(57)【要約】【課題】現在の経皮送達手法によって経験される不利な点を解決する、新しい経皮送達組成物を提供する。【解決手段】角質層へ活性物質を送達する用途に用いられる組成物であって、活性物質と複合体形成されており、焼結体であり、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子と、局所送達ビヒクル成分とを含み、前記粒子は、角質層の生理学的酸性状態の下で溶解する。【選択図】図１Ａ
2020050678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウムリン酸カルシウム粒子を含む組成物であって、
前記粒子は、２ミクロン以下の平均粒径を有し、活性物質と複合体形成される、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、角質層へ活性物質を送達するために用いられる組成物に関する。
関連出願の相互参照
米国特許法（３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１９条（ｅ）に基づき、本出願は、２００９年５月６日に出願された米国仮特許出願第６１／１７６、０５７号の出願日に対する優先権を主張するものであり、この出願の開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
序文
疾患および非疾患状態の双方を含む種々の異なる状態の治療に使用するために、これまで種々の異なる活性物質が開発され、引き続き開発されている。そのような用途について、活性物質の有効量を、それを必要とする対象に送達しなければならない。種々の異なる送達製剤および経路が開発されてきたが、そのような経路は、活性物質の性質に応じて異なる場合がある。一般的に、侵襲性の少ない送達経路がより受け入れられ易く、したがって、より望ましい。
【０００３】
その低侵襲的な性質のため、非常に注目されている送達経路の１つの種類は、経皮送達である。経皮送達では、活性物質組成物が、対象に活性物質を送達するために皮膚部位に塗布される。現在使用中または評価中である多数の経皮送達技術が、全く問題がないというわけではない。例えば、特定の経皮送達技術は、角質層（Ｓｃ）の健全性を阻害し得、および／または透過促進剤の存在に左右され得、望ましくない損傷および／または刺激を引き起こす可能性がある。加えて、特定の経皮送達技術は、ポリマーおよび／またはリポソームに基づく技術であり得るが、どちらの技術も実際にはＳｃを通して送達しない。さらに、これらの技術は、高分子量の生物活性物質等に適用することができない。
【０００４】
したがって、現在の経皮送達手法によって経験される不利な点のうちの１つまたは複数を解決する、新しい経皮送達技術の開発が引き続き必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
経皮送達組成物を提供する。経皮送達組成物の態様は、活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体の存在を含み、これらの複合体は、１つまたは複数の活性物質と会合している均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
角質層へ活性物質を送達するために用いられる組成物であって、活性物質と複合体形成されており、焼結体であり、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子と、局所送達ビヒクル成分とを含み、前記粒子は、角質層の生理学的酸性状態の下で溶解することを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１Ａ】本発明の送達組成物に使用される、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の走査型電子顕微鏡画像である。
【図１Ｂ】本発明の送達組成物に使用される、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の走査型電子顕微鏡画像である。
【図２Ａ】本発明の送達組成物に使用される、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の走査型電子顕微鏡画像である。
【図２Ｂ】本発明の送達組成物に使用される、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の走査型電子顕微鏡画像である。
【図３】本発明の送達組成物に使用される、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の粒子サイズ分布のグラフ図である。
【図４Ａ】リン酸カルシウム粒子に付着した活性物質の可視化画像である。
【図４Ｂ】リン酸カルシウム粒子に付着した活性物質の可視化画像である。
【図５Ａ】１０％のリン酸カルシウム粒子のスラリーを前腕に塗布した後のテープストリップの画像である。図５Ａは、角質層の第１の層へのリン酸カルシウム粒子の浸透を示す。
【図５Ｂ】１０％のリン酸カルシウム粒子のスラリーを前腕に塗布した後のテープストリップの画像である。図５Ｂは、角質層の第３の層へのリン酸カルシウム粒子の浸透を示す。
【図６】リン酸カルシウム粒子の塗布前のマウス皮膚の画像である。上部角質層にはいかなるＣａ++も認められない。
【図７】図７Ａは、上部角質層のカルシウム粒子、ならびに下部角質層のより小さい粒子を示す図である。図７Ｂは、球状のカルシウム粒子の完全性の低下を示す図である。
【図８】局所塗布の後の角質層全体のＣＴＣ蛍光浸透の画像である。
【図９】リン酸カルシウム粒子のテープストリッピングを伴う、および伴わない、ＳＴＡＹ−Ｃ５０の結果を示す。
【図１０】テープストリッピングによって測定した、リン酸カルシウム粒子を伴う、および伴わない、リゾチームの量および割合を示す表である。
【図１１】フランツセルを用いた、リン酸カルシウム粒子を伴う、および伴わない、リボフラビンモノリン酸活性物質の経皮的送達を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
経皮送達組成物を提供する。経皮送達組成物の態様は、活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体の存在を含み、これらの複合体は、１つまたは複数の活性物質と会合している均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子を含む。また、活性物質送達用途でこの組成物を使用する方法も提供する。
【０００９】
本発明をさらに説明する前に、本発明は、記載された特定の実施形態に限定されず、当然変動し得ることを理解されたい。また、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであって、限定することを意図したものではないことも理解されたい。
【００１０】
値の範囲が提供されている場合は、文脈に明示されていない限り、下限の単位の１／１０までの、その範囲の上限と下限との間の各介在値、およびその明示された範囲内の他の任意の値または介在値が、本発明に包含されることを理解されたい。これらのより狭い範囲の上限および下限は、より狭い範囲内に独立して含まれてもよく、明示された範囲内の特定の除外限界に従って、同じく本発明内に包含される。明示された範囲が限界の一方または両方を含む場合は、それらの含まれる限界のうちのいずれかまたは両方を除外した範囲が本発明に含まれる。
【００１１】
特定の範囲は、本明細書において、「約」という用語を数値の前に置くことによって表される。「約」という用語は、本明細書において、その語を前に置いた正確な数字、ならびにその語を前に置いた数字に近いまたは近似の数字の文字通りの補助を提供するものである。ある数字が具体的に列挙された数字に近いまたは近似するかどうかを判断する際に、近いまたは近似する列挙されていない数字は、その数字が示される文脈で、具体的に列挙された数字の実質的な同等値を提供する数字であり得る。
【００１２】
本明細書に列挙される方法は、論理的に可能である列挙された事象の任意の順序、ならびに事象の列挙された順序で実行され得る。
【００１３】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で説明されているものと同様もしくは同等の任意の方法および材料も、本発明の実践または試験で使用することができるが、好適な方法および材料は、以下に説明する。
【００１４】
本明細書に記載される全ての出版物は、列挙された出版物と関連する方法および／または材料を開示および説明するように、参照することにより本明細書に組み込まれる。本明細書で論じられる出版物は、単に本出願の出願日よりも前に開示されたものが提供されているに過ぎない。本明細書中のいずれも、先行発明を理由として、当該の公開に先行する権利が本発明に与えられないことを承認するものとして解釈されるべきではない。さらに、提供される公開日は、実際の公開日とは異なる場合があり、独立して確認することが必要になる場合がある。
【００１５】
また、明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈に明示されていない限り、複数の参照先を含むことに留意されたい。さらに、特許請求の範囲は、何らかの随意の要素を排除するように書かれ得ることにも留意されたい。したがって、この記述は、「単に」、「だけ」等のような排他的な用語を、列挙された請求項要素と関連付けながら使用すること、または「否定的な」限定を使用することについての根拠となることを意図している。
【００１６】
種々の本発明の態様をさらに説明する際には、特定の実施形態による活性物質−リン酸カルシウム粒子がさらに詳細に説明され、その後にそれを含む送達組成物の実施形態の説明、ならびにそれを含む複合体および送達組成物の作製方法および使用方法の説明が続く。
【００１７】
送達組成物
上記に要約したように、活性物質送達組成物を提供する。本発明の活性物質送達組成物は、送達ビヒクルの中に存在する活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体を含む。送達組成物の活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体の送達ビヒクル成分は、以下、別途より詳細に概説する。
【００１８】
活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体
本発明の送達組成物の中に存在する活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体は、１つまたは複数の活性物質と会合している均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子を含む。粒子が１つまたは複数の活性物質と会合すると、１つまたは複数の活性物質は、何らかの様式で粒子に結合される。活性物質は、イオン結合、共有結合、ヴァンデルヴァールス相互作用、水素結合相互作用、順相分配、および逆相分配相互作用等が挙げられるが、これに限定されない、多数の異なる会合形式を介して、粒子に結合されてもよい。このように、粒子は、ある量の１つまたは複数の活性物質が充填されているものとして説明され得る。「積み込む」とは、粒子が、粒子に結合されたある量の１つまたは複数の活性物質（換言すれば、ある量の単一の活性物質または２つ以上の異なる活性物質）を含むことを意味する。活性物質が粒子に結合すると、粒子が送達組成物の中に存在する時に、相当量の活性物質は、粒子から解離しない。実質的にどの活性物質も粒子から解離しないので、解離する量は、活性物質の当初結合した量の２０重量％以下等、例えば１０重量％以下、５重量％以下を含む、３０重量％以下である。粒子に結合した活性物質成分の量（１つまたは複数の異なる活性物質で構成される）は、活性物質結合粒子を構成する特定の活性物
質に応じて変動し得、特定の実施形態では、粒子１グラムあたりの活性物質の量で、０．１〜７５０ｍｇ／ｇ以下等、および１〜３００ｍｇ／ｇを含む、０．０１〜１０００ｍｇ／ｇの範囲である。
【００１９】
活性物質は、リン酸カルシウム粒子と可逆的に会合する。「可逆的に会合する」とは、活性物質が、対象に送達された後に、例えば複合体を含む送達組成物が皮膚部位に塗布された後に、リン酸カルシウム粒子から放出されることを意味する。以下にさらに詳細に概説されるように、複合体のリン酸カルシウム粒子は、ｐＨ５以下（例えば、ｐＨ４．９以下、ｐＨ４．７以下、ｐＨ４．５以下、ｐＨ４．３以下）の状態の下等の、酸性状態の下で分解する。粒子が分解する時に、粒子は、それらの活性物質の「ペイロード」を放出する。角質層（ＳＣ）（皮膚の最外層）は、２０層の細胞で構成され、厚さが約１０μｍである。ＳＣのｐＨは、その深さに応じて変動する。その最外層は、試料採取した部位または個人の性別に応じて、ｐＨ４．３〜７．０で変動する。このｐＨは、顆粒層（ＳＧ）の近くで、約７．０まで上昇する。この上昇は、以下に見られるように、ＳＧに隣接しているＳＣの最後の数層において、最も飛躍的である。このように、本発明の複合体がＳＣの中に透過するにつれて、複合体は、分解して、複合体と会合している任意の活性物質を同時に放出する。
【００２０】
放出された活性物質は、複合体の中のリン酸カルシウム粒子と会合してしまっても、その所望の活性を保持する。故に、リン酸カルシウム粒子に対する活性物質の結合および放出は、活性物質に対する損傷を、たとえあったとしても、実質的にほとんどもたらさない。このように、活性物質の活性は、その効用に悪影響を与える程度まで減弱せず、活性物質によって生じ得るリン酸カルシウム粒子への会合によって引き起こされる、任意の活性の低減は、以下の実験の項に記載されているように、例えば活性アッセイ法によって測定した時に、５％以下等、および１％以下を含む、１０％以下である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、複合体の中のリン酸カルシウム粒子との活性物質の会合は、安定性等の、活性物質の１つまたは複数の望ましい特徴を保つ。換言すれば、複合体は、リン酸カルシウム粒子が不足している対照と比較して、活性物質を安定させる。
【００２２】
均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子
活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体のリン酸カルシウム粒子は、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子である。「均一で」とは、粒子の形状が、実質的に変動せず、よって、粒子が、実質的に同じ球状を有することを意味する。「硬い」とは、粒子が硬く、よって、粒子が柔軟ではないことを意味する。「球状の」という用語は、その表面が全ての地点において中心から実質的に等距離である球状体を意味するように、その従来の感覚で用いられている。対象となるリン酸カルシウム粒子は、平均直径が、１０μｍ以下等、および５μｍ以下を含む、２０μｍ以下であり、いくつかの事例において、平均直径は、３μｍ以下等、および２μｍ以下を含む、４μｍ以下である。所与のリン酸カルシウム粒子組成物では、直径の分布が存在し得、いくつかの事例では、粒子の大部分（６０％以上、７５％以上、９０％以上、９５％以上等）は、０．１〜１０μｍ等、および０．１〜２μｍを含む、０．０１〜２０μｍの範囲の直径を有する。いくつかの事例では、平均粒径が２μｍ以下である粒子の割合は、７０数量％以上等、および９０数量％以上を含む、５０数量％以上である。
【００２３】
粒子は、ナノ細孔である。「ナノ細孔」とは、４０％以上等、および５０％以上を含む、３０％以上の多孔度を有し、多孔度は、ＡＳＴＭ  Ｄ４２８４−８８「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｐｏｒｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｂｙ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｉｎｔｒｕｓｉｏｎ  Ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｒｙ」に記載されているように、水銀圧入式ポロ
シメータによる多孔度測定プロトコルを使用して測定した時に、４０％〜７０％等、および４５％〜５５％を含む、３０％〜８５％の範囲であり得る。
多孔度はまた、「細孔容積（ｍｌ／ｇ）」によっても表され、そのような場合、０．１ｍｌ／ｇ〜２．０ｍｌ／ｇといった多数の範囲にある。いくつかの場合において、粒子は、それらの内部表面積が、ＡＳＴＭ  Ｄ３６６３−０３「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ  ｏｆ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ａｎｄ
Ｃａｔａｌｙｓｔ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ」に記載されているように、ＢＥＴ気体吸着法による表面積測定プロトコルを使用して測定した時に、２０ｍ2／ｇ〜１００ｍ2／ｇ等、および３０ｍ2／ｇ〜８０ｍ2／ｇを含む、１０ｍ2／ｇ〜１５０ｍ2／ｇの範囲であるような多孔度を有する。細孔直径は、場合によって、５〜８０ｎｍ等、および１０〜６０ｎｍを含む、２〜１００ｎｍの範囲で変動する。加えて、粒子は、０．２５ｇ／ｃｍ3〜０．４
５ｇ／ｃｍ3等、および０．３ｇ／ｃｍ3〜０．４ｇ／ｃｍ3を含む、０．２ｇ／ｃｍ3〜０．５ｇ／ｃｍ3の範囲のタップ密度を有し得る。タップ密度は、ＡＳＴＭ規格ＷＫ１３０
２３−Ｎｅｗ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｐｏｗｄｅｒｓ  ｂｙ  ａ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄを使用することによって測定することができる。
【００２４】
粒子は、いくつかの事例では、化学的に純粋である。化学的に純粋とは、粒子が実質的に１種類のリン酸カルシウム鉱物で構成されていることを意味する。いくつかの事例では、リン酸カルシウム粒子は、分子式Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2で表される。
【００２５】
いくつかの事例では、粒子は、セラミック粒子である。セラミックとは、粒子に高温条件を受けさせるステップを含む方法を使用して、粒子が生成されることを意味し、そのような条件は、以下に示す。高温は、３００℃〜９００℃等、および３００℃〜８００℃を含む、２００℃〜１０００℃の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、粒子は、欧州特許第ＥＰ１８４０６６１号に記載されているように、４００℃〜９００℃の温度で焼結した粒子を用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＭＣＴ−Ｗ５００微小圧縮試験機による粒子強度測定プロトコルを使用して測定した時に、５０〜１５０ＭＰａ等、および７５〜９０ＭＰａを含む、２０〜２００ＭＰａの範囲の圧縮破壊強度を有する。
【００２６】
いくつかの実施形態において、粒子は、生物分解性であるが、これは、粒子が、生理学的条件下で経時的に、例えば溶解といった何らかの様式で分解することを意味する。これらの実施形態の粒子は、生理学的状況下で生物分解性であるので、該粒子は、４．５以下等、および４．３以下を含む、５以下のｐＨという条件下で、検出可能な速度で少なくとも溶解し始める。このように、粒子は、皮膚への塗布時等の、ｐＨ５以下の酸性の環境下で可溶性を呈する。
【００２７】
リン酸カルシウム粒子は、例えば、ＵＳ−ＦＤＡ  ２１  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ  ５８を介して判定した時に、無害であり、例えば、Ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔによって判定した時に、非変異原性であり、また、例えば、皮膚感作ＲＩＰＴ（ヒト）を介して判定した時に、非刺激性である。
【００２８】
送達組成物の均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子は、上記に概説したものを含む、種々の異なるパラメータが変動し得るが、いくつかの実施形態において、送達組成物に用いられる粒子は、平均粒径が２μｍである化学的に純粋な粒子である。
【００２９】
本発明の送達組成物の均一で硬い球状のリン酸カルシウム粒子は、あらゆる好都合なプロトコルを使用して調製されてもよい。対象となる製造プロトコルの実施例には、米国特許第４，７８１，９０４号、第５，０３９，４０８号、第５，０８２，５６６号、および５，１５８，７５６号が挙げられるが、これに限定されず、これらの開示は参照すること
により本明細書に組み込まれる。対象となる１つのプロトコルにおいて、粒子は、スラリーをスプレー乾燥することによって製造されるが、該スラリーは、均一で球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子を生成するように、ナノリン酸カルシウム（例えば、ヒドロキシアパタイト）結晶（２ｎｍ〜１００ｎｍサイズ範囲であり得る）を含む。結果として生じた粒子は、次いで、機械的および化学的に安定した硬い球形を提供するのに十分な時間にわたって焼結される。このステップにおいて、焼結温度は、３００℃〜９００℃等、および３００℃〜８００℃を含む、２００℃〜１０００℃の範囲であり得、焼結時間は、２時間〜８時間等、および３時間〜６時間を含む、１時間〜１０時間の範囲であり得る。この均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子を製造する方法に関するさらなる詳細は、米国暫定出願第６１／１０８，８０５号に提供されており、その開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３０】
活性物質
上記に要約したように、本発明の複合体は、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子に結合する、活性物質成分（単一種類の活性物質または２つ以上の異なる種類の活性物質で構成される）を含む。「活性物質」という用語は、生きた組織（例えば、ヒト等の哺乳類）との接触時に、生物学的結果（例えば、有益または有用な結果）をもたらす、あらゆる化合物または化合物の混合物を指す。活性物質は、担体、希釈剤、潤滑剤、バインダー、着色剤等の、送達組成物の他の成分と区別することができる。活性物質は、生きた対象における生物学的プロセスを調整することが可能である、あらゆる分子、ならびにその結合部分または断片であってもよい。特定の実施形態において、活性物質は、診断、治療、もしくは疾患の予防に、または薬物、化粧品、もしくは薬用化粧品の成分として使用される物質であってもよい。
【００３１】
活性物質は、生きた対象の標的と相互作用する、またはこれに影響を及ぼす、あるいはこれを変化させる、化合物である。標的は多数の異なる種類の自然発生的な構造であってもよく、対象となる標的は、細胞内標的および細胞外標的の両方を含む。活性物質は、意図する標的との構造的相互作用を提供する、１つまたは複数の官能基を含んでもよい。対象となる官能基には、水素結合、疎水性−疎水性相互作用、静電相互作用に関与する基が挙げられるが、これに限定されない。特定の対象となる基には、アミン基類、アミド基類、スルフヒドリル基類、カルボニル基類、水酸基類、カルボキシル基類等が挙げられるが、これに限定されない。
【００３２】
対象となる活性物質は、前述の官能基のうちの１つ以上で置換した、環状炭素もしくは複素環構造、および／または芳香族もしくは多環芳香族構造を含んでもよい。活性物質の部分として同じく関心があるのは、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体、またはその組み合わせを含む、生体分子の中で見られる構造である。そのような化合物は、対象となるものを識別するためにスクリーニングしてもよく、種々の異なるスクリーニングプロトコルが当技術分野で周知である。
【００３３】
活性物質は、合成または天然化合物のライブラリを含む様々な供給源から得ることができる、自然発生的または合成的化合物に由来するものであってもよい。例えば、ランダム化したオリゴヌクレオチドおよびオリゴペプチドの調製を含む、様々な有機化合物および生体分子のランダムおよび指向性合成に、数多くの手段を利用することができる。代替として、細菌、菌類、植物、および動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリを、利用することができ、または容易に生成される。加えて、天然または合成的に生成されたライブラリおよび化合物は、従来の化学的、物理的、および生化学的手段を通して容易に修飾され、組み合わせライブラリを生成するために使用してもよい。既知の薬理学的薬剤は、構造類似体を生成するように、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化等の指向性またはランダム化学修飾を受けさせてもよい。
【００３４】
このように、活性物質は、組み合わせ手段、すなわち、複合多様性組み合わせライブラリを通して生成される化合物のライブラリを含む、自然発生的または合成的分子から得ることができる。そのようなライブラリから得た時に、用いた活性物質は、活性のための適切なスクリーニングアッセイにおいて、いくつかの所望の活性を示す。組み合わせライブラリ、ならびにそのようなライブラリの生成およびスクリーニングのための方法は、周知であり、第５，７４１，７１３号、第５，７３４，０１８号、第５，７３１，４２３号、第５，７２１，０９９号、第５，７０８，１５３号、第５，６９８，６７３号、第５，６８８，９９７号、第５，６８８，６９６号、第５，６８４，７１１号、第５，６４１，８６２号、第５，６３９，６０３号、第５，５９３，８５３号、第５，５７４，６５６号、第５，５７１，６９８号、第５，５６５，３２４号、第５，５４９，９７４号、第５，５４５，５６８号、第５，５４１，０６１号、第５，５２５，７３５号、第５，４６３，５６４号、第５，４４０，０１６号、第５，４３８，１１９号、第５，２２３，４０９号に記載されており、これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３５】
対象となる活性物質は、小分子、中分子、および大分子の活性物質を含む。小分子活性物質は、１，０００〜１，５００ダルトン等、および２５０〜１，０００のダルトンを含む、１８〜２，５００ダルトンの範囲の分子量を有する活性物質である。中分子活性物質は、４，０００〜８，０００ダルトン等、および５，０００〜７，０００のダルトンを含む、２，５００〜１０，０００ダルトンの範囲の分子量を有する活性物質である。大分子活性物質は、１００，０００ダルトン以上等の１０，０００ダルトン以上の分子量を有する活性物質であり、場合によって、これらの大分子活性物質は、５，０００，０００〜２０，０００，０００ダルトン等、および１０，０００，０００〜１５，０００，０００ダルトンを含む、１，０００，０００から３０，０００，０００ダルトンの範囲である。
【００３６】
特定の実施形態において、活性物質は、それらの塩形態で存在し、よって、該活性物質は、それらが、所望の様式で、送達組成物の均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子に結合することを可能にする、電荷を担持する。
【００３７】
対象となる活性物質には、米国特許出願第６１／１７６，０５７号の付録Ａに列記されているものが挙げられるが、これに限定されず、その開示は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３８】
対象となる活性物質の広義の分類には、心血管作動薬、鎮痛剤（例えば、鎮痛薬、麻酔薬、抗炎症剤等）、神経作動約、化学療法剤（例えば、抗悪性腫瘍薬）等が挙げられるが、これに限定されない。対象となる活性物質には、以下のものが挙げられるが、これに限定されない。
アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、ゲンタミシン、イセパミシン、カナマイシン、ミクロノムシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソミシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン）；アムフェニコール、（例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、およびテイマフェニコール）；アンサマイシン（例えば、リファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン）；ベータラクタム（例えば、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサフェム、ペニシリン）；リンコサミド（例えば、クリナマイシン、リンコマイシン）；マクロライド（例えばクラリスロマイシン、ジルスロマイシン、エリスロマイシン等）；ポリペプチド（例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン等）；テトラサイクリン（例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、ミノサイクリン等）；合成抗菌
剤（例えば、２，４−ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キノロン、およびその類似体、スルホンアミド、スルホン）；等の抗生物質、
ポリエン（例えば、アンホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン）等の抗真菌剤；アリルアミン（例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）；イミダゾール（例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール等）、チオカルバメート（例えば、トルシクラート）、トリアゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール）、等の合成抗真菌剤；
アレコリン、アスピジン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナプタレン、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルザイン、アモスカナート、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカナート、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾール、ジエチルカルバマジン等の駆虫剤；
アセダプソン、アモジアキン、アルテエテル、アルテムエーテル、アルテミシニン、アルテスナート、アトバクオン、ベベリン、ベルベリン、キラタ、クロログアニド、クロロキン、クロルプロガウニル、キナ皮、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン塩酸塩、３−メチルアルサセチン、パマキン、プラスモシド、プリマキン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、キニーネ、キノシド、キノリン、砒酸水素二ナトリウム等の、抗マラリア剤；
アクラニル、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、アセタアルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダゾール、スラミン等の抗原虫剤；
心保護剤（例えば、ザインカード（デクスラゾキサン））；抗凝固剤（例えば、クマジン（ワルファリンナトリウム）、フラグミン（ダルテパリンナトリウム）、ヘパリン、Ｉｎｎｏｈｅｐ（チンザパリンナトリウム）、ロベノックス（エノキサパリンナトリウム）、オルガラン（ダナパロイドナトリウム））、抗血小板剤（例えば、Ａｇｇｒａｓｔａ（塩酸チロフィバン）、アグレノックス（アスピリン／持続放出ジピリダモール）、アグリリン（塩酸アナグレリド）、エコトリン（アセチルサルチル酸）、フローラン（エポプロステロールナトリウム）、Ｈａｌｆｐｒｉｎ（腸溶性アスピリン）、インテグリリン（エプチフィバチド）、ペルサンチン（ジピリダモールＵＳＰ）、プラビックス（重硫酸クロピドグレル）、プレタール（シロスタゾール）、レオプロ（アブシキシマブ）、チクリッド（塩酸チクロピジン））、血栓溶解剤（アクティベース（アルテプラーゼ）、Ｒｅｔａｖａｓｅ（レテプラーゼ）、ストレプターゼ（ストレプトキナーゼ））を含む、血液修飾剤；Ｃａｒｄｕｒａ（メシル酸ドキサゾシン）、ジベンジリン（塩酸フェノキシベンザミン）、ハイトリン（塩酸テラゾシン）、ミニプレス（塩酸プラゾシン）、Ｍｉｎｉｚｉｄｅ（プラゾシン塩酸塩／ポリチアジド）等のアドレナリン作用遮断剤；Ａｌｄｏｃｌｏｒ（メチルドパ−クロロチアジド）、アルドメット（メチルドパ、メチルドペートＨＣＩ）、Ａｌｄｏｒｉｌ（メチルドパ−ヒドロクロロチアジド）、カタプレス（塩酸クロニジンＵＳＰ、クロニジン）、Ｃｌｏｒｐｒｅｓ（塩酸クロニジンおよびクロロサリドン）、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ（塩酸クロニジン／クロロサリドン）、Ｔｅｎｅｘ（塩酸グァンファシン）等のアドレナリン作用刺激剤；コレッグ（カルベジロール）、Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ（塩酸ラベタロール）等のα／βアドレナリン作用遮断剤；アキュプリル（塩酸キナプリル）、アセオン（ペリンドプリルエルブミン）、アルテース（ラミプリル）、カプトプリル、ロテンシン（塩酸ベナゼプリル）、Ｍａｖｉｋ（トランドラプリル）、モノプリル（フォシノプリルナトリウム錠）、プリニビル（リシノプリル）、ユニバスク（塩酸モエキシプリル）、バソテック（エナラプリラート、マレイン酸エナラプリル）、ゼストリル（リシノプリル）等のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；Ｌｅｘｘｅｌ（マレイン酸エナラプリル−フェロジピンＥＲ）、ロトレル（アムロジピンおよび塩酸ベナゼプリル）、タルカ（トランドラプリル／塩酸ベラパミルＥＲ）等のカルシウムチャネル遮断
剤を伴うアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；アキュレティック（キナプリルＨＣｌ／ヒドロクロロチアジド）、ロテンシン（塩酸ベナゼプリルおよびヒドロクロロチアジドＵＳＰ）、プリンザイド（リシノプリル−ヒドロクロロチアジド）、ユニレチック（塩酸モエキシプリル／ヒドロクロロチアジド）、バセレティック（マレイン酸エナラプリル−ヒドロクロロチアジド）、ゼストレチック（リシノプリルおよびヒドロクロロチアジド）等の利尿剤を伴うアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；アタカンド（カンデサルタンシレキセチル）、アバプロ（イルベサルタン）、コザール（ロサルタンカリウム）、ディオバン（バルサルタン）、ミカルディス（テルミサルタン）、テベテン（メシル酸エプロサルタン）等のアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；アバライド（イルベサルタン−ヒドロクロロチアジド）、ディオバン（バルサルタンおよびヒドロクロロチアジド）、ハイザール（ロサルタンカリウム−ヒドロクロロチアジド）等の利尿剤を伴うアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；第Ｉ群（例えば、メキシチル（塩酸メキシレチン、ＵＳＰ）、ノルペース（リン酸ジソピラミド）、Ｐｒｏｃａｎｂｉｄ（塩酸プロカインアミド）、Ｑｕｉｎａｇｌｕｔｅ（グルコン酸キニジン）、Ｑｕｉｎｉｄｅｘ（硫酸キニジン）、キニジン（グルコン酸キニジン注射、ＵＳＰ）、Ｒｙｔｈｍｏｌ（塩酸プロパフェノン）、タンボコール（酢酸フレカイニド）、Ｔｏｎｏｃａｒｄ（トカイニドＨＣｌ））、第ＩＩ群（例えば、Ｂｅｔａｐａｃｅ（ソタロールＨＣｌ）、ブレビブロック（塩酸エスモロール）、インデラル（塩酸プロプラノロール）、セクトラール（塩酸アセブトロール））、第ＩＩＩ群（例えば、Ｂｅｔａｐａｃｅ（ソタロールＨＣｌ）、コルダロン（塩酸アミオダロン）、Ｃｏｒｖｅｒｔ（フマル酸イブチライド注射）、Ｐａｃｅｒｏｎｅ（アミオダロンＨＣｌ）、タイコシン（ドフェチリド））、第ＩＶ群（例えば、カラン（塩酸ベラパミル）、カルジゼム（ジルチアゼムＨＣｌ）、ならびにアデノカード（アデノシン）、Ｌａｎｏｘｉｃａｐｓ（ジゴキシン）、ラノキシン（ジゴキシン））等の抗不整脈剤；胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチド（微粉化塩酸コレスチポール）、ウェルコール（塩酸コレセベラム））、フィブリン酸誘導体（例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（クロフィブラート）、ロピッド（ゲムフィブロジル錠、ＵＳＰ）、トライコア（フェノフィブラートカプセル））、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、バイコール（セリバスタチンナトリウム錠）、レスコール（フルバスタチンナトリウム）、リピトール（アトルバスタチンカルシウム）、メバコール（ロバスタチン）、プラバコール（プラバスタチンナトリウム）、ゾコール（シンバスタチン））、ニコチン酸（例えば、ナイアスパン（ナイアシン持続放出錠））を含む、抗脂血酸；βアドレナリン遮断剤（例えば、Ｂｅｔａｐａｃｅ（ソタロールＨＣｌ）、ブロカドレン（マレイン酸チモロール）、ブレビブロック（塩酸エスモロール）、Ｃａｒｔｒｏｌ（塩酸カルテオロール）、インデラル（塩酸プロプラノロール）、ケルロン（塩酸ベタキソロール）、ナドロール、セクトラール（塩酸アセブトロール）、テノ���ミン（アテノロール）、トプロール（コハク酸メトプロロール）、ゼベタ（フマル酸ビソプロロール））；利尿薬を伴うβアドレナリン遮断剤（例えば、コルザイド（ナドロールおよびベンドロフルメチアジド錠）、Ｉｎｄｅｒｉｄｅ（塩酸プロプラノロールおよびヒドロクロロチアジド）、Ｔｅｎｏｒｅｔｉｃ（アテノロールおよびクロルタリドン）、Ｔｉｍｏｌｉｄｅ（マレイン酸チモロール−ヒドロクロロチアジド）、Ｚｉａｃ（フマル酸ビソプロロールおよびヒドロクロロチアジド））；カルシウムチャネル遮断剤（例えば、アダラート（ニフェジピン）、カラン（塩酸ベラパミル）、Ｃａｒｄｅｎｅ（塩酸ニカルジピン）、カルジゼム（ジルチアゼムＨＣｌ）、Ｃｏｖｅｒａ（塩酸ベラパミル）、イソプチン（塩酸ベラパミル）、ニモトップ（ニモジピン）、ノルバスク（ベジル酸アムロジピン）、プレンジル（フェロジピン）、プロカジア（ニフェジピン）、スラール（ニソルジピン）、タイアザック（塩酸ジルチアゼム）、Ｖａｓｃｏｒ（塩酸ベプリジル）、Ｖｅｒｅｌａｎ（塩酸ベラパミル））；炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、ダラナイド（ジクロルフェナミド））、組み合わせ利尿剤（例えば、アルダクタジド（ヒドロクロロチアジドを伴うスピロノラクトン）、ダイアザイド（トリアムテレンおよびヒドロクロロチアジド）、マックスザイド（トリアムテレンおよびヒドロクロロチアジド）、モデュレティック（アミロリドＨＣｌ−ヒドロクロロチアジド））、ループ利尿剤（デマデック
ス（トルセミド）、エデクリン（エタクリン酸、エタクリン酸ナトリウム）、フロセミド）、カリウム保持性利尿剤（アルダクトン（スピロノラクトン）、Ｄｙｒｅｎｉｕｍ（トリアムテレン）、ミダモール（アミロリドＨＣｌ））、チアジンおよび関連利尿剤（例えば、Ｄｉｕｃａｒｄｉｎ（ヒドロフルメチアジド）、ディウリル（クロロチアジド、クロロサイアザイドナトリウム）、エンデュロン（メチクロチアジド）、ヒドロディウリル（ヒドロクロロチアジド）、インダパミド、ミクロザイド（ヒドロクロロチアジド）、ミクロクス（メトラゾン錠）、Ｒｅｎｅｓｅ（ポリチアジド）、タリトン（クロルタリドン、ＵＳＰ）、ザロキソリン（メトラゾン））を含む利尿剤；強心剤（例えば、Ｄｉｇｉｔｅｋ（ジゴキシン）、ドブトレックス（ドブタミン）、Ｌａｎｏｘｉｃａｐｓ（ジゴキシン）、ラノキシン（ジゴキシン）、プリマコア（乳酸ミルリノン））；アクティベース（アルテプラーゼ、組み換え）；Ｄｅｍｓｅｒ（メチロシン）、インベルシン（メカミラミンＨＣｌ）、レオプロ（アブシキシマブ）、Ｒｅｔａｖａｓｅ（レテプラーゼ）、ストレプターゼ（ストレプトキナーゼ）、ＴＮＫａｓｅ（テネクテプラーゼ）；冠拡張薬（例えば、イムデュール（一硝酸イソソルビド）、ＩＳＭＯ（一硝酸イソソルビド）、イソルディル（硝酸イソソルビド）、ニトロドゥール（ニトログリセリン）、ニトロリンガル（ニトログリセリン舌下スプレー）、ニトロスタット（ニトログリセリン錠、ＵＳＰ）、ソルビトレート（硝酸イソソルビド））、末梢血管拡張剤および組み合わせ（例えば、Ｃｏｒｌｏｐａｍ（メシル酸フェノルドパム）、フローラン（エポプロステノールナトリウム）、プリマコア（乳酸ミルリノン））、昇圧剤（例えば、Ａｒａｍｉｎｅ（酒石酸水素メタラミノール）、エピペン（エピネフリン自己注射器の商標ＥｐｉＰｅｎ０．３ｍｇ、エピネフリン自己注射器の商標ＥｐｉＰｅｎＪｒ．０．１５ｍｇ）、ＰｒｏＡｍａｔｉｎｅ（塩酸ミドドリン）等を含む、血管拡張剤；
（１）中枢神経抑制剤（例えば、全身麻酔薬（バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ステロイド、シクロヘキサノン誘導体、および各種薬剤）、催眠鎮静剤（ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ピペリジンジオンおよびトリオン、キナゾリン誘導体、カルバメート、アルデヒドおよび誘導体、アミド、非環式ウレイド、ベンズアゼピンおよび関連薬物、フェノチアジン等）、中央随意筋緊張修飾薬物（ヒダントイン、バルビツレート、オキサゾリジンジオン、スクシンイミド、アシルウレイド、グルタルイミド、ベンゾジアゼピン、第２級および第３級アルコール、ジベンザゼピン誘導体、バルプロ酸および誘導体、ＧＡＢＡアナログ等の抗痙攣剤））、鎮痛剤（モルヒネおよび誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体、フェニルピペリジン、２，６−メタン−３−ベンザゾカイン誘導体、ジフェニルプロピルアミンおよび等量式、サリチル酸塩、ｐ−アミノフェノール誘導体、５−ピラゾロン誘導体、アリール酢酸誘導体、フェナメートおよび等量式等）、および制吐剤（抗コリン作動薬、抗ヒスタミン剤、抗ドーパミン剤等）、（２）中枢神経系刺激剤、（例えば、蘇生剤（呼吸刺激剤、痙攣刺激剤、精神運動刺激剤）、麻薬拮抗剤（モルヒネ誘導体、オリパビン誘導体、２，６−メタン−３−ベンゾキサシン誘導体、モルフィナン誘導体）、向知性剤）、（３）精神薬理剤、（例えば、抗不安鎮静剤（ベンゾジアゼピン、カルバミン酸プロパンジオール）、抗精神病剤（フェノチアジン誘導体、チオキサンチン誘導体、その他の三環式化合物、ブチロフェノン誘導体および同配体、ジフェニルブチルアミン誘導体、置換ベンズアミド、アリールピペラジン誘導体、インドール誘導体等）、抗うつ薬（三環式化合物、ＭＡＯ阻害剤等））、（４）呼吸器薬、（例えば、中枢性鎮咳薬（アヘンアルカロイドおよびその誘導体））、等の精神薬理剤；
（１）末梢神経系薬物、（例えば、局所麻酔薬（エステル誘導体、アミド誘導体））、（２）シナプスまたは神経効果器接合部位で作用する薬物、（例えば、コリン作動薬、抗コリン剤、神経筋遮断剤、アドレナリン作動薬、抗アドレナリン作動薬）、（３）平滑筋作動薬、（例えば、鎮痙剤（抗コリン作用薬、筋肉屈性鎮痙剤）、血管拡張剤、平滑筋刺激剤）、（４）ヒスタミンおよび抗ヒスタミン剤、（例えば、ヒスタミンおよびその誘導体（ベタゾール）、抗ヒスタミン剤（Ｈ１拮抗剤、Ｈ２拮抗剤）、ヒスタミン代謝薬）、（５）心血管薬、（例えば、強心剤（植物抽出物、ブテノライド、ペンタジエノライド、エリスロフレウム種由来のアルカロイド、イオノフォア、アドレナリン受容体刺激剤
等）、抗不整脈薬、血圧降下剤、抗高脂血剤（クロフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ホルモンおよび類似体、抗生物質、サリチル酸および誘導体）、抗静脈瘤薬、止血剤）、（６）血液および造血系薬、（例えば、抗貧血薬、血液凝固薬（収斂剤、抗凝血剤、抗血栓剤、血栓溶解剤、血中タンパクおよびその画分））、（７）胃腸管薬、（例えば、消化剤（健胃剤、胆汁分泌促進剤）、抗潰瘍薬、止痢剤）、（８）局所作用薬、等の薬理剤；
（１）抗感染症剤、（例えば、外部寄生虫撲滅剤（塩素化炭化水素、ピレチン、硫黄化合物）、駆虫剤、抗原虫剤、抗マラリア剤、抗アメーバ剤、抗リーシュマニア薬、抗トリコモナス剤、抗トリパノソーマ剤、スルホンアミド、抗抗酸菌薬、抗ウイルス化学療法剤等）、および（２）細胞増殖抑止剤、すなわち抗腫瘍剤または細胞毒性薬：アルキル化剤、（例えば、塩酸メクロレタミン（窒素マスタード、マスタージェン、ＨＮ２）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｖａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ）、イホスファミド（ＩＦＥＸ）、クロラムブシル（リューケラン）、メルファラン（フェニルアラニンマスタード、Ｌ−サルコリシン、アルケラン、Ｌ−ＰＡＭ）、ブスルファン（ミレラン）、チオテパ（トリエチレンチオホスホラミド）、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ、ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ、ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン（ザノサール）等）、等の化学療法剤；植物性アルカロイド、（例えば、ビンクリスチン（オンコビン）、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ、Ｖｅｌｂｅ）、パクリタキセル（タキソール）等）；代謝拮抗物質、（例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ）、メルカプトプリン（プリネトール、６−ＭＰ）、チオグアニン（６−ＴＧ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シタラビン（サイトサール−Ｕ、Ａｒａ‐Ｃ）、アザシチジン（Ｍｙｌｏｓａｒ、５−ＡＺＡ）等）；抗生物質、（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメゲン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（ダウノマイシン、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、イダルビシン（イダマイシン）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、プリカマイシン（ミトラマイシン、ミトラシン）、マイトマイシン（ムタマイシン）等）、およびその他の抗細胞増殖剤、（例えば、ヒドロキシウレア（ハイドレア）、プロカルバジン（Ｍｕｔａｌａｎｅ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ）、シスプラチン（プラチノール）、カルボプラチン（パラプラチン）、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ）、エトポシド（ベプシド、ＶＰ−１６−２１３）、アムサクリン（ＡＭＳＡ、ｍ−ＡＭＳＡ）、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）、ミトキサントロン（ノバントロン）等）、等の化学療法剤。
【００３９】
対象となる薬物化合物はまた、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（９ｔｈ  Ｅｄ）（Ｇｏｏｄｍａｎ他、共著）（ＭａｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）（１９９６）、および２００１
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅにも列記されている。
【００４０】
活性物質の特定の分類および例は、以下の表に記載されているものが挙げられるが、これに限定されない。
【００４１】
【表１−１】
2020050678.tif 000003
【００４２】
【表１−２】
2020050678.tif 000004
【００４３】
【表１−３】
2020050678.tif 000005
【００４４】
【表１−４】
2020050678.tif 000006
【００４５】
【表１−５】
2020050678.tif 000007
【００４６】
【表１−６】
2020050678.tif 000008
【００４７】
対象となる特定の化合物には、以下のようなものが挙げられるが、これに限定されない。
（表２）
ヒドロコドン/アセトアミノフェン                    リピトール
アジスロマイシン                                    ネキシウム
シンバスタチン                                      アドベアーディスカス
オキシコドンER                                      プレバシド
セルトラリン                                        プラビックス
経皮フェンタニル                                    シングレア
ベシル酸アムロジピン                                セロクエル
フェキソフェナジン                                  エフェクサーXR
アモキシシリン/Pot  Clav                            レクサプロ
オメプラゾール                                      アクトス
ガバペンチン                                        プロトニクス
フルチカゾン点鼻液                                  バイトリン
リシノプリル                                        トパマックス
アセトアミノフェンを伴うオキシコドン                リスパダール
コハク酸メトプロロール                              エビリファイ
メトホルミン                                        シンバルタ
ノボログ                                            ラミクタール
ベシル酸アムロジピン                                ジプレキサ
レボチロキシン                                      レバクイン
酒石酸ゾルピデム                                    セレブレックス
アモキシシリン                                      ゼチア
オンダンセトロン                                    バルトレックス
パロキセチン                                        クレストール
アルプラゾラム                                      フォサマックス
ロバスタチン                                        ジルテック
アルブテロールエアロゾル                            ランタス
フルオキセチン                                      アデラルXR
ロラゼパム                                          ディオバン
ワルファリン                                        アバンディア
プラバスタチン                                      トライコア
セフジニル                                          アシフェックス
アテノロール                                        ディオバンHCT
ヒドロクロロチアジド                                オキシコンチン
トラマドール                                        コンサータ
クロナゼパム                                        コレグ
セファレキシン                                      フロマックス
ブプロピオンSR                                      リリカ
オキシコドン                                        ウェルブトリンXL
プロポキシフェン-N/アセトアミノフェン              アリセプト
リシノプリル/ヒドロクロロチアジド                  イミグラン経口薬
フィナステリド                                      アンビエン
シタロプラムHBr                                    ロトレル
ニフェジピンER                                      ナソネックス
シクロベンザプリン                                  トプロルXL
フロセミド経口薬                                    アンビエンCR
カリソプロドール                                    エンブレル
硫酸モルヒネER                                      スピリーバ
シプロフロキサシンHCl                              バイアグラ
酒石酸メトプロロール                                ライドダーム
プレドニゾン経口薬                                  アクトネル
カルチアXT                                          チャンティックス
アンフェタミン塩Cmb                                ノルバスク
クリンダマイシン全身用                              ラブノックス
ナブメトン                                          プロビジル
塩化カリウム                                        ルネスタ
オンダンセトロンODT                                アルテイス
ジルチアゼムCD                                      ケプラ
ベラパミルSR                                        ジオドン経口薬
アルブテロール吸入液                                コザール
フェロジピンER                                      デトロールLA
キナプリル                                          アトリプラ
クロピドグレル                                      ツルバダ
イブプロフェン                                      セルセプト
ラニチジンHCl                                      パルミコート吸入液
グリブリド/メトホルミンHCl                          ヒューマログ
ミノサイクリン                                      デパコートER
ヒドロクロロチアジドを伴うトリアムテレン            デパコート
エナラプリル                                        プレマリン錠
オキシブチニンChl  ER                                シンスロイド
トラマドールHCl/アセトアミノフェン                  ナイアスパン
メロキシカム                                        バイエッタ
コデインを伴うアセトアミノフェン                    Budeprion  XL
スピロノラクトン                                    ストラテラ
ヒドロキシジン                                      コムビベント
ナプロキセン                                        トリレプタル
グリピジドER                                        ヤスミン28
トラゾドンHCl                                      フロベントHFA
フルコナゾール                                      スケラキシン
ミルタザピン                                        プログラフ
プロメタジン錠                                      アリミデックス
フェンテルミン                                      エビスタ
グリブリド                                          ハイザール
チザニジンHCl                                      ナメンダ
ジアゼパム                                          ジャヌビア
ベンラファキシン                                    ヒュミラ
メトホルミンHCl  ER                                  シアリス
ブスピロンHCl                                      レイアタッツ
ジクロフェナクナトリウム                            キサラタン
ドキシサイクリン                                    オムニセフ
ゲムフィブロジル                                    アベロックス
セフプロジル                                        プロエアーHFA
プロプラノロールHCl                                アサコール
フェニトインナトリウム抽出物                        ベニカー
一硝酸イソソルビド                                  フェンタニル経口クエン酸塩
クラリスロマイシン                                  レキップ
クロザピン                                          ボニバ
バンコシンHCl                                      カデュエット
グリメピリド                                        アバプロ
クロトリマゾール/ベタメタゾン                      グリーベック
カルビドパ/レボドパ                                カレトラ
ムピロシン                                          オーソトリサイクレンLo
酢酸デスモプレシン                                  ベニカー
ニトロフラントイン一水和物                          アンドロジェル
クロニジン                                          ゾペネックス
クラリスロマイシンER                                プロクリット
硫酸トリメトプリム                                  ラミシール経口薬
ニフェディカルXL                                    アバライド
カルベジロール                                      ナサコートAQ
メトトレキサート                                    コンビビルヒドロコドン/イブ
プロフェン                                          アレグラD  12時間用
メチルプレドニゾロン錠                              ドラゲシック
エトドラク                                          コパキソン
ニフェジピン                                        レナジェル
ブプロピオンER                                      フェマーラ
ナイスタチン全身用                                  エンブレル  シュアクリック
ベナゼプリル                                        ノボログ混合70/30
ゼゲリド                                            クラリネックス
セフロキシムアキセチル                              アルダラ
アミトリプチリン                                    フォルテオ
ブプロピオンXL                                      サボキソン
クロベタゾール                                      アボダート
アシクロビル                                        パキシルCR
ベンゾナテート                                      ノービア
アロプリノール                                      アバンダメット
ペニシリンVK                                        レスタシス
テマゼパム                                          アボネックス
バクロフェン                                        センシパル
トレチノイン                                        タルセバ
スルファメトキサゾール/Tri                          パタノール
テルビナフィンHCL                                  ヤズ
メタドンHCl非注射薬                                ロバザ
アミオダロン                                        ミラペックス
ケトコナゾール局所薬                                フォカリンXR
ヒドロキシクロロキン                                コソプト
巨大結晶ニトロフラントイン                          ザイボックス
トリアムシノロンアセトニドTop                      エプジコム
炭酸リチウム                                        ヌバリング
テラゾシン                                          アクティック
イトラコナゾール                                    フォサマックプラスD
ヒドララジン                                        アクトプラスメット
ブタルビタール/アセトアミノフェン/カフェイン        ルミガン
ラベタロール                                        リノコートアクア
フォシノプリルナトリウム                            ソロディン
シロスタゾール                                      サロミド
モメタゾン局所薬                                    フューゼオン
ドキサゾシン                                        アステリン
クリンダマイシン局所薬                              ベンザクライン
メトクロプラミド                                    レルパックス
メドロキシプロゲステロン注射薬                      ビリアード
メゲストロール経口懸濁液                            カソデックス
葉酸                                                ベガモックス
ゾスタバックス                                      ベシケア
ニトログリセリン                                    ヒューマログ混合75/25Pn
ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド                トリジビル
ポリエチレングリコール                              ブプロピオンSR
リン酸プレドニゾロンSd経口薬                        ゼローダ
アザチオプリン                                      サスティバ
カルシトリオール                                    レビトラ
トラセミド                                          エンドセット
グリピジド                                          リスパダールコンスタ
ソタロール                                          アグレノックス
ゾニサミド                                          フミラ  ペン型
ヒドロモルフォンHCl                                カディアン
塩化カリウム                                        ディフリン
オキスカルバゼピン                                  カタプレス-TTS
ジルチアゼムSR                                      アルファガンP
硫酸アルブテロール/イプラトロピウム                タシオネックス
メトロニダゾールタブ                                ジルテック  シロップ
カベルゴリン                                        マクサルト
シクロスポリン                                      ゾロフト
エストラジオール経口薬                              プリロセック
メトカルバモール                                    シプロデックス耳用薬
タモキシフェン                                      テモダール
プロメタジン/コデイン                              トブラデックス
ウルソジオール                                      ジルテックD
メルカプトプリン                                    ウェルコール
リバビリン                                          マクサルトMLT
ファモチジン                                        アズマネックス
フォスロ                                            アタカンド
インドメタシンSR                                    クマジン錠
ラモトリジン                                        ドボネックス
セファドロキシル                                    クロルコン
イプラトロピウムBr吸入液                            ペガシス
フルボキサミン                                      ウルトラムER
メチルフェニデート                                  ベタセロン
メトラゾン                                          ゾビラックス局所薬
マイクロジェスティンFe  1/20                        トリネッサ
硫酸デキストロアンフェタミン                        パルモザイム
ジルチアゼムER                                      ニューポジェン
Clindesse                                          フムリンN
酢酸フレカイニド                                    ミカルディスHCT
メトロニダゾールTop                                オルソエブラ
マイクロジェスティンFe  1/20                        アレグラD  12時間用
エボクリン                                          フェントラ
プリミドン                                          エナブレックス
フルオシノニド                                      ファムビル
テルコナゾール                                      アビンザ
カルビドパ/レボドパER                              プレンプロ
レフルノミド                                        コレグCR
ミドドリンHCl                                      マリノール
【００４８】
対象となる特定の化合物には、
米国特許第５８８０１６１号、第５８７７２０６号、第５７８６３４４号、第５７６００４１号、第５７５３６６８号、第５６９８５２９号、第５６８４００４号、第５６６５７１５号、第５６５４４８４号、第５６２４９２４号、第５６１８８１３号、第５６１０２９２号、第５５９７８３１号、第５５３００２６号、第５５２５６３３号、第５５２５６０６号、第５５１２６７８号、第５５０８２７７号、第５４６３１８１号、第５４０９８９３号、第５３５８９５２号、第５３１８９６５号、第５２２３５０３号、第５２１４０６８号、第５１９６４２４号、第５１０９０２４号、第５１０６９９６号、第５１
０１０７２号、第５０７７４０４号、第５０７１８４８号、第５０６６４９３号、第５０１９３９０号、第４９９６２２９号、第４９９６２０６号、第４９７０３１８号、第４９６８８００号、第４９６２１１４号、第４９２７８２８号、第４８９２８８７号、第４８８９８５９号、第４８８６７９０号、第４８８２３３４号、第４８８２３３３号、第４８７１７４６号、第４８６３９５５号、第４８４９５６３号、第４８４５２１６号、第４８３３１４５号、第４８２４９５５号、第４７８５０８５号、第４７６９２５号、第４６８４７４７号、第４６１８６８５号、第４６１１０６６号、第４５５０１８７号、第４５５０１８６号、第４５４４５０１号、第４５４１９５６号、第４５３２３２７号、第４４９０５４０号、第４３９９２８３号、第４３９１９８２号、第４３８３９９４号、第４２９４７６３号、第４２８３３９４号、第４２４６４１１号、第４２１４０８９号、第４１５０２３１号、第４１４７７９８号、第４０５６６７３号、第４０２９６６１号、第４０１２４４８号、に開示されているような抗悪性腫瘍剤；
米国特許第５１９２７９９号、第５０３６０７０号、第４７７８８００号、第４７５３９５１号、第４５９０１８０号、第４６９０９３０号、第４６４５７７３号、第４４２７６９４号、第４４２４２０２号、第４４４０７８１号、第５６８６４８２号、第５４７８８２８号、第５４６１０６２号、第５３８７５９３号、第５３８７５８６号、第５２５６６６４号、第５１９２７９９号、第５１２０７３３号、第５０３６０７０号、第４９７７１６７号、第４９０４６６３号、第４７８８１８８号、第４７７８８００号、第４７５３９５１号、第４６９０９３０号、第４６４５７７３号、第４６３１２８５号、第４６１７３１４号、第４６１３６００号、第４５９０１８０号、第４５６０６８４号、第４５４８９３８号、第４５２９７２７号、第４４５９３０６号、第４４４３４５１号、第４４４０７８１号、第４４２７６９４号、第４４２４２０２号、第４３９７８５３号、第４３５８４５１号、第４３２４７８７号、第４３１４０８１号、第４３１３８９６号、第４２９４８２８号、第４２７７４７６号、第４２６７３２８号、第４２６４４９９号、第４２３１９３０号、第４１９４００９号、第４１８８３８８号、第４１４８７９６号、第４１２８７１７号、第４０６２８５８号、第４０３１２２６号、第４０２００７２号、第４０１８８９５号、第４０１８７７９号、第４０１３６７２号、第３９９４８９８号、第３９６８１２５号、第３９３９１５２号、第３９２８３５６号、第３８８０８３４号、第３６６８２１０号、に開示されているような精神薬理／向精神剤；
米国特許第４９６６９６７号、第５６６１１２９号、第５５５２４１１号、第５３３２７３７号、第５３８９６７５号、第５１９８４４９号、第５０７９２４７号、第４９６６９６７号、第４８７４７６０号、第４９５４５２６号、第５０５１４２３号、第４８８８３３５号、第４８５３３９１号、第４９０６６３４号、第４７７５７５７号、第４７２７０７２号、第４５４２１６０号、第４５２２９４９号、第４５２４１５１号、第４５２５４７９号、第４４７４８０４号、第４５２００２６号、第４５２００２６号、第５８６９４７８号、第５８５９２３９号、第５８３７７０２号、第５８０７８８９号、第５７３１３２２号、第５７２６１７１号、第５７２３４５７号、第５７０５５２３号、第５６９６１１１号、第５６９１３３２号、第５６７９６７２号、第５６６１１２９号、第５６５４２９４号、第５６４６２７６号、第５６３７５８６号、第５６３１２５１号、第５６１２３７０号、第５６１２３２３号、第５５７４０３７号、第５５６３１７０号、第５５５２４１１号、第５５５２３９７号、第５５４７９６６号、第５４８２９２５号、第５４５７１１８号、第５４１４０１７号、第５４１４０１３号、第５４０１７５８号、第５３９３７７１号、第５３６２９０２号、第５３３２７３７号、第５３１０７３１号、第５２６０４４４号、第５２２３５１６号、第５２１７９５８号、第５２０８２４５号、第５２０２３３０号、第５１９８４４９号、第５１８９０３６号、第５１８５３６２号、第５１４００３１号、第５１２８３４９号、第５１１６８６１号、第５０７９２４７号、第５０７００９９号、第５０６１８１３号、第５０５５４６６号、第５０５１４２３号、第５０３６０６５号、第５０２６７１２号、第５０１１９３１号、第５００６５４２号、第４９８１８４３号、第４９７７１４４号、第４９７１９８４号、第４９６６９６７号、第４９５９３８３号、第４９５４５２６号、第４９５２６９２号、第４９３９１３７号、第４９
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米国特許第５９０２５９４号、第５８７４４７６号、第５８７４４３６号、第５８５９０２７号、第５８５６３２０号、第５８５４２４２号、第５８１１０９１号、第５７８６３５０号、第５７８３１７７号、第５７７３４６９号、第５７６２９１９号、第５７５３７１５号、第５７４１５２６号、第５７０９８７０号、第５７０７９９０号、第５６９６１１７号、第５６８４０４２号、第５６８３７０９号、第５６５６５９１号、第５６４３９７１号、第５６４３９５０号、第５６１０１９６号、第５６０８０５６号、第５６０４２６２号、第５５９５７４２号、第５５７６３４１号、第５５５４３７３号、第５５４１２３３号、第５５３４５４６号、第５５３４５０８号、第５５１４７１５号、第５５０８４１７号、第５４６４８３２号、第５４２８０７３号、第５４２８０１６号、第５４２４３９６号、第５３９９５５３号、第５３９１５４４号、第５３８５９０２号、第５３５９０６６号、第５３５６８０３号、第５３５４８６２号、第５３４６９１３号、第５３
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米国特許第５８７２１０９号、第５８３７７３５号、第５８２７８３７号、第５８２１２５０号、第５８１４６４８号、第５７８００２６号、第５７７６９４６号、第５７６０００２号、第５７５０５４３号、第５７４１７９８号、第５７３９２７９号、第５７３３９３９号、第５７２３４８１号、第５７１６９６７号、第５６８８９４９号、第５６８６４８８号、第５６８６４７１号、第５６８６４３４号、第５６８４２０４号、第５６８４０４１号、第５６８４０３１号、第５６８４００２号、第５６７７３１８号、第５６７４８９１号、第５６７２６２０号、第５６６５７５２号、第５６５６６６１号、第５６３５５１６号、第５６３１２８３号、第５６２２９４８号、第５６１８８３５号、第５６０７９５９号、第５５９３９８０号、第５５９３９６０号、第５５８０８８８号、第５５５２４２４号、第５５５２４２２号、第５５１６７６４号、第５５１０３６１号、第５５０８０２６号、第５５００４１７号、第５４９８４０５号、第５４９４９２７号、第５４７６８７６号、第５４７２９７３号、第５４７０８８５号、第５４７０８４２号、第５４６４８５６号、第５４６４８４９号、第５４６２９５２号、第５４５９１５１号、第５４５１６８６号、第５４４４０４３号、第５４３６２６５号、第５４３２１８１号、第ＲＥ０３４９１８号、第５３９３７５６号、第５３８０７３８号、第５３７６６７０号、第５３６０８１１号、第５３５４７６８号、第５３４８９５７号、第５３４７０２９号、第５３４０８１５号、第５３３８７５３号、第５３２４６４８号、第５３１９０９９号、第５３１８９７１号、第５３１２８２１号、第５３０２５９７号、第５２９８６３３号、第５２９８５２２号、第５２９８４９８号、第５２９０８００号、第５２９０７８８号、第５２８４９４９号、第５２８００４５号、第５２７０３１９号、第５２６６５６２号、第５２５６６８０号、第５２５０７００号、第５２５０５５２号、第５２４８６８２号、第５２４４９１７号、第５２４０９２９号、第５２３４９３９号、第５２３４９３７号、第５２３２９３９号、第５２２５５７１号、第５２２５４１８号、第５２２００２５号、第５２１２１８９号、第５２１２１７２号、第５２０８２５０号、第５２０４３６５号、第５２０２３５０号、第５１９６４３１号、第５１９１０８４号、第５１８７１７５号、第５１８５３２６号、第５１８３９０６号、第５１７７０７９号、第５１７１８６４号、第５１６９９６３号、第５１５５１２２号、第５１４３９２９号、第５１４３９２８号、第５１４３９２７号、第５１２４４５５号、第５１２４３４７号、第５１１４９５８号、第５１１２８４６号、第５１０４６５６号、第５０９８６１３号、第５０９５０３７号、第５０９５０１９号、第５０８６０６４号、第５０８１２６１号、第５０８１１４７号、第５０８１１２６号、第５０７５３３０号、第５０６６６６８号、第５０５９６０２号、第５０４３４５７号、第５０３７８３５号、第５０３７８１１号、第５０３６０８８号、第５
０１３８５０号、第５０１３７５１号、第５０１３７３６号、第５００６５４号、第４９９２４４８号、第４９９２４４７号、第４９８８７３３号、第４９８８７２８号、第４９８１８６５号、第４９６２１１９号、第４９５９３７８号、第４９５４５１９号、第４９４５０９９号、第４９４２２３６号、第４９３１４５７号、第４９２７８３５号、第４９１２２４８号、第４９１０１９２号、第４９０４７８６号、第４９０４６８５号、第４９０４６７４号、第４９０４６７１号、第４８９７３９７号、第４８９５９５３号、第４８９１３７０号、第４８７０２１０号、第４８５９６８６号、第４８５７６４４号、第４８５３３９２号、第４８５１４１２号、第４８４７３０３号、第４８４７２９０号、第４８４５２４２号、第４８３５１６６号、第４８２６９９０号、第４８０３２１６号、第４８０１５９８号、第４７９１１２９号、第４７８８２０５号、第４７７８８１８号、第４７７５６７９号、第４７７２７０３号、第４７６７７７６号、第４７６４５２５号、第４７６００５１号、第４７４８１５３号、第４７２５６１６号、第４７２１７１２号、第４７１３３９３号、第４７０８９６６号、第４６９５５７１号、第４６８６２３５号、第４６８６２２４号、第４６８０２９８号、第４６７８８０２号、第４６５２５６４号、第４６４４００５号、第４６３２９２３号、第４６２９７９３号、第４６１４７４１号、第４５９９３６０号、第４５９６８２８号、第４５９５６９４号、第４５９５６８６号、第４５９４３５７号、第４５８５７５５号、第４５７９８６６号、第４５７８３９０号、第４５６９９４２号、第４５６７２０１号、第４５６３４７６号、第４５５９３４８号、第４５５８０６７号、第４５５６６７２号、第４５５６６６９号、第４５３９３２６号、第４５３７９０３号、第４５３６５０３号、第４５１８６０８号、第４５１４４１５号、第４５１２９９０号、第４５０１７５５号、第４４９５１９７号、第４４９３８３９号、第４４６５６８７号、第４４４０７７９号、第４４４０７６３号、第４４３５４２０号、第４４１２９９５号、第４４００５３４号、第４３５５０３４号、第４３３５１４１号、第４３２２４２０号、第４２７５０６４号、第４２４４９６３号、第４２３５９０８号、第４２３４５９３号、第４２２６８８７号、第４２０１７７８号、第４１８１７２０号、第４１７３６５０号、第４１７３６３４号、第４１４５４４４号、第４１２８６６４号、第４１２５６１２号、第４１２４７２６号、第４１２４７０７号、第４１１７１３５号、第４０２７０３１号、第４０２４２８４号、第４０２１５５３号、第４０２１５５０号、第４０１８９２３号、第４０１２５２７号、第４０１１３２６号、第３９９８９７０号、第３９９８９５４号、第３９９３７６３号、第３９９１２１２号、第３９８４４０５号、第３９７８２２７号、第３９７８２１９号、第３９７８２０２号、第３９７５５４３号、第３９６８２２４号、第３９５９３６８号、第３９４９０８２号、第３９４９０８１号、第３９４７４７５号、第３９３６４５０号、第３９３４０１８号、第３９３０００５号、第３８５７９５５号、第３８５６９６２号、第３８２１３７７号、第３８２１４０１号、第３７８９１２１号、第３７８９１２３号、第３７２６９７８号、第３６９４４７１号、第３６９１２１４号、第３６７８１６９号、第３６２４２１６号、に開示されているような抗炎症剤；
米国特許第４４５０１５９号、第４４５０１５９号、第５９０５０８５号、第５８８３１１９号、第５８８０２８０号、第５８７７１８４号、第５８７４５９４号、第５８４３４５２号、第５８１７６７２号、第５８１７６６１号、第５８１７６６０号、第５８０１１９３号、第５７７６９７４号、第５７６３４７８号、第５７３９１６９号、第５７２３４６６号、第５７１９１７６号、第５６９６１５６号、第５６９５７５３号、第５６９３６４８号、第５６９３６４５号、第５６９１３４６号、第５６８６４６９号、第５６８６４２４号、第５６７９７０５号、第５６７９６４０号、第５６７０５０４号、第５６６５７７４号、第５６６５７７２号、第５６４８３７６号、第５６３９４５５号、第５６３３２７７号、第５６２４９３０号、第５６２２９７０号、第５６０５９０３号、第５６０４２２９号、第５５７４０４１号、第５５６５５６０号、第５５５０２３３号、第５５４５７３４号、第５５４０９３１号、第５５３２２４８号、第５５２７８２０号、第５５１６７９７号、第５５１４６８８号、第５５１２６８７号、第５５０６２３３号、第５５０６２２８号、第５４９４８９５号、第５４８４７８８号、第５４７０８５７号、第５４
６４６１５号、第５４３２１８３号、第５４３１８９６号、第５３８５９１８号、第５３４９０６１号、第５３４４９２５号、第５３３０９９３号、第５３０８８３７号、第５２９０７８３号、第５２９０７７２号、第５２８４８７７号、第５２８４８４０号、第５２７３９７９号、第５２６２５３３号、第５２６０３００号、第５２５２７３２号、第５２５０６７８号、第５２４７０７６号、第５２４４８９６号、第５２３８６８９号、第５２１９８８４号、第５２０８２４１号、第５２０８２２８号、第５２０２３３２号、第５１９２７７３号、第５１８９０４２号、第５１６９８５１号、第５１６２３３４号、第５１５１４１３号、第５１４９７０１号、第５１４７８７７号、第５１４３９１８号、第５１３８０５１号、第５０９３３３８号、第５０９１３８９号、第５０６８３２３号、第５０６８２４７号、第５０６４８３５号、第５０６１７２８号、第５０５５２９０号、第４９８１７９２号、第４８１０６９２号、第４４１０６９６号、第４３４６０９６号、第４３４２７６９号、第４３１７８２５号、第４２５６７６６号、第４１８０５８８号、第４０００２７５号、第３７５９９２１号、に開示されているような免疫抑制剤；
米国特許第５２９２７３６号、第５６８８８２５号、第５５５４７８９号、第５４５５２３０号、第５２９２７３６号、第５２９８５２２号、第５２１６１６５号、第５４３８０６４号、第５２０４３６５号、第５０１７５７８号、第４９０６６５５号、第４９０６６５５号、第４９９４４５０号、第４７４９７９２号、第４９８０３６５号、第４７９４１１０号、第４６７０５４１号、第４７３７４９３号、第４６２２３２６号、第４５３６５１２号、第４７１９２３１号、第４５３３６７１号、第４５５２８６６号、第４５３９３１２号、第４５６９９４２号、第４６８１８７９号、第４５１１７２４号、第４５５６６７２号、第４７２１７１２号、第４４７４８０６号、第４５９５６８６号、第４４４０７７９号、第４４３４１７５号、第４６０８３７４号、第４３９５４０２号、第４４００５３４号、第４３７４１３９号、第４３６１５８３号、第４２５２８１６号、第４２５１５３０号、第５８７４４５９号、第５６８８８２５号、第５５５４７８９号、第５４５５２３０号、第５４３８０６４号、第５２９８５２２号、第５２１６１６５号、第５２０４３６５号、第５０３０６３９号、第５０１７５７８号、第５００８２６４号、第４９９４４５０号、第４９８０３６５号、第４９０６６５５号、第４８４７２９０号、第４８４４９０７号、第４７９４１１０号、第４７９１１２９号、第４７７４２５６号、第４７４９７９２号、第４７３７４９３号、第４７２１７１２号、第４７１９２３１号、第４６８１８７９号、第４６７０５４１号、第４６６７０３９号、第４６５８０３７号、第４６３４７０８号、第４６２３６４８号、第４６２２３２６号、第４６０８３７４号、第４５９５６８６号、第４５９４１８８号、第４５６９９４２号、第４５５６６７２号、第４５５２８６６号、第４５３９３１２号、第４５３６５１２号、第４５３３６７１号、第４５１１７２４号、第４４４０７７９号、第４４３４１７５号、第４４００５３４号、第４３９５４０２号、第４３９１８２７号、第４３７４１３９号、第４３６１５８３号、第４３２２４２０号、第４３０６０９７号、第４２５２８１６号、第４２５１５３０号、第４２４４９５５号、第４２３２０１８号、第４２０９５２０号、第４１６４５１４号、第４１４７８７２号、第４１３３８１９号、第４１２４７１３号、第４１１７０１２号、第４０６４２７２号、第４０２２８３６号、第３９６６９４４号、に開示されているような鎮痛剤；
米国特許第５２１９８７２号、第５２１９８７３号、第５０７３５６０号、第５０７３５６０号、第５３４６９１１号、第５４２４３０１号、第５０７３５６０号、第５２１９８７２号、第４９００７４８号、第４７８６６４８号、第４７９８８４１号、第４７８２０７１号、第４７１０５０８号、第５４８２９３８号、第５４６４８４２号、第５３７８７２３号、第５３４６９１１号、第５３１８９７８号、第５２１９８７３号、第５２１９８７２号、第５０８４２８１号、第５０７３５６０号、第５００２９５５号、第４９８８７１０号、第４９００７４８号、第４７９８８４１号、第４７８６６４８号、第４７８２０７１号、第４７４５１２３号、第４７１０５０８号、に開示されているような、コリン作動薬；
米国特許第５０９１５２８号、第５０９１５２８号、第４８３５１５７号、第５７
０８０１５号、第５５９４０２７号、第５５８０８９２号、第５５７６３３２号、第５５１０３７６号、第５４８２９６１号、第５３３４６０１号、第５２０２３４７号、第５１３５９２６号、第５１１６８６７号、第５０９１５２８号、第５０１７６１８号、第４８３５１５７号、第４８２９０８６号、第４５７９８６７号、第４５６８６７９号、第４４６９６９０号、第４３９５５５９号、第４３８１３０９号、第４３６３８０８号、第４３４３８００号、第４３２９２８９号、第４３１４９４３号、第４３１１７０８号、第４３０４７２１号、第４２９６１１７号、第４２８５８７３号、第４２８１１８９号、第４２７８６０８号、第４２４７７１０号、第４１４５５５０号、第４１４５４２５号、第４１３９５３５号、第４０８２８４３号、第４０１１３２１号、第４００１４２１号、第３９８２０１０号、第３９４０４０７号、第３８５２４６８号、第３８３２４７０号、に開示されているような、アドレナリン作動薬；
米国特許第５８７４４７９号、第５８６３９３８号、第５８５６３６４号、第５７７０６１２号、第５７０２６８８号、第５６７４９１２号、第５６６３２０８号、第５６５８９５７号、第５６５２２７４号、第５６４８３８０号、第５６４６１９０号、第５６４１８１４号、第５６３３２８５号、第５６１４５６１号、第５６０２１８３号、第４９２３８９２号、第４７８２０５８号、第４３９３２１０号、第４１８０５８３号、第３９６５２５７号、第３９４６０２２号、第３９３１１９７号、に開示されているような抗ヒスタミン剤；
米国特許第５８６３５３８号、第５８５５９０７号、第５８５５８６６号、第５７８０５９２号、第５７７６４２７号、第５６５１９８７号、第５３４６８８７号、第５２５６４０８号、第５２５２３１９号、第５２０９９２６号、第４９９６３３５号、第４９２７８０７号、第４９１０１９２号、第４７１０４９５号、第４０４９８０５号、第４００４００５号、第３６７００７９号、第３６０８０７６号、第５８９２０２８号、第５８８８９９５号、第５８８３０８７号、第５８８０１１５号、第５８６９４７５号、第５８６６５５８号、第５８６１３９０号、第５８６１３８８号、第５８５４２３５号、第５８３７６９８号、第５８３４４５２号、第５８３０８８６号、第５７９２７５８号、第５７９２７５７号、第５７６３３６１号、第５７４４４６２号、第５７４１７８７号、第５７４１７８６号、第５７３３８９９号、第５７３１３４５号、第５７２３６３８号、第５７２１２２６号、第５７１２２６４号、第５７１２２６３号、第５７１０１４４号、第５７０７９８４号、第５７０５４９４号、第５７００７９３号、第５６９８７２０号、第５６９８５４５号、第５６９６１０６号、第５６７７２９３号、第５６７４８６１号、第５６６１１４１号、第５６５６６２１号、第５６４６１３６号、第５６３７６９１号、第５６１６５７４号、第５６１４５１４号、第５６０４２１５号、第５６０４２１３号、第５５９９８０７号、第５５８５４８２号、第５５６５５８８号、第５５６３２５９号、第５５６３１３１号、第５５６１１２４号、第５５５６８４５号、第５５４７９４９号、第５５３６７１４号、第５５２７８０６号、第５５０６３５４号、第５５０６２２１号、第５４９４９０７号、第５４９１１３６号、第５４７８９５６号、第５４２６１７９号、第５４２２２６２号、第５３９１７７６号、第５３８２６６１号、第５３８０８４１号、第５３８０８４０号、第５３８０８３９号、第５３７３０９５号、第５３７１０７８号、第５３５２８０９号、第５３４４８２７号、第５３４４８２６号、第５３３８８３７号、第５３３６６８６号、第５２９２９０６号、第５２９２８７８号、第５２８１５８７号、第５２７２１４０号、第５２４４８８６号、第５２３６９１２号、第５２３２９１５号、第５２１９８７９号、第５２１８１０９号、第５２１５９７２号、第５２１２１６６号、第５２０６４１５号、第５１９４６０２号、第５１６６２０１号、第５１６６０５５号、第５１２６４８８号、第５１１６８２９号、第５１０８９９６号、第５０９９０３７号、第５０９６８９２号、第５０９３５０２号、第５０８６０４７号、第５０８４４５０号、第５０８２８３５号、第５０８１１１４号、第５０５３４０４号、第５０４１４３３号、第５０４１４３２号、第５０３４５４８号、第５０３２５８６号、第５０２６８８２号、第４９９６３３５号、第４９７５５３７号、第４９７０２０５号、第４９５４４４６号、第４９５０４２８号、第４９４６８３４号、第４９３７２３７号、第４９２１８４６号、第４９
２００９９号、第４９１０２２６号、第４９００７２５号、第４８９２８６７号、第４８８８３３６号、第４８８５２８０号、第４８８２３２２号、第４８８２３１９号、第４８８２３１５号、第４８７４８５５号、第４８６８１６７号、第４８６５７６７号、第４８６１８７５号、第４８６１７６５号、第４８６１７６３号、第４８４７０１４号、第４７７４２３６号、第４７５３９３２号、第４７１１８５６号、第４７１０４９５号、第４７０１４５０号、第４７０１４４９号、第４６８９４１０号、第４６８０２９０号、第４６７０５５１号、第４６６４８５０号、第４６５９５１６号、第４６４７４１０号、第４６３４６９５号、第４６３４６９３号、第４５８８５３０号、第４５６７０００号、第４５６０５５７号、第４５５８０４１号、第４５５２８７１号、第４５５２８６８号、第４５４１９５６号、第４５１９９４６号、第４５１５７８７号、第４５１２９８６号、第４５０２９８９号、第４４９５１０２号、に開示されているようなステロイド剤も挙げられるが、これに限定されず、これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００４９】
同じく関心があるのは、前述の化合物の類似体である。前述の活性物質の全てについて、活性物質は、前述のように、薬剤として許容される塩として存在してもよい。
【００５０】
送達ビヒクル成分
本発明の送達組成物は、ヒト対象等の哺乳類対象の角質化した皮膚表面または粘膜表面等の局所位置に活性物質を送達するために調合された、組成物である。角質化した皮膚表面とは、対象の皮膚位置、すなわち、哺乳類本体の外側被覆または外皮を意味する。粘膜表面とは、口腔内、鼻腔内等の粘膜表面を含む、対象の位置を意味する。
【００５１】
本発明の経皮送達製剤は、局所位置に送達するために調合されているので、該経皮送達製剤は、該局所位置のために調合された該経皮送達製剤が該局所位置と生理学的に適合するように調合される。故に、標的の角質化した皮膚表面または粘膜表面と、該表面のために調合された送達組成物と接触した時に、該送達組成物は、もしあったとしても、局所塗布には適さない送達組成物の使用を提供し得る実質的な生理学的反応を引き起こさない。
【００５２】
本発明の送達組成物は、送達ビヒクル成分に含まれる、ある量の活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体を含む。送達ビヒクル成分とは、活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体成分ではない送達組成物のその部分を指す。
【００５３】
本発明の送達組成物の送達ビヒクル成分は、所望に応じて様々であり得、所与の送達ビヒクル成分の特定の原料は、特定の組成物の性質に少なくとも部分的に依存する。対象となる送達組成物には、ローション剤（スプレーローションを含む、外部塗布を意図した、懸濁液または乳濁液の形態で不溶性物質を含有する液体）および水溶液等の液体製剤、ゲル剤（ゼリー等の半固体材料を生成するように、分散層を分散媒と組み合わせたコロイド）、クリーム（軟性固体または濃い液体）、ならびに軟膏（軟らかく油性の調製品）等の半固体製剤、および局所パッチ等の固体製剤が挙げられる。このように、対象となる送達ビヒクル成分には、水中油（Ｏ／Ｗ）および油中水（Ｗ／Ｏ）型の乳状液、牛乳調製品、ローション剤、クリーム、軟膏、ゲル、血清、粉末、マスク、パック、スプレー、エアロゾル、またはスティックが挙げられるが、これに限定されない。
【００５４】
ローション剤
ローション剤は、液体組成物であり、その粘度は、回転粘度計を使用して測定した時に、１０，０００ｃＰ以下等の、５０，０００ｃＰ以下であり、該回転粘度計は、２５℃の温度での粘度測定プロトコルにおいて、試料の中に浸漬した円筒ロータの回転トルクを測定することによって粘度を測定し、これは、ＪＩＳ  Ｋ  ７１１７：Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  Ｗｉｔｈ  Ａ  Ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ  Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ  Ｏｆ  Ｒｅｓｉｎｓ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｌｉｑｕｉｄ、またはＡＳＴ
Ｍ  Ｄ  ２１９６−８６：Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｎ  Ｎｏｎ−Ｎｅｗｔｏｎｉａｎ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｂｙ  Ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）  Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒに記載されている。
【００５５】
対象となるローション剤送達ビヒクル成分は、多数の異なる原料を含み得、該原料には、水、皮膚軟化剤、天然油、シリコーン油、増粘剤または粘度修飾剤、合成または天然エステル、脂肪酸、アルコール、湿潤剤、乳化剤、防腐系、着色剤、芳香剤等が挙げられるが、これに限定されない。これらの材料の量は、所望に応じて組成物の０．１〜５０重量％等、１〜２０重量％を含む、０．００１〜９９重量％の範囲であってもよい。
【００５６】
皮膚軟化剤は、皮膚の中の脂質および天然油を置換または増す、化合物である。皮膚軟化剤という用語は、本明細書で使用される場合、従来の脂質材料（例えば、脂肪、蝋、および他の不水溶性材料）、極性脂質（例えば、それらをより水溶性にするように修飾された脂質材料）、シリコーン、および炭化水素を含むことを意図している。対象となる皮膚軟化剤には、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチルヘキシル、ネオペンタン酸イソデシル、Ｃ12-15安息香酸
アルコール、マレイン酸ジエチルヘキシル、ＰＰＧ−１４ブチルエーテル、プロピオン酸ＰＰＧ−２ミリスチル、リシノレイン酸セチル、ステアリン酸コレステロール、イソステアリン酸コレステロール、酢酸コレステロール、ホホバ油、カカオバター、シアバター、ラノリン、およびラノリンエステルが挙げられるが、これに限定されない。
【００５７】
シリコーン油は、揮発性および不揮発性の種類に分けられ得る。「揮発性」という用語は、本明細書で使用される場合、周囲温度において測定可能な蒸気圧を有する材料を指す。対象となる揮発性シリコーン油には、４個〜５個等、３個〜９個のシリコン原子を含有する、環状または直鎖状のポリジメチルシロキサンが挙げられるが、これに限定されない。直鎖状の揮発性シリコーン材料は、２５℃で５センチストーク以下の粘度を有し得る一方で、環状の材料は、１０センチストーク以下の粘度を有し得る。対象となる不揮発性のシリコーン油には、ポリアルキルシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、およびポリエーテルシロキサンコポリマーが挙げられるが、これに限定されない。対象となる本質的に不揮発性のポリアルキルシロキサンには、例えば、２５℃で５〜１００，０００センチストークの粘度を伴うポリジメチルシロキサンが挙げられる。
【００５８】
適切なエステル類には、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、イソナノン酸イソノニル、ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイルおよびオレイン酸オレイル等の、１０個〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルまたはアルキルエステル、；エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステル等の、エーテル−エステル；多価アルコールエステル；エチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル；ジエチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００−６０００）モノおよびジ脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート、モノステアリン酸ポリプロピレングリコール２０００、モノステアリン酸エトキシル化プロピレングリコール等の、プロピレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル；グリセリルモノおよびジ脂肪酸エステル；モノステアリン酸エトキシル化グリセリル、モノステアリン酸１，３−ブチレングリコール、ジステアリン酸１，３−ブチレングリコール等の、ポリグリセリンポリ−脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、といった、十分な多価アルコールエステル；また、蜜蝋、鯨蝋、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル等の、蝋エステル；大豆ステロールおよびコレステロール脂肪酸エステルがその例である、ステロールエステルが挙げられるが、これに限定されない。これらの化合物の植物源および動物源が使用されてもよい。そのような油の例には、ヒマシ油
、ラノリン油、Ｃ10-18トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、スイ
ートアーモンド油、アプリコット実油、胡麻油、アマナズナ油、タマヌ種油、ヤシ油、コーン油、綿実油、アマニ油、インク油、オリーブ油、パーム油、イリッペ脂、ナタネ油、大豆油、ブドウ種油、ヒマワリ種油、クルミ油等が挙げられるが、これに限定されない。また、例えばグリセリン等のポリオールのモノ、ジ、またはトリエステルといった、修飾された天然脂肪または油である脂肪酸モノ、ジ、およびトリグリセリド等の、合成または半合成グリセリルエステルも適切である。一例において、脂肪（Ｃ12-22）カルボン酸は
、１つまたは複数の繰り返しグリセリル基、ステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、イソステアリン酸ポリグリセリル−３、イソステアリン酸ポリグリセリル−４、リシノール酸ポリグリセリル−６、ジオレイン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、テトライソステアリン酸グリセリル、トリオクタン酸グリセリル、ジステアリン酸ジグリセリル、リノール酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、ＰＥＧヒマシ油、ＰＥＧオレイン酸グリセリル、ＰＥＧステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ牛脂脂肪酸グリセリルと反応する。
【００５９】
対象となる脂肪酸には、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキン酸、ベヘン酸、およびエルカ酸等の、１０個〜３０個の炭素原子を有するものが挙げられるが、これに限定されない。
【００６０】
多価アルコール型の湿潤剤は、組成物にも使用され、多価アルコールの例には、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびその誘導体、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロール、およびその混合物を含む、グリセロール（別名、グリセリン）、ポリアルキレングリコール、アルキレンポリオール、およびそれらの誘導体が挙げられるが、これに限定されない。同じく関心があるのは、糖類であり、例えば、ブドウ糖、フルクトース、蜂蜜、水素化蜂蜜、イノシトール、マルトース、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、スクロース、キシリトール、キシロース等である。存在する時には、湿潤剤の量は、約０．００５〜２０％等、約０．１〜１５％を含む、０．００１〜２５％の範囲であってもよく、いくつかの事例において、湿潤剤の量は、組成物の１〜１５重量％等、０．５〜３０重量％の範囲である。
【００６１】
乳化剤は、ビヒクル組成物の中に存在し得る。存在する時には、乳化剤の総濃度は、組成物全体の１〜２０重量％等、１〜５重量％を含む、０．０１〜４０重量％の範囲であり得る。対象となる乳化剤には、陰イオン性、非イオン性、陽イオン性、および両性の活性物質が挙げられるが、これに限定されない。対象となる非イオン界面活性物質には、疎水物質１モルあたり約２〜約１００モルの酸化エチレンまたは酸化プロピレンで凝縮させた、疎水性Ｃ10−Ｃ20脂肪アルコールまたは脂肪酸；２〜２０モルのアルキレンオキサイドで凝縮させた、Ｃ2−Ｃ10アルキルフェノール；エチレングリコールのモノおよびジ脂肪
酸エステル；脂肪酸モノグリセリド；ソルビタン、モノおよびジＣ8−Ｃ2０脂肪酸；およびポリオキシエチレンソルビタン、ならびにそれらの組み合わせを伴うものが挙げられる。アルキルポリヒドロキシ脂肪酸アミド、および糖類脂肪アミド（例えば、メチルグルコンアミド）は、同じく関心がある非イオン乳化剤である。対象となる陰イオン性乳化剤には、石鹸、硫酸およびスルホン酸アルキルエーテル、硫酸およびスルホン酸アルキル、スルホン酸アルキルベンゼン、スルホコハク酸アルキルおよびジアルキル、Ｃ8−Ｃ20イセ
チオン酸アシル、Ｃ8−Ｃ20リン酸アルキルエーテル、カルボン酸アルキルエーテル、お
よびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６２】
所望に応じて、例えば潜在的に有害な微生物の成長から保護するために、防腐剤を組成
物の中に含むことができる。対象となる防腐剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ヒダントイン誘導体、プロピオン酸塩、および種々の第４級アンモニウム化合物のアルキルエステルが挙げられる。特定の対象となる防腐剤には、ブチルカルバミン酸ヨウ化プロピニル、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、イミダゾリジニル尿素、デヒドロ酢酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ベンジルヘミホルマール、ベンジルパラベン、５−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジオキサン、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、カプリリルグリコール、エチルヘキシルグリセリン、フェノキシエタノールソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、エチレンジアミン４酢酸のジナトリウム塩、クロロキシレノール、ＤＭＤＭヒダントイン、カルバミン酸３−ヨード−２−プロピルブチル、グルコン酸クロルヘキシジンジ、フェノキシエタノール、ジアゾリジニル尿素、ビグアナイド系誘導体、安息香酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、カプリリルグリコール、ビグアナイド系誘導体、キャプタン、２酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、２塩酸クロルヘキシジン、クロロアセトアミド、クロロブタノール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、クロロフェン、クロロチモール、クロロキシレノール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール、ＤＥＤＭヒダントイン、ラウリン酸ＤＥＤＭヒダントインジ、デヒドロ酢酸、ジアゾリジニル尿素、ジイセチオン酸ジブロモプロパミジン、ＤＭＤＭヒダントイン等が挙げられるが、これに限定されない。存在する時には、防腐剤は、組成物の約０．０１〜約１０重量％の範囲の量で送達組成物の中に存在し得る。
【００６３】
増粘剤または粘度修飾剤を、送達組成物に含んでもよい。対象となる増粘剤には、デンプン、天然／合成ゴム、およびセルロース誘導体等の多糖類が挙げられるが、これに限定されない。対象となるデンプンは、オクテニルコハク酸デンプンアルミニウム等の化学的に修飾されたデンプンが挙げられるが、これに限定されない。対象となるゴムには、キサンタン、スクレロチウム、ペクチン、カラヤ、アラビック、寒天、グアー、カラゲナン、アルギン酸塩、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。適切なセルロース誘導体には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これに限定されない。合成ポリマーは、有効な増粘剤のさらなる種別である。この分類には、カルボマー等の架橋ポリアクリレート、およびセピゲル（登録商標）３０５等のポリアクリルアミドが挙げられる。存在する時には、増粘剤の量は、０．１〜２重量％等、０．２〜０．５重量％を含む、０．００１〜５重量％の範囲であり得る。
【００６４】
いくつかの事例では、例えば、動物、野菜、または鉱物蝋等の１つまたは複数の天然または合成蝋といった、天然または合成有機蝋が存在し得る。いくつかの事例において、そのような蝋は、３０〜１００℃等、３５〜７５℃を含む、２０〜１５０℃の範囲の融点を有する。そのような蝋の例には、ポリエチレンまたは合成蝋等の蝋；または、ヤマモモ、キャンデリア、オゾケライト、アカシア、蜜蝋、セレシン、セチルエステル、花蝋、柑橘蝋、カルナウバ蝋、ホホバ蝋、漆蝋、ポリエチレン、微結晶、米糠、ラノリン蝋、ミンク、モンタン、ヤマモモ、オウリキュリ、オゾケライト、パーム核蝋、パラフィン、アボカド蝋、リンゴ蝋、セラック蝋、サルビア蝋、廃穀物蝋、ブドウ蝋、およびＰＥＧ６−２０蜜蝋またはＰＥＧ−１２カルナウバ蝋等のそのポリアルキレングリコール誘導体等の種々の木蝋；または、ヒドロキシステアリン酸（例えば、１２−ヒドロキシステアリン酸）、トリステアリン、およびトリベヘニン等の、そのエステルを含む、脂肪酸または脂肪アルコールが挙げられる。同じく関心があるのは、アクロコミアアクレアタ種バター、アーモンドバター、アロエバター、アプリコット殻バター、アルガンバター、アッタレアマリパ種バター、アボカドバター、ババスーヤシバター、バクリバター、バグラソフトバター、バオバブソフトバター、バッシアブチラセア種バター、バシアラチフォリア種バター、クロフサスグリ種バター、ブラジルナッツバター、カメリナバター、ツバキバター、キャンデリアバター、カルナババター、カルポットロシェブラジリエンシス種バター、カモミー
ルバター、カカオバター、ココナッツバター、コーヒーバター、綿ソフトバター、クランベリーバター、クプアスバター、ブドウ種バター、へーゼルナッツバター、麻の実バター、トクサバター、イリッペ脂、Ｉｒｖｉｎｇｉａ  Ｇａｂｏｎｅｎｓｉｓ殻バター、ホホババター、カリテバター、コクムバター、ククイバター、ラベンダーバター、レモンバター、ライムバター、マカダミアバター、マンゴーバター、Ｍａｒｕｌａバター、Ｍｏｎｏｉバター、モーラーバター、Ｍｕｃａｊａバター、ムルムルバター、Ｏｌｅａバター、オリーブバター、オレンジバター、パーム油、パッションバター、Ｐｈｕｌｗａｒａバター、ピスタチオバター、ザクロバター、カボチャバター、キイチゴバター、米バター、サルバター、Ｓａｐｕｃａｉｎｈａバター、Ｓｅａｓａｍｅバター、シアバター、大豆バター、Ｔａｍａｎｕバター、ヒマワリ種バター、スイートアーモンドバター、タンジェリンバター、ツクマ種バター、Ｕｃｕｕｂａバター、および麦芽バターである。
【００６５】
着色剤、芳香剤、および研磨材も、送達組成物に含んでもよい。これらの物質のそれぞれは、０．１〜３重量％等、０．０５〜５重量％の範囲であり得る。対象となる着色剤には、必要に応じて表面処理された二酸化マンガン（色指数で体系化され、参照番号ＣＩ７７，８９１）、マンガンバイオレット（ＣＩ７７，７４２）、群青（ＣＩ７７，００７）、酸化クロム（ＣＩ７７，２８８）、水和酸化クロム（ＣＩ７７，２８９）、フェリックブルー（ＣＩ７７，５１０）、酸化亜鉛、二酸化ジルコニウムが挙げられる。特定の対象となる着色剤には、Ｄ＆Ｃ赤色１９号（ＣＩ４５，１７０）、Ｄ＆Ｃ赤色９号（ＣＩ１５，５８５）、Ｄ＆Ｃ赤色２１号（ＣＩ４５，３８０）、Ｄ＆Ｃ橙色４号（ＣＩ１５，５１０）、Ｄ＆Ｃ橙色５号（ＣＩ４５，３７０）、Ｄ＆Ｃ赤色２７号（ＣＩ４５，４１０）、Ｄ＆Ｃ赤色１３号（ＣＩ１５，６３０）、Ｄ＆Ｃ赤色７号（ＣＩ１５，８５０：１）、Ｄ＆Ｃ赤色６号（ＣＩ１５，８５０：２）、Ｄ＆Ｃ黄色５号（ＣＩ１９，１４０）、Ｄ＆Ｃ赤色３６号（ＣＩ１２，０８５）、Ｄ＆Ｃ橙色１０号（ＣＩ４５，４２５）、Ｄ＆Ｃ黄色６号（ＣＩ１５，９８５）、Ｄ＆Ｃ赤色３０号（ＣＩ７３，３６０）、Ｄ＆Ｃ赤色３号（ＣＩ４５，４３０）、カーボンブラック（ＣＩ７７，２６６）、コチニールカルミンレーキ（ＣＩ７５，４７０）、天然または合成メラニン、およびアルミニウムレーキが挙げられる。
【００６６】
対象となる芳香剤には、
アビエスアルバ葉油、アセトアルデヒド、アセトアニリド、酢酸、アキルレアミルレフォリウム油、アクティニディアキネンシス（キウイ）果実水、アジピン酸、エイガー、変性アルコール、アルギン、アロエバルバデンシス葉、酢酸アミル、安息香酸アミル、アミルシンナマール、アネトール、アニスアルコール、アンテミスノビリス花水、ベンズアルデヒド、ベンジルアルコール、ベトゥラアルバ油、ボスウェリアセラータ油、酢酸ブチル、乳酸ブチル、カレンデュラオフィキナリス花油、カメリアシネンシス葉水、樟脳、カプサイシン、セドロール、シンナマル、シトラール、シトロネロール、シトラスアウランチフォリア（ライム）油、シトラスアウランチウムドゥルシス（オレンジ）油、シトラスグランディス（グレープフルーツ）油、シトラスタンジェリナ（タンジェリン）果皮油、クマリン、ジアセトンアルコール、ケイ皮酸エチル、エチルエーテル、ユーカリプタスカリョフィルス（クローブ）花油、ファルネソール、ガーデニアフロリダ油、ゼラニウムマクラツム油、ヘキシルシンナマル、水素化ロージン、イルリキウムウェルム（アニス）油、酢酸イソアミル、シダーウッドテキサス油、ゲッケイジュ油、ラワンデュラアングスティフォリア（ラベンダー）油、メラレウカアルテルニフォリア（チャノキ）葉油、メリッサオフィキナリス葉油、メンタピペリタ（ペパーミント）油、メントール、２−ナフトール、オリガヌムマヨラナ葉油、パナックスジンセング根抽出物、ペラルゴン酸、ペラルゴニウムグラウェオレンス花油、ピヌスシルウェストリスコーン油、プルナスアルメニアカ（アプリコット）殻油、ローザカニーナ花油、ロスマリヌスオフィキナリス（ローズマリー）葉油、サンタラムアルバム（ビャクダン）油、タイムブルガリス（タイム）油、バニリン、ヴィティスヴィニフェラ（ブドウ）葉油、ズィンギベルオフィキナレ（ショウガ）根油
が挙げられる。
【００６７】
半固体送達組成物
同じく関心があるのは、ゲル、クリーム、および軟膏等の半固体送達組成物である。そのような組成物は、（活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体に加えて）水、水溶性ポリマー、防腐剤、アルコール、多価アルコール乳化剤、湿潤剤、蝋、溶媒、増粘剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、水分保持剤等の混合物であってもよい。さらに、そのような組成物は、芳香剤、色素、乳化剤、緩衝剤、抗生剤、安定剤等の、他の生理学的に許容される賦形剤または他の少量の添加剤を含有してもよい。これらの種類の化合物の例は、上記に提供されている。
【００６８】
局所パッチ
同じく関心があるのは、局所パッチ製剤等の固体製剤である。局所パッチ製剤は、大きく異なり得る。局所パッチ製剤は、活性物質層、支持体、および剥離ライナーを含んでもよい。活性物質層は、ある量の活性物質−粒子複合体を基材の中に含んでもよく、該基材は、感圧性ゴムおよびアクリル酸等の接着剤、ヒドロゲル、生理学的に許容される賦形剤、または芳香剤、色素、乳化剤、緩衝剤、抗生剤、安定剤等の他の少量の添加剤のうちの１つまたは複数を含んでもよい。支持体は、人体の動きに合わせることが可能である可撓性材料でできていてもよく、例えば、プラスチックフィルム、種々の不織布、織布、スパンデックス等が挙げられる。種々の不活性被覆剤が用いられてもよく、以下に説明する絆創膏に使用してもよい種々の材料を含む。代替として、不織布または織布被覆剤が用いられてもよく、特に、熱および蒸気の輸送を可能にするエラストマー被覆剤であってもよい。これらの被覆剤は、疼痛部位を冷却することを可能にし、これは、より良好な快適性を提供する一方で、ゲルの機械的な除去から保護する。剥離ライナーは、あらゆる好都合な材料でできていてもよく、代表的な剥離フィルムには、ポリエステル、ＰＥＴ、またはＰＰ等が挙げられる。
【００６９】
エアロゾル組成物
同じく関心があるのは、吸入を介して投与されるエアロゾル組成物製剤である。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の圧縮可能な噴射剤内に入れることができる。該エアロゾル製剤はまた、吸入器または噴霧器等で使用する非加圧調製品のために調合されてもよい。いくつかの実施形態において、製剤は、噴射剤中に懸濁または分散させた活性物質結合粒子、または噴射剤と溶媒とを含む、粉末エアロゾル製剤である。噴射剤は、製剤の所望の蒸気圧および安定性を提供するように選択される、液化クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）の混合物であってもよい。噴射剤１１、１２、および１１４は、吸入投与のためのエアロゾル製剤で最も広く使用されている噴射剤である。他の一般に使用される噴射剤には、噴射剤１１３、１４２ｂ、１５２ａ、１２４、およびジメチルエーテルが挙げられる。化合物１，１，１，２−テトラフルオロエタンもまた、薬物エアロゾル製剤に一般に使用される噴射剤である。噴射剤は、全吸入剤組成物のうちの４０〜９０重量％であってもよい。
【００７０】
送達組成物を作製する方法
本発明の態様は、送達組成物を作製する方法をさらに含む。あらゆる好都合な製造プロトコルが用いられてもよいが、いくつかの事例において、製造プロトコルは、最初に、活性物質−粒子複合体を調製することを含む。活性物質−粒子複合体の生成に続いて、結果として生じた複合体は、次いで、任意の好都合なプロトコルを使用して、送達組成物成分内に組み合わせられる。
【００７１】
活性物質−粒子複合体は、あらゆる好都合なプロトコルを使用して生成されてもよい。対象となる１つのプロトコルは、最初に、活性物質の水性組成物等の活性物質の液体組成
物を生成することと、次いで、所望の活性物質−粒子複合体を生成するのに十分な条件の下で（所望に応じて、振動を伴って）、液体組成物をある量の均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子と組み合わせることとを含む。このように、特定の実施形態では、例えば適切な溶媒系（水性または非水溶媒系）中の非結合粒子のスラリーといった、非結合粒子の流体組成物を、適切な量の活性物質と組み合わせる。
【００７２】
粒子の前処理
所望に応じて、非結合粒子は、活性物質と組み合わせる前に、いくつかの様式で前処理されてもよい。このように、活性物質結合粒子の調製は、初期ｐＨ調整ステップ等の前処理ステップを含んでもよい。このステップでは、粒子に結合する所望の活性物質を提供するために、非結合粒子は、それらをｐＨ調整剤等の１つまたは複数の剤と接触させることによって修飾される。ｐＨ調整の特定の性質は、用いられた場合、粒子に結合される活性物質の種類に応じて変化する。対象となる活性物質の１つの分類は、酸性および／または塩基性の帯電部分を含み、例えば３，０００ダルトン以上の分子量、５，０００のダルトン以上等、例えば１０，０００ダルトン以上、２５，０００ダルトン以上、５０，０００ダルトン以上、７５，０００ダルトン以上、１００，０００ダルトン以上、２５０，０００ダルトン以上、５００，０００ダルトン以上、７５０，０００ダルトン以上、１，０００，０００ダルトン以上といった、数千ダルトンを超える分子量を有するものである。そのような活性物質の例には、タンパク質、核酸、および多糖類が挙げられるが、これに限定されない。そのような活性物質は、広範囲のｐＨ条件の下で、粒子のカルシウムおよび／またはリン酸部位に強く結合し得る。故に、この種類の活性物質の場合、ｐＨ修飾は、所望に応じて、実施しても、しなくてもよい。ｐＨ修飾が要求される場合、ｐＨ修飾は、例えば酸性または塩基性剤といった、あらゆる好都合なｐＨ調整剤を使用して実施されてもよい。対象となるｐＨ調整剤には、乳酸、グリコール酸、トリエタノールアミン、および水酸化ナトリウムが挙げられるが、これに限定されない。いくつかの事例では、粒子のカルシウムおよび／またはリン酸結合部位を遮断しない、ｐＨ調整剤が選択される。
【００７３】
対象となる活性物質の別の分類は、酸性および／または塩基性の帯電部分を含み、例えば、１，５００ダルトン以下等、２，５００ダルトン以下の分子量といった、数千ダルトンを超えない分子量を有する。そのような活性物質の例には、有機酸およびアミン化合物が挙げられるが、これに限定されない。そのような活性物質は、特性のｐＨで粒子に結合する。所望に応じて、ｐＨを最適化すること、および／または特定のイオン化合物を結合溶液中に添加すること（以下にさらに詳細に説明する）による、粒子の前処理が用いられてもよい。
【００７４】
対象となる活性物質のさらに別の分類は、非帯電または弱帯電部分を伴う水溶性小分子である。そのような化合物の例には、単糖類、グリコシド、およびアミノ酸誘導体が挙げられるが、これに限定されない。この活性物質の分類の場合、所望に応じて、エタノール／水またはアセトニトリル／水等の水性および／または有機溶媒混合物が、前処理および活性物質結合に用いられてもよい。
【００７５】
対象となる活性物質のさらに別の分類は、疎水性部分を伴う水溶性小分子である。そのような活性物質の場合、前処理は、粒子を、表面修飾剤（例えば、１つまたは複数の荷電基および１つまたは複数の疎水性末端を含む剤）と接触させることを含んでもよく、該表面修飾剤には、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびラウリルリン酸ナトリウム等が挙げられるが、これに限定されない。
【００７６】
対象となる活性物質のさらに別の分類は、不水溶性分子である。対象となる不水溶性の分子の例には、アミノ酸誘導体、ポリフェノール、およびレチノイドが挙げられるが、これに限定されない。そのような活性物質の場合、所望に応じて、前処理剤および／または
充填溶媒として、エタノールおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の有機溶媒の使用が用いられてもよい。
【００７７】
いくつかの事例において、粒子は、イオン修飾剤で前処理される。イオン修飾剤には、ＣａＣｌ2等のカルシウムイオン修飾剤、リン酸ナトリウム等のリン酸イオン修飾剤が挙
げられるが、これに限定されない。
【００７８】
任意の粒子前処理ステップに続いて、例えば、前述のように、いくつかの実施形態において、粒子は、洗浄ステップを受ける。例えば、いくつかの事例では、活性物質結合の前に、洗浄、濾過、またはデカンティングを行うことによって、粒子から余分な塩またはイオンを除去することが所望され得る。このステップには、あらゆる好都合な洗浄プロトコルおよび流体が用いられてもよい。
【００７９】
複合体形成
前述したような（必要に応じた）任意の前処理および／または洗浄に続いて、活性物質結合粒子を生成するために、非結合粒子を活性物質と組み合わせる。活性物質は、所望に応じて、粉末または溶液形態のいずれかであることができる。容器の中での単純な静的混合等の、活性物質を組み合わせるためのあらゆる適切なプロトコルおよび粒子が用いられてもよい。結合中の組成物のｐＨは、例えば、前述したようなｐＨ調整剤を用いることによって、最大限の結合を提供するように選択されてもよい。例えば、いくつかの事例において、塩基性の活性物質は、塩基性状態の下で粒子と組み合わせられ、酸性の活性物質は、酸性状態の下で粒子と組み合わせられる。したがって、複合体形成反応のｐＨは、いくつかの事例において、５〜１４の範囲であり得る。特定の事例では、ｐＨは、１０以下であるが、複合体形成に使用される時間の長さに応じて、実質的な粒子の分解を回避するようにｐＨが選択されてもよく、例えば、５．２以上となるように選択されてもよい。
【００８０】
前述のように、活性物質−粒子複合体を生成するために、あらゆる好都合な溶媒系が用いられてもよい。
前述のように、活性物質を粒子に結合させて活性物質−粒子複合体を生成する際に用いられる溶媒系は、様々であり得る。活性物質−粒子複合体を調製する際に使用する溶媒系は、単一の溶媒または複数の２つ以上の異なる溶媒で構成されてもよい。対象となる溶媒系中に存在する溶媒は、極性（すなわち、１５以上の誘電率を有する）または無極性（すなわち、１５未満の誘電率を有する）であってもよく、また、プロトン性（水素結合を介して、陰イオン（負に帯電する溶質）を強く溶媒和する）または非プロトン性（それらの双極子を介して、正に帯電する種を溶媒和するのに十分大きい双極子モーメントを有する）であってもよい。
【００８１】
対象となるプロトン性溶媒には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、トリフルオロエタノール、フェノール、ベンジルアルコール、グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール等のアルコール；ギ酸、酢酸、乳酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ホルムアミド等のカルボン酸／アミド；アンモニア、ジエチルアミン、ブチルアミン、プロピルアミン等のアミン、および水が挙げられるが、これに限定されない。対象となる非プロトン性溶媒には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン等の炭化水素；アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン、ブタノン、ペンタノン、シクロヘキサノン、ベンズアルデヒド等のケトン／アルデヒド；ベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、キシレン、アニソール、クロロベンゼン、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ベンゾニトリル等の芳香族化合物；ジメトキシエタン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、グリム、ダイグライム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧエステル、ＰＥＧソルビタン、ＰＥＧエーテル、ＰＥＧエステル、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ＰＰＧエステル、アルコキシル化直鎖アルキルジオール、アルコキシル化アルキルグルコースエーテル、ＰＰＧアルキルエーテル等のエーテル；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸アミル、安息香酸エチル、安息香酸ベンジル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジブチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のエステル／アミド；アセトニトリル等のニトリル；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸プロピレン、炭酸エチレン等の炭酸塩；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、フレオン−１１、ＢＭＩＭ−ＰＦ６イオン液体等のハロゲン化化合物；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、二硫化炭素、スルホラン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の硫黄／リン含有化合物；およびピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等のアミンが挙げられるが、これに限定されない。
【００８２】
対象となる溶媒には、アルコール、変性アルコール、ベンジルグリコール、ラウリン酸ベンジル、ラウリン酸／ミリスチン酸／パルミチン酸ベンジル、１，４−ブチレングリコール、２，３−ブタンジオール、ｂｕｔｅｔｈ−３、ブトキシジグリコール、ブトキシエタノール、酢酸ブトキシエチル、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ミリスチン酸ブチル、ブチレングリコール、プロピオン酸ブチレングリコール、エチルヘキサン酸ブチルエチルプロパンジオール、乳酸ブチル、ブチルオクタノール、安息香酸ブチルオクチル、サリチル酸ブチルオクチル、ステアリン酸ブチル、ブチルフタルイミド、ブチロラクトン、Ｃ12-15安息香酸アルキル、カプリン酸、カプリル酸アルコール、オクタン酸
セチルステアリル、オクタン酸セチルステアリル、クロロブタノール、Ｃ8-12酸トリグリセリド、Ｃ12-18酸トリグリセリド、Ｃ9-12アルカン、Ｃ10-13アルカン、Ｃ13-14アルカ
ン、Ｃ13-15アルカン、Ｃ14-17アルカン、Ｃ14-19アルカン、Ｃ15-19アルカン、Ｃ15-23
アルカン、Ｃ18-21アルカン、Ｃ8-9アルカン／シクロアルカン、Ｃ9-10アルカン／シクロアルカン、Ｃ9-11アルカン／シクロアルカン、Ｃ9-16アルカン／シクロアルカン、Ｃ10-12アルカン／シクロアルカン、Ｃ11-14アルカン／シクロアルカン、Ｃ11-15アルカン／シ
クロアルカン、Ｃ12-13アルカン／シクロアルカン、Ｃ8-10アルカン／シクロアルカン／
芳香族炭化水素、Ｃ12-15アルカン／シクロアルカン／芳香族炭化水素、Ｃ9-10芳香族炭
化水素、Ｃ10-11芳香族炭化水素、ＣＤアルコール１９、塩素化パラフィン、Ｃ7-8イソパラフィン、Ｃ8-9イソパラフィン、Ｃ9-11イソパラフィン、Ｃ9-13イソパラフィン、Ｃ9-14イソパラフィン、Ｃ9-16イソパラフィン、Ｃ10-11イソパラフィン、Ｃ10-12イソパラフ
ィン、Ｃ10-13イソパラフィン、Ｃ22-12イソパラフィン、Ｃ11-13イソパラフィン、Ｃ11-14イソパラフィン、Ｃ12-14イソパラフィン、Ｃ12-20イソパラフィン、Ｃ13-14イソパラ
フィン、Ｃ13-16イソパラフィン、Ｃ20-40イソパラフィン、コイックスラクリマーヨビ（数珠玉）種水、Ｃ6-12パーフルオロアルキルエタノール、Ｃ10-18トリグリセリド、シク
ロエトキシメチコン、シクロヘプタシロキサン、シクロヘキサンジメタノール、シクロヘキサシロキサン、シクロメチコン、シクロペンタシロキサン、シクロテトラシロキサン、シクロトリシロキサン、デカン、１，１０−デカンジオール、デセン、デシルアルコール、脱臭灯油、グリセリンジアセタート、ジアセトンアルコール、アジピン酸ジブチル、マレイン酸ジブチルオクチル、セバシン酸ジブチルオクチル、シュウ酸ジブチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、マレイン酸ジ−Ｃ１２−１５アルキル、ジエトキシジグリコール、コハク酸ジエトキシエチル、ジ安息香酸ジエチレングリコール、アジピン酸ジエチルヘキシル、マレイン酸ジエチルヘキシル、ジエチルヘキシル２，６−ナフタレート、フタル酸ジエチルヘキシル、ジエチルヘキシルセバシン酸、コハク酸ジオクチル、シュウ酸ジエチル、フタル酸ジエチル、ジエチルセバシン酸、コハク酸ジエチル、アジピン酸ジヘプチルウンデシル、アジピン酸ジヘキシル、セバシン酸ジヘキシルデシル、リンゴ酸ジイソアミル、アジピン酸ジイソブチル、シュウ酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソセチル、アジピン酸ジイソデシル、アジピン酸ジイソノニル、アジピン酸ジイソセチル、アジピン酸ジイソプロピル、シュウ酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、ジメトキ
シジグリコール、アジピン酸ジメチル、ジメチルカプラミド、グルタル酸ジメチル、ジメチルイソソルビド、マレイン酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、フタル酸ジメチル、コハク酸ジメチル、ジメチルスルホン、アジピン酸ジオクチル、コハク酸ジオクチル、セバシン酸ジオクチルドデシル、ジオキソラン、ジフェニルメタン、アジピン酸ジ−ＰＰＧ−３ミリスチルエーテル、アジピン酸ジプロピル、ジプロピレングリコール、ジ安息香酸ジプロピレングリコール、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、シュウ酸ジプロピル、アジピン酸ジトリデシル、ドデセン、エキウムプランタギネウムの種油、エイコサン、エトキシジグリコール、酢酸エトキシジグリコール、エトキシエタノール、酢酸エトキシエタノール、炭酸エチレン、エチルエーテル、エチルヘキサンジオール、安息香酸エチルヘキシル、エチル乳酸塩、マカダミア酸エチル、ミリスチン酸エチル、オレイン酸エチル、エチルパーフルオロブチルエーテル、フルフラール、安息香酸グリセレス−７、安息香酸グリセレス−１８、安息香酸グリセレス−２０、ジイソノナン酸グリセレス−７、乳酸グリセレス−４，５、乳酸グリセレス−５、乳酸グリセレス−７、３酢酸グリセレス−７、グリシンソヤ（大豆）油、グリコフロール、グリコール、ヘキサデセン、ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ヘキセン、ヘキシルアルコール、安息香酸ヘキシルデシル、サリチル酸ヘキシルドデシル、ヘキシレングリコール、水素化ポリデセン、水素化ポリドデセン、ヒドロキシメチルジオキソラノン、酢酸イソアミル、イソブトキシプロパノール、酢酸イソブチル、安息香酸イソブチル、ステアリン酸イソブチル、サリチル酸イソセチル、安息香酸イソデシル、イソノナン酸イソデシル、オクタン酸イソデシル、オレイン酸イソデシル、イソドデカン、イソエイコサン、イソヘキサデカン、イソノナン酸イソノニル、イソオクタン、イソペンタン、イソペンチルジオール、酢酸イソプロピル、クエン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソプロピルフタルイミド、グリコール酸イソステアリル、ステアリン酸イソステアリルステアロイル、ラネス−５、ラノリン油、酢酸ラウレス−２、リモネン、３−メトキシブタノール、メトキシジグリコール、メトキシエタノール、酢酸メトキシエタノール、メトキシイソプロパノール、酢酸メトキシイソプロピル、メトキシメチルブタノール、メトキシＰＥＧ−７、メトキシＰＥＧ−１０、メトキシＰＥＧ−１６、メトキシＰＥＧ−２５、メトキシＰＥＧ−４０、メトキシＰＥＧ−１００、酢酸メチル、メチラール、安息香酸メチル、メチルブテン、安息香酸メチルグルセス−２０、メチルヘキシルエーテル、乳酸メチル、メチルパーフルオロブチルエーテル、メチルプロパンジオール、メチルピロリドン、メチルソイエート、メチルサンフラワーシーデート、メチルフェニルトリメチコン、ＭＩＢＫ、鉱物油、鉱物スピリット、混合テルペン、モモディカグロスベノリィ果物ジュース、モルホリン、ムステリン酸／パルミチン酸トリグリセリド、ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ノノキシノール−９、オクタデカン、オクタデセン、オクタン、オクテン、安息香酸オクチル、乳酸オクチルドデシル、オクチルドデカン酸オクチルドデシル、オクチルイソノナン酸、イソステアリン酸オクチル、ラウリン酸オクチル、パルミチン酸オクチル、ステアリン酸オクチル、オレイルアルコール、オリーブ油ＰＥＧ−６エステル、落花生油ＰＥＧ−６エステル、ＰＢＧ−３３ヒマシ油、ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−７、ＰＥＧ−８、ＰＥＧ−９、ＰＥＧ−１０、ＰＥＧ−１２、ＰＥＧ−１４、ＰＥＧ−１６、ＰＥＧ−１８、ＰＥＧ−２０、ＰＥＧ−３２、ＰＥＧ−３３、ＰＥＧ−４０、ＰＥＧ−４５、ＰＥＧ−５５、ＰＥＧ−６０、ＰＥＧ−７５、ＰＥＧ−８０、ＰＥＧ−９０、ＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−１３５、ＰＥＧ−１５０、ＰＥＧ−１８０、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−２２０、ＰＥＧ−２４０、ＰＥＧ−３５０、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−４５０、ＰＥＧ−５００、ＰＥＧ−２ベンジルエーテル、ＰＥＧ−１５ブタンジオール、ＰＥＧ−３メチルエーテル、ＰＥＧ−４メチルエーテル、ＰＥＧ−６メチルエーテル、ＰＥＧ−７メチルエーテル、ヤシ脂肪酸ＰＥＧ−５０グリセリル、ＰＥＧ−２０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１／２コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−４／２コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−５／３０コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−６／２コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−７／５０コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−８／１７コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１０／７０コポリマー、ＰＥＧ
／ＰＰＧ−１７／６コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／４コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１９／２１コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−２３／１７コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−２３／５０コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−２５／３０コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−２６／３１コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−３０／３３コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−３５／９コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−３８／８コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１１６／６６コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１２５／３０コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１６０／３１コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−２００／７０コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−２４０／６０コポリマー、ＰＥＧ−１０プロピレングリコール、１，５−ペンタンジオール、ペンタエリトリチルテトラカプリレート／テトラカプレート、ペンチレングリコール、臭化パーフルオロカプリリル、ペルフルオロデカリン、パーフルオロジメチルシクロヘキサン、パーフルオロヘキサン、パーフルオロメチルシクロペンタン、パーフルオロパーハイドロベンジルテトラリン、パーフルオロパーヒドロフェナントレン、パーフルオロテトラリン、石油蒸留液、フェノキシイソプロパノール、フェニルプロパノール、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−３、ジオレイン酸ポリグリセリル−２、ジ安息香酸ポリオキシエチレングリコール、ポリパーフルオロエトキシメトキシジフルオロメチルエーテル、ＰＰＧ−３、ＰＰＧ−７、ＰＰＧ−１０ブタンジオール、ＰＰＧ−２−ｂｕｔｅｔｈ−３、ＰＰＧ−３−ｂｕｔｅｔｈ−５、ＰＰＧ−５−ｂｕｔｅｔｈ−７、ＰＰＧ−７−ｂｕｔｅｔｈ−４、ＰＰＧ−７−ｂｕｔｅｔｈ−１０、ＰＰＧ−１２−ｂｕｔｅｔｈ−１６、ＰＰＧ−１５−ｂｕｔｅｔｈ−２０、ＰＰＧ−２０−ｂｕｔｅｔｈ−３０、ＰＰＧ−２０ラノリンアルコールエーテル、プロピオン酸ＰＰＧ−２ミリスチル、ＰＰＧ−２ブチルエーテル、ＰＰＧ−３ブチルエーテル、ＰＰＧ−２４−グリセレス−２４、ＰＰＧ−２５−グリセレス−２２、ＰＰＧ−１０グリセリルエーテル、ＰＰＧ−５５グリセリルエーテル、ＰＰＧ−６７グリセリルエーテル、ＰＰＧ−７０グリセリルエーテル、ＰＰＧ−２メチルエーテル、ＰＰＧ−３メチルエーテル、酢酸ＰＰＧ−２メチルエーテル、ＰＰＧ−２プロピルエーテル、プロパンジオール、酢酸プロピル、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、プロピレングリコールブチルエーテル、カプリル酸プロピレングリコール、ジ安息香酸プロピレングリコール、プロピレングリコールメチルエーテル、ミリスチン酸プロピレングリコール、プロピレングリコールプロピルエーテル、リシナスコムニス（キャスター）種油、ＳＤアルコール１、ＳＤアルコール３−Ａ、ＳＤアルコール３−Ｂ、ＳＤアルコール３−Ｃ、ＳＤアルコール２３−Ａ、ＳＤアルコール２３−Ｆ、ＳＤアルコール２３−Ｈ、ＳＤアルコール２７−Ｂ、ＳＤアルコール３０、ＳＤアルコール３１−Ａ、ＳＤアルコール３６、ＳＤアルコール３７、ＳＤアルコール３８−Ｂ、ＳＤアルコール３８−Ｃ、ＳＤアルコール３８−Ｄ、ＳＤアルコール３８−Ｆ、ＳＤアルコール３９、ＳＤアルコール３９−Ａ、ＳＤアルコール３９−Ｂ、ＳＤアルコール３９−Ｃ、ＳＤアルコール３９−Ｄ、ＳＤアルコール４０、ＳＤアルコール４０−Ａ、ＳＤアルコール４０−Ｂ、ＳＤアルコール４０−Ｃ、ＳＤアルコール４６、海水、セサマムインディカム（ゴマ）油、サメ肝油、ソルベス−６、ソルベス−２０、ソルベス−３０、ソルベス−４０、ソルビタントリオレアート、安息香酸ステアリル、ヘプタン酸ステアリル、テトラデセン、プロピオン酸テトラデシル、酢酸テトラヒドロフルフリル、テトラヒドロフルフリルアルコール、チオーランジオール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、トリブチルクレシルブタン、トリクロロエタン、トリエチルリン酸、トリメチルヘキサノール、２，２，４−トリメチルペンタン、トリメチルペンタノールヒドロキシエチルエーテルが挙げられるが、これに限定されない。
【００８３】
所望に応じて、溶媒系は、緩衝剤、ｐＨ調整剤（酸または塩基）、親水性分子、疎水性
分子、または疎水基および親水基の両方を有する分子（例えば、界面活性物質）等の、１つまたは複数の修飾剤で修飾することができる。対象となる緩衝剤には、ＨＣｌ／クエン酸ナトリウム、クエン酸／クエン酸ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、Ｋ2ＨＰＯ4／ＫＨ2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4／ＮａＨ2ＰＯ4、ホウ砂／水酸化ナトリウム、ならびに、例えばＴＡＰＳ（（３｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝プロパンスルホン酸）、ビシン（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン）、トリス（トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン）、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）、ＨＥＰＥＳ（４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、ＴＥＳ（２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝エタンスルホン酸）、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ−ビス（２−エタンスルホン酸）、カコジル酸塩（ジメチルアルシン酸）、ＳＳＣ（クエン酸ナトリウム生理食塩水）、およびＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）といった生物学的緩衝剤、等が挙げられるが、これに限定されない。
【００８４】
ｐＨ、組成物、温度等の特定の溶媒系の成分および特性は、粒子と複合体形成される活性物質の１つまたは複数の特性を考慮して選択することができ、そのような特性には、活性物質の可溶性、構造、ｐＫａ、ｌｏｇＰ等が挙げられる。
【００８５】
活性物質−粒子複合体の生成に続いて、結果として生じた複合体は、次いで、任意の好都合なプロトコルを使用して、送達組成物成分と組み合わせられる。用いられる特定のプロトコルは、送達組成物成分の性質に応じて異なる場合があり、特定の事例において、送達組成物成分および活性物質充填粒子は、所望の送達組成物を生成するように混合しながら組み合わせられてもよい。組み合わせ中の温度は変動し得るが、いくつかの事例において、温度は、８０℃、４０℃以下等、３０℃以下等、例えば室温以下である。送達ビヒクルと組み合わせられる活性物質−粒子複合体の量は、様々であり得る。いくつかの実施形態において、送達ビヒクルと組み合わせられる活性物質−粒子複合体の量は、最終的な送達組成物を生成するのに十分な量であり、活性物質−粒子複合体の量は、送達組成物成分１グラムあたり、０．１〜２００ｍｇ／ｇ等、および１〜５０ｍｇ／ｇを含む、０．００１〜１，０００ｍｇ／ｇの活性物質−粒子複合体の範囲である。特定の実施形態では、キレート剤の存在が回避される。製剤のｐＨは、５．５以上等、５．０以上である。
【００８６】
用途
本発明の送達組成物は、活性物質を対象の局所位置に送達する方法に使用され、該局所位置は、皮膚表面位置または粘膜位置であってもよい。活性物質を対象の局所位置に送達する際に、本発明の送達組成物は、活性物質−粒子複合体を対象の皮膚表面の下にある少なくとも表皮位置内に送達し得る。このように、本発明の実施形態は、活性物質充填粒子を対象の角質層内に送達する方法を含む。「角質層内に」とは、複合体が、少なくとも１細胞層皮膚表面の下側にある領域に送達されることを意味する。「角質層の深部」とは、５細胞層以上皮膚表面の下側等、１０細胞層以上皮膚表面の下側を含む、２細胞層以上皮膚表面の下側にある領域を意味する。いくつかの事例において、複合体は、５μｍ以上等、および１５μｍ以上を含む、２μｍ以上皮膚表面の下側にある角質層の領域に送達される。
【００８７】
本発明の実施形態は、活性物質充填粒子を対象の角質層に送達する方法を含む。
【００８８】
角質層に到達すると、いくつかの事例において、活性物質結合粒子は、それらの活性物質「ペイロード」を放出し始める。粒子からの活性物質の放出は、多数の異なる機構に従って起こり得る。例えば、皮膚の環境は、粒子に対する剤の任意の結合相互作用を逆転させ得る。この機構に加えて、またはその代替として、皮膚の環境は、（例えば、皮膚のｐＨ勾配によって引き起こされる溶解を介して）リン酸カルシウム粒子を崩壊させ得、よっ
て、均一で硬い球状のナノ細孔粒子は、角質層の生理学的酸性状態等の、例えば、ｐＨ４．５以下等、ｐＨ４．３以下を含む、ｐＨ５以下の条件といった、酸性状態の下で溶解する。角質層の中の粒子の溶解に必要とされる時間は様々であり得、特定の実施形態では、１０分〜２４時間等、および３０分〜１２時間を含む、１〜７２時間の範囲であり、この期間にわたって、活性物質が、活性物質結合粒子から放出される。本発明の態様は、全ての活性物質の放出を含む。
【００８９】
したがって、本発明の方法は、少なくとも対象の角質層内への活性物質の送達をもたらす。いくつかの実施形態において、活性物質は、その所望の活性を働かせるように、角質層の中にとどまる。さらに他の実施形態において、活性物質は、体の１つまたは複数の他の標的位置で、その所望の活性を働かせ得る。付加的な対象となる標的位置には、透明層、顆粒層、有棘層、基底層、および真皮等の付加的な表皮領域が挙げられ得るが、これに限定されない。特定の実施形態において、活性物質は、真皮の領域に送達される。特定の実施形態において、活性物質は、例えば、皮下組織内といった、真皮の下側にある領域に送達される。
【００９０】
いくつかの事例において、活性物質は、対象に対して全身的に送達され得る。活性物質が対象に対して全身的に送達される時に、活性物質の治療血漿レベルが達成される。活性物質の治療血漿レベルは、特定の活性物質および治療条件に応じて様々であり得る。特定の実施形態において、達成される治療活性レベルは、１ｐｇ〜２０μｇ等、１ｎｇ〜１μｇ等、および１０ｎｇ〜１００ｎｇを含む、０．１ｐｇ〜１００μｇの範囲である。
【００９１】
本発明の方法を実践する際に、前述のように、送達組成物は、対象の局所領域に塗布され、対象への活性物質の所望の送達をもたらすのに十分な様式で局所領域に保持される。局所領域は、特定の実施形態では、角質化した皮膚領域である。毛包、汗腺、および皮脂腺を含む角質化した皮膚領域は、そのままの状態の、または損傷した様々な皮膚位置に存在し得、対象となる位置には、四肢、腕、手、脚、足；胴部（例えば、胸部、背中、腹部）；頭部（例えば、頸部、顔面）等が挙げられるが、これに限定されない。特定の実施形態において、領域は、例えば、額部、後頭部、口腔周辺等といった、顔面領域等の頭部領域となる。組成物が適用される局所領域は、面積に関して様々であり得、特定の実施形態では、１ｃｍ2〜５０ｃｍ2等、および３ｃｍ2〜１０ｃｍ2を含む、１ｍｍ2〜３００ｃｍ2の範囲である。
【００９２】
方法を対象に実践する際に、対象には、所与の期間にわたって単回の用量または２回以上の用量が投与され得る。例えば、１ヶ月間という所与の治療期間にわたって、２回以上の用量、３回以上の用量、４回以上の用量、５回以上の用量等、１回以上の用量が対象の局所位置に塗布され得、用量は、週１回、または１日１回、あるいは１日数回塗布され得る。
【００９３】
本発明による活性物質複合体の送達は、活性物質がリン酸カルシウム粒子との複合体として送達されない対照と比較して、１つまたは複数の長所をもたらし得る。例えば、いくつかの事例において、活性物質は、リン酸カルシウム複合体の中で安定化され、よって、その活性が保たれる。いくつかの事例において、本発明の実施形態に従って活性物質を複合体中のリン酸カルシウム粒子と複合体形成させることは、通常では送達されない位置への活性物質の送達、例えば、その剤がリン酸カルシウム粒子複合体の中に存在しなければ送達が皮膚表面に限定され得る、角質層内への送達を提供する。いくつかの事例において、本発明の方法は、適切な対照と比較して、高められた活性物質の浸透をもたらす。適切な対照は、同じ活性物質および送達ビヒクル成分を含むが、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子が不足している送達組成物であり得る。いくつかの事例において、浸透は、そのような対照と比較して、５倍以上等、１０倍以上を含む、２倍以上高められる
。さらに他の実施形態において、複合体は、角質層からの活性物質の放出制御貯蔵物としての役割を果たし、それによって、活性物質の所望の持続放出および送達プロファイルを提供する。
【００９４】
特定の実施形態では、カルシウムを少なくとも角質層内に送達する方法を提供する。これらの方法では、例えば前述のように、本発明のそのままの状態のリン酸カルシウム粒子が少なくとも角質層に送達される。「そのままの状態」とは、粒子が完全な完全性で損傷を受けていない粒子であることを意味する。このように、該粒子は、ＥＤＴＡ等のキレート剤と接触した粒子とは同じにはならず、キレート剤は、例えばカルシウムイオンとのキレート化作用によって、粒子の構造に影響を及ぼす。これらの実施形態において、リン酸カルシウム粒子は、いかなる結合活性物質も含まなくてもよく、例えば、それらは、活性物質と関連しないリン酸カルシウム粒子である。これらの実施形態において、送達ビヒクル成分は、いかなるキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）も含まなくてもよい。これらの方法は、任意の好都合な目的に従ってカルシウムを少なくとも層内に送達するために使用され、かつカルシウムを少なくとも角質層内に送達することが望まれる患者に対して行われ得る。前述した送達ビヒクルのうちのいずれかを用いてもよく、関心があるのは、キレート剤を含まないビヒクルである。
【００９５】
対象の方法および組成物は、種々の異なる種類の動物で使用されてもよく、この動物は、典型的に、「哺乳類」（「ｍａｍｍａｌｓ」または「ｍａｍｍａｌｉａｎ」）であり、これらの用語は、肉食動物（例えば、イヌおよびネコ）、齧歯動物（例えば、マウス、モルモット、およびラット）、ウサギ目（例えば、ウサギ）、および霊長類（例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル）を含む、哺乳類に属する生物を表わすために広く使用される。特定の実施形態において、対象または患者は、ヒトである。
【００９６】
以下の実施例は、例証の目的で提供され、限定の目的で提供されるものではない。
実験
【００９７】
Ｉ．  均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の生成および特性評価
Ａ．  生成
リン酸カルシウムナノ結晶スラリーは、温度、ｐＨ、圧力、気体、撹拌速度、試薬濃度、添加速度、およびエージング時間を制御した状態の下で、水性リン酸複合体溶液を、水性カルシウム複合体溶液または懸濁液中に滴下することによって調製した。スラリーは、多孔質粉末を形成するように、空気−液体流体ノズルを伴う圧力ノズル型スプレー乾燥機を使用することによってスプレー乾燥した。乾燥させた粉末は、気体とともに、電気炉または焼成窯で、１〜２４時間の期間にわたって３００〜９００℃の範囲の温度で焼結した。
【００９８】
Ｂ．  特性評価
図１Ａおよび１Ｂは、（前述のように生成した）結果として生じた２ミクロンの均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の多孔質構造を、ＳＥＭを使用して（Ａ）１０，０００倍、（Ｂ）５０，０００倍で示す。図２Ａおよび２Ｂは、（前述のように生成した）２ミクロンの均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の外部および内部構造を、（Ａ）はＳＥＭ、（Ｂ）はＴＥＭの両方（１５，０００倍）を使用して使用して示す。大きい（２５〜５０ｍ2／ｇ）内表面積および外表面積が実質的であり、活性物質との
高結合能を可能にする。図３は、Ｃｏｕｌｔｅｒ社のＭｕｌｔｉ−ｓｉｚｅｒ３粒子カウンタによって測定し、走査電子顕微鏡検査によって確認した、粒子の粒子サイズ分布を示す。平均粒径は、２μｍであった。
【００９９】
Ｃ．  リン酸カルシウム粒子の安全性
【０１００】
【表３】
2020050678.tif 000009
【０１０１】
ＩＩ．      活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体の調製
Ａ．  特定の活性物質の前処理を含む一般的な結合のガイドライン
リン酸カルシウム粒子は、広範囲の生体分子を結合し、いくつかの事例では、それらを安定させる。リン酸カルシウム粒子との結合は、イオン相互作用に基づいている。リン酸カルシウム粒子の官能基は、正に帯電するカルシウムイオン（Ｃａ++）および負に帯電するリン酸イオン（ＰＯ4-3）から成る。これは、酸性状態の下で、生体材料の陰イオン化
カルボキシル基の量が減少することを意味する。したがって、生体分子の陰イオン化カルボキシル基と、リン酸カルシウム粒子のカルシウムイオンとの間の結合が弱められる。塩基性条件における生体分子の陽イオン化アミノ基とリン酸カルシウム粒子のリン酸官能基との間の相互作用の場合、状態は逆になる。
【０１０２】
ｐＨおよびイオン強度は、リン酸カルシウム粒子と生体材料との間の結合に直接的に影響する。リン酸カルシウム粒子は、広範囲の分子量（例えば、２００〜１０，０００，０００）および等電点（例えば、２．０〜１２）を伴う生体材料を結合する能力を有する。
【０１０３】
ｐＨおよびイオン強度に加えて、生体材料の分子量、形状、および配向もリン酸カルシウム粒子に結合に影響する。例えば、比較的に低分子重量を伴うＢＳＡは、９０ｍｇ／ｇで結合し、比較的に大きい分子量のＤＮＡは、１ｍｇ／ｇの割合でリン酸カルシウム粒子に結合する。ＤＮＡ等の大きい生体分子の結合能は、リン酸カルシウム粒子の外表面積によって判定される。要約すると、リン酸カルシウム粒子と生体分子との間の結合に影響を与える主なパラメータは、ｐＨ、イオン強度、立体化学的効果、および分子量である。
【０１０４】
Ｂ．  特定の活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体
１．  ｐＨの結合への影響
ａ．  サリチル酸
材料：
リン酸カルシウム粒子
サリチル酸、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、品番Ａ２７７−５００
【０１０５】
ｉ．２３．２ｍｇのサリチル酸を１ｍｌのエタノール中に溶解した。
ｉｉ．４ｇのリン酸カルシウム粒子を３９．８ｍｌの水中に懸濁し、ＨＣｌを用いてｐＨ
を標的ｐＨ近くに調整した。
ｉｉｉ．０．２ｍｌのサリチル酸溶液（２３．２ｍｇ／ｍｌ）をリン酸カルシウム粒子の
懸濁液中に混合した。
ｉｖ．ＨＣｌを用いて、ｐＨを標的ｐＨ値のそれぞれ（１１．３６、８．３４、７．４７
、７．０７、５．９９）に調整した。
ｖ．各ｐＨにおいて、懸濁液から４．８ｍｌの試料を採取した。全ての試料を、２，００
０ｇで１０分間別々に遠心分離した。
ｖｉ．上澄み液の吸収度は、ＵＶ分光光度計によって２９７ｎｍ（サリチル酸の検出波長
）で測定した。
ｖｉｉ．対照を、リン酸カルシウム粒子を伴わずに同じ手順で行った。
【０１０６】
結果：
結果を下表に示すが、サリチル酸のｐＫａによって駆動されるｐＨ依存様式で、サリチル酸がリン酸カルシウム粒子に結合することを実証している。
【０１０７】
【表４】
2020050678.tif 000010
【０１０８】
ｂ．リン酸カルシウム粒子に対するポリフェノール複合体（ＰＰＣ）
材料：
リン酸カルシウム粒子
ポリフェノール複合体（ＰＰＣ）
【０１０９】
方法：
ｉ．３３．９８ｍｇのＰＰＣを６．８ｍｌの水中に溶解した。
ｉｉ．２ｇのリン酸カルシウム粒子を１９．９ｍｌの水中に懸濁し、ＨＣｌを用いてｐＨ
をｐＨ９．６２に調整した。
ｉｉｉ．０．１ｍｌのＰＰＣ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）をリン酸カルシウム粒子の懸濁液中に
混合し、２ｍｌの試料を採取した。
ｉｖ．ＨＣｌを用いて、ｐＨを標的ｐＨ値（８．５８、８．０７、７．４９、７．２１、
６．７５、６．０８）のそれぞれに調整した。
ｖ．各ｐＨにおいて、懸濁液から２ｍｌの試料を採取した。全ての試料を、２，０００ｇ
で１０分間別々に遠心分離した。
ｖｉ．各上澄み液の吸収度は、ＵＶ分光光度計によって２８０ｎｍ（ＰＰＣの検出波長）
で測定した。
ｖｉｉ．対照を、リン酸カルシウム粒子を伴わずに同じ手順で行った。
【０１１０】
結果：
リン酸カルシウム粒子の結合能を下表に要約する。結果は、ＰＰＣの結合があらゆるｐＨで起こり得、したがって、ｐＨ非依存性であることを実証している。
【０１１１】
【表５】
2020050678.tif 000011
【０１１２】
２．  異なる分子量（ＭＷ）および等電点（ｐＩ）を伴うタンパク質活性物質の結合実施
例
ａ．  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ＭＷ：６６ＫＤ、ｐＩ：４．７）
材料：
リン酸カルシウム粒子
ＢＳＡ、凍結乾燥粉末、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＢＰ−６７１−１０
【０１１３】
方法：
ｉ．０．５ｇのリン酸カルシウム粒子を１ｍｌの水中に懸濁し、ＨＣｌを用いてｐＨを約７に調整した。懸濁液は、１０分間混合した。
ｉｉ．２０ｍｇ／ｍｌの溶液を調製するように、ＢＳＡを水中に溶解し、穏やかに混合した。４ｍｌのＢＳＡ溶液をリン酸カルシウム粒子の各懸濁液に添加して、３０分間混合した。懸濁液の最終ｐＨを測定した。
ｉｉｉ．懸濁液を、２，０００ｇで５分間遠心分離した。上澄み液を新しい試験管に移し、再度２，０００ｇで５分間遠心分離した。
ｉｖ．結合懸濁液の上澄み液中のＢＳＡを定量化するように、サイズ排除ＨＰＬＣ法を開発した。分離は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  １０ＡＳシステムでＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＢｉｏＳｅｐ−ＳＥＣ−Ｓ３０００カラム（７．８×３００ｍｍ、５μｍ）を使用して行った。移動相は、１００％の５０ｍＭのリン酸緩衝剤（Ｎａ＋、ｐＨ６．８）であり、１．４ｍｌ／分の速度で溶出させた。溶出液は、２８０ｎｍで監視した。ＢＳＡは、約６．８分の保持時間で主ピークとして観察した。ＢＳＡの定量化は、外部標準較正によって達成した。
ｖ．対照を、リン酸カルシウム粒子を伴わずに同じ手順で行った。
【０１１４】
結果：
ＢＳＡは、９５．１ｍｇ／ｇでリン酸カルシウム粒子に結合した。  
【０１１５】
ｂ．  ラクトフェリン（ＭＷ：９０ＫＤ、ｐＩ：８．５）
材料：
リン酸カルシウム粒子ヒトの母乳由来のラクトフェリン、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、
カタログ番号０５２０−１００ＭＧ
【０１１６】
方法：
ｉ．４．９８ｍｇ／ｍｌでラクトフェリン溶液を水中で調製した。
ｉｉ．０．３ｇのリン酸カルシウム粒子を１．２ｍｌの水中に懸濁し、５分間混合した。ｉｉｉ．３．０ｍｇ／ｍｌの最終濃度を達成するように、４．９８ｍｇ／ｍｌで１．８ｍｌのラクトフェリン溶液を添加し、最終容積は３ｍｌであった。
ｉｖ．懸濁液を、３０分間混合し、卓上遠心分離機で、５，０００ｇで１０分間遠心分離した。
ｖ．上澄み液の吸収度は、ＵＶ分光光度計によって２８０ｎｍ（ラクトフェリンの検出波長）で測定した。
ｖｉ．対照を、リン酸カルシウム粒子を伴わずに同じ手順で行った。
ｖｉｉ．上澄み液中の結合懸濁液の初期総量から検出したラクトフェリンの量を減算することによって、結合したラクトフェリンを計算した。
【０１１７】
結果：
２．９９ｍｇ／ｍｌの結合濃度で、２９．６３ｍｇ／ｇのラクトフェリンがリン酸カルシウム粒子に結合したことが測定された。
【０１１８】
ｃ．  リゾチーム（ＭＷ：１４ＫＤ、ｐＩ：１０．７）
材料：
リン酸カルシウム粒子
リゾチーム、ＭＰ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ  ＬＬＣ、製品番号ＩＣＮ１００８３４０５リン酸、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、製品番号Ａ２６０５００
【０１１９】
方法：
ｉ．３６４．７ｍｇのリゾチームを１８．０１ｍｌの水中に溶解した（２０．２５ｍｇ／ｍｌ）。
ｉｉ．０．８ｇのリン酸カルシウム粒子を４ｍｌの水と混合し、希釈リン酸を用いて懸濁液のｐＨを中性に調整した。
ｉｉｉ．１０．１２４ｍｇ／ｍｌの最終濃度および８ｍｌの最終容積を達成するように、４ｍｌのリゾチーム溶液（２０．２５ｍｇ／ｍｌ）をリン酸カルシウム粒子の懸濁液中に添加した。最終ｐＨを測定した。
ｉｖ．懸濁液を、３０分間混合し、卓上遠心分離機で、２，０００ｇで１０分間遠心分離した。
ｖ．上澄み液の吸収度は、ＵＶ分光光度計によって２８０ｎｍ（リゾチームの検出波長）で測定した。
ｖｉ．対照を、リン酸カルシウム粒子を伴わずに同じ手順で行った。
【０１２０】
結果：
ｐＨ６．８３で、６．８ｍｇ／ｇのリゾチームがリン酸カルシウム粒子に結合したことが測定された。  
【０１２１】
３．  アダパレンの結合に対する溶媒の影響
材料：
リン酸カルシウム粒子
アダパレン、Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、インド
ＤＭＳＯ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、製品番号Ｄ１５９−４
エタノール、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、製品番号ＡＣ６１５１１−００１０
【０１２２】
方法：
ｉ．アダパレンを、エタノールおよびＤＭＳＯ（エタノール中０．０８７ｍｇ／ｍｌ、ＤＭＳＯ中２０．６５ｍｇ／ｍｌ）中の飽和溶液として調製した。
ｉｉ．０．５ｇのリン酸カルシウム粒子を５ｍｌのエタノールまたはＤＭＳＯ中のアダパレン飽和溶液と混合した。
ｉｉｉ．懸濁液を、３０分間混合し、卓上遠心分離機で、２，０００ｇで１０分間遠心分離した。
ｉｖ．上澄み液の吸収度は、ＵＶ分光光度計によって３１９ｎｍ（アダパレンの検出波長）で測定した。
ｖ．対照を、リン酸カルシウム粒子を伴わずに同じ手順で行った。
【０１２３】
結果：
エタノール中のリン酸カルシウム粒子に対するアダパレンの結合能は、０．７８ｍｇ／ｇである。ＤＭＳＯ中のリン酸カルシウム粒子に対するアダパレンの結合能は、１２．５５ｍｇ／ｇである。
【０１２４】
Ｃ．  生物活性物質の前処理の実施例
リン酸カルシウム粒子に対するアルジレリンを、ラウリル硫酸ナトリウムで前処理した。
材料：
リン酸カルシウム粒子
アルジレリン（アセチルヘキサペプチド−８）ＬｉｐｏｔｅｃＳ．Ａ．
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、Ｃｏｌｏｎｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．
【０１２５】
方法：
ｉ．アルジレリンを、１０ｍｇ／ｍｌの溶液として、水中に溶解した。
ｉｉ．リン酸カルシウム粒子を、１０ｍｌの０．１％のＳＬＳと５分間混合した。懸濁液を、卓上遠心分離機で、２，０００ｇで１０分間遠心分離し、上澄み液を除去した。ペレットを、２０ｍｌの水中に再懸濁し、２，０００ｇで１０分間遠心分離し、洗浄上澄み液を廃棄した。洗浄ステップは、２回繰り返した。ペレット中に含有される水を測定した。結合研究には、最終ペレットを使用した。
ｉｉｉ．リン酸カルシウム粒子（ＳＬＳ処理ありまたはＳＬＳ処理なし）を水と混合した。リン酸カルシウム粒子懸濁液のｐＨを中性およびｐＨ１０以下を含む標的ｐＨに調整するように、ＨＣｌ（またはＮａＯＨ）を添加した。
ｉｖ．１０ｍｇ／ｍｌのアルジレリンストックを、最終濃度が０．５ｍｇ／ｍｌとなるように各結合懸濁液に添加した。懸濁液を３０分間混合した後に、最終ｐＨを測定した。
ｖ．結合懸濁液を、卓上遠心分離機で、２，０００ｇで１０分間遠心分離した。溶液中の遊離アルジレリンを定量化するように、上澄み液を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣ  ２０Ａシステムに接続した屈折率検出器で分析した。結合混合物の上澄み液中のアルジレリンを定量化するように、サイズ排除ＨＰＬＣ法を開発した。分離は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ２０ＡシステムでＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＢｉｏＳｅｐ−ＳＥＣ−Ｓ３０００カラム（７．８×３００ｍｍ、５μｍ）を使用して達成した。移動相は、１００％の水であり、１ｍｌ／分の速度で溶出させた。溶出液は、２０５ｎｍで、または屈折率検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、モデル番号ＲＩＤ−１０Ａ）で監視した。アルジレリンは、約１４分の保持時間でクロマトグラムの主ピークとして観察された。アルジレリンの定量化は、外部標準較正によって達成した。
ｖｉ．次いで、上澄み液中の結合懸濁液の初期総量から検出したアルジレリンの量を減算することによって、結合したアルジレリンを計算した。
【０１２６】
結果：
【表６】
2020050678.tif 000012
【０１２７】
Ｄ．  リン酸カルシウム粒子に結合した活性物質の可視化
０．１ｇのリン酸カルシウム粒子を水中の１ｍｌの０．９％のローダミンＢに添加し、結果として生じた懸濁液を脱水し、そして上澄み液を除去した。結果として生じたローダミンＢ−リン酸カルシウム粒子を、５８℃で２４時間乾燥した。結果として生じた粉末を、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド中に再懸濁し、顕微鏡を介して撮像した。結果の画像を図４Ａに示す。図４Ｂは、いかなるローダミンＢも伴わないリン酸カルシウム粒子を示す。
【０１２８】
Ｅ．  さらなる活性物質−リン酸カルシウム複合体
前述のプロトコルを使用して、以下の表に要約されるような活性物質−リン酸カルシウム複合体を生成した。以下の表において、特定の溶媒系は、使用されてもよい溶媒系の例である。
【０１２９】
【表７−１】
2020050678.tif 000013
【０１３０】
【表７−２】
2020050678.tif 000014
【０１３１】
【表７−３】
2020050678.tif 000015
【０１３２】
【表７−４】
2020050678.tif 000016
【０１３３】
【表７−５】
2020050678.tif 000017
【０１３４】
【表７−６】
2020050678.tif 000018
【０１３５】
【表８】
2020050678.tif 000019
【０１３６】
ＩＩＩ．    活性物質の放出
Ａ．  ｐＨ依存性放出
１．      リゾチーム
角質層において、ｐＨは、約４．３〜５．０の範囲であり、角質層の深さとともに減少する。皮膚に類似した条件でのリン酸カルシウム粒子放出活性物質を研究するために、２つのリゾチームリン酸カルシウム複合体を、８時間にわたってｐＨ４．８（０．５Ｍのナトリウム酢酸塩）および７．０（１０ｍＭのビストリス）の緩衝剤に曝露した。緩衝剤は、１ｍＬ／時の速度で試料の中を流し、１時間ごとに採集して、ＵＶ分光計によって２８０ｎｍでのピークを監視することによってリゾチームの放出を分析した。試料の中の利用可能な総リゾチームを評価するために、リゾチームリン酸カルシウム粒子複合体の等価質量を、ｐＨ４．８緩衝剤の中で渦運動させた。ｐＨ４．８において、リゾチームが、リン酸カルシウム粒子から迅速に放出し、最初の１時間以内に大部分のリゾチームを放出したことが観察された。対照的に、ｐＨ７において、リゾチームは、８時間にわたってリン酸カルシウム粒子からの放出が観察されなかった。
【０１３７】
Ｂ．  ヒドロキシゾームの分解を介した放出
１．      ｐＨ４．８でのリン酸カルシウム粒子の分解
５０ｍｇのリン酸カルシウム粒子を、２つのｐＨ、すなわち、ｐＨ４．８（０．５ｍＭのナトリウム酢酸塩）および７．１（０．１ｍＭのビストリス）で、２ｍＬで保温し、溶液を、室温で９６時間、回転装置上に置いた。試料を遠心分離し、ペレットを乾燥して計量した。ｐＨ４．８および７．１でのリン酸カルシウム粒子の重量減少割合は、それぞれ、１２％および３％であった。この閉システムの緩衝能は、リン酸カルシウム粒子の完全な溶解を制限した。次いで、同じ緩衝剤を伴うフロースルーシステムによって、溶液を試料（５０ｍｇ）の中をゆっくり（５ｍＬ／時）流し、続いてリン酸カルシウム粒子ペレットの採集および乾燥を行って、溶解の研究を行った。７２時間後のｐＨ４．８および７．１でのリン酸カルシウム粒子ペレットの重量減少割合は、それぞれ、３１％および３％であった。これらの結果は、リン酸カルシウム粒子が低いｐＨで溶解し、この溶解が、溶液のｐＨおよび緩衝能の関数であることを実証している。
【０１３８】
Ｃ．  活性物質は、リン酸カルシウム粒子に可逆的に結合し、放出は、活性物質の活性を変化させない
１．      ＢＳＡリン酸カルシウム複合体
ＢＳＡ−リン酸カルシウム複合体を前述のように調製した。結果として生じた複合体を、水で洗浄し、次いで、あらゆる結合ＢＳＡを放出するように０．２Ｍのリン酸ナトリウムで処理した。
材料：
リン酸カルシウム粒子
ＢＳＡ、凍結乾燥粉末、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＢＰ−６７１−１０
【０１３９】
方法：
ｉ．０．１１７０ｇのＢＳＡを、１０ｍｇ／ｍｌの溶液として、１１．７ｍｌの水中に溶解した。
ｉｉ．０．５ｇのリン酸カルシウム粒子を、１０ｍｇ／ｍｌで５ｍｌのＢＳＡ溶液と混合した。懸濁液を３０分間混合し、最終ｐＨが中性であると判定された。
ｉｉｉ．懸濁液を、２，０００ｇで１０分間遠心分離した。上澄み液を新しい試験管に移し、再度２，０００ｇで１０分間遠心分離した。
ｉｖ．ＢＳＡを定量化して、結合を計算するように、最終的な上澄み液を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  １０Ａ  ＨＰＬＣシステムで分析した。
ｖ．５ｍｌの結合懸濁液由来のペレットを、０．８ｍｌの水と混合し、２，０００ｇで１０分間遠心分離した。すすいだペレットを、再度０．８ｍｌの水と混合して、２，０００ｇで１０分間遠心分離した。
ｖｉ．２００ｍＭのリン酸ナトリウムを伴う懸濁液中でＢＳＡを放出するように、最終的なすすいだペレットを、２ｍｌの５００ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ６．８）および２．２３５ｍｌの水と混合した。放出懸濁液を、２，０００ｇで１０分間遠心分離した。ＢＳＡを定量化するように、上澄み液を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  １０Ａ  ＨＰＬＣシステムで分析した。
ｖ．ＢＳＡの定量化は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  １０ＡＳシステムでＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＢｉｏＳｅｐ−ＳＥＣ−Ｓ３０００カラム（７．８×３００ｍｍ、５μｍ）を使用して達成した。移動相は、１００％の５０ｍＭのリン酸緩衝剤（Ｎａ＋、ｐＨ６．８）であり、１．４ｍｌ／分の速度で溶出させた。溶出液は、２８０ｎｍで監視した。ＢＳＡは、約６．８分の保持時間で主ピークとして観察した。ＢＳＡの定量化は、外部標準較正によって達成した。
ｖｉ．対照を、リン酸カルシウム粒子を伴わずに同じ手順で行った。
【０１４０】
結果：
放出されたＢＳＡは、ＨＰＬＣで分析したが、非結合の対照（６．８５分の保持時間）と同じであると判定され、リン酸カルシウム粒子に対する結合および放出が、ＢＳＡの完全性に影響を与えなかったことを実証している。
【０１４１】
２．  トコフェリルリン酸ナトリウムリン酸カルシウム複合体
材料：
リン酸カルシウム粒子
ナトリウムトコフェリルリン酸（ＴＰＮａ）、Ｓｈｏｗａ  Ｄｅｎｋｏ  ＫＫ
エタノール、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、製品番号ＡＣ６１５０９００２０
【０１４２】
方法：
ｉ．２０ｍｇのＴＰＮａを、緩やかに混合しながら、４０ｍｌの水中に溶解した（０．５ｍｇ／ｍｌ）。
ｉｉ．３ｇのリン酸カルシウム粒子を、０．５ｍｇ／ｍｌで３０ｍｌのＴＰＮａ溶液と混合し、３０分間混合した。
ｉｉｉ．結合懸濁液を、２，０００ｇで１０分間遠心分離した。上澄み液を新しい試験管に移し、再度２，０００ｇで１０分間遠心分離した。遊離ＴＰＮａを定量化して、結合を計算するように、最終的な上澄み液を、２８６ｎｍにおいてＵＶ分光光度計で分析した。結合懸濁液中のＴＰＮａのほぼ１００％がリン酸カルシウム粒子に付着した。
ｉｖ．結合ＴＰＮａを放出するように、ＴＰＮａリン酸カルシウム複合体のペレットを６０％のエタノール中に再懸濁した。
ｖ．６０％のエタノール中の放出懸濁液を、２，０００ｇで１０分間遠心分離した。遊離ＴＰＮａを定量化するように、上澄み液を、２８６ｎｍにおいてＵＶ分光光度計で分析した。
【０１４３】
結果：
放出されたＴＰＮａは、ＵＶ分光によって分析し、非結合の対照と同じであると判定され、リン酸カルシウム粒子に対する結合および放出が、ＴＰＮａの完全性に影響を与えなかったことを実証している。
【０１４４】
ＩＶ．      製剤例
１．  リン酸カルシウム粒子−リボフラビンモノリン酸軟膏製剤
（表９）
商品名              INCI名                    w/w  %
1      蜜蝋                蜜蝋                      5.00
2      SonneNatural(商標)  グリセリド油              74.66
3      Protachem  IPP      パルミチン酸イソプロピル  15.00
4      Capmul  MCM          カプリル酸/カプリン酸グリ  3.33
セリル
5      精製水              水                        1.00
6      リン酸カルシウム粒  ヒドロキシアパタイト      1.00
子
7      リボフラビンモノリ  リボフラビンモノリン酸    0.0077
ン酸
手順：
ステップ１．ビーカーにおいて、蜜蝋およびプロタケムＩＰＰを添加する。均一になる
まで７０℃〜７５℃に加熱し始める。５０℃に冷却する。ＳｏｎｎｅＮａｔｕｒａｌ（
商標）およびＣａｐｍｕｌＭＣＭを添加する。均一になるまで混合する。
ステップ２．別々のビーカーにおいて、１％の水およびモノリン酸リボフラビンを添加
する。溶解するまでＲ．Ｔで混合する。リン酸カルシウム粒子を添加する（乳酸を用い
てｐＨをｐＨ７に調整する）。５００ＲＰＭで１０分間回転させる。
ステップ３．室温の下でステップ１をステップ２に移す。均一になるまで混合する。
【０１４５】
Ｂ．  製剤の中の活性物質の安定性
１．  ビタミンＣ
ａ．      方法：
１１．９ｍｇのアスコルビン酸を３０ｍｌの水中に溶解した。２ｇの２μｍリン酸カルシウム粒子を１９．５ｍｌの水中に懸濁し、ＨＣｌを用いてｐＨをｐＨ７．１４に調整した。０．５ｍｌのアスコルビン酸溶液（０．４０ｍｇ／ｍｌ）をリン酸カルシウム粒子の懸濁液中に混合し、ｐＨを７．０５まで低減した。１０μｇ／ｍｌのアスコルビン酸を含むリン酸カルシウム粒子の懸濁液（ｐＨ７．０５）を、０．５〜５時間５０℃に保温した。１５分間アイスバスで懸濁液を冷却することによって、アスコルビン酸の熱変性を終了させた。リン酸カルシウム粒子から結合アスコルビン酸を放出させて安定化効果を測定するために、各懸濁液のｐＨを、ＨＣｌを用いてｐＨ５に調整し、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。得られた上澄み液を２６５ｎｍで測定した。また、対照として、リン酸カルシウム粒子を伴わない同じ手順によっても、１０μｇ／ｍｌのアスコルビン酸溶液を保温して測定した。アスコルビン酸の活性は、以下の構造式によって計算した：
アスコルビン酸の活性（％）＝（保温後の上澄み液のＡ265nm／保温前のア
スコルビン酸のＡ265nm）×１００
１０μｍリン酸カルシウム粒子で、同じ手順繰り返した。
【０１４６】
ｂ．      結果
結果を下表に要約する。アスコルビン酸の活性は、５０℃で０．５時間の保温によって３６％まで減少した。同じ期間中にアスコルビン酸を２μｍリン酸カルシウム粒子に付着させた時に、この活性は、８５％まで増加した。リン酸カルシウム粒子を伴わないアスコルビン酸は、５０℃で３時間の保温後、いかなる活性も伴わずに完全に変性した。しかしながら、２μｍリン酸カルシウム粒子に結合したアスコルビン酸は、５０℃で同じ３時間の期間後、４８％の活性を有した。
【０１４７】
【表１０】
2020050678.tif 000020
【０１４８】
Ｃ．      最終的な製剤におけるリン酸カルシウム複合体の活性物質の安定性を達成するために、使用する溶媒系の可溶性に応じて、さらなる遊離活性物質を溶媒系に添加することが必要になり得る。
【０１４９】
Ｖ．  送達の研究
１．  ヒトの皮膚における角質層内への送達
ある濃度のリン酸カルシウム粒子の水中懸濁液を、１０秒間のラビングによって生きたヒトの前腕に塗布した（図５）。次いで、角質層の第１層、第２層、および第３層のテープストリッピングを行った。リン酸カルシウム粒子は、角質層の第３層まで浸透した。
【０１５０】
２．  マウスの皮膚における角質層の下位層内への送達
リン酸カルシウム粒子は、角質層に浸透し、粒子がより小さい置換基部分に分解するにつれて、さらに下位の層に浸透する。リン酸カルシウム粒子は、７時間後にはもはやそのままの状態ではなく、もはや球状でもなく、粒子の健全性の低下を示した。
【０１５１】
ａ．      材料：
２μｍリン酸カルシウム粒子を使用した。
【０１５２】
ｂ．      調製：
１０％の懸濁液を作製するように、リン酸カルシウム粒子を７０％のエチレングリコールおよび３０％のエタノール中に懸濁した。結果として生じた懸濁液を、無毛のマウスの皮膚表面（１×１ｃｍの面積）に局所塗布した。塗布中、マウスには、麻酔剤を与えた。第１の塗布（０．２ｍｌ）は、投与してそのままにし、第２の塗布は、４時間後に同じ場所に同じ量で投与した。第１の塗布から７時間で、皮膚を除去し、Ｃａ++によって処理した。局所化法、その後にＥＭ技術を活用した。
【０１５３】
ｃ．      結果：
リン酸カルシウム粒子による処理の前に、表皮の検査は、顆粒層の領域の中だけを明らかにするが、角質層内にはいかなる検出可能なＣａ++も伴っていない（図６）。前述のようにリン酸カルシウム粒子を局所塗布した後、角質層の中にリン酸カルシウム粒子を見出すことができ（図７Ａ）、最も小さい粒子がより深い層内へと移動している（図７Ｂ）。
【０１５４】
３．  角質層内の活性物質の検出
ａ．      研究の目的      この研究の目的は、前述の実施例Ｉに記載されているように、２μｍの均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子に付着した活性物質（ＣＴ
Ｃ）の局所塗布後の、角質層の中の活性物質（クロルテトラサイクリン（ＣＴＣ））を検出することであった。クロルテトラサイクリン（Ｓｉｇｍａ製ＣＴＣ、品番Ｃ−４８８１）を選択したが、その理由は、それが蛍光によってＣＴＣの可視化を可能にし、したがって、共焦点顕微鏡によって角質層内で検出可能であることにある。
【０１５５】
ｂ．      調製
ＣＴＣ溶液を、８０ｍｇのＣＴＣを１０ｍｌの水中に溶解することによって作製した。未溶解ＣＴＣを、３，０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって除去した。２００ｍｇの粒子を、２ｍｌのＣＴＣ溶液と混合して、１分間渦運動させた。遊離ＣＴＣを、３サイクルの洗浄、その後の３，０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって除去した。結果として生じたＣＴＣ結合粒子を、１：１０の希釈率で水中に懸濁した。
【０１５６】
ｃ．      局所塗布
前述の３．のｂで生成した懸濁液（約０．２ｍｌ）を、無毛のマウスの皮膚（１×１ｃｍの面積）上に局所塗布した。塗布中、マウスには、麻酔剤を与えた。７時間後に、それらの皮膚を、共焦点顕微鏡（３８０ｎｍ波長で励起される５１０ｎｍの波長発光）を使用して検査した。
【０１５７】
ｄ．      結果
結果として生じた共焦点顕微鏡画像を図８に示す（図８の拡大率は３００倍である）。図８に示される代表的な画像は、ＣＴＣ蛍光（紫色）が皮膚を透過し、主に角質層の中に局所化することを示す。
【０１５８】
４．  ＳＴＡＹ−Ｃ５０−カルシウムリン酸およびリゾチーム−リン酸カルシウム複合体の局所塗布のテープ−ストリッピング分析は、角質層内への送達を示す
この研究の目的は、活性リン酸カルシウム粒子の局所塗布後に、角質層の中の活性物質の分布を検出することであった。
【０１５９】
方法：角質層内のＳＴＡＹ−Ｃ５０の分布は、ＳＴＡＹ−Ｃ５０−リン酸カルシウム粒子製剤が塗布された皮膚の連続テープストリッピングによって評価した。ヒト対象の前腕上の塗布部位にマーキングを行い、へらによって２００μｌの製剤を塗り広げた。部位を１０分間乾燥させ、次いで、塗布部位に適用するストリップ（３ｉｎ2（約１９．４ｃｍ2））を使用した、１０の予め重量測定したテープストリッピングを行った。試料を水中で３０分間超音波振動処理することによって、ＳＴＡＹ−Ｃ５０をテープストリップから抽出し、ＨＰＬＣによって試料を分析した。テープストリップは、角質層の第１０層までＳＴＡＹ−Ｃ５０が送達されたことを示した（図９）。
【０１６０】
方法：角質層内のリゾチームの分布は、リゾチーム−リン酸カルシウム粒子製剤が適用された皮膚の連続テープストリッピングによって評価した。ヒト対象の前腕上の塗布部位にマーキングを行い、へらによって２００μｌの製剤を塗り広げた。部位を１０分間乾燥させ、次いで、塗布部位に適用するストリップ（３ｉｎ2（約１９．４ｃｍ2））を使用した、１０の予め重量測定したテープストリッピングを行った。試料を水中で３０分間超音波振動処理することによって、リゾチームをテープストリップから抽出し、ＨＰＬＣによって試料を分析した。リゾチームは、６つのテープストリップの深さで検出された（図１０）。
【０１６１】
５．  フランツ細胞による活性物質の制御徐放
目的：この研究の目的は、リン酸カルシウム粒子に付着したリボフラビンからのリボフラビンを検出することであった。
【０１６２】
方法：
全層ブタ皮膚の円形の６ｃｍ2の円板を、より大きい腹部標本から切り取った。脂肪を、
はさみによって真皮側から除去し、皮膚は、使用まで−２０℃で保存した。皮膚を、ガラス拡散セル（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｇｌａｓｓ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ、モデル番号ＬＧ−１０８４−ＬＰＣＴ）の２つの区画の間に固定した。これは、４．５ｍｌのレセプター区画容積上で５ｃｍ2の皮膚面積を曝露することを可能にした。
拡散セルを３７℃に保った。
【０１６３】
浸透条件
局所塗布間隔は、８および１６時間とした。細胞は、パラフィルムで覆い、アルミ
ニウムラップによって光から遮蔽した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）のレセプ
ター液は、６０ｒｐｍで回転させた。
【０１６４】
塗布製剤
０．３５〜１．１５ｍｇのリボフラビン（２０〜３８％の懸濁液）を送達するよう
に、リボフラビンモノリン酸−リン酸カルシウム粒子を調製した。
【０１６５】
０．３〜０．４５ｍｇのリボフラビンを送達するように、ＰＢＳのリボフラビンモ
ノリン酸を１．５ｍｇ／ｍｌで調製した。
【０１６６】
製剤は、５０〜１００μｌの容積のピペットで塗布した。リボフラビン−リン酸カ
ルシウム複合体を塗布したものを空気乾燥させ、次いで、等容積の０．５Ｍの酢酸
ナトリウム緩衝剤を塗布部位上にピペットで移した。対照は、リン酸カルシウム粒
子を伴わないリボフラビンの等価な塗布で構成した。
【０１６７】
試料捕集
皮膚表面を、まだ拡散セルの中に保持されている間に、毎回１ｍＬのＰＢＳで２回
洗浄した。皮膚を、拡散セルから取り外し、乾燥し、そして分析した。
【０１６８】
試料分析
洗浄液およびレセプター液：流体の近似容積を測定した。試料を、１０，０００ｒ
ｐｍで３０秒間回転させて、リン酸カルシウム粒子を分離し、乾燥し、そして計量
した。次いで、上澄み液を除去し、ＵＶ分光計によって分析した。ＵＶ吸収度が飽
和した（２．０以上）場合は、試料を水で希釈した。３７０ｎｍでのＵＶ吸収度値
を記録した。
【０１６９】
皮膚：皮膚を、細かく切り刻み、５ｍｌの１０％のトリクロル酢酸溶液と混合した
。試料を、５０℃で１時間、超音波装置で超音波振動処理した。試料を１０，００
０ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄み液を除去し、そしてＵＶ分光計によって分
析した。ＵＶ吸収度が飽和した（２．０以上）場合は、試料を水で希釈した。３７
０ｎｍでの最大ＵＶ吸収度値を記録した。
【０１７０】
結果
８および１６時間後にレセプター液中にリボフラビン代謝物質が出現することで検出された時、リボフラビンは、水性溶液およびリン酸カルシウム粒子複合体の両方から皮膚を貫通した。リン酸カルシウム粒子複合体は、より遅い活性物質の放出を引き起こした。結果をグラフ様式で図１１に示す。
【０１７１】
上述の発明は、明確に理解されるように、説明図および実施例を通じて多少詳しく説明したが、当業者には、本発明の教義に照らして、添付の特許請求の趣旨または範囲から逸脱
することなく、特定の変更および改良が可能であることが直ちに明らかとなろう。
【０１７２】
したがって、上述したものは、本発明の原理を例証したものに過ぎない。当業者は、本明細書には明示的に説明または示されていないが、本発明の原理を具現化し、かつその趣旨および範囲内に含まれるような様々な配設を考案できることを理解されるであろう。さらに、本明細書に列挙される全ての実施例および条件付きの用語は、本発明の原理および当技術分野を促進するように本発明者らによりもたらされた概念の読者の理解を補助することを原則的に意図しており、かつそのような特に列挙された実施例および条件に限定されないとみなされるべきである。さらに、本発明の原理、態様、および実施形態、ならびにその具体的な実施例を列挙する本明細書の全ての記述は、その構造的および機能的の両方の同等物を包含することを意図している。加えて、当該の同等物は、現在公知の同等物および将来開発される同等物、すなわち、構造に関係なく、同じ機能を果たすように開発されたあらゆる要素、の両方を含むことを意図している。したがって、本発明の範囲は、本明細書に示され、説明される例示的な実施形態に限定されることを意図していない。むしろ、本発明の範囲および趣旨は、添付の特許請求の範囲によって具現化される。
【図１Ａ】
2020050678.tif 000021
【図１Ｂ】
2020050678.tif 000022
【図２Ａ】
2020050678.tif 000023
【図２Ｂ】
2020050678.tif 000024
【図３】
2020050678.tif 000025
【図４Ａ】
2020050678.tif 000026
【図４Ｂ】
2020050678.tif 000027
【図５Ａ】
2020050678.tif 000028
【図５Ｂ】
2020050678.tif 000029
【図６】
2020050678.tif 000030
【図７】
2020050678.tif 000031
【図８】
2020050678.tif 000032
【図９】
2020050678.tif 000033
【図１０】
2020050678.tif 000034
【図１１】
2020050678.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月4日(2020.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子を含む組成物であって、５０％以上の前記粒子は、２ミクロン以下の平均粒径を有し、活性物質と複合体形成される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子を含む組成物であって、
５０％以上の前記粒子は、２ミクロン以下の平均粒径を有し、活性物質と複合体形成される、組成物。
【請求項２】
前記粒子は、３０〜８５％の範囲の細孔容積を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記粒子は、２ｎｍ〜１００ｎｍの範囲の細孔寸法を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記粒子は、
リン酸カルシウム結晶の流体組成物を調製し、
前駆体粒子を生成するのに十分な様式で前記流体組成物を乾燥させ、そして、
均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウムリン酸カルシウム粒子を生成するのに十分な様式で、前記前駆体粒子を高温および高圧に供することによって生成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記乾燥は、スプレー乾燥を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
局所製剤である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記粒子と複合体形成される活性物質の量は、粒子１グラムあたり０．０１〜３００ｍｇの活性物質の範囲である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記粒子はセラミックである、請求項１から７までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記粒子は化学的に純粋である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の組成物。