(57)【要約】【課題】四環系キノロン化合物または四環系キノロン化合物の塩及び／または溶媒和物の結晶形、それを含有する医薬組成物、及びその使用方法を提供する。【解決手段】一実施形態では、本発明は四環系キノロン化合物または薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物の結晶形を提供する。一実施形態では、四環系キノロン化合物の結晶形は化合物Ｉまたは薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物である。一実施形態では、本明細書に記載されているような化合物Ｉまたは薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物の結晶形を含む組成物が提供される。一実施形態では、対象にてＧ−四重鎖（Ｇ４）を安定化する方法が提供され、その際、前記方法は本明細書に記載されているような治療上有効な量の化合物Ｉまたは薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物の結晶形を対象に投与することを含む。【選択図】図１
2020189888.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、四環系キノロン化合物または四環系キノロン化合物の塩及び／または溶媒和物の結晶形、それを含有する医薬組成物、及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の四環系キノロン化合物は、核酸の四重鎖形成領域と相互作用し、リボソームＲＮＡの転写を調節することによって機能することが示唆されている。たとえば、米国特許第７，９２８，１００号及び同第８，８５３，２３４号を参照のこと。具体的には、四環系キノロン化合物は癌細胞にてＤＮＡのＧ−四重鎖（Ｇ４）を安定化することができ、それによって癌細胞にて合成致死性を誘導する。Ｇ４安定化剤による細胞の処理はＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の形成をもたらし得るので、Ｇ４安定化リガンド／剤（たとえば、四環系キノロン）処理によって誘導されるＤＳＢの形成は、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）及び相同組換えの修復（ＨＲＲ）の双方を含む修復経路で遺伝的に欠陥があるまたは化学的に阻害されている細胞ではさらに顕著である。さらに、四環系キノロン化合物は、核小体におけるＰｏｌＩによるｒＲＮＡの合成を選択的に阻害するが、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＰｏｌＩＩ）によるｍＲＮＡの合成を阻害せず、ＤＮＡ複製またはタンパク質合成を阻害しない。ＲＮＡポリメラーゼＩ（ＰｏｌＩ）を標的とし核ストレス経路を介してｐ５３を活性化することは腫瘍細胞におけるｐ５３の選択的な活性化を生じうることが示唆されている。ｐ５３タンパク質は正常では、癌細胞を自滅させることによって腫瘍サプレッサーとして機能する。癌細胞を殺傷するようにｐ５３を活性化することは十分に検証された抗癌戦略であり、多数のアプローチを用いてこの経路が活用されている。腫瘍細胞におけるｐ５３の選択的な活性化は正常な健康細胞に影響を与えない一方で、腫瘍細胞を治療する、制御する、改善する魅力的な方法である。前述の四環系キノロンは米国特許第７，９２８，１００号及び同第８，８５３，２３４号で開示されており、この出版物の内容は意図されるあらゆる目的でその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
製薬技術の当業者は有効活性成分の結晶化が、たとえば、安定性、溶解性、生体利用効率、粒度、嵩密度、流動性、多形含量、及び他の特性のような重要な生理化学的品質を制御するための最良の方法を提供することを理解している。従って、四環系キノロンの結晶形及びそのような形態を生産する工程に対するニーズがある。これらの結晶形は医薬用途に好適であるはずである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第７，９２８，１００号明細書
【特許文献２】米国特許第８，８５３，２３４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一実施形態では、本発明は四環系キノロン化合物または薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物の結晶形を提供する。一実施形態では、四環系キノロン化合物の結晶形は化合物Ｉ：
【化１】
2020189888.tif 000003
または薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物である。一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物Ｉの遊離塩基である。別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物Ｉの塩または溶媒和物である。一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物Ｉの酸塩である。
【０００５】
一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形は約７．７３０±０．３、２２．０５０±０．３、及び２４．５５０±０．３度の２シータにてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。さらなる実施形態では、化合物Ｉの結晶形はさらに、約９．４１０±０．３及び２７．７００±０．３度の２シータにてＸＲＰＤピークを示す。別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形はさらに、約１７．９５０±０．３及び２５．４００±０．３度の２シータにてＸＲＰＤピークを示す。一実施形態では、化合物Ｉの結晶形はさらに、約１１．２３０±０．３、１１．６３０±０．３、１６．９００±０．３、１８．５８０±０．３、２３．３００±０．３及び２６．７００±０．３度の２シータにてＸＲＰＤピークを示す。一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は、７．７３０±０．３、９．４１０±０．３、１１．２３０±０．３、１１．６３０±０．３、１６．９００±０．３、１７．９５０±０．３、１８．５８０±０．３、２２．０５０±０．３、２３．３００±０．３、２４．５５０±０．３、２５．４００±０．３、２６．７００±０．３及び２７．７００±０．３度の２シータから成る群から選択される３以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形は図１に実質的に類似するＸＲＰＤパターンを示す。一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は約２１５．４１±２．０℃でのピーク固有値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す。
【０００６】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は多形体Ａである。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形及び／または化合物Ｉの多形体Ａの結晶形は約９５％、約９７％、約９９％、または約９９．５％以上の純度を有する。
【０００７】
別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形は約５．７２０±０．３度の２シータにてピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形は図７に実質的に類似するＸＲＰＤパターンを示す。一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は約２４６．４７±２．０℃でのピーク固有値を有するＤＳＣのサーモグラムを示す。
【０００８】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は多形体Ｃである。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形及び／または化合物Ｉの多形体Ｃの結晶形は約９５％、約９７％、約９９％、または約９９．５％以上の純度を有する。
【０００９】
一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形は約５．６８０±０．２度の２シータにてピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は約１２．２００±０．２、１２．６００±０．３、２５．３６０±０．３及び２７．５６０±０．３度の２シータにてＸＲＰＤピークを示す。一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は５．６８０±０．２、１２．２００±０．２、１２．６００±０．３、２５．３６０±０．３及び２７．５６０±０．３から成る群から選択される２以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形は図１１に実質的に類似するＸＲＰＤパターンを示す。一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は２３１．９９±２．０度でのピーク固有値を有するＤＳＣのサーモグラムを示す。
【００１０】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は多形体Ｅである。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形及び／または化合物Ｉの多形体Ｅの結晶形は約９５％、約９７％、約９９％、または約９９．５％以上の純度を有する。
【００１１】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は約５．０００±０．３及び６．０６０±０．４度の２シータにてピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形は図１６に実質的に類似するＸＲＰＤパターンを示す。別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形は約２２２．１１±２．０度でピーク固有値を有するＤＳＣのサーモグラムを示す。
【００１２】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は多形体Ｇである。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形及び／または化合物Ｉの多形体Ｇの結晶形は約９５％、約９７％、約９９％、または約９９．５％以上の純度を有する。
【００１３】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物Ｉの約９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または９５％を超える純度を示す。
【００１４】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は、塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、Ｌ−（＋）−酒石酸塩、Ｄ−グルクロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マロン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及び１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩から成る群から選択される化合物Ｉの酸塩である。一実施形態では、化合物Ｉの塩の結晶形は塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、及びＬ−リンゴ酸塩から成る群から選択される。
【００１５】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物Ｉの溶媒和物である。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物ＩのＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）溶媒和物である。
【００１６】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形である。一部の実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形は約４．６６０±０．３及び２４．５４０±０．３度の２シータにてピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤＰ）を示す。一実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形はさらに、約１９．２６０±０．４、２０．１６０±０．４、２４．９２０±０．３及び２６．３６０±０．５度の２シータにて１以上のＸＲＰＤピークを示す。別の実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形はさらに、約１３．９８０±０．４、１４．５４０±０．３、２５．３８０±０．３、及び２８．９４０±０．３度の２シータにて１以上のＸＲＰＤピークを示す。別の実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形は図２１に実質的に類似するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形は約２６６．２７±２．０℃でピーク固有値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す。
【００１７】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形である。一部の実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形は約７．４００±０．３、１８．４４０±０．５及び２６．５００±０．４度の２シータにてピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤＰ）を示す。別の実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形はさらに、約２２．３２０±０．４、２３．９２０±０．３、２４．３００±０．４及び２５．２４０±０．７度の２シータにて１以上のＸＲＰＤピークを示す。別の実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形はさらに、約５．０４０±０．３、１５．０８０±０．３、１５．８８０±０．４、２０．８６０±０．４、及び２８．５４０±０．３度の２シータにて１以上のＸＲＰＤピークを示す。別の実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形は図２６に実質的に類似するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形は約２１７．３２±２．０℃でのピーク固有値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す。
【００１８】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形である。一部の実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形は約６．３６０±０．３及び２４．８００±０．３度の２シータにてピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤＰ）を示す。別の実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形はさらに約１９．６６０±０．３、２０．４２０±０．３、及び２６．８６０±０．３度の２シータにて１以上のＸＲＰＤピークを示す。別の実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形はさらに約１２．６８０±０．３、１７．０２０±０．２、２５．１８０±０．２、及び２８．２８０±０．３度の２シータにて１以上のＸＲＰＤピークを示す。別の実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形は図３１に実質的に類似するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形は約２２２．４０±２．０℃でピーク固有値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す。
【００１９】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形である。一部の実施形態では、化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形は約４．９００±０．３、２５．３８０±０．３、及び２７．５００±０．４度の２シータにてピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤＰ）を示す。別の実施形態では、化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形はさらに約１５．３６０±０．３、１８．１００±０．３、１９．３００±０．３、及び２６．１４０±０．４度の２シータにて１以上のＸＲＰＤピークを示す。別の実施形態では、化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形はさらに約１７．４００±０．３、１８．６８０±０．４、２４．０４０±０．４、及び２６．７４０±０．３度の２シータにて１以上のＸＲＰＤピークを示す。別の実施形態では、化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形は図３６に実質的に類似するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形は約１９６．８６±２．０℃でピーク固有値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す。
【００２０】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形である。一部の実施形態では、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形は約６．５８０±０．２、６．７８０±０．３、及び２５．５６０±０．４度の２シータにてピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤＰ）を示す。別の実施形態では、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形はさらに約１９．５６０±０．４、２３．６６０±０．４、２６．０６０±０．７、及び２６．９６０±０．７度の２シータにて１以上のＸＲＰＤピークを示す。別の実施形態では、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形はさらに約８．８００±０．３、１１．８００±０．３、１８．６００±０．３、２４．４６０±０．５、及び２５．０８０±０．３度の２シータにて１以上のＸＲＰＤピークを示す。別の実施形態では、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形は図４１に実質的に類似するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形は約２０９．６７±２．０℃でピーク固有値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す。
【００２１】
一実施形態では、本明細書に記載されているような化合物Ｉまたは薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物の結晶形を含む組成物が提供される。別の実施形態では、化合物Ｉの遊離塩基の結晶形を含む組成物が提供される。一実施形態では、化合物Ｉの塩または溶媒和物の結晶形を含む組成物が提供される。一実施形態では、化合物Ｉの酸塩の結晶形を含む組成物が提供される。一実施形態では、本明細書に記載されているような化合物Ｉの１以上の結晶形を含む組成物が提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は少なくとも１つの薬学上許容できるキャリアを含む。
【００２２】
一実施形態では、対象にてＧ−四重鎖（Ｇ４）を安定化する方法が提供され、その際、前記方法は本明細書に記載されているような治療上有効な量の化合物Ｉまたは薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物の結晶形を対象に投与することを含む。
【００２３】
一実施形態では、対象にてｐ５３の活性を調節する方法が提供され、その際、前記方法は本明細書に記載されているような治療上有効な量の化合物Ｉまたは薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物の結晶形を対象に投与することを含む。
【００２４】
一実施形態では、対象にて細胞増殖性疾患を治療するまたは改善する方法が提供され、その際、前記方法はそれを必要とする対象に本明細書に記載されているような治療上有効な量の化合物Ｉまたは薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物の結晶形を投与することを含む。一実施形態では、癌を治療するまたは改善するために方法が提供される。
【００２５】
一実施形態では、癌を治療するまたは改善する方法が提供され、その際、前記方法はそれを必要とする対象に本明細書に記載されているような治療上有効な量の化合物Ｉまたは薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物の結晶形を投与することを含み、前記癌は、ヘム癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳腫瘍、頭頚部の癌、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓の癌から成る群から選択される。一実施形態では、前記方法によって治療されるまたは改善される癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫から成る群から選択されるヘム癌である。一実施形態では、前記方法によって治療されるまたは改善される癌は、相同組換え（ＨＲ）依存性の二本鎖切断（ＤＳＢ）修復が欠損した癌、または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）ＤＳＢ修復が欠損した癌である。別の実施形態では、前記方法によって治療されるまたは改善される癌は、乳癌１（ＢＲＣＡ１）、乳癌２（ＢＲＣＡ２）及び／または相同組換え経路の他のメンバーにおいて欠損を抱える癌細胞を含む。別の実施形態では、癌細胞はＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２にて欠損がある。別の実施形態では、癌細胞はＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２における突然変異についてホモ接合体である。別の実施形態では、癌細胞はＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２における突然変異についてヘテロ接合体である。
【００２６】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は１以上の追加の治療剤を投与することを含む。一部の実施形態では、前記１以上の治療剤は抗癌剤または免疫治療剤である。一実施形態では１以上の治療上活性のある薬剤は免疫治療剤である。一部の実施形態では、１以上の免疫治療剤には、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子細胞移入、免疫毒素、ワクチンまたはサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
一実施形態では、細胞増殖を低下させるまたは阻害する方法が提供され、前記方法は治療上有効な量の化合物Ｉまたは薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物に細胞を接触させることを含む。一実施形態では、前記細胞は癌細胞株または対象における癌に存在する。一実施形態では、上述の方法における癌細胞は、ヘム癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳腫瘍、頭頚部の癌、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓の癌から成る群から選択される。一部の実施形態では、上述の方法における前記ヘム癌細胞は白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫から成る群から選択される。一実施形態では、上述の方法における癌細胞は、相同組換え（ＨＲ）依存性の二本鎖切断（ＤＳＢ）修復、または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）ＤＳＢ修復にて欠損を抱える癌細胞である。一実施形態では、癌細胞は、乳癌１（ＢＲＣＡ１）、乳癌２（ＢＲＣＡ２）及び／または相同組換え経路の他のメンバーにおいて欠損を抱える癌細胞である。別の実施形態では、癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２にて欠損がある。別の実施形態では、癌細胞はＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２における突然変異についてホモ接合体である。別の実施形態では、癌細胞はＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２における突然変異についてヘテロ接合体である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すグラフである。
【図２】化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す図である。
【図３】化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを示す図である。
【図４】化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体ＡのＤＳＣとＴＧＡのサーモグラムを重ね合わせた図である。
【図５】化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。
【図６Ａ】（Ａ）交差偏光フィルターを用いた化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの顕微鏡像を示す写真である。（Ｂ）偏光フィルターを使用しない化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの顕微鏡像を示す写真である。
【図６Ｂ】（Ａ）交差偏光フィルターを用いた化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの顕微鏡像を示す写真である。（Ｂ）偏光フィルターを使用しない化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの顕微鏡像を示す写真である。
【図７】化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体ＣのＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図８】化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体ＣのＤＳＣのサーモグラムを示す図である。
【図９】化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｃの１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。
【図１０Ａ】（Ａ）交差偏光フィルターを用いた化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｃの顕微鏡像を示す写真である。（Ｂ）偏光フィルターを使用しない化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｃの顕微鏡像を示す写真である。
【図１０Ｂ】（Ａ）交差偏光フィルターを用いた化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｃの顕微鏡像を示す写真である。（Ｂ）偏光フィルターを使用しない化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｃの顕微鏡像を示す写真である。
【図１１】化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体ＥのＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図１２】化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体ＥのＤＳＣのサーモグラムを示す図である。
【図１３】化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅの１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。
【図１４Ａ】（Ａ）交差偏光フィルターを用いた化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅの顕微鏡像を示す写真である。（Ｂ）偏光フィルターを使用しない化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅの顕微鏡像を示す写真である。
【図１４Ｂ】（Ａ）交差偏光フィルターを用いた化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅの顕微鏡像を示す写真である。（Ｂ）偏光フィルターを使用しない化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅの顕微鏡像を示す写真である。
【図１５】化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅの熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを示す図である。
【図１６】化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体ＧのＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図１７】化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体ＧのＤＳＣのサーモグラムを示す図である。
【図１８】化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｇの１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。
【図１９Ａ】（Ａ）交差偏光フィルターを用いた化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｇの顕微鏡像を示す写真である。（Ｂ）偏光フィルターを使用しない化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｇの顕微鏡像を示す写真である。
【図１９Ｂ】（Ａ）交差偏光フィルターを用いた化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｇの顕微鏡像を示す写真である。（Ｂ）偏光フィルターを使用しない化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｇの顕微鏡像を示す写真である。
【図２０】メタノール及びＴＨＦにおける化合物Ｉ（遊離塩基）の種々の多形体の溶解性を示す図である。
【図２１】化合物ＩのＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図２２】化合物ＩのＨＣｌ塩のＤＳＣのサーモグラムを示す図である。
【図２３】化合物ＩのＨＣｌ塩の１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。
【図２４】偏光フィルターを用いた化合物ＩのＨＣｌ塩の顕微鏡像を示す写真である。
【図２５】化合物ＩのＨＣｌ塩のＴＧＡのサーモグラムを示す図である。
【図２６】化合物Ｉのマレイン酸塩のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図２７】化合物Ｉのマレイン酸塩のＤＳＣのサーモグラムを示す図である。
【図２８】化合物Ｉのマレイン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。
【図２９】偏光フィルターを用いた化合物Ｉのマレイン酸塩の顕微鏡像を示す写真である。
【図３０】化合物Ｉのマレイン酸塩のＴＧＡのサーモグラムを示す図である。
【図３１】化合物Ｉのフマル酸塩のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図３２】化合物Ｉのフマル酸塩のＤＳＣのサーモグラムを示す図である。
【図３３】化合物Ｉのフマル酸塩の１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。
【図３４】偏光フィルターを用いた化合物Ｉのフマル酸塩の顕微鏡像を示す写真である。
【図３５】化合物Ｉのフマル酸塩のＴＧＡのサーモグラムを示す図である。
【図３６】化合物Ｉのクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図３７】化合物Ｉのクエン酸塩のＤＳＣのサーモグラムを示す図である。
【図３８】化合物Ｉのクエン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。
【図３９】偏光フィルターを用いた化合物Ｉのクエン酸塩の顕微鏡像を示す写真である。
【図４０】化合物Ｉのクエン酸塩のＴＧＡのサーモグラムを示す図である。
【図４１】化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図４２】化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩のＤＳＣのサーモグラムを示す図である。
【図４３】化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。
【図４４】偏光フィルターを用いた化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の顕微鏡像を示す写真である。
【図４５】化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩のＴＧＡのサーモグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、Ｇ−四重鎖（Ｇ４）を安定化し、及び／またはＰｏｌＩを阻害する四環系キノロン化合物の結晶形、と同様に四環系キノロン化合物の塩及び／または溶媒和物の結晶形に関する。これらの結晶性物質は医薬組成物に製剤化することができ、細胞の増殖を特徴とする疾患を治療するのに使用することができる。
【００３０】
定義
本明細書で使用される用語は特定の実施形態を記載する目的のみのためのものであり、限定するように意図されないことが理解されるべきである。
【００３１】
定義されない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語は本出願が属する技術における当業者に共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものに類似するまたはそれらと同等である任意の方法及び材料は本出願の実践または試験で使用することができるが、代表的な方法及び材料が本明細書に記載されている。
【００３２】
長年にわたる特許法の慣例に従って、用語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」はクレームを含む本出願で使用されるとき、「１以上」を指す。従って、たとえば、「ａキャリア」への言及には、１以上のキャリア、２以上のキャリア、等の混合物が含まれる。
【００３３】
指示されない限り、本明細書及びクレームで使用される成分、反応、条件等の量を表す数はすべてどんな場合でも用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。従って、反対に指示されない限り、本明細書及び添付のクレームで述べられる数的パラメータは、本出願によって得ようとされる所望の特性に応じて変化することができる近似値である。一般に、用語「約」は、たとえば、重量、時間、用量等の量のような測定できる値に言及する場合に本明細書で使用されるとき、そのような変動が開示されている方法を実施するのに適当であるので、特定された量からの一例では±１５％または±１０％の変動、別の例では±５％、別の例では±１％及びさらに別の例では±０．１％の変動を包含することにする。
【００３４】
用語「本発明の化合物（複数可）」または「本化合物（複数可）」は、２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−７−チア−１，１１ｂ−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド（化合物Ｉ）またはその異性体、塩、エステル、Ｎ−酸化物または溶媒和物の結晶形を指す。或いは、上記の用語は化合物Ｉの塩または溶媒和物または双方の形態を指してもよい。化合物Ｉの単一の異性体、化合物Ｉの任意の数の異性体の混合物の結晶形を含む本出願の全体を通して記載されている化合物Ｉの結晶形。
【化２】
2020189888.tif 000004
【００３５】
用語「同時−投与」または「同時投与」は、（ａ）化合物Ｉの結晶形、または化合物Ｉの薬学上許容できるその塩、エステル、溶媒和物及び／またはプロドラッグの結晶形と、（ｂ）併用での、すなわち、一緒に協調した方法での１以上の追加の治療剤及び／または放射線療法との投与を指す。
【００３６】
用語「異性体」は、同一の化学式を有するが、異なる立体化学式、構造式または原子の特定の配置を有する化合物を指す。異性体の例には、立体変異体、ジアステレオマー、エナンチオマー、立体構造異性体、回転異性体、幾何異性体及びアトロプ異性体が挙げられる。
【００３７】
アミン酸化物またはアミン−Ｎ−酸化物としても知られるＮ−酸化物は本発明の化合物のアミン基の酸化を介して本発明の化合物から導き出す化合物を意味する。Ｎ−酸化物は通常、官能基Ｒ３Ｎ＋−Ｏ−（Ｒ３Ｎ＝ＯまたはＲ３Ｎ→Ｏと記述されることもある）を含有する。
【００３８】
多形性は、同じ化学式を維持しながら異なる結晶形態に結晶化する化合物の能力として特徴付けることができる。所与の原薬の結晶性多形体は同じ方法で互いに結合する同じ原子を含有することに関しその原薬の他の結晶性多形体と化学的には同一であるが、その結晶形態が異なり、それは、たとえば、安定性、溶解性、融点、嵩密度、流動性、生体利用効率等のような１以上の物理的特性に影響を与えることができる。
【００３９】
用語「組成物」は、たとえば、固体、液体、気体、またはそれらの混合物のような物理的形態における１以上の物質を意味する。組成物の一例は医薬組成物、すなわち、薬物療法に関係する、そのために調製されるまたはそれで使用される組成物である。
【００４０】
用語「カルボン酸」は１以上のカルボキシル基を特徴とする有機酸、たとえば、酢酸及びシュウ酸を指す。スルホン酸は、Ｒが有機部分であり、ｎが、たとえば、１、２及び３のようなゼロを上回る整数であるＲ−（Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ）ｎの一般式を持つ有機酸を指す。用語「ポリヒドロキシ酸」は２以上のヒドロキシル基を含有するカルボン酸を指す。ポリヒドロキシ酸の例にはラクトビオン酸、グルコン酸及びガラクトースが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、「薬学上許容できる」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等が起きないでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適である、理に適った利益／リスクの比に見合う、及び健全な医学的判断の範囲内でその意図される用途に有効であることを意味する。
【００４２】
「塩」は活性剤の誘導体を含み、その際、活性剤はその酸付加塩または塩基付加塩を作ることによって修飾される。好ましくは、塩は薬学上許容できる塩である。好適な塩には、薬学上許容できる酸付加塩、薬学上許容できる塩基付加塩、薬学上許容できる金属塩、アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸付加塩には有機酸と同様に無機酸の塩が挙げられる。好適な無機酸の代表例には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。好適な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタール酸塩等が挙げられる。塩基付加塩には、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、たとえば、リシン及びアルギニンジシクロヘキシルアミン等が挙げられるが、これらに限定されない。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基の例には、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等が挙げられる。薬学上許容できる塩及びその製剤の調製のための標準的な方法は当該技術で周知であり、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡを含む種々の参考文献にて開示されている。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」は、溶媒和（本発明の活性剤の分子またはイオンとの溶媒分子の組み合わせ）によって形成される錯体または１以上の溶媒分子と共に溶質のイオンまたは分子（本発明の活性剤）から成る会合体を意味する。本発明では、好まれる溶媒和物は水和物である。水和物の例には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物等が挙げられるが、これらに限定されない。本化合物の薬学上許容できる塩は溶媒和物の形態で存在してもよいことが当業者によって理解されるべきである。溶媒和物は通常、本化合物の調製の一部である水和を介して、または本発明の無水化合物による水分の自然吸収を介して形成される。水和物を含む溶媒和物は化学量論的な比にあってもよく、たとえば、溶媒和物当たりまたは水和物の分子当たり２、３、４の塩分子を伴う。たとえば、２つの塩分子が化学量論で３、５、７の溶媒または水和物の分子に関係するという別の可能性。結晶化に使用される溶媒、たとえば、アルコール、特にメタノール及びエタノール；アルデヒド；ケトン、特にアセトン；エステル、たとえば、酢酸エチルは結晶格子に埋め込まれてもよい。好まれるのは薬学上許容できる溶媒である。
【００４４】
用語「実質的に類似する」は本明細書で使用されるとき、ピークの位置及びその強度の双方で参照スペクトルに大いに似ている、たとえば、ＸＲＰＤパターン、ラマン分光分析のような分析スペクトルを意味する。
【００４５】
用語「賦形剤」、「キャリア」及び「ビヒクル」は本出願の全体を通して相互交換可能に使用され、本発明の化合物が共に投与される物質を意味する。
【００４６】
「治療上有効な量」は、疾患または他の望ましくない医学的状態を治療するために患者に投与した場合、疾患または状態に関して有益な効果を有するのに十分である、結晶形の量を意味する。治療上有効な量は、結晶形、疾患または状態及びその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重等に応じて変化するであろう。所与の結晶形の治療上有効な量を決定することは、当該技術の通常の技量の範囲内であり、単に日常の実験を必要とするにすぎない。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、語句「細胞増殖を特徴とする疾患」または「細胞増殖を特徴とする状態」には、癌、良性及び悪性の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。癌及び腫瘍の例には、結腸直腸、乳腺、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頚部、皮膚、腎臓、血液及び心臓の癌または腫瘍増殖（たとえば、白血病、リンパ腫、及び癌腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
特定の疾患または障害に関しての用語「治療する」、「治療すること」または「治療」には、疾患または障害の予防、及び／または疾患または障害の症状及び／または病状の軽減、改善、改良または無効化が含まれる。一般に、その用語は本明細書で使用されるとき、疾患または状態の症状を改善する、緩和する、軽減する及び取り除くことを指す。本明細書に記載されている候補の分子または化合物は製剤または薬物において治療上有効な量で存在してもよく、それは、たとえば、特定の細胞（たとえば、癌細胞）のアポトーシス、特定の細胞の増殖の低下のような生物学的な効果をもたらすことができ、または、たとえば、疾患または症状を改善する、緩和する、軽減する及び取り除くことをもたらすことができる量である。その用語はまた、細胞の増殖速度を減らすもしくは停止すること（たとえば、腫瘍増殖を遅らせるもしくは停止させること）、または癌細胞の増殖の数を減らすこと（たとえば、腫瘍の一部もしくは全部を除去すること）を指すことができる。これらの用語は、微生物が感染した系（すなわち、細胞、組織または対象）にて微生物の力価を低下させること、微生物感染に関連した症状の数もしくは症状の影響を減らすこと、及び／または検出可能な量の微生物を系から取り除くことにも適用できる。微生物の例にはウイルス、細菌及び真菌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、細胞増殖を、用語「阻害すること」または「低減すること」は、当業者に既知の方法を用いて測定したとき、本出願の方法及び組成物に供されていない増殖している細胞に比べて細胞増殖の量を、たとえば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％遅延させる、減らす、またはたとえば、停止させることにする。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、用語「アポトーシス」は内在する細胞の自己破壊または自殺プログラムを指す。誘発刺激に応答して、細胞は、細胞の収縮、細胞膜のブレブ形成、及びクロマチンの濃縮と断片化を含む事象のカスケードを経験する。これらの事象は膜結合粒子（アポトーシス小体）のクラスターへの細胞の変換に至り、それはその後マクロファージに取り込まれる。
【００５１】
結晶性物質
一実施形態では、本発明は化合物Ｉ（遊離塩基）の結晶形を提供する。別の実施形態では、本発明の化合物Ｉの塩及び／または溶媒和物の結晶形を提供する。一実施形態では、塩は塩酸付加塩である。一実施形態では、塩は硫酸付加塩である。一実施形態では、塩はスルホン酸付加塩である。一実施形態では、塩はカルボン酸付加塩である。一実施形態では、塩はポリヒドロキシ酸付加塩である。
【００５２】
結晶性の塩の例には、塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩、Ｌ−（＋）−酒石酸塩、Ｄ−グルクロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マロン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及び１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、結晶性の塩における化合物Ｉの酸に対する比は約１：０．５〜約１：３である。
【００５３】
結晶性溶媒和物の例には、化合物ＩのＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
一実施形態では、結晶形はＸ線粉末回折（ＸＲＤＰ）によって決定される格子面間隔を特徴とする。ＸＲＤＰのスペクトルは通常、ピークの位置、すなわち、度での回折角度２θ（２シータ）に対比させたピークの強度をプロットする図形によって表される。強度は以下の略記：非常に強い＝ｖｓｔ；強い＝ｓｔ；中程度＝ｍ；弱い＝ｗ；及び非常に弱い＝ｖｗと共に括弧内で与えられることが多い。所与のＸＲＤＰの特徴的なピークは、他からこの結晶構造を都合よく区別するためのピークの位置及びその相対強度に従って選択することができる。最も強いピークと比べたピークの％強度はＩ／Ｉｏとして表されてもよい。
【００５５】
同一化合物の所与の結晶形についてのＸＲＤＰピークの位置及び／または強度の測定値は誤差限界の範囲内で変化するであろうことを当業者は認識している。度２θの値は適当な許容誤差を見込む。通常、許容誤差は、「±」によって表される。たとえば、約「８．７１６±０．３」の度２θは、約８．７１６＋０．３、すなわち、９．０１６から約８．７１６−０．３すなわち、約８．４１６までの範囲を示す。機器、ヒトの操作上の変動等に適用される試料の調製法、較正法に応じて、当業者はＸＲＤＰについての適当な誤差限界は約±０．７；±０．６；±０．５；±０．４；±０．３；±０．２；±０．１；±０．０５であることができることを認識する。
【００５６】
ＸＲＤＰの解析に使用される方法及び機器の追加の詳細は実施例のセクションに記載されている。
【００５７】
一実施形態では、結晶形は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる。ＤＳＣのサーモグラムは通常、℃で測定された試料の温度に対比させてワット／グラム（Ｗ／ｇ）の単位で基準化された熱流量をプロットする図形によって表される。ＤＳＣのサーモグラムは普通、推定される開始温度と終了（端）温度、ピーク温度及び融解熱について評価される。ＤＳＣサーモグラムのピーク固有値はこの結晶構造を他から区別するために特徴的なピークとして使用されることが多い。
【００５８】
当業者は、同一化合物の所与の結晶形についてのＤＳＣサーモグラムの測定値が誤差限界の範囲内で変化するであろうことを認識している。℃で表される単一ピークの固有値の値は適当な許容誤差を見込む。通常、許容誤差は±によって示される。たとえば、約「５３．０９±２．０の単一ピークの固有値は、約５３．０９＋２、すなわち、約５５．０９から５３．０９−２、すなわち、約５１．０９までの範囲を意味する。試料の調製法、機器に適用される較正法及びヒトの操作上の変動等に応じて、当業者は単一ピークの固有値についての適当な誤差限界が±２．５；±２．０；±１．５；±１．０；±０．５；以下であることができることを認識する。
【００５９】
ＤＳＣサーモグラムの解析で使用される方法及び機器の追加の詳細は実施例のセクションに記載されている。
【００６０】
一実施形態では、結晶形はラマン分光法によって特徴付けられる。ラマンスペクトルは通常、ピークのラマンシフトに対比させてピークのラマン強度をプロットする図形によって表される。ラマン分光法の「ピーク」はまた「吸収帯」としても知られる。強度は以下の略記：強い＝ｓｔ；中程度＝ｍ；及び弱い＝ｗと共に括弧内で与えられることが多い。ピークの位置及びその相対的な強度に従って所与のラマンスペクトルの特徴的なピークを選択し、この結晶構造を他から都合よく区別することができる。
【００６１】
当業者は、同一化合物の所与の結晶形についてのラマンピークのシフト及び／または強度の測定値が誤差限界の範囲内で変化するであろうことを認識している。逆波数（ｃｍ−１）で表されるピークシフトの値は適当な許容誤差を見込む。通常、許容誤差は±によって示される。たとえば、約「１３１０±１０のラマンシフトは、約１３１０＋１０、すなわち、約１３２０から１３１０−１０、すなわち、約１３００までの範囲を意味する。試料の調製法、機器に適用される較正法及びヒトの操作上の変動等に応じて、当業者はラマンシフトについての適当な許容誤差が±１２；±１０；±８；±５；±３；±１以下であることができることを認識する。
【００６２】
ラマン分光法の解析で使用される方法及び機器の追加の詳細は実施例のセクションに記載されている。
【００６３】
一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の結晶形。一部の実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の結晶形は異なる多形体を示す。化合物Ｉ（遊離塩基）の結晶形の例には以下のセクションで定義されるような多形体Ａ、Ｃ、Ｅ及びＧが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
一部の実施形態では、多形体の一形態は他の形態よりも安定である。一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの結晶形は高い安定性を示す。一部の実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の様々な多形体は特定の条件下で別の多形体形態に変換する。一部の実施形態では、多形体Ｃ、Ｅ及び／またはＧは好適な条件下で多形体Ａに変換する。一実施形態では、多形体Ｃ、Ｅ及びＧのそれぞれが独立して室温または高温にて溶液中で多形体Ａに変換する。多形体Ａは熱力学的に最も安定した形態であるが、他の形態は特定の条件下で動態的に形成されてもよく、または好まれてもよい。
【００６５】
本開示の一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物Ｉの多形体の１以上の形態の混合物で構成されてもよい。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形は１つの型の多形体の実質的に純粋な形態で構成されてもよい。一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物Ｉの約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、または約９９．０％を超える１つの多形体で構成されてもよい。別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物Ｉの約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、または９０％を超える１つの多形体で構成されてもよい。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物Ｉの約９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、または４０％を超える１つの多形体で構成されてもよい。
【００６６】
本開示の一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの少なくとも約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９．０％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、または約８５％で構成されてもよい。
【００６７】
本開示の一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１８％、または２０％の多形体Ｃ、ＥまたはＧまたはそれらの混合物を含む化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａであってもよい。
【００６８】
本開示の一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１８％、または２０％の多形体Ａを含む化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｃであってもよい。
【００６９】
本開示の一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１８％、または２０％の多形体Ａを含む化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅであってもよい。
【００７０】
本開示の一実施形態では、化合物Ｉの結晶形は、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１８％、または２０％の多形体Ａを含む化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｇであってもよい。
【００７１】
一実施形態では、本開示は高度に純粋である化合物Ｉの結晶形を提供する。本開示の一実施形態では、化合物Ｉの結晶形の純度は化合物Ｉに関して少なくとも９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９．０％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、または約９０％純粋であってもよい。
【００７２】
本結晶形を特徴付ける追加の方法は本出願の実施例のセクションに記載されている。
【００７３】
多形体Ａ
一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａは、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約７．７３０、２２．０５０及び２４．５５０度の２シータにてピークを含むＸＲＤＰを示す。別の実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の結晶性多形体ＡのＸＲＤＰはさらに約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約９．４１０及び２７．７００度の２シータにてピークを含む。さらなる実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの結晶形はさらに約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約１７．９５０及び２５．４００度の２シータにてピークを含む。別の実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの結晶形はさらに約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約１１．２３０、１１．６３０、１６．９００、１８．５８０、２３．３００、及び２６．７００度の２シータにて少なくとも１つのピークを含む。さらに別の実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの結晶形は以下の表１で示すピークを含むＸＲＤＰを示す。
【表１−１】
2020189888.tif 000005
【表１−２】
2020189888.tif 000006
具体的な一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの結晶形は図１に実質的に類似するＸＲＤＰを示す。
【００７４】
一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの結晶形は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５以下の誤差限界を伴って約２１５．４１℃での鋭い吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを示す。別の実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの結晶形は、以下のピーク：約２１６．９２±２．０℃での発熱、約２３０．５６±２．０での吸熱、約２３２．８４±２．０での発熱、及び約２４１．５６±２．０での吸熱の１以上を含むＤＳＣサーモグラムを示す。具体的な一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの結晶形は、図２に実質的に類似するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００７５】
一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの結晶形は、図５に実質的に類似する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。別の実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの結晶形は、図６Ａ及び６Ｂに実質的に類似する、顕微鏡レベルで緩く結合した塊を形成する細い針状結晶の晶相を有してもよい。
【００７６】
多形体Ｃ
化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｃは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５以下の誤差限界を伴って約５．７２０度の２シータにてピークを含むＸＲＤＰを示す。別の実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｃの結晶形は以下の表２で示すピークを含むＸＲＤＰを示す。
【表２】
2020189888.tif 000007
具体的な一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｃの結晶形は図７に実質的に類似するＸＲＤＰを示す。
【００７７】
一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｃの結晶形は約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５以下の誤差限界を伴って約２４６．４７℃でのピーク固有値を含むＤＳＣサーモグラムを示す。具体的な一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｃの結晶形は図８に実質的に類似するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００７８】
一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｃの結晶形は図９に実質的に類似する１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルを示す。別の実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｃの結晶形は図１０Ａ及び１０Ｂに実質的に類似する顕微鏡レベルで針状結晶の集塊から成ってもよい。
【００７９】
多形体Ｅ
一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅは約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約５．６８０度の２シータにてピークを含むＸＲＤＰを示す。別の実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅの結晶形のＸＲＤＰはさらに、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約１２．２００、１２．６００、２５．３６０及び２７．５６０度の２シータにて少なくとも１つのピークを含む。さらに別の実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅの結晶形は以下の表３で示すピークを含むＸＲＤＰを示す。
【表３−１】
2020189888.tif 000008
【表３−２】
2020189888.tif 000009
【表３−３】
2020189888.tif 000010
具体的な一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅの結晶形は図１１に実質的に類似するＸＲＤＰを示す。
【００８０】
一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅの結晶形は約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５以下の誤差限界を伴って約２３１．９９℃でピーク固有値を含むＤＳＣサーモグラムを示す。具体的な一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅの結晶形は図１２に実質的に類似するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００８１】
一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅの結晶形は図１３に実質的に類似する１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルを示す。別の実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅの結晶形は図１４Ａ及び１４Ｂに実質的に類似してもよい。
【００８２】
多形体Ｇ
一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｇは約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約５．０００及び６．０６０度の２シータにてピークを含むＸＲＤＰを示す。別の実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｇの結晶形は以下の表４に示すピークを含むＸＲＤＰを示す。
【表４−１】
2020189888.tif 000011
【表４−２】
2020189888.tif 000012
具体的な一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｇの結晶形は図１６に実質的に類似するＸＲＤＰを示す。
【００８３】
一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｇの結晶形は約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５以下の誤差限界を伴って約２２２．１１℃でピーク固有値を含むＤＳＣサーモグラムを示す。具体的な一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｇの結晶形は図１７に実質的に類似するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００８４】
一実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｇの結晶形は図１８に実質的に類似する１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルを示す。別の実施形態では、化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｇの結晶形は図１９Ａ及び１９Ｂに実質的に類似してもよい。
【００８５】
化合物のＨＣｌ塩
一実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形は約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約４．６６０及び２４．５４０度の２シータにてピークを含むＸＲＤＰを示す。別の実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形のＸＲＤＰはさらに、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約１９．２６０、２０．１６０、２４．９２０及び２６．３６０度の２シータにて選択される１、２、３または４のピークを含む。別の実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形のＸＲＤＰはさらに、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約１３．９８０、１４．５４０、２５．３８０及び２８．９４０度の２シータにて選択される１、２、または３のピークを含む。さらに別の実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形は以下の表で示すピークを含むＸＲＤＰを示す。
【表６−１】
2020189888.tif 000013
【表６−２】
2020189888.tif 000014
【００８６】
具体的な一実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形は図２１に実質的に類似するＸＲＤＰを示す。
【００８７】
一実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５以下の誤差限界を伴って約２６６．２７℃でピーク固有値を含むＤＳＣサーモグラムを示す。具体的な一実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形は図２２に実質的に類似するＤＳＣサーモグラムを示す。一実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形には明瞭な融点はない。
【００８８】
一実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形は図２３に実質的に類似する１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルを示す。別の実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形は、図２４に実質的に類似する、顕微鏡レベルで集塊を形成する小さな針状結晶から成ってもよい。一実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ塩におけるＨＣｌと化合物Ｉの比は約１：１である。
【００８９】
化合物Ｉのマレイン酸塩
一実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形は約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約７．４００、１８．４４０、及び２６．５００度の２シータにてピークを含むＸＲＤＰを示す。別の実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形のＸＲＤＰはさらに、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約２２．３２０、２３．９２０、２４．３００、及び２５．２４０度の２シータにて選択される１、２、３または４のピークを含む。別の実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形のＸＲＤＰはさらに、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約５．０４０、１５．０８０、１５．８８０、２０．８６０及び２８．５４０度の２シータにて選択される１、２、３または４のピークを含む。さらに別の実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形は以下の表で示されるピークを含むＸＲＤＰを示す。
【表７−１】
2020189888.tif 000015
【表７−２】
2020189888.tif 000016
【００９０】
具体的な一実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形は図２６に実質的に類似するＸＲＤＰを示す。
【００９１】
一実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形は約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５以下の誤差限界を伴って約２１７．３２℃でピーク固有値を含むＤＳＣサーモグラムを示す。具体的な一実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形は図２７に実質的に類似するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００９２】
一実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形は図２８に実質的に類似する１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルを示す。別の実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形は図２９に実質的に類似してもよい、顕微鏡レベルで集塊を形成する小さな針状結晶から成ってもよい。一実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩におけるマレイン酸と化合物Ｉの比は約１：１である。
【００９３】
化合物Ｉのフマル酸塩
一実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形は約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約６．３６０及び２４．８００度の２シータにてピークを含むＸＲＤＰを示す。別の実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形のＸＲＤＰはさらに、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約１９．６６０、２０．４２０及び２６．８６０度の２シータにて選択される少なくとも１、２または３のピークを含む。別の実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形のＸＲＤＰはさらに、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約１２．６８０、１７．０２０、２５．１８０及び２８．２８０度の２シータにて選択される少なくとも１、２、３または４のピークを含む。さらに別の実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形は以下の表で示されるピークを含むＸＲＤＰを示す。
【表８−１】
2020189888.tif 000017
【表８−２】
2020189888.tif 000018
【００９４】
具体的な一実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形は図３１に実質的に類似するＸＲＤＰを示す。
【００９５】
一実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形は約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５以下の誤差限界を伴って約２２２．４０℃でピーク固有値を含むＤＳＣサーモグラムを示す。具体的な一実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形は図３２に実質的に類似するＤＳＣサーモグラムを示す。
【００９６】
一実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形は図３３に実質的に類似する１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルを示す。別の実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形は図３４に実質的に類似してもよい、顕微鏡レベルで集塊を形成する小さな針状結晶から成ってもよい。一実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩におけるフマル酸と化合物Ｉの比は約１：１である。
【００９７】
化合物Ｉのクエン酸塩
一実施形態では、化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形は、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約４．９００、２５．３８０及び２７．５００度の２シータにてピークを含むＸＲＤＰを示す。別の実施形態では、化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形のＸＲＤＰはさらに、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約１５．３６０、１８．１００、１９．３００及び２６．１４０度の２シータにて選択される少なくとも１、２、３または４のピークを含む。別の実施形態では、化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形のＸＲＤＰはさらに、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約１７．４００、１８．６８０、２４．０４０及び２６．７４０度の２シータにて選択される少なくとも１、２、３または４のピークを含む。さらに別の実施形態では、化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形は以下の表で示されるピークを含むＸＲＤＰを示す。
【表９−１】
2020189888.tif 000019
【表９−２】
2020189888.tif 000020
【表９−３】
2020189888.tif 000021
【００９８】
具体的な一実施形態では、化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形は図３６に実質的に類似するＸＲＤＰを示す。
【００９９】
一実施形態では、化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形は約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５以下の誤差限界を伴って約１９６．８６℃でピーク固有値を含むＤＳＣサーモグラムを示す。具体的な一実施形態では、化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形は図３７に実質的に類似するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１００】
一実施形態では、化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形は図３８に実質的に類似する１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルを示す。別の実施形態では、化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形は図３９に実質的に類似してもよい、顕微鏡レベルで集塊を形成する小さな針状結晶から成ってもよい。一実施形態では、化合物Ｉのクエン酸塩におけるクエン酸と化合物Ｉの比は約１：１である。
【０１０１】
化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩
化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形は約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約６．５８０、６．７８０及び２５．５６０度の２シータにてピークを含むＸＲＤＰを示す。別の実施形態では、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形のＸＲＤＰはさらに、約±０．７；約±０．６；約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約１９．５６０、２３．６６０、２６．０６０、及び２６．９６０度の２シータにて選択される１、２、３または４のピークを含む。別の実施形態では、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形のＸＲＤＰはさらに、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；以下の誤差限界を伴って約８．８００、１１．８００、１８．６００、２４．４６０及び２５．０８０度の２シータにて選択される１、２、３、４または５のピークを含む。さらに別の実施形態では、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形は以下の表で示されるピークを含むＸＲＤＰを示す。
【表１０−１】
2020189888.tif 000022
【表１０−２】
2020189888.tif 000023
【表１０−３】
2020189888.tif 000024
【０１０２】
具体的な一実施形態では、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形は図４１に実質的に類似するＸＲＤＰを示す。
【０１０３】
一実施形態では、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形は約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５以下の誤差限界を伴って約２０９．６７℃でピーク固有値を含むＤＳＣサーモグラムを示す。具体的な一実施形態では、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形は図４２に実質的に類似するＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１０４】
一実施形態では、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形は図４３に実質的に類似する１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルを示す。別の実施形態では、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形は図４４に実質的に類似してもよい、顕微鏡レベルで集塊を形成する小さな針状結晶から成ってもよい。一実施形態では、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩におけるＬ−リンゴ酸と化合物Ｉの比は約１：１である。
【０１０５】
医薬製剤
別の実施形態では、本発明は、薬学上許容できる賦形剤またはキャリアと組み合わせて、有効成分として治療上有効な量の、本明細書で開示されているような化合物Ｉまたは薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物の結晶形を含む医薬組成物を提供する。賦形剤は種々の目的で製剤に添加される。
【０１０６】
本発明の製剤に希釈剤を加えてもよい。希釈剤は固形医薬組成物の嵩を増し、患者や介護人にとって組成物を含有する医薬剤形を扱い易くさせてもよい。固形組成物用の希釈剤には、たとえば、結晶セルロース（たとえば、ＡＶＩＣＥＬ）、超微粒セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基リン酸カルシウム二水和物、三塩基リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（たとえば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（ｒ））、塩化カリウム、粉末化セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが挙げられる。
【０１０７】
たとえば、錠剤のような剤形に詰められる固形の医薬組成物は、その機能が有効成分と他の賦形剤を圧縮ののち一緒に結合するのを助けることを含む賦形剤を含んでもよい。固形の医薬組成物用の結合剤には、アカシア、アルギン酸、カルボマー（たとえば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、トラガカントゴム、水素添加植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（たとえば、ＫＬＵＣＥＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ）、液状グルコース、珪酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（たとえば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが挙げられる。
【０１０８】
圧縮された固形の医薬組成物の患者の胃の中での溶解速度は組成物に崩壊剤を加えることによって高められてもよい。崩壊剤には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（たとえば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ及びＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（たとえば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ及びＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーゴム、珪酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（たとえば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ）、ジャガイモデンプン及びデンプンが挙げられる。
【０１０９】
流動促進剤を加えて圧縮されなかった固形組成物の流動性を改善し、投薬の精度を改善することができる。流動促進剤として機能してもよい賦形剤には、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、タルク及び三塩基リン酸カルシウムが挙げられる。
【０１１０】
錠剤のような剤形を粉末化組成物の圧縮によって作る場合、組成物は抜型用ダイからの圧力に供される。一部の賦形剤及び有効成分は抜型用ダイの表面に付着する傾向を有し、それは小さなくぼみや他の表面の不規則性を有する生成物を作る原因となり得る。潤滑剤を組成物に加えて付着を減らし、ダイからの生成物の離型を容易にすることができる。潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素添加ヒマシ油、水素添加植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【０１１１】
風味剤及び風味増強剤は患者にとって剤形を口当たり良くさせる。本発明の組成物に含めてもよい医薬品用の一般的な風味剤及び風味増強剤には、マルト―ル、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルト―ル及び酒石酸が挙げられる。
【０１１２】
固形の及び液状の組成物は薬学上許容できる着色剤を用いて着色し、その外見を改善し、製品及び単位投与量レベルの患者の識別を円滑にしてもよい。
【０１１３】
液体で、医薬組成物は、本発明の結晶形と他の固形賦形剤とを用いて調製されてもよく、その際、成分は、たとえば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンのような液体キャリアに溶解されるまたは懸濁される。
【０１１４】
液状医薬組成物は乳化剤を含有して、液体キャリアに溶解性ではない有効成分または他の賦形剤を組成物全体にわたって均一に分散してもよい。本発明の液状組成物で有用であってもよい乳化剤には、たとえば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールが挙げられる。
【０１１５】
液状医薬組成物は粘度増強剤も含有して製品の口当たりを改善し、消化管の内層を被覆してもよい。そのような活性薬剤には、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、トラガカント及びキサンタンゴムが挙げられる。
【０１１６】
たとえば、アスパルテーム、ラクトース、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖のような甘味剤を加えて味覚を改善してもよい。
【０１１７】
たとえば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸のような保存剤及びキレート剤を摂取に安全なレベルで加えて保存安定性を改善してもよい。
【０１１８】
液状組成物は、たとえば、グコン酸（ｇｕｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸、クエン酸または酢酸、グコン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｕｃｏｎａｔｅ）、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムのような緩衝液も含有してもよい。賦形剤の選択及び使用される量は、その分野における標準の手順及び参照作業の経験及び考慮に基づいて製剤科学者によって容易に決定されてもよい。
【０１１９】
本発明の固形組成物は粉末、顆粒、凝集物及び圧縮された組成物を含む。投与量は、経口、頬内、直腸、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）吸入及び眼科での投与に好適な投与量を含む。どんな所与の場合でも最も好適な投与は治療される状態の性質及び重症度に左右されるであろうが、本発明の最も好まれる経路は経口である。投与量は単位剤形で都合よく提示されてもよく、製薬技術で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。
【０１２０】
剤形には、錠剤、粉剤、カプセル剤、坐薬、サシェ、トローチ及び飴剤のような固形剤形と同様に液体シロップ、懸濁液、エアロゾル及びエリキシルが挙げられる。
【０１２１】
本発明の剤形は、硬質または軟質の外皮の中で本発明の組成物、好ましくは粉末化または顆粒化した固形組成物を含有するカプセル剤であってもよい。外皮はゼラチンから作られてもよく、任意でたとえば、グリセリン及びソルビトールのような可塑剤、ならびに乳白剤または着色剤を含有してもよい。
【０１２２】
打錠用またはカプセル充填用の組成物は湿式造粒法によって調製されてもよい。湿式造粒法では粉末形態での有効成分と賦形剤の一部または全部を混ぜ合わせ、次いで、粉末を顆粒に凝集させる液体、通常水の存在下でさらに混合する。顆粒を篩にかけ及び／または製粉し、乾燥させ、次いで所望の粒度に篩にかけ及び／または製粉する。顆粒を打錠してもよく、または打錠に先立って、たとえば、流動促進剤及び／または潤滑剤のような他の賦形剤を加えてもよい。
【０１２３】
打錠組成物は乾式混合によって従来通り調製されてもよい。たとえば、有効成分と賦形剤の混合した組成物をスラグまたはシートに圧密し、次いで圧密顆粒に砕いてもよい。圧密顆粒をその後、錠剤に圧縮してもよい。
【０１２４】
湿式造粒法の代替として、直接圧縮法を用いて、混合した組成物を直接、圧密剤形に圧縮してもよい。直接圧縮は顆粒のないさらに均一な錠剤を作り出す。直接圧縮打錠に特に十分に適する賦形剤には、結晶セルロース、スプレー乾燥ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物、及びコロイド状シリカが挙げられる。直接圧縮打錠におけるこれらの及び他の賦形剤の適正な使用は、直接圧縮打錠の特定の製剤化課題にて経験と技量を持つ当業者に知られている。
【０１２５】
本発明のカプセル充填は、打錠を参照して記載された前述の混合物及び顆粒のいずれかを含んでもよいが、それらは最終的な打錠工程に供されない。
【０１２６】
当該技術で既知の方法に従って、有効成分と賦形剤が組成物及び剤形に製剤化されてもよい。
【０１２７】
一実施形態では、剤形は、化合物Ｉの結晶形と、別の成分としての薬学上許容できる賦形剤及びキャリアとを含むキットとして提供されてもよい。一部の実施形態では、剤形キットは、化合物Ｉの結晶形を薬学上許容できる賦形剤及びキャリアとともに溶解する、懸濁する、または混合することによって、内科医及び患者が使用に先立って経口溶液または注射溶液を製剤化できるようにする。一実施形態では、化合物Ｉの結晶形を提供する剤形キットは化合物Ｉの予備製剤化された液状製剤に比べて化合物Ｉの改善された安定性を有する。
【０１２８】
本発明の製剤が化合物Ｉのたった１つの結晶形を含有することは必要ではない。本発明の結晶形は、単一成分として、または化合物Ｉの他の結晶形と一緒に混合物として医薬製剤または医薬組成物にて使用されてもよい。一実施形態では、本発明の医薬製剤または医薬組成物は、製剤または組成物にて２５〜１００重量％または５０〜１００重量％の本明細書に記載されているような化合物Ｉの結晶形の少なくとも１つを含有する。
【０１２９】
治療上の使用
本発明は細胞の増殖に関連する疾患の治療も提供する。一態様では、細胞増殖に関連する疾患に冒された細胞を本化合物に接触させることを含む、ｐ５３タンパク質を選択的に活性化する方法が提供される。一実施形態では、方法は、本明細書で開示されているような化合物Ｉまたは薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物の結晶形に癌細胞及び／または腫瘍細胞を接触させることを含む。別の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物Ｉまたは薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物の結晶形に癌細胞及び／または腫瘍細胞を接触させる方法は細胞のアポトーシスを誘導してもよいし、または疾患の進行を緩和してもよく、もしくは防いでもよい。
【０１３０】
さらに、開示されているのは、癌、癌細胞、腫瘍または腫瘍細胞を治療する方法である。本開示の方法によって治療されてもよい癌の非限定例には、結腸直腸、乳腺、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頚部、皮膚、卵巣、子宮頸部、甲状腺、膀胱、腎臓、血液及び心臓の癌または癌細胞（たとえば、白血病、リンパ腫、及び癌腫）が挙げられる。本開示の方法によって治療されてもよい腫瘍の非限定例には、結腸直腸、乳腺、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頚部、皮膚、腎臓、及び血液及び心臓の腫瘍及び腫瘍細胞（たとえば、白血病、リンパ腫、及び癌腫）が挙げられる。
【０１３１】
本発明はまた、対象にて細胞増殖を特徴とする疾患または状態の進行を治療する、防ぐ、改善する及び／または緩和する方法も提供する。さらに詳しくは、本発明の方法には、細胞増殖を特徴とする疾患または状態を治療するために対象にて有効量の本明細書に記載されているキノロン化合物の結晶形を投与することが関与する。結晶形は、癌細胞及び／または腫瘍細胞にて選択的にｐ５３タンパク質を活性化する有効な量で投与することができ、それは細胞死またはアポトーシスをもたらしてもよい。用語「対象」及び「患者」は本出願の全体を通して相互交換可能に使用される。
【０１３２】
本明細書で使用されるとき、投与することは当業者に既知の種々の方法のいずれかを用いて達成することができ、または実施することができる。結晶形は、従来の非毒性の生理的に許容できるキャリアまたはビヒクルを含有する投与量製剤にて、たとえば、皮下に、静脈内に、非経口で、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、局所で、腸内に（たとえば、経口で）、直腸に、鼻内に、頬内に、舌下に、膣内に、吸入スプレーによって、薬剤ポンプによってまたは埋め込まれたリザーバを介して投与することができる。
【０１３３】
さらに、現在開示されている結晶形は治療を必要とする限局性領域に投与することができる。これは、たとえば、限定の目的ではなく、手術中の局所点滴によって、局所塗布、経皮貼付剤によって、注射によって、カテーテルによって、坐薬によって、または、膜、たとえば、シリコン剤の膜または線維を含むインプラント（インプラントは任意で多孔性、非多孔性またはゲル状の物質であることができる）によって達成することができる。
【０１３４】
結晶形が投与される形態（たとえば、シロップ、エリキシル、カプセル剤、錠剤、泡状物、エマルション、ゲル等）は、それが投与される経路にある程度左右されるであろう。たとえば、粘膜（たとえば、口腔粘膜、直腸、腸内粘膜、気管支粘膜）投与については、点鼻剤、エアロゾル、吸入剤、ネブライザー、点眼剤または坐薬を使用することができる。結晶形を用いて生体埋め込み可能な物質をコーティングし、神経突起伸長、神経生存、またはインプラント表面との細胞の相互作用を増強することができる。本明細書で開示されている結晶形を、たとえば、抗癌剤、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤、及び細胞増殖を特徴とする疾患または状態の１以上の症状または原因を制御することができる他の活性薬剤のような他の生物学的に活性がある活性薬剤と一緒に投与することができる。
【０１３５】
一実施形態では、本明細書で開示されているような化合物Ｉの結晶形、または化合物Ｉの薬学上許容できる塩、エステル及び／または溶媒和物の結晶形は、１以上の治療上活性のある薬剤と併用で投与することができる。一実施形態では、１以上の治療上活性のある薬剤は抗癌剤である。一部の実施形態では、１以上の治療上活性のある抗癌剤には、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、ハーセプチン、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、タモキシフェン、フルベストラント、アナストラゾール、レクトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、サイクロホスファミド、タキソテレ、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、クロラムブシル、フェニルアラニン、マスタード、サイクロホスファミド、イフォスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、ブスルファン、チオテパ、シスプラチン、カルボプラチン、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、それらの組み合わせ、等が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、１以上の治療上活性のある抗癌剤にはＰＡＲＰ（ポリ（ＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。好適なＰＡＲＰ阻害剤には、４−（３−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−４−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（オラパリブ、ＡＺＤ２２８１、Ｋｕ−００５９４３６）、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（ベニパリブ、ＡＢＴ−８８８）、（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（７Ｈ）−オン（タラゾパリブ、ＢＭＮ  ６７３）、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（イニパリブ、ＢＳＩ−２０１）、８−フルオロ−５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１（６Ｈ）−オン  リン酸（ルカパリブ、ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、２−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（４Ｈ）−オン（ＡＧ１４３６１）、３−アミノベンズアミド（ＩΝΟ−１００１）、２−（２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（Ａ−９６６４９２）、Ｎ−（５，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェナントリジニル）−２−アセトアミド塩酸塩（ＰＪ３４、ＰＪ３４  ＨＣｌ）、ＭＫ−４８２７、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−キナゾリジンプロパンアミド（ＭＥ０３２８）、５−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）−１（２Ｈ）−イソキノ��ノン（ＵＰＦ−１０６９）、４−［［４−フルオロ−３−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］フェニル］メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（ＡＺＤ  ２４６１）、等が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、１以上の治療上活性のある薬剤は免疫治療剤である。一部の実施形態では、１以上の免疫治療剤には、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子細胞移入、免疫毒素、ワクチン、サイトカイン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
別の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物Ｉの結晶形、または化合物Ｉの薬学上許容できる塩、エステル及び／または溶媒和物の結晶形は放射線療法との併用で投与することができる。
【０１３７】
さらに、投与は、好適な時間にわたって複数の投与量を対象に投与することを含むことができる。そのような投与計画は本開示の検討の際に日常的な方法に従って決定することができる。
【０１３８】
本発明の結晶形は一般に約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１００ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で投与される。或いは用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ／用量、または約１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ／用量であることができる。徐放性製剤が採用されてもよく、または用量は都合に応じて多数の分割された用量として投与されてもよい。他の方法が使用される場合（たとえば、静脈内投与）、結晶形は、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間、代わりに約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で患部組織に投与される。これらの結晶形が本明細書で議論されているように静脈内に投与される場合、そのような速度は容易に維持される。一般に、局所に投与される製剤は約０．５ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲の用量で投与される。或いは、局所製剤は約１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／用量、またはさらに約１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で投与される。
【０１３９】
約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲は単回用量に適する。連続投与は約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲で適する。
【０１４０】
この方法は特定の代謝機能及び排泄機能に対する良好な相関を達成するので、薬剤の用量は体重ではなく体表面積の平方メートル当たりのミリグラムで与えることもできる。さらに体表面積は成人及び小児と同様に様々な動物種における薬剤投与量の公分母として使用することができる（Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，（１９６６），Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ．５０，２１９−２４４）。手短には、同等のｍｇ／平方ｍ用量として所与の動物にてｍｇ／ｋｇ用量を表現するには、投与量に適当なｋｍ係数を乗じる。成人のヒトでは、１００ｍｇ／ｋｇは１００ｍｇ／ｋｇ×３７ｋｇ／平方ｍ＝３７００ｍｇ／ｍ２と同等である。
【０１４１】
本発明の剤形は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの量にて本明細書で開示されているような化合物Ｉ、または薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物を含有してもよい。すなわち、本発明の剤形は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、または５００ｍｇの量で化合物Ｉを含有してもよい。一実施形態では、そのような投与量は、単回用量にて、または１日複数回で、たとえば、１日２回、３回もしくは４回供給される分割された部分にて１日用量として患者に投与される。
【０１４２】
本発明の剤形は１時間に１回、１日１回、週に１回または月に１回投与されてもよい。本発明の剤形は１日に２回または１日に１回投与されてもよい。本発明の剤形は食べ物と共にまたは食べ物なしで投与されてもよい。
【０１４３】
本明細書で開示されている結晶形がその模倣体または断片の形態を取り得る限りにおいて、有効量の効能、従って投与量は変化し得ることが十分に理解されるべきである。しかしながら、当業者は本出願によって現在想定されている種類の結晶形の効能を容易に評価することができる。
【０１４４】
細胞増殖を特徴とする、徐々に進行する疾患または状態の状況では、本出願の結晶形は一般に進行中の基準で投与される。特定の状況では、本明細書で開示されている結晶形の投与は、疾患を遅延させるまたは予防する戦略の一部として疾患の症状の発症に先立って開始することができる。他の状況では、本明細書で開示されている結晶形は、疾患過程を遅らせるまたは覆す戦略の一部として、及び／または細胞機能を改善し、症状を軽減する戦略の一部として、疾患の症状の発症ののち投与される。
【０１４５】
投与量の範囲は特定の結晶形及びその効能に左右されることが当業者によって十分に理解されるであろう。投与量の範囲は、神経変性疾患または他の疾患及びそれらに関連する症状が改善される及び／または細胞の生存が達成される所望の効果を生じるのに十分に広いが、手に負えない有害な副作用を起こすほど広くないことが理解される。しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルは、当業者によって十分に理解されているように、採用される具体的な結晶形の活性；治療される個体の年齢、体重、全身状態、性別及び食事；投与の時間及び経路；排泄の速度；以前投与されている他の薬剤；ならびに治療を受けている特定の疾患の重症度を含む種々の因子に左右されることが理解されるであろう。投与量は合併症が起こった場合、個々の内科医によっても調整され得る。本明細書で開示されている結晶形が本出願に従って使用される場合、受け入れ難い毒性効果は予想されない。
【０１４６】
本明細書で開示されている結晶形の有効量は、測定可能な生物反応を生じるのに十分な量を含む。本出願の治療用結晶形における有効成分の実際の投与量レベルは、特定の対象及び／または適用にとって所望の治療応答を達成するのに有効である活性のある結晶形の量を投与するように変化することができる。好ましくは、最低用量が投与され、最低限効果的な量に対する用量制限毒性の非存在下で用量を増やす。治療上有効な量の決定及び調整と同様にいつ、どのようにそのような調整を行うのかの評価は当業者に既知である。
【０１４７】
さらに本出願の方法に関して、好まれる対象は脊椎動物対象である。好まれる脊椎動物は温血動物であり；好まれる温血脊椎動物は哺乳類である。本出願の基本的性質は用語「対象」に含まれる脊椎動物対象すべてに関して有効性を示すことが理解されるべきであるが、現在開示されている方法によって治療される対象は望ましくはヒトである。この文脈で、脊椎動物は神経変性疾患の治療が望ましい任意の脊椎動物種であると理解される。本明細書で使用されるとき、用語「対象」にはヒト及び動物種の双方が含まれる。従って、本出願に従って獣医の治療上の使用が提供される。
【０１４８】
そのようなものとして、本出願は、ヒトと同様に、シベリアトラのような絶滅の危機にさらされているために重要な哺乳類；たとえば、ヒトによる消費のために農場で育てられている動物のような経済的に重要な哺乳類；及び／またはペットとしてまたは動物園もしくは農場で飼われている動物のようなヒトにとって社会的に重要な動物のような哺乳類の治療を提供する。そのような動物の例には、たとえば、ネコ及びイヌのような肉食性動物；ブタ、イノシシ及び野生のイノシシを含むブタ類；ウシ、オスウシ、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソン及びラクダのような反芻動物及び／または有蹄動物；及びウマが挙げられるが、これらに限定されない。提供されるのはまた、それらがヒトにとって経済的に重要でもあるので、絶滅の危機にさらされている及び／または動物園で飼われいる種類の鳥類、と同様に家禽、さらに詳しくは家畜化された家禽、すなわち、たとえば、シチメンチョウ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ等のような家禽の治療を含む、鳥類の治療である。従って、提供されるのはまた、家畜化されたブタ類、反芻動物、有蹄動物、ウマ（競走馬を含む）、家禽等を含むが、これらに限定されない家畜の治療である。
【０１４９】
以下の実施例は本発明をさらに説明するが、決してその範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１５０】
分析方法
以下に記載されているような種々の分析方法を本結晶形及びその前駆体に適用してそれらの生理化学的な特性を特徴付けた。
【０１５１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣのデータはＤＳＣ−システム（ＤＳＣ８２２ｅ−Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）またはＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００にて収集した。一般に、１〜５ｍｇの質量範囲での試料を乾燥したアルミニウムの坩堝に入れ、孔のあるアルミニウムのフタで封鎖した。一般に、２０ｍＬ／分の窒素パージ流を用いて、開始温度は２０℃であり、加熱速度は１０℃／分であり、最終温度は３００℃だった。
【０１５２】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡのデータはＴＧＡ８５１ｅ装置にて収集した。一般に、およそ１０ｍｇの質量範囲での試料を肉薄で乾燥した酸化アルミニウムの蒸発皿またはアルミニウムの蒸発皿に入れた。一般に、５０ｍＬ／分の窒素パージ流速を用いて５℃／分または１０℃／分にて−３０℃〜約３５０℃の間で試料の皿を走査した。
【０１５３】
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＩＲ熱重量分析計を用いてＴＧＡの分析も行った。ニッケル及びＡｌｕｍｅｌ（商標）を用いて温度の較正を行った。試料をアルミニウムの蒸発皿に入れた。試料を密封して封止し、フタに穴を開け、次いで熱重量測定炉に挿入した。窒素のもとで炉を加熱した。１０℃／分の加熱速度で常温から３５０℃までにて試料を分析した。Ｔｒｉｏｓソフトウエアｖ３．１．２．３５９１を用いてサーモグラムを生成した。
【０１５４】
１Ｈ−核磁気共鳴分光測定（１Ｈ  ＮＭＲ）
内部標準としてのテトラメチルシランと共にＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３にてＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００  ＭＨｚ機器を用いて１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルを得た。
【０１５５】
ホットステージの光学顕微鏡（ＨＳＭ）
Ｄｉ−Ｌｉ  ５ＭＰカメラとｇｒａｂ＆ｍｅａｓｕｒｅソフトウエアを伴ったＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ４１をＦＰ８２加熱テーブル付きのＨｏｓｔａｇｅ  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＦＰ９０と共に使用した。被写体ホルダー上でブラシによって試料を調製した。４０、１００、２００、または４００×拡大にて２つの偏光フィルターを用いて非偏光または偏光を用いて観察を行った。画像をソフトウエアによって取り込み、ＪＰＥＧとして転送したが、スケールは近似であり、検証されていない。
【０１５６】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
シリコン製の低バックグランドの試料ホルダー（直径２４ｍｍ、くぼみ０．２ｍｍ）を用いたＭｉｎｉＦｌｅｘ（Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いてＸＲＰＤパターンを得た。収集時間は通常７５分だった。１５ｋＶで操作するＣｕ  Ｋαの１．５４０６オングストロームの放射線源を用いて試料に照射した。有効な２θの範囲は約２〜４０℃であり、試料採取幅は０．０２℃だった。試料を乳鉢と乳棒で粉砕した。潤滑油で調製し、ガラスのディスクで平坦にした試料ホルダーに固形物を置いた。
【０１５７】
ＨＰＬＣ分析
本発明の結晶形（すなわち、塩及び遊離塩基）を全領域基準化（ＴＡＮ）によって分析した。
ＨＰＬＣの条件
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ８、３μｍ、Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ
流速：１．０ｍＬ／分
注入容積：５μＬ
検出：ＤＡＤ検出器、２４０ｎｍで記録する
移動相：Ａ―Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＣＦ３ＣＯＯＨ；Ｂ―ＣＡＮ＋０．０５％ＣＦ３ＣＯＯＨ
勾配ポンプのプログラム
【表Ａ】
2020189888.tif 000025
【０１５８】
実施例１．２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−７−チア−１，１１ｂ−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド（化合物Ｉ、遊離塩基）の溶解性
その後、高温で加熱し、次いで室温に冷却される種々の溶媒に化合物Ｉを懸濁することによって化合物Ｉの溶解性を測定した。母液を採取し、ＨＰＬＣによって化合物Ｉの濃度を測定した。
【０１５９】
実施例２．化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅの調製
化合物Ｉ（遊離塩基）を溶媒混合物に溶解して溶液を形成し、次いでそれを懸濁液に濃縮した。次いで懸濁液を乾燥するまで濃縮した。貧溶媒を懸濁液に加え、それを再び乾燥するまで濃縮した。ＸＲＰＤ分析によって多形体Ｅの形成が確認され、結晶としての多形体Ｅが明らかにされた（図１１）。乾燥含量は９９．９７％ｗ／ｗであると測定された。１Ｈ  ＮＭＲ（図１３）によって化合物の遊離塩基としてのこの物質の構造が確認された。
【０１６０】
実施例３．化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａの調製
実施例２で調製したような化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｅを溶媒混合物に懸濁した。懸濁液を加熱し、次いで室温に冷却した。懸濁液を濾過し、得られた濾過ケーキを乾燥させて多形体Ａを得た。ＸＲＰＤ分析によって多形体Ａの形成が確認され、結晶としての多形体Ａが明らかにされた（図１）。乾燥含量は９９．８６％ｗ／ｗであると測定された。１Ｈ  ＮＭＲ（図５）によって化合物Ｉの遊離塩基としてのこの物質の構造が確認された。
【０１６１】
ＤＳＣのサーモグラム（図２）はおよそ２１５℃で鋭い吸熱を示し、その後、およそ２１７℃での発熱、およそ２３１℃での吸熱、およそ２３３℃での発熱、及びおよそ２４２℃での吸熱が続いた。理論に束縛されないで、これらの事象は、溶解、その後の再結晶化、別の溶解及び再結晶化、及び最終的な溶解の事象に一致する。ＴＧＡのサーモグラム（図３）は常温から３００℃まででおよそ０．３％の重量減少を示す。図４はＤＳＣとＴＧＡのサーモグラムの重ね合わせを示す。
【０１６２】
実施例４．化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｃの調製
化合物Ｉの多形体Ａを高温で有機溶媒に懸濁し、濾過し、母液を冷却して懸濁液を形成し、それを濾過して白色の針状結晶様の固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（図９）によって化合物Ｉの遊離塩基としてのこの物質の構造が確認された。
【０１６３】
ＸＲＰＤ分析によって図７で示すように結晶としての多形体Ｃが明らかにされた。
【０１６４】
実施例５．化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ｇの調製
化合物Ｉの多形体Ａを高温で別の有機溶媒に懸濁した。懸濁液を濾過し、母液を蒸発させて懸濁液を形成し、それを濾過してやや黄色の固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（図１８）によって化合物Ｉの遊離塩基としてのこの物質の構造が確認された。
【０１６５】
ＸＲＰＤ分析によって図１６で示すように結晶としての多形体Ｇが明らかにされた。
【０１６６】
実施例６．多形体形態の溶解性及び安定性の試験
およそ２５ｍｇの各多形体を有機溶媒に懸濁することによって化合物Ｉ（遊離塩基）の多形体Ａ、Ｃ、Ｅ及びＧの溶解性を判定し、得られた混合物を室温または高温で１時間撹拌した。試料を濾過し、ＨＰＬＣによって濃度を測定した。残りの懸濁液を蒸発させ、固形物をＸＲＰＤによって分析して懸濁液における多形体形態が依然として実験に使用した同じ多形体形態であることを確認した。
【０１６７】
各多形体の溶解性を図２０に示す。多形体Ａは最低の溶解性を示し、それを最も安定であると特定した。
【０１６８】
実施例７．化合物ＩのＨＣｌ塩の調製
化合物Ｉを高温で溶媒混合物に溶解し、次いでＨＣｌを加えた。懸濁液を一晩撹拌し、次いで濾過し、洗浄して白色の粉末として化合物ＩのＨＣｌ塩を得た（６２％の収率）。得られた塩を１Ｈ−ＮＭＲ（図２３）、ＸＲＰＤ（図２１）及びＴＧＡ（図２５）によって特徴付けた。ＴＧＡは化合物ＩのＨＣｌ塩が１４０℃で０．９ｗｔ％までの損失を明示することを示した。
【０１６９】
実施例８．化合物Ｉのマレイン酸塩の調製
化合物Ｉを高温で溶媒混合物に溶解し、次いで混合物にマレイン酸を加えた。得られた懸濁液を冷却し、撹拌し、濾過し、洗浄して白色の粉末として化合物Ｉのマレイン酸塩を得た（８６％の収率）。得られた塩を１Ｈ  ＮＭＲ（図２８）、ＸＲＰＤ（図２６）及びＴＧＡ（図３０）によって特徴付けた。ＴＧＡは化合物Ｉのマレイン酸塩が１４０℃で２．９ｗｔ％までの損失を明示することを示した。理論によって束縛されないで、この重量減少は溶媒の損失に起因してもよい。
【０１７０】
実施例９．化合物Ｉのフマル酸塩の調製
化合物Ｉを高温で溶媒混合物に溶解し、次いで混合物にフマル酸を加えた。得られた懸濁液を冷却し、撹拌し、濾過し、洗浄して白色の粉末として化合物Ｉのフマル酸塩を得た（１０４％の収率）。得られた塩を１Ｈ  ＮＭＲ（図３３）、ＸＲＰＤ（図３１）及びＴＧＡ（図３５）によって特徴付けた。ＴＧＡは化合物Ｉのフマル酸塩が１４０℃で６．６ｗｔ％までの重量減少を明示することを示した。
【０１７１】
実施例１０．化合物Ｉのクエン酸塩の調製
化合物Ｉを高温で溶媒混合物に溶解し、次いで混合物にクエン酸を加えた。得られた懸濁液を冷却し、撹拌し、濾過し、洗浄して白色の粉末として化合物Ｉのクエン酸塩を得た（９３％の収率）。得られた塩を１Ｈ  ＮＭＲ（図３８）、ＸＲＰＤ（図３６）及びＴＧＡ（図４０）によって特徴付けた。ＴＧＡは化合物Ｉのクエン酸塩が１４０℃で５．２ｗｔ％までの重量減少を明示することを示した。
【０１７２】
実施例１１．化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の調製
化合物Ｉを高温で溶媒混合物に溶解し、次いで混合物にＬ−リンゴ酸を加えた。得られた懸濁液を冷却し、撹拌し、濾過し、洗浄して白色の粉末として化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩を得た（５９％の収率）。得られた塩を１Ｈ  ＮＭＲ（図４３）、ＸＲＰＤ（図４１）及びＴＧＡ（図４５）によって特徴付けた。ＴＧＡは化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩が１４０℃で４．７ｗｔ％までの重量減少を明示することを示した。
【０１７３】
実施例１２．化合物Ｉの酸塩の溶解性及び安定性の試験
およそ５０ｍｇの各塩を０．２５ｍＬの水に懸濁する（×２、少しずつ加えた）ことによって化合物ＩのＨＣｌ塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩及びＬ−リンゴ酸塩の溶解性を判定した。混合物を４２℃にて３日間撹拌し、濃度と純度についてＨＰＬＣによって各溶液を分析した。３日後の各塩の試験の溶解性及び純度を以下の表１１にて示す。
【表１１−１】
2020189888.tif 000026
【表１１−２】
2020189888.tif 000027
＊３日間の安定性試験の間に溶解した試料；ＮＴ＝調べなかった
【０１７４】
４５℃及び８０℃の高温で塩（固形の形態）を保存することによって酸塩の安定性も調べた。安定性試験の結果を以下の表１２に示す。
【表１２】
2020189888.tif 000028
ＮＴ＝調べなかった
【０１７５】
本明細書に載せられている特許及び出版物は当該技術における一般的な技量を記載しており、あらゆる目的で且つ、それぞれが具体的に且つ個々に参照によって組み入れられるように指示されたかのようにと同じ程度にその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。引用文献と本明細書との間で矛盾がある場合、本明細書が統制すべきである。本出願の実施形態を記載することにおいて具体的な専門用語は明瞭性のために採用される。しかしながら、本発明はそのように選択された具体的な専門用語に限定されるようには意図されない。本明細書には本発明の範囲を限定すると見なされるべきものは何もない。提示される実施例はすべて代表的なものであり、非限定である。上記の教示の観点から当業者によって十分に理解されるように、本発明から逸脱することなく、上述の実施形態を改変してもよく、または変化させてもよい。従って、クレーム及びその同等物の範囲の中で、本発明は具体的に記載されているようなもの以外で実践されてもよいことが理解されるべきである。
例えば、本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
化合物Ｉ：
【化３】
2020189888.tif 000029
または薬学上許容できるその塩、エステル及び／または溶媒和物の結晶形。
（項目２）
化合物Ｉの結晶形である項目１に記載の結晶形。
（項目３）
約７．７３０±０．３、２２．０５０±０．３及び２４．５５０±０．３度の２シータにてピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤＰ）を示す項目２に記載の結晶形。
（項目４）
前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに約９．４１０±０．３及び２７．７００±０．３度の２シータにてピークを含む項目３に記載の結晶形。
（項目５）
前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに約１７．９５０±０．３及び２５．４００±０．３度の２シータにてピークを含む項目２または３に記載の結晶形。
（項目６）
前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに約１１．２３０±０．３、１１．６３０±０．３、１６．９００±０．３、１８．５８０±０．３、２３．３００±０．３及び２６．７００±０．３度の２シータでのピークから選択される１以上のピークを含む項目２〜５のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目７）
７．７３０±０．３、９．４１０±０．３、１１．２３０±０．３、１１．６３０±０．３、１６．９００±０．３、１７．９５０±０．３、１８．５８０±０．３、２２．０５０±０．３、２３．３００±０．３、２４．５５０±０．３、２５．４００±０．３、２６．７００±０．３及び２７．７００±０．３度の２シータから成る群から選択される３以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す項目２に記載の結晶形。
（項目８）
約２１５．４１±２．０℃でピーク固有値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す項目２〜７のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目９）
図１に実質的に類似するＸ線粉末回折パターンを示す多形体Ａである項目２〜８のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目１０）
約９５％以上の純度を有する項目３〜９のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目１１）
約９７％以上の純度を示す項目１０に記載の結晶形。
（項目１２）
約９９％または約９９．５％以上の純度を示す項目１１に記載の結晶形。
（項目１３）
約５．７２０±０．３度の２シータにてピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す項目２に記載の結晶形。
（項目１４）
約２４６．４７±２．０℃でピーク固有値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す項目２または１３に記載の結晶形。
（項目１５）
図７に実質的に類似するＸ線粉末回折パターンを示す多形体Ｃである項目１３または１４に記載の結晶形。
（項目１６）
約９５％以上の純度を有する項目１３〜１５のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目１７）
約９７％以上の純度を示す項目１６に記載の結晶形。
（項目１８）
約９９％または約９９．５％以上の純度を示す項目１７に記載の結晶形。
（項目１９）
約５．６８０±０．２度の２シータにてピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す項目２に記載の結晶形。
（項目２０）
前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに約１２．２００±０．２、１２．６００±０．３、２５．３６０±０．３及び２７．５６０±０．３度の２シータにてピークを含む項目１９に記載の結晶形。
（項目２１）
５．６８０±０．２、１２．２００±０．２、１２．６００±０．３、２５．３６０±０．３及び２７．５６０±０．３から成る群から選択される２以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す項目２、１９又は２０に記載の結晶形。
（項目２２）
約２３１．９９±２．０℃でピーク固有値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す項目２または１９〜２１に記載の結晶形。
（項目２３）
図１１に実質的に類似するＸ線粉末回折パターンを示す多形体Ｅである項目１９〜２２のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目２４）
約９５％以上の純度を有する項目１９〜２３のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目２５）
約９７％以上の純度を示す項目２４に記載の結晶形。
（項目２６）
約９９％または約９９．５％以上の純度を示す項目２５に記載の結晶形。
（項目２７）
約５．０００±０．３及び６．０６０±０．４度の２シータにてピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す項目２に記載の結晶形。
（項目２８）
約２２２．１１±２．０℃でピーク固有値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す項目２または２７に記載の結晶形。
（項目２９）
図１６に実質的に類似するＸ線粉末回折パターンを示す多形体Ｇである項目２７または２８に記載の結晶形。
（項目３０）
約９５％以上の純度を有する項目２７〜２９のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目３１）
約９７％以上の純度を示す項目３０に記載の結晶形。
（項目３２）
約９９％または約９９．５％以上の純度を示す項目３２に記載の結晶形。
（項目３３）
前記塩が、塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、Ｌ−（＋）−酒石酸塩、Ｄ−グルクロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マロン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及び１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩から成る群から選択される項目１に記載の結晶形。
（項目３４）
前記塩が、塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、及びＬ−リンゴ酸塩から成る群から選択される項目１または１９に記載の結晶形。
（項目３５）
化合物ＩのＨＣｌ塩の結晶形である項目３４に記載の結晶形。
（項目３６）
約４．６６０±０．３及び２４．５４０±０．３度の２シータにてピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤＰ）を示す項目３５に記載の結晶形。
（項目３７）
前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに約１９．２６０±０．４、２０．１６０±０．４、２４．９２０±０．３、及び２６．３６０±０．３５度の２シータにて１以上のピークを含む項目３６に記載の結晶形。
（項目３８）
前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに約１３．９８０±０．４、１４．５４０±０．３、２５．３８０±０．３、及び２８．９４０±０．３度の２シータにて１以上のピークを含む項目３５または３６に記載の結晶形。
（項目３９）
約２６６．２７±２．０℃でピーク固有値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す項目３５〜３８のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目４０）
図２１に実質的に類似するＸ線粉末回折パターンを示す項目３５〜３９のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目４１）
化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形である項目３４に記載の結晶形。
（項目４２）
約７．４００±０．３、１８．４４０±０．５、及び２６．５００±０．４度の２シータにてピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤＰ）を示す項目４１に記載の結晶形。
（項目４３）
前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに、約２２．３２０±０．４、２３．９２０±０．３、２４．３００±０．４、及び２５．２４０±０．７度の２シータにて１以上のピークを含む項目４２に記載の結晶形。
（項目４４）
前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに、約５．０４０±０．３、１５．０８０±０．３、１５．８８０±０．４、２０．８６０±０．４、及び２８．５４０±０．３度の２シータにて１以上のピークを含む項目４１または４２に記載の結晶形。
（項目４５）
２１７．３２±２．０℃でピーク固有値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す項目４１〜４４のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目４６）
図２６に実質的に類似するＸ線粉末回折パターンを示す項目４１〜４５に記載の結晶形。
（項目４７）
化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形である項目３４に記載の結晶形。
（項目４８）
約６．３６０±０．３及び２４．８００±０．３度の２シータにてピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤＰ）を示す項目４７に記載の結晶形。
（項目４９）
前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに、約１９．６６０±０．３、２０．４２０±０．３、及び２６．８６０±０．３度の２シータにて１以上のピークを含む項目４８に記載の結晶形。
（項目５０）
前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに、約１２．６８０±０．３、１７．０２０±０．２、２５．１８０±０．２、及び２８．２８０±０．３度の２シータにて１以上のピークを含む項目４７または４８に記載の結晶形。
（項目５１）
約２２２．４０±２．０℃でピーク固有値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す項目４７〜５０のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目５２）
図３１に実質的に類似するＸ線粉末回折パターンを示す項目４７〜５１のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目５３）
化合物Ｉのクエン酸塩の結晶形である項目３４に記載の結晶形。
（項目５４）
約４．９００±０．３、２５．３８０±０．３、及び２７．５００±０．４度の２シータにてピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤＰ）を示す項目５３に記載の結晶形。
（項目５５）
前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに、約１５．３６０±０．３、１８．１００±０．３、１９．３００±０．３、及び２６．１４０±０．４度の２シータにて１以上のピークを含む項目５４に記載の結晶形。
（項目５６）
前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに、約１７．４００±０．３、１８．６８０±０．４、２４．０４０±０．４、及び２６．７４０±０．３度の２シータにて１以上のピークを含む項目５３または５４に記載の結晶形。
（項目５７）
約１９６．８６±２．０℃でピーク固有値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す項目５３〜５６のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目５８）
図３６に実質的に類似するＸ線粉末回折パターンを示す項目５３〜５７のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目５９）
化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶形である項目３４に記載の結晶形。
（項目６０）
約６．５８０±０．２、６．７８０±０．３、及び２５．５６０±０．４度の２シータにてピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤＰ）を示す項目５９に記載の結晶形。
（項目６１）
前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに、約１９．５６０±０．４、２３．６６０±０．４、２６．０６０±０．７、及び２６．９６０±０．７度の２シータにて１以上のピークを含む項目６０に記載の結晶形。
（項目６２）
前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに、約８．８００±０．３、１１．８００±０．３、１８．６００±０．３、２４．４６０±０．５、及び２５．０８０±０．３度の２シータにて１以上のピークを含む項目５９または６０に記載の結晶形。
（項目６３）
約２０９．６７±２．０℃でピーク固有値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す項目５９〜６２のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目６４）
図４１に実質的に類似するＸ線粉末回折パターンを示す項目５９〜６３のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目６５）
項目１〜６４のいずれか１項に記載の結晶形を含む組成物。
（項目６６）
前記組成物が少なくとも１つの薬学上許容できるキャリアを含む項目６５に記載の組成物。
（項目６７）
対象にてＧ−四重鎖（Ｇ４）を安定化する方法であって、前記方法が治療上有効な量の項目１〜６４のいずれか１項に記載の結晶形を前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目６８）
対象にてｐ５３の活性を調節する方法であって、前記方法が治療上有効な量の項目１〜６４のいずれか１項に記載の結晶形を前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目６９）
対象にて細胞増殖性疾患を治療するまたは改善する方法であって、前記方法がそれを必要とする対象に治療上有効な量の項目１〜６４のいずれか１項に記載の結晶形を投与することを含む、前記方法。
（項目７０）
前記細胞増殖性疾患が癌である項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記癌が、ヘム癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳腫瘍、頭頚部の癌、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓の癌から成る群から選択される項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記ヘム癌が白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫から成る群から選択される項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記癌が、相同組換え（ＨＲ）依存性の二本鎖切断（ＤＳＢ）修復が欠損した癌、または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）のＤＳＢ修復が欠損した癌である項目７０に記載の方法。
（項目７４）
前記癌が、乳癌１（ＢＲＣＡ１）、乳癌２（ＢＲＣＡ２）及び／または相同組換え経路の他のメンバーにおいて欠損を抱える癌細胞を含む項目７０に記載の方法。
（項目７５）
前記癌細胞がＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２にて欠損がある項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記癌細胞がＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２における突然変異についてホモ接合体である項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記癌細胞がＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２における突然変異についてヘテロ接合体である項目７５に記載の方法。
（項目７８）
前記方法がさらに１以上の追加の治療剤及び／または放射線療法を同時投与することを含む項目６９〜７４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７９）
前記１以上の追加の治療剤が抗癌剤または免疫治療剤である項目７８に記載の方法。
（項目８０）
細胞増殖を低下させるまたは阻害する方法であって、前記方法が治療上有効な量の項目１〜６４のいずれか１項に記載の結晶形に細胞を接触させることを含む、前記方法。
（項目８１）
前記細胞は癌細胞株または対象における癌において存在する項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記癌細胞が、ヘム癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳腫瘍、頭頚部の癌、皮膚癌、卵巣癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、腎臓癌、及び心臓の癌から成る群から選択される項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記ヘム癌細胞が白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫から成る群から選択される項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記癌細胞が、相同組換え（ＨＲ）依存性の二本鎖切断（ＤＳＢ）修復、または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）のＤＳＢ修復において欠損を抱える項目８１に記載の方法
（項目８５）
前記癌が、乳癌１（ＢＲＣＡ１）、乳癌２（ＢＲＣＡ２）及び／または相同組換え経路の他のメンバーにおいて欠損を抱える癌細胞を含む項目８１に記載の方法。
（項目８６）
前記癌細胞がＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２にて欠損がある項目８５に記載の方法。
（項目８７）
前記癌細胞がＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２における突然変異についてホモ接合体である項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記癌細胞がＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２における突然変異についてヘテロ接合体である項目８６に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
2020189888.tif 000037
【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【外国語明細書】
2020189888000001.pdf