(57)【要約】      （修正有）【課題】全身性エリテマトーデス(SLE)を治療、予防、又は管理する方法の提供。【解決手段】下記式Ｉの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の投与。2020143083.tif 000032【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身性エリテマトーデス(SLE)を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要
としている患者に、有効量の式Iの化合物
【化１】
2020143083.tif 000028
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もし
くはラセミ混合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン又はその医薬として許容し得る塩、
固体形態、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくはラセミ体である、請求
項1記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンである、請求項1記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である、請求項1記載の方法
。
【請求項５】
前記SLEが、皮膚が主体のSLEである、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
【請求項６】
全身性エリテマトーデス(SLE)の症状を低減、阻害、又は予防するための方法であって
、有効量の化合物を、全身性エリテマトーデスの該症状を有する患者に投与することを含
み、該症状が、関節痛、関節腫脹、関節炎、深呼吸時胸痛、疲労、他の原因が無い発熱、
全身違和感、不安、脱毛、口腔痛、リンパ節腫脹、太陽光過敏、皮疹、頭痛、しびれ、刺
痛、発作、視力障害、人格変化、腹痛、嘔気、嘔吐、心拍リズムの異常、喀血及び呼吸困
難、斑状の皮膚色、並びにレイノー現象からなる群から選択され、かつ、該化合物が、式
I
【化２】
2020143083.tif 000029
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もし
くはラセミ混合物に相当する、前記方法。
【請求項７】
前記化合物が、1日あたり約0.15mg〜約0.6の量で投与される、請求項1〜6のいずれか1
項記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、約0.3mgの量で1日おきに(QOD)投与される請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、約0.3mgの量で毎日(QD)投与される、請求項7記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、約0.6mg及び約0.3mgの量で1日ごとに交互に投与される、請求項7記載の
方法。
【請求項１１】
前記化合物が、約0.6mgの量で毎日(QD)投与される、請求項7記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物の投与を、約2週間〜約16週間続ける、請求項1〜11のいずれか1項記載の方
法。
【請求項１３】
前記化合物の投与を、約28日間続ける、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物の投与を、約56日間続ける、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物の投与を、約84日間続ける、請求項12記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、経口投与される、請求項1〜15のいずれか1項記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、カプセル剤で投与される、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
前記カプセル剤が、約0.3mgの量である、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、錠剤で投与される、請求項16記載の方法。
【請求項２０】
式Iの化合物
【化３】
2020143083.tif 000030
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もし
くはラセミ混合物による治療が奏功することが見込める全身性エリテマトーデス(SLE)に
罹患している対象を識別するための方法であって、
(a)該対象からの第1のサンプル中の、CRBN、IKZF1(Ikaros)、及びIKZF3(Aiolos)からなる
群から選択されるバイオマーカーのレベルを決定すること;及び
(b)該第1のサンプル中の該バイオマーカーの該レベルを、該バイオマーカーのリファレン
スレベルと比較すること;を含み、該第1のサンプル中の該バイオマーカーの該レベルが、
該バイオマーカーの該リファレンスレベルよりも高い場合に、該対象が、該治療が奏功す
ることが見込めるものである、前記方法。
【請求項２１】
前記対象に、有効量の前記化合物を投与することを更に含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記リファレンスが、SLEに罹患していない健康な対象から得た第2のサンプルを用いて
調製され;かつ、該第2のサンプルが、前記第1のサンプルと出所が同一のものである、請
求項20又は21記載の方法。
【請求項２３】
前記バイオマーカーが、CRBNである、請求項20〜22のいずれか1項記載の方法。
【請求項２４】
前記バイオマーカーが、IKZF1である、請求項20〜22のいずれか1項記載の方法。
【請求項２５】
前記バイオマーカーが、IKZF3である、請求項20〜22のいずれか1項記載の方法。
【請求項２６】
前記バイオマーカーのうちの1種のみのレベルを測定する、請求項20〜25のいずれか1項
記載の方法。
【請求項２７】
前記バイオマーカーのうちの2種以上のレベルを、同時にモニターする、請求項20〜25
のいずれか1項記載の方法。
【請求項２８】
前記第1のサンプルが、末梢血単核球(PBMC)である、請求項20〜27のいずれか1項記載の
方法。
【請求項２９】
前記第1のサンプルが、全血白血球である、請求項20〜27のいずれか1項記載の方法。
【請求項３０】
前記全血白血球が、CD19+ B細胞、CD3+ T細胞、CD14+単球、又は顆粒球である、請求項
29記載の方法。
【請求項３１】
前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのmRNAレベルを決
定することにより測定する、請求項20〜30のいずれか1項記載の方法。
【請求項３２】
前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのcDNAレベルを決
定することにより測定する、請求項20〜30のいずれか1項記載の方法。
【請求項３３】
前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのタンパク質レベ
ルを決定することにより測定する、請求項20〜30のいずれか1項記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンである、請求項20〜33のいずれか1
項記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である、請求項20〜33のいず
れか1項記載の方法。
【請求項３６】
全身性エリテマトーデス(SLE)の治療、予防、又は管理における式Iの化合物
【化４】
2020143083.tif 000031
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もし
くはラセミ混合物の有効性を評価する方法であって、
(a)SLEに罹患している対象に、該化合物を投与すること;
(b)該対象から第1のサンプルを得ること;
(c)該第1のサンプル中のバイオマーカーのレベルを決定すること;及び
(d)工程(c)の該バイオマーカーの該レベルを、該バイオマーカーのリファレンスレベルと
比較することを含み、該リファレンスと比較した該レベルの変化が、SLEの治療における
該化合物の該有効性を示すものである、前記方法。
【請求項３７】
前記対象に投与される前記化合物の量を調整することをさらに含む、請求項36記載の方
法。
【請求項３８】
前記リファレンスが、SLEに罹患していない健康な対象から得た第2のサンプルを用いて
調製され;かつ、該第2のサンプルが、前記第1のサンプルと出所が同一のものである、請
求項36又は37記載の方法。
【請求項３９】
前記リファレンスが、前記化合物の投与前に前記対象から得た第2のサンプルを用いて
調製され;かつ、該第2のサンプルが、前記第1のサンプルと出所が同一のものである、請
求項36又は37記載の方法。
【請求項４０】
前記バイオマーカーが、CRBNである、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法。
【請求項４１】
前記バイオマーカーが、IKZF1である、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法。
【請求項４２】
前記バイオマーカーが、IKZF3である、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法。
【請求項４３】
前記バイオマーカーが、SLE自己抗体である、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法。
【請求項４４】
前記SLE自己抗体が、抗dsDNA自己抗体である、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
前記SLE自己抗体が、抗リン脂質自己抗体である、請求項43記載の方法。
【請求項４６】
前記バイオマーカーが、末梢血B細胞数である、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法
。
【請求項４７】
前記バイオマーカーが、末梢血T細胞数である、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法
。
【請求項４８】
前記バイオマーカーが、IL-1βである、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法。
【請求項４９】
前記リファレンスと比較した前記第1のサンプル中の前記バイオマーカーの前記レベル
の低下が、SLEの治療における前記化合物の有効性を示すものである、請求項40〜48のい
ずれか1項記載の方法。
【請求項５０】
前記バイオマーカーが、IL-2である、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法。
【請求項５１】
前記リファレンスと比較した前記第1のサンプル中の前記バイオマーカーの前記レベル
の増加が、SLEの治療における前記化合物の有効性を示すものである、請求項50記載の方
法。
【請求項５２】
前記バイオマーカーのうちの1種のみのレベルを測定する、請求項36〜51のいずれか1項
記載の方法。
【請求項５３】
前記バイオマーカーのうちの2種以上のレベルを、同時にモニターする、請求項36〜51
のいずれか1項記載の方法。
【請求項５４】
前記第1のサンプルが、末梢血単核球(PBMC)である、請求項36〜53のいずれか1項記載の
方法。
【請求項５５】
前記第1のサンプルが、全血白血球である、請求項36〜53のいずれか1項記載の方法。
【請求項５６】
前記全血白血球が、CD19+ B細胞、CD3+ T細胞、CD14+単球、又は顆粒球である、請求項
55記載の方法。
【請求項５７】
前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのmRNAレベルを決
定することにより測定する、請求項36〜56のいずれか1項記載の方法。
【請求項５８】
前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのcDNAレベルを決
定することにより測定する、請求項36〜56のいずれか1項記載の方法。
【請求項５９】
前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのタンパク質レベ
ルを決定することにより測定する、請求項36〜56のいずれか1項記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンである、請求項36〜59のいずれか1
項記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である、請求項36〜59のいず
れか1項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2014年5月19日に出願された米国仮出願第62/000,428号及び2014年9月22日に
出願された米国仮出願第62/053,626号の優先権を主張し、それらの全体が引用により本明
細書中に組み込まれている。
【０００２】
（1.  分野）
本明細書においては、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを含む化合物I又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合
物を用いる全身性エリテマトーデス(SLE)又はその1以上の症状を治療、予防、及び/又は
管理する方法が提供される。また、本明細書においては、そのような治療、予防、及び/
又は管理のための医薬組成物及び投薬計画も提供される。
【背景技術】
【０００３】
（2.  背景）
全身性エリテマトーデス(SLE)は、多くの臨床的徴候を有する病因が不明の多臓器自己
免疫疾患である。ほぼすべての器官が関与し得るが、最も好発する徴候は、皮膚、筋骨格
、及び腎臓のものである。SLEは、典型的には、15歳〜44歳の間の年齢の出産可能な若年
女性に影響を及ぼす。SLEの患者数は、米国で300,000人、全世界では4百万人であり、年
間の発生数は、米国のみで15,000件である。
【０００４】
SLEの病態形成には、遺伝要因及び環境要因の双方に関連する一連の構成要素が関与す
るようである。疾患感受性は、免疫応答に関連する遺伝子及び主要組織適合複合体クラス
I及びII遺伝子に影響される。さらなる感受性は、ホルモン環境及び視床下部・下垂体・
副腎皮質系間の相互作用に由来する。さらに、SLEの発症は、アポトーシス細胞クリアラ
ンス及び免疫複合体に影響を及ぼす免疫応答の欠陥に関連している。免疫寛容の喪失、過
剰なT細胞の援助、B細胞抑制の欠陥、及びTヘルパー1(Th1)からTh2及びTh17免疫応答への
移行が、B細胞の活動亢進及び病原性抗体の産生を引き起こす。化学薬品、薬物、紫外線
、食事、及びウイルス等の外部要因もまた、疾患の発症に寄与する。
【０００５】
漸増及び漸減する疾患であるために、SLEはしばしばNSAIDにより、又はより軽症の総体
症状(筋骨格の(muscoskeletal)徴候、皮膚の徴候、及び漿膜炎)に対しては低効力の免疫
抑制薬(抗マラリア薬及び低用量コルチコステロイド)により制御される。より長期かつよ
り強力なコルチコステロイド及び非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)の使用は、
主要器官の関与がみられる患者の治療にも利用可能な標準的な治療である。標準的な療法
に関連して、生物学的DMARD療法が、より広範囲にわたる疾患を有する患者の治療を増強
するために存在する。モノクローナル抗体であり、B-リンパ球刺激因子特異的阻害剤でも
あるベリムマブが、コルチコステロイド及び自己抗体陽性のSLEのための他の標準的な療
法と組み合わせての使用のために最近認可された。さらに、B細胞枯渇剤であるリツキシ
マブは、しばしば標準的な治療が奏功しない患者のための救急薬として適応外使用される
。しかしながら、SLEの治療又は予防に使用し得る予防又は治療薬の必要性がいまだ存在
する。
【発明の概要】
【０００６】
（3.  概要)
本明細書においては、全身性エリテマトーデス(SLE)を治療、管理、改善、及び/又は予
防する方法であって、治療的に有効な量の式Iの化合物
【化１】
2020143083.tif 000002
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もし
くはラセミ混合物を投与することを含む、前記方法が提供される。
【０００７】
一実施態様において、前記化合物は、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキ
シ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンである。
【０００８】
一実施態様において、前記化合物は、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキ
シ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの医薬とし
て許容し得る塩である。
【０００９】
一実施態様において、前記化合物は、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキ
シ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩であ
る。
【００１０】
一実施態様において、前記化合物は、以下の構造:
【化２】
2020143083.tif 000003
を有する(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体である。
【００１１】
一実施態様において、前記化合物は、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンである
。
【００１２】
一実施態様において、前記化合物は、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの医薬
として許容し得る塩である。
【００１３】
一実施態様において、前記化合物は、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩
である。
【００１４】
一実施態様において、前記化合物は、以下の構造:
【化３】
2020143083.tif 000004
を有する(R)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体である。
【００１５】
一実施態様において、前記化合物は、(R)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンである
。
【００１６】
一実施態様において、前記化合物は、(R)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの医薬
として許容し得る塩である。
【００１７】
一実施態様において、前記化合物は、(R)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩
である。
【００１８】
ある実施態様において、SLEの1以上の症状が、治療、管理、及び/又は予防される。
【００１９】
また、本明細書においては、任意に1以上の他の治療剤と組み合わせて、化合物I、又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラ
セミ混合物を含む、SLEの治療、予防、改善、及び/又は管理における使用に適した医薬組
成物、1回単位剤形、及びキットも提供される。
【００２０】
また、本明細書においては、化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、
水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物による治療が奏功することが見
込めるSLEに罹患している対象を識別するための方法も提供される。
【００２１】
また、本明細書においては、SLEの治療、予防、又は管理における、化合物I、又はその
医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ
混合物の有効性を評価するための方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
（4.  図面の簡単な説明）
【図１】図1は、全身性エリテマトーデスにおける化合物1Aの臨床試験計画全体の概略図である。
【００２３】
【図２】図2A、図2B、及び図2Cは、SLE末梢血単核球におけるCRBN、IKZF1、及びIKZF3 mRNAの過剰発現を示す図である。
【００２４】
【図３】図3A、図3B、図3C、及び図3Dは、化合物1Aが、全血白血球サブセットにおけるAiolos及びIkarosタンパク質レベルを低減させたことを示す図である。
【００２５】
【図４】図4A及び図4Bは、B細胞の刺激及び化合物1Aの、Ikaros及びAiolosタンパク質レベルに対する経時的な作用を示す図である。
【００２６】
【図５】図5A及び図5Bは、化合物1Aが、インビトロでのSLE自己抗体産生を阻害したことを示す図である。
【００２７】
【図６】図6Aは、化合物1Aが、健康な志願者のCD19+ B細胞におけるAiolosの発現を低減させたことをを示す図である。
【００２８】
図6Bは、化合物1Aが、健康な志願者のCD3+ T細胞におけるAiolosの発現を低減させたこ
とを示す図である。
【００２９】
【図７】図7Aは、化合物1Aが、健康な志願者における末梢血CD19+ B細胞数を低減させたことを示す図である。
【００３０】
図7Bは、健康な志願者における末梢血CD3+ T細胞数に対する化合物1Aの作用を示す図で
ある。
【００３１】
【図８】図8Aは、化合物1Aが、健康な志願者におけるIL-2産生を用量依存的に増加させたことを示す図である。
【００３２】
図8Bは、化合物1Aが、健康な志願者における生体外IL-1β産生を用量依存的に減少させ
たことを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
(5.  詳細な説明)
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、当業者に
よって一般に理解されるものと同じ意味を有する。特許、出願、公開出願、及び他の刊行
物は全て、その全体が引用により組み込まれる。本明細書において、1つの用語に複数の
定義がある場合、別段の記載がない限り本セクションの定義が優先される。
【００３４】
別途示されない限り、本明細書で使用される「治療する(treat)」、「治療する(treati
ng)」、及び「治療(treatment)」という用語は、疾患又は治療されている該疾患もしくは
病態に伴う症状の重症度を軽減又は低減させることを指す。該用語は、本明細書において
提供される化合物が、疾患又は治療されている該疾患もしくは病態に伴う症状の発症後に
投与されることを企図している。
【００３５】
本明細書で使用される「予防する(prevent)」、「予防(prevention)」、及び該単語の
他の形態は、疾患もしくは障害、又は該特定の疾患又は障害の症状の発症又は増悪の抑制
を含む。いくつかの実施態様において、がんの家族歴を有する対象は、予防的治療計画の
候補者である。一般に、がんの文脈では、「予防する(preventing)」という用語は、治療
されている疾患の兆候又は症状の発生の前の薬物の投与を指す。
【００３６】
別途示されない限り、本明細書で使用される「管理する(managing)」という用語は、特
定の疾患又は障害に罹患していた対象において該疾患又は障害の再発を予防すること、疾
患又は障害に罹患していた対象が寛解のままでいる時間を延長すること、該対象の死亡率
を低減させること、及び/又は管理されている該疾患もしくは病態に伴う症状の重症度の
低減もしくは該症状の回避を継続することを包含する。
【００３７】
本明細書で使用される「対象」又は「患者」という用語は、動物、典型的には、ヒトを
含む哺乳動物を意味する。
【００３８】
別途明記されなければ、本明細書で使用される、化合物の「治療的に有効な量」及び「
有効量」という用語は、疾患の治療、予防、及び/又は管理において治療の利益を提供し
、治療される疾患又は障害に関連する1以上の症状を遅らせる又は最小にするために十分
な量を指す。「治療的に有効な量」及び「有効量」という用語は、療法全体を改善する、
疾患又は障害の症状又は原因を低減するもしくは回避する、又は他の治療剤の治療効果を
高める量を包含し得る。
【００３９】
別途明記されなければ、本明細書で使用される、化合物の「予防的に有効な量」という
用語は、疾患もしくは病態又は該疾患もしくは病態に伴う1以上の症状の予防又はその再
発の予防に十分な量である。化合物の予防的に有効な量とは、単独での若しくは他の薬剤
との組合せでの、疾患の予防において、予防の利益を提供する治療剤の量を意味する。「
予防的に有効な量」という用語は、総合的な予防を改善する又は他の予防剤の予防有効性
を高める量を包含し得る。
【００４０】
別途示されなければ、本明細書で使用される「医薬として許容し得る塩」という用語に
は、本明細書において提供される化合物に存在し得る酸性の基の塩が含まれるが、これら
に限定されない。ある酸性の条件において、化合物は、種々の無機及び有機の酸と多様な
塩を生成し得る。そのような塩基性化合物の医薬として許容し得る塩を製造するために使
用し得る酸は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩
、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、
クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート
塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニ
ル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン
酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンス
ルホン酸塩(メシル酸塩)、メチル硫酸塩、ムスケート（muscate）、ナプシル酸塩、硝酸
塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ス
テアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トリエチ
オジド、及びパモ酸塩を含むがこれらに限定されない、薬理学的に許容し得るアニオンを
含む塩を生成する酸である。
【００４１】
別途示されなければ、本明細書で使用される「水和物」という用語は、非共有結合性の
分子間力により結合した化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む、本明細書におい
て提供される化合物又はその塩を意味する。水和物は、結晶性又は非結晶性であり得る。
【００４２】
別途示されなければ、本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、本明細書にお
いて提供される化合物への1分子以上の溶媒の会合から生成する溶媒和物を意味する。「
溶媒和物」という用語は、水和物(例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等)
を含む。溶媒和物は、結晶性又は非結晶性であり得る。
【００４３】
別途明記されなければ、本明細書で使用される、「立体異性体」という用語は、鏡像異
性的に/立体異性的に（stereomerically）純粋な及び鏡像異性的に/立体異性的に富化さ
れた本明細書において提供される化合物の全てを包含する。
【００４４】
別途示されない限り、本明細書で使用される「立体異性的に純粋」又は「鏡像異性的に
純粋」という用語は、1種類の立体異性体を含み、その反対の立体異性体又はエナンチオ
マーを実質的に含まない化合物を意味する。例えば、化合物は、80%、90%、又は95%以上
の1種類の立体異性体及び20%、10%、又は5%以下の反対の立体異性体を含有する場合に、
立体異性的に又は鏡像異性的に純粋である。ある場合には、本明細書において提供される
化合物は、約80% ee(鏡像体過剰率)以上、好ましくは、特定のキラル中心に関し90% eeと
等しいかそれを超える、より好ましくは、特定のキラル中心に関し95% eeと等しいかそれ
を超える場合に、キラル中心に関して光学活性である又は立体異性的に/鏡像異性的に純
粋(すなわち、実質的にR-体又は実質的にS-体)であるとみなされる。
【００４５】
別途示されない限り、本明細書で使用される「立体異性的に富化された」又は「鏡像異
性的に富化された」という用語は、本明細書において提供される化合物のラセミ混合物及
びその立体異性体の他の混合物(例えば、R/S=30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/4
0、65/35、及び70/30)を包含する。
【００４６】
「共投与」及び「との組合せで」という用語は、2種以上の治療剤(例えば、本明細書に
おいて提供される化合物I又は組成物、並びにB細胞及び/もしくはT細胞、単球、マクロフ
ァージ、及び他のリンパ系もしくは骨髄系由来細胞種の活性を含む白血球活性の他のモジ
ュレーター又は他の活性な剤)を、同時、同時的、又は特に時間制限無く順次のいずれか
で投与することを含む。一実施態様において、化合物I、又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物、及び少なくと
も1種の他の剤は、細胞内又は対象の体内に同時に存在し、言い換えれば、それらは、生
物学的又は治療的効果を同時に発揮する。一実施態様において、治療剤(複数可)は、同一
の組成物又は単位剤形中に存在する。別の実施態様において、治療剤(複数可)は、別個の
組成物又は単位剤形中に存在する。
【００４７】
(5.1  化合物I)
ある実施態様において、組合せ療法を含む本明細書において提供される方法、及び本明
細書において提供される組成物における使用のための化合物Iは、以下の式の化合物
【化４】
2020143083.tif 000005
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしく
はラセミ混合物である。
【００４８】
一実施態様において、前記化合物は、以下の構造:
【化５】
2020143083.tif 000006
を有する(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体である。
【００４９】
一実施態様において、前記化合物は、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンである
。
【００５０】
一実施態様において、前記化合物は、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの医薬
として許容し得る塩である。
【００５１】
一実施態様において、前記化合物は、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩
である。
【００５２】
一実施態様において、前記化合物は、以下の構造:
【化６】
2020143083.tif 000007
を有する(R)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体である。
【００５３】
一実施態様において、前記化合物は、(R)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンである
。
【００５４】
一実施態様において、前記化合物は、(R)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの医薬
として許容し得る塩である。
【００５５】
一実施態様において、前記化合物は、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキ
シ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、3-[4-(4-
モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]
ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩、(R)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-
1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン、(R)-3-[4-(4-モル
フリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペ
リジン-2,6-ジオン塩酸塩、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン、及び(S)-3-[4-(4-モル
フリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペ
リジン-2,6-ジオン塩酸塩から選択される。
【００５６】
化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異
性体、もしくはラセミ混合物は、当業者に公知の方法によって、例えば、その全体が引用
により本明細書中に組み込まれている米国特許出願公開公報第2011/0196150号に記載の手
順に従い調製することができる。
【００５７】
例示的な製造のための方法を、実施例1に記載した。
【００５８】
（5.2  治療方法)
ある実施態様において、治療的に又は予防的に有効な量の化合物I、又はその医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を
、全身性エリテマトーデス(SLE)に罹患している患者に投与することを含む、SLE又はその
症状を治療、予防、及び/又は管理する方法が本明細書において提供される。一実施態様
において、治療的に有効な量の(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1
-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン、又はその医薬として
許容し得る塩もしくは溶媒和物を、SLEに罹患している患者に投与することを含む、SLE又
はその症状を治療、予防、及び/又は管理する方法が本明細書において提供される。
【００５９】
一実施態様において、有効量の化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を、SLEに罹患するリスクの
あるの患者に投与することを含む、SLE又はその症状を予防する方法が本明細書において
提供される。一実施態様において、有効量の(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベン
ジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン、又は
その医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を、SLEに罹患するリスクのある患者に投
与することを含む、SLE又はその症状を予防する方法が本明細書において提供される。
【００６０】
「全身性エリテマトーデス」という表現は、本明細書において、SLE及びループスと互
換的に使用され、本技術分野で知られているこの疾患の徴候のすべてを指す(寛解及び再
燃も含まれる)。SLEにおいては、Bリンパ球の異常な活動亢進及び免疫グロブリンガンマ(
IgG)自己抗体の異常な大量生産が、重要な役割を果たしている。この病理学的プロセスの
結果、Igで覆われた細胞の隔離及び破壊、補体タンパク質の固定化及び切断、並びにケモ
タキシン、血管作動性ペプチド、及び破壊酵素の組織への放出が起こる(Kasper DL, Brau
nwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson, JL編の文献「ハリソン内科学(Harr
ison's Principles of Internal Medicine)」((16版). New York (US): McGraw-Hill; 20
05. pp.1960-1967)中のHahn BHの文献「全身性エリテマトーデス(Systemic Lupus Erythe
matosus)」)。
【００６１】
SLEの症状は、個人個人で異なり、現れたり消えたりすることもある。大部分の患者に
おいて、症状としては、関節痛及び腫脹が含まれる。手の指、手、手首、及び膝の関節が
よく冒される。関節炎を発症する患者もいる。他の好発する症状としては:深呼吸時胸痛
、疲労、他の原因が無い発熱、全身違和感、不安、もしくは気分不快(倦怠感)、脱毛、口
腔痛、リンパ節腫脹、太陽光過敏、皮疹（SLE患者の約半数が冒される、頬及び鼻梁にわ
たる「蝶形の」発疹。太陽光下で発疹が悪化する患者もおり、また、発疹が広範囲に広が
ることもある)が挙げられる。
【００６２】
他の症状は、体のどの部位が冒されるかにより決まり、以下のものを挙げることができ
る:
脳及び神経系:頭痛、しびれ、刺痛、発作、視力障害、人格変化、
消化管:腹痛、嘔気、及び嘔吐、
心臓:心拍リズムの異常(不整脈)、
肺:喀血及び呼吸困難、並びに
皮膚:斑状の皮膚色、寒冷時に変色する手指(レイノー現象)。
【００６３】
一実施態様において、皮膚症状のみが、SLEにおいて現れる、すなわち、円板状ループ
ス。
【００６４】
一実施態様において、SLEは、皮膚が主体のSLEである。
【００６５】
一実施態様において、中程度の、重篤な、又は非常に重篤なSLEを治療する方法が本明
細書において提供される。本明細書で使用される「重篤なSLE」という用語は、1以上の重
篤な又は生命の危険がある症状(溶血性貧血、広範性の心臓もしくは肺の合併症、腎疾患
、又は中枢神経系の合併症等)を患者が有しているSLEの病態を指す。
【００６６】
さらに、有効量の化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立
体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を、それを必要としている患者に投与する
ことを含む、SLEに関連する1以上の臨床エンドポイントを達成するための方法が本明細書
において提供される。
【００６７】
さらに、有効量の化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立
体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を、患者に投与することを含む、SLEに罹
患している患者の全生存、客観的奏効率、無増悪期間、無増悪生存期間、及び/又は、治
療成功期間を増加するための方法が本明細書において提供される。
【００６８】
患者に投与される化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立
体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の用量は、かなり大きく変動するものであ
り、医療従事者の判断に委ね得るものである。化合物I、又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の用量は、治療
、予防、又は管理される具体的な適応症又は症状;患者の年齢及び病態;並びに、使用する
のであれば、第2の活性薬剤の量等の因子次第で変わる。一般的に、化合物I、又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混
合物は、1日あたり1〜4回又はそれ以上の回数、患者における患者の体重1kgあたり、約0.
005mg〜約10mgの用量で投与し得るが、上述の投与量は、患者の年齢、体重、及び医学的
状態並びに投与の種類に応じて適切に変更してもよい。一実施態様において、用量は、患
者の体重1kgあたり約0.01mg〜約5mg、患者の体重1kgあたり約0.05mg〜約1mg、患者の体重
1kgあたり約0.1mg〜約0.75mg、又は患者の体重1kgあたり約0.25mg〜約0.5mgである。
【００６９】
一実施態様において、1日あたり1回投与される。いかなる場合においても、投与される
化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性
体、もしくはラセミ混合物の量は、活性成分の溶解性、使用される製剤、及び投与の経路
等の因子次第で決まるものである。一実施態様において、外用濃度の適用は、細胞内曝露
又は約0.01〜10μMの濃度を提供する。
【００７０】
ある実施態様において、化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和
物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物は、1日あたり約0.1mg〜約1000mgの
量で使用され、従来のやり方(例えば、治療、予防、又は管理期間の各日に、同一の量を
投与する)に、周期的(例えば、1週間投薬し、1週間休薬する)に、又は治療、予防、又は
管理の過程で増加又は減少する量に調整できる。他の実施態様において、用量は、約1mg
〜約300mg、約0.1mg〜約150mg、約1mg〜約200mg、約10mg〜約100mg、約0.1mg〜約50mg、
約1mg〜約50mg、約10mg〜約50mg、約20mg〜約30mg、又は約1mg〜約20mgであり得る。他の
実施態様において、用量は、約0.1mg〜約100mg、約0.1mg〜約50mg、約0.1mg〜約25mg、約
0.1mg〜約20mg、約0.1mg〜約15mg、約0.1mg〜約10mg、約0.1mg〜約7.5mg、約0.1mg〜約5m
g、約0.1mg〜約4mg、約0.1mg〜約3mg、約0.1mg〜約2mg、又は約1mg〜約1mgであり得る。
【００７１】
いくつかの実施態様において、化合物1A又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒
和物が投与される。いくつかの実施態様において、化合物1A、又はその医薬として許容し
得る塩もしくは溶媒和物の用量は、1日あたり約0.15mg〜約0.6である。一実施態様におい
て、化合物1A、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物の用量は、1日おきに
与えられる0.3mgである。一実施態様において、化合物1A、又はその医薬として許容し得
る塩もしくは溶媒和物の用量は、毎日与えられる0.3mgである。一実施態様において、化
合物1A、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物の用量は、1日ごとに交互に
与えられる0.6mg及び0.3mgである。一実施態様において、化合物1A、又はその医薬として
許容し得る塩もしくは溶媒和物の用量は、毎日与えられる0.6mgである。
【００７２】
いくつかの実施態様において、患者には、高用量の治療を開始し、重大な有害作用が持
続する場合には、それに合わせて用量を調整、すなわち、減量する。例えば、患者は、毎
日与えられる0.6mgの化合物1A、又はそれに対する医薬として許容し得る塩もしくは溶媒
和物の用量から開始してもよく、重大な有害作用が持続する場合には、1日ごとに交互に
与えられる0.6mg及び0.3mgへ、その後毎日与えられる0.3mgへ、そして1日おきに与えられ
る0.3mgへと段階的に用量を調節してもよい。
【００７３】
いくつかの実施態様において、前記化合物の投与を、約2週間〜約16週間続ける。一実
施態様において、前記化合物の投与を、約28日間続ける。別の実施態様において、前記化
合物の投与を、約56日間続ける。さらに別の実施態様において、前記化合物の投与を、約
84日間続ける。
【００７４】
いくつかの実施態様において、前記化合物は、経口投与される。一実施態様において、
前記化合物は、カプセル剤で投与される。一実施態様において、前記カプセル剤は、約0.
3mgの量である。別の実施態様において、前記化合物は、錠剤で投与される。
【００７５】
いくつかの実施態様において、化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物による治療が奏功することが
見込める全身性エリテマトーデス(SLE)に罹患している対象を識別するための方法であっ
て、
(a)該対象からの第1のサンプル中の、CRBN、IKZF1(Ikaros)、及びIKZF3(Aiolos)からなる
群から選択されるバイオマーカーのレベルを決定すること;及び
(b)該第1のサンプル中の該バイオマーカーの該レベルを、該バイオマーカーのリファレン
スレベルと比較すること;を含み、該第1のサンプル中の該バイオマーカーの該レベルが、
該バイオマーカーの該リファレンスレベルよりも高い場合に、該対象が、該治療が奏功す
ることが見込めるものである、前記方法が本明細書において提供される。
【００７６】
一実施態様において、前記方法は、前記対象に、有効量の前記化合物を投与することを
さらに含む。
【００７７】
一実施態様において、前記リファレンスは、SLEに罹患していない健康な対象から得た
第2のサンプルを用いて調製され;かつ、該第2のサンプルが、前記第1のサンプルと出所が
同一のものである。
【００７８】
一実施態様において、前記バイオマーカーは、CRBNである。別の実施態様において、前
記バイオマーカーは、IKZF1である。さらに別の実施態様において、前記バイオマーカー
は、IKZF3である。
【００７９】
一実施態様において、前記バイオマーカーのうちの1種のみのレベルを測定する。別の
実施態様において、前記バイオマーカーのうちの2種以上のレベルを、同時にモニターす
る。
【００８０】
一実施態様において、前記第1のサンプルは、末梢血単核球(PBMC)である。別の実施態
様において、前記第1のサンプルは、全血白血球である。一実施態様において、前記全血
白血球は、CD19+ B細胞、CD3+ T細胞、CD14+単球、又は顆粒球である。
【００８１】
一実施態様において、前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマー
カーのmRNAレベルを決定することにより測定する。別の実施態様において、前記バイオマ
ーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのcDNAレベルを決定することによ
り測定する。さらに別の実施態様において、前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベ
ルを、該バイオマーカーのタンパク質レベルを決定することにより測定する。
【００８２】
一実施態様において、前記化合物は、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンである。別
の実施態様において、前記化合物は、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオ
キシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である
。
【００８３】
いくつかの実施態様において、全身性エリテマトーデス(SLE)の治療、予防、又は管理
における、化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体
、互変異性体、もしくはラセミ混合物の有効性を評価する方法であって、
(a)SLEに罹患している対象に、該化合物を投与すること;
(b)該対象から第1のサンプルを得ること;
(c)該第1のサンプル中のバイオマーカーのレベルを決定すること;及び
(d)工程(c)の該バイオマーカーの該レベルを、該バイオマーカーのリファレンスレベルと
比較することを含み、該リファレンスと比較した該レベルの変化が、SLEの治療における
該化合物の該有効性を示すものである、前記方法が本明細書において提供される。
【００８４】
一実施態様において、前記方法は、前記対象に投与される前記化合物の量を調整するこ
とをさらに含む。
【００８５】
一実施態様において、前記リファレンスは、SLEに罹患していない健康な対象から得た
第2のサンプルを用いて調製され;かつ、該第2のサンプルは、前記第1のサンプルと出所が
同一のものである。別の実施態様において、前記リファレンスは、前記化合物の投与前に
前記対象から得た第2のサンプルを用いて調製され;かつ、該第2のサンプルは、前記第1の
サンプルと出所が同一のものである。
【００８６】
一実施態様において、前記バイオマーカーは、CRBNである。別の実施態様において、前
記バイオマーカーは、IKZF1である。さらに別の実施態様において、前記バイオマーカー
は、IKZF3である。さらに別の実施態様において、前記バイオマーカーは、SLE自己抗体で
ある。一実施態様において、前記SLE自己抗体は、抗dsDNA自己抗体である。別の実施態様
において、前記SLE自己抗体は、抗リン脂質自己抗体である。さらに別の実施態様におい
て、前記バイオマーカーは、末梢血B細胞数である。さらに別の実施態様において、前記
バイオマーカーは、末梢血T細胞数である。さらに別の実施態様において、前記バイオマ
ーカーは、IL-1βである。さらに別の実施態様において、前記バイオマーカーは、IL-2で
ある。
【００８７】
一実施態様において、前記リファレンスと比較した前記第1のサンプル中の前記バイオ
マーカーの前記レベルの低下が、SLEの治療における前記化合物の有効性を示すものであ
る。別の実施態様において、前記リファレンスと比較した前記第1のサンプル中の前記バ
イオマーカーの前記レベルの増加が、SLEの治療における前記化合物の有効性を示すもの
である。
【００８８】
一実施態様において、前記バイオマーカーのうちの1種のみのレベルを測定する。別の
実施態様において、前記バイオマーカーのうちの2種以上のレベルを、同時にモニターす
る。
【００８９】
一実施態様において、前記第1のサンプルは、末梢血単核球(PBMC)である。別の実施態
様において、前記第1のサンプルは、全血白血球である。一実施態様において、前記全血
白血球は、CD19+ B細胞、CD3+ T細胞、CD14+単球、又は顆粒球である。
【００９０】
一実施態様において、前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマー
カーのmRNAレベルを決定することにより測定する。別の実施態様において、前記バイオマ
ーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのcDNAレベルを決定することによ
り測定する。さらに別の実施態様において、前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベ
ルを、該バイオマーカーのタンパク質レベルを決定することにより測定する。
【００９１】
一実施態様において、前記化合物は、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンである。別
の実施態様において、前記化合物は、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオ
キシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である
。
【００９２】
（5.3  組合せ療法)
本明細書において提供される方法及び組成物において、化合物I、又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物は、
他の薬理学的に活性な化合物(「第2の活性薬剤」)と組み合わせることができる。ある種
の組合せが、SLE並びにSLEに伴う病態及び症状の治療において相乗的に働くことがある。
化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性
体、もしくはラセミ混合物は、ある種の第2の活性薬剤に関連する有害作用を軽減するよ
う機能し得ることがあり、その逆もあり得る。
【００９３】
1種以上の第2の活性成分又は薬剤を、本明細書において提供される方法及び組成物にお
いて使用し得る。第2の活性薬剤は、大分子(例えば、タンパク質)又は小分子(例えば、合
成の無機、有機金属、もしくは有機分子)であり得る。
【００９４】
別の実施態様において、本明細書において提供される治療の方法は、第2の治療剤の投
与を含み、該第2の治療剤は、抗炎症薬、例えば、ステロイド性抗炎症薬又は非ステロイ
ド性抗炎症薬(NSAID)、アセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、アセチル
サリチル酸等である。NSAIDが投与されるより具体的な実施態様においては、プロトンポ
ンプ阻害剤(PPI)、例えば、オメプラゾールも投与してもよい。一実施態様において、前
記抗炎症剤は、コルチコステロイドである。別の実施態様において、前記抗炎症剤は、コ
ルヒチンである。
【００９５】
別の実施態様において、前記第2の治療剤は、アザチオプリン(Imuran(商標)、Azasan(
商標))、 メトトレキサート(Rheumatrex(商標)、Trexall(商標))、ペニシラミン(Depen(
商標)、 Cuprimine(商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(商標))、ミコフェナレート(my
cophenalate) (CellCept(商標)、Myfortic(商標))、ボセンタン(Tracleer(登録商標))、
プレドニゾン(Deltasone(商標)、Liquid Pred(商標))等の免疫調節性の化合物又は免疫抑
制性の化合物、及びPDE5阻害剤である。患者が指潰瘍及び肺高血圧症に冒されている別の
実施態様においては、プロスタサイクリン(イロプロスト)等の血管拡張剤を投与してもよ
い。
【００９６】
別の実施態様において、前記第2の治療剤は、ロミデプシン、ボリノスタット、パノビ
ノスタット、バルプロ酸、もしくはベリノスタット等のHDAC阻害剤;又はインターロイキ
ン、免疫調節性モノクローナル抗体、もしくはカルメット・ゲラン桿菌(BCG)等の生物学
的製剤である。
【００９７】
別の実施態様において、前記第2の治療剤は、ActRII受容体の阻害剤、又はアクチビン-
ActRII阻害剤である。ActRII受容体の阻害剤には、ActRIIA阻害剤及びActRIIB阻害剤が含
まれる。ActRII受容体の阻害剤は、ActRIIのアクチビン結合領域を含むポリペプチドであ
り得る。ある実施態様において、ポリペプチドを含む前記アクチビン結合領域は、抗体の
Fc部分に結合している(すなわち、ActRII受容体のポリペプチドを含むアクチビン結合領
域及び抗体のFc部分を含む複合体が、形成される)。ある実施態様において、前記アクチ
ビン結合領域は、リンカー、例えば、ペプチドリンカーを介して抗体のFc部分に結合して
いる。
【００９８】
アクチビン又はActRIIAの結合のために選択される非抗体タンパク質、並びにその設計
及び選択のための方法の例は、それぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれ
ているWO/2002/088171、WO/2006/055689、WO/2002/032925、WO/2005/037989、US2003/013
3939、及びUS 2005/0238646に記載されている。
【００９９】
一実施態様において、前記ActRII受容体の阻害剤は、ACE-11である。別の実施態様にお
いて、前記ActRII受容体の阻害剤は、ACE-536である。
【０１００】
別の実施態様において、前記第2の治療剤は、SLEを治療するために慣用される薬剤であ
る。そのような薬剤の例としては、NSAID、コルチコステロイド、非生物学的疾患修飾性
抗リウマチ薬(DMARD)、及び生物学的DMARD療法(例えば、ベリムマブ及びリツキシマブ)が
挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
SLE又はその症状の治療に適した上述の治療剤の任意の組合せを投与し得る。そのよう
な治療剤は、化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性
体、互変異性体、もしくはラセミ混合物との任意の組み合わせで、同時に又は別の治療過
程として投与し得る。
【０１０２】
(5.4  サイクリング療法)
ある実施態様において、化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和
物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物は、周期的に患者に投与される。サ
イクリング療法は、ある期間の活性な剤の投与と、それに続くある期間の休薬(すなわち
、投与の中断)、及びこの連続的な投与の繰り返しを含む。サイクリング療法は、1以上の
療法への抵抗性の発現を低減することができ、療法のうちの１つの副作用を回避又は低減
でき、及び/又は治療の有効性を改善することができる。
【０１０３】
従って、一実施態様において、本明細書において提供される化合物は、約1又は2週間の
休薬期間を伴う4〜6週周期で、1回量又は分割した量で、毎日投与される。サイクリング
療法は、さらに、投薬周期の頻度、数、及び長さを増加することを許容する。従って、別
の実施態様は、単独で投与される場合に標準的である周期よりもより多くの周期での、本
明細書において提供される化合物の投与を包含する。さらに別の実施態様において、本明
細書において提供される化合物は、第2の活性成分がさらに投与されていない患者におい
て一般的に用量を制限する毒性を生じさせるであろう周期数よりも多い周期数で投与され
る。
【０１０４】
一実施態様において、本明細書において提供される化合物は、1日あたり約0.03mg〜約1
0mgの用量で3又は4週間連続的に毎日投与され、それに1又は2週間の休薬が続く。他の実
施態様において、用量は、約0.1mg〜約8mg、約0.3mg〜約6mg、約1mg〜約4mg、又は約2mg
であり得、それに休薬が続く。
【０１０５】
一実施態様において、本明細書において提供される化合物及び第2の活性成分は経口的
に投与され、4〜6週間の周期中、本明細書において提供される前記化合物の投与は、第2
の活性成分の30〜60分前に行われる。別の実施態様において、本明細書において提供され
る化合物及び第2の活性成分の組合せが、各サイクル約90分間にわたる静脈内注入により
投与される。
【０１０６】
典型的には、患者に組合せ治療がなされる周期数は、約1〜約24周期、約2〜約16周期、
又は約4〜約3周期であろう。
【０１０７】
(5.5  医薬組成物及び剤形)
医薬組成物は、個々の1回単位剤形の調製物中に使用し得る。本明細書において提供さ
れる医薬組成物及び剤形は、本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、ラセミ体、クラスレート、もしくはプロド
ラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤をさらに含み得る。
【０１０８】
本明細書において提供される医薬組成物及び剤形は、1種以上の追加の活性成分も含み
得る。任意選択の第2の又は追加の活性成分の例は、上で開示されている.
【０１０９】
本明細書において提供される1回単位剤形は、患者に対する経口、経粘膜(例えば、経鼻
、舌下、膣内、頬側、又は直腸内)、非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉
内、又は動脈内)、外用(例えば、点眼薬又は他の眼科調製物)、経皮(transdermal)又は経
皮的(transcutaneous)投与に適している。剤形の例としては、錠剤;カプレット剤;軟弾性
ゼラチンカプセル剤等のカプセル剤;カシェ剤;トローチ剤;ロゼンジ錠;分散剤;坐剤;散剤
;エアロゾル剤(例えば、経鼻スプレー剤又は吸入器);ゲル剤;懸濁剤(例えば、水性又は非
水性懸濁液、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤)、液剤、及びエリキシル剤を含む患
者への経口又は経粘膜投与に適した液体剤形;患者への非経口投与に適した液体剤形;外用
に適した点眼薬又は他の眼科調製物;及び患者への非経口投与に適した液体剤形を提供す
るよう再構成し得る無菌固体(例えば、結晶性又はアモルファス固体)が挙げられるが、こ
れらに限定されない。
【０１１０】
剤形の組成、形状、及び種類は、典型的には、それらの用途次第で変わるものである。
例えば、疾患の急性治療において用いられる剤形は、それが含む1種以上の活性成分を、
同一疾患の慢性治療において用いられる剤形よりも多い量で含有していてもよい。同様に
、非経口の剤形は、それが含む1種以上の活性成分を、同一疾患の治療に用いられる経口
の剤形よりも少ない量で含有していてもよい。具体的な剤形が用いられるこれらの方法及
び他の方法は、それぞれ異なるものであり、当業者にとっては容易に明らかとなるもので
ある。例えば、「Remingtonの薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)」(第20版
, Mack Publishing, Easton PA (2000))を参照されたい。
【０１１１】
一実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤
は、薬学の当業者にとって周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例は、本明細書におい
て提供される。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への配合に適するか否かは、剤形が
患者に投与される方法を含むがこれらに限定されない本技術分野で周知の様々な因子に依
存する。例えば、錠剤等の経口の剤形は、非経口の剤形における使用には適さない賦形剤
を含有してもよい。特定の賦形剤の適合性は、剤形中の具体的な活性成分にも依存し得る
。例えば、ある種の活性成分の分解は、ラクトース等のある種の賦形剤により、又は水に
暴露された時に加速され得る。一級又は二級アミンを含む活性成分は、そのような加速さ
れた分解の影響を特に受けやすい。従って、ラクトース又は他のモノ又はジサッカライド
を仮にあったとしてもほとんどない量で含有する医薬組成物及び剤形が提供される。本明
細書で使用される「ラクトースフリー」という用語は、存在するラクトースの量が、仮に
あったとしても、活性成分の分解速度を実質的に増大させるには不十分なものであること
を意味する。
【０１１２】
ラクトースフリーの組成物は、本技術分野で周知の賦形剤を含み得、例えば、米国薬局
方(the U.S. Pharmacopeia (USP)) 25 NF20 (2002)に掲載されている。一般的に、ラクト
ースフリーの組成物は、活性成分、結合剤/充填剤、及び滑沢化剤を、医薬として混合可
能であり医薬として許容し得る量で含む。一実施態様において、ラクトースフリーの剤形
は、活性成分、微結晶性セルロース、α化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含
む。
【０１１３】
また、活性成分を含む無水の医薬組成物及び剤形も提供される。水はある種の化合物の
分解を促進し得るためである。例えば、水の添加(例えば、5%)は、有効期間又は製剤の経
時安定性等の特性を決定するために、長期保存をシミュレーションする手段として、医薬
分野において広く受け入れられている。例えば、 Jens T. Carstensenの文献「薬物の安
定性:原理及び実践(Drug Stability: Principles & Practice)」(第2版, Marcel Dekker,
NY, NY, 1995, pp. 379-80.) を参照されたい。実際、水及び熱は、ある種の化合物の分
解を加速する。従って、製剤に対する水の作用は、大きな意義を有し得る。これは、水分
及び/又は湿気は、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用の間に通常接する
ものであるからである。
【０１１４】
無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低含水の成分及び低水分又は低湿条件を用いて
製造することができる。製造、包装、及び/又は貯蔵の間に水分及び/又は湿気との実質的
な接触が予想される場合には、ラクトース及び一級又は二級アミンを含む少なくとも1種
の活性成分を含む医薬組成物及び剤形は無水のものである。 
【０１１５】
無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように製造され貯蔵すべきである。
従って、一実施態様において、無水の組成物は、適当な処方キットに含めることができる
ように、水への曝露を予防することが知られている材料を用いて包装されている。適当な
包装の例としては、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリ
スター包装、及びストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
また、活性成分が分解する速度を低減させる1種以上の化合物を含む医薬組成物及び剤
形が提供される。本明細書において「安定化剤」と称されるそのような化合物としては、
アスコルビン酸等の抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤が挙げられるが、これらに限定さ
れない。
【０１１７】
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の活性成分の量及び具体的な種類は、それが患者
へ投与される経路等が挙げられるがそれらに限定されない因子により異なり得る。一実施
態様において、剤形は、本明細書において提供される化合物を、約0.10〜約500mgの量で
含む。他の実施態様において、剤形は、本明細書において提供される化合物を約0.1、1、
2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、45
0、又は500mgの量で含む。
【０１１８】
他の実施態様において、剤形は、第2の活性成分を1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜
約350mg、又は約50〜約200mgの量で含む。勿論、第2の活性薬剤の具体的な量は、使用さ
れる具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患又は障害、並びに本明細書において提供
される化合物及び患者に同時に投与される任意選択の追加の活性な剤の量次第で決まるも
のである。
【０１１９】
(5.5.1  経口剤形)
経口投与に適する医薬組成物は、錠剤(例えば、チュワブル錠)、カプレット剤、カプセ
ル剤、及び液剤(例えば、風味付けされたシロップ剤)等が挙げられるがこれらに限定され
ない、個々に分離した剤形として提供することができる。そのような剤形は、所定の量の
活性成分を含有し、当業者に周知の薬学方法により製造し得る。一般に、「Remingtonの
薬科学」(第20版, Mack Publishing, Easton PA (2000))を参照されたい。
【０１２０】
本明細書において提供される経口の剤形は、従来の医薬配合技術に従って、よく混じっ
た混合物中の活性成分を、少なくとも1種の賦形剤と組み合わせることにより製造される
。賦形剤は、投与のために所望される調製物の形態に応じて、多様な形態を取り得る。例
えば、経口の液体又はエアロゾルの剤形における使用に適した賦形剤としては、水、グリ
コール、油、アルコール、香料、防腐剤、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定され
ない。固体の経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)における使
用に適した賦形剤の例としては、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤
、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
一実施態様において、経口の剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、その場合、固体の賦
形剤が採用される。別の実施態様において、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技術によ
り被覆され得る。そのような剤形は、薬学の方法のうちのいずれかにより製造することが
できる。一般的に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を、液体の担体、微粉化した固体の
担体、又はその両者と均一によく混ぜ合わせ、その後、必要であれば、生成物を、所望の
体裁に成形することにより製造される。
【０１２２】
例えば、錠剤は、圧縮又は成型により製造することができる。圧縮錠は、任意に賦形剤
と混合された、粉末又は顆粒等の、自由流動形態にある活性成分を、適当な装置で圧縮す
ることにより製造することができる。湿製錠は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状の
化合物の混合物を、適当な装置で成型することにより製造し得る。
【０１２３】
本明細書において提供される経口の剤形において使用し得る賦形剤の例としては、結合
剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢化剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物
及び剤形における使用に適した結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデン
プン、又は他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸
、他のアルギン酸塩、粉末状のトラガント、グアーガム等の天然及び合成のガム、セルロ
ース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン
、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、No.
2208、2906、2910)、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が挙げられるが、これら
に限定されない。
【０１２４】
微結晶性セルロースの好適な形態としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL R
C-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, M
arcus Hook, PAより入手可能)として販売されている材料、及びそれらの混合物が挙げら
れるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されてい
る、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好
適な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤としては、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch1500L
Mが挙げられる。
【０１２５】
本明細書において提供される医薬組成物及び剤形における使用に適した充填剤の例とし
ては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末化セ
ルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン
、α化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態
様において、医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量
パーセントで存在する。
【０１２６】
組成物において、崩壊剤を用いて、水性環境に曝されたときに崩壊する錠剤を提供して
もよい。過剰量の崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵中に崩壊することがあり、一方で、過少
量を含有する錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しないことがある。従って、活
性成分の放出を有害に変化させてしまうほどに過剰でも過少でもない十分な量の崩壊剤を
、固体経口の剤形を形成するために用い得る。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類によ
って変化し、当業者により容易に認識され得る。一実施態様において、医薬組成物は、約
0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１２７】
医薬組成物及び剤形において使用し得る崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カル
シウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラク
リリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、
他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、
ガム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
医薬組成物及び剤形において使用し得る滑沢化剤としては、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油(light mineral oil)、グリセリン、ソルビトー
ル、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル
硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴ
マ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチ
ル、ラウリン酸エチル、寒天、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されな
い。追加の滑沢化剤としては、例えば、シロイド(syloid)シリカゲル(AEROSIL200、W.R. 
Grace Co., Baltimore, MDにより製造)、合成シリカの凝固エアロゾル剤(Degussa Co., P
lano, TXにより販売)、CAB-O-SIL(Cabot Co., Boston, MAにより販売されている焼成二酸
化ケイ素製品)、及びそれらの混合物が挙げられる。仮に使用するのであれば、滑沢化剤
は、それが配合される医薬組成物又は剤形の約1重量パーセント未満の量で用いてもよい
。
【０１２９】
一実施態様において、固体の経口の剤形は、本明細書において提供される化合物、無水
のラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、無水コロイ
ダルシリカ、及びゼラチンを含む。
【０１３０】
(5.5.2  制御放出剤形)
本明細書において提供される化合物等の活性成分は、当業者に周知の制御放出手段によ
り、又は送達装置により投与し得る。例としては、それぞれが引用により本明細書中に組
み込まれている米国特許第3,845,770号;同3,916,899号;同3,536,809号;同3,598,123号;及
び同4,008,719号;同5,674,533号;同5,059,595号;同5,591,767号;同5,120,548号;同5,073,
543号;同5,639,476号;同5,354,556号;同5,639,480号;同5,733,566号;同5,739,108号;同5,
891,474号;同5,922,356号;同5,972,891号;同5,980,945号;同5,993,855号;同6,045,830号;
同6,087,324号;同6,113,943号;同6,197,350号;同6,248,363号;同6,264,970号;同6,267,98
1号;同6,376,461号;同6,419,961号;同6,589,548号;同6,613,358号;同6,699,500号に記載
されるものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形は、様々な割合で、
所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、
微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組合せを用いて、1種以上の活性成
分の緩徐放出又は制御放出を提供するために使用し得る。本明細書において記載されるも
のを含む当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本明細書において提供される活性成分と
の使用のために容易に選択し得る。従って、提供される組成物は、制御放出に適した錠剤
、カプセル剤、ゼラチンカプセル(gelcap)、及びカプレット等が挙げられるがこれらに限
定されない、経口投与に適した1回単位剤形を包含する。
【０１３１】
制御放出医薬製品は全て、薬物療法を、それらの非制御対応物によって達成されるもの
と比べて向上させるという共通の目的を有する。理想的には、医学的治療における最適に
設計された制御放出調製物の使用は、病態を、最小限の時間で治癒させる又は制御するた
めに最小限の薬剤物質が利用されることを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬
物活性の延長、投薬頻度の低減、及び対象の服薬遵守の向上が挙げられる。また、制御放
出製剤を用いて、作用の開始時間又は薬物の血中レベル等の他の特性に影響を及ぼすこと
ができ、従って、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１３２】
制御放出製剤の大部分は、所望の治療効果を即座に生じさせる量の薬物(活性成分)を最
初に放出し、かつ、長期間にわたってこのレベルの治療又は予防効果を維持するために別
の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計される。この一定レベルの薬物を体
内で維持するためには、薬物は、代謝され、体から排出されつつある薬物の量を補う速度
で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、pH、温度、酵素、水、又
は他の生理的条件を含むがこれらに限定されない様々な条件によって、又は化合物によっ
て刺激することができる。
【０１３３】
ある実施態様において、薬物は、静脈内注入、埋め込み型浸透圧ポンプ、経皮パッチ剤
、リポソーム、又は他の投与様式を用いて投与されてもよい。一実施態様において、ポン
プを用いてもよい(Seftonの文献:CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987);Buchwald
らの文献:Surgery 88:507 (1980);Saudekらの文献N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)を参
照されたい)。別の実施態様において、ポリマー材料を使用し得る。さらに別の実施態様
において、制御放出システムを、対象における、熟練した専門家により決定された適切な
部位に配置することができ、すなわち、そのために、全身用量の一部のみしか必要としな
い(例えば、Goodsonの文献「制御放出の医学的応用（Medical Applications of Controll
ed Release）」、第2巻、115-138頁(1984)を参照されたい)。他の制御放出システムは、L
angerによる総説(Science 249:1527-1533 (1990))に記載されている。活性成分は、体液
に不溶である高分子外膜により囲まれた固体の内部マトリックスに分散することができる
。ここで、固体の内部マトリックスとしては、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリ
ブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポ
リエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジ
エン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチル
シロキサン、シリコーン-カーボネートコポリマー、アクリル及びメタクリル酸のエステ
ルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋
部分加水分解ポリ酢酸ビニルが挙げられる。また、高分子外膜としては、例えば、ポリエ
チレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチル
コポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサ
ン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル;酢酸ビニル、塩化ビニリデ
ン、エチレン、及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー;イオノマーポリエチレンテレ
フタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマ
ー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン/ビニルオキシ
エタノールコポリマーが挙げられる。その後、活性成分は、放出速度制御段階で高分子外
膜から拡散する。そのような非経口組成物における活性成分の割合は、その具体的な性質
、及び対象の必要性に大きく左右される。
【０１３４】
(5.5.3  非経口の剤形)
非経口の剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むがこ
れらに限定されない種々の経路により患者に投与し得る。いくつかの実施態様において、
非経口の剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然防御を迂回するため、これらの実施
態様においては、非経口の剤形は、無菌のもの、又は患者への投与前に滅菌することがで
きるものである。非経口の剤形の例としては、すぐに注射可能な液剤、医薬として許容し
得る注射用ビヒクルに溶解又は懸濁できるようになっている乾燥製品、すぐに注射可能な
懸濁剤、及び乳剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
非経口の剤形を提供するために使用し得る好適なビヒクルは、当業者に周知である。例
としては、注射用水USP;塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブド
ウ糖及び塩化ナトリウム注射液、及び加乳酸リンゲル注射液等が挙げられるがこれらに限
定されない水性ビヒクル;エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピ
レングリコール等が挙げられるがこれらに限定されない水混和性のビヒクル;並びにトウ
モロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロ
ピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるがこれらに限定されない非水性ビヒクルが挙げ
られるが、これらに限定されない。
【０１３６】
本明細書において開示される1種以上の活性成分の溶解性を増加させる化合物もまた、
非経口の剤形に配合し得る。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体が、本明細書に
おいて提供される化合物の溶解性を増加するために使用し得る。例えば、引用により本明
細書中に組み込まれている米国特許第5,134,127号を参照されたい。
【０１３７】
(5.5.4  外用及び経粘膜剤形)
本明細書において提供される外用及び経粘膜剤形としては、スプレー剤、エアロゾル剤
、液剤、乳剤、懸濁剤、点眼薬もしくは他の眼科調製物、又は当業者に公知の他の形態が
挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「Remingtonの薬科学」(第16、18、及び
20版, Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 and 2000));及び「医薬剤形入門(Intro
duction to Pharmaceutical Dosage Forms)」(第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (19
85))を参照されたい。口腔内での粘膜組織の治療に適した剤形は、マウスウォッシュ又は
口腔ゲル剤として製剤化され得る。
【０１３８】
本明細書において包含される、外用及び経粘膜剤形を提供するために使用し得る好適な
賦形剤(例えば、担体及び希釈剤)及び他の材料は、医薬分野の当業者に周知であり、所与
の医薬組成物又は剤形が投与される特定の組織次第で決まる。一実施態様において、賦形
剤としては、毒性が無く、医薬として許容し得る液剤、乳剤、又はゲル剤を形成するため
の、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1
,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びそれ
らの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。保湿剤又は湿潤剤も、医薬組成物及
び剤形に添加することができる。追加の成分の例は、本技術分野で周知である。例えば、
「Remingtonの薬科学」(第16、18、及び20版, Mack Publishing, Easton PA (1980、1990
、及び2000))を参照されたい。
【０１３９】
医薬組成物又は剤形のpHを調整して、1種以上の活性成分の送達を改善してもよい。ま
た、溶剤担体の極性、そのイオン強度、又は浸透圧を調整して送達を改善できる。ステア
レート等の化合物を、医薬組成物又は剤形へ添加して、送達を改善するように1種以上の
活性成分の親水性又は親油性を変化させることもできる。他の実施態様において、ステア
レートは、製剤のための脂質ビヒクルとして、乳化剤もしくは界面活性剤として、又は送
達向上又は透過向上剤として機能し得る。他の実施態様において、活性成分の塩、溶媒和
物、水和物、プロドラッグ、クラスレート、又は立体異性体を使用し、得られた組成物の
性質をさらに調整し得る。
【０１４０】
(5.5.5  キット)
一実施態様において、本明細書において提供される活性成分は、同時に又は同一の投与
経路では、患者に投与されない。別の実施態様において、適切な量の活性成分の投与を簡
単にすることができるキットが提供される。
【０１４１】
一実施態様において、キットは、本明細書において提供される化合物の剤形を含む。キ
ットは、他の抗炎症性、免疫調節性、もしくは免疫抑制性の化合物、又はそれらの組合せ
等の追加の活性成分をさらに含み得る。追加の活性成分の例としては、本明細書において
開示されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４２】
他の実施態様において、キットは、活性成分を投与するために使用される装置をさらに
含み得る。そのような装置の例としては、注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が挙
げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
キットは、移植用の細胞又は血液、及び1種以上の活性成分を投与するために使用し得
る医薬として許容し得るビヒクルをさらに含み得る。例えば、活性成分が、非経口投与の
ために再構成されなければならない固体形態で提供される場合には、該キットは、該活性
成分が、その中に溶解されて、非経口投与に適した粒子を含まない無菌溶液を形成し得る
適当なビヒクルの密閉容器を含み得る。医薬として許容し得るビヒクルの例としては、注
射用水USP;塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化
ナトリウム注射液、及び加乳酸リンゲル注射液等が挙げられるがこれらに限定されない水
性ビヒクル;エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコー
ル等が挙げられるがこれらに限定されない水混和性のビヒクル;並びにトウモロコシ油、
綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安
息香酸ベンジル等が挙げられるがこれらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、
これらに限定されない。
【実施例】
【０１４４】
（6.  実施例)
以下の実施例は、限定としてではなく例示として提供されるものである。実施例におい
て、試験化合物とは、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを指す。
【０１４５】
(6.1  実施例1:(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩の調製
【化７】
2020143083.tif 000008
(6.1.1  3-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸メチルエステル)
【化８】
2020143083.tif 000009
冷却器、温度計、及び撹拌棒を備えた2Lの三つ口丸底フラスコ中、3-ヒドロキシ-2-メ
チル安息香酸(105g、690mmol)を、MeOH(800mL)に添加し、その後、MeOH(250ml)を添加し
た。上記溶液に、H2SO4(10mL、180mmol)を添加した。反応混合物を、62℃にて、17時間撹
拌した。溶媒を、真空下除去した。室温で、残渣(200mL)を、水(600mL)にゆっくりと添加
したところ、白色固体が生成した。懸濁液を、氷浴中で、30分間撹拌し、濾過した。固体
を、水(5×250mL)で洗浄し、乾燥し、3-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸メチルエステルを
、白色固体として得た(100g、収率87%)。該化合物は、さらなる精製なしに、次の工程で
使用した:LCMS MH=167;
【化９】
2020143083.tif 000010
【０１４６】
(6.1.2  3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-安息香酸メチルエステル)
【化１０】
2020143083.tif 000011
撹拌棒及び温度計を備えた1Lの三つ口丸底フラスコに、DMF(300mL)、3-ヒドロキシ-2-
メチル安息香酸メチル(90g、542mmol)、及びイミダゾール(92g、1,354mmol)を添加した。
TBDMS-Cl(90g、596mmol)を、上記溶液に、内部温度を15〜19℃に制御するよう20分間にわ
たって分割して添加し、添加の後、内部温度を、1℃未満に低下させた。氷浴を除去し、
反応混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、氷水(500mL)に添加し、得られた
溶液を、二分した(700mL×2)。各部分を、EtOAc(700mL)で抽出した。各有機層を、冷水(3
50mL)及び塩水(350mL)で洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥した。合わせた有機層
を濃縮して、3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-安息香酸メチルエス
テルを、淡褐色のオイルとして得た(160g、粗収率100%)。該化合物は、さらなる精製なし
に、次の工程で使用した:LCMS MH=281;
【化１１】
2020143083.tif 000012
【０１４７】
(6.1.3  2-ブロモメチル-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-安息香酸メチルエ
ステル)
【化１２】
2020143083.tif 000013
酢酸メチル(500mL)中、3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチル安息香酸メチ
ル(78.4g、280mmol)に、室温で、NBS(49.8g、280mmol)を添加したところ、オレンジ色の
懸濁液が生じた。得られた反応混合物を、油浴中で40℃にて加熱し、還流下で4時間、300
wtの太陽光電球によって照射した。反応混合物を冷却し、Na2SO3溶液(2×600mL、50%飽和
濃度)、水(500mL)、及び食塩水(600mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥し、活性炭で
脱色した。有機層を濃縮し、2-ブロモメチル-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)
-安息香酸メチルエステルを、淡褐色のオイルとして得た(96g、粗収率91%)。該化合物は
、さらなる精製なしに、次の工程で使用した: LCMS M-Br=279;
【化１３】
2020143083.tif 000014
【０１４８】
(6.1.4  4-カルバモイル-酪酸メチルエステル)
【化１４】
2020143083.tif 000015
2Lの丸底フラスコ中、撹拌下にあるアセトニトリル(1100mL)中の2-(ブロモメチル)-3-(
tert-ブチルジメチルシリルオキシ)安息香酸メチル(137.5g、325mmol)の溶液に、4,5-ジ
アミノ-5-オキソペンタン酸メチル・塩酸塩(70.4g、358mmol)を添加した。その懸濁液に
、滴下漏斗を通じて10分間かけてDIPEA(119ml、683mmol)を添加し、懸濁液を室温で1時間
撹拌し、その後、該混合物を油浴中で40℃にて23時間加熱した。反応混合物を、真空下に
濃縮した。残渣を、エーテル(600mL)中で撹拌したところ、白色固体が沈殿した。混合物
を濾過し、固体をエーテル(400mL)で洗浄した。濾液を、HCl(1N、200mL)、NaHCO3(飽和、
200mL)、及び食塩水(250mL)で洗浄した。酸の水層及び塩基性の水層を別々にとっておい
た。その後、固体をさらにエーテル(250mL)で洗浄し、その液体を上記酸溶液及び塩基性
溶液で洗浄した。二つの有機層を合わせ、真空下に濃縮し、4-[4-(tert-ブチル-ジメチル
-シラニルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪
酸メチルエステルを、褐色のオイルとして得た(152g、粗収率115%、H NMRでの純度77%)。
該化合物は、さらなる精製なしに、次の工程で使用した: LCMS MH=407。
【０１４９】
(6.1.5  4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル)-酪酸メチルエステル)
【化１５】
2020143083.tif 000016
DMF(500mL)及び水(55mL)中の5-アミノ-4-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(152g、288mmol)の撹拌している
冷たい溶液に、K2CO3(19.89g、144mmol)を5分間かけて分割して添加した。得られた反応
混合物を、室温で40分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却した。その混合物に、HCl(
12M、23.99ml、288mmol)をゆっくりと添加した。添加の後、その混合物にアセトニトリル
(280mL)を添加したところ、固体が沈殿した。混合物を、室温で10分間撹拌し、濾過した
。固体をアセトニトリル(50mL×4)で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮し、黄色オイル(16
8g)を得た。オイルを、アセトニトリル(600mL)に溶解し、室温で10分間撹拌した。混合物
を濾過し、固体をアセトニトリル(25mL×2)で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮し、黄色
オイル(169g)を得て、それを水(1200mL)とエーテル(1000mL)との混合物に添加した。混合
物を3分間撹拌し、層を分離した。水溶液を高真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリル(16
0mL)中で撹拌し、一晩撹拌の後、白色固体が生じた。混合物を濾過し、4-カルバモイル-4
-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステルを
白色固体として得た(46g、収率54%)。濾液を濃縮し、残渣をアセトニトリル(60mL)中でさ
らに結晶化し、さらなる4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル)-酪酸メチルエステルを白色固体として得た(11.7g、収率14%)。濾液
を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーで精製し、さらなる4-カルバモイル-4-(4-ヒド
ロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステルを白色固体
として得た(13.2g、収率15%)。得られた全生成物は、収率83％で70.9gであった： LCMS M
H=293;
【化１６】
2020143083.tif 000017
【０１５０】
(6.1.6  3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１７】
2020143083.tif 000018
工程1:THF(60mL)中の3-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル
)-ピペリジン-2,6-ジオン(2.5g、8.56mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.6mmol/
gでポリマーに担持されている、12g、18.8mmol)を添加した。混合物を、室温で15分間撹
拌した。0℃にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.96mL、18.8mmol)を添加し、混合物
を、0℃にて30分間撹拌した。0℃にて(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メタノー
ル(2.62g,12.4mmol)を添加し、混合物を室温まで昇温し、室温で一晩撹拌した。反応混合
物を濾過し、濾液を濃縮した。結果として生じたオイルを、シリカゲルカラムで、塩化メ
チレン及びメタノールで溶出(グラジエント、生成物は、6%メタノールの時溶出した)する
ことにより精製し、4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)
-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(2.2g、収率54%)
を得た。生成物は、さらなる精製なしに、次の工程で使用した。
【０１５１】
工程2:4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(2.2g、4.57mmol)のTHF溶液(
50mL)に、0℃にてカリウムtert-ブトキシド(0.51g、4.57mmol)を添加した。混合物を、0
℃にて10分間撹拌し、1N HCl(5mL、5mmol)及びそれに続く飽和NaHCO3(25mL)でクエンチし
た。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を、水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、濃縮した。得られた固体に、EtOAc(10mL)を添加し、その後撹拌下にヘキサ
ン(10mL)を添加した。懸濁物を濾過し、3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固体として得た(1.5g、収
率73%)。HPLC: Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、グラジエント
は5分で95/5アセトニトリル/0.1%H3PO4まで:tR=4.78分(97.5%);mp:210-212℃;
【化１８】
2020143083.tif 000019
LCMS:465;元素分析C25H27N3O5+0.86H2Oについての計算値: C, 64.58; H, 6.23; N, 9.04;
実測値: C, 64.77; H, 6.24; N, 8.88.
【０１５２】
(S)-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)
ピペリジン-2,6-ジオン及び(R)-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンは、キラル分離により3-(4-((4-(モル
ホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオ
ンから調製した。
【０１５３】
(6.2  実施例2:臨床試験-SLE)
(6.2.1  試験計画)
SLEの対象における化合物1の予備的な有効性、安全性、認容性、薬物動態、薬力学、及
び遺伝薬理学を評価するために、第2相、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、パイロッ
ト、多施設試験を行う。本試験は、2部構成で行う。
【０１５４】
(第1部)
第1部は、SLE対象における化合物1Aの安全性及び認容性を評価するための無作為化、二
重盲検、プラセボ対照、漸増用量試験である。第1部における対象の参加は、3相からなる
:
・治療前スクリーニング相:被験薬(IP)の初回投与前の28日間まで
・治療相:84日間まで
・観察相:治療後84日間
【０１５５】
合計で約40名の対象を、自動音声応答システム(IVRS)を用いて、化合物1A(0.3mgを1日
おき[QOD]、0.3mgを毎日[QD]、0.6mg及び0.3mgを1日ごとに交互、並びに0.6mgをQD)又は
対応するプラセボを4:1の比率とした4用量群に無作為化する(各用量群について、IPアー
ムに対象8名、プラセボアームに対象2名)。対象は、並行して、0.3mgをQOD及び0.3mgをQD
の2種類の初期用量群に無作為化される。2種類の初期用量群の安全性が確認された後に、
残りの対象を、連続的かつ用量が増加するやり方で、0.6mg及び0.3mgを1日ごとに交互並
びに0.6mgをQDの用量群に無作為化する(初め0.6mg及び0.3mgを1日ごとに交互の用量群、
その後0.6mgをQDの用量群)。治療相は、全ての用量群の期間において、最長で84日間であ
る。早期にIPを中断する対象は、84日間の観察追跡相に参加する。試験を早期に終了した
全ての例において、対象は、早期終了受診を完了するよう促される。第1部投薬実施スケ
ジュールを図1に図示する。
【０１５６】
試験の間、対象の全てが、安定的用量のヒドロキシクロロキン、クロロキン、及び/又
はキナクリンの継続を許可される。但し、対象が、ベースライン受診の前≧16週間にわた
りこれらの抗マラリア薬のうちの1種を投与されており、少なくとも投薬前の4週間及び試
験の始めから終わりまで安定的用量を継続する場合に限る。他の全身免疫抑制剤は許可さ
れない。さらに、必要に応じ(PRN)、全身用鎮痒薬及び/又は全身用鎮痛薬による治療が許
可されるが、対象は、全ての試験のための受診の48時間前に全ての全身用鎮痒薬の使用、
及び全ての試験のための受診の12時間前に全身用鎮痛薬の使用を中止しなければならない
。経口の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)をPRNで用いてもよいが、全ての試験のための受
診の12時間前に中止しなければならない。経口のコルチコステロイドの使用は、1日あた
り10mg以下の用量でのみ許可され、試験へ参加している間は安定的用量で継続されなけれ
ばならない。試験の間、IVコルチコステロイドは許可されない。ループスの皮膚科学的な
徴候のための他の局所的又は全身的な治療は許可されない。
【０１５７】
用量群1(0.3mgQOD)及び用量群2(0.3QD)において、少なくとも8名の対象による治療相の
初めの28日間が完了した後に、安全性及び認容性の評価が行われる。用量群1及び2が、安
全であるとみなされる場合、対象は、試験薬物を最長で84日間受け続け、用量群3(0.6mg
及び0.3mgを1日ごとに交互)への対象の登録が開始される。用量群3(0.6mg及び0.3mgを1日
ごとに交互)において少なくとも8名の対象による治療相の初めの28日間が完了した後に、
安全性及び認容性の評価が行われる。用量群3が安全であるとみなされる場合、対象は、
試験薬物を最長で84日間受け続け、用量群4(0.6mgQD)への対象の登録が開始される。用量
群4(0.6mgQD)において、少なくとも8名の対象による治療相の初めの28日間が完了した後
に、安全性及び認容性の評価が行われる。用量群4が、許容し得るとみなされる場合、対
象は、試験薬物を最長で84日間受け続ける。
【０１５８】
対象は、割り当てられた治療を、最長で84日間続ける。対象に、臨床的に意味のあるIP
関連有害事象(AE)が発生した場合には、最長で14日間まで投与の中断が許可される。対象
が、割り当てられた用量を続けることができない場合には、該対象は、用量を次に低い投
薬計画に低減する。用量の低減は、以下のように行う:
・0.6mgQDの対象は、用量を、0.6mg/0.3mgで1日ごとに交互に低減する
・0.6mg/0.3mgを1日ごとに交互の対象は、用量を、0.3mgQDに低減する
・0.3mgQDの対象は、用量を、0.3mgQODに低減する
・0.3mgQODの対象は、用量を、プラセボに低減する
【０１５９】
対象は、試験の間1回のみ用量の低減を許可される。IPの投薬を変更する決定は、治験
責任医師の臨床的判断に基づくものとする。投薬の変更の前に、用量低減の意図を治験依
頼者に知らせるべきである。28日間の治療を完了する前に試験を中断する対象は、治験依
頼者の裁量で入れ替えてもよい(第1部については合計で10名までの対象)。
【０１６０】
この試験の第1部に参加する対象が、試験の第2部に参加することは許されない。
【０１６１】
（第2部）
第2部は、皮膚が主体のSLE対象における化合物1Aの有効性及び安全性を評価するための
無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群試験である。第2部は、ひとたび8名までの対
象が第1部の0.6mgQD用量群における28日間の治療を完了し、第1部における0.6mgQD用量群
の28日間の安全性評価が完了してからのみ開始される。
【０１６２】
第2部における対象の参加は、3相からなる:
・治療前スクリーニング相:IPの開始前28日間まで
・治療相:84日間まで
・観察相:治療後84日間
【０１６３】
合計で約100名までの対象が、IVRSを用いて、化合物1A(0.3mgQOD、0.3mgQD、0.6mg及び
0.3mgを1日ごとに交互、及び0.6mgQD)又は対応するプラセボの4用量群(各化合物1A投薬ア
ームに対象20名、及びプラセボアームに対象20名)に無作為化される。第2部に含まれる用
量群は、第1部の結果次第で決まる。適切な安全性、認容性、又はPDを示さなかった用量
群はいかなるものでも、第2部で用いてはならない。第2部の治療相は、84日までの期間で
ある。早期にIPを中断する対象は、84日間の観察追跡相に参加する。試験を早期に終了す
る全ての症例において、対象は、早期終了受診を完了するよう促される。
【０１６４】
試験の間、対象の全てが安定的用量のヒドロキシクロロキン、クロロキン、及び/又は
キナクリンの継続を許可される。但し、対象が、ベースライン受診の前≧16週間にわたり
これらの抗マラリア薬のうちの１種を投与されており、少なくとも投薬前の4週間及び試
験の始めから終わりまで安定的用量を継続するという場合に限る。他の全身免疫抑制剤は
許可されない。さらに、必要に応じ(PRN)全身用鎮痒薬及び/又は全身用鎮痛薬による治療
が許可される。しかしながら、対象は、全ての試験のための受診の48時間前に全ての全身
用鎮痒薬の使用を、及び全ての試験のための受診の12時間前に全身用鎮痛薬の使用を中止
しなければならない。経口のNSAIDをPRNで用いてもよいが、全ての試験のための受診の12
時間前に中止しなければならない。経口のコルチコステロイドの使用は、1日あたり10mg
以下の用量でのみ許可され、試験へ参加している間は安定的用量で継続されなければなら
ない。試験の間、IVコルチコステロイドは許可されない。SLEの皮膚科学的な徴候のため
の他の外用的、局所的、又は全身的な治療は許可されない。
【０１６５】
対象は、割り当てられた治療を最長で84日間続ける。対象に、臨床的に意味のあるIP関
連AEが発生した場合には、最長で14日間までの投与の中断が許可される。対象が、割り当
てられた用量を続けることができない場合には、該対象は、用量を、次に低い投薬計画に
低減する。用量の低減は、以下のように行う:
・0.6mgQDの対象は、用量を、0.6mg/0.3mgを1日ごとに交互に低減する
・0.6mg/0.3mgを1日ごとに交互の対象は、用量を、0.3mgQDに低減する
・0.3mgQDの対象は、用量を、0.3mgQODに低減する
・0.3mgQODの対象は、用量を、プラセボに低減する
【０１６６】
対象は、試験の間1回のみ用量の低減を許可される。IPの投薬を変更する決定は、治験
責任医師の臨床的判断に基づくものとする。投薬の変更の前に、用量低減の意図を治験依
頼者に知らせるべきである。
【０１６７】
28日間の治療を完了する前に試験を中断する対象は、治験依頼者の裁量で入れ替えても
よい(第2部においては合計で10名までの対象)。
【０１６８】
第1部及び第2部の双方について、対象はIP活性及び安全性を評価するための定期的に予
定される診察を受ける。要求される評価は、表1及び2に示されるように完成される。
【表１】
2020143083.tif 000020
2020143083.tif 000021
2020143083.tif 000022
2020143083.tif 000023
【表２】
2020143083.tif 000024
2020143083.tif 000025
2020143083.tif 000026
2020143083.tif 000027
【０１６９】
第1部又は第2部の治療相の完了又は中断に続いて、対象の全て(途中での中止を含む)は
、28日間の観察追跡相のうちの初めの28日間は隔週で、その後、残りの56日間は月1回で
、追跡される。本試験は、プロトコール、優良臨床試験基準(GCP)、及び該当する規制上
の要件に従って実施される。
【０１７０】
（6.2.2.  試験対象集団)
第1部及び第2部双方に関し、試験対象集団は、同意説明文書(ICD)に署名した時点で18
歳以上の年齢の男性及び女性の対象からなる。
【０１７１】
第1部における対象は、1982年米国リウマチ学会(ACR)改訂スクリーニングにおけるSLE
の分類基準の1997年更新版（the 1997 Update of the 1982 American College of Rheuma
tology (ACR) Revised Criteria for Classification of SLE at Screening）で定義され
るSLEの確定診断を受けている必要がある。
【０１７２】
第2部における対象は、以下を要求される:
・1982年ACR改訂スクリーニングにおけるSLEの分類基準の1997年更新版で定義されるSLE
の確定診断、
・スクリーニング前の少なくとも16週間にわたるループス疾患の皮膚科学的な徴候を伴う
SLEの臨床診断、及び、Gilliamによる分類に基づく矛盾のない皮膚生検の所見、
・ベースラインでの、皮膚ループス面積及び重症度インデックス(the Cutaneous Lupus A
rea and Severity Index)(CLASI)に基づく十分な重症度の活性な皮膚病変(CLASI活動性ス
コア≧10)、
・ベースラインにおいて圧痛のある関節が少なくとも3関節として定義される活性なSLE関
節炎
・SLEに関連する陽性の抗体、以下のうちの一つが含まれなければならない:
○スクリーニング期間中の、免疫蛍光アッセイ(IFA)による力価が1:160以上として定義さ
れる抗核抗体(ANA)
○スクリーニング期間中の、≧30IUとして定義される陽性ds-DNA抗体
○スクリーニング期間中の、抗核抗体(SS-A[Ro]、SS-B(La)、Smith、又はRNP)。
【０１７３】
（6.2.3  試験期間)
第1部及び第2部双方の参加者ともに、各対象についての試験参加期間は、196日間であ
る(最長で、28日間のスクリーニング相、84日間の治療相、84日間の観察追跡相)。
【０１７４】
試験の終了は、試験を完了するための最後の対象の最後の受診の日付、又はプロトコー
ル及び/又は統計解析計画に前もって明記されている一次、二次、及び/又は探索的解析で
求められる最後のデータポイントを、最後の対象から受け取った日付のうちのいずれか遅
い方と定義される。
【０１７５】
(6.2.4.  試験治療)
化合物1Aは、0.3mgカプセル剤として提供される。標準的な対応するプラセボカプセル
剤もまた提供される。カプセル剤は、食物と共に又は食物を伴わずに口から(PO)摂取され
る。
【０１７６】
第1部については、対象は以下の4用量群のうちの1つに無作為に割り当てられる。第1部
の間、4用量群の全てが、十分な安全性、認容性、及び/又は有効性を示す場合は、同一の
4用量群が第2部で用いられる。被験薬は、以下に示されるようにPOで投与される:
化合物1A
・0.3mgQOD
対象は、0.3mgを1日おきに1回与えられる
・0.3mgQD
対象は、0.3mgを毎日与えられる
・0.6mg及び0.3mgを1日ごとに交互
対象は、0.6mg及び0.3mgを1日ごとに交互に与えられる 
・0.6mgQD
対象は、0.6mgを毎日与えられる
【０１７７】
(プラセボ)
プラセボ群に割り当てられた対象は、対応するプラセボカプセル剤を毎日与えられる。
プラセボの対象に、臨床的に意味のあるIP関連AEが発生した場合には、最長で14日間まで
の投与の中断が許可される。対象がプラセボを続けることができない場合には、該対象は
、早期にIPを中断し、第1部については84日間の観察追跡相、第2部については28日の追跡
相のいずれかに参加してもよい。試験を早期に終了した全ての症例において、対象は早期
終了受診を完了するよう促される。IPの投薬を変更する決定は、治験責任医師の臨床的判
断に基づくものとする。治験依頼者は、投薬の変更の前に用量低減の意図を知らされるべ
きである。観察追跡期間中に対象に、再燃が起こった場合には、対象が試験に残り、評価
スケジュールにより示される予定された受診及び評価を続けることができるように、治験
責任医師(PI)は、標準治療で対象を治療してもよい。
【０１７８】
(6.2.5  安全性評価の概要)
安全性は、以下の基準に基づき評価される:
・有害事象
・身長、体重、脈拍、体温、及び血圧を含むバイタルサイン
・血液学的検査、血清化学検査、尿検査
・炎症パネル
・血清ベータ-ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)及び尿妊娠検査(妊娠可能な女性[FCBP]に
対して)
・破傷風トキソイド、髄膜炎菌、肺炎球菌、及びインフルエンザワクチン力価
・集中型(Centralized)12誘導心電図(ECG)
・身長及び体重を含む身体検査
・併用薬及び併用処置
・眼科的検査
・肝炎スクリーニング
【０１７９】
(6.2.6  薬物動態学的評価の概要)
試験の間、血漿中の化合物1Aの定量のための血液サンプルを、指定の時点(表1及び2)で
採取する。第1部及び第2部における4治療群のうちの各群において最少で4名の対象(最少
で合計32名の対象)が、本試験の集中的PK部分への参加ターゲットとされる。IVRSを用い
、1用量群あたり最少で4名の集中的PK参加者が含まれることを確実なものとする。化合物
1AのノンコンパートメントPKパラメーターは、これらの対象から見積もられる。本試験の
集中的PK部分に参加しない他の対象は全て、疎なPKサンプルを採取される。
【０１８０】
(6.2.7  薬力学的評価の概要)
薬力学的なプロファイルは、以下に基づき評価される:
・第1部及び第2部において、末梢の白血球細胞中のPDマーカーであるAiolos及びIkarosが
測定される
・第1部及び第2部において、末梢血リンパ球サブセットが測定される
・第1部及び第2部における、ループス自己抗体/補体パネル(抗Ro、抗La抗dsDNA、抗smith
、リウマトイド因子、抗RNP、C3、C4、細胞結合性補体活性化産物(CB-CAP)、CH50、ANA、
ANCA、抗甲状腺抗体)
【０１８１】
(6.2.8  有効性評価の概要)
有効性は、以下に基づき評価される:
・皮膚ループス面積及び重症度インデックス(CLASI)
・ハイブリッドSELENA 全身性エリテマトーデス疾患活性インデックス(SLEDAI)
・医師総合評価(PGA)
・腫脹及び圧痛関節数
・心膜痛/胸膜痛数値評価スケール
【０１８２】
(6.2.9  生活の質の評価の概要)
総合的な生活の質は、以下に基づき評価される:
・慢性疾患療法の機能評価-疲労(FACIT-F)
・ショートフォーム-12(SF-12)
・EQ-5D
・皮膚科学生活の質インデックス(DLQI)
・健康評価質問表の身体障害インデックス(HAQ-DI)
・ループス患者レポートアウトカムツール(LupusPRO)
【０１８３】
(6.2.10  遺伝薬理学的評価の概要)
遺伝薬理学的プロファイルは、これらに限定されないが、IKZF1及びIKZF3等のSLEに関
連する遺伝子における一塩基多型を用いて評価でききる。
【０１８４】
(6.2.11  手順)
(A.  試験への登録)
表1及び2に示されるように要求される評価を完了する。
・何らかの試験手順を開始する前に、治験責任医師又は指名された者により対象の全てに
ついてインフォームドコンセントを得なければならない。何らかの試験手順を開始する前
に、対象の全ては、ICDの副試験部分(集中的PK、免疫化、及びPG)を見直し、試験の当該
部分への参加に同意するか否かを表明しなければならない。
・各対象についての、関連性のある病歴(関連性のあるGI症状、神経学的症状、アルコー
ル及びタバコの使用等を含む)情報が、収集される。
・各対象についての、以前の薬物及び併用薬物の使用に関する情報が収集される。スクリ
ーニング及びベースライン受診において、併用薬物は、要求される休薬期間が満たされて
いることを確実にするために、禁止された薬物のリストと照らし合わせ確認すべきである
。対象が休薬要件を満たさない場合には、試験のための受診計画を変更しなければならな
い。
【０１８５】
(B.  安全性評価)
試験のための受診をする日に、対象は、その場所でその対象のIP用量を服用する。
【０１８６】
表1及び2に示されるように、要求される評価が完成される。治験責任医師が臨床的に正
当化されるものと思う場合には、評価は試験の間の別の時期に行ってもよい。
・ICDへの署名の時点から観察相を含む時点までの試験の期間における任意の時点に発生
した全てのAEに関する情報は、IP(化合物1A又はプラセボ)との因果関係にかかわらず、収
集される。
・バイタルサインには、体温、脈拍、及び着席時血圧が含まれる。血圧は、対象が着席し
5分間安静にした後に測定される。
ECG及びPK評価が行われる試験のための受診時には、血圧測定を先に完了すべきである。
投与前ECGをその後行い、それに続き、投与前PK採血及びIPの投薬を行うべきである。
・完全な身体検査には、身長(スクリーニング受診)及び体重(スクリーニング及び最終治
療受診、靴を脱ぎ日常着を着て行われる)、皮膚、鼻腔、眼、耳、呼吸器、心血管、胃腸
管、神経、リンパ、及び筋骨格系評価が含まれる。身体検査の結果は、原文書にのみ記録
される。スクリーニング身体検査中に確認される臨床的に意味のある異常な所見は、病歴
としてe-CRFに記録される;最終治療受診身体検査中に確認される臨床的に意味のある所見
は、有害事象として記録される。婦人科及び泌尿生殖器の検査は、正当な理由がない限り
行われない。
・ターゲットとされる身体検査には、皮膚、呼吸器、心血管、リンパ、及び筋骨格系の評
価が含まれる。身体検査の結果は、原文書にのみ記録される。ターゲットとされる身体検
査中に確認される臨床的に意味のある異常な所見は、有害事象としてeCRFに記録される。
婦人科及び泌尿生殖器の検査は、正当な理由がない限り行われない。
・試験のための受診のほとんどで、標準12誘導ECGを測定する。ECG及びPKの時点が一致す
る場合には、評価完了のために±15分間の期間が許容される(常にECGを先に評価すべきで
ある)。第2回の受診以降のECGはすべて、対象が仰臥位を3分間保ったのちに、5分間の間
隔をあけて測定すべきである。
○スクリーニングでは:ECGを1回測定する
○要求される治療受診時には:ECGを投与前に3回測定する
○観察追跡相においては:ECGを1回測定する
ECG実施前の刺激剤及び/又は薬物、例えば、カフェイン、エナジードリンク、甘草、テオ
フィリン等は避けるべきである。
試験の始めから終わりまで、同一のECG装置が使用される。ECGの記録はすべて、QT測定及
びBazett及びFridericiaの式を用いたQTc計算のために、ECG中核検査室において心臓専門
医により継続的に人力でオーバーリードされる。
・検査評価
○全てのFCBPに対する妊娠検査(尿及び/又は血清) 
○血清化学検査(総蛋白、アルブミン、カルシウム、リン、グルコース、尿酸、総ビリル
ビン、アルカリホスファターゼ、AST[SGOT]、ALT[SGPT]、リパーゼ、ナトリウム、カリウ
ム、塩化物、炭酸水素、血中尿素窒素、クレアチニン、乳酸デヒドロゲナーゼ、[LDH]、
マグネシウムを含む)
○血液学検査(全血球数及びその分類、並びに血小板、白血球絶対数、アポリポタンパク
質、総コレステロール)
○脂溶性ビタミン(A、D、E、K)
○PT、INR、及びPTT
○尿検査(微視的及び定量的タンパク質)
○破傷風トキソイド、髄膜炎菌、肺炎球菌、及びインフルエンザ力価
○炎症パネル(赤血球沈降速度[ESR]、フィブリノーゲン、高感度C反応性タンパク質[hs-C
RP]、血清アミロイドAを含む)
○肝炎検査(B型肝炎表面抗原及び抗体、B型型肝炎コア抗体(IgG/IgM)、並びに
C型肝炎に対する抗体の検査を含む)
○免疫グロブリン[免疫グロブリンA(IgA)、免疫グロブリンM(IgM)、及び免疫グロブリンG
(IgG)]の定量的評価
○ループス抗リン脂質プロファイル(ループス抗凝固因子、抗カルジオリピン抗体、ベー
タ-2-糖タンパク質I及びホスファチジルセリンに対する抗体)
サンプルの採取、処理、保管、輸送、及び取扱いに関する詳細な指示は、別個のマニュア
ルのその部分に提供される。
・眼科検査は、認定眼科医により行われる。試験には、視力、並びに前眼房、虹彩、及び
前部硝子体に注目した散瞳後のフルオレセイン染色を伴うスリットランプ検査(例えば、
過敏症によるもの等、フルオレセインが禁忌でない場合に限る)が含まれる。
【０１８７】
(セルジーン妊娠予防カウンセリングプログラム(CPPCP))
【０１８８】
(C.  有効性評価)
対象が、試験のための受診の12時間以内に全身用鎮痛薬を服用していた場合及び/又は
受診の48時間以内に全身用鎮痒薬を服用していた場合には、その対象の受診の計画を変更
するべきである。試験のための受診よりも前の対象の経験が回答に最も正確に反映される
ように、健康評価質問表は、他のいかなる試験行為よりも先に完了されなければならない
。対象が、質問表を完了するのに支援を必要とする場合には、支援は、試験スタッフによ
ってのみ提供されるべきであり、家族の一員によって提供されるべきではない。CLASI、D
AS28、ハイブリッドSELENA SLEDAI、及びPGA評価は、試験の始めから終わりまで、同一の
訓練された治験責任医師又は治験分担医師により行われるべきである。
【０１８９】
(CLASI活動性スコア評価)
CLASI活動性スコアは、0〜70の範囲である。活動性スコアを出すためには、0(無し)〜3
(暗赤色;紫色(purple)/青紫色(violaceous)/痂皮性/出血性)のスケールで、紅斑のスコア
をつけ、0(無し)〜2(いぼ状/肥厚性)のスケールで鱗屑/肥厚のスコアをつける。紅斑及び
鱗屑/肥厚スコアの双方は、13か所の異なる解剖学的部位において評価される。また、0(
無し)〜1(病変又は潰瘍)のスケールで、粘膜病変の存在についてのスコアをつけ、最近の
脱毛の発生を捕捉し(1=yes;0=no)、0(無し)〜3(2四半部以上において局所的又は斑状)の
スケールで、非瘢痕性脱毛症のスコアをつける。活動性スコアを計算するために、紅斑、
鱗屑/肥厚、粘膜病変、及び脱毛症のスコアを全て足し合わせる。
【０１９０】
(CLASI損傷スコア評価)
CLASI損傷スコアは、0〜56の範囲である。損傷スコアを出すために、0(無し)〜1(色素
沈着異常)のスケールで、色素沈着異常のスコアをつけ、0(無し)〜2(重度に萎縮性の瘢痕
又は脂肪織炎)のスケールで、瘢痕/萎縮/脂肪織炎のスコアをつける。色素沈着異常及び
瘢痕/萎縮/脂肪織炎スコアの双方が、対象にとって、通常12ヶ月を超えて続くもの、又は
12ヶ月未満続くものとして評価される。色素沈着異常が、通常12ヶ月を超えて続くもので
ある場合には、13ヶ所の解剖学的部位について行った色素沈着異常スコアーを2倍にする
。また、0(無し)〜6(頭皮全体が冒されている)のスケールで、頭皮の瘢痕(臨床的に判断
したもの)のスコアをつける。損傷スコアを計算するために、色素沈着異常、瘢痕/萎縮/
脂肪織炎、及び頭皮の瘢痕のスコアを全て足し合わせる。
【０１９１】
(医師総合評価(PGA))
PGAでは、疾患の悪化を表すために、スコアが0〜3の間である視覚的アナログスケール
が使用される。スコア付けは、以下のようである:
・0=無し
・1=軽度の疾患
・2=中程度の疾患
・3=重篤な疾患
これは、対象の総合的な健康状態を計測するために用いられる医師により実施される手段
である。10%(0.3ポイント)の増加は、疾患の臨床的に意義のある悪化とみなされる。
【０１９２】
(腫脹及び圧痛関節数)
本ツールを用いて、関節の圧痛及び腫脹を、重症度を定量化することなく、「有り」又
は「無し」として記述する。試験の始めから終わりまで一貫性を保つために、任意のある
対象に関しては、1か所の試験場所において、試験のための受診それぞれにおいて、同一
の評価者が関節評価を行うべきである。
【０１９３】
(ハイブリッドSELENA SLEDAI)
ハイブリッドSELENA SLEDAIでは、1〜8点の重み付きのスコアを用いた24種のループス
の徴候の評価を通じて疾患の活動性が測定される。ハイブリッドSELENA SLEDAIでの4点以
上の減少は、臨床的に意味があるものとみなされる。重症度にかかわらず、又は徴候が改
善しようとも悪化しようとも、その徴候がそれまでの10日間を超えて存在している場合に
は、その徴候は記録される。ハイブリッドSELENA SELEDAIとSELENA SLEDAIの違いは、蛋
白尿症の定義にある。ハイブリッドSELENA SLEDAIは、蛋白尿症を>0.5gm/24時間と定義し
ており、「0.5gm/24時間を超える新たな発症又は最近の増加」は、定義から除かれている
。
【０１９４】
(心膜炎/胸膜炎数値疼痛スケール)
1〜10の数値を用いて各スケールのスコアをつける。1は、「疼痛無し」を表し、10は「
考え得る最悪の疼痛」を表す。疼痛スケールの双方は、対象により自己実施され、これに
より、心臓周囲及び胸膜炎不快感に関連するSLE疼痛の重症度が計測される。疼痛に加え
て、臨床的に意味のあるSLEの心臓周囲の又は胸膜炎の徴候を示す対象又は試験評価から
示されることは、いかなるものであれ徹底的に調査されなければならない。臨床的に意味
のあるSLE関連合併症がみられた場合には、対象は試験を中止して観察追跡期間に入り、
適切に治療されるべきである。
【０１９５】
(D.  QoL評価)
要求される評価が、表1及び2に示されるように完成される。
【０１９６】
(SF-12)
SF-12は、以下の8つの健康領域を評価する8種の複数項目スケールからなる自己実施型
手段である:1)健康上の問題による身体活動の制限;2)身体的又は感情的な問題による社会
的活動の制限;3)身体的な健康問題による通常の役割活動の制限;4)体痛;5)メンタルヘル
ス全般(心理的苦痛及び良好な状態にあること);6)感情的な問題による通常の役割活動の
制限;7)活力(エネルギー及び疲労);並びに8)健康認識全般。SF-12によって測定される概
念は、いかなる年齢、疾患、又は治療群にも特有のものとはならず、異なる疾患の相対的
な負荷及び異なる治療の相対的な利益の比較を可能とする。
【０１９７】
(FACIT-F)
FACIT-疲労スケールは、疲労の身体的及び機能的帰結の双方を評価する13項目の自己実
施型質問表である。各質問は、0が「全く無い」を意味し、4が「非常にある」を意味する
5点スケールで回答される。より高いスコアは、疲労のより高いレベルを意味する。対象
のSLEが改善されるにつれて、FACIT疲労スコアが減少することが期待される。
【０１９８】
(EQ-5D)
EQ-5Dでは、対象の健康状態全般が垂直VASとして、及び6種の生活の質ドメイン:移動能
力、セルフケア、主活動(仕事、勉学、家事)、家庭/余暇活動、疼痛/不快感、及び不安/
うつ状態が多項選択式の質問として測定される。これらの組合せにより、216種の健康状
態が生じ得る。
【０１９９】
(DLQI)
DLQIは、到着次第、他のいかなる手順又は評価が行われるよりも前に、その場所で対象
により評価される。DLQIは、皮膚疾患の影響と関連する制約を評価するための、皮膚科の
臨床状況における使用のための簡単、小型、かつ実用的な質問表として開発された。この
手段には、対象の皮膚を扱う10項目が含まれる。項目番号7を除けば、対象は、「非常に
ある」から「全く無い」までの範囲の4点スケールで回答する。項目番号7は、複数部分か
らなる項目であり、その第1部では、対象の皮膚が仕事又は学問の実施を不可能としたか
どうかが確認され(Yes又はNo)、「No」の場合には、対象は、この1週間で仕事又は学問に
おいてどの程度皮膚が問題であったかを尋ねられる。ここで、回答の選択肢は、「大いに
ある」、「少しある」、又は「全く無い」である。DLQIの合計スコアは、0〜30の範囲を
取り得、30が最悪の生活の質に対応し、0が最高スコアに対応する。開発者は、DLQIが6つ
のサブスケール:症状及び感情;日常の活動;余暇;仕事/学校;人間関係;並びに治療にグル
ープ化できることを示唆している。サブスケールのうちの4種(症状及び感情、日常の活動
、余暇、並びに人間関係)のスコアは、0〜6の範囲である;サブスケールのうちの2種(仕事
/学校及び治療)のスコアは、0〜3の範囲である。より高いスコアは、より低い生活の質に
対応する。
【０２００】
(LupusPRO)
LupusPROは、SLEの患者のための疾患標的患者レポートアウトカムツールである。Lupus
PROは、民族的に多様な米国のSLE患者から開発された。LupusPROは、米国における使用に
有効とされている。LupusPROは、43項目を有し、そのうちの30項目は、健康に関連する生
活の質のためのものである(Jolly, 2007; Jolly, 2008; Cervera, 2010)。
【０２０１】
(健康評価質問表の身体障害インデックス(HAQ-DI))
HAQ-DIは、対象の機能的能力を、4レベルの困難度スケール(0〜3で、0は正常又は困難
ではないを表し;3は遂行できないことを表す)で測定する20個の質問からなる自己実施型
手段である。機能に関する8つのカテゴリー:身じたく、起立、食事、歩行、衛生、リーチ
ング動作、握力、及び日常活動が含まれる(Bruceらの文献J. Rheumatol., 2003, 30:167-
78)。このスケールは、変化に高感度であり、将来の身体障害のよい予測材料となる(Alet
ahaらの文献Rheum. Dis. Clin. North Am., 2006, 32:9-44)。
【０２０２】
(E.  他の評価-薬物動態)
対象の全ては、主試験の参加者として疎なPKに参加する。集中的薬物動態の完了には、
副試験のインフォームドコンセントフォームを用いて対象の同意を得る必要がある。化合
物1AのPKを評価するために、集中的PKサンプル及び疎なPKサンプル双方が採取される。ま
た、集中的PKサンプルは、R-エナンチオマーについて測定してもよい。化合物1Aの用量レ
ベル、投薬日、投薬時刻(24時間表記)、及び実際のPK血液サンプリング時刻(24時間表記)
を含む投薬及びサンプル採取情報は、eCRFの適切な頁に正確に記録すべきである。
【０２０３】
(疎なPKサンプリング)
本試験の集中的PK部分に参加しない他の対象の全ては、疎なPKサンプルを採取される。
薬物動態学的血液サンプル(合計約12mL)が、集中的PKサンプリングに参加しない対象にお
いて(その部位がPK能力を有さない場合を除く)、以下の時点:第15、29、57、及び85日で
採取される。受診１回あたり１投与前サンプルが採取される。
【０２０４】
(集中的PKサンプリング)
集中的PK評価への参加は、スクリーニングにおいて別個の同意書に署名が行われる選択
制の副試験である。１治療群あたり最少で4名の対象(最少で合計32名の対象)において、
頻回のPK血液サンプル(合計約57mL)の採取が、以下の時点で行われる:
・第2回の受診(ベースライン-第1日):IPの投与前(時間=0)、並びにIP投与の1、2、3、4、
6〜8時間後、及び24時間(±5時間)後。
・第4回の受診(第15日):1受診あたり1投与前サンプル
・第6回の受診(第29日):IPの投与前(時間=0)、並びにIP投与の1、2、3、4、6〜8時間後、
及び24時間(±5時間)後。
・第8及び10回の受診(第57及び85日):1受診あたり1投与前サンプル
【０２０５】
IVRSを用い、1用量群あたり最少で4名の集中的PK参加者が含まれることを確実なものと
する。薬物動態学的サンプルは、以下の採取期間内に採取すべきである:
・投与前サンプルについては、-30〜-5分
・1〜4時間の時点で採取されるサンプルについては、±10分間
・6〜8時間の時点で採取されるサンプルについては、±20分間
・24時間の時点で採取されるサンプルについては、±5時間(本サンプルは、第2の投与の
前に採取されなければならない)
各時点において、約3mLの血液が採取される。血漿中の化合物1Aの濃度が決定される。
【０２０６】
PK受診時の全てで、対象はIPを試験センターに持参しなければならなず、投与前PK血液
サンプルの採取後に、当該試験センターにおいて対象にIPが投与されなければならない。
試験センターでの受診中に、対象は、最後のIP投与(今回の試験のための受診日よりも前
のもの)の日付及び時刻を、試験スタッフに報告するよう求められる。PKサンプル採取日
のIP投薬時刻もまた、試験スタッフにより文書として記録されるべきである。
【０２０７】
ECG及びPKの時点が一致した場合には、±15分間の期間がPKの完了のために許容される(
ECGが常に先に評価されるべきである)。
【０２０８】
(F.  他の評価-薬力学)
(末梢血バイオマーカー)
PD血液バイオマーカー測定値は、以下のように収集される:
・薬物標的エンゲージメント:第1部の第1日、第29日、第57日、及び第85日、並びに第2部
の第1日におけるフローサイトメトリーによる末梢血Aiolos及びIkaros。
・免疫系:第1日、第29日、第57日、及び第85日におけるフローサイトメトリーによる末梢
血B細胞、T細胞、CD3+、CD4+、CD8+、CD16+/56、CD19+リンパ球サブセット、及び樹状細
胞(DC)。
・疾患マーカー: 第1日、8、29、57日及び第85日(又は早期終了)、並びに観察追跡相の第
113日、第141日(第1部のみ)、及び第169日(第1部のみ)におけるループス自己抗体/補体パ
ネル(抗Ro、抗La 抗dsDNA、抗smith、リウマトイド因子、抗RNP、C3、C4、CB-CAP、CH50
、ANA、ANCA、抗甲状腺抗体)。
【０２０９】
(G.  他の評価-薬物性の)
PG評価への参加は、スクリーニングにおいて別個の同意書に署名が行われる選択制の副
試験である。妥当な限り多くの対象を得るよう試みる。１つの血液サンプルを、化合物1A
の有効性又は安全性に関連する遺伝子マーカーを評価する遺伝子解析のためにベースライ
ンにおいて得る。遺伝薬理学的試験が、ベースラインにおいて採取された血液から単離さ
れたDNAを用いて行われる。DNAは、SLEに関連する遺伝子(以下の遺伝子を含むが、これら
に限定されない:IKZF1(Ikarosをコードする遺伝子)、IKZF3(Aiolosをコードする遺伝子)
、PRDM1(BLIMP-1をコードする遺伝子)、HLA-DRB1、BLK、BANK1、TNFAIP3、STAT4、IRF5、
TNFSF4、TRIM27、OR2H2、MICB、CREBL1、HSD17B、JAZF1、ATG5、PTTG1、PXK、ITGAM、ETS
1、LRRC18- WDFY4、RASGRP3、SLC15A4、TNIP1、IRF8、IL10、NCF2、IFIH1、TYK2、並びに
化合物1A標的関連遺伝子であるCRBN(セレブロンをコードする遺伝子)及びCUL4A)内又はそ
の近傍において多型が存在するか否かに関し試験される。
【０２１０】
(H.  他の評価-免疫化)
免疫化副試験への参加は、スクリーニングにおいて別個の同意書に署名が行われる任意
のものである。SLE対象における免疫化に対する化合物1Aの作用は、試験の間に破傷風ト
キソイド、髄膜炎菌、及び肺炎球菌力価を測定することによりモニターされる。適格であ
る対象(病歴に基づく)は、治療期間の開始時に破傷風トキソイド及び髄膜炎菌又は肺炎球
菌免疫化を受けるものである免疫化副試験に参加する機会が与えられる。
【０２１１】
免疫化副試験に参加することに同意する対象は、以下の基準群に従い各ワクチン接種タ
イプに適格とならなければならない:
・破傷風トキソイド
○ワクチンを受けたのが、ベースラインの5年未満前である。
○治験責任医師の判断によれば、対象への提供が安全である。
・髄膜炎菌/肺炎球菌
○対象は、肺炎球菌又は髄膜炎菌ワクチンのいずれかのみを受けることができ、双方を受
けることはできない。対象が、ベースライン受診の前5年以内にどちらのワクチンも受け
ていない場合には、肺炎球菌ワクチンのみが与えられるべきである。ベースライン受診の
5年以内に肺炎球菌ワクチンを受けており、ベースライン受診の5年以内に髄膜炎菌ワクチ
ンを受けていない場合にのみ、対象は髄膜炎菌ワクチンに適格となる。対象が、ベースラ
イン受診の5年以内に髄膜炎菌ワクチンも受けている場合には、該対象はどちらのワクチ
ンを受けるのにも適格ではない。
○治験責任医師の判断によれば、対象への提供が安全である。
【０２１２】
(6.3  実施例3:SLEのPBMCにおけるCRBN、IKZF1、及びIKZF3 mRNAの過剰発現)
健康な志願者(N=10)又はSLE患者(N=11)由来の生存可能に凍結したPBMCを、Conversant 
Bio (Huntsville, AL)より得た。細胞を、37℃で素早く解凍し、PBS中で洗浄し、遠心分
離でペレット化し、直ちにRLT緩衝液に溶解させた。全RNAを、QIAcube(商標)システム(Qi
agen, Valencia, CA)を用いて、RNeasyミニスピンカラムキット(カタログ番号:74104)で
精製した。精製したRNAを、逆転写酵素キット(Applied Biosystems)を用いてcDNAへと逆
転写した。ViiA7リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)システム(Applied Biosyste
ms)において、CRBN(A)、IKZF1(B)、及びIKZF3(C)に対して特異的なTaqman(登録商標)PCR
プローブを用いてリアルタイム定量的RT-PCRを2度行った。生成物の量は、内在性ハウス
キーピング遺伝子としてのグリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素に対し規格化された
。遺伝子発現の倍数表示での増加を比較Ct法(2-ΔΔCt)を用いて計算した。独立t検定を
用いて、P値を求めた。
【０２１３】
正常なコントロールと比較したSLE患者由来の末梢血単核球におけるCereblon(CRBN)、I
karos(IKZF1)、及びAiolos(IKZF3)をコードする遺伝子の発現を、図2A、図2B、及び図2C
にそれぞれ示す。結果より、SLEのPBMCにおけるCRBN、IKZF1、及びIKZF3 mRNAの過剰発現
が示される。正常なPBMC(N=10)と比較して、SLEのPBMC(N=11)は、有意により高いレベル
のセレブロン(CRBN)、Ikaros(IKZF1)、及びAiolos(IKZF3)を発現した。
【０２１４】
(6.4  実施例4:AIOLOS及びIKAROSタンパク質レベルに対する化合物1Aの作用)
健常な志願者(Bioreclamation, Westbury, NY)由来のヘパリン処置したヒト全血を、0.
1%のDMSO及び化合物1A(1、10、100nM)で、37℃、5%CO2で18時間処理した。18時間後、血
液を溶解させ、1 X Lyse/Fix Buffer(BD Biosciences)を用いて、37℃で10分間固定した
。細胞を冷PBSで洗浄し、細胞を、先ず、マウス抗ヒトCD3-PE mAb、マウス抗ヒトCD19-AP
C mAb、及びマウス抗ヒト-CD14-PerCP mAb(全てBD Biosciencesより入手)により多色に染
色し、CD3+ T細胞、CD19+ B細胞、及びCD14+単球をそれぞれ確認した。その後、細胞をBD
Perm/Wash Buffer Iを加えることにより透過処理した。細胞内Aiolos又はIkaros 含量の
ための染色の前に、添加したFcR Blocking Reagent(Miltenyi Biotech)により非特異的な
結合を10分間ブロックした。その後、細胞を、ウサギ抗ヒトAiolosポリクローナルAb(San
ta Cruz, Perm/Wash Buffer中に1:200で希釈)又は抗ヒトIkarosポリクローナルAb(Santa 
Cruz, Perm/Wash Buffer中に1:50で希釈)で染色し、続いて、ヤギ-抗ウサギmAb-AF488 Ab
(Invitrogen, Perm/Wash Buffer中に1:400で希釈)で染色し、細胞内Aiolos又はIkarosレ
ベルを試験した。アイソタイプコントロールとして、正常なウサギIgG(R&D Systems)も用
いた。B細胞、T細胞、単球、及び顆粒球におけるAiolos及びIkarosタンパク質レベルを、
CD3+細胞、CD19+細胞、CD14+細胞、及び顆粒球(FSC/SSC)のゲーティングに基づき、 FACS
Diva 6を備えたFACSCanto(BD Biosciences)で分析した。データ解析は、Flowjo(Tree Sta
r)ソフトウェアを用いて行った。
【０２１５】
結果より、化合物1Aが、CD19+ B細胞(図3A)、CD3+ T細胞(図3B)、CD14+単球(図3C)、及
び顆粒球(図3D)を含む全血白血球サブセットにおけるAiolos及びIkarosタンパク質レベル
を、低減させることが示された。
【０２１６】
Ficoll-Paque法を用いて、ヒトバフィーコートからPBMCを精製した。CD19+ B細胞を、E
asySepヒトB細胞濃縮カクテルプロトコール(StemCell Technologiesカタログ番号:19054)
に従い、PBMCから単離した。50μg/mLのヒトトランスフェリンを、B細胞培地(10%のPFBS
、1%のP/S、及び5μg/mLのヒトインスリンを含むIscoveの培地)に加えることにより、新
鮮なB細胞カクテルを調製した。必要とされる体積の実験に必要とされる培地を、0.22ミ
クロンのフィルターでろ過した。B細胞分化カクテル(終濃度):遺伝子組換えヒトインター
ロイキン(IL)-2(20U/mL)、IL-10(50ng/mL)、IL-15(10ng/mL)、CD40リガンド/TNFSF5/ヒス
チジン標識(50ng/mL)、ポリヒスチジンマウスIgG1抗体(5μg/mL)、及びODN 2006-ヒトTLR
9リガンド(10μg/mL)。CD19+細胞は、化合物1A、又はSyk阻害剤、又は0.1%のDMSOで1時間
前処理し、その後、示された期間、B-細胞分化培地とインキュベートした。
【０２１７】
インキュベーションした後に、細胞を回収し、遠心分離でペレット化し、10mMのTris-H
Cl(pH 8.0)、10mMのEDTA、150mMのNaCl、1%のNP-40、0.5%のSDS、1mMのDTT、1mMのNa3VO4
、及びComplete(商標)プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Applied Science, Indianapol
is, Indiana)を含有する0.1mLの溶解バッファーに直ちに溶解させ、その後、QIAshredder
(商標)(Qiagen)で1分間処理し、ドライアイス上で凍結させた。サンプルを、6×SDSサン
プルバッファーで希釈し、その後5分間煮沸した。Criterion Precast 10% Tris-HClゲル(
Bio-Rad Laboratories, Hercules, California)上に、1レーンあたり約15μLでこの混合
物を載せ、電気泳動し、ニトロセルロースメンブレン(Bio-Rad)に転写した。これらのメ
ンブレンを、ブロッキングバッファー(LI-COR Biosciences, Lincoln, Nebraska)を用い
て室温で1時間ブロックし、その後、Aiolos、Ikaros、又はβ-アクチンのうちのいずれか
に対する抗体と共に4℃で一晩インキュベートした。メンブレンを洗浄し、IRDye Seconda
ry Antibodies(1:25,000)と共に室温で1時間インキュベートした。その後、標準プロトコ
ールに従い、Odyssey(登録商標)Infrared Imaging System及びソフトウェア(LI-COR Bios
ciences)を用い、シグナルの検出及びバンドの定量化を行った。
【０２１８】
CD19+ B細胞培養中のAiolos及びIkarosタンパク質レベルに対する化合物1Aの作用を、
図4A及び図4Bにそれぞれ示す。Ikaros及びAiolosをウエスタンブロットにより測定した。
【０２１９】
SLEと確認された患者由来の全血サンプルを、Sanguine Biosciences社から得た。血液
を、無菌のDulbeccoリン酸緩衝食塩水溶液(DPBS)により希釈し、3本の50mLコニカルチュ
ーブに入れた。各チューブに、約12mLのFicoll-Plaqueを、下層として静かに加え、該チ
ューブを1000gで35分間連続して遠心分離した。単核細胞を含む界面を採取し、2本の50mL
のコニカルチューブに移し、各コニカルチューブ中の体積を、DPBSを用いて50mLに調整し
た。単核細胞をDPBSで洗浄してFicoll及び血小板を取り除き、3回の洗浄の後に、細胞ペ
レットを40mLのB細胞培地(Iscove改変Dulbecco培地+10%のウシ胎仔血清(FBS)、1%のペニ
シリン/ストレプトマイシンP/S、及び2mMのL-グルタミン)に再懸濁し、トリパンブルー色
素排除法を用いて生存率及び細胞数を得た。PBMCを、図4A及び図4Bに関連して上で記載し
たB細胞分化カクテルを用いて活性化した。細胞培養液上清を回収し、抗二本鎖DNA抗体EL
ISAキット(Orgentec ORG 604S)及び抗カルジオリピン/リン脂質ELISAキット(Orgentec OR
G-529)を用いて自己抗体について分析した。
【０２２０】
化合物1Aは、また、インビトロでSLE自己抗体産生を阻害した(図5A及び図5B)。SLEのPB
MCの培養において、化合物1Aは、約10nMのIC50で、抗dsDNA自己抗体(N=9)及び抗リン脂質
自己抗体(N=8)の産生を阻害した。
【０２２１】
(6.5  実施例5:健康な志願者における化合物1Aの作用)
健康な志願者に、プラセボ(n=10)又は0.03mg、0.1mg、0.3mg、1mg、又は2mgの用量の化
合物1A(それぞれN=6)を投与した。投薬の前又は投薬後3時間、12時間、及び24時間に、血
液サンプルを採取した。血液サンプルを溶解し、1体積の血液を20体積の1 × Lyse/Fix 
バッファー(BD Biosciences、カタログNo.558049)と混合し、チューブを数回反転させる
ことでよく混合することにより直ちに固定した。このサンプル混合物を、37℃の水浴で10
分間インキュベートし、細胞を、800×gで5分間遠心分離することによりペレット化し、
吸引により上清を取り除いた。細胞を、2mLの冷リン酸緩衝生理食塩水(PBs)で2回洗浄し
、その後、2mLの冷BD Cytofix/cytopermバッファーを加えることにより透過処理し、氷上
で15分間インキュベートした。細胞を遠心分離後、BD perm/washバッファーで2回洗浄し
、その後、40ulのBD perm/washバッファーに再懸濁した。細胞を、抗CD3又は抗CD19抗体
、及び20ulの抗Aiolos Ab(Santa Cruz Santa Cruz、ウサギポリクローナルIgG、カタログ
No.sc-101982、染色バッファーで1:200に希釈)、又は20uLの細胞に対する適当なアイソタ
イプコントロールで染色した。細胞をよく混合し、暗所で室温で30分間インキュベートし
、BD perm/washバッファーで1回洗浄し、その後、80ulのBD perm/washバッファーに再懸
濁し、20uLの二次抗体を添加し、フローサイトメーターで分析した。
【０２２２】
結果より、化合物1Aが、健康な志願者における0.3mg、1mg、及び2mgコホートで、B細胞
(図6A)及びT細胞(図6B)におけるAiolosの発現を低減させることが示された。図6Aは、健
康な志願者に化合物1Aの1回用量を投与した後に、処置に関連したB細胞内Aiolosの減少が
あったことを示す。投与後12時間では、1及び2mg群は、それぞれ、28.2%及び25.0%のベー
スライン値のパーセントを有した。投与後24時間では、0.3mg群は、24.8%のベースライン
値のパーセントを有した。図6Bは、健康な志願者に化合物1Aの1回用量を投与した後に、
処置に関連したT細胞内Aiolosの減少があったことを示す。投与後12時間では、1及び2mg
群は、それぞれ22.3%及び26.1%のベースライン値のパーセントを有し;投与後24時間では
、0.3mg群は、0%のベースライン値のパーセントを有した。
【０２２３】
また、化合物1Aは、健康な志願者における末梢血B細胞数(図7A)を用量依存的に低減さ
せた。化合物1Aの0.3及び2mgの間で用量に関連した絶対CD19+細胞における最大反応の減
少があり、ベースライン値の平均パーセントは、0.3mgについて第3日において73.5%、1mg
について第2日において67.3%、及び2mgについて第3日において51.3%であった。末梢血に
おけるB細胞絶対数は、抗CD19抗体を用いてフローサイトメトリーにより上述のように測
定した。
【０２２４】
また、化合物1Aは、健康な志願者における末梢血T細胞数(図7B)を低減させた。結果か
ら、T細胞の減少は、B細胞の減少よりも穏やかであることが示された。第2日において、0
.3mg群は84.1%、1mg群は79.4%のベースライン値のパーセントを有した。第5日において、
2mg群は、73.8%のベースライン値のパーセントを有した。末梢血におけるT細胞絶対数は
、抗CD3抗体を用いて、フローサイトメトリーにより、上述のように測定した。
【０２２５】
全血を、抗CD3抗体で刺激し、Myriad Rules Based Medicine(Austin, TX)によるCD3 Tr
uCultureシステム(パーツ番号782-001202)を用いて、IL-2について分析した。図8Aは、健
康な志願者における化合物1Aの投薬が、生体外において抗CD3により刺激された全血にお
けるIL-2産生(pg/mL)を増加させたことを示す。0.3、1、及び2mg群において、用量に関連
した最大IL-2の増加があり、ベースライン値の平均パーセントは、第1日の投与後12時間
で、それぞれ315%、973%、及び915%であった。
【０２２６】
全血を、リポ多糖(lipopolysachharide)で刺激し、Myriad Rules Based Medicine(Aust
in, TX)によるLPS TruCultureシステム(パーツ番号782-001087)を用いて、IL-1βについ
て分析した。図8Bは、化合物1Aが、0.3mg、1mg、及び2mgコホートで用量依存的に、健康
な志願者における生体外IL-1β産生を減少させたことを示す。用量レベル0.3、1、及び2m
gに関しては、用量に関連した最大IL-1β反応の減少があり、ベースライン値の平均パー
セントは、投与後12時間で、それぞれ42.2%、21.8%、及び16.3%であった。
【図１】
2020143083.tif 000033
【図２Ａ−Ｂ】
2020143083.tif 000034
【図２Ｃ】
2020143083.tif 000035
【図３Ａ−Ｂ】
2020143083.tif 000036
【図３Ｃ−Ｄ】
2020143083.tif 000037
【図４】
2020143083.tif 000038
【図５】
2020143083.tif 000039
【図６】
2020143083.tif 000040
【図７】
2020143083.tif 000041
【図８】
2020143083.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月27日(2020.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月27日(2020.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
全血を、リポ多糖(lipopolysachharide)で刺激し、Myriad Rules Based Medicine(Aust
in, TX)によるLPS TruCultureシステム(パーツ番号782-001087)を用いて、IL-1βについ
て分析した。図8Bは、化合物1Aが、0.3mg、1mg、及び2mgコホートで用量依存的に、健康
な志願者における生体外IL-1β産生を減少させたことを示す。用量レベル0.3、1、及び2m
gに関しては、用量に関連した最大IL-1β反応の減少があり、ベースライン値の平均パー
セントは、投与後12時間で、それぞれ42.2%、21.8%、及び16.3%であった。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
全身性エリテマトーデス(SLE)を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要
としている患者に、有効量の式Iの化合物
（化１）
2020143083.tif 000043
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もし
くはラセミ混合物を投与することを含む、前記方法。
（構成２）
前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン又はその医薬として許容し得る塩、
固体形態、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくはラセミ体である、構成
1記載の方法。
（構成３）
前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンである、構成1記載の方法。
（構成４）
前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である、構成1記載の方法。
（構成５）
前記SLEが、皮膚が主体のSLEである、構成1〜4のいずれか1項記載の方法。
（構成６）
全身性エリテマトーデス(SLE)の症状を低減、阻害、又は予防するための方法であって
、有効量の化合物を、全身性エリテマトーデスの該症状を有する患者に投与することを含
み、該症状が、関節痛、関節腫脹、関節炎、深呼吸時胸痛、疲労、他の原因が無い発熱、
全身違和感、不安、脱毛、口腔痛、リンパ節腫脹、太陽光過敏、皮疹、頭痛、しびれ、刺
痛、発作、視力障害、人格変化、腹痛、嘔気、嘔吐、心拍リズムの異常、喀血及び呼吸困
難、斑状の皮膚色、並びにレイノー現象からなる群から選択され、かつ、該化合物が、式
I
（化２）
2020143083.tif 000044
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もし
くはラセミ混合物に相当する、前記方法。
（構成７）
前記化合物が、1日あたり約0.15mg〜約0.6の量で投与される、構成1〜6のいずれか1項
記載の方法。
（構成８）
前記化合物が、約0.3mgの量で1日おきに(QOD)投与される構成7記載の方法。
（構成９）
前記化合物が、約0.3mgの量で毎日(QD)投与される、構成7記載の方法。
（構成１０）
前記化合物が、約0.6mg及び約0.3mgの量で1日ごとに交互に投与される、構成7記載の方
法。
（構成１１）
前記化合物が、約0.6mgの量で毎日(QD)投与される、構成7記載の方法。
（構成１２）
前記化合物の投与を、約2週間〜約16週間続ける、構成1〜11のいずれか1項記載の方法
。
（構成１３）
前記化合物の投与を、約28日間続ける、構成12記載の方法。
（構成１４）
前記化合物の投与を、約56日間続ける、構成12記載の方法。
（構成１５）
前記化合物の投与を、約84日間続ける、構成12記載の方法。
（構成１６）
前記化合物が、経口投与される、構成1〜15のいずれか1項記載の方法。
（構成１７）
前記化合物が、カプセル剤で投与される、構成16記載の方法。
（構成１８）
前記カプセル剤が、約0.3mgの量である、構成17記載の方法。
（構成１９）
前記化合物が、錠剤で投与される、構成16記載の方法。
（構成２０）
式Iの化合物
（化３）
2020143083.tif 000045
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もし
くはラセミ混合物による治療が奏功することが見込める全身性エリテマトーデス(SLE)に
罹患している対象を識別するための方法であって、
(a)該対象からの第1のサンプル中の、CRBN、IKZF1(Ikaros)、及びIKZF3(Aiolos)からなる
群から選択されるバイオマーカーのレベルを決定すること;及び
(b)該第1のサンプル中の該バイオマーカーの該レベルを、該バイオマーカーのリファレン
スレベルと比較すること;を含み、該第1のサンプル中の該バイオマーカーの該レベルが、
該バイオマーカーの該リファレンスレベルよりも高い場合に、該対象が、該治療が奏功す
ることが見込めるものである、前記方法。
（構成２１）
前記対象に、有効量の前記化合物を投与することを更に含む、構成20記載の方法。
（構成２２）
前記リファレンスが、SLEに罹患していない健康な対象から得た第2のサンプルを用いて
調製され;かつ、該第2のサンプルが、前記第1のサンプルと出所が同一のものである、構
成20又は21記載の方法。
（構成２３）
前記バイオマーカーが、CRBNである、構成20〜22のいずれか1項記載の方法。
（構成２４）
前記バイオマーカーが、IKZF1である、構成20〜22のいずれか1項記載の方法。
（構成２５）
前記バイオマーカーが、IKZF3である、構成20〜22のいずれか1項記載の方法。
（構成２６）
前記バイオマーカーのうちの1種のみのレベルを測定する、構成20〜25のいずれか1項記
載の方法。
（構成２７）
前記バイオマーカーのうちの2種以上のレベルを、同時にモニターする、構成20〜25の
いずれか1項記載の方法。
（構成２８）
前記第1のサンプルが、末梢血単核球(PBMC)である、構成20〜27のいずれか1項記載の方
法。
（構成２９）
前記第1のサンプルが、全血白血球である、構成20〜27のいずれか1項記載の方法。
（構成３０）
前記全血白血球が、CD19+ B細胞、CD3+ T細胞、CD14+単球、又は顆粒球である、構成29
記載の方法。
（構成３１）
前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのmRNAレベルを決
定することにより測定する、構成20〜30のいずれか1項記載の方法。
（構成３２）
前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのcDNAレベルを決
定することにより測定する、構成20〜30のいずれか1項記載の方法。
（構成３３）
前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのタンパク質レベ
ルを決定することにより測定する、構成20〜30のいずれか1項記載の方法。
（構成３４）
前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンである、構成20〜33のいずれか1項
記載の方法。
（構成３５）
前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である、構成20〜33のいずれ
か1項記載の方法。
（構成３６）
全身性エリテマトーデス(SLE)の治療、予防、又は管理における式Iの化合物
（化４）
2020143083.tif 000046
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もし
くはラセミ混合物の有効性を評価する方法であって、
(a)SLEに罹患している対象に、該化合物を投与すること;
(b)該対象から第1のサンプルを得ること;
(c)該第1のサンプル中のバイオマーカーのレベルを決定すること;及び
(d)工程(c)の該バイオマーカーの該レベルを、該バイオマーカーのリファレンスレベルと
比較することを含み、該リファレンスと比較した該レベルの変化が、SLEの治療における
該化合物の該有効性を示すものである、前記方法。
（構成３７）
前記対象に投与される前記化合物の量を調整することをさらに含む、構成36記載の方法
。
（構成３８）
前記リファレンスが、SLEに罹患していない健康な対象から得た第2のサンプルを用いて
調製され;かつ、該第2のサンプルが、前記第1のサンプルと出所が同一のものである、構
成36又は37記載の方法。
（構成３９）
前記リファレンスが、前記化合物の投与前に前記対象から得た第2のサンプルを用いて
調製され;かつ、該第2のサンプルが、前記第1のサンプルと出所が同一のものである、構
成36又は37記載の方法。
（構成４０）
前記バイオマーカーが、CRBNである、構成36〜39のいずれか1項記載の方法。
（構成４１）
前記バイオマーカーが、IKZF1である、構成36〜39のいずれか1項記載の方法。
（構成４２）
前記バイオマーカーが、IKZF3である、構成36〜39のいずれか1項記載の方法。
（構成４３）
前記バイオマーカーが、SLE自己抗体である、構成36〜39のいずれか1項記載の方法。
（構成４４）
前記SLE自己抗体が、抗dsDNA自己抗体である、構成43記載の方法。
（構成４５）
前記SLE自己抗体が、抗リン脂質自己抗体である、構成43記載の方法。
（構成４６）
前記バイオマーカーが、末梢血B細胞数である、構成36〜39のいずれか1項記載の方法。
（構成４７）
前記バイオマーカーが、末梢血T細胞数である、構成36〜39のいずれか1項記載の方法。
（構成４８）
前記バイオマーカーが、IL-1βである、構成36〜39のいずれか1項記載の方法。
（構成４９）
前記リファレンスと比較した前記第1のサンプル中の前記バイオマーカーの前記レベル
の低下が、SLEの治療における前記化合物の有効性を示すものである、構成40〜48のいず
れか1項記載の方法。
（構成５０）
前記バイオマーカーが、IL-2である、構成36〜39のいずれか1項記載の方法。
（構成５１）
前記リファレンスと比較した前記第1のサンプル中の前記バイオマーカーの前記レベル
の増加が、SLEの治療における前記化合物の有効性を示すものである、構成50記載の方法
。
（構成５２）
前記バイオマーカーのうちの1種のみのレベルを測定する、構成36〜51のいずれか1項記
載の方法。
（構成５３）
前記バイオマーカーのうちの2種以上のレベルを、同時にモニターする、構成36〜51の
いずれか1項記載の方法。
（構成５４）
前記第1のサンプルが、末梢血単核球(PBMC)である、構成36〜53のいずれか1項記載の方
法。
（構成５５）
前記第1のサンプルが、全血白血球である、構成36〜53のいずれか1項記載の方法。
（構成５６）
前記全血白血球が、CD19+ B細胞、CD3+ T細胞、CD14+単球、又は顆粒球である、構成55
記載の方法。
（構成５７）
前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのmRNAレベルを決
定することにより測定する、構成36〜56のいずれか1項記載の方法。
（構成５８）
前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのcDNAレベルを決
定することにより測定する、構成36〜56のいずれか1項記載の方法。
（構成５９）
前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのタンパク質レベ
ルを決定することにより測定する、構成36〜56のいずれか1項記載の方法。
（構成６０）
前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンである、構成36〜59のいずれか1項
記載の方法。
（構成６１）
前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である、構成36〜59のいずれ
か1項記載の方法。
【外国語明細書】
2020143083000001.pdf