(57)【要約】      （修正有）【課題】以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有する患者において、慢性腰背部疼痛を処置する方法の提供。【解決手段】皮下注射を介して８週間毎に約１０ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を前記患者に投与する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において慢性腰背部疼痛を処置するための方法であって、皮下注射を介して８週間毎に約１０ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を前記患者に投与するステップを含み；前記患者が、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有し、前記抗ＮＧＦ抗体による処置が、前記抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後に、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、方法。
【請求項２】
患者において慢性腰背部疼痛を処置するための方法であって、皮下注射を介して８週間毎に約５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を前記患者に投与するステップを含み；前記患者が、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有し、前記抗ＮＧＦ抗体による処置が、前記抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後に、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、方法。
【請求項３】
前記抗ＮＧＦ抗体がタネズマブである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記処置が、腰背部疼痛強度（ＬＢＰＩ）を効果的に低減させる、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記処置が、ローランド・モリス能力障害質問票（ＲＭＤＱ）；１６週目におけるＬＢＰＩにおける≧３０％の改善；１６週目におけるＬＢＰＩにおける≧５０％の改善；および／またはベースラインから処置の２週目までのＬＢＰＩにおける低減によって測定して、慢性腰背部疼痛を改善する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記処置が、処置の開始の少なくとも２４週間後において、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記処置が、処置の開始の少なくとも５６週間後において、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記処置が、処置の開始前または開始時のベースライン値と比較して、腰背部疼痛のＬＢＰＩ、ＲＭＤＱおよび／またはＰＧＡを効果的に改善する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記処置が、オピオイド鎮痛薬による処置と比較して、慢性腰背部疼痛を改善する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記処置が、トラマドールによる処置と比較して、慢性腰背部疼痛を改善する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記処置が、ＮＳＡＩＤによる処置と比較して、慢性腰背部疼痛を改善する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記処置が、セレコキシブによる処置と比較して、慢性腰背部疼痛を改善する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、前記抗ＮＧＦ抗体を投与するステップの前に、前記鎮痛療法で以前に処置された患者である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記以前の治療が、慢性腰背部疼痛の処置に使用される、少なくとも３つの異なるカテゴリーの薬剤を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、少なくとも３つの異なるクラスの鎮痛薬からの不適切な疼痛緩和または少なくとも３つの異なるクラスの鎮痛薬に対する不耐性の履歴を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記クラスの鎮痛薬が、ＮＳＡＩＤおよびオピオイドを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者には、前記抗ＮＧＦ抗体による処置の間にＮＳＡＩＤが投与されない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者には、前記抗ＮＧＦ抗体による処置の間にプラセボが投与されない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、前記抗ＮＧＦ抗体による処置を開始する前に、膝、股関節および／または肩のＸ線撮影評価に供される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｘ線撮影評価が関節の急速進行性変形性関節症を同定した場合、前記患者が、前記抗ＮＧＦ抗体による処置から除外される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、中程度から重症の慢性腰背部疼痛を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者が、少なくとも３カ月間にわたって慢性腰背部疼痛を有していた、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者が、前記抗ＮＧＦ抗体を投与するステップの前に、ａ）脊髄障害におけるケベックタスクフォースの分類に従ってカテゴリー１（照射なしの疼痛）もしくは２（近位照射ありの疼痛［膝よりも上］）と分類された、第十二胸椎と殿溝下端との間の原発位置を有する腰背部疼痛；ｂ）少なくとも３カ月間の、慢性腰背部疼痛の持続時間；ｃ）まずまず、悪いもしくは非常に悪い、患者による全般評価（ＰＧＡ）尺度；および／またはｄ）５よりも大きい平均ＬＢＰＩスコアを有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者が、前記抗ＮＧＦ抗体を投与するステップの前に、膝変形性関節症のＸ線撮影エビデンス（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード≦２）を有する；ならびに／または米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の臨床およびＸ線撮影基準を満たさない；ならびに／または膝変形性関節症と関連する疼痛を有さない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者が、前記抗ＮＧＦ抗体を投与するステップの前に、股関節変形性関節症のＸ線撮影エビデンスを有さないもしくは可能性があるＸ線撮影エビデンス（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード≦１）を有する、ならびに／または米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の臨床およびＸ線撮影基準を満たさない；ならびに／または股関節変形性関節症と関連する疼痛を有さない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者が、前記抗ＮＧＦ抗体を投与するステップの前に、肩の変形性関節症の症状およびＸ線撮影エビデンスを有さない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
一定間隔で、膝、股関節および／または肩のＸ線撮影評価を実施するステップをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ＮＧＦ抗体が、８週間間隔で少なくとも２回以上投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗ＮＧＦ抗体による処置が、前記患者においてオピオイド嗜癖を防ぐ、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記以前の鎮痛療法が、前記患者へのオピオイドの投与を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記以前の鎮痛療法が、前記患者へのトラマドールの投与を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗ＮＧＦ抗体が、配列番号１に示される配列を有する可変重鎖領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号２に示される配列を有する可変軽鎖領域由来の３つのＣＤＲを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗ＮＧＦ抗体が、配列番号３に示される配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号４に示される配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号５に示される配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６に示される配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号７に示される配列を有するＬＣＤＲ２および配列番号８に示される配列を有するＬＣＤＲ３を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗ＮＧＦ抗体が、配列番号１に示される配列を有する可変重鎖領域および配列番号２に示される配列を有する可変軽鎖領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗ＮＧＦ抗体が、配列番号９に示される配列を有する重鎖および配列番号１０に示される配列を有する軽鎖を含み、配列番号９の重鎖アミノ酸配列のＣ末端リジン（Ｋ）が任意選択である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗ＮＧＦ抗体が、配列番号１１に示される配列を有する重鎖および配列番号１０に示される配列を有する軽鎖を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗ＮＧＦ抗体が、少なくとも８０週間にわたって前記患者に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記不適切な処置が、ＮＳＡＩＤ、オピオイド、ならびに以下のうち少なくとも１つ：タペンタドール、三環系抗うつ薬、ベンゾジアゼピンまたは他の骨格筋弛緩薬、リドカイン、およびデュロキセチンまたは他のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込みインヒビターの投与を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記不適切な処置が、ＮＳＡＩＤ、オピオイド、ならびに以下のうち少なくとも２つ：タペンタドール、三環系抗うつ薬、ベンゾジアゼピンまたは他の骨格筋弛緩薬、リドカイン、およびデュロキセチンまたは他のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込みインヒビターの投与を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記不適切な処置が、ＮＳＡＩＤ、オピオイド、ならびに以下のうち少なくとも３つ：タペンタドール、三環系抗うつ薬、ベンゾジアゼピンまたは他の骨格筋弛緩薬、リドカイン、およびデュロキセチンまたは他のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込みインヒビターの投与を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
患者において慢性腰背部疼痛（ＣＬＢＰ）を処置するための方法における使用のための抗ＮＧＦ抗体であって、前記方法が、皮下注射を介して８週間毎に約１０ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を前記患者に投与するステップを含み；前記患者が、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有し、前記抗ＮＧＦ抗体による処置が、前記抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後に、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、抗ＮＧＦ抗体。
【請求項４２】
患者において慢性腰背部疼痛（ＣＬＢＰ）を処置するための方法における使用のための抗ＮＧＦ抗体であって、前記方法が、皮下注射を介して８週間毎に約５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を前記患者に投与するステップを含み；前記患者が、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有し、前記抗ＮＧＦ抗体による処置が、前記抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後に、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、抗ＮＧＦ抗体。
【請求項４３】
前記方法が、請求項３から４０のいずれか一項に定義される通りである、請求項４１または４２に記載の使用のための抗ＮＧＦ抗体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体による慢性腰背部疼痛の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
１２週間よりも長く持続する背部疼痛として一般に定義される慢性腰背部疼痛は、世界中で、罹患率、能力障害および生産性喪失の大きな原因である（Ｂｏｒｅｎｓｔｅｉｎ  Ｄ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９６；２２（３）；４３９〜４５６）。慢性腰背部疼痛の有病率の推定値は、研究毎および地理的地域毎に変動するが、慢性腰背部疼痛は、研究した全ての地域における慢性疼痛および能力障害の共通の原因である。米国では、１９８８  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  Ｓｕｒｖｅｙから導き出された慢性腰背部疼痛の有病率は６．４％であり（Ｐｒａｅｍｅｒら、Ｒｏｓｅｍｏｎｔ：ＡＡＯＳ、１９９２：１〜９９）、２００８年の調査では、慢性腰背部疼痛の有病率は８．１％と推定された（Ｊｏｈａｎｎｅｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ；２０１０；１１（１１）：１２３０〜１２３９）。欧州における推定値は、非特異的慢性腰背部疼痛の有病率が２３％であることを示唆し、集団の１１〜１２％が、腰背部疼痛によって能力障害される（Ａｉｒａｋｉｎｓｉｎｅｎら、Ｅｕｒ  Ｓｐｉｎｅ  Ｊ；２００６；１５（補遺２）：Ｓ１９２〜Ｓ３００）。日本では、大集団ベースの調査により集団の３．８７％が、その生存期間の間に、慢性の能力障害性の腰背部疼痛を経験していたことが見出された（Ｔｏｍｏｋｏら、Ｅｕｒ  Ｓｐｉｎｅ  Ｊ．オンライン発行：２０１２年８月７日）。
【０００３】
慢性腰背部疼痛の大部分は、単一の病態生理学的または解剖学的原因に起因すると考えることはできず、通常は、多因子性の性質である。この背部疼痛は、「機械的」または「非特異的」腰背部疼痛と呼ばれる場合が多い（Ｄｅｙｏら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１；３４４：３６３〜３７０）。背部疼痛は、椎間関節、靱帯、脊椎傍筋系、椎間板および神経を含む多くの脊髄構造に起源し得る。腰背部疼痛の一般的原因には、筋靱帯（musculoligamentous）構造に対する傷害、椎間板および椎間関節の加齢性変性プロセス、脊柱管狭窄、ならびに椎間板ヘルニアが含まれる（Ｄｅｙｏ  ＲＡら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１；３４４：３６３〜３７０）。ほとんどの症例において具体的病因が欠如しているため、治療手段は、症候の緩和を提供し機能を回復することを目的としている。
【０００４】
慢性腰背部疼痛を処置するために一般に使用される医薬薬剤には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、三環系抗うつ薬、筋弛緩薬、オピオイド鎮痛薬、および中枢神経系において活性な他の薬物が含まれる。しかし、これらの薬剤は、多くの患者において完全には有効ではなく、これらの薬剤の使用は、胃腸管出血、傾眠および認知障害などの副作用によって制限され得る。さらに、高価で未実証の、多くの患者に不適切な疼痛緩和をなおも与える、種々の他の治療モダリティ、例えば、硬膜外注射、神経ブロック、椎間関節注射、移植された電気刺激装置およびポンプ、理学療法、カイロプラクティックならびに刺鍼法が存在する。オピエートの毒性を伴わない、ＮＳＡＩＤに対して応答性でない疼痛の薬理学的管理は、中程度から重症の慢性腰背部疼痛を経験している患者にとって必要である。
【０００５】
重要な疼痛モジュレーターの機能を標的化する新規薬理的治療の開発は、改善された効力および／または安全性を有する新たな処置選択肢を提供し得る。神経成長因子（ＮＧＦ）は、ニューロトロフィンであり、疼痛の重要なメディエーターであり、疼痛のシグナル伝達および病態生理において実証された役割を有する。タネズマブは、ＮＧＦに対する高い特異性および親和性を有し、それによって、その受容体ＴｒｋＡおよびｐ７５へのＮＧＦの結合を遮断するヒト化抗ＮＧＦモノクローナル抗体である（Ａｂｄｉｃｈｅら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．２００８；１７（８）：１３２６〜１３３５；Ｈｅｆｔｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２００６；２７（２）：８５〜９１；Ｍａｎｔｙｈら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０１１；１１５（１）：１８９〜２０４）。慢性疼痛状態（ＯＡおよび慢性腰背部疼痛）を有する患者におけるランダム化臨床試験では、タネズマブは、疼痛を顕著に低減させ、身体機能および患者によるＯＡの全般評価（ＰＧＡ）を改善することによって、臨床的に有意義な改善を提供した（Ｂａｌｎｅｓｃｕら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．２０１４；７３（９）：１６６５〜１６７２；Ｂｒｏｗｎら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．２０１４；３４５（１〜２）：１３９〜１４７；Ｂｒｏｗｎら、Ｊ  Ｐａｉｎ．２０１２；１３（８）：７９０〜７９８；Ｂｒｏｗｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２０１３；６５（７）：１７９５〜１８０３；Ｅｋｍａｎら、Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１４；４１（１１）：２２４９〜２２５９；Ｅｖａｎｓら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２０１１；１８５（５）：１７１６〜１７２１；Ｇｉｍｂｅｌら、Ｐａｉｎ．２０１４；１５５（９）：１７９３〜１８０１；Ｋａｔｚら、Ｐａｉｎ．２０１１；１５２（１０）：２２４８〜２２５８；Ｋｉｖｉｔｚら、Ｐａｉｎ．２０１３；１５４（７）：１００９〜１０２１；Ｌａｎｅら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１０；３６３（１６）：１５２１〜１５３１；Ｎａｇａｓｈｉｍａら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．２０１１；１９（１２）：１４０５〜１４１２；Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．２０１５；７４（６）：１２０２〜１２１１；Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．２０１１；１９（６）：６３９〜６４６；Ｓｐｉｅｒｉｎｇｓら、Ｐａｉｎ．２０１３；１５４（９）：１６０３〜１６１２；Ｓｐｉｅｒｉｎｇｓら、Ｐａｉｎ．２０１４；１５５（１１）：２４３２〜２４３３）。後期開発研究の実施の間の、全人工関節置換術を必要とする予期せぬＡＥにより、米国食品医薬品局は、開発中の全てのＮＧＦインヒビター治療に対して部分的臨床試験差し止めを課した（がん疼痛を除く全ての適応症について）。盲検化された判定委員会は、関節関連ＡＥを審査および判定し、より高い用量での、ＮＳＡＩＤと組み合わせたタネズマブ処置が、急速進行性ＯＡにおける増加と関連したことを決定した（Ｈｏｃｈｂｅｒｇら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６；６８（２）：３８２〜３９１）。部分的臨床試験差し止めは、引き続いて解除され、リスク緩和戦略が、抗ＮＧＦ抗���の試験設計に取り込まれている。
【０００６】
安全性は、オピオイドまたはＮＳＡＩＤによる長期治療に関連する懸念である。オピオイドは、傾眠、鎮静作用、悪心、嘔吐、眩暈、口渇、そう痒、平滑筋攣縮、尿閉および便秘を含む種々の一般的な有害効果と関連する。これは、ＣＮＳの内側および外側の両方の種々の構造、例えば、ＧＩ管（例えば、便秘）、前庭系（例えば、悪心および眩暈）および髄質（例えば、嘔吐）におけるオピオイド受容体の存在、ならびにオピオイド受容体シグナリングの役割に起因する。呼吸抑制は、慢性オピオイド使用によるあまり一般的でないＡＥであるが、この潜在的に重篤な事象は、脳幹の呼吸中枢に位置するμ−オピオイド受容体の活性化および／またはＣＯ２蓄積を脳幹にシグナリングする構造を介して媒介される。最後に、伝統的なμ−オピオイド受容体アゴニストは、阻害性介在ニューロンからのＧＡＢＡの放出を阻害することによって、中脳辺縁系におけるドーパミンシグナリングを活性化して、これが、多幸感を生じ得、一部の患者では強力な報酬状態をもたらし得る。モニタリングされないオピオイド使用は、嗜癖の発達を生じ得、米国では１１５０万人の人々がオピオイドを濫用していると推定され、オピオイド過量服薬に起因する死亡は、過去十年間にわたって増加しており、年間およそ４２，０００人が死亡する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，８１６，５６７号
【特許文献２】米国特許第５，２２５，５３９号
【特許文献３】米国特許第５，５８５，０８９号
【特許文献４】米国特許第５，６９３，７６１号
【特許文献５】米国特許第５，６９３，７６２号
【特許文献６】米国特許第５，８５９，２０５号
【特許文献７】米国特許第６，１８０，３７０号
【特許文献８】ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ０１／２７１６０
【特許文献９】ＷＯ２００４０５８１８４
【特許文献１０】米国特許第６，７３７，０５６号
【特許文献１１】米国特許第５，５００，３６２号
【特許文献１２】米国特許第５，８２１，３３７号
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００９／００４１７１７号
【特許文献１４】米国特許第７，３１４，６２２号
【特許文献１５】米国特許第５，０４７，３３５号
【特許文献１６】米国特許第５，５１０，２６１号
【特許文献１７】米国特許第５，２７８，２９９号
【特許文献１８】米国特許第４，６８３，１９５号
【特許文献１９】米国特許第４，８００，１５９号
【特許文献２０】米国特許第４，７５４，０６５号
【特許文献２１】米国特許第４，６８３，２０２号
【特許文献２２】ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ８７／０４４６２
【特許文献２３】米国特許第４，４８５，０４５号
【特許文献２４】米国特許第４，５４４，５４５号
【特許文献２５】米国特許第５，０１３，５５６号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｏｒｅｎｓｔｅｉｎ  Ｄ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９６；２２（３）；４３９〜４５６
【非特許文献２】Ｐｒａｅｍｅｒら、Ｒｏｓｅｍｏｎｔ：ＡＡＯＳ、１９９２：１〜９９
【非特許文献３】Ｊｏｈａｎｎｅｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ；２０１０；１１（１１）：１２３０〜１２３９
【非特許文献４】Ａｉｒａｋｉｎｓｉｎｅｎら、Ｅｕｒ  Ｓｐｉｎｅ  Ｊ；２００６；１５（補遺２）：Ｓ１９２〜Ｓ３００
【非特許文献５】Ｔｏｍｏｋｏら、Ｅｕｒ  Ｓｐｉｎｅ  Ｊ．オンライン発行：２０１２年８月７日
【非特許文献６】Ｄｅｙｏら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１；３４４：３６３〜３７０
【非特許文献７】Ａｂｄｉｃｈｅら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．２００８；１７（８）：１３２６〜１３３５
【非特許文献８】Ｈｅｆｔｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２００６；２７（２）：８５〜９１
【非特許文献９】Ｍａｎｔｙｈら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０１１；１１５（１）：１８９〜２０４
【非特許文献１０】Ｂａｌｎｅｓｃｕら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．２０１４；７３（９）：１６６５〜１６７２
【非特許文献１１】Ｂｒｏｗｎら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．２０１４；３４５（１〜２）：１３９〜１４７
【非特許文献１２】Ｂｒｏｗｎら、Ｊ  Ｐａｉｎ．２０１２；１３（８）：７９０〜７９８
【非特許文献１３】Ｂｒｏｗｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２０１３；６５（７）：１７９５〜１８０３
【非特許文献１４】Ｅｋｍａｎら、Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１４；４１（１１）：２２４９〜２２５９
【非特許文献１５】Ｅｖａｎｓら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２０１１；１８５（５）：１７１６〜１７２１
【非特許文献１６】Ｇｉｍｂｅｌら、Ｐａｉｎ．２０１４；１５５（９）：１７９３〜１８０１
【非特許文献１７】Ｋａｔｚら、Ｐａｉｎ．２０１１；１５２（１０）：２２４８〜２２５８
【非特許文献１８】Ｋｉｖｉｔｚら、Ｐａｉｎ．２０１３；１５４（７）：１００９〜１０２１
【非特許文献１９】Ｌａｎｅら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１０；３６３（１６）：１５２１〜１５３１
【非特許文献２０】Ｎａｇａｓｈｉｍａら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．２０１１；１９（１２）：１４０５〜１４１２
【非特許文献２１】Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．２０１５；７４（６）：１２０２〜１２１１
【非特許文献２２】Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．２０１１；１９（６）：６３９〜６４６
【非特許文献２３】Ｓｐｉｅｒｉｎｇｓら、Ｐａｉｎ．２０１３；１５４（９）：１６０３〜１６１２
【非特許文献２４】Ｓｐｉｅｒｉｎｇｓら、Ｐａｉｎ．２０１４；１５５（１１）：２４３２〜２４３３
【非特許文献２５】Ｈｏｃｈｂｅｒｇら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６；６８（２）：３８２〜３９１
【非特許文献２６】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献２７】Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）
【非特許文献２８】Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献２９】Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編、１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献３０】Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７）
【非特許文献３１】Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．ＭａｔｈｅｒおよびＰ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献３２】Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ、Ｊ．Ｂ．ＧｒｉｆｆｉｔｈｓおよびＤ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編、１９９３〜１９９８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ
【非特許文献３３】Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）
【非特許文献３４】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）
【非特許文献３５】Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７）
【非特許文献３６】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７）
【非特許文献３７】ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４）
【非特許文献３８】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）
【非特許文献３９】Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）
【非特許文献４０】Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．Ｔｒａｖｅｒｓ、１９９７）
【非特許文献４１】Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ、１９９７）
【非特許文献４２】Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．編、ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、１９８８〜１９８９）
【非特許文献４３】Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．Ｄｅａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００）
【非特許文献４４】Ｕｓｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９９）
【非特許文献４５】Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９５）
【非特許文献４６】ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６（４）：９０１〜９１７、１９８７
【非特許文献４７】ＪｏｈｎｓｏｎおよびＷｕ、２０００、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２８：２１４〜８
【非特許文献４８】Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６：９０１〜１７
【非特許文献４９】Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８３
【非特許文献５０】Ｍａｒｔｉｎら、１９８９、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（ＵＳＡ）、８６：９２６８〜９２７２
【非特許文献５１】「ＡｂＭＴＭ，Ａ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｌｔｄ．
【非特許文献５２】Ｓａｍｕｄｒａｌａら、１９９９、「Ａｂ  Ｉｎｉｔｉｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、ＰＲＯＴＥＩＮＳ、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  補遺３：１９４〜１９８
【非特許文献５３】ＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、５：７３２〜４５
【非特許文献５４】Ｍａｋａｂｅら、２００８、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６〜１１６６
【非特許文献５５】ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５
【非特許文献５６】ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２〜５５４
【非特許文献５７】Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２〜５２５（１９８６）
【非特許文献５８】Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３〜３２７（１９８８）
【非特許文献５９】Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４〜１５３６（１９８８）
【非特許文献６０】Ｐｒｅｓｔａ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３〜５９６（１９９２）
【非特許文献６１】Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．、１９９１
【非特許文献６２】ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ、１９９１、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、９：４５７〜９２
【非特許文献６３】Ｃａｐｅｌら、１９９４、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ、４：２５〜３４
【非特許文献６４】ｄｅ  Ｈａａｓら、１９９５、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、１２６：３３０〜４１
【非特許文献６５】Ｇｕｙｅｒら、１９７６、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１７：５８７
【非特許文献６６】Ｋｉｍら、１９９４、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２４：２４９
【非特許文献６７】Ｒｏｌａｎｄ  Ｍ、Ｆａｉｒｂａｎｋ．Ｔｈｅ  Ｒｏｌａｎｄ−Ｍｏｒｒｉｓ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｏｓｗｅｓｔｒｙ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ．Ｓｐｉｎｅ．２０００；２５（４）３１１５〜３１２４
【非特許文献６８】ＫｅｌｌｇｒｅｎおよびＬａｗｒｅｎｃｅ．、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０００：１６（４）：４９４〜５０２
【非特許文献６９】Ａｌｔｍａｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  １９８６；２９：１０３９〜４９
【非特許文献７０】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０
【非特許文献７１】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００
【非特許文献７２】Ｃｌｙｎｅｓら、１９９８、ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）、９５：６５２〜６５６
【非特許文献７３】Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、２０２：１６３（１９９６）
【非特許文献７４】Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．１９９７；３６：５９
【非特許文献７５】Ｍａｔｈｅｒ、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．１９８０；２３：２４３〜２５１
【非特許文献７６】Ｍａｔｈｅｒら、Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８２；３８３：４４〜６８
【非特許文献７７】Ｂｕｃｋ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ、１８：３７７〜３８１、１９８２
【非特許文献７８】Ｔｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３２９、１１２、２００８
【非特許文献７９】ＪｅｆｆｅｒｉｓおよびＬｕｎｄ、１９９７、Ｃｈｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６５：１１１〜１２８
【非特許文献８０】ＷｒｉｇｈｔおよびＭｏｒｒｉｓｏｎ、１９９７、ＴｉｂＴＥＣＨ  １５：２６〜３２
【非特許文献８１】Ｂｏｙｄら、１９９６、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：１３１１〜１３１８
【非特許文献８２】ＷｉｔｔｗｅおよびＨｏｗａｒｄ、１９９０、Ｂｉｏｃｈｅｍ．２９：４１７５〜４１８０
【非特許文献８３】ＷｙｓｓおよびＷａｇｎｅｒ、１９９６、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．７：４０９〜４１６
【非特許文献８４】Ｕｍａｎａら、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６〜１８０
【非特許文献８５】Ｈｓｅら、１９９７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：９０６２〜９０７０
【非特許文献８６】Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．、１９７８、Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ−Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．、Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（編）Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ  ５巻、補遺３、３４５〜３５８頁
【非特許文献８７】Ｈｅｉｎ  Ｊ．、１９９０、Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｓ  ６２６〜６４５頁
【非特許文献８８】Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８３巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ
【非特許文献８９】Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｄ．Ｇ．およびＳｈａｒｐ，Ｐ．Ｍ．、１９８９、ＣＡＢＩＯＳ  ５：１５１〜１５３
【非特許文献９０】Ｍｙｅｒｓ，Ｅ．Ｗ．およびＭｕｌｌｅｒ  Ｗ．、１９８８、ＣＡＢＩＯＳ  ４：１１〜１７
【非特許文献９１】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｅ．Ｄ．、１９７１、Ｃｏｍｂ．Ｔｈｅｏｒ．１１：１０５
【非特許文献９２】Ｓａｎｔｏｕ，Ｎ．、Ｎｅｓ，Ｍ．、１９８７、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．４：４０６〜４２５
【非特許文献９３】Ｓｎｅａｔｈ，Ｐ．Ｈ．Ａ．およびＳｏｋａｌ，Ｒ．Ｒ．、１９７３、Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ、Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ
【非特許文献９４】Ｗｉｌｂｕｒ，Ｗ．Ｊ．およびＬｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．、１９８３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８０：７２６〜７３０
【非特許文献９５】Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：３６８８（１９８５）
【非特許文献９６】Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４０３０（１９８０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本明細書で開示される発明は、以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有する患者において、慢性腰背部疼痛を処置することに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、一態様では、本発明は、患者において慢性腰背部疼痛を処置するための方法であって、皮下注射を介して８週間毎に約１０ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後に、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、方法を提供する。
【００１１】
さらなる態様では、本発明は、患者において慢性腰背部疼痛を処置するための方法であって、皮下注射を介して８週間毎に約５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後に、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、方法を提供する。
【００１２】
さらなる態様では、本発明は、患者において慢性腰背部疼痛を処置するための方法であって、皮下注射を介して８週間毎に約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後に、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、方法を提供する。
【００１３】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、タネズマブである。
【００１４】
本発明に従う処置の臨床的利点は、例えば、腰背部疼痛強度（ＬＢＰＩ）、ローランド・モリス能力障害質問票（Roland Morris Disability Questionnaire）（ＲＭＤＱ）および／または患者による腰背部疼痛の全般評価によって測定され得る。
【００１５】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、処置の開始後、少なくとも２４週間、３２週間、４０週間、４８週間または５６週間にわたって、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する。
【００１６】
一部の実施形態では、この処置は、腰背部疼痛強度（ＬＢＰＩ）を効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、ＬＢＰＩスコアを、少なくとも約２．５、少なくとも約２．６、少なくとも約２．７、少なくとも約２．８、少なくとも約２．９、少なくとも約３．０、少なくとも約３．１、少なくとも約３．２または少なくとも３．３低減させる。一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、ＬＢＰＩスコアを、少なくとも約３８〜５０％低減させる。一部の実施形態では、この処置は、ベースラインと比較して、ＬＢＰＩスコアを、少なくとも約３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％または５０％低減させる。一部の実施形態では、ＬＢＰＩスコアにおける低減は、処置の１６週目において観察される。一部の実施形態では、ＬＢＰＩスコアにおける低減は、処置の５６週目において観察される。一部の実施形態では、ＬＢＰＩスコアは、一日平均ＬＢＰＩスコアである。一部の実施形態では、ベースラインからの変化は、最小二乗平均である。
【００１７】
一部の実施形態では、この処置は、ローランド・モリス能力障害質問票（ＲＭＤＱ）；１６週目におけるＬＢＰＩにおける≧３０％の改善；１６週目におけるＬＢＰＩにおける≧５０％の改善；および／またはベースラインから処置の２週目までのＬＢＰＩにおける低減によって測定して、慢性腰背部疼痛を改善する。一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、ＲＭＤＱスコアを、少なくとも約３．８〜７．２改善する。一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、ＲＭＤＱスコアを、少なくとも約５．８〜７．２改善する。一部の実施形態では、この処置は、ベースラインと比較して、ＲＭＤＱスコアを、少なくとも約６．１〜６．９改善する。一部の実施形態では、この処置は、ベースラインと比較して、ＲＭＤＱスコアを、約６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６、７、６．８または６．９改善する。一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、ＲＭＤＱスコアを、少なくとも約３５〜５０％改善する。一部の実施形態では、この処置は、ベースラインと比較して、ＲＭＤＱスコアを、少なくとも約３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％または５０％改善する。一部の実施形態では、ＲＭＤＱにおける改善は、処置の１６週目において観察される。一部の実施形態では、ＲＭＤＱにおける改善は、処置の５６週目において観察される。一部の実施形態では、ベースラインからの変化は、最小二乗平均である。
【００１８】
一部の実施形態では、この処置は、患者の５１〜３５％に、１６週目におけるＬＢＰＩにおける≧５０％の改善を提供する。一部の実施形態では、この処置は、患者の４３〜３８％に、１６週目におけるＬＢＰＩにおける≧５０％の改善を提供する。一部の実施形態では、この処置は、患者の少なくとも約４３％、４４％、４５％、４６％または４７％に、１６週目におけるＬＢＰＩにおける≧５０％の改善を提供する。
【００１９】
一部の実施形態では、この処置は、オピオイド鎮痛薬による処置と比較して、慢性腰背部疼痛尺度を改善する。一部の実施形態では、この処置は、トラマドールによる処置と比較して、慢性腰背部疼痛尺度を改善する。改善される慢性腰背部疼痛尺度は、上で議論したような、ＬＢＰＩおよびＲＭＤＱから選択される。
【００２０】
一部の実施形態では、この処置は、ＮＳＡＩＤによる処置と比較して、慢性腰背部疼痛尺度を改善する。一部の実施形態では、この処置は、セレコキシブによる処置と比較して、慢性腰背部疼痛尺度を改善する。改善される慢性腰背部疼痛尺度は、上で議論したような、ＬＢＰＩおよびＲＭＤＱから選択される。
【００２１】
一部の実施形態では、患者は、鎮痛療法を含む以前の治療からの不適切な疼痛緩和または鎮痛療法を含む以前の治療に対する不耐性の履歴を有する。以前の治療は、ＣＬＢＰの処置に使用される、少なくとも３つの異なるカテゴリーの薬剤を含み得る。これらの薬剤には、アセトアミノフェン／低用量ＮＳＡＩＤ；処方ＮＳＡＩＤ；オピオイド；タペンタドール；三環系抗うつ薬；ベンゾジアゼピンもしくは骨格筋弛緩薬；リドカインパッチ；および／またはデュロキセチンもしくは他のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込みインヒビターが含まれ得る。
【００２２】
一部の実施形態では、不適切な処置は、ＮＳＡＩＤ、オピオイド、ならびに以下のうち少なくとも１つ：タペンタドール、三環系抗うつ薬、ベンゾジアゼピンまたは他の骨格筋弛緩薬、リドカイン、およびデュロキセチンまたは他のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込みインヒビターの投与を含む。一部の実施形態では、不適切な処置は、ＮＳＡＩＤ、オピオイド、ならびに以下のうち少なくとも２つ：タペンタドール、三環系抗うつ薬、ベンゾジアゼピンまたは他の骨格筋弛緩薬、リドカイン、およびデュロキセチンまたは他のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込みインヒビターの投与を含む。一部の実施形態では、不適切な処置は、ＮＳＡＩＤ、オピオイド、ならびに以下のうち少なくとも３つ：タペンタドール、三環系抗うつ薬、ベンゾジアゼピンまたは他の骨格筋弛緩薬、リドカイン、およびデュロキセチンまたは他のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込みインヒビターの投与を含む。
【００２３】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも３つの異なるクラスの鎮痛薬からの不適切な疼痛緩和または少なくとも３つの異なるクラスの鎮痛薬に対する不耐性の履歴を有する。鎮痛療法は、ＮＳＡＩＤ、トラマドールまたはオピオイドを含み得る。一部の実施形態では、患者は、少なくとも２つ、少なくとも３つもしくは少なくとも４つの異なるクラスの薬剤からの不適切な疼痛緩和、または少なくとも２つ、少なくとも３つもしくは少なくとも４つの異なるクラスの薬剤に対する不耐性の履歴を有する。一部の実施形態では、患者は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つの鎮痛薬からの不適切な疼痛緩和、または少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つの鎮痛薬に対する不耐性の履歴を有する。一部の実施形態では、患者は、鎮痛療法からいくらかの利益を経験しているが、さらなる疼痛緩和をなおも必要とする。一部の実施形態では、患者は、以前の処置において、１つまたは複数の鎮痛薬、ある実施形態ではオピオイド鎮痛薬を摂取するのを嫌がった履歴を有する。一部の実施形態では、患者は、禁忌に起因して鎮痛薬を摂取できなかった。一部の実施形態では、患者は、禁忌に起因してトラマドールまたはオピオイドを摂取できなかった。一部の実施形態では、患者は、オピオイド嗜癖と診断されている。この集団の選択の根拠は、より重症のまたは処置抵抗性の疼痛を有し、残りの処置選択肢が限定された患者を選択することによって、処置される患者についての潜在的なベネフィット−リスク関係を最適化することである。
【００２４】
一部の実施形態では、患者は、抗ＮＧＦ抗体を投与するステップの前に、鎮痛療法で以前に処置された。
【００２５】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つの以前の治療による処置の履歴を有する。以前の治療は、ＣＬＢＰの処置のための同じまたは異なるクラスの薬剤からのものであり得る。
【００２６】
一部の実施形態では、患者は、鎮痛療法からいくらかの利益を経験しているが、さらなる疼痛緩和をなおも必要とする。例えば、鎮痛療法からいくらかの利益を経験しているにもかかわらず、患者は、脊髄障害におけるケベックタスクフォース（Quebec Task Force in Spinal Disorders）の分類に従ってカテゴリー１または２と分類された慢性腰背部疼痛、≧３カ月の慢性腰背部疼痛（ＣＬＢＰ）の持続時間、少なくとも４回の毎日の評価にわたる≧５の平均腰背部疼痛強度（ＬＢＰＩ）スコアによって実証される中程度から重症のＣＬＢＰ、および「まずまず（fair）」、「悪い」または「非常に悪い」、患者による腰背部疼痛の全般評価のベースラインを経験し続ける。
【００２７】
一部の実施形態では、鎮痛療法は、患者へのオピオイドの投与を含む。一部の実施形態では、鎮痛療法は、患者へのトラマドールの投与を含む。一部の実施形態では、鎮痛療法は、患者へのＮＳＡＩＤの投与を含む。一部の実施形態では、鎮痛療法は、患者へのセレコキシブの投与を含む。
【００２８】
一部の実施形態では、この処置は、患者においてオピオイド嗜癖を防ぐ。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、オピオイドの投与を回避し、オピオイド嗜癖を防ぐ。
【００２９】
一部の実施形態では、患者は、鎮痛薬に対する嗜癖の履歴を有する。一部の実施形態では、患者は、オピオイドに対する嗜癖の履歴を有する。一部の実施形態では、患者は、トラマドールに対する嗜癖の履歴を有する。
【００３０】
一部の実施形態では、鎮痛薬は、オピオイド、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンから選択され得る。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン（naprosyn）、ジクロフェナク、ケトプロフェン、トルメチン、スリンダク（slindac）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル（flufenisal）、ピロキシム（piroxim）、スドキシカム、イソキシカム；セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＤＵＰ−６９７、フロスリド（flosulide）、メロキシカム、６−メトキシ−２ナフチル酢酸、ＭＫ−９６６、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、ＳＣ−５８２１５、Ｔ−６１４から選択されるＣＯＸ−２インヒビター；またはそれらの組み合わせから選択される。一部の実施形態では、オピオイドは、モルヒネ様の生物学的活性を示す任意の化合物であり得る。一部の実施形態では、オピオイド鎮痛薬は、トラマドール、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル（sufentanyl）、メペリジン、メサドン、ナルブフィン、プロポキシフェンおよびペンタゾシン；またはそれらの組み合わせから選択される。
【００３１】
一部の実施形態では、患者には、抗ＮＧＦ抗体による処置の間、ＮＳＡＩＤが投与されない。一部の実施形態では、患者には、抗ＮＧＦ抗体による処置の間、付随ＮＳＡＩＤが投与されない。一部の実施形態では、患者には、８週間の処置間隔中の１０日間よりも長い任意の期間にわたって、ＮＳＡＩＤが投与されない。一部の実施形態では、患者には、抗体の最後の用量の後１６週間にわたって、ＮＳＡＩＤが投与されない。
【００３２】
一部の実施形態では、患者には、経口プラセボであり得るプラセボが投与されない。
【００３３】
一部の実施形態では、患者は、中程度から重症の慢性腰背部疼痛を有する。
【００３４】
一部の実施形態では、慢性腰背部疼痛は、連続した３カ月間よりも長い期間にわたって持続する腰背部疼痛である。
【００３５】
一部の実施形態では、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置の前に、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１または少なくとも１２カ月間にわたって、慢性腰背部疼痛を有していた。一実施形態では、患者は、少なくとも３カ月間にわたって、慢性腰背部疼痛を有していた。一部の実施形態では、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置の前に、少なくとも１８、２４、３０、３６、４２、４８または５６カ月間にわたって、慢性腰背部疼痛を有していた。一部の実施形態では、患者は、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１または少なくとも１２年間にわたって、慢性腰背部疼痛を有していた。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１０年間にわたって、慢性腰背部疼痛を有していた。
【００３６】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、８週間間隔で、少なくとも２、３、４、５、６またはそれ以上の用量にわたって投与される。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、少なくとも１６、２４、３２、４０、４８、５６、５６、７２、８０、８８または９６週間にわたって患者に投与される。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、少なくとも８０週間にわたって患者に投与される。
【００３７】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇまたは２０ｍｇの用量で投与される。
【００３８】
一部の実施形態では、患者は、抗ＮＧＦ抗体を投与するステップの前に、ａ）脊髄障害におけるケベックタスクフォースの分類に従ってカテゴリー１（照射なしの疼痛）もしくは２（近位照射ありの疼痛［膝よりも上］）と分類された、第十二胸椎と殿溝下端との間の原発位置を有する腰背部疼痛；ｂ）少なくとも３カ月間の、慢性腰背部疼痛の持続時間；ｃ）まずまず、悪いもしくは非常に悪い、患者による腰背部疼痛の全般評価（ＰＧＡ）尺度；および／またはｄ）５よりも大きい平均ＬＢＰＩスコア（これは、抗ＮＧＦ抗体を投与する前の５日間の間の、少なくとも４回の毎日の評価にわたって測定され得る）を有する。
【００３９】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置前の患者は、変形性関節症および／または変形性関節症と関連する疼痛を有さない。
【００４０】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置前の患者は、膝変形性関節症の軽度のＸ線撮影エビデンス（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード≦２）を有する；ならびに／または米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の臨床およびＸ線撮影基準を満たさない；ならびに／または膝変形性関節症と関連する疼痛を有さない。
【００４１】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置前の患者は、股関節変形性関節症のＸ線撮影エビデンスを有さないもしくは可能性があるＸ線撮影エビデンス（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード≦１）を有する；ならびに／または米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の臨床およびＸ線撮影基準を満たさない；ならびに／または股関節変形性関節症と関連する疼痛を有さない。
【００４２】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体で処置する前の患者は、肩の変形性関節症の症状およびＸ線撮影エビデンスを有さない。
【００４３】
一部の実施形態では、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置を開始する前に、膝、股関節および／または肩のＸ線撮影評価に供される。一部の実施形態では、Ｘ線撮影評価が関節の急速進行性変形性関節症を同定した場合、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置から除外される。
【００４４】
一部の実施形態では、この方法は、抗ＮＧＦ抗体による処置の間、一定間隔で、膝、股関節および／または肩のＸ線撮影評価を実施するステップをさらに含む。
【００４５】
一部の実施形態では、患者が、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の臨床およびＸ線撮影基準によって定義される膝もしくは股関節の変形性関節症を有する；Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード≧２の股関節変形性関節症のＸ線撮影エビデンスを有する；ならびに／またはＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード≧３の膝変形性関節症のＸ線撮影評価を有する、ならびに／または肩の変形性関節症の症状およびＸ線撮影エビデンスを有すると診断されている場合、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置の前またはその間に、処置から除外され得る。
【００４６】
一部の実施形態では、中央の放射線医学レビュアーによって決定され、画像診断アトラスにおいて定義されるように、スクリーニング時に以下の状態のいずれかのＸ線撮影エビデンスが存在する場合、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置の前またはその間に、処置から除外され得る：１）急速進行性変形性関節症、２）萎縮性もしくは発育不全性（hypotrophic）変形性関節症、３）軟骨下脆弱性骨折（subchondral
insufficiency fracture）、４）膝の特発性骨壊死（ＳＰＯＮＫ）、５）骨壊死、または６）病的骨折。
【００４７】
一部の実施形態では、中央の放射線医学レビュアーによって決定され、画像診断アトラスにおいて定義されるように、任意のスクリーニング時Ｘ線写真中に、以下の状態のいずれかのＸ線撮影エビデンスが存在する場合、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置の前またはその間に、処置から除外され得る：膝の過剰なマルアライメント、重症軟骨石灰化症；他の関節症（例えば、関節リウマチ）、全身性代謝性骨疾患（例えば、偽痛風、パジェット病；転移性石灰化）、大きい嚢胞性病変、原発性もしくは転移性腫瘍病変、疲労骨折または外傷性骨折。
【００４８】
一部の実施形態では、慢性腰背部疼痛の評価を混乱させ得る脊髄疾患または他の状態の履歴またはエビデンスが存在する場合、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置の前またはその間に、処置から除外され得る。一部の実施形態では、脊髄疾患には、強直性脊椎炎、関節リウマチ、腫瘍またはパジェット病が含まれ得る。一部の実施形態では、慢性腰背部疼痛の評価を混乱させ得る状態には、線維筋痛症、または内臓障害に起因する背部疼痛が含まれ得る。
【００４９】
一部の実施形態では、２回の投与を受けた後に満足のいく臨床応答を有さない患者は、さらなる用量を受けない。
【００５０】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、配列番号１に示される配列を有する可変重鎖領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号２に示される配列を有する可変軽鎖領域由来の３つのＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、配列番号３に示される配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号４に示される配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号５に示される配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６に示される配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号７に示される配列を有するＬＣＤＲ２および配列番号８に示される配列を有するＬＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、配列番号１に示される配列を有する可変重鎖領域および配列番号２に示される配列を有する可変軽鎖領域を含む。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、配列番号９に示される配列を有する重鎖および配列番号１０に示される配列を有する軽鎖を含む。一部の実施形態では、配列番号９の重鎖アミノ酸配列のＣ末端リジン（Ｋ）は、任意選択である。したがって、一部の実施形態では、重鎖アミノ酸配列は、Ｃ末端リジン（Ｋ）を欠き、配列番号１１に示される配列を有する。
【００５１】
一部の実施形態では、この方法は、有効量の第２の治療剤を投与するステップをさらに含む。
【００５２】
本明細書に記載される、患者において慢性腰背部疼痛（ＣＬＢＰ）を処置するための方法における使用のための抗ＮＧＦ抗体もまた提供される。
【００５３】
したがって、本発明は、患者において慢性腰背部疼痛（ＣＬＢＰ）を処置するための方法における使用のための抗ＮＧＦ抗体であって、この方法が、皮下注射を介して８週間毎に約１０ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後に、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、抗ＮＧＦ抗体もまた提供する。
【００５４】
患者において慢性腰背部疼痛（ＣＬＢＰ）を処置するための方法における使用のための抗ＮＧＦ抗体であって、この方法が、皮下注射を介して８週間毎に約５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後に、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、抗ＮＧＦ抗体もまた提供される。
【００５５】
患者において慢性腰背部疼痛（ＣＬＢＰ）を処置するための方法における使用のための抗ＮＧＦ抗体であって、この方法が、皮下注射を介して８週間毎に約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後に、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、抗ＮＧＦ抗体もまた提供される。
【００５６】
本明細書に記載される、患者において慢性腰背部疼痛（ＣＬＢＰ）を処置するための方法における使用のための医薬の製造における抗ＮＧＦ抗体の使用もまた提供される。
【００５７】
したがって、本発明は、患者において慢性腰背部疼痛（ＣＬＢＰ）を処置するための方法における使用のための医薬の製造における抗ＮＧＦ抗体の使用であって、この方法が、皮下注射を介して８週間毎に約１０ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後に、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、使用もまた提供する。
【００５８】
患者において慢性腰背部疼痛（ＣＬＢＰ）を処置するための方法における使用のための医薬の製造における抗ＮＧＦ抗体の使用であって、この方法が、皮下注射を介して８週間毎に約５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後に、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、使用もまた提供される。
【００５９】
患者において慢性腰背部疼痛（ＣＬＢＰ）を処置するための方法における使用のための医薬の製造における抗ＮＧＦ抗体の使用であって、この方法が、皮下注射を介して８週間毎に約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後に、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、使用もまた提供される。
【００６０】
本明細書に記載される慢性腰背部疼痛（ＣＬＢＰ）を処置する方法に言及する実施形態では、かかる実施形態は、その処置における使用のための抗ＮＧＦ抗体の、またはあるいは、その処置における使用のための医薬の製造における抗ＮＧＦ抗体の使用の、さらなる実施形態でもある。
【００６１】
本発明の各態様の好ましい特色は、変更すべきところは変更して、各他の態様に等しく当てはまる。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】実施例１に記載される研究についての研究概要である。
【図２】ＬＢＰＩおよびＲＭＤＱスコアにおける、ベースラインから１６週目までの変化を示す図である。
【図３】実施例１に記載される研究についての、５６週目までの、ＬＢＰＩスコアについてのベースラインからの変化を示す図である。
【図４】実施例１に記載される研究についての、５６週目までの、ＲＭＤＱについてのベースラインからの変化を示す図である。
【図５】５６週間の処置期間を通じた、ＬＢＰＩスコアおよびＲＭＤＱスコアの両方における変化を示す図である。
【図６】ＬＢＰＩおよびＲＭＤＱスコアにおける、ベースラインから５６週目までの変化を示す図である。
【図７】１６週目においてＬＢＰＩにおける＞０％〜≧９０％の改善を有する患者の割合を示す図である。
【図８】実施例２に記載される研究についての研究概要である。
【図９】実施例２に記載される研究についての、ＬＢＰＩスコアにおける、ベースラインから５６週目までの変化を示す図である。
【図１０】実施例２に記載される研究についての、５６週目までの、ＲＭＤＱについてのベースラインからの変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
本明細書で開示される発明は、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有する患者における慢性腰背部疼痛の処置に関する。
【００６４】
したがって、一態様では、本発明は、患者において慢性腰背部疼痛を処置するための方法であって、皮下注射を介して８週間毎に約１０ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後に、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、方法を提供する。
【００６５】
さらなる態様では、本発明は、患者において慢性腰背部疼痛を処置するための方法であって、皮下注射を介して８週間毎に約５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、鎮痛薬を含む以前の治療に対する不適切な処置応答の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後に、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する、方法を提供する。
【００６６】
一般的技術
本発明の実施は、特記しない限り、当業者の技術範囲内の分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技術を使用する。かかる技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編、１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．ＭａｔｈｅｒおよびＰ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ、Ｊ．Ｂ．ＧｒｉｆｆｉｔｈｓおよびＤ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編、１９９３〜１９９８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）；Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．Ｔｒａｖｅｒｓ、１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ、１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．編、ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、１９８８〜１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．Ｄｅａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００）；Ｕｓｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９９）；Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９５）などの文献中で完全に説明されている。
【００６７】
定義
以下の用語は、特記しない限り、以下の意味を有すると理解されものとする：
【００６８】
「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域中に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して、標的、例えば、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどへの特異的結合が可能な免疫グロブリン分子である。本明細書で使用する場合、この用語は、インタクトなポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけではなく、特記しない限り、特異的結合についてインタクトな抗体と競合するその任意の抗原結合部分、抗原結合部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された立体配置もまた包含する。抗原結合部分には、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ、例えば、サメおよびラクダ科動物の抗体）、相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む断片、単鎖可変断片抗体（ｓｃＦｖ）、マキシボディ（maxibody）、ミニボディ（minibody）、イントラボディ（intrabody）、ダイアボディ（diabody）、トリアボディ（triabody）、テトラボディ（tetrabody）、ｖ−ＮＡＲおよびｂｉｓ−ｓｃＦｖ、ならびにそのポリペプチドに特異的抗原結合を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部分を含むポリペプチドが含まれる。抗体には、任意のクラス、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡもしくはＩｇＭ（またはそれらのサブクラス）の抗体が含まれ、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に依存して、免疫グロブリンは、異なるクラスに割当てられ得る。５つの主要なクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭが存在し、これらのうちいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２へとさらに分割され得る。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元立体配置は、周知である。
【００６９】
抗体の「可変領域」は、単独または組み合わせでのいずれかの、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。当該分野で公知のように、重鎖および軽鎖の可変領域は各々、超可変領域としても公知の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなり、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。特に、ＣＤＲ領域の外側（即ち、フレームワーク領域中）のアミノ酸残基において置換を有する、対象可変領域のバリアントが所望される場合、適切なアミノ酸置換、好ましくは、保存的アミノ酸置換は、対象可変領域を、対象可変領域と同じカノニカルクラスのＣＤＲ１およびＣＤＲ２配列を含む他の抗体の可変領域と比較することによって、同定され得る（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６（４）：９０１〜９１７、１９８７）。
【００７０】
ある特定の実施形態では、ＣＤＲの定義的描写、および抗体の結合部位を構成する残基の同定は、抗体の構造を解析することおよび／または抗体−リガンド複合体の構造を解析することによって達成される。ある特定の実施形態では、それは、当業者に公知の種々の技術のいずれか、例えばＸ線結晶学によって達成され得る。ある特定の実施形態では、分析の種々の方法が、ＣＤＲ領域を同定または近似するために使用され得る。ある特定の実施形態では、分析の種々の方法が、ＣＤＲ領域を同定または近似するために使用され得る。かかる方法の例には、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、ＡｂＭ定義、接触定義およびコンフォメーション定義が含まれるがこれらに限定されない。
【００７１】
Ｋａｂａｔ定義は、抗体中の残基を番号付けするための基準であり、典型的には、ＣＤＲ領域を同定するために使用される。例えば、ＪｏｈｎｓｏｎおよびＷｕ、２０００、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２８：２１４〜８を参照のこと。Ｃｈｏｔｈｉａ定義は、Ｋａｂａｔ定義と類似であるが、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は、特定の構造的ループ領域の位置を考慮に入れる。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６：９０１〜１７；Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８３を参照のこと。ＡｂＭ定義は、抗体構造をモデル化する、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒｏｕｐが作成したコンピュータープログラムの統合スイートを使用する。例えば、Ｍａｒｔｉｎら、１９８９、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（ＵＳＡ）、８６：９２６８〜９２７２；「ＡｂＭＴＭ，Ａ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｌｔｄ．を参照のこと。ＡｂＭ定義は、Ｓａｍｕｄｒａｌａら、１９９９、「Ａｂ  Ｉｎｉｔｉｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、ＰＲＯＴＥＩＮＳ、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  補遺３：１９４〜１９８に記載されるものなどの、知識データベースおよびａｂ  ｉｎｉｔｉｏ法の組み合わせを使用して、一次配列から抗体の三次構造をモデル化する。接触定義は、入手可能な複合体結晶構造の分析に基づく。例えば、ＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、５：７３２〜４５を参照のこと。本明細書でＣＤＲの「コンフォメーション定義」と呼ばれる別のアプローチでは、ＣＤＲの位置は、抗原結合にエンタルピー的に寄与する残基として同定され得る。例えば、Ｍａｋａｂｅら、２００８、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６〜１１６６を参照のこと。なお他のＣＤＲ境界定義は、上記アプローチのうち１つに厳密に従わなくてもよいが、それにもかかわらずＫａｂａｔ  ＣＤＲの少なくとも一部分と重複するが、それらは、特定の残基または残基の群は抗原結合に顕著には影響しないという予測または実験的知見の観点から、短縮または延長され得る。本明細書で使用する場合、ＣＤＲは、アプローチの組み合わせを含む、当該分野で公知の任意のアプローチによって定義されるＣＤＲを指し得る。本明細書で使用される方法は、これらのアプローチのいずれかに従って定義されるＣＤＲを利用し得る。１つよりも多くのＣＤＲを含む任意の所与の実施形態について、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡張型（extended）、ＡｂＭ、接触および／またはコンフォメーション定義のいずれかに従って定義され得る。
【００７２】
当該分野で公知のように、抗体の「定常領域」は、単独または組み合わせでのいずれかの、抗体軽鎖の定常領域または抗体重鎖の定常領域を指す。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、即ち、集団を構成する個々の抗体は、微量で存在し得る可能な天然に存在する変異を除き、同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原性部位に対して指向される。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対して指向された異なる抗体を典型的には含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られるとして抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ方法によって作製され得、または米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるような組換えＤＮＡ法によって作製され得る。モノクローナル抗体は、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２〜５５４に記載される技術を使用して生成されるファージライブラリーからも単離され得る。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「ヒト化」抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはそれらの断片（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または抗体の他の抗原結合サブ配列）である非ヒト（例えば、マウス）抗体の形態を指す。好ましくは、ヒト化抗体は、レシピエントのＣＤＲ由来の残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する、非ヒト種（ドナー抗体）、例えば、マウス、ラットまたはウサギのＣＤＲ由来の残基によって置き換えられた、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にも、インポートされたＤＣＲ中にもフレームワーク配列中にも見出されないが、抗体性能をさらに精緻化および最適化するために含まれる残基を含み得る。
【００７５】
一部の例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にも、インポートされたＤＣＲ中にもフレームワーク配列中にも見出されないが、抗体性能をさらに精緻化および最適化するために含まれる残基を含み得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体は、任意選択により、免疫グロブリン定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものもまた含む。本発明の一部の態様では、抗体は、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９９／５８５７２に記載されるように改変されたＦｃ領域を有する。他の形態のヒト化抗体は、元の抗体由来の１つまたは複数のＣＤＲ「に由来する」１つまたは複数のＣＤＲとも呼ばれる、元の抗体に関して変更され得る、１つまたは複数のＣＤＲ（ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、ＣＤＲ  Ｌ３、ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２またはＣＤＲ  Ｈ３）を有する。
【００７６】
ヒト化は、げっ歯類または変異体げっ歯類ＣＤＲまたはＣＤＲ配列で、ヒト抗体の対応する配列を置換することによって、Ｗｉｎｔｅｒおよび共同研究者の方法に従って本質的に実施され得る（Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２〜５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３〜３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４〜１５３６（１９８８））。米国特許第５，２２５，５３９号；同第５，５８５，０８９号；同第５，６９３，７６１号；同第５，６９３，７６２号；同第５，８５９，２０５号もまた参照のこと；これらは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。一部の例では、ヒト免疫グロブリンの１つまたは複数の可変領域のフレームワーク領域内の残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号；同第５，６９３，７６１号；同第５，６９３，７６２号；および同第６，１８０，３７０号を参照のこと）。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にもドナー抗体中にも見出されない残基を含み得る。これらの改変は、（例えば、所望の親和性を得るために）抗体性能をさらに精緻化するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、超可変領域の全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、フレームワーク領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、任意選択により、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものもまた含む。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２〜５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３〜３２７（１９８８）；およびＰｒｅｓｔａ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３〜５９６（１９９２）を参照のこと；これらは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。したがって、かかる「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインに実質的に満たない部分が、非ヒト種由来の対応する配列によって置換された抗体を含み得る。実務上、ヒト化抗体は、典型的には、一部のＣＤＲ残基およびおそらくは一部のフレームワーク残基が、げっ歯類抗体中の類似の部位由来の残基によって置換された、ヒト抗体である。例えば、米国特許第５，２２５，５３９号；同第５，５８５，０８９号；同第５，６９３，７６１号；同第５，６９３，７６２号；同第５，８５９，２０５号を参照のこと。所定の抗原に対する改善された親和性を有するヒト化抗体、およびかかるヒト化抗体を産生するための技術が開示された、米国特許第６，１８０，３７０号およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ０１／２７１６０もまた参照のこと。
【００７７】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、および／または本明細書で開示されるヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に除外する。
【００７８】
用語「キメラ抗体」は、可変領域配列が１つの種に由来し、定常領域配列が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域配列がマウス抗体に由来し、定常領域配列がヒト抗体に由来する抗体を指す意図である。
【００７９】
抗体「タネズマブ」は、ヒト神経成長因子（ＮＧＦ）に対して指向されたヒト化２型免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ２）モノクローナル抗体である。タネズマブは、高い親和性および特異性でヒトＮＧＦに結合し、細胞培養モデルにおいてＮＧＦの活性を効果的に遮断する。タネズマブおよび／またはそのマウス前駆体は、関節炎、がん疼痛および術後疼痛を含む病理学的疼痛の動物モデルにおいて、有効な鎮痛薬であることが示されている。タネズマブは、それぞれ配列番号１および２の可変重鎖領域および可変軽鎖領域の配列を有する。重鎖および軽鎖配列は、配列番号９および１０、または配列番号１１および１０で提供される。配列番号９の重鎖アミノ酸配列のＣ末端リジン（Ｋ）は任意選択であり、プロセシングされて、Ｃ末端リジン（Ｋ）を欠き、配列番号１１に示される配列を有する重鎖アミノ酸配列を生じ得る。タネズマブの配列は、以下の表１に提供される。タネズマブは、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２００４０５８１８４において、抗体Ｅ３として記載されている。
【００８０】
当該分野で公知のように、「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、本明細書で相互交換可能に使用されて、任意の長さのヌクレオチドの鎖を指し、これには、ＤＮＡおよびＲＮＡが含まれる。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、改変されたヌクレオチドもしくは塩基、および／またはそれらのアナログ、あるいはＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼによって鎖中に取り込まれ得る任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、改変されたヌクレオチド、例えば、メチル化されたヌクレオチドおよびそれらのアナログを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造に対する改変は、鎖のアセンブリの前または後に与えられ得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、例えば、標識化構成成分とのコンジュゲーションによって、重合後にさらに改変され得る。他の型の改変には、例えば、「キャップ」、アナログによる１つまたは複数の天然に存在するヌクレオチドの置換、ヌクレオチド内改変、例えば、非荷電連結を有するもの（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート（phosphoamidate）、カルバメートなど）および荷電連結を有するもの（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）など、ペンダント部分、例えば、タンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リジンなど）を含むもの、インターカレーター（例えば、アクリジン、ソラレンなど）を有するもの、キレーターを含むもの（例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化的金属など）、アルキル化薬を含むもの、改変型連結を有するもの（例えば、アルファアノマー核酸など）、ならびに非改変形態のポリヌクレオチド（複数可）が含まれる。さらに、糖中に通常存在するヒドロキシル基のいずれかは、例えば、ホスホン酸基、リン酸基によって置き換えられ得、標準的な保護基によって保護され得、もしくはさらなるヌクレオチドへのさらなる連結を調製するために活性化され得、または固体支持体にコンジュゲートされ得る。５’および３’末端ＯＨは、リン酸化され得、または１〜２０個の炭素原子のアミンもしくは有機キャップ基部分で置換され得る。他のヒドロキシルはまた、標準的な保護基へと誘導体化され得る。ポリヌクレオチドは、例えば、２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル、２’−フルオロ−または２’−アジド−リボース、炭素環式糖アナログ、アルファ−またはベータ−アノマー糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロースまたはリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式アナログおよび塩基脱落ヌクレオシドアナログ、例えば、メチルリボシドが含まれる、当該分野で一般に公知の類似の形態のリボースまたはデオキシリボース糖もまた含み得る。１つまたは複数のホスホジエステル連結は、代替的な連結基によって置き換えられ得る。これらの代替的な連結基には、リン酸が、Ｐ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯまたはＣＨ２（「ホルムアセタール（formacetal）」）によって置き換えられた実施形態が含まれるがこれらに限定されず、式中、各ＲまたはＲ’は、独立して、Ｈ、またはエーテル（−Ｏ−）連結、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアラルジル（araldyl）を含んでいてもよい置換もしくは非置換のアルキル（１〜２０Ｃ）である。ポリヌクレオチド中の全ての連結が同一である必要はない。上述の記載は、ＲＮＡおよびＤＮＡを含む、本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。
【００８１】
エピトープに「優先的に結合する」または「特異的に結合する」（本明細書で相互交換可能に使用される）抗体は、当該分野で十分理解される用語であり、かかる特異的または優先的な結合を決定するための方法もまた、当該分野で周知である。分子は、代替的な細胞または物質と相互作用または会合するときよりも、特定の細胞または物質と、より頻繁に、より迅速に、より長い持続時間で、および／またはより高い親和性で相互作用または会合する場合、「特異的結合」または「優先的結合」を示すと言われる。抗体は、他の物質に結合するときよりも、より高い親和性、結合力で、より容易に、および／またはより長い持続時間で結合する場合、標的に「特異的に結合する」または「優先的に結合する」。例えば、標的（例えば、ＰＤ−１）エピトープに特異的または優先的に結合する抗体は、他の標的エピトープまたは非標的エピトープに結合するときよりも、より高い親和性、結合力で、より容易に、および／またはより長い持続時間で、このエピトープに結合する抗体である。この定義を読むことによって、例えば、第１の標的に特異的または優先的に結合する抗体（または部分もしくはエピトープ）は、第２の標的に特異的または優先的に結合してもしなくてもよいことも理解される。このように、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的結合を必ずしも要求しない（しかし、排他的結合を含み得る）。一般に、必ずではないが、結合に対する言及は、優先的結合を意味する。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「実質的に純粋」は、少なくとも５０％純粋（即ち、混入物を含まない）、より好ましくは、少なくとも９０％純粋、より好ましくは、少なくとも９５％純粋、なおより好ましくは、少なくとも９８％純粋、最も好ましくは、少なくとも９９％純粋である材料を指す。
【００８３】
「宿主細胞」には、ポリヌクレオチド挿入物の取り込みのためのベクター（複数可）のレシピエントであり得るまたはレシピエントであった個々の細胞または細胞培養物が含まれる。宿主細胞は、単一の宿主細胞の子孫を含み、子孫は、天然の、偶発的なまたは計画的な変異に起因して、必ずしも元の親細胞と完全に同一（形態学において、またはゲノムＤＮＡ相補体において）でなくてもよい。宿主細胞には、本発明のポリヌクレオチド（複数可）をｉｎ  ｖｉｖｏでトランスフェクトされた細胞が含まれる。
【００８４】
当該分野で公知のように、用語「Ｆｃ領域」は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。「Ｆｃ領域」は、ネイティブ配列Ｆｃ領域またはバリアントＦｃ領域であり得る。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変動し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位におけるアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０位から、そのカルボキシル末端まで伸びると定義される。Ｆｃ領域中の残基の番号付けは、Ｋａｂａｔと同様、ＥＵインデックスのものである。Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．、１９９１。免疫グロブリンのＦｃ領域は、一般に、２つの定常ドメインＣＨ２およびＣＨ３を含む。当該分野で公知のように、Ｆｃ領域は、ダイマーまたはモノマー形態で存在し得る。
【００８５】
当該分野で使用する場合、「Ｆｃ受容体」および「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を記述する。好ましいＦｃＲは、ネイティブ配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体に結合するＦｃＲ（ガンマ受容体）であり、これには、それらの受容体の対立遺伝子バリアントおよび選択的スプライシングされた形態を含む、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体が含まれる。ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）およびＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは、その細胞質ドメインにおいて主に異なる、類似のアミノ酸配列を有する。ＦｃＲは、ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ、１９９１、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、９：４５７〜９２；Ｃａｐｅｌら、１９９４、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ、４：２５〜３４；ならびにｄｅ  Ｈａａｓら、１９９５、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、１２６：３３０〜４１において概説されている。「ＦｃＲ」には、母系ＩｇＧの胎児への移入を担う新生児型受容体ＦｃＲｎもまた含まれる（Ｇｕｙｅｒら、１９７６、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１７：５８７；およびＫｉｍら、１９９４、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２４：２４９）。
【００８６】
用語「競合する」は、抗体に関して本明細書で使用する場合、その同族エピトープとの第１の抗体の結合の結果が、第２の抗体の非存在下での第１の抗体の結合と比較して、第２の抗体の存在下で検出可能に減少されるように、第１の抗体またはその抗原結合部分が、第２の抗体またはその抗原結合部分の結合と十分に類似の様式でエピトープに結合することを意味する。そのエピトープへの第２の抗体の結合もまた第１の抗体の存在下で検出可能に減少される代替法もあり得るが、その必要はない。即ち、第１の抗体は、そのそれぞれのエピトープへの第１の抗体の結合を第２の抗体が阻害することなしに、そのエピトープへの第２の抗体の結合を阻害できる。しかし、各抗体が、その同族エピトープまたはリガンドへの他の抗体の結合を、同程度までであれ、より高い程度までであれ、より低い程度までであれ、検出可能に阻害する場合、抗体は、それらのそれぞれのエピトープ（複数可）の結合について、互いと「交差競合する（cross-compete）」と言われる。競合性抗体および交差競合性抗体は共に、本発明によって包含される。かかる競合または交差競合が生じる機構（例えば、立体障害、コンフォメーション変化、または共通するエピトープもしくはその部分への結合）にかかわらず、当業者は、かかる競合性および／または交差競合性抗体が包含され、本明細書で開示される方法のために有用であり得ることを、本明細書に提供される教示に基づいて理解する。
【００８７】
「機能的Ｆｃ領域」は、ネイティブ配列Ｆｃ領域の少なくとも１つのエフェクター機能を有する。例示的な「エフェクター機能」には、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞介在性細胞傷害；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方調節などが含まれる。かかるエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と組み合わされることを必要とし、かかる抗体エフェクター機能を評価するための当該分野で公知の種々のアッセイを使用して評価され得る。
【００８８】
「ネイティブ配列Ｆｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸改変によってネイティブ配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるが、ネイティブ配列Ｆｃ領域の少なくとも１つのエフェクター機能をなおも保持するアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、ネイティブ配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸置換を有し、例えば、ネイティブ配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域中に、約１〜約１０個のアミノ酸置換、好ましくは、約１〜約５個のアミノ酸置換を有する。本明細書のバリアントＦｃ領域は、好ましくは、ネイティブ配列Ｆｃ領域および／または親ポリペプチドのＦｃ領域と、少なくとも約８０％の配列同一性を有し、最も好ましくは、それと少なくとも約９０％の配列同一性、より好ましくは、それと少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％の配列同一性を有する。
【００８９】
本明細書で使用する場合、「処置」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果には、例えば、抗ＮＧＦ抗体の投与前と比較した、慢性腰背部疼痛における低減または改善が含まれる。
【００９０】
「軽快させる」は、例えば、本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体を投与しない場合と比較した、慢性腰背部疼痛の減少または改善を意味する。「軽快させる」には、症状の持続時間における短縮または低減もまた含まれる。
【００９１】
本明細書で使用する場合、薬物、化合物または医薬組成物の「有効投薬量」または「有効量」は、任意の１つまたは複数の有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。より具体的な態様では、有効量は、慢性腰背部疼痛を防止する、軽減するもしくは軽快させる。予防的使用について、有益なまたは所望の結果には、リスクを排除もしくは低減させること、重症度を減少させること、または疾患、その合併症、および疾患の発達の間に呈される中間の病理学的表現型の生化学的、組織学的および／もしくは行動学的症状を含む疾患の発端を遅延させることが含まれる。治療的使用について、有益なまたは所望の結果には、慢性腰背部疼痛を低減させること、疾患を処置するために必要とされる他の薬物療法の用量を減少させること、別の薬物療法の効果を増強すること、および／または患者における疾患の進行を遅延させることなどの、臨床結果が含まれる。有効投薬量は、１つまたは複数の投与で投与され得る。本発明の目的では、薬物、化合物または医薬組成物の有効投薬量は、予防的または治療的処置を直接的または間接的に達成するのに十分な量である。臨床状況で理解されるように、薬物、化合物または医薬組成物の有効投薬量は、別の薬物、化合物または医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効投薬量」は、１つまたは複数の治療剤を投与する状況において検討され得、単一の薬剤は、１つまたは複数の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るまたは達成される場合、有効量で与えられたとみなされ得る。
【００９２】
用語「以前の治療に対する不適切な処置応答」は、以前の治療による処置の後に有害事象を経験したことがある患者；以前の治療による処置に対して不応性である患者；以前の治療によっても、慢性腰背部疼痛の１つもしくは複数の尺度において臨床的に有意義な改善を示さない患者；以前の治療からいくらかの利益を経験しているが、さらなる疼痛緩和をなおも必要とする患者；以前の治療（オピオイドなどの鎮痛薬を含む）に耽溺している患者；および／または以前の治療を摂取するのを嫌がっている患者を指す。一部の実施形態では、患者は、少なくとも３つの異なるクラスの鎮痛薬を含み得る以前の治療からの不適切な疼痛緩和またはかかる以前の治療に対する不耐性の履歴を有する。
【００９３】
処置は、慢性腰背部疼痛の評価が、ベースラインと比較して、処置期間の間および／または後に、臨床尺度を介して定量される場合、「効果的に改善する」または「効果的に低減させる」。ベースラインにおける臨床尺度と処置の間／後の臨床尺度との間の差異は、比較され、腰背部疼痛が改善されたかどうか、および処置が有効であるかどうかを決定するために使用される。この比較は、プラセボ、または事前の治療のうち１つもしくは複数に対する比較を含み得る。一実施形態では、比較は、プラセボに対して、またはオピオイド鎮痛薬、例えばトラマドール；もしくはＮＳＡＩＤ、例えばセレコキシブによる処置に対してであり得る。臨床尺度は、腰背部疼痛強度（ＬＢＰＩ）であり得る。腰背部疼痛強度（ＬＢＰＩ）尺度は、ベースラインにおいて患者について決定され得、次いで、処置期間を通じて、例えば、２、４、６、８、１６、２４、３２、４０、４８、５６週目またはそれ以降において、決定され得る。同様に、ローランド・モリス能力障害質問票（ＲＭＤＱ）も、この様式で決定され得る。なおさらに、患者による腰背部疼痛の全般評価（ＰＧＡ）尺度も、この様式で決定され得る。
【００９４】
一部の実施形態では、この処置は、腰背部疼痛強度（ＬＢＰＩ）を効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、ＬＢＰＩスコアを、少なくとも約２．５、少なくとも約２．６、少なくとも約２．７、少なくとも約２．８、少なくとも約２．９、少なくとも約３、少なくとも約３．１、少なくとも約３．２または少なくとも約３．３低減させる。一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、ＬＢＰＩスコアを、少なくとも約３８〜５０％低減させる。一部の実施形態では、この処置は、ベースラインと比較して、ＬＢＰＩスコアを、少なくとも約３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％低減させる。一部の実施形態では、この処置は、プラセボと比較して、ＬＢＰＩスコアを効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、プラセボと比較して、ＬＢＰＩスコアを、少なくとも約０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６または０．６５、効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、ベースラインおよび／またはプラセボと比較して、ＬＢＰＩスコアを、トラマドールであり得るオピオイド鎮痛薬および／またはセレコキシブであり得るＮＳＡＩＤよりも高い程度まで、効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、ＬＢＰＩスコアを、プラセボおよび／またはトラマドールであり得るオピオイド鎮痛薬よりも、少なくとも約２〜１０％大きく低減させる。一部の実施形態では、この処置は、ＬＢＰＩスコアを、プラセボおよび／またはトラマドールであり得るオピオイド鎮痛薬よりも、少なくとも約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％大きく低減させる。一部の実施形態では、ＬＢＰＩにおける低減は、処置の１６週目において観察される。一部の実施形態では、ＬＢＰＩにおける低減は、処置の５６週目において観察される。一部の実施形態では、ＬＢＰＩスコアは、一日平均ＬＢＰＩスコアである。一部の実施形態では、ベースラインからの変化は、最小二乗平均である。
【００９５】
一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、ＲＭＤＱスコアを、少なくとも約３．８〜７．２改善する。一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、ＲＭＤＱスコアを、少なくとも約５．８〜７．２改善する。一部の実施形態では、この処置は、ベースラインと比較して、ＲＭＤＱスコアを、少なくとも約６．１〜６．９改善する。一部の実施形態では、この処置は、ベースラインと比較して、ＲＭＤＱスコアを、約６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６、７、６．８または６．９改善する。一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、ＲＭＤＱスコアを、少なくとも約３５〜５０％改善する。一部の実施形態では、この処置は、ベースラインと比較して、ＲＭＤＱスコアを、少なくとも約３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％改善する。一部の実施形態では、この処置は、プラセボと比較して、ＲＭＤＱスコアを効果的に改善する。一部の実施形態では、この処置は、プラセボと比較して、ＲＭＤＱスコアを、少なくとも約０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３または２．４、効果的に改善する。一部の実施形態では、この処置は、ベースラインおよび／またはプラセボと比較して、ＲＭＤＱスコアを、トラマドールであり得るオピオイド鎮痛薬よりも高い程度まで、効果的に改善する。一部の実施形態では、この処置は、ＲＭＤＱスコアを、プラセボおよび／またはトラマドールであり得るオピオイド鎮痛薬よりも、少なくとも約２〜１０％大きく改善する。一部の実施形態では、この処置は、ＲＭＤＱスコアを、プラセボおよび／またはトラマドールであり得るオピオイド鎮痛薬よりも、少なくとも約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％大きく改善する。一部の実施形態では、ＲＭＤＱにおける改善は、処置の１６週目において観察される。一部の実施形態では、ＲＭＤＱにおける改善は、処置の５６週目において観察される。一部の実施形態では、ベースラインからの変化は、最小二乗平均である。
【００９６】
一部の実施形態では、この処置は、患者の５１〜３５％に、１６週目におけるＬＢＰＩにおける≧５０％の改善を提供する。一部の実施形態では、この処置は、患者の４３〜４８％に、１６週目におけるＬＢＰＩにおける≧５０％の改善を効果的に提供する。一部の実施形態では、この処置は、患者の少なくとも約４３％、４４％、４５％、４６％または４７％に、１６週目におけるＬＢＰＩにおける≧５０％の改善を提供する。一部の実施形態では、この処置は、プラセボと比較して、１６週目においてＬＢＰＩにおける≧５０％の改善を有する患者の割合を、効果的に提供する。一部の実施形態では、この処置は、プラセボと比較して、１６週目においてＬＢＰＩにおける≧５０％の改善を有する患者の割合を、少なくとも約１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、１．５５または１．６０のオッズ比で、効果的に改善する。一部の実施形態では、この処置は、ベースラインおよび／またはプラセボと比較して、ＬＢＰＩにおける≧５０％の改善を有する患者の割合を、トラマドールであり得るオピオイド鎮痛薬よりも高い程度まで、効果的に改善する。一部の実施形態では、改善は、処置の１６週目において観察される。一部の実施形態では、改善は、処置の５６週目において観察される。
【００９７】
一部の実施形態では、この処置は、１６週目においてＬＢＰＩにおける≧３０％の改善を有する患者の割合を、効果的に改善する。一部の実施形態では、この処置は、患者の少なくとも５８％に、１６週目におけるＬＢＰＩにおける≧３０％の改善を効果的に提供する。一部の実施形態では、この処置は、患者の少なくとも約５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％または７０％に、１６週目におけるＬＢＰＩにおける≧３０％の改善を提供する。一部の実施形態では、この処置は、プラセボと比較して、１６週目においてＬＢＰＩにおける≧３０％の改善を有する患者の割合を、効果的に提供する。一部の実施形態では、この処置は、プラセボと比較して、１６週目においてＬＢＰＩにおける≧３０％の改善を有する患者の割合を、少なくとも約１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、１．５５または１．６０のオッズ比で、効果的に改善する。一部の実施形態では、この処置は、ベースラインおよび／またはプラセボと比較して、ＬＢＰＩにおける≧３０％の改善を有する患者の割合を、トラマドールであり得るオピオイド鎮痛薬よりも高い程度まで、効果的に改善する。一部の実施形態では、改善は、処置の１６週目において観察される。一部の実施形態では、改善は、処置の５６週目において観察される。
【００９８】
一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、２週目におけるＬＢＰＩスコアを、少なくとも約１．３、１．４、１．５、１．６、１．７または１．８、効果的に改善する。一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、２週目におけるＬＢＰＩスコアを、少なくとも約１５〜３０％改善する。一部の実施形態では、この処置は、プラセボと比較して、２週目におけるＬＢＰＩスコアを、少なくとも約０．２、０．３、０．４、０．５または０．６、効果的に改善する。一部の実施形態では、この処置は、２週目におけるＬＢＰＩスコアを、プラセボよりも、少なくとも約３〜１５％大きく改善する。一部の実施形態では、この処置は、２週目におけるＬＢＰＩスコアを、ベースラインおよび／またはプラセボと比較して、トラマドールであり得るオピオイド鎮痛薬よりも高い程度まで、効果的に改善する。一部の実施形態では、ベースラインからの変化は、最小二乗平均である。
【００９９】
一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、処置の５６週目におけるＬＢＰＩおよび／またはＲＭＤＱスコアを、効果的に改善する。一部の実施形態では、この処置は、５６週目におけるＬＢＰＩおよび／またはＲＭＤＱスコアを、トラマドールであり得るオピオイド鎮痛薬よりも大きく、効果的に改善する。一部の実施形態では、この処置は、５６週目におけるＬＢＰＩおよび／またはＲＭＤＱスコアを、セレコキシブであり得るＮＳＡＩＤ鎮痛薬よりも大きく、効果的に改善する。
【０１００】
用語「ベースライン」は、処置方法の一部としての抗ＮＧＦ抗体の投与の前の、患者についての腰背部疼痛関連尺度の値を指す。一部の実施形態では、用語「ベースライン」は、慢性腰背部疼痛を有さない対照の健康な対象についての徴候または症状関連尺度の値を指す。
【０１０１】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも８週間後において、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも１０週間後において、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも１２週間後において、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも１４週間後において、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後において、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも２４週間後において、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも３２週間後において、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも４０週間後において、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも５６週間後において、慢性腰背部疼痛を効果的に改善する。
【０１０２】
一部の実施形態では、慢性腰背部疼痛は、中程度から重症である。
【０１０３】
腰背部疼痛強度（ＬＢＰＩ）尺度は、０（疼痛なし）から１０（起こり得る最悪の疼痛）までの範囲の１１ポイントの数的評価スケールで評価する。ＬＢＰＩスコアは、一日平均ＬＢＰＩスコアであり得る。
【０１０４】
ローランド・モリス能力障害質問票（ＲＭＤＱ）は、毎日の活動に関して、腰背部疼痛を有する対象がどれだけ良好に機能できるかの指標である（Ｒｏｌａｎｄ  Ｍ、Ｆａｉｒｂａｎｋ．Ｔｈｅ  Ｒｏｌａｎｄ−Ｍｏｒｒｉｓ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｏｓｗｅｓｔｒｙ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ．Ｓｐｉｎｅ．２０００；２５（４）３１１５〜３１２４）。これは、０から２４までの範囲のスコア（より低いスコアは、より良好な機能を示す）による、身体機能の腰背部疼痛特異的評価である。
【０１０５】
患者による全般評価（ＰＧＡ）尺度は、最良である１のスコア（非常に良好）および最悪である５のスコア（非常に悪い）を有する５ポイントのＬｉｋｅｒｔスケールを利用する全般評価である。この評価では、患者は、以下の質問に回答する：
「ご自分の腰背部疼痛がご自身に与える影響を全て考慮した場合、本日の具合はいかがですか？」
【０１０６】
【表１】
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【０１０７】
Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｘ線グレードは、変形性関節症の重症度を分類する方法である（ＫｅｌｌｇｒｅｎおよびＬａｗｒｅｎｃｅ．、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０００：１６（４）：４９４〜５０２）。
【０１０８】
変形性関節症についての米国リウマチ学会（ＡＣＲ）分類基準（Ａｌｔｍａｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  １９８６；２９：１０３９〜４９）は、股関節または膝の変形性関節症についての臨床およびＸ線撮影基準を含む。
【０１０９】
股関節の急速進行性変形性関節症（ＲＰＯＡ）は、Ｆｏｒｅｓｔｉｅｒによって１９５７年に最初に記載され、引き続いて、いくつかの研究において、萎縮性変形性関節症、急速破壊性変形性関節症、急速破壊性関節症、急速進行性股関節疾患または急速破壊性股関節炎として記載された。急速進行性股関節変形性関節症は、しばしば重症の股関節疼痛を典型的には呈する対象を特徴とし、Ｘ線写真は、事前のＸ線写真から、軟骨溶解の結果として、迅速な関節腔狭小化を示し、引き続いて、大腿骨頭および寛骨臼が関与する重症の進行性萎縮性骨破壊を伴う溶骨性期を示す。荷重負荷領域には、大腿骨頭の顕著な平板化および軟骨下骨の喪失が存在し得、一部の場合には、大腿骨頭は、削ぎ取られたようになる。骨棘は、典型的には、はっきりと小さいまたは存在しない。骨硬化症は、大腿骨頭および寛骨臼の嵌入の部位に存在する場合が多く、軟骨下残骸が必ず存在し、滑膜炎をもたらし得る骨断片化および細片が一般に観察される。Ｌｅｑｕｅｓｎｅは、２ｍｍ／年以上の関節腔狭小化、または１年以内の関節腔の５０％よりも多くの喪失を有する対象を、急速進行性変形性関節症を有するとみなすべきであると提唱した。縦断的研究の欠如に起因して、関節腔の迅速な喪失（軟骨溶解症）を有する対象のどの程度の割合が、骨破壊を有するまで進行するかは明らかではない。変形性関節症の迅速な進行は、肩および膝においても記載されている。
【０１１０】
変形性関節症集団全体における急速進行性変形性関節症の発生率は、十分に定義されていない。股関節変形性関節症の迅速な進行について、有病率は、臨床症例シリーズ分析に基づいて、およそ２％から１８％までの範囲である。急速進行性変形性関節症の病態生理は、理解されていない。以下を含む種々の機構が提唱されている；虚血、静脈うっ血、局所的栄養障害、滑膜炎、機械的過負荷、ＮＳＡＩＤまたはコルチコステロイドの使用、ヒドロキシアパタイトまたはピロリン酸塩結晶の関節内沈着、および軟骨下脆弱性骨折。
【０１１１】
進行したＯＡ集団における急速進行性ＯＡの比率およびこの疾患進行の原因について、文献中にはデータが欠如している。Ｈｏｃｈｂｅｒｇら（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、６８巻、２号、３８２〜３９１頁）によって記載されるように、「急速進行性変形性関節症は、疼痛を特徴とし、Ｘ線写真は、軟骨溶解症の結果として、迅速な関節腔狭小化を示す（１型）」。おそらくは引き続いて、これらの患者は、重症の進行性萎縮性骨破壊を伴う溶骨性期へと進行する（２型）。しかし、この連続性は、縦断的研究の欠如に起因して明らかではない（Ｈｏｃｈｂｅｒｇら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、６８巻、２号、３８２〜３９１頁）。
【０１１２】
両方の膝、両方の股関節および両方の肩のＸ線撮影評価（Ｘ線）は、処置の前、スクリーニング時に、実施され得るまたは得られ得る。変形性関節症を示唆する徴候または症状を示す他の主要な関節もまた、画像診断され得る。主要な関節は、足趾および手の関節を除く、四肢、例えば、肩、肘、手首、股関節、膝、足首における可動性の滑膜関節として定義される。スクリーニング時に画像診断した任意の関節、または研究期間の間に同定された他のリスクのある関節もまた、画像診断すべきである。
【０１１３】
中央の放射線医学リーダー（中央のリーダー）は、排他的関節状態の決定および同定を含む適格性の評価のために、放射線医学画像を審査し得る。スクリーニング時に必要とされるＸ線写真は、画像の、中央での放射線医学審査を可能にし、ＮＧＦ抗体の初回投薬についての対象の適格性を確立するために、初期疼痛評価期間（Initial Pain Assessment Period）（ＩＰＡＰ）の開始の少なくとも２週間前に得られ得る。一部の実施形態では、対象は、スクリーニング時Ｘ線写真が審査され、適格性が確立されるまで、ＮＧＦ抗体の投薬を開始することが許されない場合がある。
【０１１４】
Ｘ線技師は、その専門的訓練および認定に加えて、膝、股関節および肩についてのＸ線撮影プロトコールを実施する訓練を受けている。膝および股関節における関節腔幅測定の再現性および精度を促進するために、半自動化ソフトウェアおよび位置決定フレーム標準化対象（positioning frame standardized subject）および関節位置決定（joint positioning）プロトコールが利用され得る。Ｃｏｒｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙは、スクリーニングおよび追跡の時点においてなされたＸ線撮影画像診断／評価の品質、標準化および再現性を確実にするために、現場と連携する責任を負い得る。必要とされるＸ線に関するさらなる詳細は、現場の画像診断マニュアル中に提供され得る。
【０１１５】
中央の放射線医学リーダー（中央のリーダー）は、有資格の放射線科医であり得るか、または筋骨格放射線科医と同等の国際的な資格を有し得る。中央のリーダーは、画像診断アトラスおよび彼らの責任の範囲の具体的な記載を含む画像診断認可状によって管理され得る。中央のリーダーは、適格性の評価（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅグレードの決定を含む）ならびに急速進行性変形性関節症、萎縮性または発育不全性変形性関節症、軟骨下脆弱性骨折（膝の特発性骨壊死［ＳＰＯＮＫ］）、原発性骨壊死および病的骨折などの排他的関節状態の同定のために、スクリーニング時の放射線医学画像を審査し得る。処置の開始後、中央のリーダーは、可能性があるもしくは可能性が高い急速進行性変形性関節症、軟骨下脆弱性骨折（膝の特発性骨壊死［ＳＰＯＮＫ］）、原発性骨壊死または病的骨折などの関節状態の診断のために、放射線医学画像を審査し得、判定委員会によるさらなる評価を保証する。
【０１１６】
可能性があるもしくは可能性が高い関節事象（即ち、急速進行性変形性関節症、軟骨下脆弱性骨折、膝の特発性骨壊死（ＳＰＯＮＫ）、原発性骨壊死または病的骨折）を有すると同定された対象、および任意の理由のために全人工関節置換術を受けている対象について、全ての画像および他のソースドキュメンテーションは、事象の審査および判定のために、盲検化された判定委員会に提供され得る。判定委員会による事象の評価は、事象の最終的分類を示し得る。
【０１１７】
中央の放射線医学レビュアーによって決定され、画像診断アトラスにおいて定義されるように、任意のスクリーニング時Ｘ線写真中に、以下の状態のいずれかのＸ線撮影エビデンスが存在する場合、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置の間またはその前に、抗ＮＧＦ抗体による処置から除外され得る：膝の過剰なマルアライメント、重症軟骨石灰化症；他の関節症（例えば、関節リウマチ）、全身性代謝性骨疾患（例えば、偽痛風、パジェット病；転移性石灰化）、大きい嚢胞性病変、原発性もしくは転移性腫瘍病変、疲労骨折または外傷性骨折。一部の実施形態では、中央の放射線医学レビュアーによって決定され、画像診断アトラスにおいて定義されるように、スクリーニング時に以下の状態のいずれかのＸ線撮影エビデンスが存在する場合、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置の前またはその間に、抗ＮＧＦ抗体による処置から除外され得る：１）急速進行性変形性関節症、２）萎縮性もしくは発育不全性変形性関節症、３）軟骨下脆弱性骨折、４）膝の特発性骨壊死（ＳＰＯＮＫ）、５）骨壊死、または６）病的骨折。
【０１１８】
一部の実施形態では、患者が、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の臨床およびＸ線撮影基準によって定義される膝もしくは股関節の変形性関節症を有する；Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード≧２の股関節変形性関節症のＸ線撮影エビデンスを有する；ならびに／またはＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード≧３の膝変形性関節症のＸ線撮影評価を有する、ならびに／または肩の変形性関節症の症状およびＸ線撮影エビデンスを有すると診断されている場合、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置の前またはその間に、処置から除外され得る。Ｘ線撮影基準は、中央のリーダーによって評価され得る。
【０１１９】
本明細書で相互交換可能に使用される「患者」、「個体」または「対象」は、哺乳動物、より好ましくはヒトである。哺乳動物には、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリなど）、スポーツ動物、ペット、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットもまた含まれるがこれらに限定されない。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、「ベクター」は、目的の１つまたは複数の遺伝子（複数可）または配列（複数可）を送達することが可能な、および好ましくは、宿主細胞においてそれらを発現させることが可能な、構築物を意味する。ベクターの例には、ウイルスベクター、ネイキッドＤＮＡまたはＲＮＡ発現ベクター、プラスミド、コスミドまたはファージベクター、カチオン性縮合剤と関連したＤＮＡまたはＲＮＡ発現ベクター、リポソーム中にカプセル封入されたＤＮＡまたはＲＮＡ発現ベクター、およびある特定の真核生物細胞、例えば産生細胞が含まれるがこれらに限定されない。
【０１２１】
本明細書で使用する場合、「発現制御配列」は、核酸の転写を指示する核酸配列を意味する。発現制御配列は、プロモーター、例えば、構成的もしくは誘導性プロモーター、またはエンハンサーであり得る。発現制御配列は、転写される核酸配列に作動可能に連結される。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容できる担体」または「薬学的に許容できる賦形剤」は、活性成分と組み合わせた場合に、その成分が生物学的活性を保持することを可能にし、対象の免疫系と非反応性である、任意の材料を含む。例には、標準的な薬学的担体のいずれか、例えば、リン酸緩衝溶液、水、エマルジョン、例えば油／水エマルジョン、および種々の型の湿潤剤が含まれるがこれらに限定されない。エアロゾルまたは非経口投与のための好ましい希釈剤は、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）または規定濃度の（０．９％）生理食塩水である。かかる担体を含む組成物は、周知の従来の方法によって製剤化される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００を参照のこと）。
【０１２３】
用語「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域に帰せられる生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例には、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、Ｆｃ受容体結合、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、食作用、Ｃ１ｑ結合、および細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方調節が含まれるがこれらに限定されない。例えば、米国特許第６，７３７，０５６号を参照のこと。かかるエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と組み合わされることを必要とし、かかる抗体エフェクター機能を評価するための当該分野で公知の種々のアッセイを使用して評価され得る。エフェクター機能の例示的な測定は、Ｆｃγ３および／またはＣ１ｑ結合を介してである。
【０１２４】
本明細書で使用する場合、「抗体依存性細胞介在性細胞傷害」または「ＡＤＣＣ」は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）を発現する非特異的細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球およびマクロファージ）が、標的細胞上の結合した抗体を認識し、標的細胞の溶解を引き続いて引き起こす、細胞媒介性の反応を指す。目的の分子のＡＤＣＣ活性は、米国特許第５，５００，３６２号または同第５，８２１，３３７号に記載されるものなどのｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＤＣＣアッセイを使用して評価され得る。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）およびＮＫ細胞が含まれる。あるいはまたはさらに、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓら、１９９８、ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）、９５：６５２〜６５６に開示されるものなどの動物モデルにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏで評価され得る。
【０１２５】
「補体依存性細胞傷害」または「ＣＤＣ」は、補体の存在下での標的の溶解を指す。補体活性化経路は、同族抗原と複合体化した分子（例えば、抗体）への、補体系の最初の構成成分（Ｃ１ｑ）の結合によって開始される。補体活性化を評価するために、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、２０２：１６３（１９９６）に記載されるようなＣＤＣアッセイが実施され得る。
【０１２６】
用語「ｋｏｎ」または「ｋａ」は、本明細書で使用する場合、抗原に対する抗体の会合についての速度定数を指す。具体的には、速度定数（ｋｏｎまたはｋａおよびｋｏｆｆまたはｋｄ）および平衡解離定数は、抗体全体（即ち、二価）およびモノマータンパク質を使用して測定される。
【０１２７】
用語「ｋｏｆｆ」または「ｋｄ」は、本明細書で使用する場合、抗体／抗原複合体からの抗体の解離についての速度定数を指す。
【０１２８】
用語「ＫＤ」は、本明細書で使用する場合、抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指す。
【０１２９】
本明細書の「約」値またはパラメーターに対する言及は、その値またはパラメーター自体に関する実施形態を含む（および記述する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。数的範囲は、その範囲を規定する数字を含む。一般に言って、用語「約」は、変数の示された値、および示された値の実験誤差内（例えば、平均についての９５％信頼区間内）または示された値の１０パーセント以内のいずれか大きい方の、変数の全ての値を指す。用語「約」が、期間（年、月、週、日など）の文脈内で使用される場合、用語「約」は、その期間に、次の下位の期間の量を1つ分加えたもしくは引いた期間を意味し（例えば、約１年は、１１〜１３カ月を意味し；約６カ月は、６カ月プラスもしくはマイナス１週間を意味し；約１週間は、６〜８日間を意味する；など）、または示された値の１０パーセント以内のいずれか大きい方を意味する。
【０１３０】
用語「皮下投与」は、皮下層中への物質の投与を指す。
【０１３１】
用語「予防する（preventing）」または「予防する（prevent）」は、（ａ）障害が発生しないようにすること、または（ｂ）障害の発症もしくは障害の症状の発症を遅延させることを指す。
【０１３２】
実施形態が、「含む（comprising）」という言葉によって本明細書に記載される場合には、「〜からなる」および／または「本質的に〜からなる」の用語で記載される他の点では類似の実施形態もまた提供されることが理解される。
【０１３３】
本発明の態様または実施形態が、マーカッシュ群または選択肢の他の群分けに関して記載される場合、本発明は、全体として列挙された群全体だけではなく、群の各メンバーを個々に包含し、主要群の全ての可能な下位群だけでなく、群メンバーのうち１つまたは複数が存在しない主要群もまた包含する。本発明は、特許請求された発明中の群メンバーのいずれかのうち１つまたは複数の明示的な除外もまた想定する。
【０１３４】
他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配する。本明細書および特許請求の範囲を通じて、単語「含む（comprise）」、または「含む（comprises）」もしくは「含む（comprising）」などのバリエーションは、述べられた整数または整数の群を含むことを含意するが、いずれの他の整数または整数の群も除外することは含意しないと理解される。文脈が他を要求しない限り、単数形の用語は、複数を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。用語「例えば（e.g.）」または「例えば（for example）」の後ろの任意の例（複数可）は、徹底的でも限定的でもない意味である。
【０１３５】
例示的な方法および材料が本明細書に記載されているが、本明細書に記載される方法および材料と類似または等価な方法および材料もまた、本発明の実施または試験において使用され得る。材料、方法および例は、例示に過ぎず、限定を意図しない。
【０１３６】
抗ＮＧＦ抗体
本明細書に記載される処置の方法における使用のための抗ＮＧＦ抗体が、本明細書で提供される。
【０１３７】
一態様では、抗ＮＧＦ抗体は、ＮＧＦに結合し、ｔｒｋＡおよび／またはｐ７５へのＮＧＦの結合を阻害する。
【０１３８】
ある実施形態では、抗体は、配列番号１の重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２の軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１の重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号２の軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む。
【０１３９】
一部の実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡張型、ＡｂＭ、接触および／またはコンフォメーション定義のいずれかに従って定義され得る。一部の実施形態では、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８に示されるＣＤＲは、Ｋａｂａｔ方法およびＣｈｏｔｈｉａ方法の組み合わせによって決定される。
【０１４０】
本発明に使用される例示的な抗体配列には、以下に列挙した配列が含まれるがこれらに限定されない。
【０１４１】
【表２−１】
2020143045.tif 000004
【０１４２】
【表２−２】
2020143045.tif 000005
【０１４３】
一実施形態では、抗体は、タネズマブである。
【０１４４】
一部の実施形態では、抗体は、配列番号３に示される配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号４に示される配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号５に示される配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６に示される配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号７に示される配列を有するＬＣＤＲ２および配列番号８に示される配列を有するＬＣＤＲ３を含む。
【０１４５】
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１に示される配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１に示される配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０１４６】
一部の実施形態では、抗体は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。一部の実施形態では、配列番号９の重鎖アミノ酸配列のＣ末端リジン（Ｋ）は、任意選択である。したがって、一部の実施形態では、重鎖アミノ酸配列は、Ｃ末端リジン（Ｋ）を欠き、配列番号１１に示される配列を有する。したがって、一部の実施形態では、抗体は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
【０１４７】
一部の実施形態では、抗体は、ファシヌマブ（fasinumab）もしくはＲＥＧＮ４７５（例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００９／００４１７１７号を参照のこと）である、またはファシヌマブもしくはＲＥＧＮ４７５と同じもしくは実質的に同じアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、抗体は、フルラヌマブ（fulranumab）である。
【０１４８】
本明細書に記載される抗体は、当該分野で公知の任意の方法によって作製され得る。抗体は、適切な宿主細胞を使用して、組換え作製され得る。本開示の抗ＮＧＦ抗体をコードする核酸は、発現ベクター中にクローニングされ得、これは次いで、組換え宿主細胞中での抗体の合成を得るために、宿主細胞中に導入され得るが、この細胞は、さもなければ免疫グロブリンタンパク質を産生しない。細胞培養、およびタンパク質またはポリペプチドの発現を受け入れる任意の宿主細胞が、本発明に従って利用され得る。ある特定の実施形態では、宿主細胞は、哺乳動物である。発現のための宿主として利用可能な哺乳動物細胞株は、当該分野で周知であり、これには、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な多くの不死化細胞株が含まれる。非限定的な例示的な哺乳動物細胞には、ＮＳ０細胞、ＨＥＫ  ２９３およびチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ならびにそれらの誘導体、例えば、２９３−６ＥおよびＣＨＯ  ＤＧ４４細胞、ＣＨＯ  ＤＸＢ１１、およびＰｏｔｅｌｌｉｇｅｎｔ（登録商標）ＣＨＯＫ１ＳＶ細胞（ＢｉｏＷａ／Ｌｏｎｚａ、Ａｌｌｅｎｄａｌｅ、ＮＪ）が含まれるがこれらに限定されない。哺乳動物宿主細胞には、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ２）、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  １０）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）およびヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ  Ｇ２）もまた含まれるがこれらに限定されない。本発明に従って使用され得る哺乳動物細胞の他の非限定的な例には、ヒト網膜芽細胞（retinoblast）（ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）；ＣｒｕＣｅｌｌ、Ｌｅｉｄｅｎ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）；ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１系統（ＣＯＳ−７、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５１）；懸濁培養での増殖のためにサブクローニングされたヒト胎児由来腎臓系統２９３（ＨＥＫ  ２９３）または２９３細胞（Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．１９９７；３６：５９）；マウスセルトリ細胞（ＴＭ４、Ｍａｔｈｅｒ、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．１９８０；２３：２４３〜２５１）；サル腎臓細胞（ＣＶ１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ７０）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１  ５８７）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ３４）；バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ  ３Ａ、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １４４２）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ７５）；ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２、ＨＢ  ８０６５）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ  ０６０５６２、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ５１）；ＴＲ１細胞（Ｍａｔｈｅｒら、Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８２；３８３：４４〜６８）；ＭＲＣ  ５細胞；ＦＳ４細胞；ヒト肝細胞癌系統（Ｈｅｐ  Ｇ２）；ならびにＢＡＬＢ／ｃマウス骨髄腫系統（ＮＳ０／１、ＥＣＡＣＣ番号８５１１０５０３）、ＮＳ０細胞およびＳｐ２／０細胞が含まれるがこれらに限定されない多数の骨髄腫細胞株が含まれる。
【０１４９】
さらに、ポリペプチドまたはタンパク質を発現する任意の数の市販のおよび非市販の細胞株が利用され得る。当業者は、異なる細胞株が、異なる栄養要求を有し得ること、ならびに／または最適な増殖およびポリペプチドもしくはタンパク質の発現のために異なる培養条件を必要とし得ることを理解し、必要に応じて条件を改変することができる。
【０１５０】
ハイブリドーマ細胞株の産生のために、宿主動物の免疫化の経路およびスケジュールは、一般に、本明細書にさらに記載されるように、抗体刺激および産生のための確立された従来の技術に沿っている。ヒトおよびマウス抗体の産生のための一般的技術は、当該分野で公知である、および／または本明細書に記載される。
【０１５１】
ヒトを含む任意の哺乳動物対象およびそれ由来の抗体産生細胞は、ヒトを含む哺乳動物およびハイブリドーマ細胞株の産生のための基礎として機能するように操作され得ることが企図される。典型的には、宿主動物には、本明細書に記載されるものを含む、ある量の免疫原が、腹腔内、筋肉内、経口、皮下、足底内および／または真皮内接種される。
【０１５２】
ハイブリドーマは、Ｋｏｈｌｅｒ，Ｂ．およびＭｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．、Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５〜４９７、１９７５の一般的な体細胞ハイブリッド形成技術を使用して、またはＢｕｃｋ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ、１８：３７７〜３８１、１９８２によって改変されたように、リンパ球および不死化骨髄腫細胞から調製され得る。Ｘ６３−Ａｇ８．６５３、およびＳａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．、ＵＳＡのものが含まれるがこれらに限定されない利用可能な骨髄腫系統が、ハイブリッド形成において使用され得る。一般に、この技術には、ポリエチレングリコールなどの融合因子（fusogen）を使用して、または当業者に周知の電気的手段によって、骨髄腫細胞およびリンパ系細胞を融合させることが関与する。融合後、細胞は、融合培地から分離され、ハイブリッド形成していない親細胞を排除するために、選択的増殖培地、例えば、ヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジン（ＨＡＴ）培地中で増殖される。血清を補充したまたは補充していない本明細書に記載される培地のいずれかが、モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを培養するために使用され得る。細胞融合技術の別の代替法として、ＥＢＶ不死化Ｂ細胞が、本発明のモノクローナル抗体を産生するために使用され得る。ハイブリドーマは、拡大増殖およびサブクローニングされ、所望される場合、上清が、従来のイムノアッセイ手順（例えば、ラジオイムノアッセイ、酵素イムノアッセイまたは蛍光イムノアッセイ）によって、抗免疫原活性についてアッセイされる。
【０１５３】
抗体の供給源として使用され得るハイブリドーマは、全ての誘導体、モノクローナル抗体を産生する親ハイブリドーマの子孫細胞を包含する。
【０１５４】
本発明に使用される抗体を産生するハイブリドーマは、公知の手順を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで増殖され得る。モノクローナル抗体は、所望により、硫酸アンモニウム沈殿、ゲル電気泳動、透析、クロマトグラフィーおよび限外濾過などの従来の免疫グロブリン精製手順によって、培養培地または体液から単離され得る。所望されない活性は、存在する場合、例えば固相に結合した免疫原から作製された吸着剤上に調製物を流し、所望の抗体を溶出または放出させて免疫原から外すことによって、除去され得る。二官能性薬剤または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基を介したコンジュゲーション）、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（リジン残基を介する）、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ２またはＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ（式中、ＲおよびＲ１は、異なるアルキル基である）を使用した、抗体標的（例えば、ＰＤ−１）、ヒト標的タンパク質（例えば、ＰＤ−１）、または免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリンもしくはダイズトリプシンインヒビターにコンジュゲートされた標的アミノ酸配列を含む断片を発現する細胞による宿主動物の免疫化は、抗体（例えば、モノクローナル抗体）の集団を生じ得る。
【０１５５】
所望される場合、目的の抗体（モノクローナルまたはポリクローナル）は、配列決定され得、次いで、ポリヌクレオチド配列は、発現または繁殖のためにベクター中にクローニングされ得る。目的の抗体をコードする配列は、宿主細胞中のベクター中で維持され得、次いで、宿主細胞は、拡大増殖され得、将来の使用のために凍結され得る。細胞培養物中での組換えモノクローナル抗体の産生は、当該分野で公知の手段による、Ｂ細胞からの抗体遺伝子のクローニングを介して実施され得る。例えば、Ｔｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３２９、１１２、２００８；米国特許第７，３１４，６２２号を参照のこと。
【０１５６】
一部の実施形態では、抗体は、ハイブリドーマテクノロジーを使用して作製され得る。ヒトを含む任意の哺乳動物対象およびそれ由来の抗体産生細胞は、ヒトを含む哺乳動物、ハイブリドーマ細胞株の産生のための基礎として機能するように操作され得ることが企図される。宿主動物の免疫化の経路およびスケジュールは、一般に、本明細書にさらに記載されるように、抗体刺激および産生のための確立された従来の技術に沿っている。典型的には、宿主動物には、本明細書に記載されるものを含む、ある量の免疫原が、腹腔内、筋肉内、経口、皮下、足底内および／または真皮内接種される。
【０１５７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、その定常領域中の保存された位置においてグリコシル化される（ＪｅｆｆｅｒｉｓおよびＬｕｎｄ、１９９７、Ｃｈｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６５：１１１〜１２８；ＷｒｉｇｈｔおよびＭｏｒｒｉｓｏｎ、１９９７、ＴｉｂＴＥＣＨ  １５：２６〜３２）。免疫グロブリンのオリゴ糖側鎖は、タンパク質の機能（Ｂｏｙｄら、１９９６、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：１３１１〜１３１８；ＷｉｔｔｗｅおよびＨｏｗａｒｄ、１９９０、Ｂｉｏｃｈｅｍ．２９：４１７５〜４１８０）ならびに糖タンパク質のコンフォメーションおよび提示された三次元表面に影響を与え得る糖タンパク質の部分間の分子内相互作用（ＪｅｆｆｅｒｉｓおよびＬｕｎｄ、上記；ＷｙｓｓおよびＷａｇｎｅｒ、１９９６、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．７：４０９〜４１６）に影響を与える。オリゴ糖は、特異的認識構造に基づいて、所与の糖タンパク質を特定の分子へと標的化するようにも機能し得る。抗体のグリコシル化は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）に影響を与えることも報告されている。特に、二分岐するＧｌｃＮＡｃの形成を触媒するグリコシルトランスフェラーゼであるβ（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ）のテトラサイクリン調節される発現を有するＣＨＯ細胞によって産生される抗体は、改善されたＡＤＣＣ活性を有することが報告された（Ｕｍａｎａら、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６〜１８０）。
【０１５８】
抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型は、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列アスパラギン−Ｘ−セリン、アスパラギン−Ｘ−スレオニンおよびアスパラギン−Ｘ−システインは、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的結合のための認識配列であり、式中、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である。したがって、ポリペプチド中のこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在は、潜在的グリコシル化部位を創出する。Ｏ結合型グリコシル化は、糖であるＮ−アセチルガラクトサミン、ガラクトースまたはキシロースのうち１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンへの結合を指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンもまた使用され得る。
【０１５９】
抗体へのグリコシル化部位の付加は、上記トリペプチド配列のうち１つまたは複数を含むようにアミノ酸配列を変更することによって簡便に達成される（Ｎ結合型グリコシル化部位について）。変更は、元の抗体の配列への１つもしくは複数のセリンもしくはスレオニン残基の付加、または１つもしくは複数のセリンもしくはスレオニン残基による置換によってもなされ得る（Ｏ結合型グリコシル化部位について）。
【０１６０】
抗体のグリコシル化パターンはまた、根底にあるヌクレオチド配列を変更することなしに変更され得る。グリコシル化は、抗体を発現させるために使用される宿主細胞に大きく依存する。潜在的な治療薬としての組換え糖タンパク質、例えば抗体の発現のために使用される細胞型がネイティブ細胞であることはめったにないので、抗体のグリコシル化パターンにおけるバリエーションが予測され得る（例えば、Ｈｓｅら、１９９７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：９０６２〜９０７０を参照のこと）。
【０１６１】
宿主細胞の選択に加えて、抗体の組換え産生の間のグリコシル化に影響を与える因子には、増殖様式、培地処方、培養密度、酸素添加、ｐＨ、精製スキームなどが含まれる。オリゴ糖産生に関与する特定の酵素を導入または過剰発現することを含む、特定の宿主生物において達成されるグリコシル化パターンを変更するための種々の方法が提案されている（米国特許第５，０４７，３３５号；同第５，５１０，２６１号および同第５，２７８，２９９号）。グリコシル化、または特定の型のグリコシル化は、例えば、エンドグリコシダーゼＨ（Ｅｎｄｏ  Ｈ）、Ｎ−グリコシダーゼＦ、エンドグリコシダーゼＦ１、エンドグリコシダーゼＦ２、エンドグリコシダーゼＦ３を使用して、糖タンパク質から酵素的に除去され得る。さらに、組換え宿主細胞は、特定の型の多糖のプロセシングが欠損するように遺伝子操作され得る。これらおよび類似の技術は、当該分野で周知である。
【０１６２】
改変の他の方法には、酵素的手段、酸化的置換およびキレート化が含まれるがこれらに限定されない、当該分野で公知のカップリング技術を使用することが含まれる。改変は、例えば、イムノアッセイのための標識の結合のために使用され得る。改変されたポリペプチドは、当該分野で確立された手順を使用して作製され、当該分野で公知の標準的なアッセイを使用してスクリーニングされ得、その一部は、以下および実施例に記載される。
【０１６３】
ポリヌクレオチド、ベクターおよび宿主細胞
本発明は、本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体のいずれかをコードするポリヌクレオチドもまた提供する。一態様では、本発明は、本明細書に記載されるポリヌクレオチドのいずれかを作製する方法を提供する。ポリヌクレオチドは、当該分野で公知の手順によって、作製および発現され得る。
【０１６４】
別の態様では、本発明は、本発明のポリヌクレオチドのいずれかを含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体のいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む。
【０１６５】
別の態様では、本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体を産生する単離された細胞株が提供される。
【０１６６】
任意のかかる配列に対して相補的なポリヌクレオチドもまた、本発明によって包含される。ポリヌクレオチドは、一本鎖（コーディングもしくはアンチセンス）または二本鎖であり得、ＤＮＡ（ゲノム、ｃＤＮＡもしくは合成）またはＲＮＡ分子であり得る。ＲＮＡ分子には、イントロンを含み、一対一の様式でＤＮＡ分子に対応するＨｎＲＮＡ分子、およびイントロンを含まないｍＲＮＡ分子が含まれる。さらなるコーディングまたは非コーディング配列が、本発明のポリヌクレオチド内に存在してもよいがその必要はなく、ポリヌクレオチドは、他の分子および／または支持体材料に連結されてもよいがその必要はない。
【０１６７】
ポリヌクレオチドは、ネイティブ配列（即ち、抗体またはその断片をコードする内因性配列）を含み得、またはかかる配列のバリアントを含み得る。ポリヌクレオチドバリアントは、コードされたポリペプチドの免疫反応性が、ネイティブの免疫反応性分子と比較して弱められないような、１つまたは複数の置換、付加、欠失および／または挿入を含む。コードされたポリペプチドの免疫反応性に対する影響は、一般に、本明細書に記載されるように評価され得る。バリアントは、好ましくは、ネイティブ抗体またはその断片をコードするポリヌクレオチド配列に対して、少なくとも約７０％の同一性、より好ましくは、少なくとも約８０％の同一性、なおより好ましくは、少なくとも約９０％の同一性、最も好ましくは、少なくとも約９５％の同一性を示す。
【０１６８】
２つのポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列は、２つの配列中のヌクレオチドまたはアミノ酸の配列が、以下に記載されるように最大の対応を求めてアラインされる場合に同じである場合、「同一」であると言われる。２つの配列間の比較は、典型的には、配列類似性の局所的領域を同定および比較するために、比較ウインドウにわたって配列を比較することによって実施される。「比較ウインドウ」は、本明細書で使用する場合、少なくとも約２０個連続する位置、通常は３０〜約７５または４０〜約５０個連続する位置のセグメントを指し、ここで、配列は、２つの配列が最適にアラインされた後に、同じ数の連続する位置の参照配列と比較され得る。
【０１６９】
比較のための配列の最適なアラインメントは、デフォルトパラメーターを使用して、Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ（登録商標）スイートのバイオインフォマティクスソフトウェア（ＤＮＡＳＴＡＲ（登録商標），Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）中のＭｅｇＡｌｉｇｎ（登録商標）プログラムを使用して実施され得る。このプログラムは、以下の参考文献中に記載されるいくつかのアラインメントスキームを具体化する：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．、１９７８、Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ−Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．、Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（編）Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ  ５巻、補遺３、３４５〜３５８頁；Ｈｅｉｎ  Ｊ．、１９９０、Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｓ  ６２６〜６４５頁  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８３巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ；Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｄ．Ｇ．およびＳｈａｒｐ，Ｐ．Ｍ．、１９８９、ＣＡＢＩＯＳ  ５：１５１〜１５３；Ｍｙｅｒｓ，Ｅ．Ｗ．およびＭｕｌｌｅｒ  Ｗ．、１９８８、ＣＡＢＩＯＳ  ４：１１〜１７；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｅ．Ｄ．、１９７１、Ｃｏｍｂ．Ｔｈｅｏｒ．１１：１０５；Ｓａｎｔｏｕ，Ｎ．、Ｎｅｓ，Ｍ．、１９８７、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．４：４０６〜４２５；Ｓｎｅａｔｈ，Ｐ．Ｈ．Ａ．およびＳｏｋａｌ，Ｒ．Ｒ．、１９７３、Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ、Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ；Ｗｉｌｂｕｒ，Ｗ．Ｊ．およびＬｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．、１９８３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８０：７２６〜７３０。
【０１７０】
好ましくは、「配列同一性の百分率」は、少なくとも２０個の位置の比較ウインドウにわたって、２つの最適にアラインされた配列を比較することによって決定され、ここで、比較ウインドウ中のポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列の部分は、２つの配列の最適なアラインメントのために、参照配列（これは、付加も欠失も含まない）と比較して、２０パーセント以下、通常は５〜１５パーセントまたは１０〜１２パーセントの付加または欠失（即ち、ギャップ）を含み得る。百分率は、同一の核酸塩基またはアミノ酸残基が両方の配列中に存在する位置の数を決定してマッチした位置の数を得、マッチした位置の数を、参照配列中の位置の総数（即ち、ウインドウサイズ）によって除算し、結果に１００を乗算して配列同一性の百分率を得ることによって、計算される。
【０１７１】
バリアントはまた、またはあるいは、ネイティブ遺伝子、またはその一部分もしくは相補体に対して実質的に相同であり得る。かかるポリヌクレオチドバリアントは、ネイティブ抗体をコードする天然に存在するＤＮＡ配列（または相補的な配列）に、中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズすることが可能である。
【０１７２】
適切な「中程度にストリンジェントな条件」は、５×ＳＳＣ、０．５％ＳＤＳ、１．０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）の溶液中での事前洗浄；５０℃〜６５℃、５×ＳＳＣで一晩のハイブリダイゼーション；その後の、０．１％ＳＤＳを含む２×、０．５×および０．２×のＳＳＣの各々で６５℃で２０分間の洗浄２回を含む。
【０１７３】
本明細書で使用する場合、「高度にストリンジェントな条件」または「高いストリンジェンシーの条件」は、（１）洗浄のために、低いイオン強度および高い温度、例えば、５０℃で、０．０１５Ｍ塩化ナトリウム／０．００１５Ｍクエン酸ナトリウム／０．１％ドデシル硫酸ナトリウムを使用するもの；（２）ハイブリダイゼーションの間に、４２℃で、７５０ｍＭ塩化ナトリウム、７５ｍＭクエン酸ナトリウムを含むｐＨ６．５の０．１％ウシ血清アルブミン／０．１％Ｆｉｃｏｌｌ／０．１％ポリビニルピロリドン／５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液と共に、変性剤、例えば、ホルムアミド、例えば、５０％（ｖ／ｖ）ホルムアミドを使用するもの；または（３）０．２×ＳＳＣ（塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム）中４２℃および５０％ホルムアミド中５５℃での洗浄、その後の、５５℃でのＥＤＴＡを含む０．１×ＳＳＣからなる高いストリンジェンシーの洗浄と共に、４２℃で、５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ（０．７５Ｍ  ＮａＣｌ、０．０７５Ｍクエン酸ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）、０．１％ピロリン酸ナトリウム、５×デンハルト溶液、超音波処理したサケ精子ＤＮＡ（５０μｇ／ｍｌ）、０．１％ＳＤＳおよび１０％デキストラン硫酸を使用するもの、である。当業者は、プローブ長さなどの因子に合わせるために必要に応じて、温度、イオン強度などを調整する方法を認識している。
【０１７４】
遺伝コードの縮重の結果として、本明細書に記載されるポリペプチドをコードする多くのヌクレオチド配列が存在することが、当業者によって理解される。これらのポリヌクレオチドの一部は、任意のネイティブ遺伝子のヌクレオチド配列に対して最小の相同性を有する。それにもかかわらず、コドン用法における差異に起因して変動するポリヌクレオチドが、本発明によって具体的に企図される。さらに、本明細書で提供されるポリヌクレオチド配列を含む遺伝子の対立遺伝子は、本発明の範囲内である。対立遺伝子は、ヌクレオチドの１つまたは複数の変異、例えば、欠失、付加および／または置換の結果として変更された内因性遺伝子である。得られたｍＲＮＡおよびタンパク質は、変更された構造または機能を有してもよいが、その必要はない。対立遺伝子は、標準的な技術（例えば、ハイブリダイゼーション、増幅および／またはデータベース配列比較）を使用して同定され得る。
【０１７５】
本発明のポリヌクレオチドは、化学的合成、組換え方法またはＰＣＲを使用して得られ得る。化学的ポリヌクレオチド合成の方法は、当該分野で周知であり、本明細書で詳細に記載する必要はない。当業者は、所望のＤＮＡ配列を生成するために、本明細書で提供される配列および市販のＤＮＡ合成機を使用することができる。
【０１７６】
組換え方法を使用してポリヌクレオチドを調製するために、本明細書でさらに議論されるように、所望の配列を含むポリヌクレオチドが、適切なベクター中に挿入され得、このベクターは次いで、複製および増幅のために適切な宿主細胞中に導入され得る。ポリヌクレオチドは、当該分野で公知の任意の手段によって、宿主細胞中に挿入され得る。細胞は、直接的取込み、エンドサイトーシス、トランスフェクション、Ｆ接合（F-mating）またはエレクトロポレーションによって外因性ポリヌクレオチドを導入することによって、形質転換される。導入されると、外因性ポリヌクレオチドは、非組み込みベクター（例えば、プラスミド）として細胞内に維持され得、または宿主細胞ゲノム中に組み込まれ得る。そうして増幅されたポリヌクレオチドは、当該分野で周知の方法によって、宿主細胞から単離され得る。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９を参照のこと。
【０１７７】
あるいは、ＰＣＲが、ＤＮＡ配列の再生産を可能にする。ＰＣＲテクノロジーは、当該分野で周知であり、米国特許第４，６８３，１９５号、同第４，８００，１５９号、同第４，７５４，０６５号および同第４，６８３，２０２号、ならびにＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｍｕｌｌｉｓら編、Ｂｉｒｋａｕｓｗｅｒ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、１９９４に記載されている。
【０１７８】
ＲＮＡは、適切なベクター中の単離されたＤＮＡを使用し、それを適切な宿主細胞中に挿入することによって得られ得る。細胞が複製し、ＤＮＡがＲＮＡに転写されると、このＲＮＡは、次いで、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９、上記に示されるように、当業者に周知の方法を使用して単離され得る。
【０１７９】
適切なクローニングベクターは、標準的な技術に従って構築され得る、または当該分野で入手可能な多数のクローニングベクターから選択され得る。選択されるクローニングベクターは、使用が意図される宿主細胞に従って変動し得、有用なクローニングベクターは、一般に、自己複製する能力を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼに対する単一の標的を有し得、および／またはベクターを含むクローンを選択する際に使用され得るマーカーの遺伝子を有し得る。適切な例には、プラスミドおよび細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳＳＫ＋）およびその誘導体、ｍｐ１８、ｍｐ１９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびにシャトルベクター、例えば、ｐＳＡ３およびｐＡＴ２８が含まれる。これらおよび多くの他のクローニングベクターは、ＢｉｏＲａｄ、ＳｔｒａｔｅｇｅｎｅおよびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎなどの業者から入手可能である。
【０１８０】
発現ベクターがさらに提供される。発現ベクターは、一般に、本発明に従うポリヌクレオチドを含む複製可能なポリヌクレオチド構築物である。発現ベクターは、エピソームとして、または染色体ＤＮＡの統合された一部として、宿主細胞中で複製可能でなければならないことが含意される。適切な発現ベクターには、プラスミド、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルスを含むウイルスベクター、コスミド、およびＰＣＴ出願公開番号ＷＯ８７／０４４６２に開示される発現ベクター（複数可）が含まれるがこれらに限定されない。ベクター構成成分には、一般に、以下のうち１つまたは複数が含まれ得るがこれらに限定されない：シグナル配列；複製起点；１つまたは複数のマーカー遺伝子；適切な転写制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサーおよびテーミネーター）。発現（即ち、翻訳）のために、１つまたは複数の翻訳制御エレメント、例えば、リボソーム結合部位、翻訳開始部位および終止コドンもまた、通常必要とされる。
【０１８１】
目的のポリヌクレオチドを含むベクターは、エレクトロポレーション、塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥ−デキストランまたは他の物質を使用するトランスフェクション；微粒子銃；リポフェクション；および感染（例えば、ベクターが、ワクシニアウイルスなどの感染性因子である場合）を含むいくつかの適切なのいずれかによって、宿主細胞中に導入され得る。導入するベクターまたはポリヌクレオチドの選択は、宿主細胞の特色に依存する場合が多い。
【０１８２】
本発明は、本明細書に記載されるポリヌクレオチドのいずれかを含む宿主細胞もまた提供する。異種ＤＮＡを過剰発現させることが可能な任意の宿主細胞が、目的の抗体、ポリペプチドまたはタンパク質をコードする遺伝子を単離する目的で使用され得る。哺乳動物宿主細胞の非限定的な例には、ＣＯＳ、ＨｅＬａおよびＣＨＯ細胞が含まれるがこれらに限定されない。ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ８７／０４４６２もまた参照のこと。適切な非哺乳動物宿主細胞には、原核生物（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）または枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ））および酵母（例えば、出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、分裂酵母（Ｓ．ｐｏｍｂｅ）またはクリベロマイセス・ラクティス（Ｋ．ｌａｃｔｉｓ））が含まれる。好ましくは、宿主細胞は、存在する場合、宿主細胞中の目的の対応する内因性抗体またはタンパク質のｃＤＮＡよりも、約５倍より高い、より好ましくは、１０倍より高い、さらにより好ましくは、２０倍より高いレベルで、ｃＤＮＡを発現する。ＮＧＦへの特異的結合についての宿主細胞のスクリーニングは、イムノアッセイまたはＦＡＣＳによってもたらされる。目的の抗体またはタンパク質を過剰発現する細胞が同定され得る。
【０１８３】
組成物
本発明は、有効量の本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体を含む医薬組成物、および本明細書に記載される処置の方法における使用のためのかかる医薬組成物もまた提供する。かかる組成物の例、ならびに製剤化するための方法もまた、本明細書に記載される。
【０１８４】
組成物は、１つよりも多い抗ＮＧＦ抗体を含み得ることが理解される。
【０１８５】
本発明において使用される組成物は、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態で、薬学的に許容できる担体、賦形剤または安定剤をさらに含み得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版、２０００、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ編）。許容できる担体、賦形剤または安定剤は、その投薬量および濃度でレシピエントにとって非毒性であり、緩衝液、例えば、リン酸、クエン酸および他の有機酸；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム（octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride）；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジン；グルコース、マンノースもしくはデキストランを含む、単糖、二糖および他の炭水化物；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成性対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含み得る。薬学的に許容できる賦形剤は、本明細書にさらに記載される。
【０１８６】
抗ＮＧＦ抗体およびその組成物はまた、薬剤の有効性を増強および／または補完するように機能する他の薬剤と併せて使用され得る、またはそれと別々に、同時にもしくは順次投与され得る。
【０１８７】
慢性腰背部疼痛を処置するための方法
一態様では、本発明は、本明細書で定義される、患者において慢性腰背部疼痛（ＣＬＢＰ）を処置するための方法を提供する。
【０１８８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、さらなる形態の治療を用いて対象を処置するステップをさらに含む。一部の実施形態では、さらなる形態の治療は、ＮＧＦアンタゴニスト、ｔｒｋＡアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−６Ｒアンタゴニスト、オピオイド、アセトアミノフェン、局所麻酔薬、ＮＭＤＡモジュレーター、カンナビノイド受容体アゴニスト、Ｐ２Ｘファミリーモジュレーター、ＶＲ１アンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニスト、Ｎａｖ１．７アンタゴニスト、サイトカインまたはサイトカイン受容体アンタゴニスト、ステロイド、他の炎症インヒビターおよびコルチコステロイドから選択され得るさらなる治療剤である。
【０１８９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、患者へのＮＳＡＩＤの投与を含まない。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、患者へのオピオイドの投与を含まない。
【０１９０】
本明細書に記載される全ての方法に関して、抗ＮＧＦ抗体に対する言及は、１つまたは複数のさらなる薬剤を含む組成物もまた含む。これらの組成物は、適切な賦形剤、例えば、当該分野で周知の緩衝液を含む薬学的に許容できる賦形剤をさらに含み得る。本発明は、単独で、または処置の他の方法と組み合わせて使用され得る。
【０１９１】
本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体は、全身投与（例えば、静脈内または皮下投与）を介して対象に投与される。好ましくは、抗体は、皮下注射を介して投与される。
【０１９２】
抗ＮＧＦ抗体の種々の製剤が、投与に使用され得る。薬学的に許容できる賦形剤は、当該分野で公知であり、薬理学的に有効な物質の投与を容易にする、比較的不活性な物質である。例えば、賦形剤は、形態もしくは堅牢性を与え得、または希釈剤として作用し得る。適切な賦形剤には、安定化剤、湿潤剤および乳化剤、モル浸透圧濃度を変動させるための塩、カプセル封入剤、緩衝液、ならびに皮膚浸透増強剤が含まれるがこれらに限定されない。非経口および経口（nonparenteral）薬物送達のための賦形剤ならびに製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００に示されている。
【０１９３】
一部の実施形態では、これらの薬剤は、注射（例えば、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、関節内、硬膜外、くも膜下腔内、椎間板中への注射など）による投与のために製剤化される。したがって、これらの薬剤は、薬学的に許容できるビヒクル、例えば、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液などと組み合わされ得る。特定の投薬量レジメン、即ち、用量、タイミングおよび反復は、特定の個体およびその個体の病歴に依存する。
【０１９４】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体、例えばタネズマブは、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２０１０／０３２２２０中に記載される製剤で投与される。
【０１９５】
一部の実施形態では、製剤は、液体製剤であり、約２．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌまたは２０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＮＧＦ抗体；およびヒスチジン緩衝液を含む。
【０１９６】
一部の実施形態では、製剤は、ポリソルベート２０であり得る界面活性剤をさらに含む。一部の実施形態では、製剤は、無水トレハロースまたはスクロースをさらに含む。一部の実施形態では、製剤は、ＥＤＴＡ；一部の実施形態では、ＥＤＴＡ二ナトリウムであり得るキレート剤をさらに含む。一部の実施形態では、製剤は、ｐＨ６．０±０．３である。
【０１９７】
一部の実施形態では、製剤は、約２．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌまたは２０ｍｇ／ｍｌのタネズマブ；約１０ｍＭのヒスチジン緩衝液；約８４ｍｇ／ｍｌの無水トレハロース；約０．１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０；約０．０５ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウムを含み；この製剤は、ｐＨ６．０±０．３である。
【０１９８】
一部の実施形態では、製剤は、約５ｍｇ／ｍｌまたは１０ｍｇ／ｍｌを含む。一部の実施形態では、製剤は、約１ｍｌの総体積を有する。
【０１９９】
一部の実施形態では、製剤は、ガラスまたはプラスチックのバイアルまたはシリンジ中に含まれる。一部の実施形態では、製剤は、予め充填されたガラスまたはプラスチックのバイアルまたはシリンジ中に含まれる。
【０２００】
抗ＮＧＦ抗体は、８週間毎に投与され得る。数回にわたる反復投与では、処置は、変形性関節症の徴候および症状の所望の抑制が生じるまで、持続される。この治療の進行は、従来の技術およびアッセイによってモニタリングされ得る。
【０２０１】
投薬レジメン（使用される具体的な抗ＮＧＦ抗体を含む）は、経時的に変動し得る。例えば、一部の実施形態では、投薬量は、８週間毎に投与される１０ｍｇである。一部の実施形態では、投薬量は、８週間毎に投与される５ｍｇである。一部の実施形態では、５ｍｇの投薬量は、引き続く投与については１０ｍｇに増加され得る。例えば、５ｍｇの投薬量が、治療の開始時に投与され得、次いで、１０ｍｇの投薬量が、８週間の時点で投与され得、１０ｍｇの投薬量が、１６週間の時点および各引き続く８週間毎に投与される。さらに、別の例として、５ｍｇの投薬量が、治療の開始時および８週間の時点で投与され得、１０ｍｇの投薬量が、１６週間の時点および各引き続く８週間毎に投与される。さらに、別の例として、５ｍｇの投薬量が、治療の開始時に、次いで８週間毎に１回、２回またはそれよりも多くの回数にわたって投与され得、その後に、８週間毎に１０ｍｇの引き続く投薬量が投与される。
【０２０２】
抗体がファシヌマブ（例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００９／００４１７１７号を参照のこと）である一部の態様では、抗体は、０．５ｍｇ〜５０ｍｇの間の用量で投与される。一部の実施形態では、抗体は、０．５ｍｇと１２ｍｇとの間の用量で投与される。一部の実施形態では、抗体は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体は、皮下または静脈内投与される。一部の実施形態では、抗体は、４週間毎または８週間毎に投与される。
【０２０３】
抗体が、ファシヌマブ（例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００９／００４１７１７号を参照のこと）と同じまたは実質的に同じアミノ酸配列を含む一部の態様では、抗体は、０．５ｍｇ〜５０ｍｇの間の用量で投与される。一部の実施形態では、抗体は、０．５ｍｇと１２ｍｇとの間の用量で投与される。一部の実施形態では、抗体は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体は、皮下または静脈内投与される。一部の実施形態では、抗体は、４週間毎または８週間毎に投与される。
【０２０４】
一部の実施形態では、負荷用量（または導入用量）が投与された後に、より低い量またはより低い頻度での維持用量が投与される。
【０２０５】
本発明の目的では、抗ＮＧＦ抗体の適切な投薬量は、使用される抗体、処置される症状の型および重症度、薬剤が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療、患者の臨床履歴および薬剤に対する応答、投与された薬剤についての患者のクリアランス速度、主治医の慎重さに依存する。典型的には、臨床医は、所望の結果を達成する投薬量に達するまで、抗ＮＧＦ抗体を投与する。用量および／または頻度は、処置の過程にわたって変動し得る。経験的考慮事項、例えば半減期は、一般に、投薬量の決定に寄与する。投与の頻度は、治療の過程にわたって決定および調整され得、一般に、必ずではないが、症状の処置および／または抑制および／または軽快および／または遅延に基づく。
【０２０６】
一実施形態では、抗ＮＧＦ抗体についての投薬量は、抗ＮＧＦ抗体の１つまたは複数の投与が与えられた個体において、経験的に決定され得る。例えば、個体には、抗ＮＧＦ抗体の増分投薬量が与えられる。効力を評価するために、慢性腰背部疼痛の指標は、以下の通りであり得る。
【０２０７】
本発明における方法に従う、本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体の投与は、例えば、レシピエントの生理学的状態、投与の目的が治療的か予防的か、および当業者に公知の他の因子に依存して、連続的または間欠的であり得る。抗ＮＧＦ抗体の投与は、予め選択された期間にわたって本質的に連続的であり得、または間隔をあけた一連の投与であり得る。
【０２０８】
一部の実施形態では、１つよりも多い抗ＮＧＦ抗体が存在し得る。少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つの異なる、またはそれよりも多くの抗ＮＧＦ抗体が存在し得る。一般に、これらの抗ＮＧＦ抗体は、互いに有害な影響を与えない相補的な活性を有し得る。
【０２０９】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、１つまたは複数のさらなる治療剤の投与と組み合わせて投与され得る。
【０２１０】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体の投与は、手術を含む伝統的な治療をさらに含む処置レジメンと組み合わされる。
【０２１１】
製剤
本発明に従って使用される抗ＮＧＦ抗体の治療的製剤は、所望の程度の純度を有するタンパク質を、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態の、任意選択の薬学的に許容できる担体、賦形剤または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００）と混合することによって、貯蔵のために調製される。許容できる担体、賦形剤または安定剤は、使用される投薬量および濃度でレシピエントにとって非毒性であり、緩衝液、例えば、リン酸、クエン酸および他の有機酸；塩、例えば、塩化ナトリウム；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジン；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む、単糖、二糖および他の炭水化物；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成性対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含み得る。
【０２１２】
抗ＮＧＦ抗体を含むリポソームは、例えば、Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：３６８８（１９８５）；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４０３０（１９８０）；ならびに米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号に記載される、当該分野で公知の方法によって調製される。増強された循環時間を有するリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発方法によって生成され得る。リポソームは、所望の直径を有するリポソームを得るために、規定された孔サイズのフィルターを介して押し出される。
【０２１３】
活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中に封入され得る。かかる技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）中に開示されている。
【０２１４】
徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の適切な例には、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸および７エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸リュープロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、イソ酪酸酢酸スクロース、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０２１５】
ｉｎ  ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は、無菌でなければならない。これは、例えば、無菌濾過メンブレンを介した濾過によって、容易に達成される。治療的抗ＮＧＦ抗体組成物は、一般に、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアル中に配置される。
【０２１６】
本発明に従う組成物は、経口、非経口もしくは直腸投与、または吸入もしくは吹送法による投与のために、単位投薬形態、例えば、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液もしくは懸濁物、または坐剤中にあり得る。
【０２１７】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬担体、例えば、従来の錠剤化成分、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくはガム、および本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物を形成するための他の医薬希釈剤、例えば水、または非毒性の薬学的に許容できるそれらの塩と混合される。これらの予備処方組成物を均一と呼ぶ場合、それは、組成物が容易に、等しく有効な単位投薬形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルへとさらに分割され得るように、活性成分が、組成物の至るところに均等に分散されていることを意味する。次いで、この固体予備処方組成物は、約０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上記型の単位投薬形態へとさらに分割される。新規組成物の錠剤または丸剤は、延長された作用の利点を提供する投薬形態を提供するために、コーティングされ得るまたは他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬構成成分および外部投薬構成成分を含み得、後者は、前者の上の外皮の形態である。２つの構成成分は、胃での崩壊に対して抵抗するように機能し、内部構成成分がインタクトなままで十二指腸中へと通過することを可能にする、またはその放出が遅延されることを可能にする腸溶性層によって分離されていてもよい。種々の材料が、かかる腸溶性層またはコーティングのために使用され得、かかる材料には、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
【０２１８】
適切な表面活性剤には、特に、非イオン性薬剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）２０、４０、６０、８０または８５）および他のソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ（商標）２０、４０、６０、８０または８５）が含まれる。表面活性剤を含む組成物は、簡便には、０．０５％と５％との間の表面活性剤を含み、これは、０．１％と２．５％との間であり得る。必要に応じて、他の成分、例えば、マンニトールまたは他の薬学的に許容できるビヒクルが添加され得ることが理解される。
【０２１９】
適切なエマルジョンは、市販の脂肪エマルジョン、例えば、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）を使用して調製され得る。活性成分は、予め混合されたエマルジョン組成物中に溶解され得、あるいは、油（例えば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油またはアーモンド油）、ならびにリン脂質（例えば、卵リン脂質、ダイズリン脂質またはダイズレシチン）および水との混合の際に形成されるエマルジョン中に溶解され得る。エマルジョンの浸透圧を調整するために、他の成分、例えば、グリセロールまたはグルコースが添加され得ることが理解される。適切なエマルジョンは、典型的には、最大で２０％の油、例えば、５％と２０％との間の油を含む。脂肪エマルジョンは、０．１μｍと１．０μｍとの間、特に０．１μｍと０．５μｍとの間の脂肪滴を含み得、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有し得る。
【０２２０】
エマルジョン組成物は、抗ＮＧＦ抗体を、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその構成成分（ダイズ油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）と混合することによって調製された組成物であり得る。
【０２２１】
吸入または吹送法のための組成物には、薬学的に許容できる水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁物、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上に提示した適切な薬学的に許容できる賦形剤を含み得る。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸器経路によって投与される。好ましくは無菌の薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、気体の使用によって噴霧され得る。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込まれ得、または噴霧デバイスは、フェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁物または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与され得る。
【０２２２】
本明細書に記載される慢性腰背部疼痛（ＣＬＢＰ）を処置する方法に言及する実施形態では、かかる実施形態は、その処置における使用のための抗ＮＧＦ抗体の、またはあるいは、その処置における使用のための医薬の製造における抗ＮＧＦ抗体の使用の、さらなる実施形態でもある。
【０２２３】
キット
本発明は、本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体のいずれかまたは全てを含むキットもまた提供する。本発明のキットは、本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体を含む１つまたは複数の容器、および本明細書に記載される本発明の方法のいずれかに従う使用についての指示書を含む。一般に、これらの指示書は、上記治療的処置のための抗ＮＧＦ抗体の投与の説明を含む。一部の実施形態では、単一用量の投与単位を産生するためのキットが提供される。ある特定の実施形態では、キットは、乾燥タンパク質を有する第１の容器および水性製剤を有する第２の容器の両方を含み得る。ある特定の実施形態では、単一またはマルチチャンバーの予め充填されたシリンジ（例えば、液体シリンジおよびリオシリンジ（lyosyringe））を含むキットが含まれる。
【０２２４】
抗ＮＧＦ抗体の使用に関する指示書は、一般に、意図した処置のための投薬量、投薬スケジュールおよび投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルク包装（例えば、マルチ用量包装）またはサブ単位用量であり得る。本発明のキット中に提供される指示書は、典型的には、ラベルまたは添付文書（例えば、キット中に含まれる紙シート）上の書面による指示書であるが、器械可読指示書（例えば、磁気または光学保存ディスク上に保持される指示書）もまた許容できる。
【０２２５】
本発明のキットは、適切な梱包材料中にある。適切な梱包材料には、バイアル、瓶、ジャー、可撓性梱包材料（例えば、密封Ｍｙｌａｒまたはプラスチックバッグ）などが含まれるがこれらに限定されない。特定のデバイス、例えば、吸入器、経鼻投与デバイス（例えば、アトマイザー）または注入デバイス、例えばミニポンプと組み合わせた使用のための包装もまた企図される。キットは、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る）。容器もまた、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性な薬剤は、抗ＮＧＦ抗体である。容器は、第２の薬学的に活性な薬剤をさらに含み得る。
【０２２６】
キットは、さらなる構成成分、例えば、緩衝液および説明情報を任意選択で提供し得る。通常、キットは、容器、および容器上のまたは容器と関連するラベルまたは添付文書（複数可）を含む。
【実施例】
【０２２７】
（実施例１）
研究設計
この研究（「研究１０５９」と呼ぶ）は、慢性腰背部疼痛を有する成人患者における、５６週間までにわたりＳＣ注射によって投与した場合のタネズマブの効力および安全性の、ランダム化二重盲検プラセボ対照および実対照多施設並行群第３相研究であった。患者は、脊髄障害におけるケベックタスクフォースの分類に従ってカテゴリー１または２と分類された、第十二胸椎と殿溝下端との間の原発位置を有するベースライン時の腰背部疼痛、≧３カ月の慢性腰背部疼痛の持続時間、ランダム化日の前の５日間の間の、少なくとも４回の毎日の評価にわたる平均ＬＢＰＩスコア＞５によって実証される中程度から重症の慢性腰背部疼痛、および「まずまず」、「悪い」または「非常に悪い」、患者による腰背部疼痛の全般評価のベースラインスコアを有した。患者は、慢性腰背部疼痛の処置のために一般に使用され概して有効とみなされる少なくとも３つの異なるカテゴリーの薬剤に対する以前の不適切な処置応答の報告された履歴を有することも必要であった。患者は、一次効力評価期間（１６週目まで）の間に、慢性腰背部疼痛の処置のための全ての薬物療法を中止する必要があった。米国リウマチ学会の臨床およびＸ線撮影基準の組み合わせによって定義される膝もしくは股関節の変形性関節症の診断を有する患者またはＫｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード≧２の股関節変形性関節症のＸ線撮影エビデンスもしくはＫｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード≧３の膝変形性関節症のＸ線撮影エビデンスを有した患者は除外した。
【０２２８】
およそ１８００人の患者は、２：２：２：３の比で以下の４つの処置群のうち１つへと最初にランダム化することを計画した：
１．  １６週目まで８週間間隔でＳＣ投与されるプラセボ＋トラマドールＰＲにマッチするプラセボ。１６週目の来診時に、この群の患者を、５６週目まで８週間間隔でＳＣ投与されるタネズマブ５ｍｇまたはタネズマブ１０ｍｇのいずれか＋トラマドールＰＲにマッチするプラセボへと、１：１の比で盲検様式で切り替えた；
２．  ５６週目まで８週間間隔でＳＣ投与されるタネズマブ５ｍｇ＋トラマドールＰＲにマッチするプラセボ；
３．  ５６週目まで８週間間隔でＳＣ投与されるタネズマブ１０ｍｇ＋トラマドールＰＲにマッチするプラセボ；
４．  ５６週目までの毎日の経口トラマドールＰＲ  １００〜３００ｍｇ＋８週間間隔でＳＣ投与されるプラセボ。
【０２２９】
プラセボ患者について、初回ランダム化および１６週目の意図した再ランダム化を達成するために、プラセボ→タネズマブ５ｍｇ（１６週目の時点）、プラセボ→タネズマブ１０ｍｇ（１６週目の時点）、タネズマブ５ｍｇ、タネズマブ１０ｍｇおよびトラマドールＰＲについて、１：１：２：２：３のランダム化比を、試験の開始時に使用した。
【０２３０】
この研究は、８０週間までの総持続時間（ランダム化後）で設計し、以下の３つの期間からなった：（１）スクリーニング期間、（２）二重盲検処置期間（１６週間の一次効力期ならびに４０週間の長期安全性および効力期から構成される）、および（３）２４週間の追跡期間（図１）。
【０２３１】
患者集団
患者は、脊髄障害におけるケベックタスクフォースの分類に従ってカテゴリー１（照射なしの疼痛）または２（近位照射ありの疼痛［膝よりも上］）と分類された、第十二胸椎と殿溝下端との間の原発位置を有する腰背部疼痛、および≧３カ月の慢性腰背部疼痛の持続時間を有する必要があった。表２は、スクリーニング前の鎮痛薬物療法使用についての要件ならびにＬＢＰＩおよび患者によるＣＬＢＰの全般評価（ＰＧＡ）についての要件をまとめる。本研究は、ＣＬＢＰについての標準治療処置に対してより不応性であり、ベースライン時により高いＬＢＰＩスコアを有した患者を登録した。
【０２３２】
【表３】
2020143045.tif 000006
【０２３３】
表３  重要な人口統計学的およびベースライン特徴  −  安全性集団
処置群にわたる患者のＣＬＢＰのベースライン特徴を、本研究について表３にまとめる。ＬＢＰＩおよびＲＭＤＱについての処置群にわたる平均スコアの範囲は、この研究に登録された患者（ＬＢＰＩ＝７．１７〜７．２４；ＲＭＤＱ＝１４．８１〜１５．１０）が、以前の研究に登録された患者よりも重症のＣＬＢＰを有したことを示唆している。この研究は、以前の研究と比較して、主席調査者が評価した場合に変性関節疾患／変形性関節症を有する患者がおよそ１５％少なく、変性椎間板疾患を有する患者は約５％多かった。神経障害性疼痛要素が個々の患者において存在する可能性を予測するためのｐａｉｎＤＥＴＥＣＴスクリーニングツールからの評価に基づいて、この研究に登録された患者のうち６８％が、優勢な非神経障害性疼痛要素を有し、およそ１３％は、神経障害性疼痛要素を有した可能性が高かった。
【０２３４】
【表４】
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【０２３５】
表４は、この研究に含めた一次エンドポイント（ベースラインから１６週目までのＬＢＰＩ変化）および重要な二次エンドポイント（ベースラインから１６週目までのＲＭＤＱ変化）についてのデータをまとめる。４つの効力エンドポイントのうち３つ（ベースラインから１６週目までのＬＢＰＩおよびＲＭＤＱ変化、ならびにＬＢＰＩにおける≧５０％の改善）にわたって、プラセボ応答は、以前の研究よりもこの研究においてより大きい。ＬＢＰＩエンドポイントについて、タネズマブ１０ｍｇ対プラセボについての処置差異は、以前の研究と比較して、本研究においてより控えめであった。それにもかかわらず、ＬＢＰＩについてのタネズマブ１０ｍｇとプラセボとの間での処置比較は全て、両方の研究において統計的に有意であった。ＲＭＤＱ（ベースラインから１６週目までの変化）について、両方の用量強度のタネズマブによる処置応答は、以前の研究と比較して、本研究においてより大きかった。
【０２３６】
この研究における活性対照薬は、トラマドールＰＲであったが、以前の研究における活性対照薬はナプロキセン５００ｍｇ  ＢＩＤであった。トラマドールＰＲは、表４にまとめたエンドポイントのいずれについても、プラセボと有意には異ならなかった。しかし、ナプロキセン５００ｍｇ  ＢＩＤは、ＬＢＰＩエンドポイントについてはプラセボと比較して有意差を実証したが、ＲＭＤＱエンドポイントについては有意差を実証しなかった。ＪＡＭＡ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ（２０１６；１７６（７）：９５８〜９６８）に公開された腰背部疼痛の処置のためのオピオイド鎮痛薬の体系的審査およびメタ分析は、トラマドールの研究が、疼痛における改善について混合型の効力結果を有していたことを示し、一部の研究はプラセボとは区別されたが、一部の研究はプラセボとは区別されなかった。これらの研究の処置持続時間は、４週間から１２週間までの範囲であった。
【０２３７】
【表５−１】
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【０２３８】
【表５−２】
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【０２３９】
ベースラインおよびトラマドールと比較したＬＢＰＩおよびＲＭＤＱにおける改善は、研究を通じて維持されたが、５６週目の時点において、タネズマブ５ｍｇ（Ｎ＝４０７；ＬＳ平均［９５％ＣＩ］差異＝ＬＢＰＩについては−０．１１［−０．５１、０．２８］、ＲＭＤＱについては−０．４４［−１．４７、０．５８］）または１０ｍｇ（Ｎ＝４０７；ＬＳ平均［９５％］差異＝ＬＢＰＩについては−０．２１［−０．６１、０．１８］、ＲＭＤＱについては−０．８３［−１．８４、０．１８］）について、トラマドール（Ｎ＝６０５；平均用量＝２０９ｍｇ／日）よりも有意に良好なわけではなかった。
【０２４０】
１６週目においてＬＢＰＩにおける≧３０％の改善を達成している患者の百分率は、プラセボ（５５．９％）と比較して、タネズマブ５ｍｇ（６４．８％）群およびタネズマブ１０ｍｇ（６５．５％）群においてより高かった。プラセボに対するオッズ比（９５％ＣＩ）は、タネズマブ５ｍｇについては１．４５（１．０９、１．９２；ｐ＝０．０１０１）、タネズマブ１０ｍｇについては１．５０（１．１３、１．９９；ｐ＝０．００５４）であった。図７に示されるように、１６週目においてＬＢＰＩにおける＞０％〜≧９０％の改善を有する患者の割合は、プラセボ群よりも両方のタネズマブ群においてより大きかったが、処置差異は、応答閾値のレベルの増加と共に徐々に減少した。さらに、１６週目においてＬＢＰＩにおける≧３０％の改善を達成している患者の百分率は、プラセボ（５５．９％）群とトラマドール（５７．９％）群との間で異ならず、プラセボに対するオッズ比（９５％ＣＩ）は、１．０８（０．８４、１．３９；ｐ＝０．５４９３）であった。１６週目においてＬＢＰＩにおける≧３０％の改善を達成している患者の百分率は、トラマドール（５７．９％）と比較して、タネズマブ５ｍｇ（６４．８％）群およびタネズマブ１０ｍｇ（６５．５％）群においてより高かった。トラマドールに対するオッズ比（９５％ＣＩ）は、タネズマブ５ｍｇについては１．３４（１．０３、１．７４；ｐ＝０．０２６９）、タネズマブ１０ｍｇについては１．３８（１．０７、１．８０；ｐ＝０．０１４４）であった。５６週目の時点で、ＬＢＰＩにおけるトラマドールに対するＬＳ平均（９５％ＣＩ）差異は、タネズマブ１０ｍｇについては−０．２１（−０．６１、０．１８；Ｐ＝０．２８８７）、タネズマブ５ｍｇについては−０．１１（−０．５１、０．２８；Ｐ＝０．５７６３）であった。
【０２４１】
図２は、１６週目におけるベースラインからのＬＢＰＩおよびＲＭＤＱスコアについてのベースラインからの変化を示す。図３は、５６週目までの、ＬＢＰＩスコアについてのベースラインからの変化を示す（ＩＴＴ集団、多重補完）。図４は、５６週目までの、ＲＭＤＱについてのベースラインからの変化を示す（ＩＴＴ集団）。図５は、５６週間の処置期間を通じた、ＬＢＰＩスコアおよびＲＭＤＱスコアの両方における変化を示す。図６は、５６週目における、ＬＢＰＩおよびＲＭＤＱスコアについてのベースラインからの変化を示す。図７は、１６週目においてＬＢＰＩにおける＞０％〜≧９０％の改善を有する患者の割合を示す。
【０２４２】
安全性
この研究において観察されたタネズマブ処置による全体的有害事象プロファイルは、ＣＬＢＰを有する患者において実施された以前の研究と概して一致した。この研究では、いずれかのタネズマブ処置群における処置期間の間の有害事象の全体的発生率は、一次エンドポイントを評価した１６週目まで、および５６週間の処置期間の間の両方で、トラマドールＰＲ処置群よりも低かった。５６週間の処置期間の間の重篤有害事象の発生率は、タネズマブ１０ｍｇ処置群において最も高く、次がトラマドールＰＲ処置群およびタネズマブ５ｍｇ処置であった。１６週目までの、および５６週間の処置期間の間の、有害事象に起因する処置の中止の発生率は、タネズマブ１０ｍｇおよび５ｍｇ処置群と比較して、トラマドールＰＲ処置群において最も高かった。
【０２４３】
この研究では、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の臨床およびＸ線撮影基準の組み合わせによって定義される膝もしくは股関節の変形性関節症の診断を有する患者またはＫｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード≧２の股関節変形性関節症のＸ線撮影エビデンス（ＯＡ；明確な骨棘、可能性がある関節腔狭小化）もしくはＫｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード≧３の膝ＯＡのＸ線撮影エビデンス（中程度の骨棘、明確な関節腔狭小化、いくらかの硬化症、可能性がある骨端変形）を有した患者は除外した。したがって、Ｋｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード≦２の膝ＯＡのＸ線撮影エビデンスを有したが、ＡＣＲ基準を満たさず、膝ＯＡと関連する疼痛を有さなかった患者は、本研究への関与に適格であった。
【０２４４】
判定のための基準を満たした、８０週間の観察期間の間に関節安全性事象を有した合計３０人の患者（患者全体の１．６％）のうち、トラマドールＰＲ処置患者（４／６０２＝０．７％）と比較して、より高い数のタネズマブ処置患者（２６／１００８＝患者の２．６％）が、判定を必要とした。プラセボ処置群中の患者は、判定を必要とした関節安全性事象を有さなかった；したがって、プラセボ処置群には、判定された関節安全性エンドポイントは存在しなかった。
【０２４５】
複合関節安全性エンドポイント（急速進行性ＯＡ［ＲＰＯＡ］、原発性骨壊死、軟骨下脆弱性骨折、病的骨折）の発生率は、タネズマブ５ｍｇ処置群（１．０％）およびトラマドールＰＲ処置群（０．２％）と比較して、タネズマブ１０ｍｇ処置群において最も高かった（２．６％）。処置群にわたって、膝が、複合関節安全性エンドポイント中に含まれる判定された事象を有した１６／１９人の患者（８４．２％）における罹患関節であった。罹患関節についてのベースラインＫｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅグレードは、グレード０（関節腔狭小化も反応性変化も有さない）が７人の患者、グレード１（疑わしい関節腔狭小化、可能性がある骨増殖性辺縁（osteophytic lipping））が６人の患者、グレード２のＯＡのＸ線撮影エビデンスが５人の患者であった。Ｋｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅグレードは、肩ｘ線では評価しなかったが、肩にエンドポイントを有した患者は、スクリーニング時肩ｘ線では骨棘のＸ線撮影エビデンスを有さなかった。これらの患者についてのベースライン特徴および病歴のさらなる評価が、任意の素因となるリスク因子が同定され得るかどうかを決定するために実施される。
【０２４６】
タネズマブ処置患者のおよそ１．４％（１４／１００８）が、トラマドールＰＲ処置患者の０．２％（１／６０２）と比較して、ＲＰＯＡの判定された事象を有した。合計１３人の患者が、１型ＲＰＯＡと判定された関節安全性事象を有した（タネズマブ１０ｍｇ処置群中の７人［１．４％］、タネズマブ５ｍｇ処置群中の５人［１．０％］およびトラマドールＰＲ処置群中の１人［０．２％］）。共にタネズマブ１０ｍｇ処置群中の２人の患者（０．４％）が、２型ＲＰＯＡと判定された関節安全性事象を有した。タネズマブについて、１型ＲＰＯＡの２型ＲＰＯＡに対する比率は、６：１であった。タネズマブ１０ｍｇ処置群中の４人の患者（０．８％）が、軟骨下脆弱性骨折と判定された関節安全性事象を有した。２人の患者が、ＯＡの通常の進行と判定された関節安全性事象を有した（タネズマブ５ｍｇ処置群中の１人の患者およびタネズマブ１０ｍｇ処置群中の１人の患者）。
【０２４７】
判定のための基準を満たす関節安全性事象を有した合計３０人の患者のうち、合計７人の患者が、研究観察期間（ベースラインから８０週目または処置期間の２６週間後までのいずれか遅い方）の間に、単一の全人工関節置換術（ＴＪＲ）を有した。全ての患者を、タネズマブ１０ｍｇで処置した。置換された関節は、膝（ｎ＝４）、股関節（ｎ＝１）および肩（ｎ＝２）であった。さらに、全てのＴＪＲは、有害事象と関連したおよび／または複合関節安全性事象と判定された（即ち、手術が待機的とみなされなかった）。これらの患者のうち２人が、１型ＲＰＯＡの判定転帰を有し、２人の患者が、２型ＲＰＯＡの判定転帰を有し、１人の患者が、軟骨下脆弱性骨折の判定転帰を有した。ＴＪＲを有した残り２人の患者は、その他の判定転帰（半月板断裂および外傷）を有した。
【０２４８】
主要結果の解釈
研究の主要な目標は、タネズマブ１０ｍｇで達成されたが、タネズマブ５ｍｇでは達成されなかった。タネズマブ１０ｍｇ処置対プラセボ処置について、一次効力エンドポイントであるＬＢＰＩスコアにおけるベースラインから１６週目までの変化には、統計的に有意な改善が存在した。１６週目において、タネズマブ５ｍｇ処置対プラセボ処置で、統計的に有意な改善は実証されなかった。
【０２４９】
トラマドールＰＲは、１６週目において、プラセボと比較してＬＢＰＩをわずかにのみ改善し、処置差異は、統計的に有意ではなかった。タネズマブ１０ｍｇ処置およびタネズマブ５ｍｇ処置の両方による、ＬＢＰＩにおけるベースラインから１６週目までの変化は、トラマドールＰＲと比較して好ましかったが、いずれの処置差異も、統計的有意性には達しなかった。
【０２５０】
タネズマブ１０ｍｇによる処置は、プラセボ処置と比較して、優れたレスポンダー率（１６週目におけるＬＢＰＩにおける≧５０％の改善）および身体機能における優れた改善（１６週目におけるＲＭＤＱにおけるベースラインからの変化）を提供し、２週目において効果の発生を実証した。
【０２５１】
タネズマブ５ｍｇ処置は、１６週目においてプラセボ処置と比較してＲＭＤＱにおけるより大きな改善を提供したが、予め特定された試験手順に従った、ＬＢＰＩにおける、タネズマブ５ｍｇ対プラセボの有意な処置差異の欠如に起因して、この比較についてタネズマブ５ｍｇの優位性の結論を下すことは不可能であった。両方のタネズマブ処置が、α＝０．０５（多重度補正なし）で、トラマドールＰＲ処置よりも、１６週目におけるＲＭＤＱにおいて有意に大きい改善を示した。
【０２５２】
ＬＢＰＩおよびＲＭＤＱについてのベースラインから５６週目までの変化についての処置差異は、トラマドールＰＲ処置群と比較して、タネズマブ１０ｍｇ処置群および５ｍｇ処置群の両方においてわずかにだけより大きく、差異は、統計的に有意ではなかった。疼痛および機能における改善は、長期間維持された。
【０２５３】
この研究において観察されたタネズマブ処置による有害事象プロファイルは、ＣＬＢＰを有する患者において実施された以前の研究と一致した。いずれかのタネズマブ処置群における処置期間の間の有害事象の全体的発生率は、一次エンドポイントを評価した１６週目まで、および５６週間の処置期間の間の両方で、トラマドール処置群よりも低かった。５６週間の処置期間の間の重篤有害事象の発生率は、タネズマブ１０ｍｇ処置群において最も高く、次がトラマドールＰＲ処置群およびタネズマブ５ｍｇ処置であった。１６週目までの、および５６週間の処置期間の間の、有害事象に起因する処置の中止の発生率は、タネズマブ１０ｍｇおよび５ｍｇ処置群と比較して、トラマドールＰＲ処置群において最も高かった。
【０２５４】
複合関節安全性エンドポイント（急速進行性ＯＡ、原発性骨壊死、軟骨下脆弱性骨折、病的骨折）の発生率および観察時間を調整した比率は、タネズマブ５ｍｇ処置群（１．０％および１０．０事象／１０００人の患者−年）およびトラマドール処置群（０．２％および１．９事象／１０００人の患者−年）と比較して、タネズマブ１０ｍｇ処置群において最も高かった（２．６％および２５．７事象／１０００人の患者−年）。複合関節安全性エンドポイントは、プラセボ処置群では観察されなかった。合計１３人の患者が、１型急速進行性ＯＡと判定された関節安全性事象を有した（タネズマブ５ｍｇ  −  ５人の患者、タネズマブ１０ｍｇ  −  ７人の患者、およびトラマドール  −  １人の患者）。タネズマブ１０ｍｇ処置群中の２人の患者が、２型急速進行性ＯＡの判定された事象を有し、これもまたタネズマブ１０ｍｇ処置群中の４人の患者が、軟骨下脆弱性骨折の判定された事象を有した。
【０２５５】
関節安全性転帰について判定された事象を有した３０人の患者のうち、タネズマブ１０ｍｇ処置群中の７人の患者が、研究観察期間の間に全人工関節置換術を受けた。
【０２５６】
この研究は、現在利用可能な医薬で緩和を達成することができなかった中程度から重症の慢性腰背部疼痛に罹患している個体を処置する、タネズマブを含む抗ＮＧＦ抗体の潜在力を実証している。慢性腰背部疼痛と共に生きるかかる患者は、不変の疼痛に罹患しており、これが、日常的な作業を実行する彼らの能力に顕著に影響を与える。タネズマブを含む抗ＮＧＦ抗体の使用は、この生活を変える衰弱性の状態に対処することを助ける革新的な非オピオイド処置を提示する。
【０２５７】
（実施例２）
研究設計
この第２の研究（「研究１０６３」と呼ぶ）は、慢性腰背部疼痛（ＣＬＢＰ）を有する対象における、５６週間までにわたりＳＣ注射によって投与した場合のタネズマブの安全性および効力を評価するための、日本におけるランダム化二重盲検実対照多施設並行群第３相研究であった。患者は、脊髄障害におけるケベックタスクフォースの分類に従ってカテゴリー１または２と分類された、第十二胸椎と殿溝下端との間の原発位置を有するベースライン時の腰背部疼痛、≧３カ月のＣＬＢＰの持続時間、ランダム化日の前の５日間の間の、少なくとも４回の毎日の評価にわたる≧５の平均腰背部疼痛強度（ＬＢＰＩ）スコアによって実証される中程度から重症のＣＬＢＰ、および「まずまず」、「悪い」または「非常に悪い」、患者による腰背部疼痛の全般評価のベースラインを有した。患者はまた、ＮＳＡＩＤ（セレコキシブ２００ｍｇ／日［１００ｍｇ  ＢＩＤ］、ロキソプロフェン１２０〜１８０ｍｇ／日またはメロキシカム５〜１５ｍｇ／日）処置の経口治療の彼らの現在の安定用量レジメンからいくらかの利益を経験している必要があったが、スクリーニング時にさらなる疼痛緩和をなおも必要とした。患者は、１６週目までのＣＬＢＰの処置のための全ての薬物療法（スクリーニングの少なくとも３０日前以降安定用量で摂取されてきた筋弛緩薬、プレガバリン、ガバペンチンおよび抗うつ薬を除く）を中止する必要があった。米国リウマチ学会の臨床およびＸ線撮影基準の組み合わせによって定義される膝もしくは股関節の変形性関節症の診断を有する患者またはＫｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード≧２の股関節変形性関節症のＸ線撮影エビデンスもしくはＫｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅ  グレード≧３の膝変形性関節症のＸ線撮影エビデンスを有した患者は除外した。
【０２５８】
およそ２００人の患者（１７０〜２２０人の患者、処置群当たりおよそ６６人の患者［５６〜７３人の患者］）は、研究の実現可能性および安全性評価に関して、１：１：１の比で３つの処置群のうち１つへとランダム化することを計画した。しかし、安全性の観点から２２０人よりも多くの患者をランダム化することが許容できた。
【０２５９】
患者は、８週間分離させた合計７回のＳＣ注射（タネズマブまたはプラセボ）、および５６週目に至るまでの毎日のセレコキシブ１００ｍｇ  ＢＩＤを受けた。処置群は、以下の通りであった：
１．  タネズマブ５ｍｇ  ＳＣおよびセレコキシブＢＩＤについてのプラセボ；
２．  タネズマブ１０ｍｇ  ＳＣおよびセレコキシブＢＩＤについてのプラセボ；
３．  タネズマブＳＣおよびセレコキシブＢＩＤについてのプラセボ。
【０２６０】
この研究は、８０週間の総（ランダム化後）持続時間で設計し、以下の３つの期間からなった：（１）スクリーニング期間（最大で３７日間まで）、（２）二重盲検処置期間（５６週間）、および（３）安全性追跡（２４週間）期間（図８）。スクリーニング期間は、必要に応じて休薬期間（２〜３２日間持続する）、および初期疼痛評価期間（ＩＰＡＰ）（ランダム化／ベースライン前の５日間；最低４日間）を含んだ。
【０２６１】
１６週目の来診時に、患者は、１週目〜１５週目のいずれかの週において、ベースラインと比較した平均ＬＢＰＩスコアにおける３０％以上の低減、およびベースラインからの平均ＬＢＰＩスコアにおける１５％以上の低減を有していなければならない。これらの応答基準を満たさなかった患者は、処置期間を中止し、早期終結安全性追跡期間に入った。
【０２６２】
患者集団
治療企図（ＩＴＴ）分析セットは、ランダム化され、少なくとも１用量のＳＣ研究薬物療法（タネズマブまたはプラセボのいずれか）を受けた全ての患者を含んだ。この分析セットは、ランダム化割り当てに従って分析した全ての効力エンドポイントについて最重要のものであり、「ＩＴＴ集団」と表示した。
【０２６３】
安全性分析セットは、少なくとも１用量のＳＣ研究処置を受けた全ての患者を含んだ。この分析セットは、受けた処置に従って分析した全ての安全性エンドポイントについて最重要のものであり、「安全性集団」と表示した。
【０２６４】
この研究では、ＩＴＴおよび安全性分析セットは同一であった。
【０２６５】
合計２７７人の患者をランダム化した。９２人の患者をタネズマブ５ｍｇにランダム化し、９３人の患者をタネズマブ１０ｍｇにランダム化し、９２人の患者をセレコキシブにランダム化した。さらなる患者の素質は、表５および表６に示される。
【０２６６】
【表６】
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【０２６７】
【表７】
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【０２６８】
人口統計学的およびベースライン特徴（表７）は、３つの処置群にわたって類似であった。
【０２６９】
【表８】
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【０２７０】
安全性
表８は、５６週間の処置期間の間の処置下で発現した有害事象をまとめる。有害事象は、タネズマブ５ｍｇ群についてよりも、セレコキシブ群についてより頻繁に報告されたが、タネズマブ１０ｍｇ群は、最も少ない有害事象を報告した。処置期間の間の重篤有害事象の発生率は、タネズマブ１０ｍｇ群において最も高く、次がタネズマブ５ｍｇ群およびセレコキシブ群であった。全ての群において、有害事象に起因して処置を中止した患者はわずかであった。
【０２７１】
【表９】
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【０２７２】
処置期間の間の最も頻繁な有害事象（任意の処置群中で≧３％）は、表９に示される。上咽頭炎、転倒および挫傷は、セレコキシブ群よりも、両方のタネズマブ群においてより頻繁に報告された（処置群間で＞１％の差異）。関節痛、発熱、下痢、胃腸炎および高血圧は、両方のタネズマブ群よりも、セレコキシブ群においてより頻繁に報告された（処置群間で＞１％の差異）。
【０２７３】
【表１０】
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【０２７４】
処置期間の間の異常な末梢感覚の有害事象の頻度は、タネズマブ５ｍｇ群において最も高かった（タネズマブ５ｍｇについては９．８％、タネズマブ１０ｍｇについては４．３％、セレコキシブについては４．３％）。潜在的な交感神経機能不全の有害事象の頻度は、セレコキシブ群において最も高かった（セレコキシブ群については７．６％、タネズマブ１０ｍｇについては４．３％、タネズマブ５ｍｇについては３．３％）。処置期間の間にも安全性追跡期間の間にも、死亡は報告されなかった。合計５人の患者（各タネズマブ群中の２人の患者およびセレコキシブ群中の１人の患者）が、関節安全性事象の判定のための基準を満たした（表１０）。複合関節安全性エンドポイント（急速進行性変形性関節症［ＲＰＯＡ］、原発性骨壊死、軟骨下脆弱性骨折、病的骨折）の発生率および観察時間を調整した比率は、タネズマブ１０ｍｇ群において最も高く（２．２％および２１．０事象／１０００人の患者−年）、次がタネズマブ５ｍｇ群であった（１．１％および８．９事象／１０００人の患者−年）；セレコキシブ群では、複合エンドポイントは存在しなかった（０％および０事象／１０００人の患者−年）。
【０２７５】
【表１１】
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【０２７６】
３つの処置群にわたる判定された関節安全性エンドポイントを有した５人の患者のうち、タネズマブ１０ｍｇ群中の１人の患者が、全人工関節置換術をもたらした２型ＲＰＯＡの判定された事象を有した。これが、研究観察期間の間に報告された唯一の全人工関節置換術であった。この患者の罹患関節は、スクリーニング時ｘ線でＫｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅ（ＫＬ）グレード１であった股関節であった。タネズマブ１０ｍｇ群中の別の患者は、軟骨下脆弱性骨折と判定された関節安全性事象を有した。罹患関節は、スクリーニング時ｘ線でＫＬグレード２であった膝であった。タネズマブ５ｍｇ群中の１人の患者は、判定された１型ＲＰＯＡ事象を有した。この患者では、両方の膝関節が、１型ＲＰＯＡの判定された転帰を有した。両方の膝が、スクリーニング時ｘ線でＯＡのＸ線撮影エビデンスを有した（ＫＬグレード１、右膝；ＫＬグレード２、左膝）。２人の患者は、「その他」の判定カテゴリー（即ち、予め特定された複合関節安全性エンドポイントなし）と判定された関節安全性事象を有した。２人の患者のうち、タネズマブ５ｍｇ群中の１人の患者は、既存の軟骨下脆弱性骨折（スクリーニング時Ｘ線写真中に存在する軟骨下脆弱性骨折）を有し、セレコキシブ群中の別の患者は、既存の関節形成術を有した。
【０２７７】
効力
ＬＢＰＩスコアにおけるベースラインから１６週目までの変化、ＲＭＤＱ合計スコア、および１６週目におけるＬＢＰＩスコアにおける５０％レスポンダーの効力エンドポイントが、表１１に示される。タネズマブ５ｍｇおよび１０ｍｇによる処置は、セレコキシブ群と比較して、ＬＢＰＩについてのベースラインから１６週目までの変化について、数値的により大きい改善を示し、タネズマブ１０ｍｇによる処置は、タネズマブ５ｍｇおよびセレコキシブ処置と比較して、ＲＭＤＱについてのベースラインから１６週目までの変化について、数値的により大きい改善を示した。
【０２７８】
ＬＢＰＩおよびＲＭＤＱについてのベースラインから５６週目までの変化は、図９および図１０に示される。ＬＢＰＩおよびＲＭＤＱについてのベースラインから５６週目までの変化についての処置差異は、タネズマブ１０ｍｇ群およびセレコキシブ群の両方と比較して、タネズマブ５ｍｇ群において、数値的により大きかった。
【０２７９】
【表１２】
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【０２８０】
主要結果の解釈
研究の主要な目標は、５６週間の処置の過程にわたり、セレコキシブ処置と比較したタネズマブ１０ｍｇおよび５ｍｇ  ＳＣの長期安全性を評価することであった。この研究において観察されたタネズマブ処置の安全性プロファイルは、ＣＬＢＰを有する患者において実施された以前の研究（実施例１）と一致した。両方のタネズマブ群における処置期間の間の有害事象の全体的発生率（５ｍｇ：６３．０％、１０ｍｇ：５４．８％）は、５６週間の処置期間の間、セレコキシブ群（６７．４％）よりも低かった。５６週間の処置期間の間の重篤有害事象の発生率は、タネズマブ１０ｍｇ群において最も高く（９．７％）、次がタネズマブ５ｍｇ群（４．３％）およびセレコキシブ群（２．２％）であった。処置期間の間の有害事象に起因した処置の中止の発生率は、セレコキシブ処置群（４．３％）およびタネズマブ５ｍｇ処置群（３．３％）と比較して、タネズマブ１０ｍｇ処置群（５．４％）において最も高かった。研究１０６３の間には死亡は報告されなかった。
【０２８１】
複合関節安全性エンドポイントの発生率および観察時間を調整した比率は、タネズマブ１０ｍｇ群において最も高く（２．２％および２１．０事象／１０００人の患者−年）、次がタネズマブ５ｍｇ群（１．１％および８．９事象／１０００人の患者−年）およびセレコキシブ群（０％および０事象／１０００人の患者−年）であった。複合関節安全性エンドポイント中に含まれた３人の患者のうち、研究観察期間の間に、タネズマブ１０ｍｇ群中の各々１人の患者が、２型ＲＰＯＡまたは軟骨下脆弱性骨折の判定転帰を有し、タネズマブ５ｍｇ群中の１人の患者が、１型ＲＰＯＡの判定転帰を有した。
【０２８２】
タネズマブ５ｍｇおよび１０ｍｇによる処置は、ＬＢＰＩについてのベースラインから１６週目までの変化について、数値的により大きい改善を示し、ＬＢＰＩおよびＲＭＤＱについてのベースラインから５６週目までの変化についての処置差異は、タネズマブ１０ｍｇ群およびセレコキシブ群の両方と比較して、タネズマブ５ｍｇ群において数値的により大きかった。
【０２８３】
研究１０６３（実施例２）および研究１０５９（実施例１）のまとめ
表１２は、ＣＬＢＰ研究１０６３および１０５９についての研究設計のまとめを提供する。
【０２８４】
【表１３】
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【０２８５】
処置群にわたるベースライン特徴を、この研究（１０６３）およびタネズマブを用いた世界的ＣＬＢＰ研究（１０５９）について表１３にまとめる。ＬＢＰＩおよびＲＭＤＱについての処置群にわたる平均スコアの範囲は、研究１０６３に登録した患者（ＬＢＰＩ＝６．７２〜６．８２；ＲＭＤＱ＝７．７５〜８．２７）が、特に身体機能に関して、研究１０５９に登録した患者（集団全体ＬＢＰＩ＝７．１７〜７．２４；ＲＭＤＱ＝１４．８１〜１５．１０、日本人集団ＬＢＰＩ＝６．７１〜７．２１；ＲＭＤＱ＝８．４８〜１１．４７）よりも軽度のＣＬＢＰを有したことを示唆している。研究１０６３は、およそ１０％少ない、変性関節疾患／変形性関節症を有する患者（１０６３＝１４．８％対１０５９＝２４．３％）および変性椎間板疾患を有する、より多くの患者（１０６３＝３９．７％対１０５９＝３０．１％）を有した。研究１０６３は、研究１０５９と比較して、より小さい割合の、傷害／筋緊張に起因するＣＬＢＰを有する患者を有した（１０６３＝２．５％対１０５９＝３２．４％）。研究１０６３は、その病因が「その他」として報告された多くのＣＬＢＰ患者（４３．０％）を含み、これらの患者のほとんど（７３．９％、８８／１１９）におけるＬＢＰの原因は、特定されなかった（即ち、未知、非特異的ＬＢＰなど）。神経障害性疼痛要素が個々の患者中に存在する可能性を予測するためのｐａｉｎＤＥＴＥＣＴスクリーニングツールからの評価に基づくと、研究１０６３に登録された患者のうち８５．６％が、優勢に非神経障害性の疼痛要素を有し（研究１０５９：６８．４％）、およそ６．１％が、神経障害性疼痛要素を有した可能性が高かった（研究１０５９：１２．６％）。
【０２８６】
研究１０６３における処置期（５６週目まで）の完了者の比率（５ｍｇ：６７．４％、１０ｍｇ：４６．２％）は、研究１０５９（５ｍｇ：３４．４％、１０ｍｇ：３９．１％）よりも高かった。
【０２８７】
【表１４】
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【０２８８】
安全性
日本人研究１０６３において観察されたタネズマブ処置の全般的安全性および関節安全性を含む有害事象プロファイルは、世界的ＣＬＢＰ研究１０５９と概して一致した。
【０２８９】
全般的安全性
研究１０６３では、タネズマブ処置群における５６週間の処置期間の間の有害事象の全体的発生率（５ｍｇ：６３．０％、１０ｍｇ：５４．８％）は、セレコキシブ処置群（６７．４％）よりも低かった（研究１０５９：５ｍｇ；５８．３％、１０ｍｇ；６３．７％）。５６週間の処置期間の間の重篤有害事象の発生率は、タネズマブ１０ｍｇ処置群において最も高く（９．７％）、次がタネズマブ５ｍｇ処置群（４．３％）およびセレコキシブ処置群（２．２％）であった（参照研究１０５９：５ｍｇ；２．２％、１０ｍｇ；４．６％）。５６週間の処置期間の間の、有害事象に起因する処置の中止の発生率は、セレコキシブ処置群（４．３％）およびタネズマブ５ｍｇ処置群（３．３％）と比較して、タネズマブ１０ｍｇ処置群において最も高かった（５．４％）（研究１０５９：５ｍｇ；６．７％、１０ｍｇ；７．４％）。研究１０６３の間には死亡は報告されなかった。
【０２９０】
最も頻繁な有害事象（研究１０６３における任意のタネズマブ処置群中で≧３％）は、上咽頭炎、背部疼痛、挫傷、転倒、関節痛、頭痛、椎間板ヘルニア、感覚鈍麻、筋肉痛、四肢における疼痛、筋骨格疼痛、肺炎であった。
【０２９１】
研究１０６３における異常な末梢感覚の有害事象の発生率は、タネズマブ５ｍｇ処置群において９．８％、タネズマブ１０ｍｇ処置群において４．３％、セレコキシブ処置群において４．３％であった；研究１０６３における異常な末梢感覚の最も一般的な有害事象は、感覚鈍麻（５ｍｇ：５．４％、１０ｍｇ：２．２％［研究１０５９  ５ｍｇ：３．０％、１０ｍｇ：３．８％］）および手根管症候群（５ｍｇ：１．１％、１０ｍｇ：２．２％［研究１０５９  ５ｍｇ：１．０％、１０ｍｇ：１．６％］）であった；研究１０６３のタネズマブ処置群における全ての異常な末梢感覚有害事象は、重症度が軽度であった。
【０２９２】
研究１０６３における潜在的な交感神経機能不全の有害事象の発生率は、タネズマブ５ｍｇ群において３．３％、タネズマブ１０ｍｇ群において４．３％、セレコキシブ群において７．６％であった（研究１０５９  ５ｍｇ：５．９％、１０ｍｇ：６．４％）；研究１０６３のタネズマブ処置群における全ての潜在的な交感神経機能不全事象は、重症度が軽度であった。
【０２９３】
これらの結果は、研究１０６３における全体的有害事象プロファイルが、世界的研究１０５９と著しくは異ならなかったことを示唆している。
【０２９４】
関節安全性
５人の患者（患者全体の１．８％）は、８０週間の観察期間の間に、関節安全性転帰の判定のための基準を満たし、セレコキシブ処置患者（１／９２＝１．１％）と比較して、判定のための基準を満たしたより高い数のタネズマブ処置患者（４／１８５＝患者の２．２％）が存在した。
【０２９５】
タネズマブ５ｍｇ処置群では、１人の患者が、１型ＲＰＯＡの判定された事象（右および左の両方の膝、それぞれ、ベースラインＫｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅ［ＫＬ］グレード１およびグレード２）を有し、別の患者が、「その他」（予め特定されたカテゴリー以外の判定転帰）／既存のＳＩＦ（右膝、ベースラインＫＬグレード１）の判定された事象を有した。タネズマブ１０ｍｇ処置群では、１人の患者が、２型ＲＰＯＡの判定された事象（左股関節、ベースラインＫＬグレード１）を有し、別の患者が、ＳＩＦの判定された事象（左膝、ベースラインＫＬグレード２）を有した。セレコキシブ処置群では、１人の患者が、その他／既存の関節形成術の判定された事象（右膝、ベースラインＫＬグレード：ＮＡ）を有した。
【０２９６】
表１４は、ＣＬＢＰ研究１０６３および１０５９についてのタネズマブ処置群における複合関節安全性エンドポイントおよび個々の関節安全性エンドポイントのまとめを提供し、参照として以前のＯＡ研究１０５８からのデータも提供する。
【０２９７】
研究１０６３における組み合わされたタネズマブ処置群における複合関節安全性エンドポイントの発生率（１．６％）は、ＣＬＢＰ研究１０５９（１．８％）と類似しており、これは、以前のＯＡ研究１０５８（５．５％）よりも低かった。研究１０６３においてタネズマブ処置群へとランダム化された患者数（Ｎ＝１８５）は、研究１０５９のサイズ（Ｎ＝１００８）のおよそ１８％ではあったが、複合関節安全性エンドポイントの類似の発生率は、研究１０６３からのデータが研究１０５９と概して一致し、さらなる関節安全性シグナルが研究１０６３から同定されなかったことを示唆している。
【０２９８】
【表１５】
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【０２９９】
効力
タネズマブ５ｍｇおよび１０ｍｇによる処置は、セレコキシブ処置と比較して、ＬＢＰＩスコアについてのベースラインから１６週目までの変化において、数値的により大きい改善を提供した（表１５）。研究１０６３は、タネズマブ処置群が活性対照薬よりも数値的に大きい改善を達成したという点で、研究１０５９と概して一致していた。
【０３００】
【表１６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【配列表】
2020143045000001.app
【外国語明細書】
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