(57)【要約】【課題】デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む腸溶性製剤の安定化方法を提供する。【解決手段】デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コアと、中間層と、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む腸溶層と、を含む、腸溶性製剤の安定化方法であって、前記中間層に５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する糖および／または糖アルコールを含ませないことを特徴とする、安定化方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コアと、中間層と、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む腸溶層と、を含む、腸溶性製剤の安定化方法であって、
前記中間層に５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する糖および／または糖アルコールを含ませないことを特徴とする、安定化方法。
【請求項２】
前記糖が、白糖または乳糖であり、前記糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトールまたはソルビトールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩が、デュロキセチン塩酸塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コアと、中間層と、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む腸溶層と、を含む、腸溶性製剤であって、
製剤中にデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を１０重量％以上含み、
前記中間層に５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する糖および／または糖アルコールを含まないことを特徴とする、腸溶性製剤。
【請求項５】
前記糖が、白糖または乳糖であり、前記糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトールまたはソルビトールである、請求項４に記載の腸溶性製剤。
【請求項６】
前記デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩が、デュロキセチン塩酸塩である、請求項４または５に記載の腸溶性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む腸溶性製剤に関する。本発明はまた、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む腸溶性製剤の安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩は、一般に、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）として知られており、うつ病、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛等の治療等において有用である。
【０００３】
デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩は、酸に影響を受けやすい物質であるため、生体内で胃酸の影響を避けて吸収部位まで送達させるために、腸溶性コーティングを必要とする。しかし、腸溶性コーティングに使用される腸溶性基剤は、酸性であるため、酸に不安定なデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩と直接接触させると、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩が分解され類縁物質が生成される。特に、腸溶性基剤のうちヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む腸溶性基剤は、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩と直接接触させると、デュロキセチンのコハク酸アミド体が生成される。
【０００４】
そこで、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤設計においては、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩と酸とが、保存時において直接接触しない技術、すなわち、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤の安定性を向上させる技術が検討されてきた。そのような技術として、例えば、以下の特許文献１〜３が報告されている。
【０００５】
特許文献１には、デュロキセチンおよび薬学的に許容し得る添加剤からなるコアと、分離層と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよび薬学的に許容し得る添加剤を含む腸溶層と、フィニシング層とを含む、デュロキセチン腸溶性ペレットが開示されている。
【０００６】
特許文献２には、不活性コアと、塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層と、アンダーコート層と、メタクリル酸共重合体を含む腸溶層と、オーバーコート層と、が順次積層されるデュロキセチン腸溶性顆粒、および当該腸溶性顆粒を含む腸溶性製剤が開示されている。
【０００７】
特許文献３には、不活性コアと、塩酸デュロキセチンを含む薬物層と、分離層と、メタクリル酸共重合体およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートのうちの少なくとも１種類を含む腸溶性層と、を含む塩酸デュロキセチン遅延放出型製剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第３７０７８３１号公報
【特許文献２】特開第２０１８−１５４５９０号公報
【特許文献３】特表第２００９−５３８３１５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、特許文献１〜３に記載されたようなデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤は、その安定性に関して改善の余地があった。
【００１０】
そこで、本発明の一態様は、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、安定性が改善された新規の製剤を実現することを目的とする。また、本発明の一態様は、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤の安定化方法を実現することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、薬物コア、中間層および腸溶層を含むデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤において、前記中間層に特定の溶解度を有する糖および／または糖アルコールを含ませないことにより、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩の安定性が維持されることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の一実施形態は、以下の構成を包含する。
＜１＞デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コアと、中間層と、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む腸溶層と、を含む、腸溶性製剤の安定化方法であって、
前記中間層に５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する糖および／または糖アルコールを含ませないことを特徴とする、安定化方法。
＜２＞前記糖が、白糖または乳糖であり、前記糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトールまたはソルビトールである、＜１＞に記載の方法。
＜３＞前記デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩が、デュロキセチン塩酸塩である、＜１＞または＜２＞に記載の方法。
＜４＞デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コアと、中間層と、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む腸溶層と、を含む、腸溶性製剤であって、
製剤中にデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を１０重量％以上含み、
前記中間層に５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する糖および／または糖アルコールを含まないことを特徴とする、腸溶性製剤。
＜５＞前記糖が、白糖または乳糖であり、前記糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトールまたはソルビトールである、＜４＞に記載の腸溶性製剤。
＜６＞前記デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩が、デュロキセチン塩酸塩である、＜４＞または＜５＞に記載の腸溶性製剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の一態様によれば、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、安定性が改善された新規の製剤を提供することができる。また、本発明の一態様によれば、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤の安定化方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の一実施形態に係る、安定性試験の結果を示す図である。
【図２】本発明の一実施形態に係る、安定性試験の結果を示す図である。
【図３】本発明の一実施形態に係る、溶出試験の結果を示す図である。
【図４】本発明の一実施形態に係る、溶出試験の結果を示す図である。（ａ）は、実施例１の結果を示し、（ｂ）は、比較例１の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の実施の一形態について、以下に詳細に説明する。
【００１５】
なお、本明細書において特記しない限り、数値範囲を表す「Ａ〜Ｂ」は、「Ａ以上、Ｂ以下」を意味する。
【００１６】
〔１．概要〕
本発明の一実施形態に係る腸溶性製剤の安定化方法（以下、「本発明の安定化方法」と称する。）は、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コアと、中間層と、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む腸溶層と、を含む、腸溶性製剤の安定化方法であって、前記中間層に５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する糖および／または糖アルコールを含ませないことを特徴とする。
【００１７】
また、本発明の一実施形態に係る腸溶性製剤（以下、「本発明の製剤」と称する。）は、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コアと、中間層と、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む腸溶層と、を含む、腸溶性製剤であって、製剤中にデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を１０重量％以上含み、前記中間層に高い溶解度を有する糖および／または糖アルコールを含まないことを特徴とする。
【００１８】
本発明者らは、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤に関して、安定性の観点から詳細に検討を行った結果、以下の知見を得ることに成功した。
・薬物コア、中間層および腸溶層を含むデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む腸溶性製剤において、前記中間層に特定の溶解度を有する糖および／または糖アルコール（例えば、白糖）を含ませないことにより、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩の安定性が維持される。
・上記の構成を有する腸溶性製剤は、従来の製剤（先発製剤）と同程度の溶出率を有する。
【００１９】
これまで、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含むコアと、分離層（中間層）と、腸溶層とを含むデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩の腸溶性製剤では、分離層（中間層）に糖を含めることにより、上記デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤の酸性条件に対する抵抗力が際立って増加することが知られていた（例えば、特許文献１）。すなわち、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む腸溶性製剤においては、分離層（中間層）に糖を含めることが望ましいと考えられていた。このような状況下、本発明者らが、分離層（中間層）に添加された糖や糖アルコールが保存安定性を低下させる原因となることを明らかにし、なかでも５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する糖や糖アルコールが含まれない中間層を設けることで、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤の安定性の向上を達成できたことは、驚くべきことである。
【００２０】
このように、本発明の製剤は、上記の知見に基づく有利な効果を奏することから、極めて有用な新規のデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤、およびデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤の安定化方法を提供することができる。
【００２１】
〔２．本発明の製剤〕
（デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩）
本発明の製剤は、有効成分として、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩の一例として、デュロキセチン塩酸塩が挙げられる。デュロキセチン塩酸塩は、下記の式（１）で表される化合物であり、一般に、（＋）−（Ｓ）−Ｎ−メチル−γ−（１−ナフチルオキシ）−２−チオフェンプロピルアミン・ハイドロクロライドと呼ばれる。
【００２２】
【化１】
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【００２３】
本明細書において、「薬学的に許容される塩」とは、医学的に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒトまたはその他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を意味する。
【００２４】
デュロキセチンの薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知であり、任意のものが使用可能である。デュロキセチンの薬学的に許容される塩としては、例えば、デュロキセチン塩酸塩等が挙げられる。
【００２５】
本発明に用いられるデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩は、１〜３０μｍ、好ましくは１〜２０μｍ、さらに好ましくは１〜１０μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する。
【００２６】
上記の平均粒径（Ｄ５０）の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としては、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（ＡＥＲＯＴＲＡＣ  ＳＰＲ  ＭＯＤＥＬ  ７３４０、日機装株式会社製）を用いる方法等が挙げられる。
【００２７】
（薬物コア）
本発明の製剤における薬物コアは、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む粒子、顆粒、錠剤等が用いられる。
【００２８】
本発明の一実施形態において、薬物コアに含まれるデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩の量は、薬物コアの質量を基準としたとき、デュロキセチンとして、例えば、２０〜５０質量％であり、好ましくは、２５〜４５質量％であり、より好ましくは、３０〜４０質量％である。
【００２９】
本発明の一実施形態において、薬物コアは、上記以外の成分として、賦形剤、結合剤、滑沢剤等を含んでいてもよい。
【００３０】
賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、Ｄ−マンニトール、乳糖、白糖、コーンスターチ（トウモロコシデンプン）、リン酸カルシウム、ソルビット、結晶セルロース等が挙げられる。好ましくは、Ｄ−マンニトールが用いられる。
【００３１】
結合剤としては、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ヒプロメロース」とも称する。）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、またはこれらの重合体の組み合わせ、アルファー化デンプン、ゼラチン、カンテン、アラビアゴム等が挙げられる。好ましくは、ヒプロメロースが用いられる。
【００３２】
滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、タルク、カオリン、及び二酸化チタン等の不活性物質、ステアリン酸マグネシウム、細かく粉砕した二酸化ケイ素、クロスポビドン、β−ラクトース等が挙げられる。好ましくは、タルクが用いられる。
【００３３】
前記各添加剤の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。
【００３４】
（中間層）
本発明の製剤における中間層は、薬物コアと腸溶層との間に存在し、腸溶層と薬剤コアのデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩が直接接触し類縁物質が生成することを防ぐ目的で設けられる。
【００３５】
特に、本発明の製剤における中間層は、５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する糖および／または糖アルコールを含まない。
【００３６】
本発明の製剤の中間層は、特定の溶解度を有する糖および／または糖アルコールを含まないことにより、保存時において、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を安定に維持することができる。
【００３７】
中間層に特定の溶解度を有する糖および／または糖アルコールを含ませた場合、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩の安定性が低下する理由としては、上記糖および／または糖アルコールが、温度および湿度の影響を受けやすい性質を有しており、長期間保存した場合や、一定の過酷な環境下では、上記糖および／または糖アルコールを含む中間層のバリア性が低下するためと考えられる。
【００３８】
本発明の一実施形態において、「５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する糖および／または糖アルコール」は、上記の溶解度を有する糖および／または糖アルコールであればよく、特に限定されない。なお、本明細書における溶解度は、水に対する溶解度を意味する。５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する糖および／または糖アルコールとしては、例えば、白糖（溶解度：５００ｍｇ／ｍＬ）、乳糖（溶解度：１００ｍｇ／ｍＬ）、Ｄ−マンニトール（溶解度：１８２．１７ｍｇ／ｍＬ）、キシリトール（溶解度：１００ｍｇ／ｍＬ）、エリスリトール（溶解度：１００ｍｇ／ｍＬ）およびソルビトール（溶解度：１８２．１７ｍｇ／ｍＬ）の等が挙げられる。
【００３９】
したがって、本発明の一実施形態において、５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する糖および／または糖アルコールは、白糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトールおよびソルビトールのいずれか１つ以上であり得る。
【００４０】
なお、「５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度」は、「ヒプロメロースよりも高い溶解度」と言い換えることもできる（ヒプロメロースの溶解度：５０ｍｇ／ｍＬ）。すなわち、「５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する糖および／または糖アルコール」は、「ヒプロメロースよりも高い溶解度を有する糖および／または糖アルコール」と言い換えることもできる。
【００４１】
本発明の一実施形態において、中間層は、賦形剤、コーティング剤等を含んでいてもよい。
【００４２】
賦形剤としては、例えば、上記（薬物コア）に記載したものが用いられる。
【００４３】
コーティング剤としては、特に限定されないが、例えば、ヒプロメロース、タルク、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。好ましくは、ヒプロメロース、タルク、酸化チタンが用いられる。
【００４４】
前記各添加剤の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。
【００４５】
（腸溶層）
本発明の腸溶層は、薬剤コアを被覆する中間層のさらに外層に設けられ、胃酸等のような低ｐＨ条件では実質的に不溶または難溶であり、製剤として投与された後に薬剤コアに含まれるデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩が胃酸等と接触して分解することを防ぐ役割を担っている。
【００４６】
本発明の製剤における腸溶層は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む。
【００４７】
腸溶層に含まれるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルは、薬物コアに含まれるデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩と接触すると、デュロキセチンのコハク酸アミド体等の類縁物質の生成を促す。本発明の製剤は、上述の通り、薬物コアと腸溶層との間に、特定の溶解度を有する糖および／または糖アルコールを含まない中間層を設けることにより、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩の安定性を担保することを可能にしている。
【００４８】
本発明の一実施形態において、腸溶層に含まれるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの量は、腸溶層の質量を基準として、例えば、５０〜８０質量％であり、好ましくは、５５〜７５質量％であり、より好ましくは、６０〜７０質量％である。
【００４９】
本発明の一実施形態において、腸溶層は、上記以外の成分として、賦形剤、コーティング剤、可塑剤等を含んでいてもよい。
【００５０】
賦形剤としては、例えば、上記（薬物コア）に記載したものが用いられる。
【００５１】
コーティング剤としては、例えば、上記（中間層）に記載したものが用いられる。
【００５２】
可塑剤としては、特に限定されないが、例えば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチン等が挙げられる。好ましくは、クエン酸トリエチルが用いられる。
【００５３】
前記各添加剤の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。
【００５４】
（その他）
本発明の製剤は、製剤中にデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を１０重量％以上含む。
【００５５】
本発明の一実施形態において、本発明の製剤に含まれるデュロキセチンの量は、製剤の質量を基準として、例えば、１０質量％以上であり、好ましくは、１１質量％以上であり、より好ましくは、１２質量％以上である。また、本発明の製剤に含まれるデュロキセチンの量の上限は、製剤の質量を基準として、例えば、３０質量％以下であり、好ましくは、２５質量％以下であり、より好ましくは、２０質量％以下である。
【００５６】
本発明の一実施形態において、本発明の製剤に含まれるデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩の量は、デュロキセチンとして、例えば、１０〜４０ｍｇであり、好ましくは、１５〜３５ｍｇであり、より好ましくは、２０〜３０ｍｇである。
【００５７】
本発明の製剤は、腸溶性の製剤（すなわち、胃では溶けずに腸で溶けるように設計された製剤）であれば特に限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられる。本発明の製剤は、好ましくは、カプセル剤である。
【００５８】
〔３．本発明の安定化方法〕
本発明の一実施形態において、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コアと、中間層と、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む腸溶層と、を含む、腸溶性製剤の安定化方法であって、前記中間層に５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する糖および／または糖アルコールを含ませないことを特徴とする安定化方法を提供する。
【００５９】
本発明の安定化方法は、上述の通り、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を安定化することができる。したがって、本発明の安定化方法は、安定なデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を設計するうえで、極めて有用である。
【００６０】
本発明の安定化方法において、各構成要素（例えば、「デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩」「薬物コア」「中間層」「腸溶層」）の説明は、〔２．本発明の製剤〕に記載したものが援用される。
【００６１】
〔４．その他〕
本発明の一実施形態において、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コアと、中間層と、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む腸溶層と、を含む、腸溶性製剤の製造方法であって、前記中間層に５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する糖および／または糖アルコールを含ませないことを特徴とする方法（以下、「本発明の製造方法」と称する。）を提供する。
【００６２】
本発明の製造方法は、例えば、薬物顆粒の製造工程、中間顆粒の製造工程、腸溶顆粒の製造工程、混合工程、および充填工程を含み得る。例えば、実施例に記載の方法により、薬物コアを形成するためのデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物顆粒を製造する。次いで、得られた薬物顆粒に、特定の成分をコーティング後、分級し、中間顆粒を得る。次いで、得られた中間顆粒に、特定の成分をコーティング後、分級し、腸溶顆粒を得る。その後、得られた腸溶顆粒と滑沢剤とを混合し、混合物をカプセルに充填することにより、本発明の製剤（カプセル剤）を得ることができる。
【００６３】
本発明の安定化方法において、各構成要素（例えば、「デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩」「薬物コア」「中間層」「腸溶層」）の説明は、〔２．本発明の製剤〕に記載したものが援用される。
【００６４】
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
【実施例】
【００６５】
本発明の一実施例について以下に説明する。
【００６６】
〔測定および評価方法〕
実施例および比較例における評価を、以下の方法で行った。
【００６７】
（１．安定性試験）
実施例１および比較例１で製造したカプセル剤を、シャーレの上に置き、加温・加湿条件下で安定性を評価した。
【００６８】
具体的には、上記製剤を置いたシャーレを、４０℃７５％ＲＨで２週間および４週間（図１）、５０℃７５％ＲＨで２週間および４週間（図２）、開放条件で放置した後、製剤を取り出し、類縁物質（コハク酸アミド体および総類縁）の量を測定した。
【００６９】
各実験例につき、製剤を一定量の抽出溶媒（７０％メタノール）にて抽出し、メンブレンフィルターで濾過して、試料溶液とした。
【００７０】
上記試料溶液を、下記の条件でＨＰＬＣに付し、各試料溶液中のデュロキセチンおよび類縁物質のピーク面積から、類縁物質の生成率（％）を算出した。
【００７１】
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
・測定波長：ＵＶ検出器（測定波長２３０ｎｍ）
・カラム：内径４.６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
・カラム温度：４０℃
・移動相Ａ：リン酸二水素カルシウムを水に溶かした液に、トリエチルアミンを加え、リン酸でｐＨを調整した溶液
・移動相Ｂ：メタノール/テトラヒドロフラン混液
・流量：１.２ｍＬ／ｍｉｎ
・送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を変えて、濃度勾配を制御。
【００７２】
（２．溶出試験）
溶出試験は、第１７改正日本薬局方（一般試験法、溶出試験法）に従い実施した。具体的には、実施例１および比較例１で製造したカプセル剤をそれぞれ１個とり、試験液に水９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。ｐＨは、以下の通り設定した：図３（ａ）：ｐＨ６．０、図３（ｂ）および図４：ｐＨ６．８。デュロキセチンの定量は、上記（１．安定性試験）で記載した方法により行った。
【００７３】
〔実施例１〕
(薬物顆粒の製造)
白糖・デンプン球状顆粒およびＤ−マンニトールを転動流動層乾燥造粒器に入れた。ヒプロメロースを無水エタノールに分散させた後、精製水を加えて溶解させた。上記溶解液にデュロキセチン塩酸塩を分散させ、この液を全量スプレーし、コーティングした。続いて、コーティング顆粒中に含有される水分が１．５％以下となるまで乾燥を行った。コーティング顆粒の水分の測定方法としては、乾燥減量法等が挙げられ、具体例としては、水分測定装置（ＭＯＣ-１２０型、島津製作所社製）を用いる方法等が挙げられる。乾燥品のうち、１２号（１．４０ｍｍ）ふるいを通過し、１８号（８５０μｍ）ふるいに残存するものを薬物顆粒とした。
【００７４】
(中間顆粒の製造)
上記薬物顆粒を転動流動層乾燥造粒器に入れた。ヒプロメロースを精製水に溶解させた液にタルクを分散させた。この分散液と、酸化チタンを精製水に分散させた液とを混和した。この液を全量スプレーし、コーティングした。続いて、中間層コーティングされた顆粒中に含有される水分が１．５％以下となるまで乾燥を行った。乾燥品のうち、１２号（１．４０ｍｍ）ふるいを通過し、１８号（８５０μｍ）ふるいに残存するものを中間顆粒とした。
【００７５】
（腸溶顆粒の製造）
上記中間顆粒を転動流動層乾燥造粒器に入れた。クエン酸トリエチルを精製水に溶解させた。この液にヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業株式会社製、商品名「Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  ＡＱＯＡＴ」）およびタルクを分散させ、この液を全量スプレーし、コーティングした。続いて、腸溶層コーティングされた顆粒中に含有される水分が１．５％以下となるまで乾燥を行った。乾燥品のうち、１２号（１．４０ｍｍ）ふるいを通過し、１８号（８５０μｍ）ふるいに残存するものを腸溶顆粒とした。
【００７６】
（混合）
上記腸溶顆粒とタルクとを混合し、混合物を得た。
【００７７】
（充填）
上記混合物をカプセルに充填して、２２３．２８ｍｇのカプセル剤を得た。
【００７８】
なお、各成分の分量については、表１を参照のこと。
【００７９】
〔比較例１〕
上記中間顆粒の製造工程において、上記薬物顆粒と共に、精製白糖５ｍｇを転動流動乾燥造粒器に入れた以外は、実施例１と同様の方法により、２２８．２８ｍｇのカプセル剤を得た。
【００８０】
なお、各成分の分量については、表１を参照のこと。
【００８１】
【表１】
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【００８２】
〔結果〕
上記実施例１および比較例１で製造したデュロキセチン塩酸塩カプセル剤について、安定性試験を行った結果を図１および２に示す。また、実施例１および比較例１で製造したデュロキセチン塩酸塩カプセル剤について、溶出試験を行った結果を図３および４に示す。
【００８３】
図１では、デュロキセチンのコハク酸アミド体および総類縁の割合を指標として、デュロキセチン塩酸塩の安定性を評価した。コハク酸アミド体および総類縁は、デュロキセチン塩酸塩の分解産物であり、デュロキセチン塩酸塩の分解に伴いその割合が増加する。実施例１では、比較例１に比して、コハク酸アミド体および総類縁の増加量が低い結果となった。
【００８４】
図２では、図１よりも過酷な条件下で、デュロキセチン塩酸塩の安定性を評価した。図１と同様に、実施例１では、比較例１に比して、コハク酸アミド体および総類縁の増加量が低い結果となった。
【００８５】
また、図３および４より、実施例１は、比較例１と同程度の溶出性を有する結果となった。
【００８６】
以上の結果より、薬物コア、中間層および腸溶層を含むデュロキセチン塩酸塩製剤において、前記中間層に、白糖等の特定の溶解度を有する糖および／または糖アルコールを含ませないことにより、デュロキセチン塩酸塩の安定性が維持され、かつ、従来品と同レベルの溶出率が維持されることが示された。
【００８７】
［処方例１］
上記薬物顆粒の製造工程において、Ｄ−マンニトールを入れないこと、および各成分の分量を表２に記載した量に変更した以外は、実施例１と同様の方法により、カプセル剤を得る。
【００８８】
［処方例２］
上記薬物顆粒の製造工程において、Ｄ−マンニトールを入れないこと、および各成分の分量を表２に記載した量に変更した以外は、実施例１と同様の方法により、カプセル剤を得る。
【００８９】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明は、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤の安定性が向上しているため、デュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む新規製剤として（例えば、うつ病、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛等の治療等において）、好適に利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年2月19日(2020.2.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
【表２】
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