(57)【要約】      （修正有）【課題】３−[（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル安息香酸（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）エステル硫酸塩、及びこのエステルの簡便かつ高収率な製造方法の提供。【解決手段】３−アミノ−４−メチル安息香酸（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）エステルとシアナミドとから、３−[（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル安息香酸（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）エステル硫酸塩（式２の硫酸塩）を製造する方法を提供。2020002108.tif 000032（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す）。更に、この化合物を利用したニロチニブの製造中間体である４−メチル−３−{[４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル]アミノ}−安息香酸の簡便かつ高収率な製造方法を提供。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）：
2020002108.tif 000017
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項２】
硫酸塩が１／２硫酸塩である、請求項１に記載の硫酸塩。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基である、請求項１又は２に記載の硫酸塩。
【請求項４】
式（２）：
2020002108.tif 000018
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物の硫酸塩の製造方法であって、硫酸存在下に、式（１）：
2020002108.tif 000019
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物、及びシアナミドを反応させる工程を含む、製造方法。
【請求項５】
硫酸塩が１／２硫酸塩である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ１がメチル基である、請求項４又は５に記載の製造方法。
【請求項７】
式（４）：
2020002108.tif 000020
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物の製造方法であって、アルコールを含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下、式（２）：
2020002108.tif 000021
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物の硫酸塩、及び式（３）：
2020002108.tif 000022
（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物を反応させる工程を含む、製造方法。
【請求項８】
硫酸塩が１／２硫酸塩である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
アルコールがＣ１〜Ｃ４アルコールである請求項７又は８に記載の製造方法。
【請求項１０】
アルカリ金属の水酸化物が水酸化リチウム又は水酸化カリウムである、請求項７〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
式（５）：
2020002108.tif 000023
で表される化合物の製造方法であって、
（I）アルコールを含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下、式（２）：
2020002108.tif 000024
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物の硫酸塩、及び式（３）：
2020002108.tif 000025
（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物を反応させて、式（４）：
2020002108.tif 000026
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物を製造する工程、並びに
（II）得られた式（４）で表される化合物を加水分解する工程、
を含む、製造方法。
【請求項１２】
工程（II）の加水分解工程が、工程（I）で得られた式（４）で表される化合物を含む反応混合物に水及びアルカリ金属の水酸化物を加えて加水分解するものである、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
式（５）：
2020002108.tif 000027
で表される化合物の製造方法であって、
（I）硫酸存在下、式（１）：
2020002108.tif 000028
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物及びシアナミドを反応させて、式（２）：
2020002108.tif 000029
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物の硫酸塩を得る工程、
（II）アルコールを含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下、得られた式（２）で表される化合物の硫酸塩、及び式（３）：
2020002108.tif 000030
（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物を反応させて、式（４）：
2020002108.tif 000031
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物を得る工程、並びに
（III）得られた式（４）で表される化合物を加水分解する工程、
を含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安息香酸化合物の製造方法に関する。さらに詳しくは、４−メチル−３−{[４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル]アミノ}−安息香酸及びその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−メチル−３−{[４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル]アミノ}−安息香酸（化合物５）は、慢性骨髄性白血病治療薬であるニロチニブの製造中間体として有用であることが知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
この中間体（化合物５）は、３−アミノ−４−メチル安息香酸エチルエステル（化合物１ａ）とシアナミドとを塩酸存在下で反応させ、次いで硝酸アンモニウムを作用させて３−[（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル安息香酸エチルエステル（化合物２ａ）の硝酸塩を得て、これに３−ジメチルアミノ−１−(ピリジン−３−イル)−２−プロペン−１−オン（化合物３ａ）を反応させて４−メチル−３−{[４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル]アミノ}−安息香酸エチルエステル（化合物４ａ）とし、これを加水分解することにより合成されている（特許文献１、非特許文献１）。
【０００４】
2020002108.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４１１０１４０号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Chemical Biology & Drug Design (2014), 83(5), 592
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記の製法では、３-アミノ-４-メチル安息香酸エチルエステル（化合物１ａ）とシアナミドとを塩酸存在下で反応させて得られる３−[（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル安息香酸エチルエステル（化合物２ａ）の塩酸塩は、水溶解性が高く結晶として取得することができないため、いったん化合物２ａの硝酸塩として結晶化して取得する方法が採用されている。しかし、化合物１ａから化合物２ａの塩酸塩を経てその硝酸塩を得る一連の工程は煩雑であり、その工程の収率は必ずしも満足のいくものではない。
【０００８】
そこで、本発明は、３-アミノ-４-メチル安息香酸（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）エステルとシアナミドとから、３−[（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル安息香酸（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）エステルを、簡便かつ高収率で製造する方法を提供することを課題とする。
【０００９】
また、本発明は、この方法を利用してニロチニブの製造中間体である４−メチル−３−{[４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル]アミノ}−安息香酸を簡便かつ高収率で製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、以下の態様を包含する。
[１]  式（２）：
【００１１】
2020002108.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物の硫酸塩。
[２]  硫酸塩が１／２硫酸塩である、[１]に記載の硫酸塩。
[３]  Ｒ１がメチル基である、[１]又は[２]に記載の硫酸塩。
[４]  式（２）：
【００１３】
2020002108.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物の硫酸塩の製造方法であって、硫酸存在下に、式（１）：
【００１５】
2020002108.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物、及びシアナミドを反応させる工程を含む、製造方法。
[５]  硫酸塩が１／２硫酸塩である、[４]に記載の製造方法。
[６]  Ｒ１がメチル基である、[４]又は[５]に記載の製造方法。
[７]  式（４）：
【００１７】
2020002108.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物の製造方法であって、アルコールを含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下、式（２）：
【００１９】
2020002108.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物の硫酸塩、及び式（３）：
【００２１】
2020002108.tif 000008
【００２２】
（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物を反応させる工程を含む、製造方法。
[８]  硫酸塩が１／２硫酸塩である、[７]に記載の製造方法。
[９]  アルコールがＣ１〜Ｃ４アルコール（好ましくは１−プロパノール）である、[７]又は[８]に記載の製造方法。
[１０]  アルカリ金属の水酸化物が水酸化リチウム又は水酸化カリウムである、[７]〜[９]のいずれかに記載の製造方法。
[１１]  式（５）：
【００２３】
2020002108.tif 000009
【００２４】
で表される化合物の製造方法であって、
（I）アルコールを含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下、式（２）：
【００２５】
2020002108.tif 000010
【００２６】
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物の硫酸塩、及び式（３）：
【００２７】
2020002108.tif 000011
【００２８】
（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
で表される化合物を反応させて、式（４）：
【００２９】
2020002108.tif 000012
【００３０】
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物を製造する工程、並びに
（II）得られた式（４）で表される化合物を加水分解する工程、
を含む、製造方法。
[１２]  工程（II）の加水分解工程が、工程（I）で得られた式（４）で表される化合物を含む反応混合物に水及びアルカリ金属の水酸化物を加えて加水分解するものである、[１１]に記載の製造方法。
[１３]  式（５）で表される化合物の製造方法であって、
（I）硫酸存在下、式（１）で表される化合物及びシアナミドを反応させて、式（２）で表される化合物の硫酸塩を得る工程、
（II）アルコールを含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下、得られた式（２）で表される化合物の硫酸塩、及び式（３）で表される化合物を反応させて、式（４）で表される化合物を得る工程、並びに
（III）得られた式（４）で表される化合物を加水分解する工程、
を含む、製造方法。
【発明の効果】
【００３１】
本発明の式（２）で表される化合物の硫酸塩の製造方法によれば、硫酸の存在下、式（１）で表される化合物及びシアナミドを反応させて、式（２）で表される化合物の硫酸塩を結晶として高収率且つ高純度で得ることができる。また、従来の製造方法における、式（２）で表される化合物の塩酸塩を硝酸塩に変換して結晶化させるという煩わしい工程を省略できるため、簡便且つ効率的な製造方法である。
【００３２】
よって、本発明の製造方法は、式（２）で表される化合物を工業的規模で大量に製造する場合に非常に有利な方法である。また、この製造方法を用いることにより、式（４）で表される化合物、式（５）で表される化合物、及びニロチニブを効率的かつ高収率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明における典型的な形態を説明する。式（１）で表される化合物から、式（２）で表される化合物の硫酸塩を経て、式（５）で表される化合物を製造する反応式を以下に示す。
【００３４】
2020002108.tif 000013
【００３５】
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。）
【００３６】
Ｒ１で示されるＣ１〜Ｃ４アルキル基としては、鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基であり、より好ましくはメチル基である。
【００３７】
Ｒ２で示されるＣ１〜Ｃ４アルキル基としては、鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基であり、より好ましくはメチル基である。
【００３８】
（１）→（２）の硫酸塩：
硫酸存在下に、式（１）で表される化合物とシアナミドとを反応させて、式（２）で表される化合物の硫酸塩を製造する。
【００３９】
本反応で用いる硫酸は、例えば、濃硫酸、含溶媒の硫酸、含水の硫酸等を用いてもよい。硫酸の濃度は、通常５０％（質量パーセント）以上であり、６５〜９０％が好ましい。硫酸の使用量は、式（１）で表される化合物１モルに対して、０．５モル以上であればよく、通常０．５〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルであり、より好ましくは１．１〜１．４モルである。
【００４０】
本反応で用いるシアナミドは、結晶のものや水溶液の形態のものが使用される。５０％（質量パーセント）のシアナミドの水溶液は購入可能である。シアナミドの使用量は、式（１）で表される化合物１モルに対して、１モル以上であればよく、通常１〜３モルであり、好ましくは１．５〜２．５モルであり、より好ましくは１．７〜２．３モルである。
【００４１】
本反応は、通常、アルコールを溶媒として用いて実施される。アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられ、中でもエタノール、１−プロパノールが好ましく、エタノールが特に好ましい。溶媒の使用量は、式（１）で表される化合物１００重量部に対して、１００重量部以上であればよく、通常１００〜１０００重量部であり、好ましくは２００〜８００重量部であり、より好ましくは３００〜７００重量部である。
【００４２】
本反応は、式（１）で表される化合物とシアナミドと硫酸との混合の順序に特に限定はない。例えば、溶媒と式（１）で表される化合物とシアナミドとの混合物に硫酸を添加してもよいし、溶媒と硫酸と式（１）で表される化合物との混合物にシアナミドを添加してもよい。そのうち、溶媒と式（１）の化合物とシアナミドとの混合物に硫酸を添加することが好ましい。
【００４３】
硫酸を添加する場合、その添加時の反応液の温度は、通常０℃〜溶媒の沸点の範囲内であり、好ましくは６０℃〜８０℃である。また、硫酸の添加時間は、通常２〜２０時間であり、好ましくは６〜１２時間である。硫酸を滴下した後の反応時間は通常１〜４時間である。
【００４４】
次いで、本反応で得られた混合物を冷却する。冷却温度は、反応液の温度が通常−１０℃〜２０℃であり、収率及び操作性の観点から−５℃〜５℃が好ましい。冷却の速度は１時間に１℃〜２０℃の範囲内、好ましくは１時間に５℃〜２０℃の範囲で行うことができる。
【００４５】
冷却後の混合物には、液体中、式（２）で表される化合物の硫酸塩が析出しており、この固体（結晶）を取得し乾燥することにより、式（２）で表される化合物の硫酸塩を得る。
【００４６】
析出した式（２）で表される化合物の硫酸塩は、公知の固液分離方法に従って取得することができる。具体的には、濾過、デカンテーションなどの固液分離操作が挙げられる。得られた式（２）で表される化合物の硫酸塩の結晶は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いる溶媒としては、特に限定されないが、反応溶媒と同じ溶媒（好ましくはエタノール）が用いられる。分離された式（２）で表される化合物の硫酸塩は、常圧または減圧下で乾燥することができる。式（２）で表される化合物としては、Ｒ１がメチル基又はエチル基である化合物が好ましく、Ｒ１がメチル基である化合物、即ち、３−[（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル安息香酸のメチルエステルがより好ましい。
【００４７】
本反応によれば、式（２）で表される化合物の硫酸塩を効率的且つ高収率で得ることができ、上記のように冷却及び濾過等の単純な操作を行うだけで、高純度の式（２）で表される化合物の硫酸塩を得ることができる。本反応では、通常、上記反応により得られる式（２）で表される化合物が、その生成と同時に共存する硫酸により結晶性の良い硫酸塩（特に、１／２硫酸塩）となり直ちに反応液から析出するため、反応条件により分解する等の悪影響を受けにくく安定的に高純度が保持されていると考えられる。式（２）で表される化合物の硫酸塩の純度は、通常、９９％以上、好ましくは９９．５％以上である。
【００４８】
（２）＋（３）→（４）：
次いで、アルコールを含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下、式（２）で表される化合物の硫酸塩及び式（３）で表される化合物を反応させて、式（４）で表される化合物を製造する。本反応は、ピリミジン環を形成する縮合反応である。
【００４９】
アルコールを含む溶媒におけるアルコールとしては、通常Ｃ１〜Ｃ６のアルコール、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルコールが挙げられる。具体的には、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられ、好ましくは１−プロパノール、１−ブタノールであり、より好ましくは１−プロパノールである。
【００５０】
アルコールを含む溶媒は、アルコール以外の他の溶媒であって、本反応に悪影響を及ぼさないものを含んでいてもよい。アルコールのみからなる溶媒が好ましい。
【００５１】
アルカリ金属の水酸化物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムが挙げられ、水酸化リチウム又は水酸化カリウムが好ましい。アルカリ金属の水酸化物は、式（２）で表される化合物の硫酸塩の硫酸を中和するために必要な当量に加えて、ピリミジン環を形成する本縮合反応の触媒として作用するために必要な量が存在すればよい。アルカリ金属の水酸化物の使用量は、式（２）で表される化合物１モルに対して、通常１．０３〜１．２モルである。
【００５２】
式（３）で表される化合物の使用量は、式（２）で表される化合物の硫酸塩１モルに対して、通常１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルであり、より好ましくは１．０５〜１．２モルである。式（３）で表される化合物は、公知の方法、例えば、国際公開第２０１１／３９７８２号に記載の方法に従い製造することができる。
【００５３】
本反応の反応温度（反応液の温度）は特に限定はなく、通常溶媒の還流下で行うことができる。耐圧反応器を用いた場合は、反応圧力は、０．１〜０．５ＭＰａ（ゲージ圧）、反応温度は１５０℃以下で行うことができる。反応時間は通常５〜３０時間である。本反応により、式（４）で表されるエステル化合物が得られる。
【００５４】
本反応で得られた式（４）で表される化合物を含む反応混合物をそのまま次の加水分解工程に供することができる。或いは、当該反応混合物から式（４）で表される化合物を単離又は精製して次の工程に供することもできる。反応の簡便性の観点から前者が好ましい。
【００５５】
式（４）で表される化合物のエステル部位（−ＣＯＯＲ１）の一部が、本縮合反応に用いた溶媒中のアルコールとエステル交換反応して混合エステル化合物を与える場合がある。しかし、次の工程で当該混合エステル化合物は支障なく加水分解されて、式（５）で表されるカルボン酸化合物を与える。
【００５６】
（４）→（５）：
式（４）で表される化合物を加水分解して、式（５）で表されるカルボン酸化合物を得る。加水分解反応は、通常、水を含む溶媒中、アルカリ金属の水酸化物の存在下で実施することができる。
【００５７】
アルカリ金属の水酸化物としては、上記式（４）で表される化合物の製造工程で用いたものを使用することができる。特に、水酸化カリウム又は水酸化リチウムが好ましい。アルカリ金属の水酸化物の使用量は、式（４）で表される化合物１モルに対して、通常１モル以上であり、好ましくは１〜３モルであり、より好ましくは１．０１〜１．２５モルである。
【００５８】
本加水分解反応の反応温度（反応液の温度）は、通常０℃〜溶媒の沸点の範囲内、好ましくは５０℃〜７０℃である。反応時間は通常１〜３時間である。
【００５９】
反応後は、反応混合物に酸を添加して中和し、式（５）で表されるカルボン酸化合物を析出させる。添加する酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；酢酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、クエン酸等の有機酸が挙げられる。詳細なｐＨ調整を必要としないため酢酸を用いるのが好ましい。
【００６０】
酸の使用量は、式（２）で表される化合物１モルに対して、通常、２〜４モルであり、好ましくは３〜４モルである。
【００６１】
前記工程で得られた式（４）で表される化合物を含む反応混合物を用いて本加水分解工程に供する場合、当該反応混合物に水及びアルカリ金属の水酸化物を加えて反応させることができる。
【００６２】
析出した式（５）で表されるカルボン酸化合物は、公知の固液分離方法に従って取得することができる。具体的には、濾過、デカンテーションなどの固液分離操作が挙げられる。分離した式（５）で表されるカルボン酸化合物の結晶は、必要であれば、溶媒で洗浄してもよい。洗浄に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。特に、メタノール及び／又は水が好ましく用いられる。分離した結晶を乾燥することにより、式（５）で表されるカルボン酸化合物を得る。乾燥は、常圧又は減圧下で、通常、７０℃以下、好ましくは、３０〜６０℃で行うことができる。
【００６３】
上記式（５）で表されるカルボン酸化合物は、公知の方法を用いてニロチニブに導くことができる。
【実施例】
【００６４】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００６５】
以下の実施例において得られた３−[（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル安息香酸メチルエステル（化合物(2b)）の1/2硫酸塩の純度は、下記の条件に従って分析を行った。
【００６６】
＜高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件＞
・測定機器：島津製作所製LC20A 
・カラム：InertSustain C18 4.6×150mm, 3μm
・移動相：Ａ液  炭酸アンモニウム水（1.57g/1L）
Ｂ液  メタノール
・グラジエント条件：
【００６７】
【表１】
2020002108.tif 000014
【００６８】
[実施例１]（結晶シアナミド、濃硫酸を用いた方法）
【００６９】
2020002108.tif 000015
【００７０】
化合物(1b) 10.00g(0.06mol)、シアナミド 5.08g(0.12mol)、エタノール 50mLを仕込み、70℃まで昇温した。濃硫酸 7.12g(0.07mol)を6hかけて滴下後、還流下、2h撹拌した。反応終了後、反応マスを5℃まで冷却し、保温後、濾過、エタノール 40mLで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、化合物(2b)の1/2硫酸塩 14.53g(収率 93.7%)を得た。LC面積百分率 100%。
【００７１】
[実施例２]（50%シアナミド水溶液、濃硫酸を用いた方法）
化合物(1b) 10.00g(0.12mol)を用い、50%シアナミド水溶液 10.16g(0.24mol)を用いた以外は同様の操作を行った。化合物(2b)の1/2硫酸塩の得量14.10g(収率 90.9%)。LC面積百分率 99.82%。
【００７２】
[実施例３]（50%シアナミド水溶液、78%硫酸を用いた方法）
化合物(1b) 20.00g(0.12mol)、50%シアナミド水溶液 20.36g(0.24mol)、エタノール 100mLを仕込み、70℃まで昇温した。78%硫酸 18.27kg (0.14mol)を8hかけて滴下後、2h撹拌した。50℃まで冷却し、反応終点を確認した後、反応マスを約5時間かけて0℃まで冷却し、保温後、濾過、エタノール 36Lで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、化合物(2b)の1/2硫酸塩 28.16g(収率 90.8%)を得た。LC面積百分率 99.87%。
【００７３】
[実施例４]（KOH使用）
【００７４】
2020002108.tif 000016
【００７５】
1-プロパノール25mL中、化合物(2b)の1/2硫酸塩（3-[（アミノイミノメチル）アミノ］-4-メチル安息香酸メチルエステル・1/2硫酸塩）5.00g(19.5mmol)、化合物(3b) 4.13g(23.4mmol)、水酸化カリウム 1.15g(20.5mmol)を還流下、17h反応した。反応マスは冷却後、メチルエステル(化合物(4b))、プロピルエステル、カルボン酸の混合物としてそのまま加水分解反応へと進めた。縮合反応マスに水10mLを流入し、30%水酸化カリウム水溶液 7.30g(39.2mmol)を加え、60℃で1h反応した。反応終了マスに酢酸 2.34g(30.2mmol)を滴下し、60℃で1h以上撹拌後、更に酢酸 2.34g(30.2mmol)を1h以上かけて滴下した。20℃まで冷却し、保温した。得られたスラリーを濾過後、水 180mL、メタノール120mLで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、化合物(5) 5.63g(収率 94.2%)を得た。LC面積百分率 99.92%。
【００７６】
[実施例５]（LiOH使用）
1-プロパノール263mL中、化合物(2b)の1/2硫酸塩 75.00g(0.29mol)、化合物(3b) 61.90g(0.35mol)、水酸化リチウム1水和物 12.90g(0.31mol)を還流下、15h反応した。反応マスは冷却後、メチルエステル（化合物(4b)）、プロピルエステル、カルボン酸の混合物としてそのまま加水分解反応へと進めた。縮合反応マスに水225mLを流入し、水酸化リチウム1水和物18.42g(0.44mol)を加え、60℃で3h反応した。反応終了マスに32%酢酸水 49.57g(0.26mol)と1-プロパノール38mLを滴下し、60℃で30min以上撹拌後、更に32%酢酸水 143.2g(0.75mol)を6h以上かけて滴下した。20℃まで冷却し、保温した。得られたスラリーを濾過後、水 450mL、メタノール300mLで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、化合物(5) 81.69g(収率 91.1%)を得た。LC面積百分率  99.94%。
【００７７】
[実施例６]（加圧反応による反応時間短縮）
1-プロパノール50mL、化合物(2b)の1/2硫酸塩 10.00g(39.0mmol)、化合物(3b) 8.25g(46.8mmol)、水酸化リチウム1水和物 1.72g(41.0mmol)を耐圧反応器に仕込み、110℃まで昇温したところ、反応は7hで終了した。以降、実施例５と同様の操作を行った。化合物(5) 10.42g(収率 87.2%)を得た。LC面積百分率  99.81%。
【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明の製造方法を用いることにより、ニロチニブの製造中間体を簡便かつ高収率で製造することができる。