(57)【要約】      （修正有）【課題】α-カルバガラクトース化合物製造中間体、及びα-カルバガラクトース化合物の新規な製造方法の提供。【解決手段】式（３）の化合物、及び化合物（３）を中間体として製造した化合物（８）からα-カルバガラクトース化合物（９）を製造する方法。2020002069.tif 0000402020002069.tif 000041［Bnはベンジル基］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（3）：
【化１】
2020002069.tif 000030
［式中、Bnはベンジル基を示す。］
で表される化合物。
【請求項２】
式（3）で表される化合物の製造方法であって、
【化２】
2020002069.tif 000031
［式中、Bnはベンジル基を示す。］
工程（b）式（2）で表される化合物を、触媒である5員環2級アミンの存在下でアクロレインと反応させて、式（3）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
【請求項３】
前記触媒がマクミラン触媒である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
さらに、
【化３】
2020002069.tif 000032
［式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、脱離基を示す。Bnはベンジル基を示す。］
工程（a）式（1a）で表される化合物及び／又は式（1b）で表される化合物を、塩基の存在下でベンジルアルコールと反応させて、式（2）で表される化合物を製造する工程、
を含む、請求項２又は３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記塩基が水素化ナトリウムを含む、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記工程（a）がジメチルスルホキシドを含む溶媒中で行われる、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
式（4）で表される化合物の製造方法であって、
【化４】
2020002069.tif 000033
［式中、Bnはベンジル基を示す。R5はハロゲン原子を示す。］
工程（c）式（3）で表される化合物をラクトン化して、式（4）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
【請求項８】
前記工程（c）が、
工程（c1）式（3）で表される化合物を酸化剤と反応させる工程、及び
工程（c2）工程（c1）後、ハロゲン化剤と反応させる工程、
を含む、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
式（5）で表される化合物の製造方法であって、
【化５】
2020002069.tif 000034
［式中、Bnはベンジル基を示す。R5はハロゲン原子を示す。］
工程（c）式（3）で表される化合物をラクトン化して、式（4）で表される化合物を製造する工程、及び
工程（d）式（4）で表される化合物をハロゲン脱離して、式（5）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
【請求項１０】
式（6）で表される化合物の製造方法であって、
【化６】
2020002069.tif 000035
［式中、Bnはベンジル基を示す。R5はハロゲン原子を示す。］
工程（c）式（3）で表される化合物をラクトン化して、式（4）で表される化合物を製造する工程、
工程（d）式（4）で表される化合物をハロゲン脱離して、式（5）で表される化合物を製造する工程、及び
工程（e）式（5）で表される化合物をエステル還元して、式（6）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
【請求項１１】
式（7）で表される化合物の製造方法であって、
【化７】
2020002069.tif 000036
［式中、Bnはベンジル基を示す。R5はハロゲン原子を示す。］
工程（c）式（3）で表される化合物をラクトン化して、式（4）で表される化合物を製造する工程、
工程（d）式（4）で表される化合物をハロゲン脱離して、式（5）で表される化合物を製造する工程、
工程（e）式（5）で表される化合物をエステル還元して、式（6）で表される化合物を製造する工程、及び
工程（f）式（6）で表される化合物をベンジル化して、式（7）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
【請求項１２】
式（8）で表される化合物の製造方法であって、
【化８】
2020002069.tif 000037
［式中、Bnはベンジル基を示す。R5はハロゲン原子を示す。］
工程（c）式（3）で表される化合物をラクトン化して、式（4）で表される化合物を製造する工程、
工程（d）式（4）で表される化合物をハロゲン脱離して、式（5）で表される化合物を製造する工程、
工程（e）式（5）で表される化合物をエステル還元して、式（6）で表される化合物を製造する工程、
工程（f）式（6）で表される化合物をベンジル化して、式（7）で表される化合物を製造する工程、及び
工程（g）式（7）で表される化合物を酸化剤と反応させて、式（8）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
【請求項１３】
前記工程（g）における前記酸化剤が、四酸化オスミウム及び再酸化剤を含む、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
式（9）で表される化合物の製造方法であって、
【化９】
2020002069.tif 000038
［式中、Bnはベンジル基を示す。R5はハロゲン原子を示す。］
工程（c）式（3）で表される化合物をラクトン化して、式（4）で表される化合物を製造する工程、
工程（d）式（4）で表される化合物をハロゲン脱離して、式（5）で表される化合物を製造する工程、
工程（e）式（5）で表される化合物をエステル還元して、式（6）で表される化合物を製造する工程、
工程（f）式（6）で表される化合物をベンジル化して、式（7）で表される化合物を製造する工程、
工程（g）式（7）で表される化合物を酸化剤と反応させて、式（8）で表される化合物を製造する工程、及び
工程（h）式（8）で表される化合物をベンジル化して、式（9）で表される化合物を製造する工程
を含む、製造方法。
【請求項１５】
式（2）で表される化合物の製造方法であって、
【化１０】
2020002069.tif 000039
［式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、脱離基を示す。Bnはベンジル基を示す。］
工程（a）式（1a）で表される化合物及び／又は式（1b）で表される化合物を、塩基の存在下でベンジルアルコールと反応させて、式（2）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α-カルバガラクトース化合物の製造方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナチュラルキラーT細胞（NKT細胞）リガンドは、がんに対するNKT細胞活性化療法における使用が注目されている。NKT細胞リガンドとしては、α-ガラクトシルセラミドを基に様々な誘導体が合成されている。それら誘導体の中には、RCAI-56等、α-カルバガラクトース構造を含む化合物が報告されている。
【０００３】
α-カルバガラクトース構造を含む化合物は、通常、α-カルバガラクトース化合物とその他の構造部分とを連結させる反応を経て製造される。ところが、従来のα-カルバガラクトース化合物の製造方法（特許文献１）は、多数の工程を要する。また、合成過程において結晶性の中間体が1つも無いので、クロマトグラフィー等の煩雑な精製方法を採用する必要があり、非効率である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第2008/102888
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、α-カルバガラクトース化合物の新規な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従来のα-カルバガラクトース化合物の製造方法は、α-ガラクトース化合物を出発物質とする方法であり、この方法には上記の通りの問題がある。本発明者は、研究を進める中で、従来法のように糖化合物を出発材料とするのではない、全く新たな方法の開発に着目した。
【０００７】
本発明者は、この着目に基づいてさらに鋭意研究を進めた結果、後述する製造方法を採用することにより、上記の課題を解決し得ることを見出した。かかる知見に基づきさらに検討を行った結果、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、下記の態様を包含する。
【０００９】
項１．
式（3）：
【００１０】
【化１】
2020002069.tif 000002
【００１１】
［式中、Bnはベンジル基を示す。］
で表される化合物。
【００１２】
項２．
式（3）で表される化合物の製造方法であって、
【００１３】
【化２】
2020002069.tif 000003
【００１４】
［式中、Bnはベンジル基を示す。］
工程（b）式（2）で表される化合物を、触媒である5員環2級アミンの存在下でアクロレインと反応させて、式（3）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
【００１５】
項３．
前記触媒がマクミラン触媒である、項２に記載の製造方法。
【００１６】
項４．
さらに、
【００１７】
【化３】
2020002069.tif 000004
【００１８】
［式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、脱離基を示す。Bnはベンジル基を示す。］
工程（a）式（1a）で表される化合物及び／又は式（1b）で表される化合物を、塩基の存在下でベンジルアルコールと反応させて、式（2）で表される化合物を製造する工程、
を含む、項２又は３に記載の製造方法。
【００１９】
項５．
前記塩基が水素化ナトリウムを含む、項４に記載の製造方法。
【００２０】
項６．
前記工程（a）がジメチルスルホキシドを含む溶媒中で行われる、項５に記載の製造方法。
【００２１】
項７．
式（4）で表される化合物の製造方法であって、
【００２２】
【化４】
2020002069.tif 000005
【００２３】
［式中、Bnはベンジル基を示す。R5はハロゲン原子を示す。］
工程（c）式（3）で表される化合物をラクトン化して、式（4）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
【００２４】
項８．
前記工程（c）が、
工程（c1）式（3）で表される化合物を酸化剤と反応させる工程、及び
工程（c2）工程（c1）後、ハロゲン化剤と反応させる工程、
を含む、項７に記載の製造方法。
【００２５】
項９．
式（5）で表される化合物の製造方法であって、
【００２６】
【化５】
2020002069.tif 000006
【００２７】
［式中、Bnはベンジル基を示す。R5はハロゲン原子を示す。］
工程（c）式（3）で表される化合物をラクトン化して、式（4）で表される化合物を製造する工程、及び
工程（d）式（4）で表される化合物をハロゲン脱離して、式（5）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
【００２８】
項１０．
式（6）で表される化合物の製造方法であって、
【００２９】
【化６】
2020002069.tif 000007
【００３０】
［式中、Bnはベンジル基を示す。R5はハロゲン原子を示す。］
工程（c）式（3）で表される化合物をラクトン化して、式（4）で表される化合物を製造する工程、
工程（d）式（4）で表される化合物をハロゲン脱離して、式（5）で表される化合物を製造する工程、及び
工程（e）式（5）で表される化合物をエステル還元して、式（6）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
【００３１】
項１１．
式（7）で表される化合物の製造方法であって、
【００３２】
【化７】
2020002069.tif 000008
【００３３】
［式中、Bnはベンジル基を示す。R5はハロゲン原子を示す。］
工程（c）式（3）で表される化合物をラクトン化して、式（4）で表される化合物を製造する工程、
工程（d）式（4）で表される化合物をハロゲン脱離して、式（5）で表される化合物を製造する工程、
工程（e）式（5）で表される化合物をエステル還元して、式（6）で表される化合物を製造する工程、及び
工程（f）式（6）で表される化合物をベンジル化して、式（7）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
【００３４】
項１２．
式（8）で表される化合物の製造方法であって、
【００３５】
【化８】
2020002069.tif 000009
【００３６】
［式中、Bnはベンジル基を示す。R5はハロゲン原子を示す。］
工程（c）式（3）で表される化合物をラクトン化して、式（4）で表される化合物を製造する工程、
工程（d）式（4）で表される化合物をハロゲン脱離して、式（5）で表される化合物を製造する工程、
工程（e）式（5）で表される化合物をエステル還元して、式（6）で表される化合物を製造する工程、
工程（f）式（6）で表される化合物をベンジル化して、式（7）で表される化合物を製造する工程、及び
工程（g）式（7）で表される化合物を酸化剤と反応させて、式（8）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
【００３７】
項１３．
前記工程（g）における前記酸化剤が、四酸化オスミウム及び再酸化剤を含む、項１２に記載の製造方法。
【００３８】
項１４．
式（9）で表される化合物の製造方法であって、
【００３９】
【化９】
2020002069.tif 000010
【００４０】
［式中、Bnはベンジル基を示す。R5はハロゲン原子を示す。］
工程（c）式（3）で表される化合物をラクトン化して、式（4）で表される化合物を製造する工程、
工程（d）式（4）で表される化合物をハロゲン脱離して、式（5）で表される化合物を製造する工程、
工程（e）式（5）で表される化合物をエステル還元して、式（6）で表される化合物を製造する工程、
工程（f）式（6）で表される化合物をベンジル化して、式（7）で表される化合物を製造する工程、
工程（g）式（7）で表される化合物を酸化剤と反応させて、式（8）で表される化合物を製造する工程、及び
工程（h）式（8）で表される化合物をベンジル化して、式（9）で表される化合物を製造する工程
を含む、製造方法。
【００４１】
項１５．
式（2）で表される化合物の製造方法であって、
【００４２】
【化１０】
2020002069.tif 000011
【００４３】
［式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、脱離基を示す。Bnはベンジル基を示す。］
工程（a）式（1a）で表される化合物及び／又は式（1b）で表される化合物を、塩基の存在下でベンジルアルコールと反応させて、式（2）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
【発明の効果】
【００４４】
本発明は、その一態様において、α-カルバガラクトース化合物の新規な製造方法であり、少ない工程で製造でき、且つ結晶性の中間体を得ることができるため、簡便且つ効率的にα-カルバガラクトース化合物を製造できる方法である。このため、本発明の製造方法は、α-カルバガラクトース化合物、さらにはα-カルバガラクトース構造を含むNKT細胞リガンド等の化合物の工業的スケールの製造方法として好適である。
【００４５】
また、本発明によれば、α-カルバガラクトース化合物の製造に有用な中間体、及びその簡便且つ効率的な製造方法を提供することもできる。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本明細書中において、「含有」及び「含む」なる表現については、「含有」、「含む」、「実質的にからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。
【００４７】
本明細書においては、式（8）で表される化合物、式（9）で表される化合物等に代表されるα-カルバガラクトース構造を有する化合物をまとめて、「α-カルバガラクトース化合物」と示す。
【００４８】
1．式（9）で表される化合物、及びその製造方法
本発明は、その一態様として、式（9）で表される化合物、及びその製造方法に関する。
【００４９】
式（9）で表される化合物は、以下の反応式に従って製造することができる。
【００５０】
【化１１】
2020002069.tif 000012
【００５１】
［式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、脱離基を示す。R5はハロゲン原子を示す。Bnはベンジル基を示す。］
【００５２】
式（9）で表される化合物は、
下記工程（h）を含む方法により、
下記工程（g）〜（h）を含む方法により、
下記工程（f）〜（h）を含む方法により、
下記工程（e）〜（h）を含む方法により、
下記工程（d）〜（h）を含む方法により、
下記工程（c）〜（h）を含む方法により、
下記工程（b）〜（h）を含む方法により、又は
下記工程（a）〜（h）を含む方法により、
製造することができる。
【００５３】
1-1．工程（a）：化合物（1a）、（1b）→（2）
【００５４】
【化１２】
2020002069.tif 000013
【００５５】
［式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、脱離基を示す。Bnはベンジル基を示す。］
【００５６】
工程（a）は、出発材料（式（1a）で表される化合物及び／又は式（1b）で表される化合物）を、塩基の存在下でベンジルアルコールと反応させて、式（2）で表される化合物を製造する工程である。
【００５７】
出発材料としては、式（1a）で表される化合物が好ましい。
【００５８】
脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、有機スルホニルオキシ基（例えば、p−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、o−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等）等が挙げられる。好ましくはハロゲン原子、より好ましくは塩素原子である。
【００５９】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、ジメチルスルホキシドである。
【００６０】
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を使用できる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）等が挙げられる。有機塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジン、N，N−ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。好ましくはアルカリ金属水素化物であり、より好ましくは水素化ナトリウムである。
【００６１】
溶媒と塩基との好適な組合せとしては、ジメチルスルホキシドとアルカリ金属水素化物（特に、水素化ナトリウム）との組合せである。
【００６２】
塩基の使用量は、出発材料（式（1a）で表される化合物及び／又は式（1b）で表される化合物）1モルに対して、通常2〜5モル、好ましくは2〜3モルである。
【００６３】
ベンジルアルコールの使用量は、出発材料（式（1a）で表される化合物及び／又は式（1b）で表される化合物）1モルに対して、通常2〜5モル、好ましくは2〜3モルである。
【００６４】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは40〜90℃、より好ましくは60〜90℃、さらに好ましくは70〜90℃、よりさらに好ましくは75〜85℃程度の温度条件下に1〜8時間、好ましくは3〜5時間反応させるのがよい。反応後は、生成物の分解を抑えるために、冷却条件下に置くことが望ましい。
【００６５】
反応終了後、溶媒を留去し、生成物をクロマトグラフィー法等の通常の方法で単離し、精製することができる。また、生成物の構造は、元素分析、MS（FD-MS）分析、IR分析、1H-NMR、13C-NMR等により同定することができる。
【００６６】
1-2．工程（b）：化合物（2）→（3）
【００６７】
【化１３】
2020002069.tif 000014
【００６８】
［式中、Bnはベンジル基を示す。］
【００６９】
工程（b）は、式（2）で表される化合物を、触媒である5員環2級アミンの存在下でアクロレインと反応させて、式（3）で表される化合物を製造する工程である。
【００７０】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、水及びアルコール系溶媒（特にメタノール又はエタノール）の混合溶媒である。
【００７１】
触媒は、不斉中心を有する5員環2級アミンであれば特に制限されない。触媒としては、プロリン類、マクミラン触媒等が挙げられ、好ましくはマクミラン触媒が挙げられる。触媒としては、例えば（5R）-2,2,3-トリメチル-5-フェニルメチル-4-イミダゾリジノン塩酸塩、（5S）-2,2,3-トリメチル-5-フェニルメチル-4-イミダゾリジノン塩酸塩、（5R）-2,2,3-トリメチル-5-ベンジル-4-イミダゾリジノンジクロロ酢酸、（5S）-2,2,3-トリメチル-5-ベンジル-4-イミダゾリジノンジクロロ酢酸、（2R,5R）-（+）-2-tert-ブチル-3-メチル-5-ベンジル-4-イミダゾリジノン、（2S,5S）-（-）-2-tert-ブチル-3-メチル-5-ベンジル-4-イミダゾリジノン、（R）-2-（tert-ブチル）-3-メチル-4-イミダゾリジノントリフルオロアセテート、（S）-2-（tert-ブチル）-3-メチル-4-イミダゾリジノントリフルオロアセテート、ジエチル1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボキシレート、ジ-tert-ブチル2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート、N-フルオロベンゼンスルホンイミド等が挙げられる。これらの触媒は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。これらの中でも、より好ましくは（5S）-2,2,3-トリメチル-5-フェニルメチル-4-イミダゾリジノン及びその塩が挙げられ、さらに好ましくは（5S）-2,2,3-トリメチル-5-フェニルメチル-4-イミダゾリジノン塩酸塩が挙げられる。
【００７２】
触媒の使用量は、式（2）で表される化合物1モルに対して、通常0.1〜0.5モル、好ましくは0.15〜0.3モル、より好ましくは0.15〜0.25モルである。
【００７３】
アクロレインの使用量は、式（2）で表される化合物1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは2〜3モルである。
【００７４】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。式（2）で表される化合物の分解を抑制するという観点から、好ましくは-20〜0℃、より好ましくは-15〜-5℃程度の温度条件下に1〜30時間反応させるのがよい。
【００７５】
反応終了後、溶媒を留去し、生成物をクロマトグラフィー法等の通常の方法で単離し、精製することができる。また、生成物の構造は、元素分析、MS（ESI-MS）分析、IR分析、1H-NMR、13C-NMR等により同定することができる。
【００７６】
1-3．工程（c）：化合物（3）→（4）
【００７７】
【化１４】
2020002069.tif 000015
【００７８】
［式中、R5はハロゲン原子を示す。Bnはベンジル基を示す。］
【００７９】
工程（c）は、式（3）で表される化合物をラクトン化して、式（4）で表される化合物を製造する工程である。
【００８０】
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは臭素原子である。
【００８１】
工程（c）におけるラクトン化は、より具体的には、式（3）で表される化合物のアルデヒド基が連結している炭素原子とベンジルオキシ基が連結している炭素原子とを連結するラクトン環を形成することである。
【００８２】
ラクトン化は、特に制限されず、公知の方法に従って又は準じて行うことができる。好ましくは、（c1）式（3）で表される化合物を酸化剤と反応させる工程、及び（c2）工程（c1）後、ハロゲン化剤と反応させる工程を含む方法によって行われる。
【００８３】
1-3-1．工程（c1）
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミドである。
【００８４】
酸化剤としては、公知の酸化剤を使用できる。酸化剤としては、例えば重過硫酸塩（オ例えばオキソン（Oxone）（デュポン社製）等の重過硫酸カリウム（KHSO5））等が挙げられる。その他にも、Jones酸化(CrO3)、Pinnick酸化(NaClO2)、TEMPO酸化、過マンガン酸カリウムを用いた酸化等を採用することもできる。
【００８５】
酸化剤の使用量は、式（3）で表される化合物1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1〜2モルである。
【００８６】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは0〜60℃、より好ましくは10〜40℃程度の温度条件下に1〜30時間反応させるのがよい。
【００８７】
反応終了後、溶媒を留去し、生成物をクロマトグラフィー法等の通常の方法で単離し、精製することができる。また、生成物の構造は、元素分析、MS（FD-MS）分析、IR分析、1H-NMR、13C-NMR等により同定することができる。
【００８８】
1-3-2．工程（c2）
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、水及びハロゲン化炭化水素系溶媒（特に塩化メチレン）の混合溶媒である。
【００８９】
ハロゲン化剤としては、例えばハロゲン（X22：X2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示す）、N−ハロコハク酸イミド（例えば、N−クロロコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド、N−ヨードコハク酸イミド等）、アルカリ金属ハロゲン化物（例えば、リチウムクロライド、リチウムブロマイド、リチウムアイオダイド等）、第四級アンモニウムハライド（例えば、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド等）、塩化チオニル、塩化スルフリル、オキサリルクロリド、三塩化リン、四塩化ケイ素、ホスゲン、トリホスゲン、臭化チオニル、三臭化リン、二臭化トリフェニルホスフィン等が挙げられる。これらのハロゲン化剤は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。好ましくは臭素化剤であり、より好ましくはN−ブロモコハク酸イミドである。
【００９０】
ハロゲン化剤の使用量は、式（3）で表される化合物1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは2〜3モルである。
【００９１】
工程（c2）においては、ハロゲン化剤に加えて、さらに塩基を使用することが好ましい。
【００９２】
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を使用できる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属低級（C1−C4）アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）等が挙げられる。有機塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジン、N，N−ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。好ましくは炭酸水素アルカリ金属であり、より好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
【００９３】
塩基を使用する場合、その使用量は、式（3）で表される化合物1モルに対して、通常1〜15モル、好ましくは2〜10モル、より好ましくは4〜6モルである。
【００９４】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは0〜60℃、より好ましくは10〜40℃程度の温度条件下に1〜30時間反応させるのがよい。
【００９５】
反応終了後、溶媒を留去し、生成物をクロマトグラフィー法、再結晶法等の通常の方法で単離し、精製することができる。また、生成物の構造は、元素分析、MS（FD-MS）分析、IR分析、1H-NMR、13C-NMR等により同定することができる。
【００９６】
1-4．工程（d）：化合物（4）→（5）
【００９７】
【化１５】
2020002069.tif 000016
【００９８】
［式中、R5はハロゲン原子を示す。Bnはベンジル基を示す。］
【００９９】
工程（d）は、式（4）で表される化合物をハロゲン脱離して、式（5）で表される化合物を製造する工程である。
【０１００】
ハロゲン脱離は、特に制限されず、公知の方法に従って又は準じて行うことができる。好ましくは式（4）で表される化合物を塩基と反応させて、式（5）で表される化合物を製造する工程を含む方法によって行われる。
【０１０１】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランである。
【０１０２】
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を使用できる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属低級（C1−C4）アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）等が挙げられる。有機塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジン、N，N−ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。好ましくは1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）である。
【０１０３】
塩基の使用量は、式（4）で表される化合物1モルに対して、通常1〜15モル、好ましくは2〜10モル、より好ましくは4〜6モルである。
【０１０４】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは10〜70℃、より好ましくは40〜60℃程度の温度条件下に1〜30時間反応させるのがよい。
【０１０５】
反応終了後、溶媒を留去し、生成物をクロマトグラフィー法、再結晶法等の通常の方法で単離し、精製することができる。また、生成物の構造は、元素分析、MS（FD-MS）分析、IR分析、1H-NMR、13C-NMR等により同定することができる。
【０１０６】
1-5．工程（e）：化合物（5）→（6）
【０１０７】
【化１６】
2020002069.tif 000017
【０１０８】
［式中、Bnはベンジル基を示す。］
【０１０９】
工程（e）は、式（5）で表される化合物をエステル還元して、式（6）で表される化合物を製造する工程である。
【０１１０】
エステル還元は、特に制限されず、公知の方法に従って又は準じて行うことができる。好ましくは式（5）で表される化合物を還元剤と反応させて、式（6）で表される化合物を製造する工程を含む方法によって行われる。
【０１１１】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、ジエチルエーテルである。
【０１１２】
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛（Zn（BH4）2）、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、トリsec−ブチル水素化ホウ素リチウム、ボラン、ボラン・THF錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。これらの還元剤は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。好ましくは水素化アルミニウムリチウムである。
【０１１３】
還元剤の使用量は、式（5）で表される化合物1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1.5〜3モルである。
【０１１４】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは-30〜0℃、より好ましくは-25〜-10℃程度の温度条件下に1〜30時間反応させるのがよい。
【０１１５】
反応終了後、溶媒を留去し、生成物をクロマトグラフィー法、再結晶法等の通常の方法で単離し、精製することができる。また、生成物の構造は、元素分析、MS（FD-MS）分析、IR分析、1H-NMR、13C-NMR等により同定することができる。
【０１１６】
1-6．工程（f）：化合物（6）→（7）
【０１１７】
【化１７】
2020002069.tif 000018
【０１１８】
［式中、Bnはベンジル基を示す。］
【０１１９】
工程（f）は、式（6）で表される化合物をベンジル化して、式（7）で表される化合物を製造する工程である。
【０１２０】
工程（f）におけるベンジル化は、より具体的には、式（6）で表される化合物中の水酸基をベンジル化することである。
【０１２１】
ベンジル化は、特に制限されず、公知の方法に従って又は準じて行うことができる。好ましくは式（6）で表される化合物を塩基の存在下でハロゲン化ベンジルと反応させて、式（7）で表される化合物を製造する工程を含む方法によって行われる。
【０１２２】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、N，N−ジメチルホルムアミドである。
【０１２３】
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を使用できる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属低級（C1−C4）アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）等が挙げられる。有機塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジン、N，N−ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。好ましくはアルカリ金属水素化物であり、より好ましくは水素化ナトリウムである。
【０１２４】
塩基の使用量は、式（6）で表される化合物1モルに対して、通常2〜20モル、好ましくは5〜15モル、より好ましくは8〜12モルである。
【０１２５】
ハロゲン化ベンジルとしては、例えば塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等が挙げられる。これらは、1種単独で又は2種以上混合して使用される。これらの中でも、臭化ベンジルが好ましい。
【０１２６】
ハロゲン化ベンジルの使用量は、式（6）で表される化合物1モルに対して、通常2〜20モル、好ましくは4〜15モル、より好ましくは6〜10モルである。
【０１２７】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは0〜60℃、より好ましくは10〜40℃程度の温度条件下に1〜30時間反応させるのがよい。
【０１２８】
反応終了後、溶媒を留去し、生成物をクロマトグラフィー法等の通常の方法で単離し、精製することができる。また、生成物の構造は、元素分析、MS（FD-MS）分析、IR分析、1H-NMR、13C-NMR等により同定することができる。
【０１２９】
1-7．工程（g）：化合物（7）→（8）
【０１３０】
【化１８】
2020002069.tif 000019
【０１３１】
［式中、Bnはベンジル基を示す。］
【０１３２】
工程（g）は、式（7）で表される化合物を酸化剤と反応させて、式（8）で表される化合物を製造する工程である。
【０１３３】
溶媒としては、通常、水と有機溶媒との混合溶媒が使用される。有機溶媒としては、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）等が挙げられる。好ましくは、水及びアセトンの混合溶媒である。
【０１３４】
酸化剤としては、特に制限されないが、例えば四酸化オスミウムと再酸化剤との組合せを使用することができる。また、四酸化オスミウムに代えて、例えば過マンガン酸カリウム等の酸化剤を使用することも可能である。
【０１３５】
四酸化オスミウムの使用量は、式（7）で表される化合物1モルに対して、通常0.02〜0.1モル、好ましくは0.03〜0.07モルである。
【０１３６】
再酸化剤としては、例えばN−メチルモルホリンオキシド、トリメチルアミンオキシド、tert−ブチルヒドロペルオキシド、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（K3Fe（CN）6）等が挙げられる。これらの再酸化剤は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。好ましくはN−メチルモルホリンオキシドである。
【０１３７】
再酸化剤の使用量は、式（7）で表される化合物1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは2〜5モルである。
【０１３８】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは0〜60℃、より好ましくは10〜40℃程度の温度条件下に1〜30時間反応させるのがよい。
【０１３９】
反応終了後、溶媒を留去し、生成物をクロマトグラフィー法、再結晶法等の通常の方法で単離し、精製することができる。また、生成物の構造は、元素分析、MS（FD-MS）分析、IR分析、1H-NMR、13C-NMR等により同定することができる。
【０１４０】
1-8．工程（h）：化合物（8）→（9）
【０１４１】
【化１９】
2020002069.tif 000020
【０１４２】
［式中、Bnはベンジル基を示す。］
【０１４３】
工程（h）は、式（8）で表される化合物をベンジル化して、式（9）で表される化合物を製造する工程である。
【０１４４】
工程（h）におけるベンジル化は、より具体的には、式（8）で表される化合物中の水酸基の一部をベンジル化することである。
【０１４５】
ベンジル化は、特に制限されず、公知の方法に従って又は準じて行うことができる。好ましくは式（8）で表される化合物を塩基の存在下でハロゲン化ベンジルと反応させて、式（9）で表される化合物を製造する工程を含む方法によって行われる。
【０１４６】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランである。
【０１４７】
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を使用できる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）等が挙げられる。有機塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジン、N，N−ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。好ましくはアルカリ金属水素化物であり、より好ましくは水素化ナトリウムである。
【０１４８】
塩基の使用量は、式（8）で表される化合物1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1〜3モル、より好ましくは1〜2モルである。
【０１４９】
ハロゲン化ベンジルとしては、例えば塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等が挙げられる。これらは、1種単独で又は2種以上混合して使用される。これらの中でも、臭化ベンジルが好ましい。
【０１５０】
ハロゲン化ベンジルの使用量は、式（6）で表される化合物1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1〜3モルである。
【０１５１】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは0〜60℃、より好ましくは10〜40℃程度の温度条件下に30分間〜6時間反応させるのがよい。
【０１５２】
反応終了後、溶媒を留去し、生成物をクロマトグラフィー法等の通常の方法で単離し、精製することができる。また、生成物の構造は、元素分析、MS（FD-MS）分析、IR分析、1H-NMR、13C-NMR等により同定することができる。
【０１５３】
2．式（2）で表される化合物、及びその製造方法
本発明は、その一態様として、式（2）で表される化合物、及びその製造方法に関する。
【０１５４】
式（2）で表される化合物は、
上記工程（a）を含む方法により、
製造することができる。
【０１５５】
3．式（3）で表される化合物、及びその製造方法
本発明は、その一態様として、式（3）で表される化合物、及びその製造方法に関する。
【０１５６】
式（3）で表される化合物は、
上記工程（b）を含む方法により、又は
上記工程（a）〜（b）を含む方法により、
製造することができる。
【０１５７】
4．式（4）で表される化合物、及びその製造方法
本発明は、その一態様として、式（4）で表される化合物、及びその製造方法に関する。
【０１５８】
式（4）で表される化合物は、
上記工程（c）を含む方法により、
上記工程（b）〜（c）を含む方法により、又は
上記工程（a）〜（c）を含む方法により、
製造することができる。
【０１５９】
5．式（5）で表される化合物、及びその製造方法
本発明は、その一態様として、式（5）で表される化合物、及びその製造方法に関する。
【０１６０】
式（5）で表される化合物は、
上記工程（d）を含む方法により、
上記工程（c）〜（d）を含む方法により、
上記工程（b）〜（d）を含む方法により、又は
上記工程（a）〜（d）を含む方法により、
製造することができる。
【０１６１】
6．式（6）で表される化合物、及びその製造方法
本発明は、その一態様として、式（6）で表される化合物、及びその製造方法に関する。
【０１６２】
式（6）で表される化合物は、
上記工程（e）を含む方法により、
上記工程（d）〜（e）を含む方法により、
上記工程（c）〜（e）を含む方法により、
上記工程（b）〜（e）を含む方法により、又は
上記工程（a）〜（e）を含む方法により、
製造することができる。
【０１６３】
7．式（7）で表される化合物、及びその製造方法
本発明は、その一態様として、式（7）で表される化合物、及びその製造方法に関する。
【０１６４】
式（7）で表される化合物は、
上記工程（f）を含む方法により、
上記工程（e）〜（f）を含む方法により、
上記工程（d）〜（f）を含む方法により、
上記工程（c）〜（f）を含む方法により、
上記工程（b）〜（f）を含む方法により、又は
上記工程（a）〜（f）を含む方法により、
製造することができる。
【０１６５】
8．式（8）で表される化合物、及びその製造方法
本発明は、その一態様として、式（8）で表される化合物、及びその製造方法に関する。
【０１６６】
式（8）で表される化合物は、
上記工程（g）を含む方法により、
上記工程（f）〜（g）を含む方法により、
上記工程（e）〜（g）を含む方法により、
上記工程（d）〜（g）を含む方法により、
上記工程（c）〜（g）を含む方法により、
上記工程（b）〜（g）を含む方法により、又は
上記工程（a）〜（g）を含む方法により、
製造することができる。
【０１６７】
9．用途
上記した化合物は、カルバガラクトース化合物、カルバガラクトース構造を含む化合物（例えば、NKT細胞リガンド等）を製造するために、好適に使用することができる。
【実施例】
【０１６８】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【０１６９】
実施例で使用される略語は以下の通りである。
Bn：ベンジル基
DMSO：ジメチルスルホキシド
BnOH：ベンジルアルコール
Et2O：ジエチルエーテル
MeOH：メタノール
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
AcOEt：酢酸エチル
NBS：N-ブロモスクシンイミド
THF：テトラヒドロフラン
DBU：ジアザビシクロウンデセン
BnBr：臭化ベンジル
NMO：N-メチルモルホリンオキシド。
【０１７０】
実施例1
下記の反応式に従い、化合物9を製造した。
【０１７１】
【化２０】
2020002069.tif 000021
【０１７２】
実施例1-1．化合物2の合成
【０１７３】
【化２１】
2020002069.tif 000022
【０１７４】
(E )-((buta-1,3-dien-1-yloxy)methyl)benzene 2.
NaH (60% in mineral oil) (2.59 g, 64.8 mmol)をフレームドライした200 mL三口フラスコにとり、フラスコをアルゴンで置換し、脱水DMSO (60 mL)を加えた。80 ℃に昇温し、アルゴンを流しながら30分撹拌したのち、フラスコを水で冷やしながらさらに30分撹拌し室温に冷却した。BnOH (6.00 mL, 57.7 mmol)を加え10分撹拌したのち、化合物1 (3.00 mL, 28.5 mmol)を加え80℃に昇温した。4.5時間後、フラスコを0℃に冷却し、Et2O (50 mL)で希釈したのち飽和NH4Cl水溶液 (150 mL)を加え反応を停止させた。Et2O (150 mL×3)で抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄したのちエバポレーターで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (中性シリカゲル200 g、Et2O:hexane = 0:1 to 1:19)で精製し、黄色のオイル状物質2 (2.69 g, 59%, E/Z = 6:1)を得た。
【０１７５】
(E )-2 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82 (2H, s), 5.04 (1H, dm, J = 17 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 12.5, 10.5 Hz), 6.24 (1H, dt, J = 17, 10.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.31-7.42 (5H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 71.83, 108.19, 112.10, 127.68, 128.21, 128.69, 133.38, 136.74, 150.72.。
【０１７６】
実施例1-2．化合物3の合成
【０１７７】
【化２２】
2020002069.tif 000023
【０１７８】
(1S,2R)-2-(benzyloxy)cyclohex-3-ene-1-carbaldehyde 3.
試験管(φ22.5 mm×70 mL容)にMacMillan触媒 (761 mg, 2.99 mmol)を入れ、MeOH (2.5 mL)と脱イオン水(1.0 mL)を加え、-10℃に冷却し15分撹拌した。アクロレイン(2.30 mL, 35.0 mmol)を加えたのち、MeOH (2.0 mL)に溶かした化合物2 (2.31 g, 14.4 mmol, E/Z =3.3 : 1)を滴下し、19.5時間激しく撹拌した。脱イオン水(100 mL)を加えEt2O (100 mL×3)で抽出したのち、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させてエバポレーターで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (中性シリカゲル100 g、Et2O:hexane = 1:9 to 1:4)で粗精製し、やや黄色のオイル状物質3 (1.35 g)を得た。
【０１７９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84-2.08 (3H, m), 2.22 (1H, m), 2.52 (1H, ddt, J = 10, 4.5, 1 Hz), 4.33 (1H, dt, J = 4, 1.5 Hz), 4.55 (1H, d, J = 12 Hz), 4.65 (1H, d, J = 12 Hz), 5.94-6.02 (2H, m), 7.25-7.36 (5H, m), 9.83 (1H, d, J = 1 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.38, 24.01, 50.43, 70.34, 70.50, 125.34, 127.62, 127.66, 128.38, 132.44, 138.30, 203.76.。
【０１８０】
実施例1-3．化合物4の合成
【０１８１】
【化２３】
2020002069.tif 000024
【０１８２】
(1S,4S,5S,8S)-8-(benzyloxy)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one 4.
100 mLナスフラスコに化合物3 (1.32 g, 6.10 mmol)を入れ、DMF (30 mL)に溶解したのちKHSO5 (Oxone：登録商標) (2.83 g, 9.21 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。0.2 N HCl水溶液(70 mL)を加え、AcOEt (70 mL×3)で抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄したのちエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。続いて、得られた粗生成物を100 mLナスフラスコに入れ、CH2Cl2(15 mL)と脱イオン水(3 mL)を加えた。NaHCO3 (2.43 g, 28.9 mmol)を加えて室温で5分撹拌したのち、NBS (1.59 g, 8.92 mmol)を加え、アルミホイルで遮光しながら激しく撹拌した。2.5時間後、脱イオン水(70 mL)を加え、Et2O(70 mL×3)で抽出したのち、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥させてエバポレーターで濃縮して得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (中性シリカゲル50 g、Et2O:hexane = 1:2 to 1:1, 5% CH2Cl2)で精製した。副生成物と混ざった画分を回収し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (中性シリカゲル10 g、AcOEt:hexane = 1:6, 5% CH2Cl2)で精製し、2回のカラムクロマトグラフィーを合わせて白色結晶4 (1.12 g, 25% in 3 steps from E isomer of 2, 98%ee)を得た。
【０１８３】
mp 104-106 ℃. [α]D26 -50.0 (c 0.990, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.87-2.00 (2H, m), 2.04 (1H, m), 2.28 (1H, dddd, J = 16, 12, 7, 5 Hz), 2.79 (1H, brs), 4.48 (1H, t, J = 5 Hz), 4.52 (1H, s), 4.59 (1H, d, J = 12 Hz), 4.64 (1H, d, J = 12 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 5, 1 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.94, 27.19, 44.59, 45.60, 70.89, 80.33, 81.34, 127.88, 128.23, 128.72, 137.15, 176.08. HRMS (ESI) for C14H15BrO3 [M+Na]+, calcd 333.0097, found : 333.0084.。
【０１８４】
実施例1-4．化合物5の合成
【０１８５】
【化２４】
2020002069.tif 000025
【０１８６】
(1S,5R,8S)-8-(benzyloxy)-6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one 5.
化合物4 (1.09 g, 3.50 mmol)をフレームドライした100 mLナスフラスコにとり、トルエンで共沸脱水をした。フラスコをアルゴンで置換し、脱水THF (17 mL)およびDBU (2.50 ml, 16.8 mmol)を室温で加えた。50℃に昇温し17.5時間撹拌したのち、室温に冷却し飽和NH4Cl水溶液(50 mL)を加えて反応を停止させた。AcOEt (50 mL×3)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水Na2SO4で乾燥させ、エバポレーターで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (中性シリカゲル20 g、AcOEt:hexane = 1:2)で精製し、白色結晶5 (792 mg, 98%)を得た。
【０１８７】
mp 62-64 ℃. [α]D26 -104.8 (c 0.990, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54-2.57 (2H, m), 4.12 (1H, s), 4.60 (1H, d, J = 12 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12 Hz), 4.74 (1H, dt, J = 6, 1 Hz), 5.85 (1H, ddt, J = 9.5, 3, 1 Hz), 6.14 (1H, ddt, J = 9.5, 6, 2 Hz), 7.28-7.38 (5H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.59, 43.49, 70.68, 75.46, 81.22, 127.60, 127.69, 128.12, 128.68, 131.39, 137.30, 177.94. HRMS (ESI) for C14H14O3 [M+Na]+, calcd 253.0835, found : 253.0830.。
【０１８８】
実施例1-5．化合物6の合成
【０１８９】
【化２５】
2020002069.tif 000026
【０１９０】
(5R,6S)-6-(benzyloxy)-5-(hydroxymethyl)cyclohex-2-en-1-ol 6.
化合物5 (746 mg, 3.24 mmol)をフレームドライした50 mLナスフラスコにとり、トルエンで共沸脱水をした。フラスコをアルゴンで置換し、脱水Et2O (16 mL)を加えた。フラスコを-78 ℃に冷却し、1.0 M LiAlH4/Et2O溶液 (5.00 mL, 5.00 mmol)を滴下したのち、-20 ℃に昇温した。1.5時間後、アセトン(15 mL)、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(15 mL)を加えて室温で1時間撹拌し、反応を停止させた。脱イオン水(60 mL)を加え、AcOEt (70 mL×3)で抽出したのち有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO-4で乾燥させ、エバポレーターで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20 g、AcOE :hexane = 2 3 to 1:1 to 2:1)で精製し、白色結晶6 (720 mg, 95%)を得た。
【０１９１】
mp 78-81 ℃. [α]D26 -51.7 (c 1.10, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.11 (3H, m), 2.20 (1H, brs), 2.59 (1H, brd), 3.60 (1H, m), 3.93 (1H, d, J = 4 Hz), 4.24 (1H, brs), 4.72 (2H, s), 5.61 (1H, dm, J = 10 Hz), 5.81 (1H, dm, J = 10 Hz), 7.28-7.38 (5H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 25.61, 38.65, 63.14, 67.34, 73.63, 76.28, 127.60, 128.01, 128.07, 128.68, 129.22, 138.44. HRMS (ESI) for C14H18O3 [M+Na]+, calcd 257.1148, found : 257.1143.。
【０１９２】
実施例1-6．化合物7の合成
【０１９３】
【化２６】
2020002069.tif 000027
【０１９４】
((((1S,6R)-6-((benzyloxy)methyl)cyclohex-3-ene-1,2-diyl)bis(oxy))bis(methylene))
dibenzene 7.
フレームドライした50 mLナスフラスコに化合物6 (687 mg, 2.94 mmol)をとり、トルエンで共沸脱水をした。フラスコをアルゴンで置換し、脱水DMF (15 mL)を加えたのち、0 ℃に冷却してNaH (60% in mineral oil) (699 mg, 17.5 mmol)を入れ、15分撹拌した。BnBr (1.50 mL, 12.6 mmol)を加えて室温で2時間撹拌したのち、MeOH (10 mL)と飽和NH4Cl水溶液(10 mL)を加え、30分撹拌して反応を停止させた。脱イオン水(50 mL)を加えてAcOEt (50 mL×3)で抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄したのち無水Na2SO-4で乾燥させ、エバポレーターで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60 g、Et2O:hexane = 1:14 to 1:9)で精製し、黄色のオイル状物質7 (1.21 g, 92%)を得た。
【０１９５】
[α]D26 -50.9 (c 1.08, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90-2.12 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 3.50 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.11 (1H, ddd, J = 7, 3, 1.5 Hz), 4.15 (1H, t, J = 1.5 Hz), 4.38 (2H, s), 4.61 (1H, d, J = 12 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12 Hz), 4.72 (1H, d, J = 12 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12 Hz), 5.72 (1H, dm, J = 10.5 Hz), 5.80 (1H, dquin, J = 10.5, 1.5 Hz), 7.23-7.41 (15H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 25.29, 38.17, 71.02, 71.05, 73.24, 73.48, 74.12, 77.43, 126.39, 127.36, 127.49, 127.54, 127.75, 127.94, 127.96, 128.25, 128.30, 128.47, 128.51, 138.51, 138.98, 139.65. HRMS (ESI) for C28H30O3[M+H]+, calcd 415.2268, found : 415.2260.。
【０１９６】
実施例1-7．化合物8の合成
【０１９７】
【化２７】
2020002069.tif 000028
【０１９８】
(1S,2S,3R,4S,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)cyclohexane-1,2-diol 8.
フレームドライした50 mLナスフラスコに化合物7 (1.09 g, 2.64 mmol)、アセトン(10 mL)、脱イオン水(2.5 mL)、NMO (1.06 g, 9.08 mmol)を入れ、4% OsO4水溶液(0.8 mL, 1.26×10-1 mmol)を加えて室温で撹拌した。15.5時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20 mL)を加えて1時間撹拌したのち、AcOEt (50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち無水Na2SO-4で乾燥させ、エバポレーターで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30 g、AcOEt:hexane = 1:1)で精製し、白色結晶8 (1.15 g, 97%)を得た。
【０１９９】
mp 68-70.5 ℃. [α]D26 +34.5 (c 1.07, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.65 (2H, m), 2.31 (1H, m), 2.55 (1H, brs), 2.64 (1H, brs), 3.34 (1H, dd, J = 9.5, 5 Hz), 3.53 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.5. 2 Hz), 4.04 (1H, ddd, J = 9.5, 3, 1 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 5.5, 2 Hz), 4.26 (1H, t, J = 2 Hz), 4.48 (2H, s), 4.50 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.54 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.81 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.24-7.40 (15H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 27.80, 35.57, 68.38, 70.75, 71.19, 71.85, 73.25, 73.64, 74.49, 81.52, 127.49, 127.66, 127.79, 127.88, 127.94, 128.03, 128.33, 128.54, 128.73, 138.23, 138.46, 139.37. HRMS (ESI) for C28H32O5[M+Na]+, calcd 471.2142, found : 471.2136.。
【０２００】
実施例1-8．化合物9の合成
【０２０１】
【化２８】
2020002069.tif 000029
【０２０２】
(1S,2S,3S,4S,5R)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)cyclohexan-1-ol 9.
化合物8 (24.9 mg, 5.56×10-2 mmol)をトルエンで共沸脱水し、脱水THF (0.5 mL)を加え溶かしたのち、NaH (60% in mineral oil) (27.3 mg, 6.83×10-2 mmol)を入れ、20分撹拌した。BnBr (10.0 μL, 8.42×10-2  mmol)を加え、4時間撹拌した。MeOH (2 mL)、飽和NH4Cl水溶液(2 mL)を加え30分撹拌して反応を停止させた。脱イオン水(10 mL)を加え、AcOEt (10 mL×3)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち無水Na2SO4で乾燥させエバポレーターで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル2.5 g、Et2O:hexane = 1:2 to 2:1)で粗精製した。目的物を含む画分を回収し、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(Et2O:hexane = 2:1)で精製し、黄色のオイル状物質9 (4.4 mg, 15%)を得た。
【０２０３】
[α]D26 +16 (c 0.22, CHCl3).。