(57)【要約】【課題】  アセチルサリチル酸と乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有する錠剤において、バインディングの発生抑制効果が高い積層錠を提供すること。【解決手段】  （Ａ）アセチルサリチル酸を含有するα層と（Ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有するβ層とを有する積層錠であって、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比が０．４０を超え０．７０未満であることを特徴とする積層錠。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）アセチルサリチル酸を含有するα層と（Ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有するβ層とを有する積層錠であって、
（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比が０．４０を超え０．７０未満であることを特徴とする積層錠。
【請求項２】
上記（Ａ）成分の錠剤中の含有量が、１８９〜２２６ｍｇ／錠である請求項１記載の積層錠。
【請求項３】
上記α層は（Ｂ）成分を実質的に含有せず、上記β層は（Ａ）成分を実質的に含有しない請求項１又は２記載の積層錠。
【請求項４】
更に（Ｃ）成分として、乳糖、乳糖造粒物、二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上の成分を含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の積層錠。
【請求項５】
（Ａ）アセチルサリチル酸を含有するα層と（Ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有するβ層とを有する積層錠の製造方法であって、
β層を充填した後、該β層の上にα層を充填することを特徴とする積層錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルサリチル酸と乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有する積層錠及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、アセチルサリチル酸（アスピリン）を含有する製剤は、アセチルサリチル酸が胃粘膜に対して直接的な刺激作用を有するため、制酸剤を併用することが一般的に行われている。更に、アセチルサリチル酸と制酸剤を併用する場合、単に混合しただけでは、両成分が酸塩基反応を起こしてアセチルサリチル酸が分解してしまうことがあるため、アセチルサリチル酸と制酸剤を錠剤中の別層に配合することも行われている。例えば、特許文献１（特開２０１０−１６８３４３号公報）には、アセチルサリチル酸と制酸剤である乾燥水酸化アルミニウムゲルとを別層に配合した積層錠が開示されている。
【０００３】
しかしながら、アセチルサリチル酸と制酸剤である乾燥水酸化アルミニウムゲルとを別層に配合した積層錠は、打錠時に、錠剤側面と臼の内壁との摩擦によって錠剤側面に傷が生じる打錠障害（以下、バインディングという）が発生することがあり、品質向上及び生産性向上の観点からその改善が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１０−１６８３４３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、アセチルサリチル酸と乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有する錠剤において、バインディングの発生抑制効果が高い積層錠を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、アセチルサリチル酸を含有する層と乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有する層とを有する積層錠とし、錠剤全体における両成分の質量比を所定範囲とすることでバインディングの発生抑制効果が向上することを見出し、本発明に到達した。
【０００７】
即ち、本発明は、下記の積層錠及びその製造方法を提供する。
１．  （Ａ）アセチルサリチル酸を含有するα層と（Ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有するβ層とを有する積層錠であって、
（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比が０．４０を超え０．７０未満であることを特徴とする積層錠。
２．  上記（Ａ）成分の錠剤中の含有量が、１８９〜２２６ｍｇ／錠である１の積層錠。
３．  上記α層は（Ｂ）成分を実質的に含有せず、上記β層は（Ａ）成分を実質的に含有しない１又は２の積層錠。
４．  更に（Ｃ）成分として、乳糖、乳糖造粒物、二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上の成分を含有する１〜３のいずれかの積層錠。
５．  （Ａ）アセチルサリチル酸を含有するα層と（Ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有するβ層とを有する積層錠の製造方法であって、
β層を充填した後、該β層の上にα層を充填することを特徴とする積層錠の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
打錠時におけるバインディングの発生抑制効果が高いため、積層錠の品質及び生産性の向上を図ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の積層錠は、（Ａ）アセチルサリチル酸を含有するα層と（Ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有するβ層とを有する積層錠であって、（Ｂ）／（Ａ）で表される上記（Ａ）成分と上記（Ｂ）成分との質量比を所定の範囲としたことを特徴とするものである。
【００１０】
（１）原材料
（Ａ）アセチルサリチル酸（アスピリン）
（Ａ）アセチルサリチル酸（アスピリン）は、解熱鎮痛成分である。
本発明においては、粉末状あるいは粒状の原末をそのまま使用しても、造粒物を使用してもよいが、安定性の点から、造粒物が好ましく、造粒された顆粒がより好ましい。
【００１１】
顆粒とする場合、アセチルサリチル酸の原末の粒子径には特に制限はないが、通常０．１〜１００μｍ程度のものを使用することができる。造粒方法は、公知の方法を採用することができ、特に制限されないが、乾式造粒、流動層造粒、溶融造粒及び攪拌造粒が好ましく、乾式造粒がより好ましい。例えば、アセチルサリチル酸と通常汎用されている崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、カルメロース、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン架橋体、クロスカルメロース、及び部分α化デンプン等）や、必要に応じて結合剤、色素、矯味・矯臭剤、及び香料等を配合し、乾式の造粒機を用いて造粒することができる。
【００１２】
また、市販されている造粒顆粒を用いてもよい。市販品としては、Ｎｏｖａｃｙｌ社製のアスピリンスターチ顆粒「Ｒｈｏｄｉｎｅ２３１２」等を挙げることができる。
なお、上記原末の粒子径は、レーザー回折・散乱粒度分布測定装置（例えば、ベックマン・コールター社製「ＬＳ１３３２０型」）によって測定される粒子径を意味する。
【００１３】
造粒された顆粒の平均粒子径の範囲は、好ましくは１００〜１，５００μｍ、より好ましくは１００〜１，０００μｍ、より一層好ましくは２００〜８００μｍ、更に好ましくは３００〜６００μｍである。平均粒子径を１００μｍ以上とすることで良好な流動性が得られるとともに、原材料の飛散性が低減し、更には、供給機からの漏れ、打錠機の回転盤への付着、及び供給ラインでの選択的吸着による含量の不均一化等の不具合が低減される。また、平均粒子径を１，５００μｍ以下とすることで、溶解速度が速くなるため解熱鎮痛効果を発現しやすくなる。また、錠剤製造時にアセチルサリチル酸の含有量を均一なものとすることが容易となる。
なお、上記顆粒の平均粒子径は、レーザー回折・散乱粒度分布測定装置（例えば、ベックマン・コールター社製「ＬＳ１３３２０型」）によって測定される粒子径を意味する。
【００１４】
（Ａ）成分の錠剤中の含有量は、１８９〜２２６ｍｇ／錠が好ましく、２０６〜２２４ｍｇ／錠がより好ましく、２１５〜２２２ｍｇ／錠がより一層好ましい。錠剤中の含有率としては、４９．７〜６８．５質量％が好ましく、５４．２〜６７．９質量％がより好ましく、５６．５〜６７．３質量％がより一層好ましい。（Ａ）成分の含有量や含有率を下限以上とすることで解熱鎮痛効果が高まり、上限以下とすることで（Ａ）成分による副作用がより低減され、また錠剤の大型化が避けられ、服用しやすい大きさの錠剤を得やすくなる。
なお、本発明において、「錠剤中の含有量」とは、錠剤１錠における実際の質量を意味し、「錠剤中の含有率」とは、賦形剤等の添加剤も含めた錠剤全体の質量に対する割合を意味する（以下、同様）。
【００１５】
（Ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲル
（Ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲルは、第十七改正日本薬局方収録品の制酸剤であり、本発明においても、胃のｐＨをコントロールする制酸剤として配合される成分である。（Ｂ）成分は、市販品を原末のまま用いても、その粉砕物や造粒物を用いてもよい。市販品としては、協和化学工業（株）製の日本薬局方  乾燥水酸化アルミニウムゲル「ＳＮ」等を挙げることができる。なお、（Ｂ）成分は結合力が低いため、造粒する際には多量の添加剤を必要とする。また、粉砕すると（Ｂ）成分中の水分が変動するため、（Ｂ）成分の安定性が悪化することがある。そのため、本発明では原末のまま用いることが好ましい。
【００１６】
（Ｂ）成分の錠剤中の含有量は、７５．６〜１５８．２ｍｇ／錠が好ましく、８６．６〜１２５．４ｍｇ／錠がより好ましく、９２．５〜１１１．０ｍｇ／錠がより一層好ましい。錠剤中の含有率としては、１９．９〜４７．９質量％が好ましく、２２．８〜３８．０質量％がより好ましく、２４．３〜３３．６質量％がより一層好ましい。（Ｂ）成分の錠剤中の含有量や含有率を下限以上とすることでアセチルサリチル酸の胃障害抑制効果が高まり、上限以下とすることで錠剤の大型化が避けられ、服用しやすい大きさの錠剤を得やすくなる。
【００１７】
（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計量は、特に制限されるものではないが、錠剤中８０．７〜８５．１質量％が好ましく、８１．８〜８３．９質量％がより好ましく、８２．３〜８３．３質量％がより一層好ましい。（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計量を下限以上とすることで解熱鎮痛効果及びアセチルサリチル酸の胃障害抑制効果が高まり、上限以下とすることで崩壊性が良好となる。
【００１８】
（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の質量比は、０．４０を超え０．７０未満であり、０．４２を超え０．５６未満が好ましく、０．４３を超え０．５０未満がより好ましい。上記質量比が０．４０以下であると、バインディングの発生を十分に抑制することができず、かつ十分な胃障害抑制効果が得られないことがある。また、上記質量比が０．７０以上であると、バインディングの発生を十分に抑制することができない。
【００１９】
（Ｃ）乳糖、乳糖造粒物、二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上の成分
本発明では、バインディングの発生を抑制する観点から、（Ｃ）成分として、乳糖、乳糖造粒物、二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上の成分を含有することが好ましい。乳糖及び乳糖造粒物は好適には賦形剤として含有し、バインディングの抑制効果がより高い乳糖造粒物が好ましい。二酸化ケイ素は好適には流動化剤として含有し、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロースは好適には崩壊剤として含有し、セルロースのヒドロキシ基がヒドロキシプロピル基で置換されたヒドロキシプロピルセルロースである。本発明では、ヒドロキシプロピルセルロースのうち、錠剤の崩壊性の理由から低置換度のものが好ましく、具体的には、ヒドロキシプロポキシ基の置換度（含有量）が７〜１６質量％のものが好ましい。ステアリン酸マグネシウムは好適には滑沢剤として含有する。上記各成分は、１種単独で用いても、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよいが、２種以上を組み合わせて用いることが好ましい。
また、（Ｃ）成分は、市販品をそのまま用いることができるが、混合前に粉砕したり造粒したりしたものを用いてもよい。
【００２０】
上記（Ｃ）成分の含有率は、バインディングの発生を抑制する観点から、以下の通りとすることができる。
乳糖及び乳糖造粒物の含有率は、錠剤中１〜１０質量％が好ましく、４〜７質量％がより好ましい。二酸化ケイ素の含有率は、錠剤中０．０１〜１質量％が好ましく、０．０５〜０．３質量％がより好ましい。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率は、錠剤中１〜１０質量％が好ましく、３〜５．５質量％がより好ましい。ステアリン酸マグネシウムの含有率は、０．０１〜１質量％が好ましく、０．１５〜０．３質量％がより好ましい。
【００２１】
（Ｄ）その他の任意成分
本発明では、錠剤の物性、保存安定性を損なわない範囲で任意に、その他の生理活性成分や添加剤を配合してもよい。生理活性成分としては、（Ａ）成分以外の解熱鎮痛成分（ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、ロキソプロフェンナトリウム、アセトアミノフェン、エテンザミド及びスルピリン等）、鎮静催眠成分（アリルイソプロピルアセチル尿素及びブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン及びリン酸ジフェテロール等）、中枢興奮成分（例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン及び無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン及びアミノフィリン等）、及びビタミン成分（ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等）等が挙げられる。これらの薬効成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００２２】
添加剤の例としては、（Ｃ）成分以外の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、甘味剤、酸味剤及び色素等があげられる。具体的には、賦形剤としては、結晶セルロース、コーンスターチ、粉糖、マンニトール及びＬ−システイン等を用いることができる。結合剤としては、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン及びデキストリン等を用いることができる。崩壊剤としては、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びショ糖脂肪酸エステル等を用いることができる。香料としては、メントール、リモネン及び植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油及びレモン油等）等が挙げられる。甘味剤としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン及びスクラロース等が挙げられる。酸味剤としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸及び乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。色素としては、三二酸化鉄を用いることができる。
【００２３】
（２）積層錠
本発明の積層錠は、α層とβ層とを有する。α層とβ層とは、接触していてもよいし、α層とβ層との間に中間層が設けられていてもよい。中間層としては、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を実質的に含有しない層が挙げられる。
なお、本発明において「実質的に含有しない」とは、対象の層における対象成分の含有率が５質量％以下であることを意味する。
【００２４】
［α層］
α層は、（Ａ）成分を含有する層であるが、（Ｂ）成分を実質的に含有しないことが好ましく、（Ｂ）成分を含有しないこと（即ち、α層の質量に対して０質量％）がより好ましい。
α層における（Ａ）成分の含有率は、α層の質量に対して、１０〜１００質量％が好ましく、５０〜９８質量％がより好ましい。（Ａ）成分の含有率を下限以上とすることで、服用性が良好となり、上限以下とすることで、打錠適性が良好となる。
【００２５】
α層には（Ｃ）成分を含有してもよいが、上記（Ａ）成分と（Ｃ）成分とが相互作用を起こし、変色や（Ａ）成分の含量低下を起こすことがあるため、（Ａ）成分の安定性確保の観点、及びバイディング抑制の観点から、α層の質量に対して、（Ｃ）成分は１０質量％以下が好ましく、含有しないこと（即ち、α層の質量に対して０質量％）がより好ましい。
【００２６】
また、α層において、賦形剤等のその他の成分については、本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。
【００２７】
［β層］
β層は、（Ｂ）成分を含有する層であるが、（Ａ）成分を実質的に含有しないことが好ましく、（Ａ）成分を含有しないこと（即ち、β層の質量に対して０質量％）がより好ましい。
β層における（Ｂ）成分の含有率は、β層の質量に対して、１０〜１００質量％が好ましく、３０〜９０質量％がより好ましい。（Ｂ）成分の含有率を下限以上とすることで、服用性が良好となり、上限以下とすることで、打錠適性が良好となる。
【００２８】
β層は、（Ｃ）成分を含有してもよい。また、積層錠が（Ｃ）成分を含有する場合、該（Ｃ）成分は、上述した理由によりβ層に含有されていることが好ましい。
【００２９】
β層における（Ｃ）成分の含有率は、β層の質量に対して、０．１〜９０質量％が好ましく、１０〜７０質量％がより好ましい。（Ｃ）成分の含有率を下限以上とすることで、打錠適性が良好となり、上限以下とすることで、制酸効果が良好となる。
【００３０】
また、β層において、賦形剤等のその他の成分については、本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。
【００３１】
［その他］
本発明の積層錠において、α層及びβ層の比率は、特に制限されるものではないが、バインディングの発生を抑制する観点から、質量比（β層／α層）で０．４７〜０．９５が好ましく、０．５４〜０．７３がより好ましい。
また、本発明の積層錠の総質量は、特に制限されるものではないが、服用性の観点から、３２０〜４６０ｍｇが好ましく、３５０〜４２０ｍｇがより好ましく、３７０〜４００ｍｇがより一層好ましい。前記の総質量とは、後述するコーティング錠の場合、コーティング剤も含む質量を意味する。
【００３２】
［積層錠の製造方法］
本発明の積層錠は、（Ａ）アセチルサリチル酸を含有するα層と（Ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有するβ層とを有するものである。また、それぞれの層には、必要に応じて、（Ｃ）乳糖、乳糖造粒物、二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上の成分、及び（Ｄ）その他の添加剤が含まれる。
これらの各成分を含有する積層錠は、少なくとも（Ａ）成分を含有するα層形成用組成物と、少なくとも（Ｂ）成分を含有するβ層形成用組成物とを調製し、得られた組成物を用いて打錠機によりα層及びβ層を形成することにより製造することができる。また、上記α層及びβ層の間には、上述した通り、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を実質的に含まない中間層を形成してもよい。
以下、製造方法について詳細に説明する。
【００３３】
＜混合工程＞
混合工程は、上記の各成分を混合してα層及びβ層を形成するための組成物（混合粉体）を調製する工程である。本発明では、上記の各成分を混合する方法は特に限定されず、一般的に用いられる混合機を用いることができる。混合機としては、ボーレコンテナミキサー、Ｖ型混合機、Ｗコーン型混合機及びリボンミキサー等が挙げられる。本発明では、組成物に配合する全成分を混合容器に投入し混合することもできるし、一部の成分を混合した後、更に他の成分を逐次投入して混合することもできる。
【００３４】
＜打錠工程＞
打錠工程は、上記混合工程で作製した混合粉体を打錠し、錠剤（積層錠）を得る工程である。混合粉体を打錠する方法としては、例えば、臼と杵とを有する打錠機を用いて打錠する方法が挙げられる。打錠機としては、高い生産効率を有するロータリー式打錠機（例えば、（株）菊水製作所製「リブラ３Ｌ」）が好ましい。
【００３５】
ロータリー式打錠機は、回転盤を備える。回転盤の回転速度は適宜調整可能だが、１０〜１００ｒｐｍが好ましく、２０〜６０ｒｐｍがより好ましい。回転盤の回転速度が上記下限値以上であると、生産効率を高められる。回転盤の回転速度が上記上限値以下であると、臼への粉体の充填量が安定する。
【００３６】
積層錠を打錠する際、α層及びβ層は、いずれの層を先に打錠機に充填してもよいが、本発明では、各層の充填量の安定性の観点から、β層を充填した後、該β層の上にα層を充填することが好ましい。
また、予圧は６ｋＮ以下が好ましく、２〜５ｋＮがより好ましい。予圧を上記範囲とすることでキャッピングが抑制できる。本圧は８〜２０ｋＮが好ましく、１２〜１６ｋＮが好ましい。本圧を下限値以上とすることで十分な硬度が得られ、上限値以下とすることで錠剤の崩壊性が向上する。与圧は、β層を充填した後、該β層の上にα層を充填した後に行ってもよく、β層を充填した後に一度与圧を行い、該β層の上にα層を充填した後に再度与圧を行ってもよい。
【００３７】
錠剤の形状は、平板状（例えば、円板状）の胴部と、その上下面から膨出する膨出部（球欠部又は錐台部）を有するもの、例えば、丸みを帯びたＲ錠もしくは２段Ｒ錠、スミ角平錠、スミ丸平錠が好ましい。なお、「上下面」とは、錠剤を平伏状態で載置した際の上側の面及び下側の面を意味する。
錠剤の寸法は特に限定されないが、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から、錠剤の胴部の直径は、６〜１３ｍｍφが好ましい。
また、膨出部は、上下非対称であってもよいが、上下対称であることが好ましい。膨出部の高さは、錠剤強度の観点から、０．５〜２．０ｍｍが好ましい。
膨出部が球欠部である場合、その天頂部の曲線Ｒ（曲率半径、２段Ｒ錠の場合はＲ２が相当）は７ｍｍ以上が好ましい。球欠部の天頂部の曲線Ｒを上記範囲とすることで、打錠時の杵表面付着を抑制できる。また、２段Ｒ錠における球欠部の周縁部の曲線Ｒ１（曲率半径）は、服用性の観点から、１ｍｍ以上が好ましい。
本発明では、服用性の観点から、各錠剤形状は、以下の範囲に含まれることが好ましい。
・標準Ｒ錠：Ｒ＝４．０〜２４．０ｍｍ、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・２段Ｒ錠：Ｒ１＝１．２〜８．０ｍｍ、Ｒ２＝４．５〜２１．５ｍｍ、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・糖衣Ｒ錠：Ｒ＝２．０〜１８．５ｍｍ、ランド部＝０．０１〜０．１ｍｍ
・円形スミ丸平錠：Ｒ＝０．７〜５．０ｍｍ、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・円形スミ角平錠：立上り角度＝２５〜３５°、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
ここで、各寸法の意味は以下の通りである。
Ｒ：球欠部の曲率半径
Ｒ１：球欠部の周縁部の曲線についての曲率半径
Ｒ２：球欠部の天頂部の曲線についての曲率半径
ランド部：球欠部又は錐台部の周縁と、錠剤胴部の上面（又は下面）の外周との間に形成される平面視円環状の水平面（ランド部）における、前記周縁上の任意の点から錠剤胴部の上面（又は下面）の外周までの最短距離
立上り角度：錠剤胴部の上面（又は下面）に対する錐台部側面の傾斜角
なお、錠剤の外表面の任意の箇所に刻印を施してもよい。
【００３８】
＜コーティング工程＞
得られた積層錠には、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理を施してコーティング錠としてもよい。コーティングに用いる装置としては、一般的なものを用いることができる。例えば、ハイコーター（フロイント産業（株）製）、アクアコーター（フロイント産業（株）製）等のパン型コーティング装置を用いることができる。
コーティング剤としては、錠剤の崩壊性を損なわないものを選択して用いることが好ましく、中でも水溶性高分子化合物、可塑剤が好ましい。具体的には、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等が挙げられる。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）及び医薬品添加物規格（（株）薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。これらは、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明では、これらの中でも、変色等の問題が生じにくい点で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、具体的にはオパドライ０３Ｆ４８９３６が挙げられる。
また、コーティング層は、着色剤を含むことが好ましく、保存後も退色しづらく、経時の崩壊遅延を抑制可能な点から、無機顔料が好ましく、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄等の鉄を主成分とする無機顔料、酸化亜鉛、酸化チタンが好ましく、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化亜鉛、酸化チタンがより好ましく、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタンが更に好ましい。
【００３９】
コーティング錠におけるコーティング剤の使用量（被覆量）は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜設定される。例えば、コーティングされていない錠剤（素錠）１００質量部に対し、０．１〜５質量部が好ましく、０．５〜２質量部がより好ましい。コーティング剤の使用量が、上記下限値以上であれば錠剤の服用性を良好に維持でき、上限値以下であれば崩壊性を良好に維持できる。
【００４０】
＜包装工程＞
本発明の積層錠は、包装用シートで形成された薬物収容部と、薬物収容部を覆う封止シートとを備える気密保存が可能な包装体に収容する。薬物収容部は、包装用シートに形成された窪みで、この窪みに積層錠が収容される。包装用シートは、樹脂製である。樹脂は、主として、熱可塑性樹脂が用いられる。熱可塑性樹脂としては、特に限定されず、例えば、ポリ塩化ビニル系樹脂、ポリ塩化ビニリデン系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリアミド系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、アクリル系樹脂、エチレン系樹脂やプロピレン系樹脂等のポリオレフィン系樹脂、環状オレフィン系樹脂、ポリクロロトリフルオロエチレン等のフッ素系樹脂等が挙げられ、これら樹脂の単層シート、複数の樹脂を積層したシートを用いることができる。
【００４１】
熱可塑性樹脂としては、一般的にＰＴＰ用途に用いられる、ポリ塩化ビニル系樹脂、ポリ塩化ビニリデン系樹脂、ポリオレフィン系樹脂が好ましい。
封止シートは、シート状に形成されており、包装用シートと融着等により接合されている。封止シートは、薬物収容部を閉塞し気密容器とする。封止シートとしては、アルミ箔やフィルム等、従来公知のものを用いることができる。
【００４２】
［用法用量］
本発明の積層錠は、１回２錠を１日３回を限度に服用することが好ましいが、これに限定されるものではない。
【００４３】
［効果効能］
本発明の積層錠は、頭痛、歯痛、抜歯後の疼痛、咽喉痛、耳痛、関節痛、神経痛、腰痛、筋肉痛、肩こり痛、打撲痛、骨折痛、捻挫痛、月経痛（生理痛）、外傷痛の鎮痛、悪寒、発熱時の解熱の効果効能を有するものである。
【実施例】
【００４４】
以下、本発明について実施例及び比較例を挙げて詳細に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
【００４５】
［実施例１〜１０、比較例１〜２］
（１）α層形成用組成物
市販品のアスピリンスターチ顆粒（アセチルサリチル酸とトウモロコシデンプンを９：１の比率で配合した顆粒）をそのまま使用した。
【００４６】
（２）β層形成用組成物
表１に示す実施例１〜６及び比較例１〜２、表２に示す実施例７〜１０について、各表に示す分量に従ってβ層形成用組成物を調製した。
表中の数値は、錠剤１錠あたりの各成分の含有量（ｍｇ）である。これらのうち、ステアリン酸マグネシウムまたはショ糖脂肪酸エステルを除く制酸剤層（β層）の成分を１錠あたりの含有量が表の値となるよう量り取り、ボーレコンテナミキサーＭＣ−１００（（株）広島メタル＆マシナリー製）で２５分間（回転数：１０ｒｐｍ）混合した（一次混合）。
一次混合後、ステアリン酸マグネシウム又はショ糖脂肪酸エステルを１錠あたりの含有量が表の値となるよう添加し、更に７分間（回転数：１０ｒｐｍ）混合し、β層混合粉体を調製した。
【００４７】
［積層錠の作製］
ロータリー式の打錠機を用いて、β層を充填した後、該β層の上にα層を充填した後打錠して、α層とβ層とを有する直径９．５ｍｍ、厚み４．５〜６．０ｍｍ、２段Ｒ（Ｒ１＝１０、Ｒ２＝３．８、キャップ高さ＝１．５ｍｍ）の積層錠（１錠約４００ｍｇ）を得た。
打錠条件は以下の通りである。
＜打錠条件＞
打錠機：ロータリー式打錠機  リブラ３Ｌ（（株）菊水製作所製）
盤回転速度：３０ｒｐｍ
臼杵：φ９．５ｍｍ（単Ｒ）×１２本立て、Ｒ＝１３ｍｍ、ランド部０．１ｍｍ
刻印無し
与圧：４ｋＮ（β層及びα層充填後の予備圧縮）
本圧：１４．５ｋＮ（予備圧縮後の本圧縮）
【００４８】
実施例６については、得られた錠剤（素錠）にコーティングを施した。コーティング剤「オパドライ０３Ｆ４８９３６」を水に分散させ１２％分散液を得た（コーティング液）。「ハイコーターＦＺ−ＬＡＢＯ  ３０型」（フロイント産業（株）製）を用いて、給気温度８０±１０℃、給気風量０．６ｍ3／ｍｉｎ、排気温度５０±５℃の条件下で、前記コーティング液を得られた錠剤に噴霧した。給気温度８０℃、給気風量０．６ｍ3／分で１０分間乾燥させ、コーティング錠を得た。
【００４９】
［評価］
上記打錠条件で連続打錠を開始し、１５分経過後に任意の３００錠をサンプリングし（ｎ＝３００）、バインディングの発生の有無（錠剤側面におけるキズの有無）を目視にて確認した。なお、実施例６の錠剤は、打錠工程後コーティング工程前の錠剤３００錠について評価した。
評価基準は、以下の通りである。
＜評価基準＞
◎：バインディングが発生した錠剤が０．３％未満
○：バインディングが発生した錠剤が０．３％以上２０％未満
△：バインディングが発生した錠剤が２０％以上５０％未満
×：バインディングが発生した錠剤が５０％以上
【００５０】
以下の実施例及び比較例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
アスピリンスターチ顆粒：Ｎｏｖａｃｙｌ社製、「Ｒｈｏｄｉｎｅ２３１２」、アスピリンとトウモロコシデンプンを９：１の比率で配合した顆粒
乾燥水酸化アルミニウムゲル：協和化学工業（株）製、「ＳＮ」、日本薬局方（日局）
乳糖造粒物：フロイント産業（株）製、「乳糖Ｇ」、医薬品添加物規格（薬添規）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：信越化学工業（株）製、「ＬＨ−３１」、日局
含水二酸化ケイ素：フロイント産業（株）製、「アドソリダー１０２」、薬添規
ステアリン酸マグネシウム（植物性）：太平化学産業（株）製、「軽質」、日局
コーティング剤：日本カラコン合同会社製、「オパドライ０３Ｆ４８９３６」、ヒドロキシプロピルセルロースと可塑剤からなるコーティング剤
カルメロース：五徳薬品（株）製、「ＮＤ３００」、日局
結晶セルロース：旭化成（株）製、「ＵＦ７０２」、日局
ショ糖脂肪酸エステル：三菱ケミカルフーズ（株）製、「Ｊ−１８９６」、薬添規
【００５１】
【表１】
2020002011.tif 000002
【００５２】
【表２】
2020002011.tif 000003
【００５３】
表１及び表２の結果より、（Ｂ）／（Ａ）を本発明で規定する範囲内とすることにより、バインディングの発生が抑制されていることが確認された。