(57)【要約】      （修正有）【課題】骨障害、軟骨障害又はその両方の管理に有用な化合物及び組成物、並びに骨の健康、軟骨の健康又はその両方の改善方法の提供。【解決手段】１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属（Ｍｏｒｕｓ）抽出物と、フラバンを高濃度で含有するアカシア属（Ａｃａｃｉａ）抽出物の混合物を含む骨の健康、軟骨の健康又はその両方のための組成物。前記クワ属抽出物と前記アカシア属抽出物が２：１の重量比でブレンドされている前記組成物。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属（Ｍｏｒｕｓ）抽出物と、フラバンを高濃度で含有するアカシア属（Ａｃａｃｉａ）抽出物の混合物を含む骨の健康、軟骨の健康又はその両方のための組成物。
【請求項２】
前記クワ属抽出物と前記アカシア属抽出物が２：１の重量比でブレンドされている請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記クワ属抽出物がマグワ（Ｍｏｒｕｓ  ａｌｂａ）に由来し、前記アカシア属抽出物がペグノキ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）に由来する請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記アカシア属抽出物が０．０１％〜９９．９％のフラバンを含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記クワ属抽出物が０．１％〜４９．９％のプレニル化フラボノイドを含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記クワ属抽出物が０．１％〜４９．９％のスチルベンを含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記１種以上のプレニル化フラボノイドがアルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン又はそれらの任意の組合せである請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記１種以上のスチルベンがオキシレスベラトロール、ムルベロシドＡ又はその組合せである請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記アカシア属抽出物の主要活性成分がカテキン、エピカテキン又はその組合せである請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が更にグルコサミン型化合物を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記グルコサミン型化合物がグルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミン、コンドロイチン硫酸、メチルスルホニルメタン及びヒアルロン酸から成る群から選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が更に医薬品又は栄養補助食品として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含み、前記医薬品又は栄養補助食品としての製剤が前記抽出物混合物の活性成分を約０．５重量％（ｗｔ％）〜約９０ｗｔ％含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が錠剤、ハードカプセル剤、ソフトゲルカプセル剤、散剤又は顆粒剤として製剤化されている請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
１種以上のプレニル化フラボノイドを高濃度で含有するクワ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するカギカズラ属（Ｕｎｃａｒｉａ）抽出物の混合物を含有する骨の健康、軟骨の健康又はその両方のための組成物。
【請求項１５】
前記クワ属抽出物がマグワに由来し、前記カギカズラ属抽出物がガンビールノキ（Ｕｎｃａｒｉａ  ｇａｍｂｉｒ）に由来する請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記クワ属抽出物がアルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン、オキシレスベラトロール、ムルベロシドＡ又はそれらの任意の組合せを高濃度で含有する請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記カギカズラ属抽出物の主要活性成分がカテキン、エピカテキン又はその組合せである請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が更にグルコサミン型化合物を含有する請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
前記グルコサミン型化合物がグルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミン、コンドロイチン硫酸、メチルスルホニルメタン及びヒアルロン酸から成る群から選択される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が更に医薬品又は栄養補助食品として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有しており、前記医薬品又は栄養補助食品としての製剤が前記抽出物混合物の活性成分を約０．５重量％（ｗｔ％）〜約９０ｗｔ％含有する請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が錠剤、ハードカプセル剤、ソフトゲルカプセル剤、散剤又は顆粒剤として製剤化されている請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
１種以上のプレニル化フラボノイドを高濃度で含有するクワ属抽出物と、１種以上のクルクミノイドを高濃度で含有するウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）抽出物の混合物を含む骨の健康，軟骨の健康又はその両方のための組成物。
【請求項２３】
前記クワ属抽出物がマグワに由来する請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記クワ属抽出物がアルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン、オキシレスベラトロール、ムルベロシドＡ又はそれらの任意の組合せを高濃度で含む請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記１種以上のクルクミノイドがクルクミン（ジフェルロイルメタン）、デメトキシクルクミン又はビスデメトキシクルクミンである請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が更にグルコサミン型化合物を含有する請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
前記グルコサミン型化合物がグルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミン、コンドロイチン硫酸、メチルスルホニルメタン及びヒアルロン酸から成る群から選択される請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
更にロスマリン酸、エリオシトリン又はその両方を高濃度で含有するセイヨウハッカ抽出物を含有する請求項２２に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物が更に医薬品又は栄養補助食品として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有しており、前記医薬品又は栄養補助食品としての製剤が前記抽出物混合物の活性成分を約０．５重量％（ｗｔ％）〜約９０ｗｔ％含有する請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が錠剤、ハードカプセル剤、ソフトゲルカプセル剤、散剤又は顆粒剤として製剤化されている請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
哺乳動物における骨密度の増加方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項３２】
哺乳動物における骨の健康、軟骨の健康又はその両方の支援又は管理方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項３３】
哺乳動物における正常で健康な範囲の骨密度の支援方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項３４】
哺乳動物における骨組織、軟骨組織又はその両方を分解する有害酵素の作用の低減方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項３５】
哺乳動物における骨の健康、軟骨の健康又はその両方に悪影響を与える酵素の作用の改変方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項３６】
哺乳動物における骨構造、軟骨構造もしくはその両方の改善、又は骨機能，軟骨機能もしくはその両方の維持方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項３７】
哺乳動物における身体可動性の改善方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項３８】
哺乳動物における骨痛、軟骨痛、こわばり又はそれらの任意の組合せの緩和方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項３９】
哺乳動物における身体可動性の管理及び維持方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項４０】
哺乳動物の可動域及び／又は柔軟性の改善方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項４１】
哺乳動物における骨、軟骨又はその両方の身体機能の改善方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項４２】
哺乳動物における柔軟性と快適な運動の増進又は強化方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項４３】
哺乳動物における骨の健康、軟骨の健康又はその両方の支援方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項４４】
哺乳動物における健康な骨機能、軟骨機能、骨快適感、軟骨快適感又はそれらの任意の組合せの増進方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項４５】
哺乳動物における骨不快感、軟骨不快感又はその両方の緩和方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項４６】
運動、労働、過労又はそれらの任意の組合せに起因する哺乳動物における骨不快感、軟骨不快感又はその両方の緩和方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項４７】
軟骨の完全性を保護することにより哺乳動物における健康な骨、軟骨又はその両方を増進する方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項４８】
哺乳動物における骨、軟骨又はその両方の維持方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項４９】
哺乳動物における関節軟骨の支援方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項５０】
哺乳動物における軟骨劣化の治療、予防又は管理方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項５１】
哺乳動物における軟骨劣化を最小限に抑制する方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項５２】
哺乳動物において関節を潤滑させるように滑液を維持することにより骨の健康、軟骨の健康、骨快適感、軟骨快適感又はそれらの任意の組合せを増進する方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項５３】
哺乳動物における関節安定性及び関節柔軟性の支援方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項５４】
哺乳動物における関節の回復及び可動性の増進方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項５５】
哺乳動物における柔軟な関節及び強い軟骨の増進方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項５６】
哺乳動物における高い骨強度を支援するように骨への安定した血流を維持する方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項５７】
運動、労働、過労又はそれらの任意の組合せ後の哺乳動物における骨快適感と広い可動域の増進方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項５８】
哺乳動物における骨障害、軟骨障害又はその両方の治療方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項５９】
前記骨又は軟骨障害が骨粗鬆症、変形性関節症、骨壊死、骨棘、骨折、代謝性骨疾患、骨軟骨炎疾患、骨軟骨腫、変形性骨炎、嚢胞性線維性骨炎、恥骨結合炎、硬化性骨炎、骨形成不全症、骨軟化症（くる病）、骨髄炎、骨減少症又は任意の他の骨及び軟骨関連徴候又はそれらの任意の組合せである請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
関節の健康用の組成物であって、前記組成物が１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するアカシア属抽出物の混合物を含有しており、前記組成物が骨吸収と軟骨劣化を抑制し、骨密度を増加させる前記組成物。
【請求項６１】
哺乳動物における骨障害、軟骨障害又はその両方の治療方法であって、有効量の請求項６０に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項６２】
前記骨又は軟骨障害が骨粗鬆症、変形性関節症、骨壊死、骨棘、骨折、代謝性骨疾患、骨軟骨炎疾患、骨軟骨腫、変形性骨炎、嚢胞性線維性骨炎、恥骨結合炎、硬化性骨炎、骨形成不全症、骨軟化症（くる病）、骨髄炎、骨減少症又は任意の他の骨もしくは軟骨関連徴候又はそれらの任意の組合せである請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
有効量の前記組成物がＣＴＸ−ＩＩ濃度の低下を促進する請求項６１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
骨密度低下は高齢者、特に閉経前及び閉経後の女性で骨粗鬆症に発展することが多く、重大な健康上の問題である。骨粗鬆症は骨密度（ＢＭＤ）の測定により臨床的に定義され、ＢＭＤは依然として原発性骨粗鬆症による骨折の最良の予測因子である（Ｋａｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ．Ｉｎｔ．１６：５８１，２００５）。全身性炎症は骨再吸収の促進を伴うことが多く、その結果、骨量減少に至る。炎症病態下の骨量減少にはＰＧＥ２、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及び他の炎症性サイトカインの上昇等の種々のメカニズムが関与していると報告されている（Ｈａｒｄｙ  ａｎｄ  Ｃｏｏｐｅｒ，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１：３０９，２００９）。
【０００２】
ＮＳＡＩＤｓはＣＯＸ酵素を阻害し、骨ターンオーバーの調節に関与するプロスタグランラジンの産生を低下させることが分かっている（Ｒａｉｓｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ．Ｉｎｔ．３（Ｓｕｐｐｌ  １）：１３６，１９９３）。シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤を使用すると、負荷により誘発した骨形成が減少するだけでなく、閉経に伴うＢＭＤ低下を予防することが実証されている（Ｒｉｃｈａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ．Ｉｎｔ．１７：１４１０，２００６）。例えば、ジクロフェナクはＣＯＸ−１酵素とＣＯＸ−２酵素を同時に阻害するＮＳＡＩＤである（Ｒｉｃｈａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。ヒト臨床試験において、ジクロフェナクは閉経後の女性における骨量減少の予防に共役エストロゲンとほぼ同程度に有効であった（Ｂｒｕｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．９６：３４９，１９９４）。Ｃｏｔｔｒｅｌｌら（Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｒｅｓ．２：４１，２０１３）は５−リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）阻害剤が動物モデルにおいて骨再生を強化できることを報告している。閉経後の女性でのヒト臨床試験において、ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤとアスピリンを恒常的に併用した結果、全身及び大腿骨近位部トータルを含む全骨格部位で骨密度スキャン（ＤＸＡ）により測定したＢＭＤが増加すると共に、定量的コンピュータ断層撮影法（ＱＣＴ）による腰椎の海綿骨及び皮質骨ＢＭＤが増加することが分かっている（Ｃａｒｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１８：１７９５，２００３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｋａｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ．Ｉｎｔ．１６：５８１，２００５
【非特許文献２】Ｈａｒｄｙ  ａｎｄ  Ｃｏｏｐｅｒ，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１：３０９，２００９
【非特許文献３】Ｒａｉｓｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ．Ｉｎｔ．３（Ｓｕｐｐｌ  １）：１３６，１９９３
【非特許文献４】Ｒｉｃｈａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ．Ｉｎｔ．１７：１４１０，２００６
【非特許文献５】Ｂｒｕｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．９６：３４９，１９９４
【非特許文献６】Ｃｏｔｔｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｒｅｓ．２：４１，２０１３
【非特許文献７】Ｃａｒｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１８：１７９５，２００３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
要約すると、本開示は骨障害、軟骨障害又はその両方の管理に有用な化合物及び組成物、並びに骨の健康、軟骨の健康又はその両方の改善方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ある種の実施形態において、本開示は場合により１種以上のプレニル化フラボノイド（例えばカルコンとプレニルフェニル部分のディールス・アルダー付加物）又は１種以上のスチルベン又はその組合せを高濃度で含有するクワ属（Ｍｏｒｕｓ）抽出物と、場合によりフラバンを高濃度で含有するアカシア属（Ａｃａｃｉａ）抽出物を含有する組成物を提供する。他の実施形態において、本開示は場合によりプレニル化フラボノイド（例えばカルコンとプレニルフェニル部分のディールス・アルダー付加物）又は１種以上のスチルベン又はその組合せを高濃度で含有するクワ属抽出物と、場合によりフラバンを高濃度で含有するガンビールノキ（Ｕｎｃａｒｉａ  ｇａｍｂｉｒ）抽出物の混合物を含有する組成物を提供する。他の実施形態において、本開示は１種以上のプレニル化フラボノイド（例えばカルコンとプレニルフェニル部分のディールス・アルダー付加物）又は１種以上のスチルベン又はその組合せを高濃度で含有するクワ属抽出物と、場合によりクルクミノイドを高濃度で含有するウコン属（Ｃｕｒｃｕｍａ）抽出物の混合物を含有する組成物を提供する。その他の実施形態において、本開示は１種以上のプレニル化フラボノイド（例えばカルコンとプレニルフェニル部分のディールス・アルダー付加物）又は１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、セイヨウハッカ抽出物の混合物を含有する組成物を提供する。その他の実施形態において、前記組成物はいずれも場合により更にカルシウム、ビタミンＤ、Ｎ−アセチルグルコサミン等のグルコサミン化合物、及び他の生物活性化合物の１種以上を含有する。
【０００６】
例えば、１：１比のウコン属とマグワ（Ｍｏｒｕｓ  ａｌｂａ）の根皮抽出物の混合物は、ウコン属又はマグワ根皮抽出物単独に比較して骨及び軟骨の健康の強化に有益な相乗効果を示した。
【０００７】
別の態様において、本開示は骨障害、軟骨障害又はその両方の管理方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は骨障害、軟骨障害もしくはその両方の治療、予防もしくは管理方法、骨再吸収を最小限に抑制する方法、軟骨劣化の抑制方法、健康な骨密度の増進方法、骨の完全性、軟骨の完全性もしくはその両方の保護方法、骨の健康、軟骨の健康もしくはその両方に悪影響を与える酵素の作用の低減方法、骨密度の増加もしくは維持方法、骨機能、軟骨機能もしくはその両方の改善方法、関節痛の緩和方法、関節のこわばりの緩和方法、関節可動域、柔軟性もしくはその両方の改善方法、可動性の増進方法又はそれらの任意の組合せで使用することができる。
【０００８】
本発明のこれら及び他の態様は以下の詳細な説明を参照することにより明確に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ＭＩＡにより誘発した変形性関節症のラットにカギカズラ属（Ｕｎｃａｒｉａ）抽出物とクワ属抽出物を含有する組成物を投与した場合と投与しない場合で、膝関節１本毎に大腿骨と脛骨の両方をマイクロＣＴスキャンにより評価した骨組織形態計測の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
いくつかの態様において、本開示は骨の健康、軟骨の健康又はその両方の改善用としてフラバン又はクルクミノイドと混合したプレニル化フラボノイド及びレスベラトロール化合物を提供する。いくつかの実施形態において、プレニル化フラボノイド及びレスベラトロール化合物はマグワの根等のマグワ植物材料から抽出される。その他の実施形態では、フラバンと組合せたクワ属抽出物を場合により更に（例えばクエン酸カルシウム、フルクトホウ酸カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム又はリン酸カルシウムとして存在する）カルシウム、マグネシウム、ホウ素、亜鉛、ビタミンＤ、ビタミンＫ又は他のミネラル及びビタミン等の骨の健康、軟骨の健康又はその両方の管理剤と組合せる。関節の健康を増進する他の栄養補助食品と組合せてもよく、例えばグルコサミン化合物（例えばグルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミン）、コンドロイチン硫酸及びメチルスルホニルメタン、ヒアルロン酸、ω−３脂肪酸（例えばエイコサペンタエン酸ＥＰＡやドコサヘキサエン酸ＤＨＡ）、加水分解コラーゲン（例えばウシ由来Ｉ型コラーゲン、ニワトリ胸軟骨由来ＩＩ型コラーゲンに由来するもの）、コラーゲン由来ペプチド又はコラーゲンアミノ酸混合物、キサントフィルカロテノイド（例えば海洋細菌、藻類、甲殻類、魚類に分布しているアスタキサンチン）、非ステロイド性抗炎症薬／鎮痛剤、ＣＯＸ／ＬＯＸ阻害剤（例えばアセトアミノフェン、イブプロフェン、セレコキシブ）、神経障害性疼痛緩和剤、ハーブ又は植物抽出物（例えばボスウェリア属（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ）抽出物）が挙げられる。
【００１１】
他の態様は骨構造、軟骨構造又はその両方を維持するため、骨再吸収を最小限に抑制するため、軟骨劣化を予防するため、骨密度を増加するため、軟骨の完全性を保護することにより健康な関節を増進するため、骨の健康、軟骨の健康又はその両方に悪影響を与える酵素の作用を低減するため、関節運動又は機能を改善するため、関節痛を緩和するため、関節不快感を緩和するため、関節痛及び不快感を緩和するため、関節のこわばりを緩和するため、関節可動域又は柔軟性を改善するため、可動性を増進するため等の目的で本開示の組成物を使用する方法に関する。
【００１２】
以下の記載では、本開示の種々の実施形態を十分に理解できるようにするためにいくつかの特定事項について記載する。しかしながら、当業者に自明の通り、本発明はこれらの事項を含まずに実施することもできる。
【００１３】
本願の記載では、特に指定しない限り、全ての濃度範囲、百分率の範囲、比の範囲又は整数の範囲は指定範囲内の全ての整数値を含み、必要な場合には小数点以下（例えば小数点第二位まで）も含むものと理解すべきである。また、特に指定しない限り、全ての物理的特徴について本願中に記載する全ての数値範囲（例えばポリマーサブユニット、寸法又は厚さ）は指定範囲内の全ての整数を含むものと理解すべきである。特に指定しない限り、本願で使用する「約」及び「本質的に〜から成る」なる用語は指定範囲、数値又は構造の±２０％を意味する。当然のことながら、本願で使用する不定冠詞は「１以上」の指定要素を意味する。選択肢（例えば「又は」）の使用は選択肢の一方、両方又はそれらの任意の組合せを意味するものと理解すべきである。文脈からそうでないことが明白な場合を除き、本明細書と特許請求の範囲の全文を通して「含む」なる語とその変化形（例えば三単元や現在分詞での「含む」）及び「包含する」や「有する」等の同義語とその変化形は非限定的で包括的な意味に解釈すべきであり、即ち「包含するが、それらに限定するものではない」と解釈すべきである。
【００１４】
本明細書全文を通して「１つの実施形態」又は「１実施形態」と言う場合には、この実施形態に関連して記載する特定の構成要素、構造又は特徴が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書全文を通して随所に認められる「１つの実施形態において」又は「１実施形態において」なる表現は必ずしも全てが同一の実施形態について記載しているものではない。更に、特定の構成要素、構造又は特徴を１種以上の実施形態において任意の適切な方法で組合せてもよい。
【００１５】
「アミノ」とは−ＮＨ２基を意味する。
【００１６】
「シアノ」とは−ＣＮ基を意味する。
【００１７】
「ヒドロキシ」ないし「ヒドロキシル」とは−ＯＨ基を意味する。
【００１８】
「イミノ」とは＝ＮＨ置換基を意味する。
【００１９】
「ニトロ」とは−ＮＯ２基を意味する。
【００２０】
「オキソ」とは＝Ｏ置換基を意味する。
【００２１】
「チオキソ」とは＝Ｓ置換基を意味する。
【００２２】
「アルキル」とは炭素原子と水素原子のみから成り、飽和又は不飽和（即ち１個以上の二重結合又は三重結合を含む）であり、１から１２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）又は１から８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）又は１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有し、単結合により分子の残余と結合している直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。本明細書中で特に指定しない限り、アルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００２３】
「アルキレン」ないし「アルキレン鎖」とは分子の残余を特性基と連結し、炭素と水素のみから成り、飽和又は不飽和（即ち１個以上の二重結合又は三重結合を含む）であり、１から１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖二価炭化水素鎖を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレン等が挙げられる。アルキレン鎖は単結合又は二重結合を介して分子の残余と結合しており、単結合又は二重結合を介して特性基と結合している。アルキレン鎖と分子の残余及び特性基との結合点は前記鎖内の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介することができる。本明細書中で特に指定しない限り、アルキレン鎖は場合により置換されていてもよい。
【００２４】
「アルコキシ」とは式−ＯＲａの基を意味し、式中、Ｒａは１から１２個の炭素原子を含む上記定義によるアルキル基である。本明細書中で特に指定しない限り、アルコキシ基は場合により置換されていてもよい。
【００２５】
「アルキルアミノ」とは式−ＮＨＲａ又は−ＮＲａＲａの基を意味し、式中、各Ｒａは独立して１から１２個の炭素原子を含む上記定義によるアルキル基である。本明細書中で特に指定しない限り、アルキルアミノ基は場合により置換されていてもよい。
【００２６】
「チオアルキル」とは式−ＳＲａの基を意味し、式中、Ｒａは１から１２個の炭素原子を含む上記定義によるアルキル基である。本明細書中で特に指定しない限り、チオアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００２７】
「アリール」とは水素原子、６から１８個の炭素原子及び少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系の基を意味する。本開示の目的では、アリール基は単環系、二環系、三環系又は四環系でよく、縮合環系又は架橋環系でもよい。アリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン及びトリフェニレンから誘導されるアリール基が挙げられる。本明細書中で特に指定しない限り、「アリール」なる用語又は「アル」なる接頭辞（例えば「アラルキル」）は場合により置換されたアリール基を含めた意味である。
【００２８】
「アラルキル」とは式−Ｒｂ−Ｒｃの基を意味し、式中、Ｒｂは上記定義によるアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記定義による１個以上のアリール基（例えばベンジル、ジフェニルメチル等）である。本明細書中で特に指定しない限り、アラルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００２９】
「シクロアルキル」ないし「炭素環」とは炭素原子と水素原子のみから成り、縮合環系でも架橋環系でもよく、３から１５個の炭素原子又は３から１０個の炭素原子を有し、飽和又は不飽和であり、単結合により分子の残余と結合している安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を意味する。単環基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。多環基としては、例えばアダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニル等が挙げられる。本明細書中で特に指定しない限り、シクロアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００３０】
「シクロアルキルアルキル」とは式−ＲｂＲｄの基を意味し、式中、Ｒｂは上記定義によるアルキレン鎖であり、Ｒｄは上記定義によるシクロアルキル基である。本明細書中で特に指定しない限り、シクロアルキルアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００３１】
「縮合」とは本開示の化合物において既存の環構造と縮合している本願に記載の任意の環構造を意味する。縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環であるとき、この縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子を窒素原子で置換えてもよい。
【００３２】
「ハロ」ないし「ハロゲン」とはブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを意味する。
【００３３】
「ハロアルキル」とは上記定義による１個以上のハロ基で置換された上記定義によるアルキル基を意味し、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモメチル等が挙げられる。本明細書中で特に指定しない限り、ハロアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００３４】
「ヘテロシクリル」ないし「複素環」とは、２から１２個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から成る群から選択される１から６個のヘテロ原子とから成る安定な３から１８員非芳香環基を意味する。本明細書中で特に指定しない限り、ヘテロシクリル基は単環系、二環系、三環系又は四環系でよく、縮合環系又は架橋環系でもよく、ヘテロシクリル基における窒素原子、炭素原子又は硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は部分飽和でも完全飽和でもよい。このようなヘテロシクリル基の例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピペラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル及び１，１−ジオキソチオモルホリニルが挙げられる。本明細書中で特に指定しない限り、ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよい。
【００３５】
「Ｎ−ヘテロシクリル」とは少なくとも１個の窒素を含む上記定義によるヘテロシクリル基を意味し、このヘテロシクリル基と分子の残余との結合点はヘテロシクリル基内の窒素原子を介する。本明細書中で特に指定しない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよい。
【００３６】
「ヘテロシクリルアルキル」とは式−ＲｂＲｅの基を意味し、式中、Ｒｂは上記定義によるアルキレン鎖であり、Ｒｅは上記定義によるヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合には、このヘテロシクリルは窒素原子においてアルキル基と結合することができる。本明細書中で特に指定しない限り、ヘテロシクリルアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００３７】
「ヘテロアリール」とは水素原子と、１から１３個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から成る群から選択される１から６個のヘテロ原子と、少なくとも１個の芳香環を含む、５から１４員環系の基を意味する。本開示の目的では、ヘテロアリール基は単環系、二環系、三環系又は四環系でよく、縮合環系又は架橋環系でもよく、ヘテロアリール基における窒素原子、炭素原子又は硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化されていてもよい。例としてはアゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル及びチオフェニル（即ちチエニル）が挙げられる。本明細書中で特に指定しない限り、ヘテロアリール基は場合により置換されていてもよい。
【００３８】
「Ｎ−ヘテロアリール」とは少なくとも１個の窒素を含む上記定義によるヘテロアリール基を意味し、ヘテロアリール基と分子の残余との結合点はヘテロアリール基における窒素原子を介する。本明細書中で特に指定しない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は場合により置換されていてもよい。
【００３９】
「ヘテロアリールアルキル」とは式−ＲｂＲｆの基を意味し、式中、Ｒｂは上記定義によるアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記定義によるヘテロアリール基である。本明細書中で特に指定しない限り、ヘテロアリールアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００４０】
本願で使用する「置換され」なる用語は少なくとも１個の水素原子を、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基及びエステル基等の基における酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基及びスルホキシド基等の基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド及びエナミン等の基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基及びトリアリールシリル基等の基におけるケイ素原子；並びに種々の他の基における他のヘテロ原子等の水素以外の原子との結合で置換えた上記基のいずれか（即ちアルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル）を意味する。「置換され」とは更に、１個以上の水素原子を−オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基及びエステル基における酸素や、イミン、オキシム、ヒドラゾン及びニトリル等の基における窒素等のへテロ原子との高次結合（例えば二重結合又は三重結合）で置換えた上記基のいずれかも意味する。例えば、「置換され」とは１個以上の水素原子を−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換えた上記基のいずれかを包含する。「置換され」とは１個以上の水素原子を−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換えた上記基のいずれかも意味する。上記式中、Ｒｇ及びＲｈは同一又は異なり、独立して水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。「置換され」とは更に、１個以上の水素原子をアミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、チオアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｎ−ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、Ｎ−ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基との結合で置換えた上記基のいずれかも意味する。更に、上記置換基は各々場合により上記置換基の１種以上で置換されていてもよい。
【００４１】
「グリコシド」とは糖基がグリコシド結合によりそのアノマー炭素を介して別の基と結合している分子を意味する。糖の例としては、グルコース、ラムノース、マンノース、ガラクトース、アラビノース、グルクロニド等が挙げられる。グリコシドはＯ−（Ｏ−グリコシド）、Ｎ−（グリコシルアミン）、Ｓ−（チオグリコシド）又はＣ−（Ｃ−グリコシド）グルコシド結合により連結することができる。本開示の化合物は任意の適切な結合点でグリコシドを形成することができる。
【００４２】
「プレニル基」とは下記構造：
【００４３】
【化１】
2020002145.tif 000003
の５炭素主鎖を含む部分である。いくつかの実施形態において、プレニル基は１個以上の炭素−炭素二重結合を含み、及び／又は１個以上の置換基で置換されている。「プレニル」とは
【００４４】
【化２】
2020002145.tif 000004
基を意味する。イソプレニルとは
【００４５】
【化３】
2020002145.tif 000005
基（シス又はトランス）を意味する。プレニル基は
【００４６】
【化４】
2020002145.tif 000006
のように置換又は非置換である。
【００４７】
「プレニルフェニル」とは、上記定義によるプレニル部分と結合したフェニル部分を意味する。プレニルフェニルとしては、フラボノイド及び他の置換フェニル等の置換フェニルとヘテロアリールであって、分子に少なくとも１個のプレニル基が存在するものが挙げられる。置換フェニル及びヘテロアリールの場合には、プレニル部分はフェニル環に直接結合している必要はなく、分子のどの点で結合していてもよい。
【００４８】
「カルコン」とは下記コア構造：
【００４９】
【化５】
2020002145.tif 000007
を含む化合物を意味する。カルコンは上記炭素原子の任意位置で種々に置換することができる。
【００５０】
「プロドラッグ」とは生理条件下又は加溶媒分解により本開示の生物活性化合物に変換することができる化合物を表すものである。即ち、「プロドラッグ」なる用語は医薬品及び栄養補助食品として許容可能な本開示の化合物の代謝前駆体を意味する。プロドラッグはこれを必要とする対象に投与したときには不活性でよいが、インビボで本開示の活性化合物に変換される。プロドラッグは例えば血液中もしくは腸内で加水分解又は肝臓内で代謝されることにより一般的にインビボで迅速に変換され、本開示の親化合物となる。プロドラッグ化合物は多くの場合には哺乳動物において可溶性、組織適合性又は放出遅延の利点がある（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照）。プロドラッグについてはＨｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に解説されている。
【００５１】
「プロドラッグ」なる用語は更にこのようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に本開示の活性化合物をインビボで放出する任意の共有結合した担体も意味する。本開示の化合物のプロドラッグは日常的な操作又はインビボで修飾が開裂して本開示の親化合物となるように本開示の化合物に存在する官能基を修飾することにより製造することができる。プロドラッグとしては、本開示の化合物のプロドラッグを哺乳動物対象に投与したときに開裂して夫々遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基又は遊離メルカプト基を形成する任意基とヒドロキシ基、アミノ基又はメルカプト基を結合させた本開示の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本開示の化合物におけるアミン官能基のアルコール又はアミド誘導体の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体等が挙げられる。
【００５２】
本開示は１個以上の原子を異なる原子質量ないし質量数の原子で置換えることにより同位体標識した構造（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１種の医薬品又は栄養補助食品として許容可能な全化合物も包含するものである。開示する化合物に導入することができる同位体の例としては、夫々２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が挙げられる。これらの放射性標識化合物は例えば作用部位もしくは作用方式、又は薬理的に重要な作用部位への結合親和性を特定することにより、化合物の有効性を判定又は測定し易くするのに有用であると思われる。構造（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１種の、いくつかの同位体標識化合物、例えば放射性同位体を導入したこのような化合物は薬物又は基質組織分布試験で有用である。放射性同位体である三重水素（即ち３Ｈ）と炭素１４（即ち１４Ｃ）は導入し易く且つ簡単な検出手段であることからこの目的に有用である。
【００５３】
重水素（即ち２Ｈ）等の重い同位体で置換すると、代謝安定性の向上に起因するいくつかの治療上の利点（例えばインビボ半減期の延長や必要用量の低減）が得られるため、状況によっては好ましい場合がある。
【００５４】
１１Ｃ、８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ等のポジトロン放出同位体で置換すると、基質受容体占有率を試験するためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）試験で有用となる。従来利用されていた同位体非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用し、当業者に公知の従来の技術又は後記製造例及び実施例に記載する方法と同様の方法により、一般に構造（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１種の同位体標識化合物を製造することができる。
【００５５】
本開示は開示する化合物のインビボ代謝産物も包含するものとする。このような産物は投与した化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等の結果として主に酵素プロセスにより得られる。従って、本開示はその代謝産物を産生するために十分な時間にわたって本開示の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法により産生される化合物を含む。このような産生物は検出可能な用量の本開示の放射性標識化合物をラット、マウス、モルモット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、サル又はヒト等の動物に投与し、代謝を生じるために十分な時間を経過させ、その変換生成物を尿、血液又は他の生体試料から単離することにより一般的に同定される。
【００５６】
「安定な化合物」及び「安定な構造」とは反応混合物から有用な程度の純度まで単離して有効な治療剤に製剤化するのに耐えるために十分に堅牢な化合物を表すものである。
【００５７】
「哺乳動物」はヒト、家畜（例えばラット、マウス、モルモット、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ、霊長類等の実験動物又は家庭のペット類）、及び非家畜動物（例えば野生生物）等を含む。
【００５８】
「場合により存在する」又は「場合により」とはその後に記載する要素、成分、事象又は状況が存在してもしなくてもよいことを意味し、これらの要素、成分、事象又は状況が存在する場合と存在しない場合を含む。例えば、「場合により置換されたアリール」とは、このアリール基が置換されていてもいなくてもよいことを意味し、換言するならば、この記載は置換されたアリール基と置換されていないアリール基の両方を包含する。
【００５９】
「医薬品又は栄養補助食品として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤」は米国食品医薬品局によりヒト又は家畜で使用するのに許容可能であると承認されている全ての補助剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、着香剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤を含む。
【００６０】
「医薬品又は栄養補助食品として許容可能な塩」とは酸付加塩と塩基付加塩を含む。
【００６１】
「医薬品又は栄養補助食品として許容可能な酸付加塩」とは遊離塩基の生物学的有効性及び性質を維持し、生物学的又は他の点で有害ではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、及び酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、蓚酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、琥珀酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等の有機酸と共に形成される塩を意味する。
【００６２】
「医薬品又は栄養補助食品として許容可能な塩基付加塩」とは遊離酸の生物学的有効性及び性質を維持し、生物学的又は他の点で有害ではない塩を意味する。これらの塩は無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより製造される。無機塩基から誘導される塩としてはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等が挙げられる。ある種の実施形態において、無機塩はアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デカノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等）の塩が挙げられる。特に有用な有機塩基としてはイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン又はカフェインが挙げられる。
【００６３】
多くの場合には、結晶化により本開示の化合物の溶媒和物が生成される。本願で使用する「溶媒和物」なる用語は本開示の化合物１分子以上と溶媒１分子以上を含む集合体を意味する。溶媒は水でもよく、その場合には溶媒和物は水和物となる。あるいは、溶媒は有機溶媒でもよい。従って、本開示の化合物は一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等の水和物及び対応する溶媒和物として存在していてもよい。本開示の化合物は厳密な意味での溶媒和物でもよいが、本開示の化合物は単に混入水を保持しているだけでもよいし、水と若干の混入溶媒の混合物でもよい。
【００６４】
「医薬組成物」又は「栄養補助組成物」とは本開示の化合物と、この生物活性化合物を哺乳動物（例えばヒト）に送達するために当分野で一般に許容されている媒体からなる製剤を意味する。例えば、本開示の医薬組成物は単剤組成物として製剤化又は使用してもよいし、処方薬、市販（ＯＴＣ）薬、植物性薬品、薬用ハーブ、ホメオパシー薬、機能性食品、又は政府機関により審査・承認された他の任意の形態のヘルスケア製品の１成分として製剤化又は使用してもよい。例えば、本開示の栄養補助組成物は単剤組成物として製剤化又は使用してもよいし、食品、新規食品、機能性食品、飲料、バー製品、食品香料、食品添加物、医療食品、栄養補助食品又はハーブ製品の栄養又は生物活性成分として製剤化又は使用してもよい。当分野で一般に許容されている媒体としては、医薬品又は栄養補助食品として許容可能な全ての担体、希釈剤又は賦形剤が挙げられる。
【００６５】
本願で使用する「高濃度で含有する」とは１種以上の活性化合物の量又は活性が抽出工程又は他の調製工程前の植物材料又は他の原料の重量に含まれるこの１種以上の活性化合物の量又は活性に比較して少なくとも２倍から約１０００倍まで増加している植物抽出物又は他の調製物を意味する。ある種の実施形態において、抽出工程又は他の調製工程前の植物材料又は他の原料の重量は乾燥重量でも湿潤重量でもその組合せでもよい。
【００６６】
本願で使用する「主要活性成分」ないし「主要活性構成成分」とは植物抽出物もしくは他の調製物中に存在するか又は植物抽出物もしくは他の調製物中に高濃度で存在し、少なくとも１種の生物活性を示すことが可能な１種以上の活性化合物を意味する。ある種の実施形態において、高濃度抽出物の主要活性成分はこの抽出物中に高濃度で存在していた１種以上の活性化合物となる。一般に、１種以上の主要活性構成成分は他の抽出物構成成分に比較して１種以上の測定可能な生物活性又は作用の大半（即ち５０％超）を直接又は間接的に付与する。ある種の実施形態において、主要活性成分は所望の生物活性の大半を提供する限り、抽出物に対する重量百分率の低い構成成分（例えば抽出物に含まれる構成成分の５０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満又は１％未満）でもよい。主要活性成分を含有する本開示の全組成物は高濃度組成物の医薬品又は栄養補助食品活性に寄与してもしなくてもよい副次的活性成分も主要活性構成成分よりも低濃度で含有していてもよく、副次的活性成分は主要活性成分の不在下で単独では有効でなくてもよい。
【００６７】
「有効量」又は「治療有効量」とは、ヒト等の哺乳動物に投与したときに、（１）哺乳動物における骨及び軟骨量減少の治療又は予防；（２）骨及び軟骨の健康の増進；（３）哺乳動物における骨及び軟骨量減少の抑制；（４）哺乳動物における骨密度の増加；（５）哺乳動物における骨粗鬆症の治療又は予防；（６）哺乳動物における骨及び軟骨炎症の緩和；並びに（７）骨及び軟骨の完全性の保護のいずれか１種以上を含む処置を行うために十分な本開示の化合物又は組成物の量を意味する。「治療有効量」を構成する本開示の化合物又は組成物の量はこの化合物、治療する病態とその重度、投与方法、治療期間、又は治療する対象の体重と年齢により異なるが、当業者が自身の知識と本開示に鑑みて決定することができる。
【００６８】
本願で使用する「サプリメント」とは自然状態又は生体プロセスに関連する特定の健康状態、構造又は機能を改善、増進、支援、増強、調節、管理、制御、維持、最適化、改変、低減、抑制又は防止する（即ち疾患を診断、治療、緩和、治癒又は予防するためには使用されない）製品を意味する。ある種の実施形態において、サプリメントは栄養補助食品である。例えば、骨及び軟骨の健康に関連する健康状態に関しては、骨及び軟骨の完全性を維持するため、骨再吸収を最小限に抑制するため、軟骨劣化を最小限に抑制するため、骨及び軟骨の完全性を保護することにより健康な骨及び軟骨を増進するため、骨及び軟骨の健康に悪影響を与える酵素の作用を低減するため、骨粗鬆症病態を改善するため、骨再建を支援するため、疼痛を緩和するため、不快感を緩和するため、こわばりを緩和するため、可動域を改善するため、柔軟性を改善するため、可動性を増進するため等に栄養補助食品を使用することができる。ある種の実施形態において、栄養補助食品は特殊分類の規定食、食品又はその両方であり、薬品ではない。
【００６９】
「治療する」又は「治療」又は「改善する」とは着目疾患又は病態をもつか又はその疑いのある哺乳動物（例えばヒト）における着目疾患又は病態の治療処置又は予防／防止処置を意味し、（ｉ）特に哺乳動物が前記病態の素因をもつが、まだこの病態をもつとは診断されていない場合に、このような哺乳動物に前記疾患もしくは病態が発生しないように予防すること；（ｉｉ）前記疾患もしくは病態を抑制すること、即ちその進行を阻止すること；（ｉｉｉ）前記疾患もしくは病態を緩和すること、即ち前記疾患もしくは病態の退縮を生じること；又は（ｉｖ）基礎疾患もしくは病態に対処せずに前記疾患もしくは病態に起因する症状を緩和（例えば疼痛を緩和、炎症を軽減、軟骨量低下を抑制、骨密度を増加）することを含む。本願で使用する「疾患」及び「病態」なる用語は同義に使用する場合もあるし、多少の特定の症状が臨床医師により確認されているが、特定の疾患又は病態において原因物質が不明である（従って、病因が判明していない）ため、まだ疾患として認識されておらず、望ましくない病態又は症候群としてしか認識されていないという意味で同義ではない場合もある。ある種の実施形態において、本開示の組成物及び方法は例えば変形性関節症、関節リウマチ又はその両方を治療、管理又は改善するために有用である。
【００７０】
本願で使用する「統計的有意」とはスチューデントのｔ検定を使用して計算した場合に０．０５０以下のｐ値を意味し、特定の測定事象又は結果が偶然に生じた可能性が低いことを表す。
【００７１】
本願で使用する化学命名プロトコール及び構造図はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０７ソフトウェアプログラム又はＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０ソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使用したＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の変形であり、本願では本開示の化合物を中心コア構造（例えばイミダゾピリジン構造）の誘導体として命名する。複数の部分から成る化学名を本願で利用する場合は、置換基が結合している基の前にその置換基名を記載する。例えば、シクロプロピルエチルはエチル主鎖にシクロプロピル置換基が付いたものである。本願中の化学構造図には、原子価を満足させるために十分な水素原子と結合していると推定されるいくつかの炭素原子を除き、全ての結合を示す。
【００７２】
本願に記載するように、ある種の実施形態において、本開示はプレニル化フラボノイドを含有する組成物を提供する。フラボノイドとしては、フラバン、フラボン、フラボノール、フラバノン、フラバノノール、イソフラボノイド、ネオフラボノイド、カルコン、アリールベンゾフラン等が挙げられる。
【００７３】
ある種の実施形態において、本開示のフラボノイド化合物は下記構造（ＩＩＩ）：
【００７４】
【化６】
2020002145.tif 000008
を有しており、式中、Ｒ１〜Ｒ１２は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基、カルコン、グリコシド、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、又は構造（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物との結合であり；あるいはＲ１〜Ｒ１２の１個はＲ１〜Ｒ１２の別の１個と結合して環を形成し、残りのＲ１〜Ｒ１２は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基、フラボノイド、カルコン、グリコシド、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、又は構造（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物との結合であり、但し、全原子価を満足するものとする（例えば場合により存在する二重結合がＣ環に存在するとき、Ｒ１２は不在であり、Ｒ１０又はＲ１１の少なくとも一方は不在である。）。ある種の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ１２の少なくとも１個は、
【００７５】
【化７】
2020002145.tif 000009
等のプレニル基である。より特定的な実施形態では、場合により存在する二重結合がＣ環に存在し、Ｒ１１及びＲ１２は不在であり、Ｒ１０はプレニル基である。他の特定的な実施形態において、Ｒ１〜Ｒ９の少なくとも１個はプレニル基であり、Ｒ１０〜Ｒ１２は独立してＨ又はヒドロキシルである。ある種の特定の実施形態において、前記プレニル化フラボノイドとしては、アルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン又はそれらの任意の組合せが挙げられる。
【００７６】
ある種の実施形態において、本開示のフラボノイド化合物は下記構造（ＩＶ）：
【００７７】
【化８】
2020002145.tif 000010
を有しており、式中、Ｒ１〜Ｒ１２は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基、フラボノイド、カルコン、グリコシド、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、又は構造（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物との結合であり；あるいはＲ１〜Ｒ１２の１個はＲ１〜Ｒ１２の別の１個と結合して環を形成し、残りのＲ１〜Ｒ１２は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基、フラボノイド、カルコン、グリコシド、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル又は構造（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物との結合であり、但し、全原子価を満足するものとする（例えば場合により存在する二重結合がＣ環に存在するとき、Ｒ１２は不在であり、Ｒ１０又はＲ１１の少なくとも一方は不在である。）。ある種の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ１２の少なくとも１個は
【００７８】
【化９】
2020002145.tif 000011
等のプレニル基である。より特定的な実施形態では、場合により存在する二重結合がＣ環に存在し、Ｒ１１及びＲ１２は不在であり、Ｒ１０はプレニル基である。他の特定的な実施形態において、Ｒ１〜Ｒ９の少なくとも１個はプレニル基であり、Ｒ１０〜Ｒ１２は独立してＨ又はヒドロキシルである。ある種の特定の実施形態において、前記プレニル化フラボノイドとしては、アルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン、モルシノール、サンゲノン、イソキサントフモール、グラブリジン、カタヤノンＡ又はそれらの任意の組合せが挙げられる。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本開示のカルコノイド化合物は下記構造（Ｖ）：
【００８０】
【化１０】
2020002145.tif 000012
を有しており、式中、Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基、フラボノイド、カルコン、グリコシド、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル又はアラルキルカルボニルである。ある種の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ１０の少なくとも１個は
【００８１】
【化１１】
2020002145.tif 000013
等のプレニル基である。より特定的な実施形態では、場合により存在する二重結合がＣ環に存在し、Ｒ１１及びＲ１２は不在であり、Ｒ１０はプレニル基である。他の特定的な実施形態において、Ｒ１〜Ｒ９の少なくとも１個はプレニル基であり、Ｒ１０〜Ｒ１２は独立してＨ又はヒドロキシルである。ある種の特定の実施形態において、カルコノイド化合物としてはキサントフモールが挙げられる。
【００８２】
ある種の実施形態において、本開示のスチルベン化合物は下式Ｉの（Ｅ）−スチルベン（トランス異性体）構造又は下式ＩＩの（Ｚ）−スチルベン（シス異性体）構造：
【００８３】
【化１２】
2020002145.tif 000014
であり、式中、Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立してＨ、ヒドロキシル、グリコシド、プレニル基、フラボノイド、カルコン、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル又はアラルキルカルボニルである。ある種の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ１２の少なくとも１個は
【００８４】
【化１３】
2020002145.tif 000015
等のプレニル基である。より特定的な実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１０はＨである。他の特定的な実施形態において、Ｒ２はグルコシドであり、又はＲ２及びＲ８はグリコシドであり、Ｒ４、Ｒ９及びＲ１０の１個以上はヒドロキシルである。更に他の特定的な実施形態において、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６はＨであり、Ｒ２〜Ｒ４及びＲ７〜Ｒ１０の１個以上は独立してヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ又はそれらの任意の組合せである。ある種の特定の実施形態において、スチルベンとしてはオキシレスベラトロール、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、３，４’−ジヒドロキシスチルベン、コンブレタスタチンＡ−１、プテロスチルベン、ラポンチゲニンが挙げられ、スチルベン配糖体としてはムルベロシドＡ、ラポンチシン、ピセイド、アストリンジンが挙げられ、これらのスチルベン又はスチルベン配糖体の任意組合せも含む。
【００８５】
当然のことながら、上記のような構造（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の全実施形態及び構造（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物について本願に記載する特定の全置換基を独立して構造（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物のいずれか１種の他の実施形態又は置換基と組合せ、上記に具体的に記載していない本開示の実施形態を形成してもよい。更に、特定の実施形態又は特許請求の範囲で特定の任意Ｒ基について置換基を列挙する場合には、当然のことながら、この特定の実施形態又は特許請求の範囲から個々の置換基を削除してもよく、その場合には残りの置換基群が本開示の範囲に含まれるものとみなす。
【００８６】
投与の目的では、本開示の化合物及び組成物は原薬として投与してもよいし、医薬又は栄養補助組成物として製剤化してもよい。ある種の実施形態において、本開示の医薬又は栄養補助組成物は構造（Ｉ）〜（ＶＩ）を有する化合物のいずれか１種以上と、医薬品又は栄養補助食品として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する。構造（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は特定の着目疾患又は病態を治療するために有効な量で組成物中に個々に又は組合せて存在する。構造（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１種に記載するような化合物による関節の健康の増進、管理もしくは改善又は疾患の治療は当業者が例えば本願の実施例に記載するように決定することができる。
【００８７】
ある種の実施形態では、骨の健康を増進するため；骨の健康を改善するため；骨の健康を維持するため；骨障害を治療もしくは管理するため；骨の健康を支援するため；正常で快適な可動域及び／もしくは柔軟性を支援するため；可動域及び／もしくは柔軟性を改善するため；骨を分解する有害な酵素の作用を低減するため；骨吸収に悪影響を与える酵素の作用を改変するため；正常な骨機能の運動を改善するため；身体可動性を改善するため；身体可動性を管理及び／もしくは維持するため；骨量減少による疼痛及び／もしくはこわばりを緩和するため；身体機能を改善するため；柔軟性及び快適な運動を増進もしくは強化するため；健康な骨機能及び快適感を増進するため；骨不快感を緩和するため；運動、労働、過労もしくはそれらの任意の組合せに起因する骨不快感を緩和するため；軟骨の完全性を保護することにより健康な骨を増進するため；関節軟骨を維持するため；関節軟骨を支援するため；軟骨劣化を治療、予防もしくは管理するため；軟骨劣化を最小限に抑制するため；関節を潤滑させるように滑液を維持することにより関節の健康もしくは快適感を増進するため；関節安定性及び関節柔軟性を支援するため；関節を回復させ、可動性を増進するため；柔軟な関節及び強い軟骨を増進するため；高い柔軟性及び／もしくは強度を支援するように関節への安定した血流を維持するため；運動、労働、過労もしくはそれらの任意の組合せ後の関節快適感と広い可動域を増進するため；又は本願に記載する他のいずれかの関連する徴候に十分な量で本開示の化合物及び（例えば医薬、栄養補助）組成物を投与することができ、一般に患者への毒性は許容範囲内である。
【００８８】
ある種の他の実施形態では、骨障害、軟骨障害又はその両方を予防又は治療するために十分な量で本開示の化合物及び（例えば医薬、栄養補助）組成物を投与することができる。このような骨軟骨異形成症としては、骨粗鬆症、変形性関節症、骨壊死、骨棘、骨折、代謝性骨疾患、骨軟骨炎疾患、骨軟骨腫、変形性骨炎、嚢胞性線維性骨炎、恥骨結合炎、硬化性骨炎、骨形成不全症、骨軟化症（くる病）、骨髄炎、骨減少症又は任意の他の骨及び軟骨関連徴候が挙げられ、一般に患者への毒性は許容範囲内である。
【００８９】
純物質形態又は適切な医薬もしくは栄養補助組成物としての本開示の化合物又はその医薬品もしくは栄養補助食品として許容可能な塩の投与は同様の用途に使用される物質に許容されている投与方式のいずれかにより実施することができる。本開示の医薬又は栄養補助組成物は本開示の化合物を適切な医薬品又は栄養補助食品として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と配合することにより製造することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、溶液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びエアゾール等の固体、半固体、液体又は気体形態の製剤として製剤化してもよい。このような医薬又は栄養補助組成物の典型的な投与経路としては、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔、経直腸、経膣又は鼻腔内が挙げられる。本願で使用する非経口なる用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液技術を包含する。本開示の医薬又は栄養補助組成物は組成物を患者に投与すると、配合されている活性成分が生体利用可能となるように製剤化される。ある種の実施形態において、本開示の組成物は１以上の用量単位として対象又は患者に投与され、例えば錠剤１錠を１用量単位とすることができ、エアゾール形態の本開示の化合物の容器には複数の用量単位を収容できる。このような用量単位の実際の製造方法は公知であり、あるいは当業者に容易に理解されよう。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）参照。投与する組成物はいずれにせよ本開示の教示に従って着目疾患又は病態を治療するために有効な治療有効量の本開示の化合物又はその医薬品もしくは栄養補助食品として許容可能な塩を含有する。
【００９０】
本開示の医薬又は栄養補助組成物は固体形態でも液体形態でもよい。１態様において、前記担体は粒状であり、従って、前記組成物は例えば錠剤又は散剤形態である。担体は液体でもよく、その場合、組成物は例えば経口シロップ剤、注射液又は例えば吸入投与に有用なエアゾール剤である。
【００９１】
経口投与用の場合、前記医薬又は栄養補助組成物は固体又は液体形態であり、半固体、半液体、懸濁液及びゲル形態も本願で固体又は液体とみなす形態に含まれる。
【００９２】
経口投与用固体組成物として、前記医薬又は栄養補助組成物は散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、ピル剤、カプセル剤、チューインガム、ウェーハ、バー等の形態に製剤化することができる。このような固体組成物は一般的に１種以上の不活性希釈剤又は食用担体を含有する。更に、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、シクロデキストリン、微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン等の結合剤；デンプン、乳糖又はデキストリン等の賦形剤；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｘ（Ｒ）等の滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；スクロース又はサッカリン等の甘味剤；セイヨウハッカ、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバー等の着香剤；及び着色剤の１種以上も添加してもよい。
【００９３】
前記医薬又は栄養補助組成物がカプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤の形態である場合には、上記型の材料に加え、ポリエチレングリコールや油類等の液体担体を含有することができる。
【００９４】
前記医薬又は栄養補助組成物は液体（例えばエリキシル剤、シロップ剤、ゲル剤、溶液剤、乳剤又は懸濁剤）の形態でもよい。２例を挙げると、液体は経口投与用と注射送達用が挙げられる。経口投与用の場合、有用な組成物は本願の化合物以外に甘味剤、防腐剤、色素／着色剤及び着香剤の１種以上を含有する。注射投与用組成物には、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤及び等張化剤の１種以上を添加してもよい。
【００９５】
溶液剤、懸濁剤等の形態のいずれであるかに拘わらず、本開示の液体医薬又は栄養補助組成物は以下の補助剤、即ち注射用水、塩類溶液（例えば生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液）、不揮発性油（例えば溶媒又は懸濁媒として利用可能な合成モノもしくはジグリセリド）、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒等の滅菌希釈剤；ベンジルアルコールやメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウム等の酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；炭酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩又はリン酸塩等の緩衝剤；及び塩化ナトリウムやブドウ糖等の浸透圧調節剤の１種以上を含有することができる。非経口製剤はガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又はマルチドーズバイアルに封入することができる。生理食塩水が一般に有用な補助剤である。注射用医薬又は栄養補助組成物は無菌とする。
【００９６】
非経口又は経口投与用の本開示の液体医薬又は栄養補助組成物は適切な投与量が得られるような量の本開示の化合物を含有する必要がある。
【００９７】
本開示の医薬又は栄養補助組成物は局所投与用でもよく、その場合には担体として溶液基剤、乳剤性基剤、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤又はゲル基剤を適切に含むことができる。前記基剤は例えばペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ロウ、鉱油、水やアルコール等の希釈剤、乳化剤及び安定剤の１種以上を含むことができる。局所投与用医薬又は栄養補助組成物に増粘剤を加えてもよい。経皮投与用の場合には、組成物として経皮パッチやイオントフォレーシス装置が挙げられる。
【００９８】
本開示の医薬又は栄養補助組成物は例えば直腸内で溶融して薬物を放出する坐剤として経直腸投与用にしてもよい。経直腸投与用組成物は適切な非刺激性賦形剤として油脂性基剤を含有することができる。このような基剤としては、ラノリン、カカオ脂及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９９】
本開示の医薬又は栄養補助組成物は固体又は液体用量単位の物理的形状を改変する種々の材料を含むことができる。例えば、前記組成物は活性成分の周囲にコーティングシェルを形成する材料を含むことができる。コーティングシェルを形成する材料は一般的に不活性であり、例えば糖、シェラック及び他の腸溶コーティング剤から選択することができる。あるいは、活性成分をゼラチンカプセルに封入してもよい。
【０１００】
固体又は液体形態の本開示の医薬又は栄養補助組成物は本開示の化合物と結合することによりこの化合物の送達を助ける物質を含んでいてもよい。この機能で作用することができる適切な物質としてはモノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体、タンパク質又はリポソームが挙げられる。
【０１０１】
固体又は液体形態の本開示の医薬又は栄養補助組成物は例えばバイオアベイラビリティを改善するために粒度を小さくしてもよい。賦形剤の有無を問わずに組成物における粉末、顆粒、粒子、ミクロスフェア等の粒度は寸法と嵩密度を改善するようにマクロ（例えば肉眼で見える寸法即ち少なくとも１００μｍ）、ミクロ（例えば約１００μｍ〜約１００ｎｍの範囲である得る寸法）、ナノ（例えば１００ｎｍ以下であり得る寸法）及びその中間の任意寸法又はそれらの任意の組合せとすることができる。
【０１０２】
本開示の医薬又は栄養補助組成物はエアゾールとして投与することができる用量単位から成っていてもよい。エアゾールなる用語はコロイド種のものから加圧パッケージから成るシステムに至るまでの種々のシステムを表すために使用される。送達は液化ガス又は圧縮ガスを利用してもよいし、活性成分を分配する適切なポンプシステムを利用してもよい。本開示の化合物のエアゾールは活性成分を送達するために単相、二相又は三相システムで送達することができる。エアゾールの送達には、必要な容器、アクチベーター、バルブ、サブ容器等を利用し、これらを組合せてキットを形成することができる。当業者は過度の実験を要することなく、最適なエアゾールを決定することができる。
【０１０３】
本開示の医薬又は栄養補助組成物は医薬又は栄養補助食品分野で周知の手法により製造することができる。例えば、注射投与用医薬又は栄養補助組成物は本開示の化合物に滅菌蒸留水を加えて溶液を形成することにより製造することができる。均質な溶液又は懸濁液を形成し易くするために界面活性剤を加えてもよい。界面活性剤は本開示の化合物と非共有的に相互作用し、水性送達システムにおける化合物の溶解又は均質な懸濁を助長する化合物である。
【０１０４】
本開示の化合物又はその医薬品もしくは栄養補助食品として許容可能な塩は利用する特定の化合物の活性；化合物の代謝安定性及び作用時間；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食生活；投与方式及び時点；排泄速度；薬剤併用；特定障害又は病態の重度；並びに治療を受ける対象等の種々の因子によって異なる治療有効量で投与される。
【０１０５】
本開示の化合物又はその医薬品もしくは栄養補助食品として許容可能な誘導体は１種以上の他の治療剤の投与と同時に投与してもよいし、その前後いずれかに投与してもよい。このような併用療法は、本開示の化合物と１種以上の他の活性剤を含有する単独の医薬又は栄養補助製剤として投与する場合と、本開示の化合物と各活性剤を夫々別々の医薬又は栄養補助製剤として投与する場合がある。例えば、本開示の化合物と別の活性剤を錠剤やカプセル剤等の単独の経口投与組成物として一緒に患者に投与することもできるし、各活性剤を別々の経口投与製剤として投与することもできる。別々の投与製剤を使用する場合には、本開示の化合物と１種以上の他の活性剤をほぼ同時点で即ち同時に投与することもできるし、時間をずらせて即ち順次投与することもでき、併用療法はこれらの全レジメンを含むものとする。
【０１０６】
当然のことながら、本願の記載において、記載する式の置換基又は変数の組合せによって安定な化合物が得られるのであればこのような組合せも許容できる。
【０１０７】
また、当業者に自明の通り、本願に記載する方法では中間化合物の官能基を適切な保護基により保護する必要がある場合がある。このような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適した保護基としては、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル等が挙げられる。アミノ、アミジノ及びグアジノに適した保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。メルカプトに適した保護基としては−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリール又はアリールアルキルである。）、ｐ−メトキシベンジル、トリチル等が挙げられる。カルボン酸に適した保護基としては、アルキルエステル、アリールエステル又はアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は当業者に公知の標準技術に従って本願に記載するように付加又は除去することができる。保護基の使用はＧｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者に自明の通り、保護基はワング樹脂、リンク樹脂又は２−クロロトリチルクロリド樹脂等のポリマー樹脂でもよい。
【０１０８】
同様に当業者に自明の通り、本開示の化合物のこのような保護誘導体はそのままでは薬理活性をもたなくてもよいが、哺乳動物に投与後に体内で代謝され、薬理的に活性な本開示の化合物を形成することができる。従って、このような誘導体は「プロドラッグ」と言うことができる。本開示の化合物の全てのプロドラッグが本開示の範囲内に含まれる。
【０１０９】
更に、遊離塩基又は遊離酸として存在する本開示の全化合物は当業者に公知の方法により適切な無機塩基又は有機塩基又は無機酸又は有機酸で処理することによりそれらの医薬品又は栄養補助食品として許容可能な塩に変換することができる。本開示の化合物の塩は標準技術によりそれらの遊離塩基又は遊離酸に変換することができる。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は植物原料、例えば実施例及び本願の他の随所に記載する植物から単離することができる。前記化合物の単離に適した植物部分としては、葉、樹皮、幹、幹皮、茎、茎皮、小枝、塊茎、根、根皮、樹皮表面（例えば周皮やポリダームであり、コルク組織、コルク形成層、コルク皮層又はそれらの任意の組合せが挙げられる。）、若枝、根茎、種子、果実、雄蘂群、雌蘂群、萼、雄蘂、花弁、萼弁、心皮（雌蘂）、花又はそれらの任意の組合せが挙げられる。いくつかの関連する実施形態において、前記化合物は植物原料から単離され、指定する置換基のいずれかを含むように合成的に修飾される。これに関連して、植物から単離された化合物の合成的修飾は、当分野に通常の技能をもつ者の知識の範囲に十分に含まれる当分野で公知の多数の技術を使用して実施することができる。
【０１１１】
マグワ（Ｍｏｒｕｓ  ａｌｂａ  Ｌ）（クワ科Ｍｏｒａｃｅａｅ）はマルベリー又はホワイトベリーとも呼ばれる植物であり、中国北部の原産であり、インドから中東を経て南ヨーロッパに至り、最近では北米地域にも及ぶ各地で栽培され、帰化している。クワ属（Ｍｏｒｕｓ）根皮は桑白皮（Ｓａｎｇ  ｂａｉ  ｐｉ）又はＣｏｒｔｅｘ  Ｍｏｒｉ（中華人民共和国薬局方，２００５）と呼ばれる伝統薬で使用されている。クワ属薬用植物は韓国ではＰｏｎｇ−ｎａ−ｍｏｏと呼ばれ、日本ではソウハクヒ（桑白皮）とも呼ばれる。現代の薬理作用調査によると、マグワ根皮は抗菌作用、抗ウイルス作用、抗酸化作用、血糖低下作用、脂質低下作用、神経保護作用、抗潰瘍作用、鎮痛作用及び抗炎症作用をもつことが報告されている。マグワ根皮に由来する種々の生物活性化合物はインビボ及びインビトロ抗炎症作用をもつ。
【０１１２】
本願に記載するように、カルコンとプレニルフェニル部分のディールス・アルダー付加物の化合物、プレニル化フラボノイド、スチルベン又はそれらの任意の組合せは化学的合成によっても得られるし、クワ属又はミリキア属（Ｍｉｌｉｃｉａ）抽出物等の植物抽出物からも得られる。例えば、クワ属はクワ科の花木の属であり、３０種類を越える（マルベリーと呼ばれる）種が多くの国で野生又は栽培により生育している。クワ属種の例としては、Ｍｏｒｕｓ  ａｌｂａ  Ｌ．（マグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ａｕｓｔｒａｌｉｓ  Ｐｏｉｒ（シマグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｃｅｌｔｉｄｉｆｏｌｉａ  Ｋｕｎｔｈ（エノキグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｉｎｓｉｇｎｉｓ、Ｍｏｒｕｓ  ｍｅｓｏｚｙｇｉａ  Ｓｔａｐｆ（アフリカグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｍｉｃｒｏｐｈｙｌｌａ（ヒメグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｎｉｇｒａ  Ｌ．（クロミグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｒｕｂｒａ  Ｌ．（アカミグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ａｔｒｏｐｕｒｐｕｒｅａ（カントングワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｂｏｍｂｙｃｉｓ（ヤマグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｃａｔｈａｙａｎａ（カラケグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｉｎｄｉｃａ（インドグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｌｈｏｕ（ログワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｍｏｒｕｓ  ｋａｇａｙａｍａｅ（ハチジョウグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｌａｅｖｉｇａｔａ（ナガミグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ、Ｍｏｒｕｓ  ｌｉｂｏｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｕｓ  ｍａｃｒｏｕｒａ（マレイグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｍｏｎｇｏｌｉｃａ（モウコグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｍｕｌｔｉｃａｕｌｉｓ（モチグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｎｏｔａｂｉｌｉｓ（マルバグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｒｏｔｕｎｄｉｌｏｂａ（シャムグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｓｅｒｒａｔｅ（テンジクグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｌｌｕｓ、Ｍｏｒｕｓ  ｔｉｌｌａｅｆｏｌｉａ（ケグワ）、Ｍｏｒｕｓ  ｔｒｉｌｏｂａｔａ、Ｍｏｒｕｓ  ｙｕｎｎａｎｅｎｓｉｓ及びＭｏｒｕｓ  ｗｉｔｔｉｏｒｕｍが挙げられる。
【０１１３】
ある種の実施形態において、クワ属抽出物はマグワに由来し、あるいはクワ属抽出物は１種類、２種類、３種類、４種類又は５種類の異なるクワ属種に由来する抽出物の混合物である。抽出物の混合物は、表Ａに挙げる２種類以上のクワ属種又は他の原料に由来する抽出物を含むことができる。例えば、カルコンとプレニルフェニル部分のディールス・アルダー付加物、プレニル化フラボノイド、スチルベン又はそれらの任意の組合せを含有する組成物はクワ属抽出物（例えばマグワ）とミリキア属抽出物（例えばＭｉｌｉｃｉａ  ｅｘｃｅｌｓａ）から構成することができる。ある種の実施形態において、プレニル化フラボノイドとスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物はマグワの（ａ）根皮、（ｂ）根皮及び葉、（ｃ）根皮及び小枝、（ｄ）根皮、葉及び小枝、又は（ｅ）根皮、根木部、細根、茎皮、枝、枝皮、枝木部及び小枝に由来する。
【０１１４】
いくつかの特定の実施形態において、カルコンとプレニルフェニル部分のディールス・アルダー付加物の化合物は表Ａに示す化合物のいずれか１種以上とすることができる。
【０１１５】
【表１】
2020002145.tif 000016
2020002145.tif 000017
2020002145.tif 000018
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2020002145.tif 000042
【０１１６】
表Ａ並びに実施例３、５及び６の化合物は指定した植物種又はいくつかの植物部分から（例えば樹皮、幹、幹皮、茎皮、根、根皮、樹皮表面（例えば周皮やポリダームであり、コルク組織、コルク形成層、コルク皮層又はそれらの任意の組合せが挙げられる。）、葉、果実、花、他の植物部分又はそれらの任意の組合せから）抽出、単離又は精製することもできるし、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／４３１８８号により詳細に記載されているように合成又は半合成法により製造することもでき、このような合成法は本願に援用する。ある種の実施形態において、表Ａ並びに実施例３、５及び６の１種以上の化合物は指定した植物種の抽出物に高濃度で存在するか又はその主要活性成分であり、前記高濃度の抽出物は植物体全体又は葉、樹皮、幹、幹皮、茎、茎皮、小枝、塊茎、根、根皮、樹皮表面（例えば周皮やポリダームであり、コルク組織、コルク形成層、コルク皮層又はそれらの任意の組合せが挙げられる。）、若枝、根茎、種子、果実、雄蘂群、雌蘂群、萼、雄蘂、花弁、萼弁、心皮（雌蘂）、花もしくはそれらの任意の組合せ等のいくつかの植物部分から得られる。
【０１１７】
より特定的な実施形態において、クワ属抽出物の主要活性成分はプレニル化フラボノイドとスチルベン（例えば表Ａ並びに実施例３、５及び６に記載するもの）を含み、前記抽出物は根皮、葉、小枝又はその組合せに由来するこれらの活性成分を高濃度で含有する。ある種の実施形態において、クワ属抽出物はプレニル化フラボノイドとスチルベンを高濃度で含有しており、前記抽出物は約１％〜約２５％のプレニル化フラボノイドと約１％〜約２５％のスチルベンを含有しており、又は前記抽出物は約２％〜約６％のプレニル化フラボノイドと約２％〜約６％のスチルベンを含有しており、又は前記抽出物は少なくとも３％のプレニル化フラボノイドと少なくとも３％のスチルベンを含有する（単位は重量％）。
【０１１８】
ある種の実施形態において、本願では１種以上のプレニル化フラボノイド又はカルコノイドと１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物が提供され、前記１種以上のプレニル化フラボノイドは式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）：
【０１１９】
【化１４】
2020002145.tif 000043
の構造を有する化合物又はその医薬品もしくは栄養補助食品として許容可能な塩、互変異性体、配糖体、プロドラッグもしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１〜Ｒ１２は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基、フラボノイド、カルコン、グリコシド、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル又は構造（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物との結合であり；あるいはＲ１〜Ｒ１２の１個はＲ１〜Ｒ１２の別の１個と結合して環を形成し、残りのＲ１〜Ｒ１２は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基、フラボノイド、カルコン、グリコシド、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル又は構造（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物との結合であり、但し、全原子価を満足し；前記カルコノイドは構造（Ｖ）：
【０１２０】
【化１５】
2020002145.tif 000044
の化合物又はその医薬品もしくは栄養補助食品として許容可能な塩、互変異性体、配糖体、プロドラッグもしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基、フラボノイド、カルコン、グリコシド、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル又はアラルキルカルボニルであり、但し、全原子価を満足し；前記１種以上のスチルベンは式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【０１２１】
【化１６】
2020002145.tif 000045
の構造を有する化合物であり、式中、Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立してＨ、ヒドロキシル、グリコシド、プレニル、フラボノイド、カルコン、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル又はアラルキルカルボニルである。
【０１２２】
より特定的な実施形態において、前記１種以上のプレニル化フラボノイドは式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）中、場合により存在する二重結合がＣ環に存在し、Ｒ１１及びＲ１２が不在であり、Ｒ１０がプレニル基である構造を有する化合物である。他の特定的な実施形態において、前記１種以上のプレニル化フラボノイドは式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）中、Ｒ１〜Ｒ９の少なくとも１個がプレニル基であり、Ｒ１０〜Ｒ１２が独立してＨ又はヒドロキシルである構造を有する化合物である。ある種の特定の実施形態において、前記プレニル化フラボノイドとしてはアルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン、モルシノール、サンゲノン、イソキサントフモール、グラブリジン、カタヤノンＡ又はそれらの任意の組合せが挙げられる。ある種の実施形態において、前記１種以上のスチルベンは式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１〜Ｒ１０が各々独立してＨ、ヒドロキシル、グリコシド又はＣ１−４アルコキシである構造を有する化合物である。より特定的な実施形態において、前記１種以上のスチルベンは式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１０がＨである構造を有する化合物である。他の特定的な実施形態において、前記１種以上のスチルベンは式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ２がグルコシドであり、又はＲ２及びＲ８がグリコシドであり、Ｒ４、Ｒ９及びＲ１０の１個以上がヒドロキシルである構造を有する化合物である。更に他の特定的な実施形態において、前記１種以上のスチルベンは式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６がＨであり、Ｒ２〜Ｒ４及びＲ７〜Ｒ１０の１個以上が独立してヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ又はそれらの任意の組合せである構造を有する化合物である。ある種の特定の実施形態において、スチルベン化合物としてはオキシレスベラトロール、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、３，４’−ジヒドロキシスチルベン、コンブレタスタチンＡ−１、プテロスチルベン、ラポンチゲニンが挙げられ、スチルベン配糖体としてはムルベロシドＡ、ラポンチシン、ピセイド、アストリンジンが挙げられ、これらのスチルベン又はスチルベン配糖体の任意組合せも含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、前記フラボノイドは構造（ＩＩＩ）の化合物であり、他の実施形態において、前記フラボノイドは構造（ＩＶ）の化合物である。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ１２の少なくとも１個（例えばＲ１０）はプレニルである。他の実施形態ではポリフラボノイドが提供され、構造（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物におけるＲ１〜Ｒ１２の少なくとも１個は構造（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物との結合である（即ち前記化合物は構造（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＶ）のフラボノイドを２個以上含む。）。
【０１２４】
構造（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物のいくつかの他の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ１２はＨ、ヒドロキシル、プレニル基又はシクロアルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは置換されており、及び／又は１個以上の炭素−炭素二重結合を含む（即ち不飽和である）。場合により存在する置換基は一般的にフェニル等のアリールとアリールカルボニルから選択される。従って、いくつかのより特定的な実施形態において、前記フラボノイドは下記構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＶａ）：
【０１２５】
【化１７】
2020002145.tif 000046
の一方を有しており、式中、Ｒ４ａは出現毎に独立してＨ、ヒドロキシル又はプレニル基である。
【０１２６】
構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＶａ）の化合物のある種の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ１２は各々独立してＨ、ヒドロキシル及びプレニル基から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａ又はＲ５〜Ｒ１２の少なくとも１個はプレニルであり、例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１０はプレニルである。構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＶａ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ３，Ｒ４ａ又はＲ５〜Ｒ１２の少なくとも２個はヒドロキシルである。
【０１２７】
いくつかのより特定的な実施形態において、前記フラボノイドは下記構造：
【０１２８】
【化１８】
2020002145.tif 000047
の一方を有する。
【０１２９】
他の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ１２の１個はＲ１〜Ｒ１２の別の１個と結合して環を形成し、残りのＲ１〜Ｒ１２はＨ、ヒドロキシル又はプレニル基である。これらの実施形態のある種のものにおいて、前記環は複素環、例えば環状エーテル環である。従って、ある種の実施形態において、前記フラボノイドは下記構造（ＩＩＩｂ）又は（ＩＶｂ）：
【０１３０】
【化１９】
2020002145.tif 000048
の一方を有する。
【０１３１】
構造（ＩＩＩｂ）又は（ＩＶｂ）の化合物のある種の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５〜Ｒ１２は各々独立してＨ、ヒドロキシル及びプレニル基から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２又はＲ５〜Ｒ１２の少なくとも１個はプレニルであり、例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１はプレニルである。構造（ＩＩＩｂ）又は（ＩＶｂ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２又はＲ５〜Ｒ１２の少なくとも２個はヒドロキシルである。ある種の実施形態において、前記フラボノイドは下記構造：
【０１３２】
【化２０】
2020002145.tif 000049
を有する。
【０１３３】
種々の他の実施形態において、構造（Ｖ）のカルコノイドのＲ１〜Ｒ１０は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基及びＣ１−１２アルコキシから選択される。
【０１３４】
アカシア属（Ａｃａｃｉａ）はマメ科樹木の属である。アカシア属はマメ科（Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ）ネムノキ亜科（Ｍｉｍｏｓｏｉｄｅａｅ）に属する１０００種類を越える種を含む。アカシア属は中米、南米、アフリカ、アジアの一部及びオーストラリアの熱帯及び亜熱帯で世界中に分布しており、固有種数が最も多いのはオーストラリアである。乾燥地帯では森林が有刺低木疎林の性質を帯びていることが多いが、アカシア属は主にこのような地帯に生息する。アカシア属は経済的に非常に重要であり、タンニン、ガム、木材、燃料及び飼料の原料となる。タンニンは主に樹皮から単離され、皮革をなめすために広く使用されている。アカシア属樹皮は地酒の着香に使用されているものもある。Ａ．ｓｉｎｕａｔａ（オキナワネム）等のマメ科種では更に洗浄剤、発泡剤及び乳化剤で使用されるサポニンを生産するものもある。アカシア属種には花が芳香性のものもあり、香料の製造に使用される。多くのアカシア属の心材は農機具の製造に使用され、薪の原料にもなる。アカシアガムは医療と製菓に加え、繊維産業でサイジング及び仕上げ材料として広く利用されている。
【０１３５】
ガンビールノキ（Ｕｎｃａｒｉａ  ｇａｍｂｉｒ）（アカネ科Ｒｕｂｉａｃｅａｅ）は枝の断面が円形のつる性低木であり、キンマの葉で包んで噛むと歯を強くすると考えられている。この植物は全部分が収斂性をもつ。ガンビールノキ植物の葉は遊離型カテキンと重合型カテキン即ちタンニンを含み、古葉に比較して若葉に多く含む。ガンビールノキはＥＡＦＵＳ（米国食品添加物大辞典Ｅｖｅｒｙｔｈｉｎｇ  Ａｄｄｅｄ  ｔｏ  Ｆｏｏｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）の食品添加物データベース、ＫＦＤＡによる韓国食品添加物公定書及びＭＨＬＷによる日本食品添加物公定書に天然着香剤として掲載されている。ガンビールノキは韓国薬局方外医薬品規格（ＫＰ）、日本薬局方外医薬品規格（ＪＰ）及び中国薬局方外医薬品規格（ＣＰ）にも掲載されている。韓国では、ガンビールノキ抽出物を含有する多くの一般用（ＯＴＣ）医薬品が特に消化不良、口臭、嘔吐及び食欲不振用に市販されている。日本では、ガンビールノキは下痢、嘔吐及び胃炎に使用されている。米国では、ガンビールノキは肝機能と脂肪の代謝を補助するための栄養補助食品として使用されている。
【０１３６】
本開示の生物学的に活性なフラバンは合成法により得ることもできるし、アカシア属、カギカズラ属又はその両方等の１種以上の植物から抽出することもできる。ある種の実施形態において、アカシア属植物種はＡ．ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ、Ａ．ａｔａｘａｃａｎｔｈａ、Ａ．ｂｅｒｌａｎｄｉｅｒｉ、Ａ．ｂｏｎａｒｉｅｎｓｉｓ、Ａ．ｂｒｅｖｉｓｐｉｃａ、Ａ．ｃａｔｅｃｈｕ（ペグノキ）、Ａ．ｃｈｕｎｄｒａ、Ａ．ｃｏｎｃｉｎｎａ、Ａ．ｆｌｏｒｉｂｕｎｄａ、Ａ．ｇｒｅｇｇｉｉ、Ａ．ｉｎｔｅｒｉｏｒ、Ａ．ｍａｃｉｌｅｎｔａ、Ａ．ｍｅｌｌｉｆｅｒａ、Ａ．ｍｅｒｒａｌｌｉｉ、Ａ．ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ、Ａ．ｐｅｎｉｎｓｕｌａｒｉｓ、Ａ．ｐｅｎｎａｔａ、Ａ．ｐｅｎｎａｔｕｌａ、Ａ．ｐｏｌｙａｃａｎｔｈａ、Ａ．ｐｏｌｙｐｈｙｌｌａ、Ａ．ｒｉｐａｒｉａ、Ａ．ｒｏｅｍｅｒｉａｎａ、Ａ．ｓｅｎｅｇａｌ（アラビアゴムノキ）、Ａ．ｓｉｎｕａｔａ、Ａ．ｔａｍａｒｉｎｄｉｆｏｌｉａ、Ａ．ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ、Ａ．ｖｉｃｔｏｒｉａｅ、Ａ．ｖｉｓｃｏ又はそれらの任意の組合せから選択される（アカシア属抽出物とフラバンの例については、米国特許第８，１２４，１３４号参照）。ある種の実施形態において、カギカズラ属植物種はＵ．ａｃｉｄａ、Ｕ．ａｆｒｉｃａｎａ、Ｕ．ａｔｔｅｎｕａｔｅ、Ｕ．ｂｅｒｎａｙｓｉｉ、Ｕ．ｂｏｒｎｅｅｎｓｉｓ、Ｕ．ｃａｌｌｏｐｈｙｌｌａ、Ｕ．ｃｏｒｄａｔａ、Ｕ．ｅｌｌｉｐｔｉｃａ、Ｕｎｃａｒｉａ  ｇａｍｂｉｒ（ガンビールノキ）、Ｕ．ｇｕｉａｎｅｎｓｉｓ、Ｕ．ｈｉｒｓｕｔｅ、Ｕ．ｈｏｍｏｍａｌｌａ、Ｕ．ｌａｎｏｓａ、Ｕ．ｌｏｎｇｉｆｌｏｒａ、Ｕ．ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ、Ｕ．ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ、Ｕ．ｒｈｙｎｃｈｏｐｈｙｌｌａ、Ｕ．ｓｃａｎｄｅｎｓ、Ｕ．ｓｅｓｓｉｌｉｆｒｕｃｔｕｓ、Ｕ．ｓｅｔｉｌｏｂａ、Ｕ．ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｕ．ｓｔｅｒｒｏｐｈｙｌｌａ、Ｕ．ｔｏｍｅｎｔｏｓａ、Ｕ．ｗａｎｇｉｉ又はそれらの任意の組合せから選択される（カギカズラ属抽出物とフラバンの例については、米国特許公開第２００７／０２６４３６１号参照）。
【０１３７】
より特定的な実施形態において、本開示の組成物はカテキン、エピカテキン又はその組合せを含むフラバンを高濃度で含有するペグノキ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）抽出物を含有する。他の特定的な実施形態において、本開示の組成物はカテキン、エピカテキン又はその組合せを含むフラバンを高濃度で含有するガンビールノキ抽出物を含有する。更に他の特定的な実施形態において、フラバンを高濃度で含有するアカシア属抽出物はペグノキに由来し、あるいはフラバンを高濃度で含有するアカシア属抽出物は１種、２種、３種、４種、５種又はそれ以上の異なるアカシア属種、カギカズラ属種又は他の原料に由来する抽出物の混合物である。他の実施形態において、フラバンを高濃度で含有するカギカズラ属抽出物はガンビールノキに由来し、あるいはフラバンを高濃度で含有するカギカズラ属抽出物は１種、２種、３種、４種、５種又はそれ以上の異なるカギカズラ属種、アカシア属種、他の原料（例えばチャノキ等の別の植物、合成原料）又はそれらの任意の組合せに由来する抽出物の混合物である。例えば、本開示の組成物はカテキン、エピカテキン又はその両方を含むフラバンを高濃度で含有するペグノキ抽出物と、カテキン、エピカテキン又はその両方を含むフラバンを高濃度で含有するガンビールノキ抽出物の混合物を含有する。
【０１３８】
ある種の実施形態において、アカシア属の抽出物における主要活性成分はカテキン、エピカテキン又はその両方を含むフラバンを含み、前記抽出物は根、樹皮又はその組合せに由来するこれらの活性成分を高濃度で含有する。ある種の実施形態において、カギカズラ属の抽出物における主要活性成分はカテキン、エピカテキン又はその両方を含むフラバンを含み、前記抽出物は葉に由来するこれらの活性成分を高濃度で含有する。
【０１３９】
ある種の実施形態では、カテキン、エピカテキン又はその両方を含む１種以上のフラバンを高濃度で含有するアカシア属又はカギカズラ属抽出物が提供され、前記フラバンは式（ＶＩ）：
【０１４０】
【化２１】
2020002145.tif 000050
の構造を有する化合物であり、式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は独立してＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＨ２、−ＮＲＨ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋Ｘ−、独立して没食子酸エステル、酢酸エステル、シンナモイルエステル、ヒドロキシルシンナモイルエステル、トリヒドロキシベンゾイルエステル及びカフェオイルエステルから成る群から選択されるエステルの置換基；アルドペントース、メチルアルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソース等の単糖又は複数の糖の組合せの炭素配糖体、酸素配糖体、窒素配糖体又は硫黄配糖体；二量体、三量体又は他の重合フラバンから選択され；
ＲはＣ１−１０アルキル基であり；
Ｘは医薬的に許容可能な対アニオンであるヒドロキシルアニオン、塩化物アニオン、ヨウ化物アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、酢酸アニオン、フッ化物アニオン又は炭酸アニオンである。
【０１４１】
ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ  Ｌ、一般名ターメリック）はショウガ科（Ｚｉｎｇｉｂｅｒａｃｅａｅ）の多年草植物である。ターメリックの名はラテン語のｔｅｒｒａ  ｍｅｒｉｔａ（素晴らしい大地）又はサフランに関連するｔｕｒｍｅｒｙｔｅに由来する。起源は熱帯南アジアであり、インドと東南アジアで広く栽培されている。ターメリックは地中の根茎から製造され、インドでは何千年も使用されている。その料理用途以外に、現代の調査によると、ターメリックは抗菌性、抗酸化性、化学予防的性質、化学療法的性質、抗増殖性、抗寄生性、抗マラリア性、抗侵害受容性及び抗炎症性をもつことが判明している。
【０１４２】
ある種の実施形態において、本願ではクルクミノイドを含有するウコン属抽出物が提供される。より特定的な実施形態において、ウコン抽出物はクルクミン（ジフェルロイルメタン）、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、カスムニンＡ、カスムニンＢ又はそれらの任意の組合せ等のクルクミノイドを高濃度で含有する。本開示の生物学的に活性なクルクミノイド及びその類似体は合成法（Ａｎａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７６：１５９０，２００８参照）により得ることもできるし、ウコン属植物、ショウガ属（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ）植物又はその両方等の１種以上の植物から抽出することもできる。
【０１４３】
本開示のウコン属の種の例としては、Ｃ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃ．ａｌｂｉｃｏｍａ、Ｃ．ａｌｂｉｆｌｏｒａ、Ｃ．ａｌｉｓｍａｔｉｆｏｌｉａ、Ｃ．ａｍａｄａ、Ｃ．ａｍａｒｉｓｓｉｍａ、Ｃ．ａｍｅｒｉｃａｎａ、Ｃ．ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ、Ｃ．ａｒｏｍａｔｉｃａ、Ｃ．ａｔｔｅｎｕａｔａ、Ｃ．ａｕｒａｎｔｉａｃａ、Ｃ．ａｕｓｔｒａｌａｓｉｃａ、Ｃ．ｂａｋｅｒｉａｎａ、Ｃ．ｂｉｃｏｌｏｒ、Ｃ．ｂｈａｔｉｉ、Ｃ．ｂｒｏｇ、Ｃ．ｂｕｒｔｔｉｉ、Ｃ．ｃａｅｓｉａ、Ｃ．ｃａｎｄｉｄａ、Ｃ．ｃａｎｎａｎｏｒｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｃａｕｌｉｎａ、Ｃ．ｃａｒｅｙａｎａ、Ｃ．ｃｅｒａｔｏｔｈｅｃａ、Ｃ．ｃｈｕａｎｅｚｈｕ、Ｃ．ｃｈｕａｎｈｕａｎｇｊｉａｎｇ、Ｃ．ｃｈｕａｎｙｕｊｉｎ、Ｃ．ｃｏｃｃｉｎｅａ、Ｃ．ｃｏｃｈｉｎｃｈｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｃｏｄｏｎａｎｔｈａ、Ｃ．ｃｏｅｒｕｌｅａ、Ｃ．ｃｏｌｏｒａｔａ、Ｃ．ｃｏｍｏｓａ、Ｃ．ｃｏｒｄａｔａ、Ｃ．ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ、Ｃ．ｃｏｒｉａｃｅａ、Ｃ．ｄｅｃｉｐｉｅｎｓ、Ｃ．ｄｏｍｅｓｔｉｃａ、Ｃ．ｅｃａｌｃａｒａｔａ、Ｃ．ｅｃｏｍａｔａ、Ｃ．ｅｌａｔａ、Ｃ．ｅｒｕｂｅｓｃｅｎｓ、Ｃ．ｅｕｃｈｒｏｍａ、Ｃ．ｅｘｉｇｕａ、Ｃ．ｆｅｒｒｕｇｉｎｅａ、Ｃ．ｆｌａｖｉｆｌｏｒａ、Ｃ．ｇｌａｎｓ、Ｃ．ｇｌａｕｃｏｐｈｙｌｌａ、Ｃ．ｇｒａｃｉｌｌｉｍａ、Ｃ．ｇｒａｈａｍｉａｎａ、Ｃ．ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ、Ｃ．ｈａｒｉｔｈａ、Ｃ．ｈａｒｍａｎｄｉｉ、Ｃ．ｈｅｙｎｅａｎａ、Ｃ．ｉｎｏｄｏｒａ、Ｃ．ｋａｒｎａｔａｋｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｋｕｃｈｏｏｒ、Ｃ．ｋｕｄａｇｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｋｕｎｓｔｌｅｒｉ、Ｃ．ｋｕｒｚｉｉ、Ｃ．ｋｗａｎｇｓｉｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｌａｎｃｅｏｌａｔａ、Ｃ．ｌａｒｓｅｎｉｉ、Ｃ．ｌａｔｉｆｌｏｒａ、Ｃ．ｌａｔｉｆｏｌｉａ、Ｃ．ｌｅｕｃｏｒｈｉｚａ、Ｃ．ｌｅｕｃｏｒｒｈｉｚａ、Ｃ．ｌｏｅｒｚｉｎｇｉｉ、Ｃ．ｌｏｎｇａ（ウコン）、Ｃ．ｌｏｎｇｉｆｌｏｒａ、Ｃ．ｌｏｎｇｉｓｐｉｃａ、Ｃ．ｌｕｔｅａ、Ｃ．ｍａｌａｂａｒｉｃａ、Ｃ．ｍａｎｇｇａ、Ｃ．ｍｅｒａｕｋｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｍｏｎｔａｎａ、Ｃ．ｍｕｓａｃｅａ、Ｃ．ｍｕｔａｂｉｌｉｓ、Ｃ．ｎｅｉｌｇｈｅｒｒｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｎｉｌａｍｂｕｒｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｏｃｈｒｏｒｈｉｚａ、Ｃ．ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｃ．ｏｌｉｇａｎｔｈａ、Ｃ．ｏｒｎａｔａ、Ｃ．ｐａｌｌｉｄａ、Ｃ．ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ、Ｃ．ｐａｒｖｕｌａ、Ｃ．ｐｅｅｔｈａｐｕｓｈｐａ、Ｃ．ｐｅｔｉｏｌａｔａ、Ｃ．ｐｈａｅｏｃａｕｌｉｓ（川莪術）、Ｃ．ｐｉｃｔａ、Ｃ．ｐｉｅｒｒｅａｎａ、Ｃ．ｐｌｉｃａｔａ、Ｃ．ｐｏｒｐｈｙｒｏｔａｅｎｉａ、Ｃ．ｐｒａｋａｓｈａ、Ｃ．ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｔａｎａ、Ｃ．ｐｕｒｐｕｒａｓｃｅｎｓ、Ｃ．ｐｕｒｐｕｒｅａ、Ｃ．ｒａｋｔａｋａｎｔａ、Ｃ．ｒａｎａｄｅｉ、Ｃ．ｒｅｃｌｉｎａｔａ、Ｃ．ｒｈａｂｄｏｔａ、Ｃ．ｒｈｏｍｂａ、Ｃ．ｒｏｓｃｏｅａｎａ、Ｃ．ｒｏｔｕｎｄａ、Ｃ．ｒｕｂｅｓｃｅｎｓ、Ｃ．ｒｕｂｒｉｃａｕｌｉｓ、Ｃ．ｒｕｂｒｏｂｒａｃｔｅａｔａ、Ｃ．ｓａｔｔａｙａｓａｉｉ、Ｃ．ｓｅｓｓｉｌｉｓ、Ｃ．ｓｉｃｈｕａｎｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｓｉｎｇｕｌａｒｉｓ、Ｃ．ｓｏｌｏｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｓｐａｒｇａｎｉｉｆｏｌｉａ、Ｃ．ｓｐｅｃｉｏｓａ、Ｃ．ｓｐｉｃａｔａ、Ｃ．ｓｔｅｎｏｃｈｉｌａ、Ｃ．ｓｔｒｏｂｉｌｉｆｅｒａ、Ｃ．ｓｕｌｃａｔａ、Ｃ．ｓｕｍａｔｒａｎａ、Ｃ．ｓｙｌｖａｔｉｃａ、Ｃ．ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ、Ｃ．ｔｈａｌａｋａｖｅｒｉｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｔｈｏｒｅｌｉｉ、Ｃ．ｔｒｉｃｈｏｓａｎｔｈａ、Ｃ．ｖａｍａｎａ、Ｃ．ｖｅｌｌａｎｉｋｋａｒｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｖｉｒｉｄｉｆｌｏｒａ、Ｃ．ｖｉｔｅｌｌｉｎａ、Ｃ．ｗｅｎｃｈｏｗｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｗｅｎｙｕｊｉｎ、Ｃ．ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａ（タムラワ）、Ｃ．ｙｕｎｎａｎｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｚｅｄｏａｒｉａ、Ｃ．ｚｅｄｏａｒｏｉｄｅｓ、Ｃ．ｚｅｒｕｍｂｅｔが挙げられる。
【０１４４】
ある種の実施形態において、クルクミノイドを高濃度で含有するウコン属抽出物はウコンに由来し、あるいはクルクミノイドを高濃度で含有するウコン属抽出物は１種、２種、３種、４種、５種又はそれ以上の異なるウコン属種又は他の原料に由来する抽出物の混合物である。例えば、クルクミノイドを含有する組成物はウコン属抽出物（例えばウコン）と合成クルクミノイドの混合物、又はクルクミノイドを高濃度で含有するウコン属抽出物（例えばウコン）とクルクミノイドを高濃度で含有するポンツクショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｃａｓｓｕｍｕｎａｒ）抽出物、クルクミノイドを高濃度で含有する川莪術（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｐｈａｅｏｃａｕｌｉｓ）抽出物、クルクミノイドを高濃度で含有するタムラワ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａ）抽出物もしくはそれらの任意の組合せの混合物とすることができる。他の実施形態において、１種以上のクルクミノイド（例えばクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、カスムニンＡ、カスムニンＢ又はそれらの任意の組合せ）を高濃度で含有するウコン属抽出物は根、根茎又はその組合せに由来することができる。
【０１４５】
プレニル化フラボノイドとスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物は例えばＣＯＸ経路とＬＯＸ経路を同時に阻害することにより抗炎症薬として使用することができ、単独で利用することもできるし、アカシア属、カギカズラ属、ウコン属又はその組合せに由来する抽出物等の少なくとも１種の生物活性植物抽出物と併用することもでき、場合により医薬品又は栄養補助食品として許容可能な活性剤、補助剤、担体、希釈剤又は賦形剤を添加してもよい。ある種の実施形態において、上記組成物はいずれもヒト、特に閉経前、閉経期及び閉経後の女性等の哺乳動物において骨量減少を予防するため、骨密度を増加するため、骨粗鬆症を予防、管理又は治療するために使用することができる。
【０１４６】
ある種の実施形態において、本開示の組成物は本願に記載する（又は米国特許第８，１２４，１３４号に記載されている）ような１種以上のフラバンを含有又は高濃度で含有するアカシア属抽出物と、カルコンとプレニルフェニル部分の少なくとも１種のディールス・アルダー付加物、プレニル化フラボノイド、スチルベン又はそれらの任意の組合せを含有又は高濃度で含有するクワ属抽出物を含有する。ある種の実施形態において、組成物は本願又は米国特許第８，１２４，１３４号に記載されているような１種以上のフラバンを含有又は高濃度で含有するアカシア属抽出物と、表Ａ並びに実施例３、５、６及び６８に記載の１種以上の化合物を含有又は高濃度で含有するクワ属抽出物を含有する。他の特定的な実施形態において、組成物はカテキン、エピカテキン又はその両方を含有又は高濃度で含有するアカシア属抽出物と、１種以上のプレニル化フラボノイド、１種以上のスチルベン又はそれらの任意の組合せを含有又は高濃度で含有するクワ属抽出物を含有する。他の実施形態において、組成物は１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するアカシア属抽出物を含有する。
【０１４７】
より特定的な実施形態において、本開示の組成物は１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、１種以上のフラバンを高濃度で含有するアカシア属抽出物の混合物を含有しており、前記１種以上のプレニル化フラボノイドは式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）：
【０１４８】
【化２２】
2020002145.tif 000051
の構造を有する化合物又はその医薬品もしくは栄養補助食品として許容可能な塩、互変異性体、配糖体、プロドラッグもしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１〜Ｒ１２は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基、フラボノイド、カルコン、グリコシド、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル又は構造（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物との結合であり；あるいはＲ１〜Ｒ１２の１個はＲ１〜Ｒ１２の別の１個と結合して環を形成し、残りのＲ１〜Ｒ１２は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基、フラボノイド、カルコン、グリコシド、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル又は構造（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物との結合であり、但し、全原子価を満足するものとし；
前記カルコノイドは構造（Ｖ）：
【０１４９】
【化２３】
2020002145.tif 000052
の化合物又はその医薬品もしくは栄養補助食品として許容可能な塩、互変異性体、配糖体、プロドラッグもしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基、フラボノイド、カルコン、グリコシド、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル又はアラルキルカルボニルであり、但し、全原子価を満足するものとし；
前記１種以上のスチルベンは式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【０１５０】
【化２４】
2020002145.tif 000053
の構造を有する化合物であり、式中、Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立してＨ、ヒドロキシル、グリコシド、プレニル、フラボノイド、カルコン、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル又はアラルキルカルボニルであり；
前記フラバンは式（ＶＩ）：
【０１５１】
【化２５】
2020002145.tif 000054
の構造を有する化合物であり、式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は独立してＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＨ２、−ＮＲＨ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋Ｘ−、独立して没食子酸エステル、酢酸エステル、シンナモイルエステル、ヒドロキシルシンナモイルエステル、トリヒドロキシベンゾイルエステル及びカフェオイルエステルから成る群から選択されるエステルの置換基；アルドペントース、メチルアルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソース等の単糖又は複数の糖の組合せの炭素配糖体、酸素配糖体、窒素配糖体又は硫黄配糖体；二量体、三量体又は他の重合フラバンから選択され；
ＲはＣ１−１０アルキル基であり；
Ｘは医薬的に許容可能な対アニオンであるヒドロキシルアニオン、塩化物アニオン、ヨウ化物アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、酢酸アニオン、フッ化物アニオン又は炭酸アニオンである。
【０１５２】
上記組成物のいずれにおいても、クワ属抽出物はマグワに由来し、アカシア属抽出物はペグノキに由来する。これらの組成物のより特定的な実施形態において、クワ属抽出物の主要活性成分はアルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン、オキシレスベラトロール、ムルベロシドＡ又はそれらの任意の組合せであり、アカシア属抽出物の主要活性成分はカテキン、エピカテキン又はその両方である。
【０１５３】
より特定的な実施形態において、上記組成物はいずれも式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）中、場合により存在する二重結合がＣ環に存在し、Ｒ１１及びＲ１２が不在であり、Ｒ１０がプレニル基である構造を有する化合物である１種以上のプレニル化フラボノイドを含有する。他の特定的な実施形態において、上記組成物はいずれも式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）中、Ｒ１〜Ｒ９の少なくとも１個がプレニル基であり、Ｒ１０〜Ｒ１２が独立してＨ又はヒドロキシルである構造を有する化合物である１種以上のプレニル化フラボノイドを含有する。ある種の実施形態において、上記組成物はいずれも式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１〜Ｒ１０が各々独立してＨ、ヒドロキシル、グリコシド又はＣ１−４アルコキシである構造を有する１種以上のスチルベンを含有する。ある種の他の実施形態において、上記組成物はいずれも式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１〜Ｒ１０が各々独立してＨ、ヒドロキシル、グリコシド又はＣ１−４アルコキシである構造を有する化合物である１種以上のスチルベンを含有する。より特定的な実施形態において、上記組成物はいずれも式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１０がＨである構造を有する化合物である１種以上のスチルベンを含有する。他の特定的な実施形態において、上記組成物はいずれも式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ２がグルコシドであり、又はＲ２及びＲ８がグリコシドであり、Ｒ４、Ｒ９及びＲ１０の１個以上がヒドロキシルである構造を有する化合物である１種以上のスチルベンを含有する。更に他の特定的な実施形態において、上記組成物はいずれも式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６がＨであり、Ｒ２〜Ｒ４及びＲ７〜Ｒ１０の１個以上が独立してヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ又はそれらの任意の組合せである構造を有する化合物である１種以上のスチルベンを含有する。ある種の特定の実施形態において、スチルベン化合物としてはオキシレスベラトロール、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、３，４’−ジヒドロキシスチルベン、コンブレタスタチンＡ−１、プテロスチルベン、ラポンチゲニンが挙げられ、スチルベン配糖体としてはムルベロシドＡ、ラポンチシン、ピセイド、アストリンジンが挙げられ、これらのスチルベン又はスチルベン配糖体の任意組合せも含む。
【０１５４】
上記クワ属抽出物とアカシア属抽出物の混合物からなる組成物はいずれも骨及び軟骨の健康を増進、管理もしくは改善するため、又は骨及び軟骨障害もしくは疾患（例えば骨粗鬆症、変形性関節症、骨壊死、骨棘、骨折、代謝性骨疾患、骨軟骨炎疾患、骨軟骨腫、変形性骨炎、嚢胞性線維性骨炎、恥骨結合炎、硬化性骨炎、骨形成不全症、骨軟化症（くる病）、骨髄炎、骨減少症又は任意の他の骨及び軟骨関連徴候）を予防及び治療するために有用である。
【０１５５】
ある種の態様において、本開示の組成物は１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するアカシア属抽出物の混合物を含有しており、前記組成物は軟骨劣化を抑制する。軟骨劣化はＧＡＧ放出アッセイ反応の終わりに媒体中に放出される（例えばプロテオグリカンから放出される）硫酸化ＧＡＧの濃度として測定され、この濃度は関節軟骨劣化の量を反映する。本願の実施例２７に記載するように例えばＢｌｙｓｃａｎ（ＴＭ）アッセイ（Ａｃｃｕｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）で測定した硫酸化ＧＡＧ放出率に統計的に有意な低下が認められる場合には「軟骨劣化の抑制」が得られたと判定される。
【０１５６】
ある種の実施形態において、本開示の組成物は本願又は米国特許第８，０３４，３８７号に記載されているような１種以上のフラバンを含有又は高濃度で含有するカギカズラ属抽出物と、カルコンとプレニルフェニル部分の少なくとも１種のディールス・アルダー付加物、プレニル化フラボノイド、スチルベン又はそれらの任意の組合せを含有又は高濃度で含有するクワ属抽出物を含有する。ある種の実施形態において、組成物は本願又は米国特許第８，０３４，３８７号に記載されているような１種以上のフラバンを含有又は高濃度で含有するカギカズラ属抽出物と、表Ａ並びに実施例３、５、６及び６８に記載の１種以上の化合物を含有又は高濃度で含有するクワ属抽出物を含有する。他の特定的な実施形態において、組成物はカテキン、エピカテキン又はその両方を含有又は高濃度で含有するアカシア属抽出物と、１種以上のプレニル化フラボノイド、１種以上のスチルベン又はそれらの任意の組合せを含有又は高濃度で含有するクワ属抽出物を含有する。他の実施形態において、組成物はプレニル化フラボノイドを高濃度で含有するクワ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するカギカズラ属抽出物の混合物を含有する。
【０１５７】
より特定的な実施形態において、本開示の組成物は１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、１種以上のフラバンを高濃度で含有するカギカズラ属抽出物の混合物を含有しており、前記１種以上のプレニル化フラボノイドは式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）：
【０１５８】
【化２６】
2020002145.tif 000055
の構造を有する化合物又はその医薬品もしくは栄養補助食品として許容可能な塩、互変異性体、配糖体、プロドラッグもしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１〜Ｒ１２は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基、フラボノイド、カルコン、グリコシド、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル又は構造（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物との結合であり；あるいはＲ１〜Ｒ１２の１個はＲ１〜Ｒ１２の別の１個と結合して環を形成し、残りのＲ１〜Ｒ１２は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基、フラボノイド、カルコン、グリコシド、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル又は構造（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物との結合であり、但し、全原子価を満足し；前記カルコノイドは構造（Ｖ）：
【０１５９】
【化２７】
2020002145.tif 000056
の化合物又はその医薬品もしくは栄養補助食品として許容可能な塩、互変異性体、配糖体、プロドラッグもしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基、フラボノイド、カルコン、グリコシド、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル又はアラルキルカルボニルであり、但し、全原子価を満足し；前記１種以上のスチルベンは式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【０１６０】
【化２８】
2020002145.tif 000057
の構造を有する化合物であり、式中、Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立してＨ、ヒドロキシル、グリコシド、プレニル、フラボノイド、カルコン、ハロゲン、スルフヒドリル、アミノ、アルデヒド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニル又はアラルキルカルボニルであり；
前記フラバンは式（ＶＩ）：
【０１６１】
【化２９】
2020002145.tif 000058
の構造を有する化合物であり、式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は独立してＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＨ２、−ＮＲＨ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋Ｘ−、独立して没食子酸エステル、酢酸エステル、シンナモイルエステル、ヒドロキシルシンナモイルエステル、トリヒドロキシベンゾイルエステル及びカフェオイルエステルから成る群から選択されるエステルの置換基；アルドペントース、メチルアルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソース等の単糖又は複数の糖の組合せの炭素配糖体、酸素配糖体、窒素配糖体又は硫黄配糖体；二量体、三量体又は他の重合フラバンから選択され；
ＲはＣ１−１０アルキル基であり；
Ｘは医薬的に許容可能な対アニオンであるヒドロキシルアニオン、塩化物アニオン、ヨウ化物アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、酢酸アニオン、フッ化物アニオン又は炭酸アニオンである。
【０１６２】
上記組成物のいずれにおいても、クワ属抽出物はマグワに由来し、カギカズラ属抽出物はガンビールノキに由来する。より特定的な実施形態において、前記クワ属抽出物の主要活性成分はアルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン、オキシレスベラトロール、ムルベロシドＡ又はそれらの任意の組合せであり、カギカズラ属抽出物の主要活性成分はカテキン、エピカテキン又はその組合せである。
【０１６３】
より特定的な実施形態において、前記１種以上のプレニル化フラボノイドは式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）中、場合により存在する二重結合がＣ環に存在し、Ｒ１１及びＲ１２が不在であり、Ｒ１０がプレニル基である構造を有する化合物である。他の特定的な実施形態において、前記１種以上のプレニル化フラボノイドは式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）中、Ｒ１〜Ｒ９の少なくとも１個がプレニル基であり、Ｒ１０〜Ｒ１２が独立してＨ又はヒドロキシルである構造を有する化合物である。ある種の特定の実施形態において、前記プレニル化フラボノイドとしては、アルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン、モルシノール、サンゲノン、イソキサントフモール、グラブリジン、カタヤノンＡ又はそれらの任意の組合せが挙げられる。ある種の実施形態において、前記１種以上のスチルベンは式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１〜Ｒ１０が各々独立してＨ、ヒドロキシル、グリコシド又はＣ１−４アルコキシである構造を有する化合物である。より特定的な実施形態において、前記１種以上のスチルベンは式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１０がＨである構造を有する化合物である。他の特定的な実施形態において、前記１種以上のスチルベンは式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ２がグルコシドであり、又はＲ２及びＲ８がグリコシドであり、Ｒ４、Ｒ９及びＲ１０の１個以上がヒドロキシルである構造を有する化合物である。更に他の特定的な実施形態において、前記１種以上のスチルベンは式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６がＨであり、Ｒ２〜Ｒ４及びＲ７〜Ｒ１０の１個以上が独立してヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ又はそれらの任意の組合せである構造を有する化合物である。ある種の特定の実施形態において、スチルベン化合物としてはオキシレスベラトロール、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、３，４’−ジヒドロキシスチルベン、コンブレタスタチンＡ−１、プテロスチルベン、ラポンチゲニンが挙げられ、スチルベン配糖体としてはムルベロシドＡ、ラポンチシン、ピセイド、アストリンジンが挙げられ、これらのスチルベン又はスチルベン配糖体の任意組合せも含む。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、前記フラボノイドは構造（ＩＩＩ）の化合物であり、他の実施形態において、前記フラボノイドは構造（ＩＶ）の化合物である。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ１２の少なくとも１個（例えばＲ１０）はブレニルである。他の実施形態では、ポリフラボノイドが提供され、構造（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物におけるＲ１〜Ｒ１２の少なくとも１個は構造（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物との結合である（即ち前記化合物は構造（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＶ）の２個以上のフラボノイドを含む）。
【０１６５】
構造（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物のいくつかの他の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ１２はＨ、ヒドロキシル、プレニル基又はシクロアルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは置換されており、及び／又は１個以上の炭素−炭素二重結合を含む（即ち不飽和である）。場合により存在する置換基は一般的にフェニル等のアリール及びアリールカルボニルから選択される。従って、いくつかのより特定的な実施形態において、前記フラボノイドは下記構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＶａ）：
【０１６６】
【化３０】
2020002145.tif 000059
の一方を有しており、式中、Ｒ４ａは出現毎に独立してＨ、ヒドロキシル又はプレニル基である。
【０１６７】
構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＶａ）の化合物のある種の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ１２は各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル及びプレニル基から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａ又はＲ５〜Ｒ１２の少なくとも１個はプレニルであり、例えばいくつかの実施形態において、Ｒ１０はプレニルである。構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＶａ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａ又はＲ５〜Ｒ１２の少なくとも２個はヒドロキシルである。
【０１６８】
いくつかのより特定的な実施形態において、前記フラボノイドは下記構造：
【０１６９】
【化３１】
2020002145.tif 000060
の一方を有する。
【０１７０】
他の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ１２の１個はＲ１〜Ｒ１２の別の１個と結合して環を形成し、残りのＲ１〜Ｒ１２はＨ、ヒドロキシル又はプレニル基である。これらの実施形態のある種のものにおいて、前記環は複素環、例えば環状エーテル環である。従って、ある種の実施形態において、前記フラボノイドは下記構造（ＩＩＩｂ）又は（ＩＶｂ）：
【０１７１】
【化３２】
2020002145.tif 000061
の一方を有する。
【０１７２】
構造（ＩＩＩｂ）又は（ＩＶｂ）の化合物のある種の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５〜Ｒ１２は各々独立してＨ、ヒドロキシル及びプレニル基から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２又はＲ５〜Ｒ１２の少なくとも１個はプレニルであり、例えばいくつかの実施形態において、Ｒ１０はプレニルである。構造（ＩＩＩｂ）又は（ＩＶｂ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２又はＲ５〜Ｒ１２の少なくとも２個はヒドロキシルである。ある種の実施形態において、前記フラボノイドは下記構造：
【０１７３】
【化３３】
2020002145.tif 000062
を有する。
【０１７４】
種々の他の実施形態において、構造（Ｖ）のカルコノイドのＲ１〜Ｒ１０は各々独立してＨ、ヒドロキシル、プレニル基及びＣ１−１２アルコキシから選択される。
【０１７５】
上記クワ属抽出物とカギカズラ属抽出物の混合物からなる組成物はいずれも骨及び軟骨の健康を増進、管理もしくは改善するため、又は骨及び軟骨障害もしくは疾患（例えば骨粗鬆症、変形性関節症、骨壊死、骨棘、骨折、代謝性骨疾患、骨軟骨炎疾患、骨軟骨腫、変形性骨炎、嚢胞性線維性骨炎、恥骨結合炎、硬化性骨炎、骨形成不全症、骨軟化症（くる病）、骨髄炎、骨減少症又は任意の他の骨及び軟骨関連徴候）を予防及び治療するために有用である。ある種の実施形態において、本開示の組成物は１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するカギカズラ属抽出物の混合物を含有しており、前記組成物は骨再吸収と軟骨劣化を抑制する。
【０１７６】
ある種の実施形態において、組成物はプレニル化フラボノイドを高濃度で含有するクワ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するカギカズラ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するアカシア属抽出物の混合物を含有する。より特定的な実施形態において、組成物は１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、カテキン、エピカテキン又はその両方を含むフラバンを高濃度で含有するカギカズラ属抽出物と、カテキン、エピカテキン又はその両方を含むフラバンを高濃度で含有するアカシア属抽出物の混合物を含有する。ある種の実施形態において、前記クワ属抽出物はマグワに由来し、前記カギカズラ属抽出物はガンビールノキに由来し、前記アカシア属抽出物はペグノキに由来する。より特定的な実施形態において、前記クワ属抽出物の主要活性成分はアルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン、オキシレスベラトロール、ムルベロシドＡ又はそれらの任意の組合せであり、カギカズラ属抽出物とアカシア属抽出物の主要活性成分はカテキン、エピカテキン又はその組合せである。これら３種の抽出物の組成物（クワ属、カギカズラ属、アカシア属）はいずれも関節の健康を増進、管理もしくは改善するため、又は骨及び軟骨障害もしくは疾患（例えば骨粗鬆症、変形性関節症、骨壊死、骨棘、骨折、代謝性骨疾患、骨軟骨炎疾患、骨軟骨腫、変形性骨炎、嚢胞性線維性骨炎、恥骨結合炎、硬化性骨炎、骨形成不全症、骨軟化症（くる病）、骨髄炎、骨減少症又は任意の他の骨及び軟骨関連徴候）を予防及び治療するために有用である。
【０１７７】
ある種の実施形態において、本開示の組成物はカルコンとプレニルフェニル部分の少なくとも１種のディールス・アルダー付加物、プレニル化フラボノイド、スチルベン又はそれらの任意の組合せを含有又は高濃度で含有するクワ属抽出物と、クルクミノイドを高濃度で含有するウコン属抽出物の混合物を含有する。より特定的な実施形態において、組成物は表Ａ並びに実施例３、５、６及び６８に記載の１種以上の化合物を含有又は高濃度で含有するクワ属抽出物と、１種以上のクルクミノイドを高濃度で含有するウコン属抽出物の混合物を含有する。他の特定的な実施形態において、組成物は１種以上のプレニル化フラボノイド、１種以上のスチルベン又はそれらの任意の組合せを含有又は高濃度で含有するクワ属抽出物と、１種以上のクルクミノイドを高濃度で含有するウコン属抽出物を含有する。ある種の実施形態において、前記クワ属抽出物はマグワに由来し、前記ウコン属抽出物はウコンに由来する。上記組成物のいずれにおいても、クワ属抽出物の主要活性成分はアルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン、オキシレスベラトロール、ムルベロシドＡ又はそれらの任意の組合せであり、ウコン属抽出物の主要活性成分はクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン又はそれらの任意の組合せである。
【０１７８】
クワ属抽出物とウコン属抽出物の混合物からなる上記組成物はいずれも骨及び軟骨の健康を増進、管理もしくは改善するため、又は骨及び軟骨障害もしくは疾患（例えば骨粗鬆症、変形性関節症、骨壊死、骨棘、骨折、代謝性骨疾患、骨軟骨炎疾患、骨軟骨腫、変形性骨炎、嚢胞性線維性骨炎、恥骨結合炎、硬化性骨炎、骨形成不全症、骨軟化症（くる病）、骨髄炎、骨減少症又は任意の他の骨及び軟骨関連徴候）を予防もしくは治療するために有用である。ある種の実施形態において、本開示の組成物は１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、１種以上のクルクミノイドを高濃度で含有するウコン属抽出物の混合物を含有しており、前記組成物は骨再吸収と軟骨劣化を抑制する。
【０１７９】
ある種の実施形態において、組成物はプレニル化フラボノイドを高濃度で含有するクワ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するアカシア属抽出物と、クルクミノイドを高濃度で含有するウコン属抽出物の混合物を含有する。より特定的な実施形態において、組成物は１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、カテキン、エピカテキン又はその両方を含むフラバンを高濃度で含有するアカシア属抽出物と、１種以上のクルクミノイドを高濃度で含有するウコン属抽出物の混合物を含有する。ある種の実施形態において、前記クワ属抽出物はマグワに由来し、前記アカシア属抽出物はペグノキに由来し、前記ウコン属抽出物はウコンに由来する。より特定的な実施形態において、前記クワ属抽出物の主要活性成分はアルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン、オキシレスベラトロール、ムルベロシドＡ又はそれらの任意の組合せであり、ウコン属抽出物の主要活性成分はクルクミン（ジフェルロイルメタン）、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン又はそれらの任意の組合せである。
【０１８０】
ある種の実施形態において、組成物はプレニル化フラボノイドを高濃度で含有するクワ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するカギカズラ属抽出物と、クルクミノイドを高濃度で含有するウコン属抽出物の混合物を含有する。より特定的な実施形態において、組成物は１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、カテキン、エピカテキン又はその両方を含むフラバンを高濃度で含有するカギカズラ属抽出物と、１種以上のクルクミノイドを高濃度で含有するウコン属抽出物の混合物を含有する。ある種の実施形態において、前記クワ属抽出物はマグワに由来し、前記カギカズラ属抽出物はガンビールノキに由来し、前記ウコン属抽出物はウコンに由来する。
【０１８１】
これら３種の抽出物の組成物（クワ属、クワ属とアカシア属とウコン属、又はクワ属とカギカズラ属とウコン属）はいずれも骨の健康、軟骨の健康もしくはその両方を増進、管理もしくは改善するため、又は骨障害、軟骨障害もしくはその両方（例えば骨粗鬆症、変形性関節症、骨壊死、骨棘、骨折、代謝性骨疾患、骨軟骨炎疾患、骨軟骨腫、変形性骨炎、嚢胞性線維性骨炎、恥骨結合炎、硬化性骨炎、骨形成不全症、骨軟化症（くる病）、骨髄炎、骨減少症又は任意の他の骨もしくは軟骨関連徴候）を予防もしくは治療するために有用である。
【０１８２】
上記組成物のいずれにおいても、クワ属抽出物はアルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン又はそれらの任意の組合せ等のプレニル化フラボノイドを高濃度で含有している。ある種の実施形態において、クワ属抽出物はオキシレスベラトロール、ムルベロシドＡ又はそれらの任意の組合せ等のスチルベンを高濃度で含有している。より特定的な実施形態において、クワ属抽出物はアルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン、オキシレスベラトロール、ムルベロシドＡ又はそれらの任意の組合せを含むプレニル化フラボノイド及びスチルベンを高濃度で含有している。他の特定的な実施形態において、クワ属抽出物はプレニル化フラボノイドとスチルベンを高濃度で含有しており、前記抽出物は約２％〜約２５％のプレニル化フラボノイドと約１％〜約８％のスチルベンを含有しており、又は前記抽出物は少なくとも３％のプレニル化フラボノイドと少なくとも３％のスチルベンを含有している（単位は重量％）。他の実施形態では、プレニル化フラボノイド、スチルベン又はその両方をクワ属抽出物から単離又は精製し、本開示の組成物で使用する。クワ属抽出物から単離又は精製し、本開示の組成物で使用することができる活性成分の例としては、アルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン、オキシレスベラトロール、ムルベロシドＡ又はそれらの任意の組合せが挙げられる。上記組成物のいずれにおいても、前記クワ属抽出物はマグワに由来する。
【０１８３】
上記実施形態のいずれにおいても、抽出物又は化合物の混合物を含有する組成物を特定の重量比で混合することができる。例えば、クワ属抽出物とアカシア属抽出物を夫々２：１の重量比でブレンドすることができる。ある種の実施形態において、本開示の２種類の抽出物又は化合物の（重量）比は約０．５：５〜約５：０．５である。３種類以上の抽出物又は化合物（例えば３種類、４種類、５種類）を使用する場合にも同様の範囲が適用される。比の例としては、０．５：１、０．５：２、０．５：３、０．５：４、０．５：５、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、２：１、２：２、２：３、２：４、２：５、３：１、３：２、３：３、３：４、３：５、４：１、４：２、４：３、４：４、４：５、５：１、５：２、５：３、５：４、５：５、１：０．５、２：０．５、３：０．５、４：０．５又は５：０．５が挙げられる。ある種の実施形態では、クワ属抽出物とアカシア属抽出物を夫々１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、１：２、１：３、１：４又は１：５の重量比でブレンドする。より特定的な実施形態では、クワ属抽出物とアカシア属抽出物を夫々１：２〜４：１の範囲の重量比でブレンドする。ある種の実施形態では、クワ属抽出物とカギカズラ属抽出物を夫々１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、１：２、１：３、１：４又は１：５の重量比でブレンドする。より特定的な実施形態では、クワ属抽出物とカギカズラ属抽出物を夫々１：４〜４：１の範囲の重量比でブレンドする。ある種の実施形態では、クワ属抽出物とウコン属抽出物を夫々１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、１：２、１：３、１：４又は１：５の重量比でブレンドする。より特定的な実施形態では、クワ属抽出物とウコン属抽出物を夫々１：１〜４：１の範囲の重量比でブレンドする。
【０１８４】
上記実施形態のいずれにおいても、抽出物又は化合物の混合物を含有する組成物はいくつかの百分率レベル又は比で存在することができる。ある種の実施形態において、クワ属抽出物を含有する組成物は０．１％〜４９．９％もしくは約１％〜約１０％もしくは約０．５％〜約３％のプレニル化フラボノイド、０．１％〜４９．９％もしくは約１％〜約１０％もしくは約０．５％〜約３％のスチルベン又はその組合せを含有することができる。ある種の実施形態において、アカシア属抽出物を含有する組成物は約０．０１％〜約９９．９％のフラバンを含有することができ、又は少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％もしくは８０％のフラバン（例えばカテキン、エピカテキン又はその両方）を含有することができる。
【０１８５】
ある種の例において、本開示の組成物は医薬品又は栄養補助食品として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有するように製剤化することができ、前記医薬品又は栄養補助食品としての製剤は抽出物混合物の活性成分又は主要活性成分を約０．５重量％（ｗｔ％）〜約９０ｗｔ％含有する。より特定的な実施形態において、前記医薬品又は栄養補助食品としての製剤は抽出物混合物等の主要活性成分を約０．５重量％（ｗｔ％）〜約９０ｗｔ％、約０．５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、約０．５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％、約０．５ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約０．５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、約１．０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、約１．０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、約１．０ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、約３．０ｗｔ％〜約９．０ｗｔ％、約５．０ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、約３．０ｗｔ％〜約６ｗｔ％含有する。上記製剤のいずれにおいても、本開示の組成物は錠剤、ハードカプセル剤、ソフトゲルカプセル剤、散剤又は顆粒剤として製剤化される。
【０１８６】
ある種の実施形態において、医薬品又は栄養補助食品として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共にクワ属抽出物を含有する組成物はプレニル化フラボノイド、スチルベン又はその組合せ等のクワ属活性成分を少なくとも６ｗｔ％又は少なくとも５ｗｔ％又は少なくとも３ｗｔ％又は少なくとも２ｗｔ％又は少なくとも１ｗｔ％含有する。例えば、クワ属抽出物を含有する医薬又は栄養補助組成物は少なくとも３ｗｔ％又は少なくとも約０．５ｗｔ％〜少なくとも約２．５ｗｔ％又は少なくとも約１ｗｔ％〜少なくとも約２．５ｗｔ％又は少なくとも約１．５ｗｔ％〜少なくとも約２．５ｗｔ％のプレニル化フラボノイド（例えばアルバニンＧ、クワノンＧ、モルシン又はそれらの任意の組合せ）と、少なくとも３％のスチルベン（例えばオキシレスベラトロール、ムルベロシドＡ又はその両方）を含有する。ある種の実施形態において、医薬品又は栄養補助食品として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共にアカシア属又はカギカズラ属抽出物を含有する組成物はフラバン等のアカシア属又はカギカズラ属活性成分を少なくとも２０ｗｔ％含有する。例えば、アカシア属又はカギカズラ属抽出物を含有する医薬又は栄養補助組成物は少なくとも約３．５ｗｔ％〜少なくとも約１４ｗｔ％又は少なくとも約６ｗｔ％〜少なくとも約１６．５ｗｔ％を含有する（例えばカテキン、エピカテキン又はその両方）。ある種の実施形態において、医薬品又は栄養補助食品として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共にウコン属抽出物を含有する組成物はクルクミノイド等のウコン属活性成分を少なくとも２５ｗｔ％含有する。例えば、ウコン属抽出物を含有する医薬又は栄養補助組成物は少なくとも約４．５ｗｔ％〜少なくとも約１３ｗｔ％のクルクミノイド（例えばクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン又はそれらの任意の組合せ）を含有する。上記製剤のいずれにおいても、本開示の組成物は錠剤、ハードカプセル剤、ソフトゲルカプセル剤、散剤又は顆粒剤として製剤化される。
【０１８７】
ある種の実施形態において、本開示の組成物はクワ属抽出物とアカシア属抽出物を含有しており、前記組成物はアルバニンＧ、クワノンＧ及びモルシンを含むプレニル化フラボノイド約１ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％と、オキシレスベラトロール及びムルベロシドＡを含むスチルベン約１ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％と、カテキン及びエピカテキンを含むフラバン約３．５ｗｔ％〜約１４ｗｔ％を含有する。ある種の他の実施形態において、本開示の組成物はクワ属抽出物とカギカズラ属抽出物を含有しており、前記組成物はアルバニンＧ、クワノンＧ及びモルシンを含むプレニル化フラボノイド約０．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％と、オキシレスベラトロール及びムルベロシドＡを含むスチルベン約０．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％と、カテキン及びエピカテキンを含むフラバン約６ｗｔ％〜約１６．５ｗｔ％を含有する。ある種のより特定的な実施形態において、本開示の組成物はクワ属抽出物とウコン属抽出物を含有しており、前記組成物はアルバニンＧ、クワノンＧ及びモルシンを含むプレニル化フラボノイド約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％と、オキシレスベラトロール及びムルベロシドＡを含むスチルベン約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％と、クルクミンを含むクルクミノイド約４．５ｗｔ％〜約１３ｗｔ％を含有する。
【０１８８】
これらの組成物はいずれも関節の健康を増進するため；関節の健康を改善するため；関節の健康を維持するため；関節の健康を治療又は管理するため；関節の健康を支援するため；正常で快適な可動域及び／又は柔軟性を支援するため；可動域及び／又は柔軟性を改善するため；保護組織である関節組織を分解する有害な酵素の作用を低減するため；関節の健康に悪影響を与える酵素の作用を改変するため；関節運動及び／又は関節機能を改善するため；身体可動性を改善するため；身体可動性を管理及び／又は維持するため；関節痛及び／又は関節のこわばりを緩和するため；関節の身体機能を改善するため；柔軟性及び快適な運動を増進又は強化するため；健康な関節機能及び関節快適感を増進するため；関節不快感を緩和するため；運動、労働、過労又はそれらの任意の組合せに起因する関節不快感を緩和するため；軟骨の完全性を保護することにより健康な関節を増進するため；関節軟骨を維持するため；関節軟骨を支援するため；軟骨劣化を治療、予防又は管理するため；軟骨劣化を最小限に抑制するため；関節を潤滑させるように滑液を維持することにより関節の健康又は快適感を増進するため；関節安定性及び関節柔軟性を支援するため；関節を回復させ、可動性を増進するため；柔軟な関節及び強い軟骨を増進するため；高い柔軟性及び／又は強度を支援するように関節への安定した血流を維持するため；運動、労働、過労又はそれらの任意の組合せ後の関節快適感及び広い可動域を増進するために使用することができる。
【０１８９】
他の実施形態において、これらの組成物はいずれも骨の健康、軟骨の健康もしくはその両方を増進、管理もしくは改善するため、又は骨障害、軟骨障害（例えば骨粗鬆症、変形性関節症、骨壊死、骨棘、骨折、代謝性骨疾患、骨軟骨炎疾患、骨軟骨腫、変形性骨炎、嚢胞性線維性骨炎、恥骨結合炎、硬化性骨炎、骨形成不全症、骨軟化症（くる病）、骨髄炎、骨減少症又は任意の他の骨及び軟骨関連徴候）を予防もしくは治療するために有用であり得る。
【０１９０】
本開示の他の実施形態において、組成物は更に補助剤又は担体を含有することができる。補助剤としては、一般に関節の健康を増進、維持又は改善するという点で製剤の機能を強化する物質が挙げられる。適切な補助剤としてはフロイントアジュバント；他の細菌細胞壁成分；アルミニウム塩；カルシウム塩；マグネシウム、亜鉛、シリカ；ホウ素、ヒスチジン、グルコサミン硫酸塩、コンドロイチン硫酸、グルコン酸銅、ポリヌクレオチド；ビタミンＤ、ビタミンＫ、トキソイド；サメ及びウシ軟骨；血清タンパク質；ウイルスコートタンパク質；他の細菌由来製剤；インターフェロンγ；Ｔｉｔｅｒｍａｘハンターアジュバント（Ｖａｘｃｅｌ（ＴＭ），Ｉｎｃ．Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、Ｇａ．）等のブロックコポリマーアジュバント；Ｒｉｂｉアジュバント（Ｒｉｂｉ  ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｎｃ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｍｏｎｔ．の市販品）；並びにＱｕｉｌ  Ａ（Ｓｕｐｅｒｆｏｓ  Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ  Ａ／Ｓ，デンマークの市販品）等のサポニン及びその誘導体が挙げられる。担体としては、投与した対象における治療用組成物又は栄養補助組成物の半減期を延長する化合物が挙げられる。適切な担体としては、ポリマー制御放出製剤、生分解性インプラント、リポソーム、細菌、ウイルス、油類、エステル又はグリコールが挙げられる。
【０１９１】
本開示の組成物で有用なその他の添加剤としては、グルコサミン（グルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミンを含む）、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、エラスチン、コラーゲン、ニワトリ由来ＩＩ型コラーゲン、ヒアルロン酸とコラーゲンのブレンド、コンドロイチン硫酸、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）、ウシ軟骨、アミノ酸（デスモシン、イソデスモシン、Ｌ−グルタミンを含む）、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ  ｓｅｒｒａｔａ抽出物、ピペリン（例えばＰｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍ  Ｌ（ブラックペッパー）抽出物又はＰｉｐｅｒ  ｌｏｎｇｕｍ  Ｌ（ロングペッパー）抽出物）、ブロメライン（パイナップル抽出物）、トリプシン、ルチン、エミュー油、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）−β、カロテノイド（例えばルテイン、カロテン、カンタキサンチン）；ビタミン（例えばビタミンＤ３）、ω−３脂肪酸（例えばエイコサペンタエン酸ＥＰＡ；ドコサヘキサエン酸ＤＨＡ）、フルクトホウ酸カルシウム、卵殻膜、アスタキサンチン、Ｈｙｄｒｉｌｌａ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌａｔａ（クロモ）抽出物（葉及び芽）、ショウガ抽出物（根）、グレープフルーツ抽出物（種子）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）又はそれらの任意の組合せが挙げられる。
【０１９２】
ＮＳＡＩＤＳの例としては、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル、サルサラート等のサリチル酸系；イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン等のプロピオン酸誘導体；インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン等の酢酸誘導体；ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム等のエノール酸誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸等のフェナム酸誘導体；セレコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、パラセタモール、Ｈ−ハルパジド等の選択的ＣＯＸ−２阻害剤；ニメスリド等のスルホンアニリド；クロニキシン酸リシン等のニコチン酸誘導体；リコフェロン等のＣＯＸ／ＬＸ二重阻害剤が挙げられる。類縁医薬品であるパラセタモールないし「アセトアミノフェン」は非麻薬性鎮痛解熱剤として使用されることからＮＳＡＩＤＳと同一分類にみなされることが多いが、抗炎症作用が弱いため、ＮＳＡＩＤに分類しない。
【０１９３】
ある種の実施形態において、本開示の組成物は更に注射用抗凝固薬、経口抗凝固薬、抗血小板薬、狭心症治療薬又はＣＯＸ−２選択的阻害剤を含有する。注射用抗凝固薬の例としては、ヘパリン、ダルテパリン、エノキサパリン及びチンザパリンが挙げられる。経口抗凝固薬の例としては、限定されないが、ワルファリン、ビタミンＫ拮抗薬及びビタミンＫ還元酵素阻害剤が挙げられる。抗血小板薬の例としては、アスピリン、クロピドグレル及びジピリダモールが挙げられる。狭心症治療薬の例としては、硝酸薬、β遮断薬、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びカリウムチャネル開口薬が挙げられる。最後に、ＣＯＸ−２選択的阻害剤の例としては、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク及びメロキシカムが挙げられる。
【０１９４】
ある種の実施形態において、組成物は１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するアカシア属抽出物と、グルコサミン型化合物の混合物を含有する。より特定的な実施形態において、前記クワ属抽出物はマグワ抽出物であり、前記アカシア属抽出物はペグノキ抽出物であり、前記グルコサミン型化合物はルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミン、コンドロイチン硫酸、メチルスルホニルメタン、及び／又はヒアルロン酸である。ある種の実施形態では、クワ属抽出物とアカシア属抽出物とＮＡＧを夫々１：１：１、２：１：１、３：１：１、４：１：１、５：１：１、１：２：１、１：３：１、１：４：１、１：５：１、１：１：２、１：１：３、１：１：４又は１：１：５の重量比でブレンドする。ある種の実施形態では、クワ属抽出物とカギカズラ属抽出物とＮＡＧを夫々１：１：１、２：１：１、３：１：１、４：１：１、５：１：１、１：２：１、１：３：１、１：４：１、１：５：１、１：１：２、１：１：３、１：１：４又は１：１：５の重量比でブレンドする。ある種の実施形態では、クワ属抽出物とウコン属抽出物とＮＡＧを夫々１：１：１、２：１：１、３：１：１、４：１：１、５：１：１、１：２：１、１：３：１、１：４：１、１：５：１、１：１：２、１：１：３、１：１：４又は１：１：５の重量比でブレンドする。ある種の実施形態において、組成物はプレニル化フラボノイドを高濃度で含有するクワ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するカギカズラ属抽出物と、グルコサミン型化合物の混合物を含有する。より特定的な実施形態において、前記クワ属抽出物はマグワ抽出物であり、前記カギカズラ属抽出物はガンビールノキ抽出物であり、前記グルコサミン型化合物はグルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミン、コンドロイチン硫酸、メチルスルホニルメタン又はヒアルロン酸である。
【０１９５】
ある種の実施形態において、組成物はプレニル化フラボノイドを高濃度で含有するクワ属抽出物と、クルクミノイドを高濃度で含有するウコン属抽出物と、グルコサミン型化合物の混合物を含有する。より特定的な実施形態において、前記クワ属抽出物はマグワ抽出物であり、前記ウコン属抽出物はコン抽出物であり、前記グルコサミン型化合物はグルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミン、コンドロイチン硫酸、メチルスルホニルメタン又はヒアルロン酸である。
【０１９６】
上記組成物のいずれにおいても、組成物は更にロスマリン酸、エリオシトリン又はその両方を高濃度で含有するハッカ属（Ｍｅｎｔｈａ）抽出物を含有していてもよい。ロスマリン酸蓄積はシソ科（Ｌａｍｉａｃｅａｅ）（双子葉類）植物、特にＯｃｉｍｕｍ  ｂａｓｉｌｉｃｕｍ（バジル）、Ｏｃｉｍｕｍ  ｔｅｎｕｉｆｌｏｒｕｍｃｕｍ（ホーリーバジル）、Ｍｅｌｉｓｓａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ（レモンバーム）、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ（ローズマリー）、Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｍａｊｏｒａｎａ（オレガノ）、Ｓａｌｖｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ（セージ）、Ｔｈｙｍｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ（タイム）及びＭｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ（セイヨウハッカないしペパーミント）等の料理用ハーブとして広く使用されている植物を含むイヌハッカ亜科（Ｎｅｐｅｔｏｉｄｅａｅ）に最も顕著に認められる。ロスマリン酸はセイヨウウツボグサ（Ｐｒｕｎｅｌｌａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）やイヌゴマ属（Ｓｔａｃｈｙ）の種等の薬理作用をもつ植物にも認められる。ロスマリン酸を含有する植物の他の例としては、モンパノキ（Ｈｅｌｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  ｆｏｅｒｔｈｅｒｉａｎｕｍ）（ムラサキ科（Ｂｏｒａｇｉｎａｃｅａｅ）の植物）、マランタ属（Ｍａｒａｎｔａ）の種（単子葉類クズウコン科（Ｍａｒａｎｔａｃｅａｅ）の植物であるＭａｒａｎｔａ  ｌｅｕｃｏｎｅｕｒａ（ヒョウモンヨウショウ）、Ｍａｒａｎｔａ  ｄｅｐｒｅｓｓａ）、タリア属（Ｔｈａｌｉａ）の種（Ｔｈａｌｉａ  ｇｅｎｉｃｕｌａｔａ）、及びＡｎｔｈｏｃｅｒｏｓ  ａｇｒｅｓｔｉｓ（ホーンワート）が挙げられる。
【０１９７】
ロスマリン酸又はエリオシトリン又はその両方を含有するミント植物の例としては、Ｍｅｎｔｈａ  ａｑｕａｔｉｃａ（ウォーターミントないしマーシュミント）；Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ（コーンミント、ワイルドミント、ニホンハッカ、フィールドミント、プディナ、バナナミント）；Ｍｅｎｔｈａ  ａｓｉａｔｉｃａ（アジアンミント）；Ｍｅｎｔｈａ  ａｕｓｔｒａｌｉｓ（オーストラリアンミント）；Ｍｅｎｔｈａ  ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ；Ｍｅｎｔｈａ  ｃｅｒｖｉｎａ（ハーツペニーロイヤル）；Ｍｅｎｔｈａ  ｃｉｔｒａｔａ（ベルガモットミント、オレンジミント）；Ｍｅｎｔｈａ  ｃｒｉｓｐａｔａ（リンクルリーフミント）；Ｍｅｎｔｈａ  ｄａｈｕｒｉｃａ（ダフリアンタイム）；Ｍｅｎｔｈａ  ｄｉｅｍｅｎｉｃａ（スレンダーミント）；Ｍｅｎｔｈａ  ｌａｘｉｆｌｏｒａ（フォレストミント）；Ｍｅｎｔｈａ  ｌｏｎｇｉｆｏｌｉａ（Ｍｅｎｔｈａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ、ホースミント）；Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ（セイヨウハッカないしペパーミント）；Ｍｅｎｔｈａ  ｐｕｌｅｇｉｕｍ（ペニーロイヤル）；Ｍｅｎｔｈａ  ｒｅｑｕｉｅｎｉｉ（コルシカンミント）；Ｍｅｎｔｈａ  ｓａｃｈａｌｉｎｅｎｓｉｓ（ガーデンミント）；Ｍｅｎｔｈａ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ（ネイティブペニーロイヤル）；Ｍｅｎｔｈａ  ｓｐｉｃａｔａ（Ｍ．ｖｉｒｉｄｉｓ、シニノムＭ．ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ、スペアミント、カーリーミント）；Ｍｅｎｔｈａ  ｓｕａｖｅｏｌｅｎｓ（アップルミント、バイナップルミント（アップルミントの斑入り栽培変種））；Ｍｅｎｔｈａ  ｖａｇａｎｓ（グレーミント）が挙げられる。
【０１９８】
ある種の実施形態において、組成物はプレニル化フラボノイドを高濃度で含有するクワ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するアカシア属抽出物と、ロスマリン酸、エリオシトリン又はその両方を高濃度で含有するハッカ属抽出物の混合物を含有する。より特定的な実施形態において、前記クワ属抽出物はマグワ抽出物であり、前記アカシア属抽出物はペグノキ抽出物であり、前記ハッカ属抽出物はセイヨウハッカ抽出物である。ある種の実施形態では、クワ属抽出物とアカシア属抽出物とハッカ属抽出物を夫々１：１：０．５、２：１：０．５、３：１：０．５、４：１：０．５、５：１：０．５、１：２：０．５、１：３：０．５、１：４：０．５、１：５：０．５、１：１：１、１：１：２、１：１：３、１：１：４又は１：１：５の重量比でブレンドする。
【０１９９】
ある種の実施形態において、組成物はプレニル化フラボノイドを高濃度で含有するクワ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するカギカズラ属抽出物と、ロスマリン酸、エリオシトリン又はその両方を高濃度で含有するハッカ属抽出物の混合物を含有する。より特定的な実施形態において、前記クワ属抽出物はマグワ抽出物であり、前記カギカズラ属抽出物はガンビールノキ抽出物であり、前記ハッカ属抽出物はセイヨウハッカ抽出物である。ある種の実施形態では、クワ属抽出物とカギカズラ属抽出物とハッカ属抽出物を夫々１：１：０．５、２：１：０．５、３：１：０．５、４：１：０．５、５：１：０．５、１：２：０．５、１：３：０．５、１：４：０．５、１：５：０．５、１：１：１、１：１：２、１：１：３、１：１：４又は１：１：５の重量比でブレンドする。
【０２００】
ある種の実施形態において、組成物はプレニル化フラボノイドを高濃度で含有するクワ属抽出物と、クルクミノイドを高濃度で含有するウコン属抽出物と、ロスマリン酸、エリオシトリン又はその両方を高濃度で含有するハッカ属抽出物の混合物を含有する。より特定的な実施形態において、前記クワ属抽出物はマグワ抽出物であり、前記ウコン属抽出はウコン抽出物であり、前記ハッカ属抽出物はセイヨウハッカ抽出物である。ある種の実施形態では、クワ属抽出物とウコン属抽出物とハッカ属抽出物を夫々１：１：０．５、２：１：０．５、３：１：０．５、４：１：０．５、５：１：０．５、１：２：０．５、１：３：０．５、１：４：０．５、１：５：０．５、１：１：１、１：１：２、１：１：３、１：１：４又は１：１：５の重量比でブレンドする。
【０２０１】
上記組成物はいずれも骨の健康、軟骨の健康もしくはその両方を増進するため；骨の健康、軟骨の健康もしくはその両方を改善するため；骨の健康、軟骨の健康もしくはその両方を維持するため；骨の健康、軟骨の健康もしくはその両方を治療もしくは管理するため；骨の健康、軟骨の健康もしくはその両方を支援するため；正常で快適な可動域もしくは柔軟性を支援するため；可動域もしくは柔軟性を改善するため；保護組織である骨組織、軟骨組織もしくはその両方を分解する有害酵素の作用を低減するため；骨の健康、軟骨の健康もしくはその両方に悪影響を与える酵素の作用を改変するため；関節運動もしくは骨機能、軟骨機能もしくはその両方を改善するため；身体可動性を改善するため；身体可動性を管理もしくは維持するため；骨及び軟骨痛もしくは関節のこわばりを緩和するため；骨もしくは軟骨の身体機能を改善するため；柔軟性及び快適な運動を増進もしくは強化するため；健康な骨機能、軟骨機能、関節快適感もしくはそれらの任意の組合せを増進するため；不快感を緩和するため；酸化ストレス、有害なフリーラジカル、加齢、消耗、運動、労働、過労もしくはそれらの任意の組合せに起因する不快感を緩和するため；酸化ストレス、有害なフリーラジカル、加齢、消耗、運動、労働、過労もしくはそれらの任意の組合せに起因する骨損傷、軟骨損傷もしくはその両方を管理もしくは抑制するため；骨の完全性、軟骨の完全性もしくはその両方を保護することにより健康な骨、健康な軟骨もしくはその両方を増進するため；骨、軟骨もしくはその両方を維持するため；骨、軟骨もしくはその両方を支援するため；骨吸収、軟骨劣化もしくはその両方を治療、予防もしくは管理するため；軟骨劣化を最小限に抑制するため；関節を潤滑させるように滑液を維持することにより骨の健康、軟骨の健康、関節快適感もしくはそれらの任意の組合せを増進するため；骨の安定性を支援するため；骨、軟骨もしくはその両方を回復させ、可動性を増進するため；柔軟な関節、強い軟骨もしくはその両方を増進するため；高い骨強度を支援するために骨への安定した血流を維持するため；運動、労働、過労もしくはそれらの任意の組合せ後の快適感と広い可動域を増進するために有用である。
【０２０２】
より特定的な実施形態において、上記組成物はいずれも骨の健康、軟骨の健康又はその両方を増進、管理又は改善するため、あるいは骨障害、軟骨障害もしくはその両方（例えば骨粗鬆症、変形性関節症、骨壊死、骨棘、骨折、代謝性骨疾患、骨軟骨炎疾患、骨軟骨腫、変形性骨炎、嚢胞性線維性骨炎、恥骨結合炎、硬化性骨炎、骨形成不全症、骨軟化症（くる病）、骨髄炎、骨減少症）又は任意の他の骨もしくは軟骨関連徴候又はそれらの任意の組合せを予防、管理又は治療するために有用である。
【０２０３】
骨は絶えずリモデリングと呼ばれる代謝プロセスを受けている。これは分解プロセスである骨再吸収と構築プロセスである骨形成を含む。コラーゲン架橋テロペプチドはリモデリングプロセスの産物である。Ｉ型コラーゲンのテロペプチドは骨の有機マトリックスの約９０％を占め、ＩＩ型コラーゲンは軟骨の主要な有機成分である。軟骨の構造的完全性の破壊は変形性関節症と関節リウマチにおける主要な組織学的所見である。軟骨の劣化後に、ＩＩ型コラーゲン架橋Ｃ末端テロペプチド（ＣＴＸ−ＩＩ）の断片が循環系に放出された後、尿中に分泌される。従って、（ＣＴＸ−ＩＩ）は軟骨劣化と疾患進行の有望なバイオマーカーであるとみなされている。複数の研究で、尿中ＣＴＸ−ＩＩは変形性関節症の進行の有用な指標であると共に関節リウマチの初期徴候であると報告されている。
【０２０４】
変形性関節症が進行するにつれてマトリックスと軟骨を含む関節成分はプロテアーゼにより分解される。ＣＴＸ−ＩＩ等の分解産物は血清及び尿中に放出されるので、体液中のＣＴＸ−ＩＩ濃度はＯＡ進行を反映する。ＣＴＸ−ＩＩ濃度は本願の実施例３８に記載するアッセイ等の公知アッセイにより測定することができる。
【０２０５】
ある種の実施形態において、骨の健康、軟骨の健康又はその両方の増進、管理又は改善、あるいは骨障害、軟骨障害もしくはその両方（例えば骨粗鬆症、変形性関節症、骨壊死、骨棘、骨折、代謝性骨疾患、骨軟骨炎疾患、骨軟骨腫、変形性骨炎、嚢胞性線維性骨炎、恥骨結合炎、硬化性骨炎、骨形成不全症、骨軟化症（くる病）、骨髄炎、骨減少症）又は任意の他の骨もしくは軟骨関連徴候又はそれらの任意の組合せの予防、管理又は治療はＣＴＸ−ＩＩ等のバイオマーカーを測定することにより検出される。
【実施例】
【０２０６】
実施例１：マグワからの有機溶媒抽出物及び水性抽出物の調製
マグワ根皮に由来する植物材料を２ミリメートル（ｍｍ）以下の粒度まで粉砕した。乾燥した粉砕植物材料６０グラム（ｇ）を次に三角フラスコに移し、メタノール：ジクロロメタン（１：１体積比）（６００ミリリットル（ｍＬ））を加えた。混合物を１時間振盪し、濾過し、バイオマスをメタノール：ジクロロメタン（１：１体積比）（６００ｍＬ）で再抽出した。これらの有機溶媒抽出物を合わせて減圧蒸発させ、有機溶媒抽出物（ＯＥ）３．５５ｇを得た。有機溶媒抽出後、バイオマスを風乾し、超純水（６００ｍＬ）で１回抽出した。水溶液を濾過し、凍結乾燥し、水性抽出物（ＡＥ）４．４４ｇを得た。
【０２０７】
同一手順又はフラスコでの還流を使用し、ただし有機溶媒をメタノール又はエタノールに換えて同様の結果として、夫々メタノール抽出物（ＭＥ）又はエタノール抽出物（ＥＥ）を得た。この同一手順を使用して他の種及び植物部分と海洋試料を抽出した。
【０２０８】
実施例２：活性植物抽出物の高スループット精製（ＨＴＰ）
実施例１で得られたマグワ根皮抽出物材料からの有機溶媒抽出物（４００ｍｇ）をプレパック（２ｃｍＩＤ×８．２ｃｍ，シリカゲル１０ｇ）カラムにロードした。次に日立（Ｒ）高スループット精製（ＨＴＰ）システムを使用し、（Ａ）５０：５０体積比のＥｔＯＡｃ：ヘキサンと（Ｂ）メタノールを、３０分間で１００％Ａ→１００％Ｂとなるように流速５ｍＬ／ｍｉｎで流すグラジエント移動相によりカラムから溶出させた。広域波長ＵＶ検出器を使用して分離をモニターし、Ｇｉｌｓｏｎフラクションコレクターを使用してフラクションを９６ディープウェルプレートにウェル当たり１．９ｍＬずつ採取した。試料プレートを低真空下で乾燥し、遠心後、ウェル当たり１．５ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えて試料を溶解させた。機能アッセイに備えて一部（１００μＬ）を分取し、（ＵＶトレースに基づいて）合わせた。顕著な生物活性をもつカラムフラクションを別の試験に備えて取り置いた。
【０２０９】
実施例３：マグワ抽出物からのプレニル化フラボノイドの単離、精製及び同定
実施例１に記載したように得られたマグワ根皮からの有機溶媒抽出物（１１ｇ）をプレパックフラッシュカラム（粒度３２〜６０μｍのシリカ１２０ｇ，４ｃｍ×１９ｃｍ）２本に分けてロードした後、（移動相として）ヘキサン、ＥｔＯＡｃ及びメタノールを流速２０ｍＬ／分で流して溶出させた。グラジエントは先ず５分間９５％ヘキサン／ＥｔＯＡＣとした後、２５分間でＥｔＯＡＣを５％から１００％まで増加し、更に５分間１００％ＥｔＯＡｃに保持した後、次の１５分間でＭｅＯＨを０％から５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣまで増加し、最後に溶離液を１００％ＭｅＯＨに変え、更に１６分間カラムから溶出させた。合計のラン時間は６６分間であり、各カラム８８フラクションを得た。フラクションをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により分析し、まとめてプールし、８個のカラム溶出液プールを得た。
【０２１０】
得られた最良の活性プール（材料３００ｍｇ含有）を分取Ｃ１８カラム（３０ｃｍ×２５０ｃｍ）にロードし、水（Ａ）とメタノール（Ｂ）のグラジエント移動相を、６０分間かけて流速２０ｍＬ／分で分画し、２２個のフラクションプールを得た。質量分析法（ＭＳ）により分析した結果、これらの材料フラクションプールは以下に詳述する３種類の類縁化合物を含有していることが分かった。
【０２１１】
高解像度エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＨＲＥＳＩＭＳ）によると、化合物１（２８．２ｍｇ）はカルコンとプレニルフェニル部分のディールス・アルダー付加物であってクワノンＧと呼ばれるもの（別称モラセニンＢないしアルバニンＦ）であると同定された。（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］−＝６９３．２３２９；ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）：２６５，３２０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．５８（ｓ，３Ｈ）１．９２（ｍ，２Ｈ）３．０８（ｄ，３Ｈ）３．５６（ｍ，２Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝１０．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｍ，１Ｈ）５．０７（ｍ，１Ｈ）５．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）５．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，２．２３Ｈｚ，１Ｈ）６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，２．２３Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）６．６０（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １６．３５（１Ｃ）２１．７８（１Ｃ）２３．３５（１Ｃ）２４．５３（１Ｃ）３７．７２（１Ｃ）９７．１４（１Ｃ）１０１．５７（１Ｃ）１０２．２２（１Ｃ）１０２．３３（１Ｃ）１０４．２８（１Ｃ）１０６．５５（２Ｃ）１０７．００（１Ｃ）１０７．２１（１Ｃ）１１２．３７（１Ｃ）１１４．４７（１Ｃ）１２０．２７（１Ｃ）１２１．６２（２Ｃ）１２３．２７（１Ｃ）１３１．０５（１Ｃ）１３１．３５（２Ｃ）１３２．６２（１Ｃ）１３２．９９（１Ｃ）１５５．１６（１Ｃ）１５５．５６（１Ｃ）１５６．３８（１Ｃ）１５９．６６（１Ｃ）１６０．３９（２Ｃ）１６１．１３（１Ｃ）１６１．８８（１Ｃ）１６４．５１（１Ｃ）１６４．６３（１Ｃ）１８２．４６（１Ｃ）２０８．６８（１Ｃ）。
【０２１２】
【化３４】
2020002145.tif 000063
【０２１３】
ＨＲＥＳＩＭＳによると、化合物２（１０．５ｍｇ）はカルコンとプレニルフェニル部分の別のディールス・アルダー付加物であるアルバニンＧ（別称クワノンＨないしモラセニンＡ）であると同定された。（ｍ／ｚ）［Ｍ−Ｈ］−＝７５９；ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）：２６５，３２０ｎｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １６．３５（１Ｃ）１６．４７（１Ｃ）２０．９６（１Ｃ）２１．７９（１Ｃ）２３．３２（１Ｃ）２４．５１（１Ｃ）２４．５３（１Ｃ）３３．７４（１Ｃ）３５．６１（１Ｃ）３６．８１（１Ｃ）３７．７７（１Ｃ）９７．１９（１Ｃ）１０２．２７（１Ｃ）１０２．３３（１Ｃ）１０４．２４（１Ｃ）１０６．０７（１Ｃ）１０６．５３（２Ｃ）１０７．３４（１Ｃ）１１２．３７（１Ｃ）１１３．９４（１Ｃ）１１４．３５（１Ｃ）１２０．１７（１Ｃ）１２１．６０（２Ｃ）１２２．３１（２Ｃ）１２３．２５（１Ｃ）１３０．２１（２Ｃ）１３１．３３（２Ｃ）１３２．９６（１Ｃ）１５６．３７（３Ｃ）１５７．０７（１Ｃ）１５９．５９（１Ｃ）１６０．３７（１Ｃ）１６１．２３（１Ｃ）１６１．７７（１Ｃ）１６１．９６（１Ｃ）１６２．２１（１Ｃ）１８２．４５（１Ｃ）２０８．８２（１Ｃ）。
【０２１４】
【化３５】
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【０２１５】
ＥＳＩＭＳによると、化合物３（１２．９ｍｇ）はモルシノールであると同定された。（ｍ／ｚ）［Ｍ−Ｈ］−＝４３７；ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）：２６９，３１７ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．０８（ｓ，６Ｈ）１．４３（ｓ，６Ｈ）１．６０（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｍ，２Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）６．４３（ｍ，２Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２１．５２（ｔ，１Ｃ）２８．５４（ｑ，２Ｃ）２８．８８（ｑ，２Ｃ）４３．１９（ｔ，１Ｃ）７１．５６（ｓ，１Ｃ）７９．２８（ｓ，１Ｃ）１００．２８（ｄ，１Ｃ）１０２．３５（ｓ，１Ｃ）１０４．０６（ｄ，１Ｃ）１０６．０５（ｓ，１Ｃ）１０８．２６（ｄ，１Ｃ）１１３．１４（ｓ，１Ｃ）１１５．８９（ｄ，１Ｃ）１２２．９９（ｓ，１Ｃ）１２８．３６（ｄ，１Ｃ）１３２．３７（ｄ，１Ｃ）１５３．９７（ｓ，１Ｃ）１５７．９６（ｓ，１Ｃ）１６０．６２（ｓ，１Ｃ）１６２．１３（ｓ，１Ｃ）１６２．８８（ｓ，１Ｃ）１６３．６３（ｓ，１Ｃ）１８４．０９（ｓ，１Ｃ）。
【０２１６】
【化３６】
2020002145.tif 000065
【０２１７】
別の最良の活性プール（材料５３８ｍｇ含有）を分取Ｃ１８カラム（３０ｃｍ×２５０ｃｍ）にロードし、水（Ａ）とメタノール（Ｂ）のグラジエント移動相を、６０分間かけて流速２０ｍＬ／分で分画し、１６個のフラクションプールを得た。モルシン（別称ムルベロクロメン）と呼ばれるプレニルフェニル化された化合物４（８０ｍｇ）が単離された。構造及び分光データは以下の通りであった。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ−Ｈ］−４１９；ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）：２６９．４ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｍ，９Ｈ）１．５８（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）５．０９（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．１４（ｓ，１Ｈ）６．４０（ｍ，２Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝１０．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １６．２５（ｑ，１Ｃ）２３．４８（ｔ，１Ｃ）２４．４２（ｑ，１Ｃ）２６．９９（ｑ，２Ｃ）７７．７０（ｓ，１Ｃ）９８．６９（ｄ，１Ｃ）１００．７９（ｓ，１Ｃ）１０２．４３（ｄ，１Ｃ）１０４．５１（ｓ，１Ｃ）１０６．６３（ｄ，１Ｃ）１１１．６７（ｓ，１Ｃ）１１４．３５（ｄ，１Ｃ）１２０．６３（ｓ，１Ｃ）１２１．３０（ｄ，１Ｃ）１２６．７３（ｄ，１Ｃ）１３１．０２（ｄ，１Ｃ）１３１．４２（ｓ，１Ｃ）１５２．３６（ｓ，１Ｃ）１５６．５１（ｓ，１Ｃ）１５９．０４（ｓ，１Ｃ）１６０．６１（ｓ，１Ｃ）１６１．２７（ｓ，１Ｃ）１６２．１４（ｓ，１Ｃ）１８２．４４（ｓ，１Ｃ）。
【０２１８】
【化３７】
2020002145.tif 000066
【０２１９】
実施例４：マグワからの有機溶媒７０％ＥｔＯＨ抽出物の調製
乾燥したマグワ根及び根皮２ｋｇを裁断し、粉砕した後、約１０倍体積（２０Ｌ）の７０％（ｖ／ｖ）エチルアルコール水溶液で８０℃にて５時間抽出した。エタノール溶液を濾過して上清を得た後、エバポレーターで４０℃にて減圧濃縮した。この抽出・濃縮手順を２回繰返した。次に抽出溶液を合わせ、体積が元の体積の１／２５になるまで濃縮した。濃縮溶液を真空凍結乾燥により乾燥し、２８３．５ｇのマグワ７０％ＥｔＯＨ抽出物粉末１−０１を得た。抽出収率は約１４．７％（ｗ／ｗ）であった。
【０２２０】
実施例５：マグワＥｔＯＨ抽出物からのムルベロシドＡの単離
実施例４からのマグワ７０％エチルアルコール抽出物１−０１を２０ｇ取り分けてシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１→１：５）の直線グラジエントを含有する溶媒混液を段階的に流してカラムから溶出させ、８個のサブフラクションを得た。８個のサブフラクションのうち、８番目のフラクションを分取ＨＰＬＣシステム（ＪＡＩ，ＬＣ−９１０４，日本）に注入することによりＲＰ−ＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ−ＯＤＳ）５μｍ，Ｃ１８（２５０×３０ｍｍ）、に掛け、１５％アセトニトリル水溶液を１６．２分間流して溶出させ、ＵＶ波長３３０ｎｍで検出し、化合物５（ムルベロシドＡ）（１９１ｍｇ）を得た。
【０２２１】
化合物５（ムルベロシドＡ，Ｃ２６Ｈ３２Ｏ１４）：ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋５６９．５８；ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）：２１７．９，３２５．６ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６０．５８（ｔ，Ｇ−６’）６０．６２（ｄ，Ｇ−６）６９．５６（ｄ，Ｇ−４）６９．６３（ｄ，Ｇ−４’）７３．２０（ｄ，Ｇ−２’）７３．２９（ｄ，Ｇ−２）７６．６１（ｄ，Ｇ−３’）７６．６１（ｄ，Ｇ−３）７７．００（ｄ，Ｇ−５’）７７．０４（ｄ，Ｇ−５）１００．３９（ｓ，Ｇ−１’）１００．７６（ｓ，Ｇ−１）１０２．６５（ｄ，Ｃ−２’）１０３．８６（ｄ，Ｃ−３）１０５．３５（ｄ，Ｃ−４’）１０６．５２（ｄ，Ｃ−５）１０７．４６（ｄ，Ｃ−６’）１１７．８６（ｓ，Ｃ−１）１２３．４７（ｄ，Ｃ−６）１２６．００（ｄ，ａ）１２７．２７（ｄ，ｂ）１３９．７７（ｓ，Ｃ−１’）１５５．８６（ｓ，Ｃ−２）１５７．９６（ｓ，Ｃ−４）１５８．４０（ｓ，Ｃ−５’）１５８．９２（ｓ，Ｃ−３’）。
【０２２２】
【化３８】
2020002145.tif 000067
【０２２３】
実施例６：クワ属植物からの抽出物の調製とＨＰＬＣ定量
韓国の種々の地層地点で種々の植物部分からクワ属試料を採取した。乾燥した植物材料を粉砕して粉末とした。容積１００ｍＬの抽出セルを満たすに十分な珪藻土とクワ属植物粉末（２０グラム）を混合し、ＡＳＥ３５０抽出機（抽出条件：加熱時間＝５分，静置時間＝５分，フラッシュ＝８０容量，パージ時間＝９００秒，サイクル数＝３回，圧力＝１５００ｐｓｉ，温度＝６０℃）を使用して７０％エタノール／水で抽出した。抽出後、溶液を５０℃にてエバポレーターで濃縮し、固体抽出物を得た。
【０２２４】
日立ＨＰＬＣシステムでＬｕｎａ  Ｃ１８逆相カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，１０μｍ，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）を用いてクワ属抽出物中の対象成分であるムルベロシドＡ、オキシレスベラトロール、クワノンＧ、アルバニンＧ及びモルシンを３２５ｎｍにて定量した。０．１％ギ酸水溶液（移動相Ａ）とアセトニトリル（移動相Ｂ）のバイナリーグラジエントを使用して流速１ｍｌ／ｍｉｎ及びカラム温度３０℃でカラムから溶出させた。
【０２２５】
【表２】
2020002145.tif 000068
【０２２６】
実施例４に従って作製した参照標準材料７２−１（クワ属７０％ＥｔＯＨ抽出物１−０１）を定量標準として利用した。全抽出物試料はＭｅＯＨ中約５ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。約１５分間超音波処理後、試料溶液をフラスコに入れて室温まで冷却し、０．４５ｕｍナイロンシリンジフィルターで濾過し、試料２０μｌをカラムに注入した。
【０２２７】
韓国及び中国両国の種々の地層地点でクワ属植物を採取した。種々の地点から採取した種々の植物年齢の種々の種の種々の植物部分におけるムルベロシドＡ、オキシレスベラトロール、クワノンＧ、アルバニンＧ及びモルシン含有量のＨＰＬＣ定量の結果を表２及び３に示す。これらの活性成分はクワ属の根皮、根木部、細根、茎皮、枝、枝皮、枝木部及び小枝に由来することが確認された。クワ属の葉からはスチルベン型化合物であるムルベロシドＡとオキシレスベラトロールが少量検出された。
【０２２８】
【表３】
2020002145.tif 000069
【０２２９】
【表４】
2020002145.tif 000070
【０２３０】
実施例７：クワ属根皮からの抽出物のＨＰＬＣ定量
中国の種々の地層地点からのクワ属根皮のエタノール抽出物を得た。これらのクワ属抽出物におけるムルベロシドＡ、クワノンＧ、アルバニンＧ及びモルシンの４種類の活性化合物の含有量を実施例６に記載したＨＰＬＣ法により定量した。表４に示すように、２種類のクワ属抽出物（ＭＥ−１０及びＭＥ−１２）は４種類の活性化合物のどれも含有していなかった。３種類のクワ属抽出物（ＭＥ−６、ＭＥ−７及びＭＥ−８）はムルベロシドＡを含有せず、プレニル化フラボノイドの含有量は非常に少量（３種類の化合物の合計存在量が４％未満）であった。別の４種類のクワ属抽出物（ＭＥ−３、ＭＥ−４、ＭＥ−５及びＭＥ−１４）はプレニル化フラボノイドの含有量が少量（３種類の化合物の合計存在量が２％未満）であり、ムルベロシドＡの含有量は様々であった。本実施例はクワ属根皮抽出物中に常にスチルベンとプレニル化フラボノイドが高濃度で含まれる訳ではなく、共通している訳ではないことを明白に実証するものである。
【０２３１】
【表５】
2020002145.tif 000071
【０２３２】
実施例８：マグワ７０％ＥｔＯＨ抽出物１０の調製
乾燥したマグワの根及び根皮（９３．３ｋｇ）を裁断し、粉砕した後、約７倍体積（７００Ｌ）の７０％（ｖ／ｖ）エチルアルコール水溶液で１００℃にて４時間抽出した。エタノール溶液を濾過して上清を得た後、エバポレーターで４０℃にて減圧濃縮した。この抽出・濃縮手順を２回繰返した。次に抽出溶液を合わせ、体積が元の体積の１／２５になるまで濃縮した。濃縮溶液を真空凍結乾燥により乾燥し、１８．３ｋｇのマグワ７０％ＥｔＯＨ抽出物粉末１０を得た。抽出収率は約１９．６％（ｗ／ｗ）であった。主要活性成分含有量は実施例１２の表５に示す。
【０２３３】
実施例９：マグワＥｔＯＡＣフラクション１１の調製
乾燥したマグワ根皮４ｋｇから実施例８に従って調製したマグワＥｔＯＨ抽出物を約２倍体積のエチルアルコール（ＥＰグレード，Ｄｕｃｋｓａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，韓国）で抽出し、マグワＥｔＯＨ抽出物粉末５７０ｇを得た。ＥｔＯＨ抽出物をヘキサンと水で分配後、酢酸エチルで抽出した。抽出は抽出溶液をホモジナイザー（ＩＫＡ  Ｔ２５Ｄ，ドイツ）で１５，０００ｒｐｍにて５分間均質化することにより実施した。十分に均質化した抽出溶液を次に遠心機（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｊ−２０ＸＰ，ドイツ）で３，０００ｒｐｍ（ローター＃  ＪＬＡ８．１０００）にて５分間分離した。粗製マグワＥｔＯＨ粉末５７０ｇから対応するｎ−ヘキサン可溶性抽出物と水溶性抽出物を調製した。この結果、マグワのｎ−ヘキサン可溶性抽出物８０．５ｇと水溶性抽出物１５６ｇが得られた。ＥｔＯＡｃで溶媒分配後、上層（ＥｔＯＡｃ可溶性層）を濾紙（Ｈｙｕｎｄａｉ  Ｍｉｃｒｏ，Ｎｏ．２０，韓国）により濾過し、ＥｔＯＡｃ溶液を採取した。遠心により採取した残渣（沈殿物）を２倍体積（３００Ｌ）の酢酸エチル（ＥＰグレード，Ｄｕｃｋｓａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，韓国）で再抽出した。再抽出溶液を１５０ｒｐｍで２時間撹拌した。得られた混合物を次に濾過し（Ｈｙｕｎｄａｉ  Ｍｉｃｒｏ，Ｎｏ．２０，韓国）、更にＥｔＯＡｃ抽出物溶液を得た。上記手順を２回繰返した。得られたＥｔＯＡｃ抽出物溶液３本を合わせて４０℃にてエバポレーターで濃縮し、最終ＥｔＯＡｃ抽出物１１を得た。この方法から得られたマグワＥｔＯＡｃフラクション１１の最終的な量は３２７ｇであった。主要活性成分含有量は表５（実施例１２）に示す。
【０２３４】
実施例１０：マグワ７０％ＥｔＯＨ沈殿抽出物１２の調製
以下のようにマグワＥｔＯＨ沈殿抽出物１２を調製した。乾燥したマグワの根及び根皮６３４キログラム（ＫＧ）を粉砕し、約７倍体積（３６００リットル（Ｌ））の７０％（ｖ／ｖ）エチルアルコール水溶液で抽出し、抽出溶媒を８０℃で４時間処理し、残渣を濾過して上清を得た後、４０℃にてエバポレーターで濃縮した。上記手順を３回繰返した。次に体積が元の体積の約１／３０になるまで抽出溶液を濃縮した。次に濃縮溶液を合わせ、元の抽出溶液の体積の１／９０になるまで濃縮溶液の体積を減らすように再び蒸発させた。濃縮溶液を室温で２４時間静置して２層（上清と沈殿層）に分離させた。沈殿を濾過し、真空凍結乾燥により乾燥し、マグワ７０％ＥｔＯＨ沈殿粉末を得た。植物原料６３４ｋｇから合計２４ｋｇの生成物が得られた。抽出収率は約３．７９％（ｗ／ｗ）であった。主要活性成分含有量は表５（実施例１２）に示す。
【０２３５】
実施例１１：マグワ７０％ＥｔＯＨ抽出物（１３−１）、沈殿（１３−２）及び上清（１３−３）抽出物の調製
以下のようにマグワＥｔＯＨ沈殿抽出物を調製した。乾燥したマグワの根及び根皮４６５ｋｇを裁断し、粉砕し、約１０倍体積（４５００Ｌ）の７０％（ｖ／ｖ）エチルアルコール水溶液で抽出し、抽出溶媒を８０℃で４時間処理し、残渣を濾過して上清を得、４０℃にてエバポレーターで濃縮した。上記手順を３回繰返した。体積が元の体積の１／３０になるまで抽出溶液を濃縮した。次に濃縮溶液を合わせて再び蒸発させ、元の抽出溶液の体積の１／９０になるまで濃縮溶液の体積を減らした。濃縮溶液を室温で２４時間静置して上清と沈殿層に分離させた。次に沈殿層を減圧乾燥し、１２ｋｇのマグワ７０％ＥｔＯＨ沈殿粉末１３−２を得た。クワ属根皮からの沈殿収率は約２．６％（ｗ／ｗ）であった。上清層を真空乾燥により乾燥し、２４ｋｇのマグワ７０％ＥｔＯＨ上清粉末１３−３を得た。上清１３−３の抽出収率は約５．２％であった。
【０２３６】
沈殿（１３−２）２ｋｇと上清（１３−３）４ｋｇをブレンドすることによりマグワ７０％ＥｔＯＨ総抽出物（１３−１）を得た。マグワＥｔＯＨ抽出物１３−１、沈殿１３−２及び上清１３−３における主要活性成分含有量は表５（実施例１２）に示す。
【０２３７】
実施例１２：種々のマグワ抽出物における活性成分含有量のＨＰＬＣ定量
ムルベロシドＡ、オキシレスベラトロール、クワノンＧ、アルバニンＧ及びモルシン含有量の詳細なＨＰＬＣ定量法は実施例６に記載した通りである。表５は実施例８、９、１０及び１１で調製したような種々のクワ属根皮抽出物における活性成分含有量を示す。
【０２３８】
【表６】
2020002145.tif 000072
【０２３９】
実施例１３：ウコンからの有機溶媒抽出物の調製
合計２０グラムのウコンの乾燥根茎粉末を１００ｍｌ容ステンレス鋼管２本に充填し、８０℃で１，５００ｐｓｉの圧力下にＡＳＥ３００自動抽出機を使用して有機溶媒混液（１：１比の塩化メチレン／メタノール）で２回抽出した。抽出物溶液を濾過し、採取し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗有機溶媒抽出物（ＯＥ）を得た（６．０４ｇ，収率３０．２％）。
【０２４０】
実施例１４：ウコン有機溶媒抽出物の高スループット精製（ＨＴＰ）
実施例１３に記載したようなウコン有機溶媒抽出物（ＯＥ、４００ｍｇ）をプレパックフラッシュカラム（２ｃｍＩＤ×８．２ｃｍ，２５ｍｌ，シリカゲル１０ｇ）にロードし、日立高スループット精製（ＨＴＰ）システムを使用し、（Ａ）５０：５０ＥｔＯＡｃ：ヘキサンと（Ｂ）メタノールを、３０分間で１００％Ａ→１００％Ｂとなるように流速５ｍＬ／ｍｉｎで流すユニークなグラジエント移動相により溶出させた。Ｇｉｌｓｏｎフラクションコレクターを使用して９６ディープウェルプレートにウェル当たり１．９ｍＬずつ合計８８個のフラクションを採取した。試料プレートを低真空下で遠心下に乾燥した後、乾燥した試料をウェル当たり１．５ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に再懸濁した。ＢＫＢ１阻害アッセイに備えて各ウェルから一部（１００μＬ）を分取し、（ＵＶトレースに基づいて）合わせた。
【０２４１】
実施例１５：ウコン属抽出物とそのフラクションのブラジキニンＢ１放射性リガンド結合アッセイ
ブラジキニンＢ１（ＢＫＢ１）放射性リガンド結合アッセイを実施し、ＢＫＢ１とＢＫＢ１受容体（ＢＫＢ１Ｒ）の結合に及ぼすウコンＯＥ及び抽出物フラクションの阻害活性を測定した。ヒトＩＭＲ−９０肺線維芽細胞由来の膜をＩＬ−１βで刺激し、改変ＨＥＰＥＳバッファー（ＰＨ＝７．４）中、０．９ｎＭ［３Ｈ］（Ｄｅｓ−Ａｒｇ１０）−カリジンの存在下で試料と共に室温にて６０分間インキュベートした。インキュベーション後に膜を濾過し、改変ＤＰＢＳバッファー（ｐＨ＝７．４）で５回洗浄した。試料をシンチレーションカウンターに供し、ＢＫＢ１受容体を含む膜と特異的に結合した量を測定した。
【０２４２】
ウコンＯＥを濃度１６６μｇ／ｍＬで試験し、４００μｇ／ｍＬから５ｎｇ／ｍＬまでの濃度の段階希釈系列を用いて同一方法によりＩＣ５０値を求め、用量反応曲線を得た。ウコンＯＥ抽出物によるＢＫＢ１とＢＫＢ１Ｒの結合の阻害を示すデータを表６に示す。
【０２４３】
【表７】
2020002145.tif 000073
【０２４４】
ウコンＯＥはＢＫＢ１結合の強い阻害を示し、ＩＣ５０は約９．６μｇ／ｍＬであった。更に、ウコンＯＥのＨＴＰフラクションをＢＫＢ１結合アッセイで試験した（データは示さず）。ＨＴＰフラクションの活性プロファイルによると、フラクション１１〜２２、３４及び３８のＢＫＢ１受容体結合阻害が最も強力であり、対照に対する百分率（ＰＯＣ）の平均は１０％を下回った。クルクミノイドはＨＴＰフラクション１１〜２２の活性に関連する主要な活性化合物であることが判明した。
【０２４５】
実施例１６：ウコン属化合物のＢＫＢ１及びＢＫＢ２Ｒ結合活性
実施例１５に記載したようなＢＫＢ１結合アッセイを使用し、ウコン抽出物から単離したクルクミン化合物（化合物１１）とＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した市販クルクミン（Ｃ１３８６）を試験した。２００μＭから５ｎＭまでの最終濃度でクルクミンを試験した。（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍソフトウェアを使用して）非線形回帰フィットにより結合曲線をプロットした。チェン＝プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式を使用してＫｉ値を計算した。更に、ＢＫＢ１受容体について実施例１５に記載した方法を若干変更した同様の方法を使用し、クルクミンによるＢＫＢ２受容体結合活性の阻害を試験した。以下の条件下で標準アッセイを使用してブラジキニン放射性リガンド結合アッセイ（ＢＫＢ２）を実施した。
１．アッセイバッファーの組成：２４ｍＭ  ＴＥＳ，ｐＨ６．８，１ｍＭ  １．１０−フェナントロリン，０．３％ＢＳＡ。
２．ＢＫｂ２Ｒ源：組換えヒトＢＫｂ２Ｒを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞。
３．リガンド：［３Ｈ］−ブラジキニン：０．２ｎＭ。
４．インキュベーション時間：室温で９０分。
５．読取り：ＴｏｐＣｏｕｎｔ。
【０２４６】
市販クルクミン（Ｓｉｇｍａ，Ｃ１３８６）は２００μＭ〜５ｎＭの濃度で試験した。市販クルクミンの結合曲線は競合阻害剤の質量作用の法則に従わないのでチェン＝プルソフ式を使用することによりＫｉを手動計算した。ＢＫＢ１及びＢＫＢ２に対するクルクミンの阻害活性を表７に示す。
【０２４７】
【表８】
2020002145.tif 000074
【０２４８】
上記データによると、クルクミンはＢＫＢ２結合に比較してＢＫＢ１結合活性の著しく強い阻害を示すので選択的ＢＫＢ１拮抗薬である。
【０２４９】
実施例１７：ウコンエチルアルコール抽出物１９の調製
以下のようにウコン属ＥｔＯＨ抽出物を調製した。乾燥したウコン根茎（根）２０ｋｇを粉状にし、約４倍体積（８０Ｌ）の１００％エチルアルコールで抽出し、抽出溶媒を８０〜８５℃に３０時間維持した。残渣を濾過して上清を得、８５〜９０℃にてエバポレーターで濃縮した。次に体積が元の体積の１／２５になるまで抽出溶液を濃縮した。濃縮溶液を噴霧乾燥法（温度Ｉ／Ｐ２００℃及びＯ／Ｐ９５℃）により乾燥し、約１ｋｇの赤みがかったオレンジ色の２５％ウコン属ＥｔＯＨ抽出物粉末１９を得た。抽出収率は約５％（ｗ／ｗ）であった。
【０２５０】
実施例１８：ウコン属根茎抽出物におけるクルクミンの定量
以下の分析法を使用し、ウコン根茎抽出物中のクルクミンの量を定量した。クルクミンと微量成分の検出及び定量用としてＣ１８逆相カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，米国，Ｌｕｎａ  ５ｕｍ，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）と共にＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ／ＰＤＡシステムを使用した。クルクミン成分の溶出用として０．１％酢酸の精製水溶液（移動相Ａ）とアセトニトリル（移動相Ｂ）のバイナリーグラジエントを表７に記載するように使用した。カラム温度３５℃のＬｕｎａ  Ｃ１８カラムを通過する流速は、１ｍｌ／ｍｉｎに設定した。ＵＶ検出器は４０７ｎｍで吸光度を読取るように設定した。
【０２５１】
【表９】
2020002145.tif 000075
【０２５２】
定量標準のクルクミンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．から購入した。クルクミンの最高濃度レベルは０．０５ｍｇ／ｍｌであり、メタノールを使用してＬ１からＬ５（０．００３１ｍｇ／ｍｌ）まで希釈した。メスフラスコ内でウコン根茎抽出物試料の濃度をメタノール１ｍｌ当たり約１ｍｇに調整し、溶解するまで（約２０分間）超音波処理した後、室温まで冷却し、よく混合し、０．４５μｍナイロンシリンジフィルターで濾過した。次に試料１０μｌをＨＰＬＣにより定量し、ウコン根茎抽出物の結果を表８に示す。
【０２５３】
【表１０】
2020002145.tif 000076
【０２５４】
実施例１９：ガンビールノキ抽出物２１の調製
以下のようにガンビールノキの水抽出物を調製した。ガンビールノキの乾燥した葉１００ｋｇを裁断し、粉砕し、１５倍体積（１５００Ｌ）の７０％エチルアルコールで抽出し、抽出溶媒を８０℃で７時間処理した。得られた残渣を濾過し、上清を得た。上記手順を２回繰返した。抽出上清溶液を合わせ、体積が元の体積の１／３０になるまで４６℃で真空条件下にてエバポレーターで濃縮した。濃縮溶液を更に蒸発させ、元の溶液の体積の１／９０になるまで濃縮溶液の体積を減らした。得られた濃縮溶液を次に室温で２４時間静置し、濃縮溶液中に沈殿を形成させた。沈殿を濾過し、減圧乾燥し、ガンビールノキ抽出物粉末２１として沈殿粉末を得た。ガンビールノキの乾燥した葉１００ｋｇから約６ｋｇの抽出物粉末が得られ、従って、抽出収率は約６％（ｗ／ｗ）であった。
【０２５５】
実施例２０：ガンビールノキ抽出物のＨＰＬＣ定量
以下の分析法を使用し、ガンビールノキ葉抽出物中のカテキンの量を定量した。ガンビールノキ抽出物中のカテキン化合物の検出及び定量用としてＣ１８逆相カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，米国，Ｌｕｎａ  ５ｕｍ，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）と共にＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ／ＰＤＡシステムを使用した。カラムから材料を溶出させるためにバイナリーカラムグラジエントを使用した。移動相Ａ：０．１％リン酸の精製水溶液と移動相Ｂ：アセトニトリルのグラジエントを溶出に使用した（表９）。カラム温度３５℃のＬｕｎａ  Ｃ１８カラムを通過する流速は、１．０ｍｌ／ｍｉｎに設定した。ＵＶ検出器は２７５ｎｍで吸光度を記録するように設定した。
【０２５６】
【表１１】
2020002145.tif 000077
【０２５７】
純カテキン参照試料はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．から購入した。参照試料をＭｅＯＨ：０．１％Ｈ３ＰＯ４（１：１）に溶解させた。カテキンの最高濃度範囲は０．５ｍｇ／ｍｌであり、０．１％Ｈ３ＰＯ４中５０％メタノールを使用してＬ１からＬ５（０．００３ｍｇ／ｍｌ）まで希釈した。メスフラスコ内でガンビールノキ抽出物試料の濃度を０．１％Ｈ３ＰＯ４中５０％メタノール１ｍｌ当たり２ｍｇに調整し、溶解するまで（約１０分間）超音波処理した後、室温まで冷却し、よく混合し、０．４５μｍナイロンシリンジフィルターで濾過した。試料２０μｌをＨＰＬＣに注入することによりＨＰＬＣ分析を実施した。
【０２５８】
【表１２】
2020002145.tif 000078
【０２５９】
実施例２１：ペグノキ６５％カテキン抽出物の調製
以下のようにペグノキ６５％カテキン抽出物を調製した。ペグノキ（ＫＡＴＨＡ）５００ｋｇを５０％エチルアルコール７５０Ｌに投入し、室温で９０分間撹拌した。均質化したＫＡＴＨＡスラリーに酢酸エチル５００Ｌを投入後、３０分間穏和に撹拌した。スラリーを１時間かけて２層に分離させた。酢酸エチル層を新しいボトルに移し、水層との分配を繰返した。第１の酢酸エチル層と第２の酢酸エチル層を合わせ、ＴＤＳが３０％になるまで６０〜６２℃にて濃縮した後、噴霧乾燥した（温度Ｉ／Ｐ１９０℃−Ｏ／Ｐ９０℃）。原料５００ｋｇから合計７２．５ｋｇのペグノキ抽出物が得られ、カテキンとエピカテキンの合計含有量は６５％であった。抽出収率は１４．５％（ｗ／ｗ）であった。
【０２６０】
実施例２２：エクスビボグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）放出アッセイ
ウサギ（体重２．５ｋｇ）を各々屠殺直後に膝関節から関節軟骨を摘出し、Ｓａｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ  Ａｃｔａ  ５４３：３６，１９７８）に記載の方法に従って関節軟骨外植片を得た。要約すると、無菌条件下で関節表面を外科的に露出させた後、関節１本当たり関節表面約２００〜２２０ｍｇを切り取り、完全培地（ＤＭＥＭに５％熱非働化ＦＢＳ、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００ｕｇ／ｍｌを添加したもの）に浸漬させた。次に完全培地で数回濯ぎ、加湿５％ＣＯ２／９５％空気インキュベーターで３７℃にて１〜２日間インキュベートして安定化させた。完全培地を基礎培地（ＤＭＥＭに１％ＦＢＳ，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを添加したもの）に交換した。軟骨片（１個当たり２×３×０．３５ｍｍ）約３０ｍｇを２４ウェルプレートに入れ、指定濃度の試験剤で処理した。１時間前処理後、ｒｈＩＬ−１α５ｎｇ／ｍｌを培養培地に加え、加湿５％ＣＯ２／９５％空気インキュベーターで３７℃にて更にインキュベートした。２４時間後に培養培地を採取し、アッセイまで−２０℃で保存した。
【０２６１】
反応の終わりに培地中に放出された（例えばプロテオグリカンから放出された）硫酸化ＧＡＧの量は関節軟骨劣化量を反映するので、市販の１，９−ジメチルメチレンブルー法を製造業者の指示に従って使用して測定した（Ｂｌｙｓｃａｎ（ＴＭ）アッセイ，Ａｃｃｕｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。
【０２６２】
実施例２３：エクスビボＧＡＧ放出率に及ぼすクワ属からの精製化合物の効果
実施例３に従って単離した精製クワ属化合物の不在下又は存在下でウサギ軟骨外植片をｒｈＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍｌ）と共に培養し、プロテオグリカン（ＰＧ）分解に及ぼす保護効果を試験した。精製化合物はＰＧのｒｈＩＬ−１α介在性分解を濃度依存的に阻害した。特に、ムルベロシドＡ、オキシレスベラトロール及びモルシンはジクロフェナク投与群に比較して強い阻害効果を示した。
【０２６３】
【表１３】
2020002145.tif 000079
【０２６４】
実施例２４：クワ属抽出物はエクスビボＧＡＧ放出率を低下させる
クワ属抽出物の不在下又は存在下でウサギ軟骨外植片をｒｈＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍｌ）と共に培養し、ＰＧ分解に及ぼす保護効果を試験した。クワ属抽出物はＰＧのｒｈＩＬ−１α介在性分解を濃度依存的に阻害した。全試料はＩＬ−１α投与群に比較して強い効果を示した。
【０２６５】
【表１４】
2020002145.tif 000080
【０２６６】
実施例２５：セイヨウハッカからのエタノール抽出物の調製
以下のようにセイヨウハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）９０％ＥｔＯＨ抽出物（ｌｏｔ＃  ＲＭ６０４−１３００２）を調製した。乾燥したセイヨウハッカ７３．４ｋｇを裁断し、粉砕し、１５倍体積（１１００Ｌ）の９０％（ｖ／ｖ）エチルアルコールで８５℃にて３時間抽出した。得られた残渣を濾過して上清を得、４０℃にて真空エバポレーターで濃縮した。得られた残渣を２回目の抽出として１３倍体積（９５０Ｌ）の９０％（ｖ／ｖ）エチルアルコールで４０℃にて１時間抽出し、濾過し、第２の上清を得、４０℃にて真空エバポレーターで濃縮した。得られた濃縮ケーキを減圧乾燥し、セイヨウハッカ９０％ＥｔＯＨ抽出物粉末（抽出物２５と称する）１９．３ｋｇを得た。抽出収率は２５．３％（ｗ／ｗ）であった。
【０２６７】
実施例２６：セイヨウハッカからのメタノール及び他の有機溶媒抽出物の調製
乾燥粉砕したセイヨウハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）の葉粉末（２１．７ｇ）を１００ｍｌ容ステンレス鋼管２本に充填し、８０℃で１，５００ｐｓｉの圧力下にＡＳＥ３００自動抽出機を使用して有機溶媒混液（メタノール）で２回抽出した。抽出物溶液を自動濾過し、採取し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗有機溶媒抽出物（ＭＥ２６−１）を得た（４．４８ｇ，収率２０．６４％）。
【０２６８】
別法として、セイヨウハッカの乾燥粉砕した葉粉末２５２．３ｇを還流下に１時間ずつ３回メタノールで抽出した。有機溶液を合わせて減圧蒸発させ、メタノール抽出物（ＭＥ２６−２）４０．８８ｇを収率１６．２０％で得た。
【０２６９】
有機溶媒をメタノール又はエタノールに換えて同一手順を使用すると、同様の結果が得られ、夫々メタノール抽出物（ＭＥ）又はエタノール抽出物（ＥＥ）、エタノール：Ｈ２Ｏ（７：３）抽出物、エタノール：Ｈ２Ｏ（１：１）抽出物、エタノール：Ｈ２Ｏ（３：７）抽出物及び水抽出物を得た。
【０２７０】
実施例２７：エクスビボＧＡＧ放出率に及ぼすウコン属抽出物とカギカズラ属抽出物の効果
実施例１７からのウコン属抽出物又は実施例１９からのカギカズラ属抽出物の不在下又は存在下でウサギ軟骨外植片をｒｈＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍｌ）と共に培養し、ＰＧ分解に及ぼす保護効果を試験した。ウコン属抽出物１９はＰＧのｒｈＩＬ−１α介在性分解を濃度依存的に阻害したが、カギカズラ属抽出物２１はＰＧ分解に対して弱い保護効果しか示さなかった。
【０２７１】
【表１５】
2020002145.tif 000081
【０２７２】
実施例２８：エクスビボＧＡＧ放出率に及ぼすセイヨウハッカ抽出物の効果
実施例２５及び２６からのセイヨウハッカ抽出物の不在下又は存在下でウサギ軟骨外植片をｒｈＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍｌ）と共に培養し、ＰＧ分解に及ぼす保護効果を試験した。
【０２７３】
【表１６】
2020002145.tif 000082
【０２７４】
セイヨウハッカ抽出物はＰＧのｒｈＩＬ−１α介在性分解を濃度依存的に阻害したが、ＰＧ分解に及ぼすセイヨウハッカ抽出物の効果はジクロフェナク投与群よりも弱かった。
【０２７５】
実施例２９：エクスビボＧＡＧ放出率に及ぼすウコン（Ｃ）：クワ属（Ｍ）組成物の効果
ウコン属抽出物とクワ属抽出物の混合物の不在下又は存在下でウサギ軟骨外植片をｒｈＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍｌ）と共に２４時間培養し、ＰＧ分解に及ぼす保護効果を試験した。クワ属及びウコン属からの植物抽出物は夫々実施例８及び１７に従って調製した。夫々４：１、２：１、１：１、１：２及び１：４を含む種々の比でウコン属抽出物とクワ属抽出物を配合した。組成物を５０μｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍｌ及び３００μｇ／ｍｌの４種類の用量で試験した。表１７に示すように、植物抽出物の全組成物は関節軟骨のｒｈＩＬ−１α介在性分解を濃度依存的に妨害した。
【０２７６】
【表１７】
2020002145.tif 000083
【０２７７】
実施例３０：エクスビボＧＡＧ放出率に及ぼすウコン属（Ｃ）：クワ属（Ｍ）組成物の相乗効果の評価
ウコン属抽出物、クワ属抽出物又はその混合物の組成物の不在下又は存在下でウサギ軟骨外植片をｒｈＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍｌ）と共に２４時間培養し、ＰＧ分解に及ぼす保護効果を試験した。クワ属とウコン属からの植物抽出物は夫々実施例８及び１７に従って調製した。１：２及び１：４を含む種々の比でウコン属抽出物とクワ属抽出物を配合した。組成物を２００μｇ／ｍｌと３００μｇ／ｍｌの２種類の用量又は７５μｇ／ｍｌの１種類の用量で試験し、配合した抽出物が相乗的に作用するか又は相加的に作用するかを調べた。個々の抽出物組成物は混合組成物中のこれらの抽出物の重量含有率に比例する濃度で試験した。
【０２７８】
【表１８】
2020002145.tif 000084
【０２７９】
ウコン属抽出物とクワ属抽出物の組成物はＰＧのｒｈＩＬ−１α介在性分解を濃度依存的且つ相乗的に妨害した。特に、組成物１Ｃ：４Ｍ（５ｗｔ％クルクミノイド、２．４ｗｔ％プレニル化フラボノイド、２．４ｗｔ％スチルベン）及び１Ｃ：２Ｍ（８．３ｗｔ％クルクミノイド、２ｗｔ％プレニル化フラボノイド、２ｗｔ％スチルベン）は２００μｇ／ｍｌと３００μｇ／ｍｌで相乗効果を示した。組成物１Ｃ：１Ｍ（１２．５ｗｔ％クルクミノイド，、１．５ｗｔ％プレニル化フラボノイド、１．５ｗｔ％スチルベン）も７５μｇ／ｍｌで相乗効果を示した。相乗値はコルビーの式（Ｃｏｌｂｙ，Ｗｅｅｄｓ  １５：２０，１９６７）を使用することにより計算した。
【０２８０】
実施例３１：エクスビボＧＡＧ放出率に及ぼすウコン属（Ｃ）：クワ属（Ｍ）：Ｎ−アセチルグルコサミン（ＮＡＧ）組成物の効果
ウコン属抽出物とクワ属抽出物の組成物の不在下又は存在下でウサギ軟骨外植片をｒｈＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍｌ）と共に２４時間培養し、ＰＧ分解に及ぼす保護効果を試験した。クワ属とウコン属からの植物抽出物は夫々実施例８及び１７に従って調製した。ウコン属抽出物とクワ属抽出物をＮ−アセチルグルコサミン（ＮＡＧ）と１Ｃ：１Ｍ：２ＮＡＧの比で配合した。５０μｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍｌ及び３００μｇ／ｍｌの４種類の用量で組成物を試験した。組成物中の個々の抽出物は組成物中のこれらの抽出物の重量含有率に比例する濃度で試験した。相乗値はコルビーの式（Ｃｏｌｂｙ，Ｗｅｅｄｓ  １５：２０，１９６７）を使用して計算した。
【０２８１】
【表１９】
2020002145.tif 000085
【０２８２】
表１９に示すように、植物抽出物の組成物は関節軟骨のｒｈＩＬ−１α介在性分解を濃度依存的に妨害した。特に、１Ｃ：１Ｍ：２ＮＡＧ組成物は３種類の個々の抽出物単独と比較して３００μｇ／ｍｌで予想外の相乗効果を示した（表２０）。
【０２８３】
【表２０】
2020002145.tif 000086
【０２８４】
実施例３２：クワ属根皮抽出物と他の活性剤及び成分との製剤
以下の組成物に記載するクワ属根皮抽出物と他の活性成分及び／又は賦形剤成分から骨密度適応組成物を製剤化した。
【０２８５】
成分表示
摂取量：１日２錠。
用法：１日２回食事と共に１錠ずつお飲みください。
【０２８６】
【表２１】
2020002145.tif 000087
【０２８７】
【表２２】
2020002145.tif 000088
【０２８８】
【表２３】
2020002145.tif 000089
【０２８９】
【表２４】
2020002145.tif 000090
【０２９０】
その他の成分：微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸、コーティング用二酸化ケイ素、グリセリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。
【０２９１】
本組成物は骨をサポートすると共に、骨と軟骨の健康をサポートします。軟骨を活発にし、結合組織を円滑にし、骨を強くすることにより骨量減少を予防し、骨密度を増加し、骨と軟骨の快適感をもたらします。本組成物は身体の動きを保つと共に、強さと柔軟さを保つのに役立ちます。Ｂｏｎｅ  ＆  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｐｐｏｒｔは４方向から貴方の関節と骨を守ります。
・関節を保護・強化するためにグルコサミン塩酸塩を配合しています＊。
・強力な抗酸化剤として働き、骨及び軟骨組織を分解する有害な炎症と酸化剤から関節を守るためにマグワバイオフラボノイドを配合しています＊。
・ミネラルの吸収を高めて骨に養分や栄養を補充し易くするためにビタミンＤ３を配合しています＊。
・骨強度を改善し、骨密度を増加するためにカルシウムを配合しています＊。
【０２９２】
実施例３３：モノヨード酢酸（ＭＩＡ）誘発変形性関節症モデル
変形性関節症（ＯＡ）は関節痛と関節軟骨の進行性損失を特徴とする変性関節疾患であり、今日までに治癒法は確立していない。疾患が進行するにつれ、関節軟骨内に生じる生化学的変化の結果、同化プロセスと異化プロセスがアンバランスになり、最終的に関節構造と機能全体が変化し、慢性疼痛に至る。ＯＡの病因を研究し、新規治療剤の有効性を評価するために複数の動物モデルが開発・利用されているが、成果は乏しい。疾患に伴う疼痛と共に関節病理を確実に誘発・再現可能な動物モデルが望まれたため、低侵襲性のモノヨード酢酸（ＭＩＡ）誘発性ＯＡモデルを利用した。モノヨード酢酸（ＭＩＡ）はグリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素活性の阻害剤であり、軟骨細胞死を誘発し、従って、ヒトＯＡによく似たプロテオグリカンマトリックス減少による軟骨損傷と関節機能障害を再現することが分かっている（Ｍａｒｋｅｒ  ａｎｄ  Ｐｏｍｏｎｉｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．８５１：２３９，２０１２）。
【０２９３】
体重約１７０〜約２３０ｇ（６週齢）の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを購入し、１週間馴化させた。疾患誘発の１日前に動物をＧ１（正常）、Ｇ２（溶媒）、Ｇ３（ジクロフェナク；１０ｍｇ／ｋｇ）及びＧ４（Ｇ：Ｍ；５００ｍｇ／ｋｇ）の４群にランダムに割付けた。２回目の投与の１時間後にラットに麻酔し、ＭＩＡ０．８ｍｇを塩類溶液５０μｌに加えて関節内ポケットに注射した。ランダル・セリット（Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓａｌｉｔｔｏ）試験装置を使用して１週間に１回疼痛感受性を測定し、６週間投与を続けた。週１回体重を測定し、各群の夫々の１週間投与量を計算した。生体試験の完了後、改変型マンキンスコアシステムによる組織病理試験を使用して疾患進行及び／又は治療効果の結果としての関節組織の構造・細胞変化を評価した。
【０２９４】
実施例３４：治療モデルとしてのＭＩＡ誘発変形性関節症モデルにおける骨組織形態計測
体重１７０〜２３０ｇ（６週齢）の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを購入し、１週間馴化させた。疾患誘発の１日前に動物を正常、溶媒、ジクロフェナク（１０ｍｇ／ｋｇ）及びＧＭ（５００ｍｇ／ｋｇ）の４群にランダムに割付けた。ＭＩＡ０．８ｍｇを塩類溶液５０μｌに加え、麻酔したラットの関節内ポケットに注射した。ＭＩＡ誘発から１週間経過後、胃管を通して試料を６週間毎日投与した。
【０２９５】
韓国、梧倉に所在の韓国基礎科学支援研究院でＩｎｖｅｏｎ（ＴＭ）ユニット（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，米国）を使用してマイクロＣＴスキャンによりＭＩＡ誘発変形性関節症モデルのラットの膝関節１本毎に大腿骨と脛骨の両方で骨組織形態計測結果を評価した。ＢＭＤを骨粗鬆症と骨折の危険の指標として使用し、海綿骨体積の指標としてのＢＶ／ＴＶは合計体積に対する海綿骨体積の比を表し、海綿骨ターンオーバーの指標としてのＢＳ／ＢＶは着目領域の海綿骨体積に対する海綿骨表面積の比を表す。
【０２９６】
表２１に示すように、ＧＭ群のＢＭＤは溶媒群に比較して有意に増加した。ＢＶ／ＴＶは溶媒群に比較してＧＭ群で増加傾向を示した。ジクロフェナク（陽性対照）群はＢＶ／ＴＶの減少傾向を示した（表２１）。
【０２９７】
【表２５】
2020002145.tif 000091
【０２９８】
実施例３５：同時モデルとしてのＭＩＡ誘発変形性関節症モデルにおける骨組織形態計測
体重１７０〜２３０ｇ（６週齢）の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを購入し、１週間馴化させた。疾患誘発の１日前に動物を正常、溶媒、ジクロフェナク（１０ｍｇ／ｋｇ）及びＧＭ（５００ｍｇ／ｋｇ）の４群にランダムに割付けた。試料投与の１時間後にラットに麻酔し、ＭＩＡ０．８ｍｇを塩類溶液５０μｌに加えて関節内ポケットに注射した。その後、胃管を通して試料を６週間毎日投与した。
【０２９９】
韓国、梧倉に所在の韓国基礎科学支援研究院でＩｎｖｅｏｎ（ＴＭ）ユニット（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，米国）を使用してマイクロＣＴスキャンにより膝関節１本毎に大腿骨と脛骨の両方で骨組織形態計測結果を評価した。海綿骨体積の指標としてのＢＶ／ＴＶは合計体積に対する海綿骨体積の比である。ＢＭＤを骨粗鬆症と骨折の危険の指標として使用した。こうして、ＧＭが骨粗鬆症に有効であるか否かについてこれらのマーカーを検査した。
【０３００】
表２２に示すように、ジクロフェナク群とＧＭ群の両者のＢＭＤは溶媒群に比較して有意に増加した。ＭＩＡラットではジクロフェナク群とＧＭ群はいずれも溶媒群に比較してＢＶ／ＴＶ値を増加させる傾向があった（表２２）。
【０３０１】
【表２６】
2020002145.tif 000092
【０３０２】
実施例３６：卵巣摘出（ＯＶＸ）骨粗鬆症モデル
卵巣摘出（ＯＶＸ）ラットにおける骨密度（ＢＭＤ）の改善を立証するためにＣＭ（ウコン抽出物とマグワ抽出物の有標品ブレンド）を試験した。要約すると、体重１９０〜２２０ｇ（７週齢）の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを購入し、１週間馴化させた。ラットを卵巣摘出（ＯＶＸ）群と偽手術群にランダムに分けた（ｎ＝１０）。イソフルランで麻酔下に側腹切開によりＯＶＸを実施した。偽手術群は卵巣を摘出しない以外は同様の外科処置を適用した。
【０３０３】
ＯＶＸラットをＯＶＸ対照群、クワ属投与群、クルクミン投与群及びＣ：Ｍ投与群に分け、３種類の投与量で投与した。ＯＶＸ又は偽手術から１０週間経過後、全試料を１２週間毎日投与した。偽手術ラットとＯＶＸ対照ラットには溶媒として同一体積の０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を投与した。ＢＭＤ、合計海綿骨体積／合計組織（ＢＶ／ＴＶ）、骨梁幅（ＴＨ／ＴＢ）を含む骨粗鬆症関連パラメーターを解析した。
【０３０４】
【表２７】
2020002145.tif 000093
【０３０５】
実施例３７：同時モデルとしてのＭＩＡ誘発変形性関節症モデルにおける骨組織形態計測
体重１７０〜２３０ｇ（６週齢）の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを購入し、１週間馴化させた。疾患誘発の１日前に動物を正常、溶媒、ジクロフェナク（１０ｍｇ／ｋｇ）及びＧＭ（５００ｍｇ／ｋｇ）の４群にランダムに割付けた。試料投与の１時間後にラットに麻酔し、ＭＩＡ０．８ｍｇを塩類溶液５０μｌに加えて関節内ポケットに注射した。胃管を通して試料を６週間毎日投与した。
【０３０６】
韓国、梧倉に所在の韓国基礎科学支援研究院でＩｎｖｅｏｎ（ＴＭ）ユニット（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，米国）を使用してマイクロＣＴスキャンにより膝関節１本毎に大腿骨と脛骨の両方で骨組織形態計測結果を評価した。海綿骨体積の指標としてのＢＶ／ＴＶは合計体積に対する海綿骨体積の比である。ＢＭＤを骨粗鬆症と骨折の危険の指標として使用した。
【０３０７】
表２４と図１に示すように、ジクロフェナク群とＧＭ群の両者のＢＭＤは溶媒群に比較して有意に増加した。ＭＩＡラットではジクロフェナク群とＧＭ群はいずれも溶媒群に比較してＢＶ／ＴＶ値を増加させる傾向があった（表２４；図１）。
【０３０８】
【表２８】
2020002145.tif 000094
【０３０９】
実施例３８：変形性関節症の成人に及ぼすマグワとペグノキの効果の臨床試験評価
本試験は膝の変形性関節症（ＯＡ）をもつ個体にアカシア属／クワ属（１Ａ：２Ｍ）組成物を１２週間投与した場合に不快感（発症及び全般）と総合機能に及ぼす効果を調べた。本試験に登録したのは３５歳から７５歳までの成人１３５人であり、ＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ２未満であり、本試験開始前の３０日間のうちの少なくとも１５日間で膝痛があり、本試験開始前の少なくとも６カ月間にわたって膝痛症状があり、スクリーニング時のＸ線によるケルグレン・ローレンス（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ）グレードがＩ、ＩＩ又はＩＩＩであり、全ての選択／除外基準を満たした者をインフォームド・コンセント署名後に登録した。試験は約１２週間とし、スクリーニング来院時と６回の検査来院時（０日、７日、１４日、２８日、５６日及び８４日）に被験者に面談した。スクリーニング来院時にはケルグレン・ローレンスグレードがＩからＩＩＩまでのＯＡを判定するために膝のＸ線撮影も行った（但し、被験者が過去６カ月以内にＸ線撮影を行っている場合には省略した）。スクリーニング来院時に被験者にレスキュー薬（アセトアミノフェン）を渡し、レスキュー薬の使用を確認できるように追跡来院毎に未使用のレスキュー薬を持参するように依頼した。
【０３１０】
被験者をランダムに分け、以下の３種類の供試物の１種を投与した：
試験物は微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム（植物性）及び二酸化ケイ素を含む医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に製剤化したマグワ（ホワイトマルベリー）とペグノキ（Ｓｅｎｅｇａｌｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）（カプセル１錠当たり１００ｍｇ）から構成した。
陽性対照はステアリン酸マグネシウム（植物性）及び二酸化ケイ素を含む医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に製剤化したグルコサミン（３７５ｍｇ）とコンドロイチン（３００ｍｇ）の組合せから構成した。
プラセボは微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム（植物性）及び二酸化ケイ素を含む医薬的に許容可能な担体又は賦形剤から構成した。
【０３１１】
朝食時にカプセル２錠、夕食時にカプセル２錠を８オンスまでの水と共に服用し、１日合計４錠を服用するように被験者に指示した。
【０３１２】
第１の有効性評価項目として、試験物を１２週間使用した場合に不快感に及ぼす効果を陽性対照（グルコサミン−コンドロイチン）及びプラセボと比較し、（ａ）ウェスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）疼痛サブスコア；（ｂ）ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）−不快感評価（１２週間にわたって評価）；及び（ｃ）レスキュー薬使用（１２週間）により測定した。
【０３１３】
第２の有効性評価項目として、試験物の最初の７日間の使用中に不快感に及ぼす急性効果を陽性対照及びプラセボと比較し、（ａ）ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）−不快感評価（最初の７日間の試験物使用中に毎日評価）；及び（ｂ）レスキュー薬使用（最初の７日間の試験物使用中）により測定した。
【０３１４】
第３の有効性評価項目として、試験物を１２週間使用した場合に総合機能に及ぼす効果を陽性対照及びプラセボと比較し、（ａ）ウェスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）こわばり及び日常生活の困難度サブスコア；（ｂ）可動域ゴニオメーター試験；並びに（ｃ）６分間歩行検査（６ＭＷＴ）により測定した。
【０３１５】
第４の有効性評価項目として、試験物を１２週間使用した場合に炎症と骨代謝に及ぼす効果を陽性対照及びプラセボと比較し、以下の種々のバイオマーカー、即ち（ａ）腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）；（ｂ）インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、（ｃ）インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）及び（ｄ）尿中ＣＴＸ−ＩＩの産生により測定した。
【０３１６】
脱落は十分に予想範囲内であり、治療意図の原理による（ＩＴＴ）解析の必要はなかったため、主要な有効性解析はプロトコール遵守（ＰＰ）に基づき、ＰＰ集団を使用して実施した。連続有効性変数毎に、各供試物群内のベースラインから各後続時点までの平均変化について、対応のあるスチューデントのｔ検定により又は実質的に非正規分布の場合にはノンパラメトリックウィルコクソン検定により名義的有意水準を求めた。各時点の連続有効性変数毎に、ベースラインから各後続時点までの変化の数値について、３種類の供試物間の全体的な差を一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により求めた。バイオマーカー（ＴＮＦα及びＣＴＸ−ＩＩ／ＣＲ）の解析には、以下のような３種類のアプローチを使用した。即ち、（１）３群間の差にはノンパラメトリック検定を使用（一元配置ＡＮＯＶＡの代わりにノンパラメトリッククラスカル・ウォリス（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ）検定を使用）し；（２）３群間で数値の対数ではパラメトリック（ＡＮＯＶＡ）検定とノンパラメトリック（ＫＷ）検定を使用し；（３）ＵＰ１３０６とＧ＋Ｃ間及びＵＰ１３０６とプラセボ（ベースライン値に調整）間でベースラインからの平均変化を数値の対数で比較するには共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用した。
【０３１７】
ベースラインから１２週間までの血液検査（包括的代謝パネル、白血球百分率数を含む全血球計算及びＰＴ／ＩＮＲ）、血圧（ＢＰ）、心拍数（ＨＲ）、有害事象及び自覚的所見の変化に基づいてＵＰ１３０６を毎日摂取した場合の安全性を判定した。
【０３１８】
全安全性分析は安全性解析集団で実施した。連続安全性変数毎に、各供試物群内のベースラインから各後続時点までの平均変化（又は平均百分率変化）について、対応のあるスチューデントのｔ検定により又は実質的に非正規分布の場合にはノンパラメトリックウィルコクソン検定により有意水準を求めた。各時点の連続安全性変数毎に、３種類の異なる供試物間の変数とベースラインからのこの変数の変化の平均差について、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により有意水準を求めた。カテゴリカル安全性変数毎に、異なる供試物間のカテゴリカル分布の差について、可能であるならばフィッシャーの正確確率検定により、又は必要に応じてカイ二乗検定により有意水準を求めた。有害事象（ＡＥ）を記録し、ＭｅｄＤＲＡコード化し、一般的な事象タイプ（胃腸、神経、心臓等）により分類し、事象タイプと供試物群によりクロス集計した。供試物間のＡＥパターンの差をフィッシャーの正確確率検定により求めた。自覚的所見は可能な範囲内で分類し、ＡＥと同様に供試物間のパターンの差について解析した。
【０３１９】
結果
安全性
安全性エンドポイント（例えば血圧、心拍数及び安全性臨床検査値）のいずれにも臨床的に有意な変化はなかった。試験物と有害事象の発生頻度の間に有意な関連性もなかった。この試験期間中に重篤な有害事象（ＳＡＥ）は認められなかった。
【０３２０】
安全性解析集団の被験者１３３人のうちの３０人で合計４３件の有害事象（ＡＥ）が認められた。４３件のＡＥのうちの１５件は試験物（クワ属／アカシア）群の被験者で認められ、４３件のＡＥのうちの１０件は陽性対照（グルコサミンとコンドロイチンの組合せ）群の被験者で認められ、４３件のＡＥのうちの１８件はプラセボ群の被験者で認められた。
【０３２１】
合計４３件のＡＥのうちで被験者７人に認められた１４件は多少なりとも試験物に関連する可能性があると判断され、他の１件は試験物に関連している可能性が低いか又は全く無関係であると判断された。多少なりとも関連する可能性がある１４件のＡＥのうち、３件のＡＥは試験物群の被験者２人で発生し、２件のＡＥは陽性対照群の被験者２人で発生し、９件のＡＥはプラセボ群の被験者３人で発生した。
【０３２２】
総合的に見て、試験物に安全性の問題はなかった。
【０３２３】
有効性
群内の全有効性評価項目でベースラインから大半の時点までに有意な改善があった。試験物と対照の間で認められた２つの有意差は以下の点であった。
・ＷＯＭＡＣ疼痛：陽性対照に比較して試験物ではベースラインから５６日目までに有意低下があった（ｐ＝０．０４８）。
・尿中ＣＴＸ−ＩＩ：１２週間使用後に試験物とプラセボの変化には有意差があった（ｐ＝０．０２９）。
【０３２４】
この試験からのデータによると、プラセボ群の反応率が高く、この反応率は全３群の供試群に有利であったため、３群間で統計的に有意なデータを抽出することは困難であった。被験者報告アウトカム（ＷＯＭＡＣ，ＶＡＳ）は１時点の試験物（５６日目の陽性対照に比較したＵＰ１３０６（ｐ＝０．０４８））を除いて統計的有意性を示すことができなかったが、ＣＴＸＩＩ等の客観的バイオマーカーは１２週間供試物使用後に試験物とプラセボの間で有意差（ｐ＝０．０２９）を示すことにより目的に適った。
【０３２５】
上記のように、試験物を１２週間使用した場合に陽性対照とプラセボに比較して炎症と骨代謝に及ぼす効果の代用評価項目として以下のバイオマーカー、即ち（ａ）腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）、（ｂ）インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、（ｃ）インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、及び（ｄ）尿中ＣＴＸ−ＩＩの評価項目を使用した。インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）の数値は被験者の大半で定量限界未満であったため、データセットが小さいので、これらの数値は解析しなかった。更に、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）はベースラインから８４日目までの変化に群間で統計的有意差がなかったことを含め、３種類の供試物のいずれでも群内のスコアに統計的に有意な変化を示さなかった（データは示さず）。
【０３２６】
ベースラインと８４日目における尿中ＣＴＸ−ＩＩの測定
ＣＴＸ−ＩＩ測定：ＩＩ型コラーゲンＣテロペプチドフラグメントの尿中濃度はＣａｒｔｉＬａｐｓ  ＥＬＩＳＡアッセイにより測定した。このアッセイはＩＩ型コラーゲンのＣ末端テロペプチドの分解産物の検出用に高度に特異的なモノクローナル抗体を使用する。このアッセイはモノクローナル抗体とＩＩ型コラーゲンの尿中フラグメントの競合結合に基づく。
【０３２７】
ＣＴＸ−ＩＩ  ＥＬＩＳＡの濃度（ｎｇ／ｌ）を全尿中クレアチニン（ｍｍｏｌ／ｌ）で補正し、濃度／クレアチニン＝ｎｇ／ｍｍｏｌとした。クレアチニン濃度はヤッフェ反応に基づくクレアチニン比色アッセイキット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を使用して測定した。ＣＴＸ−ＩＩバイオマーカー値は正規分布していなかったため、平均値と標準偏差をノンパラメトリック統計により計算した。
【０３２８】
【表２９】
2020002145.tif 000095
【０３２９】
【表３０】
2020002145.tif 000096
【０３３０】
供試物を１２週間使用後に試験物とプラセボの変化には統計的に有意な差があった（ｐ＝０．０２９）。
【０３３１】
尿中ＣＴＸ−ＩＩ濃度は疾患初期に関節損傷進行の危険の高い集団を検出するのに有用である。更にこれらのデータによると、重度の関節損傷はないとしても骨／軟骨劣化が増しているこれらの患者では、骨及び軟骨劣化の抑制を目的とする製剤を例えば抗炎症療法と併用して早期に介入すると、その後の関節損傷を予防するのに役立つと思われる。これらの知見はＯＡ、ＲＡ及び他の軟骨劣化関連病態の管理に重要な臨床的意味がある。
【０３３２】
種々の上記実施形態を組合せて別の実施形態を提供することができる。本願に引用及び／又はアプリケーションデータシートに記載する全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許文献はその内容全体を本願に援用する。必要に応じてこれらの種々の特許、出願及び文献の概念を利用するように実施形態の種々の側面を変更し、別の実施形態を提供することもできる。
【０３３３】
以上の詳細な説明に鑑み、これら及び他の変更を実施形態に加えることができる。一般に、以下の特許請求の範囲で使用する用語は明細書と特許請求の範囲に記載する特定の実施形態に特許請求の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、このような特許請求の範囲に属する等価物の全範囲と共に可能な全実施形態を含むものと解釈すべきである。従って、特許請求の範囲は本開示に制限されない。
【図１】
2020002145.tif 000097
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月13日(2019.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
運動、労働、過労又はそれらの任意の組合せに起因する疼痛及び不快感を緩和するための組成物であって、１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するカギカズラ属（Ｕｎｃａｒｉａ）抽出物の混合物を含む、組成物。
【請求項２】
酸化ストレス、有害なフリーラジカル、加齢、消耗、運動、労働、過労又はそれらの任意の組合せに起因する疼痛及び不快感を緩和するための組成物であって、１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、フラバンを高濃度で含有するカギカズラ属（Ｕｎｃａｒｉａ）抽出物の混合物を含む、組成物。
【請求項３】
更にロスマリン酸、エリオシトリン又はその両方を高濃度で含有するセイヨウハッカ抽出物を含有する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
運動、労働、過労又はそれらの任意の組合せに起因する疼痛及び不快感を緩和するための組成物であって、１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、クルクミノイドを高濃度で含有するウコン属（Ｃｕｒｃｕｍａ）抽出物の混合物を含む、組成物。
【請求項５】
酸化ストレス、有害なフリーラジカル、加齢、消耗、運動、労働、過労又はそれらの任意の組合せに起因する疼痛及び不快感を緩和するための組成物であって、１種以上のプレニル化フラボノイド及び１種以上のスチルベンを高濃度で含有するクワ属抽出物と、クルクミノイドを高濃度で含有するウコン属（Ｃｕｒｃｕｍａ）抽出物の混合物を含む、組成物。
【請求項６】
更にロスマリン酸、エリオシトリン又はその両方を高濃度で含有するセイヨウハッカ抽出物を含有する、請求項４又は５に記載の組成物。