(57)【要約】【課題】抗癌剤としてラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子の提供。【解決手段】本発明は、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子の投与によって癌を治療、安定化、防止、および／または遅延する方法を特徴とする。本発明はまた、キャリアタンパク質およびラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子を含む組成物（例えば、単位投薬形態）を提供する。本発明は、さらに、ラパマイシンまたはその誘導体を含む有効量のナノ粒子および第２の療法を個体に投与する工程を含む癌治療の併用療法を提供する。【選択図】図７
2020002177.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、組成物、方法、またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願への相互参照
本願は、２００７年３月７日に出願された仮特許出願第６０／９０５，６６９号、２００７年３月７日に出願された仮特許出願第６０／９０５，７３４号、２００７年３月７日に出願された仮特許出願第６０／９０５，６６２号、２００７年３月７日に出願された仮特許出願第６０／９０５，７３５号、２００７年３月７日に出願された仮特許出願第６０／９０５，６７２号、２００７年３月７日に出願された仮特許出願第６０／９０５，７８７号、２００７年３月７日に出願された仮特許出願第６０／９０５，６６３号、２００７年３月７日に出願された仮特許出願第６０／９０５，７６７号、２００７年３月７日に出願された仮特許出願第６０／９０５，７５０号、２００７年４月１３日に出願された仮特許出願第６０／９２３，２４８号、２００７年４月１３日に出願された仮特許出願第６０／９２３，４５６号に対する優先権の利益を主張し、これらの出願のそれぞれの全ての開示は、本明細書中に参考として援用される。
技術分野
本出願は、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子を使用した癌を治療、安定化、防止、および／または遅延するための方法および組成物に関する。本出願は、さらに、ラパマイシンまたはその誘導体を含む有効量のナノ粒子および第２の療法を個体に投与する工程を含む癌治療の併用療法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
有意な数の腫瘍が薬物および／または放射線療法に応答できないことは、癌治療における深刻な問題である。実際、これは、化学療法分野で一定の進歩があるにもかかわらず、最も一般的なヒト癌形態の多くが有効な化学療法薬の介入に依然として耐性を示す主な理由の１つである。
【０００３】
癌は、現在、主に以下の１つまたは３つの療法の組み合わせを使用して治療されている：手術、照射、および化学療法。手術は、腫瘍の全てまたは一部を身体から除去する伝統的アプローチである。手術は、一般に、癌の初期段階に有効な唯一の治療である。手術は時折一定の部位（例えば、乳房、結腸、および皮膚）に存在する腫瘍の除去で有効である一方で、執刀医が近づけない他の領域に存在する腫瘍の治療や白血病などの播種性新生物の治療で使用できない。５０％を超える癌個体は、診断前にもはや有効な外科治療の候補ではない。外科的手順は、手術中の血液循環によって腫瘍転移を増加させ得る。ほとんどの癌個体は、診断または手術時の癌によって死亡せず、むしろ、癌の転移および再発で死亡する。
【０００４】
他の療法もしばしば無効である。放射線療法は、癌の初期および中期に臨床的に局在化された疾患を有する個体にのみ有効であり、転移した癌の後期には有効でない。照射は、一般に、異常な増殖組織を含む被験体の体内の一定領域に適用して、異常組織によって吸収される線量を最大にし、近接する正常細胞によって吸収される線量を最少にする。しかし、治療的照射を異常組織に選択的に施行することは（不可能でない場合でも）困難である。したがって、異常組織に近接する正常組織も、一連の治療によって潜在的に損傷を受ける線量を暴露する。したがって、異常な増殖細胞の破壊における放射線療法技術の有効性は、近接する正常細胞に及ぼす関連する細胞傷害効果によってバランスがとられる。これにより、放射線療法技術は、本質的に治療指数範囲が狭く、ほとんどの腫瘍の治療には不適切である。最良の放射線療法技術でさえ、腫瘍減少が不完全となり、腫瘍を再発し、全身腫瘍組織量が増加し、照射耐性腫瘍が誘導される可能性がある。
【０００５】
化学療法は、細胞複製または細胞代謝の破壊を含む。化学療法は有効であり得るが、副作用が重篤である（例えば、嘔吐、低白血球、脱毛、体重減少、および他の毒作用）。非常に有毒な副作用のために、多数の癌個体は、完全な化学療法レジメンを首尾よく終了できない。化学療法誘導性の副作用は、個体の生活の質に有意な影響を及ぼし、個体の治療遵守に劇的な影響を及ぼし得る。さらに、化学療法薬に関連する副作用は、一般に、これらの薬物の投与における主な用量制限毒性である。例えば、粘膜炎はいくつかの抗癌剤（５−ＦＵ、メトトレキサート、および抗腫瘍抗生物質（ドキソルビシンなど）が含まれる）に主な用量制限毒性を示す。多数のこれらの化学療法誘導性副作用は、重篤である場合、入院が必要であるあるかもしれないか、疼痛治療のための鎮痛薬での治療が必要であり得る。化学療法に対する不十分な耐性により、化学療法によって死亡する癌個体もある。抗癌薬の過度の副作用は、かかる薬物の不十分な標的特異性に起因する。薬物は、意図する標的腫瘍と同様に、個体のほとんどの正常器官を循環する。薬物の一部しか正確に標的されないので、副作用を引き起こす不十分な標的特異性はまた、化学療法の有効性を減少させる。化学療法の有効性は、さらに、標的腫瘍内の抗癌薬の不十分な保持によって減少する。
【０００６】
化学療法に関連する別の問題は、薬物耐性の発生である。薬物耐性は、疾患が治療薬に応答しない環境に与えられた名称である。薬物耐性は、内因性（疾患が薬物に一度も応答しなかったことを意味する）であり得るか、後天性（疾患が以前に応答していた薬物に対する応答を停止していることを意味する）であり得る。併用療法（併用化学療法が含まれる）は、耐性細胞の出現の回避および既に薬物耐性を示す既存の細胞の死滅の両方に潜在的に有利である。
【０００７】
現在の癌治療の制限、新生物、腫瘍、および癌の重症度および幅により、癌を治療、安定化、防止、および／または遅延するためのさらなる療法または別の療法に依然として高い関心があり、且つ必要とされている。好ましくは、治療により、現在の外科的治療、化学療法、および放射線治療の欠点が克服される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子を使用した癌治療のための方法を提供する。したがって、本発明は、いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む治療有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は、早期癌、非転移性癌、原発性癌、進行癌、局所進行癌、転移性癌、寛解癌（ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）、再発癌、アジュバント設定（ａｄｊｕｖａｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）における癌、ネオアジュバント設定（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）における癌、またはホルモン療法が実質的に無効である癌である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍ではない（すなわち、固形腫瘍以外）。いくつかの実施形態では、癌は形質細胞腫である。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫）、卵巣癌、または乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は腺癌ではない（すなわち、腺癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は結腸癌ではない（すなわち、結腸癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は乳癌ではない（すなわち、乳癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、前立腺癌、または脳腫瘍ではない。いくつかの実施形態では、癌の１つまたは複数の症状が改善される。いくつかの実施形態では、癌は、遅延または防止される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目１）
ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む治療有効量の組成物を個体に投与する工程を含む、個体の癌を治療する方法。
(項目２）
前記癌が、早期癌、非転移性癌、原発性癌、進行癌、局所進行癌、転移性癌、寛解癌（ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）、再発癌、アジュバント設定（ａｄｊｕｖａｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）における癌、ネオアジュバント設定（ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ａ  ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）における癌、またはホルモン療法が実質的に無効である癌である、項目１に記載の方法。
(項目３）
前記癌が固形腫瘍である、項目１に記載の方法。
(項目４）
前記癌が形質細胞腫である、項目１に記載の方法。
(項目５）
前記癌が、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、および乳癌からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
(項目６）
前記癌が結腸癌ではない、項目１に記載の方法。
(項目７）
前記癌の１つまたは複数の症状が改善される、項目１に記載の方法。
(項目８）
前記癌が遅延する、項目１に記載の方法。
(項目９）
有効量の組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の量が、約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇの範囲である、項目１に記載の方法。
(項目１０）
有効量の組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の量が約２１６ｍｇである、項目９に記載の方法。
(項目１１）
前記ラパマイシンまたはその誘導体を非経口投与する、項目１に記載の方法。
(項目１２）
前記ラパマイシンまたはその誘導体を静脈内投与する、項目１１に記載の方法。
(項目１３）
タキサンを個体に投与しない、項目１に記載の方法。
(項目１４）
前記ラパマイシンまたはその誘導体が、個体に投与される癌治療に有用な唯一の薬学的に活性な薬剤である、項目１３に記載の方法。
(項目１５）
前記組成物が、約５０％を超えるナノ粒子形態のラパマイシンまたはその誘導体を含む、項目１に記載の方法。
(項目１６）
前記キャリアタンパク質がアルブミンである、項目１に記載の方法。
(項目１７）
前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、項目１６に記載の方法。
(項目１８）
前記組成物中のナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍを超えない、項目１に記載の方法。
(項目１９）
前記ナノ粒子組成物中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比が約１８：１を超えない、項目１に記載の方法。
(項目２０）
前記個体がヒトである、項目１に記載の方法。
(項目２１）
癌治療のための単位投薬形態であって、（ａ）キャリアタンパク質およびラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子であって、前記単位投薬形態中のラパマイシンまたはその誘導体の量が約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇの範囲である、ナノ粒子、および（ｂ）薬学的に許容可能なキャリアを含む、単位投薬形態。
(項目２２）
前記単位投薬形態中のラパマイシンまたはその誘導体の量が約２１６ｍｇである、項目２１に記載の単位投薬形態。
(項目２３）
前記キャリアが非経口投与に適切である、項目２１に記載の単位投薬形態。
(項目２４）
前記キャリアが静脈内投与に適切である、項目２１に記載の単位投薬形態。
(項目２５）
タキサンを欠く、項目２１に記載の単位投薬形態。
(項目２６）
前記ラパマイシンまたはその誘導体が単位投薬形態中に含まれる癌治療に有用な唯一の薬学的に活性な薬剤である、項目２１に記載の単位投薬形態。
(項目２７）
前記組成物が、約５０％を超えるナノ粒子形態のラパマイシンまたはその誘導体を含む、項目２１に記載の単位投薬形態。
(項目２８）
前記キャリアタンパク質がアルブミンである、項目２１に記載の単位投薬形態。
(項目２９）
前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、項目２８に記載の単位投薬形態。
(項目３０）
前記組成物中のナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍを超えない、項目２１に記載の単位投薬形態。
(項目３１）
前記ナノ粒子組成物中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比が約１８：１を超えない、項目２１に記載の単位投薬形態。
(項目３２）
キットであって、（ａ）キャリアタンパク質およびラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子であって、前記キット中のラパマイシンまたはその誘導体の量が約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇの範囲である、ナノ粒子、および（ｂ）癌治療における前記キットの使用説明書を含む、キット。
(項目３３）
前記キット中のラパマイシンまたはその誘導体の量が約２１６ｍｇである  、項目３２に記載のキット。
(項目３４）
前記キャリアが非経口投与に適切である、項目３２に記載のキット。
(項目３５）
前記キャリアが静脈内投与に適切である、項目３４に記載のキット。
(項目３６）
タキサンを欠く、項目３２に記載のキット。
(項目３７）
前記ラパマイシンまたはその誘導体が、キット中に含まれる癌治療に有用な唯一の薬学的に活性な薬剤である、項目３２に記載のキット。
(項目３８）
タキサンを欠く、項目３２に記載のキット。
(項目３９）
前記組成物が、約５０％を超えるナノ粒子形態のラパマイシンまたはその誘導体を含む、項目３２に記載のキット。
(項目４０）
前記キャリアタンパク質がアルブミンである、項目３２に記載のキット。
(項目４１）
前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、項目４０に記載のキット。
(項目４２）
前記組成物中のナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍを超えない、項目３２に記載のキット。
(項目４３）
前記ナノ粒子組成物中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比が約１８：１を超えない、項目３２に記載のキット。
(項目４４）
（ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む治療有効量の組成物を個体に投与する工程を含む第１の療法、および（ｂ）化学療法、放射線療法、手術、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、標的療法、寒冷療法、超音波療法、および免疫療法からなる群から選択される第２の療法を含む、個体の癌を治療する方法。
(項目４５）
前記第２の療法が化学療法である、項目４４に記載の方法。
(項目４６）
前記化学療法が、代謝拮抗薬、白金ベースの薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼインヒビター、アントラサイクリン系抗生物質、ビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ  ａｌｋｌｏｉｄ）、プロテアソームインヒビター、およびトポイソメラーゼインヒビターからなる群から選択される化学療法薬の投与を含む、項目４５に記載の方法。
(項目４７）
前記化学療法が、アドリアマイシン、コルヒチン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、デュアノルビシン（ｄｕａｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、ミトキサントロン、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチルＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトセシンおよびその誘導体、フェネステリン、トペテカン（ｔｏｐｅｔｅｃａｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、ピポスルファン、ｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００、ｎａｂ−５８０１、イリノテカン、ＨＫＰ、オルタタキセル、ゲムシタビン、ハーセプチン、ビノレルビン、ドキシル、カペシタビン、アリムタ、アバスチン、ベルケイド、タルセバ、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）、ラパチニブ、およびソラフェニブからなる群から選択される化学療法薬の投与を含む、項目４５に記載の方法。
(項目４８）
前記第２の療法が放射線療法である、項目４４に記載の方法。
(項目４９）
前記第２の療法が手術である、項目４４に記載の方法。
(項目５０）
前記第２の療法がホルモン療法である、項目４４に記載の方法。
(項目５１）
前記癌が、早期癌、非転移性癌、原発性癌、進行癌、局所進行癌、転移性癌、寛解癌、再発癌、アジュバント設定における癌、ネオアジュバント設定における癌、またはホルモン療法が実質的に無効である癌である、項目４４に記載の方法。
(項目５２）
前記癌が固形腫瘍である、項目４４に記載の方法。
(項目５３）
前記癌が形質細胞腫である、項目４４に記載の方法。
(項目５４）
前記癌が、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、および乳癌からなる群から選択される、項目４４に記載の方法。
(項目５５）
前記癌が結腸癌ではない、項目４４に記載の方法。
(項目５６）
前記癌の１つまたは複数の症状が改善される、項目４４に記載の方法。
(項目５７）
前記癌が遅延する、項目４４に記載の方法。
(項目５８）
前記有効量の組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の量が約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇの範囲である、項目４４に記載の方法。
(項目５９）
前記有効量の組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の量が約２１６ｍｇである、項目４４に記載の方法。
(項目６０）
前記ラパマイシンまたはその誘導体を非経口投与する、項目４４に記載の方法。
(項目６１）
前記ラパマイシンまたはその誘導体を静脈内投与する、項目６０に記載の方法。
(項目６２）
タキサンを個体に投与しない、項目４４に記載の方法。
(項目６３）
前記ラパマイシンまたはその誘導体が、個体に投与される癌治療に有用な唯一の薬学的に活性な薬剤である、項目６２に記載の方法。
(項目６４）
前記組成物が、約５０％を超えるナノ粒子形態のラパマイシンまたはその誘導体を含む、項目４４に記載の方法。
(項目６５）
前記キャリアタンパク質がアルブミンである、項目４４に記載の方法。
(項目６６）
前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、項目６５に記載の方法。
(項目６７）
前記組成物中のナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍを超えない、項目４４に記載の方法。(項目６８）
前記ナノ粒子組成物中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比が約１８：１を超えない、項目４４に記載の方法。
(項目６９）
前記個体がヒトである、項目４４に記載の方法。
【０００９】
いくつかの実施形態では、有効量の組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、約５４ｍｇ〜約５４０ｍｇの範囲（約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇ）または約２１６ｍｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を非経口投与する（例えば、静脈内）。いくつかの実施形態では、タキサンを個体に投与しない（すなわち、タキサン以外）。いくつかの実施形態では、投与したタキサンはナノ粒子タキサン組成物ではない。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、個体に投与される癌治療のための唯一の薬学的に活性な薬剤である。いくつかの実施形態では、ラパマイシンを投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、約５０％を超えるナノ粒子形態のラパマイシンまたはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質はアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）である。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、わずか約２００ｎｍ（わずか約１００ｎｍなど）でしかない。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は滅菌濾過可能である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比はわずか約１８：１しかない。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比は１８：１未満である。
【００１０】
本発明はまた、癌治療に有用な単位投薬形態などの薬学的組成物を提供する。したがって、本発明は、いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む薬学的組成物（例えば、薬学的組成物の単位投薬形態）を提供する。いくつかの実施形態では、組成物はまた、薬学的に許容可能なキャリアを含む。種々の実施形態では、癌は、早期癌、非転移性癌、原発性癌、進行癌、局所進行癌、転移性癌、寛解癌、再発癌、アジュバント設定における癌、ネオアジュバント設定における癌、またはホルモン療法が実質的に無効である癌である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍ではない（すなわち、固形腫瘍以外）。いくつかの実施形態では、癌は形質細胞腫である。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫）、卵巣癌、または乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は腺癌ではない（すなわち、腺癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は結腸癌ではない（すなわち、結腸癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は乳癌ではない（すなわち、乳癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、前立腺癌、または脳腫瘍ではない。いくつかの実施形態では、癌の１つまたは複数の症状が改善される。いくつかの実施形態では、癌は、遅延または防止される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の量（例えば、用量または単位投薬形態）は、約５４ｍｇ〜約５４０ｍｇの範囲（約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇなど）または約２１６ｍｇである。いくつかの実施形態では、キャリアは、非経口投与（例えば、静脈内投与）に適切である。いくつかの実施形態では、タキサンは組成物中に含まれない。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、組成物中に含まれる癌治療のための唯一の薬学的に活性な薬剤である。いくつかの実施形態では、組成物はラパマイシンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約５０％を超えるナノ粒子形態のラパマイシンまたはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質はアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）である。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、わずか約２００ｎｍ（わずか約１００ｎｍなど）でしかない。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は滅菌濾過可能である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比は約１８：１未満である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比は約１８：１未満である。
【００１２】
さらに別の態様では、本発明は、（ｉ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む組成物、および（ｉｉ）癌治療における使用説明書を有するキットを含む。種々の実施形態では、癌は、早期癌、非転移性癌、原発性癌、進行癌、局所進行癌、転移性癌、寛解癌、再発癌、アジュバント設定における癌、ネオアジュバント設定における癌、またはホルモン療法が実質的に無効である癌である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は形質細胞腫である。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫）、卵巣癌、または乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は結腸癌ではない。いくつかの実施形態では、癌は乳癌ではない。いくつかの実施形態では、癌の１つまたは複数の症状が改善される。いくつかの実施形態では、癌は、遅延または防止される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、キット中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、約５４ｍｇ〜約５４０ｍｇの範囲（約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇなど）または約２１６ｍｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を非経口（例えば、静脈内）投与する。いくつかの実施形態では、キットはタキサンを含まない。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、キット中に含まれる癌治療のための唯一の薬学的に活性な薬剤である。いくつかの実施形態では、キットは、癌治療のための別の薬学的に活性な薬剤を含む。いくつかの実施形態では、他の薬学的に活性な薬剤は化学療法薬である。いくつかの実施形態では、キットはラパマイシンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約５０％を超えるナノ粒子形態のラパマイシンまたはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質はアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）である。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径はわずか約２００ｎｍ（わずか約１００ｎｍなど）でしかない。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は滅菌濾過可能である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比は約１８：１未満である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比は１８：１未満である。
【００１４】
本発明はまた、併用療法を使用した癌の治療方法を提供する。本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する工程を含む第１の療法、およびｂ）第２の療法（手術、照射、遺伝子療法、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、標的療法、寒冷療法、超音波療法、光力学療法、および／または化学療法（例えば、癌治療に有用な１つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容可能な塩）など）を含む癌の治療方法を提供する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量の少なくとも１つの他の化学療法薬を個体に投与する工程を含む、固体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、タキサン、代謝拮抗物質（ヌクレオシドアナログが含まれる）、白金ベースの薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼインヒビター、アントラサイクリン系抗生物質、ビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ  ａｌｋｌｏｉｄ）、プロテアソームインヒビター、ＨＥＲ２／ｎｅｕのモジュレーター、ＥＧＦＲのモジュレーター、ＶＥＧＦＲのモジュレーター、およびトポイソメラーゼインヒビターのいずれかである（いくつかの実施形態では、これらからなる群から選択される）。いくつかの実施形態では、化学療法薬は白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）である。いくつかの実施形態では、化学療法薬はＨＥＲ２／ｎｅｕのモジュレーター（ＨＥＲ２／ｎｅｕのインヒビター（例えば、ハーセプチン（登録商標））など）である。いくつかの実施形態では、化学療法薬はＥＧＦＲのモジュレーター（ＥＧＦＲのインヒビター（例えば、エルビタックス（登録商標））など）である。いくつかの実施形態では、化学療法薬は抗ＶＥＧＦ抗体（ベバシズマブ（例えば、アバスチン（登録商標））など）である。いくつかの実施形態では、有効量のナノ粒子組成物および抗ＶＥＧＦ抗体は、細胞の増殖または転移を相乗的に阻害する。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、ラパマイシンの標的に関与するシグナル伝達経路に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、ｍＴＯＲに関与するシグナル伝達経路（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路など）に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、タキサンを個体に投与しない。いくつかの実施形態では、投与されるタキサンは、ナノ粒子組成物中に含まれない。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む組成物および化学療法薬を、同一の組成物中または個別の組成物中で同時に投与する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子組成物および化学療法薬を連続的に投与する。例えば、ナノ粒子組成物を、化学療法薬投与の前または後に投与する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は同時である。例えば、ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与期間は、相互に重複する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は同時でない。例えば、いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子組成物の投与を、化学療法薬を投与する前に終了する。いくつかの実施形態では、化学療法薬の投与を、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子組成物を投与する前に終了する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与する工程を含む第１の療法、およびｂ）手術、照射、遺伝子療法、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、標的療法、寒冷療法、超音波療法、光力学療法、またはその組み合わせを含む第２の療法を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、第２の療法はホルモン療法である。いくつかの実施形態では、第２の療法は放射線療法である。いくつかの実施形態では、第２の療法は手術である。いくつかの実施形態では、第１の療法を第２の療法の前に行う。いくつかの実施形態では、第１の療法を第２の療法の後に行う。
【００１８】
いくつかの実施形態では、併用療法によって治療される癌は、早期癌、非転移性癌、原発性癌、進行癌、局所進行癌、転移性癌、寛解癌、再発癌、アジュバント設定における癌、ネオアジュバント設定における癌、またはホルモン療法が実質的に無効である癌である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍ではない（すなわち、固形腫瘍以外）。いくつかの実施形態では、癌は形質細胞腫である。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫）、卵巣癌、または乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は腺癌ではない（すなわち、腺癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は結腸癌ではない（すなわち、結腸癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は乳癌ではない（すなわち、乳癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、前立腺癌、または脳腫瘍ではない。いくつかの実施形態では、癌の１つまたは複数の症状が改善される。いくつかの実施形態では、癌は、遅延または防止される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、併用療法で使用される有効量の組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、約５４ｍｇ〜約５４０ｍｇの範囲（約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇなど）または約２１６ｍｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を非経口（例えば、静脈内）投与する。いくつかの実施形態では、タキサンを個体に投与しない（すなわち、タキサン以外）。いくつかの実施形態では、投与されるタキサンは、ナノ粒子タキサン組成物ではない。いくつかの実施形態では、ラパマイシンを投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、約５０％を超えるナノ粒子形態のラパマイシンまたはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質はアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）である。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、わずか約２００ｎｍ（わずか約１００ｎｍなど）でしかない。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は滅菌濾過可能である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比は約１８：１未満である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比は１８：１未満である。
【００２０】
本発明はまた、癌治療のための併用療法で有用な単位投薬形態などの薬学的組成物を提供する。したがって、本発明は、いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む併用療法で用いる薬学的組成物（例えば、薬学的組成物の単位投薬形態）を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子およびｂ）少なくとも１つの他の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、他の治療薬は化学療法薬を含む。いくつかの実施形態では、他の治療薬はホルモン療法薬を含む。いくつかの実施形態では、組成物は薬学的に許容可能なキャリアも含む。いくつかの実施形態では、癌は、早期癌、非転移性癌、原発性癌、進行癌、局所進行癌、転移性癌、寛解癌、再発癌、アジュバント設定における癌、ネオアジュバント設定における癌、またはホルモン療法が実質的に無効である癌である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍ではない（すなわち、固形腫瘍以外）。いくつかの実施形態では、癌は形質細胞腫である。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫）、卵巣癌、または乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は腺癌である（すなわち、腺癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は結腸癌ではない（すなわち、結腸癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は乳癌ではない（すなわち、乳癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、前立腺癌、または脳腫瘍ではない。いくつかの実施形態では、癌の１つまたは複数の症状が改善される。いくつかの実施形態では、癌は、遅延または防止される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、併用療法で用いる組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の量（例えば、用量または単位投薬形態）は、約５４ｍｇ〜約５４０ｍｇの範囲（約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇなど）または約２１６ｍｇである。いくつかの実施形態では、キャリアは非経口投与（例えば、静脈内投与）に適切である。いくつかの実施形態では、タキサンは組成物中に含まれない。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、組成物中に含まれる癌治療のための唯一の薬学的に活性な薬剤である（例えば、別の療法を使用した組成物の使用説明書を含むキットの一部として）。
【００２２】
いくつかの実施形態では、組成物はラパマイシンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約５０％を超えるナノ粒子形態のラパマイシンまたはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質は、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど）である。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、わずか約２００ｎｍ（わずか約１００ｎｍなど）でしかない。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は滅菌濾過可能である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比は約１８：１未満である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比は約１８：１未満である。
【００２３】
さらに別の態様では、本発明は、（ｉ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む組成物および（ｉｉ）癌治療のための併用療法の使用説明書を有するキットを含む。本発明はまた、併用療法の状況において本明細書中に記載のラパマイシン（またはその誘導体）組成物を使用するためのキットを提供する。例えば、キットは、別の治療組成物に加えてかかる組成物を提供することができる。いくつかの実施形態では、説明書は、第１および第２の療法を提供するための説明書であり、第１および第２の療法は、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質のナノ粒子を含む組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、キットは少なくとも１つの他の治療薬をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の治療薬は化学療法薬を含む。いくつかの実施形態では、他の治療薬はホルモン療法薬を含む。いくつかの実施形態では、癌は、早期癌、非転移性癌、原発性癌、進行癌、局所進行癌、転移性癌、寛解癌、再発癌、アジュバント設定における癌、ネオアジュバント設定における癌、またはホルモン療法が実質的に無効である癌である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍ではない（すなわち、固形腫瘍以外）。いくつかの実施形態では、癌は形質細胞腫である。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫）、卵巣癌、または乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は腺癌である（すなわち、腺癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は結腸癌ではない（すなわち、結腸癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は乳癌ではない（すなわち、乳癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、前立腺癌、または脳腫瘍ではない。いくつかの実施形態では、癌の１つまたは複数の症状が改善される。いくつかの実施形態では、癌は、遅延または防止される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、併用療法で用いるキット中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、約５４ｍｇ〜約５４０ｍｇの範囲（約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇなど）または約２１６ｍｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を非経口（例えば、静脈内）投与する。いくつかの実施形態では、キットはタキサンを含まない。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、キット中に含まれる癌治療のための唯一の薬学的に活性な薬剤である。いくつかの実施形態では、キットは、癌治療のための別の薬学的に活性な薬剤を含む。いくつかの実施形態では、他の薬学的に活性な薬剤は化学療法薬である。いくつかの実施形態では、キットはラパマイシンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約５０％を超えるナノ粒子形態のラパマイシンまたはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質はアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）である。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、わずか約２００ｎｍ（わずか約１００ｎｍなど）でしかない。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は滅菌濾過可能である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比は約１８：１未満である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のキャリアタンパク質のラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比は約１８：１未満である。
【００２５】
本発明はまた、本明細書中に記載の任意の使用（薬物としての使用および／または薬物製造のための使用のいずれでも）のための記載の任意の組成物（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む組成物）を提供する。本明細書中に記載の組成物の単位投薬形態、適切なパッケージング（例えば、バイアルまたは容器（密封したバイアルまたは容器および滅菌した密封したバイアルまたは容器が含まれる））中に本発明の組成物または単位投薬形態を含む製品、および単位投薬形態を含むキットも提供する。本発明はまた、本明細書中に記載のこれらの組成物の作製および使用方法を提供する。
【００２６】
本明細書中に記載の種々の実施形態の性質の１つ、いくつか、または全てを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成することができると理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、ラパマイシンのアルブミン含有ナノ粒子処方物（以後、Ｎａｂ−ラパマイシンと呼ぶ）についての静脈内薬物動態学パラメータを列挙した表である。
【図２】図２Ａは、Ｎａｂ−ラパマイシンの線形性を示すＣｍａｘ対用量のグラフである。図２Ｂは、Ｎａｂ−ラパマイシンの線形性を示す、ＡＵＣ対用量のグラフである。図２Ｃは、Ｎａｂ−ラパマイシンについての可能な飽和性の分布体積を示す、Ｖｓｓ対用量のグラフである。図２Ｄは、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および４５ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのラットへのＩＶ投与後のＮａｂ−ラパマイシン血中濃度対時間の対数線形プロットを示すグラフである。
【図３】図３Ａは、ＭＸ−Ｉ乳房腫瘍異種移植片を有するマウスにおけるＮａｂ−ラパマイシンの抗腫瘍活性のグラフである。図３Ｂは、Ｎａｂ−ラパマイシンまたは生理食塩水の投与後のＭＸ−Ｉ乳房腫瘍異種移植片を有するマウスの体重減少のグラフである。
【図４】図４は、ＨＴ２９結腸腫瘍異種移植片を有するマウスにおけるアブラキサン（ＴＭ）、Ｎａｂ−ラパマイシン、およびアブラキサン（ＴＭ）と組み合わせたＮａｂ−ラパマイシンの抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図５】図５Ａは、ＨＴ２９結腸腫瘍異種移植片を有するマウスにおけるＮａｂ−ラパマイシンの抗腫瘍活性を示すグラフである。図５Ｂは、Ｎａｂ−ラパマイシンまたはＤＭＳＯの投与後のＨ２９結腸腫瘍異種移植片を有するマウスにおける体重減少を示すグラフである。
【図６】図６Ａは、ＨＣＴ−１１６結腸腫瘍異種移植片を有するマウスにおけるＮａｂ−ラパマイシンの抗腫瘍活性を示すグラフである。図６Ｂは、Ｎａｂ−ラパマイシンまたは生理食塩水の投与後のＨＣＴ−１１６結腸腫瘍異種移植片を有するマウスの体重減少を示すグラフである。
【図７】図７は、ＭＭ１Ｓ多発性骨髄腫腫瘍異種移植片を有するマウスにおけるＮａｂ−ラパマイシンの抗腫瘍活性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
本発明は、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を使用した癌の治療または防止のための方法、組成物、およびキットを提供する。本発明は、さらに、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を使用した癌の治療または防止のための併用療法で使用する方法、組成物、およびキットを提供する。任意のこれらの組成物を使用して、癌を治療、安定化、防止、および／または遅延することができる。
【００２９】
特に、ラパマイシンおよびキャリアタンパク質であるアルブミンを含むナノ粒子（「ナノ粒子組成物」ともいう）は、マウスモデルに移植したヒト乳癌の成長を有意に阻害し（実施例３）、ＭＭ１Ｓ多発性骨髄腫の腫瘍異種移植片を有するマウスにおける腫瘍成長を阻害する（実施例１２Ｂ）ことが示された。このラパマイシンのアルブミン含有ナノ粒子処方物は、試験した用量で非毒性を示し、用量に関して線形薬物動態を示した（実施例２）。アルブミンおよびラパマイシンのナノ粒子処方物は、ＳＰＡＲＣタンパク質（いくつかの癌細胞（例えば、乳癌細胞）で上方制御される）のアルブミン受容体（ｇｐ６０）媒介性結合によって腫瘍浸透を増強する。このＮａｂ−ラパマイシンの特異性の増加により、ラパマイシンの有効性が増加し、より低い用量のラパマイシンを使用することが可能である。それにより、ラパマイシン由来の毒作用を最少にしながら、依然として腫瘍成長を阻害、安定化、防止、または遅延させるであろう。特異性の増加により、ラパマイシンの非癌細胞および組織との相互作用に由来する有毒な副作用（時折患者に投与することができるラパマイシンの用量を制限する腸毒性など）を軽減することもできる。ラパマイシンのナノ粒子処方物はまた、ラパマイシンの溶解性を増加させ、必要に応じて、より高い用量を使用することが可能である。
定義
本明細書中で使用する場合、「組成物」には、本発明の組成物が含まれ、本発明の組成物に適用可能である。本発明はまた、本明細書中に記載の成分を含む薬学的組成物を提供する。
【００３０】
本明細書中の用語「ラパマイシン」は、ラパマイシンまたはその誘導体をいう。したがって、本発明は、全てのこれらの実施形態を意図し、これらを含む。ラパマイシンは、時折、他の場所で、シロリムス、ラパムン（ｒａｐａｍｍｕｎｅ）、またはラパミューンと呼ばれる。記載を簡潔にし、且つ例示のために「ラパマイシン」と呼ぶ。ラパマイシンの誘導体には、ラパマイシンと構造が類似するかラパマイシンと一般的な化学クラスが同一である化合物、ラパマイシンのアナログ、またはラパマイシンの薬学的に許容可能な塩、その誘導体、もしくはアナログが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、基礎ＡＫＴ活性を増加させ、ＡＫＴリン酸化を増加させ、ＰＩ３−キナーゼ活性を増加させ、ＡＫＴの活性化（例えば、外因性ＩＧＦ−１によって誘導される活性化）の長さを増加させ、ＩＲＳ−１のセリンリン酸化を阻害し、ＩＲＳ−１分解を阻害し、ＣＸＣＲ４細胞内局在を阻害または変化させ、ＶＥＧＦ分泌を阻害し、サイクリンＤ２の発現を減少させ、サバイビン発現を減少させ、ＩＬ−６誘導性多発性骨髄腫細胞成長を阻害し、癌細胞増殖を阻害し、アポトーシスを増加させ、細胞周期の停止を増加させ、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼの切断を増加させ、カスパーゼ−８／カスパーゼ−９の切断を増加させ、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲおよび／またはサイクリンＤ１／網膜芽細胞腫経路中のシグナル伝達を変化または阻害し、血管形成を阻害し、そして／または破骨細胞形成を阻害する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの誘導体は、ラパマイシンに類似の１つまたは複数の生物学的性質、薬理学的性質、化学的性質、および／または物理学的性質（例えば、官能性が含まれる）を保持する。いくつかの実施形態では、ラパマイシン誘導体は、ラパマイシン活性の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のいずれかを有する。例えば、ラパマイシン誘導体に起因する腫瘍サイズ、癌細胞数、または腫瘍成長率の減少は、好ましくは、同量のラパマイシンに起因する対応する減少の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のいずれかである。例示的ラパマイシン誘導体には、ベンゾイルラパマイシン（ＷＯ  ２００６／０８９２０７（その全体が本明細書中卯で参考として援用される）の段落［００２２］に開示のものなど）が含まれる。他の例示的ラパマイシン誘導体には、ＷＹ−０９０２１７、ＡＹ−２２９８９、ＮＳＣ−２２６０８０、ＳｉｉＡ−９２６８Ａ、オキサアザシクロヘントリアコンチン（ｏｘａａｚａｃｙｃｌｏｈｅｎｔｒｉａｃｏｎｔｉｎｅ）、テムシロリムス（ＣＣＩ  ７７９（Ｗｙｅｔｈ））、エベロリムス（ＲＡＤ  ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、ピメクロリムス（ＡＳＭ９８１）、ＳＤＺ−ＲＡＤ、ＳＡＲ９４３、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、およびＢｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９が含まれる。
【００３１】
他で明確に示されない限り、本明細書中で使用する場合、「個体」は、哺乳動物（霊長類、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、またはげっ歯類が含まれる）が意図される。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、「治療」は、有利または所望の結果（臨床結果が含まれる）を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有利または所望の臨床結果には、１つまたは複数の以下が含まれるが、これらに限定されない：疾患に起因する１つまたは複数の症状の減少、疾患範囲の減少、疾患の安定化（例えば、疾患の悪化の防止または遅延）、疾患の拡大（例えば、転移）の防止または遅延、疾患の出現または再発の防止または遅延、疾患の進行の遅延または減速、病状の改善、疾患の寛解（部分的または全体のいずれか）、疾患の治療に必要な１つまたは複数の他の薬物の用量の減少、疾患の進行の遅延、生活の質の増加、および／または延命。いくつかの実施形態では、組成物は、癌に関連する１つまたは複数の症状の重症度を、治療前の同一被験体における対応する症状または組成物を投与しない他の被験体における対応する症状と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のいずれかで減少させる。癌の病理学的結果の減少も「治療」に含まれる。本発明の方法は、治療の任意の１つまたは複数のこれらの態様を意図する。
【００３３】
本明細書中で使用する場合、癌の発症の「遅延」は、疾患の発症を延長し、妨害し、減速し、抑制し、安定化し、そして／または順延することを意味する。この遅延は、病歴および／または治療を受ける個体に応じて種々の長さであり得る。当業者に明らかなように、十分または有意な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で、防止を含むことができる。癌の発症を「遅延する」方法は、方法を使用しない場合と比較した場合に所与の時間枠で疾患発症の可能性を減少し、そして／または所与の時間枠で疾患の範囲を減少させる方法である。かかる比較は、典型的には、統計的に有意な被験体数を使用した臨床研究に基づく。標準的な方法（日常的な身体検査、マンモグラフィ、画像化、または生検など）を使用して癌発症を検出することができる。発症はまた、最初に検出不可能であり得る疾患の進行をいうことができ、発生、再発、および発病が含まれる。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、「リスクのある」個体は、癌発症リスクのある個体である。「リスクのある」個体は、本明細書中に記載の治療方法の前に検出可能な疾患を有していても有していなくても良く、検出可能な疾患を示していても示していなくても良い。「リスクのある」は、個体が１つまたは複数のいわゆる危険因子を有することを示す。危険因子は、本明細書中に記載の癌の発症と相関する測定可能なパラメータである。１つまたは複数のこれらの危険因子を有する個体は、これらの危険因子を持たない個体よりも癌発症の可能性が高い。
【００３５】
「アジュバント設定」は、個体が癌の病歴を有し、一般に（しかし、必須ではない）療法（手術（例えば、外科的切除）、放射線療法、および化学療法が含まれるが、これらに限定されない）に応答した臨床設定をいう。しかし、その癌病歴のために、これらの個体は、疾患の発症リスクがあると見なされる。「アジュバント設定」における治療または投与は、その後の治療様式をいう。危険度（例えば、アジュバント設定における個体が「高リスク」または「低リスク」と見なされる場合）は、いくつかの因子（大抵、最初に処置された疾患の範囲）に依存する。
【００３６】
「ネオアジュバント設定」は、方法を一次療法／最終的療法の前に行う臨床設定をいう。
【００３７】
本明細書中で使用する場合、「薬学的活性化合物」は、所望の効果（例えば、癌の治療、安定化、防止、および／または遅延）を誘導する化合物を意味する。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、「併用療法」は、癌の治療、安定化、防止、および／または遅延に有用な第２の療法（例えば、照射、手術、または化学療法薬）と併せたラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む第１の療法を意味する。別の化合物「と併せた」投与には、同一または異なる組成物中での連続的、同時、または継続的な投与が含まれる。いくつかのバリエーションとして、併用療法は、任意選択的に、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤、非薬学的活性化合物、および／または不活性物質を含む。
【００３９】
用語「有効量」は、第１の療法、第２の療法、または併用療法は、その有効性および毒性のパラメータと組み合わせて、実施する専門家の知識に基づいた所与の治療形態で有効でなければならない組成物（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子）のかかる量を意図する。種々の実施形態では、組成物または療法の有効量は、（ｉ）癌細胞数を減少させることができ、（ｉｉ）腫瘍サイズを減少させることができ、（ｉｉｉ）周辺器官への癌細胞浸潤をいくらかの範囲で阻害、遅延、減速する（好ましくは停止させる）ことができ、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する（例えば、いくらかの範囲に減速し、好ましくは停止させる）ことができ、（ｖ）腫瘍成長を阻害することができ、（ｖｉ）腫瘍の発生および／または再発を防止または遅延することができ、そして／または（ｖｉｉ）癌に関連する１つまたは複数の症状をいくらかの範囲に緩和することができる。種々の実施形態では、この量は、癌の１つまたは複数の症状を、改善、緩和、減少、および／または遅延するのに十分である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、組成物、第１の療法、第２の療法、または併用療法の量は、治療前の同一被験体における対応する腫瘍サイズ、癌細胞数、もしくは腫瘍成長率または治療を受けなかった他の被験体における対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のいずれかで腫瘍サイズを減少させるか、癌細胞数を減少させるか、腫瘍成長率を減少させるのに十分な量である。標準的方法（精製酵素を使用したｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞ベースのアッセイ、動物モデル、またはヒト試験など）を使用して、この影響の規模を測定することができる。
【００４１】
当該分野で理解されるように、「有効量」は、１回または複数回の用量であり得る。すなわち、所望の治療終点を達成するために単回用量または複数回用量を必要とし得る。有効量を１つまたは複数の治療薬の投与の状況で考慮することができ、ナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシンおよびキャリアタンパク質を含む組成物）は、１つまたは複数の他の薬剤と併せて所望の結果または有利な結果を達成することができるか達成することができる場合に、有効量が投与されたと見なすことができる。本発明の併用療法中の成分（例えば、第１の療法および第２の療法）を、各成分について同一または異なる投与経路を使用して、連続的、同時、または継続的に投与することができる。したがって、併用療法の有効量には、連続的、同時、または継続的に投与した場合に所望の結果が得られる第１の療法の量および第２の療法の量が含まれる。
【００４２】
「治療有効量」は、所望の治療結果（例えば、癌の重症度または持続時間の減少、癌の重症度の安定化、または癌の１つまたは複数の症状の消失）を得るのに十分な組成物（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子）、第１の療法、第２の療法、または併用療法の量をいう。治療で使用するために、有利または所望の結果には、例えば、疾患（疾患発症中に存在するその合併症および中間の病理学的表現型が含まれる）に起因する１つまたは複数の症状（生化学的、組織学的、および／または挙動的）の減少、罹患者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬物の用量の減少、別の薬物の効果の増加、疾患の進行の遅延、および／または患者の延命が含まれる。
【００４３】
「予防的有効量」は、感受性を示し、そして／または癌を発症し得る個体に投与した場合に癌の１つまたは複数のさらなる症状を防止するか重症度を減少させるのに十分な組成物（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子）、第１の療法、第２の療法、または併用療法の量をいう。予防での使用のために、有利な結果または所望の結果には、例えば、リスクの排除または減少、さらなる疾患の重症度の減少、または疾患発症の遅延（例えば、疾患、その合併症、および疾患のさらなる発症中に示される中間の病理学的表現型の生化学的、組織学的、および／または挙動的症状の遅延）が含まれる。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、用語「同時投与」は、併用療法中の第１の療法および第２の療法をわずか約１５分（わずか約１０分間、５分間、または１分間のいずれか）の時間間隔で投与することを意味する。第１および第２の療法を同時に投与する場合、第１および第２の療法を、同一の組成物（例えば、第１および第２の療法の両方を含む組成物）または個別の組成物（例えば、第１の療法を一方の組成物に含み、第２の療法を別の組成物に含む）に含むことができる。
【００４５】
本明細書中で使用する場合、用語「連続投与」は、併用療法中の第１の療法および第２の療法を、約１５分間を超える時間間隔（約２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間、またはそれを超える時間のいずれかなど）で投与することを意味する。第１の療法または第２の療法のいずれかを最初に投与することができる。第１および第２の療法を個別の組成物中に含め、この組成物を、同一または異なるパッケージまたはキットに含めることができる。
【００４６】
用語「タンパク質」は、任意の長さ（全長またはフラグメントが含まれる）のポリペプチドまたはアミノ酸のポリマーをいう。タンパク質は、直鎖または分岐鎖であってよく、修飾アミノ酸を含むことができ、そして／または非アミノ酸が割り込んでいても良い。本用語はまた、天然または介入（例えば、ジスルフィド結合形成、グルコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作もしくは修飾が含まれる）によって修飾されたアミノ酸ポリマーを含む。例えば、１つまたは複数のアミノ酸のアナログ（例えば、非天然アミノ酸などが含まれる）および当該分野で公知の他の修飾物を含むポリペプチドも本用語に含まれる。本明細書中に記載のタンパク質は、天然に存在するか（すなわち、天然供給源（例えば、血液）から得られるか由来する）、合成することができる（例えば、化学合成または組換えＤＮＡ技術による合成）。例示的キャリアタンパク質は、本明細書中に記載されている。
【００４７】
本明細書中で使用される用語「抗菌薬」は、１つまたは複数の微生物の成長を阻害（例えば、遅延、減少、減速、および／または防止）することができる薬剤をいう。有意な微生物成長を、１つまたは複数の以下などの当該分野で公知の多数の方法によって測定するか示すことができる：（ｉ）組成物を個体に投与した場合に個体に１つまたは複数の副作用を生じるのに十分な組成物中での微生物成長；（ｉｉ）外因性汚染（例えば、２０〜２５℃の範囲の温度での１０〜１０３コロニー形成単位への暴露）の際の一定期間（例えば、２４時間）にわたる微生物成長の約１０倍を超える増加。有意な微生物成長の他の兆候は、２００６年８月３０日出願の米国特許出願第１１／５１４，０３０号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【００４８】
本明細書中で使用する場合、「糖」には、単糖類、二糖類、多糖類、およびその誘導体または修飾物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の組成物に適切な糖には、例えば、マンニトール、スクロース、フルクトース、ラクトース、マルトース、およびトレハロースが含まれる。
【００４９】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容可能な」または「薬理学的に適合可能な」は、生物学的または望ましくないわけではない材料を意味する。例えば、材料を、任意の有意な望ましくない生物学的影響または有害な様式での材料が含まれる組成物の任意の他の成分との相互作用もなく患者に投与される薬学的組成物に組み込むことができる。薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤は、好ましくは、毒物学的試験および製造試験の必要な基準を満たし、そして／または米国食品医薬品局によって作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれている。
【００５０】
本明細書中で使用する場合、値またはパラメータに対する「〜でない」の言及は、一般に、値またはパラメータ「以外」を意味および説明する。例えば、タキサンを投与しない場合、タキサン以外の薬剤を投与することを意味する。
【００５１】
本明細書中の値またはパラメータに対する「約」の言及は、値またはパラメータ自体に関する実施形態を含む（そして説明する）。例えば、「約Ｘ」に関する説明には、「Ｘ」の説明も含む。
【００５２】
本明細書中および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ｏｒ」、および「ｔｈｅ」には、文脈上他で明確に示さない限り、複数形が含まれる。本明細書中に記載の発明の態様および実施形態には、態様および実施形態「からなる」および／または「本質的にからなる」が含まれる。
癌の試験方法
本発明は、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する工程を含む個体（例えば、ヒト）における癌の治療方法を提供する。本発明は、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する工程を含む個体（例えば、ヒト）における癌の治療方法を提供する。療法は、単剤療法であり得るか、併用療法に含まれ得る。さらに、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を含む第１の療法およびｂ）癌治療に有用な第２の療法の有効量の組み合わせの個体への投与による、個体における癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、第２の療法には、手術、照射、遺伝子療法、免疫療法、骨髄移植、超音波療法、ホルモン療法、標的療法、寒冷療法、超音波療法、光力学療法、および／または化学療法（例えば、癌治療に有用な１つまたは複数の化合物）が含まれる。以下の癌の治療方法に対する言及および説明が例示であり、この説明を併用療法を使用した癌の治療方法に等価に適用するか治療方法を含むと理解される。
【００５３】
本発明の方法によって治療することができる癌の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：副腎皮質癌（ａｄｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、原因不明骨髄様化生、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫（例えば、小脳および大脳）、基底細胞癌、胆管癌（例えば、肝外胆管癌）、膀胱癌、骨の癌、（骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、脳幹部神経膠腫、小脳または大脳の星状細胞腫（例えば、毛様性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、退形成（悪性）星状細胞腫）、悪性神経膠腫、上衣腫、オリゴデングリオーマ（ｏｌｉｇｏｄｅｎｇｌｉｏｍａ）、髄膜腫、頭蓋咽頭腫、血管芽細胞腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視覚路および視床下部の神経膠腫、および膠芽細胞腫）、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍（例えば、消化管カルチノイド腫瘍）、原発不明癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、慢性骨髄増殖性障害、子宮内膜癌（例えば、子宮癌）、上衣腫、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼球の癌（例えば、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（例えば、頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌（例えば、肝癌およびヘプトーマ（ｈｅｐｔｏｍａ））、下咽頭癌、島細胞癌（膵内分泌部）、喉頭癌、喉頭癌、白血病、口唇癌および口腔癌、口腔癌、肝臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、および肺扁平上皮癌）、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫）、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、鼻腔癌および副鼻腔癌、鼻咽喉癌、神経芽細胞腫、神経内分泌癌、口腔咽頭癌、卵巣癌（例えば、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、膵臓癌、副甲状腺癌、陰茎癌、腹膜癌、咽頭癌、クロム親和性細胞腫、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫（小神経膠腫）、肺リンパ管筋腫症、直腸癌、腎癌、腎盂癌および尿管癌（移行細胞癌）、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、非黒色腫（例えば、扁平上皮癌）、黒色腫、およびメルケル細胞癌）、小腸癌、扁平上皮癌、睾丸癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、結節性硬化症、尿道癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、および移植後リンパ球増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連する浮腫など）、およびメーグス症候群。
【００５４】
いくつかの実施形態では、癌がリンパ系新生物（例えば、リンパ腫）である、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌がリンパ系新生物（例えば、リンパ腫）である、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌の治療方法を提供する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫）は、Ｂ細胞新生物である。Ｂ細胞新生物の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：前駆Ｂ細胞新生物（例えば、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫）および末梢Ｂ細胞新生物（例えば、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／前リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ）、リンパ形質細胞様リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）／リンパ細胞腫（ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍａ）、マントル細胞リンパ腫（ｍａｎｔｅｌ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、濾胞中心リンパ腫（ｆｏｌｌｉｃｌｅ  ｃｅｎｔｅｒ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、濾胞性リンパ腫（例えば、細胞学的悪性度：Ｉ（小細胞）、ＩＩ（小細胞と大細胞の混合）、ＩＩＩ（大細胞）、および／またはサブタイプ：びまん性および主に小細胞型）、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、辺縁層Ｂ細胞リンパ腫（例えば、節外性（例えば、ＭＡＬＴ型＋／−単球様Ｂ細胞）および／または結節性（例えば、＋／−単球様Ｂ細胞））、脾性辺縁層リンパ腫（例えば、＋／−絨毛リンパ球）、毛様細胞白血病、形質細胞腫／形質細胞骨髄腫（例えば、骨髄腫および多発性骨髄腫）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、縦隔原発（胸腺）Ｂ細胞リンパ腫）、中悪性度びまん性ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、バーキット様、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小非分割細胞性（ｎｏｎ−ｃｌｅａｖｅｄ  ｃｅｌｌ）ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症）。
【００５６】
いくつかの実施形態では、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫）は、Ｔ細胞および／または推定ＮＫ細胞新生物である。Ｔ細胞および／または推定ＮＫ細胞新生物の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：前駆Ｔ細胞新生物（前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫／白血病）および末梢Ｔ細胞およびＮＫ細胞新生物（例えば、Ｔ細胞慢性リンパ球性白血病／前リンパ球性白血病、および大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）（例えば、Ｔ細胞型および／またはＮＫ細胞型）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症／セザリー症候群）、非特異的Ｔ細胞リンパ腫（例えば、細胞学的カテゴリー（例えば、中サイズの細胞、中サイズの細胞と大細胞との混合）、大細胞、リンパ類上皮細胞（ｌｙｍｐｈｏｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄ  ｃｅｌｌ）、サブタイプ肝脾γδＴ細胞リンパ腫、および皮下脂肪織炎Ｔ細胞リンパ腫（ｐａｎｎｉｃｕｌｉｔｉｃ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ））、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＬＤ）、血管中心性リンパ腫、腸Ｔ細胞リンパ腫（例えば、＋／−腸症関連）、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＡＴＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）（例えば、ＣＤ３０＋、Ｔ細胞型およびヌル細胞型）、未分化大細胞リンパ腫、およびホジキン様）。
【００５７】
いくつかの実施形態では、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫）はホジキン病である。例えば、ホジキン病は、リンパ球優位型、結節性硬化症、混合細胞型、リンパ球減少型、および／またはリンパ球豊富型であり得る。
【００５８】
いくつかの実施形態では、癌が白血病である、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌が白血病である、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、白血病は慢性白血病である。慢性白血病の例には、慢性骨髄性Ｉ（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、白血病は急性白血病である。急性白血病の例には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、および急性骨髄球性白血病（例えば、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、および赤白血病）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
いくつかの実施形態では、癌が液性腫瘍（ｌｉｑｕｉｄ  ｔｕｍｏｒ）または形質細胞腫である、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を使用した癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌が液性腫瘍または形質細胞腫である、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌の治療方法を提供する。形質細胞腫には、骨髄腫が含まれるが、これに限定されない。骨髄腫には、髄外形質細胞腫、孤立性骨髄腫、および多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、形質細胞腫は多発性骨髄腫である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、癌が多発性骨髄腫である、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌が多発性骨髄腫である、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌の治療方法を提供する。多発性骨髄腫の例には、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫はＩｇＧ多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫はＩｇＡ多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型多発性骨髄腫または無症候性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、進行性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、薬物（ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ−）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ−）、およびメルファラン（ＬＲ）などであるが、これらに限定されない）に耐性を示し得る。
【００６１】
いくつかの実施形態では、個体は、多発性骨髄腫に関連する遺伝子、遺伝子変異、または多形性（例えば、ｒａｓ、ＰＴＥＮ、Ｒｂ１、ＭＴＳ１／ｐ１６ＩＮＫ４Ａ／ＣＤＫＮ２、ＭＴＳ２／ｐｌ５ＩＮＫ４Ｂ、および／またはｐ５３）を有するか、多発性骨髄腫に関連する遺伝子の１つまたは複数の過剰コピーを有するヒトであり得る。いくつかの実施形態では、個体は、ｒａｓまたはＰＴＥＮ変異を有する。いくつかの実施形態では、癌細胞は、１つまたは複数のｍＲＮＡを翻訳するためのｍＴＯＲ経路に依存する。いくつかの実施形態では、癌細胞は、ｍＴＯＲ依存性経路によってｍＲＮＡを合成できない。いくつかの実施形態では、癌細胞は、非癌細胞と比較して、ＰＴＥＮ活性が低いか存在せず、または、ＰＴＥＮ発現が低いか存在しなかった。いくつかの実施形態では、癌細胞は、非癌細胞と比較して、ＡＫＴ活性および／または発現が高かった。
【００６２】
いくつかの実施形態では、癌が固形腫瘍である、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌が固形腫瘍である、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、固形腫瘍には、肉腫および腺腫（線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉縮、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、カポジ肉腫、軟組織肉腫、子宮サクロノーマシノビオーマ（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｓａｃｒｏｎｏｍａｓｙｎｏｖｉｏｍａ）、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺腫、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺腫、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、メナンギオーマ（ｍｅｎａｎｇｉｏｍａ）、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫など）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
したがって、いくつかの実施形態では、癌が乳癌である、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の乳癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、乳癌は、早期乳癌、非転移性乳癌、進行乳癌、ＩＶ期乳癌、局所進行乳癌、転移性乳癌、寛解乳癌、アジュバント設定における乳癌、またはネオアジュバント設定における乳癌である。いくつかの特定の実施形態では、乳癌は、ネオアジュバント設定にある。いくつかの実施形態では、進行期の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、乳癌（ＨＥＲ２陽性またはＨＥＲ２陰性であり得る）（例えば、進行乳癌、ＩＶ期乳癌、局所進行乳癌、および転移性乳癌が含まれる）の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、個体は、乳癌に関連する遺伝子、遺伝子変異、または多形性（例えば、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＣＨＥＫ２、ＲＡＤ５１、ＡＲ、ＤＩＲＡＳ３、ＥＲＢＢ２、ＴＰ５３、ＡＫＴ、ＰＴＥＮ、および／またはＰＩ３Ｋ）を有するか、乳癌に関連する遺伝子の１つまたは複数の過剰コピー（例えば、ＨＥＲ２遺伝子の１つまたは複数の過剰コピー）を有するヒトであり得る。いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、ＥＲおよびＰｇＲの両方を発現しない腫瘍組織を有する患者のホルモン受容体状態に基づいて癌患者集団（すなわち、乳癌集団）を同定する工程、およびラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を患者集団に投与する工程を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態では、癌が腎細胞癌（腎臓癌、腎腺癌、または副腎腫とも呼ばれる）である、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌が腎細胞癌である、アルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、腎細胞癌は腺癌である。いくつかの実施形態では、腎細胞癌は、明細胞腎細胞癌、乳頭状腎細胞癌（色素好性腎細胞癌とも呼ばれる）、色素嫌性腎細胞癌、集合管腎細胞癌、顆粒細胞型腎細胞癌（ｇｒａｎｕｌａｒ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、混合顆粒細胞型腎細胞癌（ｍｉｘｅｄ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎血管筋肉脂肪腫（ｒｅｎａｌ  ａｎｇｉｏｍｙｏｌｉｐｏｍａ）、または紡錘細胞型腎細胞癌（ｓｐｉｎｄｌｅ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。いくつかの実施形態では、個体は、腎細胞癌に関連する遺伝子、遺伝子変異、または多形性（例えば、ＶＨＬ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＣＵＬ２、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＩＮＫ４ａ／ＡＲＦ、ＭＥＴ、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β１、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＫＴ、および／またはＰＴＥＮ）を有するか、腎細胞癌に関連する遺伝子の１つまたは複数の過剰コピーを有するヒトであり得る。いくつかの実施形態では、腎細胞癌は、（１）フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）症候群、（２）遺伝性乳頭状腎細胞癌（ＨＰＲＣ）、（３）ダート・フォッグ・デューペ症候群（Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＢＨＤＳ）に関連する家族性腎好酸性顆粒細胞腫（ＦＲＯ）、または（４）遺伝性腎細胞癌（ＨＲＣ）に関連する。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）ｓｔａｇｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓにしたがった４病期（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ）のいずれかにおける腎細胞癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、腎細胞癌はＩＶ期腎細胞癌である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、癌が前立腺癌である、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌が前立腺癌である、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、前立腺癌は腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、肉腫、神経内分泌腫瘍、小細胞癌、腺管癌（ｄｕｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、またはリンパ腫である。ジュエット病期分類にしたがった４つの病期Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤのいずれかの前立腺癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、前立腺癌はＡ期前立腺癌である（直腸診で癌が認められない）。いくつかの実施形態では、前立腺癌はＢ期前立腺癌である（腫瘍は前立腺内により多数の組織を含み、直腸診で認められるか、高ＰＳＡレベルのために、生検を使用して認められる）。いくつかの実施形態では、前立腺癌はＣ期前立腺癌である（癌は、前立腺外側から隣接組織に広がっている）。いくつかの実施形態では、前立腺癌はＤ期前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣ）であり得る。いくつかの実施形態では、前立腺癌はアンドロゲン依存性前立腺癌であり得る。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、ホルモン療法が無効であり得る。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、ホルモン療法が実質的に無効であり得る。いくつかの実施形態では、個体は、前立腺癌に関連する遺伝子、遺伝子変異、または多形性（例えば、ＲＮＡＳＥＬ／ＨＰＣ１、ＥＬＡＣ２／ＨＰＣ２、ＳＲ−Ａ／ＭＳＲｌ、ＣＨＥＫ２、ＢＲＣＡ２、ＰＯＮ１、ＯＧＧ１、ＭＩＣ−１、ＴＬＲ４、および／またはＰＴＥＮ）を有するか、前立腺癌に関連する遺伝子の１つまたは複数の過剰コピーを有するヒトであり得る。
【００６６】
いくつかの実施形態では、癌が肺癌である、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌が肺癌である、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は肺癌であり、肺癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。ＮＣＳＬＣの例には、大細胞癌（例えば、大細胞神経内分泌癌、混合（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）型大細胞神経内分泌癌、類基底細胞癌、リンパ上皮腫様癌、明細胞癌、および桿状表現型を有する大細胞癌）、腺癌（例えば、小葉癌、乳頭状癌（例えば、細気管支肺胞癌、非粘液癌、寝粘液癌、混合粘液癌（ｍｉｘｅｄ  ｍｕｃｉｎｏｕｓ）、ならびに非粘液細胞型および中間細胞型（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ  ｃｅｌｌ  ｔｙｐｅ））、ムチンを有する固形腺癌（ｓｏｌｉｄ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、混合サブタイプを有する腺癌、高分化型胎児腺癌（ｗｅｌｌ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｆｅｔａｌ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液型（コロイド様）腺癌、粘液型嚢胞腺腫、印環細胞腺癌、および明細胞腺癌）、肺神経内分泌癌、および扁平上皮癌（例えば、乳頭状、明細胞、小細胞、および基底様）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＴＮＭ分類にしたがって、Ｔ期腫瘍（原発性腫瘍）、Ｎ期腫瘍（所属リンパ節）、またはＭ期腫瘍（遠隔転移）であり得る。いくつかの実施形態では、肺癌は、カルチノイド（定型または非定型）、腺扁平上皮癌、円柱腫、または唾液腺癌（例えば、腺様嚢胞癌または粘膜類表皮癌）である。いくつかの実施形態では、肺癌は、多形性要素、類肉腫要素、または肉腫性要素を有する腺癌（例えば、紡錘細胞および／または巨細胞を有する腺癌、紡錘細胞癌、巨細胞癌、癌肉腫、または肺芽腫）である。いくつかの実施形態では、癌は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ；燕麦細胞癌とも呼ばれる）である。小細胞肺癌は、限局期、進展期、または再発（ｒｅｏｃｃｕｒｅｎｔ）小細胞肺癌であり得る。いくつかの実施形態では、個体は、肺癌に関連することが疑われるか示された遺伝子、遺伝子変異、または多形性（例えば、ＳＡＳＨ１、ＬＡＴＳ１、ＩＧＦ２Ｒ、ＰＡＲＫ２、ＫＲＡＳ、ＰＴＥＮ、Ｋｒａｓ２、Ｋｒａｇ、Ｐａｓ１、ＥＲＣＣ１、ＸＰＤ、ＩＬ８ＲＡ、ＥＧＦＲ、α１−ＡＤ、ＥＰＨＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ１２、ＩＬ１β、ＲＡＳ、および／またはＡＫＴ）を有するか、肺癌に関連する遺伝子の１つまたは複数の過剰コピーを有するヒトであり得る。
【００６７】
いくつかの実施形態では、癌が脳腫瘍である、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌が脳腫瘍である、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、神経膠腫、脳幹部神経膠腫、小脳または大脳  星状細胞腫（例えば、毛様性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、または退形成（悪性）星状細胞腫）、悪性神経膠腫、上衣腫、オリゴデングリオーマ、髄膜腫、頭蓋咽頭腫、血管芽細胞腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視覚路および視床下部の神経膠腫、または膠芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、膠芽細胞腫（多形性膠芽細胞腫またはグレード４星状細胞腫とも呼ばれる）である。いくつかの実施形態では、膠芽細胞腫は照射耐性を示す。いくつかの実施形態では、膠芽細胞腫は、放射線感受性を示す。いくつかの実施形態では、膠芽細胞腫は、テント下膠芽細胞腫であり得る。いくつかの実施形態では、膠芽細胞腫はテント上膠芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、個体は、脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫）に関連する遺伝子、遺伝子変異、または多形性（例えば、ＮＲＰ／Ｂ、ＭＡＧＥ−Ｅ１、ＭＭＡＣＩ−Ｅ１、ＰＴＥＮ、ＬＯＨ、ｐ５３、ＭＤＭ２、ＤＣＣ、ＴＰ−７３、Ｒｂ１、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＭＳ２、ＭＬＨ１、および／またはＤＭＢＴ１）を有するか、脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫）に関連する遺伝子の１つまたは複数の過剰コピー（例えば、ＭＤＭ２、ＥＧＦＲ、およびＰＤＧＲ−α）を有するヒトであり得る。
【００６８】
いくつかの実施形態では、癌が黒色腫である、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌が黒色腫である、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、癌の治療方法を提供する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、癌が卵巣癌である、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌が卵巣癌である、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は卵巣上皮癌である。例示的卵巣上皮癌の組織学的分類には、以下が含まれる：漿液性嚢腫（例えば、漿液性良性嚢胞腺腫、上皮細胞の増殖活性および核の異常を有するが、浸潤性破壊性成長を持たない漿液性嚢胞腺腫、または漿液性嚢胞腺腫）、粘液性嚢腫（例えば、粘液性良性嚢胞腺腫、上皮細胞の増殖活性および核の異常を有するが、浸潤性破壊性成長を持たない粘液性嚢胞腺腫、または粘液性嚢胞腺腫）、類内膜腫瘍（例えば、類内膜良性嚢腫（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ  ｂｅｎｉｇｎ  ｃｙｓｔ）、上皮細胞の増殖活性および核の異常を有するが、浸潤性破壊性成長を持たない類内膜腫瘍、または類内膜腺癌）、明細胞（中腎性）腫瘍（例えば、良性明細胞腫瘍、上皮細胞の増殖活性および核の異常を有するが、浸潤性破壊性成長を持たない明細胞腫瘍、または明細胞嚢胞腺腫）、上記群の１つに割り当てることができない未分類腫瘍、または他の悪性腫瘍。種々の実施形態では、卵巣上皮癌は、Ｉ期（例えば、ＩＡ期、ＩＢ期、またはＩＣ期）、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡ期、ＩＩＢ期、またはＩＩＣ期）、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、またはＩＩＩＣ期）、またはＩＶ期である。いくつかの実施形態では、個体は、卵巣癌に関連する遺伝子、遺伝子変異、または多形性（例えば、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２）を有するか、卵巣癌に関連する遺伝子の１つまたは複数の過剰コピー（例えば、ＨＥＲ２遺伝子の１つまたは複数の過剰コピー）を有するヒトであり得る。
【００７０】
いくつかの実施形態では、癌は卵巣胚細胞腫瘍である。例示的な組織学的サブタイプには、未分化胚細胞腫または他の胚細胞腫瘍（例えば、内胚葉洞腫瘍（肝様腫瘍または腸腫瘍など）、胎児性癌、オリエンブリオーマ（ｏｌｙｅｍｂｒｙｏｍａ）、絨毛癌、奇形腫、または混合型腫瘍）が含まれる。例示的奇形腫は、未分化奇形腫、成熟奇形腫、充実性奇形腫、および嚢胞性奇形腫（例えば、成熟嚢胞性奇形腫などの類皮嚢胞および悪性変換した類皮嚢胞）である。いくつかの奇形腫は、単胚葉性および高度限定型（卵巣甲状腺腫、カルチノイド、卵巣甲状腺腫、およびカルチノイドなど）、またはその他（例えば、悪性神経外胚葉および上衣腫）である。いくつかの実施形態では、卵巣胚細胞腫瘍は、Ｉ期（例えば、ＩＡ期、ＩＢ期、またはＩＣ期）、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡ期、ＩＩＢ期、またはＩＩＣ期）、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、またはＩＩＩＣ期）、またはＩＶ期である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、癌が神経内分泌癌である、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、個体は、神経内分泌癌に関連する遺伝子、遺伝子変異、または多形性（例えば、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、および／またはＶＨＬ）を有するか、神経内分泌癌に関連する遺伝子の１つまたは複数の過剰コピーを有するヒトであり得る。
【００７２】
いくつかの実施形態では、癌が結腸癌である、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、個体は、結腸癌に関連する遺伝子、遺伝子変異、または多形性（例えば、ＲＡＳ、ＡＫＴ、ＰＴＥＮ、ＰＩ３Ｋ、および／またはＥＧＦＲ）を有するか、結腸癌に関連する遺伝子の１つまたは複数の過剰コピーを有するヒトであり得る。
【００７３】
いくつかの実施形態では、癌がＰＩ３Ｋおよび／またはＡＫＴ活性化によって特徴づけられる、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋおよび／またはＡＫＴ活性化によって特徴づけられる癌は、ＨＥＲ２＋乳癌、慢性骨髄性白血病、卵巣癌、子宮内膜癌、肉腫、頭頸部の扁平上皮癌、または甲状腺癌である。いくつかの変形形態では、癌は、ＡＫＴ遺伝子増幅によってさらに特徴づけられる。
【００７４】
いくつかの実施形態では、癌がサイクリンＤ１過剰発現によって特徴づけられる、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、サイクリンＤ過剰発現によって特徴づけられる癌は、マントル細胞リンパ腫または乳癌である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、癌がｃＭＹＣ過剰発現によって特徴づけられる、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ｃＭＹＣ過剰発現によって特徴づけられる癌はバーキットリンパ腫である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、癌がＨＩＦ過剰発現によって特徴づけられる、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ過剰発現によって特徴づけられる癌は、腎細胞癌またはフォンヒッペル・リンダウである。いくつかの実施形態では、癌は、ＶＨＬ変異をさらに含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、癌がＴＳＣ１および／またはＴＳＣ２の喪失によって特徴づけられる、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＴＳＣ１および／またはＴＳＣ２によって特徴づけられる癌は、結節性硬化症または肺リンパ管筋腫症である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、癌がＴＳＣ２変異によって特徴づけられる、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＴＳＣ２変異によって特徴づけられる癌は、腎血管筋肉脂肪腫である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、癌がＰＴＥＮ変異によって特徴づけられる、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＴＥＮ変異は、ＰＴＥＮ機能の喪失である。いくつかの実施形態では、ＰＴＥＮ変異によって特徴づけられる癌は、膠芽細胞腫、子宮内膜癌、前立腺癌、肉腫、または乳癌である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した治療方法を使用して、固形腫瘍でない癌（すなわち、固形腫瘍以外）も治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した治療方法を使用して、腺癌でない癌も治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した治療方法を使用して、肉腫でない癌も治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した治療方法を使用して、リンパ腫でない癌も治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した治療方法を使用して、結腸癌でない癌（すなわち、結腸癌以外）も治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した治療方法を使用して、乳癌でない癌（すなわち、乳癌以外）も治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した治療方法を使用して、卵巣癌、脳腫瘍、および／または前立腺癌以外の癌（すなわち、卵巣癌、脳腫瘍、および／または前立腺癌以外）も治療することができる。
【００８１】
本明細書中に提供した任意の治療方法を使用して、原発性腫瘍を治療することができる。本明細書中に提供した任意の治療方法を使用して、転移性癌（すなわち、原発性腫瘍から転移した癌）も治療することができる。本明細書中に提供した任意の治療方法を使用して、進行期の癌を治療することができる。本明細書中に提供した任意の治療方法を使用して、限局進行期の癌を治療することができる。本明細書中に提供した任意の治療方法を使用して、早期癌を治療することができる。本明細書中に提供した任意の治療方法を使用して、寛解癌を治療することができる。本明細書中に提供した任意の治療方法のいくつかの実施形態では、癌は、寛解後に再発した。本明細書中に提供した任意の治療方法のいくつかの実施形態では、癌は進行癌である。本明細書中に提供した任意の治療方法を使用して、ホルモン療法が実質的に無効である癌を治療することができる。本明細書中に提供した任意の治療方法を使用して、ＨＥＲ−２陽性癌を治療することができる。本明細書中に提供した任意の治療方法を使用して、ＨＥＲ−２陰性癌を治療することができる。
【００８２】
本明細書中に提供した任意の治療方法を使用して、癌と診断されたか疑いのある個体（例えば、ヒト）を治療することができる。いくつかの実施形態では、個体は、１つまたは複数の癌に関連する症状を示すヒトであり得る。いくつかの実施形態では、個体は、進行疾患またはより狭い疾患範囲（低全身腫瘍組織量など）を有し得る。いくつかの実施形態では、個体は、癌の早期にある。いくつかの実施形態では、個体は、癌の進行期にある。本明細書中に提供した任意の治療方法のいくつかの実施形態では、個体は、癌と診断されたか診断されなかった癌を遺伝的に発症するかそうでなければ発症しやすい（例えば、危険因子）ヒトであり得る。いくつかの実施形態では、これらのリスク因子には、年齢、性別、人種、食事、病歴、疾患前兆の存在、遺伝的（例えば、遺伝性）検討事項、および環境暴露が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、癌リスクのある個体には、例えば、本疾患を経験した血縁者を有する個体およびそのリスクが遺伝子マーカーまたは生化学マーカーの分析によって決定された個体が含まれる。
【００８３】
本明細書中に提供した任意の治療方法を、アジュバント設定で実施することができる。本明細書中に提供した任意の治療方法を、ネオアジュバント設定で実施することができる（すなわち、本方法を、一次療法／最終的療法の前に実施することができる）。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した任意の治療方法を使用して、事前に処置した個体を治療することができる。本明細書中に提供した任意の治療方法を使用して、事前に処置しなかった個体を治療することができる。本明細書中に提供した任意の治療方法を使用して、癌発症のリスクがあるが、癌と診断されていない個体を治療することができる。本明細書中に提供した任意の治療方法を、初期治療として使用することができる。本明細書中に提供した任意の治療方法を、二次治療として使用することができる。
【００８４】
本明細書中に提供した任意の治療方法のいくつかの実施形態では、タキサンを個体に投与しない。いくつかの実施形態では、投与したタキサンはナノ粒子組成物ではない。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物を、タキサンと併せて投与しない。いくつかの実施形態では、個体がラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物の１回用量または複数回用量を投与される間にタキサンを個体に投与する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物から処置を開始する前に個体をタキサンで処置した。例えば、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物から処置を開始する１日前または数日前、数週間前、数ヵ月前、または数年前に個体にタキサンを投与したかもしれない。他の実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物から処置を開始する前に個体をタキサンで決して処置しない。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物での処置の終了後に個体をタキサンで処置する。他の実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物での処置の終了後に個体をタキサンで決して処置しない。いくつかの実施形態では、組成物、第１の療法、および／または第２の療法は、タキサンを含まない。他の実施形態では、組成物、第１の療法、および／または第２の療法は、タキサンを含む。いくつかの実施形態では、第１および／または第２の療法は、ＳＰＡＲＣポリペプチドまたは抗ＳＰＡＲＣ抗体を含まない（すなわち、ＳＰＡＲＣポリペプチドまたは抗ＳＰＡＲＣ抗体以外）。
【００８５】
本明細書中に提供した任意の治療方法を使用して、癌の任意の型または病期を治療、安定化、防止、および／または遅延することができる。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または８５歳のいずれかである。いくつかの実施形態では、癌の１つまたは複数の症状が改善または消失する。いくつかの実施形態では、腫瘍のサイズ、癌細胞数、または腫瘍成長率が、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のいずれかで減少する。いくつかの実施形態では、癌は、遅延または防止される。
併用療法
本発明はまた、併用療法を使用した癌の治療方法を特徴とする。したがって、いくつかの実施形態では、癌治療に有用な第２の療法も、個体に施行する。いくつかの実施形態では、第２の療法には、手術、照射、遺伝子療法、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、標的療法、寒冷療法、超音波療法、光力学療法、および／または化学療法（例えば、癌治療に有用な１つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容可能な塩）が含まれる。上記癌治療の参考文献および説明は例示を目的とし、説明は併用療法を使用した癌の治療方法に等しく適用されるかこれを含むと理解される。
【００８６】
１つのかかる態様では、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を含む第１の療法とｂ）癌治療に有用な第２の療法との有効量の組み合わせの個体への投与による、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、第２の療法には、手術、照射、遺伝子療法、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、標的療法、寒冷療法、超音波療法、光力学療法、および／または化学療法（例えば、癌治療に有用な１つまたは複数の化合物）が含まれる。いくつかの実施形態では、第１および／または第２の療法はタキサンを含まない。他の実施形態では、第１および／または第２の療法はタキサンを含む。いくつかの実施形態では、第１および／または第２の療法はＳＰＡＲＣポリペプチドや抗ＳＰＡＲＣ抗体を含まない。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量の少なくとも１つの他の化学療法薬を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、代謝拮抗薬（ヌクレオシドアナログが含まれる）、白金ベースの薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼインヒビター、アントラサイクリン系抗生物質、ビンカアルカロイド、プロテアソームインヒビター、タキサン、ＨＥＲ２／ｎｅｕのモジュレーター（ＨＥＲ２／ｎｅｕのインヒビター（例えば、ハーセプチン（登録商標））など）、ＥＧＦＲのモジュレーター（ＥＧＦＲのインヒビター（例えば、エルビタックス（登録商標）など））、ＶＥＧＦＲのモジュレーター、ファルノシルトランスフェラーゼインヒビター（ｆａｒｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、およびトポイソメラーゼインヒビターのいずれかである（いくつかの実施形態では、これらからなる群から選択される）。いくつかの実施形態では、化学療法薬はタキサンではない（すなわち、化合物はタキサン以外の化学療法薬である）。ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子との連続投与、共投与、または同時投与のための好ましい薬物組み合わせは、単一成分のみと比較した場合、抗癌活性を増強する組み合わせ（特に、癌を後退し、そして／または癌を治癒する組み合わせ）である。
【００８８】
本明細書中に記載の化学療法薬は、薬剤自体、その薬学的に許容可能な塩、およびその薬学的に許容可能なエステル、ならびに立体異性体、鏡像異性体、およびラセミ混合物などであり得る。記載の化学療法薬を投与することができ、化学療法薬を含む薬学的組成物を投与することもできる。この薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアビヒクルなどを含む。
【００８９】
化学療法薬は、ナノ粒子組成物中に存在することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬およびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬およびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、チオコルヒチンまたはその誘導体（二量体チオコルヒチン（例えば、ｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００、およびｎａｂ−５８０１が含まれる）など）およびゲルダナマイシンまたはその誘導体（１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）など）のいずれかである（いくつかの実施形態では、これらからなる群から選択される）。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、タキサンまたはその誘導体（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、およびオルタタキセル）である。いくつかの実施形態では、化学療法薬はタキサンではない。他の実施形態では、化学療法薬はタキサンではない。いくつかの実施形態では、化学療法薬は１７−ＡＡＧである。いくつかの実施形態では、化学療法薬は二量体チオコルヒチンである。
【００９０】
例示的且つ制限されない意図する化学療法薬のリストを、本明細書中に提供する。適切な化学療法薬には、例えば、ビンカアルカロイド、微小管形成を破壊する薬剤（コルヒチンおよびその誘導体など）、抗血管新生薬、治療抗体、ＥＧＦＲターゲティング剤、チロシンキナーゼターゲティング剤（チロシンキナーゼインヒビターなど）、遷移金属錯体、プロテアソームインヒビター、代謝拮抗物質（ヌクレオシドアナログなど）、アルキル化剤、白金ベースの薬剤、アントラサイクリン系抗生物質、トポイソメラーゼインヒビター、治療抗体、レチノイド（オールトランスレチノイン酸またはその誘導体など）；ゲルダナマイシンまたはその誘導体（１７−ＡＡＧなど）、および当該分野で十分に認識されている他の標準的な化学療法薬が含まれる。
【００９１】
いくつかの実施形態では、化学療法薬は、アドリアマイシン、コルヒチン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、デュアノルビシン（ｄｕａｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、ミトキサントロン、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチルＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、エポテチンα（ｅｐｏｔｅｔｉｎ  ａｌｆａ）、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α）、カンプトセシンおよびその誘導体、レトロゾール、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、フェネステリン、トペテカン（ｔｏｐｅｔｅｃａｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、サリドマイド、ティピファニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標））、ピポスルファン、ｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００、ｎａｂ−５８０１、イリノテカン、ＨＫＰ、オルタタキセル、ゲムシタビン、ハーセプチン（登録商標）、ビノレルビン、ドキシル（登録商標）、カペシタビン、アリムタ（登録商標）、アバスチン（登録商標）、ベルケイド（登録商標）、タルセバ（登録商標）、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標）、ラパチニブ、ソラフェニブ、その誘導体、および当該分野で公知の化学療法薬などのいずれかである（いくつかの実施形態では、これらからなる群から選択される）。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、チオコルヒチン誘導体およびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物である。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、タキサンまたはその誘導体（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、およびオルタタキセル）である。いくつかの実施形態では、化学療法薬はタキサンではない。
【００９２】
いくつかの実施形態では、化学療法薬は、抗新生物薬（カルボプラチン、ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）、アントラサイクリン（ドキシル（登録商標））、ラパチニブ（ＧＷ５７０１６）、ハーセプチン（登録商標）、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、アリムタ（登録商標）、シスプラチン、５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、アバスチン（登録商標）、ベルケイド（登録商標）などが含まれるが、これらに限定されない）である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、化学療法薬は、腫瘍成長に関与する他の因子のアンタゴニスト（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒｂとしても公知）、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、またはＴＮＦなど）である。時折、１つまたは複数のサイトカインを個体に投与することも有利であり得る。いくつかの実施形態では、治療薬は、成長阻害薬である。成長阻害薬の適切な投薬量は、現在使用されている投薬量であり、成長阻害薬とラパマイシンまたはその誘導体との組み合わせ作用（相乗）によって投薬量を減少させることができる。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、抗ＶＥＧＦ抗体、ＨＥＲ２抗体、インターフェロン、およびＨＧＦβアンタゴニスト以外の化学療法薬である。
【００９４】
本明細書中の化学療法薬は、化学療法薬またはその誘導体をいう。したがって、本発明は、これらの実施形態のいずれか（薬剤；薬剤または誘導体）を意図するかこれらを含む。化学療法薬または他の化学的部分の「誘導体」には、化学療法薬または部分と構造的に類似する化合物、化学療法薬または部分と同一の一般的化学クラスにある化合物、化学療法薬のアナログ、または化学療法薬またはその誘導体の薬学的に許容可能な塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化学療法薬または部分の誘導体は、化学療法薬または部分と類似の化学的および／または物理的性質（例えば、官能性が含まれる）を保持する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のチロシンキナーゼインヒビターを個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のチロシンキナーゼインヒビターを個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。適切なチロシンキナーゼインヒビターには、例えば、イマチニブ（グリベック（登録商標））、ニロチニム（ｎｉｌｏｔｉｎｉｍ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）；ＺＤ−１８３９）、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）；ＯＳＩ−７７４）、リンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））、およびラパチニブ（ＧＷ５６２０１６；タイカーブ）が含まれる。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼインヒビターは、多可逆的（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）ＥｒｂＢｌファミリーチロシンキナーゼインヒビター（例えば、ラプチニブ（ｌａｐｔｉｎｉｂ））である。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼインヒビターは、単一可逆的（ｓｉｎｇｌｅ
ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）ＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター（例えば、ゲフィチニブまたはエルロチニブ）である。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼインヒビターはエルロチニブである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼインヒビターはゲフィチニブである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼインヒビターは、単一不可逆的（ｓｉｎｇｌｅ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）ＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター（例えば、ＥＫＢ−５６９またはＣＬ−３８７，７８５）である。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼインヒビターは、多不可逆的（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）ＥｒｂＢファミリーチロシンキナーゼインヒビター（例えば、カネルチニブ（ＣＬ−１０３３；ＰＤ１８３８０５）、ＨＫＩ−２７２、ＢＩＢＷ  ２９９２、またはＨＫＩ−３５７）である。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼインヒビターは、多可逆的チロシンキナーゼインヒビター（例えば、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−６４６４、ＡＥＥ  ７８８、またはＸＬ６４７）である。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼインヒビターは、ＥｒｂＢファミリーヘテロ二量体化を阻害する（例えば、ＢＭＳ−５９９６２６）。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼインヒビターは、ＨＳＰ９０に影響を及ぼすことによってタンパク質折り畳みを阻害する（例えば、ベンゾキノンアンサマイシン、ＩＰＩ−５０４、または１７−ＡＡＧ）。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびゲフィチニブをかかる腫瘍に感染した哺乳動物に投与する工程であって、ゲフィチニブをパルス投与によって投与する、工程を含む、哺乳動物におけるＥＧＦＲ発現腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼインヒビターは、ＢＣＲ−Ａｂｌのインヒビターである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼインヒビターはＩＧＦ−１Ｒのインヒビターである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本方法は、非小細胞肺癌治療のための方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫）治療のための方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、結腸直腸癌、消化管間質腫瘍、前立腺癌、卵巣癌、または甲状腺癌治療のための方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、前立腺癌（例えば、進行前立腺癌）治療のための方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、乳癌治療（転移性乳癌の治療およびネオアジュバント設定における乳癌の治療が含まれる）のための方法である。いくつかの実施形態では、進行固形腫瘍治療のための方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、多発性骨髄腫治療のための方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、少なくとも１つのＥＧＦＲ遮断薬、インヒビター、またはアンタゴニストの同時投与および／または連続投与を含む。いくつかの実施形態では、個体は、ＥＧＦＲのキナーゼドメイン中に活性化変異を有する。いくつかの実施形態では、個体はアジア系または東南アジア系である。いくつかの実施形態では、個体は女性である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量の代謝拮抗薬（ヌクレオシドアナログ（例えば、プリンアナログおよびピリミジンアナログが含まれる）など）を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量の代謝拮抗薬を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。「代謝拮抗剤」は、代謝産物と構造的に類似しているが、産生様式で身体が使用することができない薬剤である。多数の代謝拮抗薬は、核酸（ＲＮＡおよびＤＮＡ）の産生を妨害する。例えば、代謝拮抗物質は、ヌクレオシドアナログであり得る（アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、シタラビン、クラドリビン、シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ、サイトサール）、ドキシフルリジン、フルオロウラシル（５−フルオロウラシルなど）、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン、ＵＦＴ、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、チオグアニン（６−チオグアニンなど）が含まれるが、これらに限定されない。他の代謝拮抗物質には、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ（エルスパ（Ｅｌｓｐａ））、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）（ＤＴＩＣ）、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、およびプロカルバジン（ｍａｔｕｌａｎｅ）が含まれる。いくつかの実施形態では、ヌクレオシドアナログは、ゲムシタビン、フルオロウラシル、およびカペシタビンのいずれかである（いくつかの実施形態では、これらからなる群から選択される）。いくつかの実施形態では、本方法は、転移性乳癌または局所進行乳癌治療のための方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、転移性乳癌の初期治療のための方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、ネオアジュバント設定における乳癌治療のための方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、ＮＳＣＬＣ、転移結腸直腸癌、膵臓癌、または進行固形腫瘍のいずれかの治療のための方法である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）有効量のアルキル化剤を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のアルキル化剤を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。適切なアルキル化剤には、シクロホスファミド（サイトキサン）、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、チオテパ、ブスルファン、アルキルスルホナート、エチレンイミン、ナイトロジェンマスタードアナログ、エストラムスチンリン酸ナトリウム、イフォスファミド、ニトロソ尿素、ロムスチン、およびストレプトゾシンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル化剤はシクロホスファミドである。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドを、ナノ粒子組成物の投与前に投与する。いくつかの実施形態では、本方法は、早期乳癌治療のための方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、アジュバント設定またはネオアジュバント設定における乳癌治療のための方法である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量の白金ベースの薬剤を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量の白金ベースの薬剤を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。適切な白金ベースの薬剤には、カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、白金ベースの薬剤はカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベースの薬剤はオキサリプラチンである。用量依存性様式でラパマイシンがオキサリプラチン誘導性アポトーシスを阻害することが認められた。この阻害は、２つの薬物との１：１（ｗ／ｗ）までのオキサリプラチン量の比率の増加によって打ち負かされなかった。これは、エロキサチン（登録商標）（オキサリプラチン注射）についても認められた。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本発明は、乳癌（ＨＥＲ２陽性またはＨＥＲ２陰性（転移性乳癌および進行乳癌が含まれる））；肺癌（進行ＮＳＣＬＣ、初期ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、および肺内の悪性進行固形腫瘍が含まれる）；卵巣癌；頭頸部癌；および黒色腫（転移性黒色腫が含まれる）の治療のための方法である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のアントラサイクリン系抗生物質を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のアントラサイクリン系抗生物質を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。適切なアントラサイクリン系抗生物質には、ドキシル（登録商標）、アクチノマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、およびバルルビシンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アントラサイクリンは、ドキシル（登録商標）、エピルビシン、およびドキソルビシンのいずれかである（いくつかの実施形態では、これらからなる群から選択される）。いくつかの実施形態では、本方法は、早期乳癌の治療のための方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、アジュバント設定またはネオアジュバント設定における乳癌の治療のための方法である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のビンカアルカロイドを個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のビンカアルカロイドを個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。適切なビンカアルカロイドには、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））、およびＶＰ−１６が含まれる。いくつかの実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビン（ナベルビン（登録商標））である。いくつかの実施形態では、本発明は、ＩＶ期乳癌および肺癌の治療のための方法である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のトポイソメラーゼインヒビターを個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のトポイソメラーゼインヒビターを個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、化学療法薬はトポイソメラーゼインヒビター（例えば、トポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼＩＩのインヒビターが含まれる）である。例示的なトポイソメラーゼＩのインヒビターには、カンプトセシン（イリノテカンおよびトポテカンなど）が含まれるが、これらに限定されない。例示的なトポイソメラーゼＩＩのインヒビターには、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスファート、およびテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量の抗血管新生薬を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量の抗血管新生薬を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、転移性乳癌、アジュバント設定またはネオアジュバント設定における乳癌、肺癌（初期進行性ＮＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣなど）、卵巣癌、および黒色腫（転移性黒色腫が含まれる）の治療のための方法である。
【０１０５】
多数の抗血管新生薬が同定され、当該分野で公知である。これらには、Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ  ａｎｄ  Ｊａｉｎ（２０００）によって列挙された抗血管新生薬が含まれる。抗血管新生薬は、天然に存在しても存在しなくてもよい。いくつかの実施形態では、化学療法薬は合成抗血管新生ペプチドである。例えば、合成アポトーシス促進性小ペプチドの抗血管新生活性は２つの機能的ドメインを含み、一方は腫瘍微小血管上のＣＤ１３受容体（アミノペプチダーゼＮ）をターゲティングし、他方は内在化後にミトコンドリア膜を破壊すると以前に報告されている。Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９、５（９）：１０３２−８。第２世代の二量体ペプチドであるＣＮＧＲＣ−ＧＧ−ｄ（ＫＬＡＫＬＡＫ）２（ＨＫＰ（ハンターキラーペプチド）と呼ばれる）は、抗腫瘍活性の改善が見出された。したがって、いくつかの実施形態では、抗血管新生ペプチドはＨＫＰである。いくつかの実施形態では、抗血管新生薬は、抗ＶＥＧＦ抗体（アバスチン（登録商標）など）以外である。いくつかの実施形態では、抗血管新生薬は、ＶＥＧＦＲの小分子インヒビターである（ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、および／またはＶＥＧＦＲ３など）。適切なＶＥＧＦＲの小分子インヒビターには、バタラニブ、ＡＺＤ２１７１、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、スニチニブ、ＡＧ０１３７３６、ソラフェニブ、ＺＤ６４７４、ＸＬ６４７、およびＸＬ９９９が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のプロテアソームインヒビター（ボルテゾミブ（ベルケイド）など）を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のプロテアソームインヒビター（ボルテゾミブ（ベルケイド）など）を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量の治療抗体を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量の治療抗体を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。適切な治療抗体には、抗ＶＥＧＦ抗体（アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）など）、抗ＨＥＲ２抗体（ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）など）、エルビタックス（登録商標）（セツキシマブ）、キャンパス（アレムツズマブ）、マイロターグ（Ｍｙｅｌｏｔａｒｇ）（ゲムツズマブ）、ゼバリン（イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｅｘｔａｎ）、リツキサン（リツキシマブ）、およびベキサール（トシツモマブ））が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化学療法薬はエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ）である。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、ＶＥＧＦまたはＨＥＲ２に対する抗体以外の治療抗体である。いくつかの実施形態では、本方法は、ＨＥＲ２陽性乳癌の治療（進行乳癌の治療、転移性癌の治療、アジュバント設定における乳癌の治療、およびネオアジュバント設定における癌の治療が含まれる）のための方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、転移性乳癌、アジュバント設定またはネオアジュバント設定における乳癌、肺癌（初期進行性ＮＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣなど）、卵巣癌、頭頸部癌、および黒色腫（転移性黒色腫が含まれる）のいずれかの治療のための方法である。例えば、いくつかの実施形態では、約５４ｍｇ〜５４０ｍｇのラパマイシンまたは約３０ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２のラパマイシンを含むナノ粒子組成物をハーセプチン（登録商標）投与と同時に個体に３週間にわたって週１回投与し、４週目で中止する工程を含む、個体のＨＥＲ２陽性転移性乳癌の治療方法を提供する。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、有効量のラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物および抗ＶＥＧＦ抗体は、細胞増殖（腫瘍細胞成長など）を相乗的に阻害する。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかが含まれる）の細胞増殖が阻害される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体はラパマイシンである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブ（アバスチン（登録商標）など）である。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子を含む組成物を、静脈内投与によって投与する。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体を、静脈内投与によって投与する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物および抗ＶＥＧＦ抗体の両方を静脈内投与によって投与する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体を個体に投与する工程を含む、個体の腫瘍転移の阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、有効量のラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物および抗ＶＥＧＦ抗体は、腫瘍転移を相乗的に阻害する。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のいずれかが含まれる）の転移が阻害される。いくつかの実施形態では、リンパ節への転移の阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、肺への転移の阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体はラパマイシンである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブ（アバスチン（登録商標）など）である。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子を含む組成物を、静脈内投与によって投与する。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体を静脈内投与によって投与する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物および抗ＶＥＧＦ抗体の両方を静脈内投与によって投与する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物に加えて、２つ以上の化学療法薬を投与する。これらの２つ以上の化学療法薬は、異なる化学療法薬クラスに属することができる（必ずしも必要ない）。これらの組み合わせの例を本明細書中に提供する。他の組み合わせも意図する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の代謝拮抗物質（ヌクレオシドアナログ（例えば、ゲムシタビン）など）、およびｃ）アントラサイクリン系抗生物質（エピルビシンなど）を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の代謝拮抗物質（ヌクレオシドアナログ（例えば、ゲムシタビン）など）、およびｃ）有効量のアントラサイクリン系抗生物質（エピルビシンなど）を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、ネオアジュバント設定における乳癌の治療のための方法である。例えば、いくつかの実施形態では、ラパマイシン（約３０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２または約５０ｍｇ〜５４０ｍｇのラパマイシンなど）を含むナノ粒子組成物を２週間毎、２０００ｍｇ／ｍ２ゲムシタビンを２週間毎、および５０ｍｇ／ｍ２エピルビシンを２週間毎に個体に投与する工程を含む、個体の局所進行／炎症性癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ラパマイシン（約３０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２または約５０ｍｇ〜５４０ｍｇラパマイシンなど）を含むナノ粒子組成物を２週間毎、２０００ｍｇ／ｍ２ゲムシタビンを２週間毎、および５０ｍｇ／ｍ２エピルビシンを２週間毎に個体に投与する工程を含む、アジュバント設定における個体の乳癌の治療方法を提供する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）、およびｃ）治療抗体（抗ＨＥＲ２抗体（ハーセプチン（登録商標）など）および抗ＶＥＧＦ抗体（アバスチン（登録商標）など）など）を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）、およびｃ）治療抗体（抗ＨＥＲ２抗体（ハーセプチン（登録商標）など）および抗ＶＥＧＦ抗体（アバスチン（登録商標）など）など）を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、進行乳癌、転移性乳癌、アジュバント設定における乳癌、および肺癌（ＮＳＣＬＣおよび進行性ＮＳＣＬＣが含まれる）のいずれかの治療のための方法である。いくつかの実施形態では、ラパマイシン（約３０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２または約５０ｍｇ〜５４０ｍｇラパマイシンなど）を含むナノ粒子組成物およびカルボプラチン（ＡＵＣ＝２）を個体に投与する工程であって、投与を３週間行い、４週目で中止する、投与する工程を含む、個体の転移性癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、約２〜４ｍｇ／ｋｇのハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｏｎ）（登録商標）を毎週投与する工程を含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）、およびｃ）ビンカアルカロイド（ナベルビン（登録商標）など）を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）、およびｃ）ビンカアルカロイド（ナベルビン（登録商標）など）を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、肺癌の治療のための方法である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のアルキル化剤（シクロホスファミドなど）、およびｃ）アントラサイクリン系抗生物質（アドリアマイシンなど）を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のアルキル化剤（シクロホスファミドなど）、およびｃ）アントラサイクリン系抗生物質（アドリアマイシンなど）を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、早期乳癌の治療のための方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、アジュバント設定またはネオアジュバント設定における乳癌の治療のための方法である。例えば、いくつかの実施形態では、ラパマイシン（約３０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２または約５０ｍｇ〜５４０ｍｇラパマイシンなど）を含むナノ粒子組成物、６０ｍｇ／ｍ２アドリアマイシン、および６００ｍｇ／ｍ２シクロホスファミドを投与する工程であって、投与を２週間毎に１回行う、投与する工程を含む、個体の早期乳癌の治療方法を提供する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）有効量のｐ１１０α特異的インヒビター（例えば、ＰＸ−８６６）を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、有効量のチロシンキナーゼインヒビター（例えば、ゲフィチニブまたはエルロチニブ）を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、癌は非小細胞肺癌である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）ＭＡＰＫ経路に影響を及ぼす有効量の化合物（例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４９−９００６）を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量のチロシンキナーゼインヒビター（例えば、ゲフィチニブまたはエルロチニブ）を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、癌は非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫）である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）ラパマイシンの標的に関与するシグナル伝達経路に影響を及ぼす有効量の別の薬剤を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）ｍＴＯＲに関与するシグナル伝達経路に影響を及ぼす有効量の別の薬剤を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、他の薬剤は、ＴＯＲＣ１に関与するシグナル伝達経路に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、他の薬剤は、ｍＴＯＲＣ２に関与するシグナル伝達経路に影響を及ぼす。ｍＴＯＲに関与するシグナル伝達経路には、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路およびｃＡＭＰ／ＡＭＰＫ経路が含まれるが、これらに限定されない。これらの経路は相互関連する。したがって、一方のシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬剤は、他方の経路に頻繁に影響を及ぼす（直接または間接のいずれか）。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲに関与するシグナル伝達経路は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路である。例えば、いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ活性化を阻害する有効量の別の薬剤を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は、ＨＥＲ２＋乳癌、慢性骨髄性白血病ＣＭＬ、卵巣癌、子宮内膜癌、肉腫、ＳＣＣＨＮ（頭頸部の扁平上皮癌）、および甲状腺癌のいずれかである。
【０１１９】
本明細書中に記載のＰＩ３／Ａｋｔシグナル伝達経路には、シグナル伝達カスケードに間接的または直接的に関与する任意のメンバーまたは成分が含まれる。これらには、ＰＩ３キナーゼ、Ａｋｔ、ＰＤＫ１、ＲＡＰＴＯＲ（ｍＴＯＲの場合に規則的に結合するタンパク質（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｆ  ｍＴＯＲ））、ＴＳＣ１（結節性硬化症複合体１）、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮ（ホスファターゼおよびテネシン（ｔｅｎｅｓｉｎ）ホモログ）、および下流エフェクター（サイクリンＤ、ＨＩＦ１、ＨＩＦ２、Ｇｌｕｔ１、ＬＡＴ１、およびｃ−Ｍｙｃなど）が含まれるが、これらに限定されない。ＰＩ３／Ａｋｔシグナル伝達経路成分には、ＲＨＥＢ、Ｒｉｃｔｏｒ、Ｓ６Ｋ、４ＥＢＰ１、ｃＡＭＰ、ｃＡＭＰＫ、ＧβＬ、ＩＲＳ、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、Ｒｈｏ、Ｒａｓ、Ａｂｌ、ＰＫＣ、ｅＩＦ４Ｅ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、およびＶＨＬも含まれ得る。したがって、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路に影響を及ぼす（阻害するなど）薬剤は、１つまたは複数のこれらの成分のいずれかの調整によって作用することができる。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、他の薬剤は、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する。適切なＰＩ３Ｋのインヒビターには、ウォルトマンニンおよびその誘導体またはアナログ；セレコキシブおよびそのアナログ（ＯＳＵ−０３０１２およびＯＳＵ−０３０１３など）；３−デオキシ−Ｄ−ミオ−イノシトールアナログ（ＰＸ−３１６など）；２’置換３’−デオキシ−ホスファチジル−ミオ−イノシトールアナログ；融合ヘテロアリール誘導体；３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）誘導体；Ｌｙ２９４００２；キナゾリン−４−オン誘導体（ＩＣ４８６０６８など）；３−（ヘテロ）アリールオキシ置換ベンゾ（ｂ）チオフェン誘導体；ビリジン（半合成ビリジン（ＰＸ−８６６（酢酸（１Ｓ，４Ｅ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）−［４−ジアリルアミノメチレン−６−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７，１７−トリオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル）など）が含まれる）；ならびにウォルトマンニンおよびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、他の薬剤は、Ａｋｔキナーゼ（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、およびＡｋｔ３が含まれる）を阻害する。いくつかの実施形態では、他の薬剤は、ヒトＡｋｔキナーゼのＳ４７３のリン酸化を阻害するが、Ｔ３０８のリン酸化は阻害しない。いくつかの実施形態では、第２の化合物は、ヒトＡｋｔキナーゼのＴ３０８のリン酸化を阻害するが、Ｓ４７３のリン酸化は阻害しない。いくつかの実施形態では、他の薬剤は、ＡｋｔキナーゼのＳ４７３およびＴ３０８の両方のリン酸化を阻害する。いくつかの実施形態では、他の薬剤は、Ａｋｔキナーゼの膜局在化を妨害する。適切なＡｋｔキナーゼのインヒビターには、Ａｋｔ−１−１（Ａｋｔ１を阻害する）、Ａｋｔ−１−１，２（Ａｋｔ１および２を阻害する）、ＡＰＩ−５９ＣＪ−Ｏｍｅ、１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル化合物、インドール−３−カルビノールおよびその誘導体、ペリホシン、ホスファチジルイノシトールエーテル脂質アナログ、トリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ−２またはＮＣＩ識別子：ＮＳＣ１５４０２０）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、他の薬剤はペリホシンである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、他の薬剤はＰＤＫ１のインヒビターである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）サイクリンＤ１（サイクリンＤ１過剰発現など）を阻害する有効量の別の薬剤を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は、マントル細胞リンパ腫および乳癌のいずれかである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）Ｍｙｃ過剰発現を阻害する有効量の別の薬剤を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌はバーキットリンパ腫である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、他の薬剤はＨＩＦを阻害する。いくつかの実施形態では、ＨＩＦはＨＩＦ１である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦはＨＩＦ２である。いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）ＨＩＦ（ＨＩＦ過剰発現など）を阻害する有効量の別の薬剤を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、他の薬剤はＨＩＦ媒介性血管形成を阻害する。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＣＣおよびフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）である。
【０１２６】
他のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路インヒビターには、例えば、ＦＴＹ７２０およびＵＣＮ−０１が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本明細書中に記載の薬剤を時折シグナル伝達経路インヒビターというが、本明細書中に記載の方法は、作用機構または治療効果の達成方法とは無関係に癌治療のためのこれらのインヒビターの使用を含む。実際、かかる化合物が１つを超える標的を有することがき、被験体に投与された場合に化合物によって認識される最初の活性がｉｎ  ｖｉｖｏで化合物が保有する活性でなくてよく、それにより、化合物がその治療有効性を達成することが認識される。したがって、経路またはタンパク質標的（例えば、ＡｋｔまたはｍＴＯＲ）インヒビターとしての化合物の記載は、化合物がかかる活性を保有するが、治療薬または予防薬として使用した場合に化合物がかかる活性を有すると決して制限されないことを示す。
【０１２８】
本明細書中に記載のラパマイシン（またはその誘導体）組成物と組み合わせて使用することができる他の薬剤には、例えば、フラボピリドール、抗葉酸剤、ＳＮ３８、乳癌耐性タンパク質のインヒビター（ＫＯ１４３およびフミトレモルギンＣなど）が含まれる。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のカルボプラチンを個体に投与する工程を含む、個体の進行乳癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、有効量のハーセプチン（登録商標）を個体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のゲムシタビンを個体に投与する工程を含む、個体の転移性乳癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のカルボプラチンを個体に投与する工程を含む、個体の進行性非小細胞肺癌の治療方法を提供する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、ＥＲおよびＰｇＲの両方を発現しない腫瘍組織を有する患者のホルモン受容体状態に基づいて癌患者集団（例えば、乳癌）を同定する工程、およびラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を患者集団に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、有効量の少なくとも１つの他の化学療法薬を患者集団に投与する工程を含む。少なくとも１つの他の化学療法薬を、ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子と同時または連続的に投与することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの他の化学療法薬は、同時または連続的に投与する５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミド（ＦＥＣ）を含む。これらの方法は、ＨＥＲ−２陽性およびＨＥＲ−２陰性の両方の前患者集団中のＥＲ（−）／ＰｇＲ（−）集団において有効性がより高いかもしれない。
【０１３１】
化学療法薬を使用した併用療法の上記方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物および少なくとも１つの他の化学療法薬を提供する。本明細書中に記載の組成物は、有効量のラパマイシンまたはその誘導体および癌治療のための化学療法薬を含むことができる。いくつかの実施形態では、化学療法薬およびラパマイシンまたはその誘導体は、組成物中に所定の比（本明細書中に記載の重量比など）で存在する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子および有効量の少なくとも１つの他の化学療法薬を含む有効量の組成物の相乗的組成物を提供する。
【０１３２】
化学療法薬を使用した併用療法の上記方法のいずれかのいくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも１つの他の化学療法薬の同時および／または連続投与を含む、癌治療で使用するラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物の同時および／または連続投与を含む、癌治療で使用する化学療法薬を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ラパマイシンまたはその誘導体を含有するナノ粒子組成物および癌治療のための同時および／または連続的使用のための１つの他の化学療法を含む組成物を提供する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本発明は、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を手術、照射、遺伝子療法、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、標的療法、寒冷療法、超音波療法、および／または光力学療法と同時および／または連続的に個体に投与する工程を含む、癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を投与する工程を含む第１の療法、および手術、照射、遺伝子療法、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、標的療法、寒冷療法、超音波療法、および／または光力学療法を含む第２の療法を含む、癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌であり得る。いくつかの実施形態では、第２の療法はホルモン療法である。いくつかの実施形態では、第２の療法は放射線療法である。いくつかの実施形態では、第２の療法は手術である。
【０１３４】
ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物を、ホルモン療法、照射、および／または手術の前、ホルモン療法、照射、および／または手術の後、またはホルモン療法、照射、および／または手術と同時に投与することができる。例えば、ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物を、ホルモン療法、照射、および／または手術療法の前または後に数分から数週間までの範囲で投与することができる。いくつかの実施形態では、第１の療法と第２の療法との間の時間間隔は、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）、ならびにホルモン療法、照射、および／または手術が依然として細胞に対して有利な組み合わせ効果を発揮することができるような時間間隔である。いくつかの実施形態では、治療のための時間間隔を有意に延長する（２つの療法の間を数日から数週間開ける）ことが好ましいかもしれない。
【０１３５】
本明細書中に記載の手術には、癌組織の全部または一部を物理的に除去、切り出し、および／または破壊する切除が含まれる。腫瘍切除は、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去をいう。腫瘍切除に加えて、手術による治療には、レーザー手術、凍結手術、電気手術、および顕微鏡制御手術（ｍｉｃｒｏｐｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｕｒｇｅｒｙ）（モース手術）が含まれる。表層外科組織、前癌組織、または正常組織の除去も意図される。
【０１３６】
化学療法薬の投与に加えて、ホルモン療法、放射線療法、および／または手術を行うことができる。例えば、個体に、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物および少なくとも１つの他の化学療法薬を最初に投与し、その後に、ホルモン療法、放射線療法、および／または手術に供することができる。あるいは、個体を、ホルモン療法、放射線療法、および／または手術で最初に処置し、その後にナノ粒子組成物および少なくとも１つの他の化学療法薬を投与することができる。他の組み合わせも意図される。
【０１３７】
化学療法薬の投与と併せた上記開示のナノ粒子組成物の投与は、ホルモン療法、放射線療法、および／または手術と併せてナノ粒子組成物に等しく適用可能である。
【０１３８】
本明細書中で使用する場合、用語「ホルモン療法」には、アンドロゲン除去療法、アンドロゲン枯渇療法、ホルモン除去療法、併用ホルモン遮断（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｂｌｏｃｋａｄｅ）、間欠的ホルモン療法、ネオアジュバントホルモン療法、ネオアジュバントアンドロゲン抑制、およびネオアジュバントアンドロゲン枯渇が含まれるが、これらに限定されない。テストステロンなどのアンドロゲンは、前立腺および悪性疾患の成長、分化、およびアポトーシス速度を調節する。いくつかの実施形態では、前立腺癌を、ホルモン療法と呼ばれるいくつかの療法によるアンドロゲンに対する前立腺の一般的依存性の活用によって治療することができる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）有効量のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ＬＨＲＨアゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストとも呼ばれる）を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）有効量のＧｎＲＨアゴニストを個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、前立腺癌の治療のための方法である。いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも１つのＧｎＲＨアゴニストの同時および／または連続投与を含む、癌治療で使用するラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む薬学的組成物を提供する。適切な治療ＧｎＲＨアゴニストには、ロイプロリド、ゴセレリン、ナフェレリン（ｎａｆｅｒｅｌｉｎ）、メテレリン、ブセレリン、ヒストレリン（ｈｉｓｔｏｒｅｌｉｎ）、デスロレリン、およびトリプトレリンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のＧｎＲＨアゴニスト、およびｃ）抗アンドロゲンを個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のＧｎＲＨアゴニスト、ｃ）および抗アンドロゲンを個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、前立腺癌の治療のための方法である。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン投与を、ＧｎＲＨアゴニストおよび／またはラパマイシン含有ナノ粒子組成物での治療前に開始する。いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも１つのＧｎＲＨアゴニストまたは抗アンドロゲンの同時および／または連続投与を含む、癌の治療で使用するラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲンを、ＧｎＲＨアゴニストおよび／またはラパマイシン含有ナノ粒子組成物の前に投与し、抗アンドロゲンの投与をＧｎＲＨアゴニスト療法の少なくとも最初の１ヶ月間継続する。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン投与を、ＧｎＲＨアゴニストおよび／またはラパマイシン含有ナノ粒子組成物での治療の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、および２４週間前のいずれかに開始する。適切な治療ＧｎＲＨアゴニストには、ロイプロリド、ゴセレリン、ナフェレリン、メテレリン、ブセレリン、ヒストレリン、デスロレリン、およびトリプトレリンが含まれるが、これらに限定されない。適切な治療抗アンドロゲンには、ビカルタミド（カソデックス）、フルタミド（ユーレキシン）、シプロテロン、ニルタミド（ニランドロン（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ））、および最終的に循環アンドロゲンレベルを去勢レベルに減少させるのに有効な他の治療薬が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）有効量のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト（ＬＨＲＨアンタゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニストとも呼ばれる）を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）有効量のＧｎＲＨアンタゴニストを個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、前立腺癌の治療のための方法である。いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも１つのＧｎＲＨアンタゴニストの同時および／または連続投与を含む、癌治療で使用されるラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む薬学的組成物を提供する。適切な治療ＧｎＲＨアンタゴニストには、Ｓｅｒｏｎｏの酢酸セクロレリックス（セトロチド）、Ｏｒｇａｎｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌの酢酸ガニレリックス（アンタゴン（Ａｎｔａｇｏｎ））、およびアバレリクス（プレナキス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ））などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
１つの実施形態では、本方法は、治療有効量のラパマイシン含有ナノ粒子組成物の以下の１つまたは複数の以下の時間のいずれかでの投与を含む：前立腺癌を治療するためのホルモン療法前、ホルモン療法と併用、ホルモン療法中、またはホルモン療法後を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、治療有効量のラパマイシン含有ナノ粒子組成物の前立腺を治療するためのホルモン療法薬と同時または個別のいずれかでの投与を含む。治療有効量の１つまたは複数の標準的なホルモン療法薬と治療有効量のラパマイシンまたは誘導体を含むナノ粒子組成物との組み合わせにより、前立腺腫瘍阻害（既存の前立腺腫瘍の後退が含まれる）に相乗的に影響を及ぼし得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）有効量のエンドセリン−Ａ受容体の遮断薬、インヒビター、またはアンタゴニストを個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物およびｂ）有効量のエンドセリン−Ａ受容体の遮断薬、インヒビター、またはアンタゴニストを個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、前立腺癌（進行性前立腺癌など）の治療のための方法である。いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも１つのエンドセリン−Ａ受容体の遮断薬、インヒビター、またはアンタゴニストの同時および／または連続投与を含む、癌治療で使用されるラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む薬学的組成物を提供する。適切な治療エンドセリン−Ａ受容体の遮断薬、インヒビター、またはアンタゴニストには、アトラセンタン（ＡＢＴ６２７，Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）が含まれるが、これに限定されない。
【０１４４】
本明細書中に記載の癌の治療方法（上記の「癌の治療方法」の項など）のいずれかは、併用療法の説明に適用するか、これを含むと理解される。本明細書中に記載の併用療法に関連する任意の治療方法のいくつかの実施形態では、第１の療法（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子組成物）と第２の療法（例えば、癌治療に有用な１つまたは複数の化合物）との組み合わせを使用した治療により、いずれかの療法のみ投与と比較して、付加的またはさらなる相乗的（例えば、付加的結果を超える）結果を得ることができる。いくつかの実施形態では、各療法のために一般的に使用される量と比較してより少量の各薬学的活性化合物を、併用療法の一部として使用する。好ましくは、各化合物のみのいずれかの使用よりも併用療法を使用して、同一またはより高い治療上の利点が得られる。いくつかの実施形態では、各療法のために一般的に使用される量より少量（例えば、より低い用量またはより低頻度の投与計画）の薬学的活性化合物を併用療法で使用して、同一またはより高い治療上の利点が得られる。好ましくは、少量の薬学的活性化合物の使用により、化合物に関連する１つまたは複数の副作用の数、重症度、頻度、または持続時間が減少する。
【０１４５】
併用療法に関連する任意の治療方法のいくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体および第２の化合物（例えば、化学療法薬および／またはホルモン療法薬）は、少なくとも２つの異なるナノ粒子を含む単一の組成物中に存在し、組成物中のいくつかのナノ粒子はラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含み、組成物中のいくつかの他のナノ粒子は第２の薬学的活性化合物およびキャリアタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子中にラパマイシンまたはその誘導体のみを含む。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物および第２の化合物の同時投与を、補助的用量のラパマイシンおよび／または第２の化合物と組み合わせることができる。
【０１４６】
本明細書中に記載の併用療法に関連する任意の上記治療方法のいくつかの実施形態では、第１および第２の療法を、同一組成物中または個別の組成物中のいずれかで同時に投与する。いくつかの実施形態では、第１および第２の療法を連続的に投与する（すなわち、第１の療法を、第１の療法および第２の療法の投与前または投与後のいずれかで投与する）。いくつかの実施形態では、第１および第２の療法の投与は同時である（すなわち、第１の療法の投与期間および第２の療法の投与期間は互いに重複する）。いくつかの実施形態では、第１および第２の療法の投与は同時でない。例えば、いくつかの実施形態では、第１の療法の投与を、第２の療法を投与する前に終了する。いくつかの実施形態では、第２の療法の投与を、第１の療法を投与する前に終了する。いくつかの実施形態では、第２の療法は放射線療法である。いくつかの実施形態では、第２の療法は手術である。
【０１４７】
併用療法に関連する任意の上記治療方法のいくつかの実施形態では、癌は、早期癌、非転移性癌、原発性癌、進行癌、局所進行癌、転移性癌、寛解癌、再発癌、アジュバント設定における癌、ネオアジュバント設定における癌、またはホルモン療法が実質的に無効である癌である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍ではない（すなわち、固形腫瘍以外）。いくつかの実施形態では、癌は形質細胞腫である。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫）、卵巣癌、または乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は腺癌である（すなわち、腺癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は結腸癌ではない（すなわち、結腸癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は乳癌ではない（すなわち、乳癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、前立腺癌、または脳腫瘍ではない。
【０１４８】
併用療法に関連する任意の上記治療方法のいくつかの実施形態では、タキサンを個体に投与しない。いくつかの実施形態では、投与されるタキサンはナノ粒子組成物ではない。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物を、タキサンと併せて投与しない。いくつかの実施形態では、個体がラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物の１回用量または複数回用量を投与される間にタキサンを個体に投与する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物から処置を開始する前に個体をタキサンで処置した。例えば、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物から処置を開始する１日前または数日前、数週間前、数ヵ月前、または数年前に個体にタキサンを投与したかもしれない。他の実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物から処置を開始する前に個体をタキサンで決して処置しない。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物での処置の終了後に個体をタキサンで処置する。他の実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物での処置の終了後に個体をタキサンで決して処置しない。いくつかの実施形態では、組成物、第１の療法、および／または第２の療法は、タキサンを含まない。他の実施形態では、組成物、第１の療法、および／または第２の療法は、タキサンを含む。
投与および投与方法
本発明の組成物の個体（ヒトなど）への投与用量は、特定の組成物、投与方法、および治療される癌の特定の病期によって変化し得る。量は、所望の応答（癌に対する治療応答または予防応答など）を得るのに十分でなければならない。いくつかの実施形態では、組成物の量は、治療有効量である。いくつかの実施形態では、組成物の量は、予防有効量である。いくつかの実施形態では、組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、毒物学的影響（すなわち、臨床的に許容可能な毒性レベルを超える影響）を誘導するレベル未満であるか、組成物を個体に投与した場合に潜在的な副作用を制御するか許容することができるレベルである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、基本ＡＫＴ活性を増加し、ＡＫＴリン酸化を増加し、ＰＩ３−キナーゼ活性を増加し、ＡＫＴの活性化（例えば、外因性ＩＧＦ−１によって誘導される活性化）の長さを増加させ、ＩＲＳ−１のセリンリン酸化を阻害し、ＩＲＳ−１分解を阻害し、ＣＸＣＲ４細胞内局在を阻害または変化させ、ＶＥＧＦ分泌を阻害し、サイクリンＤ２発現を減少させ、サバイビン発現を減少させ、ＩＬ−６誘導性多発性骨髄腫細胞成長を阻害し、癌細胞増殖を阻害し、アポトーシスを増加させ、細胞周期の停止を増加させ、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼの切断を増加させ、カスパーゼ−８／カスパーゼ−９の切断を増加させ、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲおよび／またはサイクリンＤ１／網膜芽細胞腫経路におけるシグナル伝達を変化または阻害し、血管形成を阻害し、そして／または破骨細胞形成を阻害するのに十分な量である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本発明は、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む治療有効量の組成物（例えば、ヒト血清アルブミンなどのアルブミン）の個体（例えば、ヒト）への投与による、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、以下の範囲のいずれかに含まれる：約０．５〜約５ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１５〜約２０ｍｇ、約２０〜約２５ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約２５〜約５０ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約７５〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇ、または約４５０〜約５００ｍｇ。いくつかの実施形態では、有効量の組成物（例えば、単位投薬形態）中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、約５４ｍｇ〜約５４０ｍｇの範囲（約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇなど）または約２１６ｍｇである。いくつかの実施形態では、組成物中のラパマイシン濃度は、低濃度（約０．１ｍｇ／ｍｌ）または高濃度（約１００ｍｇ／ｍｌ）（例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌのいずれかが含まれる）である。いくつかの実施形態では、ラパマイシン濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。
【０１５１】
ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物の例示的な有効量には、約２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２、または１０８０ｍｇ／ｍ２ラパマイシンのいずれかが含まれるが、これらに限定されない。種々の実施形態では、組成物は、約３５０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、または３０ｍｇ／ｍ２未満のいずれかのラパマイシンまたはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、投与あたりのラパマイシンまたはその誘導体の量は、約２５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、または１ｍｇ／ｍ２未満のいずれかである。いくつかの実施形態では、組成物中の有効量のラパマイシンまたはその誘導体を、以下の範囲のいずれかで含む：約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２５〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約１２５〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜約１７５ｍｇ／ｍ２、約１７５〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜約２２５ｍｇ／ｍ２、約２２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜約３５０ｍｇ／ｍ２、または約３５０〜約４００ｍｇ／ｍ２。好ましくは、組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の有効量は、約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２（約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、または約１４０ｍｇ／ｍ２など）である。
【０１５２】
任意の上記態様のいくつかの実施形態では、組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の有効量には、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇのいずれかが含まれる。種々の実施形態では、組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の有効量には、約３５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ未満のラパマイシンまたはその誘導体のいずれかが含まれる。
【０１５３】
例示的な投与頻度には、連続して週１回、４週間のうちの３週間で週１回、３週間毎に１回、２週間毎に１回、３週間のうちの２週間で週１回が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物を、２週間毎に約１回、３週間毎に約１回、４週間毎に約１回、６週間毎に約１回、または８週間毎に約１回投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、１週間に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（すなわち、毎日）のいずれかで投与する。いくつかの実施形態では、各投与の間隔は、約６ヶ月間、３ヶ月間、１ヶ月間、２０日間、１５日間、１２日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、または１日間未満のいずれかである。いくつかの実施形態では、各投与の間隔は、約１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、８ヶ月間、または１２ヶ月間超のいずれかである。いくつかの実施形態では、投与計画に途切れはない。いくつかの実施形態では、各投与の間隔は、わずか約１週間しかない。
【０１５４】
組成物の投与を、長期間（約１ヶ月〜約数年間など）にわたって延長することができる。いくつかの実施形態では、組成物を、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、または８４ヶ月間のいずれかの期間にわたって投与する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を少なくとも１ヶ月間にわたって投与し、各投与の間隔はわずか約１週間しかなく、各投与でのラパマイシンまたはその誘導体の用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２（約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２または約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２など）である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、ラパマイシンを含むナノ粒子組成物の投薬量は、３週間の計画で投与する場合は１００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲であり得るか、１週間の計画で投与する場合は５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲であり得る。好ましくは、ラパマイシンの量は、約８０〜約１８０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２（約１２０ｍｇ／ｍ２など））である。
【０１５６】
ナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物）投与のための他の例示的な投与計画には、１００ｍｇ／ｍ２（連続して週１回）；７５ｍｇ／ｍ２（４週間のうちの３週間で週１回）；１００ｍｇ／ｍ２（４週間のうちの３週間で週１回）；１２５ｍｇ／ｍ２（４週間のうちの３週間で週１回）；１２５ｍｇ／ｍ２（３週間のうちの２週間で週１回）；１３０ｍｇ／ｍ２（連続して週１回）；１７５ｍｇ／ｍ２（２週間毎に１回）；２６０ｍｇ／ｍ２（２週間毎に１回）；２６０ｍｇ／ｍ２（３週間毎に１回）；１８０〜３００ｍｇ／ｍ２（３週間毎）；６０〜１７５ｍｇ／ｍ２（連続して週１回）；２０〜１５０ｍｇ／ｍ２（１週間に２回）；および１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２（１週間に２回）が含まれるが、これらに限定されない。組成物の投与頻度を、主治医の判断に基づいて、一連の治療にわたって調整することができる。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、組成物を、約２０〜約４０ｍｇ／ｋｇで週３回投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、約６０〜約１２０ｍｇ／ｍ２で週３回または約９０ｍｇ／ｍ２で毎日投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、約３０ｍｇ／ｋｇで毎日投与する。いくつかの実施形態では、これらの投与レジメン後の多発性骨髄腫の治療方法を提供する。
【０１５８】
さらに別の態様では、本発明は、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む治療有効量の組成物（例えば、ヒト血清アルブミンなどのアルブミン）を個体（例えば、ヒト）に非経口投与する工程を含む、癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、投与経路は、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下である。種々の実施形態では、１投与あたり約５４ｍｇ〜約５４０ｍｇ（約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇなど）または約２１６ｍｇのラパマイシンまたはその誘導体を投与する。いくつかの実施形態では、タキサンは組成物中に含まれない。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、組成物中に含まれる癌治療のための唯一の薬学的に活性な薬剤である。
【０１５９】
本明細書中に記載の組成物を、種々の経路（例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、小胞内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内、経粘膜、および経皮が含まれる）を介して個体（ヒトなど）に投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物の徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｒｅｌｅａｓｅ）処方物を使用することができる。例えば、本発明の組成物を吸入によって投与して、気道の容態を治療することができる。組成物を使用して、肺線維症、閉塞性細気管支炎（ｂｒｏｎｃｈｅｏｌｉｔｉｓ  ｏｂｌｉｔｅｒａｎ）、肺癌、および気管支肺胞癌などの呼吸器容態を治療することができる。本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物のナノ粒子（アルブミンナノ粒子など）を、吸入器または他の空中送達系（ａｉｒ  ｂｏｒｎｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）などを介した任意の許容可能な経路（経口、筋肉内、経皮、静脈内が含まれるが、これらに限定されない）によって投与することができる。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、ステントをコーティングしないか、ステントを使用して投与しない。
【０１６０】
ラパマイシン含有ナノ粒子組成物および第２の化合物の投与頻度を、主治医の判断に基づいて、一連の治療にわたって調整することができる。いくつかの実施形態では、第１および第２の療法を、同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、連続的、または同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）に投与する。個別に投与する場合、ラパマイシン含有ナノ粒子組成物および第２の化合物を、異なる投与頻度または投与間隔で投与することができる。例えば、ラパマイシン含有ナノ粒子組成物を毎週投与することができる一方で、第２の化合物をより高頻度または低頻度で投与することができる。いくつかの実施形態では、ラパマイシン含有ナノ粒子および／または第２の化合物の徐放性処方物を使用することができる。徐放を達成するための種々の処方物およびデバイスは、当該分野で公知である。本明細書中に記載の投与構成の組み合わせを使用することができる。
併用療法の投与様式
いくつかの実施形態では、本発明は、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を投与する工程を含む第１の療法および化学療法および／またはホルモン療法を含む第２の療法を含む、癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンのナノ粒子を含む組成物を個体に投与する工程を含む第１の療法；およびｂ）化学療法および／またはホルモン療法を含む第２の療法を含む。
【０１６１】
併用療法で個体（例えば、ヒト）に投与される本発明の組成物の用量は、特定の化合物、投与方法、および治療される癌の特定の病期に応じて変化し得る。量は、望ましい応答（癌に対する治療的または予防的応答など）を得るのに十分でなければならない。いくつかの実施形態では、組成物の量は、治療有効量である。いくつかの実施形態では、組成物のこの量は、予防有効量である。いくつかの実施形態では、組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、毒物学的影響（例えば、臨床的に許容可能な毒性レベルを超える影響）を誘導するレベル未満であるか、組成物を個体に投与した場合に潜在的な副作用を制御または許容することができるレベルである。
【０１６２】
ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子（「ナノ粒子組成物」ともいう）および化学療法薬および／またはホルモン療法薬を含む組成物を、同時（例えば、同時投与）および／または連続的に（例えば、連続投与）投与することができる。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物および化学療法薬および／またはホルモン療法薬（本明細書中に記載の特異的化学療法薬が含まれる）を、同時に投与する。用語「同時投与」は、本明細書中で使用する場合、ナノ粒子組成物および化学療法薬および／またはホルモン療法薬をわずか約１５分間（わずか約１０、５、または１分間のいずれかなど）の時間間隔で投与することを意味する。薬物を同時に投与する場合、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子ならびに化学療法薬および／またはホルモン療法薬を、同一組成物（例えば、ナノ粒子および化学療法薬の両方を含む組成物）または個別の組成物（例えば、ナノ粒子を一方の組成物に含め、化学療法薬を別の組成物に含める）に含めることができる。例えば、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）ならびに化学療法薬は、少なくとも２つの異なるナノ粒子を含む単一の組成物中に存在することができ、組成物中のいくつかのナノ粒子はラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含み、組成物中のいくつかの他のナノ粒子は化学療法薬およびキャリアタンパク質を含む。本発明は、かかる組成物を意図し、且つ含む。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体のみがナノ粒子中に含まれる。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物ならびに化学療法薬および／またはホルモン療法薬の同時投与を、追加用量のラパマイシンまたはその誘導体および／または化学療法薬および／またはホルモン療法薬と組み合わせることができる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物ならびに化学療法薬および／またはホルモン療法薬を連続的に投与する。本明細書中で使用する場合、用語「連続投与」は、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物ならびに化学療法薬および／またはホルモン療法薬を、約１５分超（約２０分超、３０分超、４０分超、５０分超、６０分超、またはそれを超えるなど）の時間間隔で投与することを意味する。ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物または化学療法薬および／またはホルモン療法薬のいずれかを最初に投与することができる。ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物ならびに化学療法薬および／またはホルモン療法薬を、個別の組成物中に含め、これを同一または異なるパッケージに含めることができる。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物ならびに化学療法薬および／またはホルモン療法薬の投与は同時である（例えば、ナノ粒子組成物の投与期間および化学療法薬および／またはホルモン療法薬の投与期間が互いに重複する）。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物ならびに化学療法薬および／またはホルモン療法薬の投与は同時ではない。例えば、いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物の投与を、化学療法薬および／またはホルモン療法を投与する前に終了する。いくつかの実施形態では、化学療法薬および／またはホルモン療法の投与を、ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物を投与する前に終了する。これら２つの非同時投与の間の時間間隔は、約２〜８週間（約４週間など）の範囲であり得る。
【０１６６】
ラパマイシンまたはその誘導体含有ナノ粒子組成物ならびに化学療法薬および／またはホルモン療法の投与頻度を、主治医の判断に基づいて、一連の治療にわたって調整することができる。個別に投与する場合、ラパマイシンまたはその誘導体含有ナノ粒子組成物ならびに化学療法薬および／またはホルモン療法を、異なる投与頻度または投与間隔で投与することができる。例えば、ラパマイシンまたはその誘導体含有ナノ粒子組成物を毎週投与することができる一方で、化学療法薬および／またはホルモン療法薬をより高頻度または低頻度で投与することができる。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体含有ナノ粒子および／または化学療法薬および／またはホルモン療法薬の徐放性処方物を使用することができる。徐放を達成するための種々の処方物およびデバイスは、当該分野で公知である。
【０１６７】
ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物ならびに化学療法薬および／またはホルモン療法薬を、同一の投与経路または異なる投与経路を使用して投与することができる。（同時投与および連続投与の両方のための）いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物ならびに化学療法薬および／またはホルモン療法薬を、所定の比率で投与する。例えば、いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物と化学療法薬またはホルモン療法薬との重量比は約１：１である。いくつかの実施形態では、重量比は、約０．００１〜約１と約１０００〜約１との間、または約０．０１〜約１と１００〜約１との間であり得る。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物と化学療法薬またはホルモン療法薬との重量比は、約１００：１、５０：１、３０：１、１０：１、９：１、８：１、７．５：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、および１：１未満のいずれかである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物と化学療法薬またはホルモン療法薬との重量比は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、７．５：１、８：１、９：１、３０：１、５０：１、１００：１超のいずれかである。他の比が意図される。
【０１６８】
ラパマイシンまたはその誘導体および／または化学療法薬および／またはホルモン療法薬に必要な用量は、各薬剤を単独で投与した場合に通常は必要な用量より少なくて良い（しかし、必ずしも必要でない）。したがって、いくつかの実施形態では、治療量以下の量ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物および／または化学療法薬および／またはホルモン療法薬を投与する。「治療量以下の量」または「治療量以下のレベル」は、治療量未満（すなわち、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物および／または化学療法薬および／またはホルモン療法薬と単独で投与した場合に通常使用される量未満）の量をいう。減少は、所与の投与での投与量および／または所与の期間にわたって投与される量（頻度の減少）を反映し得る。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上のいずれかで同程度に治療されるのに必要な通常用量のラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物を減少させるのに十分な化学療法薬および／またはホルモン療法薬を投与する。いくつかの実施形態では、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上のいずれかで同程度に治療されるのに必要な通常用量の化学療法薬および／またはホルモン療法薬を減少させるのに十分なラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物を投与する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、単独で投与した場合のそれぞれの対応する通常の用量と比較した場合、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物ならびに化学療法薬および／またはホルモン療法薬の両方の用量を減少する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物ならびに化学療法薬および／またはホルモン療法薬の両方を、治療量以下のレベル（例えば、減少したレベル）で投与する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物および／または化学療法薬の用量は、実質的に確立された最大有毒用量（ｍａｘｉｍｕｍ  ｔｏｘｉｃ  ｄｏｓｅ）（ＭＴＤ）未満である。例えば、ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物および／または化学療法薬および／またはホルモン療法薬の用量は、ＭＴＤの約５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％未満である。
【０１７１】
本明細書中に記載の投与構成の組み合わせを使用することができる。本明細書中に記載の併用療法を、単独または別の療法（手術、照射、遺伝子療法、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、標的療法、寒冷療法、超音波療法、光力学療法、および／または化学療法など）と併せて行うことができる。さらに、増殖性疾患の発症リスクがよりたかい患者に治療を行い、疾患の発症を阻害および／または遅延させることができる。
【０１７２】
当業者に理解されるように、化学療法薬および／またはホルモン療法薬の適切な用量は、化学療法薬および／またはホルモン療法薬と単独で投与するか他の化学療法薬と組み合わせて投与する臨床両方で既に使用されている用量前後であろう。治療される容態に応じて、投薬量が変化する可能性が高いであろう。上記のように、いくつかの実施形態では、化学療法薬および／またはホルモン療法薬を、減少したレベルで投与することができる。
【０１７３】
ナノ粒子組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の用量は、併用療法および治療される特定の疾患の性質に応じて変化するであろう。いくつかの実施形態では、併用療法におけるナノ粒子組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、以下の範囲のいずれかに含まれる：約０．５〜約５ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１５〜約２０ｍｇ、約２０〜約２５ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約２５〜約５０ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約７５〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇ、または約４５０〜約５００ｍｇ。いくつかの実施形態では、併用療法のための有効量のナノ粒子組成物（例えば、単位投薬形態）中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、約５４ｍｇ〜約５４０ｍｇの範囲（約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇなど）または約２１６ｍｇである。いくつかの実施形態では、併用療法で使用されるナノ粒子組成物中のラパマイシンの濃度は、低濃度（約０．１ｍｇ／ｍｌ）または高濃度（約１００ｍｇ／ｍｌ）（例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌのいずれかが含まれる）である。いくつかの実施形態では、併用療法におけるナノ粒子組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。
【０１７４】
併用療法で使用されるナノ粒子組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の例示的な有効量には、約２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２、または１０８０ｍｇ／ｍ２ラパマイシンのいずれかが含まれるが、これらに限定されない。種々の実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物は、約３５０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、または３０ｍｇ／ｍ２未満のいずれかのラパマイシンまたはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、併用療法における投与あたりのラパマイシンまたはその誘導体の量は、約２５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、または１ｍｇ／ｍ２未満のいずれかである。いくつかの実施形態では、併用療法で使用される組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の有効量を、以下の範囲のいずれかで含む：約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２５〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約１２５〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜約１７５ｍｇ／ｍ２、約１７５〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜約２２５ｍｇ／ｍ２、約２２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜約３５０ｍｇ／ｍ２、または約３５０〜約４００ｍｇ／ｍ２。好ましくは、併用療法で使用される組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の有効量は、約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２（約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、または約１４０ｍｇ／ｍ２など）である。
【０１７５】
任意の上記態様のいくつかの実施形態では、併用療法で使用するナノ粒子組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の有効量には、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇのいずれかが含まれる。種々の実施形態では、併用療法で使用するナノ粒子組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の有効量には、約３５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ未満のラパマイシンまたはその誘導体のいずれかが含まれる。
【０１７６】
併用療法で使用するラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物の例示的な投与頻度には、連続して週１回、４週間のうちの３週間で週１回、３週間毎に１回、２週間毎に１回、３週間のうちの２週間で週１回が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物を、２週間毎に約１回、３週間毎に約１回、４週間毎に約１回、６週間毎に約１回、または８週間毎に約１回組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物を、併用療法で、１週間に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（すなわち、毎日）のいずれかで投与する。いくつかの実施形態では、併用療法における各投与の間隔は、約６ヶ月間、３ヶ月間、１ヶ月間、２０日間、１５日間、１２日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、または１日間未満のいずれかである。いくつかの実施形態では、併用療法における各投与の間隔は、約１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、８ヶ月間、または１２ヶ月間超のいずれかである。いくつかの実施形態では、投与計画に途切れはない。いくつかの実施形態では、各投与の間隔は、わずか約１週間しかない。
【０１７７】
併用療法におけるラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物の投与を、長期間（約１ヶ月〜約数年間など）にわたって延長することができる。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物を、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、または８４ヶ月間のいずれかの期間にわたって投与する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物を少なくとも１ヶ月間にわたって投与し、各投与の間隔はわずか約１週間しかなく、各投与でのラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物の用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２（約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２または約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２など）である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、併用療法におけるラパマイシンを含むナノ粒子組成物の投薬量は、３週間の計画で投与する場合は１００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲であり得るか、１週間の計画で投与する場合は５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲であり得る。好ましくは、ラパマイシンの量は、約８０〜約１８０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２（約１２０ｍｇ／ｍ２など））である。
【０１７９】
併用療法におけるナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物）投与のための他の例示的な投与計画には、１００ｍｇ／ｍ２（連続して週１回）；７５ｍｇ／ｍ２（４週間のうちの３週間で週１回）；１００ｍｇ／ｍ２（４週間のうちの３週間で週１回）；１２５ｍｇ／ｍ２（４週間のうちの３週間で週１回）；１２５ｍｇ／ｍ（３週間のうちの２週間で週１回）；１３０ｍｇ／ｍ（連続して週１回）；１７５ｍｇ／ｍ２（２週間毎に１回）；２６０ｍｇ／ｍ２（２週間毎に１回）；２６０ｍｇ／ｍ２（３週間毎に１回）；１８０〜３００ｍｇ／ｍ２（３週間毎）；６０〜１７５ｍｇ／ｍ２（連続して週１回）；２０〜１５０ｍｇ／ｍ２（１週間に２回）；および１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２（１週間に２回）が含まれるが、これらに限定されない。組成物の投与頻度を、主治医の判断に基づいて、一連の治療にわたって調整することができる。
【０１８０】
本明細書中に記載のラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物を、併用療法中に種々の経路（非経口（静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、小胞内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内、または経皮が含まれる）など）で個体（ヒトなど）に投与することができる。例えば、ナノ粒子組成物を吸入によって投与して、気道の容態を治療することができる。ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物を使用して、肺線維症、閉塞性細気管支炎、肺癌、および気管支肺胞癌などの呼吸器容態を治療することができる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物を、静脈内投与する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物を経口投与する。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物および化学療法薬を、表１に記載のいずれかの投与レジメにしたがって投与する。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）表１の１〜５３行に示す有効量の少なくとも１つの他の化学療法薬を個体に投与する工程を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１中の１〜５３行に示す投与レジメのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、癌は、早期癌、非転移性癌、原発性癌、進行癌、局所進行癌、転移性癌、寛解癌、再発癌、アジュバント設定における癌、ネオアジュバント設定における癌、またはホルモン療法が実質的に無効である癌である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍ではない（すなわち、固形腫瘍以外）。いくつかの実施形態では、癌は形質細胞腫である。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫）、卵巣癌、または乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は腺癌である（すなわち、腺癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は結腸癌ではない（すなわち、結腸癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は乳癌ではない（すなわち、乳癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、前立腺癌、または脳腫瘍ではない。いくつかの実施形態では、癌の１つまたは複数の症状が改善される。いくつかの実施形態では、癌は、遅延または防止される。
【０１８３】
【表１−１】
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【０１８４】
【表１−２】
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【０１８５】
【表１−３】
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【０１８６】
【表１−４】
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【０１８７】
【表１−５】
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【０１８８】
【表１−６】
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【０１８９】
【表１−７】
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本明細書中で使用する場合（例えば、表１）、ＲＡＰＡは、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物をいい、ＧＷ５７２０１６はラパチニブをいい、Ｘｅｌはカペシタビンまたはゼローダ（登録商標）をいい、ベバシズマブはアバスチンとしても公知であり、トラスツズマブはハーセプチンとしても公知であり、ペメトレキセドはアリムタとしても公知であり、セツキシマブエルビタックス（登録商標）としても公知であり、ゲフィチニブはイレッサとしても公知であり、ＦＥＣは５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミドの組み合わせをいい、ＡＣはアドリアマイシン＋シクロホスファミドの組み合わせをいう。
【０１９０】
本明細書中で使用する場合（例えば、表１）、ＡＵＣは曲線下面積をいい、ｑ４ｗｋは４週間毎に１回の投与をいい、ｑ３ｗｋは３週間毎に１回の投与をいい、ｑ２ｗｋは２週間毎に１回の投与をいい、ｑｗｋは毎週の投与をいい、ｑｗｋ×３／４は３週間毎週投与し、４週目で中止することをいい、ｑｗｋ×２／３は２週間毎週投与し、３週目で中止することをいう。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、本発明は、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を投与する工程を含む第１の療法および手術、照射、遺伝子療法、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、標的療法、寒冷療法、超音波療法、および／または光力学療法を含む第２の療法を含む、癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、ａ）ラパマイシンおよびアルブミンのナノ粒子を含む組成物を個体に投与する工程を含む第１の療法、およびｂ）手術、照射、遺伝子療法、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、標的療法、寒冷療法、超音波療法、および／または光力学療法を含む第２の療法を含む。いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌であり得る。いくつかの実施形態では、第２の療法は放射線療法である。いくつかの実施形態では、第２の療法は手術である。
【０１９２】
ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物の投与は、照射および／または手術前、照射および／または手術後、または照射および／または手術と同時であり得る。例えば、ナノ粒子組成物の投与は、数分から数週間までの範囲の間隔で照射および／または手術療法に前後し得る。いくつかの実施形態では、第１の療法と第２の療法との間隔は、ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子および照射／手術が依然として細胞に対して有利に組み合わされた影響を及ぼすことができる間隔である。例えば、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物を、照射および／または手術の約１、３、６、９、１２、１８、２４、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０時間前未満のいずれかで投与することができる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物を、照射および／手術の約９時間未満前に投与する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物を、照射／手術の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日未満前のいずれかに投与する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物を、照射および／または手術の約１、３、６、９、１２、１８、２４、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、または１２０時間未満後のいずれかで投与する。いくつかの実施形態では、２つの治療の間を数日から数週間あけて、治療間隔を有意に延長することが望ましいかもしれない。
【０１９３】
本明細書中で意図される照射には、例えば、γ線、Ｘ線（外部ビーム）、および腫瘍細胞への放射性同位体の有向（ｄｉｒｅｃｔｅｄ）送達が含まれる。他の形態のＤＮＡ破壊因子（マイクロ波およびＵＶ照射など）も意図される。単回線量または線量分割スケジュールにおける一連の分割線量（ｓｍａｌｌ  ｄｏｓｅ）を照射することができる。本明細書中で意図される照射量は、約１〜約１００Ｇｙの範囲（例えば、約５〜約８０、約１０〜約５０Ｇｙ、または約１０Ｇｙが含まれる）である。総線量を、分割レジメで適用することができる。例えば、レジメは、各２Ｇｙの分割線量を含むことができる。放射性同位体の線量範囲は、同位体の半減期ならびに放出された照射の強度および型に応じて広範に変化する。
【０１９４】
照射が放射性同位体の使用を含む場合、同位体を、標的組織に対するラジオヌクレオチド（ｒａｄｉｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）を保有する治療抗体などの標的薬（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）に抱合することができる。適切な放射性同位体には、アスタチン２１１、炭素１４、クロム５１、塩素３６、鉄５７、コバルト５８、鉄６７、Ｅｕ１５２、ガリウム６７、水素３、ヨウ素１２３、ヨウ素１３１、インジウム１１１、鉄５９、リン３２、レニウム１８６、セレン７５、硫黄３５、テクニシウム９９ｍ、および／またはイットリウム９０が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上のいずれかで同程度に治療されるのに必要な通常用量のラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物を減少させるのに十分な照射を個体に適用する。いくつかの実施形態では、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上のいずれかで同程度に治療されるのに必要な通常線量の照射を減少させるのに十分なラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物を投与する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物の用量および照射の線量は、単独で使用した場合の各々の対応する通常量と比較して減少する。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物投与および放射線療法投与の組み合わせによって相乗作用が得られる。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物を約５０ｍｇ〜５４０ｍｇまたは約３０ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２の用量で１回投与し、８０Ｇｙ／日で５回照射する。
【０１９７】
化学療法薬および／またはホルモン療法薬の投与と併せた上記開示のラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子組成物の投与は、放射線療法および／または手術と併せたものと同様に適用可能である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体のナノ粒子および／または化学療法薬のナノ粒子組成物を、表２に記載の投与レジメのいずれかにしたがって、照射と併せて投与する。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与する工程を含む第１の療法；およびｂ）表２中の行１〜１１に示す照射を含む第２の療法を含む、個体の癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表２中の行１〜１１に示す投与レジメンのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、癌は、早期癌、非転移性癌、原発性癌、進行癌、局所進行癌、転移性癌、寛解癌、再発癌、アジュバント設定における癌、ネオアジュバント設定における癌、またはホルモン療法が実質的に無効である癌である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍ではない（すなわち、固形腫瘍以外）。いくつかの実施形態では、癌は形質細胞腫である。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫）、卵巣癌、または乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は腺癌である（すなわち、腺癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は結腸癌ではない（すなわち、結腸癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は乳癌ではない（すなわち、乳癌以外）。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、前立腺癌、または脳腫瘍ではない。
【０２００】
【表２−１】
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【０２０１】
【表２−２】
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メトロノーム療法レジメ
本発明はまた、本明細書中に記載の任意の治療方法および投与方法のためのメトロノーム療法を提供する。例示的なメトロノーム療法レジメおよびメトロノーム療法レジメの使用のための実施形態を、以下で考察し、米国特許出願公開第２００６／０２６３４３４号として公開された２００６年２月２１日出願の米国特許出願第１１／３５９，２８６号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に開示されている（段落０１３８〜０１５７に記載のものなど）。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物を、少なくとも１ヶ月にわたって投与し、各投与の間隔はわずか約１週間しかなく、投与でのラパマイシンまたはその誘導体の用量は、伝統的な投与レジメ後のその最大耐量の約０．２５％〜約２５％である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物を、少なくとも２ヶ月にわたって投与し、各投与の間隔はわずか約１週間しかなく、投与でのラパマイシンまたはその誘導体の用量は、伝統的な投与レジメ後のその最大耐量の約１％〜約２０％である。いくつかの実施形態では、投与あたりのラパマイシンまたはその誘導体の用量は、最大耐量の約２５％、２４％、２３％、２２％、２０％、１８％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％未満のいずれかである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物を、１週間に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（すなわち、毎日）のいずれかで投与する。いくつかの実施形態では、各投与の間隔は、約６ヶ月間、３ヶ月間、１ヶ月間、２０日間、１５日間、１２日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、または１日間未満のいずれかである。いくつかの実施形態では、各投与の間隔は、約１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、８ヶ月間、または１２ヶ月間超のいずれかである。いくつかの実施形態では、組成物を、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、または８４ヶ月間のいずれかの期間にわたって投与する。
医薬品
本明細書中に記載の癌の治療方法で使用するラパマイシンを含むナノ粒子を含む組成物、投与方法、および投与レジメを本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、ラパマイシンまたはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩であり得る。したがって、本発明はこれらの実施形態の全てを意図し、これらを含む。ラパマイシンは、時折、他の場所でシロリムス、ラパムン、またはラパミューンと呼ばれる。ラパマイシンの誘導体には、ラパマイシンと構造的に類似するか、ラパマイシンと同一の一般的化学クラスにある化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、ラパマイシンの誘導体は、ラパマイシンと類似の１つまたは複数の生物学的性質、薬理学的性質、化学的性質、および／または物理学的性質（例えば、官能性が含まれる）を保持する。いくつかの実施形態では、ラパマイシン誘導体は、ラパマイシン活性の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のいずれかを有する。例えば、ラパマイシン誘導体に起因する腫瘍サイズ、癌細胞数、または腫瘍の成長率の減少は、好ましくは、同量のラパマイシンに起因する対応する減少の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のいずれかである。例示的なラパマイシン誘導体には、ベンゾイルラパマイシン（ＷＯ２００６／０８９２０７号（その全体が本明細書中で参考として援用される）の第２２段落に開示のものなど）が含まれる。他の例示的なラパマイシン誘導体には、ＷＹ−０９０２１７、ＡＹ−２２９８９、ＮＳＣ−２２６０８０、ＳｉｉＡ−９２６８Ａ、オキサアザシクロヘントリアコンチン（ｏｘａａｚａｃｙｃｌｏｈｅｎｔｒｉａｃｏｎｔｉｎｅ）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ））、エベロリムス（ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、ピメクロリムス（ＡＳＭ９８１）、ＳＤＺ−ＲＡＤ、ＳＡＲ９４３、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、およびビオリムスＡ９が含まれる。
キャリアタンパク質
本明細書中に記載の癌の治療方法用のラパマイシンおよびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む組成物、投与方法、および投薬レジメを本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、ラパマイシンまたはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩であり得る。したがって、本発明はこれらの実施形態の全てを意図し、これらを含む。いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質はアルブミンである。いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質はヒト血清アルブミンである。
【０２０３】
適切なキャリアタンパク質の例には、通常は血液または血漿で見出されるタンパク質が含まれ、これらには、アルブミン、免疫グロブリン（ＩｇＡが含まれる）、リポタンパク質、アポリポタンパク質Ｂ、α−酸糖タンパク質、β−２−マクログロブリン、サイログロブリン、トランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｉｎ）、フィブロネクチン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子などが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質は、非血液タンパク質（カゼイン、α−ラクトアルブミン、またはβ−ラクトグロブリン）である。キャリアタンパク質は、起源が天然であるか合成で調製されたものである。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なキャリアは、アルブミン（ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）など）を含む。ＨＳＡは、Ｍｒ  ６５Ｋの高可溶性球状タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中で最も豊富なタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧の７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、全部で１７のジスルフィド架橋、１つの遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、および１つのトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含む。他のアルブミン（ウシ血清アルブミンなど）が意図される。かかる非ヒトアルブミンの使用は、例えば、非ヒト哺乳動物（獣医学的動物（ペットおよび家畜が含まれる）など）におけるこれらの組成物の使用状況で適切であり得る。
【０２０４】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（脂肪酸について全部で８個、ＨＳＡの内因性リガンド）を有し、多様な薬物組（特に、天然且つ負電荷の疎水性化合物）に結合する（Ｇｏｏｄｍａｎら，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９６））。表面付近に荷電したリジン残基およびアルギニン残基を有する非常に細長い疎水性ポケットであり、極性リガンド特性のための結合点として機能する、ＨＳＡのサブドメインＩＩＡおよびＩＩＩＡ中の２つの高親和性結合部位が提案されている（例えば、Ｆｅｈｓｋｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．，３０，６８７−９２（１９８１），Ｖｏｒｕｍ，Ｄａｎ．Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ．，４６，３７９−９９（１９９９），Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ，Ｄａｎ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，１４４１，１３１−４０（１９９０），Ｃｕｒｒｙら，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，５，８２７−３５（１９９８），Ｓｕｇｉｏら，Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｅｎｇ．，１２，４３９−４６（１９９９），Ｈｅら，Ｎａｔｕｒｅ，３５８，２０９−１５（１９９２）、およびＣａｒｔｅｒら，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｃｈｅｍ．，４５，１５３−２０３（１９９４）を参照のこと）。
【０２０５】
組成物中のキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）は、一般に、ラパマイシンまたはその誘導体のキャリアとしての機能を果たす。すなわち、組成物中のキャリアタンパク質は、キャリアタンパク質を含まない組成物と比較して、ラパマイシンまたはその誘導体を水性溶媒により容易に懸濁させるか、懸濁の維持に役立つ。これにより、ラパマイシンまたはその誘導体を溶解するための有毒溶媒の使用を回避することができ、それにより、ラパマイシンまたはその誘導体の個体（例えば、ヒト）への投与における１つまたは複数の副作用を減少させることができる。いくつかの実施形態では、組成物は、有機溶媒または界面活性剤を実質的に含まない（例えば、含まない）。組成物を個体に投与した場合に組成物中の有機溶媒または界面活性剤の量が個体において１つまたは複数の副作用を引き起こすのに十分でない場合、組成物は、「有機溶媒は実質的に含まない」または「界面活性剤を実質的に含まない」。
【０２０６】
ラパマイシンが長期間（少なくとも約０．１、０．２、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間のいずれかなどなど）水性溶媒中に懸濁されたままである（例えば、視覚可能な沈殿または沈降を含まない）場合、ラパマイシンは水性懸濁液中で「安定化されている」。懸濁液は、一般に、個体（例えば、ヒト）への投与に適切であるが、必ずしも必要でない。懸濁液の安定性を、一般に（しかし、必ずしも必要でない）、保存温度（室温（例えば、２０〜２５℃）または冷蔵条件（例えば、４℃）など）で評価する。例えば、懸濁液の調製から約１５分後に懸濁液が裸眼または１０００倍の光学顕微鏡下で観察した場合に視覚可能な凝結または粒子凝集を示さない場合、懸濁液は保存温度で安定である。安定性を、加速試験条件下（約４０℃を超える温度など）で評価することもできる。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、組成物は、ラパマイシンおよびキャリアタンパク質を含む（種々の実施形態では、本質的にラパマイシンおよびキャリアタンパク質からなる）ナノ粒子を含む。ラパマイシンが液体である場合、粒子またはナノ粒子は、液滴またはナノ液滴ともいう。いくつかの実施形態では、ラパマイシンを、キャリアタンパク質でコーティングする。水難溶性医薬品の粒子（ナノ粒子など）は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；および同第６，５３７，５７９号に開示されており、米国特許出願公開第２００５／０００４００２Ａ１号にも開示されている。
【０２０８】
本明細書中に記載の組成物中のキャリアタンパク質の量は、組成物中のラパマイシンまたはその誘導体および他の成分に応じて変化するであろう。いくつかの実施形態では、組成物は、水性懸濁液（例えば、安定なコロイド懸濁液の形態（例えば、安定なナノ粒子懸濁液））中でラパマイシンを安定化するのに十分な量のキャリアタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質は、水性媒体中のラパマイシンの沈殿速度を減少させる量で存在する。粒子含有組成物について、キャリアタンパク質量は、ラパマイシン粒子のサイズおよび密度にも依存する。
【０２０９】
本発明の任意の態様のいくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体を、キャリアタンパク質（アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）など）でコーティングする。種々の実施形態では、組成物は、約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％超のいずれかのラパマイシンまたはその誘導体をナノ粒子形態で含む。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、約５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、または９９重量％超のいずれかでナノ粒子を構成する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、非ポリマーマトリックスを有する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、無水形態、不定形形態、および／または非結晶形態である。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は無定形である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、高分子材料（ポリマーマトリックスなど）を実質的に含まないラパマイシンまたはその誘導体のコアを含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子またはナノ粒子組成物中のアルブミン：ラパマイシン重量比は、約１８：１以下、１５：１以下、１４：１以下、１３：１以下、１２：１以下、１１：１以下、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７．５：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、または３：１以下のいずれかである。いくつかの実施形態では、組成物は、ラパマイシンまたはその誘導体およびアルブミンを含む粒子（例えば、ナノ粒子）（例えば、アルブミンでコーティングしたラパマイシンまたはその誘導体の粒子）の安定な水性懸濁液を含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、組成物は、わずか約１０００ナノメートル（ｎｍ）（わずか約９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、または１００ｎｍのいずれかなど）の平均または平均直径の任意の形状（例えば、球状または非球状）のナノ粒子を含む。いくつかの実施形態では、粒子の平均または平均直径は、わずか約２００ｎｍでしかない。いくつかの実施形態では、粒子の平均または平均直径は、約２０〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態では、粒子の平均または平均直径は、約４０〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態では、粒子は滅菌濾過可能である。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、キャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むコーティングでコーティングしたラパマイシンまたはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、キャリアタンパク質から本質的になるかキャリアタンパク質からなる。いくつかの実施形態では、ラパマイシン（またはラパマイシン誘導体）のナノ粒子組成物のナノ粒子部分中のキャリアタンパク質の少なくとも一部を架橋する（例えば、ジスルフィド結合によって架橋する）。
【０２１３】
本明細書中に記載のナノ粒子は、乾燥処方物（例えば、凍結乾燥組成物）で存在するか、生体適合性溶媒中に懸濁することができる。適切な生体適合性媒体には、水、緩衝化水性媒体、生理食塩水、緩衝化生理食塩水、任意選択的に緩衝化されたアミノ酸溶液、任意選択的に緩衝化されたタンパク質溶液、任意選択的に緩衝化された糖溶液、任意選択的に緩衝化されたビタミン溶液、任意選択的に緩衝化された合成ポリマー溶液、および液体含有乳濁液などが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、血液不溶性ガスを含まないか、ガス充填微小気泡を含まない。
【０２１５】
本明細書中に記載の組成物中のキャリアタンパク質の量は、組成物中のラパマイシンまたはその誘導体および他の成分に応じて変化するであろう。いくつかの実施形態では、組成物は、水性懸濁液（例えば、安定なコロイド懸濁液の形態（例えば、安定なナノ粒子懸濁液））中でラパマイシンを安定化するのに十分な量のキャリアタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質は、水性媒体中のラパマイシンの沈殿速度を減少させる量で存在する。キャリアタンパク質量は、ラパマイシン粒子のサイズおよび密度にも依存する。
【０２１６】
ヒトへの水難溶性医薬品の投与（水難溶性医薬品および生体適合性ポリマー（キャリアタンパク質など）を含む薬学的組成物のヒトへの投与）に関連する副作用を減少させる方法も本明細書中に提供する。例えば、本発明は、水難溶性医薬品投与に関連する種々の副作用（骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚炎、好中球減少症性発熱、アナフィラキシー反応、血液学的毒性、および脳または神経学的毒性、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない）を減少する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体投与に関連する過敏反応（例えば、重篤な皮膚発疹、蕁麻疹、潮紅、呼吸困難、頻拍、癌（例えば、リンパ腫）；胸痛；黒色便；疾患の全身症状、息切れ；腺の腫脹；体重減少；黄色の皮膚および眼球、腹痛；原因不明の不安；血尿または混濁尿；骨痛；悪寒；錯乱；痙攣（発作）；咳；尿意の減少；速い、遅い、または不規則な心拍；発熱；頻尿；口渇の増加；無食欲；腰部または脇腹の痛み；情緒の変化；筋肉痛または筋痙攣；嘔気または嘔吐；唇、手、または脚の周囲のしびれまたは刺痛；排尿痛または排尿困難；発疹；咽喉痛；唇上または口内のびらんまたは白斑；手、足首、足、または下腿部の腫脹；腫脹性の腺；呼吸障害；異常な出血または紫斑；異常な疲労または脱力；脚の脱力または重感、皮膚の潰瘍またはびらん、体重増加、座瘡；便秘；下痢；運動困難；頭痛；エネルギー喪失または脱力；筋肉痛または筋硬直；疼痛；震えまたは悪寒戦慄；睡眠障害；鼻血；および／または顔面の腫脹が含まれる）を減少する方法を提供する。しかし、これらの副作用は例示に過ぎず、ラパマイシンに関連する他の副作用または副作用の組み合わせを減少させることができる。副作用は、即時型または遅延型であり得る（治療開始から数日間、数週間、数ヵ月間、または数年間などで発生しない）。
組成物中の抗菌薬
いくつかの実施形態では、本発明の組成物はまた、抗菌薬（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体に加えて、本明細書中に記載の治療方法、投与方法、および投薬レジメで使用する組成物中の微生物成長を有意に阻害する（例えば、遅延する、減少させる、減速する、および／または防止する）のに十分な量の薬剤）を含む。例示的な微生物薬および微生物薬の使用のための実施形態は、２００６年８月３０日出願の米国特許出願第１１／５１４，０３０号（段落番号００３６〜００５８に記載のものなど）に開示されている。いくつかの実施形態では、抗菌薬は、キレート剤（ＥＤＴＡ、エデト酸塩、クエン酸塩、ペンテト酸、トロメタミン、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、その誘導体、またはその混合物など）である。いくつかの実施形態では、抗菌薬は多座キレート剤である。いくつかの実施形態では、抗菌薬は非キレート剤（亜硫酸塩、安息香酸、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラベン、またはその誘導体のいずれかなど）である。いくつかの実施形態では、上記で考察したラパマイシンまたはその誘導体以外の抗菌薬は、本明細書中に記載の治療方法、投与方法、および投薬レジメに含まれないか使用されない。
糖含有組成物
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書中に記載の治療方法で使用する糖を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書中に記載の治療方法で使用する糖および抗菌薬の両方を含む。例示的な糖および糖使用のための実施形態は、２００６年８月３０日出願の米国特許出願第１１／５１４，０３０号（段落番号００８４〜００９０に記載のものなど）に開示されている。いくつかの実施形態では、糖は、凍結乾燥組成物が糖を使用せずに溶解するよりも迅速に凍結乾燥組成物が水中および／または水溶液中に溶解または懸濁する再構成増強剤としての機能を果たす。いくつかの実施形態では、組成物は、乾燥組成物の再構成または再懸濁によって得られる液体（例えば、水性）組成物である。いくつかの実施形態では、組成物中の糖の濃度は、約５０ｍｇ／ｍｌ超である。いくつかの実施形態では、糖は、糖を使用しない組成物と比較して、組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の安定性を増加させるのに有効である量である。いくつかの実施形態では、糖は、糖を使用しない組成物と比較して、組成物の濾過性を改善するのに有効な量で存在する。
【０２１７】
本明細書中に記載の糖含有組成物は、さらに、１つまたは複数の抗菌薬（本明細書中または２００６年８月３０日出願の米国特許出願第１１／５１４，０３０号に記載の抗菌薬など）を含むことができる。１つまたは複数の糖に加えて、他の再構成増強剤（米国特許出願公開第２００５／０１５２９７９号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載のものなど）を、組成物に添加することもできる。いくつかの実施形態では、糖は、本明細書中に記載の治療方法、投与方法、および投薬レジメに含まれないか使用されない。
組成物中の安定剤
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書中に記載の治療方法、投与方法、および投薬レジメで使用する安定剤も含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書中に記載の治療方法、投与方法、および投薬レジメで使用する抗菌薬および／または糖および／または安定剤を含む。例示的な安定剤および安定剤使用のための実施形態は、２００６年８月３０日出願の米国特許出願第１１／５１３，７５６号（段落番号００３８〜００８３および０１０７〜０１１４に記載のものなど）に開示されている。その実施形態の１つにおいて、本発明は、非経口投与のための長期保存、高温、または希釈などの一定条件への暴露の際に望ましい治療効果を保持し、物理的および／または化学的安定性を保持するラパマイシンの組成物および調製方法を提供する。安定剤には、例えば、キレート剤（例えば、クエン酸塩、リンゴ酸、エデト酸塩、またはペンテト酸塩）、ピロリン酸ナトリウム、およびグルコン酸ナトリウムが含まれる。１つの実施形態では、本発明は、クエン酸塩、ピロリン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、グルコン酸ナトリウム、クエン酸塩、および塩化ナトリウム、および／またはその誘導体を含むラパマイシンまたはその誘導体の薬学的処方物を提供する。別の実施形態では、本発明は、界面活性剤を含むラパマイシンの組成物を提供する。処方物調製のために使用されるラパマイシンは、組成物に組み込まれる前は無水形態である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、安定剤は、本明細書中に記載の治療方法、投与方法、および投薬レジメに含まれないか使用されない。
薬学的組成物および処方物
本明細書中に記載の組成物を、記載のナノ粒子組成物を本明細書中に記載の治療方法、投与方法、および投薬レジメで使用する当該分野で公知の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、安定剤、または他の薬剤と組み合わせることによって薬学的処方物などの処方物の調製で使用することができる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子およびｂ）少なくとも１つの他の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、他の治療薬は、化学療法薬（本明細書中に記載の任意の化学療法薬など）を含む。いくつかの実施形態では、他の治療薬はホルモン療法薬を含む。
【０２１９】
ナノ粒子の負のゼータ電位の増加によって安定性を増加させるために、一定の負電荷の成分を添加することができる。かかる負電荷の成分には、胆汁酸塩、胆汁酸、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸、およびその他；リン脂質（レシチン（卵黄）ベースのリン脂質（以下が含まれる：ホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリン）が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。他のリン脂質には、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、水素化ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物が含まれる。負電荷の界面活性剤または乳化剤はまた、添加物（例えば、硫酸ナトリウムコレステリルなど）として適切である。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトへの投与に適切である。いくつかの実施形態では、組成物は、哺乳動物（獣医学的文脈では、ペットおよび家畜など）への投与に適切である。広範な種々の本発明の組成物の適切な処方物が存在する（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号および同第６，０９６，３３１号（その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。以下の処方物および方法は例示のみを目的とし、本発明を決して制限しない。経口投与に適切な処方物は、（ａ）溶液（希釈剤（水、生理食塩水、またはオレンジジュースなど）に溶解した有効量の化合物など）（ｂ）所定量の有効成分を固体または顆粒としてそれぞれ含むカプセル、サシェ、または錠剤、（ｃ）適切な液体を含む懸濁液、（ｄ）適切な乳濁液、および（ｅ）粉末を含むことができる。錠剤形態は、１つまたは複数のラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、防腐剤、香味物質、および薬理学的に適合可能な賦形剤を含むことができる。ロゼンジ形態は、フレーバー（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に有効成分を含むことができ、同様に、不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど）中に有効成分を含む香剤を含むことができ、有効成分に加えて当該分野で公知の賦形剤などを含む乳濁液およびゲルなどを含むことができる。
【０２２１】
非経口投与に適切な処方物には、処方物を意図するレシピエントの血液と適合可能にする抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および溶質を含むことができる水性および非水性の等張滅菌注射液、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁液が含まれる。処方物は、単回用量または複数回用量の密封容器（アンプルおよびバイアルなど）中に存在することができ、本明細書中に記載の治療方法、投与方法、および投薬レジメで使用の直前に注射用の滅菌液体賦形剤（すなわち、水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件下で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液を、前記の滅菌粉末、顆粒、および錠剤などから調製することができる。注射処方物が好ましい。
【０２２２】
エアゾール投与に適切な処方物は、本発明の組成物を含む。本発明の組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および溶質を含むことができる水性および非水性の等張滅菌溶液ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を単独または他の適切な成分と組み合わせて含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁液を含み、吸入によって投与すべきエアゾール処方物にすることができる。これらのエアゾール処方物を、加圧された許容可能な噴射剤（ジクロロジフルオロメタン、プロパン、および窒素など）に含めることができる。これらを、非加圧調製物のための医薬品としてネブライザーまたはアトマイザー中などに処方することもできる。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、組成物を、約４．５〜約９．０のｐＨ範囲（例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５、および約６．５〜約７．０のいずれかのｐＨ範囲が含まれる）を有するように処方する。いくつかの実施形態では、組成物のｐＨを、約６以上（例えば、約６．５、７、または８以上のいずれか（例えば、約８）が含まれる）に処方する。組成物を、適切な等張性調整剤（グリセロールなど）の添加によって血液と等張になるように作製することもできる。
【０２２４】
本発明のナノ粒子を、硬カプセルまたは軟カプセルに封入することができるか、打錠することができるか、飲料または食物と共に組み込むことができるか、食事に組み込むことができる。カプセルを、ナノ粒子と不活性な薬学的希釈剤との混合および適切なサイズの硬ゼラチンカプセルへの混合物の挿入によって処方することができる。軟カプセルが望ましい場合、許容可能な植物油、軽質石油（ｌｉｇｈｔ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、または他の不活性油を有するナノ粒子のスラリーを、ゼラチンカプセルへの加工（ｍａｃｈｉｎｅ）によってカプセル化することができる。
【０２２５】
本明細書中に記載の組成物および処方物を含む単位投薬形態も提供する。これらの単位投薬形態を、単一または複数の単位投薬量で適切なパッケージング中に保存することができ、さらに滅菌し、密封することもできる。例えば、薬学的組成物（例えば、薬学的組成物の投薬量または単位投薬形態）は、（ｉ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子および（ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリアを含むことができる。他の例では、薬学的組成物（例えば、薬学的組成物の投薬量または単位投薬形態は、ａ）ラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子およびｂ）少なくとも１つの他の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、他の治療薬は、化学療法薬（本明細書中に記載の任意の化学療法薬など）を含む。いくつかの実施形態では、他の治療薬はホルモン療法薬を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物はまた、癌治療に有用な１つまたは複数の他の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）を含む。種々の実施形態では、組成物中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、以下の範囲のいずれかで含まれる：約２０〜約５０ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、または約３００〜約３５０ｍｇ。いくつかの実施形態では、組成物（例えば、投薬量または単位投薬形態）中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、約５４ｍｇ〜約５４０ｍｇ（約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇなど）または約２１６ｍｇの範囲のラパマイシンまたはその誘導体である。いくつかの実施形態では、キャリアは、非経口投与（例えば、静脈内投与）に適切である。いくつかの実施形態では、タキサンは組成物中に含まれない。いくつかの実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、組成物中に含まれる癌治療のための唯一の薬学的に活性な薬剤である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本発明は、（ｉ）単位投薬量中のラパマイシンまたはその誘導体の量が約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇの範囲である、キャリアタンパク質およびラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子および（ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリアを含む癌治療のための投薬形態（例えば、単位投薬形態）を特徴とする。いくつかの実施形態では、単位投薬形態中のラパマイシンまたはその誘導体の量には、約２１６ｍｇが含まれる。
【０２２７】
本明細書中に記載の治療方法、投与方法、および投薬レジメで使用する適切なパッケージング中に本明細書中に記載の組成物、処方物、および単位投薬量を含む製品も提供する。本明細書中に記載の適切なパッケージングは当該分野で公知であり、例えば、バイアル（密封バイアル）、液体用容器（ｖｅｓｓｅｌ）（密封液体用容器）、アンプル、ボトルジャー、およびフレキシブルパッケージング（例えば、密封マイヤーバッグまたはプラスチックバッグ）などが含まれる。これらの製品を、さらに滅菌および／または密封することができる。
キット
本発明はまた、本明細書中に記載の治療方法、投与方法、および投薬レジメで使用する本明細書中に記載の組成物、処方物、単位投薬量、および製品を含むキットを提供する。本発明のキットは、ラパマイシンまたはその誘導体含有ナノ粒子組成物（処方物または単位投薬形態および／または製品）を含む１つまたは複数の容器を含み、いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の任意の治療方法にしたがって使用するための説明書をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットは少なくとも１つの他の治療薬をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の治療薬は、化学療法薬（本明細書中に記載の任意の化学療法薬など）を含む。いくつかの実施形態では、他の治療薬はホルモン療法薬を含む。いくつかの実施形態では、キットは、ｉ）ラパマイシンおよびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物およびｉｉ）癌治療のためにナノ粒子および化学療法薬を同時および／または連続的に投与するための説明書を含む。種々の実施形態では、癌は、早期癌、非転移性癌、原発性癌、進行癌、４期癌、局所進行癌、転移性癌、寛解癌、再発癌、アジュバント設定における癌、ネオアジュバント設定における癌、またはホルモン治療が実質的に無効である癌である。種々の実施形態では、キット中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、以下の範囲のいずれかで含まれる：約２０〜約５０ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、または約３００〜約３５０ｍｇ。いくつかの実施形態では、キット中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、約５４ｍｇ〜約５４０ｍｇの範囲（約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇなど）または約２１６ｍｇである。いくつかの実施形態では、キットは、癌治療に有用な１つまたは複数の他の化合物（すなわち、タキサン以外の１つまたは複数の化合物）を含む。いくつかの実施形態では、他の化合物は、化学療法薬である。いくつかの実施形態では、他の化合物は、ホルモン療法薬である。
【０２２８】
本発明のキット中に供給した説明書には、典型的には、ラベルまたは添付文書（例えば、キット中に含まれる紙シート）に記載された説明であるが、機械可読な説明（例えば、磁気または光学織記憶ディスク上の説明）も許容される。ナノ粒子組成物の使用に関する説明書は、一般に、意図する治療のための投薬量、投与スケジュール、および投与経路に関する情報を含む。いくつかの実施形態では、説明書は、第１および第２の療法を得るための説明を含み、この第１の療法または第２の療法のいずれかはラパマイシンまたはその誘導体およびキャリアタンパク質のナノ粒子を含む組成物の投与を含む。キットは、さらに、適切な個体の選択または治療についての記述を含むことができる。
【０２２９】
本発明はまた、本明細書中に記載の組成物（または単位投薬形態および／または製品）を含むキットを提供し、組成物の使用方法（本明細書中にさらに記載の使用など）に関する説明をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、本発明のキットは、上記のパッケージングを含む。他の実施形態では、本発明のキットは、上記パッケージングおよび緩衝液を含む第２のパッケージングを含む。本発明のキットは、さらに、商業的および使用者の視点から望ましい他の材料（他の緩衝液、希釈剤、フィルター、ニードル、シリンジ、および本明細書中に記載の任意の方法を実施するための説明書を含む添付文書が含まれる）をさらに含むことができる。
【０２３０】
本発明の併用療法のために、キットは、有効な癌治療のために第１および第２の療法を同時および／または連続的に投与するための説明書を含むことができる。第１および第２の療法は、個別の容器または１つの容器中に含めることができる。キットが１つの個別の組成物または２つ以上の組成物（一方の組成物が第１の療法を含み、他方の組成物が第２の療法を含む）を含むことができると理解される。
【０２３１】
長期間（１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月、またはそれ以上のいずれかなど）にわたって個体に有効な治療を施すために十分な投薬量の本明細書中に開示のラパマイシンまたはその誘導体を含むキットを提供することもできる。キットはまた、複数の単位用量の本明細書中に記載のラパマイシンまたはその誘導体の組成物、薬学的組成物、および処方物ならびに使用説明書を含むことができ、薬局（例えば、病院の薬局および調剤薬局（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  ｐｈａｒｍａｃｙ）での保存および使用に十分な量でパッケージングすることができる。いくつかの実施形態では、キットは、再構成、再懸濁、または再水和してラパマイシンまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、アルブミンでコーティングしたラパマイシンまたはその誘導体）の一般的に安定な水性懸濁液を形成することができる乾燥（例えば、凍結乾燥）組成物を含む。
【０２３２】
本発明のキットは、適切なパッケージングに含まれる。適切なパッケージングには、バイアル、ボトル、ジャー、およびフレキシブルパッケージング（例えば、密封（ｓｅｌｅｄ）マイヤーバッグまたはプラスチックバッグ）などが含まれるが、これらに限定されない。キットは、任意選択的に、緩衝液および説明のための情報などのさらなる構成要素を提供することができる。
組成物の作製方法
キャリアタンパク質および水難溶性医薬品を含む組成物の作製方法は当該分野で公知である。例えば、水難溶性医薬品およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を、高剪断力条件下（例えば、超音波処理、および高圧均質化など）で調製することができる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；および同第６，５３７，５７９号に開示されており、米国特許出願公開第２００５／０００４００２Ａ１号（その全体が本明細書中で参考として援用される）にも開示されている。
【０２３３】
簡潔に述べれば、ラパマイシンまたはその誘導体を、有機溶媒に溶解する。適切な有効溶媒には、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当該分野で公知の他の溶媒が含まれる。例えば、有機溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム／エタノール、またはクロロホルム／ｔ−ブタノール（例えば、約１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：１の比率のいずれかまたは約３：７、５：７、４：６、５：５、６：５、８：５、９：５、９．５：５、５：３、７：３、６：４、または９．５：０．５の比率のいずれか）であり得る。溶液を、キャリアタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）に添加する。混合物を、高圧均質化（例えば、Ａｖｅｓｔｉｎ、ＡＰＶ  Ｇａｕｌｉｎ、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）（ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓのＭｉｃｒｏ  ｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  Ｍ−１１０ＥＨ、Ｓｔａｎｓｔｅｄなど）、またはＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒを使用）に供する。乳濁液を、高圧ホモジナイザーによって約２〜約１００サイクル（約５〜約５０サイクルまたは約８〜約２０サイクル（例えば、約８、１０、１２、１４、１６、１８、または２０サイクルのいずれか）など）で循環させることができる。次いで、有機溶媒を、バッチモードまたは連続操作で操作することができるこの目的で公知の適切な装置（回転蒸発器、流下膜式蒸発器、ワイプトフィルム蒸発器（ｗｉｐｅｄ  ｆｉｌｍ  ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）、および噴霧乾燥機などが含まれるが、これらに限定されない）を使用した蒸発によって除去することができる。溶媒を、低圧（約２５ｍｍＨｇ、３０ｍｍＨｇ、４０ｍｍＨｇ、５０ｍｍＨｇ、１００ｍｍＨｇ、２００ｍｍＨｇ、または３００ｍｍＨｇのいずれかなど）で除去することができる。低圧下で溶媒を除去するために使用される時間を、処方物の体積に基づいて調整することができる。例えば、３００ｍＬスケールで処方物を生成するために、溶媒を、約１〜約３００ｍｍＨｇ（例えば、約５〜１００ｍｍＨｇ、１０〜５０ｍｍＨｇ、２０〜４０ｍｍＨｇ、または２５ｍｍＨｇのいずれか）で約５〜約６０分間（例えば、約７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、２０、２５、または３０分間のいずれか）除去することができる。
【０２３４】
必要に応じて、ヒトアルブミン溶液を分散物に添加して、ヒト血清アルブミン：ラパマイシン比を調整するためか、分散物中のラパマイシン濃度を調整することができる。例えば、ヒト血清アルブミン溶液（例えば、２５％ｗ／ｖ）を添加して、ヒト血清アルブミン：ラパマイシン比を約１８：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９：１、８：１、７．５：１、７：１、６：１、５：１、４：１、または３：１のいずれかに調整することができる。例えば、ヒト血清アルブミン溶液（例えば、２５％ｗ／ｖ）または別の溶液を添加して、分散物中のラパマイシン濃度を約０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌのいずれかに調整する。分散物を、複数のフィルター（１．２μｍと０．８／０．２μｍフィルターとの組み合わせ；１．２μｍ、０．８μｍ、０．４５μｍ、および０．２２μｍフィルターとの組み合わせ；または当該分野で公知の他の任意のフィルターの組み合わせなど）によって連続的に濾過することができる。得られた分散物を、さらに凍結乾燥することができる。ナノ粒子組成物を、バッチ過程または連続的過程（例えば、大規模での組成物の生成）を使用して作製することができる。
【０２３５】
必要に応じて、第２の療法（例えば、乳癌治療に有用な１つまたは複数の化合物）、抗菌薬、糖、および／または安定剤を組成物に含めることもできる。このさらなる薬剤を、ラパマイシン／キャリアタンパク質組成物の調製中にラパマイシンおよび／またはキャリアタンパク質と混合するか、ラパマイシン／キャリアタンパク質組成物の調製後に添加することができる。例えば、薬剤を、ラパマイシン／キャリアタンパク質組成物を再構成／再懸濁するために使用される水性溶媒と共に添加するか、キャリアタンパク質結合ラパマイシンの水性懸濁液に添加することができる。いくつかの実施形態では、薬剤を、凍結乾燥前にラパマイシン／キャリアタンパク質組成物と混合する。いくつかの実施形態では、薬剤を、凍結乾燥した医薬品／キャリアタンパク質組成物に添加する。薬剤の添加によって組成物のｐＨが変化するいくつかの実施形態では、組成物のｐＨを、一般に（しかし、必ずしも必要でない）、所望のｐＨに調整する。組成物の例示的なｐＨ値には、例えば、約５〜約８．５の範囲が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物のｐＨを、約６以上（例えば、約６．５、７、または８以上（例えば、約８）のいずれかが含まれる）に調整する。
【０２３６】
本発明はまた、癌治療で使用する本明細書中に記載の併用療法の作製方法を提供する。例えば、ラパマイシン（またはその誘導体）およびキャリアタンパク質を含む組成物を第２の療法（例えば、癌治療のための１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤）と組み合わせる（例えば、混合する）ことによってラパマイシンまたはその誘導体、キャリアタンパク質（例えば、アルブミン）、および第２の療法を含む組成物を調製する方法を提供する。必要に応じて、抗菌薬、糖、および／または安定剤を、組成物中に含めることもできる。
【０２３７】
他で定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および化学用語の意味は、本発明に属する当業者によって一般的に理解されている意味である。当業者はまた、本明細書中に記載のものと類似または糖かな任意の方法および材料を使用して本発明を実施または試験することもできると認識するであろう。
【０２３８】
明細書は、本明細書中に引用したリファレンスを考慮して最も完全に理解される。本明細書で言及した全ての刊行物、特許、特許出願、および公開特許出願の開示は、それぞれ、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０２３９】
以下の実施例を例示のために示すが、この実施例は、本発明を制限しない。
【実施例】
【０２４０】
実施例
実施例は、純粋に本発明を例示することを意図し、したがって、本発明を制限すると決して見なされない。実施例は、上記で考察した本発明の詳細な態様および実施形態も記載する。実施例は、以下の実験が実施される全てまたは唯一の実験であることを示すことを意図しない。使用した数値（例えば、量、温度など）に関して正確であるように努力したが、いくつかの実験上の誤差および偏差が存在するはずである。他で示さない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均であり、温度は摂氏であり、圧力はほぼ大気圧である。（実施例１）
実施例１：ラパマイシンおよびアルブミンを使用したナノ粒子組成物形成のための例示的方法。
実施例１−Ａ
本実施例では、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は８ｍｇ／ｍＬであり、処方物を３００ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（２４００ｍｇ）を、１２ｍＬのクロロホルム／ｔ−ブタノールに溶解した。次いで、溶液を２８８ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（３％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（２５ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。得られた分散物は半透明であった。この段階で、ヒト血清アルブミン溶液を分散物に添加して、ヒト血清アルブミン：ラパマイシン比を調整した。分散物を、複数のフィルターによって連続的に濾過した。濾過した処方物のサイズは、８５〜１００ｎｍ（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）であった。分散物をさらに６０時間凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｄｕｒａ−Ｄｒｙ  μＰ，Ｓｔｏｎｅ  Ｒｉｄｇｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。得られたケーキは、滅菌水または０．９％（ｗ／ｖ）滅菌生理食塩水の添加によって元の分散物に容易に再構成された。再構成後の粒子サイズは、凍結乾燥前と同一であった。
実施例１−Ｂ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は８．３ｍｇ／ｍＬであり、処方物を２００ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（１６６０ｍｇ）を、８．５ｍＬのクロロホルム／エタノールに溶解した。次いで、溶液を１９１．５ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（６％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（２５ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。分散物を連続的に濾過した。０．２２μｍ濾過処方物のサイズは８５ｎｍであった（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。分散物をさらに６０時間凍結乾燥させた（ＦＴＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｄｕｒａ−Ｄｒｙ  μＰ，Ｓｔｏｎｅ  Ｒｉｄｇｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。得られたケーキは、０．９％（ｗ／ｖ）滅菌生理食塩水の添加によって元の分散物に容易に再構成された。再構成後の粒子サイズは、凍結乾燥前と同一であった。
実施例１−Ｃ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は１６．２ｍｇ／ｍＬであり、処方物を２００ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（３２４０ｍｇ）を、１６ｍＬのクロロホルム／エタノールに溶解した。次いで、溶液を１８４ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（６％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（２５ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。この段階で、ヒト血清アルブミン溶液を分散物に添加し、分散物の体積を、ヒト血清アルブミン：ラパマイシン比を調整し、ラパマイシン濃度を調整するために４００ｍＬにした。分散物を連続的に濾過した。０．２２μｍ濾過処方物のサイズは９９ｎｍであった（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。分散物をさらに６０時間凍結乾燥させた（ＦＴＳ
Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｄｕｒａ−Ｄｒｙ  μＰ，Ｓｔｏｎｅ  Ｒｉｄｇｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。得られたケーキは、０．９％（ｗ／ｖ）滅菌生理食塩水の添加によって元の分散物に容易に再構成された。再構成後の粒子サイズは、凍結乾燥前と同一であった。
実施例１−Ｄ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は８．２ｍｇ／ｍＬであり、処方物を４０ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（３２８ｍｇ）を、１．８ｍＬのクロロホルム／エタノールに溶解した。次いで、溶液を３８．２ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（６％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（４０ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。分散物を連続的に濾過した。０．２２μｍ濾過処方物のサイズは１０８ｎｍであった（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。液体懸濁液は、４℃および２５℃で少なくとも４８時間安定であることが見出された。
実施例１−Ｅ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は８．５ｍｇ／ｍＬであり、処方物を３０ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（２５５ｍｇ）を、１．３５ｍＬのクロロホルム／エタノールに溶解した。次いで、溶液を２８．７ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（６％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（４０ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。分散物を連続的に濾過した。０．２２μｍ濾過処方物のサイズは１３６ｎｍであった（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。液体懸濁液は、４℃および２５℃で少なくとも２４時間安定であることが見出された。
実施例１−Ｆ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は９．２ｍｇ／ｍＬであり、処方物を２０ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（１８４ｍｇ）を、１．０ｍＬのクロロホルム／エタノールに溶解した。次いで、溶液を１９．０ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（７％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（４０ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。分散物を連続的に濾過した。０．２２μｍ濾過処方物のサイズは１２４ｎｍであった（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。液体懸濁液は、４℃および２５℃で少なくとも２４時間安定であることが見出された。
実施例１−Ｇ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は８．４ｍｇ／ｍＬであり、処方物を２０ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（１６８ｍｇ）を、１．２ｍＬのクロロホルム／エタノールに溶解した。次いで、溶液を１８．８ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（６％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（４０ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。分散物を連続的に濾過した。０．２２μｍ濾過処方物のサイズは９５ｎｍであった（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。
実施例１−Ｈ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は８．２ｍｇ／ｍＬであり、処方物を２０ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（１６４ｍｇ）を、０．９ｍＬのクロロホルム／エタノールに溶解した。次いで、溶液を１９．１ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（８％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（４０ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。分散物を連続的に濾過した。０．２２μｍ濾過処方物のサイズは１４９ｎｍであった（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。
実施例１−Ｉ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は６．６ｍｇ／ｍＬであり、処方物を２０ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（１３２ｍｇ）を、０．８ｍＬのクロロホルム／エタノールによう介した。次いで、溶液を１９．２ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（５％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（４０ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。分散物を連続的に濾過した。０．２２μｍ濾過処方物のサイズは１２９ｎｍであった（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。
実施例１−Ｊ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は４．０ｍｇ／ｍＬであり、処方物を２０ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（８０ｍｇ）を、０．８ｍＬのクロロホルム／エタノールに溶解した。次いで、溶液を１９．２ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（３％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（４０ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。分散物を連続的に濾過した。０．２２μｍ濾過処方物のサイズは１０８ｎｍであった（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。
実施例１−Ｋ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は４．０ｍｇ／ｍＬであり、処方物を２０ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（８０ｍｇ）を、０．８ｍＬのクロロホルム／エタノールに溶解した。次いで、溶液を１９．２ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（１％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（４０ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。分散物を連続的に濾過した。０．２２μｍ濾過処方物のサイズは９９ｎｍであった（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。
実施例１−Ｌ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は５．０ｍｇ／ｍＬであり、処方物を２０ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（１００ｍｇ）を、０．８ｍＬのクロロホルム／エタノールに溶解した。次いで、溶液を１９．２ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（３％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（４０ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。分散物を連続的に濾過した。０．２２μｍ濾過処方物のサイズは１４６ｎｍであった（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。
実施例１−Ｍ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は４．０ｍｇ／ｍＬであり、処方物を２０ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（８０ｍｇ）を、０．８ｍＬのクロロホルム／エタノールに溶解した。次いで、溶液を１９．２ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（３％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（４０ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。得られた分散物は、乳白色懸濁液であった。分散物を連続的に濾過した。０．２２μｍ濾過処方物のサイズは１２９ｎｍであった（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。
実施例１−Ｎ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は４．０ｍｇ／ｍＬであり、処方物を２０ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（８０ｍｇ）を、０．８ｍＬのクロロホルム／エタノールに溶解した。次いで、溶液を１９．２ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（３％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（４０ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。分散物を連続的に濾過した。０．２２μｍ濾過処方物のサイズは１６６ｎｍであった（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。
実施例１−Ｏ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は４．０ｍｇ／ｍＬであり、処方物を２０ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（８０ｍｇ）を、０．８ｍＬのクロロホルム／エタノールに溶解した。次いで、溶液を１９．２ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（３％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（４０ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。分散物を連続的に濾過した。０．２２μｍ濾過処方物のサイズは９０ｎｍであった（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。
実施例１−Ｐ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。この調製では、乳濁液中のラパマイシン濃度は４．０ｍｇ／ｍＬであり、処方物を２０ｍＬスケールで作製した。ラパマイシン（８０ｍｇ）を、０．８ｍＬのクロロホルム／エタノールに溶解した。次いで、溶液をを１９．２ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（３％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を再利用しながら、２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（４０ｍｍＨｇ）で迅速に除去した。分散物を連続的に濾過した。０．２２μｍ濾過処方物のサイズは８１ｎｍであった（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。
実施例１−Ｑ
本実施例は、ラパマイシンおよびアルブミンを含む薬学的組成物の調製を示す。ラパマイシン（３０ｍｇ）を、２ｍｌクロロホルム／エタノールに溶解した。次いで、溶液を２７．０ｍｌのヒト血清アルブミン溶液（３％ｗ／ｖ）に添加した。混合物を、低ＲＰＭ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔＩ．Ｑ．）で５分間均質化して粗乳濁液を形成し、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を少なくとも５サイクル再利用しながら、９０００〜４０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をＲｏｔａｖａｐに移し、溶媒を４０℃の減圧下（３０ｍｍＨｇ）で２０〜３０分間迅速に除去した。得られた分散物は半透明であり、得られた粒子の典型的な平均直径は５０〜２２０ｎｍの範囲であった（Ｚ平均，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。分散物をさらに４８時間凍結乾燥させた。得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加によって元の分散物に容易に再構成された。再構成後の粒子サイズは、凍結乾燥前と同一であった。
【０２４１】
必要に応じて、本発明の他の組成物（例えば、ラパマイシン誘導体またはヒト血清アルブミン以外のキャリアタンパク質を含む組成物）を、これらの方法またはこれらの方法の変形形態を使用して作製することができる。これらの実施例で使用した薬物、溶媒、およびタンパク質の量、型、および性質に決して制限されないと認識すべきである。
（実施例２Ａ）
実施例２Ａ：Ｎａｂ−ラパマイシンの毒物学および薬物動態学研究
Ｎａｂ−ラパマイシンの全毒性を、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける投与量決定試験で決定した。使用したＮａｂ−ラパマイシンの用量レベルは、ｑ４ｄｘ３スケジュールを使用して０、１５、３０、４５、９０、および１８０ｍｇ／ｋｇであった。Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける１（Ｎ＝３）、１５（Ｎ＝４）、３０（Ｎ＝３）、および４５ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝４）の用量レベルでのＮａｂ−ラパマイシンの薬物動態学も調査した。血液サンプルを、投与前（ベースライン）および以下の時点での投与後に採取した：１、５、１０、１５、３０、および４５分後ならびに１、４、８、２４、３６、および４８時間後。血漿サンプルを、ＬＣ／ＭＳを使用してラパマイシンについて分析した。
【０２４２】
Ｎａｂ−ラパマイシンは、ｑ４ｄｘ３スケジュールにおいて１８０ｍｇ／ｋｇの最も高い用量で非毒性を示した。血液化学またはＣＢＣの変化は認められなかった。高コレステロール血症および高トリグリセリド血症が認められなかった。図１および２Ｃに示すように、Ｎａｂ−ラパマイシンは、用量に関して線形薬物動態学を示し、巨大なＶｓｓおよびＶｚによって証明されるように、急速な血管外分布を示した。Ｎａｂ−ラパマイシンのＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆは、用量に比例していた（それぞれ、図２Ａおよび２Ｂ）。
【０２４３】
必要に応じて、本発明の他の組成物（例えば、ラパマイシン誘導体またはヒト血清アルブミン以外のキャリアタンパク質を含む組成物）を、毒性および薬物動態学についてのこれらのアッセイで試験することができる。
実施例２Ｂ：Ｎａｂ−ラパマイシンの毒物学および薬物動態学研究
Ｎａｂ−ラパマイシンの全毒性を、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける投与量決定試験で決定した。Ｎａｂ−ラパマイシンを、ｑ４ｄｘ３スケジュールにて、１、５、および９日目に０、２０、４０、９０、１２０、および１８０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した（ｎ＝２０）。Ｎａｂ−ラパマイシンは、ｑ４ｄｘ３スケジュールにおいて、９０ｍｇ／ｋｇ（５４０ｍｇ／ｍ２）までの用量レベルで十分に許容された。最も高い用量である１２０ｍｇ／ｋｇおよび１８０ｍｇ／ｋｇでの死亡率は２０％および１００％であった。高コレステロール血症および高トリグリセリド血症は認められなかった。
【０２４４】
Ｄａｗｌｅｙラットにおける１（Ｎ＝５）、１５（Ｎ＝４）、３０（Ｎ＝３）、および４５ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝４）の用量レベルでのＮａｂ−ラパマイシンの薬物動態学も調査した。血液サンプルを、投与前（ベースライン）および以下の時点での投与後に採取した：１、５、１０、１５、３０、および４５分後ならびに１、４、８、２４、３６、および４８時間後。血漿サンプルを、ＬＣ／ＭＳを使用してラパマイシンについて分析した。
【０２４５】
Ｎａｂ−ラパマイシンは、非常に急速な分布期および巨大なＶｚおよびＶｓｓを示した。Ｎａｂ−ラパマイシンののＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆは、用量に比例した。図１を参照のこと。Ｎａｂ−ラパマイシンのＰＫは、Ｎａｂ−パクリタキセルおよびＮａｂ−ドセタキセルと類似する。図２Ｄは、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および４５ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのラットへのＩＶ投与後のＮａｂ−ラパマイシン血中濃度対時間の対数線形プロットを示す。
実施例３：Ｎａｂ−ラパマイシンを使用した乳癌細胞の阻害
Ｎａｂ−ラパマイシンの抗腫瘍活性を、マウスにおいてヒト乳癌異種移植片を使用して試験した。ＭＸ−１腫瘍を、雌無胸腺マウス（４〜５匹／群）の右および左の側腹部の両方に皮下移植し、１００ｍｍ３に成長させた。次いで、マウスに生理食塩水または４０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのＮａｂ−ラパマイシンを週３回のスケジュールで４週間静脈内投与した。投与体積は２ｍｌ／ｋｇであった。腫瘍成長データを、ＡＮＯＶＡによって分析した。
【０２４６】
Ｎａｂ−ラパマイシンは乳癌に対して非常に有効であり、ＭＸ−１異種移植片に対して８８％の成長阻害を達成した（ｐ＜０．０００１対コントロール、ＡＮＯＶＡ；図３Ａ）。４０ｍｇ／ｋｇのＮａｂ−ラパマイシン由来のマウスでは、有意な体重減少は認められなかった（図３Ｂ）。したがって、Ｎａｂ−ラパマイシンは、ｑ４ｄｘ３スケジュールを用いた１８０ｍｇ／ｋｇの最も高い用量でさえ十分に許容され、線形薬物動態学を示し、ｉｎ  ｖｉｖｏで乳癌モデルに対して非常に有効であった。
【０２４７】
必要に応じて、本発明の他の組成物（例えば、ラパマイシン誘導体またはヒト血清アルブミン以外のキャリアタンパク質を含む組成物）をこの動物モデルで試験して、ｉｎ  ｖｉｖｏでの乳癌の治療能力を決定することができる。
（実施例４）
実施例４：本発明の組成物が癌を治療、安定化、防止、および／または遅延させる能力を決定するためのヒト臨床試験の使用
必要に応じて、本明細書中に記載の任意の組成物をヒトで試験して、組成物が癌（例えば、乳癌）を治療、安定化、防止、および／または遅延させる能力を決定することもできる。これらの臨床試験のために標準的な方法を使用することができる。
【０２４８】
１つの例示的方法では、被験体（例えば、健康な被験体、乳癌などの癌を有する被験体、または乳癌などの癌のリスクが高い被験体）を、標準的プロトコールを使用した、Ｎａｂ−ラパマイシンまたはその誘導体の忍容性、薬物動態学、および薬力学の第Ｉ相試験に参加させる。例えば、約２５０ｍｇ／ｍ２までの漸増用量のラパマイシンまたはその誘導体を、本発明の組成物の一部として試験することができる。次いで、第ＩＩ相の二重盲検無作為化対照試験を行い、Ｎａｂ−ラパマイシンまたはその誘導体の有効性を決定する。必要に応じて、Ｎａｂ−ラパマイシンまたはその誘導体の活性を、別の癌（例えば、乳癌）治療の活性と比較することができる。あるいはまたはさらに、Ｎａｂ−ラパマイシンまたはその誘導体と癌（例えば、乳癌）の別の治療との組み合わせの有効性を、いずれかの治療のみの有効性とい比較することができる。
（実施例５）
実施例５：Ｎａｂ−ラパマイシン活性の決定で使用するための多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株
インターロイキン−６（ＩＬ−６）およびインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）は、多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞における成長、生存、および薬物耐性で重要な役割を果たす。さらに、骨髄間質細胞（ＢＭＳＣ）におけるその分泌を、ＭＭ細胞の接着によって上方制御する。ＩＬ−６およびＩＧＦ−１は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）およびホスファチジルイノシトール３’−キナーゼ／Ａｋｔキナーゼ（ＰＩ３−Ｋ／Ａｋｔ）シグナル伝達カスケードの活性化を介してＭＭ細胞の成長を媒介する。いくつかの研究は、ＰＩ３−Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達がＭＭにおける成長、生存、移動、および細胞周期の調製を媒介することを示す。同様に、活性化Ａｋｔは、下流標的分子（フォークヘッド転写因子（ＦＫＨＲ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）−３β、およびラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）が含まれる）をリン酸化する。
【０２４９】
ＭＭ細胞株を、標準的な細胞ベースのアッセイで使用して、任意の本発明のナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシンおよびアルブミンなどのキャリアタンパク質を含むナノ粒子）がＭＭを治療する能力を試験することができる。改善された有効性でより高い用量のラパマイシンを送達させることができるので、本発明のナノ粒子組成物が望ましい。
【０２５０】
これらの細胞ベースのアッセイのために、ＲＰＭＩ８２２６およびＵ２６６ヒトＭＭ細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）ｏｆ  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄから入手する。Ｙ．Ｔ．Ｔａｉ，Ｇ．Ｔｅｏｈ，Ｙ．Ｓｈｉｍａら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３５：１１，２０００に記載のように、患者由来のＭＭ細胞を患者ＢＭサンプルから精製する。ヒトＭＭ細胞株を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｌ−グルタミン（Ｌ−ｇｌｕｔ，ＧＩＢＣＯ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，Ｎ．Ｙ．）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ，ＧＩＢＣＯ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）中で培養する。ＭＭ患者細胞は、９５％  ＣＤ３８＋、ＣＤ４５ＲＡ−である。Ｄ．Ｇｕｐｔａ，Ｓ．Ｔｒｅｏｎ，Ｙ．Ｓｈｉｍａらｉｎ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００１およびＳ．Ｇａｒｔｎｅｒ  ａｎｄ  Ｈ．Ｓ．Ｋａｐｌａｎ  ｉｎ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｇ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４７５６，１９８０に記載のように、骨髄間質細胞（ＢＭＳＣ）をＭＭ患者および健康なドナーの吸引液から調製する。細胞を、２０％ＦＢＳ、２ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｌ−ｇｌｕｔ、および１００μｇ／ｍＬ  Ｐ／Ｓを含むＩＳＣＯＶＥ改変ダルベッコ培地中で培養する。ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ  Ｐ１６８）をＣｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒから購入し、ＥＧＭ−２ＭＶ培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ）中に維持する。ラパマイシンおよびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を、例えば、０．０１〜１００μＭの範囲の濃度に培養培地で希釈する。
（実施例６）
実施例６：Ｎａｂ−ラパマイシン活性の決定で使用する薬物耐性ＭＭ細胞株および初代ＭＭ腫瘍細胞のパネル  
本発明のナノ粒子組成物の有効性を、薬物耐性細胞株においてさらに評価することができる。薬物耐性細胞の使用により、本発明のナノ粒子組成物によって有効に治療することができる潜在的な癌患者小集団の決定が容易になる。任意の本発明のナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシンおよびアルブミンなどのキャリアタンパク質を含むナノ粒子）の活性を、標準的な方法を使用して、薬物感受性および薬物耐性のヒトＭＭ細胞株のパネルで評価することができる。例示的な細胞株には、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）感受性ＭＭ−１Ｓ細胞株、Ｄｅｘ耐性ＭＭ−１Ｒ細胞株；化学物質感受性親ＭＭ細胞株ＲＰＭＩ−８２２６／Ｓおよびその化学物質耐性亜系統ＲＰＭＩ−８２２６／Ｄｏｘ４０（ドキソルビシン耐性）、ＲＰＭＩ−８２２６／ＭＲ２０（ミトキサントロン耐性）、およびＲＰＭＩ−８２２６／ＬＲ５（メルファラン耐性）細胞；ＭＭ−１Ｓ−ＴＲ１５はＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌ耐性亜系統である；プロテアソームインヒビターであるボルテゾミブ（ＰＳ−３４１）に耐性を示す患者由来の初代ＭＭ腫瘍細胞であるＭＭ−ＳＡＲ−１（ＭＭ−ＳＡ−１ともいう）細胞（ＰＳ−３４１に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ耐性を保持した細胞）；ＯＣＩ−Ｍｙ−５細胞；Ｓ６Ｂ４５細胞；ＡＲＤ；ＡＲＫ；ＡＲＰ−１；ＯＰＭ−１；ＯＰＭ−６；Ｋ６２０；ＬＰ−１；Ｕ２６６；およびＮＣＩ−Ｈ９２９細胞が含まれる。全細胞を、１０％ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン、ペニシリン、およびストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補足したＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中で培養する。
【０２５１】
初代ＭＭ腫瘍細胞を、さらに、従来の（ステロイドおよび細胞傷害性化学療法ベース）およびより最近に開発された抗ＭＭ薬（例えば、サリドマイドまたはプロテアソームインヒビター）に耐性を示す患者の骨髄（ＢＭ）吸引液から単離することができる。上記の実施例４に記載のように、耐性初代ＭＭ腫瘍細胞を患者から回収する。
（実施例７）
実施例７：Ｎａｂ−ラパマイシンで処置された骨髄間質細胞（ＢＭＳＣ）を使用したＭＭ細胞の同時培養アッセイ
ＢＭＳＣに接着する場合、ＭＭ細胞は、従来の抗ＭＭ療法（デキサメタゾンなど）または細胞傷害性化学療法に対する感受性が減少した（Ｃｈａｕｈａｎ  Ｄ．ら，Ｂｌｏｏｄ
１９９６，８７，１１０４−１１１２）。この薬物耐性形態は、糖質コルチコイドおよび／または細胞傷害性化学療法の投与に基づいた治療を受けた場合にＭＭ患者が最終的に再発する重要な理由と見なされる。したがって、任意の本発明のナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシンおよびアルブミンなどのキャリアタンパク質を含むナノ粒子）を試験して、これらがこの文脈においてＢＭＳＣのＭＭ細胞との相互作用の分子続発症を克服し、抗ＭＭ活性を達成するかどうかを決定することができる。特に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ同時培養アッセイを、前記のように、ＢＭＳＣと共にＭＭ細胞を使用して行う。ＢＭＳＣを、２４ウェルプレート上で密集するまで培養する。無血清培地での洗浄後、以前に記載のように（Ｕｃｈｉｙａｍａ  Ｈ．ら，Ｂｌｏｏｄ  １９９３，８２，３７１２−３７２０；Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ  Ｎ．ら，Ｂｌｏｏｄ  ２００３，１０１，４０５５−４０６２）、ＭＭ患者から単離した初代腫瘍細胞（ＣＤ１３８＋細胞中での純度約９５％超）をＢＭＳＣコーティングしたウェルまたはコントロールウェルに添加し、本発明のナノ粒子組成物（ｎａｂ−ラパマイシンなど）の存在下または非存在下で４８時間インキュベートする。フローサイトメトリー分析を行って生存ＭＭ細胞のＣＤ１３８＋集団を検出し、ＭＭ細胞生存率に及ぼすナノ粒子組成物の影響を、各ビヒクル処置培養物と比較した生存細胞の比率として示す。
（実施例８）
実施例８：Ｎａｂ−ラパマイシンで処置したＭＭ組織培養細胞のＭＴＴ熱量測定生存アッセイ
本実施例では、細胞の生存率および生存に及ぼす本発明のナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシンおよびアルブミンなどのキャリアタンパク質を含むナノ粒子）の影響を評価する。以前に記載のように（Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ  Ｃ．Ｓ．ら，Ｂｌｏｏｄ  ２００１，９８，７９５−８０４；Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ  Ｎ．ら，ＰＮＡＳ  ２００２，９９，１４３７４−１４３７９；Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ  Ｎ．ら，Ｂｌｏｏｄ  ２００３，１０１，２３７７−２３８０）、細胞生存を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ
Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）比色分析アッセイを使用して試験する。簡潔に述べれば、２．５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）の存在下および最終濃度０〜１００ｎＭラパマイシンの本発明のナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシンおよびアルブミンなどのキャリアタンパク質を含むナノ粒子）またはＤＭＳＯビヒクルコントロールの存在下で、細胞を４８ウェルプレート中に７０％〜８０％コンフルエンスでプレートする。処置の終了時、細胞を１ｍｇ／ｍＬ  ＭＴＴと３７℃で４時間インキュベートする。次いで、イソプロパノールと１Ｎ  ＨＣｌ（２３：２、ｖｏｌ／ｖｏｌ）との混合物を、強くピペッティングしながら添加して、ホルマザン結晶を溶解する。基準波長として６３０ｎｍを使用して、生存細胞における５７０ｎｍでの色素吸収（Ａ）を測定する。細胞生存率を、未処置コントロールの値の比率として評価する。実験を典型的には少なくとも３回繰り返し、各実験条件を、典型的には、各実験において少なくとも三連のウェルで繰り返す。報告したデータは、各実験の平均値＋／−ＳＤである。
（実施例９）
実施例９：Ｎａｂ−ラパマイシンで処置したＭＭ細胞の増殖
本実施例では、細胞の増殖および生存率に及ぼす本発明のナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシンおよびアルブミンなどのキャリアタンパク質を含むナノ粒子）の影響を評価する。増殖および細胞生存率アッセイのために、ＭＭ細胞を、最初に、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地中で１２時間欠乏させ、本発明のナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシンおよびアルブミンなどのキャリアタンパク質を含むナノ粒子）またはＤＭＳＯコントロールの存在下で、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）にプレートする。増殖を、３Ｈ−チミジン（ＮＥＮ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）の組み込みによって測定する。具体的には、細胞を、４８時間の培養の最後の６時間３Ｈ−チミジン（０．５．ｍｕｃｋ／ウェル）でパルスし、自動細胞回収器（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）を使用してガラスフィルター上に回収し、ＬＫＢ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍｄ．）を使用して計数する。細胞生存率の測定を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ワンソリューション試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）を使用したＭＴＳアッセイを使用して比色分析的で行う。細胞を、４８時間の培養の最後の２時間ＭＴＳに暴露し、ＥＬＩＳＡプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆ．）を使用してＯＤ５７０ｎｍで吸光度を測定する。
（実施例１０）
実施例１０：Ｎａｂ−ラパマイシンで処置したＭＭ組織培養細胞の細胞周期分析
本実施例では、細胞周期に及ぼす本発明のナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシンおよびアルブミンなどのキャリアタンパク質を含むナノ粒子）の影響を評価する。ＭＭ細胞（１×１０６細胞）を、本発明のナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシンおよびアルブミンなどのキャリアタンパク質を含むナノ粒子）またはＤＭＳＯコントロールの存在下で２４、４８、および７２時間培養する。次いで、細胞をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、７０％エタノールで固定し、ＲＮアーゼ（Ｓｉｇｍａ）で処理する。次に、細胞を、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ、５μｇ／ｍＬ）で染色し、Ｅｐｉｃｓフローサイトメーター（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｈｉａｌｅａｈ，Ｆｌａ．）のＭソフトウェアを使用して細胞周期プロフィールを決定する。
（実施例１１）
実施例１１：Ｎａｂ−ラパマイシンで処置した細胞についての他のＭＭＣｅｌｌ活性アッセイ
本発明のナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシンおよびアルブミンなどのキャリアタンパク質を含むナノ粒子）を、当該分野で公知の他の活性アッセイによってさらに評価することができる。例えば、本発明のナノ粒子組成物の抗ＭＭ活性の分子機構を、カスパーゼ／ＰＡＲＰ切断による細胞周期プロファイリングおよびウェスタンブロッティングによる抗アポトーシスタンパク質の定量（これらに限定されない）を使用して評価することができる。
（実施例１２Ａ）
実施例１２Ａ：ｉｎ  ｖｉｖｏでのヒトＭＭ細胞に及ぼすＮａｂ−ラパマイシンの影響
本実施例では、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＭＭ細胞成長に及ぼす本発明のナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシンおよびアルブミンなどのキャリアタンパク質を含むナノ粒子）の影響を評価する。マウスの右側腹に、１００μＬマトリゲル基底膜マトリックス（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓ．）と共に３×１０７ＭＭ細胞を含む１００ｍＬのＲＰＭＩ１６４０を皮下接種する。注射６日後、マウスを本発明のナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシンおよびアルブミンなどのキャリアタンパク質を含むナノ粒子）を投与した２つの治療群またはコントロール群に割り当てる。次いで、本発明のナノ粒子組成物での処置を、生理食塩水または４０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのラパマイシンおよびアルブミンなどのキャリアタンパク質を含むナノ粒子のいずれかを、週３回のスケジュールで４週間静脈内投与して行う。投与体積は２ｍｌ／ｋｇである。最長垂線の腫瘍直径のカリパス測定を週２回行って、腫瘍体積を評価する。動物の腫瘍が２ｃｍに到達するか、マウスが危篤状態になった場合に、動物を屠殺する。生存を、腫瘍注射初日から死亡までの生存を評価する。
（実施例１２Ｂ）
実施例１２Ｂ：ｉｎ  ｖｉｖｏでのヒトＭＭ１Ｓ細胞に及ぼすＮａｂ−ラパマイシンの影響
本実施例では、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＭＭ１Ｓ細胞成長に及ぼすＮａｂ−ラパマイシンの影響を評価した。マウスの右側腹に、１００μＬマトリゲル基底膜マトリックス（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓ．）と共に３×１０７ＭＭ１Ｓ細胞を含む１００ｍＬのＲＰＭＩ１６４０を皮下接種する。注射６日後、マウスをＮａｂ−ラパマイシンを投与した３つの治療群またはコントロール群に割り当てた。コントロール群の動物に、０．９％ＮａＣｌ溶液（ｉ．ｖ．）を投与した。３つの治療群の動物に、週に３回の２０または４０ｍｇ／ｋｇの投与スケジュールまたは毎日３０ｍｇ／ｋｇを１５日間の投与スケジュールでＮａｂ−ラパマイシンを投与した。投与体積は２ｍｌ／ｋｇであった。最長垂線の腫瘍直径のカリパス測定を週２回行って、腫瘍体積を評価する。動物の腫瘍が２ｃｍに到達するか、マウスが危篤状態になった場合に、動物を屠殺する。図７に示すように、３つ全ての治療群では、Ｎａｂ−ラパマイシンは多発性骨髄腫に非常に有効であった。
（実施例１３）
実施例１３．ＨＴ２９（ヒト結腸癌）腫瘍異種移植片に対するアブラキサン（ＴＭ）と組み合わせたＮａｂ−ラパマイシンの細胞傷害活性
以下の実施例は、２００６年２月２１日に出願された米国特許出願第１１／３５９，２８６号（すなわち、２００６年１１月２３日公開の米国特許出願公開第２００６／０２６３４３４号）に開示されている。ヌードマウスの右側腹部に、１０６個のＨＴ２９細胞を移植した。一旦腫瘍が明白になり、且つ１００〜２００ｍｍ３を超えると、処置を開始した。マウスを、４群（ｎ＝８／群）に無作為に分類した。群１に生理食塩水を週に３回にて４週間投与し（ｉ．ｖ．）、群２にアブラキサン（ＴＭ）を１０ｍｇ／ｋｇで１日１回にて５日間投与し（ｉ．ｐ．）、群３にＮａｂ−ラパマイシンを４０ｍｇ／ｋｇにて週３回にて４週間投与し（ｉ．ｖ．）、群４にＮａｂ−ラパマイシン（４０ｍｇ／ｋｇ、週３回にて４週間（ｉ．ｖ．））およびアブラキサン（ＴＭ）（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回にて５日間（ｉ．ｐ．））の両方を投与した。図４に示すように、腫瘍抑制は、いずれかの単剤療法群よりもアブラキサン（ＴＭ）＋Ｎａｂ−ラパマイシン併用療法で高かった。
（実施例１４）
実施例１４．ＨＴ２９（ヒト結腸癌）腫瘍異種移植片に対するＮａｂ−ラパマイシンの細胞傷害活性
Ｎａｂ−ラパマイシンの抗腫瘍活性を、マウスにおいてＨＴ２９ヒト結腸癌異種移植片を使用して試験した。雄無胸腺マウスの右側腹部（３匹／群）に、１０６個のＨＴ２９細胞を移植し、約１００ｍｍ３に成長させた。次いで、マウスに、２ｍＬ／ｋｇのＤＭＳＯまたは５ｍＬ／ｋｇの投与体積で４０ｍｇ／ｋｇの投与レベルのＮａｂ−ラパマイシンを週３回のスケジュールで４週間静脈内投与した。腫瘍成長データを、ＡＮＯＶＡによって分析した。
【０２５２】
Ｎａｂ−ラパマイシンは、ＨＴ２９腫瘍のｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍成長を有意に阻害し、ＨＴ２９腫瘍異種移植片に対して７８．９％の腫瘍成長阻害を達成した（ｐ＝０．００５対コントロール、ＡＮＯＶＡ；図５Ａ）。４０ｍｇ／ｋｇのＮａｂ−ラパマイシン投与したマウスで−９．２％の体重減少が認められた（図５Ｂ）。
（実施例１５）
実施例１５．ＨＣＴ−１１６（ヒト結腸癌）腫瘍異種移植片に対するＮａｂ−ラパマイシンの細胞傷害活性
Ｎａｂ−ラパマイシンの抗腫瘍活性を、マウスにおいてＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌異種移植片を使用して試験した。ＨＣＴ−１１６腫瘍を、雄無胸腺マウス（１０匹／群）の側腹部に皮下移植し、１００〜２２１ｍｍ３に成長させた。次いで、マウスに、生理食塩水または１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で４０ｍｇ／ｋｇの投与レベルのＮａｂ−ラパマイシンを週３回のスケジュールで４週間静脈内投与した。腫瘍成長データを、ＡＮＯＶＡによって分析した。
【０２５３】
Ｎａｂ−ラパマイシンは、ＨＣＴ−１１６腫瘍のｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍成長を有意に阻害し、ＨＣＴ−１１６腫瘍異種移植片に対して７１％の腫瘍成長阻害を達成した（ｐ＜０．０００１対コントロール、ＡＮＯＶＡ；図６Ａ）。４０ｍｇ／ｋｇのＮａｂ−ラパマイシン投与したマウスで−９．７％の体重減少が認められ、これは、コントロール群の−１０．７％体重減少と類似する（図６Ｂ）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【外国語明細書】
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