(57)【要約】【課題】抗発作治療のためのＡ１９−１４４、Ａ２−７３およびある特定の抗コリンエステラーゼ阻害剤、組成物および方法の提供。【解決手段】本発明は、治療有効量のＡ１９−１４４またはＡ２−７３、および治療有効量の少なくとも１つのＡＥＤを含む剤形に関する。本発明は、治療有効量のＡＥＤと併せて、治療有効量のＡ１９−１４４またはＡ２−７３を投与するステップを含む、このような処置を必要とする対象を処置する方法をさらに包含する。一部の実施形態では、ＡＥＤはドネペジルであり、ドネペジルに関しては約０．５ｍｇ〜約２３ｍｇ、特に約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ未満、より特定して約１〜約３．５ｍｇである。Ａ１９−１４４またはＡ２−７３と組み合わせた相乗効果により、用量０．５ｍｇ未満が有効である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療有効量のＡ１９−１４４を単独で、および治療上有効な抗発作量の少なくとも１つの抗てんかん薬（ＡＥＤ）と組み合わせて含む剤形に関する。てんかんに起因する発作について特に言及する。本発明は、治療有効量のＡ２−７３を単独で、および治療上有効な抗発作量の少なくとも１つの抗てんかん薬（ＡＥＤ）と組み合わせて含む剤形にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
１−（２，２−ジフェニルテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４またはＡ１９−１４４）は、ムスカリン性アセチルコリンおよびｓｉｇｍａ−１受容体に、低いマイクロモル範囲の親和性で結合すると考えられている化合物である。Ａ１９−１４４は、マウスにおいてアミロイド毒性に対する神経保護能力を示すことが報告されている。Ａｎａｖｅｘ２−７３（Ａ２−７３とも呼ばれる）は、系統名１−（２，２−ジフェニルテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩を有し、類似の活性を示す。
【０００３】
特に、アミロイドβ２５−３５ペプチド（Ａβ２５−３５）のオリゴマー調製物のｉｃｖ注射の１週間後のマウスにおいて観察される酸化ストレス、カスパーゼ誘導、細胞損失ならびに学習および記憶欠損を、Ａ１９−１４４が弱めると報告されている（Ｖｉｌｌａｒｄら、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１１年）。より最近では、Ａ１９−１４４が、Ａβ２５−３５により誘導されるＰ−Ａｋｔ減少およびＰ−ＧＳＫ−３β増加を遮断することが報告されており、このことはＰＩ３Ｋ神経保護経路の活性化を示す（Ｌａｈｍｙら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１３年）。試験された用量範囲において、Ａ１９−１４４は、生理的エピトープ（ＡＴ−８抗体クローン）および病理的エピトープ（ＡＴ−１００クローン）においてタウの過剰リン酸化を弱めた。ＡＮＡＶＥＸ２−７３も、Ａβ２５−３５により誘導される内因性Ａβ１−４２播種を減少させることが報告されている。
【０００４】
一連のアミノテトラヒドロフラン化合物が、抗健忘、抗痙攣、抗うつおよび神経保護活性を示すことが報告されている１〜４。その中でも、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミン塩酸塩（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）は、混合ムスカリン性／σ１タンパク質プロファイルであるが、σ２部位と比較して、σ１サブタイプに対してより良好な選択性を有する１。報告された結合分析により、σ１に対してはＩＣ５０＝８６０ｎＭが示され、σ２部位に対しては親和性が示されなかった。さらに、スクリーニングプロファイルにより、ムスカリン性Ｍ１〜Ｍ４受容体（ＩＣ５０＝３．３〜５．２μＭ）、ナトリウムチャネル部位２（ＩＣ５０＝５．１μＭ）、およびＮＭＤＡ受容体（ＩＣ５０＝８．０μＭ）に対してマイクロモル濃度の親和性が示された。
【０００５】
てんかんは、世界中で約５０００万人が冒される広範な疾患を呈する、慢性的な神経障害である。神経活動は、適切な脳機能に前提となる条件である。しかし、神経活動の興奮−抑制平衡が妨害されると、てんかん発作が誘導されうる。これらのてんかん発作は、（ｉ）部分、および（ｉｉ）全般、の２つの基本的なカテゴリーにグループ分けすることができる。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、部分発作は特定の脳領域で発生し、最も一般的には側頭葉（海馬を含む）に局在化したまま留まり、一方、全般発作は、部分発作の二次性全般化として前脳全体に現れる。国際抗てんかん連盟は部分発作をさらに分類し、意識状態が存在するか障害を起こしているかに応じて、これらを単純型および複雑型に分けた（Ｄｒｅｉｆｕｓｓら、１９８１年）。連盟は、全般発作を数多くの臨床発作の種類にもカテゴリー分けしており、その一部の例を以下に概説する。
【０００６】
「欠神発作」は頻繁に発生し、突発的な発症および進行中の活動の中断を有する。さらに、数秒だけ続く発作により、発話が遅くなるか妨げられる。
【０００７】
しばしば「大発作」として公知である「強直間代発作」は、全般発作のうち最も頻繁に遭遇されるものである（Ｄｒｅｉｆｕｓｓら、１９８１年）。この全般発作の種類は２つの段階を有する：強直性の筋収縮、次いでこれが、痙攣性の動作の間代性段階に移行する。患者は発作中およびその後の可変の期間中、意識不明のままである；および
「転倒発作」として公知である「脱力発作」は、体内の特定の筋肉、筋肉群または全ての筋肉の筋緊張が突発的に失われた結果である。
【０００８】
その他の抗てんかん薬についても言及する。アセタゾラミド；ベンゾジアゼピン（例えば、クロナゼパム／Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標）、クロラゼパート／Ｔｒａｎｘｅｎｅ（登録商標）、ジアゼパム／Ｖａｌｉｕｍ（登録商標）、ロラゼパム／Ａｔｉｖａｎ（登録商標）、ミダゾラム）；カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標）／Ｃａｒｂａｔｒｏｌ（登録商標））；クロルジアゼポキシド；クロバザム；副腎皮質ステロイド（ｃｏｒｔｉｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）；エスリカルバゼピン／エスリカルバゼピンアセテート；エトスクシミド（Ｚａｒｏｎｔｉｎ（登録商標））；エトトイン；フェルバメート；ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））；ラモトリギン（Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標））；レベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ（登録商標））；メフェニトイン（ｍｅｐｈｙｎｔｏｉｎ）；メフォバルビタール（ｍｅｐｈｏｂａｒｂｉｔｏｌ）；メトスクシミド（ｍｅｔｈｓｕｘａｍｉｄｅ）；オクスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標））；パラメタジオン；ペランパネル（Ｆｙｃｏｍｐａ）；フェナセミド；フェノバルビタール；フェンスクシミド（ｐｈｅｎｓｕｘａｍｉｄｅ）；フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標））；プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））；プリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ（登録商標））；プロガビド；ルフィナミド；スチリペントール；スルチアム；チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ（登録商標））；トピラマート（例えば、Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））；トリメタジオン（ｔｒｅｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）；バルプロエート（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標））；ビガバトリン；およびゾニサミド（Ｚｏｎｅｇｒａｍ（登録商標））を注記する。
【０００９】
便宜上、これらの薬物およびドネペジル、メマンチン、ガランタミンおよびリバスチグミン（ｒｉｂａｓｔｉｇｉｍｉｎｅ）をまとめて「抗てんかん薬」または「ＡＥＤ」と称する。
本明細書で引用される全ての文書と同様に、その教示全体が参照により組み込まれる、以下の出版物について言及する。
【数１−１】
2020152738.tif 000002
【数１−２】
2020152738.tif 000003
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｖａｍｖａｋｉｄｅｓ  （２００２）  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｆｒ  ６０：８８−９２；
【非特許文献２】Ｖａｍｖａｋｉｄｅｓ  （２００２）  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｆｒ  ６０：４１５−２２；
【非特許文献３】Ｅｓｐａｌｌｅｒｇｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １５２：２６７−７９；
【非特許文献４】Ｖｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ  （２００９）  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１５５２−６６；
【非特許文献５】Ｍａｕｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ７０６：１８１−９３；
【非特許文献６】Ｚｕｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １７９：３１５−３４；
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
【化１】
2020152738.tif 000004
【００１２】
構造１は、系統名１−（２，２−ジフェニルテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩を有する。
【００１３】
【化２】
2020152738.tif 000005
【００１４】
構造２は、系統名１−（２，２−ジフェニルテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩を有する。
【００１５】
本発明は、治療有効量のＡ１９−１４４およびＡ２−７３、ならびに治療上有効な抗発作量の少なくとも１つのＡＥＤを含む剤形に関する。便宜上、Ａ１９−１４４およびＡ２−７３を、場合により、本明細書ではまとめて「Ａ１９／２」と称する。
【００１６】
Ａ１９／２およびＡＥＤの組合せの特定の利点は、Ａ１９−１４４またはＡ２−７３との組合せにおいて、ＭＥＤ未満（ｓｕｂ−ＭＥＤ）用量のＡＥＤが治療上有効であることである。ＡＥＤは、ＡＥＤを投与された対象における記憶喪失が示唆されている。より少ないＡＥＤ用量による結果は、記憶喪失または記憶障害がなくなるか減少することである。
【００１７】
一部の実施形態では、ＡＥＤはドネペジルであり、ドネペジルに関しては約０．５ｍｇ〜約２３ｍｇ、特に約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ未満、より特定して約１〜約３．５ｍｇである。Ａ１９−１４４またはＡ２−７３と組み合わせた相乗効果により、用量０．５ｍｇ未満が有効である。
【００１８】
他の実施形態では、ＡＥＤはガランタミン、特に約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇである。Ａ１９／２と組み合わせた相乗効果により、用量８ｍｇ未満／日が治療上有効である。６ｍｇ／日での投薬について特に注記する。用量は約２用量で有用に送達される。
【００１９】
前記ＡＥＤがリバスチグミン（ｒｉｖａｓｔａｇｍｉｎｅ）であり、特に約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇである剤形が注目される。Ａ１９／２と組み合わせた相乗効果により、用量３ｍｇ未満／日が治療上有効である。２ｍｇ／日での投薬について特に注記する。用量は約２用量（朝晩）で有用に送達される。
【００２０】
ＡＥＤがメマンチンである剤形がさらに注目され、特に抗発作量の約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇに言及する。Ａ１９／２と組み合わせた相乗効果により、用量０．５ｍｇ未満／日が治療上有効である。０．４ｍｇ／日での投薬について特に注記する。
【００２１】
本発明は、特にてんかんに関する発作活動を示す対象における、抗発作治療の治療方法をさらに含む。治療有効用量の少なくとも１つのＡＥＤと併せて、治療有効用量のＡ１９／２を含む。アセタゾラミド；ベンゾジアゼピン（例えば、クロナゼパム／Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標）、クロラゼパート／Ｔｒａｎｘｅｎｅ（登録商標）、ジアゼパム／Ｖａｌｉｕｍ（登録商標）、ロラゼパム／Ａｔｉｖａｎ（登録商標）、ミダゾラム）；カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標）／Ｃａｒｂａｔｒｏｌ（登録商標））；クロルジアゼポキシド；クロバザム；副腎皮質ステロイド（ｃｏｒｔｉｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）；エスリカルバゼピン／エスリカルバゼピンアセテート；エトスクシミド（Ｚａｒｏｎｔｉｎ（登録商標））；エトトイン；フェルバメート；ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））；ラモトリギン（Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標））；レベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ（登録商標））；メフェニトイン（ｍｅｐｈｙｎｔｏｉｎ）；メフォバルビタール（ｍｅｐｈｏｂａｒｂｉｔｏｌ）；メトスクシミド（ｍｅｔｈｓｕｘａｍｉｄｅ）；オクスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標））；パラメタジオン；ペランパネル（Ｆｙｃｏｍｐａ）；フェナセミド；フェノバルビタール；フェンスクシミド（ｐｈｅｎｓｕｘａｍｉｄｅ）；フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標））；プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））；プリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ（登録商標））；プロガビド；ルフィナミド；スチリペントール；スルチアム；チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ（登録商標））；トピラマート（例えば、Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））；トリメタジオン（ｔｒｅｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）；バルプロエート（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標））；ビガバトリン；およびゾニサミド（Ｚｏｎｅｇｒａｍ（登録商標））、ならびにドネペジル、メマンチン、ガランタミンおよびリバスチグミンからなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１つのＡＥＤ用量と併せて、前記治療有効量のＡ１９−１４４を共に適時に投与することについてさらに注記する。約０．５ｍｇ〜約２３ｍｇ、特に約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ未満、より特定して約１〜約３．５ｍｇで投薬されるドネペジルについて特に言及する。
【００２２】
以下のＭＥＤ未満用量を注記する、
アセタゾラミド、約８ｍｇ／ｋｇ／日未満；
クロナゼパム／Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標）、大人には約１．５ｍｇ／日未満、１０歳までの年齢の子供または３０ｋｇの体重には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量；
クロラゼパート／Ｔｒａｎｘｅｎｅ（登録商標）、約３０（ｍｇ）未満；
ロラゼパム／Ａｔｉｖａｎ（登録商標）、約０．１ｍｇ／ｋｇ未満；
ミダゾラム（子供における鼻内ミダゾラム）約０．２ｍｇ／ｋｇ未満；
カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標）／Ｃａｒｂａｔｒｏｌ（登録商標））、約７．５ｍｇ／日未満；
ジアゼパム／Ｖａｌｉｕｍ（登録商標）、約０．２ｍｇ／ｋｇ未満；
クロルジアゼポキシド、約３０ｍｇ／日未満；
クロバザム、３０ｋｇまたはそれ未満の体重には約５ｍｇ／日未満、３０ｋｇまたはそれより多い体重には約１０ｍｇ／日未満；
ヒドロコルチゾン、約５ｍｇ／ｋｇ／日未満；
エスリカルバゼピン／エスリカルバゼピンアセテート、約８００ｍｇ／日未満；
エトスクシミド（Ｚａｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、４〜７日ごとに１日約２５０ｍｇ未満；
エトトイン、１日約２ｇ未満；
フェルバメート、大人には約１２００ｍｇ／日未満、２〜１４歳の子供には約１５ｍｇ／ｋｇ／日未満；
ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））、１日２回約５０ｍｇ未満
ラモトリギン（Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標））、約２５ｍｇ／日未満；
レベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ（登録商標））；約１０００ｍｇ／日未満；
メフェニトイン（ｍｅｐｈｙｎｔｏｉｎ）、約２００ｍｇ／日未満；
メフォバルビタール（ｍｅｐｈｏｂａｒｂｉｔｏｌ）；約４００ｍｇ／日未満；
メトスクシミド（ｍｅｔｈｓｕｘａｍｉｄｅ）、４〜７日ごとに１日約２５０ｍｇ未満；オクスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標））；約６００ｍｇ／日未満；
パラメタジオン；約１５０ｍｇ／日未満；
ペランパネル（Ｆｙｃｏｍｐａ）、約２ｍｇ／日未満；
フェナセミド、１日３回約５００ミリグラム未満；
フェノバルビタール、約１０μｇ／ｍＬ未満の血清レベルを確立する；
フェンスクシミド（ｐｈｅｎｓｕｘａｍｉｄｅ）、約０．５ｇ未満のｂ．ｉ．ｄ；
フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標））、１日約１００ｍｇ未満；
プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））、１日２回約７５ｍｇ未満；
プリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ（登録商標））；約１０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量；
プロガビド、約２１００ｍｇ未満の１日用量；
ルフィナミド、約４００ｍｇ／日未満；
スチリペントール、１日２回約２５０ｍｇ未満；
スルチアム、約１００ｍｇ／日未満；
チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ（登録商標））、約４ｍｇ／日未満；
トピラマート（例えば、Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））、約２５ｍｇ／日未満；
トリメタジオン（ｔｒｅｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、約９００ｍｇ／日未満；
バルプロエート（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標））、約１０ｍｇ／ｋｇ未満
ビガバトリン；約５０ｍｇ／ｋｇ／日未満、および
ゾニサミド（Ｚｏｎｅｇｒａｍ（登録商標））、１日１回約１００ｍｇ未満。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、主要な代謝物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４について示すグラフである：ＡＶ１９−１４４の平均Ｃｍａｘ値および平均終末消失半減期ｔ１／２は、１０〜６０ｍｇのＡＶ２−７３用量ステップでは用量依存性増加を示し（４０ｍｇステップを除く）、それぞれ１．３１〜２２．２８ｎｇ／ｍｌおよび８．５６時間〜２８．７４時間の範囲であった。
【図２】図２は、ＡＶ２−７３  １０ｍｇ後の１４．２７時間〜ＡＶ２−７３  ６０ｍｇ後の４２．６８時間の範囲の用量依存性増加を示す、ＡＶ１９−１４４の平均滞留時間を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下の定義を参照すると、本発明がより良好に理解される。
【００２５】
Ａ．薬物投与量に関する「治療有効量」は、そのような処置を必要とする有意な数の対象における特定の薬理学的応答（そのために薬物が投与される）をもたらす投与量を意味する。ここで、望ましい薬理学的応答とは、対象が経験する発作の回数の減少である。発作、その起源および管理は様々な変数によって決まる。したがって、「そのような処置を必要とする有意な数の対象における特定の薬理学的応答（そのために薬物が投与される）」という言及は、特定の例において特定の対象に投与される「治療有効量」が、このような投与量が当業者により「治療有効量」であるとされていても、あらゆる発作の発症を食い止めるわけではないことを認識するものである。薬物投与量は、特定の例において、経口投与量、または非経口もしくは吸入投与量として測定されるか、血液中で測定される薬物レベルを参照して測定されることをさらに理解すべきである。
【００２６】
Ａ１９−１４４およびＡ２−７３の治療有効量には、０．０１〜１００ｍｇ／日、好ましくは０．５〜１０ｍｇ／日、より好ましくは０．５〜２．０ｍｇ／日が含まれる。２日毎に１回（１週間に３回）投薬することを注記する。
【００２７】
Ｂ．薬物投与に関する「共に適時に」は、第１の薬物が治療有効量で存在する間に第２の薬物を投与することを意味する。一部の例では、これには連続投与が必要であることを理解すべきである。一部の例では、静脈内または皮下注射などの多数の投与経路が使用される。
【００２８】
Ｃ．Ａ１９／２投与をＡＥＤ投与と組み合わせる本発明の実施において、「協調的」は、治療有効量のＡ１９／２と概して同時に（ｃｏｉｎｃｉｄｅｎｔ）有効な血漿レベルのＡＥＤが対象中に存在するように、少なくとも１つのＡＥＤを投与することを意味する。協調時間は、必然的にＡＥＤ投与経路に関係する。つまり、例えば、ｉ．ｍ．経路は概して、血漿レベルがピークに達するのに、経口経路よりも短いリードタイムを有する。一部の実施形態では、これはＡ１９−１４４またはＡ２−７３が投与されてから約０．５〜約１２時間後である。
【００２９】
Ｄ．「単位剤形」は、単一の薬物投与実体を意味する。例として、Ａ１９−１４４またはＡ２−７３と、少なくとも１つのＡＥＤとを両方組み合わせた単一の錠剤、カプセル剤、糖衣錠、またはトローチ剤、坐剤またはシリンジが単位剤形の例である。
【００３０】
Ｅ．本発明の文脈における「治療効果の増強」は、同じ用量の所与の各成分単独と比較して、Ａ１９−１４４もしくはＡ２−７３と、少なくとも１つのＡＥＤとの開示される組合せによる発作の緩和（潜伏期の増加）；または、一方もしくは両方の成分の用量が、それ以外の場合で（見かけ上）最小限有効な用量となる用量を下回る（「ＭＥＤ未満」）ことを意味する。
【００３１】
Ｆ．本明細書で使用される場合、「予防」は、１年間にわたって測定して、発作が完全になくなるか、発作の頻度が少なくとも２０％、好ましくは５０％、より好ましくは８０％減少することを意味する。
【００３２】
いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ａ１９／２は、脳細胞を毒性から保護するだけでなく、タウ病理およびアミロイド量の減少に寄与する、疾患修飾または病理修飾剤として作用すると考えられている。薬物動態データにより、経口投与後に、ＡＶ２−７３がその主要な代謝物であるＡＶ１９−１４４へ急速かつ大量に生体内変換されることが明らかとなっている。
【００３３】
本明細書で開示されるのは、１つまたは複数のＡＥＤとの組合せ治療としての、Ａ１９−１４４またはＡ２−７３の投与スケジュールおよび組合せである。
【００３４】
Ａ２−７３および代謝物ＡＶ１９−１４４を、タンデム質量分析とともに、妥当な高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）を使用して、血漿および尿中において決定した。ヒト血漿から分離後、分析物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入した。内部標準法（ＡＶ２−７３）およびピーク面積比法（ＡＶ１９−１４４）により、血漿および尿中における定量を実施した。二次加重（１／ｘ）回帰を行い、分析物濃度を決定した。ドイツ化学品法の§１９に記載される通りの優良試験所基準（ＧＬＰ）の原則に従って研究を実施した。検証はＥＧ−Ｄｏｋ．ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／３８１／９５に基づき、「ＦＤＡ−Ｇｕｉｄａｎｃｅ
ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ」（２００１年５月）に従って報告された。
【００３５】
Ａ１９−１４４Ａと、ドネペジルまたはメマンチンとの投与スケジュールおよび組合せの影響について開示する。
【００３６】
Ａβ２５−３５（０日目）前の−７日目〜−１日目の間、Ａ１９−１４４を１日１回、０．１または０．３ｍｇ／ｋｇ  ｉｐで投与した。これにより、Ａβ２５−３５の７日後には、Ａβ２５−３５により誘導される記憶欠損（Ｙ迷路における自発交替行動および受動回避反応）および海馬における脂質過酸化が遮断される。Ａ１９−１４４（０．３ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ）は、Ａβ２５−３５（０日目）後の７日目〜１３日目の間１日１回投与された場合でも、Ａβ２５−３５の１４日後に測定される記憶欠損および脂質過酸化増加に対して有効である。
【００３７】
ペプチドＡβ２５−３５により誘導される毒性および学習障害を防止または緩和するのに、ペプチドの１週間前の間に注射するとＡ１９−１４４およびＡ２−７３の両方が有効であると考えられている。ペプチド後投与は必要でない。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、この発作前保護スケジュールにより、脳をアミロイド毒性から治療的に保護するための神経調節機構が引き起こされる（ムスカリン性およびσ１受容体に影響を及ぼすと考えられる）。σ１受容体の慢性的な活性化により、ＥＲストレス応答が促進され、脂質ラフト組成が改変され、細胞生理における長期的な改変が持続されることが示されている７、８。
【００３８】
Ａ１９−１４４は、ペプチドの１週間後に繰り返し注射すると、Ａβ２５−３５により誘導される毒性および学習障害を反転させることができる。これは化合物の回復効果であるとともに、脳における毒性量を減少させる遅延能力である。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、ムスカリン性受容体（ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴおよびＭＡＰＫ経路を伴う）により活性化され、σ１受容体活性化により調節される保護経路が、これらの効果に関与している可能性がある。
【００３９】
アミロイド毒性に対する、Ａ１９−１４４およびＡ２−７３の抗健忘および神経保護効果は、前保護および後保護において有効であり、これは、薬物がアミロイドペプチド曝露の前または後に投与される場合、および、ドネペジルとの組合せが、各薬物の治療有効性を増強することを意味する。バルプロエート、エトスクシミドおよびガバペンチンのそれぞれと組み合わせたＡ１９−１４４およびＡ２−７３も有効である。
【実施例】
【００４０】
（実施例１）
発作予防：Ａ１９−１４４
１３才男性が、１日あたり発作６．６回のベースラインで、１日あたり発作４〜７回を経験している。Ａ１９−１４４を５日間、２．０ｍｇで毎日投与する。投薬後８週間の間、発作が１日あたり２．２回に減少する。
（実施例２）
発作予防：Ａ１９−１４４およびドネペジル
【００４１】
実施例１の１３才男性は、実施例１に明記される通り、投薬後６ヶ月時点で１日あたり発作２．２回を経験している。５日間、２．０ｍｇで毎日Ａ１９−１４４投与を継続しつつ、共に適時に５日間、低用量ドネペジル（毎日４ｍｇ）を対象に投与する。投薬後６ヶ月時点で、発作は検出されない。認知試験により、ドネペジル投与前の対象と比較して、記憶の低下が検出されない。
（実施例３）
発作予防：Ａ１９−１４４
【００４２】
５７才女性が、１日あたり発作６．６回のベースラインで、１日あたり発作６〜８回を経験している。Ａ１９−１４４を５日間、２．０ｍｇで毎日投与する。投薬後８週間の間、発作が１日あたり１．２回に減少する。
（実施例４）
発作予防：Ａ１９−１４４およびエスリカルバゼピンアセテート
【００４３】
実施例３の５７才女性は、実施例３に明記される通り、投薬後６ヶ月時点で１日あたり発作平均１．２回を経験している。５日間、２．０ｍｇで毎日Ａ１９−１４４投与を継続しつつ、共に適時に５日間、６００ｍｇ／日で低用量エスリカルバゼピンアセテートを対象に投与する。投薬後６ヶ月時点で、発作は検出されない。認知試験により、エスリカルバゼピンアセテート投与前の対象と比較して、記憶の低下が検出されない。
（実施例５）
発作予防：Ａ１９−１４４およびラコサミド
【００４４】
１０才女性が、１日あたり発作３．２回を経験している。対象には、ラコサミドを５日間、１日あたり２回、６０ｍｇで投与し、Ａ１９−１４４を５日間、２．０ｍｇで毎日共に適時に投与する。投薬後６ヶ月時点で、発作は検出されない。
（実施例６）
発作予防：Ａ１９−１４４およびレベチラセタム
【００４５】
９才女性が、１日あたり発作平均３．３回を経験している。対象には、レベチラセタムを５日間、１日あたり２回、４００ｍｇで投与し、Ａ１９−１４４  ３．０ｍｇを５日間、毎日共に適時に投与する。投薬後６ヶ月時点で、発作は検出されない。認知試験により、レベチラセタム投与前の対象と比較して、記憶の低下が検出されない。
【００４６】
上記実施例１〜６の結果は、Ａ１９−１４４をＡ２−７３で置換した場合も同様に有効である。
投薬情報／剤形：
【００４７】
Ａｎａｖｅｘ１９−１４４およびＡ２−７３については、投与量は約０．０１〜１００ｍｇ／日、好ましくは０．５〜１０ｍｇ／日、より好ましくは０．５〜２ｍｇ／日である。２日毎に１回（１週間に３回）投薬することを注記する。ＡＤは慢性疾患であり、そのため診断して直ちに処置を開始することが好ましい。ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンおよびメマンチン、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンの投与量は、有利にはＡ１９−１４４またはＡ２−７３と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、これらはＭＥＤ未満用量で投与されうる。
【００４８】
少なくとも１つのＡＥＤ投与と組み合わせたＡ１９−１４４およびＡ２−７３投与を含み、単独で使用される場合の活性用量と比較して、Ａ１９−１４４またはＡ２−７３およびＡＥＤの前記治療有効量のうち少なくとも１つは、治療量未満（ＭＥＤ未満）である、本発明の方法が特に注目される。本発明の実施では、Ａ１９／２の用量またはＡＥＤの用量のいずれか、またはその両方がＭＥＤ未満量で使用される。これは、１つより多くのＡＥＤが単一の対象の処置に使用されることを除外しないが、特定の実施形態は、Ａ１９−１４４またはＡ２−７３および１つのＡＥＤからなり、ここで、一方または両方の薬物がＭＥＤ未満量で投与されることが企図される。組合せ治療におけるＡ１９−１４４またはＡ２−７３の、非限定的で有用な用量は以下の通りである。
【００４９】
ドネペジル１〜３ｍｇ／日または５ｍｇを２日毎に１回；リバスチグミン１ｍｇ／日；ガランタミン１日１回８〜１０ｍｇ／日；およびメマンチン１〜５ｍｇ／日。
【００５０】
１日あたり１回経口投与されるドネペジル投与量５ｍｇまたは１０ｍｇが注目される。投与量最大約２３ｍｇ／日についても注記する。
【００５１】
報告されたガランタミン投与量は、約８〜１６ｍｇを１日２回である。投与量範囲約０．５〜約８ｍｇ、任意選択で約１〜約６ｍｇについて注記する。
【００５２】
報告されたリバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇａｍｉｎｅ）投与量は、朝食および夕食時の１日２回、経口的に約１．５ｍｇで開始される。一部の実施形態では、処置の約２週間後に、リバスチグミン投与量を１日２回で約３ｍｇに増加させる。その後の、１日２回で４．５ｍｇおよび６ｍｇへの増加について注記する。リバスチグミンは、経皮パッチ形態で特に有用である。有用な初期のパッチ用量は４．６ｍｇ／２４時間であるが、範囲１〜８ｍｇについて注記する。一部の実施形態では、処置の約４週間後の維持パッチ用量を、その用量が有益である限り、約８〜１６ｍｇ、特に９．５ｍｇ／２４時間から増加させる。次いでこの用量を、約９〜２０ｍｇ、特に約１３．３ｍｇ／２４時間に増加させてよい。
【００５３】
有用なメマンチン用量は、初期は１日１回、経口的に約５ｍｇであり、次いで１週あたり５ｍｇずつ上方に調整する。有用な維持用量が、５ｍｇを１日１回〜最大１０ｍｇを１日２回であることを注記する。有用な用量は約０．５〜約２０ｍｇであり、より少ない（ＭＥＤ未満）用量が企図される。
【００５４】
ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンまたはメマンチンの投薬は毎日であってよいが、１日２回〜１日おきから、１週あたり１回、またはそれ未満の頻度をさらに含む。当然のことながら、経皮投薬も継続投薬である。
【００５５】
本発明の薬理学的に活性な組成物を、ガレノス式薬学の従来の方法に従って加工し、対象、例えばヒトを含む哺乳動物に投与するための医療薬剤を製造することができる。
【００５６】
個別のまたは組み合わせた本発明の組成物は、従来の賦形剤、すなわち、活性組成物と有害に反応しない、非経口、経腸（例えば経口または吸入）または局所適用に適した、薬学的に許容される有機または無機担体物質と混合して使用される。適切な薬学的に許容される担体として、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化チタン、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これに限定されない。医薬調製物は滅菌することができ、必要に応じて助剤、例えば、活性組成物と有害に反応しない、潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色料、香味料および／または芳香物質などと混合する。必要であれば、これらをその他の活性な薬剤、例えばビタミンと組み合わせてもよい。
【００５７】
本発明の一部の実施形態では、剤形はこのような組成物の使用説明書を含む。
【００５８】
非経口適用に特に適切なのは、注射可能な無菌溶液、好ましくは油もしくは水溶液、および懸濁剤、乳剤、または坐剤を含む埋込剤である。アンプル、バイアル、および注射器カートリッジは好都合な単位投与量である。
【００５９】
また非経口適用に特に適切なのは、錠剤、糖衣錠、液剤、滴剤、坐剤またはカプセル剤である。甘味を付けたビヒクルが使用されるシロップ剤、エリキシル剤などを使用することができる。舌下およびバッカル形態についても注記する。
【００６０】
徐放性または定方向放出性組成物を、例えば、リポソーム、または活性成分が例えばマイクロカプセル化、多層コーティングなどによって差示的に分解されるコーティングにより保護されているものに製剤化することができる。新規の組成物を凍結乾燥させ、得られた凍結乾燥物を、例えば注射用製品の調製に使用することもできる。
【００６１】
概して、本発明の組成物は、単位投与量あたり、薬学的に許容される担体中にＡ１９−１４４またはＡ２−７３を約１〜約１００ｍｇ、およびドネペジルまたはＡＥＤを０．５〜５ｍｇ含む単位剤形に調剤される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
治療有効量のＡ１９−１４４またはＡ２−７３、および治療有効量の少なくとも１つのＡＥＤを含む剤形。
（項目２）
前記抗発作剤Ａ１９−１４４またはＡ２−７３が約０．５〜約２０ｍｇである、項目１に記載の剤形。
（項目３）
前記少なくとも１つのＡＥＤが、アセタゾラミド、ベンゾジアゼピン、カルバマゼピン、クロルジアゼポキシド、クロバザム、副腎皮質ステロイド（ｃｏｒｔｉｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）、エスリカルバゼピン、エスリカルバゼピンアセテート、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、メフェニトイン（ｍｅｐｈｙｎｔｏｉｎ）、メフォバルビタール（ｍｅｐｈｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、メトスクシミド（ｍｅｔｈｓｕｘａｍｉｄｅ）、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、ペランパネル、フェナセミド、フェノバルビタール；フェンスクシミド（ｐｈｅｎｓｕｘａｍｉｄｅ）；フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、ルフィナミド、スチリペントール、スルチアム、チアガビン、トピラマート、トリメタジオン（ｔｒｅｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、バルプロエート、ビガバトリン、ゾニサミド、ドネペジル、メマンチン、ガランタミンまたはリバスチグミンからなる群から選択される、項目１に記載の剤形。
（項目４）
前記ＡＥＤがＭＥＤ未満量で存在する、項目３に記載の剤形。
（項目５）
前記剤形が単位剤形である、項目１に記載の剤形。
（項目６）
処置を必要とする対象を処置する方法であって、治療有効量のＡＥＤと併せて、治療有効量のＡ１９−１４４またはＡ２−７３を投与することを含む、方法。
（項目７）
前記治療有効量の前記ＡＥＤがＭＥＤ未満量である、項目６に記載の方法。
（項目８）
治療有効量のＡＥＤと併せてＡ１９−１４４またはＡ２−７３を投与することが共に適時である、項目６に記載の方法。
（項目９）
治療有効量のＡＥＤと併せてＡ１９−１４４またはＡ２−７３を投与することが協調的である、項目６に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【外国語明細書】
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