(57)【要約】【課題】ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）の阻害を提供すること。【解決手段】本開示は、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーのブロモドメインの阻害剤を対象とする。化合物は、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーのブロモドメインの阻害に関連する疾患または障害の処置において有用であり得る。例えば、本開示は、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーのブロモドメインの阻害のための化合物および組成物、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーのブロモドメインの阻害に関連する疾患または障害を処置、予防または改善する方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３９】
2020002135.tif 000040
［式中、
Ｒ１は、−ＯＲ５であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されており、
ここで、任意の２個のＲ１０は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得、
ここで、任意の２個のＲ１０は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得；
Ｒ１２は独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキルである］の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ｒ５が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１０がそれぞれ独立して、出現ごとにハロゲンまたは−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されており；
Ｒ１２がハロゲンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体。
【請求項３】
任意の２個のＲ１０が、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得る、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
任意の２個のＲ１０が、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得る、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ５がメチルである。請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも１個のＲ１０が−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２がハロゲンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも１個のＲ１０が−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１２がハロゲンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１個のＲ１０が−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２がハロゲンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ１２がフッ素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が
【化４０】
2020002135.tif 000041
【化４１】
2020002135.tif 000042
【化４２】
2020002135.tif 000043
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
前記化合物が構造
【化４３】
2020002135.tif 000044
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
前記化合物が構造
【化４４】
2020002135.tif 000045
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
前記化合物が構造
【化４５】
2020002135.tif 000046
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
発明の詳細な説明
本願は、米国仮出願第６２／６９２，５９３号（２０１８年６月２９日出願）、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０５１２３５号（２０１８年９月１４日出願）、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０５１２１４号（２０１８年９月１４日出願）、および米国仮出願第６２／８１９，４９０号（２０１９年３月１５日出願）の利益を主張する。これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
技術分野
本開示は、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーのブロモドメインの阻害に関連する疾患または障害を処置する処置において有用な、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）を阻害するための新規な化学組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ＣＢＰ／ｐ３００は、ヒストンのリジン側鎖および他のタンパク質基質へのアセチル基の結合を触媒するリジンアセチルトランスフェラーゼである。ｐ３００（ＥＰ３００およびＫＡＴ３Ｂとしても公知である）は、多くのＤＮＡ結合転写因子を含む多様なタンパク質に結合する複数のドメインを有するタンパク質である。環状ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）結合タンパク質（ＣＢＰ、ＫＡＴ３Ａとしても公知である）は、ｐ３００の細胞パラログである。ｐ３００およびＣＢＰは、広範な配列同一性および機能的類似性を共有し、多くの場合、ＣＢＰ／ｐ３００と称される。ヒストンおよび他のタンパク質のＣＢＰ／ｐ３００触媒アセチル化は、遺伝子活性化に極めて重要である。進行性ヒトがん、例えば前立腺およびヒト原発性乳がん標本では、ｐ３００発現および活性の上昇が観察されている。転写因子の化学的阻害剤の発見は極めて困難であることが証明されているので、固有アセチルトランスフェラーゼ酵素活性を有するＣＢＰ／ｐ３００の化学的阻害は、小分子による転写因子の遮断よりも実行可能性がある。したがって、特定の関連形態のがんを処置するための治療薬として有用な、ＣＢＰ／ｐ３００を阻害するための新規かつ強力な化合物が必要とされる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
本開示の第１の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2020002135.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２または−ＮＨＲ５であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、出現ごとに、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが両方とも結合している原子と結合して、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、ここで、形成されたスピロヘテロシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されており；
Ｒ８’はそれぞれ独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されており；
ここで、任意の２個のＲ１０は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得；
ここで、任意の２個のＲ１０は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得；そして
Ｒ１２は独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体に関する。
【０００５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化２】
2020002135.tif 000003
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されており；
ここで、任意の２個のＲ１０は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得；
ここで、任意の２個のＲ１０は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得；そして
Ｒ１２は独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１−１】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【図１−２】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【図１−３】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【図１−４】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【図１−５】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【図１−６】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【図１−７】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【図１−８】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【図１−９】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【図１−１０】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【図１−１１】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【図１−１２】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【図１−１３】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【図１−１４】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【図１−１５】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【図１−１６】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
実施形態の説明
詳細な説明
本開示は、以下の実施例５においてＨＴＲＦ生化学アッセイプロトコールにしたがって試験した場合に、以下の特徴：（１）１μＭ未満のＣＢＰ  ＩＣ５０値；および（２）０．００１〜１μＭのＣＢＰ  ＩＣ５０値のうちの１つまたはそれよりも多くを有する化合物として本明細書で定義されるＣＢＰ阻害剤化合物に関する。
本開示の化合物
【０００８】
本開示の一態様は、式（Ｉ）：
【化３】
2020002135.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ６は、上記に記載される）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体および互変異性体を記載する。
【０００９】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）、（Ｉ−ｏ）および（Ｉ−ｐ）：
【化４】
2020002135.tif 000005
【化５】
2020002135.tif 000006
からなる群より選択される式（Ｉ）の立体異性体またはエナンチオマーである。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、その立体異性体（例えば、Ｒ１がメチルであり、Ｒ６が、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたフェニルである式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）または（Ｉ−ｏ）の化合物）であり得る。
【００１１】
いくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化６】
2020002135.tif 000007
（式中、ｎは、０、１、２、３、４または５（好ましくは、０、１もしくは２）の整数であり、Ｒ１０は、上記で定義されるとおりである）の化合物（その立体異性体を含む）またはその薬学的に許容され得る塩である。好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ−ａ）の化合物（例えば、式（ＩＶ−ｂ）、式（ＩＶ−ｃ）の化合物もしくはそれらの混合物を含む）またはその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、ｎは、０、１、２、３、４または５（好ましくは、０、１もしくは２）の整数であり、Ｒ１０は、上記で定義されるとおりである。
【化７】
2020002135.tif 000008
【化８】
2020002135.tif 000009
【００１２】
式（ＩＶ−ｂ）の化合物および式（ＩＶ−ｃ）の化合物を含む式（ＩＶ−ａ）の特定の好ましい化合物では、ｎは、０、１、２、３、４または５であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルは、１個またはそれを超えるハロゲンで必要に応じて置換されている。例えば、式（ＩＶ−ａ）の特定の化合物では、ｎは０、１または２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、または１個またはそれを超えるハロゲン（例えば、フッ素もしくは塩素）で必要に応じて置換された−ＯＣ１アルキルである。式（ＩＶ−ａ）のいくつかの化合物では、ｎは２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン（例えば、フッ素もしくは塩素）、１個、２個もしくは３個のハロゲン（例えば、フッ素もしくは塩素）で置換されたＯＣ１アルキル）、またはメトキシである。
【００１３】
本開示の別の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の提供である。本開示の一態様は、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーの１つまたはそれを超えるブロモドメインの阻害剤であるか、またはそれであり得る化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）に関する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）
【化９】
2020002135.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２または−ＮＨＲ５であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、出現ごとに、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが両方とも結合している原子と結合して、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、ここで、形成されたスピロヘテロシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されており；
Ｒ８’はそれぞれ独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されており；
ここで、任意の２個のＲ１０は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得；
ここで、任意の２個のＲ１０は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得；そして
Ｒ１２は独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である）またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を有する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）
【化１０】
2020002135.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲ５であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されており、
ここで、任意の２個のＲ１０は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得、
ここで、任意の２個のＲ１０は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得；そして
Ｒ１２は独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である）またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を有する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）
【化１１】
2020002135.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲ５であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、ハロゲンまたは−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されており；
Ｒ１２は、ハロゲンである）またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を有する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2020002135.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲ５であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ６’は、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはテトラゾールであり；
Ｒ１０は独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されており；
Ｒ１２は独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ｍは、０〜５の整数であり；ならびに
ｑは、０〜４の整数である）またはその薬学的に許容され得る塩を有する。
【００１８】
式（ＩＩＩ）の化合物の複数の実施形態が本明細書で提供されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、ｍは３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）：
【化１３】
2020002135.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲ５であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；ならびに
Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１０は独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ１２は独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である）またはその薬学的に許容され得る塩を有する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）：
【化１４】
2020002135.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲ５であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１０は独立して、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏアリールまたは−Ｏヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ１２は、ハロゲンである）またはその薬学的に許容され得る塩を有する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたフェニルである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は独立して、出現ごとに、ハロゲンまたは−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲンで必要に応じて置換されている。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ５である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ５または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ５または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１のＲ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ５であり；Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチルまたはプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、エチルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されている。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、Ｒ８は、Ｒ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、Ｒ８’は、Ｒ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、Ｒ９はＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、１個またはそれを超えるＲ１０またはＲ１１で必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、Ｒ１０は、Ｒ１２で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｏアリール、Ｏヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されており；ここで、任意の２個のＲ１０は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得；ここで、任意の２個のＲ１０は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、ハロゲンまたは−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されている。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、Ｒ１１は、Ｒ１２で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ハロゲンである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ハロゲンである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。
【００３６】
好ましくは、化合物は、式（Ｉ）のＣＢＰ阻害剤化合物であり、ここで、Ｒ１は、−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＣＢＯ阻害剤化合物は、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ６が、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたＣ６アリール（フェニル）であることを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＣＢＯ阻害剤化合物は、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ６が、ハロゲン（例えば、フッ素）およびメトキシからなる群より選択される１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたＣ６アリール（フェニル）であることを含み、ここで、メトキシは、１個またはそれを超えるＲ１２で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＣＢＯ阻害剤化合物は、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ６が、ハロゲン（例えば、フッ素）およびメトキシからなる群より選択される１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたＣ６アリール（フェニル）であることを含み、ここで、メトキシは、１個またはそれを超えるＲ１２で必要に応じて置換されており、Ｒ１２は、ハロゲン（好ましくは、フッ素）である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、図１から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
化合物の合成方法
【００３８】
本開示の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法によって作製され得る。適切な合成経路は、以下に示されている実施例に示されている。
【００３９】
本開示の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体もしくは互変異性体は、以下の合成スキームに部分的に記載されている有機合成分野で公知の方法によって調製され得る。以下に記載されているスキームでは、一般的な原理または化学にしたがって、必要な場合には感受性基または反応性基の保護基が用いられることが十分に理解される。保護基は、標準的な有機合成方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ”，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を使用して、化合物合成の簡便な段階で除去される。選択プロセスならびに反応条件およびそれらの実行順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と整合するものである。
【００４０】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物において立体中心が存在するかを認識するであろう。したがって、本開示は、（特に合成で指定がない限り）両方の可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけではなく、個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも同様に含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーであることが望まれる場合、それは、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の簡便な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当技術分野で公知の適切な方法によって達成され得る。例えば、”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，およびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。
【００４１】
本明細書に記載される化合物は、市販の出発物質から作製され得るか、または公知の有機、無機および／もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
【００４２】
本開示はまた、本明細書に記載される１つまたはそれを超えるＣＢＰ阻害剤化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で報告される医薬組成物は、単位剤形（例えば、カプセル、錠剤など）で提供され得る。式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、経口剤形、例えばカプセルまたは錠剤で提供され得る。経口剤形は、１つまたはそれを超える充填剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｉｇｒａｎｔ）、滑沢剤、流動促進剤、粘着防止剤および／または帯電防止剤を必要に応じて含む。いくつかの実施形態では、経口剤形は、乾式混合によって調製される。いくつかの実施形態では、経口剤形は錠剤であり、乾式造粒によって調製される。例えば、本開示のＣＢＰ阻害剤化合物は、治療有効頻度で１ｍｇ〜１ｇで投与され得る。医薬組成物は、任意の経口的に許容され得る剤形で経口投与され得る。したがって、患者および／または被験体は、患者および／または被験体を最初に評価して、被験体がＣＢＰの阻害を必要とするかを決定し、被験体がＣＢＰの阻害を必要とすると決定された場合、本明細書に記載される組成物を被験者に投与することにより、本明細書に記載される化合物を使用した処置について選択され得る。
【００４３】
医薬組成物は、本明細書で提供されるように、以下の実施例に開示されている任意の化合物を含む１つまたはそれを超える式（Ｉ）の化合物を含み得る。一例では、活性医薬成分（ＡＰＩ）は、約９０％またはそれを超える式（Ｉ）の化合物および最大約１０％（好ましくは、最大約５％、最も好ましくは約１．５％を含む最大約２．５％）の式（Ｉ）の化合物を含み得る。式（Ｉ）の化合物を含む経口剤形は、カプセル中の薬物（ＤｉＣ）、カプセル化された簡易乾式混合造粒物、および硬質シェルカプセル中の脂質溶液として調製され得る。カプセルは、薬学的に許容され得る賦形剤を含有し得、カプセル化されたカプセルは、高密度ポリエチレン誘導密封ボトルにパッケージングされ得る。
【実施例】
【００４４】
以下のスキームおよび本明細書の他の箇所で使用される定義は、以下のとおりである：
ＡＣＮ                アセトニトリル
Ａｃ２Ｏ              無水酢酸
（±）ＢＩＮＡＰ    （±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
Ｂｏｃ                ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＯＨ          ブタノール
ｃｍ                  センチメートル
ＤＣＥ                １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＥＡ                ジエチルアミン
ＤＭＣ                ２−クロロ−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾリウム  クロリド
ＤＭＰ                デス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＴＭＭ            ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
ＤＩＥＡ              Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ              ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ              ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ              ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ                  エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ３Ｎ              トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
ＦＡ                  ギ酸
ＦＣＣ                フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｈ                    時間
ＨＡＴＵ              ２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ                塩化水素
ＨＯＡｃ              酢酸
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｌ                    リットル
ＬＣ／ＭＳ            液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ                リチウムジイソプロピルアミン
Ｋ２ＣＯ３            炭酸カリウム
ＭｅＯＨ              メタノール
ｍＬ                  ミリリットル
ｍｍｏｌ              ミリモル
ｍｇ                  ミリグラム
ＭＨｚ                メガヘルツ
ＭＳ                  質量分析
ｍ／ｚ                質量／電荷比
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎｍ                  ナノメートル
ＮＭＭ                ４−メチルモルホリン
ＮＭＲ                核磁気共鳴
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｈ３Ｐ              トリフェニルホスフィン
ＰｈＣＨＯ            ベンズアルデヒド
ＰｈＭｅ              トルエン
ｐｐｍ                １００万分率
ｒｔ                  室温
ＲＴ                  保持時間
ＳＦＣ                超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＴＡＢ              トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ｐ−ＴＳＡ            パラ−トルエンスルホン酸無水物
ｐ−ＴｓＯＨ          パラ−トルエンスルホン酸
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ              無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＵＶ                  紫外線
ＸＰｈｏｓ            ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【００４５】
材料
特に注記がない限り、すべての材料は、商業的供給業者から入手し、さらに精製せずに使用した。無水溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手し、直接使用した。大気または湿度感受性試薬を伴うすべての反応を窒素雰囲気下で実施し、マイクロ波照射を利用するすべての反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ＥＵ機器によって行った。
特に注記がない限り、（１）２２０ｎｍのＵＶ検出および低共鳴エレクトロスプレーポジティブイオンモード（ＥＳＩ）のＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）システム（サンプルオーガナイザーおよびＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計を備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ）（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ；勾配：溶媒Ａ（９５／５／０．１％：１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル／ギ酸）中５〜１００％溶媒Ｂ（９５／５／０．０９％：アセトニトリル／水／ギ酸）を２．２分間、次いで、溶媒Ａ中１００〜５％溶媒Ｂを０．０１分間、次いで、溶媒Ａ中５％溶媒Ｂを０．２９分間保持）、または（２）２２０ｎｍおよび２５４ｎｍのＵＶ検出ならびに低共鳴エレクトロスプレーイオン化（ポジティブ／ネガティブ）モード（ＥＳＩ）のＷａｔｅｒｓ  ＨＴ２７９０  Ａｌｌｉａｎｃｅ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡおよびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ質量分析計）（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＰｈｅｎｙｌまたはＣ１８、５μｍ  ４．６×５０ｍｍ、勾配：溶媒Ａ（９５％水／５％メタノール、０．１％ギ酸）中５〜９５％溶媒Ｂ（９５％メタノール／５％水、０．１％ギ酸）を２．５分間、次いで、溶媒Ａ中９５％溶媒Ｂを１分間保持（純度および低分解能ＭＳのみ）を使用して、マストリガーＨＰＬＣ精製ならびに／または純度および低分解能質量スペクトルのデータを測定した。
化合物調製の一般的な方法
【００４６】
本開示の化合物を合成する方法が本明細書に記載される。本開示の化合物は、以下に提供される合成スキームにしたがって合成され得る。スキーム１および２の出発物質（「中間体１」）の調製は、以下に記載される。スキーム３および４の出発物質の調製は、米国特許第４，４０４，２０７号の実施例１のパートＡに見られ得る。
【００４７】
特に指定がない限り、以下の反応スキームにおける置換基Ｒ２およびＲ３は以下のように定義され、Ｒ６は、本明細書および特許請求の範囲で定義されるとおりである。
【化１５】
2020002135.tif 000016
【００４８】
スキーム１は、式Ｉの化合物を合成するために有用な方法を提供する。
スキーム１
【化１６】
2020002135.tif 000017
【００４９】
スキーム２は、式Ｉの化合物を合成するために有用な方法を提供する。
スキーム２
【化１７】
2020002135.tif 000018
【００５０】
あるいは、スキーム３は、式Ｉの特定の化合物を合成するために有用な方法を提供する。
スキーム３
【化１８】
2020002135.tif 000019
【００５１】
あるいは、スキーム４は、式Ｉの特定の化合物を合成するために有用な方法を提供する。
スキーム４
【化１９】
2020002135.tif 000020
中間体１：メチル（Ｓ）−５−アミノ−６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化２０】
2020002135.tif 000021
工程１．  ８−クロロ−５−メトキシ−２−メチルキノリン塩酸塩
【００５２】
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５Ｌ四つ口丸底フラスコ中で、２−クロロ−５−メトキシアニリン（２５０ｇ、１．５９ｍｏｌ）を１−ブタノール（１２００ｍＬ）に溶解させた。次いで、塩酸（水溶液、３６．５％、５２６．５ｍＬ）およびクロラニル（４５６．５ｇ、１．８６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｅ）−ブタ−２−エナール（１６９ｍＬ、２．０６ｍｏｌ）の１−ブタノール（３００ｍＬ）溶液を滴下により添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。油浴を７０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）を添加した。次いで、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、固体を濾過した。固体をテトラヒドロフラン（３Ｌ）で０℃で洗浄した。これにより、表題化合物（３００ｇ、７７％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０８，２１０［Ｍ＋Ｈ］＋．次いで、オーブン中で乾燥させて、８−クロロ−５−メトキシ−２−メチルキノリン塩酸塩（８３．０ｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．  ５−メトキシ−２−メチルキノリン
【００５３】
１０００ｍＬ三つ口丸底フラスコ中で、８−クロロ−５−メトキシ−２−メチルキノリン塩酸塩（５０ｇ、２０４．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解させた。次いで、水酸化ナトリウム（３Ｍ、２０５ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（２５ｇ）を添加した。水素（ｇ）を反応混合物に充填した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応物を窒素ベントし、固体をセライトで濾過した。濾過した溶液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（２８．５ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．  （２Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【００５４】
３０ｍＬ加圧タンク反応器（５０ａｔｍ）中で、５−メトキシ−２−メチルキノリン（４．０ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。次いで、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，９８７８−９８９１）の手順にしたがって調製したＲｕ（ＯＴｆ）（η６−ヘキサメチルベンゼン）（（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ）（［Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］［（１，２，３，４，５，６−η）−１，２，３，４，５，６−ヘキサメチルベンゼン］（１，１，１−トリフルオロメタンスルホナト−κＯ）−ルテニウム（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。上記に水素を導入した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（３．０ｇ、７３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．  メチル（Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【００５５】
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、（２Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１８ｇ、９９．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ピリジン（２３．６ｇ、２９８．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メチルカルボノクロリデート（９．４ｇ、９９．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、３×２００ｍＬの水で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（２１ｇ、８９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５．  メチル（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【００５６】
５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ中で、メチル（２Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（２１ｇ、８９．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させた。次いで、三臭化ホウ素（１５０ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、３００ｍＬの水を添加することにより、反応をクエンチした。得られた混合物を３×３００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（１３．５ｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６．  メチル（Ｓ）−２−メチル−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【００５７】
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、メチル（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（５ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。次いで、ピリジン（１４．３ｇ、１８０．７８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．２ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を３×１００ｍＬの水で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（５．５ｇ、８６％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７．  メチル（Ｓ）−５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【００５８】
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５００ｍＬ丸底フラスコ中で、メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（２３．５ｇ、６５．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ジフェニルメタンイミン（１７．９ｇ、９７．７８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１．１９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２．４３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４２．４ｇ、１３０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、固体を濾別した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（３３ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８．  メチル（Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【００５９】
５００ｍＬ丸底フラスコ中で、メチル（２Ｓ）−５−［（ジフェニルメチリデン）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（３３ｇ、８５．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させた。次いで、酢酸ナトリウム（１７ｇ、２０７．２３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．３ｇ、１７７．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（１２．５ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９．  メチル（Ｓ）−５−アミノ−６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１）
【００６０】
１００ｍＬ三つ口丸底フラスコ中で、メチル（２Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させた。次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７３０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（１．１ｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９９，３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
H-NMR:(400MHz,CD3OD,ppm):7.19(d,J=8.8Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),4.73-4.69(m,1H),3.74(s,3H),2.64-2.57(m,1H),2.55-2.44(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.17(d,J=6.9Hz,3H).
【００６１】
本開示は、以下の実施例および合成スキームによってさらに例証されるが、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載される特定の手順に限定すると解釈されるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例証するために提供されるものであり、それにより、本開示の範囲に対する限定を意図するものではないことを理解すべきである。本開示の趣旨および／または添付の特許請求の範囲から逸脱せずに、当業者にそれ自体を示唆し得る様々な他の実施形態、改変物およびそれらの均等物を採用し得ることをさらに理解すべきである。
【００６２】
合成スキームは、本明細書に開示される特定の化合物の合成について提示される。ＢＥＴファミリーブロモドメイン阻害およびがん細胞株増殖に対する効果を試験するアッセイのプロセスおよび結果も記載される。
実施例１：メチル（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−７−メチル−３−（２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）エチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボキシレート
【化２１】
2020002135.tif 000022
工程１．  ６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロキノリン
【００６３】
トリフルオロメタンスルホン酸（８２．０ｍＬ、０．９２３ｍｏｌ）のＨＮＯ３（１９．６ｍＬ、０．４３７ｍｏｌ）中の溶液を０℃で２０分間撹拌した。この後、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の６−フルオロ−２−メチルキノリン（５０．０ｇ、０．３１０ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温（２５℃）で１５時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロキノリンを明黄色固体（６０．０ｇ、９４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．  （２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【００６４】
（Ｓ）−（−）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ（１．０３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（５３８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下、室温（２５℃）で３０分間撹拌した。この後、トルエン（１００ｍＬ）中のＩ２（４１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロキノリン（３３．０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素（５０ａｔｍ）下、室温（２５℃）で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、粗生成物（３５．０ｇ）を得た。粗生成物を酢酸エチル（２３０ｍＬ）に溶解させ、続いて、Ｄ−カンファースルホン酸（３６．９ｇ、０．１５８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により収集し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）でリンスした。固体を水（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを赤色固体（２５．５ｇ、７６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．  メチル（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
【００６５】
（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２５．３ｇ、０．１２０ｍｏｌ）、ピリジン（３９．０ｍＬ、０．４８４ｍｏｌ）およびメチルカルボノクロリデート（１８．７ｍＬ、０．２４２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で３時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩化水素（水溶液、２×７０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを黄色固体（２９．８ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．  メチル（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
メチル（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（２９．６ｇ、０．１１０ｍｏｌ）、ピリジン（２９．６ｍＬ、０．３６８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．５ｇ、０．２２０ｍｏｌ）およびメチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５．６ｇ、１６２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２７０ｍＬ）中の溶液を９０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水（２００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを赤色油状物（３２ｇ、７２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５．  メチル（２Ｓ）−５−アミノ−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
【００６６】
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−ニトロ−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（３１．０ｇ、７６．４６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２４．３ｇ、４５４．２８ｍｍｏｌ）およびＦｅ（粉末、６４．３ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）中の溶液を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により濾別した。得られた溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを暗緑色固体（２７．５ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６．  メチル（２Ｓ）−５−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド］−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
【００６７】
２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（１１２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−５−アミノ−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で１５時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）−５−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド］−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを黄色油状物（７０．０ｍｇ、３２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７．  メチル（７Ｓ）−２−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボキシレート
【００６８】
メチル（２Ｓ）−５−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド］−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の溶液を４０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（７Ｓ）−２−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボキシレートを黄色油状物（４６．０ｍｇ、７９％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８．  （１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＰＨ−ＦＭＡ−ＰＪ００１３６−１１４５−０Ａ）；（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＰＨ−ＦＭＡ−ＰＪ００１３６−１１４５−０Ｂ）
【００６９】
メチル（７Ｓ）−２−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１１．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム，５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＢ：ＡＣＮ（１２分間にわたって１０％〜３７％）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）により精製した。生成物画分を凍結乾燥させて、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（４１３）を白色固体（１０．５ｍｇ、４３％）として得；（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（５０１）を白色固体（７．０ｍｇ、２９％）として得た。
第１の溶出異性体（４１３）：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.49(d,J=9.0Hz,1H),7.42-7.33(m,5H),6.19(s,1H),4.92-4.90(m,1H),4.82-4.72(m,1H),3.79(s,3H),3.34-3.20(m,1H),3.02-2.94(m,1H),2.90-2.87(m,1H),2.36-2.09(m,4H),1.99-1.96(m,1H),1.80-1.42(m,5H),1.16(d,J=6.6Hz,3H).LCMS(ES,m/z):512[M+H]+.
第２の溶出異性体（５０１）：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.52-7.33(m,6H),6.22(s,1H),4.84-4.73(m,2H),3.78(s,3H),3.27-3.16(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.46-2.35(m,2H),2.30-2.22(m,1H),2.15-2.02(m,2H),1.82-1.71(m,1H),1.63-1.55(m,2H),1.40-1.28(m,1H),1.15(d,J=6.6Hz,4H).LCMS(ES,m/z):512[M+H]+.
【００７０】
本明細書に記載されるものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して、図１に列挙されている化合物を調製した。図１では、「溶出異性体」は、分取ＨＰＬＣによって化合物が溶出した順番を指す。
実施例２：化合物４２４および６６０：（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（４２４）；（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（６６０）
【化２２】
2020002135.tif 000023
工程１．  ２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル
【００７１】
ＺｎＩ２（１．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．５４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のトリメチルシランカルボニトリル（１．５ｍＬ、１１．２５ｍｍｏｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリルを白色固体（２．０ｇ、７９％）として得た。
工程２．  ２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸
【００７２】
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル（１．５０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の塩酸（１０ｍＬ、１２Ｍ）中の溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；移動相、Ａ：水（０．０５％ＴＦＡを含有）およびＢ：ＡＣＮ（３０分間にわたって５％〜２０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸を白色固体（１．１０ｇ、９３％）として得た。
工程３．  ６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロキノリン
【００７３】
トリフルオロメタンスルホン酸（８２．０ｍＬ、０．９２３ｍｏｌ）のＨＮＯ３（１９．６ｍＬ、０．４３７ｍｏｌ）中の溶液を０℃で２０分間撹拌した。この後、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の６−フルオロ−２−メチルキノリン（５０．０ｇ、０．３１０ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温（２５℃）で１５時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロキノリンを明黄色固体（６０．０ｇ、９４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．  （２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【００７４】
（Ｓ）−（−）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ（１．０３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（５３８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下、室温（２５℃）で３０分間撹拌した。この後、トルエン（１００ｍＬ）中のＩ２（４１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロキノリン（３３．０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素（５０ａｔｍ）下、室温（２５℃）で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して粗生成物（３５．０ｇ）を得た。粗生成物を酢酸エチル（２３０ｍＬ）に溶解させ、続いて、Ｄ−カンファースルホン酸（３６．９ｇ、０．１５８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により収集し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）でリンスした。固体を水（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを赤色固体（２５．５ｇ、７６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５．  メチル（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
【００７５】
（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２５．３ｇ、０．１２０ｍｏｌ）、ピリジン（３９．０ｍＬ、０．４８４ｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（１８．７ｍＬ、０．２４２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で３時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩酸（２×７０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを黄色固体（２９．８ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６．  メチル（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
【００７６】
メチル（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（２９．６ｇ、０．１１０ｍｏｌ）、ピリジン（２９．６ｍＬ、０．３６８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．５ｇ、０．２２０ｍｏｌ）、メチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５．６ｇ、１６２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２７０ｍＬ）中の溶液を９０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水（２００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを赤色油状物（３２ｇ、７２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７．  メチル（２Ｓ）−５−アミノ−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
【００７７】
メチル（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（３１．０ｇ、７６．４６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２４．３ｇ、４５４．２８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（６４．３ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の溶液を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により濾別した。得られた溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）−５−アミノ−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを暗緑色固体（２７．５ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８．  メチル（２Ｓ）−５−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド］−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
【００７８】
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（２４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−５−アミノ−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：２酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）−５−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド］−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラ−ヒドロキノリン−１−カルボキシレートを黄色固体（１８０ｍｇ、８１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９．  メチル（７Ｓ）−２−［（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボキシレート。
【００７９】
メチル（２Ｓ）−５−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド］−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８ｍＬ）中の溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（７Ｓ）−２−［（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボキシレートを黄色固体（１２０ｍｇ、６９％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０．  （１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
【００８０】
メチル（７Ｓ）−２−［（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、メタノール（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＢ：ＡＣＮ（１４分間にわたって１５．０％〜２９．０％）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）により精製した。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ，２×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相、Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡを含有）およびＢ：エタノール（１２分間にわたって５０．０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）により分離した。生成物画分を濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を白色固体（２３．６ｍｇ、２０％）として得；（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を白色固体（２３．８ｍｇ、２０％）として得た。ＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３、カラムサイズ：０．４６×５ｃｍ；３μｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，流速：１．０ｍｌ／分により、立体異性体純度を決定した。
第１の溶出異性体（４２４）：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.56-7.47(m,1H),7.47-7.31(m,1H),7.21-7.09(m,1H),7.09-6.89(m,2H),6.53(s,1H),4.81-4.61(m,2H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.31-3.18(m,1H),3.06-2.82(m,2H),2.57-2.41(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.31-2.09(m,3H),1.83-1.58(m,3H),1.49-1.21(m,2H),1.16(d,J=6.8Hz,3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
第２の溶出異性体（６６０）：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.69-7.44(m,2H),7.44-7.29(m,1H),7.12-6.99(m,1H),6.98-6.82(m,1H),6.37(s,1H),5.03-4.91(m,1H),4.81-4.69(m,1H),3.78(s,3H),3.61(s,3H),3.22-3.04(m,1H),3.02-2.87(m,2H),2.54-2.41(m,1H),2.41-2.27(m,1H),2.27-2.08(m,3H),1.82-1.58(m,3H),1.58-1.41(m,2H),1.14(d,J=6.4Hz,3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８１】
好ましい実施形態では、本開示は、上記実施例２に記載されているプロセスの工程１０から得られた第１の溶出異性体またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。好ましい実施形態では、本開示は、以下の構造：
【化２３】
2020002135.tif 000024
を有する化合物４２４またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物もしくは互変異性体を提供する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本開示は、その関連立体異性体の１つまたはそれよりも多くと比べて少なくとも９０％、例えば９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６超％、９７％超、９８％超または９９％超の純度の上記構造の化合物４２４またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。例えば、本開示は、化合物６６０および必要に応じて下記化合物４２４の他の立体異性体と比べて少なくとも９０％の純度、例えば９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超または９９％超の純度の上記構造の化合物４２４またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも９５％の純度の上記構造の化合物４２４またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
式（Ｉ）の組成物は、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）および／または（Ｉ−ｏ）のうちの１つまたはそれを超える化合物を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも９０％の純度の上記構造の化合物４２４またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、全体で１０％未満、例えば９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満または１％未満の下記式（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｏ）によって表される化合物４２４の下記立体異性体のうちの１つまたはそれよりも多くを含む組成物を提供する：
【化２４】
2020002135.tif 000025
【化２５】
2020002135.tif 000026
【００８４】
上記実施形態のいずれでも、記載されている純度のパーセンテージは、ＨＰＬＣによって決定され得る。いくつかの実施形態では、純度のパーセンテージは、以下のＨＰＬＣ方法を使用して決定される：
サンプル調製：
７０／３０水／アセトニトリル中０．２ｍｇ／ｍＬを調製する。
ＬＣＭＳ情報：
機器：
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＱＤａ  ＭＳ
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ｅ２６９５
ＵＶ：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８  ＰＤＡ
条件：
移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ，３．５μｍ，４．６×１５０ｍｍ
カラム温度：３５℃
ＬＣ勾配：
ランタイム：２５分間
ＬＣ流量：１ｍＬ／分
ＵＶ波長：２３８ｎｍ
イオン化モード：エレクトロスプレーイオン化ポジティブ
注入量：８μＬ
【００８５】
例えば、本開示は、上記ＨＰＬＣ方法によって決定した場合に少なくとも９５％の純度の化合物４２４またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、上記ＨＰＬＣ方法によって決定した場合に少なくとも９５％の純度の化合物４２４を含む医薬組成物を提供する。
【００８６】
本開示は、実施例２に例示されている上記方法によって得られる式ＩＩ：
【化２６】
2020002135.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を提供する。
【００８７】
式（ＩＩ）の化合物の各立体異性体は、上記実施例２の方法において利用した適切な試薬の立体化学を変化させることによって得ることができることは当業者に明らかであろう。例えば、実施例２の工程４において使用した試薬を調整することにより、式（ＩＩ−ｍ）および（ＩＩ−ｎ）の化合物などの化合物を合成し得る。同様に、実施例２の工程６では、メチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシレートに代えて試薬メチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシレートを使用して、式（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩ−ｅ）の化合物を得ることができる。実施例２に記載されているプロセスに対するこれらの種類の改変を組み合わせることによって、上記（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｏ）の各化合物を合成することができることは当業者に明らかであろう。
実施例３：（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（４６２）
【００８８】
化合物４６２を含む組成物は、以下のスキームに示されているように調製され得る：
【化２７】
2020002135.tif 000028
工程１．  ６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロキノリン
【００８９】
トリフルオロメタンスルホン酸（８２．０ｍＬ、０．９２３ｍｏｌ）のＨＮＯ３（１９．６ｍＬ、０．４３７ｍｏｌ）中の溶液を０℃で２０分間撹拌した。この後、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の６−フルオロ−２−メチルキノリン（５０．０ｇ、０．３１０ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温（２５℃）で１５時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロキノリンを明黄色固体（６０．０ｇ、９４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．  （２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【００９０】
（Ｓ）−（−）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ（１．０３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（５３８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下、室温（２５℃）で３０分間撹拌した。この後、トルエン（１００ｍＬ）中のＩ２（４１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロキノリン（３３．０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素（５０ａｔｍ）下、室温（２５℃）で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、粗生成物（３５．０ｇ）を得た。粗生成物を酢酸エチル（２３０ｍＬ）に溶解させ、続いて、Ｄ−カンファースルホン酸（３６．９ｇ、０．１５８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により収集し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）でリンスした。固体を水（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを赤色固体（２５．５ｇ、７６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．  メチル（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
【００９１】
（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２５．３ｇ、０．１２０ｍｏｌ）、ピリジン（３９．０ｍＬ、０．４８４ｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（１８．７ｍＬ、０．２４２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で３時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩化水素（２×７０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを黄色固体（２９．８ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．  メチル（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
【００９２】
メチル（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（２９．６ｇ、０．１１０ｍｏｌ）、ピリジン（２９．６ｍＬ、０．３６８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．５ｇ、０．２２０ｍｏｌ）、メチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５．６ｇ、１６２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２７０ｍＬ）中の溶液を９０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水（２００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを赤色油状物（３２ｇ、７２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５．  メチル（２Ｓ）−５−アミノ−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
【００９３】
（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（３１．０ｇ、７６．４６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２４．３ｇ、４５４．２８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（６４．３ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）中の溶液を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により濾別した。得られた溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）−５−アミノ−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを暗緑色固体（２７．５ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６．  メチル（２Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
【００９４】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（９７２ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−５−アミノ−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で５時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを無色油状物（６００ｍｇ、５５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７．  メチル（７Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボキシレート
【００９５】
メチル（２Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５ｍＬ、９８％）中の溶液を４０℃で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（７Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボキシレート（４００ｍｇ、６９％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８．  （１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
【００９６】
メチル（７Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＢ：ＡＣＮ（２１分間にわたって３％〜３０％）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）により精製した。生成物画分を凍結乾燥させて、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸を白色固体（８３．７ｍｇ、２２％）として得た。ＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３、カラムサイズ：０．４６×５ｃｍ；３μｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、流速：１．０ｍｌ／分により、エナンチオマー過剰率を決定した。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.47-7.28(m,7H),6.12(s,1H),4.84-4.74(m,2H),3.79(s,3H),3.33-3.25(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.86-2.82(m,1H),2.38-2.25(m,2H),2.25-2.07(m,3H),1.79-1.72(m,1H),1.64-1.57(m,2H),1.40-1.29(m,2H),1.16(d,J=6.8Hz,3H).LCMS(ES,m/z):478[M+H]+;99.13%ee.
実施例４：（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｓ）−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（４５２）、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｒ）−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（５１５）
【化２８】
2020002135.tif 000029
【化２９】
2020002135.tif 000030
工程１．  ２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンズアルデヒド
【００９７】
５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（５．６９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１６．０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の溶液を−３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンズアルデヒドを黄色固体（１．４６ｇ、５４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．  ２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル
【００９８】
２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンズアルデヒド（１．４６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（７６０ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、ＺｎＩ２（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリルを黄色固体（８００ｍｇ、３６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．  ２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸
【００９９】
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル（８００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）、塩化水素（１．０ｍＬ、１２Ｍ）の水（２ｍＬ）中の溶液を７０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．０５％ＴＦＡを含有）／ＭｅＣＮ）により精製して、２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸（４００ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．  ６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロキノリン
【０１００】
トリフルオロメタンスルホン酸（８２．０ｍＬ、０．９２３ｍｏｌ）のＨＮＯ３（１９．６ｍＬ、０．４３７ｍｏｌ）中の溶液を０℃で２０分間撹拌した。この後、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の６−フルオロ−２−メチルキノリン（５０．０ｇ、０．３１０ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温（２５℃）で１５時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロキノリンを明黄色固体（６０．０ｇ、９４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５．  （２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
（Ｓ）−（−）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ（１．０３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（５３８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下、室温（２５℃）で３０分間撹拌した。この後、トルエン（１００ｍＬ）中のＩ２（４１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロキノリン（３３．０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素（５０ａｔｍ）下、室温（２５℃）で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して粗生成物（３５．０ｇ）を得た。粗生成物を酢酸エチル（２３０ｍＬ）に溶解させ、続いて、Ｄ−カンファースルホン酸（３６．９ｇ、０．１５８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により収集し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）でリンスした。固体を水（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを赤色固体（２５．５ｇ、７６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６．  メチル（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
【０１０１】
（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２５．３ｇ、０．１２０ｍｏｌ）、ピリジン（３９．０ｍＬ、０．４８４ｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（１８．７ｍＬ、０．２４２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で３時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩化水素（２×７０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを黄色固体（２９．８ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７．  メチル（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
【０１０２】
メチル（２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（２９．６ｇ、０．１１０ｍｏｌ）、ピリジン（２９．６ｍＬ、０．３６８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．５ｇ、０．２２０ｍｏｌ）、メチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５．６ｇ、１６２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２７０ｍＬ）中の溶液を９０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水（２００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを赤色油状物（３２ｇ、７２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８．  メチル（２Ｓ）−５−アミノ−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
【０１０３】
メチル（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（３１．０ｇ、７６．４６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２４．３ｇ、４５４．２８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（６４．３ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）中の溶液を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により濾別した。得られた溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）−５−アミノ−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを暗緑色固体（２７．５ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９．  メチル（２Ｓ）−５−［２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド］−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
【０１０４】
メチル（２Ｓ）−５−アミノ−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸（２２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＴＭＭ（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で１時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）−５−［２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド］−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを黄色固体（７０．０ｍｇ、２２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０．  メチル（７Ｓ）−２−［［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボキシレート
【０１０５】
メチル（２Ｓ）−５−［２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド］−６−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２．０ｍＬ）中の溶液を４０℃で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。得られた溶液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（７Ｓ）−２−［［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボキシレートを黄色固体（５０．０ｍｇ、７４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１１．  （１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｓ）−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｒ）−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
【０１０６】
メチル（７Ｓ）−２−［［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＢ：ＡＣＮ（８分間にわたって２５．０％〜３５．０％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）により精製した。生成物画分を濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｓ）−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（４５２）を白色固体（４．５０ｍｇ、９％）として得、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（７Ｓ）−２−［（Ｒ）−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシカルボニル）−７−メチル−３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（５１５）を白色固体（４．３０ｍｇ、９％）として得た。ＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３、カラムサイズ：０．４６×５ｃｍ；３μｍ；共溶媒：ＩＰＡ（２０ｍＭ  ＮＨ３）勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％〜５０％、５０％で２．０分間保持により、エナンチオマー過剰率を決定した。
第１の溶出異性体（４５２）：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.63-7.61(m,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=9.2Hz,1H)7.20-7.13(m,2H),6.67-6.30(m,2H),4.98-4.95(m,1H),4.76-4.71(m,1H),3.78(s,3H),3.15-2.86(m,3H),2.46-2.20(m,5H),1.81-1.53(m,5H),1.13(d,J=6.8Hz,3H).LCMS(ES,m/z):562[M+H]+.
第２の溶出異性体（５１５）：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.55-7.53(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.40-7.12(m,2H),6.85-6.44(m,2H),4.94-4.91(m,1H),4.76-4.71(m,1H),3.78(s,3H),3.22-2.84(m,3H),2.46-2.23(m,5H),1.84-1.61(m,5H),1.14(d,J=6.4Hz,3H).LCMS(ES,m/z):562[M+H]+;>99.99%ee.
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本開示は、実施例４に記載されているプロセスの工程１１から得られる第１の溶出異性体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、実施例４に記載されているプロセスの工程１１から得られる第２の溶出異性体を提供する。
実施例５：ＣＢＰおよびＢＲＤ４活性のＨＴＲＦ生化学アッセイ
【０１０８】
ＣＢＰおよびＢＲＤ４活性の以下のＨＴＲＦ生化学アッセイを使用して、ＣＢＰを選択的に阻害する式Ｉの化合物の能力を決定した。５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５、（０．５Ｍ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５溶液；Ｔｅｋｎｏｖａ  Ｈ１５７５））、０．５ｍＭ  ＧＳＨ、０．０１％ＢＧＧ（０．２２μＭ濾過、Ｓｉｇｍａ，Ｇ７５１６−２５Ｇ）、０．００５％ＢＳＡ（０．２２μＭ濾過、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｓｐｏｒａｔｉｏｎ，１２６５７５）および０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ，Ｔ９２８４−１０Ｌ）を含有する最終体積６μＬのアッセイ緩衝液中で、アッセイを実施した。ＤＭＳＯによるナノリットル量の１０点３倍連続希釈物を、３３μＭ〜１．７ｎＭ（それぞれ最高用量〜最低用量）の最終試験濃度で１５３６アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，＃３７２４ＢＣ）に予め分注した。３μＬの２×タンパク質および３μＬの２×ペプチドリガンドを（化合物で予めスタンプした）アッセイプレートに添加した。シグナルを測定する前に、プレートを室温で様々な時間にわたってインキュベートした。ＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ、ＨＴＲＦ光学モジュール［３３７／５２０／４９０］を備える）またはＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＴＲＦレーザーユニットと、ＴＲＦデュアルミラーＤ４００／Ｄ５０５と、発光フィルタＭ５２０およびＭ４９５とを備える）によって、ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）を測定した。次式：％ｉｎｈ＝１−（（ＴＲ−ＦＲＥＴ比−ＡｖｅＬｏｗ）／（ＡｖｅＨｉｇｈ−ＡｖｅＬｏｗ））（式中、ＴＲ−ＦＲＥＴ比＝（５２０ｎｍの蛍光／４９０ｎｍの蛍光）×１００００）、ＡｖｅＬｏｗ＝無酵素対照の平均ＴＲ−ＦＲＥＴ比（ｎ＝３２）およびＡｖｅＨｉｇｈ＝ＤＭＳＯ対照の平均ＴＲ−ＦＲＥＴ比（ｎ＝３２））に基づいて、対照ウェルと比較した阻害のパーセンテージとして、データを報告した。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアパッケージに含まれる標準４パラメータロジスティックフィッティングアルゴリズム：ＩＤＢＳ  ＸＥ  Ｄｅｓｉｇｎｅｒ  Ｍｏｄｅｌ２０５の曲線フィッティングにより、ＩＣ５０値を決定した。Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ  Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用して、データをフィッティングする。すべてのアッセイ形式について、次式：％ｉｎｈ＝１００×（（ＦＬＵ−ＡｖｅＬｏｗ）／（ＡｖｅＨｉｇｈ−ＡｖｅＬｏｗ））（式中、ＦＬＵ＝測定した蛍光、ＡｖｅＬｏｗ＝無酵素対照の平均蛍光（ｎ＝３２）およびＡｖｅＨｉｇｈ＝ＤＭＳＯ対照の平均蛍光（ｎ＝３２））に基づいて、対照ウェルと比較した阻害のパーセンテージとして、データを報告した。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアパッケージに含まれる標準４パラメータロジスティックフィッティングアルゴリズム：ＩＤＢＳ  ＸＥ  Ｄｅｓｉｇｎｅｒ  Ｍｏｄｅｌ２０５の曲線フィッティングにより、ＩＣ５０値を決定した。Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ  Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用して、データをフィッティングする。ＩＣ５０値は、図１に示されている。図１に記載される場合、０．０１μＭ未満またはそれに等しいＩＣ５０値は「＋＋＋＋」とマーキングされ；���．０１μＭ超かつ０．１μＭ未満またはそれに等しい値は「＋＋＋」とマーキングされ；０．１μＭ超かつ１μＭ未満またはそれに等しい値は「＋＋」とマーキングされ、１μＭ超の値は「＋」とマーキングされている。特定のアッセイにおいて試験されなかった化合物は、「ＮＴ」とマーキングされている。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、ＣＢＰ阻害剤化合物はまた、ＣＢＰのＨＴＲＦ生化学アッセイにおけるＣＢＰ阻害のＩＣ５０値（これは、実施例５にしたがってＢＲＤ４活性のＨＴＲＦ生化学アッセイで得られた対応するＩＣ５０値よりも低い）を得ることによって決定した場合に、ＢＲＤ４活性と比較してＣＢＰ活性について選択的である。ＣＢＰ阻害剤組成物は、一定量の本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、ＣＢＰ阻害およびＢＲＤ４を上回るＣＢＰに対する選択性に関して組成物の十分な活性を保持する量を上限として、一定量の前記化合物の１つまたはそれを超える立体異性体とを含有し得る。本明細書で提供される方法を使用して、ＣＢＰ阻害剤組成物は、ＨＰＬＣで９５％またはそれを超える本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、ＨＰＬＣで最大５％の前記化合物の１つまたはそれを超える立体異性体とを含有し得る。
【０１１０】
好ましい実施形態では、本開示は、本明細書の実施例５に記載されているＣＢＰおよびＢＲＤ４活性のＨＴＲＦ生化学アッセイによって決定した場合に、ＣＢＰの阻害については０．０１μＭ未満またはそれに等しいＩＣ５０値を有し、ＢＲＤ４の阻害については０．１μＭ超かつ１μＭ未満またはそれに等しいＩＣ５０値を有する化合物４２４に関する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書の実施例５に記載されているＣＢＰおよびＢＲＤ４活性のＨＴＲＦ生化学アッセイによって決定した場合に、ＣＢＰの阻害については０．０１μＭ未満またはそれに等しいＩＣ５０値を有し、ＢＲＤ４の阻害については０．１μＭ超かつ１μＭ未満またはそれに等しいＩＣ５０値を有する化合物４２４および上記構造（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｏ）のその関連立体異性体からなる群より選択される式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０１１２】
本開示のさらなる実施形態は、以下の番号の項目に記載されている：
１．式（ＩＩＩ）：
【化３０】
2020002135.tif 000031
（式中、Ｒ１は、−ＯＲ５であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ６’は、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはテトラゾールであり；
Ｒ１０は独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されており；
Ｒ１２は独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ｍは、０〜５の整数であり、ならびにｑは、０〜４の整数である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
２．Ｒ１２がハロゲンである、項目１に記載の化合物。
３．ｍが３である、項目１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
４．Ｒ６’がＨである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
５．Ｒ６がアリールである、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
６．Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
７．Ｒ５がメチルである、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
８．上記化合物が式（ＩＩＩ−ｃ）：
【化３１】
2020002135.tif 000032
（式中、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；およびＲ６は、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたフェニルである）またはその薬学的に許容され得る塩である、項目１に記載の化合物。
９．上記化合物が式（ＩＩＩ−ｄ）：
【化３２】
2020002135.tif 000033
（式中、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１０は独立して、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏアリールまたは−Ｏヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されており；そしてＲ１２は、ハロゲンである）またはその薬学的に許容され得る塩である、項目１に記載の化合物。
１０．Ｒ６が、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたアリールである、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
１１．Ｒ６が、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたフェニルである、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
１２．Ｒ５が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、項目１〜６、８または１０〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
１３．Ｒ５がメチルである、項目１〜６または８〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
１４．Ｒ１０が独立して、出現ごとに、ハロゲンまたは−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルがハロゲンで必要に応じて置換されている、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
１５．項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
【０１１３】
本開示の概要
本開示は、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーのブロモドメインの阻害剤を対象とする。化合物は、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーのブロモドメインの阻害に関連する疾患または障害の処置において有用であり得る。例えば、本開示は、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーのブロモドメインの阻害のための化合物および組成物、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーのブロモドメインの阻害に関連する疾患または障害を処置、予防または改善する方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
本開示の実施形態の例は、以下の項を含む：
項１．式（Ｉ）：
【化３３】
2020002135.tif 000034
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲ５であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１０で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されており、
ここで、任意の２個のＲ１０は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得、
ここで、任意の２個のＲ１０は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得；
Ｒ１２は独立して、出現ごとに、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体。
項２．Ｒ５が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１０がそれぞれ独立して、出現ごとにハロゲンまたは−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える−Ｒ１２で必要に応じて置換されており；
Ｒ１２がハロゲンである、上記項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体。
項３．任意の２個のＲ１０が、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得る、上記項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
項４．任意の２個のＲ１０が、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得る、上記項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
項５．Ｒ５がメチルである。上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項６．少なくとも１個のＲ１０が−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項７．Ｒ１２がハロゲンである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項８．少なくとも１個のＲ１０が−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項９．Ｒ１２がハロゲンである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項１０．少なくとも１個のＲ１０が−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項１１．Ｒ１２がハロゲンである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項１２．各Ｒ１２がフッ素である、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項１３．上記化合物が
【化３４】
2020002135.tif 000035
【化３５】
2020002135.tif 000036
から選択される、上記項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
項１２．上記化合物が構造
【化３６】
2020002135.tif 000037
を有する、上記項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
項１３．上記化合物が構造
【化３７】
2020002135.tif 000038
を有する、上記項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
項１４．上記化合物が構造
【化３８】
2020002135.tif 000039
を有する、上記項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
項１５．上記項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
【図１−１】
2020002135.tif 000047
【図１−２】
2020002135.tif 000048
【図１−３】
2020002135.tif 000049
【図１−４】
2020002135.tif 000050
【図１−５】
2020002135.tif 000051
【図１−６】
2020002135.tif 000052
【図１−７】
2020002135.tif 000053
【図１−８】
2020002135.tif 000054
【図１−９】
2020002135.tif 000055
【図１−１０】
2020002135.tif 000056
【図１−１１】
2020002135.tif 000057
【図１−１２】
2020002135.tif 000058
【図１−１３】
2020002135.tif 000059
【図１−１４】
2020002135.tif 000060
【図１−１５】
2020002135.tif 000061
【図１−１６】
2020002135.tif 000062
【外国語明細書】
2020002135000001.pdf