(57)【要約】【課題】  腸内での溶解性を改善し、生物学的利用能に優れる内服組成物を提供する。【解決手段】  （Ａ）ロペラミド塩酸塩と、（Ｂ）リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる１種以上の有機酸とを含有する内服組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ロペラミド塩酸塩と、（Ｂ）リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる１種以上の有機酸とを含有する内服組成物。
【請求項２】
（Ａ）ロペラミド塩酸塩と、（Ｂ）リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる１種以上の有機酸とを配合してなり、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との複合体を含有する内服組成物。
【請求項３】
（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合モル比が、０．００４〜１である請求項１又は２記載の内服組成物。
【請求項４】
（Ｂ）成分が、リンゴ酸である請求項１〜３のいずれか１項記載の内服組成物。
【請求項５】
更に、（Ｃ）溶媒を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の内服組成物。
【請求項６】
（Ｃ）成分が、エタノール及びプロピレングリコールから選ばれる１種又は２種である請求項５記載の内服組成物。
【請求項７】
（Ａ）ロペラミド塩酸塩と、（Ｂ）リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる１種以上の有機酸と、（Ｃ）溶媒とを混合して、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を（Ｃ）成分に溶解し、液状組成物を調製する溶解工程を有する内服組成物の製造方法。
【請求項８】
（Ｃ）成分が、エタノール及びプロピレングリコールから選ばれる１種又は２種である請求項７記載の内服組成物の製造方法。
【請求項９】
（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の配合質量比を１０以上とする請求項７又は８記載の内服組成物の製造方法。
【請求項１０】
更に、上記液状組成物を乾燥して、（Ｃ）成分を除去する乾燥工程を有する請求項７〜９のいずれか１項記載の内服組成物の製造方法。
【請求項１１】
（Ａ）ロペラミド塩酸塩と、（Ｂ）リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる１種以上の有機酸と、（Ｃ）溶媒とを混合して、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を（Ｃ）成分に溶解し、液状組成物を調製する溶解工程を有する、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との複合体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内服組成物に関し、更に詳述すれば、ロペラミド塩酸塩を配合した内服組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ロペラミド塩酸塩は、内服医薬の有効成分（止瀉薬制分）として知られ、下痢止め薬に配合されている。
ロペラミド塩酸塩は、ｐＨに依存して溶解度が変化し、特に腸液を想定したｐＨ６．８の液中では溶解度が低いことが課題であった。ｐＨ６．８の液に対する溶解度が低いと、腸内からの吸収性も悪く、生体への利用効率が低い。
【０００３】
ロペラミド塩酸塩の溶解性を向上する従来技術としては、薬物を含有する核粒子に水溶性高分子化合物等を含有するコート層を設けることにより溶解度を向上させる方法が知られているが（特許文献１）、製造工程が多く煩雑になりやすく、その効果は十分ではなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００８−３７８６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、腸内（ｐＨ６．８の液中）でのロペラミド塩酸塩の溶解度を向上させ、生物学的利用能に優れる内服組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、ロペラミド塩酸塩及び特定の有機酸を組み合わせて配合することで、腸内（ｐＨ６．８の液中）でのロペラミド塩酸塩の溶解度（以下、（Ａ）成分の溶解度と略す場合がある。）が向上することを見出し、本発明に到達した。
【０００７】
即ち、本発明は下記の内服組成物及びその製造方法を提供する。
１．（Ａ）ロペラミド塩酸塩と、（Ｂ）リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる１種以上の有機酸とを含有する内服組成物。
２．（Ａ）ロペラミド塩酸塩と、（Ｂ）リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる１種以上の有機酸とを配合してなり、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との複合体を含有する内服組成物。
３．（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合モル比が、０．００４〜１である１又は２の内服組成物。
４．（Ｂ）成分が、リンゴ酸である１〜３のいずれかの内服組成物。
５．更に、（Ｃ）溶媒を含有する１〜４のいずれかの内服組成物。
６．（Ｃ）成分が、エタノール及びプロピレングリコールから選ばれる１種又は２種である５の内服組成物。
７．（Ａ）ロペラミド塩酸塩と、（Ｂ）リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる１種以上の有機酸と、（Ｃ）溶媒とを混合して、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を（Ｃ）成分に溶解し、液状組成物を調製する溶解工程を有する内服組成物の製造方法。
８．（Ｃ）成分が、エタノール及びプロピレングリコールから選ばれる１種又は２種である７の内服組成物の製造方法。
９．（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の配合質量比を１０以上とする７又は８の内服組成物の製造方法。
１０．更に、上記液状組成物を乾燥して、（Ｃ）成分を除去する乾燥工程を有する７〜９のいずれかの内服組成物の製造方法。
１１．（Ａ）ロペラミド塩酸塩と、（Ｂ）リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる１種以上の有機酸と、（Ｃ）溶媒とを混合して、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を（Ｃ）成分に溶解し、液状組成物を調製する溶解工程を有する、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との複合体の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、腸内（ｐＨ６．８の液中）でのロペラミド塩酸塩の溶解度を向上させ、ロペラミド塩酸塩の腸内からの吸収性に優れ、生物学的利用能に優れる内服組成物及び内服組成物の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ロペラミド塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図２】リンゴ酸のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図３】実施例２に係る固形組成物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図４】フマル酸のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図５】実施例５に係る液状組成物の溶媒留去後のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
［内服組成物］
本発明の内服組成物は、（Ａ）ロペラミド塩酸塩と、（Ｂ）リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる１種以上の有機酸とを含有するものである。また、内服組成物とは、経口で服用される組成物であり、後述する剤型の他、前記剤型の一部を構成する組成物（軟カプセル剤用内容液、硬カプセル剤用内容液等）も本発明の内服組成物に含む。
【００１１】
（Ａ）ロペラミド塩酸塩
（Ａ）成分のロペラミド塩酸塩は、下痢止めの作用を有する有効成分である。
（Ａ）成分の１回服用量は、０．０７〜１．５ｍｇ（０．０００１３６〜０．００２９２ｍｍｏｌ）が好ましく、より好ましくは０．１〜１．３ｍｇ（０．０００１９５〜０．００２５３ｍｍｏｌ）、より一層好ましくは０．２５〜１．２ｍｇ（０．０００４８７〜０．００２３３ｍｍｏｌ）である。（Ａ）成分の１回服用量を下限以上とすることで、下痢抑制効果が向上する。また、（Ａ）成分の１回服用量を上限以下とすることで、（Ａ）成分由来の苦味が抑制されて服用性が向上する。
【００１２】
（Ａ）成分の含有量は、内服組成物中０．０１５〜０．６質量％が好ましく、より好ましくは０．０２２〜０．５２質量％、より一層好ましくは０．０５６〜０．４８質量％である。（Ａ）成分の含有量を下限以上とする理由、上限以下とする理由は、１回服用量と同じである。
【００１３】
なお、本発明において、「１回服用量」とは、内服組成物の１回量に含まれる質量を意味し、「含有量」とは、基剤等の添加剤も含めた内服組成物全体の質量に対する割合を意味する（以下、同様）。なお、１回量は、特に限定されるものではないが、本発明の場合、通常１００〜５００ｍｇ程度である。さらに、（Ａ）成分及び後述する（Ｂ）成分の含有量、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計量は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との複合体形成の有無に関係なく、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との複合体が形成されていない状態に換算した場合の各成分それぞれの量をいう。
【００１４】
（Ｂ）リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、クエン酸から選ばれる１種以上の有機酸
（Ｂ）成分であるリンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、クエン酸から選ばれる１種以上の有機酸は、ｐＨ６．８の液環境下での（Ａ）成分の溶解度を向上させるために配合される成分である。これらの有機酸は、１種を単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明では、これらの中でも、（Ａ）成分の溶解度向上効果が高い点から、リンゴ酸が好ましい。
【００１５】
（Ｂ）成分の１回服用量は、０．００００５〜０．６ｍｇが好ましく、より好ましくは０．０００２〜０．０５ｍｇ、より一層好ましくは０．０００５〜０．０３ｍｇである。（Ｂ）成分の１回服用量を下限以上とすることで、腸液での溶解度が向上する。（Ｂ）成分の１回服用量を上限以下とすることで、腸液での溶解度が向上すると共に（Ｂ）由来の不快な酸味が抑制されて服用性が向上する。
【００１６】
また、上記有機酸それぞれについての好適な１回服用量は、以下の通りである。
（Ｂ）成分がリンゴ酸である場合、その１回服用量は、０．００００７〜０．３９ｍｇが好ましく、より好ましくは０．０００２７〜０．０３４ｍｇ、より一層好ましくは０．０００６７〜０．０１６ｍｇである。
（Ｂ）成分がフマル酸又はマレイン酸である場合、その１回服用量は、０．００００６〜０．３４ｍｇが好ましく、より好ましくは０．０００２３〜０．０２９ｍｇ、より一層好ましくは０．０００５８〜０．０１４ｍｇである。
（Ｂ）成分がクエン酸である場合、その１回服用量は、０．０００１〜０．５６ｍｇが好ましく、より好ましくは０．０００３８〜０．０４８ｍｇ、より一層好ましくは０．０００９６〜０．０２３ｍｇである。
【００１７】
（Ｂ）成分の１回服用量は、０．００００００５〜０．００２９ｍｍｏｌ、好ましくは０．０００００２〜０．０００２５ｍｍｏｌ、より好ましくは０．０００００５〜０．０００１２ｍｍｏｌである。
【００１８】
（Ｂ）成分の含有量は、内服組成物中０．００００１３〜０．２３質量％が好ましく、より好ましくは０．００００５２〜０．０２質量％、より一層好ましくは０．０００１３〜０．００９２質量％である。（Ｂ）成分の含有量を下限以上とすることで、腸液での溶解度が向上する。（Ｂ）成分の含有量を上限以下とすることで、腸液での溶解度が向上すると共に（Ｂ）由来の不快な酸味が抑制されて服用性が向上する。
【００１９】
また、上記有機酸それぞれについての好適な含有量は、以下の通りである。
（Ｂ）成分がリンゴ酸である場合、その含有量は、内服組成物中０．００００１５〜０．１６質量％が好ましく、より好ましくは０．００００６１〜０．０１３質量％、より一層好ましくは０．０００１５〜０．００６４質量％である。
（Ｂ）成分がフマル酸又はマレイン酸である場合、その含有量は、内服組成物中０．００００１３〜０．１４質量％が好ましく、より好ましくは０．００００５２〜０．０１２質量％、より一層好ましくは０．０００１３〜０．００５６質量％である。
（Ｂ）成分がクエン酸である場合、その含有量は、内服組成物中０．００００２２〜０．２３質量％が好ましく、より好ましくは０．００００８６〜０．０２質量％、より一層好ましくは０．０００２１〜０．００９２質量％である。
【００２０】
（Ｃ）溶媒
（Ｃ）成分の溶媒は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を溶解可能な溶媒であり、本発明では、多価アルコール及び１価アルコールを使用することができる。なお、本発明において、「溶解可能な溶媒」とは、３０℃で（Ａ）成分又は（Ｂ）成分を１ｇ溶解するための（Ｃ）成分の必要量が１００ｇ以下である溶媒を意味する。（Ｃ）成分を配合することで、（Ａ）成分の溶解度がより向上する。なお、上記必要量の下限は、特に限定されるものではないが、通常１ｇ以上である。
【００２１】
多価アルコールとしては、プロピレングリコール、ソルビトール及びポリエチレングリコール等が挙げられる。１価アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール及び１−ドデカノール等が挙げられる。これらは、１種または２種以上を含有することができる。
これら成分の中でも、（Ａ）成分の腸液での溶解度がより向上する点から、エタノール、イソプロパノール及びプロピレングリコールが好ましく、エタノール及びプロピレングリコールがより好ましく、エタノールがより一層好ましい。
【００２２】
（Ｃ）成分を含有する場合、（Ｃ）成分の１回服用量は、１０〜２００ｍｇが好ましく、より好ましくは１０〜１００ｍｇ、より一層好ましくは１０〜４０ｍｇである。（Ｃ）成分を含むことにより、腸液での溶解度をより向上させることができ、１回服用量を上限以下とすることで、（Ｃ）成分由来の不快味が抑制されて服用性が向上する。
【００２３】
（Ｃ）成分を含有する場合、（Ｃ）成分の含有量は、内服組成物中３．５〜５０．０質量％が好ましく、３．８〜４９．２質量％がより好ましく、３．８〜２８．５質量％がより一層好ましい。（Ｃ）成分の含有量を下限以上とすることで、腸液での溶解度が向上し、上限以下とすることで、（Ｃ）成分由来の不快味が抑制されて服用性が向上する。
【００２４】
［（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の配合モル比］
（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合モル比は、０．００４〜１が好ましく、より好ましくは０．０１〜０．１、より一層好ましくは０．０１〜０．０５である。
上記配合モル比を上記範囲とすることで、（Ａ）成分の溶解度がより向上する。更に、上限以下とすることで、（Ａ）成分の溶解度がより向上すると共に、（Ｂ）由来の不快味が抑制されて服用性が向上する。
【００２５】
［（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の質量配合比］
（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合質量比は、０．００００７〜０．３９が好ましく、より好ましくは０．０００２７〜０．０３４、より一層好ましくは０．０００６７〜０．０１６である。上記配合質量比を下限以上とすることで、（Ａ）成分の溶解度がより向上する。更に、上限以下とすることで、（Ｂ）由来の不快味が抑制されて服用性が向上する。
【００２６】
また、上記有機酸それぞれについての好適な配合質量比は、以下の通りである。
（Ｂ）成分がリンゴ酸である場合、上記配合質量比は、好ましくは０．００００７〜０．３９、より好ましくは０．０００２７〜０．０３４、より一層好ましくは０．０００６７〜０．０１６である。
（Ｂ）成分がフマル酸又はマレイン酸である場合、上記配合質量比は、好ましくは０．００００６〜０．３４、より好ましくは０．０００２３〜０．０２９、より一層好ましくは０．０００５８〜０．０１４である。
（Ｂ）成分がクエン酸である場合、上記配合質量比は、好ましくは０．０００１〜０．５６、より好ましくは０．０００３８〜０．０４８、より一層好ましくは０．０００９６〜０．０２３である。
【００２７】
［（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計含有量］
（Ａ）成分と（Ｂ）成分の合計含有量は、後述する（Ａ）成分と（Ｂ）成分との複合体を含む合計含有量として、内服組成物中０．０１５〜０．８２質量％が好ましく、より好ましくは０．０２２〜０．５４質量％、より一層好ましくは０．０５６〜０．４９質量％である。
【００２８】
［（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の質量配合比］
（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ｃ）成分の（Ａ）成分に対する配合質量比は、１０以上が好ましく、１０〜１００がより好ましく、１０〜４０がより一層好ましい。上記配合質量比を下限以上とすることで、（Ａ）成分の溶解度がより向上する。上記配合質量比を上限以下とすることで、（Ｃ）成分由来の不快味が抑制されて服用性が向上する。
【００２９】
［複合体］
本発明は、上記（Ａ）成分と、（Ｂ）成分とを配合してなり、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との複合体を含有する内服組成物を提供する。このような複合体が形成され、これを含有することにより、（Ａ）成分の溶解度が顕著に向上し、腸液を想定したｐＨ６．８の液での溶解性が高く、腸内からの吸収性に優れたものとなる。
【００３０】
本発明の複合体は、（Ａ）成分のヒドロキシ基又はカルボニル基と（Ｂ）成分のヒドロキシ基又はカルボニル基との水素結合によって形成されるものと考えられ、主たる複合体は（Ａ）成分のヒドロキシ基と（Ｂ）成分のカルボキシ基に付随するヒドロキシ基との水素結合と考えられる。例えば、（Ａ）ロペラミド塩酸塩と（Ｂ）リンゴ酸とを（Ｃ）エタノールに溶解させた場合には、主として以下のような構造の複合体が形成されることが推測される。
【００３１】
【化１】
2020007295.tif 000002
【００３２】
上記複合体が形成されていることは、得られた組成物をＦＴ−ＩＲ、例えば、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  １００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製）やＦＴ／ＩＲ−４１００（日本分光（株）製）によって、以下の条件で分析することにより確認することができる。
【００３３】
［ＦＴ−ＩＲ測定条件］
測定方法：ＡＴＲ法
スキャンレンジ：６５０〜４，０００ｃｍ-1
分解能：４ｃｍ-1
【００３４】
図１に、ロペラミド塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトル、図２に、リンゴ酸のＦＴ−ＩＲスペクトル、図３に、後述する実施例２の固形組成物に係る複合体（ロペラミド塩酸塩とリンゴ酸から構成される複合体）のＦＴ−ＩＲスペクトルをそれぞれ示す。
図１では、３，２４５ｃｍ-1付近にロペラミド塩酸塩のヒドロキシ基に由来するピークが確認でき、図２では、３，４３５ｃｍ-1付近にリンゴ酸のカルボキシ基に付随するヒドロキシ基に由来するピークが確認できる。これに対し、図３では、図１及び図２で確認された（Ａ）成分及び（Ｂ）成分のヒドロキシ基に由来するピークは現れておらず、３，２２８ｃｍ-1付近に複合体特有の（Ａ）成分のヒドロキシ基に由来するピークが現れていることが確認できる。
【００３５】
図４に、フマル酸のＦＴ−ＩＲスペクトル、図５に、後述する実施例５の液状組成物に係る複合体（ロペラミド塩酸塩とフマル酸から構成される複合体）のＦＴ−ＩＲスペクトルをそれぞれ示す。図４では、３，０８２ｃｍ-1付近にフマル酸のカルボキシ基に付随するヒドロキシ基に由来するピークが確認できる一方で、図５では、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分のヒドロキシ基に由来するピークは現れておらず、３，２３３ｃｍ-1付近に複合体特有の（Ａ）成分のヒドロキシ基に由来するピークが現れていることが確認できる。
【００３６】
なお、図３では、（Ｂ）成分がリンゴ酸である場合の複合体について、図５では、（Ｂ）成分がフマル酸である場合の複合体について分析した結果をそれぞれ示したが、本発明の（Ｂ）成分は、リンゴ酸及びフマル酸以外の有機酸であっても、末端にカルボキシ基を有しリンゴ酸やフマル酸と類似する構造を有する有機酸（ジカルボン酸、トリカルボン酸）であれば、同様に（Ａ）成分と水素結合を形成し、３，１４０〜３，２４０ｃｍ-1に複合体特有の（Ａ）成分のヒドロキシ基に由来するピークを確認することができる。
【００３７】
本発明の複合体において、水素結合は、（Ａ）成分のヒドロキシ基と（Ｂ）成分のカルボキシ基に付随するヒドロキシ基に限定されるものではなく、（Ａ）成分が有する全てのヒドロキシ基又はカルボニル基と、（Ｂ）成分が有する全てのヒドロキシ基（カルボキシ基に付随するヒドロキシ基も含む）又はカルボニル基との間において起こり得るが、主たる複合体は（Ａ）成分のヒドロキシ基と（Ｂ）成分のカルボキシ基に付随するヒドロキシ基との水素結合と考えられ、水素結合（複合体形成）は赤外吸収時の振動の鈍化により低波数側にシフトするため、本発明の複合体では、何れの（Ｂ）成分であっても３，１４０〜３，２４０ｃｍ-1に複合体特有の（Ａ）成分のヒドロキシ基に由来するピークが現れ、複合体を形成する前の（Ａ）成分のヒドロキシ基に由来するピークは消失するか小さくなる。なお、複合体は溶媒と相互作用した溶媒和物（（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の複合体）でも同様に形成される。なお、本発明の赤外吸収スペクトル（ＦＴ−ＩＲ）は、第十七改正日本薬局方の一般試験法、２．２５赤外吸収スペクトル測定法、１．装置及び調整法の項に適合し、波数再現性は±５ｃｍ-1以内である。
【００３８】
また、配合した（Ａ）成分、（Ｂ）成分の全てが複合体化している必要はなく、複合体の形成に関与しない（Ａ）成分、（Ｂ）成分を、それぞれ内服組成物の一部に含んでいてもよい。複合体が形成される場合の（Ａ）〜（Ｃ）成分の好適含有量、［（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の質量配合比］は、各成分の好適含有量と同様である。
【００３９】
（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合モル比は、複合体形成の点から、０．００４〜１が好ましく、より好ましくは０．０１〜０．１、より一層好ましくは０．０１〜０．０５の範囲である。上記範囲とすることで、（Ａ）成分の溶解度がより向上する。
【００４０】
複合体を含有する場合、該複合体の含有量は、特に制限されるものではないが、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との合計量として、内服組成物中０．０１５〜０．８２質量％が好ましく、より好ましくは０．０２２〜０．５４質量％、より一層好ましくは０．０５６〜０．４９質量％である。上記複合体の含有量を上記範囲とすることで、（Ａ）成分の溶解度がより向上する。
【００４１】
［製造方法］
本発明の（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを含有する内服組成物を製造する方法としては、例えば、（Ａ）ロペラミド塩酸塩と、（Ｂ）リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる１種以上の有機酸とを混合する工程を含む製造方法が挙げられる。任意成分を配合する場合は、公知の手段で混合すればよく、例えば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び任意成分を混合する工程としてもよい。混合手段としては、公知の混合装置を用いる方法や、ポリ袋に入れて振り混ぜるといった方法が挙げられる。
【００４２】
特に、本発明の（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを配合して、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との複合体、又はこれを含有する内服組成物を含有する内服組成物を製造する方法としては、例えば、（Ａ）ロペラミド塩酸塩と、（Ｂ）リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる１種以上の有機酸とを混合し、得られた混合物と（Ｃ）溶媒とを混合して、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を溶解し、液状組成物を調製する溶解工程を有する製造方法を挙げることができる。また、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを一括混合する溶解工程により、液状組成物を調製することもできる。
【００４３】
上記の溶解工程で得られる液状組成物は、（Ｃ）成分に（Ａ）成分及び（Ｂ）成分全て溶解していなくてもよいが、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との合計量に対し５０質量％溶解していることが好ましく、８０質量％以上溶解していることがより好ましく、１００質量％溶解していることがより一層好ましい。
【００４４】
本発明の液状組成物とは、常温（１５〜２５℃、以下同様）で流動性を有する組成物であり、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との複合体（複合体を形成しない（Ａ）成分、（Ｂ）成分を含む場合もある）、及び（Ｃ）成分が含有されている。
【００４５】
更に、（Ｃ）成分を用いた場合は、（Ｃ）成分を除去する乾燥工程を有してもよい。具体的には、上記（Ａ）成分と（Ｂ）成分との複合体、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との複合体を含有する内服組成物の製造方法の場合、上記溶解工程の後、得られた液状組成物から定法の乾燥手段を用いて（Ｃ）成分を除去することにより濃縮液状組成物や固形組成物とすることができる。乾燥手段としては、特に制限はなく、自然乾燥のほか、ホットプレート、オーブン、エバポレーター、スプレードライ及び真空凍結乾燥器等の乾燥装置を採用することができる。
【００４６】
（Ｃ）成分を製造工程に用いて複合体が形成された後には、（Ｃ）成分を除去させても同様の（Ａ）成分の溶解度が得られるため、（Ｃ）成分は内服組成物中に含まれていなくてもよい。また、（Ｃ）成分を除去する場合、全ての（Ｃ）成分を除去してもよいし、一部を残存させてもよい。（Ｃ）成分の残存割合としては、（Ｃ）成分を除去した内服組成物中、１５質量％以下が好ましい。
【００４７】
上記液状組成物や濃縮液状組成物、固形組成物は、そのままでも内服組成物として用いることができるが、更に、後述する任意成分（各種添加剤や既知の薬効成分等）を配合してもよく、服用性の観点から任意成分を含有することが好ましい。
【００４８】
後述する任意成分を配合する場合は、定法の手段で混合すればよく、上記溶解工程と同時に混合しても、別途混合してもよい。なお、（Ｃ）成分については、複合体が形成された後に、更に配合してもよく、その場合は上述の好適範囲外となってもよい。
【００４９】
［任意成分］
本発明の内服組成物では、上記各成分以外に、任意成分として、本発明の効果を損なわない範囲で、以下の各種添加剤や既知の薬効成分を必要に応じて配合することができる。
【００５０】
本発明の任意成分について、内服組成物の主基剤としては特に制限はないが、後述する液剤や軟カプセル剤用内容液では、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリドを１回服用量として５０〜５００ｍｇ配合することができ、錠剤では、結晶セルロースを１回服用量として２００〜８００ｍｇ配合することができる。
【００５１】
添加剤としては、各種甘味剤（白糖、果糖ブドウ糖液糖、ハチミツ、エリスリトール、マルチトール、フルクトース、還元パラチノース、キシリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、水溶性高分子等）、可溶化剤（アニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、両性界面活性剤等）、溶媒（精製水等）、防腐剤（パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等）、賦形剤（結晶セルロース、乳糖、マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン等）、結合剤（澱粉、結晶セルロース等）、皮膜形成剤（ゼラチン、グリセリン、コハク化ゼラチン、ペクチン等）、基剤（中鎖脂肪酸トリグリセリド、ナタネ油等）、懸濁剤（室温で固体のサラシミツロウ、グリセリン脂肪酸エステル等）、酸化防止剤、着香剤・香料、清涼化剤（メントール等）、着色剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤等が挙げられる。
また、本発明では、上述した複合体を形成した後であれば、任意成分として多価アルコールを配合してもよい。任意成分として配合できる多価アルコールは、特に限定されるものではなく、（Ｃ）成分の説明において例示したものを使用してもよい。具体例としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール及びポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００５２】
既知の薬効成分としては、タンニン酸ベルベリン、アクリノール、塩化ベルベリン、クレオソート、タンニン酸アルブミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、アラントイン、アルジオキサ、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、ロキソプロフェンナトリウム水和物、カフェイン、生薬等が挙げられる。
【００５３】
これらの任意成分の配合量は、本発明の効果を妨げない範囲で、目的に応じて適宜設定することができる。
【００５４】
［剤型］
本発明の内服組成物が適用される剤型としては、特に限定されず、具体的には、散剤、顆粒剤、腸溶性顆粒剤、舐剤、ゼリー剤、錠剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、ドリンク剤等が上げられるが、錠剤及び軟カプセル剤がより好ましく、例えば、以下に示す方法により、液剤、錠剤及び軟カプセル剤とすることができる。
【００５５】
（１）軟カプセル剤
軟カプセル剤内容物の製造法としては、中鎖脂肪酸トリグリセリドにグリセリン脂肪酸エステルを加え、７０〜８０℃で加温混合する（例えば、ホットスターラー。３００〜８００ｒｐｍ）。
これとは別に、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を１５〜８０℃にて加温し３０分以上混合（例えば、ホットスターラー。３００〜８００ｒｐｍ）した溶液と上記加温混合物とを混合し、更に残りの成分を加え均一に攪拌する。
なお、本内容物を充填するカプセル皮膜は特に限定されるものではなく、水溶性高分子、例えば、ゼラチン、コハク化ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グルコマンナン、アラビアゴム、カラギーナン、ファーセレラン、ユーケマ藻類、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の公知の皮膜基剤を用いることができる。
また、軟カプセル剤の製法としては、例えば、従来のカプセル充填製造法であるロータリーダイ式自動ソフトカプセル製造機を用いて作製することができる。
【００５６】
（２）錠剤
（Ａ）成分と（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分とを１５〜８０℃にて加温し３０分以上混合（例えば、ホットスターラー。３００〜８００ｒｐｍ）して液状組成物を調製する。次いで、上記液状組成物を結晶セルロース（任意成分）に含浸させて混合し（例えば、攪拌造粒）、粉末組成物を調製する。上記粉末組成物は、このまま錠剤成形用の混合粉体とすることもできるが、更に賦形剤等を混合してもよい。そして、上記混合粉体を打錠機にて打錠して錠剤とする。または、上記液状組成物を乾燥（例えば、スプレードライ）して（Ｃ）成分を除去して固形組成物を得、得られた固形組成物に賦形剤等を混合して錠剤成形用の混合粉体を調製した後、当該混合粉体を打錠機にて打錠して錠剤とすることもできる。錠剤の形状は、丸みを帯びたＲ錠もしくは２段Ｒ錠、スミ角平錠、スミ丸平錠が好ましく、錠剤天頂部のＲ（曲率半径、２段Ｒ錠の場合はＲ２が相当）は７ｍｍ以上が好ましい。液状組成物を任意成分に含浸させる場合、含浸させる任意成分の量は、液状組成物に対して、質量比で５〜１５倍量であることが望ましい。また、液状組成物を含浸させる任意成分としては、結晶セルロース、コーンスターチ、Ｄ−マンニトールが好ましい。
【００５７】
（３）容器
一般的な錠剤又は軟カプセル剤の包装容器として、瓶容器又はＰＴＰ（プレススルーパッケージ）を用いる。ＰＴＰの基材及び蓋材の材質は特に限定されないが、例えば基材ではポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタラート、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、蓋材ではアルミ箔若しくはセロファン及びこれらを組み合わせた多層フィルムが用いられる。
【実施例】
【００５８】
以下、本発明について実施例及び比較例を挙げて詳細に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
【００５９】
（１）内服組成物の調製
［実施例１］
表１に示す配合に基づいて、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び任意成分である中鎖脂肪酸トリグリセリド（当該成分は、（Ａ），（Ｂ）成分を溶解しない）を、スターラーを用いて回転数８００ｒｐｍ、常温で１時間混合し、実施例１の内服組成物（軟カプセル剤用内容液）を得た。なお、表中の数値は、１回服用量あたりの各成分の含有量（ｍｇ）である（他の実施例、比較例も同様）。
【００６０】
［実施例２］
表１に示す配合に基づいて、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分としてエタノール４０ｍｇとを、スターラーを用いて回転数８００ｒｐｍ、常温で１時間混合し、液状組成物を得た。
上記で得た液状組成物について、スプレードライヤ（ヤマト科学（株）製、ＡＤＬ３１１Ｓ−Ａ）、有機溶媒回収装置（ヤマト科学（株）製、ＧＡＳ４１０）を用いて（Ｃ）成分（エタノール）を留去し、固形組成物を得、当該固形組成物と中鎖脂肪酸トリグリセリド（任意成分）とを混合することで、実施例２の内服組成物（軟カプセル剤用内容液）を得た。なお、エタノールは留去したため、表中には記載していない。
【００６１】
［実施例３〜１３、１５、１６］
表１又は表２に示す配合に基づいて、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分とをスターラーを用いて回転数８００ｒｐｍ、常温で１時間混合し、液状組成物を得た。次いで、当該液状組成物と中鎖脂肪酸トリグリセリド（任意成分）とを混合することで、実施例３〜１３、１５、１６の内服組成物（軟カプセル剤用内容液）を得た。
【００６２】
［実施例１４］
表２に示す配合に基づいて、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分とを常温で３０分、スターラーを用いて回転数８００ｒｐｍ、常温で１時間混合して、液状組成物を得た。結晶セルロース（任意成分）を攪拌造粒機（（株）パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−２５）に投入し、５００ｒｐｍで攪拌しながら上記液状組成物を添加混合し錠剤成形用混合粉体を得た。この混合粉体をロータリー式打錠機（（株）菊水製作所製、リブラ３Ｌ）にて、盤回転速度１５ｒｐｍ、打錠圧１０ｋＮにて打錠し、内服組成物１４（錠剤）を得た。錠剤の形状は、丸みを帯びたＲ錠であり、錠剤の直径は９ｍｍφ、錠剤天頂部のＲは７ｍｍであった。
【００６３】
［比較例１］
表３に示す配合に基づいて、（Ｂ）成分を含まないこと以外は、実施例１と同様の方法で内服組成物（軟カプセル剤用内容液）を得た。
【００６４】
［比較例２］
表３に示す配合に基づいて、（Ｂ）成分を含まないこと以外は、実施例３と同様の方法で内服組成物（軟カプセル剤用内容液）を得た。
【００６５】
［比較例３］
表３に示す配合に基づいて、（Ｂ）成分の代わりに、非イオン性界面活性剤であるポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル）を用いた以外は、実施例３と同様の方法で内服組成物（軟カプセル剤用内容液）を得た。
【００６６】
［比較例４］
表３に示す配合に基づいて、（Ｂ）成分の代わりに、水溶性高分子化合物であるヒドロキシプロピルセルロースを用いた以外は、実施例３と同様の方法で内服組成物（軟カプセル剤用内容液）を得た。
【００６７】
（２）評価方法
ａ．溶解性の評価
各内服組成物を、以下の条件で撹拌した後、（Ａ）成分を以下の条件でＨＰＬＣにて定量し、溶解度を以下の式で算出して評価した。
【００６８】
［試験条件］
試料投入量：ロペラミド量として２．０ｍｇとなるように調製した組成物
試験液：日局溶出第２液（ｐＨ６．８），５０ｍＬ
振盪機：分液ロート用強力振盪機ストロングシェーカーＳＲ−２ＤＳ（タイテック（株）製）
振盪条件：２００ｒｐｍ，１時間
試料採取量：５ｍＬ
［ロペラミド塩酸塩の定量（ＨＰＬＣ）］
試験機：ＬＣ−２０１０ＣＨＴ（（株）島津製作所）
移動相：メタノール／過塩素酸ナトリウム溶液（２００→１０，０００）混液（３：１）
カラム：ＳＣＸ
カラム温度：４０℃
注入量：５０μＬ
［（Ａ）成分の溶出率］
（溶出した（Ａ）成分の量）／（試験前の内服組成物中の（Ａ）成分の量）×１００
【００６９】
［判定］
原薬の溶解度を１００％（ロペラミド量として２．０ｍｇに相当する原薬）とした際の相対値を下記判定基準に基づき評価した。溶解度１１０％以上（Ａ以上）を合格とした。
＜判定基準＞
Ｓ：    １５０％以上
ＡＡＡ：１４０％以上１５０％未満
ＡＡ：  １２５％以上１４０％未満
Ａ：    １１０％以上１２５％未満
Ｂ：    １１０％未満
【００７０】
ｂ．複合体形成の確認
各内服組成物をＦＴ−ＩＲによって以下の条件で分析し、下記判定基準に基づき複合体形成の有無を確認した。なお、実施例５に係る液状組成物は、スプレードライヤ（ヤマト科学（株）製、ＡＤＬ３１１Ｓ−Ａ）、有機溶媒回収装置（ヤマト科学（株）製、ＧＡＳ４１０）を用いて（Ｃ）成分（エタノール）を留去して分析に供した。
【００７１】
［ＦＴ−ＩＲ測定］
装置１：Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  １００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製）
測定方法：ＡＴＲ法
スキャンレンジ：６５０〜４，０００ｃｍ-1
分解能：４ｃｍ-1
装置２：ＦＴ／ＩＲ−４１００（日本分光（株）製）
測定方法：ＡＴＲ法
スキャンレンジ：６５０〜４，０００ｃｍ-1
分解能：４ｃｍ-1
＊装置２は、実施例５でのみ使用した。
【００７２】
＜複合体形成の判定基準＞
○：複合体形成あり。３，１４０〜３，２４０ｃｍ-1に複合体特有の中程度（ピークトップが６５〜９５％Ｔ透過率）のピークの検出あり。
×：複合体形成なし。３，１４０〜３，２４０ｃｍ-1に複合体特有のピークの検出なし。
【００７３】
【表１】
2020007295.tif 000003
【００７４】
【表２】
2020007295.tif 000004
【００７５】
【表３】
2020007295.tif 000005
【００７６】
（３）処方例
以下、本発明の内服組成物（軟カプセル剤、錠剤）の処方例を示す。各成分の質量は、１カプセルあたり、または１錠あたりの質量である。
【００７７】
処方例１：軟カプセル剤１
（Ａ）ロペラミド塩酸塩                ０．５ｍｇ
（Ｂ）リンゴ酸                ０．００１３１ｍｇ
（Ｃ）エタノール                        ４０ｍｇ
・中鎖脂肪酸トリグリセリド            １６０ｍｇ
・グリセリン脂肪酸エステル              １７ｍｇ
・ｌ−メントール                          ４ｍｇ
・コハク化ゼラチン                      ６０ｍｇ
・濃グリセリン                          ２０ｍｇ
・精製水                                ５０ｍｇ
【００７８】
処方例２：軟カプセル剤２
（Ａ）ロペラミド塩酸塩                ０．１ｍｇ
（Ｂ）リンゴ酸              ０．０００２６２ｍｇ
（Ｃ）エタノール                          １ｍｇ
・中鎖脂肪酸トリグリセリド            １６０ｍｇ
・グリセリン脂肪酸エステル              １７ｍｇ
・ｌ−メントール                          ４ｍｇ
・コハク化ゼラチン                      ６０ｍｇ
・濃グリセリン                          ２０ｍｇ
・精製水                                ５０ｍｇ
【００７９】
処方例３：軟カプセル剤３
（Ａ）ロペラミド塩酸塩              ０．０５ｍｇ
（Ｂ）リンゴ酸                ０．００１３１ｍｇ
（Ｃ）エタノール                      ０．５ｍｇ
・中鎖脂肪酸トリグリセリド            １６０ｍｇ
・グリセリン脂肪酸エステル              １７ｍｇ
・ｌ−メントール                          ４ｍｇ
・コハク化ゼラチン                      ６０ｍｇ
・濃グリセリン                          ２０ｍｇ
・精製水                                ５０ｍｇ
【００８０】
処方例４：軟カプセル剤４
（Ａ）ロペラミド塩酸塩                ０．５ｍｇ
（Ｂ）リンゴ酸                ０．００１３１ｍｇ
（Ｃ）エタノール                        ８０ｍｇ
・中鎖脂肪酸トリグリセリド            １６０ｍｇ
・グリセリン脂肪酸エステル              １７ｍｇ
・ｌ−メントール                          ４ｍｇ
・コハク化ゼラチン                      ６０ｍｇ
・濃グリセリン                          ２０ｍｇ
・精製水                                ５０ｍｇ
【００８１】
処方例１〜４の軟カプセル剤は、以下の方法により製造した。
（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を、スターラーを用いて回転数８００ｒｐｍ、常温で３０分間混合して、液状組成物Ａを得た。別に中鎖脂肪酸トリグリセリド、及びグリセリン脂肪酸エステルを、スターラーを用いて回転数８００ｒｐｍ、加温（６０〜７０℃）、３０分間混合して、液状組成物Ｂを得た。次いで、得られた液状組成物Ａ、液状組成物Ｂ、及びｌ−メントールを、スターラーを用いて回転数８００ｒｐｍ、常温で３０分間混合して、軟カプセル剤用内容液を得た。
これとは別に、コハク化ゼラチン、濃グリセリン及び精製水を加温（６０〜７０℃）し、スターラーを用いて回転数８００ｒｐｍで混合しながらアスピレーター（アルバック機工（株）製、ＭＤＡ−０１５）にて減圧・脱泡し、３０分間混合して皮膜液を得た。
上記で得た軟カプセル剤用内容液及び皮膜液を用いて、ロータリーダイ式ソフトカプセル充填機により軟カプセル剤を製造した。
【００８２】
処方例５：錠剤１
（Ａ）ロペラミド塩酸塩                ０．５ｍｇ
（Ｂ）リンゴ酸                ０．００１３１ｍｇ
（Ｃ）エタノール                        ４０ｍｇ
・結晶セルロース                      ４００ｍｇ
・軽質無水ケイ酸                        ４０ｍｇ
・カルボキシメチルセルロース            ４０ｍｇ
・トウモロコシデンプン                  ４０ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム                １ｍｇ
【００８３】
処方例５の錠剤１は、以下の方法により製造した。
（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を、スターラーを用いて回転数８００ｒｐｍ、常温で３０分混合して、液状組成物を得た。結晶セルロースを攪拌造粒機（（株）パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−２５）に投入し、５００ｒｐｍで攪拌しながら上記液状組成物を添加混合し粉末組成物を得た。更に、軽質無水ケイ酸、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウムを添加混合し（５００ｒｐｍ）、錠剤成形用の混合粉体を得た。この混合粉体を、ロータリー式打錠機（（株）菊水製作所製、リブラ３Ｌ）にて、盤回転速度１５ｒｐｍ、打錠圧１０ｋＮにて打錠し、錠剤１を得た。錠剤の形状は、丸みを帯びたＲ錠であり、錠剤の直径は９ｍｍφ、錠剤天頂部のＲは７ｍｍであった。
【００８４】
上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
ロペラミド塩酸塩：商品名「ロペラミド塩酸塩」（シオノケミカル（株））、分子量：５１３．５、１ｍｇ当たりのモル数：０．００１９４７ｍｍｏｌ
リンゴ酸：商品名「ＤＬ−リンゴ酸」（富士フイルム和光純薬（株））、ジカルボン酸、分子量：１３４．０９、１ｍｇ当たりのモル数：０．００７４５８ｍｍｏｌ
クエン酸：商品名「無水クエン酸１００Ｍ」（小松屋（株））、トリカルボン酸、分子量：１９２．１２、１ｍｇ当たりのモル数：０．００５２０５ｍｍｏｌ
フマル酸：商品名「フマル酸」（米山薬品工業（株））、ジカルボン酸、分子量：１１６．０７、１ｍｇ当たりのモル数：０．００８６１５ｍｍｏｌ
マレイン酸：商品名「マレイン酸」（富士フイルム和光純薬（株））、ジカルボン酸、分子量：１１６．０７、１ｍｇ当たりのモル数：０．００８６１５ｍｍｏｌ
エタノール：商品名「発酵アルコール９５度」（日本アルコール販売（株））
プロピレングリコール：商品名「プロピレングリコール」（（株）ＡＤＥＫＡ）
中鎖脂肪酸トリグリセリド：商品名「ココナードＭＴ」（花王（株））
グリセリン脂肪酸エステル：商品名「エマックスＢＷ−３６」（理研ビタミン（株））
ポリソルベート８０：商品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−１０ＭＶ」（日光ケミカルズ（株））
ヒドロキシプロピルセルロース：商品名「ＨＰＣ−Ｍ」（日本曹達（株））
ｌ−メントール：商品名「薄荷脳」（長岡実業（株））
軽質無水ケイ酸：商品名「サイリシア３５０」（富士シリシア化学（株））
トウモロコシデンプン：商品名「トウモロコシデンプン」（松谷化学工業（株））
結晶セルロース：商品名「セオラスＵＦ−７０２」（旭化成ケミカルズ（株））
コハク化ゼラチン：コハク化ゼラチンＴ１８Ｈ（（株）ニッピ）
濃グリセリン：日局濃グリセリン（日油（株））
精製水：日本薬局方精製水（健栄製薬（株））
カルボキシメチルセルロース：商品名「カルメロースＮＳ−３００」（ニチリン化学工業（株）製）
ステアリン酸マグネシウム：商品名「ステアリン酸マグネシウム（軽質）」（ＤＳＰ五協フード＆ケミカル（株））
【図１】
2020007295.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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