(57)【要約】      （修正有）【課題】高濃度（輸液剤１Ｌ中に１００ｍｇ以上）のアスコルビン酸を含有しながら、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離が抑制される鉄含有輸液剤の提供。【解決手段】コンドロイチン硫酸・鉄コロイドと、アスコルビン酸またはその塩と、グリセロリン酸塩と、乳酸またはその塩と、酢酸、クエン酸及びコハク酸からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有し、前記アスコルビン酸又はその塩の含有量が１００〜２００ｍｇ／Ｌであり、乳酸イオンの含有量が２０〜３８ｍＥｑ／Ｌであり、酢酸イオンの含有量が４０ｍＥｑ／Ｌ以下であり、コハク酸イオンの含有量が４５ｍＥｑ／Ｌ以下である、鉄含有輸液剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンドロイチン硫酸・鉄コロイドと、アスコルビン酸またはその塩と、グリセロリン酸塩と、乳酸またはその塩と、酢酸、クエン酸およびコハク酸からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有し、
前記アスコルビン酸またはその塩の含有量が１００〜２００ｍｇ／Ｌであり、乳酸イオンの含有量が２０〜３８ｍＥｑ／Ｌであり、酢酸イオンの含有量が４０ｍＥｑ／Ｌ以下であり、コハク酸イオンの含有量が４５ｍＥｑ／Ｌ以下である、鉄含有輸液剤。
【請求項２】
システイン、アセチルシステインおよび亜硫酸塩からなる群より選択される少なくとも１種の還元性物質をさらに含む、請求項１に記載の鉄含有輸液剤。
【請求項３】
酢酸イオンの含有量が２５ｍＥｑ／Ｌ以下である、請求項１または２に記載の鉄含有輸液剤。
【請求項４】
クエン酸イオンの含有量が４５ｍＥｑ／Ｌ以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の鉄含有輸液剤。
【請求項５】
コハク酸イオンの含有量が２５ｍＥｑ／Ｌ以下である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の鉄含有輸液剤。
【請求項６】
成人１人に対する１日あたりの鉄元素の投与量が０．１〜２ｍｇとなる量で、前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の鉄含有輸液剤。
【請求項７】
マンガン化合物、亜鉛化合物、銅化合物、ヨウ素化合物およびセレン化合物からなる群より選択される少なくとも１種の微量元素化合物をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の鉄含有輸液剤。
【請求項８】
糖、電解質およびアミノ酸からなる群より選択される少なくとも１種の栄養輸液剤成分をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の鉄含有輸液剤。
【請求項９】
用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器に収容されており、複数の室の１つに前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液が収容され、前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液が収容された室とは異なる室に前記アスコルビン酸またはその塩を含む液が収容されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の鉄含有輸液剤。
【請求項１０】
前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液と前記アスコルビン酸またはその塩を含む液との混合液を、波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に４８時間保存した際に、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が４０％以下である、請求項９に記載の鉄含有輸液剤。
【請求項１１】
用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器に収容されており、複数の室の１つに前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドおよび前記微量元素化合物を含む液が収容され、前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドおよび前記微量元素化合物を含む液が収容された室とは異なる室に前記栄養輸液剤成分を含む液が収容されている、請求項８に記載の鉄含有輸液剤。
【請求項１２】
前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドおよび前記微量元素化合物を含む液と前記栄養輸液剤成分を含む液との混合液を、波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に４８時間保存した際に、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が４０％以下である、請求項１１に記載の鉄含有輸液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鉄含有輸液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
鉄は、ヘモグロビン合成、全身の細胞の酸化還元反応、分裂、増殖に関与する必須の微量金属である。しかし、鉄が過剰になると、フェントン反応により毒性の強いヒドロキシラジカルを産生し、ＤＮＡの損傷やアポトーシスを誘導する。そのため、鉄代謝は数多くの関連分子により巧妙に制御されている（非特許文献１）。
【０００３】
鉄は１日に１ｍｇ程度が上部消化管から吸収されて血液中に入り、トランスフェリンと結合して全身に運搬されるが、体内で利用される鉄のほとんどは網内系による赤血球ヘモグロビン鉄の再利用によりまかなわれる。赤血球の寿命は平均１２０日であり、１日あたり２０ｍｇの鉄が網内系マクロファージでヘモグロビンから取り出され、生体内で唯一の鉄輸送蛋白であるフェロポルチンを介して再び血液中に入り再利用される（非特許文献２）。
【０００４】
ヘプシジン−２５は２１世紀初めに発見されたペプチドホルモンで、ヘプシジン−２５・フェロポルチン系により鉄代謝を負に制御している。
【０００５】
フェロポルチンは、網内系マクロファージ、上部小腸粘膜上皮細胞、肝細胞などに存在する鉄輸送膜蛋白であって、ヘプシジン−２５の受容体である。フェロポルチンはヘプシジン−２５と結合すると細胞内部へ移行し、ライソゾームでヘプシジンとともに分解される。分解により減少したフェロポルチンが新たに合成されるのに２〜３日を要するため、その間はフェロポルチンの膜分布密度が低下し、細胞からの鉄放出が減少する。
【０００６】
ヘプシジン−２５は炎症や鉄負荷などにより誘導されるが、血清ヘプシジン−２５濃度が持続的に高値であると、鉄の利用が阻害されて赤血球合成に鉄を利用できない機能性鉄欠乏状態となり貧血を発現することが知られている（非特許文献３）。
【０００７】
高カロリー輸液療法施行時には、ビタミンおよび微量元素の補給のために総合ビタミン剤および微量元素製剤を高カロリー輸液剤に配合して投与する。
【０００８】
微量元素製剤中の鉄は、遊離鉄による副作用を避け、さらに水酸化第二鉄の粗大分子の沈澱生成を防止するために、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドの形態にして輸液剤中に配合されている（非特許文献４、５）。
【０００９】
近年、高カロリー輸液剤に鉄を含む微量元素製剤を配合すると、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから鉄が経時的に解離することが報告されている（非特許文献６、７）。コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長する成分としては、還元性物質であるアスコルビン酸、システインおよび亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる（非特許文献８、９）。
【００１０】
コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから解離した遊離鉄を含む輸液剤を静脈内に投与すると、ヘプシジン−２５を誘導し、鉄の利用を阻害する危険がある（非特許文献６、１０、１１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】「Ｉｒｏｎ  Ｏｖｅｒ  ｌｏａｄと鉄キレート療法」、ｐ２５−３３（２００７）
【非特許文献２】「血液フロンティア」、２１（６）、ｐ２３−３０（２０１１）
【非特許文献３】「血液フロンティア」、２１（６）、ｐ３１−３９（２０１１）
【非特許文献４】「医薬ジャーナル」、２８（５）、ｐ８３−８８（１９９２）
【非特許文献５】「医薬品インタビューフォーム、高カロリー輸液用微量元素製剤．エレジェクト注」
【非特許文献６】「外科と代謝・栄養」、４８（５）、ｐ１４９−１５７（２０１４）
【非特許文献７】「外科と代謝・栄養」、５１（６）、ｐ３５５−３６７（２０１７）
【非特許文献８】「日病薬誌」、３３（４）、ｐ５７−６０（１９９７）
【非特許文献９】「薬事５９」（臨時増刊）、ｐ１６９−１７２（２００８）
【非特許文献１０】「日本臨床栄養学会誌」、３６（１）、ｐ４０−４５（２０１４）
【非特許文献１１】「日本臨床栄養学会誌」、３６（４）、ｐ２０２−２０５（２０１４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
高カロリー輸液療法におけるビタミン必要量は、１９７５年に米国医師会からガイドラインが示され、アスコルビン酸の推奨量は１日あたり１００ｍｇであったが、その後、２０００年に米国食品医薬品局によって１日あたり２００ｍｇに改訂されている。通常、高カロリー輸液剤は成人に対して１日あたり２Ｌ投与されることから、高カロリー輸液剤中のアスコルビン酸濃度は１００ｍｇ／Ｌとなる。
【００１３】
アスコルビン酸は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長する成分の一つであることから、高カロリー輸液剤中のアスコルビン酸の含有量が多くなると、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから鉄がより解離しやすい環境となる。解離した遊離鉄を多量に含む輸液剤を投与すると、ヘプシジン−２５を誘導し鉄の利用が阻害される。
【００１４】
また、高カロリー輸液剤には、アスコルビン酸とともに、一般にシステイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの還元性物質が配合されており、これらの還元性物質もコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長する。
【００１５】
このように、高カロリー輸液剤には、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長する様々な物質が配合されている。現状では、高カロリー輸液剤に鉄を含む微量元素製剤を混合した際に、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制される鉄含有輸液剤は開示されていない。さらに、鉄の解離を抑制することで、ヘプシジン−２５の誘導を回避しつつ、患者に鉄を補給できる鉄含有輸液剤は開示されていない。
【００１６】
上記の点から、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸を輸液剤１Ｌ中に１００ｍｇ以上含有しながら、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制できる鉄含有輸液剤の開発が求められている。
【００１７】
したがって、本発明の目的は、高濃度（輸液１Ｌあたり１００ｍｇ以上）のアスコルビン酸を含有しながら、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離が抑制される鉄含有輸液剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねてきた。その結果、アスコルビン酸を輸液剤１Ｌあたり１００〜２００ｍｇ含有する鉄含有輸液剤に、グリセロリン酸塩および所定量の乳酸またはその塩を添加し、さらに有機酸（酢酸、クエン酸または／およびコハク酸）を添加したものが、共存するコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を大幅に抑制できることを見いだした。
【００１９】
したがって、本発明の一態様は以下のとおりである：
（１）コンドロイチン硫酸・鉄コロイドと、アスコルビン酸またはその塩と、グリセロリン酸塩と、乳酸またはその塩と、酢酸、クエン酸およびコハク酸からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有し、前記アスコルビン酸またはその塩の含有量が１００〜２００ｍｇ／Ｌであり、乳酸イオンの含有量が２０〜３８ｍＥｑ／Ｌであり、酢酸イオンの含有量が４０ｍＥｑ／Ｌ以下であり、コハク酸イオンの含有量が４５ｍＥｑ／Ｌ以下である、鉄含有輸液剤。
【００２０】
また、本発明の他の態様は、以下のとおりである：
（２）システイン、アセチルシステインおよび亜硫酸塩からなる群より選択される少なくとも１種の還元性物質をさらに含む、前記（１）に記載の鉄含有輸液剤；
（３）酢酸イオンの含有量が２５ｍＥｑ／Ｌ以下である、前記（１）または（２）に記載の鉄含有輸液剤；
（４）クエン酸イオンの含有量が４５ｍＥｑ／Ｌ以下である、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の鉄含有輸液剤；
（５）コハク酸イオンの含有量が２５ｍＥｑ／Ｌ以下である、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の鉄含有輸液剤；
（６）成人１人に対する１日あたりの鉄元素の投与量が０．１〜２ｍｇとなる量でコンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含有する、前記（１）〜（５）のいずれかの鉄含有輸液剤；
（７）マンガン化合物、亜鉛化合物、銅化合物、ヨウ素化合物およびセレン化合物からなる群より選択される少なくとも１種の微量元素化合物をさらに含む、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の鉄含有輸液剤；
（８）糖、電解質およびアミノ酸からなる群より選択される少なくとも１種の栄養輸液剤成分をさらに含む、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の鉄含有輸液剤；
（９）用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器に収容されており、複数の室の１つに前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液が収容され、前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液が収容された室とは異なる室に前記アスコルビン酸またはその塩を含む液が収容されている、前記（１）〜（８）のいずれかに記載の鉄含有輸液剤；
（１０）前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液と前記アスコルビン酸またはその塩を含む液との混合液を、波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に４８時間保存した際に、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が４０％以下である、前記（９）に記載の鉄含有輸液剤；
（１１）用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器に収容されており、複数の室の１つに前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドおよび前記微量元素化合物を含む液が収容され、前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドおよび前記微量元素化合物を含む液が収容された室とは異なる室に前記栄養輸液剤成分を含む液が収容されている、前記（８）に記載の鉄含有輸液剤；および
（１２）前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドおよび前記微量元素化合物を含む液と前記栄養輸液剤成分を含む液との混合液を、波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に４８時間保存した際に、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が４０％以下である、前記（１１）に記載の鉄含有輸液剤。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の鉄含有輸液剤は、高濃度（輸液剤１Ｌ中１００ｍｇ以上）のアスコルビン酸を含有しながら、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離が抑制される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の一実施形態に係る鉄含有輸液剤は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドと、アスコルビン酸またはその塩と、グリセロリン酸塩と、乳酸またはその塩と、酢酸、クエン酸およびコハク酸からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有し、前記アスコルビン酸またはその塩の含有量が１００〜２００ｍｇ／Ｌであり、乳酸イオンの含有量が２０〜３８ｍＥｑ／Ｌであり、酢酸イオンの含有量が４０ｍＥｑ／Ｌ以下であり、コハク酸イオンの含有量が４５ｍＥｑ／Ｌ以下である。
【００２３】
本発明の一実施形態に係る鉄含有輸液剤は、高濃度（輸液剤１Ｌ中１００ｍｇ以上）のアスコルビン酸を含有しながら、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離が抑制される。具体的には、波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に４８時間保存した際のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が４０％以下と低い。ゆえに、解離した鉄によるヘプシジン−２５の誘導を防ぐことができ、それによって患者の体内における鉄の利用を促進することができる。
【００２４】
また、本発明の一実施形態に係る鉄含有輸液剤は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離が抑制されるため、解離した鉄によるヘプシジン−２５の誘導が抑制される。これにより、網内系に鉄が過剰に蓄積せず、さらに細胞内の自由鉄の濃度の増加が抑制される。この結果、ヒドロキシラジカルの産生が抑制され、ＤＮＡの損傷やアポトーシスの誘導が抑制される。
【００２５】
さらに、本発明の一実施形態に係る鉄含有輸液剤は、輸液剤１Ｌあたりアスコルビン酸を１００〜２００ｍｇという高濃度で含有しているため、アスコルビン酸（ビタミンＣ）による抗酸化作用、免疫機能の向上作用、コラーゲンの生成作用、カルシウムの吸収および代謝作用、糖の代謝作用、アレルギー反応で生じるヒスタミンの放出抑制作用、ストレスを軽減するホルモンの生成作用などを効果的に発揮させることができる。
【００２６】
以下に、本発明の実施形態に係る鉄含有輸液剤（以下、輸液剤とも称する）について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。また、本明細書において、範囲を示す「Ｘ〜Ｙ」は、ＸおよびＹを含み、「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。
【００２７】
［コンドロイチン硫酸・鉄コロイド］
コンドロイチン硫酸・鉄コロイド（以下、鉄コロイドとも称する）としては、合成品、市販品のいずれを使用してもよい。鉄コロイドを合成する場合には、公知の合成方法を採用することができ、例えば、コンドロイチン硫酸エステルの溶液に、鉄化合物と水酸化ナトリウムとを交互に添加する方法などが挙げられる。
【００２８】
鉄コロイドの合成に使用される鉄化合物としては、生体に対して安全でかつ水などの液体に溶解する鉄化合物であれば、特に制限なく用いることができる。
【００２９】
鉄化合物の具体例としては、塩化第二鉄、クエン酸第二鉄、硝酸第二鉄、硫酸第二鉄などの第二鉄塩を挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。中でも、使用実績の豊富な点から、塩化第二鉄が好ましく用いられる。
【００３０】
鉄コロイドの合成に使用されるコンドロイチン硫酸エステルは、ナトリウム塩、カリウム塩等の塩の形態であってもよい。鉄コロイドの形成に際し、コンドロイチン硫酸エステルの使用量は、液中に含まれる鉄元素１質量部に対して、４質量部以上であることが好ましい。
【００３１】
本発明の鉄含有輸液剤におけるコンドロイチン硫酸・鉄コロイドの含有量は、成人１人に対する１日あたりの鉄元素の投与量が０．１〜２（２．０）ｍｇとなる量であることが好ましく、０．１〜１．５ｍｇとなる量であることがより好ましく、０．１〜１．２ｍｇとなる量であることがさらに好ましい。
【００３２】
鉄含有輸液剤におけるコンドロイチン硫酸・鉄コロイドの含有量が、成人一人１日あたりの鉄元素の投与量が２．０ｍｇ以下であれば、鉄が過剰とならず、フェリチンまたはヘモジデリンとして体内に蓄積される心配がない。一方、鉄含有輸液剤におけるコンドロイチン硫酸・鉄コロイドの含有量が、成人一人１日あたりの鉄元素の投与量が０．１ｍｇ以上であれば、患者への十分な鉄補給が達成される。
【００３３】
［アスコルビン酸（塩）］
本発明の鉄含有輸液剤は、アスコルビン酸（好ましくは、Ｌ−アスコルビン酸すなわちビタミンＣ）またはその塩（以下、アスコルビン酸（塩）とも称する）を、鉄含有輸液剤１Ｌあたり１００〜２００ｍｇの量で含有する。
【００３４】
鉄含有輸液剤１Ｌあたりのアスコルビン酸（塩）の含有量が１００ｍｇ未満であると、上述したようなアスコルビン酸の作用が発揮されにくくなる。一方、鉄含有輸液剤１Ｌあたりのアスコルビン酸（塩）の含有量が２００ｍｇを超えると、必要量を超えるために利用されずに排泄される。
【００３５】
ここで、「鉄含有輸液剤１Ｌあたり」とは、患者に投与される時点での鉄含有輸液剤の全量（合計量）に基づく１Ｌあたりの含有量である。すなわち、鉄含有輸液剤が複数の室に区画された複室型容器に収容されており、複数の室に収容されている液や成分を混合して患者に投与する場合には、混合後の液全体１Ｌあたりの含有量をいう。また、本明細書において、「ｇ／Ｌ」、「ｍｇ／Ｌ」または「ｍＥｑ／Ｌ」の単位を用いて表される含有量も、上記と同様の含有量を意味する。
【００３６】
［グリセロリン酸塩］
本発明の鉄含有輸液剤は、リンの供給源として、グリセロリン酸塩を含有する。従来の輸液剤には、リンの供給源として、リン酸二水素カリウムやリン酸二カリウムが配合されているが、本発明者らは、これらがコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長することを見出した。具体的に、グリセロリン酸塩の代わりにリン酸二水素カリウムを使用した場合は、短時間で（具体的には、保存２４時間後で）コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから多量の鉄が解離する（後述の比較例３、４参照）。
【００３７】
グリセロリン酸塩としては、生体に対して安全で一般の注射剤などに用いられるグリセロリン酸塩を使用することができる。具体例としては、グリセロリン酸二カリウムなどのグリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸二ナトリウムなどのグリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カルシウム、グリセロリン酸マグネシウムなどを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。
【００３８】
中でも、グリセロリン酸塩としては、使用実績の豊富な点から、グリセロリン酸カリウム（グリセロリン酸二カリウム）が好ましく用いられる。
【００３９】
本発明の鉄含有輸液剤におけるグリセロリン酸塩の含有量は、リンの補給およびコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離の防止の点から、鉄含有輸液剤１Ｌあたり、１〜１０ｇ（リンとして約６３〜６２５ｍｇ）であることが好ましく、１〜８ｇ（リンとして約６３〜５００ｍｇ）であることがより好ましく、１〜５ｇ（リンとして約６３〜３１３ｍｇ）であることがさらにより好ましく、１〜２ｇ（リンとして約６３〜１２５ｍｇ）であることが特に好ましい。
【００４０】
グリセロリン酸塩の含有量が１０ｇ／Ｌ以下の場合には、リンの投与量が適度となり、エネルギー代謝や骨代謝が円滑になる。一方、グリセロリン酸塩の含有量が１ｇ／Ｌ以上の場合には、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離の防止効果が十分に発揮される。また、リンの投与量が十分となり、患者への十分なリンの補給が達成される。
【００４１】
［乳酸（塩）］
本発明の鉄含有輸液剤は、乳酸またはその塩（以下、乳酸（塩）とも称する）を含む。グリセロリン酸塩と乳酸またはその塩とを組み合わせることで、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離の防止効果において有利となる。
【００４２】
乳酸塩としては、例えば、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウムなどを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。中でも、使用実績が豊富な観点から、乳酸ナトリウムが好ましい。
【００４３】
本発明の鉄含有輸液剤において、乳酸イオンの含有量は、２０〜３８ｍＥｑ／Ｌ（輸液剤１Ｌあたり２０〜３８ｍＥｑ）である。乳酸イオンの含有量が２０ｍＥｑ／Ｌ未満または３８ｍＥｑ／Ｌを超える場合には、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから鉄が解離しやすくなる（後述の比較例１〜６）。コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離をより防止する観点から、乳酸またはその塩の含有量は、好ましくは３５ｍＥｑ／Ｌ以下であり、より好ましくは３０ｍＥｑ／Ｌ以下である。
【００４４】
輸液剤には通常、代謝されて重炭酸イオンとなるアルカリ化剤（乳酸イオン、酢酸イオン等）が２８ｍＥｑ／Ｌ以上配合されている。乳酸イオンの含有量を２０〜３８ｍＥｑ／Ｌとし、後述する有機酸を適宜配合することで、鉄解離に悪影響を及ぼすおそれなく、２８ｍＥｑ／Ｌ以上のアルカリ化剤の配合を達成することが可能である。
【００４５】
［有機酸］
本発明の鉄含有輸液剤は、酢酸、クエン酸およびコハク酸からなる群より選択される少なくとも１種を含む。かような有機酸を用いてｐＨを調整することで、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離の防止効果においてさらに有利となる。ここで、例えば、酢酸を含むとは、輸液剤中で解離した形態を含む概念である。すなわち、本発明の鉄含有輸液剤は、酢酸、クエン酸およびコハク酸からなる群より選択される少なくとも１種由来のイオンを含む。
【００４６】
本発明の鉄含有輸液剤において、酢酸イオンの含有量は、４０ｍＥｑ／Ｌ以下である。酢酸イオンの含有量が４０ｍＥｑ／Ｌを超えると、短時間で（具体的には、保存２４時間後で）コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから多量の鉄が解離する（後述の比較例７参照）。コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離をより防止する観点から、酢酸イオンの含有量は、好ましくは３５ｍＥｑ／Ｌ以下であり、より好ましくは３０ｍＥｑ／Ｌ以下であり、さらにより好ましくは２５ｍＥｑ／Ｌ以下であり、特に好ましくは２０ｍＥｑ／Ｌ以下である（下限：０ｍＥｑ／Ｌ）。ここで、酢酸イオンの含有量には、酢酸塩由来の酢酸イオンの含有量を含めるものとする。
【００４７】
本発明の鉄含有輸液剤において、クエン酸イオンの含有量は、好ましくは４５ｍＥｑ／Ｌ以下である（下限：０ｍＥｑ／Ｌ）。クエン酸イオンの含有量が４５ｍＥｑ／Ｌ以下であると、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離の防止効果が良好となる。ここで、クエン酸イオンの含有量には、クエン酸塩由来のクエン酸イオンの含有量を含めるものとする。
【００４８】
本発明の鉄含有輸液剤において、コハク酸イオンの含有量は、４５ｍＥｑ／Ｌ以下である。コハク酸イオンの含有量が４５ｍＥｑ／Ｌを超えると、短時間で（具体的には、保存２４時間後で）コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから多量の鉄が解離する（後述の比較例８参照）。コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離をより防止する観点から、コハク酸イオンの含有量は、好ましくは４０ｍＥｑ／Ｌ以下であり、より好ましくは３５ｍＥｑ／Ｌ以下であり、さらにより好ましくは３０ｍＥｑ／Ｌ以下であり、特に好ましくは２５ｍＥｑ／Ｌ以下である（下限：０ｍＥｑ／Ｌ）。ここで、コハク酸イオンの含有量には、コハク酸塩由来のコハク酸イオンの含有量を含めるものとする。
【００４９】
本発明の一実施形態において、鉄含有輸液剤は、酢酸、クエン酸およびコハク酸を含む場合には、各イオンの含有量を上記範囲内とすることが好ましい。かような形態の場合には、経時の鉄の解離率を低く抑えることができる。ゆえに、長期保存しても、解離鉄による影響を抑えることができると考えられる。
【００５０】
［還元性物質］
本発明の鉄含有輸液剤は、有効成分の安定性を図る観点から、システイン、アセチルシステインおよび亜硫酸塩からなる群より選択される少なくとも１種の還元性物質をさらに含有することが好ましく、システインおよびアセチルシステインの少なくとも一方と、亜硫酸塩とを含有することがより好ましく、アセチルシステインおよび亜硫酸塩を含有することがさらにより好ましい。
【００５１】
システインおよびアセチルシステインの含有量（両者を含有する場合は合計含有量）は、鉄含有輸液剤１Ｌあたり０．０５〜２．０ｇであることが好ましく、０．１〜１．０ｇであることがより好ましく、０．２〜０．５ｇであることがさらにより好ましい。
【００５２】
亜硫酸塩としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウムなどが挙げられる。中でも、使用実績が豊富な観点から、亜硫酸水素ナトリウムが好ましい。亜硫酸塩の含有量は、鉄含有輸液剤１Ｌあたり、０．０１〜０．５ｇであることが好ましく、０．０１〜０．０３ｇであることがより好ましく、０．０１〜０．０２ｇであることがさらにより好ましい。
【００５３】
［栄養輸液剤成分］
本発明の鉄含有輸液剤は、糖、電解質およびアミノ酸からなる群より選択される少なくとも１種の栄養輸液剤成分をさらに含むことが好ましい。
【００５４】
（糖）
本発明の鉄含有輸液剤は、患者に熱量を投与する観点から、糖をさらに含有することが好ましい。糖の含有量は、患者に十分な熱量を投与する観点から、鉄含有輸液剤１Ｌあたり、５０〜２５０ｇであることが好ましく、６０〜２５０ｇであることがより好ましく、１００〜２００ｇであることがさらにより好ましい。
【００５５】
糖としては、生体内でカロリー源として代謝・利用されるものであれば特に制限されず、具体例としては、グルコース（ブドウ糖）、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトース、グリセロールなどを挙げられ、これらは１種単独で使用しても２種以上を併用してもよい。中でも、エネルギー源として最も生体に利用されやすいため、グルコース（ブドウ糖）が好ましい。
【００５６】
（電解質）
本発明の鉄含有輸液剤は、高カロリー輸液療法における電解質補給の観点から、電解質をさらに含有することが好ましい。電解質の含有量は、鉄含有輸液剤１Ｌあたり、１〜５ｇが好ましい。
【００５７】
電解質としては、一般の電解質輸液などに用いられる化合物と同様のものを使用することができ、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、塩化物、リン酸塩などが挙げられる。電解質の具体例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウムなどを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。これらは水和物であってもよい。
【００５８】
（アミノ酸）
本発明の鉄含有輸液剤は、輸液用のアミノ酸溶液製剤として十分な機能を発揮させるために、アミノ酸（システインを除く）をさらに含有することが好ましい。アミノ酸の含有量（全アミノ酸の合計量）は、鉄含有輸液剤１Ｌあたり、１０〜６０ｇであることが好ましく、１５〜５０ｇであることがより好ましく、２０〜４０ｇであることがさらにより好ましい。
【００５９】
アミノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている各種アミノ酸（必須アミノ酸、非必須アミノ酸）が挙げられる。具体的には、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタミン酸などが例示される。これらのアミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の形態で用いられる必要はなく、無機酸塩（たとえば、Ｌ−リジン塩酸塩、Ｌ−リジン亜硫酸塩など）、有機酸塩（たとえば、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩など）、生体内で加水分解可能なエステル体（たとえば、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−メチオニンエチルエステルなど）、Ｎ−置換体（たとえば、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンなど）などの形態で用いてもよい。また、同種または異種のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチド類（たとえば、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなど）などの形態で用いてもよい。特に、上記アミノ酸の全てを含有させると、輸液用のアミノ酸溶液製剤として十分な機能を有するようになる。なお、本明細書において、システインは、還元性物質に分類するものとする。
【００６０】
［微量元素化合物］
本発明の鉄含有輸液剤は、マンガン化合物、亜鉛化合物、銅化合物、ヨウ素化合物およびセレン化合物からなる群より選択される少なくとも１種の微量元素化合物をさらに含有してもよい。かような微量元素化合物をさらに含有することで、高カロリー輸液療法において微量元素を補給することができる。
【００６１】
マンガン化合物としては、例えば、塩化マンガン、硫酸マンガンなどを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。中でも、塩化マンガンが好ましい。
【００６２】
亜鉛化合物としては、例えば、硫酸亜鉛、塩化亜鉛などを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。中でも、硫酸亜鉛が好ましい。
【００６３】
銅化合物としては、例えば、硫酸銅、塩化銅などを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。中でも、硫酸銅が好ましい。
【００６４】
ヨウ素化合物としては、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。中でも、ヨウ化カリウムが好ましい。
【００６５】
セレン化合物としては、例えば、亜セレン酸、亜セレン酸ナトリウムなどを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。
【００６６】
本発明の鉄含有輸液剤における微量元素化合物の含有量は、成人１人に対する１日あたりの元素の投与量が、それぞれ以下の範囲内であることが好ましい：
マンガン  ０．０１〜０．３ｍｇ、特に０．０２〜０．２ｍｇ
亜鉛  ０．５〜１０．０ｍｇ、特に１．０〜８．０ｍｇ
銅  ０．０１〜２．０ｍｇ、特に０．０５〜１．０ｍｇ
ヨウ素  ０．０１〜１．０ｍｇ、特に０．０５〜０．３ｍｇ
セレン  ０．００５〜０．２ｍｇ、特に０．０１〜０．１ｍｇ。
【００６７】
［添加剤］
本発明の鉄含有輸液剤は、必要に応じて、水溶性ビタミン（例えば、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６（ピリドキシン等）、ビオチン、ビタミンＢ１２、ニコチン酸アミド、パントテン酸、葉酸など）、脂溶性ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなど）の１種または２種以上をさらに含有することができる。各ビタミンの含有量は、従来からの高カロリー輸液剤において採用されている同程度の量とすることができる。上記ビタミンは、塩や誘導体の形態であってもよい。
【００６８】
本発明の鉄含有輸液剤は、必要に応じて、脂肪乳剤をさらに含有することができる。脂肪乳剤としては、例えば、大豆油等の植物油を生理的に許容し得る適当な乳化剤を用いて水中油滴型（Ｏ／Ｗ型）のエマルジョンとしたもの等が挙げられる。
【００６９】
また、本発明の効果を損なわない範囲で、他のｐＨ調整剤、可溶剤、安定剤等、輸液剤に通常使用される公知の添加剤をさらに含有することができる。可溶剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０等が挙げられる。
【００７０】
［製造方法］
本発明の鉄含有輸液剤は、特に制限されないが、例えば、上記のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドと、アスコルビン酸（塩）と、グリセロリン酸塩と、乳酸（塩）と、酢酸、クエン酸および／またはコハク酸と、を混合することによって得られる。具体的には、上記のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドと、アスコルビン酸（塩）と、グリセロリン酸塩と、乳酸（塩）と、酢酸、クエン酸および／またはコハク酸と、必要に応じて他の成分とを、一括または順次に混合することによって得ることができる。混合温度および混合時間は適宜調節することができ、混合手段は公知のものを使用することができる。
【００７１】
［物性］
本発明の鉄含有輸液剤のｐＨは、好ましくは４．５〜７．５であり、より好ましくは４．５〜７．０であり、さらにより好ましくは４．５〜６．５である。
【００７２】
本発明の鉄含有輸液剤は、当該輸液剤の成人１人に対する１日あたりの投与総熱量が５００〜２０００ｋｃａｌであることが好ましく、６００〜１５００ｋｃａｌであることがより好ましい。
【００７３】
［収容形態］
本発明の鉄含有輸液剤は、１室に収容された形態（１室型）であってもよいし、複数の室に分けて収容された形態（複室型）であってもよい。
【００７４】
本発明の一実施形態に係る鉄含有輸液剤は、用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有す複室型容器の１つにコンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液が収容され、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液が収容された室とは異なる室に、アスコルビン酸またはその塩を含む液が収容されていることが好ましい。かような収容形態とすることで、アスコルビン酸による鉄コロイドからの鉄の解離をより防止し、輸液剤を長期にわたって安定に保存することができる。
【００７５】
上記実施形態において、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液とアスコルビン酸またはその塩を含む液との混合液を、波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に４８時間保存した際に、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が４０％以下であることが好ましい。ここで、鉄の解離率は、後述の実施例に記載した方法で算出される値である。なお、複室型である輸液剤は、通常、混合後４８時間以内に投与されるため、４８時間で鉄の解離の防止効果が担保されていればよい。
【００７６】
本発明の輸液剤に上記微量元素化合物を含有させる場合には、粗大粒子の沈澱生成を防ぐ観点から、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含有する液に配合するとよい。
【００７７】
本発明の輸液剤に上記還元性物質を含有させる場合には、還元性物質を含む液は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含有する液を収容した室とは異なる室に収容することが好ましい。かような収容形態とすることで、還元性物質による鉄コロイドからの鉄の解離を防止し、長期にわたって鉄コロイドを安定に保存することができる。
【００７８】
また、本発明の一実施形態に係る鉄含有輸液剤は、用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器に収容されており、複数の室の１つにコンドロイチン硫酸・鉄コロイドおよび微量元素化合物を含む液が収容され、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドおよび微量元素化合物を含む液が収容された室とは異なる室に栄養輸液剤成分を含む液が収容されていることが好ましい。かような収容形態とすることで、栄養輸液剤成分による鉄コロイドからの鉄の解離をより防止し、輸液剤を長期にわたって安定に保存することができる。
【００７９】
上記の実施形態において、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドおよび微量元素化合物を含む液と栄養輸液剤成分を含む液との混合液を、波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に４８時間保存した際に、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が４０％以下であることが好ましい。ここで、鉄の解離率は、後述の実施例に記載した方法で算出される値である。
【００８０】
本発明の鉄含有輸液剤が複室型である場合において、栄養輸液剤成分は、１室に収容されていても、複数の室に分けて収容されていてもよい。メイラード反応の進行を防ぐ観点から、糖とアミノ酸は分けて収容されていることが好ましい。
【００８１】
用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンなどのポリオレフィン、ポリスチレン系熱可塑性エラストマー、塩化ビニル系熱可塑性エラストマー、ポリエステル系熱可塑性エラストマー、ポリアミド系熱可塑性エラストマー、シリコーン系熱可塑性エラストマーなどの１種または２種以上よりなる単層または複層のシートまたはフィルムを用いて、従来から知られている方法で複室型バッグ状容器などにして製造することができる。
【００８２】
容器への充填、収容は常法に従って行うことができ、例えば、輸液剤を不活性ガス雰囲気下で充填し、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。加熱滅菌方法は、高圧蒸気滅菌、熱水滅菌、熱水シャワー滅菌などの公知の方法を適宜採用することができる。また、滅菌方法の操作条件、例えば、滅菌時間、滅菌温度などは通常の滅菌操作条件などと同様のものとすることができる。さらに、上記加熱滅菌は、必要に応じて窒素などの不活性ガス雰囲気中で行うことができる。
【００８３】
さらに、本発明の輸液剤の酸化などの変質を確実に防止するために、輸液剤を収容した容器を脱酸素剤とともに実質的に酸素を透過しない外装容器で包装することができる。この際、輸液剤を収納する容器の材質としてガス透過性を有するプラスチックを用いることが好ましい。脱酸素剤としては、公知の各種のものが使用できる。例えば、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄などの鉄化合物を有効成分とするものを利用できる。市販品としてはエージレス（三菱ガス化学（株）製）、モジュラン（日本化薬（株）製）およびセキュール（日本曹達（株）製）などが挙げられる。
【実施例】
【００８４】
以下に、実施例により本発明について具体的に説明するが、本発明は以下のこれら実施例に限定されるものではない。
【００８５】
なお、以下の実施例において、グリセロリン酸カリウムはグリセロリン酸二カリウムであり、リンゴ酸リジンはＬ体（すなわちＬ−リジンリンゴ酸塩）である。
【００８６】
《実施例１》
（１）注射用水にブドウ糖とともに、下記の表１の溶液Ａの欄に記載されている電解質、ビタミン類を溶解し、乳酸ナトリウムおよび氷酢酸を添加し、ろ過を行い、表に示す溶液Ａ（ｐＨ４．５）を調製した。
【００８７】
（２）注射用水にアミノ酸とともに下記の表１の溶液Ｂの欄に記載されているリボフラビンリン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸、リン化合物としてグリセロリン酸カリウム５０％液、亜硫酸水素ナトリウムを溶解し、クエン酸水和物とコハク酸でｐＨ６．５に調整した後、ろ過を行い、表に示す溶液Ｂを調製した。
【００８８】
（３）レチノールパルミチン酸エステル、エルゴカルシフェロール、トコフェロール酢酸エステル、フィトナジオンをポリソルベート８０およびポリソルベート２０に溶解して脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を調製した。注射用水に、シアノコバラミン、葉酸、ビオチンおよびＤ−ソルビトールを溶解し、これに前記で調製した脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を加えて攪拌混合し、クエン酸水和物と水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６．０に調整し、ろ過を行い、表１に示す溶液Ｃを調製した。
【００８９】
（４）注射用水にコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを溶解し、塩化第二鉄六水和物の水溶液と水酸化ナトリウムを交互に加えて、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液を調製した。コンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液に塩化マンガン四水和物、硫酸銅五水和物、硫酸亜鉛七水和物およびヨウ化カリウムを加え、水酸化ナトリウムでｐＨ５．８に調整し、ろ過を行い表１に示す溶液Ｄを調製した。
【００９０】
（５）用時に剥離可能な隔壁によって４つの室に仕切られたポリプロピレン製の４室型容器（バッグ）を準備し、第１室に溶液Ａを６９３ｍＬ充填し、第２室に溶液Ｂを３００ｍＬ充填し、第３室に溶液Ｃを３ｍＬ充填し、第４室に溶液Ｄを４ｍＬ充填して、高カロリー輸液剤を製造した。
【００９１】
（６）上記（５）で得られた高カロリー輸液入りバッグを常法に従い高圧蒸気滅菌した後、脱酸素剤とともに酸素非透過性の外包材で包装して、実施例１の高カロリー輸液剤を得た。
【００９２】
《実施例２》
実施例１と同様にして、表１の実施例２の欄に記載されている溶液Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを調製し、それぞれの溶液を用時に剥離可能な隔壁により仕切られた４室型の溶液（バッグ）のそれぞれに充填した後、常法に従い高圧蒸気滅菌し、脱酸素剤とともに酸素非透過性の外包材で包装して実施例２の高カロリー輸液剤を製造した。
【００９３】
【表１】
2020050639.tif 000002
【００９４】
実施例１、２で得られた高カロリー輸液剤のそれぞれについて、バッグを外方から押圧して隔壁を剥離させて、４つの室に充填した溶液Ａ〜Ｄの全てを混合させた後、遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過性が約１％、波長６００ｎｍ以上の光の透過性が約５０％）を装着して室温下に２４時間および４８時間保存した時点でのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を［コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率］に示した方法で求めた。
【００９５】
《比較例１》
表２の比較例１の欄に示す成分組成を有する液（注射用水にて全量を９００ｍＬに調整）を０．２２μｍメンブランフィルターでろ過し、これを輸液バッグ（１室型）に無菌的に充填して、輸液剤中の全成分が混合された状態にある輸液剤を製造した後、直ちに遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍの光の透過率が約５０％）を装着した。室温下に２４時間および４８時間保存した時点でのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を［コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率］に示した方法で求めた。
【００９６】
《比較例２》
表２の比較例２の欄に示す成分組成を有する液を輸液バッグ（１室型）に無菌的に充填して、輸液剤中の全成分が混合された状態にある輸液剤を製造した後、比較例１と同様にコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を求めた。
【００９７】
《比較例３》
表３の比較例３の欄に示す成分組成を有する液を比較例１と同様に製造し、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を求めた。
【００９８】
《比較例４》
表３の比較例４の欄に示す成分組成を有する液を輸液バッグ（１室型）に無菌的に充填して、輸液剤中の全成分が混合された状態にある輸液剤を製造した後、比較例１と同様に、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を求めた。
【００９９】
《比較例５》
表４の比較例５の欄に示す成分組成を有する液を輸液バッグ（１室型）に無菌的に充填して、輸液剤中の全成分が混合された状態にある輸液剤を製造した後、比較例１と同様に、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を求めた。
【０１００】
《比較例６》
表４の比較例６の欄に示す成分組成を有する液を輸液バッグ（１室型）に無菌的に充填して、輸液剤中の全成分が混合された状態にある輸液剤を製造した後、比較例１と同様に、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を求めた。
【０１０１】
［コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率］
（ｉ）総鉄濃度の測定：
実施例１、２、比較例１〜６で得られた、室温下に４８時間保存する前の輸液剤について、チオグリコール酸を添加した後、６０℃に加温してコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからすべての鉄を解離させ、ニトロソ−ＰＳＡＰ法にて総鉄濃度（ＣＡ）を測定した。
【０１０２】
（ｉｉ）非コロイド鉄濃度の測定：
室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間および４８時間保存した輸液剤を遠心式フィルターユニット「Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ−４（３０Ｋ）」を使用して、５０００ｘｇで３０分間遠心ろ過し、それにより得られたろ液を用いて、ニトロソ−ＰＳＡＰ法にて非コロイド鉄濃度（ＣＢ）を測定した。
【０１０３】
（ｉｉｉ）コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率の算出：
下記の数式（Ｉ）により、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率（鉄の解離率）を求めた。
【０１０４】
【数１】
2020050639.tif 000003
【０１０５】
【表２】
2020050639.tif 000004
【０１０６】
【表３】
2020050639.tif 000005
【０１０７】
【表４】
2020050639.tif 000006
【０１０８】
《試験結果１》
実施例１〜２および比較例１〜６の輸液剤について、鉄の解離率の結果を表５に示す。表５中、輸液剤１Ｌあたりの乳酸イオン（表５中、乳酸）、酢酸イオン（表５中、酢酸）、クエン酸イオン（表５中、クエン酸）、コハク酸イオン（表５中、コハク酸）の含有量（ｍＥｑ／Ｌ）をそれぞれ示す。
【０１０９】
実施例１の輸液剤（リン配合形態がグリセロリン酸二カリウムであり、乳酸２３ｍＥｑ／Ｌ、酢酸５．８ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸１０．０５ｍＥｑ／Ｌ、コハク酸２．６ｍＥｑ／Ｌを含有する）は、混合後の鉄の解離率は、２４時間保存では２５．８％、４８時間保存では２８．０％であった；
実施例２の輸液剤（リン配合形態がグリセロリン酸二カリウムであり、乳酸２８ｍＥｑ／Ｌ、酢酸６．８ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸１０．０５ｍＥｑ／Ｌ、コハク酸８．８ｍＥｑ／Ｌを含有する）は、混合後の鉄の解離率は、２４時間保存では２４．６％、４８時間保存では２８．６％であった；
比較例１の輸液剤（リン配合形態がグリセロリン酸二カリウムであり、乳酸を含有せず、酢酸２８ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸０．０７ｍＥｑ／Ｌを含有する）は、混合後の鉄の解離率は、２４時間保存では２８．８％、４８時間保存では４５．２％と高値であった；
比較例２の輸液剤（比較例１の組成に大豆油を配合した）は、混合後の鉄の解離率は、２４時間保存では３１．４％、４８時間保存では４７．８％と高値であり、大豆油の有無によって影響は受けない；
比較例３の輸液剤（リン配合形態がリン酸二水素カリウムであり、乳酸が１１ｍＥｑ／Ｌ、酢酸が３９ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸が８ｍＥｑ／Ｌである）は、混合後２４時間保存すると鉄の解離率は８６．１％、４８時間保存では９７．５％と高値であった；
比較例４の輸液剤（リン配合形態がリン酸二水素カリウムであり、乳酸が１４ｍＥｑ／Ｌ、酢酸が４８ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸が１２ｍＥｑ／Ｌである）は、混合後の鉄の解離率は、２４時間保存では７８．２％、４８時間保存では９５．８％と高値であった。
【０１１０】
比較例５の輸液剤（リン配合形態がグリセロリン酸二カリウムであり、乳酸が４０ｍＥｑ／Ｌ、酢酸が０．０７ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸が５．７ｍＥｑ／Ｌ、コハク酸が１．１ｍＥｑ／Ｌである）は、混合後の鉄の解離率は、２４時間保存では３４．３％、４８時間保存では５０．５％と高値であった。
【０１１１】
比較例６の輸液剤（リン配合形態がグリセロリン酸二カリウムであり、乳酸が４０ｍＥｑ／Ｌ、酢酸が１６．１ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸が１３．３ｍＥｑ／Ｌ、コハク酸が１．０ｍＥｑ／Ｌである）は、混合後の鉄の解離率は、２４時間保存では３３．２％、４８時間保存では５２．１％と高値であった。
【０１１２】
すなわち、実施例１および実施例２について、鉄の解離率は、２４時間保存時で３０％以下であり、４８時間保存時も４０％以下であり、２４時間保存時から４８時間保存時の増加分も２．２％および４．０％と低値であった。一方、乳酸（塩）を含有しない場合（比較例１〜２）や、グリセロリン酸二カリウムの代わりにリン酸二水素カリウムを使用し、かつ乳酸イオンの含有量が２０ｍＥｑ／Ｌ未満である場合（比較例３〜４）には、２４時間保存時の鉄の解離率は実施例１および実施例２と比較して高値であり、４８時間保存時はさらに高値となり、２４時間保存時から４８時間保存時の増加分も１１．４％〜１７．６％と高値であった。乳酸イオンの含有量が３８ｍＥｑ／Ｌを超える（４０ｍＥｑ／Ｌである）場合（比較例５、６）には、２４時間保存時の鉄の解離率は実施例１および実施例２と比較して高値であり、４８時間保存時はさらに高値となり、２４時間保存時から４８時間保存時の増加分も１６．２％〜１８．９％と高値であった。
【０１１３】
【表５】
2020050639.tif 000007
【０１１４】
《実施例３》
（１）注射用水にブドウ糖とともに、下記の表６の溶液Ａの欄に記載されている電解質、ビタミン類を溶解し、ろ過を行い、表に示す溶液Ａ（ｐＨ４．５）を調製した。
【０１１５】
（２）注射用水にアミノ酸とともに下記の表６の溶液Ｂの欄に記載されているリボフラビンリン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸、リン化合物としてグリセロリン酸カリウム５０％液、亜硫酸水素ナトリウムを溶解し、ろ過を行い、表に示す溶液Ｂを調製した。
【０１１６】
（３）レチノールパルミチン酸エステル、エルゴカルシフェロール、トコフェロール酢酸エステル、フィトナジオンをポリソルベート８０およびポリソルベート２０に溶解して脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を調製した。注射用水に、シアノコバラミン、葉酸、ビオチンおよびＤ−ソルビトールを溶解し、これに前記で調製した脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を加えて攪拌混合し、水酸化ナトリウムを添加して、ろ過を行い、表６に示す溶液Ｃを調製した。
【０１１７】
（４）注射用水にコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを溶解し、塩化第二鉄六水和物の水溶液と水酸化ナトリウムを交互に加えて、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液を調製した。コンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液に塩化マンガン四水和物、硫酸銅五水和物、硫酸亜鉛七水和物およびヨウ化カリウムを加え、水酸化ナトリウムを添加して、ろ過を行い表６に示す溶液Ｄを調製した。
【０１１８】
溶液Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを混合し、氷酢酸を加えてｐＨを６とした後、注射用水にて全量を１０００ｍＬに調整し、これを輸液バッグ（１室型）に無菌的に充填して、輸液剤中の全成分が混合された状態にある輸液剤を製造した。直ちに遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍの光の透過率が約５０％）を装着した。室温下に２４時間および４８時間保存した時点でのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を［コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率］に示した方法で求めた。
【０１１９】
《実施例４》
クエン酸水和物を加えてｐＨ６とした以外は実施例３と同様に、表６の実施例４の欄に示す成分組成を有する液を製造し、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を求めた。
た。
【０１２０】
《実施例５》
クエン酸水和物を加えてｐＨ５とした以外は実施例３と同様に、表６の実施例５の欄に示す成分組成を有する液を製造し、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を求めた。
【０１２１】
《実施例６》
コハク酸を加えてｐＨ６とした以外は実施例３と同様に、表６の実施例６の欄に示す成分組成を有する液を製造し、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を求めた。
【０１２２】
《比較例７》
氷酢酸を加えてｐＨ５とした以外は実施例３と同様に、表６の比較例７の欄に示す成分組成を有する液を製造し、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を求めた。
【０１２３】
《比較例８》
コハク酸を加えてｐＨ５とした以外は実施例３と同様に、表６の比較例８の欄に示す成分組成を有する液を製造し、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を求めた。
【０１２４】
【表６】
2020050639.tif 000008
【０１２５】
《試験結果２》
鉄の解離率の結果を表７に示す。表７中、輸液剤１Ｌあたりの乳酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、コハク酸イオンの含有量（ｍＥｑ／Ｌ）をそれぞれ示す。
【０１２６】
実施例３の輸液剤（乳酸２８ｍＥｑ／Ｌ、酢酸２０ｍＥｑ／Ｌを含有する）の鉄の解離率は、２４時間保存では２５．４％、４８時間保存では３３．２％であった；
実施例４の輸液剤（乳酸２８ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸１８ｍＥｑ／Ｌを含有する）の鉄の解離率は、２４時間保存では１７．１％、４８時間保存では２５．５％であった；
実施例５の輸液剤（乳酸２８ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸４１ｍＥｑ／Ｌを含有する）の鉄の解離率は、２４時間保存では２６．９％、４８時間保存では３３．５％であった；
実施例６の輸液剤（乳酸２８ｍＥｑ／Ｌ、コハク酸２２ｍＥｑ／Ｌを含有する）の鉄の解離率は、２４時間保存では２３．０％、４８時間保存では３１．４％であった；
比較例７の輸液剤（乳酸２８ｍＥｑ／Ｌ、酢酸４１ｍＥｑ／Ｌを含有する）の鉄の解離率は、２４時間保存では４４．３％、４８時間保存では５３．１％と高値であった；
比較例８の輸液剤（乳酸２８ｍＥｑ／Ｌ、コハク酸４９ｍＥｑ／Ｌを含有する）の鉄の解離率は、２４時間保存では３９．６％、４８時間保存では４８．０％と高値であった。
【０１２７】
すなわち、酢酸イオンの含有量が４０ｍＥｑ／Ｌを超える場合（比較例７）やコハク酸イオンの含有量が４５ｍＥｑ／Ｌを超える場合（比較例８）には、実施例３〜６に比べて、２４時間保存後の鉄の解離率が高かった。
【０１２８】
【表７】
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【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明の鉄含有輸液剤は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸を輸液剤１Ｌあたり１００〜２００ｍｇという高濃度で含有しているにも拘わらず、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が低い。このため、解離した鉄によるヘプシジン−２５の誘導を防ぐことができ、それによって患者における鉄の利用を促進することができる。
【０１３０】
さらに、本発明の鉄含有輸液剤は、輸液剤１Ｌあたりアスコルビン酸を１００〜２００ｍｇという高濃度で含有しているため、アスコルビン酸（ビタミンＣ）による抗酸化作用、免疫機能の向上作用、コラーゲンの生成作用、カルシウムの吸収と代謝作用、糖の代謝作用、アレルギー反応で生じるヒスタミンの放出抑制作用、ストレスを軽減するホルモンの生成作用などを効果的に発揮させることができるため、輸液剤として有用である。
【０１３１】
本発明の鉄含有輸液剤は、微量元素として鉄の補給が必要な静脈栄養施行患者に対して投与することができる。また、本発明の鉄含有輸液剤は、高カロリー輸液剤中におけるコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制することで、解離した遊離鉄によるヘプシジン誘導を回避して、鉄代謝を阻害することなく患者に鉄を補給することができる。