからなる群から選択される１個以上のアミノ酸残基（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、または１２個のアミノ酸残基）、及び／または、軽鎖可変領域アミノ酸残基Ｔｙｒ２７ｄ、Ｔｙｒ９２、Ｓｅｒ９３、Ｔｈｒ９４、及びＰｈｅ９６からなる群から選択される１個以上のアミノ酸残基（例えば、１個、２個、３個、４個、または５個のアミノ酸残基）を含む、パラトープを含み得る。
【０１４８】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、重鎖可変領域アミノ酸残基Ａｓｎ３２、Ｔｙｒ５２、Ａｒｇ５２ｂ、Ｐｈｅ５３、Ｌｙｓ５４、Ｔｙｒ５６、Ａｓｐ５８、Ｔｙｒ９９、Ａｓｐ１００、Ｌｅｕ１００ａ、Ｌｅｕ１００ｂ、及びＡｌａ１００ｃ、ならびに軽鎖可変領域アミノ酸残基Ｔｙｒ２７ｄ、Ｔｙｒ９２、Ｓｅｒ９３、Ｔｈｒ９４、及びＰｈｅ９６からなるパラトープを含み得る。
【０１４９】
ある特定の実施形態において、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体は、４．５オングストローム、３．７オングストローム、３．５オングストローム、３．２５オングストローム、３．００オングストローム、２．７５オングストローム、またはそれ以下の距離で、ヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸と特有の接触をなす。ある特定の実施形態では、４．５オングストローム、３．７オングストローム、３．５オングストローム、３．２５オングストローム、３．００オングストローム、２．７５オングストローム、またはそれ以下の距離で、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸からなるエピトープに結合する抗体が提供される。一実施形態において、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体は、３．７オングストローム以下の距離でヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸と特有の接触をなす。ある特定の実施形態において、３．７オングストローム以下の距離で、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸からなるエピトープに結合する抗体が提供される。
【０１５０】
一部の事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれかは、（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び／または（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲ、あるいは、上記のＨＶＲのうちの１つ以上と、配列番号１〜６のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせを含む。一部の事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれかは、（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体４．１Ｄ３及びその誘導体（例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号３４もしくは３５に対して少なくとも少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列または配列番号３４もしくは３５の配列を含む、ＶＨドメイン、及び／または、配列番号３６に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列または配列番号３６の配列を含む、ＶＬドメインを有し得る。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号３４に対して少なくとも少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列または配列番号３４の配列を含む、ＶＨドメイン、及び／または、配列番号３６に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列または配列番号３６の配列を含む、ＶＬドメインを有し得る。特定の事例において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号３５に対して少なくとも少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列または配列番号３５の配列を含む、ＶＨドメイン、及び／または、配列番号３６に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列または配列番号３６の配列を含む、ＶＬドメインを有し得る。特定の事例において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、４．１Ｄ３、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。
【０１５１】
一部の事例では、本抗体は、次の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号７〜１０のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせをさらに含む。一部の事例では、例えば、本抗体は、ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ及び４．１Ｄ３が有するもの等をさらに含む。
【０１５２】
一部の事例では、本抗体は、次の重鎖可変領域ＦＲ：Ｘ１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）（式中、Ｘ１はＱまたはＥである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１１〜１４のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせをさらに含む。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、例えば、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１２〜１５のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせをさらに含んでもよい。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ抗体が有するもの等を含む。別の事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１２〜１４及び１６のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせをさらに含んでもよい。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、例えば、４．１Ｄ３抗体が有するもの等を含む。
【０１５３】
別の例において、本発明は、ヒトＴＩＧＩＴのＧｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、及びＴｙｒ１１３からなる群から選択される１個以上のアミノ酸残基（例えば、１個、２個、または３個のアミノ酸残基）を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する抗ＴＩＧＩＴ抗体を提供する。例えば、一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、アミノ酸残基Ｈｉｓ１１１及びＴｙｒ１１３を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、アミノ酸残基Ｇｌｎ５３及びＨｉｓ１１１を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、アミノ酸残基Ｇｌｎ５３及びＴｙｒ１１３を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、アミノ酸残基Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、及びＴｙｒ１１３を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１５４】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、及び／またはＴｙｒ１１３に加えて、ヒトＴＩＧＩＴの残基Ｇｌｎ５６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３及びＧｌｎ５６；Ｈｉｓ１１１及びＧｌｎ５６；Ｔｙｒ１１３及びＧｌｎ５６；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、及びＧｌｎ５６；Ｇｌｎ５３、Ｔｙｒ１１３、及びＧｌｎ５６；Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、及びＧｌｎ５６；またはＧｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、及びＧｌｎ５６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１５５】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、及び／またはＧｌｎ５６に加えて、ヒトＴＩＧＩＴのＧｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ７６からなる群から選択される１個以上の追加のアミノ酸残基（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、または６個のアミノ酸残基）を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。例えば、一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、及びＧｌｕ６０；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、及びＬｅｕ６５；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、及びＩｌｅ６８；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、及びＡｓｎ７０；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、及びＬｅｕ７３；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、及びＬｅｕ６５；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、及びＩｌｅ６８；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、及びＡｓｎ７０；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、及びＬｅｕ７３；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、及びＩｌｅ６８；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、及びＡｓｎ７０；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、及びＬｅｕ７３；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ６８、及びＡｓｎ７０；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ６８、及びＬｅｕ７３；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ６８、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ａｓｎ７０、及びＬｅｕ７３；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ａｓｎ７０、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、及びＡｓｎ７０；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、及びＬｅｕ７３；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、及びＬｅｕ７３；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、及びＬｅｕ７３；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、及びＨｉｓ７６；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１５６】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、及びＩｌｅ６８；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、及びＡｓｎ７０；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、及びＬｅｕ７３；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、及びＡｓｎ７０；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、及びＬｅｕ７３；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、及びＡｓｎ７０；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、Ａｓｎ７０、及びＬｅｕ７３；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、Ａｓｎ７０、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、及びＬｅｕ７３；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１５７】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｉｌｅ６８、及びＡｓｎ７０；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｉｌｅ６８、及びＬｅｕ７３；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｉｌｅ６８、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、及びＬｅｕ７３；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、及びＨｉｓ７６；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｉｌｅ６８、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１５８】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ７０、及びＬｅｕ７３；Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ７０、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｇｌｎ５３、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ７６を含むヒトＴＩＧＩＴのエピトープに結合する。
【０１５９】
一部の事例では、前例の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれかは、（ａ）ＳＹＰＭＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＶＱＧＦＴＧ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＴＧＧＨＴＹＤＳＹＡＦＤＶ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＲＡＳＱＶＩＳＳＳＬＡ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＡＡＳＴＬＱＳ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び／または（ｆ）ＱＨＬＨＧＹＰＸ１Ｎ（配列番号２２）（式中、Ｘ１はＣまたはＳである）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲ、あるいは、上記のＨＶＲのうちの１つ以上と、配列番号１７〜２２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせを含む。一部の事例では、上記の前例の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれかは、例えば、（ａ）ＳＹＰＭＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＶＱＧＦＴＧ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＴＧＧＨＴＹＤＳＹＡＦＤＶ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＲＡＳＱＶＩＳＳＳＬＡ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＡＡＳＴＬＱＳ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）ＱＨＬＨＧＹＰＸ１Ｎ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体７．４Ａ３及びその誘導体（例えば、７．４Ａ３．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ）が有するもの等を含んでもよい。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、（ａ）ＳＹＰＭＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＶＱＧＦＴＧ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＴＧＧＨＴＹＤＳＹＡＦＤＶ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＲＡＳＱＶＩＳＳＳＬＡ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＡＡＳＴＬＱＳ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）ＱＨＬＨＧＹＰＳＮ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体７．４Ａ３．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ．が有するもの等を含んでもよい。他の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、（ａ）ＳＹＰＭＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＷＩＮＴＮＴＧＮＰＴＹＶＱＧＦＴＧ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＴＧＧＨＴＹＤＳＹＡＦＤＶ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＲＡＳＱＶＩＳＳＳＬＡ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＡＡＳＴＬＱＳ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）ＱＨＬＨＧＹＰＣＮ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体７．４Ａ３が有するもの等を含んでもよい。
【０１６０】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号３７に対して少なくとも少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列または配列番号３７の配列を含む、ＶＨドメイン、及び／または、配列番号３８に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列または配列番号３８の配列を含む、ＶＬドメインを有し得る。特定の事例において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、７．４Ａ３．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号３９に対して少なくとも少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列または配列番号３９の配列を含む、ＶＨドメイン、及び／または、配列番号４０に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列または配列番号４０の配列を含む、ＶＬドメインを有し得る。特定の事例において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、７．４Ａ３、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。
【０１６１】
一部の事例では、本抗体は、次の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：ＤＩＱＬＴＱＳＰＴＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号３０）、ＷＹＱＱＮＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＶＴＹＹＣ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号３０〜３３のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体７．４Ａ３及びその誘導体（例えば、７．４Ａ３．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ）が有するもの等をさらに含む。
【０１６２】
一部の事例では、本抗体は、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＥＶＱＬＶＱＳＧＳＤＬＫＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２４）のアミノ酸配列もしくはＱＶＱＬＶＱＳＧＳＤＬＫＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＨＧＬＥＷＭＧ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２４〜２７及び２９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせをさらに含む。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、例えば、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＥＶＱＬＶＱＳＧＳＤＬＫＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＨＧＬＥＷＭＧ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２４〜２７のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせをさらに含んでもよい。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＳＤＬＫＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＨＧＬＥＷＭＧ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及びＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、例えば、７．４Ａ３．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ抗体が有するもの等を含む。別の事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＤＬＫＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＨＧＬＥＷＭＧ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２５〜２７及び２９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせをさらに含んでもよい。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＤＬＫＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＨＧＬＥＷＭＧ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及びＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、例えば、７．４Ａ３抗ＴＩＧＩＴ抗体が有するもの等を含む。
【０１６３】
別の例において、本発明は、（ａ）ＮＹＰＭＮ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＷＩＮＴＮＴＧＳＰＡＹＡＱＤＦＴＥ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＴＡＩＴＳＶＹＨＦＤＹ（配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＹＬＡ（配列番号４４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＧＡＴＴＬＱＳ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び／または（ｆ）ＱＫＬＮＳＨＰＸ１Ｓ（配列番号４６）（式中、Ｘ１はＣ、Ｓ、またはＹである）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲ、あるいは、上記のＨＶＲのうちの１つ以上と、配列番号４１〜４６のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせを含む、抗ＴＩＧＩＴ抗体を提供する。一部の事例では、上記の前例の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれかは、例えば、（ａ）ＮＹＰＭＮ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＷＩＮＴＮＴＧＳＰＡＹＡＱＤＦＴＥ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＴＡＩＴＳＶＹＨＦＤＹ（配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＹＬＡ（配列番号４４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＧＡＴＴＬＱＳ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）ＱＫＬＮＳＨＰＸ１Ｓ（配列番号４６）（式中、Ｘ１はＣ、Ｓ、またはＹである）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体４．１Ａ４及びその誘導体（例えば、４．１Ａ４．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ及び４．１Ａ４．Ｃ９６Ｙ．Ｑ１Ｅ）が有するもの等を含んでもよい。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、（ａ）ＮＹＰＭＮ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＷＩＮＴＮＴＧＳＰＡＹＡＱＤＦＴＥ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＴＡＩＴＳＶＹＨＦＤＹ（配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＹＬＡ（配列番号４４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＧＡＴＴＬＱＳ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）ＱＫＬＮＳＨＰＣＳ（配列番号４７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体４．１Ａ４が有するもの等を含んでもよい。他の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、（ａ）ＮＹＰＭＮ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＷＩＮＴＮＴＧＳＰＡＹＡＱＤＦＴＥ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＴＡＩＴＳＶＹＨＦＤＹ（配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＹＬＡ（配列番号４４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＧＡＴＴＬＱＳ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）ＱＫＬＮＳＨＰＳＳ（配列番号４８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体４．１Ａ４．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅが有するもの等を含んでもよい。他の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、（ａ）ＮＹＰＭＮ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＷＩＮＴＮＴＧＳＰＡＹＡＱＤＦＴＥ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＴＡＩＴＳＶＹＨＦＤＹ（配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＹＬＡ（配列番号４４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＧＡＴＴＬＱＳ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）ＱＫＬＮＳＨＰＹＳ（配列番号４９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体４．１Ａ４．Ｃ９６Ｙ．Ｑ１Ｅが有するもの等を含んでもよい。
【０１６４】
一部の事例では、本抗体は、次の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号５６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＲＶＬＩＹ（配列番号５７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＥＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＬＡＴＹＹＣ（配列番号５８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号５６〜５９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体４．１Ａ４及びその誘導体（例えば、１Ａ４．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ及び１Ａ４．Ｃ９６Ｙ．Ｑ１Ｅ）が有するもの等をさらに含む。
【０１６５】
一部の事例では、本抗体は、次の重鎖可変領域ＦＲ：Ｘ１ＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＬＴ（配列番号５０）（式中、Ｘ１はＥまたはＱである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＲＧＬＥＷＭＧ（配列番号５１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＴＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号５２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号５３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号５０〜５３のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせをさらに含む。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、例えば、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＬＴ（配列番号５４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＲＧＬＥＷＭＧ（配列番号５１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＴＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号５２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号５３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号５１〜５４のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体４．１Ａ４が有するもの等をさらに含んでもよい。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＬＴ（配列番号５５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＲＧＬＥＷＭＧ（配列番号５１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＴＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号５２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号５３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号５１〜５３及び５５のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体１Ａ４．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅまたは１Ａ４．Ｃ９６Ｙ．Ｑ１Ｅが有するもの等を含む。
【０１６６】
別の例において、本発明は、（ａ）ＴＹＧＭＧＶＳ（配列番号６８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＳＩＷＷＮＧＮＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号６９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＴＧＧＡＶＩＴＷＦＡＹ（配列番号７０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＫＡＳＱＳＶＧＫＮＩＡ（配列番号７１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＹＡＳＮＲＹＴ（配列番号７２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び／または（ｆ）ＱＨＩＹＮＳＰＹＰ（配列番号７３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲ、あるいは、上記のＨＶＲのうちの１つ以上と、配列番号６８〜７３のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせを含む、抗ＴＩＧＩＴ抗体を提供する。一部の事例では、上記の前例の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれかは、例えば、（ａ）ＴＹＧＭＧＶＳ（配列番号６８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＳＩＷＷＮＧＮＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号６９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＴＧＧＡＶＩＴＷＦＡＹ（配列番号７０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＫＡＳＱＳＶＧＫＮＩＡ（配列番号７１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＹＡＳＮＲＹＴ（配列番号７２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）ＱＨＩＹＮＳＰＹＰ（配列番号７３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ６Ｂ２及びその誘導体（例えば、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ１、ｈ６Ｂ２．Ｌ２Ｈ１、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ２、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ３、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ４、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ５、及びｈ６Ｂ２．Ｌ２Ｈ５）が有するもの等を含んでもよい。
【０１６７】
一部の事例では、本抗体は、次の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：Ｘ１ＩＸ２ＭＴＱＳＰＸ３ＳＸ４ＳＸ５ＳＶＧＤＲＶＴＸ６Ｘ７Ｃ（配列番号８８）（式中、Ｘ１はＤまたはＮであり、Ｘ２はＱまたはＶであり、Ｘ３はＫまたはＳであり、Ｘ４はＬまたはＭであり、Ｘ５はＡまたはＩであり、Ｘ６はＩまたはＭであり、Ｘ７はＮまたはＴである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＸ１Ｘ２ＰＫＬＬＩＹ（配列番号８９）（式中、Ｘ１はＫまたはＱであり、Ｘ２はＡまたはＳである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＸ１ＲＦＸ２ＧＸ３ＧＳＧＴＤＦＴＸ４ＴＩＸ５Ｘ６Ｘ７ＱＸ８ＥＤＸ９ＡＸ１０Ｘ１１ＹＣ（配列番号９０）（式中、Ｘ１はＤまたはＳであり、Ｘ２はＳまたはＴであり、Ｘ３はＧまたはＳであり、Ｘ４はＦまたはＬであり、Ｘ５はＮまたはＳであり、Ｘ６はＳまたはＴであり、Ｘ７はＬまたはＶであり、Ｘ８はＡまたはＰであり、Ｘ９はＡまたはＩであり、Ｘ１０はＦまたはＴであり、Ｘ１１はＦまたはＹである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＸ１ＧＴＫＸ２ＥＩＫ（配列番号９１）（式中、Ｘ１はＱまたはＴであり、Ｘ２はＬまたはＶである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号８８〜９１のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ６Ｂ２及びその誘導体（例えば、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ１、ｈ６Ｂ２．Ｌ２Ｈ１、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ２、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ３、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ４、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ５、及びｈ６Ｂ２．Ｌ２Ｈ５）が有するもの等をさらに含む。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、例えば、次の軽鎖可変領域ＦＲ：ＮＩＶＭＴＱＳＰＫＳＭＳＩＳＶＧＤＲＶＴＭＮＣ（配列番号９２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹ（配列番号９３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＤＲＦＴＧＧＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＴＶＱＡＥＤＡＡＦＦＹＣ（配列番号９４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＴＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号９５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号９２〜６５のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ６Ｂ２が有するもの等をさらに含んでもよい。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号９６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＬＩＹ（配列番号９７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣ（配列番号９９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１００）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号９６〜９７及び９９〜１００のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ１、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ２、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ３、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ４、及びｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ５が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号９６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号９８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣ（配列番号９９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１００）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号９６及び９８〜１００のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ６Ｂ２．Ｌ２Ｈ１及びｈ６Ｂ２．Ｌ２Ｈ５．が有するもの等を含む。
【０１６８】
一部の事例では、本抗体は、次の重鎖可変領域ＦＲ：Ｘ１ＶＸ２ＬＫＥＳＧＰＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ７Ｘ８ＴＬＸ９ＬＴＣＸ１０ＦＳＧＦＳＬＳ（配列番号７４）（式中、Ｘ１はＥまたはＱであり、Ｘ２はＳまたはＴであり、Ｘ３はＡまたはＧであり、Ｘ４はＩまたはＬであり、Ｘ５はＬまたはＶであり、Ｘ６はＫまたはＱであり、Ｘ７はＳまたはＴであり、Ｘ８はＨまたはＱであり、Ｘ９はＳまたはＴであり、Ｘ１０はＳまたはＴである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＰＸ１Ｘ２ＫＸ３ＬＥＷＬＡ（配列番号７５）（式中、Ｘ１はＰまたはＳであり、Ｘ２はＥまたはＧであり、Ｘ３はＡまたはＧである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＬＴＸ１Ｘ２ＫＤＸ３ＳＸ４Ｘ５ＱＸ６Ｘ７ＬＸ８Ｘ９ＴＸ１０Ｘ１１ＤＸ１２Ｘ１３ＤＴＡＴＹＹＣＡＨ（配列番号７６）（式中、Ｘ１はＩまたはＶであり、Ｘ２はＳまたはＴであり、Ｘ３はＡまたはＴであり、Ｘ４はＫまたはＮであり、Ｘ５はＤまたはＮであり、Ｘ６はＡまたはＶであり、Ｘ７はＦまたはＶであり、Ｘ８はＮまたはＴであり、Ｘ９はＭまたはＶであり、Ｘ１０はＮまたはＳであり、Ｘ１１はＭまたはＶであり、Ｘ１２はＰまたはＴであり、Ｘ１３はＴまたはＶである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号７４〜７７のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ６Ｂ２及びその誘導体（例えば、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ１、ｈ６Ｂ２．Ｌ２Ｈ１、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ２、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ３、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ４、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ５、及びｈ６Ｂ２．Ｌ２Ｈ５）が有するもの等をさらに含む。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＱＶＳＬＫＥＳＧＰＧＩＬＱＰＳＨＴＬＳＬＴＣＳＦＳＧＦＳＬＳ（配列番号７８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＰＳＥＫＧＬＥＷＬＡ（配列番号７９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＬＴＶＳＫＤＡＳＮＤＱＡＦＬＮＶＴＳＶＤＴＴＤＴＡＴＹＹＣＡＨ（配列番号８０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号７７〜８０のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ６Ｂ２が有するもの等をさらに含んでもよい。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＴＬＫＥＳＧＰＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳ（配列番号８１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡ（配列番号８２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＬＴＶＴＫＤＡＳＫＮＱＡＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＨ（配列番号８３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号７７及び８１〜８３のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ１及びｈ６Ｂ２．Ｌ２Ｈ１が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＴＬＫＥＳＧＰＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳ（配列番号８１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡ（配列番号８２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＬＴＩＴＫＤＡＳＫＮＱＡＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＨ（配列番号８４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号７７、８１〜８２、及び８４のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ２が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＴＬＫＥＳＧＰＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳ（配列番号８１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡ（配列番号８２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＬＴＶＴＫＤＴＳＫＮＱＡＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＨ（配列番号８５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号７７、８１〜８２、及び８５のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ３が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＴＬＫＥＳＧＰＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳ（配列番号８１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡ（配列番号８２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＬＴＶＴＫＤＡＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＨ（配列番号８６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号７７、８１〜８２、及び８５のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ４が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＴＬＫＥＳＧＰＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳ（配列番号８１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡ（配列番号８２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＨ（配列番号８７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号７７、８１〜８２、及び８７のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ５及びｈ６Ｂ２．Ｌ２Ｈ５が有するもの等を含む。
【０１６９】
別の例において、本発明は、（ａ）ＴＹＧＭＧＶＳ（配列番号１１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＳＩＷＷＮＧＮＴＹＹＮＰＳＬＲＳ（配列番号１１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＴＧＧＡＶＩＴＷＦＡＹ（配列番号１１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＫＡＳＱＳＶＧＫＮＩＡ（配列番号１１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＹＡＳＮＲＹＴ（配列番号１１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び／または（ｆ）ＱＨＩＹＮＳＰＹＰ（配列番号１１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲ、あるいは、上記のＨＶＲのうちの１つ以上と、配列番号１１０〜１１５のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせを含む、抗ＴＩＧＩＴ抗体を提供する。一部の事例では、上記の前例の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれかは、例えば、（ａ）ＴＹＧＭＧＶＳ（配列番号１１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＳＩＷＷＮＧＮＴＹＹＮＰＳＬＲＳ（配列番号１１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＴＧＧＡＶＩＴＷＦＡＹ（配列番号１１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＫＡＳＱＳＶＧＫＮＩＡ（配列番号１１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＹＡＳＮＲＹＴ（配列番号１１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）ＱＨＩＹＮＳＰＹＰ（配列番号１１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ１０Ａ５及びその誘導体（例えば、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ２Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ３Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ４Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ２、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ３、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ４、及びｈ１０Ａ５．Ｌ４Ｈ４）が有するもの等を含んでもよい。
【０１７０】
一部の事例では、本抗体はさらに、次の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：Ｘ１ＩＶＭＴＱＳＰＸ２Ｘ３Ｘ４ＳＸ５ＳＸ６ＧＸ７ＲＸ８ＴＸ９Ｘ１０Ｃ（配列番号１２９）（式中、Ｘ１はＥまたはＮであり、Ｘ２はＡまたはＫであり、Ｘ３はＳまたはＴであり、Ｘ４はＬまたはＭであり、Ｘ５はＩまたはＶであり、Ｘ６はＩまたはＰであり、Ｘ７はＤまたはＥであり、Ｘ８はＡまたはＶであり、Ｘ９はＬまたはＭであり、Ｘ１０はＮまたはＳである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＸ１ＧＱＸ２ＰＸ３ＬＬＩＹ（配列番号１３０）（式中、Ｘ１はＰまたはＴであり、Ｘ２はＡまたはＳであり、Ｘ３はＱまたはＲである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＸ１ＰＸ２ＲＦＸ３ＧＸ４ＧＳＧＴＸ５ＦＴＬＴＩＸ６ＳＸ７ＱＸ８ＥＤＸ９ＡＸ１０Ｘ１１ＹＣ（配列番号１３１）（式中、Ｘ１はＩまたはＶであり、Ｘ２はＡまたはＤであり、Ｘ３はＳまたはＴであり、Ｘ４はＧまたはＳであり、Ｘ５はＤまたはＥであり、Ｘ６はＮまたはＳであり、Ｘ７はＬまたはＶであり、Ｘ８はＡまたはＳであり、Ｘ９はＡまたはＦであり、Ｘ１０はＦまたはＶであり、Ｘ１１はＦまたはＹである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＸ１ＧＴＫＸ２ＥＩＫ（配列番号１３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１２９〜１３２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ１０Ａ５及びその誘導体（例えば、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ２Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ３Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ４Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ２、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ３、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ４、及びｈ１０Ａ５．Ｌ４Ｈ４）が有するもの等を含む。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、例えば、次の軽鎖可変領域ＦＲ：ＮＩＶＭＴＱＳＰＫＳＭＳＩＳＩＧＤＲＶＴＭＮＣ（配列番号１３３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＴＧＱＳＰＱＬＬＩＹ（配列番号１３４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＤＲＦＴＧＧＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＶＱＡＥＤＡＡＦＦＹＣ（配列番号１３５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＴＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１３６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１３３〜１３６のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ１０Ａ５が有するもの等をさらに含んでもよい。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号１３７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＲＬＬＩＹ（配列番号１３８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号１４０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１３７〜１３８、１４０、及び１４２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ２、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ３、及びｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ４が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号１３７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号１３９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号１４０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１３７、１３９〜１４０、及び１４２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１０Ａ５．Ｌ２Ｈ１が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号１３７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＲＬＬＩＹ（配列番号１３８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号１４１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１３７〜１３８及び１４１〜１４２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１０Ａ５．Ｌ３Ｈ１が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号１３７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号１３９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号１４１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１３７、１３９、及び１４１〜１４２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１０Ａ５．Ｌ４Ｈ１及びｈ１０Ａ５．Ｌ４Ｈ４が有するもの等を含む。
【０１７１】
一部の事例では、本抗体は、次の重鎖可変領域ＦＲ：Ｘ１ＶＸ２ＬＫＥＳＧＰＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ７Ｘ８ＴＬＸ９ＬＴＣＸ１０ＦＳＧＦＳＬＴ（配列番号１１６）（式中、Ｘ１はＥまたはＱであり、Ｘ２はＳまたはＴであり、Ｘ３はＡまたはＧであり、Ｘ４はＩまたはＬであり、Ｘ５はＬまたはＶであり、Ｘ６はＫまたはＱであり、Ｘ７はＳまたはＴであり、Ｘ８はＨまたはＱであり、Ｘ９はＳまたはＴであり、Ｘ１０はＳまたはＴである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＰＸ１Ｘ２ＫＸ３ＬＥＷＬＡ（配列番号１１７）（式中、Ｘ１はＰまたはＳであり、Ｘ２はＥまたはＧであり、Ｘ３はＡまたはＧである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＬＴＸ１Ｘ２ＫＤＴＳＸ３Ｘ４ＱＸ５Ｘ６ＬＸ７Ｘ８ＴＸ９Ｘ１０ＤＸ１１Ｘ１２ＤＴＡＴＹＹＣＡＨ（配列番号１１８）（式中、Ｘ１はＩまたはＶであり、Ｘ２はＳまたはＴであり、Ｘ３はＫまたはＮであり、Ｘ４はＤまたはＮであり、Ｘ５はＡまたはＶであり、Ｘ６はＦまたはＶであり、Ｘ７はＮまたはＴであり、Ｘ８はＭまたはＶであり、Ｘ９はＮまたはＳであり、Ｘ１０はＭまたはＶであり、Ｘ１１はＰまたはＴであり、Ｘ１２はＴまたはＶである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１１６〜１１９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ１０Ａ５及びその誘導体（例えば、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ２Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ３Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ４Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ２、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ３、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ４、及びｈ１０Ａ５．Ｌ４Ｈ４）が有するもの等をさらに含む。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、例えば、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＱＶＳＬＫＥＳＧＰＧＩＬＱＰＳＨＴＬＳＬＴＣＳＦＳＧＦＳＬＴ（配列番号１２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＰＳＥＫＧＬＥＷＬＡ（配列番号１２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＬＴＶＳＫＤＴＳＮＤＱＡＦＬＮＶＴＳＶＤＴＴＤＴＡＴＹＹＣＡＨ（配列番号１２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１１９〜１２２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ１０Ａ５が有するもの等をさらに含んでもよい。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＴＬＫＥＳＧＰＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＴ（配列番号１２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡ（配列番号１２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＬＴＶＴＫＤＴＳＫＮＱＡＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＨ（配列番号１２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１１９及び１２３〜１２５のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ２Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ３Ｈ１、及びｈ１０Ａ５．Ｌ４Ｈ１が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＴＬＫＥＳＧＰＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＴ（配列番号１２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡ（配列番号１２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＡＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＨ（配列番号１２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１１９、１２３〜１２４、及び１２６のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ２が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＴＬＫＥＳＧＰＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＴ（配列番号１２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡ（配列番号１２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＬＴＶＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＨ（配列番号１２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１１９、１２３〜１２４、及び１２７のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ３が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＴＬＫＥＳＧＰＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＴ（配列番号１２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡ（配列番号１２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＬＴＩＴＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＨ（配列番号１２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１１９、１２３〜１２４、及び１２８のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ４及びｈ１０Ａ５．Ｌ４Ｈ４が有するもの等を含む。
【０１７２】
別の例において、本発明は、（ａ）ＥＹＳＩＹ（配列番号１５３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＲＩＤＰＫＮＧＲＴＹＹＶＤＫＦＫＮ（配列番号１５４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＩＹＧＦＹＦＤＦ（配列番号１５５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＫＧＳＱＮＶＮＫＹＬＶ（配列番号１５６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＮＴＤＮＬＱＳ（配列番号１５７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び／または（ｆ）ＹＱＹＮＮＧＦＴ（配列番号１５８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲ、あるいは、上記のＨＶＲのうちの１つ以上と、配列番号１５３〜１５８のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせを含む、抗ＴＩＧＩＴ抗体を提供する。一部の事例では、上記の前例の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれかは、例えば、（ａ）ＥＹＳＩＹ（配列番号１５３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＲＩＤＰＫＮＧＲＴＹＹＶＤＫＦＫＮ（配列番号１５４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＩＹＧＦＹＦＤＦ（配列番号１５５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＫＧＳＱＮＶＮＫＹＬＶ（配列番号１５６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＮＴＤＮＬＱＳ（配列番号１５７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）ＹＱＹＮＮＧＦＴ（配列番号１５８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ７Ｅ７及びその誘導体（例えば、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ２Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ３Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ４Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ２、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ３、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ４、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ５、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ６、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ７、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ８、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ９、ｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ９、及び７Ｅ７．Ｌ５ａＨ９ａ）が有するもの等を含んでもよい。
【０１７３】
一部の事例では、本抗体は、次の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：Ｘ１ＩＸ２ＬＴＱＳＰＳＸ３ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＸ４Ｘ５Ｃ（配列番号１８０）（式中、Ｘ１はＤまたはＮであり、Ｘ２はＨまたはＱであり、Ｘ３はＦまたはＬであり、Ｘ４はＩまたはＬであり、Ｘ５はＳまたはＴである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＸ１ＧＸ２ＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８１）（式中、Ｘ１はＬまたはＰであり、Ｘ２はＥまたはＫである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＸ１ＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＸ２Ｘ３ＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＸ４ＡＴＹＸ５Ｃ（配列番号１８２）（式中、Ｘ１はＩまたはＶであり、Ｘ２はＤまたはＥであり、Ｘ３はＦまたはＹであり、Ｘ４はＡまたはＦであり、Ｘ５はＦまたはＹである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＸ１ＧＴＫＸ２ＥＩＫ（配列番号１８３）（式中、Ｘ１はＱまたはＳであり、Ｘ２はＬまたはＶである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１８０〜１８３のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ７Ｅ７及びその誘導体（例えば、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ２Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ３Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ４Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ２、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ３、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ４、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ５、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ６、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ７、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ８、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ９、ｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ９、及び７Ｅ７．Ｌ５ａＨ９ａ）が有するもの等をさらに含む。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、例えば、次の軽鎖可変領域ＦＲ：ＮＩＨＬＴＱＳＰＳＬＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＬＳＣ（配列番号１８４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＬＧＥＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＡＡＴＹＦＣ（配列番号１８６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１８７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１８４〜１８７のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ７Ｅ７が有するもの等をさらに含んでもよい。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１８８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号１９０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１８８〜１９０及び１９６のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ２、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ３、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ４、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ５、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ６、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ７、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ８、及びｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ９が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１８８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号１９１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１８８〜１８９、１９１、及び１９６のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ７Ｅ７．Ｌ２Ｈ１が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１８８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号１９２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１８８〜１８９、１９２、及び１９６のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ７Ｅ７．Ｌ３Ｈ１が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１８８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１９３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１８８〜１８９、１９３、及び１９６のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ７Ｅ７．Ｌ４Ｈ１が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１８８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１９４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１８８〜１８９、１９４、及び１９６のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ１及びｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ９が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１８８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１９５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１８８〜１８９及び１９５〜１９６のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体７Ｅ７．Ｌ５ａＨ９ａが有するもの等を含む。
【０１７４】
一部の事例では、本抗体は、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＥＶＱＬＸ１ＱＳＧＸ２ＥＸ３Ｘ４Ｘ５ＰＧＡＳＶＫＸ６ＳＣＫＡＸ７ＧＹＴＦＴ（配列番号１５９）（式中、Ｘ１はＱまたはＶであり、Ｘ２はＡまたはＰであり、Ｘ３はＬまたはＶであり、Ｘ４はＫまたはＱであり、Ｘ５はＫまたはＲであり、Ｘ６はＬまたはＶであり、Ｘ７はＳまたはＴである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＸ１ＱＸ２ＰＸ３ＱＸ４ＬＥＸ５Ｘ６Ｇ（配列番号１６０）（式中、Ｘ１はＫまたはＲであり、Ｘ２はＡまたはＲであり、Ｘ３はＧまたはＫであり、Ｘ４はＲまたはＳであり、Ｘ５はＩまたはＷであり、Ｘ６はＩまたはＭである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＸ１ＴＸ２ＴＸ３ＤＴＳＸ４Ｘ５ＴＡＹＭＸ６ＬＳＳＬＸ７ＳＥＤＴＡＸ８ＹＸ９ＣＸ１０Ｒ（配列番号１６１）（式中、Ｘ１はＡまたはＶであり、Ｘ２はＩまたはＬであり、Ｘ３はＡまたはＲであり、Ｘ４はＡまたはＳであり、Ｘ５はＮまたはＳであり、Ｘ６はＥまたはＱであり、Ｘ７はＲまたはＴであり、Ｘ８はＴまたはＶであり、Ｘ９はＦまたはＹであり、Ｘ１０はＡまたはＴである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＸ１Ｘ２ＶＴＸ３ＳＳ（配列番号１６２）（式中、Ｘ１はＴまたはＶであり、Ｘ２はＬまたはＭであり、Ｘ３はＡまたはＶである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１５９〜１６２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ７Ｅ７及びその誘導体（例えば、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ２Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ３Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ４Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ２、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ３、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ４、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ５、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ６、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ７、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ８、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ９、ｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ９、及び７Ｅ７．Ｌ５ａＨ９ａ）が有するもの等をさらに含む。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、例えば、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＱＲＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＴＧＹＴＦＴ（配列番号１６３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＫＱＲＰＫＱＳＬＥＩＩＧ（配列番号１６４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＬＴＡＤＴＳＳＮＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＴＡＴＹＦＣＴＲ（配列番号１６５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＶＭＶＴＡＳＳ（配列番号１６６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１６３〜１６６のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ７Ｅ７が有するもの等をさらに含んでもよい。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号１６７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＩＧ（配列番号１６８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＬＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＴＲ（配列番号１７２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１６７〜１３８、１７２、及び１７９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ２Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ３Ｈ１、ｈ７Ｅ７．Ｌ４Ｈ１、及びｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ１が有するもの等を含む。
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号１６７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧ（配列番号１６９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＬＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＴＲ（配列番号１７２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１６７、１６９、１７２、及び１７９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ２が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号１６７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＭＧ（配列番号１７０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＬＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＴＲ（配列番号１７２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１６７、１７０、１７２、及び１７９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ３が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号１６７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＩＧ（配列番号１６８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＶＴＬＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＴＲ（配列番号１７３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１６７〜１６８、１７３、及び１７９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ４が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号１６７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＩＧ（配列番号１６８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＴＲ（配列番号１７４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１６７〜１６８、１７４、及び１７９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ５が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号１６７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＩＧ（配列番号１６８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＬＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＴＲ（配列番号１７５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１６７〜１６８、１７５、及び１７９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ６が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号１６７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＩＧ（配列番号１６８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＬＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１７６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１６７〜１６８、１７６、及び１７９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ７が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号１６７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＩＧ（配列番号１６８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＬＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号１７７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１６７〜１６８、１７７、及び１７９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ８が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号１６７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧ（配列番号１７１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１７８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１６７、１７１、及び１７８〜１７９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ９及びｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ９が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号１６７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＭＧ（配列番号１７０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１７８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号１６７、１７０、及び１７８〜１７９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体７Ｅ７．Ｌ５ａＨ９ａが有するもの等を含む。
【０１７５】
別の例において、本発明は、（ａ）ＥＨＳＩＹ（配列番号２１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＲＩＤＰＫＮＧＲＴＹＦＶＤＫＦＫＮ（配列番号２１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＩＤＧＦＹＦＤＦ（配列番号２１７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＫＧＳＱＮＶＮＫＹＬＶ（配列番号２１８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＳＴＤＮＬＱＳ（配列番号２１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び／または（ｆ）ＹＱＹＮＮＧＦＴ（配列番号２２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲ、あるいは、上記のＨＶＲのうちの１つ以上と、配列番号２１５〜２２０のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせを含む、抗ＴＩＧＩＴ抗体を提供する。一部の事例では、上記の前例の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれかは、例えば、（ａ）ＥＨＳＩＹ（配列番号２１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）ＲＩＤＰＫＮＧＲＴＹＦＶＤＫＦＫＮ（配列番号２１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）ＩＤＧＦＹＦＤＦ（配列番号２１７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）ＫＧＳＱＮＶＮＫＹＬＶ（配列番号２１８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）ＳＴＤＮＬＱＳ（配列番号２１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）ＹＱＹＮＮＧＦＴ（配列番号２２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ１５Ｃ８及びその誘導体（例えば、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ２Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ３Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ４Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ５Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ２、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ３、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ４、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ５、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ６、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ７、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ８、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ９、ｈ１５Ｃ８．Ｌ５Ｈ９、及び５Ｃ８．Ｌ５ａＨ９ａ）が有するもの等を含んでもよい。
【０１７６】
一部の事例では、本抗体は、次の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：Ｘ１ＩＸ２ＬＴＱＳＰＳＸ３ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＸ４Ｘ５Ｃ（配列番号２４３）（式中、Ｘ１はＤまたはＮであり、Ｘ２はＨまたはＱであり、Ｘ３はＦまたはＬであり、Ｘ４はＩまたはＬであり、Ｘ５はＳまたはＴである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＸ１ＧＸ２ＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２４４）（式中、Ｘ１はＬまたはＰであり、Ｘ２はＥまたはＫである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＸ１ＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＸ２Ｘ３ＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＸ４ＡＴＹＸ５Ｃ（配列番号２４５）（式中、Ｘ１はＩまたはＶであり、Ｘ２はＤまたはＥであり、Ｘ３はＦまたはＹであり、Ｘ４はＡまたはＦであり、Ｘ５はＦまたはＹである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＸ１ＧＴＫＸ２ＥＩＫ（配列番号２４６）（式中、Ｘ１はＱまたはＳであり、Ｘ２はＬまたはＶである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２４３〜２４６のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ１５Ｃ８及びその誘導体（例えば、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ２Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ３Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ４Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ５Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ２、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ３、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ４、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ５、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ６、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ７、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ８、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ９、ｈ１５Ｃ８．Ｌ５Ｈ９、及び５Ｃ８．Ｌ５ａＨ９ａ）が有するもの等をさらに含む。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、例えば、次の軽鎖可変領域ＦＲ：ＮＩＨＬＴＱＳＰＳＬＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＬＳＣ（配列番号２４７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＬＧＥＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２４８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＡＡＴＹＦＣ（配列番号２４９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２５０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２４７〜２５０のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ１５Ｃ８が有するもの等をさらに含んでもよい。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２５１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２５２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号２５３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２５９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２５１〜２５３及び２５９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ２、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ３、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ４、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ５、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ６、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ７、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ８、及びｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ９が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２５１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２５２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号２５４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２５９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２５１〜２５２、２５４、及び２５９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１５Ｃ８．Ｌ２Ｈ１が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２５１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２５２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号２５５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２５９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２５１〜２５２、２５５、及び２５９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１５Ｃ８．Ｌ３Ｈ１が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２５１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２５２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２５６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２５９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２５１〜２５２、２５６、及び２５９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１５Ｃ８．Ｌ４Ｈ１が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２５１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２５２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２５７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２５９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２５１〜２５２、２５７、及び２５９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１５Ｃ８．Ｌ５Ｈ１及びｈ１５Ｃ８．Ｌ５Ｈ９が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２５１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２５２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２５８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び／またはＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２５９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２５１〜２５２、及び２５８〜２５９のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体５Ｃ８．Ｌ５ａＨ９ａが有するもの等を含む。
【０１７７】
一部の事例では、本抗体は、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＥＶＱＬＸ１ＱＳＧＸ２ＥＸ３Ｘ４Ｘ５ＰＧＡＳＶＫＸ６ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２２１）（式中、Ｘ１はＱまたはＶであり、Ｘ２はＡまたはＰであり、Ｘ３はＬまたはＶであり、Ｘ４はＫまたはＱであり、Ｘ５はＫまたはＲであり、Ｘ６はＬまたはＶである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＸ１Ｘ２ＱＸ３ＰＸ４ＱＸ５ＬＥＸ６Ｘ７Ｇ（配列番号２２２）（式中、Ｘ１はＬまたはＶであり、Ｘ２はＫまたはＲであり、Ｘ３はＡまたはＲであり、Ｘ４はＧまたはＫであり、Ｘ５はＲまたはＳであり、Ｘ６はＩまたはＷであり、Ｘ７はＩまたはＭである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＸ１ＴＸ２ＴＸ３Ｘ４ＴＳＸ５Ｘ６ＴＡＹＭＸ７ＬＳＳＬＸ８ＳＥＤＴＡＸ９ＹＸ１０ＣＡＲ（配列番号２２３）（式中、Ｘ１はＡまたはＶであり、Ｘ２はＩまたはＬであり、Ｘ３はＲまたはＴであり、Ｘ４はＤまたはＮであり、Ｘ５はＡまたはＳであり、Ｘ６はＮまたはＳであり、Ｘ７はＥまたはＱであり、Ｘ８はＲまたはＴであり、Ｘ９はＩまたはＶであり、Ｘ１０はＦまたはＹである）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＸ１Ｘ２ＶＴＸ３ＳＳ（配列番号２２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２２１〜２２４のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ１５Ｃ８及びその誘導体（例えば、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ２Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ３Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ４Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ５Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ２、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ３、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ４、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ５、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ６、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ７、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ８、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ９、ｈ１５Ｃ８．Ｌ５Ｈ９、及び５Ｃ８．Ｌ５ａＨ９ａ）が有するもの等をさらに含む。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、例えば、次の重鎖可変領域ＦＲ：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＱＲＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＬＫＱＲＰＫＱＳＬＥＩＩＧ（配列番号２２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＬＴＴＮＴＳＳＮＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＴＡＩＹＦＣＡＲ（配列番号２２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＶＭＶＴＡＳＳ（配列番号２２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２２５〜２２８のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｒａｔ１５Ｃ８が有するもの等をさらに含んでもよい。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＬＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＩＧ（配列番号２３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＬＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２３５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２２９〜２３０、２３５、及び２４２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、
抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ２Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ３Ｈ１、ｈ１５Ｃ８．Ｌ４Ｈ１、及びｈ１５Ｃ８．Ｌ５Ｈ１が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＩＧ（配列番号２３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＬＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２３５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２２９、２３１、２３５、及び２４２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ２が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＬＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧ（配列番号２３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＬＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２３５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２２９、２３２、２３５、及び２４２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ３が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＬＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＭＧ（配列番号２３３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＬＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２３５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２２９、２３３、２３５、及び２４２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ４が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＬＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＩＧ（配列番号２３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＶＴＬＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２３６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２２９〜２３０、２３６、及び２４２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ５が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＬＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＩＧ（配列番号２３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＩＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２３７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２２９〜２３０、２３７、及び２４２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ６が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＬＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＩＧ（配列番号２３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＬＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲ（配列番号２３８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２２９〜２３０、２３８、及び２４２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ７が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＬＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＩＧ（配列番号２３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＬＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２３９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２２９〜２３０、２３９、及び２４２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ８が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧ（配列番号２３４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２４０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４２）
のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２２９、２３４、２４０、及び２４２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ９及びｈ１５Ｃ８．Ｌ５Ｈ９が有するもの等を含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、ＷＬＲＱＡＰＧＱＲＬＥＩＭＧ（配列番号２３３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、ＲＡＴＩＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２４１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び／またはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、あるいは、上記のＦＲのうちの１つ以上と、配列番号２２９、２３３、及び２４１〜２４２のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有するそれらの１つ以上の変異形との組み合わせ、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体５Ｃ８．Ｌ５ａＨ９ａが有するもの等を含む。
【０１７８】
また、配列番号６０、６２、６６、１０１、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１４５、１４６、１４７、１４８、１９７、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２１３、２６０、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、または２７６に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性、またはこれらの配列番号の配列を有する重鎖可変領域を含む、抗ＴＩＧＩＴ抗体が提供される。また、配列番号６１、６３、６４、６７、１０２、１０８、１０９、１４４、１４９、１５０、１５１、１５２、１９８、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１４、２６１、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、または２７７に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性、またはこれらの配列番号の配列を有する軽鎖可変領域を含む、抗ＴＩＧＩＴ抗体が提供される。
【０１７９】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号６０に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号６０の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号６１に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号６１の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号６２に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号６２の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号６３に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号６３の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号６２に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号６２の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号６４に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号６４の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号６６に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号６６の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号６７に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号６７の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１０１に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１０１の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号１０２に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１０２の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１０３に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１０３の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号１０８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１０８の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１０４に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１０４の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号１０８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１０８の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１０５に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１０５の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号１０８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１０８の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１０６に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１０６の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号１０８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１０８の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１０７に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１０７の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号１０９に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１０９の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１４３に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１４３の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号１４４に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１４４の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１４５に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１４５の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号１４９に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１４９の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１４５に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１４５の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号１５０に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１５０の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１４５に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１４５の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号１５１に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１５１の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１４５に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１４５の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号１５２に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１５２の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１４７に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１４７の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号１４９に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１４９の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１４８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１４８の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号１４９に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１４９の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１４８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１４８の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号１５２に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１５２の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１９７に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１９７の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号１９８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１９８の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１９９に対して少なくとも９０％（例えば、
９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１９９の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２０８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０８の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２００に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２００の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２０８に対して少なくとも９０％（例えば、
９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０８の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２０１に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０１の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２０８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０８の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２０２に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０２の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２０８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０８の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２０３に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０３の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２０８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０８の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２０４に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０４の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２０８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０８の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２０５に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０５の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２０８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０８の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２０６に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０６の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２０８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０８の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２０７に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０７の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２０８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０８の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２０７に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０７の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２１２に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２１２の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１９９に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１９９の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２０９に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２０９の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１９９に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１９９の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２１０に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２１０の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１９９に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１９９の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２１１に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２１１の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１９９に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号１９９の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２１２に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２１２の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２１３に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２１３の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２１４に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２１４の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２６０に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２６０の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２６１に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２６１の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２６２に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２６２の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２７１に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７１の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２６３に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２６３の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２７１に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７１の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２６４に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２６４の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２７１に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７１の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２６５に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２６５の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２７１に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７１の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２６６に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２６６の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２７１に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７１の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２６７に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２６７の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２７１に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７１の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、
抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２６８に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２６８の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２７１に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７１の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２６９に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２６９の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２７１に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７１の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２７０に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７０の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２７１に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７１の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２７０に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７０の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２７５に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７５の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２６２に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２６２の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２７２に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７２の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２６２に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２６２の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２７３に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７３の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２６２に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２６２の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２７４に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７４の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２６２に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２６２の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２７５に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７５の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号２７６に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７６の配列を有する、重鎖可変領域と、配列番号２７７に対して少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、もしくは９４％）もしくは少なくとも９５％（例えば、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性または配列番号２７７の配列を有する、軽鎖可変領域とを含む。
【０１８０】
別の態様では、上記に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＨと、上記に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＬとを含む、抗ＴＩＧＩＴ抗体が提供され、ここで、可変ドメイン配列のうちの一方または両方が翻訳後修飾を含む。
【０１８１】
一部の事例では、上述の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴに加えてウサギＴＩＧＩＴに結合することができてもよい。一部の事例では、上述の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴとカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴＩＧＩＴとの両方に結合することができてもよい。一部の事例では、上述の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ、及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができてもよい。一部の事例では、上述の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれか１つ（例えば、４．１Ｄ３またはその誘導体）は、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ、及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができるが、マウスＴＩＧＩＴには結合しなくてもよい。
【０１８２】
一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、約１０ｎＭ以下のＫｄでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約１０ｎＭ以下のＫｄでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する（例えば、約０．１ｎＭ〜約１ｎＭのＫｄでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ〜約１ｎＭのＫｄでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する、例えば、約０．１ｎＭ以下のＫｄでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ以下のＫｄでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する）。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、アンタゴニスト抗体である。本アンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）とのＴＩＧＩＴ相互作用を阻害または遮断することができる（例えば、本アンタゴニスト抗体は、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する）。一部の事例では、本アンタゴニスト抗体は、ヒトＰＶＲへのヒトＴＩＧＩＴの結合を１０ｎＭ以下（例えば、１ｎＭ〜約１０ｎＭ）のＩＣ５０値で阻害または遮断する。一部の事例では、本アンタゴニスト抗体は、カニクイザルＰＶＲへのカニクイザルＴＩＧＩＴの結合を５０ｎＭ以下（例えば、１ｎＭ〜約５０ｎＭ、例えば、１ｎＭ〜約５ｎＭ）のＩＣ５０値で阻害または遮断する。
【０１８４】
他の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、アゴニスト抗体であってもよい。本アゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ＣＤ２２６またはＣＤ９６とのＰＶＲの相互作用を刺激することができる。例えば、本アゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ＣＤ２２６及びＣＤ９６とのＰＶＲの相互作用を刺激することができる（例えば、ヒトＴＩＧＩＴに結合し、ヒトＣＤ２２６及びヒトＣＤ９６とのヒトＰＶＲの相互作用を刺激し、かつ／または、カニクイザルＴＩＧＩＴに結合し、カニクイザルＣＤ２２６及びカニクイザルＣＤ９６とのカニクイザルＰＶＲの相互作用を刺激する）。
【０１８５】
さらなる態様において、本発明は、ＴＩＧＩＴへの結合に関して上述の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれかと競合する単離抗体を提供する。なおもさらなる態様において、本発明は、上述の抗ＴＩＧＩＴ抗体と同じエピトープに結合する単離抗体を提供する。
【０１８６】
上記の実施形態のうちのいずれかによる抗ＴＩＧＩＴ抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体を含む、モノクローナル抗体である。一実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態において、本抗体は、全長抗体、例えばインタクトなＩｇＧ抗体（例えば、インタクトなＩｇＧ１抗体）、または本明細書で定義される他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
【０１８７】
さらなる態様において、上記の実施形態のうちのいずれかによる抗ＴＩＧＩＴ抗体は、以下の第１〜７節に記載される特徴のうちのいずれかを単独または組み合わせで組み込み得る。
【０１８８】
１．抗体親和性
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体）は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
【０１８９】
一実施形態において、Ｋｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一実施形態において、ＲＩＡは、目的の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて行われる。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、一連の用量設定の未標識抗原の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原とＦａｂを平衡化し、次いで、抗Ｆａｂ抗体コーティングプレートで結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するためには、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５μｇ／ｍｌの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ  Ｌａｂｓ）を含む５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）で一晩コーティングし、その後、２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミンを含むＰＢＳにより室温（およそ２３℃）で２〜５時間遮断する。非吸着プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）において、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［１２５Ｉ］抗原を、目的のＦａｂの段階希釈物と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体、Ｆａｂ−１２の評価と一致する）。次に、目的のＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションは、確実に平衡に達するように、より長い期間（例えば約６５時間）続けてもよい。その後、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために混合物を捕捉プレートに移す。次に、溶液を除去し、０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））を含むＰＢＳでプレートを８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μｌ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で１０分間プレートを計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイで使用するために選択する。
【０１９０】
別の実施形態によると、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用したアッセイは、約１０応答単位（ＲＵ）で、固定化された抗原ＣＭ５チップを用い、２５℃で行われる。一実施形態では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給元の指示に従い、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシサクシニミド（ＮＨＳ）で活性化させる。抗原を１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．８）で５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）になるまで希釈した後、５μｌ／分の流量で注入して、およそ１０の応答単位（ＲＵ）のカップリングしたタンパク質を得る。抗原の注入後、１Ｍのエタノールアミンを注入して、未反応基を遮断する。動態測定のために、Ｆａｂの２倍段階希釈物（０．７８ｎＭ〜５００ｎＭ）を、２５℃で０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を含むＰＢＳにおよそ２５μｌ／分の流量で注入する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）は、単純な１対１のラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用し、会合センサグラムと解離センサグラムとを同時に当てはめることによって計算される。平衡解離定数（Ｋｄ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎの比として計算される。例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい。上記の表面プラズモン共鳴アッセイによるオン速度が１０６Ｍ−１ｓ−１を超える場合、このオン速度は、ストップフローを備えた分光光度計（Ａｖｉｖ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）または撹拌キュベットを備えた８０００シリーズＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計で測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、２５℃におけるＰＢＳ（ｐＨ７．２）中２０ｎＭの抗抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加または減少を測定する蛍光消光技法を使用することによって、決定することができる。
【０１９１】
２．抗体断片
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ  断片、ならびに以下に記載される他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたい；また、ＷＯ  ９３／１６１８５、ならびに米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の詳解については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
【０１９２】
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ  ４０４，０９７、ＷＯ  １９９３／０１１６１、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）に記載されている。
【０１９３】
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部分または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部分を含む抗体断片である。ある特定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば、米国特許第６，２４８，５１６号Ｂ１を参照されたい）。
【０１９４】
抗体断片は、本明細書に記載されるように、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、ならびに組換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生を含むがこれらに限定されない、様々な技法によって作製することができる。
【０１９５】
３．キメラ抗体及びヒト化抗体
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域）、及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
【０１９６】
ある特定の実施形態において、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減させるようにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、１つ以上の可変ドメインを含み、このＨＶＲ、例えばＣＤＲ（またはそれらの一部分）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはそれらの一部分）がヒト抗体配列に由来するものである。ヒト化抗体はまた、場合により、ヒト定常領域の少なくとも一部分を含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復または向上させるように、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
【０１９７】
ヒト化抗体及びそれらの作製方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）に概説されており、また、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）、Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１００２９−１００３３（１９８９）、米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号、Ｋａｓｈｍｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：２５−３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフティングについて記載）、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９−４９８（１９９１）（「リサーフェシング（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）」について記載）、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：４３−６０（２００５）（「ＦＲシャフリング」について記載）、ならびにＯｓｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：６１−６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２−２６０（２０００）（ＦＲシャフリングへの「誘導選択」手法について記載）にさらに記載されている。
【０１９８】
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域としては、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）、軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）、及びＰｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）、ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域またはヒト生殖系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）を参照されたい）、及びＦＲライブラリのスクリーニングから得られるフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１−２２６１８（１９９６）を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
４．ヒト抗体
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で知られる様々な技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８−７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０−４５９（２００８）に概説されている。
【０２００】
ヒト抗体は、抗原負荷に応答してインタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されているトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製され得る。そのような動物は典型的に、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換えるか、または染色体外に存在するか、もしくは動物の染色体にランダムに組み込まれる、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部分を含む。そのようなトランスジェニックマウスにおいて、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、概して不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７−１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術について記載している米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号、ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術について記載している米国特許第５，７７０，４２９号、Ｋ−Ｍ  ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載している米国特許第７，０４１，８７０号、ならびにＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載している米国特許出願公開第ＵＳ  ２００７／００６１９００号を参照されたい。そのような動物によって生成されたインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによってさらに改変されてもよい。
【０２０１】
ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス−ヒト異種骨髄腫（ｈｅｔｅｒｏｍｙｅｌｏｍａ）細胞株が説明されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）、Ｂｒｏｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１−６３（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７）、及びＢｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照されたい。）  また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成されたヒト抗体が、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法には、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生について記載）及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ  Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５−２６８（２００６）（ヒト−ヒトハイブリドーマについて記載）に記載されるものが含まれる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）は、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７−９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５−９１（２００５）にも記載されている。
【０２０２】
ヒト抗体は、ヒト由来ファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成されてもよい。そのような可変ドメイン配列は次に、所望のヒト定常ドメインと組み合わされてもよい。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技法を以下に記載する。
【０２０３】
５．ライブラリ由来抗体
本発明の抗体は、所望の活性（複数可）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてかかるライブラリをスクリーニングするための多様な方法が、当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）に概説されており、また、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｍａｒｋｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２４８：１６１−１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）、Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）、及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）にさらに記載されている。
【０２０４】
ある特定のファージディスプレイ方法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーをポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別々にクローニングし、ファージライブラリでランダムに組換え、次にこれを、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３−４５５（１９９４）に記載されるように、抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは典型的に、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片またはＦａｂ断片のいずれかとして抗体断片を提示する。免疫された起源由来のライブラリは、ハイブリドーマの構築を必要とすることなく免疫原に対する高親和性抗体を提供する。あるいは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ，１２：７２５−７３４（１９９３）に記載のように、ナイーブレパートリーを（例えばヒトから）クローニングして、免疫化を一切行わずに、広範な非自己抗原及び自己抗原に対する抗体の単一源を提供することもできる。最後に、ナイーブライブラリは、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１−３８８（１９９２）に記載のように、再配列されていないＶ遺伝子セグメントを幹細胞からクローニングし、ランダム配列を含むＰＣＲプライマーを使用して高度可変ＣＤＲ３領域をコードし、再配列をインビトロで達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載している特許公報としては、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号、ならびに米国特許公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。
【０２０５】
ヒト抗体ライブラリから単離された抗体または抗体断片は、本明細書ではヒト抗体またはヒト抗体断片とみなされる。
【０２０６】
６．多重特異性抗体
上記の態様のうちのいずれか１つにおいて、本明細書に提供される抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体であり得る。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体であり得る。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、ＴＩＧＩＴの２つの異なるエピトープに結合し得る。ある特定の実施形態において、結合特異性のうちの一方は、ＴＩＧＩＴに対するものであり、他方は、任意の他の抗原（例えば、第２の生体分子、例えば、細胞表面抗原、例えば、腫瘍抗原）に対するものである。したがって、二重特異性抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＴＩＧＩＴ及び第２の生体分子、例えばＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７Ｈ４、またはＣＤ９６に対する結合特異性を有してもよい。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体断片として調製することもできる。
【０２０７】
他の実施形態では、二重特異性抗体は、ＴＩＧＩＴ、ＯＸ４０、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２の２つの異なるエピトープに結合し得る。ある特定の実施形態において、結合特異性のうちの一方は、ＴＩＧＩＴに対するものであり、他方は、任意の他の抗原（例えば、ＯＸ４０等の第２の生体分子）に対するものである。他の実施形態では、二重特異性抗体は、ＴＩＧＩＴ及びＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ及びＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ及びＰＤ−１、ＴＩＧＩＴ及びＣＴＬＡ−４、ＴＩＧＩＴ及びＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ及びＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ及びＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ及びＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ及びＢ７Ｈ４、またはＴＩＧＩＴ及びＣＤ９６に対する結合特異性を有し得、この二重特異性抗体は、好ましくは、ＴＩＧＩＴに対するアンタゴニスト抗体、及びその第２の標的に対するアンタゴニスト抗体である。他の実施形態では、二重特異性抗体は、ＴＩＧＩＴ及びＣＤ２２６、ＴＩＧＩＴ及びＣＤ２８、ＴＩＧＩＴ及びＣＤ２７、ＴＩＧＩＴ及びＣＤ１３７、ＴＩＧＩＴ及びＨＶＥＭ、ＴＩＧＩＴ及びＧＩＴＲ、ＴＩＧＩＴ及びＭＩＣＡ、ＴＩＧＩＴ及びＩＣＯＳ、ＴＩＧＩＴ及びＮＫＧ２Ｄ、またはＴＩＧＩＴ及び２Ｂ４に対する結合特異性を有し得、この二重特異性抗体は、好ましくは、ＴＩＧＩＴ及びその第２の標的に対するアンタゴニスト抗体である。他の実施形態では、二重特異性抗体は、本質的に拮抗性ではないＴＩＧＩＴに対する結合特異性を有し得る（すなわち、この二重特異性抗体は、ＴＩＧＩＴアンタゴニストとしての行為を有しない）。
【０２０８】
多重特異性抗体を作製するための技法としては、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ  ３０５：５３７（１９８３）、ＷＯ  ９３／０８８２９、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照されたい）、及び「ノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ−ｉｎ−ｈｏｌｅ）」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。多重特異性抗体の「ノブ・イン・ホール」操作は、ノブを含む第１のアームと、第１のアームのノブが結合し得るホールを含む第２のアームとを生成するために利用することができる。本発明の多重特異性抗体のノブは、一実施形態では抗ＴＩＧＩＴアームであり得る。あるいは、本発明の多重特異性抗体のノブは、一実施形態では抗ＴＩＧＩＴアームであってもよい。多重特異性抗体は、免疫グロブリンクロスオーバー（Ｆａｂドメイン交換またはＣｒｏｓｓＭａｂフォーマットとしても知られる）技術を使用して操作することもできる（例えば、ＷＯ２００９／０８０２５３、Ｓｃｈａｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０８：１１１８７−１１１９２（２０１１）を参照されたい）。多重特異性抗体は、静電ステアリング効果を操作して抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製すること（ＷＯ  ２００９／０８９００４Ａ１）、２つ以上の抗体または断片を架橋すること（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照されたい）、ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を産生すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７−１５５３（１９９２）を参照されたい）、「ダイアボディ」技術を使用して二重特異性抗体断片を作製すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい）、及び一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい）、及び、例えば、Ｔｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載される三重特異性抗体を調製することによって、作製されてもよい。
【０２０９】
「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能抗原結合部位を有する操作された抗体もまた、本明細書に含まれる（例えば、ＵＳ  ２００６／００２５５７６Ａ１を参照されたい）。
【０２１０】
本抗体またはその抗体断片には、ＴＩＧＩＴならびに別の異なる抗原（例えば、第２の生体分子）に結合する抗原結合部位を含む「二重作用（Ｄｕａｌ  Ａｃｔｉｎｇ）ＦＡｂ」すなわち「ＤＡＦ」も含まれ得る（例えば、ＵＳ  ２００８／００６９８２０を参照されたい）。
【０２１１】
７．抗体変異形
ある特定の実施形態において、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体のアミノ酸配列変異形が想定される。本明細書に詳細に記載されるように、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、所望の構造的及び機能的な特性に基づいて最適化することができる。例えば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を向上させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異形は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入すること、またはペプチド合成によって調製することができる。そのような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／またはそこへの挿入、及び／またはその置換が挙げられる。最終的な構築物が所望の特性、例えば抗原結合性を有する限り、最終的な構築物に到達するように欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができる。
【０２１２】
Ｉ．置換、挿入、及び欠失変異形
ある特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が提供される。置換型変異誘発の目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表１において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は表１の「例示的な置換」という見出しの下に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的の抗体に導入され、その産物が、所望の活性、例えば、保持された／向上した抗原結合、減少した免疫原性、または向上したＡＤＣＣもしくはＣＤＣについて、スクリーニングされてもよい。
表１．例示的なアミノ酸置換及び好ましいアミノ酸置換
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アミノ酸は、一般的な側鎖特性によってグループ分けすることができる。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ
【０２１３】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
【０２１４】
１つの種類の置換型変異形は、親抗体（例えばヒト化抗体またはヒト抗体）の１個以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、さらなる研究のために選択される、得られる変異形（複数可）は、親抗体と比べてある特定の生物学的特性の改変（例えば向上）（例えば親和性の増加、免疫原性の低減）を有し、かつ／または、実質的に保持された親抗体のある特定の生物学的特性を有する。例示的な置換変異形は、例えば、本明細書に記載される技法等のファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して簡便に生成され得る親和性成熟抗体である。簡潔に述べると、１個以上のＨＶＲ残基を変異させ、変異形抗体をファージ上で提示させ、特定の生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングする。
【０２１５】
ＨＶＲ内で変更（例えば置換）を行って、例えば、抗体親和性を向上させることができる。そのような変更は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによりコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９−１９６（２００８）を参照されたい）、及び／または抗原に接触する残基で行われてもよく、得られる変異形ＶＨまたはＶＬが、結合親和性について試験される。二次ライブラリの構築及びそれからの再選択による親和性成熟については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態において、成熟させるために選択された可変遺伝子に、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のうちのいずれかによって多様性が導入される。次に、二次ライブラリが作製される。次に、このライブラリがスクリーニングされて、所望の親和性を有する任意の抗体変異形が特定される。多様性を導入する別の方法は、数個のＨＶＲ残基（例えば、一度に４〜６個の残基）がランダム化されるＨＶＲ指向手法を伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えばアラニンスキャニング変異誘発またはモデリングを使用して、特異的に特定することができる。特に、ＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｌ３が標的とされることが多い。
【０２１６】
ある特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、かかる変更が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ間で生じてもよい。例えば、結合親和性を実質的に低減させない保存的変更（例えば、本明細書に提供される保存的置換）をＨＶＲ内で行ってもよい。そのような変更は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側にあってもよい。上記に提供された変異形ＶＨ及びＶＬ配列のある特定の実施形態では、各ＨＶＲは、変更なしか、あるいは１つ、２つ、または３つ以下のアミノ酸置換を含む。
【０２１７】
変異誘発の標的となり得る抗体の残基または領域を特定するのに有用な方法は「アラニンスキャニング変異誘発」と呼ばれ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５に記載されている。この方法では、残基または標的残基群（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕ等の荷電残基）を特定し、中性または負荷電アミノ酸（例えばアラニンまたはポリアラニン）に置き換えて、抗原と抗体の相互作用に影響が及ぶかを判定する。最初の置換に対する機能感受性を示すアミノ酸位置にさらなる置換を導入してもよい。あるいは、またはさらに、抗体と抗原との間の接触点を特定するための抗原−抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基及び付近の残基を、置換の候補として標的としてもよいし、または排除してもよい。変異形が所望の特性を含むかを判定するために、それらをスクリーニングしてもよい。
【０２１８】
アミノ酸配列挿入には、長さが１残基から１００以上の残基を含むポリペプチドまで及ぶアミノ末端及び／またはカルボキシル末端の融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入型変異形には、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのためのもの）またはポリペプチドへの、抗体のＮ末端もしくはＣ末端の融合が含まれ、これは抗体の血清半減期を増加させる。
【０２１９】
ＩＩ．グリコシル化変異形
ある特定の実施形態において、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）は、抗体がグリコシル化する程度を増加または減少させるように変更することができる。本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体に対するグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を変更することにより、簡便に達成することができる。
【０２２０】
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が変更されてもよい。哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は、典型的には、概してＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７にＮ結合によって結合している分枝状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ  １５：２６−３２（１９９７）を参照されたい。このオリゴ糖には、様々な炭水化物、例えばマンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの実施形態において、ある特定の向上した特性を有する抗体変異形を作製するために、本発明の抗体におけるオリゴ糖の修飾を行うことができる。
【０２２１】
一実施形態において、Ｆｃ領域に（直接的または間接的に）結合したフコースを欠いている炭水化物構造を有する抗ＴＩＧＩＴ抗体変異形が提供される。例えば、そのような抗体中のフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または２０％〜４０％であり得る。フコースの量は、例えばＷＯ  ２００８／０７７５４６に記載されるように、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析によって測定した場合の、Ａｓｎ２９７に結合した全てのグリコ構造体（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造体）の合計に対する、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域内の約２９７位（ＥＵ付番のＦｃ領域残基）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体における小規模な配列変化に起因して、２９７位から約±３アミノ酸上流または下流、すなわち２９４位〜３００位に位置する場合もある。このようなフコシル化変異形は、向上したＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許公開第ＵＳ  ２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）、同第ＵＳ  ２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体変異形に関する公開文献の例としては、ＵＳ  ２００３／０１５７１０８、ＷＯ  ２０００／６１７３９、ＷＯ  ２００１／２９２４６、ＵＳ  ２００３／０１１５６１４、ＵＳ  ２００２／０１６４３２８、ＵＳ  ２００４／００９３６２１、ＵＳ  ２００４／０１３２１４０、ＵＳ  ２００４／０１１０７０４、ＵＳ  ２００４／０１１０２８２、ＵＳ  ２００４／０１０９８６５、ＷＯ  ２００３／０８５１１９、ＷＯ  ２００３／０８４５７０、ＷＯ  ２００５／０３５５８６、ＷＯ  ２００５／０３５７７８、ＷＯ２００５／０５３７４２、ＷＯ２００２／０３１１４０、Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９−１２４９（２００４）、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することのできる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３  ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３−５４５（１９８６）、米国特許出願第ＵＳ  ２００３／０１５７１０８号  Ａ１（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ）、及びＷＯ  ２００４／０５６３１２  Ａ１（Ａｄａｍｓら）、特に実施例１１）、及びアルファ−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子ＦＵＴ８ノックアウトＣＨＯ細胞等のノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０−６８８（２００６）、及びＷＯ２００３／０８５１０７を参照されたい）が挙げられる。
【０２２２】
二分されたオリゴ糖を有する抗ＴＩＧＩＴ抗体変異形、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されているものが、さらに提供される。そのような抗体変異形は、低減したフコシル化及び／または向上したＡＤＣＣ機能を有し得る。そのような抗体変異形の例は、例えば、ＷＯ  ２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．）、米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａら）、及びＵＳ  ２００５／０１２３５４６（Ｕｍａｎａら）に記載されている。オリゴ糖内の少なくとも１個のガラクトース残基がＦｃ領域に結合している抗体変異形も提供される。そのような抗体変異形は、向上したＣＤＣ機能を有し得る。そのような抗体変異形は、例えば、ＷＯ  １９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌら）、ＷＯ  １９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）、及びＷＯ  １９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
【０２２３】
ＩＩＩ．Ｆｃ領域変異形
ある特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸修飾を本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）のＦｃ領域に導入し、それにより、Ｆｃ領域変異形を生成してもよい（例えば、ＵＳ  ２０１２／０２５１５３１を参照されたい）。Ｆｃ領域変異形は、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  Ｆｃ領域）を含んでもよい。
【０２２４】
ある特定の実施形態において、本発明は、全てではなく一部のエフェクター機能を有することにより、インビボでの抗体の半減期が重要であるが、ある特定のエフェクター機能（例えば補体及びＡＤＣＣ等）が不必要または有害である用途において望ましい候補となる、抗ＴＩＧＩＴ抗体変異形を想定する。インビトロ及び／またはインビボの細胞傷害性アッセイを実施して、ＣＤＣ及び／またはＡＤＣＣ活性の低減／枯渇を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実施して、抗体がＦｃγＲ結合性を欠いている（よってＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）がＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確かめることができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８３：７０５９−７０６３（１９８６）を参照されたい）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：１４９９−１５０２（１９８５）、同第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１−１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法を用いてもよい（例えば、フローサイトメトリのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ、及びＣｙｔｏＴｏｘ  ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。あるいは、またはさらに、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されているもの等の動物モデルにおいて評価してもよい。Ｃ１ｑ結合アッセイを行って、抗体がＣ１ｑに結合することができず、よってＣＤＣ活性を欠いていることを確認することもできる。例えば、ＷＯ  ２００６／０２９８７９及びＷＯ  ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するためには、ＣＤＣアッセイを行ってもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０２：１６３（１９９６）、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５−１０５２（２００３）、及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ  Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８−２７４３（２００４）を参照されたい）。ＦｃＲｎ��合及びインビボクリアランス／半減期の決定も、当該技術分野で知られる方法を使用して行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９−１７６９（２００６）を参照されたい）。
【０２２５】
エフェクター機能が低減した抗体は、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有するものを含む（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。そのようなＦｃ変異体には、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体を含め、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位、及び３２７位のうちの２つ以上に置換を有するＦｃ変異体が含まれる（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。
【０２２６】
ある特定の実施形態において、本抗体における野生型ヒトＦｃ領域内の３２９位のプロリンは、グリシンもしくはアルギニン、またはＦｃのプロリン３２９とＦｃｇＲＩＩＩのトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成されるＦｃ／Ｆｃ．ガンマ受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分に大きなアミノ酸残基で置換されている（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ  ４０６，２６７−２７３（２０００年７月２０日））。ある特定の実施形態において、本抗体は、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換を含む。一実施形態において、さらなるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、またはＰ３３１Ｓであり、さらに別の実施形態では、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、またはヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅであり（例えば、ＵＳ  ２０１２／０２５１５３１を参照されたい）、さらに別の実施形態では、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇである。
【０２２７】
ＦｃＲへの結合が向上または減少した、ある特定の抗体変異形が説明されている（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、ＷＯ  ２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）を参照されたい）。
【０２２８】
ある特定の実施形態では、抗体変異形は、ＡＤＣＣを向上させる１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８位、３３３位、及び／または３３４位（ＥＵ付番の残基）における置換を有するＦｃ領域を含む。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ  ９９／５１６４２、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）に記載されるように、Ｃ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の変化（すなわち、向上または減少のいずれか）をもたらす変更が、Ｆｃ領域において行われる。
【０２３０】
半減期が増加し、母体ＩｇＧの胎児への移入に関与する新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））への結合が向上した抗体は、ＵＳ２００５／００１４９３４Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載されている。これらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を向上させる１つ以上の置換を有するＦｃ領域を含む。そのようなＦｃ変異形には、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、または４３４のうちの１つ以上における置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するものが含まれる（米国特許第７，３７１，８２６号）。
【０２３１】
Ｆｃ領域変異形の他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ  ＆  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  ３２２：７３８−４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及びＷＯ  ９４／２９３５１も参照されたい。
【０２３２】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）は、Ｎ２９７Ｇ変異を含むＦｃ領域を含む。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）は、１つ以上の重鎖定常ドメインを含み、この１つ以上の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、及び第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される。一部の事例では、１つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対合する。一部の事例では、ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインは各々、突起または空隙を含み、ＣＨ３１ドメイン内の該突起または空隙は、それぞれ、ＣＨ３２ドメイン内の空隙または突起に位置付け可能である。一部の事例では、ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインは、該突起と空隙との界面で交わる。一部の事例では、ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインは各々、突起または空隙を含み、ＣＨ２１ドメイン内の該突起または空隙は、それぞれ、ＣＨ２２ドメイン内の空隙または突起に位置付け可能である。他の事例では、ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインは、該突起と空隙との界面で交わる。一部の事例では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＩｇＧ１抗体である。
【０２３４】
ＩＶ．システイン操作された抗体変異形
ある特定の実施形態において、抗体の１個以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態では、置換残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体の利用しやすい部位に位置付けられ、それを使用して、薬物部分またはリンカー・薬物部分等の他の部分に抗体を複合させて、本明細書にさらに記載される免疫複合体を作製することができる。ある特定の実施形態では、次の残基：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ付番）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ付番）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ付番）のうちのいずれか１個以上が、システインで置換され得る。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成してもよい。
【０２３５】
Ｖ．抗体誘導体
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）は、当該技術分野で知られており容易に利用可能である追加の非タンパク質性部分を含むように、さらに改変されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１、３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレン（ｐｒｏｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）グリコールホモポリマー、プロリプロピレン（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）オキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えばグリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造において有利であり得る。ポリマーは、いかなる分子量のものであってもよく、分枝状であっても非分枝状であってもよい。抗体に結合するポリマーの数は様々であり得、２つ以上のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、向上させるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で療法に使用されるかどうか等を含むがこれらに限定されない検討事項に基づいて決定され得る。
【０２３６】
別の実施形態では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体と非タンパク質性部分との複合体が提供される。一実施形態において、非タンパク質性部分は、カーボンナノチューブである（Ｋａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１１６００−１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長のものであり得、通常の細胞を傷つけないが抗体−非タンパク質性部分に近位の細胞を殺傷する温度まで非タンパク質性部分を加熱する波長を含むが、これに限定されない。
【０２３７】
ＩＶ．組換えの方法及び組成物
本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）は、例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，８１６，５６７号に記載される組換えの方法及び組成物を使用して産生されてもよい。一実施形態において、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体をコードする単離核酸が提供される。かかる核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／または抗体のＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードし得る。さらなる実施形態では、かかる核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。さらなる実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態において、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、それらで形質転換されている）。一実施形態において、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体の作製方法であって、上記に提供された抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、該抗体の発現に好適な条件下で培養することと、場合により、宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から該抗体を回収することとを含む、方法が提供される。
【０２３８】
抗ＴＩＧＩＴ抗体の組換え産生のためには、例えば、上述の抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニング及び／または発現のために、１つ以上のベクターに挿入される。かかる核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離され、配列決定され得る。
【０２３９】
抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞としては、本明細書に記載される原核細胞または真核細胞が挙げられる。例えば、抗体は、特にグリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされない場合に、細菌内で産生され得る。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照されたい。（また、Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体断片の発現について記載する、Ｃｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５−２５４も参照されたい。）発現後、抗体は、可溶性画分中で細菌細胞ペーストから単離されてもよく、さらに精製されてもよい。
【０２４０】
原核生物に加えて、糸状菌または酵母等の真核微生物が、抗体をコードするベクターに好適なクローニング宿主または発現宿主であり、これには、部分的または完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらすようにグリコシル化経路が「ヒト化」されている真菌及び酵母株が含まれる。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９−１４１４（２００４）、及びＬｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０−２１５（２００６）を参照されたい。
【０２４１】
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）からも得られる。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために昆虫細胞と併せて使用され得る、多数のバキュロウイルス株が特定されている。
【０２４２】
植物細胞培養物を宿主として利用することもできる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術について記載している）を参照されたい。
【０２４３】
脊椎動物細胞も宿主として使用することができる。例えば、懸濁液中で成長するのに適した哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０で形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ−７）、ヒト胚腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載の２９３または２９３細胞）、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）、マウスセルトリ細胞（例えばＭａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３−２５１（１９８０）に記載のＴＭ４細胞）、サル腎臓細胞（ＣＶ１）、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）、イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ  ３Ａ）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８）、ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２）、マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ  ０６０５６２）、例えばＭａｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４−６８（１９８２）に記載のＴＲＩ細胞、ＭＲＣ  ５細胞、及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ならびにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適なある特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５−２６８（２００３）を参照されたい。
【０２４４】
Ｖ．免疫複合体
本発明は、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）が、１つ以上の細胞傷害剤、例えば化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害性剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片）、または放射性同位体と複合したものを含む、免疫複合体も提供する。
【０２４５】
一実施形態において、免疫複合体は、抗体が１つ以上の薬物と複合した抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）であり、この薬物としては、マイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、及び欧州特許第ＥＰ  ０  ４２５  ２３５号Ｂ１を参照されたい）、オーリスタチン、例えばモノメチルオーリスタチン薬物部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）（米国特許第５，６３５，４８３号、及び同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号を参照されたい）、ドラスタチン、カリケアマイシンまたはその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号、Ｈｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３：３３３６−３３４２（１９９３）、ならびにＬｏｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：２９２５−２９２８（１９９８）を参照されたい）、ダウノマイシンまたはドキソルビシン等のアントラサイクリン（Ｋｒａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７−５２３（２００６）、Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １６：３５８−３６２（２００６）、Ｔｏｒｇｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７−７２１（２００５）、Ｎａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：８２９−８３４（２０００）、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２：１５２９−１５３２（２００２）、Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６−４３４３（２００２）、及び米国特許第６，６３０，５７９号を参照されたい）、メトトレキサート、ビンデシン、タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセル、トリコテシン、ならびにＣＣ１０６５が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４６】
別の実施形態において、免疫複合体には、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）が、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシン（ｄｉａｎｔｈｉｎ）タンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ−Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン、フェノマイシン（ｐｈｅｎｏｍｙｃｉｎ）、エノマイシン（ｅｎｏｍｙｃｉｎ）、ならびにトリコテセン（ｔｒｉｃｏｔｈｅｃｅｎｅ）を含むがこれらに限定されない酵素活性毒素またはその断片に複合したものが含まれる。
【０２４７】
別の実施形態において、免疫複合体には、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）が、放射性原子に複合して放射性複合体を形成したものが含まれる。放射性複合体の産生には、多様な放射性同位体が利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位元素が挙げられる。放射性複合体が検出のために使用される場合、これは、シンチグラフィー研究用の放射性原子、例えばｔｃ９９ｍもしくはＩ１２３、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法（磁気共鳴画像法、ｍｒｉとしても知られる）のためのスピン標識、例えば、繰り返しになるがヨウ素１２３、ヨウ素１３１、インジウム１１１、フッ素１９、炭素１３、窒素１５、酸素１７、ガドリニウム、マンガン、もしくは鉄等を含んでもよい。
【０２４８】
抗体と細胞傷害剤との複合体は、多様な二官能性タンパク質カップリング剤、例えばＮ−サクシニミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、サクシニミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えばアジプイミド酸ジメチルＨＣｌ）、活性エステル（例えばスベリン酸ジサクシニミジル）、アルデヒド（例えばグルタルアルデヒド）、ビス−アジド化合物（例えばビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス−ジアゾニウム誘導体（例えばビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えばトルエン２，６−ジイソシアネート）、及びビス−活性フッ素化合物（例えば１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン）を使用して作製され得る。例えば、リシン免疫毒素は、Ｖｉｔｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３８：１０９８（１９８７）に記載のように調製することができる。炭素１４で標識された１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドを抗体と複合させるための例示的なキレート剤である。ＷＯ９４／１１０２６を参照されたい。リンカーは、細胞内で細胞傷害薬の放出を促進する「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、感光性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２：１２７−１３１（１９９２）、米国特許第５，２０８，０２０号）を使用してもよい。
【０２４９】
本明細書における免疫複合体またはＡＤＣは、（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａから）市販されているＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ−ＥＭＣＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−ＫＭＵＳ、スルホ−ＭＢＳ、スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、及びスルホ−ＳＭＰＢ、及びＳＶＳＢ（サクシニミジル−（４−ビニルスルホン）ベンゾエート）を含むがこれらに限定されない架橋試薬を用いて調製された複合体を明示的に想定するが、これに限定されない。
【０２５０】
ＶＩ．診断及び検出のための方法及び組成物
ある特定の実施形態において、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれか（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）は、生体試料中のＴＩＧＩＴの存在を検出するのに有用である。本明細書で使用される「検出すること」という用語は、定量的または定性的な検出を包含する。ある特定の実施形態において、生体試料は、細胞または組織を含む。
【０２５１】
一実施形態において、診断または検出の方法に使用するための抗ＴＩＧＩＴ抗体が提供される。さらなる態様において、生体試料中のＴＩＧＩＴの存在の検出方法が提供される。ある特定の実施形態において、本方法は、ＴＩＧＩＴに抗ＴＩＧＩＴ抗体が結合することを許容する条件下で生体試料を本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体と接触させることと、抗ＴＩＧＩＴ抗体とＴＩＧＩＴとの複合体が形成されるかどうかを検出することとを含む。そのような方法は、インビトロ法であってもインビボ法であってもよい。
【０２５２】
ある特定の実施形態において、標識された抗ＴＩＧＩＴ抗体が提供される。標識としては、直接検出される標識または部分（例えば、蛍光標識、発色団標識、電子密度の高い標識、化学発光標識、及び放射性標識等）、ならびに例えば酵素反応または分子相互作用によって間接的に検出される酵素またはリガンド等の部分が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な標識としては、放射性同位体３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、及び１３１Ｉ、フルオロフォア、例えば、希土類キレートまたはフルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルセリフェラーゼ（ｌｕｃｅｒｉｆｅｒａｓｅｓ）、例えばホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ（米国特許第４，７３７，４５６号）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖類オキシダーゼ、例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、複素環式オキシダーゼ、例えばウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ、染料前駆体を酸化させるために過酸化水素を用いる酵素と結合したもの、例えばＨＲＰ、ラクトペルオキシダーゼ、またはミクロペルオキシダーゼ、ビオチン／アビジン、スピン標識、バクテリオファージ標識、安定フリーラジカル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５３】
ＶＩＩ．薬学的組成物
本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）の薬学的組成物は、凍結乾燥組成物または水溶液の形態で、１つ以上の任意選択による薬学的に許容可能な担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と、所望の純度を有するかかる抗体を混合することによって調製される。薬学的に許容可能な担体は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して概して無毒であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；メチルパラベンまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）；及び／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容可能な担体は、介在性（ｉｎｓｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ）薬物分散剤、例えば可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えばヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様において、ｓＨＡＳＥＧＰは、１つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わせられる。
【０２５４】
一部の事例では、本明細書に提供される抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む薬学的組成物は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、例えばＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストをさらに含んでもよい。
【０２５５】
一部の事例では、本明細書に提供される抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む薬学的組成物は、ＯＸ４０結合アゴニスト、例えばＯＸ４０アゴニスト抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシンをさらに含んでもよい。
【０２５６】
一部の事例では、本明細書に提供される抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む薬学的組成物は、追加の治療剤、例えば化学療法剤、または１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体（例えば、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７Ｈ４、及び／またはＣＤ９６）を減少させるかもしくは阻害する薬剤をさらに含んでもよい。
【０２５７】
他の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む薬学的組成物は、（ａ）ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＯＸ４０結合アゴニスト、（ｂ）ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及び追加の治療剤（例えば、化学療法剤）、（ｃ）ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及び１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体（例えば、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７Ｈ４、及び／またはＣＤ９６）を減少させるかもしくは阻害する薬剤、（ｄ）ＯＸ４０結合アゴニスト及び追加の治療剤（例えば、化学療法剤）、（ｅ）ＯＸ４０結合アゴニスト及び１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体（例えば、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７Ｈ４、及び／またはＣＤ９６）を減少させるかもしくは阻害する薬剤、（ｆ）追加の治療剤（例えば、化学療法剤）及び１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体（例えば、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７Ｈ４、及び／またはＣＤ９６）を減少させるかもしくは阻害する薬剤、または（ｇ）ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０結合アゴニスト、及び１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体（例えば、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７Ｈ４、及び／またはＣＤ９６）を減少させるかもしくは阻害する薬剤をさらに含んでもよい。場合により、本薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含む。
【０２５８】
例示的な凍結乾燥抗体組成物は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体組成物としては、米国特許第６，１７１，５８６及びＷＯ２００６／０４４９０８に記載されるものが挙げられ、後者の組成物は、ヒスチジン−酢酸緩衝液を含む。
【０２５９】
本明細書における組成物は、治療される特定の適応症に必要な２つ以上の活性成分、好ましくは互いに有害作用を及ぼさない相補的活性を有するものを含んでもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、本明細書において上記に列挙されたもの等の化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、及び／または抗ホルモン剤）をさらに提供することが望ましい場合がある。そのような活性成分は、好適には、意図される目的のために有効な量で組み合わさって存在する。
【０２６０】
活性成分は、例えば、コアセルベーション技法もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンのマイクロカプセル、及びポリ−（メチルメタシレート（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））のマイクロカプセル中か、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中か、またはマイクロエマルジョン中に封入され得る。そのような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【０２６１】
徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例としては、本抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。
【０２６２】
インビボ投与に使用される組成物は、一般に無菌である。無菌性は、例えば、滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成することができる。
【０２６３】
ＶＩＩＩ．治療方法
本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちのいずれか（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）は、治療方法において使用することができる。
【０２６４】
一態様において、医薬品として使用するための抗ＴＩＧＩＴ抗体が提供される。さらなる態様では、対象の免疫関連疾患の治療またはその進行の遅延において使用するための、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）が提供される。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｔ細胞機能不全障害に関連した免疫関連疾患を有する対象の治療方法で使用するための抗ＴＩＧＩＴ抗体を提供する。他の実施形態では、免疫関連疾患は、ウイルス感染症である。ある特定の実施形態において、ウイルス感染症は、慢性ウイルス感染症である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害は、抗原刺激に対する応答性の低下を特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞アネルギー、またはサイトカイン分泌能力、増殖能力、もしくは細胞溶解活性実行能力の低下を特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞疲弊を特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害には、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫が含まれる。
【０２６５】
別の態様では、対象の癌を治療するため、または癌の進行を遅延させるための、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）が提供される。ある特定の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、及び血液悪性腫瘍からなる群から選択される。このように、多様な癌を治療することができるか、またはそれらの進行を遅延することができる。いくつかの実施形態において、個体は、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）を有し得る。他の実施形態では、個体は、膵臓癌（例えば、膵管腺癌（ＰＤＡＣ））を有し得る。いくつかの実施形態において、個体は、非小細胞肺癌を有する。非小細胞肺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、小細胞肺癌を有する。小細胞肺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、腎細胞癌を有する。腎細胞癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、結腸直腸癌を有する。結腸直腸癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、卵巣癌を有する。卵巣癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、乳癌を有する。乳癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、膵臓癌を有する。膵臓癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、胃癌を有する。胃癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、膀胱癌を有する。膀胱癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、食道癌を有する。食道癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、中皮腫を有する。中皮腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、黒色腫を有する。黒色腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、頭頸部癌を有する。頭頸部癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、甲状腺癌を有する。甲状腺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、肉腫を有する。肉腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、前立腺癌を有する。前立腺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、膠芽腫を有する。膠芽腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、子宮頸癌を有する。子宮頸癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、胸腺癌を有する。胸腺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、白血病を有する。白血病は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、リンパ腫を有する。リンパ腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、骨髄腫（例えば、ＭＭ）を有する。骨髄腫（例えば、ＭＭ）は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、菌状息肉腫を有する。菌状息肉腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、メルケル細胞癌を有する。メルケル細胞癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、血液系悪性腫瘍を有する。血液系悪性腫瘍は、早期または後期であり得る。
【０２６６】
別の態様では、免疫応答もしくは機能の増加、増強、または刺激を必要とする対象においてそれを行うのに使用するための、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）が提供される。いくつかの実施形態において、免疫応答もしくは機能は、対象のエフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／またはＣＤ４＋Ｔ細胞）を活性化させること、エフェクター細胞集団を増殖させること（増加させること）、及び／または標的細胞（例えば、標的腫瘍細胞）を殺傷することによって、増加、増強、及び／または刺激される。いくつかの実施形態において、個体のＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、プライミング、活性化、増殖、サイトカイン放出、及び／または細胞溶解活性が、該組み合わせの投与前と比べて増加または増強している。いくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞の数は、該組み合わせの投与前と比べて上昇している。いくつかの実施形態において、活性化されたＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞の数は、該組み合わせの投与前と比べて上昇している。いくつかの実施形態において、活性化されたＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、γ−ＩＦＮ＋を産生するＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞、及び／または、該組み合わせの投与前と比べて増強された細胞溶解活性を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びインターロイキンからなる群から選択されるサイトカインの放出の増加を呈する。本発明の方法のいくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、エフェクターメモリーＴ細胞である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８エフェクターメモリーＴ細胞は、γ−ＩＦＮ＋を産生するＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞、及び／または細胞溶解活性の増強を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８エフェクターメモリーＴ細胞は、ＣＤ４４ｈｉｇｈＣＤ６２Ｌｌｏｗの発現を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、癌は、上昇したＴ細胞浸潤レベルを有する。
【０２６７】
上記の態様のうちのいずれかにおいて、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、異なるＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０結合アゴニスト、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少させるかもしくは阻害する薬剤、及び／または本明細書に詳細に記載される追加の治療剤、例えば化学療法剤と組み合わせて使用するためのものであり得る。
【０２６８】
別の態様では、本発明は、医薬品の製造または調製における、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）の使用を提供する。一実施形態において、本医薬品は、癌を治療するため、または癌の進行を遅延させるためのものである。さらなる実施形態において、本医薬品は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、もしくは血液悪性腫瘍を治療するため、またはその進行を遅延させるためのものである。このように、多様な癌を治療することができるか、またはそれらの進行を遅延することができる。いくつかの実施形態において、個体は、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）を有し得る。他の実施形態では、個体は、膵臓癌（例えば、膵管腺癌（ＰＤＡＣ））を有し得る。いくつかの実施形態において、個体は、非小細胞肺癌を有する。非小細胞肺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、小細胞肺癌を有する。小細胞肺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、腎細胞癌を有する。腎細胞癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、結腸直腸癌を有する。結腸直腸癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、卵巣癌を有する。卵巣癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、乳癌を有する。乳癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、膵臓癌を有する。膵臓癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、胃癌を有する。胃癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、膀胱癌を有する。膀胱癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、食道癌を有する。食道癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、中皮腫を有する。中皮腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、黒色腫を有する。黒色腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、頭頸部癌を有する。頭頸部癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、甲状腺癌を有する。甲状腺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、肉腫を有する。肉腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、前立腺癌を有する。前立腺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、膠芽腫を有する。膠芽腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、子宮頸癌を有する。子宮頸癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、胸腺癌を有する。胸腺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、白血病を有する。白血病は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、リンパ腫を有する。リンパ腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、骨髄腫（例えば、ＭＭ）を有する。骨髄腫（例えば、ＭＭ）は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、菌状息肉腫を有する。菌状息肉腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、メルケル細胞癌を有する。メルケル細胞癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、血液系悪性腫瘍を有する。血液系悪性腫瘍は、早期または後期であり得る。
【０２６９】
別の態様では、本発明は、免疫関連疾患を治療するため、または免疫関連疾患の進行を遅延させるための医薬品の製造における、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）の使用を提供する。いくつかの実施形態において、免疫関連疾患は、Ｔ細胞機能不全障害に関連する。いくつかの実施形態において、免疫関連疾患は、ウイルス感染症である。ある特定の実施形態において、ウイルス感染症は、慢性ウイルス感染症である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害は、抗原刺激に対する応答性の低下を特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞アネルギー、またはサイトカイン分泌能力、増殖能力、もしくは細胞溶解活性実行能力の低下を特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞疲弊を特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害には、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫が含まれる。
【０２７０】
別の態様では、免疫応答もしくは機能の増加、増強、または刺激を必要とする対象においてそれを行うのに使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）が提供される。いくつかの実施形態において、免疫応答もしくは機能は、対象のエフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／またはＣＤ４＋Ｔ細胞）を活性化させること、エフェクター細胞集団を増殖させること（増加させること）、及び／または標的細胞（例えば、標的腫瘍細胞）を殺傷することによって、増加、増強、及び／または刺激される。いくつかの実施形態において、個体のＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、プライミング、活性化、増殖、サイトカイン放出、及び／または細胞溶解活性が、該組み合わせの投与前と比べて増加または増強している。いくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞の数は、該組み合わせの投与前と比べて上昇している。いくつかの実施形態において、活性化されたＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞の数は、該組み合わせの投与前と比べて上昇している。いくつかの実施形態において、活性化されたＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、γ−ＩＦＮ＋を産生するＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞、及び／または、該組み合わせの投与前と比べて増強された細胞溶解活性を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びインターロイキンからなる群から選択されるサイトカインの放出の増加を呈する。本発明の方法のいくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、エフェクターメモリーＴ細胞である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８エフェクターメモリーＴ細胞は、γ−ＩＦＮ＋を産生するＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞、及び／または細胞溶解活性の増強を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８エフェクターメモリーＴ細胞は、ＣＤ４４ｈｉｇｈＣＤ６２Ｌｌｏｗの発現を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、癌は、上昇したＴ細胞浸潤レベルを有する。
【０２７１】
上記の態様のうちのいずれかにおいて、本医薬品は、異なるＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０結合アゴニスト、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少させるかもしくは阻害する薬剤、及び／または本明細書に詳細に記載される追加の治療剤、例えば化学療法剤と組み合わせて使用するために製剤化され得る。
【０２７２】
別の態様では、本発明は、対象の癌の治療方法または癌の進行の遅延方法であって、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）を有効量で対象に投与し、それによって対象の癌を治療するかまたは癌の進行を遅延させることを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、及び血液悪性腫瘍からなる群から選択される。このように、多様な癌を治療することができるか、またはそれらの進行を遅延することができる。いくつかの実施形態において、個体は、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）を有し得る。他の実施形態では、個体は、膵臓癌（例えば、膵管腺癌（ＰＤＡＣ））を有し得る。いくつかの実施形態において、個体は、非小細胞肺癌を有する。非小細胞肺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、小細胞肺癌を有する。小細胞肺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、腎細胞癌を有する。腎細胞癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、結腸直腸癌を有する。結腸直腸癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、卵巣癌を有する。卵巣癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、乳癌を有する。乳癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、膵臓癌を有する。膵臓癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、胃癌を有する。胃癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、膀胱癌を有する。膀胱癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、食道癌を有する。食道癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、中皮腫を有する。中皮腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、黒色腫を有する。黒色腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、頭頸部癌を有する。頭頸部癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、甲状腺癌を有する。甲状腺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、肉腫を有する。肉腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、前立腺癌を有する。前立腺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、膠芽腫を有する。膠芽腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、子宮頸癌を有する。子宮頸癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、胸腺癌を有する。胸腺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、白血病を有する。白血病は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、リンパ腫を有する。リンパ腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、骨髄腫（例えば、ＭＭ）を有する。骨髄腫（例えば、ＭＭ）は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、菌状息肉腫を有する。菌状息肉腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、メルケル細胞癌を有する。メルケル細胞癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、個体は、血液系悪性腫瘍を有する。血液系悪性腫瘍は、早期または後期であり得る。
【０２７３】
別の態様では、本発明は、対象の免疫関連疾患の治療方法または免疫関連疾患の進行の遅延方法であって、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）を有効量で対象に投与し、それによって対象の免疫関連疾患を治療するかまたは免疫関連疾患の進行を遅延させることを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、免疫関連疾患は、Ｔ細胞機能不全障害に関連する。いくつかの実施形態において、免疫関連疾患は、ウイルス感染症である。ある特定の実施形態において、ウイルス感染症は、慢性ウイルス感染症である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害は、抗原刺激に対する応答性の低下を特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞アネルギー、またはサイトカイン分泌能力、増殖能力、もしくは細胞溶解活性実行能力の低下を特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞疲弊を特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞機能不全障害には、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫が含まれる。
【０２７４】
別の態様では、本発明は、対象の免疫応答もしくは機能の増加方法、増強方法、または刺激方法であって、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）を有効量で対象に投与し、それによって対象の免疫応答もしくは機能を増加させるか、増強させるか、または刺激することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、免疫応答もしくは機能は、対象のエフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／またはＣＤ４＋Ｔ細胞）を活性化させること、エフェクター細胞集団を増殖させること（増加させること）、及び／または標的細胞（例えば、標的腫瘍細胞）を殺傷することによって、増加、増強、及び／または刺激される。本発明の方法のいくつかの実施形態において、個体のＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、プライミング、活性化、増殖、サイトカイン放出、及び／または細胞溶解活性が、該組み合わせの投与前と比べて増加または増強している。本発明の方法のいくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞の数は、該組み合わせの投与前と比べて上昇している。本発明の方法のいくつかの実施形態において、活性化されたＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞の数は、該組み合わせの投与前と比べて上昇している。本発明の方法のいくつかの実施形態において、活性化されたＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、γ−ＩＦＮ＋を産生するＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞、及び／または、該組み合わせの投与前と比べて増強された細胞溶解活性を特徴とする。本発明の方法のいくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びインターロイキンからなる群から選択されるサイトカインの放出の増加を呈する。本発明の方法のいくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、エフェクターメモリーＴ細胞である。本発明の方法のいくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８エフェクターメモリーＴ細胞は、γ−ＩＦＮ＋を産生するＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞、及び／または細胞溶解活性の増強を特徴とする。本発明の方法のいくつかの実施形態において、ＣＤ４及び／またはＣＤ８エフェクターメモリーＴ細胞は、ＣＤ４４ｈｉｇｈＣＤ６２Ｌｌｏｗの発現を有することを特徴とする。本発明の方法のいくつかの実施形態において、癌は、上昇したＴ細胞浸潤レベルを有する。
【０２７５】
上記の態様のうちのいずれかにおいて、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、異なるＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０結合アゴニスト、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少させるかもしくは阻害する薬剤、及び／または本明細書に詳細に記載される追加の治療剤、例えば化学療法剤と組み合わせて投与するためのものであり得る。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、異なる（第２の）ＴＩＧＩＴアンタゴニストは、ＴＩＧＩＴの発現及び／または活性のアンタゴニスト、例えば、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドであり得る。いくつかの実施形態において、ＴＩＧＩＴアンタゴニストは、異なる抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片（例えば、使用される本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体によって認識されるエピトープと重複しないか、または部分的にしか重複しない、ＴＩＧＩＴの異なるエピトープに結合するもの）である。いくつかの実施形態において、ＴＩＧＩＴアンタゴニストは、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ−ＤＮＡキメラから選択される阻害性核酸である。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、ＴＩＧＩＴアンタゴニストは、ＣＤ２２６の発現及び／または活性を調節する薬剤であり得る。例えば、ＣＤ２２６の発現及び／または活性を増加及び／または刺激すること、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３とのＣＤ２２６の相互作用を増加及び／または刺激すること、ならびにＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３へのＣＤ２２６の結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を増加及び／または刺激することのできる、ＣＤ２２６の発現及び／または活性を調節する薬剤。本明細書で使用されるとき、ＣＤ２２６の発現及び／または活性を増加及び／または刺激することのできる薬剤には、ＣＤ２２６の発現及び／または活性を増加及び／または刺激する薬剤が含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用されるとき、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３とのＣＤ２２６の相互作用を増加及び／または刺激することのできる薬剤には、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３とのＣＤ２２６の相互作用を増加及び／または刺激する薬剤が含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用されるとき、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３へのＣＤ２２６の結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を増加及び／または刺激することのできる薬剤には、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３へのＣＤ２２６の結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を増加及び／または刺激する薬剤が含まれるが、これに限定されない。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、ＣＤ２２６の発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＴＩＧＩＴとのＣＤ２２６の相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲの発現及び／または活性のアンタゴニスト、ＰＶＲとのＴＩＧＩＴの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ２とのＴＩＧＩＴの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ３とのＴＩＧＩＴの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ならびにそれらの組み合わせから選択される。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、ＣＤ２２６とのＴＩＧＩＴの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ＴＩＧＩＴとのＣＤ２２６の相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片（例えば、使用される本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体によって認識されるエピトープと重複しないか、または部分的にしか重複しない、ＴＩＧＩＴの異なるエピトープに結合するもの）である。いくつかの実施形態において、ＴＩＧＩＴとのＣＤ２２６の相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ−ＤＮＡキメラから選択される阻害性核酸である。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、ＰＶＲの発現及び／または活性のアンタゴニストは、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ＰＶＲの発現及び／または活性のアンタゴニストは、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドから選択される。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ＰＶＲとのＴＩＧＩＴの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドから選択される。いくつかの実施形態において、ＰＶＲＬ２とのＴＩＧＩＴの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドから選択される。いくつかの実施形態において、ＰＶＲＬ３とのＴＩＧＩＴの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドから選択される。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドから選択される。いくつかの実施形態において、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドから選択される。いくつかの実施形態において、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドから選択される。
【０２８３】
本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体と組み合わせて使用することのできる他のＴＩＧＩＴアンタゴニストとしては、参照により全体が本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００９／１２６６８８に記載される、抗ＴＩＧＩＴ抗体及びかかる抗体を含有する組成物が挙げられる。
【０２８４】
一部の事例では、本明細書に提供される方法は、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（そして場合により１つ以上の追加の薬剤、例えば、第２の異なるＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＯＸ４０結合アゴニスト、化学療法剤等）の前、その後、またはそれと同時に、有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニストを投与することを含む。ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択することができる。
【０２８５】
上記の態様のうちのいくつかの実施形態において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１がそのリガンド結合パートナーに結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１がＰＤ−Ｌ１に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１がＰＤ−Ｌ２に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１がＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される。
【０２８６】
上記の態様の他の実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１がＢ７−１に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１及びＢ７−１の両方に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの実施形態において、本抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。
【０２８７】
上記の態様の他の実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
【０２８８】
一般的な提案として、ヒトに投与され得るＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）の治療有効量は、１回の投与によるかそれ以上の投与によるかにかかわらず、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５０ｍｇの範囲である。例えば、いくつかの実施形態において、アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）は、約０．０１〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、例えば、毎日投与される。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）は、１５ｍｇ／ｋｇで投与される。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。一実施形態において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、または約１５００ｍｇの用量でヒトに投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）は、２週間毎に約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）は、２週間毎に約８４０ｍｇの用量で投与される。この用量は、単回用量または複数回用量（例えば２回用量または３回用量）で、注入等で投与され得る。併用治療において投与される抗体の用量は、単剤治療と比較して低減し得る。いくつかの実施形態において、例えば、個体における局所進行性または転移性の乳癌の治療方法またはその進行の遅延方法は、各サイクルの１日目及び１５日目に約８４０ｍｇの用量でヒトＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）が個体に投与され、各サイクルが２８日間である（すなわち、各サイクルが２８日毎に繰り返される）治療サイクルを含む、投薬レジメンを含む。この療法の進行は、従来の技法によって容易に監視される。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０結合アゴニストには、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体（例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体）、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシンが含まれる。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば、ＡＤＣＣ及び／または食作用によって、ヒトＯＸ４０を発現する細胞（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及び／またはＴｒｅｇ細胞）を枯渇させる。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、約１ｎＭ以下（例えば、約０．５ｎＭ以下、例えば、約０．４５ｎＭ以下、例えば、約０．４ｎＭ以下、例えば、約０．３ｎＭ以下）の親和性でヒトＯＸ４０に結合する。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体の結合親和性は、放射免疫測定法を使用して判定される。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０及びカニクイザルＯＸ４０に結合する。さらに他の実施形態では、ヒトＯＸ４０及びカニクイザルＯＸ４０への結合は、ＦＡＣＳアッセイを使用して判定される。いくつかの実施形態において、ヒトＯＸ４０への結合は、約１μｇ／ｍｌ以下（例えば、約０．７μｇ／ｍｌ以下、例えば、約０．５μｇ／ｍｌ以下、例えば、約０．４μｇ／ｍｌ以下、例えば、約０．３μｇ／ｍｌ以下、例えば、約０．２μｇ／ｍｌ以下、例えば、約０．１μｇ／ｍｌ以下）のＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、カニクイザルＯＸ４０への結合は、３μｇ／ｍｌ以下（例えば、約２μｇ／ｍｌ以下、例えば、約１．７μｇ／ｍｌ以下、例えば、約１．５μｇ／ｍｌ以下、例えば、約１．４μｇ／ｍｌ以下、例えば、約１．３μｇ／ｍｌ以下、例えば、約１．２μｇ／ｍｌ以下、例えば、約１．１μｇ／ｍｌ以下、例えば、約１．０μｇ／ｍｌ以下）のＥＣ５０を有する。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０アゴニスト抗体での処置前の増殖及び／またはサイトカイン産生と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の増殖を増加させ、かつ／またはＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させる。いくつかの実施形態において、サイトカインは、ＩＦＮ−γである。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞の増殖を増加させ、かつ／またはメモリー細胞によるサイトカイン産生を増加させる。いくつかの実施形態において、サイトカインは、ＩＦＮ−γである。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、エフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ抑制を阻害する。いくつかの実施形態において、エフェクターＴ細胞機能は、エフェクターＴ細胞の増殖及び／またはサイトカイン産生である。いくつかの実施形態において、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０を発現する標的細胞におけるＯＸ４０シグナル伝達を増加させる。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達を監視することによって検出される。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、４０℃で１〜４週間、例えば、１週間、２週間、３週間、または４週間の処置の後、安定である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、４０℃で２週間の処置の後、安定である。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異を含む変異形ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドを含み、天然配列のＩｇＧ１  Ｆｃ部分を含むＯＸ４０アゴニスト抗体と比べて減少した活性を有する。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＤＡＮＡ変異を含む変異形Ｆｃ部分を含む。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、抗ヒトＯＸ４０アンタゴニスト抗体の機能には、抗体の架橋が必要とされる。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号２７８、２７９、または２８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、または２８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２８７、２８８、または２８９から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む、ＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、または２９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、ＶＬドメインと、を含む。例えば、いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２９２から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２９７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２９８から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
【０３００】
他の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号３００〜３２５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するＶＨ配列を含む。例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号３００のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する（例えば、配列番号３００において合計１〜１０個のアミノ酸が置換されている、挿入されている、及び／または欠失している）ＶＨ配列を含む。したがって、いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含むＶＨを含む。
【０３０１】
他の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号３２６〜３５１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するＶＬ配列を含む。例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号３２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する（例えば、配列番号３２６において合計１〜１０個のアミノ酸が置換されている、挿入されている、及び／または欠失している）ＶＬを含む。したがって、いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含むＶＬを含む。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号３００のＶＨ配列、（ｂ）配列番号３２６のＶＬ配列、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ配列及び（ｂ）にあるようなＶＬ配列を含む。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号３１９のＶＨ配列、（ｂ）配列番号３４５のＶＬ配列、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ配列及び（ｂ）にあるようなＶＬ配列を含む。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号３２０のＶＨ配列、（ｂ）配列番号３４６のＶＬ配列、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ配列及び（ｂ）にあるようなＶＬ配列を含む。
【０３０５】
また、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７，５５０，１４０号ならびに国際公開第ＷＯ  ２０１４／１４８８９５号及び同第ＷＯ  ２０１３／０３８１９１号に開示されている抗ＯＸ４０抗体と同じかまたは実質的に同じＨＶＲ配列及び／またはＶＨ配列及びＶＬ配列を共有する抗体等のＯＸ４０アゴニスト抗体も、明確に想定される。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、Ｌ１０６  ＢＤ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製品番号３４０４２０）である。いくつかの実施形態において、本抗体は、抗体Ｌ１０６（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製品番号３４０４２０）の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、抗体Ｌ１０６（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製品番号３４０４２０）の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＡＣＴ３５（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、目録番号２００７３）である。いくつかの実施形態において、本抗体は、抗体ＡＣＴ３５（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、目録番号２００７３）の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、抗体ＡＣＴ３５（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、目録番号２００７３）の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。いくつかの実施形態において、本抗体は、抗体ＭＥＤＩ６４６９の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、抗体ＭＥＤＩ６４６９の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＭＥＤＩ０５６２である。いくつかの実施形態において、本抗体は、抗体ＭＥＤＩ０５６２の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、抗体ＭＥＤＩ０５６２の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、上述のＯＸ４０アゴニスト抗体のうちのいずれか１つと同じエピトープに結合するアゴニスト抗体である。
【０３１１】
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、全長抗体（例えば、ＩｇＧ１抗体）であっても抗体断片であってもよい。
【０３１２】
本明細書に記載の方法に有用なＯＸ４０アゴニストは、決して抗体に限定されるようには意図されていない。非抗体ＯＸ４０アゴニストが想定され、当該技術分野で周知である。
【０３１３】
上述のように、ＯＸ４０Ｌ（ＣＤ１３４Ｌとしても知られる）は、ＯＸ４０のリガンドとしての機能を果たす。したがって、ＯＸ４０Ｌの一部または全てを提示するアゴニストは、ＯＸ４０アゴニストとしての機能を果たし得る。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインを１つ以上含み得る。ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの例としては、ＯＸ４０結合ドメインを挙げることができる。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインを１つ以上含むが、タンパク質の他の不溶性ドメイン、例えば、膜貫通ドメインを欠くＯＸ４０Ｌの可溶性形態であり得る。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０Ｌに結合することのできるＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインを１つ以上含む可溶性タンパク質である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、別のタンパク質ドメインに連結して、例えば、その有効性、半減期、または他の所望の特性を高めることができる。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、免疫グロブリンＦｃドメインに連結したＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインを１つ以上含み得る。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、オリゴマー分子または多量体分子であり得る。例えば、ＯＸ４０アゴニストは、タンパク質がオリゴマー化するのを可能にするドメイン（例えば、ロイシンジッパードメイン）を１つ以上含有し得る。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、１つ以上のロイシンジッパードメインに連結したＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインを１つ以上含み得る。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、欧州特許第ＥＰ０６７２１４１号Ｂ１に記載されるＯＸ４０アゴニストのうちのいずれか１つであり得る。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、三量体ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質であり得る。例えば、ＯＸ４０アゴニストは、免疫グロブリンＦｃドメイン及び三量体化ドメイン（イソロイシンジッパードメインを含むがこれに限定されない）に連結したＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインを１つ以上含み得る。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、国際公開第ＷＯ２００６／１２１８１０号に記載されるＯＸ４０アゴニストのうちのいずれか１つ、例えばＯＸ４０イムノアドヘシンであり得る。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０イムノアドヘシンは、三量体ＯＸ４０−Ｆｃタンパク質であり得る。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、ＭＥＤＩ６３８３である。
【０３１８】
上記のような併用療法には、抗ＴＩＧＩＴ抗体と、１つ以上の薬剤（例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０結合アゴニスト、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少させるかもしくは阻害する薬剤、及び／または追加の治療剤）とが、同じ製剤または別々の製剤に含まれる併用投与、ならびに、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体の投与が、１つ以上の薬剤（例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０結合アゴニスト、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少させるかもしくは阻害する薬剤、及び／または追加の治療剤）の投与の前に、それと同時に、及び／またはそれに続いて行われ得る別々の投与が包含される。一実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体の投与及び薬剤のうちの１つ以上の投与は、互いの約１か月以内、または約１週間、２週間、もしくは３週間以内、または約１日、２日、３日、４日、５日、もしくは６日以内に行われる。本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）は、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
【０３１９】
本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（及び／または任意の追加の治療剤）は、非経口投与、肺内投与、及び鼻腔内投与、そして局所治療で所望される場合は病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または皮下投与が含まれる。いくつかの実施形態において、本抗体は、皮下投与によって投与される。いくつかの実施形態において、皮下注射により投与された抗ＴＩＧＩＴ抗体は、患者において静脈内注射により投与された同じ抗ＴＩＧＩＴ抗体よりも毒性の低い応答を呈する。投薬は、投与が短時間であるか慢性的であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路によるもの、例えば、静脈内注射または皮下注射等の注射によるものであり得る。単回投与または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない、様々な投薬スケジュールが本明細書では想定される。
【０３２０】
本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体は、適正な医療行為と一致する様式で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈における検討要素としては、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジュール、及び医療従事者に知られる他の要素が挙げられる。抗体は、必ずしもそうである必要はないが、場合により、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害または治療の種類、及び上記に詳解した他の要素に左右される。これらは概して、本明細書に記載されるものと同じ投薬量及び投与経路で使用されるか、または本明細書に記載される投薬量の約１〜９９％、または経験的／臨床的に適切と判定される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
【０３２１】
疾患の予防または治療に関し、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）の、単独で、または１つ以上の他の追加の薬剤（例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、ＯＸ４０結合アゴニスト、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少させるかもしくは阻害する薬剤、及び／または追加の治療剤）と組み合わせて使用される場合の適切な投薬量は、治療される疾患の種類、使用される抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の療法、患者の臨床歴及び抗体への応答、ならびに主治医の裁量に左右される。抗体は好適には、１回で、または一連の治療にわたって患者に投与される。
【０３２２】
一般的な提案として、ヒトに投与される抗ＴＩＧＩＴ抗体の治療有効量は、１回の投与によるかそれ以上の投与によるかにかかわらず、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、使用される抗体は、例えば、約０．０１〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇであり、毎日投与される。一実施形態において、本明細書に記載される抗ＴＩＧＩＴ抗体は、２１日周期の１日目に、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、または約１４００ｍｇの用量でヒトに投与される。この用量は、単回用量または複数回用量（例えば２回用量または３回用量）で、注入等で投与され得る。状態に応じて数日間以上にわたる反復投与では、治療は概して、疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続される。本抗体の例示的な投薬量の１つは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量（またはそれらの任意の組み合わせ）が患者に投与され得る。このような用量は、例えば、毎週または３週間毎のように（例えば、約２〜約２０回、または例えば約６回の用量の抗ＴＩＧＩＴ抗体を患者が受けるように）断続的に投与されてもよい。より高い初回負荷用量に続いて、より低い用量が１回以上投与されてもよい。この療法の進行は、従来の技法及びアッセイによって容易に監視される。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、本方法は、追加の療法をさらに含んでもよい。追加の療法は、放射線療法、手術、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、または前述のものの組み合わせであり得る。追加の療法は、アジュバント療法またはネオアジュバント療法の形態であってもよい。いくつかの実施形態において、追加の療法は、小分子酵素阻害剤または抗転移薬剤の投与である。いくつかの実施形態において、追加の療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生及び／または重症度の軽減を目的とする薬剤、例えば制嘔吐剤等）の投与である。いくつかの実施形態において、追加の療法は、放射線療法である。いくつかの実施形態において、追加の療法は、手術である。いくつかの実施形態において、追加の療法は、放射線療法と手術との組み合わせである。いくつかの実施形態において、追加の療法は、ガンマ照射である。いくつかの実施形態において、追加の療法は、上述の治療剤のうちの１つ以上の別々の投与であってもよい。
【０３２４】
ＩＸ．製品
本発明の別の態様では、上述の障害の治療、予防、及び／または診断に有用な材料を含む製品またはキットが提供される。本製品は、容器と、容器に接するまたは容器に関連付けられたラベルもしくは添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグ等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成され得る。容器は、それ自体で、または別の組成物と組み合わせて、状態の治療、予防、及び／または診断に有効である組成物を保持するものであり、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静注溶液バッグ、または皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。この組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ラベルまたは添付文書は、この組成物が、選ばれた状態を治療するために使用されることを示す。さらに、本製品は、（ａ）本発明の抗体を含む組成物が中に含まれる第１の容器、及び（ｂ）さらなる細胞傷害剤または別様の治療剤を含む組成物が中に含まれる第２の容器を備えていてもよい。本発明のこの実施形態における製品は、組成物が特定の状態を治療するために使用され得ることを示す添付文書をさらに備えていてもよい。あるいは、またはさらに、本製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容可能な緩衝液を含む、第２の（または第３の）容器をさらに備えていてもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
【０３２５】
一実施形態において、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）と、対象の癌を治療するためもしくは癌の進行を遅延させるため、または対象の免疫関連疾患を治療するためもしくは免疫関連疾患の進行を遅延させるために、抗ＴＩＧＩＴ抗体を使用するための指示書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。関連する実施形態では、本発明は、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）と、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト）と、対象の癌を治療するためもしくは癌の進行を遅延させるため、または対象の免疫関連疾患を治療するためもしくは免疫関連疾患の進行を遅延させるために、抗ＴＩＧＩＴ抗体を使用するための指示書を含む添付文書と、を含む、キットを特色とする。関連する実施形態では、本発明は、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）と、ＯＸ４０結合アゴニスト（例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシン）と、対象の癌を治療するためもしくは癌の進行を遅延させるため、または対象の免疫関連疾患を治療するためもしくは免疫関連疾患の進行を遅延させるために、抗ＴＩＧＩＴ抗体を使用するための指示書を含む添付文書と、を含む、キットを特色とする。関連する実施形態では、本発明は、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）と、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト）と、ＯＸ４０結合アゴニスト（例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシン）と、対象の癌を治療するためもしくは癌の進行を遅延させるため、または対象の免疫関連疾患を治療するためもしくは免疫関連疾患の進行を遅延させるために、抗ＴＩＧＩＴ抗体を使用するための指示書を含む添付文書と、を含む、キットを特色とする。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、対象は、例えば、ヒトであり得る。本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体、ＯＸ４０結合アゴニスト、及びＰＤ−１軸結合アンタゴニストのうちのいずれも本キットに含まれ得ることが、明確に想定される。
【０３２６】
なおも別の実施形態では、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）と、対象の免疫応答もしくは機能を増加、増強、または刺激するための指示書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。関連する実施形態では、本発明は、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）と、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト）と、対象の免疫応答もしくは機能を増加、増強、または刺激するための指示書を含む添付文書と、を含む、キットを特色とする。関連する実施形態では、本発明は、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）と、ＯＸ４０結合アゴニスト（例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシン）と、対象の免疫応答もしくは機能を増加、増強、または刺激するために抗ＴＩＧＩＴ抗体を使用するための指示書を含む添付文書と、を含む、キットを特色とする。関連する実施形態では、本発明は、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、４．１Ｄ３またはその変異形、例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）と、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト）と、ＯＸ４０結合アゴニスト（例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシン）と、対象の免疫応答もしくは機能を増加、増強、または刺激するために抗ＴＩＧＩＴ抗体を使用するための指示書を含む添付文書と、を含む、キットを特色とする。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、対象は、例えば、ヒトであり得る。本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体、ＯＸ４０結合アゴニスト、及びＰＤ−１軸結合アンタゴニストのうちのいずれも本キットに含まれ得ることが、明確に想定される。
【実施例】
【０３２７】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに理解され得るが、実施例は、例示として提供されるものであり、限定的であることを意図するものではない。
【０３２８】
実施例１．抗ＴＩＧＩＴ抗体の生成
スプラーグドーリーラットまたはＯＭＴトランスジェニックラット（Ｏｐｅｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）のいずれかを、５０μｇのヒトＴＩＧＩＴタンパク質（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）及び５０μｇのカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴＩＧＩＴタンパク質（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）をフロイント完全アジュバント（ＢＤ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）と混合したものをまず皮下に投薬し、続いて、ＰＢＳで希釈した２５μｇのヒトＴＩＧＩＴタンパク質及び２５μｇのカニクイザルＴＩＧＩＴタンパク質を皮下及び腹腔内の複数部位に２週間毎に投薬することで共免疫した。
【０３２９】
最後の免疫化の３日後に複数のリンパ節を採取した。ラット非Ｂ細胞を標的とするビオチニル化抗体（ＢＤ；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）及びストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いたネガティブセレクションを使用し、これらのラットのＢ細胞を富化した。得られたＢ細胞集団を、Ｐ３Ｘ６３−Ａｇ８Ｕ．１マウス骨髄腫細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）と、電気融合（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）によって融合させた。融合細胞を、培地Ｃ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ，Ｃａｎａｄａ）において３７℃、７％  ＣＯ２で一晩インキュベートした後、抗ラットＩｇＧ−ＦＩＴＣ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）と共に半固体培地Ｄ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に再懸濁させ、Ｏｍｎｉｗｅｌｌトレイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）に播種した。播種７日後に、蛍光コロニーを選択し、Ｃｌｏｎｅｐｉｘ  ＦＬ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して培地Ｅ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む９６ウェル培養プレート（ＢＤ）に移した。コロニー採集の７日後に、ＥＬＩＳＡにより、ヒトＴＩＧＩＴタンパク質に対して上清をスクリーニングした。３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｍｉｃｒｏｌｏｎ，Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ）に、１μｇ／ｍｌのタンパク質を０．０５Ｍの炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．６）に希釈したものをコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。次に、０．５％のＢＳＡ及び０．５％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する１００μｌのＰＢＳを用い、ウェルを室温で１時間遮断した。洗浄後、上清及び／または血清を５０μｌで加え、室温で３０分間振盪した。特異的抗体の検出のために、西洋ワサビペルオキシダーゼ複合抗ラットＩｇＧ抗体（Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，ＴＸ）を、０．５％のＢＳＡ及び０．５％のＴｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ中で最適化された濃度まで希釈し、洗浄後にウェル当たり５０μｌで加え、プレートを室温で３０分間振盪した。０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する１００μｌのＰＢＳでプレートを３回洗浄した。５０μｌのＴＭＢ基質（ＢｉｏＦＸ，Ｏｗｉｎｇｓ  Ｍｉｌｌｓ，ＭＤ）を加え、プレートを室温で５分間インキュベートし、続いて５０μｌの停止液（ＢｉｏＦＸ）を加え、次に６３０ｎｍで読み取った。ヒトＴＩＧＩＴ結合ハイブリドーマ細胞株を増殖させ２〜４日間培養し、次にＥＬＩＳＡにより、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ、及びマウスＴＩＧＩＴタンパク質（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）に対してスクリーニングした。ヒト及びカニクイザルの交差反応性細胞株から上清を採取し、タンパク質Ｇ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ４  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）���よって精製した。およそ５００個のクローンをスクリーニングした。スクリーニングから、クローン４．１Ｄ３、７．４Ａ３、及び４．１Ａ４がＯＭＴラットの免疫化から特定され、クローン１．６Ｂ２、１．１０Ａ５、１．７Ｅ７、及び１．１５Ｃ８がスプラーグドーリーラットの免疫化から特定された。
【０３３０】
実施例２．抗ＴＩＧＩＴ抗体の最適化
Ａ．ＯＭＴラット由来抗ＴＩＧＩＴヒトモノクローナル抗体の洗練（ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ）
クローン４．１Ａ４、４．１Ｄ３、及び７．４Ａ３（それぞれ、１Ａ４、１Ｄ３、及び４Ａ３とも称される）に関する不要なピログルタミン酸形成を防ぐため、またクローン４．１Ａ４及び７．４Ａ３に関する不対システイン残基の問題を解決するため、次の最適化された抗ＴＩＧＩＴ抗体変異形を生成した：４．１Ａ４．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ、４．１Ａ４．Ｃ９６Ｙ．Ｑ１Ｅ、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ、７．４Ａ３．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ、及び７．４Ａ３．Ｃ９６Ｙ．Ｑ１Ｅ（それぞれ、１Ａ４．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ、１Ａ４．Ｃ９６Ｙ．Ｑ１Ｅ、１Ｄ３．Ｑ１Ｅ、４Ａ３．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ、及び４Ａ３．Ｃ９６Ｙ．Ｑ１Ｅとも称される）。次に、以下の表２に記載されるように、これら５つの最適化された変異形のヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴＩＧＩＴに対する親和性を表面プラズモン共鳴（ＳＲＰ）（ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）分析）によって判定し、それらそれぞれの親クローンの親和性と比較した。
【０３３１】
簡潔に述べると、シリーズＳのＣＭ５バイオセンサチップを、供給元（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）の指示に従い、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシサクシニミド（ＮＨＳ）試薬で活性化させ、各フローセルでおよそ１０，０００応答単位（ＲＵ）を達成するためにヒト抗体捕捉キットを適用してヤギ抗ヒトＦｃ  ＩｇＧをカップリングさせ、続いて、１Ｍのエタノールアミンを用いて未反応基の遮断を行った。
【０３３２】
動態測定のために、およそ２５０ＲＵを達成するように各クローンを捕捉し、ＴＩＧＩＴ抗原の５倍段階希釈物（１．２３ｎＭ〜３００ｎＭ）を、ＨＢＳ−Ｐ緩衝液（０．０１ＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．１５ＭのＮａＣｌ、０．００５％の界面活性剤Ｐ２０）に、２５℃（流量：３０μｌ／分）にて、注入間の再生なしで注入した。センサグラムを記録し、参照細胞シグナルの減算後にＢＩＡｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン２．０）によって評価した。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１のラングミュア結合モデルを使用して計算した。平衡解離定数（ＫＤ）を、ｋｏｆｆ／ｋｏｎの比として計算した。
表２．ヒト及びカニクイザルＴＩＧＩＴに対するＯＭＴラット由来の１Ａ４、１Ｄ３、及び４Ａ３抗体変異形のＢＩＡＣＯＲＥ（商標）親和性測定値
2020074778.tif 000004
【０３３３】
クローン４．１Ａ４．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ、７．４Ａ３．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ、及び４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅは、親クローンとの比較により、ヒト及びカニクイザルの両方のＴＩＧＩＴに対して同様かつ許容可能な結合親和性を有する最終分子とみなされた。さらなるＢＩＡＣＯＲＥ（商標）分析により、特に４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅクローンが、低いナノモルの親和性でウサギＴＩＧＩＴと交差反応し、それに結合することができたことが明らかになった（表３）。
表３．４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅは、ヒト、カニクイザル、及びウサギのＴＩＧＩＴと交差反応することができる
2020074778.tif 000005
【０３３４】
Ｂ．ＳＤラット由来抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体のヒト化
モノクローナル抗体１．６Ｂ２、１．１０Ａ５、１．７Ｅ７、及び１．１５Ｃ８（本明細書ではそれぞれ６Ｂ２、１０Ａ５、７Ｅ７、及び１５Ｃ８と称される）を、以下に記載のようにヒト化した。残基番号は、Ｋａｂａｔら（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ  （１９９１））によるものである。
【０３３５】
６Ｂ２抗体のヒト化では、ラット６Ｂ２（ｒａｔ６Ｂ２）抗体の超可変領域を操作し、それに最も近いヒトアクセプターフレームワークに入れて、ヒト化６Ｂ２（ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ１）を生成した。具体的には、ｒａｔ６Ｂ２のＶＬドメインから、２４〜３４位（Ｌ１）、５０〜５６位（Ｌ２）、及び８９〜９７位（Ｌ３）をヒト生殖系列ＩＧＫＶ１−３３＊０１にグラフトした。ｒａｔ６Ｂ２のＶＨドメインからは、２６〜３５位（Ｈ１）、５０〜６５位（Ｈ２）、及び９５〜１０２位（Ｈ３）をヒト生殖系列ＩＧＨＶ２−５＊０８にグラフトした。加えて、ＶＬのフレームワークＩＩの４３位及びＶＨのフレームワークＩＩＩの６９位、７３位、７８位を、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ１のラット配列から保持した。これらの残基は、ＣＤＲ／ＨＶＲ構造を調整し抗原の適合を微調整し得る、「Ｖｅｒｎｉｅｒ」帯として働くフレームワーク残基の一部であることが見出された。例えば、Ｆｏｏｔｅ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７−４９９（１９９２）を参照されたい。これらのＣＤＲ／ＨＶＲの定義は、それらの配列超可変性（Ｗｕ，Ｔ．Ｔ．＆  Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．（１９７０））、それらの構造的位置（Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．＆  Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．（１９８７））、及び抗原−抗体接触におけるそれらの関与（ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２−７４５（１９９６））によって定義される位置を含む。
【０３３６】
Ｖｅｒｎｉｅｒ帯におけるｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ１の各ラット残基を操作してヒト生殖系列残基に戻すことによって、追加のヒト化６Ｂ２変異形を生成した。これらの変異形は、ｈ６Ｂ２．Ｌ２Ｈ１（ＶＬ：Ｓ４３Ａ）、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ２（ＶＨ：Ｖ６９Ｉ）、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ３（ＶＨ：Ａ７３Ｔ）、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ４（ＶＨ：Ａ７８Ｖ）、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ５（ＶＨ：Ｖ６９Ｉ、Ａ７３Ｔ、Ａ７８Ｖ）、及びｈ６Ｂ２．Ｌ２Ｈ５（ＶＬ：Ｓ４３Ａ、ＶＨ：Ｖ６９Ｉ、Ａ７３Ｔ、Ａ７８Ｖ；完全ヒト化バージョン）である。
【０３３７】
１０Ａ５抗体のヒト化では、ラット１０Ａ５（ｒａｔ１０Ａ５）抗体の超可変領域を操作し、それに最も近いヒトアクセプターフレームワークに入れて、ヒト化１０Ａ５（ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ１）を生成した。具体的には、ｒａｔ１０Ａ５のＶＬドメインから、２４〜３４位（Ｌ１）、５０〜５６位（Ｌ２）、及び８９〜９７位（Ｌ３）をヒト生殖系列ＩＧＫＶ３−１５＊０１にグラフトした。ｒａｔ１０Ａ５のＶＨドメインからは、２６〜３５位（Ｈ１）、５０〜６５位（Ｈ２）、及び９５〜１０２位（Ｈ３）をヒト生殖系列ＩＧＨＶ２−５＊０８にグラフトした。加えて、ＶＬのフレームワークＩＩの４３位及びフレームワークＩＩＩの５８位、ならびにＶＨのフレームワークＩＩＩの６９位及び７８位を、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ１のラット配列から保持した。これらの残基は、上述の「Ｖｅｒｎｉｅｒ」帯として働くフレームワーク残基の一部であることが見出された。
【０３３８】
Ｖｅｒｎｉｅｒ帯におけるｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ１の各ラット残基を操作してヒト生殖系列残基に戻すことによって、追加のヒト化１０Ａ５変異形を生成した。これらの変異形は、ｈ１０Ａ５．Ｌ２Ｈ１（ＶＬ：Ｓ４３Ａ）、ｈ１０Ａ５．Ｌ３Ｈ１（ＶＬ：Ｖ５８Ｉ）、ｈ１０Ａ５．Ｌ４Ｈ１（ＶＬ：Ｓ４３Ａ、Ｖ５８Ｉ）、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ２（ＶＨ：Ｖ６９Ｉ）、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ３（ＶＨ：Ａ７８Ｖ）、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ４（ＶＨ：Ｖ６９Ｉ、Ａ７８Ｖ）、及びｈ１０Ａ５．Ｌ４Ｈ４（ＶＬ：Ｓ４３Ａ、Ｖ５８Ｉ、ＶＨ：Ｖ６９Ｉ、Ａ７８Ｖ；完全ヒト化バージョン）である。
【０３３９】
７Ｅ７抗体のヒト化では、ラット７Ｅ７（ｒａｔ７Ｅ７）抗体の超可変領域を操作し、それに最も近いヒトアクセプターフレームワークに入れて、ヒト化７Ｅ７（ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ１）を生成した。具体的には、ｒａｔ７Ｅ７のＶＬドメインから、２４〜３４位（Ｌ１）、５０〜５６位（Ｌ２）、及び８９〜９７位（Ｌ３）をヒト生殖系列ＩＧＫＶ１−９＊０１にグラフトした。ｒａｔ７Ｅ７のＶＨドメインからは、２６〜３５位（Ｈ１）、５０〜６５位（Ｈ２）、及び９５〜１０２位（Ｈ３）をヒト生殖系列ＩＧＨＶ１−３＊０１にグラフトした。加えて、ＶＬのフレームワークＩＩＩの５８位、７１位、及び８７位、ＶＨのフレームワークＩＩの４７位、４８位、ならびにＶＨのフレームワークＩＩＩの６７位、６９位、７１位、９１位、及び９３位を、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ１のラット配列から保持した。これらの残基は、上述の「Ｖｅｒｎｉｅｒ」帯として働くフレームワーク残基の一部であることが見出された。
【０３４０】
Ｖｅｒｎｉｅｒ帯におけるｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ１の各ラット残基を操作してヒト生殖系列残基に戻すことによって、追加のヒト化７Ｅ７変異形を生成した。これらの変異形は、ｈ７Ｅ７．Ｌ２Ｈ１（ＶＬ：Ｉ５８Ｖ）、ｈ７Ｅ７．Ｌ３Ｈ１（ＶＬ：Ｙ７１Ｆ）、ｈ７Ｅ７．Ｌ４Ｈ１（ＶＬ：Ｆ８７Ｙ）、ｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ１（ＶＬ：Ｉ５８Ｖ、Ｙ７１Ｆ、Ｆ８７Ｙ）、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ２（ＶＨ：Ｉ４７Ｗ）、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ３（ＶＨ：Ｉ４８Ｍ）、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ４（ＶＨ：Ａ６７Ｖ）、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ５（ＶＨ：Ｌ６９Ｉ）、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ６（ＶＨ：Ａ７１Ｒ）、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ７（ＶＨ：Ｆ９１Ｙ）、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ８（ＶＨ：Ｔ９３Ａ）、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ９（ＶＨ：Ｉ４７Ｗ、Ｉ４８Ｍ、Ａ６７Ｖ、Ｌ６９Ｉ、Ａ７１Ｒ、Ｆ９１Ｙ、Ｔ９３Ａ）、及びｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ９（ＶＬ：Ｉ５８Ｖ、Ｙ７１Ｆ、Ｆ８７Ｙ、ＶＨ：Ｉ４７Ｗ、Ｉ４８Ｍ、Ａ６７Ｖ、Ｌ６９Ｉ、Ａ７１Ｒ、Ｆ９１Ｙ、Ｔ９３Ａ；完全ヒト化バージョン）である。
【０３４１】
１５Ｃ８抗体のヒト化では、ラット１５Ｃ８（ｒａｔ１５Ｃ８）抗体の超可変領域を操作し、それに最も近いヒトアクセプターフレームワークに入れて、ヒト化１５Ｃ８（ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ１）を生成した。具体的には、ｒａｔ１５Ｃ８のＶＬドメインから、２４〜３４位（Ｌ１）、５０〜５６位（Ｌ２）、及び８９〜９７位（Ｌ３）をヒト生殖系列ＩＧＫＶ１−９＊０１にグラフトした。ｒａｔ１５Ｃ８のＶＨドメインからは、２６〜３５位（Ｈ１）、５０〜６５位（Ｈ２）、及び９５〜１０２位（Ｈ３）をヒト生殖系列ＩＧＨＶ１−３＊０１にグラフトした。加えて、ＶＬのフレームワークＩＩＩの５８位、７１位、及び８７位、ＶＨのフレームワークＩＩの３７位、４７位、及び４８位、ならびにＶＨのフレームワークＩＩＩの６７位、６９位、７１位、及び９１位を、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ１のラット配列から保持した。これらの残基は、上述の「Ｖｅｒｎｉｅｒ」帯として働くフレームワーク残基の一部であることが見出された。
【０３４２】
Ｖｅｒｎｉｅｒ帯におけるｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ１の各ラット残基を操作してヒト生殖系列残基に戻すことによって、追加のヒト化１５Ｃ８変異形を生成した。これらの変異形は、ｈ１５Ｃ８．Ｌ２Ｈ１（ＶＬ：Ｉ５８Ｖ）、ｈ１５Ｃ８．Ｌ３Ｈ１（ＶＬ：Ｙ７１Ｆ）、ｈ１５Ｃ８．Ｌ４Ｈ１（ＶＬ：Ｆ８７Ｙ）、ｈ１５Ｃ８．Ｌ５Ｈ１（ＶＬ：Ｉ５８Ｖ、Ｙ７１Ｆ、Ｆ８７Ｙ）、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ２（ＶＨ：Ｌ３７Ｖ）、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ３（ＶＨ：Ｉ４７Ｗ）、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ４（ＶＨ：Ｉ４８Ｍ）、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ５（ＶＨ：Ａ６７Ｖ）、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ６（ＶＨ：Ｌ６９Ｉ）、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ７（ＶＨ：Ｔ７１Ｒ）、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ８（ＶＨ：Ｆ９１Ｙ）、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ９（ＶＨ：Ｌ３７Ｖ、Ｉ４７Ｗ、Ｉ４８Ｍ、Ａ６７Ｖ、Ｌ６９Ｉ、Ｔ７１Ｒ、Ｆ９１Ｙ）、及びｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ９（ＶＬ：Ｉ５８Ｖ、Ｙ７１Ｆ、Ｆ８７Ｙ、ＶＨ：Ｌ３７Ｖ、Ｉ４７Ｗ、Ｉ４８Ｍ、Ａ６７Ｖ、Ｌ６９Ｉ、Ｔ７１Ｒ、Ｆ９１Ｙ；完全ヒト化バージョン）である。
【０３４３】
Ｖｅｒｎｉｅｒ位置にラットＣＤＲ及びフレームワーク残基の両方を含む、第１のヒト化バージョンであるｈ６Ｂ２、Ｌ１Ｈ１、ｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ１、ｈ７Ｅ７、Ｌ１Ｈ１、及びｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ１、ならびにラットＣＤＲのみを含む完全ヒト化バージョンであるｈ６Ｂ２．Ｌ２Ｈ５、ｈ１０Ａ５．Ｌ４Ｈ４、ｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ９、及びｈ１５Ｃ８．Ｌ５Ｈ９を、元のラット抗体であるｒａｔ６Ｂ２、ｒａｔ１０Ａ５、ｒａｔ７Ｅ７、及びｒａｔ１５Ｃ８との比較により、ＢＩＡｃｏｒｅ親和性測定に供した。単一サイクル動態による、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ、及びアラニンスキャニングしたヒトＴＩＧＩＴ変異体に対するＴＩＧＩＴ抗体の結合親和性の決定には、上述のＢＩＡＣＯＲＥ（商標）Ｔ２００計器を用いた表面プラズモン共鳴（ＳＲＰ）測定を使用した。以下の表４におけるＢＩＡＣＯＲＥ（商標）結果は、全てのヒト化変異形が、ヒト及びカニクイザルの両方のＴＩＧＩＴに対して約５〜１０倍の結合親和性の低下（すなわちＫＤの増加）を呈したことを示す。驚くべきことに、ｈ６Ｂ２．Ｌ２Ｈ５及びｈ１０Ａ５．Ｌ４Ｈ４の完全ヒト化バージョンは、ｈ６Ｂ２．Ｌ１Ｈ１及びｈ１０Ａ５．Ｌ１Ｈ１の第１のヒト化バージョンと同様の結合親和性を示し、Ｖｅｒｎｉｅｒ位置におけるｒａｔ６Ｂ２及びｒａｔ１０Ａ５のフレームワーク残基がヒト及びカニクイザルＴＩＧＩＴの結合に寄与しないことを示唆している。したがって、ｈ６Ｂ２．Ｌ２Ｈ５とｈ１０Ａ５．Ｌ４Ｈ４との両方が、それぞれ、ｒａｔ６Ｂ２及びｒａｔ１０Ａ５の最終的なヒト化バージョンに相当する。対照的に、ｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ９及びｈ１５Ｃ８．Ｌ５Ｈ９の完全ヒト化バージョンは、ヒト及びカニクイザルのＴＩＧＩＴに結合する能力を失った。
【０３４４】
第１のヒト化抗体ｈ７Ｅ７、Ｌ１Ｈ１、及びｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ１のＶｅｒｎｉｅｒ位置におけるどのラットフレームワーク残基が結合に不可欠であるかをさらに解明するために、全てのフレームワーク洗練変異形をＢＩＡｃｏｒｅ親和性測定に供した。７Ｅ７フレームワークの洗練では、ＶＨ：Ｉ４７Ｗ置換を含むｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ２、ｈ７Ｅ７．Ｌ１Ｈ９、及びｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ９の変異形は、ヒト及びカニクイザルＴＩＧＩＴ結合親和性の１００倍を超える低下を示し、ＶＬ：Ｙ７１Ｆ置換を含むｈ７Ｅ７．Ｌ３Ｈ１及びｈ７Ｅ７．Ｌ５Ｈ１の変異形は、カニクイザルＴＩＧＩＴ結合親和性の約２〜３倍の低下を示す。したがって、ｈ７Ｅ７．Ｌ５ａＨ９ａと呼ばれる最終的な７Ｅ７ヒト化バージョンにおいて、ＶＨ：Ｉ４７とＶＬ：Ｙ７１との両方のラットフレームワーク残基が保たれ、ヒト及びカニクイザルＴＩＧＩＴ結合性を保持した。１５Ｃ８フレームワークの洗練では、ＶＨ：Ｉ４７Ｗ置換を含むｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ３、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ９、及びｈ１５Ｃ８．Ｌ５Ｈ９の変異形は、ヒト及びカニクイザルＴＩＧＩＴ結合親和性の１００倍を超える低下を示し、ＶＬ：Ｙ７１Ｆ置換を含むｈ１５Ｃ８．Ｌ３Ｈ１及びｈ１５Ｃ８．Ｌ５Ｈ１の変異形は、ヒト及びカニクイザルＴＩＧＩＴ結合親和性の約２〜３倍の低下を示す。他の変異形、すなわちｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ２、ｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ５、及びｈ１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ７は、それぞれＶＨ：Ｌ３７Ｖ、Ａ６７Ｖ、及びＴ７１Ｒ置換を含み、また、ヒトＴＩＧＩＴ結合親和性の約２〜３倍の低下を示す。したがって、ｈ１５Ｃ８．Ｌ５ａＨ９ａと呼ばれる最終的な１５Ｃ８ヒト化バージョンにおいて、ＶＨ：Ｉ４７、Ｌ３７、Ａ６７、Ｔ７１、及びＶＬ：Ｙ７１の５つ全てのラットフレームワーク残基が保たれ、ヒト及びカニクイザルＴＩＧＩＴ結合性を保持した。
表４．ヒト及びカニクイザルＴＩＧＩＴに対するヒト化ＳＤラット由来の６Ｂ２、１０Ａ５、７Ｅ７、及び１５Ｃ８抗体変異形のＢＩＡＣＯＲＥ（商標）親和性測定の概要
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【０３４５】
実施例３．抗ＴＩＧＩＴ抗体のインビトロでの結合及び遮断の研究
Ａ．抗ＴＩＧＩＴ抗体のインビトロ結合特性決定
ＯＭＴ由来及びＳＤ由来の抗ＴＩＧＩＴ抗体がＴＩＧＩＴに結合し、ＴＩＧＩＴへのポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）の結合を遮断する能力について、インビトロで特性決定した。ヒト及びカニクイザルＴＩＧＩＴに対する結合性を、一価親和性及び二価親和性の両方との関連で、上述のＢＩＡＣＯＲＥ（商標）分析によって試験し、マウス由来抗ＴＩＧＩＴ抗体（１Ａ５）及びキメラハムスター由来抗ＴＩＧＩＴ抗体（１０Ａ７；例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国公開第２００９／０２５８０１３号を参照されたい）と比較した。表５に示されるＢＩＡＣＯＲＥ（商標）分析結果は、多数のＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴクローン変異形、例えば４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ及び７．４Ａ３．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ、ならびにＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴクローン変異形が、それぞれ高く同様の親和性でヒト及びカニクイザルの両方のＴＩＧＩＴに結合することができたことを示す。このような特性は、カニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）を非臨床毒性学種として使用した簡易毒性試験を可能にするため、治療的な抗ＴＩＧＩＴ抗体に望ましい。４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅクローンのウサギとのさらなる交差反応性は、追加の毒性学種を提供し得る。
表５．最適化されたＯＭＴ由来及びＳＤ由来の抗ＴＩＧＩＴクローンのＢＩＡＣＯＲＥ（商標）分析
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【０３４６】
ＯＭＴ由来及びＳＤ由来の抗ＴＩＧＩＴ抗体クローンの追加のインビトロ結合研究を実施した。ＯＭＴ由来及びＳＤ由来の抗ＴＩＧＩＴクローンの、ＣＨＯ細胞の表面で発現したヒト及びカニクイザルのＴＩＧＩＴに対する結合性について、ＦＡＣＳ分析によって試験した。ＣＨＯ細胞に、全長ヒトＴＩＧＩＴ（ＣＨＯ−ｈＴＩＧＩＴ）またはカニクイザルＴＩＧＩＴ（ＣＨＯ−ｃｙＴＩＧＩＴ）をトランスフェクトした。ＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞を指示された濃度で各抗ＴＩＧＩＴ抗体と共にインキュベートし、次に、標準的な方法を使用し、ＦＩＴＣ標識抗ｈＩｇＧ抗体（図１Ａを参照されたい）によって検出した。表６及び図１Ｂ〜１Ｅに示される結果は、上述のＢＩＡＣＯＲＥ（商標）分析結果を裏付ける。
【０３４７】
ＯＭＴ由来及びＳＤ由来の抗ＴＩＧＩＴクローンの、ヒト初代Ｔ細胞に対する結合性についても、ＦＡＣＳ分析によって試験した。参照により全体が本明細書に組み込まれるＹｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１０：４８−５７，２００９に記載のように、プレート結合抗ＣＤ３（５μｇ／ｍｌ）及び可溶性抗ＣＤ２８（２μｇ／ｍｌ）を用い、２日間にわたり、ヒトＰＢＭＣを活性化させた。次に、細胞を洗浄し、指示された濃度で各抗ＴＩＧＩＴ抗体と共にインキュベートし、それからＦＩＴＣ標識抗ｈＩｇＧ抗体によって検出した。また、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８、及び抗ＣＤ２５（ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で細胞を染色した。ヒトＣＤ４＋（ＣＤ２５＋ＣＤ４＋）Ｔ細胞及びヒトＣＤ８＋（ＣＤ２５＋ＣＤ８＋）Ｔ細胞の、抗ＴＩＧＩＴクローンによる結合について、ＦＡＣＳによって評価した。試料は全て、ＬＳＲ−ＩＩまたはＬＳＲ−Ｆｏｒｔｅｓｓａ計器（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）において取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅｓｔａｒ）を使用して分析した。表６及び図２Ａ〜２Ｄに記載のように、これらのクローンは、それらの標的ＴＩＧＩＴに対しておよそ同等の結合を呈した。
表６．最適化されたＯＭＴ由来及びＳＤ由来の抗ＴＩＧＩＴクローンのＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ及びヒトＴ細胞結合の概要
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【０３４８】
Ｂ．抗ＴＩＧＩＴ抗体のインビトロ遮断特性決定
ＯＭＴ由来及びＳＤ由来の抗ＴＩＧＩＴ抗体クローンがＴＩＧＩＴ−ＰＶＲ及びＴＩＧＩＴ−ＣＤ２２６の相互作用を遮断する能力についても試験した。
【０３４９】
これらのクローンがＴＩＧＩＴ−ＰＶＲ相互作用を遮断する能力を試験するために、遮断ＥＬＩＳＡアッセイを使用した。簡潔に述べると、組換えヒトＰＶＲ−Ｆｃ融合タンパク質、カニクイザルＰＶＲ−Ｆｃ融合タンパク質、またはマウスＰＶＲ−Ｆｃ融合タンパク質を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．０）中２５μｌ／ウェルで４μｇ／ｍｌにて、３８４ウェルのＭａｘｉｓｏｒｐマイクロタイタープレート（ＮＵＮＣ、Ｄｅｎｍａｒｋ）にコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。次にこのコーティング溶液を処分し、０．５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＰＢＳを８０μｌ／ウェルで使用してこのプレートを遮断し、穏やかに撹拌しながら１時間インキュベートした。１２個の２．５倍段階希釈物（４００００〜１．７ｎｇ／ｍＬ）を使用し、抗ＴＩＧＩＴ抗体及びＦａｂアイソタイプ対照抗体の滴定曲線を、アッセイ緩衝液（ＰＢＳ、０．５％のＢＳＡ、０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０）で希釈した。等体積のヒトＴＩＧＩＴ−ＡｖｉＦｌａｇ−ビオチン（１μｇ／ｍＬ）、カニクイザルＴＩＧＩＴ−ＡｖｉＦｌａｇ−ビオチン（１５０ｎｇ／ｍＬ）、またはマウスＴＩＧＩＴ−Ｈｉｓ（１μｇ／ｍＬ）のいずれかを、これらの滴定曲線に加え、穏やかに撹拌しながら室温で１時間インキュベートした。この遮断したプレートを、ＥＬｘ４０５自動マイクロタイタープレート洗浄機（ＢｉｏＴｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｖｅｒｍｏｎｔ）により洗浄緩衝液（ＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、抗体／リガンド−ビオチンまたはリガンド−Ｈｉｓ混合物を２５μｌ／ウェルで加え、穏やかに撹拌しながら室温で１時間インキュベートした。次にこのプレートを洗浄緩衝液で６回洗浄し、アッセイ緩衝液で希釈した２５μｌ／ウェルの西洋ワサビペルオキシダーゼ複合ストレプトアビジン（１：１００００、Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）または西洋ワサビペルオキシダーゼ複合マウス抗Ｈｉｓ（１：２５００、Ｑｉａｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を加えることによって、結合したヒトＴＩＧＩＴ−ＡｖｉＦｌａｇ−ビオチン、カニクイザルＴＩＧＩＴ−ＡｖｉＦｌａｇ−ビオチン、またはマウスＴＩＧＩＴ−Ｈｉｓを検出した。３０分間または１時間のインキュベーション後、プレートを洗浄緩衝液で６回洗浄し、１００μｌ／ウェルの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質（ＫＰＬ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ  ＵＳＡ）を加えて顕色させた。１Ｍのリン酸の添加により、反応をクエンチした。ＭＵＬＴＩＳＫＡＮ  ＡＳＣＥＮＴ（登録商標）マイクロタイタープレートリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｅｌｓｉｎｋｉ，Ｆｉｎｌａｎｄ）において、吸光度を４５０ｎｍで読み取った。ＥＬＩＳＡプレートから得られた光学密度値から適合曲線をプロットし、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェア（Ｇｅｎｅｄａｔａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用してＩＣ５０を計算した。以下の図３Ａ〜３Ｄに示されるように、これらのアッセイは、ヒトＴＩＧＩＴ及びカニクイザルＴＩＧＩＴに対する４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅの交差反応性及び遮断能力を実証し、これにより、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅは、マウスＴＩＧＩＴと交差反応するがカニクイザルＴＩＧＩＴとは交差反応しないハムスター由来抗ＴＩＧＩＴ抗体である１０Ａ７と区別される。このデータは、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅが、カニクイザルＰＶＲに対するカニクイザルＴＩＧＩＴの結合を強力に遮断することを示す。このデータはまた、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅが、１０Ａ７ハムスター由来抗ＴＩＧＩＴ抗体クローンよりも強力な、ヒトＰＶＲに対するヒトＴＩＧＩＴの遮断剤であることを示す。
【０３５０】
これらの研究の妥当性を、ＴＩＧＩＴ発現ＣＨＯ細胞を抗ＴＩＧＩＴ抗体またはヒトＩｇＧ１対照の存在下で標識したＰＶＲ−Ｆｃ融合タンパク質と共にインキュベートしたＣＨＯ−ＴＩＧＩＴ  ＰＶＲ遮断実験（図４Ａ）において、さらに検証した。表７及び図４Ｂ〜４Ｅに示されるように、１０μｇ／ｍｌのＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体（図４Ｂ及び４Ｃ）またはＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体（図４Ｄ及び４Ｅ）とのインキュベーションは、ｈｕＴＩＧＩＴ−ｈｕＰＶＲとｃｙＴＩＧＩＴ−ｃｙＰＶＲとの両方に対するＴＩＧＩＴ−ＰＶＲ結合の遮断をもたらし、ＩＣ５０値はナノモル及びナノモル以下の範囲であった。
【０３５１】
これらのクローンがＴＩＧＩＴ−ＣＤ２２６相互作用を遮断する能力を試験するために、ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）を使用した。まず、非浸透性ドナー及びアクセプターフルオロフォアを有するヒトＳＮＡＰタグ付き（ＳＴ）ＣＤ２２６を発現させ、ＣＨＯ細胞を使用して標識した。ヒトＳＴ−ＣＤ２２６を、ＯＭＴ由来及びＳＤ由来の抗ＴＩＧＩＴ抗体クローンの存在下または非存在下で、ＨＡタグ付きＴＩＧＩＴと共発現させた。試験したクローンの各々を細胞培養物に加えると、ＴＩＧＩＴ及びＣＤ２２６の会合能力が著しく低減した（表７）。これらのデータにより、特定された抗ＴＩＧＩＴ抗体を用いた抗ＴＩＧＩＴ処置がＣＤ２２６とのＴＩＧＩＴの相互作用を限定し得ることが示唆され、これらの抗体がＣＤ２２６活性のＴＩＧＩＴ媒介性抑制を解放し、その後のＣＤ８＋Ｔ細胞疲弊を防止することによってＴ細胞活性を活性化させる能力に基づいて、これらの抗体が好ましい治療薬であり得ることが示された。
表７．最適化されたＯＭＴ由来及びＳＤ由来の抗ＴＩＧＩＴクローンのＴＩＧＩＴ−ＰＶＲ遮断及びＴＩＧＩＴ−ＣＤ２２６遮断の概要
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【０３５２】
実施例４．抗ＴＩＧＩＴ抗体の薬物動態特性決定
次に、ＯＭＴ由来及びＳＤ由来の抗ＴＩＧＩＴ抗体クローンの薬物動態（ＰＫ）特性を、Ｎ２９７Ｇ非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）変異（１Ａ５  Ｎ２９７Ｇ）を有するマウス由来抗ＴＩＧＩＴ抗体及び抗ｇＤ対照抗体と比較して、カニクイザルにおいて試験した。これらの実験では、抗体の血清濃度を、カニクイザルにおいて１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後の２８日の期間にわたって測定した。これらのＰＫ研究により、ＳＤ由来ｈ１．６Ｂ２変異形がおよそ２０ｍｌ／日／ｋｇで最速のクリアランスを呈したことが明らかになった（図５Ａ及び５Ｂ）。試験した１Ａ５変異形も、およそ１５ｍｌ／日／ｋｇの速いクリアランスを呈した（図５Ａ及び５Ｂ）。これらの抗ＴＩＧＩＴ変異形とは対照的に、試験したＯＭＴ変異形（４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ、７．４Ａ３．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ、及び４．１Ａ４．Ｃ９６Ｓ．Ｑ１Ｅ）は、およそ８〜１０ｍｌ／日／ｋｇのクリアランスを示した（図５Ａ及び５Ｂ）が、これは、カニクイザルで歴史的に許容されているおよそ４〜８ｍｌ／日／ｋｇの範囲の高い方にある。ＯＭＴ変異形のＰＫ特性は、標的媒介性の薬物動態（ＴＭＤＤ）及び／または抗治療薬抗体（ＡＴＡ）作用が推定を複雑にしている（ｃｏｎｖｏｌｕｔｅ）１０日目まで対照抗ｇＤ抗体と同様であった。
【０３５３】
好ましいＰＫ特性を呈したＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体４．１Ｄ３を、７日間のＰＫ研究においてヒト化１０Ａ７（ｈ１０Ａ７．Ｋ４Ｇ３）とも比較した。この実験では、８体の雌カニクイザルをサル４体の群２つにビニングし（ｂｉｎｎｅｄ）、第１の群にはｈ１０Ａ７．Ｋ４Ｇ３を与え、第２の群には４．１Ｄ３を与えた。両方の抗ＴＩＧＩＴ抗体を、緩徐なボーラス静脈内注射によって１０ｍｇ／ｋｇの用量（５ｍｌ／ｋｇの用量体積、２ｍｇ／ｍｌの用量濃度）で投与した。次の収集枠に従い、投薬後０時間（投薬前）、０．２５時間、２時間、８時間、１日目、３日目、及び７日目に血液試料（０．５ｍｌ）を収集した。
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（ゲル血清分離管を使用）。血液を周囲温度に維持し、遠心分離前に少なくとも２０分間凝固させた。収集の１時間以内に試料を遠心分離した（およそ１５００〜２０００×ｇ［力］でおよそ１０〜１５分、２℃〜８℃）。遠心分離の開始３０分以内に血清を採取し、０．５ｍＬの２Ｄバーコード付きねじ口試験管（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ目録番号３７４４または同等物）に移した。この血清試料に、動物番号、種、用量群、収集日、試料の種類（すなわち、ＰＫ−血清）、及び研究番号のラベルを付けた。次に、血清試料をｈ１０Ａ７．Ｋ４Ｇ３または４．１Ｄ３の濃度について分析した。図５Ｃ及び５Ｄに示されるように、このＰＫ研究により、ｈ１０Ａ７．Ｋ４Ｇ３が４．１Ｄ３よりも速いクリアランス（より低いＡＵＣ）を呈したこと、また、ｈ１０Ａ７．Ｋ４Ｇ３のクリアランス（＞９ｍｌ／日／ｋｇ）がカニクイザルにおけるモノクローナル抗体セレクションに推奨されるよりも速いことが明らかになった。このクリアランス推定値は、０日目から７日目までのデータに基づき、ＮＣＡを使用してＷｉｎｎｏｎｌｉｎにより計算された。
【０３５４】
実施例５．抗ＴＩＧＩＴ抗体の分子分析
分子評価（ＭＡ）分析において、ＯＭＴ由来（４．１Ｄ３、７．４Ａ３．Ｃ９６Ｓ、及び４．１Ａ４．Ｃ９６Ｓ）ならびにＳＤ由来（ｈ１．６Ｂ２．Ｌ１Ｈ１、ｈ１．１０Ａ５．Ｌ１Ｈ１、ｈ１．７Ｅ７．Ｌ１Ｈ１、及びｈ１．１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ１）抗ＴＩＧＩＴ抗体クローンの安定細胞株特性についても試験した。簡潔に述べると、フリーラジカルを生成することで知られる小分子であるＡＡＰＨ（２，２−アゾビス（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロリド）を用いた化学的条件下で、ならびに異なるｐＨにおける熱的条件下（ｐＨ５．５またはｐＨ７．４のいずれかで４０℃における２週間の熱ストレス試験）で、抗ＴＩＧＩＴ抗体（１ｍｇ／ｍｌ）のストレスについて試験した。以下の表８及び９に示されるように、４．１Ａ４．Ｃ９６Ｓは、ＭＡ研究において許容不可能なメインピークの損失及び脱アミドの増加を示し、不安定であると決定された。同様に、ｈ１．７Ｅ７．Ｌ１Ｈ１及びｈ１．１５Ｃ８．Ｌ１Ｈ１は、高い初期脱アミド率（ｉｎｉｔｉａｌ  ｄｅａｍｉｄａｔｉｏｎ）（＞３０％）を示した。その一方で、抗ＴＩＧＩＴ抗体４．１Ｄ３、７．４Ａ３．Ｃ９６Ｓ、ｈ１．６Ｂ２．Ｌ１Ｈ１、及びｈ１．１０Ａ５．Ｌ１Ｈ１は、許容可能な安定性特性を有することがＭＡ研究において見出された。
表８．ＯＭＴ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体クローンのＭＡ安定性の概要
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表９−１．ＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体クローンのＭＡ安定性の概要
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表９−２．ＳＤ由来抗ＴＩＧＩＴ抗体クローンのＭＡ安定性の概要
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【０３５５】
実施例６．構造的及び機能的なＴＩＧＩＴエピトープマッピング
特に、４．１Ｄ３抗ＴＩＧＩＴ抗体及びその最適化された変異形（例えば、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ）が、薬物動態及び分子評価の特性を呈しながら、いかに例示的な交差反応性（例えば、ヒト、カニクイザル、及びウサギＴＩＧＩＴ間の交差反応性）、ＴＩＧＩＴに対する高い親和性、ならびにＴＩＧＩＴ−ＰＶＲ及びＴＩＧＩＴ−ＣＤ２２６相互作用／機能の堅実な遮断の能力を有するかをより良く理解するために、以下に詳細に記載するように、ＴＩＧＩＴと複合した４．１Ｄ３の結晶構造を決定し、ＴＩＧＩＴに結合したマウス由来抗ＴＩＧＩＴ抗体１Ａ５及びＴＩＧＩＴに結合したハムスター由来抗ＴＩＧＩＴ抗体１０Ａ７の結晶構造と比較した。機能的エピトープ残基を特定するために、ＴＩＧＩＴ界面のアラニンスキャニング変異誘発実験も行った。
【０３５６】
Ａ．ＴＩＧＩＴ及びＦａｂの発現、精製、及び結晶化
説明されているように、ヒトＴＩＧＩＴ残基２３〜１２８を発現させ、精製した（例えば、Ｓｔｅｎｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ．１０９（１４）：５３９９−５４０４，２０１２を参照されたい）。説明されているように、重鎖及び軽鎖を含むＦａｂ断片を発現させ、精製した（例えば、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９２を参照されたい）。精製ＴＩＧＩＴを過剰量の精製Ｆａｂ断片と混合して、ＴＩＧＩＴ／Ｆａｂ複合体を生成した。次に、この複合体を、ＨＥＰＥＳ緩衝食塩水（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、及び１００ｍＭのＮａＣｌ）で平衡化したサイズ排除カラムでさらに精製して、ＴＩＧＩＴ及びＦａｂの１：１複合体のみを含有する試料を生成した。次に、ＴＩＧＩＴ／Ｆａｂ複合体の各々を結晶化のために濃縮し、高スループットの蒸気拡散結晶化スクリーニングの標準的技法に供した。ＴＩＧＩＴ／１０Ａ７複合体については、試料をおよそ２５ｍｇ／ｍＬまで濃縮したところ、０．１ＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２０％のＰＥＧ  ４０００、及び１０％のイソプロパノール中で結晶化することが見出された。ＴＩＧＩＴ／１Ａ５複合体については、試料をおよそ２５ｍｇ／ｍＬまで濃縮したところ、０．０５ＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１２％のＰＥＧ３３５０、及び１％のトリプトン中で結晶化することが見出された。ＴＩＧＩＴ／４．１Ｄ３複合体については、試料をおよそ２５ｍｇ／ｍＬまで濃縮したところ、０．１ＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０％のＰＥＧ  ６０００、及び５％のＭＰＤ中で結晶化することが見出された。データ収集の標準的技法に従って、結晶をグリセロールで凍結保護し、液体窒素で急速冷凍した。
【０３５７】
Ｂ．データ収集及び構造解
標準的な方法に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｏｕｒｃｅ（Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）またはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｓｏｕｒｃｅ（Ａｒｇｏｎｎｅ，ＩＬ）において様々なシンコトロン（ｓｙｎｃｈｏｔｒｏｎ）Ｘ線照射を使用して、１００ケルビンの寒冷冷却（ｃｒｙｏ  ｃｏｏｌｅｄ）条件下で、Ｘ線回折データを収集した。データ処理ソフトウェアＸＤＳ（Ｋａｂｓｃｈ  Ｗ．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ｄ．Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔｌ．６６：１２５−１３２，２０１０）を使用して、回折像を処理及び縮小した。ＰＨＡＳＥＲのプログラムを用い、分子置換技法を使用して、モデルを生成した。ヒトＴＩＧＩＴの構造（Ｓｔｅｎｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ  ＰＮＡＳ  ２０１２）及びＦａｂ抗体モデル（Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ  Ｍｉｃｒｏｂｅ  ２０１３）を検索モデルとして使用した。これらの構造を、ＣＯＯＴのプログラムを使用した反復ラウンドのモデル調整、及びＰｈｅｎｉｘ．ｒｅｆｉｎｅプログラムまたはＢＵＳＴＥＲプログラムを使用した精密化にかけた。許容可能なＲ値及びＲ  ｆｒｅｅ値ならびにラマチャンドラン統計値（Ｍｏｌｐｒｏｂｉｔｙにより計算）までモデルを精密化した。データ処理及び精密化統計値は表１０に見出すことができる。
表１０．データ収集及び精密化統計値
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【０３５８】
Ｃ．ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３の構造
ＴＩＧＩＴと複合した４．１Ｄ３  Ｆａｂは、Ｉ４空間群で結晶化し、非対称ユニットに２つの複合体を含み、１．９１Åまで回折した。非対称ユニット内の２つの個別の複合体のオーバーレイは、個別のコピー間の主鎖の位置付けの僅かな変化しか示さない。ヒトＴＩＧＩＴに結合した４．１Ｄ３の構造（図６Ａ）は、４．１Ｄ３がＰＶＲ結合（図６Ｂ及び６Ｃ）に立体的に干渉することを示す。４．１Ｄ３とＴＩＧＩＴとの間の埋没した表面積は、およそ１６３０Å２である。４．１Ｄ３軽鎖相互作用はＴＩＧＩＴ残基７７〜８２の周囲に群集しており、ＣＤＲ  Ｌ１のＴｙｒ２７ｄならびにＣＤＲ  Ｌ３のＴｙｒ９２、Ｓｅｒ９３、Ｔｈｒ９４、及びＰｈｅ９６は、ＴＩＧＩＴ残基Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２に接触している。ＣＤＲ  Ｌ２は、ＴＩＧＩＴと一切接触しない。４．１Ｄ３重鎖相互作用は主にＣＤＲ  Ｈ２及びＨ３によって媒介され、ＴＩＧＩＴとより広範な接触をなす。４．１Ｄ３のＣＤＲ  Ｈ１のＡｓｎ３２は、ＴＩＧＩＴのＬｅｕ７３と接触する。４．１Ｄ３のＣＤＲ  Ｈ２のＴｙｒ５２、Ａｒｇ５２ｂ、Ｐｈｅ５３、Ｌｙｓ５４、Ｔｙｒ５６、及びＡｓｐ５８は、ＴＩＧＩＴ残基Ｔｈｒ５５、Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ５８、Ｇｌｕ６０、Ａｓｐ６３、Ｇｌｎ６４、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｓｅｒ８０、及びＨｉｓ１１１と接触する。４．１Ｄ３のＣＤＲ  Ｈ３残基Ｔｙｒ９９、Ａｓｐ１００、Ｌｅｕ１００ａ  Ｌｅｕ１００ｂ、及びＡｌａ１００ｃは、ＴＩＧＩＴ残基Ｌｅｕ６５、Ａｌａ６７、Ｉｌｅ６８、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、Ｓｅｒ７８、Ｐｒｏ７９、及びＬｙｓ８２と接触する。４．１Ｄ３は、非極性及び極性の相互作用の組み合わせを使用してＴＩＧＩＴと相互作用する。軽鎖残基ＣＤＲ  Ｌ３  Ｔｈｒ９４は、ＴＩＧＩＴのＰｒｏ７９及びＳｅｒ８０と極性接点を形成する。重鎖ＣＤＲ  Ｈ２残基Ａｒｇ５２ｂ及びＴｙｒ５６は、ＴＩＧＩＴ残基Ａｓｎ５８及びＧｌｕ６０と水素結合を形成する。重鎖ＣＤＲ  Ｈ３残基Ｌｅｕ１００ａは、ＴＩＧＩＴのＨｉｓ７６と水素結合を形成する。重鎖ＣＤＲ  Ｈ２残基Ｌｙｓ５４及びＣＤＲ  Ｈ３残基Ａｓｐ１００は、それぞれ、ＴＩＧＩＴ残基Ｇｌｕ６０及びＬｙｓ８２と塩橋を形成する。図６Ｄ及び６Ｅも参照されたい。
【０３５９】
４．１Ｄ３／ＴＩＧＩＴ複合体の結晶構造に基づいて、４．１Ｄ３が接触しているＴＩＧＩＴの残基（すなわち、４．１Ｄ３が結合しているＴＩＧＩＴのエピトープ残基）、及びＴＩＧＩＴが接触している４．１Ｄ３の残基（すなわち、ＴＩＧＩＴが接触している４．１Ｄ３のパラトープ残基）を決定した。以下の表１１及び１２は、ファンデルワールス（非極性）相互作用力が最も高い点である３．７Åの接点距離緊縮性（ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｉｓｔａｎｃｅ  ｓｔｒｉｎｇｅｎｃｙ）を使用して評価した場合の、ＴＩＧＩＴの残基と、それらが接触する４．１Ｄ３の軽鎖または重鎖残基とを示す。
表１１．ＴＩＧＩＴのエピトープ残基及びそれらに対応する４．１Ｄ３の軽鎖のパラトープ残基
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表１２．ＴＩＧＩＴのエピトープ残基及びそれらに対応する４．１Ｄ３の重鎖のパラトープ残基
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【０３６０】
Ｇｌｎ５３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、及びＴｈｒ１１７についてＴＩＧＩＴ残基のアラニン変異を行い、ヒトＴＩＧＩＴ界面のアラニンスキャニングも行った。これらの変異体を、野生型と併せて、４．１Ｄ３  Ｆａｂ断片への結合について試験した。この実験において、ＴＩＧＩＴ残基Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、及びＩｌｅ６８の変異は、４．１Ｄ３結合を１０倍超低減させた（図７Ａ、７Ｂ、及び７Ｅ）。ＴＩＧＩＴ残基Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ１１１、及びＴｙｒ１１３の変異は、４．１Ｄ３結合を１〜１０倍低減させた（図７Ａ、７Ｂ、及び７Ｅ）。ＴＩＧＩＴのＧｌｎ５３、Ｈｉｓ７６、及びＴｈｒ１１７の変異は、４．１Ｄ３結合に影響を及ぼさなかった（図７Ａ、７Ｂ、及び７Ｅ）。この分析は結晶構造分析と一致し、４．１Ｄ３結合に最も影響したＴＩＧＩＴ残基が構造内で４．１Ｄ３と相互作用することが見出された。
【０３６１】
Ｄ．ヒトＴＩＧＩＴに結合した１Ａ５の構造
ＴＩＧＩＴとの１Ａ５  Ｆａｂ複合体は、Ｐ１空間群で結晶化し、非対称ユニットに４つの複合体を含み、２．７７Åまで回折した。非対称ユニット内の４つの個別の複合体のオーバーレイは、個別のコピー間の主鎖の位置付けの僅かな変化しか示さない。ヒトＴＩＧＩＴに結合した１Ａ５の構造（図８）は、１Ａ５がＰＶＲ結合に立体的に干渉するが、１Ａ５が結合するヒトＴＩＧＩＴのエピトープは４．１Ｄ３のもの（図９）と同一ではないことを示す。１Ａ５とＴＩＧＩＴとの間の埋没した表面積は、およそ１７１５Å２である。ＴＩＧＩＴとの１Ａ５軽鎖相互作用は、残基１０９と１１９との間に主に群集しており、Ｇｌｕ６０との接点が１つ周辺にある。１Ａ５軽鎖ＣＤＲ  Ｌ１は、ＴＩＧＩＴ残基Ｉｌｅ１０９、Ｔｈｒ１１７、及びＴｈｒ１１９に接触する単一の接触残基Ｔｒｐ３２を有する。１Ａ５のＣＤＲ  Ｌ２残基Ｌｙｓ５０は、ＴＩＧＩＴのＧｌｕ６０に接触する。１Ａ５のＣＤＲ  Ｌ３残基Ｇｌｙ９１、Ｇｌｎ９２、Ｓｅｒ９３、及びＴｙｒ９４は、ＴＩＧＩＴ残基Ｔｈｒ１１２、Ｔｙｒ１１３、Ｐｒｏ１１４、Ａｓｐ１１５、Ｇｌｙ１１６、及びＴｈｒ１１７に接触する。１０Ａ７重鎖については、ＣＤＲ  Ｈ１残基Ｔｈｒ３０及びＡｓｐ３１は、ＴＩＧＩＴ残基Ｌｅｕ７３と接触する。１０Ａ７のＣＤＲ  Ｈ２残基Ｔｙｒ５２、Ｖａｌ５３、Ｓｅｒ５４、Ｔｙｒ５８、及びＴｙｒ５９は、ＴＩＧＩＴ残基Ｇｌｎ５３、Ｔｈｒ５５、Ａｓｐ７２、Ｌｅｕ７３、及びＴｙｒ１１３と接触する。１０Ａ７のＣＤＲ  Ｈ３残基Ｐｈｅ９７、Ａｒｇ９８、Ｐｒｏ１００、及びＴｒｐ１００ａは、ＴＩＧＩＴ残基Ｇｌｎ５６、Ａｓｎ５８、Ｇｌｕ６０、Ａｓｐ６３、Ｇｌｎ６４、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、及びＨｉｓ１１１と接触する。１Ａ５とＴＩＧＩＴとの間の接触は、本質的に主に非極性であるが、２つの例外は、１Ａ５のＣＤＲ  Ｈ２残基Ｓｅｒ５４とＴＩＧＩＴ残基Ａｓｐ７２との間の水素結合、及び１Ａ５のＣＤＲ  Ｈ３残基Ａｒｇ９８とＴＩＧＩＴ残基Ｇｌｕ６０との間の塩橋である。
【０３６２】
１Ａ５／ＴＩＧＩＴ複合体の結晶構造に基づいて、１Ａ５が接触しているＴＩＧＩＴの残基（すなわち、１Ａ５が結合しているＴＩＧＩＴのエピトープ残基）、及びＴＩＧＩＴが接触している１Ａ５の残基（すなわち、ＴＩＧＩＴが接触している１Ａ５のパラトープ残基）を決定した。以下の表１３及び１４は、ファンデルワールス（非極性）相互作用力が最も高い点である３．７Åの接点距離緊縮性を使用して評価した場合の、ＴＩＧＩＴの残基と、それらが接触する１Ａ５の軽鎖または重鎖残基とを示す。
表１３．ＴＩＧＩＴのエピトープ残基及びそれらに対応する１Ａ５の軽鎖のパラトープ残基
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表１４．ＴＩＧＩＴのエピトープ残基及びそれらに対応する１Ａ５の重鎖のパラトープ残基
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【０３６３】
Ｇｌｎ５３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、及びＴｈｒ１１７についてＴＩＧＩＴ残基のアラニン変異を行い、ＴＩＧＩＴ界面のアラニンスキャニングも行った。これらの変異体を、野生型と併せて、１Ａ５  Ｆａｂ断片への結合について試験した。この実験において、ＴＩＧＩＴ残基Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、及びＴｙｒ１１３の変異は、１Ａ５結合を１０倍超低減させた（図７Ａ、７Ｂ、及び７Ｄ）。ＴＩＧＩＴ残基Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ａｓｎ７０、Ｈｉｓ１１１、及びＴｈｒ１１７の変異は、１Ａ５結合を１〜１０倍低減させた（図７Ａ、７Ｂ、及び７Ｄ）。ＴＩＧＩＴ  Ｇｌｎ５３の変異のみが、１Ａ５結合に影響を及ぼさなかった（図７Ａ、７Ｂ、及び７Ｄ）。この分析は結晶構造分析と一致し、１Ａ５結合に最も影響したＴＩＧＩＴ残基の多くが構造内で１Ａ５と相互作用することが見出された。
【０３６４】
Ｅ．ヒトＴＩＧＩＴに結合した１０Ａ７の構造
１０Ａ７  Ｆａｂ／ＴＩＧＩＴ複合体は、Ｐ２１空間群で結晶化し、非対称ユニットに２つの１０Ａ７／ＴＩＧＩＴ複合体を含み、１．８５Åまで回折した。２つの複合体のオーバーレイは、ＴＩＧＩＴ及び１０Ａ７の両方の主鎖の位置付けの僅かな差異しか示さない。ヒトＴＩＧＩＴに結合した１０Ａ７の構造（図１０Ａ）は、１０Ａ７がＰＶＲ結合に立体的に干渉するが（図１０Ｂ）、１０Ａ７が結合するヒトＴＩＧＩＴのエピトープは４．１Ｄ３または１Ａ５のもの（図９）と同一ではないことを示す。１０Ａ７とＴＩＧＩＴとの間の埋没した表面積は、およそ１４２０Å２である。ＴＩＧＩＴ接触残基はＬｅｕ６５とＩｌｅ７７との間に群集し、ＴＩＧＩＴのＧｌｎ５６及びＰｒｏ８７との１０Ａ７  ＣＤＲの接点が２つ周辺にある。軽鎖ＣＤＲ  Ｌ１は、６アミノ酸挿入を有し、残基Ｔｙｒ２７ｄ、Ｇｌｙ２７ｆ、Ｖａｌ２８、Ｌｙｓ２９、及びＬｅｕ３２を利用して、ＴＩＧＩＴ残基Ｇｌｎ５６、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｓｅｒ７８、Ｉｌｅ７７、及びＰｒｏ７９と接触する。ＣＤＲ  Ｌ２は、Ｔｙｒ５０及びＩｌｅ５３を介し、ＴＩＧＩＴのＨｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、及びＰｒｏ７９と２つの接触しかなさない。ＣＤＲ  Ｌ３のＧｌｙ９１、Ｉｌｅ９２、Ａｓｎ９３、及びＡｓｎ９４は、ＴＩＧＩＴ残基Ａｓｐ７２、Ｌｅｕ７３、及びＨｉｓ７６と接触する。重鎖ＣＤＲについては、Ｈ１残基はＴＩＧＩＴと接触しない。ＣＤＲ  Ｈ２については、Ｐｈｅ５０及びＡｒｇ５２は、Ａｓｎ７０、Ａｌａ７１、Ａｓｐ７２、Ｌｅｕ７３、及びＧｌｙ７４と接触する。ＣＤＲ  Ｈ３については、残基Ａｒｇ９５、Ｌｅｕ９７、Ｇｌｙ９８、Ｈｉｓ９９、及びＡｓｎ１００は、ＴＩＧＩＴ残基Ｌｅｕ７３、Ｇｌｙ７４、Ｔｒｐ７５、Ｈｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、及びＰｒｏ８７と接触する。全体として、１０Ａ７軽鎖とＴＩＧＩＴとの相互作用は、本質的に主に疎水性であり、ＣＤＲ  Ｌ２のＴｙｒ５０ヒドロキシル基とＩｌｅ７７の骨格カルボニルとの間に水素結合が１つあった。１０Ａ７重鎖については、Ａｒｇ５２とＴＩＧＩＴのＡｌａ７１及びＡｓｐ７２の骨格カルボニル基との間、ならびにＡｒｇ９５とＧｌｙ７４及びＴｒｐ７５の骨格カルボニル基との間に、極性接点が見出された。
【０３６５】
１０Ａ７／ＴＩＧＩＴ複合体の結晶構造に基づいて、１０Ａ７が接触しているＴＩＧＩＴの残基（すなわち、１０Ａ７が結合しているＴＩＧＩＴのエピトープ残基）、及びＴＩＧＩＴが接触している１０Ａ７の残基（すなわち、ＴＩＧＩＴが接触している１０Ａ７のパラトープ残基）を決定した。以下の表１５及び１６は、ファンデルワールス（非極性）相互作用力が最も高い点である３．７Åの接点距離緊縮性を使用して評価した場合の、ＴＩＧＩＴの残基と、それらが接触する１０Ａ７の軽鎖または重鎖残基とを示す。
表１５．ＴＩＧＩＴのエピトープ残基及びそれらに対応する１０Ａ７の軽鎖のパラトープ残基
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表１６．ＴＩＧＩＴのエピトープ残基及びそれらに対応する１０Ａ７の重鎖のパラトープ残基
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【０３６６】
Ｇｌｎ５３、Ｇｌｎ５６、Ｇｌｕ６０、Ｌｅｕ６５、Ｉｌｅ６８、Ａｓｎ７０、Ｌｅｕ７３、Ｈｉｓ７６、Ｈｉｓ１１１、Ｔｙｒ１１３、及びＴｈｒ１１７についてＴＩＧＩＴ残基のアラニン変異を行い、ＴＩＧＩＴ界面のアラニンスキャニングも行った。これらの変異体を、野生型と併せて、１０Ａ７  Ｆａｂ断片への結合について試験した。この実験において、Ｌｅｕ７３Ａｌａ変異及びＨｉｓ７６Ａｌａ変異のみが、１０Ａ７結合に１０倍超の影響を及ぼした（図７Ａ〜７Ｃ）。列記される他の残基の変異は、１０Ａ７結合に著しい影響を及ぼさなかった（図７Ａ〜７Ｃ）。これは、１０Ａ７が結合したエピトープにＬｅｕ７３及びＨｉｓ７６が直接見出された、ＴＩＧＩＴに結合した１０Ａ７の結晶構造と密接に一致した。
【０３６７】
Ｆ．抗ＴＩＧＩＴ抗体４．１Ｄ３、１Ａ５、及び１０Ａ７は、特有のエピトープにおいてＴＩＧＩＴを認識する
上述の構造研究は、４．１Ｄ３、１Ａ５、及び１０Ａ７の３つの抗ＴＩＧＩＴ抗体が、特有のエピトープにおいてＴＩＧＩＴを認識することを実証し、このことは、それらの明確に異なる機能的特性及び特徴を説明し得る。以下の表１７に示されるように、例えば、４．１Ｄ３は、１Ａ５または１０Ａ７抗体のいずれも結合しない残基Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２においてＴＩＧＩＴに結合する。図１１は、ＴＩＧＩＴの残基Ｓｅｒ７８、Ｓｅｒ８０、及びＬｙｓ８２には４．１Ｄ３が緊密に接触するが、１Ａ５または１０Ａ７は接触しないことを示す、構造描写である。
表１７．４．１Ｄ３、１Ａ５、及び１０Ａ７抗ＴＩＧＩＴ抗体の３．７Å以内のＴＩＧＩＴのエピトープ残基
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【０３６８】
実施例７．免疫細胞におけるＴＩＧＩＴ、ＰＤ−１、及びＣＤ２２６の発現の特性決定
次に、マルチカラーフローサイトメトリを使用し、多発性骨髄腫（ＭＭ）患者の骨髄標本由来のＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＴＩＧＩＴ、ＰＤ−１、及びＣＤ２２６の発現を特性決定した。細胞は、ＭＭ患者（ｎ＝１０）から得た凍結骨髄から単離した。試験したＭＭ患者のうちの２人からは、診断時と、寛解の際に再度試料を収集した。健常なドナーの凍結骨髄を対照（ｎ＝８）として使用した。これらの実験では、次の蛍光複合モノクローナル抗体：ＢＶ６０５（ＰＤ−１）、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８（ＦｏｘＰ３）、ＰＥ−ＤＮＡＭ−１（ＣＤ２２６）、ＰＥ−Ｃｙ７（ＣＤ４５）、ＢＵＶ７３７（ＣＤ８）、ＰｅｒＣＰ−ｅＦ７１０（ＣＤ４）、ＡＰＣ（ＴＩＧＩＴ）、ブリリアントバイオレット４２１（ＮＫｐ４６）、ブリリアントバイオレット４２１（ＣＤ５６）、ブリリアントバイオレット５１０（ＣＤ３）、ブリリアントバイオレット５１０（ＣＤ３８）、ＰＥ−Ｃｙ７（ＣＤ３１９）、ＰＥ（ＣＤ１９）、及びＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ  ＦｉｘａｂｌｅＮｅａｒ−ＩＲ  Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔａｉｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて骨髄試料を染色した。
【０３６９】
ＴＩＧＩＴ、ＰＤ−１、及びＣＤ２２６は、健常な患者の末梢血から得られたＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞と比較して、ＭＭ患者の骨髄から得られたＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞において高度に発現することが示された（図１２）。ＭＭ患者の骨髄から得られたＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞がＴＩＧＩＴとＰＤ−１との両方を共発現することも決定された（図１３）。この発現パターンを所与として、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体は、単独療法として、またはＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ））等の追加の治療剤との組み合わせにおいてのいずれにせよ、免疫関連疾患または癌（例えば、骨髄腫、例えば、ＭＭ）を有する患者の治療に有用である。
【０３７０】
他の実施形態
前述の発明が明確な理解のために例証及び例によって多少詳しく説明されているが、これらの説明及び例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。上述の概要を所与として、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。本明細書で引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
【図１−１】
2020074778.tif 000026
【図１−２】
2020074778.tif 000027
【図２−１】
2020074778.tif 000028
【図２−２】
2020074778.tif 000029
【図３−１】
2020074778.tif 000030
【図３−２】
2020074778.tif 000031
【図４−１】
2020074778.tif 000032
【図４−２】
2020074778.tif 000033
【図５Ａ】
2020074778.tif 000034
【図５Ｂ】
2020074778.tif 000035
【図５Ｃ】
2020074778.tif 000036
【図５Ｄ】
2020074778.tif 000037
【図６−１】
2020074778.tif 000038
【図６−２】
2020074778.tif 000039
【図６−３】
2020074778.tif 000040
【図７−１】
2020074778.tif 000041
【図７−２】
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【図７−３】
2020074778.tif 000043
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2020074778.tif 000048
【図１３】
2020074778.tif 000049
【配列表】
2020074778000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月24日(2020.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書において記載される発明。
【外国語明細書】
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