(57)【要約】【課題】  非閉塞性肥大型心筋症用医薬を提供する。【解決手段】  本発明の非閉塞性肥大型心筋症は、下記式（１）で表される化合物またはその塩を含む。【化１】2020083847.tif 000013【選択図】  図８
2020083847.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される化合物またはその塩を含む、非閉塞性肥大型心筋症用医薬：
【化１】
2020083847.tif 000011
前記式（１）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１〜５のアルキル基、または炭素数１〜５のアルコキシ基であり、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数２〜５のアルキニル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、または、非置換もしくは置換アラルキル基であり、
前記置換アラルキル基は、その芳香環残基が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１〜５のアルキル基、および炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群から選択された１種類の基により置換されたアラルキル基である。
【請求項２】
前記式（１）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、またはメチル基であり、
Ｒ１は、水素原子、メチル基、イソプロピル基、プロピレン基、ｎ−ブチル基、ヒドロキシエチル基、ベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェネチル基、または３，４，５−トリメチルオキシベンジル基である、請求項１記載の非閉塞性肥大型心筋症用医薬。
【請求項３】
前記式（１）で表される化合物は、下記式（２）で表される、請求項１または２記載の非閉塞性肥大型心筋症用医薬。
【化２】
2020083847.tif 000012
【請求項４】
前記非閉塞性肥大型心筋症用医薬は、非閉塞性肥大型心筋症に起因する心不全死の抑制または予防用医薬である、請求項１から３のいずれか一項に記載の非閉塞性肥大型心筋症用医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非閉塞性肥大型心筋症治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥大型心筋症は、特定疾患治療研究事業の５８番目の対象疾患であり、いわゆる、難病である。肥大型心筋症では、著しい心肥大と左室拡張障害とを生じることが知られている（非特許文献１）。肥大型心筋症患者の主な死亡原因としては、突然死と心不全死とが知られている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】公益財団法人  難病医学研究財団/難病情報センター、「難病情報センター  肥大型心筋症（指定難病５８）」、［online］、［平成３０年１１月２７日検索］、インターネット <http://www.nanbyou.or.jp/entry/320>
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
肥大型心筋症は、閉塞性肥大型心筋症と非閉塞性肥大型心筋症とに分類される（非特許文献１）。閉塞性肥大型心筋症および非閉塞性肥大型心筋症は、心室肥大時の心室内の構造が異なり、これにより、症状が生じるメカニズムも異なる。具体的には、閉塞性肥大型心筋症の場合、心室中隔が肥大し、左室内の心筋が、血流に対する物理的な障壁となる。このため、左室内において、圧が高い心尖部と、圧が低い心基部とが生じる。したがって、両者の圧較差により、閉塞性肥大型心筋症の症状が生じると考えられている。また、この知見に基づき、米国では、肥厚した心筋（心室中隔）を外科的に除去することによる治療が行なわれ効果をあげている。また、欧州では、圧較差出現の原因となっている心筋（心室中隔）の削除を目的とし、前記心筋に血液を供給している冠動脈を閉塞し、心筋の細胞死を誘導する治療法が開発され、効果を上げている。
【０００５】
他方、非閉塞性肥大型心筋症の場合、閉塞性肥大型心筋症とは異なり、心室中隔の肥大が生じても、左室内の心筋が、血流に対する物理的な障壁にはならない。このため、非閉塞性肥大型心筋症では、閉塞性肥大型心筋症で観察される圧較差も生じない。したがって、他のメカニズムにより、非閉塞性肥大型心筋症の症状が生じていると考えられている。
【０００６】
また、現状、非閉塞性肥大型心筋症に有効な治療薬は知られていない。そこで、本発明は、非閉塞性肥大型心筋症用医薬の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記目的を達成するために、本発明の非閉塞性肥大型心筋症用医薬（以下、「医薬」ともいう）は、下記式（１）で表される化合物またはその塩を含む：
【化１】
2020083847.tif 000003
前記式（１）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１〜５のアルキル基、または炭素数１〜５のアルコキシ基であり、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数２〜５のアルキニル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、または、非置換もしくは置換アラルキル基であり、
前記置換アラルキル基は、その芳香環残基が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１〜５のアルキル基、および炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群から選択された１種類の基により置換されたアラルキル基である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、前記式（１）で表される化合物またはその塩を含むことにより非閉塞性肥大型心筋症において生じる心筋の肥大を退縮させることができる。すなわち、本発明によれば、非閉塞性肥大型心筋症において生じている心筋肥大を退縮できることから、非閉塞性肥大型心筋症の治療に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例１における健常者の心電図を示す図である。
【図２】図２は、実施例１における非閉塞性肥大型心筋症の患者のシベンゾリン投与前の心電図を示す図である。
【図３】図３は、実施例１における非閉塞性肥大型心筋症の患者のシベンゾリン投与後の心電図を示す図である。
【図４】図４は、実施例１における健常者の心エコー図を示す写真である。
【図５】図５は、実施例１におけるシベンゾリン投与前の非閉塞性肥大型心筋症の患者の心エコー図を示す写真である。
【図６】図６は、実施例１におけるシベンゾリン投与後の非閉塞性肥大型心筋症の患者の心エコー図を示す写真である。
【図７】図７は、実施例１におけるシベンゾリンの投与前後のＨＮＣＭの患者の全例の結果を示すグラフである。
【図８】図８は、実施例１におけるシベンゾリンの投与前後のＨＮＣＭの患者の全例の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
＜非閉塞性肥大型心筋症用医薬＞
本発明の非閉塞性肥大型心筋症用医薬は、前述のように、下記式（１）で表される化合物またはその塩を含む：
【化１】
2020083847.tif 000004
前記式（１）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１〜５のアルキル基、または炭素数１〜５のアルコキシ基であり、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数２〜５のアルキニル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、または、非置換もしくは置換アラルキル基であり、
前記置換アラルキル基は、その芳香環残基が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１〜５のアルキル基、および炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群から選択された１種類の基により置換されたアラルキル基である。
【００１１】
本発明の医薬は、前記式（１）で表される化合物またはその塩を含むことが特徴であって、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の医薬は、下記メカニズムで、心筋肥大の退縮を誘導していると推定される。なお、本発明は、以下の推定に何ら制限されない。前記式（１）で表される化合物またはその塩は心筋細胞膜のＮａ＋チャネルを遮断することで、心筋細胞内へのＮａ＋イオンの流入を抑制する。この結果、前記心筋細胞内のＮａ＋イオンの低下が生じ、前記心筋細胞の脱分極ができなくなる。脱分極の障害は心筋細胞の損傷に直結するため、心筋細胞膜におけるＮａ＋−Ｃａ２＋交換系が活性化される。この交換系の活性化により、前記心筋細胞では、Ｎａ＋イオンの細胞内への流入、およびＣａ２＋イオンの細胞外へのくみ出しが増加する。このため、心筋細胞内での脱分極が容易となり、心筋の収縮能が向上するため、心筋肥大が退縮すると推定される。したがって、前記式（１）で表される化合物により、心筋細胞膜においてＮａ＋−Ｃａ２＋交換系が活性化することで、細胞内のＣａ２＋イオンの低下が生じ、非閉塞性肥大型心筋症の心肥大が退縮すると推定される。
【００１２】
本発明において、「非閉塞性肥大型心筋症（hypertrophic non-obstructive cardiomyopathy：ＨＮＣＭ）」は、例えば、肥大型心筋症において、左室内圧較差を認めない疾患を意味する。前記非閉塞性肥大型心筋症は、例えば、心電図による心筋肥大の測定、心エコー図による心筋壁厚の測定および非閉塞性肥大型心筋症の診断基準に基づき、判定できる。以下に、判定方法の一例を示すが、ＨＮＣＭの判定はこれに限定されない。具体的には、まず、対象者について、心電図を測定し、心肥大が生じているかを判定し、心肥大が生じている対象者を肥大型心筋症第１候補者として、抽出する。つぎに、心エコーにより、前記肥大型心筋症第１候補群における左室の厚みを測定する。なお、前記左室において、心室中隔厚と左室後壁厚は、一般的に心肥大の程度を反映することが知られている。つぎに、得られた心エコー図に基づき、肥大型心筋症第２候補者を抽出する。前記肥大型心筋症第１候補者が健常者または高血圧患者（代償性心肥大）の場合、心肥大は、左室のどの部位でもほぼ均一となる。他方、肥大型心筋症患者では、肥厚部位が一定ではない。そこで、前記肥大型心筋症第１候補者から、上記基準に基づき、前記肥大型心筋症第２候補者を抽出する。つぎに、前記肥大型心筋症第２候補者において、前記心エコー図に基づき、左室心筋の一部に１５ｍｍ以上の心筋肥大がある場合、前記肥大型心筋症患者として抽出する。さらに、前記肥大型心筋症患者について、左室内圧較差が存在するかを測定する。そして、左室内圧較差が存在しない場合、前記肥大型心筋症患者をＨＮＣＭ患者と判定できる。なお、前記心電図により、心肥大が生じていると判定されても、前記対象者が全身性系統疾患を罹患している場合、前記対象者は、肥大型心筋症ではなく、二次性心肥大と判定できる。
【００１３】
本発明の医薬において、「治療」は、心肥大の治療、改善、症状の進展の抑制、および／または症状の進展の停止のいずれの意味で用いてもよい。このため、本発明の医薬は、例えば、ＨＮＣＭの治療薬、改善薬、進展抑制薬および／または進展停止薬ということもできる。
【００１４】
本発明の医薬は、前述のように、ＨＮＣＭの患者における心筋肥大を退縮できる。本発明において、「心筋肥大の退縮」は、前記本発明の医薬の非存在下（非投与条件）と比較して、心筋肥大が生じている部位の心筋の厚みが（有意に）低下していることを意味する。前記心筋の厚みは、例えば、心室中隔の厚みである。
【００１５】
本発明の医薬は、ＨＮＣＭの患者における心筋肥大を退縮できるため、これにより、例えば、ＨＮＣＭの患者における心不全死を抑制できる。このため、本発明の医薬において、「治療」は、心肥大に伴う、心不全死の抑制、予防、および／または改善のいずれの意味で用いてもよい。したがって、本発明の医薬は、例えば、ＨＮＣＭによる（起因する）心不全死の抑制薬、予防薬、および／または改善薬ということもできる。
【００１６】
本発明において、「心不全死の抑制」は、前記本発明の医薬の非存在下（非投与条件）と比較して、心不全死の確率が（有意に）低下していることを意味する。
【００１７】
以下、前記式（１）で表される化合物における各置換基について、例を挙げて説明する。各置換基の説明において、特に言及がない場合、他の置換基の説明における具体例を援用できる。また、以下の説明で特に言及がない場合、前記式（１）で表される化合物の説明は、例えば、前記式（１）で表される化合物の塩の説明に援用できる。
【００１８】
前記式（１）で表される化合物は、不斉炭素原子を有する。このため、前記式（１）で表される化合物は、例えば、ラセミ体、そのＲおよびＳのエナンチオマー、またはＲおよびＳの任意の割合の混合物として存在してもよい。前記式（１）で表される化合物は、２以上の不斉中心を有してもよい。この場合、前記式（１）で表される化合物は、ジアステレオマーおよびその混合物を含んでもよい。前記式（１）で表される化合物が分子中に２重結合を有する場合、本発明の化合物は、例えば、シスおよびトランス異性体の幾何異性体の形態を含んでもよい。
【００１９】
前記式（１）において、Ｒは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１〜５のアルキル基、または炭素数１〜５のアルコキシ基であり、好ましくは、水素原子である。２つのＲは、同じでもよいし、異なってもよいが、同じであることが好ましい。
【００２０】
前記炭素数１〜５のアルキル基は、例えば、炭素数１〜５の直鎖、分岐状、もしくは環状の飽和または不飽和アルキル基である。具体例として、前記炭素数１〜５のアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基等があげられる。
【００２１】
前記炭素数１〜５のアルコキシ基におけるアルキル基は、例えば、炭素数１〜５の直鎖、分岐状、もしくは環状の飽和または不飽和アルキル基である。具体例として、前記炭素数１〜５のアルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基等があげられる。
【００２２】
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数２〜５のアルキニル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、または、非置換もしくは置換アラルキル基であり、好ましくは、水素原子である。
【００２３】
前記炭素数２〜５のアルケニル基は、例えば、炭素数の２〜５の直鎖、分岐状、もしくは環状のアルケニル基である。具体例として、前記炭素数２〜５のアルケニル基は、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチルアリル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−メチル−２−ブテニル基等があげられる。
【００２４】
前記炭素数２〜５のアルキニル基は、例えば、炭素数２〜５の直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキニル基である。具体例として、前記炭素数２〜５のアルキニル基は、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−３−ブチニル基等があげられる。
【００２５】
前記炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基におけるアルキル基は、例えば、前述の炭素数１〜５のアルキル基の説明を援用できる。
【００２６】
前記非置換もしくは置換アラルキル基におけるアルキル基は、例えば、炭素数１〜５のアルキル基である。前記非置換もしくは置換アラルキル基におけるアルキル基は、例えば、前述の炭素数１〜５のアルキル基の説明を援用できる。前記非置換アラルキル基は、例えば、ベンジル基（フェニルメチル基）、フェネチル基（フェニルエチル基）、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基等があげられる。前記置換アラルキル基は、その芳香環残基が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１〜５のアルキル基、および炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群から選択された１種類の基により置換されたアラルキル基である。前記芳香環残基（フェニル基）における置換数は、例えば、１〜５である。また、前記芳香環残基における置換位置は、例えば、２位、３位、４位、５位、および６位におけるいずれか１つ以上である。
【００２７】
前記式（１）で表される化合物において、Ｒは、同じでも異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、またはメチル基であり、Ｒ１は、水素原子、メチル基、イソプロピル基、プロピレン基、ｎ−ブチル基、ヒドロキシエチル基、ベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェネチル基、または３，４，５−トリメチルオキシベンジル基であることが好ましい。
【００２８】
前記式（１）で表される化合物は、例えば、心筋肥大の退縮をより効果的に誘導でき、かつ左室拡張期の心機能を改善できることから、下記式（２）で表される化合物を含むことが好ましい。下記式（２）の化合物は、例えば、シベンゾリン、シフェンリン、または2-(2,2-diphenylcyclopropyl)-4,5-dihydro-1H-imidazoleということもできる。下記式（２）の化合物は、例えば、PubChem CID 2747、Cas登録番号：53267-01-9で登録されている化合物である。
【化２】
2020083847.tif 000005
【００２９】
前記式（１）で表される化合物は、例えば、異性体でもよい。前記異性体は、例えば、互変異性体または立体異性体があげられる。前記互変異性体または立体異性体は、例えば、理論上可能なすべての互変異性体もしくは立体異性体があげられる。また、本発明において、各置換基の立体配置は、特に制限されない。本発明の医薬において、前記式（１）で表される化合物は、例えば、前記式（１）で表される化合物またはその塩の水和物でもよいし、溶媒和物でもよい。
【００３０】
本発明において、前記式（１）で表される化合物の塩は、特に制限されず、例えば、薬学的に許容される塩である。前記薬学的に許容される塩は、特に制限されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩；塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ピルビン酸塩、フェニル酢酸塩、安息香酸塩、４−アミノ安息香酸塩、アントラニル酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩、グルコン酸塩、ニコチン酸塩、等の脂肪族有機酸または芳香族有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ハロベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩等のスルホン酸塩等があげられる。本発明において、前記式（１）で表される化合物の塩は、コハク酸塩が好ましい。前記式（２）の化合物のコハク酸塩は、例えば、Cas登録番号：100678-32-8で登録されている化合物である。
【００３１】
本発明の医薬は、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで使用してもよいし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで使用してもよい。本発明の医薬は、例えば、複数の成分から構成されてもよい。この場合、本発明の医薬は、例えば、医薬組成物ということもできる。
【００３２】
本発明の医薬の投与対象は、特に制限されない。本発明の医薬をｉｎ ｖｉｖｏで使用する場合、前記投与対象は、例えば、ヒト、またはヒトを除く非ヒト動物があげられる。前記非ヒト動物としては、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ウマ、ネコ、ヤギ、サル、モルモット等があげられる。前記本発明の医薬をｉｎ ｖｉｔｒｏで使用する場合、前記投与対象は、例えば、細胞、組織、器官等があげられ、前記細胞は、例えば、生体から採取した細胞、培養細胞等があげられる。前記細胞は、例えば心筋細胞等があげられる。
【００３３】
本発明の医薬の使用条件（投与条件）は、特に制限されず、例えば、投与対象の種類等に応じて、投与形態、投与時期、投与量等を適宜設定できる。
【００３４】
本発明の医薬の投与量は、特に制限されない。本発明の医薬をｉｎ ｖｉｖｏで使用する場合、例えば、投与対象の種類、症状、年齢、投与方法等により適宜決定できる。具体例として、ヒトに投与する場合、１日あたりの前記式（１）で表される化合物の投与量は、特に制限されず、例えば、投与対象における血中濃度が、１００〜２０００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは、３００〜１５００ｎｇ／ｍＬとなる投与量に設定できる。このような投与量とすることにより、本発明の医薬は、例えば、ＨＮＣＭにおける心不全死を効果的に抑制できる。ヒトに投与する場合、１日あたりの前記式（１）で表される化合物の投与量は、例えば、その合計量が、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇであり、好ましくは、約３００ｍｇ（２００〜４００ｍｇ）であり、１日あたりの投与回数は、例えば、１〜５回、１〜３回であり、好ましくは、約３回（例えば、２〜４回）である。１日あたりの前記式（１）で表される化合物の投与量を約３００ｍｇとすることにより、前記投与対象における血中濃度は、例えば、３００〜１５００ｎｇ／ｍＬとなる。本発明の医薬の投与間隔は、略等間隔であることが好ましい。このため、本発明の医薬の投与回数が３回の場合、約８時間（例えば、６〜１０時間）毎に投与されることが好ましい。成人に経口投与する場合、１日あたりの前記式（１）で表される化合物の量は、例えば、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、または４５０ｍｇであり、１日あたりの投与回数は、１〜５回である。前記医薬における、前記式（１）で表される化合物の含有量は、特に制限されず、例えば、前述の一日当たりの投与量に応じて適宜設定できる。
【００３５】
本発明の医薬の投与形態は、特に制限されない。本発明の医薬をｉｎ ｖｉｖｏで投与する場合、経口投与でもよいし、非経口投与でもよい。前記非経口投与は、例えば、静脈注射（静脈内投与）、筋肉注射（筋肉内投与）、経皮投与、皮下投与、皮内投与、経腸投与、直腸投与、経膣投与、経鼻投与、経肺投与、腹腔内投与、局所投与等があげられる。
【００３６】
本発明の医薬の剤型は、特に制限されず、例えば、前記投与形態に応じて適宜決定できる。前記剤型は、例えば、液体状、固体状があげられる。具体例として、前記剤型は、放出調節製剤（腸溶性製剤、徐放性製剤等）、カプセル剤、経口液剤（エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、芳香水剤、リモナーデ剤等）、シロップ剤（シロップ用剤等）、顆粒剤（発泡顆粒剤、細粒等）、散剤、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解剤、被覆錠剤等）、丸剤、経口ゼリー剤等の経口投与用製剤；口腔用錠剤（ガム剤、舌下剤、トローチ剤、ドロップ剤、バッカル錠、付着錠等）、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤等の口腔内適用製剤；注射剤（埋め込み注射、持続性注射剤、輸液剤（点滴用製剤等）、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済シリンジ剤、カートリッジ剤等）等の注射投与用製剤；透析用剤（腹膜透析用剤、血液透析用剤）等の透析用製剤；吸入剤（吸入エアゾール剤、吸入液剤、吸入粉末剤等）等の気管支・肺適用製剤；眼軟膏剤、点眼剤等の目投与用製剤；点耳剤等の耳投与製剤；点鼻剤（点鼻液剤、点鼻粉末剤等）等の鼻適用製剤；坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤等の直腸適用製剤；膣用坐剤、膣錠等の膣適用製剤；外用液剤（酒精剤、リニメント剤、ローション剤等）、クリーム剤、ゲル剤、外用固形剤（外用散剤等）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等）、貼付剤（テープ剤、パップ剤等）、軟膏剤等の皮膚適用剤；等があげられる。本発明の医薬を経口投与する場合、前記剤型は、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等があげられる。本発明の医薬を非経口投与する場合、前記剤型は、例えば、注射投与用製剤、点滴用製剤等があげられる。本発明の医薬を経皮投与する場合、前記剤型は、例えば、貼付剤、塗布剤、軟膏、クリーム、ローション等の外用薬があげられる。
【００３７】
本発明の医薬は、例えば、必要に応じて、添加剤を含んでもよく、この場合、医薬組成物ということも出来る。前記添加剤は、薬学的に許容可能な添加剤または薬学的に許容可能な担体を含むことが好ましい。前記添加剤は、特に制限されず、例えば、基剤原料、賦形剤、着色剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、保存剤、香料等の矯味矯臭剤等があげられる。本発明において、前記添加剤の配合量は、前記化合物の機能を妨げるものでなければ、特に制限されない。
【００３８】
前記賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、αデンプン、デキストリン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン等の有機系賦形剤；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等のケイ酸塩誘導体；リン酸水素カルシウム等のリン酸塩；炭酸カルシウム等の炭酸塩；硫酸カルシウム等の硫酸塩等の無機系賦形剤があげられる。前記滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；タルク；ポリエチレングリコール；シリカ；硬化植物油等があげられる。前記矯味矯臭剤は、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等の香料、甘味料、酸味料等があげられる。前記結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等があげられる。前記崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾デンプンおよび化学修飾セルロース類等があげられる。前記安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾール等のフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；ソルビン酸等があげられる。
【００３９】
前記式（１）または（２）で表される化合物（例えば、シベンゾリン）は、市販品を購入してもよいし、自家調製してもよい。後者の場合、前記式（１）または（２）で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、特開昭４９−９３３６３号公報（米国特許第３，９０３，１０４号明細書）の説明を参照でき、本明細書の一部として援用できる。
【００４０】
本発明の医薬によれば、前述のように、ＨＮＣＭにおいて生じる心筋の肥大を退縮させることができる。すなわち、本発明によれば、ＨＮＣＭにおいて生じている心筋肥大を退縮できることから、ＨＮＣＭの治療に用いることができる。
【００４１】
本発明の医薬は、前述のように、Ｎａチャネルを遮断することにより、ＨＮＣＭにおいて生じている心筋肥大を退縮できると推定される。このため、本発明の医薬は、例えば、前記式（１）で表される化合物またはその塩に代えて、または加えて、Ｎａチャネル遮断薬、すなわち、Ｎａチャネルを阻害する化合物を含んでもよい。前記Ｎａチャネル遮断薬は、例えば、Ｉ群抗不整脈薬があげられる。前記Ｉ群抗不整脈薬は、例えば、キニジン（例えば、PubChem CID:5953）、プロカインアミド（例えば、PubChem CID:4913）、ジソピラミド（ジソピラマイド、例えば、Pub Chem CID:3114）、ピルメノール（例えば、Pub Chem CID: 65502）、アプリンジン（例えば、Pub Chem CID:2118）、メキシレチン（例えば、Pub Chem CID:4178）、ピルジカイニド（例えば、Pub Chem CID:4820）等があげられる。
【００４２】
＜非閉塞性肥大型心筋症の治療方法＞
本発明の非閉塞性肥大型心筋症の治療方法（以下、「治療方法」ともいう）は、患者に、前記本発明の非閉塞性肥大型心筋症用医薬を投与する投与工程を含む。本発明の治療方法は、前記本発明の医薬、すなわち、前記式（１）で表される化合物またはその塩を投与することが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明の治療方法は、前記本発明の医薬の説明を援用できる。本発明の治療方法によれば、非閉塞性肥大型心筋症において生じている心筋肥大を退縮できる。このため、本発明の治療方法によれば、非閉塞性肥大型心筋症を治療できる。
【００４３】
本発明の治療方法は、例えば、前記医薬を投与する投与工程を含み、具体的には、患者（投与対象）に、前記医薬を投与する投与工程を含む。前記医薬は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで投与されてもよいし、ｉｎ ｖｉｖｏで投与してもよい。本発明の医薬の投与対象および投与条件は、例えば、本発明の医薬における投与対象および投与条件の説明を援用できる。
【００４４】
＜化合物またはその塩の使用＞
本発明は、非閉塞性肥大型心筋症の治療に使用するための、前記式（１）で表される化合物もしくはその塩、またはその使用である。また、本発明は非閉塞性肥大型心筋症の治療用医薬を製造するための、前記式（１）で表される化合物もしくはその塩の使用である。本発明は、例えば、前記本発明の医薬および治療方法の説明を援用できる。
【実施例】
【００４５】
つぎに、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、以下の実施例により制限されない。市販の試薬は、特に示さない限り、それらのプロトコールに基づいて使用した。
【００４６】
［実施例１］
本発明の医薬により、ＨＮＣＭの患者における心肥大が退縮することを確認した。
【００４７】
（１）患者の選定
シベンゾリン（前記式（２）で表される化合物）の投与対象となるＨＮＣＭの患者（４０名）は、肥大型心筋症と診断された患者において、心臓の左室内に圧較差が観測されない患者とした。肥大型心筋症の診断は、心エコー装置（a SEQUOIA-512（シーメンスヘルスケア社製）またはProSound II SSD-6500SV（Hitachi-Aloca社製））を用いて、心エコーを行なうことにより実施した。また、前記左室内圧較差は、心室中部または左室駆出路における連続波ドップラー速度を測定し、下記式（Ａ）により算出した。なお、各患者に対するシベンゾリン投与については、市立宇和島病院倫理委員会の了承を得た後、各患者からインフォームドコンセントを得て実施した。なお、治療開始時に、心房細動もしくは心不全の既往のある患者、または血中クレアチニン値が１．２ｍｇ/ｍＬ以上の患者は、投与対象から除外した。
Ｐ＝４×Ｖ２      ・・・（Ａ）
Ｐ：左室内圧較差
Ｖ：心室中部または左室駆出路における連続波ドップラー速度の測定値
【００４８】
（２）シベンゾリンの投与
ＨＮＣＭの患者に、３年間以上経口投与（内服）によりシベンゾリンを投与した。シベンゾリンの内服は、１００ｍｇ／１回を３回/日とした。服用時間は、朝食後、午後２時頃、および午後９時頃とした。これにより、ＨＮＣＭの患者におけるシベンゾリンの血中濃度を、３００〜１５００ｎｇ／ｍＬに制御した。なお、患者の平均観察期間は、９．５年±３．０年であった。
【００４９】
（３）心肥大の評価
心肥大の評価は、心エコー図および心電図を用いて行なった。具体的には、前記超音波診断装置を用いて、各患者から心エコー図を取得し、前記心エコー図から左室後壁厚（ＬＶＰＷＴ)および心室中隔厚（ＩＶＳＴ）を測定した。また、心電図測定装置（Cardiofax G、NIHON KOHDEN社製）を用いて、心電図を測定し、心肥大の指標であるSokolow-Lyon指標（SV1（胸部誘導心電図のＶ１のＳ波）＋RV5（胸部誘導心電図のＶ５のＲ波））と、陰性Ｔ波の深さ（陰性Ｔ波深度）とを測定した。また、シベンゾリン投与前後の変化率は、下記式（Ｂ）に基づき算出した。また、対照として、健常者１５名について同様に各測定値を測定した。
Ｒｃ＝（ｂ−ａ）／ｂ×１００（％）      ・・・（Ｂ）
Ｒｃ：変化率
ｂ：シベンゾリン投与前（投与開始時、治療前）の測定値
ａ：シベンゾリン最終投与後（治療後）の測定値
【００５０】
（４）心機能の評価
前記実施例１（３）と同様にして、心エコー図を取得後、左室拡張末期径（left ventricular end-diastolic dimension：ＬＶＤｄ）、左室収縮末期径（left ventricular end-systolic dimension：ＬＶＤｓ）、左室内径短縮率（fractional shortening：ＦＳ）、および左房径（left atrial dimension：ＬＡＤ)を計測した。なお、ＦＳは、下記式（Ｃ）に基づき算出した。また、対照として、健常者１５名について同様に各測定値を測定した。
ＦＳ＝（ＬＶＤｄ−ＬＶＤｓ）／ＬＤＶｄ×１００（％）      ・・・（Ｃ）
ＦＳ：左室内径短縮率
ＬＶＤｄ：左室拡張末期径（ｍｍ）
ＬＶＤｓ：左室収縮末期径（ｍｍ）
【００５１】
（５）結果
健常者および患者のシベンゾリン投与前後の心電図の代表例を図１〜３に示す。図１は、健常者の心電図の結果を示す。図１において、左から、第１列が、双極誘導心電図（Ｉ、IIまたはIII）を示し、第２列が、単極誘導心電図（ａＶＲ、ａＶＬまたはａＶＦ）を示し、第３列が、胸部誘導心電図（Ｖ１、Ｖ２またはＶ３）を示し、第４列が、胸部誘導心電図（Ｖ４、Ｖ５またはＶ６）を示す。つぎに、図２は、患者のシベンゾリン投与前（２０１３年３月１８日）の心電図の結果を示す。図２において、左から、左列が、双極誘導心電図（Ｉ、IIまたはIII）および単極誘導心電図（ａＶＲ、ａＶＬまたはａＶＦ）を示し、右列が、胸部誘導心電図（Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５またはＶ６）を示す。さらに、図３は、図２と同じ患者のシベンゾリン投与後（２０１８年８月２８日）の心電図の結果を示す。図３において、左から、左列が、双極誘導心電図（Ｉ、IIまたはIII）および単極誘導心電図（ａＶＲ、ａＶＬまたはａＶＦ）を示し、右列が、胸部誘導心電図（Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５またはＶ６）を示す。
【００５２】
図１および２に示すように、シベンゾリン投与前のＨＮＣＭの患者は、健常者と比較して、Ｖ１におけるＳ波の深度（ＳＶ１）が深くなり、Ｖ５におけるＲ波の高さ（ＲＶ５）が高くなった。また、図１に示すように、健常者において、Ｖ５におけるＴ波は、上方向のスパイクを示す陽性Ｔ波であるのに対して、図２に示すように、シベンゾリン投与前のＨＮＣＭの患者は、Ｖ５におけるＴ波は、下方向のスパイクを示す陰性Ｔ波であった。これらのことから、シベンゾリン投与前のＨＮＣＭの患者では、心肥大が進展していることが分かった。これに対して、図３に示すように、シベンゾリン投与後のＨＮＣＭの患者は、シベンゾリン投与前のＨＮＣＭの患者と比較して、Ｖ１におけるＳ波の深度（ＳＶ１）が浅くなり、Ｖ５におけるＲ波の高さ（ＲＶ５）が低くなった。また、シベンゾリン投与後のＨＮＣＭの患者では、Ｖ５におけるＴ波は、上方向のスパイクを示す陽性Ｔ波であった。以上のことから、シベンゾリンの投与により、ＨＮＣＭの患者における心肥大が改善したこと、すなわち、心肥大が退縮したことが分かった。なお、ＨＮＣＭの患者の代表例の結果を示しているが、全てのＨＮＣＭ患者において同様の結果が得られた。
【００５３】
つぎに、健常者およびＨＮＣＭ患者のシベンゾリン投与前後の心エコー図の代表例を図４〜６に示す。図４は、健常者の心エコー図の結果を示す。図５は、患者のシベンゾリン投与前（２０１２年１０月１９日）の心エコー図の結果を示す。図６は、図５と同じ患者のシベンゾリン投与後（２０１８年９月２７日）の心エコー図の結果を示す。図４〜６において、（Ａ）は、心臓の左室の心エコー図を示し、（Ｂ）は、心肥大が生じている部位におけるＭモード法による心エコー図を示す。
【００５４】
図４および図５に示すように、シベンゾリンの投与前のＨＮＣＭ患者では、心室中隔厚（ＩＶＳＴ）および左室後壁厚（ＬＶＰＷＴ）が増加し、心肥大が生じていた。また、左室拡張末期径（ＬＶＤｄ）および左室収縮末期径（ＬＶＤｓ）は、共に狭小化していた。これに対して、図５および６に示すように、シベンゾリンの投与後のＨＮＣＭ患者では、心室中隔厚（ＩＶＳＴ）および左室後壁厚（ＬＶＰＷＴ）が減少し、心肥大が退縮していた。また、左室拡張末期径（ＬＶＤｄ）および左室収縮末期径（ＬＶＤｓ）は、共に拡大していた。
【００５５】
つぎに、健常者およびシベンゾリンの投与前後のＨＮＣＭの患者の全例の結果を、図７および８ならびに下記表１に示す。図７および８は、シベンゾリンの投与前後のＨＮＣＭの患者の全例の結果を示すグラフである。図７において、（Ａ）は、左室拡張末期径（ＬＶＤｄ）の結果を示し、（Ｂ）は、左室収縮末期径（ＬＶＤｓ）の結果を示し、（Ｃ）は、左室内径短縮径（ＬＶＦＳ）の結果を示し、（Ｄ）は、左房径（ＬＡＤ）の結果を示す。図８において、（Ａ）は、心室中隔厚（ＩＶＳＴ）の結果を示し、（Ｂ）は、左室後壁厚（ＬＶＰＷＴ）の結果を示し、（Ｃ）は、ＳＶ1＋ＲＶ５の結果を示し、（Ｄ）は、陰性Ｔ波深度の結果を示す。図７および８ならびに下記表１に示すように、ＨＮＣＭの患者へのシベンゾリンの投与により、心室中隔厚（ＩＶＳＴ）は、１７．７％退縮し、左室後壁厚（ＬＶＰＷＴ）は、９．３％退縮し、また、ＳＶ1＋ＲＶ５は、３２．９％減少した。これらの結果から、心肥大が改善されていること、すなわち、心筋肥大が退縮していることが分かった。さらに、陰性Ｔ波深度は、６１．８％減少し、心筋虚血が改善していることが分かった。左室拡張末期径（ＬＶＤｄ）は、７．７％拡大し、左室内径短縮率（ＬＶＦＳ）に有意な変化はなかった。また、左房径（ＬＡＤ）は、７．８％縮小していた。これらの結果から、左室拡張期の心機能が改善していることが分かった。
【００５６】
【表１】
2020083847.tif 000006
【００５７】
以上のことから、本発明の医薬の投与により、非閉塞性肥大型心筋症の心肥大が退縮することがわかった。また本発明の医薬の投与により、左室収縮期の心機能の低下は、生じず、左室拡張期の心機能が改善することが分かった。
【００５８】
［実施例２］
本発明の医薬により、非閉塞性肥大型心筋症の患者における心不全死の割合が減少することを確認した。
【００５９】
前記実施例１におけるＨＮＣＭの患者の死因について、全例追跡した。その結果、全例において、心不全死の患者は存在しなかった。他方、明らかな左心機能障害のない肥大型心筋症の患者では、５５％の患者において心不全が発症することが知られている。このため、本発明の医薬により、非閉塞性肥大型心筋症の患者における心不全死の割合が減少することが分かった。また、これらの結果に基づけば、本発明の医薬によれば、非閉塞性肥大型心筋症の患者における心不全死を抑制または予防できるといえる。
【００６０】
以上、実施形態および実施例を参照して本発明を説明したが、本発明は、上記実施形態および実施例に限定されるものではない。本発明の構成や詳細には、本願発明のスコープ内で当業者が理解しうる様々な変更をすることができる。
【００６１】
＜付記＞
上記の実施形態および実施例の一部または全部は、以下の付記のように記載されうるが、以下には限られない。
（付記１）
下記式（１）で表される化合物またはその塩を含む、非閉塞性肥大型心筋症用医薬：
【化１】
2020083847.tif 000007
前記式（１）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１〜５のアルキル基、または炭素数１〜５のアルコキシ基であり、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数２〜５のアルキニル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、または、非置換もしくは置換アラルキル基であり、
前記置換アラルキル基は、その芳香環残基が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１〜５のアルキル基、および炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群から選択された１種類の基により置換されたアラルキル基である。
（付記２）
前記式（１）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、またはメチル基であり、
Ｒ１は、水素原子、メチル基、イソプロピル基、プロピレン基、ｎ−ブチル基、ヒドロキシエチル基、ベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェネチル基、または３，４，５−トリメチルオキシベンジル基である、付記１記載の非閉塞性肥大型心筋症用医薬。
（付記３）
前記式（１）で表される化合物は、下記式（２）で表される、付記１または２記載の非閉塞性肥大型心筋症用医薬。
【化２】
2020083847.tif 000008
（付記４）
前記非閉塞性肥大型心筋症用医薬は、非閉塞性肥大型心筋症に起因する心不全死の抑制または予防用医薬である、付記１から３のいずれかに記載の非閉塞性肥大型心筋症用医薬。
（付記５）
患者に、付記１から４のいずれかに記載の非閉塞性肥大型心筋症用医薬を投与する投与工程を含む、非閉塞性肥大型心筋症の治療方法。
（付記６）
非閉塞性肥大型心筋症の治療に使用するための、下記式（１）で表される化合物またはその塩。
【化１】
2020083847.tif 000009
前記式（１）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１〜５のアルキル基、または炭素数１〜５のアルコキシ基であり、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数２〜５のアルキニル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、または、非置換もしくは置換アラルキル基であり、
前記置換アラルキル基は、その芳香環残基が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１〜５のアルキル基、および炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群から選択された１種類の基により置換されたアラルキル基である。
（付記７）
前記式（１）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、またはメチル基であり、
Ｒ１は、水素原子、メチル基、イソプロピル基、プロピレン基、ｎ−ブチル基、ヒドロキシエチル基、ベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェネチル基、または３，４，５−トリメチルオキシベンジル基である、付記６記載の化合物またはその塩。
（付記８）
前記式（１）で表される化合物は、下記式（２）で表される、付記６または７記載の化合物またはその塩。
【化２】
2020083847.tif 000010
【産業上の利用可能性】
【００６２】
以上のように、本発明によれば、前記式（１）で表される化合物またはその塩を含むことにより非閉塞性肥大型心筋症において生じる心筋の肥大を退縮させることができる。すなわち、本発明によれば、非閉塞性肥大型心筋症において生じている心筋肥大を退縮できることから、非閉塞性肥大型心筋症の治療に用いることができる。このため、本発明は、医薬等の分野において、極めて有用といえる。
【図１】
2020083847.tif 000014
【図２】
2020083847.tif 000015
【図３】
2020083847.tif 000016
【図４】
2020083847.tif 000017
【図５】
2020083847.tif 000018
【図６】
2020083847.tif 000019
【図７】
2020083847.tif 000020
【図８】
2020083847.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月8日(2019.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（２）で表される化合物またはその塩を含む、非閉塞性肥大型心筋症における心筋肥大の退縮用医薬。
【化２】
2020083847.tif 000022
【請求項２】
前記式（２）で表される化合物を略等間隔で投与する、請求項１記載の非閉塞性肥大型心筋症における心筋肥大の退縮用医薬。
【請求項３】
前記式（２）で表される化合物を１日あたり１〜５回投与する、請求項１または２記載の非閉塞性肥大型心筋症における心筋肥大の退縮用医薬。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の非閉塞性肥大型心筋症における心筋肥大の退縮用医薬を含む、非閉塞性肥大型心筋症に起因する心不全死の抑制または予防用医薬。