(57)【要約】      （修正有）【課題】腎癌に罹患している対象を処置する方法の提供。【解決手段】対象に治療有効量の：(ａ)プログラム細胞死(ＰＤ−１)受容体と特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤；および(ｂ)他の抗癌剤を投与することを含む、方法。他の抗癌剤は、抗血管形成チロシンキナーゼ阻害剤または抗細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)抗体であり得る。腎癌に罹患している対象を処置するためのキットも提供し、キットは、抗ＰＤ−１抗体の一定用量、抗血管形成チロシンキナーゼ阻害剤または抗ＣＴＬＡ−４抗体である他の抗癌剤の一定用量および腎癌を処置する本発明方法のいずれかにおいて抗ＰＤ−１抗体および他の抗癌剤を使用するための指示を含む。【選択図】図２
2020007331.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎癌に罹患している対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の：
(ａ)プログラム細胞死(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤；および
(ｂ)他の抗癌剤
の組合せを投与することを含む、方法。
【請求項２】
腎癌が腎細胞癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分がヒトＰＤ−１との結合についてニボルマブと交差競合する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
他の抗癌剤が抗血管形成チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を、約２週間、３週間または４週間毎に１回、約０.１〜約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を、３週間毎に１回、２mg／kg体重または５mg／kg体重の用量で投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
チロシンキナーゼ阻害剤がスニチニブである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
スニチニブを、２８日間の連日投与および１４日間の休薬を含むサイクルで１２.５〜５０mgの範囲の用量で投与し、臨床上の利益が観察される限りまたは制御不可能な毒性または疾患進行が生じるまで、サイクルを反復する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
スニチニブを、２８日間の連日投与および１４日間の休薬を含むサイクルで１２.５〜５０mgの範囲の用量で投与し、続いてスニチニブ約３７.５mgを連日臨床上の利益が観察される限りまたは制御不可能な毒性または疾患進行が生じるまで投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
チロシンキナーゼ阻害剤がパゾパニブである、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
パゾパニブを、４００〜８００mgの範囲の用量で連日または隔日で臨床上の利益が観察される限りまたは制御不可能な毒性または疾患進行が生じるまで投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
他の抗癌剤が細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)と特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分がヒトＣＴＬＡ−４との結合についてイピリムマブと交差競合する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分がヒトＩｇＧ１アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、請求項１６〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がトレメリムマブである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
(ａ)抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を組合せで２、４、６、８または１０用量投与し、各用量が少なくとも２週間、３週間または４週間毎に１回投与する０.１〜１０.０mg／kg体重の範囲である導入期；および
(ｂ)これに続けて、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を投与せず、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を０.１〜１０.０mg／kg体重の用量で少なくとも２週間、３週間または４週間毎に１回反復して投与する維持期を含む、
請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
(ａ)導入期が３週間隔で投与する４組合せ用量を含み、ここで、：
(ｉ)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を３mg／kg体重で投与し、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を１mg／kg体重で投与するか；
(ii)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を１mg／kg体重で投与し、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を３mg／kg体重で投与するか；または
(iii)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を３mg／kg体重で投与し、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を３mg／kg体重で投与し；そして
(ｂ)維持期は、臨床上の利益が観察される限りまたは制御不可能な毒性または疾患進行が生じるまで２週間毎に３mg／kgの用量で抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の反復投与を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体が静脈内投与用に製剤される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を導入期の間に対象に逐次的に投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体を互いに３０分以内に投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
(ａ)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分の前に投与する；または
(ｂ)抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の前に投与する、
請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を同時に別々の組成物で投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が同時投与用の単一組成物として混合される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を治療量以下の用量で投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を治療量以下の用量で投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を、各々、治療量以下の用量で投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
維持期における抗ＰＤ−１抗体の投与を臨床上の利益が観察される限りまたは制御不可能な毒性または疾患進行が生じるまで続ける、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
腎癌に罹患している対象を処置するためのキットであって、
(ａ)ＰＤ−１受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤の０.１〜１０mg／kg体重の範囲の用量；
(ｂ)
(ｉ)抗血管形成チロシンキナーゼ阻害剤；または
(ii)０.１〜１０mg／kg体重の用量範囲のＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分である他の抗癌剤の一定用量；および
(ｃ)請求項１、８または１６のいずれかに記載の方法において抗ＰＤ−１抗体および他の抗癌剤を使用するための指示
を含む、キット。
【請求項３５】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および他の抗癌剤の投与が、未処置対象または抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または他の抗癌剤の単剤療法で処置された対象と比較して腎癌組織のＴ細胞浸潤を増加させる、請求項１〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
増加したＴ細胞浸潤がＣＤ４＋／Ｋｉ６７＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋／Ｋｉ６７＋Ｔ細胞またはこの任意の組合せの浸潤増加により特徴付けられる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
増加したＴ細胞浸潤がＣＤ４＋／Ｋｉ６７＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋／Ｋｉ６７＋Ｔ細胞または両者の浸潤増加により特徴付けられる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｔ細胞浸潤が少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％増加する、請求項３５〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および他の抗癌剤の投与が、未処置対象または抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または他の抗癌剤の単剤療法で処置された対象と比較して増殖性Ｔ細胞を増加する、請求項１〜３３および３５〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
増殖性Ｔ細胞がＣＤ４＋／Ｋｉ６７＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋／Ｋｉ６７＋Ｔ細胞またはこの任意の組合せである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
増殖性Ｔ細胞の頻度が少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％増加する、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および他の抗癌剤の投与が、未処置対象または抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または他の抗癌剤の単剤療法で処置された対象と比較して単球性骨髄由来サプレッサー細胞数を減少させる、請求項１〜３３および３５〜４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
単球性骨髄由来サプレッサー細胞数が少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％減少する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
単球性骨髄由来サプレッサー細胞がＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃｈｉ／Ｌｙ６Ｇ−発現またはＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃｌｏｗ／Ｌｙ６Ｇ−発現により特徴付けられる、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および他の抗癌剤の投与が、未処置対象または抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または他の抗癌剤の単剤療法で処置された対象と比較して顆粒球性骨髄系細胞数を増加させる、請求項１〜３３および３５〜４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
顆粒球性骨髄系細胞数が少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％増加する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
顆粒球性骨髄系細胞がＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃ−／Ｌｙ６Ｇ＋発現により特徴付けられる、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および他の抗癌剤の投与が、未処置対象または抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または他の抗癌剤の単剤療法で処置された対象と比較してＴ制御性細胞を減少させる、請求項１〜３３および３５〜４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
Ｔ制御性細胞がＣＤ４５＋／ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦｏｘＰ３＋発現により特徴付けられる、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書をとおして、種々の刊行物が、括弧内の著者名および日付または特許番号もしくは特許公開番号により引用される。これらの刊行物の完全な引用が、本願明細書の最後に表示されている。これらの刊行物の記載を、本明細書作成当時の技術水準をより完全に説明するために、その全体を引用により本明細書に包含させる。しかしながら、ここでのこれら文献の引用は、このような引用文献が本願発明の先行技術であることを認めるものと解釈されてはならない。
【０００２】
発明の分野
本発明は、抗プログラム細胞死(ＰＤ−１)抗体である抗癌剤と他の抗癌剤の組合せを投与することを含む、対象における腎癌を処置する方法に関する。ある態様において、他の抗癌剤は、抗細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)抗体、抗血管形成チロシンキナーゼ阻害剤またはそれらの組合せである。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒト癌は、免疫系により認識可能な可能性のある新規抗原を産生する、多数の遺伝的および後成的変更を保有している(Sjoblom et al., 2006)。Ｔリンパ球およびＢリンパ球からなる適応免疫系は、多種多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および精巧な特異性を備えた、強力な抗癌潜在力を有する。さらに、免疫系には、相当な柔軟性および記憶成分が見られる。適応免疫系の全てのこれらの特性利用の成功は、全癌処置手法の中で、免疫療法を独特なものとする。
【０００４】
最近まで、癌免疫療法は、実質的に、活性化エフェクター細胞を養子移入して抗腫瘍免疫応答を増強するアプローチ、適切な抗原に対する免疫化またはサイトカインのような非特異的免疫刺激剤の提供に注力してきた。ここ十年、しかしながら、特異的免疫チェックポイント経路阻害剤を開発するための集中的努力が、進行型黒色腫を有する患者を処置するための細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)と結合し、阻害する抗体(Ａｂ)、イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))(Hodi et al., 2010)およびプログラム細胞死(ＰＤ−１)受容体と特異的に結合し、ＰＤ−１／ＰＤ−１阻害性リガンド経路を遮断するニボルマブおよびペンブロリズマブ(以前はランブロリズマブ; USAN Council Statement, 2013)のようなＡｂの開発を含む癌の処置のための新規免疫療法アプローチを提供し始めている(Brahmer et al., 2010; Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Brahmer et al., 2012; Flies et al., 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013)。
【０００５】
ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞およびＢ細胞により発現され、免疫抑制を仲介する重要な免疫チェックポイント受容体である。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１およびＢＴＬＡを含む受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)およびプログラム死リガンド−２(ＰＤ−Ｌ２)が同定されており、これらは、抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌で発現され、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を仲介し(米国特許8,008,449号および7,943,743号)、癌の処置のためのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用のＡｂ阻害剤の阻害剤は臨床試験に入っている(Brahmer et al., 2010; Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Brahmer et al., 2012; Flies et al., 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013)。
【０００６】
ニボルマブ(以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と呼ばれていた)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻止し、それにより、抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤Ａｂである(米国特許8,008,449号; Wang et al., 2014)。ニボルマブは、腎細胞癌(ＲＣＣ；腎腺癌または副腎腫)、黒色腫および非小細胞性肺癌を含む多様な進行型固形腫瘍における活性が示されている(Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013; WO2013/173223)。
【０００７】
イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))は、ＣＴＬＡ−４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それによりＴ細胞活性化を刺激し、進行型黒色腫を有する患者における全生存期間(ＯＳ)を改善する、完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナルＡｂである(Hodi et al., 2010)。フェーズ１臨床試験におけるニボルマブおよびイピリムマブでの現在の治療は、進行型黒色腫を有する患者の相当な割合における、急速かつ強い腫瘍退縮を生じ、いずれかのＡｂ単独よりも有意に有効であった(Wolchok et al., 2013; WO2013/173223)。しかしながら、この免疫調節性Ａｂの組合せが、他の腫瘍タイプに同様に有効であるか否かは現在まで知られていない。
【０００８】
腎癌(腎臓癌としても知られる)は、腎臓に端を発する癌である。腎癌の最も一般的なタイプは腎細胞癌(ＲＣＣ)である。ＲＣＣは、腎臓およびすぐ周囲の組織に局在化している間(ステージＩ)に診断され、処置されるならば、しばしば、外科的切除により治癒でき、全摘出が、ステージIIならびにステージIII  ＲＣＣで認容され、しばしば治癒的治療である。対照的に、遠隔転移が存在するとき(ステージIV)、無病生存期間は不良である。さらに、進行する、繰り返すまたは再発する疾患を有する何らかの処置をしたＲＣＣ患者の予後も、細胞型またはステージと関係なく悪い。ＲＣＣ患者の約２５％〜３０％が、診断時に転移疾患を有し、転移ＲＣＣの生存期間中央値は、わずか約２４ヶ月である(Gupta et al., 2008; NCCN GUIDELINES(登録商標)、Version 3.2014 - Kidney Cancer; Heng et al., 2009)。細胞毒性化学療法剤に対する応答は、一般に適切な数の患者で試験されているあらゆるレジメンで１０％を超えていない。しかしながら、ＲＣＣの生物学の理解の深まりが、特異的増殖経路を標的とする７種の新規薬剤の開発と食品医薬品局(ＦＤＡ)承認をもたらした。商品化された標的治療剤のうちの２種、テムシロリムスおよびエベロリムスは、細胞増殖、分裂および生存を制御するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼであるラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を遮断する。血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)介在血管新生促進経路を標的とする数剤が開発されており、５種の経口チロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アクシチニブおよびチボザニブおよび抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体(ｍＡｂ)、ベバシズマブを含む。これらの薬剤は臨床効果および無増悪生存期間(ＰＦＳ)改善を示すが、永続性の応答は稀である。ＶＥＧＦ  ＴＫＩは、免疫阻害制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)および骨髄由来サプレッサー細胞(ＭＤＳＣ)の抑制を示し、免疫環境を、Ｔ細胞介在抗腫瘍活性をより助けるものとする。さらに、ＶＥＧＦ軸の標的化は、ＲＣＣ誘発免疫抑制を減弱し得て、組合せて使用したときに腫瘍を免疫調節により応答性とし、それにより、より大きくかつ永続性の治療効果をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１４５４９３号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１３／１７３２２３号明細書
【特許文献３】米国特許第５,９７７,３１８号明細書
【特許文献４】米国特許第６,０５１,２２７号明細書
【特許文献５】米国特許第６,６８２,７３６号明細書
【特許文献６】米国特許第６,８０８,７１０号明細書
【特許文献７】米国特許第６,９８４,７２０号明細書
【特許文献８】米国特許第７,０３４,１２１号明細書
【特許文献９】米国特許第７,６０５,２３８号明細書
【特許文献１０】米国特許第７,４８８,８０２号明細書
【特許文献１１】米国特許第７,９４３,７４３号明細書
【特許文献１２】米国特許第８,００８,４４９号明細書
【特許文献１３】米国特許第８,１６８,７５７号明細書
【特許文献１４】米国特許第８,２１７,１４９号明細書
【特許文献１５】米国特許第８,３５４,５０９号明細書
【非特許文献】
【００１０】
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ここに記載するように、２種の抗血管形成(抗ＶＥＧＦ)ＴＫＩ、スニチニブ(スーテント(登録商標))またはソラフェニブ(ネクサバール(登録商標))と組合せたニボルマブの活性は、前臨床ＲＣＣマウスモデルで試験されている。ニボルマブとスニチニブ、パゾパニブ(ヴォトリエント(登録商標))またはイピリムマブの組合せの臨床データもここに提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の要約
本発明は、対象に、(ａ)ＰＤ−１に特異的に結合し、阻害するＡｂまたはその抗原結合部分；および(ｂ)他の抗癌剤の組合せの治療有効量を投与することを含む、腎癌に罹患している対象を処置する方法を提供する。ある態様において、他の抗癌剤は、(ｉ)ＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、阻害するＡｂまたはその抗原結合部分、(ii)抗血管形成ＴＫＩまたは(iii)それらの組合せである。ある態様において、腎癌はＲＣＣである。ここに開示する治療法のいずれかのある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはニボルマブである。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはペンブロリズマブである。ここに開示する治療法のいずれかのある他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはイピリムマブである。他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはトレメリムマブである。さらに他の態様において、ＴＫＩはスニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、アクシチニブまたはチボザニブである。
【００１３】
ある態様において、対象は、腎癌について前処置されている。他の態様において、腎癌は進行、転移および／または難治性癌である。ある態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分とＴＫＩの組合せの投与は、対象における永続性の臨床応答を誘発する。
【００１４】
ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分と他の抗癌剤の組合せの投与は、未処置対象または抗ＰＤ−１  Ａｂもしくはその抗原結合部分または他の抗癌剤の単剤で処置された対象と比較して、腎癌組織または腫瘍のＴ細胞浸潤の増加をもたらす。他の態様において、増加したＴ細胞浸潤は、腎癌組織または腫瘍へのＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞または両者への浸潤増加により特徴付けられる。さらに他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分と他の抗癌剤の組合せの投与は、Ｔ細胞増殖の増加をもたらす。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分と他の抗癌剤の組合せの投与は、未処置対象または抗ＰＤ−１  Ａｂもしくはその抗原結合部分または他の抗癌剤の単剤で処置された対象と比較して、Ｔ制御性細胞の低減をもたらす。
【００１５】
ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分と他の抗癌剤の組合せの投与は、単球性骨髄由来サプレッサー細胞の数を減少させる。ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分と他の抗癌剤の組合せの投与は、未処置対象または抗ＰＤ−１  Ａｂもしくはその抗原結合部分または他の抗癌剤の単剤で処置された対象と比較して、顆粒球性骨髄系細胞の数を増加させる。ある態様において、単球性骨髄由来サプレッサー細胞は、ＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃｈｉ／Ｌｙ６Ｇ−の発現またはＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃｌｏｗ／Ｌｙ６Ｇ−の発現により特徴付けられる。他の態様において、顆粒球性骨髄系細胞は、ＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃ−／Ｌｙ６Ｇ＋の発現により特徴付けられる。
【００１６】
抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分とＴＫＩの組合せの使用を含む方法のある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分の治療有効量は、約２〜４週間毎に１回静脈内注入により投与して約０.１〜約１０.０mg／kg体重の範囲である。ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分を、３週間毎に１回約２mg／kgまたは約５mg／kgの用量で投与する。
【００１７】
抗ＰＤ−１  Ａｂと抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの組合せについて、ある態様において、方法は、(ａ)次の用量で３週間間隔で投与する抗ＰＤ−１  Ａｂおよび抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ４回投与を含む導入期：(ｉ)約１mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび約３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(ii)約３mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび約３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；または(iii)約３mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび約１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；および(ｂ)２週間毎に約３mg／kgの用量で抗ＰＤ−１  Ａｂの反復投与を含む維持期を含む。
【００１８】
本発明はまた腎癌に罹患している対象を処置するためのキットも提供し、キットは：(ａ)ＰＤ−１に特異的に結合し、阻害するＡｂまたはその抗原結合部分の１用量；(ｂ)(ｉ)ＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、阻害するＡｂまたはその抗原結合部分または(ii)抗血管形成ＴＫＩ、例えば、スニチニブまたはパゾパニブの一つの１用量；および(ｃ)対象を処置するための、抗ＰＤ−１  Ａｂおよび抗ＣＴＬＡ−４  ＡｂまたはＴＫＩの使用指示を含む。
【００１９】
本発明の他の特性および利点は、次の詳細な記載および例から明らかであるように、限定と解釈してはならない。本出願をとおして引用される科学論文、新聞記事、GenBankエントリー、特許および特許出願を含む全ての引用文献の内容を、明示的に引用により本明細書に包含させる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、平均腫瘍体積増加に対する次の治療剤での処置効果を示す：対照(黒丸)、スニチニブ(白丸)、ソラフェニブ(黒三角)、抗ＰＤ−１(黒逆三角)、スニチニブ＋抗ＰＤ−１(白四角)およびソラフェニブ＋抗ＰＤ−１(黒菱形)。
【００２１】
【図２】図２は、対照(黒丸)、スニチニブ(白丸)、ソラフェニブ(黒三角)、抗ＰＤ−１(黒逆三角)、スニチニブ＋抗ＰＤ−１(白四角)およびソラフェニブ＋抗ＰＤ−１(黒菱形)で処置した腫瘍が５００mm３の体積に達する時間を示す。
【００２２】
【図３】図３は、体重の変化パーセンテージに対する次の治療剤での処置効果を示す：対照(黒丸)、スニチニブ(白丸)、ソラフェニブ(黒三角)、抗ＰＤ−１(黒逆三角)、スニチニブ＋抗ＰＤ−１(白四角)およびソラフェニブ＋抗ＰＤ−１(黒菱形)。
【００２３】
【図４】図４は、対照、抗ＰＤ−１単独、スニチニブ単独またはスニチニブと組合せた抗ＰＤ−１での処置後のRenca腫瘍へのＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤を示す。
【００２４】
【図５】図５は、Renca腫瘍モデルにおけるスニチニブ、ソラフェニブまたは抗ＰＤ−１  Ａｂ単独またはスニチニブまたはソラフェニブと組合せた抗ＰＤ−１  Ａｂでの処置後のフローサイトメトリーによる腫瘍浸潤性ＣＤ４＋免疫細胞の組成の評価を示す。
【００２５】
【図６】図６は、Renca腫瘍モデルにおけるスニチニブ、ソラフェニブまたは抗ＰＤ−１  Ａｂ単独またはスニチニブまたはソラフェニブと組合せた抗ＰＤ−１  Ａｂでの処置後のフローサイトメトリーによる腫瘍浸潤性ＣＤ８＋免疫細胞の組成の評価を示す。
【００２６】
【図７】図７は、Renca腫瘍モデルにおけるスニチニブ、ソラフェニブまたは抗ＰＤ−１  Ａｂ単独またはスニチニブまたはソラフェニブと組合せた抗ＰＤ−１  Ａｂでの処置後の骨髄由来腫瘍浸潤性細胞サブセット(ＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃｈｉ／Ｌｙ６Ｇ−、ＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃｌｏｗ／Ｌｙ６Ｇ−またはＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃ−／Ｌｙ６Ｇ＋)の評価を示す。ゲーティング：細胞→一重項→Ｃｄ４５＋／生存→ＣＤ１１ｂ＋。
【００２７】
【図８】図８は、ＣＴ２６腫瘍モデルにおけるペプチド特異的細胞毒性応答に対する抗ＰＤ−１  ｍＡｂとスニチニブの組合せの効果を示す。Ｘ軸は細胞死のパーセンテージを示す。各棒は、上から下に(ｉ)対照、(ii)抗ＰＤ−１  １０mg／kg、Ｑ３Ｄ×２  ＩＰ、(iii)スニチニブ１２０mg／kg、ＱＤ×５、ＰＯおよび(iv)抗ＰＤ−１＋スニチニブを示す。
【００２８】
【図９】図９は、ＣＴ２６腫瘍モデルにおける腫瘍体積に対する抗ＰＤ−１  ｍＡｂとスニチニブの組合せの効果を示す。腫瘍体積(mm３)を、対照、抗ＰＤ−１  １０mg／kg  Ｑ３Ｄ×ＩＰ、スニチニブ１２０mg／kg  ＱＤ×５  ＰＯおよび抗ＰＤ−１＋スニチニブの投与についてｙ軸に示す。
【００２９】
【図１０Ａ】図１０Ａおよび１０Ｂは、フェーズ１試験デザインを示す。図１０Ａおよび１０Ｂは、それぞれ進行型または転移ＲＣＣ(ｍＲＣＣ)を有する対象におけるニボルマブおよびスニチニブまたはパゾパニブ(Ａ)またはニボルマブおよびイピリムマブ(Ｂ)の組合せの試験デザインを示す(NCT01472081)。＊進行型／転移ＲＣＣについて、少なくとも１つの全身治療レジメンを受けているが、前にパゾパニブまたはスニチニブを受けていない対象を、２用量漸増アームに、両アームがオープンであるときには交互の様式で割り当てた。１アームのみがオープンであったならば、これらの対象をオープンアームに割り当てた。＊＊疾患進行(ＰＤ)または薬物関連毒性が中断に至らしめるまでまたは対象が同意を撤回するまで。＊＊＊少なくとも１つの全身性治療を前に受けているが、漸増期アームＳおよび／またはＰで、これらがオープンであるとき認定されていない対象を、２つのイピリムマブ組合せアーム(Ｉ−１およびＩ−３)に、両者がオープンであるときに、交互の様式で割り当てた。１アームのみがオープンであったならば、これらの対象をオープンアームに割り当てた。＃未処置対象を、４アーム(拡張アームＳおよびＰおよびＩ−１およびＩ−３)の一つに、全アームがオープンであったならば、全登録が完了するまで、１：１：１：１比で無作為に割り当てた。＃＃疾患進行(ＰＤ)または薬物関連毒性が中断に至らしめるまでまたは対象が同意を撤回するまで。最初の治験担当医評価ＲＥＣＩＳＴ  １.１定義進行を超える処置を、治験担当医評価臨床上の利益を経験し、治験治療剤に耐容性である対象において考慮した。このような対象は、さらなる進行が報告されたとき、治療を中断することが要求された。＃＃＃Ｉ−１およびＩ−３コホート拡張およびＩＮ−３用量付加コホートについて、局在型または局所進行性ＲＣＣのための一つの先のアジュバントまたはネオアジュバント治療は、再発が生じたのがアジュバントまたはネオアジュバント治療の最後の投与後≧６ヶ月である限り、許容した。先の治療としての、ＲＣＣの前のサイトカインベースの処置[例えば、インターフェロン−アルファ(ＩＦＮ−α)またはインターロイキン２(ＩＬ−２)]は許容した。これらの最小限に処置された(未処置を含む)対象を、３アーム(Ｉ−１、Ｉ−３およびＩＮ−３)の一つに、全アームがオープンであるならば、１：１：１比で全登録が完了するまで無作為に割り当てた。
【図１０Ｂ】図１０Ａおよび１０Ｂは、フェーズ１試験デザインを示す。図１０Ａおよび１０Ｂは、それぞれ進行型または転移ＲＣＣ(ｍＲＣＣ)を有する対象におけるニボルマブおよびスニチニブまたはパゾパニブ(Ａ)またはニボルマブおよびイピリムマブ(Ｂ)の組合せの試験デザインを示す(NCT01472081)。＊進行型／転移ＲＣＣについて、少なくとも１つの全身治療レジメンを受けているが、前にパゾパニブまたはスニチニブを受けていない対象を、２用量漸増アームに、両アームがオープンであるときには交互の様式で割り当てた。１アームのみがオープンであったならば、これらの対象をオープンアームに割り当てた。＊＊疾患進行(ＰＤ)または薬物関連毒性が中断に至らしめるまでまたは対象が同意を撤回するまで。＊＊＊少なくとも１つの全身性治療を前に受けているが、漸増期アームＳおよび／またはＰで、これらがオープンであるとき認定されていない対象を、２つのイピリムマブ組合せアーム(Ｉ−１およびＩ−３)に、両者がオープンであるときに、交互の様式で割り当てた。１アームのみがオープンであったならば、これらの対象をオープンアームに割り当てた。＃未処置対象を、４アーム(拡張アームＳおよびＰおよびＩ−１およびＩ−３)の一つに、全アームがオープンであったならば、全登録が完了するまで、１：１：１：１比で無作為に割り当てた。＃＃疾患進行(ＰＤ)または薬物関連毒性が中断に至らしめるまでまたは対象が同意を撤回するまで。最初の治験担当医評価ＲＥＣＩＳＴ  １.１定義進行を超える処置を、治験担当医評価臨床上の利益を経験し、治験治療剤に耐容性である対象において考慮した。このような対象は、さらなる進行が報告されたとき、治療を中断することが要求された。＃＃＃Ｉ−１およびＩ−３コホート拡張およびＩＮ−３用量付加コホートについて、局在型または局所進行性ＲＣＣのための一つの先のアジュバントまたはネオアジュバント治療は、再発が生じたのがアジュバントまたはネオアジュバント治療の最後の投与後≧６ヶ月である限り、許容した。先の治療としての、ＲＣＣの前のサイトカインベースの処置[例えば、インターフェロン−アルファ(ＩＦＮ−α)またはインターロイキン２(ＩＬ−２)]は許容した。これらの最小限に処置された(未処置を含む)対象を、３アーム(Ｉ−１、Ｉ−３およびＩＮ−３)の一つに、全アームがオープンであるならば、１：１：１比で全登録が完了するまで無作為に割り当てた。
【００３０】
【図１１】図１１は、ニボルマブ組合せ治験のＳアームおよびＰアームで実施した用量漸増を示す。Ｓアームは、Ｓ＋Ｎ２を投与された７前処置対象；Ｓ＋Ｎ５を投与された７前処置対象；およびＳ＋Ｎ５拡張に入った１９未処置患者からなった。Ｐアームは、Ｐ＋Ｎ２を投与された２０前処置対象からなった。Ｐアームの拡張はなかった。
【００３１】
【図１２Ａ】図１２Ａ〜Ｄは、ニボルマブとスニチニブまたはパゾパニブの組合せで処置されたＲＣＣ対象の臨床活性を示す。レーダーチャートは、種々のレジメンを受けた対象における、全標的病変の二方向積和として測定して、腫瘍負荷のベースラインからの変化パーセンテージを示す。図１２Ａは、スニチニブおよび２mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１２Ｂは、スニチニブおよび５mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１２Ｃは、パゾパニブおよび２mg／kgニボルマブのレジメンを示す。“＋”は、新病変の最初の発生を示す。図１２Ｄは、ＳアームおよびＰアームにおける対象のベースライン標的病変における最大応答パーセンテージを示す、ウォーターフォールプロットである。ベースライン標的病変および少なくとも１回のベースライン後標的病変評価をした対象を示す。腫瘍負荷における正の変化は腫瘍増大を示す；腫瘍負荷における負の変化は腫瘍縮小を示す。レーダーチャートおよびウォーターフォールプロットにおいて、横線は３０％減少(ＰＲについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)および２０％増加(ＰＤについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)を示す。ベースラインからの３０％以上の減少の全てがＰＲとは限らない。
【図１２Ｂ】図１２Ａ〜Ｄは、ニボルマブとスニチニブまたはパゾパニブの組合せで処置されたＲＣＣ対象の臨床活性を示す。レーダーチャートは、種々のレジメンを受けた対象における、全標的病変の二方向積和として測定して、腫瘍負荷のベースラインからの変化パーセンテージを示す。図１２Ａは、スニチニブおよび２mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１２Ｂは、スニチニブおよび５mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１２Ｃは、パゾパニブおよび２mg／kgニボルマブのレジメンを示す。“＋”は、新病変の最初の発生を示す。図１２Ｄは、ＳアームおよびＰアームにおける対象のベースライン標的病変における最大応答パーセンテージを示す、ウォーターフォールプロットである。ベースライン標的病変および少なくとも１回のベースライン後標的病変評価をした対象を示す。腫瘍負荷における正の変化は腫瘍増大を示す；腫瘍負荷における負の変化は腫瘍縮小を示す。レーダーチャートおよびウォーターフォールプロットにおいて、横線は３０％減少(ＰＲについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)および２０％増加(ＰＤについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)を示す。ベースラインからの３０％以上の減少の全てがＰＲとは限らない。
【図１２Ｃ】図１２Ａ〜Ｄは、ニボルマブとスニチニブまたはパゾパニブの組合せで処置されたＲＣＣ対象の臨床活性を示す。レーダーチャートは、種々のレジメンを受けた対象における、全標的病変の二方向積和として測定して、腫瘍負荷のベースラインからの変化パーセンテージを示す。図１２Ａは、スニチニブおよび２mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１２Ｂは、スニチニブおよび５mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１２Ｃは、パゾパニブおよび２mg／kgニボルマブのレジメンを示す。“＋”は、新病変の最初の発生を示す。図１２Ｄは、ＳアームおよびＰアームにおける対象のベースライン標的病変における最大応答パーセンテージを示す、ウォーターフォールプロットである。ベースライン標的病変および少なくとも１回のベースライン後標的病変評価をした対象を示す。腫瘍負荷における正の変化は腫瘍増大を示す；腫瘍負荷における負の変化は腫瘍縮小を示す。レーダーチャートおよびウォーターフォールプロットにおいて、横線は３０％減少(ＰＲについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)および２０％増加(ＰＤについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)を示す。ベースラインからの３０％以上の減少の全てがＰＲとは限らない。
【図１２Ｄ】図１２Ａ〜Ｄは、ニボルマブとスニチニブまたはパゾパニブの組合せで処置されたＲＣＣ対象の臨床活性を示す。レーダーチャートは、種々のレジメンを受けた対象における、全標的病変の二方向積和として測定して、腫瘍負荷のベースラインからの変化パーセンテージを示す。図１２Ａは、スニチニブおよび２mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１２Ｂは、スニチニブおよび５mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１２Ｃは、パゾパニブおよび２mg／kgニボルマブのレジメンを示す。“＋”は、新病変の最初の発生を示す。図１２Ｄは、ＳアームおよびＰアームにおける対象のベースライン標的病変における最大応答パーセンテージを示す、ウォーターフォールプロットである。ベースライン標的病変および少なくとも１回のベースライン後標的病変評価をした対象を示す。腫瘍負荷における正の変化は腫瘍増大を示す；腫瘍負荷における負の変化は腫瘍縮小を示す。レーダーチャートおよびウォーターフォールプロットにおいて、横線は３０％減少(ＰＲについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)および２０％増加(ＰＤについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)を示す。ベースラインからの３０％以上の減少の全てがＰＲとは限らない。
【００３２】
【図１３】図１３は、ニボルマブおよびスニチニブ(Ｓ＋Ｎ)またはニボルマブおよびパゾパニブ(Ｐ＋Ｎ)で処置した対象の時間に対してプロットした無増悪生存期間(ＰＦＳ)の比率を示す。記号は検閲された観察値を表す。記載されているリスクのある患者の数は、期間に入る前にリスクのあった数である。Ｔｘ：処置。
【００３３】
【図１４Ａ】図１４Ａ〜１４Ｄは、イピリムマブとニボルマブの組合せで処置したＲＣＣ対象の臨床活性を示す。レーダーチャートは、種々のレジメンを受けた対象における、全標的病変の二方向積和として測定して、腫瘍負荷のベースラインからの変化パーセンテージを示す。図１４Ａは、３mg／kgイピリムマブおよび１mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１４Ｂは、１mg／kgイピリムマブおよび３mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１４Ｃは、３mg／kgイピリムマブおよび３mg／kgニボルマブのレジメンを示す。“＋”は、新病変の最初の発生を示す。図１４Ｄは、Ｉ−１、Ｉ−３およびＩＮ−３アームにおける対象のベースライン標的病変における最大応答パーセンテージを示すウォーターフォールプロットである。ベースライン標的病変および少なくとも１回のベースライン後標的病変評価をした対象を示す。腫瘍負荷における正の変化は腫瘍増大を示す；腫瘍負荷における負の変化は腫瘍縮小を示す。レーダーチャートおよびウォーターフォールプロットにおいて、横線は、３０％減少(ＰＲについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)および２０％増加(ＰＤについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)を示す。ベースラインからの３０％以上の減少の全てがＰＲとは限らない。
【図１４Ｂ】図１４Ａ〜１４Ｄは、イピリムマブとニボルマブの組合せで処置したＲＣＣ対象の臨床活性を示す。レーダーチャートは、種々のレジメンを受けた対象における、全標的病変の二方向積和として測定して、腫瘍負荷のベースラインからの変化パーセンテージを示す。図１４Ａは、３mg／kgイピリムマブおよび１mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１４Ｂは、１mg／kgイピリムマブおよび３mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１４Ｃは、３mg／kgイピリムマブおよび３mg／kgニボルマブのレジメンを示す。“＋”は、新病変の最初の発生を示す。図１４Ｄは、Ｉ−１、Ｉ−３およびＩＮ−３アームにおける対象のベースライン標的病変における最大応答パーセンテージを示すウォーターフォールプロットである。ベースライン標的病変および少なくとも１回のベースライン後標的病変評価をした対象を示す。腫瘍負荷における正の変化は腫瘍増大を示す；腫瘍負荷における負の変化は腫瘍縮小を示す。レーダーチャートおよびウォーターフォールプロットにおいて、横線は、３０％減少(ＰＲについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)および２０％増加(ＰＤについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)を示す。ベースラインからの３０％以上の減少の全てがＰＲとは限らない。
【図１４Ｃ】図１４Ａ〜１４Ｄは、イピリムマブとニボルマブの組合せで処置したＲＣＣ対象の臨床活性を示す。レーダーチャートは、種々のレジメンを受けた対象における、全標的病変の二方向積和として測定して、腫瘍負荷のベースラインからの変化パーセンテージを示す。図１４Ａは、３mg／kgイピリムマブおよび１mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１４Ｂは、１mg／kgイピリムマブおよび３mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１４Ｃは、３mg／kgイピリムマブおよび３mg／kgニボルマブのレジメンを示す。“＋”は、新病変の最初の発生を示す。図１４Ｄは、Ｉ−１、Ｉ−３およびＩＮ−３アームにおける対象のベースライン標的病変における最大応答パーセンテージを示すウォーターフォールプロットである。ベースライン標的病変および少なくとも１回のベースライン後標的病変評価をした対象を示す。腫瘍負荷における正の変化は腫瘍増大を示す；腫瘍負荷における負の変化は腫瘍縮小を示す。レーダーチャートおよびウォーターフォールプロットにおいて、横線は、３０％減少(ＰＲについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)および２０％増加(ＰＤについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)を示す。ベースラインからの３０％以上の減少の全てがＰＲとは限らない。
【図１４Ｄ】図１４Ａ〜１４Ｄは、イピリムマブとニボルマブの組合せで処置したＲＣＣ対象の臨床活性を示す。レーダーチャートは、種々のレジメンを受けた対象における、全標的病変の二方向積和として測定して、腫瘍負荷のベースラインからの変化パーセンテージを示す。図１４Ａは、３mg／kgイピリムマブおよび１mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１４Ｂは、１mg／kgイピリムマブおよび３mg／kgニボルマブのレジメンを示す。図１４Ｃは、３mg／kgイピリムマブおよび３mg／kgニボルマブのレジメンを示す。“＋”は、新病変の最初の発生を示す。図１４Ｄは、Ｉ−１、Ｉ−３およびＩＮ−３アームにおける対象のベースライン標的病変における最大応答パーセンテージを示すウォーターフォールプロットである。ベースライン標的病変および少なくとも１回のベースライン後標的病変評価をした対象を示す。腫瘍負荷における正の変化は腫瘍増大を示す；腫瘍負荷における負の変化は腫瘍縮小を示す。レーダーチャートおよびウォーターフォールプロットにおいて、横線は、３０％減少(ＰＲについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)および２０％増加(ＰＤについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)を示す。ベースラインからの３０％以上の減少の全てがＰＲとは限らない。
【００３４】
【図１５】図１５は、Ｓアーム、ＰアームおよびＩアームにおける対象のウォーターフォールプロットの比較を示す。ベースライン標的病変および少なくとも１回のベースライン後標的病変評価をした対象を示す。腫瘍負荷における正の変化は腫瘍増大を示す；腫瘍負荷における負の変化は腫瘍縮小を示す。横線は、３０％減少(ＰＲについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)および２０％増加(ＰＤについてのＲＥＣＩＳＴ  １.１閾値)を示す。ベースラインからの３０％以上の減少の全てがＰＲとは限らない。
【００３５】
【図１６】図１６は、１mg／kgイピリムマブ＋３mg／kgニボルマブ(ＩＰＩ１＋ＩＮＶ３)(星印)、３mg／kgイピリムマブ＋１mg／kgニボルマブ(ＩＰＩ３＋ＮＩＶ１)(丸)および３mg／kgニボルマブ＋３mg／kgイピリムマブ(ＩＰＩ３＋ＮＩＶ３)(三角)で処置された対象の最初の投与からの時間(週)に対してプロットしたＰＦＳの割合を示す。記号は検閲された観察値を表す。記載されているリスクのある患者の数は、期間に入る前にリスクのあった数である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
発明の詳細な記載
本発明は、患者に抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合フラグメントと他の抗癌剤の組合せを投与することを含む、腎癌患者を処置する方法に関する。ある態様において、他の抗癌剤は、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ、抗血管形成ＴＫＩまたはこの任意の組合せである。
【００３７】
用語
本発明がより迅速に理解され得るように、まずいくつかの用語を定義する。本明細書で使用する限り、ここで他に明示的に提供されない限り、次の用語の各々は、下記意味を有する。さらなる定義は、本明細書をとおして示される。
【００３８】
“投与する”は、当業者に知られる種々の方法および送達系のいずれかを使用する、対象への治療剤を含む組成物の物理的導入をいう。抗ＰＤ−１  Ａｂのための好ましい投与経路は、例えば注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語“非経腸投与”は、通常、注射による経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。ＴＫＩは、一般に非経腸ではない経路で、好ましくは経口で投与される。他の非経腸ではない経路は、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所的を含む。投与は、例えば、１回、複数回および／または１回以上の長期にわたり実施し得る。
【００３９】
ここで使用する“有害事象”(ＡＥ)は、医学的処置剤の使用と関係する、あらゆる好ましくないおよび一般に意図されないまたは望ましくない徴候(検査所見を含む)、症状または疾患である。例えば、有害事象は、処置に応答した免疫系の活性化または免疫系細胞(例えば、Ｔ細胞)の拡張と関係し得る。医学的処置は１以上のＡＥと関係し得て、各ＡＥの重症度レベルは同じであるかまたは異なり得る。“有害事象を変える”ことができる方法の言及は、異なる処置レジメの使用と関係する１以上のＡＥの発生率および／または重症度を低減する処置レジメを意味する。
【００４０】
“抗体”(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続した少なくとも２重(Ｈ)鎖および２軽(Ｌ)鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分をいう。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と呼ばれる、さらに保存された領域が散在する相補性決定領域(ＣＤＲ)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分できる。各ＶＨおよびＶＬは、３ＣＤＲおよび４ＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端で次の順番で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。Ａｂの定常領域は、免疫グロブリンの、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典補体系の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む宿主組織または因子への結合を仲介し得る。
【００４１】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない、一般に知られるアイソタイプのいずれかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。“アイソタイプ”は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされるＡｂクラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語“抗体”は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しない両者のＡｂ；モノクローナルおよびポリクローナルＡｂ；キメラおよびヒト化Ａｂ；ヒトまたは非ヒトＡｂ；完全合成Ａｂ；および一本鎖Ａｂを含む。非ヒトＡｂは、ヒトにおける免疫原性を低減するために組み換え法によりヒト化され得る。明示的に記載されておらず、文脈から他の解釈が示されない限り、用語“抗体”はまた、上記免疫グロブリンのいずれかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、一価および二価フラグメントまたは部分および一本鎖Ａｂを含む。
【００４２】
“単離された抗体”は、異なる抗原特異性を有する他のＡｂを実質的に含まないＡｂをいう(例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離されたＡｂは、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合するＡｂを実質的に含まない)。ＰＤ−１に特異的に結合する単離されたＡｂは、しかしながら、異なる種からのＰＤ−１分子のような他の抗原と交差反応性を有する。さらに、単離されたＡｂは、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まない可能性がある。
【００４３】
用語“モノクローナル抗体”(“ｍＡｂ”)は、単一分子組成のＡｂ分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対する単結合特異性および親和性を有するＡｂ分子の天然に存在しない調製物をいう。ｍＡｂは単離されたＡｂの一例である。ｍＡｂはハイブリドーマ、組み換え、遺伝子導入または他の当業者に知られる技術により産生され得る。
【００４４】
“ヒト”抗体(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両者がヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来である、可変領域を有するＡｂをいう。さらに、Ａｂが定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来である。本発明のヒトＡｂは、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る(例えば、インビトロでランダム変異誘発または部位特異的変異誘発によりまたはインビボで体細胞突然変異により導入された変異)。しかしながら、ここで使用する用語“ヒト抗体”は、マウスのような他の哺乳動物種の生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている、Ａｂを含むことを意図しない。用語“ヒト”Ａｂおよび“完全ヒト”Ａｂは、同義的に使用される。
【００４５】
“ヒト化抗体”は、非ヒトＡｂのＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てがヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられているＡｂをいう。Ａｂのヒト化形態のある態様において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てがヒト免疫グロブリンからのアミノ酸で置き換わっており、１以上のＣＤＲ領域内のアミノ酸の一部、大部分または全ては不変である。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、Ａｂが特定の抗原に結合する能力を抑制しない限り、許容できる。“ヒト化”Ａｂは、元のＡｂに類似する抗原特異性を保持する。
【００４６】
“キメラ抗体”は、可変領域がマウスＡｂ由来であり、定常領域がヒトＡｂ由来であるＡｂのような、可変領域がある種に由来し、定常領域が他の種に由来するＡｂをいう。
【００４７】
“抗抗原”Ａｂは、抗原に特異的に結合するＡｂをいう。例えば、抗ＰＤ−１  ＡｂはＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ−４  ＡｂはＣＴＬＡ−４に特異的に結合する。
【００４８】
Ａｂの“抗原結合部分”(“抗原結合フラグメント”とも呼ぶ)は、Ａｂ全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する、Ａｂの１以上のフラグメントをいう。
【００４９】
“癌”は、体内の異常細胞の未制御の増殖により特徴付けられる種々の疾患の広い群をいう。未制御の細胞分裂および増殖分裂および増殖は、隣接組織を浸潤し、リンパ系または血流を介して、体の遠位部分に転移もし得る悪性腫瘍の形成に至る。“癌”または“癌組織”は腫瘍を含み得る。
【００５０】
“細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)”は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害受容体をいう。ＣＴＬＡ−４はインビボでＴ細胞に排他的に発現され、２つのリガンド、ＣＤ８０およびＣＤ８６(それぞれＢ７−１およびＢ７−２とも呼ばれる)に結合する。ここで使用する用語“ＣＴＬＡ−４”は、ヒトＣＴＬＡ−４(ｈＣＴＬＡ−４)、ｈＣＴＬＡ−４の変異体、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＣＴＬＡ−４と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＣＴＬＡ−４配列は、GenBank Accession No. AAB59385下に見ることができる。
【００５１】
用語“免疫療法”は、免疫応答を誘発する、増強する、抑制するまたは他に修飾する方法による、疾患を有するもしくは罹患もしくは再発のリスクのある対象の処置をいう。
【００５２】
対象の“処置”または“治療”は、症状、合併症または状態または疾患と関係する生化学的兆候の発症、進行、発展、重症度または再発を逆転する、軽減する、回復させる、阻止する、減速させるまたは予防する目的で、対象に実施される、あらゆるタイプの介入もしくは過程または活性剤の投与をいう。
【００５３】
“プログラム細胞死(ＰＤ−１)”は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害受容体である。ＰＤ−１は、インビボで以前に活性化されたＴ細胞上に優勢に発現され、２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２と結合する。ここで使用する用語“ＰＤ−１”は、ヒトＰＤ−１(ｈＰＤ−１)、ｈＰＤ−１の変異体、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−１配列は、GenBank Accession No. U64863下に見ることができる。
【００５４】
“プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)”は、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、ＰＤ−１(他はＰＤ−Ｌ２)の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一つである。ここで使用する用語“ＰＤ−Ｌ１”は、ヒトＰＤ−Ｌ１(ｈＰＤ−Ｌ１)、ｈＰＤ−Ｌ１の変異体、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7下に見ることができる。
【００５５】
“対象”は、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。用語“非ヒト動物”は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌおよびマウス、ラットおよびモルモットのような齧歯類のような脊椎動物を含むが、これらに限定されない。ある態様において、対象はヒトである。用語“対象”および“患者”は、ここでは、相互交換可能に使用される。
【００５６】
薬物または治療剤の“治療有効量”または“治療有効用量”は、単独でまたは他の治療剤と組合せて使用したとき、対象を、疾患の発症から保護する、または疾患症状の重症度の低減、疾患無症状期間の頻度の増加および期間の延長または疾患罹患による機能障害または能力障害の予防により証明される疾患退縮を促進する薬物のあらゆる量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力は、臨床試験中のヒト対象、ヒトにおける効果の予測となる動物モデル系またはインビトロアッセイにおける薬剤の活性のアッセイにおけるような、当業者に知られる多様な方法を使用して評価できる。
【００５７】
ここで使用する用語“治療量以下の用量”または“治療量以下の有効量”は、過増殖性疾患(例えば、癌)の処置のために単独で投与したときの、治療化合物の通常のまたは典型的用量より低い、治療化合物(例えば、抗体)の用量をいう。例えば、抗ＰＤ１抗体(ニボルマブ)の治療量以下の用量は、該抗体の約３mg／kg未満の一用量である。
【００５８】
選択肢(例えば、“または”)の使用は、選択肢の１つ、両者またはこの任意の組合せを意味すると理解すべきである。ここで使用する単数表現は、引用したまたは列挙した要素の“１以上”を意味すると理解すべきである。
【００５９】
“抗癌剤”は、例えば、対象における癌退縮を促進する。他の態様において、治療有効量の薬物は、癌を排除するところまで癌退縮を促進する。“癌退縮促進”は、有効量の薬物の、単独または抗新生物剤との組合せの投与が、腫瘍増殖またはサイズの減少、腫瘍壊死、少なくとも１の疾患症状の重症度の低減、疾患無症状期間の頻度の増加および期間の延長または疾患罹患による機能障害または能力障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置に関連する用語“有効”および“有効性”は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両者を含む。薬理学的有効性は、患者における癌退縮を促進する薬物の能力をいう。生理学的安全性は、薬物の投与に起因する毒性のレベルまたは細胞、臓器および／または生物レベルでの他の有害生理作用(有害作用)をいう。
【００６０】
腫瘍の処置の例として、治療有効量の抗癌剤は、未処置対象と比較して、細胞増殖または腫瘍増殖を好ましくは少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらに好ましくは少なくとも約６０％、なおさらに好ましくは少なくとも約８０％阻害する。本発明の他の態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日、より好ましくは少なくとも約４０日またはさらに好ましくは少なくとも約６０日の期間観察および継続され得る。治療有効性のこれらの最終的測定値に関わらず、免疫療法剤の評価は、“免疫関連”応答パターンも考慮に入れなければならない。
【００６１】
“免疫関連”応答パターンは、癌特異的免疫応答誘発によりまたは自然免疫過程修飾により、抗腫瘍効果を生じる免疫治療剤で処置した癌患者においてしばしば観察される臨床応答パターンである。この応答パターンは、伝統的化学療法剤の評価においては、疾患進行と分類され、薬剤無効と同義である、腫瘍負荷の最初の増加または新規病変の出現後の有利な治療効果により特徴付けられる。したがって、免疫治療剤の適切な評価は、これらの薬剤の標的疾患に対する効果の長期モニタリングを必要とし得る。
【００６２】
治療有効量の薬物は、癌を発症するリスクのある対象(例えば、前悪性状態を有する対象)または癌の再発のリスクのある対象に単独でまたは抗新生物剤と組合せて投与したとき、癌の発症または再発を阻止する薬物のあらゆる量である、“予防有効量”を含む。ある態様において、予防有効量は、癌の発症または再発を完全に予防する。癌の発症または再発の“阻止”は、癌の発症または再発の可能性の低下または癌の発症または再発の完全な予防を意味する。
【００６３】
選択肢(例えば、“または”)の使用は、選択肢の１つ、両者またはこの任意の組合せを意味すると理解すべきである。ここで使用する単数表現は、引用したまたは列挙した要素の“１以上”を意味すると理解すべきである。
【００６４】
用語“約”または“本質的に含む”は、当業者により決定される、特定の値または組成物について許容される誤差範囲内である値または組成物をいい、これは、一部、どのように値または組成物が測定または決定されたか、すなわち、測定系の限界に依存する。例えば、“約”または“本質的に含む”は、当分野での実務に従う、１または１を超える標準偏差内を意味し得る。あるいは、“約”または“本質的に含む”は、最大１０％または２０％(すなわち、±１０％または±２０％)までの範囲を意味し得る。例えば、約３mg／kgは、２.７mg／kg〜３.３mg／kg(１０％では)または２.４mg／kg〜３.６mg／kg(２０％では)の間の任意の数を含み得る。さらに、特に生物学的系または過程に関して、本用語は、値の１桁内または５倍までを意味し得る。特定の値または組成物が本明細書および特許請求の範囲に記載されるとき、特に断らない限り、“約”または“本質的に含む”の意味は、その特定の値または組成物について許容される誤差範囲内であると想定すべきである。
【００６５】
ここに記載するように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比範囲または整数範囲は、特に断らない限り、引用した範囲内の任意の整数の値および、適切なとき、その分数(例えば、整数の１／１０および１／１００)を含むと理解すべきである。
【００６６】
本発明の種々の面を、次のサブセクションにさらに詳述する。
【００６７】
抗ＰＤ−１抗体
ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞およびＢ細胞により発現され、免疫抑制を仲介する重要な免疫チェックポイント受容体である。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１およびＢＴＬＡを含む受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)およびプログラム死リガンド−２(ＰＤ−Ｌ２)が同定されており、これらは、抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌で発現され、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性に介在する。
【００６８】
高親和性でＰＤ−１と特異的に結合するＨｕＭＡｂが、米国特許８,００８,４４９号および８,７７９,１０５号に開示されている。他の抗ＰＤ−１  ｍＡｂは、例えば、米国特許６,８０８,７１０号、７,４８８,８０２号、８,１６８,７５７号および８,３５４,５０９号およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３号に開示されている。米国特許８,００８,４４９号に開示の抗ＰＤ−１  ＨｕＭＡｂの各々は、次の特徴の一つ以上を示す：(ａ)Biacore biosensor systemを使用する表面プラズモン共鳴により決定される１×１０−７Ｍまたはそれ以下のＫＤで、ヒトＰＤ−１に結合する；(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳと実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加しない；(ｄ)ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加する；(ｅ)ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加する；(ｆ)ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１と結合する；(ｇ)ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)Ａｂ応答を刺激する；および(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻止する。本発明において使用し得る抗ＰＤ−１  Ａｂは、ヒトＰＤ−１と特異的に結合し、前記特徴の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも５つを示す、ｍＡｂである。
【００６９】
ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはニボルマブである。ニボルマブ(“オプジーボ(登録商標)”としても知られ、以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と指称された)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻止し、それにより、抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤Ａｂである(米国特許8,008,449号；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。
【００７０】
他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ(“KEYTRUDA(登録商標)”、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９号および８,９００,５８７号に記載され、http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789もまた参照のこと(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)。ペンブロリズマブは、再発性または難治性黒色腫の処置のために、ＦＤＡにより承認されている。
【００７１】
他の態様において、抗ＰＤ−１  ＡｂはＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)であり、これはモノクローナル抗体である。ＭＥＤＩ０６０８は、例えば、米国特許８,６０９,０８９Ｂ２号またはhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047に記載されている(最終アクセス２０１４年１２月１４日)。
【００７２】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ピディリズマブ(ＣＴ−０１１)であり、これはヒト化モノクローナル抗体である。ピディリズマブは、米国特許８,６８６,１１９Ｂ２号またはＷＯ２０１３／０１４６６８Ａ１号に記載されている。
【００７３】
本開示の方法において使用し得る抗ＰＤ−１  Ａｂはまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する、単離されたＡｂを含む(例えば、米国特許８,００８,４４９号および８,７７９,１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)。抗原への結合についてＡｂが交差競合する能力は、これらのＡｂが抗原の同じエピトープ領域  に結合し、他の交差競合Ａｂが当該特定エピトープ領域に結合するのを立体的に妨げることを示す。これらの交差競合Ａｂは、ＰＤ−１の同じエピトープ領域へ結合する事実により、ニボルマブに極めて類似する機能的特性を有すると予測される。交差競合Ａｂは、Biacore分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーのような標準的ＰＤ−１結合アッセイにおいてニボルマブに対して交差競合する能力に基づき、容易に同定できる(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)。
【００７４】
ある態様において、ニボルマブとヒトＰＤ−１の結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−１のニボルマブと同じエピトープ領域に結合するＡｂは、ｍＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合Ａｂは、好ましくはキメラＡｂまたはより好ましくはヒト化またはヒトＡｂである。このようなキメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂは、当分野で周知の方法により製造し、単離できる。
【００７５】
本発明の方法で使用し得る抗ＰＤ−１  Ａｂは、上記Ａｂの抗原結合部分も含む。Ａｂの抗原結合機能は、完全長Ａｂのフラグメントにより実行され得ることが十分に証明されている。Ａｂの“抗原結合部分”なる用語に包含される結合フラグメントは、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結した２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；および(iv)Ａｂの単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメントを含む。
【００７６】
抗ＣＴＬＡ−４抗体
本発明の抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４に結合してＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体の相互作用を妨害する。ＣＴＬＡ−４とＢ７の相互作用は、ＣＴＬＡ−４受容体担持Ｔ細胞を不活性化させるシグナルを伝達するため、相互作用の妨害は、このようなＴ細胞の活性化を効率的に誘発、増強または延長し、それにより免疫応答を誘発、増強または延長する。
【００７７】
高親和性でＣＴＬＡ−４に特異的に結合するＨｕＭＡｂが米国特許６,９８４,７２０号および７,６０５,２３８号に開示されている。他の抗ＰＤ−１  ｍＡｂは、例えば、米国特許５,９７７,３１８号、６,０５１,２２７号、６,６８２,７３６号および７,０３４,１２１号に開示されている。米国特許６,９８４,７２０号および７,６０５,２３８号に開示されている抗ＰＤ−１  ＨｕＭＡｂは、次の特徴の一つ以上を示すことが証明されている：(ａ)Biacore分析により決定される、少なくとも約１０７Ｍ−１または約１０９Ｍ−１または約１０１０Ｍ−１ないし１０１１Ｍ−１またはそれ以上の平衡結合定数(Ｋａ)により示される結合親和性でヒトＣＴＬＡ−４と特異的に結合する；(ｂ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１  ｓ−１の動的結合定数(ｋａ)；(ｃ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１  ｓ−１の動的解離定数(ｋｄ)；および(ｄ)ＣＴＬＡ−４のＢ７−１(ＣＤ８０)およびＢ７−２(ＣＤ８６)への結合を阻害する。本発明において使用され得る抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂは、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、前記特徴の少なくとも一つ、そして好ましくは少なくとも３つを示す、ｍＡｂである。
【００７８】
臨床使用されている抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの例は、米国特許６,９８４,７２０号に開示されている、ヒトｍＡｂ  １０Ｄ１(イピリムマブとして知られ、ヤーボイ(登録商標)として販売)である。イピリムマブは、ここに開示する方法において使用するための抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂである。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４のＢ７リガンドへの結合を遮断し、それによりＴ細胞活性化を刺激し、進行型黒色腫を有する患者の総生存期間(ＯＳ)を改善する完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナルＡｂである。
【００７９】
本方法において使用され得る他の抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂは、トレメリムマブ(ＣＰ−６７５,２０６としても知られる)である。トレメリムマブは、ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗ＣＴＬＡ−４抗体である。トレメリムマブはＷＯ／２０１２／１２２４４４号、米国公開２０１２／２６３６７７号またはＷＯ公開２００７／１１３６４８Ａ２号に記載されている。
【００８０】
ここに開示する方法において使用され得る抗ＣＴＬＡ−４は、ヒトＰＤ−１と特異的に結合し、イピリムマブまたはトレメリムマブとヒトＣＴＬＡ−４への結合について交差競合するまたはヒトＣＴＬＡ−４のイピリムマブまたはトレメリムマブと同じエピトープ領域に結合する単離されたＡｂである。ある態様において、イピリムマブまたはトレメリムマブとヒトＣＴＬＡ−４への結合について交差競合するまたはヒトＣＴＬＡ−４のイピリムマブまたはトレメリムマブと同じエピトープ領域に結合するＡｂは、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの重鎖を含むＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合Ａｂは、好ましくはキメラＡｂまたはより好ましくはヒト化またはヒトＡｂである。有用な抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはまた、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、ＦｄまたはＦｖフラグメントのような上記Ａｂの抗原結合部分を含む。
【００８１】
腎癌の標準治療
本発明はまた、腎癌の処置のための抗ＰＤ−１抗体と標準治療の組合せ治療も含む。標準治療は、抗ＰＤ１抗体処置の前、中途または後のあらゆる時点で対象に実施できる。いくつかの例において、標準治療およびＰＤ−１抗体処置をさらなる処置とまた組合せる。種々のタイプの癌のための標準治療は、当業者に周知である。例えば、米国の２１の主要な癌センターの連盟であるNational Comprehensive Cancer Network(ＮＣＣＮ)は、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN GUIDELINES(登録商標))を出版し、これは、広範な癌の詳細な標準治療処置についての最先端情報を提供する(NCCN GUIDELINES(登録商標), 2014参照)。
【００８２】
ＲＣＣは、成人の腎癌の最も一般的なタイプであり、腎臓腫瘍の約９０％を占め、これらの８０〜９０％が明細胞組織学である(NCCN GUIDELINES(登録商標) Version 3.2014 - Kidney Cancer参照)。ＲＣＣは、米国の全癌の約３％を占め、２０１４年に米国で推定６３,９２０名の患者が腎癌と診断され、１３,８６０が本疾患により死亡するとされている(Siegel et al., 2014)。転移は、診断時に対象の約３０％で見られる。
【００８３】
臨床的に局在のＲＣＣ(ステージＩＡおよびＩＢ)に対しては、根治的腎摘出術および腎保存手術を含む外科的切除が有効な治療である。腎部分切除術は、局所進行性腫瘍(ステージIIおよびIII)を有する患者には一般に適さず、この場合、根治的腎摘出術が好ましい。腫瘍が腎臓実質に限局しているとき、５年生存率は６０〜７０％であるが、これは、転移が拡散しているステージIV疾患では相当に下がる。ステージIV  ＲＣＣは、患者は手術による利益を受け得るが、ＲＴおよび化学療法にかなり抵抗性であり、外科的に切除可能な原発巣および切除可能な転移巣を有する患者では、全身治療前に、細胞削減的腎摘出術が推奨される。
【００８４】
最近まで、サイトカインＩＬ−２およびＩＦＮα、例えば、ＩＦＮ−２ｂおよびＰｅｇＩＦＮ−２ｂが、進行型または転移ＲＣＣ(ｍＲＣＣ)の唯一の能動的全身処置であり、両者は、５〜２７％の奏効率(ＯＲＲｓ)を提供すると報告されていた。ＩＬ−２は、１５％の永続的奏効率に基づき、承認された。しかしながら、低血圧(７１％)、下痢(６７％)、呼吸困難(４３％)、発疹(４２％)、上室性頻拍(１２％)および多様な代謝障害および血液学的障害を含むかなりの毒性のために(Fyfe et al., 1995)、ＩＬ−２は、比較的若く、例外的な適格対象者のみに投与される。さらに、重度の急性毒性のために、その投与は、三次医療施設における集中治療環境下に限定される。ＩＦＮ−αはＲＣＣの処置に承認されておらず、ＩＬ−２およびＩＦＮ−αの限定的な臨床上の利益およびかなりの毒性プロファイルのために、より新しい標的化薬物が、進行型または転移腎細胞癌の処置において大きくサイトカインに置き換わった。
【００８５】
明細胞ＲＣＣの病因における低酸素症誘導因子アルファ(ＨＩＦα)シグナル伝達の重要性の認識は、１Ｌおよび２Ｌ処置における二つのクラスの標的治療剤、抗血管形成ＴＫＩおよびｍＴＯＲ阻害剤の広範な研究の端緒となった(Mulders, 2009)。血管形成のターゲティングは、構成的ＨＩＦα活性化が血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)を含む数種のタンパク質の上方制御または活性化を導き、これが続いて腫瘍増殖および新脈管構造形成に繋がり得るため、合理的である。さらに、ＶＥＧＦ活性の遮断は、免疫環境を調節し、抗腫瘍応答を刺激し得る。ｍＴＯＲ経路のターゲティングは、上流ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の活性化が、構成的ＨＩＦαの活性化または上方制御を起こす一つの手段であるため、重要である(Mulders, 2009)。
【００８６】
血管形成を標的とする薬剤は、ＶＥＧＦ受容体(ＶＥＧＦｒ)ＴＫＩ(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、アクシチニブおよびチボザニブ)およびＶＥＧＦ結合ｍＡｂ(例えば、ベバシズマブ)を含み、ｍＴＯＲ経路を標的とする薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムスおよびテムシロリムス)を含む(Mulders, 2009；NCCN GUIDELINES(登録商標), Version 3.2014 - Kidney Cancer)。しかしながら、大部分の患者が抵抗性の最終的に進行性の疾患を発症するために永続性の応答は稀であり、ＯＳ改善は、高リスク患者の１つのフェーズ３治験で示されているのみである：テムシロリムス(トーリセル(登録商標))は、ＩＦＮαと比較して、進行型ＲＣＣの患者のＯＳに統計的に有意な利益を示した(１０.９ヶ月対７.３ヶ月)(Hudes et al., 2007)。エベロリムス(アフィニトール(登録商標))は、プラセボに対して中央無増悪生存期間(ＰＦＳ)の２.１ヶ月改善を示したが、ＯＳ改善はなかった(Motzer et al., 2008)。承認された５つの抗血管形成剤(ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、アクシチニブおよびベバシズマブ)および承認された２つのｍＴＯＲ阻害剤(テムシロリムス、エベロリムス)の中で、エベロリムスのみが抗血管形成治療での処置不成功の後に使用するために特に承認されている。米国において、エベロリムスは、スニチニブまたはソラフェニブでの第一選択処置の不成功後の進行型ＲＣＣの処置のために指示され、ＥＵでは、エベロリムスは、疾患がＶＥＧＦ標的治療中または処置後に進行した進行型ＲＣＣを有する患者のためにより広く指示される。ｍＴＯＲ阻害剤で進行した患者についての推奨は存在しない。
【００８７】
腎癌の免疫療法
複数のラインの標的化治療で進行している患者に有効な薬剤ならびに現在の標準処置を越える長い期間生存を延ばす治療に対する明確な要求が存在する。ＩＬ−２およびＩＦＮ−α以外の免疫療法に対するより新しいアプローチは、最近、有望であることが示されている。伝統的化学療法剤および放射線療法が期待外れであることが証明され、腎臓腫瘍が免疫応答を惹起できることが知られており、ＲＣＣは自然な退縮が最も一般的である腫瘍の一つであるために、免疫療法はｍＲＣＣの患者で最初に試験された(Elhilali et al., 2000;Inman et al., 2013)。現在、ＲＣＣの処置のための、Ｔ細胞調節、免疫プライミングおよび自然免疫を含む多様な免疫療法戦略が臨床開発中である(Rosenblatt and McDermott, 2011; Inman et al., 2013)。ＰＤ−１受容体またはそのＰＤ−Ｌ１リガンドを標的とするＡｂを使用して、Ｔ細胞免疫抑制を逆転させる方法も、ＲＣＣの処置に非常に有望であることが証明されている(Topalian et al., 2012a;Brahmer et al., 2012；ＷＯ２０１３／１７３２２３号)。
【００８８】
腎癌の組合せ免疫療法
薬剤、例えば抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの組合せを含む免疫療法アプローチは、黒色腫の処置に高度に有効であることが証明されている(Wolchok et al., 2013；ＷＯ２０１３／１７３２２３号)。類推すれば、ＲＣＣ患者は、異なる免疫療法剤の組合せまたはこのような薬物と標的化藥剤または手術、放射線、標準的癌化学療法またはワクチンを含む他の処置の組合せから利益を受けることができる可能性がある。しかしながら、免疫療法を他の抗癌剤と組合せたとき、驚くべきかつ予想外の合併症が観察されることがある。例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異を有する２名の黒色腫患者の抗ＰＤ−１剤(それぞれニボルマブおよびＭＫ−３４７５)での第一選択治療は、顕著な毒性を生じなかったが、疾患進行時のベムラフェニブ(ゼルボラフ(登録商標))での処置は、ベムラフェニブ処置コースの初期に重度の過敏性薬疹と多臓器傷害をもたらした(Johnson et al., 2013)。一方の患者はその後急性炎症性脱髄性多発ニューロパチーを発症し、他方は低用量ベムラフェニブ再チャレンジによりアナフィラキシーを発症した。
【００８９】
特にＲＣＣに関して、ＩＦＮ−αとの組合せでのみ承認されているベバシズマブ(アバスチン(登録商標))を除き、ｍＲＣＣの処置に今日まで承認されている全ての薬物は単剤療法として承認されている。この組合せは、ＩＦＮ−α単独を受けた患者と比較して、中央ＯＳの有意な改善には至らず、グレード≧３高血圧およびタンパク尿の高い発生率をもたらすものの、許容される安全性プロファイルと組合せたＰＦＳの改善に基づき承認された(Escudier et al., 2010;Rini et al., 2010)。スニチニブ＋ＩＦＮ−α(Motzer et al., 2009)、スニチニブ＋ＩＬ−２１(Grunwald et al., 2011)、スニチニブ＋トレメリムマブ(Rini et al., 2011)、ソラフェニブ＋ＩＦＮ−α(Escudier et al., 2007;Ryan et al., 2007;Gollob et al., 2007)およびソラフェニブ＋ＩＬ−２(Procopio et al., 2011)の治験を含む、抗血管形成治療＋免疫療法の多くの他の組合せが臨床試験で評価されているが、顕著な毒性がしばしば観察されている。
【００９０】
未処置ｍＲＣＣ対象におけるスニチニブ＋ＩＦＮ−αの使用を試験するフェーズ１試験において(ｎ＝２５)、全対象は、グレード３／４の試験治療下で発現したＡＥ、最も一般的には好中球減少症、疲労および血小板減少症を経験した(Motzer et al., 2009)。低出発用量が良好に耐容されたが、臨床活性は減少した。スニチニブ＋ＩＦＮ−αで見られた１２％奏効率は、スニチニブ単独で見られた２７.５％の歴史的奏効率より低かった。スニチニブ＋ＩＬ−２１も、未処置対象でフェーズ１試験において試験された(ｎ＝９)(Procopio et al., 2011)。最大量のスニチニブと１０mcg／kgのＩＬ−２１の組合せは、発現した血液学的用量制限毒性(ＤＬＴ)に基づき、毒性が強すぎると考えられたが、低用量ＩＬ−２１との組合せは、治療に適切であるとは考えられなかった。スニチニブ＋トレメリムマブ(抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；Ribas, 2010；米国特許６,６８２,７３６号)は、≦１の全身前治療を受けているｍＲＣＣを有する２８対象におけるフェーズ１用量漸増試験で試験された(Rini et al., 2011)。急激に発症した腎不全の予想外の毒性が、１２週間毎の１０mg／kgまたは１５mg／kgトレメリムマブと組合せて連日スニチニブ３７.５mgを受けていた４対象で観察された。４３％部分寛解率が観察されたが、ＭＴＤ(スニチニブ３７.５mg連日＋１２週間毎のトレメリムマブ１０mg／kg)の組合せの毒性は許容されないと見なされた。
【００９１】
ソラフェニブとの組合せも、毒性が強すぎるか、ソラフェニブ単剤療法より有効ではないことが証明された。１２名のｍＲＣＣ対象を含む集団におけるソラフェニブ＋ＩＦＮ−αのフェーズ１試験は、最大量のソラフェニブ＋ＩＦＮ  ９ＭＩＵが十分に耐容性であり、１名のみが、グレード３無力症のＤＬＴに遭遇し(Escudier et al., 2007)、続く２つのフェーズ２試験では、この組合せを使用したときに毒性が増加することが判明した(Ryan et al., 2007;Gollob et al., 2007)。未処置ｍＲＣＣを有する６２対象のソラフェニブ＋ＩＦＮ−αのフェーズ２試験において、組合せで確認された奏効率(１９％)は、いずれかの薬剤単独の歴史的奏効率より高かったが、７７％の対象におけるグレード３またはそれより強い毒性を含む毒性の増加が、さらなる開発を制限した(Ryan et al., 2007)。４０名の第一選択または第二選択対象におけるソラフェニブ＋ＩＦＮ−αのフェーズ２試験において、奏効率は３３％であり、２名の完全寛解を含んだ(Gollop et al., 2007)。しかしながら、この組合せは、それぞれの薬物単独よりも高毒性であり、治療は、処置中断および用量低減した場合でのみ耐容性であった(６５％の対象)。ソラフェニブ＋皮下ＩＬ−２対ソラフェニブ単独が、未処置ｍＲＣＣを有する１２８対象の無作為化フェーズ２試験で試験された(Procopio et al., 2011)。４０対象の処置後、毒性のためにＩＬ−２用量を４.５ＭＩＵから３ＭＩＵに減らした。奏効率は、組合せアームがソラフェニブ単剤療法アームよりも高かったが(それぞれ２７％対１５％)、中央ＰＦＳは、２処置群で有意に異ならなかった。著者らは、有効性はソラフェニブ＋ＩＬ−２の組合せの使用により改善されなかったと結論付けた。
【００９２】
それゆえに、抗血管形成ＴＫＩを含む組合せレジメンは、いずれかの薬物の単剤療法と比較して、増加し、一般に許容されない毒性を伴わずに、ＲＣＣにおける有効性の改善を証明することができていない。黒色腫およびＲＣＣにおける上記例は、免疫療法(抗ＣＴＬＡ−４または抗ＰＤ−１  Ａｂのような免疫チェックポイント阻害剤を含む)と標的化抗癌治療(例えば抗血管形成ＴＫＩ)の組合せが予想できず、臨床試験で安全性ならびに有効性を注意深く評価しなければならないことを明らかに示す。ニボルマブ(抗ＰＤ−１)とイピリムマブ(抗ＣＴＬＡ−４)の組合せが、制御可能な毒性で黒色腫の処置に高度に有効であるが(Wolchok et al., 2013)、この組合せが、個々の薬剤よりもＲＣＣおよび他の癌の処置においてヒト対象で有意に有効であるかどうか現在まで知られていない。
【００９３】
医薬組成物および用量
本発明の治療剤は、組成物、例えば、ＡｂまたはＴＫＩおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を構成し得る。ここで使用する“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。好ましくは、Ａｂを含む組成物用の担体は静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または点滴による)に適するものであり、一方ＴＫＩを含む組成物用の担体は、非経腸ではない、例えば、経口、投与に適するものである。本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および／または防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含み得る。
【００９４】
投与レジメンは、最適な所望の応答、例えば、最大治療応答および／または最小有害作用を提供するように調節する。他の抗癌剤との組合せを含み、抗ＰＤ−１  Ａｂの投与のために、用量は、対象の体重の約０.０１〜約２０mg／kg、約０.１〜約１０mg／kgの範囲であり得る。例えば、用量は、約０.１mg／kg体重、約０.３mg／kg体重、約１mg／kg体重、約２mg／kg体重、約３mg／kg体重、約５mg／kg体重または約１０mg／kg体重および約０.３mg／kg体重、約１mg／kg体重、約２mg／kg体重、約３mg／kg体重または約５mg／kg体重であり得る。投薬スケジュールは、一般にＡｂの典型的薬物動態特性に基づき、持続性受容体占有率(ＲＯ)をもたらす暴露を達成するように設計する。代表的処置レジメは、週１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約１ヶ月に１回、約３〜６ヶ月毎に１回またはそれより長い。ある態様において、ニボルマブのような抗ＰＤ−１  Ａｂを、対象に約２週間毎に１回投与する。他の態様において、Ａｂを、約３週間毎に１回投与する。用量およびスケジューリングは、処置過程で変化し得る。例えば、抗ＰＤ−１単剤療法の投薬スケジュールは、Ａｂの：(ｉ)６週サイクルで２週間毎；(ii)４週間毎に６回、次いで３ヶ月毎；(iii)３週間毎；(iv)３〜１０mg／kgを１回、続いて１mg／kgを２〜３週間毎の投与を含み得る。ＩｇＧ４  Ａｂが一般に２〜３週間の半減期を有することを考慮して、本発明の抗ＰＤ−１  Ａｂの投与レジメンは、静脈内投与での、約０.３〜約１０mg／kg体重、好ましくは約１〜約５mg／kg体重、より好ましくは約１〜約３mg／kg体重を含み、Ａｂは、１４〜２１日毎に６週までまたは１２週サイクルで、完全寛解または疾患進行が確認されるまで与えられる。
【００９５】
他の癌の薬剤と組合せで使用したとき、抗ＰＤ−１  Ａｂの用量は、単剤療法用量と比較して低くてよい。例えば、典型的な３週間毎に約３mg／kgより顕著に低いニボルマブの用量、例えば約３週または４週間毎に約０.１mg／kg以下は、治療量以下の用量と考えられる。ある態様において、治療量以下の用量は、約２mg／kg、約１mg／kg、約０.１mg／kgまたは約０.０１mg／kgである。ニボルマブの０.３mg／kg〜１０mg／kg投薬を受けた１５対象からの受容体−占有率データは、ＰＤ−１占有率は、この用量範囲で用量非依存的であるように見えることを示す。全用量にわたって、平均占有率は８５％(範囲、７０％〜９７％)であり、平均プラトー占有率７２％(範囲、５９％〜８１％)であった(Brahmer et al., 2010)。それゆえに、約０.３mg／kg投薬は、最大生物活性をもたらすために十分な暴露を可能とし得る。
【００９６】
２週間毎に１０mg／kgまでの高ニボルマブ単剤療法投薬が、最大耐容量(ＭＴＤ)に到達せずに達成されているが、チェックポイント阻害剤＋抗血管形成治療の他の治験で顕著な毒性が報告されており(例えば、Johnson et al., 2013; Rini et al., 2011参照)、１０mg／kgより低いニボルマブ用量の選択を支持する。
【００９７】
イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))は、黒色腫の処置に、３週間毎に１回、３mg／kgを４用量を静脈内投与で承認されている。それゆえに、ある態様において、約３mg／kgは、抗ＰＤ−１  Ａｂと組合せて使用するイピリムマブの最高用量であるが、ある態様において、イピリムマブのような抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂは、ニボルマブと組合せたとき、約２週または３週間毎の約０.３〜１０mg／kg体重の範囲内で投薬され得る。承認されている３週間毎３mg／kgより有意に低いイピリムマブの用量、例えば約３週または４週間毎に約０.３mg／kg以下は、治療量以下の用量と考えられる。ある態様において、治療量以下の用量は約２mg／kg、約１mg／kg、約０.１mg／kgまたは約０.０１mg／kgである。
【００９８】
ニボルマブ３mg／kgおよびイピリムマブ３mg／kgの組合せ投薬が、黒色腫集団で最大耐容量(ＭＴＤ)を超えることが示されているが、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgまたはニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgの組合せは、黒色腫患者で耐容性であることが判明した(Wolchok et al., 2013)。したがって、ニボルマブは、２週間毎に１０mg／kgまで静脈内投与に耐容性であるが、ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂの用量は、イピリムマブと組合せたとき約３mg／kgを超えない。ある態様において、リスク−ベネフィットおよびＰＫ−ＰＤ評価に基づき、使用する用量は、ニボルマブ約１mg／kg＋イピリムマブ約３mg／kg、ニボルマブ約３mg／kg＋イピリムマブ約１mg／kgまたはニボルマブ約３mg／kg＋イピリムマブ約３mg／kgの組合せであり、各々、約２〜４週間毎に１回、約３週間毎に１回の投薬頻度で投与する。ある他の態様において、ニボルマブを、約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kgの用量で、２週間毎に１回、３週間毎に１回または４週間毎に１回、約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kgの用量で投与するイピリムマブと組合せて投与する。ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂと抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの組合せを、対象に導入期に約２週または３週間毎に２回、３回または４回静脈内投与する。ある態様において、ニボルマブとイピリムマブの組合せを、導入期に約３週間毎に４回静脈内投与する。導入期の後に維持期があり、その間、抗ＰＤ−１  Ａｂのみを対象に２または３週間毎に約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kg、約５mg／kgまたは約１０mg／kgの用量で、処置の効果が証明されている限りまたは制御不可能な毒性または疾患進行が生じるまで投与する。ある態様において、ニボルマブを、維持期の間、約２週間毎に約３mg／kg体重の用量で投与する。
【００９９】
ニボルマブと他の抗癌剤の組合せについて、ある態様において、これらの薬剤を、その承認されている用量で投与できる。処置を、臨床上の利益が観察される限りまたは許容されない毒性または疾患進行が生じるまで続ける。それにもかかわらず、ある態様において、投与するこれらの抗癌剤の用量は、承認されている用量より有意に低く、すなわち、治療量以下の用量の薬剤を、抗ＰＤ−１  Ａｂと組合せて投与する。抗ＰＤ−１  Ａｂを、臨床試験で単剤療法として最高の有効性を生じることが示されている用量で投与でき、例えば、約３mg／kgのニボルマブを約３週間毎に１回または有意に低い用量、すなわち、治療量以下の用量で投与する。
【０１００】
ＴＫＩの投薬スケジュールは、種々のＴＫＩにより変わる。例えば、スニチニブの通常の用量は、成人に５０mgの一定用量を経口で１日１回食事と共にまたは食事なしでの投与を含み、個々の患者安全性および耐容性に基づき、約１２.５mgの増量または減量での用量調節が推奨される。スニチニブは、４週間処置、続く２週間休薬のスケジュールで投与される。ある態様において、スニチニブは、１日１回約１２.５mg、約２５mg、約３７.５mg、約５０mg、約６２.５mg、約７５mg、約８７.５mgまたは約９０mgの用量で投与される。ソラフェニブは、成人患者に、食事の少なくとも１時間前または２時間後に、１日２回４００mgの用量で経口で投与される。ある態様において、ソラフェニブは、１日２回約１００mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mgまたは約８００mgの用量で投与される。パゾパニブは、患者に、１日１回、食事なし(食事少なくとも１時間前または２時間後)で８００mgの用量で経口で投与される。ある態様において、パゾパニブは、１日１回約２００mg、約４００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mgまたは約１０００mgの用量で投与される。アクシチニブ(インライタ(登録商標))は、患者に、食事と共にまたは食事なしで約１２時間離して１日２回約５mgの用量で経口で投与されるが、経口で１日２回約２mg、約３mg、約７または約１０mgまで必要に応じて用量調節され得る。チボザニブはまだＦＤＡにより承認されていないが、２８日間の約１mgまたは１.５mg、好ましくは１.５mgの１日経口用量、続く１４日間の休薬(Eskens et al., 2011)または２１日間投薬と続く７日間の休薬が推奨される(Nosov et al., 2012)。ある態様において、チボザニブは、１日１回約０.５mg、約０.７５mg、約１mg、約１.２５mg、約１.５mg、約１.７５mgまたは約２mgの用量で投与される。ＴＫＩと抗ＰＤ−１  Ａｂの組合せ処置に関して、ある態様において、ＴＫＩは、その承認されたまたは推奨された用量で投与される。処置を、臨床的利点が観察される限りまたは許容されない毒性または疾患進行が生じるまで続ける。
【０１０１】
ある態様において、投与するＴＫＩの用量は、承認されたまたは推奨された用量である。他の態様において、承認された用量より有意に低い用量、すなわち、治療量以下の用量のＴＫＩを、抗ＰＤ−１  Ａｂと組合せて投与する。抗ＰＤ−１  Ａｂは、臨床試験において単剤療法として最高の有効性を生じることが示されている用量で投与してよく、例えば、約３mg／kgのニボルマブを３週間毎に１回(Topalian et al., 2012a;Topalian et al., 2012)または低用量、すなわち、治療量以下の用量で投与する。ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂを約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kgの用量で投与し、ＴＫＩを約０.１mg、約０.５、約１、約２、約３、約５、約７.５、約１０、約１２.５、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０または約７５mg／kgの用量で投与する。
【０１０２】
用量および頻度は、対象におけるＡｂの半減期により変わる。一般に、ヒトＡｂの半減期が最長であり、ヒト化Ａｂ、キメラＡｂおよび非ヒトＡｂが続く。投与の用量および頻度は処置が予防的であるかまたは治療的であるかにより変わり得る。予防適用において、相対的に低用量が、一般に相対的に低頻度で長期間にわたり投与される。生きている限り処置を受ける患者もいる。治療的適用において、疾患の進行が減速するか停止するまで、好ましくは患者が疾患症状の部分的または完全改善を示すまで、相対的に短い間隔の相対的に高用量が、必要である場合がある。その後、患者に予防レジメで投与し得る。
【０１０３】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、患者に過度の毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方法について所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量とするために、変わり得る。選択した用量レベルは、用いる特定の本発明の組成物の活性、投与経路、投与の時期、用いる特定の化合物の排泄速度、処置期間、用いる特定の組成物と組合せて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態および先の薬歴および医薬分野で周知の同様な因子を含む多様な薬物動態因子の変動に依存する。本発明の組成物は、当分野で周知の１以上の多様な方法を使用して、１つ以上の投与経路により投与し得る。当業者には認識されるように、経路および／または投与方法は、所望の結果により変わる。
【０１０４】
本発明の方法
本発明は、腎癌を有する対象を処置する方法を提供する。ある態様において、本発明は、組合せ治療を投与することを含む、腎癌または腎癌を有する対象を処置する方法を含む。ある態様において、本方法は、対象に治療有効量の：(ａ)ＰＤ−１受容体と特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害するＡｂまたはその抗原結合部分である抗癌剤；および(ｂ)他の抗癌治療剤の組合せを投与することを含む。ある態様において、本発明は、処置を必要とする対象における腎癌または腎癌を有する対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の：(ａ)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分；および(ｂ)他の抗癌剤の組合せを投与することを含む、方法に関する。他の態様において、本発明は、腎癌または腎癌を有する対象を処置する方法に関し、該方法は、対象に治療有効量の：(ａ)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分；および(ｂ)ここに開示する標準治療を投与することを含む。ＲＣＣは腎臓腫瘍の約９０％を構成するため、ある態様において、腎癌はＲＣＣである。他のある態様において、対象はヒト患者である。
【０１０５】
ある態様において、本発明は、処置を必要とする対象における腎癌または腎癌を有する対象を処置する方法に関し、該方法は、対象に、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、対象は他の抗癌剤で同時に処置される。他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における腎癌または腎癌を有する対象を処置する方法に関し、該方法は、対象に抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、対象はここに開示する標準治療で同時に処置される。ＲＣＣは腎臓腫瘍の約９０％を構成するため、ある態様において、腎癌はＲＣＣである。他のある態様において、対象はヒト患者である。
【０１０６】
ある態様において、ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を、ＶＥＧＦ受容体(ＶＥＧＦｒ)ＴＫＩ(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、アクシチニブおよびチボザニブ)、ＶＥＧＦ結合ｍＡｂおよび阻害剤(例えば、ベバシズマブ、アフリベルセプトおよびziv-aflibercept)、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムスおよびテムシロリムス)、サイトカイン(例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−ｂ２、ペグ化ＩＦＮｂ２(ＰｅｇＩＦＮ−ｂ２)およびＩＬ−２)および有糸分裂阻害剤(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、エリブリン、エストラムスチン、エトポシド、イクサベピロン、カバジタキセル、ビンクリスチンリポソーム、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびテニポシド)からなる群から選択される、１以上のさらなる抗癌剤と組合せて投与する。ある態様において、抗癌剤は、ここに記載する任意の他の薬剤である。ある態様において、本発明の治療(例えば、抗ＰＤ−１抗体の投与または抗ＰＤ−１抗体と他の抗癌治療の投与)は、効率的に対象の生存期間を延長する。例えば、対象の生存期間は、他の治療(例えば、ベバシズマブまたはテモゾロミド)のいずれかのみで、または、組合せ治療の場合、組合せ治療の２メンバーのうち一方単独(例えば、抗ＰＤ−１抗体単独)で処置された他の対象と比較したとき、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月または少なくとも約１年またはそれ以上延長する。ある態様において、生存期間は少なくとも約２ヶ月延長する。ある態様において、本発明の治療は、効率的に対象の無増悪生存期間を延長する。例えば、対象の無増悪生存期間は、未処置対象または他の治療のいずれかのみ(例えば、ベバシズマブまたはテモゾロミド)または、組合せ治療の場合、組合せ治療の２メンバーのうち一方単独(例えば、抗ＰＤ−１抗体単独)で処置された対象と比較したとき、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月または少なくとも約１年延長する。ある態様において、無増悪生存期間は少なくとも約２ヶ月延長される。ある態様において、本発明の治療は、効率的に対象の群における奏効率を増加する。例えば、対象の群における奏効率は、他の治療のいずれかのみ(例えば、ベバシズマブまたはテモゾロミド)または、組合せ治療の場合、組合せ治療のふたつのメンバーのうち一方単独(例えば、抗ＰＤ−１抗体単独)、すなわち、単剤療法で処置された対象の他の群と比較したとき、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または少なくとも約１００％増加させる。
【０１０７】
本発明方法において使用するのに適する抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１抗体
本発明方法において使用するのに適する抗ＰＤ−１  Ａｂは、ＰＤ−１と高特異性および親和性で結合し、ＰＤ−Ｌ１およびまたはＰＤ−Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制性作用を阻害するＡｂである。ここに開示する治療法のいずれにおいても、抗ＰＤ−１または抗ＣＴＬＡ−４“抗体”は、それぞれＰＤ−１またはＣＴＬＡ−４受容体に結合し、リガンド結合を阻害し、免疫系を上方制御する完全Ａｂに類似する機能的特性を示す、抗原結合部分またはフラグメントである。ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１との結合についてニボルマブと交差競合する。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナルＡｂまたはその一部である。ヒト対象を処置するためのある態様において、Ａｂはヒト化Ａｂである。ヒト対象を処置するための他の態様において、ＡｂはヒトＡｂである。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプのＡｂを使用し得る。
【０１０８】
ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基を、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体の対応する位置に通常見られるプロリン残基で置き換えるＳ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体と関係するＦｃ受容体を活性化する低親和性を保持しながら、内在性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を阻止する(Wang et al., 2014)。さらに他の態様において、Ａｂは、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分はｍＡｂまたはその抗原結合部分である。抗ＰＤ−１  Ａｂの投与を含むここに記載する治療法のいずれかのある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはニボルマブである。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはペンブロリズマブである。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂは、米国特許８,００８,４４９号に記載のヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択される。さらに他の態様において、抗ＰＤ−１  ＡｂはＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはピディリズマブ(ＣＴ−０１１)である。
【０１０９】
他の態様において、本発明は、癌を処置するために抗ＰＤ−１アンタゴニストまたは抗ＰＤ−１アンタゴニストをここに記載する１以上の抗癌剤と組合せて投与することを含む、処置を必要とする対象における腎癌または腎癌を有する対象を処置する方法を含む。ある態様において、腎癌はＲＣＣである。ここでいう“抗ＰＤ−１アンタゴニスト”は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のシグナル経路が遮断されるように、ＰＤ−１(受容体)とＰＤ−Ｌ１(リガンド)の相互作用を阻害するあらゆる分子を含む。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は、同定されているＰＤ−１の２つのリガンドである。ある態様において、抗ＰＤ−１アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化を下方制御することが示されている。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両者は、ＰＤ−１に結合するが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに結合しないＢ７ホモログである。ＰＤ−Ｌ１は、多様なヒト癌で豊富であることが示されている。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用は、腫瘍浸潤性リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体仲介増殖の減少および癌性細胞による免疫回避をもたらす。免疫抑制は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の局所相互作用の阻害により回復でき、本効果は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２の相互作用が同様に遮断されたとき相加的である。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂを、ここに開示する治療法のいずれにおいても抗ＰＤ−１  Ａｂに置き換え得る。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１  ＡｂはＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)である(例えば、米国特許７,９４３,７４３号；ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)。他の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１  ＡｂはＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６としても知られる)(例えば、Herbst et al. 2013；米国特許８,２１７,１４９号参照)またはＭＥＤＩ４７３６(Khleif, 2013)である。
【０１１０】
他の態様において、抗ＰＤ−１アンタゴニストは可溶性ＰＤ−１タンパク質である。他の態様において、抗ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１−Ｆｃ融合タンパク質である。ある態様において、ＰＤ−１−Ｆｃ融合タンパク質は、ここに記載するＰＤ−１抗体のいずれかとＩｇ  Ｆｃドメインの融合の結果である。ある態様において、Ｉｇ  ＦｃドメインはＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＭドメインである。ある態様において、融合タンパク質は、化学合成または所望の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドの作製により産生できる。
【０１１１】
ある態様において、抗ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻害または阻止する抗ＰＤ−１融合タンパク質、アンチセンス分子、小分子、リボザイムまたはナノボディである。
【０１１２】
ＲＣＣを処置するための抗ＰＤ−１  Ａｂと抗血管形成ＴＫＩの組合せ
ＲＣＣを処置するための本発明方法のある態様において、他の抗癌剤、すなわち、抗ＰＤ−１  Ａｂと組合せて使用する抗ＰＤ−１  Ａｂ以外の抗癌剤は抗血管形成ＴＫＩである。ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、アクシチニブおよびチボザニブを含む、ＲＣＣの処置に承認されているまたは臨床試験において有効性が証明されている種々のＴＫＩを、抗ＰＤ−１  Ａｂとの組合せ治療法で使用し得る。しかしながら、これらの組合せの有効性および安全性が前臨床または臨床試験で評価されるまで、予想外の毒性があるかまたは単剤療法に対して有意に増強された有効性が生じ得ない可能性がある。RencaマウスＲＣＣモデルにおけるここに開示する前臨床データは、抗ＰＤ−１  Ａｂは、ＲＣＣ腫瘍増殖の阻害にスニチニブと相乗的に作用するが、抗ＰＤ−１  Ａｂとソラフェニブの組合せは、このマウスＲＣＣモデルにおいてソラフェニブの低レベルの抗腫瘍活性を有意に増強しなかったことを示す(図１および２)。さらに抗ＰＤ−１  Ａｂとスニチニブの組合せがマウスモデルにおけるＲＣＣの処置に高度に有効であることを証明するために、ヒトＲＣＣ患者におけるこの組合せならびにニボルマブとパゾパニブの組合せの有効性および安全性を、臨床試験で確認している。
【０１１３】
実施例５は、ｍＲＣＣを有する患者におけるスニチニブまたはパゾパニブと組合せたニボルマブの進行中のフェーズ１試験(NCT01472081；実施例４参照)の中間結果を提供する。データは、これらのＴＫＩのいずれかと組合せたニボルマブが、これらの患者で有意に高い抗腫瘍活性および制御可能な安全性プロファイルを示すことを支持している(図１２参照)。したがって、本組合せ治療法のある態様において、抗血管形成ＴＫＩはスニチニブである。他の態様において、ＴＫＩはパゾパニブである。さらなる態様において、ＴＫＩはアクシチニブである。アクシチニブは、有利な毒性プロファイルを有し(Sonpavde et al., 2008)、一つの前の全身治療の失敗後の進行型ＲＣＣの処置についてＦＤＡで承認されている、ＶＥＧＦ受容体１、２および３の高度に選択的な、強力な阻害剤である。他の態様において、ＴＫＩはソラフェニブである。さらに他の態様において、ＴＫＩはチボザニブである。チボザニブは、ＲＣＣの処置について臨床試験中の、ＶＥＧＦＲ−１、−２および−３の強力な、選択的、長半減期阻害剤である。アクシチニブおよびチボザニブは、ここでの前臨床または臨床試験で試験されていない。しかしながら、スニチニブ、パゾパニブおよびソラフェニブの、標的外毒性を最小化しながらＶＥＧＦＲを阻害する活性と重複する、全３ＶＥＧＦ受容体の高度に選択的な阻害に基づき、アクシチニブおよびチボザニブの両者は、ここに開示する治療法において抗ＰＤ−１  Ａｂと組合せる優れた候補である。
【０１１４】
ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分および抗血管新生ＴＫＩの投与は、未処置対象または抗ＰＤ−１抗体または他の抗癌剤のいずれかの単剤療法で処置された対象と比較して、Ｔ細胞による癌組織の浸潤の増加をもたらす。実施例２に記載のように、組合せ治療は、例えば、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の、腎臓腫瘍への局在化の増加を生じ得る。Ｔ細胞浸潤のこの増加は、未処置対象または抗ＰＤ−１抗体または他の抗癌剤のいずれかの単剤療法で処置された対象におけるＴ細胞浸潤レベルより、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％大きい。ここに開示する方法は、さらに未処置対象または抗ＰＤ−１抗体または他の抗癌剤のいずれかの単剤療法で処置された対象と比較して、Ｔ細胞増殖を増加させ得る。Ｔ細胞増殖は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％される。ここに開示する方法はまた、ある態様において、未処置対象または抗ＰＤ−１抗体または他の抗癌剤のいずれかの単剤療法で処置された対象と比較して、Ｔ制御性細胞の減少を生じ得る。
【０１１５】
他の態様において、ＲＣＣを処置するための方法は、未処置対象または抗ＰＤ−１抗体または他の抗癌剤のいずれかの単剤療法で処置された対象と比較して、単球性骨髄由来サプレッサー細胞数を減少させるかまたは顆粒球性骨髄系細胞数を増加させる。ある態様において、単球性骨髄由来サプレッサー細胞は、ＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃｈｉ／Ｌｙ６Ｇ−発現またはＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃｌｏｗ／Ｌｙ６Ｇ−発現により特徴付けられる。他の態様において、顆粒球性骨髄系細胞はＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃ−／Ｌｙ６Ｇ＋発現により特徴付けられる。単球性骨髄由来サプレッサー細胞数は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％減少できる。顆粒球性骨髄系細胞数は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％増加できる。
【０１１６】
組合せ治療で使用する抗ＰＤ−１  Ａｂおよび抗血管形成ＴＫＩの用量
本組合せ治療法のある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分の治療有効量は、抗血管形成ＴＫＩと組合せて、静脈内注入により約週１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回または約月に１回に投与する約０.１〜約１０.０mg／kg体重の範囲の用量の範囲を含む。ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂを、３週間毎に１回、２mg／kgの用量で投与する。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂを、約３週間毎に１回、約５mg／kgの用量で投与する。
【０１１７】
スニチニブの用量は、例えば、約２５〜約５０mgの範囲の用量で、ある態様において５０mgを、２８日間の連日投与および１４日間の休薬を含む４２日サイクルで成人ＲＣＣ患者へ投与し、臨床上の利益が観察される限りまたは制御不可能な毒性または疾患進行が生じるまで、サイクルを反復することを含む。あるいは、２８日間の２５〜５０mg用量の投与および１４日間の休薬の後に、臨床上の利益が観察される限りまたは制御不可能な毒性または疾患進行が生じるまで、３７.５mgのスニチニブの連日投与が続き得る。ある態様において、スニチニブを約５mg／kg体重、約１０mg／kg体重、約１５mg／kg体重、約２０mg／kg体重、約２５mg／kg体重、約３０mg／kg体重、約３５mg／kg体重、約４０mg／kg体重、約４５mg／kg体重、約５０mg／kg体重、約５５mg／kg体重、約６０mg／kg体重、約６５mg／kg体重、約７０mg／kg体重または約７５mg／kg体重の用量で投与する。
【０１１８】
パゾパニブを、抗ＰＤ−１  Ａｂと組合せて、１日１回経口で約５０mg、約１００mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg
または約８００mgの用量で投与する。ある態様において、パゾパニブを、１日１回、食事なしで推奨用量の８００mgで投与する。
【０１１９】
抗ＰＤ−１  Ａｂとの組合せで臨床試験されていないスニチニブおよびパゾパニブ以外のＴＫＩの用量は、既知治療用量に基づく。それゆえに、ある態様において、ソラフェニブを、その推奨用量の１日２回４００mgを経口で投与する。ある態様において、アクシチニブ(インライタ(登録商標))を、患者に、その推奨用量の５mgを、１日２回、約１２時間離して経口で投与する。ある態様において、チボザニブを、その推奨経口１日用量の１.５mgで、２８日間、続く１４日間の休薬(Eskens et al., 2011)または２１日間、続く７日間の休薬(Nosov et al., 2012)で投与する。
【０１２０】
ある態様において、ニボルマブを、各６週(４２日)サイクルの１日目および２２日目に静脈内注入により約２または約５mg／kg投与し、ＴＫＩ、例えば、各４２日サイクルの１〜２８日に約５０mg経口で投与するスニチニブまたは各４２日サイクルの１〜４２日に約８００mg経口で投与するパゾパニブと組合せる。本方法に用いる他のＴＫＩは、その承認されたまたは推奨された投与レジメンに従い投与する。処置を、臨床上の利益が観察される限りまたは許容されない毒性または疾患進行が生じるまで続ける。
【０１２１】
前臨床モデルで、例えば、抗ＰＤ−１とスニチニブで観察された相乗的相互作用は、これらの治療剤の一方または両方を、患者に治療量以下の用量で、すなわち、癌の処置について単剤療法として投与するときの通常のまたはＦＤＡ承認用量より有意に低い治療剤の用量で投与し得ることを示唆する。本発明のある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分を、ＲＣＣ患者に治療量以下の用量で投与する。他の態様において、ＴＫＩを、ここに記載する治療量以下の用量で投与する。さらなる態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分およびＴＫＩを、各々、ここに記載する治療量以下の用量で投与する。
【０１２２】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分と他の抗癌剤の組合せ治療を、同時にまたは逐次的に(例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を最初に投与し、他の抗癌剤を２番目に投与するまたは他の抗癌剤を最初に投与し、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を２番目に投与する)投与できる。
【０１２３】
ＲＣＣの処置のための抗ＰＤ−１  Ａｂと抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの組合せ
本開示はまた、ＲＣＣの処置のための組合せ治療法も提供し、ここで、抗ＰＤ−１  Ａｂを、ＣＴＬＡ−４と特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害するＡｂまたはその抗原結合部分である他の抗癌剤と組合せる。抗ＰＤ−１  Ａｂであるニボルマブと抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂであるイピリムマブの組合せが、ＯＲＲにより測定して、ニボルマブまたはイピリムマブ単独で観察される活性より有意に高いレベルの臨床活性を生じることがここで示されている(実施例６参照)。したがって、ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂと組合せて使用する抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはイピリムマブである。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはトレメリムマブである。他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂまたはその抗原結合部分は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合するＡｂまたはその一部である。ある他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂまたはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂまたはその一部である。さらに他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂまたはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂは、ヒトＩｇＧ１アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。
【０１２４】
抗ＰＤ−１と抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの組合せについて、投薬レジメンは、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの１回以上、好ましくは約４回の組合せ用量を患者に投与する間の導入期(ここでは導入相とも呼ぶ)、続いて抗ＰＤ−１  Ａｂ単独の投薬、すなわち、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂを含まない、維持期または相を含む。ある態様において、本方法は(ａ)抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を組合せで２、４、６、８または１０用量投与し、各用量が少なくとも約２週間毎に１回、約３週間毎に１回または約４週間毎に１回投与する約０.１〜約１０.０mg／kg体重の範囲である導入期、および(ｂ)これに続く、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を投与せず、抗ＰＤ−１抗体またはそのおよび抗原結合部分を約０.１〜約１０mg／kgの用量で、少なくとも約２週間毎に１回、約３週間毎に１回または約４週間毎に１回反復して投与する維持期を含む。
【０１２５】
ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分を、治療量以下の用量で投与する。ある他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂまたはその抗原結合部分を、治療量以下の用量で投与する。さらなる態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂまたはその抗原結合部分の両者を、各々、治療量以下の用量で投与する。ある態様において抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分および／または抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂまたはその抗原結合部分を、治療用量で投与する。
【０１２６】
ある態様において、(ａ)導入期は、３週間隔で少なくとも４回の投与を含み、ここで、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂを、次の用量で投与する：(ｉ)０.１mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(ii)０.３mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(iii)１mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(iv)３mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(ｖ)５mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(vi)１０mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(vii)０.１mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(viii)０.３mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(ix)１mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(ｘ)３mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(xi)５mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；または(xii)１０mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂおよび(ｂ)維持期は、抗ＰＤ−１  Ａｂの２週間毎に３mg／kg用量での反復投与を含む。
【０１２７】
免疫チェックポイントの阻害による免疫療法で先に証明された臨床効果の永続性のために(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)、維持期は、別の態様において、有限数の用量、例えば、１〜１０用量を含み得て、または長い間隔、例えば、約３〜６ヶ月毎に１回または約１〜２年毎に１回またはそれより長い間隔での投薬を含み得る。維持期は、臨床上の利益が観察される限りまたは制御不可能な毒性または疾患進行が生じるまで、継続し得る。
【０１２８】
過去の１２週目に投与したイピリムマブの黒色腫に対する臨床上の利益への寄与の不確かさおよびヤーボイ(登録商標)について食品医薬品局(ＦＤＡ)および欧州医薬品庁(ＥＭＡ)が承認したスケジュールが３週間毎に計４回であることを考慮して、ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂを、導入期に３週間毎に１回計４回投与する。したがって、ある態様において、本方法は、(ａ)４組合せ用量の３週間隔での投与からなり、ここで、(ｉ)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を３mg／kg体重で投与し、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を１mg／kg体重で投与する；(ii)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を１mg／kg体重で投与し、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を３mg／kg体重で投与する；または(iii)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を３mg／kg体重で投与し、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を３mg／kg体重で投与する導入期；そして(ｂ)維持期は、２週間毎に３mg／kgの用量で抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の反復投与を含む。これらの方法のさらなる態様において、維持期は、臨床上の利益が観察される限りまたは制御不可能な毒性または疾患進行が生じるまで継続する。
【０１２９】
本方法のある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはニボルマブである。他の態様において、それはペンブロリズマブである。さらに他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはイピリムマブである。さらなる態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはトレメリムマブである。一般に、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂは、静脈内投与用に製剤される。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分と抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分の組合せを、同時に単一組成物としてまたは別々の組成物として投与する。ある態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂを逐次的に投与する。ある態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂを導入期の間逐次的に投与する。ある態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂを組合せで投与するとき、それらを互いに３０分以内に投与する。いずれのＡｂが最初に投与されてもよく、すなわち、ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂを抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの前に投与し、一方他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂを抗ＰＤ−１  Ａｂの前に投与する。一般に、各Ａｂを、６０分にわたる静脈内注入により投与する。ある態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂを同時に、同時投与のための薬学的に許容される製剤に１個の組成物として混合してまたは薬学的に許容される製剤中に各Ａｂを有する別々の組成物として同時に投与する。
【０１３０】
本方法のある態様は、(ａ)３週間毎の４組合せ用量の静脈内注入によるニボルマブの投与と、続くイピリムマブの静脈内注入による投与からなる導入期、および(ｂ)これに続く、導入治療の４回目の投与の３週間後または導入治療の４回目の投与が処置遅延により投与されなかったならば、１１３日目以後に開始する、２週間毎に静脈内注入により投与するニボルマブでの維持投薬を含む。
【０１３１】
ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分、抗血管形成ＴＫＩおよび抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂまたはその抗原結合部分の組合せを、ＲＣＣの処置のために対象に投与できる。ある態様において、抗血管形成ＴＫＩは、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、アクシチニブまたはチボザニブである。ある態様において、抗血管形成ＴＫＩはスニチニブまたはパゾパニブである。他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはイピリムマブまたはトレメリムマブである。ある特定の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分、抗血管形成ＴＫＩおよび抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂまたはその抗原結合部分の組合せを、(ｉ)０.１mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(ii)０.３mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(iii)１mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(iv)３mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(ｖ)５mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(vi)１０mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(vii)０.１mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(viii)０.３mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(ix)１mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(ｘ)３mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(xi)５mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；または(xii)１０mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂおよび１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂから選択される用量で投与し、ここで、ＴＫＩを、ほぼその推奨用量で投与する。例えば、スニチニブを約２５〜約５０mgの範囲の用量、ある態様において５０mgの用量で投与でき；パゾパニブを約２００mg、約４００mgまたは約８００mgの用量で投与でき；ソラフェニブを約４００mg、１日２回の用量で投与でき；そしてチボザニブを、その推奨経口１日用量の１日約１.５mgで投与できる。
【０１３２】
ＲＣＣの処置のための抗ＰＤ−１  Ａｂと他の既知抗癌剤の組合せ
当業者は、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントでＲＣＣを処置する、記載する方法を、ＲＣＣの他の既知処置と組合せることができることを認識する。例えば、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合フラグメントを、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、エリブリン、エストラムスチン、エトポシド、イクサベピロン、カバジタキセル、ビンクリスチンリポソーム、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチンまたはテニポシドのような有糸分裂阻害剤と組合せることができる。上記のように、ＩＦＮ−αまたはＩＬ−２を含む、種々のサイトカインも癌の処置に有用であることが知られている。抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合フラグメントを、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−ｂ２、ペグ化ＩＦＮｂ２(ＰｅｇＩＦＮ−ｂ２)またはＩＬ−２のようなサイトカインと組合せ得る。ビンフルニンを含むが、これに限定されない当分野で知られる他の小分子処置も適し得る。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体およびＴＫＩまたは抗ＣＴＬＡ−４抗体の組合せ処置を含むここに記載する抗ＰＤ−１抗体を、ＳＯＣ処置を含む、ここに記載する任意の他の処置と組合せで使用する。
【０１３３】
抗ＰＤ−１抗体を、特定の抗癌剤について標準的である投薬で、ここに記載する１以上の他の既知抗癌剤と組合せて投与できる。例えば、パゾパニブは、約４００〜約８００mgの用量で投与でき；アクシチニブは、約１mg、約２mg、約３mg、約４mg、約５mg、約６mg、約７mg、約８mg、約９mgまたは少なくとも約１０mgの用量で投与でき；パクリタキセルおよび／またはドセタキセルは、約１０mg／ｍ２、約２５mg／ｍ２、約３０mg／ｍ２、約３５mg／ｍ２、約４０mg／ｍ２、約４５mg／ｍ２、約５０mg／ｍ２、約７５mg／ｍ２、約１００mg／ｍ２、約１２５mg／ｍ２、約１５０mg／ｍ２、約１７５mg／ｍ２、約２００mg／ｍ２、約２２５mg／ｍ２、約２５０mg／ｍ２、約２７５mg／ｍ２または少なくとも約３００mg／ｍ２の用量で投与でき；ビンフルニンは、約５０mg／ｍ２、約７５mg／ｍ２、約１００mg／ｍ２、約１２５mg／ｍ２、約１５０mg／ｍ２、約１７５mg／ｍ２、約２００mg／ｍ２、約２２５mg／ｍ２、約２５０mg／ｍ２、約２７５mg／ｍ２、約３００mg／ｍ２、約３２５mg／ｍ２、約３５０mg／ｍ２、約３７５mg／ｍ２、約４００mg／ｍ２、約４２５mg／ｍ２、約４５０mg／ｍ２、約４７５mg／ｍ２または少なくとも約５００mg／ｍ２の用量で投与できる。
【０１３４】
キット
治療使用のための抗ＰＤ−１  ＡｂおよびＴＫＩを含むキットも本発明の範囲内である。キットは、一般にキットの内容物の意図されている使用および使用指示のためのラベルを含む。用語ラベルは、キットに関してまたはキットと共に届けられるまたは他の方法でキットに添付される、文書または記録媒体を含む。したがって、本発明は腎癌に罹患している対象を処置するためのキットを提供し、キットは：(ａ)ＰＤ−１受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害するＡｂまたはその抗原結合部分である０.１〜１０mg／kg体重の範囲の用量の抗癌剤；(ｂ)(ｉ)抗血管形成ＴＫＩ、例えば、４週間投薬と続く２週間休薬のスケジュールの１日１回１２.５mg、２５mgまたは５０mg用量のスニチニブ、１日１回２００mg、４００mgまたは８００mg用量のパゾパニブまたは１日１回または２回４００mgの用量のソラフェニブである他の抗癌剤の一定用量；または(ii)０.１〜１０mg／kg体重の用量範囲のＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分；および(ｃ)ここに開示する組合せ治療法のいずれかにおいて抗ＰＤ−１  Ａｂおよび他の抗癌剤を使用するための指示を含む。ある態様において、抗ＰＤ−１、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂおよび／またはＴＫＩは、単位用量形態に共包装され得る。ヒト患者の処置のためのある態様において、キットはここに開示する抗ヒトＰＤ−１  Ａｂ、例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブを含む。他の態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＣＴＬＡ−４  Ａｂ、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブを含む。
【０１３５】
本発明を、次の実施例によりさらに説明するが、これらはさらなる限定と解釈されてはならない。本明細書をとおして引用される全引用文献は、本明細書に明示的に包含させる。
【実施例】
【０１３６】
実施例１
マウスモデルにおける抗ＰＤ−１およびＴＫＩでの腎癌の処置
材料および方法
動物
雌８〜１２週齢Ｂａｌｂ／ｃおよびＣ５７／ＢＬ６マウス(Harlan Laboratories, Federick, MD)を全試験で使用した。マウスを、特に断らない限り無菌マイクロアイソレーターケージで飼育し、無菌餌および水を自由に与えた。
【０１３７】
試薬
スニチニブ(スーテント(登録商標))は、腎細胞癌の処置についてＦＤＡで承認されている、いくつかの受容体チロシンキナーゼ(ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３、ＰＤＧＦＲ−αおよび−β、ｃ−Ｋｉｔ、ＦＬＴ−３、ＣＳＦ−１ＲおよびＲＥＴを含む)を標的とする、経口投与可能な、小分子、多キナーゼ阻害剤である。スニチニブは、骨髄由来サプレッサー細胞の低減(Ko et al., 2009; Ko et al., 2010)およびＴ制御性サプレッサー細胞の低減(Hipp et al., 2008; Ozao-Choy et al., 2009)を含む、免疫調節効果を示すことが報告されている。
【０１３８】
ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標))は、原発性腎癌(進行型腎細胞癌)、進行型原発性肝臓癌および放射性ヨウ素耐性進行型甲状腺癌の処置についてＦＤＡにより承認されている、経口投与可能な、小分子多キナーゼ阻害剤(ｃＲＡＦ、ｂＲＡＦ、ＫＩＴ、ＦＬＴ−３、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３およびＰＤＧＦＲ−β)である。ソラフェニブは、アポトーシスの誘発によるＴ細胞増殖阻害(Houben et al., 2009; Molhoek et al., 2009)、抗原特異的Ｔ細胞誘導低減および樹状細胞成熟低減が報告されている(Hipp et al., 2008)。
【０１３９】
抗ＰＤ−１  ｍＡｂ、４Ｈ２は、精製され、＜０.５EU／mg内毒素レベル、＞９５％純度および＜５％高分子量種を有することが証明されている、キメララット−マウス抗マウスＰＤ−１  Ａｂ(米国特許８,００８,４４９号)である。
【０１４０】
マウス腎癌(Renca)およびマウス結腸腺癌(ＣＴ−２６)腫瘍細胞株は、インビトロで、１０継代未満で維持した。
【０１４１】
有効性試験
腫瘍細胞を皮下(ＳＣ)にインプラントした。平均腫瘍体積が約１００mm３に達したとき、マウスを、８動物の群に無作為化した。媒体(対照)、スニチニブ(１２０mg／kg)またはソラフェニブ(２００mg／kg)を、１日１回、１４日間経口投与した(ＱＤ×１４、ＰＯ)。ＭＡｂ  ４Ｈ２を、４日毎に１０mg／kg、計４回(Ｑ４Ｄ×４)、腹腔内(ＩＰ)投与した。腫瘍を週に２回測定し、腫瘍体積を、長さ×幅２／２)として計算した。相乗作用は、最高単剤超過(ＥＯＨＳＡ)として定義した、すなわち、抗腫瘍効果が、単剤療法で観察された効果より有意に大きいならば、組合せを相乗的と見なした(Ｐ＜０.０５、ウィルコクソンの符号順位検定)。
【０１４２】
結果
インプラントしたＲＣＣマウス腫瘍の中央体積に対する抗ＰＤ−１およびスニチニブまたはソラフェニブの単剤療法または組合せ治療としての処置効果を図１に示す。スニチニブ単剤療法は、このRencaマウスＲＣＣモデルで活性を示し、処置最終日までに８５％の腫瘍増殖阻害(ＴＧＩ)をもたらした(３３日目；表１参照)；しかしながら、腫瘍は、治療中止後、進行性に増殖した(図１参照)。単剤療法として投与したとき、抗ＰＤ−１  ｍＡｂはこのモデルで不活性であったが、抗ＰＤ−１とスニチニブの組合せは有意な抗腫瘍活性(１０１％のＴＧＩ)を生じ、インプラント後５０日のモニタリングの最後までに完全腫瘍退縮(表１)または腫瘍増殖の著しい遅延(図１)をもたらした。同じモデルの２つの別々の試験で観察されたこれらの結果は、腫瘍増殖阻害におけるこの組合せの効果が、各治療剤個々により示される阻害レベルの合計よりもかなり大きいために、マウスＲＣＣ(Renca)腫瘍モデルにおけるニボルマブマウスサロゲート抗ＰＤ−１  ｍＡｂとスニチニブの相乗的相互作用を示す。
【０１４３】
対照的に、ソラフェニブ単剤療法はこのＲＣＣモデルで活性であったが(６２％ＴＧＩ；表１)、抗ＰＤ−１  ｍＡｂとソラフェニブの組合せ処置は、このマウスモデルでソラフェニブの抗腫瘍活性を有意に増加させず、相乗的有効性をもたらさなかった(図１)。
【０１４４】
図２は、腫瘍が５００mm３の体積に到達するまでにかかった時間(日)を示す。図１におけるデータと一致して、抗ＰＤ−１／スニチニブ組合せで処置した腫瘍の増殖は有意に阻害され、これらの腫瘍は５００mm３に到達するまで約６３日かかり、対照、抗ＰＤ−１  Ａｂ、スニチニブ、ソラフェニブまたは抗ＰＤ−１／ソラフェニブ組合せで処置した腫瘍でかかった１９〜３４日より有意に長かった。
【０１４５】
インプラント３３日後に測定した腫瘍増殖阻害パーセンテージを表１に示す。これらのデータは図１および２に示すデータと一致し、抗ＰＤ−１とスニチニブの組合せにより腫瘍増殖が完全に阻害され、一方他の処置は低レベルの腫瘍増殖阻害をもたらしたことを確認する。抗ＰＤ−１とスニチニブの組合せにより示される抗ＰＤ−１とソラフェニブの組合せよりも優れた有効性は、ソラフェニブではなく、スニチニブが、癌患者の処置のための免疫療法アプローチとの組合せに適することを示唆する、それぞれスニチニブおよびソラフェニブが介在する異なる免疫調節効果と一致する(Hipp et al., 2008参照)。しかしながら、ヒト対象における抗ＰＤ−１とソラフェニブの組合せの効果は、マウスＲＣＣモデルで観察された効果を完全に反映するものではないかもしれず、この組合せは、ヒト患者の処置に高度に有効であり得る。
【０１４６】
【表１】
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ＣＲ＝完全退縮；ＰＲ＝部分退縮
【０１４７】
マウスの全体的体重に対する種々の処置の効果を図３に示す。抗ＰＤ−１とスニチニブの組合せは、マウスの体重減少がないことにより証明されるように十分に耐容性であった。抗ＰＤ−１とソラフェニブの組合せも十分に耐容性であったが、ソラフェニブとの組合せが、少なくはあるが、顕著な体重減少を引き起こしたため、抗ＰＤ−１とスニチニブの組合せより明らかにわずかに耐容性が低い。
【０１４８】
実施例２
抗ＰＤ−１およびスニチニブでの処置後の腫瘍の免疫細胞浸潤
材料および方法
免疫組織化学およびフローサイトメトリー分析を使用して、腫瘍の免疫細胞浸潤を評価した。
【０１４９】
免疫組織化学
凍結切片をアセトン／メタノール混液で固定し、リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で濯いだ。切片を、内在性ペルオキシダーゼに対して遮断し、一次抗体(抗ＣＤ８、抗ＣＤ４、抗ＦｏｘＰ３および抗ＰＤ−Ｌ１)を添加し、一夜インキュベートした。発色現像を、褐色ポリマーベース検出系(Biocare Medical)を使用して行い、ヘマトキシリンを、細胞核の可視化のための青色対比染色として使用した。
【０１５０】
フローサイトメトリーによる免疫表現型決定
腫瘍浸潤性免疫細胞を単離し、単細胞懸濁液として調製し、次いで、染色し、Ｔ細胞サブセット(調節性および活性化)および骨髄系細胞(すなわち、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＦｏｘＰ３、ＣＤ２５およびＣＤ６９の発現について)の発現についてフローサイトメトリーで分析した。
【０１５１】
結果
対照マウスにおいて、免疫組織化学(ＩＨＣ)分析は、腫瘍末梢にＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞を検出した(図４)。動物にスニチニブを投与したとき、優勢に末梢へのおよび脈管構造に沿ったＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の流入があった。対照的に、マウスに抗ＰＤ−１  ｍＡｂとスニチニブの組合せを投与したとき、腫瘍全体にＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の大きな浸潤が観察された。抗ＰＤ−１  ｍＡｂとスニチニブの組合せは、各薬剤単独または対照媒体と比較して、腫瘍浸潤性ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の数を増やした(図４)。対照的に、対照群に対して、腫瘍への増加したＴ細胞浸潤は、抗ＰＤ−１  ｍＡｂまたはソラフェニブ単独でまたは抗ＰＤ−１  ｍＡｂとソラフェニブの組合せで見られなかった(データは示していない)。スニチニブおよびソラフェニブは免疫調節効果を示すことが示されており、これは、これらの薬剤を抗ＰＤ−１  Ａｂ免疫チェックポイント阻害剤と組合せたときに見られる異なる治療効果に関係している可能性がある。
【０１５２】
腫瘍浸潤性免疫細胞のフローサイトメトリー分析は、スニチニブまたはソラフェニブと組合せて抗ＰＤ−１  ｍＡｂで処置した群での著しい差を示した(図５〜７)。抗ＰＤ−１  ｍＡｂとソラフェニブの組合せと比較して、抗ＰＤ−１  ｍＡｂとスニチニブの組合せは、(ｉ)増殖性ＣＤ４＋／Ｋｉ６７＋、ＣＤ８＋およびＣＤ８＋／Ｋｉ６７＋の大きな頻度(Ｐ＜０.０５；図５および６)；(ii)ＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃｈｉ／Ｌｙ６Ｇ−により規定して単球性骨髄由来サプレッサー細胞(Ｐ＜０.０５)、ＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃｌｏｗ／Ｌｙ６Ｇ−を発現する単球性細胞または両者のパーセンテージ減少(Ｐ＜０.０５；図７)；および(iii)顆粒球性骨髄系細胞ＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｃ−／Ｌｙ６Ｇ＋のパーセンテージ増加をもたらした(Ｐ＜０.０５；図７)。それゆえに、スニチニブと抗ＰＤ−１  ｍＡｂの組合せでの処置は、有効な抗腫瘍免疫応答を支持し得る腫瘍微小環境の組成の変化を誘発した。少ない数のＴ制御性細胞(ＣＤ４５＋／ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦｏｘＰ３＋)が実験群をとおして検出され、処置効果の決定を困難とした(データは示していない)。
【０１５３】
実施例３
抗原特異的免疫応答のインビボ細胞毒性の増強
材料および方法
細胞毒性アッセイ
ＡＨ１抗原を発現するＣＴ２６マウス結腸癌モデルを本実験に使用して、処置が抗原特異的Ｔ細胞に何らかの影響を有するか否かを決定した。ＣＴ２６細胞のＳＣインプラント５日日、マウスを媒体で、または３日離して２回投与する抗ＰＤ−１  ｍＡｂ  １０mg／kg(Ｑ３Ｄ×２)のＩＰで、１日１回５日のスニチニブ１２０mg／kg(ＱＤ×５)を伴いまたは伴わずに処置した。細胞死を、最終処置後２日目および４日目に調べた。
【０１５４】
アッセイ１日前に、未処置ＢＡＬＢ／ｃドナーからの脾細胞をＣＴ２６ペプチド([H] SPSYVYHQF [OH]; Sigma-Genosys)を伴いまたは伴わずにインキュベートし、５(６)−カルボキシフルオレセインジアセテートＮ−サクシニミジルエステル(ＣＦＳＥ、Sigma-Aldrich)で標識した。抗原刺激および非刺激細胞を合わせ(１：１)、処置マウスに注入した。細胞死のパーセンテージを、２４時間後にフローサイトメトリーにより決定した。
結果
【０１５５】
ＣＴ２６腫瘍モデルにおいて、抗ＰＤ−１  ｍＡｂとスニチニブの組合せは、抗原特異的免疫応答に対するインビボ細胞毒性の増加をもたらした(図８)。この増強された細胞毒性は、免疫応答成分の増加を示した。また腫瘍体積の減少とも相関した(図９)。
【０１５６】
実施例４
スニチニブ、パゾパニブまたはイピリムマブと組合せたニボルマブで転移ＲＣＣを処置するためのフェーズ１臨床試験
まとめて、実施例１〜３に開示するデータはＲＣＣを有する対象を処置するための、ニボルマブまたはペンブロリズマブのような抗ＰＤ−１  Ａｂとスニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、アクシチニブまたはチボザニブのような抗血管形成ＴＫＩの組合せの研究を支持した。これらのデータは、スニチニブの免疫調節特性が、有効な抗腫瘍免疫応答を支持する腫瘍微小環境の変化を起こし得て、これが抗ＰＤ−１  Ａｂにより拡張および増強されることを示唆する。抗ＰＤ−１  ｍＡｂとソラフェニブの組合せ治療は、マウスＲＣＣモデルでソラフェニブの抗腫瘍活性を有意に増強せず、相乗的有効性がもたらされなかったが(図１)、この組合せは良好に耐容され、ヒト患者で有効である可能性があった。スニチニブ、パゾパニブまたはイピリムマブと組合せたニボルマブの安全性および有効性は、現在、ｍＲＣＣを有する対象における進行中のフェーズ１試験(NCT01472081)で評価中である。パゾパニブは、経口で利用可能な多キナーゼ阻害剤(ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＰＤＧＦＲ−αおよび−βおよびｃ−ＫＩＴ)であり、ニボルマブとイピリムマブの組合せは、ニボルマブでの単剤療法と比較して、黒色腫の処置において有意に増強された有効性が示されている(Wolchok et al., 2013；ＷＯ２０１３／１７３２２３号)。
【０１５７】
このフェーズ１試験の主要目的は、ＲＣＣ患者における各組合せのＭＴＤおよび推奨フェーズ２用量を決定するための、ニボルマブ＋スニチニブ、パゾパニブまたはイピリムマブの全体的安全性および耐容性を評価することである。副次的目的は、組合せの予備的抗腫瘍活性の評価であり、探索的目的は、応答がベースラインＰＤ−Ｌ１発現と相関するか否かの決定である。
【０１５８】
方法
試験デザイン
ｍＲＣＣを有する対象におけるニボルマブ＋スニチニブ、パゾパニブまたはイピリムマブのフェーズ１オープンラベル試験は進行中である。試験は、５平行処置アーム：ニボルマブ＋スニチニブ(アームＳ)、ニボルマブ＋パゾパニブ(アームＰ)、ニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg(アームＩ−１)、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg(アームＩ−３)およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg(アームＩＮ−３)を含む。アームＳおよびアームＰの処置は、用量漸増(先に処置された対象)と、続く用量拡張(未処置対象)の２部で実施されている。Ｉ−１アームおよびＩ−３アームの処置は、各アームが先に処置されたならびに未処置の対象の両者からなる、単一初期コホートである。アームＩ−１およびＩ−３の拡張コホートならびにアームＩＮ−３は最小限に処置された(未処置を含む)対象からなる。アームＳおよびアームＰの試験デザインを図１０Ａに要約し、アームＩ−１、Ｉ−３およびＩＮ−３の試験デザインを図１０Ｂに要約する。
【０１５９】
試験集団
試験集団は、固形癌効果判定基準(ＲＥＣＩＳＴ)１.１により少なくとも１つの測定可能な病変を有する、明細胞成分を伴う組織学的に確認された転移腎細胞癌を有する≧１８歳の対象である。ＲＥＣＩＳＴ  １.１により定義された測定可能な病変を有する非明細胞ＲＣＣ対象を、アームＳおよびアームＰの用量漸増コホートのみに認める。有利なまたは中間リスクＭＳＫＣＣ(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)予後スコアおよびカルノフスキー・パフォーマンス・ステータス(ＫＰＳ)≧８０％もアームＳ、ＰおよびＩ−１およびＩ−３オリジナルコホートに必要である(アームＩ−１およびＩ−３拡張およびＩＮ−３について、あらゆるＭＳＫＣＣ予後スコアが許容される)。
【０１６０】
アームＳおよびアームＰ
対象は、本試験の用量漸増部分に適格であるために、進行型／転移設定で少なくとも一つの先の全身治療レジメンを受けていなければならず、一方、本試験の用量−拡張部分について適格であるために対象は未処置でなければならない。先にパゾパニブを受けた用量漸増期に参加する対象は、ニボルマブ＋スニチニブの投与に割り当て、一方、先にスニチニブを受けた対象は、ニボルマブ＋パゾパニブの投与に割り当てた。先にパゾパニブおよびスニチニブを受けた対象は適格ではない。全身ステロイドまたは何らかの他の免疫抑制性薬剤で慢性的に処置されている対象または抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＣＤ１３７、抗ＣＴＬＡ−４または類似の薬剤で先に処置された対象も試験から除外する。
【０１６１】
先にスニチニブまたはパゾパニブを受けていない対象は、用量漸増アームに登録可能であり、両方のアームがオープンであるとき、これらのアームに交互の様式で割り当てる。約３６対象(１８対象／アーム)が、試験の用量漸増部分で処置されるように予定される。この漸増コホートの完了時、ＭＴＤを、改変毒性確率区間(ｍＴＰＩ)デザインに基づき評価する。アームＳまたはアームＰのいずれかで、ニボルマブのＭＴＤが＜５mg／kgであると検出されたら、アームは、未処置対象における安全性データを収集するためにさらに拡張しない。スニチニブまたはパゾパニブと組合せたニボルマブのＭＴＤが５mg／kg以上であると決定されたら、各アームにおける別の拡張コホートを、５mg／kg用量での登録のためにオープンする。アームＳおよびアームＰの拡張コホートにおいて、アームあたり約２０未処置対象を処置するように、未処置対象のみを登録する。各処置サイクルは６週間であり、ニボルマブは１日目および２２日目に投与し、抗血管形成治療をスニチニブ(１日５０mg；４週間投与、２週間休薬)およびパゾパニブ(１日８００mg)の承認された添付文書に従い投与する。
【０１６２】
アームＳおよびアームＰの用量漸増
用量レベルを表２および３。ニボルマブの患者内用量漸増は許されない。
【表２】
2020007331.tif 000004
ａ用量レベル−１は、用量レベル１からの減量が必要である場合のみ登録される
【０１６３】
【表３】
2020007331.tif 000005
ａ用量レベル−１は、用量レベル１からの減量が必要である場合のみ登録される
【０１６４】
各用量漸増アームについてニボルマブの出発用量は２mg／kgである。最初に、アームあたり７適格対象を用量レベル１で処置する。さらなる対象を同じ用量レベルで処置するかまたは高用量レベル(５mg／kg)に増加するかの決定は、用量規制毒性(ＤＬＴ)観察期間に観察されたＤＬＴの数により導かれる。用量規制毒性以外の理由でＤＬＴ期間を完了しなかった対象を交替する。用量レベル−１(０.３mg／kg)は、２mg／kgの安全性および耐容性プロファイルが許容されないならば、考慮し得る。
【０１６５】
アームＳおよびアームＰのフェーズ１用量漸増試験について、これらのアームにおける各用量のサンプルサイズは、観察された毒性および事後分布による。計１８対象が、各アームの用量漸増相で処置されると予測される。しかしながら、交替のためにアームあたり１８を越える対象であるか、低用量レベルでの毒性により、アームあたり１８未満の対象であり得る。
【０１６６】
アームＳおよびアームＰについての用量拡張
試験した全用量の安全性プロファイルおよび耐容性が特徴付けされ、ニボルマブ＋スニチニブおよびニボルマブ＋パゾパニブの組合せ投与のＭＴＤがある処置アームについて規定されたら、ＭＴＤでのニボルマブ用量が５mg／kg以上である場合のみ、そのアームでコホート拡張を５mg／kgで開始する。いずれかのアームにおいて、ニボルマブのＭＴＤが＜５mg／kgであると決定されたら、そのアームはさらに拡張しない。処置アームあたりさらに２０対象を、スニチニブまたはパゾパニブと組合せたニボルマブについて５mg／kg用量レベルで処置し、さらなる安全性情報を得る。
【０１６７】
アームＩ−１およびＩ−３(第一コホートについて)
前処置対象および未処置対象の両者が参加に適格であり、約２０対象を各アームで処置するが、先に抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＣＤ１３７、抗ＣＴＬＡ−４または他の類似薬剤で処置された対象は除外した。Ｉ−１、Ｉ−３およびＩＮ−３アームの用量を下の表４に詳述する。患者内用量漸増または減量はいずれの薬物でも許可されない。
【表４】
2020007331.tif 000006
【０１６８】
各処置サイクルは６週間である。ニボルマブおよびイピリムマブを３週間毎に４回投与し、次いでニボルマブを、導入治療の４回目の投与の３週間後または導入治療の４回目の投与が処置遅延により投与されなかったならば、１１３日目以後に開始して、２週間毎に投与する。
【０１６９】
Ｉ−１およびＩ−３における対象の初期コホートにおいて、アームあたり約２０対象が登録され、処置される。これらのアームを、安全性および有効性の良好な評価のために、各アーム計４５対象まで拡張する(拡張コホートにおける各アームでさらに２５対象)。
【０１７０】
アームＩ−１、Ｉ−３(拡張コホート)およびアームＩＮ−３について
最小限処置された(未処置を含む)対象登録に適格であり、約２５対象を各アームで処置する。各処置サイクルは６週間である。ニボルマブおよびイピリムマブを３週間毎に４回投与し、次いでニボルマブを導入治療の４回目の投与の３週間後または導入治療の４回目の投与が処置遅延により投与されなかったならば、１１３日目以後に開始して２週間毎に投与する。
【０１７１】
先に処置された対象の処置アームへの割り当て
進行型または転移設定において先の処置を受けた対象を、上記のようにアームＳおよびＰの用量漸増コホートに割り当てる。一つの全身前治療を受けている対象を、漸増期アームＳおよび／またはＰについて、これらのアームがオープンであるときに認定されていない限り、少なくとも２つのイピリムマブ組合せアーム(Ｉ−１およびＩ−３)に、これらのアームの両者がオープンであるとき交互の様式で割り当てる。一方のアームのみがオープンであるとき、これらの対象をオープンアームに割り当てる。
【０１７２】
未処置対象の処置アームへの割り当て
全４アーム(拡張アームＳおよびＰ；Ｉ−１およびＩ−３)が登録のためにオープンであるとき、未処置対象を、登録が完了するまでオープンアームに１：１：１：１比で無作為に割り当てる。
【０１７３】
最小限に処置された対象の処置アームへの割り当て
Ｉ−１およびＩ−３拡張およびＩＮ−３について、最小限に処置された(未処置を含む)対象を、登録が完了するまでオープンアームの一つに、１：１：１比で割り当てる。有害事象をＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４.０に従い段階分けする。疾患評価を、最初の４つの評価について治験薬の最初の投与から６週間毎(±１週間)に次いで、疾患進行まで１２週間毎(±１週間)に行う。応答評価をＲＥＣＩＳＴ  １.１に従い行う。アームＳおよびアームＰの用量漸増相について、対象を、許容されない毒性、疾患進行までまたはインフォームドコンセントの撤回まで処置する。
【０１７４】
試験評価
安全性結果評価指標
組合せの安全性／耐容性結果評価指標およびＭＴＤの決定が、本試験の主要評価項目である。重要な安全性評価は、(１)治験薬の最後の投与から１００日後までに生じる有害事象(ＡＥ)の発生(または最後の投与から１００日後までベースラインに回復しない、安定しない、戻らないまたは不可逆性であると考えられる薬物関連ＡＥについてはそれより長い)、(２)治験薬の最後の投与から１００日後までに生じる重度有害事象(ＳＡＥ)(または最後の投与から１００日後までベースラインに回復しない、安定しない、戻らないまたは不可逆性であると考えられる薬物関連ＳＡＥについてはそれより長い)および(３)血液学、血清化学および尿検査を含む、最悪毒性グレードによる臨床検査の頻度(アームＳおよびアームＰについてはスクリーニング、ベースライン、サイクル１〜４の１日目、８日目、２２日目および２９日目、サイクル５の１日目および２２日目に評価；アームＩ−１およびアームＩ−３についてはスクリーニング、ベースライン、サイクル１〜２の１日目、８日目、２２日目および２９日目、サイクル３＋の１日目、１５日目および２９日目に評価；全アームで処置終了時および最後の投与１００日後のフォローアップ来院に評価)。
【０１７５】
有効性結果評価指標
抗腫瘍活性は、本試験の二次評価項目であり、ＲＥＣＩＳＴ  １.１に基づく客観的奏効率(ＯＲＲ)および応答期間(ＤＯＲ)により測定する。腫瘍応答は、最初の４評価についてはスクリーニング、治験薬の最初の投与から６週間毎(±１週間)および疾患進行まで１２週間毎(±１週間)の腫瘍評価に基づく。
【０１７６】
実施例５
ＳアームおよびＰアームで示された抗腫瘍活性
７対象を、アームＳ  Ｎ２およびＳ  Ｎ５の各々で処置し、進行または許容されない毒性まで、Ｓ(５０mg、４週間投与、２週間休薬)と組合せてニボルマブ(それぞれ２mg／kgまたは５mg／kg)を受けた。ＤＬＴは観察されず、ＭＴＤに達しなかった。それゆえに、耐容性に基づき、Ｓ  Ｎ５アームを、１９のさらなる未処置患者に拡張した(Ｓアームについて計ｎ＝３３)。アームＰは、２０対象をＮ２で登録し、Ｐ(１日８００mg)と組合せた２mg／kgニボルマブを受けた。４つの４ＤＬＴ(ＡＬＴ／ＡＳＴ上昇[ｎ＝３]、疲労[ｎ＝１])が観察され、このアームの閉鎖に到った。実施した用量漸増を図１１に説明する。
【０１７７】
Ｓ  Ｎ２アームにおける７対象、Ｓ  Ｎ５アームにおける２６対象およびＰ  Ｎ２アームにおける２０対象を、２０１４年３月のデータベースロックまで応答について評価した。臨床活動(ＯＲ：確認された完全[ＣＲ]または部分[ＰＲ]応答)が、表５に示すように全アームで観察された。スニチニブおよび２mg／kgニボルマブで処置した評価可能な対象の数は少ないが(７患者)、これらのうち１名(１４％)が完全寛解、５名(７１％)が部分応答および１名(１４％)が安定な疾患を有した。スニチニブおよび両濃度のニボルマブ(２mg／kgおよび５mg／kg)で処置した３３の評価可能な対象全体で、１８名(５５％)が確認された客観的応答(ＯＲ)を示した。パゾパニブおよび２mg／kgニボルマブで処置した２０名の評価可能な対象のうち、９名(４５％)が確認されたＯＲを示した。応答は、応答対象で４１％(アームＳ)および５６％(アームＰ)が最初の評価(６週間)までに起こった。ＯＲＲおよび対応する両側正確９５％ＣＩを、Clopper and Pearsonの方法により計算した。
【０１７８】
【表５】
2020007331.tif 000007
ＢＯＲ：最良全体的応答；ＣＲ：完全寛解；ＰＲ：部分応答；ＳＤ：安定な疾患；ＰＤ：疾患進行；ＵＤ：決定不可能；ＣＩ：信頼区間；(Ａ)：ＣＲのみ；(Ｂ)：ＣＲ＋未確認応答；未確認応答：最後の腫瘍評価で腫瘍応答を有した進行中の対象；ＤＯＲ：応答期間。
【０１７９】
応答期間はアームＳで１８.１〜１１８＋＋週およびアームＰで１２.１〜１１７.１＋＋週であった。安定な疾患率はアームＳで３０％(ｎ＝１０)およびアームＰで３５％(ｎ＝７)であった。中央応答期間および対応する両側９５％ＣＩを、カプラン・マイヤー法を使用して決定した。
【０１８０】
ＳアームおよびＰアームにおける評価可能な対象の腫瘍負荷に対する効果を、レーダーチャート(図１２Ａ−Ｃ)およびウォーターフォールプロット(図１２Ｄ)により説明する。
【０１８１】
ＰＡＺ＋ＮＩＶ２アームの４５％からＳＵＮ＋ＮＩＶ２アームの８６％の範囲の、表５に示す確認されたＯＲＲは、ニボルマブまたはスニチニブまたはパゾパニブ単剤療法で見られるＯＲＲより有意に高い。例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３号は、フェーズ１試験でＲＣＣの処置についてニボルマブ(１mg／kgまたは１０mg／kg)単独で約２８〜３１％のＯＲＲを報告している。より最近の分析において、Motzer et al.(2014)は、転移ＲＣＣの処置のフェーズ２試験で、それぞれ０.３mg／kg、２mg／kgおよび１０.mg／kgで患者に投与されたニボルマブの２０％、２２％および２０％のＯＲＲを報告する。Choueiri et al.(2014)は、１〜３の先の抗血管形成治療で前処置された転移ＲＣＣ患者において０.３mg／kg、２mg／kgおよび１０mg／kgで投与されたニボルマブが９％、２３％および２２％のＯＲＲを生じ、１０mg／kgニボルマブは、未処置患者で１３％のＯＲＲを生じると報告する。ＴＫＩについて、スニチニブ単独で約２７.５％(例えば、Motzer et al., 2007;2013参照)およびパゾパニブ単独で約３０％(例えば、Sternberg et al., 2010;Motzer et al., 2013参照)の歴史的ＯＲＲが観察されている。
【０１８２】
最初の評価(６週間)で、Ｓアームにおける１７対象中７対象(４１.２％)が応答者であり、Ｐアームにおける９対象中５対象(５５.６％)が応答者であった。進行中の応答者は、Ｓアームにおいて１７対象中１０対象(５８.８％)およびＰアームにおいて９対象中３対象(３３.３％)を含む。
【０１８３】
ＳアームおよびＰアームにおける無増悪生存期間
無増悪生存期間(ＰＦＳ)の比率対時間のプロットを図１３に示す。２４週目のＰＦＳの比率はアームＳで７９％およびアームＰで５５％であった。Ｓアーム(Ｓ＋Ｎ；ｎ＝３３)の中央ＰＦＳは５５.３週間(９５％ＣＩ  ４７.９−７２.４週間)およびＰアーム(Ｐ＋Ｎ；ｎ＝２０)は３１.４週間(９５％ＣＩ  １２.１−４８.１週間)であった。
【０１８４】
ベースラインＰＤ−Ｌ１発現による客観的奏効率
腫瘍組織コレクションは、後向きであった(Ｓアームで３３サンプルがおよびＰアームで２０サンプルが利用可能であった)。表面ＰＤ−Ｌ１発現を、ウサギ抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ、２８−８を使用するDako免疫組織化学アッセイにより測定した(ＷＯ２０１３／１７３２２３号)。ポジティブＰＤ−Ｌ１シグナルのカットオフは、腫瘍膜染色の１％または５％であった。ＰＤ−Ｌ１発現状態に従い分類した２アームの患者で観察されたＯＲＲを表６に示す。
【０１８５】
【表６】
2020007331.tif 000008
ａＰＤ−Ｌ１評価可能な患者のＯＲＲ；ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴにより決定して完全または部分応答者を含む。
【０１８６】
これらのデータは、ニボルマブおよびスニチニブまたはパゾパニブの組合せに対するＲＣＣ患者の応答が、ＰＤ−Ｌ１の腫瘍発現と相関しないことを示す。
【０１８７】
ＳアームおよびＰアームにおける有害事象
グレード３〜４関連有害事象(ＡＥ)が、アームＳの２７／３３患者(８２％)およびアームＰの１４／２０患者(７０％)で観察された。大部分の毒性は、ＴＫＩの既知プロファイルと一致した。最も一般的な関連グレード３〜４  ＡＥはアームＳでＡＬＴ上昇および高血圧(各１８％)、低ナトリウム血症およびリンパ球数減少(各１５％)およびアームＰでＡＬＴおよびＡＳＴ上昇および下痢(各２０％)および疲労(１５％)であった。グレード３間質性肺炎が１患者(アームＳ、Ｎ５)で生じた。グレード３〜４関連ＡＥは、アームＳで１１／３３患者(３３％；３  Ｎ２、８  Ｎ５)およびアームＰで４／２０患者(２０％)を治療中断させた。グレード５処置関連ＡＥは観察されなかった。肝毒性は、処置アルゴリズムを使用して制御可能であった。
【０１８８】
全体として、臨床データは、ニボルマブとスニチニブの組合せが、ｍＲＣＣを有する患者において有望な抗腫瘍活性および制御可能な安全性プロファイルを示すことを示す。アームＰはＤＬＴにより閉鎖した。
【０１８９】
実施例６
イピリムマブアームで示された抗腫瘍活性
ｍＲＣＣを有する患者(有利なまたは中間ＭＳＫＣＣスコア；カルノフスキー・パフォーマンス・ステータス≧８０％；未処置または先の免疫腫瘍学処置以外、あらゆる数の先の治療)を種々の処置アームに無作為化した。１mg／kgイピリムマブおよび３mg／kgニボルマブ(Ｉ−１アーム)で処置した４７対象、３mg／kgイピリムマブおよび１mg／kgニボルマブ(Ｉ−３アーム)で処置した４７対象および３mg／kgイピリムマブおよび３mg／kgニボルマブ(ＩＮ−３)で処置した６対象が応答について評価可能であった。大部分の患者(ｎ＝５４；５４％)は、先の全身治療を受けていた(Ｉ−１：２２；Ｉ−３：２６；ＩＮ−３：３)。表７に示すようにＯＲがＩ−１およびＩ−３アームで観察された。ＯＲＲおよび対応する両側正確９５％ＣＩを、Clopper and Pearsonの方法により計算した。全体として、Ｉ−１アームにおける１６(３４％)患者が確認されたＯＲを示し、Ｉ−３アームにおける１７(３６％)患者が確認されたＯＲを示した。
【０１９０】
これらのＯＲＲは、ニボルマブ単独(ＷＯ２０１３／１７３２２３号；Motzer et al., 2014; Choueiri et al., 2014；実施例５参照)またはイピリムマブ単独で見られるＯＲＲより有意に高い。フェーズ２試験での転移ＲＣＣ患者のイピリムマブ単剤療法での処置は、コホートＡ(３mg／kg負荷用量、続く１mg／kgを３週間毎)における５％およびコホートＢ(全用量について３mg／kgを３週間毎)における１２.５％のＯＲＲをもたらしたが、これら２群の特徴に不同性があり、有効性の直接比較は妨げられた(Yang et al., 2007)。
【０１９１】
中央応答期間(ＤＯＲ)はＩ−３アームで５３.９週間であり、Ｉ−１アームでは到達しなかった。最良の全体的応答としての安定な疾患(ＳＤ)が、１９(４０％)(Ｉ−１)および１８(３８％)(Ｉ−３)患者で見られた。
【０１９２】
評価可能な対象の腫瘍負荷に対する効果をレーダーチャート(図１４Ａ−Ｃ)およびウォーターフォールプロット(図１４Ｄ)で説明する。Ｓアーム、ＰアームおよびＩアームで処置された対象についてのウォーターフォールプロットの比較を図１５に示す。
【０１９３】
【表７】
2020007331.tif 000009
ＢＯＲ：最良全体的応答；ＣＲ：完全寛解；ＰＲ：部分応答；ＳＤ：安定な疾患；ＰＤ：疾患進行；ＵＤ：決定不可能；ＣＩ：信頼区間；(Ａ)：ＣＲのみ；(Ｂ)：ＣＲ＋未確認応答；未確認応答：最後の腫瘍評価で腫瘍応答を有した進行中の対象；ＰＦＳ：無増悪生存期間、ＤＯＲ：応答期間；ＮＲ：到達せず；ａ進行中の応答の高いパーセンテージのため、中央ＤＯＲは誤解され得る。応答期間は、最初の応答日から疾患進行または死亡日(どちらか最初に起きたほう)の間の機関である。
【０１９４】
Ｉ−１およびＩ−３アームにおける無増悪生存期間
ＰＦＳの比率対時間のプロットを図１６に示す。中央ＰＦＳはＩ−１アームで３０.３週間であり、Ｉ−３アームで３６.０週間であった。ＰＦＳ率は、カプランマイヤー法で概算し、対応する９５％ＣＩはGreenwood式に基づき導いた。
【０１９５】
ベースラインＰＤ−Ｌ１発現による客観的奏効率
腫瘍組織サンプルを遡及的に集め、表面ＰＤ−Ｌ１発現をｍＡｂ、２８−８を使用するDako免疫組織化学アッセイにより測定した(ＷＯ２０１３／１７３２２３号)。ポジティブＰＤ−Ｌ１シグナルのカットオフは、腫瘍膜染色の１％または５％であった。ＰＤ−Ｌ１発現状態に基づき分類した種々の患者で観察されたＯＲＲを表８に示す。
【表８】
2020007331.tif 000010
ａＰＤ−Ｌ１評価可能な患者のＯＲＲ；ＯＲＲはＲＥＣＩＳＴにより決定して完全または部分応答者を含む。
【０１９６】
これらのデータは、ニボルマブとイピリムマブの組合せに対するＲＣＣ患者の応答は、ＰＤ−Ｌ１の腫瘍発現と相関しないことを示す。
【０１９７】
Ｉ−１およびＩ−３アームにおける有害事象
グレード３〜４関連有害事象(ＡＥ)がＩ１、Ｉ３およびＩＮ−３アームのそれぞれで１６／４７(３４％)、３０／４７(６４％)および５／６(８３％)観察された。Ｉ１およびＩ３アームでそれぞれ５(１１％)および１０(２１％)が、関連ＡＥのために処置を中止した。ＩＮ−３アームでは有害事象により中止した患者はいなかったが、しかしながら全６患者が免疫介在有害事象の処置のためにステロイドを必要とし、さらなる患者をＩＮ３アームに登録しなかった。最も一般的なグレード３〜４関連有害事象はリパーゼ上昇(２０％、ｎ＝２０)、ＡＬＴ上昇(１１％、ｎ＝１１)、下痢(９％、ｎ＝９)およびＡＳＴ上昇を含む(６％、ｎ＝６)。グレード３〜４間質性肺炎は見られなかった。
【０１９８】
全体として、ニボルマブおよびイピリムマブは、確立された処置ガイドライン内で制御可能な許容される安全性の、グレード３〜４事象およびｍＲＣＣにおける有意な抗腫瘍活性の有望な証拠を示し、大部分の応答が進行中である。ＯＲＲは、先にＲＣＣにおいてニボルマブまたはイピリムマブ単剤療法で報告されていたより大きな活性を示唆する(Topalian et al., 2012a; Motzer et al., 2014; Choueiri et al., 2014; Yang et al., 2007)。Ｉ−１アームでは中央応答期間は得られなかった。一部の患者は治療終了後も応答し続け、このレジメンに対する免疫記憶成分を示唆する。初期および拡張コホートを、ＩＮ−３アームと共に評価し続ける。ニボルマブ＋イピリムマブ組合せで報告される有望な抗腫瘍活性が、第一選択ｍＲＣＣにおける計画されるフェースIII組合せ治験の基礎である。
【０１９９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１５】
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【図１６】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年9月19日(2019.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書または図面に記載された発明。
【外国語明細書】
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