(57)【要約】      （修正有）【課題】感染性疾患、ウイルス感染および癌を処置するためのヌクレオチドおよびヌクレオシド治療組成物の提供。【解決手段】酸化リンに場合によってコンジュゲートされている硫黄含有ヌクレオシドもしくはこの塩、酸化リンによってヌクレオチドまたはヌクレオシドに連結されているアミノ酸エステル、脂質もしくはスフィンゴ脂質または誘導体を含むプロドラッグもしくはコンジュゲート化合物またはこれらの塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2020143073.tif 000430
の化合物（β−Ｄまたはβ−Ｌ）またはこの医薬として許容される塩［式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、ＣＨ２またはＣＤ２であり；
Ｒ１は、ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェートであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ９で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｑは、以下の塩基：
【化２】
2020143073.tif 000431
の１つであり、
式中、Ζは、ＯＨ、アルコキシド、メトキシド、エトキシド、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アルキル、脂質またはゲラニルである。］。
【請求項２】
以下の式：
【化３】
2020143073.tif 000432
の１つの化合物（β−Ｄまたはβ−Ｌ）またはこの医薬として許容される塩［式中、
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ａ’は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｕは、ＯまたはＳであり；
各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８、またはＮＲ８ＯＲ８であり；
Ｒ１は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＨＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
ここで、式ＩｃおよびＩｄにおいて、ＸがＳであるもしくはＲ１がＳＲ８であるのいずれか、またはＸがＳであるおよびＲ１がＳＲ８である両方であり；
ここで、式Ｉｅにおいて、少なくとも１つのＸはＳであり；
Ｙは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ９で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
Ｒ８は、メチル、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ９で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ９で置換されてもよいＣ１−２２アルキルである。］。
【請求項３】
Ａが、Ｏであり；
Ａ’が、ＯＨであり；
Ｕが、Ｏであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
ＹおよびＺが、ＣＨであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩから選択される、
請求項２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項４】
１つのＸがＳであり、他のＸがＯであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、ＯＨであり；
Ｒ６が、ＣＨ３であり；
Ｒ７が、ＯＨであり；
Ｒ１０が、Ｈである、
請求項３に記載の式Ｉｅの化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項５】
以下の構造：
【化４】
2020143073.tif 000433
を有する化合物。
【請求項６】
以下の式：
【化５】
2020143073.tif 000434
の化合物（β−Ｄまたはβ−Ｌ）またはこの医薬として許容される塩［式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＤ２であり；
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
Ｒ１は、式：
【化６】
2020143073.tif 000435
の１つであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ−であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、複素芳香族、４−置換フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルであり；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲン、シクロアルキルで置換されてもよく；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで各Ｒ６は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよい。］。
【請求項７】
Ｕが、Ｏであり；
Ｘが、ＣＨ２であり；
Ｑが、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有するピリミジンであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩから選択される、
請求項６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化７】
2020143073.tif 000436
であり、ここでＹがＯであり、Ｙ１がフェノキシであり、Ｒ６がｉｓｏ−プロピルである、請求項６もしくは７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項９】
以下の式：
【化８】
2020143073.tif 000437
の１つの化合物またはこの医薬として許容される塩［式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｒ１は、式：
【化９】
2020143073.tif 000438
の１つであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ−であり、
各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
Ｒ２は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＨＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
ここで、式ＩｇおよびＩｈにおいて、ＸがＳであるもしくはＲ２がＳＲ８である一方、またはＸがＳであるおよびＲ２がＳＲ８である両方であり；
ここで、式Ｉｉにおいて、少なくとも１つのＸはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニルｙｌ、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、複素芳香族、４−置換フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルであり；
Ｒ８は、メチル、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで各Ｒ６は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよい。］。
【請求項１０】
Ｕが、Ｏであり；
ＷおよびＺが、ＣＨであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ１が、
【化１０】
2020143073.tif 000439
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり；
Ｒ６が、アルキルである、
請求項９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１４が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩから選択される、請求項９もしくは１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１２】
１つのＸがＯであり、他のＸがＳである、請求項１１に記載の式ｌａの化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ６がｉｓｏ−プロピルである、請求項１２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がヒドロキシルであり、Ｒ７がヒドロキシルであり、Ｒ１４がメチルであり、Ｒ１が
【化１１】
2020143073.tif 000440
であり、ＹがＯであり、Ｙ１がフェノキシであり、Ｒ６がｉｓｏ−プロピルである、請求項９または１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１５】
以下の構造：
【化１２】
2020143073.tif 000441
の１つを有する化合物。
【請求項１６】
以下の式：
【化１３】
2020143073.tif 000442
の化合物（β−Ｄまたはβ−Ｌ）またはこの医薬として許容される塩［式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＤ２であり；
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１は、式：
【化１４】
2020143073.tif 000443
の１つであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
脂質は、本明細書に記載されている通りである。］。
【請求項１７】
Ｕが、Ｏであり；
Ｑが、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有するピリミジンであり；
Ｒ５が、Ｈである、
請求項１６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１８】
脂質がヘキサデシルオキシプロピルである、請求項１６または１７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１９】
脂質が２−アミノヘキサデシルオキシプロピルである、請求項１６または１７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２０】
脂質が２−アミノアラキジルである、請求項１６または１７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２１】
脂質が、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニルおよびリグノセリルからなる群から選ばれる、請求項１６または１７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２２】
脂質が、式：
【化１５】
2020143073.tif 000444
のスフィンゴ脂質である、請求項１６または１７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩
［式中、
Ｒ１３は、水素、フルオロ、ＯＲ１７、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１７であり；
Ｒ１５は、水素、アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１７であり；
Ｒ１４は、１つ以上のハロゲンもしくはヒドロキシで置換されてもよい６個超および２２個未満の炭素の飽和もしくは不飽和アルキル鎖、または以下の式：
【化１６】
2020143073.tif 000445
（ｎは、８から１４もしくは≦８から≦１４であり；
ｏは、９から１５もしくは≦９から≦１５であり；
ｍおよびｎの合計は、８から１４もしくは≦８から≦１４であり；
ｍおよびｏの合計は、９から１５もしくは≦９から≦１５である。）；もしくは
【化１７】
2020143073.tif 000446
（ｎは、４から１０もしくは≦４から≦１０であり；
ｏは、５から１１もしくは≦５から≦１１であり；
ｍおよびｎの合計は、４から１０もしくは≦４から≦１０であり；
ｍおよびｏの合計は、５から１１もしくは≦５から≦１１である。）；もしくは
【化１８】
2020143073.tif 000447
（ｎは６から１２であり、もしくはｎは≦６から≦１２であり；
ｍおよびｎの合計は６から１２であり、もしくはｎは≦６から≦１２である。）
の構造であり；
Ｒ１７は、水素、分岐または直鎖Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１３−２２アルキル、シクロアルキル、またはベンジルもしくはフェニルから選択されるアリールであり、ここでアリールは、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１１で置換されてもよく；
Ｒ１１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである。］。
【請求項２３】
スフィンゴ脂質が、置換されてもよいスフィンゴシン、セラミドもしくはスフィンゴミエリン、または１個以上の置換基で置換されてもよい２−アミノアルキルである、請求項２２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２４】
以下の式
【化１９】
2020143073.tif 000448
の１つの化合物またはこの医薬として許容される塩［式中、
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｅは、ＣＨ２またはＣＤ２であり；
Ｒ１は、式：
【化２０】
2020143073.tif 000449
の１つであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり、
各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
Ｒ２は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＨＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
ここで、式ＩｐおよびＩｑにおいて、ＸがＳであるもしくはＲ２がＳＲ８である一方、またはＸがＳであるおよびＲ２がＳＲ８である両方であり；
ここで、式Ｉｒにおいて、少なくとも１つのＸはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ８は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。］。
【請求項２５】
Ｅが、ＣＨ２であり；
Ｕが、Ｏであり；
ＹおよびＺが、ＣＨである、
請求項２４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２６】
脂質がヘキサデシルオキシプロピルである、請求項２４または２５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２７】
脂質が２−アミノヘキサデシルオキシプロピルである、請求項２４または２５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２８】
脂質が２−アミノアラキジルである、請求項２４または２５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２９】
脂質が、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニルおよびリグノセリルからなる群から選ばれる、請求項２４または２５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項３０】
脂質が、式：
【化２１】
2020143073.tif 000450
のスフィンゴ脂質である、請求項２４または２５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩
［式中、
Ｒ１３は、水素、フルオロ、ＯＲ１７、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１７であり；
Ｒ１５は、水素、アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１７であり；
Ｒ１４は、１つ以上のハロゲンもしくはヒドロキシで置換されてもよい６個超および２２個未満の炭素の飽和もしくは不飽和アルキル鎖、または以下の式：
【化２２】
2020143073.tif 000451
（ｎは、８から１４もしくは≦８から≦１４であり；
ｏは、９から１５もしくは≦９から≦１５であり；
ｍおよびｎの合計は、８から１４もしくは≦８から≦１４であり；
ｍおよびｏの合計は、９から１５もしくは≦９から≦１５である。）；もしくは
【化２３】
2020143073.tif 000452
（ｎは、４から１０もしくは≦４から≦１０であり；
ｏは、５から１１もしくは≦５から≦１１であり；
ｍおよびｎの合計は、４から１０もしくは≦４から≦１０であり；
ｍおよびｏの合計は、５から１１もしくは≦５から≦１１である。）；もしくは
【化２４】
2020143073.tif 000453
（ｎは６から１２であり、もしくはｎは≦６から≦１２であり；
ｍおよびｎの合計は６から１２であり、もしくはｎは≦６から≦１２である。）
の構造であり；
Ｒ１７は、水素、分岐もしくは直鎖Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１３−２２アルキル、シクロアルキル、またはベンジルもしくはフェニルから選択されるアリールであり、ここでアリールは、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１１で置換されてもよく；
Ｒ１１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである。］。
【請求項３１】
スフィンゴ脂質が、置換されてもよいスフィンゴシン、セラミドもしくはスフィンゴミエリン、または１個以上の置換基で置換されてもよい２−アミノアルキルである、請求項３０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む、ウイルス感染の処置または予防のための医薬組成物。
【請求項３３】
ウイルス感染が、ＲＮＡまたはＤＮＡウイルスを含む感染性因子によって引き起こされる、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ＲＮＡまたはＤＮＡウイルスが、ピコルナウイルス、カルジオウイルス、エンテロウイルス、エルボウイルス、ヘパトウイルス、コブウイルス、パレコウイルス、テッショウウイルス、カリシウイルス（ノロウイルス、サポウイルス、ラゴウイルス、ベシウイルスを含む。）、アストロウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、ヘパシウイルス、コロナウイルス、アルテリウイルス、ラブドウイルス、フィロウイルス、パラミクソウイルス、オルソミクソウイルス、ハンタウイルス、レオウイルス、ロタウイルス、ビルナウイルス、クリソウイルス、シストウイルス、ハイポウイルス、パルチチウイルス、トトウイルス、レンチウイルス、ポリオーマウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルス、サーコウイルス、パルボウイルス、エリスロウイルス、ベータパルボウイルス、アムドウイルス、デンソウイルス、イテラウイルス、ブレビデンソウイルス、ペフデンソウイルス、ヘルペスウイルス１，２、３、４、５、６、７および８、ポックスウイルスまたはヘパドナウイルスを含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む、リポソーム組成物。
【請求項３６】
請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩の有効量を、必要としている宿主に投与することを含む、ＲＮＡおよびＤＮＡウイルスによって引き起こされる感染を処置する方法。
【請求項３７】
ＲＮＡおよびＤＮＡウイルスが、ピコルナウイルス、カルジオウイルス、エンテロウイルス、エルボウイルス、ヘパトウイルス、コブウイルス、パレコウイルス、テッショウウイルス、カリシウイルス（ノロウイルス、サポウイルス、ラゴウイルス、ベシウイルスを含む。）、アストロウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、ヘパシウイルス、コロナウイルス、アルテリウイルス、ラブドウイルス、フィロウイルス、パラミクソウイルス、オルソミクソウイルス、ハンタウイルス、レオウイルス、ロタウイルス、ビルナウイルス、クリソウイルス、シストウイルス、ハイポウイルス、パルチチウイルス、トトウイルス、レンチウイルス、ポリオーマウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルス、サーコウイルス、パルボウイルス、エリスロウイルス、ベータパルボウイルス、アムドウイルス、デンソウイルス、イテラウイルス、ブレビデンソウイルス、ペフデンソウイルス、ヘルペスウイルス１，２、３、４、５、６、７および８、ポックスウイルスまたはヘパドナウイルスを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アムプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、Ｉ型インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフマビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソホスボビル、スタブジン、テラプレビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、ＡＢＴ４５０、ＡＢＴ２６７、ＡＢＴ３３３、およびこれらの組合せから選択される少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤が、以下の化合物：
【化２５】
2020143073.tif 000454
の１つ以上とともに投与される、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１３年９月１１日に出願された米国仮出願第６１／８７６，４７３号；２０１４年１月３日に出願された米国仮出願第６１／９２３，３１７号；および２０１４年４月３０日に出願された米国仮出願第６１／９８６，５７７号の優先権を主張し、これらの開示は参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
この開示は、ヌクレオチドおよびヌクレオシド治療組成物ならびにこれらに関連する使用に関する。ある特定の実施形態において、該開示は、酸化リンまたはこの塩に場合によってコンジュゲートされた硫黄含有ヌクレオシドに関する。ある特定の実施形態において、該開示は、酸化リンによってヌクレオチドまたはヌクレオシドに連結されているアミノ酸エステル、脂質もしくはスフィンゴ脂質または誘導体を含むコンジュゲート化合物またはこれらの塩に関する。ある特定の実施形態において、該開示は、感染性疾患、ウイルス感染および癌を処置する際の使用のための、これらの化合物を含む医薬組成物を企図する。
【背景技術】
【０００３】
ヌクレオシドおよびヌクレオチドのホスフェートおよびホスホネートは、抗ウイルス剤として臨床的に有用である。２つの例は、ヒト免疫不全ウイルスの処置のためのフマル酸テノホビルジソプロキシルおよびＢ型肝炎ウイルス感染の処置のためのアデホビルジピボキシルである。組合せにおける３種以上の抗レトロウイルス剤の投与、例えば、高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）は、ＨＩＶ感染に関連する罹患率および死亡率を有意に低減してきた。しかしながら、耐性およびウイルス聖域（一般的に、特権区画と称される。）への侵入という重大な課題に取り組むための新たな抗ウイルス剤の必要が高まっている。特権区画への浸透は、患者からＨＩＶ感染および耐性の出現を完全に排除するための化学療法の現在の無力に対して一部責任があり得る。
【０００４】
非リン酸化ヌクレオチドおよびヌクレオチド誘導体である抗ウイルス剤は、ウイルス複製を活発に阻害するためにリン酸化される必要がある。ヌクレオシド類似体は、広域特異性トランスポーターの２つの型、濃縮型ヌクレオシドトランスポーター（ＣＮＴ）および受動拡散型のヌクレオシドトランスポーター（ＥＮＴ）を介して細胞に侵入する。一旦内部に入ると、それらは、デオキシヌクレオシドキナーゼ（ｄＮＫ）、デオキシヌクレオシドモノホスフェートキナーゼ（ｄＮＭＰＫ）およびヌクレオシドジホスフェートキナーゼ（ＮＤＰＫ）による逐次リン酸化のために宿主のヌクレオシドサルベージ経路を利用する。しかしながら、これらの化合物の細胞内活性化は、しばしば、宿主の内因性のキナーゼの高い基質特異性によって損なわれる。インビトロおよびインビボ研究は、ｄＮＫおよびｄＮＭＰＫによって触媒される第１および／または第２のリン酸化は、ヌクレオシド類似体活性化において律速段階をしばしば表すことを実証した。したがって、細胞キナーゼによって十分に活性化される構造的特徴を有する改善された抗ウイルスヌクレオシド類似体を同定する必要がある。
【０００５】
ＭｃＧｕｉｇａｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２００５、４８（１０）、３５０４−３５１５は、プロドラッグとしてのアバカビルのフェニルメトキシアラニニルホスホルアミデートが抗ウイルス効力の増強に至ることを報告している。Ｐａｉｎｔｅｒら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、２００７、５１（１０）、３５０５−３５０９は、ＣＭＸ１５７と命名されている、ヘキサデシルオキシプロピルプロドラッグエステルとのテノホビルの経口利用能を促進したことを報告している。
【０００６】
スフィンゴ脂質は、細胞−細胞および細胞−基層の相互作用において役割を果たし、成長因子受容体キナーゼの阻害および多数の細胞シグナル伝達系に対する効果など様々な機序によって成長および分化を調節するのに役立つ。米国特許第６，６１０，８３５号は、スフィンゴシン類似体を開示している。これは、感染および癌を処置する方法も開示している。Ｐｒｕｅｔｔら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２００８、４９（８）、１６２１−１６３９は、スフィンゴシンおよび誘導体について報告している。Ｂｕｓｈｎｅｖら、ＡＲＫＩＶＯＣ、２０１０、（ｖｉｉｉ）：２６３−２７７は、スフィンゴ脂質誘導体を調製するための不斉合成方法を報告している。Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６、８（４）、６４９−６５２は、１−デオキシスフィンゴシン誘導体の合成を報告している。Ｗｉｓｅｍａｎら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５、７（１５）、３１５５−３１５７は、２−アミノ−３，５−ジオールの抗癌的および立体選択的合成における１−デオキシ−５−ヒドロキシスフィンゴ脂質を報告している。
【０００７】
本明細書において引用されている文献は、従来技術の承認ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，６１０，８３５号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ＭｃＧｕｉｇａｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２００５、４８（１０）、３５０４−３５１５
【非特許文献２】Ｐａｉｎｔｅｒら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、２００７、５１（１０）、３５０５−３５０９
【非特許文献３】Ｐｒｕｅｔｔら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２００８、４９（８）、１６２１−１６３９
【非特許文献４】Ｂｕｓｈｎｅｖら、ＡＲＫＩＶＯＣ、２０１０、（ｖｉｉｉ）：２６３−２７７
【非特許文献５】Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６、８（４）、６４９−６５２
【非特許文献６】Ｗｉｓｅｍａｎら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５、７（１５）、３１５５−３１５７
【発明の概要】
【００１０】
（発明の要旨）
この開示は、ヌクレオチドおよびヌクレオシド治療組成物ならびにこれらに関連する使用に関する。酸化リンに場合によってコンジュゲートされている硫黄含有ヌクレオシドもしくはこの塩、酸化リンによってヌクレオチドまたはヌクレオシドに連結されているアミノ酸エステル、脂質もしくはスフィンゴ脂質または誘導体を含むプロドラッグもしくはコンジュゲート化合物またはこれらの塩が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】開示のある特定の実施形態を例示する図である。
【図２】本明細書において提供されているある特定の実施形態についての例示的なチオ含有塩基を例示する図である。
【図３】インビボにおけるＭｃＧｕｉｇａｎプロドラッグの解明を例示する図である。これらのプロドラッグの代謝の解明は、カルボン酸エステルのエステラーゼ触媒開裂から始まり、その後、いくつかの化学的再転位ステップが続き、アミノ酸ホスホルアミデートをもたらす。最終開裂は、その１つがヒスチジントリアドヌクレオチド結合性タンパク質１（ｈＩＮＴ１）であると同定されたいくつかの内因性ホスホルアミダーゼの１つによって実施される。
【図４】モノおよびジホスフェート構造型の実施形態を例示する図である。
【図５】コンジュゲートの合成のためのスキームを例示する図である。
【図６】ＥＩＤＤ−０２０２３のＸ線結晶構造である図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
この開示は、ヌクレオチドおよびヌクレオシド治療組成物ならびにこれらに関連する使用に関する。ある特定の実施形態において、該開示は、酸化リンに場合によってコンジュゲートされている硫黄含有ヌクレオシドまたはこの塩に関する。ある特定の実施形態において、該開示は、酸化リンによってヌクレオチドまたはヌクレオシドに連結されているアミノ酸エステル、脂質もしくはスフィンゴ脂質または誘導体を含むコンジュゲート化合物またはこれらの塩に関する。ある特定の実施形態において、該開示は、感染性疾患、ウイルス感染および癌を処置する際の使用のための、これらの化合物を含む医薬組成物を企図する。
【００１３】
ある特定の実施形態において、該開示は、ウイルスコードＲＮＡ依存性ＲＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）の標的化を介するポジティブセンスおよびネガティブセンスＲＮＡウイルス感染の処置のための、硫黄含有塩基を含有する２’−フルオロヌクレオシドの酸化リンプロドラッグに関する。この開示は、感染性疾患および癌の処置のためにヌクレオシド類似体を送達するための脂質およびスフィンゴ脂質の一般使用も提供する。
【００１４】
ある特定の実施形態において、該開示は、酸化リンによってヌクレオチドまたはヌクレオシドに連結されているスフィンゴ脂質または誘導体を含むコンジュゲート化合物またはこれらの塩に関し、ここで、ヌクレオチドまたはヌクレオシドは硫黄含有塩基を含有する。ある特定の実施形態において、酸化リンは、ホスフェート、ホスホネート、ポリホスフェートまたはポリホスホネートであり、ここで、ホスフェート、ホスホネート、またはポリホスフェートもしくはポリホスホネートにおけるホスフェートは、場合によって、ホスホロチオエートまたはホスホロアミデートである。ある特定の実施形態において、脂質またはスフィンゴ脂質は、アミノ基またはヒドロキシル基を介して酸化リンに共有結合されている。
【００１５】
ヌクレオチドまたはヌクレオシドは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロ環を含み、ここで、置換ヘテロ環は、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルで置換されてもよい。
【００１６】
ある特定の実施形態において、２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロ環は、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている、またはピリミジン−２−オン−４−チオン、ピリミジン−２−チオン−４−オン、ピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノピリミジン−２−チオン、５−フルオロピリミジン−２−オン−４−チオン、５−フルオロピリミジン−２−チオン−４−オン、５−フルオロピリミジン−２，４−ジチオンまたは４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−チオンから選択される。
【００１７】
ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質は、１個以上の置換基で置換されてもよい飽和または不飽和２−アミノアルキルまたは２−アミノオクタデカンである。ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質誘導体は、１個以上の置換基で置換されてもよい飽和または不飽和２−アミノオクタデカン−３−オールである。ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質誘導体は、１個以上の置換基で置換されてもよい飽和または不飽和２−アミノオクタデカン−３，５−ジオールである。
【００１８】
ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている化合物のいずれかおよび医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を企図する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、多糖類を含むピル、カプセル、錠剤または生理食塩水緩衝液の形態である。ある特定の実施形態において、該組成物は、疼痛軽減薬、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗生物薬または抗癌剤などの第２の活性薬剤を含有することができる。
【００１９】
ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、感染を処置または予防する方法に関する。典型的に、対象は、ウイルス、細菌、真菌、原虫または寄生虫からの感染を有すると診断されているまたはリスクがある。
【００２０】
ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ウイルス感染を処置する方法に関する。ある特定の実施形態において、対象は、哺乳動物、例えばヒトである。ある特定の実施形態において、対象は、慢性ウイルス感染を有すると診断されている。ある特定の実施形態において、投与は、ウイルス感染がもはや検出されないような条件下である。ある特定の実施形態において、対象は、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルスまたはレトロウイルスを有すると診断されている。ある特定の実施形態において、対象は、二本鎖ＤＮＡウイルス、センス一本鎖ＤＮＡウイルス、二本鎖ＲＮＡウイルス、センス一本鎖ＲＮＡウイルス、アンチセンス一本鎖ＲＮＡウイルス、センス一本鎖ＲＮＡレトロウイルスまたは二本鎖ＤＮＡレトロウイルスであるウイルスを有すると診断されている。
【００２１】
ある特定の実施形態において、対象は、サブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ７Ｎ９またはＨ５Ｎ１を含めたＡ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、ロタウイルスＤ、ロタウイルスＥ、ヒトコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、ＭＥＲＳコロナウイルス、ヒトアデノウイルス型（ＨＡｄＶ−１から５５）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）１６型、１８型、３１型、３３型、３５型、３９型、４５型、５１型、５２型、５６型、５８型および５９型、パルボウイルスＢ１９、伝染性軟属腫ウイルス、ＪＣウイルス（ＪＣＶ）、ＢＫウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、コクサッキーＡウイルス、ノロウイルス、風疹ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、デング熱ウイルス、チクングニア、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（ＷＥＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、黄熱病ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、牛疫ウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス−２（ＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスリンパ球向性ウイルス、ロゼオロウイルスまたはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を有すると診断されている。
【００２２】
ある特定の実施形態において、対象は、サブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ７Ｎ９、Ｈ５Ｎ１（ローパス）およびＨ５Ｎ１（ハイパス）を含めたＡ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、ロタウイルスＤ、ロタウイルスＥ、ＳＡＲＳコロナウイルス、ＭＥＲＳ−ＣｏＶ、ヒトアデノウイルス型（ＨＡｄＶ−１から５５）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）１６型、１８型、３１型、３３型、３５型、３９型、４５型、５１型、５２型、５６型、５８型および５９型、パルボウイルスＢ１９、伝染性軟属腫ウイルス、ＪＣウイルス（ＪＣＶ）、ＢＫウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、コクサッキーＡウイルス、ノロウイルス、風疹ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、黄熱病ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス１および３、牛疫ウイルス、チクングニア、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（ＷＥＥＶ）、カリフォルニア脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、リフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）、ハンタウイルス、デング熱ウイルス血清型１、２、３および４、ウエストナイルウイルス、タカリベウイルス、フニン、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス−２（ＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスリンパ球向性ウイルス、ロゼオロウイルス、またはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と診断されている。
【００２３】
ある特定の実施形態において、対象は、胃腸炎、急性呼吸器疾患、重篤な急性呼吸症候群、ウイルス感染後疲労症候群、ウイルス性出血熱、後天性免疫不全症候群または肝炎を有すると診断されている。
【００２４】
ある特定の実施形態において、本明細書において開示されている医薬組成物は、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アムプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、Ｉ型インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソホスボビル、スタブジン、テラプレビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンザルシタビン、ザナミビルまたはジドブジン、およびこれらの組合せなど、第２の抗ウイルス剤との組合せで投与される。
【００２５】
ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を処置する方法に関する。ある特定の実施形態において、癌は、膀胱癌、肺癌、乳癌、メラノーマ、結腸癌および直腸癌、非ホジキンリンパ腫、子宮内膜癌、膵癌、腎臓癌、前立腺癌、白血病、甲状腺癌および脳腫瘍から選択される。
【００２６】
ある特定の実施形態において、該組成物は、テモゾロミド、ベバシズマブ、プロカルバジン、ロリムスチン、ビンクリスチン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ドセタキセル、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキソール、タキソテール、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、カンプトテシン、ボルテゾミブ、アナグレライド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、フルベストラント、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、シプロテロン、ゴセレリン、リュープロレリン、ブセレリン、メゲストロール、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フィナステリド、マリマスタット、トラスツズマブ、セツキシマブ、ダサチニブ、イマチニブ、コンブレタスタチン、サリドマイドおよび／もしくはレナリドミドまたはこれらの組合せなど、第２の抗癌剤との組合せで投与される。
【００２７】
ある特定の実施形態において、該開示は、感染性疾患、ウイルス感染または癌の処置または予防のための医薬の生成または製造における、本明細書において開示されている化合物の使用に関する。
【００２８】
ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている化合物または該式のいずれかの誘導体に関する。
【００２９】
該開示の追加の利点は、続く記載において一部説明される。前述の一般記載および以下の詳細な記載の両方は例示的および説明的であるだけで、請求されている通りの該開示の制限ではないと理解されるべきである。
【００３０】
この開示は、記載されている特定の実施形態に限定されないと理解されるべきである。本開示の範囲は添付の請求項によってのみ限定されるので、また、本明細書において使用されている用語は、特定の実施形態だけを説明する目的のためであり、限定するものではないことを理解するべきである。
【００３１】
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的および化学的用語は、この開示が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様または同等の任意の方法および材料も、本開示の実践または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料がここで記載される。
【００３２】
この明細書において引用されている全ての公報および特許は、各個々の公報または特許が参照により組み込まれると具体的および個々に表示されているかのように本明細書において参照により組み込まれ、公報が引用されている方法および／または材料に関連した方法および／または材料を開示および記載するために参照により本明細書に組み込まれる。任意の公報の引用は、出願日より前のそれの開示のためであり、前の開示を理由として本開示がこうした公報に先行する権利がないという承認として解釈されるべきでない。さらに、提供された公報の日付は、独立して確認される必要があり得る実際の公報日付と異なることがある。
【００３３】
この開示を読むと当業者に明らかである通り、本明細書において記載および例示されている個々の実施形態の各々は、本開示の範囲または趣旨から逸脱することなく他のいくつかの実施形態の任意のものの特色から容易に分離され得るまたはそれらと組み合わせられ得る別個の構成成分および特色を有する。任意の列挙方法は、列挙されている事象の順序でまたは論理的に可能である任意の他の順序で実施することができる。
【００３４】
本開示の実施形態は、別段の指示がない限り、当技術内である医学、有機化学、生化学、分子生物学および薬理学などの技法を用いる。こうした技法は、文献で十分に説明されている。
【００３５】
本明細書および添付の請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」はそうでないことが内容から明白である場合を除き複数形も含む。この明細書においておよび続く請求項において、特に逆の意図が明らかでない限り以下の意味を有すると定義されるべき多くの用語が言及される。
【００３６】
各種実施形態を記載する前に、以下の定義が提供され、別段に表示されていない限り使用されるべきである。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「酸化リン」という用語は、リン−酸素（Ｐ−０またはＰ＝Ｏ）結合を含有する任意の様々な化学成分を指す。本明細書において連結基として使用される場合、接合分子は、酸素または直接リン原子に結合することができる。該用語には、以下に限定されないが、リンが典型的に４つの酸素に結合されているホスフェートおよびリンが典型的に１つの炭素および３つの酸素に結合されているホスホネートが含まれると意図される。「ポリホスフェート」は、一般に、少なくとも１個のリン−酸素−リン（Ｐ−Ｏ−Ｐ）結合によって一緒に連結されているホスフェートを指す。「ポリホスホネート」は、少なくとも１個のリン−炭素（Ｃ−Ｐ−Ｏ−Ｐ）結合を含有するポリホスフェートを指す。リン−酸素結合を含有することに加えて、酸化リンは、リン−チオール（Ｐ−ＳまたはＰ＝Ｓ）結合および／またはリン−アミン（Ｐ−Ｎ）結合を含有することができ、それぞれホスホロチオエートまたはホスホロアミデートと称される。酸化リンにおいて、酸素原子はリンへの二重結合もしくは単結合または組合せを形成することができ、酸素は炭素などの他の原子とさらに結合することができる、またはカチオンと平衡するアニオン、例えば、金属または第４級アミンとして存在することができる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１個から２２個の炭素原子を含有するものなど非環式、環式、線状または分岐の不飽和または飽和炭化水素を意味し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルが含まれる。該用語には、置換および非置換の両方のアルキル基が含まれる。アルキル基は、例えば、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ジュウテロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートから選択される１種以上の成分、または当業者に知られている通り、例えば、本明細書に参照により組み込むＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に教示されている通り、必要に応じて非保護もしくは保護されているいずれかの、この化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の実行可能な官能基で置換されていてよい。
【００３９】
「低級アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合および別段に特定されていない限り、Ｃ１からＣ４の飽和直鎖、分岐、または適切な場合、環式の（例えば、シクロプロピル）アルキル基を指し、置換および非置換の形態の両方を含む。本出願において別段に具体的に明記されていない限り、アルキルが適当な成分である場合、低級アルキルが好ましい。
【００４０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語には、本明細書で使用される場合、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロが含まれる。
【００４１】
非芳香族の単環式または多環式アルキルは、本明細書において、３個から３０個の炭素原子を含有する「炭素環」または「カルボシクリル」基と称される。代表的な飽和炭素環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが含まれ、一方、不飽和炭素環には、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。
【００４２】
「ヘテロ炭素環」または「ヘテロカルボシクリル」基は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する炭素環であり、これは飽和または不飽和（しかし芳香族でない）の単環式または多環式であってよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によって酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合によって四級化されていてよい。ヘテロ炭素環には、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル、テトラヒドロチオフェ二ル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェ二ルおよびテトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。
【００４３】
「アリール」は、フェニルまたはナフチルなど、６個から３２個の炭素原子を含有する芳香族の炭素環式の単環式環または多環式環を意味する。多環式環系は、環の１つが芳香族である限り１個以上の非芳香族環を含有することができるが、そうする必要はない。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を有するとともに少なくとも１個の炭素原子を含有する芳香族ヘテロ炭素環を指し、単環式系および多環式環系の両方を含む。多環式環系は、環の１つが芳香族である限り１個以上の非芳香族環を含有することができるが、そうする必要はない。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルである。「ヘテロアリール」という用語の使用には、１−メチルイミダゾール−５−イル置換基などのＮ−アルキル化誘導体が含まれることが企図される。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を有するとともに少なくとも１個の炭素原子を含有する単環式および多環式環系を指す。単環式および多環式環系は、芳香族、非芳香族、または芳香族環および非芳香族環の混合物であってよい。ヘテロ環には、ヘテロ炭素環およびヘテロアリールなどが含まれる。
【００４６】
「アルキルチオ」は、硫黄ブリッジを介して付着されている上記で定義されている通りのアルキル基を指す。アルキルチオの例は、メチルチオ（即ち、−Ｓ−ＣＨ３）である。
【００４７】
「アルコキシ」は、酸素ブリッジを介して付着されている上記で定義されている通りのアルキル基を指す。アルコキシの例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシが含まれる。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシである。
【００４８】
「アルキルアミノ」は、アミノブリッジを介して付着されている上記で定義されている通りのアルキル基を指す。アルキルアミノの例はメチルアミノ（即ち、−ＮＨ−ＣＨ３）である。
【００４９】
「アルカノイル」は、カルボニルブリッジを介して付着されている上記で定義されている通りのアルキル（即ち、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル）を指す。
【００５０】
「アルキルスルホニル」は、メシルなど、スルホニルブリッジを介して付着されている上記で定義されている通りのアルキル（即ち、−Ｓ（＝Ｏ）２アルキル）を指し、「アリールスルホニル」は、スルホニルブリッジを介して付着されているアリール（即ち、−Ｓ（＝Ｏ）２アリール）を指す。
【００５１】
「アルキルスルフィニル」は、スルフィニルブリッジを介して付着されている上記で定義されている通りのアルキル（即ち−Ｓ（＝Ｏ）アルキル）を指す。
【００５２】
「置換されている」という用語は、少なくとも１個の水素原子が置換基で置き換えられている分子を指す。置換されている場合、該基の１個以上は「置換基」である。該分子は多重置換されていてよい。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合において、２個の水素原子が置き換えられている。この文脈内の置換基例には、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａが含まれ得る。この文脈におけるＲａおよびＲｂは、同一でありまたは異なっていてよく、独立して、水素、ハロゲンヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルでよい。
【００５３】
「置換されてもよい」という用語は、本明細書で使用される場合、置換されてもよいことを意味し、そのため、指定されている原子が非置換であることが可能である。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「塩」は、開示されている化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は修飾されて、この酸塩または塩基塩を作製する。塩の例には、以下に限定されないが、塩基性残基の鉱物塩または有機酸塩、例えばアミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミン；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが含まれる。典型的な実施形態において、塩は、形成される親化合物、および非毒性の無機酸または有機酸の第４級アンモニウム塩を含めて、従来の非毒性の医薬として許容される塩である。好ましい塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から誘導されるもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【００５５】
「対象」は、任意の動物、好ましくはヒト患者、家畜、げっ歯類、サルまたは家庭内ペットを指す。
【００５６】
「プロドラッグ」という用語は、インビボにおいて生物活性形態に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、しばしば有用であり、なぜならば、一部の状況において、それらが親化合物よりも投与するのが簡便であり得るからである。それらは、例えば、経口投与によって生物が利用可能であり得るが、一方、親化合物はそうでない。該プロドラッグは、親薬物を超えた医薬組成物中の改善された可溶性も有し得る。プロドラッグは、酵素的プロセスおよび代謝加水分解を含めて、様々な機序によって親薬物に変換することもできる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、同定された類似体の充分な機能属性を保持する構造的に同様の化合物を指す。誘導体は構造的に同様であり得、なぜならば、それが１個以上の原子を欠如しており、１個以上の置換基で置換されており、塩であり、異なる水和／酸化状態であり、例えば、単結合または二重結合を代用しており、ケトンの代わりにヒドロキシ基を代用しているからであり、または分子内の１個以上の原子が交換されており、例えば、以下に限定されないが、酸素原子を硫黄もしくは窒素原子と置き換える、またはアミノ基をヒドロキシル基と、もしくはその逆に置き換えるからである。芳香族環において炭素を窒素と置き換えるのは、企図される誘導体である。該誘導体はプロドラッグであり得る。誘導体は、本明細書に参照により組み込むＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｗｉｌｅｙ、第６版（２００７）Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、またはＤｏｍｉｎｏ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ（２００６）Ｌｕｔｚ  Ｆ．Ｔｉｅｔｚｅに提供されているものなど、化学文献に存在するまたは合成もしくは有機化学教本における通りの任意の様々な合成方法または適切な適応によって調製することができる。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「予防する」および「予防すること」という用語には、参照されている病態または疾患の再発、拡散または発病の全体的または部分的な阻害が含まれる。本開示は完全な予防に限定されると意図されない。一部の実施形態において、発病が遅延される、または疾患の重症度が低減される。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「処置する」および「処置すること」という用語は、対象（例えば、患者）が治癒され、疾患が根絶される場合に限定されない。むしろ、本開示の実施形態は、症状を単に低減するおよび／または疾患進行を遅延させる処置も企図する。
【００６０】
本明細書で使用される場合、追加の処置とともに投与を記載するために使用される場合の「との組合せ」という用語は、薬剤が、追加の処置の前に、一緒にもしくは後に、またはこれらの組合せで投与することができることを意味する。
【００６１】
抗ウイルス剤としてのヌクレオシド類似体
ヌクレオシド類似体は、デオキシヌクレオシドキナーゼ（ｄＮＫ）、デオキシヌクレオシドモノホスフェートキナーゼ（ｄＮＭＰＫ）およびヌクレオシドジホスフェートキナーゼ（ＮＤＰＫ）による逐次リン酸化のための宿主のヌクレオシドサルベージ経路を利用する。しかしながら、これらの化合物の細胞内活性化は、しばしば、宿主の内因性キナーゼの高い基質特異性によって損なわれる。インビトロおよびインビボ研究は、ｄＮＫおよびｄＮＭＰＫによって触媒される第１および／または第２のリン酸化が、しばしば、ヌクレオシド類似体活性化における律速段階を示すことを実証した。所定のヌクレオシド類似体のリン酸化カスケードにおけるこれらの著しい遮断は、細胞アッセイにおいて任意の観察可能な活性の欠如をもたらす。これらの遮断を回避するため、いくつかのキナーゼバイパス戦略が開発された。例えば、ＭｃＧｕｉｇａｎホスホルアミデートは、キナーゼバイパスのために使用される化学的コンジュゲートである。Ｓｅｒｐｉら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２０１２、５５（１０）：４６２９−４６３９を参照されたい。これらのプロドラッグの代謝は、カルボン酸エステルのエステラーゼ触媒開裂から始まり、その後いくつかの化学的再編成ステップが続き、アミノ酸ホスホルアミデートをもたらす。最終開裂は、その１つがヒスチジントリアドヌクレオチド結合性タンパク質１（ｈＩＮＴ１）であると同定されたいくつかの内因性ホスホルアミダーゼの１つによって実施される。
【００６２】
これらの遮断を回避するための代替のプロドラッグ戦略は、ヌクレオチド類似体ホスフェートをマスクするためにスフィンゴイド塩基を利用することである。スフィンゴイド塩基は、ヌクレオチド類似体ホスフェートを脳などの決定組織に送達するための潜在性を有する。ヌクレオシド−脂質コンジュゲートを形成するためのスフィンゴイド塩基の使用を推進する設計概念は、スフィンゴイド塩基類似体が、（ａ）経口投与後によく吸収される、（ｂ）腸細胞における酸化的異化に耐性である、および（ｃ）脳における高濃度を達成するという観察に基づく。マウスにおける伝統的なリン脂質薬物コンジュゲートの腸取り込みについてのデータおよびラットにおけるスフィンゴイド塩基経口吸収についての我々のデータに基づくと、我々のスフィンゴイド塩基コンジュゲートは、よく吸収され、初回通過代謝に抵抗するはずである。吸収後、スフィンゴシン−１−ホスフェートを含めたスフィンゴイド塩基は、リポタンパク質およびアルブミンのような遊離血漿タンパク質の両方を介して血中に輸送される。スフィンゴイド塩基ホスフェートの活性上皮細胞取り込みは、ＡＢＣ輸送体、ＣＦＴＲを介して発生することが実証されたが、受動的タンパク質輸送およびエンドサイトーシス取り込みも可能であり、細胞外送達された薬物コンジュゲートは、中枢神経系（ＣＮＳ）および腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）における標的細胞によって同様にプロセッシングされると考えられる。上に記述されているラットスフィンゴ脂質ＰＫ研究は、血漿Ｃｍａｘ濃度を１０から３００＋倍超える２４時間の組織中濃度をもたらし、肺および脳のレベルは特に高く、毒性の証拠はなかった。この手法は、決定組織への高い薬物濃度のコンジュゲート送達のための著しい潜在性を有する。
【００６３】
化合物
ある特定の実施形態において、該開示は、リン成分にコンジュゲートされている硫黄含有塩基を有するヌクレオシドまたはこれらの医薬として許容される塩に関する。
【００６４】
ある特定の実施形態において、本発明は、以下の式：
【００６５】
【化１】
2020143073.tif 000002
の化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＤ２であり；
Ｒ１は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートおよびポリホスフェート、またはポリホスホネートを含めて、ホスホネート、ホスホノホスフェート、ホスホノジホスフェートまたはホスフェートであり；
ここで、ホスホネートまたはポリホスフェートにおけるホスフェートは、場合によって、ホスホロボレート、ホスホロチオエートまたはホスホロアミデートであり；
ここで、ホスホネート、またはポリホスフェート、ホスホロボレート、ホスホロチオレートもしくはホスホロアミデートにおけるホスフェートは、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ８で置換されてもよく；
ここで、ホスホネート、またはポリホスフェート、ホスホロボレート、ホスホロチオレートもしくはホスホロアミデートにおけるホスフェートは、複素環式環を含有するリンを場合によって形成し；
ここで、ホスホネート、ホスホノホスフェート、ホスホノジホスフェート、ホスフェート、ポリホスフェート、ポリホスホネート、ホスホロチオレートまたはホスホロアミデートは、Ｒ３またはＲ４炭素を有する複素環式環を含有するリンを場合によって形成し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２２アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２２アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２２アルキニル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２２アルケニル）、Ｏ（Ｃ１−２２アシル）、Ｏ（Ｃ１−２２アルキル）、Ｏ（Ｃ１−２２アルケニル）、Ｓ（Ｃ１−２２アシル）、Ｓ（Ｃ１−２２アルキル）、Ｓ（Ｃ１−２２アルキニル）、Ｓ（Ｃ１−２２アルケニル）、ＳＯ（Ｃ１−２２アシル）、ＳＯ（Ｃ１−２２アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−２２アルキニル）、ＳＯ（Ｃ１−２２アルケニル）、ＳＯ２（Ｃ１−２２アシル）、ＳＯ２（Ｃ１−２２アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−２２アルキニル）、ＳＯ２（Ｃ１−２２アルケニル）、Ｏ３Ｓ（Ｃ１−２２アシル）、Ｏ３Ｓ（Ｃ１−２２アルキル）、Ｏ３Ｓ（Ｃ１−２２アルケニル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−２２アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−２２アルケニル）、ＮＨ（Ｃ１−２２アルキニル）、ＮＨ（Ｃ１−２２アシル）、Ｎ（Ｃ１−２２アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−２２アシル）２、スルファモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、またはカルボシクリルであり；
ここで、アルキル、アルキニル、アルケニルおよびビニルは、Ｎ３、ＣＮ、１つから３つのハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、重水素、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２２アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２２アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２２アルキニル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２２アルケニル）、Ｏ（Ｃ１−２２アシル）、Ｏ（Ｃ１−２２アルキル）、Ｏ（Ｃ１−２２アルケニル）、Ｓ（Ｃ１−２２アシル）、Ｓ（Ｃ１−２２アルキル）、Ｓ（Ｃ１−２２アルキニル）、Ｓ（Ｃ１−２２アルケニル）、ＳＯ（Ｃ１−２２アシル）、ＳＯ（Ｃ１−２２アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−２２アルキニル）、ＳＯ（Ｃ１−２２アルケニル）、ＳＯ２（Ｃ１−２２アシル）、ＳＯ２（Ｃ１−２２アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−２２アルキニル）、ＳＯ２（Ｃ１−２２アルケニル）、Ｏ３Ｓ（Ｃ１−２２アシル）、Ｏ３Ｓ（Ｃ１−２２アルキル）、Ｏ３Ｓ（Ｃ１−２２アルケニル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−２２アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−２２アルケニル）、ＮＨ（Ｃ１−２２アルキニル）、ＮＨ（Ｃ１−２２アシル）、Ｎ（Ｃ１−２２アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−２２アシル）２、スルファモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、またはカルボシクリルによって置換されてもよく；
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲン、シクロアルキルで置換されてもよい。
【００６６】
ある特定の実施形態において、Ｑヘテロシクリルは、ピリミジン−２−オン−４−チオン、ピリミジン−２−チオン−４−オン、ピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノピリミジン−２−チオン、５−フルオロピリミジン−２−オン−４−チオン、５−フルオロピリミジン−２−チオン−４−オン、５−フルオロピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−チオン、２−アミノ−プリン−６−チオン、２−アミノ−７−デアザ−プリン−６−チオンまたは２−アミノ−７−デアザ−７置換プリン−６−チオンから選択される。
【００６７】
好ましい実施形態において、ＵはＯであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、ＵはＳであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。
【００６８】
好ましい実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドまたはこの医薬として許容される塩は、以下の構造：
【００６９】
【化２】
2020143073.tif 000003
またはこの医薬として許容される塩を有し、式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、ＣＨ２またはＣＤ２であり；
Ｒ１は、ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェートであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ９で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｑは、以下の塩基：
【００７０】
【化３】
2020143073.tif 000004
（式中、Ζは、アルキル、アルキエニル、アシル、脂質またはゲラニルである。）
の１つである。
【００７１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００７２】
別の特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。
【００７３】
また別の特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。
【００７４】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。
【００７５】
なお別の特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。
【００７６】
脂質は、本明細書で使用される場合、アルキル基で置換されているＣ６−２２アルキル、アルコキシ、ポリエチレングリコールまたはアリールである。
【００７７】
ある特定の実施形態において、脂質は、必須および非必須脂肪酸から誘導される脂肪アルコール、脂肪アミンまたは脂肪チオールである。
【００７８】
ある特定の実施形態において、脂質は、必須および非必須脂肪酸から誘導される不飽和、ポリ不飽和、オメガ不飽和またはオメガポリ不飽和の脂肪アルコール、脂肪アミンまたは脂肪チオールである。
【００７９】
ある特定の実施形態において、脂質は、それの炭素単位の１つ以上が酸素、窒素または硫黄で置換されている、必須および非必須脂肪酸から誘導される脂肪アルコール、脂肪アミンまたは脂肪チオールである。
【００８０】
ある特定の実施形態において、脂質は、それの炭素単位の１つ以上が酸素、窒素または硫黄で置換されている、必須および非必須脂肪酸から誘導される不飽和、ポリ不飽和、オメガ不飽和またはオメガポリ不飽和の脂肪アルコール、脂肪アミンまたは脂肪チオールである。
【００８１】
ある特定の実施形態において、脂質は、置換されてもよい、必須および非必須脂肪酸から誘導される脂肪アルコール、脂肪アミンまたは脂肪チオールである。
【００８２】
ある特定の実施形態において、脂質は、置換されてもよい、必須および非必須脂肪酸から誘導される不飽和、ポリ不飽和、オメガ不飽和またはオメガポリ不飽和の脂肪アルコール、脂肪アミンまたは脂肪チオールである。
【００８３】
ある特定の実施形態において、脂質は、それの炭素単位の１つ以上が置換されてもよい酸素、窒素または硫黄で置換されている、必須および非必須脂肪酸から誘導される脂肪アルコール、脂肪アミンまたは脂肪チオールである。
【００８４】
ある特定の実施形態において、脂質は、それの炭素単位の１つ以上が、その上置換されてもよい酸素、窒素または硫黄で置換されている、必須および非必須脂肪酸から誘導される不飽和、ポリ不飽和、オメガ不飽和またはオメガポリ不飽和の脂肪アルコール、脂肪アミンまたは脂肪チオールである。
【００８５】
ある特定の実施形態において、脂質はヘキサデシルオキシプロピルである。
【００８６】
ある特定の実施形態において、脂質は２−アミノヘキサデシルオキシプロピルである。
【００８７】
ある特定の実施形態において、脂質は２−アミノアラキジルである。
【００８８】
ある特定の実施形態において、脂質は２−ベンジルオキシヘキサデシルオキシプロピルである。
【００８９】
ある特定の実施形態において、脂質は、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニルまたはリグノセリルである。
【００９０】
ある特定の実施形態において、脂質は、式：
【００９１】
【化４】
2020143073.tif 000005
を有するスフィンゴ脂質であり、式中、
スフィンゴ脂質のＲ８は、水素、アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
スフィンゴ脂質のＲ９は、水素、フルオロ、ＯＲ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
スフィンゴ脂質のＲ１０は、１つ以上のハロゲンもしくはヒドロキシで置換されてもよい６個超および２２個未満の炭素の飽和もしくは不飽和アルキル鎖、または以下の式：
【００９２】
【化５】
2020143073.tif 000006
（ｎは、８から１４もしくは８以下から１４以下であり、ｏは、９から１５もしくは９以下から１５以下であり、ｍおよびｎの合計は、８から１４もしくは８以下から１４以下であり、ｍおよびｏの合計は、９から１５もしくは９以下から１５以下である。）；もしくは
【００９３】
【化６】
2020143073.tif 000007
（ｎは、４から１０もしくは４以下から１０以下であり、ｏは、５から１１もしくは５以下から１１以下であり、ｍおよびｎの合計は、４から１０もしくは４以下から１０以下であり、ｍおよびｏの合計は、５から１１もしくは５以下から１１以下である。）；もしくは
【００９４】
【化７】
2020143073.tif 000008
（ｎは６から１２であるもしくはｎは６以下から１２以下であり、ｍおよびｎの合計は６から１２であるもしくはｎは６以下から１２以下である。）
の構造であり；
スフィンゴ脂質のＲ１１は、ＯＲ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
スフィンゴ脂質のＲ１２は、水素、分岐もしくは直鎖のＣ１−１２アルキル、Ｃ１３−２２アルキル、シクロアルキル、またはベンジルもしくはフェニルから選択されるアリールであり、ここでアリールは、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１３で置換されてもよく；
スフィンゴ脂質のＲ１３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである。
【００９５】
ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質のＲ１２は、Ｈ、アルキル、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、分岐アルキル、イソプロピル、２−ブチル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、三置換フェニル、または飽和もしくは不飽和Ｃ１２−Ｃ１９長鎖アルキルである。
【００９６】
ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質は、式：
【００９７】
【化８】
2020143073.tif 000009
を有し、式中、
スフィンゴ脂質のＲ８は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ＯＲ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
スフィンゴ脂質のＲ９は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ＯＲ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
スフィンゴ脂質のＲ１０は、１つ以上のハロゲンで置換されてもよい６個超および２２個未満の炭素の飽和もしくは不飽和アルキル鎖、または以下の式：
【００９８】
【化９】
2020143073.tif 000010
（ｎは、８から１４もしくは８以下から１４以下、ｍおよびｎの合計は、８から１４もしくは８以下から１４以下である。）
の構造であり；
スフィンゴ脂質のＲ１２は、水素、分岐もしくは直鎖Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１３−２２アルキル、シクロアルキル、またはベンジルもしくはフェニルから選択されるアリールであり、ここでアリールは、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１３で置換されてもよく；
スフィンゴ脂質のＲ１３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである。
【００９９】
ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質のＲ１２は、Ｈ、アルキル、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、分岐アルキル、イソプロピル、２−ブチル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、三置換フェニル、または飽和もしくは不飽和Ｃ１２−Ｃ１９長鎖アルキルである。
【０１００】
適当なスフィンゴ脂質には、以下に限定されないが、スフィンゴシン、セラミドもしくはスフィンゴミエリン、または１個以上の置換基で置換されてもよい２−アミノアルキルが含まれる。
【０１０１】
他の適当なスフィンゴ脂質には、以下に限定されないが、２−アミノオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アミノオクタデカン−３，５−ジオール；２−（メチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（メチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；２−（ジメチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；１−（ピロリジン−２−イル）ヘキサデカン−１，３−ジオール；（１Ｓ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）ヘキサデカン−１，３−ジオール；２−アミノ−１１，１１−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−１１，１１−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；１１，１１−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１１，１１−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシオクタデカン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシオクタデカン−２−イル）パルミトアミド；１−（１−アミノシクロプロピル）ヘキサデカン−１，３−ジオール；（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１−アミノシクロプロピル）ヘキサデカン−１，３−ジオール；（１Ｓ，３Ｓ）−１−（１−アミノシクロプロピル）ヘキサデカン−１，３−ジオール；２−アミノ−２−メチルオクタデカン−３，５−ジオール；（３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−２−メチルオクタデカン−３，５−ジオール；（３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−２−メチルオクタデカン−３，５−ジオール；（３Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２−（メチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；２−アミノ−５−ヒドロキシ−２−メチルオクタデカン−３−オン；（Ｚ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−２−メチルオクタデカン−３−オンオキシム；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；および（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−１８，１８，１８−トリフルオロオクタデカン−３，５−ジオールが含まれ；これらは１個以上の置換基で置換されていてよい。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０１０３】
【化１０】
2020143073.tif 000011
の化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ’は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ９で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５は、ＨまたはＤである。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｑは、ピリミジン−２−オン−４−チオン、ピリミジン−２−チオン−４−オン、ピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノピリミジン−２−チオン、５−フルオロピリミジン−２−オン−４−チオン、５−フルオロピリミジン−２−チオン−４−オン、５−フルオロピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−チオン、２−アミノ−プリン−６−チオン、２−アミノ−７−デアザ−プリン−６−チオンまたは２−アミノ−７−デアザ−７置換プリン−６−チオンからなる群から選択されるヘテロ環である。
【０１０５】
好ましい実施形態において、ＵはＯであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、ＵはＳであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。
【０１０６】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。
【０１０７】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。
【０１０８】
また別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。
【０１０９】
なお別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。
【０１１０】
なおさらなる実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１１１】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０１１２】
【化１１】
2020143073.tif 000012
の１つの化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ａ’は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｕは、ＯまたはＳであり；
各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
Ｒ１は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＨＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
ここで、式ＩｃおよびＩｄにおいて、ＸがＳであるもしくはＲ１がＳＲ８であるのいずれか、またはＸがＳであるおよびＲ１がＳＲ８である両方であり；
ここで、式Ｉｅにおいて、少なくとも１つのＸはＳであり；
Ｙは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ９で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
Ｒ８は、メチル、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上同一であるまたは異なるＲ９で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ９で置換されてもよいＣ１−２２アルキルである。
【０１１３】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。
【０１１５】
また別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。
【０１１６】
なお別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。
【０１１７】
なおさらなる実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、ＵはＳであり、ＹおよびＺはＣＨである。
【０１１９】
他の実施形態において、ＵはＯであり、ＹおよびＺはＣＨである。
【０１２０】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はメチルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はフルオロである。またさらなる実施形態において、Ｒ１０はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１２１】
【化１２】
2020143073.tif 000013
からなる群から選択される。
【０１２２】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はトリフルオロメチルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はフルオロである。またさらなる実施形態において、Ｒ１０はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１２３】
【化１３】
2020143073.tif 000014
からなる群から選択される。
【０１２４】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はＣ≡ＣＨメチルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はフルオロである。またさらなる実施形態において、Ｒ１０はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１２５】
【化１４】
2020143073.tif 000015
からなる群から選択される。
【０１２６】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はＣＨ２Ｆである。なお別の実施形態において、Ｒ７はフルオロである。またさらなる実施形態において、Ｒ１０はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１２７】
【化１５】
2020143073.tif 000016
からなる群から選択される。
【０１２８】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ７はフルオロである。またさらなる実施形態において、Ｒ１０はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１２９】
【化１６】
2020143073.tif 000017
からなる群から選択される。
【０１３０】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はメチルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はフルオロである。またさらなる実施形態において、Ｒ１０はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１３１】
【化１７】
2020143073.tif 000018
からなる群から選択される。
【０１３２】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はトリフルオロメチルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はフルオロである。またさらなる実施形態において、Ｒ１０はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１３３】
【化１８】
2020143073.tif 000019
からなる群から選択される。
【０１３４】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はメチルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。またさらなる実施形態において、Ｒ１０はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１３５】
【化１９】
2020143073.tif 000020
からなる群から選択される。
【０１３６】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はトリフルオロメチルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。またさらなる実施形態において、Ｒ１０はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１３７】
【化２０】
2020143073.tif 000021
からなる群から選択される。
【０１３８】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はＣ≡ＣＨである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。またさらなる実施形態において、Ｒ１０はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１３９】
【化２１】
2020143073.tif 000022
からなる群から選択される。
【０１４０】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はＣＨ２Ｆである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。またさらなる実施形態において、Ｒ１０はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１４１】
【化２２】
2020143073.tif 000023
からなる群から選択される。
【０１４２】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はメチルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はＨである。またさらなる実施形態において、Ｒ１０はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１４３】
【化２３】
2020143073.tif 000024
からなる群から選択される。
【０１４４】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はトリフルオロメチルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はＨである。またさらなる実施形態において、Ｒ１０はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１４５】
【化２４】
2020143073.tif 000025
からなる群から選択される。
【０１４６】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はＮ３である。また別の実施形態において、Ｒ６はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１４７】
【化２５】
2020143073.tif 000026
からなる群から選択される。
【０１４８】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はＣ≡ＣＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１４９】
【化２６】
2020143073.tif 000027
からなる群から選択される。
【０１５０】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はＣＨ２Ｆである。また別の実施形態において、Ｒ６はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１５１】
【化２７】
2020143073.tif 000028
からなる群から選択される。
【０１５２】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はＮ３である。また別の実施形態において、Ｒ６はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１５３】
【化２８】
2020143073.tif 000029
からなる群から選択される。
【０１５４】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はＣ≡ＣＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１５５】
【化２９】
2020143073.tif 000030
からなる群から選択される。
【０１５６】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はＣＨ２Ｆである。また別の実施形態において、Ｒ６はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１５７】
【化３０】
2020143073.tif 000031
からなる群から選択される。
【０１５８】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はフルオロである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１５９】
【化３１】
2020143073.tif 000032
からなる群から選択される。
【０１６０】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はフルオロである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はメチルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１６１】
【化３２】
2020143073.tif 000033
からなる群から選択される。
【０１６２】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はフルオロである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はＣ≡ＣＨである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１６３】
【化３３】
2020143073.tif 000034
からなる群から選択される。
【０１６４】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はフルオロである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はＨである。また別の実施形態において、Ｒ６はＣＨ２Ｆである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１６５】
【化３４】
2020143073.tif 000035
からなる群から選択される。
【０１６６】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はフルオロである。また別の実施形態において、Ｒ６はメチルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１６７】
【化３５】
2020143073.tif 000036
からなる群から選択される。
【０１６８】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はフルオロである。また別の実施形態において、Ｒ６はＣ≡ＣＨである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１６９】
【化３６】
2020143073.tif 000037
からなる群から選択される。
【０１７０】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はフルオロである。また別の実施形態において、Ｒ６はＣＨ２Ｆである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１７１】
【化３７】
2020143073.tif 000038
からなる群から選択される。
【０１７２】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はフルオロである。また別の実施形態において、Ｒ６はメチルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１７３】
【化３８】
2020143073.tif 000039
からなる群から選択される。
【０１７４】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はフルオロである。また別の実施形態において、Ｒ６はＣ≡ＣＨである。なお別の実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１７５】
【化３９】
2020143073.tif 000040
からなる群から選択される。
【０１７６】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ１０はフルオロである。また別の実施形態において、Ｒ６はＣＨ２Ｆである。なお別の実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１７７】
【化４０】
2020143073.tif 000041
からなる群から選択される。
【０１７８】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０１７９】
【化４１】
2020143073.tif 000042
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、でＯ、ＣＨ２またはＣＤ２であり；
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
Ｒ１は、式：
【０１８０】
【化４２】
2020143073.tif 000043
の１つであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、複素芳香族、４−置換フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルであり；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲン、シクロアルキルで置換されてもよく；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリル；から選択され；
Ｒ６は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで各Ｒ６は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよい。
【０１８１】
好ましい実施形態において、ＵはＯであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、ＵはＳであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。
【０１８２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩから選択される。
【０１８３】
ある特定の実施形態において該開示は、以下の式：
【０１８４】
【化４３】
2020143073.tif 000044
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｒ１は、式：
【０１８５】
【化４４】
2020143073.tif 000045
の１つであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり、
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
Ｒ２は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＨＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
ここで、式ＩｇおよびＩｈにおいて、ＸはＳであるもしくはＲ２はＳＲ８である一方、またはＸはＳであるおよびＲ２はＳＲ８である両方であり；
ここで、式Ｉｉにおいて、少なくとも１つのＸはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、複素芳香族、４−置換フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルであり；
Ｒ８は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで各Ｒ６は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよい。
【０１８６】
ある特定の実施形態において、ＵはＳであり、ＹおよびＺはＣＨである。
【０１８７】
他の実施形態において、ＵはＯであり、ＹおよびＺはＣＨである。
【０１８８】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ７はＦであり、Ｒ１４はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０１８９】
【化４５】
2020143073.tif 000046
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０１９０】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１９１】
【化４６】
2020143073.tif 000047
から選択される。
【０１９２】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はＨである。また別の実施形態において、Ｒ７はＦであり、Ｒ１４はメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０１９３】
【化４７】
2020143073.tif 000048
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０１９４】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１９５】
【化４８】
2020143073.tif 000049
から選択される。
【０１９６】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ７はＦであり、Ｒ１４はトリフルオロメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０１９７】
【化４９】
2020143073.tif 000050
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０１９８】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０１９９】
【化５０】
2020143073.tif 000051
から選択される。
【０２００】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はＦである。別の実施形態において、Ｒ１４はトリフルオロメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２０１】
【化５１】
2020143073.tif 000052
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０２０２】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２０３】
【化５２】
2020143073.tif 000053
から選択される。
【０２０４】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はＦである。別の実施形態において、Ｒ１４はメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２０５】
【化５３】
2020143073.tif 000054
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０２０６】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２０７】
【化５４】
2020143073.tif 000055
から選択される。
【０２０８】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はＯＨである。なお別の実施形態において、Ｒ７はＦであり、Ｒ１４はエチニルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２０９】
【化５５】
2020143073.tif 000056
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０２１０】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２１１】
【化５６】
2020143073.tif 000057
から選択される。
【０２１２】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はＯＨである。また別の実施形態において、Ｒ７はＦであり、Ｒ１４はモノフルオロメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２１３】
【化５７】
2020143073.tif 000058
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０２１４】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２１５】
【化５８】
2020143073.tif 000059
から選択される。
【０２１６】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はＨである。別の実施形態において、Ｒ１４はメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２１７】
【化５９】
2020143073.tif 000060
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０２１８】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２１９】
【化６０】
2020143073.tif 000061
から選択される。
【０２２０】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はＯＨである。また別の実施形態において、Ｒ７はＨであり、Ｒ１４はトリフルオロメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２２１】
【化６１】
2020143073.tif 000062
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０２２２】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２２３】
【化６２】
2020143073.tif 000063
から選択される。
【０２２４】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１４はトリフルオロメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２２５】
【化６３】
2020143073.tif 000064
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０２２６】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２２７】
【化６４】
2020143073.tif 000065
から選択される。
【０２２８】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１４はメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２２９】
【化６５】
2020143073.tif 000066
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０２３０】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２３１】
【化６６】
2020143073.tif 000067
から選択される。
【０２３２】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１４はメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２３３】
【化６７】
2020143073.tif 000068
であり、式中、ＹはＯである。
【０２３４】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２３５】
【化６８】
2020143073.tif 000069
2020143073.tif 000070
2020143073.tif 000071
2020143073.tif 000072
から選択される。
【０２３６】
より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下：
【０２３７】
【化６９】
2020143073.tif 000073
の１つ以上から選択される。
【０２３８】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１４はエチニルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２３９】
【化７０】
2020143073.tif 000074
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０２４０】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２４１】
【化７１】
2020143073.tif 000075
から選択される。
【０２４２】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１４はモノフルオロメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２４３】
【化７２】
2020143073.tif 000076
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０２４４】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２４５】
【化７３】
2020143073.tif 000077
から選択される。
【０２４６】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はフルオロである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１４はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２４７】
【化７４】
2020143073.tif 000078
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０２４８】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２４９】
【化７５】
2020143073.tif 000079
から選択される。
【０２５０】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はフルオロである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１４はメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２５１】
【化７６】
2020143073.tif 000080
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０２５２】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２５３】
【化７７】
2020143073.tif 000081
から選択される。
【０２５４】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はフルオロである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１４はエチニルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２５５】
【化７８】
2020143073.tif 000082
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０２５６】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２５７】
【化７９】
2020143073.tif 000083
から選択される。
【０２５８】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はフルオロである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１４はモノフルオロメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２５９】
【化８０】
2020143073.tif 000084
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０２６０】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２６１】
【化８１】
2020143073.tif 000085
から選択される。
【０２６２】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２６３】
【化８２】
2020143073.tif 000086
から選択される。
【０２６４】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２６５】
【化８３】
2020143073.tif 000087
から選択される。
【０２６６】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２６７】
【化８４】
2020143073.tif 000088
から選択される。
【０２６８】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２６９】
【化８５】
2020143073.tif 000089
から選択される。
【０２７０】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２７１】
【化８６】
2020143073.tif 000090
から選択される。
【０２７２】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２７３】
【化８７】
2020143073.tif 000091
から選択される。
【０２７４】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２７５】
【化８８】
2020143073.tif 000092
から選択される。
【０２７６】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２７７】
【化８９】
2020143073.tif 000093
から選択される。
【０２７８】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２７９】
【化９０】
2020143073.tif 000094
から選択される。
【０２８０】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２８１】
【化９１】
2020143073.tif 000095
から選択される。
【０２８２】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２８３】
【化９２】
2020143073.tif 000096
から選択される。
【０２８４】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２８５】
【化９３】
2020143073.tif 000097
から選択される。
【０２８６】
ある特定の実施形態において該開示は、以下の式：
【０２８７】
【化９４】
2020143073.tif 000098
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｅは、ＣＤ２であり；
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｒ１は、式：
【０２８８】
【化９５】
2020143073.tif 000099
の１つであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり、
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
Ｒ２は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＨＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
ここで、式ＩｊおよびＩｋにおいて、Ｘの１つはＳであるもしくはＲ２はＳＲ８であり、またはＸはＳであるおよびＲ２はＳＲ８である両方であり；
ここで、式Ｉｌにおいて、少なくとも１つのＸはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、複素芳香族、４−置換フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルであり；
Ｒ８は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで各Ｒ６は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよい。
【０２８９】
ある特定の実施形態において、ＵはＳであり、ＹおよびＺはＣＨである。
【０２９０】
他の実施形態において、ＵはＯであり、ＹおよびＺはＣＨである。
【０２９１】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１４はメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２９２】
【化９６】
2020143073.tif 000100
であり、式中、ＹはＯであり、Ｙ１はフェノキシであり、Ｒ６はｉｓｏ−プロピルである。
【０２９３】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２９４】
【化９７】
2020143073.tif 000101
から選択される。
【０２９５】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１４はメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０２９６】
【化９８】
2020143073.tif 000102
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１はＯ−アリールである。
【０２９７】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０２９８】
【化９９】
2020143073.tif 000103
2020143073.tif 000104
2020143073.tif 000105
から選択される。
【０２９９】
好ましい実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドまたこの医薬として許容される塩は、以下の構造：
【０３００】
【化１００】
2020143073.tif 000106
を有し、式中、
Ｒ１は、以下：
【０３０１】
【化１０１】
2020143073.tif 000107
の１つから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、または置換ヘテロアリールである。
【０３０２】
例示される実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドまたはこの医薬として許容される塩は、以下の構造：
【０３０３】
【化１０２】
2020143073.tif 000108
2020143073.tif 000109
2020143073.tif 000110
を有する。
【０３０４】
他の実施形態において、式ＩｍまたはＩｎのＲ１は、以下：
【０３０５】
【化１０３】
2020143073.tif 000111
の１つから選択され、式中、
Ｒ２は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｒ４は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０３０６】
好ましい実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドまたはこの医薬として許容される塩は、以下の構造：
【０３０７】
【化１０４】
2020143073.tif 000112
を有し、
Ｒ２は、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、分岐アルキル、またはシクロアルキルから選択され；
Ｒ６は、脂質、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、分岐アルキル、ピバロイルオキシメチル、シクロアルキルであり、または
【０３０８】
【化１０５】
2020143073.tif 000113
から選択され、
式中、Ｒ４は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシである。
【０３０９】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０３１０】
【化１０６】
2020143073.tif 000114
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＤ２であり；
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１は、式：
【０３１１】
【化１０７】
2020143073.tif 000115
の１つであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
脂質は、本明細書に記載されている通りである。
【０３１２】
ある特定の実施形態において、Ｑヘテロシクリルは、ピリミジン−２−オン−４−チオン、ピリミジン−２−チオン−４−オン、ピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノピリミジン−２−チオン、５−フルオロピリミジン−２−オン−４−チオン、５−フルオロピリミジン−２−チオン−４−オン、５−フルオロピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−チオン、２−アミノ−プリン−６−チオン、２−アミノ−７−デアザ−プリン−６−チオンまたは２−アミノ−７−デアザ−７置換プリン−６−チオンから選択される。
【０３１３】
好ましい実施形態において、ＵはＯであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、ＵはＳであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。
【０３１４】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０３１５】
【化１０８】
2020143073.tif 000116
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｅは、ＣＨ２またはＣＤ２であり；
Ｒ１は、式：
【０３１６】
【化１０９】
2020143073.tif 000117
の１つであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり；
各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
Ｒ２は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＨＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
ここで、式ＩｐおよびＩｑにおいて、ＸはＳであるもしくはＲ２はＳＲ８である一方、またはＸはＳであるおよびＲ２はＳＲ８である両方であり；
ここで、式Ｉｒにおいて、少なくとも１つのＸはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ８は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。
【０３１７】
ある特定の実施形態において、ＵはＳであり、ＹおよびＺはＣＨである。
【０３１８】
他の実施形態において、ＵはＯであり、ＹおよびＺはＣＨである。
【０３１９】
ある特定の実施形態において、脂質は、式：
【０３２０】
【化１１０】
2020143073.tif 000118
を有するスフィンゴ脂質であり、式中、
スフィンゴ脂質のＲ８は、水素、アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
スフィンゴ脂質のＲ９は、水素、フルオロ、ＯＲ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
スフィンゴ脂質のＲ１０は、１つ以上のハロゲンもしくはヒドロキシで置換されてもよい６個超および２２個未満の炭素の飽和もしくは不飽和アルキル鎖、または以下の式：
【０３２１】
【化１１１】
2020143073.tif 000119
（ｎは、８から１４もしくは８以下から１４以下であり、ｏは、９から１５もしくは９以下から１５以下であり、ｍおよびｎの合計は、８から１４もしくは８以下から１４以下であり、ｍおよびｏの合計は、９から１５もしくは９以下から１５以下である。）；もしくは
【０３２２】
【化１１２】
2020143073.tif 000120
（ｎは、４から１０もしくは４以下から１０以下であり、ｏは、５から１１もしくは５以下から１１以下であり、ｍおよびｎの合計は、４から１０もしくは４以下から１０以下であり、ｍおよびｏの合計は、５から１１もしくは５以下から１１以下である。）；もしくは
【０３２３】
【化１１３】
2020143073.tif 000121
（ｎは、６から１２もしくは６以下から１２以下であり、ｍおよびｎの合計は、６から１２であるもしくはｎは６以下から１２以下である。）
の構造であり；
スフィンゴ脂質のＲ１１は、ＯＲ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
スフィンゴ脂質のＲ１２は、水素、分岐もしくは直鎖Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１３−２２アルキル、シクロアルキル、またはベンジルもしくはフェニルから選択されるアリールであり、ここで、アリールは、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１３で置換されてもよく；
スフィンゴ脂質のＲ１３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである。
【０３２４】
ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質のＲ１２は、Ｈ、アルキル、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、分岐アルキル、イソプロピル、２−ブチル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、三置換フェニル、または飽和もしくは不飽和Ｃ１２−Ｃ１９長鎖アルキルである。
【０３２５】
ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質は、式：
【０３２６】
【化１１４】
2020143073.tif 000122
を有し、式中、
スフィンゴ脂質のＲ８は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ＯＲ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
スフィンゴ脂質のＲ９は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ＯＲ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
スフィンゴ脂質のＲ１０は、１つ以上のハロゲンで置換されてもよい６個超および２２個未満の炭素の飽和もしくは不飽和アルキル鎖、または以下の式：
【０３２７】
【化１１５】
2020143073.tif 000123
（ｎは、８から１４もしくは８以下から１４以下であり、ｍおよびｎの合計は、８から１４もしくは８以下から１４以下である。）
の構造であり；
スフィンゴ脂質のＲ１２は、水素、分岐または直鎖Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１３−２２アルキル、シクロアルキル、またはベンジルもしくはフェニルから選択されるアリールであり、ここでアリールは、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１３で置換されてもよく；
スフィンゴ脂質のＲ１３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである。
【０３２８】
ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質のＲ１２は、Ｈ、アルキル、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、分岐アルキル、イソプロピル、２−ブチル、１−エチルプロピル，１−プロピルブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、三置換フェニル、または飽和もしくは不飽和Ｃ１２−Ｃ１９長鎖アルキルである。
【０３２９】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。また別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、Ｒ１４はメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【０３３０】
【化１１６】
2020143073.tif 000124
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１は−ＯＨであり、脂質はスフィンゴ脂質である。別の実施形態において、ＥはＣＨ２である。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３３１】
【化１１７】
2020143073.tif 000125
から選択される。
【０３３２】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。また別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、Ｒ１４はメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。別の実施形態において、Ｒ１は、
【０３３３】
【化１１８】
2020143073.tif 000126
であり、ここでＹはＯであり、Ｙ１は−ＯＨであり、脂質はスフィンゴ脂質である。別の実施形態において、ＥはＣＤ２である。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３３４】
【化１１９】
2020143073.tif 000127
から選択される。
【０３３５】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０３３６】
【化１２０】
2020143073.tif 000128
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、ＣＨ２またはＣＤ２であり；
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｒ１は、ヒドロキシルであり；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲン、またはシクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。
【０３３７】
ある特定の実施形態において、Ｑヘテロシクリルは、ピリミジン−２−オン−４−チオン、ピリミジン−２−チオン−４−オン、ピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノピリミジン−２−チオン、５−フルオロピリミジン−２−オン−４−チオン、５−フルオロピリミジン−２−チオン−４−オン、５−フルオロピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−チオン、２−アミノ−プリン−６−チオン、２−アミノ−７−デアザ−プリン−６−チオンまたは２−アミノ−７−デアザ−７置換プリン−６−チオンから選択される。
【０３３８】
好ましい実施形態において、ＵはＯであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、ＵはＳであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。
【０３３９】
ある特定の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、フルオロ、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アセチレニル、エチル、ビニルおよびシアノから選択される。
【０３４０】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０３４１】
【化１２１】
2020143073.tif 000129
の化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｕは、ＯまたはＳであり；
各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
Ｒ１は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＨＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
ここで、式ＩｔおよびＩｕにおいて、ＸがＳであるもしくはＲ１がＳＲ８である一方、またはＸがＳであるおよびＲ１がＳＲ８である両方であり；
ここで、式Ｉｖにおいて、少なくとも１つのＸはＳであり；
Ｙは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ７およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。
【０３４２】
ある特定の実施形態において、ＵはＳであり、ＹおよびＺはＣＨである。
【０３４３】
他の実施形態において、ＵはＯであり、ＹおよびＺはＣＨである。
【０３４４】
ある特定の実施形態において、Ｒ５はＨである。他の実施形態において、Ｒ７はＦであり、Ｒ１４はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３４５】
【化１２２】
2020143073.tif 000130
から選択される。
【０３４６】
ある特定の実施形態において、Ｒ５はＨである。他の実施形態において、Ｒ７はＦであり、Ｒ１４はメチルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３４７】
【化１２３】
2020143073.tif 000131
から選択される。
【０３４８】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０３４９】
【化１２４】
2020143073.tif 000132
の化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲン、シクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ９で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５はＨまたはＤである。
【０３５０】
ある特定の実施形態において、Ｑヘテロシクリルは、ピリミジン−２−オン−４−チオン、ピリミジン−２−チオン−４−オン、ピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノピリミジン−２−チオン、５−フルオロピリミジン−２−オン−４−チオン、５−フルオロピリミジン−２−チオン−４−オン、５−フルオロピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−チオン、２−アミノ−プリン−６−チオン、２−アミノ−７−デアザ−プリン−６−チオンまたは２−アミノ−７−デアザ−７置換プリン−６−チオンから選択される。
【０３５１】
好ましい実施形態において、ＵはＯであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、ＵはＳであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。
【０３５２】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０３５３】
【化１２５】
2020143073.tif 000133
の１つの化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
Ｒ１は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＨＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
ここで、式ＩｘおよびＩｙにおいて、ＸがＳであるもしくはＲ１がＳＲ８である一方、またはＸがＳであるおよびＲ１がＳＲ８である両方であり；
ここで、式Ｉｚにおいて、少なくとも１つのＸはＳであり；
Ｙは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ９で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ９で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。
【０３５４】
ある特定の実施形態において、ＵはＳであり、ＹおよびＺはＣＨである。
【０３５５】
他の実施形態において、ＵはＯであり、ＹおよびＺはＣＨである。
【０３５６】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はメチルである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３５７】
【化１２６】
2020143073.tif 000134
からなる群から選択される。
【０３５８】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はトリフルオロメチルである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３５９】
【化１２７】
2020143073.tif 000135
からなる群から選択される。
【０３６０】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＣ≡ＣＨである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３６１】
【化１２８】
2020143073.tif 000136
からなる群から選択される。
【０３６２】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＣＨ２Ｆである。またさらなる別の実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３６３】
【化１２９】
2020143073.tif 000137
からなる群から選択される。
【０３６４】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＨである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３６５】
【化１３０】
2020143073.tif 000138
からなる群から選択される。
【０３６６】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はメチルである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３６７】
【化１３１】
2020143073.tif 000139
からなる群から選択される。
【０３６８】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はトリフルオロメチルである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３６９】
【化１３２】
2020143073.tif 000140
からなる群から選択される。
【０３７０】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はメチルである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３７１】
【化１３３】
2020143073.tif 000141
からなる群から選択される。
【０３７２】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はトリフルオロメチルである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３７３】
【化１３４】
2020143073.tif 000142
からなる群から選択される。
【０３７４】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＣ≡ＣＨである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３７５】
【化１３５】
2020143073.tif 000143
からなる群から選択される。
【０３７６】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＣＨ２Ｆである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３７７】
【化１３６】
2020143073.tif 000144
からなる群から選択される。
【０３７８】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はメチルである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３７９】
【化１３７】
2020143073.tif 000145
からなる群から選択される。
【０３８０】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はトリフルオロメチルである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はＨである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３８１】
【化１３８】
2020143073.tif 000146
からなる群から選択される。
【０３８２】
一実施形態において、Ｒ２はＮ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＨである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３８３】
【化１３９】
2020143073.tif 000147
からなる群から選択される。
【０３８４】
一実施形態において、Ｒ２はＣ≡ＣＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＨである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３８５】
【化１４０】
2020143073.tif 000148
からなる群から選択される。
【０３８６】
一実施形態において、Ｒ２はＣＨ２Ｆである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＨである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３８７】
【化１４１】
2020143073.tif 000149
からなる群から選択される。
【０３８８】
一実施形態において、Ｒ２はＮ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＨである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３８９】
【化１４２】
2020143073.tif 000150
からなる群から選択される。
【０３９０】
一実施形態において、Ｒ２はＣ≡ＣＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＨである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３９１】
【化１４３】
2020143073.tif 000151
からなる群から選択される。
【０３９２】
一実施形態において、Ｒ２はＣＨ２Ｆである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＨである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３９３】
【化１４４】
2020143073.tif 000152
からなる群から選択される。
【０３９４】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はフルオロである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＨである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３９５】
【化１４５】
2020143073.tif 000153
からなる群から選択される。
【０３９６】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はフルオロである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はメチルである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３９７】
【化１４６】
2020143073.tif 000154
からなる群から選択される。
【０３９８】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はフルオロである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＣ≡ＣＨである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０３９９】
【化１４７】
2020143073.tif 000155
からなる群から選択される。
【０４００】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はフルオロである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＣＨ２Ｆである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０４０１】
【化１４８】
2020143073.tif 000156
からなる群から選択される。
【０４０２】
一実施形態において、Ｒ２はフルオロである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はメチルである。またさらなる別の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０４０３】
【化１４９】
2020143073.tif 000157
からなる群から選択される。
【０４０４】
一実施形態において、Ｒ２はフルオロである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＣ≡ＣＨである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０４０５】
【化１５０】
2020143073.tif 000158
からなる群から選択される。
【０４０６】
一実施形態において、Ｒ２はフルオロである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＣＨ２Ｆである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０４０７】
【化１５１】
2020143073.tif 000159
からなる群から選択される。
【０４０８】
一実施形態において、Ｒ２はフルオロである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はメチルである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０４０９】
【化１５２】
2020143073.tif 000160
からなる群から選択される。
【０４１０】
一実施形態において、Ｒ２はフルオロである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＣ≡ＣＨである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０４１１】
【化１５３】
2020143073.tif 000161
からなる群から選択される。
【０４１２】
一実施形態において、Ｒ２はフルオロである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。また別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６はＣＨ２Ｆである。またさらなる実施形態において、Ｒ７はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、
【０４１３】
【化１５４】
2020143073.tif 000162
からなる群から選択される。
【０４１４】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４１５】
【化１５５】
2020143073.tif 000163
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートであり、または以下：
【０４１６】
【化１５６】
2020143073.tif 000164
の１つから選択され、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｎ３、エチニル、ビニル、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、ＣＤ３、ヒドロキシメチルまたはシアノであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはビニルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはビニルである。
【０４１７】
ある特定の実施形態において、ＵはＳであり、ＺはＣＨである。
【０４１８】
他の実施形態において、ＵはＯであり、ＺはＣＨである。
【０４１９】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４２０】
【化１５７】
2020143073.tif 000165
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートであり、または以下：
【０４２１】
【化１５８】
2020143073.tif 000166
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。
【０４２２】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４２３】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４２４】
【化１５９】
2020143073.tif 000167
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４２５】
【化１６０】
2020143073.tif 000168
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。
【０４２６】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４２７】
好ましい実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４２８】
【化１６１】
2020143073.tif 000169
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４２９】
【化１６２】
2020143073.tif 000170
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。
【０４３０】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４３１】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４３２】
【化１６３】
2020143073.tif 000171
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４３３】
【化１６４】
2020143073.tif 000172
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。
【０４３４】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４３５】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４３６】
【化１６５】
2020143073.tif 000173
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４３７】
【化１６６】
2020143073.tif 000174
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。
【０４３８】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４３９】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４４０】
【化１６７】
2020143073.tif 000175
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４４１】
【化１６８】
2020143073.tif 000176
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。
【０４４２】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４４３】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４４４】
【化１６９】
2020143073.tif 000177
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４４５】
【化１７０】
2020143073.tif 000178
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。
【０４４６】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４４７】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４４８】
【化１７１】
2020143073.tif 000179
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４４９】
【化１７２】
2020143073.tif 000180
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。
【０４５０】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４５１】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４５２】
【化１７３】
2020143073.tif 000181
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４５３】
【化１７４】
2020143073.tif 000182
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。
【０４５４】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４５５】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４５６】
【化１７５】
2020143073.tif 000183
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４５７】
【化１７６】
2020143073.tif 000184
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨである。
【０４５８】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４５９】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４６０】
【化１７７】
2020143073.tif 000185
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４６１】
【化１７８】
2020143073.tif 000186
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨである。
【０４６２】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４６３】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４６４】
【化１７９】
2020143073.tif 000187
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４６５】
【化１８０】
2020143073.tif 000188
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨである。
【０４６６】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４６７】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４６８】
【化１８１】
2020143073.tif 000189
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４６９】
【化１８２】
2020143073.tif 000190
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨである。
【０４７０】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４７１】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４７２】
【化１８３】
2020143073.tif 000191
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４７３】
【化１８４】
2020143073.tif 000192
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨである。
【０４７４】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４７５】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４７６】
【化１８５】
2020143073.tif 000193
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４７７】
【化１８６】
2020143073.tif 000194
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨである。
【０４７８】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４７９】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４８０】
【化１８７】
2020143073.tif 000195
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４８１】
【化１８８】
2020143073.tif 000196
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨである。
【０４８２】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４８３】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４８４】
【化１８９】
2020143073.tif 000197
またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４８５】
【化１９０】
2020143073.tif 000198
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨである。
【０４８６】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４８７】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４８８】
【化１９１】
2020143073.tif 000199
の化合物またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下：
【０４８９】
【化１９２】
2020143073.tif 000200
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、ＣＤ３、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはＳＨである。
【０４９０】
ある特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
【０４９１】
一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式：
【０４９２】
【化１９３】
2020143073.tif 000201
の化合物またはこの医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートであり、または以下：
【０４９３】
【化１９４】
2020143073.tif 000202
の１つから選択され、
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールである。
【０４９４】
別の実施形態において、Ｒ１は、以下：
【０４９５】
【化１９５】
2020143073.tif 000203
の１つから選択され、
Ｒ４は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアルキオキシであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０４９６】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｘはメチレン（ＣＨ２）であり、Ｒ１は、以下：
【０４９７】
【化１９６】
2020143073.tif 000204
の１つであり、
式中、Ｒ１２は、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、分岐アルキル、またはシクロアルキルであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨ、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、複素芳香族、４−置換フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルである。
【０４９８】
ある特定の実施形態において、Ｘはメチレン（ＣＨ２）であり、Ｒ１は、以下：
【０４９９】
【化１９７】
2020143073.tif 000205
の１つであり、式中、
Ｙは、ΟまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＨ、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、複素芳香族、４−置換フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルである。
【０５００】
ある特定の実施形態において、本発明は、以下の式：
【０５０１】
【化１９８】
2020143073.tif 000206
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｙ２は、ＯまたはＳであり；
Ｙ３は、ＯＲ１０、脂質、ＢＨ３−Ｍ＋であり、または
【０５０２】
【化１９９】
2020143073.tif 000207
から選択され；
Ｅは、ＣＨ２またはＣＤ２であり；
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲン、シクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ１１で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。
【０５０３】
ある特定の実施形態において、Ｑヘテロシクリルは、ピリミジン−２−オン−４−チオン、ピリミジン−２−チオン−４−オン、ピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノピリミジン−２−チオン、５−フルオロピリミジン−２−オン−４−チオン、５−フルオロピリミジン−２−チオン−４−オン、５−フルオロピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−チオン、２−アミノ−プリン−６−チオン、２−アミノ−７−デアザ−プリン−６−チオンまたは２−アミノ−７−デアザ−７置換プリン−６−チオンから選択される。
【０５０４】
好ましい実施形態において、ＵはＯであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、ＵはＳであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。
【０５０５】
他のある特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩからなる群から選択される。
【０５０６】
また他のある特定の実施形態において、Ｒ１０は、アルキル、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、分岐アルキル、イソプロピル、２−ブチル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは２−ブチルである。
【０５０７】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０５０８】
【化２００】
2020143073.tif 000208
の化合物に関し、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ８で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され、
Ｑは、
【０５０９】
【化２０１】
2020143073.tif 000209
から選択され；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｒは、直鎖または分岐アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、２−ブチル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチルもしくはＣ１２−１９長鎖アルキル；シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル；またはベンジルである。
【０５１０】
ある特定の実施形態において、該開示は、式：
【０５１１】
【化２０２】
2020143073.tif 000210
の化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
ここで、Ｒ１およびＲ９は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｑは、
【０５１２】
【化２０３】
2020143073.tif 000211
から選択され；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
脂質は、
【０５１３】
【化２０４】
2020143073.tif 000212
であり；
式中、Ｒ２は、Ｈ；アルキル、例えばメチル；Ｃ（Ｏ）Ｒ’；Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ’であり；
Ｒ３は、Ｈ；ヒドロキシル；フルオロ；ＯＲ’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’；ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’であり；
Ｒ’は、Ｈ；直鎖または分岐のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、２−ブチル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチル、またはＣ１２−１９長鎖アルキル；シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；ベンジル；フェニル；一置換フェニル；二置換フェニルまたは三置換フェニルであり；
Ｒ４は、Ｃ１１−１７長アルキル鎖、例えば、
【０５１４】
【化２０５】
2020143073.tif 000213
（式中、ｎは８−１４であり、ｏは９−１５である。）；または
【０５１５】
【化２０６】
2020143073.tif 000214
（式中、「ｍ＋ｎ」は８−１４であり、「ｍ＋ｏ」は９−１５である。）：または
【０５１６】
【化２０７】
2020143073.tif 000215
（式中、ｎは４−１０であり、ｏは５−１１である。）；または
【０５１７】
【化２０８】
2020143073.tif 000216
（式中、「ｍ＋ｎ」は４−１０であり、「ｍ＋ｏ」は５−１１である。）；または
【０５１８】
【化２０９】
2020143073.tif 000217
（式中、ｎは６−１２である。）；または
【０５１９】
【化２１０】
2020143073.tif 000218
（式中、「ｍ＋ｎ」は６−１２である。）
であり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、フルオロ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’である。
【０５２０】
代替実施形態において、脂質は、
【０５２１】
【化２１１】
2020143073.tif 000219
であり；
式中、Ｒ６は、Ｈ；ヒドロキシル；フルオロ；ＯＲ’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’；またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’であり；
Ｒ７は、Ｈ；ヒドロキシル；フルオロ；ＯＲ’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’；またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’であり；
Ｒ’は、Ｈ；直鎖または分岐のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、２−ブチル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチル、またはＣ１２−１９長鎖アルキル；シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；ベンジル；フェニル；一置換フェニル；二置換フェニル；三置換フェニルであり；
Ｒ８は、Ｃ９−１５アルキル鎖、例えば
【０５２２】
【化２１２】
2020143073.tif 000220
（式中、ｎは８−１４である。）または
【０５２３】
【化２１３】
2020143073.tif 000221
（式中、「ｍ＋ｎ」は８−１４である。）である。
【０５２４】
ある特定の実施形態において、該開示は、式：
【０５２５】
【化２１４】
2020143073.tif 000222
の化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｅは、ＣＨ２またはＣＤ２であり；
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯＲ４０、脂質、ＢＨ３−Ｍ＋であり、または
【０５２６】
【化２１５】
2020143073.tif 000223
から選択され；
各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
Ｒ１は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＨＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
ここで、式ＩＩｃおよびＩＩｄにおいて、ＸがＳであるもしくはＲ１がＳＲ８である一方、またはＸがＳであるおよびＲ１がＳＲ８である両方であり；
ここで、式ＩＩｅにおいて、少なくとも１つのＸはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ８で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４０は、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、分岐アルキル、シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、分岐アルキル、シクロアルキルである。
【０５２７】
ある特定の実施形態において、ＵはＳであり、ＹおよびＺはＣＨである。
【０５２８】
他の実施形態において、ＵはＯであり、ＹおよびＺはＣＨである。
【０５２９】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０５３０】
【化２１６】
2020143073.tif 000224
から選択される。
【０５３１】
ある特定の実施形態において、本発明は、以下の式：
【０５３２】
【化２１７】
2020143073.tif 000225
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｅは、ＣＨ２またはＣＤ２であり；
Ｙ２は、ＯまたはＳであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ８で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルで置換されてもよく；
各Ｒ８は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１９は、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、分岐アルキル、シクロアルキルである。
【０５３３】
好ましい実施形態において、ＵはＯであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、ＵはＳであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。
【０５３４】
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、水素、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アセチレニル、エチル、ビニルまたはシアノから選択される。
【０５３５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１９は、アルキル、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、分岐アルキル、イソプロピル、２−ブチル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは２−ブチルから選択される。
【０５３６】
ある特定の実施形態において該開示は、式：
【０５３７】
【化２１８】
2020143073.tif 000226
の化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
各Ｒ１１は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｑは、
【０５３８】
【化２１９】
2020143073.tif 000227
から選択され；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｒは、直鎖または分岐のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、２−ブチル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチル、またはＣ１２−１９長鎖アルキル；シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル；またはベンジルである。
【０５３９】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０５４０】
【化２２０】
2020143073.tif 000228
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｅは、ＣＨ２またはＣＤ２であり；
Ｕは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
Ｒ１は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＨＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
ここで、式ＩＩＩｂおよびＩＩＩｃにおいて、ＸがＳであるもしくはＲ１がＳＲ８である一方、またはＸがＳであるおよびＲ１がＳＲ８である両方であり；
ここで、式ＩＩＩｄにおいて、少なくとも１つのＸはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ９で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
Ｒ８は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ９で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５０は、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、分岐アルキルまたはシクロアルキルである。
【０５４１】
ある特定の実施形態において、ＵはＳであり、ＷおよびＺはＣＨである。他の実施形態において、ＵはＯであり、ＷおよびＺはＣＨである。
【０５４２】
ある特定の実施形態において、Ｒ５はＨである。他の実施形態において、Ｒ６はメチルである。また他の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。好ましい実施形態において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はヒドロキシルである。
【０５４３】
ある特定の実施形態において、Ｒ５０は、アルキル、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、分岐アルキル、イソプロピル、２−ブチル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは２−ブチルである。
【０５４４】
例示的な実施形態において、該化合物は、
【０５４５】
【化２２１】
2020143073.tif 000229
から選択される。
【０５４６】
ある特定の実施形態において、本発明は、以下の式：
【０５４７】
【化２２２】
2020143073.tif 000230
の化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＤ２であり；
Ｒ１は、ホスフェート置換基、ホスホネート置換基、ポリホスフェート置換基、ポリホスホネート置換基であり、ここで、ホスフェートまたはポリホスフェートもしくはポリホスホネートにおけるホスフェートは、場合によって、ホスホロボレート、ホスホロチオエートまたはホスホロアミデートであり、該置換基は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ６で置換されてもよいアミノ酸エステルまたは脂質もしくは誘導体でさらに置換されており；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ６は、同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで各Ｒ６は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ７で置換されてもよく；
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである。
【０５４８】
ある特定の実施形態において、Ｑヘテロシクリルは、ピリミジン−２−オン−４−チオン、ピリミジン−２−チオン−４−オン、ピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノピリミジン−２−チオン、５−フルオロピリミジン−２−オン−４−チオン、５−フルオロピリミジン−２−チオン−４−オン、５−フルオロピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−チオン、２−アミノ−プリン−６−チオン、２−アミノ−７−デアザ−プリン−６−チオンまたは２−アミノ−７−デアザ−７置換プリン−６−チオンである。
【０５４９】
好ましい実施形態において、ＵはＯであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、ＵはＳであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。
【０５５０】
ある特定の実施形態において、脂質は、上に記載されているまたは本明細書に記載されている式の任意のもののスフィンゴ脂質である。
【０５５１】
ある特定の実施形態において、本発明は、以下の式
【０５５２】
【化２２３】
2020143073.tif 000231
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
各Ｙは、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ２３は、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ４およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ９で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルで置換されてもよく；
各Ｒ９は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２０は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ２６で置換されてもよい６個から２２個の炭素のアルキルであり；
Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立して、水素、アルキルまたはアルカノイルから選択され、ここでＲ２１およびＲ２２は、各々、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ２６で置換されてもよく；
Ｒ２４およびＲ２５は、各々独立して、水素、アルキルまたはアリールから選択され、ここでＲ２４およびＲ２５は、各々、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ２６で置換されてもよく；
各Ｒ２６は、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。
【０５５３】
ある特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アジ化物またはハロゲンである。
【０５５４】
ある特定の実施形態において、本発明は、以下の式
【０５５５】
【化２２４】
2020143073.tif 000232
の化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
点線は、単結合または二重結合の存在を表し；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲン、シクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ２３は、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ４およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ２６で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
Ｒ２０は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ２６で置換されてもよい６個から２２個の炭素のアルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２５は、独立して、水素、アルキルまたはアルカノイルから選択され、ここでＲ２１、Ｒ２２およびＲ２５は、各々、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ２６で置換されてもよく；
各Ｒ２４は、独立して、水素、アルキルまたはアリールから選択され、ここで各Ｒ２４は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ２６で置換されてもよく；
各Ｒ２６は、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。
【０５５６】
ある特定の実施形態において、Ｑヘテロシクリルは、ピリミジン−２−オン−４−チオン、ピリミジン−２−チオン−４−オン、ピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノピリミジン−２−チオン、５−フルオロピリミジン−２−オン−４−チオン、５−フルオロピリミジン−２−チオン−４−オン、５−フルオロピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−チオン、２−アミノ−プリン−６−チオン、２−アミノ−７−デアザ−プリン−６−チオンまたは２−アミノ−７−デアザ−７置換プリン−６−チオンである。
【０５５７】
ある特定の実施形態において、本発明は、以下の式：
【０５５８】
【化２２５】
2020143073.tif 000233
を有する化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｘは、ＯまたはＮＨまたはＣＤ２であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２３は、ＯまたはＮＨであり；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ２０は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ３７で置換されてもよい６個から２２個の炭素のアルキルであり；
Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立して、水素、アルキルまたはアルカノイルから選択され、ここでＲ２１およびＲ２２は、各々、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ３７で置換されてもよく；
Ｒ２４は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここでＲ２４は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ３７で置換されてもよく；
Ｒ２６は、アルキルであり；
各Ｒ３７は、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。
【０５５９】
ある特定の実施形態において、Ｑヘテロシクリルは、ピリミジン−２−オン−４−チオン、ピリミジン−２−チオン−４−オン、ピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノピリミジン−２−チオン、５−フルオロピリミジン−２−オン−４−チオン、５−フルオロピリミジン−２−チオン−４−オン、５−フルオロピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−チオン、２−アミノ−プリン−６−チオン、２−アミノ−７−デアザ−プリン−６−チオンまたは２−アミノ−７−デアザ−７置換プリン−６−チオンである。
【０５６０】
ある特定の実施形態において、本発明は、以下の式：
【０５６１】
【化２２６】
2020143073.tif 000234
を有する化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｘは、ＯまたはＮＨまたはＣＤ２であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２３は、ＯまたはＮＨであり；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ２７は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ３７で置換されてもよい６個から２２個の炭素のアルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、水素、アルキルまたはアルカノイルから選択され、ここでＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２８およびＲ２９は、各々、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ３７で置換されてもよく；
Ｒ２４は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここでＲ２４は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ３７で置換されてもよく；
Ｒ２６は、アルキルであり；
各Ｒ３７は、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。
【０５６２】
ある特定の実施形態において、Ｑヘテロシクリルは、ピリミジン−２−オン−４−チオン、ピリミジン−２−チオン−４−オン、ピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノピリミジン−２−チオン、５−フルオロピリミジン−２−オン−４−チオン、５−フルオロピリミジン−２−チオン−４−オン、５−フルオロピリミジン−２，４−ジチオン、４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−チオン、２−アミノ−プリン−６−チオン、２−アミノ−７−デアザ−プリン−６−チオンまたは２−アミノ−７−デアザ−７置換プリン−６−チオンである。
【０５６３】
好ましい実施形態において、ＵはＯであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、ＵはＳであり、Ｑは、ピリミジンの２位および／または４位に少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。
【０５６４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２３−Ｒ２７によって定義されている断片は、スフィンゴ脂質である。適当なスフィンゴ脂質には、以下に限定されないが、２−アミノオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アミノオクタデカン−３，５−ジオール；２−（メチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（メチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；２−（ジメチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；１−（ピロリジン−２−イル）ヘキサデカン−１，３−ジオール；（１Ｓ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）ヘキサデカン−１，３−ジオール；２−アミノ−１１，１１−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−１１，１１−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；１１，１１−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１１，１１−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシオクタデカン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシオクタデカン−２−イル）パルミトアミド；１−（１−アミノシクロプロピル）ヘキサデカン−１，３−ジオール；（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１−アミノシクロプロピル）ヘキサデカン−１，３−ジオール；（１Ｓ，３Ｓ）−１−（１−アミノシクロプロピル）ヘキサデカン−１，３−ジオール；２−アミノ−２−メチルオクタデカン−３，５−ジオール；（３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−２−メチルオクタデカン−３，５−ジオール；（３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−２−メチルオクタデカン−３，５−ジオール；（３Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２−（メチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；２−アミノ−５−ヒドロキシ−２−メチルオクタデカン−３−オン；（Ｚ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−２−メチルオクタデカン−３−オンオキシム；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；および（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−１８，１８，１８−トリフルオロオクタデカン−３，５−ジオールが含まれ；これらは、１個以上の置換基で置換されていてよい。
【０５６５】
好ましい実施形態において、ヌクレオシドコンジュゲートまたはこの医薬として許容される塩は、以下の構造：
【０５６６】
【化２２７】
2020143073.tif 000235
を有し、式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートであり、または以下：
【０５６７】
【化２２８】
2020143073.tif 000236
の１つから選択され；
Ｒ２は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、アリール、ビアリールまたは置換アリールである。
【０５６８】
例示される実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドまたはこの医薬として許容される塩は、以下の構造：
【０５６９】
【化２２９】
2020143073.tif 000237
を有する。
【０５７０】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０５７１】
【化２３０】
2020143073.tif 000238
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ａは、存在しない、またはＣＨ２、ＣＤ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＤ２Ｏ、ＯＣＨ２もしくはＯＣＤ２から選択され；
Ｒ１は、以下：
【０５７２】
【化２３１】
2020143073.tif 000239
の１つから選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＣＨ２またはＣＣＦ２であり；
各Ｕは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
各Ｒ８は、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＨＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
ここで、式ＸａおよびＸｂにおいて、ＵがＳであるもしくはＲ８がＳＲ９である一方、またはＵがＳであるおよびＲ８がＳＲ９である両方であり；
ここで、式Ｘｃにおいて、少なくとも１つのＵはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニルアリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、フルオロ、メチル、エチニル、ビニル、アリル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリデューテロメチル、アジド、メトキシまたはアミノから選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、フルオロ、メチル、エチニル、ビニル、アリル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリデューテロメチルまたはアジドから選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、フルオロ、アジド、メトキシまたはアミノから選択され；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
アリールは、本明細書に記載されている通りであり；
Ｒ６は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０５７３】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０５７４】
【化２３２】
2020143073.tif 000240
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ａは、存在しない、またはＣＨ２、ＣＤ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＤ２Ｏ、ＯＣＨ２もしくはＯＣＤ２から選択され；
Ｒ１は、以下：
【０５７５】
【化２３３】
2020143073.tif 000241
の１つから選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＣＨ２またはＣＣＦ２であり；
各Ｒ２は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、フルオロ、メチル、エチニル、ビニル、アリル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリデューテロメチル、アジド、メトキシまたはアミノであり；
各Ｒ３は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、フルオロ、メチル、エチニル、ビニル、アリル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリデューテロメチルまたはアジドであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、フルオロ、アジド、メトキシまたはアミノであり；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
アリールは、本明細書に記載されている通りであり；
Ｒ６は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０５７６】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０５７７】
【化２３４】
2020143073.tif 000242
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ａは、存在しない、またはＣＨ２、ＣＤ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＤ２Ｏ、ＯＣＨ２もしくはＯＣＤ２から選択され；
Ｒ１は、以下：
【０５７８】
【化２３５】
2020143073.tif 000243
の１つから選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＣＨ２またはＣＣＦ２であり；
各Ｒ２は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、フルオロ、メチル、エチニル、ビニル、アリル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリデューテロメチル、アジド、メトキシまたはアミノであり；
各Ｒ３は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、フルオロ、メチル、エチニル、ビニル、アリル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリデューテロメチルまたはアジドであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、フルオロ、アジド、メトキシまたはアミノであり；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
アリールは、本明細書に記載されている通りであり；
Ｒ６は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０５７９】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０５８０】
【化２３６】
2020143073.tif 000244
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ａは、存在しない、またはＣＨ２、ＣＤ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＤ２Ｏ、ＯＣＨ２もしくはＯＣＤ２から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＣＨ２またはＣＣＦ２であり；
Ｑは、少なくとも１つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている２個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでＱは、１つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲン、シクロアルキルで置換されてもよく；
各Ｒ２は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、フルオロ、メチル、エチニル、ビニル、アリル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリデューテロメチル、アジド、メトキシまたはアミノであり；
各Ｒ３は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、フルオロ、メチル、エチニル、ビニル、アリル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリデューテロメチルまたはアジドであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、フルオロ、アジド、メトキシまたはアミノであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０５８１】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０５８２】
【化２３７】
2020143073.tif 000245
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ａは、存在しない、またはＣＨ２、ＣＤ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＤ２Ｏ、ＯＣＨ２もしくはＯＣＤ２から選択され；
Ｒ１は、以下：
【０５８３】
【化２３８】
2020143073.tif 000246
の１つから選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＣＨ２またはＣＣＦ２であり；
各Ｕは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＨＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
ここで、式ＸＩＩＩａおよびＸＩＩＩｂにおいて、ＵがＳであるもしくはＲ８がＳＲ９である一方、またはＵがＳであるおよびＲ８がＳＲ９である両方であり；
ここで、式ＸＩＩＩｃにおいて、少なくとも１つのＵはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
アリールは、本明細書に記載されている通りであり；
Ｒ６は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０５８４】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０５８５】
【化２３９】
2020143073.tif 000247
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｒ１は、以下：
【０５８６】
【化２４０】
2020143073.tif 000248
の１つから選択され、
各Ｕは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＨＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
ここで、式ＸＩＶａおよびＸＩＶｂにおいて、ＵがＳであるもしくはＲ８がＳＲ９である一方、またはＵがＳであるおよびＲ８がＳＲ９である両方であり；
ここで、式ＸＩＶｃにおいて、少なくとも１つのＵはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
アリールは、本明細書に記載されている通りであり；
Ｒ６は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０５８７】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０５８８】
【化２４１】
2020143073.tif 000249
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ａは、存在しない、またはＣＨ２、ＣＤ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＤ２Ｏ、ＯＣＨ２もしくはＯＣＤ２から選択され；
Ｒ１は、以下：
【０５８９】
【化２４２】
2020143073.tif 000250
の１つから選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＣＨ２またはＣＣＦ２であり；
各Ｕは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９、またはＮＲ９ＯＲ９であり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＨＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
ここで、式ＸＶａおよびＸＶｂにおいて、ＵがＳであるもしくはＲ８がＳＲ９である一方、またはＵがＳであるおよびＲ８がＳＲ９である両方であり；
ここで、式ＸＶｃにおいて、少なくとも１つのＵはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
各Ｒ９は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
アリールは、本明細書に記載されている通りであり；
Ｒ６は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０５９０】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０５９１】
【化２４３】
2020143073.tif 000251
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｒ１は、以下：
【０５９２】
【化２４４】
2020143073.tif 000252
の１つから選択され、
各Ｕは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＨＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
ここで、式ＸＶＩａおよびＸＶＩｂにおいて、ＵがＳであるもしくはＲ８がＳＲ９である一方、またはＵがＳであるおよびＲ８がＳＲ９である両方であり；
ここで、式ＸＶＩｃにおいて、少なくとも１つのＵはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
アリールは、本明細書に記載されている通りであり；
Ｒ６は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０５９３】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０５９４】
【化２４５】
2020143073.tif 000253
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｒ１は、以下：
【０５９５】
【化２４６】
2020143073.tif 000254
の１つから選択され、
各Ｕは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＨＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
ここで、式ＸＶＩＩａおよびＸＶＩＩｂにおいて、ＵがＳであるもしくはＲ８がＳＲ９である一方、またはＵがＳであるおよびＲ８がＳＲ９である両方であり；
ここで、式ＸＶＩＩｃにおいて、少なくとも１つのＵはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
アリールは、本明細書に記載されている通りであり；
Ｒ６は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０５９６】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０５９７】
【化２４７】
2020143073.tif 000255
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ａは、存在しない、またはＣＨ２、ＣＤ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＤ２Ｏ、ＯＣＨ２もしくはＯＣＤ２から選択され；
Ｒ１は、以下：
【０５９８】
【化２４８】
2020143073.tif 000256
の１つから選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＣＨ２またはＣＣＦ２であり；
各Ｕは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＨＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
ここで、式ＸＶＩＩＩａおよびＸＶＩＩＩｂにおいて、ＵがＳであるもしくはＲ８がＳＲ９である一方、またはＵがＳであるおよびＲ８がＳＲ９である両方であり；
ここで、式ＸＶＩＩＩｃにおいて、少なくとも１つのＵはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
アリールは、本明細書に記載されている通りであり；
Ｒ６は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０５９９】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０６００】
【化２４９】
2020143073.tif 000257
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｒ１は、以下：
【０６０１】
【化２５０】
2020143073.tif 000258
の１つから選択され、
各Ｕは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＨＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
ここで、式ＸＩＸａおよびＸＩＸｂにおいて、ＵがＳであるもしくはＲ８がＳＲ９である一方、またはＵがＳであるおよびＲ８がＳＲ９である両方であり；
ここで、式ＸＩＸｃにおいて、少なくとも１つのＵはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｒ９は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
アリールは、本明細書に記載されている通りであり；
Ｒ６は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０６０２】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０６０３】
【化２５１】
2020143073.tif 000259
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ａは、存在しない、またはＣＨ２、ＣＤ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＤ２Ｏ、ＯＣＨ２もしくはＯＣＤ２から選択され；
Ｒ１は、以下：
【０６０４】
【化２５２】
2020143073.tif 000260
の１つから選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＣＨ２またはＣＣＦ２であり；
各Ｕは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＨＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
ここで、式ＸＸａおよびＸＸｂにおいて、ＵがＳであるもしくはＲ８がＳＲ９である一方、またはＵがＳであるおよびＲ８がＳＲ９である両方であり；
ここで、式ＸＸｃにおいて、少なくとも１つのＵはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
アリールは、本明細書に記載されている通りであり；
Ｒ６は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０６０５】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０６０６】
【化２５３】
2020143073.tif 000261
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｒ１は、以下：
【０６０７】
【化２５４】
2020143073.tif 000262
の１つから選択され、
各Ｕは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＨＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
ここで、式ＸＸＩａおよびＸＸＩｂにおいて、ＵがＳであるもしくはＲ８がＳＲ９である一方、またはＵがＳであるおよびＲ８がＳＲ９である両方であり；
ここで、式ＸＸＩｃにおいて、少なくとも１つのＵはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
アリールは、本明細書に記載されている通りであり；
Ｒ６は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０６０８】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０６０９】
【化２５５】
2020143073.tif 000263
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ａは、存在しない、またはＣＨ２、ＣＤ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＤ２Ｏ、ＯＣＨ２もしくはＯＣＤ２から選択され；
Ｒ１は、以下：
【０６１０】
【化２５６】
2020143073.tif 000264
の１つから選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＣＨ２またはＣＣＦ２であり；
各Ｕは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＨＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
ここで、式ＸＸＩＩａおよびＸＸＩＩｂにおいて、ＵがＳであるもしくはＲ８がＳＲ９である一方、またはＵがＳであるおよびＲ８がＳＲ９である両方であり；
ここで、式ＸＸＩＩｃにおいて、少なくとも１つのＵはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
アリールは、本明細書に記載されている通りであり；
Ｒ６は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０６１１】
ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式：
【０６１２】
【化２５７】
2020143073.tif 000265
の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Ｒ１は、以下：
【０６１３】
【化２５８】
2020143073.tif 000266
の１つから選択され、
各Ｕは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＨＲ９、ＮＨＯＨ、ＮＲ９ＯＨ、ＮＨＯＲ９またはＮＲ９ＯＲ９であり；
ここで、式ＸＸＩＩＩａおよびＸＸＩＩＩｂにおいて、ＵがＳであるもしくはＲ８がＳＲ９である一方、またはＵがＳであるおよびＲ８がＳＲ９である両方であり；
ここで、式ＸＸＩＩＩｃにおいて、少なくとも１つのＵはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
脂質は、本明細書に記載されている通りであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ５は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
アリールは、本明細書に記載されている通りであり；
Ｒ６は、Ｃ１−２２アルコキシ、またはＣ１−２２アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ１−２２アルコキシ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。
【０６１４】
感染性疾患
本明細書において提供されている化合物は、ウイルス性の感染性疾患を処置するために使用することができる。ウイルス感染の例には、以下に限定されないが、ＲＮＡウイルス（マイナス鎖ＲＮＡウイルス、プラス鎖ＲＮＡウイルス、二本鎖ＲＮＡウイルスおよびレトロウイルスを含む。）またはＤＮＡウイルスによって引き起こされる感染が含まれる。全ての菌株、型ならびにＲＮＡウイルスおよびＤＮＡウイルスのサブタイプが本明細書において企図される。
【０６１５】
ＲＮＡウイルスの例には、以下に限定されないが、ピコルナウイルスが含まれ、これには、アフトウイルス（例えば、口蹄疫ウイルスＯ、Ａ、Ｃ、Ａｓｉａ１、ＳＡＴ１、ＳＡＴ２およびＳＡＴ３）、カルジオウイルス（例えば、脳心筋炎ウイルスおよびＴｈｅｉｌｌｅｒマウス脳脊髄炎ウイルス）、エンテロウイルス（例えばポリオウイルス１、２および３、ヒトのエンテロウイルスＡ−Ｄ、ウシエンテロウイルス１および２、ヒトのコクサッキーウイルスＡ１−Ａ２２およびＡ２４、ヒトのコクサッキーウイルスＢ１−Ｂ５、ヒトのエコーウイルス１−７、９、１１−１２、２４、２７、２９−３３、ヒトのエンテロウイルス６８−７１、ブタエンテロウイルス８−１０およびサルエンテロウイルス１−１８）、エルボウイルス（例えば、ウマ鼻炎ウイルス）、ヘパトウイルス（例えばヒトＡ型肝炎ウイルスおよびサルＡ型肝炎ウイルス）、コブウイルス（例えば、ウシコブウイルスおよびアイチウイルス）、パレコウイルス（例えば、ヒトパレコウイルス１およびヒトパレコウイルス２）、ライノウイルス（例えば、ライノウイルスＡ、ライノウイルスＢ、ライノウイルスＣ、ＨＲＶ１６、ＨＲＶ１６（ＶＲ−１１７５７）、ＨＲＶ１４（ＶＲ−２８４）、またはＨＲＶ１Ａ（ＶＲ−１５５９）、ヒトライノウイルス１−１００およびウシライノウイルス１−３）およびテッショウウイルス（例えば、ブタテッショウウイルス）が含まれる。
【０６１６】
ＲＮＡウイルスの追加例には、カリシウイルスが含まれ、これには、ノロウイルス（例えば、ノーウォークウイルス）、サポウイルス（例えば、サッポロウイルス）、ラゴウイルス（例えば、ウサギ出血疾患ウイルスおよびヨーロッパ褐色野兎症候群ウイルス）およびベシウイルス（例えばブタ水疱疹ウイルスおよびネコカリシウイルス）が含まれる。他のＲＮＡウイルスにはアストロウイルスが含まれ、これには、ママストロウイルスおよびアバストロウイルスが含まれる。トガウイルスもＲＮＡウイルスである。トガウイルスには、アルファウイルス（例えば、チクングニアウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、東部ゲタウイルス、エバーグレイズウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルスおよびアウラウイルス）および風疹ウイルスが含まれる。ＲＮＡウイルスの追加例には、フラビウイルス（例えば、ダニ媒介性脳炎ウイルス、チュレニーウイルス、アロアウイルス、Ｍウイルス（１型から４型）、ケドウゴウウイルス、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）、デング熱ウイルス（遺伝子型１−４を含む。）、ココベラウイルス、ウンタヤウイルス、スポンドウェニウイルス、黄熱病ウイルス、エンテベコウモリウイルス、モドックウイルス、リオブラボーウイルス、細胞融合剤ウイルス、ペスチウイルス、ＧＢウイルスＡ、ＧＢＶ−Ａ様ウイルス、ＧＢウイルスＣ、Ｇ型肝炎ウイルス、ヘパシウイルス（Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））全ての６つの遺伝子型）、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）１型および２型、ならびにＧＢウイルスＢ）が含まれる。
【０６１７】
ＲＮＡウイルスの他の例はコロナウイルスであり、これには、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ、ＨＣｏＶ−２２９Ｅ、ＨＣｏＶ−ＮＬ６３およびＨＣｏＶ−ＯＣ４３などのヒト呼吸器コロナウイルスが含まれる。コロナウイルスには、コウモリＳＡＲＳ様ＣｏＶ、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ）、シチメンチョウコロナウイルス、ニワトリコロナウイルス、ネココロナウイルスおよびイヌコロナウイルスも含まれる。追加のＲＮＡウイルスには、アルテリウイルス（例えば、ウマアルテリウイルス、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス、マウスの乳酸脱水素酵素ウイルス、およびサル出血熱ウイルス）が含まれる。他のＲＮＡウイルスにはラブドウイルスが含まれ、これらには、リッサウイルス（例えば、狂犬病、ラゴスコウモリウイルス、モコラウイルス、ドゥベンヘイジウイルスおよびヨーロッパコウモリリッサウイルス）、ベジクロウイルス（例えば、ＶＳＶ−Ｉｎｄｉａｎａ、ＶＳＶ−Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＶＳＶ−Ａｌａｇｏａｓ、ピリウイルス、球菌ウイルス、マラバウイルス、イスファハンウイルスおよびチャンディプラウイルス）、およびエフェメロウイルス（例えば、ウシ流行熱ウイルス、アデレードリバーウイルスおよびベリマーウイルス）が含まれる。ＲＮＡウイルスの追加例には、フィロウイルスが含まれる。これには、マールブルグおよびエボラウイルス（例えば、ＥＢＯＶ−Ｚ、ＥＢＯＶ−Ｓ、ＥＢＯＶ−ＩＣおよびＥＢＯＶ−Ｒ）が含まれる。
【０６１８】
パラミクソウイルスもＲＮＡウイルスである。これらのウイルスの例は、ルブラウイルス（例えば、ムンプス、パラインフルエンザウイルス５、ヒトパラインフルエンザウイルス２型、マプエラウイルスおよびブタルブラウイルス）、アブラウイルス（例えば、ニューカッスル病ウイルス）、レスポウイルス（例えば、センダイウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス１型および３型、ウシパラインフルエンザウイルス３型）、ヘニパウイルス（例えば、ヘンドラウイルスおよびニパウイルス）、モルビリウイルス（例えば、麻疹、クジラモルビリウイルス、イヌジステンパーウイルス、小反芻獣疫ウイルス、アザラシジステンパーウイルスおよび牛疫ウイルス）、ニューモウイルス（例えば、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）Ａ２、Ｂ１およびＳ２、ウシ呼吸器合胞体ウイルスおよびマウス肺炎ウイルス）、メタニューモウイルス（例えば、ヒトのメタニューモウイルスおよびトリメタニューモウイルス）である。追加のパラミクソウイルスには、フェルドランスウイルス、ツパイパラミクソウイルス、メナングルウイルス、チオマンウイルス、ベイロングウイルス、Ｊウイルス、モスマンウイルス、サレムウイルスおよびナリバウイルスが含まれる。
【０６１９】
追加のＲＮＡウイルスには、オルソミクソウイルスが含まれる。これらのウイルスには、インフルエンザウイルスおよび菌株（例えば、Ａ型インフルエンザ、Ａ型インフルエンザ菌株Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３／７５、Ａ型インフルエンザ菌株Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／３４、Ａ型インフルエンザＨ１Ｎ１（以下に限定されないが、Ａ／ＷＳ／３３、Ａ／ＮＷＳ／３３およびＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９の菌株を含む。）、Ｂ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ菌株Ｌｅｅ、およびＣ型インフルエンザウイルス）Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７）、ならびにトリインフルエンザ（例えば、菌株Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ１  Ｄｕｃｋ／ＭＮ／１５２５／８１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ７およびＨ９Ｎ２）ソゴトウイルスおよびイサウイルスが含まれる。オルソブニヤウイルス（例えば、アカバネウイルス、カリフォルニア脳炎、カシェ渓谷ウイルス、カンジキウサギウイルス）、ナイロウイルス（例えば、ナイロビヒツジウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス群およびヒューズウイルス）、フレボウイルス（例えば、カンディル、プンタトロ、リフトバレー熱、サシチョウバエ熱、ナポリ、トスカーナ、シシリアンおよびチャグレス）、およびハンタウイルス（例えば、ハンタン、ドブラバ、ソウル、プーマラ、シンノンブル、バイユー、ブラッククリークカナル、アンデスおよびトッタパラヤム）もＲＮＡウイルスである。リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、ルジョウイルス、ラッサ熱ウイルス、アルゼンチン出血熱ウイルス、ボリビア出血熱ウイルス、ベネズエラ出血熱ウイルス、ＳＡＢＶおよびＷＷＡＶなどのアレナウイルスもＲＮＡウイルスである。ボルナ病ウイルスもＲＮＡウイルスである。Ｄ型肝炎（デルタ）ウイルスおよびＥ型肝炎もＲＮＡウイルスである。
【０６２０】
追加のＲＮＡウイルスには、レオウイルス、ロタウイルス、ビルナウイルス、クリソウイルス、シストウイルス、ハイポウイルス、パルチチウイルスおよびトトウイルスが含まれる。アフリカ馬疫ウイルス、ブルータングウイルス、チャングイノラウイルス、チェヌダウイルス、チョバー峡谷コリパルタウイルス、家畜流行性出血熱ウイルス、ウマ脳症ウイルス、ユーベナンジーウイルス、イエリウイルス、グレートアイランドウイルス、レボンボウイルス、オルンゴウイルス、パリアムウイルス、ペルー馬疫ウイルス、セント・クロア川ウイルス、ユマティラウイルス、ワドメダニウイルス、ウォーラルウイルス、ウォリゴウイルスおよびウォンゴアウイルスなどのオルビウイルスもＲＮＡウイルスである。レトロウイルスには、アルファレトロウイルス（例えば、ラウス肉腫ウイルスおよびトリ白血病ウイルス）、ベータレトロウイルス（例えば、マウス乳癌ウイルス、マソン・ファイザー・サルウイルスおよびヤーグジークテヒツジレトロウイルス）、ガンマレトロウイルス（例えば、マウス白血病ウイルスおよびネコ白血病ウイルス、デルトラレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２）、ウシ白血病ウイルス、ＳＴＬＶ−１およびＳＴＬＶ−２）、イプシロンレトロウイルス（例えば、ウォールアイ皮膚肉腫ウイルスおよびウォールアイ表皮過形成ウイルス１）、細網内皮症ウイルス（例えば、ニワトリシンシチウムウイルス、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１型、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）２型、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）３型、サル免疫不全ウイルス、ウマ伝染性貧血ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ヤギ関節炎脳炎ウイルスおよびビスナ・マエディウイルス）およびスプーマウイルス（例えば、ヒトフォーミーウイルスおよびネコ合胞体形成ウイルス）が含まれる。
【０６２１】
ＤＮＡウイルスの例には、ポリオーマウイルス（例えば、サルウイルス４０、サルエージェント１２、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、ウシポリオーマウイルスおよびリンパ増殖性パポーバウイルス）、パピローマウイルス（例えば、ヒトパピローマウイルス、ウシパピローマウイルス）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルスＡ−Ｆ、イヌアデノウイルス１型、イヌアデノウイルス２型）、サーコウイルス（例えば、ブタサーコウイルスならびに嘴および羽疾患ウイルス（ＢＦＤＶ））、パルボウイルス（例えば、イヌパルボウイルス）、エリスロウイルス（例えば、アデノ随伴ウイルス１−８型）、ベータパルボウイルス、アムドウイルス、デンソウイルス、イテラウイルス、ブレビデンソウイルス、ペフデンソウイルス、ヘルペスウイルス１、２、３、４、５、６、７および８（例えば、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、水痘−帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６変異体Ａ、ヒトヘルペスウイルス−６変異体Ｂおよびオナガザルヘルペスウイルス１（Ｂウイルス））、ポックスウイルス（例えば、天然痘（痘瘡）、牛痘、サル痘、ワクシニア、ウアシンギシュ、ラクダ痘、偽牛痘、きゅう痘、馬痘、鶏痘、シチメンチョウ痘および豚痘）、およびヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎およびＢ型肝炎様ウイルス）が含まれる。１つを超えるウイルスゲノムの部分を含むキメラウイルスも、本明細書において企図される。
【０６２２】
一部の実施形態において、該開示は、ウイルス、細菌、真菌、原虫および寄生虫による感染を処置または予防することに関する。一部の実施形態において、該開示は、ウイルス感染と診断されている、疑われているまたはその症状を呈する対象に本発明における化合物を投与することを含む、ウイルス感染を処置する方法に関する。
【０６２３】
ウイルスは、生物体の生細胞の内側で典型的に複製することができる感染性因子である。ウイルス粒子（ビリオン）は、通常、核酸、タンパク質コート、および一部の場合においてタンパク質コートを囲む脂質のエンベロープからなる。ウイルスの形状は、単純ならせん状および正二十面体形態からより複雑な構造を範囲とする。ウイルスコードタンパク質サブユニットは、自己組織化してカプシドを形成し、一般に、ウイルスゲノムの存在を必要とする。複合体ウイルスは、それらのカプシドの構築において補助するタンパク質をコードすることができる。核酸に関連するタンパク質は、核タンパク質として知られており、ウイルスカプシドタンパク質とウイルス核酸との会合は、ヌクレオカプシドと呼ばれる。
【０６２４】
ウイルスは、直接または体液の接触、例えば、血液、涙、精液、前精漿、唾液、牛乳、腟分泌物、病変部；液滴接触、糞口接触を含めた様々な方法によって、または動物の咬傷もしくは誕生の結果として伝染される。ウイルスは、ＤＮＡまたはＲＮＡ遺伝子のいずれかを有し、それぞれＤＮＡウイルスまたはＲＮＡウイルスと呼ばれる。ウイルスゲノムは、一本鎖または二本鎖のいずれかである。一部のウイルスは、部分的に二本鎖および部分的に一本鎖であるゲノムを含有する。ＲＮＡまたは一本鎖ＤＮＡを有するウイルスについて、鎖は、それがウイルスメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に相補的であるかどうかに依存して、ポジティブセンス（プラス鎖と呼ばれる。）またはネガティブセンス（マイナス鎖と呼ばれる。）のいずれかであると言われている。ポジティブセンスウイルスＲＮＡはウイルスｍＲＮＡと同一であり、したがって、宿主細胞によって直ちに翻訳され得る。ネガティブセンスウイルスＲＮＡは、ｍＲＮＡに相補的であり、したがって、翻訳の前にＲＮＡポリメラーゼによってポジティブセンスＲＮＡに変換されなければならない。ＤＮＡ命名法は、ウイルスｍＲＮＡのためのコード鎖がそれに相補的であること（ネガティブ）、および非コード鎖がそれのコピーである（ポジティブ）ことにおいて、ＲＮＡ命名法と同様である。
【０６２５】
抗原シフトまたは再集合は、新規な菌株をもたらし得る。ウイルスは、いくつかの機序によって遺伝子変化を受ける。これらには、ＤＮＡまたはＲＮＡにおける個々の塩基が他の塩基に変異する遺伝的浮動と呼ばれるプロセスが含まれる。抗原シフトは、ウイルスのゲノムにおいて主要変化がある場合に発生する。これは、組換えまたは再集合の結果であり得る。ＲＮＡウイルスは、しばしば、同種であるがわずかに異なるゲノムヌクレオシド配列を有するウイルスの疑似種または群れとして存在する。
【０６２６】
ウイルス内の遺伝子材料および該材料が複製される方法は、ウイルスの異なる型の間で変動する。大部分のＤＮＡウイルスのゲノム複製は、細胞の核において行われる。細胞がそれの表面上に適切な受容体を有しているならば、これらのウイルスは、細胞膜との融合によってまたはエンドサイトーシスによって細胞に侵入する。大部分のＤＮＡウイルスは、宿主ＤＮＡおよびＲＮＡ合成機構、ならびにＲＮＡプロセシング機構に完全に依存性である。複製は、通常、細胞質において行われる。ＲＮＡウイルスは、典型的に、これら自体のＲＮＡレプリカーゼ酵素を使用して、それらのゲノムのコピーを作成する。
【０６２７】
ウイルスのＢａｌｔｉｍｏｒｅ分類は、ｍＲＮＡ生成の機序に基づく。ウイルスは、タンパク質を生成するとともにこれら自体を複製するために、それらのゲノムからｍＲＮＡを発生させなければならないが、これを達成するために異なる機序が使用される。ウイルスゲノムは、一本鎖（ｓｓ）または二本鎖（ｄｓ）のＲＮＡまたはＤＮＡであり得、逆転写酵素（ＲＴ）を使用し得るまたは使用し得ない。追加として、ｓｓＲＮＡウイルスは、センス（プラス）またはアンチセンス（マイナス）のいずれかであり得る。この分類は、ウイルスを７つの群：Ｉ、ｄｓＤＮＡウイルス（例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス）；ＩＩ、ｓｓＤＮＡウイルス（プラス）センスＤＮＡ（例えば、パルボウイルス）；ＩＩＩ、ｄｓＲＮＡウイルス（例えば、レオウイルス）；ＩＶ、（プラス）ｓｓＲＮＡウイルス（プラス）センスＲＮＡ（例えば、ピコルナウイルス、トガウイルス）；Ｖ、（マイナス）ｓｓＲＮＡウイルス（マイナス）センスＲＮＡ（例えば、オルソミクソウイルス、ラブドウイルス）；ＶＩ、ライフサイクルにＤＮＡ中間体を有するｓｓＲＮＡ−ＲＴウイルス（プラス）センスＲＮＡ（例えば、レトロウイルス）；およびＶＩＩ、ｄｓＤＮＡ−ＲＴウイルス（例えば、ヘパドナウイルス）に分ける。
【０６２８】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすレンチウイルス（レトロウイルスファミリーのメンバー）である。レンチウイルスは、一本鎖のポジティブセンスのエンベロープＲＮＡウイルスとして伝染される。標的細胞の侵入で、ウイルスＲＮＡゲノムは、ウイルスコード逆転写酵素によって二本鎖ＤＮＡに変換される。このウイルスＤＮＡは、次いで、ウイルスコードされたインテグラーゼによって宿主細胞共同因子と一緒に細胞ＤＮＡに組み込まれる。ＨＩＶには２つの種がある。ＨＩＶ−１は、時々、ＬＡＶまたはＨＴＬＶ−ＩＩＩと名付けられる。
【０６２９】
ＨＩＶは、ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４＋Ｔ細胞）、マクロファージおよび樹状細胞などのヒト免疫系における生活細胞に主に感染する。ＨＩＶ感染は、ＣＤ４＋Ｔ細胞の低レベルに至る。ＣＤ４＋Ｔ細胞の数が臨界レベルより低く減少した場合、細胞媒介免疫は失われ、身体は次第に、他のウイルスまたは細菌の感染に対してより感受性になる。ＨＩＶを有する対象は、典型的に、免疫系の進行性不全を伴う悪性腫瘍を発症する。
【０６３０】
ウイルスエンベロープは、新たに形成されたウイルス粒子が細胞から発芽した場合にヒト細胞の膜から取られたリン脂質の２つの層で構成される。ウイルスエンベロープにおいて包埋されているのは、宿主細胞からのタンパク質およびＥｎｖとして知られているＨＩＶタンパク質である。Ｅｎｖは、糖タンパク質ｇｐ１２０およびｇｐ４１を含有する。ＲＮＡゲノムは、構造標識（ＬＴＲ、ＴＡＲ、ＲＲＥ、ＰＥ、ＳＬＩＰ、ＣＲＳおよびＩＮＳ）および１９種のタンパク質をコードする９種の遺伝子（ｇａｇ、ｐｏｌ、およびｅｎｖ、ｔａｔ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕ、ならびに時々、ｔａｔ、ｅｎｖおよびｒｅｖの融合である第１０番目のｔｅｖ）からなる。これらの遺伝子の３つ、ｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖは、新たなウイルス粒子のための構造タンパク質を作成するのに必要とされる情報を含有する。ＨＩＶ−１診断は、典型的に、抗体を用いてＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロットもしくは免疫親和性のアッセイにおいて、または核酸試験（例えば、ウイルスＲＮＡまたはＤＮＡ増幅）によって行われる。
【０６３１】
ＨＩＶは、典型的に、抗ウイルス剤、例えば、２種のヌクレオシド−類似体逆転写阻害剤および１種の非ヌクレオシド−類似体逆転写阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤の組合せで処置される。この３つの薬物の組合せは、一般的に、三重カクテルとして知られている。ある特定の実施形態において、該開示は、２種のヌクレオシド−類似体逆転写阻害剤および１種の非ヌクレオシド−類似体逆転写阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤との組合せで本明細書において開示されている医薬組成物を投与することによって、ＨＩＶと診断されている対象を処置することに関する。
【０６３２】
ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている化合物、エムトリシタビン、テノホビルおよびエファビレンツを投与することによって対象を処置することに関する。ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている化合物、エムトリシタビン、テノホビルおよびラルテグラビルを投与することによって対象を処置することに関する。ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている化合物、エムトリシタビン、テノホビル、リトナビルおよびダルナビルを投与することによって対象を処置することに関する。ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている化合物、エムトリシタビン、テノホビル、リトナビルおよびアタザナビルを投与することによって対象を処置することに関する。
【０６３３】
バナナレクチン（ＢａｎＬｅｃまたはＢａｎＬｅｃ−１）は、熟したバナナの果肉における優勢なタンパク質の１種であり、マンノースおよびマンノース含有オリゴ糖類についての結合特異性を有する。ＢａｎＬｅｃは、ＨＩＶ−１エンベロープタンパク質ｇｐ１２０に結合する。ある特定の実施形態において、該開示は、バナナレクチンとの組合せで本明細書において開示されている化合物を投与することによってＨＩＶなどのウイルス感染を処置することに関する。
【０６３４】
Ｃ型肝炎ウイルスは、一本鎖のプラスセンスＲＮＡウイルスである。それは、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ファミリーにおけるヘパシウイルス属の唯一の公知メンバーである。Ｃ型肝炎ウイルスには数で表示される６つの主要な遺伝子型がある。Ｃ型肝炎ウイルス粒子は、正二十面体保護シェルによって囲まれているとともに、脂質エンベロープにさらに包まれている遺伝子材料（ＲＮＡ）のコアからなる。２種のウイルスエンベロープ糖タンパク質、Ｅ１およびＥ２は、脂質エンベロープに包埋されている。ゲノムは、単一のタンパク質を生成するために翻訳される単一のオープンリーディングフレームからなる。この大きなプレタンパク質は、後に、細胞およびウイルスのプロテアーゼによって、宿主細胞内のウイルス複製を可能にするまたは成熟ウイルス粒子、例えば、Ｅ１、Ｅ２、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂに集合するより小さいタンパク質に切断される。
【０６３５】
ＨＣＶは肝臓の炎症に至り、慢性感染は硬変に至る。Ｃ型肝炎感染を有する大部分の人々は、慢性形態を有する。ＨＣＶの診断は、５’−非コード領域の核酸分析を介して生じ得る。ＥＬＩＳＡアッセイはＣ型肝炎抗体を検出するために、ＲＮＡアッセイはウイルス負荷を決定するために実施することができる。ＨＣＶに感染した対象は、腹痛、腹水、暗色尿、疲労、全身性そう痒、黄疸、発熱、吐き気、青白いまたは粘土色の便、および嘔吐の症状を呈し得る。
【０６３６】
一部の場合における治療剤は、長時間の間ウイルスを抑制することができる。典型的な薬物療法は、インターフェロンアルファおよびリバビリンの組合せである。対象は、ペグ化インターフェロンアルファの注射を受けることができる。遺伝子型１および４は、他の遺伝子型（２、３、５および６）よりもインターフェロン系の処置に応答性でない。ある特定の実施形態において、該開示は、症状を呈するまたはＨＣＶと診断されている対象に、本明細書において開示されている化合物を投与することによって、ＨＣＶを有する対象を処置することに関する。ある特定の実施形態において、該化合物は、インターフェロンアルファおよびリバビリンなどの別の抗ウイルス剤、ならびに／またはテラプレビルまたはボセプレビルなどのプロテアーゼ阻害剤との組合せで投与される。ある特定の実施形態において、対象は、遺伝子型２、３、５または６と診断されている。他の実施形態において、対象は、遺伝子型１または４と診断されている。
【０６３７】
ある特定の実施形態において、対象は、核酸検出またはウイルス抗原検出によってウイルスを有すると診断されている。サイトメガロウイルス（Ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ）（ＣＭＶ）は、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）のベータヘルペスウイルス亜科（Ｂｅｔａｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｎａｅ）サブファミリーに属する。ヒトにおいて、それは、一般的に、ＨＣＭＶまたはヒトヘルペスウイルス５（ＨＨＶ−５）として知られている。ヘルペスウイルスは、典型的に、長期にわたり体内に潜伏したままでいるという特徴的能力を共有する。ＨＣＭＶ感染は、免疫低下である患者にとって生命を危うくし得る。ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている化合物の投与によって、サイトメガロウイルスと診断されている対象を処置するまたはサイトメガロウイルス感染を予防する方法に関する。ある特定の実施形態において、対象は免疫低下である。典型的な実施形態において、対象は、血液透析を受け、癌と診断され、免疫抑制薬を受け、および／またはＨＩＶ感染と診断されている臓器移植レシピエントである。ある特定の実施形態において、対象は、劇症肝不全の原因であるサイトメガロウイルス肝炎、サイトメガロウイルス網膜炎（網膜の炎症は検眼鏡検査によって検出され得る。）、サイトメガロウイルス大腸炎（大腸の炎症）、サイトメガロウイルス肺臓炎、サイトメガロウイルス食道炎、サイトメガロウイルス単核球症、多発神経根症、横断性脊髄炎および亜急性脳炎と診断され得る。ある特定の実施形態において、本明細書において開示されている化合物は、バルガンシクロビルまたはガンシクロビルなどの抗ウイルス剤との組合せで投与される。ある特定の実施形態において、対象は、定期的な血清学的モニタリングを受ける。
【０６３８】
妊娠対象のＨＣＭＶ感染は、先天性異常に至り得る。先天性ＨＣＭＶ感染は、母親が妊娠中に原発感染（または再活性化）を患った場合に発生する。ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている化合物を投与することによって、サイトメガロウイルスと診断されている妊娠対象を処置するまたは妊娠しようと試みるもしくは現在妊娠しているリスクがある対象におけるサイトメガロウイルス感染を予防する方法に関する。
【０６３９】
ＣＭＶに感染した対象は、典型的に、該ウイルスに対する抗体が生じる。ＣＭＶに対するこれらの抗体を検出する多数の実験室試験が開発されている。該ウイルスは、活動性感染を検出するために、尿、咽頭スワブ、気管支洗浄および組織試料から得られる標本から培養することができる。ＰＣＲを使用してＣＭＶ感染対象のウイルス負荷をモニタリングすることができる。ＣＭＶ  ｐｐ６５抗原血症試験は、末梢血白血球におけるサイトメガロウイルスのｐｐ６５タンパク質を同定するための免疫親和性ベースアッセイである。患者が、伝染性単核球症の症状を有するが単核球症およびエプスタイン・バーのウイルスについて陰性試験結果を有するならば、または彼らが、肝炎の徴候を示すがＡ型、Ｂ型およびＣ型肝炎について陰性試験結果を有するならば、ＣＭＶが疑われるべきである。ウイルス培養は、対象が症候性である任意の時に実施することができる。ＣＭＶに対する抗体についての実験室試験が実施されることで、対象がすでにＣＭＶ感染を有しているかを決定することができる。
【０６４０】
酵素連結免疫吸着アッセイ（またはＥＬＩＳＡ）は、ＣＭＶに対する抗体を測定するための、最も一般的に利用可能な血清試験である。結果は、幼児における急性感染、以前の感染、または受動的に獲得された移行抗体が存在するかを決定するために使用することができる。他の試験には、様々な蛍光アッセイ、間接血球凝集、（ＰＣＲ）およびラテックス凝集が含まれる。ＣＭＶ特異的ＩｇＭについてのＥＬＩＳＡ技法が利用可能である。
【０６４１】
Ｂ型肝炎ウイルスはヘパドナウイルスである。ウイルス粒子、（ビリオン）は、タンパク質で構成される外側脂質エンベロープおよび正二十面体ヌクレオカプシドコアからなる。ＨＢＶのゲノムは環状ＤＮＡから作製されているが、該ＤＮＡは完全二本鎖でない。該鎖の一方の端部は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼに連結されている。ウイルスは、逆転写によってＲＮＡ中間体形態を介して複製する。複製は、典型的に、それが炎症（肝炎）を引き起こす肝臓において行われる。ウイルスは、ウイルス特異的タンパク質およびこれらの対応する抗体が感染した人々に見出される血液中に拡散する。これらのタンパク質および抗体についての血液試験は、感染を診断するために使用される。
【０６４２】
Ｂ型肝炎ウイルスは、エンドサイトーシスによって細胞への侵入を獲得する。ウイルスは、宿主酵素によって作製されるＲＮＡを介して繁殖するので、ウイルスゲノムＤＮＡは、宿主シャペロンによって細胞核に転移されなければならない。部分二本鎖ウイルスＤＮＡは次いで、完全二本鎖にされ、ウイルスｍＲＮＡの転写のためのテンプレートとして働く共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に形質転換する。ウイルスは、これのエンベロープタンパク質上に存在する抗原エピトープに基づいて４つの主要な血清型（ａｄｒ、ａｄｗ、ａｙｒ、ａｙｗ）に、およびゲノムの全体的なヌクレオチド配列変動に従って８つの遺伝子型（Ａ−Ｈ）に分割される。
【０６４３】
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）は、典型的に、この感染の存在についてスクリーニングするために使用される。それは、感染中に出現する第１の検出可能なウイルス抗原である。しかしながら、感染の早期に、この抗原は存在しないことがあり、これが宿主によって排除されているならば、それは感染の後期に検出不可能であり得る。感染性ビリオンは、ウイルスゲノムを封入する内部「コア粒子」を含有する。正二十面体のコア粒子は、代替としてＢ型肝炎コア抗原またはＨＢｃＡｇとして知られているコアタンパク質で作製されている。Ｂ型肝炎コア抗原（抗ＨＢｃ  ＩｇＭ）に対するＩｇＭ抗体は、血清学的マーカーとして使用することができる。Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）が出現し得る。宿主の血清におけるＨＢｅＡｇの存在は、ウイルス複製の高い速度に関連している。Ｂ型肝炎ウイルスのある特定の変異体は、「ｅ」抗原を生成しない。
【０６４４】
宿主が感染を排除できるならば、典型的にＨＢｓＡｇは検出不可能になり、その後、Ｂ型肝炎表面抗原およびコア抗原に対するＩｇＧ抗体が続く（抗ＨＢｓおよび抗ＨＢｃ  ＩｇＧ）。ＨＢｓＡｇの除去と抗ＨＢｓの出現との間の時間は、空白時間と呼ばれる。ＨＢｓＡｇについて陰性だが抗ＨＢｓについて陽性の人間は、感染を排除しているかまたは以前にワクチン接種しているかのいずれかである。少なくとも６カ月の間ＨＢｓＡｇ陽性のままである個体は、Ｂ型肝炎キャリアであると考えられる。該ウイルスのキャリアは、慢性Ｂ型肝炎を有することがあり、これは、血清アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの上昇および生検によって同定され得る肝臓の炎症によって反映される。核酸（ＰＣＲ）試験は、臨床標本におけるＨＢＶ  ＤＮＡの量を検出および測定するために開発された。
【０６４５】
Ｂ型肝炎ウイルスの急性感染は、急性ウイルス性肝炎を伴う。急性ウイルス性肝炎は、典型的に、一般の健康不良、食欲不振、吐き気、嘔吐、身体の痛み、軽い発熱、暗色尿の症状で始まり、次いで、黄疸の発症に進行する。Ｂ型肝炎ウイルスの慢性感染は、無症候性であり得るか、またはおそらく硬変に至る肝臓の慢性炎症（慢性肝炎）を伴い得るかいずれかである。Ｂ型慢性肝炎感染を有することは、肝細胞癌腫（肝臓癌）の発生率を増加させる。
【０６４６】
ＨＢＶ感染中、宿主免疫応答は、肝細胞障害およびウイルス排除の両方を引き起こす。適応免疫応答、特にウイルス特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）は、ＨＢＶ感染に関連する肝損傷の大部分に寄与する。感染細胞を死滅させることによって、および生存可能な肝実質細胞からＨＢＶを一掃できる抗ウイルスサイトカインを生成することによって、ＣＴＬはウイルスを除去する。肝臓傷害はＣＴＬによって惹起および媒介されるが、抗原非特異的炎症細胞は、ＣＴＬ誘発免疫病理を悪化することがあり、感染の部位で活性化された血小板は、肝臓におけるＣＴＬの蓄積を容易にすることができる。
【０６４７】
治療剤は、ウイルスが複製するのを止め、したがって肝臓傷害を最小化することができる。ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている化合物を投与することによって、ＨＢＶと診断されている対象を処置する方法に関する。ある特定の実施形態において、対象は免疫低下である。ある特定の実施形態において、該化合物は、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジンおよびエンテカビルなどの別の抗ウイルス剤、ならびに／または免疫系モジュレーター、インターフェロンアルファ−２ａおよびペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（ペガシス）との組合せで投与される。ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている医薬組成物および場合によって１種以上の抗ウイルス剤を投与することによって、感染のリスクがある免疫低下対象におけるＨＢＶ感染を予防することに関する。ある特定の実施形態において、対象の性的パートナーがＨＢＶと診断されているので対象は感染のリスクがある。
【０６４８】
本発明の化合物は、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アムプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、Ｉ型インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソホスボビル、スタブジン、テラプレビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンザルシタビン、ザナミビルまたはジドブジンおよびこれらの組合せなどの第２の抗ウイルス剤との組合せで投与することができる。
【０６４９】
特定の実施形態において、以下の化合物の１つは、上に記述されている第２の抗ウイルス剤と一緒に投与される：
【０６５０】
【化２５９】
2020143073.tif 000267
【０６５１】
対象におけるＨＣＶ感染を処置するための方法も提供される。該方法は、１２週以下の持続期間の間、または本明細書において説明されている通りの別の持続期間の間、リバビリンを伴ってまたは伴わずに、少なくとも２種の直接作用性抗ウイルス剤（ＤＡＡ）を提供するこの発明の化合物を投与することを含む。一実施形態において、処置の持続期間は１２週以下である。別の実施形態において、処置の持続期間は８週以下である。好ましくは、リバビリンを伴うまたは伴わない２種以上の直接作用性抗ウイルス剤（ＤＡＡ）は、持続性ウイルス学的応答（ＳＶＲ）を提供するまたは対象における有効性の別の所望の測定を達成するのに有効な量で投与される。対象は、処置レジメン中にインターフェロンを投与されない。言い換えれば、一実施形態において、該方法は、対象へのインターフェロンの投与を除き、それによって、インターフェロンに伴う副作用を回避する。一部の実施形態において、該方法は、ＤＡＡの１つ以上の薬物動態または生物学的利用能を改善するため、対象にシトクロムＰ−４５０の阻害剤（リトナビルなど）を投与することをさらに含む。
【０６５２】
別の態様として、対象におけるＨＣＶ感染を処置するための方法が提供される。該方法は、１２週以下の持続期間または本明細書において説明されている別の持続期間の間（例えば、該処置レジメンは、８週以下の持続期間を続けることができる。）対象に、（ａ）プロテアーゼ阻害剤、（ｂ）少なくとも１種がこの発明のポリメラーゼおよびこの組合せである少なくとも１種のポリメラーゼ阻害剤を、（ｃ）リバビリンおよび／または（ｄ）阻害剤もしくはシトクロムＰ−４５０を伴ってまたは伴わずに投与することを含む。好ましくは、該化合物は、対象におけるＳＶＲの高い速度または有効性の別の測定を提供するのに有効な量で投与される。非限定的な例として、該化合物は、共処方し、１日１回投与することができ、処置レジメンは、好ましくは８週または６週の間続く。
【０６５３】
また別の態様として、ＨＣＶ感染を有する対象の集団を処置するための方法が提供される。該方法は、１２週または８週または６週以下の持続期間の間、対象に、リバビリンを伴ってまたは伴わずに、ＤＡＡの１つがこの発明の化合物である少なくとも２種のＤＡＡを投与することを含む。好ましくは、少なくとも２種のＤＡＡは、集団の少なくとも約７０％、好ましくは集団の少なくとも９０％において有効性のＳＶＲまたは別の測定をもたらすのに有効な量で対象に投与される。
【０６５４】
前述の方法ならびに本明細書で下に記載されている方法において、ＤＡＡは、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドまたはヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤（これらの１種は本明細書において提供されている。）、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ３Ｂ阻害剤、ＮＳ４Ａ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ５Ｂ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、および前述のいずれかの組合せからなる群から選択することができる。例えば、一部の実施形態において、本方法において使用されるＤＡＡは、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤および本明細書において提供されている少なくとも１種のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を含むまたはこれらからなる。
【０６５５】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の少なくとも１種は、この発明の化合物の１つ（本明細書に記載されている。）である。例として、この発明の化合物は、約１００ｍｇから約２５０ｍｇの総１日用量を投与する、または約１５０ｍｇから約２５０ｍｇの用量で１日１回投与することができる。
【０６５６】
一部の実施形態において、少なくとも２種のＤＡＡは、この発明の少なくとも１種のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤および少なくとも１種のＮＳ５Ａ阻害剤を含む。例として、この発明のポリメラーゼ阻害剤は、約１００ｍｇから約２５０ｍｇの総１日投与量で投与することができ、ＮＳ５Ａ阻害剤は、約２５ｍｇから約２００ｍｇの総１日用量で投与することができる。リトナビル（または別のシトクロムＰ−４５０３Ａ４阻害剤）は、該化合物の薬物動態および生物学的利用能を改善するために同時投与することができる。
【０６５７】
前述の方法ならびに本明細書に記載されている方法において、リバビリンを伴うまたは伴わないＤＡＡは、任意の有効な投薬スキームおよび／または頻度で投与することができ、例えば、それらは各々毎日投与することができる。各ＤＡＡは、別々または組合せのいずれかで投与することができ、各ＤＡＡは、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回または少なくとも１日３回投与することができる。同様に、リバビリンは、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回または少なくとも１日３回、別々にまたはＤＡＡの１種以上との組合せのいずれかで投与することができる。一部の好ましい実施形態において、該化合物は１日１回投与される。
【０６５８】
一部の態様において、本技術は、１２週または８週または６週以下の持続期間の間、リバビリンを伴ってまたは伴わずに、少なくとも２種のＤＡＡを、それを必要とする対象に投与することを含む、ＨＣＶ感染を処置するための方法を提供し、ここで対象は、前記持続期間中にインターフェロンを投与されない。一部の態様において、リバビリンを伴うまたは伴わない少なくとも２種のＤＡＡは、ＳＶＲをもたらすのに有効な量で投与される。一部の方法は、シトクロムＰ４５０の阻害剤を対象に投与することをさらに含む。一部の態様において、持続期間は８週以下である。
【０６５９】
なお別の態様において、少なくとも２種の直接作用性抗ウイルス剤は、以下からなる群から選択される薬物の組合せを含む：この発明の化合物と、ＡＢＴ−４５０および／またはＡＢＴ−２６７および／またはＡＢＴ−３３３の１つ以上；この発明の新規な化合物と、ＵＳ２０１０／０１４４６０８；ＵＳ６１／３３９，９６４；ＵＳ２０１１／０３１２９７３；ＷＯ２００９／０３９１２７；ＵＳ２０１０／０３１７５６８；２０１２／１５１１５８；ＵＳ２０１２／０１７２２９０；ＷＯ２０１２／０９２４１１；ＷＯ２０１２／０８７８３３；ＷＯ２０１２／０８３１７０；ＷＯ２００９／０３９１３５；ＵＳ２０１２／０１１５９１８；ＷＯ２０１２／０５１３６１；ＷＯ２０１２／００９６９９；ＷＯ２０１１／１５６３３７；ＵＳ２０１１／０２０７６９９；ＷＯ２０１０／０７５３７６；ＵＳ７，９１０５，９５；ＷＯ２０１０／１２０９３５；ＷＯ２０１０／１１１４３７；ＷＯ２０１０／１１１４３６；ＵＳ２０１０／０１６８３８４またはＵＳ２００４／０１６７１２３のいずれかに開示されている化合物；この発明の化合物と、シメプレビルおよび／またはＧＳＫ８０５の１つ以上；この発明の化合物と、アスナプレビルおよび／またはダクラタスビルおよび／またはＢＭＳ−３２５の１つ以上；この発明の化合物と、ＧＳ−９４５１、および／またはレジパスビルおよび／またはソホスブビルおよび／またはＧＳ−９６６９の１つ以上；この発明の化合物と、ＡＣＨ−２６８４および／またはＡＣＨ−３１０２および／またはＡＣＨ−３４２２の１つ以上；この発明の化合物と、ボセプレビルおよび／またはＭＫ−８７４２の１つ以上；この発明の化合物と、ファルダプレビルおよび／またはデレオブビルの１つ以上；この発明の化合物と、ＰＰＩ−６６８；この発明の化合物と、テラプレビルおよび／またはＶＸ−１３５の１つ以上；この発明の化合物と、サマタスビルおよび／またはＩＤＸ−４３７の１つ以上；この発明の化合物と、ＰＳＩ−７９７７および／またはＰＳＩ−９３８、この発明の化合物と、ＢＭＳ−７９００５２および／またはＢＭＳ−６５００３２；この発明の化合物と、ＧＳ−５８８５および／またはＧＳ−９４５１；この発明の化合物と、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０および／またはＧＳ−９４５１；この発明の化合物と、ＢＩ−２０１３３５および／またはＢＩ−２７１２７との組合せ；この発明の化合物と、テラプレビルおよび／またはＶＸ−２２２との組合せ；この発明の化合物と、ＰＳＩ−７９７７および／またはＴＭＣ−４３５との組合せ；ならびにこの発明の化合物と、ダノプレビルおよび／またはＲ７１２８との組合せ。
【０６６０】
なお別の態様において、少なくとも２つの直接作用性抗ウイルス剤は、ＰＳＩ−７９７７および／またはＢＭＳ−７９００５２（ダクラタスビル）の組合せで、この発明の化合物を含む。なお別の態様において、少なくとも２つの直接作用性抗ウイルス剤は、ＰＳＩ−７９７７および／またはＢＭＳ−６５００３２（アスナプレビル）の組合せで、この発明の化合物を含む。また別の態様において、少なくとも直接作用性抗ウイルス剤は、ＰＳＩ−７９７７、ＢＭＳ−６５００３２（アスナプレビル）および／またはＢＭＳ−７９００５２（ダクラタスビル）との組合せで、この発明の化合物を含む。この発明の化合物は、これらの組合せに添加され得るか、またはリストされているポリメラーゼを置き換えるために使用され得るかのいずれかである。
【０６６１】
別の態様において、本技術は、ＨＣＶ感染を処置することにおける使用のための少なくとも２種のＤＡＡの組合せを特色し、ここで、処置レジメンの持続期間は、１２週以下である（例えば、持続期間は１２週である；または持続期間は１１週、１０週、９週、８週、７週、６週、５週、４週もしくは３週である。）。該処置は、ＨＣＶに感染した対象に少なくとも２種のＤＡＡを投与することを含む。該処置の持続期間は１２週であり、その上例えば８週以下続くことができる（例えば、持続期間は８週である；または持続期間は７週、６週、５週、４週もしくは３週である。）。該処置には、リバビリンを投与することが含まれ得るが、インターフェロンを投与することが含まれない。ＤＡＡの１種が薬物動態増強を必要とするならば、該処置には、リトナビルまたは別のＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、コビシスタット）を投与することも含まれ得る。少なくとも２種のＤＡＡは、同時または逐次に投与することができる。例えば、１種のＤＡＡは１日１回投与することができ、別のＤＡＡは１日２回投与することができる。別の例では、２種のＤＡＡは１日１回投与される。なお別の例では、２種のＤＡＡは単一組成物中に共処方され、同時に（例えば、１日１回）投与される。非限定的な例として、処置されている患者は、遺伝子型１ａまたは１ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１に感染されていてよい。別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ遺伝子型２または３に感染されていてよい。なお別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ処置未経験患者、ＨＣＶ処置経験患者、インターフェロン非応答者（例えば、無応答者、部分応答者または再発者）であってよい、またはインターフェロン処置の候補でなくてよい。
【０６６２】
別の態様において、本技術は、ＨＣＶ感染を処置することにおける使用のための少なくとも２種のＤＡＡの組合せを特色とし、ここで、前記組合せは、以下から選択される化合物との組合せで、この発明の化合物を含む：
ＰＳＩ−７９７７および／またはＰＳＩ−９３８の組合せ；
ＢＭＳ−７９００５２および／またはＢＭＳ−６５００３２の組合せ；
ＧＳ−５８８５および／またはＧＳ−９４５１の組合せ；
ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０および／またはＧＳ−９４５１の組合せ；
ＢＩ−２０１３３５および／またはＢＩ−２７１２７の組合せ；
テラプレビルおよび／またはＶＸ−２２２の組合せで；
ＰＳＩ−７９７７および／またはＴＭＣ−４３５の組合せ；
ダノプレビルおよび／またはＲ７１２８の組合せ；
ＡＢＴ−４５０および／またはＡＢＴ−２６７および／またはＡＢＴ−３３３の組合せ；
以下のプロテアーゼ阻害剤の１種以上：ＡＢＴ４５０、シメプレビル、アスナプレビル、ＧＳ−９４５１、ＡＣＨ−２６８４、ボセプレビル、ＭＫ−５１７２、ファルダプレビルおよびテラプレビル；
以下のＮＳ５Ａ阻害剤の１種以上：ＡＢＴ−２６７、ＧＳＫ８０５、ダクラタスビル、レジパスビル、ＧＳ−５８１６、ＡＣＨ−３１０２、ＭＫ−８７４２、ＰＰＩ−６６８およびサマタスビル；
以下の非ｎｕｃ  ＮＳ５Ｂ阻害剤の１種以上：ＡＢＴ−３３３、ＴＭＣ０５５、ＢＭＳ−３２５、ＧＳ−９６６９およびデレオブビル。
【０６６３】
一実施形態において、上記の組合せ治療において使用される本発明の化合物は、１９１１、２０２３または２０２４である。現在好ましい実施形態において、上記の組合せ治療において使用される本発明の新規な化合物は２０２３である。１９１１、２０３３および２０２４の１つ以上は、ＡＢＴ−４５０、ＡＢＴ−２６７および／またはＡＢＴ−３３３および／またはＵＳ２０１０／０１４４６０８；ＵＳ６１／３３９，９６４；ＵＳ２０１１／０３１２９７３；ＷＯ２００９／０３９１２７；ＵＳ２０１０／０３１７５６８；２０１２／１５１１５８；ＵＳ２０１２／０１７２２９０；ＷＯ２０１２／０９２４１１；ＷＯ２０１２／０８７８３３；ＷＯ２０１２／０８３１７０；ＷＯ２００９／０３９１３５；ＵＳ２０１２／０１１５９１８；ＷＯ２０１２／０５１３６１；ＷＯ２０１２／００９６９９；ＷＯ２０１１／１５６３３７；ＵＳ２０１１／０２０７６９９；ＷＯ２０１０／０７５３７６；ＵＳ７，９１０５，９５；ＷＯ２０１０／１２０９３５；ＷＯ２０１０／１１１４３７；ＷＯ２０１０／１１１４３６；ＵＳ２０１０／０１６８３８４もしくはＵＳ２００４／０１６７１２３に開示されている化合物の１種以上と組み合わせることができる。
【０６６４】
なお別の態様において、本技術は、ＨＣＶ感染を処置することにおける使用のための少なくとも２種のＤＡＡの組合せを特色とし、ここで、前記組合せは、以下から選択される組合せで、この発明の化合物を含む：
ＡＢＴ−４５０および／またはＡＢＴ−２６７および／またはＡＢＴ−３３３および／またはＵＳ２０１０／０１４４６０８；ＵＳ６１／３３９，９６４；ＵＳ２０１１／０３１２９７３；ＷＯ２００９／０３９１２７；ＵＳ２０１０／０３１７５６８；２０１２／１５１１５８；ＵＳ２０１２／０１７２２９０；ＷＯ２０１２／０９２４１１；ＷＯ２０１２／０８７８３３；ＷＯ２０１２／０８３１７０；ＷＯ２００９／０３９１３５；ＵＳ２０１２／０１１５９１８；ＷＯ２０１２／０５１３６１；ＷＯ２０１２／００９６９９；ＷＯ２０１１／１５６３３７；ＵＳ２０１１／０２０７６９９；ＷＯ２０１０／０７５３７６；ＵＳ７，９１０５，９５；ＷＯ２０１０／１２０９３５；ＷＯ２０１０／１１１４３７；ＷＯ２０１０／１１１４３６；ＵＳ２０１０／０１６８３８４もしくはＵＳ２００４／０１６７１２３に開示されている化合物；
ＰＳＩ−７９７および／もしくはＢＭＳ−７９００５２の組合せ；
ＰＳＩ−７９７７および／もしくはＢＭＳ−６５００３２の組合せ；
ＰＳＩ−７９７７、ＢＭＳ−７９００５２および／もしくはＢＭＳ−６５００３２の組合せ；
ＩＮＸ−１８９および／もしくはＢＭＳ−７９００５２の組合せ；
ＩＮＸ−１８９および／もしくはＢＭＳ−６５００３２の組合せ；または
ＩＮＸ−１８９、ＢＭＳ−７９００５２および／もしくはＢＭＳ−６５００３２の組合せ。
【０６６５】
また別の態様において、本技術は、ＨＣＶ感染を処置することにおける使用のための、ＰＳＩ−７９７７または少なくとも２種のＤＡＡの組合せを特色とし、ここで、前記組合せは、この発明の化合物および以下から選択される化合物の組合せを含む：
メリシタビンおよび／またはダノプレビルの組合せ；
ダクラタスビルおよび／またはＢＭＳ−７９１３２５の組合せ；ならびに
ＰＳＩ−７９７７および／またはＧＳ−５８８５の組合せ。
【０６６６】
該処置は、ＨＣＶに感染している対象にＰＳＩ−７９７７またはＤＡＡ組合せを投与することを含む。
【０６６７】
また別の態様において、本技術は、ＨＣＶ感染を処置することにおける使用のための、ＰＳＩ−７９７７または少なくとも２種のＤＡＡの組合せとの、この発明の化合物を特色とし、ここで、前記組合せは、以下から選択される組合せを含む：
メリシタビンおよび／またはダノプレビルの組合せ；
ＩＮＸ−１８９、ダクラタスビルおよび／またはＢＭＳ−７９１３２５の組合せ；ならびに
ＰＳＩ−７９７７および／またはＧＳ−５８８５の組合せ。
【０６６８】
該処置は、ＨＣＶに感染している対象にＰＳＩ−７９７７またはＤＡＡ組合せを投与することを含む。
【０６６９】
また別の態様において、本技術は、ＨＣＶ感染を処置することにおける使用のための、少なくとも２種のＤＡＡの組合せを特色とし、ここで、前記組合せは、この発明の化合物および以下から選択される組合せを含む：
テゴブビルおよび／またはＧＳ−９２５６の組合せ；
ＢＭＳ−７９１３２５、アスナプレビルおよび／またはダクラタスビルの組合せ；ならびに
ＴＭＣ−４３５および／またはダクラタスビルの組合せ。
【０６７０】
該処置は、ＨＣＶに感染している対象にＤＡＡ組合せを投与することを含む。
【０６７１】
なお別の態様において、本技術は、ＨＣＶ感染を処置することにおける使用のための、この発明の化合物とＰＳＩ−７９７７および／またはＢＭＳ−７９００５２との組合せを特色とする。該処置は、ＨＣＶに感染している対象にＤＡＡ組合せを投与することを含む。
【０６７２】
なお別の態様において、本技術は、ＨＣＶ感染を処置することにおける使用のための、この発明の化合物とＰＳＩ−７９７７および／またはＴＭＣ−４３５との組合せを特色とする。
【０６７３】
なお別の態様において、本技術は、ＨＣＶ感染を処置することにおける使用のための、この発明の化合物とダノプレビルおよび／またはメリシタビンとの組合せを特色とする。
【０６７４】
なお別の態様において、本技術は、ＨＣＶ感染を処置することにおける使用のための、この発明の化合物とダクラタスビルおよび／またはＢＭＳ−７９１３２５との組合せを特色とする。該処置は、ＨＣＶに感染している対象に、ＤＡＡ組合せを投与することを含む。
【０６７５】
なお別の態様において、本技術は、ＨＣＶ感染を処置することにおける使用のための、この発明の化合物とＰＳＩ−７９７７および／またはＧＳ−５８８５との組合せを特色とする。該処置は、ＨＣＶに感染している対象にＤＡＡ組合せを投与することを含む。
【０６７６】
処置レジメンの持続期間は１６週以下である（例えば、持続期間は１６週である；または持続期間は１４週、１２週または１０週、９週、８週、７週、６週、５週、４週、３週、２週または１週である。）。該処置には、リバビリンを投与することが含まれるが、インターフェロンを投与することが含まれない。ＤＡＡの１つが薬物動態増強を必要とするならば、該処置には、リトナビルまたは別のＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、コビシスタット）を投与することが含まれ得る。２種のＤＡＡは、同時または逐次に投与することができる。例えば、一方のＤＡＡは１日１回投与することができ、他方のＤＡＡは１日２回投与することができる。別の例では、２種のＤＡＡは１日１回投与される。なお別の例では、２種のＤＡＡは、単一組成物中に共処方され、同時に投与される（例えば、１日１回）。非限定的な例として、処置されている患者は、遺伝子型１ａまたは２ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１に感染していてよい。別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ遺伝子型２または３に感染していてよい。なお別の非限定的な例において、患者は、ＨＣＶ処置未経験患者、ＨＣＶ処置経験患者、インターフェロン非応答（例えば、無応答者）であってよい、またはインターフェロン処置の候補でなくてよい。
【０６７７】
本発明のこの態様のなお別の実施形態において、少なくとも２種のＤＡＡは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびこの発明のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を含む。該処置は、例えばおよび限定せずに、８週、９週、１０週、１１週または１２週など１２週以下続くことができる。好ましくは、該処置は１２週間続く。該処置は、８週間続くこともできる。処置されている対象は、例えば、処置未経験患者であってよい。対象は、処置経験患者またはインターフェロン非応答者（例えば、無応答者）であってもよい。好ましくは、処置されている対象は、ＨＣＶ遺伝子型１、例えば、ＨＣＶ遺伝子型１ａに感染している。別の非限定的な例として、処置されている対象は、ＨＣＶ遺伝子型３に感染している。
【０６７８】
本発明のこの態様のなお別の実施形態において、少なくとも２種のＤＡＡは、この発明の化合物を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤および非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤とともに含む。該処置は、例えば、および限定せずに、８週、９週、１０週、１１週または１２週など１２週以下続くことができる。好ましくは、該処置は、１２週間続く。該処置は、８週間続くこともできる。処置されている対象は、例えば、処置未経験患者であってよい。対象は、処置経験患者またはインターフェロン非応答者（例えば、無応答者）であってもよい。好ましくは、処置されている対象は、ＨＣＶ遺伝子型１、例えば、ＨＣＶ遺伝子型１ａに感染している。別の非限定的な例として、処置されている対象は、ＨＣＶ遺伝子型３に感染している。
【０６７９】
本発明のこの態様のなお別の実施形態において、ＤＡＡは、この発明の化合物をＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤とともに含む。
【０６８０】
本発明のこの態様のなお別の実施形態において、少なくとも２種のＤＡＡは、この発明のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤を含む。
【０６８１】
本発明のこの態様のなお別の実施形態において、ＤＡＡは、この発明の化合物およびＨＣＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤を含む。
【０６８２】
本発明のこの態様のなお別の実施形態において、ＤＡＡは、この発明のＨＣＶヌクレオシドまたはヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤を含むことができる。
【０６８３】
本発明のこの態様のなお別の実施形態において、少なくとも２種のＤＡＡは、この発明の化合物をＰＳＩ−７９７７および／またはＴＭＣ−４３５とともに含む。
【０６８４】
本発明のこの態様のなお別の実施形態において、ＤＡＡは、この発明の化合物をＰＳＩ−７９７７および／またはダクラタスビルとともに含む。
【０６８５】
本発明のこの態様のなお別の実施形態において、ＤＡＡは、この発明の化合物をＰＳＩ−７９７７および／またはＧＳ−５８８５とともに含む。
【０６８６】
本発明のこの態様のなお別の実施形態において、ＤＡＡは、この発明の化合物をメリシタビンおよび／またはダノプレビルとともに含む。
【０６８７】
本発明のこの態様のなお別の実施形態において、ＤＡＡは、この発明の化合物をＢＭＳ−７９００５２および／またはＢＭＳ−６５００３２とともに含む。
【０６８８】
本発明のこの態様のなお別の実施形態において、ＤＡＡは、この発明の化合物ならびにＩＮＸ−１８９、ダクラタスビルおよび／またはＢＭＳ−７９１３２５を含む。
【０６８９】
本技術の処置レジメンは、一般に、完全処置レジメンを成し、即ち、後続のインターフェロン含有レジメンは意図されない。したがって、本明細書に記載されている処置または使用には、一般に、任意の後続のインターフェロン含有処置が含まれない。
【０６９０】
該開示の一態様において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター属種（ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ）、バクテロイド属種（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ）、ブルクホルデリア属種（ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ）、カンピロバクター属種（ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ）、クラミジア属種（ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｐ）、クラミドフィラ属種（ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｓｐｐ）、クロストリジウム属種（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ）、エンテロバクター属種（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ）、エンテロコックス属種（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）、エシェリキア属種（ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ）、フソバクテリウム属種（ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ）、ガルドネレラ属種（ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｓｐｐ）、ヘモフィルス属種（ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ）、ヘリコバクター属種（ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ）、クレブシエラ属種（ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ）、レジオネラ属種（ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ）、モラクセラ属種（ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｓｐｐ）、モルガネラ属種（ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｓｐｐ）、マイコプラズマ属種（ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ）、ナイセリア属種（ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｐ）、ペプトコックス属種（ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）、ペプトストレプトコックス属種（ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）、プロテウス属種（ｐｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ）、シュードモナス属種（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ）、サルモネラ属種（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ）、セラチア属種（ｓｅｒｒａｔｉａ  ｓｐｐ．）、スタフィロコックス属種（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）、ストレプトコックス属種（ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｕｓ  ｓｐｐ）、ステノトロホモナス属種（ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ）またはウレアプラズマ属種（ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ）によって引き起こされる感染を指す。
【０６９１】
該開示の一態様において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・バウマニー（ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ）、アシネトバクター・ヘモリチカス（ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ジュニイ（ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｊｕｎｉｉ）、アシネトバクター・ジョンソニイ（ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、アシネトバクター・イヲフイ（ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  Ｉｗｏｆｆｉ）、バクテロイデス・ビビウス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｂｉｖｉｕｓ）、バクテロイデス・フラジリス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ブルクホルデリア・セパシア（ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、クラミジア・ニューモニアエ（ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミジア・ウレアリチクス（ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｓ）、クラミジア・ニューモニアエ（ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クロストリジウム・ディフィシル（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロコックス・ファエカリス（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコックス・ファエシウム（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、エスケリシア・コリ（ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ガルドネラ・バギナリス（ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、ハエモフィルス・パラインフルエンザエ（ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ハエモフィルス・インフルエンザエ（ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、クレブシエラ・ニューモニアエ（ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、メチシリン耐性スタフィロコックス・アウレウス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ペニシリン感受性スタフィロコックス・アウレウス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、（ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、（ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、マイコプラズマ・ニューモニアエ（ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ネイッセリア・ゴノロエアエ（ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ペニシリン耐性ストレプトコックス・ニューモニアエ（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ペニシリン感受性のストレプトコックス・ニューモニアエ（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ペプトストレプトコックス・マグヌス（ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｇｎｕｓ）、ペプトストレプトコックス・ミクロス（ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｃｒｏｓ）、ペプトストレプトコックス・アナエロビウス（ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ��ｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ）、ペプトストレプトコックス・アサカロリティクス（ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ  ）、ペプトストレプトコックス・プレボチイ（ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｅｖｏｔｉｉ）、ペプトストレプトコックス・テトラジウス（ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅｔｒａｄｉｕｓ）、ペプトストレプトコックス・バギナリス（ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、シュードモナス・エルギノサ（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、キノロン耐性スタフィロコックス・アウレウス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、キノロン耐性スタフィロコックス・エピデルミス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、サルモネラ・チフィ（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・パラチフィ（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・エンテリチジス（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、サルモネラ・チフィムリウム（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、セラチア・マルセスセンス（ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、スタフィロコックス・アウレウス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコックス・エピデルミジス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコックス・サプロフィチクス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｓ）、スタフィロコックス・アガラクチアエ（ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコックス・ニューモニアエ（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコックス・ピオゲネス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、ウレアプラズマ・ウレアリチクム（ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、バンコマイシン耐性エンテロコックス・フェシウム（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、バンコマイシン耐性エンテロコックス・ファエカリス（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、バンコマイシン耐性スタフィロコックス・アウレウス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、バンコマイシン耐性スタフィロコックス・エピデルミス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、マイコバクテリウム・ツベルクロシス（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、クロストリジウム・パルフリンゲンス（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クレブシエラ・オクシトカ（ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、ネイッセリア・ミニンギチジス（ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｉｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、またはコアグラーゼ陰性スタフィロコックス（スタフィロコックス・ルグデュネンシス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ）、スタフィロコックス・カピチス（ｓ��ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｐｉｔｉｓ）、スタフィロコックス・ホミニス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）または  スタフィロコックス・サプロフィチク（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃ）を含む。）によって引き起こされる感染を指す。
【０６９２】
該開示の一態様において、「感染」または「細菌感染」は、好気性菌、偏性嫌気性菌、通性嫌気性菌、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、グラム不定細菌または非定型呼吸器病原体を指す。
【０６９３】
一部の実施形態において、該開示は、婦人科感染、呼吸器感染（ＲＴＩ）、性行為感染または尿路感染などの細菌感染を処置することに関する。
【０６９４】
一部の実施形態において、該開示は、薬物耐性細菌によって引き起こされる感染などの細菌感染を処置することに関する。
【０６９５】
一部の実施形態において、該開示は、市中感染ニューモニエ、院内感染ニューモニエ、皮膚＆皮膚構造感染、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、発熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染、ならびにペニシリン耐性ストレプトコックス・ニューモニアエ、メチシリン耐性スタフィロコックス・アウレウス、メチシリン耐性スタフィロコックス・エピデルミジスおよびバンコマイシン耐性腸球菌などの薬物耐性細菌によって引き起こされる感染、梅毒、人工呼吸器関連肺炎、腹腔内感染、淋菌、髄膜炎、破傷風または結核などの細菌感染を処置することに関する。
【０６９６】
一部の実施形態において、該開示は、癜風、小胞子菌、白癬菌、表皮菌によって引き起こされる感染、カンジダ症、クリプトコッカス症またはアスペルギルス症などの真菌感染を処置することに関する。
【０６９７】
一部の実施形態において、該開示は、以下に限定されないが、マラリアを含めた原虫によって引き起こされる感染、アメーバ症、ジアルジア症、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリコモナス症、リーシュマニア症、睡眠病または赤痢を処置することに関する。
【０６９８】
本明細書において開示されているある特定の化合物は、対象におけるマラリア寄生虫の感染を予防または処置するならびに／または合併症および／もしくはそれらに伴う症状を予防、処置および／もしくは軽減するのに有用であり、次いで、こうした疾患の処置および／または予防のための医薬の調製において使用することができる。マラリアは、プラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、Ｐ．ビバクス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、Ｐ．オバレ（Ｐ．ｏｖａｌｅ）またはＰ．マラリアエ（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）によって引き起こされ得る。
【０６９９】
一実施形態において、該化合物は、対象がマラリア寄生虫に曝露された後で投与される。別の実施形態において、本明細書において開示されている化合物は、マラリアが風土性である国に対象が旅行した後で投与される。
【０７００】
該化合物または上述されている医薬組成物は、キノリン（例えば、キニーネ、クロロキン、アモジアキン、メフロキン、プリマキン、タフェノキン）のような抗マラリア薬；過酸化物抗マラリア薬（例えば、アルテミシニン、アルテメテル、アーテスネート）；ピリメタミン−スルファドキシン抗マラリア薬（例えば、ファンシダール）；ヒドロキシナフトキノン（例えば、アトバクオン）；アクロリン型抗マラリア薬（例えば、ピロナリジン）；および抗原虫剤、例えばエチルスチバミン、ヒドロキシスチルバミジン、ペンタミジン、スチルバミジン、キナピラミン、ピューロマイシン、プロパミジン、ニフルチモックス、メラルソプロール、ニモラゾール、ニフロキシムおよびアミニトロゾールなどを含む群から選択される１種以上の他の治療的に有用な物質との組合せで使用することもできる。
【０７０１】
実施形態において、本明細書において開示されている化合物は、クロロキン、アルテメシン、キンガオス、８−アミノキノリン、アモジアキン、アルテテル、アルテメテル、アルテミシニン、アーテスネート、アルテスン酸、アルテリン酸、アトバコン、アジスロマイシン、ビグアナイド、リン酸クロロキン、クロルプログアニル、シクログアニル、ダプソーン、デスブチルハロファントリン、デシプラミン、ドキシサイクリン、ジヒドロフォレート還元酵素阻害剤、ジピリダモール、ハロファントリン、ハロペリドール、硫酸ヒドロキシクロロキン、イミプラミン、メフロキン、ペンフルリドール、リン脂質阻害剤、プリマキン、プログアニル、ピリメタミン、ピロナリジン、キニーネ、キニジン、キナクリンアルテミシニン、スルホンアミド、スルホン、スルファドキシン、スルファレン、タフェノキン、テトラサイクリン、テトランドリン、トリアジン、これらの塩または混合物からなる群から選択される１種の追加の薬物との組合せで使用することができる。
【０７０２】
癌
典型的な実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている化合物を患者に投与することを含む，癌を処置する方法に関する。一部の実施形態において、該開示は、癌を処置することにおける使用のための、本明細書において開示されている化合物またはこの医薬として許容される塩に関する。
【０７０３】
一部の実施形態において、該開示は、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および気管支肺胞上皮癌を含む。）および前立腺の癌の処置における使用のために本明細書において定義されている通りの、本明細書において開示されている化合物またはこの医薬として許容される塩に関する。
【０７０４】
一部の実施形態において、該開示は、胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎臓、肝臓、胃腸管組織、食道、卵巣、子宮内膜、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頸部および外陰の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む。）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置における使用のために本明細書において定義されている通りの、本明細書において開示されている化合物またはこの医薬として許容される塩に関する。
【０７０５】
一部の実施形態において、該開示は、肺癌、前立腺癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびこれらの転移の処置における、ならびにその上神経膠芽腫の処置のための使用のために本明細書において定義されている通りの、本明細書において開示されている化合物またはこの医薬として許容される塩に関する。
【０７０６】
一部の実施形態において、本明細書において開示されている化合物は、単一薬剤として単独でまたは他の臨床的に関連の薬剤との組合せのいずれかで臨床に使用することができる。この化合物は、一連の遺伝子における突然変異により生じ得る潜在的な癌耐性機序を予防することもできる。
【０７０７】
本明細書において定義されている抗癌処置は、単独治療として適用することができる、または該開示の化合物に加えて、従来の外科手術もしくは放射線治療もしくは化学療法に関与することができる。こうした化学療法には、抗腫瘍剤の以下のカテゴリーの１つ以上が含まれ得る：
（ｉ）医療腫瘍学において使用される通りの抗増殖性／抗悪性新生物薬およびこれらの組合せ、例えば、アルキル化試薬（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシルおよびゲムシタビン、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素のようなフルオロピリミジンなどの葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン）；およびプロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ［Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）］）；および薬剤アナグレリド［Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）］；および薬剤アルファ−インターフェロン；
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体下方調節剤（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとして）およびフィナステリドなど５α−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞侵襲を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えば、こうした阻害剤としては、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ）、および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、例えばホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤および例えばマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ１／２）の阻害剤および例えばタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ／Ａｋｔ）の阻害剤、例えばＳｒｃチロシンキナーゼファミリーおよび／またはエーベルソン（Ａｂｌ）チロシンキナーゼファミリーの阻害剤、例えばダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）およびメシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））；ならびにＳＴＡＴシグナリングを修飾する任意の薬剤；
（ｖ）抗血管新生剤、例えば、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］）、および他の機序によって働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンｏｃｖβ３機能の阻害剤、およびアンジオスタチン）；
（ｖｉ）血管損傷剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４；
（ｖｉｉ）アンチセンス治療薬、例えば、抗ｒａｓアンチセンスなど、上記にリストされている標的を対象とするもの；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療手法、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換える手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）手法、および多剤耐性遺伝子治療などの化学療法または放射線治療に耐性の患者を増加させる手法を含む；ならびに
（ｉｘ）免疫治療手法、例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエクスビボおよびインビボ手法、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させる手法、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用する手法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用する手法、および抗イディオタイプ抗体を使用する手法、ならびに免疫変調薬サリドマイドおよびレナリドミド［Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）］を使用する手法を含む。
【０７０８】
こうした共同処置は、該処置の個々の構成成分の同時、逐次または別々の投薬を経て達成することができる。こうした組合せ生成物は、この開示の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を、前に本明細書に記載されている投与量範囲内で、および他の医薬として活性な薬剤を、これの承認投与量範囲内で用いる。
【０７０９】
処方物
本明細書において開示されている医薬組成物は、一般に下に記載されている通りの医薬として許容される塩の形態であってよい。適当な医薬として許容される有機酸および／または無機酸の一部の好ましいが非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸およびクエン酸、ならびにそれ自体知られている他の医薬として許容される酸である（下記に言及されている文献が参照される。）。
【０７１０】
該開示の化合物が酸性基ならびに塩基性基を含有する場合、該開示の化合物は内塩を形成することができ、こうした化合物は該開示の範囲内である。該開示の化合物が水素供与性ヘテロ原子（例えば、ＮＨ）を含有する場合、該開示は、分子内の塩基性基または原子への水素原子の転位によって形成される塩および／または異性体も包含する。
【０７１１】
化合物の医薬として許容される塩には、これらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、アセテート塩、アジペート塩、アスパルテート塩、ベンゾエート塩、ベシレート塩、ビカーボネート／カーボネート塩、ビサルフェート／サルフェート塩、ボレート塩、カンシレート塩、シトレート塩、シクラメート塩、エジシレート塩、エシレート塩、ホルメート塩、フマレート塩、グルセプテート塩、グルコネート塩、グルクロネート塩、ヘキサフルオロホスフェート塩、ヒベンゼート塩、ヒドロクロリド／クロリド塩、ヒドロブロメート／ブロミド塩、ヒドロヨージド／ヨージド塩、イセチオネート塩、ラクテート塩、マレート塩、マレエート塩、マロネート塩、メシレート塩、メチルサルフェート塩、ナフチレート塩、２−ナプシレート塩、ニコチネート塩、ナイトレート塩、オロテート塩、オキサレート塩、パルミテート塩、パモエート塩、ホスフェート／リン酸水素／リン酸二水素塩、ピログルタメート塩、サッカレート塩、ステアレート塩、スクシネート塩、タンネート塩、タータレート塩、トシレート塩、トリフルオロアセテート塩およびキシノホエート塩が含まれる。適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が含まれる。酸および塩基の半塩、例えば、ヘミサルフェート塩およびヘミカルシウム塩も形成することができる。適当な塩の概説について、医薬塩のハンドブック：、参照により本明細書に組み込むＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）によるＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅを参照されたい。
【０７１２】
本明細書に記載されている化合物は、プロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグには、哺乳動物対象に投与される場合に活性親薬物を放出する共有結合担体が含まれ得る。プロドラッグは、親化合物に対して、ルーチン操作またはインビボのいずれかで、修飾物が開裂されるようなやり方で化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシル基が、哺乳動物対象に投与される場合に遊離ヒドロキシル基を形成するために開裂する任意の基に結合されている化合物が含まれる。プロドラッグの例には、以下に限定されないが、化合物におけるアルコール官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれる。化合物をプロドラッグとして構造化する方法は、例えば、ＴｅｓｔａおよびＭａｙｅｒ、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｗｉｌｃｙ（２００６）において知られている。典型的なプロドラッグは、加水分解酵素、アミド、ラクタム、ペプチド、カルボン酸エステル、エポキシドの加水分解、または無機酸のエステルの開裂によるプロドラッグの転化によって活性代謝物を形成する。エステルプロドラッグは、身体中で容易に分解されて、対応するアルコールを放出することが示された。例えば、Ｉｍａｉ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．（２００６）２１（３）：１７３−８５、表題「Ｈｕｍａｎ  ｃａｒｂｏｘｙｌｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｓｏｚｙｍｅｓ：ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｒａｔｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ」を参照されたい。
【０７１３】
本開示における使用のための医薬組成物は、典型的に、化合物の有効量および適当な医薬許容担体を含む。該調製物は、該開示による少なくとも１種の化合物を１種以上の医薬として許容される担体と、および所望であれば、必要な場合に無菌条件下で他の医薬活性化合物との組合せで混合することに通常関与する、それ自体知られている方式で調製することができる。米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号および米国特許第６，３７２，７３３号ならびに上に記述されているさらなる文献が、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版など標準的なハンドブックが参照される。
【０７１４】
一般に、医薬的使用のため、該化合物は、少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤、ならびに場合によって１種以上のさらなる医薬として活性な化合物を含む医薬調製物として処方することができる。
【０７１５】
該開示の医薬調製は、好ましくは単位剤形であり、適当には、例えばボックス、ブリスター、バイアル、瓶、サッシェ、アンプルに、または任意の他の適当な単用量または多用量保持器または容器（適切にラベルを貼ることができる。）に；場合によって生成物情報および／または使用のための指示を含む１つ以上のパンフレットとともに包装することができる。一般に、こうした単位投与量は、該開示の少なくとも１種の化合物１ｍｇから１０００ｍｇの間、および通常５ｍｇから５００ｍｇの間、例えば、単位投与量当たり約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは４００ｍｇを含有する。
【０７１６】
該化合物は、使用される特定の調製に主に依存して、経口、眼球、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内の経路を含めた様々な経路によって投与することができる。該化合物は、適当な投与で、それが投与される対象において所望の治療または予防効果を達成するのに充分である化合物の任意の量が意味される「有効量」で一般に投与される。通常、予防または処置されるべき状態および投与の経路に依存して、こうした有効量は、通常、１日当たり患者の１キログラム体重当たり０．０１ｍｇから１０００ｍｇとの間、より頻繁には、１日当たり患者の１キログラム体重当たり０．１ｍｇから５００ｍｇの間、例えば１ｍｇから２５０ｍｇの間、例えば約５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇであり、これは、１つ以上の日用量に分割される単回日用量として投与することができる。投与されるべき量（単数以上）、投与の経路、およびさらなる処置レジメンは、患者の年齢、性別および全身状態、ならびに処置されるべき疾患／症状の性質および重症度などの因子に依存して、処置する臨床医によって決定することができる。米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号および米国特許第６，３７２，７３３号ならびに上に記述されているさらなる文献が、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版など標準的なハンドブックが参照される。
【０７１７】
経口投与形態のため、該化合物は、賦形剤、安定剤または不活性希釈剤などの適当な添加剤と混合し、通例の方法によって、錠剤、コーティング錠剤、硬カプセル、水溶液、アルコール溶液または油性溶液などの適当な投与形態にすることができる。適当な不活性担体の例は、アラビアガム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、またはデンプン、特にコーンスターチである。この場合において、該調製物は、乾燥および湿潤顆粒の両方として実施することができる。適当な油性賦形剤または溶媒は、植物性または動物性油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。水溶液またはアルコール溶液のための適当な溶媒は、水、エタノール、糖溶液、またはこれらの混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールも、他の投与形態のためのさらなる助剤として有用である。即時放出錠剤として、これらの組成物は、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトース、ならびに／または当技術分野において知られている他の賦形剤、バインダー、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有することができる。
【０７１８】
経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与される場合、該組成物は、医薬処方の技術分野においてよく知られている技法に従って調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存料、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当技術分野において知られている他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。エアロゾルまたはスプレーの形態における投与のための適当な医薬処方物は、例えば、エタノールもしくは水などの医薬として許容される溶媒またはこうした溶媒の混合物中の、該開示の化合物またはそれらの生理学的に忍容性のある塩の溶液、懸濁液またはエマルジョンである。必要とされるならば、該処方物は、追加として、他の医薬助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤、ならびに噴霧剤を含有することができる。
【０７１９】
皮下または静脈内の投与のため、該化合物は、所望であれば、そのための通例の物質、例えば可溶化剤、乳化剤またはさらなる助剤とともに、溶液、懸濁液またはエマルジョンにされる。該化合物は凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物は、例えば注射または注入調製物の生成のために使用することもできる。適当な溶媒は、例えば、水、生理的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、糖溶液、例えばグルコースもしくはマンニトールの溶液、または記述されている様々な溶媒の混合物である。注射可能な溶液または懸濁液は、適当な非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは等張塩化ナトリウム溶液、または適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤、例えば、合成モノまたはジグリセリドを含めた滅菌油、無刺激油、固定油、およびオレイン酸を含めた脂肪酸を使用して、公知の技術に従って処方することができる。
【０７２０】
坐剤の形態で直腸投与される場合、該処方物は、式Ｉの化合物を、適当な非刺激性賦形剤、例えばカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールと混合することによって調製することができ、これら処方物は、常温で固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解することで薬物を放出する。
【０７２１】
ある特定の実施形態において、これらの組成物は拡張放出処方物であり得ることが企図される。典型的な拡張放出形成は、腸溶コーティングを利用する。典型的に、障壁は、それが吸収される消化器系における位置を制御する経口薬物療法に適用される。腸溶コーティング剤は、それが小腸に達する前に薬物療法の放出を防止する。腸溶コーティング剤は、多糖類のポリマー、例えば、マルトデキストリン、キサンタン、スクレログルカンデキストラン、デンプン、アルギネート、プルラン、ヒアルロン酸、キチンおよびキトサンなど；他の天然ポリマー、例えば、タンパク質（アルブミン、ゼラチンなど）、ポリ−Ｌ−リシン；ナトリウムポリ（アクリル酸）；ポリ（ヒドロキシアルキルメタリクレート）（例えばポリ（ヒドロキシメチルメタリクレート））；カルボキシポリメチレン（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（商標））；カルボマー；ポリビニルピロリドン；ガム、例えば、グアーガム、アラビアガム、ガムカラヤ、ガムガッティ、ローカストビーンガム、タマリンドガム、ジェランガム、トラガカントガム、寒天、ペクチンおよびグルテンなど；ポリ（ビニルアルコール）；エチレンビニルアルコール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；およびセルロースエーテル、例えば、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）およびカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）；ならびに上記のポリマーの任意のもののコポリマーおよび／または（単純な）混合物を含有することができる。上に記述されているポリマーのいくつかは、標準的技術を経て、さらに架橋されていてよい。
【０７２２】
ポリマーの選択は、該開示の組成物において用いられる活性成分／薬物の性質ならびに放出の所望の速度によって決定される。特に、例えばＨＰＭＣの場合において、より高い分子量は、一般に、組成物から薬物を放出するより遅い速度を提供することが、当業者によって認識される。さらに、ＨＰＭＣの場合において、メトキシル基およびヒドロキシプロポキシル基の異なる置換度は、組成物からの薬物の放出速度における変化を起こす。この点においておよび上で明記されている通り、特定の必要または所望の放出特性を生成するために、ポリマー担体が例えば異なる分子量の２種以上のポリマーのブレンドを経て提供されるコーティングの形態で該開示の組成物を提供することが望ましいことがある。
【０７２３】
ポリラクチド、ポリグリコリド、およびそれらのコポリマーポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）の微小球が使用されることで、徐放性タンパク質送達系を形成することができる。タンパク質は、水系タンパク質および有機溶媒系ポリマーを用いる油中水型エマルジョンの形成（エマルジョン方法）、溶媒ベースのポリマー溶液中に分散されている固体タンパク質を用いる油中固体懸濁液の形成（懸濁液方法）、または溶媒ベースのポリマー溶液中にタンパク質を溶解させること（溶解方法）を含めた多数の方法によってポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）微小球体デポー中に捕捉することができる。ポリ（エチレングリコール）をタンパク質に付着させること（ペグ化）で、治療的タンパク質を循環させるインビボ半減期を増加し、免疫応答の確率を減少することができる。
【０７２４】
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に標的化されたリポソームを含む。）は、医薬として許容される担体を生成するための従来の方法によって調製することもできる。これは、本発明によるヌクレオシド化合物の遊離ヌクレオシド、アシルヌクレオシドまたはリン酸エステルプロドラッグの形態の送達に適切であり得る。
【０７２５】
本発明のヌクレオシドは、いくつかのキラル中心を有し、光学活性およびラセミ体の形態で存在および単離することができることが認識されている。一部の化合物は多形性を呈し得る。本発明は、本明細書に記載されている有用な特性を所有する、本発明の化合物の任意のラセミ、光学活性、ジアステレオマー、多形性もしくは立体異性体の形態、またはこれらの混合物を包含すると理解されるべきである。どのように光学活性形態を調製するかは、当技術分野においてよく知られている（例えば、ラセミ体形態の分割による、再結晶化技法による、光学活性出発材料からの合成による、キラル合成による、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による）。
【０７２６】
ヌクレオシドの炭素はキラルであり、それらの非水素置換基（それぞれ、塩基およびＣＨＯＲ基）は、糖環系に対してシス（同じ側）またはトランス（反対側）のいずれかであり得る。４つの光学異性体は、そのため、以下の立体配置（酸素原子が奥にあるように、水平面において糖成分を配向させる場合）によって表される：シス（両方の基が「上方」であり、自然発生β−Ｄヌクレオシドの立体配置に対応する。）、シス（両方の基が「下方」であり、非自然発生β−Ｌ立体配置である。）、トランス（Ｃ２’置換基が「上方」であり、Ｃ４’置換基が「下方」である。）、およびトランス（Ｃ２’置換基が「下方」であり、Ｃ４’置換基が「上方」である。）。「Ｄ−ヌクレオシド」は天然立体配置におけるシスヌクレオシドであり、「Ｌ−ヌクレオシド」は非自然発生立体配置におけるシスヌクレオシドである。
【０７２７】
同様に、大部分のアミノ酸はキラルであり（ＬまたはＤとして指定され、ここで、Ｌエナンチオマーは自然発生立体配置である。）、別々のエナンチオマーとして存在することができる。
【０７２８】
光学活性材料を得るための方法の例は、当技術分野において知られており、少なくとも以下が含まれる。ｉ）結晶の物理的分離−個々のエナンチオマーの巨視的結晶が手動で分離される技法。この技法は、別々のエナンチオマーの結晶が存在し、即ち、材料が集合体であり、結晶が視覚的に別個であるならば使用することができる；ｉｉ）同時結晶化−個々のエナンチオマーがラセミ体の溶液から別々に結晶化される技法であり、後者が固体状態における集合体である場合にのみ可能である；ｉｉｉ）酵素的分割−ラセミ体の部分または完全分離が、酵素とのエナンチオマーのための反応の異なる速度による技法；ｉｖ）酵素的不斉合成−合成の少なくとも１つのステップが酵素反応を使用することで、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に純粋なまたは富化された合成前駆体を得る合成技術；ｖ）化学的不斉合成−所望のエナンチオマーが、生成物において不斉性（即ち、キラリティー）を生成する条件下でアキラル前駆体から合成される合成技術であり、これは、キラル触媒またはキラル補助基を使用して達成することができる；ｖｉ）ジアステレオマー分離−ラセミ化合物が、個々のエナンチオマーからジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル補助基）と反応される技法。結果として得られるジアステレオマーは、次いで、これらの今や明確になった構造的差異により、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離され、キラル補助基が後に除去されることで、所望のエナンチオマーを得る；ｖｉｉ）第一次および第二次の不斉転換−ラセミ体からのジアステレオマーが平衡化することで、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液が優勢になる、または所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱すことで、最終的に原則として全ての材料が、所望のエナンチオマーから結晶性ジアステレオマーに変換される技法。所望のエナンチオマーは、次いで、ジアステレオマーから放出される；ｖｉｉｉ）動力学的分割−この技法は、動態条件下でエナンチオマーと、キラル、非ラセミ試薬または触媒との不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的または完全な分割（または部分的に分割された化合物のさらなる分割）の達成を指す；ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ選択的合成−所望のエナンチオマーが非キラル出発材料から得られ、立体化学的完全性が合成の過程にわたり損なわれないまたは最小しか損なわれない合成技術；ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−ラセミ体のエナンチオマーが、静止相とのそれらの異なる相互作用により、液体移動相において分離される技法。静止相はキラル材料で作製することができる、または移動相は追加のキラル材料を含有することで、異なる相互作用を誘発することができる；ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−固定された非ラセミキラル吸着剤相を含有するカラムでの気体移動相におけるエナンチオマーの異なる相互作用により、ラセミ体が揮発され、エナンチオマーが分離される技法；ｘｉｉ）キラル溶媒を用いる抽出−特定のキラル溶媒中への１つのエナンチオマーの優先的溶解により、エナンチオマーが分離される技法；ｘｉｉｉ）キラル膜を横切る輸送−ラセミ体が薄膜障壁と接触されられる技法。障壁は、典型的に、２種の混和性流体を分離し、１つはラセミ体を含有し、濃度差または圧力差などの推進力が、膜障壁を横切る優先的輸送を引き起こす。分離は、ラセミ体の１つのエナンチオマーだけが通過するのを可能にする膜の非ラセミキラル性質の結果として発生する。疑似移動床クロマトグラフィーを含めたキラルクロマトグラフィーが一実施形態において使用される。多種多様なキラル固定相が市販されている。
【０７２９】
本明細書に記載されている化合物の一部は、オレフィン二重結合を含有し、別段に特定されていない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方が含まれると意味される。
【０７３０】
加えて、本明細書に記載されているヌクレオシドの一部は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体ならびにこれらの混合物は、本発明の化合物内に包含されると意図される。
【実施例】
【０７３１】
［実施例１］
コンジュゲート調製
モノおよびジホスフェートプロドラッグは、いくつかのグループによって調製されてきた。本明細書に参照により組み込まれるＪｅｓｓｅｎら、Ｂｉｏ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｅｎｇｌｉｓｈ  ２００８、４７（４５）、８７１９−８７２２を参照されたい。Ｐ−Ｏ−Ｐ無水物結合の断裂を防止するために、急速に断片化して（例えば、内因性エステラーゼによって脱アシル化されるビス−（４−アシルオキシベンジル）−ヌクレオシドジホスフェート（ＢＡＢ−ＮＤＰ））、第２のホスフェート上に負電荷を発生させる側基を利用することができる。両方とも本明細書に参照により組み込まれるＲｏｕｔｌｅｄｇｅら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−ＨＩＶ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ４−Ａｃｙｌｏｘｙｂｅｎｚｙｌ−ｂｉｓ（ｎｕｃｌｅｏｓｉｄ−５’−ｙｌ）Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９５、１４（７）、１５４５−１５５８およびＭｅｉｅｒら、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌ）ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｔｒｉｅｓｔｅｒｓ  ｏｆ  ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−２’，３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ｄ４Ｔ）  ａｎｄ  ｃｙｃｌｏＳａｌ−ｄ４ＴＭＰ−ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ、ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｉｎ  ｓｉｇｈｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００２、１３，１０１−１１４も参照されたい。これが発生すると、Ｐ−Ｏ−Ｐ無水物結合は開裂に感受性でなく、残りの保護基が次いで、それの最終分解をすることで、ヌクレオシドジホスフェートを生成することができる。
【０７３２】
ジホスフェートおよびモノチオジホスフェートプロドラッグを調製するための他の方法は、図５に示されている。標準的なカップリング条件を使用して、スフィンゴ脂質−ヌクレオシドモノホスフェートプロドラッグを調製する。対応するジホスフェートプロドラッグは、図５に示されているプロトコールに従って、ならびに本明細書に参照によりそれらの全体を組み込むＳｍｉｔｈら、Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｓ．米国特許出願２０１２／００７１４３４；  Ｓｋｏｗｒｏｎｓｋａら、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｘｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｅ−Ｓｕｌｆｅｎｙｌ  ａｎｄ  Ｏｘｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｅ−Ｓｅｌｅｎｅｎｙｌ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｄｉａｌｋｙｌ  Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ  Ｐｈｏｓｐｈｉｔｅｓ−Ｎｏｖｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａ  Ｓｕｌｆｕｒ  ｏｒ  Ｓｅｌｅｎｉｕｍ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  ２  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ  Ｃｅｎｔｅｒｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ−Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １  １９８８、８、２１９７−２２０１；Ｄｅｍｂｉｎｓｋｉら、Ａｎ  Ｅｘｐｅｄｉｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  Ｔｅｒｒａ−Ａｌｋｙｌ  Ｍｏｎｏ−ｔｈｉｏｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９４、３５（３４）、６３３１−６３３４；  Ｓｋｏｗｒｏｎｓｋａら、Ｎｏｖｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  Ｔｅｔｒａ−Ａｌｋｙｌ  Ｍｏｎｏｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８７、２８（３６）、４２０９−４２１０；およびＣｈｏｊｎｏｗｓｋｉら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ０，０−Ｂｉｓ  ＴｒｉｍｅｔｈｙｌＳｉｌｙｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏｌａｔｅｓ。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７７、１０、６８３−６８６で提供されている通りに調製することができる。
【０７３３】
［実施例２］
２−フルオロヌクレオシドの活性
リボヌクレオシド類似体は、これらの対応するトリホスフェートに活性化される場合、ウイルスコードＲｄＲｐの競合的基質阻害剤として作用することによってＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製を阻害する。この治療クラスにおける化合物は、以下に限定されないが、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科およびトガウイルス科のウイルスファミリーに見出されるウイルスの処置において有用である。本明細書において開示されているある特定の化合物は、抗ウイルス耐性のための高い遺伝子障壁；ウイルスファミリー内の広範なスペクトル活性；および感染の部位への標的化送達を用いる高い経口生物学的利用能などの利点を有することが企図される。
【０７３４】
天然型リボヌクレオシドを模倣するために２’−アルファ−フッ素置換基を用いてヌクレオシド類似体を設計した。Ｃ−Ｆ結合長さ（１．３５Å）はＣ−Ｏ結合長さ（１．４３Å）と同様であり、フッ素は、フッ素置換基を等極および等比体積のヒドロキシル基と置き換える水素−結合アクセプターである。現在ではＨＣＶ感染を処置するための臨床トライアルにおけるリボヌクレオシド類似体と異なり、ある特定の実施形態において、この開示によって包含されている２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロヌクレオシド類似体は、３’−ヒドロキシル基を欠如しており、したがって、ウイルス複製の絶対連鎖停止剤である。ヌクレオシドがこれらのトリホスフェートに変換されると、それらはウイルスコードＲｄＲｐの競合的基質阻害剤として作用する。新生ＲＮＡへの連鎖停止剤の取り込み後、ウイルス複製が終わる。絶対連鎖停止剤の１つの利点は、それらが慢性疾患を処置する時に宿主に変異原性でないということである。
【０７３５】
［実施例３］
ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ反応条件
化合物をＨＣＶ  ＧＴ−１ｂＣｏｎ−１からのＮＳ５Ｂ−δ２１の阻害についてアッセイした。反応物には、精製組換え酵素、１ｕ／μＬのマイナス鎖ＨＣＶ  ＩＲＥＳ  ＲＮＡテンプレート、および［３２Ｐ］−ＣＴＰまたは［３２Ｐ］−ＵＴＰのいずれかを含めた１μΜのＮＴＰ基質が含まれていた。アッセイプレートをクエンチ前に２７℃で１時間の間インキュベートした。巨大分子生成物への［３２Ｐ］取り込みをフィルター結合によって判定した。
【０７３６】
下記の表は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼに対する選択類似体トリホスフェートの活性を示す。
【０７３７】
【表１】
2020143073.tif 000268
【０７３８】
［実施例４］
【０７３９】
【表２】
2020143073.tif 000269
2020143073.tif 000270
2020143073.tif 000271
2020143073.tif 000272
2020143073.tif 000273
2020143073.tif 000274
【０７４０】
［実施例５］
【０７４１】
【表３】
2020143073.tif 000275
【０７４２】
［実施例６］
【０７４３】
【表４】
2020143073.tif 000276
【０７４４】
［実施例７］
【０７４５】
【表５】
2020143073.tif 000277
【０７４６】
［実施例８］
【０７４７】
【表６】
2020143073.tif 000278
【０７４８】
［実施例９］
【０７４９】
【表７】
2020143073.tif 000279
【０７５０】
［実施例１０］
【０７５１】
【表８】
2020143073.tif 000280
【０７５２】
［実施例１１］
ＶＥＥＶレプリコンアッセイからの結果
【０７５３】
【化２６０】
2020143073.tif 000281
【０７５４】
【化２６１】
2020143073.tif 000282
2020143073.tif 000283
【０７５５】
［実施例１２］
【０７５６】
【化２６２】
2020143073.tif 000284
【０７５７】
【化２６３】
2020143073.tif 000285
【０７５８】
［実施例１３］
スフィンゴ脂質および誘導体の合成
スフィンゴ脂質の調製は、本明細書に参照によりその全体を組み込むＰＣＴ／ＵＳ１２／５７４４８において提供されている。
【０７５９】
［実施例１４］
２’，３’−ジデオキシ−２’−Ｐ−置換−２’−α−フルオロヌクレオシドの一般的合成
【０７６０】
【化２６４】
2020143073.tif 000286
試薬および条件：ａ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ（ａｑ）；ｂ）ＢＨ３  ＳＭｅ２；ｃ）ＴＢＤＰＳＣｌ、ＤＭＡＰ、ピリジン；ｄ）ｉ．ＬｉＨＭＤＳ、ｉｉ．ＲＸ（Ｘ＝ＣＩ、Ｂｒ、Ｉなど）；ｅ）ｉ．ＴＢＳＯＴｆ、Ｅｔ３Ｎ、ｉｉ．ＮＦＳｉ；ｆ）ＤＩＢＡＬ；ｇ）Ａｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ；ｈ）ＨＭＰＴ、ＣＣｌ４
【０７６１】
［実施例１５］
塩基カップリングおよび脱保護
【０７６２】
【化２６５】
2020143073.tif 000287
試薬および条件：ａ）シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ＤＣＥ；ｂ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；ｃ）ヌクレオベース、ＴＤＡ−１、ＫＯＨ、ＭｅＣＮ
【０７６３】
［実施例１６］
２’，３’−ジデオキシ−２’−α−フルオロヌクレオシドの合成
【０７６４】
【化２６６】
2020143073.tif 000288
試薬および条件：ａ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ（ａｑ）；ｂ）ＢＨ３  ＳＭｅ２；ｃ）ＴＢＤＰＳＣｌ、ＤＭＡＰ、ピリジン；ｄ）ｉ．ＬｉＨＭＤＳ、ｉｉ．ＮＦＳｉ；ｅ）ＤＩＢＡＬ；ｆ）Ａｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ；ｇ）ＨＭＰＴ、ＣＣｌ４
【０７６５】
［実施例１７］
塩基カップリングおよび脱保護
【０７６６】
【化２６７】
2020143073.tif 000289
試薬および条件：ａ）シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ＤＣＥ；ｂ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；ｃ）ヌクレオベース、ＴＤＡ−１、ＫＯＨ、ＭｅＣＮ
【０７６７】
［実施例１８］
１−クロロ−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルリボース  １７
【０７６８】
【化２６８】
2020143073.tif 000290
【０７６９】
−５０℃の２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルリボース（８４０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（１．５５ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍＬ）中混合物を、３５分間にわたって、ヘキサメチル亜リン酸トリアミド（４４０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液で滴下処理した。混合物を、０℃に徐々に加温しながら撹拌し、３時間この温度に維持した。−２０℃に冷却した後、混合物を冷トルエン（５０ｍＬ）で希釈し、冷ブライン（−１０℃にて５ｍＬ）の滴下添加によりクエンチした。１０分後、有機層を分離し、再度冷ブライン（１０ＭＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、有機相を濾過し、ロータリーエバポレーター（浴を２０℃に設定）により濃縮して、粗製の１７（９００ｍｇ）を９：１のα：β比で得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６５−７．５８（ｍ，５Ｈ）、７．４６−７．３２（ｍ，７Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄｔ，Ｊ＝７．６，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４−２．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０７７０】
［実施例１９］
２’，３’−ジデオキシ−２’−α−メチル−２’−α−フルオロヌクレオシドの合成
【０７７１】
【化２６９】
2020143073.tif 000291
試薬および条件：ａ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ（水溶液）；ｂ）ＢＨ３・ＳＭｅ２；ｃ）ＴＢＤＰＳＣｌ、ＤＭＡＰ、ピリジン；ｄ）ｉ．ＬｉＨＭＤＳ、ｉｉ．ＭｅＩ；ｅ）ｉ．ＴＢＳＯＴｆ、Ｅｔ３Ｎ、ｉｉ．ＮＦＳｉ；ｆ）ＤＩＢＡＬ；ｇ）Ａｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ；ｈ）ＨＭＰＴ、ＣＣｌ４
【０７７２】
［実施例２０］
塩基カップリングおよび脱保護
【０７７３】
【化２７０】
2020143073.tif 000292
試薬および条件：ａ）シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ＤＣＥ；ｂ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；ｃ）核酸塩基、ＴＤＡ−１、ＫＯＨ、ＭｅＣＮ
【０７７４】
［実施例２１］
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３１）
【０７７５】
【化２７１】
2020143073.tif 000293
【０７７６】
不活性雰囲気下０℃のジイソプロピルアミン（２．０１ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８．８３ｍｌのヘキサン中１．６Ｍ溶液、１４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、溶液を−７８℃に冷却し、（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル−４−ブタノリド（５．０１ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を５分間かけて滴下添加した。−７８℃にてさらに３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．３１ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を氷浴から取り出した。周囲温度にて３０分後、脱イオン水（４０ｍｌ）を溶液に添加し、有機物をエーテル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（３×２０ｍｌ）で洗浄し、ブラインでもう一度洗浄した後、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。粗生成物を、８５：１５  ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して（４：１  ヘキサン：酢酸エチルにおいて生成物Ｒｆ＝０．２６）、最終生成物を白色結晶性固体として得た。立体化学を、ＮＭＲデータと報告されたデータとの比較に基づいて確定した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６７−７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ，６Ｈ）、４．５８−４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０７７７】
［実施例２２］
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３２）
【０７７８】
【化２７２】
2020143073.tif 000294
【０７７９】
化合物３１（０．１０００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下の乾燥フラスコに入れ、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。次に、ＴＢＳＯＴｆ（０．０７５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温にてラクトンの撹拌ＤＣＭ溶液に滴下添加し、続いて非希釈トリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を同様に室温にて滴下添加した。反応混合物を、ＴＬＣによりモニターしながら、窒素下で室温にて２時間撹拌した。次に、ＮＦＳｉ（０．１２８０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解し、窒素下で室温にてシリルエノールエーテルに滴下添加した。反応混合物は暗赤色に変化した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、エーテルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、８：１  ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカ上で精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６７−７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ，６Ｈ）、４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．６，２２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．６，３５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０７８０】
［実施例２３］
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−オール（３３）
【０７８１】
【化２７３】
2020143073.tif 000295
【０７８２】
化合物３３は、ＪＯＣ（１９９８）、６３、２１６１−２１６７により概説されている手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７０−７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ，６Ｈ）、５．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）。
【０７８３】
［実施例２４］
（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イルアセテート（３４）
【０７８４】
【化２７４】
2020143073.tif 000296
【０７８５】
化合物３４は、ＪＯＣ（１９９８）、６３、２１６１−２１６７により概説されている手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６９−７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ，６Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３−４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）。
【０７８６】
［実施例２５］
一般的な核酸塩基カップリング条件
所望の核酸塩基（５当量）をアルゴン雰囲気下の乾燥フラスコに移し、ＨＭＤＳ（２ｍＬ／１ｍｍｏｌの核酸塩基）中に懸濁させた。触媒硫酸アンモニウム（１−３ｍｇ）を反応容器に添加し、懸濁液を１−３時間還流させた。反応の経過中に、白色懸濁液は透明に変化した。反応容器を室温に冷却し、過剰のＨＭＤＳを減圧下で除去した。得られた残留物を乾燥ＤＣＥ（５ｍＬ／１ｍｍｏｌの化合物３４）に溶解し、続いて化合物３４を室温にて添加した。最後に、非希釈ＴＭＳＯＴｆ（５．５当量）を撹拌溶液に添加した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の保護されたヌクレオシドを、９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で精製した。
【０７８７】
［実施例２６］
一般的脱保護条件
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ／１ｍｍｏｌの保護されたヌクレオシド）に溶解した保護されたヌクレオシドの溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．１当量）で処理し、室温にて３時間撹拌した。粗混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）上で精製して、所望のヌクレオシドを得た。
【０７８８】
［実施例２７］
２’，３’−ジデオキシ−２’−β−置換−２’−α−フルオロヌクレオシドの合成のための代替経路
【０７８９】
【化２７５】
2020143073.tif 000297
試薬および条件：ａ）ＡｃＣｌ、ピリジン、ＤＣＭ；ｂ）ＴＣＤＩ、ピリジン、ＤＣＭ；ｃ）Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡＩＢＮ；ｄ）Ａｃ２Ｏ、ＡｃＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；ｅ）ｉ．シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｆ）ＢｚＣｌ；ｇ）ＤＭＰ；ｈ）ＲＬｉまたはＲＭｇＢｒ；ｉ）ＤＡＳＴ；ｊ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ
【０７９０】
［実施例２８］
２’，３’−ジデオキシ−２’−α−フルオロヌクレオシドへの代替経路
【０７９１】
【化２７６】
2020143073.tif 000298
試薬および条件：ａ）ＡｃＣｌ、ピリジン、ＤＣＭ；ｂ）ＴＣＤＩ、ピリジン、ＤＣＭ；ｃ）Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡＩＢＮ；ｄ）Ａｃ２Ｏ、ＡｃＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；ｅ）ｉ．シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｆ）ＢｚＣｌ；ｇ）ＤＭＰ；ｈ）ＮａＢＨ４；ｉ）ＤＡＳＴ；ｊ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ
【０７９２】
［実施例２９］
２’，３’−ジデオキシ−２’−β−エチニル−２’−α−フルオロヌクレオシド
【０７９３】
【化２７７】
2020143073.tif 000299
試薬および条件：ａ）ＡｃＣｌ、ピリジン、ＤＣＭ；ｂ）ＴＣＤＩ、ピリジン、ＤＣＭ；ｃ）Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡＩＢＮ；ｄ）Ａｃ２Ｏ、ＡｃＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；ｅ）ｉ．シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｆ）ＢｚＣｌ；ｇ）ＤＭＰ；ｈ）ｉ．トリメチルシリルアセチレン、ＢｕＬｉ、ｉｉ．ＮＨ４Ｆ、ＭｅＯＨ；ｉ）ＤＡＳＴ；ｊ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ
【０７９４】
［実施例３０］
２’，３’−ジデオキシ−２’−β−フルオロメチル−２’−α−フルオロヌクレオシド
【０７９５】
【化２７８】
2020143073.tif 000300
試薬および条件：ａ）ＡｃＣｌ、ピリジン、ＤＣＭ；ｂ）ＴＣＤＩ、ピリジン、ＤＣＭ；ｃ）Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡＩＢＮ；ｄ）Ａｃ２Ｏ、ＡｃＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；ｅ）ｉ．シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｆ）ＢｚＣｌ；ｇ）ＤＭＰ；ｈ）Ｍｅ３Ｓ（Ｏ）Ｉ、ＮａＨ；ｉ）ＫＦ、１８−クラウン−６；ｊ）ＤＡＳＴ；ｋ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ
【０７９６】
［実施例３１］
２’，３’−ジデオキシ−２’−β−ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル−２’−α−フルオロヌクレオシド
【０７９７】
【化２７９】
2020143073.tif 000301
試薬および条件：ａ）ＡｃＣｌ、ピリジン、ＤＣＭ；ｂ）ＴＣＤＩ、ピリジン、ＤＣＭ；ｃ）Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡＩＢＮ；ｄ）Ａｃ２Ｏ、ＡｃＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；ｅ）ｉ．シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｆ）ＢｚＣｌ；ｇ）ＤＭＰ；ｈ）ＣＨＦ２：ｉ．ＰｈＳＯ２ＣＦ２Ｈ、ＬｉＨＭＤＳ、ｉｉ．ＳｍＩ２またはＣＦ３：ＴＭＳＣＦ３、ＴＢＡＦ；ｉ）ＤＡＳＴ；ｊ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ
【０７９８】
［実施例３２］
２’，３’−ジデオキシ−２’−β−置換−２’−α−フルオロヌクレオシドへの代替経路
【０７９９】
【化２８０】
2020143073.tif 000302
試薬および条件：ａ）ＡｃＣｌ、ピリジン、ＤＣＭ；ｂ）ＴＣＤＩ、ピリジン、ＤＣＭ；ｃ）Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡＩＢＮ；ｄ）ｉ．Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＯＨ、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｅ）ＢｚＣｌ、ピリジン；ｆ）ＤＭＰ；ｇ）ＲＬｉまたはＲＭｇＢｒ；ｈ）ＤＡＳＴ；ｉ）Ａｃ２Ｏ、ＡｃＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；ｊ）シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ；ｋ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ
【０８００】
［実施例３３］
２’−デオキシ−２’−α−フルオロリボヌクレオシドの合成
【０８０１】
【化２８１】
2020143073.tif 000303
試薬および条件：ａ）ＴＢＤＰＳＣｌ、イミダゾール；ｂ）アセトン、ＣｕＳＯ４、Ｈ２ＳＯ４；ｃ）ＫＯＨ、ＢｎＣｌ；ｄ）ＣＳＡ、ＭｅＯＨ；ｅ）ｉ．Ｔｆ２Ｏ、ｉｉ．ＴＢＡＦ；ｆ）９０％ＴＦＡ（水溶液）；ｇ）Ａｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ；ｈ）ＨＭＰＴ、ＣＣｌ４
【０８０２】
［実施例３４］
塩基カップリングおよび脱保護
【０８０３】
【化２８２】
2020143073.tif 000304
試薬および条件：ａ）シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ＤＣＥ；ｂ）ＢＣｌ３、ＤＣＭ；ｃ）核酸塩基、ＴＤＡ−１、ＫＯＨ、ＭｅＣＮ
【０８０４】
［実施例３５］
２’−デオキシ−２’−β−置換−２’−α−フルオロリボヌクレオシドの合成
【０８０５】
【化２８３】
2020143073.tif 000305
試薬および条件：ａ）ｉ．Ｉ２、アセトン、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｂ）ＫＯＨ、ＢｎＣｌ；ｃ）Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＯＨ；ｄ）ＤＭＰ；ｅ）ＲＬｉまたはＲＭｇＢｒ；ｆ）ＤＡＳＴ；ｇ）Ｈ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ；ｈ）Ａｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ；ｉ）ＨＭＰＴ、ＣＣｌ４
【０８０６】
［実施例３６］
塩基カップリングおよび脱保護
【０８０７】
【化２８４】
2020143073.tif 000306
試薬および条件：ａ）シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ＤＣＥ；ｂ）ＢＣｌ３、ＤＣＭ；ｃ）核酸塩基、ＴＤＡ−１、ＫＯＨ、ＭｅＣＮ
【０８０８】
［実施例３７］
２’−デオキシ−２’−α−フルオロリボヌクレオシドのための代替合成
【０８０９】
【化２８５】
2020143073.tif 000307
試薬および条件：ａ）ｉ．Ｉ２、アセトン、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｂ）ＫＯＨ、ＢｎＣｌ；ｃ）Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＯＨ；ｄ）ＤＭＰ；ｅ）ＮａＢＨ４；ｆ）ＤＡＳＴ；ｇ）Ｈ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ；ｈ）Ａｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ；ｉ）ＨＭＰＴ、ＣＣｌ４
【０８１０】
［実施例３８］
塩基カップリングおよび脱保護
【０８１１】
【化２８６】
2020143073.tif 000308
試薬および条件：ａ）シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ＤＣＥ；ｂ）ＢＣｌ３、ＤＣＭ；ｃ）核酸塩基、ＴＤＡ−１、ＫＯＨ、ＭｅＣＮ
【０８１２】
［実施例３９］
２’−デオキシ−２’−β−フルオロメチル−２’−α−フルオロリボヌクレオシドの合成
【０８１３】
【化２８７】
2020143073.tif 000309
試薬および条件：ａ）ｉ．Ｉ２、アセトン、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｂ）ＫＯＨ、ＢｎＣｌ；ｃ）Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＯＨ；ｄ）ＤＭＰ；ｅ）ｉ．Ｍｅ３Ｓ（Ｏ）Ｉ、ＮａＨ、ｉｉ．ＫＦ、１８−クラウン−６；ｆ）ＤＡＳＴ；ｇ）Ｈ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ；ｈ）Ａｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ；ｉ）ＨＭＰＴ、ＣＣｌ４
【０８１４】
［実施例４０］
塩基カップリングおよび脱保護
【０８１５】
【化２８８】
2020143073.tif 000310
試薬および条件：ａ）シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ＤＣＥ；ｂ）ＢＣｌ３、ＤＣＭ；ｃ）核酸塩基、ＴＤＡ−１、ＫＯＨ、ＭｅＣＮ
【０８１６】
［実施例４１］
２’−デオキシ−２’−β−ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル−２’−α−フルオロリボヌクレオシドの合成
【０８１７】
【化２８９】
2020143073.tif 000311
試薬および条件：ａ）ｉ．Ｉ２、アセトン、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｂ）ＫＯＨ、ＢｎＣｌ；ｃ）Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＯＨ；ｄ）ＤＭＰ；ｅ）ＣＨＦ２：ｉ．ＰｈＳＯ２ＣＦ２Ｈ、ＬｉＨＭＤＳ、ｉｉ．ＳｍＩ２またはＣＦ３：ＴＭＳＣＦ３、ＴＢＡＦ；ｆ）ＤＡＳＴ；ｇ）Ｈ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ；ｈ）Ａｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ；ｉ）ＨＭＰＴ、ＣＣｌ４
【０８１８】
［実施例４２］
塩基カップリングおよび脱保護
【０８１９】
【化２９０】
2020143073.tif 000312
試薬および条件：ａ）シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ＤＣＥ；ｂ）ＢＣｌ３、ＤＣＭ；ｃ）核酸塩基、ＴＤＡ−１、ＫＯＨ、ＭｅＣＮ
【０８２０】
［実施例４３］
２’，３’−ジデオキシ−２’−β−置換−２’−α−フルオロヌクレオシドの代替合成
【０８２１】
【化２９１】
2020143073.tif 000313
試薬および条件：ａ）ＴＢＳＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ；ｂ）ｉ．フェニルクロロチオノホルメート、ｉｉ．ＡＩＢＮ；ｃ）ＴＢＡＦ
【０８２２】
［実施例４４］
モノホスフェートおよびジホスフェートプロドラッグ合成
【０８２３】
【化２９２】
2020143073.tif 000314
試薬および条件：ａ）クロロホスホルアミデート、イミダゾール；ｂ）ＤＩＣ、脂質−１−リン酸；ｃ）ＰＯＣｌ３、Ｏ＝Ｐ（ＯＭｅ）３；ｄ）ｉ．ＤＩＣ、モルホリン、ｉｉ．スフィンゴイド塩基−１−リン酸、テトラゾール
【０８２４】
［実施例４５］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−スフィンゴシン（１２４）
【０８２５】
【化２９３】
2020143073.tif 000315
【０８２６】
Ｂｏｕｍｅｎｄｊｅｌ、ＡｈｃｅｎｅおよびＭｉｌｌｅｒ、Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９４、３５、２３０５に従って調製した。
【０８２７】
４℃のスフィンゴシン（４５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温に徐々に加温した後、混合物をさらに１２時間撹拌し、次いで塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、続いて水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗残留物を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１９ｍｍ×１７５ｍｍ）により精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−スフィンゴシン（５４０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ５．７７（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｓ，２２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８２８】
［実施例４６］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−スフィンゴシン−１−Ｏ−ジメチルホスフェート（１２５）
【０８２９】
【化２９４】
2020143073.tif 000316
【０８３０】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−スフィンゴシン  １２４（５４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２×１２ｍＬ）との共蒸発により無水にした。次いで、残留物を無水ピリジンに溶解し、四臭化炭素（６２２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃に冷却し、３０分間にわたってトリメチルホスファイト（０．２５ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３ｍＬ）中溶液で滴下処理した。室温にてさらに１２時間後、ＬＣＭＳおよびｔｌｃ（塩化メチレン中５％メタノール）分析の両方が完全な変換を示した。混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、次いで濃縮乾固した。得られた暗色油状物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、３％ＨＣＬ溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物を、塩化メチレン中２％メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１９ｍｍ×１７５ｍｍ）により精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−スフィンゴシン−１−Ｏ−ジメチルホスフェート  １２５（３５０ｍｇ、５１％）をガム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．７，７．４，３．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，２０Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．００。
ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４［Ｍ＋Ｎａ＋］；計算値：３３０．２、実測値：３３０．２。
【０８３１】
［実施例４７］
スフィンゴシン−１−リン酸（１２６）
【０８３２】
【化２９５】
2020143073.tif 000317
【０８３３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−スフィンゴシン−１−Ｏ−ジメチルホスフェート  １２５（３５０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（８ｍＬ）中溶液を、０℃にてトリメチルシリルブロミド（０．４５ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温に加温した後、混合物を室温にて６時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。得られた残留物を塩化メチレンと共蒸発させて、過剰のトリメチルシリルブロミドを除去し、次いで６６％ＴＨＦ水溶液（６ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾過により収集して、スフィンゴシン−１−リン酸  １２６（２１８ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４＋ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ  ５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，２０Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ０．６９。
ＭＳ  Ｃ１８Ｈ３８ＮＯ５Ｐ［Ｍ−Ｈ＋］；計算値：３７８．２、実測値：３７８．２。
【０８３４】
［実施例４８］
Ｎ−トリフルオロアセチル−フィトスフィンゴシン（１３１）
【０８３５】
【化２９６】
2020143073.tif 000318
【０８３６】
フィトスフィンゴシン（４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および無水粉末炭酸カリウム（５．２２ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８５ｍＬ）中スラリーに、トリフルオロ酢酸無水物（１．９６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１８時間撹拌し、次いで塩化メチレン（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄した。メタノール（６０ｍＬ）を添加して、エマルジョンを破壊した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、１３１（４．９ｇ、９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ）、４．９０−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２−３．１６（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｔｔ，Ｊ＝１５．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，２４Ｈ）、０．８３  ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８３７】
［実施例４９］
１−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−フィトスフィンゴシン（１３２）
【０８３８】
【化２９７】
2020143073.tif 000319
【０８３９】
無水ピリジン（２３ｍＬ）中のＮ−トリフルオロアセチル−フィトスフィンゴシン（１３１、１．８８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡＰ（５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、次いでｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１．３８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。１８時間後、濃縮乾固した。得られた残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の１−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−フィトスフィンゴシン  １３２（３ｇ、１００％）をガム状物として得た。物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ，４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄｑ，Ｊ＝１０．６，６．０，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．１５（ｍ，２４Ｈ）、１．０５（ｍ，９Ｈ）、０．９４−０．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ  ３Ｈ）。
【０８４０】
［実施例５０］
１−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−フィトスフィンゴシン（１３３）
【０８４１】
【化２９８】
2020143073.tif 000320
【０８４２】
１−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−フィトスフィンゴシン  １３２（３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の１／１（ｖ／ｖ）  ２，２−ジメトキシプロパン／ＴＨＦ中溶液を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで過剰のＴＨＦ／２，２−ジメトキシプロパンを真空下で除去した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。ブラインで洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗油を、ヘキサン／酢酸エチルの移動相を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２５ｍｍ×１７５ｍｍ）により精製して、１３３（２．４５ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，６Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，２４Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝５３．７，６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８４３】
［実施例５１］
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−フィトスフィンゴシン（１３４）
【０８４４】
【化２９９】
2020143073.tif 000321
【０８４５】
１−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−フィトスフィンゴシン  １３３（２．４５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（４．２５ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、４．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）で希釈し、次いでブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、白色固体を得、この白色固体を、９：１  ヘキサン：酢酸エチルの移動相を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２５ｍｍ×１７５ｍｍ）によりさらに精製して、１３４（１．５ｇ、９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，２６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ  ３Ｈ）。
【０８４６】
［実施例５２］
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−フィトスフィンゴシン−１−Ｏ−ジメチルホスフェート（１３５）
【０８４７】
【化３００】
2020143073.tif 000322
【０８４８】
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−フィトスフィンゴシン  １３４（６３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ピリジン（２×１２ｍＬ）との共蒸発により無水にした。次いで、残留物を無水ピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、四臭化炭素（５３３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃に冷却し、３０分間にわたってトリメチルホスファイト（０．２３ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３ｍＬ）中溶液で滴下処理した。室温にてさらに１２時間後、ＬＣＭＳおよびｔｌｃ（塩化メチレン中５％メタノール）分析の両方が完全な変換を示した。混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、次いで濃縮乾固した。得られた暗色油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、３％ＨＣＬ溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物を、塩化メチレン中２％メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１９ｍｍ×１７５ｍｍ）により精製して、１３５（６５０ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，Ｊ＝６．５，２．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，２６Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．６９。
ＭＳ  Ｃ２５Ｈ４７Ｆ３ＮＯ７Ｐ［Ｍ−Ｈ＋］；計算値：５６０．３、実測値：５６０．２。
【０８４９】
［実施例５３］
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−フィトスフィンゴシン−１−ホスフェート（１３６）
【０８５０】
【化３０１】
2020143073.tif 000323
【０８５１】
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−フィトスフィンゴシン−１−Ｏ−ジメチルホスフェート  １３５（６５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１２ｍＬ）中溶液を、０℃にてトリメチルシリルブロミド（０．８１ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温にて１２時間後、混合物を濃縮乾固し、得られた残留物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）と共蒸発させて、過剰のトリメチルシリルブロミドを除去した。次いで、残留物を、ｐＨ７−８に維持しながら、１％ＮＨ４ＯＨの冷（４℃）溶液に溶解した。室温にて１０分後、混合物を濃縮乾固し、得られた固体をメタノール／アセトニトリルとすり混ぜた。固体を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥して、１３６（５００ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ４．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｍ，２６Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  １．２８。
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ−７７．１３。
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ４２Ｆ３ＮＯ７Ｐ［Ｍ−Ｈ＋］；計算値：５３２．２６５６５、実測値：５３２．２６６３０。
【０８５２】
［実施例５４］
２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−５’−（Ｎ−トリフルオロアセチル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−フィトスフィンゴシン−１−ホスホ）−７−デアザグアノシン（１３７）
【０８５３】
【化３０２】
2020143073.tif 000324
【０８５４】
Ｎ−トリフルオロアセチル−フィトスフィンゴシン−１−ホスフェート  １３６（２００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）および２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−７−デアザグアニン（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ピリジン（３×１０ｍＬ）との共蒸発により無水にした。次いで、得られた残留物を無水ピリジン（４ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルカルボジイミド（１２７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）で処理した。７５℃にて２４時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。粗物質を、１％（ｖ／ｖ）ＮＨ４ＯＨを伴うクロロホルム中５から７．５％のメタノールの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１９ｍｍ×１７０ｍｍ）により精製して、１３７（８０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ６．８８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｄｄ，Ｊ＝５２．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、４．３４−３．９７（ｍ，６Ｈ）、２．６３−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，２６Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  １２．５０。
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ−７７．１０、−１７９．６９−−１８０．２５（ｍ）。
ＭＳ  Ｃ３４Ｈ５２２Ｆ４Ｎ５Ｏ９Ｐ［Ｍ−Ｈ＋］；計算値：７８１．３、実測値：７８２．２。
【０８５５】
［実施例５５］
プロドラッグの合成のための実験手順
イソプロピル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（０．３９７ｇ、１．３００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を、２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオシド（０．８１２ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．３６７ｍｌ、４．６３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０．００ｍｌ）中−７８℃撹拌溶液に添加した。１５分後、反応物を室温に加温し、さらに３時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を１２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、２０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、続いて１０ｍｌの水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、移動相としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いるシリカカラム（ＴＥＡにより中和した。）で分離して、それぞれの生成物をジアステレオマーとして得た。
【０８５６】
［実施例５６］
【０８５７】
【化３０３】
2020143073.tif 000325
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４８−１．０６（ｍ，９Ｈ）、４．０４−３．８４（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．１４（ｍ，３Ｈ）、４．８６−４．６４（ｍ，１Ｈ）、５．１１−４．９０（ｍ，１Ｈ）、５．６１−５．１９（ｍ，１Ｈ）、６．３２−５．９４（ｍ，３Ｈ）、７．４４−７．０２（ｍ，５Ｈ）、８．１１−７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．４６−８．２０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５８】
［実施例５７］
【０８５９】
【化３０４】
2020143073.tif 000326
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１４−１．２９（ｍ，６Ｈ）、１．３１−１．４３（ｍ，３Ｈ）、３．８３−４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．１５−４．５４（ｍ，３Ｈ）、４．９１−５．１１（ｍ，１Ｈ）、５．６１−５．７４（ｍ，１Ｈ）、５．８１−５．９７（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．２７−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９６，７．９６Ｈｚ，ＯＨ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．３（Ｍ＋１＋）
【０８６０】
［実施例５８］
ホスホネート合成
【０８６１】
【化３０５】
2020143073.tif 000327
試薬および条件：ａ）ＢＡＩＢ、ＴＥＭＰＯ；ｂ）Ｐｂ（ＯＡｃ）４；ｃ）（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＯＨ、ｐＴＳＡ
【０８６２】
［実施例５９］
【０８６３】
【化３０６】
2020143073.tif 000328
試薬および条件：ａ）ｉ．Ｐｔ／Ｃ、Ｏ２、ｉｉ．ＤＭＦ−ジネオペンチルアセタール；ｂ）ＩＢｒ、（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＯＨ；ｃ）ＡＩＢＮ、Ｂｕ３ＳｎＨ；ｄ）ｉ．ＡｇＯＡｃ、ｉｉ．ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、ｉｉｉ．ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＨ、ｉｖ．ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ。
【０８６４】
［実施例６０］
【０８６５】
【化３０７】
2020143073.tif 000329
試薬および条件：ａ）ｉ．Ｉ２、アセトン、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｂ）Ｐｔ／Ｃ、Ｏ２；ｃ）ｉ．Ｐｂ（ＯＡｃ）４、ｉｉ．Ａｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ；ｄ）ｉ．（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＯＨ、ｐＴＳＡ、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｅ）ＢｎＣｌ、ＫＯＨ；ｆ）Ａｃ２Ｏ、ＡｃＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；ｇ）ｉ．シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｈ）ＤＭＰ；ｉ）ｉ．ＲＬｉまたはＲＭｇＢｒ、ｉｉ．ＤＡＳＴ；ｊ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ。
【０８６６】
［実施例６１］
【０８６７】
【化３０８】
2020143073.tif 000330
試薬および条件：ａ）ｉ．Ｉ２、アセトン、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｂ）Ｐｔ／Ｃ、Ｏ２；ｃ）ｉ．Ｐｂ（ＯＡｃ）４、ｉｉ．Ａｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ；ｄ）ｉ．（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＯＨ、ｐＴＳＡ、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｅ）ｉ．ＴＣＤＩ、ピリジン、ｉｉ．Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡＩＢＮ；ｆ）Ａｃ２Ｏ、ＡｃＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；ｇ）ｉ．シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｈ）ＤＭＰ；ｉ）ｉ．ＲＬｉまたはＲＭｇＢｒ、ｉｉ．ＤＡＳＴ
【０８６８】
［実施例６２］
【０８６９】
【化３０９】
2020143073.tif 000331
試薬および条件：ａ）ｉ．ＳＯＣｌ２、ｉｉ．ＮａＩＯ４、ＲｕＣｌ３；ｂ）ＴＢＡＦ；ｃ）ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＤＩＢＡＬ；ｄ）Ａｃ２Ｏ、ＡｃＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；ｅ）（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＯＨ、ｐＴＳＡ；ｆ）ｉ．ＤＩＢＡＬ、ｉｉ．Ａｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ；ｇ）ｉ．シリル化塩基、ＴＭＳＯＴｆ、ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ
【０８７０】
［実施例６３］
ホスホネートプロドラッグ合成
【０８７１】
【化３１０】
2020143073.tif 000332
試薬および条件：ａ）ＴＭＳＢｒ；ｂ）アミノエステル、ＡｒＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、２，２’−ジチオジピリジン、ＰＰｈ３；ｃ）ｉ．ＤＩＣ、スフィンゴイド塩基、ｉｉ．ＴＦＡ；ｄ）クロロホスホルアミデート、Ｅｔ３Ｎ；ｅ）ＤＩＣ、スフィンゴイド塩基−１−リン酸
【０８７２】
［実施例６４］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−フィトスフィンゴシン（１７４）
【０８７３】
【化３１１】
2020143073.tif 000333
【０８７４】
フィトスフィンゴシン（１０．６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６ｍｌ、４０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中懸濁液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．６ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温にて１２時間後、混合物を濃縮乾固し、得られた白色固体を酢酸エチル（８０ｍＬ）から再結晶し、次いで高真空下で３５℃にて１２時間乾燥して、１７４（１０．５ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ５．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｓ，２７Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８７５】
［実施例６５］
２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−フィトスフィンゴシン（１７５）
【０８７６】
【化３１２】
2020143073.tif 000334
【０８７７】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−フィトスフィンゴシン  １７４（９．５ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン／ＤＭＦ（１２０ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（７ｍＬ、２７．２５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温にて１８時間後、混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮して、１７５（１４．９ｇ）を油状物として得、この１７５をさらに精製することなく次の反応において使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ５．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｓ，２７Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８７８】
［実施例６６］
２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−フィトスフィンゴシン（１７６）
【０８７９】
【化３１３】
2020143073.tif 000335
【０８８０】
２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−フィトスフィンゴシン（１７５、１４．９ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）の１／１（ｖ／ｖ）  ＴＨＦ／２，２−ジメトキシプロパン中溶液を、触媒パラトルエンスルホン酸（８６０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、１７６（１５．７ｇ）をガム状物として得、この１７６をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．５１−７．２７（ｍ，６Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，２７Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８８１】
［実施例６７］
１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−フィトスフィンゴシン（１７７）
【０８８２】
【化３１４】
2020143073.tif 000336
【０８８３】
０℃の２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−フィトスフィンゴシン  １７６（１５．７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を、２０分間にわたって、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２４．９ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。室温にて１６時間後、ｔｌｃ（３：１  ヘキサン：酢酸エチル）は完全な変換を示した。混合物を濃縮乾固し、得られた残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン中２５から５０％の酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（３５ｍｍ×１８０ｍｍ）により精製して、１７７（３ステップにわたって７．３ｇ、７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ４．９３（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，２７Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８８４】
［実施例６８］
環状ホスフェートプロドラッグの合成
【０８８５】
【化３１５】
2020143073.tif 000337
試薬および条件：ａ）ｉ．Ｒ１ＯＰ（ＮｉＰｒ２）２、ＤＣＩ、ｉｉ．ｍＣＰＢＡ；ｂ）ｉ．クロロホスホルアミデート、イミダゾール、ｉｉ．ｔ−ＢｕＯＫ；ｃ）ｉ．イミダゾール、ｉｉ．ｔ−ＢｕＯＫ
【０８８６】
［実施例６９］
４−チオウリジンヌクレオシド類似体の合成のための一般的方法
【０８８７】
【化３１６】
2020143073.tif 000338
試薬および条件：ａ）Ａｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ；ｂ）ローソン試薬、ジオキサン、還流；ｃ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ
【０８８８】
［実施例７０］
【０８８９】
【化３１７】
2020143073.tif 000339
【０８９０】
２’−メチルウリジン（０．２５８ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（４．００ｍｌ）中懸濁液を、ＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３９ｍｌ、０．９９９ｍｍｏｌ）の存在下、室温にて終夜撹拌した。反応混合物は撹拌すると均一になり、黄色を帯びた。反応物をｒｏｔａｖａｐ上で凝縮し、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ×３）と共蒸発させた。生成物をＩＳＣＯにより精製して、白色固体を＞９５％の収率で得た。
物理データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５１９（ｓ，３Ｈ）、２．０８７（ｓ，６Ｈ）、２．０９９（ｓ，３Ｈ）、４．２６５（ｍ，１）、４．３６９（ｍ，２Ｈ）、５．２２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．７５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．２１７（ｓ，１Ｈ）、７．４０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、９．７４４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７．７７３、２０．５２０、２０．６８７、２１．４６１、６２．６４９、７４．３１３、７９．２８４、８４．１９５、８９．４０９、１０２．３６４、１４０．５３０、１５０．０４０、１６３．０７１、１６９．６４３、１６９．７４２、１７０．３１８；ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７３．１（Ｍ−ウラシル＋Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  純度９９．６％；ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ２１Ｏ９Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３８５．１２４１６、実測値：３８５．１２４２０。
【０８９１】
［実施例７１］
【０８９２】
【化３１８】
2020143073.tif 000340
【０８９３】
ペル−Ａｃ−２’−メチルウリジン（０．１００ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（０．１２７ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１．３０１ｍｌ）中混合物を、窒素下で２時間還流させた。反応物をｒｏｔａｖａｐ上で凝縮し、得られた黄色残留物をＩＳＣＯ上に装填し、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。得られた黄色泡状物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用し、ＬＣ−ＭＳは純度５３％を示した。
【０８９４】
［実施例７２］
【０８９５】
【化３１９】
2020143073.tif 000341
【０８９６】
前ステップから得た粗製のペル−Ａｃ−５−チオ−２’−メチルウリジン（０．１２６ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｍ、１．５７３ｍｌ、１１．０１ｍｍｏｌ）中溶液を、密封チューブ内で室温にて４．５時間撹拌した。黄色溶液をｒｏｔａｖａｐ上で凝縮し、ＩＳＣＯ（４ｇのカラム、８％→１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上に装填して、黄色泡状物を２ステップにおいて収率５５％で得た。
物理データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２０１（ｓ，３Ｈ）、３．８３５（ｍ，２Ｈ）、３．９８３（ｍ，２Ｈ）、５．５９５（ｓ，１Ｈ）、６．３９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．００６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２０．９８３、６１．２５９、７４．１２３、８０．８６２、８４．８０９、９４．１４４、１１４．８６３、１３７．２３６、１５０．８０６、１９２．９７２；ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７５．０（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  純度９５．９％；ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１５Ｏ５Ｎ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２７５．０６９６２、実測値：２７５．０６９６７。
【０８９７】
［実施例７３］
【０８９８】
【化３２０】
2020143073.tif 000342
試薬および条件：ａ）Ａｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ；ｂ）ローソン試薬、ジオキサン、還流；ｃ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ
【０８９９】
［実施例７４］
【０９００】
【化３２１】
2020143073.tif 000343
【０９０１】
２’−Ｆ−２’−メチルウラシル（０．１２０ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（１．８４５ｍｌ）中褐色がかった懸濁液を、ＤＭＡＰ（５．６３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の存在下、室温にて２時間撹拌した。反応混合物は撹拌すると均一になった。反応物をｒｏｔａｖａｐ上で凝縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）と共蒸発させた。得られた残留物をＩＳＣＯ（１２ｇのカラム、４０％→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体を収率８１％で得た。
物理データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ）、２．１４２（ｓ，３Ｈ）、２．１８３（ｓ，３Ｈ）、４．３７９（ｍ，３Ｈ）、５．１２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，＝２１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ）、５．７８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．１７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ）、７．５４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．８８２（ｓ  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７．１１３、１７．３６３、２０．４９０、２０．６７２、６１．４５７、７１．４９８、７１．６６５、９８．５３９、１００．３９０、１０３．０８５、１３８．９９０、１４９．９１１、１６２．３１２、１６９．９２４；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４５．０（Ｍ−ウラシル＋Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  純度９５％；ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ１８ＦＯ７Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３４５．１０９２６、実測値：３４５．１０９０６。
【０９０２】
［実施例７５］
【０９０３】
【化３２２】
2020143073.tif 000344
【０９０４】
ペル−Ａｃ−２’−Ｆ−２’−メチルウラシル（０．１２９ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（０．１８３ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１．８７３ｍｌ）中黄色懸濁液を、アルゴン下で１時間還流させ、この黄色懸濁液は加熱すると均一になった。反応物をｒｏｔａｖａｐ上で凝縮し、黄色残留物をＩＳＣＯ（１２ｇのカラム、２０％→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上に装填した。得られた黄色泡状物はＬＣ−ＭＳで純度７４％の所望の生成物を示し、この生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０９０５】
［実施例７６］
【０９０６】
【化３２３】
2020143073.tif 000345
【０９０７】
ペル−Ａｃ−２’−Ｆ−２’−メチル−４−チオウラシル（０．１３５ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｍ、１．８７３ｍｌ、１３．１１ｍｍｏｌ）中溶液を、密封チューブ内で室温にて４．５時間撹拌した（１０：０４：０５ＡＭ）。黄色溶液をｒｏｔａｖａｐ上で凝縮し、ＩＳＣＯ（４ｇのカラム、５％→１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上に装填した。得られた生成物は、２ステップで収率７３％の黄色泡状物であった。
物理データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ）、３．７９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、３．９７１（ｍ，３Ｈ）、６．０９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、６．３６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １６．７５７（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ）、５９．９５１，７２．２７６，８３．３９５，９０．７０４（ｄ，Ｊ＝３４．９Ｈｚ）、１０１．８９４（ｄ，Ｊ＝１７９．９Ｈｚ）、１１４．４３５、１３５．６０２、１４９．７３３、１９２．２００；ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７７．０（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  純度１００％；ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１４ＦＯ４Ｎ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２７７．０６５２８、実測値：２７７．０６４９６。
【０９０８】
［実施例７７］
【０９０９】
【化３２４】
2020143073.tif 000346
試薬および条件：ａ）ジオキサン、ローソン試薬、還流；ｂ）ＮＨ３／ＭｅＯＨ
【０９１０】
［実施例７８］
【０９１１】
【化３２５】
2020143073.tif 000347
【０９１２】
ベンゾエート（１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン中撹拌溶液（６．９ｍＬ、０．２Ｍ）に、ローソン試薬（６７３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流し、この間に反応物は均一および褐色になった。２時間後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）により精製して、６００ｍｇのチオウリジン、６８％を得た。
【０９１３】
［実施例７９］
【０９１４】
【化３２６】
2020143073.tif 000348
【０９１５】
ベンゾエート（６００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のアンモニア（９ｍＬ、メタノール中７Ｍ）中撹拌溶液を調製した。１６時間後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｄｃｍ中２−１５％メタノール）により精製して、２６９ｍｇのチオウリジン、８７％を得た。
【０９１６】
［実施例８０］
【０９１７】
【化３２７】
2020143073.tif 000349
試薬および条件：ａ）ジオキサン、ローソン試薬、還流；ｂ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ
【０９１８】
［実施例８１］
【０９１９】
【化３２８】
2020143073.tif 000350
【０９２０】
１−（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−メチルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１．６５ｍＬ）中のローソン試薬（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とともにアルゴン下で１時間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、粗物質を、ヘキサン中１０％から４０％のＥｔＯＡｃで溶出するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−メチルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−４−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１ｇ、６７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３３（ｂｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１−２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．１２−０．８４（ｍ，３１Ｈ）。
【０９２１】
［実施例８２］
【０９２２】
【化３２９】
2020143073.tif 000351
【０９２３】
１−（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−メチルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−４−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）とともに室温にて終夜撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、粗物質を、１００％ＤＣＭからＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３３ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ  １Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６−３．７１（ｍ，４Ｈ）、２．５３−２．５０（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：２５７．１、実測値２５６．９。
【０９２４】
［実施例８３］
２’−フルオロ−２−チオウリジンヌクレオシド類似体の合成のための合成経路
【０９２５】
【化３３０】
2020143073.tif 000352
試薬および条件：ａ）塩化トシル、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ；ｂ）ＮａＨＣＯ３、エタノール、還流；ｃ）ＮａＳＨ、ＤＭＦ
２’−フルオロ−２−チオウリジンヌクレオシド類似体は、親ヌクレオシド（１当量）を、不活性雰囲気下、ピリジン：ＤＣＭ（１：１）に溶解した塩化トシル（１．２当量）で処理することにより作製することができる。次いで、得られた５’−トシルヌクレオシド類似体を還流エタノール中重炭酸ナトリウム（５当量）で処理して、２−エトキシヌクレオシドを得ることができる。最後に、所望の２−チオヌクレオシド類似体は、２−エトキシ中間体をＤＭＦなどの極性溶媒中の水硫化ナトリウム（１０当量）で処理することにより得ることができる。
【０９２６】
［実施例８４］
２’−フルオロ−２’−メチル−２−チオウリジンヌクレオシド類似体の合成のための合成経路
【０９２７】
【化３３１】
2020143073.tif 000353
試薬および条件：ａ）塩化トシル、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ；ｂ）ＮａＨＣＯ３、エタノール、還流；ｃ）ＮａＳＨ、ＤＭＦ
２’−フルオロ−２’−メチル−２−チオウリジンヌクレオシド類似体は、親ヌクレオシド（１当量）を、不活性雰囲気下、ピリジン：ＤＣＭ（１：１）に溶解した塩化トシル（１．２当量）で処理することにより作製することができる。次いで、得られた５’−トシルヌクレオシド類似体を還流エタノール中重炭酸ナトリウム（５当量）で処理して、２−エトキシヌクレオシドを得ることができる。最後に、所望の２−チオヌクレオシド類似体は、２−エトキシ中間体をＤＭＦなどの極性溶媒中の水硫化ナトリウム（１０当量）で処理することにより得ることができる。
【０９２８】
［実施例８５］
２’−Ｃ−メチル−２−チオウリジンヌクレオシド類似体の合成のための合成経路
【０９２９】
【化３３２】
2020143073.tif 000354
試薬および条件：ａ）塩化トシル、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ；ｂ）ＮａＨＣＯ３、エタノール、還流；ｃ）ＮａＳＨ、ＤＭＦ
２’−Ｃ−メチル−２−チオウリジンヌクレオシド類似体は、親ヌクレオシド（１当量）を、不活性雰囲気下、ピリジン：ＤＣＭ（１：１）に溶解した塩化トシル（１．２当量）で処理することにより作製することができる。次いで、得られた５’−トシルヌクレオシド類似体を還流エタノール中重炭酸ナトリウム（５当量）で処理して、２−エトキシヌクレオシドを得ることができる。最後に、所望の２−チオヌクレオシド類似体は、２−エトキシ中間体をＤＭＦなどの極性溶媒中の水硫化ナトリウム（１０当量）で処理することにより得ることができる。
【０９３０】
［実施例８６］
２’−Ｃ−メチル−２−チオウリジンヌクレオシド類似体の合成のための代替合成経路
【０９３１】
【化３３３】
2020143073.tif 000355
試薬および条件：ａ）ＳｎＣｌ４、ＤＣＥ、室温；ｂ）ＮＨ３／ＭｅＯＨ
【０９３２】
［実施例８７］
【０９３３】
【化３３４】
2020143073.tif 000356
【０９３４】
窒素下、２−チオウラシル（１．９９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（１．５５ｍＬ、１２．２１ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリル）アミン（４６．５ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコ内で、ペルシリル化２−チオウラシルを調製した。全ての固体が溶解し、青緑色溶液が形成されるまで、混合物を終夜（１６時間）撹拌しながら還流させた。混合物を室温に冷却し、揮発物を回転蒸発、続いて高真空により除去して、ペルシリル化２−チオウラシルを薄青色液体として得た。この化合物を次のステップにおいて直ちに使用した。
【０９３５】
新たに調製したペルシリル化２−チオウラシル  ２４０（４．２２ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）を、窒素下で室温にて撹拌しながら１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解した。２４１（４．５０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中溶液を全て一度に撹拌混合物に添加した。
【０９３６】
この混合物に、ＳｎＣｌ４（１．３６ｍＬ、３．０３ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加し、混合物を全ての出発物質が消費されるまで室温にて６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）を添加した。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、回転蒸発により濃縮して、５．５ｇの粗生成物を得た。粗物質をジクロロメタンに溶かし、セライト上に固定化し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム、ヘキサン中５から５０％のＥｔＯＡｃの勾配）に供して、２４２（２．４１ｇ、５３％）を透明粘着性固体として純度約９０％で得た。この物質をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１０−８．０５（ｍ，４Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．４５（ｍ，６Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１−４．８３（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｓ  ３Ｈ）。
【０９３７】
［実施例８８］
【０９３８】
【化３３５】
2020143073.tif 000357
【０９３９】
丸底フラスコに、窒素下、２４２（２．４１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却した。このフラスコに、アンモニアのメタノール中約７．０Ｎ溶液（５８．７ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を緩やかに撹拌し、室温に終夜加温した。室温にて２４時間撹拌した後、揮発物を回転蒸発により除去して、２．５ｇの粗物質を得た。粗物質をＭｅＯＨに溶かし、セライト上に固定化し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ上でのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのカラム、ＥｔＯＡｃ中０から１０％のＥｔＯＨの勾配）に供して、２４３（０．８７３ｇ、スキャフォールドからの２ステップの収率４１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．３Ｈｚ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０９４０】
［実施例８９］
５’−ホスホルアミデートプロドラッグの調製のための一般的手順
クロロホスホルアミデートの合成：
【０９４１】
【化３３６】
2020143073.tif 000358
【０９４２】
塩化チオニル（８０ｇ、４９．２ｍＬ、６７３ｍｍｏｌ）を、Ｌ−アラニン（５０ｇ、５６１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５００ｍＬ）中懸濁液に３０分間かけて滴下添加した。混合物を５時間穏やかに加熱還流し、次いでロータリーエバポレーター（浴を６０℃に設定）により濃縮した。得られた濃厚なガム状物は、エーテル（１５０ｍｌ）とすり混ぜると固化した。白色粉末を２回目のエーテル（１５０ｍＬ）とすり混ぜ、アルゴン気流下で濾過により収集し、次いで高真空下で１８時間乾燥して、（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩（８８ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６２（ｓ，３Ｈ）、５．１０−４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９４３】
［実施例９０］
【０９４４】
【化３３７】
2020143073.tif 000359
【０９４５】
ジクロロリン酸フェニル（３０．９ｇ、１４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いで（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩（２４．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃にさらに冷却し、次いで、３０分間にわたって、トリエチルアミン（２９．６ｇ、４０．８ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を−７８℃にてさらに２時間撹拌し続け、次いで室温に徐々に加温した。１８時間後、混合物を濃縮乾固し、得られたガム状物を無水エーテル（１５０ｍＬ）に溶解した。スラリーをアルゴン気流下で濾過し、収集した固体を少量の無水エーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮乾固して、ホスホクロリデートの１：１  ジアステレオマー混合物（４１．５ｇ、９３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４３−７．１４（ｍ，５Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１−４．０１（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１８および７．８７。
【０９４６】
［実施例９１］
２−クロロ−４−ニトロフェニルホスホルアミデートの合成：
【０９４７】
【化３３８】
2020143073.tif 000360
【０９４８】
ジクロロリン酸フェニル（６０ｇ、４２．５ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いで（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩（４７．７ｇ、２８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃にさらに冷却し、１時間にわたって、トリエチルアミン（５７．６ｇ、７９ｍＬ、５６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）中溶液で滴下処理した。反応混合物を０℃に３０分間加温し、次いで、２０分間にわたって、２−クロロ−４−ニトロフェノール（４６．９ｇ、２７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８．８ｇ、３９．６ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中予備形成混合物で処理した。０℃にて２時間後、混合物をフリット漏斗に通して濾過し、収集した濾液を濃縮乾固した。粗ガム状物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に溶解し、０．２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄し、続いて１０％ブライン（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮乾固して、ジアステレオマー混合物（１００ｇ、９３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ，ジアステレオマー１）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ，ジアステレオマー２）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ，６Ｈ）、５．０１（ｐｄ，Ｊ＝６．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，９．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．６Ｈｚ，３Ｈ，ジアステレオマー２）、１．２５−１．２０（ｍ，９Ｈ）。
【０９４９】
［実施例９２］
化合物２５３ジアステレオマーの分離：
【０９５０】
【化３３９】
2020143073.tif 000361
【０９５１】
ジアステレオマー混合物２５３（２８ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を２：３  酢酸エチル：ヘキサン（１００ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。１６時間後、得られた白色固体を濾過により収集し、高真空下で乾燥して、１６：１のＳｐ：Ｒｐ−ジアステレオマー混合物（５．５ｇ、１９．６％）を得た。母液を濃縮し、得られた残留物を２：３  酢酸エチル：ヘキサン（５０ｍＬ）に溶解した。−１０℃にて１６時間後、得られた白色固体を収集し、高真空下で乾燥して、１：６のＳｐ：Ｒｐ−ジアステレオマー混合物（４ｇ、１４％）を得た。１６：１のＳｐ：Ｒｐ−ジアステレオマー混合物（５．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を熱ヘキサン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、完全に溶解するまで酢酸エチル（約１０ｍＬ）でゆっくりと処理した。０℃に冷却した後、得られた白色固体を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥して、２５４のＳｐ−ジアステレオマー（４．２ｇ、７６％）を単一異性体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｓｐ−ジアステレオマー，４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．１１（ｍ，３Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９５２】
１：６のＳｐ：Ｒｐ−ジアステレオマー混合物（４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を熱ヘキサン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、完全に溶解するまで酢酸エチル（約５ｍＬ）でゆっくりと処理した。０℃に冷却した後、得られた白色固体を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥して、２５５のＲｐ−ジアステレオマー（３．２ｇ、８０％）を単一異性体として得た。絶対立体化学をＸ線分析により確認した。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｒｐ−ジアステレオマー，４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．１４（ｍ，３Ｈ）、５．０１（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｔｑ，Ｊ＝９．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８−３．９４（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９５３】
［実施例９３］
ホスホルアミデートプロドラッグ形成のための一般的手順：
５’−ホスホルアミデートプロドラッグに変換される所望のヌクレオシド（１当量）を真空オーブン内で５０℃にて終夜乾燥した。乾燥ヌクレオシドを不活性雰囲気下で乾燥フラスコに入れ、乾燥ＴＨＦまたは乾燥ＤＣＭのいずれかの中に懸濁させて０．０５Ｍ溶液にした。次いで、フラスコを０℃に冷却し、クロロホスホルアミデート試薬（５当量）を、懸濁させたヌクレオシドに添加した。次に、１−メチルイミダゾール（８当量）を反応混合物に滴下添加した。反応物を室温にて１２−７２時間撹拌した。ＴＬＣによる判断として反応が完了した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。次いで、希釈した反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。次いで、濃縮した粗生成物を、ＤＣＭからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカ上で精製した。
【０９５４】
［実施例９４］
一般的手順を利用して合成した５’−ホスホルアミデートプロドラッグ：
【０９５５】
【化３４０】
2020143073.tif 000362
【０９５６】
［実施例９５］
２’−Ｃ−メチル−２−チオウリジン−５’−ホスホルアミデートの合成のための手順：
【０９５７】
【化３４１】
2020143073.tif 000363
【０９５８】
５’−ホスホルアミデートプロドラッグに変換される所望のヌクレオシド（１当量）を真空オーブン内で５０℃にて終夜乾燥した。窒素下０℃の１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中撹拌溶液に、ＴＨＦ（２．０００ｍｌ）中の（２Ｓ）−イソプロピル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（３３４ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加した。撹拌混合物を、５分間にわたってシリンジにより、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１４５ｍｌ、１．８２３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を室温にゆっくりと加温し、終夜撹拌した。２０時間撹拌した後、混合物を回転蒸発により濃縮し、２ｍＬのＥｔＯＨに溶かした。Ｉｓｃｏ上でのクイックカラム（１２ｇのカラム、ＥｔＯＡｃ中０から３％のＥｔＯＨ）によりベースライン不純物の大部分を除去して、２２０ｍｇの化合物を得た。２回目のＩｓｃｏ上でのカラム（１２ｇのカラム、ＥｔＯＡｃ中０から３％のＥｔＯＨ）により、より低極性の不純物を除去したが、より高極性の不純物には生成物が縞状に交じっていた。合計１７０ｍｇを回収した。３回目のＩｓｃｏ上でのカラム（１２ｇのカラム、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨ）により良好な分離が得られ、所望の生成物（９３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率４６．９％）が生成された。
【０９５９】
［実施例９６］
化合物２７５の（Ｓ，Ｓｐ）−ジアステレオマーの合成：
【０９６０】
【化３４２】
2020143073.tif 000364
【０９６１】
乾燥した５０ｍｌのフラスコに、１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．８２３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を添加し、懸濁液を窒素下氷浴中で冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（２．２６０ｍｌ、２．２６０ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加すると、透明溶液が形成された。混合物を周囲温度にて３０分間撹拌し、０℃に再度冷却した。化合物２５４のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を、０℃にて１０分間かけてシリンジにより添加した。得られた黄色がかった色の溶液を室温にて終夜撹拌した。
【０９６２】
反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＴＬＣ  ５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：ＳＭ  Ｒｆ＝０．２５および生成物Ｒｆ＝０．５。生成物を２０ｇのＳｉＯ２上で精製し、５００ｍｌのＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出した。所望の画分を合わせ、濃縮して、ＴＬＣ単一スポットの生成物を得た。少量を、トルエンに溶解し、室温にて数週間静置することにより、プレートとして結晶化させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４−７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄｐ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ  Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ９ＰＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：５４４．１、実測値：５４４．１。
【０９６３】
［実施例９７］
化合物２７５の（Ｓ，Ｒｐ）−ジアステレオマーの合成：
【０９６４】
【化３４３】
2020143073.tif 000365
【０９６５】
乾燥した５０ｍｌのフラスコに、１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．８２３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を添加し、懸濁液を窒素下氷浴中で冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（２．２６０ｍｌ、２．２６０ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加すると、透明溶液が形成された。混合物を周囲温度にて３０分間撹拌し、０℃に再度冷却した。化合物２５５のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を、０℃にて１０分間かけてシリンジにより添加した。得られた黄色がかった色の溶液を室温にて終夜撹拌した。
【０９６６】
反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＴＬＣ  ５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：ＳＭ  Ｒｆ＝０．２５および生成物Ｒｆ＝０．５。生成物を２０ｇのＳｉＯ２上で精製し、５００ｍｌのＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出した。所望の画分を合わせ、濃縮して、ＴＬＣ単一スポットの生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｍｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄｑ，Ｊ＝９．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，８Ｈ）。
ＭＳ  Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ９ＰＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：５４４．１、実測値：５４４．１。
【０９６７】
［実施例９８］
５’−トリホスフェートの調製のための一般的手順：
ヌクレオシド類似体を高真空下で５０℃にて１８時間乾燥し、次いで無水トリメチルホスフェートに溶解した（０．３Ｍ）。ｐｒｏｔｏｎ−ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）（１．５モル当量）の添加後、混合物を０℃に冷却し、１５分間にわたってマイクロシリンジにより、塩化ホスホリル（１．３モル当量）で滴下処理した。混合物を、ｔｌｃ（７：２：１  イソプロパノール：濃ＮＨ４ＯＨ：水）によりモニターしながら、０℃にて４から６時間撹拌し続けた。モノホスフェートへの変換が８５％を超えたら、反応混合物をビス（トリ−ｎ−ブチルアンモニウムピロホスフェート）（３モル当量）およびトリブチルアミン（６モル当量）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物で処理した。０℃にて２０分間、ｔｌｃ（１１：７：２  ＮＨ４ＯＨ：イソプロパノール：水）によりモニターした後、混合物を２０ｍＬの重炭酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）の１００ｍＭ溶液で処理し、室温にて１時間撹拌し、次いでエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、水相を、５０ｍＭ（４００ｍＬ）から６００ｍＭ（４００ｍＬ）のＴＥＡＢの緩衝液勾配を用いるＤＥＡＥ  Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ａ−２５樹脂（１１×２００ｍｍ）での陰イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。１０ｍＬの画分をｔｌｃ（１１：７：２  ＮＨ４ＯＨ：イソプロパノール：水）によって分析した。トリホスフェート（５００ｍＭ  ＴＥＡＢで溶出）を含有する画分を合わせ、ロータリーエバポレーター（浴は＜２５℃）により濃縮した。得られた固体をＤＩ水（１０ｍＬ）中で再構成し、凍結乾燥により濃縮した。
【０９６８】
［実施例９９］
【０９６９】
【化３４４】
2020143073.tif 000366
【０９７０】
トリホスフェートを一般的手順に従って調製した。
物理データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １．２２６（ｓ，３Ｈ）、１．２８０（ｔ，３６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．２０２（ｑ，２４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１４３（ｍ，２Ｈ）、４．３６３（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ１＝１２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ）、６．００６（ｓ，１Ｈ）、６．６６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（陰イオン）：ｍ／ｚ  ５１２．９（Ｍ−Ｈ）。
【０９７１】
［実施例１００］
【０９７２】
【化３４５】
2020143073.tif 000367
【０９７３】
トリホスフェートを一般的手順に従って調製した。
物理データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １．４０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ）、１．２６２（ｔ，３６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．１８６（ｑ，２４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３１４（ｍ，４Ｈ）、６．２１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ）、６．６５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＭＳ（陰イオン）：ｍ／ｚ  ５１４．９（Ｍ−Ｈ）。
【０９７４】
［実施例１０１］
【０９７５】
【化３４６】
2020143073.tif 000368
【０９７６】
トリホスフェートを作製するための一般的手順に従って、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−オキソ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラ水素トリホスフェート（４ｍｇ、３．５％）を、テトラトリエチルアンモニウム塩としての黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｂｓ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２４Ｈ）、２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３６Ｈ）。
【０９７７】
［実施例１０２］
【０９７８】
【化３４７】
2020143073.tif 000369
【０９７９】
トリホスフェートを作製するための一般的手順に従って、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−（４−オキソ−２−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラ水素トリホスフェート（６９ｍｇ、４４％）を三重トリエチルアミン塩としての白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｂｓ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１８Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２７Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−６．０３（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，γＰ）、−１０．５２（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，αＰ）、−２１．７６（ｔ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ，βＰ）。
ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ１３Ｐ３Ｓ［Ｍ−Ｈ＋］；計算値：４９６．９６６４、実測値４９６．９５８６。
【０９８０】
［実施例１０３］
２’−Ｃ−メチル−２−チオウリジン−５’−トリホスフェートの合成のための方法
【０９８１】
【化３４８】
2020143073.tif 000370
【０９８２】
高真空下で５０℃にて１８時間乾燥した後、２’−Ｃ−メチル−２−チオウリジン（２９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を無水トリメチルホスフェート（０．４ｍＬ）に溶解し、ｐｒｏｔｏｎ−ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）（３４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃に冷却し、５分間にわたってマイクロシリンジにより、塩化ホスホリル（１３μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ、１．３当量）で滴下処理した。０℃にて２時間後、ｔｌｃ（７：２：１  イソプロパノール：濃ＮＨ４ＯＨ：水）はほとんどが出発物質であることを示し、このことは、親ヌクレオシドは標準的な条件下では反応するのが遅いことを示していた。次いで、混合物を漸増的（１０μＬ／時間）に追加の塩化ホスホリル（４０μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ、４当量）で処理し、５時間後、ｔｌｃはモノホスホリルジクロリデート中間体への完全な変換を示した。依然として０℃にて、反応混合物をビス（トリ−ｎ−ブチルアンモニウムピロホスフェート）（１４５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびトリブチルアミン（１５３μＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）を含有する無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液で滴下処理した。０℃にて２０分後、混合物を２０ｍＬの重炭酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）の１００ｍＭ溶液でクエンチし、室温に加温しながら１時間撹拌し、次いでエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。水相を、５０ｍＭ（４００ｍＬ）から６００ｍＭ（４００ｍＬ）のＴＥＡＢの緩衝液勾配を用いるＤＥＡＥ  Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ａ−２５樹脂（１１×２００ｍｍ）での陰イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。８ｍＬの画分を最初にｔｌｃ（１１：７：２  ＮＨ４ＯＨ：イソプロパノール：水）によって分析し、次いでトリホスフェートを含有する画分をリンＮＭＲによってさらに分析して、生成物が無機リン酸塩を含まないことを確実にした（この非反応性ヌクレオシド類似体のリン酸化を開始するには過剰の塩化ホスホリルが必要なため、生成物混合物は高濃度の無機リン酸塩を含有していた。）。純粋なトリホスフェート（５００ｍＭ  ＴＥＡＢで溶出）を含有する画分を合わせ、ロータリーエバポレーター（浴は＜２５℃）により濃縮した。得られた固体をＤＩ水（１０ｍＬ）中で再構成し、凍結乾燥により濃縮して、２’−Ｃ−メチル−２’−チオウリジン−５’−トリホスフェート（２５ｍｇ、３３％）をビス（トリエチルアンモニウム塩）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，２Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２０Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，重水）δ−８．８１（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ）、−１３．７０（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ）、−２４．８２（ｔ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ）。
ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１７Ｎ２Ｏ１４Ｐ３Ｓ［Ｍ−Ｈ＋］；計算値：５１２．９５２８７、実測値：５１２．９５４０６。
【０９８３】
［実施例１０４］
ヌクレオチドアラニニルホスフェートの合成
【０９８４】
【化３４９】
2020143073.tif 000371
試薬および条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、Ｈ２Ｏ、３７℃
【０９８５】
［実施例１０５］
【０９８６】
【化３５０】
2020143073.tif 000372
【０９８７】
親ヌクレオチド、５’−ホスホルアミデート（０．１ｍｍｏｌ）を、室温にて丸底フラスコ内のトリエチルアミン（５ｍＬ）および蒸留水（５ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を３７℃にて２４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を、２−プロパノール、水、アンモニア（８：１：１）で溶出するシリカ上で精製した。所望生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮して、揮発物の大部分を除去した。残った水溶液をバイアルに移し、次いでドライアイス／アセトン浴中で凍結させた。次いで、物質を凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０９８８】
［実施例１０６］
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシオクタデカン−２−イル）アセトアミドの合成
【０９８９】
【化３５１】
2020143073.tif 000373
【０９９０】
フィトスフィンゴシン（１５．７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し（０．５Ｍ）、トリフルオロ酢酸エチル（１５．７５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次に、ＮＥｔ３（２４．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよびブラインに溶かし、洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗物質は白色粉末であり、さらに精製することなく次のステップにおいて使用するには十分良好であった。
特性決定は文献：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０１１、８６７と一致した。
【０９９１】
［実施例１０７］
【０９９２】
【化３５２】
2020143073.tif 000374
【０９９３】
第一級アルコール（１５．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５７５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３９．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦの混合物に溶解し（０．１８Ｍ）、０℃に冷却した。ＴＢＤＰＳＣｌ（１９．６９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。
【０９９４】
ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加してクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水（×２）で洗浄してＤＭＦを除去した。次いで、これを乾燥し、濃縮した。カラムを１０−２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで実行して、混合物を精製した。
特性決定は文献：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０１１、８６７と一致した。
【０９９５】
［実施例１０８］
【０９９６】
【化３５３】
2020143073.tif 000375
【０９９７】
ジオール（１２．５８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５０．０３ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、再加熱して還流させた。次いで、ヨウ素（３７．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を撹拌還流し続けた。３時間後、これを室温に冷却し、１当量のヨウ素（１２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８当量の１．５Ｍ  ＮａＯＨ（１００．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を全ての固体が溶解するまで撹拌した。水層を分液漏斗内で除去し、有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、次いでＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。これを乾燥し、濃縮した。カラムを０−２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで実行して混合物を精製し、シスおよびトランスの混合物を得たが、次のステップに持ち込んだ。
δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝７．８，３．８，１．７Ｈｚ，４Ｈ）、７．５１−７．３５（ｍ，６Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６−５．４０（ｍ，２Ｈ）、４．５７−４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８−１．２１（ｍ，２４Ｈ）、１．１５−０．９８（ｍ，９Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：６１７．３８７５９。
【０９９８】
［実施例１０９］
【０９９９】
【化３５４】
2020143073.tif 000376
【１０００】
アルケン（２．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し（０．１Ｍ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐａｒｒ水素化装置を４０ｐｓｉにて使用した。パラジウム触媒をセライトに通して慎重に濾別し、ＥｔＯＡｃですすいだ。粗物質を次のステップにおいて使用し、定量的収率を得た。
【１００１】
［実施例１１０］
【１００２】
【化３５５】
2020143073.tif 000377
【１００３】
シリルエーテルをＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、次いでＴＢＡＦを滴下添加した。１時間撹拌した後、これを室温に加温した。２時間後、ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラムを１０−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで実行した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６０（ｔｔ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８−７．３３（ｍ，４Ｈ）、３．７３  ３．６１（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１８Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：３８１．２８５４６。
【１００４】
［実施例１１１］
２−アミノ−オクタデシル−ＦＴＣ−５’−モノホスフェートコンジュゲートの合成
【１００５】
【化３５６】
2020143073.tif 000378
【１００６】
ステップ１：
アルコール（０．６０４ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解し（０．１Ｍ）、０℃に冷却し、次いでＣＢｒ４（０．７５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰ（ＯＭｅ）３（０．８４５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加した。添加が完了したら、混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで室温に加温した。クエンチするために水を添加し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、３％ＨＣｌ（×２）で洗浄し、次いでＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。不良のエマルジョンが、特にＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後に発生した。次いで、これを乾燥し、濃縮した。反応が完了しなかったために若干の出発物質が存在しているのでカラムを実行することもできたが、粗物質を次のステップに持ち込んだ。ホスフェート形成を３１Ｐ  ＮＭＲおよび１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄｑ，Ｊ＝７．１，４．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１８（ｍ，２８Ｈ）、０．９１−０．７６（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：４８９．２８３０９。
【１００７】
ステップ２：
リン酸ジメチル（０．２９１ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し（０．１Ｍ）、氷浴を用いて０℃に冷却し、次いで３０分間にわたってシリンジポンプによりＴＭＳＢｒ（１．４５４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を室温に１時間加温した。これを４時間後に濃縮乾固し、次いで３×５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と共蒸発させた。粗残留物を氷浴中で冷却し、約１％のＮＨ４ＯＨ水溶液／ＴＨＦの氷冷混合物で処理した。混合物を４℃にて１０分間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗物質を１Ｈ  ＮＭＲおよび３１Ｐ  ＮＭＲによって分析し、次いでメタノール／ＡＣＮとすり混ぜ、次いで濾過した。収集したオフホワイトの固体を乾燥アセトニトリルで洗浄した。
【１００８】
【化３５７】
2020143073.tif 000379
【１００９】
ＦＴＣ（０．１５５ｍｍｏｌ）およびホスフェート（０．１５５ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解し（０．０５Ｍ）、トリシルクロリドを添加した。これを５０℃にて終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗物質を５％−５０％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるカラムにより精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１５−８．０８（ｍ，１Ｈ）、６．２７−６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，５．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，１Ｈ）、１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２６−１．１８（ｍ，２８Ｈ）、０．９２−０．８３（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：６９０．２８３９２。
【１０１０】
［実施例１１２］
【１０１１】
【化３５８】
2020143073.tif 000380
【１０１２】
ホスフェートを、圧力チューブ内のＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）およびＮＨ４ＯＨに溶解し、４０℃にて終夜撹拌した。この反応物は非常に反応しにくく、２４時間後に反応が完了していないことが２回以上あった。それらの場合、これをさらに２４時間再度反応に供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９−５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｄｔ，Ｊ＝９．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６−４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝５．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２８Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝５．７，４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：５９４．３０１６２。
【１０１３】
［実施例１１３］
２−アミノ−オクタデシル−テノホビル−５’−モノホスフェートコンジュゲートの合成
【１０１４】
【化３５９】
2020143073.tif 000381
【１０１５】
テノホビル（０．１４９ｍｍｏｌ）およびアルコール（０．１４９ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解し（０．０５Ｍ）、トリシルクロリド（０．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。これを５０℃にて終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗物質を、５％−５０％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるカラムにより精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、４．４−３．２（ｍ，８Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４−１．１（ｍ，３１Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：６５０．３５３２４。
【１０１６】
［実施例１１４］
【１０１７】
【化３６０】
2020143073.tif 000382
【１０１８】
ホスフェートを、圧力チューブ内のＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）およびＮＨ４ＯＨに溶解し、４０℃にて終夜撹拌した。この反応物は非常に反応しにくく、２４時間後に反応が完了していないことが２回以上あった。それらの場合、これをさらに２４時間再度反応に供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５−３．２（ｍ，１０Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４−１．０（ｍ，３１Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：５５４．３７０９４。
【１０１９】
［実施例１１５］
２’−フルオロ−２’−メチルウリジン−５’−ＨＤＰ−モノホスフェートコンジュゲートの合成
【１０２０】
【化３６１】
2020143073.tif 000383
【１０２１】
化合物３１４は、文献の手順（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０（２０１２）  ３６５８−３６６５）に従って調製した。
【１０２２】
化合物３１５：
１Ｈ−テトラゾール（０．４１５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のエーテル２５ｍｌおよびアセトニトリル１０ｍｌ中溶液に、ジイソプロピルアミン（０．９３ｍｌ、０．７２６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリドを得た。
【１０２３】
化合物３１６：
３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オール（０．３０１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（０．１１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ−ＡｃＣＮ混合物（１０：１０）と３回共蒸発させた。乾燥した混合物を７ｍｌのＤＣＭに溶解し、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）プロパンニトリル（０．６７３ｍｌ、２．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌した後、１ｍｌのメタノールを添加し、１５分間撹拌した。次いで、反応物を真空下で濃縮し；ＥｔＯＡｃ中１０％ＴＥＡ溶液（１００ｍｌ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し；無水ＭｇＳＯ４で脱水し；濾別し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＴＥＡ（１０：４：０．５）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ：３．８９−３．５４（ｍ，６Ｈ）；３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；２．６３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，６．４Ｈｚ）；１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．５７−１．５１（ｍ，１Ｈ）；１．２４（ｓ，２４Ｈ）；１．１９−１．１６（ｍ，１６Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【１０２４】
化合物３１７、３１８、３１９：
アミドホスファイト（化合物３）（０．１１４ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．０６５ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（４×１０ｍｌ）と共蒸発させることにより乾燥し、４ｍｌのＤＣＭに溶解し、３％１Ｈ−テトラゾールのアセトニトリル中溶液（０．７５ｍｌ、０．３２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドの５．５Ｍ溶液（０．２５ｍｌ、１．３５９ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、溶媒を蒸発させ、反応混合物をトルエンに溶解し、１ｍｌのＴＥＡを添加した。これを５時間撹拌した。全ての溶媒を蒸発させ、トルエン（２×２ｍｌ）と共蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、ＣＨＣｌ３から出発し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（７５：２５：５）でゆっくりと極性を増加させて、化合物３１９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ，３：１）１．０２４（ｔ，３Ｈ，６．４Ｈｚ）；１．３５−１．４９（ｍ，２７Ｈ）；１．５５（ｄ，２Ｈ，６．０Ｈｚ）；１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ）；２．０１１−２．０６７（ｍ，２Ｈ）；３．４７−３．４９（ｍ，２Ｈ）；３．５４（ｑ；２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；３．６５−３．７０（ｍ，２Ｈ）；４．０７−４．２０（ｍ，３Ｈ）；４．２３−４．４２（ｍ，２Ｈ）；５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２，５．２Ｈｚ）；８．１２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ，３：１）１７．９５  ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ：６２３．３４７２２。
【１０２５】
［実施例１１６］
２’−デオキシ−２’−ベータ−メチル−２−チオウリジンの合成
【１０２６】
【化３６２】
2020143073.tif 000384
【１０２７】
ヌクレオシド（４．１５ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を、ピリジンに溶解し、揮発物を回転蒸発により除去する（３×５０ｍＬ）ことにより、残留水を共沸させることによって乾燥した。残留物を窒素下で０℃にてピリジン（２００ｍＬ）に撹拌しながら溶解し、１，３−ジクロロ−１，１，３−３−テトライソプロピルジシロキサン（５．８１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を５分間かけてシリンジにより滴下添加した。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。次いで、混合物を回転蒸発により濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、回転蒸発により濃縮して、１２ｇの粗物質を得た。混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム、ヘキサン中５から３０％のＥｔＯＡｃの勾配）により、３２０（６．５５ｇ、８４％）を白色粉末状固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．１４−１．０５（ｍ，２８Ｈ）。
【１０２８】
［実施例１１７］
【１０２９】
【化３６３】
2020143073.tif 000385
【１０３０】
窒素下室温の３２０（６．２５ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（２．９５ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２１ｍＬ）中撹拌溶液に、メチル−２−クロロ−２−オキソアセテート（１．６７ｍＬ、１８．１４ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加した。混合物を室温にて２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈した。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブライン（各１×１２０ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。得られた粗製物を高真空下で終夜乾燥して、３２１（７．６０ｇ）を淡黄色固体として得た。粗生成物混合物の全体をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５−４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．１５−０．９０（ｍ，２８Ｈ）。
【１０３１】
［実施例１１８］
【１０３２】
【化３６４】
2020143073.tif 000386
【１０３３】
窒素下で還流させた粗製の３２１（７．６０ｇ）および水素化トリブチルスズ（４．８９ｍＬ、１８．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（２１６ｍＬ）中撹拌溶液に、固体ＡＩＢＮ（０．３９７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を全て一度に添加した。混合物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。揮発物を回転蒸発により除去し、粗残留物を少量のＰｈＭｅに溶かした。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム、ヘキサン中１から３０％のＥｔＯＡｃの勾配）により、３２２（５．３０ｇ、収率約７９％）を純度約９０の白色固体（残部はトリブチルスタンナン残留物）として得た。ＮＭＲ分析は、Ｃ２’位での１０：１のβ：α  ｄｒを示した。このほとんど純粋な生成物の全体をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
主異性体１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１．０Ｈｚ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．１５−０．９５（ｍ，３１Ｈ）。副異性体のシグナルも１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で見られた。δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）。
【１０３４】
［実施例１１９］
【１０３５】
【化３６５】
2020143073.tif 000387
【１０３６】
窒素下０℃の３２２（５．３０ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２１．１７ｍＬ）をシリンジにより滴下添加した。混合物を室温にし、２時間撹拌した。揮発物を回転蒸発により除去して、粗製の黄色油状物を得た。物質をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ上でのフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇのカラム、ＤＣＭ中０から５％のＭｅＯＨの勾配）により、２．８ｇのほとんど精製された物質を白色固体として得た。この物質をメタノールに溶解し、セライト上に固定化し、次いで１０％ｗ／ｗのＫＦ／シリカのカラムの頂部上に装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）により、３２３（３ステップにわたって１．９６ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、Ｃ２’位での１３：１のβ：α  ｄｒを示した（メチル二重線の積分）。
主異性体１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ＋ＡＰＣＩ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋ＨＣＯ２］−３０２．９。
【１０３７】
［実施例１２０］
２’−デオキシ−２’−フルオロ−２−チオウリジンの合成
【１０３８】
【化３６６】
2020143073.tif 000388
【１０３９】
２’−デオキシ−２’−フルオロウリジン（４．９２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ピリジンに溶解し、揮発物を回転蒸発により除去する（３×５０ｍＬ）ことにより、残留水を共沸させることによって乾燥した。残留物を窒素下で０℃にてピリジン（１００ｍＬ）に撹拌しながら溶解し、１，３−ジクロロ−１，１，３−３−テトライソプロピルジシロキサン（７．６８ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を５分間かけてシリンジにより滴下添加した。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。次いで、混合物を回転蒸発により濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、回転蒸発により濃縮して、３２４（９．０９ｇ、収率９３％）をＮＭＲ分析によれば純度＞９５％の白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，９．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．１５−１．００（ｍ，２８Ｈ）。
【１０４０】
［実施例１２１］
【１０４１】
【化３６７】
2020143073.tif 000389
【１０４２】
室温の３２４（４．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）および０．２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４００ｍＬ）中激しく撹拌した二相混合物に、固体ｎ−Ｂｕ４Ｂｒ（１．２９ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．９４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２０時間激しく撹拌し、その後有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、回転蒸発により濃縮し、続いてＰｈＭｅ（１００ｍＬ）との共蒸発により水を共沸除去して、粗製の３２５を過剰の試薬からの残留物も含有する黄色油状物として得た。粗製物の全体をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０−４．０５（ｍ，５Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０−２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ，１８Ｈ）、１．１５−１．００（ｍ，２８Ｈ）。
【１０４３】
［実施例１２２］
【１０４４】
【化３６８】
2020143073.tif 000390
【１０４５】
窒素下室温の粗製の３２５のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、２，６−ジメチルフェノール（１．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（０．１１２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中溶液を３０分間かけて滴下添加した。混合物は添加の開始時に直ちに濃赤色に変化し、添加が完了した後さらに９０分間撹拌した。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）に再溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×３００ｍＬ）およびブライン（２×３００ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、回転蒸発により濃縮して、粗製の赤色油状物を得た。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ上でのフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇのカラム、ヘキサン中５から２０％のＥｔＯＡｃの勾配）により、３２６（２ステップにわたって５．０２ｇ、収率８５％）をオフホワイトの固体泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，３Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５２．１Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２−４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）、１．１５−０．９７（ｍ，２８Ｈ）。
【１０４６】
［実施例１２３］
【１０４７】
【化３６９】
2020143073.tif 000391
【１０４８】
３２６（４．５０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（７６ｍＬ）中溶液を窒素下で撹拌しているところに、ローソン試薬（４．６１ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）を固体として全て一度に添加した。混合物を窒素下で撹拌しながら２時間還流させ、次いで室温に冷却した。混合物をセライトに通して濾過し、パッドをＰｈＭｅ（２×３０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を回転蒸発により濃縮し、粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム、ヘキサン中１から１５％のＥｔＯＡｃの勾配）により、３２７（２．８０ｇ、収率５５％）を綿毛状黄色固体として、１Ｈ  ＮＭＲ分析により測定したところ純度約９０％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，３Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄｄ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）、１．１５−０．９５（ｍ，２８Ｈ）。
【１０４９】
［実施例１２４］
【１０５０】
【化３７０】
2020143073.tif 000392
【１０５１】
窒素下室温の３２７（２．７０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４４ｍＬ）中撹拌溶液に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１．６７ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−２−ニトロベンズアルデヒドオキシム（２．２１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４４ｍＬ）中溶液を５分間かけてシリンジにより滴下添加した。混合物を２０時間撹拌し、次いでＣＨＣｌ３（４５０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×４５０ｍＬ）およびブライン（１×４５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上でのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、ヘキサン中１から２５％のＥｔＯＡｃの勾配）により、３２８およびニトロベンズアルデヒドオキシムの分離不能な混合物（ＮＭＲによれば約５：３のモル比）を黄色油状物として得た。この生成物の全体をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，９．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．１５−０．９５（ｍ，２８Ｈ）。
【１０５２】
窒素下０℃の３２８のＴＨＦ（４４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＢＡＦの溶液（８．８６ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．８６ｍｍｏｌ）を５分間かけてシリンジにより滴下添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を回転蒸発により濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上でのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのカラム、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）により、バルク不純物を除去して、１．８ｇの不純生成物を得た。混合物をＭｅＯＨに再溶解し、セライト上に固定化した。２回目のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（８０ｇ、ＥｔＯＡｃ中１から１０％のＭｅＯＨの勾配）により、３２９（２ステップにわたって０．９４０ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，９．０Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＳ＋ＡＰＣＩ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６３．０。
【１０５３】
［実施例１２５］
α−ボラノトリホスフェート類似体の合成
【１０５４】
【化３７１】
2020143073.tif 000393
【１０５５】
変換のためのヌクレオシドを真空オーブン内で６０℃にて終夜乾燥した。乾燥したヌクレオシドを、アルゴン雰囲気下で乾燥フラスコ内の乾燥ＴＨＦ中に懸濁させた。次いで、懸濁液を２−クロロ−４Ｈ−１，２，３−ベンゾジオキサホスホリン−４−オンおよびトリブチルアミンで処理した。出発物質の消費後、ＤＭＦおよびトリブチルアミン中の０．５Ｍトリブチルアンモニウムピロホスフェート溶液を添加した。次に、ＴＨＦ中の２．０Ｍジメチルスルフィドボラン錯体を添加した。反応混合物をトリエチルアミン／水（３：２）混合物でクエンチした。所望の生成物を、重炭酸トリエチルアンモニウム溶液で溶出するＤＥＡＥカラム上で精製した。
【１０５６】
［実施例１２６］
ヌクレオチドアミノ酸ボラノホスホルアミデート類似体の合成
【１０５７】
【化３７２】
2020143073.tif 000394
【１０５８】
Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（０．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥フラスコ内の乾燥ＤＣＭ中に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ）で処理した。透明溶液が形成された後、２−クロロ−１，３，２−オキサチアホスホラン  ３３３（０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて３０分間撹拌した後、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに３０分間撹拌した。次に、乾燥アセトニトリル中のヌクレオシド（０．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．５−５当量）を反応物に添加した。反応物を、撹拌しながらトリエチルアミン／水（１：１  ｖ／ｖ）で１５分間クエンチした。次いで、溶媒を減圧下で減少させた。次いで、残留物をエタノール（３×１５ｍＬ）と共蒸発させた。所望の生成物を、０．５％トリエチルアミンを含有するＤＣＭ中メタノール（３−１５％）で溶出するシリカ上で精製した。
【１０５９】
［実施例１２７］
３’−フルオロ−２’−置換リボヌクレオシド類似体の合成
【１０６０】
【化３７３】
2020143073.tif 000395
【１０６１】
［実施例１２８］
【１０６２】
【化３７４】
2020143073.tif 000396
【１０６３】
［実施例１２９］
３’−置換リボヌクレオシド類似体の合成
【１０６４】
【化３７５】
2020143073.tif 000397
【１０６５】
［実施例１３０］
【１０６６】
【化３７６】
2020143073.tif 000398
【１０６７】
［実施例１３１］
【１０６８】
【化３７７】
2020143073.tif 000399
【１０６９】
エタノール中の３３．４ｇのナトリウムエトキシド溶液（２１重量％）に、マロン酸ジエチル（１５ｇ）、次いで１−ブロモヘキサデカン（３１．５ｇ）を滴下添加した。８時間還流させた後、エタノールを真空中で蒸発させた。残った懸濁液を氷水（２００ｍｌ）と混合し、ジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、粘性油状残留物を得た。この残留物を、移動相としてヘキサン／ジエチルエーテル（１２：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカ：５００ｇ）により精製して、主化合物を得た。
【１０７０】
［実施例１３２］
【１０７１】
【化３７８】
2020143073.tif 000400
【１０７２】
２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ジエチルエーテル（９０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．５０３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）があり、懸濁液を得た。この懸濁液に、ジエチル２−ヘキサデシルマロネート（１８．１２ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を６時間還流させた。反応物を、乾燥剤としてＰＭＡおよびＨ２ＳＯ４を用いてＴＬＣにより追跡した。過剰の水素化アルミニウムリチウムを２００ｍｌの氷水により分解した（ｄｅｓｔｒｏｙｅｄ）。１５０ｍｌの１０％Ｈ２ＳＯ４を添加して、アルミニウム水和物を溶解した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ×３）により抽出した。未溶解生成物を含む有機層を濾過した。収集した固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１から１：１）で溶出するシリカ（１００ｇ）カラム上で精製した。
【１０７３】
［実施例１３３］
【１０７４】
【化３７９】
2020143073.tif 000401
【１０７５】
２−ヘキサデシルプロパン−１，３−ジオール（７．０４ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）の１００ｍｌのＤＣＭ中溶液に、２０ｍｌのＤＣＭに溶解した三塩化リン（３．５９ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてトリエチルアミン（６．５３ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を１時間還流させた。ＴＬＣ分析は、出発物質が消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を濃縮乾固し、乾燥ジエチルエーテルに溶解し、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物（８．８５ｇ）を得、この粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【１０７６】
［実施例１３４］
５’−重水素化ヌクレオシド類似体の合成
【１０７７】
【化３８０】
2020143073.tif 000402
【１０７８】
ヌクレオシドを塩化メチレン中に懸濁させた（４０ｍＬ、部分的に可溶性）。室温にて３０分間撹拌した後、混合物をＰＤＣ、無水酢酸、次いでｔｅｒｔ−ブタノールで順次処理した。混合物を室温にて撹拌し続けた。ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール）およびＬＣＭＳは、４時間の時点で少量の出発物質のみが残っていることを示した。混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、このパッドを１５０ｍＬのフリット漏斗内に装填した。シリカを酢酸エチルで溶出した。収集した濾液を減圧下で濃縮した。粗製の暗色油状物を、２：１  ヘキサン：酢酸エチルから酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５ｍｍ×１７５ｍｍ）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して、白色ガム状物を得た。物質を高真空下に２日間置き、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【１０７９】
５’−保護ヌクレオシドを２００プルーフエタノールに溶解し、次いで固体重水素化ホウ素ナトリウムで処理した。混合物は均一になり、次いでこれを８０℃に加熱した。１２時間後、白色／淡黄色沈殿物が形成された。混合物を室温に冷却した。ＴＬＣ（塩化メチレン中５％メタノール）は、出発物質の完全な変換を示した。混合物を、氷浴を用いて０℃に冷却し、次いで酢酸（約１ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。透明溶液を室温に加温し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）とブライン（３ｍＬ）とに分配した。有機相を濃縮し、次いで塩化メチレン中５％メタノールの移動相を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー（１９ｍｍ×１８０ｍｍ）により精製した。
【１０８０】
［実施例１３５］
１’−重水素化ヌクレオシド類似体の合成
【１０８１】
【化３８１】
2020143073.tif 000403
【１０８２】
ラクトン（０．０３２５ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下の乾燥フラスコに添加し、次いで乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解した。次いで、溶液を−７８℃に冷却し、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｄ溶液（０．０６５ｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃にて３−４時間撹拌した。次いで、反応物を、水（３ｍＬ）をゆっくりと添加することでクエンチした。次いで、反応物を室温に加温しながら撹拌した。次いで、混合物を２容量のジエチルエーテルで希釈し、次いで同容量の飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液に注ぎ入れた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカ上で精製した。
【１０８３】
［実施例１３６］
４’−置換ヌクレオシド類似体の合成
【１０８４】
【化３８２】
2020143073.tif 000404
【１０８５】
［実施例１３７］
【１０８６】
【化３８３】
2020143073.tif 000405
【１０８７】
１−（４’−アジド−５’−Ｏ−（３−クロロ）ベンゾイル−２’，３’−Ｏ−ジベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）４−チオウラシル（３９６）：
ナシ型フラスコに、１−（４’−アジド−５’−Ｏ−（３−クロロ）ベンゾイル−２’，３’−Ｏ−ジベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（１．０８ｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（０．７６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れ、フラスコを５５℃の油浴中に入れた。反応は、ＴＬＣによりモニターされ、約４時間後に完了した。次いで、混合物を回転蒸発により濃縮して、油状物を得、この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４’−アジド−５’−Ｏ−（３−クロロ）ベンゾイル−２’，３’−Ｏ−ジベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）４−チオウラシル（１．０４ｇ、９４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ  ９．５１（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ）、８．０４−７．９１（ｍ，５Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ，６Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【１０８８】
１−（４’−アジド−β−Ｄ−リボフラノシル）４−チオウラシル（３９７）：
０℃の１−（４’−アジド−５’−Ｏ−（３−クロロ）ベンゾイル−２’，３’−Ｏ−ジベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）４−チオウラシル（１．０４ｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）のメタノール（３２ｍｌ）中撹拌溶液に、メタノール性アンモニア（７ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を添加した。混合物を室温に加温し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン中メタノール（５−８％）の段階的勾配］により精製して、純粋な１−（４’−アジド−β−Ｄ−リボフラノシル）４−チオウラシル（４１０ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ  １９２．４、１４９．８、１３６．６、１１４．７、１００．８、９２．１、７４．６、７３．３、６４．９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１１Ｏ５Ｎ５ＮａＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：３２４．０３７３。実測値：３２４．０３７２。
【１０８９】
［実施例１３８］
【１０９０】
【化３８４】
2020143073.tif 000406
【１０９１】
丸底フラスコに、２−チオウラシル（１．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、（ＮＨ４）２ＳＯ４（６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリル）アミン（２１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を窒素下で入れた。青緑色溶液が形成されるまで、混合物を終夜（１６時間）撹拌しながら還流させた。混合物を室温に冷却し、揮発物を回転蒸発、続いて高真空により除去して、ペルシリル化２−チオウラシルを薄青色液体として得た。定量的収率と推定され、この化合物を次のステップにおいて直ちに使用した。
【１０９２】
３９８（２．１９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中溶液を、窒素下の新たに調製した２４０に添加し、得られた濁った混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。塩化スズ（ＩＶ）（１．１７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を撹拌混合物に１分間かけてシリンジにより添加し、混合物を室温に加温した。２０時間撹拌した後、混合物を７５ｍＬのＤＣＭで希釈し、固体ＮａＨＣＯ３およびセライト（各２．０ｇ）を、激しく撹拌した反応混合物に慎重に添加した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．２ｍＬ）を、激しく撹拌した混合物に滴下添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをＤＣＭ（３０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を回転蒸発により濃縮して、約５ｇの粗製の橙色油状物を得た。粗製物をＤＣＭに溶かし、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ上での自動フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのカラム、ヘキサン中５から５０％のＥｔＯＡｃの勾配）により、３９９（２．２１ｇ、８３％）を白色フレーク状固体として純度９５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ，８Ｈ）、７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５−４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９．１（［Ｍ−チオウリジン］＋）。
【１０９３】
【化３８５】
2020143073.tif 000407
【１０９４】
室温の３９９（２．２１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２２７ｍＬ）および水（３８ｍＬ）中撹拌溶液に、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を全て一度に添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌し、ＡｃＯＨ（２．１７ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）の滴下添加により中和した。混合物を３０分間撹拌し、次いで回転蒸発により濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水とに（各１００ｍＬ）分配した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、回転蒸発により濃縮して、２．５ｇの粗物質を得た。粗製物をＤＣＭに溶かし、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ上での自動フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのカラム、ヘキサン中５から５０％のＥｔＯＡｃの勾配）により、４００（１．５７ｇ、７７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，８Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄ  Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【１０９５】
【化３８６】
2020143073.tif 000408
【１０９６】
窒素下−７８℃の４００（１．５７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６８ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＣｌ３のＤＣＭ中１．０Ｍ溶液（１６．９ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加した。混合物を−７８℃にて３時間撹拌し、次いで７：１０  ｖ／ｖのピリジン／ＭｅＯＨ混合物（６８ｍＬ）をゆっくりと滴下添加することによりクエンチした。混合物を撹拌しながら室温に加温し、回転蒸発により濃縮して、１１ｇの粗油状物を得た。粗製物を９：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶かし、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ上での自動フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム、ＤＣＭ中１０から２５％のＭｅＯＨの勾配）により、バルク不純物を除去した。所望生成物を含有する画分を収集し、濃縮して、２ｇの半純粋な生成物を得た。この粗製物をＭｅＯＨに溶かし、セライト上に固定化した。２回目のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ上での自動フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、ＤＣＭ中２．５から２５％のＭｅＯＨの勾配）により、４０１（０．６２２ｇ、６５％）を粉末状白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １７８．２、１６２．３、１４２．７、１０６．９、９４．７、８５．６、８０．６、７９．２、７６．４、７１．０、６５．８。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【１０９７】
［実施例１３９］
【１０９８】
【化３８７】
2020143073.tif 000409
【１０９９】
チオウラシル（３．４８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、２．２当量）のＨＭＤＳ中撹拌懸濁液（２５．９ｍＬ、１Ｍ）を１０ｍｇの硫酸アンモニウムとともに、アルゴン下で加熱還流した。２時間後、結果として生じた透明溶液を冷却し、濃縮して白色ペーストを得た。次いで、ブロモ糖（５．４ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ（４０ｍＬ）中溶液を、２×ｌ０ｍＬのＤＣＥ洗液でカニューレによりチオウラシルのフラスコに添加した。反応物に酸化水銀（３．４８ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れ、臭化水銀（３．５６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加し、反応物に還流冷却器を取り付け、還流させた。１６時間後、冷却し、１００ｍＬのメタノールと水との３：１混合物でクエンチした。３０分間撹拌した後、反応物を３００ｍＬの水中に希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗反応物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２−１０％メタノール）により精製して、２．５ｇのヌクレオシドを、正確な質量を有する２つの化合物の混合物として得た。さらなるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−７０％酢酸エチル）により、７８５ｍｇの化合物４０４（１３％）および８０５ｍｇの化合物４０５（１３％）を得た。
【１１００】
化合物４０４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝３４．２，７．８Ｈｚ，４Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．３２（ｍ，４Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７−４．４８（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【１１０１】
化合物４０５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２６．３，８．０Ｈｚ，５Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．３３（ｍ，７Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｄｄ，Ｊ＝２１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４−４．３５（ｍ，５Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【１１０２】
【化３８８】
2020143073.tif 000410
【１１０３】
化合物４０４（７８５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のメタノール中７Ｍアンモニア中懸濁液（１６ｍＬ、０．１Ｍ）を調製した。１６時間後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｄｃｍ中５−２０％メタノール）により精製して、２２０ｍｇのジオール（４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２−１．４２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４Ｓの計算値２７６．０６  実測値２７７．００  Ｍ＋１；２７４．９０  Ｍ−１
【１１０４】
【化３８９】
2020143073.tif 000411
【１１０５】
化合物４０５（８０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のメタノール中７Ｍアンモニア中懸濁液（１６ｍＬ、０．１Ｍ）を調製した。１６時間後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｄｃｍ中５−２０％メタノール）により精製して、２１０ｍｇのジオール（４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．２３（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４Ｓの計算値２７６．０６  実測値２７４．９０  Ｍ−１。化合物２３６のホスホルアミデートプロドラッグは実施例９３の一般的手順を用いて合成することができ、化合物２３６のトリホスフェートは実施例９８の一般的手順を用いて合成することができる。
【１１０６】
［実施例１４０］
【１１０７】
【化３９０】
2020143073.tif 000412
【１１０８】
ヌクレオシド（１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中撹拌懸濁液（１４．６ｍＬ、０．０５Ｍ）に、ＤＭＡＰ（８９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１２４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２４２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を順次入れ、終夜撹拌した。１８時間後、反応物を濃縮し、エーテル中に希釈し、濾過した。液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５−５０％酢酸エチル）により精製して、２００ｍｇ（５７％）の所望のビスＴＢＳヌクレオシドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７−３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．８７−３．６４（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１８Ｈ）、０．１０（ｓ，１２Ｈ）。
【１１０９】
【化３９１】
2020143073.tif 000413
【１１１０】
４０８（２００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２０μｌ、０．８５９ｍｍｏｌ）を入れた。透明溶液を０℃に冷却し、次いで２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２４８ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１８時間撹拌し、次いで冷却して０℃に戻した。２，６−ジメチルフェノール（１５０ｍｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（９．１８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７１μｌ、１．２２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中０℃溶液を調製し、反応物に滴下添加した。反応物を３時間撹拌し、次いで冷たい５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および１００ｍＬのＤＣＭでクエンチした。分離した有機層をブラインで一度洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物をヘキサン中５−５０％ＥｔＯＡｃで精製して、２３４ｍｇのフェノールエーテルをガラス状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，３Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０−３．９４（ｍ，３Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ，１８Ｈ）、０．１５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１２Ｈ）。
【１１１１】
【化３９２】
2020143073.tif 000414
【１１１２】
４０９（２００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のトルエン中撹拌溶液（６．６ｍＬ、０．０５Ｍ）に、ローソン試薬（２０４ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を入れ、１１０℃に加熱した。３時間後、反応物を冷却し、１ｇのセライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、少量のリン不純物を含有する合計２００ｍｇの物質を得、この物質を持ち込んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，３Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−３．９５（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６−０．８２（ｍ，１８Ｈ）、０．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．１Ｈｚ，１２Ｈ）。
【１１１３】
４１０（２００ｍｇ、約０．３３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中撹拌溶液（６．６ｍＬ、０．５Ｍ）に、ＴＢＡＦ（８２１ｕＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．８２１ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１８時間撹拌し、１ｇのセライト上に濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２−７％メタノール）により精製して、少量のテトラブチルアンモニウム塩を含有する１００ｍｇ（約８０％、２ステップ）の物質を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．６０−６．４１（ｍ，１Ｈ）、４．１３−３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．９１−３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）、１．４２（ｄｄ，Ｊ＝２２．２，１．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【１１１４】
ｓｙｎ−ｏ−ニトロベンズアルドキシム（１３１ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．６ｍＬ）中溶液に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（９９μｌ、０．７８９ｍｍｏｌ）を入れて、橙色溶液を得た。１５分後、得られた溶液を、４１１（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．６ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。３時間後、反応物を５００ｍｇのセライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２−２０％メタノール）により精製して、４５ｍｇの４１２、６２％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９−３．８７（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ＋］；計算値：２７７．１、実測値：２７７．０。
【１１１５】
化合物４１２のトリホスフェートはデングウイルス感染に対する活性を有する。
【１１１６】
［実施例１４１］
一般的手順を利用して合成した５’−ホスホルアミデートプロドラッグ：
【１１１７】
【化３９３】
2020143073.tif 000415
【１１１８】
［実施例１４２］
２’−メチル−２−セレノウリジンの合成：
【１１１９】
【化３９４】
2020143073.tif 000416
【１１２０】
４２１の合成
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３−メチル−２−（４−オキソ−２−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート  ４２０（２．８９９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中撹拌溶液に、ヨードメタン（３．０８ｍｌ、４９．４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。次いで、ＤＢＵ（１．１０６ｍｌ、７．４１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、０℃にて１時間撹拌した。反応物を１５ｍＬの水の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を分離し、有機層を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油状物を得、この油状物を、ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡＣの直線勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な４２１を白色固体（２．６７８ｇ、収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１１−７．９８（ｍ，４Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．３２−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−４．６３（ｍ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６７．７、１６６．２、１６５．５、１６５．３、１６２．９、１３８．５、１３４．０、１３３．９、１３０．１、１２９．９、１２９．８、１２９．６、１２９．４、１２９．３、１２８．９、１２８．８、１２８．６、１２８．４、１０９．６、９１．２１、８５．５、８０．５、７７．５、７７．２、７６．９、７４．７、６２．６、１９．４、１５．４。
【１１２１】
４２２の合成
無水エタノール（１０ｍｌ）を０℃に冷却し、アルゴンを１５分間通すことにより脱酸素し、この溶液を、氷浴中で冷却した灰色粉末のセレン（０．２６３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１３２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。３０分間撹拌した後、この溶液を４２１の脱酸素したニート固体（１．０００ｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）に０℃にて慎重に添加し、０℃にて１０分間撹拌し、次いで室温に終夜加温した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）は生成物Ｒｆ＝０．７１を示した。混合物をアルゴンで１時間バブリングさせてＨ２Ｓｅを除去し、ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗固体を得、この粗固体を、ジクロロメタン中メタノールの０−１０％直線勾配を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、４２２を淡黄色固体として得た。固体を、ＥｔＯＡＣおよびヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより再精製して、少量の不純物を除去し、純粋な４２２を収率９９％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．３６（ｍ，７Ｈ）、７．３０−７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１−４．５９（ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）。
【１１２２】
４２３の合成
４２２（０．９５０ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）のメタノール中７Ｎ  ＮＨ３（１０ｍＬ）中溶液を、密封チューブ内で４０℃にて終夜加熱した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）は、生成物Ｒｆ＝０．２、出発物質Ｒｆ＝０．７で完全な変換を示した。反応混合物を濃縮し、得られた粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中メタノールの０−２０％直線勾配で溶出して、４２３を淡黄色固体（０．３５０ｇ、収率７２．７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノールｄ４）δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、４．０８−３．６９（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１７９．３、１６１．７６、１４３．８、１１１．１、１００．５、８５．４、８１．８、７４．５、６１．４、２３．５；ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ５ＮａＳｅの計算値：３４４．９９６０１、実測値：３４４．９９６３２。
【１１２３】
［実施例１４３］
一般的手順を利用して合成した５’−ホスホルアミデートプロドラッグ：
【１１２４】
【化３９５】
2020143073.tif 000417
【１１２５】
［実施例１４４］
一般的手順を利用して合成した５’−トリホスフェート：
【１１２６】
【化３９６】
2020143073.tif 000418
【１１２７】
［実施例１４５］
２’−メチル−４−チオウリジン−５’−モノホスフェートの合成：
【１１２８】
【化３９７】
2020143073.tif 000419
【１１２９】
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．２０５ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を入れた１０ｍＬの火炎乾燥したナシ型フラスコに、ＰＯ（ＯＭｅ）３（１．８６８ｍｌ）を添加して、明黄色溶液を得た。これを０℃に冷却し、次いでＰＯＣｌ３（０．１３９ｍｌ、１．４９５ｍｍｏｌ）を滴下添加して、依然として明黄色の溶液を得た。０℃にて４．５時間撹拌した後、ＴＬＣは出発物質がないことを示した。粗混合物を３０ｍＬの冷ＤＩ水に注ぎ入れた。５分間撹拌した後、これを分液漏斗に移し、ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）を添加した。水層をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）でもう一度洗浄した。次いで、濃ＮＨ４ＯＨを滴下添加することにより、水層をおよそｐＨ＝７．２に中和した。混合物をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）で一度再抽出した。水層を真空中で濃縮して、薄黄色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）とともに１時間撹拌し、次いでこれを焼結ガラスに通して濾過した。濾液をセライトで処理し、真空中で濃縮した。粗物質を、１００％ＤＣＭから１００％ＩＰＡ、それからＩＰＡ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ＝８／１／１から７／２／１で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物および若干の他の無機物（白色）を得た。次いで、物質をＭｅＯＨで希釈し、セライトを添加した。粗物質を真空中で濃縮し、１００％ＩＰＡから、ＩＰＡ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ＝９／１／１から８／１／１から７／２／１により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨと共蒸発させて、黄色油状物を得、この黄色油状物を水に溶解し、終夜凍結乾燥して、４２７（２５ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、４．２９−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ  １９２．３、１５０．２、１３６．７、１１４．８、９３．２、８３．１、８０．３、７３．０、６３．３、２０．３。３１Ｐ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ  １．２７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１４Ｏ８Ｎ２ＰＳ［Ｍ−Ｈ］＋の計算値：３５３．０２１４。実測値：３５３．０２１３。
【１１３０】
［実施例１４６］
２’−メチル−４−チオウリジン−５’−ジホスフェートの合成：
【１１３１】
【化３９８】
2020143073.tif 000420
【１１３２】
４２７（３９ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ）のＤＭＦ中撹拌溶液（１．１ｍＬ、０．１Ｍ）に、トリブチルアミン（２６２ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を２５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られたペーストをＤＭＦに再溶解し（１．１ｍＬ、０．１Ｍ）、カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ、５５０ｕｍｏｌ）を入れて、透明溶液を得た。２４時間撹拌した後、メタノール（１５０ｕＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、反応物にトリブチルアンモニウムホスフェート（１２ｍＬ、ＤＭＦ中０．５Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を入れて、濁った溶液を得た。反応物を２時間撹拌し、次いで溶媒を除去し、粗製のペーストを、５０−４５０ｍＭ  ＴＥＡＢから溶出するＤＥＡＥカラム上に装填して、ジホスフェートのトリエチルアンモニウム塩を得た。ジホスフェートを０℃にてＮａ＋Ｄｏｗｅｘのカラムに通して溶出してナトリウム塩に変換し、２８ｍｇ、収率５１％のジホスフェートのナトリウム塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）５７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．２４−４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）。３２Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）−６．５５（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ）、−１１．０２（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ１１Ｐ２Ｓ［Ｍ−］；計算値：４３２．９９５、実測値：４３２．９８８。
【１１３３】
［実施例１４７］
【１１３４】
【化３９９】
2020143073.tif 000421
【１１３５】
ヘキサメチルジシラザン（１６．７７ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）中の硫酸アンモニウム（０．０５３ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を１６時間加熱還流することにより、２−チオウラシル（１．０２５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をペルシリル化した。得られた薄青色溶液を室温に冷却し、揮発物を回転蒸発、続いて高真空により除去して、ペルシリル化２−チオウラシルを薄青色液体として得、これは１Ｈ  ＮＭＲ分析によれば純度＞９５％であった。この物質の全体を次のステップにおいて直ちに使用した。
【１１３６】
窒素下室温の、粗製の新たに調製したペルシリル−２−チオウラシル（８．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、４２９（１．６６６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン中溶液を全て一度に添加した。撹拌溶液を０℃に冷却し、ＳｎＣｌ４（０．９４ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加した。混合物を室温に加温し、終夜１６時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に再冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で慎重にクエンチした。混合物を室温に加温し、１時間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、回転蒸発により濃縮して、３．５ｇの粗残留物を得た。粗残留物をＤＣＭに溶かし、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ上での自動フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのカラム、ヘキサン中５から５０％のＥｔＯＡｃの勾配）により、４３０（０．７０８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率３７％）を白色フレーク状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析は純度約９５％を示した；化合物の全体を次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ，５Ｈ）、５．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４−４．６８（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【１１３７】
密封可能な圧力チューブに、撹拌子、４３０（０．７０８ｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア溶液（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を０℃にて入れた。チューブを密封し、室温に加温し、３日間室温にて撹拌した。次いで、チューブを４５℃にて５時間加熱し、室温に再冷却し、回転蒸発により濃縮して、７００ｍｇの粗製物を得た。粗製物をＭｅＯＨに溶解し、セライト上に固定化した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ上での自動フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの勾配）により、約４５０ｍｇの部分的に脱保護された２’−モノベンゾエート生成物を得た。この化合物を、撹拌子およびＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア溶液（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）とともに、密封可能な圧力チューブに入れた。混合物を、反応が完了するまで、熱を徐々に増加させ、撹拌しながら加熱した：４５℃にて２４時間、５５℃にて２４時間、最後に７５℃にて２４時間。混合物を室温に冷却し、回転蒸発により濃縮して、５００ｍｇの褐色油状物を得た。粗製物をＭｅＯＨに溶解し、セライト上に固定化した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ上での自動フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの勾配）により、１６０ｍｇのほとんど純粋な化合物を得た。これを再度ＭｅＯＨに溶かし、セライト上に固定化した。２回目のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ上での自動フラッシュカラム（１２ｇのカラム、ＤＣＭ中０から７％のＭｅＯＨの勾配）により、若干の溶媒を吸蔵した１１５ｍｇの白色固体を得た。固体を水に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で凍結させ、凍結乾燥して、４３１（２ステップにわたって０．１０２ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、収率９．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄ，Ｊ＝５２．９Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４．９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄｄ，Ｊ＝５２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  １７６．５、１６２．２、１４１．８、１０６．９、９４．２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、９１．３（ｄ，Ｊ＝１９０．６Ｈｚ）、７９．９（ｄ，Ｊ＝２４．３Ｈｚ）、７８．６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、５９．０，１９．５；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−２１２．３７（ｄｄ，Ｊ＝５２．３Ｈｚ，１４．３Ｈｚ）；ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４ＳＮａ���Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：２９９．０４７２３、実測値：２９９．０４７４３。
【１１３８】
［実施例１４８］
【１１３９】
【化４００】
2020143073.tif 000422
【１１４０】
３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノース：
−５℃の３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノース（１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨの懸濁液（鉱油中６０％（ｗ／ｗ）、３０分の間に２回に分けて、合計１．４８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を添加した。臭化ベンジル（４．４ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室温での撹拌を３時間続け、それから氷冷水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。蒸発させた後、残留物を、ヘキサン中１５−２０％ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物、４３３（８．８４ｇ、６９％）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ  ７．３７−７．２５（ｍ，１０Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）。
【１１４１】
３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−フルオロメチル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノース：
４３３（７．８７ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１９０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（２．３７ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．６４ｍＬ、２１．６２ｍｍｏｌ）を０℃にて連続的に添加した。反応混合物を０℃にて約４５分間撹拌し、次いでＴＬＣは、単一のより速やかに動く（ｆａｓｔｅｒ  ｍｏｖｉｎｇ）化合物への反応の完了を示し、その後、混合物を水およびブラインで洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、薄褐色固体を得た。
【１１４２】
前ステップから得た固体をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（７８ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を約５０℃にて終夜撹拌した。溶媒の減圧下での除去、および暗色油状残留物のシリカゲルクロマトグラフィー［ヘキサン中１０−１５％ＥｔＯＡｃ］により、４３４（４．３ｇ、５５％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ  ７．３４−７．２６（ｍ，１０Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３−４．４７（ｍ，５Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ−２８．４６（ｔ，Ｊ＝４８．８Ｈｚ）。
【１１４３】
１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−フルオロメチル−Ｄ−リボフラノース：
４３４の７０％酢酸（７３ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（７．３ｍＬ）を入れ、４０℃に加熱した。４時間後、反応物を濃縮し、トルエンと共蒸発させた。次いで、ペーストをピリジン（２７ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１０．５７ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を入れた。終夜撹拌した後、反応物を濃縮し、酢酸エチル中に引き上げ、水で洗浄した。脱水したもの（Ｎａ２ＳＯ４）を濾過し、濃縮して油状物を得、この油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５−２０％酢酸エチル）により精製して、４３５（３．５４ｇ、７１％）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ  ７．３５−７．２５（ｍ，１０Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．４８（ｍ，５Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）。
【１１４４】
【化４０１】
2020143073.tif 000423
【１１４５】
１−（２’−Ｏ−アセチル−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジル−４’−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）２−チオウラシル：
２−チオウラシル（６００ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のヘキサメチルジシラザン（４．９ｍＬ、２３．４１ｍｍｏｌ）およびクロロベンゼン（１０ｍＬ）中撹拌混合物を、窒素下で３−４時間、全ての固体が溶解し、薄青色溶液が形成されるまで加熱還流した。混合物を室温に冷却し、回転蒸発、続いて高真空により濃縮して、若干の白色固体を内部に有する青色液体を得た。粗製物の全体を直ちに次のステップに持ち込んだ。
【１１４６】
窒素下０℃の４３５（９５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびビス−シリル化２−チオウラシルの１，２−ＤＣＥ（１０．０ｍｌ）中濁った撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＶ）（０．５ｍｌ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は直ちに黄色に変化し、混合物は濁りが少なくなった。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。室温にて１５時間撹拌した後、混合物を２５ｍＬのＤＣＭで希釈し、各１．０ｇの固体ＮａＨＣＯ３およびセライトを、激しく撹拌した反応混合物に慎重に添加した。混合物を０°Ｃに冷却し、激しく撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を小型のセライトパッドに通して濾過し、次いでこのパッドをＤＣＭ（２０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を濃縮して油状物を得、この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０−３５％酢酸エチル）により精製して、４３６（８９０ｍｇ、８１％）を無色泡状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ  １０．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．１９（ｍ，１０Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３−４．５９（ｍ，３Ｈ）、４．５０−４．３５（ｍ，４Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ−２８．２２（ｔ，Ｊ＝５０．８Ｈｚ）。
【１１４７】
１−（３’，５’−ジ−Ｏ−ベンジル−４’−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）２−チオウラシル：
０℃の４３６（８９０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（２９ｍｌ）中撹拌溶液に、メタノール性アンモニア（６．２ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を添加した。混合物を４０℃に加温し、終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−３０％酢酸エチル）により精製して、４３７（８００ｍｇ、８９％）を無色泡状固体として得た。
【１１４８】
１−（４’−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボペントフラノシル）２−チオウラシル：
４３７（８００ｍｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬのナシ型フラスコ内に、乾燥ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）をＮ２下で添加した。これを−７８℃に冷却し、次いでＢＣｌ３（１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）を滴下添加した。反応物を−７８℃にて１５分間撹拌し、次いで−４０℃までゆっくりと加温し、ＴＬＣは出発物質がないことを示し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下添加し、−４０℃にて撹拌した。その後、溶媒を真空中で除去し、粗物質を、ＤＣＭ中５−７％ＭｅＯＨで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、４３８（３４０ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．７８（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ  １７８．９、１６２．４、１４３．０、１０７．３、９３．３、８８．９、８８．８、８５．３、８３．６、７６．７、７２．３、６３．５。１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ−３０．１８（ｔ，Ｊ＝５０．８Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１３Ｏ５Ｎ２ＦＮａＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：３１５．０４２１。実測値：３１５．０４２４。
【１１４９】
［実施例１４９］
【１１５０】
【化４０２】
2020143073.tif 000424
【１１５１】
２６０（３００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬのナシ型フラスコに、Ｈ２Ｏ（８．００ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（８ｍｌ）を添加した。これを３５℃（油浴温度）に加熱した。４：５０ｐｍに開始および９ａｍに停止。終夜撹拌した後、ＴＬＣは出発物質がないことを示した。次いで、溶媒を真空中で除去し、次いでセライトを添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗物質を、ｉＰｒＯＨ（３ＣＶ）からｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ＝８／１／１で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、４３９（０．１８ｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）；δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、４．２３−４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．５５（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）；δ  １９０．４、１８０．４、１４９．０、１３６．２、１１３．７、９１．７、８０．７、７９．０、７１．６、６１．９、５１．０、２０．４、１８．８。３１Ｐ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）；δ  ７．６７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１９Ｏ９Ｎ３ＰＳ［Ｍ−Ｈ］＋の計算値：４２４．０５８５。実測値：４２４．０５８４。
【１１５２】
［実施例１５０］
【１１５３】
【化４０３】
2020143073.tif 000425
【１１５４】
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６．４ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）を入れた２５０ｍＬのナシ型フラスコに、アルゴン下で乾燥ＤＣＭ（８５ｍｌ）を添加して無色溶液を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．４９０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９８ｍｌ、２１．４０ｍｍｏｌ）で処理して、依然として無色の溶液を得た。フラスコを０℃に冷却し、次いで２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．１７ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、氷水浴を取り外した。１７時間撹拌した後、反応物は褐色がかった溶液になった。これを０℃に冷却し、次いで２，６−ジメチルフェノール（３．７３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（０．２２９ｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２６ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２１．２３ｍｌ）溶液を滴下添加した。添加後、氷水浴を取り外した。５時間撹拌した後、これを５０ｍＬのＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機層を分離し、５０ｍＬの水で一度、５０ｍＬのブラインで一度再度洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＭに溶解し、３０分間でヘキサン中１００％から２０％のＥｔＯＡｃで溶出するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、各５０ｍＬ）により精製して（生成物はヘキサン中約４．５％ＥｔＯＡｃで出現した。）、生成物を得、この生成物をヘキサンとすり混ぜて、４４１（４．７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、収率６３．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，８Ｈ）、０．９６（ｓ，８Ｈ）、０．９２（ｓ，８Ｈ）、０．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、０．１４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，６Ｈ）、０．０８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，５Ｈ）。
【１１５５】
【化４０４】
2020143073.tif 000426
【１１５６】
４４１（１２．７ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）を入れた５００ｍＬの丸底フラスコ（ｒｂｆ）に、乾燥トルエン（１７３ｍｌ）をアルゴン下で添加した。次いで、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（１０．５２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１０℃に５時間加熱し、粗物質を真空中で濃縮し、粗物質を、１００％ヘキサンから、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃからヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、４４２（１０ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ、収率７７％）をガラス状固体として得、この４４２は若干の不純物を含有しているが、次のステップに直接使用した。
【１１５７】
【化４０５】
2020143073.tif 000427
【１１５８】
４４２（０．１４ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）（黄色固体）を入れた２００ｍＬのナシ型フラスコに、乾燥ＴＨＦ（１．８７１ｍｌ）を添加して、黄色溶液を得た。これを真空化し、アルゴンを充填した。フラスコを０℃に冷却し、次いでＴＢＡＦ（０．５９９ｍｌ、０．５９９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて氷ＡｃＯＨ（０．０３４ｍｌ、０．５９９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３分後、氷水浴を取り外した。１．５時間後、ＴＬＣは出発物質がないことを示した。次いで、粗混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、これを分液漏斗に注ぎ入れた。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。水層をＣＨＣｌ３で一度再抽出し、合わせた有機層をブラインで一度洗浄した。再度、水層をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、１００％ＤＣＭ（７５ｍＬ、３ＣＶ）から、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）からＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、４４３（７０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、収率９２％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９（ｓ，３Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．２６（ｍ，３Ｈ）、４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）。
【１１５９】
【化４０６】
2020143073.tif 000428
【１１６０】
４４３（７０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を入れた１０ｍＬのナシ型フラスコに、乾燥ＣＨ３ＣＮ（１．７ｍＬ）を添加して、薄黄色溶液を得た。次いで、ｓｙｎ−ｏ−ニトロベンズアルドキシム（８６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を入れた別の１０ｍＬのフラスコに、乾燥ＣＨ３ＣＮ（１．７ｍＬ）を添加し、続いて１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０６５ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を添加して、橙色溶液を得た。これを前のフラスコに滴下添加して、最後に橙色溶液を得た。室温にて２時間撹拌した後、ＴＬＣは出発物質がないことを示した。次いで、シリカゲルを添加し、粗物質を真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨからＤＣＭ中７．５％ＭｅＯＨで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、４４４（３８ｍｇ、収率７３％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝３８．４，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ  １７８．５、１６２．４、１４２．４、１０７．３、１０１．１、９５．２、７５．８、７２．４、６４．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１１Ｏ５Ｎ５ＮａＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：３２４．０３７３。実測値：３２４．０３７０。
【１１６１】
［実施例１５１］
一般的手順を利用して合成した５’−ホスホルアミデートプロドラッグ：
【１１６２】
【化４０７】
2020143073.tif 000429
【１１６３】
［実施例１５２］
アッセイプロトコル
（１）ＤＥＮＶ、ＪＥＶ、ＰＯＷＶ、ＷＮＶ、ＹＦＶ、ＰＴＶ、ＲＶＦＶ、ＣＨＩＫＶ、ＥＥＥＶ、ＶＥＥＶ、ＷＥＥＶ、ＴＣＲＶ、ＰＣＶ、ＪＵＮＶ、ＭＰＲＬＶについてのスクリーニングアッセイ
一次細胞変性効果（ＣＰＥ）低減アッセイ。４濃度ＣＰＥ阻害アッセイを実施する。９６ウェルの使い捨てマイクロプレート中のコンフルエントなまたはコンフルエントに近い細胞培養単層を調製する。各細胞株に必要とされる通りにＦＢＳが補充されたＭＥＭまたはＤＭＥＭ中に、細胞を維持する。抗ウイルスアッセイには、同じ培地を使用するが、ＦＢＳは２％以下に低減され、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンが補充される。試験化合物を、４つのｌｏｇ１０最終濃度、通常０．１、１．０、１０および１００μｇ／ｍｌまたはμΜで調製する。ウイルス対照および細胞対照のウェルが、あらゆるマイクロプレート上にある。並行して、試験化合物のために適用されるのと同じ方法を使用して、公知の活性薬物を陽性対照薬物として試験する。陽性対照を各試験の実行とともに試験する。細胞の９６ウェルプレートから成長培地を最初に除去することによって、該アッセイを開始する。次いで、試験化合物を、０．１ｍｌの体積にてウェルに２Ｘ濃度で適用する。ウイルスを、通常には＜１００の５０％細胞培養感染用量（ＣＣＩＤ５０）で０．１ｍｌの体積にて、ウイルス感染のために指定されたそれらのウェルに入れる。ウイルスがない培地を、毒性対照ウェルおよび細胞対照ウェルに入れる。ウイルス対照ウェルをウイルスで同様に処理する。最大ＣＰＥがウイルス対照ウェル中で観察されるまで、プレートを３７℃にて５％ＣＯ２でインキュベートする。プレートを次いで、０．０１１％のニュートラルレッドを用いておよそ２時間の間３７℃にて５％のＣＯ２インキュベーターにおいて染色する。ニュートラルレッド培地を完全吸引によって除去し、細胞をリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で１Ｘ濯ぐことで、残留の染料を除去することができる。ＰＢＳを完全に除去し、取り込まれているニュートラルレッドを５０％のＳｏｒｅｎｓｅｎクエン酸緩衝液／５０％のエタノール（ｐＨ４．２）で少なくとも３０分間溶出する。ニュートラルレッド染料は生細胞中に浸透し、したがって、赤色が激しいほど、ウェル中に存在する生細胞の数が大きい。各ウェル中の染料含有量を、５４０ｎｍの波長で９６ウェル分光光度計を使用して定量化する。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌコンピューターベースのスプレッドシートを使用して、各セットのウェル中の染料含有量を、未処理の対照ウェル中に存在する染料の百分率に変換する。５０％有効な（ＥＣ５０、ウイルス阻害性）濃度および５０％細胞毒性（ＣＣ５０、細胞阻害性）濃度を次いで線形回帰分析によって算出する。ＥＣ５０で割ったＣＣ５０の商は選択性指標（ＳＩ）値を示す。
【１１６４】
二次ＣＰＥ／ウイルス収率低減（ＶＹＲ）アッセイ。このアッセイは、細胞の９６ウェルマイクロプレートを使用する前段落に記載されているものと同様の方法論に関与する。差異はこのセクションに注記されている。阻害剤の８つの半ｌｏｇ１０濃度を、抗ウイルス活性および細胞毒性について試験する。充分なウイルス複製が発生した後、上清の試料を各感染ウェルから採取し（３つの複製ウェルをプールする。）、必要ならば、この試験のＶＹＲ分のために保持する。代わりに、別のプレートを調製することができ、該プレートをＶＹＲアッセイのために凍結することができる。最大ＣＰＥが観察された後、生存可能なプレートをニュートラルレッド染料で染色する。取り入れられた染料含有量を、上に記載されている通りに定量化する。試験のこの部分から発生するデータは、ニュートラルレッドＥＣ５０、ＣＣ５０、およびＳＩ値である。上記で活性であると観察された化合物を、ＶＹＲアッセイによってさらに評価する。ＶＹＲ試験は、試験化合物がウイルス複製をどのくらい阻害するかの直接的決定である。試験化合物の存在下で複製されたウイルスを滴定し、未処理の感染対照からのウイルスと比較する。プールされたウイルス試料（上に記載されている通りに回収された。）の滴定を、エンドポイント希釈によって実施する。これは、エンドポイント希釈による細胞の新鮮な単層上の希釈ごとに３つまたは４つのマイクロウェルを使用してウイルスのｌｏｇ１０希釈を滴定することによって達成される。明確なＣＰＥ（ニュートラルレッド取り込みによって測定された。）が観察された後に、ウイルスの存在または非存在についてウェルをスコア化する。各濃度で生成されたウイルスのｌｏｇ１０と対比して阻害剤濃度のｌｏｇ１０をプロットすることは、線形回帰による９０％（１つのｌｏｇ１０）有効濃度の算出を可能にする。アッセイのパート１で得られたＣＣ５０でＥＣ９０を割ることで、この試験のＳＩ値を得る。
【１１６５】
［実施例１５３］
（２）ラッサ熱ウイルス（ＬＡＳＶ）についてのスクリーニングアッセイ
一次ラッサ熱ウイルスアッセイ。１２ウェルの使い捨て細胞培養プレート中のコンフルエントなまたはコンフルエントに近い細胞培養単層を調製する。１０％のＦＢＳが補充されたＤＭＥＭ中に、細胞を維持する。抗ウイルスアッセイには、同じ培地を使用するが、ＦＢＳは２％以下に低減され、１％のペニシリン／ストレプトマイシンが補充される。試験化合物を４つのｌｏｇ１０最終濃度、通常０．１、１．０、１０および１００μｇ／ｍｌまたはμΜで調製する。ウイルス対照および細胞対照を各試験化合物と並行して実行する。さらに、ウイルスおよび細胞対照について記載されているのと同じ実験設定を使用して、公知の活性薬物を陽性対照薬物として試験する。陽性対照を各試験の実行とともに試験する。細胞の１２ウェルプレートから成長培地を最初に除去すること、および０．０１ＭＯＩのＬＡＳＶ菌株Ｊｏｓｉａｈを細胞に感染させることによって、該アッセイを開始する。細胞を９０分間インキュベートする：５００μｌ種菌／Ｍ１２ウェル、３７℃で、５％のＣＯ２、一定の穏やかな振動を用いる。種菌を除去し、細胞を培地で２Ｘ洗浄する。次いで、試験化合物を培地の合計体積１ｍｌで適用する。組織培養上清（ＴＣＳ）を適切な時点で回収する。次いでＴＣＳを使用して、ウイルス複製に対する化合物阻害効果を決定する。試験化合物の存在下で複製されたウイルスを滴定し、未処理の感染対照からのウイルスと比較する。ＴＣＳの滴定のため、系列１０倍希釈を調製および使用して、細胞の新鮮な単層に感染させる。１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリンが補充された２ＸのＭＥＭと１：１で混合された１％のアガロースで細胞をオーバーレイし、プラークの数を決定する。各濃度で生成されたウイルスのｌｏｇ１０と対比して阻害剤濃度のｌｏｇ１０をプロットすることは、線形回帰による９０％（１つのｌｏｇ１０）有効濃度の算出を可能にする。
【１１６６】
二次ラッサ熱ウイルスアッセイ。二次アッセイは、細胞の１２ウェルプレートを使用する前段落に記載されているものと同様の方法論に関与する。差異はこのセクションに注記されている。細胞を上に記載されている通りに感染させているが、今回は、２ＸのＭＥＭで１：１に希釈された１％アガロースでオーバーレイし、２％のＦＢＳおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシンを補充し、対応する薬物濃縮物を補充する。細胞を３７℃にて５％のＣＯ２で６日間インキュベートする。オーバレイを次いで除去し、０．０５％のクリスタルバイオレットを用いて１０％の緩衝液で処理したホルマリン中にておよそ２０分間室温でプレートを染色する。プレートを次いで洗浄し、乾燥し、プラークの数をカウントする。各セットの化合物希釈におけるプラークの数を、未処理のウイルス対照に対する百分率に変換する。５０％有効な（ＥＣ５０、ウイルス阻害性）濃度を次いで線形回帰分析によって算出する。
【１１６７】
［実施例１５４］
（３）エボラウイルス（ＥＢＯＶ）およびニパウイルス（ＮＩＶ）についてのスクリーニングアッセイ
一次エボラ／ニパウイルスアッセイ。４濃度プラーク低減アッセイを実施する。１２ウェルの使い捨て細胞培養プレート中のコンフルエントなまたはコンフルエントに近い細胞培養単層を調製する。１０％のＦＢＳが補充されたＤＭＥＭ中に、細胞を維持する。抗ウイルスアッセイには、同じ培地を使用するが、ＦＢＳは２％以下に低減され、１％のペニシリン／ストレプトマイシンが補充される。試験化合物を４つのｌｏｇ１０最終濃度、通常０．１、１．０、１０および１００μｇ／ｍｌまたはμΜで調製する。ウイルス対照および細胞対照を各試験化合物と並行して実行する。さらに、ウイルスおよび細胞対照について記載されているのと同じ実験設定を使用して、公知の活性薬物を陽性対照薬物として試験する。陽性対照を各試験の実行とともに試験する。細胞の１２ウェルプレートから成長培地を最初に除去することによって、該アッセイを開始する。次いで、試験化合物を０．１ｍｌの体積にてウェルに２Ｘの濃度で適用する。ウイルスを、通常にはおよそ２００のプラーク形成単位で０．１ｍｌの体積にて、ウイルス感染について指定されたそれらのウェルに入れる。ウイルスがない培地を毒性対照ウェルおよび細胞対照ウェルに入れる。ウイルス対照ウェルをウイルスで同様に処理する。プレートを３７℃にて５％のＣＯ２で１時間の間インキュベートする。ウイルス−化合物種菌を除去し、細胞を洗浄し、２ＸのＭＥＭで１：１に希釈した１．６％のトラガカントでオーバーレイし、２％のＦＢＳおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシンを補充し、対応する薬物濃縮物を補充する。細胞を３７℃にて５％のＣＯ２で１０日間インキュベートする。オーバレイを次いで除去し、プレートを、１０％緩衝液で処理されたホルマリン中の０．０５％クリスタルバイオレットで、およそ２０分間室温で染色する。プレートを次いで洗浄し、乾燥し、プラークの数をカウントする。各セットの化合物希釈におけるプラークの数を、未処理のウイルス対照に対する百分率に変換する。５０％有効な（ＥＣ５０、ウイルス阻害性）濃度を次いで、線形回帰分析によって算出する。
【１１６８】
ＶＹＲ構成成分を用いる二次エボラ／ニパウイルスアッセイ。二次アッセイは、細胞の１２ウェルプレートを使用する前段落に記載されているものと同様の方法論に関与する。差異はこのセクションに注記されている。阻害剤の８つの半ｌｏｇ１０濃度を、抗ウイルス活性について試験する。評価される化合物１バッチごとに、１つの陽性対照薬物を試験する。このアッセイのため、細胞をウイルスに感染させる。細胞を上に記載されている通りに感染させているが、今回は、２％のＦＢＳおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシンが補充されているとともに対応する薬物濃縮物が補充されているＤＭＥＭでインキュベートする。細胞を１０日間３７℃にて５％のＣＯ２でインキュベートし、緑色蛍光細胞の数について顕微鏡下で毎日観察する。感染細胞からの上清のアリコットを毎日採取し、３つの複製ウェルをプールする。プールした上清を次いで使用して、ウイルス複製に対する化合物阻害効果を決定する。試験化合物の存在下で複製されたウイルスを滴定し、未処理感染対照からのウイルスと比較する。プールしたウイルス試料の滴定のため、系列１０倍希釈を調製および使用して、細胞の新鮮な単層に感染させる。細胞をトラガカントでオーバーレイし、プラークの数を決定する。各濃度で生成されたウイルスのｌｏｇ１０と対比して阻害剤濃度のｌｏｇ１０をプロットすることは、線形回帰による９０％（１つのｌｏｇ１０）有効濃度の算出を可能にする。
【１１６９】
［実施例１５５］
抗デング熱ウイルス細胞保護アッセイ：
細胞調製−ＢＨＫ２１細胞（シリアンゴールデンハムスター腎臓細胞、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＣＬ−Ｉ０）、ベロ細胞（アフリカミドリザル腎臓細胞、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＣＬ−８１）、またはＨｕｈ−７細胞（ヒト肝細胞癌腫）を、抗ウイルスアッセイにおける使用の前に、Ｔ−７５フラスコ内にて、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ中で継代した。アッセイの前日、細胞を１：２にスプリットすることで、それらが感染の時に指数成長相中にあることを確保した。血球計およびトリパンブルー染料排除を使用して、合計の細胞および生存率定量化を実施した。細胞生存率は、アッセイに利用されるべき細胞について９５％超であった。細胞を組織培養培地中に１ウェル当たり３×１０３（ベロ細胞およびＨｕｈ−７細胞については５×１０５）細胞で再懸濁し、１００μＬの体積で平底マイクロタイタープレートに添加した。プレートを３７℃／５％のＣＯ２で終夜インキュベートすることで、細胞付着を可能にした。単層はおよそ７０％コンフルエントであることが観察された。
【１１７０】
ウイルス調製−デングウイルス２型Ｎｅｗ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｃ菌株をＡＴＣＣ（カタログ番号ＶＲ−１５８４）から得て、ストックウイルスプールの生成のためのＬＬＣ−ＭＫ２（アカゲザル腎臓細胞；カタログ番号ＣＣＬ−７．１）細胞中で成長させた。ＢＨＫ２１細胞において予備滴定されたウイルスのアリコットを冷凍庫（−８０℃）から除去し、生物学的安全キャビネットにおいて室温にゆっくり解凍させた。１００μＬの体積で各ウェルに添加されたウイルスの量が、感染後６日で８５％から９５％の細胞死滅を得ると決定される量であるように、ウイルスをアッセイ培地（２％の熱失活ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ）中に再懸濁および希釈した。
【１１７１】
プレートフォーマット−各プレートは、細胞対照ウェル（細胞のみ）、ウイルス対照ウェル（細胞プラスウイルス）、化合物ごとに三連の薬物毒性ウェル（細胞プラス薬物のみ）、ならびに三連実験ウェル（薬物プラス細胞プラスウイルス）を含有する。
【１１７２】
効力および毒性ＸＴＴ−５％のＣＯ２インキュベーターにおける３７℃でのインキュベーションに続いて、試験プレートをテトラゾリウム染料ＸＴＴ（２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラゾリウムヒドロキシド）で染色した。ＸＴＴ−テトラゾリウムを代謝活性細胞のミトコンドリア酵素によって可溶性ホルマザン生成物に代謝して、抗ウイルス試験物質によってウイルス誘発性細胞死滅の阻害の迅速な定量分析を可能にした。ＸＴＴ溶液をＲＰＭＩ  １６４０中１ｍｇ／ｍＬのストックとして毎日調製した。フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）溶液をＰＢＳ中０．１５ｍｇ／ｍＬで調製し、暗所にて−２０℃で貯蔵した。ＸＴＴ溶液１ｍｌ当たりＰＭＳ  ４０μＬを添加することによって、ＸＴＴ／ＰＭＳストックを使用直前に調製した。ＸＴＴ／ＰＭＳ  ５０マイクロリットルをプレートの各ウェル添加し、プレートを４時間の間３７℃で再インキュベートした。プレートを接着プレートシールで密封し、穏やかに振盪するまたは数回反転することで可溶性ホルマザン生成物を混合し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｖｍａｘプレートリーダーを用いて４５０／６５０ｎｍでプレートを分光光度的に読んだ。
【１１７３】
データ分析−生データをＳｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ  ４．６ソフトウェアから回収し、分析のためのＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌスプレッドシートにインポートした。未処理のウイルス対照と比較したウイルス細胞変性効果におけるパーセント低減を、各化合物について算出した。パーセント細胞対照値を各化合物について算出して、培地において単独で薬物処理非感染細胞を非感染細胞と比較した。
【１１７４】
［実施例１５６］
抗ＲＳＶ細胞保護アッセイ：
細胞調製−ＨＥｐ２細胞（ヒトの上皮細胞、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＣＬ−２３）を、抗ウイルスアッセイにおける使用の前に、Ｔ−７５フラスコ内にて、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび０．１ｍＭのＮＥＡＡが補充されたＤＭＥＭ中で継代した。アッセイの前日、細胞を１：２にスプリットすることで、それらが感染の時に指数成長相中であることを確保した。血球計およびトリパンブルー染料排除を使用して、合計の細胞および生存率定量化を実施した。細胞生存率は、アッセイに利用されるべき細胞について９５％超であった。細胞を組織培養培地中に１ウェル当たり１×１０４細胞で再懸濁し、１００μＬの体積にて平底マイクロタイタープレートに添加した。プレートを３７℃／５％のＣＯ２で終夜インキュベートすることで、細胞付着を可能にした。ウイルス調製−ＲＳＶ菌株ＬｏｎｇおよびＲＳＶ菌株９３２０をＡＴＣＣ（それぞれ、カタログ番号ＶＲ−２６およびカタログ番号ＶＲ−９５５）から得て、ストックウイルスプールの生成のためのＨＥｐ２細胞中で成長させた。ウイルスの予備滴定アリコットを冷凍庫（−８０℃）から除去し、生物学的安全キャビネットにおいて室温にゆっくり解凍させた。１００μＬの体積にて各ウェルに添加されたウイルスの量は、感染後６日で８５％から９５％の細胞死滅を得ると決定される量であるように、ウイルスを、アッセイ培地（２％の熱失活ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび０．１ｍＭのＮＥＡＡが補充されたＤＭＥＭ）中に再懸濁および希釈した。効力および毒性ＸＴＴプレートを、デング熱細胞保護アッセイについてすでに記載されている通りに染色および分析した。
【１１７５】
［実施例１５７］
抗インフルエンザウイルス細胞保護アッセイ：
細胞調製−ＭＯＣＫ細胞（イヌ腎臓細胞、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＣＬ−３４）を、抗ウイルスアッセイにおける使用の前に、Ｔ−７５フラスコ内にて、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび０．１ｍＭのＮＥＡＡが補充されたＤＭＥＭ中で継代した。アッセイの前日、細胞を１：２にスプリットすることで、それらが感染の時に指数成長相中であることを確保した。血球計およびトリパンブルー染料排除を使用して、合計の細胞および生存率定量化を実施した。細胞生存率は、アッセイに利用されるべき細胞について９５％超であった。細胞を組織培養培地中に１ウェル当たり１×１０４細胞で再懸濁し、１００μＬの体積にて平底マイクロタイタープレートに添加した。プレートを３７℃／５％のＣＯ２で終夜インキュベートすることで、細胞付着を可能にした。
【１１７６】
ウイルス調製−Ａ型インフルエンザ／ＰＲ／８／３４（ＡＴＣＣ番号ＶＲ−９５）、Ａ／ＣＡ／０５／０９（ＣＤＣ）、Ａ／ＮＹ／１８／０９（ＣＤＣ）およびＡ／ＮＷＳ／３３（ＡＴＣＣ番号ＶＲ−２１９）の菌株をＡＴＣＣまたはＣｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌから得て、ストックウイルスプールの生成のためのＭＤＣＫ細胞中で成長させた。ウイルスの予備滴定アリコットを冷凍庫（−８０℃）から除去し、生物学的安全キャビネットにおいて室温にゆっくり解凍させた。１００μＬの体積にて各ウェルに添加されたウイルスの量が、感染後４日で８５％から９５％の細胞死滅を得ると決定される量であるように、ウイルスを、アッセイ培地（０．５％ＢＳＡ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭのＮＥＡＡおよび１μｇ／ｍｌのＴＰＣＫ処理トリプシンが補充されたＤＭＥＭ）中に再懸濁および希釈した。効力および毒性ＸＴＴプレートを、デング熱細胞保護アッセイについてすでに記載されている通りに染色および分析した。
【１１７７】
［実施例１５８］
抗Ｃ型肝炎ウイルスアッセイ：
細胞培養−Ｄｒ．Ｒａｌｆ  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、Ｈｙｇｉｅｎｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）からＩｍＱｕｅｓｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによって特定のライセンス契約を介して、レポーター細胞株Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴを得た。この細胞株は、ＥＴ組織培養適応突然変異（Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２０８１およびＫ１８４６Ｔ）を含有するホタルルシフェラーゼ遺伝子−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質およびＥＭＣＶ  ＩＲＥＳ駆動ＮＳ３−５Ｂ  ＨＣＶコード配列を含有する持続複製性のｌ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’ＥＴレプリコンを保有する。Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴのストック培養を、１０％のＦＣＳ、２ｍＭのグルタミン、ペニシリン（１００μＵ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）および１Ｘの非必須アミノ酸プラス１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８が補充されたＤＭＥＭにおける培養によって拡張した。細胞を１：４にスプリットし、同じ培地プラス２５０μｇ／ｍＬのＧ４１８において２継代の間培養した。細胞をトリプシンで処理し、トリパンブルーで染色することによって数え上げ、１ウェル当たり７．５×１０３細胞の細胞培養密度で９６ウェル組織培養プレートに播種し、３７℃、５％のＣＯ２で２４時間の間インキュベートした。２４時間のインキュベーションに続いて、培地を除去し、同じ培地マイナスＧ４１８プラス試験化合物と三連で置き換えた。各プレートにおける６つのウェルが、非処理対照として単独で培地を受容した。細胞を追加の７２時間３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートし、次いで、抗ＨＣＶ活性をルシフェラーゼエンドポイントによって測定した。二連のプレートを、ＸＴＴ染色による細胞毒性の判定のため、並行して処理およびインキュベートした。
【１１７８】
細胞生存率−処理細胞からの細胞培養単層をテトラゾリウム染料ＸＴＴで染色して、該合物の存在下でのＨｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴレポーター細胞株の細胞生存率を評価した。
【１１７９】
ウイルス複製の測定−レプリコンアッセイ系からのＨＣＶ複製を、製造業者の使用説明書（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）に従ってｂｒｉｔｅｌｉｔｅプラス発光レポーター遺伝子キットを使用するルシフェラーゼ活性によって測定した。簡潔には、ｂｒｉｔｅｌｉｔｅプラス凍結乾燥基質の１つのバイアルをｂｒｉｔｅｌｉｔｅ再構成緩衝液１０ｍＬ中に可溶化し、反転によって穏やかに混合した。室温で５分のインキュベーション後、ｂｒｉｔｅｌｉｔｅプラス試薬を１ウェル当たり１００μＬで９６ウェルプレートに添加した。プレートを接着性フィルムで密封し、室温でおよそ１０分間インキュベートすることで、細胞を溶解した。ウェル含有物を白色の９６ウェルプレートに移し、発光を１５分以内にＷａｌｌａｃ  １４５０Ｍｉｃｒｏ  ｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ液体シンチレーションカウンターを使用して測定した。データを、５０％ウイルス阻害濃度（ＥＣ５０）の決定のため、カスタマイズしたＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  ２００７スプレッドシートにインポートした。
【１１８０】
［実施例１５９］
抗パラインフルエンザ−３細胞保護アッセイ：
細胞調製−ＨＥｐ２細胞（ヒト上皮細胞、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＣＬ−２３）を、抗ウイルスアッセイにおける使用の前に、Ｔ−７５フラスコ中にて、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび０．１ｍＭのＮＥＡＡが補充されたＤＭＥＭ中で継代した。アッセイの前日、細胞を１：２にスプリットすることで、それらが感染の時に指数成長相中であることを確保した。血球計およびトリパンブルー染料排除を使用して、合計の細胞および生存率定量化を実施した。細胞生存率は、アッセイに利用されるべき細胞について９５％超であった。細胞を組織培養培地中に１ウェル当たり１×１０４細胞で再懸濁し、１００μＬの体積にて平底マイクロタイタープレートに添加した。プレートを３７℃／５％のＣＯ２で終夜インキュベートすることで、細胞付着を可能にした。
【１１８１】
ウイルス調製−パラインフルエンザウイルス３型ＳＦ４菌株をＡＴＣＣ（カタログ番号ＶＲ−２８１）から得て、ストックウイルスプールの生成のためのＨＥｐ２細胞中で成長させた。ウイルスの予備滴定アリコットを冷凍庫（−８０℃）から除去し、生物学的安全キャビネットにおいて室温にゆっくり解凍させた。１００μＬの体積にて各ウェルに添加されたウイルスの量が、感染後６日で８５％から９５％の細胞死滅を得ると決定される量であるように、ウイルスをアッセイ培地（２％の熱失活ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ）中に再懸濁および希釈した。
【１１８２】
プレートフォーマット−各プレートは、細胞対照ウェル（細胞のみ）、ウイルス対照ウェル（細胞プラスウイルス）、化合物ごとに三連の薬物毒性ウェル（細胞プラス薬物のみ）、ならびに三連の実験ウェル（薬物プラス細胞プラスウイルス）を含有する。効力および毒性ＸＴＴ−５％のＣＯ２インキュベーターにおける３７℃でのインキュベーションに続いて、試験プレートをテトラゾリウム染料ＸＴＴ（２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラゾールヒドロキシド）で染色した。ＸＴＴ−テトラゾリウムを代謝活性細胞のミトコンドリア酵素によって可溶性ホルマザン生成物に代謝して、抗ウイルス試験物質によるウイルス誘発性細胞死滅の阻害の迅速な定量分析を可能にした。ＸＴＴ溶液をＲＰＭＩ  １６４０中１ｍｇ／ｍＬのストックとして毎日調製した。フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）溶液をＰＢＳ中０．１５ｍｇ／ｍＬで調製し、暗所にて−２０℃で貯蔵した。ＸＴＴ溶液１ｍｌ当たりＰＭＳ４０μＬを添加することによって、ＸＴＴ／ＰＭＳストックを使用直前に調製した。ＸＴＴ／ＰＭＳ  ５０マイクロリットルをプレートの各ウェルに添加し、プレートを４時間の間３７℃で再インキュベートした。プレートを接着剤プレートシーラーで密封し、穏やかに振盪するまたは数回反転することで可溶性ホルマザン生成物を混合し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｖｍａｘプレートリーダーを用いて４５０／６５０ｎｍでプレートを分光光度的に読んだ。
【１１８３】
データ分析−生データをＳｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ  ４．６ソフトウェアから回収し、分析のためのＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌスプレッドシートにインポートした。未処理のウイルス対照と比較したウイルス細胞変性効果におけるパーセント低減を、各化合物について算出した。パーセント細胞対照値を各化合物について算出して、培地において単独で薬物処置非感染細胞を非感染細胞と比較した。
【１１８４】
［実施例１６０］
インフルエンザポリメラーゼ阻害アッセイ：
ウイルス調製−精製されたインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４（１ｍｌ）を、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）から得て、解凍し、５つのアリコットに分注し、使用まで−８０℃で貯蔵した。アッセイ開始の日、２．５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｎ−１０１  ２０μＬを、精製されたウイルス１８０μＬに添加した。０．２５％のＴｒｉｔｏｎおよびＰＢＳを含有する溶液中に、破壊されたウイルスを１：２に希釈した。破壊は、インフルエンザＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼおよびテンプレートＲＮＡを含有するインフルエンザリボ核タンパク質（ＲＮＰ）の供給源を提供した。試料は、アッセイにおける使用まで氷上で貯蔵した。
【１１８５】
ポリメラーゼ反応−各５０μＬのポリメラーゼ反応は以下を含有していた：５μＬの破壊されたＲＮＰ、１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのジチオスレイトール、０．２５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｎ−１０１、５μＣｉの［α−３２Ｐ］ＧＴＰ、１００μΜのＡＴＰ、各々５０μΜ（ＣＴＰ、ＵＴＰ）、１μΜのＧＴＰ、および２００μΜのアデニル（３’−５’）グアノシン。阻害剤を試験するため、反応物は阻害剤を含有しており、陽性対照（２’−デオキシ−２’−フルオログアノシン−５’−トリホスフェート）を含有する反応に対して同じことが行われた。他の対照には、ＲＮＰ＋反応混合物、およびＲＮＰ＋１％のＤＭＳＯが含まれていた。ＡｐＧプライマーおよびＮＴＰのない反応混合物を３０℃で２０分間インキュベートした。ＡｐＧおよびＮＴＰを反応混合物に添加すると、試料を３０℃で１時間の間インキュベートし、次いで、その後直ちにガラス繊維フィルタープレートへの反応物の移動および後続の１０％のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）の沈殿が続いた。次いでプレートを５％のＴＣＡで５回洗浄し、その後９５％エタノールでの１回の洗浄が続いた。フィルターが乾燥すると、液体シンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏ  ｂｅｔａ）を使用して［α−３２Ｐ］ＧＴＰの取り込みを測定した。
【１１８６】
プレートフォーマット−各試験プレートは、ＲＮＰ＋反応混合物（ＲＮＰ単独で）、ＲＮＰ＋１％のＤＭＳＯ、および反応混合物単独で（ＲＮＰなし）の三連試料に加えて、３種の化合物（６つの濃度）の三連の試料を含有していた。
【１１８７】
データ分析−生データをＭｉｃｒｏ  Ｂｅｔａシンチレーションカウンターから回収した。放射活性のあるＧＴＰの取り込みは、ポリメラーゼ活性のレベルと直接相関する。「パーセント阻害値」は、各試験化合物の平均値をＲＮＰ＋１％のＤＭＳＯ対照で割ることによって得られた。２ＤＦＧＴＰの各濃度で得られた平均を、ＲＮＰ＋反応対照と比較した。データを次いでＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌスプレッドシートにインポートし、線形回帰分析によってＩＣ５０値を算出した。
【１１８８】
［実施例１６１］
ＨＣＶポリメラーゼ阻害アッセイ：
前に記載されている方法（Ｌａｍら．２０１０．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５４（８）：３１８７−３１９６）を使用して、ＨＣＶポリメラーゼの阻害のための化合物の活性を評価した。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼアッセイを、９６ウェル反応プレート中で２０μＬの体積にて実施した。各反応物は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中における、４０ｎｇ／μＬの精製された組換えＮＳ５ＢΔ２２遺伝子型−１ｂポリメラーゼ、ＨＣＶ遺伝子型−１ｂ相補ＩＲＥＳテンプレート２０ｎｇ／μＬ、４種の天然リボヌクレオチドの各々１μΜ、１Ｕ／ｍＬのＯｐｔｉｚｙｍｅ  ＲＮＡｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．７５ｍＭのＭｎＣｌ２、および２ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有していた。反応混合物を２つのステップにおいて氷上に構築した。ステップ１は、ポリメラーゼ反応混合物における天然ヌクレオチドおよび標識ＵＴＰを除く全ての反応構成成分を組み合わせることから成っていた。ポリメラーゼ混合物１０マイクロリットル（１０μＬ）を、氷上の９６ウェル反応プレートの個々のウェルに分注した。ＮＳ５Ｂポリメラーゼのないポリメラーゼ反応混合物が酵素なし対照として含まれた。試験および対照化合物、２’−０−メチル−ＣＴＰおよび２’−０−メチル−ＧＴＰ（Ｔｒｉｌｉｎｋ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）の系列半対数希釈を水中で調製し、系列希釈化合物または水単独（化合物なし対照）５μＬを、ポリメラーゼ混合物を含有するウェルに添加した。ヌクレオチドミックス（天然ヌクレオチドおよび標識ＵＴＰ）５マイクロリットルを次いで反応プレートウェルに添加し、プレートを２７℃で３０分間インキュベートした。反応物を８０μＬのストップ溶液（１２．５ｍＭのＥＤＴＡ、２．２５ＭのＮａＣｌ、および２２５ｍＭのクエン酸ナトリウム）の添加でクエンチし、ドットブロット器具を使用して、ＲＮＡ生成物をＨｙｂｏｎｄ−Ｎ＋膜（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ）に真空圧下で適用した。膜をドットブロット器具から除去し、４ＸのＳＳＣ（０．６ＭのＮａＣｌ、および６０ｍＭのクエン酸ナトリウム）で４回洗浄し、次いで、水で１回および１００％エタノールで１回濯いだ。膜を風乾し、ホスホイメージングスクリーンに曝露し、Ｔｙｐｈｏｏｎ  ８６００  Ｐｈｏｓｐｈｏイメージャを使用して画像を捕捉した。画像の捕捉に続いて、膜をシンチレーション流体と一緒にＭｉｃｒｏ  ｂｅｔａカセットに入れ、各反応物におけるＣＰＭをＭｉｃｒｏ  ｂｅｔａ  １４５０上でカウントした。ＣＰＭデータを、化合物ＩＣ５０の決定のためのカスタムＥｘｃｅｌスプレッドシートにインポートした。
【１１８９】
［実施例１６２］
ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ反応条件
ＨＣＶ  ＧＴ−１ｂ  Ｃｏｎ−１からのＮＳ５Ｂ−δ２１の阻害について、化合物をアッセイした。反応物には、精製された組換え酵素、１ｕ／μＬのマイナス鎖ＨＣＶ  ＩＲＥＳ  ＲＮＡテンプレート、および［３２Ｐ］−ＣＴＰまたは［３２Ｐ］−ＵＴＰのいずれかを含めた１μΜのＮＴＰ基質が含まれた。アッセイプレートをクエンチ前に２７℃で１時間の間インキュベートした。巨大分子生成物への［３２Ｐ］取り込みを、フィルター結合によって判定した。
【１１９０】
［実施例１６３］
ヒトＤＮＡポリメラーゼ阻害アッセイ：
ヒトＤＮＡポリメラーゼアルファ（カタログ番号１０７５）、ベータ（カタログ番号１０７７）、およびガンマ（カタログ番号１０７６）をＣＨＩＭＥＲｘ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）から購入した。ベータおよびガンマＤＮＡポリメラーゼ活性の阻害を、マイクロタイタープレート中にて、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．７）、ＫＣｌ（ベータには１０ｍＭおよびガンマには１００ｍＭ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．４ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１５％のグリセロール、０．０５ｍＭのｄＣＴＰ、ｄＴＴＰおよびｄＡＴＰ、１０ｕＣｉの［３２Ｐ］−アルファ−ｄＧＴＰ（８００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２０ｕｇの活性化仔ウシ胸腺ＤＮＡ、ならびに表示濃度での試験化合物を含有する５０ｕＬの反応混合物中でアッセイした。アルファＤＮＡポリメラーゼ反応混合物は、試料ごとに５０ｕＬの体積で以下の通りであった：２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８）、５ｍＭの酢酸マグネシウム、０．３ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍＭのスペルミン、０．０５ｍＭのｄＣＴＰ、ｄＴＴＰおよびｄＡＴＰ、１０ｕＣｉの［３２Ｐ］−アルファ−ｄＧＴＰ（８００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２０ｕｇの活性化仔ウシ胸腺ＤＮＡ、ならびに表示濃度での試験化合物。各アッセイのため、酵素反応を３０分間３７℃で進行させておき、その後、ガラス−繊維フィルタープレート上への移動および後続の１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）での沈殿が続いた。次いでプレートを５％のＴＣＡで洗浄し、その後、９５％のエタノールでの１回の洗浄が続いた。フィルターが乾燥すると、液体シンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏ  ｂｅｔａ）を使用して放射活性の取り込みを測定した。
【１１９１】
［実施例１６４］
ＨＩＶ感染ＰＢＭＣアッセイ：
新鮮なヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を市販供給源（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ）から得て、ＨＩＶおよびＨＢＶについて血清陰性であると決定した。入手したドナー血液の体積に依存して、白血球除去血液細胞をＰＢＳで数回洗浄した。洗浄した後、白血球除去血液をＤｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１：１に希釈し、１５ｍＬのＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ密度勾配で５０ｍｌの円錐遠心チューブ中で層状にした。これらのチューブを３０分間６００ｇで遠心分離した。バンド形成ＰＢＭＣを、結果として得られた境界面から穏やかに吸引し、ＰＢＳで３回洗浄した。最終洗浄後、細胞数をトリパンブルー染料排除によって決定し、１５％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍｍｏｌ／ＬのＬ−グルタミン、２ｕｇ／ｍＬのＰＨＡ−Ｐ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシンを用いるＲＰＭＩ  １６４０中に１×１０６細胞／ｍＬで細胞を再懸濁し、４８−７２時間の間３７℃でインキュベートさせた。インキュベーション後、ＰＢＭＣを遠心分離し、組織培養培地中に再懸濁した。３日毎に新鮮なＩＬ−２含有組織培養培地を用いる半体積培養変化によって、培養を使用まで維持した。ＰＨＡ−Ｐ刺激後７２時間でＰＢＭＣを用いて、アッセイを開始した。
【１１９２】
ドナー変動による効果を最小化するため、アッセイに用いられたＰＢＭＣは、３人のドナーから誘導された細胞の混合物であった。使用の直前に、標的細胞を新鮮組織培養培地中に１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁し、９６ウェル丸底マイクロタイタープレートの内部ウェル中にて５０ｕＬ／ウェルで平板培養した。次いで、化合物含有培地の２Ｘ濃度１００ｕＬを、培地５０ｕＬ中に細胞を含有する９６ウェルプレートに移した。ＡＺＴを内部アッセイ標準として用いた。
【１１９３】
ウェルへの試験化合物の添加に続いて、所定希釈のＨＩＶウイルス５０ｕＬ（最終の所望のインウェル濃度４Ｘから調製された）を添加し、よく混合した。感染のため、各ウイルス５０−１５０  ＴＣＩＤ５０をウェルごとに添加した（最終ＭＯＩおよそ０．００２）。ＰＢＭＣをウイルスに三連で曝露し、９６ウェルマイクロタイタープレート中にて上に記載されている通りの変動する濃度で試験材料の存在または非存在において培養した。培養において７日後、ＨＩＶ−１複製を逆転写酵素（ＲＴ）活性の測定によって組織培養上清中で定量化した。細胞およびウイルスがあるウェルだけがウイルス対照として役立った。薬物細胞毒性研究のためのウイルスを用いずに、別のプレートを同一に調製した。
【１１９４】
逆転写酵素活性アッセイ−標準的放射活性取り込み重合アッセイを使用して、細胞フリーの上清中で、逆転写酵素活性を測定した。トリチウム化チミジントリホスフェート（ＴＴＰ；Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）を１Ｃｉ／ｍＬで購入し、酵素反応ごとに１ｕＬを使用した。蒸留水中で０．５ｍｇ／ｍＬのポリｒＡおよび１．７Ｕ／ｍＬのオリゴｄＴを混合することによって、ｒＡｄＴストック溶液を調製し、−２０℃で貯蔵した。ＲＴ反応緩衝液を毎日新しく調製し、これは、１ｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡ  １２５ｕＬ、ｄＨ２Ｏ  １２５ｕＬ、２０％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００  １２５ｕＬ、１ｍｏｌ／Ｌのトリス（ｐＨ７．４）５０ｕＬ、１ｍｏｌ／ＬのＤＴＴ  ５０ｕＬ、および１ｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ２  ４０ｕＬからなる。各反応のため、ＴＴＰ  １ｕＬ、ｄＨ２Ｏ  ４ｕＬ、ｒＡｄＴ  ２．５ｕＬ、および反応緩衝液２．５ｕＬを混合した。この反応混合物１０マイクロリットルを丸底マイクロタイタープレートに入れ、ウイルス含有上清１５ｕＬを添加し、混合した。プレートを３７℃にて加湿インキュベーター中で９０分間インキュベートした。インキュベーションに続いて、反応体積の１０ｕＬを、適切なプレートフォーマットにおけるＤＥＡＥフィルターマット上にスポットし、５％のリン酸ナトリウム緩衝液中で５回（各５分）、蒸留水中で２回（各１分）、７０％エタノール中で２回（各１分）洗浄し、次いで風乾した。乾燥させたフィルターマットをプラスチックスリーブに置き、Ｏｐｔｉ−ＦｌｕｏｒＯ  ４ｍＬをスリーブに添加した。Ｗａｌｌａｃ  １４５０Ｍｉｃｒｏ  ｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ液体シンチレーションカウンターを利用して、取り込まれた放射活性を定量化した。
【１１９５】
［実施例１６５］
ＨＢＶ：
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ  １６４０培地中におけるＨｅｐＧ２．２．１５細胞（１００μＬ）を、９６ウェルプレートの全てのウェルに１ウェル当たり１×１０４細胞の密度で添加し、プレートを３７℃にて５％のＣＯ２の環境で２４時間の間インキュベートした。インキュベーションに続いて、１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ  １６４０培地中で調製された試験化合物の６つの１０倍系列希釈をプレートの個々のウェルに三連で添加した。プレートにおける６つのウェルは、ウイルスのみの対照として培地を単独で受けた。プレートを６日間３７℃にて５％のＣＯ２の環境でインキュベートした。培養培地は表示濃度の各化合物を含有する培地で３日目に変化した。上清１００マイクロリットルを、ｑＰＣＲによるウイルスＤＮＡの分析のため各ウェルから回収し、細胞毒性を第６日目に細胞培養単層のＸＴＴ染色によって評価した。
【１１９６】
第６日目に回収した細胞培養上清の１０マイクロリットルをｑＰＣＲ希釈緩衝液（４０μｇ／ｍＬの剪断されたサケ精子ＤＮＡ）中で希釈し、１５分間煮沸した。Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍおよび支援用ＳＤＳ２．４ソフトウェアを使用して３８６ウェルプレート中で、定量的リアルタイムＰＣＲを実施した。Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ＰＣＲ  ＳｕｐｅｒＭｉｘ−ＵＤＧ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および特定のＤＮＡオリゴヌクレオチドプライマー（ＩＤＴ、Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ、ＩＤ）ＨＢＶ−ＡＤ３８−ｑＦｌ（５’−ＣＣＧ  ＴＣＴ  ＧＴＧ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＡＴ  ＣＴＧ−３’）、ＨＢＶ−ＡＤ３８−ｑＲｌ（５’−ＡＧＴ  ＣＣＡ  ＡＧＡ  ＧＴＹ  ＣＴＣ  ＴＴＡ  ＴＲＹ  ＡＡＧ  ＡＣＣ  ＴＴ３’）、およびＨＢＶ−ＡＤ３８−ｑＰｌ（５’−ＦＡＭ  ＣＣＧ  ＴＧＴ  ＧＣＡ  ／ＺＥＮ／ＣＴＴ  ＣＧＣ  ＴＴＣ  ＡＣＣ  ＴＣＴ  ＧＣ−３’ＢＨＱ１）を使用して、１５μＬの総反応体積における各プライマーについて０．２μΜの最終濃度で、各試料のための煮沸ＤＮＡの５マイクロリットル（５μＬ）および定量的なＤＮＡ標準の系列１０倍希釈をリアルタイムＱ−ＰＣＲにかけた。各試料におけるＨＢＶ  ＤＮＡコピー数をＳＤＳ．２４ソフトウェアによって標準曲線から補間し、データを分析のためのＥｘｃｅｌスプレッドシートにインポートした。
【１１９７】
処理された組織培養プレートにおけるテトラゾリウム染料ＸＴＴの低減を測定することによって、試験材料についての５０％細胞毒性濃度を導き出す。ＸＴＴをミトコンドリア酵素ＮＡＤＰＨオキシダーゼによって代謝活性細胞中の可溶性ホルマザン生成物に代謝する。ＸＴＴ溶液をＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍＬのストックとして毎日調製した。フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）ストック溶液をＰＢＳ中０．１５ｍｇ／ｍＬで調製し、暗所にて−２０℃で貯蔵した。ＸＴＴ溶液１ｍＬ当たりＰＭＳ  ４０μＬを添加することによって、ＸＴＴ／ＰＭＳ溶液を使用直前に調製した。ＸＴＴ／ＰＭＳ  ５０マイクロリットルをプレートの各ウェルに添加し、プレートを２−４時間の間３７℃でインキュベートした。２−４時間のインキュベーションは、各アッセイについて表示数の細胞を用いるＸＴＴ染料低減のための線形応答範囲内であると経験的に決定されている。接着剤プレートシーラーを蓋の代わりに使用し、密封プレートを数回反転することで可溶性ホルマザン生成物を混合し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４分光光度計を用いて４５０ｎｍ（６５０ｎｍの基準波長）で、プレートを読んだ。データをＳｏｆｔｍａｘ  ４．６ソフトウェアによって回収し、分析のためのＥｘｃｅｌスプレッドシートにインポートした。
【１１９８】
［実施例１６６］
デング熱ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ反応条件
１．５ｍｌのチューブにおける１００μｌの反応ミックスを使用して３０℃で、ＲＮＡポリメラーゼアッセイを実施した。最終反応条件は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、２ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｎＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌ、１００ｎΜのＵＴＲ−Ｐｏｌｙ  Ａ（自己アニーリングプライマー）、１０μΜのＵＴＰ、２６ｎＭのＲｄＲｐ酵素であった。異なる化合物（阻害剤）との反応ミックスを３０℃で１時間の間インキュベートした。ポリメラーゼ反応中に発生したピロホスフェートの量を判定するため、ポリメラーゼ反応ミックス３０μｌをルシフェラーゼカップリング酵素反応ミックス（７０μｌ）と混合した。ルシフェラーゼ反応の最終反応条件は、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２００μＵのＡＴＰスルフリラーゼ、５μΜのＡＰＳ、１０ｎΜのルシフェラーゼ、１００μΜのＤ−ルシフェリンであった。反応試料（１００μｌ）を含有する白色プレートを、光シグナルの検出のためのルミノメーターＶｅｒｉｔａｓ（Ｔｕｒｎｅｒ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＣＡ）に直ちに移した。
【図１】
2020143073.tif 000455
【図２】
2020143073.tif 000456
【図３】
2020143073.tif 000457
【図４】
2020143073.tif 000458
【図５】
2020143073.tif 000459
【図６】
2020143073.tif 000460
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月21日(2020.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2020143073.tif 000461
の１つの化合物（β−Ｄまたはβ−Ｌ）またはこの医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ
［式中、
Ｒ５は、ＨまたはＤであり；
Ｕは、ＯまたはＳであり；
各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８、またはＮＲ８ＯＲ８であり；
Ｒ１は、ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェート、ホスホネート、ホスホノホスフェート、ホスホノジホスフェートまたはポリホスホネートであり、
Ｒ２は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＨＲ８、ＮＨＯＨ、ＮＲ８ＯＨ、ＮＨＯＲ８またはＮＲ８ＯＲ８であり；
ここで、式ＩｇおよびＩｈにおいて、ＸがＳであるかもしくはＲ２がＳＲ８である、またはＸがＳでありかつＲ２がＳＲ８である、のいずれかであり；
ここで、式Ｉｉにおいて、少なくとも１つのＸはＳであり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−２２アルキル、Ｃ２−２２アルケニル、Ｃ２−２２アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、Ｃ１−２２アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、または１つ以上の同一であるもしくは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルから選択され；
Ｒ８は、メチル、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよいＣ１−２２アルキルであり；および
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。］。
【請求項２】
Ｒ１が、ホスホロボレート、ホスホロチオレート、ホスホロアミデート、または以下の構造：
【化２】
2020143073.tif 000462
［式中、
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｒ４は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアルキオキシであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、複素芳香族、４−置換フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルであり；および
Ｒ６は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで各Ｒ６は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよい。］
を有する成分を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷおよびＺが、ＣＨであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ１が、
【化３】
2020143073.tif 000463
であり、ＹがＯであり、Ｙ１がフェノキシであり；および
Ｒ６が、アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｒ６が、ｉｓｏ−プロピルである、請求項３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１４が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩから選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項６】
式Ｉｉにおいて、１つのＸがＯであり、他のＸがＳである、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５がＨであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がヒドロキシルであり、
Ｒ７がヒドロキシルであり、
Ｒ１４がメチルであり、
Ｒ１が
【化４】
2020143073.tif 000464
であり、ＹがＯであり、Ｙ１がフェノキシであり、Ｒ６がｉｓｏ−プロピルである、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項８】
以下の式：
【化５】
2020143073.tif 000465
の１つの化合物（β−Ｄまたはβ−Ｌ）またはこの医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、ホスホネート、ホスホノホスフェート、ホスホノジホスフェートまたはポリホスホネートである。］。
【請求項９】
Ｒ１が、ホスホロボレート、ホスホロチオレート、ホスホロアミデート、または以下の構造：
【化６】
2020143073.tif 000466
［式中、
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、ＯアリールまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ２は、ＯＨまたはＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ２’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり；
Ｒ４は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアルキオキシであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；
アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、複素芳香族、４−置換フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルであり；および
Ｒ６は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで各Ｒ６は、１つ以上の同一であるまたは異なるＲ１０で置換されてもよい。］
を有する成分を含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む、ウイルス感染の処置または予防のための医薬組成物。
【請求項１１】
ウイルス感染が、ＲＮＡまたはＤＮＡウイルスを含む感染性因子によって引き起こされる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＲＮＡまたはＤＮＡウイルスが、ピコルナウイルス、カルジオウイルス、エンテロウイルス、エルボウイルス、ヘパトウイルス、コブウイルス、パレコウイルス、テッショウウイルス、カリシウイルス（ノロウイルス、サポウイルス、ラゴウイルス、ベシウイルスを含む。）、アストロウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、ヘパシウイルス、コロナウイルス、アルテリウイルス、ラブドウイルス、フィロウイルス、パラミクソウイルス、オルソミクソウイルス、ハンタウイルス、レオウイルス、ロタウイルス、ビルナウイルス、クリソウイルス、シストウイルス、ハイポウイルス、パルチチウイルス、トトウイルス、レンチウイルス、ポリオーマウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルス、サーコウイルス、パルボウイルス、エリスロウイルス、ベータパルボウイルス、アムドウイルス、デンソウイルス、イテラウイルス、ブレビデンソウイルス、ペフデンソウイルス、ヘルペスウイルス１，２、３、４、５、６、７および８、ポックスウイルスまたはヘパドナウイルスを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む、リポソーム組成物。
【請求項１４】
ＲＮＡおよびＤＮＡウイルスによって引き起こされる感染を処置するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
ＲＮＡおよびＤＮＡウイルスが、ピコルナウイルス、カルジオウイルス、エンテロウイルス、エルボウイルス、ヘパトウイルス、コブウイルス、パレコウイルス、テッショウウイルス、カリシウイルス（ノロウイルス、サポウイルス、ラゴウイルス、ベシウイルスを含む。）、アストロウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、ヘパシウイルス、コロナウイルス、アルテリウイルス、ラブドウイルス、フィロウイルス、パラミクソウイルス、オルソミクソウイルス、ハンタウイルス、レオウイルス、ロタウイルス、ビルナウイルス、クリソウイルス、シストウイルス、ハイポウイルス、パルチチウイルス、トトウイルス、レンチウイルス、ポリオーマウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルス、サーコウイルス、パルボウイルス、エリスロウイルス、ベータパルボウイルス、アムドウイルス、デンソウイルス、イテラウイルス、ブレビデンソウイルス、ペフデンソウイルス、ヘルペスウイルス１，２、３、４、５、６、７および８、ポックスウイルスまたはヘパドナウイルスを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
以下の化合物：
【化７】
2020143073.tif 000467
の１つ以上とともに、
アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アムプリゲン、アルビドール、アタザナビル、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、Ｉ型インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフマビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソホスボビル、スタブジン、テラプレビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、ＡＢＴ４５０、ＡＢＴ２６７、ＡＢＴ３３３、およびこれらの組合せから選択される少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2020143073000001.pdf