(57)【要約】      （修正有）【課題】高効率で経済的に有利なハロゲン化合物の製造方法を提供する。【解決手段】銅触媒、および過硫酸塩の存在下、下記式（１）2020083797.tif 000026（Ｒ１はエステル基、カルボニル基、ニトリル基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、ａは０〜４の整数）で示されるアニリン誘導体と、ハロゲン化剤とを反応させて、下記式（２）2020083797.tif 000027（Ｘはハロゲン原子、ｂは１〜５の整数）で示されるハロゲン化合物を製造する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
銅触媒、および過硫酸塩の存在下、
下記式（１）
【化１】
2020083797.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、エステル結合でベンゼン環と結合する基、アミド結合でベンゼン環と結合する基、カルボニル結合でベンゼン環と結合する基、ニトリル基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基であり、
ａは、０〜４の整数であり、ａが２以上の場合、Ｒ１は、それぞれ、同一の基であっても、異なる基であってよい。）で示されるアニリン誘導体と、
ハロゲン化アルカリ金属塩、およびハロゲン化アンモニウム塩から選ばれる少なくとも１種のハロゲン化剤と
を反応させることにより、
下記式（２）
【化２】
2020083797.tif 000021
（式中、
Ｒ１およびａは、前記式（１）におけるもと同義であり、
Ｘは、ハロゲン原子であり、
ｂは、１〜５の整数であり、
ただし、ａ＋ｂは１〜５の整数である。）で示されるハロゲン化合物を製造する方法。
【請求項２】
前記過硫酸塩が、過硫酸アルカリ金属塩、および過硫酸アンモニウム塩から選ばれる少なく１種の酸化剤である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記銅触媒が、ハロゲン化銅、酢酸銅、硫酸銅、酸化銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および安息香酸銅から選ばれる化合物、該化合物の水和物、又は化合物の溶媒和物である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（１）で示されるアニリン誘導体が、
下記式（１Ａ）
【化３】
2020083797.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示される化合物であり、
前記式（２）で示されるハロゲン化合物が、
下記式（２Ａ）
【化４】
2020083797.tif 000023
（式中、
Ｒ１は、前記式（１Ａ）におけるものと同義であり、
Ｘは、前記式（２）におけるものと同義である。）で示される化合物である、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記式（１）で示されるアニリン誘導体が、
下記式（１Ｂ）
【化５】
2020083797.tif 000024
（式中、
Ｒ１は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示される化合物であり、
前記式（２）で示されるハロゲン化合物が、
下記式（２Ｂ）
【化６】
2020083797.tif 000025
（式中、
Ｒ１は、前記式（１Ｂ）におけるものと同義であり、
Ｘは、前記式（２）におけるものと同義であり、
Ｙは、水素原子、又はハロゲン原子である。）で示される化合物である、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、芳香族ハロゲン誘導体（以下、単に、「ハロゲン化合物」とする場合もある。）の新規な製造方法に関する。詳しくは、高効率で経済的に有利なハロゲン化合物の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
芳香族ハロゲン誘導体（例えば、ベンゼン環にハロゲン原子が置換している化合物）は、医薬品を含む各種生理活性化合物の格子成分、又はその合成原料として有用な化合物である（非特許文献１、２参照）。中でも、芳香環がアニリン誘導体である場合、様々な合成原料として使用できる。
【０００３】
芳香環にハロゲン原子を導入して芳香族ハロゲン誘導体を製造する（以下、単に「ハロゲン化する」とする場合もある。）方法は、種々検討されている。
【０００４】
例えば、分子状のハロゲン（Ｃｌ２、Ｂｒ２）を用いる方法が知られている（非特許文献３参照）。しかしながら、この方法においては、分子状のハロゲンの毒性、反応制御の困難さ、および副生物であるハロゲン化水素の処理の困難さという点で改善の余地があった。加えて、この方法は、アミノ基や、エステル結合で芳香環と結合する基、カルボニル結合で芳香環と結合する基、アミド結合で芳香環と結合する基等を有する芳香族原料をハロゲン化することが難しいという点でも、改善の余地があった。
【０００５】
これ以外の方法として、Ｎ−ハロスクシンイミド（具体的には、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ））を使用する方法が提案されている（非特許文献４、特許文献１、非特許文献５参照）。この方法によれば、分子状のハロゲンを使用する方法と比べて格段に操作性が向上する。
【０００６】
しかしながら、これらＮ−ハロスクシンイミドを使用する方法においては、該Ｎ−ハロスクシンイミド自体が高価な試薬であるため、改善の余地があった。つまり、大量生産を要する工業的な生産には、更なる改良が必要であった。
【０００７】
一方、毒性が低く、取り扱い易い、さらには安価な材料として、ハロゲン化アルカリ金属塩を使用したハロゲン化の検討も種々行われている。具体的には、芳香族原料とハロゲン化アルカリ金属塩（原料）とを、過酸化水素、およびモリブデン触媒の存在下で反応させる方法である（非特許文献６参照）。また、オキソン（（登録商標）；硫酸水素カリウムと硫酸カリウムとの複塩））の存在下で、原料同士を反応させる方法（非特許文献７参照）も知られている。さらには、オキソン（登録商標）、および硫酸の存在下で、該原料同士を反応させる方法も知られている。
【０００８】
しかしながら、これらの方法においては、一方の原料であるハロゲン化アルカリ金属塩は安価であるが、触媒となるモリブデン触媒、オキソン（登録商標）等が高価であるという点で改善の余地があった。さらには、オキソン（登録商標）は、高分子量物であるため、取り扱い難いという点でも改善の余地があった。さらには、これらの方法においては、より選択性が高いハロゲン化が求められていた（芳香環の特定の位置にハロゲンを導入する確率を高めることが望まれていた。）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２０１８−０７６２８９号公報
【特許文献２】特開２０１８−０７０６０１号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ２００４，  ８１，１４４１−１４４９．
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０１６，１１６，１２５６４−１２６４９．
【非特許文献３】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．  ４，１９６３，  ｐ．  ２５６−２５８．
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ    Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ    Ｃｈｅｍｉｃａｌ    Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９５８，  ８０，  ４３２７−４３３０．
【非特許文献５】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１７，１９，４２４３−４２４６．
【非特許文献６】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０００，  ４１  ２０８３−２０８５．
【非特許文献７】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００１，  ３１，２０２１−２０２７．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の目的は、比較的に安価な試薬・材料を使用し、比較的緩和な条件であっても、高い収率で効率よく、所望とするハロゲン化合物を製造できる方法を提供することにある。具体的には、芳香族原料が、アニリン誘導体である場合に、優れた効果を発揮する製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。そして、安価な原料であるハロゲン化アルカリ金属塩、又はハロゲン化アンモニウム塩を使用して、様々な反応系を試した。すると、比較的安価な材料である、銅触媒、過硫酸塩の存在下で反応を進めることにより、上記課題が解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、
（１）銅触媒、および過硫酸塩の存在下、
下記式（１）
【００１４】
【化１】
2020083797.tif 000002
【００１５】
（式中、
Ｒ１は、エステル結合でベンゼン環と結合する基、アミド結合でベンゼン環と結合する基、カルボニル結合でベンゼン環と結合する基、ニトリル基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基であり、
ａは、０〜４の整数であり、ａが２以上の場合、Ｒ１は、それぞれ、同一の基であっても、異なる基であってよい。）で示されるアニリン誘導体（以下、この原料となるアニリン誘導体を単に「基質」とする場合もある。）と、
ハロゲン化アルカリ金属塩、およびハロゲン化アンモニウム塩から選ばれる少なくとも１種のハロゲン化剤（以下、単に「ハロゲン化剤」とする場合もある。）と
を反応させることにより、
下記式（２）
【００１６】
【化２】
2020083797.tif 000003
【００１７】
（式中、
Ｒ１およびａは、前記式（１）におけるもと同義であり、
Ｘは、ハロゲン原子であり、
ｂは、１〜５の整数であり、
ただし、ａ＋ｂは１〜５の整数である。）で示されるハロゲン化合物を製造する方法である。
【００１８】
なお、当然のことではあるが、前記式（２）で示されるハロゲン化合物において、Ｘのハロゲン原子は、原料として使用する前記ハロゲン化剤が有するハロゲン原子によって、その原子が決まるものである。
【００１９】
本発明は、以下の態様をとることができる。
【００２０】
（２）前記過硫酸塩が、過硫酸アルカリ金属塩、および過硫酸アンモニウム塩から選ばれる少なく１種の酸化剤である前記（１）の方法。
【００２１】
（３）前記銅触媒が、ハロゲン化銅、酢酸銅、硫酸銅、酸化銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および安息香酸銅から選ばれる化合物、該化合物の水和物、又は化合物の溶媒和物である前記（１）又は（２）の方法。
【００２２】
（４）前記式（１）で示されるアニリン誘導体が、
下記式（１Ａ）
【００２３】
【化３】
2020083797.tif 000004
【００２４】
（式中、
Ｒ１は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示される化合物であり、
前記式（２）で示されるハロゲン化合物が、
下記式（２Ａ）
【００２５】
【化４】
2020083797.tif 000005
【００２６】
（式中、
Ｒ１は、前記式（１Ａ）におけるものと同義であり、
Ｘは、前記式（２）におけるものと同義である。）で示される化合物である、前記（１）〜（３）の何れかの方法。
【００２７】
なお、当然のことではあるが、前記式（２Ａ）で示されるハロゲン化合物において、Ｘのハロゲン原子は、原料として使用する前記ハロゲン化剤が有するハロゲン原子によって、その原子が決まるものである。
【００２８】
（５）前記式（１）で示されるアニリン誘導体が、
下記式（１Ｂ）
【００２９】
【化５】
2020083797.tif 000006
【００３０】
（式中、
Ｒ１は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示される化合物であり、
前記式（２）で示されるハロゲン化合物が、
下記式（２Ｂ）
【００３１】
【化６】
2020083797.tif 000007
【００３２】
（式中、
Ｒ１は、前記式（１Ｂ）におけるものと同義であり、
Ｘは、前記式（２）におけるものと同義であり、
Ｙは、水素原子、又はハロゲン原子である。）で示される化合物である、前記（１）〜（３）の何れかの方法。
【００３３】
なお、当然のことではあるが、前記式（２Ｂ）で示されるハロゲン化合物において、Ｘ、およびＹのハロゲン原子は、原料として使用する前記ハロゲン化剤が有するハロゲン原子によって、その原子が決まるものである。下記に詳述するが、前記ハロゲン化剤の使用量、反応時間を調整することにより、本発明においては、Ｙを水素原子とすることもできる。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の方法によれば、比較的に安価な試薬・材料を使用し、比較的緩和な条件であっても、高い収率で効率よく、所望とするハロゲン化合物を製造できる。比較的安価な試薬、原料を使用してハロゲン化が可能となるため、工業化に適した方法である。中でも、原料化合物であるアニリン誘導体（基質）において、特定の位置に置換基を有する基質を使用した場合には、特定の位置にハロゲン原子を導入することができる。そのため、この方法で得られたハロゲン化合物は、純度が高く、安価なものとなる。その結果、様々な反応の原料として有用なものとなる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、特定の構造を有するアニリン誘導体と、特定のハロゲン化剤とを、
銅触媒、および過硫酸塩の存在下で反応させることにより、高効率で目的とするハロゲン化合物を製造する方法である。以下、順を追って説明する。
【００３６】
（銅触媒）
本発明においては、以下の銅化合物を使用することができる。具体的には、ハロゲン化銅、酢酸銅、硫酸銅、酸化銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および安息香酸銅から選ばれる化合物、該化合物の水和物、又は化合物の溶媒和物が挙げられる。
【００３７】
前記ハロゲン化銅としては、具体的には、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ２）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）（ＣｕＩ２）等が挙げられる。
【００３８】
前記酢酸銅としては、酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）、酢酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）が挙げられる。
【００３９】
前記硫酸銅は、ＣｕＳＯ４である。
【００４０】
前記酸化銅としては、酸化銅（Ｉ）（Ｃｕ２Ｏ）、酸化銅（ＩＩ）（ＣｕＯ）が挙げられる。
【００４１】
前記トリフルオロメタンスルホン酸銅としては、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＴｆ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）が挙げられる。
【００４２】
前記安息香酸銅としては、安息香酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＢｚ）、安息香酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＢｚ）２）が挙げられる。
【００４３】
以上の通り、１価の銅、２価の銅の何れかを含む銅触媒であれよい。これら銅触媒は単独で使用することもできるし、複数種類を混合して使用できる。複数種類で使用する場合には、基準となる量は、それら銅触媒の合計量である。
【００４４】
また、本発明においては、前記銅化合物の水和物、又は前記銅化合物の溶媒和物であってもよい。
【００４５】
本発明において、特に優れた効果を発揮する銅触媒としては、酢酸銅（ＩＩ）の水和物（Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ）、又は、硫酸銅（ＩＩ）の水和物（硫酸銅・５水和物）（ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ）が挙げられる。
【００４６】
本発明において、銅触媒の使用量は、特に制限されるものではない。中でも、得られるハロゲン化合物への残留を少なくし、高い生産性を発揮させるためには、原料となるアニリン誘導体（基質）１モルに対して、０．００１〜１．００モルとすることが好ましく、０．０５〜０．５モルとすることがより好ましい。
【００４７】
（過硫酸塩）
本発明において、過硫酸塩は、下記に詳述するハロゲン化剤を酸化して反応を進みやすくする作用があると考えられる（酸化剤として働くものと考えられる。）。
【００４８】
前記過硫酸塩は、過硫酸アルカリ金属塩、および過硫酸アンモニウム塩から選ばれる少なく１種の酸化剤であることが好ましい。
【００４９】
前記過硫酸アルカリ金属塩としては、具体的には、過硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ８）、過硫酸カリウム（Ｋ２Ｓ２Ｏ８）が挙げられる。過硫酸アンモニウム塩としては、過硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８）が挙げられる。
【００５０】
これら過硫酸塩は単独で使用することもできるし、複数種類を混合して使用できる。複数種類で使用する場合には、基準となる量は、それら過硫酸塩の合計量である。
【００５１】
本発明において、過硫酸塩の使用量は、特に制限されるものではない。中でも、得られるハロゲン化合物への残留を少なくし、高い生産性を発揮させるためには、原料となるアニリン誘導体（基質）１モルに対して、１〜４モルとすることが好ましく、１〜３モルとすることがより好ましい。
【００５２】
（基質；原料となるアニリン誘導体）
本発明において、基質（原料）となるアニリン誘導体は、下記式（１）で示される化合物である。
【００５３】
【化７】
2020083797.tif 000008
【００５４】
Ｒ１は、エステル結合でベンゼン環と結合する基、アミド結合でベンゼン環と結合する基、カルボニル結合でベンゼン環と結合する基、ニトリル基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基であり、
ａは、０〜４の整数であり、ａが２以上の場合、Ｒ１は、それぞれ、同一の基であっても、異なる基であってよい。）で示されるアニリン誘導体である。
【００５５】
本発明によれば、アミド結合でベンゼン環と結合する基、カルボニル結合でベンゼン環と結合する基、ニトリル基、ニトロ基のような電子吸引性基を有する、アニリン誘導体であっても、効率よくハロゲン化合物を製造できる。
【００５６】
なお、これら「基質」は、市販の公知の化合物が使用できる。そのため、該基質は、公知の方法で合成できる。
【００５７】
（Ｒ１の説明）
前記式（１）において、エステル結合でベンゼン環と結合する基、アミド結合でベンゼン環と結合する基、カルボニル結合でベンゼン環と結合する基、ニトリル基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基である。
【００５８】
エステル結合でベンゼン環と結合する基としては、基の分子内にエステル結合を有し、そのエステル結合でベンゼン環と結合する基であれば、特に制限されるものではない。具体的には、炭素数１〜１０のアルキル基を有するアルキルエステル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基を有するアルコキシエステル基（なお、「アルコキシ」基の部分は炭素数が１〜１０の範囲であれば、特に制限されるものではなく、炭素数７〜１０の「アラルキル」基であってよい。具体的には、炭素数１〜３のアルキル基が置換した「ベンジルオキシ」基であってもよい。）、炭素数７〜２０のアラルキル基を有するアラルキルエステル基、炭素数６〜２０のアリール基を有するアリールエステル基、又はカルボキシル基が挙げられる。なお、前記アリール基、および前記アラルキル基は、置換基を有していてもよく、その置換基は、炭素数１〜１０のアルキル基であることが好ましい。
【００５９】
以上の中でも、エステル結合でベンゼン環と結合する基は、カルボキシル基、メトキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基であることが特に好ましい。
【００６０】
アミド結合でベンゼン環と結合する基としては、基の分子内にアミド結合を有し、そのアミド結合でベンゼン環と結合する基であれば、特に制限されるものではない。具体的には、炭素数１〜１２のアルキル基を有するアルキルアミド基、炭素数１〜１０のアルコキシ基を有するアルコキシアミド基（なお、「アルコキシ」基の部分は炭素数が１〜１０の範囲であれば、特に制限されるものではなく、炭素数７〜１０の「アラルキル」基であってよい。具体的には、炭素数１〜３のアルキル基が置換した「ベンジルオキシ」基であってもよい。）、炭素数７〜２０のアラルキル基を有するアラルキルアミド基、炭素数６〜２０のアリール基を有するアリールアミド基、又はカルボン酸アミド基が挙げられる。なお、前記アリール基、および前記アラルキル基は、置換基を有していてもよく、その置換基は、炭素数１〜１０のアルキル基であることが好ましい。
【００６１】
以上の中でも、アミド結合でベンゼン環と結合する基は、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基であることが特に好ましい。
【００６２】
カルボニル結合でベンゼン環と結合する基としては、気の分子内にカルボニル結合を有し、そのカルボニル結合でベンゼン環と結合する基であれば、特に制限されるものではない。炭素数１〜１２のアルキル基を有するアルキルカルボニル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基（なお、「アルコキシ」基の部分は炭素数が１〜１０の範囲であれば、特に制限されるものではなく、炭素数７〜１０の「アラルキル」基であってよい。具体的には、炭素数１〜３のアルキル基が置換した「ベンジルオキシ」基であってもよい。）、炭素数７〜２０のアラルキル基を有するアラルキルカルボニル基、炭素数６〜２０のアリール基を有するアリールカルボニル基、又はアルデヒド基が挙げられる。なお、前記アリール基、および前記アラルキル基は、置換基を有していてもよく、その置換基は、炭素数１〜１０のアルキル基、又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であることが好ましい。
【００６３】
以上の中でも、カルボニル結合でベンゼン環と結合する基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基であることが特に好ましい。
【００６４】
置換基を有していてもよいアルキル基は、アルキル基の部分の炭素数が１〜１０であることが好ましい。
【００６５】
置換基を有していてもよいアラルキル基は、アラルキル基の部分の炭素数が７〜２０であることが好ましい。
【００６６】
これら前記置換基を有していてもよいアルキル基、又は前記置換基を有していてもよいアラルキル基が有する置換基は、以下の置換基であることが好ましい。該置換基は、前記エステル結合でベンゼン環と結合する基、前記アミド結合でベンゼン環と結合する基、又は前記カルボニル結合でベンゼン環と結合する基が挙げられ、前記例示と同じ基であることが好ましい。この他、該置換基としては、ニトリル基、ニトロ基、又はハロゲン原子が挙げられる。
【００６７】
ａは、Ｒ１の数を示すものであり、０〜４の整数である。ａが０の場合には、基質はアニリンとなる。また、ａが２以上の場合には、Ｒ１は、同じ基であっても、異なる基であってもよい。中でも、得られるハロゲン化合物の有用性を考慮すると、ａは、１〜３であることが好ましい。反応の選択性を考慮すると、ａは１であることが好ましい。
【００６８】
（好適なアニリン誘導体）
本発明において、より有用なハロゲン化合物であって、ハロゲン化が選択的に行われる化合物（基質）としては、以下の化合物が挙げられる。
【００６９】
<好適な原料化合物（１Ａ）＞
本発明においては、下記式（１Ａ）
【００７０】
【化８】
2020083797.tif 000009
【００７１】
（式中、
Ｒ１は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示される化合物（以下、単に「式（１Ａ）で示される原料化合物」とする場合もある。）であることが好ましい。なお、この式（１Ａ）で示されるアニリン誘導体を基質とした場合には、下記に詳述する式（２Ａ）で示されるハロゲン化合物を選択的に製造できる。
【００７２】
＜好適な原料化合物（１Ｂ）＞  
また、本発明においては、下記式（１Ｂ）
【００７３】
【化９】
2020083797.tif 000010
【００７４】
（式中、
Ｒ１は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示される化合物以下、単に「式（１Ｂ）で示される原料化合物」とする場合もある。）であることが好ましい。なお、この式（１Ｂ）で示されるアニリン誘導体を基質とした場合には、下記に詳述する式（２Ｂ）で示されるハロゲン化合物を選択的に製造できる。
【００７５】
前記式（１Ｂ）で示される原料化合物を使用した場合には、該原料化合物の種類にもよるが、該原料化合物１モルに対して、下記に詳述するハロゲン化剤が２モル未満であっても、選択的に、パラ位、オルト位にハロゲン原子が導入された２置換のハロゲン化合物を得ることもできる。具体的には、該原料化合物１モルに対して、該ハロゲン化剤が１．５モル以上２．０モル未満であっても、２置換のハロゲン化合物を製造できる。
【００７６】
（ハロゲン化剤）
本発明において、前記基質と反応させるハロゲン化剤は、ハロゲン化アルカリ金属塩、およびハロゲン化アンモニウム塩から選ばれる少なくとも１種の化合物である。
【００７７】
ハロゲン化アルキル金属塩としては、フッ化リチウム（ＬｉＦ），フッ化ナトリウム（ＮａＦ）、フッ化カリウム（ＫＦ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）等のフッ化アルキル金属塩が挙げられる。
【００７８】
塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化セシウム（ＣｓＣｌ）等の塩化アルキル金属塩が挙げられる。
【００７９】
臭化リチウム（ＬｉＢｒ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）、臭化カリウム（ＫＢｒ）、臭化セシウム（ＣｓＢｒ）等の臭化アルキル金属塩が挙げられる。
【００８０】
ヨウ化リチウム（ＬｉＩ），ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）、ヨウ化セシウム（ＣｓＩ）等のヨウ化アルキル金属塩が挙げられる。
【００８１】
ハロゲン化アンモニウム塩としては、フッ化アンモニウム（ＮＨ４Ｆ）、アンモニウムビフルオリド（ＮＨ４F・ＨＦ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、テトラメチルアンモニウムフルオリド（ＴＭＡＦ）等のフッ化アンモニウム塩が挙げられる。
【００８２】
塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）、テトラメチルアンモニウムクロリド（ＴＭＡＣ）等の塩化アンモニウム塩等が挙げられる。
【００８３】
臭化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、テトラメチルアンモニウムブロミド（ＴＭＡＢ）等の臭化アンモニウム塩等が挙げられる。
【００８４】
ヨウ化アンモニウム（ＮＨ４Ｉ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）、テトラメチルアンモニウムヨージド（ＴＭＡＩ）等のヨウ化アンモニウム塩等が挙げられる。
【００８５】
これらハロゲン化剤は、得られるハロゲン化合物の用途に応じて、適宜その種類を決定すればよい。そのため、これらハロゲン化剤は、単独のものを使用することもできるし、複数種類を混合して使用できる。複数種類で使用する場合には、基準となる量は、それらハロゲン化剤の合計量である。
【００８６】
これらハロゲン化剤の中でも、安価であり、取り扱い易く、かつハロゲン化物の純度、収率が高くなる原料としては、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウムを使用することが好ましい。
【００８７】
ハロゲン化剤の使用量は、目的とするハロゲン化合物の構造に応じて適宜決定すればよい。未反応のハロゲン化剤の除去のし易さ、高い生産効率等の点を考慮すると、原料となるアニリン誘導体（基質）１モルに対して、１〜１０モルとすることが好ましく、１〜６モルとすることがより好ましい。
【００８８】
中でも、下記に詳述する式（２Ａ）で示されるハロゲン化合物、又は式（２Ｂ）で示されるハロゲン化合物においてＹが水素原子である化合物のように、ハロゲン原子が１つ導入されたハロゲン化合物を製造する場合には、前記ハロゲン化剤の使用量は、以下の量とすることが好ましい。具体的には、原料となるアニリン誘導体（基質）１モルに対して、前記ハロゲン化剤を１〜５モル使用することが好ましく、１〜３モル使用することがより好ましい。
【００８９】
また、下記に詳述する（２Ｂ）で示されるハロゲン化合物において、Ｙがハロゲン原子である場合の化合物（ハロゲン原子が２つ導入された化合物）を製造する場合には、前記ハロゲン化剤の使用量は、以下の量とすることが好ましい。具体的には、原料となるアニリン誘導体（基質）１モルに対して、前記ハロゲン化剤を１．５〜１０モル使用することが好ましく、１．５〜６モル使用することがより好ましい。本発明によれば、前記基質の種類、前記過硫酸塩の種類、前記銅触媒の種類、前記ハロゲン化剤の種類を最適化すれば、基質１モルに対して、該ハロゲン化剤が１．５モル以上２モル未満であっても、選択的にハロゲン原子が２つ導入された化合物を製造できる。
【００９０】
＜その他の反応条件＞
（溶媒）
本発明においては、溶媒中で実施することが好ましい。すなわち、溶媒中において、前記銅触媒、前記過硫酸塩、前記基質、および前記ハロゲン化剤を攪拌混合することが好ましい。以下の溶媒が挙げられる。
【００９１】
酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒。
【００９２】
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒。
【００９３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル系溶媒。
【００９４】
アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒。
【００９５】
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒。
【００９６】
トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒。
【００９７】
ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒。
【００９８】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）。
【００９９】
水。
【０１００】
以上のような溶媒を使用することができる。これら溶媒は、単独で使用することもできるし、複数種類を混合して使用できる。複数種類で使用する場合には、基準となる量は、それら溶媒の合計量である。
【０１０１】
中でも、水単独であるか、または以下の混合溶媒を使用することが好ましい。今後油倍としては、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、およびＤＭＳＯから選ばれる少なくとも１種の有機溶媒と水との混合溶媒が好ましい。この混合溶媒の中でも、アセトニトリルと水との混合溶媒、又はＤＭＳＯと水との混合溶媒を使用することが好ましい。
【０１０２】
混合溶媒を使用する場合には、水１００ｍｌに対して、前記有機溶媒を１００〜１００００ｍｌであるものを使用することが好ましい。
【０１０３】
本発明において、溶媒を使用する場合には、各成分が十分に攪拌混合できるだけの使用量であることが好ましい。そのため、溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。中でも、効率的に各成分を反応させるためには、前記基質１ｇに対して、前記溶媒を１〜１００ｍｌ使用することが好ましい。なお、混合溶媒を使用した場合には、前記基質１質量部に対して、前記混合溶媒の使用量が１〜１００ｍｌとなることが好ましい。
【０１０４】
（反応条件）
本発明においては、前記銅触媒、および前記過硫酸塩の存在下であって、好ましくは前記溶媒中において、前記基質と前記ハロゲン化剤とを反応させる。該反応は、各成分を混合することにより実施できる。
【０１０５】
各成分を混合する方法は、特に制限されるものではなく、攪拌装置を備えた反応容器内で実施することができる。各成分を反応容器内に添加する手順は、特に制限されるものではない。中でも、前記基質、及び必要に応じて使用される溶媒を反応用容器中で予め混合しておき、それに、前記銅触媒、前記過硫酸塩、前記ハロゲン化剤、必要に応じて使用する前記溶媒を配合してもよい。前記銅触媒、前記過硫酸塩、前記ハロゲン化剤、必要に応じて使用する前記溶媒は、予め混合しておいてもよい。また、前記銅触媒、前記基質、及び必要に応じて使用する溶媒を反応用容器中で予め混合しておき、その混合液に、前記ハロゲン化剤、及び前記過硫酸を配合することもできる。前記ハロゲン化剤、及び前記過硫酸塩は、別々に混合液に配合することもできるし、予め混合しておいたものを配合することができる。前記ハロゲン化剤、及び前記過硫酸塩は、溶媒を使用して配合することもできるし、溶媒を使用せずに配合することもできる。
【０１０６】
各成分を混合する際の温度、すなわち反応温度（反応系内の温度）は、特に制限されるものではない。具体的には、−３０〜１００℃の範囲で実施することができる。中でも、本発明によれば、比較的緩和な条件でも反応を進行することができる。そのため、本発明によれば、副生物等の不純物を抑制できる。その場合、具体的には、反応温度は、好ましくは０〜５０℃の範囲である。
【０１０７】
反応時間も、特に制限されるものではなく、基質の反応割合を確認しながら適宜決定することができる。本発明によれば、比較的、短時間で反応が進むため、通常であれば、１分間以上４８時間以下であることが好ましく、１時間以上２４時間以下であることがより好ましい。なお、この反応時間は、前記ベンゼン誘導体と前記ハロゲン化剤との全量が混合されている時間を指す。
【０１０８】
反応時の圧力も、特に制限されるものではない。具体的には、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの雰囲気下で反応を実施してもよい。操作性を考慮すると、大気圧下で実施することが好ましい。また、反応時の雰囲気も、特に制限されるものではない。具体的には、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下で実施することができる。操作性を考慮すると、空気雰囲気下で実施することが好ましい。
【０１０９】
反応が終了した後の工程は、特に制限されるものではない。例えば、以下のような手順に従い、反応液から生成物（ハロゲン化合物）を取出すことが好ましい。具体的には、先ず、得られた反応液に、酸化剤である過硫酸（塩）を分解するために、還元剤（例えば、チオ硫酸ナトリウム）を加える。次いで、必要に応じて、アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム）で中和する。その後、必要に応じて、酸（例えば、塩酸）を加え、原料のアニリン誘導体を酸塩（例えば、塩酸塩）として水層に移行し易くする。そして、有機層に生成物（ハロゲン化合物）が存在するような抽出方法により、生成物（ハロゲン化物）を取出すことが好ましい。
【０１１０】
また、得られた生成物（ハロゲン化合物）は、その性質に応じて、再結晶、カラム精製、溶媒洗浄、再沈殿、水洗等の公知の手段により、さらに精製することができる。
【０１１１】
（ハロゲン化合物）
以上のような条件で反応を実施することにより、
下記式（２）で示されるハロゲン化合物を得ることができる。
【０１１２】
【化１０】
2020083797.tif 000011
【０１１３】
式中、
Ｒ１およびａは、前記式（１）におけるもと同義であり、
Ｘは、ハロゲン原子であり、
ｂは、１〜５の整数であり、
ただし、ａ＋ｂは１〜５の整数である。
【０１１４】
なお、当然のことではあるが、前記式（２）で示されるハロゲン化合物において、Ｘのハロゲン原子は、原料として使用する前記ハロゲン化剤が有するハロゲン原子によって、その原子が決まるものである。
【０１１５】
中でも、有用なハロゲン化合物であるためには、ｂは１〜４であることが好ましく、特に、ｂは１〜２であることが好ましい。また、ａ＋ｂは２〜５であることが好ましく、特に、２〜３であることが好ましい。
【０１１６】
＜好適なハロゲン化合物（２Ａ）＞
前記式（１Ａ）で示される原料化合物を使用した場合には、下記式（２Ａ）で示される化合物を得ることができる。
【０１１７】
【化１１】
2020083797.tif 000012
【０１１８】
式中、
Ｒ１は、前記式（１Ａ）におけるものと同義であり、
Ｘは、前記式（２）におけるものと同義である。本発明によれば、前記式（１Ａ）で示される原料化合物を使用することにより、高純度の前記式（２Ａ）で示されるハロゲン化合物を製造することができる。
【０１１９】
＜好適なハロゲン化合物（２Ｂ）＞
前記式（１Ｂ）で示される原料化合物を使用した場合には、下記式（２Ｂ）で示される化合物を得ることができる。
【０１２０】
【化１２】
2020083797.tif 000013
【０１２１】
式中、
Ｒ１は、前記式（１Ｂ）におけるものと同義であり、
Ｘは、前記式（２）におけるものと同義であり、
Ｙは、水素原子、又はハロゲン原子である。
【０１２２】
本発明においては、式（１Ｂ）で示される原料化合物を使用した場合には、先ず、パラ位にハロゲン原子が導入される。すなわち、最初に、式（２Ｂ）において、Ｙが水素原子であるハロゲン化合物を製造できる。ここで、反応を止めれば、パラ位のみがハロゲン化された、式（２Ｂ）で示されるハロゲン化合物（Ｙが水素原子であるハロゲン化合物。以下、単に、「ｐ位ハロゲン化合物」とする場合もある。）を得ることができる。目的に応じて、この時点で反応を停止し、該ｐ位ハロゲン化合物を高純度で得ることもできる。
【０１２３】
本発明においては、次いで、ハロゲン化反応を進めると、Ｙがハロゲン原子となる、式（２Ｂ）で示されるハロゲン化合物を得ることができる。すなわち、ｐ位ハロゲン化合物が製造した後、さらにハロゲン化反応を進めると、オルト位にもハロゲン原子が導入された、式（２Ｂ）で示されるハロゲン化合物（Ｙがハロゲン原子であるハロゲン化合物。以下、単に、「２置換ハロゲン化合物」とする場合もある。）を選択的に得ることができる。この場合、ｐ位ハロゲン化合物を製造した時と同じハロゲン原子を有するハロゲン化剤を使用することにより、XとＹとが同じハロゲン原子となる２置換ハロゲン化合物を得ることができる。また、ｐ位ハロゲン化合物を製造した時と異なるハロゲン原子を有するハロゲン化剤を使用することによりＸとＹとが異なるハロゲン原子となる、２置換ハロゲン化合物を得ることもできる。
【０１２４】
以上のような条件でＹをハロゲン原子とすることもできるが、基質の種類、反応条件等を適宜選択すれば、直接、前記２置換ハロゲン化合物を得ることができる。具体的には、Ｒ１がシアノ基である、式（１Ｂ）で示した原料化合物を使用した場合には、選択的に前記２置換ハロゲン化合物を製造できる。この場合、該原料化合物１モルに対して、２モル未満の前記ハロゲン化剤（好ましくは、１．５モル以上２モル未満の前記ハロゲン化剤）を使用して、前記２置換ハロゲン化合物を製造できる。この場合、過剰な前記ハロゲン化剤を使用することなく、前記２置換ハロゲン化合物を製造できるため、コスト的に有利であり、かつ後処理も容易となる。
【０１２５】
以上の通り、本発明においては、基質を限定することにより、ハロゲン原子の導入位置を制御できる。そして得られるハロゲン化合物は、様々な分野で使用できるため、本発明の工業的利用価値は非常に高い。
【実施例】
【０１２６】
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０１２７】
実施例１
下記式で示されるハロゲン化反応を実施した。
【０１２８】
【化１３】
2020083797.tif 000014
【０１２９】
硫酸銅５水和物（１．２４ｇ、４．９７ｍｍｏｌ：銅触媒）の水溶液（水を３０ｍｌ使用）、アセトニトリル（６０ｍＬ）、及び２−アミノ安息香酸メチル（３．００ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ；基質）を反応容器中に導入し、これら成分を４０℃で１０分攪拌混合した。この反応液に、臭化ナトリウム（３．６７ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ；ハロゲン化剤）と過硫酸ナトリウム（６．６２ｇ、２７．８０ｍｍｏｌ；過硫酸塩）の混合物を、該反応液の温度が４０℃を維持するように、２時間かけて添加した。その後、この反応液を室温（２３℃）で１７時間、撹拌混合した。
【０１３０】
反応液を１５℃まで冷却後、チオ硫酸ナトリウム（１ｇ）を加え１０分攪拌した。次に、濃塩酸でｐＨ  ０．９１に調整した。その後、得られた反応液を分液ロートに移し水層を分離後、有機層を減圧濃縮（４５℃）して粗体を５．２ｇ得た。粗体１ｇをシリカゲルカラムクロマトで精製（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１５：１）することにより、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチルを得た（収量  ０．７３ｇ：ハロゲン化合物）。基質を基準として考えた収率は、８３％であった。
【０１３１】
得られた２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチルについて、融点、赤外分析（ＩＲ）、１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果を示す。
融点：７７〜８０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６４、１６７６、１６０５ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、６．５５−６．５７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、５．７５ｐｐｍ（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
【０１３２】
比較例１
実施例１において、硫酸銅５水和物を添加しない以外は、実施例１と同様の反応を行った。しかしながら、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチルは生成しなかった。
【０１３３】
実施例２
下記式で示されるハロゲン化反応を実施した。
【０１３４】
【化１４】
2020083797.tif 000015
【０１３５】
硫酸銅５水和物（０．２１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ：銅触媒）の水溶液（水を５ｍＬ使用）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、及び２−アミノ安息香酸メチル（０．５０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ：基質）を反応容器中に導入し、これら成分を４０℃で１０分攪拌混合した。
【０１３６】
この反応液に、ヨウ化ナトリウム（０．８９ｇ、５．９４ｍｍｏｌ：ハロゲン化剤）と過硫酸ナトリウム（１．１０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ；過硫酸塩）の混合物を、該反応液の温度が４０℃を維持するように、２時間かけて添加した。その後、この反応液を室温（２３℃）で１７時間、撹拌混合した。
【０１３７】
反応液を１５℃まで冷却後、チオ硫酸ナトリウム（０．１５ｇ）を加え１０分攪拌した。次に、濃塩酸でｐＨ  ０．９１に調整した。その後、反応液を分液ロートに移し水層を分離後、有機層を減圧濃縮（４５℃）して粗体を得た。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトで精製（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）することにより、２−アミノ−５−ヨード安息香酸メチルを得た（０．７８ｇ、基質を基準とした収率：８５％:ハロゲン化合物）。
【０１３８】
得られた２−アミノ−５−ヨード安息香酸メチルについて、融点、赤外分析（ＩＲ）、１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果を示す。
融点  ７７〜８０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３６４、１６７６、１６０５ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．４８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．４６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、５．７７ｐｐｍ（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８６ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
【０１３９】
実施例３
下記式で示されるハロゲン化反応を実施した。
【０１４０】
【化１５】
2020083797.tif 000016
【０１４１】
硫酸銅５水和物（４５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ：銅触媒）の水溶液（水を１０ｍＬ使用）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、及び２−ニトロアニリン（１．００ｇ，７．２４ｍｍｏｌ：基質）を反応容器中に導入し、これら成分を室温（２３℃）で１５分攪拌混合した。
【０１４２】
この反応液の温度を７℃まで冷却し、反応液の温度が７℃を維持するように、過硫酸ナトリウム（２．４１ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ：過硫酸塩）、及び臭化ナトリウム（１．３４ｇ，１３．０３ｍｍｏｌ：ハロゲン化剤）の混合物を１５分間かけて添加した。この後、反応液の温度を７℃に維持したまま、４時間攪拌混合を行った。次いで、この反応液を室温で１７時間、攪拌混合した。
【０１４３】
室温（２３℃）となった反応液にチオ硫酸ナトリウム（０．４ｇ）を加えた。得られた反応液に、２４質量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、該反応液のｐＨを９〜１１に調整した。得られた調整液に、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との混合液を加え、分液ロートに移した。その後、水層を除去し、有機層を減圧濃縮して粗体を得た。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１５：１）で精製することにより、２−ニトロ−４−ブロモアニリンを得た（１．１４ｇ、基質を基準とした収率７２．６％：ハロゲン化合物））。
【０１４４】
得られた２−ニトロ−４−ブロモアニリンについて、融点、１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果を示す。
融点  １０７〜１０８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．４６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．７３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、６．０８ｐｐｍ（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１４５】
実施例４
下記式で示されるハロゲン化反応を実施した。
【０１４６】
【化１６】
2020083797.tif 000017
【０１４７】
実施例３において、基質として２−シアノアニリン（０．８５５ｇ，７．２４ｍｍｏｌ：基質）を用いた以外は、実施例３と同様な操作を行い、２−シアノ−４−ブロモアニリン（１．１８ｇ、基質を基準とした収率  ８２．７％；ハロゲン化合物）を得た。
【０１４８】
得られた２−シアノ−４−ブロモアニリンについて、融点、ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果を示す。
融点  ９２〜９３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３５１、２２１７、１６３０ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、６．６３−６．６５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４．４４ｐｐｍ（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１４９】
実施例５
下記式で示されるハロゲン化反応を実施した。
【０１５０】
【化１７】
2020083797.tif 000018
【０１５１】
実施例３において、基質として２−メチルアニリン（０．７７５ｇ，７．２４ｍｍｏｌ：基質）を用いた以外は、実施例３と同様な操作を行い、２、４−ジブロモ−６−メチルアニリン（０．９５９ｇ、基質を基準とした収率  ５０％；ハロゲン化合物）を得た。この場合、該基質１モルに対して前記ハロゲン化剤が１．８モルであったが、選択的に２置換ハロゲン化合物（２、４−ジブロモ−６−メチルアニリン）を得ることができた。
【０１５２】
得られた２、４−ジブロモ−６−メチルアニリンについて、１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２−７．４３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４．０５ｐｐｍ（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１５３】
実施例６
下記式で示されるハロゲン化反応を実施した。
【０１５４】
【化１８】
2020083797.tif 000019
【０１５５】
実施例３において、基質として４−アミノ安息香酸メチル（１．０９ｇ，７．２４ｍｍｏｌ：基質）を用いた以外は、実施例３と同様な操作を行い、４−アミノ−３−ブロモ安息香酸メチル（１．５０ｇ、基質を基準とした収率  ９０％：ハロゲン化合物）を得た。
【０１５６】
得られた４−アミノ−３−ブロモ安息香酸メチルについて、ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果を示す。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３５６、１６８４ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．８０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．７４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４．５２ｐｐｍ（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８６ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。