(57)【要約】【課題】治療活性化合物の医薬組成物の提供。【解決手段】癌の治療に有用な化合物及び医薬組成物、並びに、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む癌の治療方法が開示される。本発明では、固体分散物、または、固体分散物と少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする進行した造血器悪性腫瘍の治療方法が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は２０１４年３月１４日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／９５３，４８７及び２０１４年１１月１８日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／０８１，５４２の優先権を主張するものであり、それぞれは参照によりその全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸の２−オキソグルタレート（すなわちα−ケトグルタル酸）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は２つの別個の下位分類に属している。そのうちの１つは電子受容体としてＮＡＤ（＋）を、他方がＮＡＤＰ（＋）を利用する。これまでに５つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されている。ミトコンドリアマトリックスに局在する３つのＮＡＤ（＋）依存イソクエン酸デヒドロゲナーゼと、１つはミトコンドリア性であり他方は主に細胞質性である２つのＮＡＤＰ（＋）依存イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。それぞれのＮＡＤＰ（＋）依存アイソザイムはホモ二量体である。
【０００３】
ＩＤＨ１（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＮＡＤＰ＋）、細胞質性）はＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＣＤ、ＩＤＰＣまたはＰＩＣＤとしても知られている。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞質及びペルオキシソームで見られるＮＡＤＰ（＋）依存イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。これはＰＴＳ−１ペルオキシソーム標的シグナル配列を含んでいる。ペルオキシソーム中にこの酵素が存在することは、２−オキソグルタレートを消費するペルオキシソーム反応、すなわちフィタン酸のα−ヒドロキシル化だけでなく、２，４−ジエノイル−ＣｏＡから３−エノイル−ＣｏＡへの変換などのペルオキシソーム内還元反応のためのＮＡＤＰＨの再生における役割も示唆している。細胞質酵素は、細胞質でのＮＡＤＰＨ生成において大きな役割を果たしている。
【０００４】
ヒトＩＤＨ１遺伝子は４１４個のアミノ酸のタンパク質をコードしている。ヒトＩＤＨ１のヌクレオチド及びアミノ酸配列は、それぞれＧｅｎＢａｎｋ登録ＮＭ＿００５８９６．２及びＮＰ＿００５８８７．２として見ることができる。ＩＤＨ１のヌクレオチド及びアミノ酸配列は、例えばＮｅｋｒｕｔｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．
Ｅｖｏｌ．  １５：１６７４−１６８４（１９９８）；  Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ
ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）；  Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １１：４２２−４３５（２００１）；  Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １４：２１２１−２１２７（２００４）；  Ｌｕｂｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  （ＤＥＣ−２００８）  ｔｏ  ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ；  Ｋｕｌｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  （ＪＵＮ−１９９６）  ｔｏ  ｔｈｅ  ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪ  ｄａｔａｂａｓｅｓ；及びＳｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：２６８−２７４（２００６）にも記載されている。
【０００５】
例えば野生型などの非変異体ＩＤＨ１はイソクエン酸からα−ケトグルタル酸への酸化的脱炭酸を触媒し、それによって例えば正反応でＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）へと還元する：
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋。
【０００６】
特定の癌細胞中に存在するＩＤＨ１の変異によって、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力が生じることが発見された。２ＨＧの生成は、癌の生成及び進行に寄与するものと考えられている（Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４）。
【０００７】
そのため、変異型ＩＤＨ１及びその新活性を阻害することは、癌の有力な治療的処置である。したがって、αヒドロキシル新活性を有するＩＤＨ１変異体の阻害剤が継続的に必要とされている。
国際公開第２０１３／１０７２９１号及び米国特許出願公開番号第２０１３／０１９０２４９号明細書（これらは参照によりその全体が本明細書に援用される）には、ＩＤＨ１変異型（例えばＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ）を阻害する化合物が開示されている。これらの出願には更に、変異型ＩＤＨ１の阻害剤の調整方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びに変異型ＩＤＨ１の過剰発現及び／または増幅に関連する疾患、不調、または状態（例えば癌）の治療方法が開示されている。
ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した造血器悪性腫瘍の治療に有用であるだけでなく、大スケールでの製造及び製剤に適切な特性を有し得る医薬組成物が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１０７２９１号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１３／０１９０２４９号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｅｖｏｌ．  １５：１６７４−１６８４（１９９８）
【非特許文献２】Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）
【非特許文献３】Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １１：４２２−４３５（２００１）
【非特許文献４】Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １４：２１２１−２１２７（２００４）
【非特許文献５】Ｌｕｂｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  （ＤＥＣ−２００８）  ｔｏ  ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ
【非特許文献６】Ｋｕｌｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  （ＪＵＮ−１９９６）  ｔｏ  ｔｈｅ  ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪ  ｄａｔａｂａｓｅｓ
【非特許文献７】Ｓｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：２６８−２７４（２００６）
【非特許文献８】Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書では、固体分散物、または、固体分散物と少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した造血器悪性腫瘍の治療方法が開示される。いくつかの実施形態では、進行した造血器悪性腫瘍はＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、ＩＤＨ１変異は、患者中のα−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ−依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力を生じさせる。ある実施形態では、変異ＩＤＨ１はＲ１３２Ｘ変異を有する。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ及びＲ１３２Ｇから選択される。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２Ｈである。いくつかの実施形態では、進行した造血器悪性腫瘍は共変異を有し、例えば共変異はＮＰＭ１、ＦＬＴ３、ＴＥＴ２、ＣＥＢＰＡ、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＭＬＬから選択される。
【００１１】
１つの態様では、本発明は被験体の評価方法であって、方法が、化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１）もしくはその薬学的に許容な塩のレベル；または化合物１で治療された被験体中の例えばＲ−２ＨＧ（２ＨＧ）などの例えば２ＨＧであるαヒドロキシ新活性生成物のレベル；の値を例えば直接取得するなどして取得することにより被験体を評価すること、を含む方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は被験体の評価方法であって、方法が、化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１）もしくはその薬学的に許容な塩をそれを必要とする被験体に投与すること；及び被験体中の化合物１のレベル、または例えばＲ−２ＨＧ（２ＨＧ）などの例えば２ＨＧであるαヒドロキシ新活性生成物のレベル、の値を取得することにより被験体を評価すること、を含む方法を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、取得には、被験体からの標本を受け取ることが含まれる。いくつかの実施形態では、取得には別の関係者、例えば化合物１を投与した関係者へ値を送信することが含まれる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、化合物１のレベルの値は、例えば血液、血漿、または尿などの体液中の化合物１の濃度を分析することにより取得される。いくつかの実施形態では、化合物１のレベルの値は、骨髄中の化合物１のレベルを分析することによって、例えば化合物１のレベルのための骨髄生検及び／または骨髄穿刺からの標本を分析することによって、取得される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、２ＨＧレベルの値は、例えば血液、血漿、または尿などの体液中の２ＨＧのレベルを分析することにより取得される。いくつかの実施形態では、２ＨＧレベルの値は、骨髄中の２ＨＧのレベルを分析することによって、例えば２ＨＧのレベルのための骨髄生検及び／または骨髄穿刺からの標本を分析することによって、取得される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、分析は、例えばＬＣ−ＭＳなどの例えば質量分析などの例えばクロマトグラフ法による、血液、血漿、または尿などの体液の標本分析により行われる。いくつかの実施形態では、分析は、ＭＲＩ及び／またはＭＲＳ測定などの例えば磁気共鳴を主体とする分析などの分光分析によって行われる。
【００１７】
いくつかの実施形態では、被験体は評価の前の約３０日以内に、例えば約２９日以内に、例えば約２８日以内に、例えば約２７日以内に、例えば約２６日以内に、例えば約２５日以内に、例えば約２４日以内に、例えば約２３日以内に、例えば約２２日以内に、例えば約２１日以内に、例えば約２０日以内に、例えば約１９日以内に、例えば約１８日以内に、例えば約１７日以内に、例えば約１６日以内に、例えば約１５日以内に、例えば約１４日以内に、例えば約７日以内に、約６日以内に、約５日以内に、約４日以内に、約３日以内に、または評価の前の約７２時間以内に、例えば評価の前の４８時間以内に、約２４時間以内に、約１２時間以内に、約１０時間以内に、約８時間以内に、約６時間以内に、約４時間以内に、約３時間以内に、約２時間以内に、約１．５時間以内に、約１時間以内に、約４５分以内に、約３０分以内に、または約１５分以内に、化合物１を投与された。
【００１８】
いくつかの実施形態では、被験体は、評価の前に、約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの用量で、例えば１日に１回もしくは２回（例えば約８〜１６時間おき、例えば約１２時間おき）、または（例えば約１２〜３６時間おき、例えば約２４時間おき）、例えば約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約２０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約３００ｍｇ、約５００ｍｇ、約８００ｍｇを１日に１回もしくは２回、例えば約１２時間おき、または例えば約２４時間おきに、例えば経口で化合物１を投与された。
【００１９】
いくつかの実施形態では、被験体は疾患を有するとして診断されたか、診断される。いくつかの実施形態では、疾患は例えばＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を特徴とする進行した造血器悪性腫瘍などの進行した造血器悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、進行した造血器悪性腫瘍はＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、ＩＤＨ１変異は、患者中のα−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ−依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力を生じさせる。ある実施形態では、変異ＩＤＨ１はＲ１３２Ｘ変異を有する。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ及びＲ１３２Ｇから選択される。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２Ｈである。いくつかの実施形態では、進行した造血器悪性腫瘍は共変異を有し、例えば共変異はＮＰＭ１、ＦＬＴ３、ＴＥＴ２、ＣＥＢＰＡ、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＭＬＬから選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、疾患はＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患は、進行したＩＤＨ１変異−陽性の再発した及び／または不応性のＡＭＬ（Ｒ／Ｒ  ＡＭＬ）未治療のＡＭＬ、及びＭＤＳから選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、被験体は以前に１種以上の化学療法剤での治療を受けた経験を有している。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダウノルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、５−アザシチジン、デシタビン、ＳＧＮ３３Ａ、サルグラモスチム、ＷＴ−１類縁体ペプチドワクチン、ティピファーニブ、ＭＫ−８２４２、キャンパス、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）から選択される。
【００２２】
別の態様では、本発明は被験体の評価方法であって、方法が、化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１）で治療された被験体中の例えば骨髄芽球または骨髄性芽球などの例えば白血病芽球細胞などの芽球細胞のレベルの値を直接取得するなどの取得することを含む被験体を評価する方法を提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明は被験体の評価方法であって、方法が、化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１）もしくはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要とする被験体に投与すること；及び例えば骨髄芽球または骨髄性芽球などの例えば白血病芽球細胞などの芽球細胞のレベルの値を取得することにより被験体を評価すること、を含む方法を提供する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、取得には、被験体からの試料を受け取ることが含まれる。いくつかの実施形態では、取得には別の関係者、例えば化合物１を投与した関係者へ値を送信することが含まれる。
【００２５】
いくつかの実施形態では、評価には、被験体からの試料中の例えば芽球細胞数などの、例えば骨髄芽球または骨髄性芽球などの例えば白血病芽球細胞などの芽球細胞のレベルの値を取得することと、その値を参照標準と比較することとが含まれる。いくつかの実施形態では、参照標準は標本中の細胞の総数である。いくつかの実施形態では、標本には、芽球細胞、骨髄球、好中球、前骨髄球、後骨髄球、及び単球が含まれる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、例えば骨髄芽球または骨髄性芽球などの例えば白血病芽球細胞などの芽球細胞のレベルの値は、例えば骨髄穿刺液中の芽球数を分析するなど骨髄を分析することによって取得される。いくつかの実施形態では、骨髄は、例えば約２週間毎、例えば（１２〜１８日目の間、例えば１５日目）、（２６〜３２日目の間、例えば２９日目）、（５４〜６０日目の間、例えば５７日目）に分析され、それからその後の５０〜６０日毎、例えばその後の５６日毎、例えば１５、２９、及び５７日目とその後の５６日毎に分析される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、被験体は評価の前の約３０日以内に、例えば約２９日以内に、例えば約２８日以内に、例えば約２７日以内に、例えば約２６日以内に、例えば約２５日以内に、例えば約２４日以内に、例えば約２３日以内に、例えば約２２日以内に、例えば約２１日以内に、例えば約２０日以内に、例えば約１９日以内に、例えば約１８日以内に、例えば約１７日以内に、例えば約１６日以内に、例えば約１５日以内に、例えば約１４日以内に、例えば約７日以内に、約６日以内に、約５日以内に、約４日以内に、約３日以内に、または評価の前の約７２時間以内に、例えば評価の前の４８時間以内に、約２４時間以内に、約１２時間以内に、約１０時間以内に、約８時間以内に、約６時間以内に、約４時間以内に、約３時間以内に、約２時間以内に、約１．５時間以内に、約１時間以内に、約４５分以内に、約３０分以内に、または約１５分以内に、化合物１を投与された。
【００２８】
いくつかの実施形態では、被験体は、評価の前に、約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの用量で、例えば１日に１回もしくは２回（例えば約８〜１６時間おき、例えば約１２時間おき）、または（例えば約１２〜３６時間おき、例えば約２４時間おき）、例えば約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、例えば約６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約５００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、例えば約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約２０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約３００ｍｇ、約５００ｍｇ、約８００ｍｇを１日に１回もしくは２回、例えば約１２時間おき、または例えば約２４時間おきに、例えば経口で化合物１を投与された。
【００２９】
いくつかの実施形態では、被験体は疾患を有するとして診断されたか、診断される。いくつかの実施形態では、疾患は例えばＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を特徴とする進行した造血器悪性腫瘍などの進行した造血器悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、進行した造血器悪性腫瘍はＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、ＩＤＨ１変異は、患者中のα−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ−依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力を生じさせる。ある実施形態では、変異ＩＤＨ１はＲ１３２Ｘ変異を有する。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ及びＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２Ｈである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、進行した造血器悪性腫瘍は共変異によって特徴付けられ、例えば共変異はＮＰＭ１、ＦＬＴ３、ＴＥＴ２、ＣＥＢＰＡ、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＭＬＬから選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、疾患はＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患は、進行したＩＤＨ１変異−陽性の再発した及び／または不応性のＡＭＬ（Ｒ／Ｒ  ＡＭＬ）、未治療のＡＭＬ、及びＭＤＳから選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、被験体は以前に１種以上の化学療法剤での治療を受けた経験を有する。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダウノルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、５−アザシチジン、デシタビン、ＳＧＮ３３Ａ、サルグラモスチム、ＷＴ−１類縁体ペプチドワクチン、ティピファーニブ、ＭＫ−８２４２、キャンパス、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）から選択される。
【００３３】
別の態様では、本発明は、被験体の疾患の治療方法であって、方法が、化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１）もしくはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要とする被験体に、例えば骨髄芽球または骨髄性芽球などの例えば白血病芽球細胞などの芽球細胞を減らすのに十分な量で投与して、それにより疾患を治療すること、を含む方法を提供する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、疾患は、例えばＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられる進行した造血器悪性腫瘍などの進行した造血器悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、進行した造血器悪性腫瘍はＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、ＩＤＨ１変異は、患者中のα−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ−依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力を生じさせる。ある実施形態では、変異ＩＤＨ１はＲ１３２Ｘ変異を有する。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ及びＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２Ｈである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、疾患はＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患は、進行したＩＤＨ１変異−陽性の再発した及び／または不応性のＡＭＬ（Ｒ／Ｒ  ＡＭＬ）、未治療のＡＭＬ、及びＭＤＳから選択される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、被験体は以前に１種以上の化学療法剤での治療を受けた経験を有する。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダウノルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、５−アザシチジン、デシタビン、ＳＧＮ３３Ａ、サルグラモスチム、ＷＴ−１類縁体ペプチドワクチン、ティピファーニブ、ＭＫ−８２４２、キャンパス、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）から選択される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、例えば骨髄芽球または骨髄性芽球などの例えば白血病芽球細胞などの芽球細胞の減少は、例えば参照標準に対して少なくとも約１０分の１、参照標準に対して例えば少なくとも約１１分の１、例えば少なくとも約１２分の１、例えば少なくとも約１３分の１、例えば少なくとも約１４分の１、例えば少なくとも約１５分の１、例えば少なくとも約１６分の１、例えば少なくとも約１７分の１、例えば少なくとも約１８分の１、例えば少なくとも約１９分の１、例えば少なくとも約２０分の１になることである。
【００３８】
別の実施形態では、例えば骨髄芽球または骨髄性芽球などの例えば白血病芽球細胞などの芽球細胞は、参照標準に対して例えば約１０％未満のレベルまで、参照標準に対して例えば約９％未満、例えば約８％未満、例えば約７％未満、例えば約６％未満、例えば約５％未満、例えば約４％未満、例えば約３％未満、例えば約２％未満、例えば完全寛解（ＣＲ）まで、減少する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、参照標準は、例えば化合物１を用いた治療を以前に受けていない被験体中の、例えば未治療の被験体中の、化合物１の投与前の被験体中の、例えば骨髄芽球または骨髄性芽球などの例えば白血病芽球細胞などの芽球細胞のレベルである。いくつかの実施形態では、被験体は以前に１種以上の化学療法剤での治療を受けた経験を有する。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダウノルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、５−アザシチジン、デシタビン、ＳＧＮ３３Ａ、サルグラモスチム、ＷＴ−１類縁体ペプチドワクチン、ティピファーニブ、ＭＫ−８２４２、キャンパス、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）から選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、参照標準は標本中の細胞の総数である。いくつかの実施形態では、標本には、芽球細胞、骨髄球、好中球、前骨髄球、後骨髄球、及び単球が含まれる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、被験体は有害事象についてモニタリングされる。いくつかの実施形態では、有害事象としては、これらに限定されるものではないが、発熱性好中球減少症、呼吸困難、低血圧、精神状態変化、好中球減少症、血中尿酸レベルの上昇、気管支肺アスペルギルス症、浮動性目まい、心電図ＱＴ延長、倦怠感、頭蓋内出血、低酸素症、白血球増加、白血球停滞、肺感染症、代謝性アシドーシス、吐き気、臓器不全、心嚢液貯留、真菌性肺炎、発熱、腎機能障害、レチノイン酸症候群、敗血症性ショック、全身性カンジダ、頻脈、及び回転性目まいが挙げられる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、有害事象は、症状に熱及び／または呼吸困難が含まれる分化症候群である。いくつかの実施形態では、被験体は分化症候群についてモニタリングされ、被験体が分化症候群を発症した場合にはステロイドで治療される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、被験体は例えば重篤な有害事象（ＳＡＥ）などの有害事象についてモニタリングされ、患者に例えばＳＡＥなどの有害事象が発生した場合には、治療は修正されるか中止される。
【００４４】
本明細書に記載の治療方法は、化合物１での治療の前及び／または後に、様々な評価段階を追加的に含んていてもよい。いくつかの実施形態では、化合物１での治療の前及び／または後に、方法はＰＫ及びＰＤパラメーター（例えば化合物１または２ＨＧの組織、血液、血漿、及び／または尿の濃度）を評価する段階を更に含む。この評価は、例えばＬＣ−ＭＳなどの例えば質量分析による、血液、血漿、または尿などの身体組織または体液の標本分析によって達成することができる。
【００４５】
また、本明細書では、変異型ＩＤＨ１の阻害剤または薬学的に許容可能なその塩と、１種以上のポリマーとを含有する固体分散物も開示される。また、本明細書では、そのような固体分散物の調製工程も開示される。これらの固体分散物は、治療活性化合物のそのままの結晶形態と比較して、改良された溶解性と向上した治療活性化合物の曝露を有する。
【００４６】
また、本明細書では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した造血器悪性腫瘍を治療するための、これら固体分散物の薬学的使用も開示される。
【００４７】
また、本明細書では、固体分散物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物も開示される。また、本明細書では、医薬組成物の調製方法も開示される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
（ａ）固体分散物の一部としての化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル)アミノ）−２−オキソエチル）−１
−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１）もしくはその薬学的に許容可能な塩、または前記化合物１の形態１、または前記化合物１の形態２と；任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体と；を含有する医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、進行した造血器悪性腫瘍の治療方法。
（項目２）
前記進行した造血器悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、及びリンパ腫から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
化合物１の少なくとも特定の重量％が結晶である、項目１に記載の方法。
（項目４）
化合物１の前記特定の重量％が１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％である、項目３に記載の方法。
（項目５）
化合物１の前記特定の重量％が１０％〜１００％である、項目３に記載の方法。
（項目６）
化合物１の特定の重量％が結晶であり、化合物１の残部が化合物１のアモルファス形態である、項目１に記載の方法。
（項目７）
化合物１が化合物１の単結晶形態、または異なる単結晶形態の混合物を含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
化合物１の少なくとも９０重量％が結晶である、項目１に記載の方法。
（項目９）
化合物１の少なくとも９５重量％が結晶である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
化合物１の少なくとも９９重量％が結晶である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
化合物１の形態１が、図１に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表１に示されているデータによって特徴づけられる、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記単結晶形態が図１に示されている、及び表１に示されている、１つ以上のピークによって特徴づけられる、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記単結晶形態が表１に示されているピークのうちの１個、または２個、または３個、または４個、または５個、または６個、または７個、または８個、または９個によって特徴づけられる、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
形態１が、８．６、１５．６、１８．５、２０．６、２１．６、及び２６．４°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目１１に記載の方法。
（項目１５） 
形態１が、８．６、１５．６、１８．５、及び２１．６°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
前記化合物１の形態２が、図４に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表２に示されているデータによって特徴づけられる、項目１に記載の方法。
（項目１７）
形態２が、図４に示されている、及び表２に示されている、１つ以上のピークによって特徴づけられる、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
形態２が表２に示されているピークのうちの１個、または２個、または３個、または４個、または５個、または６個、または７個、または８個、または９個によって特徴づけられる、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
形態２が、９．８、１１．６、１９．６、２２．５、２３．０、及び３１．４°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
形態２が、９．８、１１．６、１９．６、及び２３．０°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目１１に記載の方法。
（項目２１）
前記固体分散物が水溶性ポリマーを含有する、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記固体分散物が少なくとも部分的に水溶性であるポリマーを含有する、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記ポリマーがセルロースポリマーである、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記進行した造血器悪性腫瘍の治療の有効性が、被験体中の２ＨＧレベルを測定することによってモニタリングされる、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
（ａ）固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、または前記化合物１の形態１、または前記化合物１の形態２と；任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体と；を含有する医薬組成物を用いた治療の前及び／または後に被験体が評価される項目１に記載の方法であって、前記方法が前記被験体中の２ＨＧレベルを決定することを含む、前記方法。
（項目２６）
前記２ＨＧレベルが分光分析によって決定される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記分光分析が磁気共鳴に基づく分析を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記分光分析がＭＲＩ及び／またはＭＲＳ測定、体液の標本分析、または手術材料の分析を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
前記体液が血液、血漿、尿、または脊髄液を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記手術材料が質量分析によって分析される、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記質量分析がＬＣ−ＭＳまたはＧＣ−ＭＳを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記進行した造血器悪性腫瘍がＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、前記ＩＤＨ１変異が、患者中でα−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力生じさせる、項目１に記載の方法。
（項目３３）
前記変異型ＩＤＨ１がＲ１３２Ｘの変異を有する、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記Ｒ１３２Ｘの変異がＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ、及びＲ１３２Ｇから選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記Ｒ１３２Ｘの変異がＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである、項目３３に記載の方法。（項目３６）
前記進行した造血器悪性腫瘍が、ＮＰＭ１、ＦＬＴ３、ＴＥＴ２、ＣＥＢＰＡ、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＭＬＬから選択される共変異によって特徴づけられる、項目１に記載の方法。
（項目３７）
前記方法が、固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目３８）
前記方法が、化合物１の形態１を、それを必要とする被験体に投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目３９）
前記方法が、化合物１の形態２を、それを必要とする被験体に投与することを含む、項目１に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）である。
【図２】形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【図３】形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図４】形態２のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）である。
【図５】形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【図６】形態２の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図７Ａ】図７Ａは、ＩＤＨ１変異Ｒ１３２Ｈ異種移植モデルに、化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１）を単回投与（５０ｍｇ／ｋｇ）した後の２ＨＧの減少を示す線グラフであり、図７Ｂは、化合物１（０．５μＭ、１μＭ、及び５μＭ濃度）が初代ヒトＩＤＨ変異芽球細胞（生体外）中の細胞内２ＨＧを減少させたことを示す棒グラフである。
【図７Ｂ】図７Ａは、ＩＤＨ１変異Ｒ１３２Ｈ異種移植モデルに、化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１）を単回投与（５０ｍｇ／ｋｇ）した後の２ＨＧの減少を示す線グラフであり、図７Ｂは、化合物１（０．５μＭ、１μＭ、及び５μＭ濃度）が初代ヒトＩＤＨ変異芽球細胞（生体外）中の細胞内２ＨＧを減少させたことを示す棒グラフである。
【図８Ａ】図８Ａは、それぞれ１００ｍｇＢＩＤ、３００ｍｇＱＤ、または５００ｍｇＱＤの用量で、単回投与での−３日目、サイクル１の１５日目、及びサイクル２の１日目に治療した患者における、化合物１の経口投与後のＰＫプロファイルを示す棒グラフであり、図８Ｂは、それぞれ１００ｍｇＢＩＤ、３００ｍｇＱＤ、または５００ｍｇＱＤの用量での、単回投与での−３日目、サイクル１の１５日目、及びサイクル２の１日目の、２ＨＧの血漿濃度が通常の範囲まで下がったことを示す棒グラフである。
【図８Ｂ】図８Ａは、それぞれ１００ｍｇＢＩＤ、３００ｍｇＱＤ、または５００ｍｇＱＤの用量で、単回投与での−３日目、サイクル１の１５日目、及びサイクル２の１日目に治療した患者における、化合物１の経口投与後のＰＫプロファイルを示す棒グラフであり、図８Ｂは、それぞれ１００ｍｇＢＩＤ、３００ｍｇＱＤ、または５００ｍｇＱＤの用量での、単回投与での−３日目、サイクル１の１５日目、及びサイクル２の１日目の、２ＨＧの血漿濃度が通常の範囲まで下がったことを示す棒グラフである。
【図９Ａ】図９Ａ、図９Ｂ、及び図９Ｃは、例えばそれぞれ未治療、サイクル１の１５日目の後、サイクル１の２８日目の後のベースラインの患者中の、芽球、骨髄球、好中球、前骨髄球、後骨髄球、及び単球を示す骨髄穿刺液の画像である。
【図９Ｂ】図９Ａ、図９Ｂ、及び図９Ｃは、例えばそれぞれ未治療、サイクル１の１５日目の後、サイクル１の２８日目の後のベースラインの患者中の、芽球、骨髄球、好中球、前骨髄球、後骨髄球、及び単球を示す骨髄穿刺液の画像である。
【図９Ｃ】図９Ａ、図９Ｂ、及び図９Ｃは、例えばそれぞれ未治療、サイクル１の１５日目の後、サイクル１の２８日目の後のベースラインの患者中の、芽球、骨髄球、好中球、前骨髄球、後骨髄球、及び単球を示す骨髄穿刺液の画像である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
以下の説明に記載されているあるいは図面で示されている構成の詳細及び構成要素の配置は、限定することを意図するものではない。本発明を実施するための他の実施形態及び異なる方法も明白に包含される。また、本明細書で使用される表現及び用語は説明の目的のためのものであり、限定するものとしてみなすべきではない。本明細書における「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」または「ｈａｖｉｎｇ」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」、「ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ」、及びこれらの変化形の使用は、その後に列挙される項目及びその均等物を包含するだけでなく、追加的な項目も包含することが意図されている。
【００５０】
定義
上で使用されている、及び本発明の説明を通しての以下の用語は、別段の指示がない限り次の意味を有すると解釈するものとする。
【００５１】
本明細書において、用語「取得」または「取得する」とは、物理的実体または値を「直接的に取得する」または「間接的に取得する」ことによって、物理的実体（例えば血液標本又は血漿標本などの例えば標本）または例えば数値などの値の所有を獲得することをいう。「直接的に取得する」とは、物理的実体または値を得るための方法（例えば分析手法）を行うことを意味する。「間接的に取得する」とは、別の関係者または供給源（例えば物理的実体または値を直接的に取得する第三者臨床検査機関）から物理的実体または値を受け取ることをいう。値を直接取得することには、標本または別の物質の物理的変化を含む方法を行うこと、例えば標本などの例えば物質中の物理的変化を含む分析方法を行うこと、例えばＬＣ−ＭＳなどの例えば質量分析による、血液または血漿などの体液の例えば標本分析によって、例えば本明細書に記載の方法などの分析手法を行うこと、が含まれる。
【００５２】
本明細書において、「結晶」とは、高度に規則的な化学構造を有する固体のことをいう。特に、結晶性の遊離塩基または塩の形態は、１つ以上の単結晶形態として製造することができる。本出願の目的のためには、用語「結晶形態」、「単結晶形態、及び「多形」は類義語であり、これらの用語は異なる特性（例えば異なるＸＲＰＤパターン及び／または異なるＤＳＣ走査結果）を有する結晶同士を区別する。用語「多形」には疑多形が含まれ、これは典型的にはある物質の異なる溶媒和物である。そのため、これらの特性は互いに異なる。したがって、遊離塩基または塩の形態のそれぞれ別個の多形及び擬多形は、本明細書では別個の単結晶形態であるとみなされる。
【００５３】
用語「実質的な結晶」とは、少なくとも特定の重量％が結晶であり得る形態のことをいう。特定の重量％は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％または１０％〜１００％の間の任意の％である。いくつかの実施形態では、実質的な結晶とは、少なくとも７０％が結晶である遊離塩基または塩の形態のことをいう。別の実施形態では、実質的な結晶とは少なくとも９０％が結晶である遊離塩基または塩の形態のことをいう。
【００５４】
「形態１」または「化合物１形態１」は互換的に使用してもよく、下の実施例の項の実施例２で合成されており、以下に説明されており、また図１、２、及び３に示されているデータによって表される、結晶形態を表す。
【００５５】
「形態２」または「化合物１形態２」は互換的に使用され、下の実施例の項の実施例３で合成されており、以降に説明されており、また図４、５、及び６に示されているデータによって表される、結晶形態を表す。
【００５６】
本明細書において、「アモルファス」とはその原子配置が長距離秩序を持たない固体物質のことをいう。アモルファス固体は一般的に分子がランダムに配置されている過冷却液体であり、そのため明確な配置及び長距離秩序が存在しない。アモルファス固体は一般的に等方性である。すなわち、全ての方向において同様の特性を示し、明確な融点を有さない。例えば、アモルファス材料は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、鋭い特徴的な結晶性のピークを有さない固体物質である（すなわち、ＸＲＰＤで決定される結晶ではない）。代わりに、そのＸＲＰＤパターンに１つまたは複数のブロードなピーク（例えばハロー）が見られる。ブロードなピークはアモルファス固体の特徴である。本明細書に記載されている化合物のアモルファス状調製物は、不純物及び／または結晶化合物を実質的に含まない。
【００５７】
用語「実質的に含まない」とは、不純物及び／または結晶化合物を少なくとも特定の重量％含まない場合がある形態及び組成物のこという。特定の重量％は、不純物及び／または結晶化合物を６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％または６０％〜１００％の間の任意の％、含まないことである。いくつかの実施形態では、実質的に含まないとは、少なくとも７０％の純度の遊離塩基または塩の形態のことをいう。別の実施形態では、実質的に結晶とは、少なくとも９０％の純度の遊離塩基または塩の形態のことをいう。別の実施形態では、結晶化合物を実質的に含まないとは、約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約１％未満の結晶化合物を含む組成物のことをいう。
【００５８】
本発明において、「単離された」とは、少なくとも特定の重量％が化合物の特定の結晶形態であり得る形態のことをいう。特定の重量％は、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％または９０％〜１００％の間の任意の％である。
【００５９】
用語「溶媒和物または溶媒和された」とは、１つ以上の溶媒分子と、本発明の化合物の結晶形態を含む、本発明の化合物との、物理的な会合を意味する。この物理的な会合には水素結合が含まれる。ある実例では、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれている場合に、溶媒和物は単離することができるであろう。「溶媒和物または溶媒和された」には、液相及び単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。代表的な溶媒和物としては、例えば水和物、エタノール和物、またはメタノール和物が挙げられる。
【００６０】
用語「水和物」は、規定化学量論量で存在するＨ２Ｏが溶媒分子である溶媒和物であり、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物を挙げることができる。
【００６１】
用語「混合物」は、相の状態の組み合わせ（例えば液体または液体／結晶）に関わらず、混合物の混ぜ合わされた成分を指すために使用される。
【００６２】
用語「種結晶添加」は、再結晶化または結晶化を開始するための結晶性物質の添加を指すために使用される。
【００６３】
用語「貧溶媒」は、その結晶形態を含む化合物がその中に溶けにくい溶媒を指すために使用される。
【００６４】
本明細書において、用語「約」は、おおよそ、その辺り、大体、または周辺を意味する。用語「約」が数値範囲と組み合わせて使用される場合、これは記載されている数値よりも上及び下に境界を拡げることによってその範囲を修正する。通常、用語「約」は、本明細書においては１０％の変動で記載されている値よりも上及び下に数値範囲を修正するために使用される。
【００６５】
本明細書において、用語「上昇した２ＨＧレベル」は、変異型ＩＤＨ１対立遺伝子を持たない被験体中に存在する２ＨＧよりも、１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％、またはそれ以上多い２ＨＧを意味する。用語「上昇した２ＨＧレベル」は、細胞の中、腫瘍の中、腫瘍を有する組織の中、または体液の中の２ＨＧの量のことを指す場合がある。
【００６６】
用語「体液」には、胎児周囲の羊水、房水、血液（例えば血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、糜粥、カウパー腺液、膣液、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば鼻漏または痰）、胸水、膿汁、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、または嘔吐物のうちの１つ以上が含まれる。
【００６７】
本明細書において、用語「阻害する」または「防ぐ」には、完全な及び部分的な阻害及び防止が含まれる。阻害剤は完全にまたは部分的に標的を阻害する。
【００６８】
用語「治療」は、疾患／不調（すなわちＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した固形腫瘍）の発症または進行を減らす、抑える、弱める、小さくする、阻む、もしくは安定化すること、疾患／不調（すなわちＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した固形腫瘍）の重症度を軽減すること、または疾患／不調（すなわちＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した固形腫瘍）に関連する症状を改善することを意味する。
【００６９】
本明細書において、不調を治療するために有効な化合物の量、あるいは「治療有効量」とは、単回用量または複数回用量を被験体へ投与した際に、細胞の治療において、または不調を有する被験体の治癒、緩和、軽減、または改善において、そのような治療を行わない場合に見込まれる状態を超えて有効である化合物の量のことをいう。
【００７０】
本明細書において、「％ｗ／ｗ」は、個々の成分の重量％を計算するための基準として使用される、総重量％に対する重量基準のパーセンテージを意味するために使用される。例として、バルクの組成物に関しては個々の成分の％ｗ／ｗはバルク組成物の全ての成分の総重量％に対するパーセンテージとして計算することができる。別の例として、単回経口投与形態に関しては、個々の成分の％ｗ／ｗは、単回経口投与形態の全ての成分の総重量に対するパーセンテージとして計算することができる。例えば単回経口投与形態が錠剤の場合、総重量は錠剤の全ての成分の総重量とすることができる。
【００７１】
本明細書において、用語「被験体」はヒトを意味することが意図されている。典型的なヒト被験体には、本明細書に記載の不調などの不調を有するヒト患者（患者ともいう）または健常者が含まれる。
【００７２】
本明細書において、用語「物理的に安定」は、特定の条件、例えば室温周囲湿度または４０℃／７５％相対湿度条件に、特定の期間、例えば１日、２日、３日、１週間、２週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１２か月、１８か月、２４か月、またはそれより長くおいた場合に、特定の遊離塩基または塩の形態が１つ以上の異なる物理的形態（例えばＸＲＰＤ、ＤＳＣ等で測定される異なる固体形態）に変化しないことを意味する。いくつかの実施形態では、特定の条件に置かれた場合に、化合物の形態の２５％未満が１つ以上の異なる物理的形態に変化する。いくつかの実施形態では、特定の条件に置かれた場合に、特定の化合物の形態の２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、０．５％未満が特定の化合物の１つ以上の異なる物理的形態に変化する。いくつかの実施形態では、化合物の特定の形態の検出できない量が化合物の１つ以上の異なる物理的形態に変化する。
【００７３】
本明細書において、用語「化学的に安定」とは、特定の条件、例えば室温周囲湿度または４０℃／７５％相対湿度条件に、特定の期間、例えば１日、２日、３日、１週間、２週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１２か月、１８か月、２４か月、またはそれより長くおいた場合に、特定の化合物の化学的構造が、別の化合物に（例えば分解）変化しないことを意味する。いくつかの実施形態では、特定の条件に置かれた場合に、特定の化合物の形態の２５％未満が１つ以上の他の化合物に変化する。いくつかの実施形態では、特定の条件に置かれた場合に、特定の化合物の形態の２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、０．５％未満が１つ以上の他の化合物に変化する。いくつかの実施形態では、特定の化合物の形態の検出できない量が特定の化合物の１つ以上の異なる物理的形態に変化する。
【００７４】
用語「分散物」とは、その中で分散相である１つの物質が、第２の物質（連続相または媒体）全体に不連続単位で分布している分散系のことをいう。分散相の大きさは大幅に異なっていてもよい（例えばナノメートルの大きさのコロイド粒子から数ミクロンの大きさまで）。通常、分散相は固体、液体、または気体であってもよい。固体分散物の場合、分散相と連続相は共に固体である。医薬用途においては、固体分散物には、アモルファスポリマー（連続相）中の結晶状の治療活性化合物（分散相）、またはアモルファスポリマー（連続相）中のアモルファス状の治療活性化合物（分散相）を含めることができる。
【００７５】
用語「アモルファス状固体分散物」とは、通常、治療活性化合物とポリマー（または複数のポリマー）である、２つ以上の成分の固体分散物のことをいうが、治療活性化合物がアモルファス相中にある場合に界面活性剤や他の医薬用添加剤などの他の成分も含んでいてもよく、他の成分によってアモルファス状の治療活性化合物の物理的安定性及び／または分散性及び／または溶解性が向上する。いくつかの実施形態では、アモルファス状固体分散物には、分散相を構成するポリマー（及び任意選択的な界面活性剤）と、連続相を構成する治療活性化合物とが含まれる。いくつかの実施形態では、アモルファス状固体分散物には連続相を構成するポリマー（及び任意選択的な界面活性剤）と、分散相を構成する治療活性化合物とが含まれる。
【００７６】
典型的な固体分散物は、特定の治療活性化合物と１種以上のポリマーとの共沈物または共溶融物である。「共沈物」は、治療活性化合物と１種以上のポリマーとを溶媒または溶媒混合物に溶解させた後、溶媒または溶媒混合物を除去することによって製造される。場合によっては、１種以上のポリマーは溶媒または溶媒混合物中に懸濁してもよい。溶媒または溶媒混合物には有機溶媒及び超臨界流体が含まれる。溶媒または溶媒混合物は不揮発性溶媒も含んでいてもよい。「共溶融物」は、治療活性化合物と１種以上のポリマーとを、任意選択的には溶媒または溶媒混合物の存在下で、加熱して溶融した後、混合、溶媒の少なくとも一部の除去（該当する場合）、及び選択した速度での室温までの冷却を行うことによって製造される。いくつかの場合においては、固体分散物は、治療活性化合物と固体ポリマーとの溶液を添加し、その後混合及び溶媒または溶媒混合物の除去を行うことによって調製される。溶媒または溶媒混合物の除去のためには、真空乾燥、噴霧乾燥、箱型乾燥、凍結乾燥、及び他の乾燥手段を用いることができる。本開示に基づいた、適切な処理パラメーターを用いたこれらの方法のいずれかの適用によって、最終的な固体分散物製品中にアモルファス状態で存在する特定の治療活性化合物が提供されるであろう。
【００７７】
本明細書において、用語「直接圧縮剤形」とは、通常、例えば治療用化合物（例えば１種以上のポリマー及び任意選択的な１種以上の界面活性剤も含む、例えば固体分散物の形態での、例えばアモルファス状化合物１などの例えば化合物１である例えば難溶性の治療用化合物）などの化合物と任意選択的な１種以上の添加剤とを含む粉末（例えば凝集分散物などの例えば固体分散物）の乾燥ブレンド物の圧縮によって得られる形態（例えば錠剤）ことをいう。例えば、本明細書に記載の工程によって得られる製品（例えば固体分散物）は、例えば錠剤などの例えば経口投与剤形への直接圧縮を可能にする、あるいはカプセルまたは小袋への製剤化を可能にする、改良された特性（例えば流動性）を有し得る。
【００７８】
医薬組成物及び治療方法
（ａ）固体分散物の一部としての化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル)アミノ）−２−オキソエチル）−１
−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した固形腫瘍の治療方法が提供される。
【００７９】
固体分散物（例えばアモルファス状固体分散物）の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物も提供される。（ａ）固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物も提供される。
【００８０】
これらの治療方法及び医薬組成物は、以下に示される詳細な説明及び例示的な実施例によって更に詳しく説明される。
【００８１】
マトリックス中に治療活性化合物が分散された固体分散物を含有する医薬組成物は、向上した化学的特性及び物理的特性を得ることができ、これは、治療活性化合物とマトリックス材料との均一な溶液または溶融物を形成した後、冷却または溶媒の除去によって混合物を固化することによって調製することができる。治療活性化合物のこのような固体分散物は、多くの場合、分散されていない化合物を含有する経口用組成物と比較して、経口投与した場合に向上した生物学的利用能を示す。
【００８２】
噴霧乾燥は、粒子の形成及び乾燥を含む、最も広く使用されている工業的工程であり、治療活性化合物の固体分散物を製造するために使用することができる。これは、溶液、エマルション、またはポンプ移送可能な懸濁液としての液体原料からの、粉末、顆粒、または凝集物のいずれかの形態の乾燥固体の連続製造に非常に適している。そのため、噴霧乾燥は、最終製品が粒径分布、残留含水率、バルク密度、及び粒子の形状の点で精密な品質基準を満たさなければならない場合に有用な工程である。
【００８３】
噴霧乾燥分散物の重要な品質特性としては、有効性、関連物質、残留溶媒含量、均質性、結晶化度の不足、溶解能、粒子の形態、及びバルク粉末の流動特性が挙げられる。
【００８４】
重要な工程パラメーターとしては、噴霧溶液組成物及び粘度、ノズルの種類及び寸法、噴霧圧力、噴霧溶液供給速度、乾燥用ガスの流速、入口及び出口温度、コンデンサー温度（例えば閉ループ乾燥工程について）、並びに副次的な乾燥パラメーターが挙げられる。
【００８５】
ある実施形態では、化合物１の少なくとも特定の重量％が結晶である。特定の重量％は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％または１０％〜１００％の間の任意の％であってもよい。化合物１の特定の重量％が結晶である場合、化合物１の残部は化合物１のアモルファス形態である。結晶化合物１の非限定的な例としては、化合物１の単結晶形態、または異なる単結晶形態の混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、化合物１は少なくとも９０重量％が結晶である。いくつかの実施形態では、化合物１は少なくとも９５重量％が結晶である。いくつかの実施形態では、化合物１は少なくとも９９重量％が結晶である。
【００８６】
別の実施形態では、結晶化合物１の特定の重量％が、特定の単結晶形態または単結晶形態の組み合わせである。特定の重量％は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％または１０％〜１００％の間の任意の％であってもよい。別の実施形態では、化合物１は少なくとも９０重量％が単結晶の形態である。別の実施形態では、化合物１は少なくとも９５重量％が単結晶の形態である。別の実施形態では、化合物１は少なくとも９９重量％が単結晶の形態である。
【００８７】
化合物１についての以下の記述では、本明細書に記載の１つ以上の特性を特徴とする化合物１の特定の結晶形態を参照しつつ、本発明の実施形態が述べられる場合がある。結晶化合物１中に存在し得る異なる結晶形態の混合物を説明するために、結晶形態を特徴付ける記述が用いられる場合もある。しかしながら、化合物１の特定の結晶形態は、特定の結晶形態の参照に関係して、あるいは参照に関係なく、本明細書に開示の結晶形態の１つ以上の特性によって特徴付けてもよい。
【００８８】
結晶形態は、以下に示される詳細な説明及び具体的な実施例によって更に説明される。表１及び表２に記載されているＸＲＰＤピークは、データを得るために用いられる装置によって±０．２変動する場合がある。
【００８９】
形態１
ある実施形態では、化合物１の単結晶形態である形態１は、ＣｕＫａ照射によって得られる、図１に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）と、表１に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形は、表１に示されているような、図１から抜き出された１つ以上のピークによって特徴付けることができる。例えば、多形は、表１に示されているピークのうちの１個、または２個、または３個、または４個、または５個、または６個、または７個、または８個、または９個によって特徴付けることができる。
【表１】
2020007313.tif 000002
【００９０】
別の実施形態では、形態１は、８．６、１５．６、１８．５、２０．６、２１．６、及び２６．４°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けることができる。また別の実施形態では、形態１は、８．６、１５．６、１８．５、及び２１．６°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けることができる。
【００９１】
別の実施形態では、形態１は、図２に示されている示差走査熱量分析プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。ＤＳＣグラフは試料からの温度の関数としての熱流をプロットするものであり、温度変化率は約１０℃／分である。このプロファイルは、約１４９．９℃で溶融する約１４０．１℃の開始温度を有する吸熱性の相転移によって特徴付けられる。
【００９２】
別の実施形態では、形態１は、図３に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。ＴＧＡプロファイルは、温度の関数としての試料の重量減少割合をグラフ化するものであり、温度変化率は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約２９．０℃から１２５．０℃に変化するに従って、試料の重量が約０．４４％失われたことを表す。
【００９３】
形態２
ある実施形態では、化合物１の単結晶形態である形態２は、ＣｕＫａ照射によって得られる、図４に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）と、表２に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形は、表２に示されているような、図４から抜き出された１つ以上のピークによって特徴付けることができる。例えば、多形は、表２に示されているピークのうちの１個、または２個、または３個、または４個、または５個、または６個、または７個、または８個、または９個、または１０個によって特徴付けることができる。
【表２】
2020007313.tif 000003
【００９４】
別の実施形態では、形態２は、９．８、１１．６、１９．６、２２．５、２３．０、及び３１．４°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けることができる。また別の実施形態では、形態２は、９．８、１１．６、１９．６、及び２３．０°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けることができる。
【００９５】
別の実施形態では、形態２は、図５に示されている示差走査熱量分析プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。ＤＳＣグラフは試料からの温度の関数としての熱流をプロットするものであり、温度変化率は約１０℃／分である。このプロファイルは、約７２．５℃で溶融する約６２．７℃の開始温度を有する吸熱性の相転移と、約１５３．６℃で溶融する約１４５．６℃の開始温度を有する吸熱性の相転移によって特徴付けられる。
【００９６】
別の実施形態では、形態２は、図６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。ＴＧＡプロファイルは、温度の関数としての試料の重量減少割合をグラフ化するものであり、温度変化率は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約２９．３℃から１７０．３℃に変化するに従って、試料の重量が約０．５７％失われたことを表す。
【００９７】
別の実施形態は、本明細書に記載のいずれかの単結晶形態の前述の特性の組み合わせによって特徴付けられる、化合物１の単結晶形態に関する。特徴付けは、具体的な多形について述べられているＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣのうちの１つ以上の任意の組み合わせによって行うことができる。例えば、化合物１の単結晶形態は、ＸＲＰＤスキャン中の主なピークの位置に関するＸＲＰＤ結果のうちの任意の組み合わせ、及び／またはＸＲＰＤスキャンによって得られたデータ由来の１つ以上のパラメーターのうちの任意の組み合わせによって特徴付けることができる。化合物１の単結晶形態は、指定温度範囲にわたる試料に関係する重量減少；及び／または具体的な重量減少の転移が始まる温度のＴＧＡによる決定によっても特徴付けることができる。熱流転移時の最大熱流に関係する温度及び／または試料が熱流転移を受け始める温度のＤＳＣによる決定も、結晶形態を特徴付けることができる。試料の重量変化、及び／または、幅広い相対湿度（例えば０％〜９０％）にわたっての水分吸着／脱離測定によって決定される、化合物１の１分子当たりの水の吸着／脱離における変化も、化合物１の単結晶形態を特徴づけることができる。
【００９８】
固体分散物
固体分散物（例えばアモルファス状固体分散物）の一部としての、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と１種以上のポリマーとを含有する組成物が提供される。いくつかの実施形態では、固体分散物は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上のポリマーとを含有する。いくつかの実施形態では、固体分散物は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上のポリマーと、１種以上の界面活性剤とを含有する。いくつかの実施形態では、固体分散物は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、１種のポリマーとを含有する。いくつかの実施形態では、固体分散物は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、１種のポリマーと、界面活性剤とを含有する。
【００９９】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含有する、本明細書で提供される固体分散物は、化合物１のそのままの結晶形態（例えば形態１または形態２）と比較して化合物１の溶解性を向上させることができ、その結果、固体分散物の経口投与の際の被験体への曝露を向上させることができる。ある実施形態では、固体分散物は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上のポリマーと、任意選択的な１種以上の溶解性を向上させる界面活性剤とを含有する。
【０１００】
例えば、形態１の水溶解度は約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．０３５ｍｇ／ｍＬであり、形態２の水溶解度は約０．００８ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１０ｍｇ／ｍＬである。
【０１０１】
形態２は、ｐＨ６．１、４時間で約０．０１８ｍｇ／ｍＬの空腹時人工腸液（ＦＡＳＳＩＦ）への溶解度を有する。それに対し、アモルファス状噴霧乾燥分散物は３時間で約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５０ｍｇ／ｍＬの、ＦＡＳＳＩＦへの溶解度を有する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、固体分散物は、被験体に投与した場合、そのままのアモルファス状化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を投与した場合と比べて、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％高い化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の曝露を示す。いくつかの実施形態では、固体分散物は、被験体に投与した場合、そのままの結晶化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を投与した場合と比べて、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％高い化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の曝露を示す。
【０１０３】
ラット及びサルの薬物動態研究では、アモルファスのままの投与が示したものと比較して、固体分散物状の経口投与形態の投与では小幅な曝露の改善が観察される。例えば、オスのＳＤラットにおいて、５０％ｗ／ｗの化合物１と、５０％ｗ／ｗのポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）とを含む固体分散物は、そのままのアモルファス状化合物１と比較して約２倍高い曝露を示す。７０％ｗ／ｗの化合物１と３０％ｗ／ｗの経口投与形態を含む固体分散物は、そのままの状態のアモルファス状化合物１と比較して曝露に大きな差は見られない。オスのカニクイザルでは、５０％ｗ／ｗの化合物１と、５０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートサクシネートとしても知られる）とを含む固体分散物を暴露しても、そのままのアモルファス状化合物１と比較して大きな差は示さない。同様に、５０％ｗ／ｗの化合物１と、５０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣ−フタレート）としても知られる）とを含む固体分散物は、そのままのアモルファス状化合物１と比較して大きな差を示さない。動物実験における投与のためにはアモルファス状のままの治療用化合物が一般的に使用されているが、これらはヒトへの投与のための適切な投与形態ではない。
【０１０４】
実施例４のラットの薬物動態研究に記載されているように、化合物１の曝露は、そのままの結晶化合物１形態２と比較して、固体分散物投与形態が投与された場合に改善される。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、固体分散物中の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも一部はアモルファス状態である（例えば少なくとも５０％、少なくとも約５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％）。別の実施形態では、固体分散物は結晶化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を実質的に含まない。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、組成物は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩とポリマーとを含有する、アモルファス固体（例えば噴霧乾燥された）分散物である。アモルファス状固体分散物は、例えば３０％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の結晶化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含んでもよく、例えば結晶化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を実質的に含まなくてもよい。
【０１０７】
ある実施形態では、固体分散物は、所定のレベルの物理的及び／または化学的安定性を示す。例えば、固体分散物は、例えば褐色ガラスバイアル、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器、または乾燥材が入ったＨＤＰＥ容器中に置かれたナイロンタイを巻き付けた二層ポリエチレン袋、などの密閉防水容器中２５℃で貯蔵した場合に、例えば約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、または約９９％のアモルファス状の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を保持する。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、ポリマーが存在しない場合のアモルファス状の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と比較して、貯蔵された場合（例えば２〜８℃、例えば４℃または室温で）の、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の化学的安定性または物理的安定性（例えば変調示差走査熱量計によって測定される）を、少なくとも約１０％（例えば少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）向上させる。
【０１０９】
固体分散物は、通常、分散物がガラス状固体からゴム状組成物へと転移する温度であるガラス転移温度を示す。一般的に、ガラス転移温度が高いほど分散物の物理的安定性が高い。ガラス転移温度の存在は、一般的には組成物（例えば分散物）の少なくとも大部分がアモルファス状態であることを示している。医薬用途に好適な固体分散物のガラス転移温度（Ｔｇ）は、通常少なくとも約５０℃である。いくつかの実施形態では、より高い温度が好ましい。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示の固体分散物は、少なくとも約１００℃（例えば少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１７０℃、少なくとも約１７５℃、少なくとも約１８０℃、または少なくとも約１９０℃）のＴｇを有する。いくつかの実施形態では、Ｔｇは最高で約２００℃である。いくつかの実施形態では、Ｔｇは最高で約１３０℃（例えば少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１１℃、少なくとも約１１２℃、少なくとも約１１３℃、少なくとも約１１４℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１１６℃、少なくとも約１１７℃、少なくとも約１１８℃、少なくとも約１１９℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２１℃、少なくとも約１２２℃、少なくとも約１２３℃、少なくとも約１２４℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１２１６℃、少なくとも約１２７℃、少なくとも約１２８℃、少なくとも約１２９℃、少なくとも約１３０℃）である。特に断りのない限り、本明細書に開示のガラス転移温度は乾燥条件で測定される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、固体分散物は、ポリマーが存在しないアモルファス状の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩のガラス転移温度よりも高いガラス転移温度を有する。いくつかの実施形態では、固体分散物は、ポリマーが存在しないアモルファス状の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の緩和速度よりも低い緩和速度を有する。
【０１１１】
固体分散物中のポリマーの例としては、セルロース誘導体（例えばヒプロメロースとしても知られるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒプロメロースフタレートとしても知られるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒプロメロースアセテートサクシネートとしても知られるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、エチルセルロース、またはセルロースアセテートフタレート；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）などのポリビニルエステル；ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ．ＲＴＭ．Ｅ）などのアクリレート；シクロデキストリン（例えばβ-シクロデキストリン）；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（
Ｄ，Ｌ−ラクチドｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）；並びにこれらのコポリマー及び誘導体（例えばポリビニルピロリドン−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル、及びアセテート−ポリエチレングリコールコポリマー、メタクリレート／メタクリル酸コポリマー等）；Ｓｏｌｕｐｌｕｓ；Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ；並びにこれらの混合物が挙げられる。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、固体分散物は１種の水溶性ポリマーを含有する。いくつかの実施形態では、固体分散物は１種の部分的に水溶性のポリマーを含有する。いくつかの実施形態では、ポリマーはセルロースポリマーである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ポリマーはＨＰＭＣＡＳ（例えば様々なグレードのＨＰＭＣＡＳ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、またはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ）である。いくつかの実施形態では、ポリマーはＰＶＡＰである。いくつかの実施形態では、ポリマーはＨＰＭＣ（例えば様々なグレードのＨＰＭＣ：ＨＭＰＣ６０ＳＨ５０、ＨＰＭＣＥ５０、またはＨＰＭＣＥ１５）である。いくつかの実施形態では、ポリマーはＨＰＭＣＰ（例えば様々なグレードのＨＰＭＣＰ：例えばＨＭＰＣＰ−ＨＰ５５)である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、ポリマーはｐＨ依存型腸溶性ポリマーである。そのようなｐＨ依存型腸溶性ポリマーの例としては、これらに限定するものではないが、セルロース誘導体（例えばセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ））、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩（例えば（ＣＭＣ−Ｎａ）などのナトリウム塩））；セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、及びメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ）、またはこれらの混合物が挙げられる。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、ヒプロメロースアセテートサクシネートとしても知られるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、例えばＨＭＰＣＡＳ−ＨＧである。
【０１１６】
別の実施形態では、ポリマーは、例えばポリビニルピロリドン（例えばＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）などの、不溶性の架橋ポリマーである。別の実施形態では、ポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、１種以上のポリマーは、固体分散物中に約１０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ（例えば約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポリマーは、固体分散物中に約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、例えば約３０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、例えば約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ポリマーは、固体分散物中に約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、固体分散物中に約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ポリマーは、固体分散物中に約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ポリマーは、固体分散物中に約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ポリマーは、固体分散物中に約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ポリマーは、固体分散物中に約５０％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、固体分散物中に約１０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ（例えば約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、固体分散物中に約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、例えば約３０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、例えば約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、固体分散物中に約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、固体分散物中に約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、固体分散物中に約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、固体分散物中に約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、固体分散物中に約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、固体分散物中に約５０％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１２１】
別の実施形態では、固体分散物は、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗのポリマーとを含有する。別の実施形態では、固体分散物は、約２５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、約２５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗのポリマーとを含有する。別の実施形態では、固体分散物は、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗのポリマーとを含有する。別の実施形態では、固体分散物は、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗのポリマーとを含有する。別の実施形態では、固体分散物は、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗのポリマーとを含有する。別の実施形態では、固体分散物は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗのポリマーとを含有する。別の実施形態では、固体分散物は、約５０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、約５０％ｗ／ｗのポリマーとを含有する。
【０１２２】
別の実施形態では、固体分散物は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ（例えばＨＰＭＣＡＳ−ＭＧもしくはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、またはＬＦ、ＭＦ、ＨＦ、もしくはＬＧなどの他のグレード）またはＰＶＡＰとを含有する。別の実施形態では、固体分散物は、約５０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、約５０％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳとを含有する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、固体分散物は、界面活性剤または薬学的に許容可能な不活性物質も含有する。固体分散物中の界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ビタミンＥまたはその誘導体(例えばビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ドクサートナト
リウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ  ２０及びＴｗｅｅｎ  ８０等）、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ３３５及びＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７等）、モノオレイン酸グリセリル、Ｓｐａｎ  ６５、Ｓｐａｎ  ２５、Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０、ｐｌｕｒｏｎｉｃコポリマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ−１２３)、及びこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、界面
活性剤はＳＬＳである。いくつかの実施形態では、界面活性剤はビタミンＥまたはその誘導体(例えばビタミンＥ  ＴＰＧＳ）である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、固体分散物中に約０．１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、例えば約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、または１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、または１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、固体分散物中に約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、固体分散物中に約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１２５】
固体分散物の調製工程
いくつかの実施形態では、固体分散物は本明細書に記載の工程に従って調製することができる。通常、使用することができる方法としては、混合物からの溶媒もしくは溶媒混合物の迅速な除去、または溶融試料の冷却が含まれるものが挙げられる。そのような方法としては、これらに限定するものではないが、ロータリーエバポレーション、フリーズドライ（すなわち凍結乾燥）、真空乾燥、溶融凝固、及び溶融押出が挙げられる。本開示のある実施形態には、噴霧乾燥によって得られる固体分散物が含まれる。ある実施形態では、噴霧乾燥によって得られる製品は溶媒または溶媒混合物を取り除くために乾燥される。
【０１２６】
本明細書に開示の製剤、例えば医薬組成物は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上のポリマーと、適切な溶媒または溶媒混合物とを含有する混合物を噴霧乾燥によって得ることができる。噴霧乾燥には、例えば固体と溶媒または溶媒混合物とを含有する液体混合物の噴霧、及び溶媒または溶媒混合物の除去が含まれる。溶媒または溶媒混合物は、氷酢酸などの不揮発性溶媒も含んでいてもよい。噴霧は、例えば二流体、または圧力、または電子音波ノズルによって、または回転ディスク上で、行ってもよい。
【０１２７】
噴霧乾燥によって、液体供給物が乾燥した粒子形態へと変換される。噴霧乾燥には、通常、液体供給液を液滴の霧状体に噴霧することと、乾燥チャンバー中の熱風またはガスに液滴を接触させることが含まれる。霧状体は、通常ロータリー（ホイール）アトマイザーまたはノズルアトマイザーのいずれかによって製造される。液滴からの蒸気の蒸発及び乾燥粒子の形成は、制御された温度及び気流条件の下で行われる。
【０１２８】
任意選択的には、残留溶媒（及び氷酢酸などの他の添加物）を薬学的に許容可能なレベルまで減らすために、流動層乾燥または真空乾燥などの第２の乾燥工程を使用してもよい。典型的には、噴霧乾燥には、高度に分散した液体懸濁液または溶液（例えば噴霧された溶液）と、十分な量の熱風またはガス（例えば純窒素などの例えば窒素）とを接触させて液滴の蒸発及び乾燥を行うことが含まれる。噴霧乾燥される調製液は、選択された噴霧乾燥装置を用いて噴霧可能な任意の溶液、粗粒子懸濁液、スラリー、コロイド分散液、またはペーストであってもよい。標準的な手法では、濾過された温風の流れの中へ（または窒素などのガスの中へ）、調製液は噴霧される。この流れは溶媒を蒸発させて乾燥した製品を集粉装置（例えばサイクロン）へと運ぶ。使用済みの空気またはガスは、その後溶媒（または氷酢酸などの任意の添加剤を含む溶媒混合物）と共に排気される。（例えばその後濾過されて）または使用済みの空気またはガスは、溶媒または溶媒混合物を捕捉及び場合によりリサイクルするためにコンデンサーに送られる。例えば、ガス（例えば窒素）が使用される場合、ガスは任意選択的にはリサイクル及び再加熱されてもよく、閉ループ系のユニットへ戻されてもよい。噴霧乾燥を行うために市販のタイプの装置を使用してもよい。例えば、市販の噴霧乾燥機は、Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．及びＮｉｒｏにより製造されている（例えばＮｉｒｏ製の噴霧乾燥機のＰＳＤライン）。
【０１２９】
噴霧乾燥は、典型的には、約１〜約３０％、または最大約５０％の、原料固形分装填量（すなわち治療活性化合物＋添加剤）が用いられ、好ましくは少なくとも約１０％である。いくつかの実施形態では、１０％未満の固形分装填量では低収率になる場合があり、または許容できないほどの長い運転時間となる場合がある。通常、固形分装填量の上限は得られる溶液の粘度（例えばポンプの能力）及び溶液中の成分の溶解度によって左右される。通常、溶液の粘度は得られる粉末製品中の粒子のサイズを決定し得る。
【０１３０】
粉末乾燥のための技術と方法は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  ６ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｒ．  Ｈ．  Ｐｅｒｒｙ，  Ｄ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ  ＆  Ｊ．  Ｏ．  Ｍａｌｏｎｅｙ，  ｅｄｓ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ．  （１９８４）、及びＭａｒｓｈａｌｌ  「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」  ５０，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｎｇ．  Ｐｒｏｇ．  Ｍｏｎｏｇｒ．  Ｓｅｒｉｅｓ  ２  （１９５４）中で見ることができる。通常、噴霧乾燥は、約４０℃〜約２００℃、例えば約７０℃〜約１５０℃、好ましくは約４０℃〜約６０℃、約５０℃〜約５５℃、または約８０℃〜約１１０℃、例えば約９０℃の入口温度で行われる。噴霧乾燥は、通常、約２０℃〜約１００℃、例えば約２５℃〜約３０℃（例えば約２６℃）、約４０℃〜約５０℃、約５０℃〜約６５℃、例えば約５６℃〜約５８℃の出口温度で行われる。
【０１３１】
溶媒または溶媒混合物の除去は、箱型乾燥、流動層乾燥（例えば室温〜約１００℃）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転ドラム乾燥、またはバイコニカル真空乾燥（例えば室温〜約２００℃）などの後続の乾燥工程を必要とする場合がある。
【０１３２】
ある実施形態では、噴霧乾燥は流動化噴霧乾燥（ＦＳＤ）である。ＦＳＤの工程は、例えば、液体供給液（例えば溶媒に溶解あるいは懸濁した状態の、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的なポリマー及び／または界面活性剤とを含む）を調製すること；例えばＦＳＤモードで稼働する噴霧乾燥機の乾燥チャンバーの中に運ばれると同時に供給液を噴霧する（例えば圧力ノズル、回転アトマイザーもしくはディスク、二液ノズル、または他の噴霧方法を用いて）こと；乾燥チャンバー中の供給液を熱風または加熱ガス（例えば窒素）で乾燥させて生成物を得ることであって生成物のより大きな粒子は分離され（例えば脱落）、微粒子は空気またはガスの流れによって乾燥チャンバーの上部まで（例えば自然対流によって）、及びサイクロンまで運ばれること；並びに微粒子を乾燥チャンバーの中へ再導入する（例えば乾燥チャンバーの上部でまたはチャンバーの軸方向中間部へ）ことであって再導入された微粒子は新たに形成された生成物と共に凝集して凝集生成物を生成することができ、凝集生成物が十分大きい場合には分離され、分離するのに不十分な大きさである場合には凝集生成物は対流によってチャンバー上部へ及びサイクロンへと運ばれ、チャンバーに再導入されること、を含んでいてもよい。この工程は、脱落するのに十分な大きさの凝集生成物が形成するまで繰り返される。微粒子は、供給パイプを介してサイクロンから乾燥チャンバーへ再導入することができる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、熱風または加熱ガスでの供給液の乾燥を行う代わりに供給液を噴霧凝結することができ、例えばチャンバーは室温（例えば２１±４℃）であるか冷却され、前記工程のために例えば冷却ガス（例えば窒素）が使用される。
【０１３４】
ＦＳＤは、第１の流動化チャンバー中で凝集生成物を集めることを更に含んでいてもよく、これは第１の流動化チャンバーからの凝集生成物を、乾燥後の処理が行われ得る第２の流動化チャンバーへ送り出す前に行うことができる。
【０１３５】
凝集生成物（例えば乾燥チャンバー中で取り出したもの）は、その後第２の流動化チャンバーから第３の流動化チャンバーに移送することができ、ここで凝集生成物は冷却される。その後、凝集生成物（例えばアモルファス状化合物の固体分散物）を更に処理することができる。例えば、生成物を直接圧縮することができる。任意選択的には、例えば直接圧縮の前に、生成物を界面活性剤、添加剤、または薬学的に許容可能な担体とブレンドすることができる。任意選択的には、例えば粉砕、造粒、ブレンド、並びに／または、溶融造粒物、界面活性剤、添加剤、及び／もしくは薬学的に許容可能な担体との混合など、生成物を更に処理することができる。
【０１３６】
ＦＳＤは、流動化噴霧乾燥方式（ＦＳＤ方式）で稼働する市販の噴霧乾燥機で行うことができる。ＦＳＤは、開放循環方式と密閉循環方式（例えば窒素などの乾燥用ガスがリサイクルされる）のいずれの方法でも行うことができる。ＦＳＤで使用するための好適な噴霧乾燥機の例としては、Ｎｉｒｏ（例えばＮｉｒｏ製のＰＳＤラインの噴霧乾燥機：ＰＨＡＲＭＡＳＤ．ＴＭ．：薬品またはＳＤライン乾燥機）が挙げられる。ＦＳＤは、基本的には微粒子を乾燥チャンバーの中へ再導入可能に構成されている任意の噴霧乾燥機で行うことができる。
【０１３７】
更なる溶媒の除去が必要／適切な場合には、例えば真空もしくは流動層乾燥機、またはダブルコーンもしくはバイコニカル後乾燥機、または回転式乾燥機などでの追加的な後乾燥処理を行うことができる。いくつかの実施形態では、後乾燥工程が行われる。
【０１３８】
溶媒または溶媒混合物を取り除くためには、真空乾燥、噴霧乾燥、流動化噴霧乾燥、箱型乾燥、凍結乾燥、ロータリーエバポレーションによる乾燥、及び他の乾燥手法を用いることができる。本開示に従い、適切な処理パラメーターを用いて任意のこれらの方法を行うことで、最終的な固体分散物製品中でアモルファス状態にある化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が得られるであろう。例えば望ましい特性（例えば４０〜２００ミクロン９、例えば４０〜１５０ミクロンのメジアン粒径（ｄ５０））、＞０．２ｇ／ｍｌ（例えば０．２〜０．５ｇ／ｍｌ）もしくは＞０．２５ｇ／ｍｌの粉末バルク密度、向上した粉末流動性（例えば低い凝集力、低い粒子間内部摩擦）を有する粉末；及び／または少ないＯＶＩ（有機揮発性不純物）例えばＩＣＨの制限及び／またはユーザーの仕様未満）を有する乾燥粉末などの分散物が得られる適切な条件を使用することで（例えば、噴霧乾燥機の低い出口温度、低沸点溶媒の使用、加熱ガスの使用）、分散物は投薬形態に直接圧縮することができる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、入口温度は約５０℃〜約２００℃、例えば約６０℃〜約１５０℃、約７０℃〜約１００℃、約６０℃〜約９５℃、約６５℃〜約８５℃、約７０℃〜約９０℃、約８５℃〜約９５℃、または約７０℃〜約８５℃である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、出口温度は約室温（例えばＵＳＰ室温（例えば２１±４℃））〜約８０℃、例えば約２５℃〜約７５℃、約３０℃〜約６５℃、約３５℃〜約７０℃、約４０℃〜約６５℃、約４５℃〜約６０℃、約３５℃〜約４５℃、約３５℃〜約４０℃、または約３７℃〜約４０℃である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、流動層の温度設定点（各層の温度は別の層で選択される温度とは独立に選択される）は、約室温（例えばＵＳＰ室温（例えば２１±４℃））〜約１００℃、例えば約３０℃〜約９５℃、約４０℃〜約９０℃、約５０℃〜約８０℃、約６０℃〜約８５℃、約６５℃〜約９５℃、または約８０℃〜約９５℃である。
【０１４２】
ＦＳＤは、対象の化合物（例えば化合物１またはその薬学的に許容可能な塩などの例えば治療薬（例えば治療活性化合物））を含む混合物に対して行うことができる。例えば、ＦＳＤは、例えば経口投与形態（例えば錠剤）に直接圧縮可することが可能な、アモルファス状の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の固体分散物を得るために、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む混合物（例えば、及び１種以上のポリマー、及び任意選択的な１種以上の界面活性剤、及び任意選択的な添加剤）に対して行うことができる。あるいは、分散物は圧縮の前に１種以上の添加剤とブレンドされてもよい。
【０１４３】
ある実施形態では、化合物１の固体分散物を調製するための工程は、
ａ）化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上のポリマーと、１種以上の溶媒との混合物を形成すること；及び
ｂ）溶液から溶媒を速やかに除去して、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と１種以上のポリマーとを含有する固体アモルファス状分散物を形成すること；
を含む。１種以上のポリマー及び１種以上の溶媒は本明細書に開示のいずれかのものとすることができる。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、溶媒は噴霧乾燥によって除去される。いくつかの実施形態では、固体分散物は、対流式箱型乾燥機を用いてトレイ乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散物は篩分けされる。
【０１４５】
ある実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は結晶である。別の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩はアモルファスである。
【０１４６】
当業者に認識されるであろうように、噴霧乾燥は窒素などの不活性ガスの存在下で行われてもよいし、また多くの場合行われる。特定の実施形態では、噴霧乾燥を含む工程は、二酸化炭素または二酸化炭素を含有する混合物を含む超臨界流体の存在下で行ってもよい。
【０１４７】
別の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の固体分散物を調製するための工程は、
ａ）化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、ポリマーと、溶媒との混合物を形成すること；及び
ｂ）混合物を噴霧乾燥して、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩とポリマーとを含有する固体分散物を形成すること；
を含む。
【０１４８】
残留溶媒がＩＣＨまたは所定の仕様未満になるまで、湿った状態の噴霧乾燥した分散物に対して後乾燥処理及び／または研磨を任意選択的に行ってもよい。
【０１４９】
これらの工程は、本明細書に開示の医薬組成物を調製するために用いることができる。この工程で使用される成分の量及び特徴は本明細書に開示の通りとすることができる。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、溶媒は化合物１またはその薬学的に許容可能な塩及びポリマーを溶解または懸濁させるための、１種以上の揮発性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、１種以上の溶媒は化合物１またはその薬学的に許容可能な塩及びポリマーを完全に溶解させる。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、１種以上の溶媒は揮発性溶媒（例えば塩化メチレン、アセトン、メタノール、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはこれらの混合物）である。好適な揮発性溶媒の例としては、単独でまたは他の共溶媒と組み合わされて、治療活性化合物を溶解または懸濁させるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、溶媒は治療活性化合物を完全に溶解させる。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、溶媒は不揮発性溶媒（例えば、氷酢酸などの有機酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または水）である。いくつかの実施形態では、不揮発性溶媒は溶媒系の構成成分である。例えば、不揮発性溶媒は、溶媒中に構成成分として約１％〜約２０％ｗ／ｗ（例えば約３％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ）存在する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、溶媒は溶媒の混合物である。例えば、溶媒は約０％〜約３０％のアセトンと約７０％〜約１００％のメタノールとを含んでいてもよく、または溶媒は約０％〜約４０％のアセトンと約６０％〜約１００％のメタノールとを含んでいてもよい。他の典型的なメタノール対アセトンの比率としては、８０：２０、７５：２５、７０：３０、６０：４０、５５：４５、及び５０：５０が挙げられる。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、溶媒は少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む、溶媒の組み合わせである。例えば、溶媒は揮発性溶媒と不揮発性溶媒の両方を含む成分の組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒系は、揮発性溶媒の組み合わせ、または、メタノールやアセトンなどの溶媒と氷酢酸などの不揮発性溶媒との組み合わせである。例えば、溶媒系は約４０％〜約８０％のメタノールと、約２０％〜約３５％のアセトンと、約１％〜約１５％の氷酢酸（例えば約５０％〜約７０％のメタノールと、約２５％〜約３０％のアセトンと、約３％〜約１２％の氷酢酸）とを含有する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、溶媒系は、揮発性溶媒の組み合わせ、または、メタノールやアセトンなどの溶媒と水などの不揮発性溶媒との組み合わせである。例えば、溶媒系は約４０％〜約８０％のメタノールと、約２０％〜約３５％のアセトンと、約０．１％〜約１５％の水（例えば約５０％〜約７０％のメタノールと、約２５％〜約３０％のアセトンと、約１％〜約５％の水）とを含有する。
【０１５６】
医薬組成物
固体分散物の医薬組成物は、本明細書に記載の工程によって製造することができる。例えば、（ａ）化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）１種以上のポリマーと、任意選択的な１種以上の界面活性剤と、任意選択的な１種以上の追加的な添加剤との固体分散物である。
【０１５７】
本発明では、（ａ）化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、ポリマーとを含有する固体分散物；及び（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体；を含有する医薬組成物が提供される。薬学的に許容可能な担体の例は、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤、流動化剤、及び滑沢剤である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセル、錠剤、エマルション、水性懸濁液、水性分散物、及び水溶液などの（ただしこれらに限定されない）、任意の経口で投与可能な形態で経口投与することができる。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、直接圧縮された投薬形態の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含有する。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は賦形剤も含有する。賦形剤は、例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、エチルセルロース、ソルビトール、デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、粉末状セルロース、ケイ化微結晶セルロース、イソマルト、またはこれらの混合物とすることができる。いくつかの実施形態では、賦形剤は微結晶セルロースである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、賦形剤は医薬組成物中に、約１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ（例えば約１５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ、または約２８％ｗ／ｗ〜約３２％ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬組成物中に約２０％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ、例えば約２５％ｗ／ｗ〜約３４％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ〜約３３％ｗ／ｗ、または約２７％ｗ／ｗ〜約３２％ｗ／ｗ、例えば約２８％ｗ／ｗ、約２８．５％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３０．５％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、または約３１．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬組成物中に約２９％ｗ／ｗ、約２９．１％ｗ／ｗ、約２９．２％ｗ／ｗ、約２９．３％ｗ／ｗ、約２９．４％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、約２９．６％ｗ／ｗ、約２９．７％ｗ／ｗ、約２９．８％ｗ／ｗ、約２９．９％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、賦形剤は医薬組成物中に約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、賦形剤は医薬組成物中に約２９．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は崩壊剤も含有する。崩壊剤は、例えばコロイド状二酸化ケイ素、粉末状セルロース、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、アルギン酸カルシウム、メチルセルロース、キトサン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、α化デンプン、またはこれらの混合物とすることができる。いくつかの実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は医薬組成物中に、約１％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗ（例えば約３％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約６．５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．５％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は医薬組成物中に約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は医薬組成物中に約６％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は湿潤剤も含有する。湿潤剤は、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ２０及びＴｗｅｅｎ８０等）、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ３３５及びＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７等）、モノオレイン酸グリセリル、またはこれらの混合物とすることができる。いくつかの実施形態では、湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、湿潤剤は医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ（例えば約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、湿潤剤は医薬組成物中に約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、湿潤剤は医薬組成物中に約１％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は流動化剤も含有する。流動化剤は、例えば二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸三カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、タルク、デンプン、及びこれらの混合物とすることができる。いくつかの実施形態では、流動化剤はコロイド状二酸化ケイ素である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、流動化剤は医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ（例えば約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、または約１．５ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、流動化剤は、医薬組成物中に約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、流動化剤は医薬組成物中に約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、流動化剤は医薬組成物中に約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、流動化剤は医薬組成物中に約２％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は滑沢剤も含有する。滑沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸マグネシウム、またはこれらの混合物とすることができる。いくつかの実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、滑沢剤は医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ（例えば約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は医薬組成物中に約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は医薬組成物中に約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は医薬組成物中に約１．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、固体分散物は医薬組成物の総重量の約２５重量％〜８５重量％を占める。いくつかの実施形態では、固体分散物は医薬組成物の総重量の約５０重量％〜７０重量％を占める。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は医薬組成物の総重量の約１５重量％〜４５重量％を占め、１種以上のポリマーは医薬組成物の総重量の約１５重量％〜４５重量％を占める。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は医薬組成物の約２０％ｗ／ｗを占め、１種以上のポリマーは医薬組成物の約４０％ｗ／ｗを占める。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを占め、１種以上のポリマーは医薬組成物の約３５％ｗ／ｗを占める。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを占め、１種以上のポリマーは医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを占める。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は医薬組成物の３５％ｗ／ｗを占め、１種以上のポリマーは医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを占める。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、固体分散物は医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを占め、賦形剤は医薬組成物の約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗを占め、崩壊剤は医薬組成物の約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗを占め、湿潤剤は医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを占め、流動化剤は医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを占め、滑沢剤は医薬組成物の０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗを占め、その結果合計１００重量％の組成物となる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、固体分散物は医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを占め、賦形剤は医薬組成物の約２９．５％ｗ／ｗを占め、崩壊剤は医薬組成物の約６％ｗ／ｗを占め、湿潤剤は医薬組成物の約１％ｗ／ｗを占め、流動化剤は医薬組成物の約２％ｗ／ｗを占め、滑沢剤は医薬組成物の１．５％ｗ／ｗを占める。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗのヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）と、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの微結晶セルロースと、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムと、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムと、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素と、約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムとを含有し、その結果合計１００重量％の組成物となる。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、約３０％ｗ／ｗのヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）と、約２９．５％ｗ／ｗの微結晶セルロースと、約６％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムと、約１％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムと、約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素と、約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムとを含有する。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、固体分散物、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤、流動化剤、及び滑沢剤は、顆粒内添加される。いくつかの実施形態では、追加的な量の賦形剤、崩壊剤、流動化剤、及び滑沢剤は顆粒外添加される。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、次の顆粒内添加成分、すなわち、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを占める固体分散物、医薬組成物の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを占める賦形剤、医薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを占める崩壊剤、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを占める湿潤剤、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを占める流動化剤、及び医薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを占める滑沢剤を含有する。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、次の顆粒外添加成分、すなわち、医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを占める追加的な量の賦形剤、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを占める追加的な量の崩壊剤、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを占める追加的な量の流動化剤、及び医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを占める追加的な量の滑沢剤を含有し、これらは後末添加される。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、次の顆粒内添加成分、すなわち、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを占める固体分散物、医薬組成物の約２１．５％ｗ／ｗを占める賦形剤、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを占める崩壊剤、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを占める湿潤剤、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを占める流動化剤、及び医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗを占める滑沢剤を含有する。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、次の顆粒外添加成分、すなわち、医薬組成物の約８％ｗ／ｗを占める追加的な量の賦形剤、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを占める追加的な量の崩壊剤、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを占める追加的な量の流動化剤、及び医薬組成物の約１％ｗ／ｗを占める追加的な量の滑沢剤を含有し、これらは後末添加される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、次の顆粒内添加成分、すなわち、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを占める、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩及びヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含有する固体分散物と、医薬組成物の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを占める微結晶セルロースと、医薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを占めるクロスカルメロースナトリウムと、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを占めるラウリル硫酸ナトリウムと、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを占めるコロイド状二酸化ケイ素と、医薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを占めるステアリン酸マグネシウムとを含有する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、次の顆粒外添加成分、すなわち、医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを占める追加的な量の微結晶セルロースと、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを占める追加的な量のクロスカルメロースナトリウムと、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを占める追加的な量のコロイド状二酸化ケイ素と、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを占める追加的な量のステアリン酸マグネシウムとを含有し、これらは後末添加される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、次の顆粒内添加成分、すなわち、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを占める、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩及びヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含有する固体分散物と、医薬組成物の約２１．５％ｗ／ｗを占める微結晶セルロースと、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを占めるクロスカルメロースナトリウムと、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを占めるラウリル硫酸ナトリウムと、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを占めるコロイド状二酸化ケイ素と、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗを占めるステアリン酸マグネシウムと、を含有する。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、次の顆粒外添加成分、すなわち、医薬組成物の約８％ｗ／ｗを占める追加的な量の微結晶セルロースと、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを占める追加的な量のクロスカルメロースナトリウムと、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを占める追加的な量のコロイド状二酸化ケイ素と、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを占める追加的な量のステアリン酸マグネシウムとを含有し、これらは後末添加される。
【０１９０】
被験体は、実施例５に記載のとおり、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与を受けることができる。上で列挙したよりも多いまたは少ない用量が必要とされてもよい。任意の個別の患者に対する具体的な投与量及び治療計画は、具体的な化合物の活性、勤務先、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排せつ率、薬の組み合わせ、疾患または状態または症状の重症度及び経過、疾患または状態または症状に対する被験体の意向、並びに治療する医師の判断などの様々な要因に依存する。
【０１９１】
患者の状態が改善した際には、必要に応じて維持量の本発明の１つの態様の化合物、組成物、または組み合わせを投与することができる。その後、望ましいレベルまで症状が緩和された場合には、投与量もしくは投与頻度またはその両方は、改善された状態が保持されるレベルまで、症状に応じて減らしてもよい。しかし、疾患の症状の何らかの形での再発に基づいて、被験体に対して長期間の断続的な治療が必要とされる場合もある。
【０１９２】
使用方法
ＩＤＨ１変異体（例えばＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ）に対する、本明細書で提供される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の阻害活性は、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２０１３／１０７２９１及びＵＳ公開Ｎｏ．ＵＳ２０１３／０１９０２４９の実施例Ａに記載の方法（これらの全体は参照により本明細書に援用される）または類似の方法により試験することができる。
【０１９３】
（ａ）固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した固形腫瘍の治療方法が提供される。ある実施形態では、治療するべき急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、ＩＤＨ１の変異は患者の中のα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存型還元を触媒する酵素の新規な能力を生じさせる。この実施形態の１つの態様では、変異型ＩＤＨ１はＲ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の１つの態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ及びＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。また別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２Ｈである。
【０１９４】
ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した固形腫瘍は、細胞標本の配列解析を行い、ＩＤＨ１の１３２番目のアミノ酸における変異の具体的な性質（例えば存在するアミノ酸の変化）を決定する。
【０１９５】
理論に拘束されるものではないが、出願人は、ＩＤＨ１の変異によってα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存型還元を触媒する酵素の新規な能力を生じさせるＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にはＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ変異は、それらの細胞の特性または体内での位置に関係なく、全ての種類の癌のサブセットを特徴付けると考えている。そのため、化合物、及び本発明の１つの態様の方法は、そのような活性を与える、特にはＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異を与えるＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した固形腫瘍の治療に有用である。
【０１９６】
１つの実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した造血器悪性腫瘍の治療の有効性は、被験体の中の２ＨＧのレベルを測定することによりモニタリングされる。典型的には、２ＨＧのレベルは治療前に測定され、ここで高レベルであることは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した造血器悪性腫瘍の治療のために、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を使用することのために示される。高レベルであることが確定された後、有効性を立証するために、２ＨＧのレベルは治療中及び／または治療終了後に測定される。ある実施形態では、２ＨＧのレベルは治療中及び／または治療終了後にのみ測定される。治療中及び治療終了後の２ＨＧレベルの減少は有効であることを示す。同様に、２ＨＧレベルが治療中または治療後に上昇しないという決定も有効であることを示す。典型的には、これらの２ＨＧ測定は、腫瘍及び／または他の癌関連病変の数及び大きさの減少、骨髄生検及び／または骨髄穿刺の評価、全血球数及び末梢血液塗抹標本の検査、被験体の全体的な健康状態の改善、並びに癌治療の有効性に関する他のバイオマーカーの変化等の、癌治療の有効性についての他の周知の決定法と共に利用される。
【０１９７】
２ＨＧは、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ  ＷＯ／２０１１／０５０２１０及びＵＳ公開Ｎｏ．ＵＳ２０１２／０１２１５１５の方法（これらの全体は参照により本明細書に援用される）または類似の方法により、標本中で検出することができる。
【０１９８】
標本及び／または被験体の評価方法
この節では標本の採取及び分析方法ならびに被験体の分析方法が提供される。
【０１９９】
本方法の複数の実施形態は、例えばＩＤＨ１の２ＨＤ新活性の遺伝型または表現型を評価するために、ＩＤＨ１のαヒドロキシ新活性、例えば２ＨＧ新活性に関係する１つ以上のパラメーターを評価することを含む。評価は例えば被験体の選択、診断、もしくは予後検討のため、例えば阻害剤などの治療薬を選択するため、または治療に対する反応もしくは疾患の進行を評価するために行うことができる。ある実施形態では、評価は治療を開始する前及び／または後に行うことができ、これは、少なくとも部分的には被験体からの腫瘍標本、癌細胞標本、または前癌細胞標本の分析に基づく。例えば、患者からの標本は、例えばＲ−２ＨＧなどの例えば２ＨＧであるα−ヒドロキシ新活性生成物の存在またはレベルに相関するパラメーターを評価することによって、例えばＲ−２ＨＧなどの例えば２ＨＧであるα−ヒドロキシ新活性生成物の存在またはレベルについて分析することができる。標本中の、例えばＲ−２ＨＧなどの例えば２ＨＧであるα−ヒドロキシ新活性生成物は、例えばＬＣ−ＭＳ分析などのクロマトグラフ法によって測定することができる。これは、例えばＲ−２ＨＧなどの例えば２ＨＧであるα−ヒドロキシ新活性生成物と結合する例えば抗体などの特異的な結合剤と接触させて検出を可能にすることで測定することもできる。ある実施形態では、標本は例えば２ＨＧ新活性などの例えばα−ヒドロキシ新活性である新活性のレベルについて分析される。ある実施形態では、標本は例えば２ＨＧ新活性などのα−ヒドロキシ新活性を有する変異型ＩＤＨ１、タンパク質の存在（または対応するＲＮＡ）について分析される。新活性変異酵素を検出するために、例えばＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ変異タンパク質と特異的に結合する抗体などの、例えばＩＤＨ１変異タンパク質と特異的に結合する抗体である変異タンパク質特異試薬を使用することができる。ある実施形態では、本明細書に開示の選択した対立遺伝子またはＩＤＨ１の変異が存在するかどうかを決定するために、標本由来の核酸の配列決定がなされる。ある実施形態では、分析は、変異型ＩＤＨ１タンパク質（または対応するＲＮＡ）の存在の直接的な決定またはＩＤＨ１遺伝子の配列決定以外である。ある実施形態では、分析は直接的な決定以外、例えば、これはゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡの配列決定、ＩＤＨ１の１３２番目の残基での変異の存在以外である。例えば、分析は、例えばＲ−２ＨＧなどの例えば２ＨＧであるα−ヒドロキシ新活性生成物の検出、または変異による例えば２ＨＧ新活性などのα−ヒドロキシ新活性の測定とすることができる。ある実施形態では、標本を患者から採取して分析する。ある実施形態では、評価には、標本の分析を行うこと、標本の分析を依頼すること、標本の分析の結果を依頼すること、または試料の分析の結果を受け取ることのうちの１つ以上を含めることができる。（本明細書では通常、分析には基本的な方法を行うことと、基本的な方法を行った別の人からデータを受け取ることのうちの一方または両方を含めることができる。）
【０２００】
ある実施形態では、評価は治療を開始する前及び／または後に行うことができ、これは、少なくとも部分的には組織（例えば腫瘍標本以外の組織）、または体液、または体内生成物の分析に基づく。典型的な組織としては、リンパ節、皮膚、毛包、及び爪が挙げられる。典型的な体液としては、血液、血漿、尿、リンパ液、涙、汗、唾液、精液、及び脳脊髄液が挙げられる。典型的な体内生成物の例としては、呼気が挙げられる。例えば、組織、液体、または生成物は、例えばＲ−２ＨＧなどの例えば２ＨＧであるα−ヒドロキシ新活性生成物の存在またはレベルに相関するパラメーターを評価することによって、例えばＲ−２ＨＧなどの例えば２ＨＧであるα−ヒドロキシ新活性生成物の存在またはレベルについて分析することができる。標本中の、例えばＲ−２ＨＧなどの例えば２ＨＧであるα−ヒドロキシ新活性生成物は、例えばＬＣ−ＭＳ分析などのクロマトグラフ法によって測定することができる。これは、例えばＲ−２ＨＧなどの例えば２ＨＧであるα−ヒドロキシ新活性生成物と結合する例えば抗体などの特異的な結合剤と接触させて検出を可能にすることで測定することもできる。十分なレベルが存在する実施形態では、組織、液体、または生成物を、例えば２ＨＧ新活性などの例えばα−ヒドロキシ新活性である新活性のレベルについて分析することができる。ある実施形態では、標本は例えば２ＨＧ新活性などのα−ヒドロキシ新活性を有する、変異型ＩＤＨ１タンパク質の存在（または対応するＲＮＡ）について分析される。例えば、新活性変異酵素を検出するために、例えばＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ変異タンパク質と特異的に結合する抗体などの、例えばＩＤＨ変異タンパク質と特異的に結合する抗体である変異タンパク質特異試薬を使用することができる。ある実施形態では、本明細書に開示の選択したＩＤＨ１の対立遺伝子または変異が存在するかどうかを決定するために、試料由来の核酸の配列決定がなされる。ある実施形態では、分析は、変異型ＩＤＨ１タンパク質（または対応するＲＮＡ）の存在の直接的な決定またはＩＤＨ１遺伝子の配列決定以外である。例えば分析は、例えばＲ−２ＨＧなどの例えば２ＨＧであるα−ヒドロキシ新活性生成物の検出、または２ＨＧ新活性の測定とすることができる。ある実施形態では、組織、液体、または生成物を患者から採取して分析する。ある実施形態では、評価には、組織、液体、もしくは生成物の分析を行うこと、組織、液体、もしくは生成物の分析を依頼すること、組織、液体、もしくは生成物の分析の結果を依頼すること、または組織、液体、もしくは生成物の分析の結果を受け取ることのうちの１つ以上を含めることができる。
【０２０１】
ある実施形態では、評価は治療を開始する前及び／または後に行うことができ、これは、少なくとも部分的には、例えばＲ−２ＨＧなどの例えば２ＨＧであるα−ヒドロキシ新活性生成物、被験体の画像診断に基づく。複数の実施形態では、被験体中のＲ−２ＨＧなどの例えば２ＨＧであるα−ヒドロキシ新活性生成物の存在、分布、またはレベルを評価するために、磁気共鳴法が使用される。ある実施形態では、被験体は、例えばＭＲＩ及び／またはＭＲＳ例えば分析などの例えば磁気共鳴に基づく分析である画像診断及び／または分光分析を受け、任意選択的には、Ｒ−２ＨＧなどの例えば２ＨＧであるα−ヒドロキシ新活性生成物の存在、分布、またはレベルに対応する画像または腫瘍の画像が形成される。任意選択的には、画像または画像に関係する値は、有形媒体へ保存及び／または第２の場所へ送信される。ある実施形態では、評価には、画像分析を行うこと、画像分析を依頼すること、画像分析の結果を依頼すること、または画像分析の結果を受け取ることのうちの１つ以上を含めることができる。
【０２０２】
ある実施形態では、２ＨＧは直接評価される。
【０２０３】
別の実施形態では、分析手法を行う工程で生成する２ＨＧの誘導体が評価される。そのような誘導体の例は、ＭＳ分析で生成する誘導体であってもよい。誘導体としては、例えばＮａ付加体などの塩付加体、水和変異体、または例えばＭＳ分析で生成する例えばＮａ付加体のなどの塩付加体でもある水和変異体、を挙げることができる。
【０２０４】
別の実施形態では、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。例としては、例えばＲ−２ＨＧなどの２ＨＧと相関するであろうグルタル酸またはグルタミン酸などの、２ＨＧの存在の結果として形成される、増加する、または減少する種が挙げられる。
【０２０５】
典型的な２ＨＧ誘導体としては、以下に示す化合物またはその塩付加体などの脱水誘導体が挙げられる：
【化１】
2020007313.tif 000004
【０２０６】
ある実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した造血器悪性腫瘍は、診断時または治療時に腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％がＩＤＨ１変異、特にはＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異を保有している腫瘍である。
【０２０７】
ある実施形態では、治療される進行した造血器悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは再発性及び／または原発性不応性である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは再発したＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは原発性不応性のＡＭＬである。別の実施形態では、ＡＭＬは未治療のＡＭＬである。
【０２０８】
別の実施形態では、治療される進行した造血器悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＭＤＳである。別の実施形態では、治療される進行した造血器悪性腫瘍は、過剰の芽球（サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２）を有する不応性貧血を伴うＭＤＳである。他の実施形態では、ＩＰＳＳ−Ｒ（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１２；１２０（１２）：２４５４−６５）により高リスクであるとみなされているＭＤＳである。他の実施形態では、ＭＤＳは再発性である。他の実施形態では、ＭＤＳは不応性である。他の実施形態では、ＭＤＳを有する被験体は、治療する医師により、彼らの状態に臨床的有効性をもたらすとして公知の確立されている療法に耐えられないとされる被験体である。
【０２０９】
別の実施形態では、治療される進行した造血器悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＣＭＭＬである。別の実施形態では、ＣＭＭＬは再発性及び／または原発性不応性である。別の実施形態では、再発したＣＭＭＬである。別の実施形態では、原発性不応性のＣＭＭＬである。
【０２１０】
本明細書に記載の治療方法は、（ａ）固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を用いた治療の前及び／または後に、様々な評価段階を更に含んでいてもよい。
【０２１１】
ある実施形態では、方法は、（ａ）固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を用いた治療の前及び／または後に、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した造血器悪性腫瘍の成長、大きさ、重さ、侵襲性、ステージ、及び／または他の表現型を評価することを更に含む。
【０２１２】
ある実施形態では、方法は、（ａ）固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を用いた治療の前及び／または後に、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した造血器悪性腫瘍のＩＤＨ１遺伝子型を評価することを更に含む。これは、ＤＮＡ配列決定、免疫分析、及び／または２ＨＧの存在、分布、もしくはレベルの評価などの、当該技術分野の通常の方法によって行ってもよい。
【０２１３】
ある実施形態では、方法は、（ａ）固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を用いた治療の前及び／または後に、被験体中の２ＨＧレベルを決定することを更に含む。これは、例えばＭＲＩ及び／もしくはＭＲＳ測定などの例えば磁気共鳴に基づく分析である分光分析、血液、血漿、尿、もしくは脊髄液の分析などの体液標本分析、または例えば質量分析（例えばＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ）による手術材料の分析、または本明細書に記載の任意の方法によって行うことができる。
【実施例】
【０２１４】
実施例
基本方法
以下の実施例では、試薬は市販品の供給元（Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、及びＳｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ等）から購入可能であり、追加的に精製することなしに使用することができる。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パラメーター：ＸＲＰＤ分析は、１２個の自動サンプルステージを有するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ  Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）を用いて行われる。使用したＸＲＰＤパラメーターは表３に示されている。
【表３】
2020007313.tif 000005
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パラメーター：ＤＳＣ分析は、ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ  Ｑ１００、またはＱ２００／Ｑ２０００  ＤＳＣを用いて行われる。クリンプしたパンを用い、パージガスとしてＮ２を使用して、加熱速度１０℃／分で室温から目標温度まで温度を上昇させる。
熱重量分析（ＴＧＡ）パラメーター：ＴＧＡ分析は、ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ  Ｑ５００／Ｑ５０００  ＴＧＡを用いて行われる。パージガスとしてＮ２を使用して、加熱速度１０℃／分または２０℃／分で室温から目標とする温度まで温度を上昇させる。
【０２１５】
実施例１
化合物１及び様々な量のヒプロメロースアセテートサクシネート−ＭＧ（ヒプロメロースアセテートサクシネート、ＭＧグレード、信越化学工業株式会社）ポリマーを使用することで、この実施例１に示されているアモルファス状固体分散物中間体及び配合物を作ることができる。成功基準は、分析及び純度が仕様を満たすだけではなく、妥当な収率（＞６０％）、低残留溶媒（≦３０００ｐｐｍ）でバッチを製造することを含む場合がある。
【０２１６】
工程１：化合物１のアモルファス状固体分散物の調製
形態１及びヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）（５０％／５０％、ｗ／ｗ）を秤量し、メタノールに溶解し、噴霧乾燥（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０）することで、アモルファス状の化合物１とヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の固体分散物が製造される。噴霧乾燥処理のパラメーターには、乾燥用ガスとしての窒素、約８５℃〜９５℃の入口温度、約３７℃〜４０℃の出口温度、約５％ｗ／ｗ／の噴霧溶液濃度、４０℃で１２〜１８時間の二次乾燥が含まれる。アモルファス状固体分散物は真空オーブン中で更に乾燥され、その後篩分けされる。アモルファス状固体分散物は、ナイロンタイを巻き付けた二層ポリエチレン袋に入れられ、乾燥材が入った高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器内に置かれて次の処理工程まで２〜８℃で貯蔵されてもよい。
【０２１７】
工程２：化合物１の錠剤の製造
化合物１とヒプロメロースアセテートサクシネートのアモルファス状固体分散物中間体と、表４に記載の全ての他の添加剤は、秤量され、混合のために篩分けされる。
【０２１８】
顆粒内成分の秤量及び篩分け
化合物１とヒプロメロースアセテートサクシネートのアモルファス状固体分散物は、適切な混合機の中で、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムと混合される。
【表４】
2020007313.tif 000006
【０２１９】
顆粒内混合
顆粒内混合物をローラーコンパクターにかけ、圧縮された材料を整粒することで顆粒が製造される。
【０２２０】
乾式造粒／整粒
顆粒外微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムは、秤量され、混合のために篩分けされる。
【０２２１】
顆粒外成分の秤量及び篩分け
篩分けされた顆粒及び顆粒外添加剤は、適切な混合機の中に入れられて混合される。
【０２２２】
顆粒外成分の混合
ブレンド物は適切な形状／大きさ並びに必要とされる重量、厚さ、及び硬さの錠剤を製造するために設定されたロータリー打錠機を使用して圧縮された。
【０２２３】
圧縮
バルク化合物１の錠剤は、ホイル張りされたドラム缶の中に置かれた３０ｇのシリカゲル袋入り二重密閉ポリエチレン袋の中に入れられ、２〜８℃で貯蔵される。錠剤はその後包装される。
【表５】
2020007313.tif 000007
【０２２４】
実施例２  形態１の合成
化合物１（３．５ｋｇ、７．２８ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５Ｌ）混合物を最大２０分間のＮ２吹き込みにより脱気する。２−クロロ−４−シアノピリジン（１．２１ｋｇ、８．７３ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１６７ｇ、０．１８ｍｏｌ）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（２１１ｇ、０．３６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を最大１０分間のＮ２吹き込みにより脱気する。Ｋ２ＣＯ３（１．２１ｋｇ、８．７３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を最大３０分間のＮ２吹き込みにより脱気する。反応混合物を９０〜１００℃で４〜２４時間、反応が完結するまで加熱する。その後、反応混合物を１５〜２５℃まで冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて濃縮する。
【０２２５】
１，４−ジオキサンを除去し、残った固形分を酢酸エチル（７７．５Ｌ）に溶解させる。酢酸エチル溶液を５％ＮａＨＳＯ３水溶液、２％ＥＤＴＡ二ナトリウム水溶液、及び１％ＥＤＴＡ二ナトリウム塩水溶液で連続して洗浄する。５５〜６５℃で最大２時間、有機相を活性炭で処理し、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。クロマトグラフィーの後、得られた生成物を２回の再結晶で精製する。最初の化合物１は酢酸エチルに溶解させ、６０〜７０℃に加熱し、ヘプタンを添加する。反応混合物を１５〜２５℃に冷却し、１〜３時間撹拌する。生成物を濾過してジクロロメタンに溶解させ、次いで濾過してヘプタンで析出させ、濾過及び乾燥することで形態１を得る。
【０２２６】
実施例３  形態２の合成
方法Ａ：
約１００ｍｇの化合物１を、０．４ｍＬのＭｅＯＨと混合し、室温で１２時間撹拌する。引き続いて懸濁液を遠心分離し、白色固体を単離する。
【０２２７】
方法Ｂ：
３ｍＬガラスバイアル中で、約１０ｍｇの化合物１を０．２〜０．４ｍＬのＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（９：１）混合物に入れる。得られた視覚的に透明な溶液に蓋を被せ、析出を誘発するためにゆっくり蒸発させる。固体を単離する。
【０２２８】
方法Ｃ：
約１５ｍｇの化合物１をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８：７体積／体積）混合物またはメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に５０℃で溶解させ、５０℃で３０分撹拌する。その後溶液を０．１℃／分で５℃までゆっくり冷却し、５℃で終夜撹拌する。固体を単離する。
【０２２９】
実施例４
以下の３つの均一な化合物１の懸濁液が得られる。
ベヒクル（１％ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）：１％ＨＰＭＣＡＳ水溶液）中の形態２、ベヒクル中の２５％ｗ／ｗの形態２と７５％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ−Ｍとのアモルファス状固体分散物（固体分散物Ａ）、並びに、ベヒクル中の２５％ｗ／ｗの形態２と７５％ｗ／ｗのＰＶＡＰとのアモルファス状固体分散物（固体分散物Ｂ）（１０ｍＬ／ｋｇ中２００ｍｇ／ｋｇ）。
【０２３０】
各懸濁液を、投与する日に調製し、ＳＤラットに経口投与する。投与後、様々な時点での経時的な血漿標本を採取する。血漿中の化合物１の濃度は、高感度で特異的なＬＣ／ＭＳ法を使用して決定される。ＡＵＣ０−７２ｈ及びＣｍａｘなどのＰＫパラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウエアを用いて計算される。
【０２３１】
形態２については、Ｃｍａｘは１６００ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−７２ｈは２１７００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。固体分散物Ａについては、Ｃｍａｘは６８２０ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−７２ｈは１０５６３５ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。固体分散物Ｂについては、Ｃｍａｘは３０４６７ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−７２ｈは４０６８４１ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。
【０２３２】
形態２に対する固体分散物ＢのＡＵＣ０−７２ｈの比率は１９である。形態２に対する固体分散物ＡのＡＵＣ０−７２ｈ比率は５である。
【０２３３】
実施例５。フェーズ１臨床試験実施計画
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の安全性、ＰＫ／ＰＤ、及び臨床活性の評価は、ＩＤＨ１の変異を有するＡＭＬ、ＭＤＳ、ＭＰＮ、またはＣＭＭＬ）などの進行した造血器悪性腫瘍を有する被験体中で評価される。主要研究目的には、１）２８日サイクルの１日目〜２８日目に、１日に２回（約１２時間毎）経口投与される単一の薬剤として連続的に投与した場合の、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を用いた治療の安全性と忍容性の評価、並びに、２）被験体における化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の最大耐用量（ＭＴＤ）及び／または推奨されるフェーズ２用量の決定、が含まれる。
【０２３４】
副次的研究目的には、１）ＩＤＨ１の変異を有する、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＭＰＮ、またはＣＭＭＬなどの進行した造血器悪性腫瘍を有する被験体における、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の用量制限毒性（ＤＬＴ）の概要、ＩＤＨ１の変異を有する、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＭＰＮ、またはＣＭＭＬなどの進行した造血器悪性腫瘍を有する被験体における、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の薬物動態（ＰＫ）の特性評価、３）化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）のＰＫ／薬力学（ＰＤ）関係の評価、並びに４）ＩＤＨ１の変異を有する、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＭＰＮ、またはＣＭＭＬなどの進行した造血器悪性腫瘍を有する被験体における、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩に関する臨床活性の特性評価、が含まれる。
【０２３５】
予備的な研究目的には、１）腫瘍標本中のＫｉ６７レベルの変化の評価、２）イソクエン酸デヒドロゲナーゼ−１（ＩＤＨ１）−変異型腫瘍細胞の細胞分化パターンの変化、並びにＩＤＨ１−変異型腫瘍細胞中のヒストン及びデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）メチル化プロファイルにおける変化を評価することによる、ＩＤＨ１の変異を有するＡＭＬ、ＭＤＳ、ＭＰＮ、またはＣＭＭＬなどの進行した造血器悪性腫瘍を有する被験体における、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩のＰＤ効果の特性評価、３）抗腫瘍活性及び／または耐性の予測因子を探すための、ＩＤＨ１変異型腫瘍細胞中、及び非ＩＤＨ１変異型腫瘍細胞のサブクローン集団中の、遺伝子変異状態、網羅的遺伝子発現プロファイル、及び他の潜在的な予後マーカー（細胞遺伝学）の評価、（４）潜在的なＣＹＰ３Ａ４導入マーカーとしての血漿コレステロール及び４β−ＯＨ−コレステロールレベルのモニタリング、が含まれる。
【０２３６】
化合物１は、２８日間サイクルの１日目〜２８日目に、１日に２回（約１２時間毎）経口投与される。新たなデータにより正当化される場合には、進行中のコホートに異なる投薬スケジュールを用いて同じ総１日用量の投与を行うことを含む、別の投薬スケジュール（例えば１日に１回または１日に３回）を調査してもよい。Ｃ１Ｄ１から始めて投与を継続し、サイクル間に休薬期間は存在しない。
【０２３７】
標準の臨床治療中止基準のいずれも満たさない被験体に対しては、サイクル１を超えて治療を継続してもよい。
【０２３８】
被験体には、各サイクルの１日目に、２８日の投薬に適切な数の錠剤（プラス来院のスケジュールを見込んで更に２日分供給）が調剤される。被験体は、各治療サイクルの１日目に全ての未使用の錠剤（または空き瓶）を戻さなくてはならない。被験体には、各治療サイクルに投薬日誌が渡される。彼らはその日誌に治験薬についての関連情報（それぞれ日に服用したことの確認、服用しなかった理由）を記録しなくてはならない。治療方法の順守は、未使用薬の返却及び投薬日誌に基づいて評価される。
【０２３９】
被験体は、それぞれの日のほぼ同じ時間に毎日服用するように指導されなくてはならない。それぞれの服用は、コップ一杯の水と共に行い、できるだけ短時間で飲み込まなくてはならない。被験体は、錠剤を丸ごと飲み込むように、そして錠剤を噛み砕かないように指導されなくてはならない。被験体は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を食品と共に摂取してもよいし、食品なしで摂取してもよい。被験体が日々の朝の（または夜の）服用を忘れた場合、彼らは服用を忘れた時から６時間以内に化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を服用しなければならない。６時間より長い時間が経過した場合には、その服用は抜かし、被験体は次のスケジュールの服用で治療を再開しなければならない。
【０２４０】
この研究には、ＭＴＤを決定するための用量漸増フェーズと、それに続くＭＴＤの安全性及び忍容性を更に評価するための拡大コホートが含まれる。用量漸増フェーズでは、標準的な「３＋３デザイン」が用いられる。用量漸増フェーズ時には、同意した適格な被験体が化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の用量増加の逐次コホートに参加する。各用量コホートは最少で３人の被験体の参加が予定される。研究の用量漸増フェーズ時に各用量コホートに参加する最初の３人の被験体は、−３日目（すなわち毎日の投与が開始される３日前）に単回投与量の治験薬を最初に受け取り、薬物濃度及び２ＨＧレベルを評価するために、７２時間のＰＫ／ＰＤ評価を受ける。治験薬の次の服用は毎日の服用が始まるサイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）である。最初の投与計画は１日２回（約１２時間毎）である。新たなデータにより正当化される場合には、進行中のコホートに異なる投薬スケジュールを用いて、同じ総１日用量の投与を行うことを含む別の投薬スケジュール（例えば１日に１回または１日に３回）を調査してもよい。コホート中の３番目の患者が治療を開始する時に選考過程で複数の患者が存在する場合には、メディカルモニターの承認を受けて最大で２人の追加的な被験体を参加させることができる。これらの追加的な被験体については、−３日目から１日目まで通してのＰＫ／ＰＤ評価はメディカルモニターとの話し合いに従い任意である。計画された用量漸増スキームは表１に示されている。
【表６】
2020007313.tif 000008
【０２４１】
毒性の重症度は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３にしたがって等級付けされる。ＤＬＴは次のように定義される。血液学的なものには、サイクル１の治療の開始後少なくとも４２日目での、３≧グレードの好中球減少または血小板減少の持続として定義される持続的な骨髄抑制（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３による、白血病に特有の基準、すなわち、白血病の所見なしで治験薬の開始から２８日目またはその後に骨髄細胞密度＜５％）が含まれる。血球減少には白血病に特有の等級付けが使用されるべきである（ベースラインからの減少率に基づく：５０〜７５％＝グレード３、＞７５％＝グレード４）。化合物１またはその薬学的に許容可能な塩とは無関係であると明確に決定できない全てのＡＥは、ＤＬＴの決定に関係するとみなされる。
【０２４２】
３人目の被験体が２８日間のＤＬＴ評価期間（すなわちサイクル１）を完了した後にＤＬＴが観察されない場合、臨床研究チームの安全審査の後、次のコホートで用量を漸増して研究が継続される。１回目のサイクル時に３人のうちの１人の被験体にＤＬＴが認められた場合、３人の追加の被験体がそのコホートに参加する。この追加の３人の被験体のいずれにもＤＬＴが認められなかった場合、安全性審査の後に次のコホートに対して用量漸増を継続することができる。１回目のサイクル時にコホート中の２人以上の被験体にＤＬＴが認められた場合、用量漸増は中止され、次に低い用量レベルがＭＴＤと認定される。あるいは、その用量で６人の被験体のうちの＜２人にＤＬＴが認められる場合には、ＭＴＤを超える用量レベルとその前の用量レベルとの中間の用量レベルを調査してＭＴＤと認定してもよい。ＭＴＤコホートが３人しか被験体を含まない場合には、その用量で６人の被験体中＜２人にＤＬＴが認められることを確認するために、追加的な３人の被験体がその用量レベルで参加する。
【０２４３】
各用量コホートについて、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の増加は、加速漸増デザインに従う。これは、コホート内のいずれかの被験体に化合物１に関係するＮＣＩ
ＣＴＣＡＥバージョン４．０３のグレード２以上の毒性が認められるまで、あるコホートから次のコホートへと用量を倍増（１００％増加）していくものである。後続の用量の増加は、ＭＴＤが決定されるまで、観察される毒性並びに場合によってはＰＫ及びＰＫ／ＰＤデータに従う。１日用量の絶対的な割合の増加は、その前の用量コホートで認められたあらゆる毒性の種類及び重症度に基づいて決定される（ただし１００％を超えない）。新たなデータにより正当化される場合には、並行のコホートに異なる投薬スケジュールを用いて同じ総１日用量の投与を行うことを含む、別の投薬スケジュール（例えば１日に１回または１日に３回）を調査してもよい。ＭＴＤは、６人の被験体のうちの＜２人にＤＬＴを生じさせる最も多い用量である。
【０２４４】
用量斬増フェーズ時にＤＬＴが特定されない場合、推奨されるフェーズ２用量を決定するために、ＰＫ／ＰＤの継続的な評価及びあらゆる観察される臨床活性によって決定される予測最大生物学的有効用量の２用量レベル上まで用量斬増を継続することができる。
【０２４５】
臨床的に意義がある可能性のある用量で治療される被験体の数を最適化するために、被験体内用量斬増が認められる。推奨されるフェーズ２用量の決定の後、それぞれ約１２人の被験体である、３以上の拡大コホート（ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＭＰＮ、またはＣＭＭＬを有する）がその用量で治療される。拡大コホートの目的は、特定の疾患症状における推奨されるフェーズ２用量の安全性及び忍容性を評価及び確認することである。これらのコホートに参加する被験体は、−３日目から１日目のＰＫ／ＰＤ評価が任意であることを除いては、用量漸増コホートの患者と同じ手順を受ける。
【０２４６】
被験体は適格性を調べるため、治験治療が開始される前の２８日以内にスクリーニング手続きを受ける。スクリーニング手続きには、病歴、手術歴、薬歴、腫瘍生検または白血病性芽球によるＩＤＨ１変異の確認（以前に文書化されていない場合）、健康診断、バイタルサイン、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）全身状態（ＰＳ）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）の評価、臨床検査評価（血液学、化学、血液凝固、尿検査、及び血清妊娠検査）、骨髄生検、骨髄穿刺、２ＨＧ測定用の血液標本及び尿標本、並びに血漿コレステロール及び４β−ＯＨ−コレステロールレベルを決定するための血液標本が含まれる。
【０２４７】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の１日２回の投与が始まる３日前（−３日目）に、用量漸増フェーズの各コホートに参加する最初の３人の被験体が診療所で化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の単回用量を受け取り、化合物１もしくはその薬学的に許容可能な塩またはその代謝物、及び２ＨＧの血液濃度及び尿濃度を決定するために得る経時的な血液標本及び尿標本を有する。完全７２時間ＰＫ／ＰＤプロファイルが行われる：被験体は−３日目に１０時間研究施設にとどまり、また−２日目、−１日目、及び１日目にそれぞれ２４時間、４８時間、７２時間目の標本のために研究施設に戻る必要がある。
【０２４８】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を用いた毎日の治療はＣ１Ｄ１に始まり、
−３日目のＰＫ／ＰＤ評価を受けなかった被験体はＣ１Ｄ１の投与の後に４時間、診療所で観察される。最初の投与計画は１日に２回（約１２時間毎）である。治療期間中に行われる安全性評価には、健康診断、バイタルサイン、ＥＣＯＧ  ＰＳ、１２誘導ＥＣＧ、ＬＶＥＦ、及び臨床検査評価（血液学、化学、血液凝固、及び尿検査）が含まれる。
【０２４９】
全ての被験体がＣ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１の両方で１０時間のＰＫ／ＰＤ評価を受ける。Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ２２、Ｃ２Ｄ１５、Ｃ３Ｄ１、Ｃ３Ｄ１５、及び全ての後続のサイクルの１日目に、投与前の追加的な尿及び／または血液標本採取が行われる。入手可能な骨髄生検標本も２ＨＧレベルについて評価される。
【０２５０】
被験体は、服用の遅延及び／または服用の中断とは無関係に１５日目、２９日目、５７日目、及びその後、治験治療が行われている間の５６日毎のスクリーニングで、及び／または疾患の進行が疑われる時はいつでも、疾患の程度を評価するために放射線画像診断（ＣＴ／ＭＲＩ）、並びに骨髄穿刺、骨髄生検、及び末梢血の評価を受ける。反応の最初の評価の時と、予定される評価時点の前後±３日の期間内での疾患の進行時に、スクリーニングで２コア腫瘍生検を得る。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の患者については、治療に対する応答は修正Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準に基づいて治験責任医師により決定される。
【０２５１】
被験体は、疾患の進行、ＤＬＴの出現、または他の許容できない毒性の発生まで、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を用いた治療を継続することができる。全ての被験体は治療終了時評価（治験薬の最終投与から約５日以内）を受けなければならない。更に、経過観察評価は最終投与から２８日後に予定されなければならない。
【０２５２】
研究に約５１人の被験体が参加すると見積もられる。ＭＴＤが６人の被験体を必要とする場合を除き、ＭＴＤの特定のために、１つの用量レベル当たり３人の被験体のみの参加で化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の４つの用量レベルの評価が必要とされるとすると、１５人の被験体が研究の用量漸増パートに参加する。特定の進行した造血器悪性腫瘍であるそれぞれ約１２人の追加的な被験体（合計３６人の被験体）の３つのコホートが、研究のコホートの拡大パートに参加する。追加的な被験体は、推奨されるフェーズ２用量を最適化することを目的として、用量漸増時のコホート拡大のため、評価不可能な被験体との交代のため、または予定されていた漸増計画もしくはＭＴＤ以外の別の投薬計画を評価するために、必要とされる場合がある。
【０２５３】
患者は、臨床研究に参加するための次の組み入れ基準を全て満たさなければならない。１）被験体は１８歳以上でなければならない；２）被験体は、ｉ）世界保健機関（ＷＨＯ）基準によって定義される再発性及び／または原発性不応性のＡＭＬ、ｉｉ）未治療のＡＭＬ、≧６０歳の年齢であり、治療医師により年齢、一般状態、及び／または有害危険因子のため標準治療の候補ではないとされ、メディカルモニターの承認を有するもの、ｉｉｉ）過剰の芽球（サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２）を有する不応性貧血を伴う骨髄異形成症候群、または再発性もしくは不応性でありＲｅｖｉｓｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  （ＩＰＳＳ−Ｒ）（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ｅt  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１２；１２０（１２）：
２４５４−６５）により高リスクとみなされるもの、または、治療する医師により、彼らの状態に臨床的有効性をもたらすとして公知の確立されている療法に耐えられないとされる患者（すなわち患者は臨床的有効性をもたらすとして公知の確立されている療法の候補者であってはならない）でメディカルモニターの承認を有するもの、並びに、ｉｖ）例えばＣＭＭＬなどの、他の再発性及び／または原発性不応性の造血器癌を有する被験体であって、個別的な基準に基づいて考慮され得る組み入れ基準／除外基準を満たすもの、を含む、進行した造血器悪性腫瘍を有していなければならない；３）被験体は局所評価に基づくＩＤＨ１遺伝子変異型疾患であることの記載文書を有していなければならない。ＩＤＨ１遺伝子変異についての白血病性芽球の分析は、被験体の研究への適格性を決定するためにその場所の施設内検査室でのスクリーニングで評価されなければならない（その前に評価されていない場合）。その場所がＩＤＨ１遺伝子変異の分析に対応した施設内検査室を有していない場合には、中央検査機関の評価も容認される。中央検査機関でのバイオマーカー分析のために、全てのスクリーニングした被験体についての前処理した腫瘍標本（血液及び／または骨髄由来）が必要とされる。腫瘍標本（血液または骨髄由来）の遺伝子変異分析は治療終了時の来院の際に再び行われ、バイオマーカー分析のために中央検査機関に提出される；４）被験体は、研究中の経時的な骨髄生検、末梢血採取、及び尿採取を受け入れなければならない。（ＡＭＬまたはＭＤＳの診断及び評価は、コア生検が入手できない及び／または標準治療の一部でない場合には、骨髄穿刺によって行うことができる。骨髄生検は、穿刺でドライタップまたは不成功（主に希薄）であった場合に必要とされる。）；５）被験体またはその法定代理人はインフォームドコンセントを理解し、署名することが可能でなければならない；６）被験体は０〜２のＥＣＯＧ  ＰＳを有していなければならない；７）被験体は血小板数≧２０，０００／μＬ(この水準を満たすための輸血
は認められる）を有していなくてはならない。原発悪性腫瘍が原因でベースライン血小板数が＜２０，０００／μＬである被験体は、メディカルモニターの承認を得て資格を有する；８）被験体は、ａ）血清総ビリルビン≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）（ジルベール病または白血病性臓器病変によるものとみなされる場合を除く）、及びｂ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ＡＬＴ、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦３．０×ＵＬＮ（白血病性臓器病変によるものとみなされる場合を除く）によって証明される十分な肝機能を有していなければならない；９）被験体は、血清クレアチニン≦２．０×ＵＬＮ、または、Ｃｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ糸球体濾過量（ＧＦＲ）推算：（１４０−年齢）×（体重ｋｇ）×（０．８５（女性の場合））／７２×血清クレアチニンに基づくクレアチニンクリアランス＞４０ｍＬ／分によって証明される、十分な腎機能を有していなければならない；１０）被験体は癌の治療のために意図されたあらゆる従前の手術、放射線治療、または他の療法の、あらゆる臨床的に関連のある有害事象から回復していなければならない（例えばグレード１の末梢神経障害または後遺症である脱毛症などのグレード１の毒性の後遺症を有する被験体は、メディカルモニターの承認の下に許可される。）；並びに、１１）生殖能を有する女性の被験体は、治療開始前の７日以内に血清妊娠検査が陰性でなくてはならない。生殖能のある被験体とは、生物学的に妊娠可能な者として定義される。出産可能な女性だけでなく、生殖能力のある男性及びそのパートナーも、研究中及び化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の最終投与の後９０日間（女性及び男性）は性交を慎むか、有効な形態の避妊法を用いることに同意しなければならない。
【０２５４】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日に２回または１日に１回経口投与される、５０ｍｇ含量及び２００ｍｇ含量の錠剤として提供される。
【０２５５】
研究の用量斬増部分における各コホートの最初の３人の被験体は、−３日目に治験薬の単回用量を受け取る。治験薬の彼らの次の用量は、２８日サイクルで１日目〜２８日目の１日２回（約１２時間毎）の服用を被験体が開始する日であるＣ１Ｄ１に投与される。Ｃ１Ｄ１から始まり服用は継続され、サイクル間に休薬期間は存在しない。−３日目にＰＫ／ＰＤ評価を受けることが必要とされなかった被験体は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の１日２回（約１２時間毎）の服用をＣ１Ｄ１に開始する。
【０２５６】
被験体に投与される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の用量は、被験体が研究への参加の資格を得た時にどの用量コホートが参加を受け付けているかによって決まる。最初のコホートの被験体に投与される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の開始用量は、１日２回経口投与される、１００ｍｇ含量（２００ｍｇ／日）である。
【０２５７】
疾患の進行、ＤＬＴの発現、または他の許容できない毒性の発生まで、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を用いた被験体の治療を継続することができる。
【０２５８】
評価の基準
安全性
ＤＬＴの決定、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、及び中止につながるＡＥを含むＡＥ；安全性臨床検査項目；身体診察所見；バイタルサイン；１２誘導ＥＣＧ；ＬＶＥＦ；及びＥＣＯＧ  ＰＳは、臨床研究中にモニタリングされる。ＡＥの重症度は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ
バージョン４．０３によって評価される。
【０２５９】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、直接及び間接の太陽光に対する感受性を生じさせる場合がある。被験体に直接的な日光への曝露を避けるように警告すべきである。１５分を超える日光への曝露が見込まれる場合には、露出領域に３０以上の指数の日焼け止めを塗布し、防護服及びサングラスを着用するように被験体に指導すべきである。
【０２６０】
薬物動態学及び薬力学
経時的な血液標本が、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の濃度−時間プロファイルを決定するために評価される。尿標本は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の尿中排泄量を決定するために評価される。血液、骨髄、及び尿標本は２ＨＧレベルを決定するために評価される。２ＨＧ、及び化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を評価するために、腫瘍生検が行われる。
【０２６１】
薬物動態評価：
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の循環血漿濃度を決定するために、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前後に経時的な血液標本が採取される。血液標本は、２ＨＧ濃度決定、並びにコレステロール及び４β−ＯＨ−コレステロールレベルの評価にも使用される。
【０２６２】
用量漸増フェーズ時にコホートに参加する最初の３人の被験体については、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の単回用量が−３日目（すなわち予定されているＣ１Ｄ１の投与の３日前）に投与される。化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の単回投与の前に、並びに投与の３０分後、１、２、３、４、６、８、１０、２４、４８、及び７２時間後に、血液標本を採取する。７２時間後の血液標本採取の後、被験体は化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の１日に２回の服用を開始する（すなわちＣ１Ｄ１）。用量漸増フェーズに参加する追加的な被験体（すなわちコホートに参加する最初の３人の被験体以外の全ての被験体）については、−３日目から１日目までのＰＫ／ＰＤプロファイルは任意であり、拡大コホートに参加の被験体については必要とされない。
【０２６３】
Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１（すなわち１日２回の服用の１５日目と２９日目）に、全ての被験体に対して１０時間ＰＫ／ＰＤ標本採取が行われる。このプロファイルのために、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩のその日の最初の投与直前に、１つの血液標本を採取する（つまり、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与は臨床現場で行われる）。その後の血液標本は、投与の３０分後、１、２、３、４、６、８、及び１０時間後に採取する。血液標本はサイクル１の８日目と２２日目、サイクル２の１５日目、及びサイクル３の１日目と１５日目、並びにその後の各サイクル後の１日目にも採取される。全ての標本は投与の前に得る。更に、治療終了時の来院の際にも１つの血液標本が採取される。
【０２６４】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩のＰＫプロファイルのより良い特性評価を行うために標本採取スキームの変更が必要であることが新たなデータによって示される場合には、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の濃度決定のための血液標本採取のタイミングは変更してもよい。
【０２６５】
薬力学評価：
２ＨＧの循環濃度を決定するために、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前と後に経時的な血液標本が採取される。ＰＫ評価のために採取された標本も、２ＨＧレベルを評価するために使用される。更に、被験体はスクリーニング評価時に２ＨＧレベルを決定するために血液を採取される。
【０２６６】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の治療に対する２ＨＧ応答のより良い特性評価を行うために標本採取スキームの変更が必要であることが新たなデータによって示される場合には、２ＨＧ濃度決定のための血液標本採取のタイミングは変更してもよい。
【０２６７】
尿は、スクリーニング評価時、並びにサイクル１の１５日目とサイクル２の１日目とその後のサイクル毎の投与前に、２ＨＧレベルの濃度の決定のために採取される。各標本について、少なくとも２０ｍＬの尿が採取される。
【０２６８】
各採取体積は測定及び記録され、尿の２ＨＧ濃度を決定するために中央検査機関へ送られる。各採取物のうちの一定分量は尿中クレアチニン濃度のために分析される。
【０２６９】
腫瘍生検試料は、スクリーニング評価時、最初の疾患評価時、及び疾患の進行が疑われるあらゆる時に採取され、２ＨＧレベルが評価される。全ての生検試料について、予定された評価時点の前後±３日の期間が許容可能である。腫瘍生検は、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色並びに特定の細胞種マーカーに関するＩＣＨによって、形態及び細胞分化について評価される。腫瘍標本は、２ＨＧレベル、Ｋｉ６７レベル、及び可能であれば化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の腫瘍内レベルについても評価することができる。
【０２７０】
経時的な血液標本は、潜在的なＣＹＰ３Ａ４誘導マーカーとしての血漿コレステロール及び４β−ＯＨ−コレステロールレベルを得るために採取される。標本は、−３日目（３０分以内）、２４、４８、及び７２時間目（±１時間）、サイクル１の８日目と１５日目と２２日目、サイクル２と３の１日目と１５日目、並びにその後の各サイクルの１日目に採取される。
【０２７１】
臨床活性：
ＭＤＳ、ＭＤＳ、ＭＰＮ、またはＡＭＬなどの造血器悪性腫瘍については２００６年の修正ＩＷＧ基準（Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２００６；１０８（２）：４１９−２５）に従って、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩に対する応答を決定するために、経時的な血液及び骨髄生検が臨床研究中に評価される。
【０２７２】
治療に対する疾患の応答は、全血球数及び末梢血液塗抹標本の検査と併せた、骨髄生検及び／または穿刺の評価によって見積もられる。被験体は、服用−遅延及び／または服用の中断とは無関係に、１５日目、２９日目、５７日目、及び治験薬の治療が続いている間の５６日毎のスクリーニング時に、及び／または疾患の進行が疑われる時はいつでも、疾患の程度が評価され、記録される。評価は、疾患の進行以外の理由により研究を中断する被験体に対しても、治療終了時の来院の際に行われる。
【０２７３】
統計的分析
この研究の目標は化合物１またはその薬学的に許容可能な塩のＭＴＤを決定することであるため、統計的分析は本質的に主に記述的である。集計は、適切な蓄積、人口統計、ベースライン、安全性、ＰＫ、ＰＤ、及び臨床活性パラメーターのために行われ、また用量レベル及び全体によって与えられる。カテゴリー変数は度数分布（被験体の数及び割合）によってまとめられ、連続変数は記述統計（平均、標準偏差、メジアン、最少、及び最大）によってまとめられる。
有害事象は国際医学用語集（ＭｅｄＤＲＡ）の器官別大分類及び基本語にまとめられている。治療で発現した全てのＡＥ（ＴＥＡＥ）、治療関連のＡＥ（治験責任医師に少なくとも薬に関係する可能性があるとみなされたもの）、ＳＡＥ、ＡＥによる中断、及び少なくともグレード３の重症度のＡＥは、別個に集計される。被験体ごとの一覧表には、死亡、ＳＡＥ、ＤＬＴ、治療の中断至ったＡＥが示される。
【０２７４】
記述統計は、研究期間中の評価と研究の最終評価のそれぞれに関する、実際の値とベースラインからの変化の両方として示される、臨床検査、ＥＣＧ間隔、ＬＶＥＦ、及びバイタルサインのデータについて与えられる。臨床検査項目及びＥＣＯＧ  ＰＳについてはシフト解析が行われる。
【０２７５】
各用量群についての、及び適切な場合には集団全体についてのＰＫパラメーターをまとめるために、記述統計が用いられる。化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の血漿レベルと、血液、血漿、または尿の２ＨＧレベルとの間の潜在的な関係は、記述的手法またはグラフ的手法によって調査される。
【０２７６】
修正ＩＷＧ（ＭＤＳ、ＭＤＳ／ＭＰＮ、またはＡＭＬなどの造血器悪性腫瘍を有する被験体について）を使用して施設治験責任医師によって評価される治療に対する応答。奏効率の両側９０％の信頼区間が各用量レベル及び全体について計算される。データは、コホート拡大フェーズにおける被験体の悪性腫瘍の種類によってもまとめられる。記述統計は腫瘍生検からのＫｉ６７レベルをまとめるために使用される。
【０２７７】
研究結果
化合物１は、８〜２０ｎＭの細胞ＩＣ５０値を有していた。ＩＤＨ１変異Ｒ１３２Ｈ異種移植モデル（図７Ａ）での化合物１の単回投与の後、２ＨＧの減少が観察された。更に、化合物１は、生体外の初代ヒトＩＤＨ変異芽球細胞中の細胞内２ＨＧを減少させた（図７Ｂ）。
【表７】
2020007313.tif 000009
【０２７８】
表２中の患者は、平均（範囲）＝１．６（０．４〜５．７）か月の治療を受けた。
【表８】
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【０２７９】
８００ｍｇＱＤで、グレード３のＱＴ延長の１例のＤＬＴ（用量制限毒性）が観察された。関連する心臓症状はなく、ＱＴｃは薬の保留３日後に通常に戻った。患者の用量を５００ｍｇＱＤに減らして試験を続け、完全寛解（ＣＲ）の状態でグレード１のＱＴｃ延長を有していた。８人の被験体に重篤な有害事象が生じた。１００ｍｇＢＩＤでは、疾患の進行による頭蓋内出血のため１人の被験体が研究を中止され、結果的に死亡した。３００ｍｇＱＤでは、１人の被験体に分化症候群が生じ、回復してＣＲ状態になった。８００ｍｇＱＤでは、１人の被験体に舌浮腫及びＱＴ延長（上述で述べたＤＬＴ）が生じ、回復してＣＲ状態になった。疾患の進行に関連した全ての他のＳＡＥは死亡に至った。分化症候群が生じた患者については、症状には発熱及び呼吸困難が含まれる。患者はステロイドで治療された。ＰＤにつながった２つの事象は、ＡＥによる中止に関連した事象として述べられている。
【０２８０】
表4.  有害事象
特筆すべきグレード≧３のＡＥには、低血圧２例（１２％）、精神状態変化２例（１２％）、好中球減少２例（１２％）が含まれる。ＡＥはこの患者母集団に典型的に出現する。他のＱＴ延長が観察された：１００ｍｇコホート中のグレード１のＱＴ延長（この患者は研究参加時に右脚ブロック（Ｒ  ＢＢＢ）の病歴があった）；３００ｍｇコホート中のグレード１の間欠的なＱＴ延長；及び８００ｍｇコホート中のグレード３のＱＴ延長（ＤＬＴ）。
【表９】
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【０２８１】
化合物１曝露及び２ＨＧ抑制
図８Ａ及び図８Ｂは、経口投与後の化合物１のＰＫプロファイルを示している。化合物１は、高い血漿曝露、薬剤蓄積、及び１８２時間の半減期を示した。２ＨＧの血漿レベルは全ての用量レベルで通常の範囲まで減少した（最大９８％の抑制）。２ＨＧのベースラインは−３日目の治療前時点とされ、２ＨＧ抑制は２ＨＧの治療前レベルとＡＵＣ０−１０ｈ治療後に基づいて見積もられた。１００ｍｇＢＩＤと３００ｍｇＱＤのコホートに関しては時点当たり３〜４人の患者が測定され、５００ｍｇＱＤのコホートに関しては時点当たり１〜３人の患者が測定された。
【表１０】
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【０２８２】
骨髄における分化効果
図９Ａ〜図９Ｃは、７＋３での導入に対して不応性の７４歳の女性患者の穿刺液の画像である。ベースライン（図９Ａ）では、彼女の骨髄は、圧倒的多数の芽球細胞由来の単調な細胞分布密度を示した。差し込み図は穿刺液の芽球細胞の様子を示す。治療の２週間後（図９Ｂ）、コア生検は継続的な細胞過多を示したものの、正常な骨髄の「花畑」の外観に近い、様々な大きさ及び形状の細胞によって決定付けられる成熟の明確な証拠が示された。差し込み図では穿刺液にもはや芽球細胞が示されず、代わりに主に骨髄球が示された。これは分化の証拠である。この時点で、＜５％に芽球が低減され、好中球及び血小板は維持されており、この患者は完全ＣＲの基準を満たしていた。これは２８日目でも維持されていた。この時点でも細胞過多を示していたが、成熟しており、芽球細胞の増加は見られなかった（図９Ｃ）。
【０２８３】
上述の発明は明確化及び理解のためにある程度詳細に記載されているが、これらの具体的な実施形態は例示的であり限定的なものではないとみなされるべきである。本開示を解釈することによって、特定の実施形態ではなく添付の請求項によって定義されるべき本発明の真の範囲から逸脱することなしに、形式及び細部における様々な変更が可能であることが当業者に理解されるであろう。
【０２８４】
本明細書で言及されている特許及び科学文献は、当業者が利用可能な知識を立証する。別段の定めがある場合を除き、本明細書で使用されている全ての技術的及び科学的な用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で引用されている発行特許、出願、及び参考文献は、具体的かつ個別に参照により援用することが指示されているのと同じ程度に、参照により本明細書に援用される。矛盾が存在する場合には、定義を含み、本開示が優先される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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