(57)【要約】      （修正有）【課題】より低い散瞳作用で、遠近調節のより低い低下を誘導するアトロピン含有水性組成物の提供、また、粘度が経時的に低下せず、アトロピンまたはその塩が安定である、アトロピン含有水性組成物の提供。【解決手段】０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩、水溶性高分子、および第一の緩衝剤を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物であって、第一の緩衝剤が、リン酸緩衝剤、アミノカルボン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種である水性組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩、水溶性高分子、および第一の緩衝剤を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物であって、前記第一の緩衝剤が、リン酸緩衝剤、アミノカルボン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種である水性組成物。
【請求項２】
第一の緩衝剤が、リン酸緩衝剤、アミノカルボン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、および酢酸緩衝剤からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
第一の緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項４】
アミノカルボン酸緩衝剤が、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸緩衝剤、およびアスパラギン酸緩衝剤からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項５】
リン酸緩衝剤が、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸水素ナトリウム七水和物、リン酸三ナトリウム、およびリン酸二カリウムからなる群より選択される少なくとも１種に由来し、
炭酸緩衝剤が、炭酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、および炭酸マグネシウムからなる群より選択される少なくとも１種に由来し、
酢酸緩衝剤が、酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、および酢酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種に由来し、
酒石酸緩衝剤が、酒石酸ナトリウムおよび酒石酸カリウムからなる群より選択される少なくとも１種に由来し、
ホウ酸緩衝剤が、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、およびホウ砂からなる群より選択される少なくとも１種に由来し、
グルタミン酸緩衝剤が、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、およびグルタミン酸カリウムからなる群より選択される少なくとも１種に由来し、および／または
アスパラギン酸緩衝剤が、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウムおよびアスパラギン酸マグネシウムからなる群より選択される少なくとも１種に由来する、
請求項１から４のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項６】
更に、第二の緩衝剤としてクエン酸緩衝剤を含有する、請求項１から５のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項７】
クエン酸緩衝剤が、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸二ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種に由来する、請求項６に記載の水性組成物。
【請求項８】
水溶性高分子が、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１から７のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項９】
セルロース誘導体が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項８に記載の水性組成物。
【請求項１０】
セルロース誘導体が、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項８または９に記載の水性組成物。
【請求項１１】
セルロース誘導体がヒドロキシエチルセルロースである、請求項８から１０のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項１２】
０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩、ヒドロキシエチルセルロース、および第一の緩衝剤を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物であって、前記第一の緩衝剤がリン酸緩衝剤である水性組成物。
【請求項１３】
更に、第二の緩衝剤としてクエン酸緩衝剤を含有する、請求項１２に記載の水性組成物。
【請求項１４】
５０ｐｐｍ未満の濃度の塩化ベンザルコニウムを含有する、請求項１から１３のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項１５】
塩化ベンザルコニウムを実質的に含有しない、請求項１から１４のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項１６】
更に、非イオン性等張化剤を含有する、請求項１から１５のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項１７】
非イオン性等張化剤が、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グルコース、ソルビトール、キシリトールおよびトレハロースからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１６に記載の水性組成物。
【請求項１８】
非イオン性等張化剤が、グリセリンおよびマンニトールからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１６または１７に記載の水性組成物。
【請求項１９】
非イオン性等張化剤がグリセリンである、請求項１６から１８のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項２０】
緩衝剤の濃度が０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）である、請求項１から１９のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項２１】
クエン酸緩衝剤の濃度が０．００１〜１．０％（ｗ／ｖ）である、請求項６〜１１および１３〜２０のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項２２】
クエン酸緩衝剤の濃度が０．０１〜０．０５％（ｗ／ｖ）である、請求項２１に記載の水性組成物。
【請求項２３】
水溶性高分子の濃度が０．０１〜５％（ｗ／ｖ）である、請求項１から２２のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項２４】
非イオン性等張化剤の濃度が０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）である、請求項１６から２３のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項２５】
０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩、水溶性高分子、および緩衝剤を含有し、ｐＨが５以下の範囲である水性組成物。
【請求項２６】
緩衝剤が、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、アミノカルボン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２５に記載の水性組成物。
【請求項２７】
緩衝剤がクエン酸緩衝剤である、請求項２５または２６に記載の水性組成物。
【請求項２８】
０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩、およびリン酸緩衝剤を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物。
【請求項２９】
更に水溶性高分子を含有する、請求項２８に記載の水性組成物。
【請求項３０】
水溶性高分子が、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびアルギン酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２９に記載の水性組成物。
【請求項３１】
水溶性高分子がヒドロキシエチルセルロースである、請求項２９または３０に記載の水性組成物。
【請求項３２】
ｐＨが４〜６の範囲である、請求項１〜２４および２８〜３１のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項３３】
リン酸緩衝剤の濃度が０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）である、請求項１から３２のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項３４】
アトロピンまたはその塩の濃度が０．００１〜０．０２５％（ｗ／ｖ）である、請求項１から３３のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項３５】
アトロピンまたはその塩の濃度が０．００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）である、請求項１から３４のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項３６】
アトロピンまたはその塩が、硫酸アトロピンまたはその水和物である、請求項１から３５のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項３７】
ユニットドーズ型容器に収容されている、請求項１から３６のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項３８】
水性組成物が点眼剤である、請求項１から３７のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項３９】
近視の進行を抑制および／または予防するための、請求項１から３８のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項４０】
近視の進行を抑制および／または予防するための薬物の製造における、請求項１から３８のいずれか１に記載の水性組成物の使用。
【請求項４１】
請求項１から３８のいずれか１に記載の水性組成物を患者に投与することを含む、近視の進行の抑制および／または予防方法。
【請求項４２】
近視の進行を抑制および／または予防するのに使用するための、請求項１から３８のいずれか１に記載の水性組成物。
【請求項４３】
０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩、および水溶性高分子を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物に、非イオン性等張化剤を含有させることによる、水性組成物の粘度低下を抑制する方法。
【請求項４４】
０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩および水溶性高分子を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物に、非イオン性等張化剤を含有させることによる、アトロピンまたはその塩を安定化する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は主にアトロピンまたはその塩（以下、単に「アトロピン」とも称する）を含む水性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近視は屈折異常の一種で、遠方から目に入ってきた光が網膜でなく、網膜より手前で像を結び、物がぼやけて見える状態をいう。近視は、眼軸長（角膜から網膜までの長さ）が正常より長いこと（軸性近視）、または角膜または水晶体の屈折力が強すぎること（屈折性近視）が原因であることが知られている。
【０００３】
アトロピンは眼軸長の延長を抑制する特性を有することが知られている。例えば、特許文献１には、０．０２５％未満のアトロピンを含有する組成物が近視の進行を抑制または予防することが開示されている。
【０００４】
一方、アトロピン点眼液は散瞳薬として用いられ、遠近調節も低下する。アトロピン点眼液は点眼すると、虹彩の瞳孔括約筋が弛緩され、これによりまぶしさの原因となる散瞳を引き起こし、アトロピン点眼液の作用が維持されている間持続し、水晶体の遠近調節も低下し、近視力低下をもたらす。このことは日常活動の障害にもなり得る。したがって、近視の進行を抑制または予防するための医薬が、より低い散瞳作用で、遠近調節のより低い低下を誘導し、生活の質（ＱＯＬ）を向上することが大いに切望されていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／１６１６５５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、優れた眼軸長延長抑制作用および屈折異常の改善作用を有するアトロピン含有水性組成物を見出すことである。重要な目標は、より低い散瞳作用で、遠近調節のより低い低下を誘導するアトロピン含有水性組成物を見出すことである。また、本発明の別の課題は、粘度が経時的に低下せず、アトロピンまたはその塩が安定である、アトロピン含有水性組成物を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩、水溶性高分子、および第一の緩衝剤を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物であって、前記第一の緩衝剤が、リン酸緩衝剤、アミノカルボン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種である水性組成物が、アトロピンの散瞳作用を増悪させることなく、優れた眼軸長延長抑制作用および屈折異常の改善作用を有することを見出した。また、本発明者らは、塩化ベンザルコニウムを含有しないか、または制限された量の塩化ベンザルコニウムを含有することで、低い散瞳作用を示すことも見出した。更に、本発明者らは、アトロピンまたはその塩および水溶性高分子を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物において、非イオン性等張化剤を含有させることで、水溶性高分子により付与された水性組成物の粘度の経時的低下を抑制し、さらに、アトロピンまたはその塩の安定性を維持できることも見出した。本発明の水性組成物は、近視の進行を抑制または予防し、散瞳作用をより低くし、遠近調節の低下を低くして、生活の質に関して最適であることが期待される。
【０００８】
すなわち、本発明は以下に関する。
【０００９】
（項１）
０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩、水溶性高分子、および第一の緩衝剤を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物であって、前記第一の緩衝剤が、リン酸緩衝剤、アミノカルボン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種である水性組成物。
【００１０】
（項２）
第一の緩衝剤が、リン酸緩衝剤、アミノカルボン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、および酢酸緩衝剤からなる群より選択される少なくとも１種である、項１に記載の水性組成物。
【００１１】
（項３）
第一の緩衝剤がリン酸緩衝剤である、項１または２に記載の水性組成物。
【００１２】
（項４）
アミノカルボン酸緩衝剤が、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸緩衝剤、およびアスパラギン酸緩衝剤からなる群より選択される少なくとも１種である、項１または２に記載の水性組成物。
【００１３】
（項５）
リン酸緩衝剤が、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸水素ナトリウム七水和物、リン酸三ナトリウム、およびリン酸二カリウムからなる群より選択される少なくとも１種に由来し、
炭酸緩衝剤が、炭酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、および炭酸マグネシウムからなる群より選択される少なくとも１種に由来し、
酢酸緩衝剤が、酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、および酢酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種に由来し、
酒石酸緩衝剤が、酒石酸ナトリウムおよび酒石酸カリウムからなる群より選択される少なくとも１種に由来し、
ホウ酸緩衝剤が、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、およびホウ砂からなる群より選択される少なくとも１種に由来し、
グルタミン酸緩衝剤が、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、およびグルタミン酸カリウムからなる群より選択される少なくとも１種に由来し、および／または
アスパラギン酸緩衝剤が、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウムおよびアスパラギン酸マグネシウムからなる群より選択される少なくとも１種に由来する、
項１から４のいずれか１に記載の水性組成物。
【００１４】
（項６）
更に、第二の緩衝剤としてクエン酸緩衝剤を含有する、項１から５のいずれか１に記載の水性組成物。
【００１５】
（項７）
クエン酸緩衝剤が、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸二ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種に由来する、項６に記載の水性組成物。
【００１６】
（項８）
水溶性高分子が、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種である、項１から７のいずれか１に記載の水性組成物。
【００１７】
（項９）
セルロース誘導体が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される少なくとも１種である、項８に記載の水性組成物。
【００１８】
（項１０）
セルロース誘導体が、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される少なくとも１種である、項８または９に記載の水性組成物。
【００１９】
（項１１）
セルロース誘導体がヒドロキシエチルセルロースである、項８から１０のいずれか１に記載の水性組成物。
【００２０】
（項１２）
０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩、ヒドロキシエチルセルロース、および第一の緩衝剤を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物であって、前記第一の緩衝剤がリン酸緩衝剤である水性組成物。
【００２１】
（項１３）
更に、第二の緩衝剤としてクエン酸緩衝剤を含有する、項１２に記載の水性組成物。
【００２２】
（項１４）
５０ｐｐｍ未満の濃度の塩化ベンザルコニウムを含有する、項１から１３のいずれか１に記載の水性組成物。
【００２３】
（項１５）
塩化ベンザルコニウムを実質的に含有しない、項１から１４のいずれか１に記載の水性組成物。
【００２４】
（項１６）
更に、非イオン性等張化剤を含有する、項１から１５のいずれか１に記載の水性組成物。
【００２５】
（項１７）
非イオン性等張化剤が、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グルコース、ソルビトール、キシリトールおよびトレハロースからなる群より選択される少なくとも１種である、項１６に記載の水性組成物。
【００２６】
（項１８）
非イオン性等張化剤が、グリセリンおよびマンニトールからなる群より選択される少なくとも１種である、項１６または１７に記載の水性組成物。
【００２７】
（項１９）
非イオン性等張化剤がグリセリンである、項１６から１８のいずれか１に記載の水性組成物。
【００２８】
（項２０）
緩衝剤の濃度が０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）である、項１から１９のいずれか１に記載の水性組成物。
【００２９】
（項２１）
クエン酸緩衝剤の濃度が０．００１〜１．０％（ｗ／ｖ）である、項６〜１１および１３〜２０のいずれか１に記載の水性組成物。
【００３０】
（項２２）
クエン酸緩衝剤の濃度が０．０１〜０．０５％（ｗ／ｖ）である、項２１に記載の水性組成物。
【００３１】
（項２３）
水溶性高分子の濃度が０．０１〜５％（ｗ／ｖ）である、項１から２２のいずれか１に記載の水性組成物。
【００３２】
（項２４）
非イオン性等張化剤の濃度が０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）である、項１６から２３のいずれか１に記載の水性組成物。
【００３３】
（項２５）
０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩、水溶性高分子、および緩衝剤を含有し、ｐＨが５以下の範囲である水性組成物。
【００３４】
（項２６）
緩衝剤が、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、アミノカルボン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種である、項２５に記載の水性組成物。
【００３５】
（項２７）
緩衝剤がクエン酸緩衝剤である、項２５または２６に記載の水性組成物。
【００３６】
（項２８）
０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩、およびリン酸緩衝剤を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物。
【００３７】
（項２９）
更に水溶性高分子を含有する、項２８に記載の水性組成物。
【００３８】
（項３０）
水溶性高分子が、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびアルギン酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種である、項２９に記載の水性組成物。
【００３９】
（項３１）
水溶性高分子がヒドロキシエチルセルロースである、項２９または３０に記載の水性組成物。
【００４０】
（項３２）
ｐＨが４〜６の範囲である、項１〜２４および２８〜３１のいずれか１に記載の水性組成物。
【００４１】
（項３３）
リン酸緩衝剤の濃度が０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）である、項１から３２のいずれか１に記載の水性組成物。
【００４２】
（項３４）
アトロピンまたはその塩の濃度が０．００１〜０．０２５％（ｗ／ｖ）である、項１から３３のいずれか１に記載の水性組成物。
【００４３】
（項３５）
アトロピンまたはその塩の濃度が０．００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）である、項１から３４のいずれか１に記載の水性組成物。
【００４４】
（項３６）
アトロピンまたはその塩が、硫酸アトロピンまたはその水和物である、項１から３５のいずれか１に記載の水性組成物。
【００４５】
（項３７）
ユニットドーズ型容器に収容されている、項１から３６のいずれか１に記載の水性組成物。
【００４６】
（項３８）
水性組成物が点眼剤である、項１から３７のいずれか１に記載の水性組成物。
【００４７】
（項３９）
近視の進行を抑制および／または予防するための、項１から３８のいずれか１に記載の水性組成物。
【００４８】
（項４０）
近視の進行を抑制および／または予防するための薬物の製造における、項１から３８のいずれか１に記載の水性組成物の使用。
【００４９】
（項４１）
項１から３８のいずれか１に記載の水性組成物を患者に投与することを含む、近視の進行の抑制および／または予防方法。
【００５０】
（項４２）
近視の進行を抑制および／または予防するのに使用するための、項１から３８のいずれか１に記載の水性組成物。
【００５１】
（項４３）
０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩、および水溶性高分子を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物に、非イオン性等張化剤を含有させることによる、水性組成物の粘度低下を抑制する方法。
【００５２】
（項４４）
０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩および水溶性高分子を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物に、非イオン性等張化剤を含有させることによる、アトロピンまたはその塩を安定化する方法。
【発明の効果】
【００５３】
後述する試験結果から明らかなように、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩、水溶性高分子、および第一の緩衝剤を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物であって、前記第一の緩衝剤が、リン酸緩衝剤、アミノカルボン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種である水性組成物が、アトロピンの散瞳作用を増悪させることなく、優れた眼軸長延長抑制作用および屈折異常の改善作用を有することが示された。また、塩化ベンザルコニウムを含有しないか、または制限された量の塩化ベンザルコニウムを含有することで、低い散瞳作用を有することも示された。更に、アトロピンまたはその塩および水溶性高分子を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物において、非イオン性等張化剤を含有させることで、水溶性高分子により付与された水性組成物の粘度の経時的低下を抑制し、さらに、アトロピンまたはその塩の安定性を維持できることも示された。したがって、本水性組成物は、近視の進行を抑制または予防し、散瞳作用をより低くし、遠近調節の低下を低くして、生活の質に関して最適であることが期待される。更に等張化剤を含有する組成物のような本発明の組成物に関連する更なる利点は、組成物が時間経過と共に初期の粘度（またはその実質的な割合）を維持できることである。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は試験５における粘度測定の結果を示す。
【図２】図２は試験５における安定性試験の結果を示す。
【図３】図３は試験６の粘度測定における実施例２３〜２５の結果を示す。
【図４】図４は試験６の粘度測定における実施例２６〜２８の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明の水性組成物は、有効成分として「アトロピンまたはその塩」を含む。
【００５６】
本発明において、用語「アトロピンまたはその塩」には、（ｉ）アトロピンまたはその塩の水和物、（ii）アトロピンまたはその塩の有機溶媒和物、および（iii）水和物と有機溶媒和物の混合物も包含される。
【００５７】
アトロピン塩には硫酸アトロピンまたはその水和物が含まれ、好ましくは硫酸アトロピン水和物である。
【００５８】
硫酸アトロピン水和物は以下の構造式で示される化合物である。
2020007356.tif 000002
【００５９】
アトロピンまたはその塩に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それらの結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態により、結晶形が変化する場合の各段階で得られる個々の結晶形だけでなく、２つ以上の段階で得られる結晶形の混合物をも意味する。
【００６０】
アトロピンまたはその塩は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造することもできるし、市販品を使用することもできる。例えば、硫酸アトロピン水和物は、東京化成工業株式会社から市販されている（製品コード：Ａ０５５０）。
【００６１】
本発明において、アトロピンまたはその塩の濃度は、好ましくは０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．００１〜０．０５％（ｗ／ｖ）、更により好ましくは０．００１〜０．０２５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）である。より具体的には、その濃度は、好ましくは０．００１０％（ｗ／ｖ）、０．００１５％（ｗ／ｖ）、０．００２０％（ｗ／ｖ）、０．００２５％（ｗ／ｖ）、０．００３０％（ｗ／ｖ）、０．００３５％（ｗ／ｖ）、０．００４０％（ｗ／ｖ）、０．００４５％（ｗ／ｖ）、０．００５０％（ｗ／ｖ）、０．００５５％（ｗ／ｖ）、０．００６０％（ｗ／ｖ）、０．００６５％（ｗ／ｖ）、０．００７０％（ｗ／ｖ）、０．００７５％（ｗ／ｖ）、０．００８０％（ｗ／ｖ）、０．００８５％（ｗ／ｖ）、０．００９０％（ｗ／ｖ）、０．００９５％（ｗ／ｖ）、または０．０１０％（ｗ／ｖ）である。
【００６２】
本発明において、用語「水性組成物」は、溶媒として水を含む組成物を意味する。
【００６３】
本発明において、「水溶性高分子」は、水に溶解可能な医薬的に許容されるいずれの高分子であり得る。特に制限されないが、そのような高分子の例には、セルロース類およびその誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、およびヒプロメロースフタル酸エステル）、合成高分子（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、およびカルボキシビニルポリマー）、および天然物由来の高分子およびサッカライド（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カンテン、ゼラチン、トラガント、およびキサンタンゴム）が含まれる。これらの中で、本発明で水溶性高分子として用いられる好ましいものは、セルロースおよびその誘導体、カルボキシビニルポリマー、およびアルギン酸ナトリウムである。これらの中で、本発明で水溶性高分子として用いられるより好ましいものは、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００６４】
本発明の水性組成物は１種または複数種の水溶性高分子を含有し得る。
【００６５】
本発明において、水性組成物中の水溶性高分子の濃度は、水溶性高分子の含量を調整して、必要により医薬物質（有効成分）、他の添加剤、ｐＨ、浸透圧、および／または粘度への水溶性高分子の影響を反映させて、その値を定める。しかしながら、本発明の水性組成物における水溶性高分子の濃度は、好ましくは０．０１〜５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．１〜２％（ｗ／ｖ）である。
【００６６】
本発明において、水溶性高分子がセルロースおよびその誘導体の場合、セルロースおよびその誘導体の濃度は、好ましくは０．０１〜５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．１〜２％（ｗ／ｖ）、更により好ましくは０．１〜１％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．１〜０．６％である。
【００６７】
本発明において、水溶性高分子がヒドロキシエチルセルロースの場合、ヒドロキシエチルセルロースの濃度は、好ましくは０．１〜１．０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．１〜０．６％（ｗ／ｖ）である。
【００６８】
本発明において、水溶性高分子がカルボキシビニルポリマーの場合、カルボキシビニルポリマーの濃度は、好ましくは０．０４〜０．４％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０８〜０．４％（ｗ／ｖ）である。
【００６９】
本発明において、水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースの場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度は、好ましくは０．１〜１．０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．１〜０．６％（ｗ／ｖ）である。
【００７０】
本発明において、水溶性高分子がアルギン酸ナトリウムの場合、アルギン酸ナトリウムの濃度は、好ましくは０．１〜２％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．５〜２％（ｗ／ｖ）である。
【００７１】
本発明において、用語「緩衝剤」とは、医薬的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、アミノカルボン酸緩衝剤、トロメタモールなどが挙げられる。アミノカルボン酸緩衝剤としては、例えば、アスパラギン酸緩衝剤、グルタミン酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸などが挙げられる。これらの緩衝剤は１種単独で用いてもよく、２種以上の成分を任意に組み合わせて使用してもよい。これらの緩衝剤の中でも、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アミノカルボン酸緩衝剤が好ましく、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アミノカルボン酸緩衝剤がより好ましく、リン酸緩衝剤および／またはクエン酸緩衝剤が更により好ましく、リン酸緩衝剤およびクエン酸緩衝剤が特に好ましい。
【００７２】
本発明において、水性組成物中の緩衝剤の濃度は、緩衝剤の含量を調整して、必要により医薬物質（有効成分）、他の添加剤、ｐＨ、浸透圧、および／または粘度への緩衝剤の影響を反映させて、その値を定める。しかしながら、本発明の水性組成物中の緩衝剤の濃度は、好ましくは０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０１〜５％（ｗ／ｖ）、更により好ましくは０．０１〜３％（ｗ／ｖ）、更になおより好ましくは０．０１〜１％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）、より特に好ましくは０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）であり、ここで緩衝剤の重量は、原料である緩衝化剤の重量を表す。
【００７３】
本発明において、リン酸緩衝剤は、あらゆる医薬的に許容されるリン酸緩衝化剤に由来し得る（を原料とし得る）。特に制限されないが、そのようなリン酸緩衝化剤の例には、リン酸；リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩；それらの水和物が挙げられる。より具体的には、リン酸水素ナトリウム水和物（「リン酸水素ナトリウム」または「リン酸ナトリウム」と称する）、リン酸二水素ナトリウム（「リン酸一ナトリウム」と称する）、リン酸二水素ナトリウム一水和物（「リン酸一ナトリウム」と称する）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（「リン酸一ナトリウム」と称する）、リン酸二水素カリウム（「リン酸一カリウム」と称する）、リン酸水素ナトリウム七水和物、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウムなどである。
【００７４】
本発明において、水性組成物中のリン酸緩衝剤の濃度は、リン酸緩衝剤の含量を調整して、必要により医薬物質（有効成分）、他の添加剤、ｐＨ、浸透圧、および／または粘度へのリン酸緩衝剤の影響を反映させて、その値を定める。しかしながら、本発明の水性組成物中のリン酸緩衝剤の濃度は、好ましくは０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０５〜１．０％（ｗ／ｖ）、更により好ましくは０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）であり、ここでリン酸緩衝剤の重量は、原料であるリン酸緩衝化剤の重量を表す。
【００７５】
本発明において、「クエン酸緩衝剤」とは、医薬的に許容されるものであれば特に制限されないクエン酸緩衝化剤に由来し得（を原料とし得）、クエン酸緩衝化剤としては、例えば、クエン酸；クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩などのクエン酸塩；それらの水和物が挙げられる。より具体的には、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウムなどである。
【００７６】
本発明において、水性組成物中のクエン酸緩衝剤の濃度は、クエン酸緩衝剤の含量を調整して、必要により医薬物質（有効成分）、他の添加剤、ｐＨ、浸透圧、および／または粘度へのクエン酸緩衝剤の影響を反映させて、その値を定める。しかしながら、本発明の水性組成物中のクエン酸緩衝剤の濃度は、好ましくは０．００１〜１．０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．００５〜０．５％（ｗ／ｖ）、更により好ましくは０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）、更になおより好ましくは０．０１〜０．０５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．０２〜０．０４％（ｗ／ｖ）であり、ここでクエン酸緩衝剤の重量は、原料であるクエン酸緩衝化剤の重量を表す。
【００７７】
本発明において、「ホウ酸緩衝剤」はホウ酸緩衝化剤に由来し得（を原料とし得）、ホウ酸緩衝化剤としては、例えば、ホウ酸またはその塩、ホウ砂が挙げられる。より具体的には、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂などである。「炭酸緩衝剤」は炭酸緩衝化剤に由来し得（を原料とし得）、炭酸緩衝化剤としては、例えば、炭酸またはその塩が挙げられる。より具体的には、炭酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウムなどである。「酢酸緩衝剤」は酢酸緩衝化剤に由来し得（を原料とし得）、酢酸緩衝化剤としては、例えば、酢酸またはその塩が挙げられる。より具体的には、酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウムなどである。「酒石酸緩衝剤」は酒石酸緩衝化剤に由来し得（を原料とし得）、酒石酸緩衝化剤としては、例えば、酒石酸またはその塩が挙げられる。より具体的には、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウムなどである。「アスパラギン酸緩衝剤」はアスパラギン酸緩衝化剤に由来し得（を原料とし得）、アスパラギン酸緩衝化剤としては、例えば、アスパラギン酸またはその塩が挙げられる。より具体的には、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウムなどである。「グルタミン酸緩衝剤」はグルタミン酸緩衝化剤に由来し得（を原料とし得）、グルタミン酸緩衝化剤としては、例えば、グルタミン酸またはその塩が挙げられる。より具体的には、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸カリウムなどである。
【００７８】
本発明の水性組成物は、第一の緩衝剤を唯一の緩衝剤として含有することもできるし、第一の緩衝剤および第二の緩衝剤を唯一の緩衝剤として含有することもできる。また、本発明の水性組成物は、第一の緩衝剤および第二の緩衝剤の他に、更に別の緩衝剤を含有することもできる。
【００７９】
本発明において、用語「第一の緩衝剤」とは、リン酸緩衝剤、アミノカルボン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種である。各緩衝剤の定義および好ましい濃度範囲は、先の「緩衝剤」の項で説明したとおりである。
【００８０】
本発明において、「第二の緩衝剤」とは、クエン酸緩衝剤である。クエン酸緩衝剤の定義および好ましい濃度範囲は、先の「緩衝剤」の項で説明したとおりである。
【００８１】
本発明の水性組成物の粘度は、好ましくは３〜５００ｍＰａ・ｓの範囲、より好ましくは６〜７０ｍＰａ・ｓの範囲になるよう調整され、Ｅ型粘度計（２５℃；５０ｓ-１のずり速度）で測定される。
【００８２】
本発明の水性組成物は更に等張化剤を含有していてもよい。本発明で用いる等張化剤はあらゆる医薬的に許容される等張化剤であり得る。特に制限されないが、そのような等張化剤の例には、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グルコース、ソルビトール、キシリトール、トレハロースなどの非イオン性等張化剤が挙げられる。本発明において、非イオン性等張化剤が等張化剤として好ましい。非イオン性等張化剤としては、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グルコース、ソルビトール、キシリトール、およびトレハロースが好ましく、グリセリンおよびマンニトールがより好ましく、グリセリンが特に好ましい。
【００８３】
本発明に用いる等張化剤として、上記の等張化剤は単独で用いてもよく、２つ以上を組み合わせて用いてもよい。
【００８４】
本発明において、水性組成物中の等張化剤の濃度は、等張化剤の含量を調整して、必要により医薬物質（有効成分）、他の添加剤、ｐＨ、浸透圧、および／または粘度への等張化剤の影響を反映させて、その値を定める。しかしながら、本発明の水性組成物中の等張化剤の濃度は、好ましくは０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０５〜５％（ｗ／ｖ）、更により好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｖ）、更になおより好ましくは０．５〜５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは１〜５％（ｗ／ｖ）である。
【００８５】
本発明において、等張化剤がグリセリンである場合、グリセリンの濃度は、好ましくは０．１〜５．０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．１〜３．０％（ｗ／ｖ）、更により好ましくは０．５〜３．０％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは１．０〜３．０％（ｗ／ｖ）である。
【００８６】
本発明の水性組成物は、必要により医薬的に許容される添加剤を含有していてもよい。添加剤は広く用いられる技術で、本発明の水性組成物の他の成分と混合できる。添加剤は必要により、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；エデト酸二ナトリウムのなどの安定化剤；塩化ベンザルコニウム、ホウ酸などの防腐剤；塩酸、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤などが選択できる。
【００８７】
一般に塩化ベンザルコニウムは防腐剤として使用される。本発明において、後述するように、塩化ベンザルコニウムを含まないアトロピン含有水性組成物は、塩化ベンザルコニウムを含むアトロピン含有水性組成物よりも低い散瞳作用を有することが示唆されている。よって、本発明の水性組成物は、塩化ベンザルコニウムを含有しないか、または制限された量の塩化ベンザルコニウムを含有することが好ましい。ここで「制限された量」とは、本発明のアトロピン含有水性組成物の散瞳作用を増悪させない塩化ベンザルコニウムの量を意味する。具体的には、塩化ベンザルコニウムの濃度は、１００ｐｐｍ未満が好ましく、５０ｐｐｍ未満がより好ましく、塩化ベンザルコニウムが実質的に含まれないことが更により好ましい。
【００８８】
本発明で用いる用語「ユニットドーズ型容器」とは、瓶口部にキャップが融着封止され、使用時に当該キャップと瓶形本体との融着部を破断開封して使用することを目的とした点眼容器のことをいう。当該ユニットドーズ型容器には、１回使い切りのために１回使用分の水性組成物が収容されていてもよく、１日使い切りのために数回使用分の水性組成物が収容されていてもよい。
【００８９】
本発明で用いる用語「マルチドーズ型容器」とは、容器本体と当該容器本体に装着可能なキャップを備えた点眼容器であって、キャップの開封、再封を自由に行うことができる点眼容器のことをいう。当該マルチドーズ型容器には、通常一定期間使用するために複数回分の点眼液が収容されている。
【００９０】
本発明における水性組成物は、ユニットドーズ型容器やマルチドーズ型容器に収容されることができる。本発明における水性組成物が、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を実質的に含まない場合は、ユニットドーズ型容器に収容されることが好ましい。
【００９１】
本発明の水性組成物のｐＨは特定の値に制限されないが、医薬的に許容される範囲とされる。しかしながら、本発明の水性組成物のｐＨは、好ましくは６以下の範囲、より好ましくは４〜６、更により好ましくは４〜５の範囲、特に好ましくは４または５の近傍である。より具体的には、例えば、ｐＨ ３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、および６．０が好ましく、ｐＨ ３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、および５．４がより好ましい。
【００９２】
更に、本発明の水性組成物の浸透圧は特定の値に制限されないが、生体に許容される範囲とされる。本発明の水性組成物の浸透圧は、例えば、１００〜１０００ｍＯｓｍ、好ましくは２００〜５００ｍＯｓｍ、より好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍである。一般的に、水性組成物の浸透圧は少なからず水性組成物中の薬物や添加剤の量に影響を受ける。本発明において、浸透圧は浸透圧に影響を与え得るこれらの物質の量を適当に調整して、上記の範囲になるよう調整され得る。本発明の水性組成物の浸透圧は、通常の方法で測定されできることに留意すべきである。例えば、本発明の水性組成物の浸透圧は、第十五改正日本薬局方第の「浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）」に記載の方法に従って測定できる。
【００９３】
本発明の水性組成物の製剤形の例には、点眼剤または水性点眼液が挙げられる。
【００９４】
本発明で投与される水性組成物の用法用量は、所望の薬効を奏するのに十分であれば特に制限されず、好ましくは１回１〜３滴、１日１〜５回、より好ましくは１回１〜２滴、１日２〜４回、最も好ましくは１回１滴、１日１回就寝前に点眼し得る。
【００９５】
本発明の水性組成物は、好ましくは近視の進行を抑制または予防、近視の予防、および／または近視の治療に用いられ、より好ましくは学童期の近視の進行を抑制または予防するのに用いられる。
【００９６】
本発明で用いられる用語「近視の進行を抑制または予防」とは、近視の進行を遅らせる、または近視の進行を縮小させることを意味し得る。本発明で用いられる用語「近視の予防」とは、近視の発症を予防すること、または近視の発症を遅らせることを意味し得る。
【実施例】
【００９７】
以下に示す試験結果および製剤例は、本発明のより良い理解のために示されているが、本発明の範囲をそれらに限定すべきではない。
【００９８】
なお、略語の意味は以下の通りである。
ＢＡＫ：塩化ベンザルコニウム
ＣＶＰ：カルボキシビニルポリマー
ＨＥＣ：ヒドロキシエチルセルロース
ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
【００９９】
試験１
いくつかの水性組成物を散瞳作用に関して評価した。
【０１００】
（試料調製方法）
（実施例１）
実施例１の水性組成物を表１に示す処方に従って調製した。具体的には、硫酸アトロピン水和物０．０１ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．３２ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．１ｇ、および濃グリセリン２．４ｇを精製水に溶かし、得られた溶液に必要により塩酸および水酸化ナトリウムを加えてｐＨ ５に調整し、全量を１００ｍｌにした。
【０１０１】
（実施例２〜３および比較例１〜３）
実施例２〜３および比較例１〜３の水性組成物は、実施例１と同じように表１に示す処方に従って調製した。
2020007356.tif 000003
【０１０２】
（試験方法）
各水性組成物の単回投与量（５０μｌの容量）をウサギの単眼（各水性組成物に対し、４匹のウサギの４つの眼または６匹のウサギの６つの眼）に点眼した。点眼前および点眼１時間後のウサギの瞳孔の画像は、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）でとらえ、次いで画像解析ソフトで分析し、ウサギの瞳孔面積と散瞳率を計算した。散瞳率は以下の式で計算した。
散瞳率（％）＝（（ｂ−ａ）／ａ）×１００
式中、ａは比較例１〜３および実施例１〜３の各試験での点眼前の瞳孔面積の平均値（ｍｍ２）で、ａは１６．８（ｍｍ２）、ｂは点眼１時間後の瞳孔面積値である。
【０１０３】
（試験結果）
実施例１〜３および比較例１〜３の結果を表２に示す。表２中の各値は、４つまたは６つの眼の結果から得たデータの平均値である。
本水性組成物の散瞳作用を以下の評価基準で判定した。
Ａ：点眼１時間後の瞳孔面積値が３０．０ｍｍ２未満
Ｂ：点眼１時間後の瞳孔面積値が３０．０ｍｍ２以上３５．０ｍｍ２未満
Ｃ：点眼１時間後の瞳孔面積値が３５．０ｍｍ２以上４０．０ｍｍ２未満
Ｄ：点眼１時間後の瞳孔面積値が４０．０ｍｍ２以上
2020007356.tif 000004
【０１０４】
（考察）
表２から明らかなように、（ｉ）アトロピンまたはその塩を含有し、（ii）ｐＨが６以下の範囲で、および（iii）更にリン酸緩衝剤を含有する水性組成物は、リン酸緩衝剤を含有しない組成物より、誘導される散瞳が低いことが示された。
【０１０５】
試験２
本発明のいくつかの水性組成物を散瞳作用に関して評価した。
【０１０６】
（試料調製方法）
（実施例４〜１１）
実施例４〜１１の水性組成物は、実施例１と同じように表３に示す処方に従って調製した。
【０１０７】
（試験方法）
各水性組成物の単回投与量（５０μｌの容量）をウサギの単眼（各水性組成物に対し、４匹のウサギの４つの眼または６匹のウサギの６つの眼）に点眼した。点眼１時間後のウサギの瞳孔の画像は、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）でとらえ、次いで画像解析ソフトで分析し、ウサギの瞳孔面積を計算した。
【０１０８】
（試験結果）
実施例４〜１１の結果を表３に示す。表３中の各値は、４つまたは６つの眼の結果から得たデータの平均値である。
本水性組成物の散瞳作用を以下の評価基準で判定した。
Ａ：点眼１時間後の瞳孔面積値が３０．０ｍｍ２未満
Ｂ：点眼１時間後の瞳孔面積値が３０．０ｍｍ２以上３５．０ｍｍ２未満
Ｃ：点眼１時間後の瞳孔面積値が３５．０ｍｍ２以上４０．０ｍｍ２未満
Ｄ：点眼１時間後の瞳孔面積値が４０．０ｍｍ２以上
2020007356.tif 000005
【０１０９】
（考察）
水性組成物が第一の緩衝剤としてリン酸緩衝剤を含有する場合、散瞳作用は低かった（実施例４）。また、水性組成物がリン酸緩衝剤以外に更に第二の緩衝剤としてクエン酸緩衝剤を含有する場合、散瞳作用はより低かった（実施例６〜８）。
【０１１０】
試験３
本発明のいくつかの水性組成物を散瞳作用に関して評価した。
【０１１１】
（試料調製方法）
（実施例１２〜１４）
実施例１２〜１４の水性組成物は、実施例１と同じように表４に示す処方に従って調製した。
【０１１２】
（試験方法）
各水性組成物の単回投与量（５０μｌの容量）をウサギの単眼（各水性組成物に対し、４匹のウサギの４つの眼）に点眼した。点眼１時間後のウサギの瞳孔の画像は、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）でとらえ、次いで画像解析ソフトで分析し、ウサギの瞳孔面積を計算した。
【０１１３】
（試験結果）
実施例１２〜１４の結果を表４に示す。表４中の各値は、４つの眼の結果から得たデータの平均値である。
本水性組成物の散瞳作用を以下の評価基準で判定した。
Ａ：点眼１時間後の瞳孔面積値が３０．０ｍｍ２未満
Ｂ：点眼１時間後の瞳孔面積値が３０．０ｍｍ２以上３５．０ｍｍ２未満
Ｃ：点眼１時間後の瞳孔面積値が３５．０ｍｍ２以上４０．０ｍｍ２未満
Ｄ：点眼１時間後の瞳孔面積値が４０．０ｍｍ２以上
2020007356.tif 000006
【０１１４】
（考察）
たとえ水性組成物が０．００５％（ｗ／ｖ）のアトロピンを含有していても、散瞳作用は水性組成物が第一の緩衝剤としてリン酸緩衝剤を含有する場合低かった（実施例１２）。また、水性組成物がリン酸緩衝剤以外に更に第二の緩衝剤としてクエン酸緩衝剤を含有する場合、散瞳作用はより低かった（実施例１３および１４）。
【０１１５】
試験４
一般的に防腐剤として用いられる塩化ベンザルコニウムの、本発明の水性組成物の散瞳作用への効果を検討した。
【０１１６】
（試料調製方法）
（実施例１５〜１７）
実施例１５〜１７の水性組成物は、実施例１と同じように表５に示す処方に従って調製した。
【０１１７】
（試験方法）
各水性組成物の単回投与量（５０μｌの容量）をウサギの単眼（各水性組成物に対し、４匹のウサギの４つの眼）に点眼した。点眼１時間後のウサギの瞳孔の画像は、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）でとらえ、次いで画像解析ソフトで分析し、ウサギの瞳孔面積を計算した。
【０１１８】
（試験結果）
実施例１５〜１７の結果を表５に示す。表５中の各値は、４つの眼の結果から得たデータの平均値である。
本水性組成物の散瞳作用を以下の評価基準で判定した。
Ａ：点眼１時間後の瞳孔面積値が３０．０ｍｍ２未満
Ｂ：点眼１時間後の瞳孔面積値が３０．０ｍｍ２以上３５．０ｍｍ２未満
Ｃ：点眼１時間後の瞳孔面積値が３５．０ｍｍ２以上４０．０ｍｍ２未満
Ｄ：点眼１時間後の瞳孔面積値が４０．０ｍｍ２以上４５．０ｍｍ２未満
Ｅ：点眼１時間後の瞳孔面積値が４５．０ｍｍ２以上
2020007356.tif 000007
【０１１９】
（考察）
表５から明らかなように、塩化ベンザルコニウムを含まない水性組成物（実施例１５）は、塩化ベンザルコニウムを含む水性組成物（実施例１６および１７）よりも低い散瞳作用を示した。
【０１２０】
試験５
（粘度測定試験１および安定性試験１）
アトロピンおよび水溶性高分子を含有する水性組成物において、等張化剤が水性組成物の粘度およびアトロピンの安定性に及ぼす影響を検討した。
【０１２１】
（試料調製方法）
（実施例１８〜２２）
実施例１８〜２２の水性組成物は、実施例１と同じように表６に示す処方に従って調製した。調製したサンプルは、ポリエチレン製点眼容器に５ｍＬずつ充填し、中栓を装着後、キャップを用いて密閉し、遮光下、６０℃で４週間保管した。
2020007356.tif 000008
【０１２２】
（試験方法）
（１）粘度測定試験１
第十六改正日本薬局方「第２法 回転粘度計法」に従い、円すい−平板形回転粘度計を用いて、調製直後及び調製後１、２および４週間における各水性組成物の粘度を測定した。測定条件は以下に示す。
・測定機器：回転式レオメーター（Kinexus pro+）
・回転数（Ｓ−１）：５０／ｓｅｃ
・測定温度：２５℃
【０１２３】
（２）安定性試験１
アトロピンは分解するとトロパ酸を生成する。本試験ではアトロピンの安定性を評価するため、高速液体クロマトグラフィーを用いて、調製直後及び調製後１、２および４週間におけるトロパ酸の含有量を定量した。
【０１２４】
（試験結果）
粘度測定試験１の結果を図１に示す。安定性試験１の結果を図２に示す。
【０１２５】
（考察）
（１）粘度測定試験１
図１に示すように、アトロピンおよびヒドロキシエチルセルロースを含有し、等張化剤を含まない水性組成物（実施例１８、図１中の「含有せず」）、等張化剤として塩化ナトリウムを含有する水性組成物（実施例１９、図１中の「ＮａＣｌ」）、等張化剤としてホウ酸を含有する水性組成物（実施例２０、図１中の「ホウ酸」）は、その粘度が経時的に低下した。一方、アトロピンおよびヒドロキシエチルセルロースを含有し、等張化剤としてグリセリンを含有する水性組成物（実施例２１、図１中の「グリセリン」）および等張化剤としてマンニトールを含有する水性組成物（実施例２２、図１中の「マンニトール」）は、その粘度が維持され、経時的な粘度の低下が抑制された。
【０１２６】
（２）安定性試験１
図２に示すように、アトロピンおよびヒドロキシエチルセルロースを含有し、等張化剤としてマンニトールまたはホウ酸を含有する水性組成物は、他の水性組成物に比べ、トロパ酸をより生成した。以上より、アトロピンおよびヒドロキシエチルセルロースを含有する水性組成物において、アトロピンの安定性の観点から等張化剤としてマンニトールまたはホウ酸の添加は好ましくないことが示された。
また、上記粘度測定試験１および安定性試験１の結果から、アトロピンおよびヒドロキシエチルセルロースを含有する水性組成物において、経時的な粘度低下を抑制し、かつ、アトロピンの安定性を維持するためには、等張化剤として、グリセリンを添加することが好ましいことが示された。
【０１２７】
試験６
（粘度測定試験２）
アトロピンおよび水溶性高分子を含有する水性組成物において、等張化剤が水性組成物の粘度に及ぼす影響を検討した。
【０１２８】
（試料調製方法）
（実施例２３〜２８）
実施例２３〜２８の水性組成物は、実施例１と同じように表７に示す処方に従って調製した。調製したサンプルは、ポリエチレン製点眼容器に５ｍＬずつ充填し、中栓を装着後、キャップを用いて密閉し、遮光下、６０℃で４週間保管した。
2020007356.tif 000009
【０１２９】
（試験方法）
（粘度測定試験２）
第十六改正日本薬局方「第２法 回転粘度計法」に従い、円すい−平板形回転粘度計を用いて、調製直後及び調製後１、２および４週間における各水性組成物の粘度を測定した。測定条件は以下に示す。
・測定機器：回転式レオメーター（Kinexus pro+）
・回転数（Ｓ−１）：５０／ｓｅｃ
・測定温度：２５℃
【０１３０】
（試験結果）
実施例２３〜２５における粘度測定試験の結果を図３に示す。実施例２６〜２８における粘度測定試験の結果を図４に示す。
【０１３１】
（考察）
（粘度測定試験２）
図３に示すように、アトロピンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有し、等張化剤を含まない水性組成物（実施例２３、図３中の「含有せず」）は、その粘度が経時的に低下した。一方、等張化剤としてグリセリンまたはマンニトールを含有する水性組成物（実施例２４および２５、図３中の「グリセリン」または「マンニトール」）は、その粘度が維持され、経時的な粘度の低下が抑制された。
また、図４に示すように、アトロピンおよびカルボキシビニルポリマーを含有し、等張化剤を含まない水性組成物（実施例２６、図４中の「含有せず」）は、その粘度が経時的に低下した。一方、等張化剤としてグリセリンまたはマンニトールを含有する水性組成物（実施例２７および２８、図４中の「グリセリン」または「マンニトール」）は、その粘度が維持され、経時的な粘度の低下が抑制された。
【０１３２】
試験７
マウス近視モデルにおいて、水溶性高分子がアトロピンの眼軸長延長抑制作用に及ぼす影響および屈折異常の改善作用に及ぼす影響を検討した。
【０１３３】
（試料調製方法）
（実施例Ａ〜Ｄ）
実施例Ａ〜Ｄの水性組成物は、実施例１と同じように表８に示す処方に従って調製した。
2020007356.tif 000010
【０１３４】
（試験方法）
実験的近視マウスモデル：眼鏡レンズで誘導される近視モデルをマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）の右眼に、−１０Ｄレンズを取り付けて作成し、生後２４日目で実験眼として用いた。一時的に−１０Ｄレンズ（青色のＰＭＭＡ眼鏡レンズ、外側曲率の半径が８．５ｍｍ、内側曲率の半径が８ｍｍ、レンズの厚さが０．５ｍｍ）を、ベルクロ（登録商標）の輪に（８ｍｍベースカーブで）接着させた。次いでこの片方のピースを、シアノアクリレートを用いて実験用右眼の周りの毛に接着したベルクロ（登録商標）に取り付けた。このセットアップを通して、レンズの後部と角膜前面との間に１．５ｍｍの空隙が存在することを確認した。
【０１３５】
眼生体計測法：眼軸長、屈折異常測定のような眼生体計測は、インビボ低コヒーレンス光干渉式装置（Optical Low Coherence Interferometry、OLCI-AcMaster）と自動偏心的写真屈折装置（automated eccentric photorefractor）をそれぞれ用いて行った。眼軸長は生後３８日目および６６日目に測定し、一方５２日目および６６日目に動物の眼の屈折度を測定した。
薬物の処置：硫酸アトロピン（０．０１％の濃度で）を、ヒドロキシエチルセルロースと共にまたは用いずに、眼鏡レンズで誘導される近視モデルに、生後３９日目から６６日目まで１日１回投与した。各薬物７μＬを、各日に暗赤色灯中右眼に局所投与した。
【０１３６】
（試験結果）
（１）眼軸長延長抑制作用
実施例Ｂ〜Ｄの結果を表９に示す。
各実施例試料による眼軸長延長抑制の比率を下記の式で計算した。
眼軸長の差 (mm)＝[６６日目の眼軸長]−[３８日目の眼軸長]
実施例Ｂ試料による眼軸長延長抑制率 (%)＝
2020007356.tif 000011
実施例Ｃ試料による眼軸長延長抑制率 (%)＝
2020007356.tif 000012
実施例Ｄ試料による眼軸長延長抑制率 (%)＝
2020007356.tif 000013
2020007356.tif 000014
【０１３７】
（２）屈折異常の改善作用
実施例Ａ〜Ｄの結果を表１０に示す。
屈折異常の変化（ジオプター）＝[６６日目の屈折度（ジオプター）]−[５２日目の屈折度（ジオプター）]
2020007356.tif 000015
【０１３８】
（考察）
アトロピンを含まず、水溶性高分子を含む水性組成物(実施例Ｂ)には眼軸長延長抑制作用は認められなかった。一方、アトロピンを含有する水性組成物に水溶性高分子を添加することで(実施例Ｄ)、水溶性高分子を含まず、アトロピンを含む水性組成物(実施例Ｃ)よりも強い眼軸長延長抑制作用を示すことが見出された。
また、上記眼軸長延長抑制作用と同様に、アトロピンを含有する水性組成物に水溶性高分子を添加することで(実施例Ｄ)、水溶性高分子を含まず、アトロピンを含む水性組成物(実施例Ｃ)よりも強い屈折異常の改善作用を示すことが見出された。
表１および表２の実施例１および３の結果からも明らかなように、水溶性高分子の添加はアトロピンの散瞳作用に影響を与えないことが示されていることから、アトロピンおよび水溶性高分子を含有する水性組成物は、散瞳作用の少ない近視進行抑制薬となることが期待される。
【０１３９】
製剤例
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
【０１４０】
製剤例１：点眼剤（０．０１％（ｗ／ｖ））
2020007356.tif 000016
滅菌精製水に、上記に挙げた硫酸アトロピン水和物および他の成分を加える。これらの成分をよく混合して上記の点眼剤を調製する。
【０１４１】
製剤例２：点眼剤（０．００４％（ｗ／ｖ））
2020007356.tif 000017
滅菌精製水に、上記に挙げた硫酸アトロピン水和物および他の成分を加える。これらの成分をよく混合して上記の点眼剤を調製する。
【産業上の利用可能性】
【０１４２】
０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のアトロピンまたはその塩、水溶性高分子、および第一の緩衝剤を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物であって、前記第一の緩衝剤が、リン酸緩衝剤、アミノカルボン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、およびトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種である水性組成物が、アトロピンの散瞳作用を増悪させることなく、優れた眼軸長延長抑制作用および屈折異常の改善作用を有することが示された。また、塩化ベンザルコニウムを含有しないか、または制限された量の塩化ベンザルコニウムを含有することで、低い散瞳作用を有することも示された。更に、アトロピンまたはその塩および水溶性高分子を含有し、ｐＨが６以下の範囲である水性組成物において、非イオン性等張化剤を含有させることで、水溶性高分子により付与された水性組成物の粘度の経時的低下を抑制し、さらに、アトロピンまたはその塩の安定性を維持できることも示された。本水性組成物は、近視の進行を抑制または予防し、散瞳作用をより低くし、遠近調節の低下を低くして、生活の質に関して最適であることが期待される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2020007356.tif 000020
【図４】
2020007356.tif 000021
【外国語明細書】
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