(57)【要約】      （修正有）【課題】新規癌治療剤の提供。【解決手段】脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）の阻害剤である化学物質、すなわち、６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−Ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン及びそのある特定の固体状態形態を含む、化学物質。また、癌等の障害を治療するための化学物質の使用方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（
２Ｈ）−オンクエン酸塩である、化合物。
【請求項２】
実質的に結晶性である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
２θ角で９．４、１６．６、１７．４、１８．９、及び１９．２度±０．２度のピーク
を含む、Ｃｕ  Ｋα放射線を用いたｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請
求項２に記載の化合物。
【請求項４】
２θ角で９．４、１６．６、１７．４、１８．９、１９．２、及び２０．７度±０．２
度のピークを含む、Ｃｕ  Ｋα放射線を用いたＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２
に記載の化合物。
【請求項５】
２θ角で４．７、９．４、１６．６、１７．４、１８．９、１９．２、２０．７、及び
２３．０度±０．２度のピークを含む、Ｃｕ  Ｋα放射線を用いたＸＲＰＤパターンを特
徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
２θ角で４．７、９．４、１３．０、１３．８、１４．１、１６．６、１７．４、１８
．４、１８．９、１９．２、２０．７、２３．０、２３．３、２３．６、及び２５．０度
±０．２度のピークを含む、Ｃｕ  Ｋα放射線を用いたＸＲＰＤパターンを特徴とする、
請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、吸湿性でない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体と
を含む、薬学的組成物。
【請求項９】
経口投与に適している、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
カプセル剤及び錠剤から選択される剤形である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記剤形が錠剤である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
癌を患っている対象に、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを
含む、癌の治療方法。
【請求項１３】
癌を患っている対象に、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与す
ることを含む、癌の治療方法。
【請求項１４】
前記癌が、白血病またはリンパ腫である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が、遅発性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）
、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル
細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ
）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻咽頭癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、及び移植後リ
ンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）から選択される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌が、遅発性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、移植後リ
ンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢
性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される、請求
項１２または１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び急性骨髄性白血病（Ａ
ＭＬ）から選択される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｉの化合物、
【化１】
2020143081.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩の作製方法であって、式Ｉａの化合物、
【化２】
2020143081.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩を、ホルミル化試薬と反応させることを含む、前記方法
。
【請求項１９】
式ＩＩの化合物であって、
【化３】
2020143081.tif 000060
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の作製方法であ
って、
式ＩＩａの化合物、
【化４】
2020143081.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩を、式ＩＩｂの化合物であって、
【化５】
2020143081.tif 000062
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩と反応させるこ
とを含む、前記方法。
【請求項２０】
式ＩＩの化合物であって、
【化６】
2020143081.tif 000063
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式ＩＩＩの化合物であって、
【化７】
2020143081.tif 000064
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の作製方法であ
って、
式ＩＩの化合物であって、
【化８】
2020143081.tif 000065
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、式ＩＩＩａ
の化合物、
【化９】
2020143081.tif 000066
またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含む、前記方法。
【請求項２２】
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（
２Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の作製方法であって、
（ｉ）式ＩＩａの化合物、
【化１０】
2020143081.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩を、式ＩＩｂの化合物であって、
【化１１】
2020143081.tif 000068
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩と反応させて、
式ＩＩの化合物であって、
【化１２】
2020143081.tif 000069
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を得ることと、
（ｉｉ）式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩａの化合物、
【化１３】
2020143081.tif 000070
またはその薬学的に許容される塩と反応させて、式ＩＩＩの化合物であって、
【化１４】
2020143081.tif 000071
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を得ることと、
（ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物を、脱保護剤と反応させることと、を含む、前記方法。
【請求項２３】
式ＩＶの化合物であって、
【化１５】
2020143081.tif 000072
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の作製のための方法であ
って、式ＩＶａの化合物であって、
【化１６】
2020143081.tif 000073
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、ホルミル化試薬と反
応させることを含む、前記方法。
【請求項２４】
式ＩＶの化合物であって、
【化１７】
2020143081.tif 000074
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
式Ｖの化合物であって、
【化１８】
2020143081.tif 000075
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の
作製のための方法であって、式（ＩＶ）の化合物であって、
【化１９】
2020143081.tif 000076
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を
、還元条件下で還元することを含む、前記方法。
【請求項２６】
式Ｖの化合物であって、
【化２０】
2020143081.tif 000077
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（
２Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の作製方法であって、式ＶＩの化合物であ
って、
【化２１】
2020143081.tif 000078
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して、保護基である、前記化合物または
その薬学的に許容される塩を、脱保護条件下で脱保護することを含む、前記方法。
【請求項２８】
式ＶＩの化合物であって、
【化２２】
2020143081.tif 000079
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して、保護基である、前記化合物または
その薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１２月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／０９３，５６
４号、２０１５年２月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／１１５，２２３号、及
び２０１５年６月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／１８０，２２２号の３５Ｕ
．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での利益を主張する。前述の出願のそれぞれの内容全体は
、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、様々な障害、特に癌を含む細胞増殖の障害、及び炎症性障害の治療のための
化合物、組成物、及び方法に関する。具体的には、本発明は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓ
ＹＫ）の活性を阻害する縮合複素芳香族ピロリジノン化合物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は、７２ｋＤａの非受容体型細胞質チロシンキナーゼ
である。ＳＹＫは、ゼータ関連タンパク質７０（ＺＡＰ−７０）の一次アミノ酸配列と同
様の一次アミノ酸配列を有し、受容体介在性シグナル伝達に関与する。ＳＹＫのＮ末端ド
メインは、２つのＳｒｃ相同２（ＳＨ２）ドメインを含有し、これは、多くの免疫受容体
複合体の細胞質シグナル伝達ドメインに見出される二リン酸化された免疫受容体チロシン
系活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）に結合する。そのＣ末端は、触媒ドメインを含有し、受容
体により誘導されるＳＹＫ活性化及びそれに続く下流シグナル伝播に関与するいくつかの
触媒ループ自己リン酸化部位を含む。ＳＹＫは、例えば、リンパ球（Ｂ細胞、Ｔ細胞、及
びＮＫ細胞）、顆粒球（好塩基球、好中球、及び好酸球）、単球、マクロファージ、樹状
細胞、及びマスト細胞を含む、適応免疫及び自然免疫に関わる多くの細胞型で発現される
。ＳＹＫは、上部呼吸器系における気道上皮及び線維芽細胞を含む、その他の細胞型で発
現される。例えば、Ｍａｒｔｉｎ  Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
Ｔｏｄａｙ（２０００）２１（３）：１４８−５４、及びＭｉｃｈａｅｌ  Ｐ．Ｓａｎ
ｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ＆  Ａｌｌｅｒｇｙ−−Ｄｒ
ｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２００９）８：８７−９５を参照のこと。
【０００４】
多くの細胞型におけるＳＹＫのＩＴＡＭ依存的なシグナル伝達及びその発現の役割は、
ＳＹＫ活性を阻害する化合物が、免疫系及び炎症に関わる障害の治療に有用であり得るこ
とを示唆している。そのような障害としては、Ｉ型過敏性反応（アレルギー性鼻炎、アレ
ルギー性喘息、及びアトピー性皮膚炎）；自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、
全身エリテマトーデス、乾癬、及び免疫性血小板減少性紫斑病）、ならびに肺の炎症（慢
性閉塞性肺疾患）が挙げられる。例えば、Ｂｒｉａｎ  Ｒ．Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅ
ｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００４）１３（７）：７４３
−６２、Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）、Ｊａｎｅ  Ｄｅｎｙｅｒ  ＆
Ｖｉｐｕｌ  Ｐａｔｅｌ，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ（２００９）
２２（３）：１４６−５０、Ｅｓｔｅｂａｎ  Ｓ．Ｍａｓｕｄａ  ＆  Ｊｏｃｈｅｎ  Ｓ
ｃｈｍｉｔｚ，Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃｓ（２００８）２１：４６１−６７、Ｍａｌｉｎｉ  Ｂａｊｐａｉ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００８）１７（５）：６
４１−５９、及びＡｎｎａ  Ｐｏｄｏｌａｎｃｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０
０９）１１３：３１５４−６０を参照のこと。他の障害としては、急性骨髄性白血病、Ｂ
細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫）、及びＴ細
胞リンパ腫（例えば、末梢Ｔ細胞リンパ腫）等の血液悪性疾患；ならびに肺癌、膵臓癌、
及び結腸癌等の上皮性癌が挙げられる。例えば、Ｃｙｎｔｈｉａ  Ｋ．Ｈａｈｎ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ（２００９）１６：２８１−２９４、Ｄ．Ｈ．Ｃｈｕ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９８）１６５：１６７−１８０、Ａ．Ｌ
．Ｆｅｌｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００８）２２：１１３９−４３
、Ａ．Ｒｉｎａｌｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．（２００６）１３
２：３０３−３１６、Ｂ．Ｓｔｒｅｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００
６）２０：３１３−１８、Ｍａｉｋｅ  Ｂｕｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  
Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９）６９（１３）：５４２４−３２、Ａ．Ｄ．Ｂａｕｄｏｔ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００９）２８：３２６１−７３、及びＡｎｕｒａｇ
Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ（２００９）１５：４８９−５０
０を参照のこと。
【発明の概要】
【０００５】
ある特定の実施形態において、本発明は、６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘ
キシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１
Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを含む、化学物質に関する。ある
特定の実施形態において、本発明は、６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル
アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピ
ロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンクエン酸塩に関する。
【０００６】
ある特定の実施形態において、本発明は、６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘ
キシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１
Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを含む化学物質と、１つ以上の薬
学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物に関する。ある特定の実施形態において、
本発明は、６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−３（２Ｈ）−オンクエン酸塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、薬学
的組成物に関する。
【０００７】
ある特定の実施形態において、本発明は、６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘ
キシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１
Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを含む化学物質の固体状態形態に
関する。ある特定の実施形態において、本発明は、６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシ
クロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンクエン酸塩の固体状態形態
に関する。
【０００８】
ある特定の実施形態において、本発明は、癌を患っている患者に、６−（（１Ｒ，２Ｓ
）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを含む化
学物質を投与することを含む、癌の治療方法に関する。ある特定の実施形態において、本
発明は、癌を患っている患者に、６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミ
ノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ
［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンクエン酸塩を投与することを含む、癌の治療
方法に関する。
【０００９】
ある特定の実施形態において、本発明は、６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘ
キシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１
Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩
の作製方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】結晶形態１についての高分解能Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００１１】
【図２】結晶形態１についての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００１２】
【図３】結晶形態１についての熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【００１３】
【図４】結晶形態１についての重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットを示す。
【００１４】
【図５】非晶質形態２についての高分解能ＸＲＰＤパターンを示す。
【００１５】
【図６】非晶質形態２についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００１６】
【図７】非晶質形態２についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００１７】
【図８】非晶質形態２についてのＧＶＳ等温線プロットを示す。
【００１８】
【図９】結晶形態３についての高分解能ＸＲＰＤパターンを示す。
【００１９】
【図１０】結晶形態３についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００２０】
【図１１】結晶形態３についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００２１】
【図１２】結晶形態３についてのＧＶＳ等温線プロットを示す。
【００２２】
【図１３】結晶形態４についての高分解能ＸＲＰＤパターンを示す。
【００２３】
【図１４】結晶形態４についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００２４】
【図１５】結晶形態４についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００２５】
【図１６】結晶形態４についてのＧＶＳ等温線プロットを示す。
【００２６】
【図１７】結晶形態５についての高分解能ＸＲＰＤパターンを示す。
【００２７】
【図１８】結晶形態５についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００２８】
【図１９】結晶形態５についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００２９】
【図２０】結晶形態５についてのＧＶＳ等温線プロットを示す。
【００３０】
【図２１】非晶質形態６についての高分解能ＸＲＰＤパターンを示す。
【００３１】
【図２２】非晶質形態６についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００３２】
【図２３】非晶質形態６についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００３３】
【図２４】非晶質形態６についてのＧＶＳ等温線プロットを示す。
【００３４】
【図２５】結晶形態７についての低分解能ＸＲＰＤパターンを示す。
【００３５】
【図２６】結晶形態７についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００３６】
【図２７】結晶形態７についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００３７】
【図２８】結晶形態７についてのＧＶＳ等温線プロットを示す。
【００３８】
【図２９】結晶形態８についての高分解能ＸＲＰＤパターンを示す。
【００３９】
【図３０】結晶形態８についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００４０】
【図３１】結晶形態８についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００４１】
【図３２】結晶形態８についてのＧＶＳ等温線プロットを示す。
【００４２】
【図３３】結晶形態９についての高分解能ＸＲＰＤパターンを示す。
【００４３】
【図３４】結晶形態９についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００４４】
【図３５】結晶形態９についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００４５】
【図３６】結晶形態１０についての低分解能ＸＲＰＤパターンを示す。
【００４６】
【図３７】結晶形態１０についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００４７】
【図３８】結晶形態１０についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００４８】
【図３９】結晶形態１１についての低分解能ＸＲＰＤパターンを示す。
【００４９】
【図４０】結晶形態１１についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００５０】
【図４１】結晶形態１１についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００５１】
【図４２】結晶形態１２についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【００５２】
【図４３】結晶形態１２についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００５３】
【図４４】結晶形態１２についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００５４】
【図４５】結晶形態１２についてのＧＶＳ等温線プロットを示す。
【００５５】
【図４６】結晶形態１３についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【００５６】
【図４７】結晶形態１３についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００５７】
【図４８】結晶形態１３についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００５８】
【図４９】結晶形態１３についてのＧＶＳ等温線プロットを示す。
【００５９】
【図５０】結晶形態１４についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【００６０】
【図５１】結晶形態１４についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００６１】
【図５２】結晶形態１４についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００６２】
【図５３】結晶形態１４についてのＧＶＳ等温線プロットを示す。
【００６３】
【図５４】結晶形態１５についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【００６４】
【図５５】結晶形態１５についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００６５】
【図５６】結晶形態１５についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００６６】
【図５７】結晶形態１５についてのＧＶＳ等温線プロットを示す。
【００６７】
【図５８】結晶形態１６についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【００６８】
【図５９】結晶形態１６についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００６９】
【図６０】結晶形態１６についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００７０】
【図６１】結晶形態１６についてのＧＶＳ等温線プロットを示す。
【００７１】
【図６２】結晶形態１７についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【００７２】
【図６３】結晶形態１７についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００７３】
【図６４】結晶形態１７についてのＴＧＡサーモグラムを示す。
【００７４】
【図６５】結晶形態１７についてのＧＶＳ等温線プロットを示す。
【００７５】
【図６６】化合物１塩酸塩形態間の相互変換を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
ある特定の実施形態において、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）の阻害剤として有効で
ある化学物質が本明細書に開示される。ある特定の実施形態において、本明細書に開示さ
れる化学物質は、インビトロ及びインビボでＳＹＫ活性の阻害剤として有効であり、細胞
増殖の疾患（例えば、癌）の治療のために有用であり得る。ある特定の実施形態において
、かかる化学物質は、米国特許第８，４４０，６８９号において開示される化合物のうち
の１つ以上を含み、これらは参照により本明細書に組み込まれる。具体的には、米国特許
第８，４４０，６８９号は、ピロロピリミジノン（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
ロロ［３，４−ｃ］ピリミジン−５−オン）及びピロロピリジノン（例えば、１Ｈ−ピロ
ロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン）化合物等の縮合複素芳香族ピロリジノン
を開示しており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【００７７】
ある特定の実施形態において、化学物質は、６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロ
ヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−
１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（「化合物１」）：
【化１】
2020143081.tif 000002
及び非共有結合型の分子実体を含む。それ故に、化合物１を含む化学物質は、例えば、遊
離塩基、化合物１の薬学的に許容される塩、化合物１の薬学的に許容される溶媒和物、化
合物１の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む。いくつかの実施形
態において、化学物質は、化合物１の遊離塩基またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化学物質は、化合物１の薬学的に許容される塩である。い
くつかの実施形態において、化学物質は、化合物１の遊離塩基の溶媒和物である。いくつ
かの実施形態において、化学物質は、化合物１の薬学的に許容される塩の薬学的に許容さ
れる溶媒和物である。
【００７８】
「約」という用語は、本明細書において、約、その領域内、大まかに、またはおよそを
意味するために使用される。「約」という用語が数値範囲とともに使用されるとき、これ
は、説明される数値の上下にその境界を拡張させることによって、その範囲を修正する。
特に規定がない限り、「約」という用語は、本明細書において、１０％の分散で、明記さ
れる値の上下に数値を修正するために使用される。
【００７９】
特に規定がない限り、「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）
」のような用語は、非限定的であることを意図している。例えば、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ
（含む）」は、特に規定がない限り、含むが、限定されないことを意味する。
【００８０】
相対立体化学が定義される本明細書に記載される化合物において、そのような化合物の
ジアステレオマー純度は、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、ま
たは少なくとも９９％であり得る。本明細書で使用するとき、「ジアステレオマー純度」
という用語は、示された相対立体化学を有する化合物の量を指し、存在する全てのジアス
テレオマーの総量の割合として表される。
【００８１】
本明細書に記載されるある特定の実施形態において、化合物のエナンチオマー純度は、
少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくと
も９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または少なく
とも９９．９％であり得る。本明細書で使用するとき、「エナンチオマー純度」という用
語は、示された絶対立体化学を有する化合物の量を指し、示された化合物及びそのエナン
チオマーの総量の割合として表される。
【００８２】
ジアステレオマー及びエナンチオマー純度を判定するための方法は、当該技術分野にお
いて周知である。ジアステレオマー純度は、化合物とそのジアステレオマーを定量的に区
別することが可能なあらゆる分析方法によって判定することができる。好適な分析方法の
例としては、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、及び高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、
エナンチオマー純度は、化合物とそのエナンチオマーを定量的に区別することが可能なあ
らゆる分析方法によって判定することができる。好適な分析方法の例としては、キラルカ
ラム充填材料を使用するＧＣまたはＨＰＬＣが挙げられるが、これらに限定されない。エ
ナンチオマーはまた、光学的に富む誘導体化剤、例えば、モッシャー酸を用いて最初に誘
導体化される場合、ＮＭＲによっても区別することができる。
【００８３】
本明細書で使用するとき、「結晶」は、構成原子、分子、またはイオンが規則的な順序
で充填され、高度に規則的な化学構造を有する、高度に規則的な３次元パターンを反復す
る固体を指す。具体的には、結晶化学物質（例えば、薬学的に許容される塩）は、１つ以
上の結晶形態として生成され得る。本出願の目的のために、「結晶形態」及び「多形体」
という用語は、同義語であり、本用語は、異なる性質（例えば、異なるＸＲＰＤパターン
及び／または異なるＤＳＣ走査結果）を有する、結晶を区別する。疑似多形体は、典型的
に、ある物質の異なる溶媒和物であり、よって、それらの性質は互いに異なる。それ故に
、それぞれの異なる多形体及び疑似多形体は、本明細書において異なる結晶形態であると
見なされる。
【００８４】
「実質的に結晶」とは、少なくとも特定の重量パーセントの結晶である化学物質を指す
。特定の重量パーセントは、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％
、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％
、９８％、９９％、９９．５％、及び９９．９％を含む。いくつかの実施形態において、
実質的に結晶とは、少なくとも７０％が結晶である化学物質を指す。いくつかの実施形態
において、実質的に結晶とは、少なくとも８０％が結晶である化学物質を指す。いくつか
の実施形態において、実質的に結晶とは、少なくとも８５％が結晶である化学物質を指す
。いくつかの実施形態において、実質的に結晶とは、少なくとも９０％が結晶である化学
物質を指す。いくつかの実施形態において、実質的に結晶とは、少なくとも９５％が結晶
である化学物質を指す。
【００８５】
「溶媒和するまたは溶媒和される」という用語は、本発明の化合物の１つ以上の溶媒分
子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。ある特定の例では、
溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合
に、単離することができるであろう。「溶媒和する」または「溶媒和される」は、溶液相
及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノ
ラート、及びメタノラートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
「水和物」という用語は、溶媒分子が定義された化学量論量中に存在する水である溶媒
和物を指し、これには、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、及び三水和物が含まれ
る。
【００８７】
「混合物」という用語は、組み合わせの位相状態に関わらず（例えば、液体、または液
体／結晶）、混合物の組み合わされた要素を指す。
【００８８】
「播種」という用語は、結晶化を開始させるための、結晶材料の溶液または混合物への
添加を指す。
【００８９】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される結晶形態を含む化学物質は、化学
物質の非晶質形態を実質的に含まず、少なくとも特定の重量パーセントの化学物質が結晶
である。ある特定のそのような実施形態において、化学物質は、少なくとも１０％、少な
くとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６
０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少
なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも
９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、
少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくと
も９９．５％、または少なくとも９９．９％が結晶である。特定の重量パーセントの化学
物質が結晶である場合に、化学物質の残余は、非晶質物質である。
【００９０】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される結晶形態を含む化学物質は、化学
物質の他の化学物質（例えば、他の多形体または非晶質物質）を実質的に含まず、化学物
質が少なくとも特定の重量パーセントの特定の結晶形態である。ある特定のそのような実
施形態において、化学物質は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％
、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なく
とも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８７％、少なくとも８８
％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少な
くとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９
７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または少なくとも
９９．９％の特定の結晶形態を含む。化学物質の特定の重量パーセントが指定された結晶
形態である場合に、化学物質の残余は、非晶質物質と、特定の結晶形態を除く化学物質の
１つ以上の他の結晶形態とのある組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、
化学物質は、少なくとも９０重量％の特定の結晶形態である。いくつかの実施形態におい
て、化学物質は、少なくとも９５重量％の特定の結晶形態である。
いくつかの実施形態において、化学物質は、少なくとも８５重量％の特定の結晶形態であ
る。いくつかの実施形態において、化学物質は、少なくとも８０重量％の特定の結晶形態
である。
【００９１】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される結晶形態を含む化学物質は、吸湿
性または非吸湿性ではない。ある特定のそのような実施形態において、９０％  相対湿度
（ＲＨ）の水分収着は、重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットによって示される、約０
．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、または約０．２％未満である。ある特定
のそのような実施形態において、本明細書に記載される結晶形態を含む化学物質は、ＲＨ
が約０％から約９０％に増加する場合に、重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットによっ
て示される、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、または約０．２％未満
の質量増加を示す。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される結晶形態を含む
化学物質のＸＲＰＤパターンは、水分収着分析後に実質的には変化しない。
【００９２】
特に規定されない限り、化学物質の特定の結晶形態が、角度２θとして示される１つ以
上のＸＲＰＤピークを用いて特定される場合に、２θ値のそれぞれは、所与の値±０．２
度を意味することが理解される。
【００９３】
本明細書及び請求項にわたって、化学物質の結晶形態がＤＳＣプロファイルからの１つ
以上の温度（例えば、吸熱転移、融解等の開始）を使用して特定される場合、温度値のそ
れぞれは、所与の値±２℃を意味することが理解される。
【００９４】
固体状態形態
形態１
化合物１のクエン酸塩の結晶形態（「形態１」）を記載するための特徴付け情報の類別
が本明細書に提供される。
【００９５】
図１は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態１のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン
を示す。図１中に特定されたピークは、表１中に列記されたものを含む。
表１
【表１】
2020143081.tif 000003
【００９６】
いくつかの実施形態において、形態１は、２θ角で９．４、１６．６、１７．４、１８
．９、及び１９．２°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施
形態において、形態１は、２θ角で９．４、１６．６、１７．４、１８．９、１９．２、
及び２０．７°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態に
おいて、形態１は、２θ角で４．７、９．４、１６．６、１７．４、１８．９、１９．２
、２０．７、及び２３．０°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつか
の実施形態において、形態１は、２θ角で４．７、９．４、１３．０、１３．８、１４．
１、１６．６、１７．４、１８．４、１８．９、１９．２、２０．７、２３．０、２３．
３、２３．６、及び２５．０°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつ
かの実施形態において、形態１は、図１に示される実質的にＸＲＰＤパターンを特徴とす
る。
【００９７】
図２は、形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモグラ
ムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分である
。図２は、約２３３．４℃で開始及び約２４２．２℃でピークを有する吸熱事象を示す。
いくつかの実施形態において、形態１は、実質的に、図２に示される、ＤＳＣプロファイ
ルを特徴とする。
【００９８】
図３は、形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラムは、
温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／分で
ある。図３は、試料の加熱時に著しい重量損失を示さず、これにより、形態１が溶媒和さ
れないことを示唆している。図３はまた、約２２６．９℃で形態１の分解の開始も示す。
いくつかの実施形態において、形態１は、実質的に、図３に示される、ＴＧＡプロファイ
ルを特徴とする。
【００９９】
図４は、形態１の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットを示す。ＧＶＳは、０．３重
量／重量％未満の変動を示し、このことは、形態１が湿度にさらされた場合に、吸湿性で
ないことを示す。いくつかの実施形態において、形態１は、実質的に、図４に示されるＧ
ＶＳプロファイルを特徴とする。
【０１００】
ある特定の実施形態において、形態１は、単斜晶系結晶形態である。ある特定の実施形
態において、形態１は、空間群Ｐ２１に属する。ある特定の実施形態において、形態１は
、以下の単位格子寸法を有する：ａ＝９．３５（３）Å、ｂ＝６．６９７（１７）Å、ｃ
＝１８．７９（５）Å；α＝９０°、β＝９２．９０°、γ＝９０°。
【０１０１】
形態２
化合物１のクエン酸塩の非晶質形態（「形態２」）を記載するための特徴付け情報の類
別が本明細書に提供される。
【０１０２】
図５は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態２のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン
を示す。いくつかの実施形態において、形態２は、実質的に、図５に示されるＸＲＰＤパ
ターンを特徴とする。
【０１０３】
図６は、形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモグラ
ムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分である
。いくつかの実施形態において、形態２は、実質的に、図６に示されるＤＳＣプロファイ
ルを特徴とする。
【０１０４】
図７は、形態２の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラムは、
温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／分で
ある。図７は、形態２が約３．３％の水を含有することを示す。いくつかの実施形態にお
いて、形態２は、実質的に、図７に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。
【０１０５】
図８は、形態２の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットを示す。ＧＶＳは、形態２が
４０〜８０％の範囲内の相対湿度（ＲＨ）の水分を吸収し、８０％超のＲＨの結晶事象を
被ることを示す。結晶事象は、８０％〜９０％のＲＨで７％の重量損失を伴う。いくつか
の実施形態において、形態２は、実質的に、図８に示されるＧＶＳプロファイルを特徴と
する。
【０１０６】
形態３
化合物１の塩酸塩二水和物の結晶形態（「形態３」）を記載するための特徴付け情報の
類別が本明細書に提供される。
【０１０７】
図９は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態３のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン
を示す。図９中に特定されたピークは、表２中に列記されたものを含む。
表２
【表２】
2020143081.tif 000004
【０１０８】
いくつかの実施形態において、形態３は、２θ角で７．６、１２．４、１５．２、１６．
３、２１．２、及び２３．４°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつ
かの実施形態において、形態３は、２θ角で７．６、１１．３、１２．４、１５．２、１
６．３、２０．１、２１．２、及び２３．４°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴
とする。いくつかの実施形態において、形態３は、実質的に、図９に示されるＸＲＰＤパ
ターンを特徴とする。
【０１０９】
図１０は、形態３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモグ
ラムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分であ
る。図１０は、約９８．３℃の開始及び約１２４．６℃のピーク、ならびに約２９０℃の
固体−固体転移を有する広範な吸熱事象を示す。いくつかの実施形態において、形態３は
、実質的に、図１０に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【０１１０】
図１１は、形態３の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラムは
、温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／分
である。図１１は、約８．４％の重量損失を示し、形態３が二水和物であることを示唆し
ている。図１１はまた、約２９０℃で固体−固体転移を示す。いくつかの実施形態におい
て、形態３は、実質的に、図１１に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。カールフ
ィッシャー測定は、約８．４％の水分含量を示し、ＴＧＡプロファイルに観察される重量
損失が水分の損失によるものであり、形態３が二水和物であることをさらに示唆している
。
【０１１１】
図１２は、形態３の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットを示す。ＧＶＳは、形態３
が２０％未満のＲＨで脱水に供されることを示す。約６．５％の質量変化は、０〜２０％
のＲＨで観察され、水が結晶格子から除去され得ることを示す。ある特定の実施形態にお
いて、形態３は、一水和物に脱水し得る。ある特定の実施形態において、形態３は、無水
形態に脱水し得る。いくつかの実施形態において、形態３は、実質的に、図１２に示され
るＧＶＳプロファイルを特徴とする。
【０１１２】
形態４
化合物１塩酸塩の結晶形態（「形態４」）を記載するための特徴付け情報の類別が本明
細書に提供される。
【０１１３】
図１３は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態４のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パター
ンを示す。図１３中に特定されたピークは、表３中に列記されたものを含む。
表３
【表３】
2020143081.tif 000005
【０１１４】
いくつかの実施形態において、形態４は、２θ角で６．８、９．９、１６．４、１８．
３、２０．６、２３．１、及び２５．６°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とす
る。いくつかの実施形態において、形態４は、２θ角で６．８、９．９、１６．４、１６
．９、１８．３、１８．６、１９．３、１９．８、２０．６、２３．１、２３．８、２４
．６、２４．８、及び２５．６°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いく
つかの実施形態において、形態４は、実質的に、図１３に示されるＸＲＰＤパターンを特
徴とする。
【０１１５】
図１４は、形態４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモグ
ラムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分であ
る。図１４は、約３５３℃で発熱事象を示す。いくつかの実施形態において、形態４は、
実質的に、図１４に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【０１１６】
図１５は、形態４の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラムは
、温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／分
である。図１５は、約３４７℃で分解の開始を示す。いくつかの実施形態において、形態
４は、実質的に、図１５に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。
【０１１７】
図１６は、形態４の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットを示す。ＧＶＳは、形態４
が湿度にさらされる場合に、吸湿性でないことを示す。いくつかの実施形態において、形
態４は、実質的に、図１６に示されるＧＶＳプロファイルを特徴とする。
【０１１８】
形態５
化合物１塩酸塩の結晶形態（「形態５」）を記載するための特徴付け情報の類別が本明細
書に提供される。
【０１１９】
図１７は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態５のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パター
ンを示す。図１７中に特定されたピークは、表４中に列記されたものを含む。
表４
【表４】
2020143081.tif 000006
【０１２０】
いくつかの実施形態において、形態５は、２θ角で６．７、１４．１、１６．３、１８
．３、２５．０、及び２５．８°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いく
つかの実施形態において、形態５は、２θ角で６．７、９．９、１４．１、１６．３、１
６．９、１８．３、２０．５、２５．０、２５．８、及び２７．５°のピークを有するＸ
ＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態５は、２θ角で６．７
、９．９、１４．１、１６．３、１６．９、１８．３、１８．６、２０．５、２３．０、
２３．４、２５．０、２５．８、及び２７．５°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特
徴とする。いくつかの実施形態において、形態５は、実質的に、図１７に示されるＸＲＰ
Ｄパターンを特徴とする。
【０１２１】
図１８は、形態５の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモグ
ラムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分であ
る。図１８は、約３３４℃で融解事象を示す。いくつかの実施形態において、形態５は、
実質的に、図１８に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【０１２２】
図１９は、形態５の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラム
は、温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／
分である。図１９は、約３３５℃で分解の開始を示す。いくつかの実施形態において、形
態５は、実質的に、図１９に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。
【０１２３】
図２０は、形態５の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットを示す。ＧＶＳは、形態
５が湿度にさらされる場合に、吸湿性でないことを示す。いくつかの実施形態において、
形態５は、実質的に、図２０に示されるＧＶＳプロファイルを特徴とする。
【０１２４】
形態６
化合物１塩酸塩の結晶形態（「形態６」）を記載するための特徴付け情報の類別が本明
細書に提供される。
【０１２５】
図２１は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態６のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パター
ンを示す。いくつかの実施形態において、形態６は、実質的に、図２１に示されるＸＲＰ
Ｄパターンを特徴とする。
【０１２６】
図２２は、形態６の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモ
グラムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分で
ある。図２２は、約２４１℃で幅広な発熱を示す。いくつかの実施形態において、形態６
は、実質的に、図２２に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【０１２７】
図２３は、形態６の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラム
は、温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／
分である。図２３は、試料分解が約３００℃で開始するまで、８．５％の重量損失を示す
。いくつかの実施形態において、形態６は、実質的に、図２３に示されるＴＧＡプロファ
イルを特徴とする。
【０１２８】
図２４は、形態６の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットを示す。ＧＶＳは、４０
〜６０％のＲＨで５重量／重量％の水分取り込み、７０〜９０％のＲＨで３％の重量損失
を示す。いくつかの実施形態において、形態６は、実質的に、図２４に示されるＧＶＳプ
ロファイルを特徴とする。
【０１２９】
形態７
化合物１塩酸塩の結晶形態（「形態７」）を記載するための特徴付け情報の類別が本明
細書に提供される。
【０１３０】
図２５は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態７のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パター
ンを示す。図２５中に特定されたピークは、表５中に列記されたものを含む。
表５
【表５】
2020143081.tif 000007
【０１３１】
いくつかの実施形態において、形態７は、２θ角で７．１、１４．２、１５．８、１９
．６、２０．９、２１．２、２２．２、２２．８、２５．２、２６．２、２７．８、２８
．４、及び２９．７°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施
形態において、形態７は、２θ角で７．１、１４．２、１５．３、１５．８、１６．２、
１７．０、１７．５、１８．９、１９．６、２０．９、２１．２、２１．７、２２．２、
２２．８、２３．６、２５．２、２６．２、２７．８、２８．４、及び２９．７°のピー
クを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態７は、実
質的に、図２５に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０１３２】
図２６は、形態７の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモ
グラムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分で
ある。図２６は、３０５℃で固体−固体発熱転移を示す。分解は、約３４０℃で観察され
る。いくつかの実施形態において、形態７は、実質的に、図２６に示されるＤＳＣプロフ
ァイルを特徴とする。
【０１３３】
図２７は、形態７の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラム
は、温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／
分である。図２７は、約３４３℃で分解の開始を示す。いくつかの実施形態において、形
態７は、実質的に、図２７に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。
【０１３４】
図２８は、形態７の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットを示す。ＧＶＳは、形態
７が１０．５％の水分取り込みを有することを示し、形態７が２．５当量の水和物に水和
することを示唆している。いくつかの実施形態において、形態７は、実質的に、図２８に
示されるＧＶＳプロファイルを特徴とする。
【０１３５】
形態８
化合物１塩酸塩水和物の結晶形態（「形態８」）を記載するための特徴付け情報の類別
が本明細書に提供される。
【０１３６】
図２９は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態８のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パター
ンを示す。図２９中に特定されたピークは、表６中に列記されたものを含む。
表６
【表６】
2020143081.tif 000008
【０１３７】
いくつかの実施形態において、形態８は、２θ角で８．１、１４．６、１６．３、１６
．６、及び２６．１°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施
形態において、形態８は、２θ角で８．１、１４．６、１６．３、１６．６、１８．７、
１９．１、２０．５、２４．８、２５．２、及び２６．１°のピークを有するＸＲＰＤパ
ターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態８は、実質的に、図２９に示さ
れるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０１３８】
図３０は、形態８の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモグ
ラムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分であ
る。図３０は、水の損失に関連する幅広な吸熱、及び約２８０℃の固体−固体発熱転移を
示す。分解は、約３４０℃で観察された。いくつかの実施形態において、形態８は、実質
的に、図３０に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【０１３９】
図３１は、形態８の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラムは
、温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／分
である。図３１は、水の損失に関連する４．１％の重量損失を示す。分解の開始は、約３
４２℃で見られた。いくつかの実施形態において、形態８は、実質的に、図３１に示され
るＴＧＡプロファイルを特徴とする。
【０１４０】
図３２は、形態８の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットを示す。ＧＶＳは、形態８
が１０〜９０％のＲＨで最小重量偏差を有することを示す。いくつかの実施形態において
、形態８は、実質的に、図３２に示されるＧＶＳプロファイルを特徴とする。
【０１４１】
形態９
化合物１塩酸塩水和物の結晶形態（「形態９」）を記載するための特徴付け情報の類別
が本明細書に提供される。
【０１４２】
図３３は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態９のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パター
ンを示す。図３３中に特定されたピークは、表７中に列記されたものを含む。
表７
【表７】
2020143081.tif 000009
【０１４３】
いくつかの実施形態において、形態９は、２θ角で５．８、９．３、１９．５、２５．
７、及び２６．４°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形
態において、形態９は、２θ角で５．８、９．３、１１．７、１３．１、１４．７、１５
．３、１８．７、１９．５、２５．７、２６．４、及び３１．４°のピークを有するＸＲ
ＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態９は、実質的に、図３３
に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０１４４】
図３４は、形態９の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモグ
ラムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分であ
る。図３４は、水の損失に関連する幅広な吸熱を示す。いくつかの実施形態において、形
態９は、実質的に、図３４に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【０１４５】
図３５は、形態９の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラムは
、温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／分
である。図３５は、水（１．５ｍｏｌ当量）の損失に関連する６％の重量損失を示す。分
解の開始は、約３３３℃であった。いくつかの実施形態において、形態９は、実質的に、
図３５に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。
【０１４６】
形態１０
化合物１塩酸塩水和物の結晶形態（「形態１０」）を記載するための特徴付け情報の類
別が本明細書に提供される。
【０１４７】
図３６は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態１０のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パタ
ーンを示す。図３６中に特定されたピークは、表８中に列記されたものを含む。
表８
【表８】
2020143081.tif 000010
【０１４８】
いくつかの実施形態において、形態１０は、２θ角で７．７、１２．５、１６．５、２
１．３、２３．０、２３．６、２４．９、２５．４、２５．７、２６．３、２６．８、及
び２９．３°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態にお
いて、形態１０は、２θ角で７．７、８．５、１１．５、１２．５、１５．４、１６．１
、１６．５、１７．１、１９．９、２１．３、２１．８、２３．０、２３．６、２４．９
、２５．４、２５．７、２６．３、２６．８、２８．１、２８．７、及び２９．３°のピ
ークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態１０は
、実質的に、図３６に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０１４９】
図３７は、形態１０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモ
グラムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分で
ある。いくつかの実施形態において、形態１０は、実質的に、図３７に示されるＤＳＣプ
ロファイルを特徴とする。
【０１５０】
図３８は、形態１０の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラム
は、温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／
分である。いくつかの実施形態において、形態１０は、実質的に、図３８に示されるＴＧ
Ａプロファイルを特徴とする。
【０１５１】
形態１１
化合物１塩酸塩水和物の結晶形態（「形態１１」）を記載するための特徴付け情報の類
別が本明細書に提供される。
【０１５２】
図３９は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態１１のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パタ
ーンを示す。図３６中に特定されたピークは、表９中に列記されたものを含む。
表９
【表９】
2020143081.tif 000011
【０１５３】
いくつかの実施形態において、形態１１は、２θ角で７．７、８．４、１５．９、１９
．９、２１．２、２３．３、２４．８、２５．２、２６．１、及び２７．５°のピークを
有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態１１は、２θ
角で７．７、８．４、１２．４、１５．９、１６．５、１６．９、１９．９、２１．２、
２１．７、２２．９、２３．３、２４．０、２４．８、２５．２、２６．１、及び２７．
５°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形
態１１は、実質的に、図３９に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０１５４】
図４０は、形態１１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモ
グラムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分で
ある。いくつかの実施形態において、形態１１は、実質的に、図４０に示されるＤＳＣプ
ロファイルを特徴とする。
【０１５５】
図４１は、形態１１の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラム
は、温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／
分である。いくつかの実施形態において、形態１１は、実質的に、図４１に示されるＴＧ
Ａプロファイルを特徴とする。
【０１５６】
形態１２
化合物１の遊離塩基の結晶形態（「形態１２」）を記載するための特徴付け情報の類別
が本明細書に提供される。
【０１５７】
図４２は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態１２のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パタ
ーンを示す。図４２中に特定されたピークは、表１０中に列記されたものを含む。
表１０
【表１０】
2020143081.tif 000012
【０１５８】
いくつかの実施形態において、形態１２は、２θ角で６．８、９．２、１６．３、１６
．７、１８．６、２５．９、及び２６．８°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴と
する。いくつかの実施形態において、形態１２は、２θ角で６．８、９．２、１１．３、
１６．３、１６．７、１７．４、１８．６、２５．９、２６．８、及び２７．９°のピー
クを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態１２は、
実質的に、図４２に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０１５９】
図４３は、形態１２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモ
グラムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分で
ある。図４３は、約２２６．５℃の開始及び約２２８．４℃のピークを有する吸熱事象を
示す。いくつかの実施形態において、形態１２は、実質的に、図４３に示されるＤＳＣプ
ロファイルを特徴とする。
【０１６０】
図４４は、形態１２の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラム
は、温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／
分である。図４４は、０．０４当量のｔ−ブチルメチルエーテルに対応する、最高７０℃
の１．０％の損失を示す。いくつかの実施形態において、形態１２は、実質的に、図４４
に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。
【０１６１】
図４５は、形態１２の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットを示す。ＧＶＳは、形態
１２が０〜９０％のＲＨで約６％の重量変化を有することを示す。ヒステリシスは、４０
〜６０％のＲＨで観察され、水和物への転移の可能性を示唆している。いくつかの実施形
態において、形態１２は、実質的に、図４５に示されるＧＶＳプロファイルを特徴とする
。
【０１６２】
形態１３
化合物１の遊離塩基の結晶形態（「形態１３」）を記載するための特徴付け情報の類別
が本明細書に提供される。
【０１６３】
図４０は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態１３のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パタ
ーンを示す。図４６中に特定されたピークは、表１１中に列記されたものを含む。
表１１
【表１１】
2020143081.tif 000013
【０１６４】
いくつかの実施形態において、形態１３は、２θ角で９．４、１３．９、１６．５、１
８．５、１８．８、１９．３、２１．４、２３．０、２３．３、２３．９、及び２７．０
°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態
１３は、２θ角で９．４、１３．９、１６．１、１６．５、１８．５、１８．８、１９．
１、１９．３、１９．６、２１．４、２３．０、２３．３、２３．９、２６．５、２７．
０、及び３０．６°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形
態において、形態１３は、実質的に、図４６に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０１６５】
図４７は、形態１３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモ
グラムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分で
ある。図４７は、約１６３．６℃の開始を有する吸熱事象及び約２２８．２℃の開始を有
する吸熱事象を示す。いくつかの実施形態において、形態１３は、実質的に、図４７に示
されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【０１６６】
図４８は、形態１３の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラム
は、温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／
分である。図４８は、１５０〜１９０℃で約１．８％の重量損失を示す。いくつかの実施
形態において、形態１３は、実質的に、図４８に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とす
る。
【０１６７】
図４９は、形態１３の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットを示す。ＧＶＳは、形態
１３が０から９０％のＲＨで０．６％未満の総重量変化を有することを示し、形態１３が
湿度にさらされる場合に、吸湿性でないことを示唆している。いくつかの実施形態におい
て、形態１３は、実質的に、図４９に示されるＧＶＳプロファイルを特徴とする。
【０１６８】
形態１４
化合物１遊離塩基半水和物の結晶形態（「形態１４」）を記載するための特徴付け情報
の類別が本明細書に提供される。
【０１６９】
図５０は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態１４のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パタ
ーンを示す。図５０中に特定されたピークは、表１２中に列記されたものを含む。
表１２
【表１２】
2020143081.tif 000014
【０１７０】
いくつかの実施形態において、形態１４は、２θ角で６．７、１６．４、１８．０、１
８．６、２５．８、及び２６．２°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。い
くつかの実施形態において、形態１４は、２θ角で６．７、７．７、１１．３、１４．０
、１４．９、１６．４、１７．６、１８．０、１８．６、１９．３、２５．８、２６．２
、及び２７．１°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態
において、形態１４は、実質的に、図５０に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０１７１】
図５１は、形態１４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモ
グラムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分で
ある。図５１は、約５５．４℃の開始を有する脱溶媒和吸熱事象及び約２２７．７℃の開
始を有する急激な溶融吸熱事象を示す。いくつかの実施形態において、形態１４は、実質
的に、図５１に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【０１７２】
図５２は、形態１４の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラム
は、温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／
分である。図５２は、４０〜１３０℃で３．０％の重量損失を示し、２．９％の重量損失
は水の損失に起因し、形態１４が半水和物であることを示唆している。いくつかの実施形
態において、形態１４は、実質的に、図５２に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする
。カールフィッシャー測定は、約２．７％の水分含量を示し、ＴＧＡプロファイルに観察
される重量損失が水分の損失によるものであり、形態１４が半水和物であることをさらに
示唆している。
【０１７３】
図５３は、形態１４の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットを示す。ＧＶＳは、形態
１４が０〜９０％のＲＨで１．５％の総重量変化を有することを示す。いくつかの実施形
態において、形態１４は、実質的に、図５３に示されるＧＶＳプロファイルを特徴とする
。
【０１７４】
形態１５
化合物１遊離塩基一水和物の結晶形態（「形態１５」）を記載するための特徴付け情報
の類別が本明細書に提供される。
【０１７５】
図５４は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態１５のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パタ
ーンを示す。図５４中に特定されたピークは、表１３中に列記されたものを含む。
表１３
【表１３】
2020143081.tif 000015
【０１７６】
いくつかの実施形態において、形態１５は、２θ角で９．３、１８．７、２３．６、及
び２６．４°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態にお
いて、形態１５は、２θ角で９．３、１４．６、１８．７、２３．６、及び２６．４°の
ピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態１５
は、実質的に、図５４に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０１７７】
図５５は、形態１５の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモ
グラムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分で
ある。図５５は、約１１０．２℃の開始を有する脱溶媒和吸熱事象及び約２２５．１℃の
開始を有する急激な溶融吸熱事象を示す。いくつかの実施形態において、形態１５は、実
質的に、図５５に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【０１７８】
図５６は、形態１５の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラム
は、温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／
分である。図５０は、６０〜１８０℃で５．０％の重量損失を示し、４．５％は水の損失
に起因し、形態１５が一水和物であることを示唆している。いくつかの実施形態において
、形態１５は、実質的に、図５６に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。カールフ
ィッシャー測定は、約３．６％の水分含量を示し、ＴＧＡプロファイルに観察される重量
損失が水分の損失によるものであり、形態１５が一水和物であることをさらに示唆してい
る。
【０１７９】
図５１は、形態１５の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットを示す。ＧＶＳは、形態
１５が０〜９０％のＲＨで２．０％の総重量変化を有することを示す。いくつかの実施形
態において、形態１５は、実質的に、図５１に示されるＧＶＳプロファイルを特徴とする
。
【０１８０】
形態１６
化合物１遊離塩基三水和物の結晶形態（「形態１６」）を記載するための特徴付け情報
の類別が本明細書に提供される。
【０１８１】
図５８は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態１６のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パタ
ーンを示す。図５８中に特定されたピークは、表１４中に列記されたものを含む。
表１４
【表１４】
2020143081.tif 000016
【０１８２】
いくつかの実施形態において、形態１６は、２θ角で７．８、８．５、１４．４、１５
．４、及び２３．５°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施
形態において、形態１６は、２θ角で７．８、８．５、１４．４、１５．４、２１．４、
２１．６、及び２３．５°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの
実施形態において、形態１６は、実質的に、図５８に示されるＸＲＰＤパターンを特徴と
する。
【０１８３】
図５９は、形態１６の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモ
グラムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分で
ある。図５９は、約３７．４℃の開始を有する重複吸熱、約１９０．１℃の開始を有する
幅広な吸熱、及び溶融に関連する約２２８．１℃で急激な吸熱事象を示す。いくつかの実
施形態において、形態１６は、実質的に、図５９に示されるＤＳＣプロファイルを特徴と
する。
【０１８４】
図６０は、形態１６の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラム
は、温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／
分である。図６０は、４０〜８５℃で１３．１％の重量損失を示し、形態１６が三水和物
であることを示唆している。いくつかの実施形態において、形態１６は、実質的に、図６
０に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。カールフィッシャー測定は、約１３．３
％の水分含量を示し、ＴＧＡプロファイルに観察される重量損失が水分の損失によるもの
であり、形態１６が三水和物であることをさらに示唆している。
【０１８５】
図６１は、形態１６の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットを示す。ＧＶＳは、３０
％未満のＲＨでの脱水を示す。いくつかの実施形態において、形態１６は、実質的に、図
６１に示されるＧＶＳプロファイルを特徴とする。
【０１８６】
形態１７
化合物１遊離塩基一水和物の結晶形態（「形態１７」）を記載するための特徴付け情報
の類別が本明細書に提供される。
【０１８７】
図６２は、ＣｕＫα放射線を用いて得られた形態１７のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パタ
ーンを示す。図５６中に特定されたピークは、表１５中に列記されたものを含む。
表１５
【表１５】
2020143081.tif 000017
【０１８８】
いくつかの実施形態において、形態１７は、２θ角で６．７、１２．５、１８．２、２
０．３、２３．８、２４．１、２４．７、及び２９．３°のピークを有するＸＲＰＤパタ
ーンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態１７は、２θ角で６．７、１２．
５、１７．３、１８．２、２０．３、２３．８、２４．１、２４．７、２５．７、及び２
９．３°のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において
、形態１７は、実質的に、図６２に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０１８９】
図６３は、形態１７の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモ
グラムは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は約１０℃／分で
ある。図６３は、約３７℃での開始を有する吸熱事象、続いて、約７８℃での開始を有す
る第２の吸熱、及び溶融に関連する約２２８℃で急激な吸熱事象を示す。いくつかの実施
形態において、形態１７は、実質的に、図６３に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とす
る。
【０１９０】
図６４は、形態１７の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラム
は、温度の関数として試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／
分である。図６４は、室温〜１７０℃で５．５．１％の重量損失を示し、形態１７が一水
和物であることを示唆している。いくつかの実施形態において、形態１７は、実質的に、
図６４に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。カールフィッシャー測定は、約６．
５％の水分含量を示し、ＴＧＡプロファイルに観察される重量損失が水分の損失によるも
のであり、形態１７が一水和物であることをさらに示唆している。
【０１９１】
図６５は、形態１７の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線プロットを示す。いくつかの実施
形態において、形態１７は、実質的に、図６５に示されるＧＶＳプロファイルを特徴とす
る。
【０１９２】
合成方法
化合物１を含む化学物質は、当業者に既知の方法、ならびに／または以下に示されるス
キーム及び続く実施例を参照することにより調製され得る。例示的な合成経路を、スキー
ム１〜８、及び以下の実施例に記載する。
【０１９３】
スキーム１
【化２】
2020143081.tif 000018
スキーム１は、以下の実施例１にさらに例示される化合物１のクエン酸塩の合成を説明
する。２，６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピリジン（１）を硫酸で処理して、
カルボキサミド（２）を得、これをＬｉＨＭＤＳ及びＤＭＦで処理して、（３）を得、こ
れをトリエチルシラン及びＴＦＡで還元して、４，６−ジクロロ−７−フルオロ−１Ｈ−
ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（４）を得た。（４）のＢｏｃ保護、
続いて、ジアミノシクロヘキサン（６）によるカップリングにより、（７）を得た。ジア
ミノシクロヘキサン（６）の合成は、米国特許第８，４４０，６８９号（これはその全体
が本明細書に組み込まれる）において見出され得る。（７）とボラン（８）との鈴木カッ
プリングにより、（９）を得た。（９）の脱保護により、化合物１の二塩酸塩（１０）を
得、これを化合物１のクエン酸塩に変換した。
【０１９４】
スキーム２
【化３】
2020143081.tif 000019
スキーム２は、以下の実施例２にさらに例示される化合物１のクエン酸塩の合成を説明
する。２，６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピリジン（１）をフッ化カリウムで
処理して、２クロロ−３−シアノ−４，５−ジフルオロピリジン（１１）を得た。次いで
、２−クロロ−３−シアノ−４，５−ジフルオロピリジン（１１）をアセトアミドで処理
して、カルボキサミド（１２）を得た。カルボキサミド（１２）をＬｉＨＭＤＳ及び４−
ホルミルモルホリンで処理して、（１３）を得、これをトリエチルシラン及びＴＦＡで還
元して、４−クロロ−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（
２Ｈ）−オン（１４）を得た。ジアミノシクロヘキサン（６）とのカップリング及びボラ
ン（８）との鈴木カップリングにより、（１６）を得た。（１６）の脱保護により、化合
物１の二塩酸塩（１０）を得、これを化合物１のクエン酸塩に変換した。
【０１９５】
スキーム３
【化４】
2020143081.tif 000020
スキーム３は、以下の実施例３にさらに例示される（１０）の別の代替的な合成を説明
する。４−クロロ−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２
Ｈ）−オン（１４）を、上述のように調製し、次いで、これをＢｏｃ保護し、ジアミノシ
クロヘキサン（６）とカップリングして、（７）を得た。上述のように、（７）とボラン
（８）との鈴木カップリングにより、（９）を得た。（９）の脱保護により、化合物１の
二塩酸塩（１０）を得、これを化合物１のクエン酸塩に変換した。
【０１９６】
スキーム４
【化５】
2020143081.tif 000021
スキーム４は、以下の実施例４にさらに例示される化合物１のクエン酸塩の別の代替的
な合成を説明する。２，６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピリジン（１）をジイ
ソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及びＢｏｃジアミノシクロヘキサン（１８）で処
理して、（１９）を得た。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６クロ
ロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメ
ート（１９）をパラホルムアルデヒド及びギ酸で処理して、保護された（２０）を得た。
（２０）の過酸化水素及び炭酸カリウムによる処理により、カルボキサミド（２１）を得
た。ＬｉＨＭＤＳ及びＤＭＦによる処理により、（２２）を得、これを還元して、（２３
）を得た。次いで、（２３）のＢｏｃ保護により、（２４）を得た。ボラン（８）との鈴
木カップリングにより、（２５）を得、これを脱保護して、化合物１トリフルオロアセテ
ート（２６）を得、これを化合物１のクエン酸塩に変換した。
【０１９７】
スキーム５
【化６】
2020143081.tif 000022
スキーム５は、化合物１の遊離塩基の合成、及び以下の実施例５にさらに例示される化
合物１のクエン酸塩の別の代替的な合成を説明する。Ｂｏｃ保護（２５）を上述のように
調製し、次いで、これを脱保護し、水酸化ナトリウムで処理して、化合物１の遊離塩基（
２７）を得、これを化合物１のクエン酸塩に変換した。
【０１９８】
スキーム６
【化７】
2020143081.tif 000023
スキーム６は、以下の実施例５にさらに例示される化合物１のクエン酸塩の別の代替的
な合成を説明する。Ｂｏｃ保護した（２５）を上述のように調製し、次いで、これを脱保
護して、化合物１ヨウ化水素酸塩（２８）を得、これを化合物１のクエン酸塩に変換した
。
【０１９９】
スキーム７
【化８】
2020143081.tif 000024
スキーム７は、以下の実施例７にさらに例示される化合物１塩酸塩二水和物の合成を説
明する。２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（２９）を塩化オキサリルで処理し
、続いて、イソプロピルアルコールで処理して、（３０）を得た。エステル（３０）を、
ジアミノシクロヘキサン（６）とカップリングして、（３１）を得、これをパラホルムア
ルデヒド及びギ酸で処理して、（３２）を得た。エステルの鹸化により、（３３）を得、
これをリチウムジイソプロピルアミド及びジメチルホルムアミドで処理して、（３４）を
得た。次いで、ヒドロキシラクトン（３４）を２，４−ジメトキシベンジル保護ラクタム
（３５）に変換した。（３５）とボラン（８）との鈴木カップリングにより、（３６）を
得た。トリフルオロ酢酸による（３６）の脱保護により、化合物１トリフルオロ酢酸塩（
２６）を得、これをＢｏｃ保護し、続いて、化合物１塩酸塩二水和物に変換した。
【０２００】
スキーム８
【化９】
2020143081.tif 000025
スキーム８は、以下の実施例８にさらに例示される化合物１の遊離塩基の別の代替的な
合成を説明する。化合物１のクエン酸塩を上述のように調製し、次いで、ＮａＯＨで処理
して、化合物１の遊離塩基を得た。
【０２０１】
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【化１０】
2020143081.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩の作製方法であって、式Ｉａの化合物、
【化１１】
2020143081.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩をホルミル化試薬と反応させることを含む。
【０２０２】
ある特定の実施形態において、ホルミル化試薬は、式Ｉｂの化合物であって、
【化１２】
2020143081.tif 000028
式中、Ｒ１がＮＲａＲｂであり、式中、Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立して、アルキルであ
るか、またはＲａ及びＲｂが結合する窒素と一緒になって、５〜７員環を形成する、化合
物またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態において、Ｒａ及びＲｂ
が独立して、アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒａ及びＲｂが両方とも、
メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒａ及びＲｂが結合する窒素と一緒になっ
て、５〜７員環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒａ及びＲｂが結合する窒素
と一緒になって、６員環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒａ及びＲｂが結合
する窒素と一緒になって、モルホリノ環を形成する。したがって、ある特定の実施形態に
おいて、ホルミル化試薬が４−ホルミルモルホリンである。
【０２０３】
ある特定の実施形態において、式Ｉａの化合物とホルミル化試薬との反応は、塩基の存
在下で行われる。ある特定のそのような実施形態において、塩基は、ヘキサメチルジシラ
ザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）、
及びヘキサメチルジシラザンカリウム（ＫＨＭＤＳ）から選択される。ある特定の実施形
態において、塩基はＬｉＨＭＤＳである。
【０２０４】
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ
【化１３】
2020143081.tif 000029
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２０５】
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物であって、
【化１４】
2020143081.tif 000030
式中、Ｒ２が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩の作製方法であって
、
式ＩＩａの化合物、
【化１５】
2020143081.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩と、式ＩＩｂの化合物であって、
【化１６】
2020143081.tif 000032
式中、Ｒ２が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩と反応させることを
含む。
【０２０６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２はＮ−アシル保護基である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌ
ｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−（トリメチルシリル）
エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔ
ｒｏｃ）から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２はＢｏｃである。
【０２０７】
ある特定の実施形態において、式ＩＩａの化合物と式ＩＩｂの化合物との反応は、塩基
の存在下で行われる。ある特定のそのような実施形態において、塩基は、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ−メチルモルホリンから選択される。ある特定
の実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。
【０２０８】
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物であって、
【化１７】
2020143081.tif 000033
式中、Ｒ２が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２０９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２はＮ−アシル保護基である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌ
ｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−（トリメチルシリル）
エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔ
ｒｏｃ）から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２はＢｏｃである。
【０２１０】
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物であって、
【化１８】
2020143081.tif 000034
式中、Ｒ２が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩の作製方法であって
、
式ＩＩの化合物であって、
【化１９】
2020143081.tif 000035
式中、Ｒ２が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩を、式ＩＩＩａの化
合物、
【化２０】
2020143081.tif 000036
の化合物またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含む。
【０２１１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２はＮ−アシル保護基である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌ
ｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−（トリメチルシリル）
エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔ
ｒｏｃ）から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２はＢｏｃである。
【０２１２】
ある特定の実施形態において、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩａの化合物の反応は、パラジ
ウム触媒の存在下で行われる。ある特定のそのような実施形態において、パラジウム触媒
は、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、
及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２から選択される。ある特定の実施形態において、パラジウ
ム触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２である。
【０２１３】
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物であって、
【化２１】
2020143081.tif 000037
式中、Ｒ２が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２１４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２はＮ−アシル保護基である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌ
ｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−（トリメチルシリル）
エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔ
ｒｏｃ）から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２はＢｏｃである。
【０２１５】
ある特定の実施形態において、本発明は、化合物１を含む化学物質（例えば、化合物１
またはその薬学的に許容される塩）の作製方法に関し、本方法は、式ＩＩＩの化合物であ
って、
【化２２】
2020143081.tif 000038
式中、Ｒ２が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩を、脱保護剤と反応
させることを含む。
【０２１６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２はＮ−アシル保護基である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌ
ｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−（トリメチルシリル）
エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔ
ｒｏｃ）から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２はＢｏｃである。
【０２１７】
ある特定の実施形態において、脱保護剤は酸である。ある特定のそのような実施形態に
おいて、酸は、塩酸及びトリフルオロ酢酸から選択される。ある特定のそのような実施形
態において、酸は塩酸である。ある特定のそのような実施形態において、酸はトリフルオ
ロ酢酸である。
【０２１８】
ある特定の実施形態において、本方法は、化合物１のクエン酸塩を形成することをさら
に含む。ある特定のそのような実施形態において、化合物１のクエン酸塩の形成は、（ｉ
）塩基で処理し、それによって、化合物１の遊離塩基を得、続いて、クエン酸で処理する
ことを含む。ある特定のそのような実施形態において、塩基は水酸化ナトリウムである。
ある特定の代替のそのような実施形態において、化合物１のクエン酸塩の形成は、クエン
酸二水素ナトリウムで処理することを含む。
【０２１９】
したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、化合物１またはその薬学的に許
容される塩の作製方法に関し、本方法は、
（ｉ）式ＩＩａの化合物、
【化２３】
2020143081.tif 000039
またはその薬学的に許容される塩を、式ＩＩｂの化合物であって、
【化２４】
2020143081.tif 000040
式中、Ｒ２が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩と反応させて、式Ｉ
Ｉの化合物であって、
【化２５】
2020143081.tif 000041
式中、Ｒ２が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩を得ることと、
（ｉｉ）式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩａの化合物、
【化２６】
2020143081.tif 000042
またはその薬学的に許容される塩と反応させて、式ＩＩＩの化合物であって、
【化２７】
2020143081.tif 000043
式中、Ｒ２が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩を得ることと、
（ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物を脱保護剤と反応させることと、を含む。
【０２２０】
ある特定の実施形態において、Ｒ２はＮ−アシル保護基である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌ
ｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−（トリメチルシリル）
エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔ
ｒｏｃ）から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２はＢｏｃである。
【０２２１】
ある特定の実施形態において、脱保護剤は酸である。ある特定のそのような実施形態に
おいて、酸は、塩酸及びトリフルオロ酢酸から選択される。ある特定のそのような実施形
態において、酸は塩酸である。ある特定のそのような実施形態において、酸はトリフルオ
ロ酢酸である。
【０２２２】
ある特定の実施形態において、本方法は、化合物１のクエン酸塩を形成することをさら
に含む。ある特定のそのような実施形態において、化合物１のクエン酸塩の形成は、（ｉ
）塩基で処理し、それによって、化合物１の遊離塩基を得、続いて、クエン酸で処理する
ことを含む。ある特定のそのような実施形態において、塩基は水酸化ナトリウムである。
ある特定の代替のそのような実施形態において、化合物１のクエン酸塩の形成は、クエン
酸二水素ナトリウムで処理することを含む。
【０２２３】
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物であって、
【化２８】
2020143081.tif 000044
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩の作製
のための方法に関し、本方法は、式ＩＶａの化合物であって、
【化２９】
2020143081.tif 000045
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩を、ホ
ルミル化試薬と反応させることを含む。
【０２２４】
ある特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、保護基である。ある
特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、保護基である。ある特定のそのよう
な実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、メチレン（−ＣＨ２−）、ジメチルメチ
レン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、またはベンジリデン等のＣ１−４アルキレンである。ある
特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、メチレンである。
【０２２５】
ある特定の実施形態において、Ｒ５はＮ−アシル保護基である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ５は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌ
ｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−（トリメチルシリル）
エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔ
ｒｏｃ）から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ５はＢｏｃである。
【０２２６】
ある特定の実施形態において、式ＩＶａの化合物とホルミル化試薬との反応は、塩基の
存在下で行われる。ある特定のそのような実施形態において、塩基は、ヘキサメチルジシ
ラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）
、ヘキサメチルジシラザンカリウム（ＫＨＭＤＳ）、及びリチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ）から選択される。ある特定の実施形態において、塩基はＬｉＨＭＤＳである。
ある特定の実施形態において、ホルミル化試薬はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）である。
【０２２７】
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物であって、
【化３０】
2020143081.tif 000046
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関す
る。
【０２２８】
ある特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、保護基である。ある
特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、保護基である。ある特定のそのよう
な実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、メチレン（−ＣＨ２−）、ジメチルメチ
レン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、またはベンジリデン等のＣ１−４アルキレンである。ある
特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、メチレンである。
【０２２９】
ある特定の実施形態において、Ｒ５はＮ−アシル保護基である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ５は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌ
ｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−（トリメチルシリル）
エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔ
ｒｏｃ）から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ５はＢｏｃである。
【０２３０】
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物であって、
【化３１】
2020143081.tif 000047
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩の作製
のための方法であって、式（ＩＶ）の化合物であって、
【化３２】
2020143081.tif 000048
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩を、還
元条件下で還元することを含む、前記方法。
【０２３１】
ある特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、保護基である。ある
特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、保護基である。ある特定のそのよう
な実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、メチレン（−ＣＨ２−）、ジメチルメチ
レン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、またはベンジリデン等のＣ１−４アルキレンである。ある
特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、メチレンである。
【０２３２】
ある特定の実施形態において、Ｒ５はＮ−アシル保護基である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ５は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌ
ｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−（トリメチルシリル）
エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔ
ｒｏｃ）から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ５はＢｏｃである。
【０２３３】
ある特定の実施形態において、還元条件は、ヒドロキシル基の脱離基への変換、続いて
、還元剤による処理を含む。ある特定の実施形態において、脱離基は、アルカノエート、
アリーロエート、ギ酸塩、リン酸塩、炭酸塩、及び硫酸塩から選択される。ある特定の実
施形態において、脱離基は酢酸塩である。ある特定の実施形態において、還元剤は、水素
化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ア
ルミニウムリチウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから選択される。ある
特定の実施形態において、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。
【０２３４】
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物であって、
【化３３】
2020143081.tif 000049
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５が保護基である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関す
る。
【０２３５】
ある特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、保護基である。ある
特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、保護基である。ある特定のそのよう
な実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、メチレン（−ＣＨ２−）、ジメチルメチ
レン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、またはベンジリデン等のＣ１−４アルキレンである。ある
特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、メチレンである。
【０２３６】
ある特定の実施形態において、Ｒ５はＮ−アシル保護基である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ５は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌ
ｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−（トリメチルシリル）
エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔ
ｒｏｃ）から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ５はＢｏｃである。
【０２３７】
ある特定の実施形態において、本発明は、化合物１を含む化学物質（例えば、化合物１
またはその薬学的に許容される塩）の作製方法に関し、本方法は、式ＶＩの化合物であっ
て、
【化３４】
2020143081.tif 000050
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して、保護基である、化合物またはその
薬学的に許容される塩を、脱保護条件下で脱保護することを含む。
【０２３８】
ある特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、保護基である。ある
特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、保護基である。ある特定のそのよう
な実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、メチレン（−ＣＨ２−）、ジメチルメチ
レン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、またはベンジリデン等のＣ１−４アルキレンである。ある
特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、メチレンである。
【０２３９】
ある特定の実施形態において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｎ−アシル保護基で
ある。ある特定の実施形態において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシ
カルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、９−フルオレニルメトキ
シカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）
、及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）から選択される。ある特
定の実施形態において、Ｒ５はＢｏｃである。ある特定の実施形態において、Ｒ６はＢｏ
ｃである。
【０２４０】
ある特定の実施形態において、脱保護条件は、式ＶＩの化合物を酸で処理し、続いて、
塩基で処理することを含む。ある特定のそのような実施形態において、酸は、トリフルオ
ロ酢酸、ヨウ化水素酸、及びヨードトリメチルシリルから選択される。ある特定の実施形
態において、ヨードトリメチルシリルは、トリメチルシリルクロリドをヨウ化物塩と反応
させることによって生成され得る。ある特定のそのような実施形態において、酸はトリフ
ルオロ酢酸である。ある特定のそのような実施形態において、酸は、トリメチルシリルク
ロリド、ヨウ化ナトリウム、及びヨウ化水素酸の混合物である。ある特定の実施形態にお
いて、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、ヒドロキシル
アミン、及びヒドラジンから選択される。ある特定のそのような実施形態において、塩基
は、水酸化ナトリウム及びヒドラジンの混合物である。
【０２４１】
ある特定の実施形態において、本方法は、化合物１のクエン酸塩を形成することをさら
に含む。ある特定のそのような実施形態において、化合物１のクエン酸塩の形成は、塩基
で処理し、それによって、化合物１の遊離塩基を得、続いて、クエン酸で処理することを
含む。ある特定のそのような実施形態において、塩基は水酸化ナトリウムである。ある特
定の代替のそのような実施形態において、化合物１のクエン酸塩の形成は、クエン酸二水
素ナトリウムで処理することを含む。
【０２４２】
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩの化合物であって、
【化３５】
2020143081.tif 000051
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して、保護基である、化合物またはその
薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２４３】
ある特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、保護基である。ある
特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、保護基である。ある特定のそのよう
な実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、メチレン（−ＣＨ２−）、ジメチルメチ
レン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、またはベンジリデン等のＣ１−４アルキレンである。ある
特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は合わせて、メチレンである。
【０２４４】
ある特定の実施形態において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｎ−アシル保護基で
ある。ある特定の実施形態において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシ
カルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、９−フルオレニルメトキ
シカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）
、及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）から選択される。ある特
定の実施形態において、Ｒ５はＢｏｃである。ある特定の実施形態において、Ｒ６はＢｏ
ｃである。
【０２４５】
使用
ある特定の実施形態において、本発明の化学物質は、ＳＹＫの阻害剤として有用であり
得る。それ故に、本発明の化学物質は、本明細書でさらなる詳細において提供される方法
、または当該技術分野で周知の方法に従って、インビトロもしくはインビボで、または細
胞もしくは動物モデルにおいてＳＹＫを阻害するそれらの能力についてアッセイされ得る
。化学物質は、ＳＹＫ酵素活性と直接的に結合するまたはＳＹＫ酵素活性を媒介するそれ
らの能力についてアッセイされ得る。あるいは、化学物質の活性は、間接的細胞アッセイ
、またはＳＹＫ阻害の下流効果の阻害を評価するために、ＳＹＫ活性化の下流効果を測定
するアッセイによって評価され得る。
【０２４６】
薬学的に許容される塩がこれらの組成物において利用される本発明の化学物質である場
合、塩は、好ましくは、無機または有機の酸及び塩基に由来する。好適な塩の概説につい
ては、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１
９７７）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｌｉｐ
ｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）（“Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ”）を参照されたい。
【０２４７】
好適な酸付加塩の例としては、以下、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウ
ノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、
ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸
塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２
−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫
酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コ
ハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩を含む。
【０２４８】
また、塩基性窒素含有基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチル塩化物、
臭化物、及びヨウ化物等の低級ハロゲン化アルキル、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブ
チル、及びジアミル硫酸塩等の硫酸ジアルキル、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル
、及びステアリル塩化物、臭化物、及びヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物、例えば、ベンジ
ル及びフェネチル臭化物等のハロゲン化アラルキル、ならびにその他のもの等の薬剤を用
いて、四級化することができる。それによって、水または油溶性または分散性生成物が得
られる。
【０２４９】
ある特定の実施形態において、本発明は、化合物１を含む化学物質を含む薬学的組成物
に関する。本発明の薬学的組成物は、好ましくは、レシピエント対象、好ましくは哺乳動
物、より好ましくはヒトへの投与に好適である形態中にある。「薬学的に許容される担体
」という用語は、本明細書において、レシピエント対象に適合し、薬剤の活性を終結させ
ずに、活性剤を標的部位に送達するのに好適である物質を指すために使用される。もしあ
る場合、担体に関連する毒性または有害作用は、好ましくは、活性剤の意図される使用の
妥当なリスク／利益比と釣り合う。多くのそのような薬学的に許容される担体は、当該分
野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ  ｅ
ｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００９）を参
照のこと。
【０２５０】
本発明の薬学的組成物は、数ある中でも、従来の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結
乾燥、または乳化プロセス等の、当該技術分野において既知である方法によって製造され
得る。組成物は、顆粒剤、沈殿物、または微粒子、凍結乾燥された、回転乾燥された、も
しくは噴霧乾燥された粉末を含む粉末、無定形粉末、錠剤、カプセル、シロップ剤、坐剤
、注射、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、または溶液を含む、様々な形態で産生され得る。
製剤は、任意に、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、可溶化剤、バイオアベイラビリティ
調整剤、及びこれらの組み合わせを含有し得る。
【０２５１】
これらの組成物に使用してもよい薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、ア
ルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質
、リン酸塩もしくは炭酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、
硫酸プロタミン等の飽和植物脂肪酸、水、塩、または電解質の部分グリセリド混合物、リ
ン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリ
カ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレング
リコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリ
エチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊
毛脂が挙げられる。
【０２５２】
ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、ヒト等の哺乳動物に対する薬学的投
与のために製剤化され得る。本発明のそのような薬学的組成物は、経口的に、非経口的に
、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、腟に、または移植された
リザーバを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、
皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び
頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、静脈内に、または
皮下に投与される。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、経口投与に好適であ
る。本発明の薬学的組成物は、短時間作用、高速放出、または長時間作用であるように設
計され得る。さらに、薬学的組成物は、局所投与に好適であっても、または全身的手段よ
りはむしろ好適であってもよい。
【０２５３】
薬学的組成物は、油、水、アルコール、及びこれらの組み合わせ等、液体を使用して、
液体懸濁液または溶液として調製され得る。シクロデキストリン等の可溶化剤が含まれ得
る。薬学的に好適な界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤が、経口または非経口投与のた
めに添加され得る。懸濁液は、ピーナツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、及びオリ
ーブ油等の油を含み得る。懸濁液調製物はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプ
ロピル、脂肪酸グリセリド、及びアセチル化脂肪酸グリセリド等、脂肪酸のエステルを含
有し得る。懸濁液製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコー
ル、グリセロール、及びプロピレングリコール等のアルコールを含み得る。ポリ（エチレ
ングリコール）等のエーテル、鉱油及びワセリン等の石油系炭化水素、ならびに水はまた
、懸濁液製剤に使用され得る。
【０２５４】
本発明の組成物の滅菌の注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液であってもよい。
これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野で
既知の技術に従って製剤化されてもよい。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経
口で許容される希釈剤または溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、
滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。利用されてもよい許容されるビヒク
ル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無
菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として従来用いられる。この目的のために、合成モノま
たはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が利用されてもよい。オレイン酸及びその
グリセリド誘導体等の脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型のものにおいて、
オリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油であるため、注射可能物質の
調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、乳剤または懸濁液を含む、薬学
的に許容される剤形の製剤化で一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは
同様の分散剤等、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に許容される
固体、液体、または他の剤形の製造で一般的に使用される、他の一般的に使用される界面
活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤、またはバイオアベイラビリテ
ィ強化剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。化合物は、ボーラス注射または持続注入
によるもの等、注射による非経口投与のために製剤化され得る。注射用の単位剤形は、ア
ンプルまたは多用量容器であってもよい。
【０２５５】
本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含む、任意の経
口で許容される剤形で、好ましくはカプセルまたは錠剤で経口投与され得る。ある特定の
実施形態において、経口剤形は錠剤である。ある特定の実施形態において、経口剤形はキ
ャプレットである。水性懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分は、乳化剤及び
懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もま
た、添加され得る。ある特定の固体剤形において、活性化学物質は、クエン酸ナトリウム
またはリン酸ニカルシウム等の少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤また
は担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニ
トール、微結晶性セルロース、及びケイ酸が挙げられるが、これらに限定されない、充填
剤もしくは増量剤、ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
アルギン酸塩、ゼラチン、スクロース、及びアカシアが挙げられるが、これらに限定され
ない、結合剤、ｃ）グリセロールが挙げられるが、これに限定されない、湿潤剤、ｄ）寒
天、炭酸カルシウム、ポリビニルピロリジノン、クロスカルメロース、デンプングリコー
ル酸ナトリウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定
のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない、崩壊剤、ｅ）
パラフィン等の溶液遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）セチル
アルコール及びモノステアリン酸グリセロールが挙げられるが、これらに限定されない、
湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土が挙げられるが、これらに限定されない、吸
収剤、ならびに／またはｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリル酸フマル酸ナトリウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナト
リウム、二酸化ケイ素、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない、滑
沢剤と混合される。カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形は緩衝剤も含んでもよい。あ
る特定の実施形態において、錠剤は、湿式造粒プロセスを用いて製造され得る。ある特定
の実施形態において、錠剤は、乾式造粒プロセスを用いて製造され得る。ある特定の実施
形態において、錠剤は、直接圧縮プロセスを用いて製造され得る。
【０２５６】
ある特定の実施形態において、本発明は、化合物１を含む化学物質を含む薬学的組成物
に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、化合物１を含む化学物質を含む、錠
剤またはカプセル等の経口投与に好適な薬学的組成物に関する。ある特定のそのような実
施形態において、化合物１を含む化学物質は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５
、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１
４、形態１５、形態１６、及び形態１７、またはこれらの任意の組み合わせから選択され
る。ある特定の実施形態において、化合物１を含む化学物質は、化合物１のクエン酸塩で
ある。ある特定の実施形態において、化合物１を含む化学物質は、形態１である。ある特
定の実施形態において、化合物１を含む化学物質は、化合物１の塩酸塩である。ある特定
の実施形態において、化合物１を含む化学物質は、形態３である。したがって、ある特定
の実施形態において、本発明は、形態１等の化合物１のクエン酸塩を含む錠剤に関する。
ある特定のそのような実施形態において、錠剤は、約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、または約１
００ｍｇの形態１等の化合物１のクエン酸塩を含む。
【０２５７】
ある特定の実施形態において、化合物１を含む化学物質の一用量は、約１ｍｇ〜約３０
００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００
ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約１
００ｍｇである。ある特定の実施形態において、化合物１を含む化学物質の一用量は、約
２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ
、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍ
ｇ、または約１５０ｍｇである。そのような一用量は、１つ以上の錠剤またはカプセル（
例えば、６０ｍｇの１日総用量は、単一の６０ｍｇの錠剤を含み得るか、または３つの２
０ｍｇの錠剤を含み得る）。ある特定の実施形態において、一用量は、化合物１を含む化
学物質の１日総用量である。ある特定の実施形態において、１日総用量は、１日１回得ら
れ得るか、または化合物１を含む化学物質が１日２回または１日３回得られるように分割
され得る。ある特定のそのような実施形態において、化合物１を含む化学物質は、形態１
、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態
１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、形態１６、及び形態１７、またはこれ
らの任意の組み合わせから選択される。ある特定の実施形態において、化合物１を含む化
学物質は、化合物１のクエン酸塩である。ある特定の実施形態において、化合物１を含む
化学物質は、形態１である。ある特定の実施形態において、化合物１を含む化学物質は、
化合物１の塩酸塩である。ある特定の実施形態において、化合物１を含む化学物質は、形
態３である。
【０２５８】
活性化学物質はまた、上述の１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり
得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、薬学的製剤分野で周知
の腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティング等のコーティング及
び殻を用いて調製され得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、
ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。通常行
うように、そのような剤形はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン
酸マグネシウム及び微結晶性セルロース等の錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化補助剤を含み得
る。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤も含み得る。それらは、任意
に不透明化剤を含有し得、活性成分（複数可）を、腸管の特定の部分のみにまたは当該部
分に優先的に、任意に、遅延された様式で、放出する組成物であり得る。使用され得る埋
封組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【０２５９】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。こ
れらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させる
ように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と、薬剤を混合することによって調製され
得る。かかる物質としては、カカオバター、蜜ろう、及びポリエチレングリコールが挙げ
られる。
【０２６０】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、治療の対象が目、皮膚、または下部腸管の疾患を
含む、局所適用によって容易に到達可能な範囲または器官を含むとき、局所的に投与され
得る。好適な局所製剤は、これらの範囲または器官のそれぞれに対して、容易に調製され
る。
【０２６１】
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐薬形態または好適な浣腸製剤に好適な組成物中
に達成され得る。局所的な経皮パッチもまた使用され得る。局所適用に対して、薬学的組
成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏に製剤
化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、液体ワセリン、白
色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物
、乳化ろう、及び水が挙げられる。あるいは、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容
される担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリ
ームの中で製剤化され得る。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、
ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカ
ノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられる。
【０２６２】
眼科用に、薬学的組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、
または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム等の保存剤を含むまたは含まないのいずれ
かで、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の溶液として、製剤化され得る。あるいは、眼科
用に、薬学的組成物は、ワセリン等の軟膏に製剤化され得る。
【０２６３】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。かか
る組成物は、薬学的製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製され、ベンジル
アルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進
剤、フッ化炭素、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩
水中の溶液として調製され得る。
【０２６４】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、本明細書に記載される障害（例えば、増殖障害、
例えば、癌、炎症性、神経変性障害）に関連する治療的用途に有用である。本明細書で使
用される「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味
する。本明細書で使用される「患者」という用語は、ヒトを意味する。好ましくは、組成
物は、治療される関連障害を発症する、もしくはその再発を経験する、またはそのリスク
にある、患者または対象に対する投与のために製剤化される。本発明の好ましい薬学的組
成物は、経口、静脈内、または皮下投与のために製剤化される薬学的組成物である。しか
しながら、本発明の化学物質を含有する上記の剤形のうちのいずれも、十分に通例の実験
方法の範囲内にあり、したがって、十分に本発明の範囲内にある。ある特定の実施形態に
おいて、本発明の薬学的組成物は、別の治療剤をさらに含み得る。好ましくは、そのよう
な他の治療剤は、通常、治療される障害、疾患、または状態を有する患者に投与される治
療剤である。
【０２６５】
本発明の化学物質は、ＳＹＫの阻害の必要が示される、障害、疾患、及び状態を治療す
るために使用され得る。かかる障害、疾患、及び状態は、概して、ＳＹＫの阻害が治療的
有用性を提供する、対象における任意の不健康なまたは異常な事態に関する。より具体的
には、そのような障害、疾患、及び状態は、Ｉ型過敏性（アレルギー）反応（アレルギー
性鼻炎、アレルギー性喘息、及びアトピー性皮膚炎）；自己免疫疾患（関節リウマチ、多
発性硬化症、全身エリテマトーデス、乾癬、及び免疫性血小板減少性紫斑病）、肺の炎症
（慢性閉塞性肺疾患）、ならびに血栓症を含む、免疫系及び炎症を含んでもよい。本発明
の化学物質はまた、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例
えば、マントル細胞リンパ腫）、及びＴ細胞リンパ腫（例えば、末梢Ｔ細胞リンパ腫）等
の血液悪性疾患；ならびに肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌）、膵臓癌、及び結腸癌等
の上皮性癌（すなわち、上皮性悪性腫瘍）を含む、細胞増殖の異常に関連する障害、疾患
、及び状態を治療するために使用してもよい。
【０２６６】
本明細書で使用するとき、「治療する」または「治療」という用語は、対象の状態を改
善または安定化する様式で、状態の症状、臨床兆候、及び基礎病理を逆転、低減、または
停止させることを含む。
【０２６７】
上記の血液学的悪性腫瘍及び上皮性癌に加えて、本発明の化学物質はまた、白血病（慢
性骨髄性白血病及び慢性リンパ球性白血病）；乳癌、泌尿生殖器癌、皮膚癌、骨癌、前立
腺癌、及び肝臓癌；脳癌；喉頭、胆嚢、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、膀胱
、頭部、頸部、胃、気管支、及び腎臓の癌；基底細胞癌、扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨
肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｃｅｌｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、
及びカポジ肉腫；骨髄腫、巨細胞腫瘍、膵島細胞腫瘍、急性及び慢性リンパ球及び顆粒球
腫瘍、有毛細胞腫瘍、腺腫、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節神経腫、過形成
性角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体質腫瘍（ｍａｒｆａｎｏｉｄ  ｈａｂｉｔｕｓ  
ｔｕｍｏｒ）、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍（ｌｅｉｏｍｙｏｍａ
ｔｅｒ  ｔｕｍｏｒ）、頸部形成異常、神経芽細胞腫、網膜芽腫、骨髄異形成症候群、横
紋筋肉腫、星状細胞腫、非ホジキンリンパ腫、悪性高カルシウム血症、真性赤血球増加症
（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｒｍｉａ  ｖｅｒａ）、腺癌、多形神経膠芽腫、神経膠腫、リンパ
腫、及び悪性黒色腫等の他のタイプの癌を治療するために使用してもよい。
【０２６８】
癌に加えて、本発明の化学物質はまた、とりわけ、例えば、良性前立腺肥大などの非悪
性増殖性疾患、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｓｏｓｉｓ）、過形成、滑膜増殖障害、網膜症、ま
たは他の目の新生血管障害等の異常な細胞増殖に関連するその他の疾患を治療するために
使用してもよい。
【０２６９】
本発明の化学物質はまた、上記に列挙したものに加えて自己免疫障害を治療するために
使用してもよい。上記に加え、そのような障害、疾患、及び状態としては、とりわけ、ク
ローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バ
レー症候群、橋本病、混合性結合組織障害、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱
瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、潰
瘍性大腸炎、脈管炎、及びウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【０２７０】
さらに、本発明の化学物質は、喘息、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、
炎症性腸疾患（クローン病に加えて潰瘍性大腸炎）、骨盤内炎症性疾患、再潅流損傷、移
植片拒絶、脈管炎、及び全身性炎症反応症候群を含む炎症性の障害を治療するために使用
してもよい。
【０２７１】
本発明の化学物質はまた、関節炎を含む、上記の１つ以上の一般的な障害に含まれ得る
特定の疾患を治療するために使用してもよい。関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身
エリテマトーデス、小児及び青年におけるＳＬＥに加えて、本発明の化学物質はまた、と
りわけ、強直性脊椎炎、虚血壊死、ベーチェット病、滑液包炎、ピロリン酸カルシウム二
水和物（ｄｉｈｙｒａｔｅ）結晶沈着症（偽痛風）、手根管症候群、エーラー・ダンロス
症候群、線維筋痛、第５病、巨細胞性動脈炎、痛風、若年性皮膚筋炎、若年性関節リウマ
チ、若年性脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｏｐａｔｈｙ）、ライム病、マルファ
ン症候群、筋炎、変形性関節症、骨形成不全症、骨粗鬆症、パジェット病、乾癬性関節炎
、レイノー現象、反応性関節炎、反射交感神経ジストロフィー症候群、強皮症、脊髄の狭
窄、スティル病、及び腱炎等の他の関節炎疾患を治療するために使用してもよい。
【０２７２】
したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、癌を患っている患者に、化合物
１を含む化学物質を投与することを含む、癌の治療方法に関する。ある特定の実施形態に
おいて、本発明は、癌を患っている患者に、化合物１を含む化学物質を含む薬学的組成物
を投与することを含む、癌の治療方法に関する。ある特定のそのような実施形態において
、化合物１を含む化学物質は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態
７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、
形態１６、及び形態１７、またはこれらの任意の組み合わせから選択される。ある特定の
実施形態において、化合物１を含む化学物質は、化合物１のクエン酸塩である。ある特定
の実施形態において、化合物１を含む化学物質は、形態１である。ある特定の実施形態に
おいて、化合物１を含む化学物質は、化合物１の塩酸塩である。ある特定の実施形態にお
いて、化合物１を含む化学物質は、形態３である。
【０２７３】
ある特定の実施形態において、本発明は、血液癌を患っている患者に、化合物１を含む
化学物質を投与することを含む、血液癌の治療方法に関する。ある特定の実施形態におい
て、本発明は、癌を患っている患者に、化合物１を含む化学物質を含む薬学的組成物を投
与することを含む、血液癌の治療方法に関する。ある特定のそのような実施形態において
、化合物１を含む化学物質は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態
７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、
形態１６、及び形態１７、またはこれらの任意の組み合わせから選択される。ある特定の
実施形態において、化合物１を含む化学物質は、化合物１のクエン酸塩である。ある特定
の実施形態において、化合物１を含む化学物質は、形態１である。ある特定の実施形態に
おいて、化合物１を含む化学物質は、化合物１の塩酸塩である。ある特定の実施形態にお
いて、化合物１を含む化学物質は、形態３である。
【０２７４】
ある特定の実施形態において、本発明は、白血病またはリンパ腫を患っている患者に、
化合物１を含む化学物質を投与することを含む、白血病またはリンパ腫の治療方法に関す
る。ある特定の実施形態において、本発明は、白血病またはリンパ腫を患っている患者に
、化合物１を含む化学物質を含む薬学的組成物を投与することを含む、癌の治療方法に関
する。ある特定のそのような実施形態において、化合物１を含む化学物質は、形態１、形
態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１
、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、形態１６、及び形態１７、またはこれらの
任意の組み合わせから選択される。ある特定の実施形態において、化合物１を含む化学物
質は、化合物１のクエン酸塩である。ある特定の実施形態において、化合物１を含む化学
物質は、形態１である。ある特定の実施形態において、化合物１を含む化学物質は、化合
物１の塩酸塩である。ある特定の実施形態において、化合物１を含む化学物質は、形態３
である。
【０２７５】
ある特定の実施形態において、本発明は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性
大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ
腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異
形成症候群（ＭＤＳ）、鼻咽頭癌、リンパ腫、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細
胞肺癌）、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）から選択される癌の治療方法に
関し、本方法は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（
ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ
球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻
咽頭癌、リンパ腫、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、及び移植後リン
パ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）から選択される癌を患っている患者に、化合物１を含む化
学物質を投与することを含む。
【０２７６】
ある特定の実施形態において、本発明は、遅発性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、末
梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞
性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ
）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻咽頭癌、胃癌、乳癌
、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）
から選択される癌の治療方法に関し、本方法は、遅発性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）
、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、
濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（Ｃ
ＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻咽頭癌、胃癌、
乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰ
Ｄ）から選択される癌を患っている患者に、化合物１を含む化学物質を投与することを含
む。
【０２７７】
ある特定の実施形態において、本発明は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性
大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ
腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異
形成症候群（ＭＤＳ）、鼻咽頭癌、リンパ腫、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細
胞肺癌）、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）から選択される癌の治療方法に
関し、本方法は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（
ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ
球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻
咽頭癌、リンパ腫、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、及び移植後リン
パ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）から選択される癌を患っている患者に、化合物１を含む化
学物質を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０２７８】
ある特定の実施形態において、本発明は、遅発性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、末
梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞
性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ
）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻咽頭癌、胃癌、乳癌
、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）
から選択される癌の治療方法に関し、本方法は、遅発性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）
、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、
濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（Ｃ
ＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻咽頭癌、胃癌、
乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰ
Ｄ）から選択される癌を患っている患者に、化合物１を含む化学物質を含む薬学的組成物
を投与することを含む。
【０２７９】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴ−ＬＰＤ、ＤＬＢＣ
Ｌ、ＣＬＬ、及びＡＭＬから選択される癌の治療方法に関する。ある特定のそのような実
施形態において、癌は、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴ−ＬＰＤ、ＤＬＢＣＬ、及びＡＭＬから
選択される。ある特定のそのような実施形態において、癌は、ＤＬＢＣＬ、ＣＬＬ、及び
ＡＭＬから選択される。ある特定のそのような実施形態において、癌は、ＤＬＢＣＬ及び
ＡＭＬから選択される。ある特定の実施形態において、癌はＰＴＣＬである。ある特定の
実施形態において、癌はＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、癌はＦＬであ
る。ある特定の実施形態において、癌はＭＣＬである。ある特定の実施形態において、癌
はＣＬＬである。ある特定の実施形態において、癌はＡＭＬである。ある特定の実施形態
において、癌はＭＤＳである。ある特定の実施形態において、癌は鼻咽頭癌である。ある
特定の実施形態において、癌はリンパ腫である。ある特定の実施形態において、癌は胃癌
である。ある特定の実施形態において、癌は乳癌である。ある特定の実施形態において、
癌は卵巣癌である。ある特定の実施形態において、癌は肺癌（例えば、小細胞肺癌）であ
る。ある特定の実施形態において、癌は移植後リンパ増殖性障害である。ある特定の実施
形態において、癌はｉＮＨＬである。
【０２８０】
ある特定のそのような実施形態において、化合物１を含む化学物質は、形態１、形態２
、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形
態１２、形態１３、形態１４、形態１５、形態１６、及び形態１７、またはこれらの任意
の組み合わせから選択される。ある特定の実施形態において、化合物１を含む化学物質は
、化合物１のクエン酸塩である。ある特定の実施形態において、化合物１を含む化学物質
は、形態１である。ある特定の実施形態において、化合物１を含む化学物質は、化合物１
の塩酸塩である。ある特定の実施形態において、化合物１を含む化学物質は、形態３であ
る。
【０２８１】
ある特定のそのような実施形態において、本発明は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）
、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル
細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ
）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻咽頭癌、リンパ腫、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例
えば、小細胞肺癌）、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）から選択される癌の
治療方法に関し、本方法は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞
リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（Ｍ
ＤＳ）、鼻咽頭癌、リンパ腫、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、及び
移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）から選択される癌を患っている患者に、約１ｍ
ｇ〜約３０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ
〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、または約６０
ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１を含む化学物質の１日総用量等の用量を投与することを含
む。ある特定のそのような実施形態において、用量は、経口投与される。
【０２８２】
ある特定のそのような実施形態において、本発明は、遅発性非ホジキンリンパ腫（ｉＮ
ＨＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣ
Ｌ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血
病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻咽頭癌、
胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ
−ＬＰＤ）から選択される癌の治療方法に関し、本方法は、遅発性非ホジキンリンパ腫（
ｉＮＨＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬ
ＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性
白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻咽頭
癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、及び移植後リンパ増殖性障害（
ＰＴ−ＬＰＤ）から選択される癌を患っている患者に、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約１
ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍ
ｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合
物１を含む化学物質の１日総用量等の用量を投与することを含む。ある特定のそのような
実施形態において、用量は、経口投与される。
【０２８３】
ある特定のそのような実施形態において、本発明は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）
、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル
細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ
）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻咽頭癌、リンパ腫、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例
えば、小細胞肺癌）、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）から選択される癌の
治療方法に関し、本方法は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞
リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（Ｍ
ＤＳ）、鼻咽頭癌、リンパ腫、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、及び
移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）から選択される癌を患っている患者に、約２０
ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約
９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、
または約１５０ｍｇの化合物１を含む化学物質の化合物１を含む化学物質の１日総用量等
の用量を投与することを含む。ある特定のそのような実施形態において、用量は、経口投
与される。
【０２８４】
ある特定のそのような実施形態において、本発明は、遅発性非ホジキンリンパ腫（ｉＮ
ＨＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣ
Ｌ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血
病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻咽頭癌、
胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ
−ＬＰＤ）から選択される癌の治療方法に関し、本方法は、遅発性非ホジキンリンパ腫（
ｉＮＨＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬ
ＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性
白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻咽頭
癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、及び移植後リンパ増殖性障害（
ＰＴ−ＬＰＤ）から選択される癌を患っている患者に、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０
ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、
約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、または約１５０ｍｇの化合
物１を含む化学物質の化合物１を含む化学物質の１日総用量等の用量を投与することを含
む。ある特定のそのような実施形態において、用量は、経口投与される。
【０２８５】
ある特定のそのような実施形態において、癌は、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴ−ＬＰＤ、Ｄ
ＬＢＣＬ、ＣＬＬ、及びＡＭＬから選択される。ある特定のそのような実施形態において
、癌は、ｉＮＨＬ、ＭＣＬ、ＰＴ−ＬＰＤ、ＤＬＢＣＬ、及びＡＭＬから選択される。あ
る特定の実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬ、ＣＬＬ、及びＡＭＬから選択される
癌の治療方法に関し、本方法は、ＤＬＢＣＬ、ＣＬＬ、及びＡＭＬから選択される癌を患
っている患者に、化合物１を含む化学物質を投与することを含む。ある特定の実施形態に
おいて、本発明は、ＤＬＢＣＬ、ＣＬＬ、及びＡＭＬから選択される癌の治療方法に関し
、本方法は、ＤＬＢＣＬ、ＣＬＬ、及びＡＭＬから選択される癌を患っている患者に、化
合物１を含む化学物質を含む薬学的組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態に
おいて、癌は、ＤＬＢＣＬ及びＡＭＬから選択される。ある特定の実施形態において、癌
はＣＬＬである。ある特定の実施形態において、癌はＡＭＬである。ある特定の実施形態
において、癌はＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態において、癌はＰＴＣＬである。
ある特定の実施形態において、癌はＦＬである。ある特定の実施形態において、癌はＭＣ
Ｌである。ある特定の実施形態において、癌はＭＤＳである。ある特定の実施形態におい
て、癌は鼻咽頭癌である。ある特定の実施形態において、癌はリンパ腫である。ある特定
の実施形態において、癌は胃癌である。ある特定の実施形態において、癌は乳癌である。
ある特定の実施形態において、癌は卵巣癌である。ある特定の実施形態において、癌は肺
癌（例えば、小細胞肺癌）である。ある特定の実施形態において、癌は移植後リンパ増殖
性障害である。ある特定の実施形態において、癌はｉＮＨＬである。
【０２８６】
ある特定のそのような実施形態において、化合物１を含む化学物質は、形態１、形態２
、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形
態１２、形態１３、形態１４、形態１５、形態１６、及び形態１７、またはこれらの任意
の組み合わせから選択される。ある特定の実施形態において、化合物１を含む化学物質は
、化合物１のクエン酸塩（例えば、形態１または形態２）である。ある特定のそのような
実施形態において、化合物１のクエン酸塩は形態１である。ある特定の実施形態において
、化合物１を含む化学物質は、化合物１の塩酸塩（例えば、形態３または形態４）である
。ある特定のそのような実施形態において、化合物１の塩酸塩は形態３である。
【０２８７】
ある特定のそのような実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬ、ＣＬＬ、及びＡＭＬ
から選択される癌の治療方法に関し、本方法は、ＤＬＢＣＬ、ＣＬＬ、及びＡＭＬから選
択される癌を患っている患者に、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ
、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約
６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１を含む化学物質の
１日総用量等の用量を投与することを含む。ある特定のそのような実施形態において、用
量は、経口投与される。
【０２８８】
ある特定のそのような実施形態において、本発明は、遅発性非ホジキンリンパ腫（ｉＮ
ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）、びまん性大
細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び急性骨髄
性白血病（ＡＭＬ）から選択される癌の治療方法に関し、本方法は、遅発性非ホジキンリ
ンパ腫（ｉＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）
、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、
及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される癌を患っている患者に、約１ｍｇ〜約３
０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０
０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約
１００ｍｇの化合物１を含む化学物質の１日総用量等の用量を投与することを含む。ある
特定のそのような実施形態において、用量は、経口投与される。
【０２８９】
ある特定のそのような実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬ、ＣＬＬ、及びＡＭＬ
から選択される癌の治療方法に関し、本方法は、ＤＬＢＣＬ、ＣＬＬ、及びＡＭＬから選
択される癌を患っている患者に、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約
６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２
０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、または約１５０ｍｇの化合物１を含む化学物質の
化合物１を含む化学物質の、１日総用量等の用量を投与することを含む。ある特定のその
ような実施形態において、用量は、経口投与される。
【０２９０】
ある特定のそのような実施形態において、本発明は、遅発性非ホジキンリンパ腫（ｉＮ
ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）、びまん性大
細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び急性骨髄
性白血病（ＡＭＬ）から選択される癌の治療方法に関し、本方法は、遅発性非ホジキンリ
ンパ腫（ｉＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）
、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、
及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される癌を患っている患者に、約２０ｍｇ、約
３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ
、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、または約
１５０ｍｇの化合物１を含む化学物質の化合物１を含む化学物質の１日総用量等の用量を
投与することを含む。ある特定のそのような実施形態において、用量は、経口投与される
。
【０２９１】
本発明がより完全に理解されるように、以下の調製実施例及び試験実施例が説明される
。これらの実施例は、単に説明の目的のためであり、いかなる方法でも本発明の範囲を限
定するものとして見なされることは意図していない。
【実施例】
【０２９２】
実施例１．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオ
ロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピ
リジン−３（２Ｈ）−オンクエン酸塩（化合物１のクエン酸塩）の合成
ステップ１．２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（２）
【０２９３】
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリル（１）を、オーバヘッド撹拌器、熱
電温度計、ならびにＮ２吸気口及び排気口が装備されている５０Ｌのジャケット付き円筒
型反応器に充填した。濃硫酸（２７．２２ｋｇ、４．９３体積）をフラスコに添加し、撹
拌を開始した。茶色の混合物を６５℃に加熱し、１時間撹拌し、透明な茶色溶液を得た。
次いで、濃茶色の混合物を周囲温度に冷却し、次いで、１０℃未満に冷却した。冷却しな
がら、別の１００Ｌのジャケット付き反応器に、脱イオン（ＤＩ）水（７４．０Ｌ、２４
．７体積）を充填し、０〜５℃に冷却した。次いで、反応混合物を１時間３５分にわたっ
て冷水に移し、内部温度を２０℃未満に維持した。結果として生じたスラリーを、ポリプ
ロピレン（ＰＰ）濾布を用いた１８インチのＨａｓｔｅｌｌｏｙ  Ｎｕｔｓｃｈｅ漏斗を
通して濾過した。５０Ｌの反応器を、水（３×１２Ｌ、３×４体積）ですすぎ、すすぎ液
を漏斗に移し、濾過ケーキを洗浄した。濾過ケーキを１６時間条件付けし、乾燥トレイに
移した。固体を、高真空下で、４０〜５０℃で２９時間乾燥させて、ベージュ色固体とし
て８７％収率で２．８５６ｋｇの（２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ｄ６−
ＤＭＳＯ）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．
９４（ｓ，１Ｈ）。
【０２９４】
ステップ２．４，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，
４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（３）
【０２９５】
データロガー、熱電温度計、ならびに窒素の吸気口及び排気口が装備されている５０Ｌ
のジャケット付き反応器に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１Ｍ溶液としてリチウム
ビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ、２０．２２ｋｇ、２．５０当量）を充
填し、−３℃に外部冷却した。１００Ｌのジャケット付き反応器に、周囲温度で、（２）
、無水ＴＨＦ（１８Ｌ、１１．８５ｋｇ、７．０体積）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ、１．９９ｋｇ、３．０当量）を充填した。１時間にわたって５℃未満の内
部バッチ温度を維持しながら、１００Ｌの反応器中のバッチに、５０Ｌの反応器中のＬｉ
ＨＭＤＳを充填した。２時間にわたって２０℃未満の内部温度を維持しながら、１時間後
、反応物を、ＤＩ水（２４．０Ｌ、６．２５体積）中２Ｎ塩酸（ＨＣｌ、４．８Ｌ）溶液
を含有する１００Ｌの反応器に０℃でゆっくりと反応停止を行った。バッチを、酢酸イソ
プロピル（ＩＰＡｃ）（３８．０Ｌ、２０．０体積）に抽出し、有機抽出物を、約８．０
Ｌ（５．０体積）になるまで、３８℃で減圧下で濃縮した。さらなる分量のＩＰＡｃ（２
８．５Ｌ、１５．０体積）を充填し、バッチを、約５．０体積（９．０Ｌ）になるまでさ
らに還元させて、黄色スラリーを得た。ヘプタン（３８．０Ｌ、２０．０体積）を、１時
間にわたってバッチに充填し、固体を、ＰＰ布及び真空容器を装備した１８インチのＨａ
ｓｔｅｌｌｏｙ  Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターを用いて単離した。濾過ケーキを、ヘプタン
（２×９．５０Ｌ、５．０体積）で２回すすぎ、窒素ブランケット下で３０分間条件付け
した。固体を、真空下で、２５℃で２４時間さらに乾燥させて、８９．８％収率で（３）
（１．９３５８ｋｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９
．５２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ１
＝２．６  Ｈｚ，Ｊ２＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９６】
ステップ３．４，６−ジクロロ−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
−３（２Ｈ）−オン（４）
【０２９７】
データロガー、熱電温度計、ならびに窒素の吸気口及び排気口が装備されている５０Ｌ
のジャケット付き反応器に、周囲温度で（３）（１．９２ｋｇ、８．１０ｍｏｌ）及びジ
クロロメタン（ＤＣＭ、９．６０Ｌ、５．０体積）を充填した。２０℃未満の内部温度を
維持しながら、トリフルオロ酢酸（１０．８６ｋｇ、１１．７６当量）及びトリエチルシ
ラン（４．６８ｋｇ、４．９７当量）を、１０分間にわたって充填した。反応物を４０℃
の内部温度に加熱し、１０時間持続した。次いで、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ
、２８．８０Ｌ、１５．０体積）を２時間にわたってゆっくり添加するために、反応物を
、１０℃に冷却した。得られたスラリーを、１０℃で１５分間熟成し、ＰＰ布及び真空容
器が装備されている１８インチのＨａｓｔｅｌｌｏｙ  Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターを通し
て濾過した。濾過ケーキをＭＴＢＥ（２×７．６８Ｌ、４．０体積）で２回すすぎ、２時
間にわたって条件付けした。固体を、真空下で、２５℃でさらに乾燥させて、白色固体と
して９５％収率で（４）（１．６９９ｋｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ｄ
６−ＤＭＳＯ）δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２  Ｈ）。
【０２９８】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジクロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ
−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシレート（５）
【０２９９】
データロガー、熱電温度計、ならびに窒素の吸気口及び排気口が装備されている５０Ｌ
のジャケット付き反応器に、周囲温度で（４）（３．４ｋｇ）、ＤＣＭ（１３．７Ｌ、４
．０体積）、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３８ｇ、０．０２当量）を充
填した。２５℃未満の内部温度を維持しながら、ＤＣＭ（３．４Ｌ、１．０体積）中のＢ
ｏｃ−無水物（３．９１ｋｇ、１．１当量）の溶液を、１５分間にわたって充填した。Ｂ
ｏｃ無水物溶液を含有するカーボイを、バッチにＤＣＭ（３．４Ｌ、１体積）ですすいだ
。反応物を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで、反応器中に９Ｌ残留するまで、減圧下で
濃縮した。エタノール（３４．０Ｌ、１０．０体積）を添加し、混合物を、約６．０体積
（２１Ｌ）になるまで減圧下で蒸留した。バッチ温度を１８℃に調節し、得られたスラリ
ーを、ＰＰ布及び真空容器が装備されている１８インチのＨａｓｔｅｌｌｏｙ  Ｎｕｔｓ
ｃｈｅフィルターを通して真空濾過を介して単離した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（３×６．
８Ｌ、３×２．０体積）で３回すすぎ、２３時間にわたって条件付けした。固体が乾燥し
ていると見なして、ピンク色固体として８４％収率で（５）（４．１８４ｋｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ４．９１（ｓ，２Ｈ），１．５３
（ｓ，９Ｈ）。
【０３００】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オ
キソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシレート（７）
【０３０１】
窒素フラッシュした３０Ｌの円筒型ジャケット付き反応器に、ＭＴＢＥ（６．８４Ｌ）
及び（６）マンデル酸塩（１．７０３ｋｇ）を充填し、２０±５℃で撹拌した。２５℃未
満のバッチ温度で維持しながら、２Ｎ  ＮａＯＨを、反応器に充填した。混合物を３０分
間撹拌し、その後、相を分離し、カーボイに移した。水相を反応器に戻し、ＭＴＢＥ（６
．８４Ｌ）で逆抽出した。結果として生じる有機相を前述の有機相に合わせ、ＤＩ水（６
Ｌ）、続いて、ブライン（６Ｌ）で洗浄した。バッチを、５０℃で、７．６ｉｎＨｇ真空
、及び２４．２〜２４．３℃のバッチ温度で設定されたジャケット付きで５Ｌになるまで
濃縮した。真空を解除し、７．２Ｌのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を反応物に充填
した。真空を、３５．９℃の初期内部温度（ジャケット付き温度５０℃）にて６ｉｎＨｇ
で反応器に再度適用した。１２Ｌから８Ｌに濃縮した後、真空を、さらに１時間２．９ｉ
ｎＨｇまで増加し、３Ｌで終点に達するまで２．５ｉｎＨｇに再度増加した。バッチを、
次の蒸留前に、２０±５℃で窒素下一晩保持した。次いで、７．２ＬのＩＰＡを、バッチ
に充填し、ジャケットを５０℃に加熱した。５Ｌの標的終点に達するまで、真空を、２．
４ｉｎＨｇで３．５時間適用した。蒸留期間中、バッチを３５〜４０℃の温度で維持した
。真空を除去し、ジャケットを２０±５℃に冷却した。
【０３０２】
（５）（１．２ｋｇ）、ＩＰＡ（１．２Ｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８５Ｌ）、及びＤＭＳ
Ｏ（１．２Ｌ）を、３０Ｌの反応器に充填した。バッチを７６℃に加熱し、合計４６時間
撹拌した。次いで、ＤＭＳＯ／ＩＰＡのｖ／ｖ比を、ＩＰＡ（３．８Ｌ）の添加によって
、６：１に調整した。６５℃超のバッチ温度を維持しながら、Ｈ２Ｏ（４．８Ｌ）を、移
送ポンプを介して反応物に添加した。添加後、固体沈殿物は観察されなかった。反応器に
（７）（７．５ｇ）を播種し、反応物を３時間にわたって２５℃に冷却した。２時間後、
バッチを懸濁液として観察した。次いで、バッチを２５℃で１時間撹拌し、生成物を真空
濾過によって単離した。固体を６：４：１のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＳＯ（２．４Ｌ）及び
３：２のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（２×２．４Ｌ）で洗浄した。生成物を３０分間条件付けし、真
空下で、４５℃で２日間乾燥させて、鮮やかなピンク色の固体として（７）（７９８ｇ、
４３％収率）を得た。
【０３０３】
（７）（２２．６ｋｇ）、イソプロパノール（１７．７ｋｇ）、及びｎ−ヘプタン（４
６．５ｋｇ）を、４００ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に充填し、反応器を窒素でパージ
した。バッチを、２〜３時間にわたって７５±５℃に加熱し、次いで、７５±５℃で少な
くとも３〜６時間撹拌した。バッチ温度を、２０±５℃に調整し、２０±５℃を維持しな
がら、最低１２時間撹拌した。バッチを濾過し、ｎ−ヘプタン／ＩＰＡ（３：１）（２３
．０ｋｇ／９．２ｋｇ）で２回洗浄し、次いで、少なくとも１時間条件付けした。次いで
、濾過固体を真空オーブン中で５０±５℃で乾燥させて、９６％収率で２０．３ｋｇの（
７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．１８−５．９８（ｍ
，１Ｈ），４．９４−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１
１−３．９６（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ
，２Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，１１Ｈ），１．５３−１．３２（ｍ，１３Ｈ），１
．２１（ｄ，Ｊ＝１０  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０４】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２
（３Ｈ）−カルボキシレート（９）
【０３０５】
窒素フラッシュした３０Ｌの円筒型ジャケット付き反応器に、（７）（６６０ｇ）、（
８）（３３０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３７０ｇ）、ならびにジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ
、３．３Ｌ）及びＨ２Ｏ（０．２３Ｌ）を含有する８０％（２．８Ｌ）の予混合溶液を充
填した。混合物を、２２±５℃で撹拌した。反応器を、真空下で５０ｍｂａｒまで脱気し
、Ｎ２（×５）で逆充填した。Ｐｄ−１１８（８．６ｇ）及びＤＭＡｃ／Ｈ２Ｏ溶液の残
りの２０％（１Ｌ）を、反応器に充填した。反応器を、真空下で５０ｍｂａｒまで脱気し
、Ｎ２（×５）で逆充填した。バッチを８０℃に加熱し、８時間撹拌した。次いで、バッ
チを６５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．２Ｌ）中のＮ−アセチルシステイン（２２ｇ）の溶液
を、反応器に充填した。バッチを６５℃で１時間撹拌した。６０±５℃のバッチ温度を維
持しながら、Ｈ２Ｏ（５．３Ｌ）を、１時間にわたって反応器に充填した。バッチを６０
℃で１．５時間撹拌し、３時間にわたって２５℃に冷却し、２５℃で一晩撹拌した。生成
物を真空濾過により単離し、Ｈ２Ｏ（３体積）及びＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（１：１）（２×３体
積）で洗浄した。固体を真空下で５８℃で乾燥させて、薄茶色固体として（９）（６１６
ｇ、８６％収率）を得た。
【０３０６】
機械的オーバヘッド撹拌器、熱電温度計、及びＮ２の吸気口が装備されている１２Ｌの
三口丸底フラスコに、１：４のＴＨＦ／ＭＴＢＥ（予混合）の（９）（４８８ｇ）及び４
．９Ｌ（１０体積）を充填した。混合物を周囲（２４℃）で１８時間撹拌した。生成物を
真空濾過により単離し、固体を１：４のＴＨＦ／ＭＴＢＥ（２×５体積）で洗浄し、２．
５時間条件付けした。単離した固体を真空下で６０℃で乾燥させて、茶色固体として（９
）（４１６ｇ、８５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ１＝６．８  Ｈ
ｚ，Ｊ２＝３９．３  Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．２７（ｍ，
１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４
（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，１３Ｈ），１．４３−１．２８（ｍ，１１Ｈ）
。
【０３０７】
ステップ７．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フ
ルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ
］ピリジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩（１０）
【０３０８】
５０Ｌのガラスジャケット付き反応器に、（９）（７０８ｇ）、ＭｅＣＮ（１２Ｌ、１
７体積）、及びＴＨＭＳ−０５樹脂（７０ｇ、０．１重量％）を充填した。混合物を、６
５℃に加熱し、１６時間撹拌した。バッチをフリットガラス漏斗上でセライトを通して濾
過し、１ミクロンのインラインフィルターを通して３０Ｌの反応器に移した。一旦濾過が
完了すると、５０Ｌの反応器及びフィルターを、ＭｅＣＮ（２．１Ｌ、３体積）ですすい
だ。フィルターバッチを、６５℃に加熱し、濃い色の溶液を形成した。バッチを４５℃に
冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（２Ｌ、３当量）を１時間にわたってバッチに充填した。添加後、
１分量の（１０）種（２．７ｇ、０．５重量％）をＭｅＣＮ（５４ｍＬ）中にスラリー化
し、バッチに充填した。バッチを４５℃で１時間撹拌し、懸濁液を徐々に形成した。バッ
チを１時間にわたって６５℃に加温し、６５℃で１時間撹拌し、続いて、２５℃に冷却し
、１８時間撹拌した。生成物を真空濾過により単離し、固体をＭｅＣＮ（５体積）で洗浄
し、１．５時間条件付けした。単離した固体を真空下で６０℃で乾燥させて、オフホワイ
ト色の固体として（１０）（３７７ｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  Ｍ
Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２９（
ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．
４５−４．３４（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），１．９１
−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．４５  （ｍ
，２Ｈ）。
【０３０９】
ステップ８．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フ
ルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ
］ピリジン−３（２Ｈ）−オンクエン酸塩（化合物１のクエン酸塩）
【０３１０】
機械的オーバヘッド撹拌器、熱電温度計、還流濃縮器、及びＮ２の吸気口が装備されて
いる１２Ｌのハーフジャケット付き丸底反応器に、（１０）（２７５ｇ）、ＴＨＭＳ−０
５樹脂（２８ｇ、０．１重量％）、及びＨ２Ｏ（４．６８Ｌ、１７体積）を充填した。バ
ッチを８５℃に加熱し、１９時間撹拌した。卓上フリットフィルター及び１ミクロンのイ
ンラインフィルターを含む濾過装置を組み立て、８５℃で水を用いて予熱した。バッチを
、８５℃に予熱されたジャケット付きの３０Ｌの反応器に、両方のフィルターを通して移
した。洗浄液として水（２８０ｍＬ、１体積）を、１２Ｌの反応器に充填し、３０Ｌの反
応器にフィルター装置を通して移した。移した後、バッチ温度は、７１℃であり、８５℃
になるまで加熱した。１２Ｌの反応器を清浄し、一塩基性クエン酸ナトリウム（３２０ｇ
、２．１当量）及びＨ２Ｏ（８３０ｍＬ、３体積）を充填した。この混合物を、６０℃に
加熱し、溶液を形成した。一塩基性クエン酸ナトリウム溶液を、５分間にわたってジャケ
ット付き反応器に移した。バッチは、添加の途中で結晶化し始めた。懸濁液を８５℃で２
時間撹拌し、２５℃に冷却し、１６時間撹拌した。生成物を真空濾過により単離し、固体
をＨ２Ｏ（３体積）で洗浄し、３時間条件付けした。単離した固体を真空下で５５℃で乾
燥させて、オフホワイト色の固体として化合物１のクエン酸塩（２９７ｇ、９４％収率）
を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ｄ−ＴＦＡ）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．
００（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ
），２．９８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１６．５  Ｈｚ，２Ｈ），２
．１７（ｄ，Ｊ＝１６．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，５Ｈ），０．９３
−０．７６（ｍ，３Ｈ）。
【０３１１】
実施例２．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フル
オロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］
ピリジン−３（２Ｈ）−オンクエン酸塩（化合物１のクエン酸塩）の合成
【０３１２】
ステップ１．  ２−クロロ−３−シアノ−４，５−ジフルオロピリジン（１１）
【０３１３】
（１）（１００ｇ、５２４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で２５±１０℃でＤＭＳＯ（
１５０ｍＬ）に溶解した。フッ化カリウム（３６．５ｇ、６２８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｄ
ＭＳＯ（１００ｍＬ）ですすいだ。結果として生じる懸濁液を、２５±５℃で１８時間撹
拌した。反応混合物に、２時間にわたって水（１．０Ｌ）を添加した。結果として生じる
スラリーを３時間熟成し、次いで、濾過した。濾過ケーキを水（５００ｍＬ）で洗浄し、
フィルター（遠心分離機）上に乾燥させた。湿式ケーキをさらに乾燥させることなく、以
下の反応に使用した。８３．０ｇの（１１）を、白色固体（９１％）として得た。１Ｈ  
ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．９０−７．９５（ｍ，１Ｈ）
。
【０３１４】
ステップ２．２−クロロ−５，６−ジフルオロピリジン−３−カルボキサミド（１２）
【０３１５】
ＴＨＦ（１３８ｍＬ）及び水（８６ｍＬ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で（１１）（
６９．０ｇ、３９５ｍｍｏｌ）及びアセトアミド（９３．４ｇ、１．５８ｍｏｌ）を２５
±１０℃で添加した。反応物容器をＴＨＦ（１２１ｍＬ）ですすいだ。結果として生じる
混合物を、排気を繰り返し、窒素を逆充填することによって脱気した。塩化パラジウム（
ＩＩ）（１．４０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０〜６５℃で６時間反応
させた。反応混合物を２５±１０℃に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５１８ｍＬ）及び１
０％  ＮａＣｌ溶液（３４５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１０％  ＮａＣｌ溶液
（３４５ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、溶媒を追跡する技術によって、この溶媒を、Ｅ
ｔＯＡｃ（１５５ｍＬ）と取り換え、次いで、５５±５℃に加熱した。結果として生じる
溶液に、２．５時間にわたってｎ−ヘプタン（６９０ｍＬ）を５５±５℃で添加した。得
られたスラリーを、１時間にわたって２０〜２５℃に冷却し、この温度で３時間熟成し、
次いで、濾過した。濾過ケーキをｎ−ヘプタン（１３８ｍＬ）で洗浄し、真空下で、４０
±１０℃で３時間乾燥させた。６４．２ｇの（１２）を、オフホワイト色の固体（８４％
）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）６．３４（
ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１
Ｈ）。
【０３１６】
ステップ３．４−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，
４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１３）
【０３１７】
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４６．７ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）の冷却（−５±
５℃）溶液に、不活性雰囲気下で、１．５時間にわたってＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（１
２）（３０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）及び４−ホルミルモルホリン（１７．２ｍＬ、１７
１ｍｍｏｌ）の予混合溶液を−５±５℃で添加した。容器を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）ですす
いだ。反応混合物を、−５±５℃で３０分間撹拌し、次いで、酢酸イソプロピル（ＩＰＡ
ｃ、５１０ｍＬ）及び２Ｍ水性ＨＣｌ溶液（６３０ｍＬ）の予め冷却し（０〜５℃）、十
分に撹拌した混合物に、内部温度が（約３０分間にわたって）５℃未満を維持するような
速度で移した。結果として生じる混合物を、−５±５℃で１５分間撹拌し、次いで、２５
±１０℃で静置した。有機層を分離し、１０％  ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）で２回洗浄
した。溶媒を追跡する技術によって、この溶媒を、ＩＰＡｃ（１５０ｍＬ）と取り換えた
。結果として生じるスラリーに、１時間にわたってｎ−ヘプタン（３００ｍＬ）を２０〜
２５℃で添加した。得られたスラリーをこの温度で３時間熟成し、次いで、濾過した。濾
過ケーキを、ｎ−ヘプタン（６０ｍＬ）で洗浄し、真空下で、４０±１０℃で３時間乾燥
させた。２９．９ｇの（１３）をオフホワイト色の固体（８７％）として得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）６．１２（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０３１８】
ステップ４．４−クロロ−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
−３（２Ｈ）−オン（１４）
【０３１９】
トリフルオロ酢酸（１０８ｍＬ）中の（１３）（２７．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の加熱
した（５５±５℃）スラリーに、３時間にわたってトリエチルシラン（９７．５ｍＬ、６
１２ｍｍｏｌ）をこの温度で添加した。反応混合物を、５５±５℃で２時間撹拌し、次い
で、０±５℃に冷却した。ＭＴＢＥ（７０２ｍＬ）を、２時間にわたって０±５℃で混合
物に添加した。結果として生じるスラリーをこの温度で２時間熟成し、次いで、濾過した
。濾過ケーキをＭＴＢＥ（８１ｍＬ）で洗浄し、真空下で、４０±１０℃で３時間乾燥さ
せた。２０．８ｇの（１４）をオフホワイト色の固体（８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）４．５７（ｓ，２Ｈ），９．１０
（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３２０】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（４−クロロ−７−フルオ
ロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）
アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１５）
【０３２１】
米国特許第８，４４０，６８９号（その全体が本明細書に組み込まれる）において開示
されるように調製され得る、１：１の（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）酢酸及びｔｅｒ
ｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］カルバメート（１８．８ｇ、
５１．３ｍｍｏｌ）の塩混合物を、撹拌しながら、不活性雰囲気下で、
２５±１０℃でＭＴＢＥ（７５ｍＬ）中に懸濁した。次いで、水（９４ｍＬ）及び２Ｍ  
水性ＮａＯＨ溶液（５１．３ｍＬ）を添加した。結果として生じる混合物を、２５±１０
℃で３０分間激しく撹拌し、次いで、静置した。相を分離し、水層をＭＴＢＥ（７５ｍＬ
）で抽出した。これらの有機層を合わせ、水（７５ｍＬ）及び５％  ＮａＣｌ溶液（７５
ｍＬ）で逐次的に洗浄した。この点で、２つの代替のプロセスのうちの１つを選択した：
（Ａ）溶媒を追跡する技術を用いて、この溶媒をＤＭＡｃ（５０ｍＬ）と取り換え、結果
として生じるＤＭＡｃ溶液をさらに精製することなく以下の反応に使用した、または（Ｂ
）溶液を、高真空下で乾燥するまで蒸発させて、さらに精製することなく以下の反応に使
用した無色油として（６）を得た。
【０３２２】
上に得られたＤＭＡｃ（５０ｍＬ）中の（６）の溶液を、不活性雰囲気下で、ＤＭＡｃ
（３０ｍＬ）で２５±１０℃で希釈し、続いて、３０±１５℃で撹拌しながら、（１４）
（１０．０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を添加し、容器をＤＭＡｃ（２０ｍＬ）ですすいだ。
この温度で１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（８．１８ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）
を添加した。結果として生じる混合物を、３０±１５℃で３０分間反応させ、６５±５℃
で５時間反応させ、次いで、５０±５℃に冷却した。反応混合物に、３０分間にわたって
水（７０ｍＬ）を５０±５℃で添加した。この温度で３時間熟成した後、さらなる分量の
水（７０ｍＬ）を３０分間にわたって添加した。結果として生じるスラリーを、５０±５
℃で３０分間熟成し、２５±１０℃で一晩熟成し、次いで、濾過した。濾過ケーキを、Ｄ
ＭＡｃ−水の予混合溶液（１：４、５０ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ、×２）で洗浄
した。得られた湿式固体を、真空下で、４０±１０℃で３時間乾燥させた。１７．２ｇの
（１５）を灰色固体（８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．１０−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），３．８
３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．６８
（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ
），８．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０３２３】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（７−フルオロ−４−（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１６）
【０３２４】
２−ブタノール（１２０ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、
（１５）（３０．０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２．０ｇ
、１０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２２．９ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を２５±１０℃
で添加した。次いで、容器を２−ブタノール（３０ｍＬ）ですすいだ。結果として生じる
混合物を、排気を繰り返し、窒素を逆充填することによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）
２Ｃｌ２（５２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１モル％）を添加し、容器を２−ブタノール
（３０ｍＬ）ですすいだ。脱気を再度行った。結果として生じる混合物を、９５±１０℃
に加熱し、この温度で４時間反応させた。反応混合物を６０±１０℃に冷却し、水（２７
０ｍＬ）中のＬ−システイン（９１１ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の溶液をこの温度で一度
に添加した。１時間撹拌した後、ｎ−ヘプタン（３６０ｍＬ）を、１時間にわたって６０
±１０℃で添加した。結果として生じるスラリーを、１時間にわたって
２５±５℃に冷却し、この温度で１８時間熟成し、濾過した。濾過ケーキを、ｎ−ヘプタ
ン及び２−ブタノールの予混合溶液（５：１、９０ｍＬ）で洗浄し、水（１５０ｍＬ）で
洗浄した。得られた湿式固体を、真空下で、５０±１０℃で１０時間乾燥させた。２８．
４ｇの（１６）を、オフホワイト色の固体（８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．１０−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．３４
（ｓ，９Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），
６．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），８．７７（ｓ
，１Ｈ）。
【０３２５】
ステップ７．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フ
ルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ
］ピリジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩（１０）
【０３２６】
ＴＨＦ（１５００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の溶液に、不活性雰囲気下で、（１６）
（５０．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及びパラジウム捕捉樹脂（５ｇ）を添加した。容器をＴ
ＨＦ（５０ｍＬ）ですすぎ、結果として生じる混合物を、６５±５℃に加熱し、３時間撹
拌した。樹脂を濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液及び洗浄液を合わせた。溶
媒を追跡する技術を用いて、この溶媒を、アセトニトリル（５００ｍＬ）と取り換えた。
結果として生じるスラリーを、アセトニトリル（１０００ｍＬ）で希釈し、不活性雰囲気
下で撹拌しながら、４５±５℃に加熱した。次いで、４Ｍ  ＨＣｌ溶液（８４．４ｍＬ、
３３８ｍｍｏｌ）を、４０分間にわたって添加し、結果として生じる混合物を、６５±５
℃に加熱し、５時間撹拌した。得られたスラリーを、２５±５℃に冷却し、撹拌しながら
この温度で一晩熟成し、次いで、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル（２５０ｍＬ）
で洗浄した。得られた湿式固体を、真空下で、５０±１０℃で３時間乾燥させた。５１．
３ｇの（１０）を、オフホワイト色の固体（１０５％）として得た。この化合物は、１．
５〜２当量の随伴水を有する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（
ｐｐｍ）１．４５（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，
３Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，１Ｈ），３．６５
（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，２Ｈ）
，４．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（
ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ
，１Ｈ）。
【０３２７】
ステップ８．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フ
ルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ
］ピリジン−３（２Ｈ）−オンクエン酸塩（化合物１のクエン酸塩）
【０３２８】
水（１７０ｍＬ）中の（１０）（１０．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２５±
１０℃でパラジウム捕捉樹脂（１．０ｇ）を添加した。結果として生じる混合物を、８５
±５℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した。樹脂を濾過し、温水（１０ｍＬ）で洗浄
した。濾液及び洗浄液を合わせ、５０±５℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ（６０ｍＬ）で希
釈した。結果として生じる混合物に、撹拌しながら、１５分間にわたって５０±５℃で４
Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１２．１ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、
水（２０ｍＬ）中のクエン酸一水和物（１０．１ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、４時
間にわたって５０±５℃で添加した。結果として生じるスラリーを、５０±５℃で３時間
撹拌し、次いで、２５±５℃で１９時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを、Ｔ
ＨＦ−水の予混合溶液（１：１、３０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿式固体を、真空下で
、５０±１０℃で１８時間乾燥させた。１０．２ｇの化合物１のクエン酸塩を、白色固体
（８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ
）１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．
７３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５，１５
Ｈｚ，４Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，
Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．６  
Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１
Ｈ）。
【０３２９】
実施例３．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フル
オロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］
ピリジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩（化合物１の二塩酸塩）の合成
【０３３０】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−オキソ−１Ｈ
−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシレート（１７）
【０３３１】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（１４）（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の冷却（５
±５℃）懸濁液に、不活性雰囲気下で撹拌しながら、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、
４．８９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ
）を添加した。ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．６３ｍｌ、２．
９３ｍＬ）の溶液を、２０分間にわたって添加し、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）ですす
いだ。結果として生じる混合物を２５±５℃に加温し、この温度で２４時間撹拌した。次
いで、２−プロパノール（２０ｍＬ）を、３０分間にわたって添加した。結果として生じ
るスラリーを５時間熟成し、次いで、濾過した。濾過ケーキを２−プロパノール（１．０
ｍＬ×３）で洗浄した。得られた湿式固体を、真空下で、４０±１０℃で２時間乾燥させ
た。５６２ｍｇの（１７）を淡ピンク色固体（７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０
０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．５３（ｓ，９Ｈ），４．９４（ｓ，２
Ｈ）。
【０３３２】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オ
キソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシレート（７）
【０３３３】
２−プロパノール（２．３ｍＬ）中の（６）（粗油、３７３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）
の溶液に、２５±５℃で（１７）（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモル
ホリン（０．２２ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６５±５℃に加
熱し、この温度で１８時間撹拌した。水（４ｍＬ）を４０分間にわたって添加した。結果
として生じるスラリーを、６５±５℃で１時間、２５±５℃で３時間熟成した。スラリー
の濾過後、濾過ケーキを、２−プロパノール−水（１：２、２ｍＬ）の予混合溶液及び水
（２ｍＬ）で洗浄した。得られた湿式固体を、真空下で、４０±１０℃で６時間乾燥させ
た。６９０ｍｇの（７）を白色固体（８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．１０−１．８１（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｂｒ
ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），
７．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３４】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２
（３Ｈ）−カルボキシレート（９）
【０３３５】
ＤＭＡｃ（２．０ｍＬ）及び水（０．１４ｍＬ）の溶液に、不活性雰囲気下で、（７）
（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、１．２
０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２７７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を２５±１０℃で添
加した。結果として生じる混合物を、排気を繰り返し、窒素を逆充填することによって脱
気した。次いで、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジ
ウムジクロリド（Ｐｄ−１１８触媒、６．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１モル％）を添
加し、容器をＤＭＡｃ（０．５ｍＬ）及び水（０．０４ｍＬ）の溶液ですすいだ。脱気を
再度行った。結果として生じる混合物を、８５±５に加熱し、この温度で３時間撹拌した
。反応混合物を、６０±５℃に冷却し、水（０．１５ｍＬ）中のＮ−アセチル−Ｌ−シス
テイン（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液をこの温度で一度に添加した。１時間撹拌
した後、水（４ｍＬ）を、１時間にわたって６０±５℃で添加した。結果として生じるス
ラリーを、６０±５℃で１時間撹拌し、次いで、２５±５℃で１８時間撹拌した。スラリ
ーの濾過後、濾過ケーキを、水（１．５ｍＬ）、及び２−プロパノール−水（１：１、１
．５ｍＬ、×２）の予混合溶液で洗浄した。得られた湿式固体を、真空下で、４０±１０
℃で５時間乾燥させた。５５４ｍｇの（９）を茶色固体（１０２％）として得た。１Ｈ  
ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．３４（ｓ，９Ｈ），１．
４７−１．５７（ｍ，１３Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８６
（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９
（ｄ，Ｊ＝１０  Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０３３６】
ステップ４．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フ
ルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ
］ピリジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩（１０）
【０３３７】
（９）（１０．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中に懸濁
し、撹拌しながら５０±５℃に加熱した。次いで、４Ｍ  ＨＣｌ溶液（１３．８ｍＬ、５
５．１ｍｍｏｌ）を１４分間にわたって添加した。反応混合物を、５０±５℃で１時間撹
拌し、次いで、７０±５℃で１６時間撹拌した。結果として生じるスラリーを２５±５℃
に冷却し、この温度で５時間熟成し、濾過した。濾過ケーキを、アセトニトリル（３０ｍ
Ｌ）で洗浄した。得られた湿式固体を、真空下で、５０±１０℃で１８時間乾燥させた。
８．０４ｇの表題化合物をオフホワイト色の固体（１０５％）として得た。この化合物は
、１．５〜２当量の随伴水を有することを見出した。
【０３３８】
実施例４．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フル
オロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］
ピリジン−３（２Ｈ）−オンクエン酸塩（化合物１のクエン酸塩）の合成
【０３３９】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６クロロ−５−シアノ−
３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１９）
【０３４０】
ＩＰＡ（２２８ｍＬ）中の、米国特許第８，４４０，６８９号（その全体が本明細書に
組み込まれる）に開示されるように調製され得る溶液（１８）（１０２．５ｇ、１．２当
量）に、ＤＭＳＯ（１５２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９７．３ｍＬ、１．４当量）、及び（１
）（７６．１１ｇ、０．３９９  ｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる溶液を室
温で２５分間撹拌し、７０℃で４０分間にわたって徐々に加熱し、続いて、７０℃で２時
間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＩＰＡ（１５２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７
６ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を播種し、室温で１時間撹拌して、濃厚なス
ラリーを得た。Ｈ２Ｏ（２２８ｍＬ）を室温で４０分間にわたって添加し、結果として生
じるスラリーを室温で２０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（７６ｍＬ）を３０分間にわたって添加
し、続いて、室温で２時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、２：３（体積／体積）
のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（５３２ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、淡黄色固体と
して１４０．８２ｇの（１９）を得た。９６％単離収率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
，５００  ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．１４−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９
Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．８７（
ｂｒ  ｓ，０．８５Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｓ，０．３０Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，０
．８５Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｓ，０．１５Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，０
．８５Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，０．８５Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｓ，０
．１５Ｈ），７．９５（ｄ，ＪＨＦ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４１】
ステップ２．（３ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６クロロ−５−シアノ−３
−フルオロピリジン−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−
カルボキシレート（２０）
【０３４２】
（１９）（１４０．１４ｇ、０．３８０ｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（７００．７ｍＬ）、パラ
ホルムアルデヒド（２２．８２ｇ、２当量）、及びギ酸（５７．３５ｍＬ、４当量）の混
合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、６０℃に加熱し、続いて、６０℃で１６時間撹拌
した。次いで、反応物を室温に冷却し、続いて、Ｈ２Ｏ（１４０．１ｍＬ）を添加した。
結果として生じる溶液を播種し、室温で３０分間撹拌して、種床を形成した。Ｈ２Ｏ（５
６０．６ｍＬ）を室温で１．５時間にわたって添加し、結果として生じるスラリーを室温
で３．５時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、２：３（体積／体積）のＭｅＣＮ／
Ｈ２Ｏ（５６０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、淡黄色固体として１３６
．３１ｇの（２０）を得た。９４％単離収率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨ
ｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３１−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ）
，１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．９３（ｍ，
１Ｈ），２．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３  Ｈｚ，１
Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，
１Ｈ）。
【０３４３】
ステップ３．（３ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−６クロ
ロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
−１−カルボキシレート（２１）
【０３４４】
（２０）（１３１．７９ｇ、０．３４６１ｍｏｌ）、ＩＰＡ（６５９ｍＬ）、ＤＭＳＯ
（２６４ｍＬ）、及びＫ２ＣＯ３（３５．８８ｇ、０．７５当量）の撹拌混合物に、１６
℃〜２３℃の内部温度を維持しながら、過酸化水素（３０％、５３．０ｍＬ、１．５当量
）を３０分間にわたって室温で添加した（発熱）。１７〜１８℃で４０分間撹拌した後、
反応物を８０分間にわたって２６℃に加温した（中等度の発熱）。反応物を室温で２０時
間さらに撹拌し、２３℃〜２８℃のバッチ温度を維持しながら、Ｈ２Ｏ（５２７ｍＬ）を
、５分間にわたって添加した（発熱）。結果として生じる混濁溶液を播種し、室温で１時
間撹拌して、種床を得た。Ｈ２Ｏ（７９１ｍＬ）を室温で１時間にわたって添加し、結果
として生じるスラリーを４℃に冷却し、続いて、４℃で２０分間撹拌した。固体を濾過に
よって回収し、１：３（体積／体積）のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（３９５ｍＬ）で洗浄し、室温で
吸引乾燥させ、真空オーブン（４０℃）中で４時間さらに乾燥させて、無色固体として１
３５．２５ｇの（２１）を得た。９８％単離収率（未修整）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
，５００  ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．４
７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６６−
１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
，４．００（ｄｔ，Ｊ＝５．４，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，
５．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．０８
（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，
１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４５】
ステップ４．（３ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−７−フルオロ
−１−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−６−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
（２２）
【０３４６】
窒素雰囲気下でＬｉＨＭＤＳ（１０３５ｍＬ、１．０Ｍ、３．３当量）のＴＨＦ溶液に
、ＴＨＦ（３２５ｍＬ＋５０ｍＬのすすぎ液）中の（２２）（１２５．１５ｇ、０．３１
３８ｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（７２．８９ｍＬ、３当量）の脱気溶液を１５分間にわたっ
て添加し、この期間中、内部温度が、外部冷却なしに、２０℃から３１℃に増加した（中
等度の発熱）。結果として生じる溶液を２５〜３０℃で２時間撹拌し、１０．５℃未満の
温度を維持しながら、ＴＨＦ（２５０．３ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．４１Ｌ、
４．５当量）の撹拌混合物に４０分間にわたって注ぎ入れた（発熱）。酢酸イソプロピル
（３７５ｍＬ）の添加後、結果として生じる二相性溶液を、撹拌しながら室温に加温し、
続いて、酢酸イソプロピル（３７５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、酢酸イソプロピ
ル（３７５ｍＬ）で希釈し、５％  ＮａＣｌ水溶液（６２５ｍＬ）で洗浄した。合計１．
２Ｌの酢酸イソプロピルを供給しながら、この溶液を、ロータリーエバポレーター上で酢
酸イソプロピルに溶媒交換した。結果として生じるスラリーの正味重量を、酢酸イソプロ
ピルを添加することによって７８９ｇに調整した。ヘプタン（１．０Ｌ）を１．５時間に
わたって添加し、結果として生じるスラリーを室温で一晩撹拌した。次いで、ヘプタン（
２５１ｍＬ、２体積）を室温で２０分間にわたって添加し、スラリーを室温で１時間撹拌
した。固体を濾過によって回収し、１：２（体積／体積）の酢酸イソプロピル／ヘプタン
（６２５ｍＬ）で洗浄し、室温で吸引乾燥させて、ジアステレオマーの混合物（１：１）
として１１１．８ｇの（２２）を得た。８４％単離収率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
，５００  ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．２５−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９
Ｈ），１．４５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７４−
１．８２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９５−３．９９（ｍ，１Ｈ）
，４．３６−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ
，Ｊ＝７．６，１．９  Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２  Ｈｚ
，０．５Ｈ），５．９６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），５．９８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６
．６０（ｄ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．１  Ｈｚ，０．５
Ｈ），８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３４７】
ステップ５．（３ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−７−フルオロ
−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）オ
クタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２３）
【０３４８】
ＴＨＦ（５５５ｍＬ）中の（２２）（１１１．０１ｇ、０．２６０ｍｏｌ）の溶液に、
５℃未満の内部温度を維持しながら、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（６３５
ｍｇ、０．０２当量）、ピリジン（２７．３ｍＬ、１．３当量）、及びＡｃ２Ｏ（２７．
０ｍＬ、１．１当量）を５℃で添加した。結果として生じる混濁溶液を０〜５℃で１時間
撹拌した。次いで、反応混合物を、５℃未満の内部温度を維持しながら、メチルｔ−ブチ
ルエーテル（ＭＴＢＥ）（５５５ｍＬ）で希釈し、５％  ＮａＣｌ水溶液（３３３ｍＬ）
の添加によって反応停止を行った。結果として生じる二相性溶液を、撹拌しながら、１０
分間にわたって室温に加温し、続いて、室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、５％
ＮａＣｌ水溶液（３３３ｍＬ）及び１５％クエン酸水溶液（３３３ｍＬ）で洗浄した。
合計３．８ＬのＴＨＦを供給しながら、この溶液を、ロータリーエバポレーター上で共沸
乾燥させた。溶液の正味重量を、ＴＨＦの添加によって、８０２ｇに調整した。溶液を３
℃に冷却し、乾燥ＤＭＡｃ（１１１ｍＬ）を添加した。８．５℃未満の内部温度を維持し
ながら、ＮａＢＨ４（１１．８ｇ、１．２当量）を、３６分間にわたって４分量で添加し
た（発熱）。結果として生じる混合物を、０〜５℃で３．５時間撹拌した。ＮａＢＨ４（
０．４９ｇ、０．０５当量）を添加し、反応物を、０〜５℃で４５分間さらに撹拌した。
反応物を、１５℃未満の内部温度を維持しながら、７分間にわたって５％  ＮａＣｌ水溶
液（３３３ｍＬ）を慎重に添加すること（発熱及びガス発生）によって反応停止を行った
。結果として生じる混合物を、ガス発生がほぼ停止するまで（２０〜３０分）、室温で撹
拌した。水層を廃棄した。有機層をＩＰＡ（５５５ｍＬ）で希釈し、約７７７ｍＬになる
までロータリーエバポレーター上で濃縮して、希薄な懸濁液を得た。結果として生じる懸
濁液を、合計８８８ｍＬのＩＰＡを供給することによって、ＩＰＡにさらに溶媒交換した
。結果として生じるスラリーの正味重量を、ＩＰＡを添加することによって６３４ｇに調
整した。Ｈ２Ｏ（３３３ｍＬ）を室温で１時間にわたって添加し、結果として生じるスラ
リーを室温で２０時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、１：１（体積／体積）のＩ
ＰＡ／Ｈ２Ｏ（４４４ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、９６．４ｇの（２
３）を得た。９０％単離収率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：δ（
ｐｐｍ）１．２５−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５１
（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，１Ｈ），２
．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｔ
，Ｊ＝６．９，６．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．
３  Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｂ
ｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３４９】
ステップ６．（３ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
−１−カルボキシレート（２４）
【０３５０】
ＴＨＦ（６５４ｍＬ）中の（２３）（９３．３８ｇ、０．２２６７ｍｏｌ）の撹拌溶液
に、３℃で、ＤＭＡＰ（１．３８、０．０５当量）、及びＴＨＦ（８０ｍＬ＋１３ｍＬの
すすぎ液）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（５１．９５ｇ、１．０５当量）の溶液を１時間にわたっ
て添加した。結果として生じるピンク色がかった混濁溶液を０℃で４０分間撹拌した。合
計１．３ＬのＩＰＡを供給することによって、反応物をＩＰＡで希釈し、ロータリーエバ
ポレーター上でＩＰＡに溶媒交換した。溶液の正味重量を、ＩＰＡの添加によって、５５
６ｇに調整した。次いで、溶液を播種し（１１５ｍｇ）、室温で１時間撹拌して、種床を
得た。Ｈ２Ｏ（５６０ｍＬ）を１時間にわたって添加し、結果として生じるスラリーを室
温で１７時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、１：２（体積／体積）のＩＰＡ／Ｈ
２Ｏ（４６６ｍＬ）で洗浄し、室温で３時間吸引乾燥させて、オフホワイト色から淡ピン
ク色がかった固体として１０８．６２ｇの（２４）を得た。９４％単離収率。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．２７−１．４１（ｍ，４Ｈ）
，１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１
．７８−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝５
．４，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）
，４．８８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．５  Ｈ
ｚ，１Ｈ）。
【０３５１】
ステップ７．（３ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）オクタヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２５）
【０３５２】
（２４）（１０５．１６ｇ）を含有するフラスコに、ＤＭＡｃ／Ｈ２Ｏ（５２５．８ｍ
Ｌ／３６．８ｍＬ、予混合）、Ｋ２ＣＯ３（５６．８９ｇ、２当量）、及び（８）（５１
．３８ｇ、１．２当量）を添加した。結果として生じる懸濁液を、排気−Ｎ２補給サイク
ルを５回繰り返すことによって脱気し、続いて、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（９３９ｍｇ、０．７モル％）
を添加した。混合物を再度（５回）脱気し、２０分間にわたって８０℃に徐々に加熱し、
続いて、８０℃に７０分間加熱した。反応混合物を５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０５０
ｍＬ）で希釈した。２５℃未満のバッチ温度を維持しながら、Ｈ２Ｏ（７３５ｍＬ）を添
加した（発熱）。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（５２５ｍＬ）で洗浄し、（１５０ｍＬのＥｔ
ＯＡｃですすいだ）セライトパットを通して濾過し、合計１．５ＬのＩＰＡを供給するこ
とによって、ロータリーエバポレーター上でＩＰＡに溶媒交換した。溶液の正味重量を、
ＩＰＡの添加によって、７７５ｇに調整した。溶液を４５℃に加熱し、Ｈ２Ｏ（４２０ｍ
Ｌ）を５分間にわたって添加した。結果として生じる溶液を播種し（１１５ｍｇ）、４５
℃で１．５時間撹拌して、種床を形成した。Ｈ２Ｏ（６３０ｍＬ）を４５℃で１時間にわ
たって添加し、結果として生じるスラリーを室温に冷却し、続いて、室温で一晩撹拌した
。固体を濾過によって回収し、２：３（体積／体積）のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（５２５ｍＬ）で
洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、１０６．１５ｇの（２５）を得た。９３％単離収
率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．４５（ｓ，９
Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．７６（
ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９２
（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１
Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．９，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）
。
【０３５３】
ステップ８．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フ
ルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ
］ピリジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（２６）
【０３５４】
（２５）（２．００ｇ）を含有するフラスコに、撹拌せずに、ＴＦＡ（８．００ｍＬ、
３０当量）を添加した。結果として生じる混合物を、室温で３０分間撹拌して、均一溶液
を得た。４℃に冷却した後、ＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（１．７４
ｍＬ、１０当量）の溶液を１０分間にわたって滴加し、続いて、１０℃未満の内部温度を
維持しながら、１０分間にわたって８Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１１．２ｍＬ、２５当量）を
ゆっくりと添加した。結果として生じる混濁溶液を、１５分間にわたって５５℃に徐々に
加熱し、５２〜５７℃で６．５時間さらに撹拌した。結果として生じる懸濁液を室温に冷
却し、室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、２０％  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（
１２ｍＬ）で洗浄し、大気下で、室温で３時間吸引乾燥させて、（２６）（１．５７ｇ）
を得た。９７％単離収率（出力純度のために修正）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５
００  ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７３（
ｍ，３Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．
８９（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１
７．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．６  
Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１
Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０３５５】
ステップ９．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フ
ルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ
］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（化合物１のクエン酸塩）。
【０３５６】
４０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）中の（２６）（１．００ｇ、遊離塩基とし
て７６．４重量％）の懸濁液を、７２〜７４℃に３０分間加熱して、少量の黒色粒子を含
有する透明な溶液を得た。溶液を、シリンジフィルター（２ｍＬの４０％  ＭｅＣＮ／Ｈ
２Ｏですすいだ）を介して別のフラスコに熱濾過した。合わせた濾液を、７０℃に戻して
加熱し、次いで、５５℃に冷却して、希薄な懸濁液を得た。Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中のク
エン酸二水素ナトリウム一水和物（０．６１８ｇ、１．２当量、高温で溶解）の溶液を、
５分間にわたって添加した。結果として生じるスラリーを、５５〜５７℃で２時間撹拌し
、４時間にわたって４℃まで徐々に冷却し、１〜４℃で２時間撹拌した。固体を濾過によ
って回収し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ及び６ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させて、化合物１のクエ
ン酸塩（１．０９ｇ）を得た。９２％単離収率（入力及び出力純度のために修正）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．４２−１．５０（ｍ，
２Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．４９
（ｄ，Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．
６５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．７  Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．４９（ｍ，１
Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ
，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｂｒｓ，５Ｈ）。
【０３５７】
実施例５．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フル
オロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］
ピリジン−３（２Ｈ）−オンクエン酸塩（化合物１のクエン酸塩）の合成
【０３５８】
ステップ１．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フ
ルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ
］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（２７、化合物１の遊離塩基）
【０３５９】
（２５）（２．００ｇ）を含有するフラスコに、撹拌せずに、ＴＦＡ（８．００ｍＬ、
３０当量）を添加した。結果として生じる混合物を、室温で３０分間撹拌して、均一溶液
を得た。４℃に冷却した後、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（１．７４
ｍＬ、１０当量）の溶液を２０分間にわたって滴加し、続いて、１０℃未満の内部温度を
維持しながら、１５分間にわたって８Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１１．２ｍＬ、２５当量）を
ゆっくりと添加した（両方の添加は発熱した）。結果として生じる混濁溶液を、１５分間
にわたって５８℃に徐々に加熱し、５８〜６０℃で２２時間さらに撹拌した。懸濁液を４
１℃に冷却し、８Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ、３．８当量）を同じ温度で５分間に
わたって滴加して、混濁溶液を得、これは、１分以内に再度スラリーに変化した。スラリ
ーを４１℃で２０分間熟成した後、８Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ、１．２当量）
を同じ温度で１０分間にわたって滴加した。結果として生じるスラリーを４１℃で撹拌し
、室温に冷却し、室温で３時間撹拌して、濃厚なスラリーを得た。固体を濾過によって回
収し、５％  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）で洗浄し、大気下で、室温で５時間吸引乾燥
させて、（２７、化合物１の遊離塩基）（１．２９ｇ）を得た。９６％単離収率（出力純
度のために修正）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１
．３２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７４（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．１５
（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．１
２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），８
．２４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０３６０】
ステップ２．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フ
ルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ
］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（化合物１のクエン酸塩）。
【０３６１】
５０ｍＬのフラスコに、（２７、化合物１の遊離塩基）（１．００ｇ、９１．０重量％
、０．９１０ｇアッセイ）及び９５％  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１４．０ｍＬ）を充填した。
結果として生じる混合物を、５７℃に加熱して、赤紫色溶液を得、これは、５７℃で１０
分間熟成した後に、少量の黒色粒子を含有する淡黄色溶液に変化した。溶液を５７℃で２
０分間さらに撹拌し、次いで、２０分間６７℃に加熱した。溶液を、シリンジフィルター
（４ｍＬの９５％  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏですすいだ）を介して別の５０ｍＬのフラスコに熱
濾過した。合わせた濾液を、５７℃に加熱し、９５％  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）
中のクエン酸一水和物（０．６６６ｇ、１．２当量）の溶液を１０分間にわたって滴加し
た。結果として生じる濃厚なスラリーを９５％  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈して
、撹拌を促進し、５５〜６０℃で２時間撹拌した。次いで、スラリーを１時間にわたって
室温まで徐々に冷却し、室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、９５％  Ｅ
ｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させて、化合物１のクエン酸塩（１．３
６ｇ）を得た。ＨＰＬＣアッセイは、６５．９重量％（理論的：６４．２重量％）の遊離
塩基含量を示した。９８％単離収率（入力及び出力純度のために修正）。
【０３６２】
実施例６．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フル
オロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］
ピリジン−３（２Ｈ）−オンクエン酸塩（化合物１のクエン酸塩）の合成
【０３６３】
ステップ１．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フ
ルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ
］ピリジン−３（２Ｈ）−オンヨウ化水素酸塩（２８）
【０３６４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（２５）（１．００ｇ）、ＮａＩ（１．６２ｇ、６当量）
、及びＭｅＣＮ（７．０ｍＬ）を充填した。結果として生じる混合物を、５７％ＨＩ（０
．０４０ｍＬ、０．１７当量）及びＴＭＳＣｌ（１．３７ｍＬ、６当量）を添加する前に
、０℃に冷却した。結果として生じる懸濁液を０℃で２０分間撹拌し、室温まで加温し、
続いて、室温で５０分間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物
（１．７４ｍＬ、２０当量）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を添加することによって反
応停止を行った。結果として生じる二相性溶液を、室温で１００分間撹拌して、希薄な懸
濁液を得た。Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ）を室温で添加し、結果として生じるスラリーを０℃に冷
却し、この温度で２時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、吸引乾燥させて、オフホ
ワイト色の固体として０．８１０ｇの（２８）を得た。ＬＣアッセイによる遊離塩基とし
て６７．６重量％。８８％単離収率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）
：δ（ｐｐｍ）１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，３Ｈ），１
．７６−１．９０（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ
），４．３７（ｄ，Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，
１Ｈ），４．４０−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），
７．２３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．８２
（ｓ，１Ｈ）。
【０３６５】
ステップ２．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フ
ルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ
］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（化合物１のクエン酸塩）。
【０３６６】
２０ｍＬのバイアルに、（２８）（２００ｍｇ、遊離塩基として６７．６重量％）及び
Ｈ２Ｏ（３．４ｍＬ）を充填し、８０℃に加熱して、懸濁液を得た。Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ
）中のクエン酸二水素ナトリウム一水和物（１４７ｍｇ、１．６当量）の溶液を添加した
。結果として生じるスラリーを８０℃に１５分間加熱し、室温に冷却し、続いて、室温で
一晩熟成した。固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させて
、淡黄色の微粒子粉末として０．１９ｇの化合物１のクエン酸塩を得た。ＬＣアッセイに
よる遊離塩基として６６．３重量％。９３％単離収率（修正済み）。
【０３６７】
実施例７．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フル
オロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］
ピリジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩二水和物（化合物１塩酸塩二水和物）の合成
【０３６８】
ステップ１．イソプロピル２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチネート（３０）
【０３６９】
ＴＨＦ（乾燥）（２０００ｍＬ）中の（２９）（２００ｇ、９５２．４３ｍｍｏｌ）の
溶液に、塩化オキサリル（８６ｍｌ、１０００．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．６９６
ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室
温に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（
乾燥）（２０００ｍＬ）中に溶解し、イソプロパノール（１０９ｍＬ、１４２８．６４ｍ
ｍｏｌ）及びピリジン（９２ｍＬ、１１４２．９１ｍｍｏｌ）を、０℃でこの溶液に添加
した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）を０℃
で反応停止を行い、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）、及びブライン（４０
０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（６００ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ
４上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカ
ゲル、ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、濃縮し、乾燥させて、（
ａ）無色油として（３０）（２２５ｇ、８９４ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【０３７０】
ステップ２．イソプロピル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２クロロ−５−フルオロニコチネート（３
１）
【０３７１】
２−プロパノール（１．５Ｌ）中の（３０）（１０６ｇ、４１９．９６ｍｍｏｌ）の溶
液に、（１８）（１０８ｇ、５０３．９６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．２１９Ｌ、１２５９．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を還流で３
．５日間撹拌した。次いで、反応溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍ
Ｌ）中に溶解した。溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。結果として生じる残渣を、イソプ
ロピルエーテル（５００ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、溶液を播種した
。結果として生じる沈殿物を濾過によって回収し、イソプロピルエーテルで洗浄して、（
３１）（９９．６ｇ、２３２ｍｍｏｌ、５５．２％）を得た。
【０３７２】
ステップ３．（３ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６クロロ−３−フルオロ−
５−（イソプロポキシカルボニル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３２）
【０３７３】
ＴＨＦ（１．４Ｌ）中のイソプロピル（３１）（１２９．３ｇ、３００．７６ｍｍｏｌ
）の溶液に、パラホルムアルデヒド（４５．２ｇ、１５０３．７９ｍｍｏｌ）及びギ酸（
２８０ｍＬ、７３００．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を還流で３時間撹拌し
、次いで、４Ｎ  ＮａＯＨ（１．８Ｌ）で２５℃で中和した。有機層を分離し、水層をＥ
ｔＯＡｃ（×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１Ｌ）
、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、（３２）
を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０３７４】
ステップ４．６−（（３ａＳ，７ａＲ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オク
タヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２クロロ−５−フルオロニコ
チン酸（３３）
【０３７５】
ＴＨＦ（６００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）、及び水（１５０ｍＬ）の混合物中の
（３２）（３００．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ水酸化リチウム（１１３ｍｌ、４５１
．１４ｍｍｏｌ）溶液を室温で添加した。混合物を同じ温度で１日間撹拌した。次いで、
混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）溶液で酸性化
し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、真空下で濃縮した。粗生成物をイソプロピルエーテルで洗浄し、濾過によって回収
して、白色固体として（３３）（１１１．９ｇ、２８０ｍｍｏｌ、２ステップで９３％）
を得た。
【０３７６】
ステップ５．（３ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−７−フルオロ
−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イ
ル）オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３４）
【０３７７】
ＴＨＦ（乾燥）（１１２０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（４１９ｍＬ、６７０．４６
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（乾燥）（１１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（９６ｍ
Ｌ、６８４．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、−４０℃で添加した。次いで、混合物を
、−４０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に、ＴＨＦ（乾燥）（６７０ｍｌ）中の溶液
（３３）（１１１．７ｇ、２７９．３６ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加した。混合物を、−
２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＦ（８７ｍＬ、１１１７．４３ｍｍｏｌ
）を−６０℃で添加し、混合物を−４０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｎ
ＨＣｌ（１６８０ｍＬ）に０℃で注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有
機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、真空下
で濃縮した。次いで、残渣を、ヘキサン（４８０ｍＬ）中２５％ＥｔＯＡｃから結晶化し
て、淡黄色固体として（３４）（１０９ｇ、２５５ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
【０３７８】
ステップ６．（３ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−２−（２，４
−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
１−カルボキシレート（３５）
【０３７９】
ＭｅＯＨ（１１００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１１．１１ｍＬ）中の２，４−ジメトキシベ
ンジルアミン（３３．２ｍＬ、２２０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（３４）（９０
ｇ、２１０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水浴中で２時間撹拌した。次いで、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（２６．４ｇ、４２０．７０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した
。混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、混合物を、水（３６０ｍＬ）及びブライン（
３６０ｍＬ）で反応停止を行った。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出し、合
わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、さらに
精製することなく次の反応に用いた。
【０３８０】
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の（３ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−２
−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−１−カルボキシレート（２１０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、５４．４ｇ、２８３
．９７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、４３．５ｇ
、２８３．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を同じ温度で一晩撹拌した。混合物
を水（１．２Ｌ）で反応停止を行い、ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ×２）で抽出した。有機層を
分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をイソ
プロピルエーテルですすいで、（３５）（１０５．７ｇ、１８８ｍｍｏｌ、２ステップで
９０％）を得た。
【０３８１】
ステップ７．（３ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）オクタヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３６）
【０３８２】
ジメトキシエタン（ＤＭＥ、１５００ｍＬ）及び水（７５０ｍＬ）中の（３５）（１５
５．９ｇ、２７７．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、（８）（６９．４ｇ、３３３．４５ｍｍｏ
ｌ）、炭酸ナトリウム（７０．７ｇ、６６６．９０ｍｍｏｌ）、及びトランス−ジクロロ
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．８０ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ
）を室温で添加した。混合物を、Ａｒ下、９０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物
をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽
出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させた。溶液をＮＨシリカゲルのパットを通過させて、Ｐｄ残渣を除去し、濾液を
真空下で濃縮して、（３６）を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０３８３】
ステップ８．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フ
ルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ
］ピリジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（２６）
【０３８４】
（３６）（１７１ｇ、２８１．８６ｍｍｏｌ）を、室温でトリフルオロ酢酸（８６０ｍ
Ｌ、１１１６２．６３ｍｍｏｌ）及び水（９ｍＬ）中に溶解した。混合物を還流で一晩撹
拌した。次いで、反応溶媒を真空下で除去して、（２６）を得、これをさらに精製するこ
となく次の反応に用いた。
【０３８５】
ステップ９．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（７−フルオロ−４−（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１６）
【０３８６】
ＤＭＦ（９５０ｍＬ）中の（２６）（９５ｇ、２０７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ
エチルアミン（４３．２ｍＬ、３１０．８６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（５２．４ｍＬ、
２２７．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物をＥ
ｔＯＡｃ（１Ｌ）、１Ｍクエン酸（２１０ｍＬ）、及び水（１Ｌ）で処理した。有機層を
分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液をシリカゲル（５
００ｇ）に通過させ、シリカゲルをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶出液を真空下で濃縮し、残
渣をイソプロピルエーテルで洗浄した。次いで、残渣をＴＨＦ（２１００ｍＬ）及びＭｅ
ＯＨ（７００ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（３７０ｍＬ、３７０．００ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加した。同じ温度で３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び
ブラインで処理し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた有
機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をアセト
ン（１１００ｍＬ）及び水（２２０ｍＬ）中で懸濁した。混合物を還流で６時間撹拌し、
濾紙を通して濾過した。沈殿物をイソプロピルエーテルで洗浄して、（１６）（６４．３
ｇ、１４５ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
【０３８７】
ステップ１０．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−
フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−
ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩二水和物（化合物１塩酸塩二水和物）
【０３８８】
２−プロパノール（１４５０ｍＬ）中の（１６）（１４６．５ｇ、３２９．５８ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液を、７０℃に加熱し、この時点で、２Ｍ塩酸（６７５ｍＬ、１３５０．００
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で３時間加熱し、次いで、氷水浴中で１時間
冷却した。結果として生じる固体を濾過し、冷イソプロパノールですすぎ、エアフローで
乾燥させて、化合物１塩酸塩二水和物（１３２．３ｇ、３１７ｍｍｏｌ、９６％）を得た
。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１．３６  −２．０２
（ｍ，８Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．３２−４
．５３（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，３
Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０３８９】
実施例８．６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フル
オロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］
ピリジン−３（２Ｈ）−オン（化合物１の遊離塩基）の合成
【０３９０】
ステップ１．オーバヘッド撹拌器が装備されている１Ｌの丸底フラスコに、化合物１の
クエン酸塩、ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ、６体積）、及び水（４６ｍＬ）を充填した。混合物
を周囲温度で５分間撹拌し、続いて、５分間にわたってＮａＯＨ（２Ｎ、７４ｍＬ、４当
量）を添加して、わずかに橙色の懸濁液を得た。混合物を撹拌し、６０℃に１時間加熱し
て、橙色の溶液を得た。水を２０分間にわたって６０℃で添加し、反応物を６０℃で２０
分間撹拌し、２時間にわたって周囲温度に冷却した。懸濁液を周囲温度で１６時間熟成し
、濾過した。固体を水（５０ｍＬ）ですすぎ、真空下で１６時間乾燥させて、わずかにピ
ンク色の固体として化合物１の遊離塩基（１１．４ｇ、８８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３２−１．４１（ｍ，２Ｈ）
，１．５５−１．７４（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ
ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ
，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２５
（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０３９１】
一般的方法−Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）
【０３９２】
Ｘ線粉末回析パターンを、Ｃｕ  Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動ＸＹＺステ
ージ、自動試料位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡、及びＨｉＳｔａｒ二次元面積検
出器を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回析計で収集した。Ｘ線光学は
、０．３ｍｍのピンホールコリメータに接続された単一のＧｏｂｅｌ多層鏡からなる。週
１回の性能チェックを、保証付きの標準品ＮＩＳＴ  １９７６コランダム（平板）を用い
て実施する。
【０３９３】
ビームの発散、すなわち試料上でのＸ線ビームの有効サイズは約４ｍｍであった。θ−
θ連続走査方式を、３．２°〜２９．７°の効果的な２θ範囲をもたらす２０ｃｍの試料
と検出器の距離で用いた。典型的には、試料を、Ｘ線ビームに１２０秒間曝露することに
なる。データ収集に用いたソフトウェアはＸＰ／２０００  ４．１．３６のためのＧＡＤ
ＤＳであり、データは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１３．０．０．２または
ｖ１５．０．０．０を用いて解析し、提示した。
【０３９４】
周囲条件に供する試料を、粉砕しない受け入れたままの状態の粉末を用いて、平板試料
として調製した。約１〜２ｍｇの試料を、スライドガラス上で軽く押圧して、平面を得た
。
【０３９５】
非周囲条件に供する試料を、熱伝導化合物を有するシリコンウエハー上に実装した。次
いで、試料を約２０℃／分で加熱し、続いて、データ収集を開始する前に、１分間等温で
維持した。
【０３９６】
あるいは、Ｘ線粉末回析パターンを、Ｃｕ  Ｋａ放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−
２θゴニオメーター、ならびにＶ４の発散及び受光スリット、Ｇｅ単色光分光器及びＬ
ｙｎｘｅｙｅ検出器を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８回析計で収集した。機器は、保証付き
のコランダム標準品（ＮＩＳＴ  １９７６）を用いて性能チェックした。データ収集に用
いたソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．６
．１であり、データは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１３．０．０．２または
ｖ１５．０．０．０を用いて解析し、提示した。
試料を、受け入れたままの状態の粉末を用いて、平板試料として周囲条件に供した。試料
を、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）のシリコンウエハー中の空洞カット部へ
緩やかに充填した。分析の間、試料をそれ自体の面内で回転させた。データ収集の詳細は
、以下の通りである：角度範囲：２〜４２°２θ；ステップサイズ：０．０５°２θ；及
び収集時間：０．５秒／ステップ
【０３９７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータを、５０個の位置の自動サンプラーを備えたＴＡ装置Ｑ２０００で収集し
た。熱容量についての較正を、サファイアを用いて実施し、エネルギー及び温度について
の較正を、保証付きインジウムを用いて実施した。典型的には、ピンホールのあるアルミ
ニウムパン中で、０．５〜３ｍｇの各試料を１０℃／分で２５℃から２７０℃へ加熱した
。試料上に、乾燥窒素のパージを５０ｍｌ／分で維持した。
【０３９８】
温度変調型ＤＳＣを、２℃／分の基礎加熱速度及び６０秒間（期間）毎に±０．３１８
℃（振幅）の温度変調パラメーターを用いて実施した。
【０３９９】
機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．８
．０．３９４及びＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ５．２．６であり、データは
、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．７Ａまたはｖ４．４Ａを用いて分析し
た。
【０４００】
ＤＳＣデータを、３４個の位置の自動サンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ  ８
２３Ｅで収集した。機器は、エネルギー及び温度について保証付きインジウムを用いて較
正した。典型的には、ピンホールのあるアルミニウムパン中で、０．５〜３ｍｇの各試料
を１０℃／分で２５℃から２７０℃へ加熱した。試料上に、窒素のパージを５０ｍｌ／分
で維持した。
【０４０１】
機器の制御及びデータ分析ソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ  ｖ９．２０であった。
【０４０２】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータを、３４個の位置の自動サンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  ＴＧＡ／Ｓ
ＤＴＡ  ８５１ｅで収集した。機器は、保証付きインジウムを用いて温度較正した。典型
的には、５  ３０ｍｇの各試料を、予め計量したアルミニウムるつぼに載せ、１０℃／分
で周囲温度から３００℃に加熱した。試料上に、窒素のパージを５０ｍＬ／分で維持した
。
【０４０３】
機器の制御及びデータ分析ソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ  ｖ９．２０であった。
【０４０４】
重力蒸気収着（ＧＶＳ）
収着等温線を、ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃの水分収着分析器を用いて獲得し
、ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃの制御ソフトウェアｖ１．０．０．３０によって制御した
。試料温度を、機器の制御によって２５℃で維持した。２００ｍｌ／分の合計流量で、乾
燥した及び湿った窒素の流れを混合することによって、湿度を制御した。相対湿度を、試
料の近くにある、較正したＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０〜１００％ＲＨの動作範囲
）によって測定した。重量変化、ＲＨ％の関数として試料の（質量緩和）を、微量天秤（
精度±０．００５ｍｇ）によって常に監視した。
【０４０５】
典型的には、５〜２０ｍｇの試料を、周囲条件下で、風袋に入れたメッシュステンレス
鋼のバスケットに置いた。４０％ＲＨ及び２５℃（典型的な条件）で、試料を装填し、外
した。以下に概説されるように、水分等温収着曲線を実行した（２回の走査は１つの完全
なサイクルを与える）。標準等温線を、０〜９０％ＲＨの範囲にわたって１０％ＲＨの間
隔で２５℃で実行した。データ分析は、ＤＶＳ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅ  ｖ６．
０を用いてＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌにおいて取り組んだ。
ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ実験に関する方法パラメーター
【表１６】
2020143081.tif 000052
【０４０６】
試料を等温線の完了後に回収し、ＸＲＰＤによって再分析した。
【０４０７】
実施例９．化合物１のクエン酸塩の結晶形態（「形態１」）の特徴付け
【０４０８】
特徴付けデータを、上記のように調製された化合物１のクエン酸塩で収集した。ＤＳＣ
分析は、ある単一の吸熱事象を示したが、ＴＧＡサーモグラムは、分解の開始まで重量損
失を示さなかった。物質は、非吸湿性であった。
【０４０９】
高分解能ＸＲＰＤデータ（図１）は、形態１と称される物質が結晶性であることを示し
た。収集された温度データ（図２及び３）は、この形態が非溶媒試料であり、著しい重量
損失がＴＧＡにおける試料の加熱時に観察されなかったことを示唆した。分解の開始は、
ＴＧＡにおいて２２６．９℃にあり、これは、ＤＳＣにおいて溶融開始（２３３．４℃）
と一致する。
【０４１０】
ＧＶＳ分析（図４）は、物質が湿度（様々なＲＨレベル）にさらされた場合に、吸湿性
でないことを示した。０．３％未満の微妙な質量変化は、０〜９０％のＲＨで観察され、
物質において表面水の存在を示した。形態の変化は、ＧＶＳ分析の後に観察されず、４０
℃／７５％のＲＨ及び２５℃／９７％のＲＨで１週間保存した後も観察されなかった。
【０４１１】
形態１の試料を、単結晶Ｘ線回析に提出した。分析は、形態１が１１７５（５）Å３の
体積及び以下のような単位格子寸法を有する単斜晶系の空間群Ｐ２１であることを示した
：
【表１７】
2020143081.tif 000053
【０４１２】
実施例１０．非晶質化合物１のクエン酸塩（「形態２」）
【０４１３】
形態１を室温で水（５０ｍＬ）中に溶解し、溶液を濾過して、あらゆる潜在種を除去し
た。この系をカルダイス（ｃａｒｄｉｃｅ）／アセトン上で凍結し、凍結乾燥用に設定し
た。得られた固体をＸＲＰＤによって試験し、実質的には回析しないことが見出された（
Ｂｒａｇｇピークの不在、図５）。
【０４１４】
非晶質化合物１のクエン酸塩のバッチは、約３．３％の水を含有し、ＴＧＡにおいて重
量損失によって観察された（図７）。ＤＳＣ曲線は、１００℃未満の水の存在を示し、続
いて、その後、複雑な温度プロファイルを示す（図６）。物質は、１４０℃を超えて分解
する可能性が高い（ＴＧＡ及びＤＳＣ曲線の両方で観察）。ＧＶＳ分析は、物質が４０〜
８０％のＲＨの範囲内の多量の水分（９重量／重量％）を吸収し、８０％超のＲＨの結晶
事象を被ることを示した（図８）。この再結晶化は、８０％〜９０％のＲＨで７％の重量
損失を伴う。湿度への曝露後の非晶質物質は、ＸＲＰＤによって分析され、形態１への転
移を示した。
【０４１５】
実施例１１．化合物１塩酸塩の結晶形態（「形態３」）の特徴付け
【０４１６】
特徴付けデータを、上記のように調製された化合物１塩酸塩二水和物で収集した。高分
解能ＸＲＰＤデータ（図９）は、形態３と称される物質が結晶性であることを示した。収
集された温度データ（図１０及び１１）は、２モルの水に相当する８．４％の重量損失が
ＴＧＡデータにおいて５０〜１２０℃で観察されたため、この形態が、二水和物であるこ
とを示唆した。ＤＳＣデータは９８．３℃の開始とともに広範な吸熱を含み、このことは
、重量損失が観察されたことと一致した。カールフィッシャー分析は、この試料が、実際
には、８．４％の水分含量を含む二水和物であることを確認した。イオンクロマトグラフ
ィーは、物質が一塩酸塩（０．９１当量）であることを示した。
【０４１７】
ＧＶＳ分析（図１２）は、物質が２０％未満のＲＨで脱水に供されたことを示した。約
６．５％の質量変化は、０〜２０％のＲＨで観察され、水が結晶格子から除去され得るこ
とを示した。試料を０％にすることによって除去された水の量は、二水和物の全当量と同
等ではなかった。これは、３６０分後に、系が平衡に達しなかったという事実に起因し得
る。より長い乾燥時間がこの最終ステップで割り当てられた場合、物質が水の総量を損失
し得る可能性がより高くなる。第１の収着走査時に、結晶物質を水の取り込みに供し、９
０％のＲＨレベルに達した場合に、出発質量に戻る。等温線曲線の差異が第１の収着走査
において観察されたが、現象は、可逆であった。形態の変化は、ＧＶＳ分析の後に観察さ
れず、４０℃／７５％のＲＨ及び２５℃／９７％のＲＨで１週間保存した後も観察されな
かった。
【０４１８】
形態３の試料を、単結晶Ｘ線回析に提出した。結果を表１４に示す。分析は、形態３が
１９１６．８１（１７）Å３の体積及び以下のような単位格子寸法を有する単斜晶系の空
間群Ｐ２（１）２（１）２（１）であることを示した：
【表１８】
2020143081.tif 000054
【０４１９】
構造解は、直接法、加重を用いたＦ２の全マトリックス最小二乗精密化ｗ−１＝σ２（
Ｆｏ２）＋（０．０３１９Ｐ）２＋（０．９４１９Ｐ）（式中、Ｐ＝（Ｆｏ２＋２Ｆｃ２
）／３）、異方性変位パラメーター、球面調和関数を用いた経験的吸収補正によって得ら
れ、ＳＣＡＬＥ３  ＡＢＳＰＡＣＫスケーリングアルゴリズム、絶対構造パラメーター＝
−０．０２７（１９）により実行した。全てのデータで最終ｗＲ２＝｛Σ［ｗ（Ｆｏ２−
Ｆｃ２）２］／Σ［ｗ（Ｆｏ２）２］１／２｝＝０．０９６、Ｆｏ＞４σ（Ｆｏ）である
、３２７８個の反射のＦ値に対する従来のＲ１＝０．０４２８、全てのデータ及び２９０
個のパラメーターでＳ＝１．０５３。最終Δ／σ（最大）０．０００、Δ／σ（平均）、
０．０００。＋０．２３１〜−０．２１４ｅÅ−３の間の最終差分マップ。
【０４２０】
実施例１２．形態３の多形体研究
【０４２１】
２５ｍｇの形態３を、使用された２０ｍＬの溶媒とともに、ＨＰＬＣバイアル内に入れ
た。これらの値は、溶解評価から算出された。全てのスラリーを、５秒間超音波処理した
。スラリーを、５℃で、５００ｒｐｍで６日間撹拌した。この実験から得られた固体を、
真空オーブン中で４０℃で一晩乾燥させる前に、ＸＲＰＤによって分解した。この実験に
関する実験結果は、表１４に見出され得る。
【０４２２】
表１６
【表１９】
2020143081.tif 000055
【０４２３】
２５ｍｇの形態３を適切な体積の溶媒とともに１バイアルにつき使用した。これらの値
は、溶解評価から算出された。全てのスラリーを、５秒間超音波処理した。スラリーを、
５００ｒｐｍで撹拌し、２５℃と５０℃との間で６日間循環させた（各温度で４時間）。
次いで、あらゆる結果として生じる溶液を室温で蒸発させた。この実験から得られた固体
を、真空オーブン中で４０℃で一晩乾燥させる前に、ＸＲＰＤによって分解した。この実
験に関する実験結果は、表１５に見出され得る。
【０４２４】
表１７
【表２０】
2020143081.tif 000056
【０４２５】
実施例１３．化合物１塩酸塩の結晶形態（「形態４」）の特徴付け
【０４２６】
形態４を、３００ｍｇの形態３を用いて調製し、これに、２０体積のＤＭＦを添加した
。実験は、２５℃と５０℃との間で循環させる（各温度で４時間サイクルを４８時間）こ
とによって成熟させた。結果として生じる物質を濾過し、特徴付ける前に、吸引下で乾燥
させた。
【０４２７】
ＸＲＰＤ分析は、形態４がＤＭＦ中の形態３のスラリー成熟によって再現可能であった
ことを示した（図１３）。形態４は、熱分析によって分析された（図１４及び１５）。Ｔ
ＧＡデータは、著しい重量損失を示さず、これにより、物質が無水であったことを示した
。物質は、２５℃／９７％のＲＨ、４０℃／７５％のＲＨ、４０℃／９７％のＲＨで１０
日間の保存時に形態を変化せず、これにより、物質が湿気に対して安定していたことを示
した。この溶解プロファイルは、形態３の溶解プロファイルと同様であった。形態４は、
ＧＶＳによって実証されるように、非吸湿性であることが見出された（図１６）。
【０４２８】
実施例１４．化合物１塩酸塩の結晶形態（「形態５」）の特徴付け
【０４２９】
形態５を、乾燥加熱法を用いて得た。形態３は、２５０℃に加熱し、試料をＮ２下で、
９００分間その温度で維持するか、または形態３は、２９０℃に加熱し、Ｎ２下で、１０
分間その温度で維持した。回収した固体は、ＸＲＰＤによって分析された（図１７）。
【０４３０】
形態５は、ＨＣｌ塩の非溶媒和形態であることが見出された。物質は、無水であり、平
坦なＴＧＡによって確認された（図１９）。物質は、形態４（１１ｍｇ／ｍｌ）と比較し
て同様の溶解プロファイルを有した。この物質は、ＧＶＳ分析時または４０℃／９７％の
ＲＨ（１０日間）の保存時に形態を変化せず、これにより、物質が湿気に対して安定して
いたことを示した（図２０）。
【０４３１】
実施例１５．非晶質化合物１塩酸塩（「形態６」）の特徴付け
形態３（４１ｍｇ）を、室温で水（１００体積、４．１ｍＬ）中に溶解し、溶液を濾過
して、あらゆる潜在種を除去した。この系をカルダイス及びアセトン上で凍結し、凍結乾
燥用に設定した。得られた固体をＸＲＰＤによって試験し、実質的には回析しないことが
見出された（Ｂｒａｇｇピークの不在）。
【０４３２】
凍結乾燥によって生成された物質のＸＲＰＤ分析は、実質的には非晶質であると考えら
れた（図２１）。約８°  ２θでの広範なピークは、Ｂｒａｇｇピークが高分解能ＸＲＰ
Ｄによって観察されなかったため、回析ピークではない。物質は、真空オーブン乾燥が適
用されなかったため、約１０％の水（ＫＦによって観察された）を含有した。水の存在は
、ＴＧＡによって確認された（図２３）。ガラス転移は、２００℃を超え、再結晶の可能
性が、２３０℃で観察されている（図２２）。ＧＶＳ分析は、物質が水分を吸収し、７０
％超のＲＨの結晶事象を被ることを示す（図２４）。高湿度レベルに曝露された場合、非
晶質物質は、相の転移を受けて、場合により、形態９をもたらすと思われる。
【０４３３】
実施例１６．結晶性化合物１塩酸塩（「形態７」）の特徴付け
【０４３４】
無水形態７は、湿度に対して不安定であり、変換して、水和形態（形態９）に戻った。
形態７は、ＸＲＰＤによって分析された（図２５）。熱分析は、形態７においても行われ
た（図２６及び２７）。ＧＶＳ分析を図２８に示す。
【０４３５】
実施例１７．結晶性化合物１塩酸塩（「形態８」）の特徴付け
【０４３６】
別の水和形態（形態８）が見出された。形態３を高温（２００℃）に加熱した場合に、
水和形態（形態８）及び２５０℃である無水形態（形態５）をもたらした。
【０４３７】
形態８は、ＸＲＰＤによって特徴付けられた（図２９）。熱分析は、形態７においても
行われた（図３０及び３１）。ＧＶＳ分析を図３２に示す。
【０４３８】
実施例１８．結晶性化合物１塩酸塩（「形態９」）の特徴付け
【０４３９】
高湿度レベルに曝露された場合、非晶質物質は、相の転移を受けて、場合により、形態
９をもたらすと思われる。無水形態７は、湿度に対して不安定であり、変換して、水和形
態（形態９）に戻った。形態９は、ＸＲＰＤによって特徴付けられた（図３３）。熱分析
は、形態７においても行われた（図３４及び３５）。
【０４４０】
実施例１９．結晶性化合物１塩酸塩（「形態１０」）の特徴付け
【０４４１】
形態３を７０℃に乾燥加熱して、形態１０を得た。形態１０は、ＸＲＰＤによって特徴
付けられた（図３６）。熱分析は、形態１０においても行われた（図３７及び３８）。
【０４４２】
実施例２０．結晶性化合物１塩酸塩（「形態１１」）の特徴付け
【０４４３】
形態３を８０℃に乾燥加熱して、形態１１を得た。形態１１は、ＸＲＰＤによって特徴
付けられた（図３９）。熱分析は、形態１１においても行われた（図４０及び４１）。
【０４４４】
実施例２１．結晶性化合物１の遊離塩基の特徴付け
【０４４５】
化合物１の遊離塩基は、上記のように調製し、広範な技術を用いて特徴付けし、固体形
態及び化学特性を調査した。化合物１の遊離塩基は、メタノール溶媒和物及び無水形態の
混合物であることが見出された。熱分析は、メタノール溶媒和物が約１２０℃で脱溶媒和
し、無水形態が新しい無水形態、形態１０に約２０３℃で転移することを示した。ＧＶＳ
実験条件下、４０℃〜７５％のＲＨで、メタノール溶媒和物が脱溶媒和されたが、無水形
態が安定していることが見出された。
【０４４６】
実施例２２．結晶性化合物１の遊離塩基（「形態１２」）の特徴付け
【０４４７】
非晶質化合物１の遊離塩基を、出発物質として上記のように調製された約５００ｍｇの
化合物１の遊離塩基を用いて得た。２４ｍＬの溶液を丸底フラスコ内で凍結乾燥させた。
【０４４８】
約７０ｍｇの非晶質物質を、周囲条件下で、２０体積のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテ
ルで２日間スラリー化し、次いで、濾過し、分析前にスライドガラス上で風乾した。ＸＲ
ＰＤ分析は、形態１２の形成を確認した（図４２）。形態１２は、無水形態であり、２２
６．５℃の融点を有することが見出された（図４３）。明らかな安定性の問題は、４０℃
／７５％のＲＨで顕著ではなかったが、２５℃／９７％のＲＨでは、安定していなかった
。ＧＶＳ分析は、形態１２の水和形態への転移の可能性を示唆した（図４５）。形態の水
溶解度は、０．５８ｇ／ｍＬ（ｐＨ９．４１）であることが見出された。
【０４４９】
実施例２３．結晶性化合物１の遊離塩基（「形態１３」）の特徴付け
【０４５０】
約３５ｍｇの非晶質物質を、少量の形態１３の種の存在下で、１０体積の２−メチルＴ
ＨＦ中で一晩スラリー化した。スラリーを継続して、さらに１日間同じ条件下で成熟させ
、濾過し、乾燥させた試料のＸＲＰＤ分析が形態１３の形成を確認した（図４６）。形態
１３は、無水形態であることが見出された。形態１３は、より高温（１４０℃〜２１０℃
）で形態１２に転移した。形態１３は、吸湿性がなく、水和物への転移は、ＧＶＳ実験時
に観察されなかった（図４９）。４０℃／７５％のＲＨ及び２５℃／９７％のＲＨで安定
していることが見出された。形態の水溶解度は、０．１９ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ９．０５）で
あることが見出された。
【０４５１】
実施例２４．結晶性化合物１の遊離塩基（「形態１４」）の特徴付け
【０４５２】
約５０ｍｇの化合物１の遊離塩基を、２０％の水を含む１０体積のアセトニトリル中で
、５０℃で一晩スラリー化した。試料を濾過し、ＸＲＰＤ分析の前に風乾し、半水和物の
形態１４であることを確認した（図５０）。形態１４は、約５５℃で脱水状態になること
が見出され、形態１２に転移した（図５１）。これは、４０℃／７５％のＲＨ及び２５℃
／９７％のＲＨで安定していた。０〜９０％のＲＨで、形態１４は、０．２５当量の水を
交換したが、ＸＲＰＤパターンの変化は、ＧＶＳ分析の終了時に、試料の単離において見
られなかった（図５３）。
【０４５３】
実施例２５．結晶性化合物１の遊離塩基（「形態１５」）の特徴付け
【０４５４】
約６０ｍｇの化合物１の遊離塩基を、１００体積のジメトキシエタン中で、約５０℃で
溶解した。結果として生じる混濁溶液を濾過し、室温で乾燥するまで蒸発させた。試料の
ＸＲＰＤ分析は、一水和物である形態１５の形成を確認した（図５４）。形態１５は、１
１０℃で溶媒和されることが見い出され、さらなる加熱時に、形態１２に転移した（図５
５）。これは、４０℃／７５％のＲＨ及び２５℃／９７％のＲＨで安定していた。０〜９
０％のＲＨで、形態１５は、０．４当量の水を交換したが、ＸＲＰＤパターンの変化は、
ＧＶＳ分析の終了時に、試料の単離において見られなかった（図５７）。形態の水溶解度
は、０．７１ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ９．４１）であることが見出された。
【０４５５】
実施例２６．結晶性化合物１の遊離塩基（「形態１６」）の特徴付け
【０４５６】
約６０ｍｇの化合物１の遊離塩基を、水中で、室温で４時間スラリー化し、続いて、５
０℃でさらに４時間スラリー化し、加熱／冷却サイクルを２日間行った。試料を濾過し、
ＸＲＰＤ分析の前に風乾した（図５８）。分析は、形態１６が三水和物であることを確認
した。形態１６は、約３７℃で脱溶媒和されることが見出された（図５９）。これは、２
５℃で３０％のＲＨで及び３０％超のＲＨで安定しており、３０％を下回るＲＨで脱溶媒
和した。ＸＲＰＤパターンの変化は、４０℃／７５％のＲＨ及び２５℃／９７％のＲＨで
観察されなかった。形態の水溶解度は、０．１３ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ９．２７）であること
が見出された。
【０４５７】
実施例２７．結晶性化合物１の遊離塩基（「形態１７」）の特徴付け
【０４５８】
約５０ｍｇの非晶質物質を、周囲条件下で、５％の水を含む１０体積のＴＨＦで２日間
スラリー化し、次いで、濾過し、ＸＲＰＤ分析の前にスライドガラス上で風乾し、この分
析により、形態１５及び形態１７の混合物を示した。約２０ｍｇのこの混合物を、２５℃
で５％の水を含む１０体積のＴＨＦで３日間スラリー化し、濾過し、ＸＲＰＤ分析の前に
風乾した（図６２）。試料が一水和物である形態１７であることを確認した。形態１７は
、約５０℃で溶媒和され、続いて、一連の転移を行うことが見出された（図６３）。これ
は、４０℃／７５％のＲＨ及び２５℃／９７％のＲＨで安定していた。０〜９０％のＲＨ
で、形態１７は、０．３当量の水を交換したが、ＸＲＰＤパターンの変化は、ＧＶＳ分析
の終了時に、試料の単離において見られなかった（図６５）。形態の水溶解度は、０．１
８ｍｇ／ｍｌ（ｐＨ９．３３）であることが見出された。
【０４５９】
実施例２８．化合物１のクエン酸塩（形態１）の投与
【０４６０】
標準的治療が奏功しなかった進行性固形腫瘍／リンパ腫に罹患している１８歳以上の患
者に、化合物１のクエン酸塩（形態１）を２８日サイクルで毎日（１日１回、６０〜１２
０ｍｇ）経口投与した。最大耐容量を決定するために、用量増加は、サイクル１の間で、
用量制限毒性または任意の薬物関連グレードで２以上の有害事象（ＡＥ）に基づいた改変
された滴定設計を介して継続した。血漿薬物動態評価のために、血液試料を、投与前及び
サイクル１の１日目及び１５日目の投与後に採血した。固形腫瘍に関しては、ＲＥＣＩＳ
Ｔによる反応評価、及びリンパ腫に関してはＩＷＧ基準による反応評価が、サイクル２、
４、及び６の２２日目から２９日目（投与前）、ならびにその後、３サイクル毎に行われ
た。
【０４６１】
データのカットオフで、１５人の患者が登録され（６０ｍｇで、１１人の患者、７人の
固形腫瘍［４人のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ］、及び１２０ｍｇで、
４人の患者は全て固形腫瘍）、患者は、２サイクルの中央値で６０ｍｇを受容し、全ての
患者は、１サイクルで１２０ｍｇを受容した。サイクル１の用量限界毒性は、１人の患者
において、６０ｍｇ（グレード３の無症候性アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上
昇）で生じ、２人の患者において、１２０ｍｇ（グレード３及び４の無症候性リパーゼ上
昇）を生じた。グレード３以上の薬物関連ＡＥは、６０ｍｇで２（１８％）ポイント及び
１２０ｍｇで３（７５％）ポイント生じた。貧血（６０ｍｇで１、１２０ｍｇで２）及び
リパーゼの増加（０及び２ポイント）のみが、全体で１ポイント超で見られ、３人の患者
は、有害事象（６０ｍｇで１、１２０ｍｇで２）のため中断し、４人の患者は、研究にお
いて死亡した（３人及び１人の患者；死亡は、研究薬物に関連していなかった）。血漿薬
物動態データは、６０及び１２０ｍｇで１１人の患者において評価された。化合物１のク
エン酸塩（形態１）の薬物動態は、１５日間、１日１回の投薬を繰り返した後の、迅速な
吸収（中央Ｔｍａｘ  ２時間）、定常状態の曝露における中等度の変動性（ｄ１５  ＡＵ
Ｃｔａｕについては４７％の変動係数）、定常状態で２．７の平均ピーク対トラフ比率、
及び２．７倍の平均累積によって特徴付けられた。データのカットオフによる５人の反応
−評価可能患者（４  ＤＬＢＣＬ）において、２人のＤＬＢＣＬ患者は、６０ｍｇで、２
サイクル後の応答の兆候を示し、１人の患者は、部分的な応答を示し、１人の患者は、２
５％の腫瘍減少を示した。データのカットオフ後に、１人のＤＬＢＣＬ患者は、８０ｍｇ
で、１サイクル後に部分的な応答を達成した。
【０４６２】
１日１回６０ｍｇの化合物１のクエン酸塩（形態１）は、許容される安全性及び薬物動
態プロファイルを有すると思われる。薬物動態結果は、化合物１のクエン酸塩（形態１）
の経口及び継続的な１日１回の投与を支持する。
【０４６３】
実施例２９  錠剤製剤
【０４６４】
以下の経口剤形は、湿式造粒法のプロセスを用いて調製された：
【表２１】
2020143081.tif 000057
【０４６５】
本明細書に言及される特許及び科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。別途
定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当
業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用される交付済み特
許、出願、及び参考文献は、各々が、参照によって組み込まれることを具体的かつ個々に
示されたのと同じ程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、定義を
含む本開示が優先することが意図される。
【０４６６】
本発明の数多くの実施形態が説明されているが、提供された基本例は、本発明の化合物
、方法等を利用する他の実施形態を伝えるために変更されてもよいことを理解されよう。
それ故に、本発明の範囲は、例示のために提示され、特定の実施形態によって制限される
ことを意図しないことを理解するであろう。
【図１】
2020143081.tif 000080
【図２】
2020143081.tif 000081
【図３】
2020143081.tif 000082
【図４】
2020143081.tif 000083
【図５】
2020143081.tif 000084
【図６】
2020143081.tif 000085
【図７】
2020143081.tif 000086
【図８】
2020143081.tif 000087
【図９】
2020143081.tif 000088
【図１０】
2020143081.tif 000089
【図１１】
2020143081.tif 000090
【図１２】
2020143081.tif 000091
【図１３】
2020143081.tif 000092
【図１４】
2020143081.tif 000093
【図１５】
2020143081.tif 000094
【図１６】
2020143081.tif 000095
【図１７】
2020143081.tif 000096
【図１８】
2020143081.tif 000097
【図１９】
2020143081.tif 000098
【図２０】
2020143081.tif 000099
【図２１】
2020143081.tif 000100
【図２２】
2020143081.tif 000101
【図２３】
2020143081.tif 000102
【図２４】
2020143081.tif 000103
【図２５】
2020143081.tif 000104
【図２６】
2020143081.tif 000105
【図２７】
2020143081.tif 000106
【図２８】
2020143081.tif 000107
【図２９】
2020143081.tif 000108
【図３０】
2020143081.tif 000109
【図３１】
2020143081.tif 000110
【図３２】
2020143081.tif 000111
【図３３】
2020143081.tif 000112
【図３４】
2020143081.tif 000113
【図３５】
2020143081.tif 000114
【図３６】
2020143081.tif 000115
【図３７】
2020143081.tif 000116
【図３８】
2020143081.tif 000117
【図３９】
2020143081.tif 000118
【図４０】
2020143081.tif 000119
【図４１】
2020143081.tif 000120
【図４２】
2020143081.tif 000121
【図４３】
2020143081.tif 000122
【図４４】
2020143081.tif 000123
【図４５】
2020143081.tif 000124
【図４６】
2020143081.tif 000125
【図４７】
2020143081.tif 000126
【図４８】
2020143081.tif 000127
【図４９】
2020143081.tif 000128
【図５０】
2020143081.tif 000129
【図５１】
2020143081.tif 000130
【図５２】
2020143081.tif 000131
【図５３】
2020143081.tif 000132
【図５４】
2020143081.tif 000133
【図５５】
2020143081.tif 000134
【図５６】
2020143081.tif 000135
【図５７】
2020143081.tif 000136
【図５８】
2020143081.tif 000137
【図５９】
2020143081.tif 000138
【図６０】
2020143081.tif 000139
【図６１】
2020143081.tif 000140
【図６２】
2020143081.tif 000141
【図６３】
2020143081.tif 000142
【図６４】
2020143081.tif 000143
【図６５】
2020143081.tif 000144
【図６６】
2020143081.tif 000145
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月25日(2020.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月25日(2020.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６６】
本発明の数多くの実施形態が説明されているが、提供された基本例は、本発明の化合物
、方法等を利用する他の実施形態を伝えるために変更されてもよいことを理解されよう。
それ故に、本発明の範囲は、例示のために提示され、特定の実施形態によって制限される
ことを意図しないことを理解するであろう。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（
２Ｈ）−オンクエン酸塩である、化合物。
（構成２）
実質的に結晶性である、構成１に記載の化合物。
（構成３）
２θ角で９．４、１６．６、１７．４、１８．９、及び１９．２度±０．２度のピーク
を含む、Ｃｕ  Ｋα放射線を用いたｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、構
成２に記載の化合物。
（構成４）
２θ角で９．４、１６．６、１７．４、１８．９、１９．２、及び２０．７度±０．２
度のピークを含む、Ｃｕ  Ｋα放射線を用いたＸＲＰＤパターンを特徴とする、構成２に
記載の化合物。
（構成５）
２θ角で４．７、９．４、１６．６、１７．４、１８．９、１９．２、２０．７、及び
２３．０度±０．２度のピークを含む、Ｃｕ  Ｋα放射線を用いたＸＲＰＤパターンを特
徴とする、構成２に記載の化合物。
（構成６）
２θ角で４．７、９．４、１３．０、１３．８、１４．１、１６．６、１７．４、１８
．４、１８．９、１９．２、２０．７、２３．０、２３．３、２３．６、及び２５．０度
±０．２度のピークを含む、Ｃｕ  Ｋα放射線を用いたＸＲＰＤパターンを特徴とする、
構成２に記載の化合物。
（構成７）
前記化合物が、吸湿性でない、構成１〜６のいずれか１に記載の化合物。
（構成８）
構成１〜７のいずれか１に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含
む、薬学的組成物。
（構成９）
経口投与に適している、構成８に記載の薬学的組成物。
（構成１０）
カプセル剤及び錠剤から選択される剤形である、構成９に記載の薬学的組成物。
（構成１１）
前記剤形が錠剤である、構成９に記載の薬学的組成物。
（構成１２）
癌を患っている対象に、構成１〜７のいずれか１に記載の化合物を投与することを含む
、癌の治療方法。
（構成１３）
癌を患っている対象に、構成８〜１１のいずれか１に記載の薬学的組成物を投与するこ
とを含む、癌の治療方法。
（構成１４）
前記癌が、白血病またはリンパ腫である、構成１２または１３に記載の方法。
（構成１５）
前記癌が、遅発性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）
、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル
細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ
）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻咽頭癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、及び移植後リ
ンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）から選択される、構成１２または１３に記載の方法。
（構成１６）
前記癌が、遅発性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、移植後リ
ンパ増殖性障害（ＰＴ−ＬＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢
性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される、構成
１２または１３に記載の方法。
（構成１７）
前記癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び急性骨髄性白血病（Ａ
ＭＬ）から選択される、構成１２または１３に記載の方法。
（構成１８）
式Ｉの化合物、
（化１）
2020143081.tif 000146
またはその薬学的に許容される塩の作製方法であって、式Ｉａの化合物、
（化２）
2020143081.tif 000147
またはその薬学的に許容される塩を、ホルミル化試薬と反応させることを含む、前記方法
。
（構成１９）
式ＩＩの化合物であって、
（化３）
2020143081.tif 000148
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の作製方法であ
って、
式ＩＩａの化合物、
（化４）
2020143081.tif 000149
またはその薬学的に許容される塩を、式ＩＩｂの化合物であって、
（化５）
2020143081.tif 000150
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩と反応させるこ
とを含む、前記方法。
（構成２０）
式ＩＩの化合物であって、
（化６）
2020143081.tif 000151
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
（構成２１）
式ＩＩＩの化合物であって、
（化７）
2020143081.tif 000152
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の作製方法であ
って、
式ＩＩの化合物であって、
（化８）
2020143081.tif 000153
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、式ＩＩＩａ
の化合物、
（化９）
2020143081.tif 000154
またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含む、前記方法。
（構成２２）
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（
２Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の作製方法であって、
（ｉ）式ＩＩａの化合物、
（化１０）
2020143081.tif 000155
またはその薬学的に許容される塩を、式ＩＩｂの化合物であって、
（化１１）
2020143081.tif 000156
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩と反応させて、
式ＩＩの化合物であって、
（化１２）
2020143081.tif 000157
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を得ることと、
（ｉｉ）式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩａの化合物、
（化１３）
2020143081.tif 000158
またはその薬学的に許容される塩と反応させて、式ＩＩＩの化合物であって、
（化１４）
2020143081.tif 000159
式中、Ｒ２が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を得ることと、
（ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物を、脱保護剤と反応させることと、を含む、前記方法。
（構成２３）
式ＩＶの化合物であって、
（化１５）
2020143081.tif 000160
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の作製のための方法であ
って、式ＩＶａの化合物であって、
（化１６）
2020143081.tif 000161
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、ホルミル化試薬と反
応させることを含む、前記方法。
（構成２４）
式ＩＶの化合物であって、
（化１７）
2020143081.tif 000162
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
（構成２５）
式Ｖの化合物であって、
（化１８）
2020143081.tif 000163
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の
作製のための方法であって、式（ＩＶ）の化合物であって、
（化１９）
2020143081.tif 000164
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を
、還元条件下で還元することを含む、前記方法。
（構成２６）
式Ｖの化合物であって、
（化２０）
2020143081.tif 000165
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５が保護基である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
（構成２７）
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（
２Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の作製方法であって、式ＶＩの化合物であ
って、
（化２１）
2020143081.tif 000166
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して、保護基である、前記化合物または
その薬学的に許容される塩を、脱保護条件下で脱保護することを含む、前記方法。
（構成２８）
式ＶＩの化合物であって、
（化２２）
2020143081.tif 000167
式中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、保護基であるか、またはＲ３及びＲ４が合わせ
て、保護基であり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して、保護基である、前記化合物または
その薬学的に許容される塩。
【外国語明細書】
2020143081000001.pdf