(57)【要約】【課題】  うつ病患者における認識機能障害の治療に格別に有用な化合物を提供すること。【解決手段】  １−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンは、ＳＥＲＴ、５−ＨＴ３および５−ＨＴ１Ａに及ぼす強力な活性を呈し、そのようなものとして、認識機能障害の治療、特にはうつ病患者における認識機能障害の治療に有用であり得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化１】
2020152732.tif 000024
を製造するための方法であって、溶剤、塩基、ならびにパラジウム源および２，２’−ビ
ス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）から
なるパラジウム触媒の存在下において、６０℃から１３０℃までの間の温度で、化合物Ｉ
Ｉ
【化２】
2020152732.tif 000025
［式中、Ｒ’は水素または一価の金属イオンを表す］を、式ＩＩＩ
【化３】
2020152732.tif 000026
［式中、Ｘ１およびＸ２は独立してハロゲンを表す］の化合物および式ＩＶ
【化４】
2020152732.tif 000027
［式中、Ｒは水素または保護基を表す］の化合物と反応させることを含む、前記の方法。
【請求項２】
以下：
【化１】
2020152732.tif 000028
を製造するための方法であって、溶剤、塩基、ならびにパラジウム源および２，２’−ビ
ス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）から
なるパラジウム触媒の存在下において、６０℃から１３０℃までの間の温度で、化合物Ｉ
Ｉ
【化２】
2020152732.tif 000029
［式中、Ｒ’は水素または一価の金属イオンを表す］および化合物ＩＩＩ
【化３】
2020152732.tif 000030
［式中、Ｘ１およびＸ２は独立してハロゲンを表す］が第一の反応で反応させられ、前記
第一反応での反応生成物
【化５】
2020152732.tif 000031
が単離され、続いて、溶剤、塩基、ならびにパラジウム源およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰから
なるパラジウム触媒の存在下において、６０℃から１３０℃までの間の温度で、前記反応
生成物と化合物ＩＶ
【化４】
2020152732.tif 000032
［式中、Ｒは水素または保護基を表す］とのその後の反応が行われる、前記の方法。
【請求項３】
化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩおよび化合物ＩＶが前記方法の開始時に一緒に混合される、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２が独立してＢｒまたはＩを表す、請求項１〜３のいずれかに記載の方法
。
【請求項５】
Ｘ１がＢｒを表し、Ｘ２がＩを表す、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶剤が非プロトン性溶剤である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記溶剤がトルエン、キシレン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジオキシンま
たはＮ−メチルピロリドンから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記溶剤がトルエンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記パラジウム源がＰｄｄｂａ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２ｄｂａ３から選択さ
れる、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記パラジウム源がＰｄｄｂａ２またはＰｄ２ｄｂａ３である、請求項９に記載の方法
。
【請求項１１】
前記塩基がＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）、ＫＯ（ｔ−Ｂｕ）、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵまたはＤＡ
ＢＣＯから選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基がＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒが水素を表す、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ＲがＢｏｃ、Ｂｎ、Ｃｂｚ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔまたはＭｅから選択される保護基を表す
、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ’が水素である、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記温度が８０℃から１２０℃までの間である、請求項１〜１５のいずれかに記載の方
法。
【請求項１７】
以下のステップ：
ａ．１〜１．５当量の化合物ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶをトルエン中に溶解または分散さ
せて混合物Ａを得るステップ；
ｂ．１〜２モル％のＰｄｄｂａ２および１〜２モル％のｒａｃ−ＢＩＮＡＰを２〜３当
量のＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）とともに混合物Ａに加えて混合物Ｂを得るステップであって、こ
こで、化合物ＩＩおよびＩＩＩが完全に変換されるまで前記混合物Ｂが１００℃に加熱さ
れるステップ；
ｃ．ステップｂで得られた混合物の温度を、化合物ＩＶが完全に変換されるまで、１２
０℃に高めるステップ；および
ｄ．場合によって、化合物ＩＶが保護型ピペラジンであるときに、酸水溶液を加えるこ
とによって前記保護基を取り除くステップ；
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１８】
１〜１．５当量の２，４−ジメチル−チオフェノール、１−ブロモ−２−ヨード−ベン
ゼン（または１，２−ジブロモ−ベンゼン）およびピペラジンをトルエン中に分散し、続
いて、トルエン中に分散された２〜５当量のＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）および１〜２モル％のＰ
ｄ２ｄｂａ３およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰを加えて混合物を得、前記混合物を１００〜１３
０℃に２〜１０時間加熱して生成物１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニ
ル）−フェニル］−ピペラジンを得る、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
前記混合物が３〜５時間加熱還流され、そして、後続のステップであって、得られた生
成物が対応する臭化水素酸付加塩を得るべく、更にＨＢｒ水溶液と反応させられるステッ
プがそれに続く、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
２〜５当量のＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）、２〜５当量のピペラジン、０．２〜０．６モル％の
Ｐｄｄｂａ２および０．６〜１モル％のｒａｃ−ＢＩＮＡＰをトルエン中に分散して混合
物Ａ’を得、前記混合物Ａ’に１当量の２−ブロモ−ヨードベンゼンを加えて混合物Ｂ’
を得、前記混合物Ｂ’に１当量の２，４−ジメチルチオフェノールを加え、得られた混合
物を３〜７時間加熱還流して１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−
フェニル］−ピペラジンを得る、請求項３に記載の方法。
【請求項２１】
前記の得られた混合物が４〜６時間加熱還流され、そして、後続のステップであって、
得られた生成物が対応する臭化水素酸付加塩を得るべく、更にＨＢｒ水溶液と反応させら
れるステップがそれに続く、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
対応する臭化水素酸塩を得るために、ＨＢｒ水溶液を生成物
【化６】
2020152732.tif 000033
に加える付加的なステップを伴い、前記生成物が場合によっては精製された形態である、
請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン臭
化水素酸付加塩を製造するための方法であって、１〜１．５当量の２，４−ジメチル−チ
オフェノール、１−ブロモ−２−ヨード−ベンゼン（または１，２−ジブロモ−ベンゼン
）およびピペラジンをトルエン中に分散し、続いて、トルエン中に分散された２〜５当量
のＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）および１〜２モル％のＰｄ２ｄｂａ３およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰを
加えて混合物を得、前記混合物を３〜５時間加熱還流して生成物１−［２−（２，４−ジ
メチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンを得、前記ピペラジンを更に
臭化水素酸水溶液と反応させる、前記の方法。
【請求項２４】
１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン臭
化水素酸付加塩を製造するための方法であって、２〜５当量のＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）、２〜
５当量のピペラジン、０．２〜０．６モル％のＰｄｄｂａ２および０．６〜１モル％のｒ
ａｃ−ＢＩＮＡＰをトルエン中に分散して混合物Ａ’を得、前記混合物Ａ’に１当量の２
−ブロモ−ヨードベンゼンを加えて混合物Ｂ’を得、前記混合物Ｂ’に１当量の２，４−
ジメチルチオフェノールを加え、結果として得られた混合物を４〜６時間加熱還流して１
−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンを得、
前記ピペラジンを更に臭化水素酸水溶液と反応させる、前記の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン受容体１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）およびセロトニン受容体３（５−Ｈ
Ｔ３）に及ぼす活性と組み合わされたセロトニン再取り込み阻害活性を呈する化合物に関
し、これらの化合物はＣＮＳ関連疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、それ以前に使用されていた化合物
、即ち、古典的な三環式化合物に比べ、より効果的であり、耐容性に優れ、好ましい安全
性プロフィールを有しているため、長年にわたり、特定のＣＮＳ関連疾患の治療、特には
うつ病、不安および社会恐怖症の治療に用いられる第一選択薬であった。
【０００３】
それにもかかわらず、ＳＳＲＩを用いる治療上の処置は、有意な割合の無応答者、即ち
、ＳＳＲＩ治療に応答しない患者または限られた程度にしか応答しない患者により阻まれ
ている。その上、典型的には、ＳＳＲＩ治療は、治療の数週間後まで効果を示し始めない
。
【０００４】
ＳＳＲＩ治療のこれらの欠点のうちのいくつかを回避するため、精神科医は、時々、増
強（augmentation）戦略を利用する。抗うつ剤の増強は、例えば気分安定剤、例えばリチ
ウムカルボナートもしくはトリヨードチロニンなどと組み合わせることにより、または電
気ショック療法と併用することにより達成することができる。
【０００５】
セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の阻害と１種またはそれ以上のセロトニン受
容体に及ぼす活性との組み合わせが有益であり得ることは公知である。これまでに、セロ
トニン再取り込み阻害剤と５−ＨＴ２Ｃアンタゴニスト作用または逆アゴニスト作用を有
する化合物（５−ＨＴ２Ｃ受容体において負の効能を有する化合物）との組み合わせは、
微小透析実験で測定したときに、抹消（terminal）領域における５−ＨＴ（セロトニン）
レベルのかなりの増大をもたらすことが見出されている（特許文献1）。これは、臨床に
おける抗うつ効果の比較的短期間での発現およびセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）
の治療効果の増強または相乗作用を示唆していたのであろう。
【０００６】
同様に、５−ＨＴ１Ａの部分的アゴニストであるピンドロールとセロトニン再取り込み
阻害剤との組み合わせが効果の速やかな発現をもたらすことも報告されている（非特許文
献1）。
【０００７】
ＣＮＳ関連疾患、例えばうつ病、不安および統合失調症などは、しばしば、他の障害ま
たは機能不全、例えば認知障害または認識機能障害などと併存する（非特許文献2、非特
許文献3）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０１／４１７０１号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．、１２５、８１−８６、２００４
【非特許文献２】Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．、４３、２３９−２５１、２００２
【非特許文献３】Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．、１５８、１７２２−１７２５、２００１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
幾つかの神経伝達物質がこの認識力を調節する神経学的事象にかかわっているものと推
測されている。特に、コリン作動系は認識に関して重要な役割を果たしており、従って、
コリン作動系に影響を及ぼす化合物は認識機能障害の治療に潜在的に有用である。５−Ｈ
Ｔ１Ａ受容体および／または５−ＨＴ３受容体に影響を及ぼす化合物はコリン作動系に影
響を及ぼすことが知られており、それらの化合物は、そのようなものとして、認識機能障
害の治療に有用であり得る。
【００１１】
このような理由から、５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ３受容体活性を機能させる
化合物は、認識機能障害の治療に有用であると期待することができよう。その上にＳＥＲ
Ｔ活性も機能させる化合物は、そのような化合物がうつ病の治療において速やかな治療効
果の発現をももたらすものと考えられるため、うつ病患者における認識機能障害の治療に
格別に有用であろう。
【００１２】
国際公開第０３／０２９２３２号パンフレットは、例えばＳＥＲＴ活性を有する化合物
として化合物１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジ
ン（実施例１ｅ）を開示している。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
驚くべきことに、本発明者らは、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル
）フェニル］ピペラジンがＳＥＲＴ阻害、５−ＨＴ３アンタゴニズムおよび５−ＨＴ１Ａ
部分的アゴニズムの組み合わせを発揮することを見出した。従って、１つの実施形態にお
いては、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］
ピペラジンである化合物Ｉおよびその化合物の薬学的に許容可能な塩を提供し、但し、前
述の化合物は非結晶質形態における遊離塩基ではないものとする。
【００１４】
１つの実施形態においては、本発明は、治療における化合物Ｉの使用を提供する。
【００１５】
１つの実施形態においては、本発明は、化合物Ｉを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
１つの実施形態においては、本発明は治療方法を提供し、その治療方法は、治療を必要
としている患者に有効量の化合物Ｉを投与することを含む。
【００１７】
１つの実施形態においては、本発明は、薬剤の製造における化合物Ｉの使用を提供する
。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】結晶質塩基のＸＲＰＤ。
【図２】アルファ型の臭化水素酸塩のＸＲＰＤ。
【図３】ベータ型の臭化水素酸塩のＸＲＰＤ。
【図４】ガンマ型の臭化水素酸塩のＸＲＰＤ。
【図５】半水和物の形態の臭化水素酸塩のＸＲＰＤ。
【図６】エチルアセタート溶媒和物およびアルファ型の臭化水素酸塩の混合物のＸＲＰＤ。
【図７】塩酸塩のＸＲＰＤ。
【図８】一水和物の形態の塩酸塩のＸＲＰＤ。
【図９】メシル酸塩のＸＲＰＤ。
【図１０】フマル酸塩のＸＲＰＤ。
【図１１】マレイン酸塩のＸＲＰＤ。
【図１２】メソ−酒石酸塩のＸＲＰＤ。
【図１３】Ｌ−（＋）−酒石酸塩のＸＲＰＤ。
【図１４】Ｄ−（−）−酒石酸塩のＸＲＰＤ。
【図１５】硫酸塩のＸＲＰＤ。
【図１６】リン酸塩のＸＲＰＤ。
【図１７】硝酸塩のＸＲＰＤ。
【図１８ａ】皮内ホルマリン試験における本発明の化合物の効果。Ｘ−軸は投与された化合物の量を示している；Ｙ−軸は足をなめるのに費やした時間的な量（秒）を示している。０−５分の時間的期間内における応答。
【図１８ｂ】皮内ホルマリン試験における本発明の化合物の効果。Ｘ−軸は投与された化合物の量を示している；Ｙ−軸は足をなめるのに費やした時間的な量（秒）を示している。２０−３０分の時間的期間内における応答。
【図１９ａ】１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩の投与時における自由行動ラットの前前頭皮質における細胞外アセチルコリンレベル。
【図１９ｂ】１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩の投与時における自由行動ラットの腹側海馬における細胞外アセチルコリンレベル。
【図２０】獲得（acquisition）の６０分前に与えられたときの、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける文脈的恐怖条件付けに及ぼす１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩の効果。フットショックＵＳに先立つ５８秒間の馴化期間の間、すくみ行動（freezing behaviour）のスコアが付けられた（ショック前獲得）（白色のバー）。すくみ行動はトレーニングの２４時間後に測定された（保持（retention）テスト）（黒色のバー）。
【図２１】保持テストの１時間前に与えられたときの、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける文脈的恐怖条件付けに及ぼす１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩の効果。フットショックＵＳに先立って、５８秒間の間、すくみ行動のスコアが付けられた（獲得）（白色のバー）。すくみ行動はトレーニングの２４時間後に測定された（保持テスト）（黒色のバー）。
【図２２】獲得の直後に与えられたときの、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける文脈的恐怖条件付けに及ぼすＡＡ２１００４の効果。フットショックＵＳに先立って、５８秒間の間、すくみ行動のスコアが付けられた（ショック前獲得）（白色のバー）。すくみ行動はトレーニングの２４時間後に測定された（記憶保持テスト）（黒色のバー）。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、その構造が
【００２０】
【化１】
2020152732.tif 000002
【００２１】
である化合物Ｉ、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピ
ペラジンおよびその化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩に関し、但し、化合物Ｉは非結晶質
形態における遊離塩基ではないものとする。
【００２２】
１つの実施形態においては、上述の薬学的に許容可能な塩は、無毒な酸の酸付加塩であ
る。そのような塩は、有機酸から生成される塩、例えばマレイン酸、フマル酸、安息香酸
、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸
、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン
酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリ
ン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、
ベンゼンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば８−ブ
ロモテオフィリンなどから生成される塩を含む。また、そのような塩は、無機塩から生成
されてもよく、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など
から生成されてもよい。特別なものとして、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、
メソ−酒石酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜リン酸お
よび硝酸から生成される塩を挙げることができる。格別なものとして臭化水素酸塩を挙げ
ることができる。
【００２３】
経口用剤形、特に錠剤は、投与しやすく、その結果、良好なコンプライアンスが得られ
るため、患者および医療実践者により好まれることが多い。錠剤の場合、活性成分は結晶
質であることが好適である。１つの実施形態においては、本発明の化合物は結晶質である
。
【００２４】
１つの実施形態においては、本発明の結晶は溶媒和物、即ち、溶媒分子がその結晶構造
の一部を形成する結晶である。この溶媒和物は水から形成されてよく、その場合には、そ
れらの溶媒和物は水和物と呼ばれることが多い。代替的に、これらの溶媒和物は、他の溶
媒、例えばエタノール、アセトンまたはエチルアセタートなどから形成されてもよい。そ
の溶媒和の正確な量はそれらの条件に依存することが多い。例えば、水和物は、典型的に
は、温度が高められた場合または相対湿度が下げられた場合には、水分を失うであろう。
【００２５】
１つの実施形態においては、本発明の化合物は非溶媒和型の結晶である。
【００２６】
幾つかの化合物は吸湿性であり、即ち、それらの化合物は湿気に晒されたときに水分を
吸収する。吸湿性は、一般的に、薬剤配合物中、特には乾性配合物中、例えば錠剤中など
に存在させるべき化合物にとっては望ましくない特性であると見なされている。１つの実
施形態においては、本発明は、吸湿性の低い結晶を提供する。結晶質の活性成分を用いる
経口用剤形の場合には、それらの結晶が明確に定義されたものであることも有益である。
この文脈において、「明確に定義された」という用語は、具体的には、その化学量論が明
確に定義されたものであることを意味し、即ち、その塩を形成しているイオン間の比が小
さな整数間の比、例えば１：１、１：２、２：１、１：１：１などであることを意味する
。１つの実施形態においては、本発明の化合物は明確に定義された結晶である。
【００２７】
本発明の結晶質化合物は１つより多くの形態で存在していてよく、即ち、それらの化合
物は多形性形態で存在していてよい。多形性形態は、化合物が１つより多くの形態で結晶
化し得る場合に存在する。本発明は、純粋な化合物またはそれらの化合物の混合物のどち
らの場合にも、すべてのそのような多形性形態を包含すべく意図されている。
【００２８】
１つの実施形態においては、本発明の化合物は精製された形態である。「精製された形
態」という用語は、化合物が、場合によって、他の化合物または他の形態のそれと同一の
化合物を本質的に含んでいないことを表すべく意図されている。
【００２９】
１つの実施形態においては、本発明は、図１〜１７、特には図２、３、４および５に示
されているようなＸＲＤＰを有する本発明の化合物の結晶質の塩を提供する。
【００３０】
以下の表は、本発明の化合物に対する主要なＸＲＤＰ反射（XRDP reflections）を示し
ている。
【００３１】
選択されたＸ線ピーク位置（°２θ）、すべての値＋−０．１°
【００３２】
【表１】
2020152732.tif 000003
【００３３】
例えば図２〜５により証拠だてられているように、本発明の化合物、この場合には臭化
水素酸塩は、幾つかの形態で存在することができ、即ち、多形性であり得る。それらの多
形性形態は、実施例４ｄで示されているように、異なる特性を有している。ベータ型の臭
化水素酸塩は、より高いＤＳＣ融点およびより低い溶解度により示されているように、高
い安定性を有している。その上、前述のベータ型は低い吸湿性と溶解度との魅力的な複合
特性を有しており、その複合特性により、この化合物は錠剤を製造するのに特に適したも
のと成っている。従って、１つの実施形態においては、本発明は、約６．８９、９．７３
、１３．７８および１４．６２（°2θ）におけるＸＲＤＰ反射、特には図３に示されて
いるようなＸＲＰＤを有する、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−
フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩を提供する。
【００３４】
また、活性成分の溶解度も、バイオアベイラビリティーに直接的な影響を及ぼし得るた
め、剤形を選択する上で重要である。経口用剤形の場合には、活性成分のより高い溶解度
は、バイオアベイラビリティーを高めるため、一般的には、有益であると考えられている
。
【００３５】
皮質および海馬のコリン作動性神経伝達は認識力にとって非常に重要であり、また、数
多くの前臨床観察がこの系にとってのセロトニン受容体１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）の重要性を
指摘している。Ｔ．Ｋｏｙａｍａは、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２６５、３３〜３
６、１９９９において、５−ＨＴ１ＡアゴニストであるＢＡＹＸ３７０２がラットの皮質
および海馬からのアセチルコリン流出を増大させることを報じている。興味深いことに、
５−ＨＴ１ＡアンタゴニストであるＷＡＹ−１００６３５はＢＡＹＸ３７０２の効果を排
除することができ、これは、ＢＡＹＸ３７０２の効果が５−ＨＴ１Ａ媒介性であることを
示している。
【００３６】
数多くの研究が、認識機能障害に及ぼす５−ＨＴ１Ａのモジュレーターの効果について
報じている。Ａ．Ｍｅｎｅｓｅｓは、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎ．Ｍｅｍｏｒｙ、
７１、２０７〜２１８、１９９９において、部分的５−ＨＴ１Ａアゴニストである（±）
−８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−テトラリン、ＨＣｌ（８−ＯＨ−
ＤＰＡＴ）が、正常なラットにおける学習の統合（consolidation）を促進し、また、認
識機能障害を負ったラットにおける認識機能を正常化することを報じている。
【００３７】
これらの前臨床観察結果は臨床においても反映されているようである。Ｔ．Ｓｕｍｉｙ
ｏｓｈｉは、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．、１５８、１７２２〜１７２５、２００１において
ある研究について報じており、その研究では、患者に、プラシーボまたは５−ＨＴ１Ａア
ゴニストであるタンドスピロンと組み合わせて、定型抗精神病薬、例えばハロペリドール
、スルピリドおよびピモジドなど（すべてのものが５−ＨＴ１Ａ活性を欠く）が投与され
た。抗精神病薬に加えてタンドスピロンが投与された患者は認識能力の改善を示したが、
一方、プラシーボが投与された患者は改善を示さなかった。同様に、同じく５−ＨＴ１Ａ
アゴニストである非定型抗精神病薬、例えばクロザピンなども統合失調症患者における認
識力を増強するが、一方、５−ＨＴ１Ａ活性を有さない定型抗精神病薬、例えばハロペリ
ドールなどは認識力を増強しない（Ｙ．Ｃｈｕｎｇ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１０２３、
５４〜６３、２００４）。
【００３８】
上で述べられているように、コリン作動系は認識力を調節する神経学的事象にかかわっ
ているものと考えられており、また、コリン作動系は、セロトニン受容体３（５−ＨＴ３
）による抑制制御の影響を受けやすいものと考えられる［Ｇｉｏｖａｎｎｉｎｉら、Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９８、２８５：１２１９〜１２２５；Ｃ
ｏｓｔａｌｌおよびＮａｙｌｏｒ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−ＣＮＳ
＆Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００４、３：２７〜３７］。
【００３９】
マウスにおける馴化試験において、ラットにおけるＴ字型迷路強制交替試験（T-maze r
einforced alternation task）において、ならびにマーモセットにおける物体弁別（obje
ct discrimination）および逆転学習課題において、オンダンセトロンは、ムスカリン性
アンタゴニストであるスコポラミンにより引き起こされる機能障害または基底核から現れ
るコリン作動性経路の病変を低減した（Ｂａｒｎｅｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．１９９０、３５：９５５〜９６２；Ｃａｒｅｙら、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．１９９２、４２：７５〜８３）。Ｂｏａｓｔら（Ｎ
ｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎ．Ｍｅｍ．１９９９、７１：２５９〜２７１）は、ＮＭＤ
Ａ受容体の非競合的アンタゴニストであるＭＫ−８０１を使用して、遅延標本非照合放射
状迷路課題で訓練されたラットの認識能力を混乱させた。オンダンセトロンは認識機能障
害をブロックすることが示された。その上、マウスでの受動的回避課題におけるエタノー
ルの記憶喪失作用についての研究において、エタノールのこの記憶喪失作用はオンダンセ
トロンにより正常状態へ向けて部分的に回復された（Ｎａｐｉｏｒｋｏｗｓｋａ−Ｐａｗ
ｌａｋら、Ｆｕｎｄａｍ．Ｃｌｉｎ．ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００、１４：１２５〜１
３１）。従って、前臨床モデルにおけるコリン作動系の機能障害後の５−ＨＴ３アンタゴ
ニズムによるコリン作動性伝達の促進（Ｄｉｅｚ−Ａｒｉｚａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３、１６９：３５〜４１；Ｇｉｌ−Ｂｅａら、Ｎｅｕｒｏｐｈ
ａｒｍｃｏｌ．２００４、４７：２２５〜２３２）は、認知障害の治療においてこの処置
を用いることに対する根拠を示唆している。
【００４０】
健常な男性の被検者におけるランダム化二重盲検クロスオーバー試験において行われた
言葉および空間の記憶ならびに注意の持続についての評価は、５−ＨＴ３アンタゴニスト
であるアロセトロンが言葉および空間の記憶におけるスコポラミン誘発性の障害を軽減す
ることを示した（Ｐｒｅｓｔｏｎ、Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔ
ｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  
ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ、１９９４、（ｅｄｓ．）Ｒａｃａｇｎ
ｉおよびＬａｎｇｅｒ、Ｂａｓｅｌ  Ｋａｒｇｅｒ、ｐ．８９〜９３）。
【００４１】
結論として、５−ＨＴ３アンタゴニスト活性と組み合わせて５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニ
スト活性を発揮する化合物は、認識機能障害の治療に特別に有用であると考えられる。さ
らに、セロトニン再取り込み阻害を発揮する化合物は、５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニズムと
組み合わされたセロトニン再取り込み阻害がより迅速なうつ病の治療効果の発現をもたら
すため、うつ病に伴う認識機能障害の治療に格別に有用であろう。
【００４２】
実施例１で示されているように、本発明の化合物はヒトセロトニントランスポーターの
強力な阻害剤であり、即ち、それらの化合物はセロトニン再取り込みを阻害する。その上
、それらの化合物は、マウス、ラット、モルモットおよびイヌ５−ＨＴ３受容体における
強力なアンタゴニストである。卵母細胞にクローニングされたヒト５−ＨＴ３受容体にお
いて、それらの化合物は低濃度ではアンタゴニストであり（ＩＣ５０＝約３０ｎＭ）、そ
の一方で、より高い濃度では、それらの化合物はアゴニスト特性を示す（ＥＤ５０＝２．
１μＭ）ことが判明した。高濃度における本発明の化合物のその後の適用は何らアゴニス
ト応答を示さなかったが、これは、インビトロにおける急速な脱感作（desenitisation）
または直接的なアンタゴニズムによるものであったとすることができよう。従って、低濃
度において、本発明の化合物は、他の種からの５−ＨＴ３受容体で観測されたのと同様に
、ヒト５−ＨＴ３受容体においても著しいアンタゴニズムを示す。
【００４３】
本発明の化合物は、ラットおよびマウスの両者の脳ホモジネートにおける５−ＨＴ１Ａ
受容体に低い親和性で結合する。しかし、本発明の化合物は、４０ｎＭのＫｉでヒト５−
ＨＴ１Ａ受容体に結合する。その上、機能データ（functional data）は、本発明の化合
物がヒト５−ＨＴ１Ａ受容体における部分的アゴニストであり、８５％の有効性をもたら
すことを示している。
【００４４】
ＳＥＲＴ、５−ＨＴ３受容体および５−ＨＴ１Ａ受容体における本発明の活性は、ヒト
における本化合物のインビボプロフィールに寄与するものと予想される。
【００４５】
実施例２６に示されているように、本発明の化合物は、ラットにおいて、前前頭皮質お
よび腹側海馬における細胞外アセチルコリンレベルの増大をもたらす。これらの前臨床知
見は、認識機能障害の治療におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用と比較して
、認識機能障害の治療、例えばアルツハイマー病の治療における臨床的な効果に変わるも
のと期待される。この見解に対する更なる支持を実施例２７に見出すことができ、そこで
のデータは、本発明の化合物がラットにおける文脈的（contextual）記憶を増強すること
を示している。結局のところ、ラットにおけるアセチルコリンレベルに及ぼす効果および
記憶に及ぼす効果と組み合わせた本発明の化合物の薬理学的プロフィールは、本発明の化
合物が認識機能障害の治療に有用であることを強く示唆している。
【００４６】
１つの実施形態においては、本発明は認知障害または認識機能障害を治療するための方
法に関し、その方法は、治療を必要としている患者に治療的有効量の本発明の化合物を投
与することを含む。
【００４７】
認知障害または認識機能障害は、認知機能または認知領域の低下を含み、例えば作業記
憶、注意および覚醒、言語的学習および記憶、視覚的な学習および記憶、論理的思考およ
び問題の解決、例えば実行機能、処理速度および／または社会的認知の低下を含む。特に
、認知障害または認識機能障害は、注意の欠如、解体した思考、思考の減退（slow think
ing）、理解困難（difficulty in understanding）、集中力不足（poor concentration）
、問題解決能力の低下（impairment of problem solving）、記憶力貧困（poor memory）
、思考の表現困難（difficulties in expressing thoughts）および／または思考、感情
および行動の統合困難（difficulties in integrating thoughts, feelings and behavio
ur）、または見当違いな思考の消去困難（difficulties in extinction of irrelevant t
houghts）を表し得る。「認知障害」および「認識機能障害」という用語は同じものを指
示すべく意図されており、互換可能に使用される。
【００４８】
１つの実施形態においては、その患者は、別のＣＮＳ障害、例えば情動障害、例えばう
つ病；全般性（generalised）うつ病；大うつ病性障害；一般的（general）不安障害およ
びパニック障害を含めた不安障害；強迫性障害；統合失調症；パーキンソン病；認知症；
エイズによる認知症；ＡＤＨＤ；加齢による記憶障害；またはアルツハイマー病などの診
断も同時に下されている。
【００４９】
認識機能障害は、例えば大うつ病性障害などのうつ病の典型的な特徴の一つである。認
知障害は、うつ状態の改善が認識機能障害の改善をももたらすという意味で、ある程度、
うつ病に対して続発性であり得る。しかし、認知障害が実際にはうつ病から独立している
ことを示す明らかな証拠も存在する。例えば、何件かの研究が、うつ病からの回復時に存
続する認識機能障害を示している［Ｊ．Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ
、１８５、７４８〜７５４、１９７］。その上、うつ病および認識機能障害に及ぼす抗う
つ薬の示差的な効果が、たとえしばしば併存する状態であるとしても、うつ病と認識機能
障害とは独立しているという考えに対する更なる支持を与えている。セロトニンおよびノ
ルアドレナリン医薬は抑うつ症状の同程度の改善をもたらすが、幾つかの研究は、ノルア
ドレナリン作動系の調節がセロトニン調節程には認識機能を改善しなかったことを示して
いる［Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．、５８、３４５〜３５０、２００２；Ｈｕｍ  Ｐ
ｓｙｃｈｐｈａｒｍａｃｏｌ．、８、４１〜４７、１９９３］。
【００５０】
本発明の化合物を投与することによるうつ病患者における認識機能障害の治療は格別に
有利であると考えられる。本発明の化合物の多面的な薬効薬理、特にＳＥＲＴ、５−ＨＴ
３および５−ＨＴ１Ａ活性は、抑うつ状態の迅速な治療効果の発現と組み合わされた認識
機能の改善をもたらすことが期待される。
【００５１】
認識機能障害は、高齢者における特に重要な考慮すべき事項である。認識機能障害は加
齢とともに普通に進行するが、更に、うつ病でも進行する。従って、１つの実施形態にお
いては、認識機能障害の治療が為される患者は高齢者であり、特にうつ病を伴った高齢者
である。
【００５２】
認識機能は、上で述べられているように、統合失調症患者で損なわれることが多い。ま
た、何件かの研究は、認識機能が統合失調症における職業上の機能（vocational functio
ning）と関連していると結論付けてもいる［Ｓｃｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓ．、４５
、１７５〜１８４、２０００］。１つの実施形態においては、認識機能障害の治療が為さ
れる患者は統合失調症患者である。
【００５３】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストは、更に、種々の疾患の治療用、例えば嘔吐、化学療
法起因性嘔吐、渇望、物質乱用、疼痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、統合失調症および摂
食障害などの治療用としても示唆されている［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５６
０、１〜８、２００７；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、１１１、８５５〜
８７６、２００６；Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２４、１
８３〜２０５、２００６］。
【００５４】
ある臨床研究は、臨床応答が不充分なうつ病患者（治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）または
難治性うつ病）を治療するには、ミルタザピン（mirtazipine）とＳＳＲＩとを組み合わ
せた場合の方がＳＳＲＩを単独で使用する場合よりも優れていることを示している［Ｐｓ
ｙｃｈｏｔｈｅｒ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．、７５、１３９〜１５３、２００６］。ミルタ
ザピンは５−ＨＴ２および５−ＨＴ３アンタゴニストであり、これは、本発明の化合物が
ＴＲＤの治療に有用であるという概念を支持するものである。
【００５５】
顔面紅潮は閉経過渡期に関連する症状である。女性によっては、この顔面紅潮が、睡眠
または一般的な活動を妨害し、治療が必要な程度にまで成り得る。数十年間にわたり、エ
ストロゲンを用いるホルモン代償療法が既定の治療法であったが、最近では、乳癌および
心事象などの副作用に関する懸念が表明されている。ＳＳＲＩを用いる臨床試験は、エス
トロゲンの場合程ではないにしても、これらの化合物が顔面紅潮に有効であることを示し
ている［Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓ．、２９５、２０５７〜２０７１、２００６］。しか
し、セロトニン再取り込みを阻害する化合物、例えば本発明の化合物を用いる顔面紅潮の
治療法は、エストロゲンを受け入れることができない女性または受け入れない女性に対す
る代替的治療法である。
【００５６】
睡眠時無呼吸もしくは閉塞型睡眠時無呼吸−低呼吸症候群または閉塞型睡眠呼吸障害は
、効果的な薬物療法が特定されるべき状態のまま留まっている障害である。しかし、動物
における幾つかの研究は、５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば本発明の化合物がこれらの
疾患の治療に効果的であり得ることを示唆している［Ｓｌｅｅｐ、２１、１３１〜１３６
、１９９８；Ｓｌｅｅｐ、８、８７１、８７８、２００１］。
【００５７】
１つの実施形態においては、本発明は、情動障害；うつ病；大うつ病性障害；産後うつ
病；双極性障害、アルツハイマー病、精神病、癌、加齢（age）もしくはパーキンソン病
に伴ううつ病；不安；全般性不安障害；社会不安障害；強迫性障害；パニック障害；パニ
ック発作；恐怖症；社会恐怖症；広場恐怖症；ストレス性尿失禁；嘔吐；ＩＢＳ；摂食障
害；慢性疼痛；部分的応答者（partial responders）；治療抵抗性うつ病；アルツハイマ
ー病；認識機能障害；ＡＤＨＤ；メランコリー；ＰＴＳＤ；顔面紅潮；睡眠時無呼吸；ア
ルコール、ニコチンもしくは炭水化物渇望；物質乱用；およびアルコールもしくは薬物乱
用から選択される疾患を治療する方法に関係し、その方法は、治療を必要としている患者
に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。１つの実施形態においては、上
で列挙されている疾患のうちのいずれかに関して治療される前述の患者は、最初にその疾
患の診断が下されている。
【００５８】
一般的には抗うつ薬での治療、特にはＳＳＲＩでの治療は、性的機能不全を伴い、しば
しば治療の中止をもたらすことが周知である。ＳＳＲＩで治療を受ける患者のうちの３０
〜７０％もの多くの患者が性機能の障害を訴えており［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．、６
６、８４４〜８４８、２００５］、それらの障害は、リビドーの減退、オルガスムの遅延
、低減または欠落、性的興奮の減少および勃起機能不全を含む。臨床試験において、合計
で１１４人の被検者が本発明の化合物を投与された；これら１１４人の被検者のうち、僅
か１人の被検者のみが性的機能不全を訴えた。これらのデータは、本発明の化合物を用い
る臨床的介入が驚くべき程僅かな数の性的機能障害しか伴わないことを示唆している。
【００５９】
上で述べられているように、本発明の化合物は、特に、慢性疼痛の治療に非常に適して
いる。慢性疼痛は、幻肢痛、神経障害性疼痛、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経
痛（ＰＨＮ）、手根管症候群（ＣＴＳ）、ＨＩＶニューロパシー、複合性局所疼痛症候群
（ＣＰＲＳ）、三叉神経の神経痛／三叉神経痛／疼痛性チック、外科的介入（例えば術後
鎮痛薬）、糖尿病性血管症、膵島炎を伴った毛細血管抵抗もしくは糖尿病症状、アンギナ
に関連した疼痛、月経に関連した疼痛、癌に関連した疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、緊張性
疼痛、三叉神経痛、顎関節症候群、筋筋膜疼痛筋肉損傷（myofascial pain muscular inj
ury）、線維筋痛症候群、骨関節疼痛（変形性関節症）、慢性関節リウマチ、やけどを伴
う外傷に由来する慢性関節リウマチおよび浮腫、変形性関節症、骨粗鬆症、骨への転移も
しくは不明の理由による捻挫もしくは骨折の骨痛、痛風、結合組織炎、筋筋膜疼痛、胸郭
出口症候群、上背部痛もしくは下背部痛（ここで、この背部痛は系統的、局所的もしくは
主要な脊椎疾患（神経根障害）に由来する）、骨盤痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、脊髄
損傷（ＳＣＩ）関連疼痛、中枢性脳卒中後疼痛、癌ニューロパシー、エイズによる疼痛、
鎌状赤血球による疼痛、または老人性疼痛（geriatric pain）などの適応症を含む。
【００６０】
実施例１６で提示されているデータは、本発明の化合物が疼痛の治療に有用であり、ま
た、それらの化合物が鎮痛効果さえ有し得ることを示しており、更に、神経障害性疼痛に
関する動物モデルにおける研究がこの見解を確証している。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「治療的有効量」の化合物という用語は、上述の化合物を投
与することを含む治療的介入において、所与の疾患およびそれの合併症の臨床的徴候を治
し、緩和し、または部分的に停止させるのに充分な量を意味する。これを果たすのに適切
な量が「治療的有効量」として定義される。それぞれの目的での有効量は、その疾患また
は損傷の重症度、更にはその被検者の体重および全身状態に依存するであろう。適切な用
量の決定は、数値のマトリックスを構築し、そのマトリックスの種々の異なるポイントで
試験すること（これらはすべて、訓練を積んだ医師の通常の技術能力の範囲内である）に
より、ルーチン的な実験を用いて果たし得ることが理解されよう。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「治療」および「治療する」という用語は、ある状態、例え
ば疾患または障害などと闘うことを目的とした患者の管理およびケアを意味する。この用
語は、患者が患っている、ある与えられた状態に対する治療の全スペクトル、例えばそれ
らの症状もしくは合併症を緩和するため、その疾患、障害もしくは状態の進行を遅らせる
ため、それらの症状および合併症を緩和もしくは軽減するため、および／またはその疾患
、障害もしくは状態を治癒もしくは排除するため、更には、その状態を予防するための、
活性化合物の投与などを含めるべく意図されており、ここで、予防は、疾患、状態もしく
は障害と闘うことを目的とする患者の管理およびケアを意味するものと理解すべきであり
、それらの症状もしくは合併症の発現を防ぐための活性化合物の投与を含む。とはいえ、
予防的治療（防止を目的とした治療）および治療的処置（治すことを目的とした処置）は
本発明の２つの別個の態様である。治療されるべき患者は、好適には哺乳動物であり、特
には人間である。
【００６３】
典型的には、本発明の治療は本発明の化合物を毎日投与することを含むであろう。これ
は、毎日１回の投与、または１日に２回の投与もしくはもっと頻繁な回数の投与さえをも
含み得る。
【００６４】
１つの実施形態においては、本発明は、情動障害；うつ病；大うつ病性障害；産後うつ
病；双極性障害、アルツハイマー病、精神病、癌、加齢もしくはパーキンソン病に伴うう
つ病；不安；全般性不安障害；社会不安障害；強迫性障害；パニック障害；パニック発作
；恐怖症；社会恐怖症；広場恐怖症；ストレス性尿失禁；嘔吐；ＩＢＳ；摂食障害；慢性
疼痛；部分的応答者；治療抵抗性うつ病；アルツハイマー病；認識機能障害；ＡＤＨＤ；
メランコリー；ＰＴＳＤ；顔面紅潮；睡眠時無呼吸；アルコール、ニコチンもしくは炭水
化物渇望；物質乱用；またはアルコールもしくは薬物乱用を治療するための薬剤を製造す
るための本発明の化合物の使用に関する。
【００６５】
１つの実施形態においては、本発明は、情動障害、うつ病、大うつ病性障害、産後うつ
病、双極性障害、アルツハイマー病、精神病、癌、加齢もしくはパーキンソン病に伴うう
つ病、不安、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作
、恐怖症、社会恐怖症、広場恐怖症、ストレス性尿失禁、嘔吐、ＩＢＳ、摂食障害、慢性
疼痛、部分的応答者、治療抵抗性うつ病、アルツハイマー病、認識機能障害、ＡＤＨＤ、
メランコリー、ＰＴＳＤ、顔面紅潮、睡眠時無呼吸、アルコール、ニコチンもしくは炭水
化物渇望、物質乱用、またはアルコールもしくは薬物乱用から選択される疾患の治療にお
いて使用するための本発明の化合物に関する。
【００６６】
ヒトの認識に及ぼす本発明の化合物の効果は数多くの仕方で評価することができる。そ
の効果は、健常なボランティアに本化合物を投与し、その後、認められているテスト、例
えばＡｕｄｉｔｏｒｙ  Ｖｅｒｂａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｔｅｓｔ（ＡＶＬＴ）、Ｗｉ
ｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｒｄ  Ｓｏｒｔｉｎｇ  Ｔｅｓｔ（ＷＣＳＴ）などで認識能力を測
定する試験、または持続的注意［Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１６３、１０６〜１
１０、２００２；Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、６０、７０〜
７６、２００６］を測定する試験で評価することができる。その効果は、勿論、同じ種類
の試験を用いて、認識機能障害を患っている患者で評価されてもよい。代替的に、認知モ
デルが用いられてもよく、そこでは、健常なボランティアにおいて認識機能障害が誘発さ
れ、本発明の化合物の回復効果が測定される。認識機能障害は、例えばスコポラミン、睡
眠剥奪、アルコール、およびトリプトファン枯渇により誘発することができる。
【００６７】
本発明の薬剤配合物は当分野における従来の方法で製造することができる。特に錠剤に
ついて言及すれば、錠剤は、活性成分を通常の佐剤および／または希釈剤と混合し、その
後、その混合物を通常の打錠機で圧縮することにより製造することができる。佐剤または
希釈剤の例は：無水カルシウム水素ホスファート、ＰＶＰ、ＰＶＰ−ＶＡコポリマー、微
結晶性セルロース、ナトリウムデンプングリコラート、トウモロコシデンプン、マンニト
ール、ジャガイモデンプン、タルカム、マグネシウムステアラート、ゼラチン、ラクトー
ス、ゴムなどを含む。そのような目的で通常使用されるあらゆる他の佐剤または添加剤、
例えば着色剤、矯味矯臭剤、保存剤なども、それらが活性成分と適合することを条件とし
て、使用することができる。
【００６８】
注射用液剤は、活性成分および可能な添加剤を注射用溶剤、好適には蒸留水の一部に溶
解し、その溶液を所望の体積に調節し、得られた溶液を滅菌して適切なアンプルまたはバ
イアル中に充填することにより製造することができる。当分野において普通に使用されて
いるあらゆる適切な添加剤、例えば等張化剤、保存剤、酸化防止剤などが加えられてよい
。
【００６９】
本発明の医薬組成物またはこの発明に従って製造される医薬組成物はあらゆる適切な経
路で投与することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤などの形態で経
口的に投与されてもよいし、または注射用溶液の形態で非経口的に投与されてもよい。そ
のような組成物を製造するために、当分野において周知の種々の方法が用いられてよく、
また、薬学的に許容可能なあらゆる担体、希釈剤、賦形剤または当分野において普通に使
用されている他の添加剤を使用することができる。
【００７０】
都合よくは、本発明の化合物は、その化合物を約１ｍｇから５０ｍｇまでの量で含有す
る単位投薬形態（unit dosage form）で投与される。上限は、５−ＨＴ３活性の濃度依存
性によって設定されるものと考えられる。合計１日量は、通常、約１〜２０ｍｇの範囲の
本発明の化合物、例えば約１ｍｇ〜１０ｍｇまで、約５〜１０ｍｇ、約１０〜２０ｍｇま
たは約１０〜１５ｍｇなどの範囲の本発明の化合物である。特別な１日量として、５ｍｇ
、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇを挙げることができる。
【００７１】
本発明の化合物を含有する錠剤は、都合よくは、湿式造粒法により製造することができ
る。この方法を用いる場合、乾燥固体（活性成分、増量剤、結合剤など）がブレンドされ
、水または他の湿潤剤（例えばアルコール）で湿らされ、それらの湿気を帯びた固体で凝
集塊または顆粒が構築される。望ましい均一な粒径が達成されるまで湿式集塊形成が続け
られ、望ましい粒径になった後、その顆粒化された生成物が乾燥される。本発明の化合物
は、典型的には、高剪断ミキサー内において水と共にラクトース一水和物、トウモロコシ
デンプンおよびコポビドンと混合される。顆粒の形成後、これらの顆粒は、適切なシーブ
サイズを有する篩でふるいにかけられ、乾燥されてよい。次いで、結果として得られたこ
れらの乾燥した顆粒が微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびマグネ
シウムステアラートと混合され、その後、錠剤が圧縮される。代替的に、本発明の化合物
の湿式造粒は、マンニトール、トウモロコシデンプンおよびコポビドンを用い、錠剤を圧
縮する前に、それらの顆粒を微結晶性セルロース、ナトリウムデンプングリコラートおよ
びマグネシウムステアラートと混合することにより達成されてもよい。代替的に、本発明
の化合物の湿式造粒は、無水カルシウム水素ホスファート、トウモロコシデンプンおよび
コポビドンを用い、錠剤を圧縮する前に、それらの顆粒を微結晶性セルロース、ナトリウ
ムデンプングリコラート（タイプＡ）、タルクおよびマグネシウムステアラートと混合す
ることにより達成されてもよい。コポビドンはＰＶＰ−ＶＡコポリマーである。
【００７２】
１つの実施形態においては、本発明の化合物は例えばベータ型の臭化水素酸塩であり、
適切な錠剤は以下のとおりのものから成っていてよい（示されている百分率はｗ／ｗ％で
ある）：
ＨＢｒ塩：２〜２０％
ラクトース一水和物：３０〜５０％
デンプン：１５〜３０％
コポビドン：３〜５％
微結晶性セルロース：１５〜２５％
クロスカルメロースナトリウム：２〜５％
Ｍｇステアラート：０．５〜５％。
【００７３】
特に、錠剤は以下のとおりのものから成っていてよい：
ＨＢｒ塩：３〜４％
ラクトース一水和物：４４〜４６％
デンプン：２２〜２３％
コポビドン：３〜４％
微結晶性セルロース：２０〜２２％
クロスカルメロースナトリウム：３〜３．５％
Ｍｇステアラート：０．５〜１％
または
ＨＢｒ塩：１５〜１６％
ラクトース一水和物：３５〜３８％
デンプン：１８〜２０％
コポビドン：３〜４％
微結晶性セルロース：２０〜２２％
クロスカルメロースナトリウム：３〜３．５％
Ｍｇステアラート：０．５〜１％
または
ＨＢｒ塩：１〜２％
ラクトース一水和物：４４〜４６％
デンプン：２０〜２４％
コポビドン：３〜４％
微結晶性セルロース：２２〜２４％
クロスカルメロースナトリウム：３〜４％
Ｍｇステアラート：０．５〜１％。
【００７４】
１つの実施形態においては、本発明の化合物は例えばベータ型の臭化水素酸塩であり、
適切な錠剤は以下のとおりのものから成っていてよい：
ＨＢｒ塩：２〜３０％
マンニトール：２５〜４５％
トウモロコシデンプン：１０〜２０％
コポビドン：２〜４％
微結晶性セルロース：２２〜２７％
ナトリウムデンプングリコラート：４〜５％
Ｍｇステアラート：０．２５〜５％、例えば０．２５〜２％など。
【００７５】
特に、錠剤は以下のとおりのものから成っていてよい：
ＨＢｒ塩：２０〜２２％
マンニトール：３５〜３６％
トウモロコシデンプン：１０〜１２％
コポビドン：２．５〜３％
微結晶性セルロース：２４〜２５％
ナトリウムデンプングリコラート：３〜４％
Ｍｇステアラート：０．２５〜１％
または
ＨＢｒ塩：１２〜１３％
マンニトール：３６〜３７％
トウモロコシデンプン：１８〜１９％
コポビドン：３〜４％
微結晶性セルロース：２４〜２５％
ナトリウムデンプングリコラート：３〜４％
Ｍｇステアラート：０．２５〜１％
または
ＨＢｒ塩：２５〜２７％
マンニトール：２７〜２９％
トウモロコシデンプン：１３〜１５％
コポビドン：３〜４％
微結晶性セルロース：２４〜２５％
ナトリウムデンプングリコラート：３〜５％
Ｍｇステアラート：０．２５〜１％
または
ＨＢｒ塩：３〜４％
マンニトール：４０〜４２％
トウモロコシデンプン：２０〜２２％
コポビドン：３〜４％
微結晶性セルロース：２６〜２８％
ナトリウムデンプングリコラート：３〜５％
Ｍｇステアラート：０．５％。
【００７６】
１つの実施形態においては、本発明の化合物は臭化水素酸塩であり、適切な錠剤は以下
のとおりのものから成っていてよい：
ＨＢｒ塩：３〜８％
無水カルシウム水素ホスファート：３５〜４５％
トウモロコシデンプン：１５〜２５％
コポビドン：２〜６％
微結晶性セルロース：２０〜３０％
ナトリウムデンプングリコラート：１〜３％
タルク：２〜６％
マグネシウムステアラート：０．５〜２％。
【００７７】
特に、錠剤は以下のとおりのものから成っていてよい：
ＨＢｒ塩：約５％
無水カルシウム水素ホスファート：約３９％
トウモロコシデンプン：約２０％
コポビドン：約３％
微結晶性セルロース：約２５％
ナトリウムデンプングリコラート：約３％
タルク：約４％
マグネシウムステアラート：約１％。
【００７８】
種々の異なる量の活性化合物を有する錠剤、例えば２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２
０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇまたは８０ｍｇの遊離塩基
に該当した錠剤などは、正しい量の本発明の化合物を適切なサイズの錠剤と組み合わせて
選ぶことにより得ることができる。
【００７９】
本発明の化合物を含有した錠剤を製造するために使用される結晶のサイズは重要である
。もし結晶が小さすぎた場合には、それらの結晶が錠剤機のプランジャーにくっついてし
まう可能性がある。その一方で、それらの結晶は大きすぎてもいけない。腸内における溶
解速度は、結晶のサイズが大きくなると減少する。従って、もし結晶が大きすぎた場合に
は、本化合物のバイオアベイラビリティーが損なわれ得る。分位値（quantiles）、例え
ばＤ５％、Ｄ１０％、Ｄ５０％、Ｄ９０％、Ｄ９５％およびＤ９８％などを用いて粒径分
布を表現することができる。本明細書で使用する場合、「粒径分布」という用語は、Ｓｙ
ｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ装置において１バールの分散圧におけるレーザー回折により決
定したときの、等価球形粒子の直径の累積体積サイズ分布を意味する。
【００８０】
１つの実施形態においては、本発明の化合物の結晶、特にベータ型の臭化水素酸塩の結
晶は、Ｄ９８％：６５０〜６８０μｍ；Ｄ５０％：２３０〜２５０μｍ；およびＤ５％：
４０〜６０μｍに該当する粒径分布を有している。１つの更なる実施形態においては、そ
の粒径分布は、Ｄ９８％：３７０〜３９０μｍ；Ｄ５０％：１００〜１２０μｍ；および
Ｄ５％：５〜１５μｍに該当する。尚も更なる１つの実施形態においては、その粒径分布
は、Ｄ９８％：１００〜１２５μｍ；Ｄ５０％：１５〜２５μｍ；およびＤ５％：１〜３
μｍに該当する。尚も更なる１つの実施形態においては、その粒径分布は、Ｄ９８％：５
０〜７０μｍ；Ｄ５０％：３〜７μｍ；およびＤ５％：０．５〜２μｍに該当する。
【００８１】
本発明の遊離塩基は、国際公開第２００３／０２９２３２号パンフレットに開示されて
いるようにして製造することができる。本発明の塩は、その遊離塩基を適切な溶剤中に溶
解し、関連する酸を加え、続いて沈殿させることにより製造することができる。沈殿は、
第二溶剤の添加、および／または蒸発、および／または冷却のいずれかにより果たすこと
ができる。代替的に、本発明の遊離塩基および最終的には本発明の化合物は、以下で説明
されているようにパラジウム触媒反応において合成することもできる。
【００８２】
芳香族炭素−ヘテロ原子結合の形成は、芳香族求核置換または銅媒介Ｕｌｌｍａｎ反応
により達成することができる。より最近になって、パラジウムはそのような結合の形成、
特にはＣ−ＮおよびＣ−Ｓ結合の形成での強力な触媒であることが示されている（例えば
、米国特許第５，５７３，４６０号を参照のこと）。
【００８３】
１つの実施形態においては、本発明は
【００８４】
【化２】
2020152732.tif 000004
【００８５】
を製造するための方法を提供し、その方法は、化合物ＩＩ
【００８６】
【化３】
2020152732.tif 000005
【００８７】
［式中、Ｒ’は水素または一価の金属イオンを表す］を、溶剤、塩基、ならびにパラジウ
ムのソースおよびホスフィン配位子からなるパラジウム触媒の存在下において、６０℃か
ら１３０℃までの間の温度で、式ＩＩＩ
【００８８】
【化４】
2020152732.tif 000006
【００８９】
［式中、Ｘ１およびＸ２は独立してハロゲンを表す］の化合物、および式ＩＶ
【００９０】
【化５】
2020152732.tif 000007
【００９１】
［式中、Ｒは水素または保護基を表す］の化合物と反応させることを含む。
【００９２】
１つの実施形態においては、この方法はサブプロセスに分けられ、そのサブプロセスで
は、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩが第一の反応において反応させられ、以下の式
【００９３】
【化６】
2020152732.tif 000008
【００９４】
の化合物をもたらす。次いで、この化合物が、場合によっては適切な程度にまで精製され
た後、４−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジ
ンをもたらすべく化合物ＩＶと反応させられる。
【００９５】
ワンポット合成、即ち、すべての反応物が反応または方法の開始時に一緒に混合される
合成は、それらが有する固有の簡易性のため、特に有用である。その一方で、起こり得る
望ましくない副反応の数が劇的に増大し、これは、再度、望ましくない副次生成物の数お
よび／または量が増大し、それに対応して、望ましい生成物の収率が低下し得ることを意
味している。具体的には、本願方法の場合、ピペラジンは２個の窒素を有しており、潜在
的にそれぞれの窒素がＣ−Ｎ結合の形成に関与するということが観測され得る。驚くべき
ことに、本願方法は、純粋な化合物の高収率を維持しながら、ワンポット合成、即ち、最
初から化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩおよび化合物ＩＶが混合される方法として実行できるこ
とが判明した。
【００９６】
化合物ＩＩはチオールまたは対応するチオラートである。労働衛生上の観点から判断す
ると、チオールに付随する臭気の問題を回避するため、チオラート、例えばＬｉ＋、Ｎａ
＋またはＫ＋チオラートなどを使用することが有益であり得る。とはいえ、１つの実施形
態においては、Ｒ’は水素である。
【００９７】
化合物ＩＩＩは１，２−ジハロゲン活性化ベンゼンであり、それらのハロゲンはＣｌ、
ＢｒおよびＩのいずれであってもよい。特には、化合物ＩＩは１−ブロモ−２−ヨード−
ベンゼンまたは１，２−ジブロモ−ベンゼンである。
【００９８】
本発明の方法において使用される溶剤は、反応温度範囲内、即ち、６０〜１３０℃の沸
点を有する非プロトン性有機溶剤またはそのような溶剤の混合物から選択されてよい。典
型的には、その溶剤は、トルエン、キシレン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジ
オキサン、Ｎ−メチルピロリドンから選択され、またはそれらの任意の混合物から選択さ
れる。特には、溶剤としてトルエンの名を挙げることができる。
【００９９】
前記方法の中核を成すものは、それ無しでは反応が起こらないパラジウム触媒の使用で
ある。このパラジウム触媒は、パラジウム源とホスフィン配位子とからなっている。有用
なパラジウム源は、種々の異なる酸化状態、例えば０およびＩＩなどのパラジウムを含む
。本発明の方法において使用され得るパラジウム源の例は、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄｄｂａ
２およびＰｄ（ＯＡｃ）２である。ｄｂａはジベンジリデンアセトンの略号である。特に
、Ｐｄｄｂａ２およびＰｄ２ｄｂａ３の名を挙げることができる。このパラジウム源は、
典型的には、０．１〜１０モル％、例えば１〜１０モル％など、例えば１〜５モル％など
の量で適用される。この出願全体を通じ、モル％は限定反応物（limiting reactant）に
関して算出される。
【０１００】
単座および二座のどちらも、数多くのホスフィン配位子が公知である。有用なホスフィ
ン配位子は、ラセミ２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレ
ニル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（Ｄ
ＰＰＦ）、ビス−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、
トリ−ｔ−ブチル−ホスフィン（Ｆｕ’ｓ塩）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔ−ブチル
−ホスフィン、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスフィン、（２’−ジシク
ロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン、［２’−（ジ−
ｔ−ブチル−ホスファニル）−ビフェニル−２−イル］−ジメチル−アミン、およびジシ
クロヘキシル−（２’，４’，６’−トリ−プロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスフ
ァンを含む。更に、カルベン配位子、例えば１，３−ビス−（２，６−ジ−イソプロピル
−フェニル）−３Ｈ−イミダゾル−１−イウムなど；クロリドをホスフィン配位子の代わ
りに使用することもできる。１つの実施形態においては、そのホスフィン配位子はｒａｃ
−ＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＦまたはＤＰＥｐｈｏｓであり、特にはｒａｃ−ＢＩＮＡＰである
。このホスフィン配位子は、通常、０．１モル％から１０モル％までの間、例えば１モル
％から５モル％までの間などで適用され、典型的には約１〜２モル％の量で適用される。
【０１０１】
ｐＨを高めるために、塩基が反応混合物に加えられる。特には、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯ
ｔ−ＢｕおよびＣｓ２ＣＯ３から選択された塩基が有用である。有機塩基、例えば１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）および１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）なども同様に適用することができる。特に
、ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）およびＫＯ（ｔ−Ｂｕ）の名を挙げることができる。典型的には、
この塩基は約１〜５当量の量で加えられ、例えば１〜３当量など、例えば２〜３当量など
の量で加えられる。
【０１０２】
化合物ＩＶはピペラジン化合物である。ピペラジンは２個の窒素を有しており、そのう
ちの１個のみがＣ−Ｎ結合の形成に関与する。１つの実施形態においては、第二の窒素に
対する結合の形成は、モノ−保護ピペラジンを用いることにより、即ち、式中のＲが保護
基である実施形態を用いることにより回避されている。多くの保護基が当分野において公
知であり、有用な例はｂｏｃ、Ｂｎ、Ｃｂｚ、Ｃ（＝Ｏ）ＯおよびＭｅを含み、特にはｂ
ｏｃである。Ｂｎはベンジルの略号であり；ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルの略号
であり；ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルの略号である。もし保護型のピペラジンがそ
れらの反応で使用される場合には、その保護基は以降のステップで取り除かれなければな
らず、典型的には酸水溶液を加えることにより除去される。メチルが保護基として使用さ
れる場合には、そのメチルは、カルバマートとの反応およびそれ以降のこの基の除去によ
り取り除かれてよい。
【０１０３】
驚くべきことに、第二の窒素への望ましくない結合の形成を伴うことなく、非保護型ピ
ペラジンも同様に使用され得ることが判明した。保護型のピペラジンおよび非保護型のピ
ペラジンは、種々の異なる溶剤中において異なる溶解度を有している；一例を挙げれば、
ピペラジンはトルエン中に事実上溶けないが、その一方で、ｂｏｃで保護されたピペラジ
ンはトルエンに高度に可溶性である。通常は、適用された溶剤中にすべての反応物が容易
に溶けることが反応の成功にとっての必要条件であると期待されよう。それにもかかわら
ず、本発明の方法は、溶剤としてトルエンを用い、且つ、非保護型のピペラジン、即ち、
式中のＲが水素である実施形態のピペラジンを用いて、高い収率で実施されることが判明
した。従って、１つの実施形態においては、溶剤はトルエンであり、化合物ＩＶはピペラ
ジンである。１つの更なる実施形態においては、この条件の組み合わせがワンポット合成
で用いられる。
【０１０４】
１つの実施形態においては、方法を実施するための温度は、約８０℃〜約１２０℃であ
る。
【０１０５】
１つの実施形態においては、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）
フェニル］−ピペラジンが以下のステップを含む方法で製造される：
ａ．１〜１．５当量の化合物ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶをトルエン中に溶解または分散さ
せて、混合物Ａを得るステップ；
ｂ．場合によってはトルエン中に分散もしくは溶解または分散された、１〜２モル％の
Ｐｄｄｂａ２および１〜２モル％のｒａｃ−ＢＩＮＡＰを２〜３当量のＮａＯｔ−Ｂｕと
共に混合物Ａに加えて混合物Ｂを得、化合物ＩＩおよびＩＩＩが完全に変換されるまで、
典型的には５〜１０時間、この混合物Ｂを約１００℃に加熱するステップ；
ｃ．化合物ＩＶが完全に変換されるまで、典型的には１６〜３２時間、ステップｂで得
られた混合物の温度を約１２０℃に高めるステップ；および
ｄ．場合によって、化合物ＩＩＩが保護型のピペラジンであるときに、酸水溶液を加え
ることによりその保護基を取り除くステップ。
【０１０６】
場合によっては、上の一連の反応ステップに精製ステップが含められてよい。
【０１０７】
１つの実施形態においては、１〜１．５当量の２，４−ジメチル−チオール、１−ブロ
モ−２−ヨードベンゼン（または１，２−ジブロモ−ベンゼン）およびピペラジンがトル
エン中に分散され、続いて、トルエン中に分散された２〜５当量、例えば３当量などのＮ
ａＯｔ−Ｂｕならびに１〜２モル％のＰｄ２ｄｂａ３およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰを加えて
混合物を得、この混合物を２〜１０時間、典型的には３〜５時間還流させて１−［２−（
２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンを得る。場合によ
っては、対応する臭化水素酸付加塩を得るため、この生成物を更にＨＢｒ水溶液と反応さ
せることもできる。
【０１０８】
１つの実施形態においては、２〜５当量のＮａＯｔ−Ｂｕ、２〜５当量のピペラジン、
０．２〜０．６モル％のＰｄｄｂａ２および０．６〜１モル％のｒａｃ−ＢＩＮＡＰをト
ルエン中に分散させて混合物Ａ’を得、その混合物に約１当量の２−ブロモ−ヨードベン
ゼンを加えて混合物Ｂ’を得、その混合物に１当量の２，４−ジメチルチオフェノールを
加え、結果として生じた混合物を３〜７時間、例えば４〜６時間加熱して還流させ、１−
［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンを得る。
場合によっては、対応する臭化水素酸付加塩を得るため、この生成物を更にＨＢｒ水溶液
と反応させることもできる。
【０１０９】
ある状況においては、遊離塩基としてよりもむしろ、１−［２−（２，４−ジメチル−
フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンの酸付加塩を得る方が望ましい場合が
あり得る。酸付加塩は更なるプロセスステップにおいて得られてよく、そのステップでは
、得られた遊離塩基が適切な酸、例えばフマル酸、硫酸、塩酸または臭化水素酸などと反
応させられる。その酸は、反応混合物に直接的に加えられてもよいし、または、代替的に
、遊離塩基がそのようなステップの前に最初に何らかの適切な程度にまで精製されてもよ
い。もしも遊離塩基が乾燥化合物として単離されている場合には、酸との反応に先立って
その遊離塩基を溶液にするため、溶剤を使用することが必要になるであろう。１つの実施
形態においては、何らその遊離塩基の初期精製を伴うことなく、臭化水素酸水溶液が反応
混合物に直接的に加えられる。
【０１１０】
保護型のピペラジンが使用されている方法においては、上で説明されているように、酸
水溶液を加えることによって保護基を取り除かなければならない。１つの実施形態におい
ては、上述の酸水溶液は、２つの変換、即ち、保護型ピペラジンの脱保護および酸付加塩
の形成を達成することができるように選択されてよい。特に、臭化水素酸水溶液を用いて
、１つのプロセスステップで、保護型ピペラジンを脱保護し、且つ、臭化水素酸付加塩を
得ることができる。
【０１１１】
ここで述べられているすべての反応および反応混合物に対して、それらを不活性ガスで
パージすることまたはそれらを不活性ガスのブランケットの下で実行することが有利であ
り得るという考えが当てはまる。窒素は、安価で容易に入手可能な不活性ガスの例である
。
【０１１２】
出版物、特許出願および特許を含め、ここで引用されているすべての参考文献は、これ
をもって、参照により、それらの内容全体が、また、本明細書のどこか別の個所で為され
ている何らかの別個に与えられた特定の書類の組み込みに関係なく、それぞれの参考文献
が参照により組み込まれるべく個別的および具体的に指示されているのと同じ程度にまで
、および、その内容全体が本明細書において説明されているのと同じ程度にまで（法律に
より許容される最大限の程度にまで）本明細書に組み込まれる。
【０１１３】
本発明を説明する文脈における「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに
同様な指示対象の使用は、本明細書で別な具合に指示されていない限り、または文脈によ
って明らかに否定されていない限り、単数形と複数形との両方をカバーするものと解釈す
べきである。例えば、「ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（本化合物）」という語句は、別な具
合に指示されていない限り、本発明または特定の開述されている態様の様々な化合物を表
すものと理解すべきである。
【０１１４】
別な具合に指示されていない限り、本明細書で与えられているすべての正確な値は、対
応する大凡の値の代表である（例えば、特定のファクターまたは測量に関して与えられて
いるすべての正確な例証的値は、適切な個所では「約」に変更し、対応する大凡の測量も
与えているものと見なすことができる）。
【０１１５】
１つの構成要素または複数の構成要素に関する「含む（comprising）」、「有する（ha
ving）」、「含有する（including）」または「含む（containing）」などの用語を用い
た何らかの態様または本発明の態様についての本明細書での説明は、別な具合に述べられ
ていない限り、または文脈によって明らかに否定されていない限り、その特定の構成要素
または複数の特定の構成要素に関する「からなる」、「本質的に（そのような構成要素）
からなる」、または「（そのような構成要素）を実質的に含む」同様な態様または本発明
の態様に対する支持を与えるべく意図されている（例えば、特定の構成要素を含むものと
して本明細書で説明されている組成物は、別な具合に述べられていない限り、または文脈
によって明らかに否定されていない限り、その構成要素からなる組成物をも説明している
ものとして理解されるべきである）。
【実施例】
【０１１６】
分析方法
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルが５００．１３ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  
ＤＲＸ５００装置に記録される。溶剤としてジメチルスルホキシド（９９．８％Ｄ）が使
用され、内部参照標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）が使用される。
【０１１７】
融点が示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いて測定される。その機器は、開始値として
融点を与えるべく５°／分で校正されたＴＡ−ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＤＳＣ−Ｑ１０
００である。約２ｍｇのサンプルが窒素フロー下におけるゆるく閉じられたパン内におい
て５°／分で加熱される。
【０１１８】
乾燥された材料の溶剤／水含有量を見積もるために使用される熱重量分析（ＴＧＡ）は
、ＴＡ−ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＧＡ−Ｑ５００を用いて実施される。１〜１０ｍｇ
のサンプルが窒素フロー下における開放されたパン内において１０°／分で加熱される。
【０１１９】
粉末Ｘ線回折図形が、ＣｕＫα１放射線を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒ
ｔ  ＰＲＯ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒで測定された。サンプルは、Ｘ
’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて２θ−レンジ５〜４０°における反射モードで測定
された。
【０１２０】
実施例１：インビトロ受容体薬理学
ラットセロトニントランスポーター：ＩＣ５０  ５．３ｎＭ（５−ＨＴ取り込みの遮断
）
ヒトセロトニントランスポーター：ＩＣ５０  ４０ｎＭ（５−ＨＴ取り込みの遮断）
ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体：部分的アゴニズムを有し、Ｋｉ  ４０ｎＭ（効力８５％）
ラット５−ＨＴ３受容体：ＩＣ５０  ０．２ｎＭ（機能分析におけるアンタゴニズム）
ヒト５−ＨＴ３Ａ受容体：ＩＣ５０約２０ｎＭ（機能分析におけるアンタゴニズム）。
より高い濃度では、前記化合物は、２．１μＭのＥＤ５０を有するアゴニスト活性を示す
。また、本発明の化合物は、インビトロ結合アッセイにおいて、ヒト５ＨＴ３受容体に対
して高い親和性も示した（Ｋｉ  ４．５ｎＭ）。
【０１２１】
実施例２：認識作用
上で検討されているように、本発明の化合物はコリン作動系と相互作用し、また、イン
ビボモデルにおいて、以下の項目のうちの１つまたはそれ以上で効果をみることが期待さ
れよう。
【０１２２】
・5選択反応時間試験（５−ＣＳＲＴ）（連続的な注意に及ぼす効果を実証するのに有
用）
・空間Ｙ字型迷路試験（短期記憶、長期記憶および作業記憶に及ぼす効果を実証するの
に有用）
・注意セットの移行モデル（attentional set shifting model）（実行機能、即ち、論
理的思考および問題解決に及ぼす効果を実証するのに有用）。
【０１２３】
実施例３ａ：遊離塩基の化合物Ｉの製造
１０グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペ
ラジンヒドロブロミドを１００ｍｌの３ＭのＮａＯＨおよび１００ｍｌのエチルアセター
トの攪拌混合物で１０分間処理した。その有機相を分離し、１００ｍｌの１５％ｗｔのＮ
ａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによ
り、透明な無色の油状物として、７．７グラム（９８％）の化合物Ｉの塩基を得た。
ＮＭＲは構造に適合する。
【０１２４】
実施例３ｂ：結晶質塩基の化合物Ｉの製造
３．０グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピ
ペラジンの無色の油状物を７０ｍｌのアセトニトリルで処理し、加熱して還流させた。そ
のほとんど透明な溶液を濾過し、得られた透明な濾液を自然発生的に冷却すると、濾過後
間もなく沈殿が始まった。その混合物を室温（２２℃）で２時間撹拌し、得られた生成物
を濾過により単離し、真空下（４０℃）で一晩乾燥させた。２．７グラム（９０％）の白
色の固体として結晶質塩基が単離された。ＮＭＲは構造に適合する。元素分析：７２．４
０％のＣ、９．２８％のＮ、７．５８％のＨ（理論値：７２．２６％のＣ、９．３６％の
Ｎ、７．４２％のＨ）。
【０１２５】
実施例３ｃ：結晶質塩基の化合物Ｉの特性描写
実施例３ｂのようにして製造されるこの塩基は結晶質である（ＸＲＰＤ）−図１参照。
この結晶質塩基は約１１７℃の融点を有している。また、この塩基は吸湿性ではなく、且
つ、水中における０．１ｍｇ／ｍｌの溶解度を有している。
【０１２６】
実施例４ａ：化合物Ｉのアルファ型の臭化水素酸塩の製造
２．０グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピ
ペラジンを熱い３０ｍｌのエチルアセタート中に溶解し、０．７３ｍｌの４８％ｗｔのＨ
Ｂｒ（ａｑ）を加えた。この添加は濃厚なスラリーの形成をもたらし、適切に撹拌できる
ようにするため、更に１０ｍｌのエチルアセタートを加えた。そのスラリーを室温で１時
間撹拌した。濾過し、真空下（２０℃）で一晩乾燥させることにより、白色の固体として
２．０グラムの生成物が得られた（８０％）。ＮＭＲは構造に適合する。元素分析：５７
．０５％のＣ、７．１８％のＮ、６．１６％のＨ（１：１の塩に対する理論値：５６．９
９％のＣ、７．３９％のＮ、６．１１％のＨ）。
【０１２７】
実施例４ｂ：化合物Ｉのアルファ型のヒドロブロミドの特性描写
実施例４ａのようにして製造されるこのアルファ型のヒドロブロミドは結晶質である（
ＸＲＰＤ）−図２参照。この結晶質ヒドロブロミドは約２２６℃の融点を有している。ま
た、このヒドロブロミドは高い相対湿度に晒されたときに約０．３％の水分を吸収し、且
つ、水中における２ｍｇ／ｍｌの溶解度を有している。
【０１２８】
実施例４ｃ：化合物Ｉのベータ型の臭化水素酸塩の製造
４９．５グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］
ピペラジンの無色の油状物を５００ｍｌのエチルアセタート中に溶解し、１８．５ｍｌの
４８％ｗｔのＨＢｒ（ａｑ）を加えた。この添加は濃厚なスラリーの形成をもたらし、そ
のスラリーを室温で一晩撹拌した。濾過し、真空下（５０℃）で一晩乾燥させることによ
り、白色の固体として２９．６グラムの生成物が得られた（４７％）。
ＮＭＲは構造に適合する。元素分析：５６．８６％のＣ、７．３５％のＮ、６．２４％の
Ｈ（１：１の塩に対する理論値：５６．９９％のＣ、７．３９％のＮ、６．１１％のＨ）
。
【０１２９】
実施例４ｄ：化合物Ｉのベータ型のヒドロブロミドの特性描写
実施例４ｃのようにして製造されるこのベータ型のヒドロブロミドは結晶質である（Ｘ
ＲＰＤ）−図３参照。この結晶質ヒドロブロミドは約２３１℃の融点を有している。また
、このヒドロブロミドは高い相対湿度に晒されたときに約０．６％の水分を吸収し、且つ
、水中における１．２ｍｇ／ｍｌの溶解度を有している。
【０１３０】
実施例４ｅ：化合物Ｉのガンマ型の臭化水素酸塩の製造
実施例４ａのようにして製造された１ｇの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスル
ファニル）−フェニル］ピペラジンヒドロブロミドを２０ｍｌの水に加え、８５℃に加熱
した。その溶液はほとんど透明であった。１滴のＨＢｒを加えることによりその溶液が透
明になった。曇り点が観測されるまでＨＢｒを加えた。その溶液を室温にまで冷却し、乾
燥させた。ＮＭＲは構造に適合する。元素分析：５６．６３％のＣ、７．１８％のＮ、６
．２１％のＨ（１：１の塩に対する理論値：５６．９９％のＣ、７．３９％のＮ、６．１
１％のＨ）。
【０１３１】
実施例４ｆ：化合物Ｉのガンマ型のヒドロブロミドの特性描写
実施例６ｅのようにして製造されるこのヒドロブロミドは結晶質である（ＸＲＰＤ）−
図４参照。このＤＳＣ曲線は約１００℃における幾つかの熱的事象：恐らくは結晶形の変
化；を示している。その後、このヒドロブロミドは約２２０℃で溶融する。この結晶質ヒ
ドロブロミドは高い相対湿度に晒されたときに約４．５％の水分を吸収し、また、室温で
３０％のＲＨのときには約２％の水分が吸収される。
【０１３２】
実施例４ｇ：化合物Ｉのヒドロブロミド水和物の製造
１．４グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピ
ペラジンの油状物を２０ｍｌの水に加え、６０℃に加熱した。４８％のＨＢｒを用いてｐ
Ｈを１に調節した。その溶液を室温にまで冷却し、乾燥させた。ＮＭＲは構造に適合する
。元素分析：５５．２１％のＣ、７．１６％のＮ、６．３４％のＨ（１：１の塩半水和物
に対する理論値：５５．６８％のＣ、７．２１％のＮ、６．２３％のＨ）。
【０１３３】
実施例４ｈ：化合物Ｉのヒドロブロミドの半水和物の特性描写
実施例４ｇのようにして製造されるこの水和物は結晶質である（ＸＲＰＤ）−図５参照
。水分の含有量は相対湿度に強く依存する。室温で９５％のＲＨのときには、含水率は約
３．７％である。約１００℃に加熱することにより脱水が起こる。
【０１３４】
実施例４ｉ：化合物Ｉの臭化水素酸塩のエチルアセタート溶媒和物の製造
０．９グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピ
ペラジンの油状物を３５ｍｌのエチルアセタート中に溶解し、０．５ｍｌの４８％ｗｔの
ＨＢｒ（ａｑ）を加えた。この添加は濃厚なスラリーの形成をもたらし、そのスラリーを
室温で一晩撹拌した。濾過し、３０ｍｌのジエチルエーテルで洗った後、真空下（５０℃
）で一晩乾燥させることにより、１．０グラム（６５％）の１−［２−（２，４−ジメチ
ルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンＨＢｒＥｔＯＡｃ溶媒和物が得られた
。ＮＭＲは構造に適合する。元素分析：５６．１９％のＣ、６．６０％のＮ、６．５６％
のＨ（ＴＧＡおよびＫＦにより決定した際の８％のエチルアセタートおよび０．５％の水
に対して補正されたときの１：１の塩に対する理論値：５６．５１％のＣ、６．７６％の
Ｎ、６．３８％のＨ）。
【０１３５】
実施例４ｊ：化合物Ｉのヒドロブロミドのエチルアセタート溶媒和物の特性描写
実施例４ｉのようにして製造されるこのエチルアセタート溶媒和物は結晶質である（Ｘ
ＲＰＤ）−図６参照。そのバッチは、恐らくは乾燥が部分的に脱溶媒和を引き起こしたた
め、化合物Ｉの溶媒和物とアルファ型との混合物を含んでいる。この脱溶媒和は、１０°
／分で加熱した場合、約７５℃で始まる。脱溶媒和後、アルファ型が形成される。高い相
対湿度に晒されると、エチルアセタートが水で置換され、その後に湿度が下げられたとき
にその水分が放出される。結果として得られる固体は吸湿性であり、高い相対湿度のとき
には３．２％の水分を吸収する。
【０１３６】
実施例５ａ：化合物Ｉの塩酸塩の製造
１．０グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピ
ペラジンの油状物を、穏やかに加熱（３０℃）しながら、２０ｍｌのエチルアセタート中
に溶解した。透明な溶液が得られたときに、ジエチルエーテル中における２ＭのＨＣｌの
溶液を、ｐＨが約１〜２になるまでゆっくりと加えた。この添加中に、自然発生的な沈殿
が観測された。最後の添加後、その懸濁液を１時間撹拌し、その後、濾過し、真空下（４
０℃）で一晩乾燥させることにより、白色の沈殿物が単離された。１．１グラム（９９％
）の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンヒド
ロクロリドが単離された。
ＮＭＲは構造に適合する。元素分析：６４．１８％のＣ、８．２５％のＮ、６．９６％の
Ｈ（ＴＧＡにより決定した際の０．６６％の水に対して補正されたときの１：１の塩に対
する理論値：６４．１３％のＣ、８．３１％のＮ、６．９５％のＨ）。
【０１３７】
実施例５ｂ：化合物Ｉのヒドロクロリドの特性描写
実施例５ａのようにして製造されるこのヒドロクロリドは結晶質である（ＸＲＰＤ）−
図７参照。この結晶質ヒドロクロリドは約２３６℃の融点を有している。また、このヒド
ロクロリドは高い相対湿度に晒されたときに約１．５％の水分を吸収し、且つ、水中にお
ける３ｍｇ／ｍｌの溶解度を有している。
【０１３８】
実施例５ｃ：化合物Ｉのヒドロクロリド一水和物の製造
１１．９グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］
ピペラジンの油状物を、加熱しながら、１００ｍｌのエタノール中に溶解した。均質な溶
液が得られたときに行われた３．５ｍｌの濃ＨＣｌ（ａｑ）の添加は、白色の固体の即座
の沈殿を引き起こした。得られた懸濁液を最初に５分間攪拌し、次いで、氷浴上で更に１
時間攪拌した後、濾過した。その白色の固体を１００ｍｌの新鮮な冷たいエタノール（−
１８℃で２時間冷凍庫に置いておいたもの）、５０ｍｌのアセトンおよび最後に５０ｍｌ
のジエチルエーテルを用いて洗った後、真空下（５０℃）において一晩乾燥させた。５．
１グラム（３８％）の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル
］ピペラジンＨＣｌが単離された。
ＮＭＲは構造に適合する。元素分析：６１．２３％のＣ、７．９１％のＮ、７．１６％の
Ｈ（１：１の塩一水和物に対する理論値：６１．２６％のＣ、７．９４％のＮ、７．１４
％のＨ）。
【０１３９】
実施例５ｄ：化合物Ｉのヒドロクロリド一水和物の特性描写
実施例５ｃのようにして製造されるこのヒドロクロリド一水和物は結晶質である（ＸＲ
ＰＤ）−図８参照。この結晶質の一水和物は約５０℃で水分を失い始める。更なる加熱に
より幾つかの熱的事象、恐らくは転位が起こり、この一水和物は約２３０℃で溶融し、続
いて、約２３６℃で再結晶化および融解する。この結晶質一水和物は高い相対湿度に晒さ
れたときに更なる量の水分を吸収せず、また、この水和物に結合された水は、相対湿度が
室温で１０％ＲＨ以下に下がるまで放出されない。この結晶質一水和物は、水中における
約２ｍｇ／ｍｌの溶解度を有している。
【０１４０】
実施例６ａ：化合物Ｉのメシル酸塩の製造
１．０グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピ
ペラジンの油状物を、加熱（７０℃）により、２０ｍｌのエチルアセタート中に溶解した
。透明な溶液が得られたときに、０．３５グラムのメタンスルホン酸（１．１当量）をゆ
っくりと加えた。最後の添加後、その溶液を氷上で冷却し、ジエチルエーテルをゆっくり
と加えることにより、生成物の沈殿がもたらされた。その懸濁液を氷上で２時間撹拌した
後、生じた白色の沈殿物を濾過により単離し、真空下（４０℃）において一晩乾燥させた
。１．１グラム（８５％）の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フ
ェニル］ピペラジンメシラートが単離された。ＮＭＲは構造に適合する。元素分析：５７
．８１％のＣ、６．８１％のＮ、６．６８％のＨ（１：１の塩に対する理論値：５７．８
１％のＣ、７．１０％のＮ、６．６４％のＨ）。
【０１４１】
実施例６ｂ：化合物Ｉのメシラートの特性描写
実施例７ａのようにして製造されるこのメシラートは結晶質である（ＸＲＰＤ）−図９
参照。この結晶質メシラートは約１６３℃の融点を有している。また、このメシラートは
吸湿性である（８０％の相対湿度に晒されたときに約８％の水分を吸収し、これにより、
水和された形態に変換される。吸収された水のうちの最後の６％は相対湿度が１０％ＲＨ
以下になるまで放出されない。この結晶質メシラートは、水中における非常に高い溶解度
（＞４５ｍｇ／ｍｌ）を有している。
【０１４２】
実施例７ａ：化合物Ｉのフマラートの製造
５０ｍｌのメタノールおよび５０ｍｌのエチルアセタートの混合物中において、５．５
グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン
の油状物を加熱し、還流させた。その溶液を放置して冷却した僅か後に２．１グラムのフ
マル酸を加えることにより、発熱反応が起こり、白色の固体の沈殿がもたらされた。得ら
れた懸濁液を撹拌し、その間、室温にまで冷却させ、続いて、−１８℃において冷凍庫内
で２時間冷却した。その白色の固体を濾過により収集し、２０ｍｌの冷たいエチルアセタ
ートで洗った後、真空下（５０℃）において一晩乾燥させた。３．１グラム（４４％）の
生成物が単離された。
【０１４３】
ＮＭＲは構造に適合する。元素分析：６３．４２％のＣ、６．６４％のＮ、６．４２％
のＨ（１：１の塩に対する理論値：６３．７４％のＣ、６．７６％のＮ、６．３２％のＨ
）。
【０１４４】
実施例７ｂ：化合物Ｉのフマラートの特性描写
実施例７ａのようにして製造されるこのフマラートは結晶質である（ＸＲＰＤ）−図１
０参照。この結晶質フマラートは約１９４℃の融点を有している。水中における溶解度は
０．４ｍｇ／ｍｌである。
【０１４５】
実施例８ａ：化合物Ｉのマレアートの製造
２．５グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピ
ペラジンの油状物を５０ｍｌのエチルアセタート中に溶解し、６０度に加熱した後、１．
１グラムのマレイン酸を加えた。その混合物を再び加熱して５分間還流させ、撹拌しなが
ら放置して室温にまで冷却した。冷却している間に沈殿が始まり、冷凍庫（−１８℃）内
に４時間入れることにより終結された。その白色の固体を濾過により収集し、５０ｍｌの
ジエチルエーテルで洗った後、真空下（５０℃）において一晩乾燥させた。これにより１
．３グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラ
ジンマレアート（３８％）が得られ、このマレアートを還流時に４０ｍｌのエチルアセタ
ートおよび５ｍｌのメタノールで処理することにより再結晶化した。その透明な溶液を室
温にまで冷却し、続いて、冷凍庫（−１８℃）内で２時間冷却した後、濾過し、１０ｍｌ
の冷たいエチルアセタートで２回洗浄し、その後、真空下（５０℃）において２日間乾燥
させた。０．９グラム（６９％）の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル
）−フェニル］ピペラジンマレアートが単離された。ＮＭＲは構造に適合する。元素分析
：６３．５７％のＣ、６．７９％のＮ、６．３９％のＨ（１：１の塩に対する理論値：６
３．７４％のＣ、６．７６％のＮ、６．３２％のＨ）。
【０１４６】
実施例８ｂ：化合物Ｉのマレアートの特性描写
実施例８ａのようにして製造されるこのマレアートは結晶質である（ＸＲＰＤ）−図１
１参照。この結晶質フマラートは約１５２℃の融点を有している。水中における溶解度は
約１ｍｇ／ｍｌである。
【０１４７】
実施例９ａ：化合物Ｉのメソ−タルトラートの製造
アセトン中における１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル
］ピペラジンの１１．１ｍｌの０．３０Ｍ溶液を５ｍｌのアセトン中に溶解された０．５
グラムのメソ−酒石酸で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その間に沈
殿が起った。濾過し、最初に５ｍｌのアセトン次いで３ｍｌのジエチルエーテルで洗うこ
とにより、白色の固体として生成物が得られ、その生成物を真空下（５０℃）において一
晩乾燥させた。１．４グラム（９３％）の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルフ
ァニル）−フェニル］ピペラジンメソ−酒石酸が単離された。ＮＭＲは構造に適合する。
元素分析：５８．５８％のＣ、６．２９％のＮ、６．４０％のＨ（１：１の塩に対する理
論値：５８．９１％のＣ、６．２５％のＮ、６．２９％のＨ）。
【０１４８】
実施例９ｂ：化合物Ｉのメソ−タルトラートの特性描写
実施例９ａのようにして製造されるこのメソ−タルトラートは結晶質である（ＸＲＰＤ
）−図１２参照。この結晶質のメソ−タルトラートは約１６４℃の融点を有している。水
中における溶解度は約０．７ｍｇ／ｍｌである。
【０１４９】
実施例１０ａ：化合物ＩのＬ−（＋）−タルトラートの製造
アセトン中における１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル
］ピペラジンの１１．１ｍｌの０．３０Ｍ溶液を５ｍｌのアセトン中に溶解された０．５
グラムのＬ−（＋）−酒石酸で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その
間に沈殿が起った。濾過し、最初に５ｍｌのアセトン次いで３ｍｌのジエチルエーテルで
洗うことにより、白色の固体として生成物が得られ、その生成物を真空下（５０℃）にお
いて一晩乾燥させた。１．２グラム（８１％）の１−［２−（２，４−ジメチルフェニル
スルファニル）−フェニル］ピペラジン（＋）−酒石酸が単離された。ＮＭＲは構造に適
合する。元素分析：５８．８６％のＣ、６．３０％のＮ、６．３８％のＨ（１：１の塩に
対する理論値：５８．９１％のＣ、６．２５％のＮ、６．２９％のＨ）。
【０１５０】
実施例１０ｂ：化合物ＩのＬ−（＋）−タルトラートの特性描写
実施例１０ａのようにして製造されるこのＬ−（＋）−タルトラートは結晶質である（
ＸＲＰＤ）−図１３参照。この結晶質のＬ−（＋）−タルトラートは約１７１℃の融点を
有している。水中における溶解度は約０．４ｍｇ／ｍｌである。
【０１５１】
実施例１１ａ：化合物ＩのＤ−（−）−タルトラートの製造
アセトン中における１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル
］ピペラジンの１１．１ｍｌの０．３０Ｍ溶液を５ｍｌのアセトン中に溶解された０．５
グラムのＤ−（−）−酒石酸で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その
間に沈殿が起った。濾過し、最初に５ｍｌのアセトン次いで３ｍｌのジエチルエーテルで
洗うことにより、白色の固体として生成物が得られ、その生成物を真空下（５０℃）にお
いて一晩乾燥させた。１．０グラム（６８％）の１−［２−（２，４−ジメチルフェニル
スルファニル）−フェニル］ピペラジンＤ−（−）−酒石酸が単離された。ＮＭＲは構造
に適合する。元素分析：５８．９０％のＣ、６．２６％のＮ、６．３５％のＨ（１：１の
塩に対する理論値：５８．９１％のＣ、６．２５％のＮ、６．２９％のＨ）。
【０１５２】
実施例１１ｂ：化合物ＩのＤ−（−）−タルトラートの特性描写
実施例１１ａのようにして製造されるこのＤ−（＋）−タルトラートは結晶質である（
ＸＲＰＤ）−図１４参照。この結晶質のＤ−（−）−タルトラートは約１７５℃の融点を
有している。水中における溶解度は約０．４ｍｇ／ｍｌである。
【０１５３】
実施例１２ａ：化合物Ｉのスルファートの製造
アセトン中における１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル
］ピペラジンの１１．１ｍｌの０．３０Ｍ溶液をＨ２ＳＯ４（ａｑ）の２．２ｍｌの３Ｍ
溶液で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、氷浴上で更に４時間
撹拌すると沈殿が起こり、その沈殿が終結された。濾過し、最初に５ｍｌのアセトン次い
で３ｍｌのジエチルエーテルで洗うことにより、白色の固体として生成物が得られ、その
生成物を真空下（５０℃）において一晩乾燥させた。０．５１グラム（３９％）の１−［
２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンスルファートが
単離された。ＮＭＲは構造に適合する。元素分析：５４．５３％のＣ、７．２２％のＮ、
６．２８％のＨ（１：１の塩に対する理論値：５４．５２％のＣ、７．０７％のＮ、６．
１０％のＨ）。
【０１５４】
実施例１２ｂ：化合物Ｉのスルファートの特性描写
実施例１２ａのようにして製造されるこのスルファートは結晶質である（ＸＲＰＤ）−
図１５参照。この結晶質スルファートは約１６６℃の融点を有している。水中における溶
解度は約０．１ｍｇ／ｍｌである。
【０１５５】
実施例１３ａ：化合物Ｉのホスファートの製造
アセトン中における１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル
］ピペラジンの１１．１ｍｌの０．３０Ｍ溶液を０．２ｍｌの６５％のＨ３ＰＯ４（ａｑ
）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その間に沈殿が起った。濾過し
、最初に５ｍｌのアセトン次いで３ｍｌのジエチルエーテルで洗うことにより、白色の固
体として生成物が得られ、その生成物を真空下（５０℃）において一晩乾燥させた。１．
２３グラム（９４％）の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニ
ル］ピペラジンホスファートが単離された。ＮＭＲは構造に適合する。元素分析：５４．
２１％のＣ、７．１５％のＮ、６．４３％のＨ（１：１の塩に対する理論値：５４．５３
％のＣ、７．０７％のＮ、６．３６％のＨ）。
【０１５６】
実施例１３ｂ：化合物Ｉのホスファートの特性描写
実施例１３ａのようにして製造されるこのホスファートは結晶質である（ＸＲＰＤ）−
図１６参照。この結晶質ホスファートは約２２４℃の融点を有している。水中における溶
解度は約１ｍｇ／ｍｌである。
【０１５７】
実施例１４ａ：化合物Ｉのニトラートの製造
アセトン中における１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル
］ピペラジンの１１．１ｍｌの０．３０Ｍ溶液を０．２ｍｌの１６．５ＭのＨＮＯ３（ａ
ｑ）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その間に沈殿が起った。濾過
し、最初に５ｍｌのアセトン次いで３ｍｌのジエチルエーテルで洗うことにより、白色の
固体として生成物が得られ、その生成物を真空下（５０℃）において一晩乾燥させた。０
．８７グラム（７３％）の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェ
ニル］ピペラジンニトラートが単離された。ＮＭＲは構造に適合する。元素分析：５９．
８０％のＣ、１１．６７％のＮ、６．５１％のＨ（１：１の塩に対する理論値：５９．８
１％のＣ、１１．６３％のＮ、６．４１％のＨ）。
【０１５８】
実施例１４ｂ：化合物Ｉのニトラートの特性描写
実施例１４ａのようにして製造されるこのニトラートは結晶質である（ＸＲＰＤ）−図
１７参照。この結晶質ニトラートは溶融しないが、約１６０℃における発熱反応下におい
て分解する。水中における溶解度は約０．８ｍｇ／ｍｌである。
【０１５９】
実施例１５：錠剤
以下の実施例は、本発明の化合物を含む錠剤を製造し得る方法の代表的な例を示してい
る。すべての実施例でベータ型の臭化水素酸塩が使用された。
【０１６０】
実施例１５ａ
６３．５５ｇの本臭化水素酸塩、９２３．６５ｇのＬａｃｔｏｓｕｍ  ３５０Ｍ、４６
１．８ｇのトウモロコシデンプンおよび７６．０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４をＤｉ
ｏｓｎａ  ＰＰ１高剪断混合機内において１０００ｒｐｍのインペラー速度で２分間混合
した。次いで、インペラーの速度を８００ｒｐｍに下げ、短時間の間に２２０ｇの水を加
えた。集塊形成（massing）を７分間実行し、結果として得られた顆粒を４０００μｍの
サイズの篩に通した。それらの顆粒を乾燥させ、７１０μｍのサイズの篩に通した。結果
として得られた１３８３．５ｇの顆粒を４００ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００および６０
ｇのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌと混合した。１５ｇのマグネシウムステアラートと混合すること
によるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレンドをタブレット成形機へ移した。
５ｍｇの本遊離塩基に相当する目標含有量を有する錠剤を得るため、２００ｍｇの目標コ
ア重量および８ｍｍの直径を有する錠剤が製造された。
【０１６１】
実施例１５ｂ
３１７．７５ｇの本臭化水素酸塩、７５４．１５ｇのＬａｃｔｏｓｕｍ  ３５０Ｍ、３
７７．１ｇのトウモロコシデンプンおよび７６．０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４をＤ
ｉｏｓｎａ  ＰＰ１高剪断混合機内において１０００ｒｐｍのインペラー速度で２分間混
合した。次いで、インペラーの速度を８００ｒｐｍに下げ、短時間の間に２１０ｇの水を
加えた。集塊形成を７分間実行し、結果として得られた顆粒を４０００μｍのサイズの篩
に通した。それらの顆粒を乾燥させ、７１０μｍのサイズの篩に通した。結果として得ら
れた１３８６．２ｇの顆粒を４００ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００および６０ｇのＡｃ−
Ｄｉ−Ｓｏｌと混合した。１５ｇのマグネシウムステアラートと混合することによるその
ブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレンドをタブレット成形機へ移した。２５ｍｇの
本遊離塩基に相当する目標含有量を有する錠剤を得るため、２００ｍｇの目標コア重量お
よび８ｍｍの直径を有する錠剤が製造された。
【０１６２】
実施例１５ｃ
３２．２ｇの本臭化水素酸塩、９４４．８２ｇのＬａｃｔｏｓｕｍ  ３５０Ｍ、４７２
．４ｇのトウモロコシデンプンおよび７６．０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４をＤｉｏ
ｓｎａ  ＰＰ１高剪断混合機内において１０００ｒｐｍのインペラー速度で２分間混合し
た。次いで、インペラーの速度を８００ｒｐｍに下げ、短時間の間に２２０ｇの水を加え
た。集塊形成を７分間実行し、結果として得られた顆粒を４０００μｍのサイズの篩に通
した。それらの顆粒を乾燥させ、７１０μｍの篩に通した。結果として得られた１３１７
ｇの顆粒を４００ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００および６０ｇのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌと混
合した。１５ｇのマグネシウムステアラートと混合することによるそのブレンドの潤滑化
の後、得られた粉末ブレンドをタブレット成形機へ移した。２．５ｍｇの本遊離塩基に相
当する目標含有量を有する錠剤を得るため、２０８ｍｇの目標コア重量および８ｍｍの直
径を有する錠剤が製造された。
【０１６３】
実施例１５ｄ
５４０．８５ｇの本臭化水素酸塩、９５３．００ｇのＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ５０Ｃ、２
９６．２２ｇのトウモロコシデンプンおよび７０．５ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４を
Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＰＭＡ１高剪断混合機内において１０００ｒｐｍ
のインペラー速度で２分間混合した。次いで、そのインペラー速度を８００ｒｐｍに下げ
、短時間の間に２４１．８７ｇの水を加えた。集塊形成を７分間実行し、結果として得ら
れた顆粒を４０００μｍのサイズの篩に通した。それらの顆粒を乾燥させ、７１０μｍの
サイズの篩に通した。結果として得られた１５００ｇの顆粒を５３１．９１ｇのＡｖｉｃ
ｅｌ  ＰＨ２００および８５．１１ｇのＰｒｉｍｏｊｅｌと混合した。１０．６４ｇのマ
グネシウムステアラートと混合することによるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末
ブレンドをタブレット成形機へ移した。２５ｍｇの本遊離塩基に相当する目標含有量を有
する錠剤を得るため、１２５ｍｇの目標コア重量および６ｍｍの直径を有する錠剤が製造
された。
【０１６４】
実施例１５ｅ
２７０．４５ｇの本臭化水素酸塩、７７２．０ｇのＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ５０Ｃ、３８
６．４１ｇのトウモロコシデンプンおよび７０．５ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４をＡ
ｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＰＭＡ１高剪断混合機内において１０００ｒｐｍの
インペラー速度で２分間混合した。次いで、そのインペラー速度を８００ｒｐｍに下げ、
短時間の間に１９５ｇの水を加えた。集塊形成を５．５分間実行し、結果として得られた
顆粒を４０００μｍのサイズの篩に通した。それらの顆粒を乾燥させ、７１０μｍのサイ
ズの篩に通した。結果として得られた１２００．３ｇの顆粒を４２５．５ｇのＡｖｉｃｅ
ｌ  ＰＨ２００および６８．０９ｇのＰｒｉｍｏｊｅｌと混合した。８．８ｇのマグネシ
ウムステアラートと混合することによるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレン
ドをタブレット成形機へ移した。１０ｍｇの本遊離塩基に相当する目標含有量を有する錠
剤を得るため、１００の目標コア重量および６ｍｍの直径を有する錠剤が製造された。
【０１６５】
実施例１５ｆ
５０４．８５ｇの本遊離塩基、５５２．９５ｇのＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ５０Ｃ、２７６
．５３ｇのトウモロコシデンプンおよび６５．７ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４をＡｅ
ｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＰＭＡ１高剪断混合機内において１０００ｒｐｍのイ
ンペラー速度で２分間混合した。次いで、そのインペラー速度を８００ｒｐｍに下げ、短
時間の間に１８２ｇの水を加えた。集塊形成を５．５分間実行し、結果として得られた顆
粒を４０００μｍのサイズの篩に通した。それらの顆粒を乾燥させ、７１０μｍのサイズ
の篩に通した。結果として得られた１２５０．７ｇの顆粒を４４３．３１ｇのＡｖｉｃｅ
ｌ  ＰＨ２００および７０．８ｇのＰｒｉｍｏｊｅｌと混合した。８．９２ｇのマグネシ
ウムステアラートと混合することによるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレン
ドをタブレット成形機へ移した。５０ｍｇの本遊離塩基に相当する目標含有量を有する錠
剤を得るため、２５０ｍｇの目標コア重量および８ｍｍの直径を有する錠剤が製造された
。
【０１６６】
実施例１５ｇ
１３５．２３ｇの本臭化水素酸塩、８６３．２ｇのＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ５０Ｃ、４３
２．６９ｇのトウモロコシデンプンおよび７０．６６ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４を
Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＰＭＡ１高剪断混合機内において１０００ｒｐｍ
のインペラー速度で２分間混合した。次いで、そのインペラー速度を８００ｒｐｍに下げ
、短時間の間に１９５ｇの水を加えた。集塊形成を５．５分間実行し、結果として得られ
た顆粒を４０００μｍのサイズの篩に通した。それらの顆粒を乾燥させ、７１０μｍのサ
イズの篩に通した。結果として得られた１２００ｇの顆粒を４２５．２８ｇのＡｖｉｃｅ
ｌ  ＰＨ２００および６８．２ｇのＰｒｉｍｏｊｅｌと混合した。８．５８ｇのマグネシ
ウムステアラートと混合することによるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレン
ドをタブレット成形機へ移した。５ｍｇの本遊離塩基に相当する目標含有量を有する錠剤
を得るため、１００ｍｇの目標コア重量および６ｍｍの直径を有する錠剤が製造された。
【０１６７】
実施例１５ｈ
６７．６ｇの本臭化水素酸塩、９０８．０ｇのＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ５０Ｃ、４５３．
９ｇのトウモロコシデンプンおよび７０．５１ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４をＤｉｏ
ｓｎａ  ＰＰ１高剪断混合機内において１０００ｒｐｍのインペラー速度で２分間混合し
た。次いで、そのインペラー速度を８００ｒｐｍに下げ、短時間の間に１９５ｇの水を加
えた。集塊形成を５．５分間実行し、結果として得られた顆粒を４０００μｍのサイズの
篩に通した。それらの顆粒を乾燥させ、７１０μｍのサイズの篩に通した。結果として得
られた１３２５ｇの顆粒を５３１．９１ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００および８５．１１
ｇのＰｒｉｍｏｊｅｌと混合した。１０．６４ｇのマグネシウムステアラートと混合する
ことによるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレンドをタブレット成形機へ移し
た。５ｍｇの本遊離塩基に相当する目標含有量を有する錠剤を得るため、２０７．８ｍｇ
の目標コア重量および７ｍｍの直径を有する錠剤が製造された。
【０１６８】
実施例１５ｉ
２２９０．１ｇの本臭化水素酸塩、１７５６８ｇの無水カルシウム水素ホスファートお
よび８７８３ｇのトウモロコシデンプンならびに１５１０ｇのコポビドンをＡｅｒｏｍａ
ｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＰＭＡ１００高剪断混合機内において２００ｒｐｍのインペラ
ー速度で３分間混合した。次いで、１５０ｒｐｍのインペラー速度における２分間の間に
５１３０ｇの水を加えた。集塊形成を１５分間実行し、結果として得られた顆粒を、９．
５２５ｍｍのサイズのスクリーンを備えた、約２７００ｒｐｍで作動する円錐型ミルに通
した。それらの顆粒を乾燥させ、２．３８８ｍｍのサイズのスクリーンを備えた、約１５
００ｒｐｍで作動する円錐型ミルに通した。結果として得られた２８７４７ｇの顆粒を１
１２５０ｇの微結晶性セルロース、１３５０ｇのナトリウムデンプングリコラート（タイ
プＡ）および１８００ｇのタルクと混合した。４５０ｇのマグネシウムステアラートと混
合することによるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレンドをタブレット成形機
へ移した。５ｍｇの本遊離塩基に相当する本臭化水素酸塩の目標含有量を有する錠剤を得
るため、１２５ｍｇの目標コア重量および６ｍｍの直径を有する錠剤が製造された。更に
、１０ｍｇの本遊離塩基に相当する本臭化水素酸塩の目標含有量を有する錠剤を得るため
、２５０ｍｇの目標コア重量および８ｍｍの直径を有する錠剤が製造された。
【０１６９】
実施例１６：マウスでの皮内ホルマリン試験における疼痛効果（pain effects）
このモデルにおいては、マウスが左後足にホルマリン（４．５％、２０μｌ）の注入を
受ける。このホルマリン注射により引き起こされた刺激は特徴的な二相性の行動応答を誘
発し、これは損傷を負った足をなめるのに費やした時間の量により定量化される。第一相
（約０〜１０分）は直接的な化学刺激および侵害受容を表し、一方、第二相（約２０〜３
０分）は神経障害性起源の痛みを表すものと考えられる。これら２つの相は鎮静期によっ
て分離されており、この鎮静期には行動が正常に戻る。疼痛性刺激を低減するための試験
化合物の有効性は、これら２つの相での損傷を負った足をなめるのに費やした時間の量を
計時することにより評価される。
【０１７０】
本発明の化合物は第二相における疼痛スコアの有意な低減を示し（図１８ｂ）、これは
、神経障害性起源の疼痛に対して効力を有することを示したものである。その上、本発明
の化合物は第一相におけるスコアの有意な低減も示し（図１８ａ）、これは、最高の用量
において、より高い鎮痛作用を有することを示したものである。要約すると、これらの結
果は、本発明の化合物が疼痛性障害の治療に効果的である可能性が高いことを指示してい
る。
【０１７１】
実施例１７
【０１７２】
【化７】
2020152732.tif 000009
【０１７３】
２０ｇの２−ブロモヨードベンゼン（７１ｍｍｏｌ）および９．８ｇの２，４−ジメチ
ルチオフェノール（７１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのトルエン中に溶解した。３２４ｍｇの
Ｐｄ２ｄｂａ３（０．３５ｍｍｏｌ；１ｍｏｌ％）および３８１ｍｇのＤＰＥＰｈｏｓ（
０．７１ｍｍｏｌ；１ｍｏｌ％）の前に、その溶液が窒素でパージされた。その反応混合
物を５分間攪拌し、その間に、色が暗赤色からオレンジ色に変わった。８．７ｇのＫＯＢ
ｕｔ（７８ｍｍｏｌ）が加えられ、直ちに不均一な混合物が形成された。その懸濁液を窒
素下において１００℃に加熱した。１時間後、その混合物を０℃に冷却し、２時間撹拌し
た後、その混合物をセライトのパッドを通じて濾過した。得られた濾過ケーキを２×５０
ｍｌのトルエンで洗浄し、それらを合わせた濾液を蒸発させることにより、２１ｇのオレ
ンジ色−赤色調の油状物が得られ（９９％の収率）、この油状物は、ＨＰＬＣおよびＧＣ
−ＭＳにより＞９６％の純度であることが判明した。
【０１７４】
実施例１８
【０１７５】
【化８】
2020152732.tif 000010
【０１７６】
機械式のスターラーを伴う１Ｌ用の三つ口丸形ボトルに５００ｍｌのトルエンを入れ、
２０３ｍｇのＰｄｄｂａ２（０．３５ｍｍｏｌ；０．１ｍｏｌ％）および７６０ｍｇのＤ
ＰＥＰｈｏｓ（１．５ｍｍｏｌ；０．４ｍｏｌ％）を加えた。その暗赤色の溶液を窒素で
５分間パージした後、１００ｇの２−ブロモヨードベンゼン（３５３ｍｍｏｌ）および４
８．９ｇの２，４−ジメチルチオフェノール（３５３ｍｍｏｌ）の添加が行われた。４３
．６ｇのＫＯＢｕｔ（３８９ｍｍｏｌ）の添加は発熱反応を引き起こし、温度を２０℃か
ら３６℃に高め、それと同時に、不均一な混合物の形成をもたらした。その懸濁液を窒素
下において１００℃に加熱した。７時間後、その混合物を０℃に冷却し、２時間撹拌した
後、セライトのパッドを通じてその混合物を濾過した。得られた濾過ケーキを２×２００
ｍｌのトルエンで洗浄し、それらを合わせた濾液を蒸発させることにより、１０４ｇのオ
レンジ色の油状物が得られ（１０５％の収率）、この油状物はＨＰＬＣにより９７％の純
度であることが判明し、また、ＮＭＲにより望ましい構造であることが確認された。この
油状物は室温で静置している間に固化した。
【０１７７】
実施例１９
【０１７８】
【化９】
2020152732.tif 000011
【０１７９】
５０ｍｌの乾燥トルエン中における１０グラムの１−（２−ブロモ−フェニルスルファ
ニル）−２，４−ジメチル−ベンゼン（３４ｍｍｏｌ）の溶液に７グラムのｂｏｃ−ピペ
ラジン（３８ｍｍｏｌ）を加え、窒素で５分間脱気し、３１２ｍｇのＰｄ２ｄｂａ３（２
ｍｏｌ％）および６３７ｍｇのｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３ｍｏｌ％）を加え、更に５分間脱
気した後、３．９グラムのＢｕｔＯＮａ（４１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１５時間加熱
した。その反応混合物を室温にまで冷却し、２０ｍｌの１５％のブラインで２回抽出し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、活性炭を加え、１５分間還流させ、セライトを通じて濾過し
、蒸発させることにより、ＮＭＲで決定した際に９５％の純度を有する、１４．２グラム
の褐色がかった油状物（４−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェ
ニル］−ＢＯＣ−ピペラジン）が得られた。この粗製油状物を２００ｍｌのＭｅＯＨおよ
び２０ｍｌの６ＭのＨＣｌ（ａｑ．）中に溶解し、１時間還流させた後、ＨＰＬＣは完全
な脱保護を示した。室温に冷却した後、メタノールを回転蒸発器での真空により除去し、
２０ｍｌの濃ＮａＯＨ（ｐＨは１３〜１４であった）を加え、その後、得られた混合物を
１００ｍｌのＥｔＯＡｃとともに１５分間攪拌した。その有機相を収集し、３０ｍｌの１
５％のブラインで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、３０ｍｌのＭｅＯＨ中におけ
る５．２ｇのフマル酸（４４ｍｍｏｌ）を加えた。加熱して還流させている間に均一な溶
液が形成され、更なる加熱または冷却のどちらかの間に、その溶液から急速な沈殿が生じ
る。その沈殿物を収集し、２０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２０ｍｌのアセトンで洗浄し、真
空下で乾燥させることにより、６６％の全収率で、白色の粉末として９．３グラムの１−
［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンフマラー
ト（２２ｍｍｏｌ）が得られ、このフマラートは、ＬＣ−ＭＳにより９９．５％の純度を
有していた。
【０１８０】
実施例２０
【０１８１】
【化１０】
2020152732.tif 000012
【０１８２】
１００ｇの１，２−ジブロモベンゼン（４２４ｍｍｏｌ）および５８．６ｇの２，４−
ジメチルチオフェノール（４２４ｍｍｏｌ）を８００ｍｌのトルエン中に溶解する。４．
６ｇのＰｄｄｂａ２（８ｍｍｏｌ；２ｍｏｌ％）および１３．１ｇのｒａｃ−ＢＩＮＡＰ
（２１ｍｍｏｌ；５ｍｏｌ％）の前に、その溶液が窒素でパージされる。反応混合物を５
分間攪拌し、その間に、色が暗赤色からオレンジ色に変わる。６１ｇのＮａＯＢｕｔ（６
３６ｍｍｏｌ）および２００ｍｌのトルエンが加えられ、直ちに不均一な混合物が形成さ
れた。その懸濁液を窒素下において８０℃に加熱した。１０時間後、その混合物を６０℃
に冷却した後、５００ｍｌのトルエン中における１０２．６ｇのｂｏｃ−ピペラジン（５
５１ｍｍｏｌ）および別の６１ｇのＮａＯＢｕｔ（６３６ｍｍｏｌ）を加える。その反応
混合物を窒素でパージした後、別な部の４．６ｇのＰｄｄｂａ２（８ｍｍｏｌ；２ｍｏｌ
％）および１３．１ｇのｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２１ｍｍｏｌ；５ｍｏｌ％）を加えた。今
度は、更に６時間またはＨＰＬＣが完全な変換を示すまで、その混合物を加熱して還流さ
せた（１１０℃）。得られた反応混合物を氷上で２時間冷却した後、その混合物をセライ
トのパッドを通じて濾過した。得られた濾過ケーキを２×２００ｍｌのトルエンで洗浄し
、それらを合わせた濾液を蒸発させることにより、２４２ｇの赤色の油状物が得られる。
この油状物を１０００ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、１１５ｍｌの４８ｗｔ％のＨＢｒ（ａ
ｑ．）をゆっくりと加え、続いて、加熱して２時間還流させた後、ＨＰＬＣにより完全な
脱保護が検出された。その混合物を冷却し、１０００ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、蒸発によ
りＭｅＯＨを除去した。１０００ｍｌのＥｔ２Ｏの添加は沈殿を引き起こした。室温で２
時間撹拌し続けた後、そのスラリーを冷凍庫内で一晩放置した（−１８℃）。濾過し、２
００ｍｌのＥｔ２Ｏで２回洗浄し、４０℃において真空下で乾燥させることにより、１７
２ｇの褐色がかった固体が得られた。その褐色がかった固体を１５００ｍｌの沸騰したＨ
２Ｏで１時間処理した後、更に２時間かけて室温にまで冷却した。濾過し、４０℃におい
て真空下で一晩乾燥させることにより、９８ｇの４−［２−（２，４−ジメチル−フェニ
ルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンヒドロブロミド（６１％）が得られた。
【０１８３】
実施例２１
【０１８４】
【化１１】
2020152732.tif 000013
【０１８５】
１０２ｇの２−ブロモ−ヨードベンゼン（３６２ｍｍｏｌ）および５０ｇの２，４−ジ
メチルチオフェノール（３６２ｍｍｏｌ）を１０００ｍｌのトルエン中に溶解する。この
溶液に８１ｇのＢＯＣ−ピペラジン（４３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２．０８ｇのＰ
ｄｄｂａ２（１ｍｏｌ％）および４．５１ｇのｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２ｍｏｌ％）を加え
た。この混合物を窒素で５分間パージした後、３００ｍｌのトルエン中における８７ｇの
ＮａＯＢｕｔ（９０５ｍｍｏｌ）のスラリーを加えた。得られた懸濁液を窒素下において
一晩１００℃に加熱した。ＧＣＭＳ分析は中間生成物（１−（２−ブロモ−フェニルスル
ファニル）−２，４−ジメチル−ベンゼン）への完全な変換を示し、その温度を上昇させ
て更に２４時間還流させた（１２０℃）。ＨＰＬＣ分析は中間体（１−ＢＯＣ−４−［２
−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン）への完全な
変換を示した。その反応混合物を氷上で１時間冷却した後、その混合物を濾過した。得ら
れた濾過ケーキを２×２００ｍｌのトルエンで洗浄し、それらを合わせた濾液に８０ｍｌ
の４８ｗｔ％のＨＢｒ（ａｑ．）を加え、続いて、加熱して１８時間還流させた後、ＨＰ
ＬＣにより完全な脱保護が検出された。得られた混合物を氷上で２時間冷却し、濾過した
。その褐色がかった固体を、活性炭（２５ｇ）とともに、１０００ｍｌの沸騰したＨ２Ｏ
中に１時間溶解し、熱いうちに濾過し、放置して冷却した。生じた沈殿物を濾過により収
集し、４０℃において真空下で一晩乾燥させることにより、白色の固体として４９ｇの４
−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンヒドロ
ブロミド（３６％）が得られた。
【０１８６】
実施例２２
【０１８７】
【化１２】
2020152732.tif 000014
【０１８８】
機械式のスターラーを伴う１Ｌ用の三つ口丸形ボトルに５００ｍｌのトルエンを入れ、
８０９ｍｇのＰｄ２ｄｂａ３（０．８８ｍｍｏｌ；０．５ｍｏｌ％）および９５２ｍｇの
ＤＰＥＰｈｏｓ（１．７７ｍｍｏｌ；０．５ｍｏｌ％）を加えた。その暗赤色の溶液を窒
素で５分間パージした後、１００ｇの２−ブロモヨードベンゼン（３５３ｍｍｏｌ）およ
び４８．９ｇの２，４−ジメチルチオフェノール（３５３ｍｍｏｌ）の添加が行われた。
４３．６ｇのＫＯＢｕｔ（３８９ｍｍｏｌ）の添加は発熱反応を引き起こし、温度を２０
℃から４２℃に高め、それと同時に、不均一な混合物の形成がもたらされ、また、その色
が暗赤色からオレンジ色／褐色がかった色に変わった。その懸濁液を窒素下において１０
０℃に加熱した。僅か２０分後、ＨＰＬＣは１−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）
−２，４−ジメチル−ベンゼンへの完全な変換を示した。その混合物を４０℃に冷却し、
６００ｍｌの１５ｗｔ％のＮａＣｌを加え、５分間攪拌した。その有機相を分離し、水性
相を２×１００ｍｌのトルエンで洗った。それらを合わせた有機相を１００ｍｌの２Ｍの
ＨＣｌ（ａｑ．）、１００ｍｌの１５ｗｔ％のＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、活性炭（１０ｇ）とともに１５分間還流させ、２回濾過し、蒸発させることにより
、１０７．３ｇのオレンジ色−赤色の油状物が得られ（１０３％）、この油状物はＨＰＬ
Ｃにより９８％の純度であることが判明した。
【０１８９】
５００ｍｌの乾燥トルエン中における９０グラムの上述のオレンジ色−赤色の油状物（
３０７ｍｍｏｌ）の溶液に５７グラムのｂｏｃ−ピペラジン（３０７ｍｍｏｌ）を加え、
窒素で５分間脱気し、１．４ｇのＰｄ２ｄｂａ３（１．５３ｍｍｏｌ；０．５ｍｏｌ％）
および２．９ｇのｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（４．６ｍｍｏｌ；１．５ｍｏｌ％）を加え、更に
２分間脱気した後、３５．４グラムのＢｕｔＯＮａ（３６８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に
１８時間加熱した。ＨＰＬＣは完全な変換を示し、その反応混合物を室温にまで冷却した
後、濾過し、得られた濾過ケーキを２×１００ｍｌのトルエンで洗った。それらを合わせ
た濾液を２×１５０ｍｌの１５ｗｔ％のＮａＣｌで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、活性炭を加え、３０分間還流させ、２回濾過し、蒸発させることにより、１４０．７
グラムの褐色がかった油状物（４−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）
−フェニル］−ＢＯＣ−ピペラジン）が得られた。この粗製油状物を３００ｍｌのＭｅＯ
Ｈおよび２００ｍｌの６ＭのＨＣｌ（ａｑ．）中に溶解し、１時間還流させた後、ＨＰＬ
Ｃは完全な脱保護を示した。室温に冷却した後、メタノールを回転蒸発器での真空により
除去し、２００ｍｌの濃ＮａＯＨ（ｐＨは１３〜１４であった）を加え、その後、得られ
た混合物を１０００ｍｌのＥｔＯＡｃとともに１５分間攪拌した。その有機相を収集し、
３００ｍｌの１５ｗｔ％のブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、３００ｍｌの
ＭｅＯＨ中における４６．３ｇのフマル酸（３９９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合
物を加熱して還流させ、室温にまで冷却し、その後、冷凍庫内で一晩放置した（−１８℃
）。生じた沈殿物を収集し、１００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび１００ｍｌのアセトンで洗浄
し、真空下（５０℃）で乾燥させることにより、８１％の全収率で、白色の粉末として１
０３．２ｇの１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピ
ペラジンフマラート（２４９ｍｍｏｌ）が得られ、このフマラートは、ＬＣ−ＭＳにより
９９％の純度を有していた。このフマラートを、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ／濃ＮａＯＨを用い
て、遊離塩基（１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−
ピペラジン）に変換し、その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾
過し、その濾液に３４ｍｌの４８ｗｔ％のＨＢｒ（ａｑ．）を加えることにより、白色の
固体の沈殿が引き起こされた。その固体を収集し、１０００ｍｌの沸騰したＨ２Ｏで処理
し、これを室温にまで冷却するとスラリーが形成された。この最終生成物（１−［２−（
２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンヒドロブロミド）
を濾過により収集し、真空下（５０℃）において乾燥させることにより、８３ｇの白色の
粉末（７１％の全収率）が得られた［ＣＨＮ（ｔｅｏ．）５６．９９；６．１１；７．３
９；ＣＨＮ（実測値）５７．１１；６．１５；７．３５］。
【０１９０】
実施例２３
【０１９１】
【化１３】
2020152732.tif 000015
【０１９２】
８１５ｇのＮａＯＢｕｔ（８．４８ｍｏｌ）、８４４ｇのピペラジン（９．８ｍｏｌ）
、６．６ｇのＰｄ（ｄｂａ）２（１１．４８ｍｍｏｌ）および１３．６ｇのｒａｃ−ＢＩ
ＮＡＰ（２１．８４ｍｍｏｌ）を４Ｌのトルエンとともに５０分間攪拌した。その後、８
４０ｇの２−ブロモ−ヨードベンゼン（２．９７ｍｏｌ）を１．５Ｌのトルエンとともに
加え、３０分間攪拌し続け、最後に、３９０．８ｇの２，４−ジメチルチオフェノール（
２．８３ｍｍｏｌ）を１．５Ｌのトルエンとともに加えた。この懸濁液を加熱して還流さ
せ、５時間還流し続けた。その反応混合物を一晩冷ました。２Ｌの水を加え、１時間撹拌
した後、濾過助剤を通じてその混合物を濾過した。その後、得られた濾液を３×１Ｌのブ
ラインで洗った。この後、それらを合わせた水性相を６００ｍｌのトルエンで抽出した。
この後、それらを合わせたトルエン相を７０℃に加熱し、続いて、３２９．２ｍｌの４８
ｗｔ％のＨＢｒ（ａｑ．）および１６４．６ｍｌの水を加えた。得られた混合物を室温に
まで一晩冷却した。その最終生成物（１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファ
ニル）−フェニル］−ピペラジンヒドロブロミド）を濾過により収集し、真空下（６０℃
）において乾燥させることにより、８９５ｇ（８４％の収率）の生成物が得られた。
【０１９３】
実施例２４
【０１９４】
【化１４】
2020152732.tif 000016
【０１９５】
４０．７６ｇのＮａＯＢｕｔ（４２４．１ｍｏｌ）、０．３３ｇのＰｄｄｂａ２（０．
５７ｍｍｏｌ）および０．６８ｇのｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１．０９ｍｍｏｌ）を２００ｍ
ｌのトルエンとともに攪拌した。その後、４２ｇの２−ブロモ−ヨードベンゼン（３６２
ｍｍｏｌ）および１９．５４ｇの２，４−ジメチルチオフェノール（３６２ｍｍｏｌ）を
５０ｍｌのトルエンとともに加えた。この懸濁液を加熱して還流させ、一晩還流し続けた
。ＨＰＬＣ分析は、中間生成物（１−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−２，４−
ジメチル−ベンゼン）への完全な変換を示した。その反応混合物を室温にまで冷却し、濾
過助剤を通じて濾過した。その濾液を４０．７６ｇのＮａＯＢｕｔ（４２４．１ｍｍｏｌ
）、４２．２ｇのピペラジン（４８９．９ｍｍｏｌ）、０．３３ｇのＰｄｄｂａ２（０．
５７ｍｍｏｌ）および０．６８ｇのｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に
加え、加熱して２時間還流させた。その反応混合物を一晩冷ました。１００ｍｌの水を加
え、その水性相を分離して取り除いた。濾過助剤を通じてその有機相を濾過し、その後、
得られた濾液を３×８０ｍｌのブラインで洗った。この後、それらを合わせた水性相を５
０ｍｌのトルエンで抽出した。その後、それらを合わせたトルエン相を７０℃に加熱し、
続いて、１６．５ｍｌの４８ｗｔ％のＨＢｒ（ａｑ．）および８．２５ｍｌの水を加えた
。得られた混合物を室温にまで一晩冷却した。その最終生成物（１−［２−（２，４−ジ
メチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンヒドロブロミド）を濾過によ
り収集し、真空下（６０℃）において乾燥させることにより、４０．１８ｇのオフ・ホワ
イトの粉末が得られた（７５％の収率）。
【０１９６】
実施例２５
【０１９７】
【化１５】
2020152732.tif 000017
【０１９８】
４０．７６ｇのＮａＯＢｕｔ（４２４．１ｍｍｏｌ）、０．３３ｇのＰｄｄｂａ２（０
．５７ｍｍｏｌ）および０．６８ｇのｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１．０９ｍｍｏｌ）を２００
ｍｌのトルエンとともに攪拌した。その後、４２ｇの２−ブロモ−ヨードベンゼン（１４
８．５ｍｍｏｌ）および１９．５４ｇの２，４−ジメチルチオフェノール（１４１．４ｍ
ｍｏｌ）を５０ｍｌのトルエンとともに加えた。この懸濁液を加熱して還流させ、一晩還
流し続けた。ＨＰＬＣ分析は、中間生成物（１−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）
−２，４−ジメチル−ベンゼン）への完全な変換を示した。反応を５０℃に冷却し、４２
．２ｇのピペラジン（４８９．９ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのトルエンとともに加えた。得
られた混合物を加熱して４時間還流させた。その反応混合物を室温にまで一晩冷却した。
１００ｍｌの水を加え、濾過助剤を通じてその反応混合物を濾過した。その後、得られた
濾過ケーキを５０ｍｌのトルエンで洗った。
【０１９９】
その水性相を分離して取り除いた後、その有機相を３×２５ｍｌのブラインおよび２５
ｍｌの水で洗った。この後、それらを合わせた水性相を３０ｍｌのトルエンで抽出した。
その後、それらを合わせたトルエン相を７０℃に加熱し、続いて、１６．４６ｍｌの４８
ｗｔ％のＨＢｒ（ａｑ．）および８．２３ｍｌの水を加えた。得られた混合物を室温にま
で一晩冷却した。その最終生成物（１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニ
ル）−フェニル］−ピペラジンヒドロブロミド）を濾過により収集し、真空下（６０℃）
において乾燥させることにより、４６．８ｇ（８７％の収率）の生成物が得られた。
【０２００】
実施例２６：自由行動ラットの脳におけるアセチルコリンの細胞外レベルに及ぼす効果
方法
動物に１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
ＨＢｒ塩を投与した。
【０２０１】
動物
最初に計量したときの体重が２７５〜３００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラ
ットを使用した。これらの動物は、食物および水道水を自由に摂取することができる状態
で、規則的な室内温度（２１±２℃）および湿度（５５±５％）が得られるように制御さ
れた条件下において、１２時間の明／暗サイクルの下で飼育された。
【０２０２】
手術および微小透析実験
ラットにヒプノルム／ドルミカム（２ｍｌ／ｋｇ）で麻酔をかけ、腹側海馬（座標：ブ
レグマの５．６ｍｍ後方、側方−５．０ｍｍ、硬膜の７．０ｍｍ腹側）または前前頭皮質
（座標：ブレグマの３．２ｍｍ前方；側方、０．８ｍｍ；硬膜の４．０ｍｍ腹側）に透析
プローブチップを位置付けることを目的として、脳内ガイドカニューレ（ＣＭＡ／１２）
を脳内に定位的に埋め込んだ。アンカースクリューおよびアクリルセメントを用いてその
ガイドカニューレを固定した。動物の体温が直腸プローブによりモニタリングされ、３７
℃に維持された。それらのラットは、２日間、手術からの回復が許され、一匹ずつケージ
内で飼育された。実験の当日、上述のガイドカニューレを通じて微小透析プロープ（ＣＭ
Ａ／１２、直径０．５ｍｍ、長さ３ｍｍ）が挿入された。
【０２０３】
それらのプローブは、複式チャンネルスイベルを介してマイクロインジェクションポン
プに接続された。濾過されたリンゲル溶液（０．５μＭのネオスチグミンを含有する、１
４５ｍｍのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１．２ｍＭのＣａＣｌ２）
での微小透析プローブの潅流は、脳内にプローブを挿入する少し前に始められ、１μｌ／
分の一定の流量で実験の期間中続けられた。安定化の１８０分後、実験が開始された。透
析液が２０分毎に収集された。実験後、これらの動物を犠牲にし、それらの脳を取り除い
て凍結し、プローブの配置を確認するために薄片化した。
【０２０４】
化合物を１０％のＨＰｂｅｔａＣＤ中に溶解し、皮下に注射した（２．５〜１０ｍｇ／
ｋｇ）。用量は塩のｍｇ／ｋｇ体重として表現されている。化合物は２．５ｍｌ／ｋｇの
量で投与された。
【０２０５】
透析液アセチルコリンの分析
透析液中におけるアセチルコリン（ＡＣｈ）の濃度が、１００ｍＭの二ナトリウム水素
ホスファート、２．０ｍＭのオクタンスルホン酸、０．５ｍＭのテトラメチルアンモニウ
ムクロリドおよび０．００５％のＭＢ（ＥＳＡ）からなるｐＨ８．０の移動相を用いる電
気化学検出でのＨＰＬＣにより分析された。固定化されたコリンオキシダーゼを含有する
プレカラム酵素反応器（ＥＳＡ）が、分析カラム（ＥＳＡ  ＡＣＨ−２５０）；流量０．
３５ｍｌ／分、温度：３５℃でのＡＣｈの分離に先立ち、注入されたサンプル（１０μｌ
）からコリンを排除した。分析カラムの後、サンプルは、固定化されたアセチルコリンエ
ステラーゼおよびコリンオキシダーゼを含有するポストカラム固相反応器（ＥＳＡ）に通
された。後者の反応器はＡＣｈをコリンに変換し、その後、コリンをベタインおよびＨ２
Ｏ２に変換した。後者のＨ２Ｏ２が白金電極（分析セル：ＥＳＡ、モデル５０４０）を用
いることにより電気化学的に検出された。
【０２０６】
データの表現
単回注入実験において、化合物投与の直前の先行する３つの連続したＡＣｈサンプルの
平均値が各実験での基礎レベルとして用いられ、データが基礎（１００％に正規化された
平均基礎注入前値）の百分率に変換された。
【０２０７】
結果
本化合物は、ラットの前前頭皮質および腹側海馬におけるＡＣｈの細胞外レベルを有意
に上昇させた−図１９ａおよび１９ｂ参照。
【０２０８】
実施例２７：ラットにおける文脈的恐怖条件付け
この実験で投与された化合物は１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）
フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩であった。
【０２０９】
我々は、ラットにおいて、文脈的恐怖条件付けの獲得、固定および想起に及ぼす本化合
物の効果について調べた。この恐怖条件付けパラダイムにおいては、動物は、中立的環境
（状況、トレーニングチャンバー、ＣＳ）を嫌悪経験（電気的フットショック、ＵＳ）と
関連付けることを学ぶ。そのトレーニングチャンバーに再び暴露されると、それらの動物
はすくみ行動を示し、このすくみ行動はその恐怖関連記憶の直接的な尺度であると考えら
れている［Ｐａｖｌｏｖ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．、１５、１７７〜１８２、１９８０］
。この文脈的恐怖条件付けに関する神経解剖学は充分に研究されており、幾つかの研究が
、この記憶の形成には海馬および扁桃体が必要であることを示している［Ｈｉｐｐｏｃａ
ｍｐｕｓ、１１、８〜１７、２００１；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９、１１０６〜１１
１４、１９９９；Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１０６、２７４〜２８５、１９９２
］。
【０２１０】
動物および薬剤
１２時間の明／暗サイクルの下で１つのケージ当たり２匹が飼育された、Ｃｈａｒｌｅ
ｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した、成体の雄のＳｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙラット（トレーニング時の体重、２５０〜３００ｇ）を使用した。食物およ
び水は自由に摂取することができた。それらのラットは到着してから１週間後に使用され
た。化合物は１０％のＨＰｂｅｔａＣＤ中に溶解され、皮下に注入された。薬剤は、２．
５ｍｌ／ｋｇの量で投与された。
【０２１１】
機器
トレーニングおよび試験は、隔離された部屋に収容され、且つ、換気システムに接続さ
れた防音チャンバー（３０×２０×４０ｃｍ）内で実施された。照明は白色灯（６０ワッ
ト）により与えられた。チャンバーの床は、電気ショック発生装置に取り付けられた金属
製の格子から成っていた。トレーニングおよび試験をする前に、そのチャンバーを７０％
のエタノール溶液で清浄にした。ビデオカメラにより、オフライン分析でのトレーニング
セッションの行動の観察および記録が可能化された。
【０２１２】
獲得および保持試験
獲得の間、動物は、１分間の馴化期間の間、新しい環境を自由に探索することを許され
、その１分間の馴化期間は、帯電可能な格子製の床を通じて与えられる１回の避けられな
いフットショック（無条件刺激、ＵＳ）と同時に終結した。そのフットショックは、持続
時間が２秒であり、０．７５ｍＡの強度であった。動物は、ＵＳ後、更に６０秒間、その
条件付けチャンバー内に留められた。この状況に対するベースライン−すくみ行動応答を
決定するため、最初の５８秒間（ショック前獲得；実験者にはグループ情報が知らされて
いない）中にすくみ行動のスコアが付けられた。獲得が終了すると、動物は優しく取り出
され、元の自分のケージに入れられた。２４時間後、同じ動物が上述のトレーニング状況
（恐怖条件付けチャンバー）に再度入れられ、２分間の保持試験が実施された。この期間
中、フットショックは加えられなかった。グループに関する情報が知らされていない実験
者によって、全試験期間中におけるすくみ行動のスコアが付けられ、合計試験期間の百分
率として提示された。
【０２１３】
結果および検討
ラットにおける文脈的恐怖条件付けに及ぼす化合物の効果
ラットにおける文脈的恐怖条件付けに及ぼす化合物の効果が、（ｉ）獲得（獲得の前に
薬剤適用、図２０）、（ｉｉ）記憶の想起（試験の前に薬剤適用、図２１）および（ｉｉ
ｉ）固定（獲得の直後に薬剤適用、図２２）に関して調べられた。この第１セットの実験
においては、化合物（１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）が獲得セッシ
ョンの１時間前に投与された。図２０は、トレーニング期間（フードショックの前の５８
秒間）中および２４時間後の保持試験におけるすくみ行動の獲得を描いている。以下の知
見が認められた：
・本化合物は、試験されたどの用量においても、フットショックを与える前のベースラ
インすくみ行動に影響を及ぼさない。
【０２１４】
・５ｍｇ／ｋｇの用量における本化合物は、獲得の２４時間後に行われる記憶保持試験
中のすくみ行動に費やす時間を増大させる傾向を有している（３９．２４±１３．７６％
、ｎ＝６、対、賦形剤で治療された動物における２４．３０±４．４０％、ｎ＝１６）。
【０２１５】
・１０ｍｇ／ｋｇの用量における本化合物は、獲得の２４時間後に行われる保持試験中
のすくみ行動に費やす時間を有意に増大させる（５２．１５±５．６８％、ｎ＝１０、対
、賦形剤で治療された動物における２４．３０±４．４０％、ｎ＝１６、ｐ＜０．０１）
。
【０２１６】
図２０に記載されているようにこの恐怖条件付けモデルは、学習および記憶の研究用に
、文献で説明されている標準的な手順である。記憶想起に及ぼすこの薬剤の急性効果を更
に解明するため、化合物（５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ）を保持
試験の１時間前に適用した。本化合物は５ｍｇ／ｋｇの用量で記憶試験中のすくみ行動の
発現を抑制することが観測された（１２．８６±３．５７％、ｎ＝９、対、賦形剤で治療
された動物における３３．６１±４．２９％、ｎ＝１３、ｐ＜０．０５）（図２１）。
【０２１７】
上述されているように、本化合物は、それ自体では、ＵＳを開始する前のベースライン
すくみ行動に影響を及ぼさず（図２０）、従って、一見して最ももっともらしい仮説は、
図２１で観測された効果が抗不安作用によるものであるという仮説である。条件付けされ
た記憶はすくみ行動、潜在的な抗不安作用を有する化合物により低減される応答により評
価される。この実験は、記憶想起の直前に与えられた本化合物が抗不安効果を有している
ことを示しており、従って、図２０に示されているすくみ行動の増大が本化合物の不安惹
起作用によるものであるとは考えにくい。
【０２１８】
本化合物が、不安惹起性ではないが、認識力を増強させる潜在的能力（pro-cognitive 
potential）を備えていることを補強的に示すため、獲得セッションの後に５ｍｇ／ｋｇ
、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの用量で本化合物を投与した。その結果、このセ
ットの実験において、本化合物は、獲得の間にも保持試験全体を通じてもオンボード（on
board）でなかった。ここで、５ｍｇ／ｋｇの用量における本化合物は、獲得セッション
の２４時間後に行われた保持試験中のすくみ行動に費やす時間を有意に増大させることが
観測された（４５．５８±４．５０％、ｎ＝８、対、賦形剤で治療された動物における２
５．２６±３．５７％、ｎ＝１９、ｐ＜０．０５）。状況への再暴露中のすくみ行動に費
やす時間のパーセンテージが恐怖関連記憶の尺度として記述されており［Ｐａｖｌｏｖ  
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．、１５、１７７〜１８２、１９８０］、賦形剤で治療された動物
と比べたときに、化合物で治療されたラットでは、これが増大されている（図２０および
２１）。ひとまとめにして考えると、これらのデータは、本化合物が文脈的記憶を高める
ことを示している。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
化合物が非結晶質形態の遊離塩基ではないことを条件とする、１−［２−（２，４−ジ
メチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩
。
［２］
化合物が臭化水素酸塩、塩酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メソ−酒石
酸塩、Ｌ−（＋）−酒石酸塩、Ｄ−（−）−酒石酸塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩で
ある、請求項１に記載の化合物。
［３］
化合物が結晶質である、請求項１または２に記載の化合物。
［４］
化合物が図１〜１７のいずれかに示されているようなＸＲＤＰを有している、請求項３
に記載の化合物。
［５］
結晶質形態の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペ
ラジン臭化水素酸塩である、請求項１に記載の化合物。
［６］
化合物が約６．８９、９．７３、１３．７８および１４．６４（°２θ）におけるＸＲ
ＰＤ反射を有している、請求項５に記載の化合物。
［７］
化合物が図３に示されているようなＸＲＤＰを有している、請求項５に記載の化合物。
［８］
化合物が：
Ｄ９８％：６５０〜６８０μｍ；Ｄ５０％：２３０〜２５０μｍ；およびＤ５％：４０
〜６０μｍ；
Ｄ９８％：３７０〜３９０；ｄ５０％：１００〜１２０μｍ；Ｄ５％：５〜１５μｍ；
Ｄ９８％：１００〜１２５μｍ；Ｄ５０％：１５〜２５μｍ；およびＤ５％：１〜３μ
ｍ；または
Ｄ９８％：５０〜７０μｍ；Ｄ５０％：３〜７μｍ；およびＤ５％：０．５〜２、
に対応する粒径分布を有している、請求項６に記載の化合物。
［９］
治療において使用するための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
［１０］
薬学的に許容可能な賦形剤とともに請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を含む医薬
組成物。
［１１］
請求項５または６に記載の化合物を含む、請求項１０に記載の組成物。
［１２］
湿式造粒法により製造される錠剤であり、そして、無水カルシウム水素ホスファート、
トウモロコシデンプン、ＰＶＰ−ＶＡコポリマー、微結晶性セルロース、ナトリウムデン
プングリコラート、タルクおよびマグネシウムステアラートを含む、請求項１０に記載の
組成物。
［１３］
ＨＢｒ塩：３〜８％
無水カルシウム水素ホスファート：３５〜４５％
トウモロコシデンプン：１５〜２５％
ＰＶＰ−ＶＡコポリマー：２〜６％
微結晶性セルロース：２０〜３０％
ナトリウムデンプングリコラート：１〜３％
タルク：２〜６％
マグネシウムステアラート：０．５〜２％
を含む、請求項１２に記載の組成物。
［１４］
ＨＢｒ塩：約５％
無水カルシウム水素ホスファート：約３９％
トウモロコシデンプン：約２０％
ＰＶＰ−ＶＡコポリマー：約３％
微結晶性セルロース：約２５％
ナトリウムデンプングリコラート：約３％
タルク：約４％
マグネシウムステアラート：約１％
を含む、請求項１２に記載の組成物。
［１５］
情動障害、うつ病、大うつ病性障害、産後うつ病、双極性障害、アルツハイマー病、精
神病、癌、加齢もしくはパーキンソン病に伴ううつ病、不安、全般性不安障害、社会不安
障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、恐怖症、社会恐怖症、広場恐怖症、ス
トレス性尿失禁、嘔吐、ＩＢＳ、摂食障害、慢性疼痛、部分的応答者、治療抵抗性うつ病
、アルツハイマー病、認識機能障害、ＡＤＨＤ、メランコリー、ＰＴＳＤ、顔面紅潮、睡
眠時無呼吸、アルコール、ニコチンもしくは炭水化物渇望、物質乱用、およびアルコール
もしくは薬物乱用から選択される疾患を治療する方法であって、治療を必要としている患
者に請求項１〜８のいずれかに記載の治療的有効量の化合物を投与することを含む、治療
方法。
［１６］
情動障害、うつ病、大うつ病性障害、産後うつ病、双極性障害、アルツハイマー病、精
神病、癌、加齢もしくはパーキンソン病に伴ううつ病、不安、全般性不安障害、社会不安
障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、恐怖症、社会恐怖症、広場恐怖症、ス
トレス性尿失禁、嘔吐、ＩＢＳ、摂食障害、慢性疼痛、部分的応答者、治療抵抗性うつ病
、アルツハイマー病、認識機能障害、ＡＤＨＤ、メランコリー、ＰＴＳＤ、顔面紅潮、睡
眠時無呼吸、アルコール、ニコチンもしくは炭水化物渇望、物質乱用、またはアルコール
もしくは薬物乱用を治療するための薬剤を製造するための請求項１〜８のいずれかに記載
の化合物の使用。
［１７］
情動障害、うつ病、大うつ病性障害、産後うつ病、双極性障害、アルツハイマー病、精
神病、癌、加齢もしくはパーキンソン病に伴ううつ病、不安、全般性不安障害、社会不安
障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、恐怖症、社会恐怖症、広場恐怖症、ス
トレス性尿失禁、嘔吐、ＩＢＳ、摂食障害、慢性疼痛、部分的応答者、治療抵抗性うつ病
、アルツハイマー病、認識機能障害、ＡＤＨＤ、メランコリー、ＰＴＳＤ、顔面紅潮、睡
眠時無呼吸、アルコール、ニコチンもしくは炭水化物渇望、物質乱用、およびアルコール
もしくは薬物乱用から選択される疾患の治療において使用するための請求項１〜８のいず
れかに記載の化合物。
［１８］
以下：
【化１】
2020152732.tif 000018
を製造するための方法であって、溶剤、塩基、ならびにパラジウム源およびホスフィン配
位子からなるパラジウム触媒の存在下において、６０℃から１３０℃までの間の温度で、
化合物ＩＩ
【化２】
2020152732.tif 000019
［式中、Ｒ’は水素または一価の金属イオンを表す］を、式ＩＩＩ
【化３】
2020152732.tif 000020
［式中、Ｘ１およびＸ２は独立してハロゲンを表す］の化合物および式ＩＶ
【化４】
2020152732.tif 000021
［式中、Ｒは水素または保護基を表す］の化合物と反応させることを含む、前記の方法。
［１９］
化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩが第一の反応で反応させられ、場合により前記第一反応
での反応生成物
【化５】
2020152732.tif 000022
が単離および精製され、続いて、前記化合物ＩＶとのその後の反応が行われる、請求項１
８に記載の方法。
［２０］
化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩおよび化合物ＩＶが前記方法の開始時に一緒に混合される、
請求項１８に記載の方法。
［２１］
Ｘ１およびＸ２が独立してＢｒまたはＩを表す、請求項１８〜２０のいずれかに記載の
方法。
［２２］
Ｘ１がＢｒを表し、Ｘ２がＩを表す、請求項２１に記載の方法。
［２３］
前記溶剤が非プロトン性溶剤である、請求項１８〜２２のいずれかに記載の方法。
［２４］
前記溶剤がトルエン、キシレン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジオキシンま
たはＮ−メチルピロリドンから選択される、請求項１８〜２３のいずれかに記載の方法。
［２５］
前記溶剤がトルエンである、請求項２４に記載の方法。
［２６］
前記パラジウム源がＰｄｄｂａ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２ｄｂａ３から選択さ
れる、請求項１８〜２５のいずれかに記載の方法。
［２７］
前記パラジウム源がＰｄｄｂａ２またはＰｄ２ｄｂａ３である、請求項２６に記載の方
法。
［２８］
前記ホスフィン配位子が
２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（ｒａｃ−Ｂ
ＩＮＡＰ）；
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）；
ビス−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）；
トリ−ｔ−ブチルホスフィン（Ｆｕ’ｓ塩）；
ビフェニル−２−イル−ジ−ｔ−ブチル−ホスフィン；
ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスフィン；
（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン
；
［２’−（ジ−ｔ−ブチル−ホスファニル）−ビフェニル−２−イル］−ジメチル−ア
ミン；および
ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリ−プロピル−ビフェニル−２−イル）−
ホスファン；
から選択される、請求項１８〜２７のいずれかに記載の方法。
［２９］
前記ホスフィン配位子がｒａｃ−ＢＩＮＡＰである、請求項２８に記載の方法。
［３０］
前記塩基がＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）、ＫＯ（ｔ−Ｂｕ）、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵまたはＤＡ
ＢＣＯから選択される、請求項１８〜２８のいずれかに記載の方法。
［３１］
前記塩基がＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）である、請求項３０に記載の方法。
［３２］
Ｒが水素を表す、請求項１８〜３１のいずれかに記載の方法。
［３３］
ＲがＢｏｃ、Ｂｎ、Ｃｂｚ、Ｃ（＝Ｏ）ＯｅｔまたはＭｅから選択される保護基を表す
、請求項１８〜３１のいずれかに記載の方法。
［３４］
Ｒ’が水素である、請求項１８〜３３のいずれかに記載の方法。
［３５］
前記温度が約８０℃から約１２０℃までの間である、請求項１８〜３４のいずれかに記
載の方法。
［３６］
以下のステップ：
ａ．１〜１．５当量の化合物Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩをトルエン中に溶解または分散させ
て混合物Ａを得るステップ；
ｂ．１〜２モル％のＰｄｄｂａ２および１〜２モル％のｒａｃ−ＢＩＮＡＰを２〜３当
量のＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）とともに混合物Ａに加えて混合物Ｂを得るステップであって、こ
こで、化合物ＩＩおよびＩＩＩが完全に変換されるまで前記混合物Ｂが約１００℃に加熱
されるステップ；
ｃ．ステップｂで得られた混合物の温度を、化合物ＩＶが完全に変換されるまで、約１
２０℃に高めるステップ；および
ｄ．場合によって、化合物ＩＶが保護型ピペラジンであるときに、酸水溶液を加えるこ
とによって前記保護基を取り除くステップ；
を含む、請求項２０に記載の方法。
［３７］
１〜１．５当量の２，４−ジメチル−チオール、１−ブロモ−１−ヨード−ベンゼン（
または１，２−ジブロモ−ベンゼン）およびピペラジンをトルエン中に分散し、続いて、
トルエン中に分散された２〜５当量のＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）および１〜２モル％のＰｄ２ｄ
ｂａ３およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰを加えて混合物を得、前記混合物を１００〜１３０℃に
２〜１０時間加熱して生成物１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−
フェニル］−ピペラジンを得る、請求項２０に記載の方法。
［３８］
前記混合物が３〜５時間加熱還流され、そして、後続のステップであって、得られた生
成物が対応する臭化水素酸付加塩を得るべく、更にＨＢｒ水溶液と反応させられるステッ
プがそれに続く、請求項３７に記載の方法。
［３９］
２〜５当量のＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）、２〜５当量のピペラジン、０．２〜０．６モル％の
Ｐｄｄｂａ２および０．６〜１モル％のｒａｃ−ＢＩＮＡＰをトルエン中に分散して混合
物Ａ’を得、前記混合物Ａ’に約１当量の２−ブロモ−ヨードベンゼンを加えて混合物Ｂ
’を得、前記混合物Ｂ’に１当量の２，４−ジメチルチオフェノールを加え、得られた混
合物を３〜７時間加熱還流して１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）
−フェニル］−ピペラジンを得る、請求項２０に記載の方法。
［４０］
前記の得られた混合物が４〜６時間加熱還流され、そして、後続のステップであって、
得られた生成物が対応する臭化水素酸付加塩を得るべく、更にＨＢｒ水溶液と反応させら
れるステップがそれに続く、請求項３９に記載の方法。
［４１］
対応する臭化水素酸塩を得るために、ＨＢｒ水溶液を生成物
【化６】
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に加える付加的なステップを伴い、前記生成物が場合によっては精製された形態である、
請求項１８〜３７のいずれかに記載の方法。
［４２］
１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン臭
化水素酸付加塩を製造するための方法であって、１〜１．５当量の２，４−ジメチル−チ
オール、１−ブロモ−１−ヨード−ベンゼン（または１，２−ジブロモ−ベンゼン）およ
びピペラジンをトルエン中に分散し、続いて、トルエン中に分散された２〜５当量のＮａ
Ｏ（ｔ−Ｂｕ）および１〜２モル％のＰｄ２ｄｂａ３およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰを加えて
混合物を得、前記混合物を３〜５時間加熱還流して生成物１−［２−（２，４−ジメチル
−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンを得、前記ピペラジンを更に臭化水
素酸水溶液と反応させる、前記の方法。
［４３］
１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン臭
化水素酸付加塩を製造するための方法であって、２〜５当量のＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）、２〜
５当量のピペラジン、０．２〜０．６モル％のＰｄｄｂａ２および０．６〜１モル％のｒ
ａｃ−ＢＩＮＡＰをトルエン中に分散して混合物Ａ’を得、前記混合物Ａ’に約１当量の
２−ブロモ−ヨードベンゼンを加えて混合物Ｂ’を得、前記混合物Ｂ’に１当量の２，４
−ジメチルチオフェノールを加え、結果として得られた混合物を４〜６時間加熱還流して
１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンを得
、前記ピペラジンを更に臭化水素酸水溶液と反応させる、前記の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８ａ】
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【図１８ｂ】
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【図１９ａ】
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【図１９ｂ】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年7月22日(2020.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。