(57)【要約】【課題】オキシメタゾリンまたはその塩、並びにグリチルリチン酸またはその塩を含有する水性点鼻薬について、オキシメタゾリンまたはその塩の光分解性が抑制されて、光安定性の低下が改善されてなる水性点鼻薬を提供する。【解決手段】（Ａ）オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で０．０５〜０．１質量％、（Ｂ）グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で０．０３〜０．３質量％、及び（Ｃ）４級アンモニウム塩を総量で０．０１〜０．１質量％の割合で含む、水性点鼻薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で０．０５〜０．１質量％、
（Ｂ）グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で０．０３〜０．３質量％、及び
（Ｃ）４級アンモニウム塩を総量で０．０１〜０．１質量％の割合で含む、
水性点鼻薬。
【請求項２】
（1）〜（3）の少なくとも１つの構成を有する、請求項１に記載する水性点鼻薬：
（1）成分Ａに対する成分Ｃの割合が質量比で０．１〜２、
（2）成分Ｂに対する成分Ｃの割合が質量比で０．０３〜０．７、
（3）成分Ａに対する成分Ｂの割合が質量比で０．６〜６。
【請求項３】
成分Ｃが塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムから選択される少なくとも１種である請求項１または２に記載する水性点鼻薬。
【請求項４】
（Ａ）オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で０．０５〜０．１質量％を含有する水性点鼻薬における、
０．０３〜０．３質量％の割合で存在する（Ｂ）グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種による、前記成分Ａの光安定性の低下を改善する方法であって、
前記水性点鼻薬に（Ｃ）４級アンモニウム塩を総量で０．０１〜０．１質量％の割合で配合することを特徴とする方法。
【請求項５】
前記光安定性の低下の改善が、
（Ａ）オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で０．０５〜０．１質量％、
（Ｂ）グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で０．０３〜０．３質量％、及び
（Ｃ）４級アンモニウム塩を総量で０．０１〜０．１質量％、
を含有する水性点鼻薬を、蛍光灯光を用いた曝光試験に供した場合に、成分Ａの光安定性（対初期値％）が、成分Ｃを含まない上記に対応する水性点鼻薬（コントロール）を同曝光試験に供した場合の成分Ａの光安定性（対初期値％）１００に対して、１０５以上であることを特徴とする、請求項４に記載する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオキシメタゾリンまたはその塩を含有する水性点鼻薬に関する。より詳細には、オキシメタゾリンまたはその塩の光による分解が抑制された水性点鼻薬に関する。また本発明はオキシメタゾリンまたはその塩の光による分解を抑制し、光安定性の低下を改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシメタゾリンは、ナファゾリンやテトラヒドロゾリンなどと同様にイミダゾリン系の化合物で、日本や海外で広く点鼻薬に使用されている血管収縮成分である。その特徴としては、その血管収縮作用が他のイミダゾリン系の化合物と比較して長時間持続することである。点鼻薬において、こうした血管収縮成分は、鼻づまり症状を緩和ないし改善するために使用されることが多い。この鼻づまり症状には、細菌やウイルスへの感染による炎症が関係していると考えられている。このため、点鼻薬に、血管収縮成分だけでなく、抗炎症作用のある成分や殺菌作用のある成分を配合すると治療効果が高くなると想定され、それらを組み合わせた配合剤も市販されている。
【０００３】
一方でオキシメタゾリンは光安定性が悪い化合物としても知られている。医薬品成分の安定性は、薬効の低減だけでなく副作用等の安全性リスクにも繋がるため、医薬品を設計開発するうえで注意が必要な因子である。安定性に関係する要因は様々であり、光、熱、温度、湿度、容器吸着、共存する他成分の影響など多岐に渡る。例えば、光によって分解する光安定性が低い成分を含有する医薬品では、遮光性の高い容器に収容することで分解を抑制することができる。
【０００４】
オキシメタゾリンの光による分解を抑制する方法としては、ベルベリン類、亜鉛化合物、パラオキシ安息香酸エステル、ソルビン酸またはその塩からなる群より選択される１種または２種以上をオキシメタゾリンまたはその塩とともに配合する方法（特許文献１参照）；ポロクサマー類をオキシメタゾリンまたはその塩とともに配合する方法（特許文献２参照）；エタノール、グリコール及びグリセリンからなる群より選択される１種または２種以上をオキシメタゾリンまたはその塩とともに配合する方法（特許文献３参照）；並びにアミノ酸類及びアラントインからなる群より選択される１種または２種以上をオキシメタゾリンまたはその塩とともに配合する方法（特許文献４参照）などが提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００６−１３１６２７号公報
【特許文献２】特開２００６−１３１６２８号公報
【特許文献３】特開２００６−１５１９５５号公報
【特許文献４】特開２００５−７５７３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、オキシメタゾリンまたはその塩を含有する水性点鼻薬に関して、グリチルリチン酸またはその塩が共存することによって生じるオキシメタゾリンまたはその塩の光分解性を抑制し、光安定性を改善する方法を提供することを目的とする。また、本発明は、オキシメタゾリンまたはその塩、並びにグリチルリチン酸またはその塩を含有する水性点鼻薬について、オキシメタゾリンまたはその塩の光分解性が抑制されて、光安定性の低下が改善されてなる水性点鼻薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、オキシメタゾリンまたはその塩を含有する水性点鼻薬の開発にあたり、オキシメタゾリンまたはその塩とグリチルリチン酸またはその塩とを特定の割合で共存させることで、オキシメタゾリンまたはその塩の光安定性が著しく低下することを見出した。そこで、かかる問題を解消すべく、鋭意検討を重ねていたところ、上記特定の割合のオキシメタゾリンまたはその塩とグリチルリチン酸またはその塩に対して、４級アンモニウム塩を特定の割合で配合することで、前記問題の光安定性が改善することを確認した。
本発明は、こうした知見に基づいて更なる検討を重ねることで完成したものであり、下記の実施形態を包含するものである。
【０００８】
（Ｉ）水性点鼻薬
（Ｉ−１）（Ａ）オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で０．０５〜０．１質量％、
（Ｂ）グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で０．０３〜０．３質量％、及び
（Ｃ）４級アンモニウム塩を総量で０．０１〜０．１質量％の割合で含む、
水性点鼻薬。
（Ｉ−２）（1）〜（3）の少なくとも１つの構成を有する、（Ｉ−１）に記載する水性点鼻薬：
（1）成分Ａに対する成分Ｃの割合が質量比で０．１〜２、
（2）成分Ｂに対する成分Ｃの割合が質量比で０．０３〜０．７、
（3）成分Ａに対する成分Ｂの割合が質量比で０．６〜６。
（Ｉ−３）成分Ｃが塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムから選択される少なくとも１種である（Ｉ−１）または（Ｉ−２）に記載する水性点鼻薬。
（Ｉ−４）成分Ａがオキシメタゾリン塩酸塩である（Ｉ−１）〜（Ｉ−３）のいずれかに記載する水性点鼻薬。
（Ｉ−５）成分Ｂがグリチルリチン酸二カリウムである（Ｉ−１）〜（Ｉ−４）のいずれかに記載する水性点鼻薬。
（Ｉ−６）遮光性容器に収容されてなる（Ｉ−１）〜（Ｉ−４）のいずれかに記載する水性点鼻薬。
（Ｉ−７）蛍光灯光を用いた曝光試験に供した場合に、成分Ａの光安定性（対初期値％）が、成分Ｃを含まない上記に対応する水性点鼻薬（コントロール）を同曝光試験に供した場合の成分Ａの光安定性（対初期値％）１００に対して１０５以上であることを特徴とする、（Ｉ−１）〜（Ｉ−６）のいずれかに記載する水性点鼻薬。
【０００９】
（ＩＩ）光安定性の低下を抑制する方法
（ＩＩ−１）（Ａ）オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で０．０５〜０．１質量％を含有する水性点鼻薬における、
総量で０．０３〜０．３質量％の割合で存在する（Ｂ）グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種による、
前記成分Ａの光安定性の低下を抑制する方法であって、
前記水性点鼻薬に（Ｃ）４級アンモニウム塩を総量で０．０１〜０．１質量％の割合で配合することを特徴とする方法。
（ＩＩ−２）（1）〜（3）の少なくとも１つの構成を有する、（ＩＩ−１）に記載する光安定性低下抑制方法：
（1）成分Ａに対する成分Ｃの割合が質量比で０．１〜２、
（2）成分Ｂに対する成分Ｃの割合が質量比で０．０３〜０．７、
（3）成分Ａに対する成分Ｂの割合が質量比で０．６〜６。
（ＩＩ−３）前記光安定性の低下の改善が、
（Ａ）オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で０．０５〜０．１質量％、
（Ｂ）グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で０．０３〜０．３質量％、及び
（Ｃ）４級アンモニウム塩を総量で０．０１〜０．１質量％、
を含有する水性点鼻薬を蛍光灯光を用いた曝光試験に供した場合に、成分Ａの光安定性（対初期値％）が、成分Ｃを含まない上記に対応する水性点鼻薬（コントロール）を同曝光試験に供した場合の成分Ａの光安定性（対初期値％）１００に対して１０５以上であることを特徴とする、（ＩＩ−１）または（ＩＩ−２）に記載する光安定性低下抑制方法。
（ＩＩ−４）成分Ｃが塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムから選択される少なくとも１種である（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−３）のいずれかに記載する光安定性低下抑制方法。
（ＩＩ−５）成分Ａがオキシメタゾリン塩酸塩である（Ｉ−１）〜（Ｉ−４）のいずれかに記載する光安定性低下抑制方法。
（ＩＩ−６）成分Ｂがグリチルリチン酸二カリウムである（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）のいずれかに記載する光安定性低下抑制方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、（Ａ）オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で０．０５〜０．１質量％の割合で含有する水性点鼻薬に、（Ｂ）グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で０．０３〜０．３質量％の割合で配合することによって生じる、成分Ａの光分解性（光安定性の低下）を抑制することができる。このため、本発明によれば、成分Ａ及び成分Ｂを前記の割合で含有しながらも、成分Ａの光に対する安定性が改善された水性点鼻薬を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（Ｉ）水性点鼻薬
本発明の水性点鼻薬は、（Ａ）オキシメタゾリンおよびその塩、（Ｂ）グリチルリチン酸およびその塩、並びに（Ｃ）４級アンモニウム塩を含有する。以下、本明細書ではこれらの成分を、各々成分Ａ、成分Ｂ、及び成分Ｃと総称する場合がある。
【００１２】
（１）成分Ａ：オキシメタゾリンおよびその塩
前述する通り、オキシメタゾリン及びその塩は血管収縮作用を有する公知化合物である。当該化合物は、公知の方法により合成することもできるし、商業的に入手することもできる。
【００１３】
オキシメタゾリンの塩は、薬理学的または生理学的に許容される塩であればよく、この限りにおいて特に制限されるものではない。このような塩としては、制限されないものの、例えば、有機酸との塩（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、酪酸、パルミチン酸、またはステアリン酸などのモノカルボン酸との塩；フマル酸やマレイン酸などの多価カルボン酸との塩；乳酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などのオキシカルボン酸との塩；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはトシル酸などの有機スルホン酸との塩など）、並びに無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸塩など）との塩などを挙げることができる。制限されないものの、好ましくは無機酸との塩であり、なかでも塩酸塩を好適に例示することができる。また本発明が対象とするオキシメタゾリンまたはその塩には、水和物の形態も含まれる。
【００１４】
本発明において成分Ａは、オキシメタゾリン及び前述する塩を１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。本発明の水性点鼻薬における成分Ａの含有量としては、含有するオキシメタゾリン及びその塩の総量として０．０５〜０．１質量％の範囲を挙げることができる。後述する実施例において説明するように、水性点鼻薬における成分Ａの含有量がこの範囲である場合、後述する成分Ｃを含まない場合は、同水性点鼻薬中に総量０．０３〜０．３質量％濃度のグリチルリチン酸及びその塩が存在することで、光による安定性が低下し、水性点鼻薬中の成分Ａの含有量（残量）の低下する傾向が認められる。
【００１５】
（２）成分Ｂ：グリチルリチン酸およびその塩
グリチルリチン酸及びその塩は抗炎症作用または抗アレルギー作用を有する公知化合物である。当該化合物は、公知の方法により合成することもできるし、商業的に入手することもできる。
【００１６】
グリチルリチン酸の塩は、薬理学的または生理学的に許容される塩であればよく、この限りにおいて特に制限されるものではない。このような塩としては、制限されないものの、例えば、有機塩基（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンなど）との塩；または無機塩基（例えば、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属、及びアンモニウなど）との塩などを挙げることができる。制限されないものの、好ましくは無機塩基との塩であり、具体的にはグリチルリチン酸二カリウム、及びグリチルリチン酸アンモニウムなどを例示することができる。水溶性の高さから好ましくはグリチルリチン酸二カリウムである。
【００１７】
本発明において成分Ｂは、グリチルリチン酸及び前述する塩を、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。本発明の水性点鼻薬における成分Ｂの含有量としては、含有するグリチルリチン酸及びその塩の総量として０．０３〜０．３質量％の範囲を挙げることができる。後述する実施例において説明するように、成分Ａを０．０５〜０．１質量％の割合で含む水性点鼻薬において、成分Ｂの含有量が上記範囲である場合、後述する成分Ｃを含まない場合は、成分Ａの光による安定性が低下し、水性点鼻薬中の含有量（残量）の低下する傾向が認められる。
【００１８】
（３）成分Ｃ：４級アンモニウム塩
本発明において４級アンモニウム塩としては、抗菌作用または防腐作用を有し、点鼻薬に配合可能なものを挙げることができ、例えばベンゼトニウム塩、アルキルピリジニウム塩、または下記一般式（１）で示される化合物から選ばれる１種を例示することができる。
【００１９】
［一般式］
Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4Ｎ＋Ｘ−           （１）
【００２０】
ここで式（１）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうち少なくとも１つは、アルコキシル基、アルカノイルアミノ基又はアルカノイルオキシ基で置換されていてもよい総炭素数８〜２８のアルキル基又はアルケニル基を示し、残余はフェニル基、ベンジル基、炭素数１〜５のアルキル基、及び
−（Ｒ5Ｏ）mＨ
（ここでＲ5は炭素数２〜３のアルキレン基を示し、ｍは２〜４０の数を示す）
から選ばれる基を示す。
【００２１】
なお、Ｘ−はハロゲン原子又は有機性のアニオン基である。
【００２２】
中でも、好ましくは塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、及び塩化アルキル（炭素数１０〜２２）トリメチルアンモニウムからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、より好ましくは塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、及び塩化セチルピリジニウムからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、特に好ましくは塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である。
【００２３】
本発明において成分Ｃは、前述する４級アンモニウム塩を１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。本発明の水性点鼻薬における成分Ｃの含有量としては、含有する４級アンモニウム塩の総量として０．０１〜０．１質量％の範囲を挙げることができる。後述する実施例において説明するように、水性点鼻薬における成分Ｃの含有量がこの範囲である場合、成分Ｂの存在による成分Ａの光安定性の低下を抑制ないし改善することができる。
【００２４】
（４）水性点鼻薬
本発明の水性点鼻薬は、前記成分Ａ〜Ｃを水性溶媒中に溶解、分散または乳濁した状態で含有するものである。ここで水性溶媒としては水を挙げることができる。水は点鼻薬の調製に使用されるものであればよく、精製水、蒸留水、生理的食塩水、または滅菌水などを制限なく使用することができる。本発明の水性点鼻薬における水性溶媒の含有量としては、配合成分の安定性（溶解性または分散性など）、製剤特性（粘度、浸透圧、ｐＨなど）及び投与形態（噴射投与または滴下投与など）に応じて適宜設定することができるが、通常７０質量％以上を挙げることができる。好ましくは８５質量％以上であり、より好ましくは９５質量％以上である。
【００２５】
（成分Ａ〜Ｃの配合比）
本発明の水性点鼻薬において、成分Ａに対する成分Ｃの配合割合（成分Ｃ／成分Ａ）は、本発明の効果を奏する範囲であれば特に制限はないが、成分Ａ  １質量部に対して０．１〜２質量部の範囲を挙げることができる。好ましくは０．１〜１質量部、より好ましくは０．１〜０．５質量部である。
【００２６】
本発明の水性点鼻薬において、成分Ｂに対する成分Ｃの配合割合（成分Ｃ／成分Ｂ）は、本発明の効果を奏する範囲であれば特に制限はないが、成分Ｂ  １質量部に対して０．０３〜０．７質量部の範囲を挙げることができる。好ましくは０．０３〜０．３質量部、より好ましくは０．０３〜０．１５質量部である。
【００２７】
本発明の水性点鼻薬において、成分Ａに対する成分Ｂの配合割合（成分Ｂ／成分Ａ）は、本発明の効果を奏する範囲であれば特に制限はないが、成分Ｂ  １質量部に対して０．６〜６質量部の範囲を挙げることができる。好ましくは１〜５．５質量部、より好ましくは１．５〜５質量部である。
【００２８】
（その他の成分）
本発明の水性点鼻薬は、本発明の効果を妨げない限り、点鼻薬の目的や用途（効能）に応じて、上記成分の他に、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、抗炎症成分または収斂成分；抗ヒスタミン成分又は抗アレルギー成分；充血除去成分；ビタミン類；アミノ酸類；抗菌成分または殺菌成分；局所麻酔薬成分；ステロイド成分；糖類、ガム質、多糖類などの高分子化合物；セルロース又はその誘導体又はそれらの塩などが例示できる。制限されないものの、これらの成分の一例としては次のような成分が挙げられる。なお、本発明の水性点鼻薬において、これらの成分はいずれも任意成分であり、配合しないこともできる。つまり、本発明の水性点鼻薬は、下記成分の全てまたはいずれか１以上を含有することなく製造することができる。
【００２９】
抗炎症成分または収斂成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、アズレンスルホン酸ナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化リゾチーム、ピロキシカムなど。但し、亜鉛化合物及びアラントインは必ずしも配合する必要はない。
【００３０】
抗ヒスタミン成分又は抗アレルギー成分：例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、トラニラスト、イソチペンジル、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、プロメタジン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、プロメタジン、メブヒドロリン、フェネタジン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、スプラタスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸イプロヘプチン、塩酸オロパタジンなど。
【００３１】
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００３２】
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム、ユビキノン誘導体など。
【００３３】
アミノ酸類：例えば、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カルシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、イプシロンアミノカプロン酸、グリシン、アラニン、アルギニン、リジン、γ―アミノ酪酸、γ―アミノ吉草酸、など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。但し、これらのアミノ酸類は必ずしも配合する必要はない。
【００３４】
抗菌成分または殺菌成分：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、硫酸アミノデオキシカナマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ストレプトマイシン、トブラマイシン、硫酸ミクロノマイシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、塩酸シプロフロキサシンスルベニシンナトリウム、塩酸セフメノキシム、ベンジルペニシリンカリウム、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、コリスチンメタスルホン酸ナトリウム、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ポリミキシン、ジベカシン、アミカシン、硫酸アミカシン、アシクロビル、イオドデオキシサイチジン、イドクスウリジン、シクロサイチジン、シトシンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ブロモデオキシウリジン、ポリビニルアルコールヨウ素、ヨウ素、アムホテリシンＢ、イソコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、フルオロシトシン、ミコナゾール、アクリノール、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名、ローディア社製、例えば、Glokill PQ）、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エチレンジクロリド]など。但し、硫酸ベルベリンや塩化ベルベリン等のベルベリン類は必ずしも配合する必要はない。
【００３５】
局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。
【００３６】
ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。
【００３７】
糖類：例えばグルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、アロース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、グルコビオース、ビシアノース、ルチノース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトール、スタキオース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
【００３８】
ガム質、多糖類などの高分子化合物：例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、ガラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチンおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、セラミド、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸など、およびその薬学上許容される塩類など。
【００３９】
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースなど。
【００４０】
これらの成分の配合量は、水性点鼻薬の目的や用途などに応じて選択でき、例えば、水性点鼻薬全体に対して０〜２０質量％、好ましくは０．００１１〜１０質量％程度の範囲から選択できる。
【００４１】
また、本発明の水性点鼻薬は、本発明の効果を妨げないことを限度として、その用途や形態に応じて、医薬品、医薬部外品などに使用される様々な成分や添加物を適宜選択し、併用して製剤化することができる。例えば、液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、界面活性剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、香料または清涼化剤、防腐剤、安定剤、溶解剤、基剤などの各種添加剤を挙げることができる。一例として、例えば、次のような成分が挙げられる。なお、本発明の水性点鼻薬において、これらの成分はいずれも任意成分であり、配合しないこともできる。つまり、本発明の水性点鼻薬は、下記成分の全てまたはいずれか１以上を含有することなく製造することができる。
【００４２】
界面活性剤：例えば、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックコポリマー（例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８など）；エチレンジアミンのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）；モノラウリル酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、ポリソルベート６０等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類；ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類など。括弧内の数字は付加モル数を示す。但し、ポロクサマー類は必ずしも配合する必要はない。
【００４３】
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
【００４４】
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。
【００４５】
緩衝剤：公知のホウ酸緩衝剤（ホウ酸及びその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂など））、リン酸緩衝剤（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム）、炭酸緩衝剤（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム）、クエン酸緩衝剤（クエン酸、クエン酸ナトリウム）、酢酸緩衝剤（酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム）、グッド緩衝剤（ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＢＥＳ、ＴＥＳなど）など。
【００４６】
ｐＨ調整剤：塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど。
【００４７】
キレート剤：エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、エチレンジアミン二酢酸（EDDA）、ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（HEDTA）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノ二酢酸（HIDA）、アスコルビン酸、クエン酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸、コハク酸、酒石酸又はそれらの塩（ナトリウムなどのアルカリ金属塩）など。エチレンジアミン四酢酸又はその塩は、水和物の形態で使用することもできる。
【００４８】
香料又は清涼化剤：例えば、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール、メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、ケイヒ油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００４９】
防腐剤：塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製  商品名）など。但し、パラオキシ安息香酸エステルは必ずしも配合する必要はない。
【００５０】
安定剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウムなど。
【００５１】
溶解剤、基剤：オクチルドデカノール、オリーブ油、ゴマ油、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、綿実油、パラフィン、ヒマシ油、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリン、プロピレングリコールなど。但し、エタノール、グリコール及びグリセリンはは必ずしも配合する必要はない。
【００５２】
（ｐＨ）
本発明の水性点鼻薬は、ｐＨ３〜９の範囲に調整されていることが好ましい。より好ましくはｐＨ３．５〜７程度、より好ましくはｐＨ４〜６程度である。このように本発明の水性点鼻薬は、中性ｐＨ域（５．８〜８）においてもオキシメタゾリンを安定に保つことができる。これらの範囲内から著しく逸脱すると、オキシメタゾリンまたはその塩の化学的安定性が低下する可能性があり、また生体に許容されないため、好ましくない。ｐＨ調整は、前述する緩衝剤またはｐＨ調整剤を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
【００５３】
（浸透圧）
本発明の水性点鼻薬は、必要に応じて、浸透圧比を生体に許容される範囲内に調整することができる。適切な浸透圧比は、通常０．３〜４．２、好ましくは０．３〜２．１、さらに好ましくは０．５〜１．８、特に好ましくは０．８〜１．５程度である。浸透圧の調整は無機塩及び多価アルコール、糖アルコール、糖類などを用いて当該技術分野で既知の方法で行うことができる。なお、浸透圧比は、第十七改正日本薬局方に基づき０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を用いて測定する。また、試験試料の測定と相前後して浸透圧比測定用標準液の浸透圧を測定し、このときに得られた実測値を用いて浸透圧比を算出する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍｌとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。
【００５４】
（形態）
本発明の水性点鼻薬は、本発明の効果を奏すれば特に限定されないが、医薬品または医薬部外品などして広く利用することができる。その形状は、水を５０質量％以上配合し、液状または半固形剤（ゾル剤またはゲル剤）とすることができるが、好ましくは液剤である。これらの製剤は常法により調製して得られ、その際、上述の成分に加えてその製剤に応じた慣用の添加剤を使用することができる。液剤としては、均一溶液であっても懸濁液（分散液、乳液）であっても、混合又は溶解して使用する組成物であっても良い。
【００５５】
（用法）
本発明の水性点鼻薬の投与方法としては、滴下投与または噴霧投与などが挙げられるが、これらに特に限定されない。本発明の水性点鼻薬は、１回あたり１〜数回、鼻腔内に噴霧（スプレー）するか、又は１〜数滴を鼻腔内に滴下することによって投与し、用時に１日１回ないし数回使用する。
【００５６】
（５）水性点鼻薬の製造方法
本発明の水性点鼻薬は、前述するように成分Ａ〜成分Ｃを特定の割合で配合すること以外は、公知の方法により製造できる。例えば、蒸留水又は精製水等の水性溶媒に、（Ａ）オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種、（Ｂ）グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種、及び（Ｃ）４級アンモニウム塩を、各成分の配合量が、成分Ａは０．０５〜０．１質量％、成分Ｂは０．０３〜０．３質量％、成分Ｃは０．０１〜０．１質量％となるように溶解または分散し、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造することができる。このときに、成分Ａ〜成分Ｃの配合割合が質量比で下記のいずれか少なくとも１の条件を充足するように調整することが好ましい。
（1）成分Ｃ／成分Ａ＝０．１〜２、
（2）成分Ｃ／成分Ｂ＝０．０３〜０．７、
（3）成分Ｂ／成分Ａ＝０．６〜６。
【００５７】
本発明の水性点鼻薬は、水分透過率の低い容器であれば、いずれの容器に収容されても良く、例えば硬質プラスチック製容器又はガラス製容器を用いることができる。硬質プラスチック製容器としては、オレフィン系樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレンなど）、ポリエステル系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂（ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体（ＡＳ樹脂）など）、セルロースアセテート類などが例示できる。好ましい樹脂は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂であり、特に好ましい樹脂は、ポリエステル系樹脂である。
【００５８】
ポリエステル系樹脂としては、ジカルボン酸成分（フタル酸、テレフタル酸、ナフタレンジカルボン酸などの芳香族ジカルボン酸成分など）とジオール成分とで構成された樹脂が使用できる。具体的には、芳香族ポリエステル系樹脂、例えば、ポリアルキレンテレフタレート［ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）などのポリＣ２−４アルキレンテレフタレートなど］、ポリアルキレンナフタレート［ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリブチレンナフタレートなどのポリＣ２−４アルキレンナフタレートなど］、ポリシクロアルキレンテレフタレート［ポリ（１，４−シクロヘキシレンジメチレンテレフタレート）（ＰＣＴ）など］、ポリアリレート類（ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）とフタル酸類（フタル酸、テレフタル酸）とで構成された樹脂など）などのホモポリエステルが挙げられる。また、ポリエステル系樹脂には、前記ホモポリエステル単位を主成分（例えば、50重量％以上）として含むコポリエステル、前記ホモポリエステルの共重合体（ＰＥＴとＰＣＴとの共重合体など）なども含まれる。なかでも、オレフィン系樹脂（ポリエチレンなど）、芳香族ポリエステル系樹脂（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレートなど）、ポリカーボネート系樹脂が好ましい。ポリカーボネート系樹脂は、例えば、ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）をベースとする芳香族ポリカーボネートである。
【００５９】
本発明の水性点鼻薬は、遮光性容器や遮光性包装物に収容することもできる。遮光性容器及び包装物としては、紫外線から赤外線までの光を遮断できる容器及び包装物、紫外線から可視光までの光を遮断できる容器及び包装物、紫外線を遮断できる容器及び包装物などを例示することができるが、遮光性容器として、好ましくは黒色、茶色、緑色等の着色プラスチックボトル等を挙げることができる。また、アルミ箔を積層したフィルム状袋容器、アルミ蒸着フィルムを積層した包装容器、首部、肩部及び胴部からなり、首部と胴部を肩部で連結した包装容器の前記胴部を着色フィルム又は紙で被覆した容器等が挙げられる。また、紫外線をカットするフィルムを容器にシュリンクすることや、紫外線をカットする塗料をコーティングした容器を使用することも有効である。遮光性包装物としてはアルミ箔にＰＥＴやＰＰを複合した包装材、遮光性エバール（登録商標）フィルム等を挙げることができる。
【００６０】
本発明の水性点鼻薬は、前述するように、成分Ａ及び成分Ｂに加えて成分Ｃを含有することで、成分Ｃを含有しない場合と比較して、成分Ａの光安定性の低下が抑制ないし改善されていることを特徴とする。「光安定性」とは、光照射に対する成分Ａの分解抵抗性（対分解性）を意味し、「光安定性の低下」とは、光照射に対する成分Ａの分解抵抗性が低下し、分解が促進されることを意味する。このため、光安定性の低下が抑制ないし改善とは、光照射に対する成分Ａの分解抵抗性が抑制ないし改善されることを意味し、光照射後の水性点鼻薬中の成分Ａの残存率から評価することができる。
【００６１】
水性点鼻薬中の成分Ａの光安定性の評価は、具体的には、所定の光安定性試験に従って実施することができる。その詳細は、後述する実験例において説明する。かかる光安定性試験に従って、蛍光灯光を用いた曝光試験に供した場合に、試験対象とする水性点鼻薬（試験点鼻薬）中の成分Ａの光安定性（対初期値％）が、成分Ｃを含まない上記に対応する水性点鼻薬（コントロール）を同曝光試験に供した場合の成分Ａの光安定性（対初期値％）と比較して大きい場合、当該試験点鼻薬中の成分Ａは光安定性の低下が抑制ないし改善されていると判断することができる。より具体的には、コントロールの成分Ａの光安定性（対初期値％）を１００とした場合、試験点鼻薬の成分Ａの光安定性（対初期値％）が１０５以上、好ましくは１１０以上、より好ましくは１２０以上である場合に、試験点鼻薬中の成分Ａは光安定性の低下が抑制ないし改善されていると判断することができる。
【００６２】
（ＩＩ）オキシメタゾリンまたはその塩の光安定性低下抑制方法
また本発明は、オキシメタゾリンまたはその塩の光安定性低下抑制方法（光安定化方法）を包含する。
本発明の方法は、前述する成分Ａを総量で０．０５〜０．１質量％を含有する水性点鼻薬における、総量で０．０３〜０．３質量％の割合で存在する成分Ｂによる、前記成分Ａの光安定性の低下を抑制する方法であって、前記水性点鼻薬に成分Ｃを総量で０．０１〜０．１質量％の割合で配合することで実施することができる。ここで、成分Ａ、成分Ｂ、及び成分Ｃの種類、並びにその配合割合などは、前記（Ｉ）にて説明した通りであり、ここの記載に援用することができる。
【００６３】
本発明の光安定化方法において、発明の効果を損なわない限り、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されないが、具体例については、（Ｉ）で説明した通りである。
【００６４】
本発明において、「・・・を含む」には、「実質的に・・・からなる」及び「・・・からなる」の意味が含まれる。
【実施例】
【００６５】
以下に、本発明を実施例を用いて説明する。但し、当該実施例は例示であって、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。また、以下の実施例において、特に言及しない限り、「部」は「質量部」を、「％」は「質量％」を意味するものとする。また、特に言及しない限り、実験は大気圧（常圧）、室温（常温）条件下で実施した。
【００６６】
試験例１  光安定性評価試験（その１）
表１に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を１００ｍＬにして、各種の水性点鼻薬（被験試料Ａシリーズ［ブランクＡＢ、コントロールＡＣ、及び実施例Ａ１］、被験試料Ｂシリーズ［コントロールＢＣ、比較例Ｂ１及びＢ２、実施例Ｂ１及びＢ２］）を調製した。
【００６７】
（１）試験方法
（１−１）光曝露試験（曝光試験）
各々の被験試料を透明ガラス製アンプル管（容量１０ｍＬ）に１０ｍＬずつ充填し、これらを試験サンプルとした（ｎ＝３）。この試験サンプルに対して、光安定性試験装置として人工気象器（「グロースチャンバ MLR-351」、三洋電機株式会社製）を用いて、蛍光灯を光源として、１５℃の条件下、１万Ｌｕｘの光を２週間連続照射し、試験サンプルを積算照度３３６万Ｌｕｘ・ｈの光に曝光した。曝光前の試験サンプル中のオキシメタゾリンの濃度（初期値）と曝光後の濃度（試験値）を、下記条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。測定した各試験サンプルのオキシメタゾリンの濃度（初期値、試験値）から、下記式に従って、オキシメタゾリンの残存率（％）を算出し、これを各試験サンプル中のオキシメタゾリンの「光安定性（対初期値％）」とした。
［数１］
残存率（％）＝（試験値／初期値）×１００
試験値：曝光後のオキシメタゾリン塩酸塩の濃度
初期値：曝光前のオキシメタゾリン塩酸塩の濃度
【００６８】
成分Ｃ（４級アンモニウム塩）による光安定性向上効果は、各被験試料シリーズのコントロール（成分Ｃ添加なし）について得られたオキシメタゾリンの「光安定性（対初期値％）」を１００にした場合の、試験品（成分Ｃ添加あり）について得られた同「光安定性（対初期値％）」の相対比に基づいて評価し、下記の基準に従って、相対比が１０５以上の場合を、「光安定性向上効果あり」とし、相対比が１０５を満たない場合を「光安定性向上効果なし」とした
（光安定性向上効果の評価基準）
コントロールの「光安定性（対初期値％）」を１００として、
１２０以上          ：光安定性向上効果あり「＋＋＋」
１１０以上１２０未満：光安定性向上効果あり「＋＋」
１０５以上１１０未満：光安定性向上効果あり「＋」
１０５未満          ：光安定性向上効果あり「−」
【００６９】
（１−２）試験サンプル中のオキシメタゾリンの定量
（ａ）測定試料の調製
測定対象とする試験サンプルをよく振り、孔径０．４５μｍのメンブランフィルター（PALL Life Sciences GHP Acrodisc（登録商標）13 mm Syringe Filter with 0.45 μm GHP Membrane PN4560T or 4559T）でろ過し、ろ液を測定試料（ＨＰＬＣ被験試料）とした。
【００７０】
（ｂ）オキシメタゾリン塩酸塩標準溶液(0.5 mg/mL)の調製
標準物質（オキシメタゾリン塩酸塩）約５ｍｇを１０ｍＬ容メスフラスコに精密に量り取り、水を加えて正確に１０ｍＬとし、標準溶液とした。
【００７１】
（ｃ）ＨＰＬＣ分析条件
装置：株式会社 島津製作所製
送液ユニット：LC-20AD
オンライン脱気ユニット：DGU-20A5R
オートインジェクター：SIL-20AC
カラムオーブン：CTO-20A
フォトダイオードアレイ検出器：SPD-M20A
カラム：Cosmosil 5C18 AR-II 150 mm x 4.6mm, 5μm column
移動相：50 mM リン酸二水素カリウム：アセトニトリル＝ 60：40(v/v)
流速：0.5 mL/min(オキシメタゾリン の保持時間：約7 min)
オーブン温度：40 ℃
検出波長：280 nm
注入量：10 μL
【００７２】
（２）試験結果
試験結果を表１に合わせて示す。
【表１】
2020002088.tif 000002
【００７３】
被験試料Ａシリーズ（ｐＨ５．１〜８．６）のブランクとコントロールの結果から、オキシメタゾリンの光安定性は、グリチルリチン酸の存在により、またｐＨの低下により著しく低下することがわかる。これに対して、実施例Ａ１の結果から、オキシメタゾリンとグリチルリチン酸とともに、４級アンモニウム塩である塩化ベンザルコニウムを存在させることで、ｐＨが低い酸性条件下でもオキシメタゾリンの光安定性の低下が抑制ないし改善されることが確認された（光安定性向上）。
【００７４】
また被験試料Ｂシリーズ（ｐＨ５）のコントロールの結果から、オキシメタゾリンのグリチルリチン酸の存在による光安定性の低下は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどの酸やその塩並びに無機塩等の緩衝剤や等張化剤などの存在にかかわらず、４級アンモニウム塩である塩化ベンザルコニウムを配合することで抑制ないし改善されることが確認された（光安定性向上）。また、この光安定性の低下は、被験試料Ａシリーズと同様に、塩化ベンザルコニウムを配合することで抑制されるものの、オキシメタゾリンのグリチルリチン酸の存在による光安定性の低下を有意に抑制するためには所定量の塩化ベンザルコニウムの配合が必要であることが伺われた（例えば、成分Ｂ／成分Ｃが３である場合、成分Ｃ／成分Ｂ≧０．０６７、成分Ｃ／成分Ａ≧０．２）（比較例Ｂ１及びＢ２、並びに実施例Ｂ１及びＢ２参照）。
【００７５】
試験例２  光安定性評価試験（その２）
オキシメタゾリン塩酸塩に併用するグリチルリチン酸塩の濃度を変えて、オキシメタゾリンの光安定性に及ぼす影響と、それに対する４級アンモニウム塩の光安定性向上効果を評価した。なお、ここでは４級アンモニウム塩として、塩化ベンザルコニウムを用いた。
【００７６】
具体的には、表２に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を１００ｍＬにして、各種の水性点鼻薬（被験試料Ｃシリーズ［コントロールＣＣ、及び比較例Ｃ１］、被験試料Ｄシリーズ［コントロールＤＣ、実施例Ｄ１］、被験試料Ｅシリーズ［コントロールＥＣ、比較例Ｅ１、実施例Ｅ１］、被験試料Ｆシリーズ［コントロールＦＣ、比較例Ｆ１、実施例Ｆ１］）を調製した。これを試験例１と同様に、光安定性試験に供し、各被験試料中のオキシメタゾリンの光安定性を評価した。
結果を表２に合わせて示す。
【表２】
2020002088.tif 000003
【００７７】
被験試料Ｃシリーズの結果から、被験試料中のグリチルリチン酸塩の濃度が０．０１質量％と低く、オキシメタゾリン塩酸塩の濃度に対して０．２以内である場合（成分Ｂ／成分Ａ≦０．２）は、オキシメタゾリンまたはその塩と併用しても、オキシメタゾリンの光安定性は低下せず、安定していた（被験試料：コントロールＣＣ参照）。グリチルリチン酸によるオキシメタゾリンの光安定性の低下は、被験試料中のグリチルリチン酸塩の濃度が高くなるほど大きくなり（被験試料：コントロールＤＣ→コントロールＥＣ→コントロールＦＣ参照）、オキシメタゾリン塩酸塩を０．０５質量％の割合で含む被験試料中のグリチルリチン酸塩の濃度が０．０３質量％以上（成分Ｂ／成分Ａ≧０．６）（コントロールＤＣ）、また０．１質量％以上（成分Ｂ／成分Ａ≧２）（コントロールＥＣ）、特に０．３質量％以上（成分Ｂ／成分Ａ≧６）（コントロールＦＣ）になるにつれて顕著に認められた。この光安定性の低下も、所定量の塩化ベンザルコニウムを配合することで抑制ないし改善することが確認された（実施例Ｄ１、実施例Ｅ１、実施例Ｆ１）。特に、被験試料中の塩化ベンザルコニウムの濃度を０．０１質量％以上にし、被験試料中のオキシメタゾリン塩酸塩の量に対して０．２以上（成分Ｃ／成分Ａ≧０．２）とすることで、光安定性が有意に改善されることが確認された。
【００７８】
試験例３  光安定性評価試験（その３）
オキシメタゾリン塩酸塩の濃度を変えて、グリチルリチン酸塩の存在におけるオキシメタゾリンの光安定性に及ぼす影響と、それに対する４級アンモニウム塩の光安定性向上効果を評価した。なお、ここでは４級アンモニウム塩として、塩化ベンザルコニウムを用いた。
【００７９】
具体的には、表３に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を１００ｍＬにして、各種の水性点鼻薬（被験試料Ｇシリーズ［コントロールＧＣ、及び比較例Ｇ１及びＧ２］、被験試料Ｈシリーズ［コントロールＨＣ、実施例Ｈ１］、被験試料Ｉシリーズ［コントロールＩＣ、実施例Ｉ１］）を調製した。これを試験例１と同様に、光安定性試験に供し、各被験試料中のオキシメタゾリンの光安定性を評価した。
結果を表３に合わせて示す。
【表３】
2020002088.tif 000004
【００８０】
被験試料Ｇシリーズの結果から、被験試料中のオキシメタゾリン塩酸塩の濃度が０．０１質量％と低い場合は、グリチルリチン酸の存在による光安定性に対する悪影響は高く、塩化ベンザルコニウムの配合によってもあまり改善効果が見られなかった。この結果と、試験例１及び２での評価結果から、被験試料中のオキシメタゾリン塩酸塩の濃度が０．０５質量％以上である場合の塩化ベンザルコニウムの配合による効果は、さらにグリチルリチン酸塩の濃度が０．０３質量％以上である場合に特に奏功するものと考えられる。
【００８１】
被験試料Ｈシリーズ及びＩシリーズの結果からも、被験試料中のオキシメタゾリンのグリチルリチン酸の存在による光安定性の低下は、塩化ベンザルコニウムの配合によって改善されることが確認された。
【００８２】
試験例４  光安定性評価試験（その４）
４級アンモニウム塩として、塩化ベンザルコニウムに代えて、塩化ベンゼトニウムを用いてグリチルリチン酸塩の存在におけるオキシメタゾリンの光安定性の低下に対する光安定性向上効果（改善効果）を評価した。具体的には、表４に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を１００ｍＬにして、各種の水性点鼻薬（被験試料Ｊシリーズ［コントロールＪＣ、比較例Ｊ１、及び実施例Ｊ１］、被験試料Ｋシリーズ［実施例Ｋ１及びＫ２］）を調製した。これを試験例１と同様に、光安定性試験に供し、各被験試料中のオキシメタゾリンの光安定性を評価した。
結果を表４に合わせて示す。
【表４】
2020002088.tif 000005
【００８３】
表４からわかるように、塩化ベンザルコニウムに代えて、塩化ベンゼトニウムを用いた場合もグリチルリチン酸塩の存在におけるオキシメタゾリンの光安定性の低下が有意に抑制され改善されることが確認された。