(57)【要約】【課題】長時間の溶出コントロールを可能とし、長時間の安定した薬効成分の放出を可能とする医薬錠剤を提供すること。【解決手段】薬効成分とケン化度６５〜８５モル％のポリビニルアルコールとを含有する医薬錠剤とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬効成分とケン化度６５〜８５モル％のポリビニルアルコールとを含有する医薬錠剤。
【請求項２】
前記ポリビニルアルコールの平均重合度が２０００以上であることを特徴とする請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項３】
前記ポリビニルアルコールを１０〜５０質量％含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬錠剤。
【請求項４】
硬度が５．２Ｋｇ／ｃｍ２以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
【請求項５】
徐放性製剤であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はポリビニルアルコール（以下、ＰＶＡと略記することがある。）を含有する医薬錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品製剤の一つである医薬錠剤は、一般的に打錠成形により製造される。かかる打錠成形の方法では、医薬としての有効成分（薬効成分）に各種添加剤を混合した混合粉末を造粒して得られた顆粒、または混合粉末を直接、臼に充填し、杵で圧力をかけ、所望の大きさおよび形状に成形する方法が知られている。また、成形された錠剤は必要に応じて、セルロース系化合物や糖類等でコーティングされる場合もある。
【０００３】
医薬錠剤に含まれる添加剤としては、賦形剤（取り扱うのに適当な量になるように加えるもので生理活性を持たないもの。）、結合剤（原料の粉体粒子同士を結びつけるために加えるもので、錠剤の機械的強度をコントロールするもの。）、崩壊剤（体内の水分を吸って膨張するなどして錠剤を崩壊させ有効成分の放出を容易にするために加えるもの。）、滑沢剤（粉体の流動性をよくし圧縮成形を容易にするために加えるもの。）などが挙げられる。
【０００４】
上記添加剤の中でも結合剤は、錠剤の強度に対して大きな影響力があり、適切な結合剤を選択しなければ、成形が出来なかったり、成形後に砕けたりするという問題がある。一方で、結合剤は有効成分の溶出速度にも影響するものであり、錠剤は体内に入った時に崩壊しなければ薬効成分が吸収されにくいため、保存時の強度とともに、服用時の溶出コントロールも重要であり、その両立が求められる。特に、薬効成分を長時間に亘って溶出するように溶出コントロールをした徐放性製剤は、服用回数の減少に伴う服薬コンプライアンスの向上や血中濃度の変動幅を小さくすることにより副作用を防止できるため、近年開発が盛んに行われている。
【０００５】
水溶性の樹脂であるＰＶＡはその特性を活かし様々な用途に用いられているが、ＰＶＡは生産後は粉や顆粒の固体状であるため、近年、医薬錠剤の添加剤（具体的には、結合剤）として利用することが行われている。
【０００６】
例えば、特許文献１には、ＰＶＡ微粒子の粒子表面から粒子内部に向かって０．８ｎｍの範囲のＰＶＡ分子のゴーシュ構造が２５モル％以上であるＰＶＡ微粒子を含有する医薬用結合剤を含有する医薬錠剤が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１６／０１３６７５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
特許文献１に記載の結合剤は打錠に適するとともに錠剤に良好な徐放性を付与することができるものである。しかし、薬効成分の溶出コントロールについてはさらなる改良が求められている。目的となる患部で薬効成分が効果的に働くためには、体内での分解や体外への排泄等を考慮し、薬効成分を長時間に亘って溶出させる必要がある。具体的に、例えば腸で薬効成分を吸収させようとすると溶出時間を延長することが求められる。
【０００９】
そこで、本発明はこのような背景下において、薬効成分の長時間の溶出コントロールを可能とし、薬効成分の放出を従来より延長させることを可能とする医薬錠剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、ケン化度が低い、具体的には、ケン化度６５〜８５モル％のＰＶＡを用いることにより、医薬錠剤の徐放性を長く維持できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（５）の構成をとる。
（１）薬効成分とケン化度６５〜８５モル％のポリビニルアルコールとを含有する医薬錠剤。
（２）前記ポリビニルアルコールの平均重合度が２０００以上であることを特徴とする前記（１）に記載の医薬錠剤。
（３）前記ポリビニルアルコールを１０〜５０質量％含有することを特徴とする前記（１）又は（２）に記載の医薬錠剤。
（４）硬度が５．２Ｋｇ／ｃｍ２以上であることを特徴とする前記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の医薬錠剤。
（５）徐放性製剤であることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の医薬錠剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、薬効成分の時間当たりの溶出量を低減させることができ、これにより薬効成分の長時間の溶出コントロールが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１４】
本発明の医薬錠剤は、薬効成分とケン化度６５〜８５モル％のポリビニルアルコールとを含有する。
【００１５】
＜ポリビニルアルコール＞
本発明のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、ビニルエステル系モノマーを重合して得られるポリビニルエステル系樹脂をケン化して得られる、ビニルアルコール構造単位を主体とする樹脂であり、ケン化度相当のビニルアルコール構造単位と未ケン化部分のビニルエステル構造単位を有するものである。
【００１６】
本発明で用いられるＰＶＡのケン化度は、６５〜８５モル％であり、好ましくは６８〜８３モル％であり、より好ましくは７０〜８１モル％である。これらのケン化度では、体温付近または体温以下で曇点が発生し、溶出しにくくなるため、錠剤の徐放性が高まり、結果、薬効成分が少量ずつ溶出されるので長時間の溶出コントロールが可能となる。ケン化度が低すぎると、ケン化時にアルコール溶媒中での析出がしにくくなるため、製造が困難となり、またケン化度が高すぎると、親水性基が増えて水に溶けやすくなり、曇点も体温付近で発生しにくくなるため溶出コントロールができなくなる場合がある。なお、本発明において、上記ケン化度は、ＪＩＳ  Ｋ  ６７２６（１９９４）に準拠する方法で測定される。
【００１７】
本発明で用いられるＰＶＡの平均重合度は、好ましくは２０００以上であり、より好ましくは２１００〜４０００であり、更に好ましくは２２００〜３８００である。平均重合度が小さすぎると、溶解性が高くなり、錠剤にした際に十分な徐放性が得られなくなる場合がある。平均重合度の上限は特に限定されないが、平均重合度が大きすぎると、ＰＶＡ粉体の弾性が増加して圧縮成形性が低下し、錠剤の成形性が悪化する場合があるので、４０００以下であることが好ましい。なお、本発明において、上記平均重合度は、ＪＩＳ  Ｋ  ６７２６（１９９４）に準拠する方法で求めた平均重合度を用いるものとする。
【００１８】
また、ＰＶＡの２０℃における４質量％水溶液粘度は、好ましくは３０〜７０ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは３５〜６５ｍＰａ・ｓであり、更に好ましくは４０〜６０ｍＰａ・ｓである。４質量％水溶液粘度が大きすぎると、ＰＶＡ粉体の弾性が増加して圧縮成形性が低下し、錠剤の成形性が悪化する場合があり、４質量％水溶液粘度が小さすぎると、錠剤にした際に十分な結合力や錠剤の徐放性が得られなくなる場合がある。なお、本発明において、上記２０℃における４質量％水溶液粘度は、ＪＩＳ  Ｋ  ６７２６（１９９４）に準拠する方法で測定された粘度である。
【００１９】
ＰＶＡは、上記したように、例えば、ビニルエステル系モノマーを重合して得られたポリビニルエステル系重合体をケン化することにより得られる。
かかるビニルエステル系モノマーとしては、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、バレリン酸ビニル、酪酸ビニル、イソ酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、安息香酸ビニル、バーサチック酸ビニル等が挙げられ、実用的に酢酸ビニルが好適である。
【００２０】
また、本発明の効果を阻害しない程度に、上記ビニルエステル系モノマーとこのビニルエステル系モノマーと共重合性を有するモノマーとの共重合体のケン化物等を用いることもでき、このような共重合モノマーとしては、例えば、エチレンやプロピレン、イソブチレン、α−オクテン、α−ドデセン、α−オクタデセン等のオレフィン類、３−ブテン−１−オール、４−ペンテン−１−オール、５−ヘキセン−１−オール、３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン等のヒドロキシ基含有α−オレフィン類およびそのアシル化物などの誘導体、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、ウンデシレン酸等の不飽和酸類、その塩、モノエステル、あるいはジアルキルエステル、アクリロニトリル、メタアクリロニトリル等のニトリル類、ジアセトンアクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド等のアミド類、エチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、メタアリルスルホン酸等のオレフィンスルホン酸類あるいはその塩、アルキルビニルエーテル類、ジメチルアリルビニルケトン、Ｎ−ビニルピロリドン、塩化ビニル、ビニルエチレンカーボネート、２，２−ジアルキル−４−ビニル−１，３−ジオキソラン、グリセリンモノアリルエーテル、等のビニル化合物、酢酸イソプロペニル、１−メトキシビニルアセテート等の置換酢酸ビニル類、塩化ビニリデン、１，４−ジアセトキシ−２−ブテン、１，４−ジヒドロキシ−２−ブテン、ビニレンカーボネート等が挙げられる。かかる共重合モノマーの含有量は、重合体全量を基準として、通常１０モル％以下、好ましくは５モル％以下、特に好ましくは１モル％以下であり、本発明においては、ビニルアルコール構造単位と未ケン化部分のビニルエステル構造単位のみからなる未変性ＰＶＡが好ましい。
【００２１】
上記ビニルエステル系モノマー及び共重合モノマーを重合するにあたっては特に制限はなく、塊状重合、溶液重合、懸濁重合、分散重合、または乳化重合等の公知の方法を採用することができるが、通常は溶液重合が行われる。
【００２２】
かかる重合で用いられる溶媒としては、通常、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ブタノール等の炭素数１〜４の脂肪族アルコールやアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類等が挙げられ、工業的にはメタノールが好適に使用される。
【００２３】
また、重合反応は、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化アセチル、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイルなどの公知のラジカル重合触媒や公知の各種低温活性触媒を用いて行われる。また、反応温度は３５℃〜沸点程度の範囲から選択される。
【００２４】
得られたポリビニルエステル系重合体は、次いで連続式またはバッチ式にてケン化される。かかるケン化にあたっては、アルカリケン化または酸ケン化のいずれも採用できるが、工業的には重合体をアルコールに溶解してアルカリ触媒の存在下に行われる。アルコールとしてはメタノール、エタノール、ブタノール等が挙げられる。アルコール中の重合体の濃度は２０〜６０質量％の範囲から選ばれる。また、必要に応じて、０．３〜１０質量％程度の水を加えてもよく、さらには、酢酸メチル等の各種エステル類やベンゼン、ヘキサン、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）等の各種溶剤類を添加してもよい。
【００２５】
ケン化触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート等のアルカリ金属の水酸化物やアルコラートの如きアルカリ触媒を具体的に挙げることができ、かかる触媒の使用量はモノマーに対して１〜１００ミリモル当量にすることが好ましい。
【００２６】
なお、ＰＶＡのケン化度を６５〜８５モル％とするには、ケン化触媒量を少なくする方法や、ケン化溶媒に水を少量添加する方法などが挙げられる。
【００２７】
ケン化後、得られたポリビニルエステル系重合体を、洗浄液で洗浄する。洗浄液としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類が挙げられ、洗浄効率と乾燥効率の観点からメタノールが好ましい。
【００２８】
洗浄方法としては、連続式（回転円筒型、向流接触型、遠心分離ふりかけ洗浄など）でもよいが、通常はバッチ式が採用される。洗浄時の攪拌方式（装置）としては、スクリュー翼、リボンブレンダー、ニーダー等が挙げられる。浴比（洗浄液の質量／ポリビニルエステル系重合体粒子の質量）は、通常、１〜３０であり、特に２〜２０が好ましい。浴比が大きすぎると、大きな洗浄装置が必要となり、コスト増につながる傾向があり、浴比が小さすぎると、洗浄効果が低下し、洗浄回数を増加させる傾向がある。
【００２９】
洗浄時の温度は、通常、１０〜８０℃であり、特に２０〜７０℃が好ましい。温度が高すぎると、洗浄液の揮発量が多くなり、還流設備を必要とする傾向がある。温度が低すぎると、洗浄効率が低下する傾向がある。洗浄時間は、通常、５分〜１２時間であり、特に３０分〜４時間が好ましい。洗浄時間が長すぎると、生産効率が低下する傾向があり、洗浄時間が短すぎると、洗浄が不十分となる傾向がある。また、洗浄回数は、通常、１〜１０回であり、特に１〜５回が好ましい。洗浄回数が多すぎると、生産性が悪くなり、コストがかかる傾向がある。
【００３０】
洗浄されたポリビニルエステル系重合体粒子を連続式またはバッチ式にて熱風などで乾燥し、ＰＶＡ粉体を得る。乾燥温度は、通常、５０〜１５０℃であり、特に６０〜１３０℃、殊に７０〜１１０℃が好ましい。乾燥温度が高すぎると、ポリビニルエステル系重合体粒子が熱劣化する傾向があり、乾燥温度が低すぎると、乾燥に長時間を要する傾向がある。乾燥時間は、通常、１〜４８時間であり、特に２〜３６時間が好ましい。乾燥時間が長すぎると、ポリビニルエステル系重合体粒子が熱劣化する傾向があり、乾燥時間が短すぎると、乾燥が不十分となったり、高温乾燥を要したりする傾向がある。
【００３１】
乾燥後のＰＶＡ系樹脂中に含まれる溶媒の含有量は、通常、１０質量％以下であり、特に５質量％以下、殊に１質量％以下とするのが好ましい。
【００３２】
なお、通常ＰＶＡには、ケン化時に用いるアルカリ触媒に由来する酢酸のアルカリ金属塩が含まれている。アルカリ金属塩の含有量は、本発明で用いられるＰＶＡ粉体に対して通常０．００１〜２質量％、好ましくは０．００５〜１質量％であり、更に好ましくは０．０１〜０．１質量％である。
アルカリ金属塩の含有量の調整方法としては、例えば、ケン化で用いる時のアルカリ触媒の量を調節したり、エタノールやメタノールなどのアルコールでＰＶＡを洗浄する方法が挙げられる。
本発明で用いるアルカリ金属塩の定量法としては、ＰＶＡを水に溶かして、メチルオレンジを指示薬とし、塩酸にて中和滴定を行い求める方法が挙げられる。
【００３３】
また、通常のＰＶＡの場合、主鎖の結合様式は１，３−ジオール結合が主であり、１，２−ジオール結合の含有量は１．５〜１．７モル％程度であるが、ビニルエステル系モノマーを重合する際の重合温度を高温にすることによって、その含有量を１．７〜３．５モル％としたものを使用することも可能である。
【００３４】
医薬錠剤とした際の成形性、表面平滑性および徐放性等の観点から、本発明で用いられるＰＶＡ系樹脂は、その５０％粒子径（Ｄ５０）が１〜２００μｍであることが好ましく、より好ましくは１０〜１８０μｍであり、さらに好ましくは１５〜１５０μｍである。粉砕後のＰＶＡ微粒子の５０％粒子径が小さすぎると、混合粉末の流動性が良くなく、均一な製剤を作製することが困難になる傾向がある。また、ＰＶＡ微粒子の５０％粒子径が大きすぎると、表面積が減るので結合力が低下し、医薬錠剤の硬度が低下して脆くなりやすくなり、それにより徐放性が低下する傾向がある。
【００３５】
本発明において、ＰＶＡは、医薬錠剤中１０〜５０質量％の範囲で含有することが好ましく、１５〜４０質量％がより好ましく、２０〜３０質量％がさらに好ましい。ＰＶＡの含有量が前記範囲であると、薬効成分の安定した徐放性を保つことができるので本発明の効果を得られやすい。
【００３６】
＜薬効成分＞
本発明で用いられる薬効成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎薬、滋養強壮保健薬、向精神薬、抗うつ薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、制吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、抗ヒスタミン剤、歯科口腔用薬、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、血液凝固阻止剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、抗悪性腫瘍剤などが挙げられる。
【００３７】
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、エテンザミド、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ジクロフェナクナトリウム、リン酸ジヒドロコデイン、サリチルアミド、アミノピリン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシン、カフェインおよび無水カフェインなどが挙げられる。
【００３８】
滋養強壮保健薬には、例えばビタミンＡ、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミンおよびフルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミンおよびシアノコバラミンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸およびＬ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＤおよびビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）などのビタミン、カルシウム、マグネシウムおよび鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖および生薬などが含まれる。
【００３９】
向精神薬としては、例えばクロルプロマジンおよびレセルピンなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えばアンフェタミン、イミプラミンおよび塩酸マプロチリンなどが例示される。
抗不安薬としては、例えばジアゼパム、アルプラゾラムおよびクロルジアゼポキシドなどが挙げられる。
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ジアゼパム、ニトラゼパム、ペルラピンおよびフェノバルビタールナトリウムなどが例示される。
鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミンおよび塩酸パパベリンなどが含まれる。
【００４０】
中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが例示される。
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。
脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトインおよびカルバマゼピンなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
【００４１】
胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰおよびケイヒ油などの健胃消化剤および塩化ベルベリン、耐性乳酸菌およびビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウムおよび酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、ファモチジンおよび塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
【００４２】
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンおよびリン酸コデインなどが挙げられる。
制吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドールおよびメトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリンおよび硫酸サルブタモールなどが挙げられる。
アレルギー用薬としては、アンレキサノクスおよびセラトロダストなどが挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジルおよびｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
【００４３】
歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジンおよびリドカインなどが例示される。
強心剤としては、例えばジゴキシンおよびカフェインなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロールおよびピンドロールなどが含まれる。
利尿薬としては、例えばフロセミド、イソソルピドおよびヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。
【００４４】
血圧降下剤としては、例えばカプトプリル、塩酸デラプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパおよびペリンドプリルエルブミンなどが挙げられる。
血管収縮薬としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張薬としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミンおよび塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウムおよびアトルバスタチンカルシウム水和物などが挙げられる。
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸およびトレピプトンなどが挙げられる。
【００４５】
抗生物質には、例えばセファレキシン、アモキシシリン、セファクロル、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシルおよびセフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸およびエノキサシンなどの合成抗菌剤カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系およびカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。
【００４６】
糖尿病用剤としては、例えばグリミジンナトリウム、グリピザイド、塩酸フェンフォルミン、塩酸ブフォルミン、メトフォルミン、塩酸メトフォルミン、トルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミドおよびトログリダゾンなどが挙げられる。
骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。
【００４７】
鎮けい剤としては、塩酸メクリジンおよびジメンヒドリナートなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセートおよびブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロンおよび酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイドおよび塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスルフィソミジンおよびスルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノールおよびコルヒチンなどが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシルおよびマイトマイシンなどが挙げられる。
【００４８】
上記の活性成分は、バイオアベイラビリティーに応じて含有量を適宜調整する。活性成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また活性成分の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いてもよい。
【００４９】
本発明において、医薬錠剤中の薬効成分の含有量は、薬効成分の種類、投与目的、投与対象、投与回数等により適宜設定することができるが、医薬錠剤中１０〜５０質量％が好ましく、１２〜４５質量％がより好ましく、１５〜４０質量％がさらに好ましい。
【００５０】
＜その他の添加剤＞
本発明の医薬錠剤には、本発明の効果を損なわない範囲において、各種添加剤を添加することができる。添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤およびコーティング剤等が挙げられる。
【００５１】
賦形剤としては、例えば、糖アルコール類、糖類、リン酸カルシウム類、結晶セルロース類、デンプン類、リン酸ナトリウム類およびゼラチンなどから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。好ましい賦形剤としては糖アルコール類や糖類が挙げられる。
糖アルコール類としては、例えばマンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールなどが挙げられる。糖類としては、例えばブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、トレハロース、麦芽糖およびオリゴ糖などが挙げられる。
【００５２】
崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、セルロースまたはその誘導体およびデンプンまたはその誘導体等が挙げられる。
【００５３】
ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸およびその塩、リン酸およびその塩、炭酸およびその塩、酒石酸およびその塩、フマル酸およびその塩、酢酸およびその塩、アミノ酸およびその塩、コハク酸およびその塩および乳酸およびその塩などが挙げられる。
【００５４】
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸、トウモロコシゲルおよび重質無水ケイ酸などが挙げられる。
【００５５】
界面活性剤としては、例えば、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン酸水素ナトリウム類およびリン酸水素カリウム類などが挙げられる。
【００５６】
着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色４号、アルミニウムキレート、酸化チタンおよびタルクなどが挙げられる。
【００５７】
甘味剤としては、例えばサッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンおよびスクラロースなどが挙げられる。
【００５８】
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。
【００５９】
＜医薬錠剤＞
本発明の医薬錠剤は、上記した各種成分を配合し、直接または造粒した後打錠成形して製造される。
かかる成形には、医薬品分野で通常行われるロータリー打錠機、単発式打錠機等を用いた固形製剤の圧縮成形による製造法の何れをも用いることができる。例えば、各種成分を均一に混合した後に打錠する直接粉末圧縮法、各種成分を湿式造粒あるいは乾式造粒し、得られた顆粒を打錠する湿式顆粒圧縮法や乾式顆粒圧縮法により製造することができる。
中でも、流動性の改善および混合均一性の観点から、湿式顆粒圧縮法により製造することが好ましい。
【００６０】
湿式造粒の方法としては、上記の成分が造粒される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、湿式破砕、押し出し、流動層、攪拌などが挙げられる。これらの中でも、攪拌造粒法、流動層造粒法等の湿式造粒法であることが好ましく、前記攪拌造粒法がより好ましい。
【００６１】
前記造粒に用いる装置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、攪拌造粒装置（例えば、Ｇｅｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｍａｃｈｉｎｅｒｉｅｓ社製「Ｒａｐｉｄ  Ｍｉｘｅｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ」、株式会社パウレック製「バーチカルグラニュレーター」）、流動層造粒装置（例えば、株式会社パウレック製「転動流動コーティング装置−ＭＰ−０１」）などが挙げられる。
【００６２】
造粒工程において、各成分を秤量し、それを篩過／粉砕し、次いで、乾燥状態のまま造粒装置内で混合する。かかる混合粉末には、造粒のために水や溶剤、水と溶剤の混合物を添加することが好ましく、溶剤は有効成分の性質によって適宜選択すればよい。溶剤としては、エタノール、ブタノール、イソプロピルアルコール等のアルコールが挙げられ、好ましくはイソプロピルアルコールが用いられる。
【００６３】
次に、造粒物を打錠成形する。打錠成形に用いる装置としては、例えば、打錠機（株式会社畑鉄工所製「ＨＴ−ＡＰＳＳ型」、「ＨＴ−ＡＰ−ＭＳ型」、「ＨＴ−Ｘ−ＳＳ型」、「ＨＴ−Ｘ−ＭＳ型」、株式会社菊水製作所製「ＶＩＲＧＯ、ＡＱＵＡＲＩＵＳ」、「ＬＩＢＲＡ」）などが挙げられる。
【００６４】
なお、医薬錠剤の形状は、楕円体、円柱形、ドーナツ形、球形等の任意の形状を採用することができる。
【００６５】
本発明において、医薬錠剤の硬度は、５．２Ｋｇ／ｃｍ２以上であることが好ましく、５．５Ｋｇ／ｃｍ２以上がより好ましく、６Ｋｇ／ｃｍ２以上がさらに好ましい。医薬錠剤の硬度が５．２Ｋｇ／ｃｍ２以上であると、錠剤の製造時や運搬中の欠損を抑制することができる。
なお、医薬錠剤の硬度は、錠剤硬度測定器を用いて測定することができ、錠剤硬度測定器としては、例えば、Ｍｏｎｓａｎｔｏ  ｈａｒｄｎｅｓｓ  ｔｅｓｔｅｒ、岡田精工株式会社製「硬度計ＰＣ−３０」などを挙げることができる。
【００６６】
また、本発明において、医薬錠剤の脆性が１％以下であることが好ましく、０．８％以下がより好ましく、０．５％以下がさらに好ましい。医薬錠剤の脆性が前記範囲であると、錠剤取扱い時に欠損しにくい。
なお、脆性とは、医薬錠剤が外力を受けた際の破壊のしやすさ（脆弱性）を示す性質であって、具体的に、脆性用試験器（例えば、Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ社（Ｉｎｄｉａ）製「Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｐｐａｒａｔｕｓ」）を用いて、脆性用試験器のドラムを２５ｒｐｍで４分間かけて回転し、医薬錠剤を取り出して質量を測定し、下記の式にて脆弱性を算出することにより求められる。なお、式中、「質量損失」は最初の錠剤質量からテスト後の錠剤質量を引いて求めたものである。
％Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ＝（質量損失／最初の錠剤の質量）×１００
【実施例】
【００６７】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
尚、実施例中「部」とあるのは、質量基準を意味する。
【００６８】
（実施例１）
［錠剤の作製］
ＰＶＡ（ケン化度７３．３モル％、重合度２５００、Ｄ５０＝１０５μｍ）を２３０部、カルバマゼピンを４００部、微結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製「Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１」）を７６部、およびラウリルリ硫酸ナトリウムを３部の割合で混合した。得られた原料混合物を、造粒装置（Ｇｅｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｍａｃｈｉｎｅｒｉｅｓ社製「Ｒａｐｉｄ  Ｍｉｘｅｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ」）を用いて、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製「ＰＶＰ  Ｋ  ３０」）３０部を溶媒としてＩＰＡ（イソプロピルアルコール）と水の混合液（ＩＰＡ／水＝１０／９０（質量比））に溶かしたものを、原料混合物に適量加えて造粒した。次いで、造粒した粒体を、Ｔｒａｙ  ｄｒｙｅｒ（Ｂｏｍｂａｙ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ社製）を用いて、残留水分が２〜４ｗ／ｗ％になるまで乾燥し、造粒物を得た。
さらにこの造粒物とステアリン酸マグネシウム６部を混合して、ロータリータブレットプレスを用いて１１１０ｍｇの医薬錠剤（直径１３．２ｍｍの円柱形状）を作製した。
【００６９】
（実施例２）
ＰＶＡを、ケン化度８０モル％、重合度２５００、Ｄ５０＝６７μｍのものに代えた以外は実施例１と同様にして医薬錠剤を作製した。
【００７０】
（比較例１）
ＰＶＡを、ケン化度８８モル％、重合度２５００、Ｄ５０＝４５μｍのものに代えた以外は実施例１と同様にして医薬錠剤を作製した。
【００７１】
得られた医薬錠剤について、以下の評価を行った。結果を表１に示す。
【００７２】
＜硬度評価＞
Ｍｏｎｓａｎｔｏ  ｈａｒｄｎｅｓｓ  ｔｅｓｔｅｒを用い、測定した。
【００７３】
＜脆性評価＞
Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ社（Ｉｎｄｉａ）製「Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｐｐａｒａｔｕｓ」を用いて、ドラムを２５ｒｐｍで４分間かけて回転し、医薬錠剤を取り出して質量を測定し、下記の式にて脆弱性を算出した。なお、式中、「質量損失」は最初の錠剤質量からテスト後の錠剤質量を引いて求めたものである。
％Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ＝（質量損失／最初の錠剤の質量）×１００
【００７４】
＜徐放性＞
医薬錠剤への適性は、以下の方法により徐放性を確認することにより行った。
Ｄｉｓｓｏｌｕｓｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＴｙｐｅＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ社（Ｉｎｄｉａ）製「ＴＤＴ−０８Ｌ」）を用いて、３７±０．５℃の水１８００ｍＬに医薬製剤１錠（１１１０ｍｇ）を投入し、１００ｒｐｍで攪拌した。
一定時間おきに溶解液を１０ｍＬ取り出し、ＵＶ  ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｊａｓｃｏ社製「Ｖ−５３０」）で２８４ｎｍにおけるカルバマゼピン溶出量を測定した。
【００７５】
【表１】
2020152658.tif 000002
【００７６】
表１の結果より、実施例１、２の医薬錠剤は、２４時間後の溶出率が５０％以下であり、比較例１に比べて時間当たりのカルバマゼピンの溶出量が顕著に少なかった。このことから、実施例１、２は徐放性に優れており、長時間の溶出コントロールが可能であることが分かった。