(57)【要約】      （修正有）【課題】脳の興奮性に対する調節物質、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイド、組成物および方法の提供。【解決手段】下記の式で表される３，３−二置換１９−ノル−ステロイド化合物。2020189851.tif 000166本発明の化合物は、睡眠障害、気分障害、不眠、不安、うつ、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ストレスおよびてんかんの処置等に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１１年１０月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／５４７，２９１号および２０１２年９月７日に出願された米国仮特許出願第６１／６９８，２０４号に対して、米国特許法§１１９（ｅ）の下、優先権を主張する。これら出願の各々は、本明細書において参照として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−７０ｍＶという電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜を横断するイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ−、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極（−７０ｍＶから−５０ｍＶへの電位の変化）を引き起こす。この作用は、Ｎａ＋イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
【０００３】
ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるＧＡＢＡによって媒介される。脳内の最大４０％のニューロンが、ＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性（覚醒レベル）は低下する。
【０００４】
ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが十分証明されている。したがって、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用するかまたはＧＡＢＡの作用を増強する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、ＧＲＣは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激性ステロイドに対する別個の部位を含むと示唆されている（非特許文献１）。
【０００５】
神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α−ヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オンおよび３α−２１−ジヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（非特許文献２；非特許文献３）。
【０００６】
卵巣ホルモンであるプロゲステロンおよびその代謝産物は、脳の興奮性に対して著しい影響を及ぼすと証明されている（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは十分に証明されている。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも十分に証明されている。月経前症候群（ＰＭＳ）に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏頭痛が挙げられる（非特許文献８）。ＰＭＳを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。
【０００７】
類似の様式で、プロゲステロンの減少は、女性のてんかん患者における発作頻度の上昇とも時間的に相関する（すなわち、月経てんかん）（非特許文献９）。より直接的な相関が、プロゲステロン代謝産物の減少とともに観察された（非特許文献１０）。さらに、原発性全身小発作てんかんを有する被験体の場合、発作の時間的発生頻度は、月経前症候群の症候の発生頻度と相関した（非特許文献１１）。ステロイドであるデオキシコルチコステロンは、月経周期と相関したてんかん発作を有する被験体を処置する際に有効であると見出された（非特許文献１２）。
【０００８】
また、低プロゲステロンレベルに関連する症候群は、産後うつ（ＰＮＤ）である。出産直後に、プロゲステロンレベルは劇的に低下し、ＰＮＤの発症をもたらす。ＰＮＤの症候は、軽度のうつから、入院を必要とする精神病に及ぶ。ＰＮＤは、重度の不安および神経過敏（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）も伴う。ＰＮＤに関連するうつは、従来の抗うつ剤による処置に適しておらず、ＰＮＤを経験している女性は、ＰＭＳの高い発生頻度を示す（非特許文献８）。
【０００９】
まとめると、これらの知見は、月経てんかん、ＰＭＳおよびＰＮＤに関連する発作活動または症候の増大として現れる脳の興奮性の恒常性制御におけるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンならびにより詳細にはそれらの代謝産物の重大な役割を暗示している。低レベルのプロゲステロンとＰＭＳ、ＰＮＤおよび月経てんかんに関連する症候との相関（非特許文献１１；非特許文献８）は、それらの処置におけるプロゲステロンの使用を促した（非特許文献１３および非特許文献８）。しかしながら、プロゲステロンは、上述の症候群の処置に常に有効であるとは限らない。例えば、ＰＭＳの処置では、プロゲステロンに対する用量反応関係は、存在しない（非特許文献１４；非特許文献１５）。
【００１０】
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイドが必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７−３５６（１９９１）
【非特許文献２】Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７（１９８６）
【非特許文献３】Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）
【非特許文献４】Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら、Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｕｐｐｌ．１３０：１９−２４（１９８５）
【非特許文献５】Ｐｆａｆｆ，Ｄ．Ｗ  ａｎｄ  ＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１９：８０８−８１４（１９８３）
【非特許文献６】Ｇｙｅｒｍｅｋら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）
【非特許文献７】Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７）
【非特許文献８】Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４）
【非特許文献９】Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５−１２３７（１９５６）
【非特許文献１０】Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７−５１（１９８６）
【非特許文献１１】Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３）
【非特許文献１２】Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｇｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５−７１９（１９５１）
【非特許文献１３】Ｍａｔｔｓｏｎら、“Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｔａｍｅｎｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ，”Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９−２８２
【非特許文献１４】Ｍａｄｄｏｃｋｓら、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３−５８１（１９８６）
【非特許文献１５】Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら、Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ  Ｊ  ２９０：１６−１７（１９８６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の要旨
本発明は、優良な効力、薬物動態学的（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性（ｆｏｒｍｕｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）、安定性、安全性、クリアランスおよび／または代謝を有する新規１９−ノル化合物を提供したいという要望に部分的に基づく。本明細書中に記載されるような化合物の１つの重要な特徴は、Ｃ３位における二置換である。本発明者らは、Ｃ−３における二置換が、ケトンへの酸化に対する可能性を排除し、さらなる代謝を防ぎ、グルクロン酸抱合などの第２の排除経路に対する可能性を低下させると予想している。本発明者らはさらに、Ｃ３二置換の全体的な効果が、全体的なＰＫパラメータを改善しかつ潜在的な毒性および副作用を減少させるものであるはずであり、それによって、ある特定の実施形態において、経口的におよび／または慢性的に投与することが可能になり得ると予想している。本明細書中に記載されるような化合物の別の重要な特徴は、Ｃ１０位におけるメチル基ではなく水素の存在である（「１９−ノル」）。本発明者らは、１９−ノル化合物が、そのＣ１０−メチル対応物と比べて、改善された溶解性などの改善された物理的特性を有すると予想している。本発明者らはさらに（ｆｕｔｈｅｒ）、例えば、ＡＢ環系がｃｉｓ配置であるとき、溶解性が増大されると予想している。
【００１３】
したがって、１つの態様において、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）に係る化合物：
【００１４】
【化１】
2020189851.tif 000002
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの組み合わせが、本明細書中に提供され；式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂは、本明細書中で定義されるとおりであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＡ１の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、硫黄保護基（硫黄原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、または２つのＲＡ１基が連結して、置換もしくは非置換の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３’は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ２、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ２）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ２）（ＯＲＣ１）であり、ここで、ＲＣ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、硫黄保護基（硫黄原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、あるいは２つのＲＣ１基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し；ＲＣ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしく
は非置換ヘテロアリールであり；
式中、
【００１５】
【化２】
2020189851.tif 000003
は、独立して、単結合または二重結合を表し、二重結合が環Ｂに存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方は、存在せず、単結合が環Ｂに存在する場合、Ｃ５における水素は、アルファ位またはベータ位である。
【００１６】
別の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
【００１７】
本明細書中に記載されるような化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、ＧＡＢＡＡレセプターに正または負の様式で作用する（ｅｆｆｅｃｔ）ＧＡＢＡ調節因子として作用する。そのような化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性の調節因子として、ＣＮＳ活性を有すると予想される。
【００１８】
したがって、別の態様において、ＣＮＳ関連症状の処置を必要とする被験体におけるＣＮＳ関連症状を処置する方法が提供され、その方法は、その被験体に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物をその被験体に投与する工程を含む。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連症状は、不眠、うつ、気分障害、痙攣性障害、記憶障害、注意障害、不安障害、双極性障害、精神分裂病、うつ、双極性障害、統合失調感情障害、気分障害、不安障害、人格障害、精神病、強迫症（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、外傷後ストレス障害、自閉症圏障害、気分変調、社会不安障害、強迫性障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ  ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、疼痛、睡眠障害、記憶障害、認知症、アルツハイマー病、発作性障害、外傷性脳損傷、脳卒中、嗜癖障害、自閉症、ハンチントン病、パーキンソン病、レット症候群、離脱症候群または耳鳴である。
【００１９】
他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および請求項を考慮することによって、当業者に明らかになるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、通常、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍ
ｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００２１】
本明細書中に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に濃縮された混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
【００２２】
本明細書中で使用されるとき、純粋な鏡像異性化合物は、その化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像体過剰である）。換言すれば、「Ｓ」型の化合物は、「Ｒ」型の化合物を実質的に含まず、ゆえに、「Ｒ」型の鏡像体過剰である。用語「鏡像異性的に純粋」または「純粋なエナンチオマー」は、その化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超または９９．９重量％超のそのエナンチオマーを含むことを表す。ある特定の実施形態において、重量は、その化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
【００２３】
本明細書中で使用されるとき、かつ別段示されない限り、用語「鏡像異性的に純粋なＲ−化合物」とは、少なくとも約８０重量％のＲ−化合物および多くとも約２０重量％のＳ−化合物、少なくとも約９０重量％のＲ−化合物および多くとも約１０重量％のＳ−化合物、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くとも約５重量％のＳ−化合物、少なくとも約９９重量％のＲ−化合物および多くとも約１重量％のＳ−化合物、少なくとも約９９．９重量％のＲ−化合物または多くとも約０．１重量％のＳ−化合物のことを指す。ある特定の実施形態において、重量は、化合物の総重量に基づく。
【００２４】
本明細書中で使用されるとき、かつ別段示されない限り、用語「鏡像異性的に純粋なＳ−化合物」または「Ｓ−化合物」とは、少なくとも約８０重量％のＳ−化合物および多くとも約２０重量％のＲ−化合物、少なくとも約９０重量％のＳ−化合物および多くとも約１０重量％のＲ−化合物、少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くとも約５重量％のＲ−化合物、少なくとも約９９重量％のＳ−化合物および多くとも約１重量％のＲ−化合物または少なくとも約９９．９重量％のＳ−化合物および多くとも約０．１重量％のＲ−化合物のことを指す。ある特定の実施形態において、重量は、化合物の総重量に基づく。
【００２５】
本明細書中に提供される組成物において、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分とともに存在し得る。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、そのような組成物中の鏡像異性的に純粋なＲ−化合物は、例えば、化合物の総重量に関して、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くとも約５重量％のＳ−化合物を含み得る。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ−化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、そのような組成物中の鏡像異性的に純粋なＳ−化合物は、例えば、化合物の総重量に関して、少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くとも約５重量％のＲ−化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、活性成分は、賦形剤またはキャリアをほとんどまたはまったく伴わずに製剤化され得る。
【００２６】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたは１つより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたは１つより多いアナログを意味する。
【００２７】
以下の用語は、下記にそれとともに示される意味を有すると意図されており、本発明の説明および意図される範囲を理解する際に有用である。
【００２８】
ある範囲の値が列挙されるとき、それは、各値およびその範囲内の部分範囲を包含すると意図されている。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５およびＣ５−６アルキルを包含すると意図されている。
【００２９】
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１−２０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１−１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」とも称される「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換さ
れ、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、または１つ以上の置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１−１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１−１０アルキルである。「アルキレン」とは、二価のラジカルを提供するように２つの水素が除去された、上で定義されたような置換または非置換アルキル基のことを指す。例示的な二価のアルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「アルケニル」とは、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するが三重結合を有しない直鎖または分枝の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２−２０アルケニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２−４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例としては、上述のＣ２−４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）か、または１つ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２−１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２−１０アルケニルである。
【００３１】
「アルケニレン」とは、二価のラジカルを提供するように２つの水素が除去された、上で定義されたような置換または非置換アルケニル基のことを指す。例示的な二価のアルケニレン基としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「アルキニル」とは、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素三重結合、および必要に応じて１つ以上の二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２−２０アルキニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有
する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２−４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ２−６アルケニル基の例としては、上述のＣ２−４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル」）か、または１つ以上の置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２−１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２−１０アルキニルである。
【００３３】
「アルキニレン」とは、二価のラジカルを提供するように２つの水素が除去された、上で定義されたような置換または非置換アルキニル基のことを指す。例示的な二価のアルキニレン基としては、エチニレン、プロピニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「アリール」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６−１４アリール」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６−１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６−１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される基の１つ以上で置換される。
【００３５】
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる：
【００３６】
【化３】
2020189851.tif 000004
これらの式において、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素であり得、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、−ＮＲ５８ＣＯＲ５９、−ＮＲ５８ＳＯＲ５９、−ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＯアリール、−ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、−ＮＲ５８Ｒ５９、−ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、−Ｓ−アルキル、−ＳＯアルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｓアリール、−ＳＯアリール、−ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ５６およびＲ５７は、連結されて、５〜８個の原子（必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【００３７】
「縮合アリール」とは、第２のアリール環または脂肪族環と共通の２つの環炭素を有するアリールのことを指す。
【００３８】
「アラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基のことを指す。
【００３９】
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６または１０個のπ電子を有する）のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上に存在し得る。
【００４０】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子
は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００４１】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４２】
４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４３】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
【００４４】
【化４】
2020189851.tif 000005
が挙げられ、ここで、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。
【００４５】
ヘテロ原子含有置換を有する代表的なアリールの例としては、以下：
【００４６】
【化５】
2020189851.tif 000006
が挙げられ、ここで、各Ｗは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。
【００４７】
「ヘテロアラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるヘテロアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基のことを指す。
【００４８】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３−８カルボシクリル基としては、上述のＣ３−６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基としては、上述のＣ３−８カルボシ
クリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３−６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５−６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３−８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３−６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。
【００５０】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香環系のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の
実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００５２】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５３】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６−二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５４】
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の例証的な例に示される：
【００５５】
【化６】
2020189851.tif 000007
式中、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（カルバモイルまたはアミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群からなる群より選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され得る。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する。
【００５６】
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用されるとき、その化合物または基における１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１〜５個、特に、１〜３個のヘテロ原子を有する、上に記載された任意のヒドロカルビル基（例えば、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなど）に適用され得る。
【００５７】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２０は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０〜４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）である。
【００５８】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２２およびＲ２３の各存在は、独立して、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ２２は、アミノ保護基である。例示的な「アシルアミノ」基としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例示的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）であり、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ２４は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表す。ある特定の実施形態において、Ｒ２５は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており；Ｒ２６は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシルで置換されているが；ただし、Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つは、Ｈ以外である。
【００５９】
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２７は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２８は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている。
【００６０】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２９基のことを指し、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１〜６個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する。
【００６１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００６２】
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルのことを指す。
【００６３】
「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基のことを指し、ここで、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリルもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ８アルキニル、あるいは−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、ｔは、０〜８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか；あるいは両方のＲ３８基が連結して、アルキレン基を形成する。
【００６４】
例示的な「置換アミノ」基は、−ＮＲ３９−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）であり、ここで、ｔは、０〜４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換
アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
【００６５】
「アジド」とは、−Ｎ３ラジカルのことを指す。
【００６６】
「カルバモイル」または「アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ラジカルのことを指す。
【００６７】
「置換カルバモイル」または「置換アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２ラジカルのことを指し、ここで、各Ｒ６２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ６２の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルから選択され、それらの各々は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されるが；ただし、少なくとも１つのＲ６２は、Ｈ以外である。例示的な「置換カルバモイル」基としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ６４−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ６４は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表し、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。
【００６８】
「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルのことを指す。
【００６９】
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルのことを指す。
【００７０】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）のことを指す。ある特定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたはクロロである。
【００７１】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨラジカルのことを指す。
【００７２】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルのことを指す。
【００７３】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基がシクロアルキル基で置換されたアルキルラジカルのことを指す。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されたアルキルラジカルのことを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
「シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子を有し、かつ単一の環式環または複数の縮合環（縮合環系および架橋環系を含む）を有し、かつ少なくとも１つの、特に、１〜２個のオレフィン不飽和部位を有する、置換または非置換カルボシクリル基のことを指す。そのようなシクロアルケニル基としては、例として、単環構造（例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなど）が挙げられる。
【００７６】
「縮合シクロアルケニル」とは、第２の脂肪族環または芳香環と共通の２つの環炭素原子を有し、かつシクロアルケニル環に芳香族性を付与するように位置したオレフィン不飽和を有する、シクロアルケニルのことを指す。
【００７７】
「エテニル」とは、置換または非置換−（ＣＨ＝ＣＨ）−のことを指す。
【００７８】
「エチレン」とは、置換または非置換−（ＣＨ２−ＣＨ２）−のことを指す。
【００７９】
「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−のことを指す。
【００８０】
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を含む４〜７員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
【００８１】
「チオケト」とは、＝Ｓ基のことを指す。
【００８２】
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が置換されるとき、置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定した化合物に到達するために、任意のおよびすべてのそのような組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
【００８３】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換されるか；または炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置き換えられ；
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４
員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル
）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００８４】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第４級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００８５】
窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第１級、第２級、第３級および第４級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されたとおりである。
【００８６】
ある特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも称される）である。窒素保護基としては、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ
２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、本明細書中で定義されるとおりである。窒素保護基は、当該分野で周知であり、それらとしては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。
【００８７】
例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド（ｎｉｔｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドおよびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート（ｃａｒｂａｍａｎｔｅ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジル（ｎｉｔｏｂｅｎｚｙｌ）カルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート
（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニル（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメートおよび２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基としては、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
他の窒素保護基としては、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、第四アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミドおよび３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
ある特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも称される）である。酸素保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書中で定義されるとおりである）が挙げられるが、これらに限定されない。酸素保護基は、当該分野で周知であり、それらとしては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。
【００９２】
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラ
ニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチル���ーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル（ｎａｐｔｈｔｈｙｌ）カーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
ある特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも称される）である。硫黄保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書中で定義されるとおりである）が挙げられるが、これらに限定されない。硫黄保護基は、当該分野で周知であり、それらとしては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。
【００９４】
「本発明の化合物」および等価な表現は、本明細書中に記載されるような化合物、特に、本明細書中に列挙されるおよび／または記載される任意の式に係る化合物を包含すると意味されており、その表現は、文脈がそのように許容する場合、プロドラッグ、薬学的に許容され得る塩および溶媒和化合物、例えば、水和物を含む。同様に、それ自体が特許請求されているか否かに関係なく中間体に対する言及は、文脈がそのように許容する場合、それらの塩および溶媒和化合物を包含すると意味されている。これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および請求項において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
【００９５】
他の定義
「薬学的に許容され得る」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局または米国以外の国の対応する機関によって承認されていることまたは承認可能なこと、あるいは米国薬局方または他の一般に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。
【００９６】
「薬学的に許容され得る塩」とは、薬学的に許容され得、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する、本発明の化合物の塩のことを指す。特に、そのような塩は、無毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩および無機塩基付加塩または有機塩基付加塩であり得る。詳細には、そのような塩としては：（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）を用いて形成される；もしくは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）を用いて形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオ
ン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか；または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位結合するとき形成される塩が挙げられる。さらに、塩は、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；化合物が塩基性官能基を含むとき、無毒性の有機酸または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など）を含む。
【００９７】
用語「薬学的に許容され得るカチオン」とは、酸性官能基の許容され得るカチオン性対イオンのことを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例証される。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１−７９を参照のこと。
【００９８】
「溶媒和化合物」とは、通常、加溶媒分解反応によって、溶媒または水（「水和物」とも称される）と会合した化合物の形態のことを指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶の形態で調製され得、溶媒和され得るか、または水和され得る。好適な溶媒和化合物としては、薬学的に許容され得る溶媒和化合物（例えば、水和物）が挙げられ、さらに、化学量論的溶媒和化合物と非化学量論的溶媒和化合物の両方が挙げられる。ある特定の場合において、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれているとき、溶媒和化合物は、単離することができるだろう。「溶媒和化合物」は、液相溶媒和化合物と単離可能な溶媒和化合物の両方を包含する。代表的な溶媒和化合物としては、水和物、エタノラートおよびメタノラートが挙げられる。
【００９９】
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【０１００】
「症状」、「疾患」および「障害」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【０１０１】
「有効量」は、疾患を処置するためまたは予防するために被験体に投与されるとき、そのような処置または予防をもたらすのに十分な化合物の量のことを意味する。「有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される被験体の年齢、体重などに応じて変動し得る。「治療有効量」とは、治療的な処置のための有効量のことを指す。「予防有効量」とは、予防的な処置のための有効量のことを指す。
【０１０２】
「予防する」または「予防」または「予防的処置」とは、疾患または障害を獲得するまたは発症するリスクの低下のこと（すなわち、疾患を引き起こす物質に曝露されたことがない被験体またはその疾患にかかりやすい疾患発生前の被験体においてその疾患の臨床症候の少なくとも１つを発症させないこと）を指す。用語「防御」は、「予防」に関し、その目的が、疾患を処置することまたは治癒することではなく予防することである、措置または手順のことを指す。
【０１０３】
任意の疾患または障害に関する「処置する」または「処置」または「治療的処置」とは
、疾患または障害を回復させること（すなわち、その疾患を停止すること、またはその臨床症候の少なくとも１つの徴候、程度もしくは重症度を低下させること）を指す。別の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、少なくとも１つの身体的パラメータ（それは被験体によって識別可能でないかもしれない）を回復させることを指す。なおも別の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、疾患または障害を理学的に（例えば、識別可能な症候の安定化）、生理的に（例えば、身体的パラメータの安定化）またはその両方で調節することを指す。さらなる実施形態において、「処置する」または「処置」は、疾患の進行の遅延に関する。
【０１０４】
本明細書中で使用されるとき、用語「同位体バリアント」とは、ある化合物を構成する原子の１つ以上において非天然の比率の同位体を含むような化合物のことを指す。例えば、ある化合物の「同位体バリアント」は、１つ以上の非放射性同位体、例えば、ジュウテリウム（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）などを含み得る。そのような同位体置換が行われている化合物では、以下の原子（存在する場合）は、例えば、任意の水素が２Ｈ／Ｄであり得るか、任意の炭素が１３Ｃであり得るか、または任意の窒素が１５Ｎであり得るように変化し得ること、およびそのような原子の存在および配置が当該分野の技術の範囲内で決定され得ることが理解されるだろう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物が、薬物および／または基質の組織分布研究のために使用され得る場合、放射性同位体を用いた同位体バリアントの調製を含み得る。放射性同位体であるトリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらが取り込みやすいことおよびそれらの検出手段が整っていることに照らして、この目的のために特に有用である。さらに、陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）で置換されており、基質レセプターの占有を調べるための陽電子放出断層撮影法（Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究において有用であり得る、化合物が調製され得る。放射性であるかまたは放射性でない、本明細書中に提供される化合物の同位体バリアントのすべてが、本発明の範囲内に包含されると意図される。
【０１０５】
「立体異性体」：同じ分子式を有するが、性質またはそれらの原子の結合の配列もしくは空間における原子の配置が異なる化合物が、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が、不斉中心を有するとき、例えば、異なる４つの基に結合しているとき、エナンチオマーの対が存在し得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけられ得、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順位則によって、または分子が偏光面を回転し、右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）として指し示される様式によって、記載される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはそれらの混合物として存在し得る。同じ比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１０６】
「互変異性体」とは、特定の化合物構造の相互交換可能な形態であり、水素原子および電子の転位が異なる化合物のことを指す。したがって、２つの構造は、π電子および原子（通常、Ｈ）の運動によって平衡状態であり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基での処理によってすばやく相互変換するので、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基での処理によって同様に形成されるアシおよびニトロ型のフェニルニトロメタンである。互変異性体は、目的の化合物の最適な化学反応性および生物学的活性の獲得に関連し得る。
【０１０７】
「薬学的に許容され得る代謝的に切断可能な基」とは、インビボで切断されることにより、本明細書中に示される構造式の親分子をもたらす基のことを指す。代謝的に切断可能
な基の例としては、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲＲおよび−ＣＨ２ＯＲラジカルが挙げられ、ここで、Ｒは、各存在において、アルキル、トリアルキルシリル、炭素環式アリール、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシの１つ以上で置換された炭素環式アリールから独立して選択される。代表的な代謝的に切断可能な基の特定の例としては、アセチル、メトキシカルボニル、ベンゾイル、メトキシメチルおよびトリメチルシリル基が挙げられる。
【０１０８】
「プロドラッグ」とは、切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によってまたは生理学的条件下で、インビボにおいて薬学的に活性な本発明の化合物になる、化合物（本発明の化合物の誘導体を含む）のことを指す。そのような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸の形態と酸誘導体の形態の両方において活性を有するが、酸感受性の形態では、哺乳動物の生物において溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されるエステル、あるいは親酸化合物と置換もしくは非置換アミンまたは酸無水物もしくは混合された無水物との反応によって調製されるアミド）が含まれる。本発明の化合物上のペンダント酸性基から得られる単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物が、特定のプロドラッグである。場合によっては、二重エステルタイプのプロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル）を調製することが望ましい。特に、本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリールおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステル。
【０１０９】
「本発明の化合物」および等価な表現は、本明細書中に記載されるような化合物、特に、本明細書中に列挙されるおよび／または記載される任意の式に係る化合物を包含すると意味されており、その表現は、文脈がそのように許容する場合、プロドラッグ、薬学的に許容され得る塩および溶媒和化合物、例えば、水和物を含む。同様に、それ自体が特許請求されているか否かに関係なく中間体に対する言及は、文脈がそのように許容する場合、それらの塩および溶媒和化合物を包含すると意味されている。
【０１１０】
本発明のある特定の実施形態の詳細な説明
本明細書中に記載されるとき、本発明は、優良な効力、薬物動態学的（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性、安全性、クリアランスおよび／または代謝を有する新規１９−ノル化合物を提供したいという要望に部分的に基づく。本明細書中に記載されるような化合物の１つの重要な特徴は、Ｃ３位における二置換である。本発明者らは、Ｃ−３における二置換が、ケトンへの酸化の可能性を排除し、さらなる代謝を防ぎ、グルクロン酸抱合などの第２の排除経路の可能性を低下させると予想している。本発明者らはさらに、Ｃ３二置換の全体的な効果が、全体的なＰＫパラメータを改善し、かつ潜在的な毒性および副作用を減少させるものであるはずであり、それによって、ある特定の実施形態において、経口的におよび／または慢性的に投与することが可能になり得ると予想している。本明細書中に記載されるような化合物の別の重要な特徴は、Ｃ１０位におけるメチル基ではなく水素の存在である（「１９−ノル」）。本発明者らは、１９−ノル化合物が、そのＣ１０−メチル対応物と比べて、改善された溶解性などの改善された物理的特性を有すると予想している。本発明者らはさらに、例えば、ＡＢ環系がｃｉｓ配置であるとき、溶解性が増大されると予想している。
【０１１１】
したがって、１つの態様において、式（Ｉ）の３，３−二置換１９−ノルプレグナン化
合物：
【０１１２】
【化７】
2020189851.tif 000008
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせが提供され；
式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＡ１の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、硫黄保護基（硫黄原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、または２つのＲＡ１基が連結して、置換もしくは非置換の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＢ１）２または−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１であり、ここで、ＲＢ１の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、あるいは２つのＲＢ１基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３’は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ２、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ２）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ２）（ＯＲＣ１）であり、ここで、ＲＣ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、硫黄保護基（硫黄原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、あるいは２つのＲＣ１基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し；ＲＣ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルであるか、あるいはＲ６ａおよびＲ６ｂは、連結して、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、−ＯＨ、−ＯＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＤ１）２または−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１であり、ここで、ＲＤ１の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、あるいは２つのＲＤ１基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成するか；またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、連結して、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
式中、
【０１１３】
【化８】
2020189851.tif 000009
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環Ｂに存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方は、存在せず、単結合が環Ｂに存在する場合、Ｃ５における水素は、アルファ位またはベータ位であるが；
ただし、以下の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、明確に排除される：
【０１１４】
【化９】
2020189851.tif 000010
【０１１５】
【化１０】
2020189851.tif 000011
【０１１６】
【化１１】
2020189851.tif 000012
別の態様において、式（ＩＩＩ）の３，３−二置換１９−ノルプレグナン化合物：
【０１１７】
【化１２】
2020189851.tif 000013
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせが提供され；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、上記化合物は、薬学的に許容され得る塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩またはカルシウム塩である。ある特定の実施形態において、上記化合物は、ナトリウム塩である。ある特定の実施形態において、上記化合物は、酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩またはベシル酸塩である。
【０１１９】
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物は、ある特定の実施形態において、ＧＡＢＡ調節因子として作用すると企図される。
【０１２０】
Ｒ１基
本明細書中で広く記載されるとき、Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＡ１の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、硫黄保護基（硫黄原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、または２つのＲＡ１基が連結して、置換もしくは非置換の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１２１】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【０１２２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ブロモである。
【０１２３】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換アルキル、例えば、置換または非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ３−６アルキル、Ｃ４−６アルキル、Ｃ５−６アルキル、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換アルキル（例えば、ハロアルキル、アルコキシアルキル（ａｌｋｙｏｘｙａｌｋｙｌ））である。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルケニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ４−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ５−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ５アルケニルまたは置換もしくは非置換Ｃ６アルケニルである。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ４−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５アルキニルまたは置換もしくは非置換Ｃ６アルキニルである。
【０１２６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換カルボシクリル、例えば、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは非置換３員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換４員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換５員ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換６員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換５員ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニル（ｐｙｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換６員ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは非置換モルホリニル、置換もしくは非置換ピペリジニルまたは置換もしくは非置換ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）である。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、例えば、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ナフチルである。
【０１２９】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換５員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１個のヘテロ原子を有する置換または非置換５員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、２個のヘテロ原子を有する置換または非置換５員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、３個のヘテロ原子を有する置換または非置換５員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、４個のヘテロ原子を有する置換または非置換５員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル（ｈａｌｏａｌｋｙｌｎｙｌ）、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アシル、アシルアミノ、オキソ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ−アリ
ール、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールである。しかしながら、ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換ヘテロアリールである。
【０１３０】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、キノロニル、イソキノロニル、ジヒドロキノロニルおよびジヒドロイソキノロニルからなる群より選択される置換または非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、イミダゾリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ピラゾリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１，２，３−トリアゾリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１，２，４−トリアゾリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、テトラゾリルである。
【０１３１】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルであり；各々は、非置換であるか、または−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群より選択される１つもしくは２つの置換基で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イルまたは１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、各々は、非置換であるか、または−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群より選択される１つもしくは２つの置換基で置換される。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルであり；各々は、非置換であるか、またはオキソで置換される。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、キノリニル、イソキノリニルまたはプリニルであり；各々は、非置換であるか、または−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群より選択される１つもしくは２つの置換基で置換される。
【０１３４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、キノロニルまたはイソキノロニルであり；各々は、非置換であるか、または−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群より選択される１つもしくは２つの置換基で置換される。
【０１３５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ジヒドロキノロニルまたはジヒドロイソキノロニルであり；各々は、非置換であるか、または−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群より選択される１つもしくは２つの置換基で置換される。
【０１３６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲＡ１であり、例えば、Ｒ１は、−ＯＨまたは−Ｏ−（ヘテロアリール）である。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＳＲＡ１であり、例えば、Ｒ１は、−ＳＨまたは−Ｓ−（ヘテロアリール）である。
【０１３８】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈである。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１である。
【０１４０】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１である。
【０１４１】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。
【０１４２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２である。
【０１４３】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１である。
【０１４４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１である。
【０１４５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２である。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、例えば、−Ｏ−ＳＯ３Ｈである。
【０１４８】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２である。
【０１４９】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、例えば、−Ｓ−ＳＯ３Ｈである。
【０１５０】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２である。
【０１５１】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＳＯ２ＲＡ２である。
【０１５２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、例えば、−ＳＯ３Ｈである。
【０１５３】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ１）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。
【０１５４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−ＳＯ３Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−ＳＯ３Ｈ、ヘテロアリール、−Ｏ−（ヘテロアリール）および−Ｓ−（ヘテロアリール）から選択され、ここで、ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニルまたはプリニルであり；各ヘテロアリールは、非置換であるか、またはオキソ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅおよび−ＣＦ３からなる群より選択される１つもしくは２つの置換基で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−キノリニル、−Ｏ−イソキノリニル、−Ｏ−プリニル、−Ｓ−キノリニル、−Ｓ−イソキノリニルまたは−Ｓ−プリニルであり；各々は、非置換であるか、または−ＣＨ３、Ｆ、Ｃ
ｌ、−ＣＮ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群より選択される１つもしくは２つの置換基で置換される。
【０１５５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＳＯ３Ｈ、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イルまたは１，２，３−トリアゾール−１−イルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＳＯ３Ｈである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＳＯ３Ｈである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＳＳＯ３Ｈである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ピラゾール−１−イルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、イミダゾール−１−イルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１，２，４−トリアゾール−１−イルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１，２，３−トリアゾール−１−イルである。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換チオアルコキシ（−Ｓ−アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−ＳＯ３Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−ＳＯ３Ｈまたは置換もしくは非置換−Ｙ−（ヘテロアリール）であり；ここで、Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；下付き文字ｔは、２以上５以下の整数である。
【０１５７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ−ＳＯ３Ｈ、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり；Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各々は、Ｈであり；点線の結合の各々は、単結合であり；Ｒ３は、Ｅｔ、−ＣＦ３、エチニル、４−ヒドロキシプロピニルまたは（４−アシル）−フェニルエチニルではない。
【０１５８】
上記の任意の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ１は、非置換ヘテロアリールであるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ
）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換されるか；または炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置き換えられ；Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、ＲｅｅおよびＲｆｆは、本明細書中に記載されるとおりである。
【０１５９】
上記の任意の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ１は、非置換のヘテロアリールであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アシル、アシルアミノ、オキソ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールである。
【０１６０】
上記の任意の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ１は、非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾイル、チアゾリル、イソオキサゾイル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキシリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｌｏｙｌ）、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピリドピリミジニルおよびプリニルからなる群より選択されるヘテロアリールである。
【０１６１】
上記の任意の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ１は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾイル、チアゾリル、イソオキサゾイル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキシリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピリドピリミジニルおよびプリニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、各々は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、ヒドロキシ（ｈｙｄｏｘｙ）、ハロ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、アミノ、シアノおよびアシルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１６２】
Ｒ２基
上で広く定義されたように、Ｒ２は、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＢ１）２または−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１であり、ここで、ＲＢ１の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、あるいは２つのＲＢ１基は、連結して、置換または非置換の複素環式環を形成
する。
【０１６３】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【０１６４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、例えば、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｂｒである。
【０１６５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＲ２Ｃ１−６アルキル基としては、置換もしくは非置換メチル（Ｃ１）、置換もしくは非置換エチル（Ｃ２）、置換もしくは非置換ｎ−プロピル（Ｃ３）、置換もしくは非置換イソプロピル（Ｃ３）、置換もしくは非置換ｎ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｎ−ペンチル（Ｃ５）、置換もしくは非置換３−ペンタニル（Ｃ５）、置換もしくは非置換アミル（Ｃ５）、置換もしくは非置換ネオペンチル（Ｃ５）、置換もしくは非置換３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、置換もしくは非置換第３級アミル（Ｃ５）または置換もしくは非置換ｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキル基としては、ハロゲン基で置換されたアルキル（「ハロアルキル」）およびアルコキシ基で置換されたアルキル（「アルコキシアルキル」）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なハロアルキル基としては、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＨＣｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシアルキル基としては、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換アルケニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルケニルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルケニルである。例示的な置換アルケニル基としては、ハロゲン基で置換されたアルケニル（「ハロアルケニル」）およびアルコキシ基で置換されたアルケニル（「アルコキシアルケニル」）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキニルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキニルである。例示的な置換アルキニル基としては、ハロゲン基で置換されたアルキニル（「ハロアルキニル」）およびアルコキシ基で置換されたアルキニル（「アルコキシアルキニル」）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換カルボシクリル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ４−５カルボシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０１６９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ３−６ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ３−４ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ４−５ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６ヘテ
ロシクリルである。例えば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニルまたは置換もしくは非置換モルホリニル環である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換モルホリニル環である。
【０１７０】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換アリール、例えば、置換または非置換フェニルである。
【０１７１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換ヘテロアリール、例えば、必要に応じて置換される５〜６員ヘテロアリールである。
【０１７２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＲＢ１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１である。ある特定の実施形態において、ＲＢ１は、置換もしくは非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＲＢ１Ｃ１−６アルキル基としては、置換もしくは非置換メチル（Ｃ１）、置換もしくは非置換エチル（Ｃ２）、置換もしくは非置換ｎ−プロピル（Ｃ３）、置換もしくは非置換イソプロピル（Ｃ３）、置換もしくは非置換ｎ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｎ−ペンチル（Ｃ５）、置換もしくは非置換３−ペンタニル（Ｃ５）、置換もしくは非置換アミル（Ｃ５）、置換もしくは非置換ネオペンチル（Ｃ５）、置換もしくは非置換３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、置換もしくは非置換第３級アミル（Ｃ５）または置換もしくは非置換ｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＢ１）２または−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１である。ある特定の実施形態において、ＲＢ１は、水素または置換もしくは非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＲＢ１Ｃ１−６アルキル基としては、置換または非置換のメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）またはｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、−ＯＲＢ１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＢ１）２または−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１である。
【０１７５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換アルキル（例えば、ハロアルキル、アルコキシアルキル）である。
【０１７６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、エチニル、ヒドロキシブチニル、メトキ
シプロピニル、クロロエチニルまたはシクロプロピニルである。
【０１７７】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルファ位における非水素基である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ベータ位における非水素基である。
【０１７８】
Ｒ３基
上で広く定義されたように、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１７９】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＲ３Ｃ１−６アルキル基としては、置換または非置換のメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上のフルオロ基で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上のクロロ基で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２）およびアルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換アルキルであり、例えば、Ｒ３は、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、メトキシメチル、メトキシエチルまたはエトキシメチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕまたはｉ−Ｂｕである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、メトキシエチルまたはエトキシエチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメトキシメチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルケニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルケニルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキルもしくはヒドロキシルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換された、エテニル（Ｃ２）、プロペニル（Ｃ３）またはブテニル（Ｃ４）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキルもしくはヒドロキシで置換された、エテニル、プロペニルまたはブテニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、エテニルである。
【０１８１】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキニルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキニルである。例示的な置換もしくは非置換Ｒ３アルキニル基としては、非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルコキシアルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）もしくはヒドロキシルで置換された、エチニル、プロピニルまたはブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロエチニル、シクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニルおよびプロピニル、フルオロプロピニルおよびクロロエチニルからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、非置換であるかまたは置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換された、エチニル（Ｃ２）、プロピニル（Ｃ３）またはブチニル（Ｃ４）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換フェニルで置換された、エチニル（Ｃ２）、プロピニル（Ｃ３）またはブチニル（Ｃ４）である。ある特定の実施形態において、そのフェニル置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）は、ハロ、アルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、アシル、アミノまたはアミドからなる群より選択される１つ以上の置換基でさらに置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾイル、チアゾリル、イソオキサゾイル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルで置換された、エチニル（Ｃ２）、プロピニル（Ｃ３）またはブチニル（Ｃ４）である。
【０１８２】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキルもしくはヒドロキシルで置換された、エチニル、プロピニルまたはブチニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換アリールで置換された、エチニルまたはプロピニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、非置換であるかまたはハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリハロアルキルもしくはアシルで置換されたフェニルで置換された、エチニルまたはプロピニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換カルボシクリルで置換された、エチニルまたはプロピニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルで置換された、エチニルまたはプロピニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールで置換された、エチニルまたはプロピニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のピリジニルまたはピリミジニルで置換された、エチニルまたはプロピニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾイル、チアゾリル、イソオキサゾイル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルで置換された、エチニルまたはプロピニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロシクリルで置換された、エチニルまたはプロピニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは、置換または非置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル（ｍｏｐｈｏｌｉｎｙｌ）で置換された、エチニルまたはプロピニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換された、プロピニルまたはブチニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、メトキシまたはエトキシで置換された、プロピニルまたはブチニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃｌで置換された、エチニルまたはプロピニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメチルで置換された、エチニルまたはプロピニルである。
【０１８３】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換カルボシクリル、例えば、
置換もしくは非置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ４−５カルボシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０１８４】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換３〜４員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換４〜５員ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０１８５】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換フェニルである。
【０１８６】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリール、例えば、必要に応じて置換される５〜６員ヘテロアリールである。
【０１８７】
置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニルおよび置換または非置換アルキニル基としてのＲ３のさらなる実施形態は、下記に示される：
【０１８８】
【化１３】
2020189851.tif 000014
式中、Ｒ３ａの各存在は、水素、ハロまたは−ＯＲＦ１であり、ここで、ＲＦ１は、置換または非置換アルキルであり；Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの各存在は、独立して、水素、ハロ、あるいは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。
【０１８９】
ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ３ａは、水素である。ある特定の実施形態において、少なくとも２つのＲ３ｃは、水素である。ある特定の実施形態において、各Ｒ３ａは、水素である。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ３ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。ある特定の実施形態において、少なくとも２つのＲ３ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。ある特定の実施形態において、各Ｒ３ａは、ハロゲン（例えば、−ＣＦ３基を提供するフルオロ）である。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ３ａは、−ＯＲＦ１（例えば、ＯＭｅまたはＯＥｔ）である。ある特定の実施形態において、少なくとも２つのＲ３ａは、−ＯＲＦ１（例えば、ＯＭｅまたはＯＥｔ）である。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ３ａは、水素、Ｆ、−ＯＭｅまたは−ＯＥｔである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａの１つは、非水素基（例えば、−Ｆ、−ＯＭｅまたはＯＥｔ）であり；残りは、下記の式に提供されるようにＨである：
【０１９０】
【化１４】
2020189851.tif 000015
ある特定の実施形態において、Ｒ３ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｂは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｂは、アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２
Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｂは、置換または非置換のカルボシクリル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｂは、水素、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピルまたはシクロブチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｂは、置換または非置換シクロプロピルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｂは、水素、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、シクロプロピルまたはシクロブチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｂは、ＭｅまたはＣｌである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｂは、置換または非置換ヘテロシクリルである。
【０１９１】
ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ３ｃは、水素である。ある特定の実施形態において、各Ｒ３ｃは、水素である。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ３ｃは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。ある特定の実施形態において、各Ｒ３ｃは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｃの各々は、アルキルであり、例えば、Ｒ２ｃの各々は、Ｍｅである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｃの１つは、アルキルであり；他のものは、水素であり、例えば、Ｒ３ｃの１つは、Ｍｅであり；他のものは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｃの１つは、置換または非置換のカルボシクリル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、他のものは、水素である。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ３ｃは、水素、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピルまたはシクロブチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｃの各存在は、Ｈである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｃの各存在は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｃの各存在は、アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｃの各存在は、置換または非置換のカルボシクリル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｃは、置換または非置換シクロプロピルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｃの各存在は、水素、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、シクロプロピルまたはシクロブチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｃは、ＭｅまたはＣｌである。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｃは、置換または非置換ヘテロシクリルである。
【０１９２】
Ｒ３’基
上で広く定義されたように、Ｒ３’は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ２、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ２）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ２）（ＯＲＣ１）であり、ここで、ＲＣ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、硫黄保護基（硫黄原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、あるいは２つのＲＣ１基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し；ＲＣ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１９３】
ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、Ｈ（水素）である。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｓ（
＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）である。
【０１９５】
ある特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの存在は、水素または保護基、すなわち、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、硫黄保護基（硫黄原子に結合しているとき）もしくは窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）である。ある特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの存在は、水素である。
【０１９６】
ある特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの存在は、置換または非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＲＣ１Ｃ１−６アルキル基としては、置換または非置換のメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上のフルオロ基で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上のクロロ基で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２）、およびアルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
ある特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの存在は、置換もしくは非置換アルケニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルケニルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルケニルである。
【０１９８】
ある特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの存在は、置換もしくは非置換アルキニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキニルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０１９９】
ある特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの存在は、置換もしくは非置換カルボシクリル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ４−５カルボシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２００】
ある特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの存在は、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換３〜４員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換４〜５員ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２０１】
ある特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの存在は、置換または非置換アリール、例えば、置換または非置換フェニルである。
【０２０２】
ある特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの存在は、置換または非置換ヘ
テロアリール、例えば、必要に応じて置換される５〜６員ヘテロアリールである。
【０２０３】
ある特定の実施形態において、２つのＲＣ１基は、連結して、置換もしくは非置換の複素環式環、例えば、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニルまたは置換もしくは非置換モルホリニル環を形成する。
【０２０４】
ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲＣ１）（ＲＣ１）であり、ここで、ＲＣ１は、本明細書中で定義されるとおりである。
【０２０５】
ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１であり、例えば、ここで、ＲＣ１は、例えば、置換または非置換のメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）またはｎ−ヘキシル（Ｃ６）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであり、ここで、ｍは、２以上５以下の整数である。ある特定の実施形態において、ｍは、２である。ある特定の実施形態において、ｍは、３である。ある特定の実施形態において、ｍは、４である。ある特定の実施形態において、ｍは、５である。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【０２０６】
ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１であり、例えば、ここで、ＲＣ１は、例えば、置換または非置換のメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）またはｎ−ヘキシル（Ｃ６）である。
【０２０７】
ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１であり、例えば、ここで、ＲＣ１は、例えば、置換または非置換のメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）またはｎ−ヘキシル（Ｃ６）である。
【０２０８】
ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＣ１であり、ここで、ＲＣ１は、例えば、置換もしくは非置換のメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）もしくはｎ−ヘキシル（Ｃ６）であるか、またはＲ３’は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２であり、ここで、２つのＲＣ１基は、連結して、置換もしくは非置換の複素環式環、例えば、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニルまたは置換もしくは非置換モルホリニル環を形成する。
【０２０９】
ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１であり、ここで、ＲＣ１は、例えば、水素、あるいは置換もしくは非置換のメチ
ル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）もしくはｎ−ヘキシル（Ｃ６）または置換もしくは非置換フェニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１である。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、例えば、−ＳＯ３Ｈである。
【０２１０】
ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）であり、ここで、各ＲＣ１は、例えば、独立して、水素、置換もしくは非置換のメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）もしくはｎ−ヘキシル（Ｃ６）または置換もしくは非置換フェニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１である。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１である。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）である。
【０２１１】
Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂ基
上で広く定義されたように、Ｒ４は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２１２】
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。
【０２１３】
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３またはエチニルである。
【０２１４】
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
【０２１５】
上で広く定義されたように、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、水素、ハロ（例えば、フルオロ）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルであるか、あるいはＲ６ａおよびＲ６ｂは、連結して、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
【０２１６】
【化１５】
2020189851.tif 000016
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環Ｂに存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方は、存在せず、単結合が環Ｂに存在する場合、Ｃ５における水素は、アルファ位またはベータ位である。
【０２１７】
上で広く定義されたように、
【０２１８】
【化１６】
2020189851.tif 000017
は、独立して単結合または二重結合を表し、二重結合が環Ｂに存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方は、存在せず、単結合が環Ｂに存在する場合、Ｃ５における水素は、アルファ位またはベータ位である。ある特定の実施形態において、Ｃ５とＣ６との間の破線
【０２１９】
【化１７】
2020189851.tif 000018
は、単結合を表し、５位における水素は、５α−配座である。ある特定の実施形態において、Ｃ５とＣ６との間の破線
【０２２０】
【化１８】
2020189851.tif 000019
は、単結合を表し、５位における水素は、５β−配座である。ある特定の実施形態において、Ｃ５とＣ６との間の破線
【０２２１】
【化１９】
2020189851.tif 000020
は、二重結合を表す。
【０２２２】
【化２０】
2020189851.tif 000021
が単結合を表すある特定の実施形態では、Ｒ６ａとＲ６ｂの両方が水素である。
【０２２３】
【化２１】
2020189851.tif 000022
が単結合を表し、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方が非水素基である、ある特定の実施形態では、Ｒ６ａは、アルファ（下（ｄｏｗｎ））であり、Ｒ６ｂは、ベータ（上（ｕｐ））である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、アルファ（下）であり、Ｒ６ａは、ベータ（上）である。
【０２２４】
【化２２】
2020189851.tif 000023
が単結合を表すある特定の実施形態では、Ｒ６ａは、水素であり、Ｒ６ｂは、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、水素であり、Ｒ６ｂは、ハロ（例えば、フルオロ）である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、水素であり、Ｒ６ｂは、置換もしくは非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、水素であり、Ｒ６ｂは、置換または非置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、水素であり、Ｒ６ｂは、置換ま
たは非置換アルキニルである。
【０２２５】
【化２３】
2020189851.tif 000024
が単結合である、ある特定の実施形態では、Ｒ６ｂは、水素であり、Ｒ６ａは、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素であり、Ｒ６ａは、ハロ（例えば、フルオロ）である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素であり、Ｒ６ａは、置換もしくは非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素であり、Ｒ６ａは、置換または非置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素であり、Ｒ６ａは、置換または非置換アルキニルである。
【０２２６】
あるいは、
【０２２７】
【化２４】
2020189851.tif 000025
が単結合を表すある特定の実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、連結して、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【０２２８】
【化２５】
2020189851.tif 000026
が二重結合を表すある特定の実施形態では、Ｒ６ａは、水素である。
【０２２９】
【化２６】
2020189851.tif 000027
が二重結合を表すある特定の実施形態では、Ｒ６ａは、ハロ、例えば、フルオロである。
【０２３０】
【化２７】
2020189851.tif 000028
が二重結合を表すある特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換もしくは非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【０２３１】
【化２８】
2020189851.tif 000029
が二重結合を表すある特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換アルケニルである。
【０２３２】
【化２９】
2020189851.tif 000030
が二重結合を表すある特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換アルキニルである。
【０２３３】
上で広く定義されたように、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、−ＯＨ、−ＯＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＤ１）２または−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１であり、ここで、ＲＤ１の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、または２つのＲＤ１基は、連結して、置換もしくは非置換の複素環式環を形成するか；あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、連結して、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【０２３４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａは、アルファ（下）であり、Ｒ１１ｂは、ベータ（上）である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ｂは、アルファ（下）であり、Ｒ１１ａは、ベータ（上）である。
【０２３５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各々は、Ｈである。
【０２３６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、ハロ、例えば、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａは、ハロであり、Ｒ１１ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ｂは、ハロであり、Ｒ１１ａは、水素である。
【０２３７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、置換もしくは非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＲ１１ａＣ１−６アルキル基としては、置換もしくは非置換メチル（Ｃ１）、置換もしくは非置換エチル（Ｃ２）、置換もしくは非置換ｎ−プロピル（Ｃ３）、置換もしくは非置換ｉｓｏ−プロピル（Ｃ３）、置換もしくは非置換ｎ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｎ−ペンチル（Ｃ５）、置換もしくは非置換３−ペンタニル（Ｃ５）、置換もしくは非置換アミル（Ｃ５）、置換もしくは非置換ネオペンチル（Ｃ５）、置換もしくは非置換３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、置換もしくは非置換第３級アミル（Ｃ５）または置換もしくは非置換ｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキル基としては、ハロゲン基で置換されたアルキル（「ハロアルキル」）およびアルコキシ基で置換されたアルキル（「アルコキシアルキル」）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なハロアルキル基としては、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＨＣｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシアルキル基としては、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、置換アルキル（例えば、ハロアルキル、アルコキシアルキル）である。ある特定の実施
形態において、Ｒ１１ａは、アルキルであり、Ｒ１１ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ｂは、アルキルであり、Ｒ１１ａは、水素である。
【０２３８】
ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、置換もしくは非置換アルケニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルケニルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルケニルである。例示的な置換アルケニル基としては、ハロゲン基で置換されたアルケニル（「ハロアルケニル」）およびアルコキシ基で置換されたアルケニル（「アルコキシアルケニル」）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａは、アルケニルであり、Ｒ１１ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ｂは、アルケニルであり、Ｒ１１ａは、水素である。
【０２３９】
ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、置換もしくは非置換アルキニル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキニルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキニルである。例示的な置換アルキニル基としては、ハロゲン基で置換されたアルキニル（「ハロアルキニル」）およびアルコキシ基で置換されたアルキニル（「アルコキシアルキニル」）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａは、アルキニルであり、Ｒ１１ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ｂは、アルキニルであり、Ｒ１１ａは、水素である。
【０２４０】
ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、置換もしくは非置換カルボシクリル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは非置換Ｃ４−５カルボシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａは、カルボシクリルであり、Ｒ１１ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ｂは、カルボシクリルであり、Ｒ１１ａは、水素である。
【０２４１】
ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ３−６ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ３−４ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ４−５ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６ヘテロシクリルである。例えば、ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニルまたは置換もしくは非置換モルホリニル環である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、置換または非置換モルホリニル環である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａは、ヘテロシクリルであり、Ｒ１１ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ｂは、ヘテロシクリルであり、Ｒ１１ａは、水素である。
【０２４２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、置換または非置換アリール、例えば、置換または非置換フェニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａは、アリールであり、Ｒ１１ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ｂは、アリールであり、Ｒ１１ａは、水素である。
【０２４３】
ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロアリール、例えば、必要に応じて置換される５〜６員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａは、ヘテロアリールであり、Ｒ１１ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ｂは、ヘテロアリールであり、Ｒ１１ａ
は、水素である。
【０２４４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、−ＯＨ、−ＯＲＤ１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１である。ある特定の実施形態において、ＲＤ１は、置換もしくは非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＲＤ１Ｃ１−６アルキル基としては、置換もしくは非置換メチル（Ｃ１）、置換もしくは非置換エチル（Ｃ２）、置換もしくは非置換ｎ−プロピル（Ｃ３）、置換もしくは非置換イソプロピル（Ｃ３）、置換もしくは非置換ｎ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｎ−ペンチル（Ｃ５）、置換もしくは非置換３−ペンタニル（Ｃ５）、置換もしくは非置換アミル（Ｃ５）、置換もしくは非置換ネオペンチル（Ｃ５）、置換もしくは非置換３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、置換もしくは非置換第３級アミル（Ｃ５）または置換もしくは非置換ｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａは、−ＯＨ、−ＯＲＤ１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１であり、Ｒ１１ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ｂは、−ＯＨ、−ＯＲＤ１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１であり、Ｒ１１ａは、水素である。
【０２４５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＤ１）２または−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１である。ある特定の実施形態において、ＲＤ１は、水素または置換もしくは非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４−５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＲＤ１Ｃ１−６アルキル基としては、置換もしくは非置換メチル（Ｃ１）、置換もしくは非置換エチル（Ｃ２）、置換もしくは非置換ｎ−プロピル（Ｃ３）、置換もしくは非置換イソプロピル（Ｃ３）、置換もしくは非置換ｎ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、置換もしくは非置換ｎ−ペンチル（Ｃ５）、置換もしくは非置換３−ペンタニル（Ｃ５）、置換もしくは非置換アミル（Ｃ５）、置換もしくは非置換ネオペンチル（Ｃ５）、置換もしくは非置換３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、置換もしくは非置換第３級アミル（Ｃ５）または置換もしくは非置換ｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの少なくとも１つは、−Ｎ（ＲＤ１）２、例えば、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａは、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＤ１）２または−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１であり、Ｒ１１ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ｂは、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＤ１）２または−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１であり、Ｒ１１ａは、水素である。
【０２４６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、連結して、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【０２４７】
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）のさらなる実施形態
上記の実施形態の様々な組み合わせが、さらに本明細書中で企図される。例えば、ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ１）、（Ｉ−ａ２）もしくは（Ｉ−ａ３）の化合物：
【０２４８】
【化３０】
2020189851.tif 000031
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン（例えば、臭素）、−ＯＲＡ１（例えば、−ＯＨ）、−Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、置換もしくは非置換ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ）または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、臭素または−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＢ１）２または−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３  ’は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａとＲ６ｂの両方が、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方は、非水素基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、非水素アルファ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、非水素ベータ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、Ｒ６ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともアルキル、例えば、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、連結して、オキソ基を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａとＲ１１ｂの両方が、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの一方は、非水素基である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、連結して、オキソ基を形成する。
【０２４９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ａ１）、（ＩＩＩ−ａ２）もしくは（ＩＩＩ−ａ３）の化合物：
【０２５０】
【化３１】
2020189851.tif 000032
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン（例えば、臭素）、−ＯＲＡ１（例えば、−ＯＨ）、−Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、臭素または−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＢ１）２または−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａとＲ６ｂの両方が、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方は、非水素基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、非水素アルファ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、非水素ベータ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、Ｒ６ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともアルキル、例えば、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、連結して、オキソ基を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａとＲ１１ｂの両方が、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの一方は、非水素基である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、連結して、オキソ基を形成する。
【０２５１】
Ｒ２およびＲ４が水素である、ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ１）、（Ｉ−ｂ２）もしくは（Ｉ−ｂ３）の化合物：
【０２５２】
【化３２】
2020189851.tif 000033
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン（例えば、臭素）、−ＯＲＡ１（例えば、−ＯＨ）、−Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、臭素または−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａとＲ６ｂの両方が、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方は、非水素基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、非水素アルファ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、非水素ベータ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、Ｒ６ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともアルキル、例えば、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、連結して、オキソ基を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａとＲ１１ｂの両方が、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの一方は、非水素基である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、連結して、オキソ基を形成する。
【０２５３】
Ｒ２およびＲ４が水素である、ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ｂ１）、（ＩＩＩ−ｂ２）もしくは（ＩＩＩ−ｂ３）の化合物：
【０２５４】
【化３３】
2020189851.tif 000034
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン（例えば、臭素）、−ＯＲＡ１（例えば、−ＯＨ）、−Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、臭素または−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａとＲ６ｂの両方が、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方は、非水素基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、非水素アルファ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、非水素ベータ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、Ｒ６ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともアルキル、例えば、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、連結して、オキソ基を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａとＲ１１ｂの両方が、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの一方は、非水素基である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、連結して、オキソ基を形成する。
【０２５５】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが水素である、ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ１）、（Ｉ−ｃ２）もしくは（Ｉ−ｃ３）の化合物：
【０２５６】
【化３４】
2020189851.tif 000035
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン（例えば、臭素）、−ＯＲＡ１（例えば、−ＯＨ）、−Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、臭素または−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａとＲ６ｂの両方が、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方は、非水素基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、非水素アルファ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、非水素ベータ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、Ｒ６ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともアルキル、例えば、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、連結して、オキソ基を形成する。
【０２５７】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが水素である、ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ｃ１）、（ＩＩＩ−ｃ２）もしくは（ＩＩＩ−ｃ３）の化合物：
【０２５８】
【化３５】
2020189851.tif 000036
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン（例えば、臭素）、−ＯＲＡ１（例えば、−ＯＨ）、−Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、臭素または−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａとＲ６ｂの両方が、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方は、非水素基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、非水素アルファ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、非水素ベータ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロ、例えば、フルオロ、またはアルキルであり、Ｒ６ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともハロ、例えば、フルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方ともアルキル、例えば、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、連結して、オキソ基を形成する。
【０２５９】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが水素である、ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ１）、（Ｉ−ｄ２）もしくは（Ｉ−ｄ３）の化合物：
【０２６０】
【化３６】
2020189851.tif 000037
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン（例えば、臭素）、−ＯＲＡ１（例えば、−ＯＨ）、−Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、臭素または−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、水素である。
【０２６１】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが水素である、ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ｄ１）（ＩＩＩ−ｄ２）もしくは（ＩＩＩ−ｄ３）の化合物：
【０２６２】
【化３７】
2020189851.tif 000038
【０２６３】
【化３８】
2020189851.tif 000039
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン（例えば、臭素）、−ＯＲＡ１（例えば、−ＯＨ）、−Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、臭素または−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３’は、水素である。
【０２６４】
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）のある特定のさらなる実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり；Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＢ１）２または−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１であり；Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ３’は、水素であり；Ｒ４は、水素であり；Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルであるか、あるいはＲ６ａおよびＲ６ｂは、連結して、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各々は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＤ１）２もしくは−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１であるか、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、連結して、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【０２６５】
式（Ｉ）のさらなる実施形態は、本明細書中でさらに検討される。例えば、ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２６６】
【化３９】
2020189851.tif 000040
【０２６７】
【化４０】
2020189851.tif 000041
【０２６８】
【化４１】
2020189851.tif 000042
のうちのいずれか１つまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせから選択される。
【０２６９】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２７０】
【化４２】
2020189851.tif 000043
のうちのいずれか１つまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体バリアントあるいはそれらの組み合わせから選択される。
【０２７１】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２７２】
【化４３】
2020189851.tif 000044
のうちのいずれか１つまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体バリアントあるいはそれらの組み合わせから選択される。
【０２７３】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２７４】
【化４４】
2020189851.tif 000045
のうちのいずれか１つ（式中、ｍは、０、１または２であり；各Ｒ１ｃは、独立して（ｉｎｄｅｐｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ）、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である）；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせから選択される。
【０２７５】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２７６】
【化４５】
2020189851.tif 000046
のうちのいずれか１つ（式中、ｍは、０、１または２であり；各Ｒ１ｃは、独立して、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である）；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせから選択される。
【０２７７】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２７８】
【化４６】
2020189851.tif 000047
のうちのいずれか１つ（式中、ｍは、０、１または２であり；各Ｒ１ｃは、独立して、−ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である）；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせから選択される。ある特定の実施形態において、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。ある特定の実施形態において、ｍは、２である。ある特定の実施形態において、ｍは、１であり、各Ｒ１ｃは、−ＣＨ３、Ｃｌまたは−ＣＮである。ある特定の実施形態において、ｍは、２であり、各Ｒ１ｃは、−ＣＨ３、Ｃｌまたは−ＣＮである。
【０２７９】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２８０】
【化４７】
2020189851.tif 000048
のうちのいずれか１つ（式中、Ｒ１ｃは、Ｈ、−ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である）；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせから選択される。
【０２８１】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２８２】
【化４８】
2020189851.tif 000049
のうちのいずれか１つ（式中、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である）；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせから選択される。
【０２８３】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２８４】
【化４９】
2020189851.tif 000050
のうちのいずれか１つまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体バリアントあるいはそれらの組み合わせから選択される。
【０２８５】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２８６】
【化５０】
2020189851.tif 000051
のうちのいずれか１つまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体バリアントあるいはそれらの組み合わせから選択される。
【０２８７】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２８８】
【化５１】
2020189851.tif 000052
のうちのいずれか１つ（式中、ｍは、０、１または２であり；各Ｒ１ｃは、独立して、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である）；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせから選択される。ある特定の実施形態において、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。ある特定の実施形態において、ｍは、２である。ある特定の実施形態において、ｍは、２であり、各Ｒ１ｃは、−ＣＨ３、Ｃｌまたは−ＣＮである。
【０２８９】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２９０】
【化５２】
2020189851.tif 000053
のうちのいずれか１つ（式中、ｍは、０、１または２であり；各Ｒ１ｃは、独立して、−
ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である）；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせから選択される。
【０２９１】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２９２】
【化５３】
2020189851.tif 000054
のうちのいずれか１つ（式中、ｍは、０、１または２であり；各Ｒ１ｃは、独立して、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である）；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせから選択される。
【０２９３】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２９４】
【化５４】
2020189851.tif 000055
のうちのいずれか１つ（式中、Ｒ１ｃは、Ｈ、−ＣＨ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−Ｆ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である）；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせから選択される。
【０２９５】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２９６】
【化５５】
2020189851.tif 000056
のうちのいずれか１つ（式中、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ１ｃは、独立して、
Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である）；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせから選択される。ある特定の実施形態において、各Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、Ｆ、ＣｌまたはＣＮである。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、ＯＭｅである。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、ＳＭｅ、−ＳＯＭｅまたは−ＳＯ２Ｍｅである。ある特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。ある特定の実施形態において、Ｘは、−Ｓ−である。
【０２９７】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２９８】
【化５６】
2020189851.tif 000057
のうちのいずれか１つ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中に記載されるとおりである）；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはＮ−オキシドあるいはそれらの組み合わせから選択される。
【０２９９】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つ、もしくはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアント、Ｎ−オキシドまたはそれらの組み合わせから選択される：
【０３００】
【化５７】
2020189851.tif 000058
【０３０１】
【化５８】
2020189851.tif 000059
【０３０２】
【化５９】
2020189851.tif 000060
【０３０３】
【化６０】
2020189851.tif 000061
【０３０４】
【化６１】
2020189851.tif 000062
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つ、もしくはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアント、Ｎ−オキシドまたはそれらの組み合わせからから選択される：
【０３０５】
【化６２】
2020189851.tif 000063
【０３０６】
【化６３】
2020189851.tif 000064
【０３０７】
【化６４】
2020189851.tif 000065
【０３０８】
【化６５】
2020189851.tif 000066
【０３０９】
【化６６】
2020189851.tif 000067
【０３１０】
【化６７】
2020189851.tif 000068
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つ、もしくはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアント、Ｎ−オキシドまたはそれらの組み合わせからから選択される：
【０３１１】
【化６８】
2020189851.tif 000069
【０３１２】
【化６９】
2020189851.tif 000070
【０３１３】
【化７０】
2020189851.tif 000071
【０３１４】
【化７１】
2020189851.tif 000072
【０３１５】
【化７２】
2020189851.tif 000073
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つ、もしくはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアント、Ｎ−オキシドまたはそれらの組み合わせからから選択される：
【０３１６】
【化７３】
2020189851.tif 000074
【０３１７】
【化７４】
2020189851.tif 000075
【０３１８】
【化７５】
2020189851.tif 000076
【０３１９】
【化７６】
2020189851.tif 000077
【０３２０】
【化７７】
2020189851.tif 000078
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つ、もしくはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアント、Ｎ−オキシドまたはそれらの組み合わせからから選択される：
【０３２１】
【化７８】
2020189851.tif 000079
【０３２２】
【化７９】
2020189851.tif 000080
【０３２３】
【化８０】
2020189851.tif 000081
【０３２４】
【化８１】
2020189851.tif 000082
【０３２５】
【化８２】
2020189851.tif 000083
【０３２６】
【化８３】
2020189851.tif 000084
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つ、もしくはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアント、Ｎ−オキシドまたはそれらの組み合わせからから選択される：
【０３２７】
【化８４】
2020189851.tif 000085
【０３２８】
【化８５】
2020189851.tif 000086
【０３２９】
【化８６】
2020189851.tif 000087
【０３３０】
【化８７】
2020189851.tif 000088
【０３３１】
【化８８】
2020189851.tif 000089
薬学的組成物
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の化合物を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の化合物を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の化合物を含む。
【０３３２】
医薬品として使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、薬学的組成物の形態で投与される。そのような組成物は、薬学分野で周知の様式で調製され得、少なくとも１つの活性な化合物を含む。
【０３３３】
１つの実施形態において、薬学的組成物に関して、キャリアは、非経口キャリア、経口キャリアまたは局所的キャリアである。
【０３３４】
本発明は、医薬品または医薬として使用するための本発明の化合物またはその薬学的組成物にも関する。
【０３３５】
通常、本明細書中に提供される化合物は、治療有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
【０３３６】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、経口、直腸、経皮的、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内をはじめとした種々の経路によって投与され得る。意図される送達経路に応じて、本明細書中に提供される化合物は、好ましくは、注射可能組成物もしくは経口組成物として、または軟膏、ローションもしくはパッチ（すべて経皮的投与用）として、製剤化される。
【０３３７】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、慢性的にも投与される（「慢性投与」）。慢性投与とは、長期間、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などにわたる化合物またはその薬学的組成物の投与のことを指すか、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る。ある特定の実施形態において、慢性投与は、長期間にわたって血中に一定レベルの、例えば、治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）内の化合物を提供するように意図されている。
【０３３８】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または
固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０３３９】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ
ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【０３４０】
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能なキャリアに基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能なキャリアなどである。
【０３４１】
経皮的組成物は、典型的には、一般に約０．０１〜約２０重量％、好ましくは、約０．１〜約２０重量％、好ましくは、約０．１〜約１０重量％、より好ましくは、約０．５〜約１５重量％の範囲の量で活性成分を含む局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または（ｏｆ）安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
【０３４２】
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。したがって、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【０３４３】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０３４４】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  ＷｉｌｋｉｎｓのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０３４５】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０３４６】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８α−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。ある特定の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水において１０〜５０％）を含む。
【０３４７】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩にも関する。薬学的に許容され得る塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
【０３４８】
以下の製剤の例は、本発明に従って調製され得る代表的な薬学的組成物を例証している。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【０３４９】
例示的な製剤１−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
例示的な製剤２−カプセル：本発明の化合物を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ１：１重量比で混和し得る。その混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物）に充填する。
【０３５０】
例示的な製剤３−液体：本発明の化合物（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混和し得、得られた混合物を混ぜて、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の事前に調製された水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加えることにより、総体積を５ｍＬにし得る。
【０３５１】
例示的な製剤４−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０３５２】
例示的な製剤５−注射剤：本発明の化合物を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水性媒質に、およそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁し得る。
【０３５３】
例示的な製剤６−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で９０〜１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０３５４】
例示的な製剤７−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で３０〜９０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１０〜３０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０３５５】
例示的な製剤８−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で０．３〜３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０３５６】
例示的な製剤９−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で１５０〜２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０３５７】
例示的な製剤１０−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２７０〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０３５８】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ  ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えると予想されない。
【０３５９】
長期の症状の予防および／または処置の場合、処置のためのレジメンは、通常、何ヶ月または何年にもわたるので、経口投与が、患者の便利さおよび許容にとって好ましい。経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
【０３６０】
経皮用量は、一般に、注射用量を使用して達成される血中濃度と類似またはそれより低い血中濃度を提供するように選択される。
【０３６１】
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症するリスクがある被験体に投与され得る。特定の症状を発症するリスクがある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
【０３６２】
使用および処置の方法
以前の研究（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと）は、ある特定の３α−ヒドロキシル化ステロイドが、ＧＲＣの調節因子として、他者が報告していたもの（例えば、Ｍａｊｅｗｓｋａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４
６−３５３（１９８７）を参照のこと）よりも高い桁で強力であることを証明した。ＭａｊｅｗｓｋａらおよびＨａｒｒｉｓｏｎらは、３α−ヒドロキシル化−５−還元型ステロイドが、かなり低いレベルの有効性の能力しかないことを教示した。インビトロおよびインビボでの実験データから、高力価のこれらのステロイドが、ＧＲＣを介した脳の興奮性の調節においてそれらを治療的に有用にさせると証明された（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）；Ｗｉｅｌａｎｄら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１８（ｌ）：６５−７１（１９９５）を参照のこと）。
【０３６３】
様々な合成ステロイドが、神経刺激性ステロイドとしても調製されている。例えば、米国特許第５，２３２，９１７号（ＧＲＣに対して有効な薬剤に影響されやすいストレス、不安、不眠、発作性障害および気分障害（例えば、うつ）を治療的に有益な様式で処置する際に有用な神経刺激性ステロイド化合物を開示している）を参照のこと。さらに、これらのステロイドは、他の公知の相互作用部位とは異なるＧＲＣ上の独自の部位において相互作用することが以前に証明されていたが（例えば、バルビツレート、ベンゾジアゼピンおよびＧＡＢＡ）、ストレス、不安、睡眠、気分障害および発作性障害に対する治療的に有益な効果は、以前にも誘発されていた（例えば、Ｇｅｅ，Ｋ．Ｗ．ａｎｄ  Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．Ｉ．，“Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ：Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｘｉｅｔｙ，Ｉｎｓｏｍｎｉａ  ａｎｄ  Ｓｅｉｚｕｒｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｈｏｒｖｅｌｌ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５），ｐｐ．１２３−１４７；Ｌｌｏｙｄ，Ｋ．Ｇ．ａｎｄ  Ｍｏｒｓｅｌｌｉ，Ｐ．Ｌ．，“Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，”Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８７），ｐｐ．１８３−１９５；およびＧｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと。これらの化合物は、それらの持続時間、効力および経口活性（他の投与形態に加えて）にとって望ましい。
【０３６４】
したがって、本明細書中に提供される化合物および薬学的組成物では、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるＣＮＳ症状の予防および／または処置のための治療としての用途が見出される。したがって、前に述べたように、本発明は、列挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にとって有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらにまで及ぶ。
【０３６５】
１つの態様において、本発明の化合物は、例えば、哺乳動物におけるＣＮＳ症状の処置のための（例えば、不眠、うつ、気分障害、痙攣性障害、記憶障害、注意障害、不安障害（例えば、ストレス）、双極性障害（例えば、Ｉ型および／またはＩＩ型）、精神分裂病、うつ、双極性障害、統合失調感情障害、気分障害、不安障害、人格障害、精神病、強迫症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、自閉症圏障害（ＡＳＤ）、気分変調（軽症うつ病）、社会不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、疼痛（例えば、有痛性症候群または障害、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛）、睡眠障害、記憶障害、認知症、アルツハイマー病、発作性障害（例えば、てんかん）、外傷性脳損傷、脳卒中、嗜癖障害（例えば、オピエート、コカインおよび／またはアルコールに対する嗜癖）、自閉症、ハンチントン病、パーキンソン病、レット症候群、離脱症候群または耳鳴の処置のための）治療薬として企図される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、うつ、不安、気分障害、睡眠障害、記憶障害、外傷性脳損傷、脳卒中、てんかんおよび精神分裂病の処置において有用である。
【０３６６】
別の態様において、脳の興奮性に関連する症状の影響を受けやすいまたはそれに悩まされている哺乳動物を処置する方法が提供され、その方法は、有効量の本明細書中に記載される薬学的組成物の１つ以上を投与する工程を含む。
【０３６７】
なおも別の態様において、例えば、特に、上述の症状および疾患の処置または予防における、医薬品としての本発明の化合物の使用が提供される。
【０３６８】
さらになおも別の態様において、上述の症状および疾患のうちの１つの処置または予防のための医薬を製造する方法が提供される。
【０３６９】
さらになおも別の態様において、本発明は、疾患または症状を予防するため、処置するため、回復させるため、または管理するための方法を提供し、その方法は、そのような予防、処置、回復または管理を必要とする被験体に、予防有効量または治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を含む。
【０３７０】
なおも別の態様において、本発明は、脳の興奮性に関連する疾患または症状を処置する医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。１つの実施形態において、その疾患または症状は、うつ、不安、精神分裂病、睡眠障害、記憶障害および気分障害から選択される。
【０３７１】
なおも別の態様において、本発明は、脳の興奮性に関連する疾患を処置するために、哺乳動物、例えば、人間を処置する方法を提供し、その方法は、前記哺乳動物を有効量の本発明の化合物またはその組成物で処置する工程を含む。
【０３７２】
なおも別の態様において、本発明は、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な物質との組み合わせを提供する。本明細書中で広く理解されるように、本明細書中に提供される化合物は、唯一の活性な物質として投与され得るか、または他の物質と併用して投与され得る。併用での投与は、当業者に明らかな任意の手法（例えば、分離投与、連続投与、同時投与および交互投与が挙げられる）によって行われ得る。
【０３７３】
なおも別の態様において、本発明は、被験体におけるＣＮＳに関連する疾患または症状を処置する医薬を製造するための、本発明の化合物またはその組成物の使用を提供する。ある特定の実施形態において、その疾患または症状は、睡眠障害、気分障害、不眠、不安、うつ、ＴＢＩ、ストレスおよびてんかんから選択される。
【０３７４】
なおも別の態様において、本発明は、ＧＡＢＡＡレセプター−塩化物イオノフォア複合体上の神経ステロイド部位への結合によって被験体における前記複合体をインビトロにおいて調節する方法を提供し、その方法は、前記複合体を調節するのに有効な量の本発明の化合物をその被験体に投与する工程を含む。
【０３７５】
なおも別の態様において、本発明は、ＧＡＢＡＡレセプター−塩化物イオノフォア複合体上の神経ステロイド部位への結合によって被験体における前記複合体を調節する方法を提供し、その方法は、前記複合体を調節するのに有効な量の本発明の化合物をその被験体に投与する工程を含む。
【０３７６】
なおも別の態様において、本発明は、被験体におけるストレスまたは不安を処置するまたは予防する方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする被験体に有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を含む。
【０３７７】
なおも別の態様において、本発明は、被験体における発作活動を緩和するまたは予防す
る方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする被験体に有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を含む。
【０３７８】
なおも別の態様において、本発明は、被験体における不眠を緩和するまたは予防する方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする被験体に有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を含む。
【０３７９】
なおも別の態様において、本発明は、睡眠を誘導する方法および正常な睡眠において見られるＲＥＭ睡眠のレベルを実質的に維持する方法を提供し、ここで、実質的な反跳性不眠は誘導されず、その方法は、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を含む。
【０３８０】
なおも別の態様において、本発明は、被験体におけるＰＭＳまたはＰＮＤを緩和するまたは予防する方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする被験体に有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を含む。
【０３８１】
なおも別の態様において、本発明は、被験体における気分障害を処置するまたは予防する方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする被験体に有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を含む。
【０３８２】
ある特定の実施形態において、気分障害は、うつである。
【０３８３】
なおも別の態様において、本発明は、被験体において麻酔を誘導する方法を提供し、その方法は、その被験体に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、本化合物は、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、ピメリン酸、コハク酸、グルタル酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン−ジ−スルホン酸、シュウ酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、イタコン酸、グリコール酸、γ−アミノ安息香酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、γ−アミノ−酪酸、α−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−プロピオン酸、グリシンおよび他のα−アミノ酸、リン酸、硫酸、グルクロン酸、ならびに１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン酸からなる群より選択される酸の薬学的に許容され得る３−エステルまたは３−ジエステルである。
【０３８４】
なおも別の態様において、本発明は、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、認知を増強するまたは記憶障害を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態において、その障害は、アルツハイマー病である。ある特定の実施形態において、その障害は、レット症候群である。
【０３８５】
なおも別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与することによって注意障害を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態において、その注意障害は、ＡＤＨＤである。
【０３８６】
ある特定の実施形態において、本化合物は、被験体に慢性的に投与される。ある特定の実施形態において、本化合物は、被験体に経口的に投与される。
【実施例】
【０３８７】
例証
本明細書中に記載される本発明がより十分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限
定すると解釈されるべきでない。
【０３８８】
材料および方法
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。例えば、下記の合成スキームを参照のこと。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解されるだろう。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順によって当業者によって決定され得る。
【０３８９】
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０３９０】
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣが挙げられる（がこれらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書中に列挙される代表的な置換ビアリールアミドの調製に関して詳細に提示される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。
【０３９１】
本明細書中に提供される鏡像異性的に純粋な化合物は、当業者に公知の任意の手法に従って調製され得る。例えば、それらは、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成もしくは不斉合成によって調製され得るか、または任意の従来の手法によって、例えば、キラルカラムを使用したクロマトグラフィー分割、ＴＬＣ、もしくはジアステレオ異性体の調製、その分離、および所望のエナンチオマーの再生によって、ラセミ体から得られ得る。例えば、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ，ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ，ａｎｄ  Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２７２５（１９７７）；Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｒｎｅｓｔ  Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  ａｎｄ  Ｌｅｗｉｓ  Ｎ．Ｍａｎｄａ（１９９４  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）およびＳｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｍｉｈａｌｙ  Ｎｏｇｒａｄｉ（１９９５  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ）を参照のこと。
【０３９２】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物は、好適な光学活性な酸または塩基とラセミ体の反応によって得てもよい。好適な酸または塩基としては、Ｂｉｇｈｌｅｙら、１９９５，Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｄ
ｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１３，Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ＆  Ｂｏｙｌａｎ，ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｔｅｎ  Ｈｏｅｖｅ  ＆  Ｈ．Ｗｙｎｂｅｒｇ，１９８５，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
５０：４５０８−４５１４；Ｄａｌｅ  ＆  Ｍｏｓｈｅｒ，１９７３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：５１２；およびＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ
Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ（これらの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書中に援用される）に記載されているものが挙げられる。
【０３９３】
鏡像異性的に純粋な化合物はまた、使用される特定の酸分割剤および使用される特定の酸エナンチオマーの溶解性特性に応じて、結晶化したジアステレオマーまたは母液から回収され得る。そのように回収される特定の化合物の正体（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）および光学純度は、旋光分析または当該分野で公知の他の分析方法によって測定され得る。次いで、そのジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｓ）は、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶法によって分離され得、適切な塩基または酸で処理することによって、所望のエナンチオマーが再生され得る。他のエナンチオマーは、同様の様式でラセミ体から得てもよいし、最初の分離の液体からワークアップされてもよい。
【０３９４】
ある特定の実施形態において、鏡像異性的に純粋な化合物は、キラルクロマトグラフィーによってラセミ化合物から分離され得る。エナンチオマーの分離において使用するための様々なキラルカラムおよび溶離剤が利用可能であり、好適な分離条件は、当業者に公知の方法によって経験的に決定され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマーの分離において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９５】
合成手順
本発明の化合物は、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を使用して、当該分野において報告されている方法（Ｕｐａｓａｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０：７３−８４；およびＨｏｇｅｎｋａｍｐら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０：６１−７２）に従って調製され得る。いくつかの代表的な方法を下記に示す。下記に示されるいずれのスキームにおいても、化合物は、５α−異性体であってもよいし、５β−異性体であってもよい。
【０３９６】
スキーム１。３β−メチル−３α−ヒドロキシ−１９−ノル−プレグナン−２０−オンの例示的な合成
【０３９７】
【化８９】
2020189851.tif 000090
スキーム２。３β−フルオロメチル−３α−ヒドロキシ−１９−ノル−プレグナン−２０−オンの例示的な合成
【０３９８】
【化９０】
2020189851.tif 000091
スキーム３。３β−ジフルオロメチル−３α−ヒドロキシ−１９−ノル−プレグナン−２０−オンの例示的な合成
【０３９９】
【化９１】
2020189851.tif 000092
ここで、塩基は、Ｋ−Ｏ−ｔ−Ｂｕであり得る。
【０４００】
スキーム４。３β−エテニル−３α−ヒドロキシ−１９−ノル−プレグナン−２０−オンの例示的な合成
【０４０１】
【化９２】
2020189851.tif 000093
スキーム５。３β−クロロエチニル−３α−ヒドロキシ−１９−ノル−プレグナン−２０−オンの例示的な合成
【０４０２】
【化９３】
2020189851.tif 000094
スキーム６。３β−シクロプロピルエチニル−３α−ヒドロキシ−１９−ノル−プレグナン−２０−オンの例示的な合成
【０４０３】
【化９４】
2020189851.tif 000095
スキーム７。３β−プロピン−１−イル−３α−ヒドロキシ−１９−ノル−プレグナン−２０−オンの例示的な合成
【０４０４】
【化９５】
2020189851.tif 000096
スキーム８。３β−メトキシメチル−３α−ヒドロキシ−１９−ノル−プレグナン−２０−オンの例示的な合成
【０４０５】
【化９６】
2020189851.tif 000097
スキーム９。３β−トリフルオロエチニル−３α−ヒドロキシ−１９−ノル−プレグナン−２０−オンの例示的な合成
【０４０６】
【化９７】
2020189851.tif 000098
スキーム１０。２１−ヒドロキシおよび２１−ヘミスクシネート１９−ノルプレグナンの例示的な合成
【０４０７】
【化９８】
2020189851.tif 000099
スキーム１１。１９−ノルプレグナン２１−チオスルフェートの例示的な合成
【０４０８】
【化９９】
2020189851.tif 000100
スキーム１２。２１−ヘテロアリール１９−ノルプレグナンの例示的な合成
【０４０９】
【化１００】
2020189851.tif 000101
ここで、Ｃｙは、Ｎ含有ヘテロアリールである。
【０４１０】
スキーム１３。２１−ヘテロアリールオキシ／チオオキシ１９−ノルプレグナンの例示的な合成
【０４１１】
【化１０１】
2020189851.tif 000102
ここで、Ｃｙは、ヘテロアリールであり；Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−である。
【０４１２】
実施例１。化合物８ａ／ｂ、９ａ／ｂおよび１０ａ／ｂの合成
【０４１３】
【化１０２】
2020189851.tif 000103
化合物２の合成。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および濃臭化水素酸（０．０２ｍＬ）中の、化合物１（５００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を、水素バルーンを用いて水素化した。室温において２４時間撹拌した後、その混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。アセトンからの再結晶により、化合物２を得た（３６７ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ２．６１−２．５４（ｍ，  １Ｈ），  ０．９８（Ｓ，  ３Ｈ）。
【０４１４】
化合物３の合成。メタノール（４ｍＬ）中の化合物２（２７４ｍｇ．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１２時間撹拌した後、ＴＬＣは、ＳＭを示さず、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、
濃縮した。残渣を、塩基性アルミナ上でのクロマトグラフィー（石油エーテル（ｐｅｒｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ／酢酸エチル＝９：１）によって精製することにより、化合物３を得た（２８０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ３．１９（Ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３（Ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．１３（ｍ，  １Ｈ），  ０．８３（Ｓ，  ３Ｈ）。
【０４１５】
化合物４の合成。０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（３００ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９９５ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。６０℃において３時間撹拌した後、化合物３（８６ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃においてさらに２時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物４を得た（２７４ｍｇ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４１６】
化合物５の合成。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の粗化合物４（２７４ｍｇ）の溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝３に酸性化した。室温において１２時間撹拌した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製することにより、化合物５を得た（２工程で６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ５．１３−５．０８（ｍ，  ３Ｈ），  ０．７３（ｍ，  ３Ｈ）。
【０４１７】
化合物６ａおよび６ｂの合成。０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物５（８５８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液を、注射器ポンプによって３０分間にわたって加えた。０℃において５時間撹拌した後、その反応混合物を温め、室温において一晩撹拌した。その反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。白色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）によって精製することにより、化合物６ａ（４５０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ，５０％；Ｒｆ＝０．３５，ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ５．１４−５．０８（ｍ，  １Ｈ），  １．２６（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８７（ｓ，  ３Ｈ）および化合物６ｂ（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１７％；Ｒｆ＝０．３０、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ５．１４−５．０９（ｍ，  １Ｈ），  １．２１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８（ｓ，  ３Ｈ）を得た。
【０４１８】
化合物７ａの合成。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物６ａ（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の２ｍＬの１．０Ｍ溶液）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷浴において冷却し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）に続いて、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりクエンチした。その混合物を室温において１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物７ａを得た（２６０ｍｇ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４１９】
化合物７ｂの合成。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物６ｂ（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の１．３４ｍＬの１．０Ｍ溶液）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷浴において冷却し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）に続いて、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりクエンチした。その混合物を室温において１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物７ｂを得た（２００ｍｇ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４２０】
化合物８ａの合成。１０ｍＬのＨ２Ｏ飽和ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏとともに振盪し、次いで、水層から分離しておいた）に溶解された粗化合物７ａ（２６０ｍｇ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（４４９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２４時間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１〜２：１）によって精製することにより、表題化合物８ａ（２工程で８５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，４０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ２．５７−２．５３（ｍ，  １Ｈ），  ２．１２（Ｓ，  ３Ｈ），  １．２０（Ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２（Ｓ，  ３Ｈ）。
【０４２１】
化合物８ｂの合成。１０ｍＬのＨ２Ｏ飽和ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏとともに振盪し、次いで、水層から分離しておいた）に溶解された粗化合物７ｂ（２００ｍｇ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（４００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２４時間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１〜２：１）によって精製することにより、表題化合物８ｂ（２工程で９０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ２．５５−２．５１（ｍ，  １Ｈ），  ２．１１（Ｓ，  ３Ｈ），  １．３２（Ｓ，  ３Ｈ），  ０．６１（Ｓ，  ３Ｈ）。
【０４２２】
化合物９ａの合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物８ａ（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）に続いて臭素（１００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷水に注ぎ込み、次いで、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物９ａを得た（９０ｍｇ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４２３】
化合物９ｂの合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物８ｂ（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）に続いて臭素（１００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷水に注ぎ込み、次いで、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物９ｂを得た（９５ｍｇ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４２４】
化合物１０ａの合成。アセトン（１０ｍＬ）中の粗化合物９ａ（９０ｍｇ）の溶液をＣＦ３ＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ）で処理した。３０分間加熱還流した後、ＣＦ３ＣＯＯＮａ塩（５４０ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を
一晩還流した。その反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製することにより、化合物１０ａを得た（２工程で２５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ４．２４−４．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．４４（ｍ，  １Ｈ），  １．０７（Ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４（Ｓ，  ３Ｈ）。
【０４２５】
化合物１０ｂの合成。アセトン（１０ｍＬ）中の粗化合物９ｂ（９５ｍｇ）の溶液をＣＦ３ＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ）で処理した。３０分間加熱還流した後、ＣＦ３ＣＯＯＮａ塩（５４０ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩還流した。その反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル（ｐｅｒｔｒｏｌｅｕｍｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル＝３：１）によって精製することにより、化合物１０ｂを得た（２工程で３４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，４１％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ４．２５−４．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．４４（ｍ，  １Ｈ），  １．３２（Ｓ，  ３Ｈ  ），  ０．６４（Ｓ，  ３Ｈ）。
【０４２６】
実施例２。化合物１４ａ／ｂ、１５ａ／ｂおよび１６ａ／ｂの合成
【０４２７】
【化１０３】
2020189851.tif 000104
化合物１１ａおよび１１ｂの合成。Ｎ２下の−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨＭＰＡ（０．５ｍＬ）中の、化合物５（８００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＯ２ＣＦ２Ｈ（５４０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（４ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。−７８℃において２時間撹拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温に温め、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製することにより、化合物１１ａおよび１１ｂの混合物を得た（７００ｍｇ）。その混合物をキラル−ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、化合物１１ａ（２００ｍｇ，ｔ＝４．３１分）１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．７７−７．７５（ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４−５．０８（ｍ，  １Ｈ），  ０．８８（ｓ，  ３Ｈ）；化合物１１ｂ（２６０ｍｇ，ｔ＝５．６６分）１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ８．００−−
７．９８（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ７．７７−７．７５（  ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４−５．０９（ｍ，  １Ｈ），  ０．８８（ｓ，  ３Ｈ）を得た。キラル−ＨＰＬＣ分離条件：共溶媒：ＭｅＯＨ（０．１％ＨＮＥｔ２）、カラム：ＯＺ−Ｈ（４．６＊２５０ｍｍ  ５μｍ）、カラム温度：３８．９、ＣＯ２流速：２．１０、共溶媒流速：０．９、共溶媒％：３０、ＰＤＡ開始波長：２１４ｎｍ、ＰＤＡ開始波長：３５９ｎｍ、ピーク１：１１ａ  ＲＴ＝４．３１分、ピーク２：１１ｂ  ＲＴ＝５．６６分
化合物１２ａの合成。Ｎ２下の−２０℃の無水メタノール（５ｍＬ）中の、化合物１１ａ（１００ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＨＰＯ４（１００ｍｇ）の溶液に、Ｎａ／Ｈｇアマルガム（５００ｍｇ）を加えた。−２０℃〜０℃において１時間撹拌した後、メタノール溶液をデカントし、固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した（５×３ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製することにより、化合物１２ａを得た（３０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ５．６０−５．４５（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ６０  Ｈｚ），  ５．１７−５．１５（ｍ，  １Ｈ），  ０．８８（ｍ，  ３Ｈ）。
【０４２８】
化合物１２ｂの合成。Ｎ２下の−２０℃の無水メタノール（５ｍＬ）中の、化合物１１ｂ（１００ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＨＰＯ４（１００ｍｇ）の溶液に、Ｎａ／Ｈｇアマルガム（５００ｍｇ）を加えた。−２０℃〜０℃において１時間撹拌した後、メタノール溶液をデカントし、固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した（５×３ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製することにより、化合物１２ｂを得た（３６ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ，５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ６．０２−５．８８（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝４９．２  Ｈｚ），  ５．１７−５．１５（ｍ，  １Ｈ），
０．８８（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４２９】
化合物１３ａの合成。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１２ａ（１５０ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の１．３４ｍＬの１．０Ｍ溶液）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷浴において冷却し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）に続いて、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりクエンチした。その混合物を室温において１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物１３ａを得た（２００ｍｇ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４３０】
化合物１３ｂの合成。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１２ｂ（１５０ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の１．３４ｍＬの１．０Ｍ溶液）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷浴において冷却し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）に続いて、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりクエンチした。その混合物を室温において１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物１３ｂを得た（２１０ｍｇ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４３１】
化合物１４ａの合成。１０ｍＬのＨ２Ｏ飽和ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリ
リットルのＨ２Ｏとともに振盪し、次いで、水層から分離しておいた）に溶解された粗化合物１３ａ（２００ｍｇ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（４４９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２４時間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製することにより、化合物１４ａ（８５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，５４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ５．６０−５．７１（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５６．８  Ｈｚ），  ２．５７−２．５１（ｍ，  １Ｈ），  ０．６２（Ｓ，  ３Ｈ）。
【０４３２】
化合物１４ｂの合成。１０ｍＬのＨ２Ｏ飽和ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏとともに振盪し、次いで、水層から分離しておいた）に溶解された粗化合物１３ｂ（２１０ｍｇ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（３８０ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２４時間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製することにより、化合物１４ｂ（９０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ，５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ６．０１−５．７３（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５６．４  Ｈｚ），  ２．５５−２．５４（ｍ，  １Ｈ），  ２．１２（Ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２（Ｓ，  ３Ｈ）。
【０４３３】
化合物１５ａの合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１４ａ（７０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）に続いて臭素（１００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷水に注ぎ込み、次いで、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物１５ａを得た（９０ｍｇ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４３４】
化合物１５ｂの合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１４ｂ（８０ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）に続いて臭素（１００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷水に注ぎ込み、次いで、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物１５ｂを得た（９５ｍｇ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４３５】
化合物１６ａの合成。アセトン（１０ｍＬ）中の粗化合物１５ａ（９０ｍｇ）の溶液を、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ）で処理した。３０分間加熱還流した後、ＣＦ３ＣＯＯＮａ塩（５４０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩還流した。その反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製することにより、化合物１６ａを得た（２工程で２５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ５．６０−５．３１（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ５６．８  Ｈｚ），  ４．２２−４．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４（Ｓ，  ３Ｈ）。
【０４３６】
化合物１６ｂの合成。アセトン（１０ｍＬ）中の粗化合物１５ｂ（９５ｍｇ）の溶液を、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ）で処理した。３０分間加
熱還流した後、ＣＦ３ＣＯＯＮａ塩（５４０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩還流した。その反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油（ｐｅｒｔｒｏｌｅｕｍ）：エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製することにより、化合物１６ｂを得た（２工程で３８ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ６．００−５．７４（ｔ，
１Ｈ，  Ｊ＝５１．２  Ｈｚ），  ４．４２−４．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４（Ｓ，  ３Ｈ）。
【０４３７】
実施例３。化合物９、９ａ／ｂ／ｃおよび１１ａ／ｂの合成
【０４３８】
【化１０４】
2020189851.tif 000105
化合物５の合成。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４（５ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の３０ｍＬの１．０Ｍ溶液）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷浴において冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液（５６ｍＬ）に続いてＨ２Ｏ２の３０％水溶液（６７ｍＬ）でゆっくりクエンチした。その反応混合物を室温において１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗生成物５を得
た（３．２ｇ，９．０ｍｍｏｌ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４３９】
化合物６の合成。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物５（３．２ｇ，９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（３ｍＬ，３Ｍ水溶液）を加えた。室温において１２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製することにより化合物６（２．２ｇ，８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ３．８２−３．９３（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．２３（ｍ，  ４Ｈ），  ０．７２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４４０】
化合物７の合成。ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｕｆｏｘｏｎｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ）（８．１ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％；１．２６ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１時間撹拌した後、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の化合物６（２．２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下した。室温においてさらに２．５時間撹拌した後、その反応混合物を氷冷水に注ぎ込み、エーテルで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することにより、化合物７（１．６ｇ，７０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ３．６９−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．２８（ｍ，  １Ｈ），  ０．６８（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４４１】
化合物８の合成。６０ｍＬのＨ２Ｏ飽和ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２を数ミリリットルのＨ２Ｏとともに振盪し、次いで、水層から分離しておいた）中の化合物７（１．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２４時間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）によって精製することにより、化合物８（１．２ｇ，７５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ２．５０−２．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６５（ｓ，  ３Ｈ）  ．
化合物９の合成。乾燥メタノール（２５０ｍＬ）中の化合物８（１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ（２６２ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間加熱還流した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製することにより、化合物９ａ（３００ｍｇ，２５％）、９ｂ（１００ｍｇ，８％）および９ｃ（２０ｍｇ，２％）を白色固体として得た。化合物９ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ３．３８−３．４３（ｍ，  ５Ｈ），  ２．５２−２．５６（ｍ，  １Ｈ），  ２．１６（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６０（ｓ，  ３Ｈ）．化合物９ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ３．３９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０（ｓ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．５４（ｍ，  １Ｈ），  ２．７０（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６１（ｓ，  ３Ｈ）．化合物９ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），
３．３９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８（ｓ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．８３（ｄ，  １Ｈ），  ２．６５（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６１（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４４２】
化合物１０ａの合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物９ａ（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）に続いて臭素（６滴）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷水に注ぎ込み、次いで、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物１０ａを得た（４６ｍｇ．０．１１ｍｍｏｌ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
化合物１１ａの合成。アセトン（１０ｍＬ）中の化合物１０ａ（４６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ）で処理した。３０分間加熱還流した後、ＣＦ３ＣＯＯＮａ（３００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１０時間にわたって分けて加えた。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜３：１）によって精製することにより、化合物１１ａを得た（１０ｍｇ，２５％）。化合物１１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ４．１７−４．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．４０（ｍ，  ５Ｈ），  ２．４４−２．５２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．２４（ｍ，  １Ｈ），  ０．６３（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４４３】
化合物１０ｂの合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物９ｂ（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）に続いて臭素（６滴）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷水に注ぎ込み、次いで、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物１０ｂを得た（４６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４４４】
化合物１１ｂの合成。アセトン（１０ｍＬ）中の化合物１０ｂ（４６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ）で処理した。３０分間加熱還流した後、ＣＦ３ＣＯＯＮａ（３００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１０時間にわたって分けて加えた。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜３：１）によって精製することにより、化合物１１ｂを得た（１０ｍｇ，２５％）。化合物１１ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ４．１６−４．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２（ｓ，  １Ｈ），  ３．２０（ｓ，  ２Ｈ），    ２．２３−２．４５（ｍ，  １Ｈ），  ２．００−２．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４４５】
実施例３。６−ジフルオロアナログの合成
【０４４６】
【化１０５】
2020189851.tif 000106
（ａ）エタン−１，２−ジオール、ｃａｔ．ＴｓＯＨ、トルエン、一晩還流；（ｂ）Ａｃ２Ｏ、ピリジン、一晩室温；（ｃ）ＢＨ３、ＴＨＦ、ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ２、０℃次いで室温；（ｄ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２、一晩室温；（ｅ）ＤＡＳＴ（未希釈）、４０℃、４日間；（ｆ）炭酸カリウム、ＭｅＯＨ、一晩室温；（ｇ）ＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ、０℃；（ｈ）３Ｍ  ＨＣｌ、アセトン；（ｉ）（エチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド、ｔ−ＢｕＯＫ、ＴＨＦ、６５℃。
【０４４７】
実施例４。５，６−アルケニル−６−モノフルオロアナログの合成
【０４４８】
【化１０６】
2020189851.tif 000107
【０４４９】
【化１０７】
2020189851.tif 000108
（ａ）エタン−１，２−ジオール、ｃａｔ．ＴｓＯＨ、トルエン、一晩還流；（ｂ）Ａｃ２Ｏ、ピリジン、一晩室温；（ｃ）ＢＨ３、ＴＨＦ、ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ２、０℃次いで室温；（ｄ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２、一晩室温；（ｅ）ＤＡＳＴ（未希釈）、ｃａｔ．発煙Ｈ２ＳＯ４；（ｆ）炭酸カリウム、ＭｅＯＨ、一晩室温；（ｇ）ＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ、０℃；（ｈ）３Ｍ  ＨＣｌ、アセトン；（ｉ）（エチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド、ｔ−ＢｕＯＫ、ＴＨＦ、６５℃。
【０４５０】
実施例５。６β−Ｍｅアナログの合成
【０４５１】
【化１０８】
2020189851.tif 000109
【０４５２】
【化１０９】
2020189851.tif 000110
（ａ）エタン−１，２−ジオール、ｃａｔ．ＴｓＯＨ、トルエン、一晩還流；（ｂ）Ａｃ２Ｏ、ピリジン、一晩室温；（ｃ）ＢＨ３、ＴＨＦ、ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ２、０℃次いで室温；（ｄ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２、一晩室温；（ｅ）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＴＨＦ、室温；（ｆ）ＴＣＤＩ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、４０℃；（ｇ）Ｐｈ３ＳｎＨ、ＡｌＢＮ、トルエン、１１０℃；（ｈ）炭酸カリウム、ＭｅＯＨ、一晩室温；（ｉ）ＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ、０℃
【０４５３】
【化１１０】
2020189851.tif 000111
（ａ）３Ｍ  ＨＣｌ、アセトン；（ｂ）（エチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド、ｔ−ＢｕＯＫ、ＴＨＦ、６５℃；（ｃ）ＢＨ３、ＴＨＦ、ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ２、０℃次いで室温；（ｄ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２、一晩室温。
【０４５４】
実施例６
【０４５５】
【化１１１】
2020189851.tif 000112
【０４５６】
【化１１２】
2020189851.tif 000113
化合物３９および４０の合成。リチウムの小塊（７．６３ｇ，１．１ｍｏｌ）を、−７０℃における３首フラスコ内の２．７Ｌの濃アンモニアに加えた。すべてのリチウムが溶解したらすぐに、その青色溶液を−５０℃に温めた。８００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の、１９−ノルアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン１（１，３０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（８．１４ｇ，１１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応混合物が淡黄色を呈するまで、９０分間撹拌した。塩化アンモニウム（７０ｇ）を加え、過剰量のアンモニアを、放置することにより蒸発させた。残渣を０．５Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、３９および４０の混合物を得て（２１ｇ，７０％）、それをさらなる精製なしに次の工程においてそのまま使用した。５０ｍＬの無水ジクロロメタン中の３９および４０（２１ｇ，７６ｍｍｏｌ）の溶液を、４５０ｍＬのジクロロメタン中のピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）（３２．８ｇ，１５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。室温において２時間撹拌した後、暗褐色の反応混合物に２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）を加え、さらに１０分間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を２Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）によって精製することにより、表題化合物４０（１６．８ｇ，８０％）を白色固体として得た。３９の１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ３．６５（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．７７（ｓ，  ３Ｈ）．４０の１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ０．８８（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４５７】
化合物４１の合成。メタノール（２５０ｍＬ）中の化合物４０（１６．８ｇ．６１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（１．５４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃において１２時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、塩基性アルミナ上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）によって精製することにより、化合物４１を得た（１４ｇ，４３．８ｍｍｏｌ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ３．１８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５（ｓ，
３Ｈ）。
【０４５８】
化合物４２の合成。０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（７．３６ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２６ｇ，７０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。６０℃において３時間撹拌した後、化合物４１（７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃においてさらに２時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物４２を得た（７．３６ｇ，１００％）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４５９】
化合物４３の合成。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の粗化合物４２（７．３６ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝３に酸性化した。室温において１２時間撹拌した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１〜２０：１）によって精製することにより、化合物４３を得た（２工程で４．８ｇ，１６．７ｍｍｏｌ，７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ５．１２−５．１０（ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．６３（ｍ，  ３Ｈ），  ０．７７（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４６０】
化合物４４ａおよび４４ｂの合成。０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（２８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４３（４．８ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、注射器ポンプによって３０分間にわたって加えた。０℃において５時間撹拌した後、その反応混合物を温め、室温において一晩撹拌した。その反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。白色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）によって精製することにより、化合物４４ａ（２．５ｇ，８．２８ｍｍｏｌ，４９％；Ｒｆ＝０．３５、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ５．０５−５．０３（ｍ，  １Ｈ），  １．２１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０（ｓ，  ３Ｈ）および化合物４４ｂ（８００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ，１６％；Ｒｆ＝０．３０、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ５．１２−５．１０（ｍ，  １Ｈ），  １．１２（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８（ｓ，  ３Ｈ）を得た。
【０４６１】
化合物４５ａの合成。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物４４ａ（２ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２０ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷浴において冷却し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）に続いてＨ２Ｏ２の３０％水溶液（１２ｍＬ）でゆっくりクエンチした。室温において１時間撹拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）
、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物４５ａを得た（２ｇ，１００％）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４６２】
化合物４６ａの合成。６０ｍＬの含水ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏとともに振盪し、次いで、水層から分離しておいた）中の粗化合物４５ａ（２ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（５．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２４時間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製することにより、化合物４６ａ（２工程で１ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ２．５６−２．５１（ｍ，  １Ｈ），  ２．１１（ｓ，  ３Ｈ），
１．２０（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４６３】
化合物４７ａの合成。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物４６ａ（６００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、５滴のＨＢｒ（４８％）に続いて臭素（３０２ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷水に注ぎ込み、次いで、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物４７ａを得た（６００ｍｇ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４６４】
化合物４８ａの合成。アセトン１０ｍＬ中の化合物４７ａ（６００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液をＣＦ３ＣＯＯＨ（６．８ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（９．５ｍＬ）で処理した。３０分間還流した後、ＣＦ３ＣＯＯＮａ塩（４．４９ｇ，３３ｍｍｏｌ）を１０時間にわたって分けて加えた。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で（ｉｎ  ｖａｃｃｕｏ）除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜３：１）によって精製することにより、４８ａを得た（２工程で３００ｍｇ，収率：５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ４．２３−４．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．４４（ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１７（ｍ，  １Ｈ），  １．２０（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４６５】
化合物４５ｂの合成。乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の化合物４４ｂ（５００ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（５ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷浴において冷却し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）に続いてＨ２Ｏ２の３０％水溶液（３ｍＬ）でゆっくりクエンチした。その混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物４５ｂを得た（５００ｍｇ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４６６】
化合物４６ｂの合成。１５ｍＬの含水ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏとともに振盪し、次いで、水層から分離しておいた）中の粗化合物４５ｂ（５００ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（１．３８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２４時間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製することにより、表題化合物４６ｂ（２工程で２５０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ２．５４−２．５０（ｍ，  １Ｈ），  ２．１１（ｓ，  ３Ｈ），  １．２３（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４６７】
化合物４７ｂの合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物４６ｂ（２５０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）に続いて臭素（１２６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷水に注ぎ込み、次いで、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物４７ｂを得た（２５０ｍｇ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４６８】
化合物４８ｂの合成。アセトン（１０ｍＬ）中の化合物４７ｂ（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液をＣＦ３ＣＯＯＨ（０．７ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．９ｍＬ）で処理した。３０分間還流した後、ＣＦ３ＣＯＯＮａ塩（４４９ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を１０時間にわたって分けて加えた。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜３：１）によって精製することにより、４８ｂを得た（２工程で２０ｍｇ，収率：３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ４．２４−４．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．４３（ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１６（ｍ，  １Ｈ），  １．２３（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４６９】
実施例７
【０４７０】
【化１１３】
2020189851.tif 000114
【０４７１】
【化１１４】
2020189851.tif 000115
化合物４９ａおよび４９ｂの合成。Ｎ２下の−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨＭＰＡ（０．５ｍＬ）中の、化合物４３（８００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＯ２ＣＦ２Ｈ（５４０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（４ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。−７８℃において２時間撹拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温に温め、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製することにより、化合物４９ａおよび４９ｂの混合物を得た（６５０ｍｇ）。その混合物をさらにキラル−ＨＰＬＣによって精製することにより、化合物４９ａ（２５０ｍｇ，ｔ＝３．２９分）および４９ｂ（２３０ｍｇ，ｔ＝３．８９分）を得た。キラル−ＨＰＬＣ条件：溶離剤（Ｅｌｕｔａｎｔ）＝ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラム＝ＡＳ−Ｈ（４．６＊２５０ｍｍ，５μｍ）。
【０４７２】
化合物５０ａの合成。Ｎ２下の−２０℃の無水メタノール（５ｍＬ）中の、化合物４９ａ（２５０ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＨＰＯ４（１５０ｍｇ）の溶液に、Ｎａ／Ｈｇアマルガム（８００ｍｇ）を加えた。−２０℃〜０℃において１時間撹拌した後、メタノール溶液をデカントし、固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した（５×３ｍＬ）。合わせた有機相を真空下で除去し、２０ｍｌのブラインを加えた後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製することにより、化合物４９ａを得た（１３０ｍｇ，７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ５．６０−５．３０（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ６３．６  Ｈｚ），  ５．１４−５．０９（ｍ，  １Ｈ），  ０．８８（ｍ，  ３Ｈ）。
【０４７３】
化合物５０ｂの合成。Ｎ２下の−２０℃の無水メタノール（５ｍＬ）中の、化合物４９ｂ（２３０ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＨＰＯ４（１５０ｍｇ）の溶液に、Ｎａ／Ｈｇアマルガム（７００ｍｇ）を加えた。−２０℃〜０℃において１時間撹拌した後、メタノール溶液をデカントし、固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した（５×３ｍＬ）。合わせた有機相を真空下で除去し、２０ｍｌのブラインを加えた後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製することにより、化合物５０ｂを得た（１２０ｍｇ，７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＯＣＤ３），  δ（ｐｐｍ），  ６．０２−５．８８（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ５９．６  Ｈｚ），
５．１３−５．０８（ｍ，  １Ｈ），  ０．９２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４７４】
化合物５１ａの合成。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物５０ａ（１３０ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．３ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷浴において冷却し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）に続いてＨ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりクエンチした。その混合物を室温において１時間撹拌し、次いで、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物５１ａを得た（２００ｍｇ，粗）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４７５】
化合物５１ｂの合成。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物５０ｂ（１２０ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．２０ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷浴において冷却し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）に続いてＨ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりクエンチした。その混合物を室温において１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物５１ｂを得た（１８０ｍｇ，粗）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４７６】
化合物５２ａの合成。１０ｍＬの含水ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏとともに振盪し、次いで、水層から分離しておいた）中の化合物５１ａ（２００ｍｇ，粗）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（４００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２４時間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：５）によって精製することにより、化合物５２ａ（２工程で７５ｍｇ，５５．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ５．５８−５．３２（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ５２．０  Ｈｚ），  ２．５３−２．５１（ｍ，  １Ｈ），  ２．１４（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４７７】
化合物５２ｂの合成。１０ｍＬの含水ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏとともに振盪し、次いで、水層から分離しておいた）中の化合物５１ｂ（１８０ｍｇ，粗）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（３８０ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２４時間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：５）によって精製することにより、化合物５２ｂ（２工程で７０ｍｇ，５５．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ５．９０−５．６１（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６０  Ｈｚ），  ２．４８−２．４３（ｍ，  １Ｈ），  ２．１０（ｓ，  ３Ｈ），  ０．５５（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４７８】
化合物５３ａの合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物５２ａ（４０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）に続いて臭素（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷水に注ぎ込み、次いで、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物５３ａを得た（８４ｍｇ，粗）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４７９】
化合物５３ｂの合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物５２ｂ（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）に続いて臭素（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷水に注ぎ込み、次いで、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物５３ｂを得た（７２ｍｇ，粗）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４８０】
化合物５４ａの合成。アセトン（６ｍＬ）中の化合物５３ａ（８４ｍｇ，粗）の溶液を、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．３ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）で処理した。３０分間加熱還流した後、ＣＦ３ＣＯＯＮａ塩（４３２ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩還流した。その反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製することにより、化合物５４ａを得た（２工程で１５ｍｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ５．５６−５．３３（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５６．５  Ｈｚ），  ４．２２−４．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．２３（ｍ，１Ｈ），  ０．６４（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４８１】
化合物５４ｂの合成。アセトン（５ｍＬ）中の化合物５３ｂ（７２ｍｇ，粗）の溶液を、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．３ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ）で処理した。３０分間加熱還流した後、ＣＦ３ＣＯＯＮａ塩（２７０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩還流した。その反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製することにより、化合物５４ｂを得た（２工程で１０ｍｇ，１９．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），
δ（ｐｐｍ），  ５．９６−５．６８（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ５６  Ｈｚ），  ４．２４−４．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２（ｓ，１Ｈ），  ０．６４（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４８２】
実施例８
【０４８３】
【化１１５】
2020189851.tif 000116
化合物５５ａおよび５５ｂの合成。Ｎ２下の−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨＭＰＡ（０．５ｍＬ）中の、化合物５（１．２ｇ，４．２ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＯ２ＣＦ２Ｈ（７３０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（５．５ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。−７８℃において２時間撹拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。その混合物を室温に温め、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製することにより、化合物５５ａおよび５５ｂの混合物を得た（１．４ｇ）。その混合物をさらにキラル−ＨＰＬＣによって精製することにより、化合物５５ａ１（２２０ｍｇ，ｔ＝３．６２分）１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ７．７６
−７．７２（ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１７−５．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．８８−４．７８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４６  Ｈｚ），  ０．８８（ｓ，  ３Ｈ）；５５ａ２（２００ｍｇ，ｔ＝３．９４分）１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ７．９７−７．９５（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ７．７７−７．７６（ｍ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１１−５．１０（ｍ，  １Ｈ），  ４．８８−４．７８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４６  Ｈｚ），  ０．８８（ｓ，  ３Ｈ）；５５ｂ１（２３５ｍｇ，ｔ＝４．９５分）１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ７．９８−７．９６（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．７２−７．７６（ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ５．３７−５．２７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４６  Ｈｚ），  ５．０７−５．０５（ｍ，  １Ｈ），  ０．８８（ｓ，  ３Ｈ）；５５ｂ２（２２０ｍｇ，ｔ＝６．９２分）１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ７．９８−７．９６（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．７６−７．７２（ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５９（ｍ，  ２Ｈ  ），  ５．３７−５．２７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４６Ｈｚ），  ５．０７−４．９８（ｍ，  １Ｈ），  ０．８８（ｓ，３Ｈ）を得た。キラル−ＨＰＬＣ条件：溶離剤＝ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラム＝ＩＣ（４．６＊２５０ｍｍ，５μｍ）。
【０４８４】
化合物５６ａの合成。Ｎ２下の−２０℃の無水メタノール（１５ｍＬ）中の、化合物５５ａ１（２００ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＨＰＯ４（１００ｍｇ）の溶液に、Ｎａ／Ｈｇアマルガム（４００ｍｇ）を加えた。−２０℃〜０℃において１時間撹拌した後、メタノール溶液をデカントし、固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した（５×３ｍＬ）。合わせた有機相を真空下で除去し、２０ｍＬのブラインを加えた後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製することにより、化合物５６ａを得た（９０ｍｇ，６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），
δ（ｐｐｍ），  ５．１２−５．１１（ｍ，  １Ｈ），  ４．２−４．１５（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４８  Ｈｚ），  ０．６２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４８５】
化合物５６ｂの合成。Ｎ２下の−２０℃の無水メタノール（５ｍＬ）中の、化合物５５ｂ２（２００ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＨＰＯ４（１００ｍｇ）の溶液に、Ｎａ／Ｈｇアマルガム（５００ｍｇ）を加えた。−２０℃〜０℃において１時間撹拌した後、メタノール溶液をデカントし、固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した（５×３ｍＬ）。合わせた有機相を真空下で除去し、２０ｍＬのブラインを加えた後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製することにより、化合物５６ｂを得た（９５ｍｇ，６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ５．１４−４．１０（ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ０．７９（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４８６】
化合物５７ａの合成。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物５６ａ（９０ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷浴において冷却し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）に続いてＨ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりクエンチした。その混合物を室温において１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物５７ａを得た（１３０ｍｇ，粗）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４８７】
化合物５７ｂの合成。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物５６ｂ（９５ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．１ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷浴において冷却し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）に続いてＨ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりクエンチした。その混合物を室温において１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物５７ｂを得た（１３５ｍｇ粗）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４８８】
化合物５８ａの合成。１０ｍＬの含水ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏとともに振盪し、次いで、水層から分離しておいた）中の化合物５７ａ（１３０ｍｇ粗）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（３００ｍｇ，７０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２４時間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：５）によって精製することにより、化合物５８ａ（２工程で６０ｍｇ，６４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ４．２３−４．１１（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ６０  Ｈｚ），  ２．５５−２．５１（ｍ，  １Ｈ），  ２．０９（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４８９】
化合物５８ｂの合成。１０ｍＬの含水ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏとともに振盪し、次いで、水層から分離しておいた）中の化合物５７ｂ（１３５ｍｇ粗）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（３８０ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２４時間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：５）によって精製することにより、化合物５８ｂ（６８ｍｇ，６９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ４．５０−４．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．５２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１５（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６１（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４９０】
化合物５９ａの合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物５８ａ（４０ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）に続いて臭素（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷水に注ぎ込み、次いで、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物５９ａを得た（６０ｍｇ粗）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４９１】
化合物６０ａの合成。アセトン（５ｍＬ）中の化合物５９ａ（６０ｍｇ粗）の溶液を、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ）で処理した。３０分間加熱還流した後、ＣＦ３ＣＯＯＮａ塩（１８０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩還流した。その反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製することにより、化合物６０ａを得た（２工程で１５ｍｇ，３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ４．２１−４．１１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９−３．３６（ｍ，  １Ｈ），
２．８４（ｓ，  １Ｈ），  ０．６５（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４９２】
実施例９
【０４９３】
【化１１６】
2020189851.tif 000117
【０４９４】
【化１１７】
2020189851.tif 000118
化合物６１の合成。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物４２（５ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（３０ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷浴において冷却し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（５６ｍＬ）に続いてＨ２Ｏ２の３０％水溶液（６７ｍＬ）でゆっくりクエンチした。室温において１時間撹拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物６１を得た（５ｇ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４９５】
化合物６２の合成。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の粗化合物６１（３．２ｇ，９ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝３に酸性化した。室温において１２時間撹拌した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１〜２０：１）によって精製することにより、化合物６２を得た（２工程で２．２ｇ，７ｍｍｏｌ，８１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋３０５。
【０４９６】
化合物６３の合成。１００ｍＬのＤＭＳＯ中のヨウ化トリメチルスルホニウム（８．１
ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％；１．２６ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１時間撹拌した後、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の化合物６２（２．２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下した。その混合物をさらに２．５時間撹拌し、次いで、氷冷水に注ぎ込み、エーテルで抽出した（１００ｍＬ×３）。次いで、合わせたエーテル層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗生成物６３を得た（２．２ｇ）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０４９７】
化合物６４の合成。６０ｍＬの含水ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏとともに振盪し、次いで、水層から分離しておいた）中の粗化合物６３（１．６ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（４．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２４時間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）によって精製することにより、化合物６４（２工程で１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ２．６３−２．５８（ｍ，  ３Ｈ），  ２．１１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６３（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４９８】
化合物６５の合成。乾燥メタノール（２５０ｍＬ）中の化合物６４（１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ（２６２ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間還流した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。その混合物をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製することにより、化合物６５ａ（３００ｍｇ，２５％）および化合物６５ｂ（１００ｍｇ，８％）を白色固体として得た。６５ａ，１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ３．３８（ｓ，  ３Ｈ），３．１８（ｓ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．５１（ｍ，  １Ｈ），  ２．１１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６１（ｓ，  ３Ｈ）．６５ｂ，１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ３．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７（ｓ，  ２Ｈ），  ２．５４−２．５０（ｍ，  １Ｈ），  ２．１１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４９９】
化合物６６ａの合成。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物６５ａ（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）に続いて臭素（２３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷水に注ぎ込み、次いで、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物６６ａを得た（４６ｍｇ，９２％）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０５００】
化合物６７ａの合成。アセトン１０ｍＬ中の化合物６６ａ（４６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液をＣＦ３ＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ）で処理した。３０分間還流した後、ＣＦ３ＣＯＯＮａ塩（３００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１０時間にわたって分けて加えた。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜３：１）によって精製することにより、６７ａを得た（２工程で１０ｍｇ，収率：２５％）。６７ａ、１Ｈ
ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ４．２０−４．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５（ｍ，  １Ｈ），  ３．１８（ｓ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．４５（ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１７（ｍ，  １Ｈ
），  ０．６４（ｓ，  ３Ｈ）。
【０５０１】
実施例１０
【０５０２】
【化１１８】
2020189851.tif 000119
化合物６８ａの合成。無水酢酸（１０ｍＬ）中の化合物１５ａ（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃において１０時間撹拌した。その反応混合物を氷冷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。次いで、合わせたエーテル層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗生成物６８ａを得た（１６０ｍｇ，８０％）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ２．５５−２．５０（ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８−２．３４（ｍ，  １Ｈ），  ２．１１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．００（ｓ，  ３Ｈ），  １．４５（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０５０３】
実施例１１
【０５０４】
【化１１９】
2020189851.tif 000120
化合物７１の合成
【０５０５】
【化１２０】
2020189851.tif 000121
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、モルホリン（１６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および化合物１６ａ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１５時間撹拌した後、その反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その反応混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣに
よって精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ，３３％）。１ＨＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ３．７７−３．７５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１９−３．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．５０（ｍ，  ５Ｈ），  ２．１９−２．１２（ｍ，  １Ｈ），  １．２０（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６３（ｓ，  ３Ｈ）。
【０５０６】
化合物７２の合成
【０５０７】
【化１２１】
2020189851.tif 000122
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピペリジン（１６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および化合物１６ａ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１５時間撹拌した後、その反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その反応混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ，３３％）。１ＨＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ３．１２−３．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．５３（ｔ，  Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５９−２．５０（ｍ，  ５Ｈ），  ２．１９−２．１２（ｍ，  １Ｈ），  １．２０（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６３（ｓ，  ３Ｈ）。
【０５０８】
化合物７３の合成
【０５０９】
【化１２２】
2020189851.tif 000123
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピロリジン（１３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および化合物１６ａ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１５時間撹拌した後、その反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その反応混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ，４２％）。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ３．４３−３．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１−２．５３（ｍ，  ５Ｈ），  ２．２１−２．１３（ｍ，  １Ｈ），  １．２０（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６３（ｓ，  ３Ｈ）。
【０５１０】
化合物７４の合成
【０５１１】
【化１２３】
2020189851.tif 000124
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｈ−イミダゾール（７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および化合物１６ａ（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１５時間撹拌した後、その反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その反応混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ，３５％）。１ＨＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ７．４９（ｓ，  １Ｈ），  ７．１２（ｓ，  １Ｈ），  ６．８６（ｓ，  １Ｈ），  ４．７５−４．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．５６（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１３（ｍ，  １Ｈ），  １．２１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６８（ｓ，  ３Ｈ）。
【０５１２】
実施例１２
【０５１３】
【化１２４】
2020189851.tif 000125
【０５１４】
【化１２５】
2020189851.tif 000126
化合物７５ａおよび７５ｂの合成。Ｎ２下の−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨＭＰＡ（０．５ｍＬ）中の、化合物４３（１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＯ２ＣＨ２Ｆ（７９０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（５．５ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。−７８℃において２時間撹拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温に温め、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製することにより、化合物７５ａおよび７５ｂの混合物を得た（１．５３ｇ）。その混合物をさらにキラル−ＨＰＬＣによって精製することにより、化合物７５ａ１（２２０ｍｇ，ｔ＝３．４１分）１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５−７．７４（ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３−５．０９（ｍ，  １Ｈ），  ４．８６−４．７８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４２  Ｈｚ），  ０．８８（ｓ，  ３Ｈ）；７５ａ２（２００ｍｇ，ｔ＝３．６６分）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ７．９６−７．９５（ｍ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６９（ｍ，
１Ｈ），  ７．６２−７．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３−５．０９（ｍ，  １Ｈ），  ４．８７−４．７７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ４６．５  Ｈｚ），  ０．８８（ｓ，  ３Ｈ）；７５ｂ１（２３５ｍｇ，ｔ＝４．９分）１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７（ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７０（ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．２０（ｄ，
１Ｈ，  Ｊ＝４３  Ｈｚ），  ４．８８−４．７８（ｍ，１Ｈ），  ０．８８（ｓ，  ３Ｈ）；７５ｂ２（２２０ｍｇ，ｔ＝５．２分）１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２（ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５９（ｍ，  ２Ｈ  ），  ５．３０−５．２０（ｄ，  １Ｈ，
Ｊ＝  ４６．５  Ｈｚ），  ５．０９−５．０８（ｍ，１Ｈ），  ０．８８（ｓ，  ３Ｈ）を得た。キラルＨＰＬＣ条件：溶離剤＝ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラム＝ＩＣ（４．６＊２５０ｍｍ，５μｍ）。
【０５１５】
化合物７６ａの合成。Ｎ２下の−２０℃の無水メタノール（１５ｍＬ）中の、化合物７５ａ１（２００ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＨＰＯ４（１００ｍｇ）の溶液に、Ｎａ／Ｈｇアマルガム（４００ｍｇ）を加えた。−２０℃〜０℃において１時間撹拌した後、メタノール溶液をデカントし、固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した（５×３ｍＬ）。合わせた有機相の溶媒を真空下で除去し、２０ｍｌのブラインを加えた後、Ｅｔ２Ｏ
で抽出した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、エーテルを除去することにより、粗生成物を得て、それをさらにシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製することにより、化合物７６ａを得た（９９ｍｇ，６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ５．１２−５．１０（ｍ，  １Ｈ，），  ４．２１−２４．１１（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ４７．５  Ｈｚ），  ０．８８（ｓ，  ３Ｈ）。
【０５１６】
化合物７７ａの合成。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物７６ａ（９５ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の１ｍＬの１．０Ｍ溶液）を加えた。室温において１時間撹拌した後、その反応混合物を氷浴において冷却し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）に続いてＨ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりクエンチした。その混合物を室温において１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物７７ａを得た（１２０ｍｇ粗）。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０５１７】
化合物７８ａの合成。１０ｍＬの含水ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏとともに振盪し、次いで、水層から分離しておいた）に溶解された化合物７７ａ（１２０ｍｇ粗）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（３００ｍｇ，７０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２４時間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：５）によって精製することにより、化合物７８ａ（２工程で７０ｍｇ，７０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ４．２１−４．１１（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ４８  Ｈｚ），  ２．１９（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０５１８】
アッセイ方法
本明細書中に提供される化合物は、様々なインビトロおよびインビボアッセイを用いて評価され得る；それらのアッセイの例を下記に記載する。
【０５１９】
ＴＢＰＳ結合のステロイド阻害
５μＭ  ＧＡＢＡの存在下においてラット脳皮質膜を使用するＴＢＰＳ結合アッセイが報告されている（Ｇｅｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，３４６−３５３；Ｈａｗｋｉｎｓｏｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，９７７−９８５）。
【０５２０】
簡潔には、二酸化炭素で麻酔されたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）の断頭術後、速やかに皮質を取り出す。その皮質を、ガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを使用して１０体積の氷冷０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズし、４℃、１５００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。得られた上清を４℃、１０，０００×ｇにおいて２０分間遠心分離して、Ｐ２ペレットを得る。そのＰ２ペレットを、２００ｍＭ  ＮａＣｌ／５０ｍＭリン酸Ｎａ−Ｋ  ｐＨ７．４緩衝液に再懸濁し、４℃、１０，０００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。この洗浄（ｉｓｈｉｎｇ）手順を２回繰り返し、ペレットを１０体積の緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート（１００μＬ）を、２ｎＭ［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ、および５μＭ  ＧＡＢＡの存在下のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された試験薬物（最終０．５％）の５μＬのアリコートとともにインキュベートする。このインキュベーションによって、緩衝液を含む１．０ｍＬという
最終体積が生じる。非特異的結合が、２μＭ非標識ＴＢＰＳの存在下において測定され、それは、１５〜２５％の範囲である。室温での９０分間のインキュベーションの後、細胞回収器（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用するガラスファイバーフィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｅｌｌ  Ｎｏ．３２）での濾過によってアッセイを終了させ、氷冷緩衝液で３回すすぐ。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定する。各濃度について平均された各薬物に対するデータ全体の非線形カーブフィッティングを、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して行う。Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにデータを当てはめる。同様に、Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、１成分阻害モデルの代わりに２成分阻害モデルにデータを当てはめる。特異的結合の５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ５０）および阻害の最大程度（Ｉｍａｘ）を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±ＳＥＭを計算する。
【０５２１】
様々な化合物を、インビトロにおける［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ結合の調節因子としての潜在能力を測定するためにスクリーニングするまたはスクリーニングし得る。これらのアッセイは、上で論じられた手順に従って行われるまたは行われ得る。
【０５２２】
インビボ薬理学
１５〜２０ｇの体重の雄ＮＳＡマウスをＨａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手する。到着したら、それらを、滅菌された寝床材料を備える１２時間（０７．００〜１９．００明期）の明／暗サイクルかつ一定温度（２３．０±２．５℃）の部屋の中の標準的なポリカーボネートケージに収容する（１ケージあたり４匹）。食餌（Ｔｅｋｌａｄ  ＬＭ  ４８５）および水は、自由に摂取可能である。実験の前に最低４日間、マウスを慣らす。
【０５２３】
ペンチレンテトラゾール誘導性発作
発作を、８５ｍｇ／ｋｇのｓ．ｃペンチレンテトラゾールの投与によって誘導する（３０分間の観察期間）。使用する用量を、ＣＤ９７であるように予め決定しておく。間代発作は、≧３秒の持続時間の前肢のクローヌスと定義される。データは、量子的に扱われる。
【０５２４】
最大電気ショック誘導性発作
Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴデバイス（Ｍｏｄｅｌ７８０１）を使用した電流の印加（５０ｍＡ，６０パルス／秒，０．８ｍｓｅｃパルス幅，１秒の持続時間，Ｄ．Ｃ．）によって発作を誘導する。マウスを、背面の弛緩性皮膚を掴むことによって拘束し、塩水でコーティングされた角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持する。電流を印加し、強直性後肢伸筋応答の発生について最大３０秒間にわたってマウスを観察する。強直性発作は、身体の面から９０度を超える後肢伸展と定義される。結果は、量子的様式で扱われる。
【０５２５】
ワイヤ懸垂
ワイヤ懸垂検査は、パッド入り表面（２５ｃｍ）の上に水平方向にぶらさがった金属ワイヤ（直径２ｍｍ）からなる注文製の装置を使用した。マウスを尾の基部で保持し、前肢をワイヤと接触させて配置し、次いで、離す。合格としてスコア付けされるためには、動物は、５秒以内にワイヤに両方の後肢を接触させなければならない。結果は、量子的に扱われる。
【０５２６】
薬物代謝および薬物動態：ＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を電気生理学的研究のために使用する。ＨＥＫ細胞におけるこのチャネルの安定的なトランスフェクションのた
めの方法は、他で見ることができる（Ｚｈｏｕら、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．７４：２３０−４１，１９９８）。実験の前日に、それらの細胞を培養フラスコから回収し、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含む標準的な最小必須培地（ＭＥＭ）中のカバーガラス上に置く。置いた細胞を、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気で維持された３７℃の恒温器内で保管する。回収後１５〜２８時間、細胞を調べる。
【０５２７】
標準的なパッチクランプ法を用いてホールセルモードでＨＥＲＧ電流を調べる。実験中、細胞を以下の組成（ｍＭ）；ＮａＣｌ，１３０；ＫＣｌ，４；ＣａＣ２，２；ＭｇＣｌ２，１；グルコース，１０；ＨＥＰＥＳ，５；ＮａＯＨによるｐＨ７．４の標準的な外液で灌流する。パッチクランプ増幅器、および以下の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ，１３０；ＭｇＡＴＰ，５；ＭｇＣｌ２，１．０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ５，ＫＯＨによるｐＨ７．２の標準的な内液で満たされたとき１〜３ＭＯｈｍの抵抗を有するパッチピペットを使用して、ホールセル記録を行う。１５ＭＯｈｍ未満のアクセス抵抗および＞１ＧＯｈｍのシール抵抗を有するそれらの細胞だけをさらなる実験のために許容する。直列抵抗補償を最大８０％まで適用した。リークサブトラクションは行わない。しかしながら、許容され得るアクセス抵抗は、記録された電流のサイズおよび安全に使用され得る直列抵抗補償のレベルに依存した。ホールセルコンフィギュレーションが達成され、ピペット溶液による細胞透析のための十分な時間（＞５分）が経過した後、その細胞に標準的な電圧プロトコルを適用して、膜電流を誘起する。その電圧プロトコルは、以下のとおりである。膜を、１０００ｍｓにわたって−８０ｍＶの保持電位から＋４０ｍＶに脱分極させる。これに続いて、保持電位に戻す下降電圧ランプ（速度０．５ｍＶｍｓｅｃ−１）を行う。この電圧プロトコルを、実験全体を通じて継続的に４秒ごとに（０．２５Ｈｚ）細胞に適用する。このランプ中におよそ−４０ｍＶを誘発したピーク電流の振幅を測定する。外液において安定した誘発電流応答が得られたら、ビヒクル（標準的な外液中の０．５％ＤＭＳＯ）を蠕動（ｐｅｒｉｓｔａｌｉｃ）ポンプによって１０〜２０分間適用する。ビヒクルコントロール条件において誘発電流応答の振幅の変化が最小になったら、０．３、１、３または１０ｍＭの試験化合物を１０分間にわたって適用する。その１０分間は、供給溶液がポンプを介して溶液レザバから記録チャンバーまでチューブを通過する時間を含んだ。化合物溶液への細胞の曝露時間は、チャンバーウェル内の薬物濃度が試行濃度（ａｔｔｅｍｐｔｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）に達した後の５分超だった。可逆性を評価するために、その後に１０〜２０分間の洗浄時間を設ける。最後に、それらの細胞を、高用量の特異的ＩＫｒブロッカーであるドフェチリド（５ｍＭ）に曝露することにより、非感受性の内因性電流を評価する。
【０５２８】
すべての実験を室温（２３±１℃）において行う。誘発膜電流を、オンラインでコンピュータ上に記録し、５００−１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄＢ）でフィルタリングし、パッチクランプ増幅器および特定のデータ解析ソフトウェアを使用して１〜２ＫＨｚにおいてサンプリングした。およそ−４０ｍＶにおいて生じたピーク電流振幅を、コンピュータ上においてオフラインで測定する。
【０５２９】
振幅の１０個の値の算術平均を、ビヒクルコントロール条件下および薬物の存在下において計算する。各実験におけるＩＮのパーセント減少を、以下の式：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００（式中、ＩＤは、薬物の存在下の平均電流値であり、ＩＣは、コントロール条件下の平均電流値である）を使用して、正規化された電流値によって得た。各薬物濃度または同時間のコントロールについて別々の実験を行い、各実験における算術平均を、その研究の結果として定義する。
【０５３０】
組換えα１β２γ２ＧＡＢＡＡレセプターのパッチクランプ電気生理学
細胞電気生理学を使用して、Ｌｔｋ細胞において、本発明者らのＧＡＢＡＡレセプター調節因子のインビトロにおける効力および有効性を測定する。各化合物を、ＥＰＣ−１０
、ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  ＡｍｐｌｉｆｉｅｒおよびＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアを使用するホールセルパッチクランプ法において、最大下アゴニスト用量（ＧＡＢＡ  ＥＣ１０＝０．５μＭ）でＧＡＢＡによって媒介される電流に影響する能力について試験する。これらの実験は、効力、有効性（Ｅｍａｘ）、直接的なゲーティング特性および急性脱感作を測定する。試験物質を、０．１、１．０および１０μＭで加える。
【０５３１】
薬物代謝および薬物動態：ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
試験化合物（１μＭ）を、９６深ウェルプレートにおける３７℃の１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の、３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭ（ＨＬ１０１）とともにインキュベートする。その反応混合物を２つの群である非Ｐ４５０およびＰ４５０群に分割する。Ｐ４５０群の反応混合物には、ＮＡＤＰＨだけを加える。Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを、０、１０、３０および６０分の時点において回収し、ここで、０分の時点は、ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物に加えた時点を指し示す。非Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを−１０および６５分の時点において回収する。回収されたアリコートを、内標準を含むアセトニトリル溶液で抽出する。沈殿したタンパク質を遠心分離機において遠沈する（２０００ｒｐｍ，１５分）。上清中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムによって測定する。化合物／内標準のピーク面積比の自然対数を時間に対してプロットすることによって、半減期の値を得る。それらの点を通る最適な直線の傾きから、代謝速度（ｋ）を得る。これを、方程式：半減期＝ｌｎ２／ｋを使用して半減期の値に変換する。
【０５３２】
【表１−１】
2020189851.tif 000127
【０５３３】
【表１−２】
2020189851.tif 000128
他の実施形態
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたは１つより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
【０５３４】
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る
。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の態様が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の態様のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
【０５３５】
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
【０５３６】
当業者は、単なる日常的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の請求項に示されるとおりである。当業者は、以下の請求項に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
【０５３７】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）の化合物：
【化１２６】
2020189851.tif 000129
またはその薬学的に許容され得る塩であって；
式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール
、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＡ１の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、硫黄保護基（硫黄原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、または２つのＲＡ１基が連結して、置換もしくは非置換の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＢ１）２または−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１であり、ここで、ＲＢ１の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、あるいは２つのＲＢ１基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３’は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ２、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ２）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ２）（ＯＲＣ１）であり、ここで、ＲＣ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、硫黄保護基（硫黄原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、あるいは２つのＲＣ１基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し；ＲＣ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルであるか、あるいはＲ６ａおよびＲ６ｂは、連結して、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、−ＯＨ、−ＯＲＤ１
、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＤ１）２または−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１であり、ここで、ＲＤ１の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、あるいは２つのＲＤ１基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成するか；あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、連結して、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
式中、
【化１２７】
2020189851.tif 000130
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環Ｂに存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方は、存在せず、単結合が環Ｂに存在する場合、Ｃ５における水素は、アルファ位またはベータ位であるが；
ただし、以下の化合物およびその塩：
【化１２８】
2020189851.tif 000131
【化１２９】
2020189851.tif 000132
【化１３０】
2020189851.tif 000133
は、明確に排除される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２）
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１３１】
2020189851.tif 000134
またはその薬学的に許容され得る塩であって；
式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＡ１の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、硫黄保護基（硫黄原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、または２つのＲＡ１基が連結して、置換もしくは非置換の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＢ１）２または−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１であり、ここで、ＲＢ１の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、あるいは２つのＲＢ１基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３’は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ２、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ２）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ２）（ＯＲＣ１）であり、ここで、ＲＣ１は、水
素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、硫黄保護基（硫黄原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、あるいは２つのＲＣ１基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し；ＲＣ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルであるか、あるいはＲ６ａおよびＲ６ｂは、連結して、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、−ＯＨ、−ＯＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＤ１）２または−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１であり、ここで、ＲＤ１の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素原子に結合しているとき）、窒素保護基（窒素原子に結合しているとき）であるか、あるいは２つのＲＤ１基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成するか；またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、連結して、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
式中、
【化１３２】
2020189851.tif 000135
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環Ｂに存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方は存在せず、単結合が環Ｂに存在する場合、Ｃ５における水素は、アルファ位またはベータ位である、
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項３）
Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１である、上記項１または２に記載の化合物。
（項４）
Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、上記項１または２に記載の化合物。
（項５）
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＢ１）２または−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１である、上記
項１または２に記載の化合物。
（項６）
Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである、上記項１または２に記載の化合物。
（項７）
Ｒ３が、式：
【化１３３】
2020189851.tif 000136
の基であり、式中、Ｒ３ａの各存在は、水素、ハロまたは−ＯＲＦ１であり、ＲＦ１は、置換または非置換アルキルであり；Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの各存在は、独立して、水素、ハロまたは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである、上記項１または２に記載の化合物。
（項８）
Ｒ３’が、水素である、上記項１または２に記載の化合物。
（項９）
Ｒ４が、水素である、上記項１または２に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々が、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルであるか、あるいはＲ６ａおよびＲ６ｂは、連結して、オキソ（＝Ｏ）基を形成する、上記項１または２に記載の化合物。
（項１１）
Ｒ６ａとＲ６ｂの両方が、水素である、上記項１または２に記載の化合物。
（項１２）
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方が、非水素基である、上記項１または２に記載の化合物。
（項１３）
Ｒ６ａが、非水素アルファ基である、上記項１または２に記載の化合物。
（項１４）
Ｒ６ａが、非水素ベータ基である、上記項１または２に記載の化合物。
（項１５）
Ｒ６ａが、ハロまたはアルキルであり、Ｒ６ｂが、水素である、上記項１または２に記載の化合物。
（項１６）
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、両方ともハロである、上記項１または２に記載の化合物。
（項１７）
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、両方ともアルキルである、上記項１または２に記載の化合物。
（項１８）
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、連結して、オキソ基を形成する、上記項１または２に記載の化合物。
（項１９）
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各々が、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＤ１）２もしくは−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１であるか、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂが、連結して、オキソ（＝Ｏ）基を形成する、上記項１または２に記載の化合物。
（項２０）
Ｒ１１ａとＲ１１ｂの両方が、水素である、上記項１または２に記載の化合物。
（項２１）
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの一方が、非水素基である、上記項１または２に記載の化合物。（項２２）
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、連結して、オキソ基を形成する、上記項１または２に記載の化合物。
（項２３）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ａ１）、（Ｉ−ａ２）もしくは（Ｉ−ａ３）：
【化１３４】
2020189851.tif 000137
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、上記項１に記載の化合物。
（項２４）
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ−ａ１）、（ＩＩＩ−ａ２）もしくは（ＩＩＩ−ａ３）：
【化１３５】
2020189851.tif 000138
【化１３６】
2020189851.tif 000139
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、上記項２に記載の化合物。
（項２５）
前記化合物が：
【化１３７】
2020189851.tif 000140
【化１３８】
2020189851.tif 000141
【化１３９】
2020189851.tif 000142
【化１４０】
2020189851.tif 000143
【化１４１】
2020189851.tif 000144
【化１４２】
2020189851.tif 000145
【化１４３】
2020189851.tif 000146
【化１４４】
2020189851.tif 000147
【化１４５】
2020189851.tif 000148
【化１４６】
2020189851.tif 000149
【化１４７】
2020189851.tif 000150
【化１４８】
2020189851.tif 000151
【化１４９】
2020189851.tif 000152
ならびにその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される、上記項１に記載の化合物。
（項２６）
前記化合物が：
【化１５０】
2020189851.tif 000153
【化１５１】
2020189851.tif 000154
【化１５２】
2020189851.tif 000155
【化１５３】
2020189851.tif 000156
【化１５４】
2020189851.tif 000157
【化１５５】
2020189851.tif 000158
【化１５６】
2020189851.tif 000159
【化１５７】
2020189851.tif 000160
【化１５８】
2020189851.tif 000161
【化１５９】
2020189851.tif 000162
【化１６０】
2020189851.tif 000163
【化１６１】
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【化１６２】
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ならびにその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される、上記項２に記載の化合物。
（項２７）
薬学的に許容され得るキャリアおよび上記項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、薬学的組成物。
（項２８）
ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体におけるＣＮＳ関連障害を処置するための方法であって、有効量の上記項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項２９）
前記疾患または症状が、不眠、うつ、気分障害、痙攣性障害、記憶障害、注意障害、不安障害、双極性障害、精神分裂病、うつ、双極性障害、統合失調感情障害、気分障害、不安障害、人格障害、精神病、強迫性障害、外傷後ストレス障害、自閉症圏障害、気分変調、社会不安障害、強迫性障害、疼痛、睡眠障害、記憶障害、認知症、アルツハイマー病、発作性障害、外傷性脳損傷、脳卒中、嗜癖障害、自閉症、ハンチントン病、パーキンソン病、レット症候群、離脱症候群または耳鳴である、上記項２８に記載の方法。
（項３０）
前記化合物が、経口的に投与される、上記項２８に記載の方法。
（項３１）
前記化合物が、慢性的に投与される、上記項２８に記載の方法。