(57)【要約】      （修正有）【課題】小児において急性呼吸促迫症候群を治療及び／又は防止するための吸入一酸化窒素ガスを使用する方法の提供。【解決手段】急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を患うか又はＡＲＤＳを発症する危険性のある小児における急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療における使用のための一酸化窒素（ＮＯ）を含むガスであって、ＮＯは、１０ｐｐｍ未満のＮＯの用量でそれを必要とする小児へ投与される、ガス。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
小児における急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療における使用のための一酸化窒素（ＮＯ）を含むガスであって、ＮＯは、１０ｐｐｍ未満のＮＯの用量でそれを必要とする小児へ投与される、ガス。
【請求項２】
ＮＯが、約０．１ｐｐｍから約８ｐｐｍの範囲の用量で投与される、請求項１に記載のガス。
【請求項３】
ＮＯが、約２ｐｐｍから約６ｐｐｍの範囲の用量で投与される、請求項１に記載のガス。
【請求項４】
ＮＯが、約８ｐｐｍ未満の用量で投与される、請求項１に記載のガス。
【請求項５】
ＮＯが、約５ｐｐｍの用量で投与される、請求項１に記載のガス。
【請求項６】
ＮＯが、最大２８日の治療期間で投与される、請求項１から５の何れか一項に記載のガス。
【請求項７】
ＮＯが、２日から２カ月の範囲の治療期間で投与される、請求項１から５の何れか一項に記載のガス。
【請求項８】
ＮＯが、吸気の一部のみに投与される、請求項１から７の何れか一項に記載のガス。
【請求項９】
ＮＯが、吸気の後半には投与されない、請求項１から８の何れか一項に記載のガス。
【請求項１０】
小児が、１６歳未満である、請求項１から９の何れか一項に記載のガス。
【請求項１１】
小児が、ＮＯ投与中に体外式膜型人工肺にかけられていない、請求項１から１０の何れか一項に記載のガス。
【請求項１２】
ＮＯの投与が、ＮＯ投与の開始の２８日後に、小児が生存し、且つ人工呼吸器を用いない日数を増加させる、請求項１から１１の何れか一項に記載のガス。
【請求項１３】
請求項１から１２の何れか一項に記載のガスを送達するためのＮＯ送達システム。
【請求項１４】
前記ＮＯ送達システムが、１０ｐｐｍ未満のＮＯの用量でＮＯを投与する、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記ＮＯ送達システムが、約５ｐｐｍのＮＯの用量でＮＯを投与する、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１６】
急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を患うか又はＡＲＤＳを発症する危険性のある小児における体外式膜型人工肺を用いない（ＥＣＭＯを用いない）生存を増加させる方法であって、一酸化窒素（ＮＯ）を含むガスを、１０ｐｐｍ未満のＮＯの用量でそれを必要とする小児へ投与することを含む、方法。
【請求項１７】
ＮＯが、約０．１ｐｐｍから約８ｐｐｍの範囲の用量で投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＮＯが、約５ｐｐｍの用量で投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を患うか又はＡＲＤＳを発症する危険性のある小児における人工呼吸器を用いない日数を増加させる方法であって、一酸化窒素（ＮＯ）を含むガスを、１０ｐｐｍ未満のＮＯの用量でそれを必要とする小児へ投与することを含む、方法。
【請求項２０】
ＮＯが、約０．１ｐｐｍから約８ｐｐｍの範囲の用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＮＯが、約５ｐｐｍの用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小児において急性呼吸促迫症候群を治療及び／又は防止するための吸入一酸化窒素ガスを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
成人呼吸促迫症候群としてこれまで知られている急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）は、十分な酸素が、肺及び血中へたどり着くのを防ぐ生死に関わる肺状態である。ＡＲＤＳは、患者の肺への傷害、又は患者の肺における感染に起因し得る。
【０００３】
吸入一酸化窒素（ｉＮＯ）は、ＡＲＤＳを患う成人において、酸素化を一過的に改善させるが、死亡率を著しくは減少させない。ＡＲＤＳを患う小児における転帰に対するｉＮＯの影響は、ランダム化ノンクロスオーバー試験においてこれまで評価されていない。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の１つ又は複数の実施態様は、低用量の吸入一酸化窒素（ｉＮＯ）の投与によって、ＡＲＤＳを患う小児を治療するか、又はＡＲＤＳを発症する危険性のある小児においてＡＲＤＳを防止する方法を対象とする。１つ又は複数の実施態様では、ｉＮＯの用量は、約１０ｐｐｍ未満、例えば約０．１ｐｐｍから約８ｐｐｍの範囲、又は約２ｐｐｍから約６ｐｐｍの範囲である。幾つかの実施態様では、ＮＯ用量は、約８ｐｐｍ未満である。１つ又は複数の実施態様では、ＮＯ用量は、約５ｐｐｍである。
【０００５】
ｉＮＯは、比較的短期間の治療のために、例えば最大２８日の治療期間で投与され得る。例示的な実施態様では、ＮＯは、２日から２カ月の範囲の治療期間で投与される。
【０００６】
ｉＮＯは、患者の吸気、呼気又はその一部に投与され得る。１つ又は複数の実施態様では、ｉＮＯは、吸気の一部のみに投与され、例えば吸気の前半のみにｉＮＯが投与される。
【０００７】
１つ又は複数の実施態様によれば、小児は、１６歳未満であり得る。小児に関する例示的な年齢は、受胎後週数（post-conceptional age）４４週から１６歳までの範囲の年齢を含む。
【０００８】
１つ又は複数の実施態様では、小児は、ＮＯ投与中に、体外式膜型人工肺にかけられていない。
【０００９】
１つ又は複数の実施態様では、ＮＯは、ＮＯ投与の開始の２８日後に、小児が生存し、且つ人工呼吸器を用いない日数を増加させる。
【００１０】
また、ＡＲＤＳを患うか又はＡＲＤＳを発症する危険性のある小児における体外式膜型人工肺を用いない（ＥＣＭＯを用いない）生存を増加させる方法であって、ＮＯを含むガスを、１０ｐｐｍ未満のＮＯの用量でそれを必要とする小児へ投与することを含む方法を提供する。１つ又は複数の実施態様では、ＮＯ用量は、約０．１ｐｐｍから約８ｐｐｍまでの範囲、例えば約５ｐｐｍであり得る。
【００１１】
また、ＡＲＤＳを患うか又はＡＲＤＳを発症する危険性のある小児における人工呼吸器を用いない日数を増加させる方法であって、一酸化窒素（ＮＯ）を含むガスを、１０ｐｐｍ未満のＮＯの用量でそれを必要とする小児へ投与することを含む方法を提供する。１つ又は複数の実施態様では、ＮＯ用量は、約５ｐｐｍなどの約０．１ｐｐｍから約８ｐｐｍまでの範囲であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＡＲＤＳを患う成人に関する５ｐｐｍのｉＮＯ対プラセボの投与を調査する研究における対象全ての最終的な性質を示す。
【図２】本発明の１つ又は複数の例示的な実施態様によるＡＨＲＦを患う小児に関する５ｐｐｍのｉＮＯ対プラセボの投与を調査する研究における患者集団の概要を示す。
【図３】小児研究におけるＡＨＲＦに関する登録時の換気設定及びガス交換を示す。
【図４】小児研究におけるＡＨＲＦに関する患者のランダム化及び性質の概要を示す。
【図５】小児研究におけるＡＨＲＦに関するベースライン、４時間、１２時間及び２４時間時の酸素化指数を示す。
【図６】小児研究におけるＡＨＲＦに関する結果の概要を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、吸入一酸化窒素（ｉＮＯ）ガスを使用した小児におけるＡＲＤＳの短期間の治療が、ｉＮＯ療法の開始の２８日後に、小児が人工呼吸器を用いない日数の増加をもたらしたという予期せぬ見解に向けられている。また、体外式膜型人工肺を用いない（ＥＣＭＯを用いない）生存率が、プラセボを投与した小児よりもｉＮＯ療法で治療した小児において有意に高いことを予想外に見出した。成人においてＡＲＤＳを治療するためのｉＮＯの使用を調査するこれまでの研究は、死亡率の低減又は生存日数の増加及び呼吸補助なしのそれらの主要エンドポイントを満たさなかったため、ＡＲＤＳを患う小児に関するｉＮＯ療法を調査する臨床研究が、研究療法を開始した２８日後まで、患者が生存し、且つ抜管されたままの状態の日数に関して、統計学的有意性に達したことは驚くべきことであった。
【００１４】
したがって、本発明の１つ又は複数の実施態様は、ｉＮＯを使用した小児科ＡＲＤＳの治療及び／又は防止を提供する。
【００１５】
定義
本明細書中で使用する場合、下記用語は、以下に記載する定義を有するべきである。
【００１６】
本明細書中で使用する場合、「治療用組成物」という用語は、患者へ送達される薬物を指す。「治療用組成物」という用語の使用は、薬物の食品医薬品局（ＦＤＡ）の定義と一致して、疾患の診断、治癒、軽減、治療又は防止における使用を意図した物品である。かかる薬物は、窒素又はヘリウムなどの希釈剤又はキャリアガス中の一酸化窒素などの一酸化窒素を含むガスを含み得る。ＮＯ含有ガスは、ガスボンベから、又は投与の場所で、若しくは投与の場所付近で化学的にＮＯを発生するような、任意の公知の方法により供給され得る。ＮＯ含有ガスは、ボンベ又は他のガス供給源においてより高濃度で存在してもよく、使用前に、送達濃度へ希釈されてもよい。薬物は、薬物送達デバイスにより供給され得る。
【００１７】
デバイスの意味は、本明細書中で定義する場合、デバイスの食品医薬品局（ＦＤＡ）の定義と一致する：デバイスは、構成部品又は付属品を含む、機器、装置、器具、機械、仕組み、移植片、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試薬、又は他の類似若しくは関連した物品として定義され、それは：
・公式国民医薬品集、又は米国薬局方又はそれらに対する任意の補足で認識されるか、
・ヒト又は他の動物において、疾患若しくは他の状態の診断におけるか、又は疾患の治癒、軽減、治療若しくは防止における使用を対象としているか、あるいは
・ヒト若しくは他の動物の身体の構造又は任意の機能に影響を及ぼすと意図され、ヒト若しくは他の動物の身体内又は上で化学的作用を通じてその主要な本来の目的のいずれも達成せず、その主要な本来の目的のいずれかの達成のために代謝されることに左右されない。
【００１８】
本明細書中で使用する場合、デバイスは、一酸化窒素を含むガスを投与する一酸化窒素送達デバイスであり得る。適切な一酸化窒素送達デバイスとして、Ｎ．Ｊ．、ハンプトンにあるＩｋａｒｉａ  Ｉｎｃ．から入手可能なＩＮＯｖｅｎｔ（登録商標）、ＩＮＯｍａｘ（登録商標）ＤＳ及びＩＮＯｍａｘ  ＤＳＩＲ（登録商標）送達デバイスが挙げられる。
【００１９】
本明細書中で使用する場合、「治療すること」という用語は、目的の疾患又は状態を有する患者（例えば、哺乳動物）における目的の疾患又は状態の治療を指し、例えば下記の１つ又は複数を含む：
（ｉ）哺乳動物に生じる疾患又は状態を、特に、かかる哺乳動物が、その状態にかかりやすいが、それを有するとはまだ診断されていない場合に防止すること、
（ｉｉ）疾患又は状態を阻止すること（即ち、その発症を停止させること）、
（ｉｉｉ）疾患又は状態の程度を低減させること（即ち、疾患又は状態の退行を引き起こすこと）、あるいは
（ｉｖ）疾患又は状態に起因する症状を回復させること（即ち、基礎疾患又は状態に対処せずに痛みを緩和すること）。
【００２０】
本明細書中で使用する場合、「疾患」及び「状態」という用語は、交換可能に使用してもよく、あるいは特定の疾病又は状態が公知の原因物質を有し得ず（その結果、病因がいまだ解明されていない）、したがって、それがいまだ疾患として認識されず、望ましくない状態又は症候群としてのみ認識される（ここでは、症状の多かれ少なかれ特異的集合が、臨床医により同定されている）という点で異なってもよい。
【００２１】
本明細書中で使用する場合、「短期間の治療」は、最大約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０若しくは２５日、又は１カ月、２カ月若しくは３カ月の治療期間を指す。本明細書中に記載する治療は、ある特定の最小及び／又は最大治療期間を有し得る。最小治療期間は、約１、２、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２、１５、１８若しくは２４時間、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、２８若しくは３０日を含み得る。最大治療期間は、約１２、１８若しくは２４時間、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、２８若しくは３０日、又は約２、４、６、８、１０若しくは１２週、又は約１、２、３、４、５若しくは６カ月を含み得る。
【００２２】
本明細書中で使用する場合、「慢性治療」は、３カ月よりも長い治療期間を指す。
【００２３】
本明細書中で使用する場合、「患者」という用語は、本発明の方法による治療が提供されるヒトを指す。
【００２４】
本明細書中で使用する場合、「対象」という用語は、「患者」と交換可能に使用される。
【００２５】
本明細書中で使用する場合、「小児」という用語は、１８歳未満のヒトを指す。１つ又は複数の実施態様では、治療されるべき小児は、受胎後週数４４週から１６歳までの年齢であり得る。「受胎後週数」は、受胎日＋暦月齢に関する乳児の月齢を指す。様々な実施態様では、小児に関する下限月齢範囲は、受胎後週数３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９若しくは５０週、又は暦週齢１、２、３、４、５、６、７若しくは８週、又は暦月齢１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５、１８、２１若しくは２４カ月であり得る。「暦月齢」という用語は、出生日に関する月齢を指す。様々な実施態様では、小児に関する上限年齢範囲は、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２又は１歳であり得る。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、「投与すること」という用語は、治療用組成物、デバイス又は他の作用物質を対象へ、移行、送達、導入又は輸送する任意の様式を指す。治療用組成物、デバイス又は他の作用物質の投与は、同時に、又は時間内に順次行われ得る。さらに、治療用組成物、デバイス又は他の作用物質（複数可）の投与は、同じか、又は異なる経路（複数可）によってもよい。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、「有効量」という用語は、意図される効果又は生理学的転帰を引き起こすのに十分な期間、患者（例えば、哺乳動物）へ投与される場合のその量を指す。「有効量」を構成する治療用組成物の量は、状態及びその重篤性、投与様式、及び患者（例えば、治療されるべき哺乳動物の年齢）に応じて様々であるが、当業者の知識及びこの開示を考慮して、当業者により常套的に決定され得る。
【００２８】
例えば、一実施態様では、「有効量」という用語は、測定可能な結果を達成することができる量を指す。一実施態様では、「有効量」は、例えば、コントロール第２相又は第３相臨床試験において内科的治療を必要とするヒト対象へ投与される場合に、事前に規定された臨床的エンドポイントに対して統計学的に有意な有益性をもたらす量である。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、「適応症」という用語は、肺疾患、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）及び急性低酸素呼吸不全（ＡＨＲＦ）を含むが、それらに限定されない。ＡＲＤＳは、内科的状態ＡＨＲＦに関連し、ＡＲＤＳは多くの場合、肺高血圧症（ＰＨ）などの灌流関連構成要素を有する。
【００３０】
ＡＲＤＳ及びＡＬＩは、当業者により、任意の許容される判断基準によって決定され得る。判断基準のかかる集合は、（１）胸部Ｘ線の状況に関する急性両側性浸潤物、（２）ＡＲＤＳに関しては２００未満、及び急性肺傷害（ＡＬＩ）に関しては３００未満の吸入酸素の分画に対する動脈血中の酸素の分圧の比（ＰａＯ２／ＦｉＯ２又はＰＦ比）、及び（３）楔型肺動脈カテーテル法を用いた左心房充満圧の評価又は臨床的評価に基づく心原性肺水腫を含む。通常、小児では、胸部Ｘ線写真及び心エコー図は、特に、小児における非心原性肺水腫の比較的低い発生率を前提として、左心房充満圧を評価するのに肺動脈カテーテル法に代用される。本明細書中に記載する疾患又は障害のいずれかを決定するのに使用される許容医療判断基準は、医学界における発展又は技術の進歩に起因して適応し得る。
【００３１】
本発明の方法及び組成物は、米国特許第６１０３２７５号に記載されるいずれかを含む、一酸化窒素のガス状形態、液体一酸化窒素組成物又は一酸化窒素の任意の医療上適用される有用な形態のいずれかを使用して治療されている任意の疾患又は障害を含む、様々な疾患及び障害を治療又は防止するのに使用され得る。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、「組織」という用語は、損傷組織を含む任意の哺乳動物身体組織、望ましくはヒト身体組織を指す。身体組織は、本発明の教示によれば、筋肉組織、特に心臓組織、より詳細には、左心室壁心筋組織などの心筋組織であり得るが、それらに限定されない。
【００３３】
本明細書中で使用する場合、「損傷組織」という用語は、例えば損傷を受けた肺組織（pulmonary tissue）、特に損傷を受けた肺組織（lung tissue）を含む任意の損傷哺乳類身体組織を指す。
【００３４】
ガス及びガスの検出
吸入によるＮＯの安全且つ有効な投与方法は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｚａｐｏｌ、米国特許第５５７０６８３号；Ｚａｐｏｌ等、米国特許第５９０４９３８号；Ｂａｔｈｅ等、米国特許第５５５８０８３号；Ｆｒｏｓｔｅｌｌ等、１９９１、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８３：２０３８−２０４７を参照されたい。吸入用のＮＯは市販されている（ＩＮＯｍａｘ（登録商標）、Ｉｋａｒｉａ，Ｉｎｃ．、Ｎ．Ｊ．、ハンプトン）。これらの参照文献はそれぞれ、その全体が出典明示により援用される。本発明では、ＮＯ吸入は好ましくは、確立された医療業務に従う。
【００３５】
ｉＮＯは、満期新生児及び短期新生児における低酸素呼吸不全の治療用のＩＮＯｍａｘ（登録商標）として市販されている。例えば、その全体が出典明示により援用されるＩＮＯｍａｘ（登録商標）添付文書（ｗｗｗ．ｉｎｏｍａｘ．ｃｏｍ）を参照されたい。
【００３６】
吸入一酸化窒素は、窒素及び／又は他の不活性ガス中での希釈により使用のために配合されてもよく、酸素、空気及び／又は任意の他の適切なガス、又は所望の比での多重ガスの組合せと混合して投与されてもよい。
【００３７】
１つ又は複数の実施態様では、ＮＯは、１０ｐｐｍ未満の用量で投与される。例示的な用量範囲は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９又は９．５ｐｐｍの最小用量、及び約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０ｐｐｍの最大用量を含む。
【００３８】
一酸化窒素は、患者の吸気全体に投与されてもよく、又は患者の吸気の一部のみに関して投与されてもよい。１つ又は複数の実施態様では、ＮＯは、最後の約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％又は９０％では投与されない（即ち、ＮＯは、患者の吸気の開始時のみに投与される）。ＮＯ投与は、吸気及び呼気中のいかなる時点で開始及び終了させることができる。
【００３９】
１つ又は複数の実施態様では、一酸化窒素療法は、ＡＲＤＳの治療及び／又はＡＲＤＳの防止において早い段階で開始される。本明細書中に記載するように一酸化酸素を投与することにより、ＡＲＤＳ発症前又はＡＲＤＳ発症初期に一酸化窒素が投与されると、より大きな有益性を有し得ると考えられる。
【００４０】
幾つかの実施態様では、ｉＮＯ投与は、ＡＲＤＳを患う小児に関する体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）療法に対する代替法として使用され得る。患者の呼吸及び／又は肺パラメーターは、ＥＣＭＯ療法が必要であるかどうかを決定するのに高頻度で検査され得る。例えば、患者のパラメーターは、数日当たり複数回（１日当たり２回、３回、４回等など）検査されてもよく、あるいは毎日又は数日毎に（２日毎、３日毎、４日毎等など）検査されてもよい。ｉＮＯはまた、ＥＣＭＯ療法に加えて投与されてもよい。
【実施例】
【００４１】
比較例１−成人ＡＲＤＳ研究
導入
吸入一酸化窒素（ｉＮＯ）は、肺高血圧症の臨床的又は心エコー図根拠に関連付けられる低酸素呼吸不全を患う満期新生児及び短期新生児の治療に適応される血管拡張剤である。これらの患者において、ｉＮＯは、酸素化を改善して、体外式膜型人工肺療法の必要性を低減させている。ＮＯは、細胞質グアニル酸シクラーゼに結合及び活性化して、それによりサイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）の細胞内レベルを増加させる。このことは、次いで、血管平滑筋を弛緩させて、血管拡張を引き起こす。吸入ＮＯは効率的なヘモグロビン除去の結果として、最小の全身血管系効果で、肺血管系を選択的に拡張させる。急性肺傷害（ＡＬＩ）及び急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）では、動脈血酸素の分圧（ＰａＯ２）の増加が、より良好な換気された肺領域において肺血管拡張に続発して起きると考えられる。結果として、肺血流は、低い換気／灌流比を有する肺領域から離れて、正常な比を有する領域に向かって再分布される。
【００４２】
アルプロスタジル、アセチルシステイン、コルチコステロイド、界面活性剤、ダゾキシベン及びアシクロビルを含む多くの薬理学的治療が、ＡＲＤＳ患者において調査されてきた。２００４年を通して完了した治験のメタ解析は、上述の治療のいずれを用いた場合にも、統計学的に有意な死亡率有益性を示さなかった。
【００４３】
研究
大規模なランダム化盲検プラセボコントロール研究を、４６個のアメリカの病院の集中治療室（ＩＣＵ）で実施して、中等度の急性肺傷害（ＡＬＩ）を患う３８５名の患者において、低用量（５ｐｐｍ）ｉＮＯの効率を評価した。この研究の主要エンドポイントは、生存日数及び呼吸補助なしであった。治療企図解析の結果により、吸入ＮＯ（ｉＮＯ）は、それが、死亡率、生存日数及び呼吸補助なし、又は生存日数及び抜管に関する酸素化判断基準を満たすことに関連した場合、コントロール（窒素ガス）に対して有意な有益性を有さないことが明らかとなった。しかしながら、ｉＮＯ治療は、４８時間までに解決される治療の最初の２４時間のうちに動脈血酸素の分圧（ＰａＯ２）の有意な増加をもたらした（ｐ＜０．０５）。
【００４４】
安全性の結果
最初の２８日の研究期間に関する安全性の結果が報告されており、ここで簡潔に要約する。プラセボを付与した患者に関する６６６個の事象に対して、総計６３０個の有害事象（ＡＥ）が、ｉＮＯで治療した患者に関して報告された。呼吸器系ＡＥは、プラセボ群における肺炎、気胸及び無呼吸のより高頻度に主に起因して、それぞれｉＮＯ及びプラセボを付与した患者の５１％対６１％で見られた。他のＡＥの頻度は、両群において類似していた。
【００４５】
患者
患者は、重篤な敗血症以外の原因に起因した、アメリカヨーロッパコンセンサス会議の判断基準の変更（ＰａＯ２／吸入酸素濃度［ＦｉＯ２］比２５０ｍｍＨｇ以下）により規定される急性肺傷害（ＡＬＩ）を有していた。ランダム化時の非肺系統不全の兆候及び敗血症誘導性ＡＲＤＳを有する患者は排除した。同様に、患者が、昇圧剤支援を必要とする持続性低血圧症、重篤な敗血症を支持する血行動態的プロファイル、重篤な頭部外傷、重篤な熱傷、又はベースライン時の他の著しい臓器系機能不全の兆候を有した場合には、その患者を排除した。
【００４６】
治療
吸入プラセボガス（窒素）又は５ｐｐｍのｉＮＯ（ＩＮＯ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．、ルイジアナ、ポートアレン）のいずれかを付与するように、患者をランダムに割り当てた。患者、医療従事者及び研究者は全て、割り当てられた治療に対して知らされていなかった。吸入ＮＯは、治療ガス（窒素又は１００ｐｐｍバランス窒素でのＮＯ）を人工呼吸器ガスと１：２０でブレンドしたＩＮＯｖｅｎｔ（登録商標）送達システム（Ｄａｔｅｘ−Ｏｈｍｅｄａ、ウィスコンシン、マディソン）を介して投与して、人工呼吸器の吸気先端部分（inspiratory limb）において標的ｐｐｍ値を達成した。
【００４７】
ｉＮＯ送達システムを使用した患者には全て、機械的換気補助を付与した。下記判断基準のうち１つが満たされるまで、活性又はプラセボガスを用いて治療を続けた：［１］治験の終了（２８日）、［２］死亡、又は［３］０．４以下のＦｉＯ２及びＨ２Ｏ５ｃｍ以下の呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）の人工呼吸器設定で治療ガスを用いない適当な酸素化（９２％以上のパルスオキシメトリによる動脈血酸素飽和度［ＳｐＯ２］又は６３ｍｍＨｇ以上のＰａＯ２）。治療ガスの減少は、治療ガス濃度が０％に達するか、又は酸素化判断基準が満たされなくなるまで、３０分毎に２０％の減衰で続いた（吸入ＮＯに関して１ｐｐｍずつ徐々に減量した）。酸素化判断基準が満たされなかった場合、治療ガス濃度は、それらが再び達成されるまで徐々に増量させた。漸増設定の増分は、動脈血脱飽和（ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）の度合いに基づいて、臨床医により決定された。
【００４８】
入院中に測定した呼吸パラメーター
ベースライン酸素化尺度として、ＰａＯ２、ＣＯ２の動脈分圧（ＰａＣＯ２）、ＳｐＯ２、ＦｉＯ２、ＰＥＥＰ、ＰａＯ２／ＦｉＯ２比、心拍数、１回換気量及び平均気道内圧が挙げられた。呼吸パラメーター（ＦｉＯ２、ＰＥＥＰ、及びＰａＯ２／ＦｉＯ２比）を、機械的換気中に１２時間毎に症例報告書形式で記録した。
【００４９】
統計学的方法
ベースライン臨床的及び人口統計学的特徴における群間差を、カテゴリー変数に関してはＦｉｓｈｅｒの正確検定及びカイ二乗検定を用いて、また連続変数に関してはウィルコクソンの順位和検定を用いて評価した。２群におけるベースライン酸素化及び呼吸／酸素化パラメーターは、ウィルコクソンの順位和検定を使用して比較した。ＦｉＯ２、ＰＥＥＰ及びＰａＯ２／ＦｉＯ２比の曲線下面積（ＡＵＣ）は、台形の法則を使用して算出した。各々のＡＵＣが標準的に分布されるという帰無仮説は、シャピロ・ウイルク検定を用いて拒絶された。ウィルコクソンの順位和検定を利用して、治療群間の各ＡＵＣ中央値の差を評価した。０．０５未満のｐ値は有意であるとみなした。
【００５０】
結果
人口統計学及びベースラインの特徴
本来の研究及び６カ月の経過観察における対象全ての最終的な性質を図１に示す。ベースラインの患者の特徴を表１に要約する。２つの治療群における患者は、全ての人口統計学的変数に関して十分適合させた。唯一の有意な群間差は、重量に関するものであった（それぞれ、ｉＮＯ及びプラセボに関して、７６．３５±１９．１６ｋｇ［平均値±ＳＤ］対８５．６７±２４．１０ｋｇ；ｐ＝０．０４８９）。ＡＲＤＳ病因に関して、群間の有意な差は見られなかった。疾病の重篤性、併存症慢性呼吸状態（即ち、喘息、慢性閉塞性肺疾患、又は他の閉塞性若しくは拘束性肺疾患）の頻度、又は吸入コルチコステロイドの使用に関して、群間の差は見られなかった。より多くの対象が、ｉＮＯ群において喫煙歴を有していた（２６対１７、ｐ＝０．４１）。
【００５１】
ベースライン酸素化パラメーター
ＰａＯ２、ＰａＣＯ２、ＳｐＯ２、ＦｉＯ２、ＰＥＥＰ、及びＰａＯ２／ＦｉＯ２比を含むベースライン酸素化パラメーターを表２に要約する。この解析に含まれる患者は重病であり、１４０．５±４３．４（ｉＮＯ）及び１３６．１±４０．４（プラセボ）の平均ベースラインＰａＯ２／ＦｉＯ２比を有していた。ＳｐＯ２の臨床的に重要ではない差を除いて、ベースライン酸素化パラメーターに関して、有意な群間差は見られなかった。
【００５２】
ベースライン呼吸パラメーター
呼吸数、１回換気量及び平均気道内圧を含むベースライン呼吸パラメーターを表３に要約する。これらの測定のいずれに関しても群間で有意な差は見られなかった。
【００５３】
機械的換気中の呼吸パラメーター
酸素補給におけるベースラインパラメーター、ＰＥＥＰ、又はＰａＯ２／ＦｉＯ２比からの集合体の患者１人当たりの変化に関して、群間に有意な差は見られなかった。しかしながら、総ＦｉＯ２に関して機械的換気の全長にわたる曝露の持続期間（それぞれ、ｉＮＯ及びプラセボ群に関して、６．３＋４．５日対７．６＋４．７日；ｐ＝０．１５１）、総ＰＥＥＰ（９６．３＋７５．９対１１３．４＋８１．１ｍｍＨｇ、ｐ＝０．２６１）及び総ＰａＯ２／ＦｉＯ２比（２６３７＋１７２９対２９５０＋１７７４、ｐ＝０．３５８）を算出する場合、ｉＮＯ群は、３つの変数全てに対してあまり累積的ではない曝露を有していた（表４）
【００５４】
概要
多数の介入を評価する臨床試験は、ＡＲＤＳ患者において死亡率を減少させるのに有意な有益性を繰り返し実証することはできなかった。この臨床試験、並びにＡＬＩ又はＡＲＤＳ患者における１２個のランダム化コントロール試験のメタ解析は、死亡率を減少させるのにｉＮＯの有意な有益性を示さなかった。
【００５５】
吸入ＮＯは、ＡＲＤＳを患う患者において短期死亡率を改善しなかった。
【００５６】
表
表１は、研究群のベースラインの人口統計学的及び臨床的特徴の概要である。
【００５７】
表２は、研究群（プラセボ及び治療）のベースライン酸素化パラメーターの概要である。
【００５８】
表３は、研究群（プラセボ及び治療）のベースライン呼吸パラメーターの概要である。
【００５９】
表４は、ガス投与中の曝露パラメーターの持続期間の概要である。
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【００６０】
実施例１−小児科ＡＨＲＦ研究
要約
方法論
これは、急性低酸素呼吸不全（ＡＨＲＦ）を患う小児科対象における吸入一酸化窒素の安全性及び有効性の前向き多施設ランダム化二重盲検プラセボコントロール並行群研究であった。対象は、５ｐｐｍの吸入一酸化窒素又はプラセボのいずれかを付与するようにランダム化した。
【００６１】
対象数（計画及び解析）
総計３５０名の対象（治療群１つ当たり１７５名）を計画した。低登録のため（また、安全性の理由ではない）、治験は、５５名の対象が登録されたら終了させた。研究集団の概要を図２に提供し、登録時の換気設定及びガス交換を図３に示す。
【００６２】
受け入れのための診断及び主な判断基準
挿管を必要とするＡＨＲＦを患う小児集中治療室（ＰＩＣＵ）に入れられている小児科対象。
【００６３】
試験製品、用量及び投与様式
５ｐｐｍでの吸入用の一酸化窒素を、ＩＮＯｖｅｎｔ（登録商標）送達システムの盲検バージョンを使用して、機械的に換気した対象における人工呼吸器回路の吸気先端部分へ連続的に投与した。
【００６４】
治療の持続期間
対象に、２８日目又は抜管（いずれか早く起きたほう）まで、１００％治療ガス（一酸化窒素５ｐｐｍ又はプラセボ［窒素ガス］）を付与した。
【００６５】
参照療法、用量及び投与様式
１００％グレード５窒素ガスで構成されるプラセボを、５ｐｐｍ用量の一酸化窒素と等しい速度で、ＩＮＯｖｅｎｔ（登録商標）送達システムの盲検バージョンを使用して、機械的に換気した対象における人工呼吸器回路の吸気先端部分へ連続的に投与した。
【００６６】
概要−結論
有効性の結果：
完全有効性解析に代わって、有効性データを収集して、要約した。挿管の平均持続期間、ＰＩＣＵ中の日数、並びに高頻度振動換気、体外式膜型人工肺、及び気胸の頻度は、プラセボ群に関するよりも一酸化窒素群に関して低かった一方で、酸素補給の持続期間及び退院時の人工呼吸器関連肺炎の頻度は、プラセボ群に関するよりも一酸化窒素群に関して高かった。
【００６７】
２９名の患者にプラセボを付与して、２６名の患者にｉＮＯを付与した。患者ランダム化及び性質の概要を図４に示す。ｉＮＯにランダム化された２名の患者を、研究ガスの早期終結に起因して研究から撤回した。平均ベースライン酸素化指数（ＯＩ）は、それぞれ、プラセボ及びｉＮＯ群で２５．６＋／−１４．９及び２２．０＋／−１８．４であった（ｐ＝ＮＳ）。図５に示すように、４時間時ではｉＮＯ群においてベースライン値と比較した場合にＯＩのより大きな改善が見られ（それぞれ、プラセボ及びｉＮＯ群で２６．１＋／−１９．５及び１４．３＋／−５．９、ｐ＝０．０９）、それは、１２時間時には有意となった（２４．５＋／−２２．０対１４．７＋／−６．０、ｐ＝０．０４）。２４時間までに、群間の酸素化における有意な差は見られなかった（それぞれ、プラセボ及びｉＮＯ群で１６．７＋／−９．９及び１５．２＋／−１０．８、ｐ＝０．５３）。２８日目に生存し、且つ人工呼吸器を用いない日数は、ｉＮＯにランダム化したものにおいてより多かった（９．１＋／−９．５対１４．２＋／１８．１日）（ｐ＝０．０５）。２８日目の生存は、ｉＮＯ群では２４名中２２名、プラセボ群では２９名中２１名であり（ｐ＝０．０７）、ＥＣＭＯを用いない生存率は、ｉＮＯにランダム化したものにおいてより有意に高かった（２４名中２２名対２９名中１５名、ｐ＜０．０１）。これらの結果を図６に示す。
【００６８】
安全性の結果：
吸入一酸化窒素を付与した対象は、プラセボを付与した対象よりも有害事象（ＡＥ）を受ける可能性が低く、プラセボ群中の２１名の対象（７２．４％）が９３個のＡＥを報告し、一酸化窒素群の１６名の対象（６１．５％）が５２個のＡＥを報告した。プラセボ群における２名の対象により報告される４個のＡＥは、治療と関係があると疑われた。ＡＥに起因する治療の中断の頻度は、プラセボ群に関しては６．９％であり、一酸化窒素群に関しては３．９％であった。プラセボで治療した対象と比較して、一酸化窒素で治療した対象は、研究中により少ない重大ＡＥを報告し（２７．６％対３．９％）、より高い生存率を有した（７２．４％対８８．５％）。死亡なし、重度ＡＥ、重篤ＡＥ、又は治療の中断をもたらすＡＥは、研究治療に関連すると疑われた。メトヘモグロビンレベルのパーセントは、プラセボ及び一酸化窒素群の両方で正常範囲内であった。これらのレベルは、治療の中断を余儀なくさせたレベルを十分下回った。
【００６９】
結論：
吸入一酸化窒素５ｐｐｍの安全性プロファイルは、メトヘモグロビンレベル、ＡＥの頻度、及び特に死亡率に関して、プラセボの安全性プロファイルと比べて勝るとも劣らないようである。吸入一酸化窒素の使用に関する重大な懸念は、この研究の結果からは発生せず、吸入一酸化窒素５ｐｐｍは安全であり、ＡＨＲＦを患う小児に十分許容されるようである。
【００７０】
予想外に、ｉＮＯは、機械的換気（ＭＶ）の持続期間を短縮し、生存率を改善し、それらはともに、統計学的有意性に達した。ＥＣＭＯを用いない生存率は、ｉＮＯにランダム化されたものにおいて有意に大きかった。これは、小児科ＡＲＤＳにおける転帰に対するｉＮＯの影響を評価するための最初のランダム化されたノンクロスオーバー研究であると考えられる。これまでの研究は、クロスオーバー設計を取り込んでおり、転帰の解析を除外しなかった。
【００７１】
研究の詳細
これは、小児科対象における急性低酸素呼吸不全（ＡＨＲＦ）の治療における吸入用の一酸化窒素の影響を評価するための前向き多施設ランダム化二重盲検プラセボコントロール第３相研究であった。研究集団は、男児及び女児の小児科対象で構成され、受胎後週数４４週から１６歳の年齢であり、彼らは、小児集中治療室（ＰＩＣＵ）に入れられており、ＡＨＲＦのため挿管を必要としていた。受け入れ／排除判断基準を以下の患者の欄に記載する。
【００７２】
標準換気管理及び離脱手順を使用した。換気管理は、呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）を使用した「開放肺アプローチ」に基づいて使用されて、肺容量及び限定的な１回換気量を増加させて、プラトー圧を低減させた。対象に、５ｐｐｍでの吸入用の一酸化窒素又はプラセボ（１００％グレード５窒素ガス）を、ＩＮＯｖｅｎｔ（登録商標）送達システムの盲検バージョンを使用して、人工呼吸器回路の吸気先端部分へ付与した。２８日目又は抜管（いずれか早く起きたほう）まで、対象を治療した。対象は、施設の標準治療に従って、自発呼吸試験を使用して毎日評価した。動脈血液ガス（ＡＢＧ）、人工呼吸器設定、メトヘモグロビン、酸素化指数、収縮期血圧、拡張期血圧、小児死亡率リスク（ＰＲＩＳＭ）ＩＩＩスコア及び対象の体位（腹臥位又は仰臥位）を、研究中に指定回数で実施／記録した。選択した施設はまた、血漿サイトカインアッセイ、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）アッセイ及び６カ月の経過観察評価を実施した。
【００７３】
患者
患者に関する受け入れ判断基準は下記の通りであった：
１．  受胎後週数４４週から１６歳まで
２．  酸素化指数（ＯＩ）≧１２ｃｍＨ２Ｏ／ｍｍＨｇ（３０分から４時間間隔で２回の別個の測定により決定されるような）
３．  少なくとも一側性浸潤物を示す最近の胸部Ｘ線（２４時間以内）
４．  機械的に換気（経口又は鼻咽頭）＜７日。
【００７４】
患者に関する排除判断基準は下記の通りであった：
１．  易免疫性
２．  骨髄移植を受けた
３．  活性な腫瘍学的状態
４．  持続性左右心臓内シャント
５．  ここ１４日以内に心臓血管手術
６．  喘息重積状態
７．  かかりつけ医が全面的な支援を提供しない決定（無益性）
８．  研究開始前の２４時間以内に吸入用の一酸化窒素による治療又は他の研究中の投薬を受けた
９．  慢性的に人工呼吸
１０．  妊娠中。
【００７５】
研究設計及び評価のスケジュール
下記評価を、ベースライン時に行った：動脈血液ガス、人工呼吸器設定、メトヘモグロビン、腹臥位、ＰＲＩＳＭ  ＩＩＩスコア、酸素化指数、収縮期及び拡張期血圧、気管支肺胞洗浄液アッセイ及び血漿サイトカイン。
【００７６】
下記評価を、療法の開始の４時間±１時後に行った：動脈血液ガス、人工呼吸器設定及びメトヘモグロビン。
【００７７】
下記評価を、療法の開始の１２時間±２時間後に行った：動脈血液ガス及び人工呼吸器設定。
【００７８】
下記評価を、療法の開始の２４時間±２時間後に行った：動脈血液ガス、人工呼吸器設定、メトヘモグロビン、収縮期及び拡張期血圧及び血漿サイトカイン。
【００７９】
下記評価を、療法の開始の４８時間後に行った：気管支肺胞洗浄液アッセイ。
【００８０】
下記評価を、療法の開始の７２時間後に行った：血漿サイトカイン。
【００８１】
下記評価を、療法の開始の５日後に行った：気管支肺胞洗浄液アッセイ。
【００８２】
下記評価を、療法の開始の７日後に行った：血漿サイトカイン。
【００８３】
腹臥位の体位を毎日評価して、２４時間以内で８時間以上が腹臥位であるかどうかを決定した。
【００８４】
下記評価を、治療の最後に行った：血漿サイトカイン。
【００８５】
下記評価を、経過観察来診中に行った：肺機能試験（対象６歳未満）、バイタルサイン（呼吸数及びスポット酸素飽和度）及び胸部Ｘ線。
【００８６】
下記の場合に、抜管が認められた：
ｉ．  １０ｃｍＨ２Ｏ未満の圧補助
ｉｉ．  ．６０未満のＦｉＯ２
ｉｉｉ．  ６ｃｍＨ２Ｏ未満のＰＥＥＰ
ｉｖ．  一酸化窒素が、３０分間中断されている。
【００８７】
抜管は、上記判断基準を満たした１２時間以内に行われた。患者が上記判断基準を満たしたが、１２時間以内に抜管されなかった場合、その理由（即ち、気道確保、手術、分泌物の排出等）を文書化した。
【００８８】
患者の性質
５５名の対象を登録して、治療に対してランダム化した。治療企図集団は、プラセボによる治療に対してランダム化された３０名の対象、及び一酸化窒素５ｐｐｍによる治療に対してランダム化された２５名の対象で構成された。本来はプラセボを付与するようにランダム化された１名の対象に、誤って一酸化窒素を付与した。この対象は、治験全体にわたって、一酸化窒素による治療を継続させた。したがって、安全性集団は、プラセボを付与した２９名の対象、及び一酸化窒素を投与した２６名の対象で構成された。
【００８９】
登録した５５名の対象のうち、プラセボ群における２１名（７２．４％）及び一酸化窒素群における２１名（８０．８％）は、２８日の研究を完了させたか、又は首尾よく抜管された。残りの対象のうち、プラセボ群における８名（２７．６％）及び一酸化窒素群における２名（７．７％）は死亡し、一酸化窒素群における３名の対象は、死亡以外の理由で治療を中断した。対象の転帰を表５に要約する。
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【００９０】
有効性の評価
人口統計学及び他のベースラインの特徴
研究集団のベースラインの特徴を表６に要約する。
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【００９１】
研究集団の病歴を表７に要約する。
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【００９２】
併用コルチコステロイド投薬を表８に要約する。
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【００９３】
有効性の結果及び個々の患者データの作表
完全有効性解析は実施しなかった。しかしながら、有効性データを収集して、要約した。表９に示すように、挿管の平均日数、ＰＩＣＵにおける日数、及び高頻度振動換気（ＨＦＯＶ）の頻度、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、及び気胸は、プラセボ群の場合よりも一酸化窒素群の場合に低かったのに対して、酸素補給の平均日数、及び退院時のＶＡＰの頻度は、プラセボ群に関してよりも一酸化窒素群に関して高かった。生存率は、プラセボ群に関しては７２．４％であり、一酸化窒素群に関しては８８．５％であった。
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【００９４】
安全性評価
曝露の程度
治療の平均持続期間は、両方の治療群における対象に関して１３日であった（表１０）。プラセボ群からの１名の対象、及び一酸化窒素を付与した１名の対象は、彼らの研究薬物終了日時が未知であったため、この表から排除したことに留意されたい。
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【００９５】
有害事象
プラセボを付与した２９名の対象のうち２１名（７２．４％）において９３個のＡＥが報告された。総計５２個のＡＥが、一酸化窒素を付与した２６名の対象のうち１６名（６１．５％）において報告された。４個のＡＥ（プラセボ群における２名の対象において報告された）が、治療との関係を有することが疑われた。
【００９６】
プラセボを付与した２９名の対象のうち８名（２７．６％）において２１個の重大有害事象（ＳＡＥ）が報告され、一酸化窒素を付与した２６名の対象のうち１名（３．９％）において２個のＳＡＥが報告された。プラセボを付与した１０名の対象（３４．５％）において２７個の重篤ＡＥが報告され、一酸化窒素を付与した２名の対象（７．７％）において４個の重篤ＡＥが報告された。プラセボを付与した２名の対象（６．９％）において報告された２個のＡＥ、及び一酸化窒素を付与した１名の対象（３．９％）において報告された２個のＡＥは、研究治療の中断をもたらした。重大ＡＥも重篤ＡＥも、研究治療に関連すると疑われなかった。ＡＥの全体的な概要を表１２に提示する。
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【００９７】
最も高頻度に報告されるＡＥは、プラセボ群に関しては低カリウム血症及び気胸であり、一酸化窒素群に関しては、徐脈及び低血圧症であった。ＡＥ全てを表１４に提示する。いずれかの治療群における３名又はそれ以上の対象で起きる有害事象を表１３に要約する。
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【００９８】
プラセボ群における２名の対象において報告された４個のＡＥは、研究治療に関連すると疑われた（１名の対象が、興奮及び高脂血症を有し、別の対象が、高アンモニア血症及びＣ反応性タンパク質の増加を有した）。これらは全て、穏やかな非重大ＡＥであり、高アンモニア血症を除いた全てが、研究の終わりまでに解決された（表１５を参照）。
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【００９９】
死亡、他の重大有害事象、及び他の著しい有害事象
研究又は経過観察期間中に、１１名の対象が死亡した。プラセボによる治療中に８名が死亡し、一酸化窒素による治療中に２名が死亡し、一酸化窒素による治療後の経過観察期間中に１名が死亡した。死亡した対象は全て、表１６で同定される。死亡した４名の対象は、「死亡」が転帰である列挙されるＡＥを有さず、これらの対象のうち１名は、治療期間後に死亡した。死亡が転帰であるＡＥの概要を表１７に提供する。死亡が転帰であるＡＥはいずれも、研究治療に関連されると疑われた（表１８）。
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【０１００】
プラセボを付与した２９名の対象のうち８名（２７．６％）において２１個のＳＡＥが報告され、一酸化窒素を付与した２６名の対象のうち１名（３．９％）において２個のＳＡＥが報告された。ＳＡＥを患う対象は全て、表１９で同定する。ＳＡＥは、いずれかの治療群において１名よりも多い対象により報告されず（表２０）、ＳＡＥは、研究治療との疑わしい関係を有さなかった（表２１）。
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【０１０１】
プラセボを付与した２９名の対象のうち２名（６．９％）において報告された２個のＡＥ、及び一酸化窒素を付与した２６名の対象のうち１名（３．９％）において報告された２個のＡＥは、研究治療の中断をもたらした。１個又は複数のＡＥのため、研究治療が中断された対象は全て、表２２で同定する。治療中断をもたらしたＡＥは、いずれかの治療群において、１名よりも多い対象により報告されず（表２３）、いずれも、研究治療との疑わしい関係を有さなかった（表２４）。
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【０１０２】
臨床検査室評価
メトヘモグロビンレベルのパーセントは、ベースライン時、並びに４時間及び２４時間時に得られた。メトヘモグロビンレベルのパーセントは、プラセボ及び一酸化窒素群の両方において正常範囲内であった。これらのレベルは、治療の中断を余儀なくさせたレベルを十分下回った。メトヘモグロビンレベルのパーセントを表２５に要約する。
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【０１０３】
バイタルサイン、身体所見、及び安全性に関連した他の観察
平均収縮期及び拡張期血圧は、両群において２４時間時に、ベースラインからわずかに増加した。ベースライン時及び２４時間時の両方で計った収縮期及び拡張期血圧に関する記述統計学を表２６に要約する。
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【０１０４】
ベースライン時に計ったＰＲＩＳＭ  ＩＩＩワークシート値（収縮期血圧、温度、心拍数、瞳孔反応性、グラスゴー昏睡尺度、ｐＨ、二酸化炭素圧［ｐＣＯ２］、総二酸化炭素、酸素の分圧［ＰａＯ２］、グルコース、カリウム、血中尿素窒素、クレアチニン、白血球数、血小板数、プロトロンビン時間、及び部分トロンボプラスチン時間）に関する記述統計学を表２７に概要する。
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【０１０５】
呼吸値に関する記述統計学を表２８に要約する。酸素状態は、スクリーニング時のみで決定した。ＨＦＯＶカテゴリーにおける呼吸値は、ベースライン、４時間、１２時間及び２４時間時に得た。従来の機械的換気［ＣＭＶ］及びＡＢＧのカテゴリーにおける呼吸値は、ベースライン、４時間、１２時間、２４時間時、及び抜管時に得た。
【０１０６】
胸部Ｘ線を実施した６名の対象のうち、４名（１３．８％）（その全てがプラセボ群に存在していた）は、慢性の変化／持続性浸潤物の兆候を有していた。
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【０１０７】
論述及び全体的な結論
吸入一酸化窒素を付与した対象は、プラセボを付与した対象よりもＡＥを受ける可能性が低く、プラセボ群における２１名の対象（７２．４％）が、９３個のＡＥを報告し、一酸化窒素群における１６名の対象（６１．５％）が、５２個のＡＥを報告した。プラセボ群における２名の対象により報告された４個のＡＥは、治療に対する関係を有すると疑われた。
【０１０８】
ＡＥに起因した治療の中断の頻度は、プラセボ群に関しては６．９％、一酸化窒素群に関しては３．９％であった。プラセボで治療した対象と比較して、一酸化窒素で治療した対象は、研究中にわずかな重大ＡＥを報告しており（２７．６％対３．９％）、より高い生存率を有した（７２．４％対８８．５％）。死亡なし、重大ＡＥ、重篤ＡＥ、又は治療の中断をもたらすＡＥは、研究治療に関連すると疑われた。
【０１０９】
一酸化窒素５ｐｐｍを吸入した対象に関するメトヘモグロビンレベルのパーセントは、研究中のほとんどの時点で、プラセボ群における対象に関するメトヘモグロビンレベルのパーセントに等しいか、又はそれ未満であり、吸入一酸化窒素が、十分許容され、この研究で使用される低用量で、高レベルのメトヘモグロビンに関連付けられる可能性は低いことを示した。
【０１１０】
吸入一酸化窒素５ｐｐｍの安全性プロファイルは、メトヘモグロビンレベル、ＡＥの頻度、及び特に死亡率に関して、プラセボの安全性プロファイルと比べて勝るとも劣らないようである。吸入一酸化窒素の使用に関する重大な懸念は、この研究の結果からは発生せず、吸入一酸化窒素５ｐｐｍは安全であり、急性低酸素呼吸不全を患う小児により十分許容されるようである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年9月6日(2019.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
2020002144000001.pdf