(57)【要約】【課題】  アログリプチン安息香酸塩の製造における重要な合成中間体化合物を、工業的に製造し得る方法を提供することを課題とする。【解決手段】  粉末Ｘ線回折において、８．８±０．２°、１３．４±０．２°、１４．６±０．２°の回折角（２θ）に特徴的ピークを有する１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶であり、メタノール溶媒中、ナトリウムメトキシドの存在下に、１−メチル尿素とマロン酸ジメチルを反応させることを特徴とする、１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶の製造方法。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、８．８±０．２°、１３．４±０．２°、１４．６±０．２°の回折角（２θ）に特徴的ピークを有する１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶。
【請求項２】
メタノール溶媒中、ナトリウムメトキシドの存在下に、１−メチル尿素とマロン酸ジメチルを反応させることを特徴とする、請求項１に記載の１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶の製造方法。
【請求項３】
反応終了後に、得られた１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩を、メタノールを用いて晶出させることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
晶出した１−メチル−２，４，６（（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩を、アセトンおよび水、またはアセトニトリルおよび水により再結晶することを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
アログリプチン安息香酸塩の製造方法における重要な合成中間体化合物としての請求項１に記載の１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アログリプチン安息香酸塩の製造中間体のナトリウム塩の新規結晶形に関する。
【背景技術】
【０００２】
次式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2020050632.tif 000003
【０００４】
で示される１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンは、選択的ＤＰＰ−４阻害作用に基づく２型糖尿病治療剤であるネシーナ（登録商標）錠の有効成分であるアログリプチン安息香酸塩（ＪＡＮ）の製造（例えば、特許文献１）における重要な合成中間体化合物である。
【０００５】
従来の式（Ｉ）の中間体化合物を得る製法としては、例えば、酢酸にマロン酸および１−メチル尿素を加えた溶液に無水酢酸を添加した後、溶媒を減圧下で除去して、残渣をエタノールで処理して得る製造方法が知られている（特許文献２）。
しかしながら、式（Ｉ）の化合物は酢酸への溶解度が大きく、当該方法にあっては酢酸を溶媒として使用していることから、溶媒を完全に除去することができず、その結果、収率が低下するといった問題がある。
【０００６】
また、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液に、マロン酸ジエチルおよび１−メチル尿素を作用させた後、塩酸水溶液で処理して式（Ｉ）の中間体化合物を得る製法が知られている（特許文献３）。
しかしながら、式（Ｉ）の化合物は水への溶解度も大きいため、この方法にあっても、後処理で塩酸水溶液を使用していることから、塩酸水溶液に含まれる水に式（Ｉ）の化合物が溶解してしまい、収率が低くなる問題点がある。
【０００７】
さらに別の製法として、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液にマロン酸ジエチル及び１−メチル尿素を加えて反応させ、反応系中より析出した、次式（ＩＩ）：
【０００８】
【化２】
2020050632.tif 000004
【０００９】
で示される１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩を得る方法が知られている（非特許文献１）。
しかしながら、該製法では、式（ＩＩ）のナトリウム塩化合物が反応溶液中でゲル化してしまい、反応溶液の撹拌性に支障をきたし、また濾過性も悪いため、工業的には実施できない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１６／１７８２４６号
【特許文献２】特許第５４５３０８６掲載公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ２０１０／０７２８０７号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Studia Universitatis “Vasile Goldis” Seria Stiintele Vietii Vol. 21, issue 2, 2011, pp. 349-354
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、上記の問題点を解決した、アログリプチン安息香酸塩の製造における重要な合成中間体化合物を、工業的に製造し得る方法を提供することを課題とする。
【００１３】
本発明者らは、かかる課題を達成するべく鋭意検討した結果、メタノール溶媒中で１−メチル尿素にマロン酸ジメチルおよびナトリウムメトキシドを作用させることにより、１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩を新規結晶形として得ることにより、上記の問題点が解決できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
しかして、本発明は、粉末Ｘ線回折において、８．８±０．２°、１３．４±０．２°、１４．６±０．２°の回折角（２θ）に特徴的ピークを有する１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶である。
【００１５】
また本発明は、かかる１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶の製造方法であり、具体的には、メタノール溶媒中、ナトリウムメトキシドの存在下に、１−メチル尿素とマロン酸ジメチルを反応させることを特徴とする、１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶の製造方法である。
【００１６】
より具体的には、本発明は、上記の製造方法において、反応終了後に、得られた１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩を、メタノールを用いて晶出させることを特徴とする製造方法であり、また、晶出した１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩を、アセトンおよび水、またはアセトニトリルおよび水により再結晶する製造方法である。
【００１７】
さらにまた本発明は、別の態様として、アログリプチン安息香酸塩の製造方法における出発原料としての１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩の使用である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶を、工業的に高収率で製造し得る方法を提供することができる。
本発明により提供される、１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶は、臨床的に使用されている選択的ＤＰＰ−４阻害作用に基づく２型糖尿病治療薬であるアログリプチン安息香酸塩の製造方法における重要な合成中間体化合物として提供できる点で、その効果は多大なものである。
なお、より詳細は、後記する「実施例及び比較例に基づく従来技術との比較検討」を参照されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例１で得られた１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩の粉末Ｘ線回折図である。
【図２】実施例２で得られた１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩の粉末Ｘ線回折図である。
【図３】比較例１で得られた１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンの粉末Ｘ線回折図である。
【図４】比較例３で得られた１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩の粉末Ｘ線回折図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
上記したように、本発明は、粉末Ｘ線回折において、８．８±０．２°、１３．４±０．２°、１４．６±０．２°の回折角（２θ）に特徴的ピークを有する１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶であり、当該ナトリウム塩の結晶は、メタノール溶媒中、ナトリウムメトキシドの存在下に、１−メチル尿素とマロン酸ジメチルを反応させることにより製造することができる。
【００２１】
本発明にあっては、特に反応溶媒としてメタノールを使用し、メタノール溶媒中、ナトリウムメトキシドの存在下に、１−メチル尿素とマロン酸ジメチルを反応させることに特徴がある。
すなわち、反応溶媒として、例えば、メタノールと同類の低級アルコールであるエタノール、イソプロパノール、或いは１−ブタノール等、さらにはアセトニトリル等を使用しても反応途中でゲル状物の固体が析出し、撹拌性が悪く、メタノールを反応溶媒として使用した場合にのみ良好に目的とする１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶が得られることが判明した。
【００２２】
反応は、１−メチル尿素およびマロン酸ジメチルの両者をほぼ等モル量用い、アルカリとしてナトリウムメトキシドを存在させ、メタノール溶媒中、メタノールの還流温度近傍である６０〜７０℃程度に加熱し、１０〜３０時間、好ましくは２４時間程度撹拌することで実施することができる。
【００２３】
アルカリとして使用するナトリウムメトキシドとしては、一般的な工業試薬として使用される２７〜２９％メタノール溶液のものを使用することができ、その添加量は、反応に用いた１−メチル尿素およびマロン酸ジメチルの両者のモル数の合計量程度である。
【００２４】
当該反応においては、反応中に結晶が析出してくるので、室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄後、乾燥することにより、目的とする１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶を得ることができる。
【００２５】
なお、この段階で得られた１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶は、１／２メタノール溶媒和物としての結晶で得られ、その粉末Ｘ線回折を測定した結果、図１に示した回折パターンを示し、８．８±０．２°、１３．４±０．２°、１４．６±０．２°の回折角（２θ）に特徴的ピークを有するものであった。
【００２６】
本発明の１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶は、医薬品として臨床的に使用されているアログリプチン安息香酸塩の製造における重要な合成中間体化合物であることから、溶媒和物として存在するメタノールを除去した結晶としてアログリプチン安息香酸塩の製造に使用することが望ましい。
そこで、上記で得られた１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の１／２メタノール溶媒和物としての結晶を、適宜他の溶媒から再結晶することにより、溶媒和物でない１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶へ変換することができる。
【００２７】
そのような再結晶に使用できる溶媒としては、アセトン等のケトン系溶媒、或いはアセトニトリル等の溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、アセトン／水、アセトニトリル／水から再結晶するのが好ましく、なかでもアセトン／水から再結晶するのが特に好ましい。
再結晶により得られた１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶の粉末Ｘ線回折を測定した結果、図２に示した回折パターンを示し、８．８±０．２°、１３．４±０．２°、１４．６±０．２°の回折角（２θ）に特徴的ピークを有するものであった。
この回折パターンは、図１に示した１／２メタノール溶媒和物の結晶の回折パターンと一致するものであった。
【００２８】
再結晶により得られたナトリウム塩の結晶における残留溶媒としてのメタノール含有量は、極めて低いものであり、その後のアログリプチン安息香酸塩の工業的規模での生産において、その安全性が極めて高いものといえる（後記する、本発明の特徴的効果としての「実施例及び比較例に基づく従来技術との比較検討」の項を参照）。
【００２９】
かくして調製された、本発明の１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶は、従来の技術手段（例えば、特許文献１等）に従って、医薬品として臨床的に使用されているアログリプチン安息香酸塩まで誘導することができる。
【実施例】
【００３０】
以下に、本発明を、実施例、比較例等を記載することにより詳細に説明する。
【００３１】
実施例１：１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の製法
メタノール（１，６００ｍＬ）に１−メチル尿素（８０．０ｇ、１．０８ｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（１５７．０ｇ、１．１９ｍｏｌ）および２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（４１６．８ｇ、２．１６ｍｏｌ）を加えて６６℃まで加温した。その後、同温度にて２４時間攪拌し、析出した結晶を、室温まで冷却した後、濾過した。濾過物をメタノール（８０ｍＬ）で２回洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩を白色結晶性の粉末として１９０．９ｇ得た。
当該結晶にはメタノールが８６，７４１ｐｐｍ（１／２メタノール溶媒和物相当）含まれていた。
収率は９８．１％（ナトリウム塩の２分の１メタノール溶媒和物として算出）であり、純度は９８．３％であった。
得られた結晶について粉末Ｘ線回折を測定した結果、その回折パターンは図１に示すとおりであった。
【００３２】
実施例２：１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の製法
アセトン（１８０ｍＬ）および精製水（３６０ｍＬ）の混合溶媒に実施例１で得た１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩（１８０．０ｇ、１．００ｍｏｌ）を加えて、５７℃まで加温し、溶解させた。次に、５５〜５７℃の温度範囲にてアセトン（２，５２０ｍＬ）を９０分間かけて滴下した。その後、２６℃まで４時間かけて徐冷却し、結晶を濾過した。濾過物をアセトン（１８０ｍＬ）で２回洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩を、白色結晶性の粉末として１４５．２ｇ得た。
当該結晶にはアセトンが４ｐｐｍ含まれており、精製前に８６，７４１ｐｐｍ含まれていたメタノールは７０ｐｐｍまで低減されていた。
収率は８８．５％（ナトリウム塩の無溶媒和物として算出）であり、純度は９９．０％であった。
得られた結晶について粉末Ｘ線回折を測定した結果、その回折パターンは図２に示すとおりであった。
【００３３】
上記の製法において、アセトンに代えてアセトニトリルを用いて同様処理して、目的とする１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩を、白色結晶性の粉末として、収率８５．９％（ナトリウム塩の無溶媒和物として算出）で得た。
得られた結晶にはアセトニトリルが４０４ｐｐｍ含まれており、精製前に１３９，６０３ｐｐｍ含まれていたメタノールは３２０ｐｐｍまで低減されていた。
【００３４】
比較例１：１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンの製法（特許文献２に記載の方法に準拠）
酢酸（３６ｍＬ）に１−メチル尿素（１０．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびマロン酸（１６．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えて７３℃まで加温した。同温度にて無水酢酸（２６ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）を滴下した後、９２℃まで加温した。９２〜１０５℃で３時間攪拌した後、室温まで冷却し、溶媒を減圧下５０℃で除去した。残渣にエタノール（７０ｍＬ）加えて６７℃まで加温した後、２℃まで３時間かけて徐冷却し、濾過した。濾過物をエタノール（１０ｍＬ）で２回洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンを黄色結晶性の粉末として１１．９ｇ得た。
収率は６２．０％であり、純度は９９．４％であった。
得られた結晶について粉末Ｘ線回折を測定した結果、その回折パターンは図３に示すとおりであった。
【００３５】
比較例２：１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンの結晶の製法（特許文献３に記載の方法に準拠）
エタノール（１００ｍＬ）に１−メチル尿素（１０．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（２３．８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）および２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（５０．５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を加えて７９℃まで加温した後、３０分間攪拌した。反応途中、ゲル状の固体が析出し攪拌性が著しく低下した。その後、室温まで冷却し、６Ｎ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３．５へ調整した。ｐＨ調整後は２℃まで冷却し、１時間攪拌した後、濾過した。濾過物をエタノール（１０ｍＬ）で２回洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンを黄色結晶性の粉末として６．０ｇ得た。
収率は３１．３％であり、純度は９６．２％であった。
【００３６】
比較例３：１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の製法（非特許文献１に記載の方法に準拠）
エタノール（２００ｍＬ）に１−メチル尿素（１０．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（２３．８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）および２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（９１．９ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加えて６０℃まで加温した後、８時間攪拌した。反応途中、ゲル状の固体が析出し攪拌性が低下した。その後、室温まで冷却し、濾過した。濾過物をエタノール（１０ｍＬ）で２回洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩を薄い桃色結晶性の粉末として２３．２ｇ得た。
収率は１０４．９％（ナトリウム塩の無溶媒和物として算出）であり、純度は９１．０％であった。
得られた結晶について粉末Ｘ線回折を測定した結果、その回折パターンは図４に示すとおりであった。
【００３７】
なお、上記の各実施例及び比較例における、純度試験、粉末Ｘ線回折、残留溶媒試験の条件は、以下のとおりである。
【００３８】
＜純度試験条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２００ｎｍ）
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ-ＣＮ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ  Ａｇｉｌｅｎｔ社製）
カラム温度：３０℃
移動相：緩衝液／アセトニトリル（９：１）
緩衝液：０．１％過塩素酸水溶液をトリエチルアミンでｐＨ３．０に調整した液
流量：０．５ｍＬ／分
【００３９】
＜粉末Ｘ線回折＞
粉末Ｘ線回折の測定は、ＲＩＧＡＫＵ社のＵｌｔｉｍａＩＶを使用した。
Ｘ線：Ｃｕ／４０ｋＶ／３０ｍＡ
発散スリット：１／２°
発散縦制限スリット：１０.００ｍｍ
散乱スリット：１／２°
受光スリット：０．１５ｍｍ
モノクロ受光スリット：０．８ｍｍ
スキャンスピード：２．００００°／ｍｉｎ
サンプリング幅：０．０２００°
走査範囲：２．００００〜４０．００００°
【００４０】
＜残留溶媒試験条件＞
ガスクロマトグラフ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ７８９０Ｂ
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：内径０．３２ｍｍ、長さ３０ｍのフェーズドシリカ管の内面にガスクロマトグラフィー用６％シアノプロピルフェニル−９４％ジメチルポリシロキサンを厚さ１．８μｍで被覆する（Ａｇｉｌｅｎｔ製：ＤＢ−６２４を使用）。
カラム温度：４０℃付近の一定温度で注入し、５分間保った後、１２０℃になるまで毎分１０℃の割合で昇温する。その後、２００℃になるまで毎分８０℃で昇温し、５分間保つ。
注入口温度：２５０℃付近の一定温度
検出器温度：２５０℃付近の一定温度
キャリヤーガス：ヘリウム
流量：３５ｃｍ／秒
スプリット比：  １：５０
面積測定範囲：約１５分間
ヘッドスペースサンプラー：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ７６９７Ａ
バイアル内平衡温度：８０℃付近の一定温度
バイアル内平衡時間：４０分間
ループ温度：９５℃付近の一定温度
トランスファーライン温度：１０５℃付近の一定温度
キャリヤーガス：ヘリウム
加圧時間：３０秒間
試料注入量：１．０ｍＬ
【００４１】
実施例及び比較例に基づく従来技術との比較検討：
本発明により得られる１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の新規結晶形は、図１に示した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．８±０．２°、１３．４±０．２°、１４．６±０．２°の回折角（２θ）に特徴的ピークを有する。
本発明により、１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩を新規結晶形として得ることで、従来の技術と比較して高い収率（収率：９８．１％）を確保することが可能となる。
従来の技術（比較例）と、本発明（実施例１）における収率を比較した結果を、下記表１に示した。
【００４２】
【表１】
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【００４３】
上記の表中の対比からも明らかなように、本発明の方法は、目的とする１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩を高収率で製造することができる。
【００４４】
その上、本発明は、特許文献２に記載の方法のように、酢酸溶媒中、高温下において無水酢酸を滴下することを回避できるため、工業的な製造時の作業安全性が向上する。
さらに、本発明により得られる１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩は結晶性の粉末であり、良好なスラリー状態を形成するため、特許文献３および非特許文献１に記載の方法のように、ゲル状の固体が析出し、攪拌性が低下することを回避できる。
この点は、遠心分離が格段に容易となる点でも極めて工業的であり、作業効率が向上する利点を有している。
【００４５】
なお、本発明により得られた１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩は、１／２メタノール溶媒和物相当のメタノールを含有しているが、実施例２に記載のように、必要に応じて、アセトンおよび水、またはアセトニトリルおよび水で再結晶することにより、メタノール含量を低減することができる。
特に、本発明の１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩を用いてアログリプチン安息香酸塩を製造する場合には、次工程でオキシ塩化リンなどのクロル化剤を使用する。このクロル化剤は、メタノールの存在により遺伝毒性物質を生起する可能性があるため、メタノールの低減は、工業生産時の安全性向上および該遺伝毒性物質の管理の面で多大な効果がある。
【００４６】
上記の場合、アログリプチン安息香酸塩における遺伝毒性物質を制御するためには、当該ナトリウム塩のメタノール含量を１３２ｐｐｍ以下に制御することが好ましい。
本発明によれば、必要であれば再結晶を繰り返すことにより、メタノール含量を１３２ｐｐｍ以下に制御できることはもとより、１００ｐｐｍ以下に制御することも可能である。
【００４７】
かくして製造された１−メチル−２，４，６（１H，３H，５H）−ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶は、再結晶の有無（メタノール含量の低減の有無）に関わらず、従来の技術で得られるナトリウム塩でないフリー体と同様に、下式化学式で示す従来の技術の方法（例えば、特許文献１等）：
【００４８】
【化３】
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【００４９】
に従って、アログリプチン安息香酸塩まで誘導することができる。
以上から、本発明は、また、臨床的に使用されている選択的ＤＰＰ−４阻害作用に基づく２型糖尿病治療薬であるアログリプチン安息香酸塩の製造方法における重要な合成中間体として使用する１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶として、特に有用なものである。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明により、１−メチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジントリオンのナトリウム塩の結晶を、工業的に高収率で製造し得る方法を提供することができ、かかるナトリウム塩の結晶は、臨床的に使用されている選択的ＤＰＰ−４阻害作用に基づく２型糖尿病治療薬であるアログリプチン安息香酸塩の製造方法における重要な合成中間体化合物として提供できる点で、産業上の利用性は多大なものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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