(57)【要約】      （修正有）【課題】２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの保存上、工業的製造上、および流通上、安定で高純度な結晶形の提供とその製造法の提供。【解決手段】下記式（１）で表される化合物の結晶。2020007328.tif 000023該結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて特徴的なピークを示す。特定のホウ素化合物を用いることにより、該２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの安定かつ高純度の結晶およびその製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１３】
2020007328.tif 000015
で表される化合物の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ±０．２）：９．３°、１６．６°、１９．２°、２１．６°、２１．９°に特徴的なピークを示す、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ±０．２）：９．３°、１２．７°、１６．６°、１７．３°、１７．９°、１９．２°、２１．３°、２１．６°、２１．９°、２５．７°に特徴的なピークを示す、請求項１に記載の結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ±０．２）：９．３°、１２．７°、１６．６°、１７．３°、１７．９°、１９．２°、２１．３°、２１．６°、２１．９°、２４．０°、２５．７°に特徴的なピークを示す、請求項１に記載の結晶。
【請求項５】
下記式（２）：
【化１４】
2020007328.tif 000016
[式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ互いに独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１、Ｒ２は、一緒になって直鎖または分岐したＣ２−６アルキレンを形成し、Ｐは、水素原子または水酸基の保護基を表す]で表される化合物と、
下記式（３）：
【化１５】
2020007328.tif 000017
で表される化合物とを、塩基の存在下または非存在下で、反応させる工程を含み、Ｐが水酸基の保護基を表す場合には、保護基Ｐを除去する工程を含む、
下記式（１）：
【化１６】
2020007328.tif 000018
で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物との反応が、触媒として銅試薬を用いて行われる、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
式（２）で表される化合物のＲ１、Ｒ２が一緒になって２，３−ジメチルブタン−２，３−ジイル基を形成する、請求項５または６に記載の製造方法。
【請求項８】
式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物との反応が、塩基の非存在下で行われる、請求項５から７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
式（５）：
【化１７】
2020007328.tif 000019
で表される化合物を、アルキルリチウム試薬およびホウ酸エステルと反応させて、式（６）：
【化１８】
2020007328.tif 000020
で表される化合物を得る工程；及び
得られた式（６）で表される化合物をさらに酸化する工程
を含む、式（１）：
【化１９】
2020007328.tif 000021
で表される化合物の製造方法。
【請求項１０】
下記式（６）で表される化合物。
【化２０】
2020007328.tif 000022
【請求項１１】
請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶を含有する、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶を含有する、抗白癬菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗白癬菌剤として有用な、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの新規製造方法およびその結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールは抗白癬菌剤として有用であることが報告されている（特許文献１）。
【０００３】
特許文献１では、式（１）で示される２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造方法として、以下の二つの方法が開示されている。
【０００４】
【化１】
2020007328.tif 000002
【０００５】
【化２】
2020007328.tif 000003
【０００６】
上記の製造方法ではアニリン誘導体が出発物として使用され、中間体としてヒドラジン誘導体が得られている。しかし、特許文献１には、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの結晶は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／１０２４０４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
医薬品原薬は、その固体形態の違いに応じて、実質的に異なる物理的特性を有し得る。このような物理的特性の違いは、例えば医薬活性成分の取扱容易性、加工容易性、貯蔵安定性等に影響を与え得る。従って、安定に保存でき、取り扱いが容易な結晶性原薬の工業的製造法の確立が望まれている。また、工業化に際しては有害成分の暴露量の低減、より安全性の高い製造法が望まれている。
特許文献１では、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールは、オイル状で得られるが、ジオキサンを溶媒に用いて凍結乾燥をすることで固体としても得られる。しかしながら、特許文献１の製造方法では当該化合物を結晶として得ることはできなかった。
また、当該化合物は医薬として使用されるものであるから、その製造方法には、アニリン誘導体やヒドラジン誘導体を用いないで済む、より安全性の高い出発物質および中間体を用いた方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは前記課題を解決すべく、鋭意検討した結果、従来よりさらに安全性の高い２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造方法、および、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの結晶を見出した。
すなわち、本発明は、
［１］下記式（１）：
【化３】
2020007328.tif 000004
で表される化合物の結晶；
［２］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ±０．２）：９．３°、１６．６°、１９．２°、２１．６°、２１．９°に特徴的なピークを示す、［１］に記載の結晶；
［３］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ±０．２）：９．３°、１２．７°、１６．６°、１７．３°、１７．９°、１９．２°、２１．３°、２１．６°、２１．９°、２５．７°に特徴的なピークを示す、［１］に記載の結晶；
［４］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ±０．２）：９．３°、１２．７°、１６．６°、１７．３°、１７．９°、１９．２°、２１．３°、２１．６°、２１．９°、２４．０°、２５．７°に特徴的なピークを示す、［１］に記載の結晶；
［５］下記式（２）：
【化４】
2020007328.tif 000005
[式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ互いに独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１、Ｒ２は、一緒になって直鎖または分岐したＣ２−６アルキレンを形成し、Ｐは、水素原子または水酸基の保護基を表す]で表される化合物と、
下記式（３）：
【化５】
2020007328.tif 000006
で表される化合物とを、塩基の存在下または非存在下で、反応させる工程を含み、Ｐが水酸基の保護基を表す場合には、保護基Ｐを除去する工程を含む、
下記式（１）：
【化６】
2020007328.tif 000007
で表される化合物の製造方法、
［６］式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物との反応が、触媒として銅試薬を用いて行われる、［５］に記載の製造方法、
［７］式（２）で表される化合物のＲ１、Ｒ２が一緒になって２，３−ジメチルブタン−２，３−ジイル基を形成する、［５］または［６］に記載の製造方法、
［８］式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物との反応が、塩基の非存在下で行われる、［５］から［７］のいずれか一項に記載の製造方法、
［９］式（５）：
【化７】
2020007328.tif 000008
で表される化合物を、アルキルリチウム試薬およびホウ酸エステルと反応させて、式（６）：
【化８】
2020007328.tif 000009
で表される化合物を得る工程；及び
得られた式（６）で表される化合物をさらに酸化する工程
を含む、式（１）：
【化９】
2020007328.tif 000010
で表される化合物の製造方法、
［１０］下記式（６）で表される化合物、
【化１０】
2020007328.tif 000011
［１１］［１］から［４］のいずれか一項に記載の結晶を含有する、医薬組成物、
［１２］［１］から［４］のいずれか一項に記載の結晶を含有する、抗白癬菌剤、
である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、アニリン誘導体およびヒドラジン誘導体の使用を回避し、抗白癬菌薬として有用な２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの安全性の高い製造方法を提供できる。さらに予想外にも医薬品原薬として有用な２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの結晶を得ることができる。
本発明により得られた結晶は非常に高い安定性を有することから、特別な保管条件を設定することなく、保存や取扱いが簡便であり、製剤化、流通などの点で工業的製造に大変有利な結晶を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】式（１）のＦｏｒｍ  Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】式（１）の化合物が、同じ結晶形であってもロットあるいはサンプリングの違いにより、強度の異なるパターンを有することを示す、式（１）のＦｏｒｍ  Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
ここで、本明細書中で用いられる用語「Ｃ１−６アルキル」は、炭素数１から６の、直鎖状、分岐状、環状でもよい１価の炭化水素基を表す。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のほか、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基が挙げられる。好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはイソプロピルが挙げられる。
また、「Ｃ２−６アルキレン」は、炭素数２から６の、直鎖状又は分岐状の２価の炭化水素基を表す。例えば、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、２，３−ジメチルブタン−２，３−ジイル、ペンチレン、ヘキシレン等が挙げられる。好ましくは２，３−ジメチルブタン−２，３−ジイルが挙げられる。
【００１３】
本発明の一つの実施態様では、以下のスキームの方法によって式（１）の化合物を効率よく製造でき、さらに式（１）の化合物が結晶として得られる。
【化１１】
2020007328.tif 000012
［スキーム中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ互いに独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１、Ｒ２は一緒になって直鎖または分岐したＣ２−６アルキレンを形成し、Ｐは水素原子または水酸基の保護基を表す。］
【００１４】
式（２）で表される化合物は特表２００２−５２２５４５に記載の方法を参考にして得ることができる。
【００１５】
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ互いに独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１、Ｒ２は一緒になって直鎖または分岐したＣ２−６アルキレンを形成する。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は一緒になって直鎖または分岐したＣ２−６アルキレンを形成し、さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は一緒になって２，３−ジメチルブタン−２，３−ジイル基を形成する。
【００１６】
また、Ｒ１、Ｒ２が水素である場合は、反応系中で式（２）の化合物をＣ１−６アルコールまたはエチレングリコール、プロパンジオール、ピナコールなどのジオール類と反応させた後、そのまま式（３）の化合物との反応に用いても良い。
【００１７】
式（２）のＰは、水素原子または当業者に周知の水酸基の保護基が使用可能であるが、好ましくは水素原子、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基である。
【００１８】
式（２）の化合物と式（３）の化合物の反応には触媒を使用してもよい。触媒としては酢酸銅（II）、酢酸銅（II）水和物、アセチルアセトン銅（II）、酸化銅（I）などの銅試薬が使用可能である。好ましくは、酢酸銅（II）である。また、これらの触媒を用いる場合、酸素あるいは空気存在下で反応させることで好結果を与える場合がある。
式（２）の化合物に対する触媒の使用量は、反応が進行する量であれば特に制限されない。触媒の種類によっても変動するが、十分な反応速度を確保する点から、好ましくは０．０１〜５当量であり、より好ましくは０．５〜２当量である。
【００１９】
式（３）の化合物の式（２）の化合物に対する使用量は、反応が進行する量であれば特に制限されないが、好ましくは０．２〜１００当量であり、より好ましくは１〜５当量である。
【００２０】
前記スキーム３の反応で使用される反応溶媒は、当該反応が進行するものであれば特に制限されず、単一溶媒でも数種類の溶媒を混合しても良い。用いられる溶媒の混合比は、任意の割合を採ることができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジメチルスルフォキシドなどが使用可能であり、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと酢酸エチルの混合溶媒である。
【００２１】
前記スキーム３の反応中、ピリジン、ビピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を添加することが好ましいが、有機塩基または無機塩基を添加しなくても良い。塩基を添加する場合、その添加量は、式（２）の化合物に対して０．２〜１００当量の範囲が好ましく、１〜１０当量の範囲がさらに好ましい。
【００２２】
前記スキーム３の反応温度は、使用される溶媒の沸点以下であって、反応が進行する温度であれば特に制限されないが、好ましくは２０〜１５０℃であり、より好ましくは２０〜１００℃である。
【００２３】
式（２）のＰが水酸基の保護基である場合は、式（２）の化合物と式（３）の化合物の反応終了後に、Ｐの種類に合わせた方法によりこれを除去し、式（１）の化合物とすることができる。また、式（３）の化合物との反応前に、式（２）の化合物からＰを除去した後、式（３）の化合物と反応させ、式（１）の化合物としても良い。保護基Ｐを除去する方法は、Ｐの種類に応じて当業者に公知である。
【００２４】
さらに好ましい態様としては、式（２）の化合物のＲ１、Ｒ２、Ｐが水素である化合物にピナコールを反応させ、反応系内において、式（２）の化合物のＲ１、Ｒ２が一緒になって２，３−ジメチルブタン−２，３−ジイル基を形成した化合物を発生させたのち、式（３）の化合物（５当量）、および、無水酢酸銅（II）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、周囲温度から６５℃で撹拌することにより式（１）の化合物を得るものである。
【００２５】
また、本発明の一つの実施態様では、式（１）の化合物は以下のスキームの方法によっても好ましく製造でき、式（１）の化合物は結晶として得られる。
【化１２】
2020007328.tif 000013
【００２６】
式（５）の化合物は、Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1962, vol.656, p.119-126、Helvetica Chimica Acta, 2010, vol.93, p.974-979に記載の方法により得ることができる。式（１）の化合物は、式（５）の化合物に、アルキルリチウム試薬を反応させた後、ホウ酸エステルと反応させることにより、式（６）の化合物を得、これに酸化剤を作用させることにより得られる。
【００２７】
式（５）から式（６）の反応で使用される溶媒は反応が進行すれば特に制限されないが、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類、ならびにｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類およびこれらからなる任意の混合溶媒などが使用可能である。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００２８】
アルキルリチウム試薬は、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが使用可能である。好ましくはｎ−ブチルリチウムである。アルキルリチウム試薬の使用量は反応が進行する量であれば特に制限されない。好ましくは１．１〜１．５当量である。アルキルリチウム試薬を反応させる際の温度は反応が進行する温度であれば特に制限されないが、好ましくは−５〜０℃である。
【００２９】
ホウ酸エステルとしては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリプロピル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル、ホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシボロン酸ピナコール、イソプロポキシボロン酸ピナコールなどが使用可能である。好ましくは、ホウ酸トリイソプロピルである。ホウ酸エステルの使用量は反応が進行する量であれば特に制限されないが、好ましくは１．５〜３．０当量である。ホウ酸エステルを反応させる際の温度は反応が進行する温度であれば特に制限されないが、好ましくは０〜１０℃である。
【００３０】
式（６）から式（１）の反応で使用される酸化剤は、ペルオキシ一硫酸カリウム、例えば、ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ならびに過酸化水素水、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム、及びヒドロキシルアミン等が使用可能である。好ましくはペルオキシ一硫酸カリウム、特に、ＯＸＯＮＥ（登録商標）である。使用される溶媒は、用いる酸化剤の種類によって変わり、ペルオキシ一硫酸カリウムの場合は、水とアセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒を混合して使用できるが、好ましくは水とアセトンの混合溶媒である。酸化剤の使用量は反応が進行する量であれば特に制限されないが、好ましくは１．０〜１．２当量である。酸化剤を反応させる際の温度は反応が進行する温度であれば特に制限されないが、好ましくは０〜２５℃である。
【００３１】
前記スキーム３およびスキーム４の反応終了後、当業者に周知の反応処理、例えば、分液、濃縮、溶媒置換等を行い、式（１）の化合物の粗生成物を２−プロパノール溶液とした。この溶液に水を加えて撹拌したところ、固体が析出した。ここで得られた固体の粉末Ｘ線回折測定を行った結果、回折ピークが認められた（図１）。以上の結果から、得られた固体は結晶であると考えられた。
【００３２】
以下に、式（１）の化合物の結晶の特徴について説明する。ここで言う結晶とは、原子や分子が周期的に配列した固体を指し、そのような周期的な配列を持たない固体（非晶質）とは区別される。本発明の結晶とは、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの結晶、または、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの非晶質であって２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの結晶が含まれるものでも良い。
【００３３】
１．粉末Ｘ線回折パターン
式（１）の化合物の結晶（Ｆｏｒｍ  Ａ）は、透過型回折装置による粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下の回折角のうち、少なくとも５個、好ましくは少なくとも１０個、さらに好ましくは１１個、その特徴的なピークを示す。
回折角（２θ±０．２）：９．３°、１２．７°、１６．６°、１７．３°、１７．９°、１９．２°、２１．３°、２１．６°、２１．９°、２４．２°、２５．７°
【００３４】
図１に、式（１）の化合物の結晶（Ｆｏｒｍ  Ａ）の透過型回折装置による粉末Ｘ線回折パターンを示した。式（１）の化合物の結晶であって、その粉末Ｘ線回折パターンが本質的にこれらの回折パターンと同じであるものはいかなるものも式（１）の化合物の結晶（Ｆｏｒｍ  Ａ）と同定される。例えば、測定サンプルのロットの違い、あるいは同一ロットにおいてもサンプリング条件の差により、強度の異なるパターン（図２）を示すことがある。しかし図２は本質的に上記の回折パターンと同じであることから、結晶形はＦｏｒｍ  Ａであることがわかる。
【００３５】
本発明による式（１）の化合物の結晶は、薬学的に許容される担体と混合して、抗白癬菌用の医薬組成物とすることができる。薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固体製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、慣用の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着材、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
【００３６】
本発明による式（１）の化合物の結晶を含んでなる医薬組成物は、経口または非経口（例えば経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。
【００３７】
本発明による式（１）の化合物の結晶を含んでなる医薬組成物は、投与経路に応じて適切な剤形とすることができる。具体的にはカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤等の経口剤、あるいは貼付剤、液剤などの外用剤の製剤形態に調製することができる。
【実施例】
【００３８】
以下に本発明の実施例を示すが、本発明は下記実施例に限定されない。
粉末Ｘ線回折（透過型）：
式（１）の化合物の結晶のＸ線回折データの測定は、株式会社リガク製高速イメージングプレート型Ｘ線回折装置（Ｒ−ＡＸＩＳVII）を使用し、−１８０℃下、ＣｕＫα線（５０ｋＶ、９０ｍＡ、λ＝１．５４１８Å）を用いて実施した。サンプルは内径０．７ｍｍのガラス製キャピラリーに充填し、回折像は、カメラ長３００ｍｍ、振動角４０°間隔、露光時間４５分の条件で収集した。
回折像の周回積分処理は、株式会社リガク製  Ｒ−ＡＸＩＳ ｄｉｓｐｌａｙ ｓｏｆｔｗａｒｅにより実施した（積分範囲：４５〜１３５°）。得られた積分強度の最大値を１００として、各積分強度の相対強度を算出し、回折角２θに対しプロットすることで、回折パターンを作成した。
【００３９】
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール（式（１））の製造と結晶の調製
実施例１：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
１）３，５−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール２５．６ｇに脱水テトラヒドロフラン３９０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、−５〜０℃まで冷却した。２．６５Ｍのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液７８ｍＬ（１．５当量）を滴下し、−５〜０℃で１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル６４ｍＬ（２．０当量）を加え、０〜１０℃で３０分撹拌した。１０％塩化アンモニウム溶液３９０ｍＬを加え、６Ｍの塩酸でｐＨ＝４．５に調整した後、酢酸エチル３９０ｍＬで抽出し水層を除去した。有機層を１５％食塩水２４０ｍＬで洗浄後、有機層を１２０ｍＬまで減圧下にて濃縮した。アセトン２４０ｍＬを加え減圧下にて１２０ｍＬまで濃縮し、２−｛（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェニル｝ボロン酸（式（６））のアセトン溶液を得た。
２−｛（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェニル｝ボロン酸（６）
Ｍａｓｓ；ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００４０】
２）１）で得た２−｛（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェニル｝ボロン酸のアセトン溶液にアセトン３３０ｍＬを加え、０〜５℃まで冷却した。０．３ＭのＯＸＯＮＥ（登録商標）水溶液５５０ｍＬ（１．２当量）を加え、０〜２５℃で２０分撹拌した。１０℃以下まで冷却した後、２５％亜硫酸ナトリウム溶液２４０ｍＬを加え、トルエン４５０ｍＬを加えた。懸濁液をろ過後、６Ｍの塩酸でｐＨ＝５に調整し、水層を除去した。有機層を３００ｍＬまで減圧下にて濃縮し、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液３００ｍＬを加え、有機層を除去した。水層をトルエン６０ｍＬで洗浄後、６Ｍの塩酸でｐＨ＝５に調整した。酢酸エチル３００ｍＬで抽出後、水層を除去した。有機層を水１５０ｍＬで洗浄した。活性炭３ｇを加え１５分撹拌した後、ろ過し、減圧下にて６０ｍＬまで濃縮した。２−プロパノール２４０ｍＬを加え、６０ｍＬまで減圧濃縮した。２−プロパノール６０ｍＬ、水６０ｍＬを加え１０℃以下まで冷却し結晶を析出させた後、水１８０ｍＬを加えて撹拌した。結晶をろ過し、２−プロパノールと水の混液で洗浄後、乾燥し、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの固体２１．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；９．６２（１Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．０１（１Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋
粉末Ｘ線回折を測定した結果、回折ピークが観測された。この回折パターンを示す結晶形をＦｏｒｍ  Ａとした。
【００４１】
以下、実施例の生成物は、実施例１の１Ｈ−ＮＭＲの分析結果と照合し、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールであることを確認した。
【００４２】
実施例２：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
３，５−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール２７８．８ｍｇに脱水テトラヒドロフラン７ｍＬを加え、窒素雰囲気下、０℃まで冷却した。１．６４Ｍのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液１ｍＬ（１．１当量）を滴下し、０℃で３０分撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル０．５ｍＬ（１．５当量）を加え、０℃で１時間撹拌した。水７ｍＬ、トルエン２０ｍＬを加え、１Ｍの塩酸でｐＨ＝１．０に調整した後、室温で３０分撹拌した。１Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝４に調整し水層を除去した。有機層を１５％食塩水１０ｍＬで洗浄後、有機層を減圧下にて濃縮し２−｛（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェニル｝ボロン酸３１８ｍｇを得た。
この２−｛（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェニル｝ボロン酸にアセトン５ｍＬを加え、０〜５℃まで冷却した。０．３ＭのＯＸＯＮＥ（登録商標）の水溶液５ｍＬ（１．０当量）を加え、１５〜２５℃で３５分撹拌した。１０℃以下まで冷却した後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液１０ｍＬ、酢酸エチル２０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層に飽和亜硫酸ナトリウム溶液１０ｍＬ加え、水層を除去した。有機層に１５％食塩水１０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を減圧下にて濃縮し、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの粗生成物２４３ｍｇを得た。
この２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの粗生成物２０７ｍｇに２−プロパノール０．８ｍＬ、水０．４ｍＬを加えて１０℃以下まで冷却し、固体を析出させた後、水１．３ｍＬを加えて撹拌した。固体をろ過し、２−プロパノールと水の混液で洗浄後、乾燥し、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの結晶性固体１６０ｍｇを得た。
【００４３】
実施例３：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
３，５−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール２．６５ｇに脱水テトラヒドロフラン４０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、０℃まで冷却した。１．６４Ｍのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液１３．０ｍＬ（１．５当量）を滴下し、０℃で３０分撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル６．６ｍＬ（２．０当量）を加え、０℃で１時間撹拌した。１０％塩化アンモニウム溶液４０ｍＬを加え、２Ｍの塩酸でｐＨ＝４に調整した後、酢酸エチル５３ｍＬで抽出し水層を除去した。有機層を１５％食塩水２７ｍＬで洗浄後、有機層を減圧下にて濃縮し２−｛（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェニル｝ボロン酸３．４５ｇを得た。
この２−｛（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェニル｝ボロン酸にアセトン４８ｍＬを加え、０〜５℃まで冷却した。０．３ＭのＯＸＯＮＥ（登録商標）の水溶液４８ｍＬ（１．０当量）を加え、１５〜２５℃で３０分撹拌した。１０℃以下まで冷却した後、１５％亜硫酸ナトリウム溶液４０ｍＬ、トルエン４０ｍＬを加えた。懸濁液をろ過後、水層を除去した。有機層に１５％食塩水２７ｍＬを加え、水層を除去した。
有機層を２７ｍＬまで減圧下にて濃縮し、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液２７ｍＬを加え、有機層を除去した。水層を２Ｍの塩酸でｐＨ＝５に調整した。酢酸エチル２７ｍＬで抽出後、水層を除去した。有機層を水１３ｍＬで洗浄した。活性炭０．２７ｇを加え１０分撹拌した後、ろ過し、減圧下にて５ｍＬまで濃縮した。
２−プロパノール２１ｍＬを加え、５ｍＬまで減圧濃縮した。２−プロパノール５ｍＬ、水５ｍＬを加え１０℃以下まで冷却し固体を析出させた後、水１６ｍＬを加え撹拌した。固体をろ過して、２−プロパノールと水の混液で洗浄後、乾燥し、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの結晶性固体２．５４ｇを得た。
【００４４】
実施例４：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
１）ｍ−クレゾール２０．０７０ｇをヘプタン２００ｍＬに溶解し、室温下でジヒドロピラン２５．４ｍＬとピリジニウムパラトルエンスルホネート４４６ｍｇを加え、終夜撹拌した。この溶液に１Ｍナトリウムメトキシド３．８ｍＬを加え、室温下で３０分間撹拌した。この溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えた後、有機層を分け取り、得られた有機層を２０％食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、溶媒を減圧下で留去することで、２−（ｍ−トリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの粗生成物３３．４９７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）、６．８５−６．８７（２Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，３．２Ｈｚ）、３．８９−３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．５７−３．６２（１Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、１．９６−２．０３（１Ｈ，ｍ）、１．８３−１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．５８−１．７２（３Ｈ，ｍ）
【００４５】
２）１）で得た２−（ｍ−トリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの粗生成物全量をテトラヒドロフラン６７０ｍＬに溶解し、０℃にて１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム１５８ｍＬを滴下し、その温度で３０分間撹拌した。この溶液にホウ酸トリイソプロピル５６．３ｍＬを０℃にて加え、さらにその温度で１時間撹拌した。この溶液に２Ｍ塩酸水１５０ｍＬを加え、さらに室温下で終夜撹拌した。この溶液にイソプロピルエーテル３００ｍＬを加え、有機層を分け取った後、さらに得られた有機層を２Ｍ塩酸水１５０ｍＬで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にヘキサン５００ｍＬを加え、生じた固体をろ過、乾燥することで、（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物１５．１９７ｇを得た。
【００４６】
３）（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物２０．０４５ｇとピナコール３１．１７８ｇを酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、室温下で撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣を酢酸エチル１００ｍＬに溶解した。この溶液を６５℃の１，３−ジメチルピラゾール６３．４０２ｇと無水酢酸銅（ＩＩ）２３．９５９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍＬに溶解した溶液に滴下し、その後、室温〜６５℃で撹拌した。この溶液に酢酸エチル４００ｍＬと２０％食塩水４００ｍＬを加え、有機層を分け取った。得られた有機層を２０％食塩水４００ｍＬで２度洗浄し、さらに１５％ロッシェル塩水溶液４００ｍＬで２度洗浄した。得られた有機層に硫酸マグネシウム１００ｇ、活性炭４ｇを加え撹拌した後、濾過した。得られた濾液を減圧下でトルエンに溶媒置換、濃縮し、得られたトルエン溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４００ｍＬを加えた。水層を分け取った後、トルエン４００ｍＬで洗浄し、得られた水層に酢酸エチル４００ｍＬを加え、６Ｍ塩酸でｐＨを５．９に調整した。得られた有機層を減圧下で２−プロパノールに溶媒置換、濃縮した後、水を加えて固体を析出させた。得られた固体をろ過、乾燥し２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの結晶性固体１８．２４９ｇを得た。
粉末Ｘ線回折を測定した結果、Ｆｏｒｍ  Ａであることを確認した。
【００４７】
実施例５：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
１）ｍ−クレゾール１０．０４０ｇを塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、ホルムアルデヒドジメチルアセタール３７ｍＬとｐ−トルエンスルホン酸８８ｍｇを加え、２４時間加熱還流した。この溶液に１Ｍナトリウムメトキシド１ｍＬを加えた後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をヘプタン２００ｍＬで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２００ｍＬを加えた。有機層を分け取り、得られた有機層を２０％食塩水２００ｍＬで洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去した後、減圧下で溶媒を留去することで、１−（メトキシメトキシ）−３−メチルベンゼンの粗生成物５．６０２ｇを得た。
【００４８】
２）１−（メトキシメトキシ）−３−メチルベンゼンの粗生成物５０６ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、０℃にて１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム２．２２ｍＬを滴下し、その温度で５０分間撹拌した。この溶液にホウ酸トリイソプロピル０．８４８ｍＬをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解した溶液を０℃にて加え、さらにその温度で２時間撹拌した。この溶液にピナコール８６４ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解した溶液を０℃にて加え、室温まで昇温して撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル３０ｍＬで希釈し、２０％塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加えた。有機層を分け取った後、水層を酢酸エチルで再抽出した。得られた有機層を合わせ、２０％食塩水３０ｍＬで洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去した後、溶媒を減圧下で留去することで、２−（２−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの粗生成物１．０９５ｇを得た。
【００４９】
３）２−（２−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの粗生成物７４４ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール１．０２９ｇ、無水酢酸銅（ＩＩ）１２ｍｇを２−プロパノール１２ｍＬに溶解し、室温下で撹拌した。不溶物を濾別し、さらに不溶物を酢酸エチルで洗浄した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸エチルと１５％ロッシェル塩水溶液を加え、有機層を分け取り、さらに得られた有機層を１５％ロッシェル塩水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、１−（２−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールの粗生成物を得た。これを２−プロパノール４ｍＬに溶解し、６Ｍ塩酸水を２ｍＬ加え、室温下で撹拌した。これを水で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１．３に調整した。有機層を分け取った後、さらに水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール１４４ｍｇを得た。
【００５０】
実施例６：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
ｍ−クレゾール５０５ｍｇから合成した２−（ｍ−トリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの粗生成物をテトラヒドロフラン８．５ｍＬに溶解した。０℃にて１．６Mのｎ−ブチルリチウム３．２３ｍＬを加え、室温下で終夜撹拌した。この溶液に０℃にてホウ酸トリイソプロピル１．４１ｍＬを加え、さらに室温まで昇温した。この溶液にピナコール１．１０３ｇのテトラヒドロフラン０．５ｍＬ溶液を加えた。この溶液に１，３−ジメチルピラゾール４．４８９ｇと無水酢酸銅（ＩＩ）８４８ｍｇを加えた。この懸濁液にさらにテトラヒドロフラン１０ｍＬと無水酢酸銅（ＩＩ）８４８ｍｇを加え室温下で終夜撹拌した。この懸濁液に２Ｍ塩酸水１２ｍＬと６Ｍ塩酸水６ｍＬを加え、室温下で３時間撹拌した。不溶物を濾別し、さらに不溶物を酢酸エチルで洗浄した後、１５％ロッシェル塩水溶液を加え、有機層を分け取った。さらに水層を酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール２１２ｍｇを得た。
【００５１】
実施例７：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物５０４ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール１．５９４ｇをエタノール１０ｍＬに溶解し、酢酸銅（ＩＩ）二水和物１．３２４ｇを加え、さらにエタノール５ｍＬと、トリエチルアミン２．３ｍＬをエタノール５ｍＬに溶解したものとを加え室温下で撹拌した。酢酸エチルで希釈し、０．１ＭのＥＤＴＡ水溶液１３０ｍＬを加えた後、析出物を濾去した。有機層を分け取った後、水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール２０８ｍｇを得た。
【００５２】
実施例８：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物３７ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール１１７ｍｇを２−プロパノール１ｍＬに懸濁し、ここに酢酸銅（ＩＩ）二水和物９７ｍｇを加え、この懸濁液にさらに２−プロパノール１ｍＬとトリエチルアミン０．１７ｍＬを加え室温下で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、１５％ロッシェル塩水溶液を加えた。有機層を分け取った後、有機層を１５％ロッシェル塩水溶液で洗浄し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール２０８ｍｇを得た。
【００５３】
実施例９：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物２７ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール８５ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、ここに酢酸銅（ＩＩ）二水和物７１ｍｇを加え、さらにテトラヒドロフラン１ｍＬとトリエチルアミン０．１２ｍＬを加え室温下で撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１５％ロッシェル塩水溶液を加えた。不溶物を濾去し、有機層を分け取った後、水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール１５ｍｇを得た。
【００５４】
実施例１０：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物２６ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール８２ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）二水和物６８ｍｇを２−プロパノール２ｍＬに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン０．１５ｍＬを加え室温下で撹拌した。不溶物を濾去し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール１４ｍｇを得た。
【００５５】
実施例１１：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物２８ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール１７７ｍｇを２−プロパノール１ｍＬに懸濁し、ここに酢酸銅（ＩＩ）二水和物７４ｍｇと２−プロパノール１ｍＬとジイソプロピルエチルアミン０．１６ｍＬを加え室温下で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール１９ｍｇを得た。
【００５６】
実施例１２：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物９８ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール６４５ｍｇ、無水酢酸銅（ＩＩ）２３４ｍｇを脱水２−プロパノール４ｍＬに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン０．５６ｍＬを加え、６５℃で終夜撹拌した。得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール５４ｍｇを得た。
【００５７】
実施例１３：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物２６ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール８２ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）二水和物６８ｍｇを２−プロパノール２ｍＬに懸濁し、ジアザビシクロウンデセン０．１３ｍＬを加え室温下で撹拌した。不溶物を濾去し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール７ｍｇを得た。
【００５８】
実施例１４：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物２３ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール７３ｍｇをエタノール１ｍＬに溶解し、ここに酢酸銅（ＩＩ）二水和物６０ｍｇとエタノール１ｍＬを加えた。ここにジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍＬを加え室温下で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール１０ｍｇを得た。
【００５９】
実施例１５：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物２３ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール７３ｍｇをアセトニトリル１ｍＬに溶解し、ここに酢酸銅（ＩＩ）二水和物６０ｍｇとアセトニトリル１ｍＬを加えた。ここにジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍＬを加え室温下で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール１２ｍｇを得た。
【００６０】
実施例１６：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物２３ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール８５ｍｇをメチレンクロリド１ｍＬに溶解し、ここに酢酸銅（ＩＩ）二水和物７１ｍｇとメチレンクロリド１ｍＬを加えた。ここにジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍＬを加え室温下で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール１１ｍｇを得た。
【００６１】
実施例１７：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
モレキューラーシーブス４Ａと（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物３５ｍｇ、１，３−ジメチルピラゾール１１１ｍｇをメチレンクロリド１．５ｍＬに懸濁し、ここに酢酸銅（ＩＩ）二水和物９２ｍｇとメチレンクロリド０．５ｍＬを加えた。ここにジイソプロピルエチルアミン０．２ｍＬを加え室温下で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール７ｍｇを得た。
【００６２】
実施例１８：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物２７ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール１７１ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）二水和物７１ｍｇにテトラヒドロフラン２ｍＬを加え、室温下で撹拌した。不溶物を濾去し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール７ｍｇを得た。
【００６３】
実施例１９：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物２９ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール１８４ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）二水和物７６ｍｇにメチレンクロリド２ｍＬを加え、室温下で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール６ｍｇを得た。
【００６４】
実施例２０：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物２７ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール１７１ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）二水和物７１ｍｇに２−プロパノール２ｍＬを加え、室温下で撹拌した。不溶物を濾去し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール１３ｍｇを得た。
【００６５】
実施例２１：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物２６ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール１６４ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）二水和物６８ｍｇ、炭酸セシウム２７９ｍｇに２−プロパノール２ｍＬを加え、室温下で撹拌した。不溶物を濾去し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール２ｍｇを得た。
【００６６】
実施例２２：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物２７ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール１７１ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）二水和物７１ｍｇにジメチルスルホキシド２ｍＬを加え、室温下で撹拌した。得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール５ｍｇを得た。
【００６７】
実施例２３：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
１）２−アミノクレゾール５．０４７ｇをエタノール１０ｍＬに溶解し、ここに濃塩酸３．５５ｍＬとエタノール５ｍＬを加えた。これを０℃に冷却し、さらに亜硝酸イソアミル５．６２ｍＬを滴下した。この溶液を−７．５℃に冷却したヨウ化カリウム６８．０３５ｇの水７０ｍＬ溶液に滴下し、室温まで昇温した。この溶液にエタノール１５ｍＬを加え、さらに室温下で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、さらにアミレンを加え、有機層を分け取った。さらに水層から酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を２０％食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより２−ヨード−５−メチルフェノール４．６０１ｇを得た。
【００６８】
２）２−ヨード−５−メチルフェノール１．０１６ｇを１，４−ジオキサン１０ｍＬに溶解し、さらにビスピナコールジボラン２．７５６ｇの１，４−ジオキサン１０ｍＬ溶液を加え、さらに酢酸カリウム２．１３０ｇの１，４−ジオキサン１０ｍＬ溶液を加えた。窒素で置換した後、塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体（[1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)）３５５ｍｇを加え、９５℃で撹拌した。室温付近まで冷却した後、不溶物を濾去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−２−イル）フェノール４０５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７０−６．７２（２Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、１．３６（１２Ｈ，ｓ）、６．０１（１Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）
【００６９】
３）５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−２−イル）フェノール２０ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール８２ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）二水和物３４ｍｇに２−プロパノール３ｍＬを加え、さらにジイソプロピルエチルアミン０．０７４ｍＬを加え室温下で撹拌した。得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール１１ｍｇを得た。
【００７０】
実施例２４：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
モレキューラーシーブス３Ａと５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−２−イル）フェノール２０ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール８２ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）二水和物３４ｍｇに２−プロパノール３ｍＬを加え、さらにジイソプロピルエチルアミン０．０７４ｍＬを加え室温下で撹拌した。得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール１４ｍｇを得た。
【００７１】
実施例２５：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−２−イル）フェノール１９ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール７８ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）二水和物３２ｍｇに２−プロパノール３ｍＬを加え、室温下で撹拌した。得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール１２ｍｇを得た。
【００７２】
実施例２６：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−２−イル）フェノール１９ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール７８ｍｇ、無水酢酸銅（ＩＩ）３１ｍｇに脱水２−プロパノール３ｍＬを加え、室温下で撹拌した。得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール１３ｍｇを得た。
【００７３】
実施例２７：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物２１ｍｇとピナコール３３ｍｇに脱水２−プロパノール２ｍＬを加え、撹拌した。この溶液に１，３−ジメチルピラゾール１３３ｍｇと無水酢酸銅（ＩＩ）５０ｍｇと脱水２−プロパノール１ｍＬを加え、室温下で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール１７ｍｇを得た。
【００７４】
実施例２８：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物４９ｍｇとピナコール３８ｍｇにテトラヒドロフラン２ｍＬを加え、撹拌した。ここにピナコール３８ｍｇを加え、さらに終夜撹拌した。この溶液に１，３−ジメチルピラゾール３１０ｍｇのテトラヒドロフラン３．５ｍＬ溶液と、無水酢酸銅（ＩＩ）１１７ｍｇとテトラヒドロフラン２ｍＬを加え、室温下で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール４２ｍｇを得た。
【００７５】
実施例２９：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物１０６ｍｇとピナコール１６５ｍｇにテトラヒドロフラン５ｍＬを加え、撹拌した。この溶液に１，３−ジメチルピラゾール６７１ｍｇとテトラヒドロフラン５ｍＬと、無水酢酸銅（ＩＩ）１１７ｍｇとテトラヒドロフラン１０ｍＬを加え、６５℃で終夜撹拌した。得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール１１１ｍｇを得た。
【００７６】
実施例３０：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物５０１ｍｇとピナコール７７９ｍｇに酢酸エチル１０ｍＬを加え、撹拌した。この溶液を２−プロパノールに溶媒置換し、濃縮した。この溶液に２−プロパノール２０ｍＬと１，３−ジメチルピラゾール３．１６９ｇと無水酢酸銅（ＩＩ）１．１９８ｇを加え、６５℃で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール４４０ｍｇを得た。
【００７７】
実施例３１：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物１０１ｍｇと１，３−ジメチルピラゾール７１ｍｇ、無水酢酸銅（ＩＩ）１２ｍｇとビピリジン１０ｍｇを脱水２−プロパノール４ｍＬに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン０．５６ｍＬを加え６５℃で撹拌した。得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール６ｍｇを得た。
【００７８】
実施例３２：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
１，３−ジメチルピラゾール３１９ｍｇ、無水酢酸銅（ＩＩ）１２１ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍＬに懸濁し、６５℃で撹拌した。ここに（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸の粗生成物１０１ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液を加えた。さらに3時間撹拌し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール３５ｍｇを得た。
【００７９】
実施例３３：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの製造
（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸１０１ｍｇとピナコール１５１ｍｇに酢酸エチル２ｍＬを加え、終夜撹拌した。酢酸エチルを減圧下で留去し、これを１，３−ジメチルピラゾール３１９ｍｇ、無水酢酸銅（ＩＩ）１２１ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍＬに懸濁し、６５℃で終夜撹拌したものに添加した。さらに３時間撹拌し、得られた有機層を定量したところ、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノール９８ｍｇを得た。
【００８０】
試験例  結晶形安定性試験
式（１）の化合物の結晶について下記の温湿度条件で保存した後、粉末Ｘ線回折を測定した。その結果、いずれの測定時においても、結晶形の変化は認められなかった。これにより、式（１）の化合物のＦｏｒｍ  Ａ結晶は加速条件でさえ６箇月以上の長期にわたって非常に安定で、高純度であることがわかった。
試験１
期間        ：12箇月
保存条件    ：25 ± 2℃ / 60 ± 5%RH*
包装形態    ：ポリエチレン2重袋/ファイバードラム
試験２
期間        ：6箇月
保存条件    ：40 ± 2℃ / 75 ± 5%RH*
包装形態    ：ポリエチレン2重袋/ファイバードラム
*：RH：相対湿度
【００８１】
【表１】
2020007328.tif 000014
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明の方法によれば、有害な原料又は中間体を経ることなく、抗白癬菌剤として有用な２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールを結晶性の固体として製造することができる。本発明の方法により得られた２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルフェノールの結晶は非常に高い安定性を有することから、特別な保管条件を設定することなく、保存や取扱いが簡便であり、製剤化、流通などの点で工業的製造の分野において大変有用である。
【図１】
2020007328.tif 000024
【図２】
2020007328.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月19日(2019.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１３】
2020007328.tif 000026
で表される化合物の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ±０．２）：９．３°、１６．６°、１９．２°、２１．６°、２１．９°に特徴的なピークを示す、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ±０．２）：９．３°、１２．７°、１６．６°、１７．３°、１７．９°、１９．２°、２１．３°、２１．６°、２１．９°、２５．７°に特徴的なピークを示す、請求項１に記載の結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ±０．２）：９．３°、１２．７°、１６．６°、１７．３°、１７．９°、１９．２°、２１．３°、２１．６°、２１．９°、２４．０°、２５．７°に特徴的なピークを示す、請求項１に記載の結晶。
【請求項５】
下記式（２）：
【化１４】
2020007328.tif 000027
[式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ互いに独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１、Ｒ２は、一緒になって直鎖または分岐したＣ２−６アルキレンを形成し、Ｐは、水素原子または水酸基の保護基を表す]で表される化合物と、
下記式（３）：
【化１５】
2020007328.tif 000028
で表される化合物とを、塩基の存在下または非存在下で、反応させる工程を含み、Ｐが水酸基の保護基を表す場合には、保護基Ｐを除去する工程を含む、
下記式（１）：
【化１６】
2020007328.tif 000029
で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物との反応が、触媒として銅試薬を用いて行われる、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
式（２）で表される化合物のＲ１、Ｒ２が一緒になって２，３−ジメチルブタン−２，３−ジイル基を形成する、請求項５または６に記載の製造方法。
【請求項８】
式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物との反応が、塩基の非存在下で行われる、請求項５から７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶を含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶を含有する、抗白癬菌剤。