(57)【要約】【課題】  １，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを効率的に製造する方法を提供する。【解決手段】  ラジカル開始剤もしくは光照射下、１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルを塩素化することにより、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルと、高次塩素化物の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルとの混合物を得た後、得られた混合物に対し、水素を用いた加水素分解反応により、分離困難な副生物である１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルを１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルへ効率的に変換できる。また、当該１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを用いて、吸入麻酔薬として有用な１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を製造できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、式［２］：
【化１】
2020002022.tif 000028
で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルの製造方法。
第１工程：式［１］：
【化２】
2020002022.tif 000029
で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルに、ラジカル開始剤の存在下または光照射下、塩素（Ｃｌ２）を反応させることにより、
式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルと、
式［３］：
【化３】
2020002022.tif 000030
で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルと、を含む混合物を得る工程。
第２工程：第１工程で得られた混合物に対し、受酸剤及び遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ２）を用いて加水素分解反応を行うことにより、前記混合物に含まれる１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルを、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルへ変換する工程。
【請求項２】
第１工程において、ラジカル開始剤または光照射が、有機過酸化物またはアゾ系ラジカル開始剤である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
第１工程において、光照射を、水銀灯、紫外線ＬＥＤ、有機ＥＬ、無機ＥＬ、紫外線レーザー、及びハロゲンランプからなる群より選ばれる少なくとも１種の光源を用いて行う、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
第１工程において、塩素を反応させる際、反応後の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルと、１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルとを含む混合物に、式［４］：
【化４】
2020002022.tif 000031
で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルが生成物として含まれる、請求項１乃至３の何れかに記載の製造方法。
【請求項５】
第１工程において、塩素との反応で得られた前記混合物に対し、蒸留精製を行うことにより、該混合物から式［４］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルを分離除去する工程を更に含む、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
分離除去した式［４］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルを回収し、第１工程の塩素化反応における出発原料として用いる、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
分離除去した式［４］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルに対し、塩素（Ｃｌ２）を反応させることにより、式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを製造し、得られた１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを第２工程の出発原料として用いる、請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
第１工程において、塩素との反応で得られた前記混合物を、精製操作を行わずにそのまま第２工程の出発原料として用いる、請求項１乃至７の何れかに記載の製造方法。
【請求項９】
第２工程において、受酸剤が、アルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩またはカルボン酸塩である、請求項１乃至８の何れかに記載の製造方法。
【請求項１０】
アルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩またはカルボン酸塩が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
第２工程において、遷移金属触媒が、ロジウム、パラジウム、及び白金からなる群より選ばれる少なくとも１種の金属、
または、
該金属を含む金属化合物を担体に担持した金属化合物担持触媒である、
請求項１乃至１０の何れかに記載の製造方法。
【請求項１２】
担体が活性炭または金属酸化物である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
金属酸化物がアルミナ、ジルコニア、チタニア、クロミア、及びマグネシアからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
第２工程において、加水素分解反応後の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを含む混合物を蒸留精製することにより、純度の高められた１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを得る工程を更に含む、請求項１乃至１３の何れかに記載の製造方法。
【請求項１５】
請求項１乃至１４の何れかに記載の方法により１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを製造し、次いで、当該１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対し、フッ化水素を反応させることにより、式［５］：
【化５】
2020002022.tif 000032
で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を製造する方法。
【請求項１６】
反応を気相中で行う、請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
反応を触媒の存在下で行う、請求項１５または１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
触媒が四塩化スズ、二塩化スズ、四フッ化スズ、二フッ化スズ、四塩化チタン、三塩化アンチモン、五塩化アンチモン、及び五フッ化アンチモンよりなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
触媒を共存させずに行う、請求項１５または１６に記載の製造方法。
【請求項２０】
反応を液相中で行う、請求項１５に記載の製造方法。
【請求項２１】
液相中での反応を、−２０℃〜＋２００℃の温度範囲で、かつ、０．１ＭＰａ〜４．０ＭＰａ（絶対圧）の圧力範囲で行う、請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
液相中での反応を、−２０℃〜＋４０℃の温度範囲で、かつ、０．１ＭＰａ〜０．６ＭＰａ（絶対圧）の圧力範囲で行う、請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２３】
１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対するフッ化水素との反応を、液相中、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を反応させることにより行う、請求項１５に記載の製造方法。
【請求項２４】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」における有機塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項２３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル、及び１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の対象とする１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル（以下、本明細書で「ジクロロメチルエーテル」と言うことがある。）は、重要な医農薬中間体および代替フロン化合物であり、特に、吸入麻酔剤である「デスフルラン」の有用な前駆体として利用価値の高い化合物である。この化合物に関する製造例としては、１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルに対し、光塩素化を行い、目的とするジクロロメチルエーテルを得る方法が知られている（特許文献１、特許文献２及び特許文献３）。なお、特許文献３では、ジクロロメチルエーテルの製造方法の開示の他に、ジクロロメチルエーテルと共に副生する、高次塩素化物である１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテル（以下、本明細書で「トリクロロメチルエーテル」と言うことがある。）に対し、２−プロパノールの溶媒中、光照射の下で脱塩素化反応を行い、ジクロロメチルエーテルに変換させる方法も開示している。
【０００３】
本発明で記載する、１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルに対する塩素化反応において、副生する高次塩素化物（トリクロロメチルエーテル）をジクロロメチルエーテルに変換させながら、効率良く１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを製造する方法は知られていない。
【０００４】
なお、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは、吸入麻酔薬デスフルランを製造する為の原料として極めて重要である。すなわち、前記特許文献１〜３に開示通り、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対し、フッ化水素を反応させることにより吸入麻酔薬デスフルランが製造できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】西独国特許２３６１０５８号明細書
【特許文献２】特開平２−１０４５４５号公報
【特許文献３】特開平６−０８７７７７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを製造する方法に関し、これまで知られている方法は、実験室レベルで行うには有用な方法であり、中程度の収率でジクロロメチルエーテルを得ることができる（特許文献１、特許文献２及び特許文献３）。但し、原料の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルは、その反応性の高さから、該化合物の塩素化反応を行った場合、目的物（ジクロロメチルエーテル）と共に高次塩素化物（トリクロロメチルエーテル）や塩素化物の異性体が数多く副生するため、高純度の目的物を得ることが難しかった。ここで得られるトリクロロメチルエーテルは、前述した通り、光照射の下で脱塩素化反応を行いジクロロメチルエーテルへ誘導可能とは言え、トリクロロメチルエーテルの反応性は中程度であり、効率よくジクロロメチルエーテルを得るには至っていない。さらに、当該反応（光照射の下で脱塩素化反応）は反応溶媒として過剰に使用する２−プロパノール（沸点：８２．６℃）は、ジクロロメチルエーテル（沸点：８２．５℃）との沸点差がなく、反応後の双方の分離精製は非常に困難であり、その結果、収率の低下は避けられなかった（後述の比較例２参照）。
このように、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを効率的に製造できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の問題点を鑑み、鋭意検討を行った。その結果、式［１］：
【０００８】
【化１】
2020002022.tif 000002
【０００９】
で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルに、特定の条件の下、塩素（Ｃｌ２）を反応させることで、目的物である、式［２］：
【００１０】
【化２】
2020002022.tif 000003
【００１１】
で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルと、
高次塩素化物である、式［３］：
【００１２】
【化３】
2020002022.tif 000004
【００１３】
で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテル、を含む反応混合物を得、次いで、得られた反応混合物に対し加水素分解反応を行うことにより、反応混合物からトリクロロメチルエーテルのみを選択的にジクロロメチルエーテルへ誘導することが可能である知見を得た。これを利用することで、高い純度のジクロロメチルエーテルを高選択率で効率的に製造できる方法を新たに見出した。
塩素化反応で得られる前記混合物は、蒸留操作等の精製操作を行っても、ジクロロメチルエーテルとトリクロロメチルエーテルとの完全な分離は非常に困難であったところ、本発明者らは、前記混合物に対し加水素分解反応を行うことにより、高次塩素化物のトリクロロメチルエーテルのみを選択的に還元でき、その結果、混合物中のジクロロメチルエーテルの含有量を高めることができるといった、大変好ましい知見を得た。
【００１４】
なお、塩素化反応では、低次塩素化物である式［４］：
【００１５】
【化４】
2020002022.tif 000005
【００１６】
で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルが生成することがあるが、蒸留操作により１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルを主成分とする留分は回収し、塩素化反応の原料として再利用することが可能である。
本発明によって１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを高い選択率で合成できることとなった為、この１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを用いてフッ素化反応を行うことで、吸入麻酔薬であるデスフルランが高い純度で製造できることとなった。デスフルランに直接誘導できる１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルの、本発明で開示する方法は工業的な製造方法として優位性は極めて高い。
すなわち、本発明は、以下の［発明１］〜［発明２４］に記載する、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル及びデスフルランの効率的な製造方法を提供する。
［発明１］
以下の工程を含む、式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルの製造方法。
第１工程：式［１］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルに、ラジカル開始剤の存在下または光照射下、塩素（Ｃｌ２）を反応させることにより、
式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルと、
式［３］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルと、を含む混合物を得る工程。
第２工程：第１工程で得られた混合物に対し、受酸剤及び遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ２）を用いて加水素分解反応を行うことにより、前記混合物に含まれる１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルを、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルへ変換する工程。
［発明２］
第１工程において、ラジカル開始剤または光照射が、有機過酸化物またはアゾ系ラジカル開始剤である、発明１に記載の製造方法。
［発明３］
第１工程において、光照射を、水銀灯、紫外線ＬＥＤ、有機ＥＬ、無機ＥＬ、紫外線レーザー、及びハロゲンランプからなる群より選ばれる少なくとも１種の光源を用いて行う、発明１または２に記載の製造方法。
［発明４］
第１工程において、塩素を反応させる際、反応後の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルと、１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルとを含む混合物に、式［４］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルが生成物として含まれる、発明１乃至３の何れかに記載の製造方法。
［発明５］
第１工程において、塩素との反応で得られた前記混合物に対し、蒸留精製を行うことにより、該混合物から式［４］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルを分離除去する工程を更に含む、発明４に記載の製造方法。
［発明６］
分離除去した式［４］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルを回収し、第１工程の塩素化反応における出発原料として用いる、発明５に記載の製造方法。
［発明７］
分離除去した式［４］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルに対し、塩素（Ｃｌ２）を反応させることにより、式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを製造し、得られた１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを第２工程の出発原料として用いる、発明５に記載の製造方法。
［発明８］
第１工程において、塩素との反応で得られた前記混合物を、精製操作を行わずにそのまま第２工程の出発原料として用いる、発明１乃至７の何れかに記載の製造方法。
［発明９］
第２工程において、受酸剤が、アルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩またはカルボン酸塩である、発明１乃至８の何れかに記載の製造方法。
［発明１０］
アルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩またはカルボン酸塩が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である、発明９に記載の製造方法。
［発明１１］
第２工程において、遷移金属触媒が、ロジウム、パラジウム、及び白金からなる群より選ばれる少なくとも１種の金属、
または、
該金属を含む金属化合物を担体に担持した金属化合物担持触媒である、
発明１乃至１０の何れかに記載の製造方法。
［発明１２］
担体が活性炭または金属酸化物である、発明１１に記載の製造方法。
［発明１３］
金属酸化物がアルミナ、ジルコニア、チタニア、クロミア、及びマグネシアからなる群より選ばれる少なくとも１種である、発明１２に記載の製造方法。
［発明１４］
第２工程において、加水素分解反応後の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを含む混合物を蒸留精製することにより、純度の高められた１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを得る工程を更に含む、発明１乃至１３の何れかに記載の製造方法。
［発明１５］
発明１乃至１４の何れかに記載の方法により１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを製造し、次いで、当該１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対し、フッ化水素を反応させることにより、式［５］：
【００１７】
【化５】
2020002022.tif 000006
【００１８】
で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を製造する方法。
［発明１６］
反応を気相中で行う、発明１５に記載の製造方法。
［発明１７］
反応を触媒の存在下で行う、発明１５または１６に記載の製造方法。
［発明１８］
触媒が四塩化スズ、二塩化スズ、四フッ化スズ、二フッ化スズ、四塩化チタン、三塩化アンチモン、五塩化アンチモン、及び五フッ化アンチモンよりなる群から選ばれる少なくとも１種である、発明１７に記載の製造方法。
［発明１９］
触媒を共存させずに行う、発明１５または１６に記載の製造方法。
［発明２０］
反応を液相中で行う、発明１５に記載の製造方法。
［発明２１］
液相中での反応を、−２０℃〜＋２００℃の温度範囲で、かつ、０．１ＭＰａ〜４．０ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書で同じ）の圧力範囲で行う、発明２０に記載の製造方法。
［発明２２］
液相中での反応を、−２０℃〜＋４０℃の温度範囲で、かつ、０．１ＭＰａ〜０．６ＭＰａの圧力範囲で行う、発明２０に記載の製造方法。
［発明２３］
１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対するフッ化水素との反応を、液相中、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を反応させることにより行う、発明１５に記載の製造方法。
［発明２４］
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」における有機塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、発明２３に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の製造方法は、塩素化反応で副生する高次塩素化物に対し、加水素分解反応を行うことで目的物への変換が可能であり、効率的に１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルが製造できるという効果を奏する。また、当該１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを用いて、吸入麻酔薬として有用なデスフルランを製造できると言う効果を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。
【００２１】
本発明は、式［１］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルに、ラジカル開始剤の存在下または光照射下、塩素（Ｃｌ２）を反応させる工程と、得られた混合物に対する水素（Ｈ２）を反応させる工程（以下、本明細書で「加水素分解工程」と言うことがある。）とを含む、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルの製造方法である。また、ここで得られた１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対するフッ素化反応により、式［５］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を製造する方法（なお、本明細書において、デスフルランを製造する工程を「第３工程」と言うときがある。）も含め、各化合物の関係を以下に示す。
【００２２】
【化６】
2020002022.tif 000007
【００２３】
［第１工程］
最初に第１工程について説明する。第１工程は、式［１］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルに、ラジカル開始剤の存在下または光照射下、塩素（Ｃｌ２）を反応させることにより、式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルと、式［３］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルと、を含む混合物を得る工程である。
【００２４】
出発原料の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルは公知の化合物であり、例えば、特開２００９−２８６７３１号公報に記載の方法等により合成できる。
【００２５】
本工程の塩素化反応における塩素の供給量は、１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテル１モルに対し、通常、１モルから６モルの範囲で行えば良いが、１．２５モルから３モルが好ましく、１．５モルから２．５モルが特に好ましい。塩素の供給量に応じて反応基質の塩素化度は進行するため、塩素の供給量を適切に制御することで、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを効率的に得ることが可能である。
【００２６】
反応器に塩素を供給する場合、塩素は気体および液体のどちらであっても良いが、取扱いの容易さの観点から、気体であることが好ましい。塩素の供給方法は、反応液中に塩素を供給できる方法であればよく、特に限定されない。例として、塩素化反応開始前に一括で塩素を仕込む方法、塩素化反応中に断続的に塩素を供給する方法、塩素化反応中に連続で塩素を供給する方法などがある。なお、塩素化反応が激しすぎる場合、アルゴンや窒素等の不活性ガスで塩素を希釈して導入しても構わない。
【００２７】
本工程は、ラジカル開始剤の存在下または光照射下での塩素化反応により、１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルに対する塩素化反応の選択性をより向上させることができる。用いるラジカル開始剤の具体的な種類としては、有機過酸化物、アゾ系ラジカル開始剤等が挙げられる。有機過酸化物としては、過酸化ベンゾイル、ケトンペルオキシド、ペルオキシケタール、ハイドロペルオキシド、ジアルキルペルオキシド、ジアシルペルオキシド、ペルオキシエステル、ペルオキシジカーボネートを例示できる。アゾ系ラジカル開始剤としては、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（略名“ＡＩＢＮ”）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、ジメチル２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオネート）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二硫酸塩、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩が挙げられる。
【００２８】
ラジカル開始剤を用いる場合、ラジカル開始剤の使用量は、式［１］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテル１モルに対して通常０．０１〜２０モル％であり、好ましくは０．１〜１０モル％、更に好ましくは０．５〜５モル％である。また、ラジカル開始剤は反応の進行状況を観察して、適宜追加することもできる。ラジカル開始剤の量が原料１モルに対して０．０１モル％未満では反応が途中で停止しやすく、収率が低下する恐れがある。一方、２０モル％を超える量は、経済的に好ましくない。
【００２９】
一方、本工程において光照射を行う場合、光源は水銀灯、紫外線ＬＥＤ、有機ＥＬ、無機ＥＬ、紫外線レーザー、ハロゲンランプからなる群より選ばれる少なくとも１種であるが、これらのうち水銀灯や紫外線ＬＥＤを用いて行うのが好ましい。
【００３０】
反応溶媒は、水、脂肪族炭化水素系、芳香族炭化水素系、ハロゲン化炭化水素系、ハロゲン化炭化水素系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系等が挙げられる。具体例としてはｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
また、本工程は無溶媒で反応を行うこともできる。その中でも、反応を水の存在下で（水溶液中で）行うことは、蒸気圧の高い出発基質である式［１］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテル（沸点：３８℃）や低次塩素化物である式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテル（沸点：６３℃）の揮発を効果的に予防し、反応効率の向上が期待されるため、好ましい。
【００３１】
本工程における塩素化反応を行う際の水溶液や反応溶媒の使用量は、出発基質である式［１］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテル１００質量部に対し、１０質量部から１０００質量部の範囲で行えば良く、中でも１０質量部から５００質量部が好ましく、特に２５質量部から２５０質量部が好ましい。
【００３２】
温度条件は、−５０から＋８０℃の範囲で行えば良く、通常は−２０から＋５０℃が好ましく、−１０から＋２５℃が特に好ましい。
【００３３】
反応圧力としては、通常、０．０５ＭＰａ〜５．０ＭＰａの範囲が好ましい。常圧（０．１ＭＰａ）から０．３ＭＰａ程度の微加圧の範囲が、より簡便であり、好ましい。なお、５．０ＭＰａを超える圧力で反応を行うことも妨げられないが、あまり過剰な圧力条件は設備に負荷がかかる為、前記圧力範囲で行うのが好ましい。
【００３４】
反応に用いる容器については、塩素や副生する塩化水素に対する耐食性を有する石英ガラスやホウケイ酸ガラス等のガラス容器、またはテトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）やポリテトラフルオロエチレン等の樹脂容器を好適に用いることができる。
【００３５】
反応時間は、通常は１２時間以内であるが、採用したラジカル開始剤や光照射に起因した反応条件の違いにより、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、出発基質の消失を確認後、反応を終了することが好ましい。
【００３６】
なお、本工程において、塩素化反応で得られる１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル中に、高次塩素化物である式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルを含む混合物として得られるが、さらに、該混合物中に、低次塩素化物である式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルが生成していることが多い。この場合、通常の蒸留操作より、前記混合物から１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルを主成分として含む留分を分離除去することが可能である。また、高次塩素化物である、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルを主成分として含む留分についても分離可能であり、その結果、目的とする１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを主成分として含む留分が得られる。
【００３７】
また、回収した１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルを再利用する際は、本工程の原料である１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルと混合し、塩素化反応を行うことができる。また、回収した１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルに対し、再度塩素を反応させることで、目的物である式［２］で示す１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルへ誘導することも可能である。
【００３８】
本工程は、前述したように、塩素化後の反応混合物を蒸留等の精製操作を行うことにより、高い化学純度の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを得ることが可能であるが、高次塩素化物である式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルを完全に分離除去する為には、本工程で過度の精製操作を必要とする。そのため、本工程では、後述の実施例で示すように、塩素化後の混合物をそのまま次工程の加水素分解工程に供する実施態様が、製造に負荷がかからず好ましいと言える。
【００３９】
［第２工程］
第２工程は、第１工程で得られた１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルと、高次塩素化物である１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルと、を含む混合物に対し、受酸剤及び遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ２）を用いて加水素分解反応を行うことにより、前記混合物に含まれる１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルを、式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルへ変換する工程である。
なお、本工程では、第１工程において蒸留操作を行って分離した各留分のうち、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルと、１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルを含む留分に対しても、本工程の出発原料として加水素分解反応を行うことができる。
【００４０】
本工程の反応形態に特別な制限はないが、反応基質である式［３］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルに、水素を逐次的もしくは連続的に供給させて反応させることが好ましい。ここで言う「逐次的」とは、水素を、次々と間欠的（一定の時間を隔てることを指す）に反応系に試剤を加えることを意味する。
また、反応の速度を上げる目的、及び水素の反応効率を高める目的でオートクレーブ等の耐圧反応器を用いて反応させるのが好ましい。水素を反応させる際の反応圧力（ここで言う反応圧力とは、水素圧のことを言う。以下同じ）は、通常０．０１〜４ＭＰａであるが、好ましくは０．１〜３ＭＰａ、更に好ましくは０．３〜２ＭＰａである。水素圧が４ＭＰａを超えると、経済性、安全性そして設備設計上の観点から、メリットは少ない。
【００４１】
本工程は、反応を促進させるのを目的とし、反応系内にあらかじめ少量の受酸剤を加えて反応を開始させる。過塩素化物である式［３］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルの加水素分解反応が進行するにつれて、反応液中に塩化水素の酸成分が増えてくる為、触媒毒になりうる。受酸剤はこれらを速やかに中和するため、触媒失活が起こりにくくなり、速度の増大につながるものと考えられる。
【００４２】
受酸剤としては、塩化物イオンを効率的に低減できるものとして、アルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩またはカルボン酸塩、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられるが、アルカリ金属の炭酸塩もしくは該金属の炭酸水素塩、またはアルカリ金属のカルボン酸塩が好ましい。アルカリ金属の炭酸塩や炭酸水素塩、またはアルカリ金属のカルボン酸塩の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。これらのうち、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムが好ましく、特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【００４３】
受酸剤の添加量については、特に制限はなく、反応の進行を見計らいながら、当業者が適宜調整できるが、過塩素化物である式［３］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテル１モルに対して、通常、添加量は０．１〜１０モルであり、好ましくは０．２５〜７．５モル、更に好ましくは０．５〜５モルである。なお、これらは単独または１種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４４】
本工程で用いる遷移金属触媒は、ロジウム、パラジウム、及び白金からなる群より選ばれる少なくとも１種の金属、または、該金属を含む金属化合物を担体に担持した金属化合物担持触媒である。具体的には、パラジウム金属（０価）やロジウム金属（０価）や白金金属（０価）、またはパラジウム化合物、ロジウム化合物または白金化合物を担体に担持した前記化合物担持触媒を用いる。
【００４５】
前記の担体としては、活性炭または金属酸化物である。具体的には活性炭、アルミナ、ジルコニア、シリカ、ゼオライト、酸化マグネシウム、酸化チタン等が挙げられる。担持触媒における金属化合物は前記遷移金属の酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩化物、臭化物、酸化物、水酸化物等の各種化合物が挙げられる。
【００４６】
遷移金属化合物の担持触媒は、含浸法等の従来公知の方法により各種調製することもできるが、各種のものが市販されているので、それらを用いるのが好適である。前述した遷移金属化合物の担持触媒のうち、入手容易性や経済性、反応性及び選択性の点から、カーボンまたはアルミナに担持したものが好ましい。例えば、エヌ・イーケムキャット社の５％パラジウムカーボンＳＴＤタイプや５％ロジウムアルミナ粉末、そして２％白金カーボン粉末（含水品）を好適に用いることができる。
【００４７】
遷移金属触媒の使用量は、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルと、１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルと、を含む混合物中の、１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテル１００質量部に対して、金属量として、通常０．０００１〜２．５質量部であり、好ましくは０．００１〜１．５質量部、更に好ましくは、０．０１〜０．５質量部である。２．５質量部を超えて用いても反応性に影響することはないが、生産性及び経済性の観点から、メリットは少ない。
【００４８】
本工程において、反応溶媒を用いることができる。反応溶媒は、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルと、１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテル、それぞれに対して不活性なものであればよく、特に限定はされない。例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ニトリル類、酸アミド類、アルコール類、エステル類、またはエーテル類等が挙げられる。これらのうち、原料や目的物の塩素化物に対する相溶性が良く、また、遷移金属触媒や受酸剤の分散性が高い、アルコール類が特に好ましい。
【００４９】
反応溶媒の具体的な例は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、メチルシクロヘキサン、イソオクタン、ｎ−デカン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチルニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシキシエタン、１，４−ジオキサンまたは置換テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【００５０】
これらのうち、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール、またはエチレングリコールが好ましく、メタノールまたはエタノールが特に好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせのどちらでも用いることができる。
【００５１】
反応溶媒の使用量は、式［３］で示される１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテル１００質量部に対して、通常１〜５０００質量部であり、好ましくは１０〜１０００質量部、２５〜５００質量部が更に好ましい。
【００５２】
本反応において、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの、グラス容器、もしくはステンレスで製作した反応器を使用することができる。
【００５３】
反応温度は、通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃、更に好ましくは２５℃〜１００℃の範囲である。反応完了後、反応器内の内容物は目的物である１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルと他の有機物、触媒とを含む反応混合物であるが、該混合物から触媒を含まない液体成分を取り出し、さらに、その液体成分から蒸留等の操作によりジクロロメチルエーテルを高い化学純度で得ることができる。
【００５４】
なお、該反応混合物からの触媒の分離はろ過によるのが好ましい。また、通常、触媒は再使用できるため、反応器から内容物を移液する際に反応器内に残存させるのが効率的で好ましい。
【００５５】
ところで、本工程の目的物である１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルが含まれている場合、特開平２−１０４５４５号公報や特開平６−０８７７７７号公報に記載されているようなフッ素化条件（デスフルランが製造可能な一般的なフッ素化条件）を１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対して適用すると、デスフルランとは別に、１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルの部分的なフッ素化が進行した、１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロジフルオロメチルエーテルが得られる（参考例１）。この１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロジフルオロメチルエーテルは吸入麻酔薬であるデスフルランを製造する際、分離困難な不純物になり得る為（参考例２）、吸入麻酔薬であるデスフルランの製造工程を考慮した場合、本工程で開示したように、１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルを低減することは、大変好ましい態様と言える。
【００５６】
［デスフルランの製造方法（第３工程）］
次に、前記に記載の方法により製造した、式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対し、フッ化水素を反応させることにより、式［５］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を製造する方法について説明する。
【００５７】
本工程では、液相中もしくは気相中でフッ素化反応を実施できるが、液相もしくは気相といった違いにより、反応条件が異なってくる。そこで、液相中もしくは気相中でフッ素化反応を行う場合について、それぞれ、順を追って説明する。
【００５８】
［液相中でフッ素化反応を行う場合］
本工程では、液相中でフッ素化反応を行う際、触媒を用いることができる。具体的には、四塩化スズ、二塩化スズ、四フッ化スズ、二フッ化スズ、四塩化チタン、三塩化アンチモン、五塩化アンチモン、五フッ化アンチモン、塩化鉄（III）及び塩化アルミニウムからなる群より選ばれる少なくとも１種の触媒が利用できる。これらの触媒は単独、または組み合わせて使用することができる。中でも、四塩化スズ、二塩化スズ、四フッ化スズ、二フッ化スズの使用が好ましく、特に四塩化スズが好適に用いられる。
【００５９】
上記触媒を用いる際の使用量は、式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル１モルに対し、０．０１モル％〜２０モル％であり、好ましくは０．０５モル％〜１０モル％であり、さらに好ましくは０．１モル％〜５．０モル％である。ルイス酸触媒を、２０モル％を超える量を用いると、高沸点化合物からなるタール生成量は増加することがある。なお、液相中におけるフッ素化反応については、触媒を用いずに反応を行うこともできる。
【００６０】
液相中でフッ素化反応を行う際の、フッ化水素の使用量は、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル１モルに対し、０．１モルから１００モルであり、好ましくは０．５モルから５０モルであり、さらに好ましくは１モルから２５モルである。フッ化水素量が０．１モル未満の場合は、反応における変換率が悪い。
また、フッ化水素量が１００モルを超える量の使用、経済的な観点から好ましくない。
【００６１】
なお、本工程において、液相中でフッ素化反応を行う場合、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対し、フッ化水素を「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」として反応させることにより、目的物であるデスフルランを製造することも可能である。当該「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」は、有機塩基とフッ化水素を混合することで調製できる。なお、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ、２０１２−２０１４カタログ）から市販されている、「トリエチルアミン１モルとフッ化水素３モルとからなる錯体」または「ピリジン〜３０％とフッ化水素〜７０％とからなる錯体」を用いることもできる。
【００６２】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」における有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等が好ましく挙げられる。但し、これらに限定されず、有機合成において一般的に用いられる有機塩基も採用することができる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが特に好ましい。有機塩基は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００６３】
なお、前記「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」は、当該塩または錯体中に存在するフッ化水素が１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルと反応を起こし、フッ素化反応が進行する。すなわち、当該塩または錯体中に含まれるフッ化水素は、単独のフッ化水素と同様、塩素原子をフッ素原子に置換するフッ素源として働く。従って、本工程において、「１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対し、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を反応させる」という実施態様は、本工程における「１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対し、フッ化水素を反応させる」という実施態様に包含されるものとして扱う。
【００６４】
「有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体」の、有機塩基とフッ化水素のモル比
は、１００：１〜１：１００の範囲で用いれば良いが、５０：１〜１：５０が好ましく、２５：１〜１：２５が特に好ましい。
【００６５】
「有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体」中に含まれるフッ化水素の使用量は、式［１］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル１モルに対し、０．１〜２００モルであり、好ましくは０．５〜１００モルであり、さらに好ましくは１〜５０モルである。フッ化水素量が０．１モル未満の場合は、反応における変換率が悪い。また、フッ化水素量が２００モルを超える量の使用は経済的な観点から好ましくない。
【００６６】
本工程において、液相中でフッ素化反応を行う場合、溶媒を用いることができる。溶媒としては、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。
【００６７】
これらの反応溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
【００６８】
これらの中でも、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００６９】
溶媒の使用量としては、特に制限は無いが、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル１モルに対して０．０５Ｌ（リットル）以上使用すれば良く、通常は０．１〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００７０】
液相中でフッ素化反応を行う際の反応温度は、通常、−２０℃から＋２００℃の範囲で行えば良く、−１０から＋１５０℃が好ましく、中でも０から＋１００℃が特に好ましい。
【００７１】
なお、本工程では、後述する特定の反応圧力との組み合わせとして、例えば、−４０℃〜＋８０℃でフッ素化反応を行うこともできる。中でも、−３０〜＋６０℃は好ましく、−２０℃から＋４０℃は極めて好ましい温度範囲である。
【００７２】
液相中でフッ素化反応を行う際の圧力条件は、通常０．１ＭＰａから４．０ＭＰａの範囲、概ね０．１ＭＰａから２．０ＭＰａの範囲で行えば良く、０．１ＭＰａから１．５ＭＰａが好ましい。
なお、本工程では、後述する特定の反応温度との組み合わせとして、０．６ＭＰａ以下、具体的には０．１ＭＰａ〜０．６ＭＰａの範囲でフッ素化反応を行うことは、デスフルランを製造する上で特に好ましく、０．１ＭＰａ〜０．３ＭＰａが極めて好ましい。
【００７３】
更に、本工程では、液相中でフッ素化反応を行う際の反応温度及び反応圧力として、−２０℃〜＋４０℃の温度範囲であって、かつ、０．１ＭＰａ〜０．３ＭＰａの圧力範囲を採用することは、高い変換率でフッ素化反応が進行することは勿論のこと、反応基質や生成物（デスフルラン）のエーテル部位の開裂により生成する分解物の生成を避けることができる。すなわち、高い選択率でデスフルランを得ることを意味しており、この反応条件を採用することは、極めて好ましい態様と言える。
【００７４】
液相中でフッ素化反応を行うにあたり、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を用いる場合は、温度範囲及び圧力範囲を、−１０℃〜＋１５０℃とし、かつ、０．１ＭＰａから２．０ＭＰａとすることで、同様に高い変換率でフッ素化反応が進行し、高い選択率でデスフルランを得ることが可能である。
【００７５】
［気相中でフッ素化反応を行う場合］
本工程では、気相中でフッ素化反応を行う際、触媒を用いることができる。具体的には、クロム、チタン、マンガン、鉄、ニッケル、コバルト、マグネシウム、ジルコニウム及びアンチモンからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属化合物を金属酸化物もしくは活性炭に担持した金属化合物担持触媒である。また、前記金属化合物については、フッ化物、塩化物、フッ化塩化物、オキシフッ化物、オキシ塩化物、及びオキシフッ化塩化物からなる群より選ばれる少なくとも１種の金属ハロゲン化物もしくは金属オキシハロゲン化物である。更に、前記金属酸化物が、アルミナ、ジルコニア、チタニア、クロミア、及びマグネシアからなる群より選ばれる少なくとも１種である。なお、前記担体をフッ素化したもの（例えば、フッ素化アルミナ等）についても触媒として使用できる。
これらの触媒のうち、クロム化合物が金属酸化物もしくは活性炭に担持した触媒が好ましい。
【００７６】
前記金属化合物を担体に担持したものを触媒として用いる場合、担持金属化合物は担体１００質量部に対し０．１から１００質量部であり、１から５０質量部がより好ましい。なお、金属酸化物として用いるアルミナは、一般的にアルミニウム塩水溶液からアンモニアなどを用いて生じさせた沈殿を成型・脱水させて得られるアルミナである。通常、触媒担体用あるいは乾燥用として市販されているγ−アルミナが好ましく用いられる。
【００７７】
触媒（金属化合物担持触媒）を調製する方法は限定されないが、例えば、γ−アルミナを担体とした場合を例に挙げると、クロム、チタン、マンガン、鉄、ニッケル、コバルト、マグネシウム、ジルコニウム及びアンチモンからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む可溶性化合物を、水、エタノール、アセトン等の溶媒に溶解させて得られた
溶液にγ−アルミナを含浸する、もしくは該溶液をγ−アルミナにスプレーした後、乾燥させる。その後、フッ化水素などのフッ素化剤により、部分的にまたは完全に担体をフッ素化させ、フッ素化アルミナとすることで触媒は調製される。触媒の調製の最終段階では、フッ素化反応の反応温度以上の温度でフッ化水素を流通させることが好ましい。従って、通常は２００から５００℃、中でも３００から４００℃で好適に処理される。
【００７８】
可溶性化合物としては、水、エタノール、アセトン等の溶媒に溶解する該当金属の酸化物または塩であれば特に限定されないが、例えば硝酸塩、塩化物、硫酸塩、炭酸塩、酢酸塩などが挙げられる。具体的には、硝酸クロム、三塩化クロム、三酸化クロム、重クロム酸カリウム、硝酸マンガン、塩化マンガン、二酸化マンガン、硝酸ニッケル、塩化ニッケル、硝酸コバルト、塩化コバルト、硝酸鉄、塩化鉄などを用いるのが好ましい。これらの化合物は水和物であっても良く、その金属の価数は任意の価数であって良い。何れの方法で調製した触媒も、使用の前に所定の反応温度以上の温度で予めフッ化水素などのフッ素化剤で処理し、反応中の触媒の組成変化を防止することが有効である。
【００７９】
担体として用いる活性炭は、木材、木炭、椰子殻炭、パーム核炭、素灰等を原料とする植物系、泥炭、亜炭、褐炭、瀝青炭、無煙炭等を原料とする石炭系、石油残滓、オイルカーボン等を原料とする石油系または炭化ポリ塩化ビニリデン等の合成樹脂系がある。これら市販の活性炭から選択し使用することができ、例えば、瀝青炭から製造された活性炭（三菱化学カルゴン製ＢＰＬ粒状活性炭）、椰子殻炭（日本エンバイロケミカルズ製Ｇ２ｃ、Ｇ２ｘ、ＧＳ３ｃ、ＧＳ３ｘ、Ｃ２ｃ、Ｃ２ｘ、Ｘ２Ｍ、三菱化学カルゴン製ＰＣＢ）等が挙げられるが、これらに限定されない。形状、大きさも通常粒状で用いられるが、球状、繊維状、粉体状、ハニカム状等反応器に適合すれば通常の知識範囲の中で使用することができる。本発明において使用する活性炭は比表面積の大きな活性炭が好ましい。活性炭の比表面積ならびに細孔容積は、市販品の規格の範囲で十分であるが、それぞれ４００ｍ２／ｇより大きく、０．１ｃｍ３／ｇより大きいことが望ましい。またそれぞれ８００〜３０００ｍ２／ｇ、０．２〜１．０ｃｍ３／ｇであればよい。さらに活性炭を担体に用いる場合、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性水溶液に常温付近で１０時間程度またはそれ以上の時間浸漬するか、活性炭を触媒担体に使用する際に慣用的に行われる硝酸、塩酸、フッ酸等の酸による前処理を施し、予め担体表面の活性化ならびに灰分の除去を行うことが好ましい。
【００８０】
また、反応中に酸素、塩素、フッ素化または塩素化炭化水素などを反応器中に供給することは触媒寿命の延長、反応率、反応収率の向上に有効である。本発明にかかる触媒が、反応により活性を失った際には、再び活性化させることが可能である。すなわち、失活した触媒は、高められた温度で酸化性物質、例えば、酸素、空気、塩素などと接触させることで再活性化することができる。その時の処理温度は、２００から５５０℃であり、中でも３００から５００℃が好ましい。２００℃未満では未活性化の状態のままであり、５０℃を超えると触媒が変性して活性を得ることができない場合がある。
【００８１】
気相中でフッ素化反応を行う際の反応温度は特に限定されないが、１００から５００℃であり、１００から４００℃が好ましく、１００から３５０℃がさらに好ましい。反応温度が５００℃を超える場合は、分解生成物が生成し、目的物の選択率が低下することがあるので好ましくない。
【００８２】
気相中でフッ素化反応を行う際の、反応領域へ供給する１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル：フッ化水素のモル比は、反応温度に影響を受けるが、通常１：２から１：５０であるが、１：４から１：２０が好ましく、１：５から１：１５がより好ましい。フッ化水素が少ないと反応の変換率は低下し、目的物の収率が低下することがある。
【００８３】
気相中でフッ素化反応を行う際の、反応領域へ供給する１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは、反応に関与しない窒素、ヘリウム、アルゴンなどのガスと共に供給することができる。また、同様にフッ化水素を共存させることもできる。このようなガスは、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル１モル当たり１００モル以下の比率とし、２０モル以下が好ましい。また、反応に関与しないガス類は、使用しなくても構わない。
【００８４】
気相中でフッ素化反応を行う際の反応圧力としては、通常０．１〜６．０ＭＰａの範囲であるが、本工程における好ましい圧力範囲については、好ましくは０．１〜３．０ＭＰａ、より好ましくは０．１〜１．５ＭＰａの範囲である。圧力を設定する場合、系内に存在する原料などの有機物が、反応系内で液化しないような条件を選ぶことが望ましい。
【００８５】
気相中でフッ素化反応を行う際の接触時間は、標準状態において、通常０．１から２００秒、好ましくは３から１００秒である。接触時間が短いと反応率が低下し、接触時間が長すぎると副反応が起こるので好ましくない。なお、気相中、フッ化水素を流通させることでフッ素化反応を進行させることが可能であるが、このような流通形式では、触媒の保持方法は固定床、流動床、移動床等、いずれの形式でもかまわないが、固定床で行うのが簡便であり、好ましい。
【００８６】
本工程における反応容器については、ステンレス鋼（ＳＵＳ）の様な材質でできた耐圧反応容器やフッ化水素に対する耐食性能を有するテトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）やポリテトラフルオロエチレン等の樹脂にて内部がライニングされた耐圧反応容器を用いて反応を行うことが好ましい。
【００８７】
本工程における反応時間は、通常は１２時間以内であるが、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルと使用したフッ化水素の使用量に起因した反応条件の違いにより、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、出発基質が殆ど消失した時点を反応の終点とすることが好ましい。
【００８８】
なお、本発明は、フッ素化反応の初期段階において、ジクロロメチルエーテルのうち、塩素原子の一つがフッ素化された、式［６］：
【００８９】
【化７】
2020002022.tif 000008
【００９０】
で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテル（以下、本明細書で「クロロフルオロメチルエーテル」と言うことがある。）が生成した時点で一度反応を停止させたのち、続けてフッ素化反応を行うことで、デスフルランを高選択的に得ることもできる。
但し、作業の効率性という観点から、１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルに対する単離精製を行わずに反応を進めるのが、特に好ましい態様と言える。
【００９１】
フッ素化反応が終了した後、ルイス酸触媒の回収はデカンテーション、蒸留、濾過、再結晶等の操作により行うことができる。これらのうち、デカンテーションが最も簡便かつ効率的である為、好ましく用いられる。回収したルイス酸触媒には、原料の式［２］のジクロロメチルエーテル、クロロフルオロメチルエーテル、目的物のデスフルラン、そして反応試剤のフッ化水素が一部含有する場合もあるが、これらをルイス酸触媒から単離精製をせずにそのまま、フッ素化反応における原料として再利用することが可能である。また、ルイス酸触媒の回収再利用を重ねることにより、反応性の低下が見られた場合は、回収触媒へ新規なルイス酸触媒を別途添加して反応を行うことも可能である。
【００９２】
フッ化水素を使用する本工程に関し、ルイス酸触媒を一度でも供した場合、ルイス酸の配位子の一部がフッ素化され、塩素原子がフッ素原子に置換される場合もあるが、回収・再利用を行う場合には特段の影響はなく、そのまま反応に用いることができる。
【００９３】
触媒回収工程における使用可能な容器材質は、フッ化水素等に対する耐食性能を有するステンレス鋼（ＳＵＳ）または、テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）やポリテトラフルオロエチレン等の樹脂にて内部がライニングされた器具を用いることが好ましい。
【００９４】
本工程において、前述したように、原料であるジクロロメチルエーテルやクロロフルオロメチルエーテルへのフッ素化反応を出来る限り進行させる、すなわち、これらの化合物が殆ど消失するのを確認しながら反応を行うことは、デスフルランを効率的に得るための好ましい態様と言えるが、その一方で、反応後、デスフルラン中に、ジクロロメチルエーテルやクロロフルオロメチルエーテルが残存する場合がある。この場合、未反応のジクロロメチルエーテルやフルオロクロロメチルエーテルは、デスフルランの精製操作においてそれぞれ回収可能であり、それらを再びフッ素化反応の出発原料として再利用できる。
【００９５】
本工程における精製操作は、蒸留、活性炭処理、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作があり、何れの方法でも高い化学純度で精製することが可能であるが、これらのうち、蒸留操作が最も簡便かつ効率的である為、好ましく用いられる。蒸留操作を行う際、フッ素化反応の反応液をそのまま蒸留精製に供することも可能であるが、必要に応じ、水洗浄等の後処理を行うことにより、反応に使用したフッ素化剤を除去した後、得られる反応粗体をそのまま蒸留に用いても構わない。また、蒸留操作については、後述する理論段数、還流比でもって「分別蒸留」（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）（なお、ここで言う「分別蒸留」について、「蒸留」または「精密蒸留」と言うことがある）を行うのが好ましい。
【００９６】
蒸留を行うことで、デスフルラン中のジクロロメチルエーテルやフルオロクロロメチルエーテルを分離・除去することが可能となる。蒸留搭の段数は、反応で副生する不純物等の低減の度合いに応じて変わるが、例えば、２以上、５０以下であればよい。中でも、３以上、４０以下が好ましく、５以上、３０以下がより好ましい。
【００９７】
蒸留塔に充填する充填物としては、規則性充填物、不規則性充填物の何れも利用できる。規則性充填物としては、通常用いられるもので良く、例えば、スルザーパッキング、メラパック、テクノパック、フレキシパック等が挙げられる。不規則性充填物としては、通常用いられるもので良く、例えば、ヘリパック、ラシヒリング、ディクソンパッキング等が挙げられる。還流比は０．５〜２０．０、好ましくは０．５〜１５．０、より好ましくは０．５〜１０．０である。
【００９８】
蒸留における使用可能な容器材質は、フッ化水素等に対する耐食性能を有するステンレス鋼（ＳＵＳ）または、テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）やポリテトラフルオロエチレン等の樹脂にて内部がライニングされた蒸留容器を用いることが好ましい。ただし、後処理操作により酸を除去した反応粗体を蒸留する場合は、通常のホウケイ酸ガラスの蒸留容器を用いても構わない。
【００９９】
後処理は、反応終了液に対して通常の精製操作を実施することにより、目的とするデスフルランを高収率で得ることができる。目的物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、さらに高い化学純度品へ精製することができる。
【実施例】
【０１００】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらの実施態様に限られない。
【０１０１】
［調製例１；塩化クロムをアルミナに担持した触媒の調製例］
８９６ｇの特級試薬ＣｒＣｌ３・６Ｈ２Ｏを純水に溶かして３．０Ｌとした。この溶液に粒状アルミナ４００ｇを浸漬し、一昼夜放置した。次に濾過してアルミナを取り出し、熱風循環式乾燥器中で１００℃に保ち、さらに一昼夜乾燥した。得られたクロム担持アルミナは、電気炉を備えた直径４．２ｃｍ、長さ６０ｃｍの円筒形ＳＵＳ３１６Ｌ製反応管に充填し、窒素ガスを約２０ｍＬ／分の流量で流しながら３００℃まで昇温し、水の流出が見られなくなった時点で、窒素ガスにフッ化水素を同伴させ、その濃度を徐々に高めた。充填されたクロム担持アルミナのフッ素化によるホットスポットが反応管出口端に達したところで反応器温度を３５０℃に上げ、その状態を５時間保ち触媒の調製を行った。
【０１０２】
［調製例２；ピリジンとフッ化水素とからなる錯体の調製例］
攪拌機、圧力計を備えた１０００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ）製オートクレーブ反応器にピリジン１５８．２ｇ（２ｍｏｌ、１当量）を量り取り、ドライアイスにて冷却した。その後、発熱に注意しながらフッ化水素２００．０ｇ（１０ｍｏｌ、５当量）を内温２０℃以下にてゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温にて１時間攪拌することにより、ピリジン・フッ化水素錯体（モル比、ピリジン：フッ化水素＝１：５）を調製した。
【０１０３】
［実施例１］
【０１０４】
【化８】
2020002022.tif 000009
【０１０５】
冷却管コンデンサーと温度計を備えたホウケイ酸ガラスの反応容器にポリテトラフルオロエチレンの攪拌子を入れ、式［１］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテル４００ｇ（３．０ｍｏｌ、１．０当量）、そして水４００ｇを量り取った。冷却下、反応器の外側より１００Ｗの高圧水銀ランプ（ウシオ電機株式会社製）にて紫外線を照射しながら、塩素３５５ｇ（５．０ｍｍｏｌ、１．７当量）を発熱に注意しながら、１２時間かけて導入した。塩素導入後、未反応分の塩素は窒素を用いてパージし、さらに水層を二相分離にて除去することで、反応粗体５６３ｇを得た。得られた反応粗体をガスクロマトグラフィーによる分析へ供すると、式［１］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルは未検出、式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルは３４．３％、式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは５８．１％、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは３．７％、その他は３．９％であった。この反応粗体を理論段数３０段の蒸留塔を用いて分留すると、初留分として式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルを７９．５％含有する留分を２１０ｇ得た。次いで、主留分として式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを９１．１％含有する留分を２９２ｇ得た。さらに、後留として式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルを９４．０％含有する留分を３０．５ｇ得た。
【０１０６】
［物性データ］
・式［１］１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテル：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７２  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２８  （１Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝６０．０，  ３．２Ｈｚ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＣＦＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−８４．３３  （３Ｆ，  ｓ），  −１４６．０４（１Ｆ，  ｄ，  Ｊ＝６０．７Ｈｚ）
・式［２］１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．０５  （１Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝５４．２，  ３．２Ｈｚ）  ７．２７（１Ｈ，  １Ｓ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＣＦＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−８３．６８  （３Ｆ，  ｓ），  −１４８．６６（１Ｆ，  ｄ，  Ｊ＝５４．８Ｈｚ）
・式［３］１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテル：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．１０  （１Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝５２．７，  ３．２Ｈｚ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＣＦＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−８３．３８  （３Ｆ，  ｓ），  −１４８．０６（１Ｆ，  ｄ，  Ｊ＝５２．２Ｈｚ）
・式［４］１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテル：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．５７  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．５，  ９．９Ｈｚ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝５９．４，  ３．２Ｈｚ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＣＦＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−８３．９１  （３Ｆ，  ｓ），  −１５２．６０（１Ｆ，  ｄ，  Ｊ＝５７．７Ｈｚ）
【０１０７】
［実施例２］
【０１０８】
【化９】
2020002022.tif 000010
【０１０９】
冷却管コンデンサーと温度計を備えたホウケイ酸ガラスの反応容器にポリテトラフルオロエチレンの攪拌子を入れ、式［１］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテル２０８ｇ（１．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を量り取った。冷却下、反応器の外側より紫外線２Ｗ−ＬＥＤランプ（オプトコード株式会社製）にて紫外線を照射しながら、塩素２２４ｇ（３．１６ｍｏｌ、２．０当量）を発熱に注意しながら、２０時間かけて導入した。塩素導入後、未反応分の塩素は窒素を用いてパージし、反応粗体３００ｇを得た。得られた反応粗体をガスクロマトグラフィーによる分析へ供すると、式［１］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルは未検出、式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルは８．１％、式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは７１．９％、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは１５．１％、その他は４．９％であった。
【０１１０】
［実施例３］
【０１１１】
【化１０】
2020002022.tif 000011
【０１１２】
冷却管コンデンサーと温度計を備えたホウケイ酸ガラスの反応容器にポリテトラフルオロエチレンの攪拌子を入れ、式［１］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテル１０ｇ（７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡＩＢＮ６０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、０．００４９当量）、そして１，４−ビストリフルオロメチルベンゼン２０ｇを量り取った。加熱還流下、塩素８．０ｇ（１１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を発熱に注意しながら、４時間かけて導入した。塩素導入後、得られた反応粗体をガスクロマトグラフィーによる分析へ供すると、式［１］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルは未検出、式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルは４６．１％、式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは４４．８％、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは２．９％、その他は６．２％であった。
【０１１３】
［実施例４］
【０１１４】
【化１１】
2020002022.tif 000012
【０１１５】
冷却管コンデンサーと温度計を備えたホウケイ酸ガラスの反応容器にポリテトラフルオロエチレンの攪拌子を入れ、実施例１にて回収した式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテル７７ｇ（４６２ｍｍｏｌ、１．０当量）、水５１ｇを量り取った。冷却下、反応器の外側より１００Ｗの高圧水銀ランプ（ウシオ電機株式会社製）にて紫外線を照射しながら、塩素２２ｇ（３１０ｍｍｏｌ、０．６７当量）を発熱に注意しながら、４時間かけて導入した。塩素導入後、未反応分の塩素は窒素を用いてパージし、反応粗体８６ｇを得た。得られた反応粗体をガスクロマトグラフィーによる分析へ供すると、式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルは２８．４％、式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは６２．６％、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは６．７％、その他は２．３％であった。
【０１１６】
［実施例５］
【０１１７】
【化１２】
2020002022.tif 000013
【０１１８】
圧力計、温度計保護管、挿入管、そして攪拌モーターを備えた５００ｍＬステンレス鋼製オートクレーブ反応器内に、実施例２で得られた混合物から９０．０ｇ、遷移金属触媒としてエヌ・イーケムキャット社製の５％白金カーボン粉末（５４％含水品）３．８ｇ（０．４４８ｍｍｏｌ）、２０％酢酸ナトリウム水溶液１７１．９ｇ（４１９ｍｍｏｌ）、そして１−ヘキサノール１６８．９ｇを量り取った。次いで、室温で、挿入管より１．２０ＭＰａ（絶対圧）の水素を５時間導入した。反応後、反応液を１９Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ、トリフルオロメチル基を基準とした組成は、式［１］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルは未検出、式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルは７．７％、式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは８４．４％、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは未検出、その他は７．９％であった。濾過にて触媒除去後、反応液を二相分離することで有機層を回収した。この有機層を理論段数１０段の蒸留塔を用いて分留を試みたところ、目的物である式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを主成分として９３．９％含む留分を４１．４ｇ得た。
【０１１９】
［実施例６］
【０１２０】
【化１３】
2020002022.tif 000014
【０１２１】
圧力計、温度計保護管、挿入管、そして攪拌モーターを備えた１００ｍＬステンレス鋼製オートクレーブ反応器内に、実施例１で得られた式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルを主成分に持つ留分３．０ｇ（１３ｍｍｏｌ）、エヌ・イーケムキャット社製の５％パラジウムカーボン粉末（５０％含水品）２００ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、重曹３．２ｇ（３８ｍｍｏｌ）、そしてエタノール７．９ｇを量り取った。次いで、室温で、挿入管より１．２０ＭＰａ（絶対圧）の水素を２７時間導入した。反応後、反応液を１９Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ、トリフルオロメチル基を基準とした組成は、式［１］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルは１２．５％、式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルは未検出％、式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは８０．８％、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは未検出％、その他は６．７％であった。
【０１２２】
［実施例７］
【０１２３】
【化１４】
2020002022.tif 000015
【０１２４】
触媒をエヌ・イーケムキャット社製の２％白金カーボン粉末（５４％含水品）２５５ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）を用いた他は、実施例６と同じ条件下で反応を行った。反応後、反応液を１９Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ、トリフルオロメチル基を基準とした組成は、式［１］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルは未検出、式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルは未検出、式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは８５．７％、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは未検出、その他は１４．３％であった。
【０１２５】
［実施例８］
【０１２６】
【化１５】
2020002022.tif 000016
【０１２７】
触媒をエヌ・イーケムキャット社製の５％ロジウムアルミナ粉末２９ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）を用いた他は、実施例６と同じ条件下で反応を行った。反応後、反応液を１９Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ、トリフルオロメチル基を基準とした組成は、式［１］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルは未検出、式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルは未検出％、式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは９６．５％、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは０．６％、その他は２．９％であった。
【０１２８】
［実施例９］
【０１２９】
【化１６】
2020002022.tif 000017
【０１３０】
圧力計、温度計保護管、挿入管、そして攪拌モーターを備えた３００ｍＬステンレス鋼製オートクレーブ反応器内に、別途調製して得られた式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルを主成分に持つ留分３０ｇ（１２７ｍｍｏｌ）、エヌ・イーケムキャット社製の２％白金カーボン粉末（５４％含水品）２．５５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、２０％酢酸ナトリウム水溶液５７．３ｇ（１４０ｍｍｏｌ）、そして１−ヘキサノール８１ｇを量り取った。次いで、室温で、挿入管より１．２０ＭＰａ（絶対圧）の水素を１２時間導入した。反応後、反応液を１９Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ、トリフルオロメチル基を基準とした組成は、式［１］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルは０．１％、式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルは未検出、式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは９２．０％、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは２．１％、その他は５．８％であった。濾過にて触媒除去後、反応液を二相分離することで有機層を回収した。この有機層を理論段数１０段の蒸留塔を用いて分留を試みたところ、目的物である式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを主成分として９７．６％含む留分を得た。
【０１３１】
［実施例１０］
【０１３２】
【化１７】
2020002022.tif 000018
【０１３３】
ドライアイス冷却下、圧力計を備えた１００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ）製オートクレーブ反応器にポリテトラフルオロエチレンの攪拌子を入れ、実施例５で得られた式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを主成分に持つ留分から１０．０ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）、フッ化水素３．６５ｇ（１８３ｍｍｏｌ）、四塩化スズ０．２０ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）をそれぞれ量り取り、２４℃まで昇温することで反応を開始した。昇温後、反応圧力を０．６ＭＰａ付近でコントロールするため、副生する塩化水素はコンデンサーを通して系外へ除去しながら反応を９時間行なった。反応後全ての反応液を氷水へ吸収させることで反応を停止した。２相分離により得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより測定したところ、デスフルランを９１％にて得た。
【０１３４】
次に、実施例２に記載の塩素化反応、実施例５に記載の加水素分解反応を複数回行うことにより、式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを３００ｇ調製し、以下の実施例１０〜実施例１４の原料に用いた。
【０１３５】
［実施例１１］
【０１３６】
【化１８】
2020002022.tif 000019
【０１３７】
攪拌機、圧力計、そして冷却コンデンサーを備え付けた５００ｍＬオートクレーブ反応容器（ＳＵＳ製）へ上式に示す１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル２０１ｇ（１．００ｍｏｌ、１．００当量）、そして四塩化スズ２．６１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌ％）を量り取った。氷浴にて冷却後、フッ化水素４９．８ｇ（２．４９ｍｏｌ、２．５当量）を一括で仕込み、急な発熱に注意しながら２０℃まで徐々に昇温した。次いで、０．１ＭＰａ付近（大気圧）の反応圧を維持するため副生する塩化水素は冷却コンデンサーを通して系外に除去しながら１２時間の反応を行った。その後、全ての反応液を氷水へ吸収させることで反応を停止した。二相分離により得られた有機物は１６３ｇであり、有機物の回収率は９７．０％であった。また、得られたデスフルランの純度は９３．３％であった。
【０１３８】
［実施例１２］
【０１３９】
【化１９】
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【０１４０】
圧力計と冷却コンデンサーを備え付けた１００ｍＬオートクレーブ反応容器（ＳＵＳ製）にポリテトラフルオロエチレンの攪拌子を入れ、上式に示す１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル２０ｇ（９９．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、そして五塩化アンチモン０．３６ｇ（１．２０ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ％）を量り取った。氷浴にて冷却後、フッ化水素８．８ｇ（４４０ｍｍｏｌ、４．４当量）を一括で仕込み、急な発熱に注意しながら１５℃まで徐々に昇温した。次いで、０．１ＭＰａ付近（大気圧）の反応圧を維持するため副生する塩化水素は冷却コンデンサーを通して系外に除去しながら６時間の反応を行った。その後、全ての反応液を氷水へ吸収させることで反応を停止した。二相分離により得られた有機物は８．０ｇであり、有機物の回収率は４７．９％であった。また、得られたデスフルランの純度は９６．９％であった。
【０１４１】
［実施例１３］
【０１４２】
【化２０】
2020002022.tif 000021
【０１４３】
電気炉を備えた円筒形反応管からなる気相反応装置（ＳＵＳ３１６Ｌ製、直径２．５ｃｍ・長さ４０ｃｍ）に触媒として前記調製例１で調製した触媒を１００ｍＬ充填した。約１０ｍＬ／分の流量で窒素ガスを流しながら、反応管の温度を１８０℃に上げ、フッ化水素を約０．１ｇ／分の速度で１時間にわたり導入した。次いで、原料である１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル（９１．９ＧＣ％）を約０．１ｇ／分（接触時間２５秒）の速度で反応管へ供給開始した。反応開始１時間後には反応は安定したので、反応器から流出するガスを水中に吹き込んで酸性ガスを除去した後、生成物をガスクロマトグラフィーにて分析した。得られたデスフルランの純度は８８．８％であった。
【０１４４】
［実施例１４］
【０１４５】
【化２１】
2020002022.tif 000022
【０１４６】
攪拌機、圧力計、そしてコンデンサーを備えた５００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ）製オートクレーブ反応器へ上式に示す１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル３９．９ｇ（１９９ｍｍｏｌ、１当量）量り取り、ドライアイスにて冷却した。冷却下、前記調整例２で得たピリジン・フッ化水素錯体（モル比、ピリジン：フッ化水素＝１：５）７１．０ｇ（３９６ｍｍｏｌ、１．９９当量）を発熱に注意しながら導入した後、１２０℃まで昇温することで反応を開始した。昇温後、反応圧力を１．８ＭＰａでコントロールするため、副生する塩酸はコンデンサーを通して系外へ除去しながら、反応を１５時間行った。反応後、全ての反応液を氷水へ吸収させることで反応を停止した。二層分離により得られた有機物は２７．１ｇであり、有機物の回収率は８１．１％であった。また、目的物であるデスフルランは９０．２％であった。
【０１４７】
［比較例１］
【０１４８】
【化２２】
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【０１４９】
触媒をエヌ・イーケムキャット社製の５％プラチナアルミナ粉末５５ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）を用い、さらに、受酸剤を用いない他は実施例６と同じ条件下で反応を行った。反応後、反応溶媒であるエタノールを除いた場合の各成分のガスクロマトグラフィー組成は、式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルは未検出％、式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは１．３％、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは９６．２％、その他は２．５％であった。
【０１５０】
［比較例２］
【０１５１】
【化２３】
2020002022.tif 000024
【０１５２】
冷却管コンデンサーと温度計を備えたホウケイ酸ガラスの反応容器にポリテトラフルオロエチレンの攪拌子を入れ、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテル１．０ｇ（４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、そして２−プロパノール３．０ｇ（５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を量り取った。その後、反応器の外側より紫外線２Ｗ−ＬＥＤランプ（オプトコード株式会社製）を照射しながら、１０時間、室温にて攪拌した。反応後、反応溶媒である２−プロパノールと副生成物のアセトンを除いた場合の各成分のガスクロマトグラフィー組成は、式［１］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルは未検出、式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは６９．５％、式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルは未検出、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは０．１％、その他は３０．４％であった。この反応粗体を理論段数１０段の蒸留塔を用いて分留を試みたが、反応溶媒の２−プロパノール（沸点：８２．６℃）と目的物の式［２］で示す１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル（沸点：８２．５℃）の沸点は非常に近く完全な分離は困難であった。
【０１５３】
［比較例３］
【０１５４】
【化２４】
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【０１５５】
冷却管コンデンサーと温度計を備えたホウケイ酸ガラスの反応容器にポリテトラフルオロエチレンの攪拌子を入れ、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテル１．０ｇ（４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、そして２−ヘキサノール３ｇ（２９ｍｍｏｌ、６．９当量）を量り取った。その後、反応器の外側より紫外線２Ｗ−ＬＥＤランプ（オプトコード株式会社製）を照射しながら、６時間、室温にて攪拌した。反応後、反応溶媒である２−ヘキサノールと副生成物の２−ヘキサノンを除いた場合の各成分のガスクロマトグラフィー組成は、式［１］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルメチルエーテルは未検出、式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは２．２％、式［４］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルは未検出、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは９６．５％、その他は１．３％であった。溶媒として２−ヘキサノールを用いた場合は、ほぼ原料回収であった。
【０１５６】
［参考例１］
【０１５７】
【化２５】
2020002022.tif 000026
【０１５８】
ドライアイス冷却下、圧力計を備えた１００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ）製オートクレーブ反応器にポリテトラフルオロエチレンの攪拌子を入れ、上式に示す［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテル５．０ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）、フッ化水素８．５ｇ（４２５ｍｍｏｌ）、五塩化アンチモン３２９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）をそれぞれ量り取り、自然昇温後、室温から８０℃の温度にて８時間攪拌を行った。反応後、０．９０ＭＰａの反応圧力を開放し、反応液を水洗後、二相分離により得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより測定したところ、１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロジフルオロメチルエーテルを９０％にて得た。
【０１５９】
［物性データ］
１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロジフルオロメチルエーテル：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．９６  （１Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝５３．４，  ２．８Ｈｚ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＣＦＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−２８．９３（１Ｆ，  ｄ，  Ｊ＝８６．８Ｈｚ），−２９．９５（１Ｆ，  ｄ，  Ｊ＝９２．８Ｈｚ），  −８３．４１  （３Ｆ，  ｓ），  −１４６．７５（１Ｆ，  ｄ，  Ｊ＝５４．８Ｈｚ）
【０１６０】
［参考例２］
【０１６１】
【化２６】
2020002022.tif 000027
【０１６２】
実施例２で得られた反応粗体２００ｇを用い、理論段数１５段の蒸留塔により蒸留精製を行ったところ、主留分の組成は、式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは９１．９％、式［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは４．９％、その他は３．２％であった。ドライアイス冷却下、冷却コンデンサーと圧力計を備えた２００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ）製オートクレーブ反応器にポリテトラフルオロエチレンの攪拌子を入れ、前記の蒸留精製により得られた塩素化物（前記主留分）７７．１ｇ（３８４ｍｍｏｌ、１当量）、フッ化水素２３．０ｇ（１．１５ｍｏｌ、３．０当量）、五塩化アンチモン５．７ｇ（１９．２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）をそれぞれ量り取り、室温まで自然昇温後、８０℃まで加熱した。次いで、０．６ＭＰａ付近の反応圧を維持するため副生する塩化水素は冷却コンデンサーを通して系外に除去しながら６時間の反応を行った。反応後、０．６０ＭＰａの反応圧力を開放し、反応液を水洗後、二相分離により得られた有機物５６．６ｇをガスクロマトグラフィーにより測定したところ、目的物である式［５］のデスフルランは９０．８％、反応中間体の式［６］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルは０．５％、１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロジフルオロメチルエーテルは３．８％、未反応の原料である式［２］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは未検出、また未反応の［３］の１，２，２，２−テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは０．６％であった。この反応粗体を理論段数１５段の蒸留塔により蒸留精製を行ったところ、得られた３７．４ｇの主留分の組成は、式［５］のデスフルランは９７．０％、１，２，２，２−テトラフルオロエチルクロロジフルオロメチルエーテルは２．８％、その他０．２％であった。
【産業上の利用可能性】
【０１６３】
本発明で対象とする１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは、医薬、農薬の中間体、及び代替フロン化合物であり、特に吸入麻酔剤デスフルランの重要前駆体として有用である。