(57)【要約】【課題】パーキンソン病および関連状態の治療するための組成物の提供。【解決手段】式（I-a)等のカルビドパプロドラッグと式（II-a)等のＬ−ドーパプロドラッグを含む医薬組み合わせ及び組成物。2020189864.tif 000166【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
【化１】
2020189864.tif 000119
または該化合物の医薬として許容される塩［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］；および
構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
【化２】
2020189864.tif 000120
または該化合物の医薬として許容される塩［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］
を含む医薬組み合わせ。
【請求項２】
前記第１の化合物が
【化３】
2020189864.tif 000121
2020189864.tif 000122
である請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項３】
前記第２の化合物が
【化４】
2020189864.tif 000123
である請求項１または２に記載の医薬組み合わせ。
【請求項４】
前記第１の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩、および前記第２の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩が、別個の医薬組成物中に存在するか、両方とも同一の医薬組成物中に存在する、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項５】
前記第１の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩の前記第２の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩に対する重量比が、約１：１から約１：５０、好ましくは約１：２から約１：１５、好ましくは約１：４から約１：１０、より好ましくは約１：４である請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項６】
前記第１の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩が、ほぼ中性ｐＨの水溶液中少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有し、前記第２の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩がほぼ中性のｐＨの水溶液中で少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する、請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項７】
前記組み合わせが、胃内、皮下、筋肉、空腸内、経口、経鼻または静脈投与に好適な水系組み合わせである、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項８】
前記組み合わせが、皮下投与に好適な水系組み合わせである、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項９】
前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物：
【化５】
2020189864.tif 000124
もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物：
【化６】
2020189864.tif 000125
もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１０】
前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物：
【化７】
2020189864.tif 000126
もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物：
【化８】
2020189864.tif 000127
もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１１】
前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する化合物
【化９】
2020189864.tif 000128
もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物：
【化１０】
2020189864.tif 000129
もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１２】
前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物：
【化１１】
2020189864.tif 000130
もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物：
【化１２】
2020189864.tif 000131
もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１３】
前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物：
【化１３】
2020189864.tif 000132
もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物：
【化１４】
2020189864.tif 000133
もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１４】
前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する化合物：
【化１５】
2020189864.tif 000134
もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物：
【化１６】
2020189864.tif 000135
もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１５】
前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物：
【化１７】
2020189864.tif 000136
もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する化合物：
【化１８】
2020189864.tif 000137
もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１６】
前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物：
【化１９】
2020189864.tif 000138
もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する化合物：
【化２０】
2020189864.tif 000139
もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１から１５のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１７】
前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する化合物：
【化２１】
2020189864.tif 000140
もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する化合物：
【化２２】
2020189864.tif 000141
もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１８】
治療上有効量の請求項１から１７のいずれか１項に記載の医薬組み合わせを対象者に投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるパーキンソン病の治療方法および／またはパーキンソン病を有する対象者において救援療法を提供する方法。
【請求項１９】
前記第１の化合物および前記第２の化合物を、別個の医薬組成物で対象者に投与する、または前記第１の化合物および前記第２の化合物を、当該第１の化合物および当該第２の化合物を含む同一の医薬組成物で対象者に投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１の化合物および前記第２の化合物の胃内、皮下、空腸内、経口、経鼻、筋肉または静脈投与を含む請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１の化合物および前記第２の化合物の皮下投与を含む、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも約１２時間の期間をかけての前記第１の化合物および前記第２の化合物の実質的連続投与を含む、請求項１８から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：１から約１：５０である、請求項１８から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：２から約１：１５である、請求項１８から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：４から約１：１０である、請求項１８から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：４である、請求項１８から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：７．５である、請求項１８から２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：１０である、請求項１８から２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記第１の化合物が、
【化２３】
2020189864.tif 000142
からなる群から選択され；
前記第２の化合物が
【化２４】
2020189864.tif 000143
2020189864.tif 000144
からなる群から選択される、請求項１８から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
別の抗パーキンソン病薬を対象者に投与することをさらに含む、請求項１８から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記医薬組み合わせが水系組み合わせである、請求項１８から３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記水系医薬組み合わせが、胃内、皮下、筋肉、経鼻、空腸内、経口または静脈投与によって投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記水系医薬組み合わせを皮下投与によって投与する、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
構造において式（Ｉ）に相当する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化２５】
2020189864.tif 000145
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５がＣ１−Ｃ２−アルキルであり；Ｒ６が水素であり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項３４に記載の化合物または医薬として許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ１およびＲ２のうちの一方が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項３４または３５に記載の化合物または医薬として許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ５がＣ１−Ｃ２−アルキルであり；Ｒ６が水素であり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの一方が−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項３４または３５に記載の化合物または医薬として許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ５がＣ１−Ｃ２−アルキルであり；Ｒ６がＣ１−Ｃ２−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの一方が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項３４に記載の化合物または医薬として許容される塩。
【請求項３９】
前記化合物が、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する、請求項３４から３６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【化２６】
2020189864.tif 000146
【請求項４０】
前記化合物が構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する、請求項３４から３６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【化２７】
2020189864.tif 000147
【請求項４１】
前記化合物が構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する、請求項３４から３６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【化２８】
2020189864.tif 000148
【請求項４２】
前記化合物が構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する、請求項３４、３５または３７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【化２９】
2020189864.tif 000149
【請求項４３】
前記化合物が構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する、請求項３４、３５または３７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【化３０】
2020189864.tif 000150
【請求項４４】
前記化合物が構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する、請求項３４または３８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【化３１】
2020189864.tif 000151
【請求項４５】
構造において式（ＩＩ）に相当する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化３２】
2020189864.tif 000152
［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］
【請求項４６】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ５がＣ１−Ｃ２−アルキルであり；Ｒ６が水素であり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの一方が−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項４５に記載の化合物または塩。
【請求項４７】
前記化合物が、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する、請求項４５または４６に記載の化合物または塩。
【化３３】
2020189864.tif 000153
【請求項４８】
前記化合物が、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する、請求項４５または４６に記載の化合物または塩。
【化３４】
2020189864.tif 000154
【請求項４９】
構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
【化３５】
2020189864.tif 000155
または該化合物の医薬として許容される塩［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５０】
前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する、請求項４９に記載の医薬組成物。
【化３６】
2020189864.tif 000156
【請求項５１】
前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する、請求項４９に記載の医薬組成物。
【化３７】
2020189864.tif 000157
【請求項５２】
前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する、請求項４９に記載の医薬組成物。
【化３８】
2020189864.tif 000158
【請求項５３】
前記組成物がさらに、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む、請求項４９から５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【化３９】
2020189864.tif 000159
［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］
【請求項５４】
前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する、請求項５３に記載の医薬組成物。
【化４０】
2020189864.tif 000160
【請求項５５】
前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する、請求項５３に記載の医薬組成物。
【化４１】
2020189864.tif 000161
【請求項５６】
前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する、請求項５３に記載の医薬組成物。
【化４２】
2020189864.tif 000162
【請求項５７】
前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が、約１：１から約１：５０、好ましくは約１：２から約１：１５、さらにより好ましくは約１：４から約１：１０である、請求項３７から４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：４である、請求項４９から５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：７．５である、請求項４９から５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：１０である、請求項４９から５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記組成物がさらに水を含み、注入に好適である請求項４９から６０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の医薬組み合わせを含むキット。
【請求項６３】
請求項４９から６１のいずれか１項に記載の医薬組成物を含むキット。
【請求項６４】
【化４３】
2020189864.tif 000163
2020189864.tif 000164
2020189864.tif 000165
からなる群から選択される化合物。
【請求項６５】
粉末Ｘ線回折によって同定されるＬ−ドーパ４′−一リン酸の結晶性多形体であって、前記結晶性多形体が、
２θ値１０．２６１±０．２０、１２．０５３±０．２０、１３．７５９±０．２０、１４．９３２±０．２０、１６．１４７±０．２０、１６．７１８±０．２０、１７．３４±０．２０、１９．２５４±０．２０、２０．６５４±０．２０、２２．０７８±０．２０、２３．５９９±０．２０、２４．１９８±０．２０、２５．８９８±０．２０、２６．３３８±０．２０、および２７．１１７±０．２０に、粉末Ｘ線回折パターンにおける少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性Ｌ−ドーパ４′−一リン酸無水物（ｉ）；または
２θ値８．４６８±０．２０、１０．２３４±０．２０、１１．８２１±０．２０、１３．０８４±０．２０、１３．５０３±０．２０、１５．４８±０．２０、１５．８４８±０．２０、１６．５１３±０．２０、１８．４４７±０．２０、１９．３４６±０．２０、２０．２３９±０．２０、２１．１３９±０．２０、２４．２２１±０．２０、２４．８６５±０．２０、２５．６４７±０．２０に、粉末Ｘ線回折パターンにおける少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性Ｌ−ドーパ４′−一リン酸無水物（ｉｉ）
である結晶性多形体。
【請求項６６】
２θ値８．６６２±０．２０、１１．２８６±０．２０、１５．０７９±０．２０、１５．６７８±０．２０、１６．７８６±０．２０、１７．２８８±０．２０、１８．４３８±０．２０、１９．６８２±０．２０、２０．９４６±０．２０、２２．１８８±０．２０、２２．６７１±０．２０、２３．０８８±０．２０、２４．１４４±０．２０、２４．７４４±０．２０、および２５．３８３±０．２０に、粉末Ｘ線回折パターンにおいて少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性Ｌ−ドーパ３′−一リン酸。
【請求項６７】
２θ値７．１１８±０．２０、１０．３４２±０．２０、１１．３５５±０．２０、１２．１６１±０．２０、１４．２０１±０．２０、１７．３６±０．２０、１７．６３２±０．２０、１９．１９６±０．２０、１９．４４４±０．２０、２０．８３±０．２０、２１．５０４±０．２０、２２．４９１±０．２０、２３．０８５±０．２０、２４．４８７±０．２０、および２５．１１±０．２０に、粉末Ｘ線回折パターンにおいて少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性Ｌ−ドーパ３′４−二リン酸三水和物。
【請求項６８】
粉末Ｘ線回折によって同定されるカルビドパ４′−一リン酸の結晶性多形体であって、前記結晶性多形体が、
２θ値７．４８４±０．２０、１０．０５±０．２０、１１．９７１±０．２０、１３．０８５±０．２０、１４．９２３±０．２０、１６．０９５±０．２０、１６．８５±０．２０、１７．３５９±０．２０、１７．６３５±０．２０、１９．２６９±０．２０、１９．５４４±０．２０、２１．８４２±０．２０、２２．５７８±０．２０、２２．９２１±０．２０、および２３．８２２±０．２０に、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ４′−一リン酸三水和物；
２θ値７．９２５±０．２０、１０．２８±０．２０、１２．３４４±０．２０、１５．００２±０．２０、１５．８４１±０．２０、１６．１５８±０．２０、１７．５６５±０．２０、１８．５０６±０．２０、１９．０５８±０．２０、１９．４７３±０．２０、１９．７０２±０．２０、２０．１８８±０．２０、２０．６６８±０．２０、２２．３７±０．２０、および２４．１６７±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおいて、少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ４′−一リン酸二水和物；または
２θ値９．４９２±０．２０、１０．５２８±０．２０、１５．３５６±０．２０、１５．９０７±０．２０、１６．１６５±０．２０、１７．９３３±０．２０、１８．７３７±０．２０、１９．４２９±０．２０、２１．１７６±０．２０、および２２．６２６±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおいて、少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ４′−一リン酸脱水物
である結晶性多形体。
【請求項６９】
粉末Ｘ線回折によって同定されるカルビドパ３′−一リン酸の結晶性多形体であって、前記結晶性多形体が、
２θ値９．１７１±０．２０、１３．５３９±０．２０、１４．２３±０．２０、１５．５８９±０．２０、１５．９７９±０．２０、１８．３９４±０．２０、１８．８３２±０．２０、１９．３１５±０．２０、２２．１４３±０．２０、および２２．８１±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおいて少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ３′−一リン酸（ｉ）；または
２θ値４．４３３±０．２０、８．９１７±０．２０、９．６５４±０．２０、１３．１９２±０．２０、１５．２８８±０．２０、１５．７４７±０．２０、１７．８８６±０．２０、１９．２９１±０．２０、２０．５５４±０．２０、および２１．７９７に粉末Ｘ線回折パターンにおいて少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ３′−一リン酸（ｉｉ）
である結晶性多形体。
【請求項７０】
２θ値５．８５２±０．２０、６．８６１±０．２０、７．３３８±０．２０、１１．１５９±０．２０、１１．７２９±０．２０、１２．９５３±０．２０、１３．７１４±０．２０、１４．３８１±０．２０、１４．６８６±０．２０、１５．４７９±０．２０、１６．６７６±０．２０、１７．１７９±０．２０、１７．５９２±０．２０、１８．８６１±０．２０および２０．３０５±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおいて少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ３′４−二リン酸ナトリウム塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、（ａ）カルビドパプロドラッグ、（ｂ）Ｌ−ドーパプロドラッグ、（ｃ）カルビドパプロドラッグおよび／またはＬ−ドーパプロドラッグを含む医薬組み合わせおよび組成物、および（ｄ）パーキンソン病の対象者にカルビドパプロドラッグおよびＬ−ドーパプロドラッグを投与することを含む、パーキンソン病および関連状態の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、神経伝達物質ドーパミン（すなわち、３，４−ジヒドロキシフェネチルアミン）の脳におけるレベル低下を特徴とする慢性および進行性の神経変性状態である。Ｌ−ドーパ（すなわち、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）の投与が、現在、パーキンソン病患者の治療のための最も有効な治療法である。ドーパミンとは異なり、血液脳関門を通過することができるＬ−ドーパは、脳内で酵素による変換を受けてドーパミンとなり、結果的にドーパミンレベルの上昇につながる。
【０００３】
【化１】
2020189864.tif 000002
【０００４】
Ｌ−ドーパのドーパミンへの変換は、Ｌ−ドーパのドーパミンへの中枢ならびに末梢代謝を促進する遍在的な酵素である芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼによって触媒される。Ｌ−ドーパの末梢代謝のため、脳内で治療上有効なドーパミンレベルを達成するには、比較的大きい用量のＬ−ドーパが必要である。そのような大きいＬ−ドーパ用量を投与することで、一部の患者において吐き気を引き起こし得る末梢ドーパミンレベル上昇をもたらす。これらの問題を克服するため、Ｌ−ドーパは通常、末梢芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパ（すなわち、（２Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドラジノ−２−メチルプロパン酸）と併用投与される。
【０００５】
【化２】
2020189864.tif 000003
【０００６】
カルビドパのＬ−ドーパとの併用投与によって、Ｌ−ドーパのドーパミンへの末梢代謝が阻害され、それにより、治療上有効な応答に必要なＬ−ドーパ用量が大きく低下し、関連する副作用が大きく軽減される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、Ｌ−ドーパおよびカルビドパを併用投与する場合であっても、血漿中でＬ−ドーパの半減期が比較的短いために、脳内で所望のドーパミンレベルを持続的に維持するのは困難である。さらに、その疾患が進行するに連れて、脳内でのドーパミンレベルの変動性に対する多くの患者の耐性が低下する。ドーパミンレベルの変動性を低下させる上で有効であった一つの手法は、欧州で商業名ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）および米国でＤｕｏｐａ（Ｒ）で知られるＬ−ドーパ／カルビドパゲルの調節可能な量の連続的腸送達である。ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）／Ｄｕｏｐａ（Ｒ）は、微粉化物質粒子の均一分布を可能とする粘度を有するＬ−ドーパ／カルビドパ・１水和物（Ｌ−ドーパ：カルビドパ・１水和物４：１比）の水系ゲル（カルボキシメチルセルロースナトリウム）中懸濁液である。そのゲルは、経皮的内視鏡下胃瘻造設術ポートから挿入された空腸チューブから近位小腸に送達される。ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）／Ｄｕｏｐａ（Ｒ）が薬剤カセット貯留部に入っており、ソフトウェア制御された移動式輸液ポンプを介して連続的に投与される。数十年にわたり、パーキンソン病治療のために、Ｌ−ドーパおよびカルビドパが併用投与されてきたが、腸挿入を必要としない薬物動態的に一貫した送達システムは、市販されていない。
【０００８】
侵襲性が低いか他の形で改善されたＬ−ドーパおよびカルビドパ投与形態を開発する上での主たる問題は、それらの化合物の溶解度であった。それらはそれぞれ、輸液に必要なｐＨ範囲で低い水溶解度を有する。Ｌ−ドーパおよび／またはカルビドパ（またはＬ−ドーパおよび／またはカルビドパのイン・ビボ生物変換能力を有する化合物）を含む、安定な、より高度に濃縮された、および／または粘度の低い製剤が望ましい。そのような製剤は、（ａ）送達機器の大きさおよび重量の低減も可能とする、患者に送達される製剤の体積低下およびポンプ能力向上；（ｂ）製剤の分解低減および安定性向上による製剤の貯蔵寿命延長；および／または（ｃ）製剤の低温貯蔵要件を軽減または撤廃することによる患者治療を管理する上での高い柔軟性の患者への提供（例えば、冷蔵貯蔵外で製剤を取り扱う時間が長くなる。）のような既存の注腸療法に勝る長所を提供することができる。そのような安定で、より高濃度の、および／またはより低粘度の製剤は、低侵襲投与形態で用いることもできる（例えば、皮下注入）。
【０００９】
従って、パーキンソン病などの運動障害を効果的に治療するための脳内での連続的かつ一貫したドーパミンレベルを提供することができる改善された組成物および方法が常に必要とされている。本開示は、そのような改善された組成物および方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１態様において、本開示は、構造において下記式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００１１】
【化３】
2020189864.tif 000004
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００１２】
別の態様において、本開示は、構造において下記式（ＩＩ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００１３】
【化４】
2020189864.tif 000005
式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００１４】
別の態様において、本開示は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩、および構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組み合わせに関する。
【００１５】
別の態様において、本開示は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。ある種の態様において、前記医薬組成物は、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩をさらに含むことができる。
【００１６】
別の態様において、本開示は、患者に対して、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩、および構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩を含む治療上有効量の医薬組み合わせを投与することを含む、患者におけるパーキンソン病または関連の状態の治療方法に関する。ある種の態様において、当該方法は、単一の医薬組成物で、または別個の医薬組成物で、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩、および構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物を投与することを含む。
【００１７】
本特許出願を読むことで、当業者には、本開示のさらなる利点が明らかになろう。下記の段落に記載の開示の実施形態は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を狭くするものと考えるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ｐＨ７．４でのＬ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸の溶解度ならびにＬ−ドーパおよびカルビドパの溶解度のグラフである。
【図２】各種ｐＨレベルでのＬ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−リン酸の４：１比の溶液からのヒドラジン放出のグラフである。
【図３】Ｄｕｏｐａ（Ｒ）とＬ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸の４：１比の溶液との間のヒドラジン放出を比較するグラフである。
【図４】異なる用量比でのＬ−ドーパ３′，４′−二リン酸およびカルビドパ３′，４′−二リン酸の組み合わせ投与後のラットでのＬ−ドーパ血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
【図５】異なる用量比でのＬ−ドーパ３′，４′−二リン酸およびカルビドパ３′，４′−二リン酸の組み合わせ投与後のラットにおけるカルビドパ血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
【図６】異なる用量比でのＬ−ドーパ３′，４′−二リン酸およびカルビドパ３′，４′−二リン酸の組み合わせ投与後のラットでのＬ−ドーパおよびカルビドパの定量状態血中レベルのグラフである。
【図７】４：１比でのＬ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸の組み合わせ投与後のラットにおけるＬ−ドーパ血中レベルおよびＬ−ドーパ４′−一リン酸血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
【図８】Ｄｕｏｐａ（Ｒ）投与後のヒトでのＬ−ドーパ血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
【図９】４：１比でのＬ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸の組み合わせ投与後のラットにおけるカルビドパ血中レベルおよびカルビドパ４′−一リン酸血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
【図１０】異なる用量比でのＬ−ドーパ３′，４′−二リン酸およびカルビドパ３′，４′−二リン酸の組み合わせ投与後のミニ豚におけるＬ−ドーパ血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
【図１１】１５：１比でのＬ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸の組み合わせ投与後のミニ豚におけるＬ−ドーパ血中レベルおよびＬ−ドーパ４′−一リン酸血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
【図１２】１５：１比でのＬ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸の組み合わせ投与後のミニ豚におけるカルビドパ血中レベルおよびカルビドパ４′−一リン酸血中レベルの時間−濃度プロファイルである。
【図１３】Ｌ−ドーパ４′−一リン酸無水物の粉末Ｘ線回折パターンである（ｉ）。
【図１４】Ｌ−ドーパ４′−一リン酸無水物の粉末Ｘ線回折パターンである（ｉｉ）。
【図１５】Ｌ−ドーパ３′−一リン酸の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１６】Ｌ−ドーパ３′，４′−二リン酸三水和物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１７】カルビドパ４′−一リン酸三水和物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１８】カルビドパ４′−一リン酸二水和物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１９】カルビドパ４′−一リン酸脱水物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２０】カルビドパ３′−一リン酸の粉末Ｘ線回折パターンである（ｉ）。
【図２１】カルビドパ３′−一リン酸の粉末Ｘ線回折パターンである（ｉｉ）。
【図２２】カルビドパ３′，４′−二リン酸ナトリウム塩の粉末Ｘ線回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
この記述は、例を用いて、最良の形態などの本発明を開示し、さらには開示のカルビドパリン酸プロドラッグまたは医薬組成物の製造および使用、ならびに開示の方法もしくは工程の実施など、当業者が本発明を実施できるようにするものである。本発明の特許を受けることができる範囲は特許請求の範囲によって定義され、当業者が想到する他の例を含むことができる。そのような他の例は、それらが特許請求の範囲の文言と異ならない要素を有するかのように、またはそれらが均等な要素を含むかのように、特許請求の範囲に包含されるものとする。
【００２０】
Ｉ．定義
本セクションおよび開示全体で使用されるセクションの標題は、本発明を限定するものではない。
【００２１】
数字範囲が記載されている場合、その範囲に含まれる各途中の数字は、同じ程度の正確さで明確に想定されるものである。例えば、範囲６から９については、６および９に加えて数字７および８が想定され、範囲６．０から７．０については、数字６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９および７．０が明確に想定される。同様にして、全ての記載の比率も、より広い比率に含まれる全ての下位比率を含むものである。
【００２２】
単数形「一つの」、「１個の」および「その」は、文脈によって別の内容が明瞭に示されていない限り、複数形の記載を含む。
【００２３】
本明細書における「Ａおよび／またはＢ」などの表現で使用される「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」、および「Ｂ」を含むものとする。
【００２４】
「約」という用語は、当業者が記載の値と等価であると見なす（すなわち、同じ機能もしくは結果を有する）と考えられる数字の範囲を指す。多くの場合、「約」という用語は、最も近い有効数字に四捨五入される数字を含み得る。
【００２５】
文脈上他の形態が必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらが排他的ではなく包括的に解釈されるべきであり、出願人が、それらの用語のそれぞれが添付の特許請求の範囲を含む本特許を解釈するにおいてそのように解釈されるべきであることを意図しているという点および明瞭な理解に基づいて使用される。
【００２６】
「改善する」および「改善」という用語は、薬学または医学の当業者にとって明白で普通の意味を有し、具体的には、パーキンソン病の影響を寛解すること、またはパーキンソン病の副作用を低減もしくは低下させることを含む。
【００２７】
「患者」という用語は、哺乳動物およびヒトを含み、特にはヒトである。
【００２８】
「医薬として許容される担体」または「医薬として許容される賦形剤」という用語は、医薬投与と適合する、あらゆる溶媒、分散媒、保存剤、酸化防止剤、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤などを指す。
【００２９】
「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチル−ビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；および（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置き換わっている場合；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基が配位した場合に形成される塩などがある。
【００３０】
「低下させる」および「低下」という用語は、薬学または医学の当業者にとって明白で普通の意味を有し、具体的には、ジスキネジアまたは幻覚などのパーキンソン病副作用の発生回数、期間または強度を減らしたり低下させたりすることを含む。
【００３１】
「治療上有効な量」という用語は、パーキンソン病または関連の状態を患うもしくはそれの影響を受けやすい患者に、単独でまたは別の療法と組み合わせて投与した場合に、パーキンソン病または関連の状態の治療を行う化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、例えば、化合物、治療される状態およびそれの重度、ならびに治療を受ける患者の年齢および体重に応じて変動するものである。
【００３２】
「治療する」および「治療」という用語は、薬学または医学の当業者にとって明白で普通の意味を有し、具体的には、生活の質を高めること、またはパーキンソン病の症状もしくは副作用を低減することを含む。
【００３３】
ＩＩ．カルビドパおよびＬ−ドーパプロドラッグ
前記のように、注入用の生理的に許容されるｐＨでのＬ−ドーパおよびカルビドパの水溶解度が固有に低いために、改善された医薬組成物および治療方法の開発に対する大きな技術的問題が生じる。そのような問題には、例えば、適切な投与体積および必要なｐＨ範囲内での製剤安定性達成が困難であることなどがある。これらの問題は、前記医薬組成物および治療方法が患者の脳におけるドーパミンレベルの薬物動態的に適切かつ薬物動態的に一貫した管理を提供する要件によってさらに複雑となる。
【００３４】
以前のプロドラッグアプローチは、これまで、これらの技術的問題（不十分な化学的安定性、不十分な溶解度、イン・ビボ生体変換問題など）による多くの理由のために不首尾であり、注入用のＬ−ドーパプロドラッグまたはカルビドパプロドラッグの市販は全く成功していない。しかしながら、本開示のプロドラッグ、医薬組み合わせおよび組成物、および治療方法は、これらの問題を克服するものであった。それらを用いて、パーキンソン病および関連状態を患う患者を治療することができ、常に侵襲的手術を必要とするとは限らない。本開示の各種実施形態において、当該組成物は、胃内、筋肉、静脈および皮下投与などの連続投与法による送達を可能とする、イン・ビボでＬ−ドーパおよびカルビドパに変わるＬ−ドーパおよびカルビドパプロドラッグを含む。本開示のこれらの新規なプロドラッグ、組み合わせ、組成物および方法は、パーキンソン病および他の関連する状態の治療における進歩を代表するものである。
【００３５】
Ａ．カルビドパプロドラッグ
従って、１実施形態において、本開示は、構造において下記式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００３６】
【化５】
2020189864.tif 000006
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。１態様において、当該化合物は構造において式（Ｉ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する化合物の医薬として許容される塩である。
【００３７】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である構造において式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ）に相当する化合物の医薬として許容される塩である。
【００３８】
別の実施形態において、本開示は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物：
【００３９】
【化６】
2020189864.tif 000007
またはそれの医薬として許容される塩に関する。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物の医薬として許容される塩である。
【００４０】
別の実施形態において、本開示は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物：
【００４１】
【化７】
2020189864.tif 000008
またはそれの医薬として許容される塩に関する。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物の医薬として許容される塩である。
【００４２】
別の実施形態において、本開示は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する化合物：
【００４３】
【化８】
2020189864.tif 000009
またはそれの医薬として許容される塩に関する。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する。別の態様において、当該化合物は構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する化合物の医薬として許容される塩である。
【００４４】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５がＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である構造において式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００４５】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５がメチルであり；Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００４６】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５がエチルであり；Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００４７】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５がプロピルであり；Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００４８】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５がブチルであり；Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００４９】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５がＣ１−Ｃ２−アルキルであり；Ｒ６が水素であり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００５０】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ５がＣ１−Ｃ２−アルキルであり；Ｒ６が水素であり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの一方が−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００５１】
別の実施形態において、本開示は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する化合物：
【００５２】
【化９】
2020189864.tif 000010
またはそれの医薬として許容される塩に関する。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する化合物の医薬として許容される塩である。
【００５３】
別の実施形態において、本開示は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する化合物：
【００５４】
【化１０】
2020189864.tif 000011
またはそれの医薬として許容される塩に関する。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する化合物の医薬として許容される塩である。
【００５５】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００５６】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ６がメチルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００５７】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ６がエチルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００５８】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ６がプロピルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００５９】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ６がブチルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００６０】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ５がＣ１−Ｃ２−アルキルであり；Ｒ６がＣ１−Ｃ２−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００６１】
別の実施形態において、本開示は、構造において下記式（Ｉ−ｆ）に相当する化合物：
【００６２】
【化１１】
2020189864.tif 000012
またはそれの医薬として許容される塩に関する。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する化合物の医薬として許容される塩である。
【００６３】
Ｂ．Ｌ−ドーパプロドラッグ
別の実施形態において、本開示は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００６４】
【化１２】
2020189864.tif 000013
式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。１態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物の医薬として許容される塩である。
【００６５】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。１態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物の医薬として許容される塩である。
【００６６】
別の実施形態において、本開示は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物：
【００６７】
【化１３】
2020189864.tif 000014
またはそれの医薬として許容される塩に関する。１態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物の医薬として許容される塩である。
【００６８】
別の実施形態において、本開示は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物：
【００６９】
【化１４】
2020189864.tif 000015
またはそれの医薬として許容される塩に関する。１態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物の医薬として許容される塩である。
【００７０】
別の実施形態において、本開示は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する化合物：
【００７１】
【化１５】
2020189864.tif 000016
またはそれの医薬として許容される塩に関する。１態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する化合物の医薬として許容される塩である。
【００７２】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５がＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００７３】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５がメチルであり；Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物に関する。
【００７４】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５がエチルであり；Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物に関する。
【００７５】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５がプロピルであり；Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物に関する。
【００７６】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５がブチルであり；Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物に関する。
【００７７】
別の実施形態において、本開示は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する化合物：
【００７８】
【化１６】
2020189864.tif 000017
またはそれの医薬として許容される塩に関する。１態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する。別の態様において、前記化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する化合物の医薬として許容される塩である。
【００７９】
別の実施形態において、本開示は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する化合物：
【００８０】
【化１７】
2020189864.tif 000018
またはそれの医薬として許容される塩に関する。１態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する化合物の医薬として許容される塩である。
【００８１】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００８２】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ６がメチルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００８３】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ６がエチルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００８４】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ６がプロピルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００８５】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ６がブチルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００８６】
別の実施形態において、本開示は、Ｒ３が水素であり；Ｒ４が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ６がメチルである、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００８７】
ＩＩＩ．中間体
Ｌ−ドーパリン酸およびカルビドパリン酸を製造するための本明細書に開示の新規な合成経路により、下記の新規な中間体化合物を得られている。
【００８８】
【化１８】
2020189864.tif 000019
2020189864.tif 000020
2020189864.tif 000021
【００８９】
本明細書で使用される場合、「Ｂｎ」は、ベンジル基を指し、「Ｃｂｚ」はカルボキシベンジル基を指す。
【００９０】
ＩＶ．医薬組み合わせ／組成物
本開示は、カルビドパプロドラッグおよび／またはＬ−ドーパプロドラッグを含む医薬組み合わせおよび組成物に関するものでもある。
【００９１】
一部の実施形態において、前記医薬組成物はカルビドパプロドラッグを含む。他の実施形態において、前記医薬組成物はＬ−ドーパプロドラッグを含む。さらに他の実施形態において、前記医薬組成物はカルビドパプロドラッグおよびＬ−ドーパプロドラッグの両方を含む。
【００９２】
本明細書に開示のカルビドパおよびＬ−ドーパプロドラッグ（およびそれらの医薬として許容される塩）は、同一の医薬組成物で製剤することができるか、別個の医薬組成物中に存在することができる。例えば、本明細書に開示の医薬組み合わせは、第１の医薬組成物中にカルビドパプロドラッグを含み、別の第２の医薬組成物にＬ−ドーパプロドラッグを含むことができる。あるいは、前記医薬組み合わせは、同一の医薬組成物中にカルビドパプロドラッグおよびＬ−ドーパプロドラッグを含むことができる。
【００９３】
Ａ．第１の化合物および第２の化合物
１実施形態において、前記医薬組成物は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
【００９４】
【化１９】
2020189864.tif 000022
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］またはそれの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物の医薬として許容される塩を含む。
【００９５】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物の医薬として許容される塩を含む。
【００９６】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物の医薬として許容される塩を含む。
【００９７】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する第１の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する第１の化合物の医薬として許容される塩を含む。
【００９８】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する第１の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する第１の化合物の医薬として許容される塩を含む。
【００９９】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する第１の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する第１の化合物の医薬として許容される塩を含む。
【０１００】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する第１の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する第１の化合物の医薬として許容される塩を含む。
【０１０１】
１実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
【０１０２】
【化２０】
2020189864.tif 000023
［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］またはそれの医薬として許容される塩を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ）に相当する第１の化合物の医薬として許容される塩を含む。
【０１０３】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物の医薬として許容される塩を含む。
【０１０４】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物の医薬として許容される塩を含む。
【０１０５】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する第２の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する第２の化合物の医薬として許容される塩を含む。
【０１０６】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する第２の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する第２の化合物の医薬として許容される塩を含む。
【０１０７】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する第２の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する第２の化合物の医薬として許容される塩を含む。
【０１０８】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は構造において式（Ｉ）：
【０１０９】
【化２１】
2020189864.tif 000024
またはそれの医薬として許容される塩に相当し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
第２の化合物は構造において式（ＩＩ）：
【０１１０】
【化２２】
2020189864.tif 000025
またはそれの医薬として許容される塩に相当し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０１１１】
当該組成物は独立に、第１の化合物および第２の化合物を、その化合物の遊離型として、またはその化合物の医薬として許容される塩として含むことができる。１態様において、当該組成物は、遊離型の第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、第１の化合物の医薬として許容される塩を含む。別の態様において、当該組成物は、遊離型の第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、第２の化合物の医薬として許容される塩を含む。別の態様において、当該組成物は、遊離型の第１の化合物および遊離型の第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、第１の化合物の医薬として許容される塩および第２の化合物の医薬として許容される塩を含む。
【０１１２】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
【０１１３】
【化２３】
2020189864.tif 000026
またはそれの医薬として許容される塩に相当し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０１１４】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
【０１１５】
【化２４】
2020189864.tif 000027
またはそれの医薬として許容される塩に相当し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０１１６】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
【０１１７】
【化２５】
2020189864.tif 000028
またはそれの医薬として許容される塩に相当し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０１１８】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
【０１１９】
【化２６】
2020189864.tif 000029
またはそれの医薬として許容される塩に相当し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０１２０】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
【０１２１】
【化２７】
2020189864.tif 000030
またはそれの医薬として許容される塩に相当し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０１２２】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
【０１２３】
【化２８】
2020189864.tif 000031
またはそれの医薬として許容される塩に相当し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０１２４】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
【０１２５】
【化２９】
2020189864.tif 000032
またはそれの医薬として許容される塩に相当し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１２６】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
【０１２７】
【化３０】
2020189864.tif 000033
またはそれの医薬として許容される塩に相当し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１２８】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
【０１２９】
【化３１】
2020189864.tif 000034
またはそれの医薬として許容される塩に相当し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１３０】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
【０１３１】
【化３２】
2020189864.tif 000035
またはそれの医薬として許容される塩に相当し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１３２】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
【０１３３】
【化３３】
2020189864.tif 000036
またはそれの医薬として許容される塩に相当し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１３４】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１３５】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１３６】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１３７】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１３８】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１３９】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１４０】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１４１】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１４２】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１４３】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１４４】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１４５】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１４６】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１４７】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１４８】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１４９】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１５０】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１５１】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１５２】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１５３】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１５４】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１５５】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１５６】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１５７】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１５８】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１５９】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１６０】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１６１】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１６２】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１６３】
別の実施形態において、当該医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、および医薬として許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）またはそれの医薬として許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）またはそれの医薬として許容される塩に相当する。
【０１６４】
第１の化合物および第２の化合物の両方を含む本開示の医薬組成物は、第１の化合物および第２の化合物を重量比約１：１から約１：５０で含むことになる。１態様において、その重量比は、約１：２から約１：１５である。別の態様において、その重量比は、約１：４から約１：１０である。別の態様において、その重量比は、約１：４である。別の態様において、その重量比は、約１：７．５である。別の態様において、その重量比は、約１：１０である。
【０１６５】
Ｂ．別の賦形剤
本開示の医薬組成物は、１以上の別の医薬として許容される賦形剤を含んでいても良い。「賦形剤」という用語は、自体は治療剤ではなく、治療剤を対象者に送達するための担体もしくは媒体として使用されるか、取り扱い性もしくは貯蔵性を高めたり、組成物の単位用量の形成を可能としたり、それを行う易くするための医薬組成物に加えられる物質を指す。
【０１６６】
賦形剤には、例えば、酸化防止剤、ｐＨおよびオスモル濃度を調節する薬剤、保存剤、増粘剤、着色剤、緩衝剤、殺細菌剤および安定剤などがある。ある賦形剤が存在する場合は、それは通常、約０．００１重量％から約９５重量％、約０．０１重量％から約８０重量％、約０．０２重量％から約２５重量％、または約０．３重量％から約１０重量％の量で存在する。
【０１６７】
１実施形態において、医薬組成物は、酸化防止剤を含んでいても良い。当該医薬組成物での使用に好適な酸化防止剤には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、メタ重亜硫酸カリウムなどがある。
【０１６８】
１実施形態において、当該医薬組成物は、緩衝剤を含んでいても良い。緩衝剤には、ｐＨ変化を小さくする薬剤などがある。本発明の各種実施形態で使用するのに好適な種類の緩衝剤は、ＩＡ族金属の塩、例えば、ＩＡ族金属の重炭酸塩、ＩＡ族金属の炭酸塩、アルカリもしくはアルカリ土類金属緩衝剤、アルミニウム緩衝剤、カルシウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤、またはマグネシウム緩衝剤を含む。好適な緩衝剤にはさらに、前記のいずれかの炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、例えば、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸、重炭酸および炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどがある。
【０１６９】
Ｃ．製剤
固体組成物
１実施形態において、医薬組成物は固体組成物である。
【０１７０】
別の実施形態において、医薬組成物は、経口投与に好適な固体組成物である。第１および第２の化合物は、独立の別個の固体製剤として存在することができるか、同一固体製剤で組み合わせることができる。好適な固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤において、第１および／または第２の化合物を、少なくとも一つの不活性で医薬として許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混和することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
【０１７１】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースもしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などの担体を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルで充填剤として用いることもできる。
【０１７２】
錠剤、糖衣錠、カプセルおよび粒剤の固体製剤は、腸溶コーティングおよび製薬業界で公知の他のコーティングなどのコーティング剤およびシェル剤で調製することができる。それらは、乳白剤を含んでいても良く、適宜に遅延的に腸管の一定の部分で優先的に放出するような組成のものであることもできる。使用可能な包埋組成物の齢には、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【０１７３】
第１および／または第２の化合物は、適切な場合、上記担体の１以上を含むマイクロカプセル形態（別個または一緒に）であることもできる。
【０１７４】
液体組成物
１実施形態において、医薬組成物は液体組成物である。１態様において、当該組成物は、水を含に、注入に好適である。
【０１７５】
別の実施形態において、医薬組成物は、胃内、腸（例えば、十二指腸内、空腸内）、経鼻、皮下、筋肉または静脈投与に好適な液体組成物である。１態様において、組成物は、胃内投与に好適である。別の態様において、組成物は、皮下投与に好適である。別の態様において、組成物は、筋肉投与に好適である。別の態様において、組成物は、静脈投与に好適である。別の態様において、組成物は、腸投与に好適である。別の態様において、組成物は、十二指腸内投与に好適である。別の態様において、組成物は、空腸内投与に好適である。別の態様において、組成物は、経鼻投与に好適である。
【０１７６】
別の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬのＬ−ドーパプロドラッグ濃度を有する水系医薬組成物である。１態様において、Ｌ−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約３５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパプロドラッグ濃度は、少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬである。特に、上記Ｌ−ドーパプロドラッグ濃度は、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ濃度、詳細にはＬ−ドーパ３′−一リン酸プロドラッグ、Ｌ−ドーパ４′−一リン酸プロドラッグおよび／またはＬ−ドーパ３′，４′−二リン酸プロドラッグ濃度であることができる。
【０１７７】
別の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬのカルビドパプロドラッグ濃度を有する水系医薬組成物である。１態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである。特に、上記のカルビドパプロドラッグ濃度は、カルビドパリン酸プロドラッグ濃度、詳細にはカルビドパ３′−一リン酸プロドラッグ、カルビドパ４′−一リン酸プロドラッグおよび／またはカルビドパ３′，４′−二リン酸プロドラッグ濃度であることができる。
【０１７８】
Ｄ．ｐＨレベル
１実施形態において、医薬組成物は、≧約２．０、≧約２．５、≧約３．０、≧約３．５、≧約４．０、≧約４．５、≧約５．０、≧約５．５、≧約６．０、≧約６．２、≧約６．４、≧約６．５、≧約６．６、≧約６．８、≧約７．０、≧約７．１、≧約７．２、≧約７．３、≧約７．４、≧約７．５、≧約７．６、≧約７．７、≧約７．８、≧約７．９、≧約８．０、≧約８．２、≧約８．４、≧約８．６、≧約８．８、または≧約９．０のｐＨを有することができる。特に、そのｐＨは≧約７．４である。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば約２．０から約７．５、約６．０から約９．０、約６．４から約７．７、約７．０から約７．９、約７．３から約８．２などである。１態様において、ｐＨは約２から約８である。１態様において、ｐＨは約２．０から約７．５である。別の態様において、ｐＨは約３．０から約７．５である。別の態様において、ｐＨは約４．０から約７．５である。別の態様において、ｐＨは約５．０から約７．５である。別の態様において、ｐＨは約６．０から約７．５である。
【０１７９】
Ｅ．安定性
別の実施形態において、医薬組成物中の第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は有利には、上記ｐＨで、≧約２４時間、≧約３６時間、≧約４８時間、≧約６０時間、≧約７２時間、≧約８４時間、≧約９６時間、≧約１０８時間、≧約１２０時間、≧約１３２時間、≧約１３６時間、≧約１４４時間、≧約１５６時間、≧約１６８時間、または≧約１８０時間にわたり、液体組成物（例えば、水溶液）中で安定な状態のままでいることができる。特に、医薬組成物は約６から約８のｐＨで≧約２４時間、水溶液中で安定な状態のままであることができる。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば約２４時間から約１８０時間、約２４時間から約１６８時間、約３６時間から約７２時間などである。代表的には、液体組成物は投与（例えば、胃内、皮下、空腸内、経鼻、筋肉および／または静脈）前に貯蔵され、従って、貯蔵の期間中、第１の化合物および第２の化合物は安定状態に留まり、ほとんど分解しないものでなければならないことから、そのような安定性向上は医薬組成物の液体組成物には重要である。
【０１８０】
Ｆ．溶解度
別の実施形態において、医薬組成物中の第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、予想外に、液体組成物（例えば、水溶液）中で高い溶解度を有する。例えば、第１の化合物および／または第２の化合物は、約５から約８のｐＨで、または詳細には約６．９から約７．５のほぼ中性のｐＨで、≧約９０ｍｇ／ｍＬ、≧約１００ｍｇ／ｍＬ、≧約１１０ｍｇ／ｍＬ、≧約１２０ｍｇ／ｍＬ、≧約１３０ｍｇ／ｍＬ、≧約１４０ｍｇ／ｍＬ、≧約１５０ｍｇ／ｍＬ、≧約１６０ｍｇ／ｍＬ、≧約１７０ｍｇ／ｍＬ、≧約１８０ｍｇ／ｍＬ、≧約１９０ｍｇ／ｍＬ、≧約２００ｍｇ／ｍＬ、≧約２１０ｍｇ／ｍＬ、≧約２２０ｍｇ／ｍＬ、≧約２３０ｍｇ／ｍＬ、≧約２４０ｍｇ／ｍＬ、≧約２５０ｍｇ／ｍＬ、≧約２６０ｍｇ／ｍＬ、≧約２７０ｍｇ／ｍＬ、≧約２８０ｍｇ／ｍＬ、≧約２９０ｍｇ／ｍＬ、≧約３００ｍｇ／ｍＬ、≧約３１０ｍｇ／ｍＬ、≧約３２０ｍｇ／ｍＬ、≧約３３０ｍｇ／ｍＬ、≧約３４０ｍｇ／ｍＬ、≧約３５０ｍｇ／ｍＬ、≧約３６０ｍｇ／ｍＬ、≧約３７０ｍｇ／ｍＬ、≧約３８０ｍｇ／ｍＬ、≧約３９０ｍｇ／ｍＬ、≧約４００ｍｇ／ｍＬ、≧約４１０ｍｇ／ｍＬ、≧約４２０ｍｇ／ｍＬ、≧約４３０ｍｇ／ｍＬ、≧約４４０ｍｇ／ｍＬ、≧約４５０ｍｇ／ｍＬ、≧約４６０ｍｇ／ｍＬ、≧約４７０ｍｇ／ｍＬ、≧約４８０ｍｇ／ｍＬ、≧約４９０ｍｇ／ｍＬ、または≧約５００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有することができる。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば約９０ｍｇ／ｍＬから約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬから約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬから約５００ｍｇ／ｍＬなどである。特に、第１の化合物は、例えば約７．４の中性ｐＨで、≧約１６０ｍｇ／ｍＬ、特には≧約２００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特に、第２の化合物は、例えば約７．４の中性ｐＨで、≧約３７０ｍｇ／ｍＬ、特には≧約４００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。この高い溶解度により、医薬組成物中の第１の化合物および／または第２の化合物の濃度をより高くすることができ、それにより、患者に投与すると第１の化合物および／または第２の化合物の全身レベルがより有効かつ高いものとなる。
【０１８１】
Ｇ．ヒドラジン放出
第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および／または第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、発癌性物質であるヒドラジンをある量で放出し得る。従って、医薬組成物からのヒドラジン放出を減らすことが重要である。予想外に、約５から約８（例えば、７．４）のｐＨで、本明細書に記載の医薬組成物は、≦約６０ｐｐｍ／時、≦約５５ｐｐｍ／時、≦約５０ｐｐｍ／時、≦約４５ｐｐｍ／時、≦約４０ｐｐｍ／時、≦約３５ｐｐｍ／時、≦約３０ｐｐｍ／時、≦約２５ｐｐｍ／時、≦約２０ｐｐｍ／時、≦約１５ｐｐｍ／時、≦約１０ｐｐｍ／時、≦約５ｐｐｍ／時、≦約４ｐｐｍ／時、≦約３ｐｐｍ／時、≦約２ｐｐｍ／時、≦約１ｐｐｍ／時、または≦約０．５ｐｐｍ／時の量でヒドラジンを放出することが認められている。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば、約０．５から約６０ｐｐｍ／時、約１ｐｐｍ／時から約４０ｐｐｍ／時、約１ｐｐｍ／時から約１０ｐｐｍ／時、約２ｐｐｍ／時から約４ｐｐｍ／時などである。特に、医薬組成物は、約１ｐｐｍ／時未満のヒドラジンを放出する。
【０１８２】
Ｈ．即時使用可能剤
さらに他の実施形態において、本開示は、液体医薬製剤を入れるのに好適な即時使用可能バイアルもしくはカートリッジもしくは容器もしくは封入物に関する。そのような封入は、１以上のカルビドパプロドラッグおよび／または１以上のＬ−ドーパプロドラッグを含む液体製剤を保持する機能を果たすことができるものである。そのバイアルは、そのバイアルが、水系媒体による再生により、患者への注射中止または負荷できるようにする即時使用可能様式であることができるように、粉末形態のカルビドパプロドラッグおよび／またはＬ−ドーパプロドラッグ用の保存容器としても役立ち得る。
【０１８３】
Ｉ．医薬組み合わせ
上記のように、第１の化合物および第２の化合物を含む医薬組み合わせも本明細書に開示されている。第１の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および第２の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、両方とも一つの医薬組成物中に存在することができるか、別個の医薬組成物中に存在することができる。別個の場合、それらは本明細書により詳細に記載のように同時投与することができる。
【０１８４】
従って、１実施形態において、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
【０１８５】
【化３４】
2020189864.tif 000037
またはそれの医薬として許容される塩［Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］；および
構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
【０１８６】
【化３５】
2020189864.tif 000038
またはそれの医薬として許容される塩［Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］を含む医薬組み合わせが、本明細書において提供される。
【０１８７】
Ｖ．治療方法
本開示はさらに、有効量のカルビドパプロドラッグおよびＬ−ドーパプロドラッグを患者に投与することを含む、パーキンソン病および関連状態の治療方法に関するものである。
【０１８８】
一部の実施形態において、パーキンソン病および関連状態の治療方法は、パーキンソン病および関連状態の治療のための救援治療の提供することを含む。本明細書に記載の「救援治療」という用語は、運動症状の突発性再発（ｒｅ−ｉｍｍｅｒｇｅｎｃｅ）（例えば、突発性「オフ」エピソードまたは「投薬切れ目（ｅｎｄ−ｏｆ−ｄｏｓｅ）ウェアリング・オフ」および予測不能な「オン／オフ」エピソード）を治療するのに用いることができる急性および間欠的治療法である。重症運動合併症のある患者は、運動低下、緩慢さおよび硬直の期間と定義される「オフ」期と、厄介な運動障害がなく良好な運動系制御の期間と定義される「オン」期の間で行き来し得る。
【０１８９】
一部の実施形態では、カルビドパリン酸プロドラッグおよびＬ−ドーパプロドラッグを、両方のプロドラッグを含む医薬組成物の形態で患者に投与する。他の実施形態において、カルビドパプロドラッグおよびＬ−ドーパプロドラッグを別個に患者に投与する。
【０１９０】
Ａ．第１の化合物および第２の化合物およびそれらの組み合わせ
１実施形態において、本開示は、処置を必要とする対象者（例えば患者）での状態を治療する方法であって、その患者に、第１の化合物および第２の化合物を含む医薬組み合わせを投与することを含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
【０１９１】
【化３６】
2020189864.tif 000039
またはそれの医薬として許容される塩に相当し［Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
【０１９２】
【化３７】
2020189864.tif 000040
またはそれの医薬として許容される塩に相当する［Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］方法に関する。
【０１９３】
１実施形態において、第１の化合物および第２の化合物を、一緒に対象者（例えば患者）に治療上有効量を提供する量で投与する。
【０１９４】
１実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する。
【０１９５】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する。
【０１９６】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する。
【０１９７】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する。
【０１９８】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する。
【０１９９】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する。
【０２００】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する。
【０２０１】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する。
【０２０２】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する。
【０２０３】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する。
【０２０４】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する。
【０２０５】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する。
【０２０６】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する。
【０２０７】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する。
【０２０８】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する。
【０２０９】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する。
【０２１０】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する。
【０２１１】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する。
【０２１２】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する。
【０２１３】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する。
【０２１４】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する。
【０２１５】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する。
【０２１６】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する。
【０２１７】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する。
【０２１８】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する。
【０２１９】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する。
【０２２０】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する。
【０２２１】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する。
【０２２２】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する。
【０２２３】
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する。
【０２２４】
Ｂ．治療される状態
１実施形態において、第１の化合物および第２の化合物を投与することで治療される状態はパーキンソン病である。
【０２２５】
別の実施形態において、第１の化合物および第２の化合物を投与することによって治療される状態は、パーキンソン病患者における睡眠障害である（すなわち、パーキンソン病患者における睡眠障害の軽減方法）。
【０２２６】
別の実施形態において、第１の化合物および第２の化合物を投与することによって治療される状態は、パーキンソン病患者における運動能力障害である（すなわち、パーキンソン病患者における運動能力の改善方法）。
【０２２７】
別の実施形態において、第１の化合物および第２の化合物を投与することによって治療される状態は、パーキンソン病患者における夜間能力障害である（すなわち、パーキンソン病患者における夜間能力障害の軽減方法）。
【０２２８】
別の実施形態において、第１の化合物および第２の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動を治療する。
【０２２９】
別の実施形態において、第１の化合物および第２の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常を治療する。
【０２３０】
別の実施形態において、第１の化合物および第２の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動発症を遅延させる。
【０２３１】
別の実施形態において、第１の化合物および第２の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常発症を遅延させる。
【０２３２】
Ｃ．医薬組成物の投与
１実施形態において、本開示は、治療を必要とする状態の治療方法であって、対象者（例えば患者）に対して、治療上有効量の本開示の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２３３】
１実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２３４】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２３５】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２３６】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２３７】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２３８】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２３９】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２４０】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２４１】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２４２】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２４３】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２４４】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２４５】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２４６】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２４７】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２４８】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２４９】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２５０】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２５１】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２５２】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２５３】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２５４】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２５５】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２５６】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２５７】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２５８】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２５９】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２６０】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２６１】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２６２】
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する第１の化合物、および構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
【０２６３】
Ｄ．治療される状態
１実施形態において、前記医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病である。
【０２６４】
別の実施形態において、医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病患者における睡眠障害である（すなわち、パーキンソン病患者における睡眠障害の軽減方法）。
【０２６５】
別の実施形態において、医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病患者における運動能力障害である（すなわち、パーキンソン病患者における運動能力の改善方法）。
【０２６６】
別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動を治療する。
【０２６７】
別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常を治療する。
【０２６８】
別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動発症を遅延させる。
【０２６９】
別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常発症を遅延させる。
【０２７０】
別の実施形態において、医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病患者における夜間能力障害である（すなわち、パーキンソン病患者における夜間能力障害の軽減方法）。
【０２７１】
Ｅ．重量比および投与経路
概して、患者に投与される（別個に、または単一の医薬組成物で一緒に）第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）の重量比は、約１：１から約１：５０である。１態様において、その重量比は、約１：２から約１：１５である。別の態様において、その重量比は、約１：４から約１：１０である。別の態様において、その重量比は、約１：４である。別の態様において、その重量比は、約１：７．５である。別の態様において、その重量比は、約１：１０である。
【０２７２】
１実施形態において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、固体組成物（または複数の固体組成物）の形態で患者に投与される。１態様において、組成物は、経口投与に好適である。
【０２７３】
１実施形態において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、液体組成物（または複数の液体組成物）の形態で患者に投与される。１態様において、当該組成物は水を含み、注入に好適である。
【０２７４】
別の実施形態において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、胃内、皮下、経鼻、筋肉または静脈投与に好適な液体組成物（別個に、または同一の医薬組成物中で）として患者に投与される。１態様において、液体組成物は、胃内投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、皮下投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、筋肉投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、静脈投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、経鼻投与に好適である。
【０２７５】
別の実施形態において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、腸投与（例えば、空腸内、十二指腸内）（別個に、または同一の医薬組成物中で）によって投与される。それらは、例えば、体外経腹チューブおよび体内腸チューブを用いる経皮内視鏡胃瘻造設によって挿入された永久的チューブによって腸内に、例えば、十二指腸または空腸に直接投与（または「注入」）することができる。１態様において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、放射線胃空腸吻合術によって挿入されたチューブを介して投与される。別の態様において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、永久的チューブを挿入する前に患者が治療法に対して良好に応答するか否かを決定するために、最初に患者に挿入される一時的経鼻十二指腸チューブを介して投与される。
【０２７６】
第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）を腸投与を介して投与する一部の実施形態において、投与は、商品名ＣＡＤＤ−Ｌｅｇａｃｙ  ＤｕｏＤｏｐａ．ＲＴＭ．ポンプ（Ｒ）で販売されているポンプなどの携帯ポンプを用いて行うことができる。具体的には、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）が入ったカセット、袋またはバイアルをポンプに取り付けて、送達システムを作ることができる。その送達システムを次に、腸投与用の経鼻十二指腸チューブ、経腹口、十二指腸チューブまたは空腸チューブに連結する。
【０２７７】
１実施形態において、当該方法は、少なくとも約１２時間の期間にわたり実質的に連続で、患者に第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）を投与することを含む（一緒にまたは別個に）。別の態様において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、少なくとも約１６時間、少なくとも約２４時間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、またはそれ以上の期間にわたり実質的に連続で投与される。特に、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、少なくとも約１６時間の期間にわたり実質的に連続で皮下投与することができる。
【０２７８】
Ｆ．投与量および血漿濃度
１実施形態において、患者に投与される第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）および第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）の投与量を調節して、対象者（例えば患者）によって達成される臨床応答を至適とし、それは、ＯＦＦ時間エピソード（すなわち、運動緩徐）の回数および期間を小さくし、および重度の運動異常があるＯＮ時間を短くすることで、当日中の機能的ＯＮ時間を最大とすることを意味する。
【０２７９】
１実施形態において、本開示の方法に従って患者に投与されるＬ−ドーパプロドラッグ（すなわち、第２の化合物）の１日用量は、例えば、１日当たり約２０から約１００００００ｍｇ、約２０から約１０００００ｍｇ、約２０から約１００００ｍｇ、約２０から約５０００ｍｇ、約２０ｍｇから約４０００ｍｇ、約２０ｍｇから約３０００ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、または約２０ｍｇから約１０００ｍｇであることができる。特に、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ、詳細にはＬ−ドーパ３′−一リン酸プロドラッグ、Ｌ−ドーパ４′−一リン酸プロドラッグおよび／またはＬ−ドーパ３′，４′−二リン酸プロドラッグは、上記の１日用量で投与される。
【０２８０】
１実施形態において、本開示の方法に従って患者に投与されるカルビドパプロドラッグ（すなわち、第１の化合物）の１日用量は、例えば、１日当たり０ｍｇから約２５００ｍｇ、０ｍｇから約１２５０ｍｇ、０ｍｇから約１０００ｍｇ、０ｍｇから約７５０ｍｇ、０ｍｇから約６２５ｍｇ、０ｍｇから約５００ｍｇ、０ｍｇから約３７５ｍｇ、０ｍｇから約２５０ｍｇ、または５ｍｇから約１２５ｍｇであることができる。特に、カルビドパリン酸プロドラッグ、詳細にはカルビドパ３′−一リン酸プロドラッグ、カルビドパ４′−一リン酸プロドラッグおよび／またはカルビドパ３′，４′−二リン酸プロドラッグは、上記の１日用量で投与される。
【０２８１】
一部の実施形態において、組み合わせて、患者において少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬのＬ−ドーパ血漿レベルを達成するのに十分となるような第１の化合物の量および第２の化合物の量を投与する。１態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約２，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約３，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約５，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約６，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約７，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約８，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは少なくとも約９，０００ｎｇ／ｍＬである。特に、第１の化合物は、カルビドパリン酸プロドラッグ、詳細にはカルビドパ３′−一リン酸プロドラッグ、カルビドパ４′−一リン酸プロドラッグおよび／またはカルビドパ３′，４′−二リン酸プロドラッグであることができる。特に、第２の化合物は、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ、詳細にはＬ−ドーパ３′−一リン酸プロドラッグ、Ｌ−ドーパ４′−一リン酸プロドラッグおよび／またはＬ−ドーパ３′，４′−二リン酸プロドラッグであることができる。
【０２８２】
一部の実施形態において、組み合わせて、約１０ｎｇ／ｍＬから約９，０００ｎｇ／ｍＬのＬ−ドーパ血漿レベルを達成するのに十分となるような第１の化合物の量および第２の化合物の量を投与する。
【０２８３】
１態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍＬから約８，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは、約２５ｎｇ／ｍＬから約６，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは、約５０ｎｇ／ｍＬから約４，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは、約１００ｎｇ／ｍＬから約２，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは、約２５ｎｇ／ｍＬから約１，２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは、約１０ｎｇ／ｍＬから約５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパ血漿レベルは、約２５ｎｇ／ｍＬから約５００ｎｇ／ｍＬである。特に、第１の化合物は、カルビドパリン酸プロドラッグ、詳細にはカルビドパ３′−一リン酸プロドラッグ、カルビドパ４′−一リン酸プロドラッグおよび／またはカルビドパ３′，４′−二リン酸プロドラッグであることができる。特に、第２の化合物は、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ、詳細にはＬ−ドーパ３′−一リン酸プロドラッグ、Ｌ−ドーパ４′−一リン酸プロドラッグおよび／またはＬ−ドーパ３′，４′−二リン酸プロドラッグであることができる。
【０２８４】
一部の実施形態において、上記Ｌ−ドーパ濃度範囲は、少なくとも約１時間間隔、２時間間隔、３時間間隔、４時間間隔、５時間間隔、６時間間隔、７時間間隔、８時間間隔、９時間間隔、１０時間間隔、１１時間間隔、１２時間間隔、１３時間間隔、１４時間間隔、１５時間間隔、１６時間間隔、１７時間間隔、１８時間間隔、１９時間間隔、２０時間間隔、２１時間間隔、２２時間間隔、２３時間間隔、または２４時間間隔にわたって維持され得る。
【０２８５】
Ｇ．Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグおよびカルビドパリン酸プロドラッグの血漿レベル
一部の実施形態において、第１の化合物および第２の化合物の投与後に、予想外の濃度の第２の化合物、すなわち、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグが血漿中に残り、Ｌ−ドーパに変換されないことが発見されている。さらに、血漿中に残り、カルビドパに変換されない予想外の濃度の第１の化合物、すなわち、カルビドパリン酸プロドラッグがあり得る。驚くべきことに、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグおよび／またはカルビドパリン酸プロドラッグは、第１の化合物および／または第２の化合物連続注入の全期間にわたり血漿中に残り得る。
【０２８６】
従って、一部の実施形態において、第１および第２の化合物の投与により、約０ｎｇ／ｍＬから約３６００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬから約３６００ｎｇ／ｍＬ、または約１０ｎｇ／ｍＬから約３６００ｎｇ／ｍＬのＬ−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルとなる。１態様において、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍＬから約３２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬから約２８００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約５０ｎｇ／ｍＬから約２４００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍＬから約２０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬから約１６００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬから約１２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍＬから約８００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍＬから約４００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍＬから約２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍＬから約１００ｎｇ／ｍＬである。
【０２８７】
一部の実施形態において、第１および第２の化合物の投与により、約０ｎｇ／ｍＬから約６００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬから約６００ｎｇ／ｍＬまたは約１０ｎｇ／ｍＬから６００ｎｇ／ｍＬのカルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルとなる。１態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍＬから約５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍＬから約４００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍＬから約３００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍＬから約２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍＬから約１００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬから約６００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬから約５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬから約４００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬから約３００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬから約２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパリン酸プロドラッグ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬから約１００ｎｇ／ｍＬである。
【０２８８】
Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ濃度範囲および／またはカルビドパリン酸プロドラッグ血漿濃度範囲は、少なくとも約１時間間隔、２時間間隔、３時間間隔、４時間間隔、５時間間隔、６時間間隔、７時間間隔、８時間間隔、９時間間隔、１０時間間隔、１１時間間隔、１２時間間隔、１３時間間隔、１４時間間隔、１５時間間隔、１６時間間隔、１７時間間隔、１８時間間隔、１９時間間隔、２０時間間隔、２１時間間隔、２２時間間隔、２３時間間隔、または２４時間間隔にわたって維持され得る。さらに、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグ濃度範囲および／またはカルビドパリン酸プロドラッグ濃度範囲は、上記の間隔で毎日、例えば２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間維持することができる。理論に束縛されるものではないが、これは、第１および第２の化合物の連続投与（一緒にまたは別個に）を助けることができるものである。
【０２８９】
一部の実施形態において、カルビドパ血漿レベルを約２５００ｎｇ／ｍＬ未満に維持するのに十分となるような第１の化合物の量および第２の化合物の量を投与する。１態様において、カルビドパ血漿レベルは約２０００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約１５００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約１０００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約５００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約２５０ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約１００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約５０ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬ未満である。
【０２９０】
一部の実施形態において、上記カルビドパ血漿濃度範囲は、少なくとも約１時間間隔、２時間間隔、３時間間隔、４時間間隔、５時間間隔、６時間間隔、７時間間隔、８時間間隔、９時間間隔、１０時間間隔、１１時間間隔、１２時間間隔、１３時間間隔、１４時間間隔、１５時間間隔、１６時間間隔、１７時間間隔、１８時間間隔、１９時間間隔、２０時間間隔、２１時間間隔、２２時間間隔、２３時間間隔または２４時間間隔にわたって維持される。
【０２９１】
Ｈ．リン負荷
一部の実施形態において、ある量の第１の化合物およびある量の第２の化合物を対象者に投与して、約２０００ｍｇ／日未満、または約２５００ｍｇ／日未満または約３０００ｍｇ／日未満のリン取り込みを達成することができる。３０００ｍｇ／日という値が、許容される耐容取り込みレベル上限である。ｗｗｗ．ｎａｐ．ｅｄｕ／ｃｔａｌｏｇ／５７７６のＤＲＩ  Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｉｎｔａｋｅｓ  ｆｏｒ  Ｃａｌｃｉｕｍ，  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，  Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｆｌｕｏｒｉｄｅを参照する。さらなる実施形態において、対象者に治療濃度の第１および第２の化合物を投与することで、約３５０ｍｇ／日から約５５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日から約４５０ｍｇ／日、または約４２７ｍｇ／日の総リン負荷量となる。米国民における平均食事リン摂取は、約１５００ｍｇ／日である。Ｅｒｖｉｎ  Ｒ．Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．  ２００４．  Ｄｉｅｔａｒｙ  ｉｎｔａｋｅ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｍｉｎｅｒａｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：１９９９−２０００．  Ａｄｖ  Ｄａｔａ．  Ａｐｒ  ２７；（３４１）：１−５を参照する。従って、第１および第２の化合物の投与からの総リン曝露は、約１８５０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日、または約１９００ｍｇ／日から約１９５０ｍｇ／日または約１９２７ｍｇ／日であることができ、それは３０００ｍｇ／日の許容される耐容摂取レベル上限よりかなり少ない。
【０２９２】
ＶＩ．併用投与および／または追加療法
本開示の治療方法は、Ｌ−ドーパプロドラッグおよびカルビドパプロドラッグに加えて、パーキンソン病治療のための１以上の治療薬（例えば抗パーキンソン病薬）を投与することをさらに含んでいても良い。１実施形態において、前記追懐の治療剤は、カルビドパ以外のデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、ベンセラジド）、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害剤（例えば、エンタカポンおよびトルカポン）、およびモノアミンオキシダーゼＡ（「ＭＡＯ−Ａ」）またはモノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害剤（例えば、モクロベミド、ラサギリン、セレギリンおよびサフィナミド）からなる群から選択される。１態様において、前記追加の治療薬は、カルビドパ以外のデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、前記追加の治療薬は、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、前記追加の治療薬は、ＭＡＯ−Ａ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、前記追加の治療薬は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤からなる群から選択される。
【０２９３】
前記追加の治療薬と第１および第２の化合物は一緒にまたは別個に、そして実質的に同時にまたは互いに順次投与することができる。さらに、前記追加の治療薬と第１および第２の化合物は、同一であっても異なっていても良い別個の製剤であることができる。例えば、エンタカポンを併用することができ、経口投与でき、そして本明細書に記載の第１および第２の化合物を皮下投与することができる（別個に、または同一医薬組成物中で一緒に）。さらに、前記治療薬と第１および第２の化合物は、例えば単一容器中でまたは単一の外装内の複数の容器中で一緒に包装されていても良く、または別個の包装中で同時に提供しても良い（「一般的提供」）。
【０２９４】
同様にして、本開示の医薬組成物はさらに、上記のパーキンソン病治療のための１以上の別の治療薬をさらに含んでいても良い。
【０２９５】
ＶＩＩ．キット
本開示はまた、カルビドパリン酸プロドラッグを含む１以上の医薬製剤を含むキット；Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグを含む１以上の医薬製剤を含むキット；およびカルビドパリン酸プロドラッグおよびＬ−ドーパリン酸プロドラッグの両方を含む１以上の医薬製剤を含むキットに関するものである。そのキットは、１以上の別の治療薬および／または説明書、例えば、パーキンソン病および関連の状態の患者を治療するためのキット使用の説明書を含んでいても良い。
【０２９６】
１実施形態において、キットは第１の医薬製剤を含み、その第１の医薬製剤は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩を含む。１態様において、キットは、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む第２の医薬製剤を含む。別の態様において、第１の医薬製剤はさらに、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む。別の態様において、第１医薬製剤および適用可能な場合に第２の医薬製剤は、液体医薬製剤である。
【０２９７】
ドーパミンはアキラル化合物であることから、Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグに代えてＤ−ドーパリン酸プロドラッグまたはＤ−ドーパリン酸プロドラッグとＬ−ドーパリン酸プロドラッグのラセミ体を用いる場合には、上記の各種実施形態を適合させることになる可能性があるものと考えられる。
【０２９８】
ＶＩＩＩ．Ｌ−ドーパおよびカルビドパプロドラッグ多形体
上記のＬ−ドーパプロドラッグおよびカルビドパプロドラッグの特定の結晶型も確認されており、本明細書で説明されている。詳細には、そのような結晶型は、Ｌ−ドーパ４′−一リン酸無水物（ｉ）、Ｌ−ドーパ４′−一リン酸無水物（ｉｉ）、Ｌ−ドーパ３′−一リン酸、Ｌ−ドーパ３′，４′−二リン酸三水和物、カルビドパ４′−一リン酸三水和物、カルビドパ４′−一リン酸二水和物、カルビドパ４′−一リン酸脱水物、カルビドパ３′−一リン酸（ｉ）、カルビドパ３′−一リン酸（ｉｉ）、およびカルビドパ３′，４′−二リン酸ナトリウム塩である。
【０２９９】
Ａ．Ｌ−ドーパプロドラッグ多形体
Ｌ−ドーパ４′−一リン酸無水物（ｉ）結晶性固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定可能である（図１３）。分析化学における当業者であれば、粉末Ｘ線回折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、Ｌ−ドーパ４′−一リン酸無水物（ｉ）固体を容易に同定することが可能であると考えられる。従って、１以上の実施形態おいて、２θ値１０．２６１±０．２０、１２．０５３±０．２０、１３．７５９±０．２０、１４．９３２±０．２０、１６．１４７±０．２０、１６．７１８±０．２０、１７．３４±０．２０、１９．２５４±０．２０、２０．６５４±０．２０、２２．０７８±０．２０、２３．５９９±０．２０、２４．１９８±０．２０、２５．８９８±０．２０、２６．３３８±０．２０、および２７．１１７±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおける少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個または１５個の特徴的ピークを示す結晶性Ｌ−ドーパ４′−一リン酸無水物（ｉ）が提供される。Ｌ−ドーパ４′−一リン酸無水物（ｉ）の結晶単位格子パラメータも得られ、ａが７．０５０８Åであり、ｂが１０．６２５３Åであり、ｃが１４．７５８８Åであることで、格子体積１１０５．６８Å３が得られる（ａ、ｂおよびｃはそれぞれ、結晶格子の個々の長さである。）ことが確認された。
【０３００】
Ｌ−ドーパ４′−一リン酸無水物（ｉｉ）結晶性固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定することができる（図１４）。分析化学における当業者であれば、粉末Ｘ線折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、Ｌ−ドーパ４′−一リン酸無水物（ｉｉ）固体を容易に同定することが可能であると考えられる。従って、１以上の実施形態において、２θ値８．４６８±０．２０、１０．２３４±０．２０、１１．８２１±０．２０、１３．０８４±０．２０、１３．５０３±０．２０、１５．４８±０．２０、１５．８４８±０．２０、１６．５１３±０．２０、１８．４４７±０．２０、１９．３４６±０．２０、２０．２３９±０．２０、２１．１３９±０．２０、２４．２２１±０．２０、２４．８６５±０．２０、２５．６４７±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおける少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個または１５個の特徴的ピークを示す結晶性Ｌ−ドーパ４′−一リン酸無水物（ｉｉ）が提供される。
【０３０１】
Ｌ−ドーパ３′−一リン酸結晶性固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定することができる（図１５）。分析化学における当業者であれば、粉末Ｘ線折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、Ｌ−ドーパ３′−一リン酸固体を容易に同定することができると考えられる。従って、１以上の実施形態において、２θ値８．６６２±０．２０、１１．２８６±０．２０、１５．０７９±０．２０、１５．６７８±０．２０、１６．７８６±０．２０、１７．２８８±０．２０、１８．４３８±０．２０、１９．６８２±０．２０、２０．９４６±０．２０、２２．１８８±０．２０、２２．６７１±０．２０、２３．０８８±０．２０、２４．１４４±０．２０、２４．７４４±０．２０、および２５．３８３±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおける少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個または１５個の特徴的ピークを示す結晶性Ｌ−ドーパ３′−一リン酸が提供される。
【０３０２】
Ｌ−ドーパ３′，４′−二リン酸三水和物結晶性固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定することができる（図１６）。分析化学における当業者であれば、粉末Ｘ線折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、Ｌ−ドーパ３′，４′−二リン酸三水和物固体を容易に同定することができると考えられる。従って、１以上の実施形態において、２θ値７．１１８±０．２０、１０．３４２±０．２０、１１．３５５±０．２０、１２．１６１±０．２０、１４．２０１±０．２０、１７．３６±０．２０、１７．６３２±０．２０、１９．１９６±０．２０、１９．４４４±０．２０、２０．８３±０．２０、２１．５０４±０．２０、２２．４９１±０．２０、２３．０８５±０．２０、２４．４８７±０．２０、および２５．１１±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおける少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個または１５個の特徴的ピークを示す結晶性Ｌ−ドーパ３′，４′−二リン酸三水和物が提供される。
【０３０３】
Ｂ．カルビドパプロドラッグ多形体
カルビドパ４′−一リン酸三水和物結晶性固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定可能である（図１７）。分析化学における当業者であれば、粉末Ｘ線回折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、カルビドパ４′−一リン酸三水和物固体を容易に同定できると考えられる。従って、１以上の実施形態において、２θ値７．４８４±０．２０、１０．０５±０．２０、１１．９７１±０．２０、１３．０８５±０．２０、１４．９２３±０．２０、１６．０９５±０．２０、１６．８５±０．２０、１７．３５９±０．２０、１７．６３５±０．２０、１９．２６９±０．２０、１９．５４４±０．２０、２１．８４２±０．２０、２２．５７８±０．２０、２２．９２１±０．２０、および２３．８２２±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおける少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個または１５個の特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ４′−一リン酸三水和物が提供される。カルビドパ４′−一リン酸三水和物の結晶単位格子パラメータも得られ、ａが７．０２２６Åであり、ｂが９．４５６５Åであり、ｃが２３．６１５Åであることで、格子体積１５６８．２５Å３が得られる（ａ、ｂおよびｃはそれぞれ、結晶格子の個々の長さである。）ことが確認された。
【０３０４】
カルビドパ４′−一リン酸二水和物結晶性固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定することができる（図１８）。分析化学における当業者であれば、粉末Ｘ線折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、カルビドパ４′−一リン酸二水和物固体を容易に同定することが可能であると考えられる。従って、１以上の実施形態において、２θ値７．９２５±０．２０、１０．２８±０．２０、１２．３４４±０．２０、１５．００２±０．２０、１５．８４１±０．２０、１６．１５８±０．２０、１７．５６５±０．２０、１８．５０６±０．２０、１９．０５８±０．２０、１９．４７３±０．２０、１９．７０２±０．２０、２０．１８８±０．２０、２０．６６８±０．２０、２２．３７±０．２０、および２４．１６７±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおける少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個または１５個の特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ４′−一リン酸二水和物が提供される。（図１９）。分析化学における当業者であれば、粉末Ｘ線折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、カルビドパ４′−一リン酸脱水物固体を容易に同定することができると考えられる。従って、１以上の実施形態において、２θ値９．４９２±０．２０、１０．５２８±０．２０、１５．３５６±０．２０、１５．９０７±０．２０、１６．１６５±０．２０、１７．９３３±０．２０、１８．７３７±０．２０、１９．４２９±０．２０、２１．１７６±０．２０、および２２．６２６±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおける少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個の特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ４′−一リン酸脱水物が提供される（図２０）。分析化学における当業者であれば、粉末Ｘ線折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、カルビドパ３′−一リン酸（ｉ）固体を容易に同定することが可能であると考えられる。従って、１以上の実施形態において、２θ値９．１７１±０．２０、１３．５３９±０．２０、１４．２３±０．２０、１５．５８９±０．２０、１５．９７９±０．２０、１８．３９４±０．２０、１８．８３２±０．２０、１９．３１５±０．２０、２２．１４３±０．２０、および２２．８１±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおける少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個の特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ３′−一リン酸（ｉ）が提供される。
【０３０５】
カルビドパ３′−一リン酸（ｉｉ）結晶性固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定することができる（図２１）。分析化学における当業者であれば、粉末Ｘ線折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、カルビドパ３′−一リン酸（ｉｉ）固体を容易に同定することができると考えられる。従って、１以上の実施形態において、２θ値４．４３３±０．２０、８．９１７±０．２０、９．６５４±０．２０、１３．１９２±０．２０、１５．２８８±０．２０、１５．７４７±０．２０、１７．８８６±０．２０、１９．２９１±０．２０、２０．５５４±０．２０、および２１．７９７に粉末Ｘ線回折パターンにおける少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個の特徴的ピーク結晶性カルビドパ３′−一リン酸（ｉｉ）が提供される。
【０３０６】
カルビドパ３′，４′−二リン酸ナトリウム塩結晶性固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定することができる（図２２）。分析化学における当業者であれば、粉末Ｘ線折パターンにおけるわずか一つの特徴的ピークによって、カルビドパ３′，４′−二リン酸ナトリウム塩固体を容易に同定することができると考えられる。従って、１以上の実施形態において、２θ値５．８５２±０．２０、６．８６１±０．２０、７．３３８±０．２０、１１．１５９±０．２０、１１．７２９±０．２０、１２．９５３±０．２０、１３．７１４±０．２０、１４．３８１±０．２０、１４．６８６±０．２０、１５．４７９±０．２０、１６．６７６±０．２０、１７．１７９±０．２０、１７．５９２±０．２０、１８．８６１±０．２０および２０．３０５±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおける少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個または１５個の特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ３′，４′−二リン酸ナトリウム塩が提供される。
【０３０７】
上記Ｌ−ドーパおよびカルビドパ多形体を含む組成物および組み合わせも想到される。従って、１以上の実施形態において、上記Ｌ−ドーパおよびカルビドパ多形体を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびにそのような医薬組成物および組み合わせを投与することによるパーキンソン病の治療方法が提供される。特に、図１３から２２のいずれか一つの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定されるＬ−ドーパおよびカルビドパ多形体の１以上を含む医薬組成物を投与することでパーキンソン病を治療する方法が提供される。
【０３０８】
サンプルの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析を、次のようにして行った。サンプルホルダー上、サンプルを薄層状に広げ、顕微鏡スライドガラスでサンプルを優しく平らにすることで、Ｘ線回折分析用のサンプルを準備した。例えば、サンプルは、乳鉢と乳棒で、または限られた量のサンプルの場合には顕微鏡用スライドガラスによって粉砕して微粉末としておいても良い。サンプルを、円形バルクホルダー、石英ゼロバックグラウンドプレート、またはホットステージマウント（ゼロバックグラウンドプレートと類似の台）という３種類の形態の一つで調べた。Ｃｕ−Ｋα１線を与える入射ビームゲルマニウム単色光分光器を搭載したＩｎｅｌ  Ｇ３０００回折計を用いて回折パターンを収集した。Ｘ線発生装置は、電圧４０ｋＶおよび電流３０ｍＡで運転した。Ｉｎｅｌ  Ｇ３０００には、全ての回折データを同時にモニタリングする位置敏感型検出器が搭載されている。その検出器は、９０°の２θ範囲にわたり１°間隔で７秒間減衰直接ビームを収集することで較正した。シリコン線位置基準標準（ＮＩＳＴ６４０ｃ）に対して、その較正をチェックした。サンプルを、アルミニウムサンプルホルダーに乗せ、スライドグラスで平らにした。
【０３０９】
別法として、Ｘ線粉末回折を、リガク（Ｒｉｇａｋｕ）ミニフレックス（Ｍｉｎｉｆｌｅｘ）回折計（３０ｋＶおよび１５ｍＡ；Ｘ線源：Ｃｕ；範囲：２．００から４０．００°２θ；走査速度：１から５°／分）またはシンタグ（Ｓｃｉｎｔａｇ）Ｘ１またはＸ２回折計（液体窒素もしくはペルチェのいずれかで冷却したゲルマニウム固体検出器；４５ｋＶおよび４０ｍＡ；Ｘ線源：Ｃｕ；範囲：２．００から４０．００°２θ；走査速度：１から５°／分を取り付けた２ｋＷノーマルフォーカスＸ線管）を用いて行うことができる。
【０３１０】
特徴的な粉末Ｘ線回折パターンピーク位置を、許容変動量±０．２０°での角度位置（２θ）で報告する。二つの粉末Ｘ線回折パターンを比較する場合、±０．１０°の変動性を用いるものとする。実際には、一つのパターンからの回折パターンピークが測定ピーク位置±０．２０°としてある範囲の角度位置（２θ）に割り当てられ、別のパターンからの回折パターンピークが測定ピーク位置±０．２０°としてある範囲の角度位置（２θ）に割り当てられている場合、そしてそれらのピーク位置の範囲が重なっている場合、その二つのピークは同じ角度位置（２θ）を有すると考えられる。例えば、比較のため、あるパターンからの回折パターンピークが５．２０°のピーク位置を有すると測定される場合、許容変動性により、そのピークを５．００°から５．４０°の範囲の位置に割り当てることができる。他方の回折パターンからの比較ピークが５．３５°のピーク位置を有すると測定され、許容変動性によってそのピークを５．１５°から５．５５°の範囲の位置に割り当てることができる場合、二つのピーク位置範囲間に重なりがあることから、比較される二つのピークは同じ角度位置（２θ）を有すると見なされる。
【０３１１】
サンプルの単結晶Ｘ線回折分析は、下記の方法で実施した。Ｘ線回折分析用のサンプルを、選択された結晶をエポキシ接着剤でガラスピンに固定することで作製した。ＡＰＥＸ領域検出器（５０ｋｖおよび４０ｍＡ；Ｘ線源：Ｍｏ）を有するブロカー（Ｂｒｏｋｅｒ）ＳＭＡＲＴシステムを用いてＸ線回折データを収集した。データは、−１００℃で収集した。
【実施例】
【０３１２】
ＩＸ．実施例
下記の非限定的実施例は、本開示をさらに説明するために提供されるものである。下記の実施例で使用される略称は下記のものを含む。
「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エンを意味する。
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。
「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を意味する。
「ＦＣＣ」は、フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
「ＩＰＡ」は、イソプロパノールを意味する。
「ＬＣ−ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー−質量分析を意味する。
「ｍ−ＣＰＢＡ」は、メタ−クロロ過安息香酸を意味する。
「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味する。
「ｐａ」は、ピーク面積を意味する。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
「ｔ１／２」は、生物学的半減期、すなわち、生存生物に投与された薬剤その他の物質の半量が正常な生理プロセスによって代謝または排出されるのに要する時間を意味する。
【０３１３】
実施例１：Ｌ−ドーパ一リン酸類の合成
Ｌ−ドーパ３′−一リン酸およびＬ−ドーパ４′−一リン酸を、下記の図式１に示した方法に従って製造した。
【０３１４】
【化３８】
2020189864.tif 000041
【０３１５】
具体的には、Ｌ−ドーパ３′−一リン酸およびＬ−ドーパ４′−一リン酸を、下記の段階１から５Ｂに記載の方法に従って製造した。
【０３１６】
段階１
水酸化ナトリウム（４０ｇ、１．０ｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）中溶液を、化合物１（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）中懸濁液に０℃で２０分の期間をかけて滴下した。ジオキサン（４００ｍＬ）中のクロルギ酸ベンジル（１０３．９ｇ、０．６ｍｏｌ）を、その懸濁液に０℃で３０分の期間をかけて滴下し、次に反応液を室温で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応液を、１０％水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を用いてｐＨ＝１０の塩基性とし、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、廃棄した。水層を、６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を用いてｐＨ＝２の酸性とし、ＭＴＢＥで抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に４５℃から５０℃で濃縮して、粗化合物２を粘稠液体として得た（１２０ｇ、７２％）。
【０３１７】
段階２
炭酸セシウム（１２３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を、２ロットで化合物２（２５０ｇ、０．７５ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２リットル）中溶液に０℃で加えた。この混合物に、臭化ベンジル（９０．３ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を０℃で３０分の期間をかけて滴下した。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応液を水（５リットル）で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した（１リットルで２回）。合わせた有機層を水（１リットル）、飽和塩化ナトリウム溶液（０．５リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃から５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物４を粘稠液体として得た（２５０ｇ）。
【０３１８】
段階３
炭酸セシウム（６９８．５ｇ、２．１４ｍｏｌ）を、４ロットで化合物３（９００ｇ、２．１４ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７．２リットル）中溶液に０℃で加えた。この混合物に、臭化ベンジル（５１２ｍＬ、４．２８ｍｏｌ）を、０℃で１時間の期間をかけて滴下し、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応液を水（１５リットル）で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した（３リットルで２回）。合わせた有機層を水（３リットル）、飽和塩化ナトリウム溶液（１．５リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃から５０℃で減圧下に濃縮して、粗生成物を粘稠液体として得た（１ｋｇ）。
【０３１９】
得られた粗生成物を、前のバッチからの粗生成物（合計１．６ｋｇ）と混合し、１０％から２０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０から４００メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって繰り返し精製して、化合物４ａ（２７０ｇ）および４ｂ（２５５ｇ）を得た。
【０３２０】
段階４Ａ
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５．６ｇ、０．５８ｍｏｌ）を、４ロットで化合物４ａ（２００ｇ、０．３９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０リットル）中溶液に０℃で加えた。この混合物に、０℃で３０分の期間をかけて１０重量％ジベンジルホスホリルクロライド／トルエン溶液（２．３１ｋｇ、０．７８ｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で２時間撹拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応液を冷却して０℃から５℃とし、水（１．０リットル）で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１リットル）、飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃から５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０から４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５ａを粘稠液体として得た（１８５ｇ、６１．６％）。
【０３２１】
段階４Ｂ
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６８．９ｇ、０．６１ｍｏｌ）を、４ロットで化合物４ｂ（２１０ｇ、０．４１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．２リットル）中溶液に０℃で加えた。この混合物に１０重量％溶液ジベンジルホスホリルクロライド／トルエン（２．４３ｋｇ、０．８２ｍｏｌ）を、０℃で３０分の期間をかけて滴下した。添加完了後、反応液を室温で２時間撹拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。反応完了後、反応液を冷却して０℃から５℃とし、水（１．０リットル）で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１リットル）、飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃から５０℃で減圧下に濃縮した。このバッチから得られた粗生成物を別のバッチからの粗生成物（４５ｇ）と混合し、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０から４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５ｂを粘稠液体として得た（２５０ｇ、６５％）。
【０３２２】
段階５Ａ
１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｇ、含水５０％品）を、窒素雰囲気下に化合物５ａ（１００ｇ、０．１３ｍｏｌ）のエタノールおよび水（１リットル、４：１）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回パージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（約４気圧）で１６時間水素化した。反応完了後、反応混合物に水（５００ｍＬ）を加え、触媒を、Ｋ１００セルロースフィルター層（直径５２０ｍｍ）での濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（６０ｍＬ）と撹拌し、濾過し、吸引下に乾燥して、（Ｓ−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−（ホスホノオキシ）フェニル）−プロパン酸；Ｌ−ドーパ（４−リン酸）（１７ｇ、４７％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１（ｑ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０−２．９３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
段階５Ｂ
１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｇ、含水５０％品）を、窒素雰囲気下に化合物５ｂ（１００ｇ、０．１３ｍｏｌ）のエタノールおよび水（１リットル、４：１）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回パージし、４ｋｇ／ｃｍ２圧（約４気圧）で１６時間水素化した。反応完了後、反応混合物に水（５００ｍＬ）を加え、触媒を、Ｋ１００セルロースフィルター層（直径５２０ｍｍ）での濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（６０ｍＬ）とともに撹拌し、濾過し、吸引下に乾燥して、（Ｓ−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−（ホスホノオキシ）フェニル）−プロパン酸；Ｌ−ドーパ（３−リン酸）（２１ｇ、５８．５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０−２．９２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例２：Ｌ−ドーパ二リン酸の合成
Ｌ−ドーパ３′，４′−二リン酸を、下記の図式２に示した方法に従って製造した。
【０３２５】
【化３９】
2020189864.tif 000042
【０３２６】
具体的には、Ｌ−ドーパ３′，４′−二リン酸を、下記の段階６および７に記載の方法に従って製造した。
【０３２７】
段階６
炭酸セシウム（４８４ｇ、１．４８ｍｏｌ）を、２ロットで化合物３（２５０ｇ、０．５９ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．５リットル）中溶液に０℃で加えた。１０重量％ジベンジルホスホリルクロライド／トルエン溶液（３．５２ｋｇ、１．１８ｍｏｌ）を、この混合物に０℃で１時間の期間をかけて滴下し、反応液を室温で２時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応液を冷却して０℃から５℃とし、水（５リットル）で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエン（１リットル）で抽出した。合わせた有機層を水（１リットル）、飽和塩化ナトリウム溶液（０．５リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、４５℃から５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、１０％から１５％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０から４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６を中間純度のガム状液体として得た（２４０ｇ）。
【０３２８】
段階７
１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ、含水５０％品）を、窒素雰囲気下に化合物６（５０ｇ、０．０５ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回パージし、６ｋｇ圧で８時間水素化した。反応完了後、反応混合物に水（２５０ｍＬ）を加え、触媒をＫ１００セルロースフィルター層（直径５２０ｍｍ）による濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（３０ｍＬ）とともに撹拌し、濾過し、吸引下に乾燥して、Ｌ−ドーパ（３，４−リン酸）（１２．８ｇ、６４％、補正純度）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８−３．０１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例３：カルビドパ一リン酸の合成
カルビドパ３′−リン酸およびカルビドパ４′−リン酸を、下記図式３に示した方法に従って製造した。
【０３３０】
【化４０】
2020189864.tif 000043
【０３３１】
具体的には、カルビドパ３′−リン酸およびカルビドパ４′−リン酸を、下記段階１に記載の方法に従って製造した。
【０３３２】
段階１
五酸化リン（２．３２５ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）およびリン酸（８５％水溶液、１．７９ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）の粘稠混合物を加熱して１００℃として１５分間経過させて透明溶液を得た。溶液を冷却し戻して５０℃とし、カルビドパ・１水和物（０．４００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶液を冷却して室温とし、１４時間撹拌し、昇温させて３５℃とした。２４時間後、溶液を冷却して室温とし、６０時間撹拌した。水（２ｍＬ、発熱して５０℃となった）を加え、溶液を５分間撹拌し、ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０ＥＣ−Ｃ１８＃６９３９７５−９０２４．６×１５０ｍｍカラム、１ｍＬ／分０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液／ＣＨ３ＣＮ、３分９７：３、４分７０：３０への勾配、２分０：１００への勾配、１分間保持、２２０ｎｍで検出）によって分析したところ、カルビドパ（６．７分）：２．６ｐａ％、ホスフェート１（５．１分）：３８．２ｐａ％、ホスフェート２（５．７分）：３７．７ｐａ％、二リン酸（２．３分）：５．９ｐａ％が示された。水溶液を水（５倍）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｐｈｅｎｙｌ  ３ｃｍ（内径）×２５ｃｍ、５ミクロンカラム、３０ｍＬ／分０．１％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ、１０分９７：３、５分への勾配９３：７、０．５分への勾配１００：０、で検出２７７ｎｍ）によって精製した。分離された一リン酸の純粋な分画を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮して（３５℃浴温）、それぞれ１０ｍＬとし、凍結乾燥して、カルビドパ４′−リン酸１（１５２ｍｇ、収率３０％）およびカルビドパ３′−リン酸２（１３７ｍｇ、収率２７％）を白色非晶質粉末として得た。カルビドパ３′−一リン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、重水）δ７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。カルビドパ４′−一リン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、重水）δ７．１４（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．８３（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例４ａ：カルビドパ二リン酸の合成
カルビドパ３′，４′−二リン酸を、下記図式４ａに示した方法に従って製造した。
【０３３４】
【化４１】
2020189864.tif 000044
【０３３５】
具体的には、カルビドパ３′，４′−二リン酸を、下記段階１から４に記載の方法に従って製造した。
【０３３６】
段階１
カルビドパ・１水和物（２０．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７．５７ｇ、９０ｍｍｏｌ）、水（２００ｍＬ）、およびＴＨＦ（１００ｍＬ）のスラリーを冷却して５℃から１０℃とし、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（２０．４ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて環境温度とし、５時間かけてほぼ均一溶液となり、その際にＬＣ−ＭＳはほぼ反応完了を示した。その溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌ（１６０ｍＬ）で酸性とし、酸性水層をＭＴＢＥで抽出した（１００ｍＬで２回）。２回目の逆抽出時に、少量の生成物が沈殿し始めた。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、残留固体をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で分液漏斗から洗った。得られた混合物を濃縮して総質量４３ｇとし、１０％ＴＨＦ／ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）を加えた。混合物は粘稠すぎて撹拌できなかったことから、追加のＭＴＢＥ（６体積の５％ＴＨＦ／ＭＴＢＥに対して６０ｍＬ）を加えた。次に、得られた白色スラリーを加熱して５０℃とした。スラリーを１時間かけて冷却して環境温度とし、次に１４時間撹拌した。白色固体を濾過し、５％ＴＨＦ／ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機（５０℃）で乾燥させて、（Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−ヒドラジニル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸化合物とＴＨＦ（４：３）（３１．１ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４９−７．１７（ｍ、５Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
段階２
ベンゾフェノンヒドラゾン（２０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を冷却して＜０℃とし、ヨウ素（０．０５２ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２５．６ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を加えた。ｍ−ＣＰＢＡ（３０．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を−１０℃から０℃で５分かけて少量ずつ加えた（発熱的、ドライアイス／アセトン浴により制御）。混合物を０℃から１２℃で１５分間撹拌し、次に水で洗浄した（２００ｍＬで３回）。得られた混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して総体積７６ｍＬとし、追加のＤＣＭ  １６ｍＬで１２５ｍＬ三角フラスコで洗い入れて、約１Ｍの暗紫色（ジアゾメチレン）ジベンゼン溶液とした。別のフラスコで、（Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヒドラジニル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸化合物とテトラヒドロフラン（４：３）（３０．７ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３００ｍＬ）中スラリーを冷却して１０℃未満とし、（ジアゾメチレン）ジベンゼン溶液（７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、ＬＣ−ＭＳにより３０分後に反応が停滞していることが示された。追加のジフェニルジアゾメタン（０．２当量、１４ｍＬ）を加え、室温で撹拌を続けた。３５分後、残りのジフェニルジアゾメタン溶液（９ｍＬ）を加えた。２時間２０分後、紫色が消えなくなり、ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮して約６０ｍＬとし、２０％ＣＨ３ＣＮ水溶液（３００ｍＬ）を加えた。混合物をシクロヘキサン（３００ｍＬで１０回）で洗浄し、酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（Ｓ）−ベンジル２−（１−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジン−カルボキシレートを得た（３９．４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ、収率＞９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３−７．２０（ｍ、１５Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３３８】
段階３
（Ｓ）−ベンジル２−（１−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジンカルボキシレート（３９．４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（３９４ｍＬ）の溶液を冷却して０℃未満とし、ＤＢＵ（２７．１ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）およびピロリン酸テトラベンジル（８９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を０℃未満で加えた。４０分後、水（４００ｍＬ）を加えて２相溶液を得た。層を分離し、下（黄色油状物）層（約１００ｍＬ）を冷１：１ＣＨ３ＣＮ／水で洗浄し（１００ｍＬで２回）、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＦＣＣ（５０％から１００％ＭＴＢＥ／ヘプタン）により、（Ｓ）−ベンジル２−（１−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（３，４−ビス（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジン−カルボキシレート（６７．２ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、収率８６％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５−７．１６（ｍ、３５Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄｔ、Ｊ＝９．９、７．０、３．９Ｈｚ、１０Ｈ）、４．９９−４．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３３９】
段階４
２リットルステンレス圧力瓶中、（Ｓ）−ベンジル２−（１−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（３，４−ビス（（ビス（ベンジルオキシ）−ホスホリル）オキシ）フェニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジンカルボキシレート（６０．６ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５０ｍＬ）中溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（含水品ＪＭ＃９）（１２．１ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に２２℃で２時間振盪した。開始温度は１２．４℃であり（溶液を冷凍庫で保存しておいた。）、Ｔｍａｘは３１．６℃であった。水（脱イオン化、２７５ｍＬ）を加え、水素化をさらに１７時間続けた。混合物を、１：１ＴＨＦ−水１００ｍＬで洗浄しながらナイロン膜で濾過した。混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＭＴＢＥで洗浄し（１００ｍＬで３回）、ロータリーエバポレータで濃縮して（浴温３５℃）、総質量１００ｇとし、３日間凍結乾燥して白色ガラス状物を得た。非晶質固体を砕き、１日凍結乾燥して、痕跡量の追加水分を除去して、カルビドパ二リン酸（２２．３ｇ、＞９９％）を得て、それはなおカールフィッシャー滴定により１０から１５重量％の水分を含む（補正収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０ＥＣ−Ｃ１８＃６９３９７５−９０２  ４．６×１５０ｍｍカラム、１ｍＬ／分０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液／ＣＨ３ＣＮ、３分９７．５：２．５、４分７０：３０への勾配、２分０：１００への勾配、保持１分、２２０ｎｍで検出）により、取得物は純度９６．４％である（２２０ｎｍでのピーク面積％；二リン酸保持時間＝２．３７分）。
【０３４０】
実施例４ｂ：カルビドパ二リン酸の合成
カルビドパ３′，４′−二リン酸を、下記図式４ｂに示した方法に従って製造した。
【０３４１】
【化４２】
2020189864.tif 000045
【０３４２】
具体的には、カルビドパ３′，４′−二リン酸を、下記段階１から４に記載の方法に従って製造した。
【０３４３】
段階１
Ｓ（−）−カルビドパ（２５ｇ、９２ｍｍｏｌ）の水（７６ｍＬ）中懸濁液に、＜５℃で２０分の期間をかけて水酸化ナトリウム（７．２４ｇ、１８３ｍｏｌ）の水（７６ｍＬ）中溶液を滴下した。塩基を加えた後、混合物を１５分間または反応混合物が溶液となるまで撹拌した。この溶液に、＜１０℃で３０分の期間をかけてＴＨＦ（１０１ｍＬ）中のクロルギ酸ベンジル（１８．６７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。１時間後、追加の０．２当量のクロルギ酸ベンジル（３．７４ｇ、３．１２ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。１．５時間後、１０％水酸化ナトリウムを用いて反応混合物（ｐＨ＝５．７５）をｐＨ＝９の塩基性とし、ＭＴＢＥで抽出した（１５０ｍＬで３回）。有機層を分離し、廃棄した。水層（ｐＨ＝８．６）を、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２．７５の酸性とし、ＭＴＢＥで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に部分的に（７５％）濃縮した。その溶液に、ＴＨＦ  ２５０ｍＬを加え、再度減圧下に部分的に（７５％）濃縮した。得られた黄色溶液に、ＭＴＢＥ  ２５０ｍＬを加え、濃縮して５０体積％とした。得られた白色スラリーを冷却して０℃とし、濾過し、固体を冷ＭＴＢＥで洗浄して、化合物１  ３２．３１ｇ（白色固体）を得た（力価８４．５重量％、９５．６％ｐａ、ＰＡＹ８３％）。
【０３４４】
段階２
炭酸セシウム（２．３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を、化合物２（５．０ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に２℃で加えた。混合物を１０分間撹拌した。この混合物に、臭化ベンジル（２．０ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ）を２℃で１０分の期間をかけて滴下した。添加後、反応混合物を２５℃で６４時間撹拌した。６４時間後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、化合物２および３  ５．３６ｇを収率８８％で得た。化合物２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋、化合物３、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
段階３
化合物２および３（９．８ｇ、２１．７５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、−１４℃でピロリン酸テトラベンジル（２９．９ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＤＢＵ（８．６１ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を−７℃で滴下した。反応混合物を＜０℃で３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物を昇温させて室温とした。１時間後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出し（１５０ｍＬで２回）、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、化合物４および５  ２４．６９ｇを収率９２％で得た。化合物４、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
段階４
ガラス裏張りされた２０ｍＬバーンステッド（Ｂａｒｎｓｔｅａｄ）容器中、化合物４および５（１．０２６ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（含水５０％品ＪＭ＃９）（０．１９９ｇ、１．８７０ｍｍｏｌ、乾燥重０．１０ｇ）にテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）を加えた。混合物を約０．５５ＭＰａ（８０ｐｓｉ）の水素下に２５℃で１．５時間撹拌した。水（５．００ｍＬ）を加え、混合物をさらに１．５時間水素化した。１．５時間後、混合物をポリプロピレン膜で濾過し、ＭＴＢＥ  ２．５ｍＬを加え、混合物を分液漏斗中で振盪し、下層の水層を抜き取った。その水溶液をＭＴＢＥ  ２．５ｍＬで２回洗浄したところ、かなりの体積減少があった（ＴＨＦおよびトルエンがＭＴＢＥ相に行った。）。無色水溶液（水層）を３日間凍結乾燥して、所望の生成物（９３．９％ｐａ）化合物６  ３８５ｍｇを得た。
【０３４７】
実施例５：Ｌ−ドーパ４′−一リン酸の別途合成
Ｌ−ドーパ４′−一リン酸を、下記図式５に示した方法に従って製造した。
【０３４８】
【化４３】
2020189864.tif 000046
【０３４９】
具体的には、Ｌ−ドーパ４′−一リン酸を、下記段階１から５に記載の方法に従って製造した。
【０３５０】
段階１
３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、化合物１、（１０．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、２５℃でテトラベンジル二リン酸（ＴＢＰＰ）（２４．８ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して４℃とし、反応混合物にＤＢＵ（７．６７ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を昇温させて室温とし、室温で（約２０から２５℃）６０分間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、化合物２を得た（２０．７ｇ、純度９６．５％、収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ、１３Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、４Ｈ）。
【０３５１】
段階２
（＋／−）−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（３１．１ｇ、９４ｍｍｏｌ）およびジベンジル（２−（ベンジルオキシ）−４−ホルミルフェニル）ホスフェート、化合物２、（４４．３ｇ、９４％純度、８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４４３ｍＬ）中溶液に２℃で、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）（１１．７８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。翌日、反応混合物を水２２２ｍＬで３回洗浄し、濃縮して、化合物３  ６８．９ｇを得た。次に、化合物３を、酢酸エチル６８９ｍＬ中シリカゲル６０  ４０．５ｇで１時間スラリーとし、濾過した。濾液を濃縮して、化合物３  ７３．４ｇを油状物として得た。次に、化合物３を４℃で沈殿させ、ＭＴＢＥ  ３５０ｍＬ中４℃で１時間スラリーとした。次に、スラリーを濾過し、固体を冷ＭＴＢＥで洗浄した。固体を、４０℃の真空乾燥機で終夜乾燥させて、化合物３  ５０．４ｇを得た（純度９９．６％、収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．１８（ｍ、２３Ｈ）、５．１０（ｑｄ、Ｊ＝５．９、２．６Ｈｚ、８Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。
【０３５２】
段階３
２．０ガロンリアクターに、ＴＨＦ  ３．６リットル中の化合物３、メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アクリレート（４４６．３１ｇ、５２１ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液に、Ｎ２を３０分間吹き込んだ。別の２．０ガロンリアクターに、１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（３．４４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ２で１０回パージし、Ｎ２を３０分間吹き込んだ。次に、原料溶液を、Ｎ２圧力を用いてこのリアクターに移し入れた。ラインをＨ２でパージし、次にリアクターをＨ２で３回パージした。反応液を１００ｐｓｉのＨ２下に３５℃で撹拌した。２０時間後、ＨＰＬＣで、９９％ｅｅを有する化合物４が示された。次に、反応溶液を１２リットル抽出装置に移し入れ、酢酸エチル３．６リットルを加えた。溶液を５重量％システイン／８％重炭酸ナトリウム３．７リットルで２回、次に５重量％ＮａＣｌ水溶液３．６リットルで洗浄した。有機層を分離し、室温でＮ２下に終夜にわたりＥＮＯ−ＰＣ活性炭４３．４ｇと撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物４（４２０．１ｇ、（油状物）、８８重量％純度、収率１００％、キラル純度：９９％ｅｅを得た。粗生成物（Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート、化合物４を、そのまま次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．１６（ｍ、２１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−４．９８（ｍ、８Ｈ）、４．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、８．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．０８−２．７８（ｍ、２Ｈ）。
【０３５３】
段階４
１５０ｍＬパール水素化装置に、乾燥重基準で１０重量％の５％Ｐｄ／Ｃ（１．３３ｇ、触媒は６３．６％Ｈ２Ｏを含む。）を加えた。リアクターに２．９重量％重炭酸ナトリウム水溶液（２０．７ｇ）を入れた。化合物４（５．７０ｇ、８５％力価）をＴＨＦ（４８．５ｍＬ、１０ｍＬ／ｇの基質）に溶かし、次にリアクターに移し入れた。リアクターをアルゴンで加圧して６０ｐｓｉとし、圧を解放して１０ｐｓｉとし、アルゴン圧パージを合計６回行った。同様にして、水素でリアクターを３回圧パージした（５０ｐｓｉ）まで充填、解放して５ｐｓｉ）。リアクターを５０ｐｓｉのＨ２まで再充填し、２５℃で少なくとも２時間７５０ｒｐｍで撹拌した。反応完了後、２相溶液を濾過して、触媒を除去した。リアクターおよびフィルターケーキを水で洗った（４．１ｍＬ、生成物の理論収率に対して２ｍＬ／ｇ）。２相反応混合物をＭＴＢＥ  １６ｍＬで希釈した。水層を除去し、ＭＴＢＥ  １６ｍＬで洗浄した。次に、水層を２５０ｍＬフラスコに移し、十分な量の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ１．８に調節した。溶液を強く混和し、ｉＰｒＯＨ（７３ｍＬ）を加えて、最終溶媒組成を３：１  ｉＰｒＯＨ／水とした。スラリーを終夜撹拌した。結晶化スラリーを濾過し、湿ケーキ固体をｉＰｒＯＨで洗浄した。白色固体を、５０℃の真空乾燥機で乾燥させて、化合物５を得た（１．７２ｇ、結晶性固体、収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、重水）δ７．２５（ｄｔ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、５．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．３６−３．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０３５４】
段階５
化合物５、（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−（ホスホノオキシ）フェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中溶液に１５から２０℃で、６Ｎ  ＮａＯＨ  ２２．８９ｍＬ（４．０当量）を加えた。ｐＨが７から８に達した時点で、溶液をフィルターに通して透明とした。透明とした後、ｐＨ調節を続けた。塩基を加えた後、ｒｘｎ混合物を２５℃で６０分間撹拌した（ｐＨ＝１２．０６）。６０分後、反応混合物を４．０当量の６Ｎ  ＨＣｌ（１３７ｍｍｏｌ、２２．８９ｍＬ）で酸性とした。最終ｐＨを１．８に調節した。１０分後、ｒｘｎ混合物が濁り、ＩＰＡ  ２００ｍＬを加えた。そのスラリーを３０分間撹拌し、固体を濾過し、ＩＰＡで洗浄した。その固体を、４０℃の真空乾燥機で終夜乾燥させて、化合物６、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−（ホスホノオキシ）フェニル）プロパン酸（７．８５ｇ、純度９９％、収率８７％、９９．６％ｅｅ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、重水）δ７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０３５５】
実施例６：Ｌ−ドーパ４′−一リン酸の別途合成
Ｌ−ドーパ４′−一リン酸を、下記に示した方法に従って製造した。
【０３５６】
【化４４】
2020189864.tif 000047
【０３５７】
段階１
２−（ベンジルオキシ）フェノール（６３．７ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０５０ｍＬ）中溶液を冷却して−１０℃とし、ヨウ化ナトリウム（５４．５ｇ、３６４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３８２ｍＬ、７６４ｍｍｏｌ）を加えた（ＮａＯＨを５分かけて、温度を１０℃とし、ＮａＯＨを加えることで暗色溶液となった。）。冷却し戻して＜５℃とし、温度を＜５℃に維持しながら、次亜塩素酸ナトリウム（２４７ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、ロータリーエバポレータによってＭｅＯＨ  ５００ｍＬを除去し、ＭＴＢＥ（７３０ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（９０９ｍＬ、１８１８ｍｍｏｌ）を加え、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１３０ｍＬで３回；各回で色が明るくなった。）およびブライン（６４ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シクロヘキサン（１００ｍＬ）で洗って粗黄色固体を得た。シクロヘキサン（１３０ｍＬ）を加え、加熱して５５℃とし（黄色溶液）、ゆっくり冷却し、シード添加を４５℃（約５０ｍｇ−溶液）および４０℃（約５０ｍｇ、スラリー発生）で行った。冷却を続けて室温とし（約２０から２５℃）、終夜高撹拌した。濾過し、シクロヘキサン（６４ｍＬ）で洗浄して、取得物１を得た（６９．９３ｇ、５９％、１Ｈ  ＮＭＲにより非常に高純度、ややオフホワイト固体）。母液を濃縮して約７０ｍＬとし、シード添加し、１時間熟成させ、粘稠暗色取得物が生成物とともに沈殿した。ＭＴＢＥ（７ｍＬ）を加え、超音波処理し（色を消すのに良い）、２０分間撹拌し、濾過した。１０％ＭＴＢＥ／シクロヘキサン（３２ｍＬ）で洗浄し、取得物２を得た（４．６５ｇ、１Ｈ  ＮＭＲにいくつかのより少量の不純物）。全体で、２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードフェノールを単離した（７４．６ｇ、２２９ｍｍｏｌ、収率６２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）。
【０３５８】
段階２
（Ｓ）−ベンジル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（１５０ｇ、４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、メチルトリフェノキシホスホニウムヨージド（２４７ｇ、５４７ｍｍｏｌ）を加えた（発熱なし）。５から−５℃で２０分後、ＬＣ−ＭＳによって完了した。３０分後、重炭酸ナトリウム（１９．１３ｇ、２２８ｍｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（７５０ｍＬ、温度が８℃となった。）を加え、温度を＜２０℃に維持しながら、水を注意深く加えた（７５０ｍＬ、添加初期に少量のＣＯ２発生）。ｐＨ約８で追加の水（７５０ｍＬ、合計１．５リットル、１０体積）およびＭＴＢＥ（７５０ｍＬ、合計１．５リットル、１０体積）で分液漏斗に洗い入れた。層を分離し、有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗い、層をＬＣ−ＭＳによってチェックした。脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して最小体積とし（合計質量４０１ｇ）、ＭｅＯＨを加えた（３．０リットル、黄色溶液）。３０分かけて水（１．５リットル）を加え、２体積の水３００ｍＬを加えた後に以前に単離しておいた結晶物（０．１重量％、１５０ｍｇ）をシード添加した（溶解しなかった）。徐々にスラリーとなってから、水６５０ｍＬが添加された後に急速に粘稠化した。環境温度で３０分間撹拌後、白色スラリーを濾過し、２：１ＭｅＯＨ／水で洗浄し（スラリー洗浄液３００ｍＬ、置換洗浄液３００ｍＬ）、ガラスフリット上で減圧下に１２時間放置した。ＭｅＯＨ（２．２５リットル、１５体積）を湿ケーキに加え、３０分間高撹拌してスラリーを分散させ、３０分かけて水（１．１２５リットル）を加え、さらに１５分間撹拌し、濾過し、２：１ＭｅＯＨ／水で洗浄した（置換洗浄液３００ｍＬ）。白色固体を５０℃の真空乾燥機で乾燥させて恒量として、（Ｒ）−ベンジル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエートを得た（１７３ｇ、３９４ｍｍｏｌ、収率８６％）。Ｋｆ滴定で、水２５３ｐｐｍであることがわかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．１４（ｍ、１０Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝３３．８Ｈｚ、４Ｈ）、４．３８（ｔｄ、Ｊ＝８．７、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０３５９】
段階３
２リットル三頸丸底フラスコ中、亜鉛（４７．０ｇ、７１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３２５ｍＬ）のスラリーを磁気撹拌で撹拌した。氷浴で灰色スラリーを冷却して１６℃とし、ヨウ素（７．６０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加えた（ただちに発熱して１６から２７℃となって、黄色から透明上清となった。）。冷却し戻して１０℃とし、＜２５℃で（Ｒ）−ベンジル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（１０５ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつ加えた。２０から２５℃でさらに１０分後、ＬＣＭＳにより、完全な亜鉛挿入が示された（小分け２Ｎ  ＨＣｌで反応停止）。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４５７ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシビフェニル（０．４１０ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、および２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードフェノール（６５．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を１回で加え（発熱なし）、室温で撹拌した（開始＝２：３０）。１時間後、２７℃までの発熱が認められたことから、室温の水浴で冷却し戻して２０から２５℃とし、終夜撹拌した。１５時間４０分後、ＬＣ−ＭＳで、完全かつきれいな反応が示された。ＭＴＢＥ（６５０ｍＬ）およびシリカ（６５ｇ）を加え、１５分間撹拌し、灰色スラリーを濾過し、灰色固体をＭＴＢＥ（３２５＋１３０ｍＬ）で洗浄した。黄色濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３２５ｍＬ、ｐＨ約５から６で少量のＨ２発生を伴って温度が２７℃となった。）およびブライン（１３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＦＣＣ（８００ｇカラム、５０％から１００％ＤＣＭ／ヘプタン次に１０％ＭＴＢＥ／ＤＣＭ；非極性高着色不純物および基底線材料のみを分離、ＨＰＬＣｐａ％  ９１から９３ｐａ％に上昇）によって、（Ｓ）−ベンジル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（１０６ｇ、２０７ｍｍｏｌ、収率１０４％）を明褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲにより、後処理時に過剰のアルキル亜鉛のプロトン化から過剰質量の主としてＣＢｚアラニンＢｎエステルが示された。定量的収率と仮定して、それ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．０８（ｍ、１３Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５−４．９３（ｍ、６Ｈ）、４．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７、７．９、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、９．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
段階４
（Ｓ）−ベンジル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（１０２ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５１０ｍＬ）中溶液を室温で撹拌し、ピロリン酸テトラベンジル（１１８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴で冷却し、温度を２０から２５℃に維持しながら、ＤＢＵ（４５．２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。３０分後、ＬＣ−ＭＳにより、反応完結が示された。ＭＴＢＥ（１．０リットル）および水（５１０ｍＬ）を加え、層を分離し（ＬＣＭＳにより、ごく少量の水分喪失）、有機層をブラインで洗浄した（２００ｍＬで３回）。脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＦＣＣ（二つに分け、それぞれ２５から７５％ＭＴＢＥ／ヘプタン勾配溶離を用いる８００ｇカラムで精製し、合わせた。）によって、（Ｓ）−ベンジル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（１３２ｇ、１７１ｍｍｏｌ、収率８６％）をコハク色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．１７（ｍ、２６Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４−４．９１（ｍ、１０Ｈ）、４．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８９［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０３６１】
レボドパ４′−一リン酸の製造を、実施例１からの段階５ａと同様にして行った。
【０３６２】
実施例７：カルビドパ４′−一リン酸の別途合成
カルビドパ４′−一リン酸を、下記図式７に示した方法に従って製造した。
【０３６３】
【化４５】
2020189864.tif 000048
【０３６４】
具体的には、カルビドパ４′−一リン酸を、下記段階１から５に記載の方法に従って製造した。
【０３６５】
段階１
５００ｍＬ三頸丸底フラスコに化合物１（２５．０４ｇ、９０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１．２３ｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（．８７５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、および撹拌バーを入れた。熱電対、還流冷却管およびストッパーを、フラスコの３頸に取り付けた。フラスコを窒素で１時間パージした。その期間中、第２のフラスコにジオキサン（２００．０ｍＬ）、２−メチルプロパ−２−エン−１−オール（８．３０ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（３０．０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を入れ、このフラスコに窒素を１時間吹き込んだ。次に、化合物１、パラジウムおよび配位子の入ったフラスコに、そのジオキサン溶液をカニューレによって移し入れた。反応混合物を加熱して１００℃として１時間経過させた。その後、反応液を冷却して３５℃とし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）および１．０ＭＨＣｌ（２５０ｍＬ）で希釈した。その２相混合物を１０分間撹拌し、相を分離した。有機溶液をリアクターから取り出し、水相を戻した。水相に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。水層を反応液から抜き取り、最初の酢酸エチルをリアクターに戻した。この合わせた混合物を、５％Ｎ−アセチルシステイン／８％重炭酸ナトリウム混合物で洗浄した（撹拌しながら１０分間を２回）。各洗浄後の水系廃液を分離した後、黄色有機溶液をセライト（Ｒ）珪藻土で濾過した。有機反応混合物のカールフィッシャー滴定により、含水量が３．３重量％であることが示された。その黄色有機溶液をリアクターに戻し、撹拌しながら重亜硫酸ナトリウム（１８．６７ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して４０℃として１３時間経過させた。その後、沈殿を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄して（１００ｍＬで３回）、白色固体を収率６４．２％で得た。取得物の力価は、Ｑ−ＮＭＲスペクトル測定によって６０．０％であることが確認された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、１：１ジアステレオマー）：δｐｐｍ７．４８−７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１−５．１９（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０５（ｍ、０．５Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．５２−２．４９（ｍ、０．５Ｈ）、２．３８−２．１６（ｍ、１．５Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０３６６】
段階２ａ
熱電対およびオーバーヘッド撹拌機を取り付けた５００ｍＬ三頸丸底フラスコに、化合物３（１５．０５ｇ、６３．３重量％、２３．２ｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１６．９７ｇ、２０２ｍｍｏｌ）、水（１５５ｍＬ）および酢酸エチル（１４０ｍＬ）を入れた。得られた二相懸濁液を２５℃で高撹拌した。原料が完全に消費された後、反応液を分液漏斗に移し入れ、層を分離した。有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、化合物２を白色固体として得た（６．２２ｇ、６２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ９．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６７】
段階２ｂ
熱電対およびオーバーヘッド撹拌機を取り付けた２５０ｍＬ三頸フラスコに、化合物２（６．２９ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）と次にアセトニトリル（６３ｍＬ）を加えた。次に、２５℃でピロリン酸テトラベンジル（１３．５４ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴で冷却して２．１℃とし、反応混合物にＤＢＵ（４．５５ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２℃で撹拌した。原料が完全に消費された後、反応液を水（６５ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（６５ｍＬ）、５％塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗化合物４を黄色油状物として得た（１１．３８ｇ、９２．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ９．７５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ、１３Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、５．６、Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６８】
段階３
熱電対を取り付けた５００ｍＬ三頸丸底フラスコに、（Ｒ）−５−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（０．１５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）を加えた。ＴＦＡ（０．０８４ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、次に（Ｅ）−ジベンジルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（８．２５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、化合物４（１１．４ｇ、２１．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）中溶液を、カニューレを介して加えた。得られた溶液を２５℃で撹拌した。原料が完全に消費された後、反応混合物をアセトニトリル（８８ｍＬ）で希釈し、水（５８ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させた。得られたスラリーを２５℃で終夜撹拌し、濾過し、２８重量％水／アセトニトリル（３０ｍＬ）で洗浄して、化合物５（８．９ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．１７（ｍ、２５Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｂｓ、１Ｈ）、５．３０−４．８０（ｍ、１０Ｈ）、３．３９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．７７（ｍ、１Ｈ）、１．１４−１．００（ｂｓ、３Ｈ）。
【０３６９】
段階４
１００ｍＬ三頸丸底フラスコに熱電対を取り付け、化合物５（５．１０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０．０ｍＬ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．００ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を入れた。白色懸濁液を撹拌し、リン酸二水素ナトリウム・１水和物の水溶液２．０ｍＬ（１．７８ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）を調製し、反応液に加えた。この添加後、亜塩素酸ナトリウム水溶液２．０ｍＬ（２．８８ｇ（８０重量％）、２５．５ｍｍｏｌ）を９０秒かけて滴下した。濁った反応液が明黄色およびより深い黄色になり、反応が進むにつれてより透明となった。９０分後、亜硫酸ナトリウム水溶液６．０ｍＬ（１．６０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）で反応停止した。亜硫酸塩添加後２０分間、反応液を撹拌した。その後、反応液を分液漏斗に投入し、丸底フラスコを酢酸イソプロピル５０ｍＬおよび水５０ｍＬで洗った。水層および有機層を分離した。有機層を水５０ｍＬで洗浄した。層を振盪すると乳濁液が生成した。ここで、ブライン２０ｍＬを加え、乳濁が消失したら相を分離した。追加の酢酸イソプロピル５０ｍＬを反応液に加え、反応混合物が濁って見えるまでフラスコをロータリーエバポレータに設置した。蒸留後の反応混合物の総体積は約１０ｍＬであった。反応フラスコを４℃の冷蔵庫に１６時間入れた。その後、生成した白色固体を回収し、酢酸イソプロピル２０ｍＬで洗浄し、真空乾燥して、化合物６を収率７５．０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．５８−７．１４（ｍ、２６Ｈ）、７．０１−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．４１−６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．４６−４．６４（ｍ、１０Ｈ）、３．８０−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９４（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｂｒｓ、３Ｈ）。
【０３７０】
段階５
１ガロンパールリアクターに５乾燥重量％の５％Ｐｄ／Ｃ（６３．６％Ｈ２Ｏ、１５．０ｇ）、水（１８２ｍＬ）および５重量％重炭酸ナトリウム水溶液（２１５ｍＬ）を入れた。その水系触媒スラリーに、化合物６（１０９ｇ、８５％力価）のＴＨＦ溶液（１０９０ｍＬ）を加えた。リアクターを組み立て、窒素で不活性化してから、水素でパージした３０ｐｓｉパージを４回）。次に、リアクターを水素で再加圧して３０ｐｓｉとした。リアクターを２５℃で少なくとも１時間高撹拌した。完全な反応変換が得られたら、水素を排気し、リアクターを窒素で不活性化した。２相反応混合物を濾過して触媒を除去し、次に水（９３ｍＬ）で洗った。得られた２相反応混合物をＭＴＢＥ（３７０ｍＬ）で希釈した。混合物を１５分間撹拌し、次に１０分間静置した（注：生成物は水層に含まれている。）。層を分離し、上記のように水層をＭＴＢＥ（３７０ｍＬ）で洗浄した。
【０３７１】
十分な量の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用い、溶液をｐＨ１．９の酸性とする。水溶液に０．１重量％の化合物７をシード添加して、核形成を誘発した。イソプロパノール（１３２６ｍＬ）をシードスラリーに加え、環境温度で少なくとも５時間混合した。スラリーを濾過して生成物を回収し、必要であれば液を洗浄液として再循環させた。湿ケーキ固体をイソプロパノール（３７０ｍＬ）で洗浄した。生成物固体を漏斗上で２時間風乾した。三水和物としての化合物７  ３８．５ｇを単離した（９７．２％力価調節収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０３７２】
実施例８：Ｌ−ドーパ３′−フォノキシ（Ｐｈｏｎｏｘｙ）メチルエステルの合成
Ｌ−ドーパ３′−フォノキシ（ｐｈｏｎｏｘｙ）メチルエステルを、下記図式８に示した方法に従って製造した。
【０３７３】
【化４６】
2020189864.tif 000049
【０３７４】
具体的には、Ｌ−ドーパ３′−フォノキシ（ｐｈｏｎｏｘｙ）メチルエステルを、下記段階１から６に記載の方法に従って製造した。
【０３７５】
段階１
４−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、化合物１、（１０．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３３ｍＬ）中溶液に、２５℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェート（１２．５３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して４℃とし、ＤＢＵ（７．６７ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を昇温させて室温（約２０から２５℃）とし、加熱して５０℃として３９時間経過させた。２２時間後、反応混合物を冷却して室温とし、水（４００ｍＬ）で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、化合物２を得た（１９．４８ｇ、純度４９％、収率５０％）。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムに流して、化合物２  ８．０８ｇを得た（純度９４％、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ、４Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０３７６】
段階２
（＋／−）−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（５．３５ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）および２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミルフェノキシ）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート、化合物２、（６．７８ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液に０℃で、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）（２．０ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。翌日、反応混合物を水３５ｍＬで３回洗浄し、濃縮して、粗生成物１３．１１ｇを得た。次に、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物３  ７．３４ｇを得た（純度８１％、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０−７．２８（ｍ、１３Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０３７７】
段階３
１２０ｍＬパールリアクターに、メチル３−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）フェニル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アクリレート、化合物３、（７．３４ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）および１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．０６０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５９．５ｍＬ）を入れた。混合物をＨ２でパージし、反応混合物を１００ｐｓｉのＨ２下に３５℃で２０時間撹拌した。２０時間後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４  ５．４４ｇを得た（純度７６％、収率６９％、９８％ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．２５（ｍ、１０Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、７．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．０３−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０３７８】
段階４
５０ｍＬパールリアクターに、５％Ｐｄ／Ｃ（ＪＭ＃９）（０．４１８ｇ、２．３１１ｍｍｏｌ）を入れた。（Ｓ）−メチル３−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）フェニル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート、化合物４、（２．０ｇ、２．３１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５．２ｍＬ）に溶かした。この溶液をリアクターに入れ、アルゴンと次にＨ２でパージした。反応混合物を、５０ｐｓｉのＨ２下に室温で１時間撹拌した。１時間後、触媒を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。溶液を濃縮し、酢酸エチル−メタノールを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４  １．０４ｇを得た（純度９５％、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１−２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０３７９】
段階５
ＤＣＭ  １０ｍＬ中の（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（３−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、化合物５、（１．０４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）に５℃で、トリフルオロ酢酸８７６μＬ（５．０当量）を滴下した。完了するまで、反応混合物を２５℃で撹拌した。６０分後、原料が消費され、ＤＣＭ層から生成物が出てきた。生成物である化合物６を、水３ｍＬでＤＣＭ層から抽出した。水層を、そのまま次の段階に用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＝３２２．１。
【０３８０】
段階６
水４ｍＬ中の（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−（（ホスホノオキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート、化合物６、（７５２ｍｇ、２．３４１ｍｍｏｌ）に５℃で、６Ｎ  ＮａＯＨ  ２．６２ｍＬを５分間かけて滴下してｐＨ＝１２．５とした。ｒｘｎ混合物を、完了するまで２５℃で撹拌した。６０分後、反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１．９の酸性とした。この溶液に、ｐＨ１．９を維持しながら生成物が沈殿するまでＩＰＡを加えた。生成物である化合物７を濾過し、ＩＰＡで洗浄して、純度９０％の６３０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、重水）δ７．１７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０３８１】
実施例９：Ｌ−ドーパ４′−フォノキシ（Ｐｈｏｎｏｘｙ）メチルエステルの合成
Ｌ−ドーパ４′−フォノキシ（ｐｈｏｎｏｘｙ）メチルエステルを、下記図式９に示した方法に従って製造した。
【０３８２】
【化４７】
2020189864.tif 000050
【０３８３】
具体的には、Ｌ−ドーパ４′−フォノキシ（ｐｈｏｎｏｘｙ）メチルエステルを、下記段階１から６に記載の方法に従って製造した。
【０３８４】
段階１
３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、化合物１、（１０．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３３ｍＬ）中溶液に、２５℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェート（１２．５３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して４℃とし、ＤＢＵ（７．６７ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を昇温させて室温（約２０から２５℃）とし、次に加熱して５０℃として２２時間経過させた。２２時間後、反応混合物を冷却して室温とし、水（４００ｍＬ）で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、化合物２を得た（２０．０ｇ、純度７０％、収率７３％）。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムに通して、化合物２  ８．７７ｇを得た（純度９１％、収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ、４Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０３８５】
段階２
（＋／−）−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（５．５１ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）および（２−（ベンジルオキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート、化合物２、（７．４９ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液に０℃で、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２．０９ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。翌日、反応混合物を水３５ｍＬで３回洗浄し、濃縮して、粗生成物１３．１１ｇを得た。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３を８．３７ｇ得た（純度８５％、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．２１（ｍ、１３Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１９．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０３８６】
段階３
１２０ｍＬパールリアクターに、メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）フェニル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アクリレート（８．３７ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）および１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．０７２ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７０．５ｍＬ）を入れた。混合物をＨ２でパージし、反応混合物を３５℃で１００ｐｓｉのＨ２下に２０時間撹拌した。２０時間後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４を  ６．３４ｇ得た（純度７８％、収率６９％、９７％ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．２２（ｍ、１０Ｈ）、７．１２−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３−４．９０（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．１、８．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．０４−２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０３８７】
段階４
５０ｍＬパールリアクターに、５％Ｐｄ／Ｃ（ＪＭ＃９）（０．４２９ｇ、２．３７２ｍｍｏｌ）を入れた。（Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）フェニル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート、化合物４、（２．０ｇ、２．３７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５．６ｍＬ）に溶かした。この溶液をリアクターに入れ、アルゴンと次にＨ２でパージした。反応混合物を５０ｐｓｉのＨ２下に室温で１時間撹拌した。１時間後、触媒を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。溶液を濃縮し、酢酸エチル−メタノールを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４  １．０８ｇを得た（純度９４％、収率９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．７２（２、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０３８８】
段階５
ＤＣＭ  １１ｍＬ中の（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（４−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）−３−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、化合物５、（１．０８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）に５℃で、トリフルオロ酢酸９０１μＬ（５．０当量）を滴下した。完了するまでｒｘｎ混合物を２５℃で撹拌した。６０分後、原料が消費され、生成物がＤＣＭ層から出た。生成物である化合物６を、水３ｍＬでＤＣＭ層から抽出した。水層をそのまま次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＝３２２．１。
【０３８９】
段階６
水３ｍＬ中の（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−（（ホスホノオキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート、化合物６、（７５２ｍｇ、２．３４１ｍｍｏｌ）に５℃で、６Ｎ  ＮａＯＨを５分かけて滴下してｐＨ＝１２．５とした。完結するまでｒｘｎ混合物を２５℃で撹拌した。６０分後、反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１．９の酸性とした。この溶液に、ｐＨ１．９に維持しながら、生成物が沈殿するまでＩＰＡを加えた。生成物である化合物７を濾過し、ＩＰＡで洗浄して、８５０ｍｇを得て、それは純度８８％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、重水）δ７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｔ、Ｊ＝８．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、０．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．２１−２．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０３９０】
実施例１０：カルビドパ３′−フォノキシ（Ｐｈｏｎｏｘｙ）メチルエステルおよびカルビドパ４′−フォノキシ（Ｐｈｏｎｏｘｙ）メチルエステルの合成
カルビドパ３′−フォノキシ（ｐｈｏｎｏｘｙ）メチルエステルおよびカルビドパ４′−フォノキシ（ｐｈｏｎｏｘｙ）メチルエステルを、下記図式１０に示した方法に従って製造した。
【０３９１】
【化４８】
2020189864.tif 000051
【０３９２】
具体的には、カルビドパ３′−フォノキシ（ｐｈｏｎｏｘｙ）メチルエステルおよびカルビドパ４′−フォノキシ（ｐｈｏｎｏｘｙ）メチルエステルを、下記段階１から３に記載の方法に従って製造した。
【０３９３】
段階１−（Ｓ）−ベンジル２−ベンジル−２−（１−（ベンジルオキシ）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジンカルボキシレート（３′および４′の混合物）（化合物２）の製造
５００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヒドラジニル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸化合物とテトラヒドロフラン（１：１）、化合物１、（１０ｇ、８４重量％、１９．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  １００ｍＬを加えた。炭酸セシウム（１１．３９ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を氷浴で冷却した。臭化ベンジル（７．３８ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を氷浴で終夜撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキをメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。濾液を水と混和し、層を分離した。水層をメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を、２２０ｇシリカカラム（０％から３０％酢酸エチル／ヘプタン）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２を無色粘稠油状物として得た（１．２０ｇ、９．８％）。
【０３９４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６３１．１。
【０３９５】
段階２−（Ｓ）−ベンジル２−ベンジル−２−（１−（ベンジルオキシ）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）フェニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジンカルボキシレート（３′および４′の混合物）（化合物３）の製造
１００ｍＬ丸底フラスコに、ジベンジル（クロロメチル）ホスフェート（１．６３２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ベンジル２−ベンジル−２−（１−（ベンジルオキシ）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジンカルボキシレート、化合物２、（２．１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル２５ｍＬを加えた。混合物を氷浴で冷却した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．７４５ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で３０分間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を、最初に１２０ｇシリカカラム（０％から５０％酢酸エチル／ヘプタン）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、次にＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｎｅｍｅｘ  Ｃ１８  ５μ  カラムでの６０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ／水）によって精製して、化合物３を無色油状物として得た（２４７ｍｇ、８％）。
【０３９６】
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝９２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
段階３−（Ｓ）−２−ヒドラジニル−３−（３−ヒドロキシ−４−（（ホスホノオキシ）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物４）および（Ｓ）−２−ヒドラジニル−３−（４−ヒドロキシ−３−（（ホスホノオキシ）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物５）の製造
５０ｍＬ圧力瓶中、（Ｓ）−ベンジル２−ベンジル−２−（１−（ベンジルオキシ）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）フェニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジンカルボキシレート、化合物３、（２４０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１０ｍＬおよび水５ｍＬを、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、含水品（５０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を５０ｐｓｉおよび室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を水と混和し、メチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。水相を凍結乾燥機によって乾燥した。濃縮物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｃｉｌ  Ｐｈｅｎｙｌ  ３．０ｃｍ内径×２５ｃｍ、５μカラムでの０％から１０％の［０．１％ギ酸／アセトニトリル］／［０．１％ギ酸／水］）によって精製した。２種類の異性体を分離した。回収した分画をそれぞれ合わせ、凍結乾燥機によって乾燥して、化合物４および化合物５を、それぞれ緩い白色固体として得た。
【０３９８】
化合物４（１６．５ｍｇ、１６．１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３３７．０。
【０３９９】
化合物５（３０．９ｍｇ、３０．２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．００（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３３７．０。
【０４００】
実施例１１：カルビドパ４′−一リン酸メチルエステルの合成
カルビドパ４′−一リン酸メチルエステルを、下記図式１１に示した方法に従って製造した。
【０４０１】
【化４９】
2020189864.tif 000052
【０４０２】
段階１
１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｓ）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）−２−（１，２−ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸（３．０３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）（１）、ＤＣＣ（．８８９ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、メタノール２５ｍＬおよび撹拌バーを入れた。この撹拌混合物に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応液をさらに４８時間撹拌した。この後、ロータリーエバポレータによって溶媒を除去して、明黄色残留物を得た。残留物をアセトニトリル（４０ｍＬ）に懸濁させ、５℃で２時間撹拌した。懸濁液をシリカゲル層で濾過し、アセトニトリル４００ｍＬで溶離した。ロータリーエバポレータでアセトニトリルを除去することで、９４％収率の淡黄色油状物を得て、それを次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：８５９．４０。
【０４０３】
段階２
１５０ｍＬパールリアクターに５％Ｐｄ／Ｃ（０．７９４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を入れた。触媒を水（４．８３ｍＬ）および５重量％重炭酸ナトリウム水溶液（５．６１ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）でスラリーとした。このスラリーに、（Ｓ）−ジベンジル１−（３−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）−１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（２．８９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）（２）のテトラヒドロフラン（２９ｍＬ）溶液を加えた。リアクターを密閉し、アルゴン（４０ｐｓｉで４回）と次にＨ２（５０ｐｓｉで４回）でパージした。次に、リアクターを５０ｐｓｉのＨ２で再加圧し、環境温度で６０分間撹拌した。その後、２相反応混合物をセライト（Ｒ）珪藻土で濾過し、水（２．２ｍＬ）を用いて洗い、リアクター中の残留物を濾過した。得られた２相混合物をＭＴＢＥ（８ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、分液漏斗に投入した。水層を分離し、ＤＣＭで洗浄した（３０ｍＬで３回）。水層を回収し、凍結乾燥機によって乾燥させて、収率６８％の化合物３をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ１．４６（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．６５−６．７２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４０４】
実施例１２：リン酸プロドラッグ安定性試験
１日安定性試験
Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグおよびカルビドパリン酸プロドラッグを、安定性試験で評価した。プロドラッグの水溶液（８０μｇ／ｍＬ）を１日を通じて環境貯蔵条件で広い範囲のｐＨ値にわたってモニタリングして、注入の間にわたる投与の可能性を示した。下記の表１２−Ａは、この試験の結果を報告するものであり、当該プロドラッグが１日期間にわたり室温で良好な安定性を有することを確認するものである。
【０４０５】
【表１】
2020189864.tif 000053
【０４０６】
さらに、各化合物の二リン酸を組み合わせた溶液（３５ｍｇ／ｍＬのＬ−ドーパ３′，４′−二リン酸および８．７ｍｇ／ｍＬのカルビドパ３′、４′−二リン酸）を室温で１日かけてモニタリングした。このサンプルを窒素でパージして酸素を除去した。下記の表１２−Ｂには、この試験の結果を報告するものであり、１日期間にわたる窒素パージを室温で行った組み合わせ溶液についての良好な安定性を確認するものである。
【０４０７】
【表２】
2020189864.tif 000054
【０４０８】
７日安定性試験
さらに、２００ｍｇ／ｍＬのＬ−ドーパ４′−一リン酸および５０ｍｇ／ｍＬのカルビドパ４′−一リン酸を組み合わせた溶液を、室温で７日間かけてモニタリングした。これらのサンプルを、窒素パージによる酸素除去を行い、および行わずに調製した。下記の表１２−Ｃは、本試験の結果を報告するものであり、室温で７日間にわたる組み合わせ溶液についての良好な安定性を確認するものである。
【０４０９】
【表３】
2020189864.tif 000055
【０４１０】
実施例１３：リン酸プロドラッグ溶液試験
Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグおよびカルビドパリン酸プロドラッグを、溶解度試験で評価した。環境条件下でのリン酸プロドラッグの水溶解度値を、肉眼評価によって決定した。表１３−Ａは本試験の結果を報告するものであり、Ｌ−ドーパおよびカルビドパの測定値を含む。
【０４１１】
【表４】
2020189864.tif 000056
【０４１２】
図１は、Ｌ−ドーパおよびカルビドパと比較してＬ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸の溶解度が高いことを示している。
【０４１３】
実施例１４：ヒドラジン放出試験
５０ｍｇ／ｍＬのＬ−ドーパ４′−一リン酸および１２．５ｍｇ／ｍＬのカルビドパ４′−一リン酸を組み合わせた溶液を、７日間にわたりヒドラジン放出に関してモニタリングした。これらの溶液をｐＨ５からｐＨ８で調製し、窒素でパージして酸素を除去し、室温で保持した。図２に示したように、ｐＨ約７．４でヒドラジン放出に大幅な低下があることが認められた。比較のため、Ｄｕｏｐａ（Ｒ）から放出されたヒドラジンの量も測定した。図３に示したように、予想外に、ｐＨ約７．４の４：１比のＬ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸溶液は、ヒドラジン放出がＤｕｏｐａ（Ｒ）と比較してかなり低い。
【０４１４】
実施例１５：イン・ビトロ生物変換試験
Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグのＬ−ドーパへの、そしてカルビドパリン酸プロドラッグのカルビドパへのイン・ビトロ生物変換を、いくつかの試験で評価した。すなわち、Ｌ−ドーパおよびカルビドパリン酸プロドラッグ（２．５μｇ／ｍＬ）を、ラット、ミニ豚もしくはヒトからの組織ホモジネートもしくは画分、例えば血液、皮膚ホモジネート（３ｍｇ／ｍＬ）、肝臓ミクロソーム（１ｍｇ／ｍＬ）、肝臓Ｓ９画分（１ｍｇ／ｍＬ）、腎臓Ｓ９画分（１ｍｇ／ｍＬ）、および腸Ｓ９画分（１ｍｇ／ｍＬ）とともにインキュベートした。反応混合物を、１から２時間以内の５から６時間点について３７℃でインキュベートした。各時間点終了後、反応混合物を、２から３体積の５％トリクロロ酢酸水溶液によって反応停止した。反応停止後、混合物を３０００ｒｐｍで２０分間遠心し、プロドラッグ、Ｌ−ドーパまたはカルビドパの定量のために上清をＬＣ−ＭＳによって分析した。プロドラッグの時間依存性欠乏および相当するＬ−ドーパもしくはカルビドパの形成の両方をモニタリングすることで、イン・ビトロ生物変換を評価した。
【０４１５】
下記の表１５−Ａは、血液での試験結果を報告するものである。血液において、４種類の一リン酸プロドラッグ全てが、ラット、ミニ豚およびヒトで急速に脱リン酸され、Ｌ−ドーパまたはカルビドパの相当する時間依存的形成があった。概して、ｔ１／２はミニ豚で最も短く、次にラット、そしてヒトである。カルビドパおよびＬ−ドーパの二リン酸プロドラッグも、ラット血液中でそれぞれｔ１／２５３分および６分で脱リン酸化され、Ｌ−ドーパまたはカルビドパの相当する形成があった。Ｌ−ドーパの二リン酸プロドラッグの脱リン酸化は、ヒトおよびミニ豚血液で相対的に遅く、それぞれｔ１／２１３８分および１２５分であった。ミニ豚およびヒト血液インキュベーションの両方で、Ｌ−ドーパの相当する時間依存性形成が認められた。しかしながら、カルビドパの二リン酸プロドラッグは、ミニ豚およびヒト血液で脱リン酸化されなかった。血液インキュベーションでは、カルビドパの形成は認められなかった。
【０４１６】
【表５】
2020189864.tif 000057
【０４１７】
下記の表１５−Ｂは、皮膚ホモジネートでの試験の結果を報告するものである。皮膚ホモジネートにおいて、４種類の一リン酸プロドラッグはゆっくり脱リン酸化し、ｔ１／２は１１４分から９９２分の範囲であり、相当するＬ−ドーパまたはカルビドパの形成がある。その２種類の二リン酸プロドラッグは、ラット、ミニ豚およびヒトの皮膚ホモジネートで安定であった。インキュベーションでは、Ｌ−ドーパまたはカルビドパの形成は認められなかった。
【０４１８】
【表６】
2020189864.tif 000058
【０４１９】
ヒト肝臓ミクロソームにおいて、４種類のプロドラッグ（Ｌ−ドーパの３′−リン酸および二リン酸プロドラッグ、ならびにカルビドパの４′−リン酸および二リン酸プロドラッグ）は安定であり、Ｌ−ドーパまたはカルビドパの形成は認められなかった。
【０４２０】
ラット、ミニ豚およびヒトにおける肝臓Ｓ９画分において、４種類のプロドラッグ（Ｌ−ドーパの４′−リン酸および二リン酸プロドラッグ、ならびにカルビドパの４′−リン酸および二リン酸プロドラッグ）は安定であり、Ｌ−ドーパまたはカルビドパの形成は認められなかった。
【０４２１】
ラットおよびヒトの腎臓Ｓ９画分において、４種類のプロドラッグ（Ｌ−ドーパの４′−リン酸および二リン酸プロドラッグ、ならびにカルビドパの４′−リン酸および二リン酸プロドラッグ）は安定であり、Ｌ−ドーパまたはカルビドパの形成は認められなかった。
【０４２２】
下記の表１４−Ｃは、腸Ｓ９画分における試験結果を報告するものである。ラットおよびヒトの腸Ｓ９画分において、４種類のプロドラッグ（Ｌ−ドーパの４′−リン酸および二リン酸プロドラッグならびにカルビドパの４′−リン酸および二リン酸プロドラッグ）が急速に脱リン酸化した。ｔ１／２は、ラット腸Ｓ９よりヒト腸Ｓ９の方が短いように見えた。相当するＬ−ドーパまたはカルビドパの時間依存形成が、プロドラッグのラットもしくはヒト腸Ｓ９画分とのインキュベーションで認められた。その結果は、ラットおよびヒト小腸でホスファターゼ活性が高いことを示唆している。
【０４２３】
【表７】
2020189864.tif 000059
【０４２４】
実施例１６：ラットでの薬物動態試験
Ｌ−ドーパリン酸プロドラッグのＬ−ドーパへの、そしてカルビドパリン酸プロドラッグのカルビドパへのイン・ビボ変換を、プロドラッグをラットに静脈投与または皮下投与するラット薬物動態試験で評価した。比較のため、Ｌ−ドーパおよびカルビドパを用いるラット薬物動態試験を実施して、プロドラッグにイン・ビボ変換の評価に役立てた。Ｌ−ドーパおよびカルビドパの試験設計および測定された曝露を、それぞれ表１６−Ａおよび１６−Ｂにまとめてある。すなわち、雄スプレーグ−ドーリーラット３匹の群に、（１）Ｌ−ドーパおよびカルビドパ水溶液、または（２）個々のプロドラッグ水溶液を静脈または皮下投与した。ＮａＡｓＯ４、ＥＤＴＡ、およびアスコルビン酸を含む採血管に、２４時間にわたる複数の時間点で採血を行った。血漿を血液から分離し、２から３体積の５％トリクロロ酢酸水溶液でタンパク質沈殿を行い、次に遠心を行った。上清について、プロドラッグ、Ｌ−ドーパまたはカルビドパの定量のためのＬＣ−ＭＳ分析を行った。
【０４２５】
【表８】
2020189864.tif 000060
【０４２６】
【表９】
2020189864.tif 000061
【０４２７】
プロドラッグの投与から得られるＬ−ドーパまたはカルビドパのイン・ビボ曝露をＬ−ドーパまたはカルビドパ単独の投与から得られた曝露を比較することで、プロドラッグの相当するＬ−ドーパまたはカルビドパのイン・ビボ変換を推定したところ、６６％を超えていた。
【０４２８】
実施例１７：Ｌ−ドーパ二リン酸／カルビドパ二リン酸比試験
Ｌ−ドーパの定常状態レベルに対するカルビドパ二リン酸：Ｌ−ドーパ二リン酸の各種用量比の効果を、ラット薬物動態試験で評価した。その試験において、Ｌ−ドーパ二リン酸（固定用量）およびカルビドパ二リン酸（各種用量）の組み合わせの水溶液を、ラットに１６時間皮下注入した。すなわち、雄スプレーグ−ドーリーラット３匹の群に、異なる用量比を有するＬ−ドーパ二リン酸およびカルビドパ二リン酸の組み合わせを投与した。表１７−Ａは、試験設計のまとめを提供するものである。最初にラットに、用量体積１ｍＬ／ｋｇで１分かけて皮下ボラス用量を投与した。１．５時間後、用量体積１０ｍＬ／ｋｇで、その後１４．５時間にわたり、連続注入用量を投与した。ボラス投与から０．２５、０．５、１、６、１６および２０時間後に採血を行った。血液サンプルを、実施例１６に記載のものと同じ方法で処理した。別の少量血液サンプルを、ヒドラジン測定用に採取した。
【０４２９】
【表１０】
2020189864.tif 000062
【０４３０】
Ｌ−ドーパおよびカルビドパレベルの両方が、各用量群で１時間から１６時間の連続注入期間にわたり良好に維持された。図４は、異なる比率での二リン酸プロドラッグの組み合わせを投与した後の、Ｌ−ドーパ血中レベルについての時間−濃度プロファイルを提供する。図５は、異なる比率での二リン酸プロドラッグの組み合わせを投与した後のカルビドパ血中レベルについての時間−濃度プロファイルを提供するものである。
【０４３１】
下記の表１７−Ｂは、Ｌ−ドーパ（「ＬＤ」）およびカルビドパ（「ＣＤ」）の測定定常状態血中レベルを報告するものである。図６は、同じデータをグラフで表したものである。Ｌ−ドーパ二リン酸：カルビドパホスフェートの比は、Ｌ−ドーパの定常状態レベルに大きな影響を与えた。例えば、Ｌ−ドーパ二リン酸単独の投与後、６時間でのＬ−ドーパの平均血漿濃度（Ｃ６ｈ）は０．１６４μｇ／ｍＬであった。Ｌ−ドーパ二リン酸およびカルビドパ二リン酸の組み合わせを用量比５０：１で投与した場合、６時間でのＬ−ドーパの平均血漿濃度（Ｃ６ｈ）は０．５５μｇ／ｍＬに上昇した。Ｌ−ドーパ二リン酸およびカルビドパ二リン酸の組み合わせを用量比１：１で投与した場合、６時間でのＬ−ドーパの平均血漿濃度（Ｃ６ｈ）はさらに、１．４７μｇ／ｍＬに上昇した。全ての群において、ヒドラジンレベルは、定量限界以下であった（０．５ｎｇ／ｍＬ）。
【０４３２】
【表１１】
2020189864.tif 000063
【０４３３】
実施例１８：ラットでのＬ−ドーパ４′−一リン酸／カルビドパ４′−一リン酸薬物動態試験
Ｌ−ドーパの定常状態レベルに対する４：１比のＬ−ドーパ４′−一リン酸：カルビドパ４′−リン酸の効果を、ラット薬物動態試験で評価した。
【０４３４】
１６時間皮下注入
本試験では、用量比４：１でのＬ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸の組み合わせ水溶液を最初に、１分かけて６０／１４ｍｇ／ｋｇの用量で皮下ボラスを介してラットに投与した。１．５時間後、その組み合わせを、次の１４．５時間かけて３００／７１ｍｇ／ｋｇの用量で連続注入を介して再度投与した。投与から１、０．２５、１、６、１６、および２４時間後に、採血を行った。血液サンプルを、実施例１５に記載のものと同じ方法で処理した。別の小分け血液サンプルを、ヒドラジン測定用に採取した。図７は、４：１比での４′−一リン酸プロドラッグの組み合わせを投与した後のＬ−ドーパおよびＬ−ドーパ４′−一リン酸血中レベルについての時間−濃度プロファイルを提供する。図７に示しように、４：１Ｌ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸の連続皮下注入により、高い全身レベルのＬ−ドーパ（例えば、約１０μｇ／ｍＬ）が送達され、それは図８に示したＤｕｏｐａ（Ｒ）で達成された血漿レベル（例えば、約３μｇ／ｍＬ）を満足および／または超えるものである。カルビドパの注入期間にわたって、約１μｇ／ｍＬの定常状態濃度が維持された。残留Ｌ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸の曝露は、それぞれレボドパおよびカルビドパの約２２％および約８％であった。それらの用量はラットで良好に耐容され、ラット血漿サンプルでヒドラジンは検出されなかった。図９は、４：１比での４′−一リン酸プロドラッグの組み合わせを投与した後のカルビドパおよびカルビドパ４′−一リン酸血中レベルについての時間−濃度プロファイルを提供するものである。
【０４３５】
７日間の２４時間皮下注入
本試験では、ラットに、７日間にわたり用量比４：１のＬ−ドーパ（ＬＤ）４′−一リン酸およびカルビドパ（ＣＤ）４′−一リン酸組み合わせの水溶液の２４時間皮下注入を行った。下記の表１８−Ａには、各種量の４：１比Ｌ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸でのレボドパの測定定常状態濃度を報告している。
【０４３６】
【表１２】
2020189864.tif 000064
【０４３７】
実施例１９：ミニ豚におけるＬ−ドーパ二リン酸およびカルビドパ二リン酸薬物動態試験
カルビドパ二リン酸のカルビドパへのイン・ビボ変換を、プロドラッグをミニ豚３頭の群に水溶液で皮下投与するミニ豚薬物動態試験で評価した。比較のため、カルビドパを用いる薬物動態試験も行って、カルビドパプロドラッグのイン・ビボ変換を評価するのに役立てた。表１９−Ａは、測定カルビドパ曝露を報告するものである。カルビドパ二リン酸のカルビドパへの推定イン・ビボ変換率は、カルビドパ曝露に基づいて約１００％であった。
【０４３８】
【表１３】
2020189864.tif 000065
【０４３９】
Ｌ−ドーパの定常状態レベルに対する各種用量比のカルビドパ二リン酸：Ｌ−ドーパ二リン酸の効果を、ミニ豚薬物動態試験で評価した。この試験では、ミニ豚に、指定の用量比でのＬ−ドーパ二リン酸およびカルビドパ二リン酸組み合わせ水溶液の１６時間皮下注入を行った。休薬期間を設けてから、各用量比とした。試験設計を下記の表１９−Ｂにまとめてあり、最初の皮下ボラス投与がなかった以外は、前述のラット試験の設計と同様であった。投与から１、２、４、６、８、１０、１４、１６、および２４時間後に採血を行った。実施例１２に記載の方法と同じ方法で血液サンプルを処理した。別の小分け血液サンプルを、ドーパミン測定用に採取した。
【０４４０】
【表１４】
2020189864.tif 000066
【０４４１】
図１０は、異なる比率での二リン酸プロドラッグの組み合わせを投与した後のＬ−ドーパ血中レベルについての時間−濃度プロファイルを提供するものである。ミニ豚血漿サンプルでは、ドーパミンは検出されなかった。
【０４４２】
実施例２０：ミニ豚における１５：１Ｌ−ドーパ４′−一リン酸／カルビドパ４′−一リン酸薬物動態試験
Ｌ−ドーパの定常状態レベルに対する１５：１比のＬ−ドーパ４′−一リン酸：カルビドパ４′−リン酸の効果を、ミニ豚薬物動態試験で評価した。
【０４４３】
本試験では、豚に、最初のボラス投与を行わずに用量比１５：１でＬ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸の組み合わせの水溶液の１６時間皮下注入を行った。用量は、Ｌ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸でそれぞれ４８／３．２ｍｇ／ｋｇであった。投与後１、３、６、８、１０、１４、および２４時間で採血を行った。血液サンプルは、実施例１２に記載の方法と同じ方法で処理した。別の小分け血液サンプルを、ヒドラジン測定用に採取した。表２０−Ａは、ミニ豚におけるＬ−ドーパ４′−一リン酸およびＬ−ドーパの測定曝露をまとめたものである。
【０４４４】
【表１５】
2020189864.tif 000067
【０４４５】
図１１は、１５：１比で４′−一リン酸プロドラッグの組み合わせを投与した後のＬ−ドーパおよびＬ−ドーパ４′−一リン酸血中レベルについての時間−濃度プロファイルを提供するものである。図１１に示したように、１５：１Ｌ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−リン酸の連続皮下注入により、図８に示したように、Ｄｕｏｐａ（Ｒ）で達成される血漿レベル（例えば、約３μｇ／ｍＬ）を満足および／または超える高全身レベルのＬ−ドーパ（例えば、約５．５μｇ／ｍＬ）が送達された。レボドパの血漿レベルは経時的に上昇し、投与後約１０時間で定常状態に近かった。約５．５μｇ／ｍＬで定常状態レボドパ血漿濃度が達成された。残留Ｌ−ドーパ４′−一リン酸の曝露は、レボドパ曝露の約１０％であった。カルビドパ血漿濃度は、投与後約３時間で定常状態に達し、定常状態濃度は約０．２μｇ／ｍＬであった。残留カルビドパ４′−一リン酸の曝露は、カルビドパ曝露の約２２％であった。それらの用量はミニ豚において良好に耐容され、ミニ豚血漿サンプルではヒドラジンは検出されなかった。図１２は、１５：１比での４′−一リン酸プロドラッグの組み合わせを投与した後のカルビドパおよびカルビドパ４′−一リン酸血中レベルについての時間−濃度プロファイルを提供するものである。
【０４４６】
実施例２１：イヌでのＬ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸薬物動態試験
本試験では、用量比４：１のＬ−ドーパ（ＬＤ）４′−一リン酸およびカルビドパ（ＣＤ）４′−一リン酸の組み合わせの水溶液をイヌに２４時間皮下注入した。下記の表２１−Ａは、各種量の４：１比のＬ−ドーパ４′−一リン酸およびカルビドパ４′−一リン酸でのレボドパ（Ｌ−ドーパ）の測定定常状態濃度を報告している。死亡はなく、全てのイヌが試験終了まで生存した。（ＬＤ）４′−一リン酸およびカルビドパ（ＣＤ）４′−一リン酸薬剤は良好に耐容された。４００／１００ｍｇ／ｋｇでの試験品関連の臨床兆候は、両方のイヌでの嘔吐からなり、投与期間中の早期にそれは生じた。レボドパおよびカルビドパ４′−一リン酸プロドラッグにおける臨床病理所見は、４００／１００ｍｇ／ｋｇでの好中球数および単球数の軽度の上昇；＞２００／５０ｍｇ／ｋｇ投与動物におけるトリグリセリド類の軽度の低下；＞２００／５０ｍｇ／ｋｇ投与の動物におけるビリルビンの軽度の上昇；全ての用量での尿比重上昇；４００／１００ｍｇ／ｋｇでの尿中リン：クレアチニン比およびリンの排泄分画のわずかな上昇からなるものであった。結論：４００／１００ｍｇ／ｋｇまでの用量でのＬ−ドーパ（ＬＤ）４′−一リン酸およびカルビドパ（ＣＤ）４′−一リン酸の投与では、有害所見は生じなかった。これにより、レボドパ濃度１８．３μｇ／ｍＬおよびカルビドパ濃度２．８８μｇ／ｍＬとなった。
【０４４７】
【表１６】
2020189864.tif 000068
【０４４８】
実施例２２：リン負荷
ラットにＬ−ドーパ二リン酸／カルビドパ二リン酸プロドラッグ組成物（すなわち、二リン酸組成物）を投与した場合、用量≧３００／７５ｍｇ／ｋｇ／日で血清リン酸塩に上昇があった。この血清リン酸塩上昇は、７５０／１８７．５ｍｇ／ｋｇ／日以下の用量でＬ−ドーパ４′−一リン酸／カルビドパ４′−一リン酸組成物（すなわち、一リン酸組成物）投与を受けたラットでは起こらなかった。
【０４４９】
実施例２３：安全性および耐容性
注射部位での局所刺激および疼痛について調べた。
【０４５０】
局所耐容性：
濃度２００／５０ｍｇ／ｍＬでのＬＤ／ＣＤ二リン酸の静脈、静脈傍および皮下ボラス注射を用い、ウサギにおいて注射時の疼痛を評価した。注射時直ちに、そして観察２４時間を通じて、注射部位疼痛や局所組織刺激を示すものはなかった。１２５ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で単回ＳＣボラス用量のＬＤ二リン酸を投与されたラットや２００／５０ｍｇ／ｍＬで２４時間にわたりＬＤ／ＣＤ二リン酸を皮下注入されたミニ豚において、局所不耐性を示す有害臨床徴候も顕微鏡所見もなかった。
【０４５１】
ラットでの７日間ＳＣ注入試験では、それぞれ１８または２４時間／日にわたり、それぞれ４１／１０および７５／１８．７５ｍｇ／ｍＬで注入した場合に、ＬＤ／ＣＤ二リン酸またはＬＤ／ＣＤ一リン酸のいずれについても、注入部位刺激または不耐性の徴候はなかった。ＬＤ／ＣＤ一リン酸（２００／５０ｍｇ／ｍＬ）をイヌに２４時間皮下注入した場合、注射部位での明らかな肉眼でわかる刺激はなかった。累積データは、同一部位に２４時間にわたって注入した場合に、注射時の疼痛や局所組織刺激のリスクが低いことを裏付けるものである。
【０４５２】
齧歯類毒性：
７日間ＩＶ注入毒性試験を、Ｌ−ドーパおよびカルビドパ二リン酸プロドラッグ組み合わせの水溶液で行った。スプレーグ−ドーリーラット（ｎ＝５／性別／群）に、７連続日にわたり１日当たり１８時間、８０／２０、２４０／６０または７２０／１８０ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。７２０／１８０ｍｇ／ｋｇ群におけるラットは血清リン上昇を示したが、体重減少および飼料消費低下以外に、有害な臨床徴候、臨床病理所見、そして組織病理所見は認められなかった。７２０／１８０ｍｇ／ｋｇのＬ−ドーパ二リン酸およびカルビドパ二リン酸プロドラッグ用量により、レボドパ血漿濃度１５．２μｇ／ｍＬとなった。
【０４５３】
７日間ＳＣ注入毒性試験も、Ｌ−ドーパおよびカルビドパ二リン酸プロドラッグ組み合わせの水溶液で行った。スプレーグ−ドーリーラット（ｎ＝５／性別／群）に、７連続日にわたり１日当たり１８時間、１００／２５、３００／７５または７５０／１８７．５ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。３００／７５群における雄ラットならびに７５０／１８７．５ｍｇ／ｋｇ群における雄および雌ラットは血清リン上昇を示したが、体重減少および飼料消費低下を例外として、有害な臨床徴候、臨床病理所見、そして組織病理所見は認められなかった。７５０／１８７．５ｍｇ／ｋｇの用量により、レボドパ血漿濃度１９．６μｇ／ｍＬとなった。
【０４５４】
７日間ＳＣ注入毒性試験も、Ｌ−ドーパおよびカルビドパ混合一リン酸組み合わせの水溶液で行った。雄スプレーグ−ドーリーラット（ｎ＝４または５／群）に、７連続日にわたり１日当たり２４時間、１００／２５、３００／７５または７５０／１８７．５ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。７５０／１８７．５ｍｇ／ｋｇ群におけるラットは、攻撃行動および活動亢進などの臨床徴候を示した。その所見は、それらがＳＣカテーテル設置および開通性に影響し、一部の動物が完全投与スケジュールを完了する前に試験から脱落するのに十分顕著なものであった。３００／７５ｍｇ／ｋｇ群における試験終了後の平均体重は、第１日投与開始時と比較して−１８％の減少であった。血清リン酸塩や尿中リン酸塩に対しては有意な効果はなく、有害な臨床病理所見や組織病理所見はなかった。レボドパ血漿濃度は、３００／７５ｍｇ／ｋｇ群で９．４μｇ／ｍＬであった。
【０４５５】
実施例２４：Ｌ−ドーパおよびＬ−ドーパ４′−一リン酸、カルビドパおよびカルビドパ４′−一リン酸の定常状態曝露ならびにリン日負荷のヒト予測
ヒト予測における主要因子には、下記のものなどがある。
１）線形ヒト薬物動態；
２）ヒトにおけるプロドラッグの生物変換比を、前臨床動物で認められた平均生物変換比で推定（Ｌ−ドーパ４′−一リン酸で０．９およびカルビドパ４′−一リン酸で０．７）；
３）皮下（ＳＣ）投与後の一リン酸プロドラッグの高い生物学的利用能（Ｆ）（Ｌ−ドーパ４′−一リン酸で０．７５およびカルビドパ４′−一リン酸で０．６５）；
４）プロドラッグからのリン酸放出はＳＣ投与後に完了する。一リン酸プロドラッグおよび活性薬剤についての予測ＰＫパラメータを表２４−Ａに示している。
【０４５６】
【表１７】
2020189864.tif 000069
【０４５７】
点推定値を用い、１５０／３８ｍｇ／時（Ｌ−ドーパ４′−一リン酸／カルビドパ４′−一リン酸）連続ＳＣ注入のシミュレーションによって、表２４−Ｂに示したように、３０００ｎｇ／ｍＬでレボドパの定常状態濃度（Ｃｓｓ）が得られ、リン負荷は４２７ｍｇ／日であった。
【０４５８】
【表１８】
2020189864.tif 000070
【０４５９】
Ｌ−ドーパ４′−一リン酸の水溶解度は、＞３００ｍｇ／ｍＬという高い値に達し得る。１日当たり１本の２０ｍＬバイアルの用量溶液によって、＞６０００ｍｇ／日のＬ−ドーパ４′−一リン酸が送達されると考えられ、それは、線形ヒト薬物動態を仮定すると、＞５μｇ／ｍＬのＣｓｓのレボドパを送達するものと考えられる。
【０４６０】
実施例２５：結晶カルビドパ−４′−一リン酸・３水和物の製造
非晶質カルビドパ−４′−一リン酸の９５ｍｇサンプルを８ｍＬバイアル中で秤取し、水２００μＬに溶かした。固体が全て溶解した後に、イソプロピルアルコール５００μＬを加えた。イソプロパノールを加えた後、溶液は濁った。その濁った懸濁液を、室温で１５分間にわたり、磁気撹拌バーを用いて撹拌した。次に、ＩＰＡ  ２００μＬを加えた。スラリーを１時間撹拌し、濾過した。次に、濡れたケーキをＩＰＡ  １ｍＬで洗浄した。固体を終夜風乾し、翌日、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって分析した。結晶性カルビドパ−４′−一リン酸三水和物についてのＰＸＲＤパターンを図１７に示してある。
【０４６１】
実施例２６ａ：結晶カルビドパ−４′−一リン酸二水和物の製造
カルビドパ−４′−一リン酸三水和物４２０ｍｇを２０ｍＬバイアルに秤取した。ｎ−ブタノール８．４ｍＬをバイアルに加え、含有物を磁気撹拌バーによって３０℃で終夜撹拌した。湿ケーキサンプルを単離し、ＰＸＲＤによって分析した。結晶性カルビドパ−４′−一リン酸二水和物についてのＰＸＲＤパターンを図１８に示してある。
【０４６２】
実施例２６ｂ：結晶カルビドパ−４′−一リン酸二水和物の製造
非晶質カルビドパ−４′−一リン酸１０３ｍｇを４ｍＬバイアルに秤取した。水２００μＬを加えた。全ての固体が溶解した後、イソプロピルアルコール５００μＬを加え、磁気撹拌バーを用いて溶液を室温で撹拌した。３０分後、固体がバイアル中で認められた。その時点で、ＩＰＡ  ２００μＬを加え、スラリーをさらに３０分間撹拌した。固体を単離し、湿ケーキのＰＸＲＤパターンを分析した。湿ケーキのＰＸＲＤパターンは、図１８に示したＰＸＲＤパターンと一致していた。
【０４６３】
実施例２７：結晶カルビドパ−４′−一リン酸脱水物の製造
カルビドパ−４′−一リン酸三水和物約１０ｍｇを、ＤＶＳ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ,  Ａｌｐｅｒｔｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）の風袋測定したアルミニウムパンに乗せた。サンプルについて、２５℃で次の湿度条件：１０％ＲＨ間隔で３０−０−９０−０−３０％相対湿度（ＲＨ）下に置いた。各段階において、ｄｍ／ｄｔ（質量変化／時間変化）基準は、５分で０．００１％であり、最小ｄｍ／ｄｔ時間３０分および最大ｄｍ／ｄｔ１２０分であった。分析時の窒素流量２００はｃｃ／分であった。ＰＸＲＤ分析の前には、ＤＶＳ後サンプルを３０％ＲＨに維持した。結晶性カルビドパ−４′−一リン酸脱水物についてのＰＸＲＤパターンを図１９に示してある。
【０４６４】
実施例２８：結晶Ｌ−ドーパ−３′−一リン酸の製造
上記の実施例１（段階１、２、３、４ｂ、５ｂ）に従って、結晶Ｌ−ドーパ−３′−一リン酸を製造した。結晶性Ｌ−ドーパ−３′−一リン酸についてのＰＸＲＤパターンを図１５に示してある。
【０４６５】
実施例２９：結晶Ｌ−ドーパ−４′−一リン酸無水物（ｉ）の製造
上記の実施例５に従って、結晶Ｌ−ドーパ−４′−一リン酸無水物（ｉ）を製造した。結晶性Ｌ−ドーパ−４′−一リン酸無水物（ｉ）についてのＰＸＲＤパターンを図１３に示してある。
【０４６６】
実施例３０：結晶Ｌ−ドーパ−４′−一リン酸無水物（ｉｉ）の製造
Ｌ−ドーパ−４′−一リン酸無水物（ｉ）２０４ｍｇを、４ｍＬバイアル中で秤取した。ジメチルスルホキシド１ｍＬおよび水１ｍＬを加えた。得られたスラリーを２４℃で撹拌した。次に、固体を濾過し、風乾し、ＰＸＲＤによって分析した。結晶性Ｌ−ドーパ−４′−一リン酸無水物（ｉｉ）についてのＰＸＲＤパターンを図１４に示してある。
【０４６７】
実施例３１：結晶カルビドパ−３′−一リン酸（ｉ）の製造
非晶質カルビドパ−３′−一リン酸１００ｍｇを、４ｍＬバイアル中に秤取した。水３００μＬを加えた。固体が溶解したら、イソプロパノール６００μＬを加えた。得られた透明溶液を、固体が溶液から現れるまで、室温で終夜にわたり磁気撹拌バーで撹拌した。イソプロパノール３００μＬを加え、懸濁液を１５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を真空乾燥機で室温で乾燥させた。乾燥固体をＰＸＲＤによって分析した。結晶性カルビドパ−３′−一リン酸（ｉ）についてのＰＸＲＤパターンを図２０に示してある。
【０４６８】
実施例３２：結晶カルビドパ−３′−一リン酸（ｉｉ）の製造
カルビドパ−３′−一リン酸（ｉ）２５ｍｇを、２ｍＬバイアル中で秤取した。水１００μＬを加えて、固体を溶解させた。バイアルをＣｒｙｓｔａｌ  １６装置（Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に入れ、磁気撹拌バーで撹拌しながら、次の加熱／冷却サイクル：１０℃／ｈで５０℃までの傾斜、４時間保持、２０℃／時で−１５℃まで傾斜、４時間保持、１０℃／ｈで５０℃まで傾斜、４時間保持、−１５℃まで１０℃／時で傾斜、４時間保持、１０℃／時で５０℃まで傾斜、４時間保持、５℃／時で−１５℃まで傾斜、４時間保持、１０℃／時で２５℃まで傾斜、およびＰＸＲＤ分析まで保持下とした。次に、固体を濾過し、湿ケーキをＰＸＲＤによって分析した。結晶性カルビドパ−３′−一リン酸（ｉｉ）についてのＰＸＲＤパターンを図２１に示してある。
【０４６９】
実施例３３：結晶カルビドパ−３′，４′−二リン酸ナトリウム塩の製造
非晶質カルビドパ３′，４′−二リン酸４６ｍｇおよび水酸化ナトリウムペレット５．６ｍｇをジメチルスルホキシド５００μＬおよび水２００μＬに溶かした。ＩＰＡ  ４００ｍｇを加えた。溶液を加熱して３５℃とし、次に放冷して室温とした。溶液を、針状物が析出するまで磁気撹拌バーで撹拌した。次に、固体を濾過し、ＰＸＲＤによって分析した。結晶性カルビドパ−３′，４′−二リン酸ナトリウム塩についてのＰＸＲＤパターンを図２２に示してある。
【０４７０】
実施例３４：結晶Ｌ−ドーパ−３′，４′−二リン酸・三水和物の製造
非晶質Ｌ−ドーパ３′，４′−二リン酸６２．１ｍｇを、２ｍＬバイアル中で秤取した。水２００μＬを加えて固体を溶かした。バイアルをＣｒｙｓｔａｌ  １６装置（Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に入れ、磁気撹拌バーで撹拌しながら、次の加熱／冷却サイクル：１０℃／ｈで５０℃までの傾斜、４時間保持、２０℃／時で−１５℃まで傾斜、４時間保持、１０℃／ｈで５０℃まで傾斜、４時間保持、−１５℃まで１０℃／時で傾斜、４時間保持、１０℃／時で５０℃まで傾斜、４時間保持、５℃／時で−１５℃まで傾斜、４時間保持、１０℃／時で２５℃まで傾斜、およびＰＸＲＤ分析まで保持下とした。次に、固体を濾過し、湿ケーキをＰＸＲＤによって分析した。結晶性Ｌ−ドーパ−３′，４′−二リン酸三水和物についてのＰＸＲＤパターンを図１６に示してある。
【０４７１】
あるいは、酢酸エチル、イソプロパノール、水−飽和酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、２−メチルＴＨＦ、ジクロロメタン、ｔｅｒｔ−トリブチルアミン、酢酸イソブチル、１，４−ジオキサンを溶媒として用いて、Ｌ−ドーパ−３′，４′−二リン酸三水和物を結晶化させることも可能である。１：１体積比での次の溶媒混合物：アセトン／水、酢酸イソプロピル／ヘプタンも使用可能である。
【０４７２】
Ｘ．さらなる実施形態
実施形態１．構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
【０４７３】
【化５０】
2020189864.tif 000071
またはそれの医薬として許容される塩［Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］；および
構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
【０４７４】
【化５１】
2020189864.tif 000072
またはそれの医薬として許容される塩［Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］
を含む医薬組み合わせ。
【０４７５】
実施形態２．前記第１の化合物が
【０４７６】
【化５２】
2020189864.tif 000073
2020189864.tif 000074
である実施形態１の医薬組み合わせ。
【０４７７】
実施形態３．前記第２の化合物が
【０４７８】
【化５３】
2020189864.tif 000075
2020189864.tif 000076
である実施形態１または２の医薬組み合わせ。
【０４７９】
実施形態４．前記第１の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩、および前記第２の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩が、別個の医薬組成物中に存在するか、両方とも同一の医薬組成物中に存在する、前記実施形態のいずれか一つの医薬組み合わせ。
【０４８０】
実施形態５．前記第１の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩の前記第２の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩に対する重量比が、約１：１から約１：５０、好ましくは約１：２から約１：１５、好ましくは約１：４から約１：１０、より好ましくは約１：４である前記実施形態のいずれか一つの医薬組み合わせ。
【０４８１】
実施形態６．前記第１の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩が、ほぼ中性ｐＨの水溶液中少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有し、前記第２の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩がほぼ中性のｐＨの水溶液中で少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する、前記実施形態のいずれか一つの医薬組み合わせ。
【０４８２】
実施形態７．前記組み合わせが、胃内、皮下、筋肉、空腸内、経口、経鼻または静脈投与に好適な水系組み合わせである、前記実施形態のいずれか一つの医薬組み合わせ。
【０４８３】
実施形態８．前記組み合わせが、皮下投与に好適な水系組み合わせである、前記実施形態のいずれか一つの医薬組み合わせ。
【０４８４】
実施形態９．前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物：
【０４８５】
【化５４】
2020189864.tif 000077
もしくはそれの医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物：
【０４８６】
【化５５】
2020189864.tif 000078
もしくはそれの医薬として許容される塩である、前記実施形態のいずれか一つの医薬組み合わせ。
【０４８７】
実施形態１０．前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物：
【０４８８】
【化５６】
2020189864.tif 000079
もしくはそれの医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物：
【０４８９】
【化５７】
2020189864.tif 000080
もしくはそれの医薬として許容される塩である、前記実施形態のいずれか一つの医薬組み合わせ。
【０４９０】
実施形態１１．前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する化合物
【０４９１】
【化５８】
2020189864.tif 000081
もしくはそれの医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する化合物：
【０４９２】
【化５９】
2020189864.tif 000082
もしくはそれの医薬として許容される塩である、前記実施形態のいずれか一つの医薬組み合わせ。
【０４９３】
実施形態１２．前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物：
【０４９４】
【化６０】
2020189864.tif 000083
もしくはそれの医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物：
【０４９５】
【化６１】
2020189864.tif 000084
もしくはそれの医薬として許容される塩である、前記実施形態のいずれか一つの医薬組み合わせ。
【０４９６】
実施形態１３．前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物：
【０４９７】
【化６２】
2020189864.tif 000085
もしくはそれの医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物：
【０４９８】
【化６３】
2020189864.tif 000086
もしくはそれの医薬として許容される塩である、前記実施形態のいずれか一つの医薬組み合わせ。
【０４９９】
実施形態１４．前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する化合物：
【０５００】
【化６４】
2020189864.tif 000087
もしくはそれの医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する化合物：
【０５０１】
【化６５】
2020189864.tif 000088
もしくはそれの医薬として許容される塩である、前記実施形態のいずれか一つの医薬組み合わせ。
【０５０２】
実施形態１５．前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ａ）に相当する化合物：
【０５０３】
【化６６】
2020189864.tif 000089
もしくはそれの医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する化合物：
【０５０４】
【化６７】
2020189864.tif 000090
もしくはそれの医薬として許容される塩である、前記実施形態のいずれか一つの医薬組み合わせ。
【０５０５】
実施形態１６．前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する化合物：
【０５０６】
【化６８】
2020189864.tif 000091
もしくはそれの医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する化合物：
【０５０７】
【化６９】
2020189864.tif 000092
もしくはそれの医薬として許容される塩である、前記実施形態のいずれか一つの医薬組み合わせ。
【０５０８】
実施形態１７．前記第１の化合物が構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する化合物：
【０５０９】
【化７０】
2020189864.tif 000093
もしくはそれの医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する化合物：
【０５１０】
【化７１】
2020189864.tif 000094
もしくはそれの医薬として許容される塩である、前記実施形態のいずれか一つの医薬組み合わせ。
【０５１１】
実施形態１８．治療上有効量の前記実施形態のいずれか一つによる医薬組み合わせを対象者に投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるパーキンソン病の治療方法および／またはパーキンソン病を有する対象者において救援療法を提供する方法。
【０５１２】
実施形態１９．前記第１の化合物および前記第２の化合物を、別個の医薬組成物で対象者に投与する、または前記第１の化合物および前記第２の化合物を、当該第１の化合物および当該第２の化合物を含む同一の医薬組成物で対象者に投与する、実施形態１８の方法。
【０５１３】
実施形態２０．前記第１の化合物および前記第２の化合物の胃内、皮下、空腸内、経口、経鼻、筋肉または静脈投与を含む実施形態１８または１９の方法。
【０５１４】
実施形態２１．前記第１の化合物および前記第２の化合物の皮下投与を含む、実施形態１８から２０のいずれか一つの方法。
【０５１５】
実施形態２２．少なくとも約１２時間の期間をかけての前記第１の化合物および前記第２の化合物の実質的連続投与を含む、実施形態１８から２１のいずれか一つの方法。
【０５１６】
実施形態２３．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：１から約１：５０である、実施形態１８から２２のいずれか一つの方法。
【０５１７】
実施形態２４．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：２から約１：１５である、実施形態１８から２３のいずれか一つの方法。
【０５１８】
実施形態２５．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：４から約１：１０である、実施形態１８から２４のいずれか一つの方法。
【０５１９】
実施形態２６．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：４である、実施形態１８から２５のいずれか一つの方法。
【０５２０】
実施形態２７．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：７．５である、実施形態１８から２６のいずれか一つの方法。
【０５２１】
実施形態２８．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：１０である、実施形態１８から２７のいずれか一つの方法。
【０５２２】
実施形態２９．前記第１の化合物が、
【０５２３】
【化７２】
2020189864.tif 000095
からなる群から選択され；
前記第２の化合物が
【０５２４】
【化７３】
2020189864.tif 000096
2020189864.tif 000097
からなる群から選択される、実施形態１８から２８のいずれか一つの方法。
【０５２５】
実施形態３０．別の抗パーキンソン病薬を対象者に投与することをさらに含む、実施形態１８から２９のいずれか一つの方法。
【０５２６】
実施形態３１．前記水系医薬組み合わせが水系組み合わせである、実施形態１８から３０のいずれか一つの方法。
【０５２７】
実施形態３２．前記医薬組み合わせが、胃内、皮下、筋肉、経鼻、空腸内、経口または静脈投与によって投与される、実施形態３１の方法。
【０５２８】
実施形態３３．前記水系医薬組み合わせを皮下投与によって投与する、実施形態３１または３２の方法。
【０５２９】
実施形態３４．構造において式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【０５３０】
【化７４】
2020189864.tif 000098
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］
【０５３１】
実施形態３５．Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５がＣ１−Ｃ２−アルキルであり；Ｒ６が水素であり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、実施形態３４の化合物または医薬として許容される塩。
【０５３２】
実施形態３６．Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ１およびＲ２のうちの一方が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、実施形態３４または３５の化合物または医薬として許容される塩。
【０５３３】
実施形態３７．Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ５がＣ１−Ｃ２−アルキルであり；Ｒ６が水素であり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの一方が−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、実施形態３４または３５の化合物または医薬として許容される塩。
【０５３４】
実施形態３８．Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ５がＣ１−Ｃ２−アルキルであり；Ｒ６がＣ１−Ｃ２−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの一方が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、実施形態３４の化合物または医薬として許容される塩。
【０５３５】
実施形態３９．前記化合物が、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する、実施形態３４から３６のいずれか一つの化合物または塩。
【０５３６】
【化７５】
2020189864.tif 000099
【０５３７】
実施形態４０．前記化合物が構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する、実施形態３４から３６のいずれか一つの化合物または塩。
【０５３８】
【化７６】
2020189864.tif 000100
【０５３９】
実施形態４１．前記化合物が構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する、実施形態３４から３６のいずれか一つの化合物または塩。
【０５４０】
【化７７】
2020189864.tif 000101
【０５４１】
実施形態４２．前記化合物が構造において式（Ｉ−ｄ）に相当する、実施形態３４、３５または３７のいずれか一つの化合物または塩。
【０５４２】
【化７８】
2020189864.tif 000102
【０５４３】
実施形態４３．前記化合物が構造において式（Ｉ−ｅ）に相当する、実施形態３４、３５または３７のいずれか一つの化合物または塩。
【０５４４】
【化７９】
2020189864.tif 000103
【０５４５】
実施形態４４．前記化合物が構造において式（Ｉ−ｆ）に相当する、実施形態３４または３８のいずれか一つの化合物または塩。
【０５４６】
【化８０】
2020189864.tif 000104
【０５４７】
実施形態４５．構造において式（ＩＩ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【０５４８】
【化８１】
2020189864.tif 000105
［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］
【０５４９】
実施形態４６．Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ５がＣ１−Ｃ２−アルキルであり；Ｒ６が水素であり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの一方が−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、実施形態４５の化合物または塩。
【０５５０】
実施形態４７．前記化合物が、構造において式（ＩＩ−ｄ）に相当する、実施形態４５または４６の化合物または塩。
【０５５１】
【化８２】
2020189864.tif 000106
【０５５２】
実施形態４８．前記化合物が、構造において式（ＩＩ−ｅ）に相当する、実施形態４５または４６の化合物または塩。
【０５５３】
【化８３】
2020189864.tif 000107
【０５５４】
実施形態４９．構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
【０５５５】
【化８４】
2020189864.tif 000108
またはそれの医薬として許容される塩［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【０５５６】
実施形態５０．前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ａ）に相当する、実施形態４９の医薬組成物。
【０５５７】
【化８５】
2020189864.tif 000109
【０５５８】
実施形態５１．前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ｂ）に相当する、実施形態４９の医薬組成物。
【０５５９】
【化８６】
2020189864.tif 000110
【０５６０】
実施形態５２．前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ−ｃ）に相当する、実施形態４９の医薬組成物。
【０５６１】
【化８７】
2020189864.tif 000111
【０５６２】
実施形態５３．前記組成物がさらに、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む、実施形態４９から５２のいずれか一つの医薬組成物。
【０５６３】
【化８８】
2020189864.tif 000112
［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］
【０５６４】
実施形態５４．前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ａ）に相当する、実施形態５３の医薬組成物。
【０５６５】
【化８９】
2020189864.tif 000113
【０５６６】
実施形態５５．前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ｂ）に相当する、実施形態５３の医薬組成物。
【０５６７】
【化９０】
2020189864.tif 000114
【０５６８】
実施形態５６．前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ−ｃ）に相当する、実施形態５３の医薬組成物。
【０５６９】
【化９１】
2020189864.tif 000115
【０５７０】
実施形態５７．前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が、約１：１から約１：５０、好ましくは約１：２から約１：１５、さらにより好ましくは約１：４から約１：１０である、実施形態３７から４４のいずれか一つの医薬組成物。
【０５７１】
実施形態５８．前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：４である、実施形態４９から５７のいずれか一つの医薬組成物。
【０５７２】
実施形態５９．前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：７．５である、実施形態４９から５７のいずれか一つの医薬組成物。
【０５７３】
実施形態６０．前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：１０である、実施形態４９から５７のいずれか一つの医薬組成物。
【０５７４】
実施形態６１．前記組成物がさらに水を含み、注入に好適である実施形態４９から６０のいずれか一つの医薬組成物。
【０５７５】
実施形態６２．実施形態１から１７のいずれか一つの医薬組み合わせを含むキット。
【０５７６】
実施形態６３．実施形態４９から６２のいずれか一つの医薬組成物を含むキット。
【０５７７】
実施形態６４．
【０５７８】
【化９２】
2020189864.tif 000116
2020189864.tif 000117
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からなる群から選択される化合物。
【０５７９】
実施形態６５．粉末Ｘ線回折によって同定されるＬ−ドーパ４′−一リン酸の結晶性多形体であって、前記結晶性多形体が、
２θ値１０．２６１±０．２０、１２．０５３±０．２０、１３．７５９±０．２０、１４．９３２±０．２０、１６．１４７±０．２０、１６．７１８±０．２０、１７．３４±０．２０、１９．２５４±０．２０、２０．６５４±０．２０、２２．０７８±０．２０、２３．５９９±０．２０、２４．１９８±０．２０、２５．８９８±０．２０、２６．３３８±０．２０、および２７．１１７±０．２０に、粉末Ｘ線回折パターンにおける少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性Ｌ−ドーパ４′−一リン酸無水物（ｉ）；または
２θ値８．４６８±０．２０、１０．２３４±０．２０、１１．８２１±０．２０、１３．０８４±０．２０、１３．５０３±０．２０、１５．４８±０．２０、１５．８４８±０．２０、１６．５１３±０．２０、１８．４４７±０．２０、１９．３４６±０．２０、２０．２３９±０．２０、２１．１３９±０．２０、２４．２２１±０．２０、２４．８６５±０．２０、２５．６４７±０．２０に、粉末Ｘ線回折パターンにおける少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性Ｌ−ドーパ４′−一リン酸無水物（ｉｉ）
である結晶性多形体。
【０５８０】
実施形態６６．２θ値８．６６２±０．２０、１１．２８６±０．２０、１５．０７９±０．２０、１５．６７８±０．２０、１６．７８６±０．２０、１７．２８８±０．２０、１８．４３８±０．２０、１９．６８２±０．２０、２０．９４６±０．２０、２２．１８８±０．２０、２２．６７１±０．２０、２３．０８８±０．２０、２４．１４４±０．２０、２４．７４４±０．２０、および２５．３８３±０．２０に、粉末Ｘ線回折パターンにおいて少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性Ｌ−ドーパ３′−一リン酸。
【０５８１】
実施形態６７．２θ値７．１１８±０．２０、１０．３４２±０．２０、１１．３５５±０．２０、１２．１６１±０．２０、１４．２０１±０．２０、１７．３６±０．２０、１７．６３２±０．２０、１９．１９６±０．２０、１９．４４４±０．２０、２０．８３±０．２０、２１．５０４±０．２０、２２．４９１±０．２０、２３．０８５±０．２０、２４．４８７±０．２０、および２５．１１±０．２０に、粉末Ｘ線回折パターンにおいて少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性Ｌ−ドーパ３′４−二リン酸三水和物。
【０５８２】
実施形態６８．粉末Ｘ線回折によって同定されるカルビドパ４′−一リン酸の結晶性多形体であって、前記結晶性多形体が、
２θ値７．４８４±０．２０、１０．０５±０．２０、１１．９７１±０．２０、１３．０８５±０．２０、１４．９２３±０．２０、１６．０９５±０．２０、１６．８５±０．２０、１７．３５９±０．２０、１７．６３５±０．２０、１９．２６９±０．２０、１９．５４４±０．２０、２１．８４２±０．２０、２２．５７８±０．２０、２２．９２１±０．２０、および２３．８２２±０．２０に、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ４′−一リン酸三水和物；
２θ値７．９２５±０．２０、１０．２８±０．２０、１２．３４４±０．２０、１５．００２±０．２０、１５．８４１±０．２０、１６．１５８±０．２０、１７．５６５±０．２０、１８．５０６±０．２０、１９．０５８±０．２０、１９．４７３±０．２０、１９．７０２±０．２０、２０．１８８±０．２０、２０．６６８±０．２０、２２．３７±０．２０、および２４．１６７±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおいて、少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ４′−一リン酸二水和物；または
２θ値９．４９２±０．２０、１０．５２８±０．２０、１５．３５６±０．２０、１５．９０７±０．２０、１６．１６５±０．２０、１７．９３３±０．２０、１８．７３７±０．２０、１９．４２９±０．２０、２１．１７６±０．２０、および２２．６２６±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおいて、少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ４′−一リン酸脱水物
である結晶性多形体。
【０５８３】
実施形態６９．粉末Ｘ線回折によって同定されるカルビドパ３′−一リン酸の結晶性多形体であって、前記結晶性多形体が、
２θ値９．１７１±０．２０、１３．５３９±０．２０、１４．２３±０．２０、１５．５８９±０．２０、１５．９７９±０．２０、１８．３９４±０．２０、１８．８３２±０．２０、１９．３１５±０．２０、２２．１４３±０．２０、および２２．８１±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおいて少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ３′−一リン酸（ｉ）；または
２θ値４．４３３±０．２０、８．９１７±０．２０、９．６５４±０．２０、１３．１９２±０．２０、１５．２８８±０．２０、１５．７４７±０．２０、１７．８８６±０．２０、１９．２９１±０．２０、２０．５５４±０．２０、および２１．７９７に粉末Ｘ線回折パターンにおいて少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ３′−一リン酸（ｉｉ）
である結晶性多形体。
【０５８４】
実施形態７０．２θ値５．８５２±０．２０、６．８６１±０．２０、７．３３８±０．２０、１１．１５９±０．２０、１１．７２９±０．２０、１２．９５３±０．２０、１３．７１４±０．２０、１４．３８１±０．２０、１４．６８６±０．２０、１５．４７９±０．２０、１６．６７６±０．２０、１７．１７９±０．２０、１７．５９２±０．２０、１８．８６１±０．２０および２０．３０５±０．２０に粉末Ｘ線回折パターンにおいて少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性カルビドパ３′４−二リン酸ナトリウム塩。
【０５８５】
理解すべき点として、前記の詳細な説明および付随の実施例は説明のためのものでしかなく、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０５８６】
開示の実施形態に対する各種の変更および改変は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、製剤または使用方法に関するものなど（これらに限定されるものではない）のそのような変更および改変は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて行うことが可能である。
【図１】
2020189864.tif 000167
【図２】
2020189864.tif 000168
【図３】
2020189864.tif 000169
【図４】
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【図５】
2020189864.tif 000171
【図６】
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【図７】
2020189864.tif 000173
【図８】
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【図９】
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【図１０】
2020189864.tif 000176
【図１１】
2020189864.tif 000177
【図１２】
2020189864.tif 000178
【図１３】
2020189864.tif 000179
【図１４】
2020189864.tif 000180
【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2020189864.tif 000183
【図１８】
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【図１９】
2020189864.tif 000185
【図２０】
2020189864.tif 000186
【図２１】
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【図２２】
2020189864.tif 000188
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月7日(2020.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
【化１】
2020189864.tif 000189
または該化合物の医薬として許容される塩［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］；および
構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
【化２】
2020189864.tif 000190
または該化合物の医薬として許容される塩［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｒ５−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。］
を含む医薬組み合わせ。