(57)【要約】      （修正有）【課題】オートタキシンの置換Ｎ−（２−アミノ）−２−オキソエチルベンズアミド阻害剤およびそれらの調製、ならびにＬＰＡ依存性またはＬＰＡ媒介性疾患の処置における使用の提供。【解決手段】本発明は、式Ｉによる化合物2020007360.tif 000165および薬学的に許容される塩等を用いて、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症等の疾患を処置する方法。哺乳動物における線維症、炎症、がん、血管新生、または疼痛を処置する方法であって、式Ｉの化合物等の治療有効量を、哺乳動物に投与する方法を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第119条第(e)項の下で、米国仮特許出願第61/983,146号（2014年４月23日出願、発明の名称「Substituted  N-(2-(Amino)-2-Oxoethyl)Benzamide  Inhibitors  Of  Autotaxin  And  Their  Preparation  And  Use  In  The  Treatment  Of  LPA-Dependent  Or  LPA-Mediated  Diseases」）の利益を主張する。上で参照される出願
の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
分野および背景
オートタキシン（ＡＴＸ）は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーの分泌酵素であり、またエクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２（ＥＮＰＰ−２またはＮＰＰ２）としても公知である。ＡＴＸは、線維症、関節炎の炎症、神経変性、神経障害性疼痛、およびがんを含む病理学的状態を推進する上である役割を果たしている。ＡＴＸは、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）への変換の基本的制御因子である。ＬＰＡは、様々な細胞型の移動、増殖、および生存に影響を及ぼす生理活性脂質である。
【０００３】
ＡＴＸの阻害は、病理学的設定におけるＬＰＡレベルを減少させることが示されている。ＬＰＡの減少は、ＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸの活性化により、引き起こされ、媒介され、そして／または増殖される、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）など、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症などを含めた、未対処の医学的ニーズを有する疾患において治療的利益を提供することができる。
【０００４】
線維性疾患は、組織または器官損傷に対する応答の調節不全により推進される慢性、消耗性、および多くの場合、致命的な病態である。線維症は、肝臓、腎臓、肺、真皮、血管系、腸および他の部位において発症する可能性がある。線維症は、成長因子、サイトカイン、インテグリンおよび脂質を含む経路の作用により発症する。
【０００５】
ＡＴＸ、ＬＰＡ、およびＬＰＡ受容体（ＬＰＡＲ）経路は、線維性疾患に関わる。例えば、プロファイリング試験は、線維症の様々なげっ歯類モデルならびにヒト患者の体液および生検組織におけるＡＴＸ、ＬＰＡおよびＬＰＡＲのレベルの増加を示す。ＬＰＡは、形質転換細胞株において、増殖性応答、生存応答、および走化性応答を誘発することができ、これはＬＰＡが、線維芽細胞、平滑筋細胞、マクロファージ、上皮細胞および内皮細胞、ならびに白血球を含めて、線維性疾患において重要な意味を持つことが公知の細胞において、炎症および繊維症を進行させる応答を生じ得ることを示している。遺伝子を標的とするマウスモデルは、ＬＰＡＲを線維症病因と関係づけた。ＬＰＡＲの阻害剤は、この経路内の受容体のアンタゴニズムにより、げっ歯類の肺、肝臓、腎臓および皮膚において、線維症が遮断または逆転されたことを示している。細胞型特異的遺伝子を標的とする試験は、ＡＴＸが肺線維症および炎症性関節炎の発症においてある役割を果たしていることを示した。
【０００６】
ＡＴＸおよびＬＰＡはまた、腫瘍の進行および転移にも関わってきた。ＡＴＸがＬＰＣをＬＰＡに変換することから、ＡＴＸは、卵巣がん患者の腹水および血漿におけるＬＰＡ
レベルの増加に関与し得る。ＬＰＡレベルの増加、受容体発現の変化およびＬＰＡへの応答の変化は、卵巣がんの開始、進行または結果に寄与し得る。ＬＰＡはまた前立腺、乳房、黒色腫、頭頸部、腸、脳および甲状腺がんにもリンクしている。
【０００７】
ＬＰＡは、腫瘍細胞の生存、増殖、近接する組織への侵入および移動を促進することが示されており、これによって、転移の形成が結果として生じ得る。加えて、ＬＰＡは、細胞の遊走特性および侵襲特性を増強することができる細胞骨格リモデリングを促進し、これががん転移に寄与し得る。ＬＰＡのこれらの生物学的および病理学的プロセスは、Ｇタンパク質共役受容体の活性化を介して開始される。
【０００８】
３５０個を超える正常組織および１７００個を超える悪性組織のトランスクリプトーム分析は、ＡＴＸが、様々な癌腫および肉腫において発現することを実証し、転移性疾患へのＬＰＡの潜在的な貢献を強調している。
【０００９】
したがって、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症などの疾患を有する患者を処置する場合、ＬＰＡレベルを低下させることが望ましい。これは、ＡＴＸなどのＬＰＡ生合成に関与している酵素の阻害を介して達成することができる。
【００１０】
ＡＴＸは、腫瘍内に発現し、腫瘍細胞の増殖および近接する組織への侵入（両方とも転移の形成に繋がる可能性がある）に影響を及ぼすので、ＡＴＸは抗腫瘍療法の標的である。さらに、血管新生において、ＡＴＸは、他の抗血管新生因子と共に取り込まれた場合、血管形成をもたらす。血管新生は、腫瘍の成長中、腫瘍に栄養素を供給する。したがって、血管新生の阻害は抗腫瘍療法の標的であり、腫瘍の飢餓をもたらす。
【００１１】
ＡＴＸはまた、神経損傷誘発性神経障害性疼痛にも関わっている。ＡＴＸを介したＬＰＡ生合成は、ＬＰＡ１受容体媒介性神経障害性疼痛に対するＬＰＡの供給源である。したがって、ＡＴＸ媒介性ＬＰＡ生合成を標的とする阻害は、神経損傷誘発性神経障害性疼痛を予防するための新規の処置を意味し得る。
【００１２】
以下を含む様々な公報が、ＡＴＸを阻害することが可能な化合物について言及している：ＷＯ２０１３０６１２９７、ＷＯ２０１２１６６４１５、ＵＳ２０１２０１００５９２、ＷＯ２０１２０２４６２０、ＷＯ２０１１１１６８６７、ＷＯ２０１１０１７３５０、ＷＯ２０１１００６５６９、ＷＯ２０１０１１５４９１、ＷＯ２０１０１１５４９１、ＷＯ２０１０１１２１２４、ＷＯ２０１０１１２１１６、ＷＯ２０１００６３３５２、ＵＳ２０１０００１６２５８、およびＷＯ２００９１５１６４４。
【００１３】
したがって、ＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸの活性化により引き起こされ、媒介され、そして／または増殖される、生理学的および／または病態生理学的状態、例えば、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症などの処置および／または予防法における使用に対して、臨床現場に届き、規制当局の承認を得る可能性を有するＡＴＸ阻害剤に対する必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２０１３０６１２９７号
【特許文献２】国際公開第２０１２１６６４１５号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１２０１００５９２号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１２０２４６２０号
【特許文献５】国際公開第２０１１１１６８６７号
【特許文献６】国際公開第２０１１０１７３５０号
【特許文献７】国際公開第２０１１００６５６９号
【特許文献８】国際公開第２０１０１１５４９１号
【特許文献９】国際公開第２０１０１１２１２４号
【特許文献１０】国際公開第２０１０１１２１１６号
【特許文献１１】国際公開第２０１００６３３５２号
【特許文献１２】米国特許出願公開第２０１０００１６２５８号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００９１５１６４４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
要旨
本発明は、本明細書に記載されているある特定の置換化合物、これらの塩、その調製、医薬組成物およびその製剤、ならびにこれを用いて、がんなどの疾患を処置する方法を含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉによる化合物：
【化１５４】
2020007360.tif 000002
［式中、
Ｘ１は、−Ｃ１〜２アルキルＲ４、−（Ｃ０〜２アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ０〜２アルキル）ＳＯ２Ｒ４、−（Ｃ０〜２アルキル）ＮＲ４Ｒ４ａ、−（Ｃ０〜２アルキル）ＯＲ４、または−（Ｃ０〜２アルキル）ＣＲ４Ｒ１０Ｒ１１から選択され、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択され、
Ｒ１は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２ａは、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２ａ置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和または不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
Ｒ３は、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｎ０Ｒ７Ｒ８、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４ａは、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ４ａ置換基で任意選択で置換されており、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ２ａ、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ４ａは、それぞれ独立して、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、−ＯＣ０〜１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ１置換基で任意選択で置換されており、
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）Ｒ１８、ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＯＨ、Ｃ０〜１２アルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ２置換基で任意選択で置換されており、
Ｑ２は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）Ｒ２８、ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７ＯＨ、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−ＯＣ０〜１２アルキル、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシク
ロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ０〜１２アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ２７、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８または−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８置換基のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
−ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２Ｒ１３は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１０Ｒ１１および−ＣＲ１４Ｒ１５は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１０とＲ１１、もしくはＲ１４とＲ１５はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−ＣＲ１９Ｒ２０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ１７Ｒ１８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ２９Ｒ３０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ２７Ｒ２８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２７およびＲ２８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子
を任意選択で含み、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｎ０、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５およびｎ６は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される］
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ｒ１が、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、またはアリール−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｇ１が、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２のうちの１つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目３）
Ｇ１が、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２のうちの０〜３つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目４）
Ｒ１が、Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、またはアリール−Ｃ０〜２アルキル−から選択され、
Ｇ１が、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜２アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、アリール−Ｃ０〜３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜２アルキル−、−ＯＣ０〜２アルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２のうちの１つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目５）
Ｇ１が、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜２アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、アリール−Ｃ０〜３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜２アルキル−、−ＯＣ０〜２アルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２のうちの０〜２つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目６）
Ｒ２が、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、またはＣ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｒ２ａがＣ０〜８アルキル−であるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａが、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
Ｇ２およびＧ２ａが、それぞれ独立して、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、または−ＯＣ０〜８アルキルのうちの１つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目７）
Ｇ２およびＧ２ａが、それぞれ独立して、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、
−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、または−ＯＣ０〜８アルキルのうちの０〜３つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目８）
Ｒ２が、Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、またはＣ４〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−から選択され、
Ｒ２ａがＣ０〜２アルキル−であるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａが、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
Ｇ２およびＧ２ａが、それぞれ独立して、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０〜２アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、または−ＯＣ０〜２アルキルのうちの１つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目９）
Ｇ２およびＧ２ａが、それぞれ独立して、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０〜２アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、または−ＯＣ０〜２アルキルのうちの０〜２つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１０）
Ｒ３が、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｎ０Ｒ７Ｒ８、Ｃ０〜８アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１１）
Ｒ３が、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｎ０Ｒ７Ｒ８、Ｃ０〜２アルキル、またはＣ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１２）
Ｒ４が、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、Ｒ４ａが、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｇ４が、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１２のうちの１つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１３）
Ｇ４が、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ
（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１２のうちの０〜３つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１４）
Ｒ４が、Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、アリール−Ｃ０〜２アルキル−、アリール−Ｃ４〜６シクロアルキル−、アリール−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ４〜６シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、Ｒ４ａが、Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、アリール−Ｃ０〜２アルキル−から選択され、
Ｇ４が、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜２アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１２のうちの１つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１５）
Ｇ４が、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜２アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１２のうちの０〜２つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１６）
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、もしくは以下の基：
【化１５５】
2020007360.tif 000003
のうちの１つから選択され、
Ｒ２ａが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、もしくはイソプロピルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の基：
【化１５６】
2020007360.tif 000004
のうちの１つを形成する、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１７）
−ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２Ｒ１３が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３がそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ２が０、１または２から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１８）
−ＣＲ１０Ｒ１１および−ＣＲ１４Ｒ１５が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１０およびＲ１１、もしくはＲ１４およびＲ１５がそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ３が０、１または２から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１９）
−ＣＲ１９Ｒ２０が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１９およびＲ２０が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ４が、０、１または２から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２０）
−ＮＲ１７Ｒ１８が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ５が、０、１または２から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２１）
−ＣＲ２９Ｒ３０が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２９およびＲ３０が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ６が、０、１または２から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２２）
−ＮＲ２７Ｒ２８が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２７およびＲ２８が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ７が、０、１または２から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２３）
Ｒ１が、Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、６員アリール−Ｃ０〜６アルキル−、または６員ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｒ１の４位が水素であり、Ｒ１が、２位、３位、５位および６位において１つまたは複数のＧ１置換基で任意選択で置換されている、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物
または塩。
（項目２４）
式Ｉａ：
【化１５７】
2020007360.tif 000005
で表される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２５）
前記化合物が、式Ｉｄの構造：
【化１５８】
2020007360.tif 000006
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ１が、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で置換されているアリールである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
前記Ｇ１置換基が、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜１２アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、アリール−Ｃ１〜１２アルキル、アリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルであるか、または２つのＧ１置換基が、組み合わさって、これらが結合している炭素と共に任意選択で置換されているＣ３〜１２シクロアルキルを形成する、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ１が、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−エチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２−フルオロ−５−ジフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、２−フルオロ−５−ベンジル−フェニル、２−フルオロ−５−ｓｅｃ−ブチル−フェニル、２−フルオロ−５−フェニル−フェニル、２−フルオロ−５−シクロプロピル−フェニル、２−フルオロ−４−メチル−５−エチル−フェニル、または２−フルオロ−５−イソ−プロピル−フェニルである、項目２５から２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜１２アルキル、またはＣ３〜１２シクロアルキルである、項目２５から２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ２が、水素、イソ−プロピル、またはシクロプロピルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ２ａが、水素またはＣ１〜１２アルキルである、項目２５から３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ２ａが、水素またはイソ−プロピルである、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ２またはＲ２ａの一方が、Ｃ１〜１２アルキル、またはＣ３〜１２シクロアルキルである場合、他方が水素である、項目３０から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ３が、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、またはＣ１〜１２アルキルである、項目２５から３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ３が、水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｘ１が、−（Ｃ０〜２アルキル）−ＮＲ４Ｒ４ａまたは−（Ｃ０〜２アルキル）−ＯＲ４である、項目２５から３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ４ａが、水素またはメチルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ４が、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で置換されている、アリール、アリール−Ｃ１〜１２アルキル、またはヘテロアリールである、項目３６または３７に記載の化合物。
（項目３９）
前記Ｇ４置換基が、水素、−ＣＮ、−ＯＣ０〜１２アルキル、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、または−Ｃ０〜１２アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２である、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
前記Ｇ４置換基が、水素、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｘ１が、
【化１５９】
2020007360.tif 000007
【化１６０】
2020007360.tif 000008
である、項目２５から４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
ｍおよびｎがそれぞれ１と等しい、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目４３）
Ｘ１が、Ｃ１〜２アルキルＲ４、−（Ｃ０〜１アルキル）ＮＲ４Ｒ４ａ、または−（Ｃ０〜１アルキル）ＯＲ４から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目４４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−シアノフェニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（３−シアノフェニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（（４−メチル−１−（３−メチル−２−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）ブタノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）安息香酸；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（（１−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）安息香酸；（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−１−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−メチル−４−フェノキシピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（メトキシメチル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−シアノ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−アセトアミドフェニル（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（メチル（フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（１−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−メチルピペリジン−４−イルアミノ）安息香酸；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（１−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イルアミノ）安息香酸；
６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ
ブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−ベンジル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−イソブチル−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４５）
１種または複数の医薬担体を用いて、または用いずに製剤化された、項目１から４４のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む、医薬組成物。
（項目４６）
ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症のうちの少なくとも１
種を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、項目１から４４のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または項目４５に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
（項目４７）
がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症のうちの少なくとも１種を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、ＡＴＸに結合し、阻害して、ＬＰＡレベルの減少をもたらす、項目１から４４のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または項目４５に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
（項目４８）
哺乳動物において、線維症、炎症、がん、血管新生、または疼痛を処置する方法であって、項目１から４４のいずれか一項に記載の化合物、もしくは項目４５に記載の組成物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目４９）
哺乳動物において、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎臓線維症、急性腎損傷、慢性腎臓疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸の線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、グリア芽細胞腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、がん性疼痛、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、強皮症、眼の線維症、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、膠原血管病、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、関節リウマチ、骨関節炎または神経障害性疼痛を処置する方法であって、項目１から４４のいずれか一項に記載の化合物、もしくは項目４５に記載の組成物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目５０）
コルチコステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、二重シクロオキシゲナーゼ−１および−２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、ＴＮＦα遮断剤、キナーゼ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、ならびにＬＰＡ受容体アンタゴニストから選択される１種または複数の追加の治療活性剤を、前記哺乳動物に投与することを含む、項目４６から４９のいずれか一項に記載の方法。
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩を含む：
【化１】
2020007360.tif 000009
（式中、Ｘ１は、−Ｃ１〜２アルキルＲ４、−（Ｃ０〜２アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ０〜２アルキル）ＳＯ２Ｒ４、−（Ｃ０〜２アルキル）ＮＲ４Ｒ４ａ、−（Ｃ０〜２アルキル）ＯＲ４、または−（Ｃ０〜２アルキル）ＣＲ４Ｒ１０Ｒ１１から選択され、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択される）。上記のいずれもが、さらに置換されていてもよい。式Ｉの化合物はＡＴＸを阻害する。
【００１７】
一部の実施形態では、本発明の化合物はＡＴＸの阻害剤である。一部の実施形態では、本発明の化合物はＡＴＸの選択的阻害剤である。
【００１８】
一部の実施形態では、本発明は、ＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸの活性化により、少なくとも部分的に引き起こされ、媒介され、そして／または増殖される、がん、リンパ球ホーミングおよび慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症を、単独でまたは他の療法との併用レジメンで処置する方法を含む。
【００１９】
本発明の実施形態は、本明細書の化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物を含むその任意の物理的形態、化合物の調製、中間体、ならびに医薬組成物およびその製剤を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
一部の実施形態では、本発明は、以下に示され、本明細書で定義されているような式Ｉの化合物およびその塩に関する。
【化２】
2020007360.tif 000010
（式中、
Ｘ１は、−Ｃ１〜２アルキルＲ４、−（Ｃ０〜２アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ０〜２アルキル）ＳＯ２Ｒ４、−（Ｃ０〜２アルキル）ＮＲ４Ｒ４ａ、−（Ｃ０〜２アルキル）ＯＲ４、または−（Ｃ０〜２アルキル）ＣＲ４Ｒ１０Ｒ１１から選択され、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択され、
Ｒ１は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２ａは、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２ａ置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和または不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
Ｒ３は、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｎ０Ｒ７Ｒ８、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４ａは、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、
Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ４ａ置換基で任意選択で置換されており、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ２ａ、Ｇ３、Ｇ４およびＧ４ａは、それぞれ独立して、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、−ＯＣ０〜１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３もしくは−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択されるか、または２つのＧ１置換基が、これらが結合している原子と組み合わさって、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成し、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ１置換基で任意選択で置換されており、
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）Ｒ１８、ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＯＨ、Ｃ０〜１２アルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ２置換基で任意選択で置換されており、
Ｑ２は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）Ｒ２８、ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７ＯＨ、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−ＯＣ０〜１２アルキル、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２シ
クロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ０〜１２アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ２７、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８または−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８置換基のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
−ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２Ｒ１３は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１０Ｒ１１および−ＣＲ１４Ｒ１５は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１０とＲ１１、もしくはＲ１４とＲ１５はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−ＣＲ１９Ｒ２０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ１７Ｒ１８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ２９Ｒ３０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ２７Ｒ２８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２７およびＲ２８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前
記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｎ０、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５およびｎ６は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【００２１】
一部の実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、またはアリール−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｇ１は、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２のうちの１つまたは複数から選択される。
【００２２】
一部の実施形態では、
Ｇ１は、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２のうちの０〜３つから選択される。
一部の実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、またはアリール−Ｃ０〜２アルキル−から選択され、
Ｇ１は、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜２アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、アリール−Ｃ０〜３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜２アルキル−、−ＯＣ０〜２アルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２のうちの１つまたは複数から選択される。
【００２３】
一部の実施形態では、
Ｇ１は、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜２アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、アリール−Ｃ０〜３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜２アルキル−、−ＯＣ０〜２アルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２のうちの０〜２つから選択される。
【００２４】
一部の実施形態では、
Ｒ２は、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、もしくはＣ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｒ２ａはＣ０〜８アルキル−であるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
Ｇ２およびＧ２ａは、それぞれ独立して、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アル
ケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、または−ＯＣ０〜８アルキルのうちの１つまたは複数から選択される。
【００２５】
一部の実施形態では、
Ｇ２およびＧ２ａは、それぞれ独立して、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、または−ＯＣ０〜８アルキルのうちの０〜３つから選択される。
一部の実施形態では、
Ｒ２は、Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、もしくはＣ４〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−から選択され、
Ｒ２ａはＣ０〜２アルキル−であるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
Ｇ２およびＧ２ａは、それぞれ独立して、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０〜２アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、または−ＯＣ０〜２アルキルのうちの１つまたは複数から選択される。
【００２６】
一部の実施形態では、
Ｇ２およびＧ２ａは、それぞれ独立して、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０〜２アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、または−ＯＣ０〜２アルキルのうちの０〜２つから選択される。
【００２７】
一部の実施形態では、
Ｒ３は、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｎ０Ｒ７Ｒ８、Ｃ０〜８アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−から選択される。
【００２８】
一部の実施形態では、
Ｒ３は、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｎ０Ｒ７Ｒ８、Ｃ０〜２アルキル、またはＣ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−から選択される。
【００２９】
一部の実施形態では、
Ｒ４は、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、
Ｒ４ａは、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｇ４は、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１２のうちの１つまたは複数から選択される。
【００３０】
一部の実施形態では、
Ｇ４は、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１２のうちの０〜３つから選択される。
【００３１】
一部の実施形態では、
Ｒ４は、Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、アリール−Ｃ０〜２アルキル−、アリール−Ｃ４〜６シクロアルキル−、アリール−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ４〜６シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、
Ｒ４ａは、Ｃ０〜２アルキル−、Ｃ４〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル−、アリール−Ｃ０〜２アルキル−から選択され、
Ｇ４は、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜２アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１２のうちの１つまたは複数から選択される。
【００３２】
一部の実施形態では、
Ｇ４は、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜２アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ０〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１２のうちの０〜２つから選択される。
【００３３】
一部の実施形態では、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、または以下の基：
【化３】
2020007360.tif 000011
のうちの１つから選択され、
Ｒ２ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、もしくはイソプロピルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の基：
【化４】
2020007360.tif 000012
のうちの１つを形成する。
【００３４】
一部の実施形態では、
−ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２Ｒ１３は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ２は、０、１または２から選択される。
【００３５】
一部の実施形態では、
−ＣＲ１０Ｒ１１および−ＣＲ１４Ｒ１５は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１０およびＲ１１、もしくはＲ１４およびＲ１５はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ３は０、１または２から選択される。
【００３６】
一部の実施形態では、
−ＣＲ１９Ｒ２０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ４は、０、１または２から選択される。
【００３７】
一部の実施形態では、
−ＮＲ１７Ｒ１８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ５は、０、１または２から選択される。
【００３８】
一部の実施形態では、
−ＣＲ２９Ｒ３０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ６は、０、１または２から選択される。
【００３９】
一部の実施形態では、
−ＮＲ２７Ｒ２８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２７およびＲ２８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ７は、０、１または２から選択される。
【００４０】
一部の実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、６員アリール−Ｃ０〜６アルキル−、または６員ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｒ１の４位は水素であり、Ｒ１は、２位、３位、５位および６位において１つまたは複数のＧ１置換基で任意選択で置換されている。
【００４１】
式Ｉの一部の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａ：
【化５】
2020007360.tif 000013
を有する、式Ｉの亜属である。
【００４２】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉｄの構造：
【化６】
2020007360.tif 000014
を有する。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＧ１置換基（例えば、このＧ１置換基は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜１２アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、アリール−Ｃ１〜１２アルキル、アリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルであるか、または２つのＧ１置換基が、これらが結合している炭素と組み合わさって、任意選択で置換されているＣ３〜１２シクロアルキルを形成する）で置換されているアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−エチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２−フルオロ−５−ジフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、２−フルオロ−５−ベンジル−フェニル、２−フルオロ−５−ｓｅｃ−ブチル−フェニル、２−フルオロ−５−フェニル−フェニル、２−フルオロ−５−シクロプロピル−フェニル、２−フルオロ−４−メチル−５−エチル−フェニル、または２−フルオロ−５−イソ−プロピル−フェニルである。
【００４４】
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１２アルキル（例えば、イソ−プロピル）、またはＣ３〜１２シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、水素またはＣ１〜１２アルキル（例えば、イソ−プロピル）である。一部の実施形態では、Ｒ２またはＲ２ａの一方がＣ１〜１２アルキル（例えば、イソ−プロピル）、またはＣ３〜１２シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である場合、他方
は水素である。
【００４５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、またはＣ１〜１２アルキル（例えば、メチル、または−ＣＨ２ＯＣＨ３）である。
【００４６】
一部の実施形態では、Ｘ１は、−（Ｃ０〜２アルキル）−ＮＲ４Ｒ４ａまたは−（Ｃ０〜２アルキル）−ＯＲ４である。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、水素またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、１つまたは複数の独立したＧ４置換基（例えば、このＧ４置換基は、水素、−ＣＮ、−ＯＣ０〜１２アルキル、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、または−Ｃ０〜１２アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２である）で置換されている、アリール、アリール−Ｃ１〜１２アルキル、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｇ４置換基は、水素、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。
【００４７】
一部の実施形態では、Ｘ１は、
【化７】
2020007360.tif 000015
である。
【００４８】
一部の実施形態では、
ｍおよびｎはそれぞれ１と等しい。
【００４９】
一部の実施形態では、
Ｘ１は、Ｃ１〜２アルキルＲ４、−（Ｃ０〜１アルキル）ＮＲ４Ｒ４ａ、または−（Ｃ０〜１アルキル）ＯＲ４から選択される。
【００５０】
一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の医薬担体を用いて、または用いずに製剤化された、式Ｉの化合物のうちのいずれか１つの化合物または塩を含む医薬組成物を含む。
【００５１】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介されるがん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症のうちの少なくとも１種の処置のための方法であって、それを必要とする対象に
、式Ｉの化合物または化合物の塩の治療有効量を投与することを含む、方法を含む。
【００５２】
一部の実施形態では、本発明は、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症のうちの少なくとも１種の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、ＡＴＸに結合し、阻害して、ＬＰＡレベルの減少をもたらす、式Ｉの化合物または化合物の塩の治療有効量を投与することを含む、方法を含む。
【００５３】
一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物における線維症、炎症、がん、血管新生、または疼痛を処置する方法であって、式Ｉによる化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を含む。
【００５４】
一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎臓線維症、急性腎損傷、慢性腎臓疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸の線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、グリア芽細胞腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、がん性疼痛、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、強皮症、眼の線維症、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、膠原血管病、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、関節リウマチ、骨関節炎または神経障害性疼痛を処置する方法であって、式Ｉによる化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を含む。
【００５５】
一部の実施形態では、本発明は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、二重シクロオキシゲナーゼ−１および−２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、ＴＮＦα遮断剤、キナーゼ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、ならびにＬＰＡ受容体アンタゴニストから選択される１種または複数の追加的治療活性剤を、哺乳動物に投与することをさらに含む。
【００５６】
式Ｉの一部の実施形態では、化合物は、実質的に純粋な形態の物質として存在する。
【００５７】
式Ｉの一部の実施形態では、化合物は、本明細書の実施例のうちのいずれか１つまたは薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００５８】
上記の各変数の定義は、その任意のサブセットを含み、式Ｉの化合物は、このような変数または変数サブセットの任意の組合せを含む。
【００５９】
本発明は、化合物およびその塩、これらの物理的な形態、化合物の調製、有用な中間体、ならびに医薬組成物およびその製剤を含む。
【００６０】
本発明の化合物および特許請求の範囲の中の「化合物」という用語は、文脈において具体的に記述されているかどうかに関わらず、任意の薬学的に許容される塩または溶媒和物、および任意の非晶質もしくは結晶形態、または互変異性体を含む。
【００６１】
本発明は、化合物のすべての異性体を含む。１個または複数の不斉炭素原子を有し得る化合物は、２つまたはそれ超の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何学的シス／トランス（またはＺ
／Ｅ）異性体は可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性異性（「互変異性」）を生じることができる。単一の化合物は、１種より多くのタイプの異性を示し得る。
【００６２】
本発明は、任意の立体異性体（たとえ個々ならびに混合物として具体的に示されていないとしても）、幾何異性体、および薬学的に許容されるその塩を含む。化合物または立体中心が明確な立体化学なしに記載または示されている場合、これは、すべての可能な個々の異性体、立体配置、およびその混合物を包含するとみなされる。したがって、立体異性体の混合物を含有する物質の試料は、立体異性体のいずれかの記述または明確な立体化学なしの記述に包含される。記載されている化合物の任意のシス／トランス異性体または互変異性体もまた想定される。
【００６３】
本発明は、１種超のタイプの異性、およびその１種または複数の混合物を示す化合物を含めて、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態を含む。式Ｉの化合物の互変異性体が存在する場合、本発明の式Ｉの化合物は、別途具体的に述べられている場合を除いて、任意の可能な互変異性体および薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物を含む。
【００６４】
一部の実施形態では、式Ｉの亜属が、式Ｉａの化合物：
【化８】
2020007360.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｇ１、Ｘ１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉの亜属および上記実施形態が提供される。
【００６５】
一部の実施形態では、式Ｉの亜属が、式Ｉｂの化合物：
【化９】
2020007360.tif 000017
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｇ１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉの亜属および上記実施形態が提供される。
【００６６】
一部の実施形態では、式Ｉの亜属が、式Ｉｃの化合物：
【化１０】
2020007360.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｇ１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉの亜属および上記実施形態が提供される。
【００６７】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載されている化合物のうちのいずれか１つ（例えば、実施例１から４３に記載されている化合物のうちのいずれか１つ）である。
【００６８】
本発明は、本明細書に記載されている化合物、中間体、例および合成法を含む。式Ｉの化合物は、本明細書に記載されている反応スキームに従い調製される。他に指摘されていない限り、スキームにおける置換基は上記のように定義される。
【００６９】
組成物：
本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容される有用な担体を用いて、または用いずに、所望の投与モードに対して製剤化される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を含む。
【００７０】
本明細書に記載されている化合物は、全部で組成物の総重量の１〜９５重量％となる量で存在し得る。組成物は、関節内、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所的、経皮的、舌下、鼻腔用、経膣、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、耳、もしくは眼の投与、または注射、吸入によるもの、または鼻腔、尿生殖器、生殖器もしくは口腔の粘膜に直接接触することに適切である剤形で提供される。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒、懸濁剤、乳剤、液剤、ゲル剤（ヒドロゲルを含む）、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、硬膏剤、飲薬、浸透圧送達デバイス、坐剤、浣腸剤、注射剤、インプラント、スプレー剤、イオン導入送達に適切な調製物、またはエアゾール剤の形態であってよい。組成物は、従来の薬務に従い製剤化することができる。
【００７１】
一般的に、処置における使用のために、本明細書に記載されている化合物は、単独で、または１種もしくは複数の他の活性剤と組み合わせて使用することができる。本明細書に記載されている化合物と組み合わせるための他の医薬品の例として、同じ適応症の処置のための医薬品が挙げられる。本明細書に記載されている化合物と組み合わせるのに有望な医薬品の別の例として、異なるものではあるが、関連するまたは関係する症状または適応症の処置のための医薬品が挙げられる。投与のモードに応じて、化合物は、容易な送達を可能にするのに適切な組成物へと製剤化される。組合せ療法の各化合物は、当技術分野で公知の様々な方式で製剤化することができる。例えば、組合せ療法の第１および第２の薬剤は、一緒に製剤化しても別々に製剤化してもよい。望ましくは、第１および第２の薬剤は、薬剤の同時またはほぼ同時の投与のために一緒に製剤化される。
【００７２】
化合物はまた、１つまたは複数の他の治療的活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含まれていてもよい。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（または薬学的に許容されるその塩）と、任意選択の薬学的に許容される担体（複数可）と、任意選択で他の治療用成分またはアジュバントとを含む。組成物としては、経口、直腸、局所的、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適切な組成物が挙げられるが、ただし、任意の所与の場合における最も適切なルートは、特定の宿主、ならびに活性成分が投与される状態の性質および重症度に依存する。医薬組成物は、単位剤形で好都合に提示され得、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製され得る。
【００７４】
本発明の化合物は、活性成分として、医薬担体との密接な混和物中で、従来の薬学的配合技術に従って組み合わせることができる。担体は、例えば、経口または非経口の（静脈内を含む）投与に対して所望される調製形態に応じて多種多様な形態を取ることができる。したがって、本発明の医薬組成物は、それぞれ既定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤など、経口投与に適切な別個の単位として提示することができる。さらに、組成物は、散剤として、粒剤として、液剤として、水性液体中の懸濁剤として、非水性液体として、水中油型乳剤として、または油中水型液体乳剤として提示することができる。上記に提示した一般的剤形に加えて、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩はまた、制御放出手段および／またはデリバリーデバイスで投与することができる。組成物は、薬学の任意の方法で調製することができる。一般的に、このような方法は、活性成分を、１種または複数の必要な成分を構成する担体と一緒にするステップを含む。一般的に、組成物は、活性成分を液体担体または微粉砕された固体担体または両方と、均一に密に混和することによって調製される。次いで、生成物は、所望の提示へと好都合に造形することができる。
【００７５】
利用する医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であってよい。固体担体の例として、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例として二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【００７６】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意選択で、１種または複数の副成分またはアジュバントと共に圧縮または成形により調製することができる。圧縮錠は、適切な機器内で、活性成分を、流動性の形状、例えば、散剤または粒剤で、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤などと混合して、圧縮することによって調製することができる。成型した錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器内で成形することによって、作製することができる。各錠剤は、約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を好ましくは含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は、約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を好ましくは含有する。
【００７７】
ヒトへの経口投与を意図する製剤は、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を、全組成物の約５から約９５パーセントまで変動し得る担体材料の適当な便利な量と混合して含有することができる。単位剤形は、約１ｍｇ〜約２ｇ、通常２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの間の活性成分を一般的に含有する。
【００７８】
本発明の化合物は、高い純度、例えば少なくとも約９０重量％、９５重量％、または９８重量％の純度で製剤を提供することができる。
【００７９】
非経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中の液剤または懸濁剤として調製することができる。適切な界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどを含むことができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、お
よび油中のこれらの混合物中で調製することができる。さらに、微生物の有害な成長を阻止するために防腐剤を含むことができる。
【００８０】
注射の使用に適切な本発明の医薬組成物として、無菌の水溶液または水分散液が挙げられる。さらに、組成物は、このような無菌注射溶液または分散液の即時調合のための無菌粉末の形態であることができる。全ての場合において、最終的な注射用の形態は無菌でなければならず、容易なシリンジ注入性のために効果的に流動的でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定していなければならず、したがって、好ましくは、微生物、例えば、細菌および真菌などの汚染作用から守られるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体であることができる。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、局所的使用に適切な形態、例えば、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布剤などであることができる。さらに、組成物は、経皮デバイスにおける使用に適切な形態であることができる。これらの製剤は、本発明の式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩を、従来のプロセシング方法を介して利用して調製することができる。例として、クリーム剤または軟膏剤は、親水性物質および水を、約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混和して、所望の粘稠度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成することによって調製することができる。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適切な形態であることができる。混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体として、ココアバターおよび当技術分野で一般的に使用される他の物質が挙げられる。坐剤は、組成物を、軟質化させるか、または溶融した担体（複数可）と最初に混和し、これに続いて冷却し、型で成形することによって、好都合に形成することができる。
【００８３】
上述の担体成分に加えて、上に記載されている医薬製剤は、必要に応じて、１種または複数の追加的担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、矯味矯臭剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）などを含んでもよい。さらに、他のアジュバントを含むことによって、製剤を、意図するレシピエントの血液に対して等張性にすることができる。
【００８４】
式Ｉで記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮物の形態で調製することができる。
使用：
【００８５】
本発明の化合物は、ヒトを含む動物においてＡＴＸの活性を阻害し、ＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸの活性化により引き起こされ、媒介され、そして／または増殖される、様々な疾患および状態、例えば、がん、リンパ球ホーミングおよび炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症などの処置および／または予防に有用である。特に、本発明の化合物、およびその組成物はＡＴＸの阻害剤であり、ＡＴＸにより少なくとも部分的にモジュレートされる状態を処置するのに有用である。
【００８６】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、がんを処置する方法を含む。
【００８７】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介されるがんを処置する方法を含む。
【００８８】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介されるがん、例えば、本明細書に記載されているものなどを処置する方法または処置するための医薬品の製造方法を含む。
【００８９】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、リンパ球ホーミングおよび炎症を処置する方法を含む。
【００９０】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介されるリンパ球ホーミングおよび炎症を処置する方法を含む。
【００９１】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介されるリンパ球ホーミングおよび炎症、例えば、本明細書に記載されているものなどを処置する方法または処置するための医薬品の製造方法を含む。
【００９２】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、神経障害性疼痛を処置する方法を含む。
【００９３】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される神経障害性疼痛を処置する方法を含む。
【００９４】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される神経障害性疼痛、例えば、本明細書に記載されているものなどを処置する方法または処置するための医薬品の製造方法を含む。
【００９５】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、線維性疾患を処置する方法を含む。
【００９６】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される線維性疾患を処置する方法を含む。
【００９７】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される線維性疾患、例えば、本明細書に記載されているものなどを処置する方法または処置するための医薬品の製造方法を含む。
【００９８】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、血栓症を処置する方法を含む。
【００９９】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される血栓症を処置する方法を含む。
【０１００】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される血栓症、例えば、本明細書に記載されているものなどを処置する方法または処置するための医薬品の製造方法を含む。
【０１０１】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、胆汁うっ滞性掻痒症を処置する方法を含む。
【０１０２】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される胆汁うっ滞性掻痒症を処置する方法を含む。
【０１０３】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される胆汁うっ滞性掻痒症、例えば、本明細書に記載されているものなどを処置する方法または胆汁うっ滞性掻痒症のための医薬品の製造方法を含む。
【０１０４】
本発明の式Ｉの化合物は、限定されないが、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血性悪性腫瘍、および悪性腹水を含む様々ながんの処置に有用である。より具体的には、がんとして、限定されないが、肺がん、膀胱がん、膵臓がん、腎臓がん、胃がん、乳がん、結腸がん、前立腺がん（骨転移を含む）、肝細胞癌、卵巣がん、食道の扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞型リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、およびグリア芽細胞腫が挙げられる。
【０１０５】
一部の実施形態では、上記方法を使用して、膀胱がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、乳がん、または膵臓がんのうちの１種または複数を処置する。一部の実施形態では、上記方法を使用して、卵巣がん、胃がん、頭頸部がん、前立腺がん、肝細胞がん、腎臓がん、神経膠腫がん、または肉腫がんのうちの１種または複数を処置する。
【０１０６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物が細胞の上皮間葉転換（ＥＭＴ）を阻害するために使用される上記方法を含む方法を含む。
【０１０７】
一部の実施形態では、本方法は、少なくとも１種の追加の活性剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含むがんを処置する方法であって、少なくとも１種の追加の、活性のある抗がん剤が本方法の一部として使用される、方法を含む。
【０１０８】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物または塩と、少なくとも１種の追加の活性剤とを含む治療上有効なレジメンを施すことを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される、本明細書に記載されている疾患を処置する方法を含む。一般的に、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）程度の投与量レベル、または代わりに患者一人当たり、１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇが、上記に示された状態の処置に有用である。例えば、炎症、がん、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および状態は、体重１キログラム当たり、１日当たり約０．０１〜５０ｍｇ、または代わりに患者一人当たり、１日当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの化合物の投与により効果的に処置することができる。
【０１０９】
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、投与経路、排せつ速度、薬物併用および療法を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することになることが理解されている。
【０１１０】
定義
別途示されている場合を除いて、以下の一般的な慣例および定義が適用される。本明細書中で他に指摘されていない限り、言語および用語は、当業者により理解されているような、これらの最も幅広い妥当な解釈を与えられるものとする。任意の所与の例は非限定的である。
【０１１１】
本明細書中での任意のセクション表題または副標目は、読者の利便性のため、および／または形式に従うためであり、非限定的である。
【０１１２】
本明細書での化合物の記述は、記述された化合物を含有する任意の物質または組成物（例えば、ラセミ混合物、互変異性体、エピマー、立体異性体、不純な混合物などを含有する組成物）に利用可能であり、これらを包含する。化合物の塩、溶媒和物、または水和物、多形、または他の複合体の中に、化合物それ自体が含まれるので、化合物の記述は、このような形態を含有する物質を包含する。具体的に除外されている場合を除いて、同位体標識した化合物もまた包含される。例えば、水素は、ゼロ個の中性子を含有する水素に限定されない。
【０１１３】
本発明の「活性剤」という用語は、任意の塩、多形、結晶、溶媒和物、または水和形態の本発明の化合物を意味する。
【０１１４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、当技術分野で公知であり、化合物中に存在することができる酸性基または塩基性基の塩を含み、薬学的に許容される塩基または酸から調製される、または生じる。
【０１１５】
「置換されている」という用語および本明細書中の式に含有されている置換とは、所与の構造内の１つもしくは複数の水素基を特定された基で置き換えること、または、特定されていない場合、任意の化学的に実行可能な基で置き換えることを指す。所与の構造内の１つより多くの位置が、特定された基から選択される１つより多くの置換基で置換されていることができる場合、置換基は、他に指摘されていない限り、すべての位置（独立して選択される）において同じでもまたは異なっていてもよい。ある場合には、所与の構造内の２つの位置が、１個の共有された置換基で置換されていてもよい。当業者であれば理解しているように、化学的に不可能なまたは極めて不安定である構成は所望も意図もされないことが理解される。
【０１１６】
主題（例えば、所与の分子の位置での置換）が可能な選択肢の群から選択されるものと記述されている記載および請求項において、その記述は、記述された群の任意のサブセットを含むことを具体的に意図する。複数の可変の位置または置換基の場合、基または変数のサブセットの任意の組合せもまた想定される。
【０１１７】
別途示されていない限り、本明細書中に言及された置換基、ジラジカルまたは他の基は、参照した対象分子に対して任意の適切な位置を介して結合することができる。例えば、「インドリル」という用語は、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリルなどを含む。
【０１１８】
ある特定の部分の炭素含有量を記載するための慣習は、「（Ｃａ〜ｂ）」または「Ｃａ〜Ｃｂ」であり、これは、この部分が、「ａ」から「ｂ」の任意の数の炭素原子を含有することができることを意味する。Ｃ０アルキルは、これが連結部分である場合、単一の共有結合の化学結合を意味し、これが末端部分である場合、水素を意味する。同様に、「ｘ〜ｙ」は、ｘからｙ個の原子を含有する部分を示すことができ、例えば、５〜６ヘテロシ
クロアルキルは、５または６個の環員を有するヘテロシクロアルキルを意味する。「Ｃｘ〜ｙ」は、基の中の炭素の数を定義するために使用することができる。例えば、「Ｃ０〜１２アルキル」は、０〜１２個の炭素を有するアルキルを意味し、Ｃ０アルキルは、これが連結基である場合、単一の共有結合の化学結合を意味し、末端基である場合、水素を意味する。
【０１１９】
「存在しない」という用語は、構造変数を記載するために本明細書で使用する場合（例えば、「−Ｒ−は存在しない」）、他に指摘されていない限り、ジラジカルＲは原子を有さないことを意味し、他の隣接する原子との間の結合を単に意味する。
【０１２０】
他に指摘されていない限り（例えば、連結する「−」により）、化合物名の部分の連結は、記述された部分の右端にある。すなわち、置換基名は、末端部分から開始し、任意の架橋の部分が続き、連結部分で終了する。例えば、「ヘテロアリールチオＣ１〜４アルキル」は、ヘテロアリール基が硫黄を介してＣ１〜４アルキルに連結し、アルキルはこの置換基を持つ化学種に連結している。
【０１２１】
「脂肪族」という用語は、任意の炭化水素部分を意味し、直鎖、分枝、および環状の部分を含有することができ、飽和であっても不飽和でってもよい。
【０１２２】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝である任意の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが挙げられる。
【０１２３】
「アルケニル」という用語は、任意のエチレン性不飽和の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。代表的な例として、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、または３−ブテニルなどが挙げられる。
【０１２４】
「アルキニル」という用語は、任意のアセチレン性不飽和の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。代表的な例として、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、または３−ブチニルなどが挙げられる。
【０１２５】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、または−Ｏ−アルキニルを意味する。「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（ハロアルキル）基を意味する。代表的な例として、限定されないが、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシなどが挙げられる。
【０１２６】
「ハロアルキル」は、１個または複数の同じまたは異なるハロ原子で置換されている、アルキル、好ましくは低級アルキルを意味する。
【０１２７】
「ヒドロキシアルキル」は、１、２、または３つのヒドロキシ基で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキルを意味し、例えば、ヒドロキシメチル、１もしくは２−ヒドロキシエチル、１，２−、１，３−、または２，３−ジヒドロキシプロピルなどである。
【０１２８】
「アルカノイル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）−アルキニルを意味する。
【０１２９】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−（アルキル）または−Ｓ−（非置換シクロアルキル）基を意味する。代表的な例として、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘ
キシルチオなどが挙げられる。
【０１３０】
「環式」という用語は、ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０〜２）を有するまたは有さない、飽和であっても不飽和であってもよい、任意の環系を意味する。環系は、架橋していてもよく、縮合環を含むことができる。環系のサイズは、「ｘ〜ｙ環式の」などの専門用語を使用して記載することができる、これは、ｘ〜ｙ個の環原子を有することができる環式の環系を意味する。例えば、「９〜１０炭素環式」という用語は、飽和であっても、不飽和であっても、芳香族であってもよい、５，６または６，６縮合二環式炭素環系を意味する。これはまた、１つの５または６員の飽和または不飽和の炭素環式基に縮合したフェニルも意味する。このような基の非限定的な例として、ナフチル、１，２，３，４テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニルなどが挙げられる。
【０１３１】
「炭素環式」という用語は、芳香族性に関係なく環に炭素原子のみを含有する環式の環部分を意味する。３〜１０員の炭素環式とは、３から１０個の環原子を有する化学的に実行可能な単環式および縮合二環式の炭素環式を意味する。同様に、４〜６員の炭素環式とは、４〜６個の環炭素を有する単環式炭素環部分を意味し、９〜１０員の炭素環式とは、９〜１０個の環炭素を有する縮合二環式炭素環部分を意味する。
【０１３２】
「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の、３〜１２個の炭素の単環式、二環式、もしくは多環式の脂肪族環部分を意味する。シクロアルキルは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、架橋、またはスピロアルキルであってよい。環のうちの１つまたは複数は、１つまたは複数の二重結合を含有することができるが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有さない。シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンなどである。
【０１３３】
「不飽和の炭素環式」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する任意のシクロアルキルを意味する。「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を環部分に有するシクロアルキルを意味する。
【０１３４】
「ビシクロアルキル」および「ポリシクロアルキル」という用語は、２個またはそれ超の原子を共通して有する、２つまたはそれ超のシクロアルキル部分からなる構造を意味する。シクロアルキル部分が、まさに２個の原子を共通して有する場合、これらは「縮合している」と言われる。例として、限定されないが、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、パーヒドロナフチルなどが挙げられる。シクロアルキル部分が２個超の原子を共通して有する場合、これらは「架橋している」と言われる。例として、限定されないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが挙げられる。
【０１３５】
「スピロアルキル」という用語は、まさに１個の原子を共通して有する２つのシクロアルキル部分からなる構造を意味する。例として、限定されないが、スピロ［４．５］デシル、スピロ［２．３］ヘキシルなどが挙げられる。
【０１３６】
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個のπ電子（ここでｎは整数である）を含有する平面環部分を意味する。
【０１３７】
「アリール」という用語は、その環系に炭素原子のみを含有する芳香族部分を意味する。非限定的例として、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。「アリール−アルキル」または「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、末端アリールとの架橋の部分を形成する任意のアルキルを指す。
【０１３８】
「アラルキル」は、上で定義されたようなアリール基で置換されているアルキルを意味し、例えば、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルなど、およびその誘導体である。
【０１３９】
「複素環式」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０〜２）を含有する環式の環部分を意味し、これは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（不飽和の複素環を含めて）を含む。
【０１４０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個または複数のヘテロ原子を有する少なくとも１つの環を含有する、３〜１２個の環原子の非芳香族の単環式、二環式、または多環式の複素環部分を意味する。環はまた１つまたは複数の二重結合を有してもよい。しかし、環は完全に共役したπ電子系を有さない。ヘテロシクロアルキル環の例として、限定されないが、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン、１，４−ジアゼパン（diazapane）、アゾカン、［１，３］ジオ
キサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル環の他の例として、酸化形態の硫黄含有環が挙げられる。したがって、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド、およびチアゾリジン−１，１−ジオキシドもまたヘテロシクロアルキル環であると考えられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語はまた縮合環系も含み、部分的または完全に不飽和である炭素環、例えば、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環を形成するベンゼン環などを含むことができる。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなど。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個または複数の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子で置き換えられているビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、またはスピロアルキルである、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルキル、またはヘテロスピロアルキルもまた含む。例えば、２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプタン、２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、６−オキサ−２−チア−スピロ［３．４］オクタン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタンなどはこのようなヘテロシクロアルキルである。
【０１４１】
飽和した複素環式基の例として、限定されないが、オキシラニル、チアラニル（thiaranyl）、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニ
ル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル（1,4-azathianyl）、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チエアゼパニル（1,4-thieazepanyl）、および１，４−ジアゼパニルが挙げられる。
【０１４２】
非アリール複素環式基は、飽和および不飽和の系を含み、これらの環系に４個のみの原子を有する基を含むことができる。複素環式基は、ベンゾ縮合環系および１つまたは複数のオキソ部分で置換されている環系を含む。環硫黄の記述は、実行可能である場合、スル
フィド、スルホキシドまたはスルホンを含むと理解されている。複素環式基はまた、部分的に不飽和のまたは完全に飽和した４〜１０員環系、例えば、４〜８個の原子サイズの単環および二環系（非芳香族環に縮合している芳香族６員のアリールまたはヘテロアリール環を含む）も含む。４〜６員環系（「４〜６員の複素環式」）もまた含まれ、これは、５〜６員のヘテロアリールを含み、アゼチジニルおよびピペリジニルなどの基を含む。複素環式は、これが可能であるならば、ヘテロ原子結合していてもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合している）であってもピロール−３−イル（Ｃ−結合している）であってもよい。他の複素環式として、イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−３−イルおよびベンゾイミダゾール−１−イルが挙げられる。
【０１４３】
複素環式基の例として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニルなどが挙げられる。
【０１４４】
「不飽和複素環式」という用語は、少なくとも１つの不飽和結合を含有するヘテロシクロアルキルを意味する。「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているビシクロアルキル構造を意味する。「ヘテロスピロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているスピロアルキル構造を意味する。
【０１４５】
部分的不飽和のヘテロ脂環式基の例として、限定されないが、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、および１，２，５，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【０１４６】
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、５〜１２個の原子を含有する単環式、二環式、または多環式芳香族複素環部分を意味する。このようなヘテロアリール環の例として、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、部分的または完全に不飽和である縮合炭素環系を有するヘテロアリール環、例えば、ベンゾ縮合ヘテロアリールを形成するベンゼン環なども含む。例として、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなどが挙げられる。さらに、「ヘテロアリール」という用語は、環接合点において１個の窒素原子を任意選択で有する縮合した５−６、５−５、６−６環系を含む。このようなヘタリール環の例として、限定されないが、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、適切である場合、これらの炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基に結合していてもよい。例えば、ピロールは、窒素原子において、または炭素原子のいずれかにおいて連結されていてもよい。
【０１４７】
ヘテロアリールとして、例えば、５および６員の単環式、例えば、ピラジニルおよびピ
リジニルなど、ならびに９および１０員の縮合二環式環部分、例えば、キノリニルなどが挙げられる。ヘテロアリールの他の例として、キノリン−４−イル、７−メトキシ−キノリン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−２−イルが挙げられる。ヘテロアリールの他の例として、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニルなどが挙げられる。５〜６員のヘテロアリールの例として、チオフェニル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニルなどが挙げられる。
【０１４８】
「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキルを意味し、例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−（ＣＨ２）２ピリミジニル、−（ＣＨ２）３イミダゾリルなど、およびその誘導体である。
【０１４９】
薬学的に許容されるヘテロアリールは、本発明の化合物へと結合し、医薬組成物へと製剤化され、続いてそれを必要とする患者に投与するのに十分に安定しているものである。
【０１５０】
単環式ヘテロアリール基の例として、限定されないが：ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル  テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルが挙げられる。
【０１５１】
縮合環ヘテロアリール基の例として、限定されないが、ベンゾフラニル（benzoduranyl）、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、アザキナゾリン、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。
【０１５２】
「アリールチオ」は、本明細書で定義されたような−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。代表的な例として、限定されないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなどおよびその誘導体が挙げられる。
【０１５３】
「９〜１０員の複素環式」という用語は、飽和であっても、不飽和であっても、芳香族であってもよい、縮合した５，６または６，６二環式複素環部分を意味する。「９〜１０員の縮合二環式複素環式」という用語はまた、１つの５または６員の複素環式基に縮合したフェニルを意味する。例として、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−イル、ジヒドロフタラジニル（dihydrophthazinyl）、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，３ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロマニル、イソクロマニル、５−オキソ−２，３ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，４，５，６テトラヒドロピリダジル、１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジニル、２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、３，４−ジヒドロフタラジニル、２，３−ジヒドロ（ihydro）−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４，７−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジン−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−イル、１，３−ジメチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、４−オキソクロマニル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イルイミダゾリルピリジル、キノリイル（quinoliyl）、イソ
キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル［３，４］ピリジン、１，２−ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェニル−２−イル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、４，８−ジヒドロキシ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾリルなどが挙げられる。
【０１５４】
「アリールオキシ」という用語は、本明細書で定義されたような−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。代表的な例として、限定されないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなど、およびその誘導体が挙げられる。
【０１５５】
「オキソ」という用語は、カルボニル基を含有する化合物を意味する。当業者であれば、「オキソ」は、オキソが結合している原子からの第２の結合を必要とすることを理解している。
【０１５６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【０１５７】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、水素または任意選択で置換されている低
級アルキル、トリハロメチル、非置換シクロアルキル、アリール、または他の適切な置換基の非限定的な群から選択することができる）を意味する。
【０１５８】
「チオアシル」または「チオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”基（Ｒは上で定義された通りである）を意味する。
【０１５９】
「保護基」という用語は、官能基に結合し、その後のステージで除去されてインタクトな官能基を出現させることができる適切な化学基を意味する。様々な官能基に適切な保護基の例は、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、Protective  Groups  in  Organic
Synthesis、第２版、John  Wiley  and  Sons（１９９１年およびそれ以降の版）；L.
Fieser  およびM.  Fieser、Fieser  and  Fieser’s  Reagents  for  Organic  Synthesis、John  Wiley  and  Sons（１９９４年）；およびL.  Paquette編、Encyclopedia
of  Reagents  for  Organic  Synthesis、John  Wiley  and  Sons（１９９５年）に
記載されている。「ヒドロキシ保護基」という用語は、本明細書で使用する場合、他に指摘されていない限り、Ｇｒｅｅｎｅにおいて言及されている基を含めて、当業者が熟知しているＡｃ、ＣＢＺ、および様々なヒドロキシ保護基を含む。
【０１６０】
「直鎖の構造」という用語は、環系を形成するために環化していない置換基を有する部分を意味する。代表的な例として、限定されないが、−ＮＲ５Ｒ６（式中、「Ｒ５」の任意の原子および「Ｒ６」の任意の原子は環を形成するために連結しない）を含む化合物が挙げられる。
【０１６１】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持し、克服できない安全性または毒性問題を提示しないような塩を意味する。
【０１６２】
「医薬組成物」という用語は、対象への有効な投与に適切な任意の形態の活性化合物、例えば、化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体の混合物を意味する。
【０１６３】
本明細書で使用する場合、「生理学的／薬学的に許容される担体」は、生物に有意な刺激を引き起こず、投与される化合物の生物活性および特性を取り消さない担体または希釈剤を意味する。
【０１６４】
「薬学的に許容される賦形剤」は、化合物の投与をさらに促進するために医薬組成物に加えられる不活性物質を意味する。賦形剤の例として、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１６５】
「処置する」、「処置」、および「処置すること」という用語は、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態のうちの１種もしくは複数の症状の進行を逆転、軽減または阻害することを意味する。「予防すること」とは、障害または状態が生じる前に、部分的または完全に処置することを意味する。
【０１６６】
「治療有効量」とは、治療している障害の症状のうちの１種もしくは複数をある程度緩和するか、または状態の進行の阻害もしくは少なくとも部分的な逆転を結果として生じる、投与される化合物の量を意味する。
【０１６７】
合成および調製：
本発明の化合物は、本明細書に記載されている中間体、例、および合成法を含む。
【０１６８】
式Ｉの化合物は、有機化学の分野で公知の合成法、または当業者が精通している修飾および誘導体化と一緒に、以下に記載されている方法で調製することができる。本明細書で使用されている出発物質は市販のものであるか、または当技術分野で公知の慣用的な方法［例えば、Compendium  of  Organic  Synthetic  Methods、I〜VI巻（Wiley-Interscience）またはthe  Comprehensive  Organic  Transformations、R.  C.  Larock  （Wiley-Interscience）などの標準的な参考文献の本において開示されているような方法］で調製してもよい。好ましい方法として、限定されないが、以下に記載されているものが挙げられる。
【０１６９】
以下の合成順序のいずれかの間に、関連する分子のいずれかの上の感応性基または反応性基を保護することが必要であり、および／または望ましいこともある。これは、例えば、参照により本明細書に援用されている、T.  W.  Greene、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry、John  Wiley  &  Sons、１９８１年、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry、John  Wiley  &  Sons、１９９１年ならびにT.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry、John  Wiley  &  Sons、１９９９年などに記載されている従来の保護基の手段により実現することができる。
【０１７０】
式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩は、本明細書で以下に考察される反応スキームおよび当技術分野での一般的な知識に従い調製することができる。他に指摘されていない限り、スキームにおける置換基は上記のように定義される。生成物の単離および精製は、通常の知識を有する化学者には公知の標準的手順により達成される。
【０１７１】
一般的なまたは例示的合成手順が言及されている場合、当業者は、適当な試薬を、これが示されていない場合、一般的または例示的手順から推定して、容易に決定することができる。一般的手順のいくつかは、特定の化合物を調製するための例として与えられている。当業者であれば、このような手順を他の化合物の合成に容易に適応させることができる。一般的手順の中に示されているまたは言及されている構造の非置換の位置の表示は、便宜上のためのみであり、本明細書中の他の箇所で記載されている置換を排除しない。一般的手順における基としてまたは示されていない任意選択の置換基として存在できる特定の基に関しては、特許請求の範囲、要旨および詳細な説明を含めた本文書の残りの部分における記載を参照されたい。
【実施例】
【０１７２】
スキームＩ：実施例１の合成
【化１１】
2020007360.tif 000019
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カ
ルボキシレート
【化１２】
2020007360.tif 000020
トルエン中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（５８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（５４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（１１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を順次添加した。マイクロ波反応器内で、反応混合物を１３０℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを褐色油状物（１００ｍｇ、２９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６９、３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−シアノフェニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３】
2020007360.tif 000021
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、シアン化亜鉛（１５８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を順次添加した。マイクロ波反応器内で反応混合物を１３０℃に１時間加熱した。氷水（５ｍＬ）でクエンチした後、反応混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−シアノフェニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを褐色油状物（９０ｍｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
４−（４−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル塩酸塩
【化１４】
2020007360.tif 000022
塩酸のジオキサン中６．０Ｍ溶液（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−シアノフェニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．０００２６モル）の溶液を、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製４−（４−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル塩酸塩（９２ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエート
【化１５】
2020007360.tif 000023
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メチル安息香酸（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．７１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を順次添加した。氷水（５０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエートを濃厚な油状物（３．５ｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸
【化１６】
2020007360.tif 000024
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエート（３．９ｇ、粗製）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ、２．０Ｍ、０．０４４ｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸を濃厚な油状物（２．４０ｇ、２ステップにわたって９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.05  (t,  J  =  7.8Hz,  6H),  2.32  (s,  3H),  2.34-2.44  (m,  1H),  4.78-4.82  (m,  1H),  7.06-7.13  (m,  1H),  7.27-7.35
(m,  1H),  7.79-7.91  (m,  1H).
【０１７７】
（実施例１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−シアノフェニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【化１７】
2020007360.tif 000025
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（４−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル塩酸塩（９２ｍｇ、粗製）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸（１００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２０４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３９ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した後、氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−シアノフェニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド（実施例１）を白色固体（３０ｍｇ、２３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.98-1.06  (m,  6H),  1.27-1.30  (m,  3H),  1.62-1.77  (m,  2H),  2.11-2.19  (m,  3H),  2.38-2.39  (m,  3H),  3.17-3.23  (m,
1H),  3.42-4.31  (m,  3H),  4.95-4.97  (m,  1H),  6.82-7.56  (m,  6H),  8.25-8.27  (m,  1H).
【０１７８】
（実施例２）
実施例１と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（３−シアノフェニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【化１８】
2020007360.tif 000026
１０ｍｇ、収率：１２％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.93-1.11  (m,  6H),  1.42-1.45  (m,  3H),  1.61-1.88  (m,  2H),  1.89-2.28  (m,  3H),  2.35  (s,  3H),  3.40-3.49  (m,  1H),  3.50-3.77  (m,  1H),  3.92-4.15  (m,  2H),  4.85-4.96  (m,  1H),  6.97-7.68  (m,  8H).
【０１７９】
（実施例３）
実施例１と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【化１９】
2020007360.tif 000027
１２．３ｍｇ、収率：３７％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.09  (m,  6H),  1.24-1.40  (m,  3H),  1.63-1.77  (m,  2H),  2.10-2.17  (m,  3H),  2.33-2.34  (m,  3H),  3.04  (s,  3H),  3.21-4.19  (m,  4H),  4.96-4.98  (m,  1H),  6.92-7.66  (m,  7H).
【０１８０】
（実施例４）
実施例１と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【化２０】
2020007360.tif 000028
２．８ｍｇ、収率：１４％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.06  (m,  6H),  1.22-1.31  (m,  3H),  1.46-1.50  (m,  3H),  1.63-1.82  (m,  2H),  2.13-2.29  (m,  3H),  2.65-2.73  (m,
2H),  3.03-3.04  (m,  3H),  3.15-3.22  (m,  1H),  3.42-3.58  (m,  1H),  3.67-3.72  (m,  1H),  3.84-4.01  (m,  1H),  4.17-4.20  (m,  1H),  4.87-4.98  (m,  1H),
6.89-6.92  (m,  2H),  7.11-7.15  (m,  1H),  7.39-7.40  (m,  1H),  7.58-7.65  (m,  3H),  8.18-8.20  (m,  1H).
【０１８１】
（実施例５）
実施例１と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【化２１】
2020007360.tif 000029
２３．２ｍｇ、収率：３７％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.06  (m,  6H),  1.26-1.36  (m,  1H),  1.45-1.50  (d,  3H),  1.64-1.85  (m,  2H),  2.12-2.29  (m,  3H),  3.04  (m,  3H),  3.21-3.59  (m,  1H),  3.65-3.78  (m,  1H),  3.81-3.84  (d,  3H),  3.92-4.18  (m,  2H),  4.97-4.99  (t,  1H),  6.91  (m,  2H),  7.08-7.20  (m,  2H),  7.26-7.31  (m,  1H),  7.63-7.66  (m,  2H).
【０１８２】
（実施例６）
実施例１と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化２２】
2020007360.tif 000030
４２．４ｍｇ、収率：６７％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.05  (m,  6H),  1.46-1.50  (m,  3H),  1.64-1.85  (m,  2H),  2.13-2.28  (m,  3H),  3.04  (m,  3H),  3.21-3.59  (m,  2H),  3.68-4.19  (m,  4H),  4.95-4.97  (m,  1H),  6.91-6.94  (m,  2H),  7.34-7.41  (m,  1H),  7.50-7.51  (m,  1H),  7.63-7.66  (m,  3H).
【０１８３】
（実施例７）
実施例１と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化２３】
2020007360.tif 000031
４７．８ｍｇ、収率：６５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  7.88  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.64-7.59  (m,  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.17-7.11  (m,
Hz,  2H),  6.85  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.75  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  4.07-3.39  (m,  1H),  3.89-3.38  (m,  4H),  2.25-2.20  (m,  1H),  2.11-2.00  (m,
2H),  1.75-1.54  (m,  2H),  1.35  (d,  J  =  18.9  Hz,  3H),  1.08-0.89  (m,  6H).
【０１８４】
（実施例８）
実施例１と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキ
シ）ベンズアミド
【化２４】
2020007360.tif 000032
６６．１ｍｇ、収率：６８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  8.79  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.98  (d,
J  =  7.6  Hz,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.71-7.46  (m,  2H),  6.83-6.65  (m,  3H),  4.81-4.69  (m,  1H),  4.51  (s,  1H),  3.87-3.58  (m,  5H),  3.47-3.37  (m,
2H),  2.25-2.12  (m,  1H),  1.93-1.73  (m,  2H),  1.53-1.31  (m,  2H),  1.27-1.10  (m,  3H),  1.03-0.80  (m,  6H).  
【０１８５】
（実施例９）
実施例１と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−４−（（４−メチル−１−（３−メチル−２−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）ブタノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）安息香酸
【化２５】
2020007360.tif 000033
６７．９ｍｇ、収率：５３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  12.02  (s,  1H),  8.79  (dd,  J  =  11.8,
8.5  Hz,  1H),  7.97  (dd,  J  =  7.6,  6.3  Hz,  1H),  7.88  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.67-7.51  (m,  4H),  6.75  (t,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.09  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  4.74  (dd,  J  =  16.6,  8.3  Hz,  1H),  3.85  (dd,  J  =  41.9,  13.4  Hz,  2H),  3.52  (dd,  J  =  29.0,  10.6  Hz,  1H),  3.21  (dd,  J  =
21.6,  10.7  Hz,  1H),  2.18  (dd,  J  =  14.7,  8.0  Hz,  1H),  2.08-1.94  (m,  2H),  1.61  (br,  1H),  1.50  (t,  J  =  9.9  Hz,  1H),  1.36  (d,  J  =  19.1  Hz,  3H),  0.96-0.89  (m,  6H).  
【０１８６】
（実施例１０）
実施例１と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化２６】
2020007360.tif 000034
６９ｍｇ、収率：７２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  7.71-7.61  (m,  1H),  7.56-7.45  (m,  1H),  7.44-7.31  (m,  1H),  7.14  (m,  2H),  6.91-6.80  (m,  2H),  6.76  (td,  J  =  7.3,  4.1  Hz,  1H),  4.99  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.05  (dt,  J  =  12.7,  4.2  Hz,  0.5H),  3.94-3.76  (m,  2H),  3.66  (m,  1H),  3.43  (ddd,  J  =  13.6,
10.7,  3.2  Hz,  0.5H),  2.25-2.06  (m,  2H),  2.01  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  1.80-1.55  (m,  2H),  1.35  (d,  J  =  15.5  Hz,  3H),  1.11-0.94  (m,  6H).
【０１８７】
（実施例１１）
実施例１と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−４−（（１−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）安息香酸
【化２７】
2020007360.tif 000035
３２．９ｍｇ、収率：４２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,DMSO-d6):  δ  =  12.02  (s,  1H),  8.68-8.59  (m,  1H),  7.68-7.41  (m,  5H),  6.78-6.75  (m,  2H),  6.11  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  4.83-4.76  (m,  1H),  3.95-3.74  (m,  2H),  3.55-3.43  (m,  1H),  3.28-3.16  (m,  1H),
2.12-1.97  (m,  3H),  1.63  (s,  1H),  1.52  (t,  J  =  10.1  Hz,  1H),  1.37
(d,  J  =  14.5  Hz,  3H),  0.95-0.90  (m,  6H).
【０１８８】
（実施例１２）
実施例１と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化２８】
2020007360.tif 000036
１２０．４ｍｇ、収率：６８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  7.71-7.61  (m,  1H),  7.56-7.46  (m,  1H),  7.38  (td,  J  =  9.6,  1.9  Hz,  1H),  6.99-6.87  (m,  2H),  6.88-6.77  (m,  2H),  4.98  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.02-3.78  (m,  2H),  3.76  (d,  J  =  3.4
Hz,  3H),  3.74-3.48  (m,  2H),  2.18  (dq,  J  =  13.5,  6.7  Hz,  1H),  1.98-1.54  (m,  4H),  1.24  (d,  J  =  23.2  Hz,  3H),  1.03  (d,  J  =  6.7  Hz,  6H).
【０１８９】
（実施例１３）
実施例１と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化２９】
2020007360.tif 000037
８９．４ｍｇ、収率：６３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  7.74-7.66  (m,  1H),  7.63  (dd,  J  =  8.9,
5.1  Hz,  2H),  7.54-7.44  (m,  1H),  7.37  (td,  J  =  9.5,  6.7  Hz,  1H),  6.90  (dd,  J  =  8.9,  4.0  Hz,  2H),  4.72  (dd,  J  =  13.5,  8.3  Hz,  1H),
4.21-3.95  (m,  1H),  3.84  (m,  1H),  3.70-3.44  (m,  1H),  3.35-3.15  (m,  1H),  3.04  (d,  J  =  3.0  Hz,  3H),  2.21  (m,  2H),  1.90-1.60  (m,  2H),  1.46  (d,  J  =  14.5  Hz,  3H),  1.35-1.23  (m,  1H),  0.69-0.40  (m,  4H).
【０１９０】
スキームＩＩ：実施例１４の合成
【化３０】
2020007360.tif 000038
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェノキシピペリジン−４−カルボン酸
【化３１】
2020007360.tif 000039
テトラヒドロフラン中のフェノール（１０．０ｇ、０．１０６モル）の溶液に、０℃で水酸化ナトリウム（２１ｇ、０．５３３モル）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、得られた溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４２ｇ、０．２３３モル）を添加した。得られた懸濁液を０℃で２０分間撹拌した。この懸濁液に、クロロホルム（６２．８ｇ、０．５３２モル）を添加した。反応物を終夜撹拌した後、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸を添加して、水層のｐＨをｐＨ３に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、粗製の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェノキシピペリジン−４−カルボン酸（３０．８ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（メチルカルバモイル）−４−フェノキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化３２】
2020007360.tif 000040
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェノキシピペリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴、触媒）、二塩化オキサリル（８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン中のメチルアミンの２．０Ｍ溶液（０．４７ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（メチルカルバモイル）−４−フェノキシピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、５２％）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.56  (s,  9H),  1.95-2.21  (m,  4H),  2.88
(s,  3H),  2.99-3.09  (m,  2H),  3.87-4.01  (m,  2H),  6.33-6.54  (br,  1H),  6.85-6.90  (m,  2H),  7.05  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.23-7.34  (m,  3H).
【０１９２】
Ｎ−メチル−４−フェノキシピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３３】
2020007360.tif 000041
塩酸のジオキサン中６．０Ｍ溶液（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（メチルカルバモイル）−４−フェノキシピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−メチル−４−フェノキシピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０１９３】
（実施例１４）
（Ｒ）−１−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−メチル−４−フェノキシピペリジン−４−カルボキサミド
【化３４】
2020007360.tif 000042
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−メチル−４−フェノキシピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、粗製）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例１−ｅに記載した通りに調製した）（１０３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２１１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を２時間撹拌した後、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−１−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−メチル−４−フェノキシピペリジン−４−カルボキサミド（実施例１４）を白色固体（２０ｍｇ、２ステップにわたって１２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.94-1.12  (m,  6H),  1.63-1.82  (m,  3H),  2.06-2.11  (m,  3H),  2.34  (s,  3H),  2.81-2.92  (m,  3H),  2.94-3.12  (m,  1H),  3.32-3.52  (m,  1H),  3.87-3.98  (m,  1H),  4.30-4.47  (m,  1H),  5.06-5.16  (m,  1H),  6.40-6.50  (m,  1H),  6.87-7.92  (m,  8H).
【０１９４】
（実施例１５）
実施例１４と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−１−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化３５】
2020007360.tif 000043
８２ｍｇ、収率：６５％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.99-1.06  (m,  6H),  1.23-1.28  (m,  3H),  2.08-2.33  (m,  5H),  2.66-2.78  (m,  5H),  3.03-3.20  (m,  4H),  3.48-3.61  (m,
1H),  4.10-4.43  (m,  2H),  4.95-4.98  (m,  1H),  7.11-8.42  (m,  8H).
【０１９５】
（実施例１６）
実施例１４と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−１−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化３６】
2020007360.tif 000044
５３ｍｇ、収率：４１％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.06  (m,  6H),  1.23-1.28  (m,  3H),  2.13-2.46  (m,  5H),  2.66-2.73  (m,  2H),  2.96-2.99  (m,  3H),  3.12-3.18  (m,
7H),  3.50-3.70  (m,  1H),  4.07-4.40  (m,  2H),  4.96-4.98  (m,  1H),  7.11-7.94  (m,  7H).
【０１９６】
スキームＩＩＩ：実施例１７の合成
【化３７】
2020007360.tif 000045
１−ベンジル−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸
【化３８】
2020007360.tif 000046
テトラヒドロフラン中のアニリン（２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水酸化ナトリウム（４．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、得られた溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃で２０分間撹拌した。懸濁液に、クロロホルム（１２．７ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌した後、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。５％塩酸塩水溶液の添加により水層のｐＨをｐＨ３に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、１−ベンジル−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸を褐色固体（０．３８ｇ、８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  2.18-2.28  (m,  4H),  2.96-3.25  (m,  4H),
4.25-4.35  (m,  2H),  6.48-6.68  (m,  3H),  7.04-7.18  (m,  2H),  7.40-7.50  (m,  3H),  7.56-773  (m,  2H).
【０１９７】
（１−ベンジル−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−イル）メタノール
【化３９】
2020007360.tif 000047
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの２．４Ｍ溶液を添加した。氷水（１ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を７０℃で３時間撹拌した。得られた
懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１−ベンジル−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−イル）メタノールを黄色油状物（４５ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
１−ベンジル−４−（メトキシメチル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−アミン
【化４０】
2020007360.tif 000048
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の（１−ベンジル−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−イル）メタノール（９０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（２４ｍｇ、油中６０％、０．６０８ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、ヨードメタン（４４ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。反応物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−ベンジル−４−（メトキシメチル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−アミンを黄色油状物（８５ｍｇ、９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
４−（メトキシメチル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−アミン
【化４１】
2020007360.tif 000049
酢酸（３ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（メトキシメチル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（６０ｍｇ、５％）を添加した。得られた懸濁液を水素雰囲気下で３時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、酢酸を減圧下で除去して、４−（メトキシメチル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−アミンを黄色油状物（４５ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
（Ｒ）−メチル−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタノエート
【化４２】
2020007360.tif 000050
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（２．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−メチルベンゾイルクロリド（３．２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を１時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層
を収集し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタノエートを黄色油状物（３．３ｇ、７８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.01  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H),  2.19-2.36  (m,  1H),  2.42  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  4.59-4.83  (m,  1H),  6.55-6.66  (m,  1H),  7.30-7.38  (m,  2H),  7.56-7.66  (m,  2H).
【０２０１】
（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタン酸
【化４３】
2020007360.tif 000051
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタノエート（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（８ｍＬ、２．０Ｍ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタン酸を濃厚な油状物（１．１ｇ、７７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
（実施例１７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（メトキシメチル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【化４４】
2020007360.tif 000052
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（メトキシメチル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−アミン（４５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタン酸（６３ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１０８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（メトキシメチル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド（実施例１７）を白色固体（１３ｍｇ、２ステップにわたって１３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.04-1.88  (m,  15H),  2.40  (s,  3H),  3.09
(s,  3H),  3.46-3.47  (m,  1H),  3.92-4.51  (m,  3H),  4.83-4.85  (m,  1H),  7.15-7.52  (m,  9H).
【０２０３】
スキームＩＶ：実施例１８の合成
【化４５】
2020007360.tif 000053
ベンジル−４−シアノ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４６】
2020007360.tif 000054
酢酸（２０ｍＬ）中の４−（メチルスルホニル）アニリン（２．２ｇ、０．０１３モル）の溶液に、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ、０．０１４モル）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（１．５３ｇ、０．０１４モル）を添加した。得られた溶液を終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ベンジル−４−シアノ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（４．７ｇ、９１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化４７】
2020007360.tif 000055
メタノール（２０ｍＬ）中のベンジル−４−シアノ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（１５ｍｇ、５％）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した後、触媒を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
（Ｒ）−メチル−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエート
【化４８】
2020007360.tif 000056
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−エチル−２−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３．４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。氷水（５０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエートを濃厚な油状物（１．６ｇ、９５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸
【化４９】
2020007360.tif 000057
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエート（１．６ｇ、粗製）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬの水中２４０ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを９％塩酸水溶液の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体（１．３ｇ、２ステップにわたって９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.05  (dd,  J  =  8.6,  6.9  Hz,  6H),  1.23
(t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  2.31-2.45  (m,  1H),  2.65  (q,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.01-7.07  (m,  1H),  7.16-7.33  (m,  2H),  7.85-7.93  (m,  1H).
【０２０７】
（実施例１８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−シアノ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【化５０】
2020007360.tif 000058
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸（１０９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３８ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−シアノ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド（実施例１８）を白色固体（２３．６ｍｇ、１２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.07  (m,  6H),  1.21-1.28  (m,  3H),  1.89-2.14  (m,  3H),  2.45-2.49  (m,  2H),  2.60-2.66  (m,  2H),  3.08  (s,  3H),  3.27-3.29  (m,  1H),  3.63-3.65  (m,  1H),  4.02-4.29  (m,  2H),  4.87-4.97  (m,  1H),  7.13-8.28  (m,  8H).
【０２０８】
スキームＶ：実施例１９の合成
【化５１】
2020007360.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カ
ルボキシレート
【化５２】
2020007360.tif 000060
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３９．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で６０時間加熱した。反応物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物（３０ｍｇ、３８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５３】
2020007360.tif 000061
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（５０ｍｇ、油状物中６０％、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物（３０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化５４】
2020007360.tif 000062
エタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、粗製）の溶液に、ラ
ネーＮｉ（５０ｍｇ、エタノール中５０％）を添加した。５０℃に加熱後、ヒドラジン（５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を懸濁液に滴下添加した。ラネーＮｉを濾過により除去する前に、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、さらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−アセトアミドフェニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化５５】
2020007360.tif 000063
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、粗製）の溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、得られた混合物に塩化アセチル（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。１２ｍＬの氷水の添加によるクエンチの前に、反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−アセトアミドフェニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを無色油状物（２４ｍｇ、３ステップにわたって７５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノエート
【化５６】
2020007360.tif 000064
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１５．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１２．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４１ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）を順次添加した。氷水（５０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノエートを濃厚な油状物（１８．６ｇ、８１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.05  (dd,  J  =  6.8,  4.3  Hz,  6H),  2.22-2.35  (m,  1H),  3.79  (s,  3H),  4.58  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.46  (t,  J
=  9.4  Hz,  1H),  7.89  (m,  1H),  8.00  (dd,  J  =  6.2,  2.1  Hz,  1H).
【０２１３】
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸
【化５７】
2020007360.tif 000065
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノエート（１８．６ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（４４ｍＬ、２．０Ｍ、０．０８８ｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを５％塩酸水溶液（５％）の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体（１６．７ｇ、９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO):  δ  =  0.95  (dd,  J  =  6.7,  4.7  Hz,  6H),  2.13-2.17  (m,  1H),  4.31-4.35  (m,  1H),  7.52-7.55  (m,  1H),  7.58-7.85  (m,  2H),  12.77  (br,  1H).
【０２１４】
（実施例１９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−アセトアミドフェニル（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化５８】
2020007360.tif 000066
塩酸のジオキサン中６．０Ｍ溶液（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−アセトアミドフェニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−アセトアミドフェニル（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例１９）を白色固体（６．２ｍｇ、１７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.08  (m,  6H),  1.59  (s,  3H),  1.82-2.01  (m,  3H),  2.13-2.22  (m,  5H),  2.83-2.89  (m,  3H),  3.38-3.44  (m,  1H),  3.64-3.82  (m,  1H),  4.21-4.75  (m,  2H),  4.75-4.80  (m,  1H),  7.37-7.56  (m,  3H),  7.80-8.05  (m,  4H).
【０２１５】
（実施例２０）
実施例１９と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（メチル（フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【化５９】
2020007360.tif 000067
２３．８ｍｇ、収率：４４％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.90-1.05  (m,  9H),  1.45-2.11  (m,  5H),  2.39  (s,  3H),  2.76  (s,  3H),  3.58-3.81  (m,  4H),  5.09-5.12  (m,  1H),  7.05-7.65  (m,  8H).
【０２１６】
スキームＶＩ：実施例２１の合成
【化６０】
2020007360.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化６１】
2020007360.tif 000069
キシレン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモベンゾエート（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジ
ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を１４５℃に終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを褐色油状物（３０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾエート
【化６２】
2020007360.tif 000070
塩酸のジオキサン中６．０Ｍ溶液（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例１９−ｆに記載した通りに調製した）（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、３０％から６０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾエートを無色油状物（１４ｍｇ、２ステップにわたって２４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
（実施例２１）
（Ｒ）−４−（１−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−メチルピペリジン−４−イルアミノ）安息香酸
【化６３】
2020007360.tif 000071
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（２−（２−フ
ルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾエート（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−４−（１−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−メチルピペリジン−４−イルアミノ）安息香酸（実施例２１）を白色固体（１２．８ｍｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.07  (m,  6H),  1.14-1.50  (m,  3H),  1.66-1.88  (m,  2H),  2.05-2.28  (m,  3H),  3.40-4.03  (m,  4H),  4.94-4.98  (m,
1H),  6.90-6.93  (m,  1H),  7.02-7.04  (m,  1H),  7.44-7.50  (m,  1H),  7.85-7.93  (m,  3H),  8.03-8.06  (m,  1H).
【０２１９】
スキームＶＩＩ：実施例２２の合成
【化６４】
2020007360.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６５】
2020007360.tif 000073
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）アニリン（１．０３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．３ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、反応を水酸化ナトリウム１．０Ｍ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物（０．２ｇ、１１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
【化６６】
2020007360.tif 000074
塩酸のジオキサン中６．０Ｍ溶液（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌した。白色固体が形成され、これを濾過により収集した。固体を減圧下で乾燥させて、Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（１７０ｍｇ、若干の残留溶媒）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
（実施例２２）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化６７】
2020007360.tif 000075
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（１０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例１９−ｆに記載した通りに調製した）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を氷水（１０ｍｌ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２２）を白色固体（５０ｍｇ、２５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.04-1.07  (m,  6H),  1.30-1.51  (m,  2H),  2.06-2.18  (m,  3H),  2.98-3.12  (m,  4H),  3.21  (m,  1H),  3.21-3.31  (m,  1H),  3.71  (s,  1H),  4.37-4.11  (m,  2H),  5.00-5.01  (m,  1H),  6.75-6.78  (m,  2H),  7.43-7.46  (m,  2H),  7.48-7.62  (m,  2H),  7.85  (s,  1H),  8.05-8.07  (m,  1H).  
【０２２２】
（実施例２３）
実施例２２と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化６８】
2020007360.tif 000076
１０．３ｍｇ、収率：６％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.09  (m,  6H),  1.63-1.75  (m,  1H),  1.88-1.94  (m,  1H),  2.11-2.18  (m,  3H),  2.74-2.83  (m,  3H),  3.88-3.94  (m,
1H),  4.42-4.50  (m,  1H),  4.71-4.74  (m,  1H),  7.46-7.51  (m,  2H),  7.76-7.96  (m,  3H),  8.23  (s,  1H).  
【０２２３】
スキームＶＩＩＩ：実施例２４の合成
【化６９】
2020007360.tif 000077
ベンジル−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７０】
2020007360.tif 000078
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のベンジル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンゾエート（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．２６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、反応を水酸化ナトリウム１．０Ｍ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（０．３９ｇ、２３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾエート
【化７１】
2020007360.tif 000079
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（３０ｍｇ、５０％水）を添加した。懸濁液を水素雰囲気下で３０分間撹拌し、触媒を濾過により除去した。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾエートを白色固体（１９５ｍｇ、８８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾエート
【化７２】
2020007360.tif 000080
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾエート（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例１９−ｆに記載した通りに調製した）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、氷水（１０ｍｌ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾエートを白色固体（１１４ｍｇ、９５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
（実施例２４）
（Ｒ）−４−（１−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イルアミノ）安息香酸
【化７３】
2020007360.tif 000081
ジクロロメタン中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イ
ルアミノ）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、３０％から６０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−４−（１−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イルアミノ）安息香酸（実施例２４）を白色固体（５０ｍｇ、５５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.74-1.78  (m,  6H),  2.04-2.62  (m,  2H),  2.72-2.89  (m,  3H),  3.32  (s,  3H),  3.68-3.72  (m,  1H),  4.08-4.12  (m,  1H),  4.42-4.45  (m,  1H),  4.93  (m,  1H),  5.12  (m,  1H),  5.63-5.67  (m,  1H),
7.43-7.46  (m,  1H),  8.31-8.48  (m,  1H),  8.48-8.63  (m,  2H),  8.69-8.74  (m,  2H),  9.52-9.54  (m,  1H).  
【０２２７】
スキームＩＸ：実施例２５の合成
【化７４】
2020007360.tif 000082
エチル３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ブタ−２−エノエート
【化７５】
2020007360.tif 000083
トルエン（２０ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノン（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（５７５ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を０℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液に、エチル−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（２．６９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌した後、反応物を氷水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ブタ−２−エノエート（１．３ｇ、４５％）をシスおよびトランス異性体の混合物
としての黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.12-1.16  (t,  3H),  1.30-1.35  (t,  3H),  2.14  (s,  3H),  2.54  (s,  3H),  4.00-4.07  (q,  2H),  4.19-4.26  (q,  2H),  5.92  (s,  1H),  6.08  (s,  1H),  7.09-7.15  (m,  3H),  7.37-7.41  (m,  2H),  7.65-7.68  (m,  1H).
【０２２８】
エチル−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ブタノエート
【化７６】
2020007360.tif 000084
メタノール（１００ｍＬ）中のエチル−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ブタ−２−エノエート（１．４ｇ、４．８７８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、触媒）を添加した。懸濁液を、水素雰囲気（０．４ＭＰａ）下、４０℃で４時間撹拌した後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ブタノエート（１．４ｇ、９９％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.12-1.17  (t,  3H),  1.26-1.29  (d,  3H,  J
=  9  Hz),  2.57-2.60  (m,  2H),  3.19-3.29  (m,  1H),  4.00-4.07  (m,  2H),  7.08-7.14  (m,  1H),  7.21-7.26  (m,  1H),  7.47-7.50  (m,  1H).
【０２２９】
３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ブタン酸
【化７７】
2020007360.tif 000085
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のエチル−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ブタノエート（１．２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水性水酸化リチウム（１０ｍＬ、２Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、１０％塩酸水溶液で、残りの水層のｐＨをｐＨ３に調整した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ブタン酸（１．０５ｇ、９７％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.27-1.30  (d,  3H,  J  =  9  Hz),  2.54-2.57  (m,  2H),  3.24-3.27  (m,  1H),  7.01-7.12  (m,  2H),  7.38-7.41  (m,  1H).
【０２３０】
５−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
【化７８】
2020007360.tif 000086
３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ブタン酸（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１０ｇ）の混合物を１１０ｏＣで２時間撹拌した。氷水（１０ｍＬ）に
注ぎ入れることにより反応をクエンチした。得られた懸濁液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５３０ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４３．１、２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.41-1.43  (d,  3H,  J  =  6  Hz),  2.30-2.37  (m,  1H),  2.95-3.04  (m,  1H),  3.42-3.47  (m,  1H),  7.28-7.43  (m,  1H),  7.42-7.58  (m,  1H).
【０２３１】
メチル−６−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート
【化７９】
2020007360.tif 000087
メタノール（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（６１０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸ナトリウム（８２３ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を順次添加し、一酸化炭素雰囲気（０．４ＭＰａ）下、混合物を８０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル−６−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（５１０ｍｇ、９１％）を薄赤色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.41-1.44  (d,  3H,  J  =  6  Hz),  2.31-2.39  (m,  1H),  2.97-3.06  (m,  1H),  3.36-3.51  (m,  1H),  3.97  (s,  3H),  7.40-7.43  (d,  2H,  J  =  9  Hz),  8.02-8.05  (d,  2H,  J  =  9  Hz).
【０２３２】
メチル−６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート
【化８０】
2020007360.tif 000088
エタノール（２０ｍＬ）中のメチル−６−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（５１０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（２ｍＬ）および５％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を添加した。混合物を水素（０．４ＭＰａ）下で終夜撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（３８０ｍｇ、７９％）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.25-1.27  (d,  3H,  J  =  6  Hz),  1.60-1.71  (m,  2H),  2.32-2.37  (m,  1H),  2.83-2.88  (m,  2H),  3.14-3.16  (m,  1H),  
3.91  (s,  3H),  6.92-6.96  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.65-7.69  (d,  1H,  J  =  8  Hz).
【０２３３】
６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸
【化８１】
2020007360.tif 000089
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル−６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水性水酸化リチウム（水１０ｍＬ中１００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した後、１．０Ｍ塩酸水溶液で混合物のｐＨをｐＨ１に調整した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（３１０ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
（２Ｒ）−メチル−２−（６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド）−３−メチルブタノエート
【化８２】
2020007360.tif 000090
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（６８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により精製して、（２Ｒ）−メチル−２−（６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド）−３−メチルブタノエート（１５０ｍｇ、９４％）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.90-0.95  (m,  6H),  1.18-1.21  (d,  3H,  J
=  6  Hz),  1.51-1.58  (m,  1H),  2.20-2.39  (m,  2H),  2.74-3.07  (m,  3H),  3.68  (s,  3H),  4.68-4.72  (m,  1H),  6.83-6.85  (d,  1H,  J  =  6  Hz),  7.08-7.18  (br,  1H),  7.74-7.76  (d,  1H,  J  =  6  Hz).
【０２３５】
（２Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
【化８３】
2020007360.tif 000091
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−メチル−２−（６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド）−３−メチルブタノエート（１５０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水性水酸化リチウム（水１０ｍＬ中１００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した後、１．０Ｍ塩酸水溶液で、混合物のｐＨをｐＨ１に調整した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸（８０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルチオ）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８４】
2020007360.tif 000092
トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−ブロモフェニル）（メチル）スルファン（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（dimenthxanthene）（キサントホス）（５ｍｇ、０
．００８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で順次添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した後、１１０℃で終夜還流させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝３：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルチオ）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、４８％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８５】
2020007360.tif 000093
無水酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルチオ）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を終夜還流させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝３：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、８９％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.42  (s,  9H),  1.57-1.64  (m,  2H),  1.69
(s,  3H),  1.91-1.95  (m,  2H),  2.50  (s,  3H),  2.83-2.96  (m,  2H),  3.72-3.85  (m,  2H),  7.00-7.03  (d,  2H,  J  =  9  Hz),  7.22-7.25  (d,  2H,  J  =  9
Hz).
【０２３８】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８６】
2020007360.tif 000094
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメタクロロペルオキシ安息香酸（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、得られた混合物に水酸化ナトリウム（５ｍＬ、２Ｍ）を滴下添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、４８％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.41  (s,  9H),  1.54-1.57  (m,  2H),  1.61
(s,  3H),  1.65  (s,  3H),  1.91-1.95  (m,  2H),  2.83-2.92  (m,  2H),  3.11  (s,  3H),  3.79-3.84  (m,  2H),  7.32-7.35  (d,  2H,  J  =  9  Hz),  7.96-7.99  (d,  2H,  J  =  9  Hz).
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８７】
2020007360.tif 000095
マイクロ波反応器内で、臭化水素の酢酸中３３％溶液（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に２０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に、０℃でトリエチルアミン（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を終夜撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.44  (s,  3H),  1.45  (s,  9H),  1.61-1.72
(m,  2H),  1.88-1.98  (m,  2H),  3.00  (s,  3H),  3.19-3.35  (m,  2H),  3.52-3.77  (m,  2H),  6.71-6.79  (d,  2H,  J  =  9  Hz),  7.64-7.67  (d,  2H,  J  =  9
Hz).
【０２４０】
４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
【化８８】
2020007360.tif 000096
塩酸のジオキサン中６．０Ｍ溶液（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（７０ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
（実施例２５）
６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド
【化８９】
2020007360.tif 000097
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸（４０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（３９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で４０％水、６０％アセトニトリル）により精製して、６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド（実施例２５）を白色固体（２０ｍｇ、２８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.06  (m,  6H),  1.28-1.33  (m,  3H),  1.46-1.5  (d,  3H,  J  =  16  Hz),  1.63-1.70  (m,  3H),  2.14-2.39  (m,  4H),  2.90-2.97  (m,  2H),  3.03-3.05  (d,  3H,  J  =  6  Hz),  3.19-3.21  (m,  2H),  3.40-4.25  (m,  3H),  4.95-5.04  (m,  1H),  6.88-6.93  (m,  2H),  7.05-7.09  (m,
1H),  7.56-7.65  (m,  3H),  8.05-8.16  (m,  1H).
【０２４２】
スキームＸ：実施例２６の合成
【化９０】
2020007360.tif 000098
（４−ブロモベンジル）（メチル）スルファン
【化９１】
2020007360.tif 000099
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜撹拌した後、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモベンジル）（メチル）スルファン（８４０ｍｇ、７７％）を無色油状物として得た。
ＧＣＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１６、２１８［Ｍ］。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.99  (s,  3H),  3.63  (s,  3H),  7.17-7.20
(d,  2H,  J  =  6  Hz),  7.43-7.46  (d,  2H,  J  =  6  Hz).
【０２４３】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルチオメチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９２】
2020007360.tif 000100
トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、（４−ブロモベンジル）（メチル）スルファン（２１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した後、１１０℃で終夜還流させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルチオメチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、３４％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.35  (s,  3H),  1.46  (s,  9H),  1.54-1.72
(m,  2H),  1.86-1.95  (m,  2H),  2.00  (s,  3H),  2.25-3.45  (m,  2H),  3.60  (s,  2H),  6.69-6.72  (d,  2H,  J  =  6  Hz),  7.08-7.11  (d,  2H,  J  =  6  Hz).
【０２４４】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（Ｎ−（４−（メチルチオメチル）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９３】
2020007360.tif 000101
無水酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルチオメチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を終夜加熱還流させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝３：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（Ｎ−（４−（メチルチオメチル）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（Ｎ−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９４】
2020007360.tif 000102
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（Ｎ−（４−（メチルチオメチル）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、粗製）の溶液に、０℃でメタクロロペルオキシ安息香酸（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に滴下添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（Ｎ−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９５】
2020007360.tif 000103
臭化水素の酢酸中３３％溶液（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（Ｎ
−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製）の溶液を、マイクロ波反応器で２０分間１２０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に、０℃で、トリエチルアミン（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を終夜撹拌した後、これを減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
【化９６】
2020007360.tif 000104
塩酸のジオキサン中６．０Ｍ溶液（１０ｍＬ、６Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（４８ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
（実施例２６）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【化９７】
2020007360.tif 000105
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例１８−ｄに記載した通りに調製した）（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（４８ｍｇ、粗製）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により精製して、（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−
（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例２６）を白色固体（５０ｍｇ、７１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.07  (m,  6H),  1.24-1.29  (m,  3H),  1.48-1.51  (d,  3H,  J  =  14  Hz),  1.79-2.25  (m,  5H),  2.68-2.72  (m,  2H),
2.95-2.96  (m,  2H),  3.04-3.17  (m,  1H),  3.38-3.69  (m,  2H),  4.03-4.46  (m,  2H),  4.48-4.51  (d,  2H,  J  =  12  Hz),  4.92-4.99  (m,  1H),  7.15-7.30  (m,  2H),  7.38-7.43  (m,  2H),  7.54-7.63  (m,  3H).
【０２４９】
（実施例２７）
実施例２６と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化９８】
2020007360.tif 000106
６．１ｍｇ、収率：１０％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.07  (m,  6H),  1.46-1.50  (d,  3H,  J
=  15  Hz),  1.68-1.82  (m,  2H),  2.14-2.26  (m,  3H),  3.04-3.05  (d,  3H,  J  =  4  Hz),  3.15-3.32  (m,  1H),  3.34-4.26  (m,  3H),  4.89-4.99  (m,  1H),
6.90-6.93  (m,  2H),  7.46-7.50  (m,  1H),  7.62-7.65  (m,  2H),  7.89-8.06  (m,  2H),  8.49-8.60  (m,  1H).
【０２５０】
（実施例２８）
実施例２６と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【化９９】
2020007360.tif 000107
１８．８ｍｇ、収率：４４％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.07  (m,  6H),  1.46-1.50  (d,  3H,  J
=  16  Hz),  1.1.64-1.82  (m,  2H),  2.14-2.18  (m,  3H),  3.04-3.05  (d,  3H,
J  =  3  Hz),  3.17-3.28  (m,  1H),  3.39-4.23  (m,  4H),  4.94-4.98  (m,  1H),  6.66-7.05  (m,  3H),  7.27-7.36  (m,  2H),  7.52-7.54  (m,  1H),  7.62-7.66  (m,  2H).
【０２５１】
スキームＸＩ：実施例２９の合成
【化１００】
2020007360.tif 000108
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フルオロベンゼン
【化１０１】
2020007360.tif 000109
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウムのヘキサン中１．０Ｍ溶液（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１時間撹拌した後、これを５０℃に終夜加熱した。得られた混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フルオロベンゼン（３００ｍｇ、粗製）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＧＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ］＋。
【０２５２】
メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンゾエート
【化１０２】
2020007360.tif 000110
メタノール（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フルオロベンゼン（１８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸ナトリウム（１６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を順次添加し、一酸化炭素雰囲気（０．４ＭＰａ）下、混合物を８０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンゾエート（１１０ｍｇ、６７％）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ安息香酸
【化１０３】
2020007360.tif 000111
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンゾエート（１１０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水性水酸化リチウム（水１０ｍＬ中１００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した後、１．０Ｍの塩酸水溶液で混合物のｐＨをｐＨ１に調整した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ安息香酸（８０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
（Ｒ）−メチル−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエート
【化１０４】
2020007360.tif 000112
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ安息香酸（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエート（７０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
（Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸
【化１０５】
2020007360.tif 000113
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエート（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水性水酸化リチウム（水１０ｍＬ中１００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した後、１．０Ｍの塩酸水溶液で混合物のｐＨをｐＨ１に調整した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸（５０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.06  (t,  6H),  1.34  (s,  9H),  2.26-
2.33  (m,  1H),  4.55-4.57  (m,  1H),  7.11-7.17  (m,  1H),  7.56-7.62  (m,  1H),  7.79-7.81  (m,  1H).
【０２５６】
（実施例２９）
（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【化１０６】
2020007360.tif 000114
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（実施例２５−ｎに記載した通りに調製した）（４８ｍｇ、粗製）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により精製して、（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例２９）を白色固体（２０ｍｇ、２２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.07  (m,  6H),  1.31-1.37  (m,  9H),  1.46-1.51  (d,  3H,  J  =  17  Hz),  1.60-1.90  (m,  2H),  2.08-2.33  (m,  3H),
3.04-3.05  (m,  3H),  3.22-3.33  (m,  1H),  3.40-4.26  (m,  3H),  4.98-4.99  (m,  1H),  6.90-6.93  (m,  2H),  7.16-7.20  (m,  1H),  7.62-7.66  (m,  3H),  7.81-7.84  (m,  1H).
【０２５７】
スキームＸＩＩ：実施例３０の合成
【化１０７】
2020007360.tif 000115
メチル−５−ベンジル−２−フルオロベンゾエート
【化１０８】
2020007360.tif 000116
ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル−５−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（９５５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を９０℃で終夜撹拌した後、ジオキサンを減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル−５−ベンジル−２−フルオロベンゾエート（３５０ｍｇ、粗製）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
５−ベンジル−２−フルオロ安息香酸
【化１０９】
2020007360.tif 000117
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のメチル５−ベンジル−２−フルオロベンゾエート（３５０ｍｇ、粗製）の溶液に、水酸化リチウム（水１０ｍＬ中１００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、１．０Ｍの塩酸水溶液で残りの水層のｐＨをｐＨ１に調整した。懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、５−ベンジル−２−フルオロ安息香酸（４００ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
（Ｒ）−メチル２−（５−ベンジル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエート
【化１１０】
2020007360.tif 000118
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−ベンジル−２−フルオロ安息香酸（４００ｍｇ、粗製）の懸濁液に、（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（３０６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１３２０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−２−（５−ベンジル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエート（３５０ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
（Ｒ）−２−（５−ベンジル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸
【化１１１】
2020007360.tif 000119
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（５−ベンジル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエート（３５０ｍｇ、粗製）の溶液に、水酸化リチウム（水１０ｍＬ中１００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、１．０Ｍの塩酸水溶液で、残りの水層のｐＨをｐＨ１に調整した。懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−（５−ベンジル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸（１７０ｍｇ、２ステップにわたって５１％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.04-1.08  (m,  6H),  2.23-2.45  (m,  1H),  3.99  (s,  2H),  4.74-4.86  (m,  1H),  6.97-7.26  (m,  8H).
【０２６１】
（実施例３０）
（Ｒ）−５−ベンジル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【化１１２】
2020007360.tif 000120
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−ベンジル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（実施例２５−ｎに記載した通りに調製した）（４８ｍｇ、粗製）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により精製して、（（Ｒ）−５−ベンジル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル
）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例３０）を白色固体（１８ｍｇ、２２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.98-1.05  (m,  6H),  1.44-1.49  (d,  3H,  J
=  20  Hz),  1.62-1.81  (m,  2H),  2.12-2.13  (m,  3H),  3.02-3.04  (d,  3H,  J  =  8  Hz),  3.19-3.20  (m,  1H),  3.68-4.20  (m,  5H),  4.89-4.97  (m,  1H),
6.88-6.92  (m,  2H),  7.12-7.40  (m,  7H),  7.57-7.65  (m,  3H).
【０２６２】
（実施例３１）
実施例３０と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−２−フルオロ−５−イソブチル−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【化１１３】
2020007360.tif 000121
２５．１ｍｇ、収率：４２％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.92-0.94  (m,  6H),  1.03-1.08  (m,  6H),  1.45-1.49  (m,  3H),  1.62-1.85  (m,  3H),  2.13-2.28  (m,  3H),  2.50-2.54  (m,
2H),  3.03-3.04  (m,  3H),  3.18-3.57  (m,  2H),  3.69-4.20  (m,  2H),  4.97-5.00  (m,  1H),  6.91  (m,  2H),  7.11-7.18  (m,  1H),  7.32-7.37  (m,  1H),  7.53-7.58  (m,  1H),  7.61-7.65  (m,  2H).
【０２６３】
（実施例３２）
実施例３０と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【化１１４】
2020007360.tif 000122
２５．１ｍｇ、収率：４２％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.08  (m,  6H),  1.45-1.49  (m,  3H),  1.64-1.87  (m,  2H),  2.12-2.29  (m,  3H),  3.01-3.04  (m,  3H),  3.20-4.19  (m,
4H),  4.99-5.01  (m,  1H),  6.91-6.93  (m,  2H),  7.30-7.49  (m,  4H),  7.60-7.66  (m,  4H),  7.78-7.83  (m,  1H),  7.96-8.01  (m,  1H).
【０２６４】
（実施例３３）
実施例３０と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【化１１５】
2020007360.tif 000123
３０ｍｇ、収率：５６％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.66-0.73  (m,  2H),  0.97-1.07  (m,  6H),  1.38-1.41  (m,  2H),  1.48  (d,  J  =  16.3  Hz,  3H),  1.63-1.85  (m,  2H),  1.94-2.02  (m,  1H),  2.13-2.27  (m,  3H),  3.04  (d,  J  =  4.1  Hz,  3H),  3.18-3.26  (m,  1H),  3.42-3.57  (m,  1H),  3.92-4.03  (m,  1H),  4.25-4.22  (m,  1H),  4.95-5.02  (m,  1H),  6.87-6.93  (m,  2H)  ,  7.07-7.16  (m,  1H),  7.24-7.32
(m,  1H),  7.43-7.49  (m,  1H),  7.61-7.66  (m,  2H).
【０２６５】
スキームＸＩＩＩ：実施例３４の合成
【化１１６】
2020007360.tif 000124
５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸
【化１１７】
2020007360.tif 000125
濃硫酸（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチル安息香酸（０．１５４ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（pyrolidinedione）（０．１７８
ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、得られた混合物を氷水（１０ｍＬ）の中に注ぎ入れると、白色固体として、生成物が沈殿した。固体を濾過により収集し、次いでジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸を白色固体（０．２２ｇ、９４％）として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  2.38  (s,  3H),  7.40  (d,  1H),  7.97  (d,
1H),  13.42  (s,  1H).
【０２６６】
メチル−５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゾエート
【化１１８】
2020007360.tif 000126
塩化チオニル（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（１．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（４滴、触媒）を添加した。得られた溶液を終夜加熱還流した。塩化チオニルを減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。溶液に、０℃で、メタノール（５ｍＬ）を滴下添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル−５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゾエートを褐色油状物（１．６ｇ、８９％）として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  2.43  (s,  3H),  3.93  (s,  3H),  7.06  (d,  1H),  8.01  (d,  1H).
【０２６７】
メチル−２−フルオロ−４−メチル−５−ビニルベンゾエート
【化１１９】
2020007360.tif 000127
ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル−５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゾエート（０．８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリブチル（ビニル）スタンナン（２．０５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．９８３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７４ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた懸濁液を１００℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル−２−フルオロ−４−メチル−５−ビニルベンゾエートを濃厚な油状物（０．５１ｇ、８１％）として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  2.38  (s,  3H),  3.94  (s,  3H),  5.33-5.37
(m,  1H),  5.64-5.70  (m,  1H),  6.78-6.95  (m,  2H),  8.01-8.04  (m,  1H).
【０２６８】
２−フルオロ−４−メチル−５−ビニル安息香酸
【化１２０】
2020007360.tif 000128
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のメチル−２−フルオロ−４−メチル−５−ビニルベンゾエート（０．５１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（水８ｍＬ中０．３１５ｇ）を添加した。反応物を６０℃で２時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下で除去した。２．０Ｍの塩酸水溶液で、残りの水層のｐＨをｐＨ２に調整した。水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２−フルオロ−４−メチル−５−ビニル安息香酸を白色固体（４３０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２６９】
５−エチル−２−フルオロ−４−メチル安息香酸
【化１２１】
2020007360.tif 000129
２−フルオロ−４−メチル−５−ビニル安息香酸（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（０．１ｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、５−エチル−２−フルオロ−４−メチル安息香酸を白色固体（０．２７ｇ、２ステップにわたって５７％）として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.24  (m,  3H),  2.36  (s,  3H),  2.60-2.65
(m,  2H),  6.93-6.97  (m,  1H),  7.78-7.80  (m,  1H).
【０２７０】
（Ｒ）−メチル−２−（５−エチル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエート
【化１２２】
2020007360.tif 000130
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−エチル−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（０．２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリン塩酸塩（０．２２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．６７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：エーテル石油＝１：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−２−（５−エチル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体（３４０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸
【化１２３】
2020007360.tif 000131
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（５−エチル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエート（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（水３ｍＬ中０．０８３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下で除去した。１．０Ｍの塩酸水溶液で残りの水層のｐＨをｐＨ３に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体（０．３１ｇ、２ステップにわたって９６％）として得た。
【０２７２】
（実施例３４）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【化１２４】
2020007360.tif 000132
塩酸のジオキサン中６．０Ｍ溶液（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２５−ｍに記載した通りに調製した）（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。溶液に、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２０％水、８０％アセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例３４）を白色固体（６．９ｍｇ、１６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.03  (m,  6H),  1.17-1.26  (m,  3H),  1.48-1.51  (m,  3H),  1.64-1.84  (m,  2H),  2.12-2.28  (m,  3H),  2.37-2.39  (m,
3H),  2.63-2.71  (m,  2H),  3.04  (d  ,3H),  3.49-3.69  (m,  2H),  3.72-4.00  (m,  2H),  4.08-4.31  (m,  1H),  6.92-6.95  (m,  2H),  7.04  (dd,  1H),  7.57-7.65  (m,  3H).  
【０２７３】
スキームＸＩＶ：実施例３５の合成
【化１２５】
2020007360.tif 000133
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルチオ）フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２６】
2020007360.tif 000134
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（メチルチオ）ベンゼンアミン（１７１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６９９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルチオ）フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２７】
2020007360.tif 000135
酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルチオ）フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％の過酸化水素水溶液（５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を６０℃で滴下添加した。得られた混合物をさらに３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１で溶出するゲルシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.33  (s,  3H),  1.46-1.54  (m,  11H),  2.14-2.19  (m,  2H),  3.10  (s,  3H),  3.20-3.31  (m,  2H),  3.67-3.74  (m,  2H),  7.88  (s,  4H).
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２８】
2020007360.tif 000136
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６時間加熱還流した。室温まで冷却後、得られた混合物に、１．０Ｍの塩酸水溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、７２％）を褐色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.85-0.94  (m,  2H),  1.06  (s,  3H),  1.2-1.6  (m,  11H),  3.01  (s,  3H),  3.12-3.16  (m,  2H),  3.75-3.78  (m,  2H),  6.64-6.67  (m,  2H),  7.67-7.69  (m,  2H).
【０２７６】
（実施例３５）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【化１２９】
2020007360.tif 000137
塩酸のジオキサン中６．０Ｍ溶液（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。溶液に、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例１８−ｄに記載した通りに調製した）（１３９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１７８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２０％水、８０％アセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例３５）を白色固体（２５．１ｍｇ、４２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.08  (m,  6H),  1.45-1.49  (m,  3H),  1.64-1.87  (m,  2H),  2.12-2.29  (m,  3H),  3.01-3.04  (m,  3H),  3.20-4.19  (m,
4H),  4.99-5.01  (m,  1H),  6.91-6.93  (m,  2H),  7.30-7.49  (m,  4H),  7.60-7.66  (m,  4H),  7.78-7.83  (m,  1H),  7.96-8.01  (m,  1H).
【０２７７】
スキームＸＶ：実施例３６の合成
【化１３０】
2020007360.tif 000138
メチル−２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート
【化１３１】
2020007360.tif 000139
トルエン（５０ｍＬ）中のメチル−５−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、カリウムトリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ホウ酸塩（６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）（diphenylphosophino）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を順次添加した。得られた混合物を終夜還流加熱した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル−２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（６０ｍｇ、７３％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  2.13  (s,  3H),  3.87  (s,  3H),  5.18  (s,  1H),  5.47  (s,  1H),  7.34  (dd,  J  =  10.7,  8.7  Hz,  1H),  7.81  (ddd,  J  =  8.7,  4.7,  2.6  Hz,  1H),  7.92  (dd,  J  =  7.0,  2.5  Hz,  1H).
【０２７８】
２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）安息香酸
【化１３２】
2020007360.tif 000140
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル−２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した。１．０Ｍの
塩酸水溶液で混合物のｐＨをｐＨ１に調整した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）安息香酸（５１ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７９．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７９】
２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）安息香酸
【化１３３】
2020007360.tif 000141
メタノール（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）安息香酸（６００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）安息香酸（３００ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８１．１［Ｍ−Ｈ］−。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.28  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H),  2.91-2.98  (m,  1H),  7.22-7.01  (m,  1H),  7.43  (dd,  J  =  5.4,  2.8  Hz,  1H),  7.96-7.82  (m,  1H).
【０２８０】
（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−５−イソプロピルベンズアミド）−３−メチルブタノエート
【化１３４】
2020007360.tif 000142
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（１３１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４６６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−５−イソプロピルベンズアミド）−３−メチルブタノエート（１３０ｍｇ、５３％）を濃厚な油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−イソプロピルベンズアミド）−３−メチルブタン酸
【化１３５】
2020007360.tif 000143
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−５−イソプロピルベンズアミド）−３−メチルブタノエート（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した。１．０Ｍの塩酸水溶液で、混合物のｐＨをｐＨ１に調整した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−イソプロピルベンズアミド）−３−メチルブタン酸（８０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.99-1.09  (m,  6H),  1.25-1.29  (m,  6H),  2.38-2.40  (m,  1H),  2.94-2.98  (m,  1H),  4.81-4.85  (m,  1H),  7.05-7.10  (m,
1H),  7.22-7.26  (m,  1H),  7.28-7.35  (m,  1H),  7.94-7.96  (m,  1H).
【０２８２】
（実施例３６）
（Ｒ）−２−フルオロ−５−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【化１３６】
2020007360.tif 000144
塩酸のジオキサン中６．０Ｍ溶液（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ））ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２５−ｍに記載した通りに調製した）（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−イソプロピルベンズアミド）−３−メチルブタン酸（１３９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１７８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２０％水、８０％アセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−５−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例３６）を白色固体（２５．１ｍｇ、４２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.08  (m,  6H),  1.45-1.49  (m,  3H),  1.64-1.87  (m,  2H),  2.12-2.29  (m,  3H),  3.01-3.04  (m,  3H),  3.20-4.19  (m,
4H),  4.99-5.01  (m,  1H),  6.91-6.93  (m,  2H),  7.30-7.49  (m,  4H),  7.60-7.66  (m,  4H),  7.78-7.83  (m,  1H),  7.96-8.01  (m,  1H).
【０２８３】
スキームＸＶＩ：実施例３７の合成
【化１３７】
2020007360.tif 000145
（Ｒ）−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート
【化１３８】
2020007360.tif 000146
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３００ｇ、１．３８モル）および炭酸カリウム（３８０ｇ、２．７６モル）の懸濁液に、臭化ベンジル（２３４．６ｇ、１．３８モル）を室温でゆっくりと滴下添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した後、反応を氷水（５Ｌ）でクエンチした。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエートを濃厚な黄色油状物（３６０ｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
（Ｒ）−ベンジル−２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩
【化１３９】
2020007360.tif 000147
酢酸エチル（３Ｌ）中の（Ｒ）−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（３６０ｇ、１．１６モル）の溶液に、室温で塩酸（気体）をバブリングし、出発物質が消費されるまでこれを続けた。沈殿物を濾過により収集し、固体を減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−ベンジル−２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩を白色固体（２７０ｇ、９５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
（Ｒ）−ベンジル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノエート
【化１４０】
2020007360.tif 000148
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（３０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）−ベンジル−２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（３４ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７６ｇ、２０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（５００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ベンジル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体（５４ｇ、９７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸
【化１４１】
2020007360.tif 000149
メタノール（４００ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノエート（５４ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（１ｇ、乾燥）を添加した。得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で乾燥させた。残留物を酢酸エチル：石油エーテル＝１：４で洗浄して、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体（４０ｇ、９５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４２】
2020007360.tif 000150
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−（メチルスルホニル）安息香酸（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、７５％）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
Ｎ−（４−メチルピペリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩
【化１４３】
2020007360.tif 000151
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で塩化水素（気体）をバブリングし、出発物質が消費されるまでこれを続けた。混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−メチルピペリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩を薄黄色固体（０．２６ｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
（実施例３７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１４４】
2020007360.tif 000152
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−メチルピペリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（実施例３７）を白色固体（６５ｍｇ、２２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  8.44  (t,  J  =  11.9  Hz,  1H),  8.14-8.07
(m,  1H),  8.06-7.97  (m,  4H),  7.66  (s,  1H),  7.52  (dt,  J  =  9.0,  4.7
Hz,  1H),  7.42-7.33  (m,  1H),  4.99  (dd,  J  =  9.7,  5.5  Hz,  1H),  4.23
(d,  J  =  13.9  Hz,  0.5H),  4.10-3.99  (m,  1H),  3.98-3.90  (m,  0.5H),  3.72-3.53  (m,  1H),  3.40  (ddd,  J  =  14.8,  9.0,  3.9  Hz,  0.5H),  3.29-3.21
(m,  0.5H),  3.17  (d,  J  =  4.1  Hz,  3H),  2.53  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),
2.40  (dd,  J  =  16.5,  7.7  Hz,  1H),  2.19  (td,  J  =  13.5,  6.9  Hz,  1H),  1.85-1.72  (m,  1H),  1.71-1.60  (m,  1H),  1.55  (d,  J  =  17.8  Hz,  3H),
1.10-0.96  (m,  6H). 
【０２９０】
（実施例３８）
実施例３７と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１４５】
2020007360.tif 000153
６８．６ｍｇ、収率：４４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  8.13-7.96  (m,  4H),  7.88  (t,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  16.6,  8.3  Hz,  1H),  7.50  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  4.92  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  4.25-3.99  (m,  2H),  3.72-3.55  (m,  1H),  3.44-3.22  (m,  1H),  3.29-3.21  (m,  1H),  3.17  (d,  J  =  5.8  Hz,  3H),  2.51  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  2.40  (t,  J  =  10.0  Hz,  1H),  2.24  (br,  1H),  1.82-1.74  (m,  1H),  1.71-1.59  (m,  1H),  1.54  (m,  3H),  1.06  (m,  6H).
【０２９１】
スキームＸＶＩＩ：実施例３９の合成
【化１４６】
2020007360.tif 000154
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４７】
2020007360.tif 000155
メタノール（２０ｍＬ）中の４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（５５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（
（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、６７％）を薄黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
【化１４８】
2020007360.tif 000156
塩化水素（気体）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に室温でバブリングし、出発物質が消費されるまでこれを続けた。混合物を減圧下で濃縮して、４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（０．３２ｇ、１００％）を薄黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
（実施例３９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１４９】
2020007360.tif 000157
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例３７−ｄに記載した通りに調製した）（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（実施例３９）を白色固体（５９ｍｇ、２０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  7.94  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H),  7.74-7.62  (m,  3H),  7.55-7.47  (m,  1H),  7.43-7.33  (m,  1H),  4.98  (dd,  J  =  6.9,  3.6  Hz,  1H),  3.99  (br,  1H),  3.93  (d,  J  =  14.0  Hz,  2H),  3.88-3.44  (m,  3H),  3.13  (d,  J  =  3.4  Hz,  3H),  2.18  (dq,  J  =  13.6,  6.7  Hz,  1H),  1.87-1.56  (m,  4H),  1.33  (d,  J  =  26.2  Hz,  3H),  1.08-0.99  (m,  6H).
【０２９４】
（実施例４０）
実施例３９と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１５０】
2020007360.tif 000158
１０４ｍｇ、収率５６％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  7.65  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  7.56-7.47  (m,  1H),  7.42-7.32  (m,  3H),  6.98-6.91  (m,  2H),  4.96  (dd,  J  =  12.2,  7.3  Hz,  1H),  4.36-3.97  (m,  2H),  3.89  (d,  J  =  30.3  Hz,  2H),  3.81  (d,  J  =  1.1  Hz,  3H),  3.67-3.13  (m,  2H),  2.22-2.12  (m,  1H),  1.97-1.67  (m,  4H),  1.45  (d,  J  =  35.2  Hz,  3H),  1.09-1.00  (m,  6H).
【０２９５】
（実施例４１）
実施例３９と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１５１】
2020007360.tif 000159
４．５ｍｇ、収率：４％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  8.36  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.89  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.79  (t,  J  =  6.7  Hz,  3H),  7.62  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.62-4.21  (m,  4H),  3.53  (dt,  J  =  22.8,  11.0  Hz,  1H),  3.36-3.23  (m,  3H),  3.06  (t,  J  =
11.6  Hz,  1H),  2.24  (td,  J  =  13.9,  7.0  Hz,  1H),  2.09-1.91  (m,  4H),
1.88-1.73  (m,  1H),  1.60  (d,  J  =  31.2  Hz,  3H),  1.15-0.93  (m,  6H).
【０２９６】
（実施例４２）
実施例３９と類似の方法を使用して調製した。
（Ｓ）−Ｎ−（３−メチル−１−（４−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１５２】
2020007360.tif 000160
４．２ｍｇ、収率：４％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  8.36  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.89  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.79  (t,  J  =  6.7  Hz,  3H),  7.62  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.62-4.21  (m,  4H),  3.53  (dt,  J  =  22.8,  11.0  Hz,  1H),  3.36-3.23  (m,  3H),  3.06  (t,  J  =
11.6  Hz,  1H),  2.24  (td,  J  =  13.9,  7.0  Hz,  1H),  2.09-1.91  (m,  4H),
1.88-1.73  (m,  1H),  1.60  (d,  J  =  31.2  Hz,  3H),  1.15-0.93  (m,  6H).
【０２９７】
（実施例４３）
実施例３９と類似の方法を使用して調製した。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１５３】
2020007360.tif 000161
４１．７ｍｇ、収率：４３％、外観：白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  7.89  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.61  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.38  (dd,  J  =  8.7,  2.5  Hz,  2H),  6.96  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  4.34  (dd,  J  =  43.2,  13.9  Hz,  1H),  4.11  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  3.95  (d,  J  =  27.7  Hz,  2H),  3.81  (s,  3H),  3.55  (dt,  J  =  24.8,  11.6  Hz,  1H),  3.38-3.13  (m,  1H),  2.22  (br,  1H),  2.04-1.66  (m,  4H),  1.48  (d,  J  =  38.6  Hz,  3H),  1.13-0.95  (m,  6H).
【０２９８】
分析条件：
特に断りのない限り、すべての溶媒、化学物質および試薬は商業的に入手し、精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、例えば、ＯＸＦＯＲＤ（Ｖａｒｉａｎ）などのＮＭＲにおいて３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚにて、２５℃のＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤまたはアセトン−ｄ６中で得、化学シフト（δ、ｐｐｍ）は内部標準としてのＴＭＳに対して報告した。ＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラムおよびスペクトルは、例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００−６１１０システムなどのＨＰＬＣ−ＭＳを用いて得た。分取ＨＰＬＣ装置は、例えば、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１（Ｇｉｌｓｏｎ）などのＰｒｅｐ−ＨＰＬＣおよびＰ２３０分取勾配システム（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２５％水、７５％アセトニトリル）であった。マイクロ波装置は、マイクロ波反応器、例えば、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ＳＰなどであった。
（実施例４４）
選択された化合物の生物学的特性
オートタキシンＬＰＣカスケードアッセイ
アッセイ緩衝液：
１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝９
５００ｍＭ  ＮａＣｌ
５ｍＭ  ＭｇＣｌ２
５ｍＭ  ＣａＣｌ２
０．０５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ  １００
試薬：
【表１Ａ】
2020007360.tif 000162
【０２９９】
ＨＡ１３０および試験化合物：
最大最終濃度は、ＨＡ１３０（Ｅｃｈｅｌｏｎ、Ｂ−０７０１）については１０μＭおよび試験化合物については３０μＭである。ＨＡ１３０の１ｍＭストックおよび各化合物の３ｍＭストックを１００％ＤＭＳＯ中に調製する。ＤＭＳＯ中１：３段階希釈（５μｌの化合物を１０μｌのＤＭＳＯへ移動）を実施する。２４０μｌの緩衝液を加えて、４％ＤＭＳＯ中に最高作用濃度４０μＭ（ＨＡ１３０）および１２０μＭ（試験化合物）を生成する。
【０３００】
Ａｍｐｌｉｆｌｕ  Ｒｅｄ−１００％ＤＭＳＯ中１００ｍＭから５ｍＭのストックを調製する。さらに緩衝液（８％ＤＭＳＯ）中４００μＭの作用濃度に希釈する。
【０３０１】
化合物と一緒に、これによって、２％ＤＭＳＯ最終濃度を得る。
【０３０２】
コリンオキシダーゼ／ＨＲＰ−０．８Ｕ／ｍｌ  ＣＯおよび８Ｕ／ｍｌ  ＨＲＰ。
【０３０３】
アッセイ条件：
５μｌのＡＴＸおよび５μｌの化合物を３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６７６）に加える。室温で１０分間インキュベートする。５μｌのＬＰＣを加え、プレート振盪機上で１ｈｒインキュベートする。使用の前にＣＯ／ＨＲＰおよびＡＲを調製する。２．５μｌのＣＯ／ＨＲＰ、続いて、２．５μｌのＡＲを加える。添加の順序に注意して、ＡＲの前にＣＯ／ＨＲＰ混合物である。Ｔｅｃａｎ  Ｍ１０００上で、室温で３０分の間蛍光強度（λｅｘ／λｅｍ：５３０／５９０ｎｍ）を動力学的に読み取る。
【表１−１】
2020007360.tif 000163
【表１−２】
2020007360.tif 000164
【０３０４】
追加のアッセイ：
オートタキシン阻害剤は、ヒト血漿および組織において、ならびに疾患がＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸの活性化により引き起こされ、媒介され、そして／または増殖されるようなヒト疾患を反復するために使用される動物モデルにおいて、オートタキシンを阻害することによってヒト疾患に有利な効果を示すことが予想される。文献において報告されたような疾患として、限定されないが、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、線維症、血栓症、胆汁うっ滞性掻痒症、敗血症性ショック、炎症性腸疾患、喘息、ＬＰＳ誘発性肺炎症、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患、多発性硬化症、骨発症ならびにがんが挙げられる。疾患が、ＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸ、オートタキシンおよびＬＰＡの活性化により引き起こされ、媒介され、そして／または増殖されるヒト疾患、ならびにＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸの活性化により引き起こされ、媒介され、そして／または増殖されるヒト疾患を模倣するために使用されるｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルおよび動物モデルにおけるその阻害について記載している文献の参照として、以下が挙げられる：J  Lipid  Res.２０１４年３月１８日；５５巻（７号）：１１９２〜１２１４頁、Cancer  Res、２００９年；６９巻（１３号
）、５４４１頁；The  Journal  of  Pharmacology  and  Experimental  Therapeutics
、２０１０年、３３４巻（１号）、３１０頁；PLOS  ONE、２０１４年、９巻（４号）、
ｅ９３２３０頁；Biochem.  Soc.  Trans.、２０１４年、４２巻、１２５頁；FASEB  J.
、２０１４年、２８巻（６号）、２６５５頁；Arthritis  Rheum、２０１１年、６３巻（５号）、１４０５頁；Cell  Cycle、2009年、8巻(22号)、3695頁；Mol  Carcinog、２０
０９年、４８巻（９号）、８０１頁；Clin  Cancer  Res.、２０１３年、１９巻（２３号）、６４６１頁；Annu  Rev  Pharmacol  Toxicol.、２０１０年、５０巻、１５７頁；Mol  Cancer  Ther  208、７巻（１０号）、３３５２頁；Front  Oncol.、２０１３年、３
巻、２３６頁；Biomol  Ther  (Seoul).、２０１５年、２３巻（１号）、１頁；Osteoarthritis  Cartilage、２０１５年、２３巻（２号）、３０８頁；Biochim  Biophys  Acta.、２０１５年、１８５１巻（１号）、６１頁；J  Lipid  Res.、２０１４年、５５巻（７号）、１１９２頁；FEBS  Lett.、２０１４年、５８８巻（１６号）、２７１２頁；Future  Med  Chem.、２０１３年、（１６巻）、１９３５頁；Biochim  Biophys  Acta.、２０１４年、１８４１巻（１号）、８８頁；Biochim  Biophys  Acta.、２０１３年、１８３
１巻（１号）、４２頁；Am  J  Respir  Cell  Mol  Biol.、２０１２年、４７巻（５号
）、５６３頁；Am  J  Respir  Cell  Mol  Biol.、２０１２年、４７巻（５号）、５６
６頁；Acta  Diabetol.、２０１３年、５０巻（３号）、３６３頁；Clin  Chim  Acta.、２０１２年、４１３巻（２３〜２４号）、１８１７頁；Clin  Chim  Acta.、２０１１年
、４１２巻（１３〜１４号）、１２０１頁；Life  Sci.、２００７年、８１巻（１２号）、１００９頁；Mol  Pain  2011年、７巻、３３頁;Mol  Pain、２０１０年、６巻、７８
頁；Biochimie.、２０１０年、９２巻（６号）、６９８頁；J  Pharmacol  Exp  Ther.、２０１０年、３３３巻（２号）、５４０頁；Mol  Pain.、２００９年、５巻、６４頁；Ne
uroscience、２００８年、１５２巻（２号）、２９６頁；Mol  Pain、２００８年、４巻
、６頁；J  Neuroimmunol.、２０１４年、２７３巻（１〜２号）、１２０頁；PLoS  One.、２０１３年、８巻（７号）、ｅ７０９４１頁；Nat  Rev  Rheumatol.、２０１２年、８巻（６号）、３０７頁；J  Exp  Med.、２０１２年、２０９巻（５号）、９２５頁；Curr
Opin  Investig  Drugs.、２０１０年、１１巻（５号）、５１５頁；Atherosclerosis.、２０１３年、２２９巻（１号）、１９２頁；J  Biol  Chem.、２００９年、２８４巻（１１号）、７３８５頁；Curr  Drug  Targets、２００８年、９巻（８号）、６９８頁；Gastroenterology、２０１０年、１３９巻（３号）、１００８頁；Lab  Invest.、２０１
３年、９３巻（５号）、５０８頁；J  Immunol.、２０１４年、１９２巻（３号）、８５
１頁；Am  J  Respir  Crit  Care  Med.、２０１３年、１８８巻（８号）、８８９頁；Am  J  Respir  Crit  Care  Med.、２０１３年、１８８巻（８号）、９２８頁；Cell  Metab.、２０１１年、１３巻（５号）、５９２頁；Exp  Cell  Res.、２０１４年１１月２
５日、ｐｉｉ：Ｓ００１４〜４８２７巻（１４号）００５０６〜０頁；Biochem  J.、２
０１４年、４６３巻（１号）、１５７頁；Biochim  Biophys  Acta.、２０１３年、１８
３１巻（１号）、７４頁；Hepatology、２０１２年、５６巻（４号）、１３９１頁；Biochem  Soc  Trans.、２０１２年、４０巻（１号）、３１頁；Enzyme  Res.  2011、２０１１年：１９４８５７頁。これらのアッセイのいずれも、制限なしに、本発明に関連して使用することができる。
【０３０５】
略語:
ＮＭＲ  核磁気共鳴；ＭＤＰ（Ｓ）  質量分離ＨＰＬＣ精製（システム）；ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析法；ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド；ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ  ｔｅｒｔ−ブタノール；ＡｃＯＨ  酢酸；ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール；ＤＣＥ  １，１−ジクロロエタン；ＤＣＭ  ジクロロメタン；ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；ＭｅＯＨ  メタノール；ＥｔＯＨ  エタノール；ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；ＭｅＣＮ  アセトニトリル；ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン；ＰＳ−ＤＩＥＡ  ポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン；ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ  ポリマー担持Ｐｄ（ＰＰｈ３）４；ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム；ＥＤＣ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Hydroxybenzotnazole）；ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン；ＳＥ
Ｍ−Ｃｌ  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド；ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＥＭＰＯ  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル；ＴＦＡ（Ａ）  トリフルオロ酢酸（無水物）；ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳＣＮ  トリメチルシリルシアニド；Ｍｉｎ  分；ＮＭＯ  Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド；ｈ  時間；ｄ  日；ＲＴ、Ｒ．Ｔ．、ｒ．ｔ．、ｒ．ｔまたはｒｔ  室温；およびｔＲ  保持時間。
【０３０６】
他の実施形態
本発明はその特定の実施形態に関連して記載されているが、さらなる変化形が可能であり、本出願は、本発明の原理に一般的に従い、本発明のいずれの変化形、使用または適応も網羅することを意図し、本発明の開示からのこのような逸脱は、本発明が属する技術分野内で公知であり、または従来からの慣習であり、本明細書中でこれより前に示されている本質的な特徴に適用できることが理解されている。