(57)【要約】【課題】高温下における保存安定性が改善されたアジルサルタン含有錠剤を提供すること。【解決手段】アジルサルタンおよび可塑剤を含有する錠剤であって、可塑剤が、ポリエチレングリコール以外の多価アルコール、多価アルコールのエーテル、多価アルコールのエステル、またはそれらの混合物であって、融点が２０℃未満の可塑剤であり、錠剤の全重量に対する可塑剤の含有量が０．１〜５．０重量％である錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アジルサルタンおよび可塑剤を含有する錠剤であって、
可塑剤が、ポリエチレングリコール以外の多価アルコール、多価アルコールのエーテル、多価アルコールのエステル、またはそれらの混合物であって、融点が２０℃未満の可塑剤であり、
錠剤の全重量に対する可塑剤の含有量が０．１〜５．０重量％である錠剤。
【請求項２】
多価アルコールがプロピレングリコールまたはグリセリンである請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
アジルサルタン、可塑剤、および非セルロース系結合剤を含有する錠剤であって、
可塑剤が、クエン酸トリエチルおよび／またはポリエチレングリコールであり、
錠剤の全重量に対する可塑剤の含有量が０．１〜５．０重量％である錠剤。
【請求項４】
錠剤の全重量に対する非セルロース系結合剤の含有量が０．１〜１０．０重量％である請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
錠剤の全重量に対する滑沢剤の含有量が０．１〜５．０重量％である請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓血管疾患の治療に有用なアジルサルタンを含有する錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アジルサルタン（一般名）は、化学名が２−エトキシ−１−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸と記される長期作用性アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であり、特に高血圧症および心不全などの心臓血管疾患の治療に有用である。
【０００３】
錠剤等の医薬品製剤の品質特性は、製造直後の出荷試験の時点で評価されるが、患者が服用する時点でも同じ特性を維持していなければならず、有効成分の化学的な安定性の保証、すなわち分解物の生成の程度を許容される限度以下に抑制することが要求される。
【０００４】
特許文献１および２には、アジルサルタンおよびクエン酸トリエチル等の可塑剤を含有する錠剤が開示されているが、高温下における保存安定性については改善の余地がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１７−９５４４１号公報
【特許文献２】特開２０１８−１５４５９６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、高温下における保存安定性が改善されたアジルサルタン含有錠剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、錠剤中に特定の可塑剤を含有することにより、アジルサルタン含有錠剤の保存安定性が改善されることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、
〔１〕アジルサルタンおよび可塑剤を含有する錠剤であって、可塑剤が、ポリエチレングリコール以外の多価アルコール、多価アルコールのエーテル、多価アルコールのエステル、またはそれらの混合物であって、融点が２０℃未満の可塑剤であり、錠剤の全重量に対する可塑剤の含有量が０．１〜５．０重量％である錠剤、
〔２〕多価アルコールがプロピレングリコールまたはグリセリンである〔１〕記載の錠剤、
〔３〕アジルサルタン、可塑剤、および非セルロース系結合剤を含有する錠剤であって、可塑剤が、クエン酸トリエチルおよび／またはポリエチレングリコールであり、錠剤の全重量に対する可塑剤の含有量が０．１〜５．０重量％である錠剤、
〔４〕錠剤の全重量に対する非セルロース系結合剤の含有量が０．１〜１０．０重量％である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の錠剤、
〔５〕錠剤の全重量に対する滑沢剤の含有量が０．１〜５．０重量％である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の錠剤、に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、高温下における保存安定性が改善されたアジルサルタン含有錠剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の一実施形態に係る錠剤は、アジルサルタンおよび特定の可塑剤を必須の成分として含有する。なお、本明細書において、「〜」を用いて数値範囲を示す場合、その両端の数値を含むものとする。
【００１１】
錠剤の全重量に対するアジルサルタンの含有量は特に制限されず、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、３〜５０重量％、３〜３０重量％、３〜２０重量％、３〜１５重量％、３〜１０重量％の範囲とすることができる。
【００１２】
アジルサルタンの平均粒子径（ｄ50）は、１．０μｍ以上が好ましく、１．５μｍ以上がより好ましく、２．０μｍ以上がさらに好ましい。また該平均粒子径（ｄ50）は、２０．０μｍ未満が好ましく、１５．０μｍ未満がより好ましく、１２．５μｍ未満がさらに好ましい。なお、本実施形態において「ｄ50」とは、粉体粒子の体積基準測定における累積５０％粒子径を意味し、市販のレーザー回折式粒度分布測定装置や音波振動式ふるい分け測定器を用いた質量基準により測定することができる。
【００１３】
本実施形態に係る錠剤は、多価アルコール、多価アルコールのエーテル、多価アルコールのエステル、またはそれらの混合物であって、融点が２０℃未満（好ましくは１５℃未満、より好ましくは１０℃未満）の可塑剤を含有する。なかでも、多価アルコールおよび／または多価アルコールのエステルが好ましい。
【００１４】
多価アルコールは、特に限定されないが、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ペンタンジオール等のアルキレングリコール；ポリエチレングリコール（マクロゴール）、ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール；グリセリン、ソルビトール、ソルビタン、ペンタエリスリトール等が挙げられる。多価アルコールとしては、ポリエチレングリコール以外の多価アルコールを使用してもよく、エチレングリコールおよびポリエチレングリコール以外の多価アルコールを使用してもよい。好ましくは、プロピレングリコールおよびグリセリンであり、より好ましくは、グリセリンである。これらの多価アルコールは、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１５】
本明細書において「多価アルコールのエーテル」とは、前記多価アルコールのモノアルキルエーテル、ジアルキルエーテル、トリアルキルエーテル、およびテトラアルキルエーテルを意味する。「多価アルコールのエーテル」の多価アルコール部分としては、プロピレングリコールまたはグリセリンが好ましい。「多価アルコールのエーテル」のエーテル部分としては、炭素数が１〜４のアルキルエーテル（Ｃ1-4アルキルエーテル）が好ましく、メチルエーテルおよびエチルエーテルがより好ましい。「多価アルコールのエーテル」としては、ラウロマクロゴール以外の「多価アルコールのエーテル」を使用してもよい。「多価アルコールのエーテル」の具体例としては、例えば、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等のポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、アルキルグリセリルエーテル等が挙げられる。これらの「多価アルコール」のエーテルは、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１６】
本明細書において「多価アルコールのエステル」とは、前記多価アルコールのモノ脂肪酸エステル、ジ脂肪酸エステル、トリ脂肪酸エステル、およびテトラ脂肪酸エステルを意味する。「多価アルコールのエステル」の多価アルコール部分としては、プロピレングリコールまたはグリセリンが好ましい。「多価アルコールのエステル」のエステル部分としては、炭素数が１〜４の脂肪酸エステル（Ｃ1-4脂肪酸エステル）が好ましく、酢酸エステルがより好ましい。「多価アルコールのエステル」の具体例としては、例えば、エチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビトール脂肪酸エステル等が挙げられ、グリセリン脂肪酸エステルが好ましく、脂肪酸トリグリセリドがより好ましい。これらの「多価アルコールのエステル」は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１７】
可塑剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、またはそれらの混合物が好ましく；グリセリンおよび／またはトリアセチンがより好ましく；トリアセチンが特に好ましい。
【００１８】
また、可塑剤としてクエン酸トリエチルおよび／またはポリエチレングリコールを用い、かつ、結合剤として非セルロース系結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系化合物を含まない結合剤）を用いることも、好ましい態様として挙げられる。可塑剤としてクエン酸トリエチルを用い、かつ、結合剤としてポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、イソマルト、デンプン類、またはそれらの混合物を用いることがより好ましい。なお、この場合のポリエチレングリコールの融点は特に限定されないが、２０℃未満が好ましく、１５℃未満がより好ましく、１０℃未満がさらに好ましい。
【００１９】
錠剤の全重量に対する前記の可塑剤の含有量は、０．１重量％以上であり、０．２重量％以上が好ましく、０．３重量％以上がより好ましく、０．４重量％以上がさらに好ましく、０．５重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、５．０重量％以下であり、３．０重量％以下が好ましく、１．５重量％以下がより好ましく、１．１重量％以下がさらに好ましく、０．９重量％以下が特に好ましい。可塑剤の含有量を上記の範囲内とすることで、特に高温下における保存安定性に優れたアジルサルタン含有錠剤を製造することができる。
【００２０】
本実施形態に係る錠剤は、前記の可塑剤の他に、製薬学的に許容される添加物を含有していてもよい。添加物としては、医薬品に通常使用されている添加物であれば特に制限されないが、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、嬌味剤、着色剤、界面活性剤、コーティング剤等が挙げられる。なかでも、賦形剤、結合剤、滑沢剤を使用することが好ましい。
【００２１】
賦形剤は、特に限定されないが、例えば、乳糖水和物、無水乳糖、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン等が挙げられ、乳糖水和物が好ましい。これらの賦形剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００２２】
錠剤の全重量に対する賦形剤の含有量は特に制限されず、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、４０〜９５重量％、５０〜９５重量％、６０〜９５重量％、７０〜９５重量％、８０〜９５重量％の範囲とすることができる。
【００２３】
結合剤は、特に限定されないが、非セルロース系結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系化合物を含まない結合剤）が好ましく、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、イソマルト、プルラン、デキストリン、トラガント、ゼラチン、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、変性α化デンプン等）、大豆レシチン、アラビアゴム末等が挙げられる。なかでも、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、イソマルト、デンプン類、またはそれらの混合物が好ましく；ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、イソマルト、またはそれらの混合物がより好ましく；ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、またはそれらの混合物がさらに好ましく；ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が特に好ましい。
【００２４】
錠剤の全重量に対する前記の結合剤の含有量は、０．１重量％以上が好ましく、０．５重量％以上がより好ましく、１．０重量％以上がさらに好ましく、２．０重量％以上がさらに好ましく、３．２重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、１０．０重量％以下が好ましく、８．０重量％以上がより好ましく、６．０重量％以下がさらに好ましく、４．９重量％以下がさらに好ましく、４．５重量％以下が特に好ましい。結合剤の含有量を上記の範囲内とすることで、アジルサルタン含有錠剤の保存安定性がさらに向上する。
【００２５】
滑沢剤は、特に限定されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。これらの滑沢剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００２６】
錠剤の全重量に対する滑沢剤の含有量は、０．１重量％以上が好ましく、０．５重量％以上がより好ましく、０．８重量％以上がさらに好ましく、１．１重量％以上がさらに好ましく、１．３重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、５．０重量％以下が好ましく、４．０重量％以下がより好ましく、３．０重量％以下がさらに好ましく、２．５重量％以下が特に好ましい。滑沢剤の含有量を上記の範囲内とすることで、アジルサルタン含有錠剤の保存安定性がさらに向上する。
【００２７】
崩壊剤は、特に限定されないが、例えば、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。これらの崩壊剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００２８】
矯味剤は、特に限定されないが、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン等が挙げられる。
【００２９】
本実施形態に係る錠剤の剤形は、特に限定されず、例えば、日本薬局方の製剤通則に規定されている剤形とすることができる。ただし、本実施形態に係る錠剤は、湿性錠剤ではないことが好ましい。
【００３０】
本実施形態に係る錠剤の重量は特に制限されず、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１０〜５００ｍｇ、２５〜５００ｍｇ、２５〜２５０ｍｇ、５０〜２５０ｍｇ５０〜２００ｍｇ、１００〜２００ｍｇの範囲とすることができる。
【００３１】
本実施形態に係る錠剤の密度は特に制限されず、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．８０〜１．５０ｍｇ／ｍｍ3、０．８５〜１．４５ｍｇ／ｍｍ3、０．９０〜１．４５ｍｇ／ｍｍ3、０．９５〜１．４５ｍｇ／ｍｍ3、０．９５〜１．４０ｍｇ／ｍｍ3の範囲とすることができる。
【００３２】
本実施形態に係る錠剤は、一般的な製造方法によって製造することが可能であるが、流動層造粒法や攪拌造粒法等の湿式造粒法を介する湿式顆粒圧縮法が好ましい態様として挙げられる。本実施形態において使用可能な高速撹拌造粒機としては、例えば、（株）パウレック製のバーチカルグラニュレーターや、（株）アーステクニカ製のハイスピードミキサー等が挙げられる。これらの高速撹拌造粒機の撹拌槽の底部には水平回転をする撹拌羽根を有し、側面には造粒物を解砕するための補助羽根を有する場合がある。具体的な製造方法の一例を以下に示す。
【００３３】
まず、アジルサルタンと賦形剤や崩壊剤等の添加物とを混合した粉末を撹拌層に仕込み、撹拌羽根を高速で回転させながら、結合剤を水や含水有機溶媒等の溶媒に溶解した溶液を加えて練合し、造粒を行う。撹拌羽根の回転速度は通常５０〜５００回転／分である。得られた顆粒を、流動層乾燥機または真空乾燥機によって乾燥した後、整粒機によって整粒し、造粒末を乾燥粉体として得る。この造粒末と、可塑剤、崩壊剤、滑沢剤等とを混合した後に、打錠機によって圧縮成形し錠剤とする。さらに所望によって、得られた錠剤にフィルムコーティング層を施してもよい。
【００３４】
本実施形態に係る錠剤を打錠して製造する際の打錠圧は、通常２００〜１５００ｋｇｆ／ｃｍ2、好ましくは２００〜９００ｋｇｆ／ｃｍ2、より好ましくは３００〜８００ｋｇｆ／ｃｍ2、さらに好ましくは、３５０〜７５０ｋｇｆ／ｃｍ2である。
【実施例】
【００３５】
本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明は、実施例にのみ限定されるものではない。
【００３６】
以下、実施例および比較例において用いる各種薬品をまとめて示す。
ＰＶＡコポリマー：大同化成工業（株）製のＰＯＶＡＣＯＡＴ（ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体）
ＰＶＡ：三菱ケミカル（株）製のゴーセノールＥＧ−０５（ポリビニルアルコール）
可塑剤１：クエン酸トリエチル（融点：−５５℃）
可塑剤２：マクロゴール６０００（融点：５８〜６３℃）
可塑剤３：トリアセチン（融点：３℃）
可塑剤４：プロピレングリコール（融点：−５９℃）
可塑剤５：ショ糖ステアリン酸エステル（融点：５５℃）
可塑剤６：モノステアリン酸グリセリン（融点：５９〜６２℃）
可塑剤７：グリセリン（融点：１８℃）
【００３７】
（実施例１〜４および比較例１、２）
表１の仕込量に従い、アジルサルタン（ｄ50：５．５μｍ）および乳糖水和物を流動層造粒機（（株）パウレック製のマルチプレックスＭＰ−０１）に投入して流動化させ、これにＰＶＡコポリマーを精製水に溶解した溶液を噴霧して造粒し、乾燥、整粒して造粒末を得た。得られた造粒末を、各可塑剤およびステアリン酸マグネシウムと共に混合し、ロータリー式打錠機（（株）菊水製作所製のＶＩＲＧＯ）を用いて打錠圧７００ｋｇｆ／ｃｍ2で圧縮成形し、試験用の各錠剤（重量：１４３ｍｇ）を得た。
【００３８】
【表１】
2020083886.tif 000002
【００３９】
（試験例１）
実施例１〜４および比較例１、２の各錠剤を、製造直後および、温度６０℃密閉条件下で７日間保存した後に、アジルサルタン由来の類縁体の生成量（％）を、高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した）によって測定した。
【００４０】
【表２】
2020083886.tif 000003
【００４１】
（実施例５〜９）
表３の仕込量に従い、アジルサルタン（ｄ50：５．５μｍ）および乳糖水和物を流動層造粒機（（株）パウレック製のマルチプレックスＭＰ−０１）に投入して流動化させ、これにＰＶＡコポリマーまたはＰＶＡを精製水に溶解した溶液を噴霧して造粒し、乾燥、整粒して造粒末を得た。得られた造粒末を、各可塑剤およびステアリン酸マグネシウムと共に混合し、ロータリー式打錠機（（株）菊水製作所製のＶＩＲＧＯ）を用いて打錠圧７００ｋｇｆ／ｃｍ2で圧縮成形し、試験用の各錠剤（重量：１２７ｍｇまたは１４２ｍｇ）を得た。
【００４２】
（比較例３、４）
可塑剤１を使用しない以外は、表３の仕込量に従い、実施例５、６と同様の方法で錠剤（重量：１２６ｍｇ）を得た。
【００４３】
【表３】
2020083886.tif 000004
【００４４】
（試験例２）
実施例５〜９および比較例３、４の各錠剤を、製造直後および、温度６０℃密閉条件下で１４日間および２１日間保存した後に、アジルサルタン由来の類縁体の生成量（％）を、高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した）によって測定した。
【００４５】
【表４】
2020083886.tif 000005
【００４６】
表１〜４の結果より、アジルサルタンおよび特定の可塑剤を必須の成分として含有する本発明の錠剤は、高温下における類縁体の生成が抑制され、保存安定性が顕著に改善されていることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明によれば、高温下における保存安定性が改善されたアジルサルタンを含有する錠剤を提供することができる。