(57)【要約】【課題】ミルタザピンの品質が改善でき、工業スケールでの作業性の効率を向上できる〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテートの製造方法を提供する。【解決手段】有機溶媒中で、２−（４−メチル−2−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノールと無水酢酸とで生成する〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテート混合物を混合溶媒又は単一溶媒中で晶析する当該ピリジンメチルアセテートの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒中で、２−（４−メチル−2−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノールと無水酢酸とを反応させることを特徴とする〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテートの製造方法。
【請求項２】
前記反応により生成する〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテートを含む有機溶媒溶液を中和して晶析母液を調製し、当該晶析母液から〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテートを晶析する請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
有機溶媒が、水と不混和性の有機溶媒であり、晶析母液の調製が、中和した有機溶媒溶液の濃縮あるいは当該有機溶媒溶液に貧溶媒を添加するか、あるいはその両方で行われる請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
有機溶媒が、水と混和性の有機溶媒であり、晶析母液の調製が、中和した有機溶媒溶液の濃縮あるいは当該有機溶媒溶液に貧溶媒を添加するか、あるいはその両方で行われる請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
貧溶媒が水である請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
貧溶媒がヘキサンまたはヘプタンである請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
有機溶媒が、脂肪族溶媒である、請求項１、２、３または６に記載の製造方法。
【請求項８】
脂肪族溶媒が、シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキサンから選択される少なくとも１種である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
有機溶媒が、芳香族溶媒である、請求項１，２、３または６に記載の製造方法。
【請求項１０】
芳香族溶媒がトルエン、エチルベンゼン、キシレンから選択される少なくとも１種である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
有機溶媒が、アセトンである請求項１，２、４または５に記載の製造方法。
【請求項１２】
有機溶媒が、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される少なくとも１種である、請求項１，２、３、または６に記載の製造方法。
【請求項１３】
晶析母液に含まれる溶媒が、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンからなる単一溶媒である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法により〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテートを得る工程、及び
〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテートを濃硫酸中で反応させる工程を含む、１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ〔２，１−a〕ピリド〔２，３−c〕〔２〕ベンザセピンの製造方法。
【請求項１５】
〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ〔２，１−a〕ピリド〔２，３−c〕〔２〕ベンザセピン（一般名「ミルタザピン」）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミルタザピンの製造方法として、特許文献１には、２−（４−メチル−2−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノール（本明細書において、２−（４−メチル−2−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノールを単にピリジンメタノール（II）もしくはピリジンメタノールと示すことがある）を濃硫酸中で反応を行ない、生成物からミルタザピンの結晶を得る方法が開示されている。
【０００３】
特許文献２および特許文献３には、ピリジンメタノール（II）と濃硫酸を用いて反応を行ない、得られたミルタザピンの粗体からミルタザピンの結晶を得る方法が記載されている。
【０００４】
特許文献１におけるミルタザピンの製造方法は、濃硫酸とピリジンメタノール（II）とを反応させて得られるミルタザピンを含む反応混合物をクロロホルム溶媒抽出、油水分液、溶媒濃縮を行ない、得られたミルタザピンの粗体を石油エーテルなどで再結晶を行なう方法である。当該の方法では、ミルタザピンのメタノール不溶分が多く、ミルタザピンの品質として満足できるものではなかった。
【０００５】
特許文献２におけるミルタザピンの製造方法はピリジンメタノール（II）を用いて、ミルタザピンの反応混合物をトルエン溶媒抽出、油水分液、溶媒濃縮を行ない、次いで、メタノールなどのアルコールを加えて活性炭処理を行なった後、水を加えて晶析を行ないミルタザピンを得る方法である。当該の方法では、得られるミルタザピンとメタノール溶媒とを、一定比率で混合溶解し、ミルタザピンのメタノール溶液に浮遊する不純物（濁り成分）であるミルタザピンのメタノール不溶物の除去効果が必ずしも十分ではない。
【０００６】
特許文献３におけるミルタザピンの製造方法は、濃硫酸とピリジンメタノール（II）を反応させてえられるミルタザピンを含む反応混合物をトルエン溶媒抽出、油水分液を行ない、次いで、ヘプタンを加えて晶析してミルタザピンの粗体を得、この粗体をメタノールなどのアルコール溶媒中で活性炭処理を行なった後、溶媒濃縮して、プロパノールなどのアルコールとヘプタンの混合溶媒、あるいはプロパノールなどのアルコール水の溶媒を用い、再結晶を行なってミルタザピンを得る方法である。当該再結晶方法では、ミルタザピンのメタノール不溶物の除去効果が小さく、ミルタザピンの品質が必ずしも満足のいくものではないこと、および再結晶によるミルタザピンのロスを招くという問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４０６２８４８号公報
【特許文献２】特開２０１７−１６５６８９号公報
【特許文献３】特開２０１７−８８５６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本願は、上記課題を解決する方法を提供するものであって、ミルタザピンの品質を向上できるミルタザピンの製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の製造方法及び化合物は、以下の態様を包含する。
１．有機溶媒中で、２−（４−メチル−2−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノールと無水酢酸とを反応させることを特徴とする〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテートの製造方法。
２．前記反応により生成する〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテートを含む有機溶媒溶液を中和して晶析母液を調製し、当該晶析母液から〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテートを晶析する前項１に記載の製造方法。
３．有機溶媒が、水と不混和性の有機溶媒であり、晶析母液の調製が、中和した有機溶媒溶液の濃縮あるいは当該有機溶媒溶液に貧溶媒を添加するか、あるいはその両方で行われる前項２に記載の製造方法。
４．有機溶媒が、水と混和性の有機溶媒であり、晶析母液の調製が、中和した有機溶媒溶液の濃縮あるいは当該有機溶媒溶液に貧溶媒を添加するか、あるいはその両方で行われる前項２に記載の製造方法。
５．貧溶媒が水である前項４に記載の製造方法。
６．貧溶媒がヘキサンまたはヘプタンである請求項３に記載の製造方法。
７．有機溶媒が、脂肪族溶媒である、前項１、２、３または６に記載の製造方法。
８．脂肪族溶媒が、シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキサンから選択される少なくとも１種である、前項７に記載の製造方法。
９．有機溶媒が、芳香族溶媒である、前項１，２、３または６に記載の製造方法。
１０．芳香族溶媒がトルエン、エチルベンゼン、キシレンから選択される少なくとも１種である、前項９に記載の製造方法。
１１．有機溶媒が、アセトンである前項１，２、４または５に記載の製造方法。
１２．有機溶媒が、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される少なくとも１種である、前項１，２、３、または６に記載の製造方法。
１３．晶析母液に含まれる溶媒が、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンからなる単一溶媒である前項８に記載の製造方法。
１４．前項１〜１３のいずれか一項に記載の方法により〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテートを得る工程、及び
〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテートを濃硫酸中で反応させる工程を含む、１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ〔２，１−a〕ピリド〔２，３−c〕〔２〕ベンザセピンの製造方法。
１５．式（１）： 
2020007243.tif 000002
の〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテート。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の製造方法によれば、〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテート（本明細書において、前述の式（I）で示される〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテートを単にピリジンメチルアセテート（I）と示すこともある）を合成し、これを、濃硫酸中で反応させミルタザピンを製造することにより、ミルタザピンに含まれるメタノール不溶分を抑制でき、従来の方法とは異なり、高い品質のミルタザピンが得られる。また、ミルタザピンの精製操作を省略できるなど、特に工業スケールでの経済性に優れる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】各実施例、比較例で得られたミルタザピンのメタノール溶解液の性状を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
いくつかの態様を例示して本発明について説明する。
〔１〕アセチル化
【００１３】
〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテート（I）は２−（４−メチル−2−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノール（II）と無水酢酸との反応によって得られる。
【００１４】
有機溶媒としては、水と不混和性の有機溶媒あるいは水と混和性の有機溶媒が使用できる。本発明において、「水と不混和性の有機溶媒」とは、常温（２５℃）で水に完全に混ざらず油水分離する有機溶媒を示す。一方、本発明において、「水と混和性の有機溶媒」とは、常温（２５℃）で水に完全に混ざり合い油水分離しない有機溶媒を示す。水と不混和性の有機溶媒としては、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族溶媒（例えば、炭素数５〜８の脂肪族溶媒）、トルエン、エチルベンゼン、キシレンなどの芳香族溶媒（例えば、炭素数６〜９の芳香族炭化水素溶媒）等が挙げられる。メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン溶媒（例えば、アルキル部分の炭素数が合計１〜３であるジアルキルケトン（アルキルカルボニルアルカン））等が挙げられる。水と混和性の有機溶媒としては、アセトン等が挙げられる。これらの有機溶媒は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１５】
有機溶媒の使用量は、アセトン溶媒を除き、２−（４−メチル−2−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノール（II）１重量部当たり、０．８〜５重量部の範囲が好ましく、より好ましくは１〜３重量部の範囲である。アセトン溶媒を用いる場合は、２−（４−メチル−2−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノール（II）１重量部当たり、０．８〜３重量部が好ましく、より好ましくは１〜１．５重量部の範囲が好ましい。
【００１６】
無水酢酸の使用量としては、２−（４−メチル−2−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノール（II）１モル当たり、１．０〜１．５モルの範囲が好ましく、より好ましくは１．１〜１．３モルの範囲である。
【００１７】
無水酢酸の添加方法は、特に制限はないが、２−（４−メチル−2−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノール（II）と有機溶媒との混合液に、一挙に加える方法、連続的に滴下する方法、又は、間欠的に滴下する方法いずれの添加方法を用いでも良い。
【００１８】
無水酢酸の添加温度は用いる有機溶媒の物性によって異なるが、１０〜８０℃の範囲が好ましく、５０〜８０℃の範囲がより好ましい。無水酢酸の添加時間は特に制限はないが、通常、０．５〜６時間程度である。反応を完結させるために保温が行なわれ、保温時間は、好ましくは３〜１０時間程度である。保温の際の温度は、５０〜１００℃の範囲が好ましく、５５〜８０℃の範囲がより好ましい。
【００１９】
〔２〕中和
本発明の好ましい実施形態において、上述した方法で得られたピリジンメチルアセテート（I）の反応混合物に水を加えた後、副生した酸のアルカリ中和処理が行われる。反応にアセトン溶媒を用いた場合には中和処理後に、そのまま晶析母液として晶析工程に付される。
【００２０】
反応混合物に加える水量は、アセトン溶媒を用いる場合を除き、特に制限はない。反応でアセトン溶媒を用いた場合には、加える水量はアセトン溶媒１重量部当たり、１〜３重量部程度である。ピリジンメチルアセテート（I）の加水分解を抑制する観点から、水の添加温度は３５℃以下が好ましい。
【００２１】
中和に用いるアルカリの種類は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどである。特にアルカリの形態に制限はないが、通常は水溶液が好ましく用いられる。これらのアルカリは、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２２】
中和におけるpHはピリジンメチルアセテート（I）の収率低下および加水分解を抑制する観点から、ｐＨは７．５〜９．０の範囲が好ましく、より好ましくはｐＨ８．０〜８．６の範囲である。中和温度は、３５℃以下が好ましく、通常、２０〜３０℃程度である。
【００２３】
〔３〕水洗
本工程は反応溶媒に水と不混和性の有機溶媒（脂肪族溶媒、芳香族溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）を用いた場合のみ行なわれ、ケトン系溶媒のうちアセトンを用いた場合は、水洗処理は行わずに晶析工程で水を加えて晶析が行われる。
【００２４】
水洗したピリジンメチルアセテート（I）を含む、水と不混和性の有機溶媒溶液と水の混合液は、通常、４０〜６５℃程度まで加熱して水層部を分液し、さらに水を加えて水洗を行われる。
【００２５】
〔４〕脱水および溶媒濃縮
上記で得られたピリジンメチルアセテート（I）の有機溶媒溶液のうち、脂肪族溶媒（例えば、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン）の溶液の場合には、そのまま晶析に用いても良いが、通常、脱水を行なった後、晶析が行われる。脱水を行なう温度は、溶媒の沸点によって異なるが、溶媒が還流状態にあれば良く、還流時間は０．５〜２時間程度である。
芳香族溶媒（例えば、トルエン、エチルベンゼンまたはキシレン）の溶液およびケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン）の溶液の場合には、そのまま晶析に用いた場合は溶媒に対するピリジンメチルアセテート（I）の溶解度が高いため、収率の低下などを招くことから、混合液に含まれ有機溶媒の留去（溶媒濃縮）することが好ましい。濃縮後の溶媒濃度としては、１５〜２５重量％の範囲が好ましく、通常、濃縮液中の溶媒含有濃度の分析を行ない溶媒濃度の調整を行なう。濃縮液からの結晶を析出しつつ、収率も高める観点から、濃縮後の溶媒濃度を上記範囲とすることが好ましい。濃縮温度は４０〜６０℃が好ましく、減圧度は３〜１０kPa程度が好ましい。
【００２６】
〔５〕晶析工程
晶析母液を徐々に冷却することによりミルタザピンを析出させることができる。例えば、脂肪族溶媒の溶液や濃縮した芳香族溶媒の溶液に貧溶媒を加えて晶析母液を調製することができる。前記アセチル化工程に水と不混和性の溶媒を用いた場合、貧溶媒としては、通常、ヘキサンまたはｎ−ヘプタンが用いられる。これらの貧溶媒は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
脂肪族溶媒の溶液から晶析母液を調製する場合、晶析母液中の貧溶媒含有量は、２０〜５０重量％が好ましく、より好ましくは３０〜４０重量％程度である。
晶析母液を構成する溶媒の量は、ピリジンメタノール（II）１重量当たり、２〜１０重量部が好ましい。
【００２７】
使用量は、脱水混合物の場合は、ピリジンメタノール（II）１重量当たり、２〜１０重量部、アセトン溶媒混合物の場合には、ピリジンメタノール（II）１重量当たり、３〜３０重量が好ましく、より好ましくは５〜１５重量部程度である。貧溶媒を加える温度は好ましくは３０〜６０℃程度である。
【００２８】
芳香族溶媒の溶液から晶析母液を調製する場合、晶析母液中の貧溶媒含有量は、７０〜９０重量％が好ましく、より好ましくは７５〜８５重量％程度である。
【００２９】
水と混和性の有機溶媒（例えば、アセトン）を用いた場合は、水を貧溶媒として添加して晶析母液が調製される。この場合の晶析母液中の貧溶媒である水の含有量は、９０〜７５％が好ましく、より好ましくは８０〜８５重量％程度である。晶析母液を構成する有機溶媒の量は、ピリジンメタノール（II）１重量当たり、３〜３０重量が好ましく、より好ましくは５〜１５重量部程度である。
【００３０】
晶析母液の調製の際に貧溶媒を加える温度は３０〜６０℃程度である。晶析は種晶を接種して行われる。
【００３１】
種晶の接種温度は、水と不混和性の有機溶媒を使用した場合は、通常、３０〜３５℃あり、水と混和性の有機溶媒を使用した場合は、通常、０〜５℃程度ある。結晶の熟成時間は、水と不混和性の有機溶媒を使用した場合は、接種温度と同温度で、通常、２〜７時間程度行われ、水と混和性の容器溶媒を使用した場合は、接種温度と同温度で、通常、１２〜２０時間程度行われる。
【００３２】
熟成されたピリジンメチルアセテート（I）の懸濁溶液は、徐々に冷却することにより、容器壁面への結晶付着が抑制され、さらにはピリジンメチルアセテート（I）の結晶をさらに析出させる。冷却温度は５〜−１０℃程度、より好ましくは０〜-１０℃まで徐々に冷却することにより、ピリジンメチルアセテート（I）の結晶をさらに析出させる。
冷却後は、同温度で１時間以上保温することが好ましい。
析出した結晶を、濾過等によって母液から分離し、洗浄することにより、目的とするピリジンメチルアセテート（I）の湿潤結晶を得ることができる。
【００３３】
湿潤結晶の乾燥は、通常、減圧下で加熱して行われ、乾燥温度は、好ましくは、２０〜６５℃の範囲、より好ましくは３０〜５０℃の範囲で行われる。乾燥温度が７０℃以上では結晶が融解するため好ましくない。
【００３４】
かかる方法で得られた〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテートは、濃硫酸中で脱水閉環反応に供して１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ〔２，１−a〕ピリド〔２，３−c〕〔２〕ベンザセピン（IV）を製造することができる。
【００３５】
2020007243.tif 000003
【００３６】
上記脱水閉環反応は、自体公知の方法で行うことができる。
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合、そうでないことが明らかでない限り、いずれの異性体も、異性体の混合物も本発明化合物に包含される。同様に本発明の方法における原料化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合、そうでないことが明らかでない限り、いずれの異性体も、当該異性体の混合物を用いた方法も本発明に包含される。同様に、本発明の方法には、そうでないことが明らかでない限り、反応中間体及び／又は反応生成物がいずれかの異性体又は異性体の混合物である方法が包含される。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例等により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【実施例１】
【００３８】
〔ピリジンメチルアセテートの製造〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、シクロヘキサン５４．０重量部、２−（４−メチル−2−フェニルピペラジニル）−３−ピリジンメタノール４５．０重量部を仕込み、次いで、撹拌下に７０℃まで加熱し、無水酢酸（１８．６）重量部を６５〜７５℃の範囲で３時間をかけて滴下し、次いで、同温度で約５時間保温してピリジンメチルアセテート（I）の反応液を得た。その後、３５℃に冷却し、反応液中にシクロヘキサン１３．５重量部を仕込み、その後、水４５．０重量部を３５℃以下で滴下した。次いで、２５％水酸化ナトリウム水溶液を用い反応混合液を中和し、ｐH８．３に調整した。その後、６０℃まで加熱し、分液して水層を除去した。次いで、撹拌下に水３５．０重量部を仕込み、約６０℃で０．５時間撹拌し、同温度で分液して水層を除去した。その後、８３℃まで加熱し、溶媒の還流温度で１時間をかけで脱水を行った後、約３５℃まで冷却し、３５〜３０℃で混合液中にｎ−ヘプタン４５．０重量部を仕込み、次いで、約３５℃で種晶を加えて結晶を析出させ、同温度で６時間保温した。その後、約−５℃まで徐々に冷却し、同温度で１時間保温した後濾過し、氷冷ｎ−ヘプタンで洗浄し、４０℃／１ｋＰａで乾燥を行なって、ピリジンメチルアセテート（I）の結晶４８．１重量部（収率９３．０％）を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
【実施例２】
【００３９】
〔ピリジンメチルアセテートの製造〕
シクロヘキサンの代わりにメチルシクロヘキサン１１２．５重量部を用い、貧溶媒ｎ−ヘプタンを用いず、接種温度および保温温度３０℃、濾過温度０℃とした以外は実施例１と同様の操作を行ない、ピリジンメチルアセテート（I）の結晶４６．２重量部（収率８９．３％）を得た。純度９９．６％
【実施例３】
【００４０】
〔ピリジンメチルアセテートの製造〕
溶媒をシクロヘキサンの代わりにトルエンを用い、反応から水洗分液操作まで実施例１と同様の操作を行ない、その後、６０〜５０℃の範囲で減圧濃縮してトルエン約５０重量部を留去した。（濃縮液中のトルエン含有量２２．６重量％）、その後、約３５℃まで冷却し、濃縮混合液中にｎ−ヘプタン５４．０重量部を３５〜３０℃の範囲内で滴下し、その後、約３０℃で種晶を加えて結晶を析出させ、同温度で２時間保温した。その後、約０℃まで徐々に冷却し、同温度で１時間保温した。その後、０℃まで冷却して濾過し、氷冷ｎ−ヘプタンで洗浄し、５０℃／１ｋＰａで乾燥を行なって、ピリジンメチルアセテート（I）の結晶４６．２重量部（収率８９．４％）を得た。
【実施例４】
【００４１】
〔ピリジンメチルアセテートの製造〕
溶媒をシクロヘキサンの代わりにメチルイソブチルケトンを用い、反応から水洗分液操作まで実施例１と同様の操作を行ない、その後、６０〜５０℃の範囲で減圧濃縮してメチルイソブチルケトン約４８重量部を留去（濃縮液中のメチルイソブチルケトン含有量１６．３重量％）およびｎ−ヘプタン１３５．０重量部を用いて結晶析出させた以外は実施例３と同様の操作を行ない、ピリジンメチルアセテート（I）の結晶４６．５重量部（収率８９．９％）を得た。
【実施例５】
【００４２】
〔ピリジンメチルアセテートの製造〕
溶媒をシクロヘキサンの代わりにアセトン４５．０重量部、無水酢酸２０．４重量を用い、５０〜５５℃で１２時間で保温した以外は、実施例１と同様の操作を行なった。その後、３５℃に冷却し、同温度で水４５．０重量部を加え、２５％水酸化ナトリウム水溶液を用い反応混合液を中和し、ｐH８．０に調整した。次いで、３５〜３０℃で水９０．０重量部を加え、約５℃まで冷却し、同温度で種晶を加え、１２時間保温して結晶を析出させ、濾過し、５％アセトン水６７．５重量で洗浄し、５０℃／１ｋＰａで乾燥を行なって、ピリジンメチルアセテート（I）の結晶４５．７重量部（収率８８．４％）を得た。
【００４３】
〔ミルタザピン（IV）の製造〕
（製造例１）
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、９６．３％濃硫酸  １４７．４重量部を仕込み、撹拌下に１５℃まで冷却し、実施例1で得た〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテート４７．１重量部（ピリジンメタノール換算４１．０重量部）を３５℃以下で２時間かけて徐々に仕込んだ。次いで、５５℃まで加熱し、同温度で５時間保温した。その後、１０℃以下に冷却して水１４０．０重量部を３５℃以下で滴下した。次いで、同温度の範囲で２５％水酸化ナトリウム水溶液で中和を行ない、ｐＨ約７．１に調整した後、トルエン２８７．０重量部を加え、６０℃まで加熱し、同温度で約１時間保温した。次いで、水層部を分液除去し、ミルタザピンのトルエン溶液３９５．２重量部を得た。
【実施例６】
【００４４】
〔ミルタザピン（IV）の製造〕
製造例１で得たミルタザピンのトルエン溶液１９２．８重量部を用い、６０〜５０℃の範囲で減圧濃縮してトルエンを約１５２．７重量部を留去し、次いで、メタノール７９．２重量部仕込んだ。その後、約５０℃で減圧濃縮してメタノールを約４３．０重量部を留去した後、メタノール４１．２重量部を仕込んだ。その後、５℃まで冷却し、活性炭３．０重量部を仕込み、同温度で１時間保温して活性炭を濾過し、ミルタザピンを含むトルエン、メタノールの混合液を得た。（混合液中のトルエン含有量９．７重量％）次いで、約５５℃に加熱した後、水２００．０重量部を５５〜５０℃で約１時間をかけて滴下した。その後、約５０〜４７℃で種晶を接種して結晶を析出させ、次いで、２５℃まで約３時間をかけて冷却し、同温度で１時間保温した後、約２時間をかけて５℃まで冷却し、同温度で約１時間保温して濾過し、１９％メタノール水溶液２４．８重量部で洗浄し、６０℃／１ｋＰａで乾燥を行なって、ミルタザピン（IV）の結晶１６．１重量部を得た。混合液中の有機溶媒は、ガスクロマトグラフィー分析、結晶は液体クロマトグラフィー分析および濁度試験装置で濁度（メタノール不溶分）を測定した。
【実施例７】
【００４５】
〔ミルタザピン（IV）の製造〕
溶媒の減圧濃縮でのトルエン留去量１４１．０重量部、メタノール留去量４１．０重量部を行ない、メタノール活性炭濾過後のミルタザピンを含むトルエン、メタノールの混合液（混合液中のトルエン含有量１５．９重量％）を得た以外は、実施例６と同様の操作を行ない、ミルタザピン（IV）の結晶１５．１重量部を得た。混合液中の有機溶媒は、ガスクロマトグラフィー分析、結晶は液体クロマトグラフィー分析および濁度試験装置で濁度（メタノール不溶分）を測定した。
【００４６】
〔ミルタザピン（IV）の製造〕
（製造例２）
〔２−（４−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）ピリジン−３−イル〕メチルアセテートの代わりに、２−（４−メチル−2−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノール４１．０重量部を用いた以外は製造例１と同様の操作を行ない、ミルタザピンのトルエン溶液３９１．４重量部を得た。
【比較例１】
【００４７】
〔ミルタザピン（IV）の製造〕
（製造例２）で得たミルタザピンのトルエン溶液１９０．９重量部[ピリジンメタノール（II）換算２０．０重量部相当]を用い、溶媒の減圧濃縮でのトルエン留去量１５４．６重量部、メタノール留去量４０．０重量部を行ない、メタノール活性炭濾過後のミルタザピンを含むトルエン、メタノールの混合液（混合液中のトルエン含有量９．７重量％）を得た以外は、実施例６と同様の操作を行ない、ミルタザピン（IV）の結晶１６．０重量部を得た。混合液中の有機溶媒は、ガスクロマトグラフィー分析、結晶は液体クロマトグラフィー分析および濁度試験装置で濁度（メタノール不溶分）を測定した。
【比較例２】
【００４８】
〔ミルタザピン（IV）の製造〕
（製造例２）で得たミルタザピンのトルエン溶液１９０．９重量部[ピリジンメタノール（II）換算２０．０重量部相当]を用い、溶媒の減圧濃縮でのトルエン留去量１５８．９重量部、メタノール留去量４２．５重量部を行ない、メタノール活性炭濾過後のミルタザピンを含むトルエン、メタノールの混合液（混合液中のトルエン含有量１３．９重量％）を得た以外は、実施例６と同様の操作を行ない、ミルタザピン（IV）の結晶１５．４重量部を得た。混合液中の有機溶媒は、ガスクロマトグラフィー分析、結晶は液体クロマトグラフィー分析および濁度試験装置で濁度（メタノール不溶分）を測定した。
【比較例３】
【００４９】
〔ミルタザピン（IV）の再結晶精製〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、比較例１で得たミルタザピン（IV）５.０重量部を用い、イソプロピルアルコール４．５重量部を仕込み、撹拌下に７５〜８０℃で溶解させた後、約７５〜６０℃でｎ−ヘプタン４４．２重量を滴下した。次いで、５０℃まで冷却し、種晶を接種して結晶を析出させ、同温度で１時間保温した。その後、５℃まで約３時間をかけて冷却し、同温度で１時間保温して濾過し、６０℃／１ｋＰａで乾燥を行なって、ミルタザピン（IV）の結晶４．０重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィー分析および濁度試験装置で濁度（メタノール不溶分）を測定した。
【比較例４】
【００５０】
〔ミルタザピン（IV）の再結晶精製〕
比較例２で得たミルタザピン５.０重量部用い、イソプロピルアルコール１１．８重量部を仕込み、撹拌下に７５〜８０℃で溶解させた後、約７５〜６０℃でｎ−ヘプタン１０２．６重量を滴下した。次いで、２０℃まで冷却し、種晶を接種して結晶を析出させ、同温度で１時間保温した。その後、５℃まで約１時間をかけて冷却し、同温度で１時間保温して濾過し、６０℃／１ｋＰａで乾燥を行なって、ミルタザピン（IV）の結晶２．６重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィー分析および濁度試験装置で濁度（メタノール不溶分）を測定した。
【比較例５】
【００５１】
〔ミルタザピン（IV）の再結晶精製〕
比較例２で得たミルタザピン５.０重量部用い、イソプロピルアルコール１５．７重量部を仕込み、撹拌下に７５〜８０℃で溶解させた後、約７５〜６５℃で水４０．０重量を約１時間をかけて滴下し、結晶を析出させた。次いで、６０℃まで冷却し、同温度で１時間保温した。その後、５℃まで約３時間をかけて冷却し、同温度で１時間保温して濾過し、６０℃／１ｋＰａで乾燥を行なって、ミルタザピン（IV）の結晶２．８重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィー分析および濁度試験装置で濁度（メタノール不溶分）を測定した。
【００５２】
実施例１〜５についてはピリジンメチルアセテート（I）の反応および晶析に用いた溶媒の種類、晶析溶媒中の含有量、溶媒の合計量、および実施例６〜７および比較例１〜５について、ミルタザピンの反応に用いた原料の種類、晶析で用いた溶媒の種類、溶媒の合計量、ミルタザピン（IV）の収率、不純物の含有量、濁度（メタノール不溶分）実施例６〜７についてはピリジンメチルアセテート（I）を用いたミルタザピン（IV）の製造例、比較例１〜２についてはピリジンメタノール（II）を製造例、比較例３〜５についてはミルタザピン（IV）の再結晶精製の製造例を表１〜２にまとめて示す。
【００５３】
混合物中の有機溶媒（トルエン）含有量の測定は、ガスクロマトグラフィー（島津製作所社製：ＧＣ２０１０型）によって測定した。
〔有機溶媒含有量の測定  ガスクロマトグラフィー条件〕
カラム：ＤＢ−６２４（内径０．５３mｍ、膜厚３．０μｍ×７５ｍ）
検出方法：FID、注入口温度：２４０℃、検出器：２７０℃
水素圧：７０kPa、空気圧：７０kPa、キャリヤーガス流量：窒素  ５ml／分
注入量：１．０μl、スプリット比：１：２０
カラム温度：６０℃／２分間→２３０℃（１５℃／分）→２３０℃／１０分間保持
溶媒含有量の分析方法：内部標準法  （内部標準物質  クロルベンゼン）
試料溶解溶媒種：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン  
【００５４】
純度および不純物含有量の測定は、高速液体クロマトグラフィー（島津製作所社製：ＬＣ２０Ａ型）によって測定した。ミルタザピンの濁度の測定はＤｅｎｓｉＣＨＥＫ  ｐｌｕｓ（ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ社製）によって測定した。
【００５５】
〔純度および不純物含有量の測定  高速液体クロマトグラフィー条件〕
カラム：Ｃ１８（５μｍ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
検出波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３０℃、注入量：５μｌ、
移動層：Ａ液  ０．０１モル％／Ｌ  炭酸水素アンモニウム水
Ｂ液  アセトニトリル
移動層グラジエント：Ｂ液  １０→９０％／２５分間、９０％／１０分間保持  
【００５６】
〔ミルタザピンの濁度（メタノール不溶分）の測定条件〕
ミルタザピン１．５ｇをメタノール溶媒１０ｍｌに溶解させ１２時間放置後に測定した。
【００５７】
【表１】
2020007243.tif 000004
【００５８】
【表２】
2020007243.tif 000005
【００５９】
なお、表１中溶媒合計量（重量部）はピリジンメタノール（II）１重量部当たりの重量部、溶媒中の溶媒含有量は良溶媒と貧溶媒に対する良溶媒の重量パーセント、収率は（モル％）はピリジンメタノール（II）１モルに対するモルパーセント、純度はピリジンメチルアセテート（I）の面積百分率パーセントを表す。また、表２中、実施例６〜７の収率（モル％）はピリジンメチルアセテート（I）に対するモルパーセント、比較例１〜２の収率（モル％）はピリジンメタノール（II）に対するモルパーセント、比較例３〜５の収率（モル％＊）は再結晶で用いたミルタザピンに対するモルパーセントを表す、不純物含有量（％）はミルタザピンに含有する不純物合計の面積百分率パーセント、濁度(MeF)はミルタザピンのメタノール不溶分（濁度）の単位を表す。また、図１は、ミルタザピンのメタノール溶解液の性状を表す。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明の方法によれば、ミルタザピンの製造において、従来の方法とは異なり、効率、品質および収率がよく、特に工業スケールでの作業性および経済性に優れ、ミルタザピンの製造には極めて有利な方法を提供できる。
【図１】
2020007243.tif 000006