(57)【要約】【課題】炎症性皮膚疾患の治療に使うことができる、外用剤組成物を提供する。【解決手段】ＮＦ−κＢ阻害剤、ＡＰ−１（activator protein 1）阻害剤、及びＪＡＫ（Janus kinase）阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも２種の阻害剤を含む、炎症性皮膚疾患を予防及び／又は治療するための外用剤組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＦ−κＢ阻害剤、ＡＰ−１（activator protein 1）阻害剤、及びＪＡＫ（Janus kinase）阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも２種の阻害剤を含む、炎症性皮膚疾患を予防及び／又は治療するための外用剤組成物。
【請求項２】
炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、脂漏性湿疹、痒疹、乾癬又は類乾癬である、請求項１に記載の外用剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外用剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性皮膚疾患は、患者の生活の質（quality of life, QOL）を著しく低下させる一群の疾患である。例えば、乾癬は中年に好発する難治性の慢性炎症性角化症であり、銀白色で厚い鱗屑を付した紅斑が外的刺激を受けやすい部位に出現する。
【０００３】
日本国において2010年以降に保険適用となった生物学的製剤は、非常に高い効果を示すが、一方で一次無効または二次無効の症例が少なからず存在する。また、重篤な感染症の合併例やparadoxical reactionの症例も散見される。従って、全身免疫抑制のリスクのない、安全性の高い新しい炎症性皮膚疾患の治療薬が求められているのが現状である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、炎症性皮膚疾患の治療に使うことができる、新しい外用剤組成物を提供することを主な課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下の態様を含む：
項１、ＮＦ−κＢ阻害剤、ＡＰ−１（activator protein 1）阻害剤、及びＪＡＫ（Janus kinase）阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも２種の阻害剤を含む、炎症性皮膚疾患を予防及び／又は治療するための外用剤組成物。
【０００６】
項２、炎症性皮膚疾患を予防及び／又は治療するための、項１に記載の外用剤組成物。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、炎症性皮膚疾患の予防及び／又は治療に好適に用いることができる外用剤組成物が提供される。本発明の外用剤組成物は、ステロイド化合物を含有することなく高い効果を発揮するため、ステロイド化合物を長期間用いた場合の副作用を回避することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ヒト表皮角化細胞をTNF-α（T）、IL-17A（17）、IFN-γ（G）で24時間刺激後（すべて50ng/ml）培養上清中のIL-17CをELISAで測定した結果を示す。
【図２】ヒト表皮角化細胞をTNF-α（T, 50ng/ml）、IL-17A(17, 50ng/ml), IFN-γ(G, 50ng/ml), baricitinib (Bari,10-7M), Bay11-7082(Bay, 10-6M), SR11302(SR, 10-6M)で24時間刺激後，培養上清中のIL-17CをELISAで測定した結果を示す。
【図３】実施例２の結果を示す。
【図４】実施例３の結果を示す。
【図５】実施例４の結果を示す。
【図６】実施例５の結果を示す。
【図７】実施例６の結果を示す。
【図８】実施例７の結果を示す。
【図９】実施例８の結果を示す。
【図１０】実施例９の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明を実施するための形態を説明する。
【００１０】
本発明の外用剤組成物は、ＮＦ−κＢ阻害剤、ＡＰ−１（activator protein 1）阻害剤、及びＪＡＫ（Janus kinase）阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも２種の阻害剤を含む。具体的には、本発明の外用剤組成物は、以下の(i)〜(iv)を包含する。
(i) 少なくとも１種のＮＦ−κＢ阻害剤と少なくとも１種のＡＰ−１阻害剤を含む組成物；
(ii) 少なくとも１種のＮＦ−κＢ阻害剤と少なくとも１種のＪＡＫ阻害剤を含む組成物；
(iii) 少なくとも１種のＡＰ−１阻害剤と少なくとも１種のＪＡＫ阻害剤を含む組成物；
(iv) 少なくとも１種のＮＦ−κＢ阻害剤と少なくとも１種のＡＰ−１阻害剤と少なくとも１種のＪＡＫ阻害剤を含む組成物。
【００１１】
ＮＦ−κＢ阻害剤は、ＮＦ−κＢシグナルの伝達を選択的に阻害する化合物である。ＮＦ−κＢ阻害剤としては、ＩκＢの分解を阻害することでＮＦ−κＢシグナルの伝達を阻害するBay11-7082、ＩκＢのリン酸化を阻害することでＮＦ−κＢシグナルの伝達を阻害するIMD0354などが例示される。
【００１２】
ＡＰ−１阻害剤は、ヘテロ二量体タンパク質の転写因子であるＡＰ−１（activator protein 1）に対する選択的に阻害する化合物である。ＡＰ−１阻害剤としては、SR11302、T-5224などが例示される。
【００１３】
ＪＡＫ阻害剤は、非受容体型チロシンキナーゼであるヤヌスキナーゼ（Janus kinase、例えばJak1、Jak2、Jak3、Tyk2など）に対する選択的に阻害する化合物である。ＪＡＫ阻害剤としては、baricitinib、delgocitinib、pyridone 6などが例示される。
【００１４】
ＮＦ−κＢ阻害剤、ＡＰ−１阻害剤及びＪＡＫ阻害剤は、分子量が1000以下であることが好ましく、500以下であることがより好ましい。分子量がこのような数値範囲の各種阻害剤を用いることは、有効成分の経皮吸収の観点から好ましい。
【００１５】
外用剤組成物の有効成分であるＮＦ−κＢ阻害剤、ＡＰ−１阻害剤及びＪＡＫ阻害剤のそれぞれの含有量は、特に限定されないが、１０−８Ｍ〜１０−１Ｍ程度、好ましくは１０−７Ｍ〜５×１０−２Ｍ程度、より好ましくは１０−６Ｍ〜２×１０−２Ｍ程度、さらに好ましくは１０−５Ｍ〜１０−２Ｍ程度、特に好ましくは１０−４Ｍ〜１０−３Ｍ程度とすることができる。
【００１６】
本発明の外用剤組成物は、通常に用いられる公知の成分を配合することもできる。このような成分としては、保湿剤、水溶性高分子、油成分、着色剤、酸化防止剤、金属封鎖剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、清涼剤、香料、紫外線吸収・散乱剤、抗酸化剤、薬効成分などが例示できる。これらの成分の配合量は、例えば、１〜９９．９質量％程度、又は５０〜９９．９質量％程度であり得る。
【００１７】
ただし、本発明の外用剤組成物は、ステロイド化合物を含まないことが好ましい。ステロイド化合物は、治療及び予防の効果は高いが、長期使用をした場合に皮膚萎縮、ステロイド紫班、毛細血管拡張などの副作用を伴う場合がある。本発明の外用剤組成物は、ステロイド化合物を含むことなく、ステロイド化合物を含有する外用剤組成物と同等の効果を示す。
【００１８】
本発明の外用剤組成物の剤形としては、外用固形剤、外用散剤、リニメント剤、ローション剤、スプレー剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、硬膏剤、プラスター剤、パップ剤、美容液、化粧水などが挙げられる。本発明の外用剤組成物は、剤形に応じた薬理学的に許容される担体を含むことができる。
【００１９】
本発明の外用剤組成物は、医薬組成物、医薬部外品組成物、化粧品組成物などとして提供することができる。
【００２０】
本発明の外用剤組成物は、炎症性皮膚疾患の予防及び／又は治療に好適に用いることができる。炎症性皮膚疾患の具体的な病態としてアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、脂漏性湿疹、痒疹、乾癬、類乾癬などが挙げられる。特に効果が高い病態として、アトピー性皮膚炎、乾癬等が挙げられる。
【００２１】
炎症性皮膚疾患は、当該疾患などが発症するあらゆる動物におけるものを含む。例えば、ヒトならびにサル、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、ウシ、ウマなどの非ヒト哺乳類における炎症性皮膚疾患であることが好ましく、ヒトにおける疾患などであることがより好ましい。
【００２２】
本明細書において、「予防」とは、炎症性皮膚疾患の発症を阻止、抑制、又は遅延することを意味する。「治療」とは、炎症性皮膚疾患の症状を治癒、軽減、改善、又は抑制することを意味する。
【実施例】
【００２３】
［実施例１］
培養ヒト表皮角化細胞（Cascade Biologics（登録商標）社）をTNF-α(T)/ IL-17A(17) /IFN-γ(G)の３種類のサイトカインで同時に刺激すると、この三重刺激が３種のうちのどの２種の対による刺激よりもβ-defensin 2、IL-17C、IL-36γおよびIL-8の発現誘導を有意に強く誘導する（Br J Dermatol. 2018;179(2):496-498）（図１）。この三重刺激は、Th1細胞及びTh17細胞が関与する疾患である乾癬の炎症を模倣していると考えられる。なお、IL-17Cは表皮角化細胞から産生される炎症性サイトカインの一つであり、乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患の病態形成において重要な役割を果たすと考えられている。
【００２４】
培養ヒト表皮角化細胞をTNF-α（T, 50ng/ml）、IL-17A(17, 50ng/ml), IFN-γ(G, 50ng/ml), baricitinib (Bari,10-7M), Bay11-7082(Bay, 10-6M), SR11302(SR, 10-6M)の存在下に24時間培養後，培養上清中のIL-17CをELISAで測定した。これらの３つの阻害剤の同時使用により，IL-17Cの誘導を最も強く抑制した（図２）。
［実施例２］
培養ヒト表皮角化細胞をIL-17A(50ng/ml), Bay11-7082(Bay, 10-6M，10-5M)の存在下に24時間培養後，培養上清中のIL-8をELISAで測定した（図３）。
［実施例３］
培養ヒト表皮角化細胞をTNF-α（50ng/ml）, IMD0354(10-7M，10-6M)の存在下に24時間培養後，培養上清中のIL-6のmRNAの発現量をリアルタイムPCRで測定した（図４）。
［実施例４］
培養ヒト表皮角化細胞をIL-17A(50ng/ml), SR11302(SR, 10-6M，10-5M)の存在下に24時間培養後，培養上清中のIL-6のmRNAの発現量をリアルタイムPCRで測定した（図５）。
［実施例５］
培養ヒト表皮角化細胞をIL-17A(50ng/ml), T5224(10-7M，10-6M)の存在下に24時間培養後，培養上清中のIL-36γをELISAで測定した（図６）。
［実施例６］
培養ヒト表皮角化細胞をIFN-γ(50ng/ml), baricitinib(Bari, 10-7M，10-6M)の存在下に24時間培養後，培養上清中のIL-6のmRNAの発現量をリアルタイムPCRで測定した（図７）。
［実施例７］
培養ヒト表皮角化細胞をIFN-γ(50ng/ml), pyridone 6(Pyri, 10-6M，10-5M)の存在下に24時間培養後，培養上清中のTNF-αのmRNAの発現量をリアルタイムPCRで測定した（図８）。
［実施例８］
培養ヒト表皮角化細胞をTNF-α（T, 50ng/ml）、IL-17A(17, 50ng/ml), IFN-γ(G, 50ng/ml), baricitinib (Bari,10-7M), Bay11-7082(Bay, 10-6M), SR11302(SR, 10-6M)の存在下に24時間培養後，培養上清中のIL-8のmRNAの発現量をリアルタイムPCRで測定した（図９）。
［実施例９］
Xをbaricitinib (JAK阻害剤,10-7M) 、YをBay11-7082(NF-kB阻害剤, 10-6M) 、ZをSR11302(AP-1阻害剤, 10-6M) とする。8〜12週齢の野生型C57BL/6Jマウスの両耳介にイミキモド5％クリーム25mgを1日1回6日間外用してイミキモド誘発乾癬モデルを作成し、その後、vehicle(ワセリン) 、サイトカイン阻害剤（10μgのNF-kB阻害剤Y、AP-1阻害剤Z、JAK阻害剤Xのうち1〜3剤）を両耳介に12時間ごとに3日間、計6回外用した。経時的な耳厚の変化（mm）を示した(図１０)。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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