(57)【要約】      （修正有）【課題】癌を治療するためのペプチド化合物およびコンジュゲート化合物、ならびに、これらの医薬用途への使用に関する。【解決手段】特定のアミノ酸配列を有するペプチド化合物であって、少なくとも１つの保護基および／または少なくとも１つの標識剤が、Ｎ末端および／またはＣ末端において連結されていてもよい、前記ペプチド化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＩ）の化合物と少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド化合物：
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
式中、少なくとも１つの保護基及び／又は少なくとも１つの標識剤が、Ｎ末端及び／又はＣ末端において前記ペプチド化合物に連結されていて、
該ペプチド化合物は液胞タンパク質選別１０（Ｖｐｓ１０）ファミリー受容体に結合する。
【請求項２】
式（ＸＩ）の化合物と少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド化合物：
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
該ペプチド化合物は液胞タンパク質選別１０（Ｖｐｓ１０）ファミリー受容体に結合する。
【請求項３】
式（ＸＩ）の化合物と少なくとも８８％の配列同一性を有する、請求項１又は２に記載のペプチド化合物。
【請求項４】
式（ＸＩ）の化合物と少なくとも９２％の配列同一性を有する、請求項１又は２に記載のペプチド化合物。
【請求項５】
式（ＸＩ）の化合物と少なくとも９６％の配列同一性を有する、請求項１又は２に記載のペプチド化合物。
【請求項６】
Ｎ末端において前記ペプチド化合物に連結されている少なくとも１つの保護基を含む、請求項１に記載のペプチド化合物。
【請求項７】
少なくとも１つの保護基がアセチル又はサクシニルである、請求項１又は６に記載のペプチド化合物。
【請求項８】
配列番号１１のアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載のペプチド化合物。
【請求項９】
式（ＸＩ）の化合物を含み、配列番号１１のアミノ酸配列により表されるアミノ酸からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
【請求項１０】
ペプチド化合物が式（ＸＸＸＸ）により表される請求項１に記載のペプチド化合物：
アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＸＸ）（配列番号１６）。
【請求項１１】
式（ＸＸＸＸ）により表されるペプチド化合物：
アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＸＸ）（配列番号１６）。
【請求項１２】
式（ＸＩ）により表されるペプチド化合物：
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）。
【請求項１３】
式Ａ−（Ｂ）ｎ  のコンジュゲート化合物：
式中、
ｎは１、２、３又は４であり、
Ａは、保護基によって保護されている請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチド化合物であり、及び
各Ｂは、相互に独立して、前記ペプチド化合物の遊離アミンにおいて、前記ペプチド化合物のＮ末端位において、前記ペプチド化合物の遊離−ＳＨにおいて、又は前記ペプチド化合物の遊離カルボキシルにおいて、Ａに連結されている少なくとも１つの治療剤である。
【請求項１４】
式Ａ−（Ｂ）ｎのコンジュゲート化合物：
（式中、
ｎは１、２、又は３であり、
Ａは、保護基によって保護されている請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチド化合物であり、及び
各Ｂは、相互に独立して、前記ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンにおいてリンカーを介して、又は前記ペプチド化合物のＮ末端位において、リンカーを介してＢがＡに連結されている少なくとも１つの治療剤である。
【請求項１５】
式Ａ−（Ｂ）ｎのコンジュゲート化合物：
（式中、
ｎは１、２、３、又は４であり、
Ａは、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチド化合物であり、及び
各Ｂは、相互に独立して、Ａに連結されている少なくとも１つの治療剤である。  
【請求項１６】
式Ａ−（Ｂ）ｎのコンジュゲート化合物：
（式中、
ｎは１、２、又は３であり、
Ａは、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチド化合物であり、及び
各Ｂは、相互に独立して、前記ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンにおいてリンカーを介して、又は前記ペプチド化合物のＮ末端位において、リンカーを介してＡに連結されている少なくとも１つの治療剤である。  
【請求項１７】
Ｂが、リンカーを介してＡに連結されている、請求項１３、１５又は１６に記載のコンジュゲート化合物。
【請求項１８】
Ｂが、切断可能なリンカーを介してＡに連結されている、請求項１３〜１７のいずれかに記載のコンジュゲート化合物。
【請求項１９】
Ｂが、切断不能なリンカーを介してＡに連結されている、請求項１３〜１７のいずれかに記載のコンジュゲート化合物。
【請求項２０】
少なくとも１つの治療剤が抗癌剤である、１３〜１９のいずれかに記載のコンジュゲート化合物。
【請求項２１】
抗癌剤が、ドセタキセル、カバジタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン又はダウノマイシンである、請求項２０に記載のコンジュゲート化合物。
【請求項２２】
抗癌剤がドセタキセルである、請求項２１に記載のコンジュゲート化合物。
【請求項２３】
式（ＸＶＩＩＩ）：
ＹＫ（ドセタキセル）ＳＬＲＲＫ（ドセタキセル）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬ（ＸＶＩＩＩ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている配列番号１１を有するペプチド化合物を包含する）の化合物である、請求項１３〜１６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物。
【請求項２４】
式（ＸＸＩＩ）：
アセチル−ＹＫ（ドセタキセル）ＳＬＲＲＫ（ドセタキセル）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬ（ＸＸＩＩ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている、配列番号１６を有するペプチド化合物を包含する）；
の化合物である、請求項１３〜１６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物。
【請求項２５】
抗癌剤がドキソルビシンである、請求項２０に記載のコンジュゲート化合物。
【請求項２６】
式（ＸＸＶ）：
ＹＫ（ドキソルビシン）ＳＬＲＲＫ（ドキソルビシン）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＶ）
（各リジン残基にドキソルビシン分子が連結されている配列番号１１を有するペプチド化合物を包含する）；
の化合物である、請求項１３〜１６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物。
【請求項２７】
式（ＸＸＶＩＩ）：
アセチル−ＹＫ（ドキソルビシン）ＳＬＲＲＫ（ドキソルビシン）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＶＩＩ）
（各リジン残基にドキソルビシン分子が連結されている配列番号１６を有するペプチド化合物を包含する）；
の化合物である、請求項１３〜１６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物。
【請求項２８】
抗癌剤がカバジタキセルである、請求項２０に記載のコンジュゲート化合物。
【請求項２９】
式（ＸＸＸ）：
ＹＫ（カバジタキセル）ＳＬＲＲＫ（カバジタキセル）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＸ）
（各リジン残基にカバジタキセル分子が連結されている配列番号１１を有するペプチド化合物を包含する）；
の化合物である、請求項１３〜１６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物。
【請求項３０】
式（ＸＸＸＩＩＩ）：
アセチル−ＹＫ（カバジタキセル）ＳＬＲＲＫ（カバジタキセル）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＸＩＩＩ）
（各リジン残基にカバジタキセル分子が連結されている配列番号１６を有するペプチド化合物を包含する）；
の化合物である、請求項１３〜１６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物。
【請求項３１】
少なくとも１つの治療剤が植物化学物質である、請求項１３〜１９のいずれかに記載のコンジュゲート化合物。
【請求項３２】
植物化学物質がクルクミンである、請求項３１に記載のコンジュゲート化合物。
【請求項３３】
各Ｂが、前記ペプチド化合物の前記リジン残基の前記遊離アミンにおいて、リンカーを介してＡに連結されている、請求項１５に記載のコンジュゲート化合物。
【請求項３４】
Ｂが、前記ペプチド化合物の前記Ｎ末端位において、リンカーを介してＡに連結されている、請求項１５に記載のコンジュゲート化合物。
【請求項３５】
各Ｂが、前記ペプチド化合物の前記リジン残基の前記遊離アミンにおいて、リンカーを介してＡに連結されている、請求項１３〜１６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物。
【請求項３６】
Ｂが、前記ペプチド化合物の前記Ｎ末端位において、リンカーを介してＡに連結されている、請求項１３〜１６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物。
【請求項３７】
リンカーが、コハク酸及びジメチルグルタル酸からなる群から選択される、請求項１４及び３３〜３６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含む、ソルチリン発現を伴う疾患の処置のための医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１〜３７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含む、液胞タンパク質選別１０（Ｖｐｓ１０）ファミリーの受容体から選択される少なくとも１つの受容体の発現を伴う疾患の処置のための医薬組成物。
【請求項４０】
少なくとも１つの受容体がソルチリン、ＳｏｒＬ１、ＳｏｒＣＳ１、ＳｏｒＣＳ２、及びＳｏｒＣＳ３から選択される請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１〜３７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含む、液胞タンパク質選別１０（Ｖｐｓ１０）ファミリーの受容体から選択される少なくとも１つの受容体の発現を伴う癌を処置するための医薬組成物。
【請求項４２】
癌が、卵巣癌、脳癌、乳癌、メラノーマ、結腸直腸癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、頭部癌、胃癌、腎臓癌、子宮内膜癌、精巣癌、尿路上皮癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、軟部組織癌、骨肉腫、甲状腺癌、移行細胞膀胱癌、ウィルムス腫瘍、神経膠腫、膵臓癌又は脾臓癌である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
癌が、である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
式（ＸＩ）の化合物と少なくとも８４％の配列同一性を有する、請求項１又は２に記載のペプチド化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年１１月２４日に出願された米国特許出願第６２／２５９１７８号の優先権の利益を主張するものであり、当該出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、癌を治療するためのペプチド化合物およびコンジュゲート化合物、プロセス、方法およびこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌
最近の世界保健機関（ＷＨＯ）の報告書（２０１４年２月）によると、２０１２年には８２０万人の患者が癌で死亡した。したがって、癌は、発展途上国と先進国の両方において増えつつある健康問題である。また、年間癌症例数は２０１２年の１４００万人から今後２０年間で２２００万人に増加すると推定されている（ＷＨＯ、２０１４年）。現在、癌の古典的治療法は、化学療法、放射線療法および外科手術である。
【０００４】
化学療法に対する耐性は、依然として癌治療の失敗の主要な原因である。この耐性表現型は、多数の機序に起因する。多剤耐性（ＭＤＲ）とその駆動機序の「伝統的」な理解は、混乱した細胞癌ネットワークの複雑さをあまりにも簡略化し、いくつかの経路／遺伝子ファミリーに重点を置いている（Ｏｒｉｔ、２０１３年）。そのような観点から、薬剤耐性は、薬剤排出の誘導、ＤＮＡ修復の活性化、標的タンパク質の変動、薬物取り込みの減少、代謝の変化、隔離およびアポトーシス経路の変化に関連する（Ｆｏｄａｌｅｔ、２０１１年；Ｇｉｌｌｅｔ、２０１０年）。最近では、腫瘍内不均一性も、同じ腫瘍内で発生する癌細胞間で観察される差異に関連して、薬物耐性の主要な促進因子であると推測されている。実際、多くの原発ヒト腫瘍は、主として確率過程および微小環境シグナルの結果であると報告された遺伝的に異なる細胞亜集団を含むことが見出されている。腫瘍内の遺伝的差異または不均一性に加えて、治療耐性は、クロマチン修飾またはＤＮＡメチル化に関連するエピジェネティックな変化（Ｓａｎｚ−Ｍｏｒｅｎｏ、２００８年）など、いくつかの他の非遺伝的プロセスによっても引き起こされ得る。これらのプロセスの１つの研究は、単一の遺伝子クローンを用いた系で実施され、腫瘍細胞の間に機能的変動性があると結論付けた（Ｋｒｅｓｏ、２０１３年；Ｍａｒｕｓｙｋ、２０１３年）。明らかに、遺伝的および非遺伝的な仮定の両方と不均一性との統合を新しい実験的および計算的モデルの設計に含め、より良い説明と最終的にはＭＤＲの問題に対する解決策を有するべきである。
多剤耐性
【０００５】
原発腫瘍の治療における臨床的進歩は遅かった。これらの腫瘍の治療に関連する問題の１つは、抗癌薬に対するその応答が比較的弱いことである（Ｚｈｏｕ、２００８年；Ｓｉｌｖｉａ、２０１５年）。化学療法および免疫療法の有効性は、癌細胞による生来の、または獲得したＭＤＲ表現型によって損なわれている。ＭＤＲ表現型に関与する主要な機序の１つは、ＭＤＲ細胞からさまざまな抗癌薬を汲み出す膜輸送体であるＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の発現を含む。Ｐ−ｇｐはまた、腎臓、肝臓および腸のような多数の正常分泌組織において発現される。ヒトにおいて、Ｐ−ｇｐは２つのＭＤＲ遺伝子（ＭＤＲ１およびＭＤＲ３）によってコードされることが報告されている。ヒトＭＤＲ１は耐性表現型を付与するが、ヒトＭＤＲ３は耐性表現型を付与しない。したがって、Ｐ−ｇｐは、癌細胞から薬物を排出してその侵入を制限し、細胞傷害性濃度に達するのを妨げる「保護者（ｇｕａｒｄｉａｎ）」と考えることができる。
腫瘍不均一性
腫瘍内および腫瘍間の不均一性
【０００６】
癌は、科学者がそれらに取り組む新しい方法を見つけたとたんに、新たな複雑さを明らかにする、悪意ある敵である。最近の希望は、不正確な化学療法剤（Ｆｉｓｈｅｒ、２０１３年）よりも効果的で低毒性の療法を約束する、癌細胞の特異的分子異常に的を絞る新世代の「標的治療薬」に置かれている。しかし、研究者らは、癌の最も古くかつ最もよく知られている複雑性のうちの１つである腫瘍不均一性を、以前は過小評価していた可能性があることを現在は認識している。これは、標的治療薬の成功と失望を部分的に説明し、現在の研究戦略の広範な再検討を促すはずである。
【０００７】
腫瘍不均一性は、原発腫瘍およびその転移腫瘍内、または同じ組織病理学的サブタイプの腫瘍間（それぞれ、腫瘍内および腫瘍間）の、異なる生物学的挙動を抱え得る異なる遺伝子型および表現型を有する細胞の亜集団の存在を指す（Ｃｏｒｂｉｎ、２０１３年）。奥深い配列決定技術の出現により、腫瘍内および腫瘍間の不均一性の程度および出現率はますます認識されている。日常的な病理学的評価の一部を形成する腫瘍内不均一性の特徴が存在するが、その決定はまだ臨床的意思決定プロセスの一部を形成していない。核多形性は、腫瘍内不均一性の別の例であり、これは、例えば、乳癌のグレーディングにおいて考慮される。同一の腫瘍型の患者間、および同じ患者の異なる腫瘍部位の間で、腫瘍の挙動に著しい変化があり、後者は、通常、治療に対する差次的または混合型の応答として現れることも、癌を治療する臨床医には容易に明らかである。
腫瘍の進行および不均一性のモデルとしてのクローン進化
【０００８】
癌発生のクローン進化モデルはＮｏｗｅｌｌ（１９７６年）によって最初に提唱され、ダーウィンの自然淘汰モデル、すなわち遺伝子的に不安定な細胞は遺伝的変化を蓄積し、選択圧は生物学的適応優位性を有する変異亜集団の成長と生存に有利に働くことについて詳細に述べている。空間的および時間的不均一性は、全体として、腫瘍が、変動する腫瘍微小環境に適応可能にし得る。要約すると、不均一な腫瘍は複雑な生態系または社会とみなされるべきであり、小さな腫瘍亜集団であっても腫瘍全体の成長に影響を及ぼし、それによって腫瘍の不均一性を積極的に維持することができると主張されている（Ｈｅｐｐｎｅｒ、１９８４年；Ｍａｒｕｓｙｋ、２０１０年；Ｂｏｎａｖｉａ、２０１１年）。このモデルでは、サブクローンは腫瘍微小環境内のさまざまな生態的地位を占め、腫瘍「社会」の生存優位性は個々の亜集団の生存優位性を上回り、サブクローン間の関係は、この目的のために競合的、片利共生的、または相利共生的となり得る。
腫瘍不均一性の臨床的意義
【０００９】
腫瘍病変内および腫瘍病変間の亜集団間の関係を含む癌不均一性の問題は、癌における薬物療法に難解な密接な関係を有する可能性がある。重大な増殖または生存経路に対する腫瘍の依存性を利用しようとする標的療法は、ある範囲の固形腫瘍タイプにおいて患者の転帰を有意に改善したが、進行した疾患の大多数において、標的治療がすべての分子的に選択された患者に役立たないことも明らかであり、臨床的利益が観察される場合でさえ、それは多くの場合限られた期間である（Ｇｏｒｅ、２０１１年；Ｄｉａｚ、２０１２年）。腫瘍不均一性は、これらの臨床現象を部分的に説明することができ、これはＭＤＲ表現型を回避するより効率的なプラットフォームの開発を促す。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｏｒｉｔ、２０１３年
【非特許文献２】Ｆｏｄａｌｅｔ、２０１１年
【非特許文献３】Ｇｉｌｌｅｔ、２０１０年
【非特許文献４】Ｓａｎｚ−Ｍｏｒｅｎｏ、２００８年
【非特許文献５】Ｋｒｅｓｏ、２０１３年
【非特許文献６】Ｍａｒｕｓｙｋ、２０１３年
【非特許文献７】Ｚｈｏｕ、２００８年
【非特許文献８】Ｓｉｌｖｉａ、２０１５年
【非特許文献９】Ｆｉｓｈｅｒ、２０１３年
【非特許文献１０】Ｃｏｒｂｉｎ、２０１３年
【非特許文献１１】Ｎｏｗｅｌｌ、１９７６年
【非特許文献１２】Ｈｅｐｐｎｅｒ、１９８４年
【非特許文献１３】Ｍａｒｕｓｙｋ、２０１０年
【非特許文献１４】Ｂｏｎａｖｉａ、２０１１年
【非特許文献１５】Ｇｏｒｅ、２０１１年
【非特許文献１６】Ｄｉａｚ、２０１２年
【発明の概要】
【００１１】
したがって、第１の態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）および式（ＸＩＩ）：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＶＸ６ＡＫＡＧＶＸ７ＮＸ８ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ９）ｎＧＶＸ１０ＡＫＡＧＶＸ１１ＮＸ１２ＦＫＳＥＳＹ（配列番号２）
ＹＫＸ１３ＬＲＲＸ１４ＡＰＲＷＤＸ１５ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ１６Ｘ１７Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ１８ＬＲＲ（Ｘ１９）ｎＰＬＲＤＰＡＬＲＸ２０Ｘ２１Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１８およびＸ１９は独立して、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ２０およびＸ２１は独立して、Ｑ、Ｐ、Ｙ、ＩおよびＬから選択され、
ｎは０、１、２、３、４または５であり、
Ｘ９が複数存在する場合、Ｘ９の各々は独立して、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ１９が複数存在する場合、Ｘ９の各々は独立して、任意のアミノ酸から選択され、
少なくとも１つの保護基および／または少なくとも１つの標識剤が、場合によりＮ末端および／またはＣ末端においてペプチドに連結されている）
の化合物から選択される化合物と少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド化合物である。
【００１２】
さらなる態様において、実際には、約５または６個のアミノ酸が省略または除去されている、本開示に記載の任意のペプチド化合物であるペプチド化合物が提供される。
【００１３】
さらなる態様において、実際には、先に提示されたペプチド化合物において定義された少なくとも５個または少なくとも６個の連続するアミノ酸を含む化合物であるペプチド化合物が提供される。
【００１４】
さらなる態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）および式（ＸＩＩ）：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＶＸ６ＡＫＡＧＶＸ７ＮＸ８ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ９）ｎＧＶＸ１０ＡＫＡＧＶＸ１１ＮＸ１２ＦＫＳＥＳＹ（配列番号２）
ＹＫＸ１３ＬＲＲＸ１４ＡＰＲＷＤＸ１５ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ１６Ｘ１７Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ１８ＬＲＲ（Ｘ１９）ｎＰＬＲＤＰＡＬＲＸ２０Ｘ２１Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１８およびＸ１９は独立して、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ２０およびＸ２１は独立して、Ｑ、Ｐ、Ｙ、ＩおよびＬから選択され、
ｎは０、１、２、３、４または５であり、
Ｘ９が複数存在する場合、Ｘ９の各々は独立して、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ１９が複数存在する場合、Ｘ９の各々は独立して、任意のアミノ酸から選択され、
少なくとも１つの保護基および／または少なくとも１つの標識剤が、場合によりＮ末端および／またはＣ末端においてペプチドに連結されている）
の化合物から選択される化合物と少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド化合物である。
【００１５】
さらなる態様において、
Ａ−（Ｂ）ｎ
（式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ａは、場合により保護基によって保護されている本開示に定義されるペプチド化合物であり、および
Ｂは、ＢがＡに連結されている少なくとも１つの治療剤である）
の式を有するコンジュゲート化合物が本明細書において開示される。
【００１６】
さらなる態様において、
Ａ−（Ｂ）ｎ
（式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ａは、場合により保護基によって保護されている本開示に定義されるペプチド化合物であり、および
Ｂは、ペプチド化合物の遊離アミンにおいて、ペプチド化合物のＮ末端位において、ペプチド化合物の遊離−ＳＨにおいて、またはペプチド化合物の遊離カルボキシルにおいて、ＢがＡに連結されている少なくとも１つの治療剤である）
の式を有するコンジュゲート化合物が本明細書において開示される。
【００１７】
本明細書に開示のさらなる態様は、
Ａ−（Ｂ）ｎ
（式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ａは、場合により保護基によって保護されている本開示に定義されるペプチド化合物であり、および
Ｂは、ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンにおいて場合によりリンカーを介して、またはペプチド化合物のＮ末端位において、場合によりリンカーを介してＢがＡに連結されている少なくとも１つの治療剤である）
の式を有するコンジュゲート化合物である。
【００１８】
さらなる態様において、本明細書に開示のコンジュゲート化合物を調製するための方法であって、
中間体を得るためにリンカーと治療剤とを反応させる工程；
場合により中間体を精製する工程；
治療剤がリンカーを介してペプチド化合物に連結されているコンジュゲート化合物を得るように、中間体とペプチド化合物とを反応させる工程；および
場合によりコンジュゲート化合物を精製する工程；
を含み、
治療剤が、リジン残基の遊離アミンにおいて、またはＮ末端においてペプチド化合物に連結されており、ペプチド化合物が１、２、３または４つの連結治療剤分子を含む方法が提供される。
【００１９】
別の態様において、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、癌を治療する方法が提供される。
【００２０】
別の態様において、ソルチリンを発現する少なくとも１つの癌細胞を、本明細書に定義される少なくとも１つの化合物と接触させる工程を含む、ソルチリン発現を伴う癌を治療する方法が提供される。
【００２１】
別の態様において、本明細書に定義される少なくとも１つの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、ソルチリン発現を伴う疾患を治療する方法が提供される。
【００２２】
別の態様において、癌を治療するための、本明細書に開示の化合物の使用が提供される。
【００２３】
別の態様は、少なくとも２つの本明細書に開示の化合物を含むライブラリーである。
【００２４】
別の態様は、本開示に定義される少なくとも１つの化合物を含むリポソーム、グラフェンまたはナノ粒子である。
【００２５】
別の態様は、本開示に定義される少なくとも１つの化合物でコーティングされたリポソーム、グラフェンまたはナノ粒子である。
【００２６】
別の態様は、少なくとも１つの治療剤またはｓｉＲＮＡが充填されたリポソーム、グラフェンまたはナノ粒子であり、リポソームは、本開示に定義される少なくとも１つの化合物でコーティングされる。
【００２７】
別の態様は、本開示に定義されるリポソーム、グラフェンまたはナノ粒子などを含む薬物送達システムに関する。
【００２８】
別の態様は、本開示に定義されるリポソーム、グラフェンまたはナノ粒子の薬物送達システムにおける使用である。
【００２９】
さらなる態様は、本明細書に開示の２つ以上の化合物を含む多量体に関する。
【００３０】
本開示のさらなる特徴および利点は、添付図面において例を用いて例示される、特定の実施形態の以下の説明からより容易に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】表面プラズモン共鳴を用いたＫａｔａｎａペプチドとソルチリンとの相互作用を示す。ビオチン化Ｋａｔａｎａペプチドをストレプトアビジンセンサーチップ上に固定化した。Ａ．次いで、可溶性ソルチリンを固定化ペプチド上に注入した。次いで、表面プラズモン共鳴シグナルを経時的にモニターした。
【図２】細胞表面における、排出ポンプのＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐまたはＭＤＲ１）の先行技術表現である。多剤耐性に関連する排出ポンプのＰ−ｇｐまたはＭＤＲ１は、多くの癌細胞およびさまざまな組織の細胞表面で高度に発現される。
【図３】ヒト癌細胞株におけるソルチリンの免疫検出を示す。ヒト癌細胞溶解物由来の等量のタンパク質をゲル電気泳動により分離した。電気泳動後、タンパク質をＰＶＤＦ膜に移し、このソルチリン受容体に対するモノクローナル抗体を用いてソルチリンを免疫検出した。ソルチリンは、ホースラッディシュペルオキシダーゼおよび化学発光試薬に結合させたマウスＩｇＧに対する二次抗体によって視覚化することができた。
【図４Ａ】Ｋａｔａｎａペプチドにコンジュゲートした抗癌薬の概略図である。
【図４Ｂ】Ｋａｔａｎａペプチドにコンジュゲートした植物化学物質の概略図である。
【図５Ａ】薬物−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートの構造を示す。ドセタキセルとのＫａｔａｎａペプチドコンジュゲートの例である。異なる数（ｎ＝１〜４）の抗癌剤または植物化学物質分子を、ＫａｔａｎａペプチドのＮ末端およびリジンに組み込むことができる。
【図５Ｂ】薬物−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートの構造を示す。ドキソルビシンとのＫａｔａｎａペプチドコンジュゲートの例である。異なる数（ｎ＝１〜４）の抗癌剤または植物化学物質分子を、ＫａｔａｎａペプチドのＮ末端およびリジンに組み込むことができる。
【図５Ｃ】薬物−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートの構造を示す。クルクミンとの植物化学物質−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートの例である。異なる数（ｎ＝１〜４）の抗癌剤または植物化学物質分子を、ＫａｔａｎａペプチドのＮ末端およびリジンに組み込むことができる。
【図６】ＭＤＲ１をトランスフェクトしたＭＤＣＫ細胞における、非コンジュゲート薬物およびＫａｔａｎａ−ペプチド−薬物コンジュゲートの取り込みを示す。６Ａ．ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞を、５０ｎＭの［３Ｈ］−ドセタキセルまたは［１２５Ｉ］−Ｋａｔａｎａペプチド−ドセタキセルコンジュゲート（ＫＢＡ１０５）のいずれかと、Ｐ−ｇｐ（ＭＤＲ１）阻害剤のシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）（１０μＭ）の存在下または非存在下で３７℃において１時間インキュベートした。６Ｂ．ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞を、５０ｎＭの［１４Ｃ］−ドキソルビシンまたは［１２５Ｉ］−Ｋａｔａｎａペプチド−ドキソルビシンコンジュゲート（ＫＢＢ１０６）のいずれかと、ＣｓＡ（１０μＭ）の存在下または非存在下で３７℃において１時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を洗浄し、細胞に蓄積した放射活性を定量した。結果は、取り込みｆｍｏｌ／タンパク質１ｍｇを単位として表した。
【図７Ａ】ＳＫＯＶ３癌細胞における放射標識ドセタキセルおよびＫａｔａｎａコンジュゲート（ＫＢＡ１０５）の取り込みを示す。細胞を放射標識化合物と共に２時間までインキュベートした。インキュベーション後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、蓄積した放射活性を定量した。結果を、時間の関数としての取り込み（ｆｍｏｌ／タンパク質１ｍｇ）で表した。
【図７Ｂ】ＳＫ−ＭＥＬ２８癌細胞における放射標識ドセタキセルおよびＫａｔａｎａコンジュゲート（ＫＢＡ１０５）の取り込みを示す。細胞を放射標識化合物と共に２時間までインキュベートした。インキュベーション後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、蓄積した放射活性を定量した。結果を、時間の関数としての取り込み（ｆｍｏｌ／タンパク質１ｍｇ）で表した。
【図８Ａ】Ｋａｔａｎａドキソルビシンコンジュゲート（ＫＢＢ１０６）の取り込みが、ソルチリン発現が減少した細胞において、またはソルチリンリガンドによって減少したことを示す。卵巣癌細胞にソルチリンｓｉＲＮＡ（ｓｉＳｏｒｔｉｌｉｎ）を２４時間トランスフェクトし、次いでＫＢＢ１０６と共にインキュベートした。ＫＢＢ１０６の蓄積を、蛍光ドキソルビシンの放出によって、時間の関数としてモニターした。
【図８Ｂ】Ｋａｔａｎａドキソルビシンコンジュゲート（ＫＢＢ１０６）の取り込みが、ソルチリン発現が減少した細胞において、またはソルチリンリガンドによって減少したことを示す。卵巣癌細胞を、ソルチリンリガンド（Ｋａｔａｎａペプチド、プログラニュリン）の存在下または非存在下においてＫＢＢ１０６と共にインキュベートした。ＫＢＢ１０６の蓄積を、蛍光ドキソルビシンの放出によって推定した。
【図９Ａ】コンジュゲートドセタキセルが卵巣癌細胞のより良好で持続的な細胞死を誘導することを示す。卵巣（ＳＫＯＶ３）癌細胞のアポトーシスに対するＫＢＡ１０５の効果を、ドセタキセルのそれと比較した。インキュベーション後、細胞を洗浄し、アネキシンＶで染色した。
【図９Ｂ】コンジュゲートドセタキセルが卵巣癌細胞のより良好で持続的な細胞死を誘導することを示す。コンジュゲートドセタキセルは、非コンジュゲートドセタキセルよりも強いアポトーシスを誘導する。このレベルのアポトーシスは、Ｐ−ｇｐ（ＭＤＲ１）阻害剤のシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の存在下でのドセタキセルの測定と同様である。
【図９Ｃ】コンジュゲートドセタキセルが卵巣癌細胞のより良好で持続的な細胞死を誘導することを示す。ドセタキセルと比較した、ＫＢＡ０１５によるアポトーシス効力の用量依存的増加。漸増濃度のＫＢＡ１０５またはドセタキセルと共に細胞を５時間インキュベートし、次いでアポトーシスのレベルを決定した。結果を、薬物濃度の関数としてのアポトーシス百分率で表す。
【図１０】卵巣癌、皮膚癌および乳癌細胞のアポトーシスに対するＫａｔａｎａ−薬物コンジュゲートの効果を示す。癌細胞を２μＭのＫａｔａｎａ−薬物コンジュゲートまたは非コンジュゲートのドセタキセルもしくはカバジタキセルと共に５時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を洗浄し、アネキシンＶで染色した。結果を、異なる薬物のアポトーシス百分率で表した。
【図１１】非コンジュゲートペプチドおよびソルチリンリガンドによる、癌細胞アポトーシスに対するＫａｔａｎａ−薬物コンジュゲート効果の逆転を示す。遊離ペプチド、ニューロテンシン（ＮＴ）およびプログラニュリンの非存在下または存在下で、卵巣（ＳＫＯＶ３）癌細胞を２μＭのドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅ）Ｋａｔａｎａ−薬物コンジュゲートＫＢＡ−１０５（１１Ａ）およびＫＢＡ−２０１（１１Ｂ）と共に５時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を洗浄し、アネキシンＶで染色した。結果を、ＳＫＯＶ３癌細胞のアポトーシス百分率で表した。
【図１２】Ｋａｔａｎａ−ペプチドにコンジュゲートさせたドセタキセルの、卵巣癌細胞に対する抗遊走効果の増加を示す。
【図１３Ａ】卵巣癌細胞におけるコンジュゲートドセタキセルの受容体媒介内在化に関するＫａｔａｎａプラットフォーム送達および証拠の検証を提供する一連のグラフである。ニューロテンシンとドセタキセルとの同時インキュベーションは、細胞遊走に対するドセタキセルの効果を変化させてない。対照的に、Ｋａｔａｎａ−ドセタキセルコンジュゲートへの遊離ペプチドまたはニューロテンシンの付加は、ＳＫＯＶ３遊走に対するその効果を逆転させる。対照的に、Ｋａｔａｎａ−ドセタキセルコンジュゲートへの遊離ペプチドまたはニューロテンシンの付加は、ＳＫＯＶ３遊走に対するその効果を逆転させる。
【図１３Ｂ】卵巣癌細胞におけるコンジュゲートドセタキセルの受容体媒介内在化に関するＫａｔａｎａプラットフォーム送達および証拠の検証を提供する一連のグラフである。Ｋａｔａｎａ−ペプチド（遊離ペプチド）とドセタキセルとの同時インキュベーションは、細胞遊走に対するドセタキセルの効果を変化させてない。対照的に、Ｋａｔａｎａ−ドセタキセルコンジュゲートへの遊離ペプチドまたはニューロテンシンの付加は、ＳＫＯＶ３遊走に対するその効果を逆転させる。
【図１３Ｃ】卵巣癌細胞におけるコンジュゲートドセタキセルの受容体媒介内在化に関するＫａｔａｎａプラットフォーム送達および証拠の検証を提供する一連のグラフである。結果は、特異的ソルチリンｓｉＲＮＡを用いたソルチリン遺伝子サイレンシングが、卵巣癌細胞の遊走に対するドセタキセルコンジュゲート（ＫＢＡ１０５）の効果を逆転させることを示している。
【図１４】卵巣癌、皮膚癌および乳癌細胞の遊走に対するＫａｔａｎａ−薬物コンジュゲートの効果を示す。細胞を異なるＫａｔａｎａタキサンコンジュゲートと共に２時間インキュベートし、次いで細胞遊走を行った。すべてのコンジュゲートは、さまざまな癌細胞の遊走に強く影響を与えた。
【図１５Ａ】卵巣癌細胞の遊走に対するＫａｔａｎａ−薬物コンジュゲートの効果を示す。細胞を、漸増濃度のドキソルビシンまたはコンジュゲートドキソルビシン（ＫＢＢ１０６）と共に２時間インキュベートし、細胞遊走を行った。
【図１５Ｂ】卵巣癌細胞の遊走に対するＫａｔａｎａ−薬物コンジュゲートの効果を示す。結果は、ニューロテンシン（ＮＴ）およびＫａｔａｎａペプチド（ＫＢＰ１０６）が、卵巣癌細胞（ＥＳ−２）遊走に対するＫＢＢ１０６の効果を逆転させたことを示している。
【図１５Ｃ】卵巣癌細胞の遊走に対するＫａｔａｎａ−薬物コンジュゲートの効果を示す。ソルチリンリガンドであるプログラニュリン（ＰＧＲ）もまた、卵巣癌細胞（ＥＳ−２）遊走に対するドキソルビシンコンジュゲート（ＫＢＢ１０６）の効果を逆転させた。
【図１６Ａ】卵巣癌および脳腫瘍における相対的なソルチリン発現の図である。ヒト正常組織および卵巣癌生検（Ｇｈａｅｍｉｍａｎｅｓｈら、２０１４年）のウエスタンブロットにより、ソルチリンが検出された。結果は、正常組織と比較して、卵巣癌生検でソルチリンが過剰発現されることを示す。
【図１６Ｂ】卵巣癌および脳腫瘍における相対的なソルチリン発現の図である。異なる脳腫瘍グレードの患者由来のｃＤＮＡサンプル（Ｏｒｉｇｅｎｅ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）において、ソルチリン遺伝子レベルを推定した。
【図１６Ｃ】卵巣癌および脳腫瘍における相対的なソルチリン発現の図である。卵巣腫瘍グレードの患者由来のｃＤＮＡサンプル（Ｏｒｉｇｅｎｅ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）において、ソルチリン遺伝子レベルを推定した。
【図１７】Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｔｌａｓウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎａｔｌａｓｔ．ｏｒｇ）のヒト癌におけるソルチリン（ＳＯＲＴ１）発現の先行技術表現である。
【図１８Ａ】免疫組織化学（ＩＨＣ）による卵巣組織におけるソルチリンの発現を示す。ソルチリンは、原発卵巣腫瘍および卵巣転移腫瘍において過剰発現し、非悪性の健康な卵巣組織においてほぼ検出不能である。
【図１８Ｂ】免疫組織化学（ＩＨＣ）による卵巣組織におけるソルチリンの発現を示す。ソルチリンは、一連の正常卵巣組織、良性腫瘍、境界性腫瘍、悪性腫瘍ならびに卵巣癌由来の転移腫瘍においてもＩＨＣによって検出された。結果は、ソルチリン発現がその悪性表現型の関数として増加し、卵巣転移腫瘍においてより高いことを示す。
【図１９】ドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲート（ＫＢＡ−１０５）の薬物動態を表す図である。マウスに５ｍｇ／ｋｇの放射標識コンジュゲートを注射した。血漿を異なる時点で収集し、放射活性を計数し、血漿レベルを時間の関数としてプロットした。次いで、「ＰＫ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」のソフトウェアを使用して、薬物動態パラメータを曲線から抽出した。
【図２０】時間の関数としての非コンジュゲートおよびコンジュゲートドセタキセルの濃度を示すグラフである。マウスに、放射線標識［３Ｈ］−ドセタキセルまたは放射性標識［１２５Ｉ］−ＫＢＡ１０５をドセタキセルの等用量（ドセタキセル＝２．２ｍｇ／ｋｇ；ＫＢＡ１０５＝５ｍｇ／ｋｇ）で静脈注射した。血漿サンプルをさまざまな時点で採取し、放射活性を定量した。結果を、時間の関数としての血漿中のＫＢＡ１０５またはドセタキセル濃度で表す。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、ＫＢＡ１０５およびドセタキセルについて、この期間の曲線下の面積（ＡＵＣ１−２４）を評価した。ＫＢＡ１０５およびドセタキセルのＡＵＣ１−２４の間の比は約３５であると計算した。
【図２１】［１２５Ｉ］−Ｋａｔａｎａペプチド−ドセタキセルの組織分布を示す。ＣＤ−１マウスに、静脈内ボーラス注射（２１Ａ）を介して５ｍｇ／ｋｇの放射性標識コンジュゲート、または２．２ｍｇの放射性標識ドセタキセル（２１Ｂ）を注射した。表記の時間（１時間、６時間、２４時間）にマウスを犠牲にし、生理食塩水で８分間灌流した。次いで、組織を収集し、放射活性を測定した。結果は、ｎｇ／組織１ｇを単位として表す。
【図２２Ａ】卵巣皮下腫瘍に対するＫＢＡ１０５およびドセタキセルの効果を示す。ＳＫＯＶ３癌細胞をマウスの側腹部に移植した。腫瘍成長は、Ｃａｒｅｓｔｒｅａｍの近赤外イメージングシステムを用いた発光によってモニターした。腫瘍が同様の発光に達したとき、ドセタキセルをドセタキセルの等用量（１０ｍｇ／ｋｇ／週）で用いてマウスを処置した。
【図２２Ｂ】卵巣皮下腫瘍に対するＫＢＡ１０５およびドセタキセルの効果を示す。ＳＫＯＶ３癌細胞をマウスの側腹部に移植した。腫瘍成長は、Ｃａｒｅｓｔｒｅａｍの近赤外イメージングシステムを用いた発光によってモニターした。腫瘍が同様の発光に達したとき、ＫＢＡ１０５をドセタキセルの等用量（１０ｍｇ／ｋｇ／週）で用いてマウスを処置した。
【図２３】図２２の発光の定量を示す。結果を、処置後の日数の関数として発光強度で表す。
【図２４】処置日にわたってモニターした、ドセタキセルおよびＫＢＡ１０５で処置したマウスの体重を示すグラフである。結果は、投与されたドセタキセル用量が、体重に強い影響を及ぼすことを示している。対照的に、ドセタキセルの等用量では、ＫＢＡ１０５はマウスの体重に影響を及ぼさない。これらの結果は、ドセタキセルの等用量ではＫＢＡ１０５がより良好に忍容されることを示している。
【図２５Ａ】卵巣皮下腫瘍に対するドキソルビシンコンジュゲート（ＫＢＢ１０６）および非コンジュゲートドキソルビシンの効果を示す。マウスの側腹部にＥＳ−２卵巣癌細胞を移植した。腫瘍成長は、キャリパーを用いて測定した。腫瘍が約１５０ｍｍ３の腫瘍体積に達したとき、マウスを、ドキソルビシンまたはＫＢＢ１０６のドキソルビシンの等用量（６ｍｇ／ｋｇ／週）で処置した。
【図２５Ｂ】卵巣皮下腫瘍に対するドキソルビシンコンジュゲート（ＫＢＢ１０６）および非コンジュゲートドキソルビシンの効果を示す。結果は、ドキソルビシンまたはＫＢＢ１０６で処置したマウスにおける、処置後１４日目のビヒクル群と比較した腫瘍体積の増加を示す。
【図２５Ｃ】卵巣皮下腫瘍に対するドキソルビシンコンジュゲート（ＫＢＢ１０６）および非コンジュゲートドキソルビシンの効果を示す。ＫＢＢ１０６の有効性および忍容性のため、コンジュゲートを用いたマウスの処置は処置後６６日目まで続けた。
【図２６Ａ】卵巣皮下腫瘍に対するドキソルビシンコンジュゲート（ＫＢＢ１０６）の効果を示す。マウスの側腹部にＳＫＯＶ３卵巣癌細胞を移植した。腫瘍が約１５０ｍｍ３の体積に達したとき、矢印で示すようにマウスをＫＢＢ１０６（１８ｍｇ／ｋｇ／週）で処置した。結果は、ＫＢＢ１０６で処置したマウスにおける、ビヒクル群と比較した腫瘍体積の進行（Ｄ０における最初の腫瘍体積を差し引いた）を示す。
【図２６Ｂ】卵巣皮下腫瘍に対するドキソルビシンコンジュゲート（ＫＢＢ１０６）の効果を示す。処置の間、マウスの体重をモニターした。ＫＢＢ１０６で処置したマウスにおける体重減少の欠如は、処置が忍容性良好であることを示唆している。
【図２７Ａ】乳房皮下腫瘍に対するドセタキセルコンジュゲート（ＫＢＡ１０６）および非コンジュゲートドセタキセルの効果を示す。マウスの側腹部に、ルシフェラーゼを発現するＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞を移植した。腫瘍増殖を、Ｃａｒｅｓｔｒｅａｍのインビボイメージングシステムを用いて、発光により視覚化した。マウスを、ビヒクル、ドセタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ／週）またはＫＢＡ１０６（５０ｍｇ／ｋｇ／週）で処置した。初期発光強度は差し引いた。
【図２７Ｂ】乳房皮下腫瘍に対するドセタキセルコンジュゲート（ＫＢＡ１０６）および非コンジュゲートドセタキセルの効果を示す。結果は、７４日目の癌細胞に関連する残留発光によって評価された残存腫瘍負荷を示す。腫瘍サイズがエンドポイント限界に達したため、すべてのマウスを犠牲にしたので、ビヒクルで処置したマウスについての値は利用できなかった（Ｎ／Ａ）。
【図２７Ｃ】乳房皮下腫瘍に対するドセタキセルコンジュゲート（ＫＢＡ１０６）および非コンジュゲートドセタキセルの効果を示す。腫瘍発光の結果は、初期の腫瘍発光と比較した、処置後Ｄ７４日目の進行の百分率で表した。ドセタキセル群では腫瘍発光は１００％増加したが、一方、ＫＢＡ１０６で処置した群では発光は１００％減少した。ＫＢＡ１０６群では、処置後７４日目には発光は検出不能になり、これらのマウスには残存腫瘍がないことが示唆された。
【図２８】癌細胞増殖に対するクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ１０６）および非コンジュゲートクルクミンの効果を示す。乳癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ２３１）を、漸増濃度のＫＢＣ１０６またはクルクミンと共にインキュベートした。７２時間後、両方の分子の抗増殖特性を評価するために、チミジン取り込みアッセイを行った。抗増殖性曲線からＩＣ５０値を抽出した。結果は、ＫＢＣ１０６が、非コンジュゲートクルクミンと比較して、これらの乳癌細胞に対してより強い抗増殖活性（約１００倍）を有することを示している。
【図２９Ａ】ＥＳ−２卵巣癌細胞におけるクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ１０６）の優先的なソルチリン依存性取り込みを示す。癌細胞を、ＫＢＣ１０６またはクルクミンと共にインキュベートした。両方の分子の取り込みを、蛍光ライブイメージングによって評価した。ＫＢＣ１００６についてより高い蛍光の蓄積が検出され、コンジュゲートのより良い細胞内在化が示された。
【図２９Ｂ】ＥＳ−２卵巣癌細胞におけるクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ１０６）の優先的なソルチリン依存性取り込みを示す。ＫＢＣ１０６の取り込みを、ソルチリンリガンドであるニューロテンシン（ＮＴ）およびプログラニュリンならびに遊離Ｋａｔａｎａペプチドの存在下でインビトロ蛍光イメージングによってモニターした。卵巣癌細胞におけるＫＢＣ１０６の蓄積は、ソルチリンリガンドによって阻害された。
【図２９Ｃ】ＥＳ−２卵巣癌細胞におけるクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ１０６）の優先的なソルチリン依存性取り込みを示す。ＫＢＣ１０６の蓄積の結果を、ソルチリンリガンドの存在下または非存在下におけるＫＢＣ１０６蛍光強度で表した。データは、ソルチリンリガンドによるＫＢＣ１０６の取り込みの薬理学的競合を実証している。
【図３０】クルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ１０６）が癌細胞アポトーシスを誘導することの実証である。
【図３１】クルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ１０６）が子宮内膜（ＭＥＳ）皮下腫瘍の腫瘍成長を阻害することの実証である。マウスの側腹部に子宮内膜（ＭＥＳ）癌細胞を移植した。腫瘍成長は、キャリパーを用いて測定した。腫瘍が約１５０ｍｍ３の体積に達したとき、マウスを６０ｍｇ／ｋｇ／週のＫＢＣ１０６で週２回処置した。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書中で使用される場合、用語「ペプチド化合物」または「Ｋａｔａｎａペプチド」、「Ｋａｔａｎａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｐｅｐｔｉｄｅ」または「ＫＢＰ」は、例えば、細菌タンパク質に由来するペプチド、または多剤耐性癌細胞を含む癌細胞上に発現される受容体を標的とする受容体のリガンドに由来するペプチドを指す。例えば、該ペプチド化合物は、細胞透過に関与する細菌タンパク質に由来するか、または例えば、プログラニュリンおよびニューロテンシンなどのソルチリンリガンドに由来し得る。特定の実施形態において、ペプチド化合物は、（例えば、共有結合、原子またはリンカーを介して）少なくとも１つの治療剤（抗癌剤または植物化学物質など）に連結され、それにより、例えば、癌を治療するために使用可能なコンジュゲート化合物が形成される。特定の他の実施形態において、ペプチド化合物は、リポソームの表面に使用することができる。例えば、ペプチド化合物は、少なくとも１つの治療剤（抗癌剤または植物化学物質、または遺伝子またはｓｉＲＮＡなど）を充填することができるリポソームまたはナノ粒子をコーティングするために使用することができる。
【００３３】
用語「Ｋａｔａｎａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｐｅｐｔｉｄｅファミリー１ペプチド化合物」または「ＫＢＰファミリー１ペプチド化合物」は、細菌細胞透過性タンパク質に由来するペプチド化合物を指す。例えば、ＫＢＰファミリー１ペプチド化合物は、ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（配列番号５）のアミノ酸配列を有するタンパク質に由来し得る。ＫＢＰファミリー１ペプチド化合物の非限定的な例を以下に示す：
【表１】
2020189867.tif 000002
【００３４】
本明細書で使用される場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−１０１は、ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（配列番号５）のアミノ酸配列によって表される。
【００３５】
本明細書で使用される場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−１０２は、スクシニル基がＮ末端に結合した配列番号６のペプチド配列を含む、スクシニル−ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹのアミノ酸配列によって表される。
【００３６】
本明細書で使用される場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−１０３は、ビオチン分子がＣ末端に連結された配列番号７のペプチド配列を含む、ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ビオチン）のアミノ酸配列によって表される。
【００３７】
本明細書で使用される場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−１０４は、ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（配列番号８）のアミノ酸配列によって表される。
【００３８】
本明細書で使用される場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−１０５は、アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（配列番号１４）のアミノ酸配列によって表される。
【００３９】
本明細書で使用される場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−１０６は、アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（配列番号１５）のアミノ酸配列によって表される。
【００４０】
用語「Ｋａｔａｎａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｐｅｐｔｉｄｅファミリー２ペプチド化合物」または「ＫＢＰファミリー２ペプチド化合物」は、ソルチリンリガンドであるプログラニュリンおよびニューロテンシンに由来するペプチドを指す。例えば、ペプチドは、ヒト、ラットまたはマウスのプログラニュリンから誘導することができる。例えば、ＫＢＰファミリー２ペプチド化合物は、例えばアミノ酸配列ＫＣＬＲＲＥＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１９）を有するヒトプログラニュリンから、例えばアミノ酸配列ＫＣＬＲＫＫＴＰＲＷＤＩＬＬＲＤＰＡＰＲＰＬＬ（配列番号２０）を有するラットプログラニュリンから、例えばアミノ酸配列ＫＣＬＲＫＫＩＰＲＷＤＭＦＬＲＤＰＶＰＲＰＬＬ（配列番号２１）を有するマウスプログラニュリンから、または例えばアミノ酸配列ＸＬＹＥＮＫＰＲＲＰＹＩＬ（配列番号２２）を有するニューロテンシンから誘導することができる。ＫＢＰファミリー２ペプチド化合物の非限定的な例を以下に示す：
【表２】
2020189867.tif 000003
【００４１】
本明細書で使用される場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−２０１は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１６）のアミノ酸配列によって表される。
【００４２】
本明細書で使用される場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−２０２は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１７）のアミノ酸配列によって表される。
【００４３】
本明細書で使用される場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−２０３は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（配列番号１８）のアミノ酸配列によって表される。
【００４４】
本明細書で使用される用語「ソルチリン」は、受容体のＶａｃｕｏｌａｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｏｒｔｉｎｇ  １０タンパク質（Ｖｐｓ１０）ファミリーに属する、ＳＯＲＴ１遺伝子によってコードされるニューロン１型膜糖タンパク質を指す。ソルチリン（ニューロテンシン受容体３としても知られている）は、中枢神経系および末梢神経系において豊富に発現され、他のタイプの組織においても発現される。例えば、ソルチリンの発現は、例えば、卵巣癌、乳癌、結腸癌および前立腺癌を含む多くの癌においてアップレギュレートされる。ソルチリンは２種の形態、完全長形態（１１０ｋＤａ）、およびソルチリン過剰発現細胞由来の上清培地において以前に検出された、その大型内腔ドメイン（または外部ドメイン）に対応する切断形態（９５ｋＤａ）で存在し得る（Ｎａｖａｒｒｏら、２００２年）。本明細書に記載のペプチド化合物およびコンジュゲート化合物は、ソルチリンに対する高い結合親和性を有することができ、したがって、ソルチリンを発現または過剰発現する癌細胞を特異的に標的とすることができる。
【００４５】
本文書において使用される場合、用語「化合物」は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、（ＸＸＸＶＩ）、（ＸＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＸ）、（ＸＸＸＸ）、（ＸＸＸＸＩ）もしくは（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物、またはこれらの化合物の医薬として許容され得る塩、溶媒和物、水和物および／またはプロドラッグ、これら後者の化合物の異性体、もしくはこれら後者の化合物のラセミ混合物、および／または本開示で先に示したような（１または複数の）化合物で作製された（１または複数の）組成物を指す。表現「化合物」はまた、本明細書に開示のさまざまな化合物の混合物も指す。
【００４６】
本開示の化合物には、プロドラッグが含まれる。概して、このようなプロドラッグは、理論上それが由来する化合物にインビボで容易に変換可能なこれらの化合物の機能的誘導体である。本開示の化合物のプロドラッグは、利用可能なヒドロキシまたはアミノ基で形成された従来のエステルであってもよい。例えば、本開示の化合物中の利用可能なＯＨまたは窒素は、塩基の存在下、場合により不活性溶媒（例えばピリジン中の酸塩化物）中で活性化酸を用いてアシル化することができる。プロドラッグとして利用されているいくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ８−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメートおよびアミノ酸エステルである。特定の例では、本開示の化合物のプロドラッグは、化合物中の１または複数のヒドロキシ基がインビボでヒドロキシ基に変換され得る基としてマスクされているものである。適切なプロドラッグの選択および調製のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記載されている。
【００４７】
本開示の化合物は、放射標識形態、例えば構造内に２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎまたは放射性ハロゲン、例えば１２５Ｉを組み込むことによって標識された化合物を含む。本開示の化合物の放射性標識化合物は、当技術分野で公知の標準的な方法を用いて調製することができる。
【００４８】
化合物に言及するとき、本明細書で使用される表現「これらの誘導体」は、同様の反応性を有し、同じ所望の結果を得るために化合物の代替物として使用できる化合物の誘導体を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「癌」は、原発癌または続発癌を意味し、非転移性癌および／または転移性癌を含む。癌への言及には、癌細胞への言及が含まれる。例えば、癌は、卵巣癌、脳癌、乳癌、メラノーマ、結腸直腸癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、頭部癌、胃癌、腎臓癌、子宮内膜癌、精巣癌、尿路上皮癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、軟部組織癌、骨肉腫、甲状腺癌、移行細胞膀胱癌、ウィルムス腫瘍、神経膠腫、膵臓癌または脾臓癌である。本明細書で使用される場合、用語「癌」は、ソルチリンの発現を伴う任意の癌も含む。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「治療剤」は、対照と比較して、対象において（例えば、臨床症状または癌性細胞の量によって決定される）癌を阻害、抑制または低減することによって治療効果を生じさせることができる薬剤を意味する。治療剤の例には、例えば、抗癌剤および植物化学物質が含まれる。
【００５１】
本明細書において使用される場合、用語「抗癌剤」は、癌細胞に毒性を生じさせることができる薬剤を意味する。例えば、タイヘイヨウイチイのタキサス・ブレビフォリア（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）の樹皮に由来するタキサンは、抗癌剤として使用することができる。タキサンには、例えば、パクリタキセル、ドセタキセルおよびカバジタキセルが含まれる。他の抗癌剤としては、例えばＤＮＡをインターカレーションすることによって作用するアントラサイクリン化合物が挙げられる。例えば、アントラサイクリンには、ドキソルビシンおよびダウノルビシンが含まれる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「ドセタキセル」または「ｄｏｃｅ」は、構造：
【化１】
2020189867.tif 000004
を有する抗癌剤、またはこれらの医薬として許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにこれらの混合物を意味する。例えば、ドセタキセルは、その側鎖の２位の炭素原子に結合した酸素原子を介して、本開示のペプチド化合物にコンジュゲートすることができる。ドセタキセルは、直接またはリンカーを介してペプチド化合物に連結させることができる。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「ドキソルビシン」または「ｄｏｘｏ」は、構造：
【化２】
2020189867.tif 000005
を有する抗癌剤、またはこれらの医薬として許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにこれらの混合物を意味する。例えば、ドキソルビシンは、１４位の炭素原子に結合した酸素原子を介して、本開示のペプチド化合物にコンジュゲートすることができる。ドキソルビシンは、直接またはリンカーを介してペプチド化合物に連結させることができる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「カバジタキセル」または「ｃａｂ」は、構造：
【化３】
2020189867.tif 000006
を有する抗癌剤、またはこれらの医薬として許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにこれらの混合物を意味する。例えば、カバジタキセルは、その側鎖の２位の炭素原子に結合した酸素原子を介して、本開示のペプチド化合物にコンジュゲートすることができる。カバジタキセルは、直接またはリンカーを介してペプチド化合物に連結させることができる。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「植物化学物質」は、植物において天然に存在し、癌を治療するために使用できる化合物を意味する。植物化学物質の例としては、例えば、クルクミン、ゲニステイン、レスベラトロール、エピガロカテキン−（３）−ガレート（ＥＧＣＧ）、ピペリン、スルフォラファン、ケルセチン、ルペオールおよびβ−カロテンが挙げられる。クルクミン（ジフェルロイルメタン）は、スパイスのターメリック（クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ））に存在する黄色色素であり、６，０００を超える引用（Ｈｏｓｓｅｉｎｉ、２０１５年）に示されているように、抗酸化性、抗炎症性、抗癌性、抗ウイルス性、および抗菌性の活性に関連している。使用することができる他の植物化学物質としては、以下に示すものが挙げられるが、これらに限定されない：
【表３】
2020189867.tif 000007
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「クルクミン」または「ｃｕｒ」は、構造：
【化４】
2020189867.tif 000008
を有する植物化学物質、またはこれらの医薬として許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにこれらの混合物を意味する。例えば、クルクミンは、そのフェノール基の酸素原子を介して、本開示のペプチド化合物にコンジュゲートすることができる。クルクミンは、直接またはリンカーを介してペプチド化合物に連結させることができる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「コンジュゲート化合物」または「ペプチド−薬物コンジュゲート」は、場合によりリンカーを介して、少なくとも１つの治療剤に連結された本明細書に開示のペプチド化合物を含む化合物を指す。コンジュゲート化合物は、例えば１、２、３または４分子の連結治療剤を含むことができる。これらの１〜４分子の治療剤は、同じであっても、または異なっていてもよく、すなわち、４種までの異なる治療剤をペプチドに連結することができる。（１または複数の）治療剤は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１つの原子または少なくとも１つのリンカーを介してペプチドに連結される。コンジュゲート化合物は、癌の治療に使用することができる。コンジュゲート化合物の例としては、以下に示すコンジュゲート化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
【表４】
2020189867.tif 000009
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「コンジュゲートする」は、例えば、上で定義したコンジュゲートの調製を指す。このような動作は、場合によりリンカーを介して、ペプチド化合物を少なくとも１つの治療剤と連結させる工程を含む。
【００５９】
例えば、以下は、本明細書に開示のいくつかのコンジュゲート化合物の一般的な化学式である。
【００６０】
ドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲート：
【化５】
2020189867.tif 000010
【００６１】
ドキソルビシン−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲート：
【化６】
2020189867.tif 000011
【００６２】
クルクミン−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲート：
【化７】
2020189867.tif 000012
【００６３】
例えば、以下は、本明細書に開示のいくつかのコンジュゲート化合物の化学構造である。
【００６４】
ドセタキセル−ＫＢＰ−１０２薬物（３：１）またはＫＢＡ−１０２：
【化８】
2020189867.tif 000013
【００６５】
ドセタキセル−ＫＢＰ１０５薬物（２：１）またはＫＢＡ−１０５：
【化９】
2020189867.tif 000014
【００６６】
クルクミン−ＫＢＰ１０６（２：１）またはＫＢＣ−１０６：
【化１０】
2020189867.tif 000015
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「リンカー」は、本明細書に開示のペプチド化合物を少なくとも１つの治療剤に結合させる化学構造を意味する。リンカーは、ペプチド化合物上の異なる官能基においてペプチド化合物に連結することができる。例えば、リンカーは、第１級アミン（アミン（−ＮＨ２））においてペプチド化合物に連結することができ、この基は、各ポリペプチド鎖のＮ末端（アルファ−アミンと呼ばれる）、およびリジン（Ｌｙｓ、Ｋ）残基の側鎖中（イプシロン−アミンと呼ばれる）に存在する。例えば、リンカーは、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）においてペプチド化合物に連結することができ、この基は、各ポリペプチド鎖のＣ末端、ならびにアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）の側鎖中に存在する。例えば、リンカーは、スルフヒドリル（−ＳＨ）においてペプチド化合物に連結することができ、この基は、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）の側鎖中に存在する。多くの場合、タンパク質の二次または三次構造の一部として、システインは、ジスルフィド結合（−Ｓ−Ｓ−）を介してそれらの側鎖の間で一緒に連結される。ほとんどのタイプの反応性基によってそれらを架橋に利用できるようにするには、これらをスルフヒドリルに還元しなければならない。例えば、リンカーは、カルボニル（−ＣＨＯ）においてペプチド化合物と連結させることができ、メタ−過ヨウ素酸ナトリウムによる多糖類の翻訳後修飾を酸化（グリコシル化）することにより、ケトンまたはアルデヒド基を糖タンパク質中に生成することができる。例えば、リンカーは切断可能なリンカーであり得る。例えば、リンカーは切断不能なリンカーであり得る。
【００６８】
以下の表は、標準的な化学コンジュゲーションのためのいくつかの主要リンカーの反応性クラスおよび化学基をまとめたものである：
【表５】
2020189867.tif 000016
【００６９】
例えば、ホモ二官能性およびヘテロ二官能性の架橋剤を使用することができる。例えば、ジスクシンイミジルスベレート（ＤＳＳ）は、短いスペーサーアームのいずれかの末端に同一のアミン反応性ＮＨＳ−エステル基を有するホモ二官能性架橋剤である。例えば、スルホスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（スルホ−ＳＭＣＣ）は、シクロヘキサンスペーサーアームの一端にアミン反応性スルホ−ＮＨＳエステル基を有し、反対端にスルフヒドリル反応性マレイミド基を有するヘテロ二官能性架橋剤である。これにより、連続的な２段階コンジュゲーション手順が可能になる。市販されているホモ二官能性架橋剤の中には、以下のものが挙げられる：ＢＳＯＣＯＥＳ（ビス（２−［スクシンイミドオキシカルボニルオキシ］エチル）スルホン；ＤＰＤＰＢ（１，４−ジ−（３’−［２−ピリジルジチオ］−プロピオンアミド）ブタン；ＤＳＳ（ジスクシンイミジルスベレート）；ＤＳＴ（ジスクシンイミジルタータレート）；スルホＤＳＴ（スルホジスクシンイミジルタータレート）；ＤＳＰ（ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）；ＤＴＳＳＰ（３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）；ＥＧＳ（エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート））；およびＢＡＳＥＤ（ビス（β−［４−アジドサリチルアミド］‐エチル）ジスルフィドヨウ素化）。
【００７０】
ポリペプチドは、種々のリンカー、例えば、スルフヒドリル基、アミノ基（アミン）、または任意の適切な反応性基を介してコンジュゲートされ得る。リンカーは共有結合であってもよい。リンカー基は、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の炭素原子などの適応性のあるアームを含むことができる。
【００７１】
代表的なリンカーとしては、ピリジンジスルフィド、チオスルホネート、ビニルスルホネート、イソシアネート、イミドエステル、ジアジン、ヒドラジン、チオール、カルボン酸、マルチペプチドリンカー、およびアセチレンが挙げられるが、これらに限定されない。代替的には、使用可能な他のリンカーとしては、ＢＳ３［ビス（スルホスクシンイミジル）スベレート］（接近可能な第一級アミンを標的とするホモ二官能性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである）、ＮＨＳ／ＥＤＣ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＮＨＳ／ＥＤＣは第１級アミン基とカルボキシル基とのコンジュゲーションを可能にする）、スルホ−ＥＭＣＳ（［Ｎ−ε−マレイミドカプロン酸］ヒドラジド（スルホ−ＥＭＣＳは、スルフヒドリル基およびアミノ基に対して反応性のヘテロ二官能性反応性基である）、ヒドラジド（ほとんどのタンパク質は露出した炭水化物を含み、ヒドラジドはカルボキシル基を第一級アミンに結合するための有用な試薬である）が挙げられる。
【００７２】
共有結合を形成するためには、ペプチドを修飾するのに必要なレベルでヒドロキシル部分が生理学的に許容され得る広範囲の活性カルボキシル基（例えば、エステル）を化学反応性基として使用することができる。特定の薬剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、Ｎ−ヒドロキシ−スルホスクシンイミド（スルホ−ＮＨＳ）、マレイミド−ベンゾイル−スクシンイミド（ＭＢＳ）、ガンマ−マレイミド−ブチリルオキシスクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）、マレイミドプロピオン酸（ＭＰＡ）、マレイミドヘキサン酸（ＭＨＡ）、およびマレイミドウンデカン酸（ＭＵＡ）が挙げられる。
【００７３】
第一級アミンはＮＨＳエステルの主な標的であり、ＮＨＳエステルは、第一級アミンと反応して共有アミド結合を形成する。タンパク質のＮ末端に存在する接近可能なα−アミン基およびリジンのε−アミンは、ＮＨＳエステルと反応する。したがって、本明細書に開示のコンジュゲート化合物は、ペプチドのＮ末端アミノまたはリジンのε−アミンにコンジュゲートされたＮＨＳエステルを有するリンカーを含むことができる。アミド結合は、ＮＨＳエステルがＮ−ヒドロキシスクシンイミドを放出する第一級アミンと反応すると形成される。反応性基を含有するスクシンイミドは、より単純にはスクシンイミジル基と呼ぶことができる。いくつかの実施形態において、タンパク質上の官能基はチオール基であり、化学反応性基はγ−マレイミド−ブチルアミド（ＧＭＢＡまたはＭＰＡ）などのマレイミド含有基である。このようなマレイミド含有基は、本明細書においてマレイミド基と呼ぶことができる。
【００７４】
アミン−アミンリンカーとしては、ＮＨＳエステル、イミドエステルなどが挙げられ、その例を以下に列挙する。
【表６】
2020189867.tif 000017
【００７５】
リンカーは、以下に列挙するマレイミドおよびピリジルジチオールなどのスルフヒドリル−スルフヒドリルリンカーであってもよい。
【表７】
2020189867.tif 000018
【００７６】
リンカーは、ＮＨＳエステル／マリエイド化合物を含むアミン−スルフヒドリルリンカーであってもよい。これらの化合物の例を以下に提供する。
【表８】
2020189867.tif 000019
【００７７】
リンカーは、アミノ基および非選択的実体と反応することができる。このようなリンカーとしては、ＮＨＳエステル／アリールアジドおよびＮＨＳエステル／ジアジリンリンカーが挙げられ、その例を以下に列挙する。
【表９】
2020189867.tif 000020
【００７８】
例示的なアミン−カルボキシルリンカーとしては、カルボジイミド化合物（例えば、ＤＣＣ（Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）およびＥＤＣ（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド））が挙げられる。例示的なスルフヒドリル−非選択的リンカーとしては、ピリジルジチオール／アリールアジド化合物（例えば、ＡＰＤＰ（Ｎ−［４−（ｐ−アジドサリチルアミド）ブチル］−３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオンアミド））が挙げられる。例示的スルフヒドリル−炭水化物リンカーとしては、マレイミド／ヒドラジド化合物（例えばＢＭＰＨ（Ｎ−［β−マレイミドプロピオン酸］ヒドラジド）、ＥＭＣＨ（［Ｎ−ε−マレイミドカプロン酸］ヒドラジド）、ＭＰＢＨ  ４−（４−Ｎ−マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド）、およびＫＭＵＨ（Ｎ−［κ−マレイミドウンデカン酸］ヒドラジド））、ならびにピリジルジチオール／ヒドラジド化合物（例えば、ＰＤＰＨ（３−（２−ピリジルジチオ）プロピオニルヒドラジド）が挙げられる。例示的炭水化物−非選択的リンカーとしては、ヒドラジド／アリールアジド化合物（例えば、ＡＢＨ（ｐ−アジドベンゾイルヒドラジド））が挙げられる。例示的ヒドロキシル−スルフヒドリルリンカーとしては、イソシアネート／マレイミド化合物（例えば、（Ｎ−［ｐ−マレイミドフェニル］イソシアネート））が挙げられる。例示的アミン‐ＤＮＡリンカーとしては、ＮＨＳエステル／ソラレン化合物（例えば、ＳＰＢ（スクシンイミジル−［４−（ソラレン−８−イルオキシ）］−ブチレート））が挙げられる。
【００７９】
コンジュゲートペプチドにおいて多様な複雑性の分枝点を作製するために、リンカーは３〜７個の実体を結合することができる。
【表１０】
2020189867.tif 000021
【００８０】
ＴＭＥＡおよびＴＳＡＴは、それらのマレイミド基を介してスルフヒドリル基に到達する。ＴＨＰＰのヒドロキシル基およびカルボキシ基は、第一級または第二級アミンと反応することができる。他の有用なリンカーは、式：Ｙ＝Ｃ＝Ｎ−Ｑ−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ（式中、Ｑはホモ芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、Ａは単結合または非置換または置換の二価のＣ１−３０架橋基であり、ＹはＯまたはＳであり、およびＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｎ−スクシンイミジルオキシ、イミダゾリル、１−ベンゾトリアゾリルオキシ、ＯＡｒ（式中、Ａｒは電子不足活性化アリール基である）またはＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは−Ａ−Ｑ−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ、またはＣ４−２０第三級アルキルである）である）に従う（米国特許第４，６８０，３３８号を参照されたい）。
【００８１】
他の有用なリンカーは、式
【化１１】
2020189867.tif 000022
（式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１２アリールもしくはアラルキルまたはこれらの二価の有機−Ｏ−、−Ｓ−と結合したもの、または
【化１２】
2020189867.tif 000023
（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６アルキル、連結部分である）であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ６−１２アリール、またはＣ６−１２アラルキルであり、Ｒ３は、
【化１３】
2020189867.tif 000024
【化１４】
2020189867.tif 000025
【化１５】
2020189867.tif 000026
【化１６】
2020189867.tif 000027
【化１７】
2020189867.tif 000028
【化１８】
2020189867.tif 000029
【化１９】
2020189867.tif 000030
または隣接する窒素の孤立電子対を非局在化することができる別の化学構造であり、Ｒ４は、Ｒ３をペプチドベクターまたは薬剤に結合することができるペンダント反応性基である）を有する（例えば、米国特許第５，３０６，８０９号を参照されたい）。
【００８２】
リンカーは、少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、少なくとも、または約２、３、４、５、６、７、１０、１５、２０、２５、３０、４０または５０アミノ酸残基のペプチドであり得る。リンカーが単一のアミノ酸残基である場合、リンカーは任意の天然または非天然のアミノ酸（例えば、ＧｌｙまたはＣｙｓ）であり得る。リンカーが短いペプチドである場合、リンカーは、配列［Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ］ｎ（式中、ｎは１〜６の整数である）を有するペプチドなどのグリシンリッチペプチド（適応性の傾向があるもの）（米国特許第７，２７１，１４９号を参照されたい）またはセリンリッチペプチドリンカー（米国特許第５，５２５，４９１号を参照されたい）であり得る。セリンリッチペプチドリンカーとしては、式［Ｘ−Ｘ−Ｘ−Ｘ−Ｇｌｙ］ｙ（式中、Ｘのうち２つまでがＴｈｒであり、残りのＸがＳｅｒであり、およびｙは１から５までの整数であるものを含む）のリンカーが挙げられる（例えば、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ、（式中、ｙは１より大きい））。他のリンカーとしては、剛性リンカー（例えば、ＰＡＰＡＰおよび（ＰＴ）ｎＰ（式中、ｎは２、３、４、５、６または７である））およびα−ヘリカルリンカー（例えばＡ（ＥＡＡＡＫ）ｎＡ（ｎは１、２、３、４または５である））が挙げられる。
【００８３】
リンカーは、脂肪族リンカー（例えば、ポリペプチドに対するアミド結合および治療剤へのエステル結合を有する）であり得る。脂肪族リンカーが使用される場合、それは長さ（例えばＣ１−Ｃ２０）およびそれが含む化学的部分（例えば、アミノ基またはカルバメート）に関して変化し得る。
【００８４】
適切なアミノ酸リンカーの例は、コハク酸、Ｌｙｓ、ＧｌｕおよびＡｓｐ、またはジペプチド、例えばＧｌｙ−Ｌｙｓである。リンカーがコハク酸である場合、その１つのカルボキシル基は、アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成でき、その他のカルボキシル基は、例えば、ペプチドまたは置換基のアミノ基とアミド結合を形成することができる。リンカーがＬｙｓ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐの場合、そのカルボキシル基はアミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成していてもよく、そのアミノ基は、例えば、置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成していてもよい。Ｌｙｓがリンカーとして使用される場合、さらなるリンカーがＬｙｓのε−アミノ基と置換基との間に挿入されていてもよい。さらなるリンカーはコハク酸であってもよく、このコハク酸はＬｙｓのε−アミノ基および置換基に存在するアミノ基とアミド結合を形成することができる。一実施形態において、さらなるリンカーは、ＧｌｕまたはＡｓｐであり（例えば、Ｌｙｓのε−アミノ基とアミド結合を形成し、置換基に存在するカルボキシル基と別のアミド結合を形成する）、すなわち置換基はＮε−アシル化リジン残基である。
【００８５】
リンカーは分枝ポリペプチドであってもよい。例示的分枝ペプチドリンカーは、米国特許第６，７５９，５０９号に記載されている。
【００８６】
リンカーは、切断可能な結合（例えば、チオエステル結合）または切断不能結合（例えば、マレイミド結合）を提供することができる。例えば、細胞傷害性タンパク質は、ポリペプチド内のリジン残基およびポリペプチドのアミノ末端に存在する修飾された遊離アミンと反応するリンカーに結合することができる。したがって、本発明のコンジュゲート化合物に有用なリンカーは、治療剤部分がコンジュゲートされているポリペプチドまたは修飾ポリペプチド上の第一級アミンと反応性の基を含むことができる。より具体的には、リンカーは、モノフルオロシクロオクチン（ＭＦＣＯ）、ビシクロ［６．１．０］ノニン（ＢＣＮ）、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチルチオプロピオネート（ＳＡＴＰ）、マレイミドおよびジベンゾシクロオクチンエステル（ＤＢＣＯエステル）からなる群から選択され得る。所与のリンカー内の有用なシクロオクチンとしては、ＯＣＴ、ＡＬＯ、ＭＯＦＯ、ＤＩＦＯ、ＤＩＢＯ、ＢＡＲＡＣ、ＤＩＢＡＣ、およびＤＩＭＡＣが挙げられる。
【００８７】
リンカーは、例えば、短いアーム（＜２炭素鎖）、中型アーム（２〜５炭素鎖）、または長いアーム（３〜６炭素鎖）などの適応性のあるアームを含むことができる。
【００８８】
クリックケミストリーは、ペプチド（ＤＢＣＯ、ＴＣＯ、テトラジン、アジドおよびアルキンリンカー）上でのコンジュゲーションにも使用することができる。リンカーのこれらのファミリーは、アミン、カルボキシルおよびスルフヒドリル基に対して反応性であり得る。さらに、これらのリンカーは、オリゴヌクレオチド配列への組み込みのために、ビオチン化、ペグ化、蛍光イメージング色素での修飾、またはホスホラミダイト化することもできる。
【００８９】
本明細書で使用される場合、用語「中間体」は、リンカーと反応して、それにより、治療剤の中間体または活性化形態を形成する治療剤を指す。中間体は、本明細書に開示のペプチド化合物と反応させて、それにより、癌を治療するために使用できる本明細書に開示のコンジュゲート化合物を形成することができる。
【００９０】
用語「アミノ酸」は、当業者に公知の一般的な天然の（遺伝的にコードされた）アミノ酸または合成アミノ酸およびこれらの一般的な誘導体を指す。アミノ酸に適用される場合、「標準」または「タンパク質原性」とは、その天然構成中の遺伝的にコードされた２０種のアミノ酸を意味する。同様に、アミノ酸に適用する場合、「非標準」、「非天然」または「珍しい」は、非天然、稀有または合成のアミノ酸の広い選択、例えばＨｕｎｔ，Ｓ．によるＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｇ．Ｃ．編、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８５年に記載のものなどを指す。非標準アミノ酸のいくつかの例としては、非アルファアミノ酸、Ｄ−アミノ酸が挙げられる。
【００９１】
アミノ酸に使用される略語およびペプチドの称号は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７２年、２４７、９７７−９８３頁のＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅの規則に従う。この文書は更新されており：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９８４年、２１９、３４５−３７３頁；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８４年、１３８、９−３７頁；１９８５年、１５２、１；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．、１９８４，２４、ｐ８４の後；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８５年、２６０、１４−４２頁；Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９８４年、５６、５９５−６２４頁；Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、１９８５年、１６、３８７−４１０頁；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ、第２版、Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ、１９９２年、３９−６７頁に記載されている。この規則の拡張は、ＪＣＢＮ／ＮＣ−ＩＵＢ  Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ  １９８５、１９８６、１９８９年に掲載されており、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ、第２版、Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ、１９９２年、６８−６９頁を参照されたい。
【００９２】
用語「アンタゴニスト」は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用などの内因性リガンドの作用の少なくとも一部を低減させる化合物を指す。
【００９３】
用語「阻害剤」は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用などの正常な活性を低減させる化合物を指す。
【００９４】
用語「インバースアゴニスト」は、構成的に活性な受容体の活性をその基底レベル以下に低減させる化合物を指す。
【００９５】
用語「ライブラリー」は、例えば創薬目的のために使用することができる化合物のコレクションを指す。例えば、ライブラリー化合物は、本明細書に開示のペプチド化合物および／またはコンジュゲート化合物であり得る。
【００９６】
本明細書で使用される場合、用語「混合物」は、２つ以上の化合物を含む組成物を意味する。一実施形態において、混合物は、２つ以上の別個の化合物の混合物である。さらなる実施形態において、化合物が「混合物」と呼ばれる場合、これは、化合物の２つ以上の「形態」、例えば化合物の塩、溶媒和物、プロドラッグ、または適用できる場合には立体異性体を任意の比率で含み得ることを意味する。当業者は、混合物中の化合物が形態の混合物として存在し得ることを理解されよう。例えば、化合物は、化合物の塩の水和物、または化合物のプロドラッグの塩の水和物として存在し得る。本明細書に開示の化合物のすべての形態は、本出願の範囲内である。
【００９７】
「モジュレータ」という用語は、生物学的または化学的な過程または機序に影響を及ぼす化合物を指す。例えば、モジュレータは、生物学的または化学的過程または機序を増加、促進、アップレギュレート、活性化、阻害、減少、遮断、防止、遅延、脱感作、不活性化、ダウンレギュレートなどすることができる。したがって、モジュレータは、「アゴニスト」または「アンタゴニスト」であり得る。モジュレータによって影響を受ける例示的な生物学的過程または機序には、酵素結合、受容体結合およびホルモン放出または分泌が含まれるが、これらに限定されない。モジュレータによって影響を受ける例示的な化学的過程または機序には、触媒作用および加水分解が含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
用語「ペプチド」は、アミド結合を用いて互いに共有結合した少なくとも２つのアミノ酸を含む化合物を指す。
【００９９】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、対象に投与されたときに徐々に活性形態に変換されて、より良好な治療応答および／または毒性レベルの低減を生じる、公知の化合物または組成物の活性形態の誘導体を指す。概して、プロドラッグは、理論上それが由来する化合物にインビボで容易に変換可能な、本明細書に開示の化合物の機能的誘導体である。プロドラッグには、アシルエステル、カーボネート、ホスフェートおよびウレタンが含まれるが、これらに限定されない。これらの群は例示的なものであり、包括的ではなく、当業者はプロドラッグの他の公知の変種を調製することができる。プロドラッグは、例えば、利用可能なヒドロキシ、チオール、アミノまたはカルボキシル基を用いて形成することができる。例えば、本開示の化合物中の利用可能なＯＨおよび／またはＮＨ２は、塩基の存在下、場合により不活性溶媒（例えば、ピリジン中の酸塩化物）中で活性化酸を用いてアシル化することができる。プロドラッグとして利用されているいくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメートおよびアミノ酸エステルである。特定の例において、本開示の化合物のプロドラッグは、化合物中のヒドロキシおよび／またはアミノ基が、インビボでヒドロキシおよび／またはアミノ基に変換され得る基としてマスクされているものである。適切なプロドラッグの選択および調製のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記載されている。
【０１００】
用語「保護基」は、分子上のアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシルなどの潜在的に反応性の官能基が、分子の他の場所で化学変化が生じる際に、化学反応を受けることを防ぐために使用できる任意の化合物を指す。多数のこのような保護基が当業者に公知であり、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、第４版、２００６年、１０８２頁、ＩＳＢＮ  ９７８０４７１６９７５４１に見出すことができる。アミノ保護基の例としては、フタルイミド、トリクロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、およびアダマンチル−オキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アミノ保護基はカルバメートアミノ保護基であり、これらはアミノ基に結合したときにカルバメートを形成するアミノ保護基として定義される。他の実施形態において、アミノカルバメート保護基は、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびα，αジメチル−３，５ジメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）である。より新しい窒素保護基についての最近の議論については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００年、５６、２３３９−２３５８頁を参照されたい。ヒドロキシル保護基の例としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリチル（Ｔｒｔ）、ｔｅｒｔ−ブチルおよびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。カルボキシル保護基の例としては、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、および２，２，２−トリクロロエチルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、用語「配列同一性」は、２つのポリペプチド配列または２つの核酸配列間の配列同一性の百分率を指す。２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、配列を最適な比較目的のためにアライメントする（例えば、第２のアミノ酸または核酸配列との最適なアライメントのために、第１のアミノ酸または核酸配列の配列にギャップを導入してもよい）。次いで、対応するアミノ酸位またはヌクレオチド位のアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列における座位が第２の配列における対応する座位と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有される場合、分子はその座位において同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、配列によって共有される同一座位の数の関数である（すなわち、同一性％＝同一重複座位の数／座位の総数×１００％）。一実施形態において、２つの配列は同じ長さである。２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成することもできる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ、１９９０年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７：２２６４−２２６８頁のアルゴリズムであり、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ、１９９３年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：５８７３−５８７７頁において修正されている。このようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、１９９０年、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムパラメータを、例えば、ｓｃｏｒｅ＝１００、ｗｏｒｄｌｅｎｇｔｈ＝１２に設定して行い、本出願の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索を、ＸＢＬＡＳＴプログラムパラメータを、例えばｓｃｏｒｅ−５０、ｗｏｒｄｌｅｎｇｔｈ＝３に設定して行い、本開示のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的のためのギャップアライメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、１９９７年、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２頁に記載のＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを利用することができる。あるいは、ＰＳＩ−ＢＬＡＳＴを用いて、分子間の遠隔の関係を検出する反復検索を行うことができる（同上）。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴ、およびＰＳＩ−Ｂｌａｓｔプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる（例えば、ＮＣＢＩウェブサイト参照）。配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例は、ＭｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒ、１９８８年、ＣＡＢＩＯＳ  ４：１１−１７頁のアルゴリズムである。このようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アライメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合、ＰＡＭ１２０重み付け残基表、ギャップ長ペナルティ１２、ギャップペナルティ４を用いることができる。２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップを許容するか否かを問わず、上記と同様の技術を用いて決定することができる。同一性パーセントの計算では、通常、完全一致のみがカウントされる。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、表現「〜から本質的になる」は、述べられた特徴、要素、成分、群、整数および／または工程、ならびに特徴、要素、成分、群、整数、および／または工程の基本的および新規な（１または複数の）特徴に実質的に影響を与えないものの存在を含めることを意図している。
【０１０３】
用語「固相化学」は、反応の１つの成分がポリマー材料（以下に定義されるような固体支持体）に共有結合される化学反応の実施を指す。固相で化学を行うための反応方法は、ペプチドおよびオリゴヌクレオチド化学の伝統的な分野の外でより広く知られ、確立されている（Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ、Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２０００年、８４８頁、ＩＳＢＮ：９７８−０８２４７０３５９２；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  、第２版、Ｆｌｏｒｅｎｃｉｏ  Ｚａｒａｇｏｚａ  Ｄｏｒｗａｌｄ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年、５３０頁、ＩＳＢＮ：３−５２７−３０６０３−Ｘ；Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐ．Ｈ．Ｔｏｙ、Ｙ．Ｌａｍ編、Ｗｉｌｅｙ、２０１２年、５６８頁、ＩＳＢＮ：９７８−０４７０５９９１４３）。
【０１０４】
用語「固体支持体」、「固相」または「樹脂」は、固相化学を行うために利用される機械的および化学的に安定なポリマーマトリックスを指す。これは「Ｒｅｓｉｎ」、「Ｐ−」または以下の記号で表される：
【化２０】
2020189867.tif 000031
【０１０５】
適切なポリマー材料の例としては、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）（Ｍａｔｒｉｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ；Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００６年、８、２１３−２２０頁）を含むがこれに限定されない）、ポリエチレングリコールをグラフトまたは共有結合させたポリスチレン（ＰＥＧ−ポリスチレンとも呼ばれる、ＴｅｎｔａＧｅｌ（商標）、Ｒａｐｐ，Ｗ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｂａｙｅｒ，Ｅ．Ｉｎ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ；Ｅｐｔｏｎ，Ｒ．編、；ＳＰＣＣ  Ｌｔｄ．：Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＵＫ；２０５頁）、ポリアクリレート（ＣＬＥＡＲ（商標））、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ＰＥＧＡ［ポリエチレングリコールポリ（Ｎ，Ｎ  ジメチル−アクリルアミド）コポリマー、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９２年、３３、３０７７−３０８０頁］、セルロースなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらの物質は、構造を機械的に安定化させるための架橋結合を形成するような追加の化学薬剤を場合により含むことができ、例えばジビニルベンゼン（ＤＶＢ、通常０．１〜５％、好ましくは０．５〜２％）で架橋されたポリスチレンが挙げられる。この固体支持体としては、非限定的な例として、アミノメチルポリスチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、ベンズヒドリルアミンポリスチレン（ＢＨＡ）、メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）ポリスチレン、およびさらなる誘導体化または反応のために、遊離の化学官能基、最も典型的にはＮＨ２または−ＯＨを含む他のポリマー主鎖を挙げることができる。この用語はまた、これらの官能基を高い割合で含む（「装填」する）「ウルトラレジン」、例えばポリエチレンイミンおよび架橋分子から調製されたもの（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００４年、６、３４０−３４９頁）を含むことを意味する。合成の終わりに、樹脂は典型的には廃棄されるが、リサイクル可能であることが示されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７５年、１６、３０５５頁）。
【０１０６】
一般に、樹脂として使用される物質は不溶性ポリマーであるが、特定のポリマーは溶媒に応じて異なる溶解度を有し、また固相化学にも使用することができる。例えば、ポリエチレングリコールは、化学反応を行うことができる多くの有機溶媒に可溶であるが、ジエチルエーテルなどの他の溶媒には不溶性であるため、この様式で利用することができる。したがって、反応は溶液中で均一に実施され、次いでジエチルエーテルの添加によりポリマー上の生成物が沈殿し、固体として処理され得る。これは「液相」化学と呼ばれている。
【０１０７】
「医薬として許容され得る」という表現は、動物またはヒトなどの対象の治療に適合することを意味する。
【０１０８】
「医薬として許容され得る塩」という表現は、動物またはヒトなどの対象の治療に適切または適合する酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、表現「医薬として許容され得る酸付加塩」は、本開示の任意の化合物またはその中間体いずれかの、任意の非毒性の有機塩または無機塩を意味する。適切な塩を形成する例示的無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの金属塩が挙げられる。適切な塩を形成する例示的有機酸としては、モノ−、ジ−、およびトリカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、およびサリチル酸、ならびにスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。モノまたはジ酸塩のいずれかを形成することができ、このような塩は、水和、溶媒和または実質的に無水の形態のいずれかで存在することができる。一般に、本開示の化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶媒に可溶性であり、一般にそれらの遊離塩基形態と比較してより高い融点を示す。適切な塩の選択は、当業者に公知である。他の医薬として許容され得ない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、本開示の化合物の単離、実験室使用、またはその後の医薬として許容され得る酸付加塩への変換に使用することができる。
【０１１０】
本明細書で使用される用語「医薬として許容され得る塩基付加塩」は、本開示の任意の酸化合物、またはその中間体のいずれかの、任意の非毒性の有機塩基付加塩または無機塩基付加塩を意味する。塩基付加塩を形成することができる本開示の酸性化合物としては、例えば、ＣＯ２Ｈが官能基である化合物が挙げられる。適切な塩を形成する例示的無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウムが挙げられる。適切な塩を形成する例示的有機塩基としては、脂肪族、脂環式または芳香族の有機アミン、例えばメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンまたはアンモニアが挙げられる。適切な塩の選択は、当業者には公知である。他の医薬として許容され得ない塩基付加塩は、例えば、本開示の化合物の単離、実験室使用、またはその後の医薬として許容され得る酸付加塩への変換に使用することができる。
【０１１１】
所望の化合物塩の形成は、標準的な技術を用いて達成される。例えば、中性化合物を適切な溶媒中で酸または塩基で処理し、形成された塩を濾過、抽出または任意の他の適切な方法によって単離する。
【０１１２】
所望の化合物塩の形成は、標準的な技術を用いて達成される。例えば、中性化合物を適切な溶媒中で酸または塩基で処理し、形成された塩を濾過、抽出または任意の他の適切な方法によって単離する。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、適切な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている化合物またはその医薬として許容され得る塩を意味する。適切な溶媒は、投与される投薬量で生理学的に忍容性である。適切な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒である場合、その分子は「水和物」と呼ばれる。溶媒和物の形成は、化合物および溶媒和物に応じて変動する。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解させ、冷却するかまたは貧溶媒を用いて溶媒和物を単離することによって形成される。溶媒和物は、典型的には周囲条件下で乾燥または共沸させる。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、マウス、ラット、イヌおよびヒトなどの哺乳動物を含む動物界のすべてのメンバーを含む。
【０１１５】
「適した（ｓｕｉｔａｂｌｅ）」および「適切な（ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ）」という用語は、特定の群または条件の選択が、実施される特定の合成操作および分子の同一性に依存するが、その選択が、当技術分野の当業者の十分範囲内であることを意味する。本明細書に記載のすべてのプロセス工程は、表記の製品を提供するのに適した条件下で行われるべきである。当業者は、例えば、反応溶媒、反応時間、反応温度、反応圧力、反応剤比、および反応を無水または不活性雰囲気下で実施すべきかどうかなどを含むすべての反応条件が、所望の生成物の収率を最適化するために変化し、それを行うことがその技術の範囲内であることを理解されよう。
【０１１６】
本開示の化合物または組成物の「治療有効量」、「有効量」または「十分量」という表現は、哺乳動物、例えばヒトを含む対象に投与されたときに、臨床結果を含む有益または所望の結果をもたらすために十分な量であり、したがって、「治療有効量」または「有効量」は、それが適用される状況に依存する。例えば、癌を治療する状況において、量は、化合物または組成物の投与なしで得られる応答と比較して、癌のこのような治療を達成するのに十分な化合物または組成物の量である。本開示の所与の化合物または組成物の有効量に相当する量は、さまざまな要因、例えば所与の薬物または化合物、医薬製剤、投与経路、疾患または障害のタイプ、治療される対象または宿主のアイデンティティなどに応じて変動するが、それにもかかわらず、当業者は日常的に決定することができる。また、本明細書で使用される場合、本開示の化合物または組成物の「治療有効量」または「有効量」は、対照と比較して、対象において（例えば、臨床症状または癌性細胞の量による決定で）癌を阻害、抑制または低減する量である。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、当技術分野で十分に理解されるように、「治療」または「治療する」は、臨床結果を含む有益または所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果には、限定されないが、腫瘍進行の低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍成長速度の低下、腫瘍浸潤および転移能の低下、１または複数の症状または状態の緩和または改善、疾患の程度の減退、疾病の状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患の広がりの防止、疾患進行の遅延または減速、病状の改善または緩和、および（部分的または全体的いずれかの）寛解が、検出可能であろうと、または検出不能であろうと含まれる。「治療」または「治療する」はまた、治療を受けなかった場合の予想される生存と比較して、生存を延長させることを意味し得る。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、用語「忍容性」または「忍容される」は、治療剤が該治療剤で治療された対象によって耐えられるか、または許容され得る程度を意味する。例えば、忍容性は、（ｉ）体重減少の維持または欠如、（ｉｉ）治療に耐える期間および（ｉｉｉ）副作用の減少または欠如などのさまざまなパラメータを測定することによって評価することができる。例えば、このような治療剤を使用する治療中に体重減少が観察されない場合、治療剤が対象によって忍容されることが十分に確立される。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、用語「投与される」または「投与する」は、インビトロ（例えば、細胞培養）またはインビボ（例えば、対象において）のいずれかで、本願の化合物または組成物の治療有効量を細胞に投与することを意味する。
【０１２０】
本開示の範囲を理解する上で、本明細書で使用される用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」およびその派生語は、記載された特徴、要素、成分、群、整数および／または工程の存在を含めるが、他の記載していない特徴、要素、成分、群、整数および／または工程の存在を排除しないオープンエンドの用語を意図している。前述は、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、およびそれらの派生語などの類似の意味を有する単語にも適用される。最後に、本明細書で使用される場合、「実質的に」、「約」および「おおよそ」などの程度の用語は、最終結果が大きく変化しないような被修飾用語の妥当な逸脱量を意味する。これらの程度の用語は、この逸脱が修飾する単語の意味を否定しない場合には、被修飾用語の少なくとも±５％の逸脱を含むと解釈されるべきである。
【０１２１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明確に他のことを指示しない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む組成物は、２以上の化合物の混合物を含む。内容が明確に指示しない限り、用語「または」は、内容が明確に他のことを指示しない限り、一般的に「および／または」を含む意味で用いられることにも留意すべきである。
【０１２２】
「追加の」または「第２の」成分を含む組成物において、本明細書で使用される第２の成分は、他の成分または第１の成分と化学的に異なる。「第３の」成分は、他の成分、第１の成分および第２の成分と異なり、またさらに列挙される成分、または「追加の」成分は同様に異なる。
【０１２３】
特定の項に記載された定義および実施形態は、当業者によって理解されるように、本明細書に記載の適切な他の実施形態に適用可能であることが意図される。
【０１２４】
本明細書中のエンドポイントによる数値範囲の列挙は、その範囲内に包含されるすべての数および分数（例えば、１〜５は１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４および５を含む）を含む。これらのすべての数および分数は、用語「約」によって修飾されるとみなされることも理解されたい。
【０１２５】
原発腫瘍および続発腫瘍に対する新しい療法のための、治療剤を癌細胞へ輸送可能にするプラットフォームが最近開発された。このアプローチは、細菌タンパク質または癌細胞で発現される受容体のリガンド（例えば、ソルチリン／シンデカン）に由来するペプチド化合物を利用する。本開示において、抗癌剤および植物化学物質と、これらのペプチド化合物の１つとのコンジュゲーションが記載されている。例えば、抗癌剤、例えばドセタキセル、カバジタキセルおよびドキソルビシンは、ペプチド化合物とコンジュゲートすることができる。植物化学物質、例えばクルクミンもペプチド化合物とコンジュゲートすることができる。さらに、Ｋａｔａｎａペプチドへのコンジュゲーションの後、コンジュゲートＫａｔａｎａペプチドの取り込みはＰ−ｇｐ阻害剤のシクロスポリンＡの影響を受けず、ＫａｔａｎａペプチドはＰ−ｇｐなどの排出ポンプの基質ではないことが確認された。これらの結果は、これらのペプチド−薬物コンジュゲートが腫瘍学以外の他の用途にも使用できることをさらに示している。非コンジュゲート治療剤と比較してより大きな腫瘍アポトーシスを誘導することに加えて、本明細書に記載のコンジュゲート化合物は、より大きな忍容性および毒性減少も提供し得る。
【０１２６】
ペプチド化合物、ならびにペプチド化合物に連結された少なくとも１つの治療剤を含むコンジュゲート化合物が本明細書において開示される。このような化合物は、癌、例えばソルチリン発現を伴う癌の治療に使用することができる。
【０１２７】
したがって、第１の態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＶＸ６ＡＫＡＧＶＸ７ＮＸ８ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ９）ｎＧＶＸ１０ＡＫＡＧＶＸ１１ＮＸ１２ＦＫＳＥＳＹ（配列番号２）
ＹＫＸ１３ＬＲＲＸ１４ＡＰＲＷＤＸ１５ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ１６Ｘ１７Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ１８ＬＲＲ（Ｘ１９）ｎＰＬＲＤＰＡＬＲＸ２０Ｘ２１Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１８およびＸ１９は独立して、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ２０およびＸ２１は独立して、Ｑ、Ｐ、Ｙ、ＩおよびＬから選択され、
ｎは０、１、２、３、４または５であり、
Ｘ９が複数存在する場合、Ｘ９の各々は独立して、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ１９が複数存在する場合、Ｘ９の各々は独立して、任意のアミノ酸から選択され、
少なくとも１つの保護基および／または少なくとも１つの標識剤が、場合によりＮ末端および／またはＣ末端においてペプチドに連結されている）
の化合物から選択される化合物と少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド化合物である。
【０１２８】
例えば、ペプチド化合物は、以下を含むペプチド化合物である：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＶＸ６ＡＫＡＧＶＸ７ＮＸ８ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ９）ｎＧＶＸ１０ＡＫＡＧＶＸ１１ＮＸ１２ＦＫＳＥＳＹ（配列番号２）
ＹＫＸ１３ＬＲＲＸ１４ＡＰＲＷＤＸ１５ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ１６Ｘ１７Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ１８ＬＲＲ（Ｘ１９）ｎＰＬＲＤＰＡＬＲＸ２０Ｘ２１Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）または
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）。
【０１２９】
例えば、ペプチド化合物は、本質的に以下からなるペプチド化合物である：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＶＸ６ＡＫＡＧＶＸ７ＮＸ８ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ９）ｎＧＶＸ１０ＡＫＡＧＶＸ１１ＮＸ１２ＦＫＳＥＳＹ（配列番号２）
ＹＫＸ１３ＬＲＲＸ１４ＡＰＲＷＤＸ１５ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ１６Ｘ１７Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ１８ＬＲＲ（Ｘ１９）ｎＰＬＲＤＰＡＬＲＸ２０Ｘ２１Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）または
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）。
【０１３０】
例えば、ペプチド化合物は、以下からなるペプチド化合物である：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＶＸ６ＡＫＡＧＶＸ７ＮＸ８ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ９）ｎＧＶＸ１０ＡＫＡＧＶＸ１１ＮＸ１２ＦＫＳＥＳＹ（配列番号２）
ＹＫＸ１３ＬＲＲＸ１４ＡＰＲＷＤＸ１５ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ１６Ｘ１７Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ１８ＬＲＲ（Ｘ１９）ｎＰＬＲＤＰＡＬＲＸ２０Ｘ２１Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）または
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）。
【０１３１】
別の態様によれば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＶＸ６ＡＫＡＧＶＸ７ＮＸ８ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ９）ｎＧＶＸ１０ＡＫＡＧＶＸ１１ＮＸ１２ＦＫＳＥＳＹ（配列番号２）
ＹＫＸ１３ＬＲＲＸ１４ＡＰＲＷＤＸ１５ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ１６Ｘ１７Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ１８ＬＲＲ（Ｘ１９）ｎＰＬＲＤＰＡＬＲＸ２０Ｘ２１Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１８およびＸ１９は独立して、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ２０およびＸ２１は独立して、Ｑ、Ｐ、Ｙ、ＩおよびＬから選択され、
ｎは０、１、２、３、４または５であり、
Ｘ９が複数存在する場合、Ｘ９の各々は独立して、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ１９が複数存在する場合、Ｘ９の各々は独立して、任意のアミノ酸から選択され、
少なくとも１つの保護基および／または少なくとも１つの標識剤が、場合によりＮ末端および／またはＣ末端においてペプチドに連結されている）
の化合物から選択される化合物と少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド化合物である。
【０１３２】
例えば、ペプチド化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）のペプチド化合物から選択されるペプチド化合物と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０１３３】
例えば、ペプチド化合物は、式（Ｉ）または配列番号１によって表されるペプチド化合物と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０１３４】
例えば、ペプチド化合物は、式（ＩＩ）または配列番号２によって表されるペプチド化合物と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０１３５】
例えば、ペプチド化合物は、式（ＩＩＩ）または配列番号３によって表されるペプチド化合物と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０１３６】
例えば、ペプチド化合物は、式（ＩＶ）または配列番号４によって表されるペプチド化合物と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０１３７】
例えば、ペプチド化合物は、式（Ｖ）または配列番号５によって表されるペプチド化合物と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０１３８】
例えば、ペプチド化合物は、式（ＶＩ）または配列番号６によって表されるペプチド化合物と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０１３９】
例えば、ペプチド化合物は、式（ＶＩＩ）または配列番号７によって表されるペプチド化合物と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０１４０】
例えば、ペプチド化合物は、式（ＶＩＩＩ）または配列番号８によって表されるペプチド化合物と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０１４１】
例えば、ペプチド化合物は、式（ＩＸ）または配列番号９によって表されるペプチド化合物と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０１４２】
例えば、ペプチド化合物は、式（Ｘ）または配列番号１０によって表されるペプチド化合物と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０１４３】
例えば、ペプチド化合物は、式（ＸＩ）または配列番号１１によって表されるペプチド化合物と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０１４４】
例えば、ペプチド化合物は、式（ＸＩＩ）または配列番号１２によって表されるペプチド化合物と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０１４５】
例えば、ペプチド化合物は、式（ＸＩＩＩ）または配列番号１３によって表されるペプチド化合物と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０１４６】
一実施形態において、ｎは０である。一実施形態において、ｎは１である。一実施形態において、ｎは２である。一実施形態において、ｎは３である。一実施形態において、ｎは４である。一実施形態において、ｎは５である。
【０１４７】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される。
【０１４８】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（Ｉ）または配列番号１で表される。
【０１４９】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＩＩ）または配列番号２によって表される。
【０１５０】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）または式（Ｘ）によって表される。
【０１５１】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（Ｖ）によって表される。
【０１５２】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＶＩ）によって表される。
【０１５３】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＶＩＩ）によって表される。
【０１５４】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＶＩＩＩ）によって表される。
【０１５５】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＩＸ）によって表される。
【０１５６】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（Ｘ）によって表される。
【０１５７】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）によって表される。
【０１５８】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＩＩＩ）によって表される。
【０１５９】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＩＶ）によって表される。
【０１６０】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）または式（ＸＩＩＩ）によって表される。
【０１６１】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＸＩ）によって表される。
【０１６２】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＸＩＩ）によって表される。
【０１６３】
一実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＸＩＩＩ）によって表される。
【０１６４】
一実施形態において、ペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列によって表される。一実施形態において、ペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列によって表される。一実施形態において、ペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列によって表される。一実施形態において、ペプチドは、配列番号４のアミノ酸配列によって表される。一実施形態において、ペプチドは、配列番号５のアミノ酸配列によって表される。一実施形態において、ペプチドは、配列番号６のアミノ酸配列によって表される。一実施形態において、ペプチドは、配列番号７のアミノ酸配列によって表される。一実施形態において、ペプチドは、配列番号８のアミノ酸配列によって表される。一実施形態において、ペプチドは、配列番号９のアミノ酸配列によって表される。一実施形態において、ペプチドは、配列番号１０のアミノ酸配列によって表される。一実施形態において、ペプチドは、配列番号１１のアミノ酸配列によって表される。一実施形態において、ペプチドは、配列番号１２のアミノ酸配列によって表される。一実施形態において、ペプチドは、配列番号１３のアミノ酸配列によって表される。
【０１６５】
一実施形態において、少なくとも１つの保護基がＮ末端および／またはＣ末端においてペプチドに連結される。
【０１６６】
一実施形態において、スクシニル基がペプチド化合物に連結される。例えば、ペプチド化合物は、配列番号６に対応し、スクシニル基がＮ末端に結合した、スクシニル−ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹの配列を有する。
【０１６７】
一実施形態において、アセチル基がペプチド化合物に連結される。例えば、ペプチド化合物は、アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（配列番号１４）の配列を有する。例えば、ペプチド化合物は、アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（配列番号１５）の配列を有する。例えば、ペプチド化合物は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１６）の配列を有する。例えば、ペプチド化合物は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１７）の配列を有する。例えば、ペプチド化合物は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（配列番号１８）の配列を有する。
【０１６８】
一実施形態において、少なくとも１つの標識剤が、Ｎ末端および／またはＣ末端においてペプチドに連結される。
【０１６９】
当業者は、一般に使用される標識剤が使用できることを理解されよう。例えば、標識剤はビタミンである。例えば、標識剤はビオチンである。
【０１７０】
一実施形態において、ペプチド化合物はビオチン化される。例えば、ペプチド化合物は、配列番号７に対応し、Ｃ末端にビオチン分子が結合した、ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ビオチン）の配列を有する。
【０１７１】
一実施形態において、Ｘ１６は、Ｑ、Ｐ、Ｙ、ＩおよびＬから独立して選択される。
【０１７２】
例えば、Ｘ１６はＱである。
【０１７３】
例えば、Ｘ１６はＰである。
【０１７４】
例えば、Ｘ１６はＹである。
【０１７５】
例えば、Ｘ１６はＩである。
【０１７６】
一実施形態において、Ｘ１７はＱ、Ｐ、Ｙ、ＩおよびＬから独立して選択される。
【０１７７】
例えば、Ｘ１７はＱである。
【０１７８】
例えば、Ｘ１７はＰである。
【０１７９】
例えば、Ｘ１７はＹである。
【０１８０】
例えば、Ｘ１７はＩである。
【０１８１】
一実施形態において、Ｘ２０は、Ｑ、Ｐ、Ｙ、ＩおよびＬから独立して選択される。
【０１８２】
例えば、Ｘ２０はＱである。
【０１８３】
例えば、Ｘ２０はＰである。
【０１８４】
例えば、Ｘ２０はＹである。
【０１８５】
例えば、Ｘ２０はＩである。
【０１８６】
一実施形態において、Ｘ２１はＱ、Ｐ、Ｙ、ＩおよびＬから独立して選択される。
【０１８７】
例えば、Ｘ２１はＱである。
【０１８８】
例えば、Ｘ２１はＰである。
【０１８９】
例えば、Ｘ２１はＹである。
【０１９０】
例えば、Ｘ２１はＩである。
【０１９１】
一実施形態において、ペプチド化合物は、以下から選択される：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＶＸ６ＡＫＡＧＶＸ７ＮＸ８ＦＫＳＥＳＹ（配列番号１）；
（Ｘ９）ｎＧＶＸ１０ＡＫＡＧＶＸ１１ＮＸ１２ＦＫＳＥＳＹ（配列番号２）；
ＹＫＸ１３ＬＲＲＸ１４ＡＰＲＷＤＸ１５ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ１６Ｘ１７Ｌ（配列番号３）；
ＹＫＸ１８ＬＲＲ（Ｘ１９）ｎＰＬＲＤＰＡＬＲＸ２０Ｘ２１Ｌ（配列番号４）；
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（配列番号５）；
スクシニル−ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（スクシニル基がＮ末端に結合した配列番号６を含む）；
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ビオチン）（ビオチン分子がＣ末端に結合した配列番号７を含む）；
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（配列番号８）；
アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（配列番号１４）；
アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（配列番号１５）；
アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１６）；
アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１７）；および
アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（配列番号１８）。
【０１９２】
一実施形態において、ペプチド化合物は、ペプチド末端で優先的結合部位を得る、または増加させるために、１または複数のアミノ酸残基の付加によってＣ末端および／またはＮ末端において修飾することができる。例えば、アミノ酸はシステインであってよい。例えば、アミノ酸はリジンであってよい。
【０１９３】
本明細書に記載のペプチド化合物は、小分子、ペプチド、抗癌ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、診断薬、造影剤または放射性核種剤、モノクローナル抗体などの大分子、抗癌剤および植物化学物質などの治療剤に、または治療剤、造影剤、遺伝子、ｓｉＲＮＡを充填されたナノ粒子、リポソーム、グラフェン粒子を含む薬物送達システムに連結、結合、混合またはコンジュゲートすることができる。得られたコンジュゲート化合物は、例えば癌を治療するための単剤療法または併用療法として使用することができる。
【０１９４】
したがって、本明細書に開示の第２の態様は、
Ａ−（Ｂ）ｎ
（式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ａは、場合により保護基によって保護されている、請求項１から１４のいずれか１項に記載のペプチド化合物であり、および
Ｂは、ＢがＡに連結されている少なくとも１つの治療剤である）
の式を有するコンジュゲート化合物である。
【０１９５】
本明細書に開示の第３の態様は、
Ａ−（Ｂ）ｎ
（式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ａは、本明細書に記載のペプチド化合物であり、および
Ｂは、ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンにおいて場合によりリンカーを介して、またはペプチド化合物のＮ末端位において、場合によりリンカーを介してＢがＡに連結されている少なくとも１つの治療剤である）
の式を有するコンジュゲート化合物である。
【０１９６】
一実施形態において、Ｂは、リンカー、場合により切断可能なリンカーを介してＡに連結される。
【０１９７】
使用可能な抗癌剤としては、例えば、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド）、ニトロソウレア、アルキルスルホネート、エチレンイミン、トリアゼン、メチルヒドラジンおよびプラチナ配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンが挙げられる。
【０１９８】
例えば、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキセート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（例えば、５−フルオロウラシルおよびシータバリン（ｃｙｔａｂａｒｉｎｅ））などの代謝拮抗物質を抗癌剤として使用することができる。
【０１９９】
例えば、天然産物を抗癌剤として使用することができる。このような天然産物としては、例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、タキサン類（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセル）、毒素類、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）類（例えば、エトポシド）、およびカンプトテシン（ｃａｍｔｏｔｈｅｃｉｎ）類（例えば、イリノテカン）などの植物性産物、ならびに例えば、抗生物質（例えば、ドキソルビシンおよびブレオマイシンなどの微生物産物、ならびに酵素、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼが挙げられる。
【０２００】
他の使用可能な抗癌剤としては、例えば、メイタンシン、オーリスタチン、ドルスタチン（Ｄｏｌａｓｔｉｎ）、カリケアマイシン（Ｃｈａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、エムタンシン、アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、ツブリシン、ヒドロキシ尿素、メシル酸イマチニブ、リツキシマブ、エピルビシン、ボルテゾミブ、ゾレドロン酸、ゲフチニブ、ロイコボリン、パミドロネートおよびゲムシタビンが挙げられる。
【０２０１】
例えば、コルチコステロイド（プレドニゾン、デキサメタゾン）、エストロゲン（エチニルエストラジオール（Ｅｔｈｉｎｙｌｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ））、抗エストロゲン（タモキシフェン）、プロゲステロン誘導体（酢酸メゲストロール）、アンドロゲン（プロピオン酸テストステロン）、抗アンドロゲン（フルタミド、ビカルタミド）、アロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストラゾール）、５−アルファレダクターゼ阻害剤（フィナステリド）、ＧｎＲＨアナログ（ロイプロリド、ブセレリン）および成長ホルモン、グルカゴンならびにインスリン阻害剤（オクトレオチド）などのホルモンおよびアンタゴニストを抗癌剤として使用することができる。
【０２０２】
例えば、本明細書に開示の化合物は、例えばチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）（例えば、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブおよびボルテゾミブ）、抗体、モノクローナル抗体（ｍＡＢ）（例えば、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブおよびイピリムマブ）、ラパマイシン機構的標的（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（ｍＴＯＲ）阻害剤ならびに抗体−薬物コンジュゲート（例えば、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＭＤ１）を含む、標的癌療法に使用される抗癌剤に連結することができる。
【０２０３】
例えば、本明細書に開示の化合物は、例えば、ブセレリン、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロリド、ナファレリン、トリプトレリン、アバレリックス、セトロレリクス、デガレリクスおよびガニレリクスなどの、ペプチド系癌療法に使用されるペプチドに連結することができる。
【０２０４】
一実施形態において、治療剤は抗癌剤である。
【０２０５】
例えば、抗癌剤は、ドセタキセル、カバジタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシンおよびダウノマイシンである。
【０２０６】
一実施形態において、抗癌剤はドセタキセルである。
【０２０７】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）および式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から選択される：
ＩＫ（ドセタキセル）ＬＳＧＧＶＱＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＩＮＭＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＩＶ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている、配列番号６を有するペプチド化合物を含む）；
ＧＶＱＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＩＮＭＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＶ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている、配列番号８を有するペプチド化合物を含む）；
ＧＶＲＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＲＮＭＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＶＩ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている、配列番号９を有するペプチド化合物を含む）；
ＧＶＲＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＶＩＩ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている、配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）；ならびに
ＹＫ（ドセタキセル）ＳＬＲＲＫ（ドセタキセル）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬ（ＸＶＩＩＩ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている、配列番号１１を有するペプチド化合物を含む）。
【０２０８】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＩＶ）によって表される。
【０２０９】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＶ）によって表される。
【０２１０】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＶＩ）によって表される。
【０２１１】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＶＩＩ）によって表される。
【０２１２】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）によって表される。
【０２１３】
別の実施形態において、コンジュゲート化合物は、以下から選択される：
スクシニル−ＩＫ（ドセタキセル）ＬＳＧＧＶＱＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＩＮＭＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＩＸ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結され、スクシニル基がＮ末端に結合した、配列番号６を有するペプチド化合物を含む）；
アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＲＮＭＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＸ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている、配列番号１４を有するペプチド化合物を含む）；
アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＸＩ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている、配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）；ならびに
アセチル−ＹＫ（ドセタキセル）ＳＬＲＲＫ（ドセタキセル）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＩＩ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている、配列番号１６を有するペプチド化合物を含む）。
【０２１４】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＩＸ）によって表される。
【０２１５】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸ）によって表される。
【０２１６】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＩ）によって表される。
【０２１７】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＩＩ）によって表される。
【０２１８】
さらに別の実施形態において、抗癌剤はドキソルビシンである。
【０２１９】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）、式（ＸＸＩＶ）および式（ＸＸＶ）の化合物から選択される：
ＧＶＱＡＫ（ドキソルビシン）ＡＧＶＩＮＭＦＫ（ドキソルビシン）ＳＥＳＹ（ＸＸＩＩＩ）
（各リジン残基にドキソルビシン分子が連結されている、配列番号８を有するペプチド化合物を含む）；
ＧＶＲＡＫ（ドキソルビシン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドキソルビシン）ＳＥＳＹ（ＸＸＩＶ）
（各リジン残基にドキソルビシン分子が連結されている、配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）；ならびに
ＹＫ（ドキソルビシン）ＳＬＲＲＫ（ドキソルビシン）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＶ）
（各リジン残基にドキソルビシン分子が連結されている、配列番号１１を有するペプチド化合物を含む）。
【０２２０】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）によって表される。
【０２２１】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＩＶ）によって表される。
【０２２２】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＶ）によって表される。
【０２２３】
例えば、コンジュゲート化合物は、
アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドキソルビシン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドキソルビシン）ＳＥＳＹ（ＸＸＶＩ）
（各リジン残基にドキソルビシン分子が連結されている、配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）；ならびに
アセチル−ＹＫ（ドキソルビシン）ＳＬＲＲＫ（ドキソルビシン）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＶＩＩ）
（各リジン残基にドキソルビシン分子が連結されている、配列番号１６を有するペプチド化合物を含む）；
から選択することができる。
【０２２４】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＶＩ）によって表される。
【０２２５】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）によって表される。
【０２２６】
一実施形態において、抗癌剤はカバジタキセルである。
【０２２７】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）、式（ＸＸＩＸ）および（ＸＸＸ）の化合物から選択される：
ＧＶＲＡＫ（カバジタキセル）ＡＧＶＲＮＭＦＫ（カバジタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＸＶＩＩＩ）
（各リジン残基にカバジタキセル分子が連結されている配列番号９を有するペプチド化合物を含む）；
ＧＶＲＡＫ（カバジタキセル）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（カバジタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＸＩＸ）
（各リジン残基にカバジタキセル分子が連結されている配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）；
およびＹＫ（カバジタキセル）ＳＬＲＲＫ（カバジタキセル）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬ（ＸＸＸ）
【０２２８】
（各リジン残基にカバジタキセル分子が連結されている、配列番号９を有するペプチド化合物を含む）。一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）によって表される。
【０２２９】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＩＸ）によって表される。
【０２３０】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＸ）によって表される。
【０２３１】
例えば、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＸＩ）、式（ＸＸＸＩＩ）および（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物から選択することができる：
アセチル−ＧＶＲＡＫ（カバジタキセル）ＡＧＶＲＮＭＦＫ（カバジタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＸＸＩ）
（各リジン残基にカバジタキセル分子が連結されている配列番号１４を有するペプチド化合物を含む）；
アセチル−ＧＶＲＡＫ（カバジタキセル）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（カバジタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＸＸＩＩ）
（各リジン残基にカバジタキセル分子が連結されている配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）；および
アセチル−ＹＫ（カバジタキセル）ＳＬＲＲＫ（カバジタキセル）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＸＩＩＩ）
（各リジン残基にカバジタキセル分子が連結されている配列番号１６を有するペプチド化合物を含む）。
【０２３２】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＸＩ）によって表される。
【０２３３】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）によって表される。
【０２３４】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）によって表される。
【０２３５】
使用できる他の治療剤としては、植物化学物質が挙げられる。
【０２３６】
一実施形態において、植物化学物質はクルクミンである。
【０２３７】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）によって表される：
ＧＶＲＡＫ（クルクミン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（クルクミン）ＳＥＳＹ（ＸＸＸＩＶ）
（各リジン残基にクルクミン分子が連結されている配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）。
【０２３８】
例えば、コンジュゲート化合物は、式（ＸＸＸＶ）で表される：
アセチル−ＧＶＲＡＫ（クルクミン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（クルクミン）ＳＥＳＹ（ＸＸＸＶ）
（各リジン残基にクルクミン分子が連結されている、配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）。
【０２３９】
一実施形態において、少なくとも１つの治療剤であるＢは、リンカーを介して、ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンにおいて、ペプチド化合物Ａに連結される。
【０２４０】
一実施形態において、少なくとも１つの治療剤であるＢは、リンカーを介して、ペプチド化合物のＮ末端位においてペプチド化合物Ａに連結される。
【０２４１】
一実施形態において、リンカーは、コハク酸およびジメチルグルタル酸リンカーから選択される。
【０２４２】
例えば、リンカーは切断可能なリンカーである。
【０２４３】
例えば、リンカーは切断不能なリンカーである。
【０２４４】
例２に示すように、コンジュゲート化合物は、少なくとも１つの治療剤をペプチド化合物に連結する切断可能なリンカーを含むことができる。例えば、少なくとも１つの治療剤は、エステル結合に対するエステラーゼの作用によってペプチド化合物から放出され得る。
【０２４５】
例えば、例２および図４に示すように、治療剤は、ペプチド上の利用可能な遊離アミン、リジンまたはアミノ末端において、ペプチド結合などの結合を形成することによってペプチド化合物にコンジュゲートすることができる。
【０２４６】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、ペプチド化合物に連結された１分子の治療剤を含む。
【０２４７】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、ペプチド化合物に連結された２分子の治療剤を含む。
【０２４８】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、ペプチド化合物に連結された３分子の治療剤を含む。
【０２４９】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、ペプチド化合物に連結された４分子の治療剤を含む。
【０２５０】
一実施形態において、ペプチド化合物への治療剤のコンジュゲーション、それによるコンジュゲート化合物の形成は、治療剤の効力を変えることはない。
【０２５１】
例えば、表４に示すように、ドセタキセル−ＫａｔａｎａペプチドコンジュゲートのＩＣ５０値は、卵巣癌、乳癌および皮膚癌細胞における非コンジュゲートドセタキセルのＩＣ５０値に類似している。
【０２５２】
本明細書に開示のコンジュゲート化合物は、多剤耐性薬物細胞から他の治療剤を汲み出すＰ−糖タンパク質膜輸送体ポンプなどの排出ポンプの基質ではないため、治療剤を細胞内に輸送するためにも使用することができる。
【０２５３】
例えば、図６に示すように、ヒト多剤耐性遺伝子ＭＤＲ１をトランスフェクトした腎臓上皮細胞であるＭＤＣＫ−ＭＤＲ細胞におけるドセタキセル−コンジュゲートの取り込みは、非コンジュゲートドセタキセルと比較してより速く、より高濃度で蓄積する。
【０２５４】
さらなる態様において、本明細書に開示のコンジュゲート化合物を調製するための方法であって、
中間体を得るためにリンカーと治療薬とを反応させる工程；
場合により中間体を精製する工程；
コンジュゲート化合物を得るように、中間体とペプチド化合物とを反応させる工程；および
場合によりコンジュゲート化合物を精製する工程；
を含み、
治療剤が、リジン残基の遊離アミンにおいて、またはＮ末端においてペプチド化合物に連結されており、ペプチド化合物が１、２、３または４つの連結治療剤分子を含む方法が提供される。
【０２５５】
例えば、ペプチド化合物は、１つの連結治療剤分子を含む。例えば、ペプチド化合物は、２つの連結治療剤分子を含む。例えば、ペプチド化合物は、３つの連結治療剤分子を含む。例えば、ペプチド化合物は、４つの連結治療剤分子を含む。
【０２５６】
例えば、リンカーはコハク酸である。
【０２５７】
例えばリンカーはジメチルグルタル酸リンカーである。
【０２５８】
一実施形態において、ペプチド化合物は、中間体と反応する前にＮ末端において保護される。
【０２５９】
コンジュゲート化合物の合成の例を例１１および１２に示す。
【０２６０】
例えば、ＦＭＯＣなどの保護基を、リンカーの組み込み前に、治療剤上の遊離アミンに保護基として付加することができる。合成後、コンジュゲート化合物は保護基から脱保護することができる。例えば、保護剤ＦＭＯＣを含むコンジュゲート化合物は、ピペリジンを用いて脱保護することができる。当業者には、他の公知の化学試薬をコンジュゲート化合物の脱保護に使用できることが容易に理解されよう。
【０２６１】
例えば、治療剤および／またはペプチド化合物のＮ末端をアセチル化によってキャップすることができ、それによってＮ末端に不可逆的な保護基を提供することができる。
【０２６２】
一実施形態において、中間体は、ペプチド化合物と反応する前に活性化される。
【０２６３】
例えば、中間体はペプチド化合物と反応する前に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＢＴＵ）、および（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）から任意に選択されるカップリング剤を用いて活性化される。
【０２６４】
例えば、リンカーに連結された治療剤を含む中間体は、ペプチド化合物とコンジュゲートする前に、ペプチドカップリング試薬であるＴＢＴＵで活性化することができる。
【０２６５】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、その合成後に精製される。
【０２６６】
本明細書に開示の化合物はまた、融合タンパク質に関連して使用することができる。例えば、融合タンパク質は、本明細書開示の化合物、例えばペプチド化合物と、１または複数のタンパク質またはその機能的ドメインなどの一部とを融合させることによって操作することができる。融合タンパク質は、例えば、組換えＤＮＡ技術によって操作し、細菌または哺乳動物タンパク質発現系などのタンパク質発現系を用いて発現させることができる。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーがタンパク質間に付加される。他の実施形態において、融合タンパク質は、タンパク質を連結するリンカーを含まない。
【０２６７】
一般的に使用されるタンパク質発現系としては、細菌、酵母、バキュロウイルス／昆虫、植物および哺乳動物細胞、より最近では糸状菌、例えばミセリオフソラ・サーモフィラ（Ｍｙｃｅｌｉｏｐｈｔｈｏｒａ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅ）由来のものが挙げられる。
【０２６８】
さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１または複数の他の化合物と会合、結合または連結して、二量体、三量体または四量体などの多量体、ならびに分枝状ペプチドを形成することができる。このような化合物は、例えば、共有結合、原子またはリンカーを介して一緒に連結することができる。例えば、多量体は、２つ以上のペプチド化合物および／または２つ以上のコンジュゲート化合物を含む。化合物の多量体（例えば、二量体、三量体）形態を作製する方法は、米国特許第９，１６１，９８８号に記載されており、当該特許はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６９】
本開示の別の態様は、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、疾患を治療する方法を含む。
【０２７０】
例えば、ソルチリンを発現する少なくとも１つの癌細胞と、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物とを接触させる工程を含む、ソルチリン発現を伴う癌を治療する方法が本明細書において提供される。
【０２７１】
例えば、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、ソルチリン発現を伴う疾患を治療する方法が本明細書において提供される。
【０２７２】
例えば、少なくとも１つの受容体を発現する少なくとも１つの癌細胞と、少なくとも１つの本明細書に開示の化合物とを接触させる工程を含む、液胞タンパク質選別１０（Ｖｐｓ１０）ファミリーの受容体から選択される少なくとも１つの受容体の発現を伴う癌を治療する方法が本明細書において提供される。
【０２７３】
例えば、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、液胞タンパク質選別１０（Ｖｐｓ１０）ファミリーの受容体から選択される少なくとも１つの受容体の発現を伴う疾患を治療する方法が、本明細書において提供される。
【０２７４】
例えば、少なくとも１つの受容体は、ソルチリン、ＳｏｒＬ１、ＳｏｒＣＳ１、ＳｏｒＣＳ２、およびＳｏｒＣＳ３から選択される。
【０２７５】
例えば、少なくとも１つの受容体は、神経および非神経細胞におけるタンパク質輸送ならびに細胞内および細胞間シグナル伝達において多面的な機能を果たす。
【０２７６】
例えば、治療剤を伴う薬物治療の方法において、本方法が、治療剤および本明細書に開示の少なくとも１つの化合物を投与することによって、それを必要とする対象に投与される治療剤の忍容性を高める工程を含むように改善される。
【０２７７】
例えば、治療剤を伴う薬物治療の方法において、本方法が、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物にコンジュゲートされた治療剤を投与することによって、それを必要とする対象に投与される治療剤の忍容性を高める工程を含むように改善される。
【０２７８】
例えば、治療剤の忍容性を高める方法であって、
治療剤を含む本明細書に開示のコンジュゲート化合物を得る工程、および
コンジュゲート化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与する工程、
を含む方法が本明細書において提供される。
【０２７９】
例えば、治療剤の忍容性を高める方法であって、
治療剤と本明細書に開示のペプチド化合物とをコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得る工程、および
コンジュゲート化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与する工程、
を含む方法が本明細書において提供される。
【０２８０】
例えば、治療剤の抗増殖活性を増加させる方法であって、
治療剤を含む本明細書に開示のコンジュゲート化合物を得る工程、および
コンジュゲート化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与する工程、
を含む方法が本明細書において提供される。
【０２８１】
例えば、治療剤の抗増殖活性を増加させる方法であって、
治療剤と本明細書に開示のペプチド化合物とをコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得る工程、および
コンジュゲート化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与する工程、
を含む方法が本明細書において提供される。
【０２８２】
例えば、抗増殖活性は、非コンジュゲート治療剤と比較して、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、または少なくとも１００倍増加される。
【０２８３】
例えば、癌は、卵巣癌、脳癌、乳癌、メラノーマ、結腸直腸癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、頭部癌、胃癌、腎臓癌、子宮内膜癌、精巣癌、尿路上皮癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、軟部組織癌、骨肉腫、甲状腺癌、移行細胞膀胱癌、ウィルムス腫瘍、神経膠腫、膵臓癌または脾臓癌である。
【０２８４】
例えば、癌はソルチリン発現を伴う癌である。
【０２８５】
例えば、本明細書において、治療剤の細胞内在化を増加させる方法であって、
治療剤を含む本明細書に開示のコンジュゲート化合物を得る工程、および
コンジュゲート化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与する工程、
を含む方法が本明細書において提供される。
【０２８６】
例えば、本明細書において、治療剤の細胞内在化を増加させる方法であって、
治療剤と本明細書に開示のペプチド化合物とをコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得る工程、および
コンジュゲート化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与する工程、
を含む方法が本明細書において提供される。
【０２８７】
例えば、本明細書において、治療剤の細胞内在化を増加させる方法であって、
治療剤と本明細書に開示のペプチド化合物とをコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得る工程、および
少なくとも１つの細胞と、コンジュゲート化合物とを接触させる工程、
を含む方法が本明細書において提供される。
【０２８８】
別の態様は、疾患を治療するための、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物の使用を含む。
【０２８９】
さらなる態様は、疾患を治療するための、本明細書に開示の１または複数の化合物を含む。
【０２９０】
一実施形態において、疾患は癌である。
【０２９１】
別の態様は、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、癌を治療する方法を提供する。
【０２９２】
別の態様は、癌を治療するための、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物の使用を含む。
【０２９３】
さらに別の態様は、癌を治療するための、本明細書に開示の１または複数の化合物を含む。
【０２９４】
一実施形態において、化合物は、本明細書に開示のコンジュゲート化合物である。
【０２９５】
本明細書に開示の化合物を用いて治療することができる癌としては、血液癌および固形癌が挙げられ、例えば、卵巣、子宮内膜、皮膚、脳、脊髄、乳房、結腸、小腸、肝臓、肺、前立腺、頭部、頚部、胃、骨、甲状腺、膀胱、腎臓、膵臓および脾臓の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９６】
一実施形態において、癌は卵巣癌である。
【０２９７】
一実施形態において、癌は乳癌である。
【０２９８】
一実施形態において、癌は脳癌である。
【０２９９】
一実施形態において、癌は肺癌である。
【０３００】
一実施形態において、癌は皮膚癌である。
【０３０１】
一実施形態において、癌は血液癌である。
【０３０２】
一実施形態において、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病である。別の実施形態において、血液癌は骨髄腫である。一実施形態において、血液癌は、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫などのリンパ腫である。
【０３０３】
一実施形態において、癌は脳癌である。一実施形態において、脳癌は膠芽細胞腫である。
【０３０４】
一実施形態において、癌は肝臓癌である。一実施形態において、肝臓癌は肝細胞腺癌である。
【０３０５】
一実施形態において、癌は肺癌である。一実施形態において、肺癌は非小細胞肺癌である。
【０３０６】
一実施形態において、癌は腎臓癌である。一実施形態において、腎臓癌はウィルムス腫瘍である。
【０３０７】
一実施形態において、癌は膀胱癌である。一実施形態において、膀胱癌は移行細胞膀胱癌である。
【０３０８】
一実施形態において、癌は、乳癌、メラノーマ、結腸直腸癌、膠芽細胞腫および肝細胞腺癌から選択される。
【０３０９】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、癌細胞に対してアポトーシスを誘導する。
【０３１０】
例えば、Ｋａｔａｎａ−薬物コンジュゲートは、例えば卵巣癌細胞、メラノーマ癌細胞および乳癌細胞などの癌細胞においてアポトーシスを誘導する。
【０３１１】
図１０に示すように、ドセタキセル−コンジュゲートおよびカバジタキセルコンジュゲートは、癌細胞におけるアポトーシスの誘導において、非コンジュゲートドセタキセルおよびカバジタキセルより強力である。同様に、図３０に示されるように、クルクミンコンジュゲートは、非コンジュゲートクルクミンと比較して、癌細胞においてより多くのアポトーシスを誘導する。
【０３１２】
一実施形態において、Ｋａｔａｎａ−薬物コンジュゲートはまた、腫瘍抑制の誘導において非コンジュゲート治療剤よりも強力である。
【０３１３】
一実施形態において、本明細書に開示の化合物は、例えば多剤耐性癌における癌の治療に使用することができる。
【０３１４】
図６に示すように、コンジュゲート化合物は、ヒト多剤耐性遺伝子ＭＤＲ１を有するＭＤＣＫトランスフェクト細胞において、ドセタキセルコンジュゲートは非コンジュゲートドセタキセルと比較してより速い速度およびより高濃度で蓄積した。
【０３１５】
一実施形態において、本明細書に開示の化合物はまた、癌細胞の遊走能を低下させる。
【０３１６】
例えば、図１６に示すように、コンジュゲート化合物と共にインキュベートした癌細胞で細胞遊走を評価した。この結果は、Ｋａｔａｎａ−薬物コンジュゲートが癌細胞の遊走能を強く低下させることを示している。
【０３１７】
一実施形態において、本明細書に開示の化合物は、腫瘍成長を減少させるために使用することができる。
【０３１８】
例４に示されるように、Ｋａｔａｎａ薬物コンジュゲートは、マウス異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍発光を定量することによって測定して、腫瘍成長の減少において非コンジュゲート化合物より有効である。
【０３１９】
本明細書に開示の化合物は、ソルチリン／シンデカン受容体が発現および／または関与する疾患を治療するために使用することができる。
【０３２０】
例えば、本明細書に開示の化合物は、炎症性疾患（Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎ、２０１４年）、リソソーム障害（Ｃｏｕｔｉｎｈｏ、２０１２年、Ｐｒａｂａｋａｒａｎ、２０１２年）および心臓血管疾患（Ｋｊｏｌｂｙ、２０１５年）を治療するために使用することができる。
【０３２１】
例えば、少なくとも１つの治療剤の細胞内在化を高めるための、本明細書に開示のコンジュゲート化合物の使用が提供される。
【０３２２】
例えば、ソルチリン発現を伴う疾患を治療するための、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物の使用が提供される。
【０３２３】
例えば、使用は、液胞タンパク質選別１０（Ｖｐｓ１０）ファミリーの受容体から選択される少なくとも１つの受容体の発現を伴う疾患を治療するためのものである。
【０３２４】
例えば、少なくとも１つの受容体は、ソルチリン、ＳｏｒＬ１、ＳｏｒＣＳ１、ＳｏｒＣＳ２、およびＳｏｒＣＳ３から選択される。
【０３２５】
例えば、少なくとも１つの受容体は、神経および非神経細胞におけるタンパク質輸送ならびに細胞内および細胞間シグナル伝達において多面的な機能を果たす。
【０３２６】
例えば、癌を治療するための、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物の使用が提供される。
【０３２７】
例えば、癌を治療するための医薬品の製造における、本明細書に開示の化合物の使用が提供される。
【０３２８】
例えば、癌はソルチリン発現を伴う癌である。
【０３２９】
例えば、癌は、卵巣癌、脳癌、乳癌、メラノーマ、結腸直腸癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、頭部癌、胃癌、腎臓癌、子宮内膜癌、精巣癌、尿路上皮癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、軟部組織癌、骨肉腫、甲状腺癌、移行細胞膀胱癌、ウィルムス腫瘍、神経膠腫、膵臓癌または脾臓癌である。
【０３３０】
例えば、ソルチリンを発現する細胞を選択的に標的化するための、本明細書に開示の化合物の使用が提供される。
【０３３１】
ある種の抗癌剤は有効であるが、副作用を伴うことは周知である。ドキソルビシンは、例えば、用量依存的に心毒性を伴う。ヒトにおいて、ドキソルビシンの最大累積投与量は５５０ｍｇ／ｍ２である。この閾値を超える累積投与量は、心毒性の増加率と関連している。本明細書で述べるように、本明細書に記載の化合物は、ソルチリンを発現する細胞を選択的に標的化する。したがって、それらは、ソルチリンを発現する癌細胞に抗癌剤を選択的に送達し、したがって、抗癌剤（例えば、ドキソルビシン）によって引き起こされる一般的な細胞毒性を減少させる。
【０３３２】
例えば、薬物送達システムにおける本明細書に開示の化合物の使用が提供される。
【０３３３】
例えば、場合により発現系、場合により細菌、酵母、バキュロウイルス／昆虫、植物細胞、哺乳動物細胞および糸状菌、場合によりミセリオフソラ・サーモフィラ（Ｍｙｃｅｌｉｏｐｈｔｈｏｒａ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ）菌に由来する発現系を用いて操作された融合タンパク質に関連した、本明細書に開示の化合物の使用が提供される。
【０３３４】
例えば、ソルチリン発現を伴う疾患を治療するための医薬品の製造における、本明細書に開示の化合物の使用が提供される。
【０３３５】
例えば、治療剤の忍容性を高めるための、本明細書に開示の化合物の使用が提供される。
【０３３６】
例えば、治療剤の忍容性を高めるための、本明細書に開示の化合物の使用が提供される。
【０３３７】
例えば、治療剤の抗増殖活性を増加させるための、本明細書に開示の化合物の使用が提供される。
【０３３８】
別の態様は、少なくとも２つの本明細書に開示の化合物を含むライブラリーである。
【０３３９】
さらに別の態様は、生物学的標的を調節する化合物を同定するための、本明細書に記載のライブラリーの使用である。
【０３４０】
前述のように、本明細書中に開示の化合物は、薬物送達システムに関連して使用することができる。例えば、化合物は、治療剤が充填されたナノ粒子、リポソーム、グラフェン粒子の表面に連結、結合、混合、吸着させることができる。例えば、化合物は、リンカー、原子または結合を介して表面に連結させることもできる。
【０３４１】
本明細書に開示の態様は、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物を含むリポソーム、グラフェンまたはナノ粒子である。
【０３４２】
別の態様は、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物でコーティングされたリポソーム、グラフェンまたはナノ粒子である。
【０３４３】
別の態様は、少なくとも１つの治療剤、遺伝子またはｓｉＲＮＡが充填されたリポソーム、グラフェンまたはナノ粒子であり、リポソームまたはナノ粒子は、本明細書に定義の少なくとも１つの化合物でコーティングされる。例えば、少なくとも１つの化合物は、リポソームまたはナノ粒子の表面に連結させることができる。
【０３４４】
一実施形態において、少なくとも１つの化合物は、本明細書に開示のペプチド化合物である。一実施形態において、少なくとも１つの化合物は、本明細書に開示のコンジュゲート化合物である。
【０３４５】
リポソームまたはナノ粒子の異なる実施形態は、当業者によって想定されよう。例えば、リポソームまたはナノ粒子は、リポソームまたはナノ粒子の表面にコーティングされた本明細書に開示の少なくとも１つのペプチド化合物、およびリポソームまたはナノ粒子内の治療剤、例えば抗癌剤を含むことができる。例えば、リポソームまたはナノ粒子は、リポソームまたはナノ粒子の表面にコーティングされた本明細書に開示の少なくとも１つのコンジュゲート化合物、およびリポソームまたはナノ粒子内の治療剤、例えば抗癌剤を含むことができる。
【０３４６】
例えば、本明細書中に開示の２つ以上の化合物を含む多量体が提供される。
【０３４７】
例えば、本明細書中に開示される２つ以上の化合物は、互いに直接的または間接的に連結される。
【０３４８】
例えば、２つ以上の化合物は、共有結合を介して直接連結される。
【０３４９】
例えば、２つ以上の化合物は、リンカーを介して間接的に連結される。
【０３５０】
例えば、多量体は二量体、三量体または四量体である。
【０３５１】
本開示のさらなる実施形態を、以下の例を参照して説明する。これらの例は、本開示の実施形態を例示するためのものであり、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
［例１］
ペプチド化合物の生成
【０３５２】
主要な目標の１つは、Ｋａｔａｎａ受容体媒介プラットフォームが、これらの細胞上で発現される受容体に向かうペプチド−薬物コンジュゲートを使用することによって癌細胞に対して有効であるかどうかを決定することである。Ｋａｔａｎａペプチドの第１ファミリーは細菌細胞透過性タンパク質に由来し、第２ファミリーはソルチリンリガンドである、プログラニュリンおよびニューロテンシンに基づく（表１）。
【表１１】
2020189867.tif 000032
【０３５３】
まず、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて、これらのペプチドがソルチリンによって認識されるかどうかを調べた。このアプローチのために、ビオチンをペプチド合成中にＫａｔａｎａ−Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  ｐｅｐｔｉｄｅのＣ末端に付加した。次いでビオチン化ペプチド（ＫＢＰ−１０３）を製造者の推奨手順を用いてストレプトアビジンセンサーチップ上に固定化した。次いで、漸増濃度の可溶型ソルチリンを、センサーチップにわたって注入した。次いで、固定化ＫＢＰ−１０３と受容体ソルチリンとの間の相互作用をリアルタイムでモニターした。代表的な相互作用曲線を図１に示し、センサーグラム曲線から、親和定数ならびにＫａおよびＫｄを決定し、表２に示す。ＢＩＡ評価ソフトウェアを用いて種々の注入から親和定数（ＫＤ、ＫａおよびＫｄ）を抽出した。ソルチリンに対するＫａｔａｎａペプチドの親和定数（ＫＤ）は低いｎＭ範囲にあり、このペプチドがこの受容体に対して高い親和性を有することを示している。
【表１２】
2020189867.tif 000033
【０３５４】
ウエスタンブロットによる種々の癌細胞におけるソルチリンの発現もまた調査した。結果は、試験したほとんどの癌細胞において、ソルチリンが検出可能であることを示している。場合によっては、この受容体の発現レベルは非常に高かった。多くの乳癌細胞、メラノーマ、結腸直腸癌、膠芽細胞腫および肝細胞腺癌において高い発現が見られた（図３）。これは、ソルチリンが、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌および卵巣癌を含む異なる固形腫瘍において発現することが報告されていることから（Ｒｏｓｅｌｉ、２０１５年；Ｇｈａｅｍｉｍａｎｅｓｈ、２０１４年；Ｈａｍｍａｔｉ、２００９年）、文献と一致している。
［例２］
Ｋａｔａｎａ−ペプチド−薬物コンジュゲートの生成
【０３５５】
ドセタキセルおよびドキソルビシンは抗癌剤の原理の証明のために最初に選択されたが、クルクミンは植物化学物質の中から選択された。ドセタキセルはパクリタキセルの半合成類似体であり、希少なタイヘイヨウイチイのタキサス・ブレビフォリア（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）の樹皮由来の抽出物である。この薬剤は、局所進行性または転移性乳癌、頭頸部癌、胃癌、ホルモン不応性前立腺癌および非小細胞肺癌の治療薬として、ＦＤＡ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の認可を受けている。ドセタキセルは、特定の癌の種類および段階に応じて、単一の薬剤として、または他の化学療法薬と併用して使用することができる。カバジタキセル（以前のＸＲＰ−６２５８、商品名Ｊｅｖｔａｎａ（商標））は、天然タキソイドの半合成誘導体である。これは、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓによって開発された微小管阻害剤である。カバジタキセルは、２０１０年６月１７日、ホルモン不応性前立腺癌の治療薬としてＵ．Ｓ．ＦＤＡにより認可された。ドキソルビシンは、天然産物のダウノマイシンと密接に関連するアントラサイクリン抗腫瘍抗生物質（注：この文脈において、これは細菌感染症の治療に使用されることを意味してはいない）であり、すべてのアントラサイクリン系と同様にＤＮＡのインターカレーションにより作用し、生命を脅かす心臓障害である最も重篤な有害作用を有する（国立がん研究所）。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、胃癌、ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、小細胞肺癌、軟部組織および骨肉腫、甲状腺癌、移行細胞膀胱癌およびウィルムス腫瘍の治療に単独で、または他の薬物と併用して使用することが認可されている。クルクミン（ジフェルロイルメタン）は、スパイスのターメリック（クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ））に存在する黄色色素であり、６，０００を超える引用（Ｈｏｓｓｅｉｎｉ、２０１５年）に示されているように、抗酸化性、抗炎症性、抗癌性、抗ウイルス性、および抗菌性の活性に関連している。
【０３５６】
アミンコンジュゲート戦略を用いて、抗癌剤（例えば、ドセタキセル、カバジタキセル、ドキソルビシン）または植物化学物質（例えば、クルクミン）をペプチドにコンジュゲートすることができる。簡潔には、ドセタキセルは、活性化ドセタキセルとペプチド結合（アミド結合）を形成することにより、ペプチド上の利用可能な遊離アミン（リジンまたはアミノ末端）上の（１または複数の）Ｋａｔａｎａペプチドにコンジュゲートすることができる。ＫＢＰ−１０１では、４つの遊離アミン、Ｎ末端および３つのリジンがコンジュゲーションに利用可能である。したがって、ペプチドに１、２、３および４つのドセタキセルを付加することによって、異なるコンジュゲートを生成することができる。同様のコンジュゲーション戦略を、ドキソルビシンおよびクルクミンにより用いることができる（図４および５）。
【０３５７】
例えば、以下の戦略が、薬物とＫａｔａｎａペプチドとのコンジュゲーションに使用されている。Ｎ末端をブロックし、３つの他のコンジュゲーション部位をすべてドセタキセルで飽和させ、それによってペプチド分子当たり３分子のドセタキセルのペプチド薬物コンジュゲートを形成した。全コンジュゲーションをＨＰＬＣで分析し、コンジュゲートをマススペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）によって確認した。ドセタキセルは、エステラーゼによるエステル結合の切断によって放出させることができる。
【０３５８】
抗癌剤（例えば、ドセタキセル、ドキソルビシン）および植物化学物質（例えばクルクミン）は、切断可能なリンカーを用いてコンジュゲートさせる。次いで、天然の薬物を、エステル結合に対するエステラーゼの作用によってベクターから放出させることができる。２つのＫａｔａｎａ−抗癌剤コンジュゲート（ＡおよびＢ）および１つの植物化学物質−Ｋａｔａｎａ薬物コンジュゲート（Ｃ）の構造の例を図５に示す。
【０３５９】
ドセタキセル、ドキソルビシン、クルクミン、カバジタキセルと、Ｋａｔａｎａペプチドとの間には異なるコンジュゲートが生成されている。これらのコンジュゲートを以下の表３に要約する。
【表１３】
2020189867.tif 000034
［例３］
コンジュゲート化合物のインビトロ効果
【０３６０】
種々の細胞株増殖に対するドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートの効果を評価し、非コンジュゲートドセタキセルと比較した（表４）。ドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートについて得られたＩＣ５０値は、被検癌細胞におけるドセタキセルのＩＣ５０値と非常に類似していた。全体として、これらの結果は、インビトロで細胞増殖をブロックするドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートの効力が、非コンジュゲートドセタキセルと類似していることを示しており、抗癌剤の効力がコンジュゲーションにより変化しないままであることを示している。
【表１４】
2020189867.tif 000035
【０３６１】
抗癌薬−Ｋａｔａｎａ−ペプチドコンジュゲートがＰ−ｇｐ基質でもあり得るかどうかを決定するために、ヒトＭＤＲ１を有するＭＤＣＫトランスフェクト細胞を使用した（ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１）。図６に示すように、Ｐ−ｇｐ基質［３Ｈ］−ドセタキセルの蓄積は、Ｐ−ｇｐ競合阻害剤であるシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の存在下で２倍増加した。しかし、［１２５Ｉ］−ドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートの蓄積に対するＣｓＡ効果の欠如は、ＫＢＰへのそのコンジュゲーションにより、薬物部分がＰ−ｇｐによってもはや認識されないことを示す。後者の結果により、ＫａｔａｎａコンジュゲートがＰ−ｇｐの排出作用を効率的にバイパスすることが確認される。
【０３６２】
さらに、放射標識された［１２５Ｉ］−Ｋａｔａｎａコンジュゲート（ＫＢＡ−１０５）の取り込みを、卵巣ＳＫＯＶ３癌細胞およびＳＫＭＥＬ−２８メラノーマ癌細胞において非コンジュゲート放射標識［３Ｈ］−ドセタキセルの取り込みと図７で比較した。結果は、ＳＫＯＶ３（図７Ａ）およびＳＫＭＥＬ−２８細胞（図７Ｂ）におけるコンジュゲート取り込みが、非コンジュゲートドセタキセルよりも速く、高濃度で蓄積することを実証している。
【０３６３】
ソルチリン受容体を発現する細胞において、Ｋａｔａｎａコンジュゲートの取り込みが増加する。図８に示すように、Ｋａｔａｎａドキソルビシンコンジュゲート（ＫＢＢ１０６）の取り込みは、ソルチリン発現が減少した細胞では減少した。例えば、図８Ａは、ソルチリンｓｉＲＮＡをトランスフェクトした卵巣癌細胞におけるＫＢＢ１０６の取り込みの減少を示し、図８Ｂは、ソルチリンリガンド、すなわちＫａｔａｎａペプチドおよびプログラニュリンによる薬理学的阻害による、卵巣癌細胞におけるＫＢＢ１０６の取り込みの減少を示す。
【０３６４】
ドキタキセルおよびＫＢ−ペプチドのコンジュゲートドセタキセルの卵巣癌細胞死に対する影響もまた、アネキシンＶ／ＰＩ染色を用いたフローサイトメトリー分析によって評価した（図９）。結果は、コンジュゲートドセタキセルが遊離薬物と比較してより高い持続的な細胞死を誘導したことを示す（図９Ａ）。同様の細胞死を誘導するために、Ｐ−ｇｐ阻害剤であるシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の付加が必要である（図９Ｂ）。これらの結果は、ＫＢＰ−ドセタキセルコンジュゲートが、一部はＰ−ｇｐ排出ポンプをバイパスするその能力により、より強力であることを示す。
【０３６５】
５時間の薬物への曝露後、漸増濃度のドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲート（ＫＢＡ−１０５）またはドセタキセル濃度の、卵巣ＳＫＯＶ３癌細胞のアポトーシスに対する効果（図９）も評価した。結果は、ＫＢＡ−１０５コンジュゲートが、比較的短いインキュベーション時間後にこれらの癌細胞のアポトーシスを誘導することを示す。
【０３６６】
このアポトーシスアッセイを用いて、さまざまな癌細胞に対してコンジュゲートをスクリーニングした（図１０）。結果は、５時間後、すべてのＫａｔａｎａ−薬物コンジュゲートが、試験した癌細胞モデルのアポトーシスを誘導することを示している。それらのほとんどは、非コンジュゲート親薬剤であるドセタキセルまたはカバジタキセルよりも強力である。
【０３６７】
Ｋａｔａｎａ−薬物コンジュゲートによって誘導されたアポトーシスが受容体媒介エンドサイトーシスに関連するかどうかを決定するために、過剰の遊離ペプチドおよび２つのソルチリンリガンドであるニューロテンシン（ＮＴ）またはプログラニュリンの非存在下または存在下でアッセイを行った（図１１）。遊離ペプチドの付加は、コンジュゲートによって誘発されたＳＫＯＶ３（図１１Ａ）およびＳＫ−ＭＥＬ２８（図１１Ｂ）のアポトーシスを逆転させ、ＫＢＡ−１０５によるこれらの細胞の誘導が受容体媒介性であることを示した。さらに、２つのソルチリンリガンドであるニューロテンシンおよびプログラニュリンも、Ｋａｔａｎａ−薬物コンジュゲートによって誘導されるアポトーシスを阻害し、ソルチリンがアポトーシスのこの受容体媒介誘導に関与することを示唆している。
【０３６８】
ＳＫＯＶ３卵巣癌細胞の遊走に対するＫＢＰ生成物の影響。これらの癌細胞を、遊離のドセタキセルまたはＫａｔａｎａ−ドセタキセルコンジュゲートのいずれかと共に２時間インキュベートし、次いで、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅバイオセンサーシステムを用いて細胞遊走をリアルタイムで時間の関数として測定した。このアッセイは、ＳＫＯＶ３卵巣癌細胞機能に対するこれらの分子の細胞効果を反映する。図１２に示すように、Ｋａｔａｎａ−ドセタキセルコンジュゲートは、ＳＫＯＶ３細胞に対してより強い効果を有し、遊離ドセタキセルと比較した場合、それらの遊走のより強い阻害をもたらす。コンジュゲートドセタキセルによる癌細胞遊走のより強力な阻害は、これらの癌細胞の浸潤または転移能が、非コンジュゲートドセタキセルよりもコンジュゲートによって、より強く影響を受けることを示唆している。
【０３６９】
興味深いことに、過剰の遊離Ｋａｔａｎａペプチド（図１３Ａ）またはニューロテンシン（図１３Ｂ）のいずれかを付加すると、Ｋａｔａｎａ−ドセタキセルコンジュゲートの遊走効果が大きく逆転した。遊離のドセタキセルによる癌細胞遊走の減少は、遊離のＫａｔａｎａ−ペプチドまたはニューロテンシンのいずれによっても影響を受けなかった。さらに、特異的ソルチリンｓｉＲＮＡを用いたソルチリン遺伝子サイレンシングは、癌細胞遊走に対するＫａｔａｎａ−ドセタキセルコンジュゲートの効果を逆転させることが見出された（図１３Ｃ）。これらの結果は、Ｋａｔａｎａ−ドセタキセルコンジュゲートが遊離薬物のものとは異なる独特な作用機序を有するという発想を裏付ける。ソルチリンリガンドのニューロテンシンがコンジュゲートの細胞効果を有意に逆転させたという事実は、コンジュゲートの内在化または作用機序におけるソルチリンファミリーの受容体メンバーの密接な関係をさらに裏付ける。
【０３７０】
特異的ｓｉＲＮＡまたはスクランブルｓｉＲＮＡ配列を用いたソルチリンの遺伝子サイレンシング後の、細胞遊走に対するドセタキセルおよびＫＢＰ−ドセタキセルの効果を評価した。使用した実験条件下で、ソルチリン遺伝子発現は約８０％減少した。図１４の結果は、ＳＫＯＶ３細胞遊走に対する遊離ドセタキセルの効果が、ソルチリン発現の減少によって影響を受けないことを明らかに示している。対照的に、ソルチリン発現が低い場合、コンジュゲートドセタキセルの効果は強く減少する。特異的ｓｉＲＮＡを用いたソルチリン発現の減少は、コンジュゲートドセタキセルの細胞毒性効果を逆転させたが、卵巣癌細胞における遊離ドセタキセルの細胞毒性効果を逆転させなかった。
【０３７１】
この第２の細胞アッセイを用いて、さまざまなＫａｔａｎａ−薬物コンジュゲートをスクリーニングした（図１５）。図１５Ａに示すように、卵巣（ＳＫＯＶ３およびＥＳ−２）癌細胞を、ドキソルビシンまたはコンジュゲートドキソルビシン（ＫＢＢ１０６）（２μＭ）と共に２時間インキュベートし、洗浄し、細胞遊走を行った。結果は、Ｋａｔａｎａ−薬物コンジュゲートがこれらの癌細胞の遊走能力に強く影響を与えたことを示している。例えば、ＫＢＡ−１０６は、これらの細胞の細胞遊走能力をほとんど完全になくし、Ｋａｔａｎａ−薬物コンジュゲートが癌の浸潤または転移の分散に対して強い効果を発揮することを示した。しかし、図１５Ｂおよび１５Ｃに示すように、癌細胞を、ソルチリンリガンド（ニューロテンシン、Ｋａｔａｎａペプチドまたはプログラニュリン）の存在下で、コンジュゲートドキソルビシン（ＫＢＢ１０６）と共にインキュベートすると、ドキソルビシンコンジュゲートの遊走効果が逆転した。
【０３７２】
表面プラズモン共鳴、アポトーシスおよび遊走の結果は、Ｋａｔａｎａ−ペプチドおよびコンジュゲートが、ソルチリン受容体と相互作用するか、またはこれを必要とするという証拠を提供した。興味深いことに、ソルチリン受容体は、正常な卵巣組織と比較して卵巣癌において過剰発現することが報告されている（図１６Ａ）（Ｈｅｍｍａｔｉ  ２００９年、Ｇｈａｅｍｉｍａｎｅｓｈ  ２０１４年）。また、ソルチリンは、結腸、前立腺、膵臓および肺などのさまざまなヒト固形腫瘍において発現されることが示された。さらに、ソルチリン発現は乳癌の攻撃性と関連している（Ｒｏｓｅｌｉ、２０１５年）。ここで、この受容体が、グレードＩ〜グレードＩＶ（図１６Ｂ）のさまざまなヒト脳腫瘍およびグレードＩ〜グレードＩＶ（図１６Ｃ）のさまざまなヒト卵巣癌において発現することも観察された。全体として、ソルチリンはＫａｔａｎａ−ペプチドの輸送に関与しているので、これらの結果は、ドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートがソルチリン受容体を発現する腫瘍を標的化できることを示している。
【０３７３】
卵巣および脳の腫瘍におけるソルチリン発現に関するこれらの結果に加えて、「ヒトタンパク質アトラス」において高レベルのソルチリンがさまざまなヒト癌において報告されている。ウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎａｔｌａｓ．ｏｒｇ／から得られた図１７は、メラノーマ、乳癌、子宮内膜癌および肺癌を含むヒト癌の生検で高いソルチリン発現が検出されたことを明確に示している。
［例４］
コンジュゲート化合物のインビボ効果
【０３７４】
ソルチリンは癌組織で過剰発現するが、健康組織ではほとんど検出不能である。図１８Ａおよび１８Ｂに示すように、組織におけるソルチリン発現は、悪性組織表現型の関数として増加する。特に、ソルチリン発現は、卵巣転移においてより高い。
ａ）ドセタキセル
【０３７５】
薬物動態および組織分布に対するＫａｔａｎａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  ｐｅｐｔｉｄｅに対する薬物コンジュゲーションの影響を評価するために、マウスに［１２５Ｉ］−ドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートを注射した。血漿をさまざまな時間に収集した（図１９Ａ）。血漿に関連する放射活性を定量し、薬物動態パラメータを決定した。図１９に示すように、コンジュゲートドセタキセルの半減期は６時間である。この血漿中半減期は、遊離ドセタキセルについて文献で報告されている１時間の半減期（欧州医薬品庁のドセタキセルテバの評価報告書）よりも有意に高い。図２０において、ドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートの血漿中濃度を、静脈内ボーラス注射後の非コンジュゲートドセタキセルの血漿中濃度と比較した。結果は、ドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートについての曲線下面積が、非コンジュゲートドセタキセルについてのものと比較してはるかに高いことを示す。
【０３７６】
組織分布については、放射標識されたＫａｔａｎａ−薬物コンジュゲート（ＫＢＡ−１０５）およびドセタキセルを、ドセタキセルの等用量で静脈内ボーラス注射によって投与した（図２１）。表記の時間（１時間、６時間および２４時間）において、静脈内ボーラス注射の２時間、６時間および２４時間後、８ｍｌ／分の流速で生理食塩水を用いて８分間全身灌流を行った。次いで、組織を収集し、放射活性を定量し、放射標識コンジュゲート（ＫＢＡ−１０５）のレベルを定量した。結果は、肺、肝臓、脾臓および腎臓組織におけるコンジュゲートの高い蓄積を示す。さらに、ＫＢＡ−１０５について測定されたレベルは、ほとんどの組織においてドセタキセルのレベルよりも高かった。両方の放射標識化合物のレベルの差をさらに特徴付けるために、異なる組織についてＡＵＣ１−２４値を計算し、表５において比較した。ＫＢＡ−１０５とドセタキセルとの間のＡＵＣ１−２４の比は、Ｋａｔａｎａ−薬物コンジュゲートが非コンジュゲートドセタキセルより高いレベルで蓄積し得ることを示す。
【表１５】
2020189867.tif 000036
【０３７７】
Ｋａｔａｎａ−薬物コンジュゲートのインビボでの有効性をさらに評価するために、ルシフェラーゼを発現するＳＫＯＶ３癌細胞をマウスの側腹部に移植した。同様の腫瘍を有するマウスを、ドセタキセルまたはＫａｔａｎａ−薬物コンジュゲートＫＢＡ−１０５のいずれかをドセタキセルの等用量（１０ｍｇ／ｋｇ／週）で用いて処置した。ドセタキセルで処置したマウスは３回の処置を受け、ＫＢＡ−１０５で処置したマウスは５回の処置を受けた。腫瘍イメージングは、ルシフェラーゼ基質のルシフェリンを注入し、ＣａｒｅｓｔｒｅａｍのＸｔｒｅｍｅイメージングシステムを使用することによってさまざまな日に実施した。
【０３７８】
図２２のイメージング結果は、ドセタキセルで処置したマウスと比較した、ＫＢＡ−１０５で処置したマウスについてのさまざまな日のはるかに低い発光を示す。次いで、発光を定量化し、移植後の日の関数としてプロットした（図２３）。これらの早期定量発光の結果は、ＫＢＡ−１０５が、この卵巣動物腫瘍モデルにおける腫瘍増殖を減少させるために非コンジュゲートドセタキセルよりも有効であり得ることを示唆している。ドセタキセルで処置したマウスは、２０％に近い体重減少を示し（図２２Ａ）、一方、ＫＢＡ−１０５で処置したマウスの体重は、２０ｍｇ／ｋｇ／週の処置によって影響を受けないままであった（図２２Ｂ）。さらに、ＫＢＡ−１０５による５回の処置後に処置されたマウスの体重は影響を受けなかった（図２４）が、等用量のドセタキセルで処置されたマウスはわずか３回の処置後に強い影響を受けた。
ｂ）ドキソルビシン
【０３７９】
コンジュゲートおよび非コンジュゲートドキソルビシンの効果を卵巣皮下腫瘍についても評価した。マウスにＥＳ−２卵巣癌細胞を移植した。腫瘍成長は、キャリパーを用いて測定した。腫瘍が約１５０ｍｍ３の腫瘍体積に達したとき、マウスを、ドキソルビシンまたはＫａｔａｎａ−ドキソルビシンコンジュゲートＫＢＢ１０６をドキソルビシンの等用量（６ｍｇ／ｋｇ／週）で用いて処置した。結果は、ＫＢＢ１０６で処置したマウスでは、最初の処置後の腫瘍体積がほぼ同じままであったが、ドキソルビシンで処置したマウスでは、最初の処置後に腫瘍体積が増加したことを示す（図２５Ａ）。同様に、図２５Ｂに示されるように、ビヒクル群と比較して、ＫＢＢ１０６処置マウスでは腫瘍体積が９７％減少したが、ビヒクル群に比べてドキソルビシン処置マウスでは４３％減少した。ＫＢＢ１０６処置マウスにおけるＳＫＯＶ３異種移植片腫瘍の進行もまた、対照群と比較して有意に減少した（図２６Ａ）。
【０３８０】
コンジュゲートドキソルビシンによる腫瘍サイズの抑制がより効果的であっただけでなく、コンジュゲートドキソルビシンの忍容性も非コンジュゲートドキソルビシンよりも優れていた。図２５Ｃにおいて、ＫＢＢ１０６での治療は、治療後６６日目まで続けられたことが示されている。さらに、ＫＢＢ１０６での処置はマウスの体重にほとんど影響を及ぼさず（図２６Ｂ）、このことから、コンジュゲートドキソルビシンでの治療が十分に忍容されることが示された。
【０３８１】
ドセタキセルおよびドセタキセルコンジュゲート処置マウスにおいて、残存腫瘍負荷を評価した（図２７）。マウスに、ルシフェラーゼを発現するＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞を側腹部に移植した。腫瘍増殖を、Ｃａｒｅｓｔｒｅａｍのインビボイメージングシステムを用いて、発光により視覚化した。マウスを、ビヒクル、ドセタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ／週）またはＫＢＡ１０６（５０ｍｇ／ｋｇ／週）で処置した。処置の７４日後、ドセタキセルコンジュゲート処置マウスでは発光は検出不可であり（図２７Ｂおよび２７Ｃ）、マウスに残存腫瘍がないことが示唆された。
ｃ）クルクミン
【０３８２】
植物化学物質のクルクミン（非コンジュゲートおよびコンジュゲート）もまた、癌細胞増殖について試験した（図２８）。乳癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ２３１）を、漸増濃度のＫＢＣ１０６またはクルクミンと共にインキュベートした。７２時間後、両方の分子の抗増殖特性を評価するために、チミジン取り込みアッセイを行った。抗増殖性曲線からＩＣ５０値を抽出した。図２８Ａに示すように、ＫＢＣ１０６は、非コンジュゲートクルクミンと比較して、これらの乳癌細胞に対してより強い抗増殖活性（約１００倍）を有した。増殖アッセイはまた、異なるタイプの癌細胞（卵巣癌、乳癌、皮膚癌および結腸直腸癌細胞）を用いて行われた。抗増殖曲線からＩＣ５０値を算出した。すべての場合において、以下の表６に示すように、クルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ１０６）は、非コンジュゲートクルクミンよりも強力な抗増殖活性（９〜１００倍）を有していた。
【表１６】
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【０３８３】
本明細書において実証されるように、クルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ１０６）の細胞取り込みは、ソルチリン依存性である。図２９Ａに示すように、コンジュゲートまたは非コンジュゲートクルクミンと共にインキュベートした癌細胞を、蛍光ライブイメージングを用いて両方の分子の取り込みについて評価した。細胞が、非コンジュゲートクルクミンとは対照的に、コンジュゲートクルクミンの細胞内在化を増加させたことが見出された。加えて、ソルチリンリガンド（ニューロテンシン、プログラニュリンおよび遊離Ｋａｔａｎａペプチド）は、コンジュゲートクルクミンの細胞更新を阻害することが示された（図２９Ｂおよび２９Ｃ）。
【０３８４】
図３０では、クルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ１０６）が癌細胞のアポトーシスを誘導するかどうかをさらに評価した。癌細胞を、ＫＢＣ１０６およびクルクミンと共にインキュベートした。最初の列では、両分子の取り込みを蛍光顕微鏡でモニターすることができる。ＫＢＣ１００６についてより高い蛍光の蓄積が検出され、コンジュゲートのより良い細胞内在化が示された。クルクミン蓄積は、これらの癌細胞ではほとんど見られなかった。２番目の列では、アルファ−チューブリンが蛍光および画像によって検出され、ＫＢＣ１０６が癌細胞微小管に強く影響するが、クルクミン単独ではほとんど影響がないことが示された。３番目の列では、細胞核を蛍光色素ＤＡＰＩで標識した。非コンジュゲートクルクミンとは対照的に、ＫＢＣ１０６は明らかに核断片化を誘導し、コンジュゲートが癌細胞のアポトーシスを誘導し、クルクミン単独ではアポトーシスを誘導しないことを示した。最後の列（併合）は、ＫＢＣ１０６蛍光がα−チューブリン検出と共局在していることを示している。
【０３８５】
クルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ１０６）は、子宮内膜癌の成長に対して抑制効果を有することも示された（図３１）。マウスの側腹部に子宮内膜（ＭＥＳ）癌細胞を移植した。腫瘍成長は、キャリパーを用いて測定した。腫瘍が約１５０ｍｍ３の体積に達したとき、マウスを６０ｍｇ／ｋｇ／週のＫＢＣ１０６で週２回処置した。処置後２８日目の結果は、表７に示すように、ＫＢＣ１００６がビヒクル群と比較して腫瘍成長を約６２％阻害することを示している。
【表１７】
2020189867.tif 000038
【０３８６】
結論として、この結果は、抗癌薬（小分子、ｍＡｂのような生物学的物質）および植物化学物質を含む薬物−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートの新規適用を説明する。これらの抗癌薬コンジュゲートは、細胞増殖の効率的な阻害および細胞毒性の誘導により証明されるように、インビトロで依然として活性なままである。重要なことに、Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートで得られたデータは、抗癌薬とＫａｔａｎａペプチドとのコンジュゲーションがＰ−ｇｐ作用から逃れることを可能にすることを示している。さらに、これらの結果は、抗癌薬または植物化学物質とＫａｔａｎａペプチドとのコンジュゲーションが、１）癌細胞において発現または過剰発現されるソルチリンのような受容体を標的とし、したがってコンジュゲート薬物の副作用を潜在的に減少させることによって、２）Ｐ−ｇｐ排出ポンプをバイパスすることによって、および／または３）治療薬の薬物動態またはバイオアベイラビリティーを改変することによって、インビボのそれらの効率を増加させることを示唆している。実際には、例えば、抗癌薬ドセタキセルとＫａｔａｎａペプチドとのコンジュゲーションは、遊離薬物の半減期を約１時間から約６時間に増加させる。さらに、（１または複数の）受容体を特異的に標的化することにより、Ｋａｔａｎａ−薬物コンジュゲートは、ＫＢＡ−１０５およびＫＢＢ１０６を用いたインビボ研究で観察されるように等用量の非コンジュゲート薬物と比較して、忍容性がより良好である。まとめると、本開示に記載のデータは、（１または複数の）Ｋａｔａｎａペプチドにコンジュゲートされた抗癌薬および植物化学物質が、卵巣癌、乳癌、肺癌および皮膚癌などの原発腫瘍に対して使用できることを示唆している。特に、これらのコンジュゲートは、ソルチリンの発現または過剰発現を伴う癌に対して使用することができる。さらに、Ｐ−ｇｐ排出ポンプは、他の疾患における潜在的に有効な薬物の蓄積を制限することができるので、Ｋａｔａｎａペプチドへのコンジュゲーションは、腫瘍学以外の適応症に使用される可能性がある。さらに、Ｋａｔａｎａペプチドは、抗癌ペプチド、より大きな生体物質（例えば、モノクローナル抗体）、ｓｉＲＮＡ、ならびにナノ粒子およびリポソームなどの薬物送達システムを含む他のタイプの分子にコンジュゲートすることができる。
［例５］
細胞増殖アッセイ
【０３８７】
癌細胞を９６ウェル白色プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で培養した。低血清培地中で２４時間同調させた。細胞を、非コンジュゲート薬物（ドセタキセル、カバジタキセル、ドキソルビシン）または薬物−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートと２または３日間インキュベートした後、すべての培地を吸引し、細胞を、２．５μＣｉ／ｍＬ［メチル−３Ｈ］チミジン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を含有する培地を用いて３７℃／９５％Ｏ２／５％ＣＯ２において４時間パルス標識した。細胞を洗浄し、固定し、乾燥させ、その後シンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ０、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を添加した。２４時間後、プレートリーダー（ＴｏｐＣｏｕｎｔ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でカウントすることによって細胞関連トリチウムを定量した。取り込まれた［３Ｈ］チミジンを各薬物濃度に対してプロットした。
［例６］
ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅバイオセンサーシステムによる細胞遊走アッセイ
【０３８８】
実験は、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅシステム（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＱＣ）のリアルタイム細胞分析装置（ＲＴＣＡ）二重プレート（ＤＰ）装置を用いて行った。このシステムは供給業者の指示書に従って使用した。次いで、細胞（２５０００細胞／ウェル）をＣＩＭ−プレート１６（Ｒｏｃｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）上の無血清培地に播種した。これらのプレートは、膜の底側に金電極アレイを有する従来のトランスウェル（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌｓ）（細孔サイズ８μｍ）と類似しており、細胞遊走のリアルタイム測定を提供する。細胞播種の前に、上部チャンバーからのウェルの下側を２５μＬのＰＢＳ中０．１５％ゼラチンでコーティングし、３７℃において１時間インキュベートした。下部チャンバーを無血清培地で満たした。各ウェルの上部チャンバーを、コンジュゲートドセタキセル（２μＭ）または遊離ドセタキセル（２μＭ）を用いて２時間予備処理した、またはしなかった、１００μＬのＳＫＯＶ３−ルシフェラーゼ細胞（２．５×１０５細胞／ｍＬ）で満たした。接着の３０分後、細胞遊走を５分ごとに８時間モニターした。インピーダンス値を、ＲＴＣＡ  ＤＰ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔによって測定し、遊走活性細胞の量を反映する細胞指数と呼ばれる任意の単位として表した。各実験は２連のウェルで行った。
［例７］
コンジュゲートのヨウ素化
【０３８９】
ペプチドを、Ｓｉｇｍａ製のヨード−ビーズを用いて標準的な手順でヨウ素化した。Ｋａｔａｎａ−ペプチドを０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ６．５（ＰＢ）で希釈した。２種のヨードビーズを各タンパク質に使用した。これらのビーズをワットマンのフィルター上で３ｍｌのＰＢで２回洗浄し、６０μｌのＰＢに再懸濁した。Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ｂｉｏｔｅｃｈ製の１２５Ｉ（１ｍＣｉ）をビーズ懸濁液に室温において５分間添加した。各ペプチドのヨウ素化は、１００μｇ（８０−１００μｌ）の添加によって開始した。室温において１０分間インキュベートした後、ＨＰＬＣにより遊離ヨウ素を除去した。
［例８］
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１における薬物蓄積
【０３９０】
［３Ｈ］−ドセタキセルおよび［１２５Ｉ］−ドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートの細胞取り込みを、２４ウェルプレートで成長させたＰ−ｇｐ過剰発現ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞において測定した。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、血清を含まない、Ｐ−ｇｐ阻害剤であるシクロスポリンＡ（１０μＭ）を含むか、または含まない培養培地において３７℃で３０分間プレインキュベートした。次いで、放射性標識分子（５０ｎＭ）を６０分間添加した。細胞を氷冷ＰＢＳで３回迅速に洗浄し、次いで５００μＬの０．１Ｍ  ＮａＯＨで溶解した。細胞に保持された放射性標識分子の量をβ−シンチレーション計数（Ｐａｃｋａｒｄ  モデル１９００ＴＲ）によって計数した。細胞溶解物のアリコートを並行して使用して、細胞タンパク質濃度を決定した。
［例９］
異種移植腫瘍モデル
【０３９１】
ルシフェラーゼを発現するＳＫＯＶ３癌細胞（２．５×１０６細胞）をマウスの右複側部に移植した。ルシフェラーゼ基質のルシフェリンを注入することにより、Ｃａｒｅｓｔｒｅａｍ製の近赤外（ＮｉＲ）イメージングシステムを用いて腫瘍成長をモニターした。ドセタキセルとＫａｔａｎａ−薬物コンジュゲート（ＫＢＡ−１０５）をドセタキセルの等用量（１０ｍｇ／ｋｇ／週）を用いてマウスを処置した。ドセタキセル処置は、体重減少（約−２０％）のために３回の注射後に停止した。ＫＢＡ−１０５での処置は、等用量で処置したマウスの体重が５回の処置後でさえも影響を受けなかったので、より忍容性良好であった。ＳＫＯＶ３／Ｌｕｃ癌細胞の腫瘍成長に関連する発光を、機器ソフトウェアによる治療後の日の関数として定量した。
［例１０］
薬物動態および組織分布
【０３９２】
ドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートをヨードビーズを用いて［１２５Ｉ］−で放射標識した。放射標識後、遊離ヨウ素を除去した。マウスにドセタキセル−［１２５Ｉ］−Ｋａｔａｎａペプチドコンジュゲートを５ｍｇ／ｋｇで注射した。表記の時間に血漿を採取した。１、２および２４時間後、いくつかのマウスを生理食塩水で灌流し、屠殺し、組織を採取した。血漿および組織中の放射活性を放射活性計数器で測定し、結果を計算し、血漿についてはμｌ／ｍｌで、またはｎｇ／ｇ組織で表した。
［例１１］
ドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチド（ＫＢＡ−１０６）コンジュゲートの合成
ＤｏｃｅＳｕＯＨ
【０３９３】
ＤＩＥＡ（０．２１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を、ドセタキセル（０．８１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（１０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中懸濁液に撹拌しながら滴下した。混合物を室温で撹拌し、ＵＰＬＣ−ＭＳによりモニターした。２時間後、反応は完了した。溶媒を除去し、得られた残留物をＤＣＭに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムに負荷して精製した。ＤｏｃｅＳｕＯＨが、凍結乾燥後に白色粉末として得られ、ＵＰＬＣ−ＭＳ純度は＞９５％であった。
ＫＢＰ１０６−（ＳｕＤｏｃｅ）２
【０３９４】
ＤｏｃｅＳｕＯＨを予備活性化するために、ＤｏｃｅＳｕＯＨ（２１３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（７５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３〜４ｍｌ）中溶液にＤＩＥＡ（０．２３４ｍｍｏｌ）を滴下した。予備活性化の完了をＵＰＬＣ−ＭＳでモニターし、次にＤＭＳＯ（０．２ｍｌ）中ＫＢＰ１０６（１２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温において撹拌した。完了まで、反応をＵＰＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応混合物を、３０ＲＰＣ樹脂カラムおよびＡＫＴＡ精製器システム（１０％〜８０％ＡＣＮ）を用いて精製し、凍結乾燥後にＫＢＰ１０６−（ＳｕＤｏｃｅ）２（１４５ｍｇ）が白色粉末として得られ、ＵＰＬＣ−ＭＳ純度は＞９５％であった。
［例１２］
ドキソルビシン−Ｋａｔａｎａペプチド（ＫＢＡ−１０６）コンジュゲートの合成
ドキソルビシンＦｍｏｃ−ＤｍｇＯＨ
【０３９５】
リンカーＤｍｇをドキソルビシンに組み込むために、Ｄｏｘｏの糖中の遊離第一級アミンを、最初にＦｍｏｃ基によって保護する必要がある。このＤｏｘｏＦｍｏｃ中間体をＢｉｏｔａｇｅシステムで精製した。次いで、ＤｏｘｏＦｍｏｃ（０．８１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジメチルグルタル酸（Ｄｍｇ）無水物（１０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（ｘｍｌ）中懸濁液にＤＩＥＡ（０．２１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。混合物を室温において撹拌し、反応をＵＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了後、溶媒を除去し、得られた残留物をＤＣＭに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムに負荷して精製した。ＤｏｘｏＦｍｏｃ−ＤｍｇＯＨが、凍結乾燥後、赤色粉末として得られ、ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳ純度は＞９５％であった。
ＫＢＢ１０６−（Ｄｍｇ−ＦｍｏｃＤｏｘｏ）２コンジュゲート
【０３９６】
ＤｍｇＯＨ−ＦｍｏｃＤｏｘｏを予備活性化するために、ＤＩＥＡ（０．２３４ｍｍｏｌ）を、ＤｍｇＯＨ−ＦｍｏｃＤｏｘｏ（２７．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（９．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３〜４ｍｌ）中溶液に滴下して加えた。予備活性化の完了をＵＰＬＣ−ＭＳでモニターし、次にＫＢＰ１０６（１６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を室温において撹拌した。完了まで、反応をＵＰＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応混合物を、３０ＲＰＣ樹脂カラムおよびＡＫＴＡ精製器システム（１０％〜８０％ＡＣＮ；０．１ギ酸）を用いて精製し、ＫＢＰ１０６−（ＤｍｇＯＨ−ＦｍｏｃＤｏｘｏ）２を得た。
ＫＢＰ１０６−Ｄｍｇ−ＦｍｏｃＤｏｘｏからのＦｍｏｃ脱保護
【０３９７】
Ｄｍｇ−ＦｍｏｃＤｏｘｏ（５０ｍｇ）を１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、１０μｌのピペリジンを添加した。混合物は瞬間的に紫色に変わり、Ｄｏｘｏ部分からのＦｍｏｃ基の除去をＵＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。脱保護は約１０分で完了した。遊離のＦｍｏｃ基およびピペリジンを除去するために、次いで、混合物を、ＡＫＴＡ精製器システムを１０〜８０％ＡＣＮ；０．１ギ酸の勾配で使用して、精製のために３０ＲＰＣ樹脂カラムに直接負荷した。ＫＢＰ１０６−Ｄｍｇ−Ｄｏｘｏが赤色粉末として得られ、ＵＰＬＣ−ＭＳ純度は＞９５％であった。
［例１３］
クルクミン−Ｋａｔａｎａペプチド（ＫＢＡ−１０６）コンジュゲートの合成
【０３９８】
クルクミン（０．５ｇ）のピリジン（４ｍｌ）中溶液にＤｍｇ（１．５当量）を添加した。混合物を６５℃において還流下で撹拌し、反応をＵＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。Ｄｍｇの取り込み後、溶媒を除去し、得られた残留物をＤＣＭに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムに負荷して精製した。Ｃｕｒ−ＤｍｇＯＨが、凍結乾燥後に黄色粉末として得られ、ＵＰＬＣ−ＭＳ純度は＞９５％であった。
ＤｍｇＯＨへのＮＨＳリンカーの付加
【０３９９】
この第二段階において、ＮＨＳリンカーをＤｍｇＯＨ−Ｃｕｒに付加した。簡潔には、５倍過剰のＮＨＳ（２２４ｍｇ；１．９５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３７３ｍｇ；１．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中のＤｍｇＯＨ−Ｃｕｒ（２００ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）に添加した。ＮＨＳ組み込みの完了後、混合物をＡＫＴＡ精製器システム（１０−８０％ＡＣＮ；０．１％ＦＡ勾配）で精製のために３０ＲＰＣ樹脂に直接負荷した。
ＫＢＰ１０６−（ＤｍｇＣｕｒ）２
【０４００】
ＤＭＳＯに溶解したＮＨＳ−ＤｍｇＣｕｒ（３８ｍｇ；０．０６２ｍｍｏｌ）にＫＢＰ１０６（５０ｍｇ；０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加することによって、８０％ＤＭＳＯ（ｐＨ９．８）中でコンジュゲートを行った。混合物を室温において撹拌し、コンジュゲーションをＵＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。反応混合物を、３０ＲＰＣ樹脂カラムおよびＡＫＴＡ精製器システム（１０％〜８０％ＡＣＮ；０．１ギ酸）を用いて精製し、ＫＢＰ１０６−（ＤｍｇＣｕｒ）２が凍結乾燥後に黄色粉末として得られ、ＵＰＬＣ−ＭＳ純度は＞９５％であった。
［例１４］
カバジタキセル−Ｋａｔａｎａペプチド（ＫＢＡ−１０６）コンジュゲートの合成
カバジタキセル−ＳｕＯＨ
【０４０１】
ＤＩＥＡ（０．２１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を、カバジタキセル（０．８１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（１０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（ｘ  ｍｌ）中懸濁液に撹拌しながら滴下した。混合物を室温で撹拌し、ＵＰＬＣ−ＭＳによりモニターした。２時間後、反応は完了した。溶媒を除去し、得られた残留物をＤＣＭに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムに負荷して精製した。カバジタキセル−ＳｕＯＨが、凍結乾燥後に白色粉末として得られ、ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳ純度は＞９５％であった。
ＫＢＰ１０６−（Ｓｕカバジタキセル）２
【０４０２】
カバジタキセルＳｕＯＨを予備活性化するために、ＤＩＥＡ（０．２３４ｍｍｏｌ）を、カバジタキセルＳｕＯＨ（２１９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（７５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３〜４ｍｌ）中溶液に滴下した。予備活性化の完了をＵＰＬＣ−ＭＳでモニターし、次にＤＭＳＯ（０．２ｍｌ）中ＫＢＰ１０６（１２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温において撹拌した。完了まで、反応をＵＰＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応混合物を、３０ＲＰＣ樹脂カラムおよびＡＫＴＡ精製器システム（１０％〜８０％ＡＣＮ）を用いて精製し、凍結乾燥後に白色粉末としてＫＢＰ１０６−（Ｓｕカバジタキセル）２（１５０ｍｇ）が得られ、ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳ純度は＞９５％であった。
［例１５］
ドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチド（ＫＢＡ−１０５）コンジュゲートの合成
【０４０３】
２ステッププロセス：
１．ドセタキセルへのリンカーの付加
−コハク酸の付加（一晩）
−Ｂｉｏｔａｇｅにおける精製（１時間）
−溶媒の蒸発（３０分）
２．コンジュゲーション
−ＴＢＴＵによるドセタキセルの活性化（５〜１０分）
−ペプチドの付加
−ＤＭＦ中での反応（ｐＨに従う必要はない）
−反応時間３０分
−３０ＲＰＣで精製した後、−８０℃において凍結乾燥
全収率約７５％
純度＞９５％。
［例１６］
ドキソルビシン−Ｋａｔａｎａペプチド（ＫＢＢ−１０６）コンジュゲートの合成
【０４０４】
４ステッププロセス：
１．ドキソルビシン遊離アミンに対するＦｍｏｃの付加
２．ドキソルビシン−Ｆｍｏｃ中間体へのリンカーの組み込み
−ジメチルグルタル酸（ＤＭＧ）リンカー
−Ａｋｔａでのドキソルビシン（Ｆｍｏｃ）−ＤＭＧの精製、その後の凍結乾燥
３．コンジュゲーション
−ＴＢＴＵによるドキソルビシン−ＤＭＧの活性化（５〜１０分）
−ペプチドの付加
−ＤＭＳＯ中での反応（ｐＨに従う必要はない）
−反応時間３０分
−ＡＫＴＡ（３０ＲＰＣ樹脂）で精製した後、凍結乾燥
４．ピペリジンによるＦｍｏｃ基の脱保護（５〜１０分）、その後の精製
全収率約４２％
純度＞９５％。
【０４０５】
本開示の[00154]（上記[０１２５]）から[00371] （上記[０３４２]）の実施形態は、適用可能な場合、実施形態のすべての組み合わせを作成できることを実証するために、本開示においてこのような様式で提示される。したがって、これらの実施形態は、（先に提示された実施形態を包含する）先行請求項のいずれかに従属するすべての実施形態の従属請求項を作成するのと等価な方法で説明に提示され、それによりすべての可能な様式で組み合わせることができることが実証される。例えば、適用可能な場合、[00154]（上記[０１２５]）から[00371] （上記[０３４２]）の実施形態の間のすべての可能な組み合わせが本開示によって包含される。
【０４０６】
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２１．Ｒｅｉｔｅｒ  ＪＧ，Ｎｏｗａｋ  ＭＡ，Ｋｉｎｚｌｅｒ  ＫＷ，Ｏｌｉｎｅｒ  ＫＳ，Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  Ｂ．Ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ＥＧＦＲ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ２０１２，４８６：５３７−５４０．
２２．Ｒｏｓｅｌｌｉ  Ｓ，Ｐｕｎｄａｖｅｌａ  Ｊ，Ｄｅｍｏｎｔ  Ｙ，Ｆａｕｌｋｎｅｒ  Ｓ，Ｋｅｅｎｅ  Ｓ，Ａｔｔｉａ  Ｊ，Ｊｉａｎｇ  ＣＣ，Ｚｈａｎｇ  ＸＤ，Ｗａｌｋｅｒ  ＭＭ，Ｈｏｎｄｅｒｍａｒｃｋ  Ｈ．Ｓｏｒｔｉｌｉｎ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１５；６：１０４７３−１０４８６．
２３．Ｓａｎｚ−Ｍｏｒｅｎｏ  Ｖ，Ｇａｄｅａ  Ｇ，Ａｈｎ  Ｊ，Ｐａｔｅｒｓｏｎ  Ｈ，Ｍａｒｒａ  Ｐ，Ｐｉｎｎｅｒ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｒａｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ．Ｃｅｌｌ  ２００８；１３５：５１０−５２３．
２４．Ｓｉｌｖａ  Ｒ，Ｖｉｌａｓ−Ｂｏａｓ  Ｖ，Ｃａｒｍｏ  Ｈ，Ｄｉｎｉｓ−Ｏｌｉｖｅｉｒａ  ＲＪ，Ｃａｒｖａｌｈｏ  Ｆ，ｄｅ  Ｌｏｕｒｄｅｓ  Ｂａｓｔｏｓ  Ｍ，Ｒｅｍｉａｏ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｆｆｌｕｘ  ｐｕｍｐ：ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１５；１４９：１−１２３．
２５．Ｚｈｏｕ  ＳＦ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ．２００８；３８：８０２−８３２．
【０４０７】
［請求項１］
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＶＸ６ＡＫＡＧＶＸ７ＮＸ８ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ９）ｎＧＶＸ１０ＡＫＡＧＶＸ１１ＮＸ１２ＦＫＳＥＳＹ（ＩＩ）（配列番号２）
ＹＫＸ１３ＬＲＲＸ１４ＡＰＲＷＤＸ１５ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ１６Ｘ１７Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ１８ＬＲＲ（Ｘ１９）ｎＰＬＲＤＰＡＬＲＸ２０Ｘ２１Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１８およびＸ１９は独立して、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ２０およびＸ２１は独立して、Ｑ、Ｐ、Ｙ、ＩおよびＬから選択され、
ｎは０、１、２、３、４または５であり、
Ｘ９が複数存在する場合、前記Ｘ９の各々は独立して、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ１９が複数存在する場合、前記Ｘ９の各々は独立して、任意のアミノ酸から選択され、
少なくとも１つの保護基および／または少なくとも１つの標識剤が、場合によりＮ末端および／またはＣ末端において前記ペプチド化合物に連結されている）
の化合物から選択される化合物と少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド化合物。
［請求項２］
式（Ｉ）によって表され、配列番号１のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項３］
式（ＩＩ）によって表され、配列番号２のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項４］
式（ＩＩＩ）によって表され、配列番号３のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項５］
式（ＩＶ）によって表され、配列番号４のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項６］
式（Ｖ）によって表され、配列番号５のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項７］
式（ＶＩ）によって表され、配列番号６のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項８］
式（ＶＩＩ）によって表され、配列番号７のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項９］
式（ＶＩＩＩ）によって表され、配列番号８のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項１０］
式（ＩＸ）によって表され、配列番号９のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項１１］
式（Ｘ）によって表され、配列番号１０のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項１２］
式（ＸＩ）によって表され、配列番号１１のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項１３］
式（ＸＩＩ）によって表され、配列番号１２のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項１４］
式（ＸＩＩＩ）によって表され、配列番号１３のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項１５］
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）の化合物から選択される化合物と少なくとも９０％の配列同一性を有する、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項１６］
アセチルまたはスクシニルである少なくとも１つの保護基を含む、請求項１から１５のいずれか１項に記載のペプチド化合物。
［請求項１７］
ビオチンである少なくとも１つの標識剤を含む、請求項１から１５のいずれか１項に記載のペプチド化合物。
［請求項１８］
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）、式（ＸＸＸＩＸ）、式（ＸＸＸＸ）、式（ＸＸＸＸＩ）または式（ＸＸＸＸＩＩ）：
アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＸＸＸＶＩＩＩ）（配列番号１４）
アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（ＸＸＸＩＸ）（配列番号１５）
アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＸＸ）（配列番号１６）
アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＸＸＩ）（配列番号１７）
アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＸＸＸＩＩ）（配列番号１８）
によって表される、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項１９］
式（ＸＸＸＶＩ）：
スクシニル−ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＸＸＸＶＩ）
（スクシニル基がＮ末端に結合した配列番号６を有するペプチド化合物を含む）によって表される、請求項１に記載のペプチド化合物。
［請求項２０］
式（ＸＸＸＶＩＩ）：
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ビオチン）（ＸＸＸＶＩＩ）
（ビオチン分子がＣ末端に連結された配列番号７のペプチド化合物を含む）によって表される、請求項１９に記載のペプチド化合物。
［請求項２１］
Ａ−（Ｂ）ｎ
（式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ａは、場合により保護基によって保護されている請求項１から２０のいずれか１項に記載のペプチド化合物であり、および
Ｂは、場合により前記ペプチド化合物の遊離アミンにおいて、前記ペプチド化合物のＮ末端位において、前記ペプチド化合物の遊離−ＳＨにおいて、または前記ペプチド化合物の遊離カルボキシルにおいて、ＢがＡに連結されている少なくとも１つの治療剤である）
の式を有するコンジュゲート化合物。
［請求項２２］
Ａ−（Ｂ）ｎ
（式中、
ｎは１、２、３または４であり、
Ａは、場合により保護基によって保護されている請求項１から１８のいずれか１項に記載のペプチド化合物であり、および
Ｂは、前記ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンにおいて場合によりリンカーを介して、または前記ペプチド化合物のＮ末端位において、場合によりリンカーを介してＢがＡに連結されている少なくとも１つの治療剤である）
の式を有するコンジュゲート化合物。
［請求項２３］
Ｂが、リンカー、場合により切断可能なリンカーまたは切断不能なリンカーを介してＡに連結されている、請求項２１または２２に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項２４］
前記少なくとも１つの治療剤が抗癌剤である、請求項２１から２２のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項２５］
前記抗癌剤が、ドセタキセル、カバジタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシンまたはダウノマイシンである、請求項２４に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項２６］
前記抗癌剤がドセタキセルである、請求項２４に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項２７］
式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）および式（ＸＶＩＩＩ）：
ＩＫ（ドセタキセル）ＬＳＧＧＶＱＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＩＮＭＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＩＶ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている配列番号６を有するペプチド化合物を含む）；
ＧＶＱＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＩＮＭＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＶ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている配列番号８を有するペプチド化合物を含む）；
ＧＶＲＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＲＮＭＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＶＩ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている配列番号９を有するペプチド化合物を含む）；
ＧＶＲＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＶＩＩ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）；および
ＹＫ（ドセタキセル）ＳＬＲＲＫ（ドセタキセル）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬ（ＸＶＩＩＩ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている配列番号１１を有するペプチド化合物を含む）；
の化合物から選択される、請求項２１から２３のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項２８］
式（ＸＩＶ）によって表される、請求項２７に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項２９］
式（ＸＶ）によって表される、請求項２７に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項３０］
式（ＸＶＩ）によって表される、請求項２７に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項３１］
式（ＸＶＩＩ）によって表される、請求項２７に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項３２］
式（ＸＶＩＩＩ）によって表される、請求項２７に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項３３］
式（ＸＩＸ）、式（ＸＸ）、式（ＸＸＩ）および式（ＸＸＩＩ）：
スクシニル−ＩＫ（ドセタキセル）ＬＳＧＧＶＱＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＩＮＭＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＩＸ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結され、スクシニル基がＮ末端に結合した、配列番号６を有するペプチド化合物を含む）
アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＲＮＭＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＸ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている配列番号１４を有するペプチド化合物を含む）；
アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＸＩ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）；および
アセチル−ＹＫ（ドセタキセル）ＳＬＲＲＫ（ドセタキセル）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬ（ＸＸＩＩ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が連結されている、配列番号１６を有するペプチド化合物を含む）；
の化合物から選択される、請求項２１から２３のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項３４］
前記抗癌剤がドキソルビシンである、請求項２４に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項３５］
式（ＸＸＩＩＩ）、式（ＸＸＩＶ）および式（ＸＸＶ）：
ＧＶＱＡＫ（ドキソルビシン）ＡＧＶＩＮＭＦＫ（ドキソルビシン）ＳＥＳＹ（ＸＸＩＩＩ）
（各リジン残基にドキソルビシン分子が連結されている配列番号８を有するペプチド化合物を含む）；
ＧＶＲＡＫ（ドキソルビシン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドキソルビシン）ＳＥＳＹ（ＸＸＩＶ）
（各リジン残基にドキソルビシン分子が連結されている配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）；および
ＹＫ（ドキソルビシン）ＳＬＲＲＫ（ドキソルビシン）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＶ）
（各リジン残基にドキソルビシン分子が連結されている配列番号１１を有するペプチド化合物を含む）；
の化合物から選択される、請求項２１から２３のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項３６］
式（ＸＸＩＩＩ）によって表される、請求項３５に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項３７］
式（ＸＸＩＶ）によって表される、請求項３５に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項３８］
式（ＸＸＶ）によって表される、請求項３５に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項３９］
式（ＸＸＶＩ）、式（ＸＸＶＩＩ）および式（ＸＸＶＩＩＩ）：
アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドキソルビシン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドキソルビシン）ＳＥＳＹ（ＸＸＶＩ）
（各リジン残基にドキソルビシン分子が連結されている配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）；および
アセチル−ＹＫ（ドキソルビシン）ＳＬＲＲＫ（ドキソルビシン）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＶＩＩ）
（各リジン残基にドキソルビシン分子が連結されている配列番号１６を有するペプチド化合物を含む）；
の化合物から選択される、請求項２１から２３のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項４０］
前記抗癌剤がカバジタキセルである、請求項２４に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項４１］
式（ＸＸＶＩＩＩ）、式（ＸＸＩＸ）および（ＸＸＸ）：
ＧＶＲＡＫ（カバジタキセル）ＡＧＶＲＮＭＦＫ（カバジタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＸＶＩＩＩ）
（各リジン残基にカバジタキセル分子が連結されている配列番号９を有するペプチド化合物を含む）；
ＧＶＲＡＫ（カバジタキセル）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（カバジタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＸＩＸ）
（各リジン残基にカバジタキセル分子が連結されている配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）；および
ＹＫ（カバジタキセル）ＳＬＲＲＫ（カバジタキセル）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＸ）
（各リジン残基にカバジタキセル分子が連結されている配列番号９を有するペプチド化合物を含む）；
の化合物から選択される、請求項２１から２３のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項４２］
式（ＸＸＶＩＩＩ）によって表される、請求項４１に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項４３］
式（ＸＸＩＸ）によって表される、請求項４１に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項４４］
式（ＸＸＸ）によって表される、請求項４１に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項４５］
式（ＸＸＸＩ）、式（ＸＸＸＩＩ）および（ＸＸＸＩＩＩ）：
アセチル−ＧＶＲＡＫ（カバジタキセル）ＡＧＶＲＮＭＦＫ（カバジタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＸＸＩ）
（各リジン残基にカバジタキセル分子が連結されている配列番号１４を有するペプチド化合物を含む）；
アセチル−ＧＶＲＡＫ（カバジタキセル）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（カバジタキセル）ＳＥＳＹ（ＸＸＸＩＩ）
（各リジン残基にカバジタキセル分子が連結されている配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）；および
アセチル−ＹＫ（カバジタキセル）ＳＬＲＲＫ（カバジタキセル）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＸＩＩＩ）
（各リジン残基にカバジタキセル分子が連結されている配列番号１６を有するペプチド化合物を含む）；
の化合物から選択される、請求項２１から２３のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項４６］
前記少なくとも１つの治療剤が植物化学物質である、請求項２１から２３のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項４７］
前記植物化学物質がクルクミンである、請求項４６に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項４８］
式（ＸＸＸＩＶ）：
ＧＶＲＡＫ（クルクミン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（クルクミン）ＳＥＳＹ（ＸＸＸＩＶ）
（各リジン残基にクルクミン分子が連結されている配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）
によって表される、請求項２１から２３のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項４９］
式（ＸＸＸＶ）：
アセチル−ＧＶＲＡＫ（クルクミン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（クルクミン）ＳＥＳＹ（ＸＸＸＶ）
（各リジン残基にクルクミン分子が連結されている配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）
によって表される、請求項２１から２３のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項５０］
前記Ｂが、前記ペプチド化合物の前記リジン残基の前記遊離アミンにおいて、リンカーを介してＡに連結されている、請求項２１から４９のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項５１］
前記Ｂが、前記ペプチド化合物の前記Ｎ末端位において、リンカーを介してＡに連結されている、請求項２１から２６のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項５２］
前記リンカーが、コハク酸およびジメチルグルタル酸から選択される、請求項５０または５１に記載のコンジュゲート化合物。
［請求項５３］
請求項２１から５２のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物を調製するための方法であって、
中間体を得るためにリンカーと前記少なくとも１つの治療剤とを反応させる工程；
場合により前記中間体を精製する工程；
前記少なくとも１つの治療剤が前記リンカーを介して前記ペプチド化合物に連結されている前記コンジュゲート化合物を得るように、前記中間体と前記ペプチド化合物とを反応させる工程；および
場合により前記コンジュゲート化合物を精製する工程；
を含み、
前記少なくとも１つの治療剤が、リジン残基の遊離アミンにおいて、またはＮ末端において前記ペプチド化合物に連結されており、前記ペプチド化合物が１、２、３または４つの連結治療剤分子を含む方法。
［請求項５４］
前記ペプチド化合物が、前記中間体と反応する前に前記Ｎ末端において保護されている、請求項５３に記載の方法。
［請求項５５］
前記中間体が、前記ペプチド化合物と反応する前に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＢＴＵ）、および（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）から任意に選択されるカップリング剤を用いて活性化される、請求項５３または５４に記載の方法。
［請求項５６］
請求項１から５２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、癌を治療する方法。
［請求項５７］
ソルチリンを発現する少なくとも１つの癌細胞を、請求項１から５２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物と接触させる工程を含む、ソルチリン発現を伴う癌を治療する方法。
［請求項５８］
請求項１から５２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、ソルチリン発現を伴う疾患を治療する方法。
［請求項５９］
前記少なくとも１つの受容体を発現する少なくとも１つの癌細胞と、請求項１から５２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物とを接触させる工程を含む、液胞タンパク質選別１０（Ｖｐｓ１０）ファミリーの受容体から選択される少なくとも１つの受容体の発現を伴う癌を治療する方法。
［請求項６０］
請求項１から５２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、液胞タンパク質選別１０（Ｖｐｓ１０）ファミリーの受容体から選択される少なくとも１つの受容体の発現を伴う疾患を治療する方法。
［請求項６１］
前記少なくとも１つの受容体が、ソルチリン、ＳｏｒＬ１、ＳｏｒＣＳ１、ＳｏｒＣＳ２、およびＳｏｒＣＳ３から選択される、請求項５９または６０に記載の方法。
［請求項６２］
前記少なくとも１つの受容体が、神経および非神経細胞におけるタンパク質輸送ならびに細胞内および細胞間シグナル伝達において多面的な機能を果たす、請求項５９から６１のいずれか１項に記載の方法。
［請求項６３］
治療剤を伴う薬物治療の方法において、前記方法が、前記治療剤および請求項１から５２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を投与することによって、それを必要とする対象に投与される治療剤の忍容性を高める工程を含む改善。
［請求項６４］
治療剤を伴う薬物治療の方法において、前記方法が、請求項１から２０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物にコンジュゲートされた前記治療剤を投与することによって、それを必要とする対象に投与される治療剤の忍容性を高める工程を含む改善。
［請求項６５］
治療剤の忍容性を高める方法であって、
前記治療剤を含む請求項２１から５２のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物を得る工程、および
前記コンジュゲート化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与する工程、
を含む方法。
［請求項６６］
治療剤の忍容性を高める方法であって、
前記治療剤と請求項１から２０のいずれか１項に記載のペプチド化合物とをコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得る工程、および
前記コンジュゲート化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与する工程、
を含む方法。
［請求項６７］
治療剤の抗増殖活性を増加させる方法であって、
前記治療剤を含む請求項２１から５２のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物を得る工程、および
前記コンジュゲート化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与する工程、
を含む方法。
［請求項６８］
治療剤の抗増殖活性を増加させる方法であって、
前記治療剤と請求項１から２０のいずれか１項に記載のペプチド化合物とをコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得る工程、および
前記コンジュゲート化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与する工程、
を含む方法。
［請求項６９］
前記抗増殖活性が、非コンジュゲート治療剤と比較して、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、または少なくとも１００倍増加される、請求項６７または６８に記載の方法。
［請求項７０］
癌が、卵巣癌、脳癌、乳癌、メラノーマ、結腸直腸癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、頭部癌、胃癌、腎臓癌、子宮内膜癌、精巣癌、尿路上皮癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、軟部組織癌、骨肉腫、甲状腺癌、移行細胞膀胱癌、ウィルムス腫瘍、神経膠腫、膵臓癌または脾臓癌である、請求項５６または５７に記載の方法。
［請求項７１］
癌がソルチリン発現を伴う癌である、請求項５６または５７に記載の方法。
［請求項７２］
治療剤の細胞内在化を増加させる方法であって、
前記治療剤を含む請求項２１から５２のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物を得る工程、および
前記コンジュゲート化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与する工程、
を含む方法。
［請求項７３］
治療剤の細胞内在化を増加させる方法であって、
前記治療剤と請求項１から２０のいずれか１項に記載のペプチド化合物とをコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得る工程、および
前記コンジュゲート化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与する工程、
を含む方法。
［請求項７４］
治療剤の細胞内在化を増加させる方法であって、
前記治療剤と請求項１から２０のいずれか１項に記載のペプチド化合物とをコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得る工程、および
少なくとも１つの細胞と前記コンジュゲート化合物とを接触させる工程、
を含む方法。
［請求項７５］
前記少なくとも１つの治療剤の細胞内在化を増加させるための、請求項２１から５２のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物の使用。
［請求項７６］
ソルチリン発現を伴う疾患を治療するための、請求項１から５２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
［請求項７７］
液胞タンパク質選別１０（Ｖｐｓ１０）ファミリーの受容体から選択される少なくとも１つの受容体の発現を伴う疾患を治療するための、請求項１から５２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
［請求項７８］
前記少なくとも１つの受容体がソルチリン、ＳｏｒＬ１、ＳｏｒＣＳ１、ＳｏｒＣＳ２、およびＳｏｒＣＳ３から選択される、請求項７７に記載の使用。
［請求項７９］
癌を治療するための、請求項１から５２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
［請求項８０］
癌を治療するための医薬の製造における、請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［請求項８１］
前記癌がソルチリン発現を伴う癌である、請求項７９または８０に記載の使用。
［請求項８２］
癌が、卵巣癌、脳癌、乳癌、メラノーマ、結腸直腸癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、頭部癌、胃癌、腎臓癌、子宮内膜癌、精巣癌、尿路上皮癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、軟部組織癌、骨肉腫、甲状腺癌、移行細胞膀胱癌、ウィルムス腫瘍、神経膠腫、膵臓癌または脾臓癌である、請求項７９、８０または８１に記載の使用。
［請求項８３］
ソルチリンを発現する細胞を選択的に標的化するための、請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［請求項８４］
前記少なくとも１つの治療剤の細胞内在化を増加させるための、請求項２１から５２のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物の使用。
［請求項８５］
薬物送達システムにおける、請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［請求項８６］
発現系、場合により細菌、酵母、バキュロウイルス／昆虫、植物細胞、哺乳動物細胞および糸状菌、場合によりミセリオフソラ・サーモフィラ（Ｍｙｃｅｌｉｏｐｈｔｈｏｒａ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ）菌に由来する発現系を場合により用いて操作された融合タンパク質に関連した、請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［請求項８７］
ソルチリン発現を伴う疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１から５２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［請求項８８］
治療剤の忍容性を高めるための、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［請求項８９］
治療剤の忍容性を高めるための、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［請求項９０］
治療剤の抗増殖活性を増加させるための、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［請求項９１］
請求項１から５２のいずれか１項に記載の少なくとも２つの化合物を含むライブラリー。
［請求項９２］
請求項１から５２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、リポソーム、グラフェンまたはナノ粒子。
［請求項９３］
請求項１から５２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物でコーティングされたリポソーム、グラフェンまたはナノ粒子。
［請求項９４］
治療剤およびｓｉＲＮＡの少なくとも１つが充填されたリポソーム、グラフェンまたはナノ粒子、ならびに請求項１から５２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物でコーティングされたリポソームまたはナノ粒子。
［請求項９５］
請求項１から５２のいずれか１項に記載の２つ以上の化合物を含む多量体。
［請求項９６］
前記２つ以上の化合物が、互いに直接的または間接的に連結されている、請求項９５に記載の多量体。
［請求項９７］
前記２つ以上の化合物が共有結合を介して直接連結されている、請求項９５に記載の多量体。
［請求項９８］
前記２つ以上の化合物が、リンカーを介して間接的に連結されている、請求項９５に記載の多量体。
［請求項９９］
前記多量体が二量体、三量体または四量体である、請求項９５から９８のいずれか１項に記載の多量体。
【配列表フリーテキスト】
【０４０８】
配列表１
＜２２３＞合成構築体
＜２２３＞Ｘａａは任意のアミノ酸であってよい
＜２２３＞Ｘａａは任意のアミノ酸であってよい
＜２２３＞Ｘａａは任意のアミノ酸であってよい
＜２２３＞Ｘａａは任意のアミノ酸であってよい
配列表２
＜２２３＞合成構築体
＜２２３＞Ｘａａは任意のアミノ酸であってよく、存在または非存在のいずれであってもよい
＜２２３＞Ｘａａは任意のアミノ酸であってよい
＜２２３＞Ｘａａは任意のアミノ酸であってよい
＜２２３＞Ｘａａは任意のアミノ酸であってよい
配列表３
＜２２３＞合成構築体
＜２２３＞Ｘａａは任意のアミノ酸であってよい
＜２２３＞Ｘａａは任意のアミノ酸であってよい
＜２２３＞Ｘａａは任意のアミノ酸であってよい
＜２２３＞ＸａａはＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはＬｅｕのいずれかであってよい
配列表４
＜２２３＞合成構築体
＜２２３＞Ｘａａは任意のアミノ酸であってよい
＜２２３＞Ｘａａは任意のアミノ酸であってよく、存在または非存在のいずれであってもよい
＜２２３＞ＸａａはＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはＬｅｕのいずれかであってよい
配列表５〜９  ＜２２３＞合成構築体
配列表１０
＜２２３＞合成構築体
＜２２３＞ＸａａはＮｌｅである
配列表１１〜１３  ＜２２３＞合成構築体
配列表１４
＜２２３＞合成構築体
＜２２３＞アセチル化
配列表１５
＜２２３＞合成構築体
＜２２３＞アセチル化
＜２２３＞ＸａａはＮｌｅである
配列表１６
＜２２３＞合成構築体
＜２２３＞アセチル化
配列表１７
＜２２３＞合成構築体
＜２２３＞アセチル化
配列表１８
＜２２３＞合成構築体
＜２２３＞アセチル化
配列表２２  ＜２２３＞Ｘａａは任意のアミノ酸であってよい
【図１】
2020189867.tif 000039
【図２】
2020189867.tif 000040
【図３】
2020189867.tif 000041
【図４】
2020189867.tif 000042
【図５−１】
2020189867.tif 000043
【図５−２】
2020189867.tif 000044
【図６】
2020189867.tif 000045
【図７】
2020189867.tif 000046
【図８】
2020189867.tif 000047
【図９−１】
2020189867.tif 000048
【図９−２】
2020189867.tif 000049
【図１０】
2020189867.tif 000050
【図１１】
2020189867.tif 000051
【図１２】
2020189867.tif 000052
【図１３−１】
2020189867.tif 000053
【図１３−２】
2020189867.tif 000054
【図１３−３】
2020189867.tif 000055
【図１４】
2020189867.tif 000056
【図１５−１】
2020189867.tif 000057
【図１５−２】
2020189867.tif 000058
【図１５−３】
2020189867.tif 000059
【図１６−１】
2020189867.tif 000060
【図１６−２】
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【図１７】
2020189867.tif 000062
【図１８−１】
2020189867.tif 000063
【図１８−２】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２−１】
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【図２２−２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５−１】
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【図２５−２】
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【図２６】
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【図２７−１】
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【図２７−２】
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【図２８】
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【図２９−１】
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【図２９−２】
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【図２９−３】
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【図３０】
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【図３１】
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【配列表】
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