(57)【要約】      （修正有）【課題】本発明は、爪真菌症を治療するための方法を提供する。【解決手段】ある特定の態様において、前記方法は、（a）初めにもしくは治療期間中に爪もしくは爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ/または（b）治療期間中に治療部位から製剤を除去することなく、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、10％エフィナコナゾールを含有する薬学的に許容される製剤を爪真菌症患者の治療部位に塗布する工程を含む。ある特定の態様において、前記製剤は、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムも含む。【選択図】図５
2020002153.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
爪真菌症を治療する方法であって、薬学的に許容されるエフィナコナゾール製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、（a）初めにもしくは該治療期間中に該治療部位における爪もしくは爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ/または（b）該治療期間中に該治療部位から該製剤を除去することなく、塗布する工程を含み、
該エフィナコナゾール製剤が、10％ w/wエフィナコナゾール、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムを含む、前記方法。
【請求項２】
（a）初めにまたは前記治療期間中に爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ（b）前記治療期間中に前記治療部位から前記製剤を除去することなく実施される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
爪または爪に付随する組織を密封することなくまたは部分的に密封することなく実施される、請求項1または請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記治療部位が先に水と接触している場合は、前記製剤を投与する前に患者が少なくとも10分間待つ、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記エフィナコナゾール製剤を投与する前に前記治療部位を清浄化する工程を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
患者が治療前に前記治療部位を清浄化し、該清浄化が該治療部位を水で濡らす工程を含む場合は前記製剤を投与する前に患者が少なくとも10分間待つ、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
エフィナコナゾールが前記製剤中の唯一の原薬である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記製剤が、揮発性でありかつ/または爪に急速に浸透するビヒクルと、湿潤剤とを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記製剤が、（i）エフィナコナゾールの初めの製造時に組成物が無色でありかつ（ii）少なくとも約40℃の温度で少なくとも3週間保管された後に組成物が無色または淡黄色であることを確実にするのに十分な量のブチルヒドロキシトルエン（BHT）およびエチレンジアミン四酢酸（EDTA）の塩を含む、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療期間が48週間である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
標準的な頻度より頻繁に爪を切る工程を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
2週間に1回またはそれより頻繁に爪を切る工程を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
2週間に1回を上回る頻度で爪を切る工程を含まない、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記エフィナコナゾール製剤が、密封法または半密封法では投与されない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
塗布具を用いて治療部位全体に前記エフィナコナゾール製剤を均一に広げる工程を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
治療部位1cm2あたりに送達されるエフィナコナゾールの平均量が約0.15mg/cm2〜約0.45mg/cm2である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
塗布具と流体連通している容器から前記エフィナコナゾール製剤を投与する工程、該塗布具に装填する工程、および該塗布具を用いてエフィナコナゾールを塗布する工程を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
患者集団における前記方法の実施によって、少なくとも約40％の菌学的治癒率、少なくとも約20％の臨床的有効率、少なくとも約10％の完治率、またはそれらのうちいずれかもしくは全ての組み合わせが得られる、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
爪真菌症を治療する方法であって、薬学的に許容されるエフィナコナゾール製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、（a）初めにもしくは該治療期間中に該治療部位における爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、（b）該治療期間中に該治療部位から該製剤を除去することなく、かつ（c）該治療部位を密封することなく、塗布する工程を含み、
該エフィナコナゾール製剤が、8〜12％ w/wエフィナコナゾール、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムを含む、前記方法。
【請求項２０】
爪真菌症を治療する方法であって、薬学的に許容されるエフィナコナゾール製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、（a）初めにもしくは該治療期間中に該治療部位における爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、（b）該治療期間中に該治療部位から該製剤を除去することなく、かつ（c）該治療部位を密封することなく、塗布する工程を含み、
該エフィナコナゾール製剤が、10％ w/wエフィナコナゾール、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2013年11月22日に出願された米国仮特許出願第61/907,401号に係る優先権を主張する。米国仮特許出願第61/907,401号は、全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本明細書に記載の発明は、爪真菌症を治療するための方法、組成物、および装置、ならびに/または微生物を阻害および/または根絶するための方法、組成物、および装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
爪真菌症は、足指爪（趾爪）、または、それほど頻繁ではないが手指爪の一般的な慢性かつ再発性の真菌感染症である。爪真菌症は成人における最も一般的な爪障害であり、全爪障害の約半分を占め、米国における推定羅患率はおおよそ14％である。この疾患は命にかかわるものではないが、単に美容上の問題だと考えてはならない。疼痛および自尊心の低下などの重大な身体的および精神的な影響が起こることがある。
【０００４】
現行の爪真菌症治療戦略には、経口抗真菌剤および局所抗真菌剤（例えば、イトラコナゾール（Sporanox（登録商標））およびテルビナフィン（Lamisil（登録商標）））が含まれるが、首尾良い疾患管理は困難なことがある。経口抗真菌剤の方が有効性が優れており、治療期間が短いため現在のところ第一選択治療である。シクロピロックスラッカー（Penlac（登録商標）Nail Lacquerとして1999年に米食品医薬品局により認可され、現在、様々なジェネリック医薬品として入手することができる）は、半月を伴わない軽度〜中等度の爪真菌症の治療において中程度の有効性を示しており（Gupta 2005）、完治率は5.5％〜8.5％であると報告された（Gupta 2000b）。この製品を使用する場合は頻繁に創面切除を行うことが必要とされる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、エフィナコナゾール製剤を投与することによって爪真菌症を治療する新たな方法および/または微生物を死滅させるもしくは阻害する新たな方法を提供する。前記方法は、以前の爪真菌症療法が効くために必要な工程の多くを欠き、驚くべき有効率をもたらす、改善されたエフィナコナゾール製剤投与のための工程を含む。
【０００６】
一局面において、本発明は、爪真菌症を治療する方法であって、約10％ w/wエフィナコナゾール（例えば、8〜12％ w/wエフィナコナゾール、9〜11％ w/wエフィナコナゾール、または約10％ w/wエフィナコナゾール）を含む薬学的に許容される製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、（a）初めにもしくは治療期間中に爪もしくは爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ/または（b）治療期間中に治療部位から製剤を除去することなく、塗布する工程を含む、前記方法を提供する。好ましい局面において、前記方法は、（a）初めにもしくは治療期間中に爪もしくは爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ（b）治療期間中に治療部位から製剤を除去することなく、実施される。別の好ましい局面において、前記方法は、（a）初めにもしくは治療期間中に爪もしくは爪に付随する組織を創面切除することなく、（b）治療期間中に治療部位から製剤を除去することなく、さらに、（c）治療部位を密封することなく、実施される。エフィナコナゾールは、一局面では、前記方法において用いられる唯一の原薬（API）でもよく、唯一の抗爪真菌症APIでもよい。いくつかの局面において、前記方法は、さらにまたは代わりに48週間実施される。
【０００７】
別の局面において、前記方法は、さらにまたは代わりに、治療部位が先に水と接触している場合は、製剤を投与する前に患者が少なくとも10分間待つことを必要とする工程を含む。別の局面において、前記方法は、エフィナコナゾール製剤を投与する前に、治療部位を清浄化する工程を必要とする場合がある。清浄化工程が必要であって清浄化が治療部位を水で濡らす工程を含む場合は、前記方法は、製剤を投与する前に患者が少なくとも10分間待つことを必要とする場合がある。
【０００８】
一局面において、揮発性でありかつ/または爪に急速に浸透するビヒクルと、湿潤剤とを含むエフィナコナゾール製剤を用いて方法が実施される。一態様において、ビヒクルはアルコールであり、湿潤剤は揮発性シリコーンである。他の態様において、前記製剤は、さらにまたは代わりに、前記組成物が（i）前記組成物の初めの製造時に無色でありかつ（ii）少なくとも約40℃の温度で少なくとも3週間保管された後に無色または淡黄色であるのを確実にするのに十分な量のブチルヒドロキシトルエン（BHT）およびエチレンジアミン四酢酸（EDTA）の塩を含む。
【０００９】
前記方法は、エフィナコナゾール製剤が、密封法または半密封法では投与されないという要件を含んでもよい。前記方法は、さらにまたは代わりに、使用者に、塗布具を用いて治療部位全体にエフィナコナゾール製剤を均一に広げてもらう工程を含んでもよい。ある特定の態様において、前記方法は、塗布具と流体連通している適切な容器からエフィナコナゾール製剤を投与する工程、塗布具に装填する工程、および塗布具を用いてエフィナコナゾールを塗布する工程を含む。エフィナコナゾールは、滴下によって、または連続して製剤の一部を広げることによって、塗布されてもよい。
【００１０】
別の例示的な局面において、本発明は、爪真菌症を治療するための方法であって、（a）薬学的使用のためのエフィナコナゾール製剤の保管に適した容器を準備する工程であって、前記容器が、薬学的に有効な用量のエフィナコナゾール溶液を供給すること、および、装填後に、ほぼ均一な量のエフィナコナゾール製剤を標的部位または標的部位の表面に手作業で広げることができる塗布具を備える、工程、（b）前記用量のエフィナコナゾール製剤を塗布具に装填する工程、および（c）前記用量のエフィナコナゾール製剤を、治療されている各足指の治療部位に手動で均一に広げることによって投与する工程を含む、前記方法を提供する。特定の例示的な態様において、前記容器はスクイズ容器であり、塗布具は、使用者が容器に十分な圧力を加えたときにエフィナコナゾール製剤を標的部位に送達するフロースルー塗布具（flow through applicator）である。
【００１１】
別の例示的な局面において、本発明は、爪真菌症を治療するための方法であって、爪中のエフィナコナゾール濃度が、分析された趾爪組織試料1グラムにつき5000μg〜9000μgになるように、薬学的に許容される8〜15％エフィナコナゾール製剤を爪真菌症患者の治療部位に少なくとも36週間にわたって1日1回、塗布する工程を含む、前記方法を提供する。
【００１２】
本発明のさらに別の局面は、真菌感染症を治療するための装置であって、（a）エフィナコナゾールの流動性薬学的製剤をしっかりと収容し、かつ前記製剤を室温で長期間にわたって、薬学的に許容される状態に維持することができる、容器部分、（b）使用者が治療剤を塗布したいと思ったときに、所望の用量のエフィナコナゾール製剤を装填することができる、装填部分、および（c）手動で塗布することによって足指の治療部位全体に均一に前記用量のエフィナコナゾール製剤を送達するための手段を備える、装置である。
【００１３】
本発明の別の局面において、爪真菌症を治療する方法であって、薬学的に許容されるエフィナコナゾール製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、（a）初めにもしくは治療期間中に治療部位における爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、（b）治療期間中に治療部位から製剤を除去することなく、かつ（c）治療部位を密封することなく、塗布する工程を含み、エフィナコナゾール製剤が、8〜12％ w/wエフィナコナゾール、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムを含む、前記方法が提供される。
【００１４】
本発明の別の局面において、爪真菌症を治療する方法であって、薬学的に許容されるエフィナコナゾール製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、（a）初めにもしくは治療期間中に治療部位における爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、（b）治療期間中に治療部位から製剤を除去することなく、かつ（c）治療部位を密封することなく、塗布する工程を含み、エフィナコナゾール製剤が、10％ w/wエフィナコナゾール、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムを含む、前記方法が提供される。
【００１５】
前述の例示的な局面は本発明の態様の一部にすぎない。本発明のこれらの態様およびさらなる局面のさらなる特徴は、ここで提供される本発明の説明の残りから明らかになるだろう。さらなる局面は以下を含む。
1. 爪真菌症を治療する方法であって、10％ w/wエフィナコナゾールを含む薬学的に許容される製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、（a）初めにもしくは該治療期間中に爪もしくは爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ/または（b）該治療期間中に該治療部位から該製剤を除去することなく、塗布する工程を含む、前記方法。
2. （a）初めにまたは前記治療期間中に爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ（b）前記治療期間中に前記治療部位から前記製剤を除去することなく実施される、局面1に記載の方法。
3. 前記治療部位が先に水と接触している場合は、前記製剤を投与する前に患者が少なくとも10分間待つ、局面1または局面2に記載の方法。
4. 前記エフィナコナゾール製剤を投与する前に前記治療部位を清浄化する工程を含む、局面1または局面2に記載の方法。
5. 患者が治療前に前記治療部位を清浄化し、該清浄化が該治療部位を水で濡らす工程を含む場合は前記製剤を投与する前に患者が少なくとも10分間待つ、局面1〜3のいずれか一つに記載の方法。
6. エフィナコナゾールが前記製剤中の唯一の原薬である、局面1〜5のいずれか一つに記載の方法。
7. 前記製剤が、揮発性でありかつ/または爪に急速に浸透するビヒクルと、湿潤剤とを含む、局面1〜6のいずれか一つに記載の方法。
8. 前記ビヒクルがアルコールであり、かつ前記湿潤剤が揮発性シリコーンである、局面7に記載の方法。
9. 前記製剤が、（i）組成物の初めの製造時に組成物が無色でありかつ（ii）少なくとも約40℃の温度で少なくとも3週間保管された後に組成物が無色または淡黄色であることを確実にするのに十分な量のブチルヒドロキシトルエン（BHT）およびエチレンジアミン四酢酸（EDTA）の塩を含む、局面8に記載の方法。
10. 前記治療期間が48週間である、局面1〜9のいずれか一つに記載の方法。
11. 標準的な頻度より頻繁に爪を切る工程を含む、局面1〜10のいずれか一つに記載の方法。
12. 2週間に1回またはそれより頻繁に爪を切る工程を含む、局面1〜10のいずれか一つに記載の方法。
13. 2週間に1回を上回る頻度で爪を切る工程を含まない、局面1〜10のいずれか一つに記載の方法。
14. 前記エフィナコナゾール製剤が、密封法または半密封法では投与されない、局面1〜13のいずれか一つに記載の方法。
15. 塗布具を用いて治療部位全体に前記エフィナコナゾール製剤を均一に広げる工程を含む、局面1〜14のいずれか一つに記載の方法。
16. 治療部位1cm2あたりに送達されるエフィナコナゾールの平均量が約0.15mg/cm2〜約0.45mg/cm2である、局面15に記載の方法。
17. 塗布具と流体連通している容器から前記エフィナコナゾール製剤を投与する工程、該塗布具に装填する工程、および該塗布具を用いてエフィナコナゾールを塗布する工程を含む、局面1〜16のいずれか一つに記載の方法。
18. 患者集団における前記方法の実施によって、少なくとも約40％の菌学的治癒率、少なくとも約20％の臨床的有効率、少なくとも約10％の完治率、またはそれらのうちいずれかもしくは全ての組み合わせが得られる、局面1〜17のいずれか一つに記載の方法。
19. 爪真菌症を治療するための方法であって、第二趾、第三趾、第四趾、および第五趾の治療部位への0.5mg〜4mgのエフィナコナゾールの投与ならびに母趾（足の親指）の治療部位への1mg〜8mgのエフィナコナゾールの投与を含む、薬学的に許容される製剤を塗布する工程を含み、前記投与が、少なくとも36週間の期間にわたって1日1回、治療されている各足指部位に、患者が相当量のエフィナコナゾールを皮膚の非治療部位に接触させることのないように塗布装置を用いてエフィナコナゾールを手動で広げること、および、該塗布装置を用いることによって治療部位全体にエフィナコナゾールを均一に広げることを含む、前記方法。
20. 治療部位1cm2あたりに送達されるエフィナコナゾールの平均量が約0.15mg/cm2〜約0.45mg/cm2になるように、エフィナコナゾール製剤が標的部位に均一に広げられる、局面1〜19のいずれか一つの方法。
21. 約14日間の治療後に、患者集団における爪中のエフィナコナゾールの平均濃度が約5500〜6000μg/gである、局面20の方法。
22. 28日間の治療後に、前記方法を受けた少なくとも15人の成人爪真菌症患者の集団における平均血漿中Cmaxが1.9ng/mL未満である、局面1〜20のいずれか一つの方法。
23. 爪真菌症を治療するための方法であって、（a）薬学的使用のためのエフィナコナゾール製剤の保管に適した容器を準備する工程であって、前記容器が、薬学的に有効な用量のエフィナコナゾール溶液を供給すること、および、装填後に、ほぼ均一な量のエフィナコナゾール製剤を標的部位に手作業で広げることができる塗布具を備える、工程、（b）該用量のエフィナコナゾール製剤を塗布具に装填する工程、および（c）該用量のエフィナコナゾール製剤を、治療されている各足指の治療部位に手動で均一に広げることによって投与する工程を含む、前記方法。
24. 容器が複数回使用容器であり、前記方法の工程（a）〜（c）を、各足指部位の治療部位に対して、少なくとも4週間にわたって1日1回、繰り返す工程を含む、局面23の方法。
25. ある用量のエフィナコナゾール製剤を手動で塗布具に装填する工程を含む、局面23または24の方法。
26. 容器がスクイズ容器であり、塗布具が、使用者が容器に十分な圧力を加えたときにエフィナコナゾール製剤を標的部位に送達するフロースルー塗布具である、局面25の方法。
27. 少なくとも36週間にわたって実施される、局面23〜26のいずれか一つの方法。
28. 48週間実施される、局面27の方法。
29. 塗布具が、ブラシ、パッド、スワブ、スポンジ、またはローラーからなる群より選択される、局面23〜28のいずれか一つの方法。
30. 塗布具に含まれる製剤の体積が約75〜約150マイクロリットルである、局面23〜29のいずれか一つの方法
31. 製剤を投与する患者または医療従事者が、前記方法を実施する際に、手を、相当量のエフィナコナゾール製剤と接触させない、局面23〜30のいずれか一つの方法。
32. 少なくとも36週間の期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位におけるいずれかの第二趾、第三趾、第四趾、および/または第五趾に0.5mg〜4mgのエフィナコナゾールを含む薬学的に許容される製剤を塗布する工程と、治療部位におけるいずれかの母趾（親指）に1mg〜8mgのエフィナコナゾールを投与する工程とを含む、爪真菌症を治療するための方法。
33. 治療部位におけるいずれかの第二趾、第三趾、第四趾、および/または第五趾に0.8mg〜3.7mgのエフィナコナゾールを投与する工程と、治療部位におけるいずれかの母趾に1.6mg〜7.4mgのエフィナコナゾールを投与する工程とを含む、局面32の方法。
34. 治療部位におけるいずれかの第二趾、第三趾、第四趾、および/または第五趾に1.25mg〜3.25mgのエフィナコナゾールを投与する工程と、治療部位におけるいずれかの母趾に2.5mg〜6.5mgを投与する工程とを含む、局面33の方法。
35. 治療部位におけるいずれかの第二趾、第三趾、第四趾、および/または第五趾に1.4mg〜2.6mgのエフィナコナゾールを投与する工程と、治療部位におけるいずれかの母趾に2.8mg〜5.2mgのエフィナコナゾールを投与する工程を含む、局面34の方法。
36. 治療期間が48週間である、局面32〜35のいずれか一つの方法。
37. エフィナコナゾール製剤が、密封法または半密封法では投与されない、局面32〜36のいずれか一つの方法。
38. 治療前または治療中に爪または爪に付随する組織を創面切除する工程を含まない、局面32〜36のいずれか一つの方法。
39. 治療中に治療部位から製剤を除去する工程を含まない、局面32〜36のいずれか一つの方法。
40. 塗布具を用いて手動で塗布することによって治療部位にほぼ均一にエフィナコナゾール製剤を投与する工程を含む、局面32〜39のいずれか一つの方法。
41. 塗布具がフロースルーブラシ塗布具である、局面40の方法。
42. 爪中のエフィナコナゾール濃度が、分析された足指爪組織試料1グラムにつき5000μg〜9000μgになるように、薬学的に許容される8〜15％のエフィナコナゾール製剤を爪真菌症患者の治療部位に少なくとも36週間にわたって1日1回、投与する工程を含む、薬学的に許容される製剤を塗布する工程を含む、爪真菌症を治療するための方法。
43. 約14日間の治療後に患者集団における爪中のエフィナコナゾールの平均濃度が約5500〜6000μg/gである、局面42の方法。
44. 爪真菌症を治療する方法であって、28日間の治療後に、少なくとも15人の成人爪真菌症患者の集団における平均血漿中Cmaxが1.9ng/mL未満となる治療レジメンにおいて、10％エフィナコナゾールを含む薬学的に許容される製剤を爪真菌症患者の治療部位に少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、塗布する工程を含む、前記方法。
45. 28日間の治療後に、少なくとも15人の成人爪真菌症患者の集団における平均血漿中Cmaxが1.5ng/mL未満である、局面44の方法。
46. 28日間の治療後に、少なくとも15人の成人爪真菌症患者の集団における平均血漿中Cmaxが1ng/mL未満である、局面45の方法
47. 28日間の治療後に、少なくとも15人の成人爪真菌症患者の集団における平均血漿中Cmaxが0.8ng/mL未満である、局面46の方法。
48. 治療を受けた爪真菌症患者の集団における平均Cmaxが0.55〜0.725ng/mLである、局面47の方法。
49. 患者集団における平均血漿中Cmaxが0.67ng/mLである、局面48の方法。
50. 健常患者集団において25〜35時間のエフィナコナゾール血漿中半減期をもたらす治療レジメンにおいて、10％エフィナコナゾールを含む薬学的に許容される製剤を、爪真菌症患者の治療部位に少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、塗布する工程を含む、爪真菌症を治療する方法。
51. エフィナコナゾール製剤を用いて治療された患者集団におけるエフィナコナゾールの血漿中半減期が約29.9時間である、局面50の方法。
52. 28日間の治療後にCmaxが8ng/mL未満になるように、10％エフィナコナゾールを含む薬学的に許容される製剤を、爪真菌症患者の治療部位に少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、塗布する工程を含む、爪真菌症を治療する方法。
53. 28日間の治療後に、少なくとも15人の成人爪真菌症患者の集団において約5〜約20ng*h/mLの平均曲線下面積（AUC）をもたらす治療レジメンにおいて、10％エフィナコナゾールを含む薬学的に許容される製剤を、爪真菌症患者の治療部位に少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、塗布する工程を含む、爪真菌症を治療する方法。
54. 真菌感染症を治療するための装置であって、（a）エフィナコナゾールの流動性薬学的製剤をしっかりと収容し、かつ前記製剤を室温で長期間にわたって薬学的に許容される状態に維持することができる、容器部分、（b）使用者が治療剤を塗布したいと思ったときに、所望の用量のエフィナコナゾール製剤を装填することができる、装填部分、および（c）手動で塗布することによって足指の治療部位全体に均一に前記用量のエフィナコナゾール製剤を送達するための手段を備える、装置。
55. 製剤が液体である、局面54の装置。
56. 製剤がゲルまたはローション剤である、局面54の装置。
57. 送達手段がブラシを含む、局面54〜56のいずれか一つの装置。
58. 容器をブラシ以外で密閉するかまたは選択的に密閉するフロースルーブラシキャップである、局面57の装置。
59. 送達手段がフロースルー塗布具である、局面54〜57のいずれか一つの装置。
60. 容器部分が圧搾可能であり、塗布具が、前記容器に圧力を手動で加えることによって装填される、局面59の装置。
61. 送達手段を封入するための手段を備える、局面54〜60のいずれか一つの装置。
62. 封入する手段が、少なくとも4週間使用するのに適している、局面54〜61のいずれか一つの装置。
63. 封入する手段が、48週間治療するのに適している、局面63の装置。
64. 前記製剤がすみやかに、かつ最小限の手作業の労力で足指爪または手指爪治療部位の全ての部分に均一に広がることができる十分に低い表面張力をエフィナコナゾールが有する、局面54〜63のいずれか一つの装置。
65. 10％ w/wエフィナコナゾール、13％シクロメチコン、12％アジピン酸ジイソプロピル、C12-15乳酸アルキル、1％水、50％超のアルコール、ならびに製剤の色安定性を維持するのに十分な量のBHT、クエン酸、およびEDTA塩を含む、薬学的製剤。
[本発明1001]
爪真菌症を治療する方法であって、薬学的に許容されるエフィナコナゾール製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、（a）初めにもしくは該治療期間中に該治療部位における爪もしくは爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ/または（b）該治療期間中に該治療部位から該製剤を除去することなく、塗布する工程を含み、
該エフィナコナゾール製剤が、10％ w/wエフィナコナゾール、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムを含む、前記方法。
[本発明1002]
（a）初めにまたは前記治療期間中に爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ（b）前記治療期間中に前記治療部位から前記製剤を除去することなく実施される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
爪または爪に付随する組織を密封することなくまたは部分的に密封することなく実施される、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記治療部位が先に水と接触している場合は、前記製剤を投与する前に患者が少なくとも10分間待つ、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記エフィナコナゾール製剤を投与する前に前記治療部位を清浄化する工程を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
患者が治療前に前記治療部位を清浄化し、該清浄化が該治療部位を水で濡らす工程を含む場合は前記製剤を投与する前に患者が少なくとも10分間待つ、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1007]
エフィナコナゾールが前記製剤中の唯一の原薬である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記製剤が、揮発性でありかつ/または爪に急速に浸透するビヒクルと、湿潤剤とを含む、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記製剤が、（i）エフィナコナゾールの初めの製造時に組成物が無色でありかつ（ii）少なくとも約40℃の温度で少なくとも3週間保管された後に組成物が無色または淡黄色であることを確実にするのに十分な量のブチルヒドロキシトルエン（BHT）およびエチレンジアミン四酢酸（EDTA）の塩を含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記治療期間が48週間である、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
標準的な頻度より頻繁に爪を切る工程を含む、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
2週間に1回またはそれより頻繁に爪を切る工程を含む、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1013]
2週間に1回を上回る頻度で爪を切る工程を含まない、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記エフィナコナゾール製剤が、密封法または半密封法では投与されない、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
塗布具を用いて治療部位全体に前記エフィナコナゾール製剤を均一に広げる工程を含む、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
治療部位1cm2あたりに送達されるエフィナコナゾールの平均量が約0.15mg/cm2〜約0.45mg/cm2である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
塗布具と流体連通している容器から前記エフィナコナゾール製剤を投与する工程、該塗布具に装填する工程、および該塗布具を用いてエフィナコナゾールを塗布する工程を含む、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
患者集団における前記方法の実施によって、少なくとも約40％の菌学的治癒率、少なくとも約20％の臨床的有効率、少なくとも約10％の完治率、またはそれらのうちいずれかもしくは全ての組み合わせが得られる、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
爪真菌症を治療する方法であって、薬学的に許容されるエフィナコナゾール製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、（a）初めにもしくは該治療期間中に該治療部位における爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、（b）該治療期間中に該治療部位から該製剤を除去することなく、かつ（c）該治療部位を密封することなく、塗布する工程を含み、
該エフィナコナゾール製剤が、8〜12％ w/wエフィナコナゾール、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムを含む、前記方法。
[本発明1020]
爪真菌症を治療する方法であって、薬学的に許容されるエフィナコナゾール製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、（a）初めにもしくは該治療期間中に該治療部位における爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、（b）該治療期間中に該治療部位から該製剤を除去することなく、かつ（c）該治療部位を密封することなく、塗布する工程を含み、
該エフィナコナゾール製剤が、10％ w/wエフィナコナゾール、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムを含む、前記方法。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】前臨床試験中に示された、爪を通過してレセプターフェーズ（receptor phase）（食塩水で湿らせた綿球）に浸透したエフィナコナゾールの量を示す。3日目、5日目、7日目、9日目、11日目、13日目、および15日目にサンプリング。
【図２】前臨床試験において示された、15日間にわたる爪を通過したエフィナコナゾールの累積浸透を示す。mg Eqで表した。
【図３】15日目での爪の異なる層におけるエフィナコナゾール量を示す。
【図４】図4Aは、15日間にわたる本発明のエフィナコナゾール製剤（DPSI 2313-02）およびシクロピロックス8％ラッカーの有効係数（efficacy coefficient）（フラックス/MIC）の比較を示す。フラックス=μg eq/cm2/日; MIC=μ/mL。図4Bは、15日間の累積浸透量に基づく本発明のエフィナコナゾール製剤（DPSI 2313-02）およびシクロピロックス8％ラッカーの有効係数（フラックス/MIC）の比較を示す。フラックス=μg eq/cm2/日; MIC=μ/mL。
【図５】爪真菌症患者をエフィナコナゾール製剤で治療したことに起因する有効治療-菌学的治癒および透明な爪（患部が0％である）または≧3mmの健常な罹患していない爪の成長のレベルを示す。
【図６Ａ】本発明の方法による10％エフィナコナゾール製剤を用いた治療後に完治を示した爪真菌症患者の割合を示す。
【図６Ｂ】本発明の方法による10％エフィナコナゾール製剤を用いた治療後に完治を示した爪真菌症患者の割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
一局面において、本発明は、爪真菌症を治療する方法であって、7.5〜15％ w/wエフィナコナゾール（（（2R,3R）-2-（2,4-ジフルオロフェニル）-3-（4-メチレンピペリジン-1-イル）-1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）ブタン-2-オール））、例えば、7.5〜12.5％ w/wエフィナコナゾール、8〜13％ w/wエフィナコナゾール、8.5％ w/w〜11.5％ w/wエフィナコナゾール、9〜11％ w/wエフィナコナゾール、典型的には約10％ w/wエフィナコナゾール（例えば、10.0％エフィナコナゾール）を含む薬学的に許容される製剤を、爪真菌症患者の治療部位に少なくとも36週間（例えば、38週間、39週間、40週間、42週間、44週間、46週間、または48週間）の治療期間にわたって1日1回、（a）初めにもしくは治療期間中に爪もしくは爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ/または（b）治療期間中に治療部位から製剤を除去することなく、塗布する工程を含む、方法を提供する。エフィナコナゾールは多数の特許文書および刊行物において説明されている（例えば、米国特許第5,620,994号および同第7,214,506号を参照されたい）。便宜のため、エフィナコナゾールの化学構造を以下に示した。
2020002153.tif 000003
分子式:C18H22F2N4O    分子量:348.39
【００１８】
一部の態様において、48週間以上治療することが特に有利である。治療期間の後に、2週間、3週間、または4週間、またはそれより長い観察期間があってもよい。一部の態様において、本発明は48週間の治療レジメンおよび4週間の観察期間を含む。一部の態様において、治療および観察の期間は、治療期間にエフィナコナゾール製剤を1日1回用いて治療された爪真菌症患者集団における完治率が少なくとも10％以上（例えば、少なくとも12％、少なくとも14％、またはそれより高く）になるように選択される。
【００１９】
個々の爪の治療部位には、典型的には、爪、爪郭、爪床、爪下皮、および爪板の下面のほぼ対応する部位が含まれる。典型的には、前記方法の実施において、これらの部位は全て前記製剤で完全に覆われ、前記製剤は、典型的にはほぼ均一に、通常は薄い層になって広げられる。典型的には、治療部位または標的部位は、患者の全ての爪より少ない爪を含む。例えば、標的部位は、2本、3本、4本、5本、または6本の爪（例えば、1本または2本の親指の爪と1本〜4本の（他の）小さな指の爪）を含んでもよい。しかしながら、場合によっては、全ての足指爪および/または全ての手指爪が爪真菌症に罹患していてもよい。さらに、一部の態様では、目に見えて罹患している爪がある手または足の爪が全て治療される。一部の態様では、片足に、目に見えて罹患している爪が1本しかないか、または複数本ある、足の爪が全て治療される。似ているが別の態様では、片手に1本もしくは複数本の目に見えて罹患している爪がある場合、目に見えて罹患している爪がない手の爪が全て治療されてもよく、および/または手の爪のうち1本だけ、もしくは全ての爪より少ない爪が目に見えて爪真菌症に罹患していても、手の爪が全て治療されてもよい。
【００２０】
爪真菌症は比較的よく理解されている障害であり、従って、ここでは深く細部にわたっては説明しない。典型的には、ここで説明される方法の文脈の中での爪真菌症治療は爪白癬の治療を含む。エフィナコナゾールは、爪真菌症に関連する多数の疾患原因作用物質に対して有効であると証明されている。
【００２１】
ある特定の態様において、本発明は、前記方法の一部として爪および/または爪に付随する組織の創面切除が行われない方法を提供する。創面切除は、爪真菌症治療、特に、従来から知られている局所抗爪真菌症薬に関連した爪真菌症治療においてよく必要とされていた。本明細書において提供される方法は、このような行為を必要としない。本明細書において提供される多くの方法は、爪真菌症の治療において用いられてきた別の行為である、感染した爪を全てまたは実質的に全て剥離（除去）することが必要ないことも理解されるはずである。
【００２２】
爪真菌症との関連での創面切除は多くの形をとることができ、この用語は、他の制限なく当業者が使用するように本明細書において一般的に用いられる。多くの場合、爪真菌症治療との関連での創面切除とは、感染組織もしくは感染組織に付随する（感染組織の近くにある）組織またはエフィナコナゾール製剤の投与によって治療しようとする組織を除去するプロセスとみなされる。
【００２３】
当業者は、密封および創面切除などの煩わしい技法が不要なことを含む、本発明の方法によって提供される重大な利点を理解するだろう。概して、爪真菌症にかかった物質または感染している可能性のある物質を除去するために行う、爪の厚みを機械的に減らすかまたは別の方法で減らすことによる創面切除は、通常、塗布の繰り返しによって避けることができる。従って、例えば、本発明は、こそぎ落とす工程、積極的に切り取る工程、および/または爪にやすりをかける工程を必要としないことを特徴としてもよい。これらの工程は全て、実施可能な機械的創面切除戦略の例であり、本明細書において提供される治療方法に関しては実施されない。
【００２４】
典型的には、普通の切り取りより多い頻度で感染した爪を切り取ることで（例えば、約2週間ごともしくはそれより頻繁に、10日ごともしくはそれより頻繁に、ほぼ毎週もしくはそれより頻繁に、5日ごともしくはそれより頻繁に、3日ごともしくはそれより頻繁に切り取るか、またはほぼ毎日もしくは毎日切り取ることで）創面切除することも、本発明の方法を用いることによって避けられる。切り取りによる創面切除とは、さらにまたは代わりに、感染したおよび/もしくは治療されている爪および/もしくは爪に付随する組織を、感染していない爪より頻繁に切り取ること、ならびに/または治療を受けている個人もしくは集団内の平均的な人が通常行う切り取りより（例えば、切り取られる部位などの点で）厳しく切り取りを行うことを意味することがある。創面切除はまた、エフィナコナゾール組成物を投与する前および/またはくり返し投与する前に、やすりをかけることで、および/または切り取ることで爪組織を除去する工程を含んでもよく、この工程から本質的になってもよく、この工程に限定されてもよい。本発明は、これらの工程（例えば、やすりをかける、および/または切り取ることによる創面切除を1回またはくり返し行う工程）の一部または全てがエフィナコナゾール製剤治療レジメンから除外されている、爪真菌症治療方法を提供することが理解されるはずである。
【００２５】
本発明の方法は、一般的に、積極的に切り取る工程を含まないという事実にもかかわらず、典型的な速度で、わずかに速い速度で（例えば、125％の頻度で、150％の頻度で、または200％の頻度で）、あるいは速い速度および/またはやり方で、例えば、少なくとも約3週間ごともしくは少なくとも約4週間ごと、またはこれよりさらに頻繁に（例えば、約2週間ごともしくはそれより頻繁に、ほぼ毎週もしくはそれより頻繁に、約5日ごともしくはそれより頻繁に、約3日ごともしくはそれより頻繁に、または約1日1回もしくは毎日）爪を切り取る工程を含んでもよいことも理解されるはずである。多くの場合、患者は、罹患している爪の前に、罹患していない爪を切り取り、各使用後に爪切りを清浄化し、このような場合には爪切りを他人と共用しないように指示される。
【００２６】
前記状態の以前に述べられた局所療法に関して、抗爪真菌症製剤（または薬もしくは医用薬剤）を除去することも定期的に行われる。除去は、治療製剤と接触した表面/部位の単純な機械的拭い取りもしくは他の任意の清浄化によるものでもよく、および/または治療されている部位と、薬物を除去する化学薬品を接触させることによるものでもよい。本発明は、治療レジメンの一環として除去形式が必要とされない方法を提供する。患者または他の個体の側でどんな種類の能動的除去もすることなく、前記製剤は治療部位に留まる。結果として、エフィナコナゾールは、多くの場合、全治療期間までを含めて治療期間の大半にわたって爪組織または周囲組織に残る。
【００２７】
一部の態様において、本発明は、創面切除することも、爪真菌症を治療することに用いられた前記製剤を除去することも必要とされない治療方法を提供する。
【００２８】
エフィナコナゾール製剤は、一般的に、患者または医療専門家によって治療部位に塗布される。治療部位は、片足もしくは両足の1つもしくは複数の「小さな（small）」足指（第二趾、第三趾、第四趾、および/もしくは第五趾）ならびに/または片足もしくは両足の母趾（「足の親指」）を含んでもよい。従って、患者の右足にある母趾、第一趾、および第二趾が爪真菌症を示し、左足の第四趾および第五趾が爪真菌症を示していれば、これらの5本の足指が治療部位を構成する。各足指のさらに具体的な治療部位は、典型的には、感染した趾爪および周囲組織で構成される。場合によっては、前記方法は、さらにまたは代わりに、手指の具体的な治療部位が、感染した手指爪および関連する周囲組織を含む場合に、手指爪の爪真菌症を治療するのに用いられる。このような場合、治療部位は、典型的には、感染した手指および足指の両方を含むことが理解されるだろう。しかしながら、場合によっては、これらの異なる治療される身体部分が（例えば、手の治療部位および足の治療部位を指定することによって）区別されることがある。同じことが、感染した両足に当てはまる場合がある（例えば、左足の治療部位と右足の治療部位を規定することが有用なことがある）が、指定されなければ、治療部位は、疾患を検出可能な程度に示している爪真菌症患者の部位全体であると考えられるはずである。
【００２９】
典型的には、本発明の方法は、エフィナコナゾール製剤を塗布する前に治療部位を清浄化する工程を含む。清浄化は任意の適切な手段によって行うことができ、特別な種類の清浄化は必要とされない。典型的には、清浄化とは、目視検査に基づいて垢および破片を除去することを意味する。清浄化は、治療レジメンを実施するために患者に提供される指示および/または訓練に関連するものでもよい。
【００３０】
前述の清浄化する工程または別の方法により治療前に治療部位が水と接触している場合は、治療部位とエフィナコナゾール製剤を接触させる前に短い期間（典型的には少なくとも10分）を設けなければならない。従って、本発明は、濡れていない患者の皮膚にエフィナコナゾール製剤を投与する工程を含むか、または前記製剤と接触する前に少なくとも10分間待つ、方法を提供する。一部の態様では、清浄化する工程は、治療前に水で治療部位を洗浄する工程と、エフィナコナゾール製剤を塗布する前に少なくとも10分間待つ工程とを含む。
【００３１】
一部の態様において、前記方法は、治療の一環として1つまたは複数のさらなる治療法を施す工程を含む。さらなる治療法は、機械的治療法の適用またはさらなる治療剤（例えば、さらなる局所薬剤および/もしくはさらなる経口薬剤）の投与を含んでもよい。一部の態様において、エフィナコナゾールは、治療期間中に患者に投与される唯一の抗爪真菌剤である。一部の態様において、エフィナコナゾールは、治療期間中に投与される唯一の抗真菌剤である。一部の態様において、エフィナコナゾールは、治療期間中に患者に投与されるか、または全体的に見て治療の一環として患者に投与される唯一の原薬である。
【００３２】
エフィナコナゾール製剤は、エフィナコナゾールを治療部位に送達し、爪真菌症を治療するための任意の適切な製剤でよい。ある特定の態様において、前記製剤は、ある特定の量のエフィナコナゾールを患者、治療部位、または治療部位のサブセット（例えば、1本もしくは複数本の爪の治療部位に）に送達するように選択および/または調整される。
【００３３】
ある特定の態様において、前記製剤は、（a）揮発性でありかつ/もしくは爪に急速に浸透するビヒクル、および/または（b）湿潤剤を含む。典型的には前記製剤は、揮発性でありかつ/もしくは急速に浸透するビヒクルと、湿潤剤との両方を含む。ビヒクルは任意の適切なビヒクルでよい。一部の態様において、ビヒクルはアルコールである。一部の態様において、湿潤剤は揮発性シリコーンである。前記製剤は、典型的には、エフィナコナゾールが溶解、懸濁、分散、または乳化される非揮発性溶媒も含む（エフィナコナゾールは揮発性溶媒および非揮発性溶媒の両方にまたはその混合物にも溶解、懸濁、分散、または乳化することができる）。湿潤剤およびビヒクルは同じ成分でもよい。このような薬学的組成物は、典型的には40ダイン/cm以下、好ましい態様では35ダイン/cm以下、30ダイン/cm以下、または25ダイン/cm以下の表面張力を有する。典型的には、前記組成物は、フィルム形成化合物、例えば、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸、ポリビニルブチラール、ポリビニルアセタール、ならびにセルロース誘導体、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、硝酸セルロース、硫酸セルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロースのポリマーおよびコポリマーを含まない。ポリマーフィルム形成剤は、典型的には、前記組成物を爪の表面に塗布した後に、固体フィルムもラッカーも形成しないタイプとして、および/または固体フィルムもしくはラッカーを形成する量より少ない量で存在する場合にしか前記組成物に存在しない。
【００３４】
前記製剤は、典型的には、爪に急速に浸透することができる。この文脈において浸透とは、ビヒクル薄層を爪の表面に塗布して約10分後に、塗布された量の約85％以下、例えば、約60％以下、さらに詳細には約55％以下または約50％以下が爪の表面に残っていることを意味する。
【００３５】
前記製剤は典型的には溶液である。前記製剤は一般的にラッカーではない。前記製剤はまた典型的にはエナメルでもワニスでも艶出し剤でもない。前記製剤は典型的には透明および/または無色である。前記製剤は、概して、かなりの期間にわたって、例えば、約4時間後、6時間後、8時間後、12時間後、18時間後、24時間後、30時間後、36時間後、または48時間後に検出可能な固体フィルム層を作らない点でフィルムを形成しない。方法は、さらにまたは代わりに、前記方法を実施することで、手作業で剥離するかまたは削り取ることが必要またはさらにはそれが可能な層が生じないことを特徴としてもよい。本明細書において提供される方法の実施において有用な製剤の例は、その全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,039,494号（「'494特許」）において示される。
【００３６】
一部の態様において、前記組成物は、エフィナコナゾール、揮発性アルコール、揮発性シリコーン、酸化防止剤、および式RCO-OR'の1つまたは複数のエステルを含み、式中、RおよびR'は同一でもよく異なってもよく、RおよびR'はそれぞれ、1〜25個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、またはアルコキシカルボニルオキシアルキルラジカルであり、R'鎖は少なくとも5個の炭素であり、揮発性シリコーンは25％ w/w未満の濃度で前記組成物に存在し、前記組成物は爪の表面に局所塗布されたときに固体フィルムを形成せず、前記組成物の表面張力は40ダイン/cm以下である。
【００３７】
一部の態様において、前記組成物は、エフィナコナゾール、揮発性アルコール、揮発性シリコーン、酸化防止剤、および式RCO-OR'の1つまたは複数のエステルを含み、式中、RおよびR'は同一でもよく異なってもよく、RおよびR'はそれぞれ、1〜25個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、またはアルコキシカルボニルオキシアルキルラジカルであり、R'鎖は少なくとも5個の炭素であり、前記組成物中のアルコールと揮発性シリコーンの比は％ w/wで少なくとも2:3であり、前記組成物は爪の表面に局所塗布されたときに固体フィルムを形成せず、前記組成物の表面張力は40ダイン/cm以下である。
【００３８】
本明細書で使用する「揮発性」という用語は、ビヒクルについて言及しているときには、ビヒクルが、塗布されたときに爪の表面から蒸発する化合物であることを意味する。揮発性ビヒクルは、測定可能な蒸気圧を有する化合物であり、好ましくは、室温で約100Pa超の蒸気圧を有する化合物である。揮発性ビヒクルの例には、アセトン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、1,2-ブタンジオール、1,4-ブタンジオール、2-ブタノール、シクロメチコン-4、シクロメチコン-5、シクロメチコン-6、エタノール、酢酸エチル、n-ヘプタン、イソブタノール、イソプロピルアルコール、1-プロパノール、2-プロパノール、および水が含まれる。
【００３９】
本明細書で使用する「浸透する」という用語は、ビヒクルについて言及しているときには、ビヒクル薄層を爪の表面に塗布して10分後に、塗布された量の10％以下が爪の表面に残るように、ビヒクルが、爪の表面に塗布されたときに爪に急速に浸透する化合物であることを意味する。従って、浸透するという用語は、揮発性ビヒクルおよび非揮発性ビヒクルの両方を含む。
【００４０】
揮発性シリコーンには、式[R1SiOR2] nであり、n=6以下であり、R1およびR2が同一でもよく異なってもよいアルキル基であり、周囲条件下で、測定可能な蒸気圧を有する直鎖または環状のポリオルガノシロキサン化合物が含まれる。好ましくは、n=3〜6であり、最も好ましくはn=4または5である。好ましくは、R1およびR2はメチルである。環状揮発性シリコーンの例には、シクロメチコンと一般に知られるポリジメチルシクロシロキサンが含まれる。環状揮発性シリコーンの特定の例には、クロペンタシロキサン、シクロテトラシロキサン、デシルメチルシクロペンタシロキサン、およびオクチルメチルシクロテトラシロキサンが含まれる。直鎖揮発性シリコーンの例には直鎖ポリシロキサンが含まれる。直鎖揮発性シリコーンの特定の例には、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、およびジメチコンが含まれる。
【００４１】
一部の態様において、エステルはアジピン酸ジイソプロピルおよびC12-15乳酸アルキルの組み合わせである。一部の態様において、エステルはアジピン酸ジイソプロピルおよび乳酸ミリスチルの組み合わせである。
【００４２】
一部の態様において、アルコールはエタノールである。一部の態様において、揮発性シリコーンは環状シリコーンである。一部の態様において、環状シリコーンはシクロメチコンである。一部の態様において、揮発性シリコーンの濃度は20％未満である。一部の態様において、揮発性シリコーンの濃度は15％未満である。
【００４３】
一部の態様において、アルコールと揮発性シリコーンの比は少なくとも1:1である。一部の態様において、アルコールと揮発性シリコーンの比は少なくとも2:1である。一部の態様において、アルコールと揮発性シリコーンの比は少なくとも3:1である。
【００４４】
一部の態様において、前記組成物は、エフィナコナゾール、アルコール、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、C12-15乳酸アルキルおよびミリスチン酸イソプロピルのいずれかまたは両方、ならびに酸化防止剤を含む。
【００４５】
一部の態様において、前記組成物は、以下の成分を以下の範囲の濃度％ w/wで含む。
a. アルコール - 10％〜80％
b. シクロメチコン - 0.01％〜25％未満
c. アジピン酸ジイソプロピル＋C12-15乳酸アルキルおよびミリスチン酸イソプロピルのいずれかまたは両方 - 5％〜90％
d. 酸化防止剤 - 0.001％〜0.50％
e. エフィナコナゾール - 0.0001％〜30％
【００４６】
一部の態様において、前記組成物は以下を含む。
a. アルコール - 50％〜70％
b. シクロメチコン - 10％〜15％
c. アジピン酸ジイソプロピル - 8％〜15％
d. C12-15乳酸アルキルおよびミリスチン酸イソプロピルのいずれかまたは両方 - 8％〜15％
e. 酸化防止剤 - 0.001％〜0.50％
f. エフィナコナゾール - 2％〜15％
【００４７】
本明細書で使用する「表面張力」という用語は、液体の表面または2種類の液体間の境界面または液体と気体との間の境界面の単位面積を増やすのに必要な力を指し、一般的にダイン/cmの単位で示される。本明細書に記載の表面張力は、Du Nouyリング法により、Kruss USA, Matthews, NCが販売しているEasyDyne張力計モデルK20を用いて測定される。
【００４８】
前記組成物は、ヒト対象の趾爪の表面に塗布されたときに、爪郭に広がり、爪と爪床との間にある隙間が存在するのであれば、このような隙間にも運ばれるように十分に低い表面張力を有する。隙間は、一般的に、爪真菌症などの障害に罹患している爪に存在する。好ましくは、前記組成物の表面張力は40ダイン/cm以下、より好ましくは35ダイン/cm以下、さらにより好ましくは30ダイン/cm以下であり、最も好ましくは、表面張力は25ダイン/cm以下である。
【００４９】
前記組成物は爪の表面に塗布されたときに固体フィルムまたはラッカーを形成しないことが好ましく、ポリマーフィルム形成化合物を含まないことが最も好ましい。ポリマーフィルム形成化合物の例には、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸、ポリビニルブチラール、ポリビニルアセタール、ならびにセルロース誘導体、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、硝酸セルロース、硫酸セルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロースのポリマーおよびコポリマーが含まれる。ポリマーフィルム形成剤は、前記組成物を爪の表面に塗布した後にフィルムまたはラッカーを形成する量より少ない量で存在する場合に本願の前記組成物に存在してもよい。
【００５０】
組成物の塗布性は、以下の通りに行われることがあるシングルスライド塗布性（single slide spreadability）試験などの試験によって規定されてもよい。100マイクロリットルの試験製剤を、きれいな乾燥した1枚のガラススライドの表面の一点に塗布する。塗布後、様々な時間で、例えば、1分、2分、4分、6分、および10分でガラススライド上で前記製剤が広がった面積を求める。本発明の方法に最も適している製剤は、最初の6分間全体を通して、好ましくは最初の10分間全体を通してスライド表面に広がり続ける。好ましくは、10分後に前記製剤がスライドを覆う面積は11.0cm2より大きいが、必ずしもそうであるとは限らない。
【００５１】
一部の態様において、前記組成物はポリマーフィルム形成化合物を含まない。
【００５２】
一部の態様において、きれいな乾燥したガラススライドの表面に前記組成物を塗布した直後から6分の期間全体を通して、スライド表面での前記組成物の広がりが増す。一部の態様において、スライド表面での前記組成物の広がりは、100マイクロリットルの前記組成物をスライド表面に塗布した後、10分以内に11.0cmを超える面積を含む。
【００５３】
一部の態様において、前記組成物の表面張力は35ダイン/cm以下である。一部の態様において、前記組成物の表面張力は30ダイン/cm以下である。一部の態様において、前記組成物の表面張力は25ダイン/cm以下である。
【００５４】
前記製剤は、任意の適切な数、タイプ、および組み合わせの賦形剤を含んでもよい。賦形剤の例は'494特許に記載されている。ある特定の態様において、前記製剤は、前記組成物が（i）前記組成物の初めの処方時に無色でありかつ（ii）少なくとも約40℃の温度で少なくとも3週間保管された後に無色または淡黄色であることを確実にするのに十分な量のブチルヒドロキシトルエン（BHT）およびエチレンジアミン四酢酸（EDTA）の塩を含む。多くの場合、前記製剤は、さらに前記製剤の色安定化に役立ち得るクエン酸も含有する。色安定化に必要なこれらの賦形剤の量は比較的少なくてもよく、例えば、前記製剤は、約0.2％以下のクエン酸、例えば、0.1％ w/wの無水クエン酸;0.0005％または0.0003％のEDTA塩（例えば、0.00025％のエデト酸二ナトリウム）;および0.2％または0.1％のBHTを含んでもよい。このような製剤の例は、その全体が全ての目的のために本明細書に組み入れられる米国仮特許出願第61/886,569号（「'569仮」）に記載されている。
【００５５】
本発明の組成物は、比較的高い温度（例えば、約40℃、約50℃、約60℃、約65℃、またはそれより高い温度）であっても3週間、1ヶ月、またはそれより長い期間が経過した後、目視検査、UV-可視スペクトルデータ、または他の適切な色測定法によって確かめられたときに無色または淡黄色を維持するように、前記組成物中の前記量のEDTAと組み合わせてエフィナコナゾール組成物の色安定性を維持することができる量のブチルヒドロキシトルエン（BHT）を含有してもよい。BHTの量は、存在するEDTAの量、エフィナコナゾールの量、ならびに前記組成物の性質および前記組成物の他の成分によって異なり得る。前記組成物は、例えば、約0.01％〜約2％のBHT、約0.01％〜約1％のBHT、約1％〜約2％のBHT、約0.5％〜約1.5％のBHT、または約0.75％〜約1.25％のBHTを含有してもよい。一部の態様において、前記組成物は、約0.01重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.15重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.30重量％、0.35重量％、0.40重量％、0.45重量％、0.50重量％、0.55重量％、0.60重量％、0.65重量％、0.70重量％、0.75重量％、0.80重量％、0.85重量％、0.90重量％、0.95重量％、1.00重量％、1.05重量％、1.10重量％、1.15重量％、1.20重量％、1.25重量％、1.30重量％、1.35重量％、1.40重量％、1.45重量％、1.50重量％、1.55重量％、1.60重量％、1.65重量％、1.70重量％、1.75重量％、1.80重量％、1.85重量％、1.90重量％、1.95重量％、または約2.00重量％のBHTを含有する。
【００５６】
前記組成物はエチレンジアミン四酢酸（EDTA）の塩を含有してもよい。エチレンジアミン四酢酸の塩は任意の適切な塩でよい。典型的には、前記塩は、薬学的製剤に許容され、かつエフィナコナゾールと適合する塩である。頻繁に用いられる塩は、エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩および四ナトリウム塩である。EDTAの量は、BHTの前記量と組み合わせて、初めの処方時に無色の組成物を提供し、比較的高い温度（例えば、少なくとも約40℃、少なくとも約50℃、または少なくとも約60℃）で、少なくとも約3週間（例えば、少なくとも約4週間、少なくとも約6週間、少なくとも約8週間、少なくとも約10週間、少なくとも約12週間、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約6ヶ月、またはそれより長く）にわたって無色〜淡黄色の製剤を維持する任意の量でよい。典型的には、組成物は約0.0001％〜約1％のEDTAを含有する。使用されるEDTAの量は、エフィナコナゾールの量、BHTの量、および前記製剤の性質を含む要因に応じて異なる。例えば、ゲル製剤において用いられるEDTAの量は、典型的には、溶液中で用いられる量より多い。また、非水製剤または低含水量製剤において用いられるEDTAの量は、高含水量製剤において用いられるEDTAの量より少ない場合がある。従って、一例では、本発明の組成物中のEDTAの量は、約0.1重量％〜約1重量％（例えば、約0.2％〜1％、約0.25〜0.75％、約0.3〜0.8％、または約0.4〜0.7％、例えば、0.15％、0.35％、0.45％、0.5％、0.6％、0.7％、または0.9％）である。このような量は、例えば、ゲル組成物において有用である。他の組成物では、EDTAの量は、約0.004％または約0.005％〜約0.2％、例えば、約0.175％、約0.15％、約0.125％、または約0.1％の範囲内にある。本発明者らはまた、驚いたことに、ある特定の製剤において、EDTAの量が約0.0001％EDTA〜約0.0005％EDTAの範囲にしかなくてもよく、例えば、約0.0001％〜約0.00025％EDTA、約0.00025％〜約0.00050％EDTA、または約0.0002％〜約0.0004％EDTAでもよいことも発見した。特定の態様において、前記組成物は、約0.00010重量％、0.00012重量％、0.00014重量％、0.00016重量％、0.00018重量％、0.00020重量％、0.00022重量％、0.00024重量％、0.00026重量％、0.00028重量％、0.00030重量％、0.00032重量％、0.00034重量％、0.00036重量％、0.00038重量％、0.00040重量％、0.00042重量％、0.00044重量％、0.00046重量％、0.00048重量％、または約0.00050重量％のEDTAを含有する。特定の態様において、前記組成物に含まれるEDTAの量は約0.0001％（w/w）〜約0.0005％）（w/w）（例えば、0.0002％または0.0004％）の範囲内にあり、BHTの量は約0.01％（w/w）〜約2％（w/w）の範囲内（例えば、0.02％、0.04％、0.05％、0.07％、0.08％、1.0％、1.2％、1.4％、1.5％、1.7％、または1.9％）である。
【００５７】
一部の例示的な態様において、EDTAの量は約0.0001％（w/w）〜約0.0005％（w/w）の範囲内にあり、BHTの量は約0.01％（w/w）〜約2％（w/w）の範囲内にある。一部の例示的な態様において、EDTAの量は約0.0001％（w/w）〜約0.0003％（w/w）の範囲内にあり、BHTの量は約0.05％（w/w）〜約0.15％の範囲内にある。他の例示的な態様では、EDTAの量は約0.1重量％〜約1.0重量％（例えば、約0.15％ w/w〜約0.75％ w/w）の範囲内にあり、BHTの量は約0.01％（w/w）〜約2％（w/w）（例えば、約0.02％または0.025％〜約1.0％または1.5％ w/w）の範囲内にあり、エフィナコナゾールの量は約0.5％（w/w）〜約5％（w/w）（例えば、約1％、約2％、または約3％）の範囲内にある。さらに他の例示的な態様では、EDTAの量は約0.00025％（w/w）であり、BHTの量は約0.1％（w/w）である。
【００５８】
クエン酸の量は、EDTAおよびBHTと組み合わされた場合に、通常、検出可能な酸化防止効果も提供しながら、許容可能な色安定性をもたらす任意の量でもよく、好ましくは、BHTおよびEDTAのみの色安定化効果より前記組成物の色安定性を増強する任意の量でもよい。前記組成物は、例えば、約0.01重量％クエン酸〜約1重量％クエン酸を含有してもよい。前記組成物は、約0.02％〜約0.5％クエン酸、約0.05％〜約1.5％クエン酸、約0.08％〜約0.8％クエン酸、または約0.085％〜約0.5％、0.4％、0.3％、または0.1％のクエン酸を含有してもよい。一部の態様において、前記組成物は、約0.05重量％、0.06重量％、0.07重量％、0.08重量％、0.09重量％、0.10重量％、0.12重量％、0.15重量％、0.17重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.30重量％、0.35重量％、0.40重量％、0.45重量％、0.50重量％、0.55重量％、0.60重量％、0.65重量％、0.70重量％、0.75重量％、0.80重量％、0.85重量％、0.90重量％、0.95重量％、または約1.00重量％のクエン酸を含有する。BHTおよびEDTAについて、通常の知識を有する製剤科学者は、色安定性に関して本明細書で示されたガイダンスが与えられれば、任意の特定のエフィナコナゾール組成物に含めるクエン酸の適量を求めることができるだろう。
【００５９】
一部の態様において、前記組成物は、約0.5重量％〜約15重量％のエフィナコナゾール、例えば、約0.75重量％〜約12重量％のエフィナコナゾール（例えば、約1〜5重量％または約5〜10重量％のエフィナコナゾール）、約0.01重量％〜約2重量％のBHT（例えば、約0.2重量％〜約1.5重量％のBHT）、および約0.0001重量％〜約1.5重量％のEDTA（例えば、約0.0001重量％〜約0.0005重量％のEDTAまたは約0.1重量％〜約1.25重量％のEDTA）、および約0.1重量％〜約1％重量のクエン酸を含有する。
【００６０】
一部の例示的な態様において、前記組成物は、約0.5重量％〜約15重量％のエフィナコナゾール、約0.01重量％〜約2％重量のBHT、約0.0001重量％〜約0.0005重量％のEDTA、および約0.1重量％〜約重量1％のクエン酸を含有する。
【００６１】
一部の例示的な態様において、前記組成物は、約0.5重量％〜約15重量％のエフィナコナゾール、約0.1重量％のBHT、および約0.00025重量％のEDTAを含有する。一部の態様において、前記組成物は約0.1％重量のクエン酸をさらに含有する。一部の例示的な態様において、前記組成物は、約0.5重量％〜約15重量％のエフィナコナゾール、約0.1重量％のBHT、約0.00025重量％のEDTA、および約0.1重量％のクエン酸を含有する。
【００６２】
前記の賦形剤は、望ましい前記組成物の特徴（例えば、浸透、塗布性、色安定性、PK特徴、および/または爪吸収性など）をもたらすような任意の適切な量および/または組み合わせでよい。本明細書に記載の賦形剤のほとんどおよび前記組成物中にあり得る他の賦形剤に適した量は'894特許および'569仮に例示されている。エフィナコナゾール製剤中の代表的な賦形剤には、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムが含まれる。
【００６３】
一部の態様において、本発明は、さらにまたは代わりに、爪真菌症を治療するための方法であって、少なくとも36週間の期間にわたって1日1回、0.35mg以上（例えば、0.5mg、0.45mg、または0.4mg）〜5mg以下（例えば、4mg、4.25mg、4.5mg、または4.75mg）のエフィナコナゾールを含む薬学的に許容される製剤を、爪真菌症患者の治療部位における治療しようとするいずれかの第二趾、第三趾、第四趾、および/または第五趾それぞれに塗布する工程、ならびに0.7mg以上（例えば、1mg、0.9mg、または0.8mg）〜10mg（例えば、8mg、8.5mg、9mg、または9.5mg）のエフィナコナゾールを、治療部位における治療しようとするいずれかの母趾（親指）それぞれに投与する工程を含む、前記方法を提供する。特定の態様において、本発明は、治療において0.5mg〜4mgのエフィナコナゾールを患者に投与する工程を含む。
【００６４】
一部の態様において、本発明は、治療部位におけるいずれかの第二趾、第三趾、第四趾、および/または第五趾に0.8mg〜3.7mgのエフィナコナゾールを投与する工程と、治療部位におけるいずれかの母趾に1.6mg〜7.4mgのエフィナコナゾールを投与する工程とを含む。
【００６５】
一部の態様において、本発明は、治療部位におけるいずれかの第二趾、第三趾、第四趾、および/または第五趾に1.25mg〜3.25mgのエフィナコナゾールを投与する工程と、治療部位におけるいずれかの母趾に2.5mg〜6.5mgのエフィナコナゾールを投与する工程とを含む、爪真菌症の治療方法を提供する。
【００６６】
一部の態様において、本発明は、治療部位におけるいずれかの第二趾、第三趾、第四趾、および/または第五趾に1.4mg〜2.6mgのエフィナコナゾールを投与する工程と、治療部位におけるいずれかの母趾に2.8mg〜5.2mgのエフィナコナゾールを投与する工程とを含む、治療方法を提供する。
【００６７】
当業者は、本明細書に記載の局面および態様を様々なやり方で互いに組み合わせることができることを理解するだろう。従って、例えば、本発明は、このような総用量のエフィナコナゾールを爪真菌症に38週間、40週間、42週間、44週間、46週間、48週間、またはこれより長い治療期間にわたって1日1回、投与することによって（例えば、約1.5mg、例えば、1.3〜1.7mg、または約2mg、例えば、1.7〜2.3mgを小さな足指に、この量の約2倍を親指に投与することによって）爪真菌症を治療するための方法であって、爪を創面切除する工程および/または残っているエフィナコナゾール製剤を治療部位から除去する工程を含まない、前記方法を提供する。ある特定の態様において、本発明の方法は、エフィナコナゾールが投与される治療部位を部分的に密封する工程または完全に密封する工程を含まない。前記方法は、治療前に前記部位を清浄化する工程、および/または治療部位が水で濡れていた時間と投与開始時との間で少なくとも10分が経過することを確実にする工程を含んでもよい。本発明によるエフィナコナゾールの使用と関連する清浄化は、一般的に、通常の個人の衛生に関連する清浄化行為からなる。
【００６８】
一部の態様において、前記方法は、エフィナコナゾール製剤、典型的には、約10％（例えば、8〜12％、9〜11％、9.5〜10.5％、または10％）、一般には10％のエフィナコナゾール濃度（w/w）を有するエフィナコナゾール製剤を48週間の期間にわたって1日1回、投与する工程を含む。48週間の治療期間には、特に、10％エフィナコナゾール製剤の投与に関して、他の治療期間（例えば、36週間の治療期間）より好都合な点がある場合があることが見出された。
【００６９】
典型的には、各足指に送達されるエフィナコナゾールの用量は、約75〜約150マイクロリットル、例えば、約90〜140マイクロリットルまたは約100〜130マイクロリットルの体積のエフィナコナゾール製剤を送達することによって送達される。一般的に、所望の用量を送達するようにエフィナコナゾール濃度が設定される（典型的な濃度は約10％ w/wである）。一般的に、相対的に定められた体積（例えば、スポイトからの1滴）が、治療されている1本1本の小さな爪に送達され、2倍の用量（例えば、2滴）が、治療されている1本1本の母趾に送達される。場合によっては、用量が、意図された用量よりわずかに多くなるように、小さな足指もしくは足親指（または手の感染を治療する場合には小さな手指の爪もしくは親指の爪）に余分な用量が送達されることがある。従って、典型的には意図された量より多い量のAPI（および製剤）が患者に送達されることを理解した上で、本明細書に記載の投与量は、おおよその量だとみなすことができる。例えば、特に、方法が、爪真菌症治療の一般的な患者集団である65歳以上、70歳以上、75歳以上、80歳以上などの患者の治療において用いられたときに、投与の際のこのような誤りの原因となる、患者に送達される1滴、2滴、または3滴余分な液滴を含むことがある。
【００７０】
一部の態様において、本発明は、爪真菌症を治療するための方法であって、約2g〜10gのエフィナコナゾール製剤を含む薬学的に許容される製剤を、ほぼ同じ一日量で爪真菌症患者の趾爪の治療部位に少なくとも36週間にわたって塗布する工程を含む、前記方法を提供する。一部の態様において、患者に投与されるエフィナコナゾールの量は10g未満である。患者に投与されるエフィナコナゾールの量は典型的には2.5g超である。非常に多くの場合、患者に投与されるエフィナコナゾールの量は9g未満である。従って、ある特定の態様において、投与されるエフィナコナゾールの総量は約2.5〜約9.5g、例えば、2.6gまたは2.7g〜9gまたは9.25gである。一部の態様において、前記方法は、3g〜9gのエフィナコナゾールを治療部位（標的部位）に治療期間にわたって投与する工程を含む。一部の態様において、範囲の上限は、9g未満、例えば、約8g以下、例えば、約7g（例えば、7.5gまたは7.2g）であるか、これよりさらに少ない（例えば、約4g、例えば、4.5g、4.2g、4g、3.8g、3.75g、または3.5g）。一部の態様において、範囲の下限は、2g未満、例えば、1.5g、1.75g、1.8g、1.85g、または1.9gである。ある特定の態様において、前記方法は、10％エフィナコナゾール製剤を用いて約3g〜約9g（例えば、3.3g〜8.8g）を48週間の治療期間にわたって投与する工程を含む。
【００７１】
ある特定の態様において、本発明の方法は、以前にエフィナコナゾール治療を受けたことがある患者において実施される。一部の態様において、本発明は、治療を開始する前にエフィナコナゾール治療に対して感受性またはネガティブな反応（例えば、局所炎症）を示したかどうか確かめるために、患者が以前にエフィナコナゾール治療を受けたことがあるかどうか確かめる工程を含む。患者は、一般的に、前記製剤を爪および隣接する皮膚（爪に付随する組織）に塗布することだけを指示される。患者には、例えば、前記製剤が眼に使用するものでも内服するものでも腟内に使用するものでないことも助言することができる。典型的には、患者には、前記製剤の投与に起因する治療部位における刺激作用の可能性について助言が与えられ、刺激作用が過度にならないように治療期間中に炎症のモニタリングが行われる（自分でモニタリングする、および/または医師、看護師などの医療提供者がモニタリングする）。
【００７２】
典型的には、患者は成人（例えば、18歳以上）である。多くの場合、患者は、治療期間中に美容爪製品、マニキュア液、およびペディキュアを避けるように助言される。一部の態様において、患者は65歳以上である。一部の態様において、患者は、爪真菌症の局所治療を経口抗爪真菌症療法より医学的に望ましくしている1つまたは複数の危険因子（例えば、肝毒性もしくは肝臓感受性/肝損傷のリスクおよび/もしくは病歴ならびに/または（例えば、全身多剤療法を受けたことによる）薬物間相互作用（DDI）のリスク）を有する患者である。一部の態様において、患者は男性である。一部の態様において、患者は糖尿病の影響も受けており、かつ/または一般的な健常成人と比較して免疫系不全にも苦しんでいる。ある特定の態様において、患者は、経口抗爪真菌剤の使用が問題となる場合があるか、または望ましくない場合があるシトクロム阻害、例えば、シトクロムP（CYP）阻害、例えば、CYP 450 3A4阻害のリスクがあると特定されている。
【００７３】
ある特定の態様において、本発明は、さらにまたは代わりに、爪真菌症を治療するための方法であって、爪中のエフィナコナゾール濃度が、分析された趾爪組織試料1グラムにつき約5000μg〜約9000μgになるように、8〜15％エフィナコナゾールを含む薬学的に許容される製剤を爪真菌症患者の治療部位に少なくとも36週間（例えば、少なくとも40週間、44週間、またはより典型的には少なくとも48週間）にわたって1日1回、塗布する工程を含む、前記方法を提供する。一部の態様において、本発明の方法は、趾爪組織試料中のエフィナコナゾール濃度が、分析された趾爪組織試料1グラムにつき約5500μg〜約8500μgとなるように実施される。一部の態様において、投与によって、分析された趾爪組織試料1グラムにつき約5750μg〜約8000μg（例えば、約5800μg、約6000μg、約6200μg、約6500μg、約6800μg、約7000μg、約7200μg、または約7500μg）の濃度によって反映される爪中のエフィナコナゾール濃度が生じる。これらの態様は、（特に定めのない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り）本明細書において提供される様々な他の態様と組み合わせることができる。
【００７４】
一部の態様において、本発明の方法の実施によって達成される、エフィナコナゾールが爪に浸透する速度は、エフィナコナゾール製剤を毎日投与して2週間後に、爪の中に約0.02ミリグラム当量（mg Eq）/グラム〜約0.7mg Eqが測定されるような速度でもよい。ある特定の態様において、エフィナコナゾール製剤を毎日投与して2週間後のmg Eq範囲の上限は、約0.7mg Eq/g未満であり、例えば、約0.6mg Eq/g、0.55mg Eq/g、0.5mg Eq/g、または約0.45mg Eq/g（例えば、0.425mg Eq/g）である。
【００７５】
一部の態様において、本発明は、爪真菌症を治療するための方法であって、ある量（例えば、約0.5mg〜約4mg）のエフィナコナゾールを第二趾、第三趾、第四趾、および第五趾の治療部位に塗布する工程、ならびにその量のほぼ2倍（例えば、約1mg〜約8mg）のエフィナコナゾールを母趾（親（great）足指または「親（big）」足指）の治療部位に投与する工程を含む、前記方法を提供する。塗布は、概して、患者が、相当量のエフィナコナゾールと非治療部位（手）を接触させないように塗布装置を用いてエフィナコナゾールを手動で広げる工程を含む。塗布は、典型的には、治療部位1cm2あたりに送達されるエフィナコナゾールの平均量が約0.15mg/cm2〜約0.45mg/cm2になるように、塗布装置を用いることによって治療部位全体にエフィナコナゾールを1日1回、均一に広げる工程を含む。一部の態様において、前記方法は、約0.175mg/cm2（例えば、約0.185mg/cm2）〜0.425mg/cm2（例えば、0.410mg/cm2、0.412mg/cm2、0.413mg/cm2、0.416mg/cm2、0.418mg/cm2、0.42mg/cm2、または0.422mg/cm2）の平均濃度までエフィナコナゾールを投与する工程を含む。一部の態様において、装填時に爪の表面に存在するエフィナコナゾールの平均量は、約0.25mg/cm2（例えば、0.246mg/cm2もしくは0.248mg/cm2）、0.3mg/cm2、または約0.4mg/cm2 （例えば、0.038mg/cm2）、またはこれらの平均を含む範囲（例えば、0.2mg/cm2もしくは0.24mg/cm2〜0.45mg/cm2もしくは0.4mg/cm2）である。装填は典型的には手動での投与によって行われ、治療部位には多数の異なる表面タイプと形状があるので、これらの値は、本明細書に記載の方法に関して提供される典型的な説明書に従って、エフィナコナゾール製剤を均一に分布させようとしている使用者によって治療中に爪部位の表面に平均して送達される量の近似値であると理解しなければならない。
【００７６】
本発明の方法は、典型的には、エフィナコナゾールへの全身曝露を低減するように用いられ、この低減は比較的低い薬物動態測定値に反映され得る。一部の態様において、爪真菌症の治療に有用なエフィナコナゾール製剤を用いた28日間の1日1回の治療後に、成人爪真菌症患者（例えば、少なくとも10人の患者、少なくとも12人の患者、例えば、15人の患者、またはそれより多い患者）の集団における平均血漿中Cmaxは、2ng/mL未満、例えば、1.9ng/mL未満、1.75ng/mL未満、1.5ng/mL未満、1.33ng/mL未満、1.25ng/mL未満、または1ng/mL未満である。ある特定の一態様において、前記方法は、28日間の1日1回の治療後に少なくとも15人の成人爪真菌症患者の集団において0.8ng/mL未満の平均血漿中Cmaxをもたらすエフィナコナゾール製剤を用いて爪真菌症を治療する工程を含む。一部の態様において、前記方法は、1日1回の治療を受けた爪真菌症患者の集団において28日間の治療後に0.55〜0.725ng/mLのCmaxを示すエフィナコナゾール製剤を用いて実施される。一部の態様において、本発明は、治療試験期間後に、例えば、10日間、12日間、14日間、16日間、18日間、20日間、25日間、または28日間の治療後に、患者集団において約0.65ng/mL、例えば、0.67ng/mLの平均血漿中Cmaxに関連するエフィナコナゾール製剤を塗布する工程を含む。
【００７７】
本発明の方法は、さらにまたは代わりに、28日間の治療後に、約10ng/mL未満、例えば、約9ng/mL未満、例えば、8ng/mL未満の個別のCmaxとなることを特徴としてもよい。
【００７８】
一部の態様において、本発明は、さらにまたは代わりに、適切な試験期間（例えば、10日、12日、14日、16日、18日、20日、21日、25日、28日、30日、またはそれより長く）にわたって投与されたときに25〜35時間のエフィナコナゾール血漿中半減期をもたらすエフィナコナゾール製剤を塗布する工程を含む。一部の態様において、前記製剤を用いて治療された患者集団における半減期は約30時間である。ある特定の態様において、患者集団におけるエフィナコナゾールの半減期は29.9時間である。
【００７９】
一部の態様において、本発明は、爪真菌症を治療する方法であって、28日間の治療後に成人爪真菌症患者（例えば、少なくとも10人、12人、15人、またはそれより多い患者）の集団において約5〜約20ng*h/mLの平均曲線下面積（AUC）をもたらす治療レジメンにおいて、エフィナコナゾール製剤（例えば、4〜14％エフィナコナゾール製剤、例えば、10％エフィナコナゾール製剤）を爪真菌症患者の治療部位に少なくとも36週間、典型的には少なくとも48週間の治療期間にわたって1日1回、塗布する工程を含む、前記方法を提供する。
【００８０】
一部の態様において、本発明は、治療（標的）部位においてエフィナコナゾール製剤の望ましい分布を提供するための投与装置の使用を含む。従って、本発明の一部の態様は、爪真菌症を治療するための方法であって、（a）薬学的使用のためのエフィナコナゾール製剤の保管に適した容器を準備する工程であって、前記容器が、薬学的に有効な用量のエフィナコナゾール製剤を供給すること、および、装填後（または充填後）に（すなわち、装填された時に）、ほぼ均一な量のエフィナコナゾール製剤を標的部位に手作業で広げることができる塗布具を備える、工程、（b）前記用量のエフィナコナゾール製剤を塗布具に装填する工程、および（c）前記用量のエフィナコナゾール製剤を、罹患しているかまたは治療されている各足指の治療部位に手動で均一に広げることによって投与する工程を含む、前記方法を提供する。このような態様における製剤は、広げることができる組成物である。従って、前記組成物は液体または半固体（例えば、ゲル、クリーム、軟膏、ローション剤、または液体懸濁液、流体、または他の適切な液体）である。
【００８１】
前記容器は、意図された保管期間にわたってエフィナコナゾール製剤を入れるのに適した任意の容器でよい。前記容器は、例えば、ガラスまたはプラスチック材料で作られてもよい。前記容器を構成する材料は、一般的に、エフィナコナゾール製剤の成分と非反応性であり、かつ所望の保管期間（例えば、少なくとも12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも24ヶ月、少なくとも30ヶ月、少なくとも36ヶ月、またはそれより長く）にわたって、好ましくは周囲室温で（例えば、約20〜約25℃の温度、例えば、20〜25℃（例えば、22℃）の管理された室温条件下で）、エフィナコナゾールおよび前記製剤の賦形剤の安定性を維持できなければならない。前記容器は、2mL〜30mL、例えば、約3mL、約4mL、約5mL、約6mL、約8mL、約10mL、約15mL、約20mL、または約25mLのエフィナコナゾール製剤を含有してもよい。
【００８２】
前記容器は、典型的には、エフィナコナゾール製剤を患者の標的部位に塗布するのに用いられる塗布具と流体連通するか（少なくとも、ある条件下で流れを可能にするよう塗布具に接続もしくは相互接続されるか）、またはエフィナコナゾール製剤を患者の標的部位に塗布するのに用いられる塗布具と連通するように（すなわち、接続もしくは相互接続されるように）作ることができる。一部の態様において、塗布装置は別々に提供される。一部の態様において、塗布手段の一部は容器と一体化しており、塗布手段の一部は分離している（例えば、容器がスポイトまたは滴下手段を備え、分離したスポンジまたはブラシが設けられている場合）。塗布具は、エフィナコナゾール製剤を患者の治療部位（標的部位または標的治療部位）に塗布するのに用いられる任意の適切な装置または構成要素でもよい。塗布具は、典型的には、エフィナコナゾール製剤と非反応性の材料で作られる。一般的に、非反応性材料はエフィナコナゾールも前記製剤のどの賦形剤も大幅に分解しない、および/またはエフィナコナゾールも前記製剤のどの賦形剤も結合も浸潤も吸収も吸着もしない。塗布具は、典型的には、爪真菌症治療部位の代表的なサイズおよび形状/構成に従って、望んだとおりに前記薬物製品を標的部位に塗布するように構成されている。典型的には、標的部位/治療部位にある各爪および爪関連部位に前記製剤がほぼ均一に分布することが望ましい。従って、塗布具は、典型的には、少なくとも、前記製剤を広げることができる部材、例えば、ブラシであるか、またはこれを備える装置または構成要素である。
【００８３】
前記塗布具はまた、多くの場合、適切に用いられたときに、薬学的に許容される用量を供給することもできる。この用量は、必ずしも、塗布ごとに全く同じ用量である必要はないが、典型的には投与量はほぼ同じであり、当該投与量は典型的な塗布ごとに測定される（または許容される範囲内にある）。好ましくは、塗布具を用いると、使用者が、罹患している各爪の治療部位に投与される物質の量を、ある程度、制御するのが可能になる。なぜなら、足指および爪はサイズと爪真菌症病変の程度が異なるからである。一般に、塗布具は、使用者が、このような用量の前記製剤を（典型的には治療のために爪部位に塗布されるときに塗布具から放出され得るような条件下で）吸収させることによって、または他の手段によって（例えば、ぎっしり詰まったブラシに閉じ込めることによって）前記製剤を装填することができる構成要素または装置である。典型的には、塗布具によって塗布される前記製剤の量は、1回分の量が、平均的な大きさの趾爪全体にわたって均一に広がることができるのに十分な量である（2回分の投薬量は、典型的には母趾を覆うのに十分である）。
【００８４】
投与前に塗布具に装填する場合、装填は任意の適切な方法によって実施することができる。装填は、例えば圧力または吸い上げ等の機械的手段によって実施することができ、吸い上げは、吸い上げ装置もしくは手段を容器内に保管されているエフィナコナゾール製剤に曝露するための任意の種類の適切な手段に関連する（例えば、使用者が装置にあるボタンを押し、吸い上げ構成要素に前記製剤が流れるのを可能にするポートを開くことによって実施することができる）。ある特定の態様では、手動で塗布具に装填する。例えば、容器は圧力反応性の（圧搾可能な）容器でもよく、塗布具には、使用者が、容器に入っている前記製剤に圧力を十分に加えるように、および/または容器内から塗布具に製剤が流れるように開口部を開いて塗布具に装填するように装置に圧力を加えることによって装填されてもよい。塗布具に装填されない態様でも、前記製剤を塗布具に投与するための、このような手動による方法の使用が提供されることが理解されるはずである（例えば、塗布具は実際には、ある用量を保持しない場合があるが、前記用量が標的部位に直接塗布された後に、前記用量を標的部位に塗布するのに塗布具が用いられる場合がある）。一部の態様では、一つには使用者が容器/塗布具の向きを変えた時に重力によって塗布具に装填される。一部の態様において、吸い上げによる塗布具への装填は、塗布具に装填するために爪または治療部位に触れることを伴う場合がある。
【００８５】
前記用量の製剤が爪および爪に付随する組織に送達されたら、塗布具は、典型的には、足指および関連組織の標的部位の全てに前記製剤を広げるのにも用いられる。一般に、広げる工程は、使用者が塗布具を操作することによって（例えば、ブラシ塗布具で塗ることによって）行われる。
【００８６】
前記容器は単回使用容器でもよく複数回使用容器でもよい。単回使用容器は、複数の爪に1日1回塗布するために特定の標的領域、平均標的領域、または最大標的領域を治療するのに十分なエフィナコナゾール製剤を提供してもよく、1本の趾爪を治療するのに十分な前記製剤を提供してもよい。
【００８７】
複数回使用容器には、典型的には、治療期間、通常、少なくとも約4週間（30日、すなわち約1ヶ月）、少なくとも約8週間（すなわち約2ヶ月）、少なくとも約12週間（すなわち3ヶ月）（例えば、少なくとも16週間、すなわち約4ヶ月、約18週間、約20週間、24週間、26週間、28週間、30週間、または約32週間）にわたってくり返し使用するのに十分なエフィナコナゾール製剤が入っているが、さらに一般的には少なくとも約36週間（例えば、約40週間以上）くり返し使用するのに十分なエフィナコナゾール製剤が入っている。一部の態様において、前記容器は、2本の足の足指の一部、ほとんど、または全てに1日1回塗布する少なくとも1回の48週間治療レジメンに十分な製剤を収容する。一部の態様において、前記容器は複数回の治療に十分なエフィナコナゾール製剤を収容する。一部の態様において、前記容器には、約2mL〜約8mLのエフィナコナゾール製剤（例えば、約3mL、約4mL、約5mL、約6mL、または約7mL）が入っている。
【００８８】
前記製剤を標的部位に塗布するために多数の異なる塗布具を使用することができる。投与前に、ある用量が塗布具に装填される場合、これは、典型的には、使用者が塗布具を標的部位に適用するまで塗布具が前記製剤を保持するように、塗布具が、湿らせることで前記製剤を装填することができる装置の場合であろう。一部の態様において、塗布具は、このように、ある用量のエフィナコナゾール製剤を保持するのに適した材料で作られたブラシである。塗布具は、投与のために任意の材料で作られてもよく、所望であれば、投与のために、ある投与量のエフィナコナゾール製剤を保持することができる。ブラシおよび他の投与手段（塗布具）は、例えば、プラスチック、例えば、低密度ポリエチレンから作られてもよい。このような材料はまた、投与手段（administrator）として働くように軟質プラスチックチューブまたは細片の一群を形成するのに使用することもできる。または、塗布具は天然繊維もしくは合成繊維または生地から作られてもよい。塗布具に組み込むのに有用なことがある、さらなる材料には、ポリエステルおよびナイロン材料が含まれる。一部の態様において、塗布具は、装填可能な材料で作られたパッドである。一部の態様において、塗布具はスワブである。従って、前記製剤は、罹患している爪および周囲組織にすり込まれてもよく、塗られてもよく、軽く塗りつけられてもよく、滴下されてもよく、噴霧されてもよく、拭かれてもよく、広げられてもよく、（例えば、回転球状塗布具と同様に）転がされてもよく、注がれてもよい。または、製剤は浸漬または他の持続的な接触方法によって送達することができる。
【００８９】
塗布具は、単回使用するためのものでもよく、数回使用するためのものでもよく、（1回の治療期間または複数の治療期間にわたって）頻繁にくり返し使用するためのものでもよい。塗布具が複数回使用するように設計されている場合、この装置は、典型的には、塗布具をきれいにし、外部環境条件に曝露されない状態に保つことができ、使用中に前記製剤の有効性を維持し、前記製剤成分の蒸発による損失を制御することができるカバー（例えば、キャップ）を備える。キャップは任意の適切な構成でよく、プラスチックなどの任意の適切な材料で作られてもよい。
【００９０】
塗布具にエフィナコナゾール製剤が装填されたか、または別の方法でエフィナコナゾール製剤が入れられたときに、塗布具は任意の適切な体積を保持することができる。当該体積は、典型的な足指または典型的な母趾を1回治療するのに十分なものでもよく、多数の足指爪または手指爪に十分なものでもよい。典型的には、塗布具には、約7μl、例えば、約7.5μl〜約35μl、または約30μl（例えば、約8μlまたは約10μl〜約25μlまたは約27μl）が装填される。ある特定の態様において、体積は約15〜約22.5μl、例えば、16〜20μlの範囲である。
【００９１】
本明細書において提供される本発明の様々な局面による塗布具装置を使用することによって、前記製剤を投与する患者および/または医療従事者は、前記方法を実施する際に前記製剤と手を接触させない。無駄を省き、眼または口などの望ましくない身体部位に不注意で移さないようにするために、手とエフィナコナゾール製剤を接触しないようにすることが有利である。本発明の方法は、この点において患者および/または医療提供者に説明書を提供する工程を含んでもよい。
【００９２】
ある特定の態様において、前記装置は、プラスチックスクイズボトルの形をとる容器を備え、塗布具は、製剤を装填可能なブラシ、典型的には、（例えば、ねじ込み式のねじ切り加工（screw-on threading）、止め輪、または他の手段を介して）容器とかみ合う（密閉する、または少なくとも遮断する）キャップによって閉じ込められたフロースルーブラシ塗布具である。患者および/または医療提供者はキャップを取り外し、ボトルを逆さまにし、次いで、ブラシを完全に湿らすように圧搾するように指示される。次いで、使用者（患者および/または医療提供者）は、爪および周囲の皮膚を完全に湿らせるように、湿ったブラシを各爪の標的部位に塗布する。一部の態様において、患者は、爪、爪郭、爪床、爪下皮、および爪板の下面の多くを完全に覆うように指示される。親足指（母趾）爪の場合、母趾でない足指に送達される量の約2倍量の製剤を、治療されている各親足指に送達できるように、使用者は塗布を2回行うか、または塗布具にほぼ2倍の体積を装填するように指示される。典型的には、使用者は、前記製剤の均一な塗布を行う（例えば、治療されている爪の全ての全部位に首尾一貫して、かつ均一に塗布する）ように指示される。通常、このような方法（および本明細書において提供されるエフィナコナゾール製剤を投与する他の方法）は、治療されている部位を（例えば、靴下、靴、または他の覆いもしくは他の衣服で）覆う前に、適切な期間（典型的には15分以下、例えば、10分以下）を待つように患者に求める工程を含む。
【００９３】
より一般的な意味で（すなわち、エフィナコナゾール製剤送達用装置の使用の有無にかかわらず）、エフィナコナゾール製剤を爪および爪に付随する組織にほぼ均一に分布させる要件または工程を含めて本発明の方法が実施されてもよい。投与は典型的には手動で行われるので、爪または周囲の皮膚の任意の部位に送達される量には、ある程度のばらつきがある。一部の態様において、爪のある特定の部位に投与されるエフィナコナゾール量のばらつきは、他の任意の部位の、または爪に送達される平均の、33％以上でも33％以下でもなく、または25％以上でも25％以下でもない（例えば、最も大きな反対の量（より大きいもしくは小さい量）または爪の対応する部位に送達される平均からの20％以下、15％以下、10％以下、または5％以下の逸脱が発生する）。さらにまたは代わりに、前記方法は、標的部位における1つの爪（または治療対象の全ての爪にわたる標的部位の平均）に投与される、測定された単位面積（例えば、平方センチメートル）あたりの製剤の5％、10％、15％、20％、25％、30％またはそれより多くを超えない逸脱を特徴としてもよい。この基準は、爪にすみやかに浸透する製剤を用いることと、均一に投与することの組み合わせによって達成することができる。爪にすみやかに浸透する製剤の例は本明細書の他の箇所に記載される。
【００９４】
関連する局面において、本発明は、本明細書において提供される方法を実行する際に有用なエフィナコナゾール製剤を保管するための、典型的には、本明細書において提供される方法を実行する際に有用なエフィナコナゾール製剤の投与もするための装置を提供する。一部の態様において、本発明は、真菌感染症を治療するための装置であって、（a）エフィナコナゾールの流動性薬学的製剤をしっかりと収容し、かつ前記製剤を室温で長期間にわたって、薬学的に許容される状態に維持することができる、容器部分、（b）使用者が治療剤を塗布したいと思ったときに、所望の用量のエフィナコナゾール製剤を装填することができる装填部分、および（c）手動で塗布することによって足指の治療部位全体に均一に前記用量のエフィナコナゾール製剤を送達するための手段を備える、装置を提供する。本発明は、ほぼ正確な量を、ある程度の精度で標的部位に送達することができる制御塗布方法を提供する。この点において、例えば、エフィナコナゾール製剤の意図された投与量の15％以下、10％以下、5％以下、または3％以下が非標的部位への塗布となって失われる。一部の態様において、装填部分および送達手段は、（例えば、前記装置が、ある用量のエフィナコナゾール製剤を標的部位に送達するのに適した装填可能なブラシを備える場合）同じ一つのものである。このような装置は、典型的には、送達手段用および/または装填部分用のキャップまたは他のカバー（封入のための手段）（例えば、シール、カバー、または容器製造の分野において公知の類似装置）を備える。一般に、流動性製剤は液体であるが、流動性のゲル、クリーム、軟膏、ローション剤、および他の流動性の製剤も使用することができる。一部の態様において、前記装置は、手動で圧力が加えられると、フロースルーブラシ塗布具などのフロースルー塗布具と噛み合い、流体連通することができる前記のような圧搾可能なプラスチックボトルである。ある特定の態様では、ブラシには、湿っているときに、ほぼ決まった用量のエフィナコナゾール製剤を装填することができる。
【００９５】
本発明の方法は、適切な患者集団（例えば、少なくとも約50人の患者、少なくとも約75人の患者、少なくとも約100人の患者、少なくとも約150人の患者、少なくとも約250人の患者、少なくとも約500人の患者、少なくとも約750人の患者、または少なくとも約1000人の患者の集団）において試験されたときに、前記方法による治療を受けた集団において完治率（本文書の実験方法のセクションに記載）が少なくとも12％、例えば、少なくとも14％、またはさらに詳細には少なくとも15％が達成されるように実施することができる。一部の態様において、本発明の方法は、適切な患者集団において同様に試験されたときに、アウトカムが、ビヒクルのみで得られた完治率より少なくとも5％、例えば、少なくとも7％、少なくとも8％、または少なくとも9％高い完治率になるように行われる。
【００９６】
この点において（すなわち、前段落に記載のように、このような完治率を実現するために）「あるやり方（in a manner）」で実施もしくは実行することについて言及することによって、またはこのような句が、特定のアウトカムをもたらす方法に関して本明細書において用いられる他の点において実施もしくは実行することについて言及することによって、言及または説明されている本発明の局面は、指定されたアウトカムを実現するためには、例えば、製剤、投与量、治療期間などの面で適切な因子/項目の選択/使用を必要とすると理解しなければならない。48週間の治療期間と、次の4週間の評価期間（この非治療期間の後に有効性の評価が行われた/行われる）にわたって、10％エフィナコナゾール（w/w）を含む、本明細書において提供される特定の、かつ好ましい方法（例えば、IDP-108として知られる前記製剤を用いた治療）を、密封せずに（例えば、爪を、例えば、粘着テープ、絆創膏、包帯、シーラントなどによる密封も閉塞も被覆もせずに）、創面切除も、必要とされる薬物の除去もせずに、フロースルーブラシ塗布具を含む装置から送達し、爪、爪郭、爪床、爪下皮、および爪板の下面の多くを完全に覆うことで、治療されている各爪の標的部位全体に比較的均一に広げて使用することによって、このような結果が得られるが、本発明者らは、本明細書において提供されるガイダンスが与えられれば、当業者が日常的な実験しか使用せずに、このような方法の妥当なバリエーションを作り、同様の結果を実現できることも予想する。
【００９７】
ある特定の態様において、前記方法が、さらにまたは代わりに、適切な患者集団（例えば、少なくとも約50人の患者、少なくとも約75人の患者、少なくとも約100人の患者、少なくとも約150人の患者、少なくとも約250人の患者、少なくとも約500人の患者、少なくとも約750人の患者、または少なくとも約1000人の患者の集団）において試験されたときに、少なくとも約40％、例えば、少なくとも約45％、または少なくとも約50％の菌学的治癒率（本文書の実験方法のセクションに記載）を得るように、本明細書に記載の方法が実施される。一部の態様において、同様に適した患者集団において試験されたときに、ビヒクルより少なくとも25％、例えば、少なくとも30％、または少なくとも35％良好な菌学的治癒率を得るように前記方法が実施される。
【００９８】
一部の態様において、本発明の方法は、さらにまたは代わりに、適切な患者集団（例えば、少なくとも約50人の患者、少なくとも約75人の患者、少なくとも約100人の患者、少なくとも約150人の患者、少なくとも約250人の患者、少なくとも約500人の患者、少なくとも約750人の患者、または少なくとも約1000人の患者の集団）において試験されたときに、少なくとも約15％、例えば、少なくとも約20％、例えば、約25％以上の完治またはほぼ完治の割合（本文書の実験方法のセクションに記載）をもたらす。一部の態様において、治療方法は、完治またはほぼ完治の割合が、患者集団または同様に適切な患者集団において対応するビヒクルを用いて達成される完治またはほぼ完治の割合より少なくとも約10％、例えば、少なくとも12％、または少なくとも15％良好になるように実施される。
【００９９】
一部の態様において、本発明の方法は、さらにまたは代わりに、適切な患者集団（例えば、少なくとも約50人の患者、少なくとも約75人の患者、少なくとも約100人の患者、少なくとも約150人の患者、少なくとも約250人の患者、少なくとも約500人の患者、少なくとも約750人の患者、または少なくとも約1000人の患者の集団）において試験されたときに、少なくとも約20％、例えば、少なくとも約25％、または少なくとも約30％の臨床的有効率（本文書の実験方法のセクションに記載）をもたらす。一部の態様において、適切な患者集団において試験されたときの臨床的有効率は、適切な患者集団において研究されたときに対応するビヒクルだけで得られた結果と比較して少なくとも約12％（例えば、少なくとも約15％、または少なくとも約20％）良好である。
【０１００】
一部の態様において、本明細書において提供される技法を用いた治療方法は、患者集団（例えば、少なくとも約50人の患者、少なくとも約75人の患者、少なくとも約100人の患者、少なくとも約150人の患者、少なくとも約250人の患者、少なくとも約500人の患者、少なくとも約750人の患者、または少なくとも約1000人の患者の集団）における塗布部位の皮膚炎（例えば、局所過敏）の割合が約4％以下もしくは約3％以下、例えば、約2.5％以下になるように、および/または対応するビヒクルを患者集団もしくは異なるが適切でもある患者集団に投与したときにみられる塗布部位皮膚炎より約3％未満良くなるように、例えば、約2％未満良くなるように実施される。
【０１０１】
一部の態様において、前記方法は、さらにまたは代わりに、患者集団（例えば、少なくとも約50人の患者、少なくとも約75人の患者、少なくとも約100人の患者、少なくとも約150人の患者、少なくとも約250人の患者、少なくとも約500人の患者、少なくとも約750人の患者、または少なくとも約1000人の患者の集団）における塗布部位の小水疱形成（すなわち、治療部位および治療部位周囲の皮膚における水疱形成）の割合が約3％未満、例えば、約2％未満になるように、または約1.5％しかならないように実施される。
【０１０２】
爪真菌症の治療に加えて、本明細書において提供される方法は、真菌ラノステロール14α-デメチラーゼおよび/またはエルゴステロール生合成の阻害を含む他の適切な目的に使用することができる。例えば、前記方法は、皮膚糸状菌、例えば、トリコフィトン属（Tricophyton）、ミクロスポルム属（Microsporum）、およびエピデルモフィトン属（Epidermophyton）種の皮膚糸状菌、ならびに/または酵母（例えば、マラセチア属（Malassezia）種もしくはカンジダ属（Candida）種の酵母）などの微生物の増殖を阻害するために、および/または根絶するために適用することができる。ある特定の態様において、前記方法は、毛瘡白癬菌（Trichophyton mentagrophytes）、紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、トリコフィトン・トンズランス（Trichophyton tonsurans）、トリコフィトン・ベルコーズム（Trichophyton verrucosum）、シェーンライン白癬菌（Trichophyton schoenleinii）、エピデルモフィトン・フロッコーズム（Epidermophyton floccosum）、スコプラリオプシス・ブレビカウリス（Scopulariopsis brevicaulis）、アクレモニウム属（Acremonium）の種、フザリウム属（Fusarium）の種、カンジダ・パラプローシス（Candida parapsilosis）、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）、およびイヌ小胞子菌（Microsporum canis）より選択される微生物を阻害および/または根絶するのに使用することができる。
【実施例】
【０１０３】
以下の実施例は本発明をさらに例示するが、もちろん、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【０１０４】
前臨床試験
毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、およびカンジダ・アルビカンスにおけるエフィナコナゾール薬物耐性の発生をインビトロで研究した。増殖阻止濃度未満のエフィナコナゾールの存在下で真菌培養物を連続継代するとMICが4倍増加した。このことは弱い耐性発生能を示唆している。これらのインビトロ結果の臨床有意性は不明である。
【０１０５】
2年間マウス皮膚発癌性試験において、IDP-108は、140mg/kg/日（mg/m2に基づいて臨床最大使用用量の約16倍、AUCに基づいて臨床最大使用用量の248倍に相当する）までのエフィナコナゾール用量で発癌性の証拠を示さなかった。
【０１０６】
エフィナコナゾールは細菌復帰変異アッセイにおいて変異原性を示さず、マウス小核試験およびCHL細胞染色体異常試験において染色体異常誘発性を示さなかった。妊孕性・初期胚発生試験では、25mg/kg/日までの用量でラットに皮下エフィナコナゾールを投与しても雄妊孕性も雌妊孕性も影響を受けなかった。エフィナコナゾールは25mg/kg/日で雌の発情周期を遅延させたが、5mg/kg/日（AUCに基づいて臨床最大使用用量の58倍に相当する）では影響を及ぼさなかった。
【０１０７】
爪浸透試験
爪浸透試験をエフィナコナゾール製剤およびシクロピロックス製剤を用いて行った。
【０１０８】
爪浸透試験のために、以下の変動要素を適用する標準的な操作手順に従って浸透セルを組み立てた。
A. セル:                 Teflon 1チャンバー拡散セル
B. レセプター液:         0.1ml正常食塩溶液で湿らせた小さな綿球
C. インキュベーション温度および湿度:
室温（20〜30℃）、30〜45％RH
D. 表面積:               直径1cm、0.785cm2
E. 製剤:                 5％ w/w IDP-108製剤（以下を参照されたい）
F. 投薬の体積および頻度: 10μl/投与、1回（9〜10AM）
G. 投薬接触時間および表面洗浄:
各投薬接触時間は24時間であった。翌朝、次の投与の10分前に、
エタノール、セッケン、および水を用いて表面洗浄した。
H. サンプリング源:       1. 表面洗浄液、内部洗浄液
2. 綿球（支持ベッド）
3. 爪内容物
【０１０９】
試験デザイン
A. 治療
2020002153.tif 000004
X=1日1回（9〜10AM）
Y=爪試料
Z=綿球試料を除去および/または取り替える。
試料サイズ（数）: 1群あたり5個
B. 投薬手順:
製剤中の化学物質を10μl/cm2で、初めと、その後は14日間にわたって1日1回（9〜10am）投薬した（合計14回の複数回投薬）。
C. 表面洗浄および最終セル洗浄:
1. 朝、塗布する10分前に（1回目の塗布を除く）、爪板の投薬部分を、以下のように周期的に繰り返して綿棒で洗浄した:
エタノールで湿らせた綿棒、次いで、エタノールで湿らせた綿棒、次いで、50％皮膚洗浄液IVORYセッケンで湿らした綿棒、次いで、蒸留水で湿らせた綿棒、次いで、蒸留水で湿らせた綿棒、次いで、最後の乾燥した綿棒。
全ての綿棒を1つのバイアルに集めた。
2. 試験物質を、前記の「実験デザイン」で特定した量で塗布した。
3. 全インキュベーション期間が終了したら、爪板および爪床を取り出した後に、表面洗浄手順と同じようにセルを洗浄した。
D. 爪の支持ベッドである綿球
1回目の投薬塗布後、投薬/インキュベーション期間が終了するまで48時間ごとに綿球を変え、交換した。このプロセスは表面洗浄と同時に行った。全ての綿球試料を1つ1つ収集し、放射能をカウントした。
【０１１０】
試験製剤:
2020002153.tif 000005
【０１１１】
浸透試験の一定の結果を図1、図2、および図3に示した。
【０１１２】
エフィナコナゾール5％製剤C（DPSI 2313-082）（浸透をMICデータに関連づける）とシクロピロックスラッカー製剤との比較試験の結果を図4に示した。このデータから証明されるように、エフィナコナゾール製剤は、爪真菌症治療のための標準的な局所療法と比較して驚くほど高い有効係数を示す。一部の態様において、本発明は、本実施例において証明された有効係数と同様かまたはそれより優れた有効係数（例えば、少なくとも約200μg eq/cm2/日）/（μg/ml）[MIC]、例えば、少なくとも約300 500μg eq/cm2/日）/（μg/ml）、さらには、特に平均して400または500μg eq/cm2/日）/（μg/ml））（例えば、平均が約700μg eq/cm2/日）/（μg/ml）の有効係数）をもたらす方法を提供する。
【０１１３】
臨床試験および安全性試験
パイロット臨床有効性試験
軽度〜中等度の趾爪の遠位側縁爪甲下爪真菌症（DLSO）（n=135）において10％エフィナコナゾール製剤、IDP-108の多施設無作為化二重盲式ビヒクル対照第2相試験を行った。IDP-108（半密封あり、もしくは半密封なし）（それぞれn=36およびn=39）、エフィナコナゾール5％溶液（n=38）、またはビヒクル（n=22）を36週間にわたって1日1回与えるように対象を無作為に割り当て（2:2:2:1比）、治療の4週間後に（40週目に）経過観察を1回行った。有効性評価には、完治、菌学的治癒、臨床有効性、および全治療有効性の他の評価が含まれた。いずれの有効性評価項目も主要評価項目と指定しなかった。
【０１１４】
10％ w/wエフィナコナゾールに加えて、IDP-108は、少量のビタミンE（0.05％）に加えて、'569仮に記載されたように、13％シクロメチコン、12％アジピン酸ジイソプロピル、10％C12-15乳酸アルキル、1％純水、および少量の無水クエン酸、エデト酸二ナトリウム、およびBHTを含有し、製剤の残りはアルコール（アルコール/無水アルコールUSP）で構成される。
【０１１５】
経過観察時に、ビヒクル（9％）と比較して全活性群（16％〜26％）の方が完治は数の上で多かった。IDP-108 10％半密封、IDP-108 10％、およびエフィナコナゾール5％を用いた菌学的治癒率はそれぞれ83％、87％、および87％であった。エフィナコナゾール10％（半密封あり、または半密封なし）はビヒクルと比較したときに有意に大きな臨床有効性および治療有効性を示した（両エフィナコナゾール10％群について、それぞれ、P=0.0088および0.0064;0.0056および0.0085）。有害事象は治療群間で概して似ており、かつ軽度であった。局所部位反応は数人の対象に限られ、ビヒクルによって生じた局所部位反応と意味のある差がなかった。治療方法は、概して、試験1および/または試験2に関して前記で記載されたものと同様であった。半密封治療アームの対象には半密封包帯が提供され、試験薬物が塗布されて少なくとも10分後に包帯を標的趾爪に一晩付けるように指示された。
【０１１６】
標的趾爪の平均面積は40.3％であり、罹患している非標的趾爪（母趾爪および他の罹患している趾爪を含む）の数の平均は4.9本であった。対象のうち117人（86.7％）が試験を完了した。試験中止の最もよくある理由は、経過観察までに脱落した（n=8、5.9％）、対象の要望（n=3、2.2％）、およびAE（n=3、2.2％））であった。経過観察時に、菌学的治癒があった対象の割合と、罹患している標的趾爪の面積が0％であったか、または罹患していない標的趾爪におけるベースラインからの基部の爪の成長が>3mmであった対象の割合は、それぞれ、61％、64％、55％、および23％であった（図5; ビヒクルに対してp=0.0041、0.0030、および0.0158）。SASソフトウェア（バージョン9.1.3）を用いて全分析を行った。
【０１１７】
全体的に見て、エフィナコナゾール10％溶液（半密封あり、または半密封なし）は有意に大きな臨床有効性と有意に大きな健常な標的趾爪の成長を示し、半密封のさらなる利益はなかった。この最終的な驚くべき結果は、1日1回塗布される10％エフィナコナゾールは爪真菌症治療用の局所製剤に関する最適濃度である可能性があることを示唆している。
【０１１８】
この試験からのデータを図5に示した。図5から、特に治療が終わった後に（30日）、10％エフィナコナゾール製剤（IDP-108）を用いた治療によって、5％エフィナコナゾール製剤による治療および10％エフィナコナゾール製剤による密封治療と比較して驚くほど高い治療成功（完治）率が得られたことが分かる。予想外に、半密封ありのエフィナコナゾール10％溶液投与と比較して、半密封なしのエフィナコナゾール10％溶液投与は、24週目および経過観察時の有効性が高かった。密封は標的組織への薬物の流れを増やす傾向があることを考えると、半密封がある方が有効性が高くなると予想しただろう。特に、密封を必要としない方法は、活性薬剤への全身曝露の低下および患者コンプライアンスの向上を含めて多数の好都合な点を提供することができる。
【０１１９】
エフィナコナゾール5％溶液もビヒクルと比較して有効であった。従って、5％製剤（または、ほぼ同じ量のエフィナコナゾール、例えば、3.5〜7.5％、例えば、4〜6％を用いた製剤）や、10％半密封もビヒクルより大幅に優れた結果となったことを考えると、10％超のエフィナコナゾール製剤（例えば、11％、12％、13％、14％、または15％ w/wエフィナコナゾール）を用いて本発明の様々な局面を実施することができるが、一般的に、本明細書において提供される本発明の方法および装置、製品、ならびに製剤において使用するには、約10％のエフィナコナゾール（例えば、約8〜12％、例えば、約8.5〜11.5％、例えば、9〜11％または9.5〜10.5％）が好ましい。
【０１２０】
大規模臨床試験
趾爪の爪真菌症を治療するための10％エフィナコナゾール製剤（IDP-108）1日1回使用の安全性および有効性を、標的親指爪面積の20％〜50％の臨床病変があり、皮膚糸状菌球も爪半月（爪床）病変もない18歳以上（18〜70歳）の成人患者において2つの同じ52週間の前向き多施設無作為化盲検試験で評価した。付随するカンジダ感染のためには患者を除外しなかった。
【０１２１】
この試験には、あらゆる人種の男性および女性が含まれ、少なくとも1本の足親指爪（母趾爪）に罹患している遠位側縁爪甲下爪真菌症の臨床診断があった。対象には、標的母趾爪面積の20％〜50％の臨床病変があり、皮膚糸状菌球も爪半月（爪床）病変もないと定義される軽度〜中等度の爪真菌症がなければならなかった。標的母趾爪は、ベースライン来院（治療開始）前、42日以内に、感染していない長さが3mm以上であり、厚みが3mm以下であり、趾爪成長の証拠があり、皮膚糸状菌に関連する菌糸を対象にしたKOHを用いた鏡検が陽性であり、皮膚糸状菌培養または混合皮膚糸状菌/カンジダ培養が陽性でなければならなかった。
【０１２２】
この試験は、IDP-108を用いた48週間の治療を、対応するビヒクル溶液の場合と比較した。
【０１２３】
試験責任者が決定したとおり、毎日、就寝時に、罹患している趾爪（治療部位）の全てにIDP-108（10％エフィナコナゾール溶液）を1回塗布した。1本1本の治療されている趾爪について、爪郭、爪床、爪下皮、ならびに爪板の上面および下面（塗布可能な場合）を完全に覆うように試験薬物溶液を塗布した。
【０１２４】
全統計処理をSASソフトウェア（SAS Institute, Inc.; Cary, NC）を用いて行った。全分析について両側仮説検定（Two-sided hypothesis testing）を行い、0.05のα水準で統計的推論を得た。LOCF（last observation carried forward）法を用いて、欠損している有効性データを補完した。欠損している安全性データの補完は行わなかった。
【０１２５】
医薬品規制用語集（バージョン12.1）を用いて、試験中に発生した有害事象（AE）を全て記録および分類した。試験中に発生した治療下で発現した有害事象（TEAE）（すなわち、試験薬物の1回目の塗布後に始まった事象）を、治療群、TEAEを報告した対象の数、器官別大分類、基本語、重症度、試験薬物との関係、および重篤性によってまとめた。重篤な有害事象（SAE）も別々にまとめた。フィッシャー直接検定を用いて、1％以上の頻度で発生した事象について治療群ごとにTEAEおよび治療関連TEAEの発生率を比較した。
【０１２６】
主要有効性エンドポイントは、52週目（治療法が完了して4週間後）における「完治」率（標的爪の病変が0％（爪には爪真菌症の徴候が全くない）と定義される）と、「菌学的治癒」（真菌培養が陰性であり、真菌成分を対象にしたKOH検査が陰性であると定義される）であった。
【０１２７】
1回目の試験（試験1）のITT分析セットにおける対象のうち656人（75.4％）をIDP-108治療に無作為に割り当て、214人（24.6％）をビヒクル治療に無作為に割り当てた。罹患している趾爪の面積の平均（SD）（％）は36.7％（10.4）であり、罹患している非標的趾爪の数の平均（SD）は2.8（1.7）であった。IDP-108群およびビヒクル群の対象には、ほぼ同じ平均回数の試験薬物が塗布され、ほぼ同じ平均量の試験薬物が用いられた。全体的に見て、IDP-108群の対象の90.8％およびビヒクル（製剤のみ）群の対象の92.2％が試験薬物投与に適合した。
【０１２８】
以下の表1および2は試験1および試験2の有効性結果をまとめたものである。
【０１２９】
（表１）主要有効性エンドポイント（完治）ITT（治療意図）対象
2020002153.tif 000006
【０１３０】
試験1は、スクリーニング（-42日目まで）、ベースライン（0日目）、12回の治療来院（4週目、8週目、12週目、16週目、20週目、24週目、28週目、32週目、36週目、40週目、44週目、および48週目[または早期終了]）、ならびに治療後4週目の1回の経過観察来院（52週目）を含む15回の来院から構成された。試験全体を通じて有効性および安全性の評価を行った。具体的には、有効性に関しては、ベースライン後の来院の全てにおいて標的趾爪の成長を測定した。標的趾爪および非標的趾爪の臨床評価をベースライン時に行い、ベースライン後、12週間隔（すなわち、12週目、24週目、36週目、および48週目）で、ならびに終了前（52週目）に繰り返した。中央菌類検査室（central mycology laboratory）による水酸化カリウム（KOH）検査および菌類培養のために、標的趾爪の試料を切り取ったものを、スクリーニング時、12週目、24週目、36週目、48週目、および52週目の経過観察時に収集した。最後に、母国語が英語である対象は、ベースライン時ならびに24週目および52週目にOnyCOE-t（商標）生活の質質問票を記入した。有害事象（AE）および局所皮膚反応の評価をベースライン来院時に、ならびに48週目（皮膚反応）または52週目（AE）までベースライン後の試験来院ごとに記録した。
【０１３１】
さらに、表2にある以下のエンドポイントも評価した。エンドポイントには、「菌学的治癒」（標的趾爪が真菌培養陰性かつKOH検査陰性と定義される）、「完治またはほぼ完治」（標的趾爪試料が真菌培養陰性かつKOH検査陰性であることに加えて、罹患している標的趾爪の面積が5％以下と定義される）、「臨床有効性」（罹患している標的趾爪の面積が10％未満と定義される）、および「罹患していない新たな爪の成長」（標的趾爪の健常な[罹患していない]標的趾爪測定値がベースラインから変化したことと定義される）が含まれる。
【０１３２】
（表２）試験1および試験2における52週目での副次有効性の結果-ITT対象
2020002153.tif 000007
【０１３３】
下記のデータは、2つの臨床試験（試験1および試験2）からの1227人の患者におけるIDP-108への曝露を反映している。1227人の患者のうち1161人が6ヶ月にわたって曝露され、780人が48週間にわたって曝露された。48週間以内の治療中、IDP-108を用いて治療された対象の少なくとも1％において報告された関連する有害事象と、ビヒクルを用いて治療された対象において報告された関連する有害事象を表3に示した。IDP-108は、局所反応、例えば、紅斑、かゆみ、灼熱感を含む過敏、および/または周囲の皮膚における刺痛を引き起こすことがある。一般的に、これらの有害事象は軽度で、一過的なものであり、試験参加の中止にはつながらなかった。さらに、IDP-108は、前記製剤で治療されたか、または前記製剤と接触した周囲の皮膚において水疱（小水疱）などの他の皮膚反応を引き起こすことがある。
【０１３４】
（表３）48週間までに治療された患者の少なくとも1％によって報告された薬物関連有害事象
2020002153.tif 000008
【０１３５】
試験1では、全体的に見て、52週目ではIDP-108群の対象の17.8％が完治したのに対して、ビヒクル群の対象では3.3％が完治した（p<0.001）。2番目の有効性の尺度については、52週目での臨床有効性の割合はIDP-108群では35.7％であったのに対して、ビヒクル群では11.7％であった（p<0.001）。52週目にIDP-108対象の55.2％に菌学的治癒があったのに対して、ビヒクル対象の16.8％に菌学的治癒があった（p<0.001）。52週目での罹患していない新たな爪の成長の平均はIDP-108群では5.0mmであったのに対して、ビヒクル群では1.6mmであった（p<0.001）。最後に、52週目での完治またはほぼ完治はIDP-108対象の26.4％にあったのに対して、ビヒクル対象の7.0％にあった（p<0.001）。52週目に（4週間の治療後の評価）、IDP-108について、ビヒクルと比べて、罹患している非標的趾爪の数のベースラインからの変化の平均[SD]（それぞれ0.8[1.5]対-0.1[1.2]）;透明な爪がある対象の割合（それぞれ21.3％対5.6％）;ほぼ透明な爪がある対象の割合（それぞれ35.1％対10.7％）;および臨床有効性を実現した対象の割合（それぞれ44.8％対16.8％）に関して大きな有効性が観察された。52週目での標的趾爪の成長の平均[SD]はIDP-108群およびビヒクル群においてほぼ同じであった（それぞれ22.2[6.4]mmおよび23.2[7.6]mm）。ある期間にわたる完治エンドポイントを図6Aおよび図6Bに示した。
【０１３６】
試験1におけるOnyCOE-tの結果から、IDP-108を24週間使用した対象と52週間使用した対象の間で生活の質の改善が示された。IDP-108群の対象間で観察された改善は、52週間の試験期間中ずっと維持され、首尾一貫して、ビヒクル群の対象間で観察された改善より良かった。このことから、別の局面では、本発明は、本明細書に記載の方法を実行することによって（例えば、典型的には、創面切除する必要なく、薬物を均一に分布させるためにブラシ塗布具を用いて、IDP-108を48週間にわたって1日1回、投与することによって）爪真菌症患者の生活の質を改善するための方法を提供することが証明された。
【０１３７】
各治療群における1つまたは複数のAEを経験した対象の割合は概ね似ており、各治療群における1つまたは複数を経験した対象の割合も同様であった。36のSAE（報告された全事象の2.4％）があった。SAEはいずれも、試験責任者によって治療に関連するとみなされなかった。試験中に報告されたAEは概して重症度が軽度または中等度であり（事象の96.1％）、試験薬物と関連せず（事象の93.5％）、後遺症の有無にかかわらず消散した（事象の84.6％）。全体的に見て、1つまたは複数のAEのためにIDP-108群では21人の対象（3.2％）が試験を中止したのに対して、ビヒクル群では1人の対象（0.5％）が中止した。試験中止につながった最もよくあるAEは治療関連であり、塗布部位に関連した。最もよく報告された治療関連事象（すなわち、重篤性または重症度に関係なく試験薬物群の対象の1％以上が経験するAE）には、塗布部位皮膚炎および塗布部位小水疱が含まれた。IDP-108群の対象しか、これらの事象を経験せず、それぞれ、3.4％および1.8％の頻度で発生した。1％以上の頻度で発生した他の治療関連事象はなかった。局所皮膚反応スコアの分析から、48週間にわたるIDP-108の1日1回塗布は概して発赤も腫脹も灼熱感もかゆみも小胞形成ももたらさず、ビヒクルによって生じた局所皮膚反応と意味のある差がある局所皮膚反応を生じなかった。経時的な臨床検査パラメータ変化の平均、スクリーニング時に正常値であり、後の来院時に異常値があった対象の割合のシフト、およびAEと報告された個々に有意な検査結果は、安全性シグナルを指し示さず、IDP-108とビヒクルとの間の臨床上意味のある差を示さなかった。どちらの治療群も、バイタルサイン測定値またはECG結果においてベースラインからの臨床上意味のある変化は観察されなかった。
【０１３８】
試験1からの結論は、IDP-108が主要有効性分析および副次有効性分析の両方の点でビヒクルより優れており、記述による補完的な有効性評価それぞれにおいてビヒクルと比べて一貫して大きな有効性を示したということであった。これらの結果に基づくと、IDP-108は、48週間にわたって1日1回塗布された場合に遠位側縁爪甲下爪真菌症を治療するのに有効である。さらに、遠位側縁爪甲下爪真菌症をもつ成人対象の中でIDP-108は概して安全であり、忍容性が良好であった。
【０１３９】
安全性試験の概略
全体的に見て、IDP-108などのエフィナコナゾール局所製剤の安全性を、2114人の対象が関与する7つの臨床試験によって評価した。2114人の対象のうち1663人（78.7％）を様々な濃度/処方のIDP-108（オリジナルの製剤またはエフィナコナゾール濃度が1％、5％、もしくは10％の販売予定の製剤）に曝露し、1495人（70.7％）を特にIDP-108 10％局所エフィナコナゾール製剤に曝露した。第1相試験において評価された全製剤および各濃度においてIDP-108の忍容性は良好であった。
【０１４０】
薬力学的試験/評価
重篤な爪真菌症をもつ18人の健常患者において、IDP-108（10％エフィナコナゾール）を患者の10本の趾爪および近接する皮膚に28日間にわたって1日1回塗布した後にエフィナコナゾール全身吸収を確かめた。具体的には、健常ボランティアおよび重篤な爪真菌症患者における2つの単施設非盲検試験。
【０１４１】
健常患者では、エフィナコナゾール10％溶液（IDP-108）を10本全ての趾爪に局所塗布した（全一日量体積が0.42mL）。10人の健常ボランティアには単回投薬、次いで、7回の毎日投薬として投与し、18人の重篤な爪真菌症患者には28日にわたって1日1回投与した。朝に、正看護師または試験技術者が、密封せずに（すなわち、爪を、例えば、粘着テープ、絆創膏、包帯、シーラントなどによる密封も閉塞も被覆もせずに）エフィナコナゾール10％溶液（0.42mL/対象）を単回投薬（1日目）および7回連続した毎日投薬（4日目〜10日目）として10本全ての趾爪に局所塗布した。1本1本の母趾爪には体積90μlを塗布し、残りの8本の趾爪のそれぞれには30μlを塗布した。2日目および3日目は試験薬物塗布を行わなかった。
【０１４２】
投薬前、ならびに1日目および10日目の投薬から1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、10時間後、12時間後、16時間後、24時間後、28時間後、32時間後、36時間後、48時間後、および72時間後、ならびに6日目および8日目の投薬前に血液試料を収集した。血液を血漿になるように処理し、分析まで凍結した状態で保管した。
【０１４３】
重篤な趾爪の爪真菌症をもつ20人の患者におけるエフィナコナゾールおよびその代謝物H3の安全性およびPKを評価するために別の単施設非盲検試験も行った。この試験には、両方の母趾爪の面積の≧80％に罹患している、安定または悪化している重篤なDLSOがあると臨床診断された18〜70歳の男性および女性が登録した。母趾爪には趾爪の成長の証拠があり、母趾爪以外の少なくとも4本の趾爪も爪真菌症に罹患していた。スクリーニング来院時に、少なくとも1本の母趾爪について、皮膚糸状菌に関連する菌糸を対象にした水酸化カリウム（KOH）を用いた鏡検が陽性であった。
【０１４４】
正看護師または試験技術者が、エフィナコナゾール10％溶液（0.42mL/対象）を、密封せずに、趾爪郭、趾爪床、爪下皮、および趾爪の周囲にある約0.5cmの皮膚を含めて10本全ての趾爪に、趾爪を完全に覆うように全方向に28日にわたって1日1回、朝に局所塗布した。
【０１４５】
投薬前に、ならびに1日目、14日目、および28日目の投薬から1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、10時間後、12時間後、16時間後、および24時間後に血液試料を収集した。血液を血漿になるように処理し、分析まで凍結した状態で保管した。
【０１４６】
複数の時点で、エフィナコナゾールおよびその主代謝物であるH3の血漿中濃度をLC-MS-MSで確かめた。エフィナコナゾールおよびH3の血漿中濃度を、検証されたLC-MS-MS法を用いて確かめた。このアッセイでは0.1mLの血漿が用いられ、両分析物とも定量の下限は0.1ng/mLであった。1日目、14日目、および28日目に24時間にわたって複数の時点で血漿中エフィナコナゾール濃度を確かめた。PK分析については下限値未満の血漿中濃度を0に設定した。可能であればいつでも、WinNonlin（Pharsight, Sunnyvale, CA, USA）のノンコンパートメント解析を用いて個々の血漿中濃度から薬物動態パラメータを計算した。薬物動態パラメータは、Cmax （ピーク薬物濃度の観測値）、Tmax（Cmaxが発生する時間）、Cmin （最小薬物濃度の観測値）、t1/2 （みかけの半減期）、およびAUC（濃度-時間曲線下面積）を含んだ。
【０１４７】
親薬物および代謝物は両方とも反復投薬後に蓄積し、14日までに血漿中で定常状態に達した。両試験においてエフィナコナゾールの忍容性は良好であった。薬物関連有害事象は報告されなかった。28日目のエフィナコナゾール平均血漿中Cmaxは0.67ng/mLであった。治療中、平均血漿中濃度対時間プロファイルは概して平坦であった。健常ボランティアの別の試験において、単回塗布で10本全ての趾爪に塗布したときのIDP-108（10％エフィナコナゾール）の血漿中半減期は29.9時間であった。
【０１４８】
健常ボランティアに単回塗布および反復塗布した後にエフィナコナゾールおよびH3は両方とも血漿中に検出された。1日目および10日目の両方とも血漿中濃度-時間プロファイルは平坦であった。これは、フリップフロップキネティクスに特有の、みかけの排出相のない緩徐な薬物吸収を示している。H3の血漿中濃度は、首尾一貫して、エフィナコナゾールについて観察された血漿中濃度より高かった。健常ボランティアにおけるPK試験のさらなる結果を表4にまとめた。
【０１４９】
（表４）健常ボランティアにおけるエフィナコナゾールおよびH3の薬物動態パラメータ
2020002153.tif 000009
【０１５０】
1日目の少なくとも1つの時点で、ほとんどの対象の血漿中にエフィナコナゾールおよびH3を検出することができた。血漿中濃度範囲はそれぞれ0〜1.11 ng/mLおよび0〜1.31ng/mLであった。10日目のエフィナコナゾールおよびH3の血漿中濃度範囲はそれぞれ0.25〜0.85 ng/mLおよび0.39〜2.62ng/mLであった。エフィナコナゾールおよびH3の平均血漿中濃度はそれぞれ0.37ng/mLおよび1.27ng/mLであった。エフィナコナゾールおよびH3の平均Cmaxはそれぞれ1日目には0.382ng/mLおよび0.436ng/mLであり、10日目には0.542ng/mLおよび1.628ng/mLであった。10日目のエフィナコナゾールおよびH3の全身曝露（AUC24h）はそれぞれ1日目の約3.6倍および5.8倍であった。従って、エフィナコナゾールは反復塗布後に蓄積した。8日目と10日目と11日目との間でトラフ血漿中濃度（投薬から24時間後）における意味のある差はなかった。このことから、8日目（5回目の塗布）までにエフィナコナゾールおよびH3は定常状態に達したことが示唆される。
【０１５１】
PK試験を完了した19人の爪真菌症患者のうち、投薬前に血液/血漿試料が汚染されたと考えられたために1人をPK分析から除外した。エフィナコナゾールおよびH3の血漿中濃度-時間プロファイルから、それぞれのPK日の経過にわたって目立った急激な上昇はなく、平均濃度は概ねプラトーに達したことが分かった。1日目のエフィナコナゾール濃度は概ねH3濃度より高かった。しかしながら、14日目および28日目のH3の平均濃度はエフィナコナゾールの平均濃度より著しく高かった。エフィナコナゾールおよびH3の平均Cmaxは両方とも、それぞれの評価期間でわずかに増加し、それぞれ28日目には0.67ng/mLおよび2.36ng/mLに達した。エフィナコナゾールの平均AUC24hは1日目の1.79ng*h/mLから28日目の12.15ng*h/mLに増加した。このことは複数回の投薬後に蓄積したことを示している。CmaxおよびAUC24hによって測定される、H3全身曝露の平均AUC24hは、14日目と28日目の間で同等であった（表5）。さらに、トラフおよび24時間血漿中濃度は両日ともほぼ同じであった。従って、投薬14日目までに定常状態に達するようにみえた。最後の投薬から2週間後に、数人の対象からの血漿中にエフィナコナゾールおよびH3がそれぞれ0.07ng/mLおよび0.31ng/mLの平均濃度で検出された。このことは、みかけの排出半減期（t1/2）が長いことを示唆している。
【０１５２】
（表５）爪真菌症患者におけるエフィナコナゾールおよびH3の薬物動態パラメータ
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【０１５３】
4週目に開始し、36週目の治療期間終了まで続けた、それぞれの活性治療群内にいる対象の大半のIDP-108血漿中濃度（0.000〜7.050ng/mL）と、その代謝物H3の血漿中濃度（0.000〜5.680ng/mL）は検出不可能であったか、または低かった。治療期間中にIDP-108濃度レベルと代謝物H3濃度レベルが測定可能であった対象の大半のレベルは、治療後30日目の経過観察来院まで定量限界より低かった。IDP-108とその代謝物であるH3への全身曝露は低く、この点において活性治療群の対象間で大きな差はなかった。全体的に見て、全時点で、活性治療群全体にわたってIDP-108血漿中濃度は7.050ng/mL以下であり、IDP-108の代謝物H3の血漿中濃度は5.680ng/mL以下であった。
【０１５４】
代謝物H3は唯一の主な血漿中代謝物である。代謝物H3の血漿中濃度は概してエフィナコナゾールの血漿中濃度より高かったが、この濃度は低く、（1日1回のIDP-108による治療を最長36週間という）長期曝露後に実質的な蓄積は観察されなかった。
【０１５５】
The 2006 Food and Drug Administration Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labelingドラフトガイダンスは、定常状態Cmax/Kiの平均が0.1より大きい場合は、CYP阻害剤である薬物を臨床評価することを推奨している。最も感受性の高いアイソフォーム、すなわち、Kiが91ng/mLであるCYP2C9のインビトロでのエフィナコナゾールのCYP阻害データに基づくと、定常状態Cmax/Kiは0.007であり、この閾値よりかなり少ない。比較的低い曝露レベルと、最も感受性の高いアイソフォーム（CYP2C9; 平均Cmax=0.67ng/mL、Ki=91ng/mL、Cmax/Ki=0.007）についてのインビトロでのエフィナコナゾールのシトクロムP（CYP）阻害データに基づく定常状態Cmax/Ki比を考えると、薬物間相互作用の可能性に関連する安全性の問題はない。
【０１５６】
IDP-108を趾爪に単回塗布および反復塗布した後に、エフィナコナゾールおよびその代謝物H3の血漿中濃度はごくわずかであった。代謝物H3の血漿中濃度は首尾一貫してエフィナコナゾールの血漿中濃度より高かった。IDP-108の吸収は、趾爪への局所塗布と背中の皮膚への局所塗布との間で大きな差があるようにみえなかった。さらに、試験結果から、健常ボランティアの背中の皮膚にIDP-108を1回および7回塗布した後のエフィナコナゾールの全身バイオアベイラビリティは比較的同じであることが分かった。
【０１５７】
ある試験では、単回局所塗布後、8日目に（5回目の局所塗布に匹敵する）、趾爪および背中の皮膚の両方ともエフィナコナゾールは定常状態に達したことが認められた。
【０１５８】
IDP-108は、10本全ての趾爪に28日間にわたって1日1回塗布された場合に、エフィナコナゾールならびにその代謝物H3およびH4の全身曝露が少なかった。治療期間が終わるまでに、代謝物H3の平均濃度はIDP-108の平均濃度より高かった。しかしながら、代謝物H3の最大平均濃度は低く、28日目に2.4ng/mL未満であり、最後の評価期間にはIDP-108濃度はほとんど検出できなかった。代謝物H4は、意味のある全身アベイラビリティを示さず、最後の評価期間中の最大濃度の平均はほぼ0であった。
【０１５９】
以下の論文:Jarratt et al., Journal of Drugs in Dermatology, 12（9）: 1010 （September 2013）; Tschen et al., Journal of Drugs in Dermatology, 12（2）:186 （February 2013）; Del Rosso et al., Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology, 6（3）: 20 （March 2013）; Bikowski, J., Practical Dermatology, 37 （May 2013）; Rich, P., CUTIS, 91 :305 （June 2013）; Pollak, R., Podiatry Today, 26（2） （February 2013）; Siu et al., Antimicrob. Agents Chemother., 57（4）: 1610 （April 2013）; Tatsumi et al., Antimicrob. Agents Chemother., 57（5）:2405 （May 2013）; Elewski et al., Journal of Drugs in Dermatology, 12（7）（suppl.）:s96 （July 2013）; Notabartolo, Journal of Dermatology for Physician Assistants, 7（3）: 13 （Summer 2013）; およびTosti A., CUTIS, 92:203-208 （October 2013）は、本明細書に記載の発明の方法に関連する、さらなるデータ、方法、組成物、技法、および考えを提供するものとして参照により本明細書に組み入れられる。
【０１６０】
本明細書において引用された、刊行物、特許出願、および特許を含む参考文献は全て、各参考文献が参照により組み入れられるように個々に、かつ詳細に示され、その全体が本明細書において記載されるのと同じ程度に参照により本明細書に組み入れられる。
【０１６１】
本発明の説明の文脈の中での（特に、以下の局面の文脈の中での）「1つの（a）」および「1つの（an）」および「その（the）」という用語ならびに同様の指示物の使用は、本明細書において特に定めのない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を含むと解釈しなければならない。「含む（comprising）」、「有する（having）」、「含む（including）」、および「含有する（containing）」という用語は、特に断りのない限り、オープンエンドの用語（すなわえち、「含むが、これに限定されない（including, but not limited to）」）であると解釈しなければならない。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において特に定めのない限り、単に、その範囲内にある、別個の各値について個々に言及する省略表現法として機能することを目的とし、別個の各値は、本明細書において個々に列挙されるように本明細書に組み入れられる。
【０１６２】
本明細書に記載の方法は全て、本明細書において特に定めのない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り任意の適切な順序で実施することができる。
【０１６３】
本明細書において提供される全ての例または例示の言葉（例えば、「など」）の使用は、単に、本発明をさらにはっきりと明確にすることを目的とし、別段の主張がない限り本発明の範囲に限定を加えるものではない。非クレーム構成要素（non-claim element）が本発明の実施にとって必須のものであることを本明細書中の言葉が示していると解釈してはならない。
【０１６４】
可能な全ての前記構成要素のバリエーションの中にある前記構成要素の任意の組み合わせが、本明細書において特に定めのない限り、または明らかに文脈と矛盾しない限り本発明に包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年9月19日(2019.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
爪真菌症を治療するためのエフィナコナゾール製剤であって、少なくとも３６週間の治療期間にわたって１日１回、爪真菌症患者の治療部位に、（ａ）初めにもしくは該治療期間中に該治療部位における爪もしくは爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ／または（ｂ）該治療期間中に該治療部位から該製剤を除去することなく、塗布されるように用いられ、
該エフィナコナゾール製剤は、それを均一に分布させるためのブラシ塗布具の使用によって塗布され、
該エフィナコナゾール製剤は、薬学的使用のための容器中に保管され、
該容器は、薬学的に有効な用量のエフィナコナゾール製剤を供給し、かつ
装填後に、ほぼ均一な量のエフィナコナゾール製剤を標的部位または標的部位の表面に手作業で広げることができる塗布具を含み、
該塗布具によって塗布される前記製剤の量は、1回分の量が、平均的な大きさの趾爪全体にわたって均一に広がることができるのに十分な量であり、
該エフィナコナゾール製剤の塗布により治療される趾爪が、爪郭、爪床、爪下皮、ならびに爪板の上面および下面である、
エフィナコナゾール製剤。