(57)【要約】      （修正有）【課題】過剰増殖性疾患の治療に効果的なＢｃｌ−２タンパク質阻害剤の提供。【解決手段】下式に例示の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。2020007311.tif 000147【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａ：
【化１】
2020007311.tif 000129
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ａは、
【化２】
2020007311.tif 000130
からなる群から選択され、
Ｅは、炭素原子であり、かつ
【化３】
2020007311.tif 000131
は、二重結合であるか、または
Ｅは、−Ｃ（Ｈ）−であり、かつ
【化４】
2020007311.tif 000132
は、単結合であるか、または
Ｅは、窒素原子であり、かつ
【化５】
2020007311.tif 000133
は、単結合であり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、−ＣＲ８＝および−Ｎ＝からなる群から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員、４員、または５員の任意に置換されているシクロアルキルを形成するか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４員または５員の任意に置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ２は、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＣＨ３、および−ＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ２ａは、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、および−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群から選択され、
Ｒ４ａは、任意に置換されているＣ１−６アルキル、任意に置換されているＣ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意に置換されているＣ１−６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、およびＲ６ｇは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されているＣ１−６アルキル、任意に置換されているＣ３−６シクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｂおよびＲ６ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ７は、任意に置換されているＣ１−６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素およびハロゲンからなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、およびＡ−９からなる群から選択され、
Ｒ４ａは、任意に置換されているＣ１−６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、およびＲ６ｇは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されているＣ１−６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉ：
【化６】
2020007311.tif 000134
を有し、
式中、Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、任意に置換されているヘテロシクロ、（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化７】
2020007311.tif 000135
を有し、
式中、Ｙは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１もしくは３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化８】
2020007311.tif 000136
を有し、
式中、Ｙは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１もしくは３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式ＩＶ：
【化９】
2020007311.tif 000137
を有し、
式中、Ｙは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１もしくは３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式Ｖ：
【化１０】
2020007311.tif 000138
を有し、
式中、Ｙは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
ＡがＡ−１である、請求項１、２、もしくは７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
ＡがＡ−２である、請求項１、２、もしくは７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
ＡがＡ−３である、請求項１、２、もしくは７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
ＡがＡ−４である、請求項１、２、もしくは７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
ＡがＡ−５である、請求項１、２、もしくは７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
ＡがＡ−６である、請求項１、２、もしくは７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
ＡがＡ−７である、請求項１、２、もしくは７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
ＡがＡ−８である、請求項１、２、もしくは７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
ＡがＡ−９である、請求項１、２、もしくは７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
ＡがＡ−１０である、請求項１もしくは７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
式ＶＩＩ：
【化１１】
2020007311.tif 000139
を有する、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、それぞれ−ＣＨ＝である、請求項１、２、もしくは６〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｘ１が−ＣＦ＝であり、Ｘ２およびＸ３が、それぞれ−ＣＨ＝である、請求項１、２、もしくは６〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｘ１およびＸ３が、それぞれ−ＣＨ＝であり、Ｘ２が−ＣＦ＝である、請求項１、２、もしくは６〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ−ＣＨ＝であり、Ｘ３が−ＣＦ＝である、請求項１、２、もしくは６〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｘ１が−Ｎ＝であり、Ｘ２およびＸ３が、それぞれ−ＣＨ＝である、請求項１、２、もしくは６〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｘ１およびＸ３が、それぞれ−ＣＨ＝であり、Ｘ２が−Ｎ＝である、請求項１、２、もしくは６〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ−ＣＨ＝であり、Ｘ３が−Ｎ＝である、請求項１、２、もしくは６〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｙが−Ｏ−である、請求項４〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項４〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ２が−ＮＯ２である、請求項１〜１５もしくは１７〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ４ａが、
【化１２】
2020007311.tif 000140
からなる群から選択される、請求項１〜８もしくは１７〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ４ａが、
【化１３】
2020007311.tif 000141
からなる群から選択される、請求項１〜８もしくは１７〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ５が、
【化１４】
2020007311.tif 000142
からなる群から選択される、請求項１、２、７、９、もしくは１９〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ６ａが、
【化１５】
2020007311.tif 000143
からなる群から選択される、請求項１、２、７、１０、もしくは１９〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ７が、
【化１６】
2020007311.tif 000144
からなる群から選択される、請求項１、２、７、１１、もしくは１９〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
表１および表１−Ａの化合物のうちの１つ以上から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
表１−Ｃの化合物のうちの１つ以上から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
【化１７】
2020007311.tif 000145
から選択される、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
【化１８】
2020007311.tif 000146
である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
患者の治療方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記患者が、過剰増殖性疾患を有する、方法。
【請求項４０】
前記過剰増殖性疾患が、癌である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌が、表２の癌のうちの１つ以上から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病混合型白血病、ＮＵＴ−正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、および乳癌からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患の治療に有用な治療有効量の第２の治療薬を投与することをさらに含む、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
過剰増殖性疾患の治療に使用するための、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記過剰増殖性疾患が、癌である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記癌が、表２の癌のうちの１つ以上から選択される、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病混合型白血病、ＮＵＴ−正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、および乳癌からなる群から選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
過剰増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４９】
前記過剰増殖性疾患が、癌である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
前記癌が、表２の癌のうちの１つ以上から選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病混合型白血病、ＮＵＴ−正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、および乳癌からなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５２】
過剰増殖性疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項５３】
前記過剰増殖性疾患が、癌である、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
前記癌が、表２の癌のうちの１つ以上から選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病混合型白血病、ＮＵＴ−正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、および乳癌からなる群から選択される、請求項５２に記載の使用。
【請求項５６】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与するための指示書と、を含む、キット。
【請求項５７】
前記過剰増殖性疾患が、癌である、請求項５６に記載のキット。
【請求項５８】
前記癌が、表２の癌のうちの１つ以上から選択される、請求項５７に記載のキット。
【請求項５９】
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病混合型白血病、ＮＵＴ−正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、および乳癌からなる群から選択される、請求項５７に記載のキット。
【請求項６０】
１つ以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項５６〜５９のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
本開示は、Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤、およびＢｃｌ−２タンパク質の阻害が利益をもたらす疾患、障害、または状態を治療する治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
プログラム細胞死のプロセスであるアポトーシスは、組織恒常性のために不可欠な生物学的プロセスである。哺乳動物では、初期胚発生を調節することが示されている。後年、細胞死は、潜在的に危険な細胞（例えば、癌性欠損を有する細胞）が除去されるデフォルト機構である。いくつかのアポトーシス経路が知られている。最も重要なアポトーシス経路の１つには、アポトーシスのミトコンドリア（「内因性」とも呼ばれる）経路の主要な調節因子であるタンパク質のＢｃｌ−２ファミリーが関与している。Ｄａｎｉａｌ  ａｎｄ  Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，Ｃｅｌｌ  １１６：２０５−２１９（２００４）を参照のこと。構造相同性ドメインＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３、およびＢＨ４は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の特徴である。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーは、各タンパク質が含む相同性ドメインの数およびその生物学的活性、すなわちそれがアポトーシス促進機能または抗アポトーシス機能を有するかどうかに応じて、さらに３つのサブファミリーに分類され得る。
【０００３】
Ｂｃｌ−２タンパク質の第１のサブグループは、４つすべての相同性ドメイン、すなわち、ＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３、およびＢＨ４を有するタンパク質を含む。それらの一般的な効果は、抗アポトーシス、すなわち、細胞死プロセスを開始することから細胞を保護することである。Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｍｃｌ−１、およびＢｆｌ−１／Ａ１などのタンパク質は、この第１のサブグループのメンバーである。Ｂｃｌ−２タンパク質の第２のサブグループに属するタンパク質は、３つの相同性ドメインＢＨ１、ＢＨ２、およびＢＨ３を含み、アポトーシス促進効果を有する。この第２のサブグループの２つの主な代表的なタンパク質は、ＢａｘおよびＢａｋである。Ｂｃｌ−２タンパク質の第３のサブグループは、ＢＨ３ドメインのみを含むタンパク質で構成され、このサブグループのメンバーは、通常、「ＢＨ３のみのタンパク質」と呼ばれる。細胞に対するそれらの生物学的効果は、アポトーシス促進性である。Ｂｉｍ、Ｂｉｄ、Ｂａｄ、Ｂｉｋ、Ｎｏｘａ、Ｈｒｋ、Ｂｍｆ、およびＰｕｍａは、この第３のタンパク質のサブファミリーの例である。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質が細胞死を調節する正確な機構は、完全には分かっていない。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質による細胞死の調節の１つの仮説において、ＢＨ３のみのタンパク質は、それらの調節因子機能に応じて、「活性化物質」、例えばＢｉｍおよびＢｉｄ、または「感作物質」、例えばＢａｄ、Ｂｉｋ、Ｎｏｘａ、Ｈｒｋ、Ｂｍｆ、およびＰｕｍａタンパク質のいずれかとしてさらに分類される。
【０００４】
組織恒常性の鍵の１つは、細胞内のＢｃｌ−２タンパク質の３つのサブグループ間の相互作用におけるバランスを達成することである。研究により、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のアポトーシス促進サブグループおよび抗アポトーシスサブグループが相互作用し、細胞がプログラム細胞死を受けることを可能にする機構が解明されている。細胞内または細胞外シグナルを細胞内で受け取った後、ＢＨ３のみのタンパク質の翻訳後活性化または転写活性化が起こる。ＢＨ３のみのタンパク質は、細胞内のミトコンドリア膜上のアポトーシス促進性タンパク質ＢａｘおよびＢａｋの活性化を一工程として含むアポトーシスカスケードの主要な誘導物質である。ミトコンドリア膜にすでに固定されているか、またはこの膜に移動しているかのいずれかであるＢａｘおよび／またはＢａｋの活性化の際に、Ｂａｘおよび／またはＢａｋは多量体化して、最終的に細胞のアポトーシスをもたらすミトコンドリア外膜透過処理（ＭＯＭＰ）、チトクロムＣの放出、およびエフェクターカスパーゼの下流活性化をもたらす。一部の研究者は、これらのタンパク質がアポトーシス促進性タンパク質ＢａｘおよびＢａｋに直接関与してＭＯＭＰを開始するという点で、ある特定のＢＨ３のみのタンパク質（例えば、Ｐｕｍａ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄ）が「活性化物質」であり、一方、他のＢＨ３のみのタンパク質、例えばＢａｄ、Ｂｉｋ、およびＮｏｘａが「感作物質」であり、抗アポトーシ性スタンパク質、例えばＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｍｃｌ−１に結合し、後にアポトーシス促進性タンパク質、例えばＢａｘ、Ｂａｋに結合し、それらを活性化して細胞死を誘導する「活性化物質」であるＢＨ３のみのタンパク質を排除し、「解放する」ことによって間接的にＢａｘおよびＢａｋの多量体化を誘導すると仮定する。他の研究者は、抗アポトーシス性タンパク質が直接ＢａｘおよびＢａｋに関与し、それらを隔離し、すべてのＢＨ３のみのタンパク質が、抗アポトーシ性スタンパク質、例えば、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｍｃｌ−１に結合することによって、この相互作用を調節し、それによりＢａｘおよびＢａｋの放出がもたらされることを示唆している。Ａｄａｍｓ  ａｎｄ  Ｃｏｒｙ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２６：１３２４−１３３７（２００７）およびＷｉｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１５：８５６−８５９（２００７）を参照のこと。抗アポトーシス性およびアポトーシス促進性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質がアポトーシスを調節する正確な相互作用は依然として調査中であるが、ＢＨ３のみのタンパク質の抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質への結合を阻害する化合物が細胞におけるアポトーシスを促進することを示す多くの科学的証拠がある。
【０００５】
調節不全アポトーシス経路は、例えばアルツハイマー病などの神経変性状態（上方調節されたアポトーシス）、ならびに例えば、癌、自己免疫疾患、および血栓形成促進状態などの増殖性疾患（下方調節されたアポトーシス）などの多くの重大な疾患の病理に関与している。
【０００６】
下方調節されたアポトーシス（およびより具体的にはタンパク質のＢｃｌ−２ファミリー）は、癌性悪性腫瘍の発症に関与し得る。研究により、例えば、抗アポトーシス性タンパク質Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬが多くの癌細胞型で過剰発現されていることが示されている。Ｚｈａｎｇ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １：１０１（２００２）、Ｋｉｒｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６４４：２２９−２４９（２００４）、およびＡｍｕｎｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６０：６１０１−６１１０（２０００）を参照のこと。この調節解除の効果は、そうでなければ正常な状態でアポトーシスを受けたであろう変化した細胞の生存である。無秩序な増殖に関連するこれらの欠陥の繰り返しは、癌の進化の出発点であると考えられている。加えて、研究により、ＢＨ３のみのタンパク質が疾患動物で発現されるとき腫瘍抑制因子として作用し得ることが示されている。
【０００７】
これらの発見は、癌を標的とするための創薬における新しい戦略を可能にした。ＢＨ３のみのタンパク質の効果を模倣することができる小分子が細胞に入り、抗アポトーシス性タンパク質の過剰発現を克服することができれば、アポトーシスプロセスをリセットすることが可能であり得る。この戦略は、通常、アポトーシスの調節解除（異常な生存）の結果である薬物耐性の問題を軽減することができるという利点を有し得る。癌細胞の感受性を回復し、癌細胞のアポトーシスに対する耐性を克服するために、癌におけるＢｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬを標的とするための治療戦略が検討されている。Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８１：１３２２（１９９８）およびＲｅｅｄ，Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：５０１（１９９７）、Ｒｅｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６０：２３（１９９６）を参照のこと。
【０００８】
血小板は、内因性アポトーシス経路を介してプログラム細胞死を実行するために必要なアポトーシス機構、例えば、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−２、チトクロムｃ、カスパーゼ−９、カスパーゼ−３、およびＡＰＡＦ−１も含む。循環血小板の産生は正常な生理学的プロセスであるが、血小板の過剰なまたは望ましくない活性化により、いくつかの疾患が引き起こされるか、または悪化する。これは、血小板における抗アポトーシス性タンパク質を阻害し、哺乳動物における血小板数を減少させることができる治療薬が、血小板の過剰なまたは望ましくない活性化を特徴とする血栓形成促進状態および疾患の治療に有用であり得ることを示唆する。
【０００９】
ＡＢＴ−７３７およびＡＢＴ−２６３などの小分子であるＢＨ３のみのタンパク質模倣物は、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｗ、およびＢｃｌ−ｘＬを含む抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２タンパク質のサブセットに強く結合し、Ｍｃｌ−１およびＡ１には弱く結合する。これらの小分子は動物研究で試験され、ある特定の異種移植モデルでは単一薬剤として細胞傷害活性を示し、また組み合わせて使用された場合には他の異種移植モデルに対していくつかの化学療法剤の効果を高めた。Ｔｓｅ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６８：３４２１−３４２８（２００８）およびｖａｎ  Ｄｅｌｆｔ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １０：３８９−３９９（２００６）を参照のこと。これらのインビボ研究は、調節不全アポトーシス経路を伴う疾患の治療のための抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の阻害剤の潜在的な有用性を示唆している。ＡＢＴ−１９９（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）は、慢性リンパ球性白血病の治療のために米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認された強力なＢｃｌ−２阻害剤である。Ｃａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ８：１２９（２０１５）およびＳｏｕｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９：２０２−２０８（２０１３）を参照のこと。
【００１０】
抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質メンバーの自然発現レベルは、異なる細胞型によって異なる。例えば、若い血小板において、Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質は高度に発現され、血小板の細胞死（寿命）を調節するのに重要な役割を果たす。また、ある特定の癌細胞型では、癌細胞の生存は、１つ以上の抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２タンパク質ファミリーメンバーの過剰発現によって引き起こされるアポトーシス経路の調節不全に起因する。癌性および正常な、すなわち非癌性の細胞の両方におけるアポトーシスを調節する際のタンパク質のＢｃｌ−２ファミリーの重要な役割、およびＢｃｌ−２ファミリータンパク質の発現の認識された細胞型間可変性を考慮すると、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２タンパク質（複数可）の１つの種類またはサブセット、例えば、ある特定の癌の種類において過剰発現した抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーを選択的に標的とし、好ましくはそれに結合する小分子阻害剤を有することが利点である。このような選択的な化合物はまた、例えば、とりわけ、投与計画を選択する柔軟性、正常な細胞における標的上の毒性効果の低下をもたらすことにより、臨床現場においてある特定の利点も付与し得、例えば、リンパ球減少がＢｃｌ−２欠損マウスで観察された。Ｎａｋａｙａｍａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ９１：３７００−３７０４（１９９４）を参照のこと。
【００１１】
癌などの過剰増殖性疾患の治療のためのＢｃｌ−２タンパク質の１つの種類またはサブセットの活性を選択的に阻害する小分子が絶えず必要とされている。
【発明の概要】
【００１２】
一態様では、本開示は、本明細書において、総称して「開示の化合物」と称される、以下の式Ｉ−ＡまたはＩ−ＶＩＩＩのいずれか１つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、例えばその水和物を提供する。
【００１３】
別の態様では、本開示は、開示の化合物および１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の態様では、本開示は、有効量の少なくとも１つの開示の化合物を対象に投与することを含む、対象、例えばヒトにおいて、Ｂｃｌ−２タンパク質、例えばＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｍｃｌ−１、およびＢｆｌ−１／Ａ１、またはそれらの任意の組み合わせを阻害する方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、本開示は、Ｂｃｌ−２タンパク質、例えばＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬの阻害に応答する対象において、疾患、障害、または状態、例えば過剰増殖性疾患、例えば癌、例えば、小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性（もしくはリンパ球性）白血病（ＣＬＬ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を治療または予防する方法であって、対象に治療有効量の開示の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１６】
別の態様では、本開示は、１つ以上のＢｃｌ−２タンパク質、例えば、Ｂｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬの阻害剤としての開示の化合物の使用を提供する。
【００１７】
別の態様では、本開示は、Ｂｃｌ−２の阻害剤としての開示の化合物の使用を提供する。
【００１８】
別の態様では、本開示は、Ｂｃｌ−ｘＬの阻害剤としての開示の化合物の使用を提供する。
【００１９】
別の態様では、本開示は、Ｂｃｌ−２タンパク質、例えば、Ｂｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬの阻害に応答する疾患、障害、または状態を治療するための医薬組成物を提供し、医薬組成物は、任意に１つ以上の薬学的に許容される担体と混合される、治療有効量の開示の化合物を含む。
【００２０】
別の態様では、本開示は、対象、例えばヒトにおける疾患、障害、または状態、例えば過剰増殖性疾患、例えば癌の治療または予防に使用するための開示の化合物を提供する。
【００２１】
別の態様では、本開示は、対象、例えばヒトにおける疾患、障害、または状態、例えば過剰増殖性疾患、例えば癌を治療するための薬剤の製造に使用するための開示の化合物を提供する。
【００２２】
別の態様では、本開示は、開示の化合物を含むキットを提供する。
【００２３】
別の態様では、本開示は、開示の化合物、および目的の疾患、障害、または状態の治療に有用な第２の治療薬と、その疾患、障害、または状態の治療に使用するための指示書を含む添付文書と、を含むキットを提供する。
【００２４】
別の態様では、本開示は、（ａ）開示の化合物と、（ｂ）第２の治療活性剤と、（ｃ）任意に賦形剤および／または薬学的に許容される担体と、を含む組成物を提供する。
【００２５】
本開示のさらなる実施形態および利点は、部分的には以下の説明に記載され、説明から導かれるか、または本開示の実施によって習得することができる。本開示の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘された要素および組み合わせによって実現され、達成されるであろう。
【００２６】
前述の要約および以下の詳細な説明の両方は、例示的および説明的なものに過ぎず、特許請求される本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】開示の化合物およびＡＢＴ−１９９投与後のマウスから得られたＲＳ４；１１異種移植腫瘍組織におけるＰＡＲＰ、切断カスパーゼ−３、Ｂｃｌ−２の発現を示す図（ウエスタンブロッティング分析）である。
【図２】開示の化合物の投与後のマウスから得られたＲＳ４；１１異種移植腫瘍組織におけるＰＡＲＰおよびカスパーゼ−３の発現を示す図（ウエスタンブロッティング分析）である。
【図３】ＲＳ４；１１白血病異種移植モデルにおける化合物６の抗腫瘍活性を示す折れ線グラフである。
【図４】ＲＳ４；１１白血病異種移植モデルにおける化合物６の投与後のマウスの体重を示す折れ線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本開示の化合物は、Ｂｃｌ−２タンパク質、例えばＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬを阻害する。この性質を考慮すると、開示の化合物は、対象においてＢｃｌ−２タンパク質の阻害に応答する疾患、障害、または状態、例えば過剰増殖性疾患、例えば癌の治療または予防に有用である。Ｂｃｌ−２タンパク質の阻害に応答する癌には、小細胞肺癌、ＮＨＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、およびＡＬＬが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
一実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ：
【化１】
2020007311.tif 000002
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ａは、
【化２】
2020007311.tif 000003
からなる群から選択され、
Ｅは、炭素原子であり、かつ
【化３】
2020007311.tif 000004
は、二重結合であるか、または
Ｅは、−Ｃ（Ｈ）−であり、かつ
【化４】
2020007311.tif 000005
は、単結合であるか、または
Ｅは、窒素原子であり、かつ
【化５】
2020007311.tif 000006
は、単結合であり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、−ＣＲ８＝および−Ｎ＝からなる群から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員、４員、または５員の任意に置換されているシクロアルキルを形成するか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４員または５員の任意に置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ２は、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＣＨ３、および−ＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ２ａは、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、および−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群から選択され、
Ｒ４ａは、任意に置換されているＣ１−６アルキル、任意に置換されているＣ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意に置換されているＣ１−６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、およびＲ６ｇは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されているＣ１−６アルキル、任意に置換されているＣ３−６シクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｂおよびＲ６ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ７は、任意に置換されているＣ１−６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素およびハロゲンからなる群から選択される。
【００３０】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａを有する化合物であり、式中、
Ａは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、およびＡ−９からなる群から選択され、
Ｒ４ａは、任意に置換されているＣ１−６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、およびＲ６ｇは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されているＣ１−６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択される。
【００３１】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ：
【化６】
2020007311.tif 000007
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｅは、炭素原子であり、かつ
【化７】
2020007311.tif 000008
は、二重結合であるか、または
Ｅは、−Ｃ（Ｈ）−であり、かつ
【化８】
2020007311.tif 000009
は、単結合であるか、または
Ｅは、窒素原子であり、かつ
【化９】
2020007311.tif 000010
は、単結合であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員、４員、または５員の任意に置換されているシクロアルキルを形成するか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４員または５員の任意に置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ２は、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＣＨ３、および−ＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、および−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群から選択され、
Ｒ４ａは、任意に置換されているＣ１−６アルキル、ヘテロシクロ、（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００３２】
別の実施形態では、開示の化合物は、式ＩＩ：
【化１０】
2020007311.tif 000011
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｙは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４ａは、式Ｉに関連して定義される通りである。
【００３３】
別の実施形態では、開示の化合物は、式ＩＩＩ：
【化１１】
2020007311.tif 000012
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｙは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４ａは、式Ｉに関連して定義される通りである。
【００３４】
別の実施形態では、開示の化合物は、式ＩＶ：
【化１２】
2020007311.tif 000013
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｙは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４ａは、式Ｉに関連して定義される通りである。
【００３５】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｖ：
【化１３】
2020007311.tif 000014
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｙは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、式Ｉ−Ａに関して定義される通りである。
【００３６】
別の実施形態では、開示の化合物は、式ＶＩ：
【化１４】
2020007311.tif 000015
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｙは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、Ａは、式Ｉ−Ａに関連して定義される通りである。
【００３７】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、ＡはＡ−１である。
【００３８】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、ＡはＡ−２である。
【００３９】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、ＡはＡ−３である。
【００４０】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、ＡはＡ−４である。
【００４１】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、ＡはＡ−５である。
【００４２】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、ＡはＡ−６である。
【００４３】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、ＡはＡ−７である。
【００４４】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、ＡはＡ−８である。
【００４５】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、ＡはＡ−９である。
【００４６】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、ＡはＡ−１０である。
【００４７】
別の実施形態では、開示の化合物は、式ＶＩＩ：
【化１５】
2020007311.tif 000016
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｙは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ２、およびＲ４ａは、式Ｉ−Ａに関して定義される通りである。
【００４８】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ−ＣＨ＝である。
【００４９】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１は−ＣＦ＝であり、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ−ＣＨ＝である。
【００５０】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれ−ＣＨ＝であり、Ｘ２は−ＣＦ＝である。
【００５１】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ−ＣＨ＝であり、Ｘ３は−ＣＦ＝である。
【００５２】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１は−Ｎ＝であり、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ−ＣＨ＝である。
【００５３】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれ−ＣＨ＝であり、Ｘ２は−Ｎ＝である。
【００５４】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｖ、もしくはＶＩＩを有する化合物、またはその薬学薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ−ＣＨ＝であり、Ｘ３は−Ｎ＝である。
【００５５】
別の実施形態では、開示の化合物は、式ＩＩ〜ＶＩＩのいずれか１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｙは−Ｏ−である。
【００５６】
別の実施形態では、開示の化合物は、式ＩＩ〜ＶＩＩのいずれか１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｙは−ＣＨ２−である。
【００５７】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−ＡもしくはＩ〜ＶＩＩのいずれか１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ２は−ＮＯ２である。
【００５８】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ〜ＩＶのいずれか１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ４ａは、
【化１６】
2020007311.tif 000017
からなる群から選択される。
【００５９】
別の実施形態では、開示の化合物は、式Ｉ−ＡもしくはＶ〜ＶＩＩのいずれか１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６ａ、およびＲ７は、それぞれ独立して、
【化１７】
2020007311.tif 000018
からなる群から選択される。
【００６０】
別の実施形態では、開示の化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化１８】
2020007311.tif 000019
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ２ａは、水素またはフルオロであり、Ｒ４ａは、式Ｉ−Ａに関連して定義される通りである。
【００６１】
別の実施形態では、開示の化合物は、式ＶＩＩＩを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ４ａは、
【化１９】
2020007311.tif 000020
からなる群から選択される。
【００６２】
別の実施形態では、開示の化合物は、表１の化合物のうちの１つ以上から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【表１−１】
2020007311.tif 000021
【表１−２】
2020007311.tif 000022
【表１−３】
2020007311.tif 000023
【表１−４】
2020007311.tif 000024
【表１−５】
2020007311.tif 000025
【表１−６】
2020007311.tif 000026
【表１−７】
2020007311.tif 000027
【００６３】
別の実施形態では、開示の化合物は、表１−Ａの化合物のうちの１つ以上から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【表２−１】
2020007311.tif 000028
【表２−２】
2020007311.tif 000029
【表２−３】
2020007311.tif 000030
【表２−４】
2020007311.tif 000031
【表２−５】
2020007311.tif 000032
【表２−６】
2020007311.tif 000033
【表２−７】
2020007311.tif 000034
【表２−８】
2020007311.tif 000035
【表２−９】
2020007311.tif 000036
【表２−１０】
2020007311.tif 000037
【表２−１１】
2020007311.tif 000038
【００６４】
別の実施形態では、開示の化合物は、表１−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【表３】
2020007311.tif 000039
【００６５】
別の実施形態では、開示の化合物は、表１−Ｃの化合物のうちの１つ以上から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【表４−１】
2020007311.tif 000040
【表４−２】
2020007311.tif 000041
【表４−３】
2020007311.tif 000042
【００６６】
別の実施形態では、開示の化合物は、
【化２０】
2020007311.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００６７】
別の実施形態では、開示の化合物は、
【化２１】
2020007311.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００６８】
別の実施形態において、開示の化合物は、
【化２２】
2020007311.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６９】
別の態様では、本開示は、開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７０】
定義
本開示において、「ハロ」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。
【００７１】
本開示において、「ニトロ」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、−ＮＯ２を指す。
【００７２】
本開示において、「シアノ」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、−ＣＮを指す。
【００７３】
本開示において、「ヒドロキシ」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、−ＯＨを指す。
【００７４】
本開示において、「アミノ」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、−ＮＨ２を指す。
【００７５】
本開示において、「アルキル」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、１〜１２個の炭素原子、すなわちＣ１−１２アルキル、または指定された炭素原子数を含む置換されていない直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素、例えば、メチルなどのＣ１アルキル、エチルなどのＣ２アルキル、プロピルまたはイソプロピルなどのＣ３アルキル、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルなどのＣ１〜３アルキルなどを指す。一実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ１−６アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖Ｃ３−６アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ１−４アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖Ｃ３−４アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖または分枝鎖Ｃ３−４アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、部分的または完全に重水素化されている、すなわち、アルキル基の１つ以上の水素原子が重水素原子に置き換えられる。非限定的な例示的なＣ１−１２アルキル基としては、メチル、−ＣＤ３、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。非限定的な例示的なＣ１−４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソ−ブチルが挙げられる。非限定的な例示的なＣ１−４基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００７６】
本開示において、「任意に置換されているアルキル」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、置換されていないか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および任意に置換されているアリールからなる群から独立して選択される、１つ、２つ、または３つの置換基で置換されている。一実施形態では、任意に置換されているアルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態では、任意に置換されているアルキルは、１つの置換基で置換されている。別の実施形態では、任意に置換されているアルキルは、置換されていない。非限定的な例示的な任意に置換されているアルキル基としては、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｆが挙げられる。
【００７７】
本開示において、「シクロアルキル」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、例えば１つまたは２つの二重結合を含む置換されていない飽和または部分不飽和の、３〜１２個の炭素原子、すなわちＣ３−１２シクロアルキル、または指定された炭素数を有する１〜３つの環を含む環状脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、シクロアルキル基は、２つの環を有する。一実施形態では、シクロアルキル基は、１つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３−６シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３−５シクロアルキルである。「シクロアルキル」という用語は、環−ＣＨ２−が−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられている基を含むことを意味する。非限定的な例示的なシクロアルキル基例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロペンタノン、スピロ［３．３］ヘプタン、およびビシクロ［３．３．１］ノナンが挙げられる。
【００７８】
本開示において、「任意に置換されているシクロアルキル」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、置換されていないか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される、１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているかのいずれかのシクロアルキルを指す。一実施形態では、任意に置換されているシクロアルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態では、任意に置換されているシクロアルキルは、１つの置換基で置換されている。別の実施形態では、任意に置換されているシクロアルキルは、置換されていない。
【００７９】
本開示において、「ハロアルキル」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、１個以上のフッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素原子で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アルキル基は、１個、２個、もしくは３個のフッ素および／または塩素原子で置換されている。別の実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１−４ハロアルキル基である。非限定的な例示的なハロアルキル基としては、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【００８０】
本開示において、「アルコキシ」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、末端酸素原子に結合した任意に置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したＣ１−４アルキルである。非限定的な例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００８１】
本開示において、「アリール」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、６〜１４個の炭素原子を有する置換されていない単環式または二環式芳香環系、すなわちＣ６−１４アリールを指す。非限定的な例示的なアリール基としては、フェニル（「Ｐｈ」と略記する）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、およびフルオレニル基が挙げられる。一実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。
【００８２】
本開示において、「任意に置換されているアリール」という用語は、本明細書においてそれ自体または別の基の一部として用いられる場合、置換されていないか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される、１〜５つの置換基で置換されているかのいずれかのアリールを指す。一実施形態では、任意に置換されているアリールは、任意に置換されているフェニルである。別の実施形態では、任意に置換されているフェニルは、１つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されているフェニルは、置換されていない。非限定的な例示的な置換されているアリール基としては、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、および４−クロロフェニルが挙げられる。
【００８３】
本開示において、「ヘテロシクロ」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、例えば１つまたは２つの二重結合を含む置換されていない飽和または部分不飽和の、３〜１４の環員を有する１つ、２つ、または３つの環を含む環状基、すなわち３〜１４員ヘテロシクロ（環のうちの１つの少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子に置き換えられている）を指す。「ヘテロシクロ」という用語は、イミダゾリジニル−２−オンなどの環状ウレイド基、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、およびε−ラクタムなどの環状アミド基、ならびにオキサゾリジニル−２−オンなどの環状カルバメート基を含むことを意味する。一実施形態では、ヘテロシクロ基は、１つの環ならびに１個または２個の酸素原子および／または窒素原子を含む４員、５員、６員、７員、または８員環状基である。一実施形態では、ヘテロシクロ基は、１つの環ならびに１個または２個の窒素原子を含む５員または６員環状基である。一実施形態では、ヘテロシクロ基は、２つの環ならびに１個または２個の窒素原子を含む８員、９員、１０員、１１員、または１２員環状基である。一実施形態では、ヘテロシクロ基は、１つの環ならびに１個の酸素原子を含む４員または５員環状基である。ヘテロシクロは、任意に、炭素原子または窒素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。非限定的な例示的なヘテロシクロ基としては、１，４−ジオキサン、２−オキソピロリジン−３−イル、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ノルトロパン）、６−アザスピロ［２．５］オクタン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、インドリニル、インドリニル−２−オン、および１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００８４】
本開示では、「任意に置換されているヘテロシクロ」という用語は、本明細書においてそれ自体または別の基の一部として用いられる場合、置換されていないか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される、１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているかのいずれかのヘテロシクロを指す。非限定的な例示的な任意に置換されているヘテロシクロ基には、以下が含まれる：
【化２３】
2020007311.tif 000046
【００８５】
本開示において、「アルキルアミノ」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、−ＮＨＲ１０（式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキルである）を指す。一実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキルである。非限定的なアルキルアミノ基の例としては、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３および−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００８６】
本開示において、「ジアルキルアミノ」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルである）を指す。一実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルである。非限定的なジアルキルアミノ基の例としては、−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００８７】
本開示において、「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、１つの任意に置換されているシクロアルキル基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、（シクロアルキル）アルキルは、１つの任意に置換されているＣ３〜６シクロアルキルで置換されているＣ１−４アルキルである。一実施形態では、任意に置換されているシクロアルキル基は、ヘテロシクロ基で置換されている。非限定的な例示的な（シクロアルキル）アルキル基には、以下が含まれる：
【化２４】
2020007311.tif 000047
【００８８】
本開示において、「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、１つの任意に置換されているヘテロシクロ基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、（ヘテロシクロ）アルキルは、１つの任意に置換されている４〜６員ヘテロシクロ基で置換されているＣ１−４アルキルである。ヘテロシクロは、炭素原子または窒素原子を介してアルキル基に結合することができる。非限定的な例示的な（ヘテロシクロ）アルキル基には、以下が含まれる：
【化２５】
2020007311.tif 000048
【００８９】
本開示において、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または別の基の一部として用いられる場合、６〜１２個の鎖原子、すなわち６〜１２員ヘテロアルキル、または指定された鎖原子数を含む置換されていない直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素（少なくとも２つの−ＣＨ２−基は、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または−Ｓ−に置き換えられている）を指す。−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または−Ｓ−は、各−Ｏ−、Ｎ（Ｈ）−、または−Ｓ−基が少なくとも２つの−ＣＨ２−基によって分離されている限り、脂肪族炭化水素鎖の任意の内部位置に独立して配置することができる。一実施形態では、２つの−ＣＨ２−基は、２つの−Ｏ−基に置き換えられている。別の実施形態では、３つの−ＣＨ２−基は、３つの−Ｏ−基に置き換えられている。非限定的な例示的なヘテロアルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３が挙げられる。
【００９０】
本開示は、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている１つ以上の原子を有することによって同位体標識された（すなわち、放射標識された）開示の化合物のいずれかを包含する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ（または重水素（Ｄ））、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、および１４Ｃなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。一実施形態では、開示の化合物内の位置にある原子の実質的にすべてが異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている組成物が提供される。別の実施形態では、開示の化合物内の位置にある原子の一部が置き換えられている、すなわち、開示の化合物が、ある位置で、異なる原子質量または質量数を有する原子で富化される組成物が提供される。同位体標識された開示の化合物は、当該分野で知られる方法によって調製され得る。
【００９１】
開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。本開示は、ラセミ形態および分割形態、ならびにそれらの混合物を含む、すべてのそのような可能な形態の使用を包含することを意味する。個々の立体異性体、例えば鏡像異性体は、本開示を考慮して当該分野で知られる方法に従って分離することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に断らない限り、それらはＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。すべての互変異性体もまた、本開示に包含されることが意図される。
【００９２】
本明細書で用いられる場合、「立体異性体」または「立体異性形態」という用語は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体についての一般的な用語である。それには、互いに鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００９３】
「キラル中心」または「不斉炭素原子」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【００９４】
「鏡像異性体」および「鏡像異性」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができない分子を指し、したがって光学活性であり、鏡像異性体は一方向の偏光面を回転させ、その鏡像化合物は、反対方向に偏光面を回転させる。
【００９５】
「ラセミ」という用語は、等量の鏡像異性体の混合物を指し、その混合物は光学的に不活性である。
【００９６】
「絶対配置」という用語は、キラル分子実体（または基）の原子の空間的配列およびその立体化学的記述、例えばＲまたはＳを指す。
【００９７】
本明細書で使用される立体化学用語および慣例は、特に示されない限り、Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ  ６８：２１９３（１９９６）に記載されるものと一致することが意図されている。
【００９８】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」という用語は、一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体と比較してどれだけ存在するかについての尺度を指す。ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物について、鏡像体過剰率パーセントは、｜Ｒ−Ｓ｜＊１００と定義され、ここで、ＲおよびＳは、Ｒ＋Ｓ＝１となる混合物中の鏡像異性体のそれぞれのモルまたは重量分率である。キラル物質の旋光度の知識を持って、鏡像体過剰率パーセントは、（［α］ｏｂｓ／［α］ｍａｘ）＊１００と定義され、ここで、［α］ｏｂｓは、鏡像異性体の混合物の旋光度であり、［α］ｍａｘは純粋な鏡像異性体の旋光度である。鏡像体過剰率の決定は、ＮＭＲ分光法、キラルカラムクロマトグラフィー、または光学偏光測定法を含む様々な分析技術を用いて可能である。
【００９９】
「鏡像異性的に純粋な」または「エナンチオピュアな」という用語は、その分子のすべて（検出限界内）が同じキラリティーセンスを有するキラル物質の試料を指す。一実施形態では、１つ以上のキラル中心を有する開示の化合物はエナンチオピュアである。
【０１００】
「鏡像異性的に富化された」または「鏡像異性富化された」という用語は、その鏡像体過剰率が５０％を超える、例えば約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９８％以上、または約９９％以上である、キラル物質の試料を指す。鏡像異性的に富化された化合物は、鏡像異性的に純粋であり得る。一実施形態では、１つ以上のキラル中心を有する開示の化合物は、鏡像異性富化される。
【０１０１】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つ以上を指す。
【０１０２】
本明細書で用いられる場合、「約」という用語は、列挙された数の±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９〜１１を意味する。
【０１０３】
本開示は、非毒性の薬学的に許容される塩を含む、開示の化合物の塩の調製および使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例には、無機酸および有機酸付加塩ならびに塩基性塩が含まれる。薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギネート、アスパルギネート、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、標的患者（例えば哺乳動物、例えばヒト）において生理学的に許容される開示の化合物のあらゆる塩（例えば、酸または塩基との反応によって得られる）を指す。
【０１０４】
酸付加塩は、特定の開示の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本開示の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容される非毒性塩基の溶液と混合することによって形成することができる。
【０１０５】
本開示は、開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は、典型的には、化合物の生理学的活性または毒性を大幅に変化させず、そのため薬理学的等価物として機能し得る。本明細書で用いられる場合、「溶媒和物」という用語は、例えば、二溶媒和物（ｄｉｓｏｌｖａｔｅ）、一溶媒和物（ｍｏｎｏｓｏｌｖａｔｅ）、もしくは半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）などの溶媒分子との本開示の化合物の組み合わせ、物理的会合、および／または溶媒和であり、溶媒分子と本開示の化合物との割合は、それぞれ、約２：１、約１：１、または約１：２である。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を伴う。場合によっては、溶媒和物は、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合などに、単離され得る。したがって、「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在することができ、本開示は、開示の化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。
【０１０６】
一実施形態では、溶媒和物は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定のサブグループを指す。溶媒和物は、典型的には、薬理学的等価物として機能することができる。溶媒和物の調製は当該分野で知られている。例えば、フルコナゾールの酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製を記載しているＭ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照のこと。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（２００１）により説明されている。溶媒和物を調製する典型的な非限定的なプロセスは、２０℃〜約２５℃を超える温度で、開示の化合物を所望の溶媒（有機物、水、またはそれらの混合物）に溶解し、次いで、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、既知の方法、例えば濾過により結晶を単離することを伴う。赤外分光法などの分析技術を用いて、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
【０１０７】
開示の化合物は、Ｂｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ＸＬなどのＢｃｌ−２タンパク質の阻害剤であり、したがって、Ｂｃｌ−２タンパク質によって媒介されるいくつかの疾患、状態、または障害は、これらの化合物を対象に投与することによって治療または予防することができる。したがって、本開示は、一般に、Ｂｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ＸＬなどのＢｃｌ−２タンパク質の阻害に応答する疾患、状態、または障害に罹患しているか、またはそのリスクにある動物において、その疾患、状態、または障害を治療または予防する方法を対象とする本方法は、有効量の１つ以上の開示の化合物を動物に投与することを含む。
【０１０８】
本開示はさらに、Ｂｃｌ−２タンパク質の阻害を必要とする動物、例えばヒトにおいて、それを行う方法を対象とし、本方法は、治療有効量の少なくとも１つの開示の化合物を動物に投与することを含む。
【０１０９】
本開示はさらに、Ｂｃｌ−２の阻害を必要とする動物、例えばヒトにおいて、それを行う方法を対象とし、本方法は、治療有効量の少なくとも１つの開示の化合物を動物に投与することを含む。
【０１１０】
本開示はさらに、Ｂｃｌ−ＸＬの阻害を必要とする動物、例えばヒトにおいて、それを行う方法を対象とし、本方法は、治療有効量の少なくとも１つの開示の化合物を動物に投与することを含む。
【０１１１】
本明細書で用いられる場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療」などの用語は、疾患または状態、および／またはそれに関連する症状を排除、低減、または緩和することを指す。除外されないが、疾患または状態の治療は、それに関連する疾患、状態、または症状が完全に排除されることを必要としない。「治療する」という用語および同義語は、治療有効量の開示の化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを想到する。治療は、例えば症状を抑制するために、対症的に向けられ得る。これは、短期間にわたってもたらされ得るか、中期にわたって指向され得るか、または例えば維持療法の状況下の長期治療であり得る。
【０１１２】
本明細書で用いられる場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、および「予防」という用語は、疾患もしくは状態および／またはそれに付随する症状の発症を予防するか、または対象が疾患に罹患することを妨げる方法を指す。本明細書で用いられる場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、および「予防」は、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を遅延し、対象が疾患に罹患するリスクを低減させることも含む。「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、および「予防」という用語は、疾患もしくは状態の再発症または疾患もしくは状態の再発を有しないが、そのリスクにあるか、またはそれを受けやすい対象において、疾患もしくは状態の再発症、または以前に制御された疾患もしくは状態の再発の可能性を低下させることを指す「予防的処置（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」を含み得る。
【０１１３】
本明細書で用いられる場合、「治療有効量」または「有効量」という用語は、本開示の方法によって投与されるとき、治療を必要とする個体に、目的の状態もしくは疾患の治療のための活性成分（複数可）を有効に送達するのに十分な活性成分（複数可）の量を指す。癌または他の増殖障害の場合、薬剤の治療有効量は、望ましくない細胞増殖を低減させる（すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させる）ことができる、癌細胞の数を減らすことができる、腫瘍のサイズを縮小することができる、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害することができる（すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させる）、腫瘍転移を阻害することができる（すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させる）、腫瘍成長をある程度阻害することができる、標的細胞におけるタンパク質のメチル化を調節することができる、かつ／または癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。投与された化合物または組成物が成長を妨げ、かつ／または既存の癌細胞を死滅させる範囲で、それは細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。
【０１１４】
「容器」という用語は、医薬品の保管、出荷、分配、および／または取り扱いに適したそのためのあらゆるレセプタクルおよび栓を意味する。
【０１１５】
「添付文書」という用語は、医師、薬剤師、および患者が製品の使用に関する情報に基づいた決定を下すために必要な安全性および有効性のデータと共に、製品の投与方法に関する説明を提供する医薬品に付随する情報を意味する。添付文書は一般に、医薬品の「ラベル」とみなされる。
【０１１６】
本開示において、「Ｂｃｌ−２タンパク質」または「タンパク質のＢｃｌ−２ファミリー」という用語は、タンパク質Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｉｄ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｍｃｌ−１、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｆｌ−１／Ａ１、Ｂｉｍ、Ｐｕｍａ、Ｂａｄ、Ｂｉｋ／Ｂｌｋ、Ｎｏｘａ、Ｂｍｆ、Ｈｒｋ／ＤＰ５、およびＢｅｃｌｉｎ−１のうちのいずれか１つ以上を指す。Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ  ２０１３；５：ａ００８７１４を参照のこと。
【０１１７】
「疾患」または「状態」または「障害」という用語は、原則として病理学的状態または機能であるとみなされ、特定の徴候、症状、および／または機能不全の形態で現れ得る障害および／または異常を意味する。開示の化合物は、Ｂｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬなどのＢｃｌ−２タンパク質を阻害し、Ｂｃｌ−２タンパク質の阻害が利益をもたらす過剰増殖性疾患などの疾患、状態、または障害の治療または予防に使用することができる。
【０１１８】
「過剰増殖性疾患」という用語は、動物における増殖細胞の局在化集団が正常な成長の通常の制限によって支配されないあらゆる状態を指す。一実施形態では、過剰増殖性疾患は癌である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、開示の化合物は、「Ｂｃｌ−２タンパク質媒介性障害」、例えば、Ｂｃｌ−２媒介性障害および／またはＢｃｌ−ｘＬ媒介性障害を治療するために使用され得る。Ｂｃｌ−２タンパク質媒介性障害は、Ｂｃｌ−２タンパク質が役割を果たすことが知られている任意の病理学的状態である。一実施形態では、Ｂｃｌ−２媒介性障害は過剰増殖性疾患である。一実施形態では、Ｂｃｌ−２媒介性障害は癌である。
【０１２０】
一実施形態では、開示の化合物は、約１０μＭ未満のＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬ  ＩＣ５０を有する。別の実施形態では、開示の化合物は、約５μＭ未満のＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬ  ＩＣ５０を有する。別の実施形態では、開示の化合物は、約１μＭ未満のＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬ  ＩＣ５０を有する。別の実施形態では、開示の化合物は、約０．５μＭ未満のＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬ  ＩＣ５０を有する。別の実施形態では、開示の化合物は、約０．１μＭ未満のＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬ  ＩＣ５０を有する。別の実施形態では、開示の化合物は、約０．０５μＭ未満のＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬ  ＩＣ５０を有する。別の実施形態では、開示の化合物は、約０．０２５μＭ未満のＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬ  ＩＣ５０を有する。別の実施形態では、開示の化合物は、約０．０１０μＭ未満のＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬ  ＩＣ５０を有する。別の実施形態では、開示の化合物は、約０．００５μＭ未満のＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬ  ＩＣ５０を有する。別の実施形態では、開示の化合物は、約０．００２５μＭ未満のＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬ  ＩＣ５０を有する。別の実施形態では、開示の化合物は、約０．００１μＭ未満のＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬ  ＩＣ５０を有する。
【０１２１】
一実施形態では、本開示は、治療有効量の開示の化合物を投与することを含む、対象、例えばヒトにおける過剰増殖性疾患を治療または予防する方法を提供する。
【０１２２】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の開示の化合物を投与することを含む、対象における癌を治療または予防する方法を提供する。特定の機構に限定されるものではないが、いくつかの実施形態では、開示の化合物は、Ｂｃｌ−２タンパク質、例えばＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬを阻害することによって癌を治療または予防することができる。治療可能な癌の例としては、表２の癌のうちのいずれか１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。
【表５−１】
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【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【０１２３】
別の実施形態では、癌は、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、または前立腺癌である。
【０１２４】
別の実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＢおよびＴ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などの血液悪性腫瘍である。
【０１２５】
別の実施形態では、癌は、食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）、膀胱癌、または子宮頸癌である。
【０１２６】
別の実施形態では、癌は、白血病、例えば、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、および混合型白血病（ＭＬＬ）から選択される白血病である。別の実施形態では、癌は、ＮＵＴ−正中線癌である。別の実施形態では、癌は、多発性骨髄腫である。別の実施形態では、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）などの肺癌である。別の実施形態では、癌は、神経芽細胞腫である。別の実施形態では、癌は、バーキットリンパ腫である。別の実施形態では、癌は、子宮頸癌である。別の実施形態では、癌は、食道癌である。別の実施形態では、癌は、卵巣癌である。別の実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。別の実施形態では、癌は、前立腺癌である。別の実施形態では、癌は、乳癌である。
【０１２７】
別の態様では、癌は、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、乳房浸潤癌、結腸直腸腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、肺腺癌、肺扁平上皮細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膵臓腺癌、前立腺腺癌、腎明細胞癌、皮膚の皮膚黒色腫（ｓｋｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、胃腺癌、子宮癌肉腫、または子宮体癌子宮内膜癌である。
【０１２８】
別の実施形態では、本開示は、癌、例えば上述の癌において、インビボで遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、および／またはアポトーシスを調節する治療方法を必要とする対象に、治療有効量の開示の化合物を投与することによって、そのような療法を提供する。
【０１２９】
開示の化合物は、任意の他の構成成分が存在しない化学原料の形態で対象に投与することができる。開示の化合物はまた、１つ以上の好適な薬学的に許容される担体と組み合わせた化合物を含む医薬組成物の一部として対象に投与することもできる。そのような担体は、薬学的に許容される賦形剤および補助剤から選択することができる。「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、標準的な薬学的担体、溶媒、界面活性剤、またはビヒクルのいずれかを包含する。好適な薬学的に許容されるビヒクルは、水性ビヒクルおよび非水性ビヒクルを含む。標準的な薬学的担体およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５に記載されている。
【０１３０】
本開示の範囲内の医薬組成物は、開示の化合物が１つ以上の医薬的に許容される担体と組み合わせられるすべての組成物を含む。一実施形態では、開示の化合物は、その意図される治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個々の必要性は異なり得るが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は、当業者の範囲内である。典型的には、開示の化合物は、特定の障害を治療するために１日当たり哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜約１５００ｍｇの用量で、または同等量のその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で、哺乳動物、例えばヒトに経口投与することができる。哺乳動物に投与される開示の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜約５０ｍｇ、または同等量のその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。筋肉内注射の場合、用量は典型的には、経口用量の約半分である。
【０１３１】
単位経口用量は、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの開示の化合物、例えば、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、１日に１回以上、例えば、１つ以上の錠剤またはカプセルとして投与することができ、それぞれ、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの化合物、または同等量のその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【０１３２】
開示の化合物または開示の化合物を含む医薬組成物は、開示の化合物の有益な効果を経験し得る任意の患者または対象に投与することができる。そのような患者または対象の中で主たるものは、哺乳動物、例えばヒトおよびコンパニオン動物であるが、本開示はそのように限定されることを意図しない。一実施形態では、患者または対象はヒトである。
【０１３３】
開示の化合物または開示の化合物を含む医薬組成物は、その意図された目的を達成する任意の手段によって投与することができる。例えば、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸、膣内、または頬側経路によって、または吸入によって投与することができる。投与される投薬量および投与経路は、特定の対象の状況に応じて、ならびにレシピエントの年齢、性別、健康状態、および体重、治療される状態または障害、存在する場合、同時治療の種類、治療の頻度、ならびに所望の効果の性質などのかかる要因を考慮して異なる。
【０１３４】
一実施形態では、開示の化合物または開示の化合物を含む医薬組成物は、経口投与することができる。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル、または経口液体調製物に製剤化される。一実施形態では、経口製剤は、開示の化合物を含む押出多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ）を含む。
【０１３５】
あるいは、開示の化合物または開示の化合物を含む医薬組成物は、直腸投与することができ、坐剤に製剤化される。
【０１３６】
あるいは、開示の化合物または開示の化合物を含む医薬組成物は、注射により投与することができる。
【０１３７】
あるいは、開示の化合物または開示の化合物を含む医薬組成物は、経皮投与することができる。
【０１３８】
あるいは、開示の化合物または開示の化合物を含む医薬組成物は、吸入により、または鼻腔内もしくは経粘膜投与により投与することができる。
【０１３９】
あるいは、開示の化合物または開示の化合物を含む医薬組成物は、膣内経路により投与することができる。
【０１４０】
本開示の医薬組成物は、約０．０１〜９９重量パーセント、例えば約０．２５〜７５重量パーセントの開示の化合物、例えば、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％または７５重量％の開示の化合物を含み得る。
【０１４１】
本開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣錠作製、溶解、押出、または凍結乾燥プロセスによって、本開示を考慮してそれ自体既知である方法で製造される。したがって、経口使用のための医薬組成物は、錠剤または糖衣錠コアを得るために、所望によりまたは必要に応じて、適切な補助剤を加えた後に、活性化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、顆粒混合物を処理することによって得ることができる。
【０１４２】
適切な賦形剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム、またはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、ならびにデンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、またはジャガイモデンプンを使用する）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が挙げられる。所望により、上述のデンプン、および同様にカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの１つ以上の崩壊剤を添加することができる。
【０１４３】
補助剤は、典型的には、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、およびポリエチレングリコールなどの流動調節剤および潤滑剤である。糖衣錠コアには、胃液に耐性のある好適なコーティングが施される。この目的のために、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る濃縮糖溶液を使用することができる。胃液に耐性のコーティングを製造するために、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロースなどの好適なセルロース調製物の溶液を使用することができる。例えば、識別のために、または活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０１４４】
経口使用することができる他の薬学的調製物の例としては、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル、またはゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟質密封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意に安定剤と混合され得る顆粒形態、または押出多粒子形態の化合物を含むことができる。軟質カプセルでは、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンなどの好適な液体に溶解または懸濁される。加えて、安定剤を添加することができる。
【０１４５】
直腸投与のための可能な薬学的調製物には、例えば、１つ以上の活性化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる坐剤が含まれる。好適な坐剤基剤には、とりわけ、天然および合成のトリグリセリドおよびパラフィン炭化水素が含まれる。活性化合物と、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などの基材との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。
【０１４６】
非経口投与に適した製剤には、例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。あるいは、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製することができる。懸濁液などに適した親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などのポリエチレングリコールが含まれ得る。水性懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させるための１つ以上の物質を含むことができる。懸濁液は、任意に安定剤を含み得る。
【０１４７】
別の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実施するために使用を容易にするようにパッケージされた、開示の化合物（または開示の化合物を含む医薬組成物）を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器に貼付されるか、または本開示の方法を実施するための化合物または組成物の使用を記載するキットに含まれるラベルを有する密閉されたボトルまたは器などの容器にパッケージされた開示の化合物（または開示の化合物を含む医薬組成物）を含む。一実施形態では、化合物または組成物は、単位投与形態でパッケージされる。キットはさらに、意図された投与経路に従って組成物を投与するのに適した装置を含み得る。
【０１４８】
別の実施形態では、開示の化合物は、第２の治療薬と共に対象に投与される。第２の治療薬は、開示の化合物とは異なる。開示の化合物および第２の治療薬は、所望の効果を達成するために同時にまたは連続して投与することができる。加えて、開示の化合物および第２の治療薬は、単一の組成物または２つの別個の組成物から投与することができる。
【０１４９】
第２の治療薬は、その所望の治療効果を提供する量で投与される。各第２の治療薬の有効投与量範囲は当該分野で知られており、第２の治療薬は、そのような確立された範囲内でそれを必要とする個体に投与される。
【０１５０】
開示の化合物および第２の治療薬は、単一単位用量として一緒に、または複数単位用量として別個に投与することができ、開示の化合物は、第２の治療薬の前に投与されるか、またはその後に投与される。開示の化合物の１つ以上の用量および／または第２の治療薬の１つ以上の用量を投与することができる。したがって、開示の化合物は、１つ以上の第２の治療薬、例えば、限定されないが、抗癌剤と共に使用することができる。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、エピジェネティックな薬物である。本明細書で用いられる場合、「エピジェネティックな薬物」という用語は、エピジェネティックな調節因子を標的とする治療薬を指す。エピジェネティックな調節因子の例としては、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、およびＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、ボリノスタットが挙げられるが、これに限定されない。
【０１５２】
別の実施形態では、化学療法剤または他の抗増殖剤は、増殖性疾患および癌を治療するために、開示の化合物と組み合わせることができる。開示の化合物と組み合わせて使用することができる治療薬および抗癌剤の例としては、手術、放射線療法（例えば、ガンマ線、中性子線放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物学的反応修飾因子（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、温熱療法および凍結療法、任意の有害作用を減弱させる薬剤（例えば、制吐剤）、ならびに任意の他の承認された化学療法薬が挙げられる。
【０１５３】
抗増殖化合物の例としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；抗アンドロゲン；ゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性剤；アルキル化剤；レチノイド、カロテノイドもしくはトコフェロール；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；代謝拮抗薬；プラチン化合物；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物；Ｆｌｔ−３阻害剤；Ｈｓｐ９０阻害剤；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；抗腫瘍抗生物質；ニトロソウレア；タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物、タンパク質／脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少させる化合物、または任意のさらなる抗血管新生化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
非限定的な例示的なアロマターゼ阻害剤としては、アタメスタン、エキセメスタン、およびホルメスタンなどのステロイド、ならびにアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、およびレトロゾールなどの非ステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
非限定的な抗エストロゲンとしては、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびラロキシフェン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。抗アンドロゲンとしては、ビカルタミドが挙げられるが、これに限定されない。ゴナドレリンアゴニストとしては、アバレリックス、ゴセレリン、および酢酸ゴセレリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
例示的なトポイソメラーゼＩ阻害剤としては、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシン、ならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８が挙げられるが、これらに限定されない。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびネモルビシン）、アントラキノン（例えば、ミトキサントロンおよびロゾキサントロン）、およびポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
微小管活性剤としては、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、およびマイクロチューブリン重合阻害剤（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサンを含むが、これに限定されない）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、およびビンクリスチン硫酸塩、ならびにビノレルビン）、ディスコデルモライド、コルヒチンおよびエポチロン、ならびにそれらの誘導体が挙げられる。
【０１５８】
例示的な非限定的なアルキル化剤としては、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、およびニトロソウレア、例えば、カルムスチンおよびロムスチンが挙げられる。
【０１５９】
例示的な非限定的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えばルミラコキシブが挙げられる。
【０１６０】
例示的な非限定的なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（「ＭＭＰ阻害差異」）としては、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、およびＡＡＪ９９６が挙げられる。
【０１６１】
例示的な非限定的なｍＴＯＲ阻害剤としては、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）を阻害する化合物、ならびにシロリムス、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、およびＡＢＴ５７８などの抗増殖活性を有する化合物が挙げられる。
【０１６２】
例示的な非限定的な代謝拮抗薬としては、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、５−アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＡ脱メチル化化合物、メトトレキサートおよびエダトレキセート、ならびにペメトレキセドなどの葉酸アンタゴニストが挙げられる。
【０１６３】
例示的な非限定的なプラチン化合物としては、カルボプラチン、シス−プラチン、シスプラチナム、およびオキサリプラチンが挙げられる。
【０１６４】
例示的な非限定的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤としては、ベンガミドまたはその誘導体およびＰＰＩ−２４５８が挙げられる。
【０１６５】
例示的な非限定的なビスホスホネートとしては、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が挙げられる。
【０１６６】
例示的な非限定的な抗増殖性抗体としては、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＤＭ１、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ＰＲ０６４５５３、および２Ｃ４が挙げられる。「抗体」という用語は、所望の生物学的活性を示す限り、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および抗体断片を含むことを意味する。
【０１６７】
例示的な非限定的なヘパラナーゼ阻害剤には、ＰＩ−８８およびＯＧＴ２１１５などのヘパリン硫酸分解を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物が含まれる。
【０１６８】
本明細書で用いられる場合、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓなどの「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」という用語は、Ｒａｓの発癌活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、チピファルニブ、およびロナファミブを指す。
【０１６９】
例示的な非限定的なテロメラーゼ阻害剤には、テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンが含まれる。
【０１７０】
例示的な非限定的なプロテアソーム阻害剤には、限定されないが、ボルテゾミッドを含むプロテアソームの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物が含まれる。
【０１７１】
本明細書で使用される場合、「血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物」という語句は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、Ｉ−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ−ｃ）、およびビスルファン；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
【０１７２】
例示的な非限定的なＦｌｔ−３阻害剤としては、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８、およびＭＬＮ５１８が挙げられる。
【０１７３】
例示的な非限定的なＨＳＰ９０阻害剤には、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とするか、減少させるか、もしくは阻害する化合物；またはユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解するか、標的とするか、減少させるか、もしくは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物は、特に、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体などのＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコール、およびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１７４】
本明細書で用いられる場合、「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性、またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少させる化合物、または任意のさらなる抗血管新生化合物」という語句は、ａ）Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体など、ＰＤＧＦＲの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物などの血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ、ＳＵｌＯｌ、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１１１など；ｂ）線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物；ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物など；ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるか、もしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｈ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｉ）Ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ）、および突然変異体の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５；もしくはダサチニブ；ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、米国特許第５，０９３，３３０号に開示されているスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例には、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７、またはＡＴ７５１９が含まれる；ｋ）タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、メシル酸イマチニブまたはチルホスチン、例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７、およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）；１）受容体チロシンキナーゼの表皮成長因子ファミリー（ホモダイマーまたはヘテロダイマーとしてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの突然変異体の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、抗体Ｅｌ．ｌ、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６  ３、およびＥ７．６．３、ならびに７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；ならびにｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物などの、タンパク質チロシンキナーゼおよび／もしくはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、または脂質キナーゼ阻害剤を含む。
【０１７５】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する例示的な化合物には、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体が含まれる。
【０１７６】
さらなる抗血管新生化合物には、タンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係のそれらの活性のための別の機構を有する化合物、例えばサリドマイドおよびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【０１７７】
追加の非限定的な例示的な化学療法化合物のうちの１つ以上が、開示の化合物と組み合わせて使用することができ、これには、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、ＰＫＣ４１２、６（メルカプトプリン（６−ＭＰ）、リン酸フルダラビン、オクトレオチド、ＳＯＭ２３０、ＦＴＹ７２０、６−チオグアニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、ｌ−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート、アンジオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブ、ｒｈｕＭＡｂ、ｒｈｕＦａｂ、マクゴン；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、ＲＰＩ  ４６１０、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−ａ−エピヒドロコチゾール、ｃｏｒｔｅｘオロン、１７ａ−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物および／またはアンタゴニスト、リンホカインまたはインターフェロンなどの生物学的反応修飾物質、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡ、ならびにｓｉＲＮＡが含まれる。
【０１７８】
また開示の化合物が組み合わせることができる１つ以上の第２の治療薬の他の例としては、ドセペジルおよびリバスチグミンなどのアルツハイマー病の治療；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなどのパーキンソン病の治療；ベータインターフェロン（例えば、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）およびＲＥＢＩＦ（登録商標））、グラチラマー酢酸塩、およびミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤；アルブテロールおよびモンテルカストなどの喘息の治療；ジプレキサ、リスペルダール、セロクエル、およびハロペリドールなどの統合失調症を治療するための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなどの免疫抑制剤を含む免疫調節剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、または抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子；ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、またはスタチンなどの心血管疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤などの肝疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病剤、または成長因子などの血液障害を治療するための薬剤；ガンマグロブリンなどの免疫不全障害を治療するための薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
上述の第２の治療活性剤（そのうちの１つ以上が開示の化合物と組み合わせて使用することができる）は、当該分野で記載されるように調製および投与される。
【０１８０】
化合物の一般合成
開示の化合物は、本開示を考慮して当業者に既知の方法を用いて、または以下の一般スキームに示される例示的な方法によって調製される。一般スキームにおいて、Ｒ２およびＲ４ａは、式Ｉに関して定義される通りであり、Ｙは、式ＩＩに関して定義される通りである。
【０１８１】
【化２６】
2020007311.tif 000053
一般スキーム１において、化合物Ａを塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でＲ４ａＮＨ２と反応させて化合物Ｂを得る。
【０１８２】
【化２７】
2020007311.tif 000054
一般スキーム２において、メチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエートを化合物Ｃと反応させて化合物Ｄを得、化合物Ｄのエステルを加水分解して化合物Ｅを得る。化合物Ｅを一般スキーム１の化合物Ｂとカップリングさせて、化合物Ｆを得る。
【０１８３】
【化２８】
2020007311.tif 000055
一般スキーム３において、化合物Ｇは、化合物Ｈに変換される。
【０１８４】
【化２９】
2020007311.tif 000056
一般スキーム４において、一般スキーム３の化合物Ｈを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと反応させて化合物Ｉを得る。化合物Ｉを一般スキーム２の化合物Ｆとカップリングさせて、式ＩＶを有する化合物を得る。
【０１８５】
【化３０】
2020007311.tif 000057
一般スキーム５において、一般スキーム３の化合物ＨをＢｏｃ−保護ピペリジンと反応させて化合物Ｊを得、Ｂｏｃ基を除去して化合物Ｋを得る。化合物Ｋをメチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−フルオロベンゾエートと反応させて化合物Ｌを得、化合物Ｌのエステルを加水分解して化合物Ｍを得る。化合物Ｍを一般スキーム１の化合物Ｂとカップリングさせて、式ＩＩを有する化合物を得る。
【実施例】
【０１８６】
実施例１
合成中間体
中間体１：１−シクロブチリデンプロパン−２−オンの合成
【化３１】
2020007311.tif 000058
シクロブタノン（５．０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）含有トルエン（２００ｍｌ）の溶液に１−（トリフェニルホスホラニリデン）−２−プロパノン（２２．７ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１０〜１／５）により精製して、１−シクロブチリデンプロパン−２−オン（５．０ｇ）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９５−５．９３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１８７】
中間体２：スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオンの合成。
【化３２】
2020007311.tif 000059
【０１８８】
１−シクロブチリデンプロパン−２−オン（２３．１ｇ、０．２１ｍｏｌ）およびマロン酸メチル（３０．３ｇ、０．２３ｍｏｌ）含有メタノール（１５０ｍｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（４１．４ｇ、メタノール中３０％）を添加した。混合物をＮ２下で４時間還流に加熱し、濃縮した。得られた残渣を、２Ｎ水酸化カリウム（２００ｍｌ）中で、７０℃で４時間加水分解した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、次いで１Ｎ塩酸塩でｐＨ３〜５に滴定した。得られた溶液を５時間７０℃に加熱し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン（１９．８ｇ、６２．３％）を黄色固体として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０１８９】
中間体３：８−イソブトキシスピロ［３．５］ノン−７−エン−６−オン。
【化３３】
2020007311.tif 000060
【０１９０】
スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン（１９．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）含有トルエン（１５０ｍｌ）の溶液に、４−トルエンスルホン酸（２４８ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ）およびイソ−ブチルアルコール（１４．５ｇ、０．２モル）を添加した。混合物を還流に加熱し、共沸蒸留により水を除去した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１／１０〜１／３）により精製して、８−イソブトキシスピロ［３．５］ノナ−７−エン−６−オン（２５．０ｇ、９２．７％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．３１（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９１】
中間体４：スピロ［３．５］ノン−７−エン−６−オンの合成。
【化３４】
2020007311.tif 000061
【０１９２】
８−イソブトキシスピロ［３．５］ノン−７−エン−６−オン（２５．０ｇ、０．１２モル）含有トルエン（１００ｍｌ）の溶液に、室温でＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）（４０ｍｌ、トルエン中７０％、０．１８ｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を４時間４５℃に加熱し、次いで１Ｎ塩酸でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１／１０）により精製して、スピロ［３．５］ノン−７−エン−６−オン（９．０ｇ、５５％）を淡黄色油状物として得た。
【０１９３】
中間体５：スピロ［３．５］ノナン−６−オンの合成。
【化３５】
2020007311.tif 000062
【０１９４】
スピロ［３．５］ノン−７−エン−６−オン（９．０ｇ）をメタノール（８０ｍｌ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）によって触媒された１ａｔｍのＨ２下で５．５時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液を濃縮してスピロ［３．５］ノナン−６−オン（８．８ｇ、９６．４％）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．３８（ｓ，２Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，１０Ｈ）。
【０１９５】
中間体６：メチル６−オキソスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの合成。
【化３６】
2020007311.tif 000063
【０１９６】
水素化ナトリウム（５．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）含有四水素フラン（１５０ｍｌ）の懸濁液に、室温で炭酸メチル（２８．７ｇ、０．３２ｍｏｌ）、次にスピロ［３．５］ノナン−６−オン含有四水素フラン（３０ｍｌ）を添加した。混合物を２時間還流した。反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を鹹水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル６−オキソスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（４．０ｇ、３２％）を淡黄色油状物として得た。
【０１９７】
中間体７：メチル６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−カルボキシレートの合成。
【化３７】
2020007311.tif 000064
【０１９８】
メチル６−オキソスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（４．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）含有四水素フラン（２５ｍｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．６ｇ、０．０４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（７．９ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を飽和鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１／５０〜１／１０）により精製して、メチル６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−カルボキシレート（５．０ｇ、７６％）を淡黄色油状物として得た。
【０１９９】
中間体８：メチル６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−カルボキシレートの合成。
【化３８】
2020007311.tif 000065
【０２００】
メチル６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−カルボキシレート（５．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（２．５８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、ＣｓＦ（４．６３ｇ、０．０３ｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７３ｍｇ、０．１５ｍｏｌ）含有１，２−ジメトキシ−エタン（３０ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）の混合物を、Ｎ２下で２時間７０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１／１０）により精製して、メチル６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−カルボキシレート（４．０ｇ、９２％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝２．３（２．３  ｏｒ  ６．３？）Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０１】
中間体９：（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メタノールの合成。
【化３９】
2020007311.tif 000066
【０２０２】
溶液メチル６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−カルボキシレート（４．０ｇ、０．０１４ｍｏｌ）含有四水素フラン（２０ｍｌ）に、ＬｉＢＨ４（９１０ｍｇ、０．０４２モル）含有四水素フラン（１０ｍｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ塩酸（水性）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１／１０〜１／３）により精製して、（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メタノール（３．０ｇ、８１．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．７７（ｍ，８Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０３】
中間体１０：７−（クロロメチル）−６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エンの合成。
【化４０】
2020007311.tif 000067
【０２０４】
（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メタノール（３．５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）およびトリメチルアミン（２．７ｇ、０．０２６ｍｏｌ）含有ジクロロメタン（２０ｍｌ）の溶液に、塩化メチルスルホニル（３．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（クロロメチル）−６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン（２．７５ｇ、７５．５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０５】
中間体１１：エチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−フルオロベンゾエートの合成。
【化４１】
2020007311.tif 000068
【０２０６】
１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（２．２ｇ）、エチル２，４−ジフルオロベンゾエート（１．９６ｇ）、およびＫ３ＰＯ４（２．１４ｇ）含有ジグリム（２０ｍＬ）の混合物を、１１５℃で１時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、鹹水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／３）により精製して、エチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−フルオロベンゾエート（１．９ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．１３−１０．０８（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０７】
中間体１２：メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモベンゾエートの合成。
【化４２】
2020007311.tif 000069
【０２０８】
１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（１．９１ｇ）、メチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（１．７０ｇ）、およびＫ３ＰＯ４（１．８６ｇ  ）含有ジグリム（２０ｍＬ）の混合物を１１５℃で１時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、鹹水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／３）により精製して、メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモベンゾエート（１．８ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．４８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
中間体１３：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモ安息香酸の合成。
【化４３】
2020007311.tif 000070
【０２１０】
メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモベンゾエート（３００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）含有ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で蒸発させて、粗２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモ安息香酸を無色油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２１１】
中間体１４：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモ−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミドの合成。
【化４４】
2020007311.tif 000071
【０２１２】
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモ安息香酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモ−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミドを黄色油状物（８０ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
中間体１５：（Ｓ）−Ｎ−（（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモベンズアミドの合成。
【化４５】
2020007311.tif 000072
【０２１４】
標記化合物を、中間体１４について記載したものと同様の手順を用いて調製し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７９（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．４０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．０１（ｍ，３Ｈ）。
【０２１５】
中間体１６：（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモベンズアミドの合成。
【化４６】
2020007311.tif 000073
【０２１６】
標記化合物を、中間体１４について記載したものと同様の手順を用いて調製し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７９（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．４０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．０１（ｍ，３Ｈ）。
【０２１７】
中間体１７：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモ−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（１−オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミドの合成。
【化４７】
2020007311.tif 000074
【０２１８】
標記化合物を、中間体１４について記載したものと同様の手順を用いて調製し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
中間体１８：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモ−Ｎ−（（４−（（（４−モルホリノシクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミドの合成。
【化４８】
2020007311.tif 000075
【０２２０】
標記化合物を、中間体１４について記載したものと同様の手順を用いて調製し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
中間体１９：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモ−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミドの合成。
【化４９】
2020007311.tif 000076
【０２２２】
標記化合物を、中間体１４について記載したものと同様の手順を用いて調製し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
中間体２０：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモ−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミドの合成。
【化５０】
2020007311.tif 000077
【０２２４】
標記化合物を、中間体１４について記載したものと同様の手順を用いて調製し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
中間体２１：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモ−Ｎ−（（４−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミドの合成。
【化５１】
2020007311.tif 000078
【０２２６】
標記化合物を、中間体１４について記載したものと同様の手順を用いて調製し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
中間体２３：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（エトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成。
【化５２】
2020007311.tif 000079
【０２２８】
エチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−フルオロベンゾエート（２．１ｇ、７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．６１ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、およびリン酸水素二カリウム（２．４４ｇ、０．０１４ｍｏｌ）含有ジメチルスルホキシドの混合物を一晩１３５℃に加熱した。反応混合物に水を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を鹹水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（エトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、７３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２９】
中間体２４：エチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエートの合成。
【化５３】
2020007311.tif 000080
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（エトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ）含有ジクロロメタン（１０ｍｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗エチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（２．５ｇ）をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２３１】
中間体２５：エチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートの合成。
【化５４】
2020007311.tif 000081
【０２３２】
７−（クロロメチル）−６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン（８５１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）含有Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．２６ｇ、９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびエチル２−（（１  Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１．５３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を鹹水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１／５〜１／１）により精製して、エチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１．３ｇ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，８Ｈ），１．９８−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３３】
中間体２６：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸の合成。
【化５５】
2020007311.tif 000082
【０２３４】
エチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化カリウム（１２ｍｌ、０．０４２ｍｏｌ）含有ジオキサン（１５ｍｌ）の溶液を一晩６０℃に加熱した。混合物を１Ｎ塩酸（水性）でｐＨ７に中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（１．１ｇ、８８．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３５】
中間体２７：１−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−オンの合成。
【化５６】
2020007311.tif 000083
【０２３６】
オキセタン−３−オン（２０．６ｇ、０．２８ｍｏｌ）含有ＤＣＭ（３００ｍＬ）の溶液に、１−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン−２−オン（９８．６ｇ、０．３１ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。固体が沈殿するまでＤＣＭを減圧下で除去した。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１／５〜１／３）により精製して、１−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−オン（２３．３ｇ、７４．３％）を黄色油状物として得た。
【０２３７】
中間体２８：２−オキサスピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオンの合成。
【化５７】
2020007311.tif 000084
【０２３８】
１−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−オン（２３．３ｇ、０．２１ｍｏｌ）およびマロン酸メチル（３０．２ｇ、０．２３ｍｏｌ）含有メタノール（１５０ｍＬ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（４１．３ｇ、３０％ＭｅＯＨ溶液）を添加した。混合物をＮ２下で１時間還流に加熱した。溶媒を減圧下で除去して、メチル６−ヒドロキシ−８−オキソ−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−５−カルボキシレートを得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。ＫＯＨの水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２００ｍｌ）にメチル６−ヒドロキシ−８−オキソ−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−５−カルボキシレートを添加した。室温で３０分間撹拌した後、水溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出した。水層を１Ｎ塩酸でｐＨ３〜５に調整し、５０℃で４時間加熱した。水を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−オキサスピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン（２．５ｇ、７７．０％）を淡黄色固体として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２３９】
中間体２９：８−イソブトキシ−２−オキサスピロ［３．５］ノン−７−エン−６−オンの合成。
【化５８】
2020007311.tif 000085
【０２４０】
２−オキサスピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）含有トルエン（１５０ｍｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（２３８ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ）およびイソブチルアルコール（１８ｇ、０．２４ｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１／５〜１／３）により精製して、８−イソブトキシ−２−オキサスピロ［３．５］ノン−７−エン−６−オン（６ｇ、４３％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．３４（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ  ２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４１】
中間体３０：２−オキサスピロ［３．５］ノン−７−エン−６−オンの合成。
【化５９】
2020007311.tif 000086
【０２４２】
８−イソブトキシ−２−オキサスピロ［３．５］ノン−７−エン−６−オン（１４．７ｇ、０．０７ｍｏｌ）含有トルエン（１００ｍｌ）の溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）（４０．４ｇ、トルエン中７０％）を滴下して添加した。混合物を２時間４５℃に加熱し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でクエンチした。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１／１０〜１／５）により精製して、２−オキサスピロ［３．５］ノン−７−エン−６−オン（８．８ｇ、９１％）を無色油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２４３】
中間体３１：２−オキサスピロ［３．５］ノナン−６−オンの合成。
【化６０】
2020007311.tif 000087
【０２４４】
２−オキサスピロ［３．５］ノン−７−エン−６−オン（８．８ｇ）含有四水素フラン（８０ｍｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。この混合物を室温で２時間１ａｔｍのＨ２下で水素化した。反応が完了した後、Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、溶液を濃縮して、２−オキサスピロ［３．５］ノナン−６−オン（８．０ｇ、８９．６％）を無色油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２４５】
中間体３２：メチル６−オキソ−２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの合成。
【化６１】
2020007311.tif 000088
【０２４６】
Ｎ２下の水素化ナトリウム（４．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）含有四水素フラン（１５０ｍｌ）の懸濁液に炭酸メチル（２５．７ｇ、０．２８ｍｏｌ）を滴下して添加した。滴下終了後、混合物を還流に加熱した。次いで、２−オキサスピロ［３．５］ノナン−６−オン（１１．２ｇ、０．０５７ｍｏｌ）含有四水素フラン（３０ｍｌ）の溶液を添加した。反応物を還流で２時間加熱し、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を鹹水で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル６−オキソ−２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（４．５ｇ、６９％）を無色油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２４７】
中間体３３：メチル６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−カルボキシレートの合成。
【化６２】
2020007311.tif 000089
【０２４８】
メチル６−オキソ−２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（４．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．３ｇ、０．０４６ｍｏｌ）含有ＤＭＦ（３０ｍｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（８．９ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１／１０〜１／３）により精製し、メチル６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−カルボキシレート（６．６ｇ、８６％）を淡黄色油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２４９】
中間体３４：メチル６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−カルボキシレートの合成。
【化６３】
2020007311.tif 000090
【０２５０】
メチル６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−カルボキシレート（６．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）含有１，２−ジメトキシ−エタン（３０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の溶液に、４−クロロフェニルボロン酸（３．１３ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＣｓＦ（６．０８ｇ、０．０４ｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下で３０分間７０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１／５−１／３）により精製して、メチル６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−カルボキシレート（５．１ｇ、８７．３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５１】
中間体３５：（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メタノールの合成。
【化６４】
2020007311.tif 000091
【０２５２】
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−カルボキシレート（２．１ｇ、０．００７２ｍｏｌ）含有四水素フラン（２０ｍｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（４７５ｍｇ、０．０２２ｍｏｌ）含有四水素フラン（１０ｍｌ）を室温で滴下して添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１／５〜１／１）により精製し、（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メタノール（１．５ｇ、７８．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）。
【０２５３】
中間体３６：７−（クロロメチル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エンの合成。
【化６５】
2020007311.tif 000092
【０２５４】
（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メタノール（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８３６ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液に、塩化メチルスルホニル（９８０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（クロロメチル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン（１．４ｇ、８７．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２５５】
中間体３７：エチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートの合成。
【化６６】
2020007311.tif 000093
【０２５６】
エチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（３８２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（１０ｍｌ）の溶液に、７−（クロロメチル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（２４．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を鹹水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１／５〜１／１）により精製して、エチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（３７０ｍｇ、８０．６％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
中間体３８：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸の合成。
【化６７】
2020007311.tif 000094
【０２５８】
エチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（３７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）含有ジオキサン（１０ｍｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化カリウム（６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶液を１  Ｎ塩酸でｐＨ７に中和し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（１．１ｇ、８８．７％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
中間体５５：メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（１−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾエートの合成。
【化６８】
2020007311.tif 000095
【０２６０】
７−（クロロメチル）−６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン（８５０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）含有Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．２６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、およびメチル２−（（１  Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（ピペリジン−４−イル）ベンゾエート（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を鹹水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（１−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾエート（１．０ｇ、５５．２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．５１（ｍ，９Ｈ）。
【０２６１】
実施例２
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（１−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミドの合成
【化６９】
2020007311.tif 000096
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモベンズアミド含有１，２−ジメトキシ−エタン（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）の溶液に、１−（（６−（４−クロロフェニルｌ）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２およびＫ２ＣＯ３を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＣ１８逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（１−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．９４−５．９０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．４０（ｍ，１４Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．７７（ｍ，８Ｈ）
【０２６２】
実施例３
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（１−（（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化７０】
2020007311.tif 000097
標記化合物を、実施例２について記載したものと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．９３−５．８６（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．３３（ｍ，７Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２６３】
実施例４
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（１−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミドの合成
【化７１】
2020007311.tif 000098
標記化合物を、実施例２について記載したものと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７１（ｔ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．９３−５．８６（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．３６（ｍ，７Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７７（ｍ，９Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２６４】
実施例５
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（１−（（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミドの合成
【化７２】
2020007311.tif 000099
標記化合物を、実施例１について記載したものと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ  ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．９４−５．９０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．４３（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．４０（ｍ，１４Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６５】
実施例６
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミドの合成
【化７３】
2020007311.tif 000100
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（２９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２３６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（５９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、３４．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．３５（ｍ，１９Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６６】
実施例７
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミドの合成
【化７４】
2020007311.tif 000101
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２０２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、その後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して、２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）−２−オキサスピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、３９．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．２７（ｍ，１２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２６７】
実施例８
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミドの合成
【化７５】
2020007311.tif 000102
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（１．７５ｇ、３ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１．４３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（５５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ならびにジクロロメタン（４０ｍｌ）の混合物を室温で一晩反応させ、その後水を添加した。水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機層を鹹水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（１．７ｇ、６４．４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．２，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．２５（ｍ，７Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０２６８】
実施例９
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミドの合成
【化７６】
2020007311.tif 000103
標記化合物を、実施例８について記載したものと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．２  Ｈｚ，３Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｑ，Ｊ＝３．２，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．００−１．７７（ｍ，６Ｈ）。
【０２６９】
実施例１０
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミドの合成
【化７７】
2020007311.tif 000104
標記化合物を、実施例８について記載したものと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７０（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２８−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．６０（ｍ，８Ｈ）。
【０２７０】
実施例１１
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミドの合成
【化７８】
2020007311.tif 000105
標記化合物を、実施例８について記載したものと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．１２（ｍ，８Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７３（ｍ，８Ｈ）。
【０２７１】
実施例１２
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミドの合成
【化７９】
2020007311.tif 000106
標記化合物を、実施例８について記載したものと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．７１−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．２０（ｍ，８Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７２（ｍ，８Ｈ）。
【０２７２】
実施例１３
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（１−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミドの合成
【化８０】
2020007311.tif 000107
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（１−（（６−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１６２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（６３．４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、その後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（１−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（１７０ｍｇ、５７．３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９４（ｓ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３５−２．９０（ｍ，１０Ｈ），２．３２−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．９５−１．１５（ｍ，１７Ｈ）。
【０２７３】
実施例１４
実施例１〜１３に記載の方法論を使用して、以下の開示の化合物を調製した：
化合物番号４０：（Ｓ）−Ｎ−（（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化８１】
2020007311.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４９−８．４６（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．３７（ｍ，２Ｈ），３．８３−２．７０（ｍ，１９Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，８Ｈ）。
【０２７４】
化合物番号４４：（Ｓ）−Ｎ−（（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化８２】
2020007311.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−２．７０（ｍ，１９Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，８Ｈ）。
【０２７５】
化合物番号４５：（Ｓ）−Ｎ−（（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−２−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化８３】
2020007311.tif 000110
ＭＳ  ｍ／ｚ＝９００［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７６】
化合物番号４６：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）スルホニル）ベンズアミド
【化８４】
2020007311.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），３．３．６７−２．７０（ｍ，８Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７５（ｍ，８Ｈ）。
【０２７７】
化合物番号４７：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）スルホニル）ベンズアミド
【化８５】
2020007311.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−２．７２（ｍ，８Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７７（ｍ，８Ｈ）。
【０２７８】
化合物番号４８：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（７−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）スルホニル）ベンズアミド
【化８６】
2020007311.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ）。４．２０−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７５−２．７０（ｍ，１３Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３２−１．７６（ｍ，１４Ｈ）。
【０２７９】
化合物番号４９：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）スルホニル）ベンズアミド
【化８７】
2020007311.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．７５−２．７０（ｍ，８Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７６（ｍ，８Ｈ）。
【０２８０】
化合物番号５０：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（７−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）スルホニル）ベンズアミド
【化８８】
2020007311.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．８２（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−２．７０（ｍ，８Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７７（ｍ，８Ｈ）。
【０２８１】
化合物番号５１：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）スルホニル）ベンズアミド
【化８９】
2020007311.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−２．７０（ｍ，８Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７６（ｍ，８Ｈ）。
【０２８２】
化合物番号５２：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）スルホニル）ベンズアミド
【化９０】
2020007311.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７０−２．７０（ｍ，８Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８０（ｍ，８Ｈ）。
【０２８３】
化合物番号５３：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（７−ニトロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）スルホニル）ベンズアミド
【化９１】
2020007311.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７０−２．７０（ｍ，１０Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．４０（ｍ，１２Ｈ）。
【０２８４】
化合物番号５４：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）スルホニル）ベンズアミド
【化９２】
2020007311.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６４−２．７０（ｍ，１０Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７６（ｍ，８Ｈ）。
【０２８５】
化合物番号５５：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）スルホニル）ベンズアミド
【化９３】
2020007311.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．７４−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−２．７０（ｍ，８Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７６（ｍ，８Ｈ）。
【０２８６】
化合物番号２５：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（５−ニトロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）スルホニル）ベンズアミド
【化９４】
2020007311.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−２．７０（ｍ，１２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．７７（ｍ，９Ｈ），１．４８−１．２６（ｍ，４Ｈ）。
【０２８７】
化合物番号５６：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（４−クロロフェニル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド
【化９５】
2020007311.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４＋ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），７，３２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），  ６．９８（（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．５６−２．７１（ｍ，８Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７１（ｍ，８Ｈ）。
【０２８８】
実施例１５
Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬ阻害：フルオレセイン標識ＢＩＭ（８１−１０６）、ＢＡＫ（７２−８７）、およびＢＩＤ（７９−９９）ペプチド（それぞれ、Ｆｌｕ−ＢＩＭ、Ｆｌｕ−ＢＡＫ、およびＦｌｕ−ＢＩＤと命名された）を、それぞれ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＭｃｌ−１のＦＰアッセイにおいて蛍光プローブとして用いた。完全飽和まで濃度を増加させながら、固定濃度およびタンパク質の蛍光プローブで構成された混合物の総蛍光偏光値を監視することによって、Ｂｃｌ−２に対するＦｌｕ−ＢＩＭ、Ｂｃｌ−ｘＬに対するＦｌｕ−ＢＡＫ、およびＭｃｌ−１に対するＦｌｕ−ＢＩＤのＫｄ値は、それぞれ、０．５５±０．１５、４．４±０．８、および６．９±０．９ｎＭであると決定された。Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ−１０００プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  Ｕ．Ｓ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ）を用いて、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ  １  ９６ウェル、黒色丸底プレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において蛍光偏光値を測定した。各ウェルに、１ｎＭのＦｌｕ−ＢＩＭ、または２ｎＭのＦｌｕ−ＢＡＫ、または２ｎＭのＦｌｕ−ＢＩＤ、および増加濃度のＢｃｌ−２、またはＢｃｌ−ｘＬ、またはＭｃｌ−１を、アッセイ緩衝液（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５、１００μｇ／ｍｌウシγ−グロブリン、０．０２％アジ化ナトリウム、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および４％ＤＭＳＯを含む）の１２５μｌの最終容量に添加した。プレートを混合し、穏やかに振とうしながら室温で１時間インキュベートして、平衡を確保した。励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３０ｎｍで、ミリ分極単位（ｍＰ）で偏光値を測定した。次いで、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて、タンパク質濃度の関数としてシグモイド用量依存ＦＰ増加をフィッティングさせることにより、平衡解離定数（Ｋｄ）を計算した。
【０２８９】
Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＭｃｌ−１に対する代表的な開示の化合物のＫｉ値を、各ウェルに固定濃度の蛍光プローブおよびタンパク質を含む９６ウェルプレートに連続希釈の阻害剤を添加した競合結合実験から決定した。ＤＭＳＯ中の試験阻害剤５μｌとアッセイ緩衝液中のプレインキュベートしたタンパク質／プローブ複合体１２０μｌとの混合物をアッセイプレートに添加し、穏やかに振とうしながら室温で２時間インキュベートした。タンパク質およびプローブの最終濃度は、それぞれ、Ｂｃｌ−２アッセイでは１．５ｎＭおよび１ｎＭであり、Ｂｃｌ−ｘＬアッセイでは１０ｎＭおよび２ｎＭであり、Ｍｃｌ−１アッセイでは２０ｎＭおよび２ｎＭである。タンパク質／プローブ複合体のみ（０％阻害に相当）を含む陰性対照および遊離プローブのみを含む陽性対照（１００％阻害に相当）を各アッセイプレートに含めた。ＦＰ値は上述のように測定した。ＩＣ５０値は、競合曲線の非線形回帰フィッティングによって決定した。競合阻害剤のＫｉ値は、測定されたＩＣ５０値、タンパク質に対するプローブのＫｄ値、および競合アッセイにおけるタンパク質およびプローブの濃度に基づいて、Ｎｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３２：２６１−７３（２００４）に記載される式を用いて計算された。Ｋｉ値はまた、Ｈｕａｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ８：３４−３８（２００３）の式を用いて計算された。
【０２９０】
Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＭｃｌ−１に対する代表的な開示の化合物の阻害活性を表４に示す。
【表６】
2020007311.tif 000123
【０２９１】
実施例１６
ＲＳ４；１１阻害
ＲＳ４；１１細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得た。それらは、新しいバイアルを解凍してから３ヶ月以内に使用された。細胞を、１０％ＦＢＳを含む推奨培養培地中で３７℃および５％ＣＯ２の雰囲気で維持した。
【０２９２】
製造者の指示に従って、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（ＣＣＫ−８）アッセイ（Ｄｏｊｉｎｄｏ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を用いて、細胞生存率に対する代表的な開示の化合物の効果を決定した。培養培地中のＲＳ４；１１細胞懸濁液（１００００細胞／ウェル）２００μＬを９６ウェルプレートに播種し、一晩培養した。各試験化合物を培養培地において連続希釈し、化合物希釈物２０μＬを細胞プレートの対応するウェルに添加した。試験化合物の添加後、細胞を、５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で４日間インキュベートした。４日間の終わりに、ＣＣＫ−８溶液１０μＬをプレートの各ウェルに添加し、１〜４時間インキュベートした。プレートをマイクロプレート分光光度計（Ｅｐｏｃｈ２，ＢｉｏＴｅｋ）上で４５０ｎｍで読み取った。読み取り値をビヒクル細胞に対して正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェアを用いて非線形回帰分析によりＩＣ５０を計算した。
【０２９３】
ＲＳ４，１１細胞株に対する代表的な開示の化合物の阻害活性を表５に示す。
【表７−１】
2020007311.tif 000124
【表７−２】
2020007311.tif 000125
【０２９４】
実施例１７
Ｍｏｌｍ１３阻害
Ｍｏｌｍ１３細胞は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）から得た。それらは、新しいバイアルを解凍してから３ヶ月以内に使用された。細胞を、１０％ＦＢＳを含む推奨培養培地中で３７℃および５％ＣＯ２の雰囲気で維持した。
【０２９５】
製造者の指示に従って、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（ＣＣＫ−８）アッセイ（Ｄｏｊｉｎｄｏ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を用いて、細胞生存率に対する代表的な開示の化合物の効果を決定した。培養培地中のＭｏｌｍ１３細胞懸濁液（１００００細胞／ウェル）２００μＬを９６ウェルプレートに播種し、一晩培養した。各試験化合物を培養培地において連続希釈し、化合物希釈物２０μＬを細胞プレートの対応するウェルに添加した。試験化合物の添加後、細胞を、５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で４日間インキュベートした。４日間の終わりに、ＣＣＫ−８溶液１０μＬをプレートの各ウェルに添加し、１〜４時間インキュベートした。プレートをマイクロプレート分光光度計（Ｅｐｏｃｈ２，ＢｉｏＴｅｋ）上で４５０ｎｍで読み取った。読み取り値をビヒクル細胞に対して正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェアを用いて非線形回帰分析によりＩＣ５０を計算した。
【０２９６】
Ｍｏｌｍ１３細胞株に対する代表的な開示の化合物の阻害活性を表６に示す。
【表８】
2020007311.tif 000126
【０２９７】
実施例１８
ＲＳ４；１１異種移植モデル
２５ｍｇ／ｋｇ（経口）で開示の化合物またはＡＢＴ−１９９で処置されたマウスから得られたＲＳ４；１１異種移植腫瘍組織を、ウエスタンブロッティング分析によって、ＰＡＲＰ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＣＳＴ）、＃９５２３）カスパーゼ−３（ＣＳＴ、＃９６６１）、およびＢｃｌ−２（ＣＳＴ、＃４２２３）の発現について検査した。ＧＡＰＤＨをローディングコントロールとして使用した。結果を図１および図２に示す。
【０２９８】
化合物番号６（化合物６）の抗腫瘍活性もＲＳ４；１１白血病異種移植モデルで研究した。ヒトＲＳ４；１１腫瘍細胞をヌードマウスに注射し、腫瘍サイズが約１００ｍｍ３に達した１１日目に処置を開始した。化合物番号６は、示される用量およびスケジュールで強制経口によって投与された。化合物番号６は腫瘍増殖を阻害し（図３）、マウスでは体重減少を引き起こさない（図４）。
【０２９９】
実施例１９
薬物動態
ＡＢＴ−１９９および代表的な開示の化合物の薬物動態を、ラットにおいて２ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量および２０ｍｇ／ｋｇの経口用量で評価した。結果を表３に示す。
【表９】
2020007311.tif 000127
【０３００】
実施例２０
ＭＶ４；１１阻害
ＭＶ４，１１細胞株に対する代表的な開示の化合物の阻害活性を表７に示す。
【表１０】
2020007311.tif 000128
【０３０１】
これまで本発明を十分に説明したので、当業者は、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を及ぼすことなく、広範囲および同等の範囲の条件、製剤、および他のパラメータ内で同じことを行うことができることを理解するであろう。
【０３０２】
本発明の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書に開示された本発明の実施から当業者に明らかであろう。本明細書および実施例は、単に例示的なものとして考慮されることが意図され、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示される。
【０３０３】
本明細書で引用したすべての特許および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に完全に組み込まれる。
【図１】
2020007311.tif 000148
【図２】
2020007311.tif 000149
【図３】
2020007311.tif 000150
【図４】
2020007311.tif 000151
【外国語明細書】
2020007311000001.pdf