(57)【要約】【課題】ペプチド又はペプチド関連化合物の高浸透性組成物又は高浸透性プロドラッグを提供する。【解決手段】提供されるのは、機能ユニットと、リンカーと、輸送ユニットを含む、ペプチド又はペプチド関連化合物の高浸透性組成物又は高浸透性プロドラッグである。機能ユニットは、リンカーを介して輸送ユニットに共有結合し、ペプチド又はペプチド関連化合物の部分を含む。輸送ユニットはプロトン化可能なアミン基を含む。リンカーは、組成物が生体バリアを横切って浸透した後、切断されることが可能である化学結合を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペプチド又はペプチド関連化合物の高浸透性組成物であって、
（ａ）機能ユニットと
（ｂ）リンカーと
（ｃ）輸送ユニットを含み、
機能ユニットはリンカーを介して輸送ユニットに共有結合し、
機能ユニットはペプチド又はペプチド関連化合物の部分を含み、
輸送ユニットはプロトン化可能なアミン基を含み、
リンカーは、高浸透性組成物が１以上の生体バリアを横切った後、切断されることが可能である化学結合を含む、高浸透性組成物。
【請求項２】
化学結合が、共有結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、炭酸結合、カルバミン酸結合、リン酸結合、及びオキシム結合から成る群から選択される請求項１に記載の高浸透性組成物。
【請求項３】
切断可能な結合の切断の際、ペプチド又はペプチド関連化合物の部分がペプチド又はペプチド関連化合物に変換される請求項１に記載の高浸透性組成物。
【請求項４】
機能ユニットが、ペプチド又はペプチド関連化合物の部分の親油性誘導体を含む請求項１に記載の高浸透性組成物。
【請求項５】
親油性誘導体が、炭酸エステル、アミド、カルバメート、Ｎ−マンニッヒ塩基、エーテル、チオエーテル、チオエステル、リン酸塩、オキシム及びイミンから成る群から選択される請求項４に記載の高浸透性組成物。
【請求項６】
ペプチド又はペプチド関連化合物が、ペプチド、ペプチド代謝体、又はペプチド又はペプチド代謝体に代謝され得る剤、及びそれらの類似体から成る群から選択される請求項１に記載の高浸透性組成物。
【請求項７】
プロトン化可能なアミン基が、置換及び非置換の１級アミン基、置換及び非置換の２級アミン基、並びに置換及び非置換の３級アミン基から成る群から選択される請求項１に記載の高浸透性組成物。
【請求項８】
プロトン化可能なアミン基が、固有である、又は構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒ：
【化１】
2020189847.tif 000098
から成る群から選択され、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒ11〜Ｒ16は、独立して、無、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＲ11、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され、その際、炭素又は水素はさらに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ11又はそのほかの薬学上許容可能な基によって置き換えられてもよい請求項７に記載の高浸透性組成物。
【請求項９】
以下の化学構造
【化２】
2020189847.tif 000099
構造Ｌ−１
を有する高浸透組成物であって、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｆは、構造Ｆ−１：
【化３】
2020189847.tif 000100
を有するペプチド又はペプチド関連化合物の部分を含み、
各Ａ1〜Ａmは、は独立して、２−ナフチルアラニン、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライド、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリールの残基、構造Ａ及び構造Ｂ：
【化４】
2020189847.tif 000101
構造Ａ
【化５】
2020189847.tif 000102
構造Ｂ
から成る群から選択され；
各Ａ1〜Ａmの各ｐは独立して選択される整数であり；
各Ａ1〜Ａmの各炭素におけるＺA-1、各Ａ1〜ＡmについてのＺA-2、ＺNT、ＺCT-1及びＺCT-2は独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアルキルオキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール基、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、並びに、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され；
各Ａ1〜Ａmの各炭素におけるＲA、各Ａ1〜Ａmの各炭素におけるＲB、ＲNT及びＲCTは、置換及び非置換のイミダゾリル、置換及び非置換のグアニジノ、置換及び非置換のカルボキシル、置換及び非置換のカルボキサミド、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のアルキルカルボニル、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライド、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールの基から成る群から選択され；
Ａ1〜Ａmのｐが２以上の整数である場合、各炭素上のＲA又はＲBは、同一であっても、異なっていてもよく、各炭素上のＺA-1は同一であっても、異なっていてもよく；
ペプチド鎖におけるアミノ官能基及びカルボキシ官能基はさらにラクタム架橋を形成してもよく；
チオール基はさらにジスルフィド架橋を形成してもよく；
各Ａ1〜ＡmのＴB、ＴC及びＴNは独立して、無、Ｈ、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアルキルオキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒ：
【化６】
2020189847.tif 000103
から成る群から選択され、
各Ｒ11〜Ｒ16は、独立して、無、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＲ11、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され、その際、炭素又は水素はさらに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ11又はそのほかの薬学上許容可能な基によって置き換えられてもよく；
各Ａ1〜ＡmのＬ1B、Ｌ1C及びＬ1Nは、無、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ及び−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−から成る群から選択され：
各Ａ1〜ＡmのＬ2B、Ｌ2C及びＬ2Nは、無、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｎ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−及びＬ3から成る群から選択され：
各Ａ1〜Ａm、Ｌ4C及びＬ4NのＬ4Bは独立して、無、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
【化７】
2020189847.tif 000104
【化８】
2020189847.tif 000105
及び
【化９】
2020189847.tif 000106
から成る群から選択され：
各Ｌ1B、Ｌ1C、Ｌ1N、Ｌ2B、Ｌ2C、Ｌ2N、Ｌ4B、Ｌ4C及びＬ4Nについて、Ｌ3及びＬ5は、独立して、無、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＬ6、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され、その際、炭素又は水素はさらに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ3又はそのほかの薬学上許容可能な基によって置き換えられてもよく；
Ｌ6は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され、その際、炭素又は水素はさらに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール又は環状の基によって置き換えられてもよく；
Ｌ7は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され、その際、炭素又は水素はさらに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール又は環状の基によって置き換えられてもよい、
高浸透性組成物。
【請求項１０】
ペプチドが、エンテロスタチン、メラノコルチンＩＩ及びオピオイドペプチドから成る群から選択される請求項９に記載の高浸透性組成物。
【請求項１１】
図１に示すような構造２、構造３、構造４、構造５、構造６、構造７、構造８、構造９、構造１０、構造１１、構造１２、構造１３、構造１４、構造１５、構造１６、構造１７、構造１８、構造１９、構造２０、構造２１、構造２２、構造２３、構造２４、構造２５、構造２６、構造２７、構造２８、構造３７、構造３８、構造３９、構造４０、構造４１、構造４２、構造４３、構造４４、構造４５、構造４６、構造４７、構造４８、構造４９、構造５０、構造５１、構造５２、構造５３、構造５４、構造５５、構造５６、構造５７、構造５８、構造５９、構造６０、構造６１、構造６２、構造６３、構造６４、構造６５、構造６６、構造６７、構造６８、構造６９、構造７０、構造７１、構造７２、構造７３、構造７４、構造７５、構造７６、構造７７、構造７８、構造７９、構造８０、構造８１、構造８２、構造８３、構造８４、構造８５、構造８６、構造８７、構造８８、構造８９、構造９０、構造９１、構造９２、構造９３、構造９４、構造９５、構造９６、構造９７、構造９８、構造９９、構造１００、構造１０１、構造１０２、構造１０３、構造１０４、構造１０５、構造１０６、構造１０７、構造１０８、構造１０９、構造１１０、構造１１１、構造１１２、構造１１３、構造１１４、構造１１５、構造１１６、構造１１７、構造１１８、構造１１９、構造１２０、構造１２１、構造１２２、構造１２３、構造１２４、構造１２５、構造１２６、構造１２７、構造１２８、構造１３７、構造１３８、構造１３９、構造１４０、構造１４１、構造１４２、構造１４３、構造１４４、構造１４５、構造１４６、構造１４７、構造１４８、構造１４９、構造１５０、構造１５１、構造１５２、構造１５３、構造１５４、構造１５５、構造１５６、構造１５７、構造１５８、構造１５９、構造１６０、構造１６１、構造１６２、構造１６３、構造１６４、構造１６５、構造１６６、構造１６７、構造１６８、構造１６９、構造１７０、構造１７１、構造１７２、構造１７３、構造１７４、構造１７５、構造１７６、構造１７７、構造１７８、構造１７９、構造１８０、構造１８１、構造１８２、構造１８３、構造１８４、構造１８５、構造１８６、構造１８７、構造１８８、構造１８９、構造１９０、構造１９１、構造１９２、構造１９３、構造１９４、構造１９５、構造１９６、構造１９７、構造１９８、構造１９９、構造２００、構造２０１、構造２０２、構造２０３、構造２０４、構造２０５、構造２０６、構造２０７、構造２０８、構造２０９、構造２１０、構造２１１、構造２１２、構造２１３、構造２１４、構造２１５、構造２１６、構造２１７、構造２１８、構造２１９、構造２２０、構造２２１、構造２２２、構造２２３、構造２２４、構造２２５、構造２２６、構造２２７、構造２２８、構造２３７、構造２３８、構造２３９、構造２４０、構造２４１、構造２４２、構造２４３、構造２４４、構造２４５、構造２４６、構造２４７、構造２４８、構造２４９、構造２５０、構造２５１、構造２５２、構造２５３、構造２５４、構造２５５、構造２５６、構造２５７、構造２５８、構造２５９、構造２６０、構造２６１、構造２６２、構造２６３、構造２６４、構造２６５、構造２６６、構造２６７、構造２６８、構造２６９、構造２７０、構造２７１、構造２７２、構造２７３、構造２７４、構造２７５、構造２７６、構造２７７、構造２７８、構造２７９、構造２８０、構造２８１、構造２８２、構造２８３、構造２８４、構造２８５、構造２８６、構造２８７、構造２８８、構造２８９、構造２９０、構造２９１、構造２９２、構造２９３、構造２９４、構造２９５、構造２９６、構造２９７、構造２９８、構造２９９、構造３００、構造３０１、構造３０２、構造３０３、構造３０４、構造３０５、構造３０６、構造３０７、構造３０８、構造３０９、構造３１０、構造３１１、構造３１２、構造３１３、構造３１４、構造３１５、構造３１６、構造３１７、構造３１８、構造３１９、構造３２０、構造３２１、構造３２２、構造３２３、構造３２４、構造３２５、構造３２６、構造３２７、構造３２８、構造３３７、構造３３８、構造３３９、構造３４０、構造３４１、構造３４２、構造３４３、構造３４４及び構造３４５の構造から成る群から選択される構造を含み、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒは、Ｈ、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールの残基から成る群から選択され；
Ｘ、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26及びＸ27は独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＯＯ、ＣＳＯ、ＣＨ2ＯＣＯ、ＣＯＯＣＨ2ＯＣＯ、ＣＯＣＨ2ＯＣＯ、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ4）2、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＯＲ4）2、ＳＯ2、ＰＯ（ＯＲ）、ＮＯ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ5及び無から成る群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27は独立して、Ｈ、Ｏ、ＮＯ2、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールの残基から成る群から選択され；
Ａｒは、フェニル、２’−ナフチル、４−ヨードフェニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールの残基から成る群から選択され；
ＨＡは、無、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、蟻酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はパモ酸から成る群から選択される
請求項９の高浸透性組成物。
【請求項１２】
構造１ａ、構造１ｂ、構造１ｃ、構造１ｄ、構造１ｅ、構造１ｆ、構造１ｇ、及び構造１ｈから成る群から選択される構造を含み、
【化１０】
2020189847.tif 000107
構造１ａ
【化１１】
2020189847.tif 000108
構造１ｂ
【化１２】
2020189847.tif 000109
構造１ｃ
【化１３】
2020189847.tif 000110
構造１ｄ
【化１４】
2020189847.tif 000111
構造１ｅ
【化１５】
2020189847.tif 000112
構造１ｆ
【化１６】
2020189847.tif 000113
構造１ｇ
【化１７】
2020189847.tif 000114
構造１ｈ
その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＨＡは請求項１１と同義である請求項９の高浸透性組成物。
【請求項１３】
請求項９に記載の高浸透性組成物と薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１４】
薬学上許容可能なキャリアが極性である請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
薬学上許容可能なキャリアが、アルコール、アセトン、エステル、水及び水性溶液から成る群から選択される請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１３に記載の医薬組成物を生体バリアに投与することを含む、生体バリアに浸透させる方法。
【請求項１７】
所望の特性についてペプチド又はペプチド関連化合物のＨＰＰをスクリーニングする方法であって、以下の工程：
（１）リンカーを介して、ペプチド又はペプチド関連化合物を含む機能ユニットを輸送ユニットに共有結合させて試験組成物を形成することと；
（２）生物対象又は生体バリアに試験組成物を投与することと；
（３）試験組成物が所望の特性を有するかどうかを判定することを
含む方法。
【請求項１８】
所望の特性が
（１）生体バリアに浸透する試験組成物の能力；
（２）親薬剤又は活性剤に変換する試験組成物の能力；
（３）試験組成物の浸透率；
（４）試験組成物の効率、及び
（５）試験組成物の有効性
から成る群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
生物対象における状態を診断する方法であって、以下の工程：
（１）生物対象に請求項９に記載の組成物を投与することと；
（２）生物対象において組成物の存在、位置又は量を検出することと；
（３）生物対象において状態を検出することを
含む方法。
【請求項２０】
組成物が標識される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
生物対象における状態を診断する方法であって、以下の工程：
（１）生物対象に請求項１３に記載の組成物を投与することと；
（２）生物対象において組成物の存在、位置又は量を検出することと；
（３）生物対象において状態を検出することを
含む方法。
【請求項２２】
組成物が標識される請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
生物対象における状態を治療する方法であって、請求項９に記載の高浸透性組成物又は請求項１３に記載の医薬組成物を生物対象に投与することを含む方法。
【請求項２４】
状態が、疼痛、外傷、炎症関連の状態、微生物関連の状態、神経ペプチド関連の状態、ホルモン関連の状態、腫瘍、異常な血圧、肥満、脳の傷害、アレルギー、男性及び女性の性的不能、転移、及びそのほかの、ツフトシン、分娩前、分娩後、抗ＡＤ活性、抗利尿活性、カルシウム恒常性、メラニン形成細胞、ホルモン放出、血小板凝集、ＣＮＳの活動、及び貪食作用に関連する状態から成る群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ホルモン関連の状態が、閉経、骨疾患、成長ホルモンの欠損、甲状腺機能亢進、甲状腺機能低下、代謝性障害の状態、異常な血圧、皮膚の状態、自己免疫疾患、眼疾患、高リスク女性における子癇前症性中毒症、男性及び女性における性的不能、アレルギー、喘息、不眠症、うつ病及び関連した状態、循環器疾患及び腫瘍から成る群から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
骨疾患が、骨粗鬆症、パジェット病及び骨転移から成る群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
代謝性障害の状態が、肥満、異常な血糖値、異常な血液脂質レベル、糖尿病（Ｉ型又は／及びＩＩ型）及び、糖尿病性網膜症、類壊死性潰瘍及び糖尿病性タンパク尿を含む、糖尿病が誘導する合併症から成る群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
異常な血圧が、高血圧症及び低血圧症から成る群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
皮膚の状態が、乾癬及び乾癬性障害、ニキビ、嚢腫性座瘡、膿性又は発赤の瘤、面皰、丘疹、膿疱、結節、類表皮嚢胞、毛包の角化、異常な血管皮膚病変、母斑、ほくろ（母斑）、軟性線維腫、強皮症、白斑、及び関連する疾患、又は加齢染み（肝斑）から成る群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
自己免疫疾患が、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年性糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）及びクローン病から成る群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
眼疾患が、緑内障、眼内高血圧、眼科手術後の視力の低下、類嚢胞黄斑部浮腫によって損傷された温血動物の視力、及び白内障から成る群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
循環器疾患が、心臓発作、不安定狭心症、末梢閉塞性動脈疾患及び卒中から成る群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
腫瘍が、良性腫瘍、乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺又はそのほかの呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、膵臓癌、前立腺癌、生殖器の癌、泌尿器の癌、白血病、又はそのほかの血液及びリンパ組織の癌から成る群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
微生物関連の状態が、疼痛、外傷及び炎症関連の状態から成る群から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
炎症関連の状態が、前立腺の炎症（前立腺炎）、前立腺膀胱炎、前立腺肥大線維症、痔、川崎症候群、胃腸炎、１型膜増殖性糸球体腎炎、バーター症候群、慢性ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、血友病性関節症、炎症性の痔、放射線照射後の（人工造設の）直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、炎症性大腸疾患、腺窩炎、歯周病、関節炎、及び肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、眼、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸、胃、結腸直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、肛門直腸から成る群から選択される臓器における炎症状態、並びに肛門掻痒から成る群から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
神経ペプチド関連の状態が、アルツハイマー病及びパーキンソン病から成る群から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
経口の、腸管の、頬内の、鼻内の、局所の、直腸の、膣内の、エアゾールの、経粘膜の、表皮の、経皮の、皮内の、眼内の、肺内の、皮下の及び非経口の投与から選択される経路を介して組成物が生物対象に投与される請求項２３に記載の方法。
【請求項３８】
ペプチドが、アンギオテンシン、アンギオテンシンＩＩの拮抗剤、アンギオテンシンＩＩＡＴ２受容体、抗菌ペプチド、抗オキシトシン、ホルモン、抗利尿ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、抗菌ペプチド、抗炎症性ペプチド、ブラジキニン、ブラジキニンの拮抗剤、エンドセリンペプチド、エンドセリンペプチドの拮抗剤、ガストリン、カルシトニン、メラノーマ関連の抗原ペプチド、ラミニンペプチド、フィブリノーゲンペプチド、ＥＡＥ誘導ペプチド、成長因子、成長ホルモン放出ペプチド、ソマトスタチン、ホルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、神経ペプチド、メラニン形成細胞刺激ホルモン、睡眠誘導ペプチド、アミロイドペプチド、ツフトシン、レトロインバルソ型ツフトシン、エンテロスタチン、メラノコルチンＩＩ，及びオピオイドペプチド及び模倣体から成る群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項３９】
エンテロスタチンが、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＰＤＰＲ）、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＰＧＰＲ）及びＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ  （ＡＰＧＰＲ）から成る群から選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
オピオイドペプチドが、Ｍｅｔ−エンケファリン（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＨ）、Ｌｅｕ−エンケファリン（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ（Ｏ）−ＯＬ及びＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ）から成る群から選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
ペプチドＨＰＣの固相合成法であって、
（ａ）化学的に修飾された樹脂を提供すること；
（ｂ）ペプチドＨＰＣに従って所望されるように天然の又は修飾されたアミノ酸残基すべてのカルボキシル基を保護基によって保護してＣＯＯＨ−保護のアミノ酸残基を提供すること；
（ｃ）ペプチドＨＰＣのＮ末端にてＣＯＯＨ−保護のアミノ酸残基を化学的に修飾された樹脂に結合させてアミノ酸残基１つを有する不動化されたＣＯＯＨ−保護のペプチドＨＰＣ前駆体を提供すること；
（ｄ）脱保護試薬を用いて、不動化されたＣＯＯＨ−保護のペプチドＨＰＣ前駆体の保護カルボキシル基を脱保護して、アミノ酸残基１つを有する不動化されたＣＯＯＨ−非保護のペプチドＨＰＣ前駆体を提供すること；
（ｅ）Ｃ末端アミノ酸残基を除いてすべてのアミノ酸を有する不動化されたＣ−非保護のペプチドＨＰＣ前駆体が提供されるまで、ペプチドＨＰＣのＣＯＯＨ−保護のアミノ酸残基を用いて工程ｃ）とｄ）を繰り返すこと；
（ｆ）共有結合を介してＣ末端アミノ酸残基をＲTに連結し、修飾されたＣ末端アミノ酸を提供すること、その際、ＲTは、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルキルオキシ基、置換及び非置換のアルケニル基、置換及び非置換のアルキニル基、置換及び非置換のアリール基、置換及び非置換のヘテロアリール基、請求項８で定義されたような構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒから成る群から選択され：
（ｇ）工程ｅ）から得られる不動化されたＣ−非保護のペプチドＨＰＣ前駆体に修飾されたＣ末端アミノ酸を結合して不動化ペプチドＨＰＣを提供すること；
ｈ）樹脂から不動化ペプチドＨＰＣを解放してペプチドＨＰＣを提供することを
含む合成法。
【請求項４２】
使用される樹脂が、塩化トリチル樹脂及び炭酸エステル樹脂から成る群から選択される請求項４１に記載の合成法。
【請求項４３】
保護基が、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル基及び９−フルオレニルメチル基から成る群から選択される請求項４１に記載の合成法。
【請求項４４】
カップリング反応が、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ、ＢＯＰ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ及びＤＩＣ／ＨＯＢ及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるカップリング試薬の存在下で行われる請求項４１に記載の合成法。
【請求項４５】
経皮治療用塗布システムであって、その親化合物によって治療可能な状態を治療するための活性物質として請求項９、１０、１１、１２又は１３に記載の化合物又は組成物を含み、システムは、水、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ及びそれらの組み合わせから成る群から選択される溶媒をさらに含むスプレー又は塗布して用いる溶液である経皮治療用塗布システム。
【請求項４６】
経皮治療用塗布システムであって、その親化合物によって治療可能な状態を治療するための活性物質として請求項９、１０、１１、１２又は１３に記載の化合物又は組成物を含み、システムはさらに、活性物質を含有するマトリクス層と非透過性の裏打層を含む主部を含む経皮治療用塗布システム。
【請求項４７】
主部が貼付剤又は帯具である請求項４６に記載の経皮治療用塗布システム。
【請求項４８】
主部が皮膚に向いた透過性の底部を含む活性物質のリザーバであり、放出速度を制御することによって、システムは有効成分又は有効成分の代謝体が最適な治療用血中レベルに常に達し、有効性を高め、有効成分又は有効成分の代謝体の副作用を軽減することを可能にする請求項４６に記載の経皮治療用塗布システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
優先権申立
本出願は、参照によって本明細書に組み入れられる２００９年５月８日に出願された米国特許出願第１２／４６３，３７４号の一部継続出願であり、その優先権を主張する。本出願はまた、２００９年５月８日に出願された中国特許出願第２００９１０１３５９９７．０の優先権も主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、１以上の生体バリアに浸透することが可能である医薬組成物の分野、及びペプチド又はペプチド関連化合物によって治療可能であるヒト及び動物における状態又は疾患を予防する、診断する及び／又は治療するために医薬組成物を使用する方法に関する。本発明はまた、新しい薬剤候補をスクリーニングするために医薬組成物を使用する方法及び生物対象における状態を診断するために医薬組成物を使用する方法にも関する。Ｎ末端からＣ末端までのペプチドのＨＰＰｓ／ＨＰＣｓの合成方法が開発されている。
【背景技術】
【０００３】
ペプチドは、アミノ酸をアミド結合で連結することによって形成されるポリマーである。ペプチドは生体系で様々な役割を担う。たとえば、ペプチドホルモンは、生物対象における種々の生物過程を調節するホルモンの最大の群である。マウスに注射した１ナノグラムのチロトロピン放出ホルモンは、血液からの甲状腺へのヨウ素の取り込みを高める（Ｒ.Ｌ.  Ｋｉｓｌｉｕｋ,  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  ４th  Ｅｄ.,  Ｗ.Ｏ.  Ｆｏｙｅ,  ｅｔ  ａｌ.  Ｅｄｓ.,  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ,  ４th  Ｅｄ.  １９９５,  ｐ.  ６０６）。ツフトシン（Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）は貪食作用を刺激し、抗体依存性の細胞傷害性を促進する（Ｖ.Ａ.  Ｎａｊｊａｒ,  Ｍｏｌ.  Ｃｅｌｌ.  Ｂｉｏｃｈｅｍ.  ４１,  １,  １９８１）。脳及び小腸から単離されたＭｅｔ−エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）は、同一受容体に結合し、鎮痛活性を有するという点でモルヒネのように作用する（Ｊ.Ｒ.Ｊａｆｆｅ  ａｎｄ  Ｗ.Ｒ.  Ｍａｒｔｉｎ,  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ,  Ａ.Ｇ.  Ｇｉｌｍａｎ,  ｅｔ  ａｌ.,  Ｅｄｓ.,  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ,  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９０,  ｐ.  ４８１）。ペプチドホルモンのそのほかの例には、限定しないで、オキシトシン（Ｐｉｅｒｃｅ  ｅｔ  ａｌ.,  Ｊ.  Ｂｉｏｌ.  Ｃｈｅｍ.  １９９,  ９２９,  １９５２）、バゾプレッシン（Ｋａｍｍ  ｅｔ  ａｌ.,  Ｊ.  Ａｍ.  Ｃｈｅｍ.  Ｓｏｃ.  ５０,  ５７３,  １９２８）、アンギオテンシン（Ｊ.Ｃ.  Ｇａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍ.Ｊ.  Ｐｅａｃｈ,  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ,  Ａ.Ｇ.  Ｇｉｌｍａｎ,  ｅｔ  ａｌ.,  Ｅｄｓ.,  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ,  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ,  １９９０,  ｐ.  ７４９）、ガストリン（Ｐ.Ｃ.  Ｅｍｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂ.Ｅ.Ｂ.  Ｓａｎｄｂｅｒｇ,  Ａｎｎｕ,  Ｒｅｐ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.,  １８,  ３１,  １９８３）、ソマトスタチン（Ａ.Ｖ.  Ｓｃｈａｌｌｙ,  ｅｔ  ａｌ.,  Ａｎｎｕ.  Ｒｅｖ.  Ｂｉｏｃｈｅｍ.,  ４７,  ８９,  １９７８）、ダイノルフィン（Ｍ.Ｇ.  Ｗｅｉｓｓｋｏｐｆ,  ｅｔ  ａｌ.,  Ｎａｔｕｒｅ,  ３６２,  ４２３,  １９９３）、エンドセリン（Ａ.Ｍ.  Ｄｏｈｅｒｔｙ,  Ｊ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.,  ３５,  １４９３,  １９９２）、セクレチン（Ｅ.  Ｊｏｒｐｅｒ,  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ,  ５５,  １５７,  １９６８）、カルシトニン（Ｍ.Ｖ.Ｌ.  Ｒａｙ,  ｅｔ  ａｌ.,  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ,  １１,  ６４,  １９９３）、インスリン（Ｆ.  Ｓａｎｇｅｒ,  Ｂｒ.  Ｍｅｄ.  Ｂｕｌｌ.,  １６,  １８３,  １９６０）、及びコンピタンス刺激ペプチド（ＣＳＰ）が挙げられる。
【０００４】
ペプチドの別の群は、多種多様な生物における自然免疫に参画することが見い出されている抗菌ペプチドである（Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ.  ２００４）。これらのペプチド及びそのほかは、特に従来の抗生物質に耐性になっている細菌株に対して有効であることが多いので、感染を治療するのに有用である可能性が高いために多くの関心を引き付けている。抗菌ペプチドの周知の部類の１つは、タキプレシンである。抗菌ペプチドの別の部類はヒスタチンペプチド及びその誘導体である。抗菌ペプチドの別の部類は、肝臓で発現される抗菌ペプチドに対してＬＥＡＰ−１とも呼ばれるヘプシジンである。
【０００５】
ペプチドの別の群は、石灰化した表面に特異的に結合するカルシウム結合ペプチドである。カルシウム結合ペプチドの一例は、３つのアミノ酸の反復配列（Ｘ−Ｙ−Ｚ）nを含み、式中、Ｘはアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン又はグルタミンであり、Ｙ及びＺはアラニン、セリン、スレオニン、ホスホセリン又はホスホスレオニンであり、ｎは１〜４０の数である。
【０００６】
残念ながら、ペプチド及びペプチド関連化合物は、タンパク質分解酵素によって急速にタンパク分解される。ペプチド及びペプチド関連化合物を経口で服用した場合、それらは数分でタンパク分解を受ける。ペプチド及びペプチド関連化合物のそのほかの全身性投与は痛みを伴い、多くの場合、慢性状態を治療するのに頻繁で費用のかかる来院を必要とする。
【０００７】
従って、状態を防ぐ、軽減する又は治療すると共に、有害な副作用をできるだけ抑えるために、状態（たとえば、疾患）の作用部位に効率的に且つ効果的に送達することが可能である新規組成物について当該技術ではニーズが存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の態様の１つは、リンカーを介して輸送ユニットに共有結合する機能ユニットを含む高浸透性プロドラッグ（ＨＰＰ）又は高浸透性組成物（ＨＰＣ）を指向する。用語「ＨＰＰ」及び「ＨＰＣ」は本明細書では、単独で使用され、又は一緒に使用され、特に言及されない限り相互交換可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
特定の実施形態では、ＨＰＰ又はＨＰＣの機能ユニットは剤の部分を含み、その際、生物対象への剤の効率的な且つ効果的な送達及び／又は１以上の生体バリアを横切る剤の輸送が所望される。
【００１０】
特定の実施形態では、機能ユニットは、親水性、親油性又は両親媒性（すなわち、親水性で且つ親油性）であってもよい。たとえば、機能ユニットの親油性の性質は、固有であってもよいし、機能ユニットの親水性部分を親油性部分に変換することによって達成されてもよい。
【００１１】
特定の実施形態では、ＨＰＰ又はＨＰＣの機能ユニットはペプチド又はペプチド関連化合物の部分を含む。ペプチド関連化合物は、ペプチド構造、ペプチド代謝体、又はＨＰＰ若しくはＨＰＣが１以上の生体バリアに浸透した後、ペプチド又はペプチド代謝体に代謝され得る剤を含む化合物である。ペプチド関連化合物はさらに、ペプチド若しくはペプチド代謝体の類似体若しくは模倣体、又はＨＰＰ若しくはＨＰＣが１以上の生体バリアに浸透した後、ペプチド若しくはペプチド代謝体の類似体若しくは模倣体に代謝され得る剤である化合物を含む。ペプチドの例には、ペプチドホルモン（たとえば、チロトロピン放出ホルモン、ツフトシン（Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）、Ｍｅｔ−エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）、オキシトシン、アンギオテンシン、ガストリン、ソマトスタチン、ダイノルフィン、エンドセリン、セクレチン、カルシトニン及びインスリン）、エンテロスタチン（たとえば、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＰＤＰＲ）、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＰＧＰＲ）及びＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＡＰＧＰＲ））、メラノコルチンＩＩ（シクロ（１，６）−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＯＨ）、オピオイドペプチド（たとえば、Ｍｅｔ−エンケファリン（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＨ）、Ｌｅｕ−エンケファリン（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ（Ｏ）−ＯＬ及びＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、神経ペプチド、アルカロイド、抗炎症性ペプチド、抗菌ペプチド（たとえば、コンピタンス刺激ペプチド、タキプレシン、ヒスタチンペプチド及びその誘導体）、カルシウム結合ペプチド、調節ペプチド、ペプチドワクチン、及びペプチド模倣体（たとえば、α−螺旋模倣体及びβ−シート模倣体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
特定の実施形態では、ＨＰＰ又はＨＰＣの輸送ユニットは、１以上の生体バリアを介してＨＰＰ又はＨＰＣの輸送又は横断を円滑にする又は高めることが可能であるプロトン化可能なアミン基を含む。特定の実施形態では、プロトン化可能なアミン基は、それを介してＨＰＰ又はＨＰＣが浸透する生体バリアのｐＨにて実質的にプロトン化される。特定の実施形態では、アミン基は可逆的にプロトン化又は脱プロトン化することができる。
【００１３】
特定の実施形態では、リンカーは、ＨＰＰ又はＨＰＣの輸送ユニットに機能ユニットを共有結合し、ＨＰＰ又はＨＰＣが１以上の生体バリアを横切って浸透した後、切断され得る結合を含む。切断可能な結合には、たとえば、共有結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、エステル結合、チオエステル結合、炭酸結合、カルバミン酸結合、リン酸結合、又はオキシム結合が含まれる。
【００１４】
本発明の別の態様は、ペプチド又はペプチド関連化合物の少なくとも１つのＨＰＰ又はＨＰＣと、薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明の別の態様は、ペプチド又はペプチド関連化合物のＨＰＰ又はＨＰＣを用いて生体バリアに浸透する方法に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、ペプチド又はペプチド関連化合物のＨＰＰ又はＨＰＣを用いることによって、生物対象における状態の発症、進展又は寛解を診断する方法に関する。特定の実施形態では、ＨＰＰ（若しくはＨＰＣ）又はその機能ユニットが検出可能である。特定の実施形態では、ＨＰＰ／ＨＰＣ又はＨＰＰ／ＨＰＣの機能ユニットが固有に検出可能である、又は検出可能なマーカーで標識される、若しくはそれに抱合される。
【００１７】
本発明の別の態様は、所望の特性について機能ユニット、リンカー又は輸送ユニットをスクリーニングする方法に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、本発明に係る組成物を対象に投与することによって生物対象における状態を予防する、改善する又は治療する方法に関する。特定の実施形態では、方法は、治療上有効な量のペプチドＨＰＰ／ＨＰＣ又はその医薬組成物を対象に投与することによってペプチド又はペプチド関連化合物により治療可能な対象における状態を治療することに関する。特定の実施形態では、方法によって治療可能な状態には、限定しないで、疼痛、外傷、炎症関連の状態、微生物関連の状態、神経ペプチド関連の状態、ホルモン関連の状態、腫瘍、異常な血圧、肥満、脳の傷害、アレルギー、男性及び女性の性的不能、転移、及びそのほかの、ツフトシン、分娩前、分娩後、抗ＡＤ活性、抗利尿活性、カルシウム恒常性、メラニン形成細胞、ホルモン放出、血小板凝集、ＣＮＳの活動、及び貪食作用に関連する状態が挙げられる。
【００１９】
特定の実施形態では、ＨＰＰ／ＨＰＣの医薬組成物は、経口の、腸管の、頬内の、鼻内の、局所の、直腸の、膣内の、エアゾールの、経粘膜の、表皮の、経皮の、皮内の、眼内の、肺内の、皮下の及び／又は非経口の経路を含むが、これらに限定されない種々の経路を介して生物対象に投与される。特に好ましい実施形態では、ＨＰＰの医薬組成物は経口で、経皮で、局所で、皮下で及び／又は非経口で投与される。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の利点によれば、特定のメカニズムに限定されることを意図しないで、高い濃度で低い投与量にて治療上有効な量のＨＰＰ又はＨＰＣを状態の部位に局所的に投与することができる。本発明の利点には、たとえば、全身性投与の回避、有害効果（たとえば、注射の痛み、消化管／直腸への影響、及びそのほかの副作用）の軽減、及びＨＰＰ、ＨＰＣ又は活性剤の高い局所濃度による新規治療の可能性も挙げられる。利点にはさらに、たとえば、さらに速い及びさらに効率的な生体利用効率を達成するための生物対象へのＨＰＰ又はＨＰＣの全身性投与、横断するのが困難だった生体バリア（たとえば、脳血管関門）への浸透、及び生体バリアを通過した結果としての新しい適応が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】構造２、構造３、構造４、構造５、構造６、構造７、構造８、構造９、構造１０、構造１１、構造１２、構造１３、構造１４、構造１５、構造１６、構造１７、構造１８、構造１９、構造２０、構造２１、構造２２、構造２３、構造２４、構造２５、構造２６、構造２７、構造２８、構造３７、構造３８、構造３９、構造４０、構造４１、構造４２、構造４３、構造４４、構造４５、構造４６、構造４７、構造４８、構造４９、構造５０、構造５１、構造５２、構造５３、構造５４、構造５５、構造５６、構造５７、構造５８、構造５９、構造６０、構造６１、構造６２、構造６３、構造６４、構造６５、構造６６、構造６７、構造６８、構造６９、構造７０、構造７１、構造７２、構造７３、構造７４、構造７５、構造７６、構造７７、構造７８、構造７９、構造８０、構造８１、構造８２、構造８３、構造８４、構造８５、構造８６、構造８７、構造８８、構造８９、構造９０、構造９１、構造９２、構造９３、構造９４、構造９５、構造９６、構造９７、構造９８、構造９９、構造１００、構造１０１、構造１０２、構造１０３、構造１０４、構造１０５、構造１０６、構造１０７、構造１０８、構造１０９、構造１１０、構造１１１、構造１１２、構造１１３、構造１１４、構造１１５、構造１１６、構造１１７、構造１１８、構造１１９、構造１２０、構造１２１、構造１２２、構造１２３、構造１２４、構造１２５、構造１２６、構造１２７、構造１２８、構造１３７、構造１３８、構造１３９、構造１４０、構造１４１、構造１４２、構造１４３、構造１４４、構造１４５、構造１４６、構造１４７、構造１４８、構造１４９、構造１５０、構造１５１、構造１５２、構造１５３、構造１５４、構造１５５、構造１５６、構造１５７、構造１５８、構造１５９、構造１６０、構造１６１、構造１６２、構造１６３、構造１６４、構造１６５、構造１６６、構造１６７、構造１６８、構造１６９、構造１７０、構造１７１、構造１７２、構造１７３、構造１７４、構造１７５、構造１７６、構造１７７、構造１７８、構造１７９、構造１８０、構造１８１、構造１８２、構造１８３、構造１８４、構造１８５、構造１８６、構造１８７、構造１８８、構造１８９、構造１９０、構造１９１、構造１９２、構造１９３、構造１９４、構造１９５、構造１９６、構造１９７、構造１９８、構造１９９、構造２００、構造２０１、構造２０２、構造２０３、構造２０４、構造２０５、構造２０６、構造２０７、構造２０８、構造２０９、構造２１０、構造２１１、構造２１２、構造２１３、構造２１４、構造２１５、構造２１６、構造２１７、構造２１８、構造２１９、構造２２０、構造２２１、構造２２２、構造２２３、構造２２４、構造２２５、構造２２６、構造２２７、構造２２８、構造２３７、構造２３８、構造２３９、構造２４０、構造２４１、構造２４２、構造２４３、構造２４４、構造２４５、構造２４６、構造２４７、構造２４８、構造２４９、構造２５０、構造２５１、構造２５２、構造２５３、構造２５４、構造２５５、構造２５６、構造２５７、構造２５８、構造２５９、構造２６０、構造２６１、構造２６２、構造２６３、構造２６４、構造２６５、構造２６６、構造２６７、構造２６８、構造２６９、構造２７０、構造２７１、構造２７２、構造２７３、構造２７４、構造２７５、構造２７６、構造２７７、構造２７８、構造２７９、構造２８０、構造２８１、構造２８２、構造２８３、構造２８４、構造２８５、構造２８６、構造２８７、構造２８８、構造２８９、構造２９０、構造２９１、構造２９２、構造２９３、構造２９４、構造２９５、構造２９６、構造２９７、構造２９８、構造２９９、構造３００、構造３０１、構造３０２、構造３０３、構造３０４、構造３０５、構造３０６、構造３０７、構造３０８、構造３０９、構造３１０、構造３１１、構造３１２、構造３１３、構造３１４、構造３１５、構造３１６、構造３１７、構造３１８、構造３１９、構造３２０、構造３２１、構造３２２、構造３２３、構造３２４、構造３２５、構造３２６、構造３２７、構造３２８、構造３３７、構造３３８、構造３３９、構造３４０、構造３４１、構造３４２、構造３４３、構造３４４及び構造３４５の構造を示す図である。
【図２】Ｆｒａｎｚセル（ｎ＝５）における単離したヒト皮膚組織を横断するＡｃ−Ｔｙｒ（Ａｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＨＣｌ、ＨＣｌ・（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−Ｔｙｒ（Ａｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、シクロ（１，６）−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＨＣｌ、シクロ（１，６）−Ｈ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｉ）−Ａｒｇ（Ａｃ）−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＮＨ2・ＨＣｌ、シクロ（１，６）−Ｈ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ａｌａ（２−ナフチル）−Ａｒｇ（ＮＯ2）−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＮＨ2・ＨＣｌ、Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＨＣｌ、Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＨ、シクロ（１，６）−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＯＨ、シクロ（１，６）−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｉ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＮＨ2及びＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨの累積量を示す図である。各場合、ビヒクルはｐＨ７．４のリン酸緩衝液（０．２Ｍ）だった。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
Ｉ．ペプチド又はペプチド関連化合物の高浸透性プロドラッグ（ＨＰＰ）又は高浸透性組成物（ＨＰＣ）の構造
【００２３】
本発明の態様の１つは、高浸透性プロドラッグ（ＨＰＰ）又は高浸透性組成物（ＨＰＣ）を指向する。用語「高浸透性プロドラッグ」若しくは「ＨＰＰ」又は「高浸透性組成物」若しくは「ＨＰＣ」は本明細書で使用されるとき、リンカーを介して輸送ユニットに共有結合される機能ユニットを含む組成物を指す。
【００２４】
親薬剤の部分を含むＨＰＰ／ＨＰＣの機能ユニットは、１）親薬剤又はＨＰＰ／ＨＰＣの生物対象への送達及び／又は生体バリアを横切る親薬剤の輸送が望ましい；２）ＨＰＰ／ＨＰＣは生体バリアに浸透する又はそれを横断することが可能である；及び３）ＨＰＰ／ＨＰＣは親薬剤の部分を親薬剤又は親薬剤の代謝体に変えるように切断され得るという特性を有する。
【００２５】
特定の実施形態では、機能ユニットは、親水性、親油性又は両親媒性（すなわち、親水性で且つ親油性）であってもよい。機能ユニットの親油性部分は、固有であってもよいし、機能ユニットの親水性部分を親油性部分に変換することによって達成されてもよい。たとえば、機能ユニットの親油性部分は、有機合成を介して機能ユニットの１以上の親水性基を親油性基に変換することによって作出される。親水性基の例には、限定しないで、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミン基、ホスフェート／ホスホネート基及びカルボニル基が挙げられる。これら親水性基の修飾を介して作出される親油性部分には、限定しないで、エーテル、チオエーテル、エステル、チオエステル、カーボネート、カルバメート、アミド、ホスフェート及びオキシムが挙げられる。特定の実施形態では、機能ユニットはアシル化によって親油化される。特定の実施形態では、機能ユニットはエステル化によって親油化される。
【００２６】
特定の実施形態では、ＨＰＰ又はＨＰＣの親薬剤は、ペプチド及びペプチド関連化合物から成る群から選択される。ペプチド及びペプチド関連化合物の部分は上述のようにさらに親油性部分に変換することができる。本明細書で使用されるとき、用語「ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣ」は、ペプチド及びペプチド関連化合物のＨＰＰ又はＨＰＣを指す。本明細書で使用されるとき、用語「ペプチドＨＰＰｓ／ＨＰＣｓ」は、ペプチド及びペプチド関連化合物のＨＰＰｓ又はＨＰＣｓを指す。
【００２７】
ペプチドは当該技術で周知であり、種々の条件を併せて使用される。本明細書で使用されるとき、ペプチドは、アミノ酸の配列を指し、配列の長さは約２〜約５０のアミノ酸である。たとえば、ペプチドは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０以上のアミノ酸を構成してもよい。ペプチドはＤ−アミノ酸及び／又はＬ−アミノ酸の双方を含んでもよい。
【００２８】
アミノ酸は、アミン官能基とカルボキシル官能基の双方を含む化合物である。カルボキシル官能基のカルボニル基の隣の炭素原子はアルファ炭素と呼ばれる。アルファ炭素に結合する側鎖を持つアミノ酸をアルファアミノ酸と言う。アミノ基とアルファ炭素に連結される炭素鎖を有するアミノ酸では、カルボニル炭素からアルファ、ベータ、ガンマなどの順で炭素が標識される。ベータ又はガンマの炭素に連結されたアミノ基を有するアミノ酸はそれぞれ、ベータアミノ酸又はガンマアミノ酸などと呼ばれる。
【００２９】
アルファアミノ酸は、同一の炭素（アルファ炭素）に結合したアミノ基とカルボキシル基を有するアミノ酸である。アルファ炭素はカルボン酸基から離れた１原子である。アルファアミノ酸は構造１：
Ｈ2ＮＣＨＲ’ＣＯＯＨ（構造１）
の構造を有し、
その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、Ｒ’は、置換及び非置換のイミダゾリル基、置換及び非置換のキアニジノ基、置換及び非置換のカルボキシル基、置換及び非置換のカルボキサミド基、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルコキシ基、置換及び非置換のアルキルチオ基、置換及び非置換のアルキルアミノ基、置換及び非置換のアルキルカルボニル基、置換及び非置換のパーフルオロアルキル基、置換及び非置換のアルキルハライド基、置換及び非置換のアリール基、並びに置換及び非置換のヘテロアリール基から成る群から選択される。
【００３０】
特定の実施形態では、アミノ酸は構造１を有し、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、Ｒ’は、Ｈ−、ＣＨ3、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ2）−ＮＨ−（ＣＨ2）3−、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＣＨ2−、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−、ＨＳ−ＣＨ2−、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ2）2−、ＨＳ−（ＣＨ2）2−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）2−、ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、（ＣＨ3）2ＣＨ−ＣＨ2−、Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）4−、ＣＨ3−Ｓ−（ＣＨ2）2−、Ｐｈｅｎｙｌ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2−、ＣＨ3−ＣＨ（ＯＨ）−、４−ＯＨ−Ｐｈｅｎｙｌ−ＣＨ2−、ＣＨ3−ＣＨ（ＣＨ3）、
【化１】
2020189847.tif 000002
【化２】
2020189847.tif 000003
【化３】
2020189847.tif 000004
及びそれらの誘導体から成る群から選択される。
【００３１】
アルファアミノ酸の例には、限定しないで、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、ホモシステイン（Ｈｃｙ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、ペニシルアミン（Ｐｅｎ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、チロシン（Ｔｈｒ）、スレオニン（Ｔｒｐ）、トリプトファン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）、ピログルタミン酸（ｐＧＬＵ）、ジニトロベンジル化リジン（ｄｎｐ−ＬＹＳ）、リン酸化スレオニン（ｐＴＨＲ）、リン酸化セリン（ｐＳＥＲ）、リン酸化チロシン（ｐＴＹＲ）、シトルリン（ＣＩＴ）、Ｎ−メチル化アラニン（ｎｍｅ−ＡＬＡ）、Ｎ−メチル化イソロイシン（ｎｍｅ−ＩＬＥ）、Ｎ−メチル化ロイシン（ｎｍｅ−ＬＥＵ）、Ｎ−メチル化フェニルアラニン（ｎｍｅ−ＰＨＥ）、Ｎ−メチル化バリン（ｎｍｅ−ＶＡＬ）、Ｎ−メチル化セリン（ｎｍｅ−ＳＥＲ）、Ｎ−メチル化スレオニン（ｎｍｅ−ＴＨＲ）、Ｎ−メチル化チロシン（ｎｍｅ−ＴＹＲ）、アルファアミノ−酪酸（アルファ−ＡＢＡ）、イソアスパラギン酸（イソ−ＡＳＰ）、アセチル化リジン（Ａｃ−ＬＹＳ）、２−メチルアラニン（２−Ｍｅ−ＡＬＡ）、及びオキサミン酸（ＯＸＡ）が挙げられる。
【００３２】
ベータアミノ酸は、カルボン酸基から２番目に離れているベータ炭素に結合したアミノ基を有するアミノ酸である。ベータアミノ酸の例には、限定しないで、ベータ−アラニン（β−Ａｌａ）、ベータ−アルギニン（β−Ａｒｇ）、ベータ−アスパラギン（β−Ａｓｎ）、ベータ−アスパラギン酸（β−Ａｓｐ）、ベータ−システイン（β−Ｃｙｓ）、ベータ−グルタミン酸（β−Ｇｌｕ）、ベータ−グルタミン（β−Ｇｌｎ）、ベータ−ヒスチジン（β−Ｈｉｓ）、ベータ−イソロイシン（β−Ｉｌｅ）、ベータ−ロイシン（β−Ｌｅｕ）、ベータ−リジン（β−Ｌｙｓ）、ベータ−メチオニン（β−Ｍｅｔ）、ベータ−フェニルアラニン（β−Ｐｈｅ）、ベータ−プロリン（β−Ｐｒｏ）、ベータ−セリン（β−Ｓｅｒ）、ベータ−チロシン（β−Ｔｈｒ）、ベータ−スレオニン（β−Ｔｒｐ）、ベータ−トリプトファン（β−Ｔｙｒ）及びベータ−バリン（β−Ｖａｌ）が挙げられる。
【００３３】
ガンマアミノ酸は、カルボン酸基から３番目に離れているガンマ炭素に結合したアミノ基を有するアミノ酸である。ガンマアミノ酸の例には、限定しないで、ガンマ−グルタミン酸（γ−ＧＬＵ）が挙げられる。
【００３４】
ペプチド関連化合物は、ペプチド構造、ペプチド代謝体、又はペプチドＨＰＰ／ＨＰＣが１以上の生体バリアに浸透した後、ペプチド若しくはペプチド代謝体に代謝され得る剤を含む化合物である。ペプチド関連化合物はさらに、ペプチド若しくはペプチド代謝体の類似体若しくは模倣体、又はＨＰＰ若しくはＨＰＣが１以上の生体バリアに浸透した後、ペプチド若しくはペプチド代謝体の類似体若しくは模倣体に代謝され得る剤である化合物を含む。
【００３５】
ペプチド及びペプチド関連化合物の例には、ペプチドホルモン、神経ペプチド、アルカロイド、抗菌ペプチド、抗炎症性ペプチド、ペプチド毒素、調節ペプチド、カルシウム結合ペプチド、ペプチドワクチン及びペプチド模倣体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
ペプチドホルモンは、生きている動物で内分泌機能を有するペプチドの部類である。ペプチドホルモンはまた、細胞間コミュニケーション及び植物防御での重要な役割と共に植物でも特定される。ペプチドホルモンは、種々の臓器及び組織、たとえば、心臓（動脈−ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、動脈−ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）、膵臓（たとえば、インスリン、エンテロスタチン、ソマトスタチン）、消化管（コレシストキニン、ガストリン（たとえば、ガストリン−３４、ガストリン−１７及びガストリン−１４）、オピオイドペプチド（たとえば、Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ（Ｏ）−ＯＬ及びＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、コレシストキニン、セクレチン、モチリン、血管作用性腸管ペプチド及びエンテログルカゴン）、脂肪組織貯蔵（たとえば、レプチン）、下垂体（たとえば、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、成長ホルモン、抗利尿ホルモン、オキシトシン、メラノコルチン、（たとえば、メラノコルチンＩＩ））、甲状腺（たとえば、カルシトニン）、脾臓（たとえば、ツフトシン）、脳（たとえば、オキシトシン、ダイノルフィン）、肝臓（たとえば、アンギオテンシン、アンギオテンシンＩ及びアンギオテンシンＩＩ）、内皮（たとえば、エンドセリン）によって産生される。ペプチドホルモンのその他の例には、限定しないで、甲状腺刺激ホルモン（ＴＲＨ）及びブラジキニンが挙げられる。
【００３７】
神経ペプチドは、調節性過程及びシグナル伝達過程に関与する神経組織で見い出されるペプチドである。神経ペプチドの例には、限定しないで、神経伝達物質（たとえば、Ｎ−アセチルアスパルチルグルタミン酸、ガストリン、コレシストキニン、神経ペプチドＹ、バゾプレッシン、オキシトシン、セクレチン、サブスタンスＰ、ソマトスタチン、血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、オピオイド（たとえば、エンケファリン、ダイノルフィン、エンドルフィン）、ガラチン、ニューロテンシン、ＴＲＨ、動脈−ナトリウム利尿ペプチドが挙げられる。
【００３８】
アルカロイドは普通、植物、真菌及び、貝のような一部の動物に由来するペプチドである。アルカロイドは、他方の生物による消費から一方の生物を防御することに関与する。アルカロイドの例には、限定しないで、エルゴタミン、パンダミン、ダイノルフィンＡ−（１−８）−オクタペプチド、Ｎ−β−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｈｅ）−ナルトレキサミンが挙げられる。
【００３９】
抗菌ペプチドは、細菌細胞、真菌及び原虫のような微生物の増殖を阻害するペプチドである。抗菌ペプチドの例には、限定しないで、バシトラシン、グラミシジン、バリノミシン、コンペテンス刺激ペプチド、タキプレシン、ヒスタチンペプチド及びそれらの誘導体が挙げられる。
【００４０】
抗炎症性ペプチドの例は、配列番号４７、配列番号４８、及び配列番号４９（表Ａ）の配列を有するペプチドである。
【００４１】
ペプチド毒素は、毒性であるペプチドである。ペプチド毒素の例は、パルトキシン、アガトキシン及びカルタトキシンである。
【００４２】
調節ペプチドは、生物対象にて１以上の過程を調節するペプチドである。調節ペプチドの例には、限定しないで、アンセリン及びカルモシンが挙げられる。
【００４３】
ペプチド及びペプチド関連化合物のそのほかの例には、カルシウム結合ペプチド、ペプチドワクチン［ｐ４５（ＩＥＩＧＬＥＧＫＧＦＥＰＴＬＥ  ＡＬＦＧＫ）及びｐ２１０（ＫＴＴＫＱＳＦＤＬＳ  ＶＫＡＱＹ  ＫＫＮＫＨ）］及びペプチド模倣体（たとえば、α−螺旋模倣体及びβ−シート模倣体）が挙げられる。
【００４４】
特定の実施形態では、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの機能ユニットは、構造Ｆ−１
【化４】
2020189847.tif 000005
構造Ｆ−１
の構造を有する部分を含み、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、  各Ａ1〜Ａmは独立して２−ナフチルアラニン、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリールの残基、及び構造Ａ：
【化５】
2020189847.tif 000006
構造Ａ
から成る群から選択され；
Ａ1〜Ａmのｐは独立して選択される整数であり；
各Ａ1〜Ａm、ＺNT、ＺCT-1及びＺCT-2についての各Ａ1〜Ａmの各炭素におけるＺA-1は独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、並びに置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され；
各Ａ1〜Ａm、ＲNT及びＲCTの各炭素におけるＲAは、Ｈ、置換及び非置換のイミダゾリル、置換及び非置換のグアニジノ、置換及び非置換のカルボキシル、置換及び非置換のカルボキサミド、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のアルキルカルボニル、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライド、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールの基から成る群から選択され；
Ａ1〜Ａmのｐが２未満の整数である場合、各炭素上のＲAは、同一であっても、異なっていてもよく、各炭素上のＺA-1は同一であっても、異なっていてもよく；
ペプチド鎖におけるアミノ官能基及びカルボキシ官能基はさらにラクタム架橋を形成してもよく；
チオール基はさらにジスルフィド架橋を形成してもよい。
【００４５】
特定の実施形態では、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの機能ユニットは、上記で定義されたような構造Ｆ−１から成る群から選択される構造を有する部分を含み、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、Ａ1〜ＡmのＲAは、アシル化又はエステル化によってさら親油化されてもよい。
【００４６】
特定の実施形態では、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの機能ユニットは、上記で定義されたような構造Ｆ−１から成る群から選択される構造を有する部分を含み、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２・・・・及び１００から成る群から選択される。
【００４７】
特定の実施形態では、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの機能ユニットは、上記で定義されたような構造Ｆ−１を有する部分を含み、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、ｐは１、２又は３である。
【００４８】
特定の実施形態では、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの機能ユニットは、上記で定義されたような構造Ｆ−１を有する部分を含み、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
ｐは１、２又は３であり；
各Ａ1〜Ａm、ＺNT、ＺCT-1及びＺCT-2についての各Ａ1〜Ａm、ＺA-2の各炭素におけるＺA-1は独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、並びに置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され；
各Ａ1〜Ａm、ＲNT及びＲCTの各炭素におけるＲAは、Ｈ、置換及び非置換のイミダゾリル、置換及び非置換のグアニジノ、置換及び非置換のカルボキシル、置換及び非置換のカルボキサミド、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のアルキルカルボニル、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライド、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールの基から成る群から選択され；
Ａ1〜Ａmのｐが２未満の整数である場合、各炭素上のＲAは、同一であっても、異なっていてもよく、各炭素上のＺA-1は同一であっても、異なっていてもよく；
ペプチド鎖におけるアミノ官能基及びカルボキシ官能基はさらにラクタム架橋を形成してもよく；
チオール基はさらにジスルフィド架橋を形成してもよい。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学上許容可能な塩」は、対象における適用に安全である本発明の化合物の塩を意味する。薬学上許容可能な塩には、本発明の化合物に存在する酸性基又は塩基性基の塩が挙げられる。薬学上許容可能な酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲニスチン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１１−メチレン−ビス−（３−ヒドロキシ−３−ナフトエート）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の特定の化合物は種々のアミノ酸との薬学上許容可能な塩を形成することができる。好適な塩基塩には、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩及びジエタノールアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学上許容可能な塩に関する概説については、参照によって本明細書に組み入れられるＢＥＲＧＥら、６６  Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．１−１９（１９７７）を参照のこと。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、特に特定されない限り、用語「アルキル」は、分枝鎖又は非分枝鎖の、飽和又は不飽和の、一価又は多価の炭化水素基を意味し、飽和のアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、及びドデシレンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、炭化水素基は１〜３０の炭素を含有する。特定の実施形態では、炭化水素基は１〜２０の炭素を含有する。特定の実施形態では、炭化水素基は１〜１２の炭素を含有する。
【００５１】
本明細書で使用されるとき、特に特定されない限り、用語「シクロアルキル」は、少なくとも１つの環を含有し、芳香族環を含有しないアルキルを意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、炭化水素鎖は１〜３０の炭素を含有する。特定の実施形態では、炭化水素基は１〜２０の炭素を含有する。特定の実施形態では、炭化水素基は１〜１２の炭素を含有する。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、特に特定されない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、環原子の少なくとも１つが非炭素原子であるシクロアルキルを意味する。非炭素環原子の例には、Ｓ、Ｏ及びＮが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、特に特定されない限り、用語「アルコキシ」は、１以上の酸素原子を含有するアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを意味する。アルコキシの例には、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｏ−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アルキル−が挙げられるが、これらに限定されず、式中、２つのアルキルは同一であることができ、又は異なっていることができる。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、特に特定されない限り、用語「アルキルハライド」は、１以上のハロゲン原子を含有するアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを意味し、式中、ハロゲン原子は同一であることができ、又は異なっていることができる。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。アルキルハライドの例には、−アルキル−Ｆ、−アルキル−Ｃｌ、−アルキル−Ｂｒ、−アルキル−Ｉ、−アルキル（Ｆ）−、−アルキル（Ｃｌ）−、−アルキル（Ｂｒ）−、及び−アルキル（Ｉ）−が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、特に特定されない限り、用語「アルキルチオ」は、１以上のイオウ原子を含有するアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを意味する。アルキルチオの例には、−ＣＨ2−ＳＨ、−ＳＣＨ3、−Ｓ−アルキル、−アルキル−ＳＨ、−アルキル−Ｓ−アルキル−が挙げられるが、これらに限定されず、式中、２つのアルキルは同一であることができ、又は異なっていることができる。
【００５６】
本明細書で使用されるとき、特に特定されない限り、用語「アルキルアミノ」は、１以上の窒素原子を含有するアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを意味する。アルキルアミノの例には、−ＣＨ2−ＮＨ、−ＮＣＨ3、−Ｎ（アルキル）−アルキル−、Ｎ−アルキル−、−アルキル−ＮＨ2、−アルキル−Ｎ−アルキル−及び−アルキル−Ｎ（アルキル）−アルキル−が挙げられるが、これらに限定されず、式中、アルキルは同一であることができ、又は異なっていることができる
【００５７】
本明細書で使用されるとき、特に特定されない限り、用語「アルキルカルボニル」は、１以上のカルボニル基を含有するアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを意味する。アルキルカルボニル基の例には、アルデヒド基（−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｈ）、ケトン基（−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’）、カルボン酸基（Ｒ−ＣＯＯＨ）、エステル基（−Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ’）、カルボキサミド（−Ｒ−ＣＯＯ−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’）、エノン基（−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’’）Ｒ’’’）、アシルハライド基（−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ）及び無水酸基（−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’）が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、同一の又は異なったアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。
【００５８】
本明細書で使用されるとき、特に特定されない限り、用語「パーフルオロアルキル」は１以上のフルオロ基を含有するアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを意味し、それには、限定しないでパーフルオロメチル、パーフルオロエチル、パーフルオロプロピルが挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、特に特定されない限り、用語「アリール」は、１以上の芳香族環を含む化学構造を意味する。特定の実施形態では、環原子はすべて炭素である。特定の実施形態では、１以上の環原子は非炭素、たとえば、酸素、窒素又はイオウである（「ヘテロアリール」）。アリールの例には、限定しないで、フェニル、ベンジル、ナフタレニル、アントラセニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピラジニル、キノキサリニル、アクリジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピリダジニル、シンノリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、チアキソリル、クアニジド及びベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００６０】
特定の実施形態では、ＨＰＰ／ＨＰＣの輸送ユニットは、１以上の生体バリアを介したＨＰＰ／ＨＰＣの輸送又は横断を円滑にすること（たとえば、親薬剤より＞約１０倍、＞約５０倍、＞約１００倍、＞約３００倍、＞約５００倍、＞約１０００倍速く）が可能であるプロトン化可能なアミン基を含む。特定の実施形態では、プロトン化可能なアミン基は生理的ｐＨで実質的にプロトン化される。特定の実施形態では、アミン基は可逆的にプロトン化される。特定の実施形態では、１以上の生体バリアを介したＨＰＰ／ＨＰＣの浸透の後、輸送ユニットは機能ユニットから切断されてもよいし、切断されなくてもよい。特定の実施形態では、輸送ユニットは、特に少なくとも遊離のアミノ基を有するペプチド又はペプチド関連化合物について機能ユニットに由来してもよい。特定の実施形態では、ペプチド又はペプチド関連化合物に１を超えるプロトン化可能な基がある場合、ペプチド又はペプチド関連化合物は、１又は２のプロトン化可能なアミン基が残され、ほかのプロトン化可能な基はすべて保護されるように修飾される。
【００６１】
特定の実施形態では、プロトン化可能なアミン基は、薬学上許容可能な置換及び非置換の１級アミン基、薬学上許容可能な置換及び非置換の２級アミン基、並びに薬学上許容可能な置換及び非置換の３級アミン基から成る群から選択される。
【００６２】
特定の実施形態では、プロトン化可能なアミン基は、構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒから成る群から選択され：
【化６】
2020189847.tif 000007
2020189847.tif 000008
2020189847.tif 000009
2020189847.tif 000010
2020189847.tif 000011
2020189847.tif 000012
構造Ｎｒ
その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含む。
【００６３】
本明細書で使用されるとき、特に特定されない限り、各Ｒ11〜Ｒ16は独立して、無、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＲ11、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され、その際、炭素又は水素はさらに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ11又はそのほかの薬学上許容可能な基によって置き換えられてもよい。
【００６４】
特定の実施形態では、ＨＰＰ／ＨＰＣの機能ユニットと輸送ユニットを共有結合するリンカーは、１以上のＢＢｓを横切ってＨＰＰ／ＨＰＣが浸透した後、切断されることが可能である結合を含む。切断可能な結合は、たとえば、共有結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、エステル結合、チオエステル結合、カーボネート結合、カルバメート結合、ホスフェート結合、又はオキシム結合を含む。
【００６５】
特定の実施形態では、ペプチドＨＨＰ／ＨＰＣは、以下の構造Ｌ−１：
【化７】
2020189847.tif 000013
構造Ｌ−１
を有し、
その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｆは、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの機能ユニットである。Ｆの例には上記で定義された構造Ｆ−１が挙げられ；
ＴC及びＴNは独立して、無、Ｈ，置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルキルオキシ基、置換及び非置換のアルケニル基、置換及び非置換のアルキニル基、置換及び非置換のアリール基、置換及び非置換のヘテロアリール基、上記で定義されたような構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒから成る群から選択され：
Ｌ1C及びＬ1Nは独立して、無、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｌ3）、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ及び−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−から成る群から選択され；
Ｌ2C及びＬ2Nは独立して、無、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｌ3）、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｎ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−及びＬ3から成る群から選択され：
Ｌ4C及びＬ4Nは独立して、無、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
【化８】
2020189847.tif 000014
【化９】
2020189847.tif 000015
及び
【化１０】
2020189847.tif 000016
から成る群から選択され；
各Ｌ1C、Ｌ1N、Ｌ2C、Ｌ2N、Ｌ4C及びＬ4Nについて、Ｌ3及びＬ5は独立して、無、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＬ6、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され、その際、炭素又は水素はさらに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ3又はそのほかの薬学上許容可能な基によって置き換えられてもよく；
Ｌ6は独立してＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され、その際、炭素又は水素はさらに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール又は環状の基によって置き換えられてもよく；
Ｌ7は独立してＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され、その際、炭素又は水素はさらに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール又は環状の基によって置き換えられてもよい。
【００６６】
特定の実施形態では、ペプチド又はペプチド関連化合物のＨＰＰ又はＨＰＣは、構造Ｌ−１の構造を含み、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、Ｆ、Ｌ1C、Ｌ1N、Ｌ2C、Ｌ2N、ＴC及びＴNは上記で定義されたとおりであり、Ｌ4C及び／又はＬ4NはＣ＝Ｏである。
【００６７】
特定の実施形態では、ペプチド又はペプチド関連化合物のＨＰＰ又はＨＰＣは、構造Ｌ−１の構造を含み、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｆ、Ｌ1C、Ｌ1N、Ｌ2C、Ｌ2N、Ｌ4C及びＬ4Nは上記で定義されたとおりであり；
ＴCは、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの輸送ユニットである。たとえば、ＴCは、上記で定義されたような構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒから成る群から選択され：
ＴNは、無、Ｈ、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルキルオキシ基、置換及び非置換のアルケニル基、置換及び非置換のアルキニル基、置換及び非置換のアリール基、並びに置換及び非置換のヘテロアリール基から成る群から選択される。
【００６８】
特定の実施形態では、ペプチド又はペプチド関連化合物のＨＰＰ又はＨＰＣは、構造Ｌ−１の構造を含み、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｆ、Ｌ1C、Ｌ1N、Ｌ2C、Ｌ2N、Ｌ4C及びＬ4Nは上記で定義されたとおりであり；
ＴNは、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの輸送ユニットである。たとえば、ＴNは、上記で定義されたような構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒから成る群から選択され：
ＴCは、無、Ｈ、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルキルオキシ基、置換及び非置換のアルケニル基、置換及び非置換のアルキニル基、置換及び非置換のアリール基、並びに置換及び非置換のヘテロアリール基から成る群から選択される。
【００６９】
特定の実施形態では、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣは、以下の構造Ｌ−２：
【化１１】
2020189847.tif 000017
構造Ｌ−２
を有し、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
各Ａ1〜Ａmは独立して、２−ナフチルアラニン、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリールの残基、構造Ａ及び構造Ｂ：
【化１２】
2020189847.tif 000018
構造Ａ
【化１３】
2020189847.tif 000019
構造Ｂ
から成る群から選択され；
Ａ1〜Ａmのｐは独立して選択される整数であり；
各Ａ1〜Ａm及びＴNのＴBは独立して、無、Ｈ、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアルキルオキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、上記で定義されたような構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒから成る群から選択され：
各Ａ1〜Ａm、Ｌ1C及びＬ1NのＬ1Bは独立して、無、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ及び−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−から成る群から選択され：
各Ａ1〜Ａm、Ｌ2C及びＬ2NのＬ2Bは独立して、無、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｎ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−及び−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−から成る群から選択され：
各Ａ1〜ＡmのＬ4B、Ｌ4C及びＬ4Nは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
【化１４】
2020189847.tif 000020
【化１５】
2020189847.tif 000021
及び
【化１６】
2020189847.tif 000022
から成る群から選択され：
Ｌ3及びＬ5は上記で定義されたとおりであり；
各Ａ1−Ａm、ＺNT、ＺCT-1及びＺCT-2についてのＡ1−Ａm、ＺA-2の各炭素におけるＺA-1は独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、並びに置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され；
各Ａ1〜Ａm、ＲNT及びＲCTの各炭素における各Ａ1〜Ａm、ＲBの各炭素上のＲAは独立して、置換及び非置換のイミダゾリル基、置換及び非置換のキアニジノ基、置換及び非置換のカルボキシル基、置換及び非置換のカルボキサミド基、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルコキシ基、置換及び非置換のアルキルチオ基、置換及び非置換のアルキルアミノ基、置換及び非置換のアルキルカルボニル基、置換及び非置換のパーフルオロアルキル基、置換及び非置換のアルキルハライド基、置換及び非置換のアリール基、並びに置換及び非置換のヘテロアリール基から成る群から選択され；
Ａ1〜Ａmのｐが２未満の整数である場合、各炭素上のＲA又はＲBは、同一であっても、異なっていてもよく、各炭素上のＺA-1は同一であっても、異なっていてもよく；
ペプチド鎖におけるアミノ官能基及びカルボキシ官能基はさらにラクタム架橋を形成してもよく；
チオール基はさらにジスルフィド架橋を形成してもよい。
ペプチドＨＰＰｓ／ＨＰＣｓの例
【００７０】
特定の実施形態では、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣは、図１に示されるような構造２、構造３、構造４、構造５、構造６、構造７、構造８、構造９、構造１０、構造１１、構造１２、構造１３、構造１４、構造１５、構造１６、構造１７、構造１８、構造１９、構造２０、構造２１、構造２２、構造２３、構造２４、構造２５、構造２６、構造２７、構造２８、構造３７、構造３８、構造３９、構造４０、構造４１、構造４２、構造４３、構造４４、構造４５、構造４６、構造４７、構造４８、構造４９、構造５０、構造５１、構造５２、構造５３、構造５４、構造５５、構造５６、構造５７、構造５８、構造５９、構造６０、構造６１、構造６２、構造６３、構造６４、構造６５、構造６６、構造６７、構造６８、構造６９、構造７０、構造７１、構造７２、構造７３、構造７４、構造７５、構造７６、構造７７、構造７８、構造７９、構造８０、構造８１、構造８２、構造８３、構造８４、構造８５、構造８６、構造８７、構造８８、構造８９、構造９０、構造９１、構造９２、構造９３、構造９４、構造９５、構造９６、構造９７、構造９８、構造９９、構造１００、構造１０１、構造１０２、構造１０３、構造１０４、構造１０５、構造１０６、構造１０７、構造１０８、構造１０９、構造１１０、構造１１１、構造１１２、構造１１３、構造１１４、構造１１５、構造１１６、構造１１７、構造１１８、構造１１９、構造１２０、構造１２１、構造１２２、構造１２３、構造１２４、構造１２５、構造１２６、構造１２７、構造１２８、構造１３７、構造１３８、構造１３９、構造１４０、構造１４１、構造１４２、構造１４３、構造１４４、構造１４５、構造１４６、構造１４７、構造１４８、構造１４９、構造１５０、構造１５１、構造１５２、構造１５３、構造１５４、構造１５５、構造１５６、構造１５７、構造１５８、構造１５９、構造１６０、構造１６１、構造１６２、構造１６３、構造１６４、構造１６５、構造１６６、構造１６７、構造１６８、構造１６９、構造１７０、構造１７１、構造１７２、構造１７３、構造１７４、構造１７５、構造１７６、構造１７７、構造１７８、構造１７９、構造１８０、構造１８１、構造１８２、構造１８３、構造１８４、構造１８５、構造１８６、構造１８７、構造１８８、構造１８９、構造１９０、構造１９１、構造１９２、構造１９３、構造１９４、構造１９５、構造１９６、構造１９７、構造１９８、構造１９９、構造２００、構造２０１、構造２０２、構造２０３、構造２０４、構造２０５、構造２０６、構造２０７、構造２０８、構造２０９、構造２１０、構造２１１、構造２１２、構造２１３、構造２１４、構造２１５、構造２１６、構造２１７、構造２１８、構造２１９、構造２２０、構造２２１、構造２２２、構造２２３、構造２２４、構造２２５、構造２２６、構造２２７、構造２２８、構造２３７、構造２３８、構造２３９、構造２４０、構造２４１、構造２４２、構造２４３、構造２４４、構造２４５、構造２４６、構造２４７、構造２４８、構造２４９、構造２５０、構造２５１、構造２５２、構造２５３、構造２５４、構造２５５、構造２５６、構造２５７、構造２５８、構造２５９、構造２６０、構造２６１、構造２６２、構造２６３、構造２６４、構造２６５、構造２６６、構造２６７、構造２６８、構造２６９、構造２７０、構造２７１、構造２７２、構造２７３、構造２７４、構造２７５、構造２７６、構造２７７、構造２７８、構造２７９、構造２８０、構造２８１、構造２８２、構造２８３、構造２８４、構造２８５、構造２８６、構造２８７、構造２８８、構造２８９、構造２９０、構造２９１、構造２９２、構造２９３、構造２９４、構造２９５、構造２９６、構造２９７、構造２９８、構造２９９、構造３００、構造３０１、構造３０２、構造３０３、構造３０４、構造３０５、構造３０６、構造３０７、構造３０８、構造３０９、構造３１０、構造３１１、構造３１２、構造３１３、構造３１４、構造３１５、構造３１６、構造３１７、構造３１８、構造３１９、構造３２０、構造３２１、構造３２２、構造３２３、構造３２４、構造３２５、構造３２６、構造３２７、構造３２８、構造３３７、構造３３８、構造３３９、構造３４０、構造３４１、構造３４２、構造３４３、構造３４４及び構造３４５から成る群から選択される構造を有する化合物を含み、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒは、Ｈ、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールの残基から成る群から選択され；
Ｘ、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26及びＸ27は独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＯＯ、ＣＳＯ、ＣＨ2ＯＣＯ、ＣＯＯＣＨ2ＯＣＯ、ＣＯＣＨ2ＯＣＯ、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ4）2、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＯＲ4）2、ＳＯ2、ＰＯ（ＯＲ）、ＮＯ2、ＮＯ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ5及び無から成る群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27は独立して、Ｈ、Ｏ、ＮＯ2、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールの残基から成る群から選択され；
本明細書で使用されるとき、特に特定されない限り、用語「ＨＡ」は、無、又は薬学上許容可能な酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、蟻酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はパモ酸であり；
Ａｒは、フェニル、２’−ナフチル、４−ヨードフェニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールの残基から成る群から選択される。
【００７１】
構造２〜３４３の構造を有するペプチドＨＰＰｓ／ＨＰＣｓの相当する親ペプチドを表Ａ（Ｉ）及び（ＩＩ）にて以下で列記する。
表Ａ．構造２〜３４３の構造を有するペプチドＨＰＰｓ／ＨＰＣｓの親ペプチド
【００７２】
【表１】
2020189847.tif 000023
【００７３】
2020189847.tif 000024
【００７４】
2020189847.tif 000025
【００７５】
2020189847.tif 000026
【００７６】
2020189847.tif 000027
【００７７】
2020189847.tif 000028
【００７８】
2020189847.tif 000029
【００７９】
2020189847.tif 000030
【００８０】
2020189847.tif 000031
【００８１】
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【００８２】
2020189847.tif 000033
【００８３】
2020189847.tif 000034
【００８４】
2020189847.tif 000035
【００８５】
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【００８６】
2020189847.tif 000037
【００８７】
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【００８８】
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【００８９】
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【００９０】
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【００９１】
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【００９２】
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【００９３】
2020189847.tif 000044
【００９４】
【表２】
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【００９５】
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【００９６】
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【００９７】
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【００９８】
配列番号１〜１７２に出現する普通ではないアミノ酸の構造（Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａ４、Ｘａａ５、Ｘａａ７、Ｘａａ９、Ｘａａ１３、Ｘａａ１４、Ｘａａ１５、Ｘａａ１７、Ｘａａ１９、Ｘａａ２１、Ｘａａ２２、Ｘａａ２３、Ｘａａ２４、Ｘａａ２５及びＸａａ２６）を表Ｂに列記する。
表Ｂ．配列番号１〜１７２に出現する普通ではないアミノ酸
【表３】
2020189847.tif 000049
【００９９】
2020189847.tif 000050
【０１００】
2020189847.tif 000051
【０１０１】
2020189847.tif 000052
【０１０２】
2020189847.tif 000053
【０１０３】
特定の実施形態では、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣは、上記で定義されるような構造２〜３４５から成る群から選択される化合物を含み、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
ＨＡ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26及びＸ27は、上記と同様に定義され；
Ｒは、Ｈ、置換及び非置換の１〜２０の炭素のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換の１〜２０の炭素のアルコキシ、置換及び非置換の１〜２０の炭素のアルキルチオ、置換及び非置換の１〜２０の炭素のアルキルアミノ、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールの残基から成る群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27は独立して、Ｈ、Ｏ、置換及び非置換の１〜２０の炭素のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換の１〜２０の炭素のアルコキシ、置換及び非置換の１〜２０の炭素のアルキルチオ、置換及び非置換の１〜２０の炭素のアルキルアミノ、置換及び非置換の１〜２０の炭素のアルケニル、置換及び非置換の１〜２０の炭素のアルキニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールの残基から成る群から選択される。
【０１０４】
特定の実施形態では、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣは、構造１ａ、構造１ｂ、構造１ｃ、構造１ｄ、構造１ｅ、構造１ｆ、構造１ｇ、及び構造１ｈから成る群から選択される構造を含み、
【化１７】
2020189847.tif 000054
構造１ａ
【化１８】
2020189847.tif 000055
構造１ｂ
【化１９】
2020189847.tif 000056
構造１ｃ
【化２０】
2020189847.tif 000057
構造１ｄ
【化２１】
2020189847.tif 000058
構造１ｅ
【化２２】
2020189847.tif 000059
構造１ｆ
【化２３】
2020189847.tif 000060
構造１ｇ
【化２４】
2020189847.tif 000061
構造１ｈ
その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＨＡは上記と同様に定義される。
ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの固相合成
【０１０５】
短鎖ペプチド（＜１０アミノ酸）は液相によって合成することができるが、液相による長鎖ペプチドの合成は非常に難しい。本開示のペプチドのＨＰＰｓ／ＨＰＣｓは修飾されたペプチドであり、標準の固相ペプチド合成法（Ｃ末端からＮ末端への）によって合成することはできない。
【０１０６】
特定の実施形態では、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣはＮ末端からＣ末端へと合成され、その際、合成法は以下の工程を含む：
【０１０７】
固相合成を用いたペプチドＨＰＣを調製する方法は以下を含む。
ａ）化学的に修飾された樹脂を提供すること（たとえば、塩化トリチル樹脂及び炭酸エステル樹脂）；
ｂ）ペプチドＨＰＣに従って所望されるように天然の又は修飾されたアミノ酸残基すべてのカルボキシル基を保護基（たとえば、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル基及び９−フルオレニルメチル基）によって保護してＣＯＯＨ−保護のアミノ酸残基を提供すること；
ｃ）ペプチドＨＰＣのＮ末端にてＣＯＯＨ−保護のアミノ酸残基を化学的に修飾された樹脂に結合させてアミノ酸残基１つを有する不動化されたＣＯＯＨ−保護のペプチドＨＰＣ前駆体を提供すること；
ｄ）脱保護試薬（たとえば、１％ＤＢＵ／２０％ピペリジン／７９％ＤＭＦ、又は保護されたカルボキシル基を脱保護できるそのほかの試薬）を用いて、不動化されたＣＯＯＨ−保護のペプチドＨＰＣ前駆体の保護カルボキシル基を脱保護して、アミノ酸残基１つを有する不動化されたＣＯＯＨ−非保護のペプチドＨＰＣ前駆体を提供すること；
ｅ）Ｃ末端アミノ酸残基を除いてすべてのアミノ酸を有する不動化されたＣ−非保護のペプチドＨＰＣ前駆体が提供されるまで、ペプチドＨＰＣのＣＯＯＨ−保護のアミノ酸残基を用いて工程ｃ）とｄ）を繰り返すこと；
ｆ）共有結合を介してＣ末端アミノ酸残基をＲTに連結し、修飾されたＣ末端アミノ酸を提供すること、その際、ＲTは、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルキルオキシ基、置換及び非置換のアルケニル基、置換及び非置換のアルキニル基、置換及び非置換のアリール基、置換及び非置換のヘテロアリール基、上記で定義されたような構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒから成る群から選択され：
ｇ）工程ｅ）から得られる不動化されたＣ−非保護のペプチドＨＰＣ前駆体に修飾されたＣ末端アミノ酸を結合して不動化ペプチドＨＰＣを提供すること；並びに
ｈ）樹脂から不動化ペプチドＨＰＣを解放してペプチドＨＰＣを提供すること。
【０１０８】
特定の実施形態では、化学的に修飾された樹脂を保護されたアミノ酸に直接結合することができ、又は先ず、化学的に修飾された樹脂をさらに修飾し、次いでＣＯＯＨ−保護のアミノ酸に結合することができる。
【０１０９】
特定の実施形態では、Ｃ末端に輸送ユニットを含むペプチドＨＰＰ／ＨＰＣは、Ｃ末端アミノ酸をペプチド鎖に結合することによって調製され、その際、カルボキシル基は上記のように輸送ユニットに連結される。たとえば、輸送ユニットは、上記で定義されたような構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒから成る群から選択される。
【０１１０】
特定の実施形態では、Ｃ末端に輸送ユニットを含むペプチドＨＰＰ／ＨＰＣは、Ｃ末端アミノ酸をペプチド鎖に結合することによって調製され、その際、カルボキシル基が保護され、カルボキシル基が脱保護され、最終的に輸送ユニットに連結される。たとえば、輸送ユニットは、上記で定義されたような構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒから成る群から選択される。
【０１１１】
特定の実施形態では、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの解放は高い収率で達成される。たとえば、特定の実施形態では、樹脂は塩化トリチル樹脂であり、解放工程は、ＴＦＡ／ＤＣＭ（たとえば、５％）と反応させることによって達成することができる。特定の実施形態では、樹脂は炭酸エステル樹脂であり、解放工程は、Ｐｄ−Ｃ（たとえば、メタノール中１０％）及びＨ2と反応させることによって達成することができる。
【０１１２】
特定の実施形態では、カップリング反応は、カップリング剤の存在下で実施される。カップリング剤の例には、限定しないで、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ、ＢＯＰ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ及びＤＩＣ／ＨＯＢ、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１３】
本明細書で使用されるとき、特に定義されない限り
「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデック−７−エンを意味し；「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し；
「ＤＩＰＷＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し；
「ＨＢＴＵ」は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートを意味し；
「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゼントリアゾールを意味し；
「ＴＢＴＵ」は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボレートを意味し；
「ＢＯＰ」は、ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；
「ＨＡＴＵ」は、Ｎ−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジノ−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアンモニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシドを意味し；
「ＤＩＣ」は、ジイソプロピルカルボジイミドを意味し、及び
「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味する。
ＩＩ．ＨＰＰｓ／ＨＰＣｓを含む医薬組成物
【０１１４】
本発明の別の態様は、少なくとも１つのペプチドＨＰＰ／ＨＰＣと薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物に関する。
【０１１５】
用語「薬学上許容可能なキャリア」は、本明細書で使用されるとき、生体の１つの位置、体液、臓器（内部又は外部）、又は一部から生体の別の位置、体液、臓器、又は一部にＨＰＰ／ＨＰＣを運ぶ又は輸送するのに関与する、たとえば、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は被包剤のような薬学上許容可能な物質、組成物又はビヒクルを意味する。
【０１１６】
各キャリアは、製剤のほかの成分、たとえば、ＨＰＰ／ＨＰＣと相溶性であり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又はほかの問題若しくは合併がなく、生体系の組織若しくは臓器と接触して使用するのに好適であり、理に適った利益／リスク比と釣り合っているという意味で、「薬学上許容可能」である。
【０１１７】
薬学上許容可能なキャリアとして役立ち得る物質の一部の例には、（１）たとえば、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖類、（２）コーンスターチ及びポテトスターチのようなデンプン、（３）たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテートのようなセルロース及びその誘導体、（４）粉末化トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）たとえば、ココアバター及び座薬ワックスのような賦形剤、（９）たとえば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油のような油類、（１０）プロピレングリコールのようなグリコール類、（１１）たとえば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール類、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル類、（１３）寒天、（１４）たとえば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張の生理食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）たとえば、エチルアルコール及びプロパンアルコールのようなアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、並びに（２１）アセトンのような医薬製剤で用いられるそのほかの非毒性の相溶性物質が挙げられる。
【０１１８】
医薬組成物は、たとえば、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、たとえば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどのような毒性調整剤などのような、適当な生理的条件に必要とされる薬学上許容可能な補助物質を含有してもよい。
【０１１９】
一実施形態では、薬学上許容可能なキャリアは、水性キャリア、たとえば、緩衝化生理食塩水などである。特定の実施形態では、薬学上許容可能なキャリアは、極性溶媒、たとえば、水、アセトン及びアルコールである。
【０１２０】
これらの製剤におけるＨＰＰ／ＨＰＣの濃度は広く変化することができ、選択される投与の特定の方式及び生体系のニーズに従って、流体の容量、粘度、体重などに基づいて一義的に選択される。たとえば、濃度は、０．０００１重量％〜１００重量％、０．００１重量％〜５０重量％、０．１重量％〜３０ｖ％、０．１重量％〜１０重量％であることができる。
【０１２１】
本発明の組成物は、予防的用途、治療的用途及び／又は衛生的用途で投与することができる。そのような投与は、局所的、粘膜的、たとえば、経口、鼻内、膣、直腸、非経口、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、吸入による、眼内及びそのほかの従来の経路であることができる。医薬組成物は、投与の方法によって種々の単位投与形態で投与することができる。たとえば、経口投与に好適な単位投与形態には、粉剤、錠剤、丸薬及び飴錠剤が挙げられる。
【０１２２】
従って、静脈内投与のための典型的な医薬組成物は、１日当たり対象当たり約１０-10ｇ〜約１００ｇ、約１０-10ｇ〜約１０-3ｇ、約１０-9ｇ〜約１０-6ｇ、約１０-6ｇ〜約１００ｇ、約０．００１ｇ〜約１００ｇ、約０．０１ｇ〜約１０ｇ、又は約０．１ｇ〜約１ｇである。１日当たり対象当たり約０．０１ｍｇから約５０ｇまでの投与量を使用してもよい。非経口で投与可能な組成物を調製する実際の方法は、当業者に既知であり、又は明らかであり、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８０）のような出版物にさらに詳細に記載されている。
ＩＩＩ．ＨＰＰｓ／ＨＰＣｓの適用
ｉ）生体バリアに浸透させる方法
【０１２３】
本発明の別の態様は、生物対象にて１以上の生体バリアに浸透することにおいて本発明の組成物を使用する方法に関する。方法は、ＨＰＰ／ＨＰＣ又はペプチド若しくはペプチド関連化合物、又はその医薬組成物を生物対象に投与する工程を含む。特定の実施形態では、ＨＰＰ／ＨＰＣは、１以上の生体バリアを介して、その親薬剤よりも約１０倍高い、５０倍高い、＞約１００倍以上、＞約２００倍以上、＞約３００倍以上、＞約５００倍以上、＞約１０００倍高以上の浸透率を示す。
【０１２４】
用語「生体バリア」は本明細書で使用されるとき、環境を異なった空間的な領域又は区画に分離する生体層を指し、その分離は、それを介した通過を調節する（たとえば、拘束する、制限する、高める、何も生じない）ことが可能であり、１つの区画／領域から物質又は物体を別の区画／領域に浸透させる又は移動させることが可能である。本明細書で呼ばれる異なった空間的な領域又は区画は、同一又は異なった化学的な又は生物学的な環境を有してもよい。本明細書で呼ばれる生体層には、生体膜、細胞層、生体構造、対象、生物又は体腔の内部表面、対象、生物、臓器又は体腔の外部表面、又はそれらの組み合わせ若しくは複数が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
生体膜の例には、脂質二重層構造、真核生物細胞膜、原核生物細胞膜、及び細胞内膜（たとえば、核膜又は小器官膜、たとえば、ゴルジ装置、粗面及び滑面小胞体（ＥＲ）、リボソーム、液胞、小胞、リポソーム、ミトコンドリア、リソソーム、核、葉緑体、色素体、ペルオキシソーム又はミクロボディの膜又はエンベロープ）が挙げられる。
【０１２６】
本明細書で言われる脂質二重層は、リン脂質及びコレステロールを含むが、これらに限定されない脂質性分子の二重の層である。特別な実施形態では、二重層のための脂質は、極性の頭基と非極性の脂肪酸の尾部から成る両親媒性分子である。二重層は、その炭化水素尾部が互いに向いて疎水性効果と共に支えられる油性のコアを形成する一方で、その荷電した頭部が膜のいずれかの側で水溶液に向くように配置された脂質の２つの層で構成される。別の特別な実施形態では、脂質二重層は、１以上の埋め込まれたタンパク質及び／又は糖の分子を含有してもよい。
【０１２７】
細胞層の例には、真核細胞の内膜（たとえば、上皮、固有層及び平滑筋又は粘膜筋板（消化管の））、原核細胞の内膜（たとえば、表面層、又は同一のタンパク質若しくは糖タンパク質で構成される二次元構造の単分子層を指すＳ−層、特に、細菌及び古細菌に一般に見られる細胞エンベロープの一部を指すＳ−層）、バイオフィルム（自己生成したポリマーマトリクスに被包された又は生物若しくは不活性面に付着した微生物の組織化された共同体）、及び植物細胞層（たとえば、外皮）が挙げられる。細胞は正常細胞であってもよいし、又は病的な細胞（たとえば、疾患細胞、癌細胞）であってもよい。
【０１２８】
生物構造の例には、毒素、細菌及びウイルスに対してバリアを提供する堅い又は閉塞性の接合部によって密封された構造、たとえば、血液乳バリア及び脳血管関門（ＢＢＢ）が挙げられる。特に、ＢＢＢは、非透過性の内皮で構成され、近隣の内皮細胞に隣接する堅い接合部を介した物理的バリアと流出トランスポータで構成される輸送バリアの双方を提示する。生物構造はまた、細胞、タンパク質及び糖の混合物（たとえば、血液凝固物）を含んでもよい。
【０１２９】
対象、生物、臓器又は体腔の内表面の例には、頬粘膜、食道粘膜、胃粘膜、腸粘膜、嗅球粘膜、口腔粘膜、気管支粘膜、子宮粘膜及び内膜（子宮の粘膜、花粉粒の壁の内層又は胞子の内壁層）、又はそれらの組み合わせ若しくは複数が挙げられる。
【０１３０】
対象、生物、臓器又は体腔の外表面の例には、毛細管（たとえば、心臓組織における毛細管）、皮膚と連続する粘性膜（たとえば、鼻孔、口唇、耳、生殖器及び肛門）、臓器（たとえば、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、眼、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸、胃、結腸直腸、腸、血管、呼吸器系、血管、肛門直腸及び肛門掻痒）の外表面、皮膚、角質（たとえば、表皮細胞若しくは角化細胞の死んだ層、又は動物の毛幹を覆う重なり合った細胞の表層、多数の無脊椎動物に表皮の外の多重層構造、植物の角質又はポリマークチン及び／又はキュータン）、花粉粒の壁の外層又は胞子の外壁層、及びそれらの組み合わせ又は複数が挙げられる。
【０１３１】
加えて、生体バリアにはさらに糖層、タンパク質層、又はそのほかの生体層、又はそれらの組み合わせ又は複数が挙げられる。たとえば、皮膚は、複数の生体層を有する生体バリアである。皮膚は、表皮層（外面）と内皮層と皮下層を含む。表皮層は、基底細胞層、有棘細胞層、顆粒細胞層及び角質層を含有する。表皮における細胞は角化細胞と呼ばれる。角質層（「角質層」）は、表皮の最外層であり、そこの細胞は、平坦で鱗屑状（「扁平上皮」）の形状である。これらの細胞は、多くのケラチンを含有し、皮膚表面に頑丈で耐油性で耐水性の特性を付与する重なり合った層に配置される。
ｉｉ）生体系における状態を診断する方法
【０１３２】
本発明の別の態様は、生体系における状態を診断することにおける本発明の組成物の使用方法に関する。方法は以下の工程を含む：
１）ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣを含む組成物を生物対象に投与すること；
２）生物対象においてＨＰＰ／ＨＰＣ、ＨＰＰ／ＨＰＣの機能ユニット又はその代謝体の存在、位置又は量を検出すること；及び
３）生体系における状態を判定すること。
【０１３３】
特定の実施形態では、ＨＰＰ／ＨＰＣ（又はＨＰＰ／ＨＰＣから切断された剤）は、状態が生じる作用部位で凝集する。特定の実施形態では、ＨＰＰ／ＨＰＣの機能ユニットの存在、位置又は量も検出される。特定の実施形態では、関連する状態（たとえば、癌）の発症、進展、進行又は寛解も判定される。
【０１３４】
特定の実施形態では、ＨＰＰ／ＨＰＣは検出剤で標識される又はそれに抱合される。或いは、ＨＰＰ／ＨＰＣは検出用の放射性同位元素を含むように調製される。多数の検出剤が利用可能であり、一般に以下のカテゴリーにグループ分けされる：
（ａ）たとえば、35Ｓ、14Ｃ、13Ｃ、15Ｎ、125Ｉ、3Ｈ及び131Ｉのような放射性同位元素。当該技術で既知の技法を用いて診断剤を放射性同位元素で標識することができ、放射活性はシンチレーションカウンターを用いて測定することができる。さらに、炭素及び窒素の標識についての電子常磁性共鳴のために診断剤をスピン標識することができる。
（ｂ）たとえば、ＢＯＤＩＰＹ、ＢＯＤＩＰＹ類似体、希土類クレーと（ユーロピウムキレート）、フルオレセイン及びその誘導体、ＦＩＴＣ、５，６−カルボキシルフルオレセイン、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、リサミン、フィコエリスリン、緑色蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、及びテキサスレッドのような蛍光剤。フルオロメータを用いて蛍光を定量することができる。
（ｃ）種々の酵素−基質剤、たとえば、ルシフェラーゼ（たとえば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸脱水素酵素、ウレアーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼのようなペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖類オキシダーゼ（たとえば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ及びグルコース−６−リン酸脱水素酵素）、複素環オキシダーゼ（たとえば、ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ）、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなど。酵素−基質の組み合わせの例には、たとえば、（ｉ）基質としての過酸化水素と西洋ワサビペルオキシダーゼ、その際、水素ペルオキシダーゼは色素前駆体を酸化する（たとえば、オルソフェニレンジアミン（ＯＰＤ）、又は３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン塩酸塩（ＴＭＢ）；（ｉｉ）発色性基質としてのリン酸パラニトロフェニルとアルカリホス
ファターゼ（ＡＰ）、及び（ｉｉｉ）発色性基質（たとえば、ｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ）又は蛍光基質、４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼを伴った−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ（β−Ｄ−Ｇａｌ）が挙げられる。
【０１３５】
特定の実施形態では、検出剤は、必ずしも診断剤に抱合されないが、診断剤の存在を認識することが可能であり、診断剤を検出することができる。
【０１３６】
特定の実施形態では、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣは、キット、すなわち、診断アッセイを行うための指示書と所定の量での試薬の包装された組み合わせで提供され得る。ＨＰＰ／ＨＰＣが酵素で標識される場合、キットは、基質と、酵素によって必要とされる補因子（たとえば、検出可能な発色団又は蛍光団を提供する基質前駆体）を含む。加えて、たとえば、安定剤、緩衝液（たとえば、ブロック緩衝液又は溶解緩衝液）などのような添加剤が含まれてもよい。種々の試薬の相対的な量は、広く変化して、アッセイの感度を実質的に最適化する試薬の溶液の濃度を提供してもよい。特に、試薬は、乾燥粉末として提供されてもよく、溶解の際、適切な濃度を有する試薬溶液を提供する賦形剤を含んで、普通、凍結乾燥されてもよい。
ｉｉｉ）所望の特性について物質をスクリーニングする方法
【０１３７】
本発明の別の態様は、所望の特性についてＨＰＰ／ＨＰＣをスクリーニングする方法に関する。
【０１３８】
特定の実施形態では、方法は以下を含む：
（１）リンカーを介して試験機能ユニットを輸送ユニットに共有結合して試験組成物を形成すること（又はリンカーを介して機能ユニットを試験輸送ユニットに共有結合する、又は試験リンカーを介して機能ユニットを輸送ユニットに共有結合する）；
（２）生体系に試験組成物を投与すること；
（３）試験組成物が所望の性質又は特性を有するかどうか判定すること。
【０１３９】
一実施形態では、所望の特性には、たとえば、（１）高浸透性組成物を形成する又は親薬剤に戻る試験機能ユニットの能力、（２）試験組成物の浸透能力及び／又は浸透率、（３）試験組成物の効率及び／又は有効性、（４）試験輸送ユニットの輸送能力、及び（５）試験リンカーの切断能が挙げられる。
ｉｖ）生物対象における状態を治療する方法
【０１４０】
本発明の別の態様は、生物対象における状態を治療することにおける本発明の組成物の使用方法に関する。方法は、生体系に医薬組成物を投与することを含む。
【０１４１】
用語「治療すること」は本明細書で使用されるとき、治癒すること、緩和すること、抑制すること又は予防することを意味する。用語「治療する」は本明細書で使用されるとき、治癒する、緩和する、抑制する又は予防する、を意味する。用語「治療」は、本明細書で使用されるとき、治癒、緩和、抑制又は予防を意味する。
【０１４２】
用語「生体系」、「生物対象」又は「対象」は本明細書で使用されるとき、臓器、特定の課題を実施するのに一緒に機能する臓器の群、生物又は生物の群を意味する。用語「生物」は本明細書で使用されるとき、多かれ少なかれ安定な全体として機能し、生命、たとえば、動物、植物、真菌又は微生物の特性を有する分子の集合を意味する。
【０１４３】
用語「動物」は本明細書で使用されるとき、自発的な運動を特徴とする真核生物を意味する。動物の例には、限定しないで、脊椎動物（たとえば、ヒト、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、ヤツメウナギ及びナメクジウオ）、尾索類の動物（たとえば、サルバ、オタマボヤ、ソルベラ及びホヤ）、チョウチンガイ亜綱（昆虫類、多足類、マラカドパ、クモ類、ウミグモ類、節口類、甲殻類、及び環形動物）、有関節類（側節足動物）、並びに蠕虫類（たとえば、ワムシ）が挙げられる。
【０１４４】
用語「植物」は本明細書で使用されるとき、植物界に属する生物を意味する。植物の例には、限定しないで、種子植物、コケ植物、シダ植物及びシダ植物の仲間が挙げられる。
種子植物の例には、限定しないで、ソテツ、イチョウ、針葉樹、配偶体、被子植物が挙げられる。コケ植物の例には、限定しないで、ゼニゴケ、マツモ及びコケが挙げられる。シダ植物の例には、限定しないで、オフィオグロッサ（たとえば、アダーズトング、ギンセンソウ、及びブドウシダ）、リュウビンタイ及び薄嚢シダが挙げられる。シダ植物の仲間の例には、限定しないで、リコブシダ（たとえば、ヒカゲノカズラ、スパイクコケ及びミズニラ）、マツバラン（たとえば、リコポジオフィタ及びホウキシダ）並びにトクサ類（たとえば、トクサ）が挙げられる。
【０１４５】
用語「真菌」は本明細書で使用されるとき、真菌界に属する真核生物を意味する。真菌の例には、限定しないで、ツボカビ、コウマクノウキン、ネオカリマスティクス、ケカビ、グロムスカビ、子嚢菌及び担子菌が挙げられる。
【０１４６】
用語「微生物」は本明細書で使用されるとき、顕微鏡的である（たとえば、マイクロメートルの長さ尺度である）生物を意味する。微生物の例には、限定しないで、細菌、真菌、古細菌、原生動物、及び顕微鏡的植物（たとえば、緑藻）及び顕微鏡的動物（たとえば、プランクトン、プラナリア及びアメーバ）が挙げられる。
【０１４７】
方法が治療することができる状態の一部の例には、ＨＰＰ／ＨＰＣの親薬剤によって治療することができる状態が含まれる。
ｖ）治療におけるペプチドＨＰＰ／ＨＰＣ及びその医薬組成物の使用方法
【０１４８】
本発明の別の態様は、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣ又はその医薬組成物を生体系又は対象に投与することによって生体系又は対象における状態を治療することにおいてペプチドＨＰＰｓ／ＨＰＣｓ又はその医薬組成物を使用する方法に関する。
【０１４９】
ペプチド及びペプチド関連化合物を用いて生体系における生物過程の広い範囲を調節することができる。そのような生物過程の関連する状態は、相当するペプチド又はペプチド関連化合物によって治療可能であり、従ってペプチドＨＰＰ／ＨＰＣ及びその医薬組成物によって治療可能である。
【０１５０】
そのような状態には、加齢、狭心症、アンチトロンビン欠損、不整脈、アテローム性硬化症、心房細動、心房粗動、血栓、心虚血、心臓手術、心筋症、循環器異常、頚動脈疾患、胸痛、循環障害、跛行、コラーゲン血管疾患、先天性心疾患、鬱血性心不全、冠動脈疾患、糖尿病、糖尿病及び高血圧症、脂質異常症、律動不整、高トリグリセリド、心臓欠陥、心疾患、心不全、心臓弁膜症、血管腫、高コレステロール、高トリグリセリド血症、間欠性跛行、高血圧症、川崎病、心臓発作、心筋虚血、起立性低血圧症、末梢動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、末梢血管疾患、レイノルド病、喫煙停止、頻脈（速い心拍）、血栓症、静脈瘤、血管疾患、静脈肺潰瘍、歯肉炎、歯肉疾患、口臭、口腔癌、歯周病、側頭下顎骨障害、側頭下顎骨関節症候群、日焼け、ニキビ、皮膚の加齢、脱毛症、知覚麻痺、水虫、アトピー性皮膚炎、褥瘡（褥瘡性潰瘍）、腱膜瘤、火傷、火傷性感染、ヘルペス（口唇ヘルペス感染）、先天性皮膚疾患、接触性皮膚炎、皮膚エリテマトーデス、糖尿病性下腿潰瘍、湿疹、過剰発汗、Ｆａｂｒｙ病、真菌感染、性器ヘルペス、陰部疣贅、脱毛、毛髪除去、手の皮膚炎、頭部シラミ、血管腫、遺伝性血管浮腫、単純性ヘルペス感染、帯状疱疹感染、ヘルペス性神経痛、皮疹、魚鱗癬、虚血性下腿潰瘍、角化症、狼瘡、男性型はげ頭症、悪性黒色腫、医療用補綴学、黒色腫、伝染性軟属腫、菌状息肉腫、爪甲真菌症、尋常性天疱瘡、ヘルペス後神経痛、圧迫性潰瘍、乾癬及び乾癬障害、乾癬性関節炎、カミソリ負け、酒さ、サルコイドーシス、頭皮の障害、外傷組織、強皮症、脂漏症、脂漏性皮膚炎、帯状疱疹、皮膚癌、皮膚感染、皮膚脂肪腫、皮膚創傷、日光黒子、スポロトリクム症、ブドウ球菌皮膚感染、鬱滞性皮膚炎、伸展裂創、全身性真菌感染、日光毒性、白癬、頭部白癬、癜風、蕁麻疹、白斑、イボ、創傷、末端肥大症、副腎癌、先天性副腎過形成、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、糖尿病（Ｉ型）、糖尿病（ＩＩ型）、糖尿病性胃麻痺、糖尿病性腎疾患、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性硝子体出血、脂質異常症、女性ホルモン欠損／異常、フレドリックソンＩＩＩ型、高リポタンパク血症、成長ホルモン欠損／異常、女性化乳房、毛髪除去、高脂血症、ホルモン欠損、顔面紅潮、副甲状腺機能亢進症、特発性小人症、適応：糖尿病ＩＩ型、男性ホルモン欠損／異常、ＭｃＣｕｎｅ−Ａｌｂｒｉｇｈｔ症候群、更年期障害、代謝性症候群、肥満、卵巣癌、膵臓癌、膵臓障害、膵炎、副甲状腺癌、副甲状腺疾患、副甲状腺障害、閉経期、思春期障害、多嚢胞性卵巣症候群、閉経後障害、閉経後骨減少症、性的早熟、一次インスリン過剰分泌、重度小人症、性的機能不全、甲状腺疾患、甲状腺障害、ターナー症候群、ウイルムス腫瘍、ウイルソン病、腹部癌、アカラシア、α１アンチトリプシン欠損、裂肛、虫垂炎、バレット食道、胆管癌、大腸機能不全、セリアック病、慢性下痢、クロストリジウム・ディフィシレ関連の下痢、結腸癌、結腸ポリープ、結腸直腸癌、便秘、クローン病、糖尿病性胃麻痺、消化器系腫瘍、十二指腸潰瘍、Ｆａｂｒｙ病、糞便失禁、機能性消化不良、胆嚢障害、胃癌、胃潰瘍、胃腸炎、胃食道逆流疾患、消化器疾患及び障害、胃麻痺、胸焼け、ヘリコバク���ーピロリ、痔、肝性脳症、イレウス、感染性大腸炎、炎症性大腸疾患、腹腔内感染、刺激性大腸症候群、肝臓疾患、肝臓傷害、非糜爛性逆流疾患、非潰瘍性消化不良、臓器移植後の臓器拒絶、手術後神経痛及び嘔吐、嘔吐、直腸癌、直腸疾患、再発性下痢、胃癌、胃不快感、潰瘍性大腸炎、異常血管、急性骨髄性白血病、貧血、貧血（非ホジキンリンパ腫）、非小細胞肺癌、貧血性癌、動脈瘤、抗リン脂質症候群、アンチトロンビン欠損、再生不良性貧血、血栓、カンジダ敗血症／カンジダ症、慢性腎性貧血、ゴーシェ病、血液癌、血液障害、発作性ヘモグロビン尿症、出血、高カルシウム血症、低ガンマグロブリン血症、低ナトリウム血症、特発性血小板減少性紫斑病、島細胞癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、心筋虚血、閉塞症、血小板欠損、血小板障害、赤血球障害、腎性貧血、セザリー症候群、鎌状赤血球病、Ｔ細胞リンパ腫、サラセミア、血小板減少症、フォン・ヴィレブランド病、白血球障害、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連感染、急性鼻炎、アレルギー、喘息、肛門形成不全症、細菌感染、口内炎、セリアック病、頚部異形成症、水疱瘡、慢性疲労症候群、風邪、分類不能型免疫不全、細菌性結膜炎、慢性閉塞性肺疾患、皮膚カンジダ症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、サイトメガロウイルス感染症、皮膚筋炎、発熱、移植片宿主病、肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ヒトパピローマウイルス感染、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性心筋症、インフルエンザ、腹腔内感染、カポジ肉腫、狼瘡、ライムダニ疾患、トリ型結核菌複合体感染、髄膜炎、爪甲真菌症、口腔カンジダ症、肺炎、多発性筋炎、（炎症性筋疾患）、ヘルペス後神経痛、一次免疫不全障害、呼吸器合胞体ウイルス感染、リウマチ熱、アレルギー性鼻炎、ロタウイルス感染、サルコイドーシス、敗血症及び敗血症、性的感染疾患、帯状疱疹、シェーグレン症候群、天然痘、軟組織感染、ブドウ球菌感染、ブドウ球菌皮膚感染、連鎖球菌性咽頭炎、全身性カンジダ症、全身性エリテマトーデス、咽喉及び扁桃腺の感染、蕁麻疹、バンコマイシン耐性腸球菌、西ナイルウイルス感染、末端肥大症、強直性脊椎炎、骨損失、運動傷害、骨疾患、骨転移、胸痛、腱膜瘤、滑液嚢炎、手根管症候群、軟骨傷害、胸痛、慢性背痛、慢性下腿痛、慢性疼痛、慢性肩痛、跛行、先天性乳酸アシドーシス、結合組織疾患、皮膚筋炎、デュプイトラン病、線維筋肉痛、有痛性肩拘縮症、接着性被膜炎、通風（高尿酸血症）、特発性炎症性心筋症、間欠性跛行、関節傷害、膝傷害、多発性硬化症、筋肉痛、筋ジストロフィ、筋骨格疾患、重症筋無力症（慢性脱力）、一般化された重症筋無力症、整形外科、変形性関節症、骨髄炎、骨粗鬆症、骨肉腫、パジェット病、部分的中間の膝関節半月板切除術、副甲状腺疾患、閉経後の骨減少症、閉経後の骨粗鬆症、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、関節リウマチ、坐骨神経痛、脊髄障害、脊髄悪性疾患、脊椎人工関節、捻挫、腱外傷、テニス肘、顔面痙攣、肛門異形成、良性の前立腺過形成、膀胱癌、膀胱障害、血液癌、カテーテル合併症、慢性骨盤痛、糖尿病性腎疾患、遺尿症、勃起障害、Ｆａｂｒｙ病、夜間多尿症、泌尿器生殖器脱���症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、特発性膜性腎症、インポテンツ、間質性膀胱炎、腎臓癌、腎臓疾患、腎不全、腎結石、肝臓癌、低テストステロン、乳房切除、医療用補綴学、腎症、ペーロニ病、早漏、前立腺癌、前立腺障害、前立腺上皮内腫瘍、タンパク尿、ライター症候群、腎動脈疾患、腎細胞癌、腎不全、精巣癌、チロシン血症、尿道狭窄、尿失禁、尿管感染、尿路癌、男性勃起不全及び女性性的不能、全身性血圧、流産、高血圧制御、血小板凝集の阻害、肺疾患、消化器疾患、炎症、ショック、生殖、受胎能力、肥満が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
血小板の凝集に関連する症状には、たとえば、手術後の血栓塞栓症、頚動脈の動脈内膜切除、冠動脈の血管新生後の狭窄の再発、慢性心房細動における血栓塞栓症の合併、大動脈冠動脈−動脈バイパス移植の閉塞、心臓発作、卒中、多重梗塞痴呆、痴呆、血液透析シャント血栓症、及び患者の人工心臓弁における動脈塞栓の合併が挙げられる。
【０１５２】
ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣ又はその医薬組成物を用いることを含む方法によって治療可能である状態の一部の例には、限定しないで、ペプチドホルモン関連の状態、炎症及び関連した状態、血小板凝集に関連した状態、神経ペプチドに関連した状態、微生物に関連した状態、及びペプチド又はペプチド関連化合物によって調節されるそのほかの状態が挙げられる。
【０１５３】
特定の実施形態では、ペプチドで治療可能な状態を治療する方法は、ペプチド又はペプチド関連化合物、たとえば、アンギオテンシン、アンギオテンシンＩＩの拮抗剤、アンギオテンシンＩＩＡＴ２受容体、抗菌ペプチド、抗オキシトシン、ホルモン、抗利尿ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、抗菌ペプチド、抗炎症性ペプチド、ブラジキニン、ブラジキニンの拮抗剤、エンドセリンペプチド、エンドセリンペプチドの拮抗剤、ガストリン、カルシトニン、メラニン形成細胞関連の抗原ペプチド、ラミニンペプチド、フィブリノーゲンペプチド、ＥＡＥ誘導ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ペプチド、ソマトスタチン、ホルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、神経ペプチド、メラニン形成細胞刺激ホルモン、睡眠誘導ペプチド、アミロイドペプチド、ツフトシン、レトロインバルソ型ツフトシン、エンテロスタチン、メラノコルチンＩＩ，及びオピオイドペプチド及び模倣体のペプチドＨＰＰ／ＨＰＣを生体系に投与することを含む。
【０１５４】
特定の実施形態では、ペプチドホルモン関連の状態を治療する方法は、ペプチドホルモン若しくはペプチドホルモン関連化合物のＨＰＰ／ＨＰＣ、又はその医薬組成物を生体系に投与することを含む。生体系では、ホルモンは、たとえば、エネルギーレベル、生殖、成長及び発生、恒常性、並びに周囲、ストレス及び傷害に対する反応のような広い範囲の過程を調節する。ペプチドホルモンに関連した状態の例には、限定しないで以下が挙げられる：
（ａ）閉経；
（ｂ）骨疾患：たとえば、骨粗鬆症、パジェット病及び骨転移；
（ｃ）成長ホルモンの欠損；
（ｄ）甲状腺機能亢進及び甲状腺機能低下
（ｅ）代謝性障害、たとえば、肥満、異常な血糖値、異常な血液脂質レベル、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）及び、糖尿病性網膜症、壊死性潰瘍及び糖尿病性タンパク尿を含む、糖尿病が誘導する合併症；
（ｆ）異常な血圧、たとえば、高血圧症及び低血圧症；
（ｇ）皮膚の状態、たとえば、乾癬及び乾癬性障害、ニキビ、嚢腫性座瘡、膿性又は発赤の瘤、面皰、丘疹、丘疹、結節、類表皮嚢胞、角化症、毛胞、異常な血管皮膚病変、母斑、あざ（神経）、軟性線維腫、強皮症、白斑、及び関連する疾患、又は加齢染み（肝斑）；
（ｈ）自己免疫疾患、たとえば、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年性糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）及びクローン病；
（ｉ）眼疾患、たとえば、緑内障、眼内高血圧、眼科手術後の視力の低下、類嚢胞黄斑部浮腫によって損傷された温血動物の視力、及び白内障；
（ｊ）高リスク女性における子癇前症性中毒症；
（ｋ）男性及び女性の性的不能；
（ｊ）アレルギー及び喘息
（ｋ）不眠症；
（ｌ）うつ病及び関連する状態；
（ｍ）循環器疾患、たとえば、心臓発作、不安定狭心症、末梢閉塞性動脈疾患及び卒中；（ｎ）腫瘍、たとえば、良性腫瘍、乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺又はそのほかの呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、膵臓癌、前立腺癌、生殖器の癌、泌尿器の癌、白血病、又はそのほかの血液及びリンパ組織の癌；並びに
（ｏ）転移。
【０１５５】
特定の実施形態では、微生物関連の状態を治療する方法は、抗菌ペプチド若しくは抗菌ペプチド関連化合物のＨＰＰ／ＨＰＣ、又はその医薬組成物を生体系に投与することを含む。微生物関連の状態の例には限定しないで、炎症及び関連する状態：
（ａ）疼痛；
（ｂ）外傷；
（ｃ）微生物に関連する状態；
（ｄ）炎症関連の状態、たとえば、前立腺の炎症（前立腺炎）、前立腺膀胱炎、前立腺肥大線維症、痔、川崎症候群、胃腸炎、１型膜増殖性糸球体腎炎、バーター症候群、慢性ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、血友病性関節症、炎症性の痔、放射線照射後の（人工造設の）直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、炎症性大腸疾患、腺窩炎、歯周病、関節炎、及び肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、眼、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸、胃、結腸直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、肛門直腸から成る群から選択される臓器における炎症状態、並びに肛門掻痒が挙げられる。
【０１５６】
特定の実施形態では、神経ペプチド関連の状態を治療する方法は、神経ペプチド若しくは神経ペプチド関連化合物のＨＰＰ／ＨＰＣ、又はその医薬組成物を生体系に投与することを含む。神経関連の状態の例には限定しないで、疼痛、及び神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病及びパーキンソン病が挙げられる。
【０１５７】
ＨＰＰ／ＨＰＣ、又はその医薬組成物によって治療可能であるそのほかの状態には、限定しないで、血小板凝集、たとえば、手術後の血栓塞栓症、頚動脈の動脈内膜切除、冠動脈の血管新生後の狭窄の再発、慢性心房細動における血栓塞栓症の合併、大動脈冠動脈−動脈バイパス移植の閉塞、心臓発作、卒中、多重梗塞痴呆、痴呆、血液透析シャント血栓症、及び患者の人工心臓弁における動脈塞栓の合併に関連する状態；分娩前及び分娩後、抗ＡＤ活性、抗利尿活性、脳の外傷、カルシウムの恒常性、メラニン形成細胞、ＣＮＳの活動及び貪食作用に関する状態が挙げられる。
【０１５８】
特定の実施形態ではペプチド又はペプチド関連化合物で改善可能な又は治療可能な対象にて状態を治療する方法は、治療上有効な量のペプチドＨＰＰ／ＨＰＣ又はその医薬組成物を対象に投与することを含む。
【０１５９】
ＨＰＰ／ＨＰＣ又はその医薬組成物は、経口、腸管、頬内、鼻内、局所、直腸、膣、エアゾール、経粘膜、表皮、経皮、皮膚、眼内、肺、皮下、及び／又は非経口の投与を含むが、これらに限定されない当該技術で既知の投与経路によって生体系に投与することができる。医薬組成物は、投与方法によって種々の単位投与形態で投与することができる。
【０１６０】
非経口投与は、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、皮内、関節内、関節包下、クモ膜下、脊椎内及び／又は胸骨内の注射及び／又は注入を含むが、これらに限定されない通常、注射に関する投与経路を指す。
【０１６１】
ＨＰＰ／ＨＰＣ又はその医薬組成物は、各投与経路に好適な製剤又は調製物の形態で対象に与えることができる。本発明の方法で有用な製剤は、１以上のＨＰＰ／ＨＰＣと、そのための１以上の薬学上許容可能なキャリアと、任意でそのほかの治療成分を含む。製剤は、単位投与形態で好都合に提示されてもよく、製薬学の技術で既知の方法によって調製されてもよい。キャリア物質と組み合わせて単回投与形態を作出することができる有効成分の量は、治療される対象及び投与の特定の方式によって変化する。キャリア物質と組み合わせて薬学上有効な用量を作出することができるＨＰＰ／ＨＰＣの量は一般に、治療効果を生じるＨＰＰ／ＨＰＣの量である。一般に、１００パーセントから、この量は、約１パーセント〜約９９パーセントのＨＰＰ／ＨＰＣ、好ましくは約２０パーセント〜約７０パーセントに及ぶ。
【０１６２】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、ＨＰＰ／ＨＰＣを１以上の薬学上許容可能なキャリア及び１以上の付属成分と一緒にする工程を含む。一般に、製剤は、ＨＰＰ／ＨＰＣを液体キャリア又は細かく分割された固体キャリアと密に一緒にし、次いで必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０１６３】
経口投与に好適な製剤は、カプセル、カシェ、丸薬、錠剤、飴錠剤（風味の有る基剤、普通、スクロース及びアカシア又はトラガカントを用いて）、粉剤、顆粒の形態であってもよく、水性液体若しくは非水性液体における溶液若しくは懸濁液として、又は水中油若しくは油中水のエマルションとして、又はエリキシル若しくはシロップとして、又はトローチ（不活性基剤、たとえば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを用いて）、及び／又はうがい薬などとしてであってもよく、それぞれ、有効成分として所定の量のＨＰＰ／ＨＰＣを含有する。化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても投与されてもよい。
【０１６４】
経口投与用の固体投与形態（たとえば、カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉剤、顆粒など）では、ＨＰＰ／ＨＰＣは、１以上の薬学上許容可能なキャリア、たとえば、クエン酸ナトリウム又はリン酸カルシウム、及び／又は以下：（１）たとえば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又は珪酸のような充填剤又は増量剤；（２）たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアゴムのような結合剤；（３）グリセロールのような保湿剤；（４）たとえば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の珪酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（５）パラフィンのような溶液遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（７）たとえば、アセチルアルコール及びグリセロール一ステアリン酸のような湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤；（９）たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物のような潤滑剤；（１０）着色剤のいずれかと混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は緩衝剤も含んでもよい。同様の型の固形組成物も、高分子量ポリエチレングリコールと同様に、ラクトースや乳糖のような賦形剤を用いた軟質及び硬質のゼラチンカプセルにおける充填剤として採用されてもよい。
【０１６５】
錠剤は、任意で１以上の補助成分と共に圧縮又は成形によって作製されてもよい。圧縮された錠剤は、結合剤（たとえば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（たとえば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤又は分散剤を用いて調製されてもよい。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉体化ペプチド又はペプチド模倣体の混合物を好適な機械で成形することによって作製されてもよい。錠剤、及びそのほかの投与形態、たとえば、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒は任意で、たとえば、腸溶性コーティング及び製薬技術で周知のそのほかのコーティングのようなコーティング又はシェルによって分割又は調製されてもよい。たとえば、様々な比率でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて所望の放出特性、そのほかのポリマーマトリクス、リポソーム及び／又はマイクロスフェアを提供して、その中でＨＰＰ／ＨＰＣの遅延放出又は制御放出を提供できるようにそれらが製剤化されてもよい。それらはまた、たとえば、細菌保持フィルターを介した濾過によって、又は使用直前に無菌水若しくはほかの無菌注射用媒体に溶解することができる無菌固形組成物の形態に無菌化剤を組み入れることによって無菌化することができる。これらの組成物はまた任意で、鎮圧剤を含有してもよく、ＨＰＰ（ｓ）／ＨＰＣ（ｓ）のみを、又は優先的に、消化管の特定の部位にて、任意で遅延様態で放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み型組成物はポリマー物質及びワックスを含む。ＨＰＰ／ＨＰＣはまた、適宜、１以上の上記賦形剤とともに、微細被包形態であることができる。
【０１６６】
経口投与用の液体投与形態には、薬学上許容可能なエマルション、微細エマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。ＨＰＰ／ＨＰＣに加えて、液体投与形態は、たとえば、水又はそのほかの溶媒のような当該技術で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、たとえば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、風味剤、着色剤、芳香剤及び保存剤のような補助剤も含んでもよい。
【０１６７】
懸濁液は、ＨＰＰ／ＨＰＣに加えて、たとえば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微細結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天及びトラガカント、及びそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【０１６８】
直腸又は膣への投与用の製剤は、座薬として提示されてもよく、それは、たとえば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス又はサリチレートを含む好適な賦形剤又はキャリア１以上と共に１以上のＨＰＰ／ＨＰＣを混合することによって調製されてもよく、それは、室温では固体であるが、体温では液体であるので、直腸又は膣の腔で溶解し、活性剤を放出する。膣投与の好適である製剤にはまた、適宜、当該技術で既知のようなキャリアを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡状物、又はスプレーの製剤が挙げられる。
【０１６９】
ＨＰＰ組成物の局所又は経皮又は表皮又は皮膚への投与用の製剤には、粉剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、貼付剤及び吸入剤が挙げられる。無菌条件下で、活性成分を、薬学上許容可能なキャリア、たとえば、水、エタノール及びエタノール溶液と共に、及び必要とされてもよい保存剤、緩衝液又は高圧ガスと共に混合してもよい。軟膏、ペースト、クリーム及びジェルは、ＨＰＰ組成物に加えて、たとえば、動物及び植物の脂肪、ワックス、パラフィン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルク及び酸化亜鉛、及びそれらの混合物のような賦形剤を含有してもよい。粉剤及びスプレーは、ＨＰＰ組成物に加えて、たとえば、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、及びポリアミド粉、又はこれらの物質の混合物のような賦形剤を含有することができる。
スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素、並びにブタン及びプロパンのような揮発性非置換の炭化水素のような通例の高圧ガスを含有することができる。
【０１７０】
ＨＰＰ／ＨＰＣ又はその医薬組成物は或いはエアゾールによって投与することができる。これは、ＨＰＰｓ／ＨＰＣｓを含有する水性エアゾール、リポソーム調製物又は固体の粒子を調製することによって達成することができる。非水性（たとえば、フルオロカーボン高圧ガス）の懸濁液を使用すればよい。音波噴霧器も使用することができる。水性エアゾールは、従来の薬学上許容可能なキャリア及び安定剤と共に剤の水性溶液又は水性懸濁液を製剤化することによって作製される。キャリア及び安定剤は、特定の化合物の要件によって変化するが、通常、非イオン性界面活性剤（ツイーン、プルロニクス又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、グリシンのようなアミノ酸、緩衝液、塩、糖又は糖アルコールが挙げられる。
エアゾールは一般に等張溶液から調製される。
【０１７１】
経皮貼付剤を用いてＨＰＰ組成物を腫瘍部位に送達することもできる。そのような製剤は、適当な媒体に剤を溶解する又は分散することによって作製されてもよい。吸収増強剤を用いてペプチド模倣体の皮膚を横切った流れを増やすことができる。そのような流れの速度は、律速膜を提供すること又はペプチド模倣体をポリマーマトリクス若しくはゲルに分散することによって制御することができる。
【０１７２】
特定の実施形態では、経皮治療用塗布システムは、その親化合物によって治療可能な状態を治療するための活性物質としてペプチドＨＰＰ／ＨＰＣを含み、システムは、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣを溶解することができる溶媒をさらに含むスプレー又は塗布して用いる溶液である。溶媒の例には、限定しないでたとえば、水、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ及びそれらの組み合わせのような有機溶媒及び無機溶媒が挙げられる。
【０１７３】
特定の実施形態では、経皮治療用塗布システムは、その親化合物によって治療可能な状態を治療するための活性物質としてペプチドＨＰＰ／ＨＰＣを含み、システムはさらに、活性物質を含有するマトリクス層と非透過性の裏打層を含む主部を含む。特定の実施形態では、そのような主部は貼付剤又は帯具である。特定の実施形態では、そのような主部は、皮膚に面した透過性の底部を含む活性物質のリザーバであり、その際、放出の速度を制御することによってシステムは、有効成分又は有効成分の代謝体が最適な治療上の血液レベルに一定に達し、有効性を高め及び有効成分又は有効成分の代謝体の副作用を減らすのを可能にする。
【０１７４】
眼科用製剤、眼用の軟膏、粉剤、溶液なども本発明の範囲内であると企図される。
【０１７５】
非経口投与に好適な製剤は、１以上の薬学上許容可能な無菌等張の水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルション、又は使用直前に無菌の注射用の溶液若しくは分散液に再構築されてもよい無菌粉剤との組み合わせでＨＰＰ／ＨＰＣを含み、それは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図される受入者の血液と等張にする溶質、又は懸濁剤又は増粘剤を含有してもよい。
【０１７６】
非経口投与に好適な製剤で採用されてもよい好適な水性及び非水性のキャリアの例には、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、など）、及び好適なそれらの混合物、オリーブ油のような植物油、及びオレイン酸エチルのような注射用の有機エステルが挙げられる。たとえば、レシチンのようなコーティング物質の使用によって、分散液の場合必要とされる粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって適切な流動性を維持することができる。
【０１７７】
非経口投与に好適な製剤は、たとえば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補助剤も含有してもよい。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含むことによって微生物の作用の予防を確保してもよい。たとえば、糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を組成物に含むことも望ましくてもよい。加えて、注射用医薬形態の持続性の吸収は、たとえば、一ステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅らす剤を含むことによってもたらされてもよい。
【０１７８】
注射用デポー形態は、ＨＰＰ／ＨＰＣのマイクロカプセルマトリクスを形成することによって又はたとえば、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマーにて作製される。ＨＰＰ／ＨＰＣとポリマーの比、及び採用される特定のポリマーの性質によって薬剤放出の速度を制御することができる。ほかの生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、生体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルションにＨＰＰ／ＨＰＣを内包することによっても調製される。
【０１７９】
特定の実施形態では、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣ又はその医薬組成物が、治療上有効な用量で病気の部位又は腫瘍の部位に送達される。製薬学の技術で知られるように、所与の患者における治療の有効性という点で最も効果的な成績を生じるＨＰＰ／ＨＰＣの薬学上有効な用量の正確な量は、たとえば、２、３例を挙げると、特定のＨＰＰ／ＨＰＣの活性、特定の性質、薬物動力学、薬物動態、及び生体利用効率、対象の生理的条件（人種、年齢、性別、体重、食事、疾患の種類と段階、全身状態、薬物の所与の投与量と種類に対する応答）、製剤における薬学上許容可能なキャリアの性質、使用される投与の経路と回数、及び病原性標的微生物によって生じた疾患の重症度と傾向に左右される。しかしながら、上記指針は、治療を微調整する、たとえば、投与の最適用量を決定するための基礎として使用することができ、対象をモニターすること及び投与量を調整することから成る日常の実験しか必要としない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ編、２０．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ＰＡ，ＵＳＡ）（２０００）。
ＩＶ．利点
【０１８０】
ペプチド及び関連化合物は、親水性であり、皮膚膜バリアに浸透する限定された能力を有する。ペプチドを経口で服用した場合、ペプチド及び関連化合物は数分以内に消化管内でタンパク質分解酵素によって迅速にタンパク分解され得る。注射の場合、ペプチドの投与は、痛く、多くの場合、慢性状態を治療するのに頻繁で費用のかかる来院を必要とする。
【０１８１】
特定の実施形態では、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣは親化合物よりも高い効率で１以上の生体バリアを横断することが可能であるので、ＨＰＰ／ＨＰＣを局所的に（局所に又は経皮で）投与して、状態が全身性投与（たとえば、経口投与又は非経口投与）の必要性なしで生じる位置に達することができる。ＨＰＰ／ＨＰＣの局所の投与及び浸透は、親剤又は親薬剤の全身性投与に比べてＨＰＰ／ＨＰＣのさらに少ない量又は投与量で、ＨＰＰ／ＨＰＣが剤又は薬剤の局所濃度の同一レベルに達するのを可能にし、或いは、全身性投与では得られなくてもよい又は可能ならば、全身性投与で剤の有意に高い投与量を必要とする局所濃度のさらに高いレベルに達するのを可能にする。ＨＰＰ／ＨＰＣ又は切断されるのであれば、その親剤の高い局所濃度は、全身性に送達される親薬剤よりも効果的で速い状態の治療を可能にし、また以前可能でなくてもよく、又は観察されなくてもよい新しい状態の治療を可能にする。ＨＰＰ／ＨＰＣの局所投与は、生物対象が、全身性投与による潜在的な苦痛、たとえば、剤への全身性暴露に関連する有害な反応、消化管／腎臓への影響を軽減することを可能にする。さらに、局所投与は、ＨＰＰ／ＨＰＣが複数の生体バリアを横断し、たとえば、全身循環を介して全身に達するので、全身性投与（たとえば、注射）の必要性を回避し、非経口の注射に関連する痛みを未然に防ぐことを可能にする。
【０１８２】
特定の実施形態では、本発明に係るＨＰＰ／ＨＰＣ又はその医薬組成物を全身性に（たとえば、経皮、経口又は非経口で）投与することができる。ＨＰＰ／ＨＰＣ又はＨＰＰ／ＨＰＣの活性剤（たとえば、薬剤又は代謝体）は、親剤よりも速い速度で全身循環に入り、状態にとって作用部位へのさらに速いアクセスが得られうる。さらに、ＨＰＰ／ＨＰＣは、親剤が単独で投与されると浸透しなかった生体バリア（たとえば、脳血管関門）を横断することができるので、以前は可能ではなく又は認められなくてもよい状態の新規の治療を提供することができる。
【０１８３】
たとえば、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣは、生体バリアを介した高い浸透率（たとえば、ペプチド又はペプチド関連化合物が単独で投与されるよりも＞約１０倍、＞約５０倍、＞約１００倍、＞約２００倍、＞約３００倍、＞約１０００倍高い）を示し得る。同様の投与量で親ペプチドを服用した対象で副作用（たとえば、嘔吐、脱毛、易感染性）が認められる一方で、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣを服用した対象では有害な副作用は認められないか、ほとんど認められない。
Ｖ．実施例
【０１８４】
以下の実施例を提供して主張する本発明をさらに良好に説明するが、それらは、本発明の範囲を限定するとは決して解釈されるべきではない。以下に記載される具体的な組成物、物質及び方法はすべて、全体的に又は部分的に本発明の範囲内に入る。これら具体的な組成物、物質及び方法は本発明を限定するとは意図されず、単に本発明の範囲内に入る具体的な実施形態を説明する。当業者は、発明能力を実行せずに、本発明の範囲から逸脱することなく、同等の組成物、物質及び方法を開発してもよい。本明細書で記載される手順において多数の変異を為すことができるが、それらは依然として本発明の束縛の範囲内にあることが理解されるであろう。そのような変異が本発明の範囲内に含まれることは本発明者らの意図である。
実施例１．親薬剤からのＨＰＰ／ＨＰＣの調製
少なくとも１つのカルボキシル基を含有する親薬剤からのＨＰＰ／ＨＰＣの調製
【０１８５】
特定の実施形態では、以下の構造Ｆ−Ｃ
【化２５】
2020189847.tif 000062
構造Ｆ−Ｃ
を有する親化合物を構造Ｌ−１
【化２６】
2020189847.tif 000063
構造Ｌ−１
を有するＨＰＰ／ＨＰＣに変換し、それはその立体異性体及び薬学上許容可能な塩を含み、式中、
Ｆ、Ｌ1C、Ｌ1N、Ｌ2C、Ｌ2N、Ｌ4C及びＬ4Nは上記のように定義され；
ＴCは、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの輸送ユニットである。たとえば、ＴCは、上記で定義されたような構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒから成る群から選択され：
ＴNは、無、Ｈ，置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルキルオキシ基、置換及び非置換のアルケニル基、置換及び非置換のアルキニル基、置換及び非置換のアリール基、置換及び非置換のヘテロアリール基から成る群から選択される。
【０１８６】
本発明の特定の実施形態では、構造Ｌ−１を有するＨＰＰ／ＨＰＣは、構造Ｄ
【化２７】
2020189847.tif 000064
構造Ｄ
（たとえば、酸ハライド、親化合物の混合無水物など）を有する親化合物又は親化合物の誘導体を構造Ｅ：ＴC−Ｌ2C−Ｈの化合物と反応させること（スキーム１）による有機合成に従って調製され、式中、
ＷCは、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシカルボニル及び置換アリールオキシカルボニルから成る群から選択され；
Ｆ、Ｌ1C、Ｌ1N、Ｌ2C、Ｌ2N、Ｌ4C、Ｌ4N、ＴC及びＴNは上記のように定義される。
【化２８】
2020189847.tif 000065
スキーム１．親化合物からのＨＰＰ／ＨＰＣの調製（Ｉ）
【０１８７】
特定の実施形態では、構造Ｌ−１を有するＨＰＰ／ＨＰＣは、上述のようなスキーム１に従って調製され、式中、Ｌ4CはＣ＝Ｏである。
【０１８８】
特定の実施形態では、以下の構造Ｆ：
【化２９】
2020189847.tif 000066
構造Ｆ−Ｎ
を有する親化合物が、以下の構造Ｗ：
【化３０】
2020189847.tif 000067
構造Ｗ
を有する化合物と反応して構造Ｌ
【化３１】
2020189847.tif 000068
構造Ｌ−１
のＨＰＰ／ＨＰＣが得られ、その立体異性体及び薬学上許容可能な塩を含み、式中、
Ｆ、Ｌ1C、Ｌ1N、Ｌ2C、Ｌ2N、Ｌ4C、及びＬ4Nは上記のように定義され
ＴNは、ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの輸送ユニットである。たとえば、ＴNは、上記で定義されたような構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒから成る群から選択され：
ＴCは、無、Ｈ，置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルキルオキシ基、置換及び非置換のアルケニル基、置換及び非置換のアルキニル基、置換及び非置換のアリール基、置換及び非置換のヘテロアリール基から成る群から選択され；
ＷNは、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシカルボニル及び置換アリールオキシカルボニルオキシから成る群から選択される（スキーム２）。
【化３２】
2020189847.tif 000069
スキーム２．親化合物からのＨＰＰ／ＨＰＣの調製（ＩＩ）
【０１８９】
特定の実施形態では、構造Ｌ−２の構造を有するＨＰＰ／ＨＰＣは、上述のような合成経路の１つに従って輸送ユニットを機能ユニットに連結する前に、たとえば、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＨ又はＳＨのような望ましくない反応部位を保護する有機合成によって調製される。特定の実施形態では、得られた保護されたＨＰＰ／ＨＰＣをさらに部分的に又は完全に脱保護して、それぞれ部分的に保護されたＨＰＰ／ＨＰＣ又は脱保護されたＨＰＰ／ＨＰＣにしてもよい。
Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＨＣｌの調製
【０１９０】
Ｈ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2の調製：３０．８ｇのＡ−Ａｒｇ−ＯＨを５００ｍＬのアセトンに溶解した。２００ｍＬの２０％ＮａＯＨを反応混合物に加えた。４０ｇの無水酢酸を一滴ずつ反応混合物に加えた。室温（ＲＴ）にて混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。５００ｍＬの酢酸エチルで残留物を抽出した。
酢酸エチル溶液を水で洗浄した（１００ｍＬで３回）。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチル溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留物（Ｚ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＨ、３０ｇ）を３００ｍＬのアセト二トリルに溶解した。氷水槽にて混合物を０℃に冷却した。１２ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタノールと、２ｇの４−ジメチルアミノピリジンと、２２ｇの１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で１時間、ＲＴにて一晩撹拌した。濾過によって固形物を取り除き、溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬで２回）。酢酸エチル溶液を５％の重炭酸ナトリウム（５００ｍＬで１回）及び水（１００ｍＬで３回）で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留物［Ｚ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、２８ｇ］を３００ｍＬのメタノールに溶解した。２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを溶液に加えた。
混合物をＲＴにて水素のもとで１０時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって取り除いた。
溶液を乾燥するまで蒸発させて２２ｇのＨ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2を得た。
【０１９１】
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−ＯＳｕの調製：１５ｇのＬ−プロリンを３００ｍＬの１０％重炭酸ナトリウムに溶解した。１５０ｍＬのアセトンと３６ｇのＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−ＯＳｕを反応混合物に加えた。混合物をＲＴにて５時間撹拌した。混合物をエーテル（３００ｍＬで１回）で洗浄した。５００ｍＬの酢酸エチルを水性層に加えた。氷冷３ＮのＨＣｌによって混合物のｐＨを２．４〜２．５に調整した。酢酸エチル層を回収し、水で洗浄した（３００ｍＬで３回）。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させた。２５ｇの残基（Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨ）と１１ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを３００ｍＬのジクロロメチレンに溶解した。混合物を０℃に冷却した。１６ｇの１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを反応混合物に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。濾過によって固形物を取り除いた。
ジクロロメチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム（２００ｍＬで１回）と水（２００ｍＬで３回）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させて２８ｇのＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−ＯＳｕを得た。
【０１９２】
Ｈ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2．２ＴＦＡの調製：２２ｇのＨ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2を３００ｍＬの５％ＮａＨＣＯ3に溶解した。１５０ｍＬのアセトン中の２４ｇのＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−ＯＳｕを反応混合物に加えた。混合物をＲＴにて５時間撹拌した。５００ｍＬの酢酸エチルを混合物に加えた。酢酸エチル溶液を水で洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留物を２５０ｍＬのジクロロメチレンに溶解した。２００ｍＬのトリフルオロ酢酸を混合物に加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させて３２ｇのＨ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2．２ＴＦＡを得た。
【０１９３】
Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＯＳｕの調製：１５ｇのＬ−プロリンを３００ｍＬの１０％重炭酸ナトリウムに溶解した。１５０ｍＬのアセトンと２６ｇのＡｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕを反応混合物に加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌した。混合物をエーテルで洗浄した（３００ｍＬで１回）。５００ｍＬの酢酸エチルを水性層に加えた。氷冷３ＮのＨＣｌで混合物のｐＨを２．４〜２．５に調整した。酢酸エチルの層を回収し、水で洗浄した（３００ｍＬで３回）。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させた。２０ｇの残留物（Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ）と１１ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを３００ｍＬのジクロロメチレンに溶解した。混合物を０℃に冷却した。１６ｇの１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを反応混合物に加えた。混合物を０℃にて１時間撹拌した。濾過によって固形物を取り除いた。ジクロロメチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム（２００ｍＬで１回）と水（２００ｍＬで３回）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させて２０ｇのＡｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＯＳｕを得た。
【０１９４】
Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）２・ＨＣｌの調製：３１ｇのＨ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・２ＴＦＡを３００ｍＬの１０％重炭酸ナトリウムに溶解した。１５０ｍＬのアセトンと１５ｇのＡｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＯＳｕを反応混合物に加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌した。５００ｍＬの酢酸エチルを混合物に加えた。有機層を水で洗浄した（１００ｍＬで３回）。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過によって硫酸ナトリウムを取り除いた。ジオキサン（２００ｍＬ）中１５ｇのＨＣｌガスを溶液に加えた。固形物を回収し、エーテル（５０ｍＬで３回）で洗浄した。乾燥させた後、２０ｇの所望の生成物（吸湿性生成物）を得た。元素分析：Ｃ39Ｈ66ＣｌＮ9Ｏ11；分子量：８７２．４５．計算値％Ｃ：５３．６９；Ｈ：７．６２；Ｃｌ：４．０６；Ｎ：１４．４５；Ｏ：２０．１７；観察値％Ｃ：５３．６１；Ｈ：７．６７；Ｃｌ：４．１０；Ｎ：１４．４０，Ｏ：２０．２２．ＭＳ：ｍ／ｅ：８３６．４；ｍ／ｅ＋１：８３６．４。
Ａｃ−Ｔｙｒ（Ａｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＨＣｌの調製
【０１９５】
Ｈ−Ｍｅｔ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＴＦＡの調製：２５ｇのＢｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨを３００ｍＬのジクロロメチレンに溶解した。氷水槽にて混合物を０℃に冷却した。１２ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタノールと２ｇの４−ジメチルアミノピリジンと２２ｇの１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で１時間、ＲＴで一晩撹拌した。濾過によって固形物を取り除き、ジクロロメチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム（５００ｍＬで１回）と水（１００ｍＬで３回）で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留物［Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2,３０ｇ］を２５０ｍＬのジクロロメチレンに溶解した。２５０ｍＬのトリフルオロ酢酸を混合物に加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液を乾燥するまで蒸発させて２６ｇのＨ−Ｍｅｔ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＴＦＡを得た。
【０１９６】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＳｕの調製：２０ｇのＬ−フェニルアラニンを３００ｍＬの１０％重炭酸ナトリウムに溶解した。１５０ｍＬのアセトンと２８ｇのＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕを反応混合物に加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌した。混合物をエーテル（３００ｍＬで１回）で洗浄した。５００ｍＬの酢酸エチルを水性層に加えた。氷冷３ＮのＨＣｌで混合物のｐＨを２．４〜２．５に調整した。酢酸エチルの層を回収し、水で洗浄した（３００ｍＬで３回）。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させた。２２ｇの残留物（Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＨ）と１０ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを３００ｍＬのジクロロメチレンに溶解した。混合物を０℃に冷却した。１５ｇの１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを反応混合物に加えた。混合物を０℃にて１時間撹拌した。濾過によって固形物を取り除いた。ジクロロメチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム（２００ｍＬで１回）と水（２００ｍＬで３回）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させて２５ｇのＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＳｕを得た。
【０１９７】
Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＴＦＡの調製：２５ｇのＨ−Ｍｅｔ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＴＦＡを３００ｍＬの５％ＮａＨＣＯ3に溶解した。１５０ｍＬのアセトン中２２ｇのＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＳｕを反応混合物に加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌した。５００ｍＬの酢酸エチルを混合物に加えた。酢酸エチル溶液を水で洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留物を２５０ｍＬのジクロロメチレンに溶解した。２００ｍＬのトリフルオロ酢酸を混合物に加え、混合物を３０分間撹拌した。
混合物を乾燥するまで蒸発させて２５ｇのＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＴＦＡを得た。
【０１９８】
Ａｃ−Ｔｙｒ（Ａｃ）−Ｇｌｙ−ＯＳｕの調製：Ｌ−グリシンを３００ｍＬの１０％重炭酸ナトリウムに溶解した。１５０ｍＬのアセトンと３６ｇのＡｃ−Ｔｙｒ（Ａｃ）−ＯＳｕを反応混合物に加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌した。混合物をエーテルで洗浄した（３００ｍＬで１回）。５００ｍＬの酢酸エチルを水性層に加えた。氷冷３ＮのＨＣｌで混合物のｐＨを２．４〜２．５に調整した。酢酸エチルの層を回収し、水で洗浄した（３００ｍＬで３回）。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させた。２８ｇの残留物（Ａｃ−Ｔｙｒ（Ａｃ）−Ｇｌｙ−ＯＨ）と１３ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを３００ｍＬのジクロロメチレンに溶解した。混合物を０℃に冷却した。１８ｇの１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを反応混合物に加えた。混合物を０℃にて１時間撹拌した。濾過によって固形物を取り除いた。ジクロロメチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム（２００ｍＬで１回）と水（２００ｍＬで３回）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させて２０ｇのＡｃ−Ｔｙｒ（Ａｃ）−Ｇｌｙ−ＯＳｕを得た。
【０１９９】
Ａｃ−Ｔｙｒ（Ａｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＨＣｌの調製：２４ｇのＨ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＴＦＡを３００ｍＬの１０％重炭酸ナトリウムに溶解した。１５０ｍＬのアセトンと１５ｇのＡｃ−Ｔｙｒ（Ａｃ）−Ｇｌｙ−ＯＳｕを反応混合物に加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌した。５００ｍＬの酢酸エチルを混合物に加えた。有機層を水で洗浄した（１００ｍＬで３回）。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過によって硫酸ナトリウムを取り除いた。ジオキサン（２００ｍＬ）中１５ｇのＨＣｌガスを溶液に加えた。固形物を回収し、エーテル（５０ｍＬで３回）で洗浄した。乾燥させた後、１８ｇの所望の生成物（吸湿性生成物）を得た。元素分析：Ｃ37Ｈ53ＣｌＮ6Ｏ9Ｓ；分子量：７９３．３７．計算値％Ｃ：５６．０１；Ｈ：６．７３；Ｃｌ：４．４７；Ｎ：１０．５９；Ｏ：１８．１５；Ｓ：４．０４．観察値％Ｃ：５５．９６；Ｈ：６．７６；Ｃｌ：４．５２；Ｎ：１０．５４，Ｏ：１８．１９；Ｓ：４．０３．ＭＳ：ｍ／ｅ：７５７．４；ｍ／ｅ＋１：７５８．４。
Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＨＣｌの調製
【０２００】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＳｕの調製：１５ｇのＬ−プロリンを３００ｍＬの１０％重炭酸ナトリウムに加えた。１５０ｍＬのアセトンと２７．２ｇのＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕを反応混合物に加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌した。混合物をエーテルで洗浄した（３００ｍＬで１回）。５００ｍＬの酢酸エチルを水性層に加えた。氷冷３ＮのＨＣｌで混合物のｐＨを２．４〜２．５に調整した。酢酸エチルの層を回収し、水で洗浄した（３００ｍＬで３回）。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させた。２１ｇの残留物（Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＨ）と１１ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを３００ｍＬのジクロロメチレンに溶解した。混合物を０℃に冷却した。１７ｇの１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを反応混合物に加えた。混合物を０℃にて１時間撹拌した。濾過によって固形物を取り除いた。ジクロロメチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム（２００ｍＬで１回）と水（２００ｍＬで３回）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させて２３ｇのＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＳｕを得た。
【０２０１】
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・２ＴＦＡの調製：２２ｇのＨ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2を３００ｍＬの５％ＮａＨＣＯ3に溶解した。１５０ｍＬのアセトン中２０ｇのＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＳｕを反応混合物に加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌した。５００ｍＬの酢酸エチルを混合物に加えた。酢酸エチル溶液を水で洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留物を２５０ｍＬのジクロロメチレンに溶解した。２００ｍＬのトリフルオロ酢酸を混合物に加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させて２８ｇのＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・２ＴＦを得た。
【０２０２】
Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＨＣｌの調製：２６ｇのＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・２ＴＦＡを３００ｍＬの１０％重炭酸ナトリウムに溶解した。
１５０ｍＬのアセトンと１５ｇのＡｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＯＳｕを反応混合物に加えた。
混合物をＲＴで５時間撹拌した。５００ｍＬの酢酸エチルを混合物に加えた。有機層を水で洗浄した（１００ｍＬで３回）。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過によって硫酸ナトリウムを取り除いた。ジオキサン（２００ｍＬ）中１５ｇのＨＣｌガスを溶液に加えた。固形物を回収し、エーテル（５０ｍＬで３回）で洗浄し、乾燥させて、１８ｇの所望の生成物（吸湿性生成物）を得た。元素分析：Ｃ35Ｈ60ＣｌＮ9Ｏ9；分子量：７８６．３６．計算値％Ｃ：５３．４６；Ｈ：７．６９；Ｃｌ：４．５１；Ｎ：１６．０３；Ｏ：１８．３１；観察値％Ｃ：５３．４３；Ｈ：７．７３；Ｃｌ：４．５５；Ｎ：１６．０１，Ｏ：１８．２９．ＭＳ：ｍ／ｅ：７５０．４；ｍ／ｅ＋１：７５１．４。
シクロ（１，６）−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＨＣｌの調製
【０２０３】
Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）−ＯＨの調製：４３ｇのＨ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）−ＯＨ・ＴＦＡと２７ｇのＡｃ−Ｎｌｅ−ＯＳｕを３００ｍＬのアセトンに溶解した。３００ｍＬの５％ＮａＨＣＯ3を反応混合物に加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌した。混合物をエーテル（３００ｍＬで１回）で洗浄した。５００ｍＬの酢酸エチルを水性層に加えた。
氷冷３ＮのＨＣｌで混合物のｐＨを２．４〜２．５に調整した。酢酸エチルの層を回収し、水で洗浄した（３００ｍＬで３回）。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させて４２ｇのＡｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）−ＯＨを得た。
【０２０４】
Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（４−Ｐｙｏｃ）−ＯＨの調製：文献（Ｈ.  Ｋｕｎｚ  ａｎｄ  Ｓ.  Ｂｉｒｎｂａｃｈ,  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ.,  ２５,  ３５６７,  １９８４；  Ｈ.  Ｋｕｎｚ  ａｎｄ  Ｒ.  Ｂａｒｔｈｅｌｓ,  Ａｎｇｅｗ.  Ｃｈｅｍ.,  Ｉｎｔ.  Ｅｄ.  Ｅｎｇｌ.,  ２２,  ７８３,  １９８３）に従ってＨ−Ｌｙｓ（４−Ｐｙｏｃ）−ＯＨを調製した。３３ｇのＨ−Ｌｙｓ（４−Ｐｙｏｃ）−ＯＨを３００ｍＬの５％ＮａＨＣＯ3に懸濁した。３００ｍＬのアセトンと５２ｇのＦｍｏｃ−Ｙｒｐ−ＯＳｕを反応混合物に加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をエーテル（５００ｍＬで１回）で洗浄した。５００ｍＬの酢酸エチルを混合物に加えた。３ＮのＨＣｌで混合物のｐＨを２．２〜２．３に調整した。酢酸エチルの層を回収し、水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液を乾燥するまで蒸発させて、５５ｇのＦｍｏｃ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（４−Ｐｙｏｃ）−ＯＨを得た。
【０２０５】
シクロ（１，６）−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＯＨの調製：５０ｇのＦｍｏｃ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（４−Ｐｙｏｃ）−ＯＨと１３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと２ｇの４−ジメチルアミノピリジンと１２ｇのＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを含有する７００ｍＬのＤＭＦ溶液に１００ｇのＷａｎｇの樹脂を懸濁した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。濾過によって樹脂を回収し、ＤＭＦ（４００ｍＬで３回）、メタノール（４００ｍＬで３回）及びジクロロメチレン（４００ｍＬ）で３回）で洗浄した。７００ｍＬの２０％ピペリジンを樹脂に加えた。混合物を３０分間撹拌した。濾過によって樹脂を回収し、ＤＭＦ（４００ｍＬで３回）、メタノール（４００ｍＬで３回）及びジクロロメチレン（４００ｍＬ）で３回）で洗浄した。７００ｍＬのＤＭＦと４８ｇのＦｍｏｃ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＨと１３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと３５ｇのトリエチルアミンと３８ｇのＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを樹脂に加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。濾過によって樹脂を回収し、ＤＭＦ（４００ｍＬで
３回）、メタノール（４００ｍＬで３回）及びジクロロメチレン（４００ｍＬ）で３回）で洗浄した。７００ｍＬの２０％ピペリジンを樹脂に加えた。混合物を３０分間撹拌した。濾過によって樹脂を回収し、ＤＭＦ（４００ｍＬで３回）、メタノール（４００ｍＬで３回）及びジクロロメチレン（４００ｍＬ）で３回）で洗浄した。７００ｍＬのＤＭＦと３９ｇのＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨと１３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと３５ｇのトリエチルアミンと３８ｇのＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを樹脂に加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。濾過によって樹脂を回収し、ＤＭＦ（４００ｍＬで３回）、メタノール（４００ｍＬで３回）及びジクロロメチレン（４００ｍＬ）で３回）で洗浄した。７００ｍＬの２０％ピペリジンを樹脂に加えた。混合物を３０分間撹拌した。濾過によって樹脂を回収し、ＤＭＦ（４００ｍＬで３回）、メタノール（４００ｍＬで３回）及びジクロロメチレン（４００ｍＬ）で３回）で洗浄した。７００ｍＬのＤＭＦと６０ｇのＦｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨと１３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと３５ｇのトリエチルアミンと３８ｇのＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを樹脂に加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。濾過によって樹脂を回収し、ＤＭＦ（
４００ｍＬで３回）、メタノール（４００ｍＬで３回）及びジクロロメチレン（４００ｍＬ）で３回）で洗浄した。７００ｍＬの２０％ピペリジンを樹脂に加えた。混合物を３０分間撹拌した。濾過によって樹脂を回収し、ＤＭＦ（４００ｍＬで３回）、メタノール（４００ｍＬで３回）及びジクロロメチレン（４００ｍＬ）で３回）で洗浄した。７００ｍＬのＤＭＦと６０ｇのＡｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）−ＯＨと１３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと３５ｇのトリエチルアミンと３８ｇのＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを樹脂に加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。濾過によって樹脂を回収し、ＤＭＦ（４００ｍＬで３回）、メタノ
ール（４００ｍＬで３回）及びジクロロメチレン（４００ｍＬ）で３回）で洗浄した。ペプチド化樹脂を７００ｍＬのＤＭＦに懸濁した。５０ｇのＭｅｌを反応混合物に加えた。
混合物をＲＴで１時間、５０℃で１時間撹拌した。濾過によって樹脂を回収し、ＤＭＦ（４００ｍＬで３回）、メタノール（４００ｍＬで３回）及びジクロロメチレン（４００ｍＬ）で３回）で洗浄した。７００ｍＬの３０％ピペリジンを樹脂に加えた。混合物を６０分間撹拌した。濾過によって樹脂を回収し、ＤＭＦ（４００ｍＬで３回）、メタノール（４００ｍＬで３回）及びジクロロメチレン（４００ｍＬ）で３回）で洗浄した。７００ｍＬのＤＭＦと１３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと３５ｇのトリエチルアミンと３８ｇのＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを樹脂に加えた。混合物をＲＴで１０時間撹拌した。濾過によって樹脂を回収し
、ＤＭＦ（４００ｍＬで３回）、メタノール（４００ｍＬで３回）及びジクロロメチレン（４００ｍＬ）で３回）で洗浄した。５００ｍＬのトリフルオロ酢酸を樹脂に加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。濾過によって樹脂を取り除き、溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄した（１００ｍＬで３回）。
【０２０６】
シクロ（１，６）−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）・ＨＣｌの調製：１０ｇのシクロ（１，６）−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＯＨを３００ｍＬのＤＭＦに溶解した。氷水槽で混合物を０℃に冷却した。１２ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタノールと２ｇの４−ジメチルアミノピリジンと２２ｇの１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で１時間、ＲＴで一晩撹拌した。濾過によって固形物を取り除き、ジクロロメチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム（５００ｍＬで１回）と水（１００ｍＬで１回）で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジオキサン（２０ｍＬ）中２ｇのＨＣｌを溶液に加えた。固形物を回収し、エーテルで洗浄した（３０ｍＬで３回）。収量は８ｇの最終生成物だった。
ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの固相合成
【０２０７】
ペプチドのペプチドＨＰＰ／ＨＰＣは、塩化トリチル樹脂とカルボキシル基保護基としての２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル基を用いて調製され（スキーム３）、その際、
【化３３】
2020189847.tif 000070
は樹脂であり；
Ｘ1はＨ、Ｃｌ、メチル及びメトキシルから成る群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2・・・Ｒnは、Ｎ末端からＣ末端にそれぞれ１、２・・・ｎと数えられるペプチドＨＰＰ／ＨＰＣのアミノ酸の側鎖であり；
カップリング試薬は、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ、ＢＯＰ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ、ＤＩＣ／ＨＯＢ及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；
ＲTは、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルキルオキシ基、置換及び非置換のアルケニル基、置換及び非置換のアルキニル基、置換及び非置換のアリール基、置換及び非置換のヘテロアリール基、及び上記で定義されたような構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒから成る群から選択される輸送ユニットから選択される。
【化３４】
2020189847.tif 000071
【化３５】
2020189847.tif 000072
スキーム３．塩化トリチル樹脂とカルボキシル基保護基としての２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル基を用いたペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの合成
【０２０８】
本明細書で使用されるとき、特に定義されない限り、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。
【０２０９】
特定の実施形態では、塩化トリチル樹脂とカルボキシル基保護基としての９−フルオレニルメチル基を用いてペプチドＨＰＰ／ＨＰＣを調製する（スキーム４）が、式中、
【化３６】
2020189847.tif 000073
Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2・・・Ｒn、ＲT、及びカップリング試薬は上記と同義である。
【化３７】
2020189847.tif 000074
スキーム４．塩化トリチル樹脂とカルボキシル基保護基としての９−フルオレニルメチル基を用いたペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの合成
【０２１０】
特定の実施形態では、炭酸エステル樹脂とカルボキシル基保護基としての９−フルオレニルメチル基を用いてペプチドＨＰＰ／ＨＰＣを調製する（スキーム５）が、式中、
【化３８】
2020189847.tif 000075
Ｒ1、Ｒ2・・・Ｒn、ＲT、及びカップリング試薬は上記と同義である。
【化３９】
2020189847.tif 000076
スキーム５．炭酸エステル樹脂とカルボキシル基保護基としての９−フルオレニルメチル基を用いたペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの合成
【０２１１】
特定の実施形態では、炭酸エステル樹脂とカルボキシル基保護基としての２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル基を用いてペプチドＨＰＰ／ＨＰＣを調製する（スキーム６）が、式中、
【化４０】
2020189847.tif 000077
Ｒ1、Ｒ2・・・Ｒn、ＲT、及びカップリング試薬は上記と同義である。
【化４１】
2020189847.tif 000078
スキーム６．炭酸エステル樹脂とカルボキシル基保護基としての２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル基を用いたペプチドＨＰＰ／ＨＰＣの合成
実施例２．ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣはその親薬剤に比べてヒトの皮膚を横切る高い試験管内浸透率を示した
【０２１２】
改変したＦｒａｎｚセルによって試験管内にて、ヒト皮膚を介したＨＰＰｓ／ＨＰＣｓ及びその親薬剤の浸透率を測定した。Ｆｒａｎｚセルは、２つのチャンバー、上の試料チャンバーと下の受取チャンバーを有する。上のチャンバーと下の受取チャンバーを分離するヒト皮膚組織は、前後の大腿領域から単離した。
【０２１３】
試験用化合物（０．２Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．４にて２０％を２ｍＬ）をＦｒａｎｚセルの試料チャンバーに加えた。受取チャンバーは６００ｒｐｍで撹拌する１０ｍＬのｐＨ７．４のリン酸緩衝液（０．２Ｍ）を含有する。皮膚に浸透する試験化合物の量は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）法によって決定した。結果を図２に示した。試験化合物のみかけの流量は、図２の傾きから算出し、それぞれ表１に要約した。
【０２１４】
この方法で最低の検出可能流量は１μｇ／ｃｍ2／時間なので、１μｇ／ｃｍ2／時間以下の見かけの流量を示す親薬剤は、皮膚組織を横切って浸透することについては検出できないとみなされた。これら親化合物のＨＰＰｓ／ＨＰＣｓ（たとえば、エンテロスタチン、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＰＧＰＲ）、メラノコルチンＩＩ（シクロ（１，６）−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＯＨ）、オピオイドペプチド（たとえば、Ｍｅｔ−エンケファリン（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＨ）は１μｇ／ｃｍ2／時間だったので、皮膚組織を横切って浸透することについて検出可能ではなかった。しかしながら、そのＨＰＰｓ／ＨＰＣｓは検出可能な見かけの流量を有していた。従って、ペプチドＨＰＰｓ／ＨＰＣｓは、その親化合物と比較して皮膚組織を横切る高い浸透率（３４０〜６００倍高い）を示した。
【表４】
2020189847.tif 000079
実施例３．ＨＰＰｓ／ＨＰＣｓの親薬剤への変換
【０２１５】
ペプチドＨＰＰｓ／ＨＰＣｓは、ヒト血漿にて迅速に親ペプチド又はペプチド関連化合物に変換した。
【０２１６】
ペプチドＨＰＰ／ＨＰＣ（２０ｍｇ）を全血（１ｍＬ）と共に３７℃にて３０分間インキュベートし、ＨＰＬＣで分析した。結果は、ほとんどのペプチドＨＰＰｓ／ＨＰＣｓが親ペプチド又はペプチド関連化合物に戻って変換することを示した。
【表５】
2020189847.tif 000080
【表６】
2020189847.tif 000081
【表７】
2020189847.tif 000082
実施例４．ペプチドＨＰＰｓ／ＨＰＣｓを用いた肥満の治療
【０２１７】
エンテロスタチン［Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＰＤＰＲ）、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＰＧＰＲ）及びＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＡＰＧＰＲ）］は、トリプシン切断後のプロコリパーゼのＮＨ2−末端に由来するペンタペプチドであり、消化管−脳ペプチドのファミリーに属する。それらは脂肪摂取を調節し、肥満の治療に使用され得る（Ｅｒｌａｎｓｏｎ‐Ａｌｂｅｒｔｓｓｏｎ  Ｃ,  Ｙｏｒｋ  Ｄ,  Ｏｂｅｓ.  Ｒｅｖ.  １９９７  Ｊｕｌ；  ５（４）：  ３６０−７２  ａｎｄ  Ｓｏｒｈｅｄｅ  Ｍ,  Ｍｅｉ  Ｊ,  Ｅｒｌａｎｓｏｎ‐Ａｌｂｅｒｔｓｓｏｎ  Ｃ.,  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ.  ８７：２７３２７５，１９９３）。一晩絶食させたＯｓｂｏｒｎｅ−Ｍｅｎｄｅｌラットに腹腔内注射した場合、Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨは食物摂取の用量依存性の低下を生じた。この摂食の阻害は、ラットを高脂肪餌で飼育した場合に認められたが、高炭水化物、低脂肪の餌で飼育したラットでは認められなかった（Ｏｋａｄａ  Ｓ.  ｅｔ  ａｌ.  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｅｈａｖ.,  １９９１  Ｊｕｎ；  ４９（６）：  １１８５‐９）。
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット及びＤＢ／ＤＢマウスにおけるＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ（ＣＨ3）2・ＨＣｌの抗肥満活性
【０２１８】
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット及びＤＢ／ＤＢマウスにおいてＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ（ＣＨ3）2・ＨＣｌ（経皮で投与した、ラットでは０．３ｍｇ／ｋｇと低い）は、食物摂取と体重を低下させた。結果を表３、４及び５に示した。
【０２１９】
第１の実験では、４０匹のメスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１５週齢、３１８〜３４６ｇ）を４つの群に分けた。Ａ群では、１日２回、０．２ｍＬの水をラットの背中に３０日間投与した（ｎ＝１０）。Ｂ群、Ｃ群及びＤ群ではそれぞれ、０．２ｍＬの水における１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇのＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ（ＣＨ3）2・ＨＣｌを１日２回、ラットの背中に経皮で３０日間投与した（ｎ＝１０）。結果は、Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ（ＣＨ3）2・ＨＣｌがラットの体重を効果的に低下させることを示した（表３）。
【表８】
2020189847.tif 000083
【０２２０】
第２の実験では、４０匹の幼若メスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（１８０〜２２５ｇ）を４つの群に分けた。Ａ群では、１日２回、０．２ｍＬの水をラットの背中に３０日間投与した（ｎ＝１０）。Ｂ群、Ｃ群及びＤ群ではそれぞれ、０．２ｍＬの水における１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇのＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ（ＣＨ3）2・ＨＣｌを１日２回、ラットの背中に経皮で３０日間投与した（ｎ＝１０）。結果は、Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ（ＣＨ3）2・ＨＣｌが幼若ラットの過体重を効果的に制御することを示した（表４）。
【表９】
2020189847.tif 000084
【０２２１】
第３の実験では、４０匹の肥満メスＤＢ／ＤＢマウス（ＳＬＡＣ／ＤＢ／ＤＢマウス、１６週齢、５５〜６０ｇ）を４つの群に分けた。Ａ群では、１日２回、０．１ｍＬの水をマウスの背中に３０日間投与した（ｎ＝１０）。Ｂ群、Ｃ群及びＤ群ではそれぞれ、０．１ｍＬの水における１５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ及び０．５ｍｇ／ｋｇのＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ（ＣＨ3）2・ＨＣｌを１日２回、マウスの背中に経皮で３０日間投与した（ｎ＝１０）。結果は、Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ（ＣＨ3）2・ＨＣｌが肥満マウスの体重及び血糖値を効果的に低下させることを示した（表５）。
【表１０】
2020189847.tif 000085
Ｓｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットにおけるＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌの抗肥満
【０２２２】
Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌ（経皮で投与した、ラットでは０．３ｍｇ／ｋｇと低い）は、ＳＤラット及びＤＢ／ＤＢマウスにおいて食物摂取と体重を低下させた。結果を表６、７及び８に示した。
【０２２３】
第１の実験では、４０匹のメスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（１５週齢、３１５〜３４０ｇ）を４つの群に分けた。Ａ群では、１日２回、０．２ｍＬの水をラットの背中に３０日間投与した（ｎ＝１０）。Ｂ群、Ｃ群及びＤ群ではそれぞれ、０．２ｍＬの水における１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇのＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌを１日２回、ラットの背中に経皮で３０日間投与した（ｎ＝１０）。結果は、Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌがラットの体重を効果的に低下させることを示した（表６）。
【表１１】
2020189847.tif 000086
【０２２４】
第２の実験では、４０匹の幼若メスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（１８０〜２３０ｇ）を４つの群に分けた。Ａ群では、１日２回、０．２ｍＬの水をラットの背中に３０日間投与した（ｎ＝１０）。Ｂ群、Ｃ群及びＤ群ではそれぞれ、０．２ｍＬの水における１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇのＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌを１日２回、ラットの背中に経皮で３０日間投与した（ｎ＝１０）。結果は、Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌが幼若ラットの過体重を効果的に制御することを示した（表７）。
【表１２】
2020189847.tif 000087
【０２２５】
第３の実験では、４０匹の肥満メスＤＢ／ＤＢマウス（ＳＬＡＣ／ＤＢ／ＤＢマウス、１６週齢、５５〜６０ｇ）を４つの群に分けた。Ａ群では、１日２回、０．１ｍＬの水をマウスの背中に３０日間投与した（ｎ＝１０）。Ｂ群、Ｃ群及びＤ群ではそれぞれ、０．１ｍＬの水における１５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ及び０．５ｍｇ／ｋｇのＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌを１日２回、マウスの背中に経皮で３０日間投与した（ｎ＝１０）。結果は、Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌが肥満マウスの体重及び血糖値を効果的に低下させることを示した（表８）。
【表１３】
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Ｓｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットにおけるＨ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌの抗肥満
【０２２６】
Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌ（経皮で投与した、ラットでは０．３ｍｇ／ｋｇと低い）は、ＳＤラット及びＤＢ／ＤＢマウスにおいて食物摂取と体重を低下させた。結果を表９、１０及び１１に示した。
【０２２７】
第１の実験では、４０匹のメスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（１５週齢、３２０〜３４５ｇ）を４つの群に分けた。Ａ群では、１日２回、０．２ｍＬの水をラットの背中に３０日間投与した（ｎ＝１０）。Ｂ群、Ｃ群及びＤ群ではそれぞれ、０．２ｍＬの水における１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇのＨ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌを１日２回、ラットの背中に経皮で３０日間投与した（ｎ＝１０）。結果は、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌがラットの体重を効果的に低下させることを示した（表９）。
【表１４】
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【０２２８】
第２の実験では、４０匹の幼若メスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（１８２〜２２３ｇ）を４つの群に分けた。Ａ群では、１日２回、０．２ｍＬの水をラットの背中に３０日間投与した（ｎ＝１０）。Ｂ群、Ｃ群及びＤ群ではそれぞれ、０．２ｍＬの水における１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇのＨ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌを１日２回、ラットの背中に経皮で３０日間投与した（ｎ＝１０）。結果は、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌが幼若ラットの過体重を効果的に制御することを示した（表１０）。
【表１５】
2020189847.tif 000090
【０２２９】
第３の実験では、４０匹の肥満メスＤＢ／ＤＢマウス（ＳＬＡＣ／ＤＢ／ＤＢマウス、１６週齢、５３〜６１ｇ）を４つの群に分けた。Ａ群では、１日２回、０．１ｍＬの水をマウスの背中に３０日間投与した（ｎ＝１０）。Ｂ群、Ｃ群及びＤ群ではそれぞれ、０．１ｍＬの水における１５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ及び０．５ｍｇ／ｋｇのＨ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌを１日２回、マウスの背中に経皮で３０日間投与した（ｎ＝１０）。結果は、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌが肥満マウスの体重及び血糖値を効果的に低下させることを示した（表１１）。
【表１６】
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Ｓｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットにおけるＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌの抗肥満
【０２３０】
ＳＤラット及びＤＢ／ＤＢマウスにおいてＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌ（経皮で投与した、ラットでは０．３ｍｇ／ｋｇと低い）は、食物摂取と体重を低下させた。結果を表１２、１３及び１４に示した。
【０２３１】
第１の実験では、４０匹のメスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（１５週齢、３２０〜３５０ｇ）を４つの群に分けた。Ａ群では、１日２回、０．２ｍＬの水をラットの背中に３０日間投与した（ｎ＝１０）。Ｂ群、Ｃ群及びＤ群ではそれぞれ、０．２ｍＬの水における１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇのＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌを１日２回、ラットの背中に経皮で３０日間投与した（ｎ＝１０）。結果は、Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌがラットの体重を効果的に低下させることを示した（表１２）。
【表１７】
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【０２３２】
第２の実験では、４０匹の幼若メスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（１８５〜２２０ｇ）を４つの群に分けた。Ａ群では、１日２回、０．２ｍＬの水をラットの背中に３０日間投与した（ｎ＝１０）。Ｂ群、Ｃ群及びＤ群ではそれぞれ、０．２ｍＬの水における１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇのＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌを１日２回、ラットの背中に経皮で３０日間投与した（ｎ＝１０）。結果は、Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌが幼若ラットの過体重を効果的に制御することを示した（表１３）。
【表１８】
2020189847.tif 000093
【０２３３】
第３の実験では、４０匹の肥満メスＤＢ／ＤＢマウス（ＳＬＡＣ／ＤＢ／ＤＢマウス、１６週齢、５３〜６１ｇ）を４つの群に分けた。Ａ群では、１日２回、０．１ｍＬの水をマウスの背中に３０日間投与した（ｎ＝１０）。Ｂ群、Ｃ群及びＤ群ではそれぞれ、０．１ｍＬの水における１５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ及び０．５ｍｇ／ｋｇのＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌを１日２回、マウスの背中に経皮で３０日間投与した（ｎ＝１０）。結果は、Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌが肥満マウスの体重及び血糖値を効果的に低下させることを示した（表１４）。
【表１９】
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実施例５．ペプチドＨＰＰｓ／ＨＰＣｓによる勃起不全（ＥＤ）及び女性の性的不能の治療
【０２３４】
メラノコルチンＩＩは環状ラクタムペプチド、シクロ（１，６）−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＯＨである。それは、男性及び女性の性的不能の治療のためのＰａｌａｔｉｎの（ＡＭＥＸ：ＰＴＮ）新規薬剤候補である。メラノコルチン作動薬と呼ばれる新しい部類の治療法で初めて、メラノコルチンＩＩは、現在利用可能なＥＤ薬で見られる循環器への影響なしで勃起不全（ＥＤ）及び女性の性的不能を効果的に治療するのに有望であると示されている。メラノコルチンＩＩは、血管系に直接作用するのではなく、中枢神経系が関与するメカニズムを介して作用する。その結果、現在利用可能な製品を超えて有意な安全性と有効性の利益を提供する。
【０２３５】
メラノコルチンＩＩのＨＰＰ／ＨＰＣは、非常に高い比率（約０．３〜０．５ｍｇ／時間／ｃｍ２）でヒト皮膚を介して拡散し、勃起不全を治療する又は女性の性的覚醒を高める、ほとんど副作用のない方法を提供した。
【０２３６】
ｐＨ７．０のリン酸緩衝液（０．１Ｍ）０．２ｍＬ中の２ｍｇ／ｋｇのシクロ（１，６）−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ｄｉＡｃ）−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＨＣｌ（ペプチドＡ）を１日１回、オスラット（Ａ−１群、３０匹）の背中に５日間塗布した。同じ投与量のシクロ（１，６）−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2・ＨＣｌ（ペプチドＢ）を別の群のラット（Ｂ−１群、３０匹）の背中に塗布した。対照群のラットは薬剤処理をしなかった。結果は、陰性対照に比べてＡ−１群については誘惑行動で５倍の増加及び交尾行動で３倍の増加を示した。対照群と比べてＢ−１群については、誘惑行動で６倍の増加及び交尾行動で３倍の増加が認められた（表１５）。
【０２３７】
ｐＨ７．０のリン酸緩衝液（０．１Ｍ）０．２ｍＬ中の２ｍｇ／ｋｇのペプチドＡ及びペプチドＢを１日１回、オスラット（３０匹）とメスラット（３０匹）双方の背中に５日間塗布した。対照群のラットは薬剤処理をしなかった。結果は、対照群に比べてＡ−２群及びＢ−２群の双方において誘惑行動で６倍の増加及び交尾行動で５倍の増加を示した（表１５）。
【表２０】
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Ｘ：１日１回５日間背中にてＨＰＰ／ＨＰＣ（ｐＨ７．０のリン酸緩衝液（０．１Ｍ）０．２ｍＬ中の２ｍｇ／ｋｇ）で処理した。
実施例６．エンケファリン及び関連化合物のＨＰＰｓ／ＨＰＣｓによる苦痛抑制
【０２３８】
オピオイドペプチド（たとえば、Ｍｅｔ−エンケファリン（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＨ）、Ｌｅｕ−エンケファリン（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ（Ｏ）−ＯＬ及びＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ）は、モルヒネ様の鎮痛作用を発揮する。マウスに酸性溶液を腹腔投与した際、生じる苦痛の数を数え、対照群に基づいたその抑制率を算出した。ＨＣｌ・Ｈ−Ｔｙｒ（Ａｃ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＨ3（１０ｍｇ／ｋｇ，Ｂ）、Ａｃ−Ｔｙｒ（Ａｃ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）・ＨＣｌ（１０ｍｇ／ｋｇ，Ｃ）及びＨＣｌ・Ｈ−Ｔｙｒ（Ａｃ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ（Ｏ）−ＯＬ（１０ｍｇ／ｋｇ，Ｄ）を経皮でマウスの頚部に投与し、３０分後、酸性溶液を投与した。Ａ群は対照群だった。結果を表１６に示した。
【表２１】
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【０２３９】
オピオイドペプチドは動物によって産生される天然ペプチドであり、生体系では安定ではない。それらは中毒性ではなく、歯痛、頭痛、関節炎、そのほかの炎症、発熱、癌、月経困難症、及び急性偏頭痛による痛みの治療のためだけでなく、薬剤乱用の治療のためでもある。
実施例に出現したＨＰＰｓ／ＨＯＣｓの相当する親ペプチドを表Ｄにて以下で列記する。
【表２２】
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
2020189847.tif 000120
【図１−７】
2020189847.tif 000121
【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図１−１３】
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【図１−１４】
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【図１−１５】
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【図１−１６】
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【図１−１７】
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【図１−１８】
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【図１−１９】
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【図１−２０】
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【図１−２１】
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【図１−２２】
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【図１−２３】
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【図１−２４】
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【図１−２５】
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【図１−２６】
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【図１−２７】
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【図１−２８】
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【図１−２９】
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【図１−３０】
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【図１−３１】
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【図１−３２】
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【図１−３３】
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【図１−３４】
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【図１−３５】
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【図１−３６】
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【図１−３７】
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【図１−３８】
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【図１−３９】
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【図１−４０】
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【図１−４１】
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【図１−４２】
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【図１−４３】
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【図１−４４】
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【図１−４５】
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【図１−４６】
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【図１−４７】
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【図１−４８】
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【図１−４９】
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【図１−５０】
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【図１−５１】
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【図１−５２】
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【図１−５３】
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【図１−５４】
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【図１−５５】
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【図１−５６】
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【図１−５７】
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【図１−５８】
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【図１−５９】
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【図１−６０】
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【図１−６１】
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【図１−６２】
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【図１−６３】
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【図１−６４】
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【図１−６５】
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【図１−６６】
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【図１−６７】
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【図１−６８】
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【図１−６９】
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【図１−７０】
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【図１−７１】
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【図１−７２】
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【図１−７３】
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【図１−７４】
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【図１−７５】
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【図１−７６】
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【図１−７７】
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【図１−７８】
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【図１−７９】
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【図１−８０】
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【図１−８１】
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【図１−８２】
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【図１−８３】
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【図１−８４】
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【図１−８５】
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【図１−８６】
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【図１−８７】
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【図１−８８】
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【図１−８９】
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【図１−９０】
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【図１−９１】
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【図１−９２】
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【図１−９３】
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【図１−９４】
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【図１−９５】
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【図１−９６】
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【図１−９７】
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【図１−９８】
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【図１−９９】
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【図１−１００】
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【図１−１０１】
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【図１−１０２】
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【図１−１０３】
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【図１−１０４】
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【図１−１０５】
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【図１−１０６】
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【図１−１０７】
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【図１−１０８】
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【図１−１０９】
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【図１−１１０】
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【図１−１１１】
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【図１−１１２】
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【図１−１１３】
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【図１−１１４】
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【図１−１１５】
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【図１−１１６】
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【図１−１１７】
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【図１−１１８】
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【図１−１１９】
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【図１−１２０】
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【図１−１２１】
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【図１−１２２】
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【図１−１２３】
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【図１−１２４】
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【図１−１２５】
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【図１−１２６】
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【図１−１２７】
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【図１−１２８】
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【図１−１２９】
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【図１−１３０】
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【図１−１３１】
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【図１−１３２】
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【図１−１３３】
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【図１−１３４】
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【図１−１３５】
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【図１−１３６】
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【図１−１３７】
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【図１−１３８】
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【図１−１３９】
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【図１−１４０】
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【図１−１４１】
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【図１−１４２】
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【図１−１４３】
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【図１−１４４】
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【図１−１４５】
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【図１−１４６】
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【図１−１４７】
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【図１−１４８】
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【図１−１４９】
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【図１−１５０】
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【図１−１５１】
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【図１−１５２】
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【図１−１５３】
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【図１−１５４】
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【図１−１５５】
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【図１−１５６】
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【図１−１５７】
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【図１−１５８】
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【図１−１５９】
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【図１−１６０】
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【図１−１６１】
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【図１−１６２】
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【図１−１６３】
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【図１−１６４】
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【図１−１６５】
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【図１−１６６】
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【図１−１６７】
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【図１−１６８】
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【図１−１６９】
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【図１−１７０】
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【図１−１７１】
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【図１−１７２】
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【図１−１７３】
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【図１−１７４】
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【図１−１７５】
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【図１−１７６】
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【図１−１７７】
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【図１−１７８】
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【図１−１７９】
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【図２】
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【配列表】
2020189847000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月28日(2020.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペプチド又はペプチド関連化合物の高浸透性組成物であって、
（ａ）機能ユニットと
（ｂ）リンカーと
（ｃ）輸送ユニットを含み、
機能ユニットはリンカーを介して輸送ユニットに共有結合し、
機能ユニットはペプチド又はペプチド関連化合物の部分を含み、
輸送ユニットはプロトン化可能なアミン基を含み、
リンカーは、高浸透性組成物が１以上の生体バリアを横切った後、切断されることが可能である化学結合を含む、高浸透性組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３９】
オピオイドペプチドは動物によって産生される天然ペプチドであり、生体系では安定ではない。それらは中毒性ではなく、歯痛、頭痛、関節炎、そのほかの炎症、発熱、癌、月経困難症、及び急性偏頭痛による痛みの治療のためだけでなく、薬剤乱用の治療のためでもある。
実施例に出現したＨＰＰｓ／ＨＯＣｓの相当する親ペプチドを表Ｄにて以下で列記する。
【表２２】
2020189847.tif 000295
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕ペプチド又はペプチド関連化合物の高浸透性組成物であって、
（ａ）機能ユニットと
（ｂ）リンカーと
（ｃ）輸送ユニットを含み、
機能ユニットはリンカーを介して輸送ユニットに共有結合し、
機能ユニットはペプチド又はペプチド関連化合物の部分を含み、
輸送ユニットはプロトン化可能なアミン基を含み、
リンカーは、高浸透性組成物が１以上の生体バリアを横切った後、切断されることが可能である化学結合を含む、高浸透性組成物。
〔２〕化学結合が、共有結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、炭酸結合、カルバミン酸結合、リン酸結合、及びオキシム結合から成る群から選択される前記〔１〕に記載の高浸透性組成物。
〔３〕切断可能な結合の切断の際、ペプチド又はペプチド関連化合物の部分がペプチド又はペプチド関連化合物に変換される前記〔１〕に記載の高浸透性組成物。
〔４〕機能ユニットが、ペプチド又はペプチド関連化合物の部分の親油性誘導体を含む前記〔１〕に記載の高浸透性組成物。
〔５〕親油性誘導体が、炭酸エステル、アミド、カルバメート、Ｎ−マンニッヒ塩基、エーテル、チオエーテル、チオエステル、リン酸塩、オキシム及びイミンから成る群から選択される前記〔４〕に記載の高浸透性組成物。
〔６〕ペプチド又はペプチド関連化合物が、ペプチド、ペプチド代謝体、又はペプチド又はペプチド代謝体に代謝され得る剤、及びそれらの類似体から成る群から選択される前記〔１〕に記載の高浸透性組成物。
〔７〕プロトン化可能なアミン基が、置換及び非置換の１級アミン基、置換及び非置換の２級アミン基、並びに置換及び非置換の３級アミン基から成る群から選択される前記〔１〕に記載の高浸透性組成物。
〔８〕プロトン化可能なアミン基が、固有である、又は構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒ：
【化１】
2020189847.tif 000296
から成る群から選択され、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒ11〜Ｒ16は、独立して、無、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＲ11、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され、その際、炭素又は水素はさらに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ11又はそのほかの薬学上許容可能な基によって置き換えられてもよい前記〔７〕に記載の高浸透性組成物。
〔９〕以下の化学構造
【化２】
2020189847.tif 000297
構造Ｌ−１
を有する高浸透組成物であって、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｆは、構造Ｆ−１：
【化３】
2020189847.tif 000298
を有するペプチド又はペプチド関連化合物の部分を含み、
各Ａ1〜Ａmは、は独立して、２−ナフチルアラニン、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライド、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリールの残基、構造Ａ及び構造Ｂ：
【化４】
2020189847.tif 000299
構造Ａ
【化５】
2020189847.tif 000300
構造Ｂ
から成る群から選択され；
各Ａ1〜Ａmの各ｐは独立して選択される整数であり；
各Ａ1〜Ａmの各炭素におけるＺA-1、各Ａ1〜ＡmについてのＺA-2、ＺNT、ＺCT-1及びＺCT-2は独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアルキルオキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール基、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、並びに、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され；
各Ａ1〜Ａmの各炭素におけるＲA、各Ａ1〜Ａmの各炭素におけるＲB、ＲNT及びＲCTは、置換及び非置換のイミダゾリル、置換及び非置換のグアニジノ、置換及び非置換のカルボキシル、置換及び非置換のカルボキサミド、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のアルキルカルボニル、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライド、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールの基から成る群から選択され；
Ａ1〜Ａmのｐが２以上の整数である場合、各炭素上のＲA又はＲBは、同一であっても、異なっていてもよく、各炭素上のＺA-1は同一であっても、異なっていてもよく；
ペプチド鎖におけるアミノ官能基及びカルボキシ官能基はさらにラクタム架橋を形成してもよく；
チオール基はさらにジスルフィド架橋を形成してもよく；
各Ａ1〜ＡmのＴB、ＴC及びＴNは独立して、無、Ｈ、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアルキルオキシ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒ：
【化６】
2020189847.tif 000301
から成る群から選択され、
各Ｒ11〜Ｒ16は、独立して、無、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＲ11、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され、その際、炭素又は水素はさらに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ11又はそのほかの薬学上許容可能な基によって置き換えられてもよく；
各Ａ1〜ＡmのＬ1B、Ｌ1C及びＬ1Nは、無、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ及び−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−から成る群から選択され：
各Ａ1〜ＡmのＬ2B、Ｌ2C及びＬ2Nは、無、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｎ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−及びＬ3から成る群から選択され：
各Ａ1〜Ａm、Ｌ4C及びＬ4NのＬ4Bは独立して、無、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
【化７】
2020189847.tif 000302
【化８】
2020189847.tif 000303
及び
【化９】
2020189847.tif 000304
から成る群から選択され：
各Ｌ1B、Ｌ1C、Ｌ1N、Ｌ2B、Ｌ2C、Ｌ2N、Ｌ4B、Ｌ4C及びＬ4Nについて、Ｌ3及びＬ5は、独立して、無、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＬ6、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され、その際、炭素又は水素はさらに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ3又はそのほかの薬学上許容可能な基によって置き換えられてもよく；
Ｌ6は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され、その際、炭素又は水素はさらに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール又は環状の基によって置き換えられてもよく；
Ｌ7は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアリール、置換及び非置換のヘテロアリール、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のパーフルオロアルキル、置換及び非置換のアルキルハライドから成る群から選択され、その際、炭素又は水素はさらに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール又は環状の基によって置き換えられてもよい、
高浸透性組成物。
〔１０〕ペプチドが、エンテロスタチン、メラノコルチンＩＩ及びオピオイドペプチドから成る群から選択される前記〔９〕に記載の高浸透性組成物。
〔１１〕図１に示すような構造２、構造３、構造４、構造５、構造６、構造７、構造８、構造９、構造１０、構造１１、構造１２、構造１３、構造１４、構造１５、構造１６、構造１７、構造１８、構造１９、構造２０、構造２１、構造２２、構造２３、構造２４、構造２５、構造２６、構造２７、構造２８、構造３７、構造３８、構造３９、構造４０、構造４１、構造４２、構造４３、構造４４、構造４５、構造４６、構造４７、構造４８、構造４９、構造５０、構造５１、構造５２、構造５３、構造５４、構造５５、構造５６、構造５７、構造５８、構造５９、構造６０、構造６１、構造６２、構造６３、構造６４、構造６５、構造６６、構造６７、構造６８、構造６９、構造７０、構造７１、構造７２、構造７３、構造７４、構造７５、構造７６、構造７７、構造７８、構造７９、構造８０、構造８１、構造８２、構造８３、構造８４、構造８５、構造８６、構造８７、構造８８、構造８９、構造９０、構造９１、構造９２、構造９３、構造９４、構造９５、構造９６、構造９７、構造９８、構造９９、構造１００、構造１０１、構造１０２、構造１０３、構造１０４、構造１０５、構造１０６、構造１０７、構造１０８、構造１０９、構造１１０、構造１１１、構造１１２、構造１１３、構造１１４、構造１１５、構造１１６、構造１１７、構造１１８、構造１１９、構造１２０、構造１２１、構造１２２、構造１２３、構造１２４、構造１２５、構造１２６、構造１２７、構造１２８、構造１３７、構造１３８、構造１３９、構造１４０、構造１４１、構造１４２、構造１４３、構造１４４、構造１４５、構造１４６、構造１４７、構造１４８、構造１４９、構造１５０、構造１５１、構造１５２、構造１５３、構造１５４、構造１５５、構造１５６、構造１５７、構造１５８、構造１５９、構造１６０、構造１６１、構造１６２、構造１６３、構造１６４、構造１６５、構造１６６、構造１６７、構造１６８、構造１６９、構造１７０、構造１７１、構造１７２、構造１７３、構造１７４、構造１７５、構造１７６、構造１７７、構造１７８、構造１７９、構造１８０、構造１８１、構造１８２、構造１８３、構造１８４、構造１８５、構造１８６、構造１８７、構造１８８、構造１８９、構造１９０、構造１９１、構造１９２、構造１９３、構造１９４、構造１９５、構造１９６、構造１９７、構造１９８、構造１９９、構造２００、構造２０１、構造２０２、構造２０３、構造２０４、構造２０５、構造２０６、構造２０７、構造２０８、構造２０９、構造２１０、構造２１１、構造２１２、構造２１３、構造２１４、構造２１５、構造２１６、構造２１７、構造２１８、構造２１９、構造２２０、構造２２１、構造２２２、構造２２３、構造２２４、構造２２５、構造２２６、構造２２７、構造２２８、構造２３７、構造２３８、構造２３９、構造２４０、構造２４１、構造２４２、構造２４３、構造２４４、構造２４５、構造２４６、構造２４７、構造２４８、構造２４９、構造２５０、構造２５１、構造２５２、構造２５３、構造２５４、構造２５５、構造２５６、構造２５７、構造２５８、構造２５９、構造２６０、構造２６１、構造２６２、構造２６３、構造２６４、構造２６５、構造２６６、構造２６７、構造２６８、構造２６９、構造２７０、構造２７１、構造２７２、構造２７３、構造２７４、構造２７５、構造２７６、構造２７７、構造２７８、構造２７９、構造２８０、構造２８１、構造２８２、構造２８３、構造２８４、構造２８５、構造２８６、構造２８７、構造２８８、構造２８９、構造２９０、構造２９１、構造２９２、構造２９３、構造２９４、構造２９５、構造２９６、構造２９７、構造２９８、構造２９９、構造３００、構造３０１、構造３０２、構造３０３、構造３０４、構造３０５、構造３０６、構造３０７、構造３０８、構造３０９、構造３１０、構造３１１、構造３１２、構造３１３、構造３１４、構造３１５、構造３１６、構造３１７、構造３１８、構造３１９、構造３２０、構造３２１、構造３２２、構造３２３、構造３２４、構造３２５、構造３２６、構造３２７、構造３２８、構造３３７、構造３３８、構造３３９、構造３４０、構造３４１、構造３４２、構造３４３、構造３４４及び構造３４５の構造から成る群から選択される構造を含み、その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｒは、Ｈ、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールの残基から成る群から選択され；
Ｘ、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26及びＸ27は独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＯＯ、ＣＳＯ、ＣＨ2ＯＣＯ、ＣＯＯＣＨ2ＯＣＯ、ＣＯＣＨ2ＯＣＯ、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ4）2、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＯＲ4）2、ＳＯ2、ＰＯ（ＯＲ）、ＮＯ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ5及び無から成る群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27は独立して、Ｈ、Ｏ、ＮＯ2、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルコキシ、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールの残基から成る群から選択され；
Ａｒは、フェニル、２’−ナフチル、４−ヨードフェニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換のヘテロアリールの残基から成る群から選択され；
ＨＡは、無、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、蟻酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はパモ酸から成る群から選択される
前記〔９〕の高浸透性組成物。
〔１２〕構造１ａ、構造１ｂ、構造１ｃ、構造１ｄ、構造１ｅ、構造１ｆ、構造１ｇ、及び構造１ｈから成る群から選択される構造を含み、
【化１０】
2020189847.tif 000305
構造１ａ
【化１１】
2020189847.tif 000306
構造１ｂ
【化１２】
2020189847.tif 000307
構造１ｃ
【化１３】
2020189847.tif 000308
構造１ｄ
【化１４】
2020189847.tif 000309
構造１ｅ
【化１５】
2020189847.tif 000310
構造１ｆ
【化１６】
2020189847.tif 000311
構造１ｇ
【化１７】
2020189847.tif 000312
構造１ｈ
その立体異性体及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＨＡは前記〔１１〕と同義である前記〔９〕の高浸透性組成物。
〔１３〕前記〔９〕に記載の高浸透性組成物と薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
〔１４〕薬学上許容可能なキャリアが極性である前記〔１３〕に記載の医薬組成物。
〔１５〕薬学上許容可能なキャリアが、アルコール、アセトン、エステル、水及び水性溶液から成る群から選択される前記〔１３〕に記載の医薬組成物。
〔１６〕前記〔１３〕に記載の医薬組成物を生体バリアに投与することを含む、生体バリアに浸透させる方法。
〔１７〕所望の特性についてペプチド又はペプチド関連化合物のＨＰＰをスクリーニングする方法であって、以下の工程：
（１）リンカーを介して、ペプチド又はペプチド関連化合物を含む機能ユニットを輸送ユニットに共有結合させて試験組成物を形成することと；
（２）生物対象又は生体バリアに試験組成物を投与することと；
（３）試験組成物が所望の特性を有するかどうかを判定することを
含む方法。
〔１８〕所望の特性が
（１）生体バリアに浸透する試験組成物の能力；
（２）親薬剤又は活性剤に変換する試験組成物の能力；
（３）試験組成物の浸透率；
（４）試験組成物の効率、及び
（５）試験組成物の有効性
から成る群から選択される前記〔１７〕に記載の方法。
〔１９〕生物対象における状態を診断する方法であって、以下の工程：
（１）生物対象に前記〔９〕に記載の組成物を投与することと；
（２）生物対象において組成物の存在、位置又は量を検出することと；
（３）生物対象において状態を検出することを
含む方法。
〔２０〕組成物が標識される前記〔１９〕に記載の方法。
〔２１〕生物対象における状態を診断する方法であって、以下の工程：
（１）生物対象に前記〔１３〕に記載の組成物を投与することと；
（２）生物対象において組成物の存在、位置又は量を検出することと；
（３）生物対象において状態を検出することを
含む方法。
〔２２〕組成物が標識される前記〔２１〕に記載の方法。
〔２３〕生物対象における状態を治療する方法であって、前記〔９〕に記載の高浸透性組成物又は前記〔１３〕に記載の医薬組成物を生物対象に投与することを含む方法。
〔２４〕状態が、疼痛、外傷、炎症関連の状態、微生物関連の状態、神経ペプチド関連の状態、ホルモン関連の状態、腫瘍、異常な血圧、肥満、脳の傷害、アレルギー、男性及び女性の性的不能、転移、及びそのほかの、ツフトシン、分娩前、分娩後、抗ＡＤ活性、抗利尿活性、カルシウム恒常性、メラニン形成細胞、ホルモン放出、血小板凝集、ＣＮＳの活動、及び貪食作用に関連する状態から成る群から選択される前記〔２３〕に記載の方法。
〔２５〕ホルモン関連の状態が、閉経、骨疾患、成長ホルモンの欠損、甲状腺機能亢進、甲状腺機能低下、代謝性障害の状態、異常な血圧、皮膚の状態、自己免疫疾患、眼疾患、高リスク女性における子癇前症性中毒症、男性及び女性における性的不能、アレルギー、喘息、不眠症、うつ病及び関連した状態、循環器疾患及び腫瘍から成る群から選択される前記〔２４〕に記載の方法。
〔２６〕骨疾患が、骨粗鬆症、パジェット病及び骨転移から成る群から選択される前記〔２５〕に記載の方法。
〔２７〕代謝性障害の状態が、肥満、異常な血糖値、異常な血液脂質レベル、糖尿病（Ｉ型又は／及びＩＩ型）及び、糖尿病性網膜症、類壊死性潰瘍及び糖尿病性タンパク尿を含む、糖尿病が誘導する合併症から成る群から選択される前記〔２５〕に記載の方法。
〔２８〕異常な血圧が、高血圧症及び低血圧症から成る群から選択される前記〔２５〕に記載の方法。
〔２９〕皮膚の状態が、乾癬及び乾癬性障害、ニキビ、嚢腫性座瘡、膿性又は発赤の瘤、面皰、丘疹、膿疱、結節、類表皮嚢胞、毛包の角化、異常な血管皮膚病変、母斑、ほくろ（母斑）、軟性線維腫、強皮症、白斑、及び関連する疾患、又は加齢染み（肝斑）から成る群から選択される前記〔２５〕に記載の方法。
〔３０〕自己免疫疾患が、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年性糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）及びクローン病から成る群から選択される前記〔２５〕に記載の方法。
〔３１〕眼疾患が、緑内障、眼内高血圧、眼科手術後の視力の低下、類嚢胞黄斑部浮腫によって損傷された温血動物の視力、及び白内障から成る群から選択される前記〔２５〕に記載の方法。
〔３２〕循環器疾患が、心臓発作、不安定狭心症、末梢閉塞性動脈疾患及び卒中から成る群から選択される前記〔２５〕に記載の方法。
〔３３〕腫瘍が、良性腫瘍、乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺又はそのほかの呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、膵臓癌、前立腺癌、生殖器の癌、泌尿器の癌、白血病、又はそのほかの血液及びリンパ組織の癌から成る群から選択される前記〔２５〕に記載の方法。
〔３４〕微生物関連の状態が、疼痛、外傷及び炎症関連の状態から成る群から選択される前記〔２４〕に記載の方法。
〔３５〕炎症関連の状態が、前立腺の炎症（前立腺炎）、前立腺膀胱炎、前立腺肥大線維症、痔、川崎症候群、胃腸炎、１型膜増殖性糸球体腎炎、バーター症候群、慢性ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、血友病性関節症、炎症性の痔、放射線照射後の（人工造設の）直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、炎症性大腸疾患、腺窩炎、歯周病、関節炎、及び肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、眼、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸、胃、結腸直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、肛門直腸から成る群から選択される臓器における炎症状態、並びに肛門掻痒から成る群から選択される前記〔３４〕に記載の方法。
〔３６〕神経ペプチド関連の状態が、アルツハイマー病及びパーキンソン病から成る群から選択される前記〔２４〕に記載の方法。
〔３７〕経口の、腸管の、頬内の、鼻内の、局所の、直腸の、膣内の、エアゾールの、経粘膜の、表皮の、経皮の、皮内の、眼内の、肺内の、皮下の及び非経口の投与から選択される経路を介して組成物が生物対象に投与される前記〔２３〕に記載の方法。
〔３８〕ペプチドが、アンギオテンシン、アンギオテンシンＩＩの拮抗剤、アンギオテンシンＩＩＡＴ２受容体、抗菌ペプチド、抗オキシトシン、ホルモン、抗利尿ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、抗菌ペプチド、抗炎症性ペプチド、ブラジキニン、ブラジキニンの拮抗剤、エンドセリンペプチド、エンドセリンペプチドの拮抗剤、ガストリン、カルシトニン、メラノーマ関連の抗原ペプチド、ラミニンペプチド、フィブリノーゲンペプチド、ＥＡＥ誘導ペプチド、成長因子、成長ホルモン放出ペプチド、ソマトスタチン、ホルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、神経ペプチド、メラニン形成細胞刺激ホルモン、睡眠誘導ペプチド、アミロイドペプチド、ツフトシン、レトロインバルソ型ツフトシン、エンテロスタチン、メラノコルチンＩＩ，及びオピオイドペプチド及び模倣体から成る群から選択される前記〔２３〕に記載の方法。
〔３９〕エンテロスタチンが、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＰＤＰＲ）、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＰＧＰＲ）及びＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ  （ＡＰＧＰＲ）から成る群から選択される前記〔３８〕に記載の方法。
〔４０〕オピオイドペプチドが、Ｍｅｔ−エンケファリン（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＨ）、Ｌｅｕ−エンケファリン（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ（Ｏ）−ＯＬ及びＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ）から成る群から選択される前記〔３８〕に記載の方法。
〔４１〕ペプチドＨＰＣの固相合成法であって、
（ａ）化学的に修飾された樹脂を提供すること；
（ｂ）ペプチドＨＰＣに従って所望されるように天然の又は修飾されたアミノ酸残基すべてのカルボキシル基を保護基によって保護してＣＯＯＨ−保護のアミノ酸残基を提供すること；
（ｃ）ペプチドＨＰＣのＮ末端にてＣＯＯＨ−保護のアミノ酸残基を化学的に修飾された樹脂に結合させてアミノ酸残基１つを有する不動化されたＣＯＯＨ−保護のペプチドＨＰＣ前駆体を提供すること；
（ｄ）脱保護試薬を用いて、不動化されたＣＯＯＨ−保護のペプチドＨＰＣ前駆体の保護カルボキシル基を脱保護して、アミノ酸残基１つを有する不動化されたＣＯＯＨ−非保護のペプチドＨＰＣ前駆体を提供すること；
（ｅ）Ｃ末端アミノ酸残基を除いてすべてのアミノ酸を有する不動化されたＣ−非保護のペプチドＨＰＣ前駆体が提供されるまで、ペプチドＨＰＣのＣＯＯＨ−保護のアミノ酸残基を用いて工程ｃ）とｄ）を繰り返すこと；
（ｆ）共有結合を介してＣ末端アミノ酸残基をＲTに連結し、修飾されたＣ末端アミノ酸を提供すること、その際、ＲTは、置換及び非置換のアルキル基、置換及び非置換のシクロアルキル基、置換及び非置換のヘテロシクロアルキル基、置換及び非置換のアルキルオキシ基、置換及び非置換のアルケニル基、置換及び非置換のアルキニル基、置換及び非置換のアリール基、置換及び非置換のヘテロアリール基、前記〔８〕で定義されたような構造Ｎａ，構造Ｎｂ，構造Ｎｃ，構造Ｎｄ，構造Ｎｅ，構造Ｎｆ，構造Ｎｇ，構造Ｎｈ，構造Ｎｉ，構造Ｎｊ，構造Ｎｋ，構造Ｎｌ，構造Ｎｍ，構造Ｎｎ，構造Ｎｏ，構造Ｎｐ，構造Ｎｑ，及び構造Ｎｒから成る群から選択され：
（ｇ）工程ｅ）から得られる不動化されたＣ−非保護のペプチドＨＰＣ前駆体に修飾されたＣ末端アミノ酸を結合して不動化ペプチドＨＰＣを提供すること；
ｈ）樹脂から不動化ペプチドＨＰＣを解放してペプチドＨＰＣを提供することを
含む合成法。
〔４２〕使用される樹脂が、塩化トリチル樹脂及び炭酸エステル樹脂から成る群から選択される前記〔４１〕に記載の合成法。
〔４３〕保護基が、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル基及び９−フルオレニルメチル基から成る群から選択される前記〔４１〕に記載の合成法。
〔４４〕カップリング反応が、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ、ＢＯＰ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＨＯＢｔ及びＤＩＣ／ＨＯＢ及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるカップリング試薬の存在下で行われる前記〔４１〕に記載の合成法。
〔４５〕経皮治療用塗布システムであって、その親化合物によって治療可能な状態を治療するための活性物質として前記〔９〕、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕又は１３に記載の化合物又は組成物を含み、システムは、水、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ及びそれらの組み合わせから成る群から選択される溶媒をさらに含むスプレー又は塗布して用いる溶液である経皮治療用塗布システム。
〔４６〕経皮治療用塗布システムであって、その親化合物によって治療可能な状態を治療するための活性物質として前記〔９〕、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕又は１３に記載の化合物又は組成物を含み、システムはさらに、活性物質を含有するマトリクス層と非透過性の裏打層を含む主部を含む経皮治療用塗布システム。
〔４７〕主部が貼付剤又は帯具である前記〔４６〕に記載の経皮治療用塗布システム。
〔４８〕主部が皮膚に向いた透過性の底部を含む活性物質のリザーバであり、放出速度を制御することによって、システムは有効成分又は有効成分の代謝体が最適な治療用血中レベルに常に達し、有効性を高め、有効成分又は有効成分の代謝体の副作用を軽減することを可能にする前記〔４６〕に記載の経皮治療用塗布システム。
【外国語明細書】
2020189847000001.pdf