(57)【要約】【課題】新規なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を製造する技術を提供すること。また、熱に対して安定なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を提供すること。【解決手段】炭素数３以上１０以下のケトン類を主とする溶媒を用いてエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を溶解させ、溶解後の溶媒から結晶を析出させる。【選択図】図１
2020007252.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒を用いてエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を溶解させる溶解工程と、
溶解工程後の前記溶媒から結晶を析出させる析出工程と、
を備えるエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶の製造方法であって、
前記溶媒は炭素数３以上１０以下のケトン類を主とすることを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
前記溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンから選ばれる１又は２以上の溶媒を主とすることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記溶解工程は、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩１ｇにつき１０ｇ〜４０ｇの前記溶媒を用いることを特徴とする、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記析出工程は４０℃〜５０℃の温度帯で結晶を析出させる工程であることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記溶解工程は、４０℃〜前記溶媒の還流する温度の範囲内でエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を前記溶媒に溶解させる工程である、請求項１〜４の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法を含む、エスゾピクロンの製造方法。
【請求項７】
エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶であって、前記結晶が、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、角度２θが１６．３４±０．２°、１９．３０±０．２°、２０．５２±０．２°、２３．４８±０．２°、２７．５４±０．２°で表される特徴的なピークを有することを特徴とする、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶。
【請求項８】
エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶であって、前記結晶が、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、角度２θが８．１０±０．２°、９．２０±０．２°、９．８０±０．２°、１２．７４±０．２°、１４．１４±０．２°、１４．７４±０．２°、１５．２２±０．２°、１６．３４±０．２°、１７．２０±０．２°、１７．６２±０．２°、１８．５２±０．２°、１９．３０±０．２°、１９．８０±０．２°、２０．５２±０．２°、２１．９０±０．２°、２３．４８±０．２°、２４．７４±０．２°、２６．０８±０．２°、２７．５４±０．２°で表される特徴的なピークを有することを特徴とする、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゾピクロンは睡眠障害改善剤として知られている（特許文献１、特許文献２）。そして、エスゾピクロンはゾピクロンの鏡像異性体のうち右旋性を有する単量体であり、化合物名は（＋）−（Ｓ）−（４−メチルピペラジン−１−カルボン酸）（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５−Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）である（下記化学式１、特許文献１、特許文献２  参照）。
【０００３】
［化学式１］
【化１】
2020007252.tif 000003
【０００４】
エスゾピクロンの製造方法としては、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を合成し、光学分割する方法が知られている（下記化学式２、特許文献１、特許文献２  参照）。
【０００５】
ここで、特許文献１には、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩に対し再結晶操作を行う方法が開示されている。特許文献１では、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の溶解時の溶媒として、アセトニトリルと水の混合溶媒を用いることが開示されている。
【０００６】
また、特許文献２には、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の溶解時の溶媒として、メタノールとアセトニトリルの混合溶媒を用いる形態や、メタノールとアセトンの混合溶媒（メタノール：アセトン＝１０：３）を用いる形態が開示されている。
【０００７】
［化学式２］
【化２】
2020007252.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００８／１２６１０５Ａ２号明細書
【特許文献２】ＷＯ２００９／１０１６３４Ａ２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記先行技術のあるところ、本発明は、新規なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を製造する技術を提供することを課題とする。
また、本発明の好ましい形態では、熱に対して安定なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決する本発明は、溶媒を用いてエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を溶解させる溶解工程と、
溶解工程後の前記溶媒から結晶を析出させる析出工程と、
を備えるエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶の製造方法であって、
前記溶媒は炭素数３以上１０以下のケトン類を主とすることを特徴とする、製造方法である。
本発明によれば、新規なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を製造する技術を提供することができる。
【００１１】
本発明の好ましい実施の形態では、前記溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンから選ばれる１又は２以上の溶媒を主とすることを特徴とする。
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンから選ばれる１又は２以上の溶媒を主とすることで、新規なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を製造することができる。
【００１２】
本発明の好ましい実施の形態では、前記溶解工程は、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩１ｇにつき１０ｇ〜４０ｇの前記溶媒を用いることを特徴とする。
溶解工程で用いる溶媒の量を、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩１ｇにつき、上記範囲内とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００１３】
また、本発明の好ましい実施の形態では、前記析出工程は４０℃〜５０℃の温度帯で結晶を析出させる工程であることを特徴とする。
析出工程の温度帯を上記範囲内とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００１４】
また、本発明の好ましい実施の形態では、前記溶解工程は、４０℃〜前記溶媒の還流する温度の範囲内でエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を前記溶媒に溶解させる工程である。
溶解工程の温度帯を上記範囲内とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００１５】
また、本発明は、前述のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法を含む、エスゾピクロンの製造方法でもある。
【００１６】
また、本発明は、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶であって、前記結晶が、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、角度２θが１６．３４±０．２°、１９．３０±０．２°、２０．５２±０．２°、２３．４８±０．２°、２７．５４±０．２°で表される特徴的なピークを有することを特徴とする、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶でもある。
上記特徴を有するエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、熱に対して安定である。
【００１７】
本発明の結晶の好ましい実施の形態では、前述のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、角度２θが８．１０±０．２°、９．２０±０．２°、９．８０±０．２°、１２．７４±０．２°、１４．１４±０．２°、１４．７４±０．２°、１５．２２±０．２°、１６．３４±０．２°、１７．２０±０．２°、１７．６２±０．２°、１８．５２±０．２°、１９．３０±０．２°、１９．８０±０．２°、２０．５２±０．２°、２１．９０±０．２°、２３．４８±０．２°、２４．７４±０．２°、２６．０８±０．２°、２７．５４±０．２°で表される特徴的なピークを有することを特徴とする。
上記特徴を有するエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、熱に対して安定である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、新規なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を製造する技術を提供することができる。
また、本発明の好ましい形態によれば、熱に対して安定なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本実施例の製造方法により製造されたエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図２】本実施例の製造方法により製造されたエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）の結果を示す図である。
【図３】ＷＯ２００８／１２６１０５Ａ２号明細書に記載の方法により製造されたエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は以下の説明に限定されないことはいうまでもない。
【００２１】
＜エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法＞
本発明のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法は、溶解工程と析出工程を備える。
溶解工程は、炭素数３以上１０以下のケトン類を主とする溶媒を用いてエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を溶解させる工程である。
析出工程は、溶解工程後の前記溶媒から結晶を析出させる工程である。
【００２２】
以下、本発明のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法における溶解工程に関し、さらに好ましい実施の形態を説明する。
【００２３】
溶解工程では、炭素数３以上１０以下のケトン類、より好ましくは炭素数３以上８以下のケトン類、より好ましくは炭素数３以上６以下のケトン類、さらに好ましくは炭素数３以上５以下のケトン類、特に好ましくは炭素数３以上４以下のケトン類を主とする溶媒をエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の溶解のために用いる。
【００２４】
上述のケトン類としては、カルボニル基以外の官能基を有さないものが好ましい。
【００２５】
上述のケトン類としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンを具体的に例示することができ、特にアセトンを最も好適に例示することができる。
これらケトン類を主とする溶媒を用いることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００２６】
ここで、本明細書において、『主とする』との用語は、溶媒全量のうち最も高い割合を占めることをいう。
具体的には、上述のケトン類が占める割合が、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは６０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、さらに好ましくは８０質量％以上、さらに好ましくは９０質量％以上、特に好ましくは９５質量％以上、特に好ましくは９９質量％以上、特に好ましくは全量である溶媒を溶解工程で用いる。
【００２７】
ここで、溶解工程における溶媒量の下限は、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩１ｇにつき、好ましくは５ｇ以上、より好ましくは７ｇ以上、さらに好ましくは１０ｇ以上である。
溶解工程で用いる溶媒の量を、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩１ｇにつき、下限以上とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００２８】
溶解工程における溶媒量の上限は、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩１ｇにつき、好ましくは６０ｇ以下、より好ましくは４０ｇ以下、より好ましくは３０ｇ以下、さらに好ましくは２５ｇ以下、さらに好ましくは１５ｇ以下、特に好ましくは１２ｇ以下である。
溶解工程で用いる溶媒の量を、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩１ｇにつき、上限以下とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００２９】
ここで、溶解工程における溶解時の温度の下限は、好ましくは４０℃以上、より好ましくは４５℃以上、さらに好ましくは４７℃以上である。
溶解工程の温度帯を下限以上とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００３０】
溶解工程における溶解時の温度の上限は、溶媒の還流する温度以下、より好ましくは溶媒の沸点以下であることが好ましい。
溶解時の温度を上限以下とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００３１】
ここで、溶媒がメチルイソブチルケトンである場合の溶解時の温度は、好ましくは１２０℃以下、より好ましくは１１０℃以下、さらに好ましくは８０℃以下である。
【００３２】
また、溶媒がメチルエチルケトンである場合の溶解時の温度は、好ましくは８０℃以下、より好ましくは７５℃以下、さらに好ましくは６０℃以下である。
【００３３】
また、溶媒がアセトンである場合の溶解時の温度は、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５５℃以下、特に好ましくは５０℃以下である。
【００３４】
以下、本発明のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法における析出工程に関し、さらに好ましい実施の形態を説明する。
【００３５】
析出工程における析出工程時の温度の下限は、好ましくは４０℃以上、より好ましくは４５℃以上、さらに好ましくは４７℃以上である。
析出工程時の温度を下限以上とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００３６】
析出工程における析出工程時の温度の上限は、溶媒の還流する温度以下、より好ましくは溶媒の沸点以下である。
析出工程時の温度を上限以下とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００３７】
ここで、溶媒がメチルイソブチルケトンである場合の析出工程時の温度は、好ましくは１２０℃以下、より好ましくは１１０℃以下、さらに好ましくは８０℃以下である。
析出工程時の温度を上限以下とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００３８】
また、溶媒がメチルエチルケトンである場合の析出工程時の温度は、好ましくは８０℃以下、より好ましくは７５℃以下、さらに好ましくは６０℃以下である。
析出工程時の温度を上限以下とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００３９】
また、溶媒がアセトンである場合の析出工程時の温度は、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５５℃以下、特に好ましくは５０℃以下である。
析出工程時の温度を上限以下とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００４０】
また、析出工程は、溶媒の攪拌を伴う形態であることが好ましい。
析出工程を溶媒の攪拌を伴う形態とすることで、より効率よく結晶を析出させることができる。ここで、溶媒を攪拌する手段としては、攪拌子を用いる方法を好ましく挙げることができる。
【００４１】
また、析出工程は、溶解後に溶媒の昇温を伴わないことが好ましい。
析出工程を溶媒の昇温を伴わない形態とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００４２】
また、析出工程は、溶解後に溶媒の冷却を伴わないことが好ましい。
析出工程を溶媒の冷却を伴わない形態とすることで、熱に安定なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００４３】
また、溶解時の温度と析出工程における温度の差が、１０℃以下、より好ましくは５℃以下、さらに好ましくは３℃以下であることが好ましい。
溶解時の温度と析出工程における温度の差を上記範囲内とすることで、熱に安定なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
【００４４】
また、本発明の好ましい実施の形態では、さらに、析出後の結晶をろ過する工程を含む。
ここで、結晶をろ過する手段としては、減圧ろ過装置（吸引ろうと、ブフナロート  等）を用いる方法を好ましく挙げることができる。
【００４５】
また、本発明の好ましい実施の形態では、さらに、洗浄溶媒により析出後の結晶を洗浄する洗浄工程を含む。
【００４６】
洗浄工程における、洗浄溶媒はアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンから選ばれる１又は２以上の溶媒を主として用いることが好ましい。中でも、洗浄溶媒はアセトンであることがさらに好ましい。
洗浄溶媒にアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンから選ばれる１又は２以上の溶媒を主として用いることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより安定した状態で取り扱うことができる。
【００４７】
また、洗浄工程に用いる洗浄溶媒は、溶解工程で用いた溶媒と同一の溶媒を用いることが好ましい。
洗浄溶媒に溶解工程で用いた溶媒と同一の溶媒を用いることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより安定した状態で取り扱うことができる。
【００４８】
なお、洗浄工程に用いる洗浄溶媒に妥当する技術的事項については、前述した溶解工程で用いる溶媒の説明を準用することができる。
【００４９】
また、本発明の好ましい実施の形態では、さらに、析出後の結晶を乾燥させる乾燥工程を含む。
ここで、結晶を乾燥させる手段としては、温風下での乾燥、自然乾燥、減圧条件下での乾燥、ろ紙を用いた乾燥、を挙げることができる。
【００５０】
エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法における原料は、ＷＯ２００８／１２６１０５Ａ２号明細書に記載の方法により製造することができる。
具体的には、２−アミノ−５−クロロピリジンを出発原料として、以下の（ｉ）、（ｉｉ）の工程を経ることにより、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法における原料を製造することができる。
【００５１】
（ｉ）６−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−７−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピラジン（6-(5-chloropyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-5,6-dihydropyrrolo [3,4-b] pyrazine）と１−クロロカルボニル−４−メチルピペラジン（l-chlorocarbonyl-4-methylpiperazine）を縮合することにより、ゾピクロン（Zopiclone）を得る工程（下記  化学式３  参照）。
【００５２】
［化学式３］
【化３】
2020007252.tif 000005
【００５３】
（ii）ゾピクロン（Zopiclone）とＤ（＋）−０、０’−ジベンゾイル酒石酸とを混合し、再結晶操作をすることにより、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を得る工程（下記  化学式４  参照）。
【００５４】
［化学式４］
【化４】
2020007252.tif 000006
【００５５】
なお、本実施例のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法における、原料となるエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の純度に特に制限はなく、好ましくは５０％以上、より好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以上、特に好ましくは９５％以上、特に好ましくは９９％以上である。
【００５６】
＜エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶＞
本発明のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、角度２θが１６．３４±０．２°、１９．３０±０．２°、２０．５２±０．２°、２３．４８±０．２°、２７．５４±０．２°で表される特徴的なピークを有する。
上記特徴を有するエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、熱に対して安定である。
【００５７】
以下、本発明のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶に関し、さらに好ましい実施の形態を説明する。
【００５８】
本発明の好ましい実施の形態では、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、角度２θが８．１０±０．２°、９．２０±０．２°、９．８０±０．２°、１２．７４±０．２°、１４．１４±０．２°、１４．７４±０．２°、１５．２２±０．２°、１６．３４±０．２°、１７．２０±０．２°、１７．６２±０．２°、１８．５２±０．２°、１９．３０±０．２°、１９．８０±０．２°、２０．５２±０．２°、２１．９０±０．２°、２３．４８±０．２°、２４．７４±０．２°、２６．０８±０．２°、２７．５４±０．２°で表される特徴的なピークを有する。
上記特徴を有するエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、熱に対して安定である。
【００５９】
また、本発明の好ましい実施の形態では、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）で測定したときに、１７５℃〜１８５℃、より好ましくは１７８℃〜１８２℃、さらに好ましくは１８０℃〜１８１℃に吸熱ピーク(分解点)を有する。
【００６０】
本発明のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、前述の製造方法により、製造することができる。
【００６１】
＜エスゾピクロンの製造方法＞
本発明のエスゾピクロンの製造方法は、前述のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法を含む。
【００６２】
本発明のエスゾピクロンの製造方法では、前述のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を製造した後、ＷＯ２００９／１０１６３４Ａ２号明細書に記載の方法を採用することができる。
具体的には、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩に対し、脱塩処理を行うことにより、エスゾピクロンを製造することができる。
【実施例】
【００６３】
以下、実施例を示しながら本発明についてより詳細に説明する。なお、純度はＨＰＬＣを用いて目的物ピークの面積比によって求めた。
【００６４】
［実施例１］
まず、ＷＯ２００８／１２６１０５Ａ２号明細書の記載に従って製造したエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩０．５ｇを、５０℃に加温したアセトン５．０４ｇ中に溶解させた。
【００６５】
エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩をアセトンに溶解させた後、同温で撹拌していると結晶が析出しはじめた。
ここで、結晶の析出について観察したところ、溶媒の明確な減少はみられなかった。そのため、本実施例でのエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶の析出は、使用溶媒により溶解度の異なる結晶となったことによるものと考えられる。すなわち、析出は、溶媒の冷却を伴わない形態であってもよいことがわかった。
【００６６】
次に、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を溶解させてから４時間経過後に結晶をろ過し、アセトンで洗浄した。
得られた湿結晶を６０℃温風下で乾燥させ、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩０．１７ｇ（純度９９．９０％）の結晶を得た。
【００６７】
［実施例２］エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶の構造について
次に、製造したエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶の構造について、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにより確認した。結果を表１及び、図１に示す。
【００６８】
【表１】
2020007252.tif 000007
【００６９】
表１及び、図１より、アセトンを用いて製造された（実施例１で製造した）エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、角度２θが１６．３４±０．２°、１９．３０±０．２°、２０．５２±０．２°、２３．４８±０．２°、２７．５４±０．２°で表される特徴的なピークを有することがわかった。
【００７０】
また、表１及び、図１より、アセトンを用いて製造された（実施例１で製造した）エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、角度２θが８．１０±０．２°、９．２０±０．２°、９．８０±０．２°、１２．７４±０．２°、１４．１４±０．２°、１４．７４±０．２°、１５．２２±０．２°、１６．３４±０．２°、１７．２０±０．２°、１７．６２±０．２°、１８．５２±０．２°、１９．３０±０．２°、１９．８０±０．２°、２０．５２±０．２°、２１．９０±０．２°、２３．４８±０．２°、２４．７４±０．２°、２６．０８±０．２°、２７．５４±０．２°で表される特徴的なピークを有することがわかった。
【００７１】
［実施例３］製造した結晶の熱に対する安定性について
【００７２】
次に、製造したエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶について、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）を用いて評価した（図２）。
また、比較例として、ＷＯ２００８／１２６１０５Ａ２号明細書に記載の方法（溶解時に用いる溶媒として、アセトニトリルと水の混合溶媒を用いた製造方法）により製造したエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶について、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）による評価を行った（図３）。
結果を図２、図３に示す。
【００７３】
図２に示すように、実施例１で製造したエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、１８０．３℃近傍に吸熱ピーク(分解点)を有することがわかった。
【００７４】
一方で、図３に示すように、ＷＯ２００８／１２６１０５Ａ２号明細書に記載の方法により製造されたエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、１４５．４℃付近に吸熱ピーク(分解点)を有することがわかった。
【００７５】
すなわち、アセトンを用いて製造された（実施例１で製造した）エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、先行技術（ＷＯ２００８／１２６１０５Ａ２号明細書）に記載の結晶よりも、熱に対して安定な結晶であることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明はエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶の製造に応用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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