(57)【要約】【課題】速効型インスリン製剤及び医薬送達システムの提供。【解決手段】本発明は、速効型インスリン製剤、及び速効型インスリンアナログ製剤を提供する。本発明は、インスリン及びインスリンアナログ、ならびに他の活性薬剤の迅速吸収を可能にする送達機器、具体的には、注入セットをさらに提供する。糖尿病を有する対象の治療のための、インスリン製剤及びインスリンアナログ製剤、ならびにインスリン送達機器の使用方法も提供される。本発明は、インスリンの自然な活性プロフィル（すなわち、糖尿病を有さないヒト対象における膵臓の分泌に合うもの）をよりよく再現する速効型（ｒａｐｉｄ−ａｃｔｉｎｇ）のインスリン組成物、製剤、及び送達システムに部分的に関係する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年１月１３日出願の米国仮特許出願第６１／９２６，９４４号、及
び２０１４年１月１３日出願の米国仮特許出願第６１／９２６，９４６号の利益を主張し
、参照によって、それらの全体が本明細書にそれぞれ組み込まれる。
【０００２】
連邦政府による支援を受けた研究または開発に関する記載
本発明の一部は、助成金番号１Ｒ４３ＤＫ０９２０４１、１Ｒ４３ＤＫ０８８５０６、
１Ｒ４３ＤＫ０９４６６８、５Ｒ４４ＤＫ０８８５０６、５Ｒ４３ＤＫ０９４６６８、１
Ｒ４３ＤＫ１００１８６、１Ｒ４３ＤＫ１００１９０、２Ｒ４４ＤＫ０９２０４１、１Ｒ
４３ＤＫ１０３４４５、１Ｒ４１ＤＫ０８１２９２、及び１Ｒ４３ＤＫ０８９８３１の下
、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈによって付与されたＳ
ＢＩＲ助成金を受け、政府支援でなされた。米国政府は、本発明に対し、一定の権利を有
する。
【０００３】
技術領域
本発明は、医薬製剤及び医薬送達システムに部分的に関係する。
【背景技術】
【０００４】
背景
糖尿病は、異常な高血中グルコースレベルによって特徴づけられる代謝病のスペクトル
を示す。糖尿病には、主に二つの型が存在する。１型糖尿病は、身体におけるインスリン
生成不全に起因する。こうした患者にとっては、インスリン投与が、唯一の利用可能な治
療である。２型糖尿病は、インスリン抵抗性から典型的には始まり、インスリン抵抗性と
は、身体の細胞が、インスリンに応答しない状態である。病気が進行するにつれ、インス
リン生成の相対的または絶対的欠乏も発症する。２型糖尿病は、過剰体重及び運動不足と
関連することが多い。２型糖尿病の治療は、運動、及び食事管理、ならびにインスリンを
使用しない薬物療法から典型的には始まる。病気が悪化するにつれ、２型糖尿病を有する
患者の多くが、代謝維持のためにインスリン療法を最終的に必要とする。
【０００５】
健常者では、インスリン分泌は、血中グルコースレベルと密接に連動する。食後などに
おけるグルコースレベルの増加は、グルコースが血液へ入ってから数分以内にインスリン
放出が迅速に増加することによって、補正される。空腹状態では、インスリンレベルは、
基礎レベルまで低下し、当該レベルは、インスリン感受性の臓器及び組織へのグルコース
の継続的な供給を保証するのに十分である。インスリン療法の目的は、糖尿病患者におい
て、インスリンのこの自然な時間作用プロファイルを再現し、血中グルコースレベルが健
常者に特有の正常範囲内にとどまり得るようにすることである。しかしながら、現在のイ
ンスリン製品及び送達システムは、インスリンまたはインスリンアナログの吸収に限界が
あるため、この目的を達成するには十分ではない。
【０００６】
例えば、インスリンを、亜鉛を含まない緩衝剤において可溶化し、室温（２５〜３０℃
）で保存すると、当該インスリンは、７〜１４日以内にアミロイド原線維を形成し始める
。この問題を回避するために、現在利用可能なインスリン製品は、亜鉛を使用して典型的
には製剤化されており、亜鉛は、亜鉛−インスリン６量体と呼ばれるインスリンとの複合
体を形成する。亜鉛−インスリン６量体は、溶液中において、室温で３０日を超える期間
、安定に存在でき、これは、インスリン製剤の安定性に求められる規制上の要件に適合す
るのに十分な長さである。しかしながら、亜鉛−インスリン６量体は、毛細血管によって
迅速に吸収されるには、大きすぎるため、注射後、当該インスリンが吸収され得る前に、
６量体が、解離しなくてはならない。これは、こうした製剤が十分速やかに吸収されるこ
とを妨げる。
【０００７】
したがって、インスリンの自然な時間作用プロファイルをよりよく再現するインスリン
組成物、製剤、及び送達システムが必要とされているが、満たされていないのが現状であ
る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、インスリンの自然な活性プロフィル（すなわち、糖尿病を有さないヒト対象
における膵臓の分泌に合うもの）をよりよく再現する速効型（ｒａｐｉｄ−ａｃｔｉｎｇ
）のインスリン組成物、製剤、及び送達システムに部分的に関係する。本発明は、糖尿病
患者に、食事前または食事中に投与される食事インスリンに特に関係する。様々な態様で
は、本発明は、インスリン及びインスリンアナログの迅速吸収を提供するインスリン組成
物、製剤、送達システム、及び治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、基礎
インスリン製剤と併用されるとき、または人工膵臓システムにおいて使用されるとき、本
発明は、グルコースレベルのより厳格な制御を提供する。
【０００９】
他の態様では、本発明は、医薬製剤（限定はされないが、インスリンを含む）の吸収を
、エネルギー送達システムを介して増進する注入セットを提供する。
【００１０】
様々な態様及び実施形態では、本発明は、投与後約４０分未満のインスリン活性の発現
を提供し、いくつかの実施形態では、活性の発現は、投与後、約３０分以内、または約２
０分以内、または約１５分以内である。いくつかの実施形態では、インスリンは、投与後
約６０分未満でＴｍａｘに達し、いくつかの実施形態では、約４０分未満でＴｍａｘに達
する。さらなる実施形態では、本発明は、約５時間以下のインスリン活性の持続時間を提
供し、いくつかの実施形態では、約３時間以下、または約２時間以下である。
【００１１】
１つの態様では、本発明は、単量体インスリンアナログの有効量、ならびに１つもしく
は複数のカルシウムイオンキレート剤、及び／または電荷遮蔽剤を含む医薬組成物を提供
する。様々な実施形態では、医薬組成物または医薬製剤は、実質的に亜鉛を含まない製剤
であり、それによって、インスリン６量体会合を回避する。本発明の医薬組成物は、原線
維形成を減少させるか、もしくは排除する、または共有結合性の２量体／多量体もしくは
関連物質などのような分解産物の形成を低減する１つもしくは複数の変異を有し得る単量
体インスリンアナログを含み、したがって、単量体または２量体状態におけるインスリン
の安定性を維持する。いくつかの実施形態では、インスリンは、天然もしくは非天然アミ
ノ酸変異を有する単鎖インスリンアナログまたはインスリンアナログである。本発明の様
々な態様で使用できる様々なインスリンアナログが、本明細書で詳細に説明される。様々
な実施形態では、単量体インスリンアナログは、約Ｕ１０〜約Ｕ２０００で製剤化される
。様々な実施形態では、インスリンアナログは、Ｕ１００で、またはそれを超えて（例え
ば、約Ｕ２００、約Ｕ３００、約Ｕ４００、約Ｕ５００、約Ｕ１０００、約Ｕ１５００、
または約Ｕ２０００）顕著な原線維形成無しに製剤化される。例えば、様々な実施形態で
は、医薬組成物は、２５℃で、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくと
も約９カ月間、または少なくとも約１２カ月間、インスリン原線維を実質的に形成するこ
となく、安定である。
【００１２】
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数のカルシウムイオンキレート剤及び／または電
荷遮蔽剤を含む。いくつかの実施形態では、当該薬剤は、１つまたは複数のアミノ有機酸
、無機塩（例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ等の陽イオンが含まれる）、ポリカルボン酸化合物、
陰イオン性多糖、有機硫黄化合物、ジカルボン酸またはトリカルボン酸、ペニシラミン、
ならびにクロレラ及び／またはシラントロの抽出物または部分抽出物を含む。様々な実施
形態では、理論に限定されることなく、当該薬剤は、皮下組織における電荷を遮蔽するこ
とで、インスリン及びインスリンアナログ上の荷電表面が、組織液または間質液中で、荷
電要素によって「捕捉される」ことからの回避が可能になると共に、吸収に向けた血管ま
たはリンパ管へのより迅速な移動が可能になる。いくつかの実施形態では、理論に限定さ
れることなく、皮下組織におけるカルシウムイオンのキレート化は、管内皮などにおいて
、接着結合及び密着結合（すなわち、細胞の細胞骨格に連結された細胞−細胞結合におけ
るタンパク質複合体）、及び細胞間の密着結合の他の型の解離を促進し、それによって、
インスリンの吸収速度を増加させる。本発明の組成物及び製剤は、無菌バイアル及び事前
充填された注射用のペンまたはカートリッジを含む溶液形態においてパッケージ化でき、
インスリンポンプを利用する注入セットと共に使用してよい。
【００１３】
他の態様では、本発明は、注入セットを提供し、当該注入セットは、速効型インスリン
製剤及び他の医薬製剤、ならびに超音波振動子、触覚器、及び電気泳動電極などの１つま
たは複数のエネルギー送達システムと共に使用してよい。エネルギー送達システムは、皮
下のデポから脈管構造への活性薬剤の移動を促進することによって、または当該領域への
血液循環を増加させることによって、医薬製剤の吸収を増加させる。超音波振動子は、低
出力超音波（ＬＩＴＵＳ）振動子であってよく、触覚器は、低周波圧電触覚器であってよ
い。
【００１４】
様々な実施形態では、注入セットは、第一本体、接着面、皮下注入カテーテル、ならび
に１つまたは複数の超音波振動子、触覚器、及び電気泳動電極を含む。電気泳動を利用す
るある実施形態では、注入セットは、注入カテーテルの遠位末端近位の第一電気泳動電極
（すなわち、陰極）、及び皮膚表面または皮膚表面付近の第二電気泳動電極（すなわち、
陽極）を含み、当該第二電気泳動電極は、注入セットの接着面に取り付けできる。このデ
ザインは、例えば、カテーテルの先端から皮下組織上部の管へのインスリンの移動（特に
負に荷電したインスリンアナログ）を促進するであろう。いくつかの実施形態では、イン
スリンアナログ（または他の活性薬剤）は、−２〜−６の範囲の正味電荷を有している。
いくつかの実施形態では、インスリン製剤は、６量体の解離の増加を示すか、または安定
な単量体インスリンアナログであり、６量体会合を回避する亜鉛を実質的に含まない製剤
において提供される。
【００１５】
本発明の他の態様は、本発明の下記の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、皮膚の解剖図である。
【図２】図２は、皮膚の組織学的切片及びインスリン注射物の概算量を示す。
【図３】図３は、皮下に投与されたインスリンの吸収増加に向けた可能性のある方法を特定する特性要因図を示す。
【図４】図４は、Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅブタにおける正常血糖クランプ試験から得たインスリン作用の発現速度を示す。この実施例では、インスリン作用の発現は、１／２最大力価までの時間として測定した。試験では、単量体インスリン（Ｆｌｕｏｒｏｌｏｇ）を使用した。ＥＤＴＡ有り、及びＥＤＴＡ無しで実施した試験が示されている。
【図５】図５は、Ｓｉｎｃｌａｉｒブタの剃毛された注射部位に適用したＵｌｔｒＯＺ機器を示す。
【図６】図６は、単一のＳｉｎｃｌａｉｒブタにおけるリスプロインスリン皮下注射の正常血糖クランプ試験の結果を示し、超音波に曝露した注射では、発現が速くなり、定常期が長くなり、そして力価（ＡＵＣ）は本質的に同一であることが示された。
【図７】図７Ａは、試作品である注入セットのヘッドの上面概略図を示す。図７Ｂは、超音波振動子（３）の可能な位置と共に示した試作品である注入セットのヘッドの側面概略図を示す。
【図８】図８Ａ〜８Ｃは、電気泳動注入セットの概略図を示す。図８Ａ及び８Ｂは、注入セットのヘッドから離れた接着パッチ上に設置された陽極（５）を有する構成の上面図及び側面図をそれぞれ示す。図８Ｃは、注入部位を覆って直接設置された陽極を有する構成を示す。
【図９】図９Ａ及び図９Ｂは、環状皮膚表面電極の概略図の上面図及び側面図をそれぞれ示す。
【図１０】負に荷電したインスリンデポが起電力（ＥＭＦ）下で、どのように真皮深部へ迅速に移動するかを示す。
【図１１】図１１Ａ及び１１Ｂは、インスリン及びインスリンの様々なアナログが、ｐＨ７、０．５ｍＡ／ｃｍ、１５分間の条件下で、勾配アクリルアミドゲルにおいて移動することを示す。図１１Ａは、結果の表であり、図１１Ｂに示すウェルに対するキーを含む。図１１Ｂは、例示のアクリルアミドゲルの画像である。
【図１２】図１２Ａ及び１２Ｂは、組織におけるインスリンの移動を示すために使用されたＦｒａｎｚ装置の図（１２Ａ）及びその装置の実際の実施状況（１２Ｂ）を示す。
【図１３】図１３は、３７℃で１時間、全層の皮膚層を通すＥＭＦ無し（０Ｖ）、及びＥＭＦ有り（１０Ｖ）で、ブロモフェノールブルー（０．０５％、ｐＨ７．３）処理した後のブタの皮膚を示す。ＥＭＦ影響下で負に荷電したブロモフェノールブルーが組織に浸透した。
【図１４】図１４は、１０ＶのＥＭＦ下で１時間電気泳動した後のブタ皮膚におけるＣｙ５−インスリンの局在を示す。表皮は、左側である。
【図１５】図１５は、１時間の処理の間、皮下面（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｓｕｒｆａｃｅ）をリスプロインスリンに曝露した２つの代表的な対照試料（電圧適用無し）及び２つの試験皮膚試料（１０ボルト適用）を示す。皮膚試料はすべて同一の動物由来であり、左側が表皮、右側が皮下組織として配向されている。左列の画像は、Ｈ＆Ｅで染色した皮膚の薄切片である。中央列は、Ａｌｅｘａ５９４画像（右列）に対応する明視野（ＢＦ）画像を示す。電圧を適用しなかった組織では、Ａｌｅｘａ５９４標識は、皮下面のみで確認可能（対照番号１）であるか、またはどの皮膚層においても検出不可能である（対照番号２）。比較により、試験試料１及び２から得られたＡｌｅｘａ５９４画像は、皮下組織の境界における集中（試験番号１）と共に、皮膚の全層を通じて蛍光標識を示しており、皮下面からより深い皮膚層へのインスリンの動きが検出可能であることを示している。
【図１６】図１６は、単量体インスリンアナログＴ−０３３９の皮下注射後の作用発現に対する様々な電荷遮断添加剤の効果を示す。
【図１７Ａ】図１７Ａ〜１７Ｃは、３匹のブタを使用した試験において、単量体インスリンアナログＴ−０３３９（Ｕ５００）を皮下注入した後の作用発現（Ｔｍａｘ  １／２早期）に対する様々な電荷遮断添加剤の効果を示す。ｎ＞１であれば、＋ＳＥＭのエラーバーが表示されている。
【図１７Ｂ】図１７Ａ〜１７Ｃは、３匹のブタを使用した試験において、単量体インスリンアナログＴ−０３３９（Ｕ５００）を皮下注入した後の作用発現（Ｔｍａｘ  １／２早期）に対する様々な電荷遮断添加剤の効果を示す。ｎ＞１であれば、＋ＳＥＭのエラーバーが表示されている。
【図１７Ｃ】図１７Ａ〜１７Ｃは、３匹のブタを使用した試験において、単量体インスリンアナログＴ−０３３９（Ｕ５００）を皮下注入した後の作用発現（Ｔｍａｘ  １／２早期）に対する様々な電荷遮断添加剤の効果を示す。ｎ＞１であれば、＋ＳＥＭのエラーバーが表示されている。
【図１８Ａ】図１８Ａ〜１８Ｃは、図１７と同一のブタ試験のＡＵＣ１／２後期を示す。ｎ＞１であれば、＋ＳＥＭのエラーバーが表示されている。
【図１８Ｂ】図１８Ａ〜１８Ｃは、図１７と同一のブタ試験のＡＵＣ１／２後期を示す。ｎ＞１であれば、＋ＳＥＭのエラーバーが表示されている。
【図１８Ｃ】図１８Ａ〜１８Ｃは、図１７と同一のブタ試験のＡＵＣ１／２後期を示す。ｎ＞１であれば、＋ＳＥＭのエラーバーが表示されている。
【図１９Ａ】図１９Ａ〜１９Ｃは、図１７と同一のブタ試験のＴｍａｘ１／２後期を示す。ｎ＞１であれば、＋ＳＥＭのエラーバーが表示されている。
【図１９Ｂ】図１９Ａ〜１９Ｃは、図１７と同一のブタ試験のＴｍａｘ１／２後期を示す。ｎ＞１であれば、＋ＳＥＭのエラーバーが表示されている。
【図１９Ｃ】図１９Ａ〜１９Ｃは、図１７と同一のブタ試験のＴｍａｘ１／２後期を示す。ｎ＞１であれば、＋ＳＥＭのエラーバーが表示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明は、速効型のインスリン製剤及びインスリンアナログ製剤を提供する。本発明は
、インスリン及び単量体インスリンアナログを含むインスリンアナログ（または他の医薬
製剤）の迅速な吸収を促進する送達機器、具体的には注入セットをさらに提供する。糖尿
病を有する対象を治療するための、インスリン製剤及びインスリンアナログ製剤、ならび
にインスリン送達機器の使用方法も提供される。
【００１８】
インスリン療法は、糖尿病の治療に９０年を超えて使用されてきた。典型的には、治療
は、毎日複数回のインスリン注射を伴う。従来の投与計画によれば、患者は、基礎インス
リンの必要量を満たすために毎日１回または２回の長期作用型インスリンのインスリン注
射で治療され、補足として、食事に関連したインスリン必要量を満たすため、即効型（ｆ
ａｓｔ−ａｃｔｉｎｇ）インスリン製剤（または即効型インスリンアナログ製剤）の注射
が実施される。しかしながら、適切かつ時宜にかなった投与がなされたときでさえ、イン
スリン注射は、インスリンの自然な作用プロファイルを模倣しないことが多い。例えば、
利用可能な速効型インスリンアナログは、血液及び作用部位へ入る速度が遅すぎ、作用の
全体的な持続時間が長すぎる。このことは、食事の開始時において不適切なインスリンレ
ベルをもたらすと共に、食事と食事の間（及び特に食事の直後）では、過剰なインスリン
が存在する結果となる。次いで、このインスリン送達における遅れが、食事開始後早期の
高血糖、及び食事後の低血糖を引き起こす。
【００１９】
インスリンは、皮下組織を介して典型的には送達される。皮下組織（「皮下組織（ｓｕ
ｂｃｕｔｉｓ）」または「皮下（ｓ．ｑ．）」）は、表皮（厚さ約０．０５〜１ｍｍ）及
び真皮（厚さ約０．３〜３ｍｍ）の下に位置し、線維性中隔によって分離された脂肪小葉
からなる。個々の小葉は、最大で３ｍｍの厚さであり得、一次及び二次微小小葉（ｍｉｃ
ｒｏｌｏｂｕｌｅ）で構成される（図１）。皮下組織全体の厚みは、３〜２０ｍｍの間で
あり得る。皮下組織の上部（真皮との境界面近く）及び下部に管網が典型的には存在する
ものの、血液供給は、（特に真皮と比較した場合）相対的に乏しい。皮下組織中にはリン
パ管も存在する。
【００２０】
皮下送達は、個別の注射用の注射針（典型的な長さは、３〜１３ｍｍ）によって、また
は継続的な皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）などのための注入カテーテル（典型的な長さ
は、６〜９ｍｍ）によって実施できる。後者は、インスリンポンプに接続された注入セッ
トに接続され、挿入機器を使用して典型的には設置される。両方の場合で、インスリンは
、皮膚表面から２〜１１ｍｍの間に存在する管腔の遠位末端から組織へ送達される。管腔
は、典型的には直径で０．２〜０．４ｍｍの間である。ＣＳＩＩでは、基礎インスリンは
、速効型インスリンの高頻度微小ボーラスとして送達される。しかしながら、すべての食
事時間インスリンアナログ製剤は、典型的には、２０〜５００μｌの注射量で、ボーラス
として典型的には送達され、直径で約２．７〜８ｍｍの領域を占める（図２）。
【００２１】
注入セットは、表皮に接着する接着面を有する第一本体、（多くの場合、挿入機器を使
用して）表皮及び真皮を介して皮下組織へ挿入する注入カテーテル、ならびにカテーテル
と接触する液を継続的に供給するチューブを典型的には含む。注入セットは、１日に１回
または１日おきに１回典型的には設置される。注入セットは、何らかの液体医薬製剤の皮
下への送達に使用できる。
【００２２】
インスリンボーラスは、初期には、管腔の末端近くに溜まり（デポを形成する）、それ
によって局所の脂肪小葉を置き換え、圧縮し、そして、局所中隔を引き伸ばす。その後、
当該インスリンは、毛細血管及び細静脈に到達するために中隔において基礎物質（ｂａｓ
ｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）を介して拡散しなくてはならず、そこで、血管腔を介して血液
へ最終的に吸収される。血管は、陽性の液圧を有しており、吸収というより、漏出する可
能性が高いため、血管への吸収は困難である。インスリン６量体は、吸収されるには、大
きすぎるため、当該インスリンが吸収され得る前に、６量体インスリン製剤は、２量体ま
たは単量体へと解離しなくてはならない。
【００２３】
インスリン作用の迅速性は、皮下組織からいかに速やかにそれが吸収されるかに大きく
依存する。血流におけるインスリンの活性形態は、単量体である。しかしながら、単量体
及び２量体の形態におけるタンパク質分子を優位に含むインスリン製剤（またはインスリ
ンアナログ製剤）は、凝集し、そして不活性な原線維を形成する傾向が強いことが通常で
ある。したがって、典型的な市販の１００ＩＵ／ｍＬ（すなわち、Ｕ１００）のインスリ
ン製剤は、分子会合体及びその構成要素である単量体単位を安定化する２個の亜鉛原子を
有する６量体からなる。亜鉛６量体の形態において調製されたインスリン製剤は、十分な
保存期間（例えば、３０℃で３０日）を有するが、その大きさから大部分が容易に吸収さ
れない。６量体が、血管を介して吸収されるためには、まずは解離しなくてはならない。
【００２４】
この問題を解決する試みは、なされてきた。例えば、ＷＯ２００７／１２１２５６及び
ＷＯ２０１０／１０２０２０は、６量体インスリンをＥＤＴＡ及びクエン酸塩と投与前に
混合することを開示しており、これは、６量体から亜鉛をキレートしてインスリン上の電
荷を遮蔽することで６量体形成を阻止し、それによって、６量体を注射前に強制的に解離
させることが目的である。この手法は、インスリンの吸収を速めるかもしれないが、イン
スリン製剤もまた不安定化してしまうか、またはそれぞれの投与前に添加剤を６量体イン
スリンと混合する必要がある。そのような方法は、患者の利便性及びコンプライアンスの
観点から望ましくないだけでなく、そのような方法は、インスリンポンプシステム向けや
、継続的または自動化送達システムでの使用向けの候補にもなりにくい。
【００２５】
しかしながら、単量体及び／または２量体インスリンアナログ製剤の場合でさえ、６量
体の解離は無関係であり、皮下注射後のインスリン作用は、（例えば、静脈注入によって
）血流に直接送達されたときのインスリン作用ほど速くはない。したがって、６量体の解
離は、皮下投与に際してインスリン吸収速度を制限する唯一の要因ではない。
【００２６】
インスリン吸収モデルのほとんどが、事実上すべての皮下インスリン分子が毛細血管へ
と吸収されることを想定している。しかしながら、ヒツジにおける研究は、実際は、ほぼ
半分量のインスリンが、リンパ管を介して吸収されることを示唆している（Ｃｈａｒｍａ
ｎ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ
，１８（１１）：１６２０−１６２６参照）。リンパ系は、間質空間において過剰な体液
及び大きなタンパク質の再吸収が容易となるように設計されている。インスリン６量体、
及びインスリン２量体（毛細血管によって単量体よりもゆっくりと吸収され得る）は、リ
ンパの吸収へと偏って流れ込み得る。皮下の毛細血管を経由する血管までの直接的な経路
と比較して、リンパ系までの経路及びリンパ系を介する経路は、より長く、そして注射と
一般的な血液循環との間に存在する時間のずれは大きくなり得る。
【００２７】
インスリン分子が、皮下のデポから血流へ吸収される際の速度に影響を与え得る様々な
要因を図３に示した。例えば、インスリン吸収は、血管近くのインスリン濃度の増加、ま
たは血管透過性の増加のいずれかによって血管による取り込みを増加させることで、増進
できる。あるいは、インスリン吸収は、細動脈透過性の増加、または血管拡張のいずれか
によって、間質液圧力に影響を与えることで増進できる。さらに、あるいは、デポの粘性
改変、インスリン結合部位の遮断、インスリン電荷の遮蔽、組織電荷の遮蔽、凝集体の脱
会合、及び／または周囲組織の基礎物質もしくはマトリックスの溶解もしくは分解などに
よって達成できる組織におけるインスリンの「粘着性」の低減などにより、流動に対する
抵抗を低減することによって、インスリンの吸収は増進できる。あるいは、流動に対する
抵抗の低減は、血栓、線維化、または細胞の残骸（例えば、免疫細胞の残骸）などの障害
物を除去することで、達成され得る。さらに他の実施形態では、インスリンの吸収速度は
、細胞の免疫応答の低減、及び／または細胞の免疫障害の低減によって増進される。皮下
空間において、そのような生物学的過程を弱めることもまた原位置での分解を低減し得、
その結果、注射されたインスリン製剤の生体利用率は、向上し得る。
【００２８】
１つの態様では、本発明は、単量体インスリンアナログの有効量、及び１つまたは複数
のカルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤を含む医薬組成物を提供する。理論に拘
束されることなく、皮下組織における電荷の遮蔽は、単量体インスリンの皮下組織を介し
た血管までの移動を増進し、特に、単量体インスリンが表面に露出している荷電領域を有
していれば、増進される。さらに、理論に限定されることなく、陽イオン（例えば、Ｃａ
２＋）をキレートすることにより、管内皮などにおいて、接着結合または密着結合の一時
的な局所解離を促進することで、インスリンの吸収は改善できる。
【００２９】
天然ヒトインスリンは、２１残基を含むＡ鎖、及び３０残基を含むＢ鎖の２つの鎖を含む
。インスリンは、膵臓のβ細胞にＺｎ２＋で安定化された６量体として通常は貯蔵されて
いるが、血流では、Ｚｎ２＋を含まない単量体として機能する。しかしながら、単量体は
、原線維形成及び化学的分解に対して最も影響を受けやすく、したがって、インスリンは
、亜鉛と共にその６量体状態で一般的には製剤化されるが、６量体の解離を促進する変異
及び／または製剤成分と共に製剤化されることが多い。しかしながら、こうしたインスリ
ンアナログ（例えば、インスリンリスプロ）でさえ、６量体の解離の遅延を幾分か示し、
したがって、作用発現における相当の遅延、及び持続時間における「長期化（ｔａｉｌ）
」を示す。
【００３０】
様々な実施形態では、医薬組成物は、単量体インスリンアナログを含む。本明細書では
、「単量体インスリンアナログ」は、実質的に亜鉛無し（例えば、インスリンのモル当た
り亜鉛が約０．０５モル未満）で製剤化されるとき、２５℃で少なくとも３０日間安定な
インスリンを意味し、したがって、亜鉛−６量体形態とは対照的に、溶液において、単量
体または２量体の形態が優位に存在する。例えば、単量体インスリンアナログは、１００
ＩＵ／ｍＬ（例えば、約Ｕ１００）またはそれを超える濃度（例えば、約Ｕ２００、約Ｕ
３００、約Ｕ４００、約Ｕ５００、約Ｕ１０００、約Ｕ１５００、または約Ｕ２０００）
などの高濃度で、顕著な原線維形成または化学的分解無しに製剤化できる。様々な実施形
態では、単量体インスリンは、医薬組成物において、２５℃で、少なくとも約１ヶ月間、
または少なくとも約２ヶ月間、または少なくとも約３ヶ月間、または少なくとも約４ヶ月
間、または少なくとも約５ヶ月間、または少なくとも約６ヶ月間、または少なくとも約９
ヶ月間、または少なくとも約１２ヶ月間、実質的にインスリン原線維を形成することなく
、安定である。
【００３１】
本明細書では、「約」という用語は、関連する数値の＋または−１０％を意味する。
【００３２】
したがって、さまざまな実施形態では、本発明は、他の共有結合性の２量体／多量体も
しくは関連物質への、原線維形成の低減もしくは排除、及び／または化学的な分解の減弱
化をする１つまたは複数の変異を有する単量体インスリンアナログの使用も企図する。変
異は、（独立に）天然または非天然（例えば、遺伝的にコードされていない）アミノ酸の
置換、挿入、また欠失であってもよい。変異は、存在するインスリンまたはインスリンア
ナログ、特に既知の速効型インスリン製品のいずれかの構造または配列へ導入できること
が企図される。例えば、リスプロ（ＫＰ）インスリン（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）の名
称で販売）、アスパルトインスリン（Ｎｏｖａｌｏｇ（登録商標）の名称で販売）、グル
リジンインスリン（Ａｐｉｄｒａ（登録商標）の名称で販売）などのインスリンアナログ
、または天然インスリン（例えば、天然ヒトインスリン）を含む他の速効型インスリンも
しくは食事インスリンへ変異を導入できる。
【００３３】
ある実施形態では、変異は、保存アミノ酸置換、及び／または非保存アミノ酸置換など
のアミノ酸置換を含む。「保存的置換（Ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔ
ｉｏｎ）」は、類似の側鎖を有するアミノ酸の群内でなされる置換を含み、類似の側鎖を
有するアミノ酸の群は、例えば、中性及び疎水性アミノ酸であるグリシン（Ｇｌｙまたは
Ｇ）、アラニン（ＡｌａまたはＡ）、バリン（ＶａｌまたはＶ）、ロイシン（Ｌｅｕまた
はＬ）、イソロイシン（ＩｌｅまたはＩ）、プロリン（ＰｒｏまたはＰ）、トリプトファ
ン（ＴｒｐまたはＷ）、フェニルアラニン（ＰｈｅまたはＦ）及びメチオニン（Ｍｅｔま
たはＭ）、ならびに天然の極性アミノ酸であるセリン（ＳｅｒまたはＳ）、スレオニン（
ＴｈｒまたはＴ）、チロシン（ＴｙｒまたはＹ）、システイン（ＣｙｓまたはＣ）、グル
タミン（ＧｌｕまたはＱ）、及びアスパラギン（ＡｓｎまたはＮ）、ならびに塩基性アミ
ノ酸であるリジン（ＬｙｓまたはＫ）、アルギニン（ＡｒｇまたはＲ）及びヒスチジン（
ＨｉｓまたはＨ）、ならびに酸性アミノ酸であるアスパラギン酸（ＡｓｐまたはＤ）及び
グルタミン酸（ＧｌｕまたはＥ）である。さらに、標準アミノ酸が、同一の化学クラスに
属するものなどの非標準アミノ酸によって置換されてもよい。非限定例として、塩基性側
鎖を有するリジンが、より短い側鎖長の塩基性アミノ酸（オルニチン、ジアミノ酪酸、ま
たはジアミノプロピオン酸）によって置き換えられてよい。リジンは、中性の脂肪族イソ
スターであるノルロイシン（Ｎｌｅ）によって置き換えられてもよく、次いでより短い脂
肪酸側鎖を含むアナログ（アミノ酪酸またはアミノプロピオン酸）によって置換されてよ
い。いくつかの実施形態では、インスリンアナログは、インスリンリスプロ、インスリン
アスパルト、またはＦｌｕｏｒｏｌｏｇ（Ａｓｐ  Ｂ１０、オルト−モノフルオロフェニ
ルアラニン−Ｂ２４、リスプロインスリン）の配列に関して、１〜５個の変異を有する。
いくつかの実施形態では、こうした変異は、１、２、または３個以下の非保存的変異また
は非標準変異を有する保存的変異である。
【００３４】
様々な実施形態では、単量体インスリンアナログは、天然ヒトインスリンのＢ２４、Ｂ
２５、またはＢ２６に対応する位置における変異を有するＢ鎖ポリペプチドを含む。例え
ば、単量体インスリンアナログは、位置Ｂ２４、Ｂ２５、またはＢ２６にハロゲン化フェ
ニルアラニン置換を含むＢ鎖ポリペプチドを含んでよい。１つの実施形態では、ハロゲン
化フェニルアラニンは、位置Ｂ２４に位置する。ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、ま
たは臭素であってよい。１つの実施形態では、Ｂ２４におけるハロゲン化フェニルアラニ
ンは、塩素化フェニルアラニンまたはフッ素化フェニルアラニンである。別の実施形態で
は、ハロゲン化フェニルアラニンは、オルト−モノフルオロ−フェニルアラニン（２−フ
ルオロ−フェニルアラニン）、オルト−モノブロモ−フェニルアラニン（２−ブロモ−フ
ェニルアラニン）、オルト−モノクロロ−フェニルアラニン（２−クロロ−フェニルアラ
ニン）、パラ−モノフルオロ−フェニルアラニン（４−フルオロ−フェニルアラニン）、
パラ−モノクロロ−フェニルアラニン（４−クロロ−フェニルアラニン）、パラ−モノブ
ロモ−フェニルアラニン（４−ブロモ−フェニルアラニン）、またはペンタ−フルオロ−
フェニルアラニンである。１つの実施形態では、単量体インスリンアナログは、位置Ｂ２
４に２−フルオロフェニルアラニンを有する。別の実施形態では、単量体インスリンアナ
ログは、位置Ｂ２４にペンタ−フルオロ−フェニルアラニンを有する。こうしたハロゲン
化インスリンアナログは、例えば、米国特許出願公開第２０１１／０１６６０６４号及び
２０１４／０１２８３１９号において説明されており、それらの内容全体が参照によって
本明細書に組み込まれる。
【００３５】
いくつかの実施形態では、単量体インスリンアナログは、位置Ｂ２４に非標準アミノ酸
置換を含んでもよい。非標準アミノ酸は、芳香族性を欠いてよい。１つの実施例では、位
置Ｂ２４における非標準アミノ酸は、非平面脂肪族環系を含むシクロヘキサニルアラニン
（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）であってよい。非芳香族環系における平面
性の消失は、その局所的な輪郭における変化、及びフェニルアラニンと比較して側鎖体積
が増加することと関連しており、６量体の解離を促進し得る。
【００３６】
他の実施形態では、単量体インスリンアナログは、位置Ｂ２９に非標準アミノ酸置換を
含んでよい。１つの実施例では、Ｂ２９における非標準アミノ酸は、ノルロイシン（Ｎｌ
ｅ）である。別の実施例では、Ｂ２９における非標準アミノ酸は、オルニチン（Ｏｒｎ）
である。そのような非標準アミノ酸を含むインスリンアナログは、例えば、米国特許公開
第２０１４／０３０３０７６号において説明されており、その内容全体が参照によって本
明細書に組み込まれる。
【００３７】
単量体インスリンアナログは、他の改変を含んでよい。様々な実施形態では、インスリ
ンアナログは、天然ヒトインスリンの下記の位置に対応する位置において１つまたは複数
の変異を含んでよい。Ａ鎖のＡ３、Ａ８、Ａ１０、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１７、及
びＡ２１、ならびにＢ鎖のＢ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ１７、Ｂ２８、及びＢ
２９。
【００３８】
いくつかの実施形態では、単量体インスリンアナログは、Ｂ鎖のアミノ酸２８（Ｂ２８
）におけるプロリン（ＰｒｏもしくはＰ）のアスパラギン酸（ＡｓｐもしくはＤ）または
リジン（ＬｙｓもしくはＫ）による置換、あるいはＢ鎖のアミノ酸２９（Ｂ２９）におけ
るリジンのプロリンによる置換、あるいはそれらの組み合わせを含む。別の実施例では、
単量体インスリンアナログは、Ｂ鎖のアミノ酸３（Ｂ３）におけるアスパラギンのリジン
による置換、またはＢ鎖のアミノ酸２９（Ｂ２９）におけるリジンのグルタミン酸による
置換、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【００３９】
いくつかの実施形態では、単量体インスリンアナログは、１つまたは複数の下記の改変
を含む。Ａ３に対応する位置におけるリジン、アルギニン及びロイシン、Ａ８に対応する
位置におけるグルタミン酸、ヒスチジン、アルギニン、リジン、及びグルタミン、Ａ１０
に対応する位置におけるシステイン、グルタミン酸、またはアスパラギン酸、Ａ１２に対
応する位置におけるアスパラギン酸またはスレオニン、Ａ１３に対応する位置におけるト
リプトファン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン酸、アラニン、またはフェニルアラニ
ン、Ａ１４に対応する位置におけるヒスチジンまたはグルタミン酸、Ａ１７に対応する位
置におけるトリプトファン、チロシン、アラニン、ヒスチジン、グルタミン酸、グルタミ
ン、フェニルアラニン、またはアスパラギン、Ａ２１に対応する位置におけるグリシン、
Ｂ２に対応する位置におけるシステイン、Ｂ３に対応する位置におけるリジン、Ｂ４に対
応する位置におけるシステイン、Ｂ１０に対応する位置におけるアスパラギン酸、Ｂ１３
に対応する位置におけるトリプトファン、チロシン、アラニン、ヒスチジン、グルタミン
酸、フェニルアラニン、アスパラギン、またはグルタミン、Ｂ１７に対応する位置におけ
るトリプトファン、チロシン、ヒスチジン、またはグルタミン、Ｂ２４に対応する位置に
おけるトリプトファン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン酸、スレオニ
ン、アラニン、フェニルアラニン、（上で説明した）ハロゲン化フェニルアラニン、また
はシクロヘキサニルアラニン、ならびに位置Ｂ２９におけるグルタミン酸。いくつかの実
施形態では、単量体インスリンアナログは、Ａ１０に対応する位置においてアスパラギン
酸、及びＢ２４に対応する位置においてオルト−モノフルオロ−フェニルアラニンを含む
。例示のアナログは、例えば、米国特許公開第２０１４／０３２３３９８号において説明
されており、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４０】
様々な実施形態では、単量体インスリンアナログは、１つまたは複数のアミノ酸の欠失
を含んでよい。１つの実施形態では、単量体インスリンアナログは、位置Ｂ１〜Ｂ３に対
応するアミノ酸の欠失を含んでよく、例えば、国際特許公開第ＷＯ２０１４／１１６７５
３号において説明されるとおりであり、その内容全体が参照によって本明細書に組み込ま
れる。いくつかの実施形態では、単量体インスリンアナログは、Ａ８、Ｂ２４、Ｂ２８、
及び／または／Ｂ２９における１つまたは複数の追加の置換に加えて、アミノ酸Ｂ１〜Ｂ
３を欠いたＢ鎖を含んでよい。１つの実施形態では、単量体インスリンアナログは、アミ
ノ酸Ｂ１〜Ｂ３を欠いたＢ鎖、及びＢ２９においてオルニチンまたはグルタミン酸を含む
。
【００４１】
様々な実施形態では、単量体インスリンアナログは、１つまたは複数のアミノ酸の挿入
を含んでよい。１つの実施形態では、挿入はＣ末端に位置する。例えば、単量体インスリ
ンアナログは、Ｂ鎖のカルボキシル末端に少なくとも２つのアミノ酸の付加を含んでよい
。１つの実施形態では、Ｂ鎖は、位置Ｂ３１におけるグルタミン酸またはアスパラギン酸
の挿入、ならびに位置Ｂ３２におけるグルタミン酸、アラニン、及びアスパラギン酸から
選択される追加の挿入を含む。そのようなインスリンアナログは、例えば、米国特許第８
，３９９，４０７号において説明されており、その内容全体が参照によって本明細書に組
み込まれる。様々な実施形態では、単量体インスリンアナログは、Ｃ末端においてアミノ
酸配列Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ（ＫＰＩＥＥ）、Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ（ＥＰＩＥＥ）、Ｐｒｏ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ（ＰＯＴ
ＥＥ）、またはＰｒｏ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｏｒｎ（ＰＯＴＯ）を有するＢ鎖を有する。そ
のような残基は、残基Ｂ２８〜Ｂ３２、Ｂ２８〜３２、Ｂ２８〜Ｂ３２、及びＢ２８〜Ｂ
３１をそれぞれ含み、残基Ｂ３１〜Ｂ３２は、Ｂ鎖のＣ末端延長である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、単量体インスリンアナログは、リンカーによって結合された
インスリンＡ鎖、及びインスリンＢ鎖を有する単鎖インスリンであって、例えば、米国特
許第８，１９２，９５７号及び８，５０１，４４０において説明されるとおりであり、そ
の内容全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。リンカーの長さは、１５個のアミ
ノ酸であってよい。例えば、リンカーの長さは、４、５、６、７、８、９、または１０個
のアミノ酸などの４〜１２個のアミノ酸であってよい。１つの実施形態では、リンカーは
配列ＧＰＲＲを含んでよい。様々な実施形態では、リンカーは、配列ＧＧＧＰＲＲ、ＧＧ
ＰＲＲ、ＧＳＥＱＲＲ、ＲＲＥＱＫＲ、ＲＲＥＡＬＱＫＲ、ＧＡＧＰＲＲ、ＧＧＧＰＧＫ
Ｒ、ＥＥＧＳＲＲＳＲ、ＥＥＧＰＲＲ、ＧＥＧＰＲＲ、ＡＥＧＳＲＲＳＲ、ＡＳＧＳＲＲ
ＳＲ、ＥＥＧＳＲＲＤ、またはＥＥＧＳＲＲＫを含んでよい。
【００４３】
１つの態様では、本発明は、カルシウムイオンキレート剤、及び／または電荷遮蔽剤を
含む単量体インスリン製剤を提供する。理論に拘束されることなく、そのような薬剤は、
インスリンもしくは周囲組織の電荷を遮蔽でき、ならびに／または接着結合及び／もしく
は密着結合の解離を誘導でき、迅速なインスリン吸収を促進する。亜鉛が存在していなく
ても迅速な吸収は観察されるため、この効果は、亜鉛のキレート（及びそれによる６量体
の解離）とは無関係である。理論に拘束されることなく、カルシウムイオンキレート剤は
、血管周辺の間質性カルシウムイオンレベルを低減し、それによって管内皮細胞間の接着
結合及び密着結合の解離を促進して、透過性を増進すると考えられる。あるいは、または
さらに、理論に拘束されることなく、薬剤は、インスリンデポ周囲の組織の電荷、及び／
またはインスリン分子自体の電荷を遮蔽し得、それによって、荷電単量体インスリン分子
が、皮下組織に静電的に拘束されるようになる度合を軽減し、当該単量体インスリン分子
の管までの動きと、管への吸収とを遅延または阻止する。
【００４４】
１つの実施形態では、薬剤は、１つまたは複数のポリカルボン酸化合物を含む。例示の
薬剤には、限定はされないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコー
ル四酢酸（ＥＧＴＡ）、及びシクロヘキサンジアミノ四酢酸（ＣＤＴＡ）が含まれる。別
の実施形態では、薬剤は、１つまたは複数の陰イオン性多糖を含む。例えば、薬剤は、ア
ルギン酸を含んでよい。別の実施形態では、薬剤は１つまたは複数の有機硫黄化合物を含
む。例えば、薬剤は、１つまたは複数のアルファリポ酸、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳ
Ａ）、ジメルカプロール、及びジメルカプトプロパンスルホン酸塩（ＤＭＰＳ）を含んで
よい。さらなる実施形態では、薬剤は、１つまたは複数のジカルボン酸またはトリカルボ
ン酸を含む。こうした薬剤は、クエン酸またはシュウ酸などを含む。さらなる実施形態で
は、薬剤は、１つまたは複数の安息香酸塩を含んでよい。薬剤は、１つまたは複数のナト
リウム陽イオン、カリウム陽イオン、及びマグネシウム陽イオンを含む塩などの塩として
、製剤へ組み込まれてよい。別の実施形態では、薬剤は、１つまたは複数のペニシラミン
、ならびにクロレラ及び／またはシラントロの抽出物または部分抽出物を含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、カルシウムイオンキレート剤、及び／または電荷遮蔽剤は、
ＥＤＴＡ及び／またはＥＧＴＡである。ある実施形態では、ＥＤＴＡ及び／またはＥＧＴ
Ａは、約１〜５０ｍＭの範囲内で組成物中に存在し、例えば、いくつかの実施形態では、
５〜２５ｍＭの範囲内で存在する。例えば、組成物または製剤は、約２ｍＭのＥＤＴＡ、
約５ｍＭのＥＤＴＡ、約１０ｍＭのＥＤＴＡ、約１５ｍＭのＥＤＴＡ、約２０ｍＭのＥＤ
ＴＡ、または約２５ｍＭのＥＤＴＡを含んでよい。いくつかの実施形態では、組成物また
は製剤は、約２ｍＭのＥＧＴＡ、または約５ｍＭのＥＧＴＡ、または約１０ｍＭのＥＧＴ
Ａ、または約１５ｍＭのＥＧＴＡ、または約２０ｍＭのＥＧＴＡ、または約２５ｍＭのＥ
ＧＴＡを含んでよい。
【００４６】
いくつかの実施形態では、カルシウムイオンキレート剤、及び／または電荷遮蔽剤は、
クエン酸塩または安息香酸塩（例えば、クエン酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウム）
である。様々な実施形態では、クエン酸塩または安息香酸塩は、製剤に、約１ｍＭ〜約２
５ｍＭで存在し、例えば、約５ｍＭ〜約２０ｍＭ、または約５ｍＭ〜約１５ｍＭ、または
約５ｍＭ〜約１０ｍＭで存在する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、製剤は、約３〜約６のｐＫａを有する１つまたは複数の有機
酸を含む。様々な実施形態では、酸は、生理学的ｐＨにおいてプロトン型が優位ではなく
、その結果、薬剤は、正味の負電荷を有し、皮下における正電荷を遮蔽する能力を有する
。そのような有機酸は、約１ｍＭ〜約２５ｍＭで製剤に存在してよく、例えば、約５ｍＭ
〜約２０ｍＭ、または約５ｍＭ〜約１５ｍＭ、または約５ｍＭ〜約１０ｍＭで存在してよ
い。
【００４８】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、インスリンデポ周囲の皮下組織における正電荷
の遮蔽に十分な１つまたは複数の塩、及び／または酸を含む。例えば、製剤は、０．９％
のＮａＣｌによって付与されるのと同等以上か、または１２０ｍＭのＮａＣｌによって付
与されるのと同等以上のイオン強度を有してよい。例えば、製剤は、１５０ｍＭのＮａＣ
ｌ、または１８０ｍＭのＮａＣｌ、または２００ｍＭのＮａＣｌ、または２５０ｍＭのＮ
ａＣｌによって付与されるのと同等以上のイオン強度を有してよい。
【００４９】
いくつかの実施形態では、製剤はヒトＣ−ペプチドを含む。ヒトＣ−ペプチドは、
中性ｐＨにおいて−３の正味電荷を有する。いくつかの実施形態では、Ｃ−ペプチドは、
インスリンに対して（モルで）、約５：１〜約１：５で存在する。いくつかの実施形態で
は、ヒトＣ−ペプチドは、インスリンに対して約２：１〜約１：２で存在するか、または
インスリンに対して約等モル存在する。
【００５０】
さらに他の実施形態では、医薬製剤は、細胞、細胞内構造、または間質液の負または正
に荷電した領域に、静電的、または非静電的に結合する（したがって、インスリンが結合
しないように遮蔽する）ために十分な、正または負のいずれかの、露出表面電荷（例えば
、利用可能な電荷）を有する１つまたは複数の分子を含む。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、望ましい使用及び投与経路に適する何らかの適した形態へと製
剤化できる。例えば、医薬組成物は、溶液形態、懸濁液形態、エマルジョン形態、ドロッ
プ形態、錠剤形態、丸剤形態、ペレット形態、カプセル形態、粉末形態、エアロゾル形態
、スプレー形態、またはインスリン投与、及び望ましい吸収改善に適した何らかの他の形
態をとることができる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下投与に向けて製剤化され、水溶性製剤と
して製剤化されてよい。しかしながら、本発明の製剤は、非経口、皮内、筋肉内、鼻腔内
、舌下、肺内、及び経口投与に限らず、様々な投与経路に適用できる。１つの実施形態で
は、医薬組成物は、皮下投与に向けて製剤化され、本明細書で説明される注入機器などの
注入機器を使用した送達に向けて製剤化される。あるいは、製剤は、事前充填されたイン
スリンポンプまたは事前充填された注射用のペン、及び／または皮下投与のための単回も
しくは反復用量バイアルもしくはカートリッジにおいて提供される。例えば、製剤は、１
〜２０，０００ボーラス用量、または１〜約１０，０００ボーラス用量、または１〜５，
０００ボーラス用量、または１〜約１０００ボーラス用量、または１〜約１００ボーラス
用量、または１〜約５０ボーラス用量、または１〜約２５ボーラス用量を含むバイアルに
おいて提供されてよい。いくつかの実施形態では、バイアルまたはカートリッジは、患者
が毎日、毎週、または毎月必要とするインスリンを供給するために十分である。バイアル
は、例えば、全量で約３ｍｌ〜約５０ｍｌ用量を含んでよく、例えば、全量で約３ｍｌ〜
約１０ｍｌ用量を含んでよい。
【００５３】
様々な実施形態では、本明細書で説明される医薬組成物は、１つまたは複数の医薬的に
許容可能な添加剤または担体をさらに含み、その選択は、投与の望ましい経路に依存する
であろう。さらに、特定の添加剤は、製剤において２つ以上の機能を有してよい。以下の
表１は、例示の添加剤及び製剤におけるそれらの例示機能の一覧を示す。
【表１】
2020189875.tif 000002
【００５４】
様々な実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容可能な緩衝剤、安
定化剤、界面活性剤、可溶化剤、電荷遮蔽剤、抗凝集剤、拡散増進剤、吸収増進剤、及び
保存剤を含む。こうした薬剤は、組み合わせて使用でき、相乗的に機能することで、例え
ば、インスリン吸収の増進、インスリン薬物動態の迅速化促進、及びインスリン安定性の
増加をもたらす。
【００５５】
ある実施形態では、医薬組成物は、製剤の等張性を維持または調節する１つまたは複数
の薬剤を含んでよい。そのような薬剤には、限定はされないが、グリセロール、マンニト
ール、ソルビトール、ラクトース、デキストロース、トレハロース、塩化ナトリウム、及
びプロピレングリコールが含まれる（例えば、米国特許公開第２０１２／０２２５８１０
号参照。その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。様々な実施形態では、
製剤は、高張または低張であってよい。例えば、医薬組成物は、製剤が高張になるようデ
ザインされた１つまたは複数の薬剤を含んでよい。例示の薬剤には、グリセリン、デキス
トロース、マンニトール、ＮａＣｌ、及びＫＣｌなどの、製剤中で可溶であり、細胞の原
形質膜を自由に透過できない何らかの薬剤が含まれる。
【００５６】
ある実施形態では、医薬組成物は、製剤を特定のｐＨに維持するための１つまたは複数
の緩衝剤を含んでよい。例示の緩衝剤には、限定はされないが、リン酸ナトリウム、アル
ギニン、トリス（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、グ
リシルグリシン、Ｌ−ヒスチジン、ＨＥＰＥＳ、ビシン、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、クエン酸塩、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ビシン、トリシン
、リンゴ酸、コハク酸塩、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、エチレンジアミン、また
はそれらの混合物が含まれる。例えば、米国特許第６，９０６，０２８号及び米国特許公
開第２０１２／０２２５８１０号参照。それらの内容全体が参照によって本明細書に組み
込まれる。
【００５７】
ある実施形態では、医薬組成物は、インスリン製剤を安定化させるための１つまたは複
数の安定化剤を含んでよい。例示の安定化剤には、限定はされないが、亜鉛（例えば、製
剤において、インスリンに対してモル比０．０５未満）、フェノール、ｍ−クレゾール、
安息香酸塩、トリス、非還元性炭水化物（例えば、マンニトールまたはデキストラン）、
界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮなどのポリソルベート、胆汁酸塩、脂肪酸またはリン脂
質の塩、多価アルコール、グリセロールまたはソルビトール、及びスクロースの部分エス
テル及び脂肪酸エステル及びエーテル、ならびにポリオール、ＳＰＡＮポリソルベート、
ＭＹＲＪ、ＢＲＩＪ、ＴＲＩＴＯＮ、及びＣＲＥＭＯＰＨＯＲなどの多価アルコールの部
分エステル及び脂肪酸エステル及びエーテル、ポリオキシエチレンエーテル、ならびにポ
リエチレングリコールエーテル）、アミノ酸（例えば、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン
酸、Ｌ−ヒスチジン、またはＬ−メチオニン）、アルキル糖（例えば、ドデシル−β−Ｄ
−マルトシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースモノドデカ
ノエート、スクロースモノトリデカノエート、スクロースモノテトラデカノエート）、Ａ
−Ｌ−Ｓ−Ｌ−Ａ化合物、クロム塩、アセトン、メチルエチルケトン、プロピルメチルケ
トン、イソプロピルメチルケトン、ピルビン酸、グリオキシル酸、アルファ−ケト酪酸、
アルファ−ケトグルタル酸、アセト酢酸、ピリドキサール、及びピリドキサールピロリン
酸が、単独または組み合わせで含まれる。
【００５８】
ある実施形態では、医薬組成物は、製剤内でのインスリンまたはインスリンアナログの
沈降を回避し、インスリンまたはインスリンアナログの溶解性を増進するための１つまた
は複数の可溶化剤を含んでよい。例示の可溶化剤には、限定はされないが、Ｌ−アルギニ
ン、Ｌ−アルギニンアナログまたはアルギニンを含むジペプチド及びトリペプチド、グア
ニジン、マグネシウム、アルコール、有機酸のアルコールエステル、窒素含有溶媒、リン
脂質、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸、フ
マル酸、マレイン酸、アジピン酸、アグマチン、４−グアニジノ安息香酸、グアニド酢酸
、グアニジノコハク酸、ならびにコ−ポリアミノ酸（ｃｏ−ｐｏｌｙａｍｉｎｏ  ａｃｉ
ｄ）が、単独または組み合わせで含まれる。
【００５９】
ある実施形態では、医薬組成物は、溶液におけるインスリン凝集を回避するための１つ
または複数の抗凝集剤を含んでよい。例示の抗凝集剤には、限定はされないが、アルギニ
ン、ポリソルベート２０、ヒスチジン、プロリンまたはプロリン誘導体、スルホブチルエ
ーテル−β−シクロデキストリン、トリペプチドＨＴＤ、アルギニウムイオンまたはリジ
ン、及びプロピレングリコール、クエン酸、及びニコチンアミドが含まれる。
【００６０】
ある実施形態では、医薬組成物は、膜を介するインスリンまたはインスリンアナログの
透過及び拡散を容易にするための１つまたは複数の膜透過剤を含んでもよい。例示の膜透
過剤には、限定はされないが、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパ
ラギン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、及びアジピン酸が、単独または組み合わせ
で含まれる。
【００６１】
ある実施形態では、医薬組成物は、様々なメカニズムのいずれかによってインスリンま
たはインスリンアナログの吸収を容易にするための１つまたは複数の吸収増進剤を含んで
よい。例示の吸収増進剤には、限定はされないが、界面活性剤（例えば、胆汁酸塩、脂肪
酸またはリン脂質の塩）、ニコチン剤（ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）（例えば、ニ
コチンアミド、ニコチン酸、ナイアシン、ナイアシンアミド、ビタミンＢ３、及びそれら
のいずれかの塩）、膵臓トリプシン阻害剤、マグネシウム塩、ポリ不飽和脂肪酸、ジデカ
ノイルホスファチジルコリン、アミノポリカルボン酸塩、トルメチン、カプロン酸ナトリ
ウム、サリチル酸、オレイン酸、リノール酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ベンジル酸、ＮＯドナー
（例えば、３−（２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−２−ニトロソヒドラジノ
）−１−プロパンアミン、Ｎ−エチル−２−（１−エチル−ヒドロキシ−２−１−ニトロ
ソヒドラジノ）−エタンアミン、またはＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン）、胆
汁酸、胆汁酸のグリシン結合形態、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム
、サリチル酸ナトリウム、５サリチル酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ５  ｓａｌｉｃ
ｙｌａｔｅ）、アセチルサリチル酸、サリチルサリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｏｓａｌｉｃ
ｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アセチルサリチル酸アルミニウム、サリチル酸コリン、サリチル
アミド、アセチルサリチル酸リジン、エキサラミド、ジフルニサル、及びエテンザミドが
、単独または組み合わせで含まれる。
【００６２】
ある実施形態では、医薬組成物は、基礎物質拡散増進剤などの１つまたは複数の拡散増
進剤を含んでよい。例示の拡散増進剤には、限定はされないが、グリコサミノグリカナー
ゼ（例えば、ヒアルロニダーゼ）が含まれる。
【００６３】
ある実施形態では、医薬組成物は、微生物の成長を防止するための１つまたは複数の保
存剤を含んでよい。例示の保存剤には、限定はされないが、フェノール、メタ−クレゾー
ル、メチルパラベン、及び安息香酸ナトリウムが含まれる。
【００６４】
様々な実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の血管拡張剤、抗炎症剤、抗血栓
剤、抗分解剤、インスリン結合アンタゴニスト（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎ
ｔａｇｏｎｉｓｔ）、抗線維化剤、抗酸化剤、抗増殖剤、神経鎮静剤、及び抗生物質を含
んでよい。こうした薬剤は、本明細書で説明されるいずれかの他の添加剤及び薬剤と組み
合わせて使用でき、相乗的に機能し得ることで、例えば、インスリン吸収の増進、インス
リン薬物動態の迅速化促進、及びインスリンまたはインスリンアナログの安定性の増加に
つながる。
【００６５】
例えば、医薬組成物は、１つの領域における液体流動を増加させる１つまたは複数の血
管拡張剤を含んでよい。例示の血管拡張剤には、限定はされないが、一酸化窒素（ＮＯ）
ドナー（例えば、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、硝酸ア
ミル、エリスリチル、四硝酸、及びニトロプルシド）、ヒスタミン、２−メチルヒスタミ
ン、２−（２−ピリジル）エチルアミン、２−（２−チアゾリル）エチルアミン、４−メ
チルヒスタミン、パパベリン、ミノキシジル、ジピリダモール、ヒドララジン、アデノシ
ン、ＧＰＬＣ及びＬ−カルニチンの他の形態、アルギニン、プロスタグランジンＤ２、ア
デノシン三リン酸、ウリジン三リン酸、カリウム塩、ならびにある状況では、α１及びα
２受容体アンタゴニスト（例えば、プラゾシン、フェノキシベンザミン、フェントラミン
、ジベナミン、及びトラゾリン）、ベタゾール、ジマプリット、β２受容体アゴニスト（
例えば、イソプロテレノール、ドブタミン、アルブテロール、テルブタリン、アミノフィ
リン、テオフィリン、カフェイン、ならびにカルシウムチャネル遮断剤（例えば、アムロ
ジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、ク
レビジピン、イスラジピン、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン
、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン
、ニトレンジピン、プラニジピン）が、単独または組み合わせで含まれる。
【００６６】
医薬組成物は、１つまたは複数の抗炎症剤を含んでよい。理論に拘束されることなく、
抗炎症剤は、細胞の免疫応答を低減し、結果的に酸化酵素、ある特定の血管収縮酵素、サ
イトカイン、及び注入部位付近のインスリン分解プロテアーゼの生成、細胞残骸の蓄積、
ならびに注入カテーテル周辺の結合組織性被膜の形成を限定すると考えられる。抗炎症剤
は、ｅＮＯＳ及びｎＮＯＳの下方制御も限定でき、それにより局所的血管拡張を伴う生体
利用可能なＮＯの維持を容易にする。例示の血管拡張剤には、限定はされないが、チオ炭
酸塩アナログまたはクリプトレピンアナログ、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タ
クロリムス、及びシロリムス／ラパマイシン）、トラドール（ｔｏｒａｄｏｌ）、クロモ
グリク酸ナトリウム、コルチゾール、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタ
ゾン、アセチルシステイン、サリチル酸（例えば、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、
サルサラート、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸
マグネシウム、トロラミンサリチル酸、サリチル酸メチル）、プロピオン酸誘導体（例え
ば、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプ
ロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフ
ェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、
ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン）、エノール酸誘導体（例
えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イ
ソキシカム）、フェナム酸誘導体（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェ
ナム酸、トルフェナム酸）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ
、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ）
、スルホンアニリド（例えば、ニメスリド）、リコフェロン、Ｈ−ハルパギド、クロニキ
シン酸リジン（Ｌｙｓｉｎｅ  ｃｌｏｎｉｘｉｎａｔｅ）、ドキソルビシン、ならびにタ
モキシフェンが、単独または組み合わせで含まれる。
【００６７】
医薬組成物は、１つまたは複数の抗血栓剤または線維素溶解剤を含んでよい。理論に拘
束されることなく、抗血栓剤は、凝固カスケードを阻止し、血栓溶解を増進することによ
って、何らかの注入部位付近の液体流動を遮断し得る血栓塊を低減すると考えられる。例
示の抗血栓剤または線維素溶解剤には、限定はされないが、抗トロンビンＩ−ＩＩＩ、ヘ
パリン、ワルファリン、アニシンジオン、ダナパロイド、アルガトロバン、レピルジン、
ビバリルジン、フォンダパリヌクス、ドロトレコギンアルファ、組織プラスミノーゲン活
性化因子（ＴＰａ）、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼが、単独または組み合わせ
で含まれる。
【００６８】
医薬組成物は、１つまたは複数の抗分解剤を含んでよい。そのような薬剤は、デポにお
けるインスリン分解の低減、インスリンの分子間結合の安定化、ならびに／またはインス
リンのアンフォールディング及びアミロイドーシスの防止が可能である。例示の抗分解剤
には、限定はされないが、アプロチニン及びヒト膵臓トリプシン阻害剤、抗レトロウイル
ス剤（例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビ
ル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、及びダルナビル）
、ベルケイド、アルファ１−プロテアーゼ阻害剤、ドキシサイクリン、トレハロース、Ｌ
−アルギニン、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、グリシルグリシン、ニコンアミド、ＨＰ
−βＣＤ、ならびにシクロデキストリン誘導体が、単独または組み合わせで含まれる。い
くつかの実施形態では、抗分解剤は、アプロチニンまたはトレハロースから選択される。
【００６９】
医薬組成物は、１つまたは複数のインスリン結合アンタゴニストを含んでよい。理論に
拘束されることなく、そのような薬剤は、皮下組織における潜在的な低親和性結合部位を
遮断し得、さもなければ、デポからのインスリンの拡散が遅延することになると考えられ
る。例示のインスリン結合アンタゴニストには、例えば、そのタンパク質配列を機能的に
不活性にする若干の改変を有するインスリンアナログ（例えば、Ｌｅｕ−Ａ３インスリン
）が含まれる。
【００７０】
医薬組成物は、１つまたは複数の電荷遮蔽剤を含んでよい。理論に拘束されることなく
、そのような薬剤は、皮下組織における静電的結合部位を遮断し得、さもなければ、デポ
からのインスリンの拡散が遅延することになると考えられる。例示の電荷遮蔽剤には、例
えば、弱酸もしくは強酸、または弱塩基もしくは強塩基、及びイオン性塩が含まれる。
【００７１】
医薬組成物は、１つまたは複数の抗線維化剤を含んでよい。そのような薬剤は、線維芽
細胞による細胞外マトリックスの生成を遮断し得る。またさらに、そのような薬剤は、注
入カテーテル周辺の線維性被膜の形成を遮断、またはその分解を増進し得る。例示の抗線
維化剤には、限定はされないが、マトリックスメタロプロテアーゼ（例えば、コラゲナー
ゼ−１、−３、及び−４、ゼラチナーゼＡ及びＢ、ストロメライシン−１、−２、及び−
３、トランシン−１（ｔｒａｎｓｉｎ−１）、マトリライシン、エラスターゼ、ならびに
その他のもの）、タモキシフェン、フィブリノリジン、組織プラスミノーゲン活性化因子
（例えば、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、及びテネクテプラーゼ）、ストレプトキナー
ゼ（例えば、天然ストレプトキナーゼ及びアニストレプラーゼ）ならびにウロキナーゼ（
例えば、Ａｂｂｏｋｉｎａｓｅ（登録商標））などの線維素溶解剤が含まれる。
【００７２】
医薬組成物は、１つまたは複数の抗酸化剤を含んでよい。そのような薬剤は、酸化酵素
によって発生する酸素由来のフリーラジカルが有する炎症誘発効果、及び／またはインス
リン分解効果に対抗し得る。例示の抗酸化剤には、限定はされないが、ＧＰＬＣ（グリシ
ンプロピオニル−ｌ−カルニチン）、アセチルカルニチン、Ｌ−カルニチン及びＬ−カル
ニチンを含む他の実体（ｅｎｔｉｔｙ）、ペントキシフィリン、アスコルビン酸、レチノ
ール、ユビキノン、メラトニン、グルタチオン及びそれぞれの誘導体、ならびにアルファ
リポ酸が含まれる。１つの実施形態では、抗酸化剤は、ＧＰＬＣ（グリシンプロピオニル
−ｌ−カルニチン）、アセチルカルニチン、Ｌ−カルニチンまたは他のＬ−カルニチン含
有化合物、アスコルビン酸、メラトニン、またはグルタチオン、及びそれぞれの誘導体か
ら、単独または組み合わせで選択される。
【００７３】
医薬組成物は、一つまたは複数の抗増殖剤を含んでよい。理論に拘束されることなく、
抗増殖剤は、白血球、平滑筋細胞、線維芽細胞、及び他の免疫細胞または修復細胞の局所
的な増殖を防止し得、それによって、細胞数を低減するが、さもなければ、当該細胞が注
入カテーテルに関係する損傷領域において存在し、そこで、そのような細胞は、とりわけ
、血管もしくは間質液の流動を妨害し得る細胞外マトリックス分泌し、かつ／またはカテ
ーテル先端の被覆化の原因になると考えられる。例示の抗増殖剤には、フラボピリドール
、パクリタキセルなどが含まれる。
【００７４】
医薬組成物は、局所的神経伝達を低減する１つまたは複数の神経沈静剤を含み得、当該
局所神経伝達は、低減されない場合、局所的部位の反応として存在し得る。例示の神経沈
静剤には、限定はされないが、硫酸マグネシウム、リドカイン、ブピバカイン、エチドカ
イン、イソフルラン、ハロタン、セボフルラン、デスフルラン、エンフルラン、プロカイ
ン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン／ラ
ロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン／ノボカイン、プロパラカイン
、テトラカイン／アメトカイン、アルチカイン、シンコカイン／ジブカイン、レボブピバ
カイン、リグノカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、トリメカイン、サ
キシトキシン、ネオサキシトキシン、テトロドトキシン、メントール、オイゲノール、及
び節後アドレナリン作動遮断剤（例えば、グアネチジン及びブレチリウム）が、単独また
は組み合わせで含まれる。いくつかの実施形態では、神経鎮静剤は、硫酸マグネシウム、
リドカイン、ブピバカイン、またはロピバカインである。
【００７５】
医薬組成物は、１つまたは複数の抗生物質をさらに含んでよい。例示の抗生物質には、
限定はされないが、（通常レベルよりも高く含まれる）保存剤、アミカシン、ゲンタマイ
シン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン
、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン、ストレプ
トマイシン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メ
ロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン（ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）また
はセファロチン（ｃｅｆａｌｏｔｈｉｎ）、セファレキシン、セファクロル、セファマン
ドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セ
フジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチ
ブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セ
フトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、クリンダマイシン、
リンコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマ
イシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイ
シン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリ
ド、ポシゾリド（ｐｏｓｉｚｏｌｉｄ）、ラデゾリド（ｒａｄｅｚｏｌｉｄ）、トレゾリ
ド（ｔｏｒｅｚｏｌｉｄ）、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシ
リン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシ
リン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンｇ、ペニシリンｖ、ピペラシリン、テモシ
リン、チカルシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、アンピシリン／スルバクタム、ピ
ペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン／クラブラン酸、バシトラシン、コリスチン、
ポリミキシンｂ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサ
シン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフ
ロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロ
キサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、ス
ルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミ
ド（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）（初期（ａｒｃｈａｉｃ））、スルファサラジン、ス
ルフィソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コ−トリモキサゾール
）（ｔｍｐ−ｓｍｘ）、スルホンアミドクリソイジン（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏｃｈｒｙ
ｓｏｉｄｉｎｅ）（初期）、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、
オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイ
シン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リ
ファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン
、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン
、プラテンシマイシン（ｐｌａｔｅｎｓｉｍｙｃｉｎ）、キヌプリスチン／ダルホプリス
チン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、及びトリメトプリムが、単
独または組み合わせで含まれる。
【００７６】
様々な実施形態では、医薬組成物は、肺内及び腸内での適用などに向けて密着結合を開
く１つまたは複数のペプチド剤を含んでもよい。そのようなペプチド剤には、限定はされ
ないが、閉鎖帯毒（ＺＯＴ）、ゾヌリンまたはペプチドＦＣＩＧＲＬが含まれる（例えば
、米国特許公開第２００８／００１４２１８号及び２００７／０１９６２７２号、ならび
に米国特許第８，５５７，７６３号及び８，７２８，４９１号参照。それらのすべての内
容全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。
【００７７】
様々な実施形態では、本発明の医薬組成物は、最小全身効果レベルより十分低い濃度で
、本明細書で説明される薬剤のいずれかを含んでよい。いくつかの実施形態では、本明細
書で説明される１つまたは複数の薬剤の組み合わせは、インスリン吸収増進、インスリン
薬物動態の迅速化促進、及びインスリン安定性の増加などにおいて相乗効果を有する。以
下の表２は、いくつかの薬剤の例示投与範囲の一覧である。
【表２−１】
2020189875.tif 000003
【表２−２】
2020189875.tif 000004
【表２−３】
2020189875.tif 000005
【表２−４】
2020189875.tif 000006
【表２−５】
2020189875.tif 000007
【００７８】
様々な実施形態では、医薬組成物は、亜鉛を含まないか、または亜鉛をインスリンのモ
ル当たり０．０５モル未満で含む。
【００７９】
本発明に従って投与されるインスリンまたは単量体インスリンアナログまたは２量体イ
ンスリンアナログの実際の用量は、例えば、特定の投与量形態及び投与様式、ならびに患
者の病気によって変わるであろうことが理解されよう。
【００８０】
インスリンまたは単量体インスリンアナログまたは２量体インスリンアナログのそれぞ
れの用量は、約１Ｕ／ｍｌ（ｍｌ当たり１インスリン単位）〜約２０００Ｕ／ｍｌ、また
は約１Ｕ／ｍｌ〜約１０００Ｕ／ｍｌ、または約１Ｕ／ｍｌ〜約５００Ｕ／ｍｌ、または
約１Ｕ／ｍｌ〜約４００Ｕ／ｍｌ、または約１Ｕ／ｍｌ〜約３００Ｕ／ｍｌ、または約１
Ｕ／ｍｌ〜約２００Ｕ／ｍｌ、または約１Ｕ／ｍｌ〜約１００Ｕ／ｍｌ、または約１Ｕ／
ｍｌ〜約５０Ｕ／ｍｌ、または約１Ｕ／ｍｌ〜約１０Ｕ／ｍｌなどで製剤化できる。いく
つかの実施形態では、製剤は、ボーラス投与当たり１Ｕ〜約１００Ｕを含み、いくつかの
実施形態では、例えば、約１Ｕ〜約２０Ｕ（例えば、約５Ｕ、約１０Ｕ、約１２Ｕ、また
は約１５Ｕ）を含む。
【００８１】
様々な実施形態では、本発明の医薬組成物は、投与後約４０分未満のインスリン活性発
現（例えば、１／２Ｔｍａｘ−早期として測定可能）を提供し、または、様々な実施形態
では、投与後、約３０分未満、または約２０分未満、または約１５分未満、または約１０
分未満、または約５分未満のインスリン活性発現を提供する。
【００８２】
様々な実施形態では、医薬組成物は、Ｃｍａｘ及び／またはＴｍａｘなどによって測定
される迅速なインスリン吸収プロファイルを提供する。本明細書では、Ｃｍａｘは、その
投与後に観察される薬物の最大またはピークの濃度である。本明細書では、Ｔｍａｘは、
最大濃度（Ｃｍａｘ）に達する時間である。ある実施形態では、医薬組成物は、投与後、
約１２０分未満、または約９０分未満、または約６０分未満、または約５０分未満、また
は約４０分未満、または約３０分未満、または約２０分未満、または約１５分未満でＴｍ
ａｘに達する。
【００８３】
様々な実施形態では、医薬組成物は、インスリン活性の短い持続時間を提供する。ある
実施形態では、医薬組成物は、投与後、約５時間以下、約４時間以下、約３時間以下、ま
たは約２時間以下のインスリン活性の持続時間を提供する。さらなる実施形態では、医薬
組成物は、投与後約１〜２時間のインスリン活性の持続時間を提供する。いくつかの実施
形態では、活性の持続時間は、インスリン作用が最大活性の１／２未満まで降下する時間
として測定される。
【００８４】
例示の実施形態では、医薬組成物は、皮下注射の際に、約３０分以下または約２０分以
下でインスリン活性の発現（例えば、１／２Ｔｍａｘとして測定される）を提供すると共
に、約２時間以下の活性の持続時間を提供する。
【００８５】
様々な実施形態では、医薬組成物は、保存安定性の増進を提供する。ある実施形態では
、医薬組成物は、２５℃で、実質的にインスリン原線維を形成することなく、少なくとも
約１ヶ月、または少なくとも約３ヶ月、または少なくとも約６ヶ月、または少なくとも約
１２カ月、または少なくとも約１８カ月、またはそれより長い期間、安定である。
【００８６】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、２５℃で、６ヶ月後に、少なくとも約６０％力
価、約７０％力価、約８０％力価、約９０％力価、または約９５％力価を維持する。別の
実施形態では、医薬組成物は、３０℃で、９カ月後に、少なくとも約６０％力価、約７０
％力価、約８０％力価、約９０％力価、または約９５％力価を維持する。さらなる実施形
態では、医薬組成物は、２５℃で、１２カ月後に、少なくとも約６０％力価、約７０％力
価、約８０％力価、約９０％力価、または約９５％力価を維持する。
【００８７】
１つの態様では、本発明は、インスリンまたはインスリンアナログまたは他の医薬品を
含む医薬製剤の注入を可能にする機器を提供し、その結果、注入は、薬物動態の迅速化（
例えば、作用の迅速発現、及び／または持続時間の短期化）などの医薬的特性の増進を示
す。１つの実施形態では、本発明は、皮下注入、及びインスリンまたはインスリンアナロ
グなどの医薬製剤の皮下デポから循環への吸収を増進する機器を提供する。理論に拘束さ
れることなく、本発明の注入機器は、注入デポから血管及びリンパ管の両方への活性薬剤
の拡散を増進し、こうした管への活性薬剤の吸収速度を増加させると考えられる。いくつ
かの実施形態では、本発明は、リンパ管とは対照的に血管による活性薬剤の取り込みを改
善する。
【００８８】
様々な実施形態では、本発明は、医薬組成物を使用するための注入セット、ならびに超
音波振動子、触覚器、及び／または電気泳動電極などの１つまたは複数のエネルギー伝達
システムを提供する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、当該技術領域で既知、及び
／または本明細書で説明されるインスリンまたはインスリンアナログのいずれかを含み得
るインスリン製剤である。１つの実施形態では、注入セットと共に使用するためのインス
リン製剤は、天然ヒトインスリンと比較し、迅速な６量体の解離を示す。別の実施形態で
は、インスリン製剤は、安定な単量体または２量体インスリンアナログ製剤であり、実質
的に亜鉛を含まない製剤である。さらなる実施形態では、インスリン製剤は、本明細書で
説明されるインスリン医薬組成物のいずれかを含むインスリン製剤である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、薬剤は、皮下注射に際して、迅速に吸収されないタンパク質
、ペプチド、オリゴヌクレオチド、または小分子活性薬剤（ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌ
ｅ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）である。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、抗体も
しくはその抗原結合部分であるか、またはサイトカインもしくは成長因子である。いくつ
かの実施形態では、注入セットにおいて電気泳動を利用するものなどといった、活性薬剤
は、少なくとも−２の正味の負電荷を有するか、または少なくとも＋２の正味の正電荷を
有する。
【００９０】
様々な実施形態では、注入セットは、第一本体、接着面、皮下注入カテーテル、ならび
に超音波振動子、触覚器、及び電気泳動電極から選択される１つまたは複数のエネルギー
送達システムを含む。注入セットは、注入カテーテルの皮膚への容易な留置または挿入を
可能にする追加の付属機器を含んでよい。
【００９１】
様々な実施形態では、注入セットは、他の部品が接続し得る第一本体を含む。１つの実
施形態では、本体は、半硬質プラスチックなどのプラスチックで構成されている。
【００９２】
様々な実施形態では、注入セットは、接着面を含む。接着面は、注入セットを皮膚表面
上に保持する。
【００９３】
様々な実施形態では、注入セットはカテーテルを含む。より具体的には、注入セットは
、皮下注入カテーテルを含む。１つの実施形態では、カテーテルは、第一本体から接着面
の平面を介し、真皮を介し、そして皮下組織へと通される。１つの実施形態では、カテー
テルは、皮下組織へ、約１ｍｍ〜約１０ｍｍ突出する。例えば、カテーテルは、皮下組織
へ、約３ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍ、または約１０ｍｍ
突出してよい。１つの実施形態では、カテーテルは、皮下組織へ約７ｍｍ突出する。カテ
ーテルは、様々な材料で構成でき、限定はされないが、テフロン（登録商標）または金属
が含まれる。
【００９４】
注入セットは、供給チューブまたは供給チューブが接続できるポートをさらに含んでよ
い。供給チューブが接続されるとき、注入カテーテルと継続的に流体連通し、その結果、
活性薬剤（例えば、インスリン）をカテーテルへ供給チューブを介して送り出せる。様々
な実施形態では、活性薬剤リザーバーは、供給チューブに接続、及び接続解除できる。
【００９５】
ある実施形態では、供給チューブを介して、カテーテルに活性薬剤を送達するための活
性薬剤（例えば、インスリン）リザーバーに操作可能なように接続されたポンプ及び制御
装置に、注入セットは、操作可能なように接続される。ポンプは、回転式ピストン、圧縮
ブラダ、シリンジまたは他の機構を駆動するステップモーター、電気機械モーター、電気
化学モーター、化学モーター、または他のモーターなどのポンプ機構を含む。制御装置は
、第一本体に任意選択で含まれる、マイクロプロセッサー、制御アルゴリズム、及びイン
ターフェイス画面を典型的には含む。制御装置は、第一本体に任意選択で含まれる、１つ
または複数の外部ユーザー制御及び／または通信インターフェイスをさらに含んでよい。
例えば、制御装置は、ボタン、任意選択で外部入力ポート、任意選択で無線通信インター
フェイスなどの１つまたは複数の入力制御、ならびにポンプ機構及び可能性のある他の機
器を駆動するようにデザインされた１つまたは複数の駆動装置インターフェイスを含んで
よい。
【００９６】
ある実施形態では、リザーバーは、第一本体から取り外しできる第二本体に含まれる。
そのような実施形態では、接着面は、第二本体に位置してよい。１つの実施形態では、第
二本体は、注入カテーテルも含んでよい。第二本体は、活性薬剤の補充必要性に応じて随
時交換できる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、注入セットは、超音波振動子を含む。いくつかの実施形態で
は、超音波振動子は、低出力超音波（ＬＩＴＵＳ）振動子である。他の実施形態では、注
入セットは、低周波圧電触覚器などの触覚器を含む。いくつかの実施形態では、振動子ま
たは触覚器は、注入カテーテルの遠位末端上に位置する。他の実施形態では、振動子また
は触覚器は、注入セット本体内のどこか他の位置に設置される。いくつかの実施形態では
、振動子または触覚器は、第一本体内に含まれる。例えば、注入セット本体は、振動子ま
たは触覚器（３）を含む第一本体（１）、ならびに接着面及び注入カテーテル（２）に接
続された第二本体を有してよい。図７Ａ及び７Ｂ。
【００９８】
いくつかの実施形態では、振動子または触覚器は、例えば、約１μＷ、約１０μＷ、約
０．１ｍＷ、または１ｍＷ、または約１０ｍＷの電力の使用時に、エネルギー効率がよい
。例えば、振動子または触覚器は、ポンプに電力供給するバッテリーによって電力供給さ
れてよい。任意選択で、振動子または触覚器は、ポンプによって制御されるポンプの信号
発生器によって駆動する。あるいは、振動子または触覚器は、注入セット自体に存在する
再充電可能なバッテリーによって電力供給され、注入セット自体に存在する信号発生器に
よって駆動し、及び／あるいは注入セット上のスイッチによって、または（例えば、Ｂｌ
ｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、Ｚｉｇｂｅｅ（登録商標）、または他の無線プロトコルを
使用した）有線もしくは無線の遠隔制御によって制御される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、超音波振動子は、約０．１ＭＨｚ〜約５ＭＨｚ、約０．２〜
約３ＭＨｚ、約０．２〜約２．５ＭＨｚ、約０．２〜約２ＭＨｚ、約０．２〜約１．５Ｍ
Ｈｚ、約０．２〜約１ＭＨｚ、約０．２〜約０．５ＭＨｚ、約０．５〜約３ＭＨｚ、約０
．５〜約２．５ＭＨｚ、約０．５〜約２ＭＨｚ、約０．５〜約１．５ＭＨｚ、約０．５〜
約１ＭＨｚ、約１ＭＨｚ〜約２ＭＨｚ、または約１ＭＨｚ〜約１．５ＭＨｚの範囲内の信
号を発し、それらの間の値及び範囲がすべて含まれる。例えば、超音波振動子は、約０．
１ＭＨｚ、約０．２ＭＨｚ、約０．３ＭＨｚ、約０．４ＭＨｚ、約０．５ＭＨｚ、約０．
６ＭＨｚ、約０．７ＭＨｚ、約０．８ＭＨｚ、約０．９ＭＨｚ、約１．０ＭＨｚ、約１．
５ＭＨｚ、約２．０ＭＨｚ、約２．５ＭＨｚ、約３．０ＭＨｚ、約３．５ＭＨｚ、約４．
０ＭＨｚ、約４．５ＭＨｚ、または約５．０ＭＨｚの信号を発してよく、それらの間の値
及び範囲がすべて含まれる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、圧電触覚器は、２ｋＨｚ未満、または約１ｋＨｚ未満の周波
数を有する信号を発し、例えば、約０．１ｋＨｚ〜約１．０ｋＨｚの周波数を有する信号
を発する。１つの実施形態では、圧電触覚器は、約１ｋＨｚ未満の周波数を有する信号を
発する。理論に拘束されることなく、そのような低周波触覚器は、注入部位に対して振動
マッサージ効果を再現できると考えられる。
【０１０１】
様々な周波数が、様々な組織と共鳴する（例えば、１ｍｍ２の脂肪小葉は、約１７０ｋ
Ｈｚの特有の周波数を有し得る）。したがって、１つの実施形態では、振動子は、様々な
周波数において、様々なパターンで駆動してよい。１つの実施形態では、振動子または触
覚器は、複数の高調波を生成する方形波を生成する。別の実施形態では、振動子または触
覚器は、より強い原動効果を有し得る、のこぎり波または他の型を生成する。様々な実施
形態では、振動子または触覚器は、信号を継続的に送達する。他の実施形態では、振動子
または触覚器は、相対的に静的な組織においてより有効であり得るパルス信号（例えば、
１０％オフ及び９０％オン、２０％オフ及び８０％オン、３０％オフ及び７０％オン、４
０％オフ及び６０％オン、または５０％オン及び５０％オフ）を送達してよい。様々な実
施形態では、振動子または触覚器は、低出力レベル、中出力レベル、または高出力レベル
で作動する。
【０１０２】
超音波または触覚器は、インスリンの注入前、注入中、及び／または注入後に作動して
よい。
【０１０３】
様々な実施形態では、特に、インスリンリザーバー及び接着面を含む第二本体上の第一
本体に超音波が位置する実施形態では、接着面は、超音波を伝達可能である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、インスリン注入セットは、電気泳動電極を含む。本明細書で
示されるとおり、インスリンデポに電場を適用することで、インスリンの電荷に基づき、
１〜２ｍｍ／分の間の速度で、インスリンを、ゲルを介して移動させることができる。理
論に拘束されることなく、電場は、皮下組織のすぐ上にある真皮内の深部血管網へとイン
スリンを引き上げることができ、深部血管網では、インスリンは、より迅速に吸収され得
る。様々な実施形態では、注入セットの遠位末端が、真皮下６ｍｍ未満であるとき、注入
セットは、インスリンを毛細血管が豊富に存在する血管網に、５分以下の時間で、引き込
める。
【０１０５】
１つの実施形態では、図８Ａ及び８Ｂに示すとおり、注入セットは、少なくとも２つの
電気泳動電極を含んでよい。１つの実施形態では、第一電気泳動電極（４）は、注入カテ
ーテルの遠位末端の近くに位置する。いくつかの実施形態では、第一電気泳動電極は、注
入カテーテル管腔の内面または外面に埋め込まれているか、または取り付けられている１
つまたは複数の伝導性の金属またはプラスチック電線によって電圧源に部分的に接続され
る。いくつかの実施形態では、注入カテーテル管腔全体は、伝導性であるか、または絶縁
膜で１つまたは複数の面が被覆された電動性管腔からなるか、または絶縁管腔によって成
る。いくつかの実施形態では、遠位末端の電極は、長さが少なくとも１ｍｍであり、管腔
の外周全体を包含してよい。あるいは、注入カテーテルに沿って設置された複数の注入カ
テーテル電極が存在してよい。１つの実施形態では、注入カテーテル管腔は、遠位末端か
ら以外に、管腔から注入液が抜けることが可能なように、その長さに沿って穿孔されてよ
い。
【０１０６】
１つの実施形態では、第二電気泳動電極（５）は、皮膚表面に存在する。任意選択で、
第二電気泳動電極は、接着面に取り付けられる。図８Ｃ。第二電気泳動電極は、皮膚に対
する伝導性が増加するように設計された生体適合性のゲルまたは接着物質、電気化学的な
ゲルまたは接着物質などの被覆を有してよい。１つの実施形態では、第二電気泳動電極は
、注入カテーテルの遠位末端上に位置してよい。図８Ｃ。別の実施形態では、皮膚表面第
二電気泳動電極は、注入カテーテルが真皮に入る点の周辺で、環、または正方形、または
一連の不連続形状などのパターンを形成する（図９）。別の実施形態では、皮膚表面第二
電気泳動電極は、注入カテーテルから幾分か離れて位置する。別の実施形態では、接着面
のすべてまたは一部は、電気的に伝導性であり、電極としての役割を果たす。代替的な実
施形態では、皮膚表面電極は、皮膚表面の上に存在し、皮膚と直接接触しない。
【０１０７】
様々な実施形態では、第一及び第二電気泳動電極は、電圧源（６）の反対側の末端に接
続される。１つの実施形態では、第一電気泳動電極は、陰極であり、第二電気泳動電極は
陽極である。他の実施形態では、第一電気泳動電極は、陽極であり、第二電気泳動電極は
、陰極である。実際の選択は、例えば、活性薬剤の電荷に基づくであろう。１つの実施形
態では、電極は、電圧源への、または電圧源からの接続または接続解除が容易なようにデ
ザインされたインターフェイスプラグに、導電体によって接続される。様々な実施形態で
は、電圧源は、定電圧を供給する。電圧は、約０．１ボルト〜約２０ボルト、約０．１ボ
ルト〜約１９ボルト、約０．１ボルト〜約１８ボルト、約０．１ボルト〜約１７ボルト、
約０．１ボルト〜約１６ボルト、約０．１ボルト〜約１５ボルト、約０．１ボルト〜約１
４ボルト、約０．１ボルト〜約１３ボルト、約０．１ボルト〜約１２ボルト、約０．１ボ
ルト〜約１１ボルト、約０．１ボルト〜約１０ボルト、約０．１ボルト〜約９ボルト、約
０．１ボルト〜約８ボルト、約０．１ボルト〜約７ボルト、約０．１ボルト〜約６ボルト
、約０．１ボルト〜約５ボルト、約０．１ボルト〜約４ボルト、約０．１ボルト〜約３ボ
ルト、または約０．１ボルト〜約２ボルトの範囲であってよく、それらの間の値及び範囲
がすべて含まれる。１つの実施形態では、電圧は、約１ボルト〜約１５ボルト、または約
１ボルト〜約１０ボルトの範囲である。１つの実施形態では、電圧は、約１ボルト、約２
ボルト、約３ボルト、約４ボルト、約５ボルト、約６ボルト、約７ボルト、約８ボルト、
約９ボルト、約１０ボルト、約１１ボルト、約１２ボルト、約１３ボルト、約１４ボルト
、約１５ボルト、約１６ボルト、約１７ボルト、約１８ボルト、約１９ボルト、または約
２０ボルトであり、それらの間の値及び範囲がすべて含まれる。
【０１０８】
１つの実施形態では、電圧源は、インスリンポンプのバッテリーにより電力供給され、
ポンプによって制御される。この実施形態では、電圧源は、インスリン供給チューブにそ
って走るか、またはインスリン供給チューブに埋め込まれている電線によって、注入セッ
トに接続される。代替的な実施形態では、電圧源は、注入セット自体に存在する再充電可
能なバッテリーによって電力供給され、かつ／あるいは注入セット上のスイッチによって
、または（例えば、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、Ｚｉｇｂｅｅ（登録商標）、Ｗｉ
Ｆｉ、または他の無線プロトコルを使用した）有線もしくは無線の遠隔制御によって制御
される。１つの実施形態では、電圧源及び制御装置は、第一の使い捨て本体に適合する第
二の再利用可能な本体に含まれ、第一の使い捨て本体は、接着面、注入カテーテル、及び
電極に接続されると共に、第一本体及び第二本体の管腔と電線との間の適切な接続を維持
するインターフェイス機構を有する。
【０１０９】
１つの実施形態では、電圧は、ボーラス注入直前または注入時に供給開始できると共に
、０．５、１、１．５、もしくは２時間後、または一定の他の時間経過後に、手動、また
は時限制御、または遠隔制御の下で供給停止できる。好ましい実施形態では、この供給開
始−停止制御は、駆動装置インターフェイスを介した直接的制御、または無線接続を介し
た間接的制御のいずれかで、ポンプによって制御されることになる。
【０１１０】
１つの実施形態では、電圧源の負極は、第一電気泳動電極に接続される。１つの実施形
態では、適用電圧は、約０．２〜約５．０ｍＡの間の電流を生成するように調節される。
【０１１１】
電気泳動電極は、何らかの伝導性材料、または伝導性となるよう添加される材料のいず
れかで構成され得る。１つの実施形態では、電気泳動電極は、伝導性被覆を含む。伝導性
被覆は、抗菌特性を有する材料をさらに含んでよい。１つの実施形態では、伝導性被覆は
、抗菌特性を有する銀含有化合物を含んでよい。またさらに、本発明の電気泳動電極間の
電流によって生じる電場は、防汚効果及び抗菌効果を有することが発見された。したがっ
て、１つの実施形態では、電極間の電気の流れは、生体電気効果を作り出すのに十分であ
る。
【０１１２】
電極が、接着面を有する第二本体上の第一本体に含まれる様々な実施形態では、第二本
体及び接着面は、電気的に伝導性である。
【０１１３】
１つの実施形態では、本発明の注入セットは、インスリンリザーバーをさらに含む。ま
たさらなる実施形態では、本発明の注入セットは、カテーテル挿入機器をさらに含む。別
の実施形態では、第一電気泳動電極は、センサーの近くに位置し得るか、センサーから離
れて位置し得るか、またはセンサーと統合され得、当該センサーは、グルコースセンサー
などであり、注入カテーテルにも存在する。別の実施形態では、電極は、注入カテーテル
管腔の末端を超えて伸長し得るか、または管腔の末端を超えて伸長する構成部品に設置さ
れ得る。別の実施形態では、注入カテーテルは、皮下組織への注入カテーテルとは別に設
置される電気泳動電極によって交換されるか、または補完される可能性がある。
【０１１４】
様々な実施形態では、超音波振動子、触覚器、または電気泳動システムは、速効型イン
スリンまたは基礎インスリンまたはその両方の吸収を増進するために使用してよい。
【０１１５】
様々な実施形態では、本明細書で説明される注入セットの様々な構成部品は、インスリ
ン吸収の容易化、及びインスリン薬物動態の迅速化促進などにおいて相乗効果を有する。
例えば、本発明のインスリン注入セットは、例えば、インスリン吸収の増進などにおいて
相乗効果を生成する超音波振動子、触覚器、及び／または電気泳動電極の組み合わせを含
んでよい。
【０１１６】
注入セット及び注入カテーテルの使用に関連する課題の１つは、長期開存性の維持であ
る。現在、ＦＤＡは、注入セットを２〜３日毎に交換することを要求している。これは、
身体の免疫応答によって生成する線維性被膜の存在によるカテーテル閉塞のリスクによる
ものである。線維性被膜は、インスリンの拡散、及びまたは注入物の流動を妨害し得る。
またさらに、炎症カスケード、及び対応する細胞免疫応答は、カテーテルの設置及び設置
後動作によって生じる組織の損傷及び創傷によって引き起こされ、カテーテル周辺に細胞
残骸の蓄積を招き、カテーテルからのインスリン流動を妨害し得る。またさらに、カテー
テル設置領域周辺の感染リスクも使用時間と共に増加する。インスリン吸収の増進に加え
、いくつかの実施形態では、本発明は、３日を超えて持続する注入セットも供給し、例え
ば、少なくとも約５日、または少なくとも１週間、または少なくとも約２週間、または少
なくとも約１ヶ月持続する注入セットを供給する。
【０１１７】
しがたって、様々な実施形態では、本発明の医薬組成物は、凝固カスケードを制限する
ことで、血栓形成を軽減し、細胞免疫応答を限定し、そして線維化を低減して、カテーテ
ル開存性の増進をもたらす。本発明の医薬組成物は、感染が低減されるように、カテーテ
ル設置創傷における細菌及び真菌などの微生物の成長も妨げる。例えば、本発明の医薬組
成物は、カテーテル設置部位周辺の熱傷、刺激、及び炎症を低減する。
【０１１８】
具体的には、カテーテル開存性の促進、及び／またはカテーテル周囲の創傷からのイン
スリン吸収の増進のために、様々な薬剤を本発明の医薬組成物に添加してよい。
【０１１９】
ある実施形態では、脂肪組織の毛細血管及び細静脈を介した血液流動を増加させる薬剤
を、医薬組成物に含んでよい。こうした薬剤には、プラゾシン、フェノキシベンザミン、
フェントラミン、ジベナミン、トラゾリン、クロルプロマジン、及びハロペリドールなど
のα１及びα２受容体遮断剤が含まれる。１つの実施形態では、細動脈平滑筋及び／また
は静脈平滑筋を直接的に弛緩する薬剤を含んでよい。そのような薬剤には、限定はされな
いが、皮下血液流動を伴うか、または伴わないヒドラジン、アデノシン、ジピリダモール
、ジアゾキシド、ミノキシジル、パパベリン、ニトロプルシド、プラゾシン、ヒスタミン
、ブラジキニン、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、亜硝酸アミル、エリスリチル
、及び四硝酸が含まれる。１つの実施形態では、イソプロテレノール、ドブタミン、アル
ブテロール、テルブタリン、アミノフィリン、テオフィリン、またはカフェインなどのＢ
２受容体アゴニストを（単独または組み合わせで）含んでよい。１つの実施形態では、カ
ルシウムチャネル阻害剤を含んでよい。そのような阻害剤には、限定はされないが、アム
ロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ）、アラニジピン（Ｓａｐｒｅｓｔａ）、アゼルニジピン（Ｃ
ａｌｂｌｏｃｋ）、バルニジピン（ＨｙｐｏＣａ）、ベニジピン（Ｃｏｎｉｅｌ）、シル
ニジピン（Ａｔｅｌｅｃ、Ｃｉｎａｌｏｎｇ、Ｓｉｓｃａｒｄ）、クレビジピン（Ｃｌｅ
ｖｉｐｒｅｘ）、イスラジピン（ＤｙｎａＣｉｒｃ、Ｐｒｅｓｃａｌ）、エホニジピン（
Ｌａｎｄｅｌ）、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、ラシジピン（Ｍｏｔｅｎｓ、Ｌａｃ
ｉｐｉｌ）、レルカニジピン（Ｚａｎｉｄｉｐ）、マニジピン（Ｃａｌｓｌｏｔ、Ｍａｄ
ｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（Ｃａｒｄｅｎｅ、Ｃａｒｄｅｎ  ＳＲ）、ニフェジピン（
Ｐｒｏｃａｒｄｉａ、Ａｄａｌａｔ）、ニルバジピン（Ｎｉｖａｄｉｌ）、ニモジピン（
Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ニソルジピン（Ｂａｙｍｙｃａｒｄ、Ｓｕｌａｒ、Ｓｙｓｃｏｒ）、
ニトレンジピン（Ｃａｒｄｉｆ、Ｎｉｔｒｅｐｉｎ、Ｂａｙｌｏｔｅｎｓｉｎ）、及びプ
ラニジピン（Ａｃａｌａｓ）が、単独または組み合わせで含まれる。１つの実施形態では
、節後アドレナリン作動神経を遮断する薬剤（例えば、グアネチジン、ブレチリウム）を
含んでよい。１つの実施形態では、局所組織において、酸素の減少、ｐＨの減少、及び二
酸化炭素の増加を起こす薬剤を含んでよい。そのような薬剤は、内皮由来の、一酸化窒素
、非エステル化脂肪酸、プロスタグランジン、及びアデノシンを増加させることができ、
そうして細静脈の拡張を起こす。１つの実施形態では、脂肪細胞上のα１及びＢ１受容体
を活性化する薬剤を含んでもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、運動などの心拍出量
及び総血液流動を増加させる手法などと併せて、そして局所加温または局所血液流動が増
加するように設計された他のエネルギー送達と関連して投与されてよい。
【０１２０】
ある実施形態では、毛細血管壁及び細静脈壁を介した血漿への吸収を増加させる薬剤を
、医薬組成物に含んでよい。こうした薬剤は、毛細血管、細静脈、及びリンパ管によるイ
ンスリンの取り込み増進に向けて機能すると考えられる。１つの実施形態では、毛細血管
及び細静脈の透過性を増加させる薬剤が含まれる。そのような薬剤には、例えば、ヒスタ
ミン、２−メチルヒスタミン、２−（２−ピリジル）エチルアミン、及び２−（２−チア
ゾリル）エチルアミンなどのＨ１受容体アゴニスト、ならびに４−メチルヒスタミン、ベ
タゾール、及びジマプリットなどのＨ２受容体アゴニストが、単独または組み合わせで含
まれる。１つの実施形態では、組織から血漿へのインスリンの濃度勾配を増加させるため
に、より高いインスリン濃度を利用してよい。さらなる実施形態では、組織液内の静水圧
を増加させる薬剤を使用してよい。そのような薬剤には、例えば、３％高張生理食塩水、
ヒスタミン、マンニトール、アルブミン、及びデキストランが含まれる。別の実施形態で
は、組織液内の浸透圧を低下させる薬剤を使用してよい。
【０１２１】
ある実施形態では、活性薬剤（例えば、インスリン）の拡散を増加させる薬剤を、医薬
組成物に含んでよい。こうした薬剤は、インスリンの生物学的活性に影響を与えずに、肉
芽組織内の血液凝固密度の最小化、線維素、ＤＮＡ及び細胞外マトリックス結合組織（コ
ラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸）の溶解に使用できる。非限定例として、こうした
薬剤には、ヒアルロニダーゼ、アセチルシステイン、ストレプトキナーゼ、ストレプトド
ルナーゼ、ウロキナーゼ、組換え組織プラスミノーゲン活性化因子、デオキシリボヌクレ
アーゼ、キモトリプシン、コラゲナーゼ、フィブリノリジン、デオキシリボヌクレアーゼ
、マトリックスメタロプロテアーゼ、ヘパリン、ならびにデキサメタゾン、コルチゾール
、ソルメドロール、及びメドロールなどの糖質コルチコイドが、単独、または組み合わせ
で含まれる。
【０１２２】
ある実施形態では、活性薬剤（例えば、インスリン）のリンパ管への流動を増加させる
薬剤を、医薬組成物に含んでよい。こうした薬剤は、注入カテーテル周囲の肉芽組織から
リンパ管への活性薬剤の流動を増加させる。１つの実施形態では、組織液内の静水圧を増
加させる薬剤を含んでよい。こうした薬剤には、例えば、ヒスタミン、２〜３％高張生理
食塩水、尿素、及びグルコースが含まれる。製剤に高張性を付与するための他の薬剤には
、グリセリン、デキストロース、マンニトール、ＮａＣｌ、及びＫＣｌ、ならびに既に記
載した他のものが含まれる。１つの実施形態では、組織液内の水分量を増加させる薬剤を
含んでよい。こうした薬剤には、例えば、水、ヒスタミン、及び２〜３％高張生理食塩水
が含まれる。別の実施形態では、筋肉動作及び分時換気量の増加によってリンパ流動を増
加させる薬剤を含んでよい。
【０１２３】
ある実施形態では、活性薬物（例えば、インスリン）の分解を最小化する薬剤を、医薬
組成物に含んでよい。理論に拘束されることなく、そのような薬剤は、好中球、単球、マ
クロファージ、リンパ球及び血小板の活性を阻害し、これらは、組織の外傷後に肉芽組織
内に蓄積し、注入カテーテル周囲のインスリンを分解するプロテアーゼ、リパーゼ、酸素
ラジカル、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、及びＴＮＦを放出すると考えら
れる。こうした薬剤には、限定はされないが、デキサメタゾン、コルチゾール、ソルメド
ロール、及びメドロールなどの糖質コルチコイド、リドカイン、ブピバカイン、プロカイ
ン、エチドカイン、ロピバカイン、メピバカイン、イソフルラン、ハロタン、セボフルラ
ン、デスフルラン、及びエンフルランなどの麻酔剤、アプロチニンまたはｔｒａｙｓｙｌ
ｏｌ、アスピリン及び非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、クロモグリク酸ナトリウム
、ならびにシクロスポリン、タクロリムス、及びシロリムスなどの免疫抑制剤が、単独ま
たは組み合わせで含まれる。
【０１２４】
ある実施形態では、創傷治癒過程を促進する薬剤を、医薬組成物に含んでよい。１つの
実施形態では、例えば、エイコサノイドの活性を阻害する抗炎症剤を含んでよい。こうし
た薬剤には、限定はされないが、アスピリン及びＮＳＡＩＤ、抗炎症性サイトカイン、糖
質コルチコイド、シクロスポリン、タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ）、シロリムス、（ラ
パマイシン、Ｒａｐａｍｕｎｅ）、ブラジキニン、アデノシン、一酸化窒素（ＮＯ）、マ
トリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、エキソペプチダーゼ（例えば、アミノペプチ
ダーゼ、ジペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼ、トリペプチジルペプチダーゼ、ア
ンジオテンシン変換酵素、セリン型カルボキシペプチダーゼ：カテプシンＡ、メタロカル
ボキシペプチダーゼ：カルボキシペプチダーゼ、メタロエキソペプチダーゼ）、エンドペ
プチダーゼ（例えば、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プ
ロテアーゼ、メタロエンドペプチダーゼ、セクレターゼ）、ならびにデオキシリボヌクレ
アーゼが、単独または組み合わせで含まれる。
【０１２５】
いくつかの態様では、本発明は、本明細書で説明されるインスリンセットを使用した活
性薬剤（例えば、インスリンまたは他の活性薬剤）の投与による、患者における状態の治
療または防止方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で説明され
るインスリンまたはインスリンアナログを含む医薬組成物または医薬製剤のいずれかを使
用して、速効型インスリンで治療される糖尿病または他の状態を有する患者の治療方法を
提供する。本発明は、本明細書で説明される速効型インスリン製剤の送達のためのインス
リン注入セットのいずれかを使用した、糖尿病を有する対象の治療方法も提供する。１つ
の実施形態では、対象は、１型糖尿病及び／または２型糖尿病を有する。いくつかの実施
形態では、患者は、糖尿病耐性を示す。さらなる実施形態では、対象は、妊娠糖尿病を有
する。ある実施形態では、対象は、基礎インスリンの投与計画が進行中である。基礎イン
スリンは、ボーラス注射として、１日に１〜３回投与されてよく、または継続注入によっ
て投与される。継続注入は、本明細書で説明されるインスリンまたはインスリンアナログ
を含む医薬組成物または医薬製剤のいずれかでよく、本明細書で説明される注入セットの
いずれかを利用してよい。
【０１２６】
任意選択で、対象は、肥満または代謝症候群などの、インスリン投与が有益であり得る
代謝病に罹患していてよい。本明細書では、「代謝病（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｅａ
ｓｅ）」という用語は、代謝異常、代謝における不均衡、または不十分な代謝恒常性維持
を発症する特定された疾患の群を意味する。
【０１２７】
１つの実施形態では、代謝病は、肥満である。例えば、対象は、中心性肥満に罹患して
いてよい。いくつかの実施形態では、肥満は、単純性肥満（食事性肥満であり、身体が利
用できるよりさらに多くのカロリーを摂取することから通常もたらされる）、症候性肥満
（例えば、クッシング症候群及び多嚢胞性卵巣症候群などの根底に存在する医学的状態か
ら通常もたらされる）、及び小児肥満の内の１つである。いくつかの実施形態では、肥満
は、３０〜３４．９９のＢＭＩを含むクラスＩ、３５〜３９．９９のＢＭＩを含むクラス
ＩＩ、及び４０を超えるＢＭＩを含むクラスＩＩＩとして分類される。さらに、本発明は
、重度肥満、病的肥満、及び超肥満としてさらに分類されるクラスＩ、ＩＩ、またはＩＩ
Ｉのいずれかの肥満向けに提供される。
【０１２８】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書で説明されるインスリンを含む医薬組成物
、製剤、または注入セットのいずれかを使用している、前糖尿病性である対象の治療方法
を提供する。空腹時血糖異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ）（
ＩＦＧ）または耐糖能異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）
（ＩＧＴ）とも呼ばれる前糖尿病は、２型糖尿病への前触れの状態である。空腹時血漿グ
ルコースが、１００〜１２５ｍｇ／ｄＬ（５．５６〜６．９４ｍｍｏｌ／Ｌ）であるか、
または７５ｇのグルコース負荷後２時間において、血漿グルコースレベルが１４０〜１９
９ｍｇ／ｄＬ（７．７８〜１１．０６ｍｍｏｌ／Ｌ）であるか、またはＡ１Ｃレベルが５
．７〜６．４％であるとき、前糖尿病は、診断される。介入治療及び適切な治療が無く、
前糖尿病を有する人々は、２型糖尿病を発症するリスクに瀕している。
【０１２９】
さらなる実施形態では、本発明は、注入セットを介して、本明細書で説明される医薬組
成物または医薬製剤の１つを投与することによる、糖尿病を有する対象の治療方法を提供
し、当該注入セットは、３日毎、または４日毎、または５日毎、または６日毎、または７
日毎、または８日毎、または９日毎、または１０日毎、または１１日毎、または１２日毎
、または１３日毎、または１４日毎、または１５日毎、または１６日毎、または１７日毎
、または１８日毎、または１９日毎、または２０日毎、または２１日毎、または２２日毎
、または２３日毎、または２４日毎、または２５日毎、または２６日毎、または２７日毎
、または２８日毎、または２９日毎、または３０日毎、または３１日毎に交換される
【０１３０】
医薬組成物、医薬製剤、及び／または注入セットは、食事前または食事中のインスリン
投与に使用してよい。送達されたインスリンは、迅速吸収されるため、肝臓におけるグリ
コーゲンからグルコースへの変換を遮断でき、それによって、高血糖を防止する。１つの
実施形態では、医薬組成物、医薬製剤、及び／または注入セットは、食事の約６０分未満
前、約５０分未満前、約４０分未満前、約３０分未満前、約２０分未満前、約１５分未満
前、約１０分未満前、または約５分未満前、あるいは、食事開始時とほぼ等しい時間にお
ける速効型インスリンの投与に使用される。１つの実施形態では、医薬組成物、医薬製剤
、及び／または注入セットは、食事開始の約１０分〜約２０分以内（例えば、食事開始前
または食事開始後）のインスリン投与のために使用される。
【０１３１】
様々な実施形態では、医薬組成物または医薬製剤は、食事と関連して、毎日、少なくと
も１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、またはよ
り多い回数、注入セットを使用して、または使用せずに投与される。１つの実施形態では
、医薬組成物または医薬製剤は、食事摂取と関連して、毎日少なくとも３回、（注入セッ
トを使用して、または使用せずに）投与される。ある実施形態では、医薬組成物または医
薬製剤は、高血糖の症状に合わせて投与される（または送達が有効にされる）。
【０１３２】
ある実施形態では、医薬組成物または医薬製剤は、ボーラス皮下注射として、（注入セ
ットを使用して、または使用せずに）投与される。例えば、投与は、単回ボーラス皮下注
射を介して達成してよい。１つの実施形態では、医薬組成物または医薬製剤は、速効型イ
ンスリン送達のための、本明細書で説明される注入システムなどの注入システムを介して
投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物、医薬製剤、及び／または注入セット
は、低血中グルコースレベルの検出時に、速効型インスリンを自動的に投与する。低血中
グルコースレベルは、本明細書で説明されるインスリン注入セットなどのインスリン注入
システムから近位または遠位のセンサーによって検出されてよい。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、投与される医薬組成物または医薬製剤の量は、変動する。い
くつかの実施形態では、インスリン注入セットによって送達される速効型インスリン組成
物の量は、変動する。様々な実施形態では、注射物量は、約２ｍｌ未満、約１．９ｍｌ未
満、約１．８ｍｌ未満、約１．７ｍｌ未満、約１．６ｍｌ未満、約１．５ｍｌ未満、約１
．４ｍｌ未満、約１．３ｍｌ未満、約１．２ｍｌ未満、約１．１ｍｌ未満、約１．０ｍｌ
未満、約０．９ｍｌ未満、約０．８ｍｌ未満、約０．７ｍｌ未満、約０．６ｍｌ未満、約
０．５ｍｌ未満、約０．４ｍｌ未満、約０．３ｍｌ未満、約０．２ｍｌ未満、もしくは約
０．１ｍｌ未満、または約９０μｌ未満、または約８０μｌ未満、または約７０μｌ未満
、または約６０μｌ未満、または約５０μｌ未満、または約４０μｌ未満、または３０μ
ｌ未満、または約２０μｌ未満、または約１０μｌ未満、または約９μｌ未満、または約
８μｌ未満、または約７μｌ未満、または約６μｌ未満、または約５μｌ未満、または約
４μｌ未満、または約３μｌ未満、または約２μｌ未満、または約１μｌ未満、または約
０．５μｌ未満、または約０．１μｌ未満であり、それらの間の値及び範囲がすべて含ま
れる。
【０１３４】
医薬組成物または医薬製剤の投与は、１つまたは複数の低出力超音波（ＬＩＴＵＳ）、
機械的マッサージ、及び電気泳動の使用を伴ってよい。こうした応用の組み合わせは、例
えば、循環へのインスリン吸収速度の増進、及び／またはインスリン薬物動態の迅速化促
進などにおいて相乗効果を提供すると考えられる。１つの実施形態では、超音波、機械的
メッセージ、及び／または電気泳動は、ボーラス注入後、少なくとも約４時間、少なくと
も約３時間、少なくとも約２時間、少なくとも約１．５時間、少なくとも約６０分間、少
なくとも約５０分間、少なくとも約４０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約２０
分間、少なくとも約１０分間、または少なくとも約５分間、適用される。１つの実施形態
では、超音波、機械的メッセージ、及び／または電気泳動は、ボーラス注入後、少なくと
も約６０分間適用される。別の実施形態では、超音波、機械的メッセージ、及び／または
電気泳動は、ボーラス注入後、少なくとも約３０分間適用される。さらなる実施形態では
、超音波、機械的メッセージ、及び／または電気泳動は、ボーラス注入前、及び／または
注入後、約１０分間適用される。超音波、機械的メッセージ、及び／または電気泳動は、
予め設定された時間、自動的に作動してよい。あるいは、超音波、機械的マッサージ、ま
たは電気泳動は、アルゴリズムに基づいて停止されてよく、当該アルゴリズムは、入力と
して血中グルコースレベルを任意選択で追跡してよい。あるいは、超音波、機械的メッセ
ージ、及び／または電気泳動は、対象によって手動で停止されてよい。
【０１３５】
１つの実施形態では、注入セットは、表皮に設置されてよく、約１／４日毎、約１／２
日毎、約３／４日毎、約１日毎、約１．５日毎、約２日毎、約２．５日毎、約３日毎、約
３．５日毎、約４日毎、約５日毎、約６日毎、約７日毎、約８日毎、約９日毎、約１０日
毎、約１１日毎、約１２日毎、約１３日毎、約１４日毎、約１５日毎、約１６日毎、約１
７日毎、約１８日毎、約１９日毎、約２０日毎、約２１日毎、約２２日毎、約２３日毎、
約２４日毎、約２５日毎、約２６日毎、約２７日毎、約２８日毎、約２９日毎、または約
３０日毎に交換されてよい。
【０１３６】
１つの実施形態では、対象は、医薬組成物または医薬製剤を、人工膵臓システムによっ
て制御される基礎インスリン組成物と共に、または基礎インスリン組成物は無しに、受け
入れてよく、当該人工膵臓システムは、グルコースセンサーをさらに含んでよい。例えば
、対象は、グルコースセンサーが検知する高血糖の消失に合わせて、注入セットによって
送達される速効型インスリン組成物を受け入れてよく、対象は、人工膵臓システムによっ
てすべて制御される長期作用型基礎インスリン組成物の定期的投与（例えば、毎日１〜３
回）を受けてもよい。
【０１３７】
基礎インスリンが送達される場合、いくつかの実施形態では、基礎インスリンは、毎日
、約１０Ｕ〜約５００Ｕのインスリン用量で注入され、例えば、約１０Ｕ〜約１００Ｕの
インスリンである。
【０１３８】
本発明は、下記の非限定実施例によってさらに示される。
【実施例】
【０１３９】
実施例１：カルシウムイオンキレート剤を含むインスリン製剤を使用した正常血糖クラン
プ試験
正常血糖クランプ試験は、Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅブタで実施し、インスリン吸収の薬力学
（ＰＤ）を試験した。試験日に動物を、イソフルランでそれぞれ麻酔し、気管内に挿管し
た。酸素飽和度、及び呼気終末ＣＯ２を継続的に監視した。内在性の膵臓α及びβ−細胞
の分泌を遮断するために、クランプ開始前及びその後継続的に、ブタに、酢酸オクトレオ
チドを静脈注射した。ＩＶカテーテルを設置し、ベースライン正常血糖を１０％デキスト
ロース注入で確立した。
【０１４０】
襟首に試験製剤の皮下注射を実施した。すなわち、皮膚を挟み、注射実施前に針を０．
８ｍｍ挿入した。
【０１４１】
可変速度グルコース注入（ｖａｒｉａｂｌｅ−ｒａｔｅ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎｆｕｓ
ｉｏｎ）（ＧＩＲ）を実施し、ＧＩＲが事前のインスリンベースラインに回帰するまでの
３〜４時間、血中グルコース（ＢＧ）を約８５ｍｇ／ｄｌで維持した。グルコースクラン
プのためにコンピューター化されたプロトコルを使用した。下記のスケジュールに従って
、インスリンアッセイ用に、２ｍｌの血液試料を得た。すなわち、インスリン送達後、０
〜４０分では、５分間隔、５０〜１４０分では、１０分間隔、及び１６０分からＧＩＲが
ベースラインに戻る時点までは、２０分間隔である。
【０１４２】
それぞれの分析に向けて、生データではなく、適合曲線を使用した。ＧＩＲをグラフ化
し、曲線パラメーターを計算した。すなわち、最大効果の半分までの時間（早期）、最大
効果の半分までの時間（後期）、最大効果までの時間、及びベースライン上の曲線下面積
（ＡＵＣ）である。
【０１４３】
（亜鉛を含まない製剤において安定なインスリンアナログである）Ｆｌｕｏｒｏｌｏｇ
（Ａｓｐ  Ｂ１０、オルトモノフルオロフェニルアラニン−Ｂ２４、リスプロインスリン
）の製剤を含む、亜鉛を含まないリン酸緩衝剤を、５ｍＭのＥＤＴＡを含む（Ｎ＝２）ま
たは含まない（Ｎ＝４）、Ｕ１００（Ｎ＝４）濃度及びＵ４００（Ｎ＝２）濃度で投与し
た。インスリン作用（ＧＩＲがそのピークの半分に達するまでの時間と定義される）の発
現は、ＥＤＴＡを含まないものと比較して、ＥＤＴＡを含む製剤では、２倍速かった。図
４。
実施例２：エネルギー送達を使用した正常血糖クランプ試験
【０１４４】
正常血糖クランプ試験は、Ｓｉｎｃｌａｉｒブタで実施し、インスリン吸収の薬物動態
（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を試験した。試験日に動物を、イソフルランでそれぞれ麻酔
し、気管内に挿管した。酸素飽和度、及び呼気終末ＣＯ２を継続的に監視した。内在性の
膵臓α及びβ−細胞の分泌を遮断するために、クランプ開始前及びその後継続的に、ブタ
に、酢酸オクトレオチドを静脈内注射した。ＩＶカテーテルを設置し、ベースライン正常
血糖を１０％デキストロース注入で確立した。
【０１４５】
ＺｅｔｒＯＺ  ＵｌｔｒＯＺ低出力超音波（ＬＩＴＵＳ）治療機器を開始し、注射に先
立ち、３０分間、注射部位を覆って設置した（図５）。ＵｌｔｒＯＺ機器は、直径約４ｃ
ｍであって、獣医学的用途でデザインされており、そして注入部位付近において、約５０
ｍＷ／ｃｍ２のエネルギー濃度、３ＭＨｚでＬＩＴＵＳを送達する。襟首にｈｕｍａｌｏ
ｇの皮下注射を実施した。すなわち、皮膚を挟み、注射実施前に針を０．８ｍｍ挿入した
。機器は、注入後に交換し、残りの手順の間、留置した。ＬＩＴＵＳへのこの暴露が、イ
ンスリン分解の原因とならないことを検証するため、Ｈｕｍａｌｏｇの試料をＬＩＴＵＳ
のこの出力に、３７℃で４８時間暴露し、その後、ＨＰＬＣによる化学分解の証拠、また
は視覚的な原線維形成は、検出されなかった。
【０１４６】
可変速度グルコース注入（ＧＩＲ）を実施し、ＧＩＲが事前のインスリンベースラインに
回帰するまでの３〜４時間、ＢＧを約８５ｍｇ／ｄｌで維持した。グルコースクランプの
ためにコンピューター化されたプロトコルを使用した。下記のスケジュールに従って、イ
ンスリンアッセイ用に、２ｍｌの血液試料を得た。すなわち、インスリン送達後、０〜４
０分では、５分間隔、５０〜１４０分では、１０分間隔、及び１６０分からＧＩＲがベー
スラインに戻る時点までは、２０分間隔である。
【０１４７】
こうした分析のそれぞれに向けて、生データではなく、適合曲線を使用した。ＧＩＲをグ
ラフ化し、曲線パラメーターを計算した。すなわち、最大効果の半分までの時間（早期）
、最大効果の半分までの時間（後期）、最大効果までの時間、及びベースライン上の曲線
下面積（ＡＵＣ）である。
【０１４８】
こうした試験は、注射部位を超音波に暴露したとき、ＰＫの迅速化、及びＰＤ発現の迅
速化（図６）が、達成されたことを示した。
実施例３：電場におけるインスリンの動き
【０１４９】
電気泳動を、皮下組織の中隔においてみられるものと類似のヒドロゲル媒体を介した標
的方向での皮下投与インスリンの拡散を加速する電気泳動使用の効果を評価するため、市
販のイオン泳動機器の標準である、電流０．５ｍＡ／ｃｍの下、１５分間、アクリルアミ
ドゲル中で様々なインスリンアナログの移動速度を試験した。様々な正味電荷を有するイ
ンスリンアナログを試験した。Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）に加え、ヒトインスリンと比
較し、より顕著に負に荷電している、Ａｓｐ−Ｂ１０オルト−モノフルオロフェニルアラ
ニン−Ｂ２４、リスプロインスリン（Ｆｌｕｏｒｏｌｏｇ）、Ｇｌｕ−Ｂ３１  Ｇｌｕ−
Ｂ３２インスリン（Ｈｅｘａｌｏｇ−１）、及びＧｌｕ−Ａ８  Ｇｌｕ−Ｂ３１  Ｇｌｕ
−Ｂ３２インスリン（Ｈｅｘａｌｏｇ−２）もまた、試験した。結果（表３）は、インス
リンが、生理学的に許容可能な電場下で、高度に可動的であり、より負に荷電したインス
リンアナログは、さらにより可動的であることを示唆する。
【表３】
2020189875.tif 000008
実施例４：組織におけるインスリンの動き
【０１５０】
現地の屠殺場から得た新鮮ブタ腹部皮膚組織を使用し、皮下組織を介する移動に対する
電場の効果を検討した。これを実施するため、最大１２個の試料を同時に試験可能な改変
Ｆｒａｎｚ装置を開発した（図１２Ａ、１２Ｂ）。直径３ｃｍである全層ブタ皮膚組織プ
ラグを試験用液２ｍｌの下に陰極を含むリザーバーを覆う各ウェルに皮下組織を下にして
設置した。その後、装置を反転させ、実験を行った。
【０１５１】
加熱ランプを使用し、組織及び試験溶液を３７℃で維持し、組織に隣接した、プレキシ
ガラスプレート間に設置したデジタル温度計プローブで監視した。陽極を、表皮面に設置
した伝導性ペーストへ挿入した。その後、複数の電気泳動電源を利用し、１０Ｖまたは２
０Ｖの起電力電位を、それぞれの負極−陽極対にわたって、１時間発生させた。電流は、
約２０ｍＡで典型的には開始し、継時的に約５ｍＡまで典型的には下降した。これは、イ
オンの枯渇によるものである可能性がある。１０Ｖを受けたものと比較し、２０ボルトを
受けたウェルでは、電流が高くなる傾向があった。安定であり、微量かつ低頻度の脱色し
か起こさなかったため、ニクロム（８０／２０  ニッケル／クロム）電極を選択した。
【０１５２】
ブロモフェノールブルー（ＢＰＢ）溶液を使用し、装置を試験した。ブロモフェノール
ブルーは、０．６７ｋＤａの色素であり、ｐＨ４．６を超えると青色に見えと共に中性ｐ
Ｈ付近で負の電荷を帯び、インスリンのそれと類似している。電圧がオフであったときと
比較し、電圧がオンであったときに、当該色素が顕著に移動することを示せた（図１３）
。電圧処理した組織において、表皮面は、暗青色であった。側面図によって、電圧処理さ
れた組織において、色素が皮下組織を介して浸透したことが示された（しかし、０Ｖでは
浸透しなかった）。これにより、荷電化学物質が皮下組織を介して移動することが示され
た。
【０１５３】
シアニン−５−標識されたインスリンを使用したパイロット実験を次に実施した（Ｃｙ
５−インスリン、Ｐ／Ｎ  ＩＳ１−Ｓ５−１、Ｎａｎｏｃｓ，Ｉｎｃ．）。これは、シア
ニン−５−ＮＨＳ−エステルに結合したヒトインスリンであって、６１９ＤａのＭＷを有
し、６４７ｎｍで最適に励起し、６６２ｎｍがピークであるエネルギーを有して放出する
蛍光体である。製造者によれば、Ｃｙ５−インスリンにおけるインスリン分子は、それぞ
れが２〜７の蛍光体単位で標識されている。蛍光体標識効率の通常の分布を想定すると、
インスリン分子の約２％が１機能性蛍光体単位を有しているであろう。中性ｐＨでのＣｙ
５は、＋１の正味電荷を有し、インスリンは、中性ｐＨでは、−２の正味電荷を有するた
め、単一の標識されたＣｙ５−インスリンの平均全体電荷は、負であることになり、結果
的に陽極に移動する。
【０１５４】
図１４は、１０ボルトの電圧差を適用した２時間の間、Ｃｙ５−インスリン（０．６２
Ｕインスリン／ｍｌ）に曝露した薄切片におけるＣｙ５−インスリンの分布を示す。１時
間電気泳動した後、組織を除去し、表皮面に対し垂直平面で皮膚ディスクの中心を介して
二等分し、４％のパラホルムアルデヒド中（ｐＨ７．４）に１８〜２４時間置き、続いて
、ＯＣＴ内に包埋されるまで、３０％のスクロースに移した。それぞれの凍結ＯＣＴブロ
ックから、１４μｍ切片を切り、顕微鏡スライドに乗せ、Ｎｉｋｏｎ逆重畳積分明視野−
落射蛍光顕微鏡の１０Ｘ対物レンズを介して画像化した。当該顕微鏡は、Ｃｙ５の吸収及
び放出スペクトルに適したキューブフィルター、ならびに電荷結合素子（ＣＣＤ）デジタ
ルカメラを装備している。明視野（ＢＦ）画像は、左側に表皮、及び右側に皮下組織を有
する全皮膚層を示す。Ｃｙ５標識は、皮下組織に優位に存在していることが見て取れるが
、真皮及び表皮にも浸透しており、蛍光タグを有するインスリンの全皮膚層を介した移動
を示している。
【０１５５】
次に、非標識インスリンリスプロを使用して実験を実施した。非標識インスリンリスプ
ロの移動を免疫組織化学（ＩＨＣ）によって検出し、Ｃｙ５−インスリン実験について上
で説明したものと類似のプロトコルに従って処理した。１つの顕微鏡スライドをＨ＆Ｅで
染色し、隣接するスライドは、Ｇｕｉｎｅａブタポリクローナル抗体（Ａｂ）（Ａｂｃａ
ｍ  ａｂ７８４２）で染色してから、ヤギ抗ＧｕｉｎｅａブタポリクローナルＩｇＧ  Ｈ
＆Ｌ（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５９４、Ａｂｃａｍ  ａｂ１５０１８８）で
検出した。この実験の顕微鏡画像は、図１５に示され、電場影響下での組織を介したイン
スリンの移動を示す。
実験５：製剤を介したインスリン吸収の増進
【０１５６】
Ｙｕｃａｔａｎブタでの５つ試験において、インスリンアナログＴ−０３３９の様々な
製剤を皮下に注射し、インスリン活性の効果を、正常血糖維持に必要なグルコース注入速
度によって監視した。Ｔ−０３３９は、ＧＩＶＥＱＣＣＥＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮの
アミノ酸配列を有するＡ鎖と共に、ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＤＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＸ
ＦＹＴＰＥＴのアミノ酸配列を有するＢ鎖を有し、ここで、Ｘは、オルト−モノフルオロ
フェニルアラニンである。Ｔ−０３３９は、ヒトインスリンと同一の３つのジスルフィド
結合、すなわち、Ａ７をＢ７に繋ぐ結合、及びＡ２０をＢ１９に繋ぐ結合の２つの鎖間ジ
スルフィド結合、ならびにＡ６をＡ１１に繋ぐ１つの鎖内ジスルフィド結合を有する。
【０１５７】
Ｔ−０３３９は、負に荷電（−３）しており、トリス緩衝剤にて製剤化したとき、ピー
ク力価の半分に達するのに９０分を要した。しかしながら、ＥＤＴＡ（２０ｍＭ）、クエ
ン酸塩（２０ｍＭ）、及びＥＤＴＡ（１０ｍＭ）＋クエン酸塩（８．６ｍＭ）の過剰モル
量を当該製剤に添加したとき、ピーク力価の半分に達する時間は顕著に減少した。ＥＤＴ
Ａ及びクエン酸塩は、両方、負に荷電したイオン（それぞれ、−４及び−３）であり、こ
うした分子は、皮下組織における正に荷電した電気的結合部位においてインスリンの代わ
りになり、単量体インスリンが、迅速吸収に向け、管までより自由に動くことが可能にな
ると仮定される。ＥＤＴＡ及びクエン酸塩の組み合わせ効果は、この試験においては、相
乗的ではなかった。図１６参照。製剤は、等しい浸透圧（０．８〜０．９％のＮａＣｌと
等価）を維持するように調整された、５０ｍＭのトリス、３．２ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾ
ール、及びグリセリンから構成された。
【０１５８】
図１７〜１９は、追加試験を示す。すなわち、図１７は、Ｔｍａｘ１／２早期を示し、
図１８は、ＡＵＣ１／２後期を示し、及び図１９は、Ｔｍａｘ１／２後期を示す。添加剤
には、ＥＤＴＡ、クエン酸塩、及び安息香酸ナトリウムが含まれる。
同等のもの
【０１５９】
本発明は、その特定の実施形態と関連して説明されたが、一方で、さらなる改変が可能
であり、この応用は、一般に、本発明の原理に従う本発明の何らかの変型、使用、または
適応を包含することが意図され、本発明が属する技術領域で既知または慣行の範囲である
ような本開示からの逸脱、ならびにここまで本明細書で示した本質的特徴、及び添付の請
求の範囲において次に示されるものに適用し得るような本開示からの逸脱が含まれると理
解されるであろう。
【０１６０】
当業者であれば、日常的な実験法を使用するだけで、本明細書で具体的に説明される特
定の実施例と同等な多くのものを認識、または突き止めることができるであろう。そのよ
うな同等なものは、次の請求の範囲に包含されることが意図される。
参照による組み込み
【０１６１】
本明細書で参照されるすべての特許及び出版物は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
単量体インスリンアナログまたは２量体インスリンアナログの有効量、及び１つまたは複数のカルシウムイオンキレート剤を含む、医薬組成物。
（項目２）
単量体インスリンアナログまたは２量体インスリンアナログの有効量、及び皮下組織における電荷の遮蔽に十分である１つまたは複数の電荷遮蔽剤の有効量を含む、医薬組成物。
（項目３）
前記組成物が、水溶性製剤である、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目４）
前記組成物が、皮下投与または皮内投与向けに製剤化される、項目３に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記組成物が、インスリンのモル当たり０．０５モル未満の亜鉛を含む、項目１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、１つまたは複数のアミノポリカルボン酸化合物を含む、項目１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、１つまたは複数のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）、及びシクロヘキサンジアミノ四酢酸（ＣＤＴＡ）を含み、前記薬剤が、任意選択でナトリウム塩またはマグネシウム塩である、項目６に記載の医薬組成物。
（項目８）
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、陰イオン性多糖を含む、項目１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、アルギン酸を含む、項目８に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、１つまたは複数の有機硫黄化合物を含む、項目１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、１つまたは複数のアルファリポ酸、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、ジメルカプロール、及びジメルカプトプロパンスルホン酸塩（ＤＭＰＳ）を含む、項目１０に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、１つまたは複数のジカルボン酸またはトリカルボン酸を含む、項目１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、クエン酸またはシュウ酸を含む、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１４）
前記カルシウムイオンキレート剤が、１つまたは複数のペニシラミン、ならびにクロレラ及び／またはシラントロの抽出物または部分抽出物を含む、項目１〜５のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
（項目１５）
前記電荷遮蔽剤が、安息香酸塩である、項目１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１６）
前記組成物が、皮下投与後約４０分未満のインスリン活性の発現を提供する、項目１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１７）
前記組成物が、投与後約１２０分未満でＴｍａｘに達する、項目１６に記載の医薬組成物。
（項目１８）
前記組成物が、約５時間以下のインスリン活性の持続時間を提供する、項目１７に記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記組成物が、１〜２時間のインスリン活性の持続時間を提供する、項目１８に記載の医薬組成物。
（項目２０）
前記単量体インスリンアナログが、約Ｕ１０〜約Ｕ５００で製剤化される、項目１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２１）
前記組成物が、２５℃で、インスリン原線維の実質的形成無しに、少なくとも約１ヶ月間安定である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２２）
前記組成物が、２５℃で、６ヶ月後に少なくとも約９０％力価を維持する、項目２１に記載の医薬組成物。
（項目２３）
前記単量体インスリンアナログが、原線維形成を低減または排除する１つまたは複数の変異を有する、項目２１に記載の医薬組成物。
（項目２４）
前記１つまたは複数の変異が、Ｂ２４、Ｂ２５、またはＢ２６における変異を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
（項目２５）
前記単量体インスリンアナログが、天然ヒトインスリンのＢ２４、Ｂ２５、またはＢ２６に対応する位置においてハロゲン化フェニルアラニンを含み、前記ハロゲン化フェニルアラニンが、任意選択で、２−フルオロ、４−クロロ、２−クロロ、または２−ブロモである、項目２４に記載の医薬組成物。
（項目２６）
前記単量体インスリンが、位置Ｂ２４において２−フルオロフェニルアラニンを有する、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目２７）
前記単量体インスリンの位置Ｂ２４における前記アミノ酸が、側鎖として非平面脂肪族環を有し、位置Ｂ２４における前記アミノ酸が、任意選択で、シクロヘキサニルアラニン（Ｃｈａ）である、項目２４に記載の医薬組成物。
（項目２８）
前記単量体インスリンアナログが、天然ヒトインスリンの位置Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ１７、Ｂ２８、Ｂ２９、Ａ８、Ａ１０、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１７、及びＡ２１に対応する位置において１つまたは複数の変異を含み、任意選択で、単鎖インスリンである、項目２３に記載の医薬組成物。
（項目２９）
前記単量体インスリンアナログが、ＰｒｏＢ２８に対応する位置においてリジン、及びＬｙｓＢ２９に対応するアミノ酸においてプロリンを有する、項目２８に記載の医薬組
成物。
（項目３０）
前記単量体インスリンアナログが、ＰｒｏＢ２８に対応する位置においてアスパラギン酸を有する、項目２８に記載の医薬組成物。
（項目３１）
前記単量体インスリンアナログが、ＡｓｎＢ３に対応する位置においてリジン、及びＬｙｓＢ２９に対応する位置においてグルタミン酸を有する、項目２８に記載の医薬組成物。
（項目３２）
前記単量体インスリンアナログが、１つまたは複数の、
Ａ３に対応する位置におけるＬｅｕと、
Ａ８に対応する位置における Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎと、
Ａ１０に対応する位置におけるＣｙｓと、
Ａ１２に対応する位置におけるＡｓｐまたはＴｈｒと、
Ａ１３に対応する位置におけるＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、またはＰｈｅと、
Ａ１４に対応する位置におけるＨｉｓまたはＧｌｕと、
Ａ１７に対応する位置におけるＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、またはＡｐｎと、
Ａ２１に対応する位置におけるＧｌｙと、
Ｂ２に対応する位置におけるＣｙｓと、
Ｂ３に対応する位置におけるＬｙｓと、
Ｂ４に対応する位置におけるＣｙｓと、
Ｂ１０に対応する位置におけるＡｓｐと、
Ｂ１３に対応する位置におけるＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｐｎ、またはＧｌｎと、
Ｂ１７に対応する位置におけるＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＧｌｎと、
Ｂ２４に対応する位置におけるＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、またはＣｈａと、
Ｂ２９に対応する位置におけるＧｌｕと、
を含む、項目２８に記載の医薬組成物。
（項目３３）
前記単量体インスリンアナログが、アミノ酸Ｂ１〜Ｂ３の欠失を有する、項目２１に記載の医薬組成物。
（項目３４）
前記単量体インスリンアナログが、位置Ｂ２９においてオルニチンまたはＧｌｕを有する、項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３５）
前記単量体インスリンアナログが、Ｃ末端セグメントにおいて、アミノ酸配列ＫＰＩＥＥ、ＥＰＩＥＥ、ＰＯＴＥＥ、またはＰＯＴＯを有するＢ鎖を有し、前記Ｃ末端セグメントは、残基Ｂ２８〜Ｂ３２、Ｂ２８〜３２、Ｂ２８〜Ｂ３２、及びＢ２８〜Ｂ３１をそれぞれ含み、残基Ｂ３１〜Ｂ３２は、前記Ｂ鎖のＣ末端延長である、項目２１に記載の医薬組成物。
（項目３６）
前記単量体インスリンアナログが、前記Ａ鎖及びＢ鎖間にペプチドリンカーを有する単鎖インスリンである、項目１〜３５のいずれかに１項に記載の医薬組成物。
（項目３７）
前記ペプチドリンカーが、４〜１０個のアミノ酸であり、配列ＧＰＲＲを、任意選択で含む、項目３６に記載の医薬組成物。
（項目３８）
前記ペプチドリンカーが、配列ＧＧＧＰＲＲ、ＧＧＰＲＲ、ＧＳＥＱＲＲ、ＲＲＥＱＫＲ、ＲＲＥＡＬＱＫＲ、ＧＡＧＰＲＲ、またはＧＧＧＰＧＫＲ、ＥＥＧＳＲＲＳＲ、ＥＥＧＰＲＲ、ＧＥＧＰＲＲ、ＡＥＧＳＲＲＳＲ、ＡＳＧＳＲＲＳＲ、ＥＥＧＳＲＲＤ、またはＥＥＧＳＲＲＫを有する、項目３７に記載の医薬組成物。
（項目３９）
前記組成物が、１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加剤を含む、項目１〜３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４０）
前記組成物が、１つまたは複数の医薬的に許容可能な緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、可溶化剤、抗凝集剤、拡散増進剤、吸収増進剤、及び保存剤を含む、項目３９に記載の医薬組成物。
（項目４１）
前記組成物が、１つまたは複数の抗炎症剤、及び／または１つまたは複数の抗線維化剤を含む、項目３９に記載の医薬組成物。
（項目４２）
前記組成物が、密着結合を開くペプチド剤を含む、項目３９に記載の医薬組成物。
（項目４３）
前記組成物が、インスリン注入セット内で供給される項目１〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４４）
第一本体、接着面、皮下注入カテーテル、ならびに１つまたは複数の超音波振動子、触覚器、及び電気泳動電極を含む、注入セット。
（項目４５）
前記振動子、触覚器、及び／または電気泳動電極が、医薬製剤の、皮下デポから循環への吸収速度を増加させる、項目４４に記載の注入セット。
（項目４６）
前記医薬製剤が、インスリン製剤であり、任意選択で、速効型インスリン製剤である、項目４５に記載の注入セット。
（項目４７）
前記インスリン製剤が、安定な単量体インスリンアナログまたは２量体インスリンアナログの実質的に亜鉛を含まない製剤である、項目４６に記載の注入セット。
（項目４８）
前記製剤が、項目１〜４３のいずれか１項に記載の医薬組成物である、項目４６に記載の注入セット。
（項目４９）
前記注入カテーテルが、皮下組織へ約１ｍｍ〜約１０ｍｍ突出し、任意選択で、皮下組織へ７ｍｍ突出する、項目４８に記載の注入セット。
（項目５０）
供給チューブまたは供給チューブを接続できるポートをさらに含み、医薬組成物リザーバーを前記供給チューブに接続及び接続解除できる、項目４９の注入セット。
（項目５１）
前記供給チューブを介して、前記カテーテルに医薬組成物を送達するリザーバーに、操作可能なように接続されたポンプ及び制御装置をさらに含む、項目５０に記載の注入セット。
（項目５２）
前記制御装置が、第一本体に任意選択で含まれるマイクロプロセッサー、制御アルゴリズム、及びインターフェイス画面を含む、項目５１に記載の注入セット。
（項目５３）
前記第一本体に任意選択で含まれる１つまたは複数の外部ユーザー制御及び／または通信インターフェイスをさらに含む、項目５２に記載の注入セット。
（項目５４）
前記リザーバーが、前記第一本体から取り外しできる第二本体に含まれる、項目５１に記載の注入セット。
（項目５５）
前記接着面が、前記第二本体にあり、前記第二本体が、前記注入カテーテルを含む、請求項５４に記載の注入セット。
（項目５６）
低出力超音波（ＬＩＴＵＳ）振動子、または低周波圧電触覚器を含む、項目４４〜５５のいずれか１項に記載の注入セット。
（項目５７）
前記ＬＩＴＵＳ振動子または触覚器が、前記第一本体内に含まれ、前記注入カテーテルの遠位末端上に任意選択で位置する、項目５６に記載の注入セット。
（項目５８）
前記超音波振動子または触覚器が、ポンプに電力供給するバッテリーによって電力供給され、前記ポンプにおける信号発生器によって任意選択で駆動する、項目５６に記載の注入セット。
（項目５９）
前記超音波振動子が、約０．２ＭＨｚ〜約３ＭＨｚの範囲内、及び任意選択で約０．５ＭＨｚ〜２．５ＭＨｚの範囲、及び任意選択で約１〜２ＭＨｚの範囲、及び任意選択で約１．０、１．５、または２．０ＭＨｚの信号を発する、項目５６に記載の注入セット。
（項目６０）
前記圧電触覚器が、約１ｋＨｚ未満の周波数を有する、項目５６に記載の注入セット。
（項目６１）
前記信号が、連続的またはパルス状である、項目５６に記載の注入セット。
（項目６２）
前記接着面が、超音波を伝達可能である、項目５９に記載の注入セット。
（項目６３）
前記注入カテーテルの遠位末端近位に第一電気泳動電極を含む、項目４４〜５５のいずれか１項に記載の注入セット。
（項目６４）
前記接着面が、電気的に伝導性である、項目６３に記載の注入セット。
（項目６５）
前記接着面に任意選択で取り付けられる、皮膚表面の第二電気泳動電極をさらに含む、項目６３に記載の注入セット。
（項目６６）
前記第二電極が、皮膚に対する電気的伝導性を増加させる被覆を有し、任意選択で、電気化学的なゲルまたは接着物質である、項目６５に記載の注入セット。
（項目６７）
前記第二電極が、前記注入カテーテルの遠位末端上に位置する、項目６５に記載の注入セット。
（項目６８）
前記第一及び第二電気泳動電極が、電圧源の反対端に接続される、項目６５に記載の注入セット。
（項目６９）
前記電圧が、定電圧であって、前記電圧が、任意選択で、１ボルト〜約１５ボルトの範囲であり、任意選択で、１ボルト〜約１０ボルトの範囲である、項目６８に記載の注入セット。
（項目７０）
前記第一電気泳動電極が、陰極であり、前記第二電気泳動電極が、陽極である、項目６８に記載の注入セット。
（項目７１）
前記電極が、導電体によって、インターフェイスプラグに接続され、前記プラグが、電圧源に接続及び接続解除できる、項目７０に記載の注入セット。
（項目７２）
前記電気泳動電極が、伝導性被覆を含む、項目７０に記載の注入セット。
（項目７３）
前記伝導性被覆が、抗菌特性を有する材料を含む、項目７２に記載の注入セット。
（項目７４）
前記抗菌性材料が、銀含有化合物を含む、項目７３に記載の注入セット。
（項目７５）
医薬製剤のリザーバーをさらに含む、項目４４〜７４のいずれか１項に記載の注入セット。
（項目７６）
項目４４〜７５のいずれか１項に記載のインスリン注入セット、及びカテーテル挿入機器を含む、注入セットシステム。
（項目７７）
糖尿病を有する対象の治療方法であって、項目１〜４３のいずれか１項に記載の医薬組成物の前記対象への投与を含む、方法。
（項目７８）
前記患者が、１型糖尿病または２糖尿病を有し、前記患者が、肥満または代謝病に任意選択で罹患している、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記患者が、前糖尿病を有する、項目７７に記載の方法。
（項目８０）
前記組成物が、食事前の約２０分未満に投与される、項目７７〜７９のいずれか１項に記載の方法。
（項目８１）
前記組成物が、食事開始の１０〜２０分以内に投与される、項目７７〜７９のいずれか１項に記載の方法。
（項目８２）
前記組成物が、食事と関連して、毎日３回投与される、項目８０または８１に記載の方法。
（項目８３）
前記組成物が、高血糖の症状に合わせて投与される、項目７７〜７９のいずれか１項に記載の方法。
（項目８４）
前記患者の、基礎インスリン製剤または基礎インスリンアナログ製剤の投与計画が、進行中である、項目７７〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８５）
前記組成物が、単回ボーラス皮下注射または注入として投与される、項目７７〜８４のいずれか１項に記載の方法。
（項目８６）
前記組成物が、項目４３〜７６のいずれか１項に記載の注入セットによって投与される、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
前記組成物が、低血中グルコースの検出に合わせて、前記インスリン注入システムによって自動的に投与される、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記組成物が、約０．１ｍｌ未満の注射物量において投与される、項目８６に記載の方法。
（項目８９）
１つまたは複数の低出力超音波（ＬＩＴＵＳ）、機械的マッサージ、及び電気泳動が、注射部位において開始され、それにより循環へのインスリンの取り込み速度を増加させる、項目８６に記載の方法。
（項目９０）
前記超音波、機械的マッサージ、及び／または電気泳動が、前記注射前及び／または注射後の少なくとも１０分間作動する、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記超音波、機械的マッサージ、及び／または電気泳動が、前記注射前及び／もしくは注射後の少なくとも３０分間、または前記注射前及び／もしくは注射後の少なくとも１時間作動する、項目８９に記載の方法。
（項目９２）
前記超音波、機械的マッサージ、及び／もしくは電気泳動が、前記対象によって手動で停止されるか、または予め設定された時間作動するか、またはアルゴリズムによって設定された時間作動する、項目８６に記載の方法。
（項目９３）
前記患者が、人工膵臓システムによって制御される前記組成物を受け入れる、項目８７に記載の方法。
（項目９４）
糖尿病を有する対象の治療方法であって、項目４４〜７６のいずれか１項に記載の注入セットを使用した、速効型インスリン製剤の前記対象への投与を含む、方法。
（項目９５）
前記患者が、１型糖尿病または２型糖尿病を有し、前記患者が、肥満または代謝病に任意選択で罹患している、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
前記患者が、前糖尿病を有する、項目９４に記載の方法。
（項目９７）
前記速効型インスリンが、食事前約２０分未満に投与される、項目９４〜９６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９８）
前記速効型インスリン組成物が、食事開始の１０〜２０分以内に投与される、項目９４〜９６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９９）
前記速効型インスリン組成物、または速効型インスリンアナログ組成物が、食事と関連して毎日３回投与される、項目９７〜９８に記載の方法。
（項目１００）
前記速効型インスリン組成物、または速効型インスリンアナログ組成物が、高血糖の症状に合わせて投与される、項目９４〜９６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０１）
前記患者の、基礎インスリン製剤または基礎インスリンアナログ製剤の投与計画が、進行中である、項目９４〜１００のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０２）
前記基礎インスリン製剤、または基礎インスリンアナログ製剤が、毎日１〜３回投与されるか、または継続注入によって投与される、項目１０１に記載の方法。
（項目１０３）
前記速効型インスリン組成物または速効型インスリンアナログ製剤が、単回ボーラス皮下注射として投与される項目９４〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０４）
前記速効型インスリン製剤または速効型インスリンアナログ製剤が、低血中グルコースの検出に合わせて、前記インスリン注入システムによって自動的に投与される、項目１
０２に記載の方法。
（項目１０５）
超音波、機械的マッサージ、及び／または電気泳動が、前記速効型インスリン製剤または速効型インスリンアナログ製剤の注射前及び／または注射後の少なくとも約１０分間作動する、項目９４〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０６）
超音波、機械的マッサージ、及び／または電気泳動が、前記速効型インスリン製剤もしくは速効型インスリンアナログ製剤の注射前及び／もしくは注射後の少なくとも約３０分間作動するか、または前記速効型インスリンまたはアナログの注射前及び／もしくは注射後の少なくとも１時間作動する、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記超音波、機械的マッサージ、及び／または電気泳動が、前記対象によって手動で停止されるか、または予め設定された時間作動するか、またはアルゴリズムによって設定された時間作動する、項目１０５または１０６に記載の方法。
（項目１０９）
前記患者が、人工膵臓システムによって制御される速効型インスリン組成物、及び基礎インスリン組成物を受け入れる、項目９４〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年8月14日(2020.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
様々な実施形態では、単量体インスリンアナログは、１つまたは複数のアミノ酸の挿入を含んでよい。１つの実施形態では、挿入はＣ末端に位置する。例えば、単量体インスリンアナログは、Ｂ鎖のカルボキシル末端に少なくとも２つのアミノ酸の付加を含んでよい。１つの実施形態では、Ｂ鎖は、位置Ｂ３１におけるグルタミン酸またはアスパラギン酸の挿入、ならびに位置Ｂ３２におけるグルタミン酸、アラニン、及びアスパラギン酸から選択される追加の挿入を含む。そのようなインスリンアナログは、例えば、米国特許第８，３９９，４０７号において説明されており、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。様々な実施形態では、単量体インスリンアナログは、Ｃ末端においてアミノ酸配列Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ（ＫＰＩＥＥ；配列番号１）、Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ（ＥＰＩＥＥ；配列番号２）、Ｐｒｏ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ（ＰＯＴＥＥ；配列番号３）、またはＰｒｏ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｏｒｎ（ＰＯＴＯ；配列番号４）を有するＢ鎖を有する。そのような残基は、残基Ｂ２８〜Ｂ３２、Ｂ２８〜３２、Ｂ２８〜Ｂ３２、及びＢ２８〜Ｂ３１をそれぞれ含み、残基Ｂ３１〜Ｂ３２は、Ｂ鎖のＣ末端延長である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
いくつかの実施形態では、単量体インスリンアナログは、リンカーによって結合されたインスリンＡ鎖、及びインスリンＢ鎖を有する単鎖インスリンであって、例えば、米国特許第８，１９２，９５７号及び８，５０１，４４０において説明されるとおりであり、その内容全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。リンカーの長さは、１５個のアミノ酸であってよい。例えば、リンカーの長さは、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸などの４〜１２個のアミノ酸であってよい。１つの実施形態では、リンカーは配列ＧＰＲＲ（配列番号５）を含んでよい。様々な実施形態では、リンカーは、配列ＧＧＧＰＲＲ（配列番号６）、ＧＧＰＲＲ（配列番号７）、ＧＳＥＱＲＲ（配列番号８）、ＲＲＥＱＫＲ（配列番号９）、ＲＲＥＡＬＱＫＲ（配列番号１０）、ＧＡＧＰＲＲ（配列番号１１）、ＧＧＧＰＧＫＲ（配列番号１２）、ＥＥＧＳＲＲＳＲ（配列番号１３）、ＥＥＧＰＲＲ（配列番号１４）、ＧＥＧＰＲＲ（配列番号１５）、ＡＥＧＳＲＲＳＲ（配列番号１６）、ＡＳＧＳＲＲＳＲ（配列番号１７）、ＥＥＧＳＲＲＤ（配列番号１８）、またはＥＥＧＳＲＲＫ（配列番号１９）を含んでよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
Ｙｕｃａｔａｎブタでの５つ試験において、インスリンアナログＴ−０３３９の様々な製剤を皮下に注射し、インスリン活性の効果を、正常血糖維持に必要なグルコース注入速度によって監視した。Ｔ−０３３９は、ＧＩＶＥＱＣＣＥＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号２０）のアミノ酸配列を有するＡ鎖と共に、ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＤＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＸＦＹＴＰＥＴ（配列番号２１）のアミノ酸配列を有するＢ鎖を有し、ここで、Ｘは、オルト−モノフルオロフェニルアラニンである。Ｔ−０３３９は、ヒトインスリンと同一の３つのジスルフィド結合、すなわち、Ａ７をＢ７に繋ぐ結合、及びＡ２０をＢ１９に繋ぐ結合の２つの鎖間ジスルフィド結合、ならびにＡ６をＡ１１に繋ぐ１つの鎖内ジスルフィド結合を有する。
【外国語明細書】
2020189875000001.pdf