(57)【要約】【課題】  本発明は、フィロウイルスが細胞へ侵入することを阻害する新規な化合物、当該化合物を含む医薬組成物、抗フィロウイルス剤もしくはフィロウイルスの細胞侵入阻害剤、またはフィロウイルスの細胞侵入過程を阻害する方法、フィロウイルス感染症の処置方法などを提供することを目的とする。【解決手段】  式（Ｉ）：2020050635.tif 000057で表される化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を提供することにより、上記課題が達成された。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020050635.tif 000051
式中、
Ｒ１は、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ４、またはＨｅｔであり、
Ｒ２は、
【化２】
2020050635.tif 000052
であり、ここで、
Ｒ３〜Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａｌｋ、またはＡｒであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａｌｋ、またはＣＯＯＡｌｋであり、
Ｈｅｔは、１〜３個のＮおよび／またはＯを有する単環式、二環式、または三環式の複素環基であり、ここで、当該複素環基は、任意にＲ８および／またはＲ９によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａｌｋ、またはＣＯＯＡｌｋであり、
Ａｌｋは、それぞれ独立して、炭素数が１〜１０の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、
Ａｒは、任意にハロゲンによって置換されていてもよいアリール基である、
で表される化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
【請求項２】
Ｈｅｔが、
【化３】
2020050635.tif 000053
である、請求項１に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、メチル基またはエチル基である、請求項１または２に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれＡｌｋであり、Ａｌｋがそれぞれ独立して炭素数が１〜４の直鎖状または分枝状のアルキル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
【請求項５】
Ｒ２が、
【化４】
2020050635.tif 000054
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＮＯ２、ＮＨ２、
【化５】
2020050635.tif 000055
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
【請求項７】
以下の化学構造式：
【表１】
2020050635.tif 000056
で表される、請求項１に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
ウイルス性感染症の予防および／または治療のための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ウイルス性感染症が、急性ウイルス感染症である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
急性ウイルス性感染症が、エボラ出血熱である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ウイルスが、フィロウイルスである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
フィロウイルスが、エボラウイルスである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、抗ウイルス剤。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、ウイルスの細胞侵入阻害剤。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を使用して、ウイルスの細胞侵入過程を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィロウイルスが細胞へ侵入することを阻害する新規な化合物、当該化合物を含む医薬組成物、抗フィロウイルス剤もしくはフィロウイルスの細胞侵入阻害剤、またはフィロウイルスの細胞侵入過程を阻害する方法、フィロウイルス感染症の処置方法などに関する。
【背景技術】
【０００２】
マイナス一本鎖ＲＮＡをゲノムとして有するウイルスの一科であるフィロウイルス科には、エボラウイルス属およびマールブルグウイルス属などが含まれ、フィロウイルス科のウイルス（本明細書において「フィロウイルス」とする）は、ヒトまたはサルに急性で致死率の高い感染症を引き起こすことが知られている。フィロウイルスに含まれるエボラウイルス属のウイルス（本明細書において「エボラウイルス」とする）およびマールブルグウイルス属のウイルス（本明細書において「マールブルグウイルス」とする）によって引き起こされる感染症は、それぞれエボラ出血熱およびマールブルグ出血熱として知られている。
【０００３】
現在、エボラウイルスは系統学的にZaire、Sudan、Tai Forest、BundibugyoおよびRestonの５種が知られ、マールブルグウイルスは１種のみが知られている。エボラ出血熱およびマールブルグ出血熱は、アフリカで散発的な流行を繰り返しており、特に２０１３〜２０１５年に発生した西アフリカにおけるエボラ出血熱の流行はZaireが原因であった。また、２０１４年の過去に類を見ない西アフリカにおける大規模なエボラ出血熱の流行と欧米などへの拡散によって、エボラウイルスの予防薬および治療薬の開発の必要性および緊急性が認識され、その開発が急がれている。しかしながら、現在のところエボラウイルスおよびマールブルグウイルスを含むフィロウイルスに対する有効な予防薬および治療薬は実用化されていない。
【０００４】
非特許文献１には、未承認薬ながらも種々のモノクローナル抗体のカクテルを用いた抗体医薬が実際にエボラウイルスの感染者に使用された結果、血漿エボラウイルス負荷が経時的に減少したことが記載されている。
非特許文献２には、アフリカにおける臨床試験において、インフルエンザの治療薬として開発された低分子化合物である核酸類似体のFavipiravir（アビガン（登録商標）錠）を実際にエボラウイルスの感染者に使用した結果、充分な治療効果が確認されなかったことが記載されている。
非特許文献３には、新規な合成アデノシン類似体であるBCX4430が、ウイルスのＲＮＡポリメラーゼ機能を阻害することによって、ヒト細胞におけるフィロウイルスの感染を阻害したことが記載されている。
【０００５】
非特許文献４には、アデノシン類似体のモノホスホルアミド酸プロドラッグである新規な低分子化合物GS−5734が、エボラウイルスに対して抗ウイルス活性を有することが記載されている。
非特許文献５には、エボラウイルス（Zaire）に対するピラジンカルボキサミド誘導体T−705（Favipiravir）の有効性を評価した結果、細胞において同ウイルスの複製を抑制し、マウスにおいて急速なウイルスクリアランスをもたらしたことが記載されている。
非特許文献６には、エボラウイルスの感染を阻害する２種の新規な侵入阻害剤（MBX2254およびMBX2270）を同定したことが記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Lyon GM, et al. Clinical care of two patients with Ebola virus disease in the United States. N. Engl. J. Med., 371(25):2402−2409, 2014
【非特許文献２】Sissoko D, et al. Experimental treatment with favipiravir for Ebola virus disease (the JIKI Trial): a historically controlled, single−arm proof−of−concept trial in Guinea. PLOS Med., 13(3):e1001967, 2016
【非特許文献３】Warren TK, et al. Protection against filovirus diseases by a novel broad−spectrum nucleoside analogue BCX4430. Nature, 508(7496):402−405, 2014
【非特許文献４】Warren TK, et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS−5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature, 531(7594):381−385, 2016
【非特許文献５】Oestereich L, et al. Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T−705 (favipiravir) in a small animal model. Antiviral Res., 105:17−21, 2014
【非特許文献６】Basu A, et al. Novel small molecule entry inhibitors of Ebola virus. J. Infect. Dis., 212(Suppl 2):S425−S434, 2015
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、フィロウイルスが細胞へ侵入することを阻害する新規な化合物、当該化合物を含む医薬組成物、抗フィロウイルス剤もしくはフィロウイルスの細胞侵入阻害剤、またはフィロウイルスの細胞侵入過程を阻害する方法、フィロウイルス感染症の処置方法などを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
フィロウイルスは、種の間において抗原性が大きく異なることから、非特許文献１に記載の抗体を含め、現在までに世界中で作出されたモノクローナル抗体の大半はZaireに特異的なものであり、他のフィロウイルスに対して有効ではない。また、抗体医薬の開発においては大量生産の限界やコストなどの制約が大きいという問題点がある。一方、Favipiravirはフィロウイルスを含む広範囲の種々のＲＮＡウイルスに対して有効なＲＮＡポリメラーゼ阻害剤であることが期待され、エボラウイルスの感染マウスモデルで抗ウイルス効果が確認されたものの、非特許文献２に記載のとおり、アフリカにおける臨床試験において充分な抗ウイルス効果が確認されなかった。また、Favipiravirには副作用が確認されており、このためFavipiravirはインフルエンザの治療薬としての使用においてすら制限があることが知られている。
【０００９】
そこで本発明者らは、次世代のフィロウイルスに対する有効な予防薬および治療薬の実用化を目指し、フィロウイルスの細胞侵入メカニズムに着目して研究を続ける中で、ビアリールスルフォンアミド誘導体がフィロウイルスの細胞侵入過程を阻害することを新たに見出した。かかる知見に基づいて鋭意研究を続け、種々のビアリールスルフォンアミド誘導体について構造活性相関を解析し、同化合物の構造を最適化し、さらに研究を続けた結果、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は下記に掲げるものに関する：
［１］式（Ｉ）：
【化１】
2020050635.tif 000002
式中、
Ｒ１は、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ４、またはＨｅｔであり、
Ｒ２は、
【化２】
2020050635.tif 000003
であり、ここで、
Ｒ３〜Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａｌｋ、またはＡｒであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａｌｋ、またはＣＯＯＡｌｋであり、
Ｈｅｔは、１〜３個のＮおよび／またはＯを有する単環式、二環式、または三環式の複素環基であり、ここで、当該複素環基は、任意にＲ８および／またはＲ９によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａｌｋ、またはＣＯＯＡｌｋであり、
Ａｌｋは、それぞれ独立して、炭素数が１〜１０の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、
Ａｒは、任意にハロゲンによって置換されていてもよいアリール基である、
で表される化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
【００１１】
［２］Ｈｅｔが、
【化３】
2020050635.tif 000004
である、［１］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
［３］Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、メチル基またはエチル基である、［１］または［２］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
［４］Ｒ５およびＲ６がそれぞれＡｌｋであり、Ａｌｋがそれぞれ独立して炭素数が１〜４の直鎖状または分枝状のアルキル基である、［１］〜［３］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
【００１２】
［５］Ｒ２が、
【化４】
2020050635.tif 000005
である、［１］〜［４］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
【００１３】
［６］Ｒ１が、ＮＯ２、ＮＨ２、
【化５】
2020050635.tif 000006
である、［１］〜［５］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
【００１４】
［７］以下の化学構造式：
【表１】
2020050635.tif 000007
で表される、［１］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
【００１５】
［８］［１］〜［７］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、医薬組成物。
［９］ウイルス性感染症の予防および／または治療のための、［８］の医薬組成物。
［１０］ウイルス性感染症が、急性ウイルス感染症である、［９］の医薬組成物。
［１１］急性ウイルス性感染症が、エボラ出血熱である、［１０］の医薬組成物。
［１２］ウイルスが、フィロウイルスである、［９］の医薬組成物。
［１３］フィロウイルスが、エボラウイルスである、［１２］の医薬組成物。
【００１６】
［１４］［１］〜［７］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、抗ウイルス剤。
［１５］［１］〜［７］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、ウイルスの細胞侵入阻害剤。
［１６］［１］〜［７］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を使用して、ウイルスの細胞侵入過程を阻害する方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の化合物により、エボラウイルスおよびマールブルグウイルスを含むフィロウイルスの細胞への侵入を阻害することができ、それによって細胞におけるフィロウイルスの複製を阻害することができる。また、本発明の化合物によるフィロウイルスの細胞への侵入阻害効果はフィロウイルスに特異的であり、その毒性も低いことから、極めて高い選択性でフィロウイルスに関連する感染症、例えば、エボラ出血熱およびマールブルグ出血熱の予防および治療に用いることができる。また本発明の化合物は、フィロウイルスであればその種に関係なく細胞への侵入を阻害することができ、そのためフィロウイルス用の抗ウイルス剤として汎用的に用いることができる。さらに、本発明の化合物はビアリールスルフォンアミド誘導体であり、低分子化合物にあたることから、抗体医薬などと比較して低コストで工業生産することができ、フィロウイルスに関連する感染症の主たる流行地域であるアフリカ諸国を含む国内外の市場に安価に供給することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を測定することができる、水泡性口炎ウイルス（ＶＳＶ）シュードタイプシステムの模式図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において別様に定義されない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書中で参照するすべての特許、出願、公開された出願および他の出版物は、その全体を参照により本明細書に援用する。また本明細書において参照された出版物と本明細書の記載に矛盾が生じた場合は、本明細書の記載が優先されるものとする。
【００２０】
＜１＞本発明の化合物
本発明は一側面において、以下の式（Ｉ）：
【化６】
2020050635.tif 000008
式中、
Ｒ１は、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ４、またはＨｅｔであり、
Ｒ２は、
【化７】
2020050635.tif 000009
であり、ここで、
Ｒ３〜Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａｌｋ、またはＡｒであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａｌｋ、またはＣＯＯＡｌｋであり、
Ｈｅｔは、１〜３個のＮおよび／またはＯを有する単環式、二環式、または三環式の複素環基であり、ここで、当該複素環基は、任意にＲ８および／またはＲ９によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａｌｋ、またはＣＯＯＡｌｋであり、
Ａｌｋは、それぞれ独立して、炭素数が１〜１０の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、
Ａｒは、任意にハロゲンによって置換されていてもよいアリール基である、
で表される化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物に関する。
【００２１】
Ｒ１は、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ４、またはＨｅｔであり、好ましくは、ＮＯ２、ＮＨ２、
【化８】
2020050635.tif 000010
であり、特に好ましくは、ＮＯ２、
【化９】
2020050635.tif 000011
である。
【００２２】
Ｒ２は、
【化１０】
2020050635.tif 000012
であり、式中、Ｒ５〜Ｒ７は、好ましくはそれぞれ独立してメチル基またはエチル基である。Ｒ２は、特に好ましくは、
【化１１】
2020050635.tif 000013
である。
【００２３】
Ｒ３〜Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａｌｋ、Ａｒ、またはＣＯＯＡｌｋであり、好ましくは、Ｈ、Ａｌｋ、またはＡｒであり、特に好ましくは、メチル基またはエチル基である。
Ｒ７は、Ｈ、Ａｌｋ、Ａｒ、またはＣＯＯＡｌｋであり、好ましくは、Ｈ、Ａｌｋ、またはＣＯＯＡｌｋであり、特に好ましくは、メチル基またはエチル基である。
ある態様において、Ｒ３は、メチル基またはエチル基である。
ある態様において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、メチル基またはエチル基である。
ある態様において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれＡｌｋであり、ここで、Ａｌｋは、それぞれ独立して、炭素数が１〜４の直鎖状または分枝状のアルキル基である。
ある態様において、Ｒ５〜Ｒ７は、メチル基またはエチル基である。
ある態様において、ＮＲ３Ｒ４は、Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【００２４】
「Ｈｅｔ」は、１〜３個のＮおよび／またはＯを有する単環式、二環式、または三環式の複素環基であり、ここで、当該複素環基は、任意にＲ８および／またはＲ９によって置換されていてもよい。ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ＡｌｋまたはＣＯＯＡｌｋであり、好ましくは、Ｈ、メチル基、エチル基、またはＣＯＯ−ｔ−ブチルである。「Ｈｅｔ」は、特に好ましくは、
【化１２】
2020050635.tif 000014
である。
【００２５】
「Ａｌｋ」は、炭素数１〜１０の直鎖状または分枝状のアルキル基を表し、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状または分枝状のアルキル基を表す。具体的には、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。
「ＣＯＯＡｌｋ」は、エステルに炭素数１〜１０の直鎖状および分枝状のアルキルが結合したアルコキシカルボニル基を表し、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状および分枝状のアルコキシカルボニル基を表す。具体的には、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられ、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基である。
「Ａｒ」は、任意の置換基で置換されていてもよいアリール基を表す。好ましい置換基はＨａｌである。本願発明において「アリール」または「アリール基」とは、芳香族炭化水素から誘導された、単環、縮合環または単環が単結合で結合した多環式の環などの芳香環基を指し、好ましくはフェニル基である。
【００２６】
上記各置換基に係る好ましい態様をそれぞれ組み合わせることにより、本発明の化合物の特に好ましい態様とすることができる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和」とは、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和という。溶媒和物は水和物、非水和物のいずれであってもよい。非水和物としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
【００２７】
本発明の化合物は、上述のとおり、フィロウイルスに関連する感染症の予防および治療に用いることができるものである。したがって、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその溶媒和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物もまた本発明に包含される。本明細書において、「本発明の化合物」という場合、別段の記載のない限り、式（Ｉ）で表される化合物のみならず、その溶媒和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物もまた包含するものと解される。
式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容可能な塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、例えば当該化合物と医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させるなど、当該技術分野において公知の方法により製造することができる。
【００２８】
本発明の化合物が遊離体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
また、本発明の化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物の遊離体に常法に従って変換することができる。
本発明の化合物には、式（Ｉ）で表される化合物のすべての同位体が包含される。本発明の化合物の同位体は、少なくとも１つの原子が、原子番号（陽子数）が同じで質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明の化合物に含まれ得る同位体を有する原子の例としては、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌなどが挙げられ、それぞれ、２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１７Ｏ，１８Ｏ，３５Ｓ，１８Ｆ等が含まれる。特に、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆのような、放射能や陽電子を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際有用である。
【００２９】
安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
また、本発明の化合物には、当該技術分野において知られたプロドラッグの形態も包含される。ここで、本発明の化合物の「プロドラッグ」とは、投与後に、生理条件下、酵素的または非酵素的分解よって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩に変換される、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（Ｉ）の化合物に変換されて存在するものである。
【００３０】
当該技術分野において知られたプロドラッグとしては、例えば、特定のｐＨになった時、あるいは酵素の作用によって所望の薬物形態に変化するものなどが挙げられる。典型的なプロドラッグは、生体内で遊離酸を生成する化合物であり、例えば生体内で加水分解されて遊離酸を生成する加水分解性のエステル残基を有する化合物である。そのような加水分解性のエステル残基は、これらに限定されないが、例えば、カルボキシル基中の遊離水素が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシメチル基、Ｃ４〜Ｃ９の１−（アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ５〜Ｃ１０の１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル基、Ｃ３〜Ｃ６のアルコキシカルボニルオキシメチル基、Ｃ４〜Ｃ７の１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、Ｃ５〜Ｃ８の１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、Ｃ３〜Ｃ９のＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、Ｃ４〜Ｃ１０の１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル基、３−フタリジル基、４−クロトノラクトニル基、γ−ブチロラクトン−４−イル基、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ２−３）アルキル基（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基）、カルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル基、ピペリジノ（Ｃ２−３）アルキル基、ピロリジノ（Ｃ２−３）アルキル基、またはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキル基で置換されているカルボキシル部分を有する残基を含む。
【００３１】
下表に記載の化合物は、本発明者らにより、その細胞侵入阻害活性が実際に示された化合物である。
【表２−１】
2020050635.tif 000015
【００３２】
【表２−２】
2020050635.tif 000016
【００３３】
【表２−３】
2020050635.tif 000017
【００３４】
本発明の特に好ましい化合物としては、下表に記載の化合物群が挙げられる。
【表３】
2020050635.tif 000018
【００３５】
＜代表的製造方法＞
本発明の化合物は例えば下記の方法に従って製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものでない。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることができる。なお製造に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、または必要に応じて常法により製造しても良い。
【００３６】
以下の反応工程を表す式中、Ｒ１〜Ｒ８は式（Ｉ）において定義されたとおりである。
以下の反応式において使用するその他の略号は、当該技術分野の当業者が理解しうる通常の意味を有するものである。
また以下の一般的合成法および実施例において汎用される略号、化学式に対応する試薬や溶媒の名称を以下に記す。
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＭｅＩ        ヨウ化メチル
ＥｔＩ        ヨウ化エチル
ｉ−ＰｒＩ       ヨウ化イソプロピル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮａＨ        水素化ナトリウム
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＤＭＡＰ      Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
【００３７】
本発明の化合物を以下のスキームに従って製造することができる。
【化１３】
2020050635.tif 000019
【００３８】
［工程１］
工程１はアルキル化反応である。
当工程は、５メトキシ−２−ニトロベンゼンアミンのアルキル化によるピロール環の形成、または、２−フルオロ−4−メトキシ−１−ニトロベンゼンのフッ素基に対する求核置換反応によるＮ−アルキル化反応である。
５メトキシ−２−ニトロベンゼンアミンの１−ピロール化は酸性条件下等で２，５−ジメトキシテトラヒドロフランまたは２，５−ヘキサジオン等と不可脱水を起こさせることで合成できる。
【００３９】
反応温度はマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００℃までの反応温度を上げることができ、好ましくはマイクロウェーブ照射下１５０℃〜１７０℃、反応時間１０〜２０分である。
反応終了後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥させる。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下乾燥して目的物である本発明の化合物を得ることができる。
また、２−フルオロ−4−メトキシ−１−ニトロベンゼンのフッ素基に対する求核置換反応によりＮ−アルキル化反応を起こさせることができる。
この反応は溶媒中、アミノ誘導体を0度〜加熱下撹拌することにより高収率で進行する。
【００４０】
塩基の添加なしでもアミノ誘導体自身の存在下で進行するが、塩基を加えることで促進され収率良く進行する。
塩基としては、当該技術分野において知られた塩基であれば特に限定されず、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等の有機塩基などが挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
用い得る溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、エタノール、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジオキサン、アセトニトリル、およびそれらの混合物を挙げることができ、好ましくはエタノールである。
【００４１】
［工程２］
工程２はニトロ基のアミンへの接触還元反応である。
当工程では、ニッケル触媒やパラジウム触媒などの水素化触媒の存在下において、ニトロ基を有する芳香族化合物（工程１で得られたニトロ誘導体）と水素源となる還元剤とを反応させることにより、化合物中のニトロ基をアミノ基へと還元する。
反応に用いる水素化触媒としては、例えば、５％パラジウム炭素または１０％パラジウム炭素などのパラジウム触媒や、ニッケル触媒を使用することができ、好ましくは１０％パラジウム炭素である。
一般的なニトロ基還元条件では、水素源として水素ガスを用いることが多いが、当工程では、水素源として１，４−シクロヘキサジエンを用いて反応させることも可能である。したがって水素源として水素ガスまたは１，４−シクロヘキサジエンが使用でき、好ましくは１，４−シクロヘキサジエンであり、例えばBioorganic and medicinal chemistry letters,12,22,3309−3312; 2002に記載の方法などを参考に実施可能である。その使用に際しては１０等量を使用する。
【００４２】
溶媒としては例えばメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒が使用でき、好ましくはメタノールである。
反応温度は室温から溶媒沸点、さらにはマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００℃までの反応条件を挙げることができ、好ましくはマイクロウェーブ合成装置使用下で１２０℃〜１４０℃、反応時間は１０分である。
精製は、反応終了後、パラジウム炭素をろ過により除去し、反応溶液を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下乾燥して得られるアニリン誘導体を次の工程に用いる。
【００４３】
［工程３］
工程３は、工程２で得られたアニリン誘導体と塩化スルフリルとの反応によるスルフォンアミド化工程である。
当工程では、工程２で得られたアニリン誘導体と塩化スルフリルをピリジン溶媒存在下で反応させることにより、スルフォンアミド化された誘導体の合成が可能である。
反応温度は室温から溶媒沸点、さらにはマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００℃までの反応温度を挙げることができ、好ましくはマイクロウェーブ照射下１２０℃〜１８０℃、反応時間１０分である。
反応終了後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥させる。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下乾燥して得られるスルフォンアミド化された誘導体を次の工程に用いる。
【００４４】
［工程４］
スルフォンアミドのアミノ基へのアルキル化工程である。
当工程は、工程３で得られたスルフォンアミド化された誘導体を塩基存在下でアルキル化剤と反応させることで実施可能である。
アルキル化剤としては、Ｒ２ＩまたはＲ２Ｂｒ（式中、Ｒ２は上記式（Ｉ）中のＲ２と同じ）が使用できる。
用い得る塩基としては、当該技術分野において知られた塩基であれば特に限定されず、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の無機塩基、あるいはｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ｎ−ＢｕＬｉ等の有機塩基などが挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムである。
【００４５】
用い得る溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばトルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、四塩化炭素、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルなど、およびそれらの混合物を挙げることができ、好ましくはＤＭＦである。
反応温度は室温から溶媒沸点、さらにはマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００℃までの反応温度を挙げることができ、好ましくはマイクロウェーブ照射下１２０℃〜１８０℃、反応時間１０分である。
反応終了後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥させる。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下乾燥して目的物である本発明の化合物を得ることができる。
【００４６】
＜原料化合物の合成＞
本発明の化合物の原料化合物は、市販されている化合物を購入あるいは公知の方法を用いて合成することにより容易に入手できる。
以上、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の製造方法の一例を示したが、上述の反応工程に示した目的化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
【００４７】
＜２＞本発明の医薬組成物
本発明の化合物は、上述のとおり、ウイルス、特にフィロウイルスの細胞への侵入を阻害することができるため、本発明の化合物は、ウイルスの感染に起因する疾患の予防および／または処置に好適に用いることができる。したがって本発明は一側面において、本発明の化合物もしくはその溶媒和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物に関する。とくに本発明の化合物は、ウイルス、特にフィロウイルスの細胞への侵入阻害において顕著に低いＩＣ５０値を有するものであり、一部の化合物については、その心毒性の低さや生体内における代謝安定性の高さなどの点においても、医薬組成物の有効成分として好適な性質を有することが本発明者らにより見出されたものである。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、薬学的に許容可能な担体をさらに含んでもよい。本明細書において、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、一種以上の適合性の固体または液体の賦形希釈剤またはカプセル化材料であって、フィロウイルス感染症に罹患し得る対象（例えば哺乳動物など）への投与に適したものを意味する。本明細書において、「許容可能な」という用語は、通常の使用条件下で組成物の医薬的な有効性を実質的に減少させるような反応をお互いに起こすことがないような方法で、組成物中の成分と対象化合物とが混合され得ることを意味する。薬学的に許容可能な担体は、当然、処置されようとする、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物への投与に適するように、充分に高い純度と充分に低い毒性を有していなければならない。
【００４９】
薬学的に許容可能な担体として用いられ得る材料の例としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖類；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどのデンプン類；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースなどの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、植物油、カカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどの多価アルコール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮのような乳化剤；レシチンのような湿潤剤；着色剤；香料；錠剤化剤（tabletingagent）；安定化剤；坑酸化剤；防腐剤；パイロジェンフリー水；等張塩水溶液；およびリン酸緩衝液などがあげられる。
本発明の医薬組成物を、ウイルス性感染症の治療剤または予防剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。
【００５０】
その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
賦形剤としては、これに限定するものではないが、例えば、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
【００５１】
コーティング剤としては、これに限定するものではないが、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
結合剤としては、これに限定するものではないが、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物などを挙げることができる。
【００５２】
崩壊剤としては、これに限定するものではないが、例えば前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類などを挙げることができる。
安定剤としては、これに限定するものではないが、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；およびソルビン酸などを挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、これに限定するものではないが、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
【００５３】
また、液剤を製造するための溶媒としては、これに限定するものではないが、例えばエタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
界面活性剤または乳化剤としては、これに限定するものではないが、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
本発明の化合物がウイルス、特にフィロウイルスの細胞への侵入を阻害するメカニズムについては、明確にはわかっていない。理論に拘束されるものではないが、例えばウイルス表面の糖タンパクに作用して、その機能を阻害することなどが考えられる。
【００５４】
本発明の医薬組成物を、ウイルス性感染症の治療剤または予防剤として使用する場合、本発明の化合物またはその塩または溶媒和物の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜３００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１〜８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜３００ｍｇである。これを１日１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、ウイルス性感染症の予防および／または治療のためのものであり、好ましくは、急性ウイルス感染症の予防および／または治療のためのものであり、より好ましくは、エボラ出血熱および／またはマールブルグ出血熱の予防および／または治療のためのものであり、さらに好ましくは、エボラ出血熱の予防および／または治療のためのものである。
本発明の医薬組成物は、ウイルス性感染症の予防および／または治療のためのものであり、ここで、好ましくは、ウイルスはフィロウイルスであり、より好ましくは、ウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスであり、さらに好ましくは、ウイルスはエボラウイルスである。
【００５６】
＜３＞本発明の抗ウイルス剤
本発明の化合物は、上述のとおり、ウイルス、特にフィロウイルスが細胞に侵入するのを阻害することが可能であるため、ウイルスが細胞に感染することができず、結果としてウイルスの増殖を抑制することができる。したがって本発明は一側面において、本発明の化合物もしくはその溶媒和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物を含む抗ウイルス剤に関する。抗ウイルス剤とは、in vitroおよび／またはin vivoでウイルスの増殖を抑制する作用を有するものを意味する。好ましくは、ウイルスはフィロウイルスであり、より好ましくは、ウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスであり、さらに好ましくは、ウイルスはエボラウイルスである。
【００５７】
＜４＞本発明のウイルスの細胞侵入阻害剤
本発明は一側面において、本発明の化合物もしくはその溶媒和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物を含むウイルスの細胞侵入阻害剤に関する。ウイルスの細胞侵入阻害剤とは、in vitroおよび／またはin vivoでウイルスの細胞への侵入を阻害する作用を有するものを意味する。好ましくは、ウイルスはフィロウイルスであり、より好ましくは、ウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスであり、さらに好ましくは、ウイルスはエボラウイルスである。
【００５８】
＜５＞本発明のウイルスの細胞侵入過程を阻害する方法
本発明は一側面において、ウイルスの細胞侵入過程を阻害する方法であって、１種または２種以上の本発明の化合物を、ウイルスにin vitroおよび／またはin vivoで接触させる工程を含む方法に関する。
【００５９】
＜６＞本発明のウイルス性感染症を予防および／または治療する方法
本発明は一側面において、対象におけるウイルス性感染症を予防および／または治療する方法であって、１種または２種以上の本発明の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。ウイルス性感染症は、好ましくは急性ウイルス感染症であり、より好ましくはエボラ出血熱および／またはマールブルグ出血熱であり、さらに好ましくは、エボラ出血熱である。本発明の医薬組成物を、ウイルス性感染症の治療剤または予防剤として使用する場合、本発明の化合物の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なり得る。例えば患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜３００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、例えば対象がヒトである場合、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１〜８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜３００ｍｇである。これを１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【００６０】
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが，本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
マイクロウェーブ反応はBiotage社製Initiatorを用い、スナップキャップ反応バイアルを用いて行われた。最大出力のセッティングはマイクロウェーブによる温度上昇を避けるための、反応容器の空気冷却を含む。
合成された化合物の精製にはBiotage社製Isolera Primeを用い、精製用カラムにはBiotage社製SNAPカートリッジを用いた。
質量スペクトルデータはWaters社製SQ Detector2を用いて得た。
【００６１】
ＮＭＲ解析は、JEOL社製 JNM−ECP00 (400MHz)を用いて行ない、ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（parts per million）（δ）で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
市販の試薬は更に精製することなく用いた。室温とは２０〜３０度程度の範囲をいう。すべての非水性反応は窒素あるいはアルゴン雰囲気下で無水溶媒中実施した。減圧下濃縮あるいは溶媒留去は、ロータリーエバポレータを用いた。
化合物の調製において、好ましくない副反応が起こる可能性がある際は必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” (第5版,John Wiley & Sons 2014）に記載の方法により実施した。
【００６２】
［実施例１］
化合物番号１−１
2−（2，5−ジメチル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）−４−メトキシ−1−ニトロベンゼン
2−(2,5−dimethyl−1H−pyrrol−1−yl) −4−methoxy−nitrobenzene
【化１４】
2020050635.tif 000020
５−メトキシ−２−ニトロ−１−ベンゼンアミン（１６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２，５−ヘキサンジオン（３４２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、酢酸（３．０ｍＬ）をＢｉｏｔａｇｅ社製５ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、アルミニウムキャップを装着後、マイクロウェ−ブ反応装置で１７０度、２０分間過熱、攪拌を行った。
【００６３】
室温まで冷却後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage KP−SIL  １０ｇ、５％→１０％  酢酸エチル／ヘキサン、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、2−（2，5−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メトキシ−1−ニトロベンゼンを橙色油状物（１３９．３ｍｇ、収率５６％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.10 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H),  5.92 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.97 (s, 6H)
LCMS: m/z  ２４７(M+H)+
【００６４】
［実施例２］
化合物番号１−２
１−（１−メチルエチル）−４−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジン
1−(1−methylethyl) −4− (5−methoxy−2−nitrophenyl) −1−piperazine
【化１５】
2020050635.tif 000021
２−フルオロ−4−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−（１−メチルエチル）−ピペラジン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）をＢｉｏｔａｇｅ社製５ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、アルミニウムキャップを装着後、マイクロウェ−ブ反応装置で１６０度、２０分間過熱、攪拌を行った。
室温まで冷却後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage KP−SIL  １０ｇ、０％→５％メタノール／クロロホルム、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、１−（１−メチルエチル）−４−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジンを無色粉末（１６３ｍｇ、収率９９％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51  (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H),  1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
LCMS: m/z ２８０ (M+H)+
【００６５】
［実施例３］
化合物番号１−３
５−メトキシ−２−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジフェニルベンゼンアミン
5−methoxy−2−nitro−N,N−diphenyl−benzeneamine
【化１６】
2020050635.tif 000022
実施例２と同様の条件で、１−（１−メチルエチル）−ピペラジンの代わりにジフェニルアミンを用いることで標題化合物、５−メトキシ−２−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジフェニルベンゼンアミンを無色粉末（６９ｍｇ、収率７３％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23  (t, J = 7.6 Hz, 4H), 6.99−7.06 (m, 6H), 6.69 (m, 2H), 3.77 (s, 3H)
LCMS: m/z３２１ (M+H)+である。
【００６６】
［実施例４］
化合物番号１−４
９−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール
9−(3−methoxy−2−nitrophenyl) −9H−carbazole
【化１７】
2020050635.tif 000023
実施例２と同様の条件で、１−（１−メチルエチル）−ピペラジンの代わりにカルバゾ−ルを用いることで標題化合物、９−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−９Ｈ−カルバゾールを黄色粉末（１７２．２ｍｇ、９２％）として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3)δ:8.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.13  (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (m, 4H), 3.91 (s, 3H)
LCMS: m/z３１９ (M+H)+である。
【００６７】
［実施例５］
化合物番号２−１
Ｎ２、Ｎ２−ジフェニル−４−メトキシ−１，２−ベンゼンジアミン
N2,N2−diphenyl−4−methoxy−1,2−benzenediamine
【化１８】
2020050635.tif 000024
化合物番号１−３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１，３−シクロヘキサジエン（１６３ｍｇ，２、０３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（７ｍｇ）、メタノール（３ｍＬ）をBiotage社製２０ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、アルミニウムキャップを装着後、マイクロウェーブ合成装置使用下で１３０度、１０分間過熱、攪拌を行った。
室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage ULTRA  １０ｇ、５％→２０％酢酸エチル／ヘキサン、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、Ｎ２、Ｎ２−ジフェニル−４−メトキシ−１，２−ベンゼンジアミンを無色粉末（３６、３ｍｇ、収率６１％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.22 (t, J = 7.6 Hz,4H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 4H),  6.94  (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.20 (brs, 2H)
LCMS: m/z ２９１ (M+H)+
【００６８】
［実施例６］
化合物番号２−２
９−（３−メトキシ−２−アミノフェニル）−９Ｈ−カルバゾール
9−(3−methoxy−2−aminophenyl) −9H−carbazole
【化１９】
2020050635.tif 000025
実施例５と同様の条件で、化合物番号１−３の代わりに化合物番号１−４を用いることで標題化合物、９−（３−メトキシ−２−アミノフェニル）−９Ｈ−カルバゾールを無色油状物（６０、７ｍｇ、８５％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ:8.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42  (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H),  3.74 (s, 3H), 3.30 (brs, 2H)
LCMS: m/z２８９ (M+H)+である。
【００６９】
［実施例７］
化合物番号３−１
Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール）−４−（メトキシ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
N− [2− (1H−pyrrole) −4−methoxy−phenyl]benzenesulfonamide
【化２０】
2020050635.tif 000026
既知の方法により合成した４−メトキシ−2−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンゼンアミン（５５．０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルフォニルクロライド（６１．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、ピリジン２ｍｌをBiotage社製５ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、アルミニウムキャップを装着後、マイクロウェーブ合成装置使用下で１６０度、２０分間過熱、攪拌を行った。
反応懸濁液を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage KP−SIL  １０ｇ、５％→２０％酢酸エチル／ヘキサン、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール）−４−（メトキシ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（９２．０ｍｇ、収率９６％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49−7.56 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (dd, J =8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 6.20 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 6.14 (t, J = 2.4 Hz, 2H),  3.76 (s, 3H)
LCMS: m/z３２９ (M+H)+である。
【００７０】
［実施例８］
化合物番号３−２
Ｎ−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール）−４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルフォンアミド
N− [2−(2,5−dimethyl−1H−pyrrol−1−yl) −4−methoxy−phenyl]benzenesulfonamide
【化２１】
2020050635.tif 000027
実施例７と同様の条件で、４−メトキシ−2−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンゼンアミンの代わりに既知の方法により合成した2−（2，5−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−４−メトキシ−ベンゼンアミンを用いることで標題化合物、Ｎ−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール）−４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３９．５ｍｇ、４４％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66−7.70 (m, 2H), 7.53  (m, 1H), 7.38−7.42 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.93 (brs 1H), 5.89 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)
LCMS: m/z ３５７(M+H)+である。
【００７１】
［実施例９］
化合物番号３−３
Ｎ−［４−メトキシ２−（１−ピペリジニル）−フェニル］ベンゼンスルフォンアミド
N− [4−methoxy−2−(1−piperidinyl) −phenyl]benzenesulfonamide
【化２２】
2020050635.tif 000028
実施例７と同様の条件で、４−メトキシ−2−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンゼンアミンの代わりに既知の方法により合成した４−メトキシ−2−（１−ピぺリジニル）ベンゼンアミンを用いることで標題化合物、Ｎ−［４−メトキシ２−（１−ピペリジニル）−フェニル］ベンゼンスルフォンアミドを無色粉末（８５６ｍｇ、６０％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.75 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.38 (m. 2H), 6.65 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.30 (brt, J = 4.8 Hz, 4H),  1.55 (brt, J = 4.0 Hz, 4H), 1.49 (brs, 2H)
LCMS: m/z ３４７(M+H)+である。
【００７２】
［実施例１０］
化合物番号３−４
Ｎ−［４−メトキシ２−（４−モルホリニル）−フェニル］ベンゼンスルフォンアミド
N− [4−methoxy−2−(4−morpholinyl) −phenyl] −benzenesulfonamide  
【化２３】
2020050635.tif 000029
実施例７と同様の条件で、４−メトキシ−2−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンゼンアミンの代わりに既知の方法により合成した４−メトキシ−２−（４−モルホリニル）−ベンゼンアミンを用いることで標題化合物、Ｎ−［４−メトキシ２−（４−モルホリニル）−フェニル］ベンゼンスルフォンアミドを無色粉末（４３．９ｍｇ、７５％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.75 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.35 (brs, 4H) 
LCMS: m/z ３４９(M+H)+である。
【００７３】
［実施例１１］
化合物番号３−５
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−４−メトキシフェニル］ベンゼンスルフォンアミド
N−[2−(diethylamino) −4−methoxyphenyl] −benzenesulfonamide
【化２４】
2020050635.tif 000030
実施例７と同様の条件で、４−メトキシ−2−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンゼンアミンの代わりに既知の方法により合成したＮ２，Ｎ２−ジエチル−４−メトキシ−１，２−ベンゼンジアミンを用いることで標題化合物、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−４−メトキシフェニル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３６．５ｍｇ、７８％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.04 (brs, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H),  6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 6H) 
LCMS: m/z ３３６(M+H)+である。
【００７４】
［実施例１２］
化合物番号３−６
Ｎ−［４−メトキシ−２−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルフォンアミド
N− [4−methoxy−2−[4− (1−methylethyl) −1−piperazinyl] −benzenesulfonamide
【化２５】
2020050635.tif 000031
実施例７と同様の条件で、４−メトキシ−2−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンゼンアミンの代わりに既知の方法により合成した４−メトキシ−２−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゼンアミンを用いることで標題化合物、Ｎ−［４−メトキシ−２−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルフォンアミドを褐色粉末（２０８．０ｍｇ、９３％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.74 (m 2H), 7.70 (brs, 1H), 7.56 (ｍ, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.30−2.95 (m, 9H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6H) 
LCMS: m/z ３９０(M+H)+である。
【００７５】
［実施例１３］
化合物番号３−７
Ｎ−［Ｎ２、Ｎ２−ジフェニル−４−メトキシ−１、２−ベンゼンジアミン］ベンゼンスルフォンアミド
N− [N2,N2−diphenyl−4−methoxy−1,2−benzenediamine] −benzenesulfonamide
【化２６】
2020050635.tif 000032
実施例７と同様の条件で、４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンゼンアミンの代わりに化合物２−１、Ｎ2,Ｎ2−ジフェニル−４−メトキシ−１，２−ベンゼンジアミンを用いることで標題化合物、Ｎ−［Ｎ２、Ｎ２−ジフェニル−４−メトキシ−１、２−ベンゼンジアミン］ベンゼンスルフォンアミドを無色粉末（３５．５ｍｇ、８３％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (brd, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (brt, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (brt, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (brt, J = 7.2 Hz, 4H), 6.97 (brt, J = 7.2 Hz, 2H),  6.74 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.62 (brd, J = 8.8Hz, 4 H),   6.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H)
LCMS: m/z ４３１(M+H)+である。
【００７６】
［実施例１４］
化合物番号３−８
Ｎ−［９−（３−メトキシ−２−アミノフェニル）−９Ｈ−カルバゾ−ル］ベンゼンスルフォンアミド
N− [9−(3−methoxy−2−9H−carbazole] −phenyl−benzenesulfonamide
【化２７】
2020050635.tif 000033
実施例７と同様の条件で、４−メトキシ−2−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンゼンアミンの代わりに化合物２−２、９−（３−メトキシ−２−アミノフェニル）−９Ｈ−カルバゾ−ルを用いることで標題化合物、Ｎ−［９−（３−メトキシ−２−アミノフェニル）−９Ｈ−カルバゾール］ベンゼンスルフォンアミドを無色粉末（６９．６ｍｇ、９０％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ:8.10 (m, 2H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24−7.35  (m, 7H), 7.07  (m, 3H), 6.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.63 (m, 2H),  6.22 (brs, 1H), 3.74 (s, 3H)
LCMS: m/z  ４２９(M+H)+である。
【００７７】
［実施例１５］
化合物番号４−１
Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N−(4−methoxy−2−nitro-phenyl)−N−[3- (dimethylamino) propyl] benzenesulfonamide
【化２８】
2020050635.tif 000034
既知の合成方法に従い合成したＮ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミド（５０．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、既知の合成方法に従い合成したＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルクロライド（５８．５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５．０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）をBiotage社製５ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、アルミニウムキャップを装着後、マイクロウェーブ合成装置使用下で１３０度、１０分間過熱、攪拌を行った。
【００７８】
反応懸濁液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage KP−SIL  １０ｇ、０％→１０％メタノ−ル／クロロホルム、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（５５．９ｍｇ、収率８７％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.56−7.63 (m, 3H), 7.43−7.49 (m, 2H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (brs, 1H), 3.53 (brs, 1H), 2.50 (brs, 2H), 2.28 (brs, 6H), 1.85 (brs, 2H)
LCMS: m/z  ３９４(M+H)+
【００７９】
［実施例１６］
化合物番号４−２
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
N− [3− (dimethylamino)propyl] −N− (2−amino−4−methoxy−phenyl) −benzenesulfonamide
【化２９】
2020050635.tif 000035
実施例５と同様の条件で、化合物番号１−３の代わりに化合物番号４−１を用いることで標題化合物、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色粉末（４０８．０ｍｇ、８０％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.59−7.67 (m, 3H), 7.47−7.53 (m, 2H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08−6.12 (m, 2H), 4.25 (brs, 2H), 4.01 (m, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.14−3.27 (m, 2H),  2.75 (brs, 6H), 2.14 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)
LCMS: m/z  ３６４ (M+H)+である。
【００８０】
［実施例１７］
化合物番号４−３
Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロ−ル）−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N− [2− (1H−pyrrole) −4−methoxy−phenyl] −N− [3− (dimethylamino)propyl] −benzenesulfonamide
【化３０】
2020050635.tif 000036
実施例１５と同様の条件で、Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに化合物番号３−１、Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール）−４−(メトキシ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール）−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（４２．３ｍｇ、７９％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.72−6.79 (m, 2H), 6.30 (t, J =2.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (brs, 1H), 3.13 (brs, 1H), 2.10 (s, 6H), 2.10 (brs, 1H), 1.94 (brs, 1H), 1.30 (brs, 2H)
LCMS: m/z  ４１４ (M+H)+である。
【００８１】
［実施例１８］
化合物番号４−４
Ｎ−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール）−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N− [2−(2,5−dimethyl−1H−pyrrol) −1−yl−4−methoxy−phenyl] −N− [3− (dimethylamino)propyl] −benzenesulfonamide
【化３１】
2020050635.tif 000037
実施例１５と同様の条件で、Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに化合物番号３−２、Ｎ−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロ−ル）−４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロ−ル）−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１９．２ｍｇ、４６％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.08 (brs, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.02 (s, 6H), 1.97 (brs, 2H), 1.50 (brs, 2H), 
LCMS: m/z  ４４３ (M+H)+である。
【００８２】
［実施例１９］
化合物番号４−５
Ｎ−［４−メトキシ２−（１−ピペリジニル）−フェニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N− [4−methoxy−2−(1−piperidinyl) −phenyl] −N− [3− (dimethylamino)propyl] −benzenesulfonamide
【化３２】
2020050635.tif 000038
実施例１５と同様の条件で、Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに化合物番号３−３、Ｎ−［４−メトキシ２−（１−ピペリジニル）−フェニル］ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ−［４−メトキシ２−（１−ピペリジニル）−フェニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１１．３ｍｇ、４０％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.87 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J =8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85 (brs, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (brs, 1H), 2.99 (brs, 2H), 2.66 (brs, 2H), 2.12 (brs, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.58 (brs, 2H), 1.51 (brs, 6H) 
LCMS: m/z  ４３２ (M+H)+である。
【００８３】
［実施例２０］
化合物番号４−６
Ｎ−［４−メトキシ２−（４−モルホリニル）−フェニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N− [4−methoxy−2− (4−morpholinyl) −phenyl] −N− [3− (dimethylamino)propyl] −benzenesulfonamide
【化３３】
2020050635.tif 000039
実施例１５と同様の条件で、Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに化合物番号３−４、Ｎ−［４−メトキシ２−（４−モルホリニル）−フェニル］ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ−［４−メトキシ２−（４−モルホリニル）−フェニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１１．１ｍｇ、２８％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.85 (m. 2H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz), 1H), 6,63 (d, J = 2.4 Hz, 1H),  6.51 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 3.82 (brs, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (brs, 4H), 3.55 (brs, 1H), 3.15 (brs, 2H), 2.76 (brs, 2H), 2.14 (brs, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.50 (m, 2H),
LCMS: m/z  ４３４ (M+H)+である。
【００８４】
［実施例２１］
化合物番号４−７
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N−[2− (diethylamino) −4−methoxyphenyl] −N− [3− (dimethylamino)propyl] −benzenesulfonamide
【化３４】
2020050635.tif 000040
実施例１５と同様の条件で、Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに化合物番号３−５、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−４−メトキシフェニル］ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（９．０ｍｇ、２０％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.90 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (m, 2H),  6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 3.87 (brs, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (brs, 1H), 3.11 (q, J = 7.2 Hz, 4H),  2.10 (brs, 2H), 2.07 (s, 6 H), 1.46 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z  ４２１ (M+H)+である。
【００８５】
［実施例２２］
化合物番号４−８
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N−[2− (dimethylamino) −4−methoxyphenyl] −N− [3− (dimethylamino)propyl] −benzenesulfonamide
【化３５】
2020050635.tif 000041
実施例１５と同様の条件で、Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに、既知の合成方法に従い合成したＮ−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシフェニル］ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
を無色油状物（５１．９ｍｇ、７０％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.86 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (brs, 1H), 3.54 (brs, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.55 (brs, 2H)
LCMS: m/z  ３９２ (M+H)+である。
【００８６】
［実施例２３］
化合物番号４−９
Ｎ−［４−メトキシ−２−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N− [4−methoxy−2−[4− (1−methylethyl) −1−piperazinyl] −N− [3− (dimethylamino) −propyl] −benzenesulfonamide
【化３６】
2020050635.tif 000042
実施例１５と同様の条件で、Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに、化合物３−６、Ｎ−［４−メトキシ−２−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ−［４−メトキシ−２−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３２．９ｍｇ、５１％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.84 (m 2H), 7.56 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 3.79 (brs, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (brs, 1H), 3.21 (brs, 2H), 2.84 (brs, 2H), 2.72 (7th, J = 6.8 Hz, 1H), 2.63 (brs, 4H), 2.14 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.50 (m, 2H),  1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
LCMS: m/z  ４７５ (M+H)+である。
【００８７】
［実施例２４］
化合物番号４−１０
Ｎ−［Ｎ２、Ｎ２−ジフェニル−４−メトキシ−１、２−ベンゼンジアミン］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N− [N2,N2−diphenyl−4−methoxy−1,2−benzenediamine] −N− [3− (dimethylamino) −propyl] −benzenesulfonamide
【化３７】
2020050635.tif 000043
実施例１５と同様の条件で、Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに、化合物３−７、Ｎ−［Ｎ２、Ｎ２−ジフェニル−４−メトキシ−１、２−ベンゼンジアミン］ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ−［Ｎ２、Ｎ２−ジフェニル−４−メトキシ−１、２−ベンゼンジアミン］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３５．１ｍｇ、９７％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.8Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.03 (s, 6H), 1.85 (m, 2H), 1.10 (m, 2H)
LCMS: m/z  ５１６ (M+H)+である。
【００８８】
［実施例２５］
化合物番号４−１１
Ｎ−［９−（３−メトキシ−２−アミノフェニル）−９Ｈ−カルバゾール］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N− [9− (3−methoxy）−2−9H−carbazole] −phenyl−N− [3−(dimethylamino)propyl] −benzenesulfonamide
【化３８】
2020050635.tif 000044
実施例１５と同様の条件で、Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに、化合物３−８、Ｎ−［９−（３−メトキシ−２−アミノフェニル）−９Ｈ−カルバゾール］ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ−［９−（３−メトキシ−２−アミノフェニル）−９Ｈ−カルバゾール］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（６３．５ｍｇ、８６％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ:8.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34−7.42 (m, 5H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.10 (dd, J = 7.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2,94 (brs, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.80 (brt, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (m, 2H)
LCMS: m/z  ５１４ (M+H)+である。
【００８９】
［実施例２６］
化合物番号４−１２
Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）］−４−（メトキシフェニル）−Ｎ−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−メチル］ベンゼンスルフォンアミド
N−[2− (1H−pyrrol−1−yl)] −4−（methoxyphenyl) −N− [(1−t−butoxycarbonyl−4−piperidinyl)methyl] −benzenesulfonamid
【化３９】
2020050635.tif 000045
実施例１７と同様の条件で、ジメチルアミノプロピルクロライドの代わりに既知の合成方法に従い合成したｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピぺリジン−１−カルボキシレートと化合物番号３−１、Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロ−ル）−４−(メトキシ−フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）］−４−（メトキシフェニル）−Ｎ−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−メチル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１３６．８ｍｇ、７９％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (brs, 2H), 6.87 (brs, 1H), 6.76 (brd, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.88 (brs, 1H), 2.40 (brs 1H), 2.30 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.70 (m, 1H)
LCMS: m/z ５２６(M+H)+
【００９０】
［実施例２７］
化合物番号４−１３
Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）］−４−（メトキシフェニル）−Ｎ−４−ピペリジニルメチル−ベンゼンスルフォンアミド
N−[2−(1H−pyrrol−1−yl)] −4−methoxyphenyl) −N−4−piperidinylmethyl−benzenesulfonamid
【化４０】
2020050635.tif 000046
化合物番号４−１２（１２５．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温下１時間撹拌した。
反応溶液減圧下濃縮後クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出し、飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して標題化合物Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）］−４−（メトキシフェニル）−Ｎ−４−ピペリジニルメチル−ベンゼンスルフォンアミドを無色粉末（１０１．１  ｍｇ、収率１００％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 12.8 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 2.79 (brd, J = 12.8 Hz, 1H), 2.30 (td, J = 12.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 12.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 1.55 (brs, 1H), 1.23 (brd, J = 9.6 Hz, 1H), 1.01 (brd, J = 12.8 Hz, 2H), 0.84 (ddd, J = 24.0 Hz, 11.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 0.69 (ddd, J = 24.0 Hz, J = 12.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H)
LCMS: m/z ４２６ (M+H)+
【００９１】
［実施例２８］
化合物番号４−１４
Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）］−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１−エチル−４−ピぺリジニル）メチル］−ベンゼンスルフォンアミド
N−[2− (1H−pyrrol−1−yl)] −4−methoxyphenyl) −N−[(1−ethyl−4−piperidinyl)methyl] −benzenesulfonamid
【化４１】
2020050635.tif 000047
化合物番号４−１３（４０．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル（２９．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温下１６時間撹拌した。
【００９２】
反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage Ultra  １０ｇ、０％→２０％メタノ−ル／クロロホルム、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）］−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１−エチル−４−ピぺリジニル）メチル］−ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（５．６ｍｇ、収率１３％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.02 (dd, J =12.8 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.2 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.60 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.05 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (brs, 2H)
LCMS: m/z ４５４ (M+H)+
【００９３】
［実施例２９］
化合物番号４−１５
Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）］−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１−メチル−４−ピぺリジニル）メチル］−ベンゼンスルフォンアミド
N− [2−(1H−pyrrol−1−yl)] −4−methoxyphenyl) −N−[(1−methyl−4−piperidinyl)methyl] −benzenesulfonamid
【化４２】
2020050635.tif 000048
実施例２８と同様の条件で、ヨウ化エチルの代わりにヨウ化メチルを用いることで標題化合物Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）］−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１−メチル−４−ピぺリジニル）メチル］−ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（１８．５ｍｇ、５９％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 13.2 Hz, J = 9.6 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.25 (m, 3H), 1.03 (brs, 1H)
LCMS: m/z ４４０(M+H)+
【００９４】
［実施例３０］
化合物番号４−１６
Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）］−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N−[2−(1H−pyrrol−1−yl)] −4−methoxyphenyl) −N− [3−(diethylamino)propyl] −benzenesulfonamid
【化４３】
2020050635.tif 000049
実施例１７と同様の条件で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルクロライドの代わりに既知の合成方法に従い合成したＮ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルクロライドを用いることで標題化合物Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）］−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（９１．１ｍｇ、６２％）として得た。
1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.09 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (5th, J = 7.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z ４４３(M+H)+
【００９５】
［実施例３１］
エボラウイルス感染率の測定
エボラおよびマールブルグウイルス（フィロウイルス）の表面糖蛋白質（ＧＰ）の機能はすべての細胞への進入過程に必須であり、ウイルスの病原性に深く関わっている。よって、表面糖蛋白質が媒介する細胞浸入を抑えることによって、感染の成立を完全に阻害することが可能となる。
水泡性口炎ウイルス（ＶＳＶ）のシュードタイプシステムを用いて、化合物による感染阻害効果をスクリーニングできる。ＶＳＶ親株（図１における左のウイルス）の複製に対する阻害効果の有無を指標に、フィロウイルスのシュ−ドタイプウイルス（図１における右のウイルス）に対する特異性を確認した。すでに確立された系であり、モノクローナル抗体の中和活性のスクリーニングなどに用いられている（Takada A et al. A system for functional analysis of Ebola virus glycoprotein. Proc Natl Acad Sci USA 94:14764−9, 1997; Nakayama E et al. Antibody−dependent enhancement of Marburg virus infection. J Infect Dis 204 Suppl 3:S978−85, 2011)。簡潔には、同システムは、ＶＳＶゲノムの完全長ｃＤＮＡクローンにおいて、Ｇタンパク質遺伝子をコードする領域を改変型ＧＦＰ遺伝子で置き換えたウイルス（ＶＳＶΔＧ＊−Ｇ）を、フィロウイルスのＧＰを発現するプラスミドに導入した２９３Ｔ細胞に感染させ、インキュベート後に上清を採取することによって調製した。
上記シュ−ドタイプシステムを用いて、エボラウイルスの細胞侵入過程を阻害する化合物の活性を評価した。
【００９６】
その手順は、以下のとおりである。
１．段階的に希釈した上記実施例で合成した化合物をエボラウイルス（Zaire種）の表面糖蛋白質をもつシュードタイプＶＳＶ（ＧＦＰ発現）とそれぞれ混合した。
２．化合物と混合したシュードタイプＶＳＶを、約１０００ＩＵ／ウェルとなるように９６穴プレート上のＶｅｒｏＥ６細胞に加え、感染させた。
３．１８時間後にＧＦＰ発現細胞数をIN cell Analyzerで各穴毎に計測し、対照ウェル（化合物無し、ネガティブコントロール）のＧＦＰ陽性細胞数を１００％として、感染阻害効率を算出した。
結果を下表に示す。試験した全ての化合物において、５μＭで１０％以上、１．２５μＭで５０％以上の感染阻害が確認された。
【００９７】
【表４】
2020050635.tif 000050
【図１】
2020050635.tif 000058