(57)【要約】【課題】ナノ粒子組成物、その製剤およびその使用を提供すること。【解決手段】ナノ粒子組成物、ボツリヌス毒素、および注入による投与のための少なくとも１つの賦形剤を含む、非経口投与のために製剤化された滅菌され注射可能な医薬組成物であって、前記ナノ粒子組成物が粒子の集団を含み、前記粒子の大部分が１０〜３００ナノメートルの直径を有し、前記ナノ粒子組成物が少なくとも１つの水性媒体、少なくとも１つの油、および少なくとも１つの界面活性物質を含み、界面活性物質に対する油の比率が約０．５：１〜約１：１であり、前記注入による投与のための少なくとも１つの賦形剤が、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ゼラチンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノ粒子組成物、ボツリヌス毒素、および注入による投与のための少なくとも１つの賦形剤を含む、非経口投与のために製剤化された滅菌され注射可能な医薬組成物であって、前記ナノ粒子組成物が粒子の集団を含み、前記粒子の大部分が１０〜３００ナノメートルの直径を有し、前記ナノ粒子組成物が少なくとも１つの水性媒体、少なくとも１つの油、および少なくとも１つの界面活性物質を含み、界面活性物質に対する油の比率が約０．５：１〜約１：１であり、前記注入による投与のための少なくとも１つの賦形剤が、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ゼラチンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナノ粒子組成物、その製剤およびその使用に関する。
【０００２】
本願は、２０１１年１月２４日出願の米国特許仮出願第６１／４３５，７７８号の優先権および利益を主張し、その記載内容は参照により本明細書中で援用される。
【背景技術】
【０００３】
ナノ粒子組成物は、種々の状況において有用である。ナノ粒子組成物は、それを必要とする患者に治療薬を投与することを含めて、医学的適用の状況において特に有用および／または有効であることが立証されている。ナノ粒子組成物は、治療薬の局所投与の状況で特に有用および／または有効であることが立証されている（例えば、国際特許出願ＰＣＴ  ＵＳ０６／４６２３６（２００６年１２月１日出願、２００８年４月１７日に特許文献１として公開。発明の名称「ボツリヌスナノエマルション（ＢＯＴＵＬＩＮＵＭ  ＮＡＮＯＥＭＵＬＳＩＯＮＳ）」）に；国際特許出願ＰＣＴ  ＵＳ０７／８６０１８（２００７年１１月３０日出願、２００８年６月１２日に特許文献２として公開。発明の名称「両親媒性物質ナノ粒子（ＡＭＰＨＩＰＨＩＬＩＣ  ＥＮＴＩＴＹ  ＮＡＮＯＰＡＲＴＩＣＬＥＳ）」に；および／または国際特許出願ＰＣＴ  ＵＳ０９／４８９７２（２００９年６月２６日出願、２００９年１２月３０日に特許文献３として公開。発明の名称「皮膚送達（ＤＥＲＭＡＬ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ）」を参照；これらの記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第０８／０４５１０７号
【特許文献２】国際公開第０８／０７０５３８号
【特許文献３】国際公開第０９／１５８６８７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このような障害の処置のための局所投与のために有用および／または有効であり得るナノ粒子組成物が記載されているが、しかし、障害、例えば皮膚に関連した障害のより有効な処置のための局所投与のための改良されたナノ粒子組成物が必要とされている。さらに、広範囲の障害の処置のための非局所的経路による投与のために有用および／または有効であるナノ粒子組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、本明細書中に記載されるような特定の組成物を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本発明は、ナノ粒子組成物（例えばナノエマルション）が治療薬として有用である、という認識を包含する。したがって、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含有するナノ粒子組成物、ならびにそれに関する系および方法が、本発明により意図される。エンプティナノ粒子組成物（例えば、任意の既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含有しないナノ粒子組成物）、ならびにそれに関する系および方法も、本発明により意図される。
【０００８】
国際特許出願番号ＰＣＴ  ＵＳ０６／４６２３６（２００６年１２月１日出願、２００８年４月１７日に国際公開第０８／０４５１０７号として公開。発明の名称「ボツリヌスナノエマルション（ＢＯＴＵＬＩＮＵＭ  ＮＡＮＯＥＭＵＬＳＩＯＮＳ）」）に；国際特許出願ＰＣＴ  ＵＳ０７／８６０１８（２００７年１１月３０日出願、２００８年６月１２日に国際公開第０８／０７０５３８号として公開。発明の名称「両親媒性物質ナノ粒子（ＡＭＰＨＩＰＨＩＬＩＣ  ＥＮＴＩＴＹ  ＮＡＮＯＰＡＲＴＩＣＬＥＳ）」に；および／または国際特許出願番号ＰＣＴ  ＵＳ０９／４８９７２（２００９年６月２６日出願、２００９年１２月３０日に国際公開第０９／１５８６８７号として公開。発明の名称「皮膚送達（ＤＥＲＭＡＬ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ）」（これらの記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に記載されているものなどのナノ粒子組成物は、治療薬の局所投与のために有効に用いられてきた。本発明者は、このクラスの組成物の広範な研究を行い、実施例に記載されるように、特定的にかつ予期せぬほど有用なおよび／または有益なこのような組成物のある実施形態および／またはクラスを限定する重要かつ意外な知見を得ている。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されるような特定のナノ粒子組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、油および水性分散媒質、界面活性剤、ならびに任意に独立して生物学的に活性な作用物質および／または既知の治療薬を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、１３４９オイルを含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、プロピルパラベンを含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、メチルパラベンを含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、等張塩化ナトリウム溶液を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、精製水を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、ゼラチンを含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、二塩基性リン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、濃塩酸を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、如何なるパラベンも含まない。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、メチルパラベンを含まない。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、プロピルパラベンを含まない。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、ナノエマルション（これに限定されない）を含めたナノ粒子組成物を含む。いくつかの実施形態では、ナノエマルションは、１３４９オイル、ポリソルベート８０、プロピルパラベン、等張塩化ナトリウム溶液、メチルパラベン、緩衝溶液（ゼラチン、二塩基性リン酸ナトリウム、精製水および塩酸を含む）、ならびに任意に、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含む。いくつかの実施形態では、ナノエマルションは、１３４９オイル、ポリソルベート８０、等張塩化ナトリウム溶液、緩衝溶液（ゼラチン、二塩基性リン酸ナトリウム、精製水および塩酸を含む）、ならびに任意に、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含む。いくつかの実施形態では、ナノエマルションは、油および界面活性剤を０．６７：１の比で含む。いくつかの実施形態では、ナノエマルションは、油および等張塩化ナトリウム溶液を１：１０の比で含む。いくつかの実施形態では、ナノエマルションは、界面活性剤および等張塩化ナトリウム溶液を１：１．６７の比で含む。いくつかの実施形態では、ナノエマルションは、実施例１〜２０のいずれかに記述される構成成分を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、生理食塩溶液を含む。いくつかの実施形態では、生理食塩溶液は等張塩化ナトリウム溶液を含む。いくつかの実施形態では、生理食塩溶液は、等張塩化ナトリウム溶液および／または水を含む。いくつかの実施形態では、生理食塩溶液は、等張塩化ナトリウム溶液およびメチルパラベンを含む。いくつかの実施形態では、生理食塩溶液は実施例１〜２０のいずれかに記述される構成成分を含む。
【００１３】
本発明は、提供されるナノ粒子組成物が任意の状況で用いられ得る、という認識を包含する。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、任意の利用可能な経路、例えば経口（ＰＯ）、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、動脈内、髄内、くも膜下腔内、皮下（ＳＱ）、脳室内、経皮、皮膚間、皮内、直腸（ＰＲ）、膣、腹腔内（ＩＰ）、胃内（ＩＧ）、局所および／または経皮（例えば、ローション、クリーム、粉末、軟膏、リニメント剤、ゲル、点滴剤等による）、粘膜、鼻内、頬、経腸、硝子体、および／または舌下投与を介して；気管内滴下注入、気管支滴下注入および／または吸入により；経口噴霧、鼻噴霧および／またはエアロゾルとして、および／または門脈カテーテルにより；および／またはそれらの組合せにより（これらに限定されない）、それを必要とする対象への送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、経口（ＰＯ）、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、動脈内、髄内、くも膜下腔内、皮下（ＳＱ）、脳室内、経皮、皮膚間、皮内、直腸（ＰＲ）、膣、腹腔内（ＩＰ）、胃内（ＩＧ）、局所および／または経皮（例えば、ローション、クリーム、粉末、軟膏、リニメント剤、ゲル、点滴剤等による）、粘膜、鼻内、頬、経腸、硝子体、および／または舌下投与を介して；気管内滴下注入、気管支滴下注入および／または吸入により；経口噴霧、鼻噴霧および／またはエアロゾルとして、および／または門脈カテーテルにより；および／またはそれらの組合せにより、それを必要とする対象に投与される。
【００１４】
本発明は、提供されるナノ粒子組成物が局所および／または経皮投与のために特に有用であり得る、という認識を包含する。本発明は、提供されるナノ粒子組成物が皮膚の真皮レベルへの作用物質の送達のために特に有用であり得る、という認識を包含する。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、それを必要とする対象への局所的および／または経皮送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、局所および／または経皮送達により、それを必要とする対象に投与される。
【００１５】
本発明は、予期せぬおよび／または有益な特性を有する特定のクリームおよび／またはローション製剤の意外な知見を提供する。
【００１６】
本発明は、提供されるクリームおよび／またはローション製剤が任意の状況で用いられ得る、という認識を包含する。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は、任意の利用可能な経路、例えば経口（ＰＯ）、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、動脈内、髄内、くも膜下腔内、皮下（ＳＱ）、脳室内、経皮、皮膚間、皮内、直腸（ＰＲ）、膣、腹腔内（ＩＰ）、胃内（ＩＧ）、局所および／または経皮（例えば、ローション、クリーム、粉末、軟膏、リニメント剤、ゲル、点滴剤等による）、粘膜、鼻内、頬、経腸、硝子体、および／または舌下投与を介して；気管内滴下注入、気管支滴下注入および／または吸入により；経口噴霧、鼻噴霧および／またはエアロゾルとして、および／または門脈カテーテルにより；および／またはそれらの組合せにより（これらに限定されない）、それを必要とする対象への作用物質の送達のために有用である。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は、経口（ＰＯ）、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、動脈内、髄内、くも膜下腔内、皮下（ＳＱ）、脳室内、経皮、皮膚間、皮内、直腸（ＰＲ）、膣、腹腔内（ＩＰ）、胃内（ＩＧ）、局所および／または経皮（例えば、ローション、クリーム、粉末、軟膏、リニメント剤、ゲル、点滴剤等による）、粘膜、鼻内、頬、経腸、硝子体、および／または舌下投与を介して；気管内滴下注入、気管支滴下注入および／または吸入により；経口噴霧、鼻噴霧および／またはエアロゾルとして、および／または門脈カテーテルにより；および／またはそれらの組合せにより、それを必要とする対象に投与される。
【００１７】
本発明は、提供されるクリームおよび／またはローション製剤が局所および／または経皮投与のために特に有用であり得る、という認識を包含する。本発明は、提供されるクリームおよび／またはローション製剤が皮膚の真皮レベルへの作用物質の送達のために特に有用であり得る、という認識を包含する。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は、それを必要とする対象への局所および／または経皮送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は、局所および／または経皮送達により、それを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は、それを必要とする対象への局所および／または経皮送達（例えば、上記のもの）以外の投与経路のために製剤化される。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は、局所および／または経皮送達（例えば、上記のもの）以外の投与経路により、それを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は、提供されるナノ粒子組成物とともに製剤化される。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物とともに製剤化される提供されるクリームおよび／またはローション製剤は、対象への局所投与のために有用および／または有効である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は、精製水、メチルパラベン、鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、白色ワセリンおよび乳化蝋を含む。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は、実施例１〜２０のいずれかで記述される構成成分を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されるような特定のクリームおよび／またはローション製剤を提供する。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は水を含む。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤はメチルパラベンを含む。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は鉱油を含む。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤はミリスチン酸イソプロピルを含む。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は白色ワセリンを含む。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は乳化蝋を含む。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤はプロピルパラベンを含む。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤はいずれのパラベンも含まない。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤はメチルパラベンを含まない。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤はプロピルパラベンを含まない。
【００２０】
本発明は、提供されるクリームおよび／またはローション製剤が、対象への投与のための、ナノ粒子組成物、例えば本明細書中に記載されるようなものを製剤化するために特に有用であり得る、という認識を包含する。本発明は、提供されるクリームおよび／またはローション製剤が、対象への投与のための、ナノエマルション、例えば本明細書中に記載されるものを製剤化するために特に有用であり得る、という認識を包含する。
【００２１】
クリームおよび／またはローション製剤が、本明細書中に記載されるような特定の提供されるナノ粒子組成物とともに製剤化される場合、意外なおよび／または予期せぬ結果が達成され得る、ということを本発明は提供する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、提供されるナノ粒子組成物および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、本明細書中に記載されるような、提供されるナノ粒子組成物、生理食塩溶液および提供されるクリームおよび／またはローション製剤の混合物を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、ナノ粒子組成物を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、提供されるクリームおよび／またはローション製剤を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、提供されるナノ粒子組成物および提供されるクリームおよび／またはローション製剤の両方を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、提供されるナノ粒子組成物を含むが、しかし提供されるクリームおよび／またはローション製剤を含まない。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、提供されるクリームおよび／またはローション製剤を含むが、しかし提供されるナノ粒子組成物を含まない。
【００２４】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、例えば、任意の投与経路、例えば経口（ＰＯ）、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、動脈内、髄内、くも膜下腔内、皮下（ＳＱ）、脳室内、経皮、皮膚間、皮内、直腸（ＰＲ）、膣、腹腔内（ＩＰ）、胃内（ＩＧ）、局所および／または経皮（例えば、ローション、クリーム、粉末、軟膏、リニメント剤、ゲル、点滴剤等による）、粘膜、鼻内、頬、経腸、硝子体、および／または舌下投与；気管内滴下注入、気管支滴下注入および／または吸入による；経口噴霧、鼻噴霧および／またはエアロゾルとして、および／または門脈カテーテルによる；および／またはそれらの組合せ（これらに限定されない）のための、提供されるナノ粒子組成物および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、局所および／または経皮（例えば、ローション、クリーム、粉末、軟膏、リニメント剤、ゲル、点滴剤等による）投与のための、提供されるナノ粒子組成物および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤の混合物を含む。
【００２５】
本発明は、本明細書中に記載されるような提供される組成物（例えば、提供されるナノ粒子組成物；クリームおよび／またはローション製剤；提供されるナノ粒子組成物およびクリームおよび／またはローション製剤の組合せ等）のいずれかを用いて症状または障害を処置するための方法を提供する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、このような方法は、疾患、症状または障害を蒙っているか、および／またはそれに罹り易い患者への提供される組成物の投与を伴う。いくつかの実施形態では、このような方法は、皮膚の真皮層に関連した疾患、症状または障害を蒙っているか、および／またはそれに罹り易い患者への提供されるナノ粒子組成物の投与を伴う。いくつかの実施形態では、このような方法は、疾患、症状または障害を蒙っているか、および／またはそれに罹り易い患者へのエンプティナノ粒子組成物（例えば、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含有しないナノ粒子組成物）の投与を伴う。いくつかの実施形態では、このような方法は、疾患、症状または障害を蒙っているか、および／またはそれに罹り易い患者への、少なくとも１つの既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含むナノ粒子組成物の投与を伴う。いくつかの実施形態では、このような方法は、疾患、症状または障害を蒙っているか、および／またはそれに罹り易い患者への、提供されるクリームおよび／またはローション製剤とともに製剤化されるナノ粒子組成物および／または少なくとも１つの既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質の投与を伴う。いくつかの実施形態では、このような方法は、任意の利用可能な経路、例えば経口（ＰＯ）、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、動脈内、髄内、くも膜下腔内、皮下（ＳＱ）、脳室内、経皮、皮膚間、皮内、直腸（ＰＲ）、膣、腹腔内（ＩＰ）、胃内（ＩＧ）、局所および／または経皮（例えば、ローション、クリーム、粉末、軟膏、リニメント剤、ゲル、点滴剤等による）、粘膜、鼻内、頬、経腸、硝子体、および／または舌下投与；気管内滴下注入、気管支滴下注入および／または吸入による；経口噴霧、鼻噴霧および／またはエアロゾルとして、および／または門脈カテーテルによる；および／またはそれらの組合せ（これらに限定されない）を介した提供される組成物の投与を伴う。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本発明は、任意の症状または障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されるようなある組成物が、生物学的関連標的部位（例えば、特定の器官、組織、細胞等）に効率的かつ特異的な活性作用物質の制御送達を達成し得る、ということを実証する。いくつかの実施形態では、本発明は、他の区域への送達に関連した有意の副作用を伴わずに、ある生物学的関連標的部位における治療効果の制御送達および／または達成を実証する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本発明は、上皮および／または真皮構造物（例えば、汗腺、皮脂腺、毛包等）に関連した症状または障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されるような提供される組成物（例えば、提供されるナノ粒子組成物；クリームおよび／またはローション製剤；提供されるナノ粒子組成物およびクリームおよび／またはローション製剤の組合せ等）が、真皮に効率的かつ特異的に活性作用物質を送達し得るということを、そして本明細書中に記載されるような提供される組成物が対象の皮膚への投与時に治療効果を有し得るということを実証する。いくつかの実施形態では、本発明は、他の区域への（例えば、真皮下または真皮外構造物への、および／または真皮以外の組織への）送達に関連した有意の副作用を伴わない、治療効果の真皮送達および／または達成を実証する。
【００２９】
本発明は、本明細書中に記載されるような提供される組成物（例えば、提供されるナノ粒子組成物；クリームおよび／またはローション製剤；提供されるナノ粒子組成物およびクリームおよび／またはローション製剤の組合せ等）を患者に投与することにより症状または障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されるような提供されるナノ粒子組成物（例えば、ナノエマルション）を含有する組成物を患者に投与することにより症状または障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、投与は限局的投与である。いくつかの実施形態では、限局的投与は局所投与である。いくつかの実施形態では、限局的投与は注射である。いくつかの実施形態では、投与は全身投与である。いくつかの実施形態では、全身投与は注射である。いくつかの実施形態では、全身投与は局所投与である。いくつかの実施形態では、全身投与は経口投与である。概して、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含むナノ粒子組成物に関しては、症状または障害を処置するために十分である量の治療薬が所望の標的部位に（例えば、上皮および／または真皮構造物に）送達されるよう、このようなナノ粒子組成物は整えられ、構築される。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、所望の作用部位への投与時に所望の治療効果を達成するよう、（例えば作用物質の選択および／または組合せ、組成物の構造等により）整えられ、構築される。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、所望の作用部位（例えば、皮膚の表面、真皮等）の内側および／または外側で望ましくない臨床作用を誘導しないよう、整えられ、構築される。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、全身作用を有するよう、整えられ、構築される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、全身送達が達成されるよう、製剤化されおよび／または送達され得る；いくつかの実施形態では、提供される組成物は、限局的送達が達成されるが、しかし全身的送達は達成されないよう、製剤化されおよび／または送達され得る。
【００３１】
本発明の開示は、提供される組成物を用いた真皮への治療薬（特に、大型生物学的作用物質、例えばボツリヌス毒素）の有効かつ効率的送達を具体的に実証する。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、臨床的に有意の副作用を伴わずに本明細書中に記載されるような組成物を投与することを包含する方法を提供する。一例として、局所送達が意図される場合、臨床的に有意の副作用としては、望ましくない全身性副作用、真皮の下にある神経組織への損傷（例えば、ニューロン麻痺）、筋肉に及ぼす望ましくない作用（例えば、筋肉麻痺）、および／または治療薬の好ましくない血中レベル等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明は、一般ナノ粒子組成物と比較して、提供される組成物（例えば、提供されるナノ粒子組成物および／または提供されるクリームおよび／またはローション製剤）の意外な利益および／または能力を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、ナノ粒子組成物および／またはクリームおよび／またはローション製剤の観察される活性に寄与する提供される組成物中に存在する単数または複数の構成成分を同定するための技法を提供する。ナノ粒子構造物とは無関係な観察結果を達成し得る構成成分（単数または複数）をこのような技法が同定する範囲で、本発明は、提供される組成物の１つ以上の個々の構成成分を含有する組成物の、医療における、そして特に真皮性構造物（例えば、汗腺、皮脂腺、毛包等）に関連した症状または障害の処置における使用も提供する。本明細書中で用いる場合、「提供される組成物」は、ナノ粒子組成物および／またはクリームおよび／またはローション製剤の１つ以上の個々の構成成分を含有し得る。
【００３３】
この出願は、種々の特許および非特許出版物に言及する（これらすべての記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。
【００３４】
即ち、本発明の要旨は、
〔１〕ナノ粒子組成物、ボツリヌス毒素、および注入による投与のための少なくとも１つの賦形剤を含む、非経口投与のために製剤化された滅菌され注射可能な医薬組成物であって、前記ナノ粒子組成物が粒子の集団を含み、前記粒子の大部分が１０〜３００ナノメートルの直径を有し、前記ナノ粒子組成物が少なくとも１つの水性媒体、少なくとも１つの油、および少なくとも１つの界面活性物質を含み、界面活性物質に対する油の比率が約０．５：１〜約１：１であり、前記注入による投与のための少なくとも１つの賦形剤が、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ゼラチンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物
に関する。
【発明の効果】
【００３５】
本発明により、ナノ粒子組成物、その製剤およびその使用が提供され得る。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
定義
擦過：「擦過」という用語は、本明細書中で用いる場合、皮膚の上部層を変質し、崩壊し、除去し、または破壊するといういずれかの意味を指す。いくつかの実施形態では、擦過は、皮膚の上部層を変質し、崩壊し、除去し、または破壊する機械的手段を指す。いくつかの実施形態では、擦過は、皮膚の上部層を変質し、崩壊し、除去し、または破壊する化学的手段を指す。２〜３の例を挙げると、剥離剤、微細粒子（例えば、マグネシウムまたはアルミニウム粒子）、酸（例えば、アルファ−ヒドロキシ酸またはベータ−ヒドロキシ酸）および／またはアルコール等の作用物質が擦過を引き起こし得る。概して、浸透増強剤、例えばＤｏｎｏｖａｎ（例えば、米国特許出願公開番号２００４／００９１８０および２００５／１７５６３６参照）、ならびにＧｒａｈａｍ（例えば、米国特許第６，９３９，８５２号および米国特許出願公開番号２００６／０９３６２４参照）（これらの記載内容はともに、参照により本明細書中で援用される）等により記載されたものは、擦過を引き起こすと予期される。もちろん、特定の作用物質は、ある濃度で存在するかまたは１つ以上の他の作用物質と関連する場合、擦過を引き起こし得るが、しかし異なる環境下では擦過を引き起こし得ない、と当業者は理解する。したがって、特定の物質が「擦過作用物質」であるか否かは、状況によって決まる。擦過は、例えば皮膚の赤さまたは刺激の観察、および／または皮膚の組織学的検査によって、角質層の変質、崩壊、除去または糜爛を示すことにより、当業者により容易に査定され得る。
【００３７】
投与：「投与」という用語は、本明細書中で用いる場合、対象への提供される組成物の送達および／または投与を指し、任意の特定の経路に限定されず、むしろ、医学界により適切であると許容可能な任意の経路を指す。例えば、本発明は、経口（ＰＯ）、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、動脈内、髄内、くも膜下腔内、皮下（ＳＱ）、脳室内、経皮、皮膚間、皮内、直腸（ＰＲ）、膣、腹腔内（ＩＰ）、胃内（ＩＧ）、局所および／または経皮（例えば、ローション、クリーム、リニメント剤、粉末、軟膏、ゲル、点滴剤、消臭剤、制汗剤、日焼け止め剤等による）、粘膜、鼻内、頬、経腸、硝子体、舌下投与；気管内滴下注入、気管支滴下注入および／または吸入による；経口噴霧、鼻噴霧および／またはエアロゾルとして、および／または門脈カテーテルによる；および／またはそれらの組合せ（これらに限定されない）を含めた送達または投与の経路を意図する。
【００３８】
アミノ酸：本明細書中で用いる場合、「アミノ酸」という用語は、その最も広い意味で、ポリペプチド鎖に組み入れられ得る任意の化合物および／または物質を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は天然アミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸である；いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ−アミノ酸である；いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ−アミノ酸である。「標準アミノ酸」は、天然ペプチド中に一般に見出される２０個の標準Ｌ−アミノ酸のうちのいずれかを指す。「非標準アミノ酸」は、それが合成的に調製されるか、天然供給源から得られるかにかかわらず、標準アミノ酸以外の任意のアミノ酸を指す。アミノ酸は、ペプチド中のカルボキシ−および／またはアミノ末端アミノ酸を含めて、メチル化、アミド化、アセチル化、および／またはその活性に悪影響を及ぼさずにペプチドの循環半減期を変え得る他の化学基による置換によって修飾され得る。アミノ酸は、ジスルフィド結合に関与し得る。「アミノ酸」という用語は「アミノ酸残基」と互換的に用いられ、遊離アミノ酸および／またはペプチドのアミノ酸残基を指す。それが遊離アミノ酸を指すか、ペプチドの残基を指すかは、当該用語が用いられる状況から明らかになる。
【００３９】
動物：本明細書中で用いる場合、「動物」という用語は、動物界の任意の成員を指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、発生の任意の段階でのヒトを指す。一実施形態では、「動物」は、発生の任意の段階での非ヒト動物を指す。ある実施形態では、非ヒト動物は哺乳動物（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類および／またはブタ）である。いくつかの実施形態では、動物としては、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、および／または蠕虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、動物はトランスジェニック動物、遺伝子工学処理動物、および／またはクローンであり得る。
【００４０】
およそ：本明細書中で用いる場合、数に関する「およそ」または「約」という用語は、一般的に、別記しない限り、当該数のいずれかの方向（より大きいかまたはより小さい）で５％、１０％、１５％または２０％の範囲内に入る数を含むよう解釈され、そうでない場合は、状況から明白である（但し、このような数が考え得る値の０％未満かまたは１００％を超える場合は除く）。
【００４１】
生物学的に活性な作用物質：本明細書中で用いる場合、「生物学的に活性な作用物質」という語句は、生物学的系および／または生物体において活性を有する任意の物質を指す。例えば、生物体に投与される場合に、その生物体に及ぼす生物学的作用を有する物質は、生物学的に活性であると考えられる。いくつかの実施形態では、物質（例えば、ポリペプチド、核酸、抗体等）が生物学的に活性である場合、物質全体の少なくとも１つの生物学的活性を共有するその物質の部分は、典型的には「生物学的に活性な」部分として言及される。
【００４２】
ボツリヌスナノ粒子組成物：「ボツリヌスナノ粒子組成物」という用語は、本明細書中で用いる場合、少なくとも１つのナノ粒子がボツリヌス毒素を含む本明細書中に記載される任意のナノ粒子組成物を指す。ボツリヌス毒素は、ナノ粒子の内部、ナノ粒子表面、および／またはナノ粒子の境界を限定するミセル膜内に存在し得る。
【００４３】
ボツリヌス毒素：「ボツリヌス毒素」という用語は、本明細書中で用いる場合、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）により産生される任意の神経毒素を指す。別記しない限り、当該用語は、適切な活性（例えば、筋弛緩活性）を保持するこのような神経毒素の断片または部分（例えば、軽鎖および／または重鎖）を包含する。「ボツリヌス毒素」という語句は、本明細書中で用いる場合、ボツリヌス毒素血清型Ａ型、Ａｂ型、Ａｆ型、Ｂ型、Ｂｆ型、Ｃ１型、Ｃ２型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型およびＧ型；その突然変異体；その変異体；その断片；その特徴的部分；および／またはその融合体を包含する。いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素は、Ｓａｋａｇｕｃｈｉ，  １９８２，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．，  １９：１６５；および／またはＳｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｉｍｍｕｎ．，  ７３：５４５０（これらの記載内容はともに、参照により本明細書中で援用される）に記載された亜型のいずれかとして存在する。ボツリヌス毒素は、本明細書中で用いる場合、ボツリヌス毒素複合体（すなわち、例えば３００、６００および９００ｋＤ複合体）ならびに精製（すなわち、例えば単離）ボツリヌス毒素（すなわち、例えば約１５０ｋＤ）の両方も包含する。「精製ボツリヌス毒素」は、ボツリヌス毒素複合体を構成するタンパク質を含めて他のタンパク質から単離されるかまたは実質的に単離されるボツリヌス毒素と定義される。精製毒素は、純度８０％超、純度８５％超、純度９０％超、純度９５％超、純度９８％超、および／または純度９９％超であり得る。本発明は、ボツリヌス毒素の如何なる特定の供給源にも限定されない、と当業者は理解する。例えば、本発明に従って用いるためのボツリヌス毒素は、ボツリヌス菌から単離され得るし、化学的に合成され得るし、組換え的に産生され得る（すなわち、宿主細胞またはボツリヌス菌以外の生物体において）等といった具合である。
【００４４】
化粧品製剤：「化粧品製剤」という用語は、美顔特性を有する１つ以上の作用物質を含有する局所的に適用される組成物に言及するために本明細書中で用いられる。２〜３の例を挙げると、化粧品製剤は、皮膚柔軟剤；栄養ローション型乳濁液、クレンジングローション、クレンジングクリーム、スキンミルク、エモリエントローション、マッサージクリーム、エモリエントクリーム、メイクアップ基剤、口紅、顔用パックまたは顔用ゲル、清浄剤製剤、例えばシャンプー、リンス、身体用洗浄剤、ヘアトニックまたは石鹸、および／または皮膚科学的組成物、例えばローション、軟膏、ゲル、クリーム、パッチ、消臭剤、制汗剤および／またはスプレーであり得る。
【００４５】
クリーム：「クリーム」という用語は、典型的には、皮膚への適用のために製剤化される展性のある組成物を指す。クリームは、典型的には、油および／または脂肪酸ベースのマトリックスを含有する。本発明により製剤化されるクリームはナノ粒子を含有し、局所投与時に皮膚を通して実質的に完全に（例えばこのようなナノ粒子を）浸透し得る。このようなクリームは、組み入れられる物質のための（例えば、１つ以上の既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質のための）担体としても作用し得る。
【００４６】
分散媒：「分散媒」という用語は、本明細書中で用いる場合、粒子（例えば、エンプティナノ粒子、および／または１つ以上の既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含有するナノ粒子）が分散される液体媒質を指す。概して、分散液は、少なくとも２つの不混和性物質が組み合わされる場合に形成される。「水中油型」分散液は、油性粒子が水性分散媒内に分散されるものである。「油中水型」分散液は、水性粒子が油性分散媒内に分散されるものである。分散液は、任意の２つの不混和性媒質から形成され、水性および油性媒質の組合せに厳密に限定されない、と当業者は理解する。したがって、「分散媒」という用語は、それが「水性」および「油性」部類を指すことが一般的であるにもかかわらず、任意の分散媒に広く当てはまる。
【００４７】
被包される：「被包される」（「被包する」または「被包している」も含む）という用語は、被包された存在物が別の物質により完全に取り囲まれる、ということを意味するために本明細書中で用いられる。一例を挙げると、生物学的活性作用物質（例えばボツリヌス毒素）は、ナノ粒子組成物内に被包され得る。このような被包は、例えばナノ粒子組成物（例えば、ナノエマルション）の生成中に、例えばミクロ流動化中に達成され得る。別の例を挙げると、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質は、乳濁液中のエンプティナノ粒子内に被包されない。
【００４８】
エンプティナノ粒子組成物：「エンプティナノ粒子組成物」という用語は、本明細書中で用いる場合、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含まないナノ粒子組成物を指す。
【００４９】
相同性：本明細書中で用いる場合、「相同性」という用語は、重合体分子間の、例えばポリヌクレオチド分子（例えばＤＮＡ分子および／またはＲＮＡ分子）間の、および／またはポリペプチド分子間の全体的関連性を指す。いくつかの実施形態では、重合体分子は、それらの配列が、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一である場合、互いに「相同」であるとみなされる。いくつかの実施形態では、重合体分子は、それらの配列が、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％類似する場合、互いに「相同」であるとみなされる。
【００５０】
同一性：本明細書中で用いる場合、「同一性」という用語は、重合体分子間の、例えばポリヌクレオチド分子（例えばＤＮＡ分子および／またはＲＮＡ分子）間の、および／またはポリペプチド分子間の全体的関連性を指す。例えば２つの核酸配列の同一性パーセントの算定は、最適比較目的のために２つの配列を一列に並べることにより実施され得る（例えば、最適アラインメントのために第一および第二核酸配列のうちの一方または両方にギャップが導入され得るし、非同一配列は比較目的のために無視され得る）。ある実施形態では、比較目的のために一列に並べられる配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％である。次いで、対応するヌクレオチド位置でのヌクレオチドが比較される。第一配列におけるある位置が第二配列における対応する位置と同一ヌクレオチドにより占められる場合には、分子はその位置で同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップの数および各ギャップの長さを勘定に入れて、配列により共有される同一位置の数の一関数であり、これは、２つの配列の最適アラインメントのために導入される必要がある。２つの配列の間の配列の比較および同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて成し遂げられ得る。例えば２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＭｅｙｅｒｓとＭｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ，  １９８９，  ４：  １１−１７）のアルゴリズムを用いて決定され得る（これは、ＰＡＭ１２０重量残基表、ギャップ長ペナルティー１２およびギャップペナルティー４を用いて、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み入れられている）。２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、代替的には、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスを用いたＧＣＧソフトウェアパッケージにおけるＧＡＰプログラムを用いて決定され得る。
【００５１】
と一緒に：本明細書中で用いる場合、「〜と一緒に送達される」および／または「〜と一緒に投与される」という語句は、２つ以上の物質または作用物質の同時送達および／または同時投与を指す。いくつかの実施形態では、本発明によれば、当該語句は、ナノ粒子および／または提供されるナノ粒子組成物を伴う生物学的活性作用物質の送達に関して本明細書中で用いられる。物質または作用物質は、ナノ粒子および／またはナノ粒子組成物と組み合わされる場合；ナノ粒子により被包されるかまたは完全に取り囲まれる場合；ナノ粒子ミセル膜内に包埋される場合；および／またはナノ粒子ミセル膜の外表面と会合される場合、ナノ粒子と一緒に送達される。ナノ粒子および／またはナノ粒子組成物と一緒に送達されるべき物質または作用物質は、ナノ粒子および／またはナノ粒子組成物と共有的に結合されることもされないこともある。ナノ粒子および／またはナノ粒子組成物と一緒に送達されるべき物質または作用物質は、吸着力によりナノ粒子および／またはナノ粒子組成物に付着されることも、されないこともある。いくつかの実施形態では、本発明によれば、エンプティナノ粒子を含む組成物と、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含む別の組成物との同時投与に関して、当該語句が本明細書中で用いられる。このような実施形態では、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質は、エンプティナノ粒子組成物の一部ではないが、その代わりに、対象に別々に投与される（例えば別個の組成物として、あるいはエンプティナノ粒子組成物と一緒に混合されるか、および／または製剤化されて。いくつかの実施形態では、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質は、ナノ粒子組成物のナノ粒子中に組み入れられない；いくつかの実施形態では、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質は、ナノ粒子組成物のナノ粒子内に被包されない；いくつかの実施形態では、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質は、そうでなければ、ナノ粒子組成物のナノ粒子と会合していない）。
【００５２】
独立して活性な生物学的活性作用物質：「独立して活性な生物学的活性作用物質」という用語は、作用物質が本明細書中に記載されるようなナノ粒子組成物中に存在しても、存在しなくても、生物学的活性を示す作用物質を指す。いくつかの実施形態では、作用物質の１つ以上の特定の生物学的活性は、ナノ粒子組成物において改良される；いくつかの実施形態では、作用物質の１つ以上の生物学的活性は、ナノ粒子組成物において改良されない。
【００５３】
単離された：本明細書中で用いる場合、「単離された」という用語は、（１）最初に生成される場合（自然状態においても、および／または実験的設定においても）、それが会合される構成成分のうちの少なくともいくつかから分離されているか、および／または（２）人の手により生成され、調製され、および／または製造されている物質および／または存在物を指す。単離物質および／または存在物は、それらが最初に会合された他の構成成分の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれ以上から分離され得る。いくつかの実施形態では、単離物質および／または存在物は、純度が９０％より高い、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％である。
【００５４】
既知の治療薬：本明細書中で用いる場合、「既知の治療薬」という用語は、例えば皮膚構造に（例えば、汗腺、皮脂腺、毛包等に）及ぼす特定の生物学的作用を有することが、ナノ粒子組成物中にそれが組み入れられる前に、既知である生物学的活性作用物質を記述する。いくつかの実施形態では、既知の治療薬は、例えば皮膚構造に（例えば、汗腺、皮脂腺、毛包等に）及ぼす特定の生物学的作用を有することが、本出願の提出前に、既知である生物学的活性作用物質を記述する。汗腺に及ぼす特定の生物学的作用を有することが知られている既知の治療薬の例としては、塩化アルミニウム、アルミニウムクロロハイドレート、アルミニウムクロロハイドレックス化合物、アルミニウムジクロロハイドレート、アルミニウムジクロロハイドレックス化合物、アルミニウムセスキクロロハイドレート、アルミニウムセスキクロロハイドレックス化合物、アルミニウム・ジルコニウムテトラクロロハイドレックスｇｌｙ、アルミニウム・ジルコニウムトリクロロハイドレックスｇｌｙ、アンモニウムミョウバン、硫酸アルミニウム化合物、アルミニウム・ジルコニウム化合物、ボツリヌス毒素、経口医薬品（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、グリコピロレート等）、抗コリン作動薬（例えば、オキシブチニン、グリコピロレート、臭化プロパンテリン、ベンズトロピン等）、ベータ遮断薬、抗うつ薬、抗不安薬、タルク、ベビーパウダー、および／またはその組合せが挙げられる。皮脂腺に及ぼす特定の生物学的作用を有することが知られている既知の治療薬の例としては、ボツリヌス毒素、清浄剤または石鹸、局所的殺細菌剤（例えば、過酸化ベンゾイル、トリクロサンおよび／またはグルコン酸クロルヘキシジン）、局所的抗生物質（例えば、外用エリスロマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリン等）、経口抗生物質（例えば、エリスロマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ライムサイクリン、トリメトプリム等）、ホルモン療法薬（例えば、エストロゲン／プロゲステロン経口避妊薬、低用量スピロノラクトン、コルチゾン等）、角質溶解薬（すなわち、ケラチン塞栓孔を溶解する物質）、過酸化ベンゾイル、局所的レチノイド（例えば、トレチノイン［ＲＥＴＩＮ−Ａ（登録商標）］、アダパレン［ＤＩＦＦＥＲＩＮ（登録商標）］およびタザロテン［ＴＡＺＯＲＡＣ（登録商標）］、レチノール、イソトレチノイン等）、経口レチノイド（例えば、イソトレチノイン［ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標）、ＡＭＮＥＳＴＥＥＭ（商標）、ＳＯＴＲＥＴ（商標）、ＣＬＡＲＡＶＩＳ（商標）］）、レチノイン酸、抗座瘡活性を有する天然物質（例えば、アロエベラ、アルナ、ハルディ［すなわち、ターメリック］、パパイヤ等）、アゼライン酸（商標名：ＡＺＥＬＥＸ（商標）、ＦＩＮＡＣＥＡ（登録商標）、ＦＩＮＥＶＩＮ（登録商標）、ＳＫＩＮＯＲＥＮ等）、抗炎症薬（例えば、ナプロキセン、イブプロフェン、ロフェコキシブ等）、ニコチンアミド（すなわち、ビタミンＢ３）、ティーツリーオイル（メラロイカ油）、アミノレブリン酸、アジトロマイシン、メチルアミノレブリン酸塩、ナディフロキサシン、ＰＲＫ１２４、タラロゾール、ジレウトン、ロフェコキシブ、亜鉛、Ｋｒｏｗｃｈｕｋ  （２０００，  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，  ４７：８４１−８５７；この記載内容は参照により本明細書中で援用される）および／またはＪｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，  ６２：１８２３−１８３０および１８３５−１８３６；この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されている作用物質、および／またはその組合せが挙げられる。毛包に及ぼす特定の生物学的作用を有することが知られている既知の治療薬の例としては、ミノキシジル（ＲＯＧＡＩＮＥ（登録商標）／ＲＥＧＡＩＮＥ（登録商標））、フィナステリド（ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標））、デュタステリド（ＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標））、抗アンドロゲン薬（例えば、ケトコナゾール、フルコナゾール、スピロノラクトン等）、ノコギリヤシ、カフェイン、銅ペプチド、ニトロキシドスピンラベルＴＥＭＰＯおよびＴＥＭＰＯＬ、不飽和脂肪酸（例えば、ガンマリノレン酸）、ヘッジホッグ・アゴニスト、アゼライン酸および亜鉛の組合せ、ツルドクダミ、カボチャ種子、トレチノイン、亜鉛、セイヨウイラクサ、Ｔｅｍｐｏｌアルコールベースのゲル（例えば、ＭＴＳ−０１等）、Ａｌｄａｒａ、アレファセプト、ＡＳ１０１、ビマトプロスト、カプサイシン、エファリズマブ、ＦＫ５０６、ＧＰ１１０４６、ＧＰ１１５１１、ヒドロキシクロロキン、ラタノプロスト、ＭＫ０９０６、ロキシスロマイシン、タルグレチン・ゲル  １％、テトラペプチドアルデヒドプロテアソーム阻害剤（例えば、ＮＥＯＳＨ１０１等）、および／またはその組合せが挙げられる。
【００５５】
ミクロ流動化される：本明細書中で用いる場合、「ミクロ流動化される」という用語は、高剪断力に曝露されることを意味する。いくつかの実施形態では、高剪断力へのこのような曝露は、高圧への曝露により成し遂げられる；いくつかの実施形態では、高圧は約１５，０００ｐｓｉ〜約２６，０００ｐｓｉの範囲内である；いくつかの実施形態では、高剪断力へのこのような曝露は、キャビテーションにより成し遂げられる。いくつかの実施形態では、高剪断力へのこのような曝露は、例えばマイクロフルイダイザー（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ／ＭＦＩＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）または均一ナノ粒子組成物を作製するのに有用であり得るその他の同様の装置といった機器に試料を通すことにより成し遂げられる。いくつかの実施形態では、約１０分未満の時間の間、高剪断力に曝露することにより、試料はミクロ流動化される。いくつかの実施形態では、その時間は、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２または約１分未満である。いくつかの実施形態では、時間は、約１〜約２分の範囲内である。いくつかの実施形態では、時間は約３０秒である。いくつかの実施形態では、高剪断力への単一回曝露により、試料は「ミクロ流動化」される；このような実施形態は、「単回通過」ミクロ流動化として言及される。
【００５６】
ナノエマルション：乳濁液は、「通常はコロイドサイズより大きい液滴で、不混和性液体中に乳化剤を伴うかまたは伴わずに分散される液体からなる系」（Ｍｅｄｌｉｎｅ  Ｐｌｕｓ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，  Ｍｅｒｒｉａｍ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  （２００５））として当該技術分野で伝統的に定義されている。「ナノエマルション」という用語は、本明細書中で用いる場合、液滴（または粒子）のうちの少なくともいくつかがナノメートルサイズ範囲の直径を有する乳濁液を指す。当業者に理解されるように、ナノエマルションは、マイクロエマルション液滴または粒子の１０００分の１の液滴または粒子を特徴とする。
【００５７】
ナノ粒子：本明細書中で用いる場合、「ナノ粒子」という用語は、１０００ナノメートル（ｎｍ）未満の直径を有する任意の粒子を指す。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、米国国立科学財団により定義されるように、３００ｎｍ未満の直径を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、米国国立衛生研究所により定義されるように、１００ｎｍ未満の直径を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子はミセルであって、この場合、それらは、ミセル膜によりバルク溶液から分離される封入区画を含む。「ミセル膜」は、空間または区画を取り囲み、封入するために（例えば、管腔を限定するために）集合した両親媒性存在物を含む。
【００５８】
ナノ粒子組成物：本明細書中で用いる場合、「ナノ粒子組成物」という用語は、少なくとも１つのナノ粒子を含有する任意の物質を指す。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物はナノ粒子の均一集合体である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は分散液または乳濁液である。概して、分散液または乳濁液は、少なくとも２つの不混和性物質が組み合わされる場合に形成される。「水中油型」分散液は、油性（または疎水性または非極性）粒子が水性分散媒内に分散されるものである。「油中水型」分散液は、水性（または親水性または極性）粒子が油性分散媒内に分散されるものである。分散液は任意の２つの不混和性媒質から形成され、水性および油性媒質の組合せに厳密に限定されない、と当業者は理解する。したがって、「分散媒」という用語は、「水性」および「油性」部類を指すことが一般的であるにもかかわらず、任意の分散媒に広範に当てはまる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物はナノエマルションである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物はミセルを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、米国特許第７，７６３，６６３号（２０１０年７月２７日発行；発明の名称「多糖含有ブロックコポリマー粒子およびその使用（ＰＯＬＹＳＡＣＣＨＡＲＩＤＥ−ＣＯＮＴＡＩＮＩＮＧ  ＢＬＯＣＫ  ＣＯＰＯＬＹＭＥＲ  ＰＡＲＴＩＣＬＥＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ）」（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されたような粒子を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０６／０２６９１８（２００６年７月１１日出願、国際公開第０８／０１０７８８号（２００８年１月２４日）として公開；発明の名称「ナノエマルションを製造しおよび使用するための組成物および方法（ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＭＡＫＩＮＧ  ＡＮＤ  ＵＳＩＮＧ  ＮＡＮＯＥＭＵＬＳＩＯＮＳ）」）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されたようなナノエマルションを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０６／４６２３６（２００６年１２月１日出願、国際公開第０８／０４５１０７号（２００８年４月１７日）として公開；発明の名称「ボツリヌスナノエマルション（ＢＯＴＵＬＩＮＵＭ  ＮＡＮＯＥＭＵＬＳＩＯＮＳ）」）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されたようなナノエマルションを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／８６０１８（２００７年１１月３０日出願、国際公開第０８／０７０５３８号（２００８年６月１２日）として公開；発明の名称「両親媒性存在物ナノ粒子（ＡＭＰＨＩＰＨＩＬＩＣ  ＥＮＴＩＴＹ  ＮＡＮＯＰＡＲＴＩＣＬＥＳ）」）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されたような両親媒性存在物ナノ粒子を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／６５３２９（２００８年５月３０日出願、国際公開第０８／１５１０２２号（２００８年１２月１１日）として公開；発明の名称「核酸ナノ粒子およびその使用（ＮＵＣＬＥＩＣ  Ａ��ＩＤ  ＮＡＮＯＰＡＲＴＩＣＬＥＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＦＯＲ）」）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されたような粒子を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／８６０４０（２００７年１１月３０日出願、国際公開第０８／１４０５９４号（２００８年１１月２０日）として公開；発明の名称「ペプチドナノ粒子およびその使用（ＰＥＰＴＩＤＥ  ＮＡＮＯＰＡＲＴＩＣＬＥＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＦＯＲ）」）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されたような粒子を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０９／４８９７２（２００９年６月２６日出願、国際公開第０９／１５８６８７号（２００９年１２月３０日）として公開；発明の名称「皮膚送達（ＤＥＲＭＡＬ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ）」）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されたような粒子を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は安定している。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、ナノ粒子と一緒に送達されるべき１つ以上の生物学的活性作用物質を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物はエンプティナノ粒子組成物である（例えば、それらはいかなる既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質も含有しない）。
【００５９】
〜を夾雑されない：「〜を夾雑されない」という語句は、ナノ粒子組成物に言及するために本明細書中で用いられる場合、「〜を実質的に含まない」と同義であり、列挙物質の約５０％以下を含有するナノ粒子組成物を記述する。例えば、ナノ粒子組成物が、その直径が記述範囲外である粒子を「実質的に含まない」といわれる場合には、その組成物中の粒子の約５０％以下が範囲外の直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の２５％以下が範囲外である。いくつかの実施形態では、粒子の２０％以下、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％またはそれ未満が、記述範囲外の直径を有する。
【００６０】
核酸：本明細書中で用いる場合、「核酸」という用語は、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖に組み入れられるかまたは組み入れられ得る任意の化合物および／または物質を指す。いくつかの実施形態では、核酸は、ホスホジエステル結合を介してオリゴヌクレオチド鎖中に組み入れられるかまたは組み入れられ得る化合物および／または物質である。いくつかの実施形態では、「核酸」は、個々の核酸残基（例えばヌクレオチドおよび／またはヌクレオシド）を指す。いくつかの実施形態では、「核酸」は、個々の核酸残基を含むオリゴヌクレオチド鎖を指す。本明細書中で用いる場合、「オリゴヌクレオチド」および「ポリヌクレオチド」という用語は、互換的に用いられ得る。いくつかの実施形態では、「核酸」はＲＮＡ、ならびに一本鎖および／または二本鎖ＤＮＡおよび／またはｃＤＮＡを包含する。さらに、「核酸」、「ＤＮＡ」、「ＲＮＡ」という用語、および／または類似の用語は、核酸類似体、例えばホスホジエステル主鎖以外を有する類似体を包含する。例えば、いわゆる「ペプチド核酸」（当該技術分野で既知であり、主鎖中のホスホジエステル結合の代わりにペプチド結合を有する）は、本発明の範囲内であるとみなされる。「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」という用語は、互いの変性バージョンであり、および／または同一アミノ酸配列をコードするすべてのヌクレオチド配列を包含する。タンパク質および／またはＲＮＡをコードするヌクレオチド配列は、イントロンを含み得る。核酸は、天然供給源から精製され、組換え発現系を用いて産生され、そして任意に精製され、化学的に合成されるなどであり得る。適切な場合、例えば化学的合成分子の場合、核酸は、ヌクレオシド類似体、例えば化学修飾塩基または糖、主鎖修飾等を有する類似体を含み得る。核酸配列は、別記しない限り、５’→３’方向で示される。「核酸セグメント」という用語は、長い核酸配列の一部分である核酸配列に言及するために本明細書中で用いられる。多数の実施形態において、核酸セグメントは、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の残基を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、天然ヌクレオシド（例えば、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシンおよびデオキシシチジン）；ヌクレオシド類似体（例えば、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、３−メチルアデノシン、５−メチルシチジン、Ｃ−５プロピニル−シチジン、Ｃ−５プロピニル−ウリジン、２−アミノアデノシン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−プロピニル−ウリジン、Ｃ５−プロピニル−シチジン、Ｃ５−メチルシチジン、２−アミノアデノシン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニンおよび２−チオシチジン）；化学的修飾塩基；生物学的修飾塩基（例えば、メチル化塩基）；介在塩基；修飾糖（例えば、２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、アラビノースおよびヘキソース）；および／または修飾リン酸基（例えば、ホスホロチオエートおよび５’−Ｎ−ホスホルアミダイト結合）であるかまたはそれらを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、具体的には、化学的に修飾されていない核酸（例えば、ポリヌクレオチドおよび残基、例えばヌクレオチドおよび／またはヌクレオシド）を意味する「非修飾核酸」に関する。
【００６１】
患者：本明細書中で用いる場合、「患者」または「対象」という用語は、例えば実験、診断、予防、化粧および／または治療目的のために、提供される組成物が投与され得る任意の生物体を指す。典型的患者としては、動物（例えば、哺乳動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類およびヒト）が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。
【００６２】
薬学的に許容可能な：「薬学的に許容可能な」という用語は、本明細書中で用いる場合、健全な医学的判断の範囲内で、合理的利益／危険比に相応する、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいはその他の問題または合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適している作用物質を指す。
【００６３】
プレミックス：本明細書中で用いる場合、「プレミックス」という用語は、本発明によるナノ粒子組成物を生成するためにその後用いられる構成成分の任意の組合せを指す。例えばプレミックスは、高剪断力に付されると、本発明によるナノ粒子を生成する成分の任意の集合体である。いくつかの実施形態では、プレミックスは２つ以上の不混和性溶媒を含有する。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ナノ粒子に自己集合する構成成分を含有する。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ミセルに自己集合する構成成分を含有する。いくつかの実施形態では、プレミックスは、同時係属中ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／８６０１８（２００７年１１月３０日出願、国際公開第０８／０７０５３８号（２００８年６月１２日）として公開；発明の名称：「両親媒性存在物ナノ粒子（ＡＭＰＨＩＰＨＩＬＩＣ  ＥＮＴＩＴＹ  ＮＡＮＯＰＡＲＴＩＣＬＥＳ）」に記載されたような１つ以上の両親媒性存在物を含有する。いくつかの実施形態では、プレミックスは、１つ以上の既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含有する。いくつかの実施形態では、プレミックスは、いかなる既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質も含有しない。いくつかの実施形態では、プレミックスは、掻き混ぜられ、混合され、および／または撹拌される；いくつかの実施形態では、プレミックスは、高剪断力に付される前に、掻き混ぜられ、混合されおよび／または撹拌される。いくつかの実施形態では、プレミックスは、少なくとも１つの可溶化構成成分（すなわち、溶液中に存在する少なくとも１つの構成成分）を含む；いくつかのこのような実施形態では、プレミックスは、このような可溶化が達成された後に、高剪断力に付される。
【００６４】
純粋な：本明細書中で用いる場合、物質および／または存在物は、それが他の構成成分を実質的に含まないならば、「純粋」である。例えば、約９０％より多くの特定の物質および／または存在物を含有する調製物は、典型的には、純粋な調製物であるとみなされる。いくつかの実施形態では、物質および／または存在物は、純度が少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％である。
【００６５】
難治性の：「難治性の」という用語は、本明細書中で用いる場合、開業医により普通に観察されるような提供される組成物の投与後の予期される臨床的効果に応答しない任意の対象を指す。
【００６６】
自己投与：「自己投与」という用語は、本明細書中で用いる場合、医学的指示を必要とせずに、対象が、彼または彼女自身に組成物を投与する能力を有する状況を指す。いくつかの実施形態では、自己投与は、臨床的設定外で実施され得る。一例を挙げると、いくつかの実施形態では、顔面化粧用クリームは、自宅で被験者により投与され得る。
【００６７】
剪断力：本明細書中で用いる場合、「剪断力」という用語は、物質の面に対して垂直である力とは対照的に、物質の面に対して平行または接線方向である力を指す。いくつかの実施形態では、組成物は、均一ナノ粒子組成物を生成するために、高剪断力に曝露される。高剪断力を生じるために、当該技術分野で既知の任意の方法が用いられ得る。いくつかの実施形態では、高剪断力を生じるためにキャビテーションが用いられる。いくつかの実施形態では、高剪断力を生じるために高圧均質化が用いられる。代替的または付加的には、高剪断力は、高圧、例えば約１５，０００ｐｓｉへの曝露により与えられ得る。いくつかの実施形態では、このような高圧は、約１８，０００ｐｓｉ〜約２６，０００ｐｓｉの範囲内である；いくつかの実施形態では、それは約２０，０００ｐｓｉ〜約２５，０００ｐｓｉの範囲内である。いくつかの実施形態では、そして一例を挙げると、高剪断力を生じるために、マイクロフルイダイザー（登録商標）プロセッサー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ／ＭＦＩＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）または他の同様の装置が用いられる。マイクロフルイダイザー（登録商標）プロセッサーは、ナノ規模範囲へのサイズ低減のために、高速で（典型的には５０ｍ／ｓ〜３００ｍ／ｓの範囲で）、マイクロチャンネル（典型的には、７５ミクロンのオーダーの寸法を有する）に通して組成物を加速することにより、高圧を、およびその結果生じる高剪断速度を提供する。流体がマイクロチャンネルを出ると、それは、反対のマイクロチャンネルからのジェットと衝突するジェットを形成する。チャンネル中で、流体は、慣用的技法のものより高い大きさのオーダーである高剪断（１０７ｌ／ｓまで）を経験する。ジェット衝突は、サブミクロンレベルでの混合を生じる。したがって、このような装置では、高剪断および／または衝撃は、粒子サイズ低減および多相の混合を達成し得る。いくつかの実施形態では、試料は、約１０分未満の時間の間、高剪断力に曝露される。いくつかの実施形態では、その時間は、約９分未満、約８分、約７分、約６分、約５分、約４分、約３分、約２分または約１分未満である。いくつかの実施形態では、その時間は、約１分〜約２分の範囲内である；いくつかの実施形態では、その時間は約１分未満である；いくつかの実施形態では、その時間は約３０秒である。いくつかの実施形態では、試料は、高剪断力への単一回曝露により「ミクロ流動化」される；このような実施形態は、「単回通過」ミクロ流動化として本明細書中で言及される。
【００６８】
類似性：本明細書中で用いる場合、「類似性」という用語は、重合体分子間の、例えばポリヌクレオチド分子（例えばＤＮＡ分子および／またはＲＮＡ分子）間の、および／またはポリペプチド分子間の、全体的関連性を指す。互いとの重合体分子の類似性パーセントの算定は、同一性パーセントの算定と同様に実施され得るが、但し、類似性パーセントの算定は、当該技術分野で理解されるような保存的置換を考慮する。
【００６９】
小分子：概して、「小分子」は、約５キロダルトン（ｋＤ）未満のサイズの分子である。いくつかの実施形態では、小分子は、約４ｋＤ未満、３ｋＤ、約２ｋＤまたは約１ｋＤ未満である。いくつかの実施形態では、小分子は、約８００ダルトン（Ｄ）未満、約６００Ｄ、約５００Ｄ、約４００Ｄ、約３００Ｄ、約２００Ｄまたは約１００Ｄである。いくつかの実施形態では、小分子は、約２０００ｇ／ｍｏｌ未満、約１５００ｇ／ｍｏｌ未満、約１０００ｇ／ｍｏｌ未満、約８００ｇ／ｍｏｌ未満または約５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、小分子は非重合体である。いくつかの実施形態では、本発明によれば、小分子は、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、多糖、糖タンパク質、プロテオグリカン等でない。
【００７０】
安定な：「安定な」という用語は、本明細書中の提供される組成物に適用される場合、組成物が、経時的にそれらの物理的構造（例えば、サイズ範囲および／または粒子の分布）のうちの１つ以上の態様を保持する、ということを意味する。いくつかの実施形態では、安定なナノ粒子組成物は、平均粒子サイズ、最大粒子サイズ、粒子サイズの範囲、および／または粒子サイズの分布（すなわち、意図されるサイズを上回る、および／または意図されるサイズ範囲外の粒子のパーセンテージ）が経時的に保持されるものである。いくつかの実施形態では、その時間は、少なくとも約１時間である；いくつかの実施形態では、その時間は約５時間、約１０時間、約１日、約１週間、約２週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約８ヶ月、約１０ヶ月、約１２ヶ月、約２４ヶ月、約３６ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、その時間は、約１日〜約２４ヶ月、約２週間〜約１２ヶ月、約２ヶ月〜約５ヶ月等の範囲内である。例えば、ナノエマルション粒子の一集団が長期保存、温度変化および／またはｐＨ変化に付され、そして組成物中のナノ粒子の大多数が記述範囲内の直径（例えば、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍ）を保持する場合、ナノ粒子組成物は安定である。いくつかのこのような集団に関して、大多数は約５０％より大きく、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％またはそれ以上である。本発明のいくつかの実施形態では、提供される組成物が既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含む場合、治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質（例えば、ボツリヌス毒素）の濃度が、意図された条件組下で意図された時間に亘って組成物中で保持されるならば、提供される組成物は安定であるとみなされる。本発明のいくつかの実施形態では、提供される組成物が少なくとも１つの治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含む場合、治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質（例えば、ボツリヌス毒素）の濃度が、意図された条件組下で意図された時間に亘って組成物中で保持されるならば、提供される組成物は安定であるとみなされる。本発明のいくつかの実施形態では、提供される組成物が治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含む場合、活性作用物質（例えば、ボツリヌス毒素）の生物学的利用能が意図された条件組下で意図された時間に亘って組成物中で保持されるならば、提供される組成物は安定であるとみなされる。当業者に理解されるように、ナノエマルション中の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質の生物学的利用能は、いくつかの実施形態では、活性型（分解されないか、そうでなければ不活性化されない）の作用物質の量または濃度を反映し得る；いくつかの実施形態では、生物学的利用能は、活性作用物質の量または濃度とは無関係であり得る。すなわち、いくつかの実施形態では、生物学的利用能は保持され得るが、しかし量または濃度は増大する（例えば試験レベルのＸ％まで）かまたは低減する（例えば、開始レベルのＹ％に下がる）。
【００７１】
実質的に：本明細書中で用いる場合、「実質的に」という用語は、当該特質または特性の全体的またはほぼ全体的範囲または程度を示す定性的条件を指す。生物学的および化学的現象は、たとえ完了するか、および／または完了に向けて進行するかあるいは確固たる結果を達成するかまたは回避するとしても、きわめてまれである、と当業者は理解する。「実質的に」という用語は、したがって、多くの生物学的および化学的現象に内在する完全性の潜在的不足を取り込むために、本明細書で使用される。
【００７２】
〜を実質的に含まない：ナノ粒子組成物は、その組成物中の粒子の約５０％以下が範囲外の直径を有する場合、その直径が記述範囲外である粒子を「実質的に含まない」といわれる。いくつかの実施形態では、粒子の２５％以下は範囲外である。いくつかの実施形態では、粒子の２０％以下、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％またはそれ以下が、記述範囲外の直径を有する。
【００７３】
〜を蒙っている：疾患、障害または症状（例えば、任意の疾患、障害または症状、例えば本明細書中に記載される任意の疾患、障害または症状（これらに限定されない））を「蒙っている」個体は、疾患、障害または症状を有すると診断されているかまたはその徴候を示す。いくつかの実施形態では、例示的疾患、障害または症状としては、汗腺または皮脂腺に関連した症状、例えば座瘡；多汗症；好ましくない発汗；臭汗症；体臭；色汗症；抜け毛；乾癬；紫外線角膜炎；皮膚感染症；湿疹性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎等）；過剰皮脂産生障害；熱傷；レイノー現象；紅斑性狼瘡；高色素沈着障害；低色素沈着障害；皮膚癌等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
〜に罹り易い：疾患、障害または症状（例えば任意の疾患、障害または症状、例えば本明細書中に記載される任意の疾患、障害または症状（これらに限定されない））に「罹り易い」個体は、疾患、障害または症状を発症する危険がある。いくつかの実施形態では、疾患、障害または症状に罹り易い個体は、疾患、障害または症状の任意の徴候を示さない。いくつかの実施形態では、疾患、障害または症状に罹り易い個体は、疾患、障害または症状を有すると診断されたことがない。いくつかの実施形態では、疾患、障害または症状に罹り易い個体は、疾患、障害または症状の発症に関連した条件に曝露されたことがある個体である（例えば、その個体は、感染作因に曝露されたことがある；その個体は、疾患、障害および／または症状を引き起こすと考えられる環境的危害に曝露されたことがある、等）。いくつかの実施形態では、疾患、障害および／または症状を発症する危険は、集団ベースの危険である（例えば、個体は、疾患、障害および／または症状に関連した遺伝子および／または対立遺伝子を保有する）。
【００７５】
症候が低減される：本発明によれば、特定の疾患、障害または症状の１つ以上の症候が大きさ（例えば、強さ、重症度等）または頻度を低減される場合、「症候は低減される」。分かり易くするために、特定の症候の開始の遅延は、その症候の頻度を低減する１つの形態であるとみなされる。２〜３の例を挙げると、当該症状が座瘡である場合、選定区域における１つ以上の傷の強さ（例えば直径、容積等）および／または重症度（例えば、赤さ、炎症応答等）が低減される場合、および／または全体的傷の数が低減される場合（例えば対象の顔面、背部等における）、その症状の症候は低減される。当該症状が多汗症および／または好ましくない発汗である場合には、対象が低発汗を生じると、症候は低減される。本発明は、症候が除去される症例のみに限定される、というものではない。本発明は、具体的には、１つ以上の症候が、完全に除去されるというわけではないが、低減される（そして対象の症状がそれにより「改善」される）ような処置を意図する。
【００７６】
治療的有効量：本明細書中で用いる場合、「治療的有効量」という用語は、疾患、障害および／または症状に罹患しているかまたは罹患し易い集団に投与される場合に、疾患または障害および／または症状を処置するために十分である量を意味する。いくつかの実施形態では、治療的有効量は、疾患または障害および／または症状の１つ以上の徴候の発生率および／または重症度を低減し、および／またはその開始を遅延する量である。「治療的有効量」という用語は、実際、特定の個体において達成されるべき上で首尾のよい処置を必要とするわけではない、と当業者は理解する。むしろ、治療的有効量は、このような処置を必要とする患者に投与される場合、有意数の対象において特定の所望の薬理学的応答を提供する量であり得る。具体的には、特定の対象は、実際、「治療的有効量」に対して「難治性」であり得る、と理解される。一例を挙げると、難治性対象は、臨床的効能が得られないような低生物学的利用能を有し得る。一実施形態では、治療的有効量に言及することは、１つ以上の特定の組織で測定されるような量に言及することであり得る。一実施形態において、治療的に有効な作用物質は、単回用量で製剤化されるかおよび／または投与され得る、と当業者は理解する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な作用物質は、用量投与レジメンの一部として、複数回用量で製剤化され得るかおよび／または投与され得る。
【００７７】
治療薬：本明細書中で用いる場合、「治療薬」という語句は、対象に投与される場合に、治療的作用を有するか、および／または所望の生物学的および／または薬理学的作用を引き出す任意の作用物質を指す。
【００７８】
毒性溶媒：本明細書中で用いる場合、「毒性溶媒」という用語は、動物の組織を変質し、崩壊し、除去し、または破壊し得る任意の物質を指す。当業者に理解されるように、動物の組織は、生細胞、死細胞、細胞外マトリックス、細胞接合部、生物学的分子等を包含し得る。２〜３の例を挙げると、毒性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトイミド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、テトラメチルホルムアミド、アセトン、アセテートおよびアルカンが挙げられる。
【００７９】
処置：本明細書中で用いる場合、「処置」（「処置する」または「処置している」も含む）という用語は、特定の疾患または障害および／または症状の１つ以上の症候または特徴を、部分的にまたは完全に、緩和し、改善し、軽減し、抑制し、その開始を遅延し、その重症度を低減し、および／またはその発生率を低減する物質（例えば、提供される組成物）の任意の投与を指す。このような処置は、関連疾患または障害および／または症状の徴候を示さない対象についての、および／または疾患または障害および／または症状の初期徴候のみを示す対象についてのものであり得る。代替的または付加的には、このような処置は、関連疾患または障害および／または症状の１つ以上の確立された徴候を示す対象についてのものであり得る。いくつかの実施形態では、処置は、関連疾患または障害および／または症状に罹患していると診断された対象についてのものであり得る。いくつかの実施形態では、処置は、関連疾患または障害および／または症状の発症の危険増大と統計学的に相関する１つ以上の感受性因子を有することが知られている対象についてのものであり得る。
【００８０】
均一：「均一」という用語は、ナノ粒子に関して本明細書中で用いられる場合、個々のナノ粒子が特定範囲の粒子直径サイズを有するナノ粒子組成物を指す。例えば、いくつかの実施形態では、均一ナノ粒子組成物は、最小直径と最大直径との間の差が約６００ｎｍ、約５５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約４５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約９０ｎｍ、約８０ｎｍ、約７０ｎｍ、約６０ｎｍ、約５０ｎｍまたはそれ未満を超えないものである。いくつかの実施形態では、均一提供されるナノ粒子組成物内の粒子（例えば、空の粒子、および／または１つ以上の既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含有する粒子）は、約６００ｎｍ、約５５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約４５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１３０ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１１５ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約９０ｎｍ、約８０ｎｍまたはそれ以下より小さい直径を有する。いくつかの実施形態では、均一提供されるナノ粒子組成物内の粒子（例えば、空の粒子、および／または１つ以上の既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含有する粒子）は、約１０ｎｍおよび約６００ｎｍの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態では、均一提供されるナノ粒子組成物内の粒子は、約１０ｎｍおよび約３００ｎｍ、約１０ｎｍおよび約２００ｎｍ、約１０ｎｍおよび約１５０ｎｍ、約１０ｎｍおよび約１３０ｎｍ、約１０ｎｍおよび約１２０ｎｍ、約１０ｎｍおよび約１１５ｎｍ、約１０ｎｍおよび約１１０ｎｍ、約１０ｎｍおよび約１００ｎｍ、または約１０ｎｍおよび約９０ｎｍの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物内の粒子は、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１３０ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１１５ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１００ｎｍまたは約９０ｎｍより下である平均粒子サイズを有する。いくつかの実施形態では、平均粒子サイズは、約１０ｎｍおよび約３００ｎｍ、約５０ｎｍおよび約２５０ｎｍ、約６０ｎｍおよび約２００ｎｍ、約６５ｎｍおよび約１５０ｎｍ、約７０ｎｍおよび約１３０ｎｍの範囲内である。いくつかの実施形態では、平均粒子サイズは、約８０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態では、平均粒子サイズは、約９０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態では、均一提供されるナノ粒子組成物内の粒子の大部分が、特定サイズより小さいか、または特定範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態では、大多数は、組成物中の粒子の５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、均一ナノ粒子組成物は、試料のミクロ流動化により達成される。いくつかの実施形態では、均一ナノ粒子組成物は、試料の単回通過ミクロ流動化により達成される。いくつかの実施形態では、均一ナノ粒子組成物は、高剪断力への曝露により、例えばミクロ流動化により調製される。
【００８１】
好ましくない副作用：本明細書中で用いる場合、「好ましくない副作用」という用語は、所望のおよび／または意図された作用でない、および／または患者にとって不快である患者への物質の投与に関連した１つ以上の作用および／または症候を指す。好ましくない副作用の例としては、疼痛；挫傷；斑状出血；血腫；ボツリヌス中毒；好ましくない全身性作用；投与物質の望ましくない血中レベル；下層の神経組織への損傷（例えば、神経麻痺）；筋肉に及ぼす好ましくない作用（例えば、筋肉麻痺）；インフルエンザ様症候；罹患率；死亡率；体重の変化；酵素レベルの変化；顕微鏡的、肉眼的および／または生理学的レベルで検出される病理学的変化；感染症；出血；炎症；瘢痕；機能損失；局所的血流の変化；発熱；倦怠感；奇形発生；肺高血圧症；卒中；心疾患；心臓発作；神経疾患；悪心；嘔吐；眩暈；下痢；頭痛；皮膚炎；口渇；常用癖；流産；妊娠中絶；子宮出血；先天性異常；出血；心臓血管性疾患；難聴；腎損傷および／または腎不全；肝臓損傷および／または肝不全；痴呆；抑うつ；糖尿病；勃起不全；緑内障；抜け毛；貧血；不眠症；乳酸アシドーシス；黒皮症；血栓症；陰茎強直；横紋筋融解症；癲癇発作；傾眠；食欲増大；食欲減退；性欲増大；性欲減退；遅発性ジスキネシア；非腋窩発汗；注射部位疼痛および出血；咽頭炎；頚部疼痛；背部疼痛；掻痒；不安；濾胞閉塞；および／またはその組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、提供される組成物（例えば、提供されるナノ粒子組成物、例えばエンプティナノ粒子組成物、および／または１つ以上の既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含有するナノ粒子組成物；クリームおよび／またはローション製剤；提供されるナノ粒子組成物とクリームおよび／またはローション製剤の組合せ等）の局所投与は、同じ物質の非局所投与（例えば、注射、経口投与等）に比して、好ましくない副作用を約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％または約１００％低減する。
【００８２】
本発明は、本明細書中に記載されるような特定の組成物を提供する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は提供されるナノ粒子組成物を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物は提供されるクリームおよび／またはローション製剤を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、提供されるナノ粒子組成物および提供されるクリームおよび／またはローション製剤を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、提供されるナノ粒子組成物を含むが、しかし提供されるクリームおよび／またはローション製剤を含まない。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、提供されるクリームおよび／またはローション製剤を含むが、しかし提供されるナノ粒子組成物を含まない。
【００８４】
本発明は、本明細書中に記載されるような特定のナノ粒子組成物を提供する。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、油および水性分散媒、界面活性剤、ならびに任意に独立して生物学的に活性な作用物質および／または既知の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載される個々の特定の成分を含有するナノ粒子組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載される成分の特定の組合せ（例えば、実施例のいずれか１つに記載される配合法）を含有するナノ粒子組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、特定の構造的および／または機能的属性を有するナノ粒子組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、提供されるナノ粒子組成物の１つ以上の予期せぬおよび／または意外な利点および／または異例の特質を実証する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されるナノ粒子組成物は、一般用医薬品（ＯＴＣ）製品、例えば消臭剤および制汗剤（これらに限定されない）に用いられ得る。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されるナノ粒子組成物は、処方箋調剤に用いられ得る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本発明は、障害または症状の処置のための本明細書中に記載される特定のナノ粒子組成物の使用を伴う方法を提供する。いくつかの実施形態では、このような方法は、本明細書中に記載されるような任意の利用可能な投与経路による提供されるナノ粒子組成物の投与を伴う。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されるような特定のクリームおよび／またはローション製剤を提供する。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は、対象に送達されるべき任意の作用物質の任意の経路による投与のために有用であり得る。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は、対象に送達されるべき任意の作用物質の局所投与のために有用であり得る。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は、対象へのナノ粒子組成物の投与のために有用であり得る。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は、対象への提供されるナノ粒子組成物の投与のために有用であり得る。
【００８８】
提供されるナノ粒子組成物
本発明は、例えば治療目的のために、医療状況において特に有効および／または有用である特定のナノ粒子組成物を提供する。本発明は、種々の投与経路を介して、それを必要とする対象への作用物質の投与のために特に有効および／または有用である特定のナノ粒子組成物を提供する。
【００８９】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、等張塩化ナトリウム溶液を含む水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、実質的に等張塩化ナトリウム溶液からなる水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、等張塩化ナトリウム溶液からなる水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、ゼラチンを含む水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、リン酸ナトリウムを含む水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、精製水を含む水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、塩酸を含む水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、ゼラチン、リン酸ナトリウム、精製水および塩酸を含む水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、実質的にゼラチン、リン酸ナトリウム、精製水および塩酸からなる水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、ゼラチン、リン酸ナトリウム、精製水および塩酸からなる水性分散媒を含む。
【００９０】
分散媒として、または本発明に従って分散されるべき媒質として用いられ得る適切な油性媒質も、当業者は十分に承知している。いくつかの実施形態では、油は、１つ以上の脂肪酸群またはその塩を含み得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸群は、可消化、置換または非置換炭化水素を含み得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸群は、Ｃ６−Ｃ５０脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸群は、Ｃ６−Ｃ２０脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸群は、Ｃ６−Ｃ１６脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸群は、Ｃ６−Ｃ１２脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸群は、Ｃ６脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸群は、Ｃ８脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸群は、Ｃ１０脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸群は、Ｃ１２脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸群は不飽和であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸群は一価不飽和であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸群は多価不飽和であり得る。いくつかの実施形態では、不飽和脂肪酸群の二重結合はシス立体配座であり得る。いくつかの実施形態では、不飽和脂肪酸の二重結合はトランス立体配座であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸群は、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸および／またはその組合せのうちの１つ以上であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸群は、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、アルファリノレン酸、ガンマリノレン酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、エルカ酸および／またはその組合せのうちの１つ以上であり得る。
【００９１】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、中鎖トリグリセリド（例えば、６〜１２個の炭素原子を含む脂肪酸、例えばカプリル酸、オクタン酸、カプリン酸、デカン酸、ラウリン酸など。これらは、いくつかの実施形態では、ヤシ油またはパーム核油から得られる）を含むか、実質的にそれからなるか、またはそれからなる油性分散媒を含む。中鎖トリグリセリドの例としては、一価不飽和および／または多価不飽和ダイズ油、ヤシ油、キャノーラ油、ベニバナ油、オリーブ油、コーン油、綿実油、亜麻仁油、ベニバナ油、ヤシ油、落花生油、亜麻仁油、ヒマワリ油、米糠油、ゴマ油、ナタネ油、ココアバター、アーモンド油、カシュー油、ヘーゼルナッツ油、モンゴンゴナッツ油、アサイー油、ルリジサ種子油、月見草油、イナゴマメ莢油、アマランス油、アップルシード油、アーティチョーク油、アボカド油、ババス油、ベン油、ボルネオ脂、ココアバター、オナモミ油、コーフン油、ディカ油、グレープシード油、大麻油、カポック種子油、ケナフ種子油、ラッレマンチア油、マルーラ油、メドウフォーム種子油、カラシ油、パパイヤ種子油、エゴマ種子油、ペキ油、芥子油、プルーン核油、キノア油、茶実油、シッスル油、ショクヨウカヤツリ油、トマト種子油、コムギ胚芽油、ラブラファック（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ  １３４９オイル、シリコーン油、鉱油、ラウロイルマクロゴール−６グリセリド、ラウロイルポリオキシル−６グリセリド、オレオイルマクロゴール−６グリセリド、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルマクロゴール−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリグリセリル−３ジオレアート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、ジエチレングリコールモネチルエーテル、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリドおよび／またはその組合せが挙げられる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、油は、飽和、一価不飽和および／または多価不飽和の短鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、超長鎖脂肪酸および／またはその組合せであるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態では、超長鎖脂肪酸の例としては、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファリノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸および／またはその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
いくつかの実施形態では、油は、短鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリドおよび／またはその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、短鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖トリグリセリドは、飽和、一価不飽和および／または多価不飽和ダイズ油、ヤシ油、キャノーラ油、ベニバナ油、オリーブ油、コーン油、綿実油、亜麻仁油、ベニバナ油、ヤシ油、落花生油、亜麻仁油、ヒマワリ油、米糠油、ゴマ油、ナタネ油、ココアバター、アーモンド油、カシュー油、ヘーゼルナッツ油、マカダミア油、モンゴンゴナッツ油、ペカン油、松実油、ピスタチオ油、サチャインチ油、クルミ油、ヒョウタン油、バッファローカボチャ油、バターナットカボチャ種子油、カボチャ種子油、スイカ種子油、アサイー油、ブラックカラント種子油、ルリジサ種子油、月見草油、イナゴマメ莢油、アマランス油、アンズ油、アンズ核油、アップルシード油、アルガン油、アーティチョーク油、アボカド油、ババス油、ベン油、ボルネオ脂、ケープチェストナット油、カッシア油、ココアバター、オナモミ油、コーフン油、コリアンダー種子油、ディカ油、グレープシード油、大麻油、カポック種子油、ケナフ種子油、ラッレマンチア油、マルーラ油、メドウフォーム種子油、カラシ油、ナツメグバター、オクラ種子油、パパイヤ種子油、エゴマ種子油、ペキ油、芥子油、プルーン核油、キノア油、ラムティル油、ロイレ油、茶実油、シッスル油、ショクヨウカヤツリ油、トマト種子油、コムギ胚芽油、ラディッシュ油、アツケシソウ油、アブラギリ油、藻類油、コパイバ油、ｈｏｎｇｅ油、ジャトロファ油、ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｎｕｔ油、ＷＬ  １３４９オイル、シリコーン油、鉱油、ラウロイルマクロゴール−６グリセリド、ラウロイルポリオキシル−６グリセリド、オレオイルマクロゴール−６グリセリド、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルマクロゴール−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリグリセリル−３ジオレアート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、ジエチレングリコールモネチルエーテル、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリドおよび／またはその組合せからなる群から選択される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、油剤は、飽和、一価不飽和および／または多価不飽和ダイズ油、ヤシ油、キャノーラ油、ベニバナ油、オリーブ油、コーン油、綿実油、亜麻仁油、ベニバナ油、ヤシ油、落花生油、亜麻仁油、ヒマワリ油、米糠油、ゴマ油、ナタネ油、ココアバター、アーモンド油、カシュー油、ヘーゼルナッツ油、マカダミア油、モンゴンゴナッツ油、ペカン油、松実油、ピスタチオ油、サチャインチ油、クルミ油、ヒョウタン油、バッファローカボチャ油、バターナットカボチャ種子油、カボチャ種子油、スイカ種子油、アサイー油、ブラックカラント種子油、ルリジサ種子油、月見草油、イナゴマメ莢油、アマランス油、アンズ油、アンズ核油、アップルシード油、アルガン油、アーティチョーク油、アボカド油、ババス油、ベン油、ボルネオ脂、ケープチェストナット油、カッシア油、ココアバター、オナモミ油、コーフン油、コリアンダー種子油、ディカ油、グレープシード油、大麻油、カポック種子油、ケナフ種子油、ラッレマンチア油、マルーラ油、メドウフォーム種子油、カラシ油、ナツメグバター、オクラ種子油、パパイヤ種子油、エゴマ種子油、ペキ油、芥子油、プルーン核油、キノア油、ラムティル油、ロイレ油、茶実油、シッスル油、ショクヨウカヤツリ油、トマト種子油、コムギ胚芽油、ラディッシュ油、アツケシソウ油、アブラギリ油、藻類油、コパイバ油、ｈｏｎｇｅ油、ジャトロファ油、ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｎｕｔ油、ＷＬ  １３４９オイル、シリコーン油、鉱油、ラウロイルマクロゴール−６グリセリド、ラウロイルポリオキシル−６グリセリド、オレオイルマクロゴール−６グリセリド、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルマクロゴール−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリグリセリル−３ジオレアート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、ジエチレングリコールモネチルエーテル、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、ベルガモット、カデ、カミツレ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマ、肉桂、タラ肝臓、コーヒー、エミュー、ユーカリ、魚類、ゲラニオール、ヒソップ、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツエアクベバ、アオイ、マンゴー種子、ミンク、オレンジ、オレンジラフィー、パーム核、モモ核、ローズマリー、ビャクダン、サザンカ、キダチハッカ、サジー、シアバター、ティーツリー、ツバキ、ベチバー、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、ジエチルセバケート、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、および／またはその組合せであるか、またはそれらを含む。
【００９５】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、１３４９オイルを含む油剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、実質的に１３４９オイルからなる油剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、１３４９オイルからなる油剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、ダイズ油を含む油剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、実質的にダイズ油からなる油剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物はダイズ油からなる油剤を含む。
【００９６】
２つの不混和性媒質のほかに、提供されるナノ粒子組成物は、例えば１つ以上の界面活性剤または乳化剤を含み得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、両親媒性存在物であるかまたはそれを含み、この場合、典型的には存在物の対置する末端に親水性部分と疎水性部分を含有する。いくつかの実施形態では、両親媒性存在物は、親水性頭部と疎水性尾部を有するといわれている。いくつかの実施形態では、両親媒性存在物は、荷電（陰イオン性、陽イオン性または両イオン性）頭部を有する；いくつかの実施形態では、両親媒性存在物は非荷電頭部基を有する。
【００９７】
適切なこのような界面活性剤または乳化剤としては、ペムレン；ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；脂肪アルコール、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；界面活性脂肪酸、例えばパルミチン酸またはオレイン酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレエート（ＳＰＡＮ（登録商標）８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）；ポリオキシエチレンモノステアレート；サーファクチン；ポロキソマー；ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタントリオレエート；レシチン；リソレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシル−アミン；アセチルパルミテート；グリセロールリシノリエート；ヘキサデシルステアレート；ミリスチン酸イソプロピル；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００−モノステアレート；リン脂質；高界面活性特性を有する合成および／または天然洗剤；デオキシコレート；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオン対合剤；ドデシル硫酸ナトリウム；ペムレン；ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステルを基礎にした頭部基を有する両親媒性存在物（例えば、ポリソルベート（ＴＷＥＥＮ（登録商標））、超精製（ｓｕｐｅｒ  ｒｅｆｉｎｅｄ）ポリソルベート（ＴＷＥＥＮ（登録商標））および／またはその組合せ；例えば、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；超精製ポリソルベート２０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；超精製ポリソルベート６０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；超精製ポリソルベート６５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；超精製ポリソルベート８０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；超精製ポリソルベート８５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；および／またはその組合せが挙げられるが、これらに限定されない）；硫酸塩ベースの頭部基を有する両親媒性存在物（例えば、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ミレス硫酸ナトリウム等の場合）；スルホン酸塩ベースの頭部基を有する両親媒性存在物（例えば、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ペルフルオロオクタンスルホネート［ＰＦＯＳ］、ペルフルオロブタンスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン等の場合）；リン酸塩ベースの頭部基を有する両親媒性存在物（例えば、アルキルアリールエーテルホスフェート、アルキルエーテルホスフェート、レシチン等の場合）；カルボン酸塩ベースの頭部基を有する両親媒性存在物（例えば、脂肪酸、ステアリン酸ナトリウム、ナトリウムラウロイルサルコシネート、カルボキシレートフルオロ界面活性剤、ペルフルオロノナノエート、ペルフルオロオクタノエート［ＰＦＯＡまたはＰＦＯ］、アミノ酸、イミノ酸、コカミドプロピルベタイン等の場合）；アミンベースの頭部基を有する両親媒性存在物（例えば、第一級、第二級または第三級アミン（オクテニデイン二塩酸塩の場合））；第四級アンモニウムイオンを含む頭部基を有する両親媒性存在物（例えば、セチルトリメチルアンモニウムブロミド［ＣＴＡＢ］、いわゆる、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド［ＣＴＡＣ］、セチルピリジニウムクロリド［ＣＰＣ］、ポリエトキシル化獣脂アミン［ＰＯＥＡ］、ベンズアルコニウムクロリド［ＢＡＣ］、ベンズエトニウムクロリド［ＢＺＴ］、５−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジオキサン、ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド［ＤＯＤＡＢ］の場合）；脂肪アルコールを基礎にした頭部基を有する両親媒性存在物（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール等の場合）；ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテルを基礎にした頭部基を有する両親媒性存在物（例えば、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテルの場合）；ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテルを基礎にした頭部基を有する両親媒性存在物；グルコシドアルキルエーテルを基礎とした頭部基を有する両親媒性存在物（例えば、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド等の場合）；ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテルを基礎にした頭部基を有する両親媒性存在物（例えば、トリトンＸ−１００の場合）；ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテルを基礎にした頭部基を有する両親媒性存在物（例えば、ノノシノール−９）；グリセロールアルキルエステルを基礎にした頭部基を有する両親媒性存在物（例えば、グリセリルラウレートの場合）；ソルビタンアルキルエステルを基礎にした頭部基を有する両親媒性存在物（例えば、スパンス（ｓｐａｎｓ））；コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ＜ドデシルジメチルアミンオキシドであるかまたはそれを含む両親媒性存在物；ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックコポリマー（すなわち、ポロキサマー）；炭化水素鎖を基礎にした尾部基を有するか、またはそれを含有する両親媒性存在物；アルキルエーテル鎖を基礎にした尾部基を有するか、またはそれを含有する両親媒性存在物；ポリエチレンを基礎にした尾部基を有するか、またはそれを含有する両親媒性存在物；ポリプロピレンオキシドを基礎にした尾部基を有するかまたはそれを含有する両親媒性存在物；フルオロカーボン鎖を基礎にした尾部基を有するか、またはそれを含有する両親媒性存在物；シロキサン鎖を基礎にした尾部基を有するか、またはそれを含有する両親媒性存在物；および／またはその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、ポリソルベート（ＴＷＥＥＮ（登録商標））物質を含む界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、超精製ポリソルベート（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標））物質を含む界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；超精製ポリソルベート２０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；超精製ポリソルベート６０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；超精製ポリソルベート６５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；超精製ポリソルベート８０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；超精製ポリソルベート８５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；およびその組合せからなる群から選択されるポリソルベートを含む界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含む界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、超精製ポリソルベート８０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含む界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、実質的にポリソルベート（ＴＷＥＥＮ（登録商標））物質からなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、実質的に超精製ポリソルベート（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標））物質からなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、実質的にポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；超精製ポリソルベート２０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；超精製ポリソルベート６０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；超精製ポリソルベート６５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；超精製ポリソルベート８０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；超精製ポリソルベート８５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；およびその組合せからなる群から選択されるポリソルベートからなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、実質的にポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）からなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、実質的に超精製ポリソルベート８０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）からなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、ポリソルベート（ＴＷＥＥＮ（登録商標））物質からなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、超精製ポリソルベート（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標））物質からなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；超精製ポリソルベート２０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；超精製ポリソルベート６０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；超精製ポリソルベート６５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；超精製ポリソルベート８０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；超精製ポリソルベート８５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；およびその組合せからなる群から選択されるポリソルベートからなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）からなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、超精製ポリソルベート８０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）からなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、実質的にペムレンからなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、ペムレンからなる界面活性剤を含む。
【００９９】
いくつかの実施形態では、界面活性剤は異なる界面活性剤の混合物である。界面活性剤は、天然供給源から抽出され、精製され得るか、あるいは実験室で合成的に調製され得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤は市販されている。
【０１００】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、加水分解コラーゲンタンパク質からなる群から選択されるゼラチン剤、例えば、ゲラタイン（Ｇｅｌａｔｉｎｅ）、ゲルフォーム（Ｇｅｌｆｏａｍ）、プラゲル（Ｐｕｒａｇｅｌ）、ガルフォーム（Ｇａｌｆｏａｍ）、ＣＡＳ番号  ９０００−７０−８に対応する物質、および／またはその組合せからなる群から選択されるゼラチン剤を含む。
【０１０１】
本明細書中で提供される教示にかんがみて、当業者は、代替的または付加的ゼラチン剤を容易に同定し得る。概して、当該技術分野で既知であるように、ゼラチンは、家畜のウシ、ブタおよびウマ等の動物の煮沸骨、結合組織、臓器および多少の腸から抽出されるコラーゲンの部分的、典型的には不可逆的な加水分解により産生されるタンパク質物質である。
【０１０２】
ゼラチンそれ自体は、本明細書中に記載される属性等の望ましい属性を有する唯一の作用物質であるというわけではない、と当業者は容易に理解し、同様の属性および／または機能を有する付加的作用物質を同定するために、種々の作用物質、特にペプチド剤を容易に試験し得る。ゼラチンにより示されるものと同様の属性および／または機能に関して試験され得るペプチド物質の例としては、血液および／または血漿由来のタンパク質、例えばアルブミン、フィブリン、トロンビン、プロトロンビンおよび／またはその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、例えば１つ以上の賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、メチルパラベンを含む賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、実質的にメチルパラベンからなる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、メチルパラベンからなる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、プロピルパラベンを含む賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、実質的にプロピルパラベンからなる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、プロピルパラベンからなる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、プロピルパラベンおよびメチルパラベンを含む賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、実質的にプロピルパラベンおよびメチルパラベンからなる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、プロピルパラベンおよびメチルパラベンからなる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、実質的にまたは完全にパラベンを含まない。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、１３４９オイル、ポリソルベート８０、パラベン（例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、その他のパラベンおよび／またはその組合せ）、等張塩化ナトリウム溶液、精製水、ゼラチン、二塩基性リン酸ナトリウムおよび濃塩酸のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、１３４９オイル、ポリソルベート８０、パラベン（例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、その他のパラベンおよび／またはその組合せ）、等張塩化ナトリウム溶液、精製水、ゼラチン、二塩基性リン酸ナトリウムおよび濃塩酸のうちのすべてを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、１３４９オイル、ポリソルベート８０、パラベン（例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、その他のパラベンおよび／またはその組合せ）およびゼラチンのうちのすべてを含む。いくつかの実施形態では、本発明は改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、１３４９オイル、ポリソルベート８０およびゼラチンのうちのすべてを含む。いくつかの実施形態では、本発明は改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、１３４９オイル、ポリソルベート８０およびパラベン（例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、その他のパラベンおよび／またはその組合せ）のすべてを含む。いくつかの実施形態では、本発明は改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、１３４９オイルおよびポリソルベート８０のすべてを含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本発明は改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、実質的に、１３４９オイル、ポリソルベート８０、パラベン（例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、その他のパラベンおよび／またはその組合せ）、等張塩化ナトリウム溶液、精製水、ゼラチン、二塩基性リン酸ナトリウムおよび濃塩酸のうちの１つ以上からなる。いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、実質的に、１３４９オイル、ポリソルベート８０、パラベン（例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、その他のパラベンおよび／またはその組合せ）およびゼラチンのうちのすべてからなる。いくつかの実施形態では、本発明は改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、実質的に、１３４９オイル、ポリソルベート８０およびゼラチンのうちのすべてからなる。いくつかの実施形態では、本発明は改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、実質的に、１３４９オイル、ポリソルベート８０およびパラベン（例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、その他のパラベンおよび／またはその組合せ）のすべてからなる。いくつかの実施形態では、本発明は改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、実質的に、１３４９オイルおよびポリソルベート８０のすべてからなる。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本発明は改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、１３４９オイル、ポリソルベート８０、等張塩化ナトリウム溶液、精製水、ゼラチン、二塩基性リン酸ナトリウムおよび濃塩酸のうちの１つ以上からなる。いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、１３４９オイル、ポリソルベート８０、パラベン（例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、その他のパラベンおよび／またはその組合せ）およびゼラチンのうちのすべてからなる。いくつかの実施形態では、本発明は改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、１３４９オイル、ポリソルベート８０およびゼラチンのうちのすべてからなる。いくつかの実施形態では、本発明は改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、１３４９オイル、ポリソルベート８０およびパラベン（例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、その他のパラベンおよび／またはその組合せ）のすべてからなる。いくつかの実施形態では、本発明は改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、１３４９オイルおよびポリソルベート８０のすべてからなる。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、中鎖トリグリセリド、ポリソルベート、パラベン（例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、その他のパラベンおよび／またはその組合せ）およびゼラチンのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、中鎖トリグリセリド、ポリソルベート、パラベン（例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、その他のパラベンおよび／またはその組合せ）およびゼラチンのうちのすべてを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、中鎖トリグリセリド、ポリソルベートおよびゼラチンのうちのすべてを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、中鎖トリグリセリド、ポリソルベートおよびパラベン（例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、その他のパラベンおよび／またはその組合せ）のうちのすべてを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、中鎖トリグリセリドおよびポリソルベートのうちのすべてを含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は如何なるパラベンも含有しない。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は如何なるゼラチンも含有しない。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、中鎖トリグリセリド、ポリソルベートおよびゼラチンのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、中鎖トリグリセリド、ポリソルベートおよびゼラチンのうちのすべてを含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、実施例１〜２０のいずれかに記述される構成成分を含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、油および界面活性剤を０．６７：１の比で含む。いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、油および等張塩化ナトリウム溶液を１：１０の比で含む。いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、界面活性剤および等張塩化ナトリウム溶液を１：１．６７の比で含む。いくつかの実施形態では、本発明は、改良されたナノ粒子組成物を提供するが、この場合、提供されるナノ粒子組成物は、実施例１〜２０のいずれかに記述される比率の構成成分を含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、プレミックスは、油および界面活性剤を０．５〜１０の範囲の比で含む。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は、約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１または約１０：１である。いくつかの実施形態では、界面活性剤対油の比は、約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１または約１０：１である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、油および界面活性剤は、０．１〜２の範囲の比で利用される。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．１：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は０．１５：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．２：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．２５：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．３：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．３５：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．４：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．４５：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．５：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．５５：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．６：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．６５：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．７：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．７５：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．８：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．８５：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．９：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約０．９５：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．０５である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．１である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．１５である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．２である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．２５である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．３である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．３５である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．４である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．４５である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．５である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．５５である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．６である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．６５である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．７である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．７５である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．８である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．８５である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．９である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：１．９５である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：２である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：２．５である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：３である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：３．５である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：４である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：４．５である。いくつかの実施形態では、油対界面活性剤の比は約１：５である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、油および界面活性剤を約０．１：１〜約２：１の範囲の比で含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、油および界面活性剤を約０．１：１〜約１：１の比で含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、油および界面活性剤を約０．５：１〜約１：１の比で含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、油および界面活性剤を、約０．１：１、約０．１５：１、約０．２：１、約０．２５：１、約０．３：１、約０．３５：１、約０．４：１、約０．４５：１、約０．５：１、約０．５：１、約０．５５：１、約０．６：１、約０．６５：１、約０．７：１、約０．７５：１、約０．８：１、約０．８５：１、約０．９：１、約０．９５：１または約１：１の比で含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、油および界面活性剤を約０．６７：１の比で含む。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）および界面活性剤は、０．０１および２０の間の範囲の比で利用される。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）および界面活性剤は、０．１および２０の間の範囲の比で利用される。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）および界面活性剤は、０．５および１０の間の範囲の比で利用される。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）および界面活性剤は、０．５および１の間の範囲の比で利用される。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）対界面活性剤の比は、約０．０１：１、約０．０２：１、約０．０３：１、約０．０４：１、約０．０５：１、約０．０６：１、約０．０７：１、約０．０８：１、約０．０：１、約０．１：１、約０．２：１、約０．３：１、約０．４：１、約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１または約１０：１である。いくつかの実施形態では、界面活性剤対水の比は、約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、約１５：１、約１６：１、約１７：１、約１８：１、約１９：１または約２０：１である。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）および界面活性剤は、０．５および２の間の範囲の比で利用される。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）対界面活性剤の比は、約０．５：１、約１：１または約２：１である。いくつかの実施形態では、界面活性剤対水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）の比は、約０．５：１、約１：１または約２：１である。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）対界面活性剤の比は約１：１である。いくつかの実施形態では、このような比率の水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）対界面活性剤の比を利用する組成物は、油中水型エマルションを含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、水性分散媒および界面活性剤を約８：１〜約９：１の範囲の比で含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、水性分散媒および界面活性剤を、約８：１、約８．１：１、約８．２：１、約８．３：１、約８．４：１、約８．５：１、約８．６：１、約８．７：１、約８．８：１、約８．９：１、約９：１等の比で含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、水性分散媒および界面活性剤を約８．７：１の比で含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、水性分散媒および界面活性剤を約８．８：１の比で含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、水性分散媒および界面活性剤を約１２：１〜約１４：１の範囲の比で含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、水性分散媒および界面活性剤を、約１２：１、約１２．１：１、約１２．２：１、約１２．３：１、約１２．４：１、約１２．５：１、約１２．６：１、約１２．７：１、約１２．８：１、約１２．９：１、約１３：１、約１３．１：１、約１３．２：１、約１３．３：１、約１３．４：１、約１３．５：１、約１３．６：１、約１３．７：１、約１３．８：１、約１３．９：１、約１４：１等の比で含む。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、水性分散媒および界面活性剤を約１３．１：１の比で含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは、０％〜５０％の範囲である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは、０％〜４０％の範囲である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは、０％〜３０％の範囲である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは、０％〜２０％の範囲である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは、０％〜１０％の範囲である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは、０％〜５％の範囲である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは、５％〜１０％、１０％〜１５％、１５％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３５％〜４０％または４５％〜５０％％の範囲である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは、１０％〜２０％、１０％〜３０％、１０％〜４０％または１０％〜５０％の範囲である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは、２０％〜３０％、２０％〜４０％、２０％〜５０％の範囲である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは、３０％〜４０％または３０％〜５０％の範囲である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは、４０％〜５０％の範囲である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％または約５０％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約１０％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約９％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約８％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約７％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約６％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約５％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約４％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約３％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約２％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約１％である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物中の油のパーセントは、約５％〜約８％の範囲である。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物中の油のパーセントは、約５％、約５．１％、約５．２％、約５．３％、約５．４％、約５．５％、約５．６％、約５．７％、約５．８％、約５．９％、約６％、約６．１％、約６．２％、約６．３％、約６．４％、約６．５％、約６．６％、約６．７％、約６．８％、約６．９％、約７％、約７．１％、約７．２％、約７．３％、約７．４％、約７．５％、約７．６％、約７．７％、約７．８％、約７．９％または約８％である。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物中の油のパーセントは約６．３％である。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物中の油のパーセントは約６．４％である。
【０１２２】
プレミックス中の水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）のパーセントは、０％〜９９％、１０％〜９９％、２５％〜９９％、５０％〜９９％または７５％〜９９％の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、プレミックス中の水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）のパーセントは、０％〜７５％、０％〜５０％、０％〜２５％または０％〜１０％の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、プレミックス中の水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）のパーセントは、０％〜３０％の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）のパーセントは、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％である。いくつかの実施形態では、水のパーセントは約８３％である。いくつかの実施形態では、水のパーセントは約９％である。いくつかの実施形態では、水のパーセントは約５％である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物中の水性分散媒のパーセントは、約８０％〜約８５％の範囲である。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物中の水性分散媒のパーセントは、約８０、約８０．５％、約８１％、約８１．５％、約８２％、約８２．５％、約８３％、約８３．５％、約８４％、約８４．５％または約８５％である。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物中の水性分散媒のパーセントは約８３．５％である。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物中の油のパーセントは約８４％である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、プレミックス中の界面活性剤のパーセントは０％〜３０％の範囲である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の界面活性剤のパーセントは、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％または約５０％である。いくつかの実施形態では、界面活性剤のパーセントは約１０％である。いくつかの実施形態では、界面活性剤のパーセントは約９％である。いくつかの実施形態では、界面活性剤のパーセントは約８％である。いくつかの実施形態では、界面活性剤のパーセントは約７％である。いくつかの実施形態では、界面活性剤のパーセントは約６％である。いくつかの実施形態では、界面活性剤のパーセントは約５％である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物中の界面活性剤のパーセントは約８％〜約１１％の範囲である。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物中の界面活性剤のパーセントは、約８％、約８．１％、約８．２％、約８．３％、約８．４％、約８．５％、約８．６％、約８．７％、約８．８％、約８．９％、約９％、約９．１％、約９．２％、約９．３％、約９．４％、約９．５％、約９．６％、約９．７％、約９．８％、約９．９％、約１０％、約１０．１％、約１０．２％、約１０．３％、約１０．４％、約１０．５％、約１０．６％、約１０．７％、約１０．８％、約１０．９％または約１１％である。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物中の界面活性剤のパーセントは約９．５％である。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物中の界面活性剤のパーセントは約９．６％である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物中の賦形剤のパーセントは、約０．１％〜約１％の範囲である。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物中の賦形剤のパーセントは、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％または約１％である。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物中の賦形剤のパーセントは約０．４％である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、以下の割合の成分を含み、および／または実質的にそれらからなる。
【表１】
2020002136.tif 000002
【０１２８】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、１つより多い油を含有しない。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、２つ以上の油（例えば、２、３、４、５またはそれ以上の油）を含み得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、１つより多い界面活性剤を含有しない。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、２つ以上の界面活性剤（例えば、２、３、４、５またはそれ以上の界面活性剤）を含み得る。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、実質的に、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）、油および界面活性剤からなる。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、実質的に、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）、油および界面活性剤、ならびに組成物を生成し、および／または保存するために用いられる少なくとも１つの物質（例えば、タンパク質、塩等）からなる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）、油および界面活性剤からなる。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）、油および界面活性剤、ならびに組成物を生成し、および／または保存するために用いられる少なくとも１つの物質（例えば、タンパク質、塩等）からなる。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）、１つ以上の油および１つ以上の界面活性剤からなる。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩溶液等）、１つ以上の油、１つ以上の界面活性剤、ならびに組成物を生成し、および／または保存するために用いられる少なくとも１つの物質（例えば、タンパク質、塩等）からなる。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、付加防腐剤を含有しない。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、パラベン、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベンを含有しない。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されるナノ粒子組成物のいずれかは、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質（例えば、治療的有効量の既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質）をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されるナノ粒子組成物のいずれかは、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質（例えば、治療的有効量の既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質）を含まない。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、毒性溶媒を必要としない。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子の生成を誘導するための慣用的戦略は、毒性（典型的には有機）溶媒を利用する。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、ポリマーを必要としない。いくつかの実施形態では、ナノ粒子構造物を含有する組成物を調製するための戦略は、ポリマーを必要とする。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、他のナノ粒子組成物より良好な組織吸収および／またはより良好な生体適合性を有する。例えば、いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、均一でない、１つ以上の毒性（例えば、有機）溶媒を利用する、および／または１つ以上のポリマーを利用するナノ粒子組成物より良好な組織吸収および／またはより良好な生体適合性を有する。
【０１３４】
提供されるクリームおよび／またはローション製剤
本発明は、医療状況において、例えば治療目的のために、特に有効および／または有用である特定のクリームおよび／またはローション組成物を提供する。特定のクリームおよび／またはローション製剤は、任意の投与経路による、例えば局所投与（これに限定されない）による、それを必要とする対象への作用物質の投与のために特に有用および／または有効である、という認識を本発明は包含する。いくつかの実施形態では、本発明は、特定のクリームおよび／またはローション製剤を提供する。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤は、１つ以上の治療薬、例えば治療用抗体（これに限定されない）を含有する。いくつかの実施形態では、提供されるクリームおよび／またはローション製剤はナノ粒子組成物と関連しない。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、薬学的組成物の調製のためにクリームおよび／またはローション製剤および／または生理食塩溶液と混合される。いくつかの実施形態では、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質（例えば、ナノ粒子組成物と関連しない）は、薬学的組成物の調製のためにクリームおよび／またはローション製剤と混合される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、局所組成物の調製のためにクリームおよび／またはローション製剤および／または生理食塩溶液と混合される。いくつかの実施形態では、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質（例えば、ナノ粒子組成物と関連しない）は、局所組成物の調製のためにクリームおよび／またはローション製剤と混合される。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、クリームおよび／またはローション製剤は精製水を含む。いくつかの実施形態では、クリームおよび／またはローション製剤はメチルパラベンを含む。いくつかの実施形態では、クリームおよび／またはローション製剤は鉱油を含む。いくつかの実施形態では、クリームおよび／またはローション製剤はミリスチン酸イソプロピルを含む。いくつかの実施形態では、クリームおよび／またはローション製剤は白色ワセリンを含む。いくつかの実施形態では、クリームおよび／またはローション製剤は乳化蝋を含む。いくつかの実施形態では、クリームおよび／またはローション製剤はプロピルパラベンを含む。いくつかの実施形態では、クリームおよび／またはローション製剤はペムレンを含む。いくつかの実施形態では、クリームおよび／またはローション製剤はペムレンを含まない。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、クリームおよび／またはローション製剤は、精製水、メチルパラベン、鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、白色ワセリン、乳化蝋およびプロピルパラベンを含む。いくつかの実施形態では、クリームおよび／またはローション製剤は、実質的に、精製水、メチルパラベン、鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、白色ワセリン、乳化蝋およびプロピルパラベンからなる。いくつかの実施形態では、クリームおよび／またはローション製剤は、精製水、メチルパラベン、鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、白色ワセリン、乳化蝋およびプロピルパラベンからなる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、白色ワセリンは、白色ワセリン、羊毛蝋、ラノリン、バソリメント（Ｖａｓｏｌｉｍｅｎｔ）、ＶＡＳＥＬＩＮＥ（登録商標）商標石油ゼリー、サキソリン（Ｓａｘｏｌｉｎｅ）、石油ゼリー、ミネラルゼリー、鉱物性脂肪、鉱物性蝋、パラフィンゼリー、黄色ワセリン、２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチルテトラコサン、ドデカヒドロスクアレン、ペルヒドロスクアレン、スクアレン、白色ＶＡＳＥＬＩＮＥ（登録商標）、ホワイトプロトペット、アルティマホワイト、スノーホワイト、ＣＡＳ番号８００９−０３−８に対応する物質、および／またはその組合せからなる群から選択されるワセリン剤であるかまたはそれを含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、鉱油は、パラフィン系油（例えば、ｎ−アルカンを基礎にした油）、ナフテン系油（例えば、シクロアルカンを基礎にした油）、芳香族油（例えば、芳香族炭化水素を基礎にした油）および／またはその組合せからなる群から選択される鉱油剤であるかまたはそれを含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、乳化蝋は、乳化蝋ＮＦ（例えば、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌカタログ番号Ｗ１０２６）であるかまたはそれを含む。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、クリームおよび／またはローション製剤は、以下の割合の成分を含むか、および／または実質的にそれらからなる。
【表２】
2020002136.tif 000003
【０１４３】
いくつかの実施形態では、バルク製剤のための生理食塩溶液は、等張塩化ナトリウム溶液を含む。いくつかの実施形態では、バルク製剤のための生理食塩溶液はメチルパラベンを含む。いくつかの実施形態では、バルク製剤のための生理食塩溶液は、等張塩化ナトリウム溶液およびメチルパラベンを含む。いくつかの実施形態では、バルク製剤のための生理食塩溶液は、実質的に、等張塩化ナトリウム溶液およびメチルパラベンからなる。いくつかの実施形態では、バルク製剤のための生理食塩溶液は、等張塩化ナトリウム溶液およびメチルパラベンからなる。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、バルク製剤のための生理食塩溶液は、以下の割合の成分を含むか、および／または実質的にそれらからなる。
【表３】
2020002136.tif 000004
【０１４５】
ナノ粒子組成物
ナノ粒子組成物は種々の状況において有用であり、医学的用途の状況において、例えばそれを必要とする患者に治療薬を投与することにおいて特に有用および／または有効であることが立証されている。ナノ粒子組成物は、治療薬の局所投与の状況において特に有用および／または有効であることが立証されている（例えば、国際特許出願番号ＰＣＴ  ＵＳ０６／４６２３６（２００６年１２月１日出願）、国際公開第０８／０４５１０７号として２００８年４月１７日に公開、発明の名称「ボツリヌスナノエマルション（ＢＯＴＵＬＩＮＵＭ  ＮＡＮＯＥＭＵＬＳＩＯＮＳ）；国際特許出願番号ＰＣＴ  ＵＳ０７／８６０１８（２００７年１１月３０日出願、２００８年６月１２日に国際公開第０８／０７０５３８号として公開。発明の名称「両親媒性物質ナノ粒子（ＡＭＰＨＩＰＨＩＬＩＣ  ＥＮＴＩＴＹ  ＮＡＮＯＰＡＲＴＩＣＬＥＳ）」；および／または国際特許出願番号ＰＣＴ  ＵＳ０９／４８９７２（２００９年６月２６日出願、２００９年１２月３０日に国際公開第０９／１５８６８７号として公開。発明の名称「皮膚送達（ＤＥＲＭＡＬ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ）」を参照；これらの記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。
【０１４６】
本明細書中に記載されるように、本発明は、特に、新規の最新のかつ改良されたナノ粒子組成物を提供する。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、本明細書中に記載されるような特定の構成成分および／または相対量の構成成分を有する。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、それらを区別し、および／または限定する特定の構造的および／または機能的属性を有する。いくつかの実施形態では、概してナノ粒子組成物と関連づけられてきた例示的属性（例えば物理的、構造的および／または機能的属性）は、以下の段落に記載される。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、これらの属性のうちの１つ以上を有する。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物はこれらの属性のいずれも有さない。
【０１４７】
概して、ナノ粒子組成物は、少なくとも１つのナノ粒子を含む任意の組成物である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも１つの既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質（例えば、ボツリヌス毒素）を含む。既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質は、１つ以上のナノ粒子により被包されるかまたは完全に取り囲まれ；ナノ粒子界面と会合され；および／または１つ以上のナノ粒子の外表面に吸着され得る。既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質は、ナノ粒子および／またはナノ粒子組成物と共有結合されることもされないこともある；既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質は、吸着力によりナノ粒子および／またはナノ粒子組成物に付着されることもされないこともある。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、エンプティナノ粒子（例えば、いかなる既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質も含有しないナノ粒子）を含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は安定である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は均一である。例えば、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の最小直径と最大直径の間の差は、約６００ｎｍ、約５５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約４５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍまたは約１００ｎｍ、約９０ｎｍ、約８０ｎｍ、約７０ｎｍ、約６０ｎｍ、約５０ｎｍを超えないか、あるはそれより小さい。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物内の粒子は、約１０００ｎｍ、約６００ｎｍ、約５５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約４５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１３０ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１１５ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約９０ｎｍ、約８０ｎｍ、約５０ｎｍよりも小さいかまたはそれ以下である直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物内の粒子は、約１０ｎｍおよび約６００ｎｍの範囲内の直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物内の粒子は、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１１５ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍまたは約１０ｎｍ〜約９０ｎｍの範囲内の直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物内の粒子は、１ｎｍ〜１０００ｎｍ、１ｎｍ〜６００ｎｍ、１ｎｍ〜５００ｎｍ、１ｎｍ〜４００ｎｍ、１ｎｍ〜３００ｎｍ、１ｎｍ〜２００ｎｍ、１ｎｍ〜１５０ｎｍ、１ｎｍ〜１２０ｎｍ、１ｎｍ〜１００ｎｍ、１ｎｍ〜７５ｎｍ、１ｎｍ〜５０ｎｍまたは１ｎｍ〜２５ｎｍの範囲内の直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物内の粒子は、１ｎｍ〜１５ｎｍ、１５ｎｍ〜２００ｎｍ、２５ｎｍ〜２００ｎｍ、５０ｎｍ〜２００ｎｍまたは７５ｎｍ〜２００ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、全体的粒子分布は、粒子直径サイズの特定範囲内に包含される。いくつかの実施形態では、全体的粒子分布の５０％、２５％、１０％、５％または１％未満は、粒子直径サイズの特定範囲外である。いくつかの実施形態では、全体的粒子分布の１％未満は粒子直径サイズの特定範囲外である。ある実施形態では、ナノ粒子組成物は、３００ｎｍ、２５０ｎｍ、２００ｎｍ、１５０ｎｍ、１２０ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍまたは２５ｎｍより大きい直径を有する粒子を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、全体的粒子分布の５０％、２５％、１０％、５％または１％未満が、３００ｎｍ、２５０ｎｍ、２００ｎｍ、１５０ｎｍ、１２０ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍまたは２５ｎｍより大きい直径を有する。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物内の粒子は、約６００ｎｍ、約５５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約４５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１３０ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１１５ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約９０ｎｍまたは約５０ｎｍより下である平均粒子サイズを有する。いくつかの実施形態では、平均粒子サイズは、約１０ｎｍおよび約３００ｎｍ、約５０ｎｍおよび約２５０、約６０ｎｍおよび約２００ｎｍ、約６５ｎｍおよび約１５０ｎｍ、または約７０ｎｍおよび約１３０ｎｍの範囲内である。いくつかの実施形態では、平均粒子サイズは、約８０ｎｍおよび約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態では、平均粒子サイズは、約９０ｎｍおよび約１００ｎｍである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物内の粒子の大多数は、特定サイズより小さいか、または特定サイズ内の直径を有する。いくつかの実施形態では、大多数は、組成物中の粒子の５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％またはそれ以上より多い。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、６００ｎｍを超える直径を有する粒子を実質的に含まない。具体的には、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の５０％未満が６００ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の２５％未満が６００ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％未満またはより少ない粒子が、６００ｎｍを超える直径を有する。さらに、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子は、１０ｎｍおよび６００ｎｍの範囲内の直径を有する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、５００ｎｍを超える直径を有する粒子を実質的に含まない。具体的には、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の５０％未満が５００ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の２５％未満が５００ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％未満またはより少ない粒子が、５００ｎｍを超える直径を有する。さらに、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子は、１０ｎｍおよび５００ｎｍの範囲内の直径を有する。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、４００ｎｍを超える直径を有する粒子を実質的に含まない。具体的には、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の５０％未満が４００ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の２５％未満が４００ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％未満またはより少ない粒子が、４００ｎｍを超える直径を有する。さらに、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子は、１０ｎｍおよび４００ｎｍの範囲内の直径を有する。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、３００ｎｍを超える直径を有する粒子を実質的に含まない。具体的には、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の５０％未満が３００ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の２５％未満が３００ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％未満またはより少ない粒子が、３００ｎｍを超える直径を有する。さらに、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子は、１０ｎｍおよび３００ｎｍの範囲内の直径を有する。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、２００ｎｍを超える直径を有する粒子を実質的に含まない。具体的には、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の５０％未満が２００ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の２５％未満が２００ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％未満またはより少ない粒子が、２００ｎｍを超える直径を有する。さらに、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子は、１０ｎｍおよび２００ｎｍの範囲内の直径を有する。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、１５０ｎｍを超える直径を有する粒子を実質的に含まない。具体的には、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の５０％未満が１５０ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の２５％未満が１５０ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％未満またはより少ない粒子が、１５０ｎｍを超える直径を有する。さらに、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子は、１０ｎｍおよび１５０ｎｍの範囲内の直径を有する。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、１２０ｎｍを超える直径を有する粒子を実質的に含まない。具体的には、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の５０％未満が１２０ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の２５％未満が１２０ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％未満またはより少ない粒子が、１２０ｎｍを超える直径を有する。さらに、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子は、１０ｎｍおよび１２０ｎｍの範囲内の直径を有する。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、提供される組成物中の粒子の大多数は、１０ｎｍ〜１５０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、提供される組成物中の粒子の大多数は、１０ｎｍ〜１２０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、提供される組成物中の粒子の大多数は、２０ｎｍ〜１２０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、提供される組成物中の粒子の大多数は、２０ｎｍ〜１１０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、提供される組成物中の粒子の大多数は、２０ｎｍ〜１００ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、提供される組成物中の粒子の大多数は、２０ｎｍ〜９０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、提供される組成物中の粒子の大多数は、２０ｎｍ〜８０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、提供される組成物中の粒子の大多数は、２０ｎｍ〜７０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、提供される組成物中の粒子の大多数は、２０ｎｍ〜６０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、提供される組成物中の粒子の大多数は、２０ｎｍ〜５０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、提供される組成物中の粒子の大多数は、２０ｎｍ〜４０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、提供される組成物中の粒子の大多数は、２０ｎｍ〜３０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大多数は、１０ｎｍ〜１２０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大多数は、２０ｎｍ〜１２０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大多数は、２０ｎｍ〜１１０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大多数は、２０ｎｍ〜１００ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大多数は、２０ｎｍ〜９０ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大多数は、２０ｎｍ〜８０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大多数は、２０ｎｍ〜７０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大多数は、２０ｎｍ〜６０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大多数は、２０ｎｍ〜５０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大多数は、２０ｎｍ〜４０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大多数は、２０ｎｍ〜３０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の約５０％が、１０ｎｍ〜４０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の約９０％が、１０ｎｍ〜８０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の約９０％が、１０ｎｍ〜９０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の約９５％が、１０ｎｍ〜１１０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の約９５％が、１０ｎｍ〜１２０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。いくつかの実施形態では、提供される組成物中の粒子の約９５％が、１０ｎｍ〜１５０ｎｍの直径（例えば、平均および／または中央値直径）を有する。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のすべてのナノ粒子の集計容積の約５０％が、１０ｎｍ〜４０ｎｍの直径を有するナノ粒子を含むかまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のすべてのナノ粒子の集計容積の約９０％が、１０ｎｍ〜８０ｎｍの直径を有するナノ粒子を含むかまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のすべてのナノ粒子の集計容積の約９５％が、１０ｎｍ〜１１０ｎｍの直径を有するナノ粒子を含むかまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のすべてのナノ粒子の集計容積の約９５％が、１０ｎｍ〜１２０ｎｍの直径を有するナノ粒子を含むかまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のすべてのナノ粒子の集計容積の約９５％が、１０ｎｍ〜１５０ｎｍの直径を有するナノ粒子を含むかまたはそれらからなる。
【０１６５】
ゼータ電位は、剪断面での電位の測定値である。剪断面は、固体表面（例えば、ナノ粒子表面）に結合される液体の薄層を分離し、正常粘性挙動を示す液体（例えば、液体分散媒）の残部からの弾性挙動を示す仮想表面である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、−８０ｍＶ〜＋８０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、−２５ｍＶ〜＋２５ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、−１０ｍＶ〜＋１０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−８０ｍＶ、約−７０ｍＶ、約−６０ｍＶ、約５０ｍＶ、約−４０ｍＶ、約−３０ｍＶ、約−２５ｍＶ、約−２０ｍＶ、約−１５ｍＶ、約−１０ｍＶまたは約−５ｍＶのゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約＋５０ｍＶ、約＋４０ｍＶ、約＋３０ｍＶ、約＋２５ｍＶ、約＋２０ｍＶ、約＋１５ｍＶ、約＋１０ｍＶまたは約＋５ｍＶのゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約０ｍＶであるゼータ電位を有する。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−５ｍＶ〜約−８０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−５ｍＶ〜約−７０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−５ｍＶ〜約−６０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−５ｍＶ〜約−５０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−５ｍＶ〜約−４０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−５ｍＶ〜約−３０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−５ｍＶ〜約−２０ｍＶであるゼータ電位を有する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−１５ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−８０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−７０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−６０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−５０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−４０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−３０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−２０ｍＶであるゼータ電位を有する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−８０ｍＶ〜約−７０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−７０ｍＶ〜約−６０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−６０ｍＶ〜約−５０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−５０ｍＶ〜約−４０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−４０ｍＶ〜約−３０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−３０ｍＶ〜約−２０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−２０ｍＶ〜約−１０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約０ｍＶであるゼータ電位を有する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−１５ｍＶ〜約−２０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約−５ｍＶ、約−６ｍＶ、約−７ｍＶ、約−８ｍＶ、約−９ｍＶ、−１０ｍＶ、約−１１ｍＶ、約−１２ｍＶ、約−１３ｍＶ、約−１４ｍＶ、約−１５ｍＶ、約−１６ｍＶ、約−１７ｍＶ、約−１８ｍＶ、約−１９ｍＶまたは約−２０ｍＶであるゼータ電位を有する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、乳濁液または分散液であるかまたはそれらを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、「水中油型」分散液（すなわち、油粒子が水性分散媒内に分散される分散液）である；いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は「油中水型」分散液（すなわち、水性粒子が油性分散媒内に分散される分散液）である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は毒性溶媒を必要としない。それに比して、組成物中にナノ粒子の形成を誘導するための多数の慣用的戦略は、毒性（典型的には有機）溶媒を利用する。いくつかの実施形態では、提供される組成物はポリマーを必要としない。それに比して、ナノ粒子構造物を含有する組成物を調製するための多数の慣用的戦略は、ポリマーを必要とする。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、他のナノ粒子組成物より良好な組織吸収および／またはより良好な生体適合性を有する。例えば、いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、均一でない、１つ以上の毒性（例えば、有機）溶媒を利用する、および／または１つ以上のポリマーを利用するナノ粒子組成物より良好な組織吸収および／またはより良好な生体適合性を有する。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は安定している。いくつかの実施形態では、安定ナノ粒子組成物は、平均粒子サイズ、最大粒子サイズ、粒子サイズの範囲、および／または粒子サイズの分布（すなわち、意図されるサイズを上回るか、および／または意図されるサイズ範囲外の粒子のパーセンテージ）が一定期間保持されるものである。いくつかの実施形態では、一定期間は、少なくとも約１時間である；いくつかの実施形態では、一定期間は、約５時間、約１０時間、約１日、約１週間、約２週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約８ヶ月、約１０ヶ月、約１２ヶ月、約２４ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、一定期間は、約１日〜約２４ヶ月、約２週間〜約１２ヶ月、約２ヶ月〜約５ヶ月等の範囲内である。例えば、ナノエマルション粒子の集団が長期貯蔵、温度変化および／またはｐＨ変化に付され、ならびに集団中のナノ粒子の大多数が記述範囲内の直径（すなわち、例えば約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍ）を保持する場合、ナノ粒子組成物は安定である。いくつかのこのような集団に関して、大多数は、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％より多く、あるいは約９９．９％以上純粋である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物が少なくとも１つの既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質を含む場合、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質（例えば、ボツリヌス毒素）の濃度が、意図された条件組下で意図された時間に亘って組成物中で保持されるならば、ナノ粒子組成物は安定であるとみなされる。
【０１７４】
本明細書中に記載されるように、提供される組成物は、種々の美顔および／または医療用途において有用である。このような組成物は、任意の利用可能な経路により、例えば経口（ＰＯ）、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、動脈内、髄内、くも膜下腔内、皮下（ＳＱ）、脳室内、経皮、皮膚間、皮内、直腸（ＰＲ）、膣、腹腔内（ＩＰ）、胃内（ＩＧ）、局所および／または経皮（例えば、ローション、クリーム、粉末、軟膏、リニメント剤、ゲル、点滴剤等による）、粘膜、鼻内、頬、経腸、硝子体、および／または舌下投与を介して；気管内滴下注入、気管支滴下注入および／または吸入により；経口噴霧、鼻噴霧および／またはエアロゾルとして、および／または門脈カテーテルにより；および／または前記のいずれかの組合せにより（これらに限定されない）、対象に投与され得る。
【０１７５】
ナノ粒子組成物の製造方法
概して、ナノ粒子組成物（例えば提供されるナノ粒子組成物）は、種々の方法により調製され得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、化学的手段（例えば、液相化学、熱分解等による）により調製される。しかしながら、化学的手段は、しばしば、毒性（典型的には有機）溶媒を必要とする；いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、このような溶媒を利用せずに、本発明に従って調製される。
【０１７６】
２〜３の例を挙げると、ナノ粒子組成物を調製するために有用であることが知られている例示的方法は、以下に記載される。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、これらの方法のうちの１つ以上を用いて調製される。いくつかの実施形態では、提供されるナノ粒子組成物は、これらの方法を用いて調製されない。
【０１７７】
高剪断力
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、組合せ構成成分の集合体から自己集合する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、構成成分の組合せ（すなわち「プレミックス」）を高剪断力に付すことにより調製される。本明細書中で用いる場合、「剪断力」という用語は、物質の面に対して垂直である力とは対照的に、物質の面に対して平行または接線方向である力を指す。いくつかの実施形態では、高剪断力は、高圧により、キャビテーションにより、均質化により、および／またはミクロ流動化により適用される。いくつかの実施形態では、組合せナノ粒子生成構成成分は、掻き混ぜられ、撹拌され、そうでなければ混合される。いくつかのこのような実施形態では、構成成分は、混合された後に、高剪断力に付される。いくつかの実施形態では、混合は、一定期間、例えば約１分、約３分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間または約１５時間、実施され得る。いくつかの実施形態では、混合は、一定時間、例えば１５分より長く、３０分より長く、４５分より長く、１時間より長く、２時間より長く、３時間より長く、４時間より長く、５時間より長く、６時間より長く、７時間より長く、８時間より長く、９時間より長く、１０時間より長く、１１時間より長く、１２時間より長く、１３時間より長く、１４時間より長いか、または１５時間より長い間、実施され得る。いくつかの実施形態では、混合は、一定期間、例えば１５分未満、３０分未満、４５分未満、１時間未満、２時間未満、３時間未満、４時間未満、５時間未満、６時間未満、７時間未満、８時間未満、９時間未満、１０時間未満、１１時間未満、１２時間未満、１３時間未満、１４時間未満、または１５時間未満の間、実施され得る。いくつかの実施形態では、可溶化が達成される。
【０１７８】
当該技術分野で既知の種々の方法のいずれかが、高剪断力を生じるために用いられ得る。いくつかの実施形態では、キャビテーションを用いて、高剪断力を生じさせる。本発明によれば、機械的エネルギー（例えば、高剪断力）の使用は、高価なおよび／または有毒な化学溶媒を用いる任意の要件に取って代わるかまたはそれを最小限にし得る；ナノ粒子が集合する速度を増大し得るし、構成成分の特定の混合物中に生成されるナノ粒子の収率を増大し得る、および／またはナノ粒子組成物を調製する全体的経費を大いに低減し得る。さらに、既知の治療薬および／または独立して活性な生物学的活性作用物質（例えば、ボツリヌス毒素）がナノ粒子組成物中に組み入れられる実施形態では、高剪断力の使用は、ナノ粒子を生成する伝統的方法と比較して、ナノ粒子の負荷能力を増大し得る。伝統的方法では、ナノ粒子内またはナノ粒子表面での作用物質の負荷は、典型的には、ナノ粒子の内部および／または表面への作用物質の拡散に頼っている。本発明によれば、高剪断力の使用は、ナノ粒子組成物中の（例えば、平均して）より小さい粒子の作製および／または粒子サイズのより狭い分布を可能にし得る。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、高剪断力は、高圧への曝露により、例えば高圧での、例えば約１５，０００ｐｓｉでの連続乱流により、達成される。いくつかの実施形態では、このような高圧は、約１８，０００ｐｓｉ〜約２６，０００ｐｓｉの範囲内である；いくつかの実施形態では、それは、約２０，０００ｐｓｉ〜約２５，０００ｐｓｉの範囲内である；いくつかの実施形態では、それは、約２５，０００ｐｓｉ〜約３０，０００ｐｓｉの範囲内である；いくつかの実施形態では、それは、約３０，０００ｐｓｉ〜約３５，０００ｐｓｉの範囲内である；いくつかの実施形態では、それは、約３０，０００ｐｓｉ〜約４０，０００ｐｓｉの範囲内である；いくつかの実施形態では、それは、約４０，０００ｐｓｉ〜約５０，０００ｐｓｉの範囲内である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、高剪断力または高圧は、キャビテーションにより、または高圧均質化により施され得る。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、高剪断力は、例えばマイクロフルイダイザー（登録商標）プロセッサー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ／ＭＦＩＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはその他の同様の装置等の機器に通すことにより、施され得る。マイクロフルイダイザー（登録商標）プロセッサーは、ナノスケール範囲へのサイズ低減のために、マイクロチャンネルを通る生成物を高速に加速することにより、高圧を、そして結果的に生じる高剪断速度を提供する。流体は２つに分割され、高速で（５０ｍ／ｓ〜３００ｍ／ｓの範囲で）、７５ミクロンのオーダーで、典型的直径を有するマイクロチャンネルを通して推し進められる。流体がマイクロチャンネルを出ると、それはジェットを生成するが、このジェットは、反対側のマイクロチャンネルからのジェットと衝突する。チャンネル中で、流体は、慣用的技法の場合より高い規模の高剪断（１０７ｌ／ｓまで）を経験する。ジェット衝突は、サブミクロンレベルでの混合を生じる。したがって、高剪断および衝撃は、マイクロフルイダイザー（登録商標）技法における粒子サイズ低減、ならびに多相流体の混合に関与する。
【０１８２】
さらに一般的には、マイクロフルイダイザーは、単動式増圧ポンプに動力を供給する任意の装置であり得る。増圧ポンプは、水圧を選定レベルに増幅し、これが次に、生成物流にその圧力を付与する。ポンプがその圧行程により動くと、それは、相互作用小室を通して一定圧で生成物を駆動する。相互作用小室内には、特別に設計された固定形状マイクロチャンネルがあり、それにより生成物流が高速に加速して、高速生成物流が、それ自体に、そして耐磨耗面に影響を及ぼすと、均一ナノ粒子組成物（例えば、ナノエマルション）を生成し得る高剪断および衝撃力を生じる。
【０１８３】
増圧ポンプはその圧行程を完了すると、それは方向を逆にして、新たな容量の生成物を吸い込む。吸込み行程終了時に、それは再び方向を逆にして、一定圧で生成物を追い出して、それにより当該プロセスを繰り返す。
【０１８４】
相互作用小室を出ると、生成物は、所望の温度に生成物を調節する機内熱交換器を通って流れる。この時点で、生成物はさらなる加工処理のためにシステムを通して再循環され得るし、あるいはプロセスの次のステップへと外側に向けられる（米国特許第４，５３３，２５４号；および第４，９０８，１５４号；これらはともに、参照により本明細書中で援用される）。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、試料は、約１０分未満、高剪断力への曝露により「ミクロ流動化」される。いくつかの実施形態では、当該時間は、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２または約１分未満である。いくつかの実施形態では、当該時間は、約１〜約２分の範囲内またはそれ未満である；いくつかの実施形態では、当該時間は、約３０秒である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、試料は高剪断力への単回曝露により「ミクロ流動化」される。このような実施形態は、「単回通過」ミクロ流動化として本明細書中で言及される。
【０１８７】
プレミックス組成物
ナノ粒子分野で知られているように、プレミックスに高い剪断力を加えることにより、ナノ粒子組成物を作製することができ、具体的には、ナノ粒子組成物、例えば均質なナノ粒子組成物を作製することができる。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子組成物をプレミックスに高い剪断力を加えることによって調製する。いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子組成物をプレミックスに高い剪断力を加えることによって調製しない。
【０１８９】
一般に、高い剪断力を加えてナノ粒子組成物を調製し得るプレミックスは、一方が分散媒（すなわち、最終的なナノ粒子組成物中で粒子（例えば、ナノ粒子）が分散する液体媒体）を構成する少なくとも２種類の非混和性物質を含有する必要がある。「水中油型」分散とは、油性粒子が水性分散媒中に分散している分散のことである。「油中水型」分散とは、水性粒子が油性分散媒中に分散している分散のことである。分散が任意の種々の２種類の非混和性媒体により形成され得るものであり、厳密に水性媒体と油性媒体の組合せに限定されるものではないことを当業者は理解するであろう。したがって、「分散媒」という用語は、「水性」および「油性」の種類を指すのが一般的であるが、任意の種々の分散媒に広く適用される。
【０１９０】
したがって、いくつかの実施形態では、プレミックスは、水性分散媒と、分散媒中にナノ粒子形態で分散することになる油性媒体とを含み、いくつかの実施形態では、プレミックスは、油性分散媒と、油性分散媒中にナノ粒子形態で分散することになる水性媒体とを含む。
【０１９１】
当業者は、本発明に従って分散媒または分散する媒体として使用し得る適切な水性媒体を認識するであろう。このような水性媒体の代表的なものとしては、例えば、水、生理食塩水（リン酸塩緩衝生理食塩水を含む）、注射用水、短鎖アルコール、５％デキストロース、リンゲル液（乳酸リンゲル注射液、乳酸リンゲル液＋５％デキストロース注射液、アシル化リンゲル注射液）、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍ、Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅなどおよびその組合せが挙げられる。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、プレミックスは、等張塩化ナトリウム溶液を含む水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、等張塩化ナトリウム溶液から実質的になる水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、等張塩化ナトリウム溶液からなる水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ゼラチンを含む水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、リン酸ナトリウムを含む水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、精製水を含む水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、塩酸を含む水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ゼラチンとリン酸ナトリウムと精製水と塩酸とを含む水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ゼラチンとリン酸ナトリウムと精製水と塩酸とから実質的になる水性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ゼラチンとリン酸ナトリウムと精製水と塩酸とからなる水性分散媒を含む。
【０１９３】
当業者は、本発明に従って分散媒または分散する媒体として使用し得る適切な油性媒体を認識するであろう。いくつかの実施形態では、油は１つ以上の脂肪酸基またはその塩を含み得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基は、可消化性の飽和または不飽和炭化水素を含み得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基はＣ６−Ｃ５０脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基はＣ６−Ｃ２０脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基はＣ６−Ｃ１６脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基はＣ６−Ｃ１２脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基はＣ６脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基はＣ８脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基はＣ１０脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基はＣ１２脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基は不飽和であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基は一価不飽和であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基は多価不飽和であり得る。いくつかの実施形態では、不飽和脂肪酸基の二重結合がシス配座であり得る。いくつかの実施形態では、不飽和脂肪酸の二重結合がトランス配座であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基は酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸および／またはその組合せのうちの１つ以上であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基はパルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノール酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、エルカ酸および／またはその組合せのうちの１つ以上であり得る。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、プレミックスは、中鎖トリグリセリド（例えば、カプリル酸、オクタン酸、カプリン酸、デカン酸、ラウリン酸などの６〜１２個の炭素原子を含む脂肪酸、いくつかの実施形態では、これをヤシ油またはパーム核油またはクスノキ果実抽出物から入手し得る）を含む、中鎖トリグリセリドから実質的になる、または中鎖トリグリセリドからなる油性分散媒を含む。中鎖トリグリセリドの例としては、一価不飽和および／または多価不飽和のダイズ油、ヤシ油、キャノーラ油、ベニバナ油、オリーブ油、トウモロコシ油、綿実油、亜麻仁油、ベニバナ油、パーム油、落花生油、亜麻仁油、ヒマワリ油、米糠油、ゴマ油、ナタネ油、カカオ脂、アーモンド油、カシュー油、ハシバミ油、モンゴンゴナッツ油、アサイー油、ルリジサ種子油、マツヨイグサ油、イナゴマメ莢油、アマランス油、リンゴ種子油、アーティチョーク油、アボカド油、ババス油、ベン油、ボルネオタローナッツ油、カカオ脂、オナモミ油、コフネヤシ油、ディカ油、ブドウ種子油、大麻油、カポック実油、ケナフ種子油、ラッレマンチア（ｌａｌｌｅｍａｎｔｉａ）油、マルーラ油、メドウフォーム種子油、カラシ油、パパイヤ種子油、エゴマ種子油、ペキ（ｐｅｑｕｉ）油、ケシ実油、プルーン核油、キノア油、茶種子油、アザミ油、タイガーナッツ油、トマト種子油、コムギ胚芽油、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９オイル、シリコーン油、鉱油、ラウロイルマクロゴール−６グリセリド、ラウロイルポリオキシル−６グリセリド、オレオイルマクロゴール−６グリセリド、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルマクロゴール−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、プロピレングリコールモノカプリラート、プロピレングリコールモノラウラート、プロピレングリコールモノラウラート、ジオレイン酸ポルグリセリル（ｐｏｌｇｌｙｃｅｒｙｌ）−３、プロピレングリコールジカプリロカプラート、ジエチレングリコールモネチル（ｍｏｎｅｔｈｙｌ）エーテル、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリドおよび／またはその組合せが挙げられる。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、油は飽和、一価不飽和および／または多価不飽和の短鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、超長鎖脂肪酸および／またはその組合せであるか、またはこれを含むものである。いくつかの実施形態では、超長鎖脂肪酸の例としては、特に限定されないが、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノール酸、αリノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸、セロチン酸および／またはその組合せが挙げられる。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、油は短鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリドおよび／またはその組合せからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、短鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖トリグリセリドは、飽和、一価不飽和および／または多価不飽和のダイズ油、ヤシ油、キャノーラ油、ベニバナ油、オリーブ油、トウモロコシ油、綿実油、亜麻仁油、ベニバナ油、パーム油、落花生油、亜麻仁油、ヒマワリ油、米糠油、ゴマ油、ナタネ油、カカオ脂、アーモンド油、カシュー油、ハシバミ油、マカダミア油、モンゴンゴナッツ油、ペカン油、松の実油、ピスタチオ油、サチャインチ油、クルミ油、ヒョウタン油、バッファローゴード（ｂｕｆｆａｌｏ  ｇｏｕｒｄ）油、バターナッツカボチャ種子油、カボチャ種子油、スイカ種子油、アサイー油、クロフサスグリ種子油、ルリジサ種子油、マツヨイグサ油、イナゴマメ莢油、アマランス油、アンズ油、杏仁油、リンゴ種子油、アルガン油、アーティチョーク油、アボカド油、ババス油、ベン油、ボルネオタローナッツ油、ケープチェストナット（ｃａｐｅ  ｃｈｅｓｔｎｕｔ）油、カッシア油、カカオ脂、オナモミ油、コフネヤシ油、コリアンダー種子油、ディカ油、ブドウ種子油、大麻油、カポック実油、ケナフ種子油、ラッレマンチア（ｌａｌｌｅｍａｎｔｉａ）油、マルーラ油、メドウフォーム種子油、カラシ油、ナツメグ脂、オクラ種子油、パパイヤ種子油、エゴマ種子油、ペキ（ｐｅｑｕｉ）油、ケシ実油、プルーン核油、キノア油、ラムティル（ｒａｍｔｉｌ）油、ロイル（ｒｏｙｌｅ）油、茶種子油、アザミ油、タイガーナッツ油、トマト種子油、コムギ胚芽油、ダイコン油、アツケシソウ油、桐油、藻油、コパイバ油、クロヨナ油、ナンヨウアブラギリ油、ペトロリュームナッツ（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｎｕｔ）油、ＷＬ１３４９オイル、シリコーン油、鉱油、ラウロイルマクロゴール−６グリセリド、ラウロイルポリオキシル−６グリセリド、オレオイルマクロゴール−６グリセリド、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルマクロゴール−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、プロピレングリコールモノカプリラート、プロピレングリコールモノラウラート、プロピレングリコールモノラウラート、ジオレイン酸ポルグリセリル（ｐｏｌｇｌｙｃｅｒｙｌ）−３、プロピレングリコールジカプリロカプラート、ジエチレングリコールモネチル（ｍｏｎｅｔｈｙｌ）エーテル、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、および／またはその組合せからなる群より選択される。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、油物質は飽和、一価不飽和および／または多価不飽和のダイズ油、ヤシ油、キャノーラ油、ベニバナ油、オリーブ油、トウモロコシ油、綿実油、亜麻仁油、ベニバナ油、パーム油、落花生油、亜麻仁油、ヒマワリ油、米糠油、ゴマ油、ナタネ油、カカオ脂、アーモンド油、カシュー油、ハシバミ油、マカダミア油、モンゴンゴナッツ油、ペカン油、松の実油、ピスタチオ油、サチャインチ油、クルミ油、ヒョウタン油、バッファローゴード（ｂｕｆｆａｌｏ  ｇｏｕｒｄ）油、バターナッツカボチャ種子油、カボチャ種子油、スイカ種子油、アサイー油、クロフサスグリ種子油、ルリジサ種子油、マツヨイグサ油、イナゴマメ莢油、アマランス油、アンズ油、杏仁油、リンゴ種子油、アルガン油、アーティチョーク油、アボカド油、ババス油、ベン油、ボルネオタローナッツ油、ケープチェストナット（ｃａｐｅ  ｃｈｅｓｔｎｕｔ）油、カッシア油、カカオ脂、オナモミ油、コフネヤシ油、コリアンダー種子油、ディカ油、ブドウ種子油、大麻油、カポック実油、ケナフ種子油、ラッレマンチア（ｌａｌｌｅｍａｎｔｉａ）油、マルーラ油、メドウフォーム種子油、カラシ油、ナツメグ脂、オクラ種子油、パパイヤ種子油、エゴマ種子油、ペキ（ｐｅｑｕｉ）油、ケシ実油、プルーン核油、キノア油、ラムティル（ｒａｍｔｉｌ）油、ロイル（ｒｏｙｌｅ）油、茶種子油、アザミ油、タイガーナッツ油、トマト種子油、コムギ胚芽油、ダイコン油、アツケシソウ油、桐油、藻油、コパイバ油、クロヨナ油、ナンヨウアブラギリ油、ペトロリュームナッツ（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｎｕｔ）油、ＷＬ１３４９オイル、シリコーン油、鉱油、ラウロイルマクロゴール−６グリセリド、ラウロイルポリオキシル−６グリセリド、オレオイルマクロゴール−６グリセリド、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルマクロゴール−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、プロピレングリコールモノカプリラート、プロピレングリコールモノラウラート、プロピレングリコールモノラウラート、ジオレイン酸ポルグリセリル（ｐｏｌｇｌｙｃｅｒｙｌ）−３、プロピレングリコールジカプリロカプラート、ジエチレングリコールモネチル（ｍｏｎｅｔｈｙｌ）エーテル、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、ベルガモット油、カデ油、カモミール油、キャラウェイ油、カルナバ油、ヒマシ油、桂皮油、タラ肝油、コーヒー油、エミュー油、ユーカリ油、魚油、ゲラニオール、ヒソップ油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マロー油、マンゴー種子油、ミンク油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム核油、トウニン油、ローズマリー油、ビャクダン油、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイボリー油、シーバックソーン油、シアバター、ティーツリー油、ツバキ油、ベチバー油、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、オクチルドデカノール、オレイルアルコールおよび／またはその組合せであるか、またはこれを含むものである。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、プレミックスは、１３４９オイルを含む油性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、１３４９オイルから実質的になる油性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、１３４９オイルからなる油性分散媒を含む。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、プレミックスは、ダイズ油を含む油性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ダイズ油から実質的になる油性分散媒を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ダイズ油からなる油性分散媒を含む。
【０２００】
本発明によるプレミックスは、２種類の非混和性媒体のほかに、例えば、界面活性剤または乳化剤を１種類以上含み得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、通常は物質の対向端に親水性部分および疎水性部分を含むという点で、両親媒性物質であるか、またはこれを含むものである。いくつかの実施形態では、両親媒性物質は、親水性頭部と疎水性尾部とを有すると考えられる。いくつかの実施形態では、両親媒性物質は荷電（陰イオン性、陽イオン性または双性イオン性）頭部基を有し、いくつかの実施形態では、両親媒性物質は非荷電頭部基を有する。
【０２０１】
このような界面活性剤または乳化剤の適切なものとしては、特に限定されないが次のものが挙げられる：ペミュレン；ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシナート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸などの界面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレアート（ＳＰＡＮ（登録商標）８５）グリココール酸塩；ソルビタンモノラウラート（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）；ポリオキシエチレンモノステアラート；サーファクチン；ポロキソマー（ｐｏｌｏｘｏｍｅｒ）；ソルビタントリオレアートなどのソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；リン酸ジセチル；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシル−アミン；パルミチン酸アセチル；リシノール酸グリセロール；ステアリン酸ヘキサデシル；ミリスチン酸イソプロピル；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００−モノステアラート；リン脂質；高い界面活性特性を有する合成および／または天然の界面活性剤；デオキシコール酸；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオン対形成剤；ドデシル硫酸ナトリウム；ペミュレン；（例えば、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；超高純度ポリソルベート２０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；超高純度ポリソルベート６０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；超高純度ポリソルベート６５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；超高純度ポリソルベート８０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；超高純度ポリソルベート８５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；および／またはその組合せを含めた、ポリソルベート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）、超高純度ポリソルベート（ＴＷＥＥＮ（登録商標））および／またはその組合せのように）ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステルに基づく頭部基を有する両親媒性物質；（例えば、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ミレス硫酸ナトリウムなどのように）硫酸エステル塩に基づく頭部基を有する両親媒性物質；（例えば、スルホコハク酸ジオクチルナトリウ��、ペルフルオロオクタンスルホナート［ＰＦＯＳ］、ペルフルオロブタンスルホナート、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート、コカミドプロピルヒドロキシスルタインなどのように）スルホン酸塩に基づく頭部基を有する両親媒性物質；（例えば、アルキルアリールエーテルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩、レシチンなどのように）リン酸エステル塩に基づく頭部基を有する両親媒性物質；（例えば、脂肪酸、ステアリン酸ナトリウム、ナトリウムラウロイルサルコシナート、カルボン酸塩フッ素系界面活性剤、ペルフルオロノナノアート、ペルフルオロオクタノアート［ＰＦＯＡまたはＰＦＯ］、アミノ酸、イミノ酸、コカミドプロピルベタインなどのように）カルボン酸塩に基づく頭部基を有する両親媒性物質；（例えば、第一級、第二級または第三級アミン、オクテニデイン（ｏｃｔｅｎｉｄｅｉｎｅ）二塩酸塩のように）アミンに基づく頭部基を有する両親媒性物質；（例えば、セチルトリメチルアンモニウムブロミド［ＣＴＡＢ］（別名ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド）、セチルトリメチルアンモニウムクロリド［ＣＴＡＣ］、塩化セチルピリジニウム［ＣＰＣ］、ポリエトキシル化牛脂アミン［ＰＯＥＡ］、塩化ベンザルコニウム［ＢＡＣ］、塩化ベンゼトニウム［ＢＺＴ］、５−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジオキサン、ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド［ＤＯＤＡＢ］のように）第四級アンモニウムイオンを含む頭部基を有する両親媒性物質；（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコールなどのように）脂肪アルコールに基づく頭部基を有する両親媒性物質；（例えば、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテルのように）ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテルに基づく頭部基を有する両親媒性物質；ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテルに基づく頭部基を有する両親媒性物質；（例えば、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシドなどのように）グルコシドアルキルエーテルに基づく頭部基を有する両親媒性物質；（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００のように）ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテルに基づく頭部基を有する両親媒性物質；（例えば、ノノシノール（ｎｏｎｏｓｙｎｏｌ）−９のように）ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテルに基づく頭部基を有する両親媒性物質；（例えば、ラウリン酸グリセリルのように）グリセロールアルキルエステルに基づく頭部基を有する両親媒性物質；ソルビタンアルキルエステルに基づく頭部基を有する両親媒性物質（例えば、スパン）；コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ＜ドデシルジメチルアミンオキシドであるかこれを含む両親媒性物質；ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー（すなわち、ポロキサマー）；炭化水素鎖に基づくかこれを含む尾部基を有する両親媒性物質；アルキルエーテル鎖に基づくかこれを含む尾部基を有する両親媒性物質；ポリエチレンに基づくかこれを含む尾部基を有する両親媒性物質；ポリプロピレンオキシドに基づくかこれを含む尾部基を有する両親媒性物質；フッ化炭素鎖に基づくかこれを含む尾部基を有する両親媒性物質；シロキサン鎖に基づくかこれを含む尾部基を有する両親媒性物質；および／またはその組合せ。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、プレミックスは、ポリソルベート（ＴＷＥＥＮ（登録商標））物質を含む界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、超高純度ポリソルベート（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標））物質を含む界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；超高純度ポリソルベート２０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；超高純度ポリソルベート６０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；超高純度ポリソルベート６５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；超高純度ポリソルベート８０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；超高純度ポリソルベート８５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；およびその組合せからなる群より選択されるポリソルベートを含む界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含む界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、超高純度ポリソルベート８０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含む界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ポリソルベート（ＴＷＥＥＮ（登録商標））物質から実質的になる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、超高純度ポリソルベート（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標））物質から実質的になる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；超高純度ポリソルベート２０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；超高純度ポリソルベート６０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；超高純度ポリソルベート６５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；超高純度ポリソルベート８０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；超高純度ポリソルベート８５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；およびその組合せからなる群より選択されるポリソルベートから実質的になる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）から実質的になる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、超高純度ポリソルベート８０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）から実質的になる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ポリソルベート（ＴＷＥＥＮ（登録商標））物質からなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、超高純度ポリソルベート（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標））物質からなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；超高純度ポリソルベート２０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；超高純度ポリソルベート６０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；超高純度ポリソルベート６５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；超高純度ポリソルベート８０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；超高純度ポリソルベート８５（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；およびその組合せからなる群より選択されるポリソルベートからなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）からなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、超高純度ポリソルベート８０（ＳＲ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）からなる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ペミュレンを含む界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ペミュレンから実質的になる界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、ペミュレンからなる界面活性剤を含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、界面活性剤は異なる界面活性剤の混合物である。界面活性剤を天然源から抽出および精製しても、製造所で合成により調製してもよい。いくつかの実施形態では、界面活性剤は市販のものである。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、プレミックスは、Ｇｅｌａｔｉｎｅ、Ｇｅｌｆｏａｍ、Ｐｕｒａｇｅｌ、Ｇａｌｆｏａｍからなる群より選択されるゼラチン物質を含むがこれに限定されない加水分解コラーゲンタンパク質、ＣＡＳ番号９０００−７０−８に対応する物質、その他の形態のゼラチンおよび／またはその組合せからなる群より選択されるゼラチン物質を含む。
【０２０５】
本明細書に記載されている教示を踏まえれば、当業者は、別のまたはさらなるゼラチン物質を容易に特定することができるであろう。一般に、当該技術分野で知られているように、ゼラチンは、家畜のウシ、ブタおよびウマなどの動物の骨、結合組織、臓器および一部の腸をゆでたものから抽出されるコラーゲンを部分的に、通常は不可逆的に加水分解することにより得られるタンパク物質である。
【０２０６】
当業者であれば、ゼラチン自体が本明細書に記載されているような望ましい特性を有する唯一の物質というわけではないことを容易に理解し、様々な物質、特にペプチド物質を試験して、同様の特性および／または機能を有するほかの物質を容易に特定することができるであろう。ゼラチンが示すものと同様の特性および／または機能を試験することが可能なペプチド物質の例としては、特に限定されないが、アルブミン、フィブリン、トロンビン、プロトロンビンおよび／またはその組合せを含むがこれに限定されない血液および／または血漿由来のタンパク質が挙げられる。
【０２０７】
２種類の非混和性媒体および任意選択で界面活性剤に加え、本発明によるプレミックスは、例えば、１種類以上の添加剤を含み得る。いくつかの実施形態では、プレミックスは、メチルパラベンを含む添加剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、メチルパラベンから実質的になる添加剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、メチルパラベンからなる添加剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、プロピルパラベンを含む添加剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、プロピルパラベンから実質的になる添加剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、プロピルパラベンからなる添加剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、プロピルパラベンとメチルパラベンとを含む添加剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、プロピルパラベンとメチルパラベンとから実質的になる添加剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、プロピルパラベンとメチルパラベンとからなる添加剤を含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、実質的にまたは全くパラベンを含まない。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、最終的なナノ粒子組成物中に存在する全成分がプレミックス中に存在し、これに高い剪断力を加えてナノ粒子組成物を作製する。いくつかの実施形態では、最終的なナノ粒子組成物中に存在する１種類以上の成分が、プレミックス中に存在しないか、最終的なナノ粒子組成物より少ない量でプレミックス中に存在する。つまり、いくつかの実施形態では、プレミックスに高い剪断力を加えた後に、１種類以上の材料をナノ粒子組成物に添加する。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、高い剪断力を加える前にプレミックスを溶液として調製する。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の既知の治療物質および／または独立して活性な生物学的活性物質（例えば、ボツリヌス毒素）を含むナノ粒子組成物において、高い剪断力を加える前に治療物質をプレミックスに溶解させることが望ましい場合が多い。したがって、多くの実施形態では、治療物質は、少なくとも１種類の媒体（またはプレミックスで用いる媒体の組合せ）に溶解するものである。いくつかの実施形態では、このような溶解に加熱を必要とし、他の実施形態ではそれを必要としない。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、高い剪断力を加える前に、プレミックス成分をまとめて粒子にし得る。このような粒子の少なくとも一部は、微粒子またはナノ粒子であり得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物をプレミックスから調製し、ここでは、懸濁液またはマイクロエマルションを含む群からプレミックスを選択する。しかし、いくつかの実施形態では、高い剪断力を加える前にプレミックス中で粒子構造が形成されない。
【０２１１】
特定の実施形態では、プレミックス成分の相対量を選択または調節して、所望の特徴を有するナノ粒子を作製する。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、プレミックスは、油と界面活性剤を０．５〜１０の範囲の比で含む。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１または約１０：１である。いくつかの実施形態では、界面活性剤と油の比は約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１または約１０：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤を０．１〜２の範囲の比で用いる。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．１：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．１５：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．２：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．２５：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．３：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．３５：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．４：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．４５：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．５：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．５５：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．６：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．６５：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．７：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．７５：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．８：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．８５：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．９：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約０．９５：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．０５である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．１である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．１５である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．２である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．２５である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．３である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．３５である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．４である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．４５である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．５である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．５５である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．６である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．６５である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．７である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．７５である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．８である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．８５である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．９である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：１．９５である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：２である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：２．５である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：３である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：３．５である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：４である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：４．５である。いくつかの実施形態では、油と界面活性剤の比は約１：５である。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、プレミックスは、油と界面活性剤を約０．１：１〜約２：１の範囲の比で含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、油と界面活性剤を約０．１：１〜約１：１の比で含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、油と界面活性剤を約０．５：１〜約１：１の比で含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、油と界面活性剤を約０．１：１、約０．１５：１、約０．２：１、約０．２５：１、約０．３：１、約０．３５：１、約０．４：１、約０．４５：１、約０．５：１、約０．５：１、約０．５５：１、約０．６：１、約０．６５：１、約０．７：１、約０．７５：１、約０．８：１、約０．８５：１、約０．９：１、約０．９５：１または約１：１の比で含む。いくつかの実施形態では、プレミックスは、油と界面活性剤を約０．６７：１の比で含む。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）と界面活性剤を０．０１〜２０の範囲の比で用いる。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）と界面活性剤を０．１〜２０の範囲の比で用いる。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）と界面活性剤を０．５〜１０の範囲の比で用いる。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）と界面活性剤を０．５〜１の範囲の比で用いる。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）と界面活性剤の比は約０．０１：１、約０．０２：１、約０．０３：１、約０．０４：１、約０．０５：１、約０．０６：１、約０．０７：１、約０．０８：１、約０．０：１、約０．１：１、約０．２：１、約０．３：１、約０．４：１、約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１または約１０：１である。いくつかの実施形態では、界面活性剤と水の比は約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、約１５：１、約１６：１、約１７：１、約１８：１、約１９：１または約２０：１である。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）と界面活性剤を０．５〜２の範囲の比で用いる。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）と界面活性剤の比は約０．５：１、約１：１または約２：１である。いくつかの実施形態では、界面活性剤と水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）の比は約０．５：１、約１：１または約２：１である。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）と界面活性剤の比は約１：１である。いくつかの実施形態では、このような水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）と界面活性剤の比を用いる組成物は、油中水型エマルションを含む。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、水性分散媒と界面活性剤を約８：１〜約９：１の範囲の比で用いる。いくつかの実施形態では、水性分散媒と界面活性剤を約８：１、約８．１：１、約８．２：１、約８．３：１、約８．４：１、約８．５：１、約８．６：１、約８．７：１、約８．８：１、約８．９：１、約９：１などの比で用いる。いくつかの実施形態では、水性分散媒と界面活性剤を約８．７：１の比で用いる。いくつかの実施形態では、水性分散媒と界面活性剤を約８．８：１の比で用いる。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、水性分散媒と油を約１２：１〜約１４：１の範囲の比で用いる。いくつかの実施形態では、水性分散媒と界面活性剤を約１２：１、約１２．１：１、約１２．２：１、約１２．３：１、約１２．４：１、約１２．５：１、約１２．６：１、約１２．７：１、約１２．８：１、約１２．９：１、約１３：１、約１３．１：１、約１３．２：１、約１３．３：１、約１３．４：１、約１３．５：１、約１３．６：１、約１３．７：１、約１３．８：１、約１３．９：１、約１４：１などの比で用いる。いくつかの実施形態では、水性分散媒と界面活性剤を約１３．１：１の比で用いる。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは０％〜５０％の範囲にある。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは０％〜４０％の範囲にある。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは０％〜３０％の範囲にある。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは０％〜２０％の範囲にある。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは０％〜１０％の範囲にある。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは０％〜５％の範囲にある。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは５％〜１０％、１０％〜１５％、１５％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３５％〜４０％または４５％〜５０％の範囲にある。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは１０％〜２０％、１０％〜３０％、１０％〜４０％または１０％〜５０％の範囲にある。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは２０％〜３０％、２０％〜４０％、２０％〜５０％の範囲にある。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは３０％〜４０％または３０％〜５０％の範囲にある。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは４０％〜５０％の範囲にある。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％または約５０％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約１０％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約９％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約８％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約７％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約６％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約５％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約４％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約３％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約２％である。いくつかの実施形態では、油のパーセントは約１％である。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは約５％〜約８％の範囲にある。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは約５％、約５．１％、約５．２％、約５．３％、約５．４％、約５．５％、約５．６％、約５．７％、約５．８％、約５．９％、約６％、約６．１％、約６．２％、約６．３％、約６．４％、約６．５％、約６．６％、約６．７％、約６．８％、約６．９％、約７％、約７．１％、約７．２％、約７．３％、約７．４％、約７．５％、約７．６％、約７．７％、約７．８％、約７．９％または約８％である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは約６．３％である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは約６．４％である。
【０２２０】
プレミックス中の水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）のパーセントは０％〜９９％、１０％〜９９％、２５％〜９９％、５０％〜９９％または７５％〜９９％の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、プレミックス中の水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）のパーセントは０％〜７５％、０％〜５０％、０％〜２５％または０％〜１０％の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、プレミックス中の水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）のパーセントは、０％〜３０％の範囲にある。いくつかの実施形態では、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）のパーセントは約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％である。いくつかの実施形態では、水のパーセントは約８３％である。いくつかの実施形態では、水のパーセントは約９％である。いくつかの実施形態では、水のパーセントは約５％である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、プレミックス中の水性分散媒のパーセントは約８０％〜約８５％の範囲にある。いくつかの実施形態では、プレミックス中の水性分散媒のパーセントは約８０、約８０．５％、約８１％、約８１．５％、約８２％、約８２．５％、約８３％、約８３．５％、約８４％、約８４．５％または約８５％である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の水性分散媒のパーセントは約８３．５％である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは約８４％である。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、プレミックス中の界面活性剤のパーセントは０％〜３０％の範囲にある。いくつかの実施形態では、プレミックス中の界面活性剤のパーセントは約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％または約５０％である。いくつかの実施形態では、界面活性剤のパーセントは約１０％である。いくつかの実施形態では、界面活性剤のパーセントは約９％である。いくつかの実施形態では、界面活性剤のパーセントは約８％である。いくつかの実施形態では、界面活性剤のパーセントは約７％である。いくつかの実施形態では、界面活性剤のパーセントは約６％である。いくつかの実施形態では、界面活性剤のパーセントは約５％である。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、プレミックス中の界面活性剤のパーセントは約８％〜約１１％の範囲にある。いくつかの実施形態では、プレミックス中の界面活性剤のパーセントは約８％、約８．１％、約８．２％、約８．３％、約８．４％、約８．５％、約８．６％、約８．７％、約８．８％、約８．９％、約９％、約９．１％、約９．２％、約９．３％、約９．４％、約９．５％、約９．６％、約９．７％、約９．８％、約９．９％、約１０％、約１０．１％、約１０．２％、約１０．３％、約１０．４％、約１０．５％、約１０．６％、約１０．７％、約１０．８％、約１０．９％または約１１％である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の油のパーセントは約９．５％である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の界面活性剤のパーセントは約９．６％である。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、プレミックス中の添加剤のパーセントは約０．１％〜約１％の範囲にある。いくつかの実施形態では、プレミックス中の添加剤のパーセントは約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％または約１％である。いくつかの実施形態では、プレミックス中の添加剤のパーセントは約０．４％である。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、プレミックスは、次のような割合の成分から実質的になる。
【表４】
2020002136.tif 000005
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は２種類以上の油を含有しない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は２種類以上の油（例えば、２、３、４、５種類またはそれ以上の油）を含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は２種類以上の界面活性剤を含有しない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は２種類以上の界面活性剤（例えば、２、３、４、５種類またはそれ以上の界面活性剤）を含み得る。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）と、油と、界面活性剤とから実質的になる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）と、油と、界面活性剤と、組成物を作製および／または保存するために使用する少なくとも１種類の物質（例えば、タンパク質、塩類など）とから実質的になる。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）と、油と、界面活性剤とからなる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）と、油と、界面活性剤と、組成物を作製および／または保存するために使用する少なくとも１種類の物質（例えば、タンパク質、塩類など）とからなる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）と、１種類以上の油と、１種類以上の界面活性剤とからなる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、水性分散媒（例えば、水、緩衝液、塩類溶液など）と、１種類以上の油と、１種類以上の界面活性剤と、組成物を作製および／または保存するために使用する少なくとも１種類の物質（例えば、タンパク質、塩類など）とからなる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は添加された保存剤を含有しない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、メチパラベン（ｍｅｔｈｙｐａｒａｂｅｎ）およびプロピルパラベンなどのパラベンを含有しない。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のナノ粒子組成物はいずれも、既知の治療物質および／または独立して活性な生物学的活性物質をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のナノ粒子組成物はいずれも、既知の治療物質および／または独立して活性な生物学的活性物質を含まない。
【０２３０】
生物学的活性成分の同定および／または特徴付け
本明細書に記載されているように、本発明は、特定の本発明の組成物が、関連する生物活性を有することが既に知られている物質を全く含有していなくても、生物学的効果をもたらし得るという発見を包含する。本発明はさらに、このような効果がナノ粒子構造により得られる、かつ／またはそれを必要とし得る、また特に本明細書に記載のナノ粒子構造の特定の実施形態により得られる、かつ／またはそれを必要とし得るという認識を包含する。上記に代えて、あるいは上記に加えて、本発明は、部分的または全面的にナノ粒子構造とは無関係に、本発明の組成物の１つ以上の成分がナノ粒子組成物で観察される生物学的効果に寄与するか、またはこれをもたらし得るという認識を包含する。
【０２３１】
したがって、本発明は、本明細書に記載されている本発明の組成物の個々の成分または成分の組合せをアッセイすることによって生物学的活性物質を同定するおよび／または特徴付けるシステムを提供する。本発明の特定の実施形態によれば、１種類以上のこのような成分は単独で、または他の成分と組み合わさって、ナノ粒子構造とは無関係に（例えば、ナノ粒子組成物ではない、特に本明細書に記載のナノエマルションまたは均質なナノ粒子組成物ではない組成物という意味で）生物活性を有し得る。本発明のこのような実施形態は、（ｉ）上記のような成分の同定／特徴付け、および（ｉｉ）例えば本明細書に記載の投与計画の一部として投与したときに、関連する生物学的効果をもたらすのに十分な量で、上記のような成分を含有する組成物をともに提供するものである。上記のような成分を含有する組成物は、ナノ粒子構造を含むか否かに関係なく、本明細書では「本発明の組成物」となる。また本発明は、本明細書に記載されているこのような本発明の組成物の使用も提供する。
【０２３２】
治療物質
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は１種類以上の治療物質を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は既知の治療物質および／または独立して活性な生物学的活性物質を全く含まない。
【０２３３】
本明細書に記載の組成物において、特に限定されないが核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＤＮＡ−ＲＮＡハイブリッド、ｓｉＲＮＡｓ、ｓｈＲＮＡｓ、ｍｉＲＮＡｓ、ＲＮＡｉ誘導物質、アプタマーなど）、ポリペプチド、タンパク質（多量体タンパク質、タンパク質複合体などを含む）、ペプチド、抗体、糖タンパク質、小分子、炭水化物、脂質、有機金属化合物、ホルモン、金属、放射性元素および化合物、ワクチン、免疫物質、そのフラグメントおよび／またはその組合せを含めた、任意の治療物質を用いることができる。いくつかの実施形態では、治療物質は、「皮膚病学的状態」という題名の節に記載されているいずれの物質も含む。可能な治療物質の例を後の段落に詳細に記載する。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、治療物質は、プレミックス中に約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、治療物質は、本発明の組成物中に約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％の濃度で存在する。
【０２３５】
核酸物質
各種の核酸のいずれも、本発明に従って本発明の組成物に組み込み得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物に組み込む核酸はポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本発明の組成物に組み込む核酸はヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本発明の組成物に組み込む核酸はヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、本発明の組成物に組み込む核酸は、２００８年５月３０日に出願され、２００８年１２月１１日に国際公開第０８／１５１０２２号として公開された、発明の名称「ＮＵＣＬＥＩＣ  ＡＣＩＤ  ＮＡＮＯＰＡＲＴＩＣＬＥＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＦＯＲ」の国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０８／６５３２９号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものである。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、核酸物質は長さが約５０ヌクレオチド未満である。いくつかの実施形態では、核酸物質は、長さが約９０、約８０、約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１３、約１２、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３または約２ヌクレオチド未満である。いくつかの実施形態では、核酸物質は単一の核酸残基（例えば、単一のヌクレオチドまたは単一のヌクレオシド）である。いくつかの実施形態では、本発明の組成物に組み込む核酸物質は、天然の核酸残基（例えば、ヌクレオチド、ヌクレオシド）のみを含む。いくつかの実施形態では、核酸物質は非天然の核酸残基を１つ以上含む。
【０２３７】
ヌクレオシドは一般に、グリコシド結合により共有結合したペントース糖（例えば、リボースまたはデオキシリボース）と複素環式含窒素塩基（例えば、プリン：シトシン，チミジンおよびウラシル；ならびにピリミジン：グアニンおよびアデニン）とを含んでいる。ヌクレオチドは一般に、ヌクレオシドと１〜３個の５’リン酸基を含んでいる。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、核酸物質はＤＮＡ、ＲＮＡまたはその組合せであり得る。いくつかの実施形態では、核酸物質はオリゴヌクレオチドおよび／またはポリヌクレオチドであり得る。本明細書で使用される「オリゴヌクレオチド」および「ポリヌクレオチド」という用語は互換的に使用され得る。いくつかの実施形態では、核酸物質は、オリゴヌクレオチドおよび／または修飾オリゴヌクレオチド（特に限定されないが、リン酸化を介した修飾を含む）；アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび／または修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に限定されないが、リン酸化を介した修飾を含む）であり得る。いくつかの実施形態では、核酸物質はｃＤＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡを含み得る。いくつかの実施形態では、核酸物質は非ヒトＤＮＡおよび／またはＲＮＡ（例えば、ウイルス、細菌または真菌の核酸配列）を含み得る。いくつかの実施形態では、核酸物質はプラスミド、コスミド、遺伝子フラグメント、人工および／または天然の染色体（例えば、酵母人工染色体）ならびに／あるいはその一部分であり得る。いくつかの実施形態では、核酸物質は機能性ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡおよび／またはリボザイム）であり得る。いくつかの実施形態では、核酸物質はＲＮＡｉ誘導物質、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）および／またはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）であり得る。いくつかの実施形態では、核酸物質はペプチド核酸（ＰＮＡ）であり得る。いくつかの実施形態では、核酸物質は、合成の核酸類似体を含む修飾または未修飾のポリヌクレオチドであり得る。いくつかの実施形態では、核酸物質は一本鎖ＤＮＡ、二本鎖ＤＮＡ、スーパーコイル化ＤＮＡおよび／または三重らせんＤＮＡを含めた種々の形態のＤＮＡ；Ｚ−ＤＮＡ；ならびに／あるいはその組合せを含み得る。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、特に限定されないが、化学合成、酵素的合成、長い前駆体の酵素的または化学的切断などを含めた各種の利用可能ないずれの技術に従っても核酸物質を調製し得る。核酸ポリマー（例えば、ポリヌクレオチド）を合成する方法は当該技術分野である（例えば、Ｇａｉｔ，Ｍ．Ｊ．（編）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ［Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ］，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４；およびＨｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．（編）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖ．２８８（Ｃｌｉｆｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２００５を参照；ともに参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、核酸物質は天然の核酸残基を含み得る。いくつかの実施形態では、天然の核酸残基としては、ヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、１つ以上のヌクレオシドの間に炭化水素リンカー（例えば、アルキレン）もしくはポリエーテルリンカー（例えば、ＰＥＧリンカー）が挿入された天然のヌクレオシド、１つ以上のヌクレオシドの間に炭化水素もしくはＰＥＧリンカーが挿入された修飾ヌクレオシドまたはその組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、置換によって核酸残基の結合親和性、選択性および／または他の特徴が実質的に減少しない限り、核酸残基または修飾核酸残基を炭化水素リンカーまたはポリエーテルリンカーで置き換えることができる。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、核酸物質は、完全に天然の核酸にみられるタイプの核酸残基を含むか、代わりに１つ以上の核酸残基類似体を含むか、天然の核酸とは別の異なる構造を有し得る。米国特許第６，４０３，７７９号、同第６，３９９，７５４号、同第６，２２５，４６０号、同第６，１２７，５３３号、同第６，０３１，０８６号、同第６，００５，０８７号、同第５，９７７，０８９号およびそれに含まれる参考文献には、使用し得る多種多様な核酸残基類似体および修飾が具体的に開示されている。参照により組み込まれるＣｒｏｏｋｅ，Ｓ．（編），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＤｒｕｇのＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（第１版），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ；ＩＳＢＮ：０８２４７０５６６１；第１版（２００１）およびそれに含まれる参考文献を参照されたい。例えば、２’−修飾としては、ハロ、アルコキシおよびアリルオキシ基が挙げられる。いくつかの実施形態では、２’−ＯＨ基をＨ、ＯＲ、Ｒ、ハロ、ＳＨ、ＳＲｉ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２またはＣＮから選択される基により置換し、式中、ＲはＣｉ−Ｃ６アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。修飾された結合の例としては、ホスホロチオアートおよび５’−Ｎ−ホスホラミダイト結合が挙げられる。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、核酸物質は、様々な異なる核酸残基（例えば、ヌクレオチド、ヌクレオシド）類似体、修飾骨格または非天然のヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、核酸物質は天然のヌクレオシド（すなわち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシンおよびデオキシシチジン）または修飾ヌクレオシドを含み得る。修飾ヌクレオチドとしては、塩基修飾ヌクレオシド（例えば、アラシチジン、イノシン、イソグアノシン、ネブラリン、シュードウリジン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノプリン、２−チオチミジン、３−デアザ−５−アザシチジン、２’−デオキシウリジン、３−ニトルピロール（ｎｉｔｏｒｐｙｒｒｏｌｅ）、４−メチルインドール、４−チオウリジン、Ａ−チオチミジン、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、２−チオウリジン、５−ブロモシチジン、５−ヨードウリジン、イノシン、６−アザウリジン、６−クロロプリン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−アザアデノシン、８−アジドアデノシン、ベンゾイミダゾール、Ｍ１−メチルアデノシン、ピロロ−ピリミジン、２−アミノ−６−クロロプリン、３−メチルアデノシン、５−プロピニルシチジン、５−プロピニルウリジン、５−ブロモウリジン、５−フルオロウリジン、５−メチルシチジン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニンおよび２−チオシチジン）、化学的または生物学的に修飾された塩基（例えば、メチル化塩基）、修飾糖（例えば、２’−フルオロリボース、２’−アミノリボース、２’−アジドリボース、Ｔ−Ｏ−メチルリボース、Ｌ−鏡像異性体ヌクレオシドアラビノースおよびヘキソース）、修飾リン酸基（例えば、ホスホロチオアートおよび５’−ｉＶ−ホスホラミダイト結合）およびその組合せが挙げられる。核酸の化学合成のための天然および修飾核酸残基モノマーは容易に入手できる。いくつかの場合には、このような修飾を有する残基を含む核酸は、天然の残基のみからなる核酸よりも向上した特性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸修飾を用いて、ヌクレアーゼ（例えば、エキソヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼなど）による消化を低減するおよび／または防ぐ。例えば、一方または両方の鎖３’末端にヌクレオチド類似体を含ませて消化を低減することにより、ポリヌクレオチドの構造を安定化させ得る。
【０２４３】
修飾核酸（例えば、修飾ポリヌクレオチド）は、ポリヌクレオチドの全長にわたって均一に修飾されている必要はない。ポリヌクレオチド内の様々な位置に異なる核酸残基修飾および／または骨格構造が存在していてよい。残基類似体またはその他の修飾（１つまたは複数）が、ポリヌクレオチドの機能に実質的に影響を及ぼさないようなポリヌクレオチドの任意の位置（１つまたは複数）に存在し得ることを当業者は理解するであろう。修飾部位は、一方または両方の鎖の５’末端および／または３’末端であり得る。例えば、両鎖のいずれかの５’および／または３’末端にある約１〜約５個の残基が残基類似体である、および／または骨格修飾を有する、修飾ポリヌクレオチドが用いられてきた。修飾は５’末端修飾であっても３’末端修飾であってもよい。一方または両方の核酸鎖は、未修飾残基を少なくとも５０％、未修飾残基を少なくとも８０％、未修飾残基を少なくとも９０％または未修飾残基を１００％含み得る。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、核酸物質は、米国特許出願公開第２００３／０１７５９５０号、同第２００４／０１９２６２６号、同第２００４／００９２４７０号、同第２００５／００２０５２５号および同第２００５／００３２７３３号（これらはすべて参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているような糖、残基またはヌクレオシド間結合への修飾を含む。いくつかの実施形態では、核酸物質は、上記文献に記載されている修飾のいずれか１つ以上を有する核酸物質である。例えば、数多くの末端コンジュゲート、例えば、コレステロールなどの脂質、リトコール酸、アルリン酸（ａｌｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）または長いアルキル分岐鎖が細胞内取込みを向上させることが報告されている。類似体および修飾を、例えば当該技術分野で公知の任意の適切なアッセイを用いて、試験し得る。いくつかの実施形態では、核酸物質は、１つ以上の非天然ヌクレオシド結合を含み得る。いくつかの実施形態では、核酸の３’末端、５’末端または３’末端と５’末端の両方にある１つ以上の内部ヌクレオチドを反対にして、３’−３’結合または５’−５’結合などの結合を得る。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、核酸物質は合成された物質ではなく、その天然の環境から単離された天然の物質である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、核酸物質は、天然の核酸残基（例えば、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオシド）のみを含む。いくつかの実施形態では、核酸物質は未修飾残基のみを含む。本発明の組成物は修飾核酸および未修飾核酸をともに送達することができる。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、核酸物質は一般に、皮膚（例えば、表皮および真皮）、皮下組織（例えば、脂肪組織）、近接する筋肉および／または遠隔組織（例えば、肺、肝臓などの臓器）において生物活性を有する核酸物質である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、核酸物質は機能性ＲＮＡ（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、三重らせんヘリックス構造の形成に関与するＲＮＡなど）であるか、またはこれを含むものである。特定の実施形態では、核酸物質は、翻訳開始部位、転写開始部位および／またはスプライスジャンクションと結合するアンチセンス分子であるか、またはこれを含むものである。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドがＲＮＡの翻訳または転写後プロセシングを防ぐ。上記に代えて、あるいは上記に加えて、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子のＤＮＡ、例えば調節エレメントなどと結合することにより、標的遺伝子の転写を変化させ得る。
【０２４９】
アンチセンスＲＮＡは通常、標的転写産物に対してアンチセンスＲＮＡが標的転写産物とハイブリダイズするのに十分な相補性を示す。標的とのハイブリダイゼーションが依然として生じ得る限り、ミスマッチが許容される。アンチセンスＲＮＡは一般に、ハイブリダイゼーションが依然として生じ得る限り、どのような長さであってもよい。いくつかの実施形態では、アンチセンスＲＮＡは約２０ｎｔ、約３０ｎｔ、約４０ｎｔ、約５０ｎｔ、約７５ｎｔ、約１００ｎｔ、約１５０ｎｔ、約２００ｎｔ、約２５０ｎｔ、約５００ｎｔまたはそれ以上の長さである。いくつかの実施形態では、アンチセンスＲＮＡは、標的転写産物とハイブリダイズする約２０ｎｔ、約３０ｎｔ、約４０ｎｔ、約５０ｎｔ、約７５ｎｔ、約１００ｎｔ、約１５０ｎｔ、約２００ｎｔ、約２５０ｎｔ、約５００ｎｔまたはそれ以上の長さの阻害領域を含む。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、核酸物質は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を仲介する物質であるか、またはこれを含むものである。ＲＮＡｉとは特定の遺伝子の発現を阻害する機序のことである。ＲＮＡｉは通常、翻訳のレベルで遺伝子発現を阻害するが、転写レベルで遺伝子発現を阻害することにより機能することもある。ＲＮＡｉの標的としては、特に限定されないが細胞内転写産物、病原体転写産物（例えば、ウイルス、細菌、真菌などに由来するもの）、トランスポゾン、ベクターなどを含めた、細胞内に存在する任意のＲＮＡが挙げられる。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ物質は転写産物の任意の部分を標的とし得る。いくつかの実施形態では、標的転写産物は遺伝子のコード配列内にある。いくつかの実施形態では、標的転写産物は非コード配列内にある。いくつかの実施形態では、標的転写産物はエキソン内にある。いくつかの実施形態では、標的転写産物はイントロン内にある。いくつかの実施形態では、標的転写産物は遺伝子の５’非翻訳領域（ＵＴＲ）または３’ＵＴＲ内にある。いくつかの実施形態では、標的転写産物はエンハンサー領域内にある。いくつかの実施形態では、標的転写産物はプロモーター内にある。
【０２５２】
任意の特定の遺伝子標的に対するＲＮＡｉ物質および／またはＲＮＡｉ誘導物質の設計は通常、特定の指針に従って行われる。一般に、分解が望まれない他の転写産物と共有されている可能性のある標的転写産物の部分を避けるのが望ましい。いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ物質および／またはＲＮＡｉ誘導物質は、高度に保存された転写産物および／またはその一部分を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ物質および／またはＲＮＡｉ誘導物質は、高度に保存されていない転写産物および／またはその一部分を標的とする。
【０２５３】
本明細書で使用される「低分子干渉ＲＮＡ」または「ｓｉＲＮＡ」は、長さが約１９塩基対（ｂｐ）で、任意選択で一本鎖オーバーハングを１つまたは２つさらに含むＲＮＡ二重鎖（本明細書では「二重鎖領域」と呼ぶ）を含むＲＮＡｉ物質を指す。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、１５ｂｐ〜２９ｂｐの範囲の長さで、任意選択で一本鎖オーバーハングを１つまたは２つさらに含む二重鎖領域を含む。ｓｉＲＮＡは通常、互いにハイブリダイズする２つのＲＮＡ分子（すなわち、２本の鎖）から形成される。ｓｉＲＮＡに一方の鎖には、標的転写産物とハイブリダイズする部分が含まれる。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡが標的転写産物の分解を引き起こすことにより遺伝子発現の阻害を仲介する。
【０２５４】
本明細書で使用される「短鎖ヘアピンＲＮＡ」または「ｓｈＲＮＡ」は、ハイブリダイズした少なくとも２つの相補的な部分を有するか、ハイブリダイズしてＲＮＡｉを仲介するのに十分な長さ（通常、少なくとも約１９ｂｐの長さ）の二本鎖（二重鎖）構造を形成することができるＲＮＡと、通常長さが約１ヌクレオチド（ｎｔ）〜約１０ｎｔの範囲で、ループを形成する少なくとも１つの一本鎖部分とを含むＲＮＡｉ物質を指す。いくつかの実施形態では、ｓｈＲＮＡは、長さが１５ｂｐ〜２９ｂｐの範囲の二重鎖部分と、通常長さが約１ｎｔ〜約１０ｎｔで、ループを形成する少なくとも１つの一本鎖部分とを含む。いくつかの実施形態では、一本鎖部分は、長さが約１ｎｔ、約２ｎｔ、約３ｎｔ、約４ｎｔ、約５ｎｔ、約６ｎｔ、約７ｎｔ、約８ｎｔ、約９ｎｔまたは約１０ｎｔである。いくつかの実施形態では、ｓｈＲＮＡは、細胞のＲＮＡｉ機構により（例えば、ダイサーにより）プロセシングされてｓｉＲＮＡになる。したがって、いくつかの実施形態では、ｓｈＲＮＡはｓｉＲＮＡの前駆体であり得る。それにもかかわらず、ｓｉＲＮＡは一般に、ｓｉＲＮＡと同様に標的ＲＮＡの発現を阻害することができる。本明細書で使用される「短鎖ＲＮＡｉ物質」という用語は、ｓｉＲＮＡとｓｈＲＮＡを総称するのに使用される。
【０２５５】
短鎖ＲＮＡｉ物質は通常、長さが約１５ｎｔ〜約２９ｎｔ、例えば、長さが約１９ｎｔの塩基対形成領域（「二重鎖領域」）を含み、任意に遊離末端またはループ末端を１つ以上有し得る。ＲＮＡｉ誘導物質および／または短鎖ＲＮＡｉ物質は通常、一方の鎖が、標的転写産物の一部分（「標的部分」）に対して十分に相補的な長さが１５ｎｔ〜２９ｎｔの阻害領域を含み、ｉｎ  ｖｉｖｏでこの鎖と標的転写産物との間にハイブリッド（「コア領域」）が形成され得るような領域（「二重鎖領域」）を含む。コア領域はオーバーハングを含まないと理解される。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは二重鎖領域の一端または両端に３’オーバーハングを含む。いくつかの実施形態では、ｓｈＲＮＡはその遊離末端に３’オーバーハングを含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは単一ヌクレオチドの３’オーバーハングを含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは２ｎｔの３’オーバーハングを含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは１ｎｔの３’オーバーハングを含む。オーバーハングが存在する場合、それは標的転写産物に対して相補的であってよいが、相補的である必要もない。３’末端に２ｎｔ〜３ｎｔのオーバーハングを有するｓｉＲＮＡは、標的転写産物レベルを低下させるのに平滑末端を有するｓｉＲＮＡより効果的である場合が多い。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、短鎖ＲＮＡｉ物質の阻害領域は、標的転写産物のある領域に対して１００％相補的である。しかし、いくつかの実施形態では、短鎖ＲＮＡｉ物質の阻害領域は、標的転写産物のある領域に対する相補性が１００％未満である。阻害領域は、例えば、細胞内および／またはＲＮＡｉを担持するｉｎ  ｖｉｔｒｏ系（例えば、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）抽出系）における生理的条件下でハイブリダイゼーションが生じ得る程度に、標的転写産物に対して相補的であればよい。
【０２５８】
短鎖ＲＮＡｉ物質の二重鎖がミスマッチおよび／またはバルジ、特に二重鎖の中心領域内のミスマッチを許容するが、依然として効率的なサイレンシングを引き起こし得ることを当業者は理解するであろう。また当業者は、短鎖ＲＮＡｉ物質／標的転写産物コア領域の中心部分でのミスマッチを避けることが望ましいことも認識するであろう（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＥｌｂａｓｈｉｒら，ＥＭＢＯ  Ｊ．２０：６８７７，２００１を参照）。例えば、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の３’ヌクレオチドは、標的認識の特異性にあまり寄与しない場合が多く、標的切断に対する重要性が低いと思われる。
【０２５９】
マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、ゲノムにコードされた長さが約２１〜２３ヌクレオチドの非コードＲＮＡであり、特に発生中の遺伝子発現を制御する働きがある（例えば、Ｂａｒｔｅｌ，２００４，Ｃｅｌｌ，１１６：２８１；ＮｏｖｉｎａおよびＳｈａｒｐ，２００４，Ｎａｔｕｒｅ，４３０：１６１；ならびに米国特許出願公開第２００５／００５９００５号を参照；またＷａｎｇおよびＬｉ，２００７，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．，１２：３９７５；およびＺｈａｏ，２００７，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，３２：１８９においても概説されている；上記文献はそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる）。ＲＮＡ干渉という現象には、広義では、内因的に誘導されるｍｉＲＮＡの遺伝子サイレンシング効果および外来ｄｓＲＮＡにより誘発されるサイレンシングがともに含まれる。成熟ｍｉＲＮＡは、構造的には外因性のｄｓＲＮＡから生成されるｓｉＲＮＡとほぼ同じであるが、成熟状態になる前に、ｍｉＲＮＡはまず大幅な大きな転写後修飾を受ける。ｍｉＲＮＡは通常、これよりはるかに長いＲＮＡコード遺伝子からプリｍｉＲＮＡとして知られる一次転写産物として発現され、これが細胞核内でマイクロプロセッサー複合体によりプロセシングされて、プレｍｉＲＮＡと呼ばれる７０−ヌクレオチドのステムループ構造になる。この複合体はＤｒｏｓｈａと呼ばれるＲＮアーゼＩＩＩ酵素と、ｄｓＲＮＡ結合タンパク質Ｐａｓｈａとで構成されている。このプレｍｉＲＮＡのｄｓＲＮＡ部分にダイサーが結合してこれを切断し、ＲＩＳＣ複合体に組み込まれ得る成熟ｍｉＲＮＡ分子が生じる。このようにして、ｍｉＲＮＡとｓｉＲＮＡは最初のプロセシングの同じ細胞機構の下流を共有する（Ｇｒｅｇｏｒｙら，２００６，Ｍｅｔｈ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３４２：３３；参照により本明細書に組み込まれる）。一般に、ｍｉＲＮＡはその標的転写産物に対して完全に相補的というわけではない。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡは長さが１８ｎｔ〜２６ｎｔの範囲であり得る。ｍｉＲＮＡは通常、一本鎖である。しかし、いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡは少なくとも一部が二本鎖であり得る。特定の実施形態では、ｍｉＲＮＡはＲＮＡ二重鎖（本明細書では「二重鎖領域」と呼ぶ）含み得、また任意選択で、一本鎖オーバーハングを１つまたは２つさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ物質は、長さが１５ｂｐ〜２９ｂｐの範囲で、任意選択で一本鎖オーバーハングを１つ〜３つさらに含む二重鎖領域を含む。ｍｉＲＮＡは、互いにハイブリダイズする２つのＲＮＡ分子から形成され得るか、あるいは自己ハイブリダイズする部分を含む単一のＲＮＡ分子から形成され得る。ｍｉＲＮＡの二重鎖部分は通常、１つ以上の対形成していないヌクレオチドからなるバルジを１つ以上含むが、必ずしも含むわけではない。ｍｉＲＮＡの一本の鎖は、標的ＲＮＡとハイブリダイズする部分を含む。特定の実施形態では、ｍｉＲＮＡの一本の鎖は、標的ＲＮＡのある領域に対して正確に相補的であるわけではなく、このことは、ｍｉＲＮＡが１つ以上のミスマッチを伴って標的ＲＮＡとハイブリダイズすることを意味する。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡの一本の鎖は、標的ＲＮＡのある領域に対して正確に相補的であり、このことは、ｍｉＲＮＡがミスマッチなしで標的ＲＮＡとハイブリダイズすることを意味する。ｍｉＲＮＡは通常、標的転写産物の翻訳を阻害することにより遺伝子発現の阻害を仲介すると考えられている。しかし、いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡは、標的転写産物の分解を引き起こすことにより遺伝子発現の阻害を仲介し得る。
【０２６１】
特定の実施形態では、触媒作用により標的ｍＲＮＡ転写産物を切断するように設計されたリボザイムであるか、またはこれを含む核酸物質を用いて、標的ｍＲＮＡの翻訳および／または標的の発現を妨げ得る（例えば、国際公開第９０／１１３６４号；およびＳａｒｖｅｒら，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７：１２２２を参照；上記文献はともに参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２６２】
特定の実施形態では、核酸物質は、三重らせん構造の形成に関与する核酸であるか、またはこれを含むものである。標的遺伝子の調節領域（例えば、標的遺伝子のプロモーターおよび／またはエンハンサー）に相補的なデオキシリボヌクレオチド配列を標的化して、体内の標的筋細胞の標的遺伝子の転写を妨げる三重らせん構造を形成させることにより、内因性の標的遺伝子発現を減少させ得る（一般的には、Ｈｅｌｅｎｅ，１９９１，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ＤｒｕｇのＤｅｓ．，６：５６９；Ｈｅｌｅｎｅら，１９９２，Ａｎｎ  Ｋ  Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，６６０：２７；およびＭａｈｅｒ，１９９２，Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  １４：８０７を参照；上記文献はすべて参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２６３】
いくつかの場合には、特定の核酸物質が治療効果を発揮する機序および／または生物活性に影響を与える機序はわかっていない。本発明は、このような核酸物質の使用を考慮する。いくつかの実施形態では、本発明の方法を、未だ同定または特徴付けされていない生物学的に活性な核酸物質（例えば、ポリヌクレオチドおよび／または核酸残基）の送達（例えば、経皮送達）に使用し得る。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、核酸物質は創傷治癒を改善する。このような核酸物質としては、ケラチノサイト増殖因子−１（ＫＧＦ−Ｉ）をコードするＤＮＡが挙げられる（Ｌｉｎら，２００６，Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｒｅｇｅｎ．，１４：６１８；参照により本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、ＫＧＦ−Ｉをコードする核酸は、ＧｅｎＢａｎｋ配列ＮＣ００００１５に記載されている配列の全体または一部分を特徴とする。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、核酸物質は皮膚創傷治癒を促進し得る。このような核酸物質としては、コネキシン４３（Ｃｘ４３）のアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ物質、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡおよび／またはｍｉＲＮＡが挙げられる（Ｍｏｒｉら，２００６，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，１１９：５１９３；参照により本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ物質、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡおよび／またはｍｉＲＮＡは、ＧｅｎＢａｎｋ配列ＡＫ３１２３２４に記載されている配列などを有する核酸の１つ以上の領域および／または特徴的な部分を標的とし得る。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、核酸物質は異常な皮膚細胞増殖を抑制し、皮膚創傷治癒を増進し得る。このようなヌクレオチドとしては、ヌクレオチドならびにヌクレオシド一リン酸、ヌクレオシド二リン酸およびヌクレオシド三リン酸が挙げられる。いくつかの実施形態では、このような核酸物質とし、アデニンヌクレオチドならびにアデノシンおよびアデノシンヌクレオシド三リン酸が挙げられる（Ｂｒｏｗｎら，２０００，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１１５：８４９およびＷａｎｇら，１９９０，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６６：２５１；上記文献はすべて参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、核酸物質は、皮膚でのコラーゲン合成を阻害し結合組織疾患である強皮症を治療する可能性のあるインターフェロン産生を刺激する。このような核酸物質としては、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）をコードする核酸物質が挙げられる（Ｂａｄｅａら，２００５，Ｊ．Ｇｅｎｅ  Ｍｅｄ．，７：１２００；ならびにＧｒａｙおよびＧｏｅｄｄｅｌ，１９８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８０：５８４２；上記文献はともに参照により本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、ＩＦＮγをコードする核酸は、ＧｅｎＢａｎｋ配列ＮＭ  ＯＯｌ  １２７５９８、ＮＭ０００６１２、ＮＭ  ＯＯ  １００７１３９またはＮＣ００００７６に記載されている配列の全体または一部分を特徴とする。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、核酸物質は皮膚疾患である先天性爪肥厚症を治療する。このような核酸物質としては、皮膚のケラチンをコードする遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡが挙げられる（Ｈｉｃｋｅｒｓｏｎら，２００６，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１０８２：５６；参照により本明細書に組み込まれる）。特定の実施形態では、このようなｓｉＲＮＡは、次に挙げるアンチセンス配列：ＡＡＡＣＵＵＧＵＵＵＵＵＧＡＧＧＧＵＣＵ（配列番号１）；ＵＵＵＵＵＧＡＧＧＧＵＣＵＵＧＡＵＣＵ（配列番号２）；ＵＵＵＵＧＡＧＧＧＵＣＵＵＧＡＵＣＵＧＵ（配列番号３）；ＵＵＵＧＡＧＧＧＵＣＵＵＧＡＵＣＵＧＵＵ（配列番号４）；ＡＡＧＧＡＧＧＣＡＡＡＣＵＵＧＵＵＵＵＵ（配列番号５）；ＡＡＣＵＵＧＵＵＧＡＧＧＧＵＣＵＵＧＡＵ（配列番号６）；ＡＡＡＣＵＵＧＵＵＧＡＧＧＧＵＣＵＵＧＵ（配列番号７）；およびＣＡＡＡＣＵＵＧＵＵＧＡＧＧＧＵＣＵＵＵ（配列番号８）のいずれか１つ以上を含み得る（Ｈｉｃｋｅｒｓｏｎら，２００６，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１０８２：５６；参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、核酸物質は、皮膚炎症を惹き起こす分子経路を抑制する。このような核酸物質としては、２種類のシチジン−リン酸−グアノシン（ＣｐＧ）モチーフ（ＣｐＧ−１−ホスホロチオアート（ＰＴＯ））およびポリ−シチジンモチーフ（Ｎｏｎ−ＣｐＧ−５−ＰＴＯ）を含めたシチジン−リン酸−グアノシンオリゴデオキシヌクレオチドが挙げられる（Ｐｉｖａｒｃｓｉ，２００７，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２７：８４６；およびＤｏｒｎら，２００７，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２７：７４６；上記文献はともに参照により本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、このような核酸物質はホスホロチオアート結合を含み得る。いくつかの実施形態では、このような核酸物質はホスホジエステル結合を含み得る。特定の実施形態では、このような核酸物質は、次に挙げるヌクレオチド配列：ＴＣＣＡＴＧＡＣＧＴＴＣＣＴＧＡＣＧＴＴ（配列番号９）；ＴＣＣＡＴＧＡＣＧＴＴＣＣＴＧＡＣＧＴＴ（配列番号１０）；ＴＣＣＡＴＧＡＣＧＴＴＣＣＴＧＡＣＧＴ（配列番号１１）；ＴＣＣＡＴＧＡＣＧＴＴＣＣＴＧＡＣＧ（配列番号１２）；ＴＣＣＴＣＧＡＣＧＴＣＣＣＴＧＡ（配列番号１３）；ＣＡＴＧＡＣＧＴＴＣＣＴ（配列番号１４）；ＧＡＣＧＴＴ（配列番号１５）；およびＡＡＣＧＴＣＡＧＧＡＡＣＧＴＣＡＴＧＧＡ（配列番号１６）のいずれか１つ以上を含み得る（Ｐｉｖａｒｃｓｉ，２００７，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１２７：８４６；およびＤｏｒｎら，２００７，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１２７：７４６；上記文献はともに参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、核酸物質は皮膚でのＶＥＧＦ産生を減少させ得るが、このことが乾癬などの状態に対する抗血管新生治療効果を有し得る。このような核酸物質としては、１９−量体アンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド（ＶＥＧＦ／ＶＰＦ  ｍＲＮＡの翻訳開始部位に関連する塩基６〜２４に対して相補的である）が挙げられる（Ｓｍｙｔｈら，１９９７，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１０８：５２３；参照により本明細書に組み込まれる）。特定の実施形態では、このような核酸物質は、次に挙げるアンチセンスヌクレオチド配列：ＣＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＧＣＡＧＡＡＡＧ（配列番号１７）；ＣＴＣＣＣＡＡＧＡＣＡＧＣＡＧＡＡＡＧ（配列番号１８）；ＣＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＧＣＡＧＡＡＡＧ（配列番号１９）；ＣＡＣＣＣＡＡＣＴＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧ（配列番号２０）；ＣＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＧＣＡＧＡＡＴＧ（配列番号２１）；およびＣＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＧＣＡＧＡＴＴＧ（配列番号２２）のいずれか１つ以上を含み得る（Ｓｍｙｔｈら，１９９７，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１０８：５２３；参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、核酸物質は、ＵＶ照射（例えば、日光曝露および／または日焼けによるＵＶ照射）により損傷を受けた皮膚のＤＮＡ修復率を改善し得る。いくつかの実施形態では、核酸物質は、皮膚癌の発症を防ぐまたは遅延させ得る。いくつかの実施形態では、核酸物質は、メラノサイト産生を刺激して皮膚の黒化をもたらし得る。いくつかの実施形態では、核酸物質は、皮膚の外見的な黒化をもたらし得る。このような核酸物質としては、ジピリミジン配列（例えば、ＴＴ、ＴＣ、ＣＴ、ＣＣ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、このような核酸物質として、チミジンジヌクレオチド（ｐＴＴ）、実質的にテロメア３’オーバーハング配列と相同なＤＮＡオリゴヌクレオチドおよび５’−リン酸化９塩基オリゴヌクレオチド（ｐ９ｍｅｒ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される核酸物質は、様々な種類の癌（例えば、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、神経膠腫など）を治療し得る。このような核酸物質としては、実質的にテロメア３’オーバーハング配列と相同なオリゴヌクレオチドが挙げられる。特定の実施形態では、テロメア３’オーバーハング配列は、次に挙げる配列：ＴＴＡＧＧＧ（配列番号２３）；ＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧ（配列番号２４）；ＧＧＴＴＡＧＧＴＧＴＡＧＧＴＴＴ（配列番号２５）；ＧＴＴＡＧＧＧＴＴ（配列番号２６）；ＴＴＡＧＧＧＴＴＡ（配列番号２７）；ＧＴＴＡＧＧＴＴＴＡＡＧＧＴＴ（配列番号２８）；ＧＧＴＡＧＧＴＧＴＡＧＧＧＴＧ（配列番号２９）；ＧＧＴＣＧＧＴＧＴＣＧＧＧＴＧ（配列番号３０）；ＧＧＣＡＧＧＣＧＣＡＧＧＧＣＧ（配列番号３１）；ＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴ（配列番号３２）；ＧＡＴＡＡＧＧＧＡＴＴＧＧＧＡＴ（配列番号３３）；ＧＡＧＴＡＴＧＡＧ（配列番号３４）；ＧＧＧＴＴＡＧＧＧ（配列番号３５）；ＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧ（配列番号３６）；ＧＧＴＡＧＧＴＧＴＡＧＧＡＴＴ（配列番号３７）；ＧＧＴＡＧＧＴＧＴＡＧＧＡＴＴＴ（配列番号３８）；ＧＧＴＴＡＧＧＴＧＴＡＧＧＴＴＴ（配列番号３９）；ＧＧＴＴＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＴ（配列番号４０）；ＧＧＴＴＡＧＧＴＴＴＡＧＧＴＴＴ（配列番号４１）；ＧＧＴＴＡＧＧＴＴＡＡＧＧＴＴＡ（配列番号４２）；ＧＧＴＡＧＧＴＧＴＡＧＧＧＴＧ（配列番号４３）；ＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡ（配列番号４４）；ＧＧＴＴＧＧＴＴＧＧＴＴＧＧＴＴ（配列番号４５）；ＣＣＴＴＧＧＴＴＧＧＴＴＧＧＴＴＧＧＴＴ（配列番号４６）；およびＧＧＴＴＧＧＴＴＧＧＴＴＧＧＴＴＧＧＴＴ（配列番号４７）のうちの１つ以上を含む。特定の実施形態では、ｐ９ｍｅｒは、次に挙げるヌクレオチド配列：ｐＧＡＧＴＡＴＧＡＧ（配列番号３４）を含む（Ｇｏｕｋａｓｓｉａｎら，２００４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１０１：３９３３；Ａｒａｄら，２００６，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，２０：１８９５；Ｙａａｒら，２００７，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，９：Ｒ１３；Ｇｏｕｋａｓｓｉａｎら，２００２，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１６：７５４；およびＯｈａｓｈｉら，２００７，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２１０：５８２；上記文献はすべて参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、核酸物質は黒色腫皮膚癌（例えば、転移性黒色腫皮膚癌）を治療し得る。このような核酸物質としては、Ｔｏｌｌ様受容体９活性化オリゴヌクレオチドが挙げる（Ｐａｓｈｅｎｋｏｖら，２００６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２４：５７１６；参照により本明細書に組み込まれる）。特定の実施形態では、このような核酸は、次に挙げるヌクレオチド配列：ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ（配列番号４８）を含み得る（Ｐａｓｈｅｎｋｏｖら，２００６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２４：５７１６；参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のいずれかの核酸と相同な核酸配列を本発明に従って使用し得る。いくつかの実施形態では、複数の核酸配列が互いに比較して３０個、２５個、２０個、１５個、１０個、５個、４個、３個、２個または１個より少ない核酸置換を含む場合、その核酸配列を互いに「相同である」とみなす。いくつかの実施形態では、複数の核酸配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％同一である場合、その核酸配列を互いに「相同である」とみなす。いくつかの実施形態では、複数の核酸配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％類似している場合、その核酸配列を互いに「相同である」とみなす。
【０２７４】
タンパク物質
各種のタンパク物質をいずれも本発明の組成物に組み込み得る。いくつかの実施形態では、タンパク物質はペプチド物質である。いくつかの実施形態では、ペプチドは長さが約１００アミノ酸未満であり、いくつかの実施形態では、ペプチドは長さが約９０、約８０、約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１３、約１２、約１０、約９、約８、約７、約６または約５アミノ酸未満である。いくつかの特定の実施形態では、ペプチド物質はペンタペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチド物質は天然のアミノ酸のみからなる。いくつかの実施形態では、ペプチド物質は非天然アミノ酸を１つ以上含む。
【０２７５】
本発明に従って使用する未修飾の短鎖ペプチドは一般に、皮膚（表皮および真皮を含む）、皮下組織（脂肪組織を含む）および／または近接する筋肉において生物活性を有する核酸物質である。このようなペプチドとしては、特に限定されないが、細胞外マトリックス産生を促進するペプチド（例えば、ＫＴＴＫＳ、配列番号４９；ＥＹＫＴＴＫＳＳＲＬ、配列番号５０；ＶＩＥＹＫＴＴＫ、配列番号５１；ＫＴＴＫ、配列番号５２；ＧＫＴＶＩＥＹＫＴＴＫＳ、配列番号５３；ＧＫＴＶＩＥＹＫＴＴＫＳＳＲＬ、配列番号５４；ＷＧＫＴＶＩＥＹＫＴＴＫＳＳＲＬＰＩＩＤ、配列番号５５；ＣＴＳＨＴＧＡＷＧＫＴＶＩＥＹＫＴＴＫＳ、配列番号５６；ＴＴＫＳ、配列番号５７）、しわを減少させ得るペプチド（例えば、ＥＥＭＱＲＲ、配列番号５８）、創傷治癒を改善するペプチド（例えば、ガストリン放出ペプチド、ＶＧＶＡＰＧ、配列番号５９；ＹＹＲＡＤＡ、配列番号６０；ＧＨＫ、配列番号６１、インターフェロン、インターフェロン誘導物質）ならびに肥厚性瘢痕、ケロイドおよび局所性または全身性硬化症（強皮症）などの状態をもたらす細胞外マトリックスの過剰な蓄積を治療するペプチド（例えば、Ｐ１４４；ＴＳＬＤＡＳＩＩＷＡＭＭＱＮ、配列番号６２）が挙げられる（Ｋａｔａｙａｍａら，１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：９９４１；Ｌｕｐｏ，２００５，Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｕｒｇ．，３１：８３２；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７：１５５；Ｂｈａｒｔｉｙａら，１９９２，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，１５０：３１２；およびＳａｎｔｉａｇｏら，２００５，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１２５：４５０；上記文献はすべて参照により本明細書に組み込まれる）。ペプチドの略号の定義に関しては下の表５を参照されたい。
【表５−１】
2020002136.tif 000006
【表５−２】
2020002136.tif 000007
【０２７６】
ボツリヌス毒素
いくつかの実施形態では、タンパク物質はボツリヌス毒素である。ボツリヌス毒素（ＢＴＸ）ＢＴＸは、嫌気性グラム陽性桿菌であるボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）によって天然に産生されるものであり、強力なポリペプチド神経毒である。ＢＴＸがヒトおよび動物において、ボツリヌス中毒と呼ばれる神経麻痺性の疾患を惹き起こすことはきわめて有名である。ＢＴＸは消化管粘膜を通過して、末梢運動ニューロンを冒すことが可能であるらしい。ボツリヌス毒素中毒の症状は歩行、嚥下および発話の障害から呼吸筋の麻痺へ、さらに死に至るまで進行し得る。
【０２７７】
ＢＴＸ−Ａは、最も致死作用の強い天然の生物学的薬剤であることが知られている。市販のＢＴＸ−Ａの雌性Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウス（１８ｇ〜２０ｇ）におけるＬＤ５０は約５０ピコグラムであり、この量がＢＴＸ−Ａの１単位として定められている。モル基準で、ＢＴＸ−Ａは致死性がジフテリアより約１８億倍強く、シアン化ナトリウムより約６億倍強く、コブラ毒素より約３０００万倍強く、コレラより約１２００万倍強い（Ｓｉｎｇｈら編，“Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｏｘｉｎｓ”  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｔｏｘｉｎｓ  ＩＩ，ｐｐ．６３−８４，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６）。
【０２７８】
ボツリヌス毒素は血清型によって、それが冒す動物種ならびにそれが惹き起こす麻痺の重症度および持続期間が異なっている。例えば、ラットで生じさせた麻痺率による測定で、ＢＴＸ−ＡはＢＴＸ−Ｂより５００倍強力であることが明らかにされている。ほかにもＢＴＸ−Ｂは、ＢＴＸ−Ａの霊長類におけるＬＤ５０の約１２倍となる４８０Ｕ／ｋｇの投与量で霊長類に対して毒性を示さないことが明らかにされている。さらに、筋肉内注射では、Ｂ型ボツリヌス毒素は、同じ投与レベルのＢＴＸ−Ａより活性の持続時間が短く、効力も弱いことが知られている。
【０２７９】
ボツリヌス毒素は、コリン作動性運動ニューロンと高い親和性で結合してニューロン内に移行し、アセチルコリンその他の予め形成されたメディエーターおよびトランスミッターの放出を阻止するらしい。例えば、運動ニューロン以外のニューロンを対象に実施されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究により、ボツリヌス毒素がアセチルコリン放出を阻止するだけでなく、有機小分子および神経ペプチド（例えば、アドレナリン；ノルアドレナリン；ドーパミン；グルタミン酸塩；アスパラギン酸塩；グリシン；ＧＡＢＡ；アセチルコリンおよび／またはグルタミン酸塩などの神経伝達物質とともに貯蔵されているＡＴＰ；Ｐ物質；ならびに／あるいはＣＧＲＰ）を含めた他の神経伝達物質（例えば、小胞内に貯蔵されている神経伝達物質）の遊離も妨げ得ることが明らかにされている（Ｐｏｕｌａｉｎ，２００８，Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｊ．，１：１４；参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２８０】
ボツリヌス毒素は、特定の神経筋疾患の治療に臨床状況で使用されてきた。特にＢＴＸ−Ａは、頸部ジストニアが原因の異常頭位および頸部痛の重症度を低下させるための成人頸部ジストニアの治療；局所薬で十分に対処できない重度の原発性腋窩多汗症の治療；良性特発性眼瞼痙攣または１２歳以上の患者のＶＩＩ神経疾患を含めた、ジストニアが原因の斜視および眼瞼痙攣の治療；ならびに６５歳以上の成人患者における皺眉筋および／または鼻根筋の筋活動が原因の中等度ないし重度の眉間のしわの出現の一時的な改善に関して米国食品医薬品局により承認されている。
【０２８１】
通常、末梢筋肉内ＢＴＸ−Ａの臨床的効果が注射後１週間以内にみられる。ＢＴＸ−Ａの単回筋肉内注射による症状軽減の典型的な持続時間は平均約３ヶ月である。
【０２８２】
ボツリヌス毒素の全血清型が神経筋接合部での神経伝達物質アセチルコリンの放出を阻害するらしいが、それは異なる神経分泌タンパク質に影響を与えることにより、および／またはこのようなタンパク質を異なる部位で切断することにより行われる。例えば、Ａ型ボツリヌスおよびＥ型ボツリヌスはともに２５キロダルトン（ｋＤ）のシナプトソーム関連タンパク質（ＳＮＡＰ−２５）を切断するが、両者はこのタンパク質内の異なるアミノ酸配列を標的とする。Ｂ型、Ｄ型、Ｆ型およびＧ型ボツリヌス毒素は小胞結合膜タンパク質（ＶＡＭＰ、シナプトブレビンとも呼ばれる）に作用するが、各血清型はこのタンパク質の異なる部位を切断する。最後に、Ｃ１型ボツリヌス毒素はシンタキシンおよびＳＮＡＰ−２５をともに切断することが示されている。上に挙げた作用機序の違いが各種血清型のボツリヌス毒素の相対的な効力および／または作用持続に影響を与え得る。膵島Ｂ細胞の細胞質ゾルには少なくともＳＮＡＰ−２５（Ｇｏｎｅｌｌｅ−Ｇｉｓｐｅｒｔら，１９９９，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３３９（ｐｔ１）：１５９−６５；参照により本明細書に組み込まれる）およびシナプトブレビン（１９９５，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．，１０：３７６；参照により本明細書に組み込まれる）が含まれている。
【０２８３】
ボツリヌス毒素タンパク質分子の分子量は、既知の血清型のボツリヌス毒素全７種とも約１５０ｋＤである。ボツリヌス毒素はクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）菌により、非毒性タンパク質が会合した１５０ｋＤのボツリヌス毒素タンパク質分子を含む複合体として放出される。このようにして、ＢＴＸ−Ａ複合体はクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）菌により９００ｋＤ、５００ｋＤおよび３６０ｋＤの形態で産生され得る。Ｂ型およびＣ１型ボツリヌス毒素は５００ｋＤの複合体としてのみ産生されるらしい。Ｄ型ボツリヌス毒素は３００ｋＤおよび５００ｋＤの両方の複合体として産生される。最後に、Ｅ型ボツリヌス毒素は約３００ｋＤの複合体としてのみ産生される。
【０２８４】
ＢＴＸ複合体（すなわち、分子量が約１５０ｋＤを上回る組成物）は、非毒性の赤血球凝集素タンパク質および非毒性の非赤血球凝集素タンパク質を含むと考えられている。この２つの非毒性タンパク質（ボツリヌス毒素分子とともに関連する神経毒複合体を含む）には、ボツリヌス毒素分子に変性に対する安定性を付与し、毒素が摂取されたときに消化性の酸から防御する作用があると思われる。
【０２８５】
本発明に従って、ＢＴＸタンパク質またはＢＴＸ複合体のいずれかを既知の治療物質および／または独立して活性な生物学的活性物質として用い得る。実際、適切な活性を保持しているＢＴＸタンパク質またはＢＴＸ複合体の任意の部分またはフラグメントを本明細書に記載の通りに用い得ることが、当業者には理解されるであろう。
【０２８６】
ボツリヌス毒素は、カリウム陽イオンにより引き起こされる脳幹組織の初代細胞培養物からのアセチルコリンおよびノルエピネフリンの放出をともに阻害することが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究により示されている。このほか、ボツリヌス毒素が脊髄ニューロンの初代培養物において引き起こされるグリシンおよびグルタミン酸塩の放出をともに阻害すること、ならびに脳シナプトソーム標本において、ボツリヌス毒素が神経伝達物質、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、ＣＧＲＰおよびグルタミン酸塩の放出をそれぞれ阻害することが報告されている。
【０２８７】
上で述べたように、本発明に従って使用するボツリヌス毒素は、どのような入手源に由来するものであってもよい。しかし、完全を期するために、本発明者らは特定のボツリヌス毒素調製のための商業的供給源を含めた様々な入手源が容易に入手可能であることを記しておく。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素は、Ａ型、Ａｂ型、Ａｆ型、Ｂ型、Ｂｆ型、Ｃ１型、Ｃ２型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型およびＧ型；その変異体；そのバリアント；そのフラグメント；その特有の部分；および／またはその融合体からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素は、Ｓａｋａｇｕｃｈｉ，１９８２，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９：１６５；および／またはＳｍｉｔｈら，２００５，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，７３：５４５０（ともに参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているサブタイプのいずれかとして存在するものである。
【０２８９】
例えば、ＢＴＸまたはＢＴＸ複合体は、発酵槽でボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）の培養を確立し増殖させた後、発酵混合物を既知の方法に従って回収し精製することにより入手することができる。いずれの血清型のボツリヌス毒素も最初に不活性な一本鎖タンパク質として合成されるため、プロテアーゼによりこれを切断するか、これに切れ目を入れて神経刺激性にしなければならない。Ａ型およびＧ型ボツリヌス毒素を生成する細菌株は内因性のプロテアーゼを有する。したがって、血清型ＡおよびＧは、ほとんどが活性型の状態で細菌培養物から回収することができる。これに対し、血清型がＣ１、ＤおよびＥのボツリヌス毒素は非タンパク質分解性の株により合成されるため、通常は培養物から回収された時点で不活性である。血清型ＢおよびＦはタンパク質分解性および非タンパク質分解性の両方の株により産生されるため、活性型または不活性型のいずれかで回収することができる。しかし、例えばＢＴＸ−Ａの血清型を産生するタンパク質分解性の株でも通常は、産生された毒素の一部分しか切断しない。切れ目の入った分子とそうでない分子の正確な比率は、インキュベーションの長さと培養温度によって左右され得る。したがって、任意の調製物、例えばＢＴＸ−Ａのうち特定の割合が不活性である可能性がある。臨床製剤中に不活性なボツリヌス毒素分子が存在すれば、それは一部の市販のボツリヌス毒素製剤で抗原性の増大と関連があるとされている製剤の総タンパク量を増加させるものの、製剤の臨床的効果には寄与しない。
【０２９０】
高品質の結晶Ａ型ボツリヌス毒素は、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）Ｈａｌｌ  Ａ株から３×１０７Ｕ／ｍｇ以上、Ａ２６０／Ａ２７８が０．６０未満、明確なゲル電気泳動のバンドパターンという特徴で生成することができる。既知のＳｃｈａｎｔｚ工程を用いて、Ａ型を含めた結晶ボツリヌス毒素を得ることができる（Ｓｈａｎｔｚら，１９９２，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，５６：８０；参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２９１】
一般に、適切な培地中でボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）（例えば、Ａ型）を培養することにより、ボツリヌス毒素複合体を嫌気発酵から単離し精製することができる。非毒性タンパク質からの分離に既知の工程を用いて、例えば、分子量が約１５０ｋＤ、固有の効力が１〜２×１０８ＬＤ５０Ｕ／ｍｇ以上の精製Ａ型ボツリヌス毒素；分子量が約１５６ｋＤ、固有の効力が１〜２×１０８ＬＤ５０Ｕ／ｍｇ以上のＢ型精製ボツリヌス毒素；および分子量が約１５５ｋＤ、固有の効力が１〜２×１０７ＬＤ５０Ｕ／ｍｇ以上のＦ型精製ボツリヌス毒素などの純粋なボツリヌス毒素を得ることができる。
【０２９２】
上記に代えて、あるいは上記に加えて、既に調製および精製されたボツリヌス毒素および毒素複合体を、例えば，Ｌｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、Ｃａｍｐｂｅｌｌ、ＣＡ；ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｐｏｒｔｏｎ  Ｄｏｗｎ、Ｕ．Ｋ．；和光社（Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）およびＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから入手することができる。
【０２９３】
純粋なボツリヌス毒素は自由溶液として投与するときわめて不安定なため、一般には医薬組成物の調製に使用されることはない。さらに、Ａ型複合体などのボツリヌス毒素複合体は、表面変性、熱およびアルカリ性条件による変性も受けやすい。いくつかの場合には、不活性毒素が、免疫原になり得るトキソイドタンパク質を形成する。生じた抗体により患者が毒素注射に対して抵抗性となることがある。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、本発明は、特に限定されないが、ボツリヌス毒素の安定性が現在投与されている自由溶液に比べて改善されたボツリヌス毒素ナノ粒子組成物（例えば、ナノエマルション）を含めた、ボツリヌス毒素組成物を提供する。すなわち、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中に存在するボツリヌス毒素が少なくとも１つの悪条件、例えば熱、アルカリ性条件、酸性条件、分解酵素、宿主生物の抗体などから少なくとも部分的に保護されている。上記に代えて、あるいは上記に加えて、ナノ粒子組成物中に存在するボツリヌス毒素は、自由溶液の他の同等のボツリヌス毒素調製物より少ない表面変性を示し得る。表面変性は、タンパク質と表面（例えば、タンパク質を保管する容器の内壁）または空気（例えば、ナノ粒子組成物と空気との間の界面における）との相互作用により生じるタンパク質分解を指す。
【０２９５】
実際、本発明の１つの驚くべき態様は、ボツリヌス毒素がナノ粒子組成物内への組込みにより安定化され得るという認識を包含するものである。当業者は、本発明のこの態様によるナノ粒子組成物を任意の利用可能な手段により調製し得ることを容易に理解するであろう。いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、ナノ粒子組成物内への組込みによって安定性がさらに得られることにより、ボツリヌス毒素複合体ではなく単離ボツリヌス毒素の使用を可能にするものである。
【０２９６】
本発明は、特に限定されないが、ボツリヌス毒素の皮膚に浸透する能力が現在投与されている自由溶液に比べて改善されたボツリヌス毒素ナノ粒子組成物（例えば、ナノエマルション）を含めた、ボツリヌス毒素組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態では、投与と細胞内蓄積の間の最小時間により、有効性が改善され副作用が減少した投与方法がもたらされる。
【０２９７】
さらに、本明細書で示されるように、本発明は、特に限定されないが、ボツリヌス毒素が皮膚構造の変化または破壊を必要とせずに皮膚を通過することができるボツリヌス毒素ナノ粒子組成物を含めた、ボツリヌス毒素組成物を提供する。例えば、生物学的活性物質を経皮投与する市販の技術は従来、少なくとも皮膚の外層の化学的、物理的、電気的その他の破壊を必要とするものである。このような破壊により、刺激、望ましくない医学的副作用および／または好ましくない美観上の結果が生じ得る。本発明は、特に限定されないが、皮膚への投与時、あまりまたは著しく皮膚を刺激しない、かつ／または角質層を侵食しないが、ボツリヌス毒素を皮膚に浸透させてその生物学的効果を発揮させるボツリヌス毒素ナノ粒子組成物を含めた、ボツリヌス毒素組成物を提供する。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素（例えば、ボツリヌスナノエマルション）を含む本発明の組成物は、局所的および／または経皮的（例えば、ローション剤、クリーム剤、リニメント剤、軟膏剤、粉末剤、ゲル剤、滴剤などによる）投与経路に有用である。
【０２９９】
タンパク質と同様に、ボツリヌス毒素（細胞内ペプチダーゼである）の生物活性は一般に、三次元構造の変化によって影響され得る。したがって、Ａ型ボツリヌス毒素を熱、種々の化学物質、表面伸展および表面乾燥により解毒することができる。このほか、適切な安定剤が存在する限り、既知の培養、発酵および精製により得られた毒素複合体を医薬組成物製剤で使用するきわめて低い濃度に希釈することにより、毒素が迅速に解毒されることが知られている。毒素をミリグラム単位の量から１ミリリットル当たりナノグラム単位で含有する溶液に希釈する場合、このような大幅な希釈の際に特定の毒性が急激に失われるため、大きな困難が伴う。毒素含有医薬組成物を製剤化してから数ヶ月または数年後に毒素を使用し得るため、毒素の溶液製剤をゼラチン、アルブミンおよび／またはその組合せなどの安定剤とともに製剤化してもよい。
【０３００】
上で述べたように、本発明はボツリヌス毒素の安定化製剤を提供し得る。製剤化自体によりさらに安定性が付与され得るにもかかわらず、いくつかの実施形態では、追加の安定化剤の使用を考慮する。例えば、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加のタンパク質をボツリヌス毒素とともに使用する。いくつかの実施形態では、この追加のタンパク質はゼラチンを含む。いくつかの実施形態では、この追加のタンパク質はアルブミンを含む。いくつかの実施形態では、この追加のタンパク質は、ボツリヌス毒素複合体に天然に存在するタンパク質を１つ以上含む。実際、いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素複合体全体を用いる。いくつかのこのような実施形態では、ゼラチンおよび／またはアルブミンも用いる。したがって、いくつかの実施形態では、本発明はアルブミンを含むボツリヌスナノエマルション（例えば、マイクロ流動化したナノエマルション）を提供する。いくつかの実施形態では、本発明はアルブミンを含まないボツリヌスナノエマルション（例えば、マイクロ流動化したナノエマルション）を提供する。いくつかの実施形態では、本発明はゼラチンを含むボツリヌスナノエマルション（例えば、マイクロ流動化したナノエマルション）を提供する。いくつかの実施形態では、本発明はゼラチンを含まないボツリヌスナノエマルション（例えば、マイクロ流動化したナノエマルション）を提供する。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、用いるボツリヌス毒素はＢＯＴＯＸ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ社）である。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、無菌の真空乾燥形態でパッケージされた精製Ａ型ボツリヌス毒素複合体とアルブミンと塩化ナトリウムとからなる。
【０３０２】
ＢＯＴＯＸ（登録商標）中に存在するＡ型ボツリヌス毒素は、Ｎ−Ｚアミンと酵母抽出物とを含有する培地で培養されたボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）Ｈａｌｌ株の培養物から作製される。Ａ型ボツリヌス毒素複合体を、活性な高分子量毒素タンパク質と少なくとも１つの会合する赤血球凝集素タンパク質とからなる結晶複合体への一連の酸沈殿（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＳｈａｎｔｚら，１９９２，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，５６：８０を参照）により培養溶液から精製する。結晶複合体を生理食塩水とアルブミンとを含有する溶液中に再び溶解させ、無菌ろ過（０．２ミクロン）した後、真空乾燥させる。筋肉内注射の前に、ＢＯＴＯＸ（登録商標）を無菌の保存されていない生理食塩水で復元し得る。ＢＯＴＯＸ（登録商標）の各バイアルには、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）Ａ型毒素の精製神経毒複合体約１００単位（Ｕ）、ヒト血清アルブミン０．５ミリグラムおよび塩化ナトリウム０．９ミリグラムが、保存剤を含まない無菌の真空乾燥形態で含まれている。
【０３０３】
現在、ＢＯＴＯＸ（登録商標）は通常、注射で投与するのに０．９％塩化ナトリウムで復元される。ＢＯＴＯＸ（登録商標）が泡立ちまたはこれと同様の激しい撹拌により変性することが懸念されるため、希釈剤を穏やかにバイアル内に注入することが推奨される。自由溶液のＢＯＴＯＸ（登録商標）は、復元後４時間以内に投与することが推奨される。加えて復元と注射の間に、復元したＢＯＴＯＸ（登録商標）を冷蔵庫で保管（すなわち、例えば２℃〜８℃）することがさらに推奨される。復元されたＢＯＴＯＸ（登録商標）は無色澄明で、粒子状物質を含まない。
【０３０４】
ＢＯＴＯＸ（登録商標）は臨床状況で以下のように使用されたことが報告されている（概説に関しては、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＰｏｕｌａｉｎ，２００８，Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｊ．，１：１４を参照されたい）。
（１）頸部ジストニアの治療に筋肉内注射（複数の筋肉）１回当たりＢＯＴＯＸ（登録商標）を約７５Ｕ〜１２５Ｕ；
（２）眉間のしわの治療に筋肉内注射１回当たりＢＯＴＯＸ（登録商標）を５Ｕ〜１０Ｕ（鼻根筋内に５単位を筋肉内注射し、各皺眉筋内に１０単位を筋肉内注射する）；
（３）恥骨直腸筋の括約筋内注射による便秘症の治療にＢＯＴＯＸ（登録商標）を約３０Ｕ〜８０Ｕ；
（４）上眼瞼の側部瞼板前眼輪筋および下眼瞼の側部瞼板前眼輪筋の注射による眼瞼痙攣の治療に筋肉当たりＢＯＴＯＸ（登録商標）約１Ｕ〜５Ｕを筋肉内注射。
（５）斜視の治療に外眼筋にＢＯＴＯＸ（登録商標）約１Ｕ〜５Ｕを筋肉内注射、注射量は注射する筋肉の大きさおよび所望の筋肉麻痺の程度（すなわち、所望の視度補正の量）の両方によって異なる。
（６）脳卒中後の上肢痙攣の異なる５種類の上肢屈筋内へのＢＯＴＯＸ（登録商標）の筋肉内注射による治療は以下の通りである。
（ａ）深指屈筋：７．５Ｕ〜３０Ｕ
（ｂ）浅指屈筋：７．５Ｕ〜３０Ｕ
（ｃ）尺側手根屈筋：１０Ｕ〜４０Ｕ
（ｄ）橈側手根屈筋：１５Ｕ〜６０Ｕ
（ｅ）上腕二頭筋：５０Ｕ〜２００Ｕ
各治療セッションでの筋肉内注射により患者に上肢屈筋ＢＯＴＯＸ（登録商標）が９０Ｕ〜３６０Ｕ投与されるように、上記５種類の各筋肉には同じ治療セッションで注射した。
（７）片頭痛の治療に頭蓋骨膜注射（眉間筋、前頭筋および側頭筋内に対称的に注射）を実施し、２５Ｕ注射後の３ヶ月間にわたる片頭痛頻度、最大重症度、関連する嘔吐および急性薬物使用の減少の程度の測定で、ＢＯＴＯＸ（登録商標）２５Ｕの注射が溶媒に比べて片頭痛の予防的治療として有意な有用性を示した。
【０３０５】
本発明は、ボツリヌスナノ粒子組成物を毒素の経皮送達のために皮膚に適用するクリームに組み込むと、ほぼ同じ量のＢＯＴＯＸ（登録商標）を含有するボツリヌス毒素溶液の注射でこれまでにみられた生物学的結果と同等の結果（すなわち、しわの減少、汗腺疾患の治療など）が得られることを示すものである。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、本発明のボツリヌスナノ粒子組成物は、これまでに記載された他のボツリヌス毒素含有組成物と区別されるものである。例えば、Ｄｏｎｏｖａｎは、ボツリヌス毒素を経皮送達のための脂質小胞内に組み込んだ製剤について記載している（米国特許出願公開第２００４／０００９１８０号；参照により本明細書に組み込まれる）。このような小胞はほかにも、ボツリヌス毒素の皮膚からの吸収を促進するためにアルコールなどの促進剤の組込みを必要とする。またＤｏｎｏｖａｎは、脂質と膜軟化剤とを含有する変形可能な担体であるトランスファーソーム（ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ）に組み込んだ神経毒についても記載している（Ｈｏｆｅｒら，２０００，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｓｕｒｇ．，２４：１１８７；および米国特許第６，１６５，５００号；ともに参照により本明細書に組み込まれる）。Ｄｏｎｏｖａｎは特に、ボツリヌス毒素を組み込むホスファチジルコリン＋コール酸ナトリウムリポソームの調製について記載している。
【０３０７】
Ａ型ボツリヌス毒素の良好な臨床反応が得られたことにより、他の血清型のボツリヌス毒素に関心が向けられた。２種類の市販のＡ型ボツリヌス製剤（ＢＯＴＯＸ（登録商標）およびＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標））ならびにＢ型およびＦ型ボツリヌス毒素（ともにＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、Ｊａｐａｎから入手）の試験が実施され、マウスにおける局所的な筋力低下効果、安全性および潜在的抗原性が明らかになった。ボツリヌス毒素製剤を右側腓腹筋の頭部内に注射し（０．５〜２００．０Ｕ／ｋｇ）、マウス指外転スコアリングアッセイ（ＤＡＳ）を用いて筋力低下を評価した。ＥＤ５０値を用量反応曲線から計算した。
【０３０８】
ほかのマウスには筋肉内または腹膜注射を実施して、ＬＤ５０用量を決定した。治療指数をＬＤ５０／ＥＤ５０として計算した。別個のグループのマウスにＢＯＴＯＸ（登録商標）（５．０〜１０．０Ｕ／ｋｇ）またはＢ型ボツリヌス毒素（５０．０〜４００．０Ｕ／ｋｇ）を後肢に注射して、筋力低下および飲水量を試験し、後者を口渇の推定モデルとした。筋力低下の最大点および持続時間は全血清型で用量依存性であった。
【０３０９】
ＤＡＳ  ＥＤ５０値（Ｕ／ｋｇ）は以下の通りであった：ＢＯＴＯＸ（登録商標）：６．７、ＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）：２４．７、Ｂ型ボツリヌス毒素：２７．０〜２４４．０、Ｆ型ボツリヌス毒素：４．３。ＢＯＴＯＸ（登録商標）作用持続時間がＢ型ボツリヌス毒素またはＦ型ボツリヌス毒素より長かった。治療指数の値は以下の通りであった：ＢＯＴＯＸ（登録商標）：１０．５、ＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）：６．３、Ｂ型ボツリヌス毒素：３．２。飲水量はＢ型ボツリヌス毒素を注射したマウスの方がＢＯＴＯＸ（登録商標）を注射したマウスより多かったが、Ｂ型ボツリヌス毒素の方が筋力低下の効果が少なかった。ＤＡＳの結果は、Ａ型ボツリヌス毒素の相対的な最大効力がＦ型ボツリヌス毒素と同等であり、Ｆ型ボツリヌス毒素の相対的な最大効力がＢ型ボツリヌス毒素より高いことを示している。作用持続時間に関しては、Ａ型ボツリヌス毒素の方がＢ型ボツリヌス毒素より長く、Ｂ型ボツリヌス毒素の作用持続時間の方がＦ型ボツリヌス毒素のものより長かった。治療指数の値により示されるように、２種類の市販のＡ型ボツリヌス毒素製剤（ＢＯＴＯＸ（登録商標）およびＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標））は異なるものであった。Ｂ型ボツリヌス毒素の後肢注射後に観察された飲水行動の増加は、臨床的に重要な量のこの血清型がマウス体循環内に入ったこと示している。またこれらの結果は、Ａ型ボツリヌス毒素と同等の効果を得るためには、試験した他の血清型の用量を増加させる必要があり得ることも示している。しかし、用量を増加させると安全性が損なわれる可能性がある。
【０３１０】
ウサギを対象にした月１回の筋肉内注射により潜在的抗原性を評価した（Ｂ型ボツリヌス毒素を１．５〜６．５ｎｇ／ｋｇまたはＢＯＴＯＸ（登録商標）を０．１５ｎｇ／ｋｇ）。注射の４ヶ月後、１．５ｎｇ／ｋｇで処置した４個体のうちの２個体および６．５ｎｇ／ｋｇで処置した４個体のうちの４個体にＢ型ボツリヌス毒素に対する抗体が生じた。別の試験では、ＢＯＴＯＸ（登録商標）処置したウサギ９個体のうちＡ型ボツリヌス毒素に対する抗体を示したのは０個体であった。したがって、ウサギでは、Ｂ型ボツリヌス毒素はＢＯＴＯＸ（登録商標）より抗原性が高く、これはおそらく、Ｂ型ボツリヌス毒素の有効量を達成するために注射したタンパク質負荷量が多かったからであろう（Ａｏｋｉ，１９９９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６：Ｓ３−Ｓ１０）。
【０３１１】
本明細書に示されるように、本発明は、任意の血清型のボツリヌス毒素の使用を考慮する。当業者は、特定の血清型が特定の用途に適するか否かを容易に評価することができ、また本明細書の教示にしたがって、このようなボツリヌス毒素を含有するナノ粒子組成物を調製することができるであろう。したがって、本発明は、ボツリヌス毒素タンパク質のみを含有する組成物および他のタンパク質を１つ以上含有する組成物を含めた、任意の血清型のボツリヌス毒素を含有するナノ粒子組成物を提供する。いくつかの実施形態では、このような他のタンパク質はゼラチンを含むか、またはこれよりなるものである。いくつかの実施形態では、このような他のタンパク質はアルブミンを含むか、またはこれよりなるものである。いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素複合体を用いる。
【０３１２】
本発明に従って用い得るボツリヌス毒素の市販の入手源としては、特に限定されないが、ＢＯＴＯＸ（登録商標）、ＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）（ヒト血清アルブミンおよびラクトースを含むボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）Ａ型毒素赤血球凝集素複合体；Ｉｓｐｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ  Ｕ．Ｋ．）、Ｘｅｏｍｉｎ（登録商標）、ＰｕｒＴｏｘ（登録商標）、Ｍｅｄｙ−Ｔｏｘ、ＮＴ−２０１（Ｍｅｒｚ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）および／またはＭＹＯＢＬＯＣ（登録商標）（Ｂ型ボツリヌス毒素、ヒト血清アルブミン、コハク酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムからなるｐＨ５．６の注射溶液、Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｄｕｂｌｉｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）などが挙げられる。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物とクリーム製剤および／またはローション製剤の両方を含有する本発明の組成物は、１ｍＬ当たり約１〜約２０，０００単位のボツリヌス毒素を含有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物とクリーム製剤および／またはローション製剤の両方を含有する本発明の組成物は、１ｍＬ当たり約５０〜約１，０００単位のボツリヌス毒素を含有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物とクリーム製剤および／またはローション製剤の両方を含有する本発明の組成物は、１ｍＬ当たり約５０〜約５００単位のボツリヌス毒素を含有する。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は１ｍＬ当たり約２〜約４０，０００単位のボツリヌス毒素を含有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は１ｍＬ当たり約２〜約１２，０００単位のボツリヌス毒素を含有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は１ｍＬ当たり約１００〜約２，０００単位のボツリヌス毒素を含有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は１ｍＬ当たり約５０〜約１，０００単位のボツリヌス毒素を含有する。
【０３１５】
小分子物質
各種小分子物質をいずれも本発明による本発明の組成物に組み込み得る。いくつかの実施形態では、小分子物質として、特に限定されないが、抗癌剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗ＨＩＶ剤、抗寄生虫剤、抗原生動物剤、麻酔薬、抗凝固薬、酵素阻害物質、ステロイド剤、ステロイド性もしくは非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤、抗腫瘍剤、抗原、ワクチン、抗体、うっ血除去薬、鎮静薬、オピオイド、鎮痛薬、解熱薬、受胎調節剤、ホルモン、プロスタグランジン、プロゲステロン剤、抗緑内障剤、眼科用剤、抗コリン薬、鎮痛薬、抗うつ薬、抗精神病薬、神経毒、睡眠薬、精神安定薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、抗痙攣薬、筋収縮薬、チャネル遮断薬、縮瞳剤、抗分泌剤、抗血栓剤、抗凝固剤、抗コリン作動薬、β−アドレナリン遮断、利尿薬、心血管活性剤、血管作動剤、血管拡張剤、抗高血圧剤、血管新生剤、細胞−細胞外マトリックス相互作用のモジュレーター（例えば、細胞増殖阻害物質および抗接着分子）、ＤＮＡ、ＲＮＡもしくはタンパク質合成の阻害物質などおよび／またはその組合せが挙げられる。
【０３１６】
特定の実施形態では、小分子物質は任意の薬物であり得る。いくつかの実施形態では、薬物は、既に適切な政府機関または規制機関によりヒトまたは動物での使用が安全かつ効果的であるとされている薬物である。例えば、ヒトでの使用が承認されている薬物は、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§３３０．５、３３１〜３６１および４４０〜４６０の下、ＦＤＡにより記載されており、参照により本明細書に組み込まれる；獣医学的に使用される薬物は、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§５００〜５８９の下、ＦＤＡにより記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。記載されている薬物はすべて、本発明による使用に容認されるものとみなされる。
【０３１７】
本発明での使用に適したクラスおよび特定の薬物をより完全に記載したものが、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｒｕｇｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｐａｔｅｎｔｓ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ａｘｅｌ  ＫｌｅｅｍａｎｎおよびＪｕｒｇｅｎ  Ｅｎｇｅｌ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９９ならびにＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ：Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｂｕｄａｖａｒｉら編，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６にあり、上記文献はともに参照により本明細書に組み込まれる。
【０３１８】
抗体物質
各種の抗体物質をいずれも本発明による本発明の組成物に組み込み得る。いくつかの実施形態では、抗体物質として、特に限定されないが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ（すなわち、「ヒト化」）抗体、一本鎖（組換え）抗体が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗体は、エフェクター機能および／または二重特異性分子が減少したものであり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆａｂフラグメントおよび／またはＦａｂ発現ライブラリーにより作製されたフラグメントを含み得る。
【０３１９】
脂質物質
各種の脂質物質をいずれも本発明による本発明の組成物に組み込み得る。いくつかの実施形態では、脂質物質として、特に限定されないが、油、脂肪酸、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、必須脂肪酸、シス脂肪酸、トランス脂肪酸、グリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ホルモン、ステロイド（例えば、コレステロール，胆汁酸）、ビタミン（例えば、ビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質およびリポタンパク質が挙げられる。
【０３２０】
診断剤
各種の診断用物質をいずれも本発明による本発明の組成物に組み込み得る。いくつかの実施形態では、診断用物質として、特に限定されないが、ガス剤；陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＡＴ）、単一光子放射コンピュータ断層撮影法、Ｘ線、蛍光透視法および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で使用される市販のイメージング剤；ならびに造影剤が挙げられる。ＭＲＩで造影剤として使用するのに適した物質の例としては、ガドリニウムキレート剤ならびに鉄、マグネシウム、マンガン、銅およびクロムが挙げられる。ＣＡＴおよびＸ線イメージングに有用な物質の例としては、ヨウ素系物質が挙げられる。
【０３２１】
予防剤
各種の予防剤をいずれも本発明による本発明の組成物に組み込み得る。いくつかの実施形態では、予防剤として、特に限定されないがワクチンが挙げられる。ワクチンは、単離したタンパク質またはペプチド、不活化した生物体およびウイルス、殺した生物体およびウイルス、遺伝子改変した生物体またはウイルスならびに細胞抽出物を含み得る。予防剤をインターロイキン、インターフェロン、サイトカインおよびコレラ毒素、ミョウバン、フロイントアジュバントなどのアジュバントと組み合わせ得る。予防剤は、細菌生物体、例えばストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｃｕｓ  ｐｎｕｅｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ピロゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、ビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、トレポネーマ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）、ライム病ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｈｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）などの抗原；ウイルス、例えば痘瘡ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、呼吸器多核体ウイルス、パラインフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ＨＩＶウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペス１および２ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、狂犬病ウイルス、風疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型およびＥ型肝炎ウイルスなどの抗原；真菌、原生動物および寄生生物体、例えばクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、ノカルジア・アステロイデス（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ロッキー山紅斑熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、発疹熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｔｙｐｈｉ）、肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミジア・シタッシ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｌ  ｐｓｉｔｔａｃｉ）、クラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｌ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ブルーストリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、トキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ）などの抗原を含み得る。上記抗原は、殺した生物体そのもの、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、炭水化物またはその組合せの形態であり得る。
【０３２２】
当業者は、上の各段落が、本発明による組成物および方法を用いて送達することができる物質を包括的にではなく例示的に記載したものであることを認識するであろう。任意の物質を本発明による本発明の組成物とともに用い得る。
【０３２３】
皮膚病学的状態
本発明は、各種の皮膚病学的状態のいずれかを治療および／または予防する方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、汗腺および／または脂腺の活動に関連する疾患、障害または状態を治療および／または予防する方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、表皮および／または真皮レベルの皮膚に関連した疾患、障害または状態を治療および／または予防する方法および組成物を提供する。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、本発明は、座瘡、不必要な発汗、体臭、多汗症、臭汗症、色汗症、酒さ、脱毛、乾癬、光線角化症、湿疹性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎など）、皮脂が過剰に産生される障害（例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など）、熱傷、レイノー現象、エリテマトーデス、色素過剰症（例えば、肝斑など）、低色素症（例えば、白斑など）、皮膚癌（例えば、扁平細胞皮膚癌、基底細胞皮膚癌など）、皮膚感染症（例えば、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症など）、顔面のしわ（例えば、額、眉間、しわおよび／または眼窩周囲部分のしわ）、頭痛、醜い表情（例えば、下にある顔面筋系の過剰な活動によるもの）、首のしわ、機能亢進による顔のしわ、多動による顔のしわ、広頚筋のすじ、神経筋障害ならびに筋肉の攣縮および／または拘縮を伴う状態（種々の形態の顔面神経麻痺、脳性麻痺、眼瞼痙攣、顔面拘縮を含む）、ジストニア、前立腺過形成、頭痛、斜視、片側顔面攣縮、振戦、多発性硬化症を原因とする痙攣などの痙攣、後眼窩筋、種々の眼科学的状態ならびに／あるいはその組合せのうちの１つ以上を治療ならびに／あるいは予防する方法および組成物を提供する。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、本発明は、関連する皮膚病学的状態の程度および／または罹患率の少なくとも約２０％の減少を達成するのに十分な投与計画に従って、いくつかの実施形態では、少なくとも約２５％の減少を達成するのに十分な投与計画に従って、いくつかの実施形態では、少なくとも約３０％の減少を達成するのに十分な投与計画に従って、いくつかの実施形態では、少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の減少を達成するのに十分な投与計画に従って、本発明の組成物を少なくとも１つ投与することを含む。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、本発明は、組成物を投与した患者集団の特定の割合において関連する皮膚病学的状態の程度および／または罹患率の少なくとも約２０％の減少を達成するのに十分な投与計画に従って、いくつかの実施形態では、組成物を投与した患者集団の特定の割合において少なくとも約２５％の減少を達成するのに十分な投与計画に従って、いくつかの実施形態では、組成物を投与した患者集団の特定の割合において少なくとも約３０％の減少を達成するのに十分な投与計画に従って、いくつかの実施形態では、組成物を投与した患者集団の特定の割合において少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の減少を達成するのに十分な投与計画に従って、本発明の組成物を少なくとも１つ投与することを含む。いくつかの実施形態では、組成物を投与した患者集団の特定の割合は、少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％である。具体例をいくつか挙げると、いくつかの実施形態では、本発明は、組成物を投与した患者集団の少なくとも約５０％において関連する皮膚病学的状態の程度および／または罹患率の少なくとも約２０％の減少を達成するのに十分な投与計画に従って、本発明の組成物を少なくとも１つ投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、組成物を投与した患者集団の少なくとも約５０％において関連する皮膚病学的状態の程度および／または罹患率の少なくとも約３０％の減少を達成するのに十分な投与計画に従って、本発明の組成物を少なくとも１つ投与することを含む。
【０３２７】
本発明は、本発明の組成物を皮膚病学的状態に罹患している、皮膚病学的状態に罹患し易いおよび／または皮膚病学的状態の症状を呈している対象に投与することを含む、皮膚病学的状態を治療および／または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の皮膚病学的状態を治療する本発明の組成物を、本明細書に記載の任意の投与経路用に製剤化する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を局所投与用に製剤化する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、治療対象となる状態に応じてクリーム、リニメント、ローション、ゲル、シャンプー、コンディショナー、日焼け止め、脱臭剤および／または制汗剤（例えば、ロールオン、固形スティック、ゲル、クリーム、エアゾールなどとして）などに製剤化する。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、例えば罹患部位への注射用に製剤化する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を全身送達用に製剤化する。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、このような本発明の組成物を局所的に患部（例えば、治療対象となる特定の状態に応じて腋窩、手、足、頭皮、毛包、顔面、首、背中、腕、胸など）に投与する。いくつかの実施形態では、局所的な投与を局所投与および／または注射によって行う。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を全身に投与する（例えば、経口的に、局所的に、注射を介してなど）。
【０３３０】
製剤および投与に関するさらなる考慮事項が、「組成物および製剤」および「投与」という題名の節に詳細に記載されている。
【０３３１】
特定の上記状態ならびに本発明によるその治療および／または予防について、以下でさらに詳細に記載する。
【０３３２】
不必要な発汗
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、不必要な発汗の治療および／または予防に有用である。いくつかの実施形態では、不必要な発汗は、多汗症などの臨床的に診断される状態の症状である。いくつかの実施形態では、不必要な発汗は、多汗症などの臨床的診断に関連するものではなく、患者に不必要な任意の単純な発汗である。いくつかの実施形態では、患者に不必要な発汗はすべての発汗を含む。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、臨床的な発汗状態に罹患しているわけではないが、発汗減少を望む者に本発明の組成物を投与して発汗減少を達成するのに十分な投与計画に従った本発明の組成物の投与。さらなる発見として、いくつかの実施形態では、本発明により、発汗関連の臨床的障害、例えば多汗症、色汗症、臭汗症などに罹患している患者に対してこのようなレベルが達成される。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、不必要な発汗を治療および／または予防する本発明の組成物をクリーム、リニメント、ローション、ゲル、日焼け止め、脱臭剤および／または制汗剤（例えば、ロールオン、固形スティック、ゲル、クリーム、エアゾールなどとして）などに製剤化する。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、不必要な発汗を治療および／または予防する本発明の組成物を局所的に患部（例えば、腋窩、手、足など）に投与する。
【０３３６】
現在用いられている不必要な発汗の治療に有用な治療法としては、特に限定されないが、ボツリヌス毒素；制汗剤（例えば、塩化アルミニウム、アルミニウムクロロハイドレート、アルミニウム−ジルコニウム化合物、アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイドレックスグリシン、アルミニウムジルコニウムトリクロロハイドレックスグリシン、アンモニウムミョウバンなど）；アルミニウムクロロハイドレックス化合物；アルミニウムジクロロハイドレート；アルミニウムジクロロハイドレックス化合物；アルミニウムセスキクロロハイドレート；アルミニウムセスキクロロハイドレックス化合物；経口薬剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ヒドロキシジン、グリコピロラートなど）；抗コリン薬（例えば、オキシブチニン、グリコピロラート、プロパンテリン臭化物、ベンズトロピンなど）；β遮断薬；抗うつ薬；抗不安薬；タルクおよび／またはベビーパウダー；ならびに／あるいはその組合せが挙げられる。
【０３３７】
不必要な発汗に対して現在用いられている別のまたは追加の治療法としては、特に限定されないが、外科手術（例えば、胸腔鏡下胸部交感神経切除術、腰部交感神経切除術、汗腺吸引法、経皮的交感神経切除術など）；イオン導入法；減量；リラクゼーションおよび／または瞑想；催眠法；靴インサートの使用；および／またはその組合せが挙げられる。
【０３３８】
多汗症
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は多汗症の治療に有用である。多汗症とは、過剰にかつ予測不可能に発汗する医学的状態のことである。多汗症の患者は、温度が低くても、また安静時にも発汗し得る。発汗には体温が上がらないようにする働きがあり、全く自然なことである。温度が温かいときに、運動したときに、または緊張したり、怒ったり、困惑したり、恐怖を感じたりする状況に反応して、発汗量が増える。発汗が抑えられなくなると、身体的にも情緒的にもきわめて不快になることがある。
【０３３９】
多汗症は正常な発汗トリガーがなくても生じるものであり、体温調節に必要な発汗を上回る発汗を特徴とする状態を指す。多汗症の患者は汗腺が過活動であると思われる。多汗症は全身性のこともあれば、体の特定部位に限局されることもある。手、足、腋窩、額および鼠径部は汗腺の密度が比較的高いため、発汗が最も活発な部位となっているが、体のどの部分も罹患する可能性がある。手、足および腋窩にみられ、ほかに特定される原因がない過剰な発汗を「原発性」または「局所性」多汗症という。人口の２％〜３％が原発性多汗症であるが、この状態に罹患した患者で医師の診察を受ける者は４０％にも満たない。遺伝的要素が原発性多汗症に関与している可能性がある。多汗症は交感神経系の過活動が原因であるとする学説もある。原発性多汗症は青年期またはそれ以前から発症することがわかっている。
【０３４０】
発汗が別の医学的状態が原因で生じる場合は続発性多汗症と呼ばれる。発汗は全身にわたることもあれば、一部位に限局されることもある。続発性多汗症は生涯のどの時点からでも発症し得る。一部の患者では、突然生じるように思われることがある。続発性多汗症を惹き起こす状態としては、特に限定されないが、先端巨大症、甲状腺機能亢進症、グルコース調節障害（糖尿病を含む）、褐色細胞腫、カルチノイド症候群、癌、結核、感染症、閉経、脊髄損傷、脳卒中、甲状腺障害、下垂体障害、痛風、水銀中毒、パーキンソン病、心疾患、肺疾患、特定の薬剤、物質乱用または不安症の状態が挙げられる。
【０３４１】
多汗症は「手掌」多汗症（すなわち、手の過剰な発汗）、「腋窩」多汗症（すなわち、腋窩の過剰な発汗）、「足底」多汗症（すなわち、足の過剰な発汗）、「顔面」多汗症（すなわち、顔面の過剰な発汗）、「頭部」多汗症（すなわち、頭部、特に生え際あたりで顕著）および「全身性」多汗症（すなわち、全身の過剰な発汗）に分類することができる。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、多汗症を治療および／または予防する本発明の組成物をクリーム、リニメント、ローション、ゲル、日焼け止め、脱臭剤および／または制汗剤（例えば、ロールオン、固形スティック、ゲル、クリーム、エアゾールなどとして）などに製剤化する。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、多汗症を治療および／または予防する本発明の組成物を局所的に患部（例えば、腋窩、手、足など）に投与する。
【０３４４】
多汗症を治療するために現在用いられている治療法としては、特に限定されないが、ボツリヌス毒素、制汗剤（例えば、塩化アルミニウム、アルミニウムクロロハイドレート、アルミニウム−ジルコニウム化合物、アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイドレックスグリシン、アルミニウムジルコニウムトリクロロハイドレックスグリシン、アンモニウムミョウバンなど）；経口薬剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ヒドロキシジン、グリコピロラートなど）；抗コリン薬（例えば、オキシブチニン、グリコピロラート、プロパンテリン臭化物、ベンズトロピンなど）；β遮断薬；抗うつ薬；抗不安薬；タルクおよび／またはベビーパウダー；および／またはその組合せが挙げられる。
【０３４５】
多汗症を治療するために現在用いられている別のまたは追加の治療法としては、特に限定されないが、外科手術（例えば、胸腔鏡下胸部交感神経遮断術［ＥＴＳ］、腰部交感神経切除術、汗腺吸引法、経皮的交感神経切除術など）；イオン導入法；体重減少；リラクゼーションおよび／または瞑想；催眠法；靴インサートの使用；ならびに／あるいはその組合せが挙げられる。
【０３４６】
ＥＴＳ法では、胸部の交感神経または交感神経節を選択し、これを切除、切断、焼灼またはクランプする。この方法により患者の約８５％〜９５％で過剰な手の発汗が軽減される。しかし、患者の約２０％〜８０％に代償性発汗がみられる。ＥＴＳは腋窩多汗症の治療に有用なこともあるが、多くの場合、手掌多汗症の患者の方が良好な結果が得られる。
【０３４７】
胸腔鏡下胸部交感神経遮断術で過剰な足底発汗が軽減されなかった患者には、腰部交感神経切除術が有効なことがある。この方法では、足の重度のまたは過剰な発汗を軽減するために、腰部の交感神経鎖をクリップで挟むか分断する。その成功率は約９０％である。
【０３４８】
汗腺吸引法は脂肪吸引法を応用・修正した技術である（Ｂｉｅｎｉｅｋら，２００５，Ａｃｔａ  ｄｅｒｍａｔｏｖｅｎｅｒｏｌｏｇｉｃａ  Ｃｒｏａｔｉｃａ：ＡＤＣ／Ｈｒｖａｔｓｋｏ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｓｋｏ  ｄｒｕｓｔｖｏ，１３：２１２−８；参照により本明細書に組み込まれる）。汗腺の約３０％を除去し、それに比例した発汗の減少が得られる。
【０３４９】
イオン導入法は１９５０年代に最初に記載されたものであり、その正確な作用機序は現在でも明らかにされていない（Ｋｒｅｙｄｅｎ，２００４，Ｊ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，３：２１１−４；参照により本明細書に組み込まれる）。患部をそれぞれに導体を有する２つの円筒型容器を備えた装置に置く。手または足が正または負に荷電した円筒型容器の間で導体のような働きをする。その部位に弱い電流を流すと、水中のミネラルが汗腺を塞ぎ、放出される汗の量が制限される。この装置は通常、手および足に用いるものであるが、腋窩部分用および切断患者の断端部位用に作製された装置もある。
【０３５０】
経皮的交感神経切除術は、フェノールの注射により神経を遮断する侵襲性の低い方法である（Ｗａｎｇら，２００１，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，４９：６２８−３４；参照により本明細書に組み込まれる）。
【０３５１】
一部の患者では、肥満により多汗症が悪化し得るのと同様に、減量により多汗症の１つ以上の症状が軽減され得る。
【０３５２】
多汗症の治療および／または予防にリラクゼーション、瞑想および／または催眠法による治療法が用いられることがある。例えば、催眠法を用いることで、多汗症の治療で注射を実施する過程の改善にある程度成功している（Ｍａｉｌｌａｒｄら，２００７，Ａｎｎａｌｅｓ  ｄｅ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｅ  ｅｔ  ｄｅ  ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｅ，１３４：６５３−４；参照により本明細書に組み込まれる）。
【０３５３】
体臭
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は体臭の治療および／または予防に有用である。いくつかの実施形態では、体臭は、臭汗症などの臨床的に診断される状態の症状である。いくつかの実施形態では、体臭は、臭汗症などの臨床的診断に関連するものではなく、単純に対象の任意の体臭（例えば、不必要な体臭）である。いくつかの実施形態では、不必要な発汗および／または多汗症の治療に有効な治療法が体臭にも有効である。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、体臭を治療および／または予防する本発明の組成物をクリーム、リニメント、ローション、ゲル、日焼け止め、脱臭剤および／または制汗剤（例えば、ロールオン、固形スティック、ゲル、クリーム、エアゾールなどとして）などに製剤化する。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、体臭を治療および／または予防する本発明の組成物を局所的に患部（例えば、腋窩、手、足など）に投与する。
【０３５６】
臭汗症
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、体表で増殖する細菌による臭いである臭汗症（腋臭、皮膚悪臭、体臭およびＢ．Ｏ．とも呼ばれる）の治療に有用であり得る。汗があると細菌が急速に増殖するが、汗自体はほぼ無臭である。体臭は毛髪、足、鼠径部、肛門、皮膚全般、腋窩、生殖器、陰毛および口腔に関連する。
【０３５７】
アポクリン臭汗症が最もよくみられる形態であるのに対し、エクリン臭汗症は頻度が少ない。アポクリン臭汗症の発生機序にはいくつかの因子が関与している。アポクリン分泌物が細菌に分解されて、独特の強い臭気をもつアンモニアおよび短鎖脂肪酸が生じる。短鎖脂肪酸の中で最も多く含まれるのは（Ｅ）−３−メチル−２−ヘキサン酸（Ｅ−３Ｍ２Ｈ）であり、これが皮膚表面に移動して、２種類のアポクリン分泌臭気結合タンパク質（ＡＳＯＢ１およびＡＳＯＢ２）と結合する。この２種類の結合タンパク質の一方であるＡＳＯＢ２は、担体タンパク質のリポカリンファミリーのメンバーであることが知られているアポリポタンパク質Ｄ（ａｐｏＤ）として同定されている。
【０３５８】
腋窩細菌叢が汗に含まれる無臭性の前駆体を臭気の強い揮発性の酸に変換することにより、独特の腋窩臭が発生することが示されている。このうち最も多くみられる酸が、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種に固有の亜鉛依存性Ｎ−α−アシル−グルタミンアミノアシラーゼ（Ｎ−ＡＧＡ）の作用により放出されるＥ−３Ｍ２Ｈおよび（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−３−メチルヘキサン酸（ＨＭＨＡ）である。このアミノアシラーゼは最近、ほかにも汗に含まれるグルタミン複合体から他の臭気性の酸を放出することが示されており、この酸が個人の体臭のもとであり得る。
【０３５９】
特定の状況では、通常は無臭であるエクリン分泌が不快な臭いを呈し、エクリン臭汗症の原因となる。エクリン汗がケラチンを軟化させると、細菌がケラチンを分解して悪臭が生じる。ニンニク、タマネギ、カレー、アルコールを含めたある種の食品、特定の薬物（例えば、ペニシリン、臭化物）および毒素の摂取がエクリン臭汗症の原因となり得る。エクリン臭汗症は根底にある代謝性または内因性の原因により生じると考えられる。
【０３６０】
臭汗症の発生機序における過剰なエクリン分泌または多汗症の役割は明らかにされていない。多汗症がアポクリン汗の拡散を促し、細菌の過剰増殖のために整った湿潤環境を生み出すことにより、臭汗症のさらなる原因となっている可能性がある。逆に、エクリン汗がより臭気の強いアポクリン汗を洗い流すため、エクリン多汗症が臭いを減少させると考えられる。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、不必要な発汗および／または多汗症の治療に有効な治療法が、臭汗症の治療にも有効である。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、臭汗症を治療および／または予防する本発明の組成物をクリーム、リニメント、ローション、ゲル、日焼け止め、脱臭剤および／または制汗剤（例えば、ロールオン、固形スティック、ゲル、クリーム、エアゾールなどとして）などに製剤化する。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、臭汗症を治療および／または予防する本発明の組成物を局所的に患部（例えば、腋窩、手、足など）に投与する。
【０３６４】
色汗症
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、着色された汗の分泌を特徴とするまれな状態である色汗症の治療および／または予防に有用である。色汗症は汗腺へのリポフスチンの蓄積が原因である。この疾患に罹患していない者の約１０％が、許容され正常範囲内にあるとみなされる着色された汗をかく。色汗症は通常、主に顔面および腋窩のアポクリン腺に影響を与える。アポクリン腺ではリポフスチン色素が産生され、その様々な酸化状態がアポクリン色汗症で見られる独特の黄色、緑色、青色または黒色の分泌物の原因となる。エクリン腺の色汗症はまれであり、主に特定の色素または薬物の摂取後にみられる。偽性色汗症は、透明なエクリン汗が皮膚表面で外因性の色素、塗料または色素産生細菌により着色されたときにみられるものである。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、不必要な発汗および／または多汗症の治療に効果的な治療法が、色汗症の治療にも有効である。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、色汗症を治療および／または予防する本発明の組成物をクリーム、リニメント、ローション、ゲル、日焼け止め、脱臭剤および／または制汗剤（例えば、ロールオン、固形スティック、ゲル、クリーム、エアゾールなどとして）に製剤化する。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、色汗症を治療および／または予防する本発明の組成物を局所的に患部（例えば、腋窩、手、足など）に投与する。
【０３６８】
酒さ
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、世界で４，５００万人以上が罹患していると推定される酒さの治療および／または予防に有用であり得る。酒さは男女ともに罹患するものであるが、女性の方が約３倍多くみられ、発症が最も多い年齢は３０〜６０歳である。顔面中央部および頬、鼻および／または額にかけて見られる紅斑症（すなわち、潮紅および発赤）として始まるが、ほかにも頻度は低いものの、首および胸部に見られることもある。酒さの進行とともに、半恒久的な紅斑症、毛細血管拡張症（すなわち、顔面の表面の血管の拡張）、赤い半球状の丘疹および膿疱、眼の充血およびざらつき、灼熱感および刺痛感ならびに／または鼻瘤（すなわち、赤い分葉状の鼻）などの他の症状が１つ以上発現することがある。
【０３６９】
酒さには４つの主なサブタイプがある。「紅斑毛細血管拡張型酒さ」は紅潮および赤面しやすい傾向のある恒久的な発赤を特徴とするものである。皮膚の表面付近に小血管が見えること（すなわち、毛細血管拡張症）および／または灼熱感もしくは刺痛感を感じることも多い。「丘疹膿疱型酒さ」は、通常１〜４日間続く丘疹および／または膿疱を伴う恒久的な発赤を特徴とするものである。このサブタイプは座瘡と混同されることが多い。「腫瘤型酒さ」は、鼻が肥大する鼻瘤が最も多く見られるものである。症状としては、皮膚の肥厚、表面の不規則な結節形成および肥大が挙げられる。また腫瘤型酒さは、顎（顎瘤腫）、額（前額腫瘤）、頬、眼瞼（眼瞼腫瘍）および／または耳（耳腫瘤）を冒すこともある（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＪａｎｓｅｎおよびＰｌｅｗｉｇ，１９９８，Ｆａｃｉａｌ  Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．，１４：２４１を参照）。皮膚の表面付近に小血管が見られる（すなわち、毛細血管拡張症）こともある。「眼型酒さ」は眼球および／または眼瞼の充血、乾燥、刺激感を特徴とするものである。他の症状としては、異物感、かゆみおよび／または灼熱感が挙げられる。
【０３７０】
酒さは様々な刺激のいずれによっても誘発され得る。潮紅および赤面のエピソードを惹き起こすトリガー、例えば極端な温度への曝露、激しい運動、日光の熱、重度の日焼け、ストレス、不安、寒風および／または温暖なもしくは暑い環境から寒い環境への移動などが、酒さの発症に何らかの役割を演じている。ある種の食品および飲料、例えばアルコール、カフェインを含有する食品や飲料（例えば、熱い茶、コーヒー）、ヒスタミン含量の多い食品および辛い食品などが潮紅を誘発することがある。特定の薬剤および局所刺激物が酒さを急速に進行させることがある（例えば、ステロイド、過酸化ベンゾイル、イソトレチノインなど）。
【０３７１】
本発明のいくつかの実施形態では、様々なサブタイプの酒さを他のサブタイプの酒さとは異なる方法で治療する（ＣｏｈｅｎおよびＴｉｅｍｓｔｒａ，２００２，Ｊ．Ａｍ．Ｂｏａｒｄ  Ｆａｍ．Ｐｒａｃｔ．，１５：２１４；参照により本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、様々なサブタイプの酒さを他のサブタイプの酒さと異なる方法で治療しない。
【０３７２】
酒さの治療で現在用いられている治療法としては、例えば、ボツリヌス毒素、経口抗生物質（例えば、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メトロニダゾール、マクロライド抗生物質など）および／またはその組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、経口抗生物質を抗炎症用量（例えば、約４０ｍｇ／日）またはこれより高用量で投与し得る。いくつかの実施形態では、このような薬剤として、経口イソトレチノインが挙げられる。いくつかの実施形態では、このような薬剤として、局所抗生物質（例えば、メトロニダゾール、クリンダマイシン、エリスロマイシンなど）；局所アゼライン酸（例えば、ＦＩＮＡＣＥＡ（商標）、ＡＺＥＬＥＸ（商標）、ＦＩＮＥＶＩＮ（登録商標）、ＳＫＩＮＯＲＥＮなど）；局所スルファセタミド；局所硫黄；局所カルシニューリン阻害薬（例えば、タクロリムス、ピメクロリムスなど）；局所過酸化ベンゾイル；局所ペルメトリン；植物由来のメチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）とシリマリンの組合せ；および／またはその組合せが挙げられる。
【０３７３】
酒さを治療するために現在用いられている別のまたは追加の治療法としては、特に限定されないが、非刺激性の洗浄剤を用いた穏やかな皮膚洗浄レジメンの使用；衣類で皮膚を覆うことにより太陽から皮膚を保護すること；露出する皮膚に日焼け止めを塗布すること；皮膚科血管レーザー（単一波長）；強力なパルス光（広域スペクトル）；二酸化炭素レーザー；低レベル光療法；および／またはその組合せが挙げられる。
【０３７４】
酒さは皮膚科血管レーザー（単一波長）および／または強力なパルス光（広域スペクトル）により治療され得る（Ａｎｇｅｒｍｅｉｅｒ，１９９９，Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｌａｓｅｒ  Ｔｈｅｒ．，１：９５；参照により本明細書に組み込まれる）。これらの方法は、光を用いて表皮を透過させ、真皮の毛細血管を標的とするものである。光がオキシ−ヘモグロビンに吸収されることにより、毛細血管壁が最大７０℃まで熱せられて損傷し、体の天然の防御機序により吸収される。これらの方法で発赤を上手く完全に除去することができるが、新たに形成された毛細血管を除去するために追加の定期的な治療が必要となる可能性がある。上記に代えて、あるいは上記に加えて、長さ５９５ｎｍのパルス持続時間のパルス色素レーザーが酒さの治療に有用な場合がある（ＫｌｉｇｍａｎおよびＢｅｒｎｓｔｅｉｎ，２００８，Ｌａｓｅｒｓ  Ｓｕｒｇ．Ｍｅｄ．，４０：２３３；参照により本明細書に組み込まれる）。
【０３７５】
上記に代えて、あるいは上記に加えて、二酸化炭素レーザーを用いて、例えば腫瘤型酒さにより生じた過剰な組織を除去することができる。二酸化炭素レーザーは、皮膚に直接吸収される波長を発するものである。レーザー光を細いビームに収束させて解剖用メスとして用いるか、デフォーカスして組織の気化に用いることができる。
いくつかの実施形態では、低レベル光療法を用いて酒さを治療することができる。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、酒さを治療および／または予防する本発明の組成物をクリーム、リニメント、ローション、ゲル、日焼け止め、脱臭剤および／または制汗剤（例えば、ロールオン、固形スティック、ゲル、クリーム、エアゾールなどとして）などに製剤化する。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、酒さを治療および／または予防する本発明の組成物を局所的に患部（例えば、腋窩、手、足、頭皮、顔面、首、背中、腕、胸など）に投与する。
【０３７８】
脱毛
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は脱毛の治療および／または予防に有用である。脱毛症には、多くの場合は発毛する場所、特に頭部の毛髪が少ない状態が含まれる。最もよくみられる形態の脱毛症は、アンドロゲン性脱毛症または「男性型脱毛症」と呼ばれる進行性に毛髪が薄くなる状態であり、この状態はヒト成人男性および他の種の雄性成体にみられる。脱毛の量および型はきわめて多様であり、その範囲は男性および女性「型脱毛症」（アンドロゲン性脱毛症）、頭部の一部分の毛髪が抜ける「円形脱毛症」、頭部全体の毛髪が抜ける「全部脱毛症」から、頭部および体の毛髪がすべて抜ける最も極端な形態の「全身性脱毛症」にまで及ぶ。
【０３７９】
脱毛の治療で現在用いられている治療法としては、、特に限定されないが、ボツリヌス毒素、フィナステリド（ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）；ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）など）もしくはデュタステリド（ＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標））などのアザ−ステロイド；局所適用の血管拡張剤ミノキシジル（ＲＯＧＡＩＮＥ（登録商標））；抗アンドロゲン剤（例えば、ケトコナゾール、フルコナゾール、スピロノラクトンなど）；ノコギリヤシ；カフェイン；銅ペプチド；ニトロキシドスピンラベルのＴＥＭＰＯおよびＴＥＭＰＯＬ；不飽和脂肪酸（例えば、γリノレン酸）；ヘッジホッグ・アゴニスト；アゼライン酸と亜鉛の組合せ；ツルドクダミ；カボチャ種子；スピロノラクトン；トレチノイン；亜鉛；イラクサ；および／またはその組合せが挙げられる。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、脱毛を治療および／または予防する本発明の組成物をクリーム、リニメント、ローション、ゲル、シャンプー、コンディショナーなどに製剤化する。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、脱毛を治療および／または予防する本発明の組成物を局所的に患部（例えば、頭皮、毛包、顔面、首、背中、腕、胸など）に投与する。
【０３８２】
座瘡
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、毛包脂腺単位（すなわち、毛包とその関連する脂腺とからなる皮膚構造）の変化に起因する皮膚疾患である尋常性座瘡（一般的には「座瘡」と呼ばれる）の治療および／または予防に有用である。いくつかの実施形態では、座瘡は炎症性のものである。いくつかの実施形態では、座瘡は非炎症性のものである。尋常性座瘡は生死にかかわるものではないが、患者にとって重大な問題をもたらし得る。その重症度その他の要因によっては、難治性の座瘡は精神的な消耗を来たし得るものであり、またそれを患う者に経済的および情緒的なコストを強いることもある。最近では座瘡治療に成功した例もあるが、特に成人女性では、依然として治療に失敗することが多い。多くの成人ではこの疾患が「みられなくなる」一方で、医学が進歩し続けているにもかかわらず、成人期のほとんどの期間患い続ける者もいる。残念なことに、現在用いられている最も強力な座瘡薬は、多くの女性にとって重要な問題となる催奇形性のある治療法により全身に投与するものである。副作用が最小限のより局所的で有効な座瘡の治療法が依然として必要とされている。
【０３８３】
座瘡は一般に、毛包の閉塞が原因で発現する。その病態は脂腺と毛包（すなわち、毛穴）と軟毛とからなる毛包脂腺単位を中心とするものである。座瘡に至る最初の事象には、毛包上部を詰まらせる角化亢進症およびケラチンと皮脂の栓形成（「微小面皰」）が含まれる。副腎皮質徴候発現におけるアンドロゲン産生増大とともに脂腺の拡張および皮脂産生の増大が起こる。微小面皰が拡張して、開いた状態の面皰（「黒色面皰」）または閉じた状態の面皰（「白色面皰」）を形成し得る。このような条件になると、天然に存在するほぼ片利共生の細菌であるアクネ菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）が炎症を惹き起こして微小面皰または面皰周辺の真皮に炎症性病変（丘疹、感染膿疱または小結節）を生じることがあり、これが発赤となり、場合によっては瘢痕または色素過剰を生じる。
【０３８４】
青年期は循環中のアンドロゲン、特に硫酸デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡＳ）のレベルの増加が特徴的である。アンドロゲンレベルが増加すると脂腺が拡張し、皮脂産生が増大すると考えられている。ほとんどの座瘡患者はホルモンレベルが正常であるが、皮脂産生の増大が座瘡に何らかの役割を演じていると結論付ける理由がいくつかある。例えば、皮脂産生の速度と座瘡の重症度との間には相関関係がある可能性がある。さらに、座瘡患者では通常、異常な角化および毛包閉塞の原因であると考えられるリノール酸が欠如した皮脂が産生される。
【０３８５】
皮脂レベルの増加に応答して、比較的増殖が遅く、典型的な酸素耐性嫌気性のグラム陽性類ジフテリア菌であるアクネ菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）が皮脂腺にコロニーを形成することが多い。アクネ菌（Ｐ．ａｃｎｅｓ）は、好中球の化学誘引物質として働くことにより座瘡を悪化させる。好中球がアクネ菌（Ｐ．ａｃｎｅｓ）を取り込むことによって、毛包壁に損傷を与える種々の加水分解酵素を放出する。次いで、放出された毛包内容物が真皮に侵入して炎症性反応を惹き起こし、膿疱、紅斑性丘疹または小結節として発症する。別の経路では、アクネ菌（Ｐ．ａｃｎｅｓ）がトリグリセリドを遊離脂肪酸に加水分解して、同様に炎症および毛包閉塞を増大させ得る。アクネ菌（Ｐ．ａｃｎｅｓ）はほかにも、免疫系の補体成分を活性化して、同様に毛包閉塞を惹き起こし得る。
【０３８６】
毛包は皮膚表面に隣接した細胞の層である扁平上皮により裏打ちされている。座瘡ができやすい者では、多くの場合、この裏打ち構造からの細胞の脱落が、おそらく細胞の保持を促進する細胞間接着のレベルの増加により妨げられる。保持された細胞により毛包が閉塞して、面皰が生じ得る。このような脱落の阻害は、表皮分化の異常および／または異常な皮脂組成物（例えば、リノール酸の欠如）に関連すると考えられる。また、皮脂レベルの増加がケラチノサイトを刺激してインターロイキン−１を放出させ、これが毛包の角化亢進症を惹き起こし得ることも示されている。一般に、上に挙げた座瘡を惹き起こす経路はそれぞれ、互いに両立しないものではなく、毛包閉塞の原因となっている。
【０３８７】
座瘡には複数の因子が関連することが知られており、このような因子としては、特に限定されないが、家族歴および／または遺伝歴（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＢａｌｌａｎｇｅｒら，２００６，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２１２：１４５−１４９を参照）；ホルモン活性（例えば、月経周期、思春期など）；ストレス（例えば、副腎からのホルモン酸性の増加による）；脂腺機能亢進；死んだ皮膚細胞の蓄積；毛穴の中の細菌（例えば、アクネ菌（Ｐ．ａｃｎｅｓ））；皮膚の刺激もしくはひっかき；タンパク同化ステロイドの使用；ハロゲン（例えば、ヨウ化物、塩化物、臭化物）、リチウム、バルビツール酸もしくはアンドロゲンを含有する薬剤の使用；特定の化合物（例えば、塩素化ジオキシンなどのジオキシン）への曝露；テストステロン、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、硫酸デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡＳ）および／またはインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−Ｉ）への曝露；乳および／もしくは高レベルの炭水化物を含む食事；低レベルのビタミンＡおよび／もしくはＥ；不衛生；またはその組合せが挙げられる。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、座瘡治療法は、次に挙げる機序の１つ以上を介して作用する：（１）毛穴中への脱落を正常化して閉塞を防ぐこと；（２）アクネ菌（Ｐ．ａｃｎｅｓ）を殺すこと；（３）抗炎症作用を有すること；および／または（４）ホルモンレベルを操作すること。
【０３８９】
本発明は、本発明の組成物を座瘡に罹患している、座瘡に罹患し易いおよび／または座瘡の症状を呈している対象に投与することを含む、座瘡を治療および／または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、このような本発明の組成物を局所的に患部（例えば、顔面、首、背中、腕、胸など）に投与する。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、座瘡を治療する本発明の組成物をクリーム、リニメント、ローション、ゲル、日焼け止めなどに製剤化する。
【０３９１】
座瘡に対して現在用いられている治療法の例としては、特に限定されないが、ボツリヌス毒素；洗浄剤もしくは石鹸；局所殺菌薬（例えば、過酸化ベンゾイル、トリクロサン、クロルヘキシジングルコン酸塩など）；局所抗生物質（例えば、外用のエリスロマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリンなど）；経口抗生物質（例えば、エリスロマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、リメサイクリン、トリメトプリムなど）；ホルモン治療（例えば、エストロゲン／プロゲストゲン経口避妊薬、低用量スピロノラクトン、コルチゾンなど）；局所レチノイド（例えば、トレチノイン［ＲＥＴＩＮ−Ａ（登録商標）］、アダパレン［ＤＩＦＦＥＲＩＮ（登録商標）］、タザロテン［ＴＡＺＯＲＡＣ（登録商標）］、レチノール、イソトレチノインなど）；経口レチノイド（例えば、イソトレチノイン［ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標）、ＡＭＮＥＳＴＥＥＭ（商標）、ＳＯＴＲＥＴ（商標）、ＣＬＡＲＡＶＩＳ（商標）］）；薬草（例えば、アロエベラ；アルナ（ａｒｕｎａ）、ハルディ［ウコン］、パパイヤなど）；アゼライン酸；抗炎症薬（例えば、ナプロキセン、イブプロフェン、ロフェコキシブ［ＴｅｈｒａｎｉおよびＤｈａｒｍａｌｉｎｇａｍ，２００４，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．Ｌｅｐｒｏｌ．，７０：３４５−３４８；参照により本明細書に組み込まれる］など）；ニコチンアミド［ビタミンＢ３］；ティーツリー油［メラルーカ油］；ロフェコキシブ；亜鉛（Ｄｒｅｎｏら．，１９８９，Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．，６９：５４１−３；およびＤｒｅｎｏら，２００１，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０３：１３５−４０；上記文献はともに参照により本明細書に組み込まれる）；および／またはその組合せが挙げられる。
【０３９２】
座瘡を治療および／または予防するために現在用いられている別または追加の治療法としては、特に限定されないが、光線療法（例えば、青色光と赤色光が交互の光）；光線力学療法（例えば、強い青色／紫色光）；レーザー治療（例えば、発毛している毛包嚢を焼灼する；油を産生する脂腺を焼灼する；および／または細菌内で酸素を発生させてその細菌を殺す）；局部加熱；および／またはその組合せが挙げられる。
【０３９３】
日光により座瘡を短期的に改善することが可能であることが当該技術分野で公知であるが、長期的には日光が座瘡を悪化させることが研究で示されている。ごく最近では、可視光、特に専用の蛍光灯、二色電球、ＬＥＤおよび／またはレーザーにより発せられる強い紫色光（４０５ｎｍ〜４２０ｎｍ）を用いて座瘡を治療すること（すなわち、「光線療法」）に成功している。これを週２回用いると、座瘡病巣数が約６４％減少することが示されており（Ｋａｗａｄａら，２００２，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．，３０：１２９−３５；参照により本明細書に組み込まれる）、これを毎日実施するとさらに効果的である。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、アクネ菌（Ｐ．ａｃｎｅｓ）内で産生されるポルフィリン（コプロポルフィリンＩＩＩ）は、４２０ｎｍおよびこれより短い波長の光を照射されるとフリーラジカルを生成する（Ｋｊｅｌｄｓｔａｄ，１９８４，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ［Ｃ］，３９：３００−２；参照により本明細書に組み込まれる）。特に数日にわたって照射すると、最終的にはこのフリーラジカルが細菌を殺す（Ａｓｈｋｅｎａｚｉら，２００３，ＦＥＭＳ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，３５：１７−２４；参照により本明細書に組み込まれる）。ポルフィリンはこれ以外には皮膚に存在せず、かつ紫外（ＵＶ）光を使用しないため、この方法は安全であると思われ、Ｕ．Ｓ．ＦＤＡによる認可を受けている。この治療法は赤色可視光（約６６０ｎｍ）とともに用いると効果が高まるらしく、治療を毎日、３ヶ月間実施したところ、患者の８０％に病巣の７６％の減少が認められている（Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｏｕら，２０００，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１４２：９７３−８；参照により本明細書に組み込まれる）。他のほとんどの治療法とは異なり、通常、マイナスの副作用がほとんどみられず、また治療に対する細菌の耐性が発現する可能性はきわめて低いと思われる。治療後の清浄さが、局所または経口抗生物質治療に典型的なものより長続きし得る（例えば、最大数ヶ月の場合もある）。
【０３９４】
光線力学療法（例えば、強い青色／紫色光（４０５ｎｍ〜４２５ｎｍ）を用いる治療法）が、特にポルフィリンの産生を増大させるδ−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）でアクネ菌（Ｐ．ａｃｎｅｓ）を前処置した場合、４週間の治療で炎症性座瘡病巣の数を６０％〜７０％減少させ得るという証拠がある。
【０３９５】
座瘡の後に残った瘢痕を減らすために以前からレーザー手術が用いられてきたが、座瘡形成自体を予防するためのレーザーに関する研究が行われている。一般にレーザーを用いて、発毛する毛包嚢を焼灼する、脂を産生する脂腺を焼灼するおよび／または細菌内で酸素を発生させてその細菌を殺す。
【０３９６】
局部加熱療法を用いて、例えば、発達中の面皰内の細菌を殺すことにより、治癒を促進する。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、座瘡を治療および／または予防する本発明の組成物をクリーム、リニメント、ローション、ゲル、日焼け止めなどに製剤化する。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、座瘡を治療および／または予防する本発明の組成物を局所的に患部（例えば、腋窩、手、足、顔面、首、背中、腕、胸など）に投与する。
【０３９９】
乾癬
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、皮膚および関節を冒す疾患である乾癬の治療および／または予防に有用である。乾癬では、皮膚に赤い鱗状斑が現れることが多い。乾癬により生じる鱗状斑は「乾癬プラーク」と呼ばれ、炎症および過剰な皮膚が生じている部位のことである。この部位に皮膚が急速に蓄積して、銀白色を呈する。プラークは肘および膝の皮膚に生じることが多いが、頭皮および生殖器を含めたどの部位も冒され得る。乾癬は免疫を介して生じるものであると仮定されており、伝染性ではない。
【０４００】
乾癬は慢性再発性の状態であり、その重症度は小さい局所的な斑から全身を覆うものまである。手指爪および足指爪が冒されることが多い（「乾癬性爪ジストロフィー」）。また乾癬は関節の炎症も惹き起こすことがあり、これは「乾癬性関節炎」として知られている。乾癬患者の１０〜１５％が乾癬性関節炎を患っている。
【０４０１】
乾癬の原因は不明であるが、遺伝的要素があると考えられている。ストレス、過剰なアルコール摂取および喫煙を含めたいくつかの因子が乾癬を悪化させると考えられている。乾癬患者はうつや自尊心の喪失に悩まされることがある。したがって、生活の質が疾患の重症度を評価する上で重要な因子である。
【０４０２】
乾癬の治療および／または予防で現在用いられている治療法としては、特に限定されないが、ボツリヌス毒素；コールタール；ジトラノール（アントラリン）；デスオキシメタゾン（ＴＯＰＩＣＯＲＴ（登録商標））などの副腎皮質ステロイド剤；ビタミンＤ３類似体（例えば、カルシポトリオール）；レチノイド；アルガン油；ソラレンの局所投与と紫外線Ａ光への曝露（ＰＵＶＡ）；オオアザミ；メトトレキサート；シクロスポリン；代謝拮抗剤チオグアニン；ヒドロキシウレア；スルファサラジン；ミコフェノール酸モフェチル；アザチオプリン；タクロリムス；および／または抗体ベースの治療薬（例えば、アレファセプト［ＡＭＥＶＩＥＶＥ（登録商標）］、エタネルセプト［ＥＭＢＲＥＬ（登録商標）］、インフリキシマブ［ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）］、エファリズマブ［ＲＡＰＴＩＶＡ（登録商標）］など）が挙げられる。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、乾癬を治療および／または予防する本発明の組成物をクリーム、リニメント、ローション、ゲル、日焼け止めなどに製剤化する。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、乾癬を治療および／または予防する本発明の組成物を局所的に患部（例えば、腋窩、手、足、頭皮、顔面、首、背中、腕、胸など）に投与する。
【０４０５】
皮膚感染症
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は皮膚感染症（例えば、細菌、ウイルスおよび／または真菌感染症）治療および／または予防に有用である。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、皮膚の感染症に関連する疾患、障害または状態は、例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｂ群およびＣ群連鎖球菌、嫌気性菌（例えば、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種（例えば、コリネバクテリウム・ミヌチシマム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）、コリネバクテリウム  テナース（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｅｎｕｉｓ）など）、デルマトフィルス・コンゴレンシス（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌｕｓ  ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｉｓ）および／またはその組合せのうちの１つ以上による感染を原因とする、またはこれと関連のある細菌感染症に関連するものである。皮膚の細菌感染症に関連する疾患、障害または状態としては、特に限定されないが、膿痂疹、毛包炎、せつ腫症、カルブンケル症、化膿性汗腺炎（すなわち、汗腺および／または毛包の細菌感染症）、皮膚膿瘍、猫ひっかき病、蜂巣炎、丹毒、膿瘡、壊死性筋膜炎、紅色陰癬、点状角質融解症、黄菌毛症、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、急性爪囲炎および／またはその組合せが挙げられる。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、皮膚の感染症に関連する疾患、障害または状態は、例えば、単純ヘルペスウイルス（例えば、１型および／または２型）、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ポックスウイルスなどのうちの１つ以上による感染を原因とする、またはこれと関連のあるウイルス感染症に関連するものである。皮膚のウイルス感染症に関連する疾患、障害または状態としては、特に限定されないが、口唇ヘルペス、陰部ヘルペス、帯状疱疹、伝染性軟属腫、疣贅および／またはその組合せが挙げられる。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、皮膚の感染症に関連する疾患、障害または状態は、例えば、白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）種（例えば、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ））、小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）種、表皮菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）種、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種（例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ））、ピチロスポルム・オバーレ（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｏｖａｌｅ）および／またはその組合せのうちの１つ以上による感染を原因とする、またはこれと関連のある真菌感染症に関連するものである。皮膚の真菌感染症に関連する疾患、障害または状態としては、特に限定されないが、皮膚糸状菌症、足白癬（「水虫」）、カンジダ性間擦疹、鵞口瘡、爪囲炎、口角炎、カンジダ外陰膣炎、亀頭炎、癜風、慢性爪囲炎および／またはその組合せが挙げられる。
【０４０９】
皮膚の細菌感染を治療および／または予防するために現在用いられている治療法としては、特に限定されないが、ボツリヌス毒素、抗生物質（例えば、ペニシリン、ジクロキサシリン、セファレキシン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、ゲンタマイシンなど）、局所抗生物質（例えば、クリンダマイシン、エリスロマイシン、ムピロシンなど）、バシトラシンとポリミキシンの局所混合物（例えば、ＮＥＯＳＰＯＲＩＮ（登録商標）、ＰＯＬＹＳＰＯＲＩＮ（登録商標））、局所フシジン酸クリームおよびその組合せが挙げられる。
【０４１０】
皮膚のウイルス感染症に関連する疾患、障害または状態を治療および／または予防するために現在用いられている治療法としては、特に限定されないが、ボツリヌス毒素、抗ウイルス治療薬（例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビルなど）、局所治療薬（例えば、トリクロロ酢酸、サリチル酸、ポドフィリン、カンタクル（ｃａｎｔｈａｃｕｒ）、イミキモドクリームなど）および／またはその組合せが挙げられる。
【０４１１】
皮膚の真菌感染症に関連する疾患、障害または状態を治療および／または予防するために現在用いられている治療法としては、特に限定されないが、ボツリヌス毒素、局所治療薬（例えば、テルビナフィン［ＬＡＭＩＳＩＬ（登録商標）］、クロトリマゾール［ＬＯＴＲＩＭＩＮ（登録商標）、ＭＹＣＥＬＥＸ（登録商標）］またはエコナゾール［ＳＰＥＣＴＡＺＯＬＥ（登録商標）］、硫化セレンシャンプー、ケトコナゾールシャンプーなど）、経口治療薬（例えば、イトラコナゾール［ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）］、テルビナフィンなど）および／またはその組合せが挙げられる。
【０４１２】
皮膚感染症の１つ以上の症状および／または原因の治療および／または予防で現在用いられている別のまたは追加の治療法としては、特に限定されないが、罹患皮膚の外科的除去、切断などが挙げられる。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、皮膚感染症を治療および／または予防する本発明の組成物をクリーム、リニメント、ローション、ゲル、シャンプー、コンディショナー、日焼け止め、脱臭剤および／または制汗剤（例えば、ロールオン、固形スティック、ゲル、クリーム、エアゾールなどとして）などに製剤化する。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、皮膚感染症を治療および／または予防する本発明の組成物を局所的に患部（例えば、腋窩、手、足、頭皮、毛包、顔面、首、背中、腕、胸など）に投与する。
【０４１５】
光線角化症
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は光線角化症の治療および／または予防に有効であり得る。光線角化症（「日光角化症」または「ＡＫ」とも呼ばれる）は、前癌状態の分厚い、鱗状のまたは表面が固くなった皮膚斑である。光線角化症は頻繁に日光に曝される色白な者にもっともよくみられる。皮膚が常に日光に曝されると、分厚い、鱗状のまたは表面が固くなった隆起が現れる。隆起の鱗状のまたは表面が固くなった領域は、乾燥してざらざらしている。平坦な鱗状の部位として成長が始まり、後に固い疣贅状の領域となる。
【０４１６】
光線角化症の部位は通常、２ｍｍ〜６ｍｍの範囲の大きさであり、濃いまたは淡い黄褐色、桃色、赤色、これらすべてを組み合わせた色を呈するか、周囲の皮膚と同じ色素を有する。顔面、耳、首、頭皮、胸部、手の甲、前腕または唇などの日光に曝されるあらゆる部位に出現し得る。
【０４１７】
光線角化症に関連する疾患、障害または状態を治療および／または予防するために現在用いられている治療法としては、特に限定されないが、ボツリヌス毒素、５‐フルオロウラシル、イミキモド、ジクロフェナク、ワニ油および／またはその組合せが挙げられる。
【０４１８】
光線角化症の１つ以上の症状および／または原因を治療および／または予防するために現在用いられている別のまたは追加の治療法としては、特に限定されないが、凍結手術、光線力学療法、レーザー治療、電気焼灼術、外科手術などが挙げられる。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、光線角化症を治療および／または予防する本発明の組成物をクリーム、リニメント、ローション、ゲル、シャンプー、コンディショナー、日焼け止め、脱臭剤および／または制汗剤（例えば、ロールオン、固形スティック、ゲル、クリーム、エアゾールなどとして）などに製剤化する。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、光線角化症を治療および／または予防する本発明の組成物を局所的に患部（例えば、腋窩、手、足、頭皮、毛包、顔面、首、背中、腕、胸など）に投与する。
【０４２１】
湿疹性皮膚炎
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、縁が不明瞭な紅斑性の局所的炎症性反応を特徴とする皮膚状態である湿疹性皮膚炎の治療および／または予防に有用である。急性期には、病変が浮腫、小胞形成、毛細血管性出血および場合によっては水疱を呈し得る。慢性病変のほとんどが乾燥して鱗状であり、二次的に苔癬化を呈することもある。これらの病変は二次的に細菌感染を来たすことが多く、これが痂皮形成も引き起こし得る。これらの病変は多くの場合、そう痒性である。場合によっては、この状態はアレルゲンへの曝露に続発するものであり得る。
【０４２２】
アトピー性皮膚炎は、皮膚の多くの領域で激しいそう痒を伴うより全身性の形態の湿疹性皮膚炎である。この状態は喘息、枯草熱、またはその他のアレルギーの個人歴または家族歴に関連する場合が多い。病変は多くの場合、肘前窩および膝窩ならびに手首および首に分布する。湿疹性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎は当該技術分野で「湿疹」としても知られている。
【０４２３】
湿疹性皮膚炎の１つ以上の症状および／または原因を治療および／または予防するために現在用いられている治療法としては、ボツリヌス毒素、糖質コルチコステロイド、コールタール、カルシニューリン阻害薬（例えば、タクロリムス、ピメクロリムスなど）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミンなど）、シクロスポリン、インターフェロン、オマリズマブ、リツキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、ＡＭＧ１５７、ＪＮＪ−２６１１３１００、ＣＤ２０２７、ＳＵＮ１３８３４、Ｓ−７７７４６９、ＧＷ８４２４７０Ｘ、ＴＳ０２２、ロフルミラスト、カルシポトリオール、ピトラキンラおよび／またはその組合せが挙げられる。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、湿疹性皮膚炎を治療および／または予防する本発明の組成物をクリーム、リニメント、ローション、ゲル、シャンプー、コンディショナー、日焼け止め、脱臭剤および／または制汗剤（例えば、ロールオン、固形スティック、ゲル、クリーム、エアゾールなどとして）などに製剤化する。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、湿疹性皮膚炎を治療および／または予防する本発明の組成物を局所的に患部（例えば、腋窩、手、足、頭皮、顔面、首、背中、腕、胸など）に投与する。
【０４２６】
皮脂が過剰に産生される障害
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、皮脂が過剰に産生される障害（例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など）の治療および／または予防に有用であり、この障害は、通常は頭皮、顔面および／または胴を含めた皮脂腺の多い皮膚の領域を冒す障害である。通常、この状態を有する患者には、鱗状、片状、紅斑性および多くの場合、そう痒性の皮膚がみられる。頭皮が冒されると脱毛を来たすこともある。場合によっては、皮膚が脂性になることもある。
【０４２７】
皮脂が過剰に産生される障害の１つ以上の症状および／または原因を治療および／または予防するために現在用いられている治療法としては、ボツリヌス毒素、サリチル酸、アゼライン酸、硫化セレン、イミダゾール（例えば、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、エコナゾール、ビホナゾール、クリマゾール、シクロピロクス、シクロピロクスオラミンなど）、イトラコナゾール、テルビナフィン、ピリチオン亜鉛、過酸化ベンゾイル、コールタール、杜松タール、糖質コルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾンなど）、メトロニダゾール、リチウム、カルシニューリン阻害薬（例えば、タクロリムス、ピメクロリムスなど）、ビタミンＤ３、イソトレチノインおよび／またはその組合せが挙げられる。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、皮脂が過剰に産生される障害の１つ以上を治療および／または予防する本発明の組成物をクリーム、リニメント、ローション、ゲル、日焼け止め、脱臭剤および／または制汗剤（例えば、ロールオン、固形スティック、ゲル、クリーム、エアゾールなどとして）などに製剤化する。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、皮脂が過剰に産生される障害の１つ以上を治療および／または予防する本発明の組成物を局所的に患部（例えば、腋窩、手、足、頭皮、顔面、首、背中、腕、胸など）に投与する。
【０４３０】
熱傷
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、熱、電気、化学物質、光、放射線または摩擦に起因する肉体に至る損傷タイプの熱傷の処置に有用である。多くの熱傷は皮膚のみに影響を及ぼすが、時折、熱傷は、深組織（筋肉、骨、および血管等）を損傷し得る場合がある。熱傷は、第１度、第２度、第３度、または第４度のいずれかとして分類することができる。
【０４３１】
第１度の熱傷は、通常、損傷部位の発赤（紅斑）、白色プラークおよび軽度の疼痛に限定される。これらの熱傷は、一般に表皮のみに関与する。ほとんどの日焼けは、第１度の熱傷として含み得る。
【０４３２】
第２度の熱傷は、皮膚の表在性水疱を伴う紅斑として現れ、神経関与レベルに応じて多少の疼痛に関与し得る。第２度の熱傷は、典型的には表在性（乳頭状）真皮に関与し、深（網状皮膚移植）真皮層にも関与し得る。治癒に３週間超を必要とする熱傷は、皮膚を切り取り、最適結果のため皮膚移植することが多い。
【０４３３】
第３度の熱傷は、皮下組織への損傷を伴い表皮が欠失している場合に発現する。熱傷被害者は、典型的に表皮の炭化および極度の損傷を示し、硬い乾燥痂皮が存在する場合がある。第３度の熱傷は瘢痕化に至り、被害者は、さらに毛幹およびケラチン損失を示す。これらの熱傷は、移植を必要とし得る。すべての神経は、やけどによって損傷しており疼痛シグナルを送らないため、これらの熱傷は無痛性である；しかしながら、第３度の熱傷はすべて有痛性である第１および第２度の熱傷に囲まれている。
【０４３４】
第４度の熱傷は、筋肉、腱、および骨に関与する。四肢に関与する場合、切断術または有意な機能不全に至ることが多い。
【０４３５】
熱傷の１つまたは複数の症状および／または原因を処置および／または予防するために使用されている現行療法としては、ボツリヌス毒素、抗生剤、鎮痛および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０４３６】
いくつかの実施形態において、熱傷の処置および／または予防のために提供される組成物は、クリーム、リニメント剤、ローション、ゲル、日焼け止め剤等に製剤化される。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、熱傷の処置のために提供される組成物は、罹患部位（例えば、腋窩、手、足、頭皮、顔面、頸部、背部、腕、胸部等）に局所投与する。
【０４３８】
レイノー現象
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、レイノー現象、手指および足指の血管攣縮性状態の処置および／または予防のためである。典型的に、低温または情動ストレスに応答して、手指の皮膚が、変色し（白色、青色および／または赤色、この順序であることが多い）、有痛性になる。重度のレイノー現象は、皮膚、最終的には手指および／または足指が壊死し得、「自己切断」をもたらす。レイノー現象の患者の爪は、脆くなる場合がある。この状態は、強皮症および／または関節リウマチ等の結合組織疾患に関連することが多い。
【０４３９】
レイノー現象の１つまたは複数の症状および／または原因を処置および／または予防するための現行療法としては、ボツリヌス毒素、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン等）、アルファ遮断薬（例えば、ヒドララジン等）、ニトログリセリン、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、フルオキセチン等）、トリニトログリセリン、タダラフィル、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物、ＳＬｘ−２１０１、セイヨウオトギリソウ、ファスジル、シロスタゾール、イロプロスト、レラキシン、トレプロスチニルジエタノールアミン、シルデナフィル、アトルバスタチン、メシル酸イマチニブ、トレプロスチニルジエタノールアミンおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、レイノー現象の処置および／または予防のために提供される組成物は、クリーム、リニメント剤、ローション、ゲル、日焼け止め剤等に製剤化される。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、レイノー現象の処置および／または予防のために提供される組成物は、罹患部位（例えば、腋窩、手、足等）に局所投与する。
【０４４２】
エリテマトーデス
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、エリテマトーデス、皮膚、そして脳および神経系、腎臓、肝臓ならびに／または血管を含む複数の器官系の疾患に関与し得る自己免疫性の状態の処置および／または予防に有用である。ループス皮疹は、顔面の頬の領域に関与することが多く、「蝶型紅斑」と記載される。一部の患者は、円板状紅斑性ループスと称される皮膚の厚く赤い鱗状の斑を示す。抜け毛も、この疾患の徴候であり得る。口、鼻および膣の潰瘍もまた、起こり得る。
【０４４３】
エリテマトーデスの１つまたは複数の症状および／または原因を処置および／または予防する現行療法としては、ボツリヌス毒素、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン等）、アスピリン、抗マラリア薬（例えば、クロロキン、ヒドロキシクロロキン等）、コルチコステロイド（例えば、ヒドロキシコルチゾン等）、免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、治療抗体等）および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０４４４】
いくつかの実施形態において、エリテマトーデスの処置および／または予防のために提供される組成物は、クリーム、リニメント剤、ローション、ゲル、日焼け止め剤等に製剤化される。
【０４４５】
いくつかの実施形態において、エリテマトーデスの処置および／または予防のために提供される組成物は、罹患部位（例えば、腋窩、手、足、頭皮、顔面、頸部、背部、腕、胸部等）に局所投与する。
【０４４６】
高色素沈着障害
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、局所性または全身性の異常な皮膚の暗色化をもたらす１つまたは複数の高色素沈着障害（例えば、黒皮症等）の処置および／または予防に有用である。高色素沈着は、日光曝露、薬剤および／または炎症（尋常性座瘡に起因する炎症を含む）に起因する皮膚の損傷に起因することが多い。黒皮症は、上頬、鼻、両唇、上唇および／または額に最もよく見られる皮膚の黒い不揃いな斑の状態である。黒皮症は、妊娠に関連することが多い。
【０４４７】
高色素沈着障害の１つまたは複数の症状および／または原因を処置および／または予防するために使用されている現行療法としては、ボツリヌス毒素、フェノール（例えば、ヒドロキシキノン、メキノール等）、レチノイド（例えば、トレチノイン、イソトレチノイン等）、アルファ−ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸、サリチル酸、アゼライン酸等）および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０４４８】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の高色素沈着障害の処置および／または予防のために提供される組成物は、クリーム、リニメント剤、ローション、ゲル、日焼け止め剤等に製剤化される。
【０４４９】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の高色素沈着障害の処置および／または予防のために提供される組成物は、罹患部位（例えば、腋窩、手、足、頭皮、毛包、顔面、頸部、背部、腕、胸部等）に局所投与する。
【０４５０】
低色素沈着障害
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、局所性および／または全身性の異常な皮膚の薄色化を特徴とする１つまたは複数の低色素沈着障害（例えば、白斑等）を処置および／または予防のためであり得る。白斑は、皮膚色素の慢性で局所性の喪失、ゆえに皮膚の薄色化を特徴とする。皮膚病変が生じる場合、それらは、顔面、手および手首において最も著明である。色素脱失は、身体開口部（口、眼、鼻腔、生殖器および／または臍等）の周囲において特に顕著である。
【０４５１】
低色素沈着障害の１つまたは複数の症状および／または原因を処置および／または予防するために使用されている現行療法としては、ボツリヌス毒素、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス、ピメクロリムス等）、カルシポトリオール、ソラレンおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の低色素沈着障害の処置および／または予防のために提供される組成物は、クリーム、リニメント剤、ローション、ゲル、日焼け止め剤等に製剤化される。
【０４５３】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の低色素沈着障害の処置および／または予防のために提供される組成物は、罹患部位（例えば、腋窩、手、足、頭皮、顔面、頸部、背部、腕、胸部等）に局所投与する。
【０４５４】
皮膚癌
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、皮膚癌（例えば、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌等）、皮膚組織の悪性増殖（可視の腫瘍をもたらすことが多い）の処置および／または予防に有用である。皮膚癌は、皮膚の成長、治癒しない皮膚の変化、皮膚の潰瘍化、皮膚の変色および／または既存の母斑に対する変化（母斑に対する不揃いな縁の出現および／または母斑の拡大等）を示し得る。基底細胞癌は、通常、頭部、頸部および／または肩の日光に曝された皮膚における、ふくらんだ滑らかな真珠光沢の隆起のように見える。時折、小血管が、これらの腫瘍内に見られる場合がある。これらの腫瘍の中央において痂皮形成および出血が頻繁に示される。扁平上皮癌は、通常、日光に曝された皮膚における赤いうろこ模様の肥厚した斑である。潰瘍化および出血を示すことがあり、この形態の皮膚癌は、処置されないと、大きい腫瘤に成長し得る。
【０４５５】
皮膚扁平上皮細胞癌の処置および／または予防のために使用されている現行療法としては、ボツリヌス毒素、５−アミノレブリン酸、５−フルオロウラシル、アシトレチン、アファメラノタイド、ＡＰＩ３１５１０、ＡＰＩ３１５１０、セツキシマブ、ダサチニブ、エフロルニチン、エルロチニブ、ＧＤＣ−０４４９、ゲフィチニブ、ＨＰＰＨ、イミキモド、アミノレブリン酸メチル、ＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ、ＰＥＰ００５、シリコンフタロシアニン４、タザロテン、トレチノイン、ベルテポルフィンおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０４５６】
皮膚基底細胞癌の処置および／または予防のために使用されている現行療法としては、ボツリヌス毒素、５−アミノレブリン酸、５−フルオロウラシル、アシトレチン、アファメラノタイド、ＡＰＩ３１５１０、ＡＰＩ３１５１０、セツキシマブ、ダサチニブ、エフロルニチン、エルロチニブ、ＧＤＣ−０４４９、ゲフィチニブ、ＨＰＰＨ、イミキモド、アミノレブリン酸メチル、ＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ、ＰＥＰ００５、シリコンフタロシアニン４、タザロテン、トレチノイン、ベルテポルフィンおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０４５７】
いくつかの実施形態において、皮膚癌の処置および／または予防のために提供される組成物は、クリーム、リニメント剤、ローション、ゲル、日焼け止め剤、脱臭剤および／または制汗薬に（例えば、ロールオン、固体スティック、ゲル、クリーム、エアロゾル等として）製剤化される。
【０４５８】
いくつかの実施形態において、皮膚癌の処置および／または予防のために提供される組成物は、罹患部位（例えば、腋窩、手、足、頭皮、顔面、頸部、背部、腕、胸部等）に局所投与する。
【０４５９】
しわの処置
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、しわ（例えば、顔面のしわ）の処置および／または予防に有用である。額、眉間、顔面および／もしくは眼窩周囲領域に関与する顔面のしわは、共通の審美的問題であり、基礎的な顔面の筋肉組織の過活動に関すると考えられる。例えば、眉間のしわの発現は、少なくとも部分的に基礎的な鼻根筋、皺眉筋、および眼輪筋の動力に関与する。顔面のしわは、老いた外見となるため問題であるとみなされる。場合によって、それらは負の感情（例えば、怒り、不安、悲しみ等）、疲労、またはストレスの徴候として誤解され得る。
【０４６０】
しわを処置および／または予防するために使用されている現行療法としては、ボツリヌス毒素；トレチノイン（ＲＥＴＩＮ−Ａ（登録商標））；表皮成長因子；および／またはグリコサミノグリカンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６１】
近年、ボツリヌス毒素溶液の注射は、過機能性の顔面のしわ処置のための最も人気療法の１つとなっている。注射後、毒素は、顔面の擬態筋肉を麻痺させるかまたは弱めるように作用する。これは明らかにしわの外観を減少させるかまたは除去する。Ｓａｄｉｃｋ，  ２００４，  Ｃｌｉｎ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２２：２９−３３（参照により本明細書に組み込まれる）。
【０４６２】
ボツリヌス毒素溶液の初回美容的使用は、額の眉間のしわライン処置のためであった（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２，  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ＳｕｒｇのＯｎｃｏｌ．，  １８：１７；参照により本明細書に組み込まれる）。また、広頚筋内へのボツリヌス毒素溶液の注射は口隆起を生じることが記されている（Ｂｒａｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８，  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  Ｓｕｒｇ．，  ２４：１２３２；参照により本明細書に組み込まれる）。顎先へのボツリヌス毒素溶液の注射もまた、顕著な精神的なしわ治療のために行われている（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ａ  Ｅｘｏｔｏｘｉｎ，”  ｐｐ．  ３２５−４８，  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，  Ｊａｍｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒｂｏｏｋ，  Ｃｈｉｃａｇｏ，  １９９７；参照により本明細書に組み込まれる）。
【０４６３】
最近、顔面のしわおよび／またはラインの発現は、反復注射を介したＡ型ボツリヌス毒素処置の長期使用によって遅延化できることが示唆されている（Ｂｉｎｄｅｒ，  ２００６，  Ａｒｃｈ．  Ｆａｃｉａｌ  Ｐｌａｓｔ．  Ｓｕｒｇ．，  ８：４２６）。しかしながら、反復注射は患者にとって有痛性であり、意図しない筋肉群に注射して、有害な副作用（例えば下垂症）を潜在的に引き起こすリスクがある。
【０４６４】
いくつかの実施形態において、しわの処置および／または予防のために提供される組成物は、クリーム、リニメント剤、ローション、ゲル、日焼け止め剤等に製剤化される。
【０４６５】
いくつかの実施形態において、しわの処置および／または予防のために提供される組成物は、罹患部位（例えば、顔面、頸部等）に局所投与する。
【０４６６】
頭痛
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、頭痛の処置および／または予防に有用である。いくつかの実施形態において、頭痛としては、片頭痛、本態性頭痛、頸椎性頭痛および／または緊張性頭痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６７】
頭痛の処置および／または予防のために使用されている現行療法としては、ボツリヌス毒素、鎮痛（例えば、パラセタモール、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン等）、アミトリプチリン、フルオキセチン、ガバペンチン、チザニジン、トピラメート、抗てんかん剤（例えば、バルプロエート）、筋肉弛緩剤（本明細書に記載の任意のもの等）、鎮静剤（例えば、モルヒネ、コデイン、テバイン、パパベリン、オキシコドン、ヒドロコドン等）および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０４６８】
いくつかの実施形態において、頭痛の処置および／または予防のために提供される組成物は、クリーム、リニメント剤、ローション、ゲル、日焼け止め剤等に製剤化される。
【０４６９】
いくつかの実施形態において、頭痛の処置および／または予防のために提供される組成物は、罹患部位（例えば、顔面、頸部等）に局所投与する。
【０４７０】
組成物および製剤
本明細書に上記したように、本発明は、ナノ粒子組成物、クリームおよび／またはローション製剤および／またはその個々の成分を含む組成物を提供する。提供される組成物は、適切な送達経路用に製剤化され得る。
【０４７１】
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つの提供される組成物を含む医薬品および／または組成物を提供する。かかる組成物は、経口（ＰＯ）、静注（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、動脈内（ＩＡ）、髄内、髄腔内、皮下（ＳＱ）、心室内、経皮、真皮内、皮内、直腸内（ＰＲ）、膣内、腹腔内（ＩＰ）、胃内（ＩＧ）、局所および／もしくは経皮（例えば、ローション、クリーム、リニメント剤、軟膏、散剤、ゲル、点滴薬等によって）、粘膜内、鼻腔内、口腔内、腸内、硝子体内、舌下；気管内点滴注入法、気管支点滴注入法、および／もしくは吸入によって；経口スプレー、経鼻スプレー、および／もしくはエアロゾルとして、および／もしくは門脈カテーテルを介して；ならびに／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない任意の送達経路用に製剤化され得る。
【０４７２】
提供される組成物の製剤は、例えば、薬理学の分野において既知であるかまたは今後開発される任意の適切な方法によって調製され得る。一般に、かかる調製方法は、提供される組成物を１つまたは複数の賦形剤と混合し、次いで、必要であればおよび／または望ましくは、適切な投与形態、例えば単回もしくは複数回用量の単位に生成物を成形および／または包装するステップを包含する。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、組成物は、バルクで、単一単位用量および／または複数の単一単位用量として、調製され得、包装され得、および／または販売され得る。本明細書で使用する「単位用量」は、所定量の提供される組成物を含む医薬組成物の別々の量である。提供される組成物の量は、一般に、対象に投与する提供される組成物の投薬量および／またはかかる投薬量の好都合な分割量、例えば、かかる投薬量の２分の１もしくは３分の１と等しい。
【０４７４】
組成物（例えば、薬学的および／または美容的に許容可能な組成物）における使用に適した賦形剤は、例えば、１つまたは複数の賦形剤（所望の特定の投与形態に適するような、溶媒、分散媒、造粒媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散補助剤または懸濁補助剤、界面活性剤および／または乳化剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤等）を含み得る。代替的または追加的に、賦形剤（カカオ脂および／または坐剤ワックス、染色剤、コーティング剤、甘味料、香味料および／または香薬等）を使用することができる。ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００５；参照により本明細書に組み込まれる）では、医薬組成物を製剤化する際に使用される様々な賦形剤およびその調製のための既知の技術が開示されている。
【０４７５】
いくつかの実施形態において、適切な賦形剤（例えば、薬学的および／または美容的に許容可能な賦形剤）は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％純粋である。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬品局によって承認されている。いくつかの実施形態において、賦形剤は、薬学的グレードである。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方および／または他の国際薬局方の規格を満たす。
【０４７６】
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、クリーム、リニメント剤、軟膏、油、発泡体、スプレー、ローション、液体、散剤、増粘ローション、またはゲル（例えば、本明細書に記載のように経皮送達用に製剤化される）に製剤化される。特定の例示的なかかる製剤は、例えば、美容用製剤（皮膚軟化剤、栄養ローションタイプエマルション、クレンジングローション、クレンジングクリーム、乳液、軟化ローション、マッサージクリーム、軟化クリーム、化粧下地、リップスティック、フェイシャルパックもしくはフェイシャルジェル等）、洗浄製剤（シャンプー、リンス、ボディクレンザー、ヘアトニックまたは石鹸等）、または皮膚科学的組成物（ローション、軟膏、ゲル、クリーム、リニメント剤、パッチ、脱臭剤またはスプレー等）として調製され得る。
【０４７７】
いくつかの実施形態において、提供される組成物（例えば、局所用、特に真皮／経皮投与用に製剤化される提供される組成物）は、美容的に許容可能な成分で製剤化される。例えば、いくつかの実施形態において、提供される組成物は、水および任意の美容的に許容可能な溶媒、特に、モノアルコール（例えば、１〜８個の炭素原子を有するアルカノール（エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコールおよびフェニルエチルアルコール等）、アルキレングリコール等の多価アルコール（グリセリン、エチレングリコールおよびプロピレングリコール等）およびグリコールエーテル（モノ−、ジ−およびトリ−エチレングリコールモノアルキルエーテル、例えば、単独でまたは混合物中で使用される、エチレングリコールモノメチルエーテルおよびジエチレングリコールモノメチルエーテル等）で製剤化される。かかる構成要素は、例えば、組成物全体の重量に対して最大６０重量％、７０重量％、８０重量％、または９０重量％の割合で存在し得る。
【０４７８】
いくつかの実施形態において、局所投与用に提供される組成物は、組成物を適用すべき対象に望ましいかまたは適している外観属性を付与する１つまたは複数の美容的に許容可能な成分を含む（例えば、無光沢外観であり、これは脂ぎった皮膚を有する対象への投与に特に望ましいかまたは適し得る）。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、例えば、無光沢の生成物（脂ぎった皮膚を有する個体に対して特に望ましい場合がある）を得るために、少なくとも１つの美容的に許容可能な充填剤で製剤化される。
【０４８０】
提供される組成物は、例えば、パッチ等の機器に組み込まれ得ることを当業者は認識するであろう。様々な経皮パッチ構造物が、当該技術分野で既知であり；提供される組成物は、様々なかかる構造物のいずれかに容易に組み込まれ得ることを当業者は認識するであろう。いくつかの実施形態において、経皮パッチは、皮膚に適用されるパッチの片側から伸びる複数の針をさらに備え得、ここで、針は、そのパッチから伸びて皮膚の角質層まで突出している。いくつかの実施形態において、針は、血管を破らない。
【０４８１】
いくつかの実施形態において、経皮パッチは、接着剤を含む。粘着性パッチのいくつかの例が周知である（例えば、米国意匠特許第２９６，００６号；ならびに米国特許第６，０１０，７１５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，００８，１１０号；同第５，６８３，７１２号；同第５，９４８，４３３号；および同第５，９６５，１５４号を参照されたい；これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれる）。粘着性パッチは、一般に、接着剤の層（患者の皮膚に適用される層）、提供される組成物を保持するためのデポーまたは容器、およびそのデポーからの提供される組成物の漏出を防ぐ外面を有することを特徴とする。パッチの外面は、典型的には、接着性ではない。
【０４８２】
本発明によれば、提供される組成物は、それが長時間にわたって安定なままであるようにパッチに組み込まれる。例えば、提供される組成物は、その薬剤を安定化し、その薬剤がマトリックスおよびパッチから拡散するのを可能にする、ポリマーマトリックスに組み込まれ得る。また、パッチが皮膚に適用されると、提供される組成物が皮膚を通過して拡散し得るように、提供される組成物は、パッチの接着剤の層に組み込まれ得る。いくつかの実施形態において、接着剤の層は、加熱によって活性化され得、約３７℃の温度によって接着剤がゆっくり液化し、薬剤が皮膚を通過して拡散する。その接着剤は、３７℃未満で保存されている場合、粘着性のままであり得、その接着剤は、いったん皮膚に適用されると、液化するにつれて粘着性を失う。
【０４８３】
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、パッチに加えられる圧力によって提供される組成物がパッチから（必要に応じて針を通じて）角質層に向かうようになる、パッチにおけるデポーとして提供できる。
【０４８４】
提供される組成物を皮内投与する際の使用に適した機器としては、米国特許第４，８８６，４９９号；同第５，１９０，５２１号；同第５，３２８，４８３号；同第５，５２７，２８８号；同第４，２７０，５３７号；同第５，０１５，２３５号；同第５，１４１，４９６号；および同第５，４１７，６６２号に記載されている機器等の短い針の機器が挙げられる。皮内用組成物は、皮膚を穿通する針の有効な長さを制限する機器（例えば、国際公開第９９／３４８５０号およびその機能的均等物に記載されている機器）によって投与し得る。液体ジェット式注射器を介しておよび／または角質層を貫通し、真皮に達する噴流をもたらす針を介して真皮に提供される組成物を送達するジェット式注射機器が、好適である。ジェット式注射機器については、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号；同第５，５９９，３０２号；同第５，３３４，１４４号；同第５，９９３，４１２号；同第５，６４９，９１２号；同第５，５６９，１８９号；同第５，７０４，９１１号；同第５，３８３，８５１号；同第５，８９３，３９７号；同第５，４６６，２２０号；同第５，３３９，１６３号；同第５，３１２，３３５号；同第５，５０３，６２７号；同第５，０６４，４１３号；同第５，５２０，６３９号；同第４，５９６，５５６号；同第４，７９０，８２４号；同第４，９４１，８８０号；同第４，９４０，４６０号；ならびに国際公開第９７／３７７０５号および国際公開第９７／１３５３７号に記載されている。圧縮ガスを使用することにより粉末形態の提供される組成物を皮膚の外層から真皮まで加速する弾道的（Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ）粉末／粒子送達機器が、好適である。代替的または追加的に、従来の注射器が、皮内投与の従来のマントー法において使用され得る。
【０４８５】
経口および／または非経口投与用の液体投与形態としては、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよび／またはエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。提供される組成物の他に、液体投与形態は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド等）、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント（湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、香味料および／または香薬等）を含むことができる。非経口投与のためのある実施形態において、組成物はＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマーおよび／またはそれらの組み合わせ等の可溶化剤と混合する。
【０４８６】
注入可能な調製物、例えば、滅菌注入可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を用いる既知の技術に応じて製剤化され得る。滅菌注入可能な調製物は、非毒性、非経口で許容可能な希釈剤および／または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）中の滅菌注射液、懸濁液および／またはエマルションであり得る。とりわけ適用し得る許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。滅菌した不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として従来的に使用される。この目的において、合成のモノまたはジグリセリドを含む任意の無菌性不揮発性油を使用することができる。脂肪酸（オレイン酸等）を注入可能な調製物において使用することができる。
【０４８７】
注入可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介したろ過によっておよび／または使用前、滅菌水または他の滅菌された注入可能な媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物状の滅菌薬を挿入することによって滅菌することができる。
【０４８８】
提供される組成物の効果を伸ばすため、皮下または筋肉内注射から提供される組成物の吸収を遅くすることが望まれ得る。これは、不良な水可溶性の結晶または非結晶物質の液体懸濁液の使用によって成し遂げ得る。提供される組成物の吸収率は次いで、その溶解率に基づき、これは順に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与した提供される組成物形態の遅延化された吸収は、提供される組成物を油ビヒクル中に溶解または懸濁化することによって成し遂げる。注入可能なデポー型は、生体分解性ポリマー（ポリラクチド−ポリグリコリド等）中に提供される組成物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製する。ポリマーに対する提供される組成物の比率および使用される特定のポリマーの性質に依存し、提供される組成物の放出率を制御できる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポーの注入可能な製剤は、提供される組成物を体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に封入することによって調製する。
【０４８９】
直腸内または膣投与用の組成物は、典型的には、組成物を適切な刺激性の少ない賦形剤（環境温度で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸または膣内で融解し、提供される組成物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス等）と混合することによって調製できる坐剤である。
【０４９０】
経口投与用の固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ピル、散剤、および顆粒剤が挙げられる。かかる固体投与形態において、提供される組成物は、少なくとも１つの不活性、薬学的に許容可能な賦形剤（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等）および／または充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアカシア）、保湿剤（例えば、グリセロール）、崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム化合物）、湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、および潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、およびそれらの混合物と混合する。カプセルの場合は、錠剤およびピル、投与形態は、緩衝剤を含み得る。
【０４９１】
類似タイプの固体組成物を、ラクトース、すなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いて軟および／または硬ゼラチンカプセル中の充填剤として適用し得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒剤の固体投与形態は、コーティングおよび外郭（腸溶コーティングおよび医薬製剤技術において公知の他のコーティング等）を用いて調製することができる。それらは、必要に応じて不透明薬を含み得、提供される組成物（１つまたは複数）のみ、または選択的に、腸管の特定部分において、必要に応じて、遅延化された形で放出する組成物であることができる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。類似タイプの固体組成物を、ラクトース、すなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いて軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として適用し得る。
【０４９２】
いくつかの実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は、口腔内空洞を介した肺投与に適した製剤中に調製され得、包装され得、および／または販売され得る。かかる製剤は、約０．５ｎｍ〜約７ｎｍまたは約１ｎｍ〜約６ｎｍの範囲の直径を有する提供される組成物を含む乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は好都合に、散剤を分配させるために推進剤ストリームが向かい得る乾燥散剤容器を含む機器を用いて、および／または自力推進溶媒／散剤分配容器（密封容器内で低沸点の推進剤中に溶解および／または懸濁した提供される組成物を含む機器等）を用いて投与するための乾燥散剤状である。かかる散剤は、少なくとも９８％の粒子重量が０．５ｎｍ超の直径を有し、少なくとも９５％の粒子数が７ｎｍ未満の直径を有する粒子を含む。あるいは、少なくとも９５％の粒子重量が１ｎｍ超の直径を有し、少なくとも９０％の粒子数が６ｎｍ未満を有する。乾燥散剤組成物は、固体微粉希釈剤（糖類等）を含み得、単位用量形態で好都合に提供される。
【０４９３】
低沸点の推進剤としては一般に、雰囲気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体推進剤が挙げられる。一般に推進剤は、５０％〜９９．９％（ｗ／ｗ）組成物を構成し得、提供される組成物は、０．１％〜２０％（ｗ／ｗ）組成物を構成し得る。推進剤は、さらに追加成分（液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性物質および／または（提供される組成物を含む粒子と同位の粒径を有し得る）固体希釈剤等）を含み得る。
【０４９４】
いくつかの実施形態において、肺送達用に製剤化される組成物（例えば、医薬組成物）は、溶液および／または懸濁液の液滴状の提供される組成物を提供し得る。かかる製剤は、提供される組成物を含み、水性および／または希釈アルコール溶液および／または懸濁液として調製され得、包装され得、および／または販売され得、必要に応じて滅菌され、任意の噴霧および／または原子化機器を用いて好都合に投与し得る。かかる製剤は、さらに、着香料（サッカリンナトリウム等）、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤および／または保存剤（メチルヒドロキシベンゾエート等）が挙げられるが、これらに限定されない１つまたは複数の追加成分を含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲の平均直径を有し得る。
【０４９５】
肺送達に有用な本明細書に記載の製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用であり得る。鼻腔内投与に適した別の製剤は、提供される組成物を含む粗散剤であり、約０．２μｍ〜５００μｍの平均粒子を有する。かかる製剤は、鼻から吸い込む形態で、すなわち、鼻近くに保持した散剤容器から鼻腔を通った急速な吸入によって投与することができる。
【０４９６】
経鼻投与に適した製剤は、例えば、提供される組成物を最小約０．１％（ｗ／ｗ）から最大１００％（ｗ／ｗ）まで含み得、本明細書に記載の１つまたは複数の追加成分を含み得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、口腔内投与に適した製剤中に調製され得、包装され得、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製された錠剤および／またはトローチ剤状であり得、例えば、０．１％〜２０％（ｗ／ｗ）の提供される組成物であり得、経口的に溶解性および／もしくは分解性組成物、ならびに、必要に応じて、本明細書に記載の１つもしくは複数の追加成分を含む均衡であり得る。あるいは、口腔内投与に適した製剤は、提供される組成物を含む散剤および／またはエアロゾル化および／または原子化溶液および／または懸濁液を含み得る。かかる散剤化、エアロゾル化および／またはエアロゾル化製剤は、分散する場合、約０．１ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有し得、さらに本明細書に記載の１つまたは複数の追加成分を含み得る。
【０４９７】
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、眼投与に適した製剤中に調製され得、包装され得、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、点眼状であり得、例えば、水性または油性液体賦形剤中に提供される組成物の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を含む。かかる点滴薬は、さらに緩衝剤、塩ならびに／または１つもしくは複数の本明細書に記載の他の追加成分を含み得る。他の有用である経眼投与用製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム調製物中の提供される組成物を含むものが挙げられる。点耳および／または点眼法は、本発明の範囲内として企図される。
【０４９８】
投与
本明細書に記載のように、本発明は、様々な応用、例えば、美容的および／または医学的応用にむけた、対象への提供される組成物の投与方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、表皮および／または真皮構造（例えば、汗腺、皮脂腺、毛包等）活性に関連する疾患、障害および／または状態の処置および／または予防方法を提供する、提供される組成物をその必要がある対象に投与する。
【０４９９】
いくつかの実施形態において、本発明は、経口（ＰＯ）、静注（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、動脈内、髄内、髄腔内、皮下（ＳＱ）、心室内、経皮、真皮内、皮内、直腸内（ＰＲ）、膣内、腹腔内（ＩＰ）、胃内（ＩＧ）、局所および／または経皮（例えば、ローション、クリーム、リニメント剤、軟膏、散剤、ゲル、点滴薬等によって）、粘膜内、鼻腔内、口腔内、腸内、硝子体内および／または舌下投与；気管内点滴注入法、気管支点滴注入法および／または吸入によって；経口スプレー、経鼻スプレーおよび／またはエアロゾルとしておよび／または門脈カテーテルを介して；ならびに／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない任意の送達経路を通じて提供される組成物の投与方法を提供する。
【０５００】
いくつかの実施形態において、提供される方法は、提供される組成物の対象の皮膚への局所、経皮、または皮内投与に関与する。いくつかの実施形態において、かかる経路は局所送達を達する。
【０５０１】
経皮投与
ヒトの皮膚は、真皮および表皮を含む。表皮は、いくつかの組織の層、すなわち、角質層、透明層、顆粒層、有棘層および基底層（皮膚の外面から内部の順で特定される）を有する。
【０５０２】
角質層は、従来の薬剤の経皮送達方法において最も著しい障害物を示す。角質層は、典型的には約１０μｍ〜１５μｍの厚さであり、数層で配置される扁平な角質化した細胞（角質細胞）を含む。角質細胞間の細胞間隙は、脂質構造物で満たされており、皮膚を通過する物質の浸透において役割を果たし得る（Ｂａｕｅｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  ＤｒｕｇのＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，  ２６：８５；参照により本明細書に組み込まれる）。
【０５０３】
角質層より下の残りの表皮は、約１５０μｍの厚さである。真皮は、約１ｍｍ〜２ｍｍの厚さであり、表皮より下に位置する。真皮は、様々な組織（結合組織、毛細管ニューロンプロセス等）によって支持されている。
【０５０４】
医薬の経皮投与は、一般に、注射および経口送達に関連する望ましくない結果を伴わない、代替の医薬投与経路を提供する試みにおける研究対象である。例えば、針は、局所的な疼痛、出血およびあざを引き起こすことが多く、潜在的に患者を伝染性疾患に曝す；経口投与は、患者の胃の極度の酸性環境に起因する、薬剤の不良なバイオアベイラビリティに悩まされることが多い。いくつかの実施形態において、経皮送達は、他の投与経路と比べて、よりさらに、標準であり、および／または一貫した薬物動態プロファイルを有する。
【０５０５】
ある医薬の経皮投与送達系を開発する努力がなされている。患者の皮膚への損傷を最小限にする経皮投与を用いることが、一般に望ましい。とりわけ有益な特性は、薬剤の経皮投与は、注射に関連する疼痛を減少させ得るか、もしくは除去し得、ならびに／または感染の可能性を低下させ得る。
【０５０６】
従来、薬剤の経皮投与における試みは、角質層の透過性を高めることに焦点が当てられてきた。いくつかの試みは、皮膚を通過する分子の透過性を高める化学的な浸透促進剤の使用を含む。いくつかの試みは、角質層の一部にバイパスを形成するか、または剥離する機械的な装置の使用を含む。さらに、ある試みは、皮膚を通過する医薬の透過を容易にする超音波またはイオン導入の使用を含む。場合によっては、その目標は、例えば、薬剤が真皮内の毛細管床を通過し得るように、医薬品、典型的には、低分子を、皮膚を通過して送達することであり、ここで、その薬剤は、全身的に対象に取り込まれることにより、治療効果を達成し得る。場合によっては、その目標は、局所および／または非全身性効果を達成する。
【０５０７】
いくつかの実施形態において、本発明は、剥脱剤または他の破壊剤（化学的、機械的、電気的、磁性等に関係なく）を使用せずに提供される組成物の経皮送達を達する。いくつかの実施形態において、本発明は、角質層に透過するかまたは角質層を中断する積極的工程なしで提供される組成物の経皮送達を達する。
【０５０８】
いくつかの実施形態において、本発明は、全身送達および／または効果を達成する提供される組成物の経皮送達を企図する。いくつかの実施形態において、本発明は、例えば、全身送達および／または効果を達成せずに、局所送達および／または効果を達成する提供される組成物の経皮送達を企図する。
【０５０９】
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、皮膚に直接適用する。いくつかの実施形態において、適用する組成物は、表皮層を通過して吸収される。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、化学的もしくは機械的皮膚透過促進剤またはアブレージョンを引き起こす他の薬剤を使用せずに角質層、真皮孔および／もしくは真皮腺を含む皮膚上層に浸透可能である。
【０５１０】
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される組成物を表皮および／または真皮構造に特異的に送達する方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、皮下構造へ有意に送達せずに表皮および／または真皮構造に特異的に送達される。いくつかの実施形態において、対象の皮膚に投与する提供される組成物の約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、約９８％超、約９９％超、約９９．５％超、または約１００％が表皮および／または真皮に特異的に送達される。いくつかの実施形態において、対象の皮膚に投与する提供される組成物の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満が皮下構造に送達される。
【０５１１】
いくつかの実施形態において、表皮および／または真皮構造への特異的な送達は、皮下構造への送達を達するために使用される領域あたり用量未満の適量の提供される組成物を介して達する。例えば、いくつかの実施形態において、提供される組成物容量は、より広域表面積に適用する；いくつかの実施形態において、単位容量あたり組成物の低量の提供される組成物を含む提供される組成物が、皮下構造への送達を達するために使用されるものよりも使用される；いくつかの実施形態において、提供される組成物の皮膚内透過は、低下する（例えば、透過阻害剤ならびに／または成分比率、成分識別等、およびそれらの組み合わせ等の提供される組成物の特徴の調節との組み合わせを介して）。いくつかの実施形態において、かかる低用量は、皮下構造への送達を少なくとも約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、または約１００倍を超えて、低く達するために使用される領域あたり用量である。
【０５１２】
併用療法
本発明によれば、提供される組成物は、１つまたは複数の他の活性剤および／または治療モダリティ（既知の治療薬および／または独立して活性である生物学的に活性な薬剤等）と組み合わせて投与し得る。いくつかの実施形態において、提供される組成物としては、１つまたは複数のかかる他の活性剤が挙げられる；いくつかの実施形態において、かかる他の活性剤は、異なる組成物の一部として提供される。いくつかの実施形態において、併用療法は２つ以上の異なる活性剤および／または治療モダリティの単回もしくは複数回用量または単位の同時投与に関与する；いくつかの実施形態において、併用療法は、２つ以上の異なる活性剤および／または治療モダリティ、例えば、重複投与レジメンを介する同時曝露に関与する。
【０５１３】
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、例えば関連疾患、障害および／または状態の文脈において本明細書に論じられるように、関連皮膚または他の疾患、障害および／もしくは状態の処置に有用な１つもしくは複数の他の活性剤を含むかまたはそれらと組み合わせて投与する。
【０５１４】
キット
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明による提供される組成物を含む薬学的パックまたはキットを提供する。ある実施形態において、薬学的パックまたはキットは、必要に応じて医薬組成物の１つまたは複数の追加成分で満たされた１つまたは複数の容器内に提供される組成物を含む、調製物または医薬組成物を備える。ある実施形態において、薬学的パックまたはキットは、併用療法において使用するための追加の承認治療薬（例えば、座瘡を処置するための過酸化ベンゾイル；多汗症を処置するためのアルミニウム化合物；等）を備える。医薬製品の製造、使用または販売を規制している行政機関によって定められた形式の警告が、必要に応じてかかる容器（１つまたは複数）に添付され得、その警告は、製造、使用または販売に関する機関による、ヒトへの投与に対する承認を反映するものである。
【０５１５】
治療用試薬を含むキットが提供される。非限定的なほんの一例として、提供される組成物は、局所用製剤として提供して、治療として投与できる。状態または障害を呈しているかまたはそのリスクのある個体、例えば、皮膚の真皮レベルに関連する個体に投与するための薬学的用量またはそれについての指示書が、キットの中に提供され得る。
【０５１６】
いくつかの実施形態において、キットは、（ｉ）提供される組成物；および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤；および必要に応じて（ｉｉｉ）皮膚に投与するための少なくとも１つの注射器、スパーテル、スワブ；ならびに（ｉｖ）使用説明書を備え得る。
【０５１７】
いくつかの実施形態において、キットは、（ｉ）提供される組成物；および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤；および必要に応じて（ｉｉｉ）注射機器（例えば、注射器および針）；ならびに（ｉｖ）使用説明書を備え得る。
【実施例】
【０５１８】
以下の代表的な実施例は、本発明の説明に役立つように意図されたものであり、本発明の範囲を限定すると意図されず、そのように解釈されるべきではない。実際に、本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の様々な改変および多くのさらなるその実施形態が、以下の実施例、ならびに本明細書で引用される科学文献および特許文献の参照を含むこの文書の全内容から当業者に対して明らかになるであろう。以下の実施例は、情報、例証および指導を含み、様々な実施形態およびその均等物において本発明の実施に適合することができる。
【実施例１】
【０５１９】
例示的なボツリヌスナノ粒子組成物
【０５２０】
本実施例は、本発明による使用用の例示的なボツリヌス毒素ナノ粒子組成物を示す。
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【実施例２】
【０５２１】
例示的なエンプティナノ粒子組成物
【０５２２】
本実施例は、本発明による使用用の例示的なエンプティナノ粒子組成物を示す。
【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【実施例３】
【０５２３】
例示的なボツリヌスナノ粒子組成物
【０５２４】
本実施例は、本発明による使用用の例示的なボツリヌス毒素ナノ粒子組成物を示す。
【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【実施例４】
【０５２５】
例示的なエンプティナノ粒子組成物
【０５２６】
本実施例は、本発明による使用用の例示的なエンプティナノ粒子組成物を示す。
【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【実施例５】
【０５２７】
ナノ粒子組成物中の油に対する界面活性物質の比率
【０５２８】
本実施例は、提供される組成物および／またはその個々の成分の皮膚全体の透過度は、ナノ粒子組成物の成形に使用される油に対する界面活性物質の各種比率によって制御し得るという発見を示す。マウスモデルにおけるナノ粒子組成物中のＡ型ボツリヌス毒素の局所適応の例示的な結果を以下に示す。
【０５２９】
処置には、以下が含まれた。
（Ａ）界面活性物質：油の比率１．０：３．２ｇの１３４９オイル、３．２ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２５．８ｇの０．９％食塩水、６．０ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および１．８ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物である処置
（Ｂ）界面活性物質：油の比率１．５：２．５６ｇの１３４９オイル、３．８４ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２５．８ｇの０．９％食塩水、６．０ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および１．８ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物である処置ならびに
（Ｃ）界面活性物質：油の比率１．７５：２．３２ｇの１３４９オイル、４．０８ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２５．８ｇの０．９％食塩水、６．０ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および１．８ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物である処置。
各処置を２２，０００ＰＳＩにて微小流動化してナノ粒子を生成してから、マウスに適応前に等量ペムレンと併合した。
【０５３０】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝９）に使用した。マウスを各処置群に無作為に割り付けた。ケタミンおよびキシラジンを用いてマウスを麻酔した。右腓筋をそった。総処置容量５０μＬをそった腓筋の皮膚に適用し、見えなくなるまで皮膚にすり込んだ。
【０５３１】
処置から１１日後、マウスを屠殺し、処置肢の腓腹筋をばらばらにし、冷イソペンタン中に保持した。アセチルコリンエステラーゼの存在下で染色するまで組織を摂氏−８０度で保存した。アセチルコリンエステラーゼにおいて陽性染色した神経末端を各組織試料において計数した。陽性染色は、ボツリヌスは神経末端に対する薬理作用を有したことを示した。
【０５３２】
結果は、処置Ｂにおいて計数した神経末端数（６７）は処置Ａ（３５）より９１％高く、処置Ｃ（５０）より３４％高かったことを示した。したがって、いくつかの実施形態において、油に対する界面活性物質の比率１．５が、より低いまたは高い比率と比べて、提供される組成物および／またはその個々の成分の経皮透過において望ましい。
【実施例６】
【０５３３】
ナノ粒子組成物中の油の識別
【０５３４】
本実施例は、提供される組成物および／またはその個々の成分の皮膚全体の透過度は、ナノ粒子組成物の成形に使用される各種油のタイプによって制御し得るという発見を示す。マウスモデルにおけるＡ型ボツリヌス毒素の局所適応による染色したアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＥ）の有意な増大を証拠とするように、ナノエマルション組成物に使用されるある油によって、他の油より透過度が高くなることが見出された。マウスモデルにおけるＡ型ボツリヌス毒素の局所適応の例示的な結果を以下に示す。
【０５３５】
処置には、以下が含まれた。
（Ａ）油が、ダイズ油：１．６ｇダイズ油、１．６ｇのＴｗｅｅｎ−８０、１３．８ｇの０．０５％アルブミン含有０．９％食塩水、２．１２５ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および０．８７５ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物を含む処置
（Ｂ）油が、１３４９オイル：１．６ｇの１３４９オイル、１．６ｇのＴｗｅｅｎ−８０、１３．８ｇの０．０５％アルブミン含有０．９％食塩水、２．１２５ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および０．８７５ｇのボツリヌス毒素を含むナノ粒子組成物を含む処置。
各処置を２２，０００ＰＳＩにて微小流動化してナノ粒子を生成してから、マウスに適応前に等量ペムレンと併合した。
【０５３６】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝８）に使用した。マウスを各処置群に無作為に割り付けた。ケタミンおよびキシラジンを用いてマウスを麻酔した。右腓筋をそった。総処置容量５０μＬをそった腓筋の皮膚に適用し、見えなくなるまで皮膚にすり込んだ。
【０５３７】
処置から１１日後、マウスを屠殺し、処置肢の腓腹筋をばらばらにし、冷イソペンタン中に保持した。アセチルコリンエステラーゼの存在下で染色するまで組織を摂氏−８０度で保存した。アセチルコリンエステラーゼにおいて陽性染色した神経末端を各組織試料において計数した。陽性染色は、ボツリヌスは神経末端に対する薬理作用を有したことを示した。
【０５３８】
結果は、処置Ｂにおいて計数した神経末端数（３６）は処置Ａ（２８）より２９％高かったことを示した。したがって、いくつかの実施形態において、１３４９オイルは、ダイズ油と比べて、提供される組成物および／またはその個々の成分の経皮透過において望ましい。
【実施例７】
【０５３９】
ナノ粒子組成物中の界面活性物質の識別
【０５４０】
本実施例は、提供される組成物および／またはその個々の成分の皮膚全体の透過度は、ナノ粒子組成物の成形に使用される各種界面活性物質タイプによって制御し得るという発見を示す。マウスモデルにおけるＡ型ボツリヌス毒素の局所適応による染色したアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＥ）の有意な増大を証拠とするように、ナノエマルションに使用されるある界面活性物質によって、他の界面活性物質より透過度が高くなることが見出された。マウスモデルにおけるＡ型ボツリヌス毒素の局所適応の例示的な結果を以下に示す。
【０５４１】
処置には、以下が含まれた。
（Ａ）界面活性物質が、Ｔｗｅｅｎ８０：２．４ｇの１３４９オイル、２．４ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２２．６８ｇの０．０５％アルブミン含有０．９％食塩水、および０．６７５ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物を含む処置
（Ｂ）界面活性物質が、Ｓｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｔｗｅｅｎ−８０：２．４ｇの１３４９オイル、２．４ｇのＳｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｔｗｅｅｎ−８０、２２．６８ｇの０．０５％アルブミン含有０．９％食塩水、および０．６７５ｇボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物を含む処置。
各処置を２２，０００ＰＳＩにて微小流動化してナノ粒子を生成してから、マウスに適応前に等量のペムレンと併合した。
【０５４２】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝１０）に使用した。マウスを各処置群に無作為に割り付けた。ケタミンおよびキシラジンを用いてマウスを麻酔した。右腓筋をそった。総処置容量５０μＬをそった腓筋の皮膚に適用し、見えなくなるまで皮膚にすり込んだ。
【０５４３】
処置から１１日後、マウスを屠殺し、処置肢の腓腹筋をばらばらにし、冷イソペンタン中に保持した。アセチルコリンエステラーゼの存在下で染色するまで組織を摂氏−８０度で保存した。アセチルコリンエステラーゼにおいて陽性染色した神経末端を各組織試料において計数した。陽性染色は、ボツリヌスは神経末端に対する薬理作用を有したことを示した。
【０５４４】
結果は、処置Ｂにおいて計数した神経末端数（２２）は処置Ａ（１７）より２９％高かったことを示した。したがって、いくつかの実施形態において、Ｓｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｔｗｅｅｎ−８０は、Ｔｗｅｅｎ−８０と比べて、ナノ粒子組成物および／またはその個々の成分の経皮透過用の望ましい界面活性物質である。
【実施例８】
【０５４５】
提供される組成物中の賦形剤の識別
【０５４６】
本実施例は、提供される組成物および／またはその個々の成分の皮膚全体の透過度は、ナノ粒子組成物と混合する各種賦形剤（すなわち、形成された賦形剤との予備混合物であるナノ粒子組成物と混合する賦形剤）のタイプによって制御し得るという発見を示す。マウスモデルにおけるＡ型ボツリヌス毒素の局所適応による染色したアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＥ）の有意な増大を証拠とするように、ナノエマルションと組み合わせて使用されるある賦形剤によって、他の賦形剤より透過度が高くなることが見出された。マウスモデルにおけるＡ型ボツリヌス毒素の局所適応の例示的な結果を以下に示す。
【０５４７】
処置には、以下が含まれた。
（Ａ）（ｉ）ペムレンを含む賦形剤、ならびに（ｉｉ）３．２ｇの１３４９オイル、３．２ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２５．８ｇの０．９％食塩水、６．０ｇのゼラチンリン酸緩衝液および１．８ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物を含む処置
（Ｂ）（ｉ）脱イオン水、鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、白色ワセリン、乳化ワックス、ＥＤＴＡ、およびセトステアリルアルコール）を含む賦形剤、ならびに（ｉｉ）３．２ｇの１３４９オイル、３．２ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２５．８ｇの０．９％食塩水、６．０ｇのゼラチンリン酸緩衝液および１．８ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物を含む処置。
各処置を２２，０００ＰＳＩにて微小流動化してナノ粒子を生成してから、マウスに適応前に等量賦形剤と併合した。
【０５４８】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝９）に使用した。マウスを各処置群に無作為に割り付けた。ケタミンおよびキシラジンを用いてマウスを麻酔した。右腓筋をそった。総処置容量５０μＬをそった腓筋の皮膚に適用し、見えなくなるまで皮膚にすり込んだ。
【０５４９】
処置から１１日後、マウスを屠殺し、処置肢の腓腹筋をばらばらにし、冷イソペンタン中に保持した。アセチルコリンエステラーゼの存在下で染色するまで組織を摂氏−８０度で保存した。アセチルコリンエステラーゼにおいて陽性染色した神経末端を各組織試料において計数した。陽性染色は、ボツリヌスは神経末端に対する薬理作用を有したことを示した。
【０５５０】
結果は、処置Ｂにおいて計数した神経末端数（７２）は処置Ａ（５４）より３３％高かったことを示した。したがって、いくつかの実施形態において、クリームベースの賦形剤は（例えば、ＥＤＴＡおよびセトステアリルアルコールを用いて）、ペムレンと比べて、提供される組成物および／またはその個々の成分の経皮透過において望ましい。
【実施例９】
【０５５１】
提供される組成物中の賦形剤濃度
【０５５２】
本実施例は、提供される組成物および／またはその個々の成分の皮膚全体の透過度は、ナノ粒子組成物（すなわち、形成された賦形剤との予備混合物であるナノ粒子組成物と混合する賦形剤）と混合する各種濃度の賦形剤によって制御し得るという発見を示す。マウスモデルにおけるＡ型ボツリヌス毒素の局所適応による染色したアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＥ）の有意な増大を証拠とするように、ナノエマルションと組み合わせて使用されるある濃度の賦形剤によって、他の濃縮物より透過度が高くなることが見出された。マウスモデルにおけるＡ型ボツリヌス毒素の局所適応の例示的な結果を以下に示す。
【０５５３】
処置には、以下が含まれた。
（Ａ）（ｉ）クリーム：水比率３：１を含む賦形剤、ならびに（ｉｉ）３．２ｇの１３４９オイル、３．２ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２５．８ｇの０．９％食塩水、６．０ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および１．８ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物を含む処置
（Ｂ）（ｉ）クリーム：水比率１：１を含む賦形剤、ならびに（ｉｉ）３．２ｇの１３４９オイル、３．２ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２５．８ｇの０．９％食塩水、６．０ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および１．８ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物を含む処置
（Ｃ）（ｉ）クリーム：脱イオン水比率１：３を含む賦形剤、ならびに（ｉｉ）３．２ｇの１３４９オイル、３．２ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２５．８ｇの０．９％食塩水、６．０ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および１．８ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物を含む処置。
各処置を２２，０００ＰＳＩにて微小流動化してナノ粒子を生成してから、マウスに適応前に等量クリーム／水混合物と併合した。
【０５５４】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝９）に使用した。マウスを各処置群に無作為に割り付けた。ケタミンおよびキシラジンを用いてマウスを麻酔した。右腓筋をそった。総処置容量５０μＬをそった腓筋の皮膚に適用し、見えなくなるまで皮膚にすり込んだ。
【０５５５】
処置から１１日後、マウスを屠殺し、処置肢の腓腹筋をばらばらにし、冷イソペンタン中に保持した。アセチルコリンエステラーゼの存在下で染色するまで組織を摂氏−８０度で保存した。アセチルコリンエステラーゼにおいて陽性染色した神経末端を各組織試料において計数した。陽性染色は、ボツリヌスは神経末端に対する薬理作用を有したことを示した。
【０５５６】
結果は、処置Ｃにおいて計数した神経末端数（９１）は処置Ｂ（５２）より７５％高く、処置Ａ（５５）より６６％高かったことを示した。したがって、いくつかの実施形態において、低濃度の賦形剤は、高濃度の賦形剤と比べて、提供される組成物および／またはその個々の成分のより高程度の経皮透過に至る。
【実施例１０】
【０５５７】
提供される組成物中の賦形剤における保存剤の識別
【０５５８】
本実施例は、提供される組成物および／またはその個々の成分の皮膚全体の透過度は、ナノ粒子組成物と混合する各種保存剤（すなわち、形成された保存剤との予備混合物であるナノ粒子組成物と混合する保存剤）のタイプによって制御し得るという発見を示す。マウスモデルにおけるＡ型ボツリヌス毒素の局所適応による染色したアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＥ）の有意な増大を証拠とするように、ナノエマルションと組み合わせて使用されるある保存剤によって、他の保存剤より透過度が高くなることが見出された。マウスモデルにおけるＡ型ボツリヌス毒素の局所適応の例示的な結果を以下に示す。
【０５５９】
処置には、以下が含まれた。
（Ａ）（ｉ）ペムレンを含み、保存剤を添加しない賦形剤、ならびに（ｉｉ）３．２ｇの１３４９オイル、３．２ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２３．３５ｇの０．９％食塩水、６．０ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および１．８ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物の混合物を含む処置
（Ｂ）（ｉ）ペムレンを含み、保存剤（例えば、ベンジルアルコール）を添加する賦形剤、ならびに（ｉｉ）３．２ｇの１３４９オイル、３．２ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２３．３５ｇの０．９％食塩水、６．０ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および１．８ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物の混合物を含む処置
（Ｃ）（ｉ）ペムレンを含み、保存剤（例えば、パラベン）を添加する賦形剤、ならびに（ｉｉ）３．２ｇの１３４９オイル、３．２ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２３．３５ｇの０．９％食塩水、６．０ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および１．８ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物の混合物を含む処置。
各処置を２２，０００ＰＳＩにて微小流動化してナノ粒子を生成してから、マウスに適応前に等量ペムレン賦形剤（上記（ｉ）に記載）と併合した。
【０５６０】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝９）に使用した。マウスを各処置群に無作為に割り付けた。ケタミンおよびキシラジンを用いてマウスを麻酔した。右腓筋をそった。総処置容量５０μＬをそった腓筋の皮膚に適用し、見えなくなるまで皮膚にすり込んだ。
【０５６１】
処置から１１日後、マウスを屠殺し、処置肢の腓腹筋をばらばらにし、冷イソペンタン中に保持した。アセチルコリンエステラーゼの存在下で染色するまで組織を摂氏−８０度で保存した。アセチルコリンエステラーゼにおいて陽性染色した神経末端を各組織試料において計数した。陽性染色は、ボツリヌスは神経末端に対する薬理作用を有したことを示した。
【０５６２】
結果は、処置Ｃにおいて計数した神経末端数（７２）は処置Ｂ（６０）より２０％高く、処置Ａ（６９）より４％高かったことを示した。したがって、いくつかの実施形態において、賦形剤としてパラベンを含む保存剤は、賦形剤としてパラベンを含まない保存剤と比べて提供される組成物および／またはその個々の成分のより高程度の経皮透過に至る。いくつかの実施形態において、賦形剤としてパラベンを含む保存剤は、保存剤としてのベンジルアルコールと比べて提供される組成物および／またはその個々の成分のより高程度の経皮透過に至る。
【実施例１１】
【０５６３】
ナノ粒子組成物中のパラベン
【０５６４】
本実施例は、提供される組成物および／またはその個々の成分の皮膚全体の透過度は、ナノ粒子組成物中にパラベンを含むことによって高まり得るという発見を示す。マウスモデルにおけるＡ型ボツリヌス毒素の局所適応による染色したアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＥ）の有意な増大を証拠とするように、ナノエマルションに使用されるパラベンによって、パラベンを含まない場合より透過度が高くなることが見出された。マウスモデルにおけるＡ型ボツリヌス毒素の局所適応の例示的な結果を以下に示す。
【０５６５】
処置には、以下が含まれた。
（Ａ）３．２ｇの１３４９オイル、３．２ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２５．８ｇの０．９％食塩水、６．０ｇのゼラチンリン酸緩衝液および１．８ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物を含む処置  （Ｂ）３．２ｇの１３４９オイル、３．２ｇの０．２％パラベン含有Ｔｗｅｅｎ−８０、２５．８ｇの０．２％パラベン含有０．９％食塩水、６．０ｇのゼラチンリン酸緩衝液および１．８ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物を含む処置。
各処置を２２，０００ＰＳＩにて微小流動化してナノ粒子を生成してから、マウスに適応前に賦形剤として等量ペムレンと混合した。
【０５６６】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝９）に使用した。マウスを各処置群に無作為に割り付けた。ケタミンおよびキシラジンを用いてマウスを麻酔した。右腓筋をそった。総処置容量５０μＬをそった腓筋の皮膚に適用し、見えなくなるまで皮膚にすり込んだ。
【０５６７】
処置から１１日後、マウスを屠殺し、処置肢の腓腹筋をばらばらにし、冷イソペンタン中に保持した。アセチルコリンエステラーゼの存在下で染色するまで組織を摂氏−８０度で保存した。アセチルコリンエステラーゼにおいて陽性染色した神経末端を各組織試料において計数した。陽性染色は、ボツリヌスは神経末端に対する薬理作用を有したことを示した。
【０５６８】
結果は、処置Ｂにおいて計数した神経末端数（９３）は処置Ａ（５４）より７２％高かったことを示した。したがって、いくつかの実施形態において、パラベンを含むナノ粒子組成物は、パラベンを含まないナノ粒子組成物と比べて提供される組成物および／またはその個々の成分のより高程度の経皮透過に至る。
【実施例１２】
【０５６９】
ナノ粒子組成物中のボツリヌスホロ毒素
【０５７０】
本実施例は、ボツリヌス毒素の皮膚全体の透過度は、ナノ粒子組成物中に（ボツリヌス毒素の複合体形態とは対照的に）ボツリヌス毒素のホロ毒素形態を用いることによって高まり得るという発見を示す。ナノエマルションに使用されるボツリヌスホロ毒素は、マウスモデルにおける毒素製剤の局所皮膚適応の測定した指外転スコア（ＤＡＳ）のより良好および早い透過反応を証拠とするように透過度の高い毒素に至ることが見出された。マウスモデルにおけるボツリヌス毒素の局所適応の例示的な結果を以下に示す。
【０５７１】
処置には、以下が含まれた。
（Ａ）１．９２ｇの１３４９オイル、２．８８ｇのＴｗｅｅｎ−８０、１９．２ｇの０．２％パラベン含有０．９％食塩水、０．８１ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および５．１９ｇのＡ型ボツリヌス毒素複合体溶液（２．１３×１０−４ｎＭ）を含むナノ粒子組成物を含む処置
（Ｂ）１．９２ｇの１３４９オイル、２．８８ｇのＴｗｅｅｎ−８０、１９．２ｇの０．２％パラベン含有０．９％食塩水、０．８１ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および５．１９ｇのＡ型ボツリヌス毒素ホロ毒素溶液（２．１３×１０−４ｎＭ）を含むナノ粒子組成物を含む処置。
各処置を２２，０００ＰＳＩにて微小流動化してナノ粒子を生成してから、マウスに適応前に等量クリームと併合した。
【０５７２】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝８）に使用した。マウスを各処置群に無作為に割り付けた。ケタミンおよびキシラジンを用いてマウスを麻酔した。右腓筋をそった。総処置容量５０μＬをそった腓筋の皮膚に適用し、見えなくなるまで皮膚にすり込んだ。１１日間処置後毎日、処置肢のＤＡＳを観察して記録した。
【０５７３】
結果は、ホロ毒素含有処置Ｂで処置したマウスのピークＤＡＳ（ＤＡＳ＝４）は、毒素複合体含有処置Ａ（ＤＡＳ＝１．５）の３倍高いことを示した。したがって、いくつかの実施形態において、Ａ型ボツリヌスホロ毒素を含む調製物処置は、Ａ型ボツリヌス複合体を含む調製物と比べて経皮透過達成に優れている。
【実施例１３】
【０５７４】
ナノ粒子組成物中のゼラチン
【０５７５】
本実施例は、提供される組成物および／またはその個々の成分の皮膚全体の透過度は、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）製のナノ粒子組成物および／またはナノ粒子組成物中に追加のタンパク質のないナノ粒子組成物製ではなく、ある濃度のゼラチン製のナノ粒子組成物を用いることによって高まり得るという発見を示す。ボツリヌス毒素がナノ粒子組成物に製剤化される場合、マウスモデルにおける毒素を含むナノ粒子組成物の局所皮膚適応における測定した指外転スコア（ＤＡＳ）の増大を証拠とするように、ゼラチンの使用によって透過度の高い毒素に至ることが見出された。マウスモデルにおけるボツリヌス毒素の局所適応の例示的な結果を以下に示す。
【０５７６】
処置には、以下が含まれた。
（Ａ）ゼラチン０．０２６％：２．５６ｇの１３４９オイル、３．８４ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２５．６ｇの０．２％パラベン含有０．９％食塩水、６．４ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および１．６ｇのＡ型ボツリヌスホロ毒素溶液を含むナノ粒子組成物を含む処置
（Ｂ）ゼラチン０．０３６％：２．５６ｇの１３４９オイル、３．８４ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２５．６ｇの０．２％パラベン含有０．９％食塩水、６．４ｇのゼラチンリン酸緩衝液（処置Ａにおける緩衝液中のゼラチン濃度１．３８倍）、および１．６ｇのＡ型ボツリヌスホロ毒素溶液を含むナノ粒子組成物を含む処置
（Ｃ）ゼラチン０．０５６％：２．５６ｇの１３４９オイル、３．８４ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２５．６ｇの０．２％パラベン含有０．９％食塩水、６．４ｇのゼラチンリン酸緩衝液（処置Ａにおける緩衝液中のゼラチン濃度２．１５倍）、および１．６ｇのＡ型ボツリヌスホロ毒素溶液を含むナノ粒子組成物を含む処置
（Ｄ）ゼラチン０．００％：２．５６ｇの１３４９オイル、３．８４ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２５．６ｇの０．２％パラベン含有０．９％食塩水、６．４ｇのリン酸緩衝液、および１．６ｇのＡ型ボツリヌスホロ毒素溶液を含むナノ粒子組成物を含む処置
（Ｅ）ゼラチン０．００％：２．５６ｇの１３４９オイル、３．８４ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２５．６ｇの０．２％パラベン含有０．９％食塩水および０．０２％ＢＳＡ、６．４ｇのリン酸緩衝液、および１．６ｇのＡ型ボツリヌスホロ毒素溶液を含むナノ粒子組成物を含む処置。
各処置を２２，０００ＰＳＩにて微小流動化してナノ粒子を生成してから、マウスに適応前に等量クリームと併合した。
【０５７７】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝１５）に使用した。マウスを各処置群に無作為に割り付けた。ケタミンおよびキシラジンを用いてマウスを麻酔した。右腓筋をそった。総処置容量５０μＬをそった腓筋の皮膚に適用し、見えなくなるまで皮膚にすり込んだ。１１日間処置後毎日、処置肢のＤＡＳを観察して記録した。
【０５７８】
結果は、ホロ毒素含有処置Ａで処置したマウスのピークＤＡＳ（ＤＡＳ＝３．５）は、処置Ｂ、ＣまたはＤ（ＤＡＳ＝２．３、２．２および２．６）よりそれぞれ５２％、５９％および３５％高かったことを示した。処置Ａも処置Ｅの４倍高かった（ＤＡＳ＝３．５対０．８）。したがって、いくつかの実施形態において、ゼラチン０．０２６％を含む調製物処置は、高量ゼラチンを含むおよび／またはゼラチンを含まない調製物と比べて経皮透過を達することが望ましい。いくつかの実施形態において、ゼラチンを含む調製物処置は、ＢＳＡを含む調製物と比べて経皮透過を達することが望ましい。
【実施例１４】
【０５７９】
ボツリヌス毒素保存用のナノ粒子組成物
【０５８０】
本実施例は、ボツリヌス毒素の生物学的活性は、それをナノ粒子組成物（例えば、ナノエマルション）の一部として保存することによって保持することができるという発見を示す。ナノエマルションは、マウスｉ．ｖ．（静脈内注射）効力方法によって測定した冷温（２℃〜８℃）で長時間に渡る毒素の生物学的活性維持を証拠とするように安定性に至ることが見出された。例示的な結果を以下に示す。
【０５８１】
処置には、以下が含まれた。
（Ａ）３．２ｇの１３４９オイル、３．２ｇのＴｗｅｅｎ−８０、２３．３５ｇの０．９％食塩水、６．０ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および１．８ｇのボツリヌス毒素溶液を含むナノ粒子組成物。
各処置を２２，０００ＰＳＩにて微小流動化してナノ粒子を生成してから、２℃〜８℃で数ヶ月間保存した。
【０５８２】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝９）に使用した。マウスを無作為に治療群に割り当てた。総処置容量２００μＬをマウス尾静脈に注射した。マウスを次の８時間に渡り観察して、死亡時刻を記録した。
【０５８３】
結果は、１２ヶ月間に渡り、ナノエマルションは活性であり、いずれの効力も欠失していないことを示した。したがって、いくつかの実施形態において、２℃〜８℃で１２ヶ月間ナノエマルションを保存することは、安定したボツリヌス毒素を維持する。
【実施例１５】
【０５８４】
ボツリヌス毒素の凍結保存用のナノ粒子組成物
【０５８５】
本実施例は、ボツリヌス毒素の生物学的活性は、それを凍結状態で保存することができるナノ粒子組成物（例えば、ナノエマルション）の一部として保存することによって保持することができるという発見を示す。ナノエマルションは凍結可能であり、さらに、非変異ＤＡＳスコアの維持を証拠とするように、１、２および３サイクルの凍結／融解プロセス後の局所皮膚適応から非凍結ナノエマルションの生物学的活性および経皮透過特性を保持することが見出された。例示的な結果を以下に示す。
【０５８６】
処置には、以下が含まれた。
（Ａ〜Ｄ）５．７６ｇの１３４９オイル、８．６４ｇの０．２％パラベン含有Ｔｗｅｅｎ−８０、５７．６ｇの０．２％パラベン含有０．９％食塩水、１３．５ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および４．５ｇのＡ型ボツリヌスホロ毒素溶液を含むナノ粒子組成物。各処置を２２，０００ＰＳＩにて微小流動化してナノ粒子を生成してから、マウスに適応前に等量クリームと併合した。
処置Ａは、凍結／融解サイクルを有さなかった
処置Ｂは、１サイクルの凍結／融解サイクルを有した
処置Ｃは、２サイクルの凍結／融解サイクルを有した
処置Ｄは、３サイクルの凍結／融解サイクルを有した
【０５８７】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝１０）に使用した。マウスを各処置群に無作為に割り付けた。ケタミンおよびキシラジンを用いてマウスを麻酔した。右腓筋をそった。総処置容量５０μＬをそった腓筋の皮膚に適用し、見えなくなるまで皮膚にすり込んだ。１１日間処置後毎日、処置肢のＤＡＳを観察して記録した。
【０５８８】
結果は、ホロ毒素含有処置Ａ、凍結／融解サイクルなし（ＤＡＳ＝４．０）、処置Ｂ、１サイクルの凍結／融解（ＤＡＳ＝４．０）、処置Ｃ、２サイクルの凍結／融解（ＤＡＳ＝３．９）および処置Ｄ、３サイクルの凍結／融解（ＤＡＳ＝４．０）で処置したマウスのピークＤＡＳを示した。したがって、いくつかの実施形態において、０、１、２および３サイクルの凍結／融解プロセス後の調製物処置は、ＤＡＳスコアに影響を及ぼさないおよび／または同等の生物学的活性および経皮透過を保持する。
【０５８９】
さらに、徐々に凍結したもの対瞬間凍結したものの処置間のマウスモデルにおける局所皮膚適応から測定したＤＡＳスコアを証拠とするように、ナノ粒子組成物用のある凍結技術は、ナノエマルションの生物学的活性維持において他より効果的であったことが見出された。例示的な結果を以下に示す。
【０５９０】
全処置には、２．５６ｇの１３４９オイル、３．８４ｇの０．２％パラベン含有Ｔｗｅｅｎ−８０、２５．６ｇの０．２％パラベン含有０．９％食塩水、６．４ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および１．６ｇのＡ型ボツリヌスホロ毒素溶液を含むナノ粒子組成物が含まれた。各処置を２２，０００ＰＳＩにて微小流動化してナノ粒子を生成してから、マウスに適応前に等量クリームと併合した。処置Ａを−７０℃で徐々に凍結；処置Ｂを−１９６℃に瞬間凍結してから、−７０℃で保存した。
【０５９１】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝２０）に使用した。マウスを各処置群に無作為に割り付けた。ケタミンおよびキシラジンを用いてマウスを麻酔した。右腓筋をそった。総処置容量５０μＬをそった腓筋の皮膚に適用し、見えなくなるまで皮膚にすり込んだ。１１日間処置後毎日、処置肢のＤＡＳを観察して記録した。
【０５９２】
結果は、処置Ａで処置したマウスのピークＤＡＳ（ＤＡＳ＝１．６）は、処置Ｂで処置したマウス（ＤＡＳ＝０．９）より７８％高かったことを示した。したがって、いくつかの実施形態において、ナノエマルション調製物を徐々に凍結することは、処置の瞬間凍結と比べて、ナノエマルションの生物学的活性維持において望ましい。
【実施例１６】
【０５９３】
ナノエマルション送達系
【０５９４】
本実施例は、ある提供される組成物は、他より良好な組織浸透能を有したという発見を示す。表２２は、優良な組織浸透能を有する例示的なナノエマルション製剤を示す。表８に示すナノエマルション製剤成分は、重量（ｇ）およびパーセンテージ（％）によって標準化されている。
【表２２】
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【実施例１７】
【０５９５】
局所化学的に神経を麻痺させる薬剤（ケモ・ディーナベイティング：ｃｈｅｍｏｄｅｎｅｒｖａｔｉｎｇのａｇｅｎｔ）の効力を評価する皮下ＤＡＳ方法
【０５９６】
本実施例は、齧歯類の肢の皮下（ｓ．ｃ．）組織内に組成物を注射し、観察した指外転スコア（ＤＡＳ）を用いて、肢麻痺度を測定することによって提供される組成物（例えば、局所ボツリヌス製剤）の効力の検査方法の発見を示す。
【０５９７】
局所化学的に神経を麻痺させる薬剤（ケモ・ディーナベイティング）の生体効力評価は、独特な投与を示す。本発明は、マウスｓ．ｃ．方法によって標準曲線を用いて微量（例えば、１  ＬＤ５０単位未満）のボツリヌス毒素試料を測定することができる方法を包含する。本発明者らの知る限り、この方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよび非溶液マトリックス試料中の毒素効力（例えば、ナノエマルション／ローション製剤中毒素）を測定する今日まで入手可能な最も感受性の方法である。この方法は、毒素効力の決定、提供される組成物の製剤の最適化、ならびに溶液、エマルションおよびクリームが挙げられるが、これらに限定されない様々な文脈における提供される組成物の安定性評価に有用である。
【０５９８】
全処置には、０．９％食塩水含有２０％ゼラチンリン酸緩衝液で希釈したＡ型ボツリヌスホロ毒素が含まれた。処置Ａ＝０．１００Ｕ／用量、処置Ｂ＝０．１７０Ｕ／用量、処置Ｃ＝０．２９０Ｕ／用量、処置Ｄ＝０．５００Ｕ／用量および処置Ｅ＝０．８５０Ｕ／用量。
【０５９９】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝８）に使用した。マウスを各処置群に無作為に割り付けた。ケタミンおよびキシラジンを用いてマウスを麻酔した。総処置容量５０μＬをマウス後肢ｓ．ｃ．組織内注射してＤＡＳ反応を起こした。４日間処置後毎日、処置肢のＤＡＳを観察して記録した。
【０６００】
結果は、ホロ毒素含有処置で処置したマウスのピークＤＡＳを示した。注射から用量／反応曲線を生成した。処置Ａ（ＤＡＳ＝０．６３）、処置Ｂ（ＤＡＳ＝０．６３）、処置Ｃ（ＤＡＳ＝２．１３）、処置Ｄ（ＤＡＳ＝３．７５）および処置Ｅ（ＤＡＳ＝４．０）。したがって、いくつかの実施形態において、ｓ．ｃ．注射は、溶液、エマルションおよびクリーム等の様々な製剤中の毒素効力を決定する上で有用であり得る。
【実施例１８】
【０６０１】
局所化学的に神経を麻痺させる薬剤（ケモ・ディーナベイティング）の効力を評価する局所ＤＡＳ方法
【０６０２】
本実施例は、マウス肢の皮膚上に調製物を使用し、観察した指外転スコア（ＤＡＳ）を用いて、肢麻痺度を測定することによって局所ボツリヌス調製物の効力検査方法の発見を示す。
【０６０３】
局所化学的に神経を麻痺させる薬剤（ケモ・ディーナベイティング）の生体効力評価は、独特な投与を示す。本発明は、ボツリヌス毒素分子の皮膚全体の透過の測定方法を提供する。測定したナノエマルション送達系試料量をマウス皮膚（例えば、マウス腓筋を覆う皮膚）に適用し、ＤＡＳ値を最大２週間に渡り測定した。マウス両肢ＤＡＳ値は、皮膚全体に浸透した毒素分子の効果を反映し、したがって、局所送達系の効果を実証する。この方法は、毒素効力の決定、提供される組成物の製剤の最適化、ならびに溶液、エマルションおよびクリームが挙げられるが、これらに限定されない様々な文脈における提供される組成物の安定性評価に有用である。
【０６０４】
全処置には、６．４ｇの１３４９オイル、９．６ｇの０．２％パラベン含有Ｔｗｅｅｎ−８０、６４．０ｇの０．２％パラベン含有０．９％食塩水、１７．２４ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および２．７６ｇのＡ型ボツリヌスホロ毒素が含まれた。各処置を２２，０００ＰＳＩにて微小流動化してナノ粒子を生成してから、マウスに適応前に等量クリームと併合した。処置Ａを＋５℃で保存した；処置Ｂを−２０℃で保存した；処置Ｃを−８０℃で保存した；および処置Ｄを１サイクルの凍結／融解を伴う−８０℃で保存した。
【０６０５】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝１０）に使用した。マウスを各処置群に無作為に割り付けた。ケタミンおよびキシラジンを用いてマウスを麻酔した。右腓筋をそった。総処置容量５０μＬをそった腓筋の皮膚に適用し、見えなくなるまで皮膚にすり込んだ。１１日間処置後毎日、処置肢のＤＡＳを観察して記録した。
【０６０６】
結果は、以下のとおり５ヶ月間保存後の、ホロ毒素含有処置で処置したマウスのピークＤＡＳを示した。処置Ａ、＋５℃で保存（ＤＡＳ＝３．９）、処置Ｂ、−２０℃で保存（ＤＡＳ＝３．８）、処置Ｃ、−８０℃で保存（ＤＡＳ＝４．０）、および処置Ｄ、１サイクルの凍結／融解を伴う−８０℃で保存した（ＤＡＳ＝４．０）。したがって、いくつかの実施形態において、＋５℃、−２０℃、−８０℃および１サイクルの凍結／融解を伴う−８０℃のいずれかで５ヶ月間保存後０日目からＤＡＳ効果は不変であった（すなわち、全調製物処置において、生物学的活性および経皮透過能が保持された）。
【実施例１９】
【０６０７】
局所化学的に神経を麻痺させる薬剤（ケモ・ディーナベイティング）の効力を評価する静注致死時間方法
【０６０８】
本実施例は、提供される組成物（例えば、局所ボツリヌス調製物）の効力は、齧歯類静脈内に組成物を注射し、平均および／または中心値致死時間を測定することによって試験することができるという発見を示す。
【０６０９】
局所化学的に神経を麻痺させる薬剤（ケモ・ディーナベイティング）の生体効力評価は、独特な投与を示す。本発明は、マウス尾静脈ＩＶ（静注）注射および動物のＴＴＤ（致死時間）を介した毒素効力の測定方法を提供する。これらの方法に従い、毒素参照基準の標準曲線は、一連の用量レベルで確立される。試料効力は、試料群のＴＴＤを用いた標準曲線から計数する。これらの方法は、毒素発酵、精製およびプロセス開発、安定性検査および放出する効力検査に有用である。
【０６１０】
ＴＴＤ（分）ならびに対数（用量）もしくはＬｎ（用量）間の用量反応曲線の線形プロットは、良好な効力を決定するための線形回帰を生成することができる。いくつかの実施形態において、対数（ＴＴＤ）および対数（用量）ならびにＬｎ（ＴＴＤ）およびＬｎ（用量）はいずれも非対数／Ｌｎ（ＴＴＤ）および（用量）と比べてより良好な線形回帰（すなわち、より良好なＲ２）を生成する。
【０６１１】
全処置には、０．９％食塩水を含む２０％ゼラチンリン酸緩衝液で希釈したＡ型ボツリヌスホロ毒素が含まれた。処置Ａ＝４０Ｕ／用量、処置Ｂ＝１５１Ｕ／用量、処置Ｃ＝４５２Ｕ／用量、処置Ｄ＝１３９５Ｕ／用量、処置Ｅ＝４１４７Ｕ／用量、処置Ｆ＝１２４４１Ｕ／用量および処置Ｇ＝３７７００Ｕ／用量。
【０６１２】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝５）に使用した。マウスを各処置群に無作為に割り付けた。総処置容量２００μＬを各マウスの尾静脈内に静注し、死亡時刻を測定した。各マウスを注射後４時間観察した。
【０６１３】
結果は、対数標準曲線は、非対数／Ｌｎ標準曲線は、下限線形回帰の相関関係０．３５７４を有するのに対して、線形回帰のＲ２相関関係０．９６９６を有し、Ｌｎ標準曲線は、線形回帰の相関関係０．９７７８を有することを示した。対数またはＬｎ線形回帰を用いて、用量反応曲線をプロットして試料の効力を決定することができ、この方法は非対数的に変換した用量反応曲線に勝る。したがって、いくつかの実施形態において、この方法は、毒素発酵、精製およびプロセス開発、安定性検査および放出する効力検査において非常に有用であり得る。
【実施例２０】
【０６１４】
局所化学的に神経を麻痺させる薬剤（ケモ・ディーナベイティング）の効力を評価する腹腔内ＬＤ５０方法
【０６１５】
本実施例は、提供される組成物（例えば、局所ボツリヌス調製物）の効力は、組成物をマウス腹膜内注射し、５０％の処置動物が死亡するまでにかかる平均または中央値時間を測定することによって試験することができるという発見を示す。
【０６１６】
局所化学的に神経を麻痺させる薬剤（ケモ・ディーナベイティング）の生体効力評価は、独特な投与を示す。本発明は、ＩＰ（腹腔内）注射測定によって、例えば、直接（すなわち、参照基準なしで）効力を評価する方法を提供する。これらの方法に従い、未知効力を有する各種希釈の一連の毒素試料をマウスに腹腔内注射し、７２時間に渡りマウス死亡および生存の総数を記録する。死亡％および希釈のプロットは、試料の効力、ＬＤ５０単位を産出できる。１  ＬＤ５０は、７２時間以内に５０％動物を死亡させる（毒素の）致死用量である。通常の死亡％対対数（希釈）プロットの大きな変動性を抑えるため、より一貫して正確なＬＤ５０値のためにＲｅｅｄおよびＭｕｅｎｃｈ方法を使用することができる。
【０６１７】
全処置には、６．４ｇの１３４９オイル、９．６ｇの０．２％パラベン含有Ｔｗｅｅｎ−８０、６４．０ｇの０．２％パラベン含有０．９％食塩水、１７．２４ｇのゼラチンリン酸緩衝液、および２．７６ｇのＡ型ボツリヌスホロ毒素溶液が含まれた。各処置を２２，０００ＰＳＩにて微小流動化してナノ粒子を生成してから、マウスに適応前に等量クリーム賦形剤と混合した。処置を元の濃度から５濃度（処置Ａ〜Ｅ）に希釈して試験を実施した。処置Ａは、１：７．５希釈要素を有した；処置Ｂは、１：１０．０希釈要素を有した；処置Ｃは、１：１３．５希釈要素を有した；処置Ｄは、１：１８．０希釈要素を有した；および処置Ｅは、１：２４．３希釈要素を有した。
【０６１８】
マウス（１８〜２４グラム）を各処置群（ｎ＝８）に使用した。マウスを各処置群に無作為に割り付けた。総処置容量２００μＬを各マウスに腹腔内注射した。５つの処置群から各マウスを注射後３日間観察して死亡および生存を記録した。
【０６１９】
結果を計数して元の処置の効力を決定した。処置の名目上効力は８０００Ｕ／ｍＬであった；ＲｅｅｄおよびＭｕｅｎｃｈ  ＩＰ方法を用いた実験データから効力を計数後、実際の効力は７８２８Ｕ／ｍＬとなった。結論として、ＲｅｅｄおよびＭｕｅｎｃｈ  ＩＰ方法は、参照基準なしでさえ正確な効力測定値を生成できる。
【実施例２１】
【０６２０】
エンプティナノエマルション製剤（「組成物Ｈ」）の腋窩の発汗に対する効果を評価する臨床試験
【０６２１】
試験設計概要
試験目的は、エマルションＨが発汗減少において生物学的に活性であるかどうかを決定することであった。発汗過多であると確信しており、汗重量測定によって発汗過多が示された対象を選択した。一部の対象は潜在的に生物学的活性である製剤による処置を受け、一部の対象はプラセボ、すなわち水による処置を受けた。対象または治験責任医師のいずれも、対象の受ける処置を知らされなかった。
【０６２２】
単処置から２週間後、対象を汗重量測定によって再評価し、汗減少度を決定した。処置群間の処置後汗産生を比べ、潜在的に生物学的活性である製剤による汗減少度を決定した。
【０６２３】
試験対象登録／除外基準
試験は、以下の対象登録基準を使用した。
登録基準
・書面によるインフォームドコンセントを理解して提出することができる
・年齢１８〜７０歳
・中等度〜重度の原発性腋窩多汗症と診断される
・多汗症の疾患重症度スケールスコア≧３（ＨＤＳＳスケールは、以下に記載する）
・重量によって測定時の５分間における１腋窩あたり≧５０ｍｇの汗産生
・試験経過中、市販の脱臭剤のみ使用するという意欲がある
・各試験来院前に脇の下をそるという意欲がある
・女性対象は、初回（「ベースライン」）試験施設来院時に尿妊娠試験陰性であり、泌乳期ではない必要がある
・患者は、治験責任医師によって全身健康良好と判断されており、試験評価を妨げ得るいずれの疾患も呈さないべきである
除外基準
・続発性多汗症（すなわち、甲状腺機能亢進症、癌、結核、マラリア、または他の感染等の別の病状による多汗症）と診断される
・腋窩における感染徴候
・医療処置を必要とする腋窩の皮膚病
・処置前１４日間以内における処置領域に対する局所用薬剤適応
・ベースライン２週間前における２０％塩酸アルミニウム、例えばＤｒｙｓｏｌ（登録商標）
・先の２週間における経口抗コリン作動薬処置（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ、Ａｔａｒａｘ、Ｃｈｌｏｒｔｒｉｍｅｔｏｎ、およびＲｏｂｉｎｕｌ）
・ベースラインの２日前における制汗薬、脱臭剤、散剤またはローションの使用
・先の９ヶ月間におけるボツリヌス毒素処置
・腋窩多汗症の外科治療歴
・ベースライン３０日間以内に別の調査薬試験に参加しているかまたは任意の調査的処置（１つまたは複数）を受けている
・過去３年以内におけるアルコールまたは薬物乱用
・妊娠中または小児に授乳中の女性対象
・患者のインフォームドコンセント提出能を妨げる精神疾患
・腋窩脱毛剤、例えばＮａｉｒ（登録商標）、Ｖｅｅｔ（登録商標）の使用
・ベースライン１週間以内における腋窩脱毛（ワックスがけ、レーザー、電気分解治療）の使用
・何らかの理由により、プロトコルの必要条件を拒否するかまたは満たすことができない
【０６２４】
処置および評価方法
臨床的来院
治験責任医師の試験施設への初回来院日を決める前、腋窩における制汗薬、局所用薬剤、または脱毛用製品の使用に関して潜在的参加者に質問した。除外基準を満たす対象は日程を組まなかった。潜在的参加者には、かかる製品を使用せず、ベースライン試験来院前に脇の下をそるよう指示した。
【０６２５】
ベースライン試験来院時、試験の任意の態様に参加する前、各対象に口頭および書面の両方で試験の実施および結果について詳細に説明した。各対象は、対象が潜在的に試験に適任であるかどうかを決定するスクリーニング評価の実施前に書面によるインフォームドコンセント用紙に署名した。口頭スクリーニング評価および汗重量測定を実施して対象が登録基準を満たして、除外基準を満たさないかどうかを決定した。
【０６２６】
多汗症の疾患重症度スケール
対象の生活を妨げる脇の下の発汗の現状レベルに関する説明に最適な１文を選択することによって対象の疾患重症度を明らかにする評価を行うように対象に求めた：
【０６２７】
０＝脇の下の発汗は目立たず、日常活動は一度も妨げられたことがない。
【０６２８】
１＝脇の下の発汗は目立つが、日常活動はめったに妨げられない。
【０６２９】
２＝脇の下の発汗には耐えられるが、日常活動が妨げられる場合がある。
【０６３０】
３＝脇の下の発汗にはほとんど耐えられず、日常活動が頻繁に妨げられる。
【０６３１】
４＝脇の下の発汗にはほとんど耐えられず、日常活動は常に妨げられる。
【０６３２】
５＝脇の下の発汗には耐えられず、日常活動は常に妨げられる。
【０６３３】
汗重量測定方法
対象の汗産生は、以下の手順にて重量によって測定した。
・対象を比較的一定の温度および湿度である部屋に少なくとも３０分間入れた。
・対象に腋窩を完全に露出させ、腕を頭の上に楽においた状態で、半分横たわった位置で座らせた。
・綿ガーゼを用いて対象の腋窩を穏やかに乾燥させた。
・治験責任医師は、鉗子を用いて、１枚の濾紙（直径９０ｍｍ）を０．１ｍｇ感度の天秤の上に置き、その重量を記録した。
・治験責任医師は、鉗子を用いて、測定した濾紙を腋窩の上に置き、それをポリ袋で覆い、そのポリ袋の縁を、低刺激性テープを用いて対象の皮膚に対して留め、そのポリ袋の周囲を密封した。
・５分後、治験責任医師は、対象の腋窩からテープとポリ袋をやさしく取り除き、次いで、鉗子を用いてすぐに濾紙を秤の上に置いて、その重量を記録した。次いで、秤を乾燥させ、ゼロで均衡化した。
・次いで、この測定を他方の腋窩で上記のように反復した。
【０６３４】
処置適応
これを基準にして対象が処置に適任であった場合、対象を処置した。処置において、治験責任医師が手袋をはめた指で試験調製物の１つ（０．３ｍＬ／腋窩）を対象の腋窩の皮膚に局所適用した。エマルションＨには、０．９％塩化ナトリウム洗浄液、ＵＳＰ、およびゼラチンリン酸緩衝液の他に１９．２ｍｇのＬａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９および２８．８ｍｇのポリソルベート８０、ＮＦが含まれた。エマルションＨエンプティナノ粒子組成物に含まれるナノ粒子の平均直径（例えば、粒径）は、約８０．１ｎｍであった。調製物は流出を避けるために漸増投与した。液体は消えるまですり込んだ。
【０６３５】
処置後、処置当日の就寝直前にシャワーを浴びて、浴びながら腋窩を石鹸および水で洗浄するよう対象に指示した。対象に、以下の薬剤はいずれも使用しないよう指示した。
・試験経過における、腋窩に適用したボツリヌス毒素を含む製品
・試験経過における、局所塩酸アルミニウム、例えばＤｒｙｓｏｌ（登録商標）
・試験経過における、経口抗コリン作動薬処置（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ、Ａｔａｒａｘ、Ｃｈｌｏｒｔｒｉｍｅｔｏｎ、およびＲｏｂｉｎｕｌ）
・ベースライン来院の２日前および診療室来室の２日前、汗重量測定を実行時に処置から２週間後の制汗薬、脱臭剤、散剤、またはローションの使用。
・処置後１日間の制汗薬、脱臭剤、散剤またはローションの使用
・処置後５日間の処置領域に対する局所用薬剤の適用
・ベースライン３０日間以内および試験経過中の調査薬または治療。
【０６３６】
対象のフォローアップ診療室来室日を処置の２週間後に決めた。フォローアップ診療室来室時、処置と２週間後のフォローアップ診療室来室の間における使用すべきではない薬剤に関する説明を用いてコンプライアンスについて対象に質問した。対象がコンプライアンス不良の場合、対象を試験不適格とした。対象がコンプライアンス良好の場合、汗重量測定手順を用いて対象を再評価した。
【０６３７】
処置結果および結論
試験は複数の試験施設で実施し、臨床試験の実施に関する基準に従って実行した。対象１０例をエマルションＨで処置した。処置の２週間後、各対象を汗重量測定によって再評価した。
【０６３８】
平均して、エマルションＨ群の対象の汗産生は、処置の２週間後に汗重量測定によって測定したところ１５１ｍｇ低下していた。対して、プラセボ処置対象の汗産生は、汗重量測定によって測定したところ５３ｍｇ低下していた。すなわち、エマルションＨ処置対象の汗産生低下率は、対照群の対象より２８６％高かった。
【０６３９】
また、実験したエマルションＨまたはプラセボのいずれかを投与した試験対象の何％の汗産生がベースライン来院時に測定したレベルと比較時に少なくとも３０％低下するかも決定した。６０％のエマルションＨ処置対象の汗産生が、ベースライン来院時レベルと比較時に少なくとも３０％低下したことが見出された。これは、ベースライン来院時レベルと比較時に汗産生が少なくとも３０％低下した対照群の対象は２９％のみであることと対照的である。したがって、この評価によれば、エマルションＨ処置対象は、プラセボ処置対象より２１０％高い汗産生の低下効果を有していた。
【０６４０】
これらのデータを考慮して、エマルションＨは、（ｉ）汗産生の低下において生物学的に活性である、（ｉｉ）制汗製剤である、および（ｉｉｉ）多汗症処置において効果的に使用し得ると結論される。
【実施例２２】
【０６４１】
「エマルションＶ」ナノ粒子組成物の腋窩の発汗に対する効果を評価する臨床試験
【０６４２】
試験設計概要
試験目的は、エマルションＶが発汗減少において生物学的に活性であるかどうかを決定することであった。発汗過多であると確信しており、汗重量測定によって発汗過多が示された対象を選択した。一部の対象は潜在的に生物学的活性である製剤による処置を受け、一部の対象はプラセボ、すなわち水による処置を受けた。対象または治験責任医師のいずれも、対象の受ける処置を知らされなかった。
【０６４３】
単処置から２週間後、対象を汗重量測定によって再評価し、汗減少度を決定した。処置群間の処置後汗産生を比べ、潜在的に生物学的活性である製剤による汗減少度を決定した。
【０６４４】
試験対象登録／除外基準
試験は、以下の対象登録基準を使用した。
登録基準
・書面によるインフォームドコンセントを理解して提出することができる
・年齢１８〜７０歳
・中等度〜重度の原発性腋窩多汗症と診断される
・多汗症の疾患重症度スケールスコア≧３（ＨＤＳＳスケールは、以下に記載する）
・重量によって測定時の５分間における１腋窩あたり≧５０ｍｇの汗産生
・試験経過中、市販の脱臭剤のみ使用するという意欲がある
・各試験来院前に脇の下をそるという意欲がある
・女性対象は、初回（「ベースライン」）試験施設来院時に尿妊娠試験陰性であり、泌乳期ではない必要がある
・患者は、治験責任医師によって全身健康良好と判断されており、試験評価を妨げ得るいずれの疾患も呈さないべきである
除外基準
・続発性多汗症（すなわち、甲状腺機能亢進症、癌、結核、マラリア、または他の感染等の別の病状による多汗症）と診断される
・腋窩における感染徴候
・医療処置を必要とする腋窩の皮膚病
・処置前１４日間以内における処置領域に対する局所用薬剤適応
・ベースライン２週間前における２０％塩酸アルミニウム、例えばＤｒｙｓｏｌ（登録商標）
・先の２週間における経口抗コリン作動薬処置（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ、Ａｔａｒａｘ、Ｃｈｌｏｒｔｒｉｍｅｔｏｎ、およびＲｏｂｉｎｕｌ）
・ベースラインの２日前における制汗薬、脱臭剤、散剤またはローションの使用
・先の９ヶ月間におけるボツリヌス毒素処置
・腋窩多汗症の外科治療歴
・ベースライン３０日間以内に別の調査薬試験に参加しているかまたは任意の調査的処置（１つまたは複数）を受けている
・過去３年以内におけるアルコールまたは薬物乱用
・妊娠中または小児に授乳中の女性対象
・患者のインフォームドコンセント提出能を妨げる精神疾患
・腋窩脱毛剤、例えばＮａｉｒ（登録商標）、Ｖｅｅｔ（登録商標）の使用
・ベースライン１週間以内における腋窩脱毛（ワックスがけ、レーザー、電気分解治療）の使用
・何らかの理由により、プロトコルの必要条件を拒否するかまたは満たすことができない
【０６４５】
処置および評価方法
臨床的来院
治験責任医師の試験施設への初回来院日を決める前、腋窩における制汗薬、局所用薬剤、または脱毛用製品の使用に関して潜在的参加者に質問した。除外基準を満たす対象は日程を組まなかった。潜在的参加者には、かかる製品を使用せず、ベースライン試験来院前に脇の下をそるよう指示した。
【０６４６】
ベースライン試験来院時、試験の任意の態様に参加する前、各対象に口頭および書面の両方で試験の実施および結果について詳細に説明した。各対象は、対象が潜在的に試験に適任であるかどうかを決定するスクリーニング評価の実施前に書面によるインフォームドコンセント用紙に署名した。口頭スクリーニング評価および汗重量測定を実施して対象が登録基準を満たして、除外基準を満たさないかどうかを決定した。
【０６４７】
多汗症の疾患重症度スケール
対象の生活を妨げる脇の下の発汗の現状レベルに関する説明に最適な１文を選択することによって対象の疾患重症度を明らかにする評価を行うように対象に求めた。
【０６４８】
０＝脇の下の発汗は目立たず、日常活動は一度も妨げられたことがない。
【０６４９】
１＝脇の下の発汗は目立つが、日常活動はめったに妨げられない。
【０６５０】
２＝脇の下の発汗には耐えられるが、日常活動が妨げられる場合がある。
【０６５１】
３＝脇の下の発汗にはほとんど耐えられず、日常活動が頻繁に妨げられる。
【０６５２】
４＝脇の下の発汗にはほとんど耐えられず、日常活動は常に妨げられる。
【０６５３】
５＝脇の下の発汗には耐えられず、日常活動は常に妨げられる。
【０６５４】
汗重量測定方法
対象の汗産生は、以下の手順にて重量によって測定した。
・対象を比較的一定の温度および湿度である部屋に少なくとも３０分間入れた。
・対象に腋窩を完全に露出させ、腕を頭の上に楽においた状態で、半分横たわった位置で座らせた。
・綿ガーゼを用いて対象の腋窩を穏やかに乾燥させた。
・治験責任医師は、鉗子を用いて、１枚の濾紙（直径９０ｍｍ）を０．１ｍｇ感度の天秤の上に置き、その重量を記録した。
・治験責任医師は、鉗子を用いて、測定した濾紙を腋窩の上に置き、それをポリ袋で覆い、そのポリ袋の縁を、低刺激性テープを用いて対象の皮膚に対して留め、そのポリ袋の周囲を密封した。
・５分後、治験責任医師は、対象の腋窩からテープとポリ袋をやさしく取り除き、次いで、鉗子を用いてすぐに濾紙を秤の上に置いて、その重量を記録した。次いで、秤を乾燥させ、ゼロで均衡化した。
・次いで、この測定を他方の腋窩で上記のように反復した。
【０６５５】
処置適応
これを基準にして対象が処置に適任であった場合、対象を処置した。処置において、治験責任医師が手袋をはめた指で試験調製物の１つ（０．３ｍＬ／腋窩）を対象の腋窩の皮膚に局所適用した。エマルションＶには、乳化ワックス、ゼラチンリン酸緩衝液、ミリスチン酸イソプロピル、Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ、メチルパラベン、鉱油重粘度範囲、ポリソルベート８０、プロピルパラベン、精製水、塩化ナトリウム注射液、および白色ワセリンが含まれた。すべての成分は、ＮＦまたはＵＳＰグレードのいずれかである。エマルションＶエンプティナノ粒子組成物に含まれるナノ粒子の平均直径（例えば、粒径）は、約７７．１ｎｍであった。調製物は流出を避けるために漸増投与した。液体は消えるまですり込んだ。
【０６５６】
処置後、処置当日の就寝直前にシャワーを浴びて、浴びながら腋窩を石鹸および水で洗浄するよう対象に指示した。対象に、以下の薬剤はいずれも使用しないよう指示した。
・試験経過における、腋窩に適用したボツリヌス毒素を含む製品
・試験経過における、局所塩酸アルミニウム、例えばＤｒｙｓｏｌ（登録商標）
・試験経過における、経口抗コリン作動薬処置（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ、Ａｔａｒａｘ、Ｃｈｌｏｒｔｒｉｍｅｔｏｎ、およびＲｏｂｉｎｕｌ）
・ベースライン来院の２日前および診療室来室の２日前、汗重量測定を実行時に処置から２週間後の制汗薬、脱臭剤、散剤、またはローションの使用。
・処置後１日間の制汗薬、脱臭剤、散剤またはローションの使用
・処置から５日後、処置領域に対する局所用薬剤の適用
・ベースライン３０日間以内および試験経過中の調査薬または治療。
【０６５７】
対象のフォローアップ診療室来室日を処置の２週間後に決めた。フォローアップ診療室来室時、処置と２週間後のフォローアップ診療室来室の間における使用すべきではない薬剤に関する説明を用いてコンプライアンスについて対象に質問した。対象がコンプライアンス不良の場合、対象を試験不適格とした。対象がコンプライアンス良好の場合、汗重量測定手順を用いて対象を再評価した。
【０６５８】
処置結果および結論
試験は複数の試験施設で実施し、臨床試験の実施に関する基準に従って実行した。対象１０例をエマルションＶで処置した。処置の２週間後、各対象を汗重量測定によって再評価した。
【０６５９】
平均して、エマルションＶ群の対象の汗産生は、処置の２週間後に汗重量測定によって測定したところ１５１ｍｇ低下していた。対して、プラセボ処置対象の汗産生は、汗重量測定によって測定したところ５３ｍｇ低下していた。すなわち、エマルションＶ処置対象の汗産生低下率は、対照群の対象より２８６％高かった。
【０６６０】
また、実験したエマルションＶまたはプラセボのいずれかを投与した試験対象の何％の汗産生がベースライン来院時に測定したレベルと比較時に少なくとも３０％低下するかも決定した。６０％のエマルションＶ処置対象の汗産生が、ベースライン来院時レベルと比較時に少なくとも３０％低下したことが見出された。これは、ベースライン来院時レベルと比較時に汗産生が少なくとも３０％低下した対照群の対象は２９％のみであることと対照的である。したがって、この評価によれば、エマルションＶ処置対象は、プラセボ処置対象より２１０％高い汗産生の低下効果を有していた。
【０６６１】
これらのデータを考慮して、エマルションＶは、（ｉ）汗産生の低下において生物学的に活性である、（ｉｉ）制汗製剤である、および（ｉｉｉ）多汗症処置において効果的に使用し得ると結論される。
【実施例２３】
【０６６２】
ポリソルベート８０の腋窩の発汗に対する効果を評価する臨床試験
【０６６３】
試験設計概要
試験目的は、ポリソルベート８０が発汗減少において生物学的に活性であるかどうかを決定することであった。発汗過多であると確信しており、汗重量測定によって発汗過多が示された対象を選択した。一部の対象は潜在的に生物学的活性である物質による処置を受け、一部の対象はプラセボ、すなわち水による処置を受けた。対象または治験責任医師のいずれも、対象の受ける処置を知らされなかった。
【０６６４】
単処置から２週間後、対象を汗重量測定によって再評価し、汗減少度を決定した。処置群間の処置後汗産生を比べ、潜在的に生物学的活性である物質による汗減少度を決定した。
【０６６５】
試験対象登録／除外基準
試験は、以下の対象登録基準を使用した。
登録基準
・書面によるインフォームドコンセントを理解して提出することができる
・年齢１８〜７０歳
・中等度〜重度の原発性腋窩多汗症と診断される
・多汗症の疾患重症度スケールスコア≧３（ＨＤＳＳスケールは、以下に記載する）
・重量によって測定時の５分間における１腋窩あたり≧５０ｍｇの汗産生
・試験経過中、市販の脱臭剤のみ使用するという意欲がある
・各試験来院前に脇の下をそるという意欲がある
・女性対象は、初回（「ベースライン」）試験施設来院時に尿妊娠試験陰性であり、泌乳期ではない必要がある
・患者は、治験責任医師によって全身健康良好と判断されており、試験評価を妨げ得るいずれの疾患も呈さないべきである
除外基準
・続発性多汗症（すなわち、甲状腺機能亢進症、癌、結核、マラリア、または他の感染等の別の病状による多汗症）と診断される
・腋窩における感染徴候
・医療処置を必要とする腋窩の皮膚病
・処置前１４日間以内における処置領域に対する局所用薬剤適応
・ベースライン２週間前における２０％塩酸アルミニウム、例えばＤｒｙｓｏｌ（登録商標）
・先の２週間における経口抗コリン作動薬処置（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ、Ａｔａｒａｘ、Ｃｈｌｏｒｔｒｉｍｅｔｏｎ、およびＲｏｂｉｎｕｌ）
・ベースラインの２日前における制汗薬、脱臭剤、散剤またはローションの使用
・先の９ヶ月間におけるボツリヌス毒素処置
・腋窩多汗症の外科治療歴
・ベースライン３０日間以内に別の調査薬試験に参加しているかまたは任意の調査的処置（１つまたは複数）を受けている
・過去３年以内におけるアルコールまたは薬物乱用
・妊娠中または小児に授乳中の女性対象
・患者のインフォームドコンセント提出能を妨げる精神疾患
・腋窩脱毛剤、例えばＮａｉｒ（登録商標）、Ｖｅｅｔ（登録商標）の使用
・ベースライン１週間以内における腋窩脱毛（ワックスがけ、レーザー、電気分解治療）の使用
・何らかの理由により、プロトコルの必要条件を拒否するかまたは満たすことができない
【０６６６】
処置および評価方法
臨床的来院
治験責任医師の試験施設への初回来院日を決める前、腋窩における制汗薬、局所用薬剤、または脱毛用製品の使用に関して潜在的参加者に質問した。除外基準を満たす対象は日程を組まなかった。潜在的参加者には、かかる製品を使用せず、ベースライン試験来院前に脇の下をそるよう指示した。
【０６６７】
ベースライン試験来院時、試験の任意の態様に参加する前、各対象に口頭および書面の両方で試験の実施および結果について詳細に説明した。各対象は、対象が潜在的に試験に適任であるかどうかを決定するスクリーニング評価の実施前に書面によるインフォームドコンセント用紙に署名した。口頭スクリーニング評価および汗重量測定を実施して対象が登録基準を満たして、除外基準を満たさないかどうかを決定した。
【０６６８】
多汗症の疾患重症度スケール
対象の生活を妨げる脇の下の発汗の現状レベルに関する説明に最適な１文を選択することによって対象の疾患重症度を明らかにする評価を行うように対象に求めた：
【０６６９】
０＝脇の下の発汗は目立たず、日常活動は一度も妨げられたことがない。
【０６７０】
１＝脇の下の発汗は目立つが、日常活動はめったに妨げられない。
【０６７１】
２＝脇の下の発汗には耐えられるが、日常活動が妨げられる場合がある。
【０６７２】
３＝脇の下の発汗にはほとんど耐えられず、日常活動が頻繁に妨げられる。
【０６７３】
４＝脇の下の発汗にはほとんど耐えられず、日常活動は常に妨げられる。
【０６７４】
５＝脇の下の発汗には耐えられず、日常活動は常に妨げられる。
【０６７５】
汗重量測定方法
対象の汗産生は、以下の手順にて重量によって測定した。
・対象を比較的一定の温度および湿度である部屋に少なくとも３０分間入れた。
・対象に腋窩を完全に露出させ、腕を頭の上に楽においた状態で、半分横たわった位置で座らせた。
・綿ガーゼを用いて対象の腋窩を穏やかに乾燥させた。
・治験責任医師は、鉗子を用いて、１枚の濾紙（直径９０ｍｍ）を０．１ｍｇ感度の天秤の上に置き、その重量を記録した。
・治験責任医師は、鉗子を用いて、測定した濾紙を腋窩の上に置き、それをポリ袋で覆い、そのポリ袋の縁を、低刺激性テープを用いて対象の皮膚に対して留め、そのポリ袋の周囲を密封した。
・５分後、治験責任医師は、対象の腋窩からテープとポリ袋をやさしく取り除き、次いで、鉗子を用いてすぐに濾紙を秤の上に置いて、その重量を記録した。次いで、秤を乾燥させ、ゼロで均衡化した。
・次いで、この測定を他方の腋窩で上記のように反復した。
【０６７６】
処置適応
これを基準にして対象が処置に適任であった場合、対象を処置した。処置において、治験責任医師が手袋をはめた指で試験調製物の１つ（０．３ｍＬ／腋窩）を対象の腋窩の皮膚に局所適用した。調製物は流出を避けるために漸増投与した。液体は消えるまですり込んだ。潜在的に生物学的に活性な物質による処置を有することを選択した各対象は、１４．３４ｍｇのポリソルベート８０を各腋窩に適用した。
【０６７７】
処置後、処置当日の就寝直前にシャワーを浴びて、浴びながら腋窩を石鹸および水で洗浄するよう対象に指示した。対象に、以下の薬剤はいずれも使用しないよう指示した。
・試験経過における、腋窩に適用したボツリヌス毒素を含む製品
・試験経過における、局所塩酸アルミニウム、例えばＤｒｙｓｏｌ（登録商標）
・試験経過における、経口抗コリン作動薬処置（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ、Ａｔａｒａｘ、Ｃｈｌｏｒｔｒｉｍｅｔｏｎ、およびＲｏｂｉｎｕｌ）
・ベースライン来院の２日前および診療室来室の２日前、汗重量測定を実行時に処置から２週間後の制汗薬、脱臭剤、散剤、またはローションの使用。
・処置後１日間の制汗薬、脱臭剤、散剤またはローションの使用
・処置後５日間の処置領域に対する局所用薬剤の適用
・ベースライン３０日間以内および試験経過中の調査薬または治療。
【０６７８】
対象のフォローアップ診療室来室日を処置の２週間後に決めた。フォローアップ診療室来室時、処置と２週間後のフォローアップ診療室来室の間における使用すべきではない薬剤に関する説明を用いてコンプライアンスについて対象に質問した。対象がコンプライアンス不良の場合、対象を試験不適格とした。対象がコンプライアンス良好の場合、汗重量測定手順を用いて対象を再評価した。
【０６７９】
処置結果および結論
試験は複数の試験施設で実施し、臨床試験の実施に関する基準に従って実行した。対象１０例をポリソルベート８０で処置した。処置の２週間後、各対象を汗重量測定によって再評価した。
【０６８０】
平均して、ポリソルベート８０群の対象の汗産生は、処置の２週間後に汗重量測定によって測定したところ１５９ｍｇ低下していた。対して、プラセボ処置対象の汗産生は、汗重量測定によって測定したところ５３ｍｇ低下していた。すなわち、ポリソルベート８０処置対象の汗産生低下率は、対照群の対象より３００％高かった。
【０６８１】
また、実験したポリソルベート８０またはプラセボのいずれかを投与した試験対象の何％の汗産生がベースライン来院時に測定したレベルと比較時に少なくとも３０％低下するかも決定した。８０％のポリソルベート８０処置対象の汗産生が、ベースライン来院時レベルと比較時に少なくとも３０％低下したことが見出された。これは、ベースライン来院時レベルと比較時に汗産生が少なくとも３０％低下した対照群の対象は２９％のみであることと対照的である。したがって、この評価によれば、ポリソルベート８０処置対象は、プラセボ処置対象より２８０％高い汗産生の低下効果を有していた。
【０６８２】
これらのデータを考慮して、ポリソルベート８０は、（ｉ）汗産生の低下において生物学的に活性である、（ｉｉ）制汗物質である、および（ｉｉｉ）多汗症処置において効果的に使用し得ると結論される。
【実施例２４】
【０６８３】
Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）脂溶性ＷＬ１３４９の腋窩の発汗に対する効果を評価する臨床試験
【０６８４】
試験設計概要
試験目的は、Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９が発汗減少において生物学的に活性であるかどうかを決定することであった。発汗過多であると確信しており、汗重量測定によって発汗過多が示された対象を選択した。一部の対象は潜在的に生物学的活性である物質による処置を受け、一部の対象はプラセボ、すなわち水による処置を受けた。対象または治験責任医師のいずれも、対象の受ける処置を知らされなかった。
【０６８５】
単処置から２週間後、対象を汗重量測定によって再評価し、汗減少度を決定した。処置群間の処置後汗産生を比べ、潜在的に生物学的活性である物質による汗減少度を決定した。
【０６８６】
試験対象登録／除外基準
以下の基準を使用して、対象を登録した。
登録基準
・書面によるインフォームドコンセントを理解して提出することができる
・年齢１８〜７０歳
・中等度〜重度の原発性腋窩多汗症と診断される
・多汗症の疾患重症度スケールスコア≧３（ＨＤＳＳスケールは、以下に記載する）
・重量によって測定時の５分間における１腋窩あたり≧５０ｍｇの汗産生
・試験経過中、市販の脱臭剤のみ使用するという意欲がある
・各試験来院前に脇の下をそるという意欲がある
・女性対象は、初回（「ベースライン」）試験施設来院時に尿妊娠試験陰性であり、泌乳期ではない必要がある
・患者は、治験責任医師によって全身健康良好と判断されており、試験評価を妨げ得るいずれの疾患も呈さないべきである
除外基準
・続発性多汗症（すなわち、甲状腺機能亢進症、癌、結核、マラリア、または他の感染等の別の病状による多汗症）と診断される
・腋窩における感染徴候
・医療処置を必要とする腋窩の皮膚病
・処置前１４日間以内における処置領域に対する局所用薬剤適応
・ベースライン２週間前における２０％塩酸アルミニウム、例えばＤｒｙｓｏｌ（登録商標）
・先の２週間における経口抗コリン作動薬処置（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ、Ａｔａｒａｘ、Ｃｈｌｏｒｔｒｉｍｅｔｏｎ、およびＲｏｂｉｎｕｌ）
・ベースラインの２日前における制汗薬、脱臭剤、散剤またはローションの使用
・先の９ヶ月間におけるボツリヌス毒素処置
・腋窩多汗症の外科治療歴
・ベースライン３０日間以内に別の調査薬試験に参加しているかまたは任意の調査的処置（１つまたは複数）を受けている
・過去３年以内におけるアルコールまたは薬物乱用
・妊娠中または小児に授乳中の女性対象
・患者のインフォームドコンセント提出能を妨げる精神疾患
・腋窩脱毛剤、例えばＮａｉｒ（登録商標）、Ｖｅｅｔ（登録商標）の使用
・ベースライン１週間以内における腋窩脱毛（ワックスがけ、レーザー、電気分解治療）の使用
・何らかの理由により、プロトコルの必要条件を拒否するかまたは満たすことができない
【０６８７】
処置および評価方法
臨床的来院
治験責任医師の試験施設への初回来院日を決める前、腋窩における制汗薬、局所用薬剤、または脱毛用製品の使用に関して潜在的参加者に質問した。除外基準を満たす対象は日程を組まなかった。潜在的参加者には、かかる製品を使用せず、ベースライン試験来院前に脇の下をそるよう指示した。
【０６８８】
ベースライン試験来院時、試験の任意の態様に参加する前、各対象に口頭および書面の両方で試験の実施および結果について詳細に説明した。各対象は、対象が潜在的に試験に適任であるかどうかを決定するスクリーニング評価の実施前に書面によるインフォームドコンセント用紙に署名した。口頭スクリーニング評価および汗重量測定を実施して対象が登録基準を満たして、除外基準を満たさないかどうかを決定した。
【０６８９】
多汗症の疾患重症度スケール
対象の生活を妨げる脇の下の発汗の現状レベルに関する説明に最適な１文を選択することによって対象の疾患重症度を明らかにする評価を行うように対象に求めた：
【０６９０】
０＝脇の下の発汗は目立たず、日常活動は一度も妨げられたことがない。
【０６９１】
１＝脇の下の発汗は目立つが、日常活動はめったに妨げられない。
【０６９２】
２＝脇の下の発汗には耐えられるが、日常活動が妨げられる場合がある。
【０６９３】
３＝脇の下の発汗にはほとんど耐えられず、日常活動が頻繁に妨げられる。
【０６９４】
４＝脇の下の発汗にはほとんど耐えられず、日常活動は常に妨げられる。
【０６９５】
５＝脇の下の発汗には耐えられず、日常活動は常に妨げられる。
【０６９６】
汗重量測定方法
対象の汗産生は、以下の手順にて重量によって測定した。
・対象を比較的一定の温度および湿度である部屋に少なくとも３０分間入れた。
・対象に腋窩を完全に露出させ、腕を頭の上に楽においた状態で、半分横たわった位置で座らせた。
・綿ガーゼを用いて対象の腋窩を穏やかに乾燥させた。
・治験責任医師は、鉗子を用いて、１枚の濾紙（直径９０ｍｍ）を０．１ｍｇ感度の天秤の上に置き、その重量を記録した。
・治験責任医師は、鉗子を用いて、測定した濾紙を腋窩の上に置き、それをポリ袋で覆い、そのポリ袋の縁を、低刺激性テープを用いて対象の皮膚に対して留め、そのポリ袋の周囲を密封した。
・５分後、治験責任医師は、対象の腋窩からテープとポリ袋をやさしく取り除き、次いで、鉗子を用いてすぐに濾紙を秤の上に置いて、その重量を記録した。次いで、秤を乾燥させ、ゼロで均衡化した。
・次いで、この測定を他方の腋窩で上記のように反復した。
【０６９７】
処置適応
これを基準にして対象が処置に適任であった場合、対象を処置した。処置において、治験責任医師が手袋をはめた指で試験調製物の１つ（０．３ｍＬ／腋窩）を対象の腋窩の皮膚に局所適用した。調製物は流出を避けるために漸増投与した。液体は消えるまですり込んだ。潜在的に生物学的に活性な物質による処置を有することを選択した各対象は、９．５７ｍｇのＬａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９を各腋窩に適用した。
【０６９８】
処置後、処置当日の就寝直前にシャワーを浴びて、浴びながら腋窩を石鹸および水で洗浄するよう対象に指示した。対象に、以下の薬剤はいずれも使用しないよう指示した。
・試験経過における、腋窩に適用したボツリヌス毒素を含む製品
・試験経過における、局所塩酸アルミニウム、例えばＤｒｙｓｏｌ（登録商標）
・試験経過における、経口抗コリン作動薬処置（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ、Ａｔａｒａｘ、Ｃｈｌｏｒｔｒｉｍｅｔｏｎ、およびＲｏｂｉｎｕｌ）
・ベースライン来院の２日前および診療室来室の２日前、汗重量測定を実行時に処置から２週間後の制汗薬、脱臭剤、散剤、またはローションの使用。
・処置後１日間の制汗薬、脱臭剤、散剤またはローションの使用
・処置後５日間の処置領域に対する局所用薬剤の適用
・ベースライン３０日間以内および試験経過中の調査薬または治療。
【０６９９】
対象のフォローアップ診療室来室日を処置の２週間後に決めた。フォローアップ診療室来室時、処置と２週間後のフォローアップ診療室来室の間における使用すべきではない薬剤に関する説明を用いてコンプライアンスについて対象に質問した。対象がコンプライアンス不良の場合、対象を試験不適格とした。対象がコンプライアンス良好の場合、汗重量測定手順を用いて対象を再評価した。
【０７００】
処置結果および結論
試験は複数の試験施設で実施し、臨床試験の実施に関する基準に従って実行した。対象１０例をＬａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９で処置した。処置の２週間後、各対象を汗重量測定によって再評価した。
【０７０１】
平均して、Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９群の対象の汗産生は、処置の２週間後に汗重量測定によって測定したところ１６５ｍｇ低下していた。対して、プラセボ処置対象の汗産生は、汗重量測定によって測定したところ５３ｍｇ低下していた。すなわち、Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９処置対象の汗産生低下率は、対照群の対象より３１３％高かった。
【０７０２】
また、実験したＬａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９またはプラセボのいずれかを投与した試験対象の何％の汗産生がベースライン来院時に測定したレベルと比較時に少なくとも３０％低下するかも決定した。８０％のＬａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９処置対象の汗産生が、ベースライン来院時レベルと比較時に少なくとも３０％低下したことが見出された。これは、ベースライン来院時レベルと比較時に汗産生が少なくとも３０％低下した対照群の対象は２９％のみであることと対照的である。したがって、この評価によれば、Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９処置対象は、プラセボ処置対象より２８０％高い汗産生の低下効果を有していた。
【０７０３】
これらのデータを考慮して、Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９は、（ｉ）汗産生の低下において生物学的に活性である、（ｉｉ）制汗物質である、および（ｉｉｉ）多汗症処置において効果的に使用し得ると結論される。
【実施例２５】
【０７０４】
ミリスチン酸イソプロピルの腋窩の発汗に対する効果を評価する臨床試験
【０７０５】
試験設計概要
試験目的は、ミリスチン酸イソプロピルが発汗減少において生物学的に活性であるかどうかを決定することであった。発汗過多であると確信しており、汗重量測定によって発汗過多が示された対象を選択した。一部の対象は潜在的に生物学的活性である物質による処置を受け、一部の対象はプラセボ、すなわち水による処置を受けた。対象または治験責任医師のいずれも、対象の受ける処置を知らされなかった。
【０７０６】
単処置から２週間後、対象を汗重量測定によって再評価し、汗減少度を決定した。処置群間の処置後汗産生を比べ、潜在的に生物学的活性である物質による汗減少度を決定した。
【０７０７】
試験対象登録／除外基準
以下の基準を使用して、対象を登録した。
登録基準
・書面によるインフォームドコンセントを理解して提出することができる
・年齢１８〜７０歳
・中等度〜重度の原発性腋窩多汗症と診断される
・多汗症の疾患重症度スケールスコア≧３（ＨＤＳＳスケールは、以下に記載する）
・重量によって測定時の５分間における１腋窩あたり≧５０ｍｇの汗産生
・試験経過中、市販の脱臭剤のみ使用するという意欲がある
・各試験来院前に脇の下をそるという意欲がある
・女性対象は、初回（「ベースライン」）試験施設来院時に尿妊娠試験陰性であり、泌乳期ではない必要がある
・患者は、治験責任医師によって全身健康良好と判断されており、試験評価を妨げ得るいずれの疾患も呈さないべきである
除外基準
・続発性多汗症（すなわち、甲状腺機能亢進症、癌、結核、マラリア、または他の感染等の別の病状による多汗症）と診断される
・腋窩における感染徴候
・医療処置を必要とする腋窩の皮膚病
・処置前１４日間以内における処置領域に対する局所用薬剤適応
・ベースライン２週間前における２０％塩酸アルミニウム、例えばＤｒｙｓｏｌ（登録商標）
・先の２週間における経口抗コリン作動薬処置（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ、Ａｔａｒａｘ、Ｃｈｌｏｒｔｒｉｍｅｔｏｎ、およびＲｏｂｉｎｕｌ）
・ベースラインの２日前における制汗薬、脱臭剤、散剤またはローションの使用
・先の９ヶ月間におけるボツリヌス毒素処置
・腋窩多汗症の外科治療歴
・ベースライン３０日間以内に別の調査薬試験に参加しているかまたは任意の調査的処置（１つまたは複数）を受けている
・過去３年以内におけるアルコールまたは薬物乱用
・妊娠中または小児に授乳中の女性対象
・患者のインフォームドコンセント提出能を妨げる精神疾患
・腋窩脱毛剤、例えばＮａｉｒ（登録商標）、Ｖｅｅｔ（登録商標）の使用
・ベースライン１週間以内における腋窩脱毛（ワックスがけ、レーザー、電気分解治療）の使用
・何らかの理由により、プロトコルの必要条件を拒否するかまたは満たすことができない
【０７０８】
処置および評価方法
臨床的来院
治験責任医師の試験施設への初回来院日を決める前、腋窩における制汗薬、局所用薬剤、または脱毛用製品の使用に関して潜在的参加者に質問した。除外基準を満たす対象は日程を組まなかった。潜在的参加者には、かかる製品を使用せず、ベースライン試験来院前に脇の下をそるよう指示した。
【０７０９】
ベースライン試験来院時、試験の任意の態様に参加する前、各対象に口頭および書面の両方で試験の実施および結果について詳細に説明した。各対象は、対象が潜在的に試験に適任であるかどうかを決定するスクリーニング評価の実施前に書面によるインフォームドコンセント用紙に署名した。口頭スクリーニング評価および汗重量測定を実施して対象が登録基準を満たして、除外基準を満たさないかどうかを決定した。
【０７１０】
多汗症の疾患重症度スケール
対象の生活を妨げる脇の下の発汗の現状レベルに関する説明に最適な１文を選択することによって対象の疾患重症度を明らかにする評価を行うように対象に求めた：
【０７１１】
０＝脇の下の発汗は目立たず、日常活動は一度も妨げられたことがない。
【０７１２】
１＝脇の下の発汗は目立つが、日常活動はめったに妨げられない。
【０７１３】
２＝脇の下の発汗には耐えられるが、日常活動が妨げられる場合がある。
【０７１４】
３＝脇の下の発汗にはほとんど耐えられず、日常活動が頻繁に妨げられる。
【０７１５】
４＝脇の下の発汗にはほとんど耐えられず、日常活動は常に妨げられる。
【０７１６】
５＝脇の下の発汗には耐えられず、日常活動は常に妨げられる。
【０７１７】
汗重量測定方法
対象の汗産生は、以下の手順にて重量によって測定した。
・対象を比較的一定の温度および湿度である部屋に少なくとも３０分間入れた。
・対象に腋窩を完全に露出させ、腕を頭の上に楽においた状態で、半分横たわった位置で座らせた。
・綿ガーゼを用いて対象の腋窩を穏やかに乾燥させた。
・治験責任医師は、鉗子を用いて、１枚の濾紙（直径９０ｍｍ）を０．１ｍｇ感度の天秤の上に置き、その重量を記録した。
・治験責任医師は、鉗子を用いて、測定した濾紙を腋窩の上に置き、それをポリ袋で覆い、そのポリ袋の縁を、低刺激性テープを用いて対象の皮膚に対して留め、そのポリ袋の周囲を密封した。
・５分後、治験責任医師は、対象の腋窩からテープとポリ袋をやさしく取り除き、次いで、鉗子を用いてすぐに濾紙を秤の上に置いて、その重量を記録した。次いで、秤を乾燥させ、ゼロで均衡化した。
・次いで、この測定を他方の腋窩で上記のように反復した。
【０７１８】
処置適応
これを基準にして対象が処置に適任であった場合、対象を処置した。処置において、治験責任医師が手袋をはめた指で試験調製物の１つ（０．３ｍＬ／腋窩）を対象の腋窩の皮膚に局所適用した。調製物は流出を避けるために漸増投与した。液体は消えるまですり込んだ。潜在的に生物学的に活性な物質による処置を有することを選択した各対象は、１．８９ｍｇのミリスチン酸イソプロピルを各腋窩に適用した。
【０７１９】
処置後、処置当日の就寝直前にシャワーを浴びて、浴びながら腋窩を石鹸および水で洗浄するよう対象に指示した。対象に、以下の薬剤はいずれも使用しないよう指示した。
・試験経過における、腋窩に適用したボツリヌス毒素を含む製品
・試験経過における、局所塩酸アルミニウム、例えばＤｒｙｓｏｌ（登録商標）
・試験経過における、経口抗コリン作動薬処置（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ、Ａｔａｒａｘ、Ｃｈｌｏｒｔｒｉｍｅｔｏｎ、およびＲｏｂｉｎｕｌ）
・ベースライン来院の２日前および診療室来室の２日前、汗重量測定を実行時に処置から２週間後の制汗薬、脱臭剤、散剤、またはローションの使用。
・処置後１日間の制汗薬、脱臭剤、散剤またはローションの使用
・処置後５日間の処置領域に対する局所用薬剤の適用
・ベースライン３０日間以内および試験経過中の調査薬または治療。
【０７２０】
対象のフォローアップ診療室来室日を処置の２週間後に決めた。フォローアップ診療室来室時、処置と２週間後のフォローアップ診療室来室の間における使用すべきではない薬剤に関する説明を用いてコンプライアンスについて対象に質問した。対象がコンプライアンス不良の場合、対象を試験不適格とした。対象がコンプライアンス良好の場合、汗重量測定手順を用いて対象を再評価した。
【０７２１】
処置結果および結論
試験は複数の試験施設で実施し、臨床試験の実施に関する基準に従って実行した。対象１０例をミリスチン酸イソプロピルで処置した。処置の２週間後、各対象を汗重量測定によって再評価した。
【０７２２】
平均して、ミリスチン酸イソプロピル群の対象の汗産生は、処置の２週間後に汗重量測定によって測定したところ１０３ｍｇ低下していた。対して、プラセボ処置対象の汗産生は、汗重量測定によって測定したところ５３ｍｇ低下していた。すなわち、ミリスチン酸イソプロピル処置対象は、汗産生の低下が対照群の対象より１９５％高かった。
【０７２３】
また、実験したミリスチン酸イソプロピルまたはプラセボのいずれかを投与した試験対象の何％の汗産生がベースライン来院時に測定したレベルと比較時に少なくとも３０％低下するかも決定した。５５％のミリスチン酸イソプロピル処置対象の汗産生が、ベースライン来院時レベルと比較時に少なくとも３０％低下したことが見出された。これは、ベースライン来院時レベルと比較時に汗産生が少なくとも３０％低下した対照群の対象は２９％のみであることと対照的である。したがって、この評価によれば、ミリスチン酸イソプロピル処置対象の汗産生の低下効果は、プラセボ処置対象のそれより１９１％高い。
【０７２４】
これらのデータを考慮して、ミリスチン酸イソプロピルは、（ｉ）汗産生の低下において生物学的に活性である、（ｉｉ）制汗物質である、および（ｉｉｉ）多汗症処置において効果的に使用し得ると結論される。
【実施例２６】
【０７２５】
プロピルパラベンの腋窩の発汗に対する効果を評価する臨床試験
【０７２６】
試験設計概要
試験目的は、プロピルパラベンが発汗減少において生物学的に活性であるかどうかを決定することであった。発汗過多であると確信しており、汗重量測定によって発汗過多が示された対象を選択した。一部の対象は潜在的に生物学的活性である物質による処置を受け、一部の対象はプラセボ、すなわち水による処置を受けた。対象または治験責任医師のいずれも、対象の受ける処置を知らされなかった。
【０７２７】
単処置から２週間後、対象を汗重量測定によって再評価し、汗減少度を決定した。処置群間の処置後汗産生を比べ、潜在的に生物学的活性である物質による汗減少度を決定した。
【０７２８】
試験対象登録／除外基準
以下の基準に基づき、対象を試験に登録した。
登録基準
・書面によるインフォームドコンセントを理解して提出することができる
・年齢１８〜７０歳
・中等度〜重度の原発性腋窩多汗症と診断される
・多汗症の疾患重症度スケールスコア≧３（ＨＤＳＳスケールは、以下に記載する）
・重量によって測定時の５分間における１腋窩あたり≧５０ｍｇの汗産生
・試験経過中、市販の脱臭剤のみ使用するという意欲がある
・各試験来院前に脇の下をそるという意欲がある
・女性対象は、初回（「ベースライン」）試験施設来院時に尿妊娠試験陰性であり、泌乳期ではない必要がある
・患者は、治験責任医師によって全身健康良好と判断されており、試験評価を妨げ得るいずれの疾患も呈さないべきである
除外基準
・続発性多汗症（すなわち、甲状腺機能亢進症、癌、結核、マラリア、または他の感染等の別の病状による多汗症）と診断される
・腋窩における感染徴候
・医療処置を必要とする腋窩の皮膚病
・処置前１４日間以内における処置領域に対する局所用薬剤適応
・ベースライン２週間前における２０％塩酸アルミニウム、例えばＤｒｙｓｏｌ（登録商標）
・２週間前における経口抗コリン作動薬処置（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ、Ａｔａｒａｘ、Ｃｈｌｏｒｔｒｉｍｅｔｏｎ、およびＲｏｂｉｎｕｌ）
・ベースラインの２日前における制汗薬、脱臭剤、散剤またはローションの使用
・９ヶ月前におけるボツリヌス毒素処置
・腋窩多汗症の外科治療歴
・ベースライン３０日間以内に別の調査薬試験に参加しているかまたは任意の調査的処置（１つまたは複数）を受けている
・過去３年以内におけるアルコールまたは薬物乱用
・妊娠中または小児に授乳中の女性対象
・患者のインフォームドコンセント提出能を妨げる精神疾患
・腋窩脱毛剤、例えばＮａｉｒ（登録商標）、Ｖｅｅｔ（登録商標）の使用
・ベースライン１週間以内における腋窩脱毛（ワックスがけ、レーザー、電気分解治療）の使用
・何らかの理由により、プロトコルの必要条件を拒否するかまたは満たすことができない
【０７２９】
処置および評価方法
臨床的来院
治験責任医師の試験施設への初回来院日を決める前、腋窩における制汗薬、局所用薬剤、または脱毛用製品の使用に関して潜在的参加者に質問した。除外基準を満たす対象は日程を組まなかった。潜在的参加者には、かかる製品を使用せず、ベースライン試験来院前に脇の下をそるよう指示した。
【０７３０】
ベースライン試験来院時、試験の任意の態様に参加する前、各対象に口頭および書面の両方で試験の実施および結果について詳細に説明した。各対象は、対象が潜在的に試験に適任であるかどうかを決定するスクリーニング評価の実施前に書面によるインフォームドコンセント用紙に署名した。口頭スクリーニング評価および汗重量測定を実施して対象が登録基準を満たして、除外基準を満たさないかどうかを決定した。
【０７３１】
多汗症の疾患重症度スケール
対象の生活を妨げる脇の下の発汗の現状レベルに関する説明に最適な１文を選択することによって対象の疾患重症度を明らかにする評価を行うように対象に求めた：
【０７３２】
０＝脇の下の発汗は目立たず、日常活動は一度も妨げられたことがない。
【０７３３】
１＝脇の下の発汗は目立つが、日常活動はめったに妨げられない。
【０７３４】
２＝脇の下の発汗には耐えられるが、日常活動が妨げられる場合がある。
【０７３５】
３＝脇の下の発汗にはほとんど耐えられず、日常活動が頻繁に妨げられる。
【０７３６】
４＝脇の下の発汗にはほとんど耐えられず、日常活動は常に妨げられる。
【０７３７】
５＝脇の下の発汗には耐えられず、日常活動は常に妨げられる。
【０７３８】
汗重量測定方法
対象の汗産生は、以下の手順にて重量によって測定した。
・対象を比較的一定の温度および湿度である部屋に少なくとも３０分間入れた。
・対象に腋窩を完全に露出させ、腕を頭の上に楽においた状態で、半分横たわった位置で座らせた。
・綿ガーゼを用いて対象の腋窩を穏やかに乾燥させた。
・治験責任医師は、鉗子を用いて、１枚の濾紙（直径９０ｍｍ）を０．１ｍｇ感度の天秤の上に置き、その重量を記録した。
・治験責任医師は、鉗子を用いて、測定した濾紙を腋窩の上に置き、それをポリ袋で覆い、そのポリ袋の縁を、低刺激性テープを用いて対象の皮膚に対して留め、そのポリ袋の周囲を密封した。
・５分後、治験責任医師は、対象の腋窩からテープとポリ袋をやさしく取り除き、次いで、鉗子を用いてすぐに濾紙を秤の上に置いて、その重量を記録した。次いで、秤を乾燥させ、ゼロで均衡化した。
・次いで、この測定を他方の腋窩で上記のように反復した。
【０７３９】
処置適応
これを基準にして対象が処置に適任であった場合、対象を処置した。処置において、治験責任医師が手袋をはめた指で試験調製物の１つ（０．３ｍＬ／腋窩）を対象の腋窩の皮膚に局所適用した。調製物は流出を避けるために漸増投与した。液体は消えるまですり込んだ。潜在的に生物学的に活性な物質による処置を有することを選択した各対象は、０．２０ｍｇプロピルパラベンを各腋窩に適用した。
【０７４０】
処置後、処置当日の就寝直前にシャワーを浴びて、浴びながら腋窩を石鹸および水で洗浄するよう対象に指示した。対象に、以下の薬剤はいずれも使用しないよう指示した。
・試験経過における、腋窩に適用したボツリヌス毒素を含む製品
・試験経過における、局所塩酸アルミニウム、例えばＤｒｙｓｏｌ（登録商標）
・試験経過における、経口抗コリン作動薬処置（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ、Ａｔａｒａｘ、Ｃｈｌｏｒｔｒｉｍｅｔｏｎ、およびＲｏｂｉｎｕｌ）
・ベースライン来院の２日前および診療室来室の２日前、汗重量測定を実行時に処置から２週間後の制汗薬、脱臭剤、散剤、またはローションの使用。
・処置後１日間の制汗薬、脱臭剤、散剤またはローションの使用
・処置後５日間の処置領域に対する局所用薬剤の適用
・ベースライン３０日間以内および試験経過中の調査薬または治療。
【０７４１】
対象のフォローアップ診療室来室日を処置の２週間後に決めた。フォローアップ診療室来室時、処置と２週間後のフォローアップ診療室来室の間における使用すべきではない薬剤に関する説明を用いてコンプライアンスについて対象に質問した。対象がコンプライアンス不良の場合、対象を試験不適格とした。対象がコンプライアンス良好の場合、汗重量測定手順を用いて対象を再評価した。
【０７４２】
処置結果および結論
試験は複数の試験施設で実施し、臨床試験の実施に関する基準に従って実行した。対象１０例をプロピルパラベンで処置した。処置の２週間後、各対象を汗重量測定によって再評価した。
【０７４３】
平均して、プロピルパラベン群の対象の汗産生は、処置の２週間後に汗重量測定によって測定したところ１７７ｍｇ低下していた。対して、プラセボ処置対象の汗産生は、汗重量測定によって測定したところ５３ｍｇ低下していた。すなわち、プロピルパラベン処置対象は、汗産生の低下が対照群の対象より３３７％高かった。
【０７４４】
また、実験したプロピルパラベンまたはプラセボのいずれかを投与した試験対象の何％の汗産生がベースライン来院時に測定したレベルと比較時に少なくとも３０％低下するかも決定した。７０％のプロピルパラベン処置対象の汗産生が、ベースライン来院時レベルと比較時に少なくとも３０％低下したことが見出された。これは、ベースライン来院時レベルと比較時に汗産生が少なくとも３０％低下した対照群の対象は２９％のみであることと対照的である。したがって、この評価によれば、プロピルパラベン処置対象の汗産生の低下効果は、プラセボ処置対象のそれより２４５％高い。
【０７４５】
これらのデータを考慮して、プロピルパラベンは、（ｉ）汗産生の低下において生物学的に活性である、（ｉｉ）制汗物質である、および（ｉｉｉ）多汗症処置において効果的に使用し得ると結論される。
【実施例２７】
【０７４６】
「エマルションＶ」ナノ粒子組成物の抗しわ効果
【０７４７】
試験設計概要
試験目的は、エマルションＶは、外眼のしわ（目尻のしわ）低下において生物学的に活性であるかどうかを決定することであった。治験責任医師が評価して中等度〜重度の外眼のしわ収縮時（すなわち、微笑中）を示した対象を選択した。すべての対象は、潜在的に生物学的活性である製剤による処置を受けた。
【０７４８】
ベースラインの単処置後、それぞれ１、２、４、８、および１２週目、対象の目尻のしわの重症度を決定する治験責任医師のグローバル評価（「ＩＧＡ」）スコアを用いて治験責任医師によって対象を再評価した。処置後しわ重症度とベースラインスコアを比べて、潜在的に生物学的活性である製剤によるしわ減少度を決定した。
【０７４９】
試験対象登録／除外基準
以下の基準に基づき、収縮時の目尻のしわが中等度〜重度であると診断された成人男性および女性対象を試験に登録した。
登録基準
・書面によるインフォームドコンセントを理解して提出することができる
・年齢３０〜７０歳
・軽度〜中等度の弛緩時の目尻のしわ（ＩＧＡ２〜３）
・中等度〜重度の収縮時の目尻のしわ（ＩＧＡ３〜４）
・試験経過中、顔面の注入剤、レチノイド、注入可能なボツリヌス製品、レーザー治療、または皮膚改造に影響を及ぼすかもしくは活性真皮反応を引き起こし得る任意の製品の使用を控えるという意欲がある
・対象は、治験責任医師によって全身健康良好と判断されており、試験評価または調査的製品を妨げ得るいずれの疾患も呈さないべきである
除外基準
・先の６ヶ月間におけるボツリヌス毒素処置
・眼周囲の外科治療歴、睫毛挙上または関連手順
・先の１２ヶ月間における軟組織増強または外眼領域に影響を及ぼす任意の手順
・過去６ヶ月間における眼周囲領域の皮膚剥離術またはレーザー処置
・先の３ヶ月間における局所処方用量のレチノイド
・処置前１４日間以内の処置領域内に対する任意の局所処方薬の適応
・臨床的に有意な、併用薬剤療法を受けている対象
・神経筋疾患、眼瞼下垂症、筋肉衰弱または麻痺の存在または既往歴
・処置適応前の週における全身性アミノグリコシドの使用
・ベースライン３０日間以内に別の調査薬試験に参加しているかまたは任意の調査的処置（１つまたは複数）を受けている
・過去３年以内におけるアルコールまたは薬物乱用
・妊娠中または小児に授乳中の女性対象
・対象のインフォームドコンセント提出能を妨げる精神疾患
・何らかの理由により、プロトコルの必要条件を拒否するかまたは満たすことができない
【０７５０】
処置および評価方法
臨床的来院
試験の任意の態様に参加する前、各対象に口頭および書面の両方で試験の実施および結果について詳細に説明した。各対象は、対象が潜在的に試験に適任であるかどうかを決定するスクリーニング評価の実施前に書面によるインフォームドコンセント用紙に署名した。治験責任医師は、「弛緩時」と「収縮時」の両方の左右の目尻のしわの治験責任医師のグローバル評価スコアを記録した。治験責任医師の試験施設への初回来院日を決める前、処置領域に対する局所用薬剤または前美容手順の使用に関して潜在的参加者に質問した。除外基準を満たす対象は登録しなかった。
治験責任医師のグローバル評価スコア
【０７５１】
「弛緩時」評価のために無表情な顔をするように対象に求めた。
【０７５２】
「収縮時」評価のために最大限に誇張した笑顔を作るように対象に求めた。
【表２３】
2020002136.tif 000025
【０７５３】
これを基準にして対象が処置に適任であった場合、対象を処置した。エマルションＶには、乳化ワックス、ゼラチンリン酸緩衝液、ミリスチン酸イソプロピル、Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ、メチルパラベン、鉱油重粘度範囲、ポリソルベート８０、プロピルパラベン、精製水、塩化ナトリウム注射液、および白色ワセリンが含まれた。すべての成分は、ＮＦまたはＵＳＰグレードのいずれかである。エマルションＶエンプティナノ粒子組成物に含まれるナノ粒子の平均直径（例えば、粒径）は、約７７．１ｎｍであった。
【０７５４】
処置において、対象に、眼を閉じ、次いで、眼を吸収紙または布で覆うよう指示した。次いで、臨床治験責任医師は、ラテックス手袋をはめた指を用いて目尻のしわに関与する筋肉分布内の眼窩周囲領域の皮膚に試験薬を適用した。調製物は流出を避けるために漸増投与した。液体は消えるまですり込んだ。
【０７５５】
処置後１、２、４、８、および１２週目に対象のフォローアップ診療室来室日を決めた。フォローアップ診療室来室時、処置後に使用すべきではない、しわ評価を妨げ得る薬剤および手順に関する指示書を用いてコンプライアンスについて対象に質問した。対象がコンプライアンス不良の場合、対象を試験不適格とした。対象がコンプライアンス良好の場合、対象を治験担当医のグローバル評価スコアを用いて再評価した。
【０７５６】
処置結果および結論
試験は複数の試験施設で実施し、臨床試験の実施に関する基準に従って実行した。対象３１例をエマルションＶで処置した。処置後１、２、４、８、および１２週目、治験担当医のグローバル評価スコアによって各対象を再評価した。
【０７５７】
下表に示すように、平均して、エマルションＶ処置対象のしわスコアは低下していた。
【表２４】
2020002136.tif 000026
【０７５８】
表に見ることができるように、エマルションＶで処置した患者は、「弛緩時」評価時に最大１５％の改善を経験した。改善は早くも２週目に明らかであった。さらに、参加者は、「収縮時」しわ評価においてさらに高い最大２５％の改善を示した。
【０７５９】
これらのデータを考慮して、エマルションＶは、（ｉ）外眼のしわ減少において生物学的に活性である、（ｉｉ）抗しわ製剤である、および（ｉｉｉ）目尻のしわの処置において効果的に使用し得ると結論される。
【０７６０】
均等物
当業者は、通例の実験のみを使用して、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態の均等物の多くを認識するかまたは確認可能であろう。本発明の範囲が上記の発明を実施するための形態に限定されることは意図されず、本発明の範囲は以下の特許請求の範囲に記載される。
【０７６１】
本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
（項目１）
粒子の集団を含むナノ粒子組成物であって、
前記粒子の大部分が約１０〜約３００ナノメートルの直径を有し、
前記ナノ粒子組成物が少なくとも１つの水性分散媒、少なくとも１つの油、および少なくとも１つの界面活性物質を含み、
前記油が中鎖トリグリセリドであり、
前記界面活性物質がポリソルベートであり、
前記界面活性物質に対する油の比率が約０．５：１〜約１：１である、
ナノ粒子組成物。
（項目２）
前記中鎖トリグリセリドが６〜１２個の炭素原子を含む酸である、項目１に記載のナノ粒子組成物。
（項目３）
前記中鎖トリグリセリドが１３４９オイルである、項目１に記載のナノ粒子組成物。
（項目４）
前記ポリソルベートがポリソルベート８０である、項目１に記載のナノ粒子組成物。
（項目５）
前記界面活性物質が、超精製ポリソルベート８０である、項目１に記載のナノ粒子組成物。
（項目６）
さらに既知の治療薬または独立して活性である生物学的に活性な薬剤を含む、項目１に記載のナノ粒子組成物。
（項目７）
前記既知の治療薬または独立して活性である生物学的に活性な薬剤がタンパク質である、項目６に記載のナノ粒子組成物。
（項目８）
前記既知の治療薬または独立して活性である生物学的に活性な薬剤が抗体である、項目６に記載のナノ粒子組成物。
（項目９）
前記既知の治療薬または独立して活性である生物学的に活性な薬剤がタンパク質複合体である、項目６に記載のナノ粒子組成物。
（項目１０）
前記既知の治療薬または独立して活性である生物学的に活性な薬剤がボツリヌス毒素である、項目６に記載のナノ粒子組成物。
（項目１１）
前記ボツリヌス毒素が前記粒子内に被包されている、項目１０に記載のナノ粒子組成物。
（項目１２）
前記ボツリヌス毒素が前記粒子の表面上に吸着されている、項目１０に記載のナノ粒子組成物。
（項目１３）
前記ボツリヌス毒素が前記粒子の界面に会合されている、項目１０に記載のナノ粒子組成物。
（項目１４）
前記ボツリヌス毒素が、Ａ型、Ａｂ型、Ａｆ型、Ｂ型、Ｂｆ型、Ｃ１型、Ｃ２型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型およびＧ型を含む群から選択される、項目１０に記載のナノ粒子組成物。
（項目１５）
前記ボツリヌス毒素がＡ型ボツリヌス毒素である、項目１０に記載のナノ粒子組成物。
（項目１６）
前記粒子が皮膚を変質または変化させずに該皮膚に浸透可能である、項目１に記載のナノ粒子組成物。
（項目１７）
前記粒子が皮膚透過促進剤または表皮剥脱物質を使用せずに皮膚に浸透可能である、項目１に記載のナノ粒子組成物。
（項目１８）
前記粒子が皮膚透過促進剤または表皮剥脱物質を使用せずに皮膚上層に浸透可能である、項目１に記載のナノ粒子組成物。
（項目１９）
前記皮膚上層が角質層表面である、項目１８に記載のナノ粒子組成物。
（項目２０）
前記皮膚上層が真皮孔を含む、項目１８に記載のナノ粒子組成物。
（項目２１）
前記皮膚上層が真皮腺を含む、項目１８に記載のナノ粒子組成物。
（項目２２）
前記ナノ粒子組成物がパラベンを含まない、項目１〜項目２１のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物。
（項目２３）
メチルパラベン、鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、白色ワセリン、乳化ワックス、およびプロピルパラベンを含むローション。
（項目２４）
さらにポリソルベート８０、１３４９オイル、またはそれらの組み合わせを含む、項目２３に記載のローション。
（項目２５）
前記ローションが互いに混合した２相を含み、前記第１相がメチルパラベンを含む、項目２３に記載のローション。
（項目２６）
前記ローションが互いに混合した２相を含み、前記第２相が鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、白色ワセリン、乳化ワックス、およびプロピルパラベンを含む、項目２３に記載のローション。
（項目２７）
前記ローションが互いに混合した２相を含み、前記第１相がメチルパラベンを含み、前記第２相が鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、白色ワセリン、乳化ワックス、およびプロピルパラベンを含む、項目２３に記載のローション。
（項目２８）
鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、白色ワセリン、および乳化ワックスを含むローション。
（項目２９）
さらにポリソルベート８０、１３４９オイル、またはそれらの組み合わせを含む、項目２８に記載のローション。
（項目３０）
前記ローションが互いに混合した２相を含み、前記第２相が鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、白色ワセリン、および乳化ワックスを含む、項目２８に記載のローション。
（項目３１）
項目２３〜項目３０のいずれか１項に記載のローションおよび既知の治療薬または独立して活性である生物学的に活性な薬剤を含む医薬組成物。
（項目３２）
項目１〜項目２１のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物およびローションを含む医薬組成物。
（項目３３）
項目１〜項目２１のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物および項目２３〜項目３０のいずれか１項に記載のローションを含む医薬組成物。
（項目３４）
前記医薬組成物が脱臭剤に製剤化される、項目３１〜項目３３のいずれかの医薬組成物。
（項目３５）
前記医薬組成物が制汗薬に製剤化される、項目３１〜項目３３のいずれかの医薬組成物。
（項目３６）
対象を提供するステップと、
項目１〜項目２１のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物、項目２３〜項目３０のいずれか１項に記載のローション、もしくは項目３１〜項目３３のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象の皮膚に投与するステップと、
を含む方法。
（項目３７）
前記ナノ粒子組成物、ローション、または医薬組成物を、皮脂腺に関連する状態または障害処置のために投与する、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記ナノ粒子組成物、ローション、または医薬組成物を、汗腺に関連する状態または障害処置のために投与する、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記ナノ粒子組成物、ローション、または医薬組成物を、毛包に関連する状態または障害処置のために投与する、項目３６に記載の方法。
（項目４０）
前記ナノ粒子組成物、ローション、または医薬組成物を、皮膚の外層処置のために投与する、項目３６に記載の方法。
（項目４１）
前記ナノ粒子組成物、ローション、または医薬組成物を、座瘡、多汗症、望ましくない発汗、臭汗症、体臭、色汗症、過剰皮脂産出障害、脂漏症、脂漏性皮膚炎、酒さ、抜け毛、乾癬、真皮感染、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、光線性角化症、湿疹性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、熱傷、レイノー現象、エリテマトーデス、高色素沈着障害、黒皮症、低色素沈着障害、白斑、皮膚癌、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌、関節炎、骨関節炎、歯ぎしり、頚痛、乾燥眼、胃腸障害、アカラシア、食道痙攣、胃不全麻痺、オディ括約筋痙攣、裂肛、アニスムス、外側上顆炎、背部痛、腰痛、上背部痛、咬筋肥大、顔面の神経障害、顔面のしわ、額、眉間、顔面および／もしくは眼窩周囲領域に関与するしわ、見苦しい顔面の表情、頚部のしわ、過機能性の顔面のしわ、多動性の顔面のしわ、広頚筋帯、筋痙攣もしくは痙縮に関与する神経筋障害および状態、顔面の麻痺（片側顔面痙攣等）、脳性麻痺、脳卒中による痙縮、眼瞼痙攣、顔面の痙縮、ジストニア、頚部ジストニア、喉頭ジストニア、口下顎ジストニア、書痙、神経痛、三叉神経痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、足裏の筋膜炎痛、前立腺過形成、頭痛、片頭痛、本態性頭痛、頸椎性頭痛、緊張性頭痛、前立腺障害、前立腺疼痛、前立腺肥大、下肢静止不能症候群、鼻炎、アレルギー性鼻炎、流涎症、皮膚掻痒、斜視、顎関節（「ＴＭＪ」）症候群、チック、トゥレット症候群、片側顔面痙攣、振戦、本態性振戦、膀胱機能障害、排尿筋・括約筋筋失調、有痛性膀胱、膀胱痙縮、過活動膀胱、膣痙、痙縮（多発性硬化症に起因するもの等）、後眼窩筋、様々な眼科状態ならびに／またはそれらの組み合わせからなる群から選択される状態または障害処置のために投与する、項目３６に記載の方法。
（項目４２）
前記ナノ粒子組成物、ローション、または医薬組成物を望ましくない発汗処置のために投与する、項目３６に記載の方法。
（項目４３）
前記ナノ粒子組成物、ローション、または医薬組成物を臭汗症処置のために投与する、項目３６に記載の方法。
（項目４４）
前記ナノ粒子組成物、ローション、または医薬組成物を体臭処置のために投与する、項目３６に記載の方法。
（項目４５）
前記ナノ粒子組成物、ローション、または医薬組成物を色汗症処置のために投与する、項目３６に記載の方法。
（項目４６）
前記ナノ粒子組成物、ローション、または医薬組成物を座瘡処置のために投与する、項目３６に記載の方法。
（項目４７）
前記ナノ粒子組成物、ローション、または医薬組成物をしわ処置のために投与する、項目３６に記載の方法。
（項目４８）
前記ナノ粒子組成物、ローション、または医薬組成物を頭痛処置のために投与する、項目３６に記載の方法。
（項目４９）
項目１〜項目２１のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
（項目５０）
前記組成物が注射用に製剤化される、項目４９に記載の医薬組成物。
（項目５１）
前記組成物が経口投与用に製剤化される、項目４９に記載の医薬組成物。
（項目５２）
対象を提供するステップと、
項目１〜項目２１のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物もしくは項目４９〜項目５１のいずれか１項に記載の医薬組成物を対象に投与するステップと、
を含む方法。
（項目５３）
前記投与するステップが、経口、静注、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮、真皮内、皮内、直腸内、膣内、腹腔内、胃内、局所、粘膜内、鼻腔内、口腔内、腸内、硝子体内、舌下、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される送達経路を含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記投与するステップが、気管内点滴注入法、気管支点滴注入法、吸入、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される送達経路を含む、項目５２に記載の方法。
【配列表】
2020002136000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月1日(2019.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノ粒子組成物、ボツリヌス毒素、および注入による投与のための少なくとも１つの賦形剤を含む、非経口投与のために製剤化された滅菌され注射可能な医薬組成物であって、前記ナノ粒子組成物が粒子の集団を含み、前記粒子の大部分が１０〜３００ナノメートルの直径を有し、前記ナノ粒子組成物が少なくとも１つの水性媒体、少なくとも１つの油、および少なくとも１つの界面活性物質を含み、界面活性物質に対する油の比率が約０．５：１〜約１：１であり、前記注入による投与のための少なくとも１つの賦形剤が、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ゼラチンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物。
【請求項２】
前記滅菌され注射可能な医薬組成物が液体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記滅菌され注射可能な医薬組成物が機器内に配置される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記機器が、注射器であるか、または注射器を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記機器が、１つ以上の針を含む、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記１つ以上の針が、皮膚の角質層を通って突出するのに十分な長さを有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記機器が、前記１つ以上の針の皮膚を穿通する有効な長さを制限する、請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記穿通する有効な長さが、前記１つ以上の針が血管を破らないように選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記油が、中鎖トリグリセリドである、請求項１〜８いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記中鎖トリグリセリドが、６〜１２個の炭素原子を含む脂肪酸残基を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記中鎖トリグリセリドが、１３４９オイルである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記界面活性物質が、ポリソルベート８０である、請求項１〜１１いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、パラベンを含まない、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ボツリヌス毒素が、Ａ型、Ａｂ型、Ａｆ型、Ｂ型、Ｂｆ型、Ｃ１型、Ｃ２型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、またはＧ型、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ボツリヌス毒素が、Ａ型ボツリヌス毒素である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、液体投与形態として製剤化される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
非毒性な非経口で許容可能な希釈剤または溶媒中の溶液、懸濁液またはエマルションとして製剤化されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ナノ粒子組成物が、油ビヒクル中に溶解または懸濁される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
生分解性ポリマーをさらに含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ナノ粒子組成物が、リポソーム中に封入される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬組成物が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、または少なくとも１２ヶ月の間保存されている、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、２℃〜８℃で保存されている、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物が、安定かつ活性なままであり、かつ効力を維持する、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物の安定性が、マウスの尾静脈内に静注した後の死亡時間の決定により評価される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記医薬組成物が、注射器にパッケージングされる、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
対象の皮膚への投与のための医薬の調製における、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の滅菌され注射可能な医薬組成物の使用。
【請求項２７】
前記医薬が、（ａ）皮脂腺に関連する状態もしくは障害；（ｂ）汗腺に関連する状態もしくは障害；（ｃ）毛包に関連する状態もしくは障害；皮膚の外層；またはそれらの任意の組合せの治療のために製剤化される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記医薬が、ざ瘡、多汗症、望ましくない発汗、臭汗症、体臭、色汗症、過剰皮脂産出障害、脂漏症、脂漏性皮膚炎、酒さ、抜け毛、乾癬、真皮感染、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、光線性角化症、湿疹性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、熱傷、レイノー現象、エリテマトーデス、高色素沈着障害、黒皮症、低色素沈着障害、白斑、皮膚癌、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌、関節炎、骨関節炎、歯ぎしり、頚痛、乾燥眼、胃腸障害、アカラシア、食道痙攣、胃不全麻痺、オディ括約筋痙攣、裂肛、アニスムス、外側上顆炎、背部痛、腰痛、上背部痛、咬筋肥大、顔面の神経障害、顔面のしわ、額、眉間、しわおよび／または眼窩周囲領域に関与するしわ、見苦しい顔面の表情、頚部のしわ、過機能性の顔面のしわ、多動性の顔面のしわ、広頚筋帯、筋痙攣もしくは痙縮に関与する神経筋障害および状態、片側顔面痙攣等の顔面の麻痺、脳性麻痺、脳卒中による痙縮、眼瞼痙攣、顔面の痙縮、ジストニア、頚部ジストニア、喉頭ジストニア、口下顎ジストニア、書痙、神経痛、三叉神経痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、足裏の筋膜炎痛、前立腺過形成、頭痛、片頭痛、本態性頭痛、頸椎性頭痛、緊張性頭痛、前立腺障害、前立腺疼痛、前立腺肥大、下肢静止不能症候群、鼻炎、アレルギー性鼻炎、流涎症、皮膚掻痒、斜視、顎関節（「ＴＭＪ」）症候群、チック、トゥレット症候群、片側顔面痙攣、振戦、本態性振戦、膀胱機能障害、排尿筋・括約筋筋失調、有痛性膀胱、膀胱痙縮、過活動膀胱、膣痙、多発性硬化症に起因するもの等の痙縮、後眼窩筋、様々な眼科状態、および／またはそれらの組み合わせからなる群から選択される状態または障害の治療のために製剤化される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２９】
前記医薬が、望ましくない発汗、臭汗症、体臭、色汗症、ざ瘡、しわ、頭痛、またはそれらの任意の組合せの治療のために製剤化される、請求項２６に記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬が、静注、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮、真皮内、皮内、腹腔内、胃内、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される送達経路経由で投与されるために製剤化される、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の使用。