(57)【要約】【課題】本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏで粘膜アドレッシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）へのα４β７の結合を阻害する、チオエーテルモノマーおよびダイマーペプチド分子に関する。【解決手段】ある特定の態様では、本発明は、抗炎症および／または免疫抑制剤として用いるためのα４β７アンタゴニストチオエーテルペプチドモノマーおよびダイマーを提供する。さらに、本発明は、α４β７のまたはＭＡｄＣＡＭを発現する細胞もしくは組織の上での生物学的機能と関連する状態の処置で用いるための、α４β７アンタゴニストチオエーテルペプチド（例えば、モノマーおよびダイマー）を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩ）：
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１（式ＶＩ）
の構造を含むペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩であって、式中、
Ｘａａ１は、Ｘａａ７とチオエーテル結合を形成することが可能な２−メチルベンゾイル基であり；
Ｘａａ２は、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、およびＣａｖからなる群から選択され；
Ｘａａ３は、ＳｅｒおよびＧｌｙからなる群から選択され；
Ｘａａ４は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、およびＤ−Ａｓｐからなる群から選択され；
Ｘａａ５は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、およびそのＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され；
Ｘａａ６は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、およびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、ＰｅｎおよびＤ−Ｐｅｎからなる群から選択され；
Ｘａａ８は、不在、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３−ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、芳香環置換Ｐｈｅ、芳香環置換Ｔｒｐ、芳香環置換Ｈｉｓ、ヘテロ芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、４−Ｍｅ−Ｐｈｅ、ならびに対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
Ｘａａ９は、不在、Ｇｌｕ、アミド、Ｌｙｓ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、およびアルファ−Ｈ−Ｇｌｕからなる群から選択され；
Ｘａａ１０は、不在、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｘａａ１１は、不在、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、および対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、
前記ペプチド分子は、Ｘａａ１とＸａａ７との間にチオエーテル結合をさらに含み、
Ｄａｐは、ジアミノプロピオン酸であり；Ｄａｂは、ジアミノ酪酸であり；４−Ｇｕａｎは、４−グアニジン−フェニルアラニンであり；Ｃａｖは、カバニンであり：Ｂｐａは、
【化１】
2020007339.tif 000051
であり；Ｂｉｐは、ビフェニルアラニンである、ペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｘａａ４がＸａａ１０とチオエーテル結合を形成する２−メチルベンゾイル部分であり、Ｘａａ５がＮ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、Ｘａａ６がＳｅｒであり、Ｘａａ７がＡｓｐであり、Ｘａａ８がＴｈｒであり、Ｘａａ９がＬｅｕであり、Ｘａａ１０がＰｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓである、請求項１に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項３】
Ｘａａ１０がＰｅｎまたはＣｙｓである、請求項２に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項４】
ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、４００Ｄａから４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、ＩＤＡ、Ａｃ−ＩＤＡ、ＡＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、ＡＡＤＡ、適する脂肪族酸、適する芳香族酸およびヘテロ芳香族酸からなる群から選択される末端修飾基をさらに含む、請求項１に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項５】
前記ペプチド分子のＣ末端が、修飾基をさらに含む、請求項１に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項６】
前記ペプチド分子がモノマーである、請求項１に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項７】
前記ペプチド分子がダイマーである、請求項１に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項８】
リンカーによって二量体化された２つのペプチド分子を含む、請求項７に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項９】
前記リンカーが、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ４−ビオチン、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＡＤＡ、Ｂｏｃ−ＩＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、トリアジン、Ｂｏｃ−トリアジン、ＩＤＡ−ビオチン、ＰＥＧ４−ビオチン、ＡＡＤＡ、適する脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族、および概ね４００Ｄａから概ね４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールをベースとしたリンカーからなる群から選択される、請求項８に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１０】
前記２つのペプチド分子がそれらのＣ末端を通して二量体化される、請求項８に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１１】
前記ペプチド分子が、表４：
【表１−１】
2020007339.tif 000052
【表１−２】
2020007339.tif 000053
【表１−３】
2020007339.tif 000054
【表１−４】
2020007339.tif 000055
【表１−５】
2020007339.tif 000056
【表１−６】
2020007339.tif 000057
【表１−７】
2020007339.tif 000058
に示されるペプチドのいずれか１つであり、
「２−ベンジル」は、２−メチルベンゾイルを示し；小文字は、Ｄ−アミノ酸を示し；アミノ酸残基は、式（ＶＩ）に従った番号Ｘａａ１〜１０であり；前記ペプチドの各モノマーサブユニットが、１位に示すアミノ酸残基または部分と７位に示すアミノ酸残基との間の分子内チオエーテル結合を通して環化されており；前記ペプチドがモノマーであるか、あるいは前記ペプチドが、示したＤＩＧ、ＡＤＡ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−パーム、ＩＤＡ−ラウリル、ＩＤＡ−オレオイルまたはＩＤＡ−ＰＥＧリンカーによってそれらのＣ末端で二量体化されるペプチドダイマーのペプチドモノマーサブユニットである、請求項１に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１２】
前記ペプチド分子が、表５：
【表２−１】
2020007339.tif 000059
【表２−２】
2020007339.tif 000060
【表２−３】
2020007339.tif 000061
【表２−４】
2020007339.tif 000062
【表２−５】
2020007339.tif 000063
【表２−６】
2020007339.tif 000064
【表２−７】
2020007339.tif 000065
【表２−８】
2020007339.tif 000066
【表２−９】
2020007339.tif 000067
【表２−１０】
2020007339.tif 000068
に示されるペプチドダイマーのいずれか１つであり、
「２−ベンジル」は、２−メチルベンゾイルを示し；小文字は、Ｄ−アミノ酸を示し；アミノ酸残基は、式（ＶＩ）に従った番号Ｘａａ１〜１０であり；前記ペプチドダイマーの各モノマーサブユニットが、１位に示すアミノ酸残基または部分と７位に示すアミノ酸残基との間の分子内チオエーテル結合を通して環化されており；前記ペプチドダイマーのペプチドモノマーサブユニットが、示したＤＩＧ、ＡＤＡ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−パーム、ＩＤＡ−ラウリル、ＩＤＡ−オレオイルまたはＩＤＡ−ＰＥＧリンカーによってそれらのＣ末端で二量体化される、請求項１に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１３】
前記ペプチド分子が、以下の表：
【表３−１】
2020007339.tif 000069
【表３−２】
2020007339.tif 000070
に示されるペプチドのいずれか１つであり、
「２−ベンジル」は、２−メチルベンゾイルを示し；小文字は、Ｄ−アミノ酸を示し；アミノ酸残基は、式（ＶＩ）に従った番号Ｘａａ１〜１０であり；前記ペプチドの各モノマーサブユニットが、１位に示すアミノ酸残基または部分と７位に示すアミノ酸残基との間の分子内チオエーテル結合を通して環化されており；前記ペプチドがモノマーであるか、あるいは前記ペプチドが、示したＤＩＧ、ＡＤＡ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−パーム、ＩＤＡ−ラウリル、ＩＤＡ−オレオイルまたはＩＤＡ−ＰＥＧリンカーによってそれらのＣ末端で二量体化されるペプチドダイマーのペプチドモノマーサブユニットである、請求項１に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１４】
前記ペプチド分子が、以下の表
【表４】
2020007339.tif 000071
に示されるペプチドダイマーのいずれか１つであり、
「２−ベンジル」は、２−メチルベンゾイルを示し；小文字は、Ｄ−アミノ酸を示し；アミノ酸残基は、式（ＶＩ）に従った番号Ｘａａ１〜１０であり；前記ペプチドダイマーの各モノマーサブユニットが、１位に示すアミノ酸残基または部分と７位に示すアミノ酸残基との間の分子内チオエーテル結合を通して環化されており；前記ペプチドダイマーのペプチドモノマーサブユニットが、示したＤＩＧ、ＡＤＡ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−パーム、ＩＤＡ−ラウリル、ＩＤＡ−オレオイルまたはＩＤＡ−ＰＥＧリンカーによってそれらのＣ末端で二量体化される、請求項１に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１５】
前記ペプチド分子が、ペプチドダイマーであり、各ペプチドモノマーサブユニットが、以下の表：
【表５】
2020007339.tif 000072
に示されるペプチドのいずれか１つであり、
「２−ベンジル」は、２−メチルベンゾイルを示し；小文字は、Ｄ−アミノ酸を示し；アミノ酸残基は、式（ＶＩ）に従った番号Ｘａａ１〜１０であり；前記ペプチドの各モノマーサブユニットが、１位に示すアミノ酸残基または部分と７位に示すアミノ酸残基との間の分子内チオエーテル結合を通して環化されており；前記ペプチドがモノマーであるか、あるいは前記ペプチドが、示したＤＩＧ、ＡＤＡ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−パーム、ＩＤＡ−ラウリル、ＩＤＡ−オレオイルまたはＩＤＡ−ＰＥＧリンカーによってそれらのＣ末端で二量体化されるペプチドダイマーのペプチドモノマーサブユニットである、請求項１に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、経口送達のために製剤化されている、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
腸溶コーティングをさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記腸溶コーティングが、被験体の下部胃腸系内で前記医薬組成物を放出する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
インテグリンα４β７の生物学的機能と関連する疾患または状態を治療または予防するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩を含む組成物、あるいは請求項１６に記載の医薬組成物であって、有効量の組成物または医薬組成物が、それを必要とする被験体に提供されることを特徴とする、組成物または医薬組成物。
【請求項２１】
前記疾患または状態が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、成人ＩＢＤ、小児ＩＢＤ、青年期ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清陰性関節症と関連した腸疾患、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法、化学療法、直腸結腸切除および回腸吻合の後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵臓炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、原発性硬化性胆管炎、ＧＩ管でのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、好酸球性喘息、好酸球性食道炎、胃炎、大腸炎、顕微鏡的大腸炎および移植片対宿主病（ＧＶＤＨ）からなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項２２】
前記疾患または状態が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、またはクローン病である、請求項２０に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項２３】
前記ペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩が、ＭＡｄＣＡＭへのα４β７の結合を阻害する、請求項２０に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物または医薬組成物が、前記状態を改善するのに十分な間隔でそれを必要とする被験体に提供されることを特徴とする、請求項２０に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物または医薬組成物は、初期ドーズとして提供され、その後１つまたは複数の以降の用量が提供され、任意の２用量の間の最小間隔が１日未満の期間であり、用量の各々が前記ペプチド分子または薬学的に許容され得るその塩の有効量を含む、請求項２０に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項２６】
前記組成物または医薬組成物の有効量が、ａ）α４β７インテグリン分子におけるＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％またはそれを超える飽和；ｂ）細胞表面におけるα４β７インテグリン発現の約５０％またはそれを超える阻害；ならびにｃ）α４β７分子におけるＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％またはそれを超える飽和および細胞表面におけるα４β７インテグリン発現の約５０％またはそれを超える阻害、のうちの少なくとも１つを達成するのに十分であり、ｉ）飽和は、１日２回以下の投薬頻度と一致した期間維持されるか；ｉｉ）阻害は、１日２回以下の投薬頻度と一致した期間維持されるか；またはｉｉｉ）飽和および阻害は、１日２回以下の投薬頻度と一致した期間各々維持される、請求項２０に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項２７】
前記組成物または医薬組成物は、経口投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の組成物または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１４年５月１６日に出願した米国仮出願第61/994,699号、２０１４年５月１６日に出願した米国仮出願第61/994,717号、２０１４年１０月１日に出願した米国仮出願第62/058,499号および２０１４年１０月１日に出願した米国仮出願第62/058,501号に対する優先権を主張する。これらの出願はすべて、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
配列表
本出願と関連する配列表は、紙コピーの代わりにテキストフォーマットで提供され、参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名称は、ＰＲＴＨ＿０１０＿０２ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔである。テキストファイルは１６３ＫＢであり、２０１５年５月１５日に作製され、ＥＦＳ−Ｗｅｂを通して電子的に提出されている。
【０００３】
発明の分野
本発明は、操作されたペプチドの分野、およびインテグリンに結合するペプチドの分野に関する。特に、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで粘膜アドレッシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）へのα４β７の結合を阻害し、α４β１結合に高い選択性を示すチオエーテルペプチド（例えば、チオエーテルペプチドモノマーおよびチオエーテルペプチドダイマー）に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
インテグリンは、細胞接着および遊走から遺伝子調節まで多数の細胞性過程に関与する、非共有結合的に会合したα／βヘテロダイマーの細胞表面受容体である（Dubreeら、Selective  α4β7  Integrin  Antagonist  and  Their  Potential  as  Anti-inflammatory  Agents、J.  Med.  Chem.、２００２年、４５巻、３４５１〜３４５７頁）。インテグリンの差次的発現は細胞の接着特性を調節することができ、異なる炎症性シグナルに応答して異なる白血球集団が特定の器官に動員されることを可能にする。阻止されなければ、インテグリン媒介接着過程は慢性炎症および自己免疫性疾患につながることがある。
【０００５】
α４インテグリンのα４β１およびα４β７は、胃腸管全体でのリンパ球遊走で必須の役割を果たす。それらは、ＢおよびＴリンパ球を含むほとんどの白血球で発現され、そこでは、それらはそれぞれの一次リガンド、維管束細胞接着分子（ＶＣＡＭ）および粘膜アドレッシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）への結合をそれぞれ通して細胞接着を媒介する。ＶＣＡＭはα４β１と、より少ない程度でα４β７の両方に結合し、ＭＡｄＣＡＭはα４β７に高度に特異的であるという点で、これらのタンパク質は結合特異性で異なる。α４サブユニットとの対形成に加えて、β７サブユニットはαＥサブユニットとヘテロダイマー複合体を同様に形成してαＥβ７を形成し、それは、腸、肺および尿生殖器管の上皮内リンパ球（ＩＥＬ）で主に発現される。αＥβ７は、腸の樹状細胞でも同様に発現される。αＥβ７ヘテロダイマーは、上皮細胞の上でＥカドヘリンに結合する。ＩＥＬ細胞は、上皮コンパートメントの中で免疫監視のための機構を提供すると考えられている。したがって、αＥβ７およびα４β７を一緒にブロックすることは、腸の炎症状態を治療するのに有用な方法であるかもしれない。
特異的インテグリン−リガンド相互作用の阻害剤は、様々な自己免疫性疾患の治療のための抗炎症剤として効果的であることが示された。例えば、α４β７への高い結合親和性を示すモノクローナル抗体は、胃腸の自己炎症性／自己免疫性疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎（Ｉｄ）に治療的有益性を示している。しかし、これらの療法はα４β１インテグリン−リガンド相互作用を妨害し、それによって患者に危険な副作用をもたらした。小分子アンタゴニストを利用する療法は動物モデルで類似の副作用を示し、それによってこれらの技術のさらなる開発を阻止した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Dubreeら、Selective  α4β7  Integrin  Antagonist  and  Their  Potential  as  Anti-inflammatory  Agents、J.  Med.  Chem.、２００２年、４５巻、３４５１〜３４５７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、様々な胃腸自己免疫性疾患のための療法として、α４β７インテグリンに高い親和性を有し、α４β１インテグリンに負の高い選択性を有するインテグリンアンタゴニスト分子の必要性が当技術分野にある。
【０００８】
そのようなインテグリンアンタゴニスト分子が、本明細書に開示される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、現在の最新技術に応じて、特に、α４β７に選択的である今日利用できるインテグリンアンタゴニストによってまだ完全には解決されていない当技術分野の問題および必要性に応じて開発された。したがって、ある特定の態様では、本発明は、抗炎症および／または免疫抑制剤として用いるためのα４β７アンタゴニストチオエーテルペプチドモノマーおよびダイマーを提供する。さらに、本発明は、α４β７のまたはＭＡｄＣＡＭを発現する細胞もしくは組織の上での生物学的機能と関連する状態の処置で用いるための、α４β７アンタゴニストチオエーテルペプチド（例えば、モノマーおよびダイマー）を提供する。
【００１０】
本発明の態様は、インテグリンアンタゴニスト活性を示す、すなわち、α４β７インテグリンに高い特異性を示す、環化されたチオエーテルペプチド化合物の新規クラスに関する。ある特定の実施形態では、本発明の各ペプチドは、下流の天然または非天然のアミノ酸、および上流の、チオエーテル結合を通して架橋によって環化された構造を形成することが可能である修飾されたアミノ酸または芳香族基を含む。治療剤として経口投与されると、本発明のペプチドは安定性の増加を実証する。本発明のペプチドは、チオエーテル結合以外の結合、例えばジスルフィド結合を通して環化される類似体と比較して増加した特異性および効力をさらに提供する。
【００１１】
ある特定の実施形態では、インテグリンアンタゴニスト活性を示す環化されたチオエーテルペプチド化合物は、モノマーペプチドである。特定の実施形態では、本発明の化合物は二量体化されたペプチドを含み、このダイマーの各サブユニットはチオエーテル結合を通して環化された構造を形成する。チオエーテル環化特性は、本発明のペプチドに、チオエーテル結合以外の結合、例えばジスルフィド結合を通して環化される類似体と比較して増加した安定性、特異性および効力を提供する。一部の実施形態では、チオエーテルペプチドモノマーの二量体化は、モノマー類似体と比較して増加した特異性および効力をさらに提供する。
【００１２】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｖ）：
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４（式（Ｖ）（配列番号４９））
の構造を含むペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩を提供し、
【００１３】
ここで、ペプチドは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間にチオエーテル結合を含み、式中：
【００１４】
Ｘａａ１は不在であるか、またはＸａａ１は任意のアミノ酸であり；
【００１５】
Ｘａａ２は不在であるか、またはＸａａ２は任意のアミノ酸であり；
【００１６】
Ｘａａ３は不在であるか、またはＸａａ３は任意のアミノ酸であり；
【００１７】
Ｘａａ４は、１つまたは２つの炭素の側鎖を有しかつＸａａ１０とチオエーテル結合を形成することが可能である、アミノ酸、脂肪族酸、脂環式酸または修飾された２−メチル芳香族酸であり；
【００１８】
Ｘａａ５は、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルバモイルアミノ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【００１９】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【００２０】
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ａｓｐおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【００２１】
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、およびＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され；
【００２２】
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｃｐａ、Ａｏｃ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【００２３】
Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ＰｅｎおよびＰｅｎ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
【００２４】
Ｘａａ１１は不在であるか、またはＴｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、ＳａｒおよびＳｅｒ、芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３−ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、芳香環置換Ｐｈｅ、芳香環置換Ｔｒｐ、芳香環置換Ｈｉｓ、ヘテロ芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、４−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ａｉｃ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（４ＣＦ３）、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅならびに対応するＤ−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【００２５】
Ｘａａ１２は不在であるか、または芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、アミド、Ｌｙｓ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｆ（４−ＣＯＯＨ）、Ｔｉｃ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【００２６】
Ｘａａ１３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【００２７】
Ｘａａ１４は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【００２８】
ペプチド分子がペプチドダイマーまたはそのサブユニットであるならば、Ｘａａ１４は不在であるか、またはアミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスター、対応するＤ−アミノ酸および対応するＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され；
ペプチド分子は、Ｘａａ４とＸａａ１０との間にチオエーテル結合を含む。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｘａａ１、Ｘａａ２およびＸａａ３は不在である。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は２−メチルベンゾイル部分である。ある特定の実施形態では、Ｘａａ５は２−Ｍｅ−Ａｒｇである。特定の実施形態では、Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、およびＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｃｐａ、Ａｏｃ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕおよび適するアイソスター代替物（isostere  replacement）からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、ＰｅｎまたはＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−ＬｙｓおよびＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ペプチド分子は、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ７〜Ｘａａ９およびＸａａ１１〜Ｘａａ１３からなる群から選択される少なくとも１つの位置のＮ（アルファ）メチル化を含む。ある特定の実施形態では、ペプチド分子は、Ｘａａ１〜Ｘａａ３およびＸａａ１１〜Ｘａａ１４からなる群から選択される少なくとも１つの位置のアシル化を含む。
【００３０】
関連する実施形態では、本発明は、
式（ＶＩ）（配列番号３８７）：
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１（式ＶＩ）
の構造を含むペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩を包含し、
【００３１】
式中、
【００３２】
Ｘａａ１は、Ｘａａ７とチオエーテル結合を形成することが可能な２−Ｍｅ−ベンゾイル基であり；
【００３３】
Ｘａａ２は、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、Ｃａｖおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【００３４】
Ｘａａ３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【００３５】
Ｘａａ４は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ａｓｐおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【００３６】
Ｘａａ５は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、およびＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸、および適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【００３７】
Ｘａａ６は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【００３８】
Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、ＰｅｎおよびＤ−Ｐｅｎからなる群から選択され；
【００３９】
Ｘａａ８は、不在、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３−ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、芳香環置換Ｐｈｅ、芳香環置換Ｔｒｐ、芳香環置換Ｈｉｓ、ヘテロ芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、４−Ｍｅ−Ｐｈｅ、ならびに対応するＤ−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【００４０】
Ｘａａ９は、不在、Ｇｌｕ、アミド、Ｌｙｓ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【００４１】
Ｘａａ１０は、不在、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【００４２】
Ｘａａ１１は、不在、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、ペプチドは、Ｘａａ１とＸａａ７との間にチオエーテル結合をさらに含み、
【００４３】
ペプチドは、Ｘａａ１とＸａａ７との間にチオエーテル結合をさらに含む。
【００４４】
特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、およびＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸、および適するアイソスター代替物からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｘａａ６は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明のペプチド分子のいずれも、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、４００Ｄａから４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、ＩＤＡ、Ａｃ−ＩＤＡ、ＡＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、ＡＡＤＡ、適する脂肪族酸（aliphatic  acid）、適する芳香族酸およびヘテロ芳香族酸からなる群から選択される末端修飾基をさらに含む。ある特定の実施形態では、ペプチド分子のＣ末端は修飾基をさらに含む。
【００４５】
ある特定の実施形態では、ペプチド分子はモノマーである。
【００４６】
ある特定の実施形態では、ペプチド分子はダイマーである。ある特定の実施形態では、ダイマーは、リンカーによって二量体化された本発明の２つのペプチド分子を含む。特定の実施形態では、リンカーは、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ４−ビオチン、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＡＤＡ、Ｂｏｃ−ＩＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、トリアジン、Ｂｏｃ−トリアジン、ＩＤＡ−ビオチン、ＰＥＧ４−ビオチン、ＡＡＤＡ、適する脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族、および概ね４００Ｄａから概ね４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールをベースとしたリンカーからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、２つのペプチド分子はそれらのＣ末端を通して二量体化される。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、本発明のペプチド分子および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、経口送達のために製剤化される。ある特定の実施形態では、それは腸溶コーティングをさらに含む。ある特定の実施形態では、腸溶コーティングは、被験体の下部胃腸系内で医薬組成物を放出する。
【００４８】
さらなる関係する実施形態では、本発明は、インテグリンα４β７の生物学的機能と関連する疾患または状態を治療または予防する方法であって、本発明のペプチド分子または本発明の医薬組成物の有効量をそれを必要とする被験体に提供することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、炎症性腸疾患である。特定の実施形態では、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎またはクローン病である。特定の実施形態では、ペプチド分子は、ＭＡｄＣＡＭへのα４β７の結合を阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド分子または医薬組成物は、前記状態を改善するのに十分な間隔でそれを必要とする被験体に提供される。ある特定の実施形態では、間隔は、２４時間絶え間なく（around  the  clock）、１時間ごと、４時間ごと、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おき、毎週、隔週および毎月からなる群から選択される。特定の実施形態では、前記ペプチド分子または医薬組成物は、初期用量として提供され、その後１つまたは複数の以降の用量が提供され、任意の２用量の間の最小間隔が１日未満の期間であり、用量の各々がペプチド分子の有効量を含む。特定の実施形態では、ペプチド分子または医薬組成物の有効量は、以下：ａ）α４β７インテグリン分子におけるＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％またはそれを超える飽和；ｂ）細胞表面におけるα４β７インテグリン発現の約５０％またはそれを超える阻害；ならびにｃ）α４β７分子におけるＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％またはそれを超える飽和および細胞表面におけるα４β７インテグリン発現の約５０％またはそれを超える阻害、のうちの少なくとも１つを達成するのに十分であり、ｉ）飽和は、１日２回以下の投薬頻度と一致した期間維持されるか；ｉｉ）阻害は、１日２回以下の投薬頻度と一致した期間維持されるか；またはｉｉｉ）飽和および阻害は、１日２回以下の投薬頻度と一致した期間各々維持される。ある特定の実施形態では、ペプチド分子は、経口投与、非蛍光投与または局所投与（topically）される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式（Ｖ）：
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４（式（Ｖ））
の構造を含むペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩であって、前記ペプチドは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間にチオエーテル結合を含み、式中：
Ｘａａ１は不在であるか、またはＸａａ１は任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ２は不在であるか、またはＸａａ２は任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ３は不在であるか、またはＸａａ３は任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、１つまたは２つの炭素の側鎖を有しかつＸａａ１０とチオエーテル結合を形成することが可能である、アミノ酸、脂肪族酸、脂環式酸または修飾された２−メチル芳香族酸であり；
Ｘａａ５は、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルバモイルアミノ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ａｓｐおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、およびＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され；
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｃｐａ、Ａｏｃ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ＰｅｎおよびＰｅｎ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
Ｘａａ１１は不在であるか、またはＴｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、ＳａｒおよびＳｅｒ、芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３−ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、芳香環置換Ｐｈｅ、芳香環置換Ｔｒｐ、芳香環置換Ｈｉｓ、ヘテロ芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、４−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ａｉｃ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（４ＣＦ３）、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅならびに対応するＤ−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
Ｘａａ１２は不在であるか、または芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、アミド、Ｌｙｓ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｆ（４−ＣＯＯＨ）、Ｔｉｃ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕ、アイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
Ｘａａ１３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ１４は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
前記ペプチド分子がペプチドダイマーまたはそのサブユニットであるならば、Ｘａａ１４は不在であるか、またはアミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスター、対応するＤ−アミノ酸および対応するＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され；
前記ペプチド分子は、Ｘａａ４とＸａａ１０との間にチオエーテル結合を含む、
ペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩。
（項目２）
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、２−メチル−ベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボニルアミノ）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモ−Ａｒｇ、ホモ−Ａｒｇ、ＴｙｒおよびＨｉｓからなる群から選択され；
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕ、ＮｌｅおよびＶａｌからなる群から選択され；
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
Ｘａａ１１は不在であるか、または、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
Ｘａａ１２は不在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｇｌａ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；
Ｘａａ１３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ１４は任意のアミノ酸である、
項目１に記載のペプチド分子。
（項目３）
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕおよびＮｌｅからなる群から選択され；
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｓｅｒおよび任意の置換された芳香族アミノ酸および対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；
Ｘａａ１３は、不在であり；
Ｘａａ１４は任意のアミノ酸である、
項目１に記載のペプチド分子。
（項目４）
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕおよびＮｌｅからなる群から選択され；
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；
Ｘａａ１３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ１４は任意のアミノ酸である、
項目１に記載のペプチド分子。
（項目５）
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
Ｘａａ１２は不在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；
Ｘａａ１３は、不在であり；
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である、
項目１に記載のペプチド分子。
（項目６）
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
Ｘａａ１２は不在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕからなる群から選択され；
Ｘａａ１３は、不在であり；
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である、
項目１に記載のペプチド分子。
（項目７）
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり；
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；
Ｘａａ１３は、不在であり；
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である、
項目１に記載のペプチド分子。
（項目８）
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり；
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕおよびベータ−ホモ−Ｇｌｕからなる群から選択され；
Ｘａａ１３は、不在であり；
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である、
項目１に記載のペプチド分子。
（項目９）
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
Ｘａａ７は、Ａｓｐであり；
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり；
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕおよびベータ−ホモ−Ｇｌｕからなる群から選択され；
Ｘａａ１３は、不在であり；
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である、
項目１に記載のペプチド分子。
（項目１０）
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり；
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびホモＰｈｅからなる群から選択され；
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕおよびベータ−ホモ−Ｇｌｕからなる群から選択され；
Ｘａａ１３は、不在であり；
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である、
項目１に記載のペプチド分子。
（項目１１）
Ｘａａ１、Ｘａａ２およびＸａａ３が不在である、項目１〜１０のいずれか一項に記載のペプチド分子。
（項目１２）
Ｘａａ４が２−メチルベンゾイル部分である、項目１〜１１のいずれか一項に記載のペプチド分子。
（項目１３）
Ｘａａ５が２−Ｍｅ−Ａｒｇである、項目１〜１２のいずれか一項に記載のペプチド分子。
（項目１４）
Ｘａａ１４が、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、ＰｅｎまたはＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される、項目１〜１３のいずれか一項に記載のペプチド分子。
（項目１５）
Ｘａａ４がＸａａ１０とチオエーテル結合を形成する２−メチルベンゾイル部分であり、Ｘａａ５がＮ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、Ｘａａ６がＳｅｒであり、Ｘａａ７がＡｓｐであり、Ｘａａ８がＴｈｒであり、Ｘａａ９がＬｅｕであり、Ｘａａ１０がＰｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓである、項目１〜１４のいずれか一項に記載のペプチド分子。
（項目１６）
Ｘａａ１０がＰｅｎまたはＣｙｓである、項目１５に記載のペプチド分子。
（項目１７）
Ｘａａ１４が、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−ＬｙｓおよびＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される、項目１〜１５のいずれか一項に記載のペプチド分子。
（項目１８）
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ７〜Ｘａａ９およびＸａａ１１〜Ｘａａ１３からなる群から選択される少なくとも１つの位置のＮ（アルファ）メチル化を含む、項目１〜１７のいずれか一項に記載のペプチド分子。
（項目１９）
Ｘａａ１〜Ｘａａ３およびＸａａ１１〜Ｘａａ１４からなる群から選択される少なくとも１つの位置のアシル化を含む、項目１〜１８のいずれか一項に記載のペプチド分子。
（項目２０）
式（ＶＩ）：
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１（式ＶＩ）
の構造を含むペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩であって、式中、
Ｘａａ１は、Ｘａａ７とチオエーテル結合を形成することが可能な２−Ｍｅ−ベンゾイル基であり；
Ｘａａ２は、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、Ｃａｖおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
Ｘａａ３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
Ｘａａ４は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ａｓｐおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
Ｘａａ５は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、およびＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸、および適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
Ｘａａ６は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、ＰｅｎおよびＤ−Ｐｅｎからなる群から選択され；
Ｘａａ８は、不在、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３−ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、芳香環置換Ｐｈｅ、芳香環置換Ｔｒｐ、芳香環置換Ｈｉｓ、ヘテロ芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、４−Ｍｅ−Ｐｈｅ、ならびに対応するＤ−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
Ｘａａ９は、不在、Ｇｌｕ、アミド、Ｌｙｓ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
Ｘａａ１０は、不在、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
Ｘａａ１１は、不在、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、前記ペプチドは、Ｘａａ１とＸａａ７との間にチオエーテル結合をさらに含み、
前記ペプチドは、Ｘａａ１とＸａａ７との間にチオエーテル結合をさらに含む、
ペプチド分子、または薬学的に許容され得るその塩。
（項目２１）
Ｘａａ４がＸａａ１０とチオエーテル結合を形成する２−メチルベンゾイル部分であり、Ｘａａ５がＮ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、Ｘａａ６がＳｅｒであり、Ｘａａ７がＡｓｐであり、Ｘａａ８がＴｈｒであり、Ｘａａ９がＬｅｕであり、Ｘａａ１０がＰｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓである、項目２０に記載のペプチド分子。
（項目２２）
Ｘａａ１０がＰｅｎまたはＣｙｓである、項目２１に記載のペプチド分子。
（項目２３）
ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、４００Ｄａから４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、ＩＤＡ、Ａｃ−ＩＤＡ、ＡＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、ＡＡＤＡ、適する脂肪族酸、適する芳香族酸およびヘテロ芳香族酸からなる群から選択される末端修飾基をさらに含む、項目１〜２２のいずれか一項に記載のペプチド分子。
（項目２４）
前記ペプチド分子のＣ末端が修飾基をさらに含む、項目１〜２３のいずれか一項に記載のペプチド分子。
（項目２５）
前記ペプチド分子がモノマーである、項目１〜２４のいずれか一項に記載のペプチド分子。
（項目２６）
前記ペプチド分子ダイマーである、項目１〜２４のいずれか一項に記載のペプチド分子。
（項目２７）
リンカーによって二量体化された２つのペプチド分子を含む、項目２６に記載のペプチド分子。
（項目２８）
前記リンカーが、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ４−ビオチン、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＡＤＡ、Ｂｏｃ−ＩＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、トリアジン、Ｂｏｃ−トリアジン、ＩＤＡ−ビオチン、ＰＥＧ４−ビオチン、ＡＡＤＡ、適する脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族、および概ね４００Ｄａから概ね４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールをベースとしたリンカーからなる群から選択される、項目２７に記載のペプチド分子。
（項目２９）
前記２つのペプチド分子がそれらのＣ末端を通して二量体化される、項目２７または項目２８に記載のペプチド分子。
（項目３０）
項目１〜２９のいずれか一項に記載のペプチド分子および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
（項目３１）
前記医薬組成物が経口送達のために製剤化される、項目３０に記載の医薬組成物。
（項目３２）
腸溶コーティングをさらに含む、項目３０または項目３１に記載の医薬組成物。
（項目３３）
前記腸溶コーティングが、被験体の下部胃腸系内で前記医薬組成物を放出する、項目３２に記載の医薬組成物。
（項目３４）
インテグリンα４β７の生物学的機能と関連する疾患または状態を治療または予防するための方法であって、項目１〜２９のいずれか一項に記載のペプチド分子または項目３０〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする被験体に提供することを含む方法。
（項目３５）
前記疾患または状態が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、成人ＩＢＤ、小児ＩＢＤ、青年期ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清陰性関節症と関連した腸疾患、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法、化学療法、直腸結腸切除および回腸吻合の後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵臓炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、原発性硬化性胆管炎、ＧＩ管でのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、好酸球性喘息、好酸球性食道炎、胃炎、大腸炎、顕微鏡的大腸炎および移植片対宿主病（ＧＶＤＨ）からなる群から選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記疾患または状態が炎症性腸疾患である、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記炎症性腸疾患がクローン病である、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記ペプチド分子がＭＡｄＣＡＭへのα４β７の結合を阻害する、項目３４〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記ペプチド分子または前記医薬組成物が、前記状態を改善するのに十分な間隔でそれを必要とする前記被験体に提供される、項目３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記間隔が、２４時間絶え間なく、１時間ごと、４時間ごと、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おき、毎週、隔週および毎月からなる群から選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記ペプチド分子または医薬組成物が初期用量として提供され、その後１つまたは複数の以降の用量が提供され、任意の２用量の間の最小間隔が１日未満の期間であり、前記用量の各々が前記ペプチド分子の有効量を含む、項目３４〜４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記ペプチド分子または前記医薬組成物の前記有効量が、以下：
ａ）α４β７インテグリン分子におけるＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％またはそれを超える飽和；
ｂ）細胞表面におけるα４β７インテグリン発現の約５０％またはそれを超える阻害；ならびに
ｃ）α４β７分子におけるＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％またはそれを超える飽和および前記細胞表面におけるα４β７インテグリン発現の約５０％またはそれを超える阻害のうちの少なくとも１つを達成するのに十分であり、
ｉ）前記飽和は、１日２回以下の投薬頻度と一致した期間維持されるか；
ｉｉ）前記阻害は、１日２回以下の投薬頻度と一致した期間維持されるか；または
ｉｉｉ）前記飽和および前記阻害は、１日２回以下の投薬頻度と一致した期間各々維持される、項目３４〜４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記ペプチド分子が経口投与される、項目３４〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記ペプチド分子が非経口投与される、項目３４〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記ペプチド分子が局所投与される、項目３４〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【００４９】
本発明の前述のおよび他の特徴および利点が得られる方法が容易に理解されるように、上で簡潔に記載された本発明のより詳細な記載が、添付図で例示されるその具体的な実施形態を参照して与えられる。これらの図は本発明の一般的な実施形態だけを表し、したがって、その範囲を限定するものであると考えるべきでないことを理解した上で、本発明は、付随する図を用いることによってさらなる具体性および詳細で記載および説明される。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、本発明のペプチドダイマーのある特定の代表的実施形態によるリンカー分子を通したＣ末端およびＮ末端二量体化を示す概略図である。例えば、Ｃ末端の二量体化では、ＮＨ２基はＣ末端アミノ酸の側鎖であってもよく、Ｎ末端の二量体化では、ＮＨ２基はＮ末端の遊離アミン基であってもよい。
【００５１】
【図２】図２は、配列番号２２による２つのチオエーテルモノマーサブユニットを含むインテグリンアンタゴニストペプチドダイマーを示す概略図であり、ここで、サブユニットは本発明の代表的実施形態によるＤＩＧリンカー部分によってそれらのそれぞれのＣ末端で整列し、連結されている。小文字のｋは、Ｄ−リシンを示す。
【００５２】
【図３】図３は、配列番号１（式（Ｉ））によるダイマー分子の環化されたチオエーテルペプチドモノマーまたはモノマーサブユニットを示す概略図であり、ここで、チオエーテル結合は、本発明の代表的実施形態により、Ｘａａ４とＸａａ１０の間で形成される。
【００５３】
【図４】図４は、配列番号２（式（ＩＩ））によるダイマー分子の環化されたチオエーテルペプチドモノマーまたはモノマーサブユニットを示す概略図であり、ここで、Ｘａａ１は、本発明の代表的実施形態によりＸａａ７とチオエーテル結合を形成する２−メチルベンゾイル部分である。Ｒ１〜Ｒ４の置換のために適する化学部分の非限定的な例は、下に提供され、議論される。
【００５４】
【図５】図５は、本発明のダイマー分子のモノマーサブユニットを二量体化するために、例えばスルフヒドリル基を通した二量体化のために用いることができる例示的なリンカー系の図である。図５は、そのサブユニットが、２つの含硫含有アミノ酸をつなぐリンカーによってそれらのそれぞれのＣ末端で整列、連結して、本発明のスルフヒドリル−スルフヒドリル架橋を連結するペプチドダイマーを形成する、インテグリンアンタゴニストモノマーサブユニットの対を示し、式中、Ｘ１およびＸ２はＨまたはＭｅであり、リンカー（Ｙ）は、示す通りに規定される。特定の実施形態では、リンカー（Ｙ）はホモ二官能性のマレイミド架橋剤、二ハロゲン化物、１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，２−ビス（クロロメチル）ベンゼン、１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，３−ビス（クロロメチル）ベンゼン、１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，４−ビス（クロロメチル）ベンゼン、３，３’−ビス−ブロモメチル−ビフェニル、または２，２’−ビス−ブロモメチル−ビフェニルを含むことができる。ある特定のハロアセチル架橋剤は、ヨードアセチルまたはブロモアセチル基を含有する。ある特定の実施形態では、これらのホモ二官能性のリンカーはスペーサーを含有することができ、例えば、ＰＥＧまたは脂肪族鎖を含む。
【００５５】
【図６】図６は、本発明の様々な非限定的な代表的実施形態による配列番号２３および式（ＩＩ）による様々なチオエーテルペプチドダイマー化合物のための擬似腸管液（ＳＩＦ）における効力および安定性データを示すチャートである。小文字は、Ｄ−アミノ酸を示す。
【００５６】
【図７】図７は、本発明の様々な非限定的な代表的実施形態による式ＩＩによる様々なペプチドモノマー化合物の効力データを示すチャートである。
【００５７】
【図８】図８は、本発明の様々な非限定的な代表的実施形態による式（ＩＩ）による様々なペプチドモノマー化合物のための擬似腸管液（ＳＩＦ）における安定性データを示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
配列識別子
米国特許法施行規則１．８２２に規定されるように、添付の配列表に掲載されるアミノ酸配列は、アミノ酸のための３文字コードを用いて示される。モノマーペプチド分子またはダイマー分子のモノマーサブユニットの配列を示す。
【００５９】
添付の配列表で：
【００６０】
配列番号１は、式（Ｉ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００６１】
配列番号２は、式（ＩＩ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００６２】
配列番号１〜３２は、二量体化されて本発明による様々なチオエーテルダイマー化合物を形成する例示的なチオエーテルモノマーペプチドまたはチオエーテルペプチドサブユニットのアミノ酸配列を示し、ここで、これらの配列は、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇで置換されている。
【００６３】
配列番号３３は、式（Ｉ−１）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００６４】
配列番号３４は、式（Ｉ−２）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００６５】
配列番号３５は、式（Ｉ−３）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００６６】
配列番号３６は、式（Ｉ−Ａ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００６７】
配列番号３７は、式（Ｉ−Ｂ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００６８】
配列番号３８は、式（Ｉ−Ｃ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００６９】
配列番号３９は、式（Ｉ−Ｄ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００７０】
配列番号４０は、式（Ｉ−Ｅ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００７１】
配列番号４１は、式（Ｉ−Ｆ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００７２】
配列番号４２は、式（Ｉ−Ｇ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００７３】
配列番号４３は、式（Ｉ−Ｈ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００７４】
配列番号４４は、式（Ｉ−Ｉ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００７５】
配列番号４５は、式（ＩＩ−Ａ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００７６】
配列番号４６は、式（ＩＩＩ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００７７】
配列番号４７は、式（ＩＶ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００７８】
配列番号４８は、式（Ａ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００７９】
配列番号４９は、式（Ｖ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００８０】
配列番号５０は、式（ＶＩ）の様々なチオエーテルペプチドまたはペプチドサブユニットを表すモノマーペプチド分子またはダイマー分子のペプチドサブユニットを示す。
【００８１】
配列番号１、２、５、６、９〜２１および２５〜３２は、限定されずに、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、シクロペンタンカルボン酸、３，３，３−トリフルオロプロペオン酸および３−フルオロメチル酪酸を含む、本明細書に開示されるアシル化有機化合物および方法の１つを用いてそれらのＮ末端でアシル化することができる、例示的なチオエーテルペプチドの様々なアミノ酸配列を示す。
【００８２】
配列番号１〜２１および２５〜３２は、それらのＮ末端またはＣ末端のいずれかで二量体化して本発明による様々なチオエーテルダイマー化合物を形成することができる、例示的なモノマーサブユニットのアミノ酸配列を示す。
【００８３】
配列番号２２〜２４は、それらのＣ末端で二量体化して本発明による様々なチオエーテルダイマー化合物を形成することができる、モノマーサブユニットのアミノ酸配列を示す。
【００８４】
（発明の詳細な説明）
上記のように、インテグリンは、細胞接着分子として機能するヘテロダイマーである。α４インテグリンのα４β１およびα４β７は、胃腸管全体でのリンパ球遊走で必須の役割を果たす。それらは、ＢおよびＴリンパ球、単球ならびに樹状細胞を含むほとんどの白血球で発現され、そこでは、それらはそれらのそれぞれの一次リガンド、すなわち維管束細胞接着分子（ＶＣＡＭ）および粘膜アドレッシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）への結合を通して細胞接着を媒介する。ＶＣＡＭはα４β１とα４β７の両方に結合し、ＭＡｄＣＡＭはα４β７に高度に特異的であるという点で、ＶＣＡＭおよびＭＡｄＣＡＭは結合特異性で異なる。
【００８５】
本発明は、インテグリンアンタゴニスト活性を有することが示されたチオエーテルペプチド（例えば、ペプチドモノマーおよびダイマー）に一般に関する。特に、本発明は、チオエーテル結合を通して環化構造を形成する様々なペプチドに関する。ある特定の実施形態では、チオエーテル結合は、上流のアミノ酸または芳香族酸基と下流の含硫アミノ酸またはそのアイソスターの間で形成される共有結合を通して環化される。驚くべきことに、上流のアミノ酸または芳香族酸基が２−メチルベンゾイルであるときに形成されるチオエーテル結合は、優れた効力を示す。一部の実施形態では、２−メチルベンゾイルを含まないチオエーテルペプチドと比較して、２−メチルベンゾイルを含むチオエーテルペプチドは優れた効力を有する。本発明の一部の態様は、２−メチルベンゾイルを含むチオエーテルペプチドインテグリン阻害剤が、非環化インテグリンペプチド阻害剤と比較して優れた効力を示すことを企図する。一部の実施形態では、２−メチルベンゾイルを含むチオエーテルペプチドインテグリン阻害剤は、この部分を含まない他のインテグリンペプチド阻害剤と比較して優れた効力を示す。本明細書で用いるように、「優れた効力」は、より大きいか、より高いか、より優れているかまたは改善された効力を意味すると、当業者によって理解される。
【００８６】
ＶＣＡＭおよびＭＡｄＣＡＭの発現プロファイルの差は、炎症性疾患におけるそれらの役割の最も納得のいく証拠を提供する。両方とも、腸で構成的に発現されるが、ＶＣＡＭ発現は末梢器官に拡張し、ＭＡｄＣＡＭ発現は胃腸管器官に限られる。さらに、腸での上昇したＭＡｄＣＡＭ発現は、クローン病、潰瘍性大腸炎およびＣ型肝炎を含むいくつかの腸関連炎症性疾患と今では関連付けられている。
【００８７】
本発明のチオエーテルペプチドモノマーおよびダイマー分子は、疾患の治療のための他の組成物および手法と併用することができる。さらに、本発明のモノマーまたはダイマー分子は、薬学的に許容され得る賦形剤と、および任意選択に生分解性ポリマーなどの持続的放出マトリックスと組み合わせて治療組成物を形成することができる。
【００８８】
定義
本明細書で用いるように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに別に指図しない限り、複数への言及を含む。
【００８９】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が本明細書で用いられるとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」で置換されている同じ実施形態も本発明が含むものと理解される。
【００９０】
本明細書で用いられるように、以下の用語は指示される意味を有する。
【００９１】
用語「ペプチド」は、本明細書で用いるように、ペプチド結合によって一緒に接合されている２つまたはそれを超えるアミノ酸の配列を含む構造を広く指す。特定の実施形態では、それは、ペプチド結合によって一緒に接合されている２つまたはそれを超えるアミノ酸の配列を指す。この用語は、アミノ酸のポリマーの特定の長さを暗示しないことも、そのポリペプチドが組換え技術、化学的もしくは酵素的合成を用いて産生されるか、または天然に存在するかどうかを暗示または区別することをそれは目的としないことも理解すべきである。用語「ペプチド」は、本明細書で総称的に用いられるように、ペプチドモノマーとペプチドダイマーの両方を含む。
【００９２】
本明細書で用いる用語「モノマー」は、「ペプチドモノマー」、「ペプチドモノマー分子」または「モノマーペプチド」と呼ぶこともできる。用語「モノマー」は、ペプチド結合によって一緒に接合されている２つまたはそれを超えるアミノ酸の単一の配列を表す。
【００９３】
用語「ダイマー」は、本明細書で用いるように、それらのそれぞれのＣ末端またはＮ末端で連結する２つのモノマーペプチドサブユニット（例えば、チオエーテルモノマーペプチド）を含むペプチドを広く指す。本発明のダイマーは、インテグリンアンタゴニストとして機能するホモダイマーまたはヘテロダイマーを含むことができる。用語「ダイマー」は、本明細書で「ペプチドダイマー」、「ペプチドダイマー分子」、「ダイマーペプチド」または「ダイマー化合物」と呼ぶこともできる。用語「モノマーペプチドサブユニット」は、本明細書において、「モノマーサブユニット」、「ペプチドモノマーサブユニット」、「ペプチドサブユニット」、「ペプチドダイマーサブユニット」、「ダイマーサブユニット」、「モノマーサブユニット」または「ペプチドダイマーのサブユニット」と呼ぶこともできる。
【００９４】
用語「チオエーテル」は、本明細書で用いるように、上流のアミノ酸または芳香族酸基と下流の含硫アミノ酸またはそのアイソスターの間で形成される環化共有結合、すなわちＣ−Ｓ結合を指す。
【００９５】
用語「リンカー」は、本明細書で用いるように、２つのチオエーテルモノマーサブユニットを一緒に連結してダイマーを形成することが可能な化学構造を広く指す。
【００９６】
用語「Ｌ−アミノ酸」は、本明細書で用いるように、ペプチドの「Ｌ」異性体形を指し、反対に、用語「Ｄ−アミノ酸」はペプチドの「Ｄ」異性体形を指す。本明細書に記載されるアミノ酸残基は「Ｌ」異性体形であることが好ましいが、所望の機能がペプチドによって保持される限り、「Ｄ」異性体形の残基が任意のＬ−アミノ酸残基のために置換されてもよい。
【００９７】
特記しない限り、用語「ＮＨ２」は、本明細書で用いるように、ポリペプチドのアミノ末端に存在する遊離アミノ基を指す。用語「ＯＨ」は、本明細書で用いるように、ペプチドのカルボキシ末端に存在する遊離カルボキシ基を指す。さらに、用語「Ａｃ」は、本明細書で用いるように、ポリペプチドのＮ末端のアシル化を通したアセチル保護を指す。示される場合、「ＮＨ２」はアミノ酸の遊離アミノ基側鎖を指す。示される場合、用語「Ａｃ」は、本明細書で用いるように、ＮＨ２基のあるアミノ酸のアシル化を指す。
【００９８】
用語「カルボキシ」は、本明細書で用いるように、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００９９】
用語「アイソスター」または「アイソスター代替物」は、本明細書で用いるように、特定されたアミノ酸に類似の化学的および／または構造的な特性を有する、任意のアミノ酸または他の類似部分を指す。特定の実施形態では、アミノ酸の「アイソスター」または「適するアイソスター」は、アミノ酸が水のような極性溶媒と接触する側鎖の傾向に基づいて以下のクラスに属する、同じクラスの別のアミノ酸である：疎水性（水と接触する傾向が低い）、極性または荷電（水との非常に良好な接触）。荷電アミノ酸残基には、リシン（＋）、アルギニン（＋）、アスパラギン酸（−）およびグルタミン酸（−）が含まれる。極性アミノ酸には、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジンおよびチロシンが含まれる。疎水性アミノ酸には、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、システインおよびメチオニンが含まれる。アミノ酸グリシンは側鎖を有さず、上記のクラスの１つに割り当てるのは難しい。しかし、グリシンはしばしばループの中のタンパク質の表面でしばしば見出され、これらの領域に高い柔軟性を提供しており、アイソスターは類似の特徴を有することができる。プロリンは反対の効果を有し、ポリペプチド鎖のセグメントにある特定のねじれ角を課すことによってタンパク質構造に剛性を提供する。
【０１００】
用語「環化」は、本明細書で用いるように、ポリペプチド分子の一部分がポリペプチド分子の別の部分に連結して、例えばチオエーテル結合を形成することによって、閉鎖された環を形成する反応を指す。特定の実施形態では、本発明のペプチドダイマーのペプチドモノマーおよびモノマーサブユニットは、分子内チオエーテル結合を通して環化される。
【０１０１】
用語「受容体」は、本明細書で用いるように、特異的化学基または分子に親和性を有する、細胞表面または細胞内部の分子の化学基を指す。ペプチド分子と標的インテグリンの間の結合は、有用な診断ツールを提供することができる。
【０１０２】
用語「インテグリン関連疾患」は、本明細書で用いるように、インテグリン結合の結果として現れ、インテグリンアンタゴニストの投与を通して治療することができる適応症を指す。
【０１０３】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書で用いるように、本発明の化合物の塩または双性イオンの形を表し、それらは水または油に溶解性または分散性であり、不当な毒性、刺激およびアレルギー性応答なしで疾患の治療のために適し、理にかなった有益性／リスク比に相応し、それらの使用目的に有効である。塩は、化合物の最終単離および精製の間に、または適する酸とアミノ基を反応させることによって別々に調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。同様に、本発明の化合物中のアミノ基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリル；ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルで四級化することができる。治療的に許容され得る付加塩を形成するために採用することができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。
【０１０４】
用語「Ｎ（アルファ）メチル化」は、本明細書で用いるように、一般にＮ−メチル化とも呼ばれる、アミノ酸のアルファアミンのメチル化を述べる。
【０１０５】
用語「ｓｙｍメチル化」または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ」は、本明細書で用いるように、アルギニンのグアニジン基の２つの窒素の対称的なメチル化を述べる。さらに、用語「ａｓｙｍメチル化」または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ」は、アルギニンのグアニジン基の単一の窒素のメチル化を述べる。
【０１０６】
用語「アシル化有機化合物」は、本明細書で用いるように、カルボン酸官能性を有する様々な化合物を指し、それらは、ペプチド分子のＣ末端および／またはＮ末端をアシル化するために用いることができる。アシル化有機化合物の非限定的な例には、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、シクロペンタンカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、３，３，３−トリフルオロプロペオン酸、３−フルオロメチル酪酸が含まれる。
【０１０７】
全てのペプチド配列は一般に容認された規則によって書かれ、それによるとα−Ｎ末端アミノ酸残基は左側にあり、α−Ｃ末端は右側にある。本明細書で用いるように、用語「α−Ｎ末端」は、ペプチド中のアミノ酸の遊離α−アミノ基を指し、用語「α−Ｃ末端」は、ペプチド中のアミノ酸の遊離α−カルボン酸末端を指す。
【０１０８】
ここで用いられる用語「アミノ酸」または「任意のアミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸（例えば、ａ−アミノ酸）、非天然アミノ酸、修飾されたアミノ酸および天然でないアミノ酸を含むありとあらゆるアミノ酸を指す。それは、Ｄ−およびＬ−アミノ酸の両方を含む。天然のアミノ酸には、天然に見出されるもの、例えば合わさってペプチド鎖になり、大群のタンパク質のビルディングブロックを形成する、２３個のアミノ酸が含まれる。これらは主にＬ立体異性体であるが、いくつかのＤ−アミノ酸が細菌のエンベロープおよび一部の抗生物質で見られる。「非標準」の天然アミノ酸は、ピロリシン（メタン生成生物体および他の真核生物で見出される）、セレノシステイン（多くの非真核生物ならびにほとんどの真核生物に存在する）およびＮ−ホルミルメチオニン（細菌、ミトコンドリアおよび葉緑体で開始コドンＡＵＧによってコードされる）である。「非天然」または「天然でない」アミノ酸は、天然に存在するかまたは化学的に合成された非タンパク原性のアミノ酸（すなわち、遺伝子コードに天然にコードされていないか見出されないもの）である。１４０個を超える天然アミノ酸が知られており、何千ものより多くの組合せが可能である。「非天然」アミノ酸の例には、β−アミノ酸（β３およびβ２）、ホモアミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、３置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、線状コアアミノ酸、ジアミノ酸、Ｄ−アミノ酸、アルファ−メチルアミノ酸ならびにＮ−メチルアミノ酸が含まれる。非天然または天然でないアミノ酸には、修飾されたアミノ酸も含まれる。「修飾された」アミノ酸には、アミノ酸（例えば、天然アミノ酸）であって、そのアミノ酸に天然では存在しない基、複数の基または化学部分を含むように化学修飾されたものが含まれる。
【０１０９】
一般に、本明細書で用いられる天然に存在するおよび天然に存在しないアミノアシル残基の名称は、「Nomenclature  of  α-Amino  Acids（Recommendations、１９７４年）」Biochemistry、１４巻（２号）、（１９７５年）で示されている通り、ＩＵＰＡＣ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙおよびＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによって提案された命名規則に従う。この明細書および添付の請求項で採用されるアミノ酸およびアミノアシル残基の名称および略語がそれらの提案と異なる限り、それらは読者に明らかにされる。本発明の記載で有用な一部の略語を、以下の表１で下に規定する。
【表１−１】
2020007339.tif 000002
【表１−２】
2020007339.tif 000003
【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【０１１０】
チオエーテルペプチドモノマーおよびチオエーテルペプチドダイマー
本発明は、インテグリンアンタゴニスト活性を有することが示されたチオエーテルペプチドに一般に関する。特に、本発明は、チオエーテル結合、例えば分子内チオエーテル結合を通して環化構造を形成する様々なペプチドに関する。ある特定の実施形態は、インテグリンアンタゴニスト活性のあるチオエーテルペプチドモノマーに関する。一部の実施形態は、ヘテロまたはホモモノマーチオエーテルペプチドサブユニットを含む、インテグリンアンタゴニスト活性のあるチオエーテルペプチドダイマーであって、チオエーテルペプチドサブユニットは、例えば図１に示すように、それらのＣ末端またはＮ末端のいずれかで連結する、チオエーテルペプチドダイマーに関する。ペプチドモノマーまたはペプチドサブユニットの環化構造は、下で議論されるようにペプチド分子の効力、選択性および安定性を増加させることが示された。式（Ｉ）の環化構造の非限定的な代表例を、図３に示す。一部の実施形態では、ペプチドモノマーの二量体化は、二量体化されていないペプチドと比較して効力、選択性および／または安定性を増加させる。
【０１１１】
一部の場合には、モノマーペプチドは、遊離アミンを含むＣ末端および／またはＮ末端（または遊離アミンを含むＣ末端およびＮ末端の両方）をさらに含む。同様に、ペプチドダイマーは、遊離アミンを含む１つまたは複数のＣ末端またはＮ末端を含むことができる。したがって、使用者は、ペグ化、例えば小さいペグ化（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）などの修飾基を含むように、いずれかの末端を修飾することができる。使用者は、アシル化を通していずれかの末端をさらに修飾することができる。例えば、一部の場合には、ペプチド分子のＮ末端およびＣ末端の少なくとも１つは、２−Ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、酪酸トリフルオロメチル、カルボン酸シクロペンタン、酢酸シクロプロピル、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。一部の場合には、本発明のペプチド分子は、遊離カルボキシ末端および遊離アミノ末端の両方を含み、それによって使用者は、所望の修飾を達成するためにペプチドを選択的に修飾することができる。特記しない限り、本明細書に開示されるチオエーテルペプチド、例えばチオエーテルモノマーのＣ末端残基は、アミドまたは酸であることがさらに理解される。したがって、当業者は、所望により、本発明のチオエーテルペプチドを選択的に修飾することができることを理解する。
【０１１２】
ペプチドダイマーに関しては、本教示に従って、ならびに図１および２で一般に示される通り、モノマーサブユニットは二量体化されてチオエーテルペプチドダイマー分子を形成することが理解される。本明細書に規定される通り、モノマーサブユニットは適するリンカー部分によって接合または二量体化される。遊離アミンを両方とも含むＣ末端およびＮ末端を有する、モノマーサブユニットのいくつかを示す。したがって、使用者は、Ｃ末端またはＮ末端の遊離アミンを排除し、それによって残りの遊離アミンで二量体化を許すために、モノマーサブユニットのいずれの末端も修飾することができる。したがって、モノマーサブユニットの一部は、Ｃ末端および遊離アミノ末端に遊離カルボキシまたはアミドの両方を含み、それによって使用者は、所望の末端で二量体化を達成するためにサブユニットを選択的に修飾することができる。したがって、当業者は、所望の二量体化のために単一の特異アミンを達成するために、本発明のモノマーサブユニットを選択的に修飾することができることを理解する。
【０１１３】
特記しない限り、本明細書に開示されるモノマーサブユニットのＣ末端残基はアミドであることがさらに理解される。さらに、当技術分野で一般に理解されているように、Ｃ末端の二量体化はアミン官能性を有する側鎖のある、適するアミノ酸を用いて促進されるものと理解される。特定の実施形態では、リンカーは、ペプチドモノマーサブユニットの各々のＣ末端アミノ酸の官能性アミン基に結合して、ダイマーを形成する。当技術分野で一般に理解される通り、Ｎ末端残基に関して、二量体化は、末端残基の遊離アミンを通して達成することができるか、または遊離アミンを有する、適するアミノ酸側鎖を用いて達成することができることが一般に理解される。
【０１１４】
特定の実施形態では、ダイマーはスルフヒドリル基を通して、例えばダイマーの各モノマーサブユニットのＣ末端を通して二量体化される。図５は、そのサブユニットが、２つの含硫アミノ酸をつなぐリンカーによってそれらのそれぞれのＣ末端で整列、連結して、本発明のスルフヒドリル−スルフヒドリル架橋を連結するペプチドダイマーを形成する、インテグリンアンタゴニストモノマーサブユニットの対を示し、式中、Ｘ１およびＸ２はＨまたはＭｅであり、リンカー（Ｙ）は、示す通りに規定される。特定の実施形態では、リンカー（Ｙ）は、ホモ二官能性マレイミド架橋剤、二ハロゲン化物、１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，２−ビス（クロロメチル）ベンゼン、１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，３−ビス（クロロメチル）ベンゼン、１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，４−ビス（クロロメチル）ベンゼン、３，３’−ビス−ブロモメチル−ビフェニル、または２，２’−ビス−ブロモメチル−ビフェニルを含むことができる。ある特定のハロアセチル架橋剤は、ヨードアセチルまたはブロモアセチル基を含有する。ある特定の実施形態では、これらのホモ二官能性のリンカーはスペーサーを含有することができ、例えば、ＰＥＧまたは脂肪族鎖を含む。
【０１１５】
一部の場合には、Ｎ末端二量体化は、限定されずに、アセチル、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、シクロペンタンカルボン酸、３，３，３−トリフルオロプロペオン酸および３−フルオロメチル酪酸を含む、本明細書に開示されるアシル化有機化合物および方法の１つを用いてＣ末端をアシル化することによって進められる。例えば、Ｃ末端の二量体化が所望の場合は、適する連結部分によってＣ末端が接合されてチオエーテルダイマー化合物を提供する前に、それぞれのモノマーサブユニットのＮ末端が一般にアシル化される。逆に、Ｎ末端の二量体化が所望の場合は、Ｃ末端が遊離アミンを含むときはそれぞれのモノマーサブユニットのＣ末端をアシル化することができ、Ｎ末端は、適する連結部分によって接合されてチオエーテルダイマー化合物を提供する。
【０１１６】
本発明のペプチドモノマーおよびダイマー、またはそのペプチドサブユニットは、１つまたは複数の末端修飾基をさらに含むことができる。少なくとも１つの実施形態では、ペプチドの末端は、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、４００Ｄａから４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、４０，０００Ｄａから８０，０００Ｄａの分子量を有するＰＥＧ、ＩＤＡ、ＡＤＡ、グルタル酸、コハク酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、ＡＡＤＡ、ならびに適する脂肪族、芳香族およびヘテロ芳香族からなる非限定群から選択される末端修飾基を含むように修飾される。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、ペプチドモノマーまたはペプチドダイマーサブユニットのＮ末端またはＣ末端は、修飾基に連結される。ある特定の実施形態では、ペプチドのＮ末端は、例えば式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の、Ｘａａ１、Ｘａａ２およびＸａａ３によって例えば表される、１つから３つの適する基によって修飾される。同様に、ある特定の実施形態では、ペプチドのＣ末端は、適する基によって修飾される。例えば、Ｃ末端はアシル化することができる。一部の場合には、Ｃ末端は、本明細書に開示される、適するリンカー部分をさらに含む。ある特定の実施形態では、Ｃ末端は、ＮＨ２またはＯＨを含む。
【０１１８】
本明細書に記載されるペプチドダイマーまたはペプチドモノマーの一部の実施形態については、Ｘａａ１〜Ｘａａ５、Ｘａａ７〜Ｘａａ９およびＸａａ１１〜Ｘａａ１２のいずれもＮ（アルファ）メチル化される。Ｘａａ５は、さらにＡｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍまたはＡｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍであってもよく、Ｘａａ１１は、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）または４−Ｍｅ−Ｐｈｅであってもよい。Ｎ末端は、さらにアシル化されてもよい。一部の場合には、Ｘａａ１〜Ｘａａ４およびＸａａ１１〜Ｘａａ１４のいずれもアシル化される。例えば、一部の場合には、Ｘａａ８〜Ｘａａ１１の位置の１つまたは複数の残基は、２−Ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸および３−フェニルプロピオン酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。一部の場合には、Ｘａａ１〜Ｘａａ４およびＸａａ１１〜Ｘａａ１４の位置の１つまたは複数の残基は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイルおよびラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸およびグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。一部の場合には、小さいＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前のスペーサーとして用いられる。
【０１１９】
本明細書に記載されるペプチドダイマー、ペプチドダイマーサブユニットまたはペプチドモノマーの一部の実施形態では、Ｎ末端は適するリンカー部分または他の修飾基をさらに含む。本明細書に記載されるペプチドモノマーの一部の実施形態では、Ｎ末端はさらにアシル化されてもよい。
【０１２０】
末端修飾基の非限定的な例を、表２に提供する。
【表２−１】
2020007339.tif 000008
【表２−２】
2020007339.tif 000009
【表２−３】
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【０１２１】
本発明のリンカー部分は、本明細書の教示に適合する任意の構造、長さおよび／またはサイズを含むことができる。少なくとも１つの実施形態では、リンカー部分は、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ４−ビオチン、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＡＤＡ、Ｂｏｃ−ＩＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、トリアジン、Ｂｏｃ−トリアジン、ＩＤＡ−ビオチン、ＰＥＧ４−ビオチン、ＡＡＤＡ、適する脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族、および概ね４００Ｄａから概ね４０，０００Ｄａまたは概ね４０，０００Ｄａから概ね８０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールをベースとしたリンカーからなる非限定的な群から選択される。
【０１２２】
リンカーがＩＤＡ、ＡＤＡ、または遊離アミンを有する任意のリンカーであるとき、それは、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、ラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸およびグルタル酸、１０から２０の炭素単位を有する直鎖脂肪族酸、コール酸および他の胆汁酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化することができる。一部の場合には、小さいＰＥＧ（ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）、ＧｌｕまたはＡｓｐが、アシル化の前のスペーサーとして用いられる。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、２つの含硫Ｃ末端またはＮ末端アミノ酸をつなぐことによって、リンカーは２つのモノマーサブユニットをつないでいる。一部の実施形態では、２つの含硫アミノ酸は、二ハロゲン化物、脂肪族鎖またはＰＥＧを含むリンカーによってつながっている。ある特定の実施形態では、各モノマーサブユニットのＣ末端で含硫Ｃ末端アミノ酸をつなぐことによって、リンカーは２つのモノマーサブユニットをつないでいる。一部の実施形態では、２つの含硫アミノ酸は、ホモ二官能性マレイミド架橋剤、二ハロゲン化物、１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，２−ビス（クロロメチル）ベンゼン、１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，３−ビス（クロロメチル）ベンゼン、１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，４−ビス（クロロメチル）ベンゼン、３，３’−ビス−ブロモメチル−ビフェニル、または２，２’−ビス−ブロモメチル−ビフェニルを含むリンカーによってつながっている。特定のハロアセチル架橋剤は、ヨードアセチルまたはブロモアセチル基を含有する。これらのホモ二官能性リンカーは、ＰＥＧまたは脂肪族鎖を含むスペーサーを含有することができる。
【０１２４】
適するリンカー部分の非限定的な例を、表３に提供する。
【表３−１】
2020007339.tif 000011
【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【０１２５】
本発明は、表１に示すか本明細書に記載されるそれらのいずれも非限定的に含む、様々な修飾されたアミノ酸で置換された様々なチオエーテルペプチドモノマーまたはチオエーテルペプチドダイマー（および、それらのサブユニット）をさらに含む。例えば、一部のペプチドは、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｅｎ、Ｓａｒ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、ＨＬｅｕ、２−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｂｉｐ、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、β−ＨＴｒｐ、β−ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、２−２−インダン、１−１−インダン、シクロブチル、β−ＨＰｈｅ、ＨＬｅｕ、Ｇｌａ、ＨＰｈｅ、１−Ｎａｌ、Ｎｌｅ、ホモアミノ酸、Ｄ−アミノ酸、３−３−ｄｉＰｈｅ、シクロブチル−Ａｌａ、ＨＣｈａ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、４−ｇｕａｎおよび様々なＮ−メチル化アミノ酸を含む。類似の所望の結果を達成するために追加の置換を加えることができること、およびそのような置換は本発明の教示および精神の範囲内であることを当業者は理解する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるかまたは配列表もしくは付随する図に示すペプチド、例えばペプチドダイマーおよびペプチドモノマーまたはそれらのサブユニットのいずれも、１つまたは複数のアミノ酸置換をさらに含む、例えば、ある特定の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸残基は、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｅｎ、Ｓａｒ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、ＨＬｅｕ、２−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｂｉｐ、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、β−ＨＴｒｐ、β−ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、２−２−インダン、１−１−インダン、シクロブチル、β−ＨＰｈｅ、ＨＬｅｕ、Ｇｌａ、ＨＰｈｅ、１−Ｎａｌ、Ｎｌｅ、ホモアミノ酸、Ｄ−アミノ酸、３−３−ｄｉＰｈｅ、シクロブチル−Ａｌａ、ＨＣｈａ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、４−ｇｕａｎまたはＮ−メチル化アミノ酸、例えばＮ−メチル−Ａｒｇで置換される。
【０１２６】
本明細書で用いるように、「Ｘａａ」は、Ｄ−およびＬ−アミノ酸、アミノアシル残基またはアミノ酸位置を置換することが可能な任意の化学部分を含む、任意の天然に存在するアミノ酸、非天然アミノ酸、修飾されたアミノ酸および／または天然に存在しないアミノ酸の１つまたは複数を表すことができる。一部の実施形態では、Ｘａａは、１つを超えるアミノ酸、アミノアシル残基または化学的在住物が、ペプチド中の所与の位置を占有することができることを表す。特定の実施形態では、Ｘａａは、単一の天然に存在しないか、非天然かまたは修飾されたアミノ酸、またはアミノアシル残基もしくは化学部分（例えば、２−メチルベンゾイル部分）が、ポリペプチド中の所与の位置を占有することを表す。
【０１２７】
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【０１２８】
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４（式（Ｉ）；配列番号３８８；図１）による構造を含むチオエーテルペプチドモノマー、チオエーテルペプチドダイマー、またはダイマー分子のチオエーテルサブユニット、または薬学的に許容され得るその塩に関し、ペプチドモノマーまたはチオエーテルペプチドダイマーの片方または両方のサブユニットはＸａａ４とＸａａ１０との間にチオエーテル結合を含み、環化された構造を提供し、式中、
【０１２９】
Ｘａａ１は不在であるか、任意の天然に存在するアミノ酸、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【０１３０】
Ｘａａ２は不在であるか、またはＸａａ２は任意の天然に存在するアミノ酸、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【０１３１】
Ｘａａ３は不在であるか、またはＸａａ３は任意の天然に存在するアミノ酸、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【０１３２】
Ｘａａ４は、１つまたは２つの炭素の側鎖を有しかつＸａａ１０とチオエーテル結合を形成する、アミノ酸残基であり；
【０１３３】
Ｘａａ５は、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、Ｃａｖおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０１３４】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０１３５】
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ａｓｐおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０１３６】
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、およびＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され；
【０１３７】
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０１３８】
Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、ＰｅｎおよびＤ−Ｐｅｎからなる群から選択され；
【０１３９】
Ｘａａ１１は不在であるか、またはＧｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３−ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、芳香環置換Ｐｈｅ、芳香環置換Ｔｒｐ、芳香環置換Ｈｉｓ、ヘテロ芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、４−Ｍｅ−Ｐｈｅおよび対応するＤ−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０１４０】
Ｘａａ１２は不在であるか、またはＸａａ１２はＧｌｕ、アミド、Ｌｙｓ、ＣＯＯＨ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、適するアイソスター、および対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【０１４１】
Ｘａａ１３は不在であってもよいか、またはＸａａ１３は、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【０１４２】
Ｘａａ１４は不在であるか、またはＸａａ１４は、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスター、対応するＤ−アミノ酸および対応するＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択される。
【０１４３】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘａａ４は、修飾されたＳｅｒ、修飾されたＨＳｅｒ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、Ｘａａ１０とチオエーテル結合を形成することが可能である。他の場合には、Ｘａａ４は、１つから４つの炭素を有しかつＸａａ１０とチオエーテル結合を形成することが可能である、脂肪族酸である。一部の場合には、Ｘａａ４は、Ｘａａ１０とチオエーテル結合を形成する修飾された２−メチル基を有する、５または６員環の脂環式酸である。一部の実施形態では、Ｘａａ４は、アセチル、プロピオニル、アルファ−ブロモイソブチリルまたは２−メチルベンゾイルである。特定の実施形態では、Ｘａａ４は、Ｘａａ１０とチオエーテル結合を形成する２−メチルベンゾイル部分である。
【０１４４】
本発明は、式（Ｉ）または本明細書に記載の他の式もしくは表のいずれかに示すのと同じ構造を含むが、チオエーテル結合は逆の配向にあるペプチドも含む。本発明のそのような実施形態では、Ｘａａ４に示すアミノ酸残基または他の化学部分はＸａａ１０に代わりに存在し、Ｘａａ１０に示すアミノ酸残基はＸａａ４に代わりに存在する、すなわち、生じるチオエーテル結合の硫黄を含むアミノ酸残基はＸａａ１０の代わりにＸａａ４に位置し、Ｘａａ４とチオエーテル結合を形成することが可能な炭素側鎖を有するアミノ酸残基または他の部分はＸａａ１０に位置すると一般に考えることができる。しかし、この逆の配向では、位置Ｘａａ１０のアミノ酸または化学部分は、遊離アミンを含むものである。例えば、特定の実施形態では、Ｘａａ１０のアミノ酸は、例えばホモセリン（ＯＴＢＤＭＳ）などの保護されたホモセリンである。したがって、式（Ｉ）の特定の逆配向実施形態では、Ｘａａ１０は、１つまたは２つの炭素の側鎖を有しかつＸａａ４とチオエーテル結合を形成する、アミノ酸残基であり、Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、ＰｅｎおよびＤ−Ｐｅｎからなる群から選択される。他の式および表の対応する位置に存在するアミノ酸残基および他の化学部分の具体例は、本明細書に記載される。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、チオエーテルペプチドダイマーは、式（Ｉ）の２つのペプチドモノマーサブユニットを含み、これらのサブユニットはそれらのＣ末端またはＮ末端を通してリンカー部分によって連結される。一実施形態では、それらはそれらの両方のＣ末端を通して連結される。
【０１４６】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ−１）（配列番３８９）：
【０１４７】
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４（式（Ｉ−１））による構造を含むチオエーテルペプチド分子（例えば、ペプチドモノマー、ペプチドダイマーまたはペプチドダイマーサブユニット）、または薬学的に許容され得るその塩を含み、ペプチドは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間にチオエーテル結合を含み、式中：
【０１４８】
Ｘａａ１は不在であるか、またはＸａａ１は任意のアミノ酸であり；
【０１４９】
Ｘａａ２は不在であるか、またはＸａａ２は任意のアミノ酸であり；
【０１５０】
Ｘａａ３は不在であるか、またはＸａａ３は任意のアミノ酸であり；
【０１５１】
Ｘａａ４は、１つまたは２つの炭素の側鎖を有しかつＸａａ１０とチオエーテル結合を形成することが可能である、アミノ酸、脂肪族酸、脂環式酸または修飾された２−メチル芳香族酸であり；
【０１５２】
Ｘａａ５は、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ））、Ｐｈｅ（４−カルバモイルアミノ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０１５３】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；ここで、式（Ｉ−１）がダイマーペプチドサブユニットを対象とするならば、一部の実施形態では、Ｘａａ６はＳｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０１５４】
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ａｓｐおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０１５５】
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、およびＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され；
【０１５６】
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｃｐａ、Ａｏｃ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０１５７】
Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ＰｅｎおよびＰｅｎ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
【０１５８】
Ｘａａ１１は不在であるか、またはＸａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、ＳａｒおよびＳｅｒ、芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３−ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、芳香環置換Ｐｈｅ、芳香環置換Ｔｒｐ、芳香環置換Ｈｉｓ、ヘテロ芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、４−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ａｉｃ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（４ＣＦ３）および対応するＤ−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０１５９】
Ｘａａ１２は不在であるか、またはＸａａ１２は、芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、アミド、Ｌｙｓ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｆ（４−ＣＯＯＨ）、Ｔｉｃ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｔｈｒ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【０１６０】
Ｘａａ１３は不在であるか、またはＸａａ１３は任意のアミノ酸であり；
【０１６１】
Ｘａａ１４は不在であるかまたは任意のアミノ酸であり、ここで、ある特定の実施形態では、式（Ｉ−１）がペプチドダイマーまたはそのサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１４は不在であるか、またはアミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスター、対応するＤ−アミノ酸および対応するＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択される。
【０１６２】
一部の実施形態では、Ｘａａ４は、アセチル、プロピオニル、アルファ−ブロモイソブチリルまたは２−メチルベンゾイルである。特定の実施形態では、Ｘａａ４は２−メチルベンゾイルである。特定の実施形態では、Ｘａａ４は２−メチルベンゾイルである。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、チオエーテルペプチドダイマーは、式（Ｉ−１）の２つのペプチドモノマーサブユニットを含み、これらのサブユニットはそれらのＣ末端またはＮ末端を通してリンカー部分によって連結される。一実施形態では、それらはそれらの両方のＣ末端を通して連結される。
【０１６４】
特定の実施形態では、式（Ｉ−１）はペプチドモノマーまたはペプチドダイマー（またはそのサブユニット）を対象とし、Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−ＡｓｐおよびＤ−Ａｓｐからなる群から選択される。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１３は存在し、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は存在する。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスター、対応するＤ−アミノ酸および対応するＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、ＤａｐまたはＤａｂである。特定の実施形態では、式（Ｉ−１）はダイマーペプチドまたはそのサブユニットを対象とし、Ｘａａ１４は、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓまたはＰｅｎである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１２およびＸａａ１３は不在であり、Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、ＤａｐまたはＤａｂである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１３は不在であり、Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、ＤａｐまたはＤａｂである。一部の実施形態では、Ｘａａ１２、Ｘａａ１３およびＸａａ１４は不在である。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０のすぐカルボキシル側にあるアミノ酸は芳香族アミノ酸である。
【０１６８】
特定の実施形態では、式Ｉ−１はペプチドモノマー、ダイマーまたはそのサブユニットを対象とし、Ｘａａ１、Ｘａａ２またはＸａａ３のいずれか１つまたは複数は、任意の天然に存在するアミノ酸、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。
【０１６９】
特定の実施形態では、Ｘａａ４は、１つまたは２つの炭素の側鎖を有するアミノ酸残基である。
【０１７０】
特定の場合、本明細書に記載される式およびペプチドのいずれのペプチドモノマー、ダイマーまたはそのサブユニットは、Ｘａａ４を含み、Ｘａａ４は、修飾されたＳｅｒ、修飾されたホモＳｅｒ（例えば、ホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌ）、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。他の場合には、Ｘａａ４は、１つから４つの炭素を有しかつＸａａ１０とチオエーテル結合を形成する、脂肪族酸である。一部の場合には、Ｘａａ４は、Ｘａａ１０とチオエーテル結合を形成する修飾された２−メチル基を有する、５または６員環の脂環式酸である。一部の実施形態では、Ｘａａ４は２−メチルベンゾイル部分である。
【０１７１】
一部の実施形態については、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、Ｘａａ１３およびＸａａ１４の少なくとも１つは、Ｎ（アルファ）メチル化される。一部の場合には、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａ４、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、Ｘａａ１３およびＸａａ１４の少なくとも１つは、アシル化される。例えば、一部の場合には、Ｘａａ１〜Ｘａａ４およびＸａａ１１〜Ｘａａ１４の位置の１つまたは複数の残基は、アシル化有機シスエスチル（cisestyl）、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイルおよびラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸およびグルタル酸でアシル化される。一部の場合には、小さいＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前のスペーサーとして用いられる。本発明は、式（Ｉ−１）の逆順チオエーテル結合実施形態も含み、式中、Ｘａａ１０は、１つまたは２つの炭素の側鎖を有し、Ｘａａ４とチオエーテル結合を形成することが可能である、アミノ酸、脂肪族酸、脂環式酸または修飾された２−メチル芳香族酸であり；Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ＰｅｎおよびＰｅｎ（＝Ｏ）からなる群から選択される。この逆の配向では、位置Ｘａａ１０のアミノ酸または化学部分は、遊離アミンを含むものである。遊離アミンを提供するアミノ酸または化学部分の１つの例は、ホモセリンまたは保護されたホモセリン、例えばホモセリン（ＯＴＢＤＭＳ）である。
【０１７２】
一態様では、本発明は、式（Ｉ−２）（配列番３４）：
【０１７３】
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４（式Ｉ−２）による構造を含むペプチド（例えば、ペプチドモノマー、ペプチドダイマーまたはペプチドダイマーサブユニット）、または薬学的に許容され得るその塩を提供し、ペプチド分子は、Ｘａａ４とＸａａ１０との間にチオエーテル結合を含み、式中：
【０１７４】
Ｘａａ１は不在であるか、またはＸａａ１は任意の天然に存在するアミノ酸、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【０１７５】
Ｘａａ２は不在であるか、またはＸａａ２は任意の天然に存在するアミノ酸、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【０１７６】
Ｘａａ３は不在であるか、またはＸａａ３は任意の天然に存在するアミノ酸、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【０１７７】
Ｘａａ４は、１つまたは２つの炭素の側鎖を有しかつＸａａ１０とチオエーテル結合を形成することが可能である、アミノ酸、脂肪族酸、脂環式酸または修飾された２−メチル芳香族酸であり；
【０１７８】
Ｘａａ５は、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミルアミノ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモ−Ａｒｇ、ＴｙｒおよびＨｉｓ、および適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０１７９】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０１８０】
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ａｓｐおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；ある特定の実施形態では、式（Ｉ−２）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０１８１】
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、ｈＬｅｕ、Ｎｌｅ、およびＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され；
【０１８２】
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ホモＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕ、Ｃｐａ、Ａｏｃおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０１８３】
Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、修飾されたホモＳｅｒおよび修飾されたＳｅｒからなる群から選択され；ある特定の実施形態では、式（Ｉ−２）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、ＰｅｎおよびＤ−Ｐｅｎからなる群から選択され；
【０１８４】
Ｘａａ１１は不在であるか、またはＸａａ１１は、芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸、Ｔｉｃおよび対応するＤ−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０１８５】
Ｘａａ１２は不在であるか、またはＸａａ１２は、芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ｔｉｃおよび対応するＤ−アミノ酸および適するアイソスターからなる群から選択され；
【０１８６】
Ｘａａ１３は不在であるか、またはＸａａ１３は、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【０１８７】
一部の実施形態では、式（Ｉ−２）がペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ１４は任意のアミノ酸であり；
【０１８８】
他の実施形態では、式（Ｉ−２）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスター、対応するＤ−アミノ酸および対応するＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択される。
【０１８９】
本発明は、式（Ｉ−２）の逆順チオエーテル結合実施形態も企図し、式中、Ｘａａ１０は、遊離ＮＨ２基を有しかつＸａａ４とチオエーテル結合を形成することが可能である、アミノ酸、脂肪族酸、脂環式酸または修飾された２−メチルベンゾイル部分の酸であり；Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎからなる群から選択され；ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ホモＣｙｓおよびＰｅｎからなる群から選択される。
【０１９０】
一態様では、本発明は、式（Ｉ−３）（配列番３５）：
【０１９１】
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４（式（Ｉ−３））による構造を含むペプチド（例えば、ペプチドモノマー、ペプチドダイマーまたはペプチドダイマーサブユニット）、または薬学的に許容され得るその塩を提供し、式中、
【０１９２】
Ｘａａ１は不在であるか、Ａｃまたは任意のアミノ酸であり；
【０１９３】
Ｘａａ２は不在であるか、Ａｃまたは任意のアミノ酸であり；
【０１９４】
Ｘａａ３は不在であるか、Ａｃまたは任意のアミノ酸であり；
【０１９５】
Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、ホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌ、ホモ−Ｓｅｒおよび２−メチルベンゾイル部分からなる群から選択され；
【０１９６】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボニルアミノ）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモ−Ａｒｇ、ホモ−Ａｒｇ、ＴｙｒおよびＨｉｓからなる群から選択され；
【０１９７】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＩｌｅまたはＴｈｒであり；一部の実施形態では、式Ｉ−３がペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ６はＳｅｒであり；
【０１９８】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０１９９】
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕおよびＮｌｅからなる群から選択され；
【０２００】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
【０２０１】
Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、修飾されたホモＳｅｒおよび修飾されたＳｅｒからなる群から選択され；一部の実施形態では、式Ｉ−３がペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ホモＣｙｓおよびＰｅｎからなる群から選択され；
【０２０２】
Ｘａａ１１は不在であるか、または、芳香族アミノ酸および置換された芳香族アミノ酸からなる群から選択され；
【０２０３】
Ｘａａ１２は不在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕおよび対応するＤ−アミノ酸および適するアイソスターからなる群から選択され；
【０２０４】
Ｘａａ１３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり、特定の実施形態では、Ｘａａ１３は不在であるかまたはＰｒｏであり；
【０２０５】
一部の実施形態では、式Ｉ−３がペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ１４は任意のアミノ酸であり；
【０２０６】
他の実施形態では、式Ｉ−３がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１４は不在であるかまたは、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスター、対応するＤ−アミノ酸および対応するＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択される。
【０２０７】
本発明は、式（Ｉ−３）の逆配向チオエーテル結合実施形態も含み、式中、Ｘａａ１０は、ホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌ、ホモ−Ｓｅｒ、修飾されたホモ−Ｓｅｒ（例えば、ホモＳｅｒ（ＯＴＢＤＭＳ））および遊離ＮＨ２基を有する２−メチルベンゾイル部分からなる群から選択され；Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎからなる群から選択され；一部の実施形態では、Ｘａａ１０は、ホモ−Ｓｅｒ、修飾されたホモ−Ｓｅｒおよび２−メチルベンゾイル部分からなる群から選択される。
【０２０８】
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）のものを非限定的に含む、本明細書に記載されるペプチドのいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎおよび２−メチルベンゾイル部分から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、修飾されたＳｅｒ、修飾されたホモＳｅｒ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。一実施形態では、Ｘａａ４は、ホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌ（Ｘａａ１０とチオエーテル結合が形成され、それによってＣｌが除去される前）またはホモＳｅｒ前駆体（例えば、ホモＳｅｒ（Ｏ−ＴＢＤＭＳ）である。他の場合には、Ｘａａ４は、１つから４つの炭素を有しかつＸａａ１０とチオエーテル結合を形成する、脂肪族酸である。一部の場合には、Ｘａａ４は、Ｘａａ１０とチオエーテル結合を形成する修飾された２−メチル基を有する、５または６員環の脂環式酸である。一部の場合には、Ｘａａ４は２−メチルベンゾイル部分である。一部の実施形態では、Ｘａａ１０の直接カルボキシル側にあるアミノ酸は芳香族アミノ酸である。一部の実施形態では、Ｘａａ７はＡｓｐである。
【０２０９】
別の分子に結合したとき、ある特定のアミノ酸および他の化学部分が修飾されることを、当業者は理解する。例えば、それが別のアミノ酸側鎖と分子内架橋を形成するとき、アミノ酸側鎖を修飾することができる。さらに、チオエーテル結合を通してホモ−Ｓｅｒ−ＣｌがＣｙｓまたはＰｅｎなどのアミノ酸に結合するとき、Ｃｌ部分が放出される。したがって、本明細書で用いるように、本発明のペプチドダイマー（例えば、位置Ｘａａ４または位置Ｘａａ１０）に存在する、ホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌなどのアミノ酸または修飾されたアミノ酸への言及は、分子内結合の形成の前および後の両方のペプチドに存在するそのようなアミノ酸または修飾されたアミノ酸の形を含むことを意味する。
【０２１０】
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）のものを非限定的に含む、本明細書に記載されるペプチドのいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３−ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、芳香環置換Ｐｈｅ、芳香環置換Ｔｒｐ、芳香環置換Ｈｉｓ、ヘテロ芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、４−Ｍｅ−Ｐｈｅおよび対応するＤ−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択される。本明細書に記載されるモノマーペプチドのいずれかの特定の実施形態では、Ｘａａ１１は、芳香族アミノ酸または置換された芳香族アミノ酸である。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｐｈｅ（４ｔＢｕ）、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−ＬｙｓまたはＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓである。
【０２１１】
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）のものを非限定的に含む、本明細書に記載されるペプチドのいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ１２は、Ｇｌｕ、アミド、Ｌｙｓ、ＣＯＯＨ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。
【０２１２】
本明細書に記載される化合物および属のいずれかの特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミルアミノ）およびＮ−Ｍｅ−ホモ−Ａｒｇからなる群から選択され；Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、ＮｌｅおよびＶａｌからなる群から選択され；Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕおよびＣｐａからなる群から選択され；Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）およびＰｈｅ（４ｔＢｕ）からなる群から選択され；Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択され；または、Ｘａａ１３はＰｒｏである。
【０２１３】
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）のものを含む、本明細書に記載されるペプチドのいずれかの特定の実施形態では、Ｘａａ８は、Ｐｒｏでない。式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）のものを含む、本明細書に記載されるペプチドのいずれかの特定の実施形態では、Ｘａａ９は、Ｐｒｏでない。
【０２１４】
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）のものを非限定的に含む、本明細書に記載されるペプチド（例えば、ペプチドモノマー、ペプチドダイマーまたはペプチドダイマーサブユニット）のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスター、対応するＤ−アミノ酸および対応するＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、ＤａｐまたはＤａｂである。ペプチドダイマーサブユニットのいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ１４（またはＣ末端アミノ酸）は、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓまたはＰｅｎである。
【０２１５】
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）のものを非限定的に含む、本明細書に記載されるペプチド（例えば、ペプチドモノマー、ペプチドダイマーまたはペプチドダイマーサブユニット）のいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスター、対応するＤ−アミノ酸および対応するＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択される。
【０２１６】
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）のものを非限定的に含む、本明細書に記載されるペプチドのいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ１４は、遊離アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−ＤａｂまたはＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０２１７】
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）のものを非限定的に含む、本明細書に記載されるペプチド（例えば、ペプチドモノマー、ペプチドダイマーまたはペプチドダイマーサブユニット）のいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ１０の直接Ｃ末端側にあるアミノ酸残基は、芳香族アミノ酸である。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０の直接Ｃ末端側にあるアミノ酸は、芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸およびＴｉｃから選択される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０の直接Ｃ末端側にあるアミノ酸は、芳香族アミノ酸である。
【０２１８】
本明細書で式（Ｉ−Ａ）（配列番号３６）と呼ぶ式（Ｉ−１）の一実施形態では、
【０２１９】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０２２０】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０２２１】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０２２２】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０２２３】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボニルアミノ）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモ−Ａｒｇ、ホモ−Ａｒｇ、ＴｙｒおよびＨｉｓからなる群から選択され；
【０２２４】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；一部の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ６はＳｅｒであり；
【０２２５】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０２２６】
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕ、ＮｌｅおよびＶａｌからなる群から選択され；
【０２２７】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；一部の実施形態では、式Ｉ−Ａがモノマーペプチドを対象とするならば、Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
【０２２８】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０２２９】
Ｘａａ１１は不在であるか、または、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、およびＳｅｒからなる群から選択され、一部の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）がダイマーペプチドサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１１は不在であるかまたは、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、およびＴｈｒからなる群から選択され；
【０２３０】
Ｘａａ１２は不在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｇｌａ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；一部の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）がペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ１２は不在であるかまたは、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；
【０２３１】
一部の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）がペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ１３は不在であるかまたは任意のアミノ酸であり；
【０２３２】
他の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１３は不在であり；
【０２３３】
一部の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）がペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ１４は任意のアミノ酸であり；
【０２３４】
他の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１４は、側鎖に遊離アミノ基を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、ＰｅｎまたはＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０２３５】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）はペプチドモノマーを対象とし、Ｘａａ１３は不在である。
【０２３６】
本明細書で式（Ｉ−Ｂ）（配列番号３７）と呼ぶ式（Ｉ−１）の一実施形態では、
【０２３７】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０２３８】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０２３９】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０２４０】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０２４１】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０２４２】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；一部の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ６はＳｅｒであり；
【０２４３】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０２４４】
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕおよびＮｌｅからなる群から選択され；
【０２４５】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
【０２４６】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０２４７】
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｓｅｒおよび任意の置換された芳香族アミノ酸および対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；一部の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
【０２４８】
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；
【０２４９】
Ｘａａ１３は、不在であり；
【０２５０】
一部の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）がペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ１４は任意のアミノ酸であり；
【０２５１】
他の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、ＰｅｎまたはＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０２５２】
本明細書で式（Ｉ−Ｃ）（配列番号３８）と呼ぶ式（Ｉ−１）の一実施形態では、
【０２５３】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０２５４】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０２５５】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０２５６】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０２５７】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０２５８】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；一部の実施形態では、式（Ｉ−Ｃ）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ６はＳｅｒであり；
【０２５９】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０２６０】
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕおよびＮｌｅからなる群から選択され；
【０２６１】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
【０２６２】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０２６３】
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ  （４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、およびＳｅｒからなる群から選択され；または
【０２６４】
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；
【０２６５】
Ｘａａ１３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；他の実施形態では、式（Ｉ−Ｃ）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１３は不在であり；
【０２６６】
一部の実施形態では、式（Ｉ−Ｃ）がペプチドモノマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１４は任意のアミノ酸であり；
【０２６７】
他の実施形態では、式（Ｉ−Ｃ）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、ＰｅｎまたはＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０２６８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｃ）はペプチドモノマーを対象とし、Ｘａａ１３は不在である。
【０２６９】
本明細書で式（Ｉ−Ｄ）（配列番号３９）と呼ぶ式（Ｉ−１）の一実施形態では、
【０２７０】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０２７１】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０２７２】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０２７３】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０２７４】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０２７５】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
【０２７６】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０２７７】
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
【０２７８】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
【０２７９】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０２８０】
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
【０２８１】
Ｘａａ１２は不在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；
【０２８２】
Ｘａａ１３は、不在であり；
【０２８３】
一部の実施形態では、式（Ｉ−Ｄ）がペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ１４は任意のアミノ酸であり；他の実施形態では、式（Ｉ−Ｄ）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０２８４】
本明細書で式（Ｉ−Ｅ）（配列番号４０）と呼ぶ式（Ｉ−１）の一実施形態では、
【０２８５】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０２８６】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０２８７】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０２８８】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０２８９】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０２９０】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
【０２９１】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０２９２】
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
【０２９３】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
【０２９４】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０２９５】
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
【０２９６】
Ｘａａ１２は不在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕおよびベータ−ホモ−Ｇｌｕからなる群から選択され；
【０２９７】
Ｘａａ１３は、不在であり；
【０２９８】
一部の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）がペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ１４は任意のアミノ酸であり；他の実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０２９９】
本明細書で式（Ｉ−Ｆ）（配列番号４１）と呼ぶ式（Ｉ−１）の一実施形態では、
【０３００】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３０１】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３０２】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３０３】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０３０４】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０３０５】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
【０３０６】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０３０７】
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
【０３０８】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり；
【０３０９】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０３１０】
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
【０３１１】
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；
【０３１２】
Ｘａａ１３は、不在であり；
【０３１３】
一部の実施形態では、式（Ｉ−Ｆ）がペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ１４は任意のアミノ酸であり；一部の実施形態では、式（Ｉ−Ｆ）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０３１４】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【０３１５】
本明細書で式（Ｉ−Ｇ）（配列番号４２）と呼ぶ式（Ｉ−１）の一実施形態では、
【０３１６】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３１７】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３１８】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３１９】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０３２０】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０３２１】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
【０３２２】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０３２３】
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
【０３２４】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり；
【０３２５】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０３２６】
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
【０３２７】
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕおよびベータ−ホモ−Ｇｌｕからなる群から選択され；
【０３２８】
Ｘａａ１３は、不在であり；
【０３２９】
一部の実施形態では、式Ｉ−Ｇがペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ１４は任意のアミノ酸であり；他の実施形態では、式Ｉ−Ｇがペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０３３０】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−ＬｙｓおよびＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【０３３１】
本明細書で式（Ｉ−Ｈ）（配列番号４３）と呼ぶ式（Ｉ−１）の一実施形態では、
【０３３２】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３３３】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３３４】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３３５】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０３３６】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０３３７】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
【０３３８】
Ｘａａ７は、Ａｓｐであり；
【０３３９】
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
【０３４０】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり；
【０３４１】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０３４２】
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
【０３４３】
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕおよびベータ−ホモ−Ｇｌｕからなる群から選択され；
【０３４４】
Ｘａａ１３は、不在であり；
【０３４５】
一部の実施形態では、式Ｉ−Ｈがペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ１４は任意のアミノ酸であり；一部の実施形態では、式Ｉ−Ｈがペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−ＬｙｓおよびＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【０３４６】
本明細書で式（Ｉ−Ｉ）（配列番号４４）と呼ぶ式（Ｉ−１）の一実施形態では、
【０３４７】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３４８】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３４９】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３５０】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０３５１】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０３５２】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
【０３５３】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０３５４】
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
【０３５５】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり；
【０３５６】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０３５７】
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、およびホモＰｈｅからなる群から選択され；
【０３５８】
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕおよびベータ−ホモ−Ｇｌｕからなる群から選択され；
【０３５９】
Ｘａａ１３は、不在であり；
【０３６０】
一部の実施形態では、式Ｉ−Ｉがペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ１４は任意のアミノ酸であり；他の実施形態では、式Ｉ−Ｉがペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−ＬｙｓおよびＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【０３６１】
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｖ）、または（Ｉ−Ａ）（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）および（Ｉ−Ｉ）のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）またはβ−Ｍｅ−Ｐｈｅであってもよい。
【０３６２】
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｖ）、または（Ｉ−Ａ）（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）および（Ｉ−Ｉ）のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘａａ１２は、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐまたはアルファ−Ｈ−Ｇｌｕであってもよい。
【０３６３】
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｖ）、または（Ｉ−Ａ）（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）および（Ｉ−Ｉ）のいずれかの特定の実施形態では、例えばペプチドがダイマーである場合は、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、ＰｅｎまたはＤ−Ｏｒｎからなる群から選択され、他の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−ＬｙｓおよびＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓから選択される。
【０３６４】
式（Ｉ−１）の一実施形態では、Ｘａａ１は不在であるか、またはＸａａ１は任意のアミノ酸であり；
【０３６５】
Ｘａａ２は不在であるか、またはＸａａ２は任意のアミノ酸であり；
【０３６６】
Ｘａａ３は不在であるか、またはＸａａ３は任意のアミノ酸であり；
【０３６７】
Ｘａａ４は、１つまたは２つの炭素の側鎖を有しかつＸａａ１０とチオエーテル結合を形成することが可能である、アミノ酸、脂肪族酸、脂環式酸または修飾された２−メチル芳香族酸であり；
【０３６８】
Ｘａａ５は、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルバモイルアミノ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０３６９】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０３７０】
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ａｓｐおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０３７１】
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、およびＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され；
【０３７２】
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｃｐａ、Ａｏｃ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０３７３】
Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ＰｅｎおよびＰｅｎ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
【０３７４】
Ｘａａ１１は不在であるか、または、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、およびＳｅｒ、芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３−ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、芳香環置換Ｐｈｅ、芳香環置換Ｔｒｐ、芳香環置換Ｈｉｓ、ヘテロ芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、４−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ａｉｃ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（４ＣＦ３）、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅおよび対応するＤ−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０３７５】
Ｘａａ１２は不在であるか、または芳香族アミノ酸、置換された芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、アミド、Ｌｙｓ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｆ（４−ＣＯＯＨ）、Ｔｉｃ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【０３７６】
Ｘａａ１３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３７７】
Ｘａａ１４は不在であるか、または任意のアミノ酸である。
【０３７８】
他の実施形態では、Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３７９】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３８０】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３８１】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０３８２】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボニルアミノ）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモ−Ａｒｇ、ホモ−Ａｒｇ、ＴｙｒおよびＨｉｓからなる群から選択され；
【０３８３】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；
【０３８４】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０３８５】
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕ、ＮｌｅおよびＶａｌからなる群から選択され；
【０３８６】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
【０３８７】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０３８８】
Ｘａａ１１は不在であるか、または、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
【０３８９】
Ｘａａ１２は不在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｇｌａ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；
【０３９０】
Ｘａａ１３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３９１】
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０３９２】
他の実施形態では、
【０３９３】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３９４】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３９５】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０３９６】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０３９７】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０３９８】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；
【０３９９】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０４００】
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕおよびＮｌｅからなる群から選択され；
【０４０１】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
【０４０２】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０４０３】
Ｘａａ１１は：Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｓｅｒおよび任意の置換された芳香族アミノ酸および対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【０４０４】
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；
【０４０５】
Ｘａａ１３は、不在であり；
【０４０６】
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０４０７】
他の実施形態では、
【０４０８】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４０９】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４１０】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４１１】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０４１２】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０４１３】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；
【０４１４】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０４１５】
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕおよびＮｌｅからなる群から選択され；
【０４１６】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
【０４１７】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０４１８】
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
【０４１９】
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；
【０４２０】
Ｘａａ１３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４２１】
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０４２２】
他の実施形態では、
【０４２３】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４２４】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４２５】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４２６】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０４２７】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０４２８】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
【０４２９】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０４３０】
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
【０４３１】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
【０４３２】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０４３３】
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
【０４３４】
Ｘａａ１２は不在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；
【０４３５】
Ｘａａ１３は、不在であり；
【０４３６】
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０４３７】
他の実施形態では、
【０４３８】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４３９】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４４０】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４４１】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０４４２】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０４４３】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
【０４４４】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０４４５】
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
【０４４６】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、ＡｏｃおよびＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され；
【０４４７】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０４４８】
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
【０４４９】
Ｘａａ１２は不在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕからなる群から選択され；
【０４５０】
Ｘａａ１３は、不在であり；
【０４５１】
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０４５２】
他の実施形態では、
【０４５３】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４５４】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４５５】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４５６】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０４５７】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０４５８】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
【０４５９】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０４６０】
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
【０４６１】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり；
【０４６２】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０４６３】
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
【０４６４】
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ベータ−ホモ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕ、対応するＤ−アミノ酸およびアイソスターからなる群から選択され；
【０４６５】
Ｘａａ１３は、不在であり；
【０４６６】
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０４６７】
他の実施形態では、
【０４６８】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４６９】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４７０】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４７１】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０４７２】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０４７３】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
【０４７４】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０４７５】
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
【０４７６】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり；
【０４７７】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０４７８】
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
【０４７９】
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕおよびベータ−ホモ−Ｇｌｕからなる群から選択され；
【０４８０】
Ｘａａ１３は、不在であり；
【０４８１】
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０４８２】
他の実施形態では、
【０４８３】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４８４】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４８５】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４８６】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０４８７】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０４８８】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
【０４８９】
Ｘａａ７は、Ａｓｐであり；
【０４９０】
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
【０４９１】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり；
【０４９２】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０４９３】
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓａｒ、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびＳｅｒからなる群から選択され；
【０４９４】
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕおよびベータ−ホモ−Ｇｌｕからなる群から選択され；
【０４９５】
Ｘａａ１３は、不在であり；
【０４９６】
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０４９７】
他の実施形態では、
【０４９８】
Ｘａａ１は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０４９９】
Ｘａａ２は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０５００】
Ｘａａ３は不在であるか、または任意のアミノ酸であり；
【０５０１】
Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分または修飾されたホモＳｅｒ、必要に応じてホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり；
【０５０２】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０５０３】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり；
【０５０４】
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり；
【０５０５】
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
【０５０６】
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり；
【０５０７】
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
【０５０８】
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）、β−Ｍｅ−Ｐｈｅ、およびホモＰｈｅからなる群から選択され；
【０５０９】
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−Ｈ−Ｇｌｕおよびベータ−ホモ−Ｇｌｕからなる群から選択され；
【０５１０】
Ｘａａ１３は、不在であり；
【０５１１】
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０５１２】
式（Ｉ）（（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）を含む）または式（Ｖ）のものを非限定的に含む、本明細書に記載されるペプチド（例えば、ペプチドモノマー、またはペプチドダイマーまたはそのサブユニット）のいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ７はＡｓｐである。
【０５１３】
式（Ｉ）（（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）を含む）または式（Ｖ）のものを非限定的に含む、本明細書に記載されるペプチド（例えば、ペプチドモノマー、またはペプチドダイマーまたはそのサブユニット）のいずれかの一部の実施形態では、ペプチドのＮ末端はアシル化される。
【０５１４】
式（Ｉ）（（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）を含む）または式（Ｖ）のものを非限定的に含む、本明細書に記載されるペプチド（例えば、ペプチドモノマー、またはペプチドダイマーまたはそのサブユニット）のいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ１４またはＣ末端アミノ酸は、遊離アミンを含まない。
【０５１５】
式（Ｉ）（（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）を含む）または式（Ｖ）のものを非限定的に含む、本明細書に記載されるペプチド（例えば、ペプチドモノマー、またはペプチドダイマーまたはそのサブユニット）のいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ１４またはＣ末端は、ＮＨ２またはＯＨを含む。特定の実施形態では、Ｘａａ１３はＤ−Ｌｙｓであり、Ｘａａ１４またはＣ末端はＯＨである。
【０５１６】
式（Ｉ）（（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）を含む）または式（Ｖ）のものを非限定的に含む、本明細書に記載されるペプチド（例えば、ペプチドモノマー、またはペプチドダイマーまたはそのサブユニット）のいずれかの一部の実施形態では、ペプチドモノマーのＣ末端アミノ酸の遊離アミンは、例えばアセチル基でキャップされる。
【０５１７】
式（Ｉ）（（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）を含む）または式（Ｖ）のものを非限定的に含む、本明細書に記載されるペプチド（例えば、ペプチドモノマー、またはペプチドダイマーまたはそのサブユニット）のいずれかの一部の実施形態では、ペプチドモノマーまたはダイマーサブユニットは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間に分子内チオエーテル結合を含む。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は２−メチルベンゾイル部分であり、Ｘａａ１０はＰｅｎである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４はホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり、Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓである。
【０５１８】
式（Ｉ）（（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）を含む）または式（Ｖ）のものを非限定的に含む、本明細書に記載されるペプチド（例えば、ペプチドモノマー、またはペプチドダイマーまたはそのサブユニット）のいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、Ｘａａ１３およびＸａａ１４の少なくとも１つは、Ｎ（アルファ）メチル化される。
【０５１９】
本明細書に記載されるペプチド（例えば、ペプチドモノマーまたはペプチドダイマーまたはそのサブユニット）のいずれかの一部の場合には、Ｘａａ１〜Ｘａａ４およびＸａａ１１〜Ｘａａ１４のいずれもアシル化される。例えば、一部の場合には、Ｘａａ１〜Ｘａａ４およびＸａａ１１〜Ｘａａ１４の位置の１つまたは複数の残基は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイルおよびラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸およびグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。一部の場合には、小さいＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前のスペーサーとして用いられる。
【０５２０】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）（（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）を含む）、もしくは式（ＩＩ）もしくは式（Ｖ）もしくは式（ＶＩ）によって表されるペプチドモノマーもしくはペプチドダイマーサブユニット、または本明細書に記載される任意の他のペプチドのＮ末端は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（Ｉ−Ｃ）または式（Ｖ）のＸａａ１、Ｘａａ２およびＸａａ３によって表されるように、１つから３つの適する基によって修飾されてもよい。Ｎ末端は、例えば、式（Ｉ）、式（Ｖ）、式（ＩＩ）および式（ＶＩ）のペプチドモノマーまたはペプチドダイマーサブユニットに関して本明細書に記載される通りに、さらにアシル化されてもよい。一部の場合には、Ｎ末端は、適するリンカー部分または他の修飾基をさらに含む。
【０５２１】
同様に、ある特定の実施形態では、式（Ｉ）（（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）を含む）、もしくは式（Ｖ）によって表されるペプチドモノマーもしくはダイマーサブユニット、または式（ＩＩ）のペプチドモノマーもしくはペプチドダイマーサブユニット、または本明細書に記載される任意の他のペプチドのＣ末端は、適する基によって修飾されてもよい。例えば、Ｃ末端はアシル化されてもよい。一部の場合には、Ｃ末端は、本明細書に開示される、適するリンカー部分または修飾基をさらに含む。ある特定の実施形態では、Ｃ末端はＮＨ２またはＯＨを含む。
【０５２２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）（（Ｉ−１）〜（Ｉ−Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）を含む）または式（Ｖ）のＸａａ１、Ｘａａ２およびＸａａ３は、不在である。特定の実施形態では、本明細書に記載されるいずれのペプチドダイマーサブユニットのＸａａ１、Ｘａａ２およびＸａａ３も、不在である。他の実施形態では、Ｘａａ１は不在であり、Ｘａａ２およびＸａａ３は、ペプチドモノマーまたはペプチドダイマーサブユニットのＮ末端を修飾するのに適する基を表す。さらに、一部の実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は不在であり、Ｘａａ３は、ペプチドモノマーまたはペプチドダイマーサブユニットのＮ末端を修飾するのに適する単一の基を表す。
【０５２３】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）または式（Ｖ）の一般式のペプチドモノマーおよびペプチドに引き続き関して、Ｘａａ１〜３は、任意の天然に存在するアミノ酸、適するアイソスターまたは対応するＤ−アミノ酸を含むことができる。一部の実施形態では、Ｘａａ１〜３の少なくとも１つは、不在である。例えば、一部の場合には、Ｘａａ１は不在であり、それによってＸａａ２はＮ末端である。他の場合には、Ｘａａ１およびＸａａ２は不在であり、それによってＸａａ３はＮ末端である。さらに、一部の場合には、Ｘａａ１〜３は不在であり、それによってＸａａ４はＮ末端である。一部の実施形態では、Ｎ末端残基はアシル化されるか、または遊離アミンを含む。一部の実施形態では、ペプチドモノマーまたはペプチドダイマーサブユニットのＮ末端残基は、２−メチルベンゾイル部分（本明細書では２−ベンジルと略される）である。
【０５２４】
式（Ｉ）（（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）を含む）、もしくは式（Ｖ）のサブユニットを有するペプチドモノマーもしくはペプチドダイマー、または本明細書に記載される任意の他のペプチドのある特定の実施形態では、Ｘａａ１０の直接Ｃ末端側にあるアミノ酸残基は、芳香族アミノ酸である。
【０５２５】
他の実施形態では、式（Ｉ）（（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）を含む）のペプチドモノマーもしくはペプチドダイマーサブユニット、または本明細書に記載される任意の他のペプチドのＮ末端残基は、適するリンカー部分、例えばリンカー部分、または、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、４００Ｄａから４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、４０，０００Ｄａから８０，０００Ｄａの分子量を有するＰＥＧ、ＩＤＡ、Ａｃ−ＩＤＡ、ＡＤＡ、グルタル酸、ＡＡＤＡ、適する脂肪族酸、適する芳香族酸およびヘテロ芳香族酸からなる群から選択される修飾基をさらに含む。
【０５２６】
本明細書に記載されるペプチド（例えば、ペプチドモノマー、ペプチドダイマーまたはそのサブユニット）のいずれかの様々な実施形態では、Ｘａａ１〜３によって表されるアミノ酸の１つまたは複数は、不在であっても、または任意の天然に存在するアミノ酸、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択されてもよい。Ｘａａ１およびＸａａ２が不在であるとき、Ｘａａ３はＮ末端である。Ｘａａ１〜３が不在であるとき、Ｘａａ４はＮ末端である。
【０５２７】
一部の実施形態では、Ｘａａ４は、１つまたは２つの炭素の側鎖を有しかつＸａａ１０とチオエーテル結合を形成する、アミノ酸残基である。一部の場合には、Ｘａａ４は、修飾されたＳｅｒ、修飾されたＨＳｅｒ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。他の場合には、Ｘａａ４は、１つから４つの炭素を有しかつＸａａ１０とチオエーテル結合を形成する、脂肪族酸である。一部の場合には、Ｘａａ４は、Ｘａａ１０とチオエーテル結合を形成する修飾された２−メチル基を有する、５または６員環の脂環式酸である。一部の実施形態では、Ｘａａ４は、２−メチルベンゾイル部分またはその修飾形である。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓまたはＤ−ホモＣｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、２−クロロメチル安息香酸、２−クロロ酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ酪酸、３−クロロイソ酪酸、Ｓｅｒ（Ｃｌ）であり、Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、ホモＣｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。別のアミノ酸、例えばＸａａ１０との結合の結果、ｈＳｅｒ（Ｃｌ）のＣｌは除去されることを当業者は理解する。
【０５２８】
式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）または式（Ｖ）のペプチドモノマーまたはペプチドダイマーサブユニット、ならびに本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはペプチドダイマーのいずれかの各実施形態について、モノマーペプチドまたはペプチドダイマーサブユニットの片方か両方のＸａａ４とＸａａ１０との間に、チオエーテル結合が存在する。したがって、本発明のチオエーテルペプチドモノマーまたはペプチドダイマーサブユニットは、チオエーテル結合を通して環化される。
【０５２９】
本明細書に記載されるペプチドのいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、Ｃａｖおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｎ（アルファ）メチル化される。好ましくは、Ｘａａ５はＮ−Ｍｅ−Ａｒｇである。他の実施形態では、好ましくは、Ｘａａ５はＡｒｇである。
【０５３０】
本明細書に記載されるペプチド（例えば、ペプチドモノマー、ペプチドダイマーまたはそのサブユニット）のいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。好ましくは、Ｘａａ６はＳｅｒである。本明細書に記載されるペプチドダイマーサブユニットのいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。本明細書に記載されるペプチドモノマーのいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。
【０５３１】
本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはダイマーのいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）および適するアイソスター代替物からなる群から選択される。本明細書に記載されるペプチドダイマーのいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘａａ７は、Ｎ（アルファ）メチル化される。好ましくは、Ｘａａ７はＡｓｐである。
【０５３２】
本明細書に記載されるペプチドのいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、およびＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸、および適するアイソスター代替物からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘａａ８は、Ｎ（アルファ）メチル化される。好ましくは、Ｘａａ８はＴｈｒである。
【０５３３】
本明細書に記載されるペプチドのいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘａａ９は、Ｎ（アルファ）メチル化される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕである。
【０５３４】
本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはペプチドダイマーサブユニットのいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、ＰｅｎおよびＤ−Ｐｅｎからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓおよびＰｅｎからなる群から選択される。一実施形態では、Ｘａａ１０はＰｅｎである。別の実施形態では、Ｘａａ１０は好ましくはＣｙｓである。
【０５３５】
本明細書に記載されるペプチドのいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ１１は不在であるか、またはＸａａ１１は、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３−ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、芳香環置換Ｐｈｅ、芳香環置換Ｔｒｐ、芳香環置換Ｈｉｓ、ヘテロ芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、４−Ｍｅ−Ｐｈｅおよび対応するＤ−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘａａ１１は好ましくはＴｒｐである。一部の他の実施形態では、Ｘａａ１１はＰｈｅである。一部の実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｆ（４ｔＢｕ）、Ｆ（４−ＣＯＯＨ）、Ｂｉｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌである。本明細書に記載されるペプチドモノマーの特定の実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｎ（アルファ）メチル化される。本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはペプチドダイマーサブユニットのある特定の実施形態では、Ｘａａ１１はＰｈｅである。一部の実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｎ（アルファ）メチル化される。さらに、一部の実施形態では、Ｘａａ１１はアシル化される。
【０５３６】
本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはペプチドダイマーサブユニットの少なくとも１つの実施形態では、Ｘａａ１１は不在であり、Ｘａａ１０はＣ末端である。Ｘａａ１２〜１４が不在であるとき、Ｘａａ１１はサブユニットのＣ末端である。Ｘａａ１１がサブユニットのＣ末端であるとき、Ｘａａ１１は、本発明による適するリンカー部分を含むように修飾することができる。
【０５３７】
本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはペプチドダイマーの一部の実施形態では、Ｘａａ１２は不在であるか、またはＸａａ１２は、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。本明細書に記載されるペプチドダイマーの一部の実施形態では、Ｘａａ１２は不在であるか、またはＸａａ１２は、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１２は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕまたはＡｓｐである。一部の実施形態では、Ｘａａ１２はβ−Ｈｇｌｕである。
【０５３８】
本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはペプチドダイマーの一部の実施形態では、Ｘａａ１３およびＸａａ１４は不在であり、Ｘａａ１２はサブユニットのＣ末端である。本明細書に記載されるペプチドダイマーの一部の実施形態では、Ｘａａ１２がサブユニットのＣ末端であるとき、Ｘａａ１２は、本発明による適するリンカー部分を含むように修飾することができる。
【０５３９】
本明細書に記載されるペプチド（例えば、ペプチドモノマー、ペプチドダイマーまたはそのサブユニット）のいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ１３は不在であるか、またはＸａａ１３は、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。本明細書に記載されるペプチドモノマーの一部の実施形態では、Ｘａａ１３は不在であるか、またはＸａａ１３は、ＣＯＯＨおよびＣＯＮＨ２から選択される。少なくとも１つの実施形態では、Ｘａａ１３はＬｙｓである。さらになお一部の実施形態では、Ｘａａ１３はＤ−Ｌｙｓである。本明細書に記載されるペプチドダイマーサブユニットの一部の実施形態では、Ｘａａ１４が不在であるとき、Ｘａａ１３はＣ末端であり、Ｘａａ１３がサブユニットのＣ末端であるとき、Ｘａａ１３は、本発明による適するリンカー部分を含むように修飾することができる。
【０５４０】
さらに、本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはダイマーサブユニットの一部の実施形態では、Ｘａａ１４は不在であるか、またはＸａａ１４は、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、適するアイソスター、対応するＤ−アミノ酸および対応するＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択される。さらに、本明細書に記載されるペプチドダイマーサブユニットの一部の実施形態では、Ｘａａ１４は不在であるか、またはＸａａ１４は、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、適するアイソスター、対応するＤ−アミノ酸および対応するＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択される。本明細書に記載されるペプチドモノマーおよびダイマーサブユニットの少なくとも１つの実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−ＬｙｓまたはＮ−Ｍｅ−Ｌｙｓである。本発明のペプチドモノマーまたはペプチドダイマーサブユニットの一部の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓまたはＰｅｎである。本発明のペプチドモノマーまたはペプチドダイマーサブユニットの一部の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、ＰｅｎまたはＤ−Ｐｅｎである。
【０５４１】
本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはダイマーサブユニットのいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ１２は存在し、Ｘａａ１３は不在であり、Ｘａａ１４は存在する。特定の実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｐｈｅ（４ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｂｉｐ、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌであり、Ｘａａ１２はＧｌｕまたはβ−ホモＧｌｕであり、Ｘａａ１３は不在であり、Ｘａａ１４はＤ−ＬｙｓまたはＮ−Ｍｅ−Ｌｙｓである。
【０５４２】
本明細書に記載されるダイマーサブユニットの少なくとも１つの実施形態では、Ｘａａ１４はＣ末端であり、Ｘａａ１４がサブユニットのＣ末端であるとき、Ｘａａ１４は、本発明によるリンカー部分を含むように修飾することができる。
【０５４３】
本明細書に記載される、式（Ｉ）のペプチドモノマーおよびダイマーを含む、ペプチドモノマーおよびペプチドダイマーサブユニットの少なくとも１つの実施形態では、Ｘａａ１１〜１４は不在であり、それによってＸａａ１０はＣ末端である。Ｘａａ１２〜１４が不在であるとき、Ｘａａ１１はＣ末端である。同様に、Ｘａａ１３およびＸａａ１４が不在であるとき、Ｘａａ１２はＣ末端である。さらに、Ｘａａ１４が不在であるとき、Ｘａａ１３はＣ末端である。一部の実施形態では、チオエーテルペプチドモノマーまたはダイマーサブユニットのＣ末端は、本発明による適するリンカー部分（例えばリンカー部分）または修飾基を含むように修飾される。
【０５４４】
本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはダイマーサブユニット（例えば、式（Ｉ）のペプチドモノマーおよびダイマー）のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘａａ１、Ｘａａ２およびＸａａ３は不在であり、ペプチドのＮ末端は、Ｘａａ１０とチオエーテル結合を形成することが可能である芳香族基を含む。一部の実施形態では、Ｘａａ４は、Ｘａａ５とアミド結合を形成する２−メチルベンゾイル部分を含み、Ｘａａ１０とチオエーテル結合を形成するメチル基をさらに含む。２−メチルベンゾイル部分は、例えば図４に示すように、Ｒ１〜Ｒ４によって表される置換基Ｒ基をさらに含む。
【０５４５】
本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはダイマーの一部の場合には、Ｘａａ１の少なくとも１つの置換基Ｒ基は遊離アミンであり、それによって、例えば式（Ｉ）または式（Ｉ−１）のチオエーテルモノマーまたはダイマーペプチドのＮ末端は、延長することができる。他の場合には、Ｒ１〜Ｒ４によって表される１つまたは複数の置換基は、水素、メチル基、フルオロカーボン基、炭化水素、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、芳香族基、小さいペグ化基、末端修飾基、アシル化、遊離アミンおよび酸からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４によって表される１つまたは複数の置換基は、水素、メチル基、フルオロカーボン基、炭化水素、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、芳香族基、小さいペグ化基、末端修飾基、アシル化、遊離アミンおよび酸からなる群から選択される。
【０５４６】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｖ）または（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｉ）または式（Ｖ）のいずれか１つの構造を含むそれらを含む、本明細書のペプチドのいずれかの特定の実施形態では、チオエーテル結合は逆順であり、したがって、Ｘａａ４に示すアミノ酸残基および化学部分はＸａａ１０に代わりに存在し、Ｘａａ１０に示すアミノ酸残基はＸａａ４に代わりに存在する。この逆の配向では、位置Ｘａａ１０のアミノ酸または化学部分は、遊離アミンを含むものである。
【０５４７】
本明細書に記載されるペプチドモノマーおよびダイマーサブユニットの一部の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（Ｖ）または任意のペプチドモノマーまたはペプチドダイマーのＣ末端残基は、修飾基または適するリンカー部分、例えば、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、４００Ｄａから４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、４０，０００Ｄａから８０，０００Ｄａの分子量を有するＰＥＧ、ＩＤＡ、Ａｃ−ＩＤＡ、ＡＤＡ、グルタル酸、コハク酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、ＡＡＤＡ、適する脂肪族酸、適する芳香族酸、ヘテロ芳香族酸からなる群から選択される修飾基またはリンカーをさらに含む。他のリンカーの例が本明細書に記載され、表２に示すリンカーが限定されずに含まれる。
【０５４８】
ここで図４に関して、本発明の１つの態様は、式（ＩＩ）：
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１（配列番号２）による構造を含むチオエーテルペプチドモノマーまたはダイマー（またはペプチドダイマー分子のサブユニット）、または薬学的に許容され得るその塩に関し、ここで、ペプチドモノマーまたはチオエーテルペプチドダイマーの各サブユニットはＸａａ１とＸａａ７との間にチオエーテル結合を含む。
【０５４９】
式（ＩＩ）によって表されるペプチドモノマーまたはダイマーサブユニットのＮ末端は、Ｘａａ７とチオエーテル結合を形成することが可能である芳香族基を含む。一部の実施形態では、Ｘａａ１は、Ｘａａ２とアミド結合を形成する２−メチルベンゾイル部分を含み、Ｘａａ７とチオエーテル結合を形成するメチル基をさらに含む。２−メチルベンゾイル部分は、例えば図４に示すように、本明細書に記載されるものを含む、Ｒ１〜Ｒ４によって表される置換基Ｒ基をさらに含むことができる。
【０５５０】
一部の場合には、Ｘａａ１の少なくとも１つの置換基Ｒ基は遊離アミンであり、それによって、式（ＩＩ）のチオエーテルペプチドのＮ末端は、延長することができる。他の場合には、Ｒ１〜Ｒ４によって表される１つまたは複数の置換基は、水素、メチル基、フルオロカーボン基、炭化水素、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、芳香族基、小さいペグ化基、末端修飾基、アシル化、遊離アミンおよび酸からなる群から選択される。
【０５５１】
式（ＩＩ）または式（ＶＩ）の各実施形態については、Ｘａａ１とＸａａ７との間にチオエーテル結合が存在する。したがって、本発明のチオエーテルペプチドモノマーおよびダイマーサブユニットは、チオエーテル結合を通して環化される。一実施形態では、Ｘａａ７はＣｙｓである。別の実施形態では、好ましくは、Ｘａａ７はＰｅｎである。他の実施形態では、Ｘａａ７は、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓである。
【０５５２】
本明細書に記載されるペプチド（例えば、ペプチドモノマー、ダイマーまたはダイマーサブユニット）の一部の実施形態では、Ｘａａ１は、アシル化有機化合物を通してアシル化することが可能であるＲ基を含む。他の場合には、ペプチドダイマーサブユニットのＸａａ１は、適するリンカー部分で修飾することが可能であるＲ基を含み、それによって、式（Ｉ）による２つのペプチドダイマーサブユニットのＮ末端は二量体化することができる。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１は２−メチルベンゾイル部分である。
【０５５３】
本発明の式（ＩＩ）または式（ＶＩ）ペプチド（例えば、ペプチドモノマーまたはペプチドダイマーまたはそのサブユニット）の特定の実施形態では、Ｘａａ１は、Ｘａａ７とチオエーテル結合を形成することが可能である修飾されたホモＳｅｒまたは修飾されたＳｅｒ基であり、Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、ホモＣｙｓである。Ｎ末端残基は、修飾基または適するリンカー部分、例えば、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、４００Ｄａから４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、４０，０００Ｄａから８０，０００Ｄａの分子量を有するＰＥＧ、ＩＤＡ、Ａｃ−ＩＤＡ、ＡＤＡ、グルタル酸、コハク酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、ＡＡＤＡ、適する脂肪族酸、適する芳香族酸、ヘテロ芳香族酸からなる群から選択される修飾基またはリンカーをさらに含む。他のリンカーの例が本明細書に記載され、表３に示すリンカーが限定されずに含まれる。
【０５５４】
式（ＩＩ）の各実施形態については、Ｘａａ２は、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、Ｃａｖおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘａａ２は、Ｎ（アルファ）メチル化される。好ましくは、Ｘａａ２はＮ−Ｍｅ−Ａｒｇである。他の実施形態では、好ましくは、Ｘａａ２はＡｒｇである。
【０５５５】
式（ＩＩ）の各実施形態については、Ｘａａ３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。好ましくは、Ｘａａ３はＳｅｒである。
【０５５６】
式（ＩＩ）の各実施形態については、Ｘａａ４は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ａｓｐおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘａａ４は、Ｎ（アルファ）メチル化される。一部の実施形態では、Ｘａａ４は、ＡｓｐまたはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐである。一部の実施形態では、Ｘａａ４はＡｓｐである。
【０５５７】
式（ＩＩ）の各実施形態については、Ｘａａ５は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、およびＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸、および適するアイソスター代替物からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｎ（アルファ）メチル化される。一部の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、およびＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸、および適するアイソスター代替物からなる群から選択される。好ましくは、Ｘａａ５はＴｈｒである。
【０５５８】
式（ＩＩ）の各実施形態については、Ｘａａ６は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘａａ６は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘａａ６は、Ｎ（アルファ）メチル化される。好ましくは、Ｘａａ６はＬｅｕである。
【０５５９】
式（ＩＩ）の各実施形態については、Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、ＰｅｎおよびＤ−Ｐｅｎからなる群から選択される。好ましくは、一実施形態では、Ｘａａ７はＰｅｎである。別の実施形態では、Ｘａａ７は好ましくはＣｙｓである。
【０５６０】
式（ＩＩ）の各実施形態については、Ｘａａ８は、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３−ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、芳香環置換Ｐｈｅ、芳香環置換Ｔｒｐ、芳香環置換Ｈｉｓ、ヘテロ芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、４−Ｍｅ−Ｐｈｅ、および対応するＤ−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択される。他の実施形態では、Ｘａａ８は、Ｎ（アルファ）メチル化される。さらに、一部の実施形態では、Ｘａａ８は、アシル化される。本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはペプチドダイマーの一部の実施形態では、Ｘａａ８は不在である。
【０５６１】
式（ＩＩ）または式（ＶＩ）のペプチドダイマーサブユニットの特定の実施形態では、Ｘａａ９〜１１は不在であり、Ｘａａ８はサブユニットのＣ末端である。Ｘａａ８がサブユニットのＣ末端であるとき、Ｘａａ８は、本発明による適するリンカー部分を含むように修飾することができる。
【０５６２】
式（ＩＩ）または式（ＶＩ）のペプチドモノマーおよびダイマーサブユニットの一部の実施形態では、Ｘａａ９は不在であるか、またはＸａａ９は、Ｇｌｕ、アミド、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、ＣＯＯＨ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはダイマーサブユニットの特定の実施形態では、Ｘａａ９は不在であるか、またはＣＯＯＨである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ９は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕまたはＡｓｐである。
【０５６３】
ペプチドダイマーサブユニットの一部の実施形態では、Ｘａａ１０およびＸａａ１１が不在であるとき、Ｘａａ９はサブユニットのＣ末端である。Ｘａａ９がサブユニットのＣ末端であるとき、Ｘａａ９は、本発明による適するリンカー部分を含むように修飾することができる。
【０５６４】
式（ＩＩ）または式（ＶＩ）の各実施形態については、Ｘａａ１０は不在であってもよく、またはＸａａ１０は、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。少なくとも１つの実施形態では、Ｘａａ１０はＬｙｓである。さらになお一部の実施形態では、Ｘａａ１０はＤ−Ｌｙｓである。本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはペプチドダイマーの特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２である。
【０５６５】
式（ＩＩ）または式（ＶＩ）を含むペプチドモノマーまたはペプチドダイマーサブユニットのある特定の実施形態では、Ｘａａ１１が不在であるとき、Ｘａａ１０はＣ末端である。Ｘａａ１０がサブユニットのＣ末端であるとき、Ｘａａ１０は、本発明による適するリンカー部分を含むように修飾することができる。さらに一部の実施形態では、Ｘａａ１１は不在であるか、またはＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。少なくとも１つの実施形態では、Ｘａａ１０はＬｙｓである。さらになお一部の実施形態では、Ｘａａ１０はＤ−Ｌｙｓである。ペプチドモノマーの一部の実施形態では、Ｘａａ１０は、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２である。
【０５６６】
ペプチドモノマーまたはペプチドダイマーサブユニットのある特定の実施形態では、Ｘａａ１１はＣ末端である。Ｘａａ１１がサブユニットのＣ末端であるとき、Ｘａａ１１は、本発明によるリンカー部分を含むように修飾することができる。
【０５６７】
本発明のペプチドモノマーの少なくとも１つの実施形態では、Ｘａａ８〜１１は不在であり、それによってＸａａ７はＣ末端である。
【０５６８】
式（ＩＩ）を含むペプチドモノマーおよびダイマーサブユニットの特定の実施形態では、Ｘａａ９〜１１が不在であるとき、Ｘａａ８は、Ｃ末端である。同様に、ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０およびＸａａ１１が不在であるとき、Ｘａａ９はＣ末端である。さらに、Ｘａａ１１が不在であるとき、Ｘａａ１０はＣ末端である。一部の実施形態では、チオエーテルペプチドのＣ末端は、本発明による修飾基を含むように修飾される。一部の実施形態では、チオエーテルペプチドモノマーまたはダイマーサブユニットのＣ末端は、ＮＨ２またはＯＨを含む。
【０５６９】
式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）または式（ＶＩ）のいずれか１つの構造を含むそれらを含む、本明細書のペプチドのいずれかの特定の実施形態では、チオエーテル結合は逆順であり、したがって、Ｘａａ１に示すアミノ酸残基および化学部分はＸａａ７に代わりに存在し、Ｘａａ７に示すアミノ酸残基はＸａａ１に代わりに存在する。この逆の配向では、位置Ｘａａ７のアミノ酸または化学部分は、遊離アミンを含むものである。
【０５７０】
式（ＩＩ）または式（ＶＩ）を含むペプチドのある特定の実施形態では、
【０５７１】
Ｘａａ１は、Ｘａａ７とチオエーテル結合を形成することが可能な２−Ｍｅ−ベンゾイル基であり；
【０５７２】
Ｘａａ２は、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、Ｃａｖおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０５７３】
Ｘａａ３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０５７４】
Ｘａａ４は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ａｓｐおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０５７５】
Ｘａａ５は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、およびＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸、および適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０５７６】
Ｘａａ６は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０５７７】
Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、ＰｅｎおよびＤ−Ｐｅｎからなる群から選択され；
【０５７８】
Ｘａａ８は、不在、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３−ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、芳香環置換Ｐｈｅ、芳香環置換Ｔｒｐ、芳香環置換Ｈｉｓ、ヘテロ芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、４−Ｍｅ−Ｐｈｅ、および対応するＤ−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択され；
【０５７９】
Ｘａａ９は、不在、Ｇｌｕ、アミド、Ｌｙｓ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【０５８０】
Ｘａａ１０は、不在、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され；
【０５８１】
Ｘａａ１１は、不在、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、ペプチドは、Ｘａａ１とＸａａ７との間にチオエーテル結合をさらに含む。
【０５８２】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ−Ａ）（配列番号４５）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１（式ＩＩ−Ａ））による構造を含むチオエーテルペプチドモノマーまたはダイマー化合物の各サブユニット、または薬学的に許容され得るその塩に関し、ここで、ペプチドは、Ｘａａ１とＸａａ７との間にチオエーテル結合を含み、式中：
【０５８３】
式（ＩＩ−Ａ）によって表されるペプチドのＸａａ１（または、Ｎ末端）は、Ｘａａ７とチオエーテル結合を形成することが可能である基、例えば必要に応じて芳香族基を含む。一部の実施形態では、Ｘａａ１は、Ｘａａ２とアミド結合を形成する２−メチルベンゾイル部分を含み、Ｘａａ７とチオエーテル結合を形成するメチル基をさらに含む。２−メチルベンゾイル部分は、Ｒ１〜Ｒ４によって表される置換基Ｒ基をさらに含み、一部の場合には、Ｘａａ１の少なくとも１つの置換基Ｒ基は遊離アミンであり、それによって、式（ＩＩ−Ａ）のチオエーテルペプチドのＮ末端は、延長することができ、他の場合には、Ｒ１〜Ｒ４によって表される１つまたは複数の置換基は、水素、メチル基、フルオロカーボン基、炭化水素、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、芳香族基、小さいペグ化基、末端修飾基、アシル化、遊離アミンおよび酸からなる群から選択される。特定の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ）はペプチドモノマーまたはペプチドダイマーサブユニットを対象とし、Ｘａａ１は、修飾されたＳｅｒまたは修飾されたホモＳｅｒ、例えばホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌである。一部の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ）はペプチドダイマーサブユニットを対象とし、Ｘａａ４は修飾されたホモ−Ｓｅｒであり、Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓである。
【０５８４】
式（ＩＩ−Ａ）の各実施形態については、Ｘａａ２は、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、Ｃａｖおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘａａ２は、Ｎ（アルファ）メチル化される。好ましくは、Ｘａａ２はＮ−Ｍｅ−Ａｒｇである。他の実施形態では、好ましくは、Ｘａａ２はＡｒｇである。
【０５８５】
式（ＩＩ−Ａ）の各実施形態については、Ｘａａ３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。好ましくは、Ｘａａ３はＳｅｒである。
【０５８６】
ペプチドモノマーを対象とする式（ＩＩ−Ａ）の実施形態については、Ｘａａ４は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ａｓｐおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。式（ＩＩ−Ａ）の実施形態については、Ｘａａ４は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。ペプチドモノマーおよびダイマーサブユニットの一部の実施形態では、Ｘａａ４は、Ｎ（アルファ）メチル化される。好ましくは、Ｘａａ４はＡｓｐである。
【０５８７】
式（ＩＩ−Ａ）の各実施形態については、Ｘａａ５は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、およびＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸、および適するアイソスター代替物からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｎ（アルファ）メチル化される。好ましくは、Ｘａａ５はＴｈｒである。
【０５８８】
式（ＩＩ−Ａ）の各実施形態については、Ｘａａ６は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕおよび適するアイソスター代替物からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘａａ６は、Ｎ（アルファ）メチル化される。一部の実施形態では、Ｘａａ６はＬｅｕである。
【０５８９】
式（ＩＩ−Ａ）の各実施形態については、Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ＰｅｎおよびＰｅｎ（＝Ｏ）からなる群から選択される。好ましくは、一実施形態では、Ｘａａ７はＰｅｎである。別の実施形態では、Ｘａａ７は好ましくはＣｙｓである。式（ＩＩ−Ａ）のペプチド（例えば、ペプチドモノマー、ダイマーまたはそのサブユニット）の特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ｘａａ１とチオエーテル結合を形成することが可能である。式（ＩＩ−Ａ）のペプチド（例えば、ペプチドモノマー、ダイマーまたはそのサブユニット）の一部の実施形態では、Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓである。
【０５９０】
式（ＩＩ−Ａ）の各実施形態については、Ｘａａ８は不在であるか、またはＸａａ８は、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３−ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、Ｐｈｅ（４ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ａｉｃ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（４ＣＦ３）、芳香環置換Ｐｈｅ、芳香環置換Ｔｒｐ、芳香環置換Ｈｉｓ、ヘテロ芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、４−Ｍｅ−Ｐｈｅおよび対応するＤ−アミノ酸および適するアイソスター代替物からなる群から選択される。他の実施形態では、Ｘａａ８はＮ（アルファ）メチル化される。さらに、一部の実施形態では、Ｘａａ８はアシル化される。
【０５９１】
式（ＩＩ−Ａ）の一部の実施形態では、Ｘａａ９は不在であるか、またはＸａａ９は、Ｇｌｕ、アミド、Ｌｙｓ、ＣＯＯＨ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｏ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。好ましくは、Ｘａａ９は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｆ（４−ＣＯＯＨ）、Ｔｉｃ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｔｈｒである。
【０５９２】
式（ＩＩ−Ａ）の特定の実施形態については、Ｘａａ１０は不在であるか、または任意のアミノ酸であってもよい。ある特定の実施形態については、Ｘａａ１０は不在であってもよく、またはＸａａ１０は、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。少なくとも１つの実施形態では、Ｘａａ１０はＬｙｓである。さらになお一部の実施形態では、Ｘａａ１０はＤ−Ｌｙｓである。
【０５９３】
さらに、ペプチドモノマーを対象とする式（ＩＩ−Ａ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１１は不在であるか、または任意のアミノ酸である。ペプチドモノマーを対象とするある特定の実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。少なくとも１つの実施形態では、Ｘａａ１１はＬｙｓである。さらになお一部の実施形態では、Ｘａａ１１はＤ−Ｌｙｓである。
【０５９４】
ペプチドダイマーサブユニットを対象とする式（ＩＩ−Ａ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１１は不在であるか、またはＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＳｙｓ、Ｐｅｎ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸、および遊離アミン基を含むアミノ酸からなる群から選択される。少なくとも１つの実施形態では、Ｘａａ１１はＬｙｓである。さらになお一部の実施形態では、Ｘａａ１１はＤ−Ｌｙｓである。少なくとも１つの実施形態では、Ｘａａ１１はＣ末端である。Ｘａａ１１がサブユニットのＣ末端であるとき、Ｘａａ１１は、本発明によるリンカー部分を含むように修飾することができる。
【０５９５】
式（ＩＩ−Ａ）の特定の実施形態については、Ｘａａ９はＯ−Ｍｅ−Ｇｌｕではなく、不在であるか、またはＧｌｕ、アミド、Ｌｙｓ、ＣＯＯＨ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｏ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、適するアイソスターおよび対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。
【０５９６】
ペプチドモノマーおよびダイマーサブユニット、例えば式（ＩＩ）または（ＶＩ）のそれらの特定の実施形態では、Ｘａａ８〜１１は不在であり、それによってＸａａ７はＣ末端である。Ｘａａ９〜１１が不在であるとき、Ｘａａ８はＣ末端である。同様に、Ｘａａ１０およびＸａａ１１が不在であるとき、Ｘａａ９はＣ末端である。さらに、Ｘａａ１１が不在であるとき、Ｘａａ１０はＣ末端である。ある特定の実施形態では、Ｘａａ８〜１０は不在であり、Ｘａａ１１はＣ末端である。ある特定の実施形態では、Ｘａａ８は存在し、Ｘａａ９〜１０は不在であり、Ｘａａ１１はＣ末端である。ある特定の実施形態では、Ｘａａ８およびＸａａ９は存在し、Ｘａａ１０は不在であり、Ｘａａ１１はＣ末端である。ペプチドモノマーまたはダイマーの一部の実施形態では、チオエーテルペプチドのＣ末端は、本発明による修飾基またはリンカーを含むように修飾される。
【０５９７】
式（ＩＩ−Ａ）のある特定の実施形態については、Ｘａａ１とＸａａ７との間にチオエーテル結合が存在する。したがって、本発明のチオエーテルペプチドは、チオエーテル結合を通して環化され得る。一実施形態では、Ｘａａ７はＣｙｓである。別の実施形態では、好ましくは、Ｘａａ７はＰｅｎである。他の実施形態では、Ｘａａ７は、Ｄ−Ｃｙｓまたはホモ−Ｃｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１はホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌであり、Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓまたはホモＣｙｓである。
【０５９８】
ペプチドモノマーの一部の実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩ−Ａ）のＣ末端残基は、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、４００Ｄａから４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、４０，０００Ｄａから８０，０００Ｄａの分子量を有するＰＥＧ、ＩＤＡ、Ａｃ−ＩＤＡ、ＡＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、ＡＡＤＡ、適する脂肪族酸、適する芳香族酸、ヘテロ芳香族酸からなる群から選択される修飾基をさらに含む。一部の実施形態では、チオエーテルペプチドのＣ末端は、ＮＨ２またはＯＨを含む。
【０５９９】
本発明のペプチドモノマーの一部の実施形態は、配列番号１〜３２の少なくとも１つによって表される、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇ残基を含むペプチド分子を含む。
【０６００】
一実施形態では、本発明のチオエーテルペプチドは、式（Ａ）（配列番号４８）：
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０（式（Ａ））の１つまたは２つのペプチドダイマーサブユニットもしくはペプチドモノマー、または薬学的に許容され得るその塩を含み、
【０６０１】
Ｘａａ１は、２−メチルベンゾイル部分などの、Ｘａａ７とチオエーテル結合を形成することが可能な芳香族基を含み；
【０６０２】
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ａｒｇであり；
【０６０３】
Ｘａａ３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；
【０６０４】
一部の実施形態では、式（Ａ）がペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；
【０６０５】
他の実施形態では、式（Ａ）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ３はＳｅｒであり；
【０６０６】
Ｘａａ４は、Ａｓｐであり；
【０６０７】
Ｘａａ５は、Ｔｈｒであり；
【０６０８】
Ｘａａ６は、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
【０６０９】
Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨｃｙｓまたはＰｅｎであり；
【０６１０】
Ｘａａ８は、Ｔｒｐ、Ｔｉｃ、Ｂｉｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４ｔＢｕ）またはＰｈｅ（４−ＣＯＯＨ）であり；
【０６１１】
Ｘａａ９は、Ｇｌｕ、β−ホモ−ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；
【０６１２】
式（Ａ）はペプチドモノマーを対象とし、Ｘａａ１０は任意のアミノ酸であり；または、式（Ａ）はペプチドダイマーサブユニットを対象とし、Ｘａａ１０は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−ＬｙｓまたはＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓであり；
【０６１３】
ペプチド分子は、Ｘａａ１とＸａａ７との間にチオエーテル結合を含む。
【０６１４】
式（Ａ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｄ−ＬｙｓまたはＮ−Ｍｅ−Ｌｙｓである。
【０６１５】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０またはペプチドのＣ末端は、ＮＨ２またはＯＨを含む。
【０６１６】
ペプチドモノマーのある特定の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸の遊離アミンは、例えばアセチル基でキャップされる。
【０６１７】
本発明の例示的なチオエーテルペプチドダイマー（およびそのサブユニット）およびペプチドモノマーは、付随する図および配列表に示す。
【０６１８】
ある特定の実施形態では、本発明のチオエーテルペプチドモノマー、ダイマーまたはダイマー、必要に応じてホモダイマーのペプチドサブユニットは、式（ＩＩＩ）（配列番号４６）：
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０（式（ＩＩＩ）、
【０６１９】
または薬学的に許容され得るその塩を含み、チオエーテルペプチドは、ペプチドモノマーまたは片方もしくは両方のペプチドモノマーサブユニットのＸａａ１とＸａａ７との間にチオエーテル結合を含み、ペプチドダイマーの式（ＩＩＩ）の２つのサブユニットは、リンカー、例えばＤＩＧを通してそれらのＣ末端で二量体化され、式中、
【０６２０】
Ｘａａ１は、２−メチルベンゾイルであり；
【０６２１】
Ｘａａ２は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０６２２】
Ｘａａ３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；または
【０６２３】
Ｘａａ４は、Ａｓｐであり；
【０６２４】
Ｘａａ５は、Ｔｈｒであり；
【０６２５】
Ｘａａ６は、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；または
【０６２６】
Ｘａａ７は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓまたはｄ−Ｃｙｓであり；または
【０６２７】
Ｘａａ８は、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｂｉｐ、Ｔｉｃ、１−Ｎａｌ、２−ＮａｌまたはＴｒｐであり；
【０６２８】
Ｘａａ９は、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、ｂ−ホモ−Ｇｌｕまたは２−Ｎａｌであり；
【０６２９】
Ｘａａ１０は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは不在である。
【０６３０】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）はペプチドモノマーを対象とし、式中：
【０６３１】
Ｘａａ１は、２−メチルベンゾイルであり；
【０６３２】
Ｘａａ２は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０６３３】
Ｘａａ３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；
【０６３４】
Ｘａａ４は、Ａｓｐであり；
【０６３５】
Ｘａａ５は、Ｔｈｒであり；
【０６３６】
Ｘａａ６は、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
【０６３７】
Ｘａａ７は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓまたはｄ−Ｃｙｓであり；
【０６３８】
Ｘａａ８は、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、１−Ｎａｌ、２−ＮａｌまたはＴｒｐであり；
【０６３９】
Ｘａａ９は、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、ｂ−ホモ−Ｇｌｕまたは２−Ｎａｌであり；
【０６４０】
Ｘａａ１０は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは不在である。
【０６４１】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）はペプチドダイマーサブユニットを対象とし、式中：
【０６４２】
Ｘａａ１は、２−メチルベンゾイルであり；
【０６４３】
Ｘａａ２は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０６４４】
Ｘａａ３は、Ｓｅｒであり；
【０６４５】
Ｘａａ４は、Ａｓｐであり；
【０６４６】
Ｘａａ５は、Ｔｈｒであり；
【０６４７】
Ｘａａ６は、Ｌｅｕであり；
【０６４８】
Ｘａａ７は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり；
【０６４９】
Ｘａａ８は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｂｉｐ、Ｔｉｃ、２−ＮａｌまたはＴｒｐであり；
【０６５０】
Ｘａａ９は、Ｄ−Ｇｌｕであり；
【０６５１】
Ｘａａ１０は、Ｄ−Ｌｙｓである。
【０６５２】
ペプチドモノマーのある特定の実施形態では、Ｘａａ１０はアセチル化されるか、または修飾基、例えばＰＥＧ８を含む。
【０６５３】
ある特定の実施形態では、ペプチドモノマーまたはペプチドダイマーのサブユニットのＣ末端は、ＮＨ２またはＯＨを含む。特定の実施形態では、ペプチドダイマーサブユニットのＣ末端は、二量体化の前か後にＮＨ２またはＯＨを含む。
【０６５４】
ある特定の実施形態では、本発明のチオエーテルペプチド、例えばペプチドモノマーまたはペプチドダイマー、必要に応じてホモダイマーは、式（ＩＶ）（配列番号４７）：
【０６５５】
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０（式（ＩＶ））、または薬学的に許容され得るその塩を含み、チオエーテルペプチドは、ペプチドモノマーまたはペプチドダイマーの片方もしくは両方のペプチドサブユニットのＸａａ１とＸａａ７との間にチオエーテル結合を含み、式（ＩＶ）の２つのサブユニットは、リンカー、例えばＤＩＧを通してそれらのＣ末端で二量体化され、式中、
【０６５６】
Ｘａａ１は、２−メチルベンゾイルであり；
【０６５７】
Ｘａａ２は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり；
【０６５８】
Ｘａａ３は、Ｓｅｒであり；
【０６５９】
Ｘａａ４は、Ａｓｐであり；
【０６６０】
Ｘａａ５は、Ｔｈｒであり；
【０６６１】
Ｘａａ６は、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
【０６６２】
Ｘａａ７は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ（＝Ｏ）またはＤ−Ｃｙｓであり；ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）がペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ７は、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり；
【０６６３】
Ｘａａ８は、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｂｉｐ、Ｔｉｃ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｆ（ＣＨ３）、Ｆ（２，４−ジＣｌ）、Ｆ（３，４−ジＣｌ）、Ａｉｃ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｆ（２−カルボミル）、Ｆ（３−カルボミル）、Ｆ（４−ＣＯＯＨ）、Ｆ（４ＯＭｅ）、Ｆ（４ｔＢｕ）、Ｆ−（４−Ｆ）、Ｆ（４ＣＦ３）またはＴｒｐであり；
【０６６４】
Ｘａａ９は、不在であるか、Ｇｌｕ、β−ホモ−Ｇｌｕ、Ｂｉｐ、Ｏ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｔｉｃ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｆ（４−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｄ−ＰｒｏまたはＥ（ＯＭｅ）であり；一部の実施形態では、式（ＩＶ）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ９は、Ｇｌｕ、β−ホモ−Ｇｌｕ、Ｂｉｐ、Ｏ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｔｉｃ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｆ（４−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｄ−ＰｒｏまたはＥ（ＯＭｅ）であり；
【０６６５】
一部の実施形態では、式（ＩＶ）がペプチドモノマーを対象とするならば、Ｘａａ１０は不在であるかまたは任意のアミノ酸残基であり；
【０６６６】
他の実施形態では、式（ＩＶ）がペプチドダイマーサブユニットを対象とするならば、Ｘａａ１０は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎである。
【０６６７】
ペプチドモノマーまたはペプチドダイマーのある特定の実施形態では、Ｘａａ１０またはＣ末端アミノ酸は、遊離アミンを含まない。ペプチドモノマーまたはペプチドダイマーの特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕまたは不在である。
【０６６８】
式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）または式（ＶＩ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ８は、Ｂｐａ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−ＣＦ３）またはβ−Ｍｅ−Ｐｈｅであってもよい。
【０６６９】
式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）または式（ＶＩ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ９は、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐまたはアルファ−Ｈ−Ｇｌｕであってもよい。
【０６７０】
式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）または式（ＶＩ）のある特定の実施形態では、例えば、ペプチドがダイマーであるとき、Ｘａａ１０は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、ＰｅｎまたはＤ−Ｏｒｎからなる群から選択され、他の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−ＬｙｓおよびＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓから選択される。
【０６７１】
本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはペプチドダイマーのある特定の実施形態では、ペプチドのＮ末端はアシル化される。
【０６７２】
ペプチドモノマーおよびダイマーサブユニットのある特定の実施形態では、Ｘａａ１０または各ペプチドもしくはペプチドサブユニットのＣ末端は、ＮＨ２またはＯＨを含む。ペプチドダイマーサブユニットのある特定の実施形態では、Ｃ末端は、二量体化の前か後にＮＨ２またはＯＨを含む。
【０６７３】
本明細書に記載されるペプチドモノマーのある特定の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸の遊離アミンは、例えばアセチル基でキャップされる。
【０６７４】
本発明の特定の態様は、以下のコアコンセンサス配列（左から右にＮ項からＣ項を示す）：
【０６７５】
Ｙ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｘ（配列番号３９０）
【０６７６】
を含む、α４β７のペプチド阻害剤であって、式中、ＹはＸとチオエーテル結合を形成することが可能な２−メチルベンゾイル部分であり、Ｘは、Ｐｅｎ、Ｃｙｓ、Ｄ−ＣｙｓおよびホモＣｙｓから選択されるアミノ酸残基である、ペプチド阻害剤に関する。特定の実施形態では、ＸはＰｅｎである。特定の実施形態では、コア配列は、ＸとＹの間の分子内チオエーテル結合を含む。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、モノマーである。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、各々このコア配列を含む２つのペプチドモノマーサブユニットを含むダイマーである。特定の実施形態では、モノマーペプチド阻害剤は、７〜１５アミノ酸残基を含む。特定の実施形態では、ダイマーペプチド阻害剤の各モノマーサブユニットは、７〜１５アミノ酸残基を含む。ある特定の実施形態では、２つのモノマーサブユニットは、それらのそれぞれのＮ末端またはＣ末端を通して連結される。特定の実施形態では、それらはそれらのＣ末端の各々を通して連結される。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘの直ぐ下流に芳香族アミノ酸をさらに含む。特定の実施形態では、本明細書に記載されるペプチドのいずれも、このコア配列を含むことができる。
【０６７７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（Ｉ−Ａ）、式（ＩＩ−Ａ）、式（Ａ）、または本明細書に記載される他のペプチドモノマーまたはダイマー分子のペプチドサブユニットのいずれかのＮ末端またはＣ末端の残基は、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、４００Ｄａから４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、４０，０００Ｄａから８０，０００Ｄａの分子量を有するＰＥＧ、ＩＤＡ、Ａｃ−ＩＤＡ、ＡＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、ＡＡＤＡ、適する脂肪族酸、適する芳香族酸、ヘテロ芳香族酸からなる群から選択される修飾基または適するリンカー部分をさらに含む。
【０６７８】
本発明の特定の実施形態は、リンカーを含むペプチドダイマーに関する。リンカーがＩＤＡ、ＡＤＡまたは遊離アミンを有する任意のリンカーであるとき、それは、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、ラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸およびグルタル酸、１０から２０の炭素単位を有する直鎖脂肪族酸、コール酸および他の胆汁酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化することができる。一部の場合には、小さいＰＥＧ（ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）、Ｇｌｕ、Ａｓｐが、アシル化の前のスペーサーとして用いられる。
【０６７９】
本発明の一部の実施形態は、配列番号１〜２３の少なくとも１つによって表される、Ｎ（アルファ）−Ｍｅ−Ａｒｇ残基を含むペプチドモノマーまたはダイマー分子を含む。
【０６８０】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチドモノマーまたはペプチドダイマー分子の少なくとも１つのサブユニットは、任意の指示されたＮ末端またはＣ末端の修飾、リンカーまたは修飾基の有無にかかわらず、付随する配列表または図に示されるアミノ酸配列のいずれかを含む、本明細書に記載されるアミノ酸配列または構造を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、本発明のペプチドダイマー分子は、任意の指示されたＮ末端またはＣ末端の修飾、リンカーまたは修飾基の有無にかかわらず、付随する配列表または図に示されるアミノ酸配列のいずれかを含む、本明細書に記載されるアミノ酸配列または構造を各々有する、２つのペプチドモノマーサブユニットを含む。特定の実施形態では、ペプチドモノマーまたはペプチドダイマー分子に存在するペプチドモノマーサブユニットの片方もしくは両方は、チオエーテル分子内結合、例えば、ペプチドまたはサブユニットの中の２つのアミノ酸の間のチオエーテル結合を含む。特定の実施形態では、ペプチドダイマー分子のペプチドサブユニットは、それらのＮ末端またはＣ末端を通して、例えば、ＤＩＧなどの適するリンカーを用いて二量体化される。
【０６８１】
ペプチドダイマー分子のある特定の実施形態では、本発明は、任意の指示されたＮ末端またはＣ末端の修飾、リンカーまたは修飾基の有無にかかわらず、付随する配列表または図に示されるアミノ酸配列のいずれかを含む、本明細書に記載されるアミノ酸配列または構造を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、ペプチドサブユニットを含む。ある特定の実施形態では、ペプチドサブユニットは、チオエーテル分子内結合、例えば、ペプチドサブユニットの中の２つのアミノ酸の間のチオエーテル結合を含む。特定の実施形態では、ペプチドモノマーサブユニットは、そのＮ末端またはＣ末端にリンカー部分、例えばＤＩＧを含む。
【０６８２】
本明細書の式（Ｉ）〜（ＶＩ）ならびに表４および５、または図のそれらを含む、本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはダイマーペプチドサブユニットのいずれかのある特定の実施形態では、ペプチドモノマーまたはサブユニットは、チオエーテル結合を含む。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｖ）に関しては、チオエーテル結合はＸａａ４とＸａａ１０との間に存在し、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）および（ＶＩ）に関しては、チオエーテル結合はＸａａ１とＸａａ７との間に存在する。ある特定の実施形態では、チオエーテルは、２−メチルベンゾイル部分（例えば、式（Ｉ）のＸａａ４または式（ＩＩ）のＸａａ１）と、ＰｅｎまたはＣｙｓ（例えば、式（Ｉ）のＸａａ１０または式（ＩＩ）のＸａａ７）の間で形成される。特定の実施形態では、２−メチルベンゾイル部分は、隣接したアミノ酸残基とアミド結合を形成し、ＰｅｎまたはＣｙｓ残基とチオエーテル結合を形成するメチル基を含む。
【０６８３】
本明細書に記載される様々な式のいずれかの特定の実施形態では、ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０６４４３９、ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３２３９１またはＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３２３９２のいずれか１つまたは複数に開示されるのと同じ構造または配列を有するペプチドは、除外される。本発明の他の実施形態では、ペプチドは、ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０６４４３９、ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３２３９１またはＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３２３９２のいずれかに示される配列または構造を含む。
【０６８４】
ペプチド分子の構造および生物学的活性
本発明は、チオエーテル結合を通して環化されるペプチドモノマーおよびダイマー分子サブユニットを含む、様々な新規アンタゴニストペプチドモノマーおよびペプチドダイマーを提供する。これらのペプチド分子は、α４β７結合の親和性の増加、α４β１に対する選択性の増加および擬似腸管液（ＳＩＦ）ならびに還元条件下の胃環境の中での安定性の増加をより明確に特徴付けるために試験された。これらの新規アンタゴニスト分子はα４β７との高い結合親和性を実証し、それによってα４β７とＭＡｄＣＡＭリガンドの間の結合を阻止する。したがって、これらのペプチド分子は、様々な実験で炎症過程を除去および／または低減することにおいて有効であることを示した。
【０６８５】
したがって、本発明は、α４β７インテグリン、例えば、血清ではＳＩＦまたはＳＧＦと結合または会合して、α４β７とＭＡｄＣＡＭリガンドの間の結合を破壊またはブロックする、様々なチオエーテルペプチドモノマーおよびダイマー分子を提供する。本発明の一部のペプチドモノマーまたはペプチドサブユニットは、天然のアミノ酸だけで構築することができる。あるいは、ペプチドモノマーおよびダイマー分子は、修飾されたアミノ酸および適する芳香族酸基、すなわち２−メチルベンゾイル部分を限定されずに含む、天然でないアミノ酸を含むことができる。修飾されたアミノ酸には、アミノ酸に天然に存在しない基、複数の基または化学部分を含むように化学修飾された天然アミノ酸が含まれる。本発明のチオエーテルペプチドモノマーおよびダイマー分子は、Ｄ−アミノ酸をさらに含むことができる。
【０６８６】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチドダイマーおよびモノマー分子は、α４β７とＭＡｄＣＡＭリガンドの間の結合を阻害または低減する。ある特定の実施形態では、本発明のペプチドは、α４β７およびＭＡｄＣＡＭリガンドの結合を、陰性対照ペプチドと比較して少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％低減する。結合を判定する方法は当技術分野で公知であり、本明細書に記載されており、例にはＥＬＩＳＡアッセイが含まれる。
【０６８７】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチドモノマーまたはダイマー分子は、＜５００ｎＭ、＜２５０ｎＭ、＜１００ｎＭ、＜５０ｎＭ、＜２５ｎＭまたは＜１０ｎＭのＩＣ５０を有する。活性を判定する方法は当技術分野で公知であり、例には、付随する実施例に記載されるそれらのいずれも含まれる。
【０６８８】
一部のアンタゴニストチオエーテル環化ペプチドモノマーおよびダイマー分子は、胃腸管内で安定し、α４β７インテグリンへの高レベルの特異性および親和性を提供することが示された。本発明の一部の実行例は、擬似腸管液（ＳＩＦ）へ曝露させたときに１８０分を超える半減期を含む、ペプチドモノマーまたはダイマー分子を提供する。一部の実行例は、概ね１分から概ね１８０分の半減期を含むチオエーテルペプチドモノマーまたはダイマー分子をさらに提供する。同様に、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）アッセイで試験したとき、これらのペプチドは還元条件下の胃環境に対して安定であり、半減期は＞１２０分であった。
【０６８９】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチドモノマーまたはダイマー分子は、対照ペプチドと比較して、安定性の増加、胃腸安定性の増加、または擬似腸管液（ＳＩＦ）での安定性の増加を有する。特定の実施形態では、対照ペプチドは、ペプチドモノマーまたはダイマー分子と同一のまたは高度に関係する（例えば、＞９０％配列同一性）アミノ酸配列を有するが、チオエーテル結合を通して環化された構造を形成しないペプチドである。ダイマー分子に関する一部の実施形態では、対照ペプチドは、二量体化されない。特定の実施形態では、ペプチドモノマーまたはダイマー分子と対照ペプチドの間の唯一の差は、ペプチドに１つまたは複数のアミノ酸残基を導入する１つまたは複数のアミノ酸置換をペプチドが含むことであり、導入される残基（複数可）はペプチドの別の残基とチオエーテル結合を形成する。
【０６９０】
ペプチドの安定性を判定する方法は、当技術分野で公知である。ある特定の実施形態では、ペプチド（例えば、本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはダイマー）の安定性は、例えば付随する実施例に記載されるようなＳＩＦアッセイを用いて判定される。特定の実施形態では、本発明のペプチドモノマーまたはダイマー分子は、ＳＩＦへ曝露させたときに、所与のセットの条件（例えば、温度）の下で、１分を超える、１０分を超える、２０分を超える、３０分を超える、６０分を超える、９０分を超える、１２０分を超える、３時間を超えるまたは４時間を超える半減期を有する。ある特定の実施形態では、温度は、約２５℃、約４℃または約３７℃であり、ｐＨは生理的ｐＨ、すなわち約７．４のｐＨである。
【０６９１】
一部の実施形態では、半減期は、当技術分野で公知である任意の適する方法を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定され、例えば、一部の実施形態では、本発明のペプチドモノマーまたはダイマー分子の安定性は、３７℃の予熱したヒト血清（Ｓｉｇｍａ）とペプチドをインキュベートすることによって判定される。一般的に２４時間までの様々な時点で試料が採取され、試料の安定性は、血清タンパク質からペプチドモノマーまたはダイマーを分離し、その後ＬＣ−ＭＳを用いて目的のペプチドモノマーまたはダイマーの存在について分析することによって分析される。
【０６９２】
一部の実施形態では、本発明のペプチドモノマーまたはダイマー分子は、対照ペプチドと比較して改善された溶解性または改善された凝集特性を示す。溶解性は、当技術分野で公知の任意の適する方法によって判定することができる。一部の実施形態では、溶解性を判定するための当技術分野で公知の適する方法には、様々な緩衝液（酢酸ｐＨ４．０、酢酸ｐＨ５．０、リン酸／クエン酸ｐＨ５．０、リン酸クエン酸ｐＨ６．０、リン酸ｐＨ６．０、リン酸ｐＨ７．０、リン酸ｐＨ７．５、強力なＰＢＳ  ｐＨ７．５、トリスｐＨ７．５、トリスｐＨ８．０、グリシンｐＨ９．０、水、酢酸（ｐＨ５．０および当技術分野で公知の他のもの）にペプチドをインキュベートし、標準の技術を用いて凝集または溶解性について試験することが含まれる。これらには、表面疎水性を測定するための、および例えば、凝集またはフィブリル化を検出するための、視覚的沈殿、動的光散乱、円二色性および蛍光色素が限定されずに含まれる。一部の実施形態では、改善された溶解性は、ペプチドモノマーまたはダイマーが、所与の液体に対照ペプチドよりも可溶性であることを意味する。
【０６９３】
一部の実施形態では、本発明のペプチドモノマーおよびダイマー分子は、より少ない分解（すなわち、より多くの分解安定性）、例えば、対照ペプチドより約１０％かもしくはそれを超えてより少ない、約２０％かもしくはそれを超えてより少ない、約３０％かもしくはそれを超えてより少ない、約４０％かもしくはそれを超えてより少ない、または約５０％かもしくはそれを超えてより少ない分解を有する。一部の実施形態では、分解安定性は、当技術分野で公知の任意の適する方法によって判定することができる。一部の実施形態では、分解安定性を判定するための当技術分野で公知の適する方法には、その全体が本明細書組み込まれる、Haweら、J  Pharm  Sci、１０１巻、３号、２０１２年、８９５〜９１３頁に記載される方法が含まれる。一部の実施形態では、そのような方法は、貯蔵寿命が向上した強力なペプチドモノマーまたはダイマー分子を選択するために用いられる。
【０６９４】
一部の実施形態では、本発明のペプチドダイマーまたはモノマー分子は、対照ペプチドと比較して増加した酸化還元安定性を有する。酸化還元安定性を判定する方法は、本明細書に記載される。
【０６９５】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチドダイマーまたはモノマー分子は、α４β７媒介炎症を阻害または低減する。関係する実施形態では、本発明のペプチドモノマーまたはダイマーは、１つまたは複数のサイトカインのα４β７媒介性の分泌を阻害または低減する。サイトカイン分泌の阻害およびシグナル伝達分子の阻害を判定する方法は、当技術分野で公知である。
【０６９６】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチドモノマーまたはダイマー分子は、増加した結合選択性を実証する。ある特定の場合には、本発明のペプチドモノマーまたはダイマーは、モノマーまたはダイマーがα４β１に結合するよりも少なくとも２倍、３倍、５倍または１０倍大きな親和性でα４β７に結合する。
【０６９７】
本発明のペプチドモノマーまたはダイマー分子は、様々な天然のアミノアシル残基をＮメチル化類似体残基で置換する結果として、効力の増加を実証する。特定の実施形態では、効力は、α４β７への結合のＩＣ５０で測定され、例えば本明細書に記載されるように判定され、一部の実施形態では、効力は、例えば本明細書に記載される細胞接着アッセイまたは本明細書に記載されるＰＢＭＣアッセイによる、官能性活性を示す。例えば、配列番号１〜３２は、Ｎ（アルファ）メチル化アルギニンで置換されるペプチドモノマーまたはサブユニット配列を表す。
【０６９８】
特定の実施形態では、本発明のペプチドのこれらの優れた特性のいずれも、対照ペプチド、例えば表８に示すペプチドと比較して測定される。
【０６９９】
ここで図６と表５および７に関して、本発明による様々な非限定的チオエーテルペプチドダイマー分子のサンプルの増加した効力および／または安定性を例示する様々なデータを含むチャートが、提供される。擬似腸管液（ＳＩＦ）安定性アッセイを、大部分のダイマー分子について実施した。これらの結果の選択的サンプリングを、図６に提供する。図６に示したチオエーテルペプチドは、ＳＩＦで１８０分を超える（半減期）安定性を有するダイマーペプチドの非限定的な代表群を表す。これらのチオエーテルダイマー化合物は、ＥＬＩＳＡならびに細胞接着アッセイで２５ｎＭ未満のＩＣ５０値をさらに表し、α４β７へのそれらの高い選択性をさらに実証する。図６の他のペプチドについては、α４β７のＥＬＩＳＡまたは細胞接着アッセイでそれらが＜５０ｎＭのＩＣ５０を有すると予想される。
【０７００】
ここで図７および８と表４および６に関して、本発明による様々な非限定的な例示的チオエーテルペプチドモノマーの増加した効力を例示する様々なデータを含むチャートが、提供される。配列番号２２および２３によって表される全てのペプチド分子ならびに示されている追加のペプチドについて、効力アッセイを実施した。ある特定のチオエーテルペプチドのために、選択性アッセイ（α４β１についての）を実施した。これらの結果の選択的サンプリングを、図７および８に提供する。α４β７についての効力の改善は、ＥＬＩＳＡおよび細胞接着アッセイの両方で試験した。
【０７０１】
本明細書で議論されるプロトコールに従って、出願人は、配列番号２２〜２４によって表されるインテグリンアンタゴニストチオエーテルペプチド（例えば、ペプチドモノマーおよびペプチドダイマー）の全て、ならびに表４〜７および図６〜８に示される追加のペプチドの合成および精製に成功した。大部分のこれらの分子を、α４β７−ＭＡｄＣＡＭ競合ＥＬＩＳＡアッセイ、α４β１−ＶＣＡＭ競合ＥＬＩＳＡアッセイおよびα４β７−ＭａｄＣＡＭ細胞接着アッセイにかけた。結果を、表６〜７および図６〜８に提供する。図７に示すチオエーテルペプチドは、ＥＬＩＳＡアッセイで５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するペプチドの非限定的な代表群を表す。ペプチドは、細胞接着アッセイで３００ｎＭ未満のＩＣ５０値をさらに表す。データを示さない他のペプチドについては、α４β７のＥＬＩＳＡまたは細胞接着アッセイでそれらが＜５０ｎＭのＩＣ５０を有すると予想される。
【０７０２】
ＡｒｇがＮ−Ｍｅ−Ａｒｇで置き換えられるとき、α４β７への効力の有意な改善がＥＬＩＳＡおよび細胞接着アッセイの両方で示された。Ｎ（アルファ）メチル化は、分子安定性の増加をさらに実証した。アルギニンのメチル化アイソスターが効力および／または安定性の類似の増加をさらに実証することができることを、当業者は理解する。
【０７０３】
ここで図６および８に関して、本発明による様々な非限定的チオエーテルペプチド分子のサンプルの増加した安定性を例示するデータを含むチャートが、提供される。擬似腸管液（ＳＩＦ）安定性アッセイを、大部分のペプチド分子について実施した。これらの結果の選択的サンプリングを、図６および８に提供する。図６および８のチオエーテルペプチドは、ＳＩＦで１８０分を超える（半減期）安定性を有するペプチドの非限定的な代表群を表す。
【０７０４】
製造およびペプチド安定性増強の方法
本発明のペプチド（例えばペプチドモノマーまたはペプチドダイマー）は、当業者に公知の技術によって合成することができる。そのような技術には、市販されているロボットタンパク質合成装置（例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＳｙｍｐｈｏｎｙ多重ペプチドシンセサイザ）の使用が含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載される技術を用いて、新規のペプチドモノマーまたはダイマーサブユニットが合成、精製される。
【０７０５】
本発明のある特定の態様は、チオエーテル結合を含むペプチドを企図する。チオエーテル結合は、上流アミノ酸または芳香族酸基と下流の含硫アミノ酸またはそのアイソスターの間で形成される、環化された共有結合である。本発明のチオエーテル結合は、本明細書に記載されるそれらを含む、当技術分野で標準の技術を用いて生成することができる。特定の態様は、チオエーテル結合の生成がペプチド分子の胃腸安定性を増加させることを企図する。したがって、特定の実施形態では、チオエーテル結合を通してペプチドを環化することによって、ペプチドの胃腸安定性を増加することができる。
【０７０６】
一部の実施形態では、当技術分野で公知の技術によってホモマーまたはヘテロマーのダイマーペプチドを形成するために、本発明のモノマーサブユニットを二量体化することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるペプチドサブユニットは、ＮまたはＣ末端でコンジュゲートされるリンカー部分（例えば、表３に示すリンカー）によって接合される。本明細書に記載される技術を非限定的に含む当技術分野で公知の技術によって、Ｃ末端またはＮ末端の遊離アミンの位置でリンカーをペプチドサブユニットにコンジュゲートすることができる。一部の実施形態は、ペプチド分子の二量体化が、ペプチドの二量体化されていないモノマーサブユニットと比較して、安定性、効力および／または特異性を増加することを企図する。
【０７０７】
本発明のある特定の態様は、異なる状況でペプチドモノマーまたはペプチドダイマーの安定性を増加するアミノ酸置換を企図する。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ペプチド分子、例えば本明細書に記載されるペプチド分子を修飾することを含み、または、当業者に公知である標準の技術によって置換を実行することができる。一部の実施形態では、擬似腸管液（ＳＩＦ）でのペプチド（例えば、本明細書、またはDubreeら、Selective  α4β7  Integrin  Antagonist  and  Their  Potential  as  Anti-inflammatory  Agents、J.  Med.  Chem.、２００２年、４５巻、３４５１〜３４５７頁に記載されるペプチドモノマーまたはダイマー）の安定性は、１つまたは複数のメチル化されていないアルギニン残基をＮ−Ｍｅ−Ａｒｇで置換することによって増加する。特定の実施形態では、ペプチドのＳＩＦまたは胃腸安定性は、１つまたは複数のシステイン残基をＰｅｎで置換することによって増加する。本発明のある特定の態様は、本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはペプチドダイマーの酸化還元安定性を増加させる（すなわち、その酸化状態の変化へのペプチドの抵抗性を増加させること）アミノ酸置換を企図する。特定の実施形態では、酸化還元安定性は、本明細書に記載されるアッセイによって判定される。特定の実施形態では、酸化還元安定性は、対照ペプチドと比較して少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍または少なくとも１０倍増加する。置換は、当業者に公知である標準の技術によって実行することができる。一部の実施形態では、ペプチド（例えば、本明細書に記載されるペプチドモノマーまたはダイマー）の酸化還元または胃腸安定性は、１つまたは複数のメチル化されていないアルギニン残基をＮ−Ｍｅ−Ａｒｇで置換することによって増加する。
【０７０８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘａａ４とＸａａ１０の間でチオエーテル結合を形成することによってペプチド分子を環化することを含む、ペプチド分子、例えば本明細書に記載されるペプチド分子を安定させるための方法を提供する。
【０７０９】
ある特定の実施形態では、本発明は、例えば式（ＩＩ）のペプチド分子を安定させるための方法であって：Ｘａａ１を、Ｘａａ７とチオエーテル結合を形成することが可能な芳香族酸基で置換すること；Ｘａａ７を、Ｘａａ１とチオエーテル結合を形成することが可能なアミノ酸残基で置換すること；およびＸａａ１とＸａａ７の間でチオエーテル結合を形成して環化されたペプチドを提供することを含む方法を含む。ある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、ＰｅｎおよびＤ−Ｐｅｎからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１は２−メチルベンゾイル部分である。同じ方法は、例えば式（Ｉ）のペプチド分子に適用され、ここでは、それぞれＸａａ１およびＸａａ７の代わりにＸａａ４およびＸａａ１０が置換され、環化される。
【０７１０】
治療方法および医薬組成物
一部の実施形態では、本発明は、インテグリン結合によって特徴付けられる状態または徴候に侵された個体または被験体を処置するための方法であって、個体または被験体に、例えば配列番号１〜３８４によって表されるかまたは表５〜７に示されるように、本明細書に記載されるインテグリンアンタゴニストチオエーテルペプチド分子を提供または投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、個体または被験体は、本発明のペプチドモノマーまたはペプチドダイマーを含む医薬組成物が提供されるかまたは投与される。特定の実施形態では、被験体または個体は、哺乳動物、例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えばイヌ、ネコもしくはウマである。
【０７１１】
一実施形態では、ＭＡｄＣＡＭ発現細胞を含む組織へのα４β７発現細胞の不適当な輸送によって特徴付けられる状態または徴候に侵された個体または被験体を処置するための方法であって、個体または被験体に、本明細書に記載されるα４β７−アンタゴニストペプチド分子、例えば配列番号１〜３８４または表４および５を、ＭＡｄＣＡＭ発現細胞を含む組織へのα４β７発現細胞の輸送を（部分的または完全に）阻害するのに十分な量で投与することを含む方法が提供される。
【０７１２】
さらなる関係する実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体または個体において、被験体においてα４β７の活性を（部分的または完全に）低減することによって治療できる状態を処置する方法であって、本明細書に記載されるα４β７−アンタゴニストペプチド分子を被験体に提供または投与することを含む方法を含む。特定の実施形態では、状態は胃腸系の炎症性の状態である。
【０７１３】
さらなる関係する実施形態では、本発明は、生物学的機能α４β７に関連した状態に侵された被験体、例えば哺乳動物またはヒトを処置する方法であって、本明細書に記載されるチオエーテルペプチド分子、例えば式（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有するペプチドモノマーまたはペプチドダイマーを、ＭＡｄＣＡＭ発現組織へのα４β７の生物学的機能を（部分的または完全に）阻害するのに十分な量で被験体に提供または投与することを含む方法を含む。特定の実施形態では、被験体は、ＭＡｄＣＡＭ発現組織へのα４β７の生物学的機能を少なくとも部分的に阻害するのに十分である、ペプチドモノマーまたはペプチドダイマーの有効量が提供される。ある特定の実施形態では、状態は炎症性腸疾患である。追加の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体において疾患または状態を治療または予防する方法であって、被験体、例えば哺乳動物に、本明細書に記載されるペプチドダイマーまたはペプチドモノマーの有効量を提供または投与することを含み、疾患または状態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（成人ＩＢＤ、小児ＩＢＤおよび青年期ＩＢＤを含む）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清陰性関節症と関連した腸疾患、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法、化学療法、直腸結腸切除および回腸吻合の後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵臓炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、原発性硬化性胆管炎、ＧＩ管でのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、好酸球性喘息、好酸球性食道炎、胃炎、大腸炎、顕微鏡的大腸炎および移植片対宿主病（ＧＶＤＨ）（腸管ＧＶＤＨを含む）からなる群から選択される、方法を含む。本明細書に記載される治療方法のいずれかの特定の実施形態では、被験体は、これらの疾患または状態の１つを診断されたかまたはそれを発症する危険があると考えられている。
【０７１４】
本明細書に記載される治療方法のいずれかの特定の実施形態では、ペプチド分子（またはペプチド分子を含む医薬組成物）は、経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、クモ膜下、吸入、蒸気、噴霧、舌下、口内、非経口、直腸、膣および局所からなる群から選択される投与形態によって個体に投与される。
【０７１５】
ある特定の実施形態では、α４β７インテグリンアンタゴニストペプチド分子は、他のペプチドと比較して増加した半減期を含む。特定の実施形態では、増加した半減期は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも１日である。増加した半減期が、ｉｎ  ｖｉｖｏで１日２回以下の頻度の投薬と一致した期間と等しいかまたはそれより長いある特定の実施形態では、α４β７インテグリンアンタゴニストペプチド分子は、経口投与される医薬製剤で提供される。増加した半減期がｉｎ  ｖｉｖｏで概ね１２時間から２４を超えるある特定の実施形態では、α４β７インテグリンアンタゴニストペプチド分子は、非経口的に投与される医薬製剤で提供される。ある特定の実施形態では、増加した半減期がｉｎ  ｖｉｖｏで概ね１２時間から２４時間を超えるとき、α４β７インテグリンアンタゴニストペプチド分子は、局所的に投与される医薬製剤で提供される。
【０７１６】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるインテグリンアンタゴニストチオエーテルペプチド分子、例えば配列番号１〜３８４または表４もしくは５を含む医薬組成物が、第１の治療として被験体または患者に投与される方法を提供する。別の実施形態では、この方法は、被験体に第２の治療、すなわち第２の活性薬剤を投与することをさらに含む。別の実施形態では、第２の治療または活性薬剤は、医薬組成物が被験体に投与される前および／または同時におよび／またはその後に被験体に投与される。他の実施形態では、第２の治療または活性薬剤は、抗炎症剤を含む。別の実施形態では、第２の治療または活性薬剤（それは、医薬組成物中に存在してもよい）は、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイドおよび免疫調整剤からなる群から選択される薬剤を含む。別の実施形態では、この方法は、被験体に第３の治療を投与することを含む。
【０７１７】
実施例に明記されるそれらを限定されずに含む、本発明のチオエーテルペプチドモノマーおよびダイマー分子は、インテグリンアンタゴニスト活性を有する。ある特定の実施形態では、ペプチドインテグリン阻害剤（例えば、本明細書に記載されるチオエーテルペプチドモノマーおよびダイマー）は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清陰性関節症と関連した腸疾患、顕微鏡的またはコラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線および化学療法、または直腸結腸切除および回腸吻合の後に生じる回腸嚢炎、ならびに様々な形の胃腸がん、骨粗しょう症、関節炎、多発性硬化症、慢性疼痛、体重増加および／またはうつ病の治療を必要とする被験体に投与される。
【０７１８】
別の実施形態では、本発明のペプチドインテグリン阻害剤は、膵臓炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息および／または移植片対宿主病のための治療を必要とする被験体に投与される。さらに、これらのペプチドモノマーおよびダイマー分子は、今日利用できる療法、医療処置および治療剤と併用するとき、これらの疾患の予防または反転で有用であろう。
【０７１９】
一実施形態では、α４β７インテグリン結合によって特徴付けられる状態または徴候に侵された個体または被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、個体または被験体に、本明細書に記載されるα４β７インテグリンアンタゴニストペプチド分子、例えば配列番号１〜３８４または表４もしくは５の有効量を投与することを含む。一部の場合には、本明細書に記載され、例えば配列番号１〜３８４または表４もしくは５に対応し、α４β７に高い特異性を有するα４β７インテグリンアンタゴニストペプチド分子が、α４β７インテグリン結合によって特徴付けられる状態または徴候のための治療処置の一部として個体に投与される。
【０７２０】
特定の実施形態では、本発明のペプチド分子は、１つまたは複数の薬学的に許容され得る希釈剤、担体または賦形剤をさらに含む医薬組成物の中に存在する。特定の実施形態では、それらは液体または固体として製剤化される。特定の実施形態では、それらは、錠剤またはカプセル剤として、または液体懸濁液として製剤化される。本発明の一部の実施形態は、持続的放出マトリックスに懸濁されている本発明のα４β７インテグリンアンタゴニストペプチド分子で個体を処置するための方法をさらに提供する。持続的放出マトリックスは、本明細書で用いるように、酵素的もしくは酸塩基加水分解によって、または溶解によって分解可能である材料、通常ポリマーでできているマトリックスである。体に入ると、マトリックスは酵素および体液の作用を受ける。持続的放出マトリックスは、望ましくは生体適合材料、例えばリポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（乳酸とグリコール酸のコポリマー）ポリアンヒドリド、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸、例えばフェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンから選択される。１つの特定の生分解性マトリックスは、ポリラクチド、ポリグリコリドまたはポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（乳酸とグリコール酸のコポリマー）のうちの１つのマトリックスである。
【０７２１】
一部の態様では、本発明は、経口送達のための医薬組成物を提供する。本発明の様々な実施形態およびチオエーテルペプチド分子組成物は、本明細書に記載される方法、技術および／または送達ビヒクルのいずれかにより、経口投与のために調製することができる。さらに、当業者は、本発明のペプチド分子組成物を修飾すること、または本明細書に開示されていないが当技術分野で周知であり、小ペプチド分子の経口送達での使用に適合する系もしくは送達ビヒクルに組み入れることができることを理解する。
【０７２２】
本発明のペプチドの使用に適合する経口剤形または単位用量は、ペプチド活性薬物構成成分および非薬物構成成分または賦形剤、ならびに成分またはパッケージングと考えることができる他の再使用不能な材料の混合物を含むことができる。経口組成物は、液体、固体および半固体剤形の少なくとも１つを含むことができる。一部の実施形態では、例えば配列番号１〜３８４または表４もしくは５のいずれかに対応する、本明細書に記載されるチオエーテルペプチド分子の有効量を含む経口剤形が提供され、剤形は、丸剤、錠剤、カプセル剤、ゲル剤、ペースト剤、ドリンク剤およびシロップ剤の少なくとも１つを含む。一部の場合には、被験体の小腸でのチオエーテルペプチド分子の遅延放出を達成するように設計、構成される経口剤形が提供される。
【０７２３】
一実施形態では、本発明のチオエーテルペプチドを含む経口医薬組成物は、小腸でのペプチド分子の放出を遅延させるように設計される腸溶コーティングを含む。少なくとも一部の実施形態では、遅延放出医薬製剤中に、例えば配列番号１〜３８４または表４もしくは５のいずれかに対応する、本明細書に記載されるペプチド分子、およびプロテアーゼ阻害剤、例えばアプロチニンを含む医薬組成物が提供される。一部の場合には、本発明の医薬組成物が約５．０またはそれより高いｐＨの胃液で可溶性である腸溶コーティングを含むことが好ましい。少なくとも１つの実施形態では、解離可能なカルボキシル基、例えばセルロースの誘導体、例えば、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよび酢酸トリメリット酸セルロース、およびセルロースの類似の誘導体を有するポリマー、ならびに他の炭水化物ポリマーを含む腸溶コーティングを含む医薬組成物が提供される。
【０７２４】
一実施形態では、例えば配列番号１〜３８４または表４もしくは５のいずれかに対応する、本明細書に記載されるチオエーテルペプチド分子を含む医薬組成物が腸溶コーティングの形で提供され、腸溶コーティングは、被験体の下部胃腸系の中で制御された方法で医薬組成物を保護および放出し、全身性副作用を回避するように設計される。腸溶コーティングに加えて、本発明のペプチド分子は、任意の適合する経口薬物送達系または構成成分の中に封入、コーティング、束縛またはそうでなければ関連付けることができる。例えば、一部の実施形態では、本発明のペプチド分子は、ポリマーヒドロゲル、ナノ粒子、マイクロスフェア、ミセルおよび他の脂質系の少なくとも１つを含む脂質担体系で提供される。
【０７２５】
小腸でのペプチド分解を克服するために、本発明の一部の実行例は、本発明によるペプチド分子を含有するヒドロゲルポリマー担体系を含み、それによって、ヒドロゲルポリマーは小腸でペプチドをタンパク質分解から保護する。本発明のペプチド分子は、溶解カイネティクスを増加させてペプチドの腸管吸収を増強するように設計されている担体系と適合する使用のために、さらに製剤化することができる。これらの方法には、ペプチドのＧＩ管透過を増加させる、リポソーム、ミセルおよびナノ粒子の使用が含まれる。
【０７２６】
経口送達のために医薬用薬剤を提供するために、様々な生体応答系を本発明の１つまたは複数のチオエーテルペプチド分子と組み合わせることもできる。一部の実施形態では、本発明のペプチド分子は、経口投与のための治療剤を提供するために、生体応答系、例えばヒドロゲルおよび水素結合基を有する粘膜付着性ポリマー（例えば、ＰＥＧ、ポリ（メタクリル）酸［ＰＭＡＡ］、セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、キトサンおよびアルギン酸塩）と併用される。他の実施形態は、本明細書に開示されるペプチド分子の薬物滞留時間を最適化するまたは延ばす方法であって、ペプチド分子の表面は、水素結合、連結したムチンを有するポリマーまたは／および疎水性相互作用を通して粘膜付着特性を含むように修飾される、方法を含む。これらの修飾されたペプチド分子は、本発明の所望の特徴により、被験体の中で増加した薬物滞留時間を実証することができる。さらに、標的粘膜付着系は腸細胞およびＭ細胞表面で受容体に特異的に結合することができ、それによってペプチド分子を含有する粒子の取り込みをさらに増加させる。
【０７２７】
他の実施形態は、例えば配列番号１〜３８４または表４もしくは５のいずれかに対応する、本明細書に記載されるチオエーテルペプチド分子の経口送達の方法であって、ペプチド分子は、傍細胞または経細胞透過を増加させることによって腸管粘膜を越えるペプチド輸送を促進する透過エンハンサーと併用される、方法を含む。例えば、一実施形態では、例えば配列番号１〜３８４または表４もしくは５のいずれかに対応する、本明細書に記載されるチオエーテルペプチド分子と透過エンハンサーが併用され、透過エンハンサーは、長鎖脂肪酸、胆汁酸塩、両親媒性界面活性剤およびキレート化剤の少なくとも１つを含む。一実施形態では、本発明のペプチド分子との弱い非共有結合を形成するために、ナトリウムＮ−［（ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸塩を含む透過エンハンサーが用いられ、透過エンハンサーは、血液循環に到達すると膜輸送およびさらなる解離を有利にする。別の実施形態では、本発明のペプチド分子はオリゴアルギニンにコンジュゲートされ、それによって様々な細胞型へのペプチドの細胞透過を増加させる。さらに、少なくとも１つの実施形態では、本明細書に記載されるチオエーテルペプチド分子、例えば配列番号１〜３８４または表４もしくは５に記載のものと、シクロデキストリン（ＣＤ）およびデンドリマーからなる群から選択される透過エンハンサーの間で非共有結合が提供され、透過エンハンサーは、ペプチド凝集を低減し、ペプチド分子の安定性および溶解性を増加させる。
【０７２８】
本発明の他の実施形態は、増加した半減期を有するα４β７インテグリンアンタゴニストチオエーテルペプチド分子で個体を処置するための方法を提供する。一態様では、本発明は、治療有効量の日ごと（ｑ．ｄ．）または１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の投薬に十分である、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで（例えば、ヒト被験体に投与されたとき）少なくとも数時間から１日の半減期を有するインテグリンアンタゴニストチオエーテルペプチド分子を提供する。別の実施形態では、ペプチド分子は、治療有効量の週ごと（ｑ．ｗ．）の投薬に十分である、３日またはそれより長い半減期を有する。さらに、別の実施形態では、ペプチド分子は、治療有効量の隔週（ｂ．ｉ．ｗ．）または月ごとの投薬に十分である、８日またはそれより長い半減期を有する。別の実施形態では、チオエーテルペプチド分子は、誘導体化されていないかまたは未修飾のペプチド分子と比較してそれがより長い半減期を有するように誘導体化または修飾される。別の実施形態では、ペプチド分子は、血清半減期を増加させる、１つまたは複数の化学的修飾を有する。
【０７２９】
本明細書に記載される治療または送達系の少なくとも１つで用いるとき、本発明のチオエーテルペプチド分子の１つの治療有効量は、純粋な形で、またはそのような形が存在する場合は、薬学的に許容され得る塩の形で採用することができる。本明細書で用いるように、本発明の化合物の「治療有効量」は、インテグリンに関係する疾患を、任意の医療処置に適用可能な所望の利益／リスク比で治療するための（例えば、ＩＢＤに関連する炎症を低減するための）、チオエーテルペプチド分子の十分な量を意味するものである。しかし、本発明の化合物および組成物の総日使用量は、主治医によって健全な医学判断の範囲内で決定されると理解される。任意の特定の患者のための具体的な治療有効用量レベルは、以下を含む様々な因子に依存する：ａ）治療される障害および障害の重症度；ｂ）採用される具体的な化合物の活性；ｃ）採用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食事；ｄ）採用される具体的な化合物の投与の時間、投与経路および排泄速度；ｅ）治療期間；ｆ）採用される具体的な化合物と一緒にまたは同時に用いられる薬物、および医学分野で周知の類似の因子。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要とされるものより低いレベルから出発し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることは、当分野の技術の範囲内である。
【０７３０】
あるいは、本発明の化合物は、目的のチオエーテルペプチド分子を１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤と一緒に含有する医薬組成物として、投与することができる。薬学的に許容され得る担体または賦形剤は、任意の型の無毒の固体、半固体または液体のフィラー、希釈剤、カプセル化材または製剤助剤を指す。組成物は、非経口的、大槽内、膣内、腹腔内、直腸内、局所（散剤、軟膏、滴剤、坐薬または経皮パッチによる）、直腸または口腔内に投与することができる。本明細書で用いる用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、皮内および関節内の注射および注入を含む投与様式を指す。
【０７３１】
特定の実施形態では、非経口注射のための医薬組成物は、薬学的に許容され得る無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳剤、ならびに使用直前の無菌の注射可能な溶液または分散液への再構成のための無菌粉末を含む。適する水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよび適するそれらの混合物、植物油（例えばオリーブ油）、ならびに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。例えばレシチンなどのコーティング材の使用によって、分散液の場合は所望の粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
【０７３２】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有することもできる。微生物活動の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有させることによって確保することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含ませることも望ましいかもしれない。吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによって、注射用の医薬剤形の長期吸収をもたらすことができる。
【０７３３】
注射用デポー剤形は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルソエステル）、ポリ（無水物）および（ポリ）グリコール、例えばＰＥＧで薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比および採用される特定のポリマーの性質によって、薬物放出速度を制御することができる。デポー注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を捉えることによっても調製される。
【０７３４】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水または他の無菌注射用媒体に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形で滅菌剤を組み入れることによって、滅菌することができる。
【０７３５】
局所投与には、肺および目の表面を含む皮膚または粘膜への投与が含まれる。吸入および鼻腔内のためのものを含む局所肺投与のための組成物は、水性および非水性製剤の溶液および懸濁液を含むことができ、加圧用または非加圧用の乾燥粉末として調製することができる。非加圧用粉末組成物では、微分割形の有効成分を、例えば直径が１００マイクロメートルまでのサイズを有する粒子を含む、より大きなサイズの薬学的に許容され得る不活性担体と混用することができる。適する不活性担体には、ラクトースなどの糖が含まれる。
【０７３６】
あるいは、組成物は加圧することができ、圧縮ガス、例えば窒素または液化ガス噴射剤を含有することができる。液化噴射媒体および実際に全組成物は、好ましくは、有効成分が実質的にその中で溶解しないようなものである。加圧組成物は、界面活性剤、例えば液体もしくは固体の非イオン界面活性剤を含有することもでき、または固体アニオン界面活性剤であってもよい。固体アニオン界面活性剤をナトリウム塩の形で用いるのが好ましい。
【０７３７】
局所投与のさらなる形は、目に対してである。本発明の化合物は、薬学的に許容され得る眼科のビヒクルで送達され、そのため、化合物が、例えば前眼房、後眼房、ガラス体、眼房液、ガラス体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜および強膜のような目の角膜および内部領域に浸透することを可能にするのに十分な時間目の表面と接触するように、化合物は維持される。薬学的に許容され得る眼科のビヒクルは、例えば、軟膏、植物油またはカプセル化材であってもよい。あるいは、本発明の化合物は、ガラス体液および眼房液に直接的に注射されてもよい。
【０７３８】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは坐薬であり、それは、本発明の化合物を、室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する、適する非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスと混合することによって調製することができる。
【０７３９】
本発明の化合物は、リポソームの形で投与することもできる。当技術分野で公知であるように、リポソームはリン脂質または他の脂質物質に一般に由来する。リポソームは、水性媒体に分散させた単層または多層の水和液体結晶によって形成される。リポソームを形成することが可能である、任意の無毒で生理的に許容され得る、代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当技術分野で公知である。
【０７４０】
単一または分割用量でヒトまたは他の哺乳動物宿主に投与される本発明の組成物の総日用量は、例えば体重１ｋｇにつき１日に０．０００１から３００ｍｇの量、より普通には体重１ｋｇにつき１から３００ｍｇであってもよい。
【０７４１】
腸炎症の非侵襲的検出
本発明のチオエーテルペプチドは、配列番号１〜３２から選択されるかそれに対応する、または本明細書もしくは添付の図に記載されている、非侵襲的診断薬手法の一部としてキレート基および検出可能な標識の少なくとも１つでさらに標識されている、経口的に安定したチオエーテルペプチドモノマーまたはダイマー分子を用いる、マイクロＰＥＴ画像化による腸炎症の検出、調査および診断のために用いることができる。一実施形態では、経口的に安定したペプチド分子を提供するために、インテグリンアンタゴニストチオエーテルペプチドモノマーまたはダイマー分子は、二官能性のキレーターにコンジュゲートされる。別の実施形態では、経口的に安定したペプチド分子を提供するために、インテグリンアンタゴニストペプチドモノマーまたはダイマー分子は、放射性標識される。経口的に安定した、キレート化または放射標識されたペプチド分子は、被験体に次に経口的または直腸に投与される。一実施形態では、経口的に安定したペプチドモノマーまたはダイマー分子は、飲料水に含まれる。ペプチド分子の取り込みの後、被験体の腸および消化路全体で炎症を可視化するためにマイクロＰＥＴ画像化を用いることができる。
【実施例】
【０７４２】
（実施例１）
チオエーテルペプチドモノマーおよびダイマー分子の合成
本発明のペプチドモノマーまたはペプチドサブユニットは、当業者に公知の多くの技術によって合成することができる。本明細書で提供される技術を用いて、新規の固有なチオエーテルペプチド分子を合成、精製し、ペプチドダイマー分子の場合は二量体化した。
【０７４３】
合成
【０７４４】
本発明のペプチドは、Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＳｙｍｐｈｏｎｙ多重チャネル合成装置でメリフィールド固相合成技術を用いて合成した。ペプチドは、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−リン酸）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）カップリング条件を用いて組み立てた。Ｃ末端アミドを有するペプチドのためにリンクアミドＭＢＨＡ樹脂（１００〜２００メッシュ、０．５７ｍｍｏｌ／ｇ）を用い、Ｃ末端の酸を有するペプチドのためにＮ−ａ−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を有するプレロードＷａｎｇ樹脂を用いた。カップリング試薬（プレミックスしたＨＢＴＵおよびＤＩＥＡ）を、１００ｍｍｏｌ濃度で調製した。同じように、アミノ酸溶液を１００ｍｍｏｌ濃度で調製した。標準のＳｙｍｐｈｏｎｙプロトコールを用いて、ペプチドを組み立てた。
【０７４５】
アセンブリー
【０７４６】
ペプチド配列は、以下の通りに組み立てた：各反応バイアル中の樹脂（２５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦで２回洗浄し、続いて２．５ｍｌの２０％４−メチルピペリジン（Ｆｍｏｃ脱保護）で１０分間処理した。次に樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎ−メチルピペリジンでさらなる３０分間再処理した。樹脂をＤＭＦ（４ｍｌ）で３回再洗浄し、続いて２．５ｍｌのアミノ酸および２．５ｍｌのＨＢＴＵ−ＤＩＥＡ混合物を添加した。４５分間頻繁に掻き混ぜた後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（それぞれ４ｍｌ）で３回洗浄した。本発明の一般的なペプチドのために、二重カップリングを実行した。Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇおよび２−（クロロメチル）安息香酸カップリングのために、ＤＭＦ中の２．０当量の２−（クロロメチル）安息香酸、２．０当量のＰｙＡＯＰおよび４当量のＤＩＥＡの二重カップリングを１時間。反応完了は、クロラニル試験を用いて監視した。カップリング反応の完成後に、樹脂をＤＭＦ（それぞれ４ｍｌ）で３回洗浄してから、次のアミノ酸カップリングに進めた。
【０７４７】
切断
【０７４８】
ペプチドアセンブリーの完了に続いて、切断試薬ＴＦＡ：水：ＴＩＰＳ（９２．５ｖ：５ｖ：２．５ｖ）で処理してペプチドを樹脂から切断した。切断試薬は、樹脂からのペプチドの切断ならびに全ての残りの側鎖保護基の切断に成功した。
【０７４９】
切断反応混合液を、室温で２時間撹拌した。使用済み樹脂は、濾過で除去した。濾液を次に冷エチルエーテルに沈殿させ、遠心分離によりペプチドを収集した。エチルエーテルをデカントし、固体沈殿物を冷エチルエーテルで２回洗浄した。粗製のペプチドをアセトニトリル：水（１％ＴＦＡで７：３）の溶液に溶解し、濾過した。精製前に、エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ）を用いて、線状ペプチドの品質を次に検証した。
【０７５０】
チオエーテル結合形成
未精製の線状モノマー（５０ｍｇ）を５０：５０のＡＣＮ：水（２．５ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、次に０．１Ｍトリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．５緩衝液に約１ｍｇ／ｍＬまで希釈した。反応は、ＬＣＭＳを用いて監視した。反応が完了したとき（通常一晩）、反応混合液を水で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。
【０７５１】
精製
【０７５２】
Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）で、分析逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を実行した。Ｇｅｍｉｎｉ  １０μｍ  Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）またはＪｕｐｉｔｅｒ  １０μｍ、３００Å  Ｃ１８カラム（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）で、半分取逆相ＨＰＬＣを実行した。Ａの中の緩衝液Ｂの直線濃度勾配（移動相Ａ：０．１５％ＴＦＡ含有水、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル（ＡＣＮ））を１ｍＬ／分（分析）および１５ｍＬ／分（分取）の流速で用いて、分離を達成した。Ａの中の緩衝液Ｂの直線濃度勾配（移動相Ａ：０．１５％ＴＦＡ含有水、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル（ＡＣＮ））を１ｍＬ／分（分析）および１５ｍＬ／分（分取）の流速で用いて、分離を達成した。
【０７５３】
リンカー活性化および二量体化
【０７５４】
小規模ＤＩＧリンカー活性化手順：ＩＤＡ二酸（３０４．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、２５３．２ｍｇ、２．２当量、２．２ｍｍｏｌ）および撹拌棒を含有するガラスバイアルに、５ｍＬのＮＭＰを加えた。混合液を室温で撹拌して、固体出発材料を完全に溶解した。次に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、４５３．９ｍｇ、２．２当量、２．２ｍｍｏｌ）を混合液に加えた。沈殿が１０分以内に出現し、反応混合液を室温でさらに一晩撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を除去するために、反応混合液を次に濾過した。二量体化のために用いる前に、活性化リンカーを密閉バイアルに保った。活性化リンカーの公称濃度は、概ね０．２０Ｍであった。
【０７５５】
ＰＥＧリンカーを用いる二量体化のために、前活性化ステップは含まれなかった。市販されている前活性化二官能性ＰＥＧリンカーを用いた。
【０７５６】
二量体化手順：２ｍＬの無水ＤＭＦを、ペプチドモノマー（０．１ｍｍｏｌ）含有バイアルに加えた。次に、ペプチドのｐＨを、ＤＩＥＡで８〜９に調整した。次に、活性化リンカー（ＩＤＡまたはＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５）（モノマーに対して０．４８当量、０．０４８ｍｍｏｌ）をモノマー溶液に加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。二量体化反応の完了は、分析ＨＰＬＣを用いて監視した。二量体化反応の完了時間は、リンカーによって異なった。反応の完了後、ペプチドを冷エーテルに沈殿させ、遠心分離した。上清のエーテル層は捨てた。沈殿ステップは、２回繰り返した。次に、逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持体、１０μ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ含有水、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル（ＡＣＮ）、１５％Ｂの勾配および６０分にわたって４５％Ｂに変化、流速１５ｍｌ／分）を用いて、粗製のダイマーを精製した。純粋な生成物を含有する分画を、次に凍結乾燥器で凍結乾燥させた。
【０７５７】
表４および５に示すペプチドモノマーおよびペプチドダイマーを合成し、さらに特徴付けた。表４は、本発明の様々な非限定的な代表的実施形態による、様々なモノマーペプチド化合物を示す。式（ＩＩ）により、アミノ酸残基は番号Ｘａａ１〜１０である。しかし、これらの残基は、式（Ｉ）のＸａａ４〜１３にも対応することを理解するべきである。ペプチドのアミノ酸配列が示され、ここで、「２−ベンジル」は２−メチルベンゾイルを示し、小文字はＤ−アミノ酸を示す。各ペプチドは、１位に示すアミノ酸残基または部分と７位に示すアミノ酸残基の間の分子内チオエーテル結合を通して環化される。表５は、本発明の様々な非限定的な代表的実施形態による、様々なペプチドダイマー化合物を示す。ペプチドのアミノ酸配列が示され、ここで、「２−ベンジル」は２−メチルベンゾイルを示し、小文字はＤ−アミノ酸を示す。式（ＩＩ）により、アミノ酸残基は番号Ｘａａ１〜１０である。しかし、これらの残基は、式（Ｉ）のＸａａ４〜１３にも対応することを理解するべきである。ペプチドダイマーの各モノマーサブユニットは、１位に示すアミノ酸残基または部分と７位に示すアミノ酸残基の間の分子内チオエーテル結合を通して環化される。ペプチドダイマーのペプチドモノマーサブユニットは、示したＤＩＧ、ＡＤＡ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−パーム、ＩＤＡ−ラウリル、ＩＤＡ−オレオイルまたはＩＤＡ−ＰＥＧリンカーによってそれらのＣ末端で二量体化される。
【表４−１】
2020007339.tif 000016
【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【表４−８】
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【表４−９】
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【表４−１０】
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【表４−１１】
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【表５−１】
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【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
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【表５−７】
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【表５−８】
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【表５−９】
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【表５−１０】
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【表５−１１】
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【表５−１２】
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【０７５８】
（実施例２）
チオエーテルペプチドモノマーおよびダイマー分子の特徴付け
ある特定のチオエーテルペプチドモノマーおよびダイマーの安定性、効力および選択性を、本明細書に記載される様々なアッセイを用いて判定した。表８に掲載されるペプチドは、本明細書に記載されるアッセイの全てのための対照ペプチドとして用いることができる。
【０７５９】
擬似腸管液（ＳＩＦ）安定性アッセイ
【０７６０】
本発明のペプチド分子の腸管安定性を評価するために、擬似腸管液（ＳＩＦ）で研究を実施した。ＳＩＦ試薬を調製するために、水１リットル（最終ｐＨ＝６．５）の最終容量に０．３４８ｇのＮａＯＨ、３．９５４ｇの塩基性リン酸ナトリウム一水和物および６．１８６ｇのＮａＣｌを溶解することによって、ブランクＦＡＳＳＩＦを調製した。この溶液に、２４ｇのブタパンクレアチン（ＳｉｇｍａカタログＰ７５４５）を加え、３０分間撹拌した（最終パンクレアチン濃度は２．４％である）。溶液をチーズクロスおよびＮｏ．１ワットマンフィルターによって濾過し、１０ｍｌのアリコートを−７０℃で保存した。反応を実行するために、１０ｍｌのアリコートを３７℃で解凍し、１２５μｌのアリコートを取り出してブランクＦＡＳＳＩＦの等量と混合した。ペプチド保存溶液（１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ）を、ブランクＦＡＳＳＩＦで７５倍に希釈した。希釈したペプチドの５０μｌのアリコートを１２５μｌのパンクレアチン（２．４％）および１２５μｌのブランクＦＡＳＳＩＦと合わせて、１％パンクレアチンおよび２２μＭペプチドの最終濃度を与えた。反応を３７℃でインキュベートし、様々な時点で５０μｌのアリコートを取り出して、５０％アセトニトリル、５０％メタノール、５％ギ酸および１μｇ／ｍｌ内部標準を含有するクエンチ溶液の２００μｌに加えた。クエンチした試料を１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清をＬＣＭＳ／ＭＳによって分析した。各時点での残留パーセントを、試験化合物対内部標準のピーク面積応答比に基づいて計算した。ＧｒａｐｈＰａｄを用いて一次指数関数減衰式にあてはめることによって、半減期を計算した。これらの研究の結果の小さいサンプリングが、本明細書および付随する図で提供され、議論される。
【０７６１】
擬似胃液（ＳＧＦ）安定性アッセイ
【０７６２】
本発明のペプチド分子の腸管安定性を評価するために、擬似胃液（ＳＧＦ）で研究を実施した。２０ｍｇのＮａＣｌ、３２ｍｇのブタペプシン（ＭＰ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ０２１０２５９９）および７０μｌのＨＣｌを１０ｍｌの水（最終ｐＨ＝２）に加えることによって、ＳＧＦを調製した。ＳＧＦのアリコート（各０．５ｍｌ）を、３７℃で予熱した。反応を開始するために、最終ペプチド濃度が２０μＭであるように、１μｌのペプチド保存溶液（ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ）を０．５ｍｌのＳＧＦに加え、完全に混合した。弱い振盪の下で、反応を３７℃でインキュベートした。各時点で（０、１５、３０、６０分）、５０μｌのアリコートを取り出して、０．１％ギ酸を含有する２００μｌのアセトニトリルに加え、反応をクエンチした。実験の終了まで試料を４℃で保存し、１０，０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。上清のアリコートを取り出し、内部標準を含有する蒸留水に１：１に希釈し、ＬＣＭＳ／ＭＳによって分析した。各時点での残留パーセントを、試験化合物対内部標準のピーク面積応答比に基づいて計算した。時間０を１００％に設定し、後の全ての時点を時間０に対して計算した。ＧｒａｐｈＰａｄを用いて一次指数関数減衰式にあてはめることによって、半減期を計算した。
【０７６３】
酸化還元安定性アッセイ
【０７６４】
本発明のペプチド分子の腸管安定性を評価するために、酸化還元条件下で研究を実施した。
【０７６５】
ジチオスレイトール（ＤＴＴ）酸化還元安定性アッセイ
【０７６６】
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのペプチド保存溶液の５μｌを１ｍｌの１００ｍＭトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．５に加えることによって、ＤＴＴ安定性アッセイを調製した（最終ペプチド濃度は５０μＭである）。０分時に、最終ＤＴＴ濃度が０．５ｍＭであるように、新たに解凍した１００ｍＭのＤＴＴ溶液の５μｌを加えた。反応を、室温でインキュベートした。１２０分までの異なる時点で、５０μｌのアリコートを取り出し、１０μｌの５Ｍ酢酸を加えることによって反応をクエンチした。親ペプチドの消失を測定するために、クエンチした試料（３０μｌ）を２２０ｎｍでの逆相ＨＰＬＣおよびＵＶ吸光度によって分析した。Ｅｘｃｅｌを用いて一次指数関数減衰式にあてはめることによって、半減期を計算した。
【０７６７】
システイン／シスチン酸化還元安定性アッセイ
【０７６８】
１００ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．５）の４９５．４５μｌに１０ｍＭペプチドＤＭＳＯ保存液の４．５４５μｌを加えることによって、ペプチドを９０μＭに希釈した。５５μｌのアリコートを取り出して、ｐＨ７．５の１００ｍＭトリス−Ｃｌの中の２．５ｍＭシスチンの２０μｌに加えた。ｐＨ７．５の１００ｍＭトリス−Ｃｌ中のシステイン保存溶液は、以下の濃度で新たに調製した：４００ｍＭ、２００ｍＭ、８０ｍＭ、４４ｍＭ、２２ｍＭ、１１ｍＭ、５．５ｍＭおよびブランク。時間０時に、各システイン保存溶液の０．２５μｌをシスチン／ペプチド溶液の５５μｌに加え、混合液を室温で４０分間インキュベートした。２０μｌの５Ｍ酢酸を加えることによって試料をクエンチし、逆相ＨＰＬＣによって分析した。酸化したペプチドの分画を計算し、ネルンストの式によって規定される、酸化還元電位（ＯＥＰ）計算値に対してプロットした。
【０７６９】
α４β７−ＭＡｄＣＡＭ競合ＥＬＩＳＡ
【０７７０】
ニッケルコートプレート（Ｐｉｅｒｃｅ  ＃１５４４２）を８００ｎｇ／ウェルのｒｈインテグリンα４β７（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ＃５３９７−Ａ３０）でコーティングし、振盪下の室温で１時間インキュベートした。次に振盪によって溶液を除去し、２５０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．６、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２またはＭｇＣｌ２、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０および０．５％ＢＳＡ）でブロックした。次に、室温で１時間プレートをインキュベートした。各ウェルを洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．６、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ
ＭｎＣｌ２またはＭｇＣｌ２、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄した。各ウェルに、２０μＭから開始したペプチドの系列希釈（アッセイ緩衝液で３倍希釈）の２５μｌを加えた。次に、２５μｌの組換えヒトＭＡｄＣＡＭ−１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃６０５６−ＭＣ）を、固定濃度２０ｎＭで各ウェルに加えた。最終開始ペプチド濃度は１０μＭ、最終ＭＡｄＣＡＭ−１濃度は１０ｎＭであった。次にプレートを室温で１時間インキュベートして、結合平衡に到達した。次に、ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄した。次に、アッセイ緩衝液で１：２０００に希釈した５０μｌのマウス抗ヒトＩｇＧ１−ＨＲＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ａ１０６４８）を、各ウェルに加えた。振盪下の室温で４５分間、ウェルをインキュベートした。次に、ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄した。１００μｌのＴＭＢを次に各ウェルに加え、発色時間の間、緊密に観察した。反応を２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４で停止し、吸光度を４５０ｎｍで読み取った。
【０７７１】
α４β１−ＶＣＡＭ競合ＥＬＩＳＡ
【０７７２】
Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐプレートを、１×ＰＢＳ中の１ウェルにつき５０μｌの４００ｎｇ／ウェルのｒｈ  ＶＣＡＭ−１／ＣＤ１０６Ｆｃキメラ（Ｒ＆Ｄ  ＃８６２−ＶＣ）でコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。溶液を振盪によって除去し、１ウェルにつき１×ＰＢＳ中の２５０μｌの１％ＢＳＡで次にブロックした。次に、振盪下の室温で１時間、ウェルをインキュベートした。各ウェルを次に洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．６、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２またはＭｇＣｌ２、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で１回洗浄した。アッセイ緩衝液（アッセイ緩衝液：５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．６、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２またはＭｇＣｌ２、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）の中の２００μＭから開始したペプチドの系列希釈の２５μｌを、各ウェルに加えた。さらに、２５μｌのα４β１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃５６６８−Ａ４）を、１２０ｎＭの固定濃度で各ウェルに加えた。最終のペプチドおよびα４β１の濃度は、それぞれ１００μＭおよび６０ｎＭであった。次に、プレートを３７℃で２時間インキュベートした。溶液を次に振盪によって除去し、各ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄した。４μｇ／ｍｌの９Ｆ１０抗体（精製されたマウス抗ヒトＣＤ４９ｄ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃａｔ＃５５５５０２）の５０μｌを各ウェルに次に加え、振盪下の室温で１時間、プレートをインキュベートした。溶液を再び振盪によって除去し、各ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄した。アッセイ緩衝液で１：５０００に希釈した５０μｌのペルオキシダーゼコンジュゲートＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃａｔ＃１１５−０３５−００３）を、各ウェルに加えた。振盪下の室温で３０分間、プレートをインキュベートした。各ウェルを次に洗浄緩衝液で３回洗浄した。１００μｌのＴＭＢを次に各ウェルに加え、発色時間の間、緊密に観察した。反応を２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４で停止し、吸光度を４５０ｎｍで読み取った。
【０７７３】
ＰＢＭＣメモリーＴ細胞接着アッセイ
【０７７４】
Ａｒａｇｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｍｏｒｇａｎ  Ｈｉｌｌ、ＣＡ）によって、新鮮なＣＤ４＋／ＣＤ４５ＲＯ＋メモリーＴ細胞がヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）ドナーから単離された。Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｆｌｕｏｔｒａｃプレート（１ウェルにつき１００μｌ）の上に、５０ｍＭ重炭酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ９．５、ＯＮ、４℃、の中の５００ｎｇ／ウェルで固定化したＩｇＧ  Ｆｃ捕捉抗体（ロバ抗ヒト）を用いて、アッセイプレートを調製した。ブロッキング緩衝液（２５ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５％  ＢＳＡ、．０５％  Ｔｗｅｅｎ）によってプレートを２回すすぎ、１ウェルにつき２００μｌを用いて３７℃で２時間または室温で５時間、ブロッキング緩衝液でブロックした。ブロッキング緩衝液を除去し、ブロッキング緩衝液中の４００ｎｇ／ウェルのＭＡｄＣＡＭ−１またはＶＣＡＭ−１を加え、プレートを４℃で一晩インキュベートした（１ウェルにつき１００μｌ）。ブロッキング緩衝液でプレートを２回洗浄し、２００μｌ結合培地（ＤＭＥＭフェノールレッドフリー、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１×ピルビン酸Ｎａ、１×グルタミン、および使用前に１ｍＭ  ＭｎＣｌ２を補充）で１回すすいだ。細胞を調製するために、生存率および細胞数を判定するために、血球計算器を用いるトリパンブルー排除によって概ね２５，０００，０００個のＣＤ４＋／ＣＤ４５ＲＯ＋メモリーＴ細胞を数えた。細胞を５０ｍｌ円錐チューブに移し、１２００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。培地を吸引し、細胞ペレットを１５ｍｌの結合培地に再懸濁した。細胞を再び遠心分離し、アッセイで用いるために、結合培地の適当な量に再懸濁した（最終密度の２倍で１ウェルにつき５０μｌの細胞）。各ウェルに、等量（５０μｌ）の試験化合物を加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１．５時間インキュベートした。各ウェルを、１ウェルにつき１５０μｌの結合培地で３回すすいだ。製造業者による提案通りにＣｙＱｕａｎｔ  ＮＦ試薬を調製し、１ウェルにつき１００μｌのＣｙＱｕａｎｔ  ＮＦ試薬を加えた。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で４５分間インキュベートした。黒色の接着シールを用いることにより、プレートを光から保護した。蛍光強度は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｅｘ４８５／Ｅｍ５３０、底から読み出し、読取感度＝２０）を用いて測定した。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてＩＣ５０曲線を生成し、曲線は非線形回帰（４つのパラメータ）アルゴリズムを用いて分析した。ＩＣ５０値を判定するために、ｌｏｇ（濃度）対ＲＦＵ（Ｅｘ４８５／Ｅｍ５３０）をプロットした。
【０７７５】
α４β７−ＭＡｄＣＡＭ細胞接着アッセイ
【０７７６】
１０％血清（ウシ胎児血清、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１６１４０−０７１）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１１３６０−０７０）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃２５０３０−０８１）、およびペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１５１４０−１２２）を１ｍｌにつきペニシリン１００単位およびストレプトマイシン１００μｇで補充したＲＰＭＩ  １６４０  ＨＥＰＥＳ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃２２４００−０８９）で、ＲＰＭＩ  ８８６６細胞（Ｓｉｇｍａ  ＃９５０４１３１６）を培養した。０．１％ＢＳＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７および１ｍＭ  ＭｎＣｌ２を補充したＤＭＥＭ培地（ＡＴＣＣ  ＃３０−２００２）で、細胞を２回洗浄した。補充したＤＭＥＭ培地に、細胞数４×１０６／ｍｌの密度で細胞を再懸濁した。
【０７７７】
Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐプレートを、１×ＰＢＳ中の１ウェルにつき５０μｌの２００ｎｇ／ウェルのｒｈ  ＭＡｄＣＡＭ−１／Ｆｃキメラ（Ｒ＆Ｄ  ＃６０６５−ＭＣ）でコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。次に溶液を振盪によって除去し、１ウェルにつき２５０μｌの１％ＢＳＡ含有ＰＢＳでブロックし、３７℃で１時間インキュベートした。溶液を、振盪によって除去した。１ウェルにつき５０μｌ（２倍濃度）の最終容量の系列希釈によって、ペプチドを希釈した。各ウェルに、５０μｌの細胞（細胞数２００，０００）を加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０〜４５分間インキュベートして細胞接着を起こさせた。補充したＤＭＥＭでウェルを３回（１洗浄につき１００μｌ）、手動で洗浄した。最終洗浄の後、補充したＤＭＥＭの１００μｌ／ウェルおよびＭＴＴ試薬（ＡＴＴＣ  ｃａｔ＃３０−１０１０Ｋ）の１０μｌ／ウェルを加えた。紫色の沈殿が見えるまで、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２〜３時間インキュベートした。１００μｌの洗浄試薬（ＡＴＴＣ  ｃａｔ＃３０−１０１０Ｋ）を、各ウェルに加えた。蒸発を予防するためにプレートを光から守り、パラフィルムに包み、室温の暗所に一晩放置した。プレートを５分間振盪させ、５７０ｎｍの吸光度を測定した。用量応答を計算するために、細胞を含有していない対照ウェルの吸光度値を、各試験ウェルから差し引いた。
【０７７８】
α４β１−ＶＣＡＭ細胞接着アッセイ
【０７７９】
１０％血清（ウシ胎児血清、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１６１４０−０７１）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１１３６０−０７０）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃２５０３０−０８１）、およびペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１５１４０−１２２）を１ｍｌにつきペニシリン１００単位およびストレプトマイシン１００μｇで補充したＲＰＭＩ  １６４０  ＨＥＰＥＳ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃２２４００−０８９）で、Ｊｕｒｋａｔ  Ｅ６．１細胞（Ｓｉｇｍａ  ＃８８０４２８０３）を培養した。０．１％ＢＳＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７および１ｍＭ  ＭｎＣｌ２を補充したＤＭＥＭ培地（ＡＴＣＣ  ＃３０−２００２）で、細胞を２回洗浄した。補充したＤＭＥＭ培地に、細胞数４×１０６／ｍｌの密度で細胞を再懸濁した。
【０７８０】
Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐプレートを、１×ＰＢＳ中の１ウェルにつき５０μｌの４００ｎｇ／ウェルのｒｈ  ＶＣＡＭ−１／ＣＤ１０６Ｆｃキメラ（Ｒ＆Ｄ  ＃８６２−ＶＣ）でコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。次に溶液を振盪によって除去し、１ウェルにつき２５０μｌの１％ＢＳＡ含有ＰＢＳでブロックし、３７℃で１時間インキュベートした。溶液を、振盪によって除去した。１ウェルにつき５０μｌ（２倍濃度）の最終容量の系列希釈によって、ペプチドを希釈した。各ウェルに、５０μｌの細胞（細胞数２００，０００）を加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０〜４５分間インキュベートして細胞接着を起こさせた。補充したＤＭＥＭでウェルを３回（１洗浄につき１００μｌ）、手動で洗浄した。最終洗浄の後、補充したＤＭＥＭの１００μｌ／ウェルおよびＭＴＴ試薬（ＡＴＴＣ  ｃａｔ＃３０−１０１０Ｋ）の１０μｌ／ウェルを加えた。紫色の沈殿が見えるまで、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２〜３時間インキュベートした。１００μｌの洗浄試薬（ＡＴＴＣ  ｃａｔ＃３０−１０１０Ｋ）を、各ウェルに加えた。蒸発を予防するためにプレートを光から守り、パラフィルムに包み、室温の暗所に一晩放置した。プレートを５分間振盪させ、５７０ｎｍの吸光度を測定した。用量応答を計算するために、細胞を含有していない対照ウェルの吸光度値を、各試験ウェルから差し引いた。
【０７８１】
本発明のある特定の例示的なペプチドモノマーおよびダイマーの効力、選択性および安定性データを、表６および７に提供する。これらのペプチドは表４および５に示す構造を有し、それらはそれらの配列番号によって識別することができる。表６は、代表的なペプチドモノマーの効力、選択性および安定性データを提供する。表７は、代表的なペプチドダイマーの効力、選択性および安定性データを提供する。効力については、ＩＣ５０値は、＊＜２５ｎＭ、＊＊＝２５〜１００ｎＭ、＊＊＊＝１００〜１０００ｎＭで示される。データが示されない場合は、データが判定されなかったが、これらのペプチドは、α４β７  ＥＬＩＳＡおよび／または細胞アッセイでＩＣ５０＜１００ｎＭを有すると予想される。
【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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【表６−４】
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【表６−５】
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【表６−６】
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【表７−１】
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【表７−２】
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【表７−３】
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【表７−４】
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【表７−５】
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【表８】
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【０７８２】
この明細書で言及するおよび／または出願データシートに掲載される上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物の全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０７８３】
本発明は、本明細書で大まかに記載され、以降請求される、その構造、方法または他の本質的特徴を逸脱しない範囲で他の具体的な形で具体化することができる。記載される実施形態は、あらゆる点で例示的なだけであり、制限的でないと考えるべきである。本発明の範囲は、したがって、前出の記載によるのではなく、添付の請求項によって示される。請求項の同等の意味および範囲に入る全ての変更は、それらの範囲に包括されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【配列表】
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