(57)【要約】【課題】複数の生物活性物質が互いに混合することなく、単位数あたりの生物活性物質の含有量を多くすることができ、投与前の剤形として十分な機械的強度を有し、かつ水崩壊性に優れるシートの提供。【解決手段】基材に少なくとも２つの独立穴を有し、前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容する独立穴Ａであり、前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容しない独立穴Ｂであり、前記独立穴の最も長い径が、０．２ｍｍ未満であり、前記基材が、生体適合性材料を含有するシートである。基材に少なくとも２つの独立穴を有し、前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容する独立穴Ａであり、前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容しない独立穴Ｂであり、前記基材が、生体適合性材料を含有するシートを積層してなるシート積層体である。【選択図】図２
2020152675.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基材に少なくとも２つの独立穴を有し、
前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容する独立穴Ａであり、
前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容しない独立穴Ｂであり、
前記独立穴の最も長い径が、０．２ｍｍ未満であり、
前記基材が、生体適合性材料を含有することを特徴とするシート。
【請求項２】
熱可塑性材料を収容する独立穴Ｃをさらに有する請求項１に記載のシート。
【請求項３】
一の前記独立穴Ａの最も近くに位置する他の前記独立穴Ａにおいて、
第一の生物活性物質を収容する独立穴Ａ１と、前記第一の生物活性物質とは異なる第二の生物活性物質を収容する独立穴Ａ２とが、離間して配置している請求項１から２のいずれかに記載のシート。
【請求項４】
全ての前記独立穴の数に対して、前記独立穴Ｂの数の割合が５％以上９０％以下であり、前記独立穴Ｃの数の割合が５％以上９０％以下であり、且つ、前記独立穴Ｂ及び前記独立穴Ｃの数の割合の和が２０％以上１００％未満である請求項２から３のいずれかに記載のシート。
【請求項５】
基材の強度が他の部分よりも小さい脆弱部分をさらに有し、
前記脆弱部分が、所定の形状に配されている請求項１から４のいずれかに記載のシート。
【請求項６】
前記脆弱部分が、前記独立穴Ｂ及びミシン目の少なくともいずれかである請求項５に記載のシート。
【請求項７】
前記生体適合性材料が、ゼラチン、寒天、アラビアゴム、及び多糖類の少なくともいずれかである請求項１から６のいずれかに記載のシート。
【請求項８】
前記熱可塑性材料が、ポリエチレングリコール及びその変性体、ポリビニルアルコール及びその変性体、並びにポリビニルピロリドン及びその変性体の少なくともいずれかである請求項２から７のいずれかに記載のシート。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかのシートを積層してなることを特徴とするシート積層体。
【請求項１０】
基材に少なくとも２つの独立穴を有し、
前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容する独立穴Ａであり、
前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容しない独立穴Ｂであり、
前記基材が、生体適合性材料を含有するシートを積層してなることを特徴とするシート積層体。
【請求項１１】
熱可塑性材料を収容する独立穴Ｃをさらに有する請求項１０に記載のシート積層体。
【請求項１２】
一の前記独立穴Ａの最も近くに位置する他の前記独立穴Ａにおいて、
第一の生物活性物質を収容する独立穴Ａ１と、前記第一の生物活性物質とは異なる第二の生物活性物質を収容する独立穴Ａ２とが、離間して配置している請求項１０から１１のいずれかに記載のシート積層体。
【請求項１３】
全ての前記独立穴の数に対して、前記独立穴Ｂの数の割合が５％以上９０％以下であり、前記独立穴Ｃの数の割合が５％以上９０％以下であり、且つ、前記独立穴Ｂ及び前記独立穴Ｃの数の割合の和が２０％以上１００％未満である請求項１１から１２のいずれかに記載のシート積層体。
【請求項１４】
前記シートと前記シートとの間に接着層を有し、
前記接着層が、前記生体適合性材料及び熱可塑性材料の少なくともいずれかを含有する請求項９から１３のいずれかに記載のシート積層体。
【請求項１５】
請求項１から８のいずれかに記載のシート、及び請求項９から１４のいずれかに記載のシート積層体の少なくともずれかを含有することを特徴とする医薬品。
【請求項１６】
錠剤、咀嚼剤、ドロップ、菓子錠剤、フィルム製剤、カプセル剤、座剤、挿入剤、及び貼付剤の少なくともいずれかである請求項１５に記載の医薬品。
【請求項１７】
請求項１から８のいずれかに記載のシートの製造方法であって、
前記独立穴Ａ及び前記独立穴Ｂを含む独立穴を形成する独立穴形成工程を含むことを特徴とするシートの製造方法。
【請求項１８】
請求項１から８のいずれかに記載のシートの製造装置であって、
前記独立穴Ａ及び前記独立穴Ｂを含む独立穴を形成する独立穴形成手段を有することを特徴とするシートの製造装置。
【請求項１９】
請求項９から１４のいずれかに記載のシート積層体の製造方法であって、
前記独立穴Ａ及び前記独立穴Ｂを含む独立穴を形成する独立穴形成工程と、
前記シートを積層する積層工程と、を含むことを特徴とするシート積層体の製造方法。
【請求項２０】
請求項９から１４のいずれかに記載のシート積層体の製造装置であって、
前記独立穴Ａ及び前記独立穴Ｂを含む独立穴を形成する独立穴形成手段と、
前記シートを積層する積層手段と、を有することを特徴とするシート積層体の製造装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シート、シート積層体、医薬品、シートの製造方法、シートの製造装置、シート積層体の製造方法、及びシート積層体の製造装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、医薬品製造の分野において、複数の種類の生物活性物質を含む医薬品が製造されている。
【０００３】
そのような医薬品としては、例えば、迅速分散性投与剤形を提供するために、一種以上の生物活性物質を含む医薬組成物を混合した粒子を、粉末積層型の三次元立体造形法を用いて造形した医薬組成物などが提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
さらに、例えば、周辺環境によって一種以上の物質を放出させ薬理活性物質を含有する胃溶性フィルムと、腸溶性フィルムとを順次積層した積層フィルムなどが提案されている（例えば、特許文献２参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、複数の生物活性物質が互いに混合することなく、単位数あたりの生物活性物質の含有量を多くすることができ、投与前の剤形として十分な機械的強度を有し、かつ水崩壊性に優れるシートを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
課題を解決するための手段としての本発明のシートは、基材に少なくとも２つの独立穴を有し、前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容する独立穴Ａであり、前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容しない独立穴Ｂであり、前記独立穴の最も長い径が、０．２ｍｍ未満であり、前記基材が、生体適合性材料を含有する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によると、複数の生物活性物質が互いに混合することなく、単位数あたりの生物活性物質の含有量を多くすることができ、投与前の剤形として十分な機械的強度を有し、かつ水崩壊性に優れるシートを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明のシートにおける基材の独立穴の配置を示す一例を示す図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａの基材を側面から見た側面図である。
【図２】図２は、本発明のシートの一例を示す図である。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明のシートにおける基材の独立穴の配置を示す他の一例を示す図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、図３Ａの基材を側面から見た側面図である。
【図４】図４は、本発明のシートの他の一例を示す図である。
【図５】図５は、本発明のシートの他の一例を示す図である。
【図６】図６は、本発明のシートの他の一例を示す図である。
【図７】図７は、本発明のシートの他の一例を示す図である。
【図８】図８は、本発明のシートの他の一例を示す図である。
【図９】図９は、本発明のシートの他の一例を示す図である。
【図１０】図１０は、本発明のシートの他の一例を示す図である。
【図１１】図１１は、本発明のシートの他の一例を示す図である。
【図１２】図１２は、本発明のシートの他の一例を示す図である。
【図１３】図１３は、本発明のシートの他の一例を示す図である。
【図１４】図１４は、本発明のシートの他の一例を示す図である。
【図１５】図１５は、本発明のシートの他の一例を示す図である。
【図１６】図１６は、本発明のシートの他の一例を示す図である。
【図１７Ａ】図１７Ａは、本発明のシート積層体の一例を示す図である。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、図１７Ａのシート積層体を側面から見た側面図である。
【図１８】図１８は、本発明のシート積層体の他の一例を示す図である。
【図１９Ａ】図１９Ａは、本発明のシート積層体を上面から撮影した顕微鏡写真の一例を示す図である。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、本発明のシート積層体を上面から撮影した顕微鏡写真の一例を示す図である。
【図１９Ｃ】図１９Ｃは、本発明のシート積層体を側面から撮影した顕微鏡写真の一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（シート）
本発明のシートは、基材に少なくとも２つの独立穴を有し、前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容する独立穴Ａであり、前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容しない独立穴Ｂであり、前記独立穴の最も長い径が、０．２ｍｍ未満であり、前記基材が、生体適合性材料を含有し、さらに必要に応じてその他の成分を含有する。
【００１０】
本発明者らは、複数の生物活性物質が互いに混合することなく、単位数あたりの生物活性物質の含有量を多くすることができ、投与前の剤形として十分な機械的強度を有し、かつ水崩壊性に優れるシートについて検討したところ、以下の知見を得た。
従来の粉末積層型の三次元立体造形法を用いて造形した医薬組成物では、複数の生物活性物質を含有する医薬組成物を製造する場合、医薬組成物内の空隙に異方性がなく、含有する生物活性物質が物理的に接触及び混合してしまい、化学反応により投与前に変性してしまうという問題がある。
また、従来の積層フィルムでは、積層数の増大により機械的強度は向上するが、水崩壊性が低下するため、積層数が制限されてしまうことにより生物活性物質の含有量を多くすることが難しいという問題がある。
【００１１】
そこで、本発明者らは、基材に少なくとも２つの独立穴を有するシートにおいて、生物活性物質を収容する独立穴と、生物活性物質を収容しない独立穴とを設けたシートを製造した。本発明のシートは上記構成を取ることにより、各独立穴に収容した生物活性物質同士が接触・混合することを予防し、シート単位で含有することが可能な生物活性物質の含有量を多くすることができる。また、本発明のシートは、投与前には剤形として十分な機械的強度をもたせても、生物活性物質を収容しない独立穴が水に対して崩壊しやすいため、水崩壊性に優れる。
【００１２】
＜基材＞
基材は、少なくとも２つの独立穴を有し、独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容する独立穴Ａであり、独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容しない独立穴Ｂであり、独立穴の最も長い径が、０．２ｍｍ未満であり生体適合性材料を含有する。
【００１３】
基材としては、生体適合性材料を含有していれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、適宜製造したものを用いてもよいし、市販品を使用してもよい。基材の製造方法としては、例えば、生体適合性材料を含有する材料を水に溶解して成型液とし、平板一面に塗布し、水を揮発させる方法などが挙げられる。本発明のシートにおいては、基材の割れを抑制するために、成型液に可塑剤を添加することが好ましい。可塑剤としては、特に制限はなく、目的応じて適宜選択することができ、例えば、グリセリンなどが挙げられる。
【００１４】
−独立穴−
独立穴は、隔離された穴であり、開口部の最も長い径が０．２ｍｍ未満であれば、形状、及び大きさとしては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
ここで、独立穴において、開口部の最も長い径とは、穴の開口部において、穴の形状の中心を通り、且つ、穴の周上の点から他の周上の点までの線分が最も長くなる長さを意味する。
【００１５】
−−独立穴Ａ−−
独立穴Ａは、生物活性物質を収容する独立穴であり、必要に応じて、その他の成分などを更に収容していてもよい。
【００１６】
［生物活性物質］
生物活性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、生命維持活動に必要な主栄養素、動物の正常な発育に必要不可欠な有機化合物の総称であるビタミン、生物の特定の器官や細胞でつくられる有機化合物で産出された組織から離れた器官にも特異的な生理作用を示すホルモン、ある種の生物から分泌され、同一種の他の個体に作用して集合や交配などの行動を引き起こさせるフェロモン，微生物が産生し，他の微生物の発育又は代謝機能を抑制する物質である抗生物質、化学合成薬剤などが挙げられる。これらは後述する条件を満たせば、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１７】
また、生物活性物質としては、上述のもののほかに、例えば、医薬化合物、機能性食品化合物、機能性化粧品化合物などが挙げられる。
【００１８】
−−医薬化合物−−
医薬に使用される医薬化合物は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１９】
医薬化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アバカビル、アセトアミノフェン、アシクロビル、アミロライド、アミトリプチリン、アンチピリン、アトロピン、ブスピロン、カフェイン、カプトプリル、クロロキン、クロルフェニラミン、シクロホスファミド、デシプラミン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドキシン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エタンブトール、エチニルエストラジオール、フルオキセチン、イミプラミン、クロミプラミン、グルコース、ケトロール、ケトプロフェン、ラベタロール、レボドパ、レボフロキサシン、メトプロロール、メトロニダゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミソプロストール、メトホルミン、ニフェジピン、フェノバルビタール、プレドニゾロン、プロマジン、プロプラノロール、キニジン、ロシグリタゾン、サリチル酸、テオフィリン、バルプロ酸、ベラパミル、ジドブジン、カルシトニンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２０】
−−機能性食品化合物−−
機能性食品化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、リポ酸、フラボノイド、脂肪酸（例えば、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸等）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２１】
−−機能性化粧品化合物−−
機能性化粧品化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルコール類、脂肪アルコール類、及びポリオール類、アルデヒド類、アルカノールアミン類、アルコキシル化アルコール類（例えば、アルコール類、脂肪アルコール類等のポリエチレングリコール誘導体類）、アルコキシル化アミド類、アルコキシル化アミン類、アルコキシル化カルボン酸類、塩を含むアミド類（例えば、セラミド類等）、アミン類、塩及びアルキル置換誘導体類を含むアミノ酸、エステル類、アルキル置換及びアシル誘導体類、ポリアクリル酸類、アクリルアミドコポリマー類、アジピン酸コポリマー水、アミノシリコーン類、生物学的ポリマー類及びその誘導体、ブチレンコポリマー類、炭水化物（例えば、ポリサッカライド類、キトサン、その誘導体類等）、カルボン酸類、カーボマー類、エステル類、エーテル類、及びポリマーエーテル類（例えば、ＰＥＧ誘導体類、ＰＰＧ誘導体類等）、グリセリルエステル類及びその誘導体、ハロゲン化合物類、塩を含むヘテロ環化合物類、親水性コロイド類並びに塩及びゴムを含む誘導体類（例えば、セルロース誘導体類、ゼラチン、キサンタンガム、天然ゴム類等）、イミダゾリン類、無機物質（粘土、ＴｉＯ２、ＺｎＯ等）、ケトン類（例えば、樟脳等）、イセチオネート類、ラノリン及びその誘導体類、有機塩類、塩を含むフェノール類（例えば、パラベン類等）、燐化合物類（例えば、リン酸誘導体類等）、ポリアクリレート類及びアクリレートコポリマー類、タンパク質及び酵素誘導体類（例えば、コラーゲン等）、塩を含む合成ポリマー類、シロキサン類及びシラン類、ソルビタン誘導体類、ステロール類、スルホン酸類及びその誘導体類、ワックス類などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２２】
独立穴Ａに収容される生物活性物質の含有量としては、特に制限はなく、生物活性物質の種類により適宜選択することができる。
【００２３】
その他の成分としては、生物活性物質の安定化のために、例えば、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、水、エタノールなどが挙げられる。
【００２４】
独立穴Ａに収容される生物活性物質は、一の独立穴Ａ１と他の独立穴Ａ２とで異なる生物活性物質であってもよい。ある独立穴Ａ１と他の独立穴Ａ２とにおいて、異なる生物活性物質を収容することによって、一つの投与剤に異種の物質を未使用時には混合させることなく保持することができる。また、上記のような構成とすることによって、一度に多種の物質を投与する必要がある場合でも、一つの投与剤で多種の物質を摂取することができる。
【００２５】
シート内における独立穴Ａの配置としては、例えば、一の独立穴Ａの最も近くに位置する他の独立穴Ａにおいて、第一の生物活性物質を収容する独立穴Ａ１と、第一の生物活性物質とは異なる第二の生物活性物質を収容する独立穴Ａ２とが、離間して配置していることが好ましい。このように、物理的に離れた位置に異種の生物活性物質を収容した独立穴を配置することにより、より確実に生物活性物質の接触、混合を回避することができる。
また、第一の生物活性物質を収容する独立穴Ａ１と前記第二の生物活性物質を収容する独立穴Ａ２との間に、後述する独立穴Ｂ及び独立穴Ｃが配置していることがより好ましい。第一の生物活性物質を収容する独立穴Ａ１と前記第二の生物活性物質を収容する独立穴Ａ２との間に、後述する独立穴Ｂ及び独立穴Ｃが配置していることにより、より確実に異種の生物活性物質同士の接触、混合を回避することができる。
前記独立穴Ａ１と、前記独立穴Ａ２との距離としては、穴を形成する基材の大きさによって適宜選択することができ、例えば、穴の中心間の距離として０．２ｍｍ以上が好ましく、１．０ｍｍ以上がより好ましく、１．８ｍｍ以上が更に好ましい。
【００２６】
−−独立穴Ｂ−−
独立穴Ｂは、生物活性物質を収容しない独立穴である。
生物活性物質を収容しないとは、生物活性物質以外の物質を収容することを意味する。
生物活性物質以外の物質として、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水崩壊性向上を目的として、発泡剤、膨潤剤などが挙げられる。
【００２７】
また、独立穴Ｂは、中空の凹部であることが好ましい。独立穴Ｂが中空の凹部であると、シートが生体内に投与された際に、独立穴Ｂ中に体液が入り込み、シートを崩壊させやすくすることができる。
【００２８】
本発明のシートとしては、熱可塑性材料を収容する独立穴Ｃをさらに有していることが好ましい。
【００２９】
−−独立穴Ｃ−−
独立穴Ｃは、熱可塑性材料を収容している独立穴である。独立穴Ｃを設けることにより、シートの機械的強度を向上させることができる。
【００３０】
［熱可塑性材料］
熱可塑性材料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、所定の温度で可塑化する材料、又は所定の温度領域においてゴム状態となる材料であれば、本発明の実施形態のひとつであるシートの用途に応じて自由に選択できる。熱可塑性材料としては、例えば、医薬品添加物上で問題なく使用できる材料が好ましく、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール及びその変性体、ポリビニルアルコール及びその変性体、ポリビニルピロリドン及びその変性体、アクリルエラストマーなどの材料がより好ましい。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３１】
本発明のシートにおいて、全ての前記独立穴の数に対して、前記独立穴Ｂの数の割合としては、５％以上９０％以下が好ましく、４０％以上６０％以下がより好ましい。前記独立穴Ｂの数の割合が、５％未満であるとシートの強度が低くなってしまい、９０％を超えると水崩壊速度が遅くなってしまう。
また、前記独立穴Ｃの数の割合としては、５％以上９０％以下が好ましく、１０％以上９０％以下がより好ましく、２０％以上８０％以下がさらに好ましい。前記独立穴Ｃの数の割合が、５％未満であると、水崩壊速度が遅くなり、９０％を超えるとシートの強度が低くなる。
また、前記独立穴Ｂ及び前記独立穴Ｃの数の割合の和としては、２０％以上１００％未満であることが好ましい。前記独立穴Ｂ及びＣの数の割合は互いに相反するため、本発明においては、独立穴ＢとＣの数の割合の和Ｄが２０％以上１００％未満であることが好ましい。前記Ｄがこの範囲にあることで、機械的強度と水崩壊性のバランスを保つことができる。
【００３２】
本発明のシートとしては、基材に脆弱部分を有していることが好ましい。
【００３３】
脆弱部分は、シートを構成する基材において、他の部位よりも機械的強度が低い設計になっていれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、独立穴以外の部位にミシン目を付与した部位、上述した中空の凹部の独立穴Ｂなどが挙げられる。シートに脆弱部分を有していることにより、生体内に投与した後に迅速にシートが崩壊し、シートに収容した生物活性物質を迅速に放出することができる。
また、脆弱部分は、シートを所定の形状に加工しやすくするために、シート内に所定の形状で配置されるように設けられていることが好ましい。
これら脆弱部分の加工や打ち抜き加工は、独立穴を形成したシートに施してもよく、さらに後述するシート積層体に対して施してもよい。即ち、独立穴を形成した後、又は積層体を形成した後に、加工を施すことにより行うことができる。脆弱部分の加工や打ち抜き加工は、用途に応じて選択することができる。
【００３４】
−生体適合性材料−
生体適合性材料としては、生体との相互作用を意図された材料であって、生体に対して適切な応答を引き起こす材料であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。ここで、適切な応答とは、例えば、異物に対する応答がほとんどないことなどが挙げられる。生体適合性材料としては、例えば、医薬品添加物上で問題なく使用できる材料が好ましい。例えば、ゼラチン、寒天、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３５】
−その他の成分−
その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、矯味剤、流動化剤、吸着剤、滑沢剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３６】
矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｌ−メントール、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３７】
流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
軽質無水ケイ酸としては、市販品を用いることができる。軽質無水ケイ酸の市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アドソリダー１０１（フロイント産業株式会社製：平均細穴径：２１ｎｍ）などが挙げられる。
【００３８】
吸着剤としては、市販品を用いることができる。吸着剤の市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、商品名：カープレックス（成分名：合成シリカ、ＤＳＬ．ジャパン株式会社の登録商標）、商品名：アエロジル（日本アエロジル株式会社の登録商標）２００（成分名：親水性フュームドシリカ）、商品名：サイリシア（成分名：非晶質二酸化ケイ素、富士シリシア化学株式会社の登録商標）、商品名：アルカマック（成分名：合成ヒドロタルサイト、協和化学株式会社の登録商標）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３９】
滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４０】
矯臭剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４１】
界面活性剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート８０等のポリソルベート；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物；ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４２】
香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、レモン油、オレンジ油、はっか油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４３】
着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４４】
抗酸化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４５】
隠蔽剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４６】
静電気防止剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タルク、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４７】
湿潤剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４８】
ここで、本発明のシートについて図面を用いてさらに詳細に説明する。
図１Ａは、本発明のシートにおける基材の独立穴の配置を示す一例を示す図である。図１Ｂは、図１Ａの基材を側面から見た側面図である。図１９Ａ、図１９Ｂ、図１９Ｃは本発明のシートを撮影した顕微鏡写真の一例を示す図である。図１Ａ及び図１Ｂに示すように、本発明のシート１は、穴同士が完全に独立している独立穴１０を有している。また、図１９Ａ及び図１９Ｂは、本発明のシート積層体を上面から撮影した顕微鏡写真の一例を示す図である。図１９Ｃは本発明のシート積層体の厚み方向と直交する方向（側面）から撮影した顕微鏡写真の一例を示す図である。図１９Ａ〜図１９Ｃに示すように、独立穴Ａ１１に収容された物質は互いに混ざり合うことなく、隣接する独立穴Ｂ１２と明確に分かれていることが確認できる。
図２は、本発明のシートの一例を示す図である。図２に示すように、本発明のシート１は生物活性物質を収容する独立穴Ａ１１と、生物活性物質を収容しない独立穴Ｂ１２を有している。独立穴Ａ１１と独立穴Ｂの配置については、複数の隣接する独立穴Ａ１１から作られる所定の形状の領域の輪郭を独立穴Ｂ１２で囲むように配置することで、独立穴Ｂ１２を通るように切断して複数の独立穴Ａ１１からなる所定の形状の領域を切り出す、即ち所望の形状にシートを加工することができる。
【００４９】
（シートの製造方法及びシートの製造装置）
本発明のシートの製造方法は、本発明のシートの製造方法であって、基材に独立穴Ａ及び独立穴Ｂを含む独立穴を形成する独立穴形成工程を含み、さらに必要に応じてその他の工程を含む。
本発明のシートの製造装置は、本発明のシートの製造装置であって、基材に独立穴Ａ及び独立穴Ｂを含む独立穴を形成する独立穴形成手段を有し、さらに必要に応じてその他の手段を有する。
【００５０】
＜独立穴形成工程及び独立穴形成手段＞
独立穴形成工程は、基材に独立穴Ａ及び独立穴Ｂを含む独立穴を形成する工程であり、独立穴形成手段により好適に実施することができる。
【００５１】
独立穴形成工程における、基材に独立穴を設ける方法（独立穴形成手段）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、特許第４６７８３１号公報及び特許第４８６９２６９号公報に記載のガス圧を利用したシート形成方法、微細穴あけ加工法などが挙げられる。これらの中でも、微細穴あけ加工法が好ましい。微細穴あけ加工法を用いることにより、製造工程を簡便にすることができる。
上記微細穴あけ加工法としては、例えば、任意のサイズ（内径）及び形状の打ち抜き刃にて、基材に所望の回数（穴数）、基材の所望の位置に穴をあける方法などが挙げられる。
【００５２】
独立穴Ａは、基材に設けられた独立穴に生物活性物質を収容することにより形成される。
生物活性物質を独立穴に収容する方法（独立穴形成手段）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、インクジェット法、ディスペンサー法などが挙げられる。これらの中でも、ディスペンサー法が好ましい。ディスペンサー法を用いることにより、１回あたりの注入量が多くすることができ、生産性を向上させることができる。
【００５３】
生物活性物質としては、本発明のシートと同様のものを用いるため、説明を省略する。
【００５４】
独立穴Ｂは、基材に設けられた独立穴に生物活性物質を収容しないことにより形成される。即ち、独立穴Ｂは、生物活性物質以外の物質、何も充填しない凹部（空洞）構造である。
生物活性物質以外の物質としては、本発明のシートと同様のものを用いるため、説明を省略する。
【００５５】
独立穴形成工程は、独立穴Ａ及び独立項Ｂの他に、熱可塑性材料を収容する独立穴Ｃを形成する工程をさらに含んでいることが好ましい。
独立穴Ｃは、基材に設けられた独立穴に熱可塑性材料を収容することにより形成される。
熱可塑性材料を独立穴に収容する方法（独立穴形成手段）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、独立穴Ａの形成と同様の方法を用いることができる。
【００５６】
＜その他の工程及びその他の手段＞
その他の工程及びその他の手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、成型工程及び成型手段などが挙げられる。
成型工程は、シートを所定の形状に成型する工程であり、成型手段により好適に実施することができる。
成型手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、所定の形状に対応した打ち抜き刃を有する打ち抜き装置などが挙げられる。
【００５７】
（シート積層体）
本発明のシート積層体は、本発明のシートを積層してなるものである。
また、本発明のシート積層体は、基材に少なくとも２つの独立穴を有し、前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容する独立穴Ａであり、前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容しない独立穴Ｂであり、前記基材が、生体適合性材料を含有するシートを積層してなり、更に必要に応じて、その他の部材を有してなる。
【００５８】
＜基材＞
基材としては、本発明のシートに用いることができるものと同様のものを用いることができるため、その説明を省略する。
【００５９】
＜その他の部材＞
その他の部材としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、接着層などが挙げられる。
接着層は、シートとシートとの間に有し、生体適合性材料及び熱可塑性材料の少なくともいずれかを含有する層である。
シート積層体が接着層を有することにより、シート積層体の機械的強度を向上させることができ、シート積層体の輸送中に破損してしまうことを防ぐことができる。
また、接着層の材料が、生体適合性材料及び熱可塑性材料の少なくともいずれかを含有することにより、接着層が接触するシートとの親和性が向上するため、機械的強度を向上させることができる。生体適合性材料及び熱可塑性材料としては、本発明のシートに用いることができるものと同様のものを用いることができるため、その説明を省略する。
【００６０】
（シート積層体の製造方法及びシート積層体の製造装置）
本発明のシート積層体の製造方法は、本発明のシート積層体の製造方法であって、独立穴Ａ及び独立穴Ｂを含む独立穴を形成する独立穴形成工程と、シートを積層する積層工程とを含み、さらに必要に応じてその他の工程を含む。
本発明のシート積層体の製造装置は、本発明のシート積層体の製造装置であって、独立穴Ａ及び独立穴Ｂを含む独立穴を形成する独立穴形成手段と、シートを積層する積層手段と、を有し、さらに必要に応じてその他の手段を有する。
【００６１】
＜独立穴形成工程及び独立穴形成手段＞
独立穴形成工程及び独立穴形成手段としては、本発明のシートの製造方法及びシートの製造装置と同様の工程及び手段を用いることができるため、その説明を省略する。
【００６２】
＜積層工程及び積層手段＞
積層工程は、製造したシートを積層する工程であり、積層手段によって好適に実施される。
積層工程は、製造した一のシートの上に他のシートを重ね合わせ、当該シート同士の接触部位を圧着する工程である。
積層手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、製造した一のシートの上に他のシートを搬送して重ね合わせ、当該シート同士の接触部位を圧着する手段、製造した一のシートの上に接着層を設ける手段などが挙げられる。接着層の材質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ゼラチン、寒天、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
【００６３】
＜その他の工程及びその他の手段＞
その他の工程及びその他の手段としては、本発明のシートの製造方法及びシートの製造装置と同様のものを用いることができるため、その説明を省略する。
【００６４】
（医薬品）
本発明の医薬品は、本発明のシート、及び本発明のシート積層体の少なくともいずれかを含有し、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含有する。
【００６５】
本発明の医薬品の剤形としては、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤、咀嚼剤、ドロップ、菓子錠剤、フィルム製剤、カプセル剤、座剤、挿入剤、貼付剤などが挙げられる。
【実施例】
【００６６】
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００６７】
−基材の製造−
＜基材１の製造＞
生体適合性材料であるゼラチン（関東化学株式会社製、商品名：ＲＭ−Ｇｅｌａｔｉｎ  ＲＭ−１００）に対して、添加剤としてグリセリン（大洋製薬株式会社製）２０質量％となるように蒸留水（共栄製薬株式会社製）とともに加え、３０質量％ゼラチン水溶液を調製した。このゼラチン水溶液をクリアランス２ｍｍに設定したダイコーターを用いて、ポリカーボネートフィルム上に塗工した後、定温乾燥機（アズワン社製、装置名：ＯＦＷ−３００Ｓ）で８０℃、８時間乾燥して基材（単層シート）とした。この基材に３０Ｇ（穴形：円形、直径：０．１２ｍｍ±０．０３ｍｍ）の針を、隣り合う穴の中心間の最短距離が０．１ｍｍとなるように繰り返し突き刺し、開口率（基材の穴の開口を含む面における開口部分の面積の割合）が５０％である基材１を製造した（微細穴あけ加工法）。基材１を図１Ａに示す。
【００６８】
＜基材２の製造＞
基材１の製造において、隣り合う穴の中心間の最短距離を０．２ｍｍとなるようにし、開口率２８％となるようにした以外は、基材１の製造と同様に基材２を製造した。基材２を図３Ａ及び図３Ｂに示す。
【００６９】
＜シートの製造＞
−シートの製造例Ａ１−
製造した基材１の独立穴１０に、図２に示すような配置でビタミンＢ２（ナカライテスク社製）を用いて１０質量％ビタミンＢ水分散液を調製し、調製した１０質量％ビタミンＢ水分散液をディスペンサー（武蔵エンジニアリング株式会社製、商品名：Ｓｕｐｅｒ  Σ×III）を用いて吐出し、生物活性物質を収容した独立穴Ａ（図中１１）と、中空の凹部の独立穴Ｂ（図中１２）を形成した。各独立穴を形成後、４０℃、１２０分間乾燥させた後、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２０００（富士フィルム和光純薬株式会社製）を６０℃で加熱・溶融したものを、クリアランス１００μｍに設定したダイコーターにて独立穴の開口部がある面を覆いシートＡ１を製造した。
【００７０】
−シートの製造例Ａ２−
シートの製造例Ａ１において、製造した基材１に、図４に示すような配置で独立穴Ａ（図中１１）及び独立穴Ｂ（図中１２）の他に、ポリエチレングリコール２０００（ＰＥＧ２０００）を６０℃に加熱・溶融し、ディスペンサー（武蔵エンジニアリング株式会社製、商品名：Ｓｕｐｅｒ  Σ×III）を用いて吐出し、熱可塑性材料を収容した独立穴Ｃ（図中１３）を形成した以外はシートの製造例Ａ１と同様にしてシートＡ２を製造した。
【００７１】
−シートの製造例Ａ３−
シートの製造例Ａ１において、１０質量％ビタミンＢ水分散液を収容した独立穴Ａ１（図中１１１）とは別に、１０質量％ビタミンＫ水分散液を収容した独立穴Ａ２（図中１１２）を図５に示すような配置で収容した以外は、シートの製造例Ａ２と同様にしてシートＡ３を製造した。
【００７２】
−シートの製造例Ａ４−
シートの製造例Ａ３において、図６に示すような配置で、独立穴Ａの数を７０、独立穴Ｂの数を５、独立穴Ｃの数を２５とした以外は、シートの製造例Ａ３と同様にしてシートＡ４を製造した。
【００７３】
−シートの製造例Ａ５−
シートの製造例Ａ３において、図７に示すような配置で、独立穴Ａの数を７０、独立穴Ｂの数を２５、独立穴Ｃの数を５とした以外は、シートの製造例Ａ３と同様にしてシートＡ５を製造した。
【００７４】
−シートの製造例Ａ６−
シートの製造例Ａ３において、図８に示すような配置で、独立穴Ａの数を５、独立穴Ｂの数を４５、独立穴Ｃの数を５０とした以外は、シートの製造例Ａ３と同様にしてシートＡ６を製造した。
【００７５】
−シートの製造例Ａ７−
シートの製造例Ａ３において、図９に示すような配置で、独立穴Ａの数を２、独立穴Ｂの数を９、独立穴Ｃの数を８９とした以外は、シートの製造例Ａ３と同様にしてシートＡ７を製造した。
【００７６】
−シートの製造例Ａ８−
シートの製造例Ａ３において、図１０に示すような配置で、独立穴Ａの数を２、独立穴Ｂの数を８９、独立穴Ｃの数を９とした以外は、シートの製造例Ａ３と同様にしてシートＡ８を製造した。
【００７７】
−シートの製造例Ａ９−
シートの製造例Ａ３において、図１１に示すような配置で、独立穴Ａの数を９２、独立穴Ｂの数を４、独立穴Ｃの数を４とした以外は、シートの製造例Ａ３と同様にしてシートＡ９を製造した。
【００７８】
−シートの製造例Ａ１０−
シートの製造例Ａ３において、図１２に示すような配置で、独立穴Ａの数を２、独立穴Ｂの数を３、独立穴Ｃの数を９５とした以外は、シートの製造例Ａ３と同様にしてシートＡ１０を製造した。
【００７９】
−シートの製造例Ａ１１−
シートの製造例Ａ３において、図１３に示すような配置で、独立穴Ａの数を２、独立穴Ｂの数を９５、独立穴Ｃの数を３とした以外は、シートの製造例Ａ３と同様にしてシートＡ１１を製造した。
【００８０】
−シートの製造例Ａ１２−
シートの製造例Ａ３において、図１４に示すような配置で、独立穴Ａの数を８２、独立穴Ｂの数を１４、独立穴Ｃの数を４とした以外は、シートの製造例Ａ３と同様にしてシートＡ１２を製造した。
【００８１】
−シートの製造例Ａ１３−
製造した基材２の独立穴１０に、図１５に示すような配置でビタミンＢ２（ナカライテスク社製）を用いて１０質量％ビタミンＢ水分散液を調製し、調製した１０質量％ビタミンＢ水分散液をディスペンサー（武蔵エンジニアリング株式会社製、商品名：Ｓｕｐｅｒ  Σ×III）を用いて吐出し、生物活性物質を収容した独立穴Ａと、中空の凹部の独立穴Ｂを形成した。各独立穴を形成後、４０℃、１２０分間乾燥させた後、ポリエチレングリコール２０００（富士フィルム和光純薬株式会社製）を６０℃で加熱・溶融したものを、クリアランス１００μｍに設定したダイコーターにて独立穴の開口部がある面を覆いシートＡ１３を製造した。
【００８２】
−シートの製造例Ａ１４−
シートの製造例Ａ１３において、図１６に示すような配置で、独立穴Ａと、独立穴Ｂを配置した以外は、シートの製造例Ａ１３と同様にしてシートＡ１４を製造した。
【００８３】
−シートの製造例Ａ１５−
シートの製造例Ａ１において、全ての独立穴に１０質量％ビタミンＢ水分散液を吐出して収容した以外は、シートの製造例Ａ１と同様にしてシートＡ１５を製造した。
【００８４】
上記シートの製造例Ａ１〜Ａ１５にて製造されたシートＡ１〜Ａ１５の構成を表１に示す。
【００８５】
【表１】
2020152675.tif 000003
【００８６】
次に、製造例Ａ１〜Ａ１５で得られたシートにおいて、以下のようにして、「水崩壊性評価」、「生物活性物質溶出評価」、「機械的強度評価」、及び「輸送耐久性評価」を測定及び評価した。結果を表２に示す。
【００８７】
＜水崩壊性評価＞
２００ｍＬトールビーカー（ＩＷＡＫＩ株式会社製）に、１８ｍｍ×６ｍｍφの撹拌子と１００ｍＬの純水を入れ、２００ｒｐｍの回転速度で撹拌した。１８メッシュ線径０．５ｍｍのステンレス網を加工して作成した半径２０ｍｍの半球状のフック付お椀型容器内に、シートを直径１０ｍｍの円形に加工したものをサンプルとして入れて、フック付きお椀型容器を２００ｍＬトールビーカーにかけサンプルを水に浸漬させた。サンプルの厚みは任意とした。サンプルがすべて浸漬した時点を０秒とし、シートの場合、シートが目視確認にて、３片以上に分離した時間を測定値とした。試験を３回行い、その平均値を崩壊時間とし、以下の評価基準で評価した。
【００８８】
［評価基準］
１０点：１０秒未満
８点：１０秒以上６０秒未満
６点：６０秒以上１８０秒未満
４点：１８０秒以上３００秒未満
２点：３００秒以上９００秒未満
０点：９００秒以上
【００８９】
＜生物活性物質溶出評価＞
２００ｍＬトールビーカー（ＩＷＡＫＩ株式会社製）に、１８ｍｍ×６ｍｍφの撹拌子と１００ｍＬの純水を入れ、２００ｒｐｍの回転速度で撹拌した。１８メッシュ線径０．５ｍｍのステンレス網を加工して作成した半径２０ｍｍの半球状のフック付お椀型容器内に、シートを直径１０ｍｍの円形に加工したものをサンプルとして入れて、フック付きお椀型容器を２００ｍＬトールビーカーにかけサンプルを水に浸漬させた。サンプルの厚みは任意とした。サンプルがすべて浸漬した時点を０秒とし、６０分後のビーカー内液の屈折率を測定し、濃度を算出して測定値とし、下記式に従って溶出率を測定した。試験を３回行い、溶出率の平均値を以下の評価基準で評価した。
溶出率＝（測定値）／（全て溶出した場合の理論濃度）×１００・・・式１
【００９０】
［評価基準］
１０点：９０％以上１００％以下
０点：９０％未満
【００９１】
＜機械的強度試験＞
直径１０ｍｍの円形に加工したシートを、錠剤硬度計（商品名：ＴＨ−１、アズワン社製）にて、破壊強度を測定した。シートの厚みは任意とした。シートに目視確認できるヒビや欠けが発生した時点を破壊点とし、そのときの強度を測定した。試験を３回行い、その強度の平均値を厚みで除し、破壊強度とした。破壊強度は下記式にて評価した。
【００９２】
［評価基準］
１０点：０．５ｋｇ／ｍｍ以上
５点：０．１４ｋｇ／ｍｍ以上０．５ｋｇ／ｍｍ未満
２点：０．０５ｋｇ／ｍｍ以上０．１４ｋｇ／ｍｍ未満
０点：０．０５ｋｇ／ｍｍ未満
【００９３】
＜輸送耐久性試験＞
長さ１．０ｍ、内径１０ｃｍのアクリル製パイプの片末端にアクリル板をパイプの長軸方向とアクリル板の面が直行する様に結合させた落下装置を用いて、落下装置のアクリル板を備える末端を水平な台の上に置き、直径１０ｍｍの円形に加工したシートをパイプの開放末端から自由落下させ、着地したシートの破損状態を目視にて観察した。試験を１０回行い、以下の評価基準にて評価を行い、その平均点を試験結果とした。
【００９４】
［評価基準］
１０回の評価において、着地したシートに１ｍｍ以上の欠けや割れが認められた回数を以下の評価基準で評価した。
１０回：０点
９回：１点
８回：２点
７回：３点
６回：４点
５回：５点
４回：６点
３回：７点
２回：８点
１回：９点
０回：１０点
【００９５】
＜総合評価＞
上記各評価の合計点を以下の評価基準にて評価を行った。
【００９６】
［評価基準］
Ａ：３６点以上４０点以下
Ｂ：３１点以上３５点以下
Ｃ：２６点以上３０点以下
Ｄ：２１点以上２５点以下
Ｅ：１６点以上２０点以下
Ｆ：１５点以下
【００９７】
【表２】
2020152675.tif 000004
【００９８】
＜シート積層体の製造＞
−シート積層体の製造例Ｂ１−
基材１の製造において、ゼラチン水溶液をクリアランス１ｍｍに設定したダイコーターを用いて、ポリカーボネートフィルム上に塗工して基材を製造した以外は、基材１の製造と同様にして、基材を製造し、基材の独立穴に、図１７に示すような配置でビタミンＢ２（ナカライテスク社製）を用いて１０質量％ビタミンＢ水分散液を調製し、調製した１０質量％ビタミンＢ水分散液をディスペンサー（武蔵エンジニアリング株式会社製、商品名：Ｓｕｐｅｒ  Σ×III）を用いて吐出し、生物活性物質を収容した独立穴Ａ（図中１１）と、中空の凹部の独立穴Ｂ（図中１２）を形成した。各独立穴を形成後、４０℃、１２０分間乾燥させた後、接着層１４としてポリエチレングリコール２０００（ＰＥＧ２０００）（富士フィルム和光純薬株式会社製）を６０℃で加熱・溶融したものを、クリアランス１００μｍに設定したダイコーターにて独立穴の開口部がある面を覆い、同様にして製造したシートを、接着層の上に重ね、圧着してシート積層体Ｂ１を製造した。
【００９９】
−シート積層体の製造例Ｂ２−
シート積層体の製造例Ｂ１において、１０質量％ビタミンＢ水分散液を収容した独立穴Ａ１（図中１１１）とは別に、１０質量％ビタミンＫ水分散液を収容した独立穴Ａ２（図中１１２）を図１８に示すような配置で収容し、接着層１４をゼラチン（関東化学株式会社製、商品名：ＲＭ−Ｇｅｌａｔｉｎ  ＲＭ−１００）に変更した以外は、シート積層体の製造例Ｂ１と同様にして、シート積層体Ｂ２を製造した。
【０１００】
−シート積層体の製造例Ｂ３−
シート積層体の製造例Ｂ１において、１０質量％ビタミンＢ水分散液を収容した独立穴Ａ１（図中１１１）とは別に、１０質量％ビタミンＫ水分散液を収容した独立穴Ａ２（図中１１２）と、ポリエチレングリコール２０００を６０℃に加熱・溶融し、ディスペンサー（武蔵エンジニアリング株式会社製、商品名：Ｓｕｐｅｒ  Σ×III）を用いて吐出し、熱可塑性材料を収容した独立穴Ｃ（図中１３）を図５に示すような配置で収容した以外は、シート積層体の製造例Ｂ１と同様にしてシート積層体Ｂ３を製造した。
【０１０１】
−シート積層体の製造例Ｂ４−
シート積層体の製造例Ｂ３において、積層数を２から５に変更した以外はシート積層体の製造例Ｂ３と同様にしてシート積層体Ｂ４を製造した。
【０１０２】
−シート積層体の製造例Ｂ５−
シート積層体の製造例Ｂ３において、基材１の生体適合性材料と接着層の材料とをゼラチンから寒天に変更した以外はシート積層体の製造例Ｂ３と同様にしてシート積層体Ｂ５を製造した。
【０１０３】
−シート積層体の製造例Ｂ６−
シート積層体の製造例Ｂ３において、独立穴Ａ１の収容物を砂糖、独立穴Ａ２の収容物を食塩に変更したした以外はシート積層体の製造例Ｂ３と同様にしてシート積層体Ｂ６を製造した。
【０１０４】
−シート積層体の製造例Ｂ７−
シート積層体の製造例Ｂ３において、基材１の生体適合性材料をゼラチンからポリ乳酸（ＰＬＡ）に変更した以外はシート積層体の製造例Ｂ３と同様にしてシート積層体Ｂ７を製造した。
【０１０５】
−シート積層体の製造例Ｂ８−
シート積層体の製造例Ｂ７において、独立穴Ｃの収容物をポリエチレングリコール２０００（ＰＥＧ２０００）からポリ乳酸（ＰＬＡ）に変更した以外はシート積層体の製造例Ｂ７と同様にしてシート積層体Ｂ８を製造した。
【０１０６】
−シート積層体の製造例Ｂ９−
シート積層体の製造例Ｂ３において、独立穴Ｃの収容物と接着層の材料とをポリエチレングリコール２０００（ＰＥＧ２０００）からポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）に変更した以外はシート積層体の製造例Ｂ３と同様にしてシート積層体Ｂ９を製造した。
【０１０７】
−シート積層体の製造例Ｂ１０−
シート積層体の製造例Ｂ３において、図６に示すような配置で、独立穴Ａの数の割合を７０、独立穴Ｂの数の割合を５、独立穴Ｃの数の割合を２５とした以外は、シート積層体の製造例Ｂ３と同様にしてシート積層体Ｂ１０を製造した。
【０１０８】
−シート積層体の製造例Ｂ１１−
シート積層体の製造例Ｂ３において、図７に示すような配置で、独立穴Ａの数の割合を７０、独立穴Ｂの数の割合を２５、独立穴Ｃの数の割合を５とした以外は、シート積層体の製造例Ｂ３と同様にしてシート積層体Ｂ１１を製造した。
【０１０９】
−シート積層体の製造例Ｂ１２−
シート積層体の製造例Ｂ３において、図８に示すような配置で、独立穴Ａの数の割合を５、独立穴Ｂの数の割合を４５、独立穴Ｃの数の割合を５０とした以外は、シート積層体の製造例Ｂ３と同様にしてシート積層体Ｂ１２を製造した。
【０１１０】
−シート積層体の製造例Ｂ１３−
シート積層体の製造例Ｂ３において、図９に示すような配置で、独立穴Ａの数の割合を２、独立穴Ｂの数の割合を９、独立穴Ｃの数の割合を８９とした以外は、シート積層体の製造例Ｂ３と同様にしてシート積層体Ｂ１３を製造した。
【０１１１】
−シート積層体の製造例Ｂ１４−
シート積層体の製造例Ｂ３において、図１０に示すような配置で、独立穴Ａの数の割合を２、独立穴Ｂの数の割合を８９、独立穴Ｃの数の割合を９とした以外は、シート積層体の製造例Ｂ３と同様にしてシート積層体Ｂ１４を製造した。
【０１１２】
−シート積層体の製造例Ｂ１５−
シート積層体の製造例Ｂ３において、図１１に示すような配置で、独立穴Ａの数の割合を９２、独立穴Ｂの数の割合を４、独立穴Ｃの数の割合を４とした以外は、シート積層体の製造例Ｂ３と同様にしてシート積層体Ｂ１５を製造した。
【０１１３】
−シート積層体の製造例Ｂ１６−
シート積層体の製造例Ｂ３において、図１２に示すような配置で、独立穴Ａの数の割合を２、独立穴Ｂの数の割合を３、独立穴Ｃの数の割合を９５とした以外は、シート積層体の製造例Ｂ３と同様にしてシート積層体Ｂ１６を製造した。
【０１１４】
−シート積層体の製造例Ｂ１７−
シート積層体の製造例Ｂ３において、図１３に示すような配置で、独立穴Ａの数の割合を２、独立穴Ｂの数の割合を９５、独立穴Ｃの数の割合を３とした以外は、シート積層体の製造例Ｂ３と同様にしてシート積層体Ｂ１７を製造した。
【０１１５】
−シート積層体の製造例Ｂ１８−
シート積層体の製造例Ｂ３において、図１４に示すような配置で、独立穴Ａの数の割合を８２、独立穴Ｂの数の割合を１４、独立穴Ｃの数の割合を４とした以外は、シート積層体の製造例Ｂ３と同様にしてシート積層体Ｂ１８を製造した。
【０１１６】
−シート積層体の製造例Ｂ１９−
シート積層体の製造例Ｂ１８において、独立穴Ａをすべて１０質量％ビタミンＢ水分散液とした以外は、シート積層体の製造例Ｂ１８と同様にしてシート積層体Ｂ１９を製造した。
【０１１７】
−シート積層体の製造例Ｂ２０−
シート積層体の製造例Ｂ１９において、接着層を設けない以外は、シート積層体の製造例Ｂ１９と同様にしてシート積層体Ｂ２０を製造した。
【０１１８】
−シート積層体の製造例Ｂ２１−
シート積層体の製造例Ｂ１において、基材２と同様に隣り合う穴の中心間の最短距離を０．２ｍｍとなるようにし、開口率２８％となるようにした以外は、シート積層体の製造例Ｂ１と同様にしてシート積層体Ｂ２１を製造した。
【０１１９】
−シート積層体の製造例Ｂ２２−
シート積層体の製造例Ｂ２において、独立穴Ｂの位置の独立穴を収容物がポリエチレングリコール２０００とする独立穴Ｃに変更した以外は、シート積層体の製造例Ｂ２と同様にしてシート積層体Ｂ２２を製造した。
【０１２０】
−シート積層体の製造例Ｂ２３−
シート積層体の製造例Ｂ２において、シート内の独立穴をすべて１０質量％ビタミンＢ水分散液で収容した以外は、シート積層体の製造例Ｂ２と同様にしてシート積層体Ｂ２３を製造した。
【０１２１】
−シート積層体の製造例Ｂ２４−
シート積層体の製造例Ｂ２３において、積層数を２から５に変更した以外は、シート積層体の製造例Ｂ２３と同様にしてシート積層体Ｂ２４を製造した。
【０１２２】
−シート積層体の製造例Ｂ２５−
シート積層体の製造例Ｂ２３において、接着層を設けなかった以外は、シート積層体の製造例Ｂ２３と同様にしてシート積層体Ｂ２５を製造した。
【０１２３】
−シート積層体の製造例Ｂ２６−
シート積層体の製造例Ｂ２１において、独立穴Ｂを設けなかった以外は、シート積層体の製造例Ｂ２１と同様にしてシート積層体Ｂ２６を製造した。
【０１２４】
上記シート積層体の製造例Ｂ１〜Ｂ２６にて製造されたシート積層体Ｂ１〜Ｂ２６の構成を表３に示す。
【０１２５】
【表３】
2020152675.tif 000005
【０１２６】
次に、シート積層体の製造例Ｂ１〜Ｂ２６で得られたシート積層体において、以下のようにして、「シート積層体の厚み」、「水崩壊性評価」、「生物活性物質溶出評価」、「機械的強度評価」、及び「輸送耐久性評価」を測定及び評価した。結果を表４に示す。
【０１２７】
＜シート積層体の厚みの測定＞
テクロック社製ＪＩＳＫ６７８３準拠定圧厚さ測定器を用いてシート積層体の厚みを測定した。測定は３回行い、その平均値を厚みとした。
【０１２８】
＜水崩壊性評価＞
２００ｍＬトールビーカー（ＩＷＡＫＩ株式会社製）に、１８ｍｍ×６ｍｍφの撹拌子と１００ｍＬの純水を入れ、２００ｒｐｍの回転速度で撹拌した。１８メッシュ線径０．５ｍｍのステンレス網を加工して作成した半径２０ｍｍの半球状のフック付お椀型容器内に、シート積層体を直径１０ｍｍの円形に加工したものをサンプルとして入れて、フック付きお椀型容器を２００ｍＬトールビーカーにかけサンプルを水に浸漬させた。サンプルがすべて浸漬した時点を０秒とし、シート積層体が各シートに分離した時点を測定値とした。試験３回行い、その平均値を崩壊時間とし、以下の評価基準で評価した。
【０１２９】
［評価基準］
１０点：１０秒未満
８点：１０秒以上６０秒未満
６点：６０秒以上１８０秒未満
４点：１８０秒以上３００秒未満
２点：３００秒以上９００秒未満
０点：９００秒以上
【０１３０】
＜生物活性物質溶出評価＞
２００ｍＬトールビーカー（ＩＷＡＫＩ株式会社製）に、１８ｍｍ×６ｍｍφの撹拌子と１００ｍＬの純水を入れ、２００ｒｐｍの回転速度で撹拌した。１８メッシュ線径０．５ｍｍのステンレス網を加工して作成した半径２０ｍｍの半球状のフック付お椀型容器内に、シート積層体を直径１０ｍｍの円形に加工したものをサンプルとして入れて、フック付きお椀型容器を２００ｍＬトールビーカーにかけサンプルを水に浸漬させた。サンプルの厚みは任意とした。サンプルがすべて浸漬した時点を０秒とし、６０分後のビーカー内液の屈折率を測定し、濃度を算出して測定値とし、下記式に従って溶出率を測定した。試験を３回行い溶出率の平均値を以下の評価基準で評価した。
溶出率＝（測定値）／（全て溶出した場合の理論濃度）×１００・・・式１
【０１３１】
［評価基準］
１０点：９０％以上１００％以下
０点：９０％未満
【０１３２】
＜機械的強度試験＞
直径１０ｍｍに円形に加工したシート積層体を、錠剤硬度計にて、破壊強度を測定した。シート積層体の厚みは任意とした。シート積層体に目視確認できるヒビや欠けが発生した時点を破壊点とし、そのときの強度を測定した。試験３回行い、その強度の平均値を厚みで除し、破壊強度とした。破壊強度は下記式にて評価した。
【０１３３】
［評価基準］
１０点：０．５ｋｇ／ｍｍ以上
５点：０．１４ｋｇ／ｍｍ以上０．５ｋｇ／ｍｍ未満
２点：０．０５ｋｇ／ｍｍ以上０．１４ｋｇ／ｍｍ未満
０点：０．０５ｋｇ／ｍｍ未満
【０１３４】
＜輸送耐久性試験＞
長さ１．０ｍ、内径１０ｃｍのアクリル製パイプの片末端にアクリル板をパイプの長軸方向とアクリル板の面が直行する様に結合させた落下装置を用いて、落下装置のアクリル板を備える末端を水平な台の上に置き、直径１０ｍｍの円形に加工したシート積層体をパイプの開放末端から自由落下させ、着地したシート積層体の破損状態を目視にて観察した。試験を１０回行い、以下の評価基準にて評価を行い、その平均点を試験結果とした。
【０１３５】
［評価基準］
０点：着地したシート積層体に１ｍｍ以上の欠けや割れが認められる
１０点：着地したシート積層体に１ｍｍ以上の欠けや割れが認められない
【０１３６】
＜総合評価＞
上記各評価の合計点を以下の評価基準にて評価を行った。
【０１３７】
［評価基準］
Ａ：３６点以上４０点以下
Ｂ：３１点以上３５点以下
Ｃ：２６点以上３０点以下
Ｄ：２１点以上２５点以下
Ｅ：１６点以上２０点以下
Ｆ：１５点以下
【０１３８】
【表４】
2020152675.tif 000006
【０１３９】
本発明の態様としては、例えば、以下のとおりである。
＜１＞  基材に少なくとも２つの独立穴を有し、
前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容する独立穴Ａであり、
前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容しない独立穴Ｂであり、
前記独立穴の最も長い径が、０．２ｍｍ未満であり、
前記基材が、生体適合性材料を含有することを特徴とするシートである。
＜２＞  熱可塑性材料を収容する独立穴Ｃをさらに有する前記＜１＞に記載のシートである。
＜３＞  一の前記独立穴Ａの最も近くに位置する他の前記独立穴Ａにおいて、
第一の生物活性物質を収容する独立穴Ａ１と、前記第一の生物活性物質とは異なる第二の生物活性物質を収容する独立穴Ａ２とが、離間して配置している前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のシートである。
＜４＞  前記第一の生物活性物質を収容する独立穴Ａ１と前記第二の生物活性物質を収容する独立穴Ａ２との間に、前記独立穴Ｂ及び前記独立穴Ｃが配置している前記＜３＞に記載のシートである。
＜５＞  全ての前記独立穴の数に対して、前記独立穴Ｂの数の割合が５％以上９０％以下であり、前記独立穴Ｃの数の割合が５％以上９０％以下であり、且つ、前記独立穴Ｂ及び前記独立穴Ｃの数の割合の和が２０％以上１００％未満である前記＜２＞から＜４＞のいずれかに記載のシートである。
＜６＞  基材の強度が他の部分よりも小さい脆弱部分をさらに有し、
前記脆弱部分が、所定の形状に配されている前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載のシートである。
＜７＞  前記脆弱部分が、前記独立穴Ｂ及びミシン目の少なくともいずれかである前記＜６＞に記載のシートである。
＜８＞  前記生体適合性材料が、ゼラチン、寒天、アラビアゴム、及び多糖類の少なくともいずれかである前記＜１＞から＜７＞のいずれかに記載のシートである。
＜９＞  前記熱可塑性材料が、ポリエチレングリコール及びその変性体、ポリビニルアルコール及びその変性体、並びにポリビニルピロリドン及びその変性体の少なくともいずれかである前記＜２＞から＜８＞のいずれかに記載のシートである。
＜１０＞  前記独立穴Ｂが、中空の凹部である前記＜１＞から＜９＞のいずれかに記載のシートである。
＜１１＞  前記＜１＞から＜１０＞のいずれかのシートを積層してなることを特徴とするシート積層体である。
＜１２＞  基材に少なくとも２つの独立穴を有し、
前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容する独立穴Ａであり、
前記独立穴の少なくとも１つが、生物活性物質を収容しない独立穴Ｂであり、
前記基材が、生体適合性材料を含有するシートを積層してなることを特徴とするシート積層体である。
＜１３＞  熱可塑性材料を収容する独立穴Ｃをさらに有する前記＜１２＞に記載のシート積層体である。
＜１４＞  一の前記独立穴Ａの最も近くに位置する他の前記独立穴Ａにおいて、
第一の生物活性物質を収容する独立穴Ａ１と、前記第一の生物活性物質とは異なる第二の生物活性物質を収容する独立穴Ａ２とが、離間して配置している前記＜１２＞から＜１３＞のいずれかに記載のシート積層体である。
＜１５＞  全ての前記独立穴の数に対して、前記独立穴Ｂの数の割合が５％以上９０％以下であり、前記独立穴Ｃの数の割合が５％以上９０％以下であり、且つ、前記独立穴Ｂ及び前記独立穴Ｃの数の割合の和が２０％以上１００％未満である前記＜１３＞から＜１４＞のいずれかに記載のシート積層体である。
＜１６＞  前記シートと前記シートとの間に接着層を有し、
前記接着層が、前記生体適合性材料及び熱可塑性材料の少なくともいずれかを含有する前記＜１１＞から＜１５＞のいずれかに記載のシート積層体である。
＜１７＞  前記＜１＞から＜１０＞のいずれかに記載のシート、及び前記＜１１＞から＜１６＞のいずれかに記載のシート積層体の少なくともずれかを含有することを特徴とする医薬品である。
＜１８＞  錠剤、咀嚼剤、ドロップ、菓子錠剤、フィルム製剤、カプセル剤、座剤、挿入剤、及び貼付剤の少なくともいずれかである前記＜１７＞に記載の医薬品である。
＜１９＞  前記＜１＞から＜１０＞のいずれかに記載のシートの製造方法であって、
前記独立穴Ａ及び前記独立穴Ｂを形成する独立穴形成工程を含むことを特徴とするシートの製造方法である。
＜２０＞  前記独立穴Ｃをさらに形成する独立穴形成工程を含む前記＜１９＞に記載のシートの製造方法である。
＜２１＞  所定の形状に成型する成型工程をさらに含む前記＜１９＞から＜２０＞のいずれかに記載のシートの製造方法である。
＜２２＞  前記＜１＞から＜１０＞のいずれかに記載のシートの製造装置であって、
前記独立穴Ａ及び前記独立穴Ｂを形成する独立穴形成手段を有することを特徴とするシートの製造装置である。
＜２３＞  前記＜１１＞から＜１６＞のいずれかに記載のシート積層体の製造方法であって、
前記独立穴Ａ及び前記独立穴Ｂを形成する独立穴形成工程と、
前記シートを積層する積層工程と、を含むことを特徴とするシート積層体の製造方法である。
＜２４＞  前記独立穴Ｃをさらに形成する独立穴形成工程を含む前記＜２３＞に記載のシート積層体の製造方法である。
＜２５＞  所定の形状に前記シートを成型する成型工程をさらに含む前記＜２３＞から＜２４＞のいずれかに記載のシート積層体の製造方法である。
＜２６＞  前記生物活性物質をインクジェット法及びディスペンサー法の少なくともいずれかにより前記独立穴に充填して前記独立穴Ａを形成する前記＜２３＞から＜２５＞のいずれかに記載のシート積層体の製造方法である。
＜２７＞  前記熱可塑性材料をインクジェット法及びディスペンサー法の少なくともいずれかにより前記独立穴に充填して前記独立穴Ｃを形成する前記＜２３＞から＜２６＞のいずれかに記載のシート積層体の製造方法である。
＜２８＞  前記＜１１＞から＜１６＞のいずれかに記載のシート積層体の製造装置であって、
前記独立穴Ａ及び前記独立穴Ｂを形成する独立穴形成手段と、
前記シートを積層する積層手段と、を有することを特徴とするシート積層体の製造装置である。
＜２９＞  前記独立穴Ｃをさらに形成する独立穴形成手段を有する前記＜２８＞に記載のシートの製造装置である。
＜３０＞  所望の形状に前記シートを成型する成型手段をさらに有する前記＜２８＞から＜２９＞のいずれかに記載のシート積層体の製造装置である。
【０１４０】
前記＜１＞から＜１０＞のいずれかに記載のシート、前記＜１１＞から＜１６＞のいずれかに記載のシート積層体、前記＜１７＞から＜１８＞のいずれかに記載の医薬品、前記＜１９＞から＜２１＞に記載のシートの製造方法、前記＜２２＞に記載のシートの製造装置、前記＜２３＞から＜２７＞のいずれかに記載のシート積層体の製造方法、前記＜２８＞から＜３０＞のいずれかに記載のシート積層体の製造装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記本発明の目的を達成することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０１４１】
【特許文献１】特開２００９−２１５３０５号公報
【特許文献２】特表２０１６−５０７４８５号公報
【符号の説明】
【０１４２】
１        シート
１０      独立穴
１１      独立穴Ａ
１１１    独立穴Ａ１
１１２    独立穴Ａ２
１２      独立穴Ｂ
１３      独立穴Ｃ
１４      接着層
２        シート積層体
【図１Ａ】
2020152675.tif 000007
【図１Ｂ】
2020152675.tif 000008
【図２】
2020152675.tif 000009
【図３Ａ】
2020152675.tif 000010
【図３Ｂ】
2020152675.tif 000011
【図４】
2020152675.tif 000012
【図５】
2020152675.tif 000013
【図６】
2020152675.tif 000014
【図７】
2020152675.tif 000015
【図８】
2020152675.tif 000016
【図９】
2020152675.tif 000017
【図１０】
2020152675.tif 000018
【図１１】
2020152675.tif 000019
【図１２】
2020152675.tif 000020
【図１３】
2020152675.tif 000021
【図１４】
2020152675.tif 000022
【図１５】
2020152675.tif 000023
【図１６】
2020152675.tif 000024
【図１７Ａ】
2020152675.tif 000025
【図１７Ｂ】
2020152675.tif 000026
【図１８】
2020152675.tif 000027
【図１９Ａ】
2020152675.tif 000028
【図１９Ｂ】
2020152675.tif 000029
【図１９Ｃ】
2020152675.tif 000030