(57)【要約】      （修正有）【課題】キナーゼ阻害能を有するピラゾロピリミジン誘導体、及びその製造方法を提供する。【解決手段】（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン等のピラゾロピリミジン誘導体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2020143162.tif 000207
前記化学式１において、
Ｒ１は、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フェニル又はピラゾリルであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか；または非置換されるかＣ１−４アルキルに置換されたピペラジニル；非置換されるかまたはＣ１−４アルコキシに置換されたベンジル；非置換されるかまたはモルホリノ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、または−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）に置換された１個または２個のＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；モルホリノ；−ＣＯ−（モルホリノ）；モルホリノ及びハロゲン；−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨＣＯ（Ｃ２−４アルケニル）；−ＮＨＣＯ（ピロリジニル）；非置換されるか、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２に置換されたＣ１−４アルコキシ；Ｃ６−１０アリールオキシ；非置換されるか、または１個または２個のＣ１−４アルキルに置換されたピラゾリル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；またはハロゲンに置換され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ３は、非置換されるか、またはシアノ、またはハロゲンに置換されたＣ１−４アルキル；非置換されるか、またはシアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で構成される群からそれぞれ独立して選ばれる１個または２個の置換基に置換されたＣ２−６アルケニル；または非置換されるか、またはＣ３−６シクロアルキルに置換されたＣ２−４アルキニルであり、
Ｘ１は、ＣＲ４、またはＮであり、
ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、ＣＲ５であり、
ここで、Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはＣ１−４アルキルチオであり、
Ｘ３は、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり、
ここで、Ｒ６は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｘ４は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ５は、結合、またはＮＨである。
【請求項２】
Ｒ１は、
非置換されたベンゾチアゾリル；
Ｃ１−４アルキルに置換されたイソチアゾリル；
非置換されるか、またはＣ１−４アルキルに置換されたイソオキサゾリル；
Ｃ１−４アルコキシに置換されたベンジル、非置換されるかまたはモルホリノ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、または−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）に置換された１個または２個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはテトラヒドロピラニルに置換されたピラゾリル；または
Ｃ１−４アルキルに置換されたピペラジニル、モルホリノ、−ＣＯ−（モルホリノ）、モルホリノ及びハロゲン、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ（Ｃ２−４アルケニル）、−ＮＨＣＯ（ピロリジニル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２に置換されたＣ１−４アルコキシ、フェノキシ、非置換されるか、または１個または２個のＣ１−４アルキルに置換されたピラゾリル、またはピロリジニルに置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２は、水素、メチル、またはフルオロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ（シクロペンチル）、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝ＣＣＨ３、−Ｃ＝ＣＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ＝Ｃ−（シクロプロピル）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｘ１は、ＣＨ、またはＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ５は水素、メチル、フルオロ、クロロ、シアノ、またはメチルチオである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｘ３は、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ、またはＯである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｘ４はＮであり、Ｘ５は結合であるか、または
Ｘ４はＣＨであり、Ｘ５はＮＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記化学式１で表される化合物は、下記の化学式１−１で表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
[化１−１]
2020143162.tif 000208
前記化学式１−１において、
Ｒ’は−ＮＨＣＯ（Ｃ２−４アルケニル）；−ＮＨＣＯ（ピロリジニル）；または非置換されるかまたは２個のＣ１−４アルキルに置換されたピラゾリルであり、
Ｒ３は非置換されるか、またはシアノに置換されたＣ１−４アルキル；非置換されるか、またはシアノ、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２に置換されたＣ２−４アルケニルである。
【請求項１０】
前記化学式１で表される化合物は、下記の化学式１−２で表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
[化１−２]
2020143162.tif 000209
前記化学式１−２において、
Ｘ１は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｒ’は、非置換されるかＣ１−４アルキルに置換されたピペラジニル；モルホリノ；−ＣＯ−（モルホリノ）；−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；非置換されるか、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２に置換されたＣ１−４アルコキシ；フェノキシ；非置換されるかまたは１個または２個のＣ１−４アルキルに置換されたピラゾリル；またはピロリジニルであり、
Ｒ５は、水素、またはハロゲンである。
【請求項１１】
前記化学式１で表される化合物は、下記の化学式１−３で表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
[化１−３]
2020143162.tif 000210
前記化学式１−３において、
Ｘ１は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｒａは、非置換されるかＣ１−４アルコキシに置換されたベンジル；非置換されるかまたはモルホリノ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、または−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）に置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；またはテトラヒドロピラニルであり、
Ｒｂは、水素、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、非置換されるか、またはシアノ、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２に置換されたＣ２−４アルケニル；またはＣ２−４アルキニルであり、
Ｒ５は、水素、またはハロゲンである。
【請求項１２】
前記化学式１で表される化合物は、
１）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２）（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
３）（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
４）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０）（Ｒ）−１−（３−（２−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１）（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２）（Ｒ）−１−（３−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−フェノキシフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１６）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１７）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２０）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２１）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２２）（Ｒ）−１−（３−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２３）（Ｒ）−１−（３−（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２４）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２５）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オン、
２６）（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド、
２７）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２８）３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
２９）Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド、
３０）（Ｒ）−１−（３−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３１）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３２）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３３）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３４）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３５）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
３６）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３７）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３８）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３９）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４０）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４１）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４２）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４３）（Ｒ）−１−（３−（３−（クロロ−６−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４４）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４５）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４６）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４７）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
４８）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４９）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５０）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５１）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５２）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、
５３）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５４）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５５）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５６）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５７）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５８）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５９）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６０）（Ｒ）−２−（４−（（４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
６１）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６２）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６３）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６４）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６７）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６８）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６９）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７０）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７１）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７２）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７３）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７５）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７６）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７７）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７８）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７９）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８０）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８１）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８２）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８３）（Ｒ）−１−（３−（（５−フルオロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８４）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８５）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８６）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８７）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８８）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
８９）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
９０）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９１）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９２）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９３）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９４）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９５）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９６）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９７）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９８）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９９）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１００）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０１）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０２）（Ｒ）−１−（３−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０３）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０４）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０６）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０７）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０８）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０９）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１０）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１１）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１２）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１３）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１４）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１５）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１６）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１７）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１８）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１９）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２０）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２１）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２２）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２３）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２４）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２５）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２６）２−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、
１２７）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２８）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２９）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３０）（Ｒ）−１−（３−（（６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３１）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３２）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３３）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３４）２−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、
１３５）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３６）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３８）３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
１３９）（Ｒ）−３−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
１４０）（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン、
１４１）１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロプ−２−イン−１−オン、
１４２）１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ペント−２−イン−１−オン、
１４３）１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オン、
１４４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４７）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４８）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１４９）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５０）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５１）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５２）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５３）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５４）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１５５）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１５６）（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（２−シアノ−４−メチルペント−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５７）（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５８）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１５９）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１６０）（Ｅ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１６１）（Ｅ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６２）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１６３）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル、
１６４）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６５）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロペンチルアクリロニトリル、
１６６）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６７）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６８）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１６９）（Ｅ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１７０）（Ｅ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７１）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７２）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７３）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７４）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７５）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７６）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７７）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１７８）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７９）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１８０）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１８１）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１８２）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１８３）２−クロロ−１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オン、
１８４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８７）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８８）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８９（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９０）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９１）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９２）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、及び
１９３）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンで構成される群から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、免疫学的に媒介された疾患、癌、または腫瘍の予防または治療用薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害能を有するピラゾロピリミジン誘導体、その製造方法及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ（ｋｉｎａｓｅ）は、他のタンパク質の特定残基のリン酸化を触媒する酵素として、細胞外のシグナルを核に伝達（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）するシグナル伝達経路において核心的な役割を果たし、生体内に多様な疾患に関与する。炎症性疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、増殖性疾患または過剰増殖性疾患、及び／または免疫学的に媒介された疾患（ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）の発病において、Ｔ−細胞（またはＴ−リンパ球）及びＢ−細胞（またはＢ−リンパ球）が核心役割を果たすという多様な証拠がある。
【０００３】
ヤーヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ、以下、「ＪＡＫ」という）は、リンパ−造血系における細胞機能の調節において、中枢的役割を果たす細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。サイトカインは、炎症、免疫及び正常的な細胞機能の調節において重要な役割を果たすことが知られており、ＪＡＫは、チロシンリン酸化反応によりＳＴＡＴ（Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ、シグナル変換及び転写因子活性化）タンパク質を活性化してサイトカインに速かにシグナル伝達経路を提供する。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達がアレルギー、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒否、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症など）、固形癌、血液癌（例えば、白血病、リンパ腫など）に関連すると知られている。
【０００４】
ＪＡＫファミリーは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２等の４種類に分けられる。ＪＡＫファミリーの構成員は、互いにペアになって互いに異なるサイトカインのシグナル伝達を媒介する。造血成長因子シグナル伝達に関するＪＡＫ２及びＪＡＫ１を含み、ＪＡＫ２と組み合わせられたＴＹＫ２は、インターフェロンシグナル伝達にとって重要であり、宿主耐性に寄与する。ＪＡＫ２は、特に造血成長因子シグナルに関与して過度な阻害を引き起こす場合、貧血（ａｎｅｍｉａ）、血小板減少症（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）、白血球減少症（ｌｅｕｃｏｐｅｎｉａ）を誘発することができる。
【０００５】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２の発現は、広く分布して発見されるのに対し、ＪＡＫ３の発現は、リンパ細胞に制限され、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１受容体の構成体の共通ガンマ鎖（ｃｏｍｍｏｎ  ｇａｍｍ  ａｃｈａｉｎ）のシグナル伝達、特にＩＬ−２ファミリーの一般的なγ鎖と関連している。サイトカインが結合するとすぐに受容体は近くに隣接したＪＡＫ３を運び、これは、β−鎖Ｃ−末端の自己リン酸化（ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）を誘発する。結果的に、これは、核にシグナルを再送する重要な段階であるＳＴＡＴタンパク質の活性化を誘発する。ＪＡＫ３は、このような過程により多様なサイトカインのシグナル経路を制御する。これは、ＪＡＫ３を免疫抑制のための魅力的な標的となる。
【０００６】
Ｂ細胞は、自己免疫及び／または炎症性疾患の発病において核心役割を果たす。Ｂ細胞を減少させるタンパク質系治療剤、例えば、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）は、自己抗体−誘導された炎症性疾患、例えば、関節リウマチに効果的である。したがって、Ｂ細胞活性化において役割を果たすタンパク質キナーゼ抑制剤は、Ｂ細胞−媒介された疾患の病症、例えば、自己抗体生産に対する有用な治療剤である。
【０００７】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介したシグナル伝達は、増殖及び成熟した抗体生産細胞への分化を含む多様なＢ細胞反応を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性に対する核心調節要素であり、異常シグナル伝達は、多数の自己免疫及び／または炎症性疾患を招く病原性自己抗体の形成及び脱調節されたＢ細胞増殖を引き起こし得る。
【０００８】
ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ、以下、「ＢＴＫ」という）は、Ｂ−細胞発生、活性化、シグナル化及び生存の核心調節子である。ＢＴＫは、多様な細胞外リガンドをこれらの細胞表面受容体と結合させることによって、開始されるシグナル伝達経路に関与する。Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）のライゲーション後、タンパク質チロシンキナーゼＬｙｎ及びＳｙｋの一致した作用によるＢＴＫの活性がホスホリパーゼＣ−γ２媒介カルシウム可動化の誘導に求められる。したがって、ＢＴＫの抑制は、Ｂ−細胞媒介疾患の発病過程の遮断する上で有用な治療的接近であり得る。
【０００９】
前記のように、ヤーヌスキナーゼ及びＴＥＣ系のキナーゼは、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過剰増殖性疾患、及び免疫学的に媒介された疾患の発病に関与するＴ−細胞及び／またはＢ−細胞の活性化に重要な役割を果たす。したがって、これらを効果的に抑制する物質の開発は関連する治療剤に有用であり得る。治療及び予防できる疾患は、具体的に癌、移植拒否、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、喘息、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症、潰瘍性大膓炎、クローン病、自己免疫甲状腺障害、全身性脱毛、シェーグレン症候群などがある。
【００１０】
現在、ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤としてファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）社のトファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ，ＣＰ−６９０５５０）が関節リウマチに対して承認されて市販されている。さらに、ＢＴＫキナーゼ阻害剤としてはファーマサイクリックス（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）社のイブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、ＰＣＩ−３２７６５）は臨床段階にあるが、臨床において深刻な皮膚発進及び下痢などの副作用が報告されている。したがって、より安定でかつ効果的にＪＡＫ及び／またはＢＴＫを阻害する物質の開発が求められる状況である（Nat Rev Rheumatol. 2009 Jun 5(6) 317-24; Expert Opin Investig Drugs. 2014 Aug 23(8) 1067-77; Drug Discov Today 2014 Aug 19(8) 1200-4; WO2002/096909; WO2010-009342参照）。
【００１１】
これに本発明では、キナーゼ阻害剤として優れた阻害能を有する新規化合物を見出し、完成に至った。具体的に、本発明の化合物は、ＪＡＫ及び／またはＢＴＫに対する親和性を示す。本発明に係る化合物は、主としてキナーゼ阻害活性を有するが、体内に吸収された後に特殊な体内環境によってあるいは代謝過程の産物などが効能剤として薬理作用を示す可能性も排除しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、キナーゼ阻害能を有するピラゾロピリミジン誘導体、及びその製造方法を提供する。
【００１３】
また、本発明は、前記ピラゾロピリミジン誘導体を有効性分として含む薬学的組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
前記課題を解決するために、本発明は、下記の化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
[化１]
【化１】
2020143162.tif 000002
【００１５】
前記化学式１において、
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール；またはＮ、Ｏ、またはＳをそれぞれ１個ないし３個含むＣ２−１０ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、非置換されるか；または非置換されるかＣ１−４アルキルに置換されたピペラジニル；非置換されるかまたはＣ１−４アルコキシに置換されたベンジル；非置換されるかまたはモルホリノ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、または−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）に置換された１個または２個のＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；モルホリノ；−ＣＯ−（モルホリノ）；モルホリノ及びハロゲン；−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨＣＯ（Ｃ２−４アルケニル）；−ＮＨＣＯ（ピロリジニル）；非置換されるか、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２に置換されたＣ１−４アルコキシ；Ｃ６−１０アリールオキシ；非置換されるか、または１個または２個のＣ１−４アルキルに置換されたピラゾリル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；またはハロゲンに置換され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ３は、非置換されるか、またはシアノ、またはハロゲンに置換されたＣ１−４アルキル；非置換されるか、またはシアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で構成される群からそれぞれ独立して選ばれる１個または２個の置換基に置換されたＣ２−６アルケニル；または非置換されるか、またはＣ３−６シクロアルキルに置換されたＣ２−４アルキニルであり、
Ｘ１は、ＣＲ４、またはＮであり、
ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、ＣＲ５、またはＮであり、
ここで、Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはＣ１−４アルキルチオであり、
Ｘ３は、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり、
ここで、Ｒ６は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｘ４は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ５は、結合、またはＮＨである。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１は、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、またはピリジニルである。
【００１７】
好ましくは、Ｒ１はフェニルであり、ここで、前記Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルに置換されたピペラジニル；モルホリノ；−ＣＯ−（モルホリノ）；−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨＣＯ（Ｃ２−４アルケニル）；−ＮＨＣＯ（ピロリジニル）；−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２に置換されたＣ１−４アルコキシ；フェノキシ；非置換されるか、または１個または２個のＣ１−４アルキルに置換されたピラゾリル；またはピロリジニルに置換される。より好ましくは、Ｒ３は非置換されるか、またはシアノに置換されたＣ１−４アルキル；または非置換されるか、またはシアノ、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２に置換されたＣ２−４アルキニルである。
【００１８】
好ましくは、Ｒ１はピラゾリルであり、ここで、前記Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシに置換されたベンジル；非置換されるかまたはモルホリノ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、または−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）に置換された１個または２個のＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；またはテトラヒドロピラニルに置換される。より好ましくは、Ｒ３は非置換されるか、またはシアノ、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２に置換されたＣ２−４アルケニル；またはＣ２−４アルキニルである。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１は、非置換されたベンゾチアゾリル、Ｃ１−４アルキルに置換されたイソチアゾリル、または非置換されたイソオキサゾリルである。より好ましくは、Ｒ３は非置換されるか、またはシアノ、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２に置換されたＣ２−４アルケニルである。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１は、下記のとおりである：
非置換されたベンゾチアゾリル；
Ｃ１−４アルキルに置換されたイソチアゾリル；
非置換されるか、またはＣ１−４アルキルに置換されたイソオキサゾリル；
Ｃ１−４アルコキシに置換されたベンジル、非置換されるかまたはモルホリノ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、または−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）に置換された１個または２個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはテトラヒドロピラニルに置換されたピラゾリル；
Ｃ１−４アルキルに置換されたピペラジニル、モルホリノ、−ＣＯ−（モルホリノ）、モルホリノ及びハロゲン、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ（Ｃ２−４アルケニル）、−ＮＨＣＯ（ピロリジニル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２に置換されたＣ１−４アルコキシ、フェノキシ、非置換されるか、または１個または２個のＣ１−４アルキルに置換されたピラゾリル、またはピロリジニルに置換されたフェニル；または
非置換されたピリジニル。
【００２１】
好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、またはフルオロである。
【００２２】
好ましくは、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ（シクロペンチル）、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝ＣＣＨ３、−Ｃ＝ＣＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ＝Ｃ−（シクロプロピル）である。
【００２３】
好ましくは、Ｘ１は、ＣＨ、またはＮである。
【００２４】
好ましくは、Ｘ２は、ＣＲ５であり、ここで、Ｒ５は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、シアノ、またはメチルチオである。
【００２５】
好ましくは、Ｘ３は、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ、またはＯである。
【００２６】
好ましくは、Ｘ４は、Ｎであり、Ｘ５は、結合であるか；またはＸ４はＣＨであり、Ｘ５は、ＮＨである。
【００２７】
好ましくは、前記化学式１で表される化合物は、下記の化学式１−１で表される：
[化１−１]
【化２】
2020143162.tif 000003
【００２８】
前記化学式１−１において、
Ｒ’は、−ＮＨＣＯ（Ｃ２−４アルケニル）；−ＮＨＣＯ（ピロリジニル）；または非置換されるかまたは２個のＣ１−４アルキルに置換されたピラゾリルであり、
Ｒ３は、非置換されるか、またはシアノに置換されたＣ１−４アルキル；非置換されるか、またはシアノ、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２に置換されたＣ２−４アルケニルである。
【００２９】
好ましくは、前記化学式１で表される化合物は、下記の化学式１−２で表される：
[化１−２]
【化３】
2020143162.tif 000004
前記化学式１−２において、
Ｘ１は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｒ’は、非置換されるかＣ１−４アルキルに置換されたピペラジニル；モルホリノ；−ＣＯ−（モルホリノ）；−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；非置換されるか、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２に置換されたＣ１−４アルコキシ；フェノキシ；非置換されるかまたは１個または２個のＣ１−４アルキルに置換されたピラゾリル；またはピロリジニルであり、
Ｒ５は、水素、またはハロゲンである。
【００３０】
好ましくは、前記化学式１で表される化合物は下記の化学式１−３で表される：
[化１−３]
【化４】
2020143162.tif 000005
前記化学式１−３において、
Ｘ１は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｒａは、非置換されるかＣ１−４アルコキシに置換されたベンジル；非置換されるかまたはモルホリノ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、または−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）に置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；またはテトラヒドロピラニルであり、
Ｒｂは、水素、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、非置換されるか、またはシアノ、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２に置換されたＣ２−４アルケニル；またはＣ２−４アルキニルであり、
Ｒ５は、水素、またはハロゲンである。
【００３１】
前記化学式１で表される化合物の代表的な例は、下記のとおりである：
１）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２）（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
３）（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
４）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０）（Ｒ）−１−（３−（２−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１）（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２）（Ｒ）−１−（３−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−フェノキシフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１６）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１７）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２０）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２１）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２２）（Ｒ）−１−（３−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２３）（Ｒ）−１−（３−（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２４）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２５）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オン、
２６）（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド、
２７）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２８）３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
２９）Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド、
３０）（Ｒ）−１−（３−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３１）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３２）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３３）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３４）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３５）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
３６）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３７）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３８）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３９）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４０）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４１）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４２）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４３）（Ｒ）−１−（３−（３−（クロロ−６−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４４）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４５）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４６）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４７）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
４８）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４９）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５０）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５１）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５２）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、
５３）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５４）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５５）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５６）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５７）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５８）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５９）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６０）（Ｒ）−２−（４−（（４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
６１）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６２）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６３）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６４）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６７）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６８）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６９）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７０）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７１）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７２）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７３）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７５）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７６）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７７）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７８）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７９）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８０）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８１）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８２）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８３）（Ｒ）−１−（３−（（５−フルオロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８４）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８５）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８６）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８７）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８８）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
８９）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
９０）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９１）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９２）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９３）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９４）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９５）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９６）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９７）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９８）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９９）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１００）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０１）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０２）（Ｒ）−１−（３−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０３）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０４）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０６）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０７）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０８）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０９）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１０）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１１）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１２）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１３）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１４）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１５）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１６）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１７）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１８）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１９）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２０）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２１）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２２）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２３）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２４）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２５）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２６）２−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、
１２７）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２８）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２９）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３０）（Ｒ）−１−（３−（（６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３１）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３２）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３３）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３４）２−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、
１３５）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３６）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３８）３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
１３９）（Ｒ）−３−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
１４０）（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン、
１４１）１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロプ−２−イン−１−オン、
１４２）１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ペント−２−イン−１−オン、
１４３）１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オン、
１４４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４７）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４８）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１４９）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５０）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５１）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５２）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５３）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５４）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１５５）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１５６）（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（２−シアノ−４−メチルペント−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５７）（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５８）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１５９）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１６０）（Ｅ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１６１）（Ｅ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６２）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１６３）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル、
１６４）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６５）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロペンチルアクリロニトリル、
１６６）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６７）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６８）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１６９）（Ｅ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１７０）（Ｅ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７１）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７２）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７３）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７４）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７５）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７６）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７７）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１７８）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７９）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１８０）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１８１）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１８２）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１８３）２−クロロ−１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オン、
１８４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８７）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８８）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８９（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９０）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９１）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９２）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、及び
１９３）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン。
【００３２】
また、本発明の化合物は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態で存在し得る。塩としては薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩のように、当業界において通常使用される塩を制限なしに使用できる。本発明における用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的に非毒性であり、無害な有効作用を有する濃度であり、この塩に起因した副作用が化学式１で表される化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意のすべての有機または無機付加塩を意味する。
【００３３】
無機酸または有機酸を使用して通常の方法により薬学的に許容可能な塩を得ることができる。例えば、前記化学式１で表される化合物を水混和性有機溶媒、例えば、アセトン、メタノール、エタノール、またはアセトニトリルに溶解させ、有機酸または無機酸を加えて沈殿した結晶を濾過して製造、乾燥させて薬学的に許容可能な塩を得ることができる。または酸が付加された反応混合物で溶媒や過剰の酸を減圧し、残渣を乾燥させて製造するか、または他の有機溶媒を加えて析出した塩を濾過して製造し得る。この時、好ましい塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸などから誘導された塩が挙げられる。
【００３４】
薬学的に許容可能でない化学式１で表される化合物の塩または溶媒和物は、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物製造において中間体として用い得る。
【００３５】
本発明の前記化学式１で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これにより製造できる、可能な溶媒和物及び水和物を全て含み、可能なすべての立体異性体も含む。前記化学式１で表される化合物の溶媒和物、水和物及び立体異性体は、通常の方法を用いて化学式１で表される化合物から製造して使用することができる。
【００３６】
また、本発明による化学式１で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態に製造され得、化学式１で表される化合物が結晶形態に製造される場合、任意に水和または溶媒和され得る。本発明では化学式１で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物が含まれ得る。本発明による化学式１で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物すべてを含む。
【００３７】
また、本発明は、一例として下記反応式１により前記化学式１で表される化合物を製造し得る。
[反応式１]
【化５】
2020143162.tif 000006
（前記反応式１において、Ｘ１ないしＸ３、及びＲ１ないしＲ３の定義は、先に定義したとおりであり、Ｘ４がＮであるとき、Ｘ５は結合であり、Ｘ４がＣＨであるとき、Ｘ５はＮＨであり、Ｚはハロゲンである。好ましくは、Ｚはクロロである。）
【００３８】
前記段階ｉは、化学式１−１で表される化合物と化学式１−２で表される化合物を反応させて化学式１−３で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に常温ないし高温で反応させることが好ましく、溶媒はエタノールが好ましい。
【００３９】
前記段階ｉｉは、化学式１−３で表される化合物を保護基除去反応により化学式１−４で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、塩酸条件（好ましくは、６Ｎ塩酸条件）下で反応させることが好ましく、溶媒はメタノールが好ましい。
【００４０】
前記段階ｉｉｉは、化学式１−４で表される化合物をＲ３−アシルクロリドと反応させて化学式１−５で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、トリエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムの下で２０℃ないし０℃で反応させることが好ましい。また、溶媒は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランと水の混合液が好ましい。または、前記段階ｉｉｉはＲ３−アシルクロリドの代わりにＲ３−カルボン酸を反応させ得る。この場合、ジイソプロピルエチルアミン、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイトの条件下の常温で反応させることが好ましく、溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００４１】
前記段階ｉｖは、前記化学式１−５で表される化合物をＲ１−ＮＨ２と反応させて化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、トリフルオロ酢酸の条件下の高温で反応させることが好ましく、溶媒は、２−ブタノールが好ましい。
【００４２】
また、前記反応式１のように、化学式１−３で表される化合物から化学式１−６で表される化合物、化学式１−７で表される化合物及び化学式１で表される化合物の順に製造することもでき、それぞれの段階ｉｖ、ｉｉ及びｉｉｉは、反応物を除いては前述したとおりである。
【００４３】
また、本発明は、一例として下記反応式２により前記化学式１で表される化合物を製造し得る。
[反応式２]
【化６】
2020143162.tif 000007
（前記反応式２において、Ｘ１ないしＸ３、及びＲ１ないしＲ３の定義は、先に定義したとおりであり、Ｘ４がＮであるとき、Ｘ５は結合であり、Ｘ４がＣＨであるとき、Ｘ５はＮＨである。Ｙは、４−メチルベンジルスルホニルまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり、Ｚはハロゲンであり、好ましくは、Ｚはクロロである。）
【００４４】
前記段階ｖは、化学式１−１で表される化合物と化学式１−８で表される化合物とを反応させて化学式１−９で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、塩基下で、０℃以下で反応させることが好ましく、溶媒はアセトン、ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００４５】
前記段階ｉは、化学式１−９で表される化合物から化学式１−１０で表される化合物を製造する段階であり、反応物を除いては前記反応式１の段階ｉと同一である。
【００４６】
前記段階ｖｉは、化学式１−１０で表される化合物をＲ１−ＮＨ２と反応させて化学式１−１１で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、リガンド、パラジウム触媒、塩基下で、１００℃ないし１２０℃で反応させることが好ましく、溶媒は１，４−ジオキサンが好ましい。
【００４７】
前記段階ｉｉは、化学式１−１１で表される化合物から化学式１−１２で表される化合物を製造する段階であり、反応物を除いては前記反応式１の段階ｉｉと同一である。
【００４８】
前記段階ｉｉｉは、化学式１−１２で表される化合物から化学式１−１３で表される化合物を製造する段階であり、反応物を除いては前記反応式１の段階ｉｉｉと同一である。
【００４９】
前記段階ｖｉｉは、化学式１−１３で表される化合物からＹを除去して化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、Ｙが４−メチルベンジルスルホニルであるとき、塩基下で、４０℃ないし６０℃で反応させることが好ましく、溶媒はメタノールが好ましい。また、Ｙが２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるとき、トリフルオロ酢酸条件下の常温で反応させることが好ましく、溶媒はジクロロメタンが好ましい。
【００５０】
また、本発明は、前記化学式１においてＸ２がＣＲ５であり、Ｒ５がハロゲンの場合、下記反応式３に示す化学式１−１５で表される化合物の製造方法を提供する。化学式１−１５で表される化合物は、前記反応式１及び２の化学式１−１で表される化合物として使用し得る。
[反応式３]
【化７】
2020143162.tif 000008
（前記反応式３において、Ｘ１、Ｒ５の定義は、先に定義したとおりであり、Ｚはハロゲンである。好ましくは、Ｚはクロロである。）
【００５１】
前記段階ｖｉｉｉは、化学式１−１４で表される化合物から化学式１−１５で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、Ｎ−ハロスクシンイミドの存在下の常温ないし６０で反応させることが好ましく、溶媒はジメチルホルムアミドが好ましい。
【００５２】
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効性分として含むキナーゼ阻害作用が有益な疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
【００５３】
この時、前記キナーゼ阻害作用が有益な疾患は、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過剰増殖性疾患、免疫学的に媒介された疾患、癌または腫瘍などを含む。
【００５４】
本発明における用語「予防」は、本発明の組成物の投与により前記疾患の発生、拡散及び再発を抑制させるか遅延させるすべての行為を意味し、「治療」は、本発明の組成物の投与により前記疾患の症状が好転するか良好に変更される全ての行為を意味する。
【００５５】
本発明の薬学的組成物は、標準薬学的実施により経口または非経口投与形態に剤形化することができる。これら剤形は、有効成分以外に薬学的に許容可能な担体、補助剤または稀釈液などの添加物を含有し得る。
【００５６】
適当な担体としては、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル及びイソプロピルミリステートなどがあり、稀釈液としては、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物は、注射溶液の製造に通常用いられるオイル、プロピレングリコールまたは他の溶媒に溶解し得る。また、局所作用のために本発明の化合物を軟膏やクリームに剤形化することができる。
【００５７】
本発明の化合物の薬学的投与形態は、これらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の形態に用いることもでき、また単独または他の薬学的活性化合物との結合だけでなく適当な集合で用いることもできる。
【００５８】
本発明の化合物は、一般的な食塩水、５％デキストロースのような水溶性溶媒または合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステルまたはプロピレングリコールのような非水溶性溶媒に化合物を溶解、懸濁または乳化させることにより注射剤に剤形化することができる。本発明の剤形は、溶解剤、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃａｇｅｎｔｓ）、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤及び防腐剤のような通常の添加剤を含み得る。
【００５９】
本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、病気の重症度、薬物の形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者によって適切に選択することができる。しかし、好ましい効果のために、本発明の化合物を１日０．０００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ（体重）投与した方が良い。投与は、１日１回または分割して経口または非経口的経路により投与し得る。投与方法により、組成物は、本発明の化合物を０．００１ないし９９重量％、好ましくは０．０１ないし６０重量％含有し得る。
【００６０】
本発明の薬学組成物は、ラット、マウス、家畜及びヒトなどをはじめとする哺乳動物に多様な経路で投与し得る。投与のすべての方式は、予想し得るが、例えば、経口、直腸または靜脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与し得る。
【発明の効果】
【００６１】
本発明の化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体は、キナーゼ阻害作用が有益な疾患の予防または治療に有用に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
以下、下記の実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するだけであり、本発明の範囲はこれに限定されない。
【００６３】
実施例１：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化８】
2020143162.tif 000009
【００６４】
段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【００６５】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００．０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９５．０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６３９．３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物９００．０ｍｇ（収率９８．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【００６６】
段階２）（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリドの製造
【００６７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４７４．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（５．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１１（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，２Ｈ）
【００６８】
段階３）（Ｒ）−１−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【００６９】
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（５００．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をジクロメタン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、０℃でトリエチルアミン（７２５．３μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。前記反応物にアクリロイルクロリド（１５５．０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２５０．０ｍｇ（収率６６．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．２５−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，１Ｈ）
【００７０】
段階４）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【００７１】
（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２７．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１１．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。前記反応物にトリフルオロ酢酸（６．９μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１２時間反応した後、溶媒を濃縮した。前記反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．３ｍｇ（収率６．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．９２−９０（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．５０（ｍ，２Ｈ，６．４１（ｓ，１Ｈ），６．２８−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，５Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，２Ｈ）
【００７２】
実施例２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造
【化９】
2020143162.tif 000010
【００７３】
段階１）２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【００７４】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をアセトン（２０．０ｍＬ）に溶かした後、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（４．６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を入れた。０℃で冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２．０ｍＬ）をゆっくり滴加した後に室温で２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．９ｇ（収率８０．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
【００７５】
段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【００７６】
２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８２．０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３２２．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物６８１．０ｍｇ（収率９２．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，４Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３７（ｍ，９Ｈ）
【００７７】
段階３）Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造
【００７８】
１−イソシアナート−３−ニトロベンゼン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、ピロリジン（０．６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１時間反応させた後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１．３ｇ（収率８９．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，４Ｈ）
【００７９】
段階４）Ｎ−（３−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造
【００８０】
Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０．０ｍＬ）に溶かした後、過量のラネーニッケルを入れて水素ガスに置換した。反応物を１時間攪拌した後、セライトでフィルタした後濾液を濃縮して標記化合物１．１ｇ（収率１００．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｓ，４Ｈ），１．８３（ｓ，４Ｈ）
【００８１】
段階５）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（３−（ピロリジン−１−カルボキシアミド）フェニル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【００８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ−（３−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（７３．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス−９，９−ジメチルキサンテン（２０．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（２３４．１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウエーブを用いて１２０℃で３０分間反応させた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１９０．０ｍｇ（収率７８．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，７Ｈ），２．３３（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，９Ｈ）
【００８３】
段階６）（Ｒ）−Ｎ−３−（（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの製造
【００８４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（３−（ピロリジン−１−カルボキシアミド）フェニル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（５．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後に分離せず次の反応を行った。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８６（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，５Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，７Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，１Ｈ）
【００８５】
段階７）（Ｒ）−Ｎ−３−（（４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造
【００８６】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドヒドロクロリド（１６０．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、０℃でトリエチルアミン（１１０．０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（６０．６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２５０．０ｍｇ（収率６６．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．３１−６．９９（ｍ，５Ｈ），６．８５−６．４５（ｍ，２Ｈ），６．３０−５．９４（ｍ，１Ｈ），６．８０−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，４Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，４Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，２Ｈ）
【００８７】
段階８）（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造
【００８８】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（２５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶かした。この反応物に水酸化カリウム（４．５ｍｇ０．０８ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．０ｍｇ（収率１１．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．４３（ｍ，２Ｈ，６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３１−６．００（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，２Ｈ）
【００８９】
実施例３：（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造
【化１０】
2020143162.tif 000011
【００９０】
前記実施例２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例２と同様の工程を行って標記化合物１０ｍｇ（収率２５．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．４３（ｍ，２Ｈ，６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３１−６．００（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，２Ｈ）
【００９１】
実施例４：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１１】
2020143162.tif 000012
【００９２】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−モルホリノアニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物９．６ｍｇ（収率２０．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．６３（ｍ，２Ｈ），６，５４（ｓ，１Ｈ），６．４１−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４５（ｍ，１Ｈ０，４．２１−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，２Ｈ）
【００９３】
実施例５：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１２】
2020143162.tif 000013
【００９４】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（ピロリジン−１−イル）アニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物５．６ｍｇ（収率１１．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．５０（ｍ，４Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３９−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，３Ｈ）
【００９５】
実施例６：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１３】
2020143162.tif 000014
【００９６】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１７．３ｍｇ（収率３４．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．２４，６．０１（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．５０−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６０（ｍ，３Ｈ）
【００９７】
実施例７：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１４】
2020143162.tif 000015
【００９８】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）アニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１０．０ｍｇ（収率１９．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．３０−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０５（ｍ，６Ｈ）
【００９９】
実施例８：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１５】
2020143162.tif 000016
【０１００】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物６．９ｍｇ（収率１３．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，９Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６１（ｍ，２Ｈ）
【０１０１】
実施例９：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１６】
2020143162.tif 000017
【０１０２】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物８．１ｍｇ（収率１８．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．４７（ｍ，４Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ）
【０１０３】
実施例１０：（Ｒ）−１−（３−（２−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１７】
2020143162.tif 000018
【０１０４】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物９．８ｍｇ（収率１９．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．４４−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．０３（ｍ，２Ｈ），５．８５−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．４８（ｍ，３Ｈ）
【０１０５】
実施例１１：（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１８】
2020143162.tif 000019
【０１０６】
前記実施例１において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物９．８ｍｇ（収率１９．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．４１（ｍ，２Ｈ），６．２８−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，２Ｈ）
【０１０７】
実施例１２：（Ｒ）−１−（３−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１９】
2020143162.tif 000020
【０１０８】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物７．５ｍｇ（収率２９．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．４３（ｍ，３Ｈ），６．２７−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．２６−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）
【０１０９】
実施例１３：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−フェノキシフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化２０】
2020143162.tif 000021
【０１１０】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−フェノキシアニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物６．０ｍｇ（収率１２．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，２Ｈ，７．０３−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．７１−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．３７−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５３（ｍ，２Ｈ）
【０１１１】
実施例１４：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化２１】
2020143162.tif 000022
【０１１２】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１０．０ｍｇ（収率２８．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２５−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，２Ｈ）
【０１１３】
実施例１５：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化２２】
2020143162.tif 000023
【０１１４】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１４．０ｍｇ（収率３０．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２６−６．０５（ｍ，２Ｈ）５．７９−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，２Ｈ）
【０１１５】
実施例１６：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化２３】
2020143162.tif 000024
【０１１６】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物７．０ｍｇ（収率２４．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ，７．２２−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．２５−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，２Ｈ）
【０１１７】
実施例１７：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化２４】
2020143162.tif 000025
【０１１８】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物６．５ｍｇ（収率２７．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．５２（ｍ，２Ｈ，６．４１（ｓ，１Ｈ），６．２６−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，２Ｈ）
【０１１９】
実施例１８：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化２５】
2020143162.tif 000026
【０１２０】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１７．５ｍｇ（収率３４．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．５６（ｍ，２Ｈ，６．４１（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，３Ｈ），２.４６（ｓ，４Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６０（ｍ，２Ｈ）
【０１２１】
実施例１９：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化２６】
2020143162.tif 000027
【０１２２】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−（ジエチルアミノ）エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物４．５ｍｇ（収率１０．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．５７（ｍ，２Ｈ，６．４２（ｓ，１Ｈ），６．４１−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，４Ｈ）
【０１２３】
実施例２０：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化２７】
2020143162.tif 000028
【０１２４】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物９．０ｍｇ（収率１７．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２１−６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．１９（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．４９（ｍ，２Ｈ）
【０１２５】
実施例２１：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化２８】
2020143162.tif 000029
【０１２６】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１５．０ｍｇ（収率３６．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．２６−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２３（ｍ，２Ｈ）
【０１２７】
実施例２２：（Ｒ）−１−（３−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化２９】
2020143162.tif 000030
【０１２８】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物３．５ｍｇ（収率８．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ）
【０１２９】
実施例２３：（Ｒ）−１−（３−（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化３０】
2020143162.tif 000031
【０１３０】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物４．５ｍｇ（収率１１．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０４（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．５６−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ）
【０１３１】
実施例２４：（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
【化３１】
2020143162.tif 000032
【０１３２】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１１．９ｍｇ（収率４０．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．４１（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，３Ｈ）
【０１３３】
実施例２５：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オンの製造
【化３２】
2020143162.tif 000033
【０１３４】
段階１）ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０１３５】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００．０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９５．０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６３９．３ｍｇ、４．０ｅｑ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物９００．０ｍｇ（収率９８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０１３６】
段階２）（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０１３７】
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４７４．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（５．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で中和させる。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後、減圧濃縮した後分離せず標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１１（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，２Ｈ）
【０１３８】
段階３）（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オンの製造
【０１３９】
２−酪酸（８４．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン（６９．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］−ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト（９０．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れて３０分間攪拌した。この反応物に（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４９．０ｍｇ（収率７７．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．４５−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ）
【０１４０】
段階４）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オンの製造
【０１４１】
（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オン（２５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と２，２−ジフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（４．８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で５時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物５．１ｍｇ（収率２４．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．６０−４．２９（ｍ，６Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ）．２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，４Ｈ）
【０１４２】
実施例２６：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
【化３３】
2020143162.tif 000034
【０１４３】
段階１）ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０１４４】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００．０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９５．０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６３９．３ｍｇ、４．０ｅｑ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物９００．０ｍｇ（収率９８．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０１４５】
段階２）（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０１４６】
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４７４．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（５．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で中和させる。有機層を分離して硫酸マグネシウムで処理して濾過した後、減圧濃縮した後、分離せず標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１１（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，２Ｈ）
【０１４７】
段階３）（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０１４８】
シアノ酢酸（４０．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）と１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］−ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト（１８１．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れて３０分間攪拌した。この反応物に（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４９．０ｍｇ（収率７７．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．９９（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７０（ｍ，１Ｈ）
【０１４９】
段階４）Ｎ−（３−ニトロフェニル）アクリルアミドの製造
【０１５０】
３−ニトロアニリン（３００．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶かしてトリエチルアミン（４５０．０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を入れて１０分間攪拌した。０℃に冷却した後アクリロイルクロリド（２６０．０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を入れた後に２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３６５．０ｍｇ（収率８７．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．４２（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ）
【０１５１】
段階５）Ｎ−（３−アミノフェニル）アクリルアミドの製造
【０１５２】
Ｎ−（３−ニトロフェニル）アクリルアミド（３６５．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０ｍＬ）に溶かした。塩化スズ（８５７．０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を入れて１００℃で２時間攪拌させた後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和した。ジクロロメタンで抽出し、減圧濃縮して標記化合物３００．３ｍｇ（収率９８．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．４５−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２１（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．７２（ｍ，１Ｈ）
【０１５３】
段階６）（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
【０１５４】
（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＮ−（３−アミノフェニル）アクリルアミド（７．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（４．８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で５時間反応した後溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物５．１ｍｇ（収率２４．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２２−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．９５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４７−６．４２（ｍ，２Ｈ），６．３７−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，２Ｈ）
【０１５５】
実施例２７：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化３４】
2020143162.tif 000035
【０１５６】
段階１）２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０１５７】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）と４−トルエンスルホニルクロリド（３．７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をアセトン（２０．０ｍＬ）に溶かした。０℃で冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２．０ｍｌ）をゆっくり滴加した後、２時間攪拌した後アセトンでフィルタして標記化合物２．９ｇ（収率８０．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
【０１５８】
段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０１５９】
２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（９６５．０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０．０ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴加した後１１０℃で１２時間反応した後、減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１．３ｇ（収率８５．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，７Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）
【０１６０】
段階３）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０１６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（３．０４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（７．８７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５３．２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とセシウムカーボネート（１８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）で溶かした後マイクロウエーブ機器を用いて１２０℃で３０分間反応した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物７５．０ｍｇ（収率６５．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９３（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），２．７２（ｔ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，４Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ）
【０１６２】
段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０１６３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶かした後水酸化カリウム（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れた。７０℃で１２時間反応させた後メタノールを除去して水とジエチルエーテルを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物８０．０ｍｇ（収率８８．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），２．７２（ｔ，１Ｈ），２．７０（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ）
【０１６４】
段階５）Ｎ４−メチル−Ｎ２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０１６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした後、過量の１０ｍｏｌ％パラジウムカーボンを入れ、水素ガスに置換した後、５時間攪拌した後セライトでフィルタした。濾液を濃縮して標記化合物６５．０ｍｇ（収率９８．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），２．７４（ｔ，１Ｈ），２．７２（ｓ，４Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ）
【０１６６】
段階６）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０１６７】
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶かしてトリエチルアミン（４０．０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を入れて１０分間攪拌した。０℃で冷却した後アクリロイルクロリド（８．０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を入れ、２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１１．０ｍｇ（収率２３．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．８３−６．３９（ｍ，２Ｈ），６．３４５−６．１９（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），０．９９−０．９７（ｍ，３Ｈ）
【０１６８】
実施例２８：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルの製造
【化３５】
2020143162.tif 000036
【０１６９】
段階１）２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０１７０】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）と４−トルエンスルホニルクロリド（３．７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をアセトン（２０．０ｍＬ）に溶かした。０℃で冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２．０ｍＬ）をゆっくり滴加した後、２時間攪拌した後アセトンで洗浄及び濾過して標記化合物２．９ｇ（収率８０．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
【０１７１】
段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０１７２】
２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（９６５．０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０．０ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴加した後、１１０℃で１２時間反応した後減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１．３ｇ（収率８５．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，７Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）
【０１７３】
段階３）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０１７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（３．０４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（７．８７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５３．２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とセシウムカーボネート（１８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）で溶かした後、マイクロウエーブ機器を用いて１２０℃で３０分間反応させた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物７５．０ｍｇ（収率６５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９３（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），２．７２（ｔ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，４Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ）
【０１７５】
段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０１７６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶かした後、水酸化カリウム（１６．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れた。７０℃で１２時間反応させた後メタノールを除去して水とジエチルエーテルを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物８０．０ｍｇ（収率８８．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），２．７２（ｔ，１Ｈ），２．７０（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ）
【０１７７】
段階５）Ｎ４−メチル−Ｎ２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０１７８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした後、過量の１０ｍｏｌ％パラジウムカーボンを入れ、水素ガスに置換した後、５時間攪拌した後セライトでフィルタした。濾液を濃縮して標記化合物６５．０ｍｇ（収率９８．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），２．７４（ｔ，１Ｈ），２．７２（ｓ，４Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ）
【０１７９】
段階６）３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルの製造
【０１８０】
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と２−シアノ酢酸（２０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かした後、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシヘキサフルオロホスフェイト（８９．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３０．６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を入れ、２０時間攪拌させた後、水とジエチルエーテルを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物９．０ｍｇ（収率２０．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），２．４６（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０９（ｍ，３Ｈ）
【０１８１】
実施例２９：Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの製造
【化３６】
2020143162.tif 000037
【０１８２】
前記実施例１において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノシクロヘキシル）カーボネートを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物４．０ｍｇ（収率１７．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ１３Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，２Ｈ）
【０１８３】
実施例３０：（Ｒ）−１−（３−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化３７】
2020143162.tif 000038
【０１８４】
段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０１８５】
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９５μＬ、７．９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１．２ｇ（収率６２．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，９Ｈ）
【０１８６】
段階２）（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリドの製造
【０１８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（５．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，２Ｈ）
【０１８８】
段階３）（Ｒ）−１−（３−（（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０１８９】
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（４２１．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロメタン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、０℃でトリエチルアミン（６０８．８μＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（１２４．２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１３０．０ｍｇ（収率２９．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，１Ｈ）
【０１９０】
段階４）（Ｒ）−１−（３−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０１９１】
（Ｒ）−１−（３−（（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１２．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（６．０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１２時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物６．６ｍｇ（収率２４．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ）
【０１９２】
実施例３１：（Ｒ）−１−（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化３８】
2020143162.tif 000039
【０１９３】
前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物９．３ｍｇ（収率２８．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２−８．５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０７（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，２Ｈ）
【０１９４】
実施例３２：（Ｒ）−１−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化３９】
2020143162.tif 000040
【０１９５】
前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物５．２ｍｇ（収率１２．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ）
【０１９６】
実施例３３：（Ｒ）−１−（３−（６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化４０】
2020143162.tif 000041
【０１９７】
前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物７．５ｍｇ（収率１７．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），６．８６−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，２ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４１（ｄ，３Ｈ）
【０１９８】
実施例３４：（Ｒ）−１−（３−（６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化４１】
2020143162.tif 000042
【０１９９】
前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物６．５ｍｇ（収率１４．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，３Ｈ）
【０２００】
実施例３５：（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
【化４２】
2020143162.tif 000043
【０２０１】
前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物１２．４ｍｇ（収率２６．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，３Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，３Ｈ）
【０２０２】
実施例３６：（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化４３】
2020143162.tif 000044
【０２０３】
段階１）２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２０４】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）に溶かした後５０℃で８時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．６ｇ（収率７２．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）
【０２０５】
段階２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０２０６】
２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５．０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３．５ｇ（収率７７．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９６（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｂｓ，１Ｈ），４．１４（ｂｓ，１Ｈ），３．６０−３．３０（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．１５（ｍ，１３Ｈ）
【０２０７】
段階３）（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリドの製造
【０２０８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液１５．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２（ｂｓ，１Ｈ），９．５３−９．５１（ｍ，１Ｈ），９．１０−９．０８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）
【０２０９】
段階４）（Ｒ）−１−（３−（（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０２１０】
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（３．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液（３５．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で炭酸水素ナトリウム（２．６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（１．３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．７ｇ（収率８７．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１（ｂｓ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．６８−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，２Ｈ）
【０２１１】
段階５）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０２１２】
（Ｒ）−１−（３−（（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２００．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（７５．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（１５．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（３６．０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１２時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４ｍｇ（収率９．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ）
【０２１３】
実施例３７：（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化４４】
2020143162.tif 000045
【０２１４】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物３３．１ｍｇ（収率２３．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２１５】
実施例３８：（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化４５】
2020143162.tif 000046
【０２１６】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物６．６ｍｇ（収率２６．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．２４−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）
【０２１７】
実施例３９：（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化４６】
2020143162.tif 000047
【０２１８】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物５４．７ｍｇ（収率３２．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．２５−５．９９（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ）
【０２１９】
実施例４０：（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化４７】
2020143162.tif 000048
【０２２０】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物５．２ｍｇ（収率１８．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ）
【０２２１】
実施例４１：（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化４８】
2020143162.tif 000049
【０２２２】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物４．４ｍｇ（収率１５．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０３−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．４５（ｍ，６Ｈ），６．２４−６．００（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．４０（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５９（ｍ，１Ｈ）
【０２２３】
実施例４２：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化４９】
2020143162.tif 000050
【０２２４】
段階１）３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造
【０２２５】
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（５．３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）に溶かした後、室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３．３ｇ（収率５６．０％）を得た。
【０２２６】
段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０２２７】
３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で３時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４．３ｇ（収率７５．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９８−（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，９Ｈ）
【０２２８】
段階３）（Ｒ）−３，６−ジクロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液３０．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ）
【０２３０】
段階４）（Ｒ）−１−（３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０２３１】
（Ｒ）−３，６−ジクロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液（４０ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（３．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（４．１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、−２０℃で３０分間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４．０ｇ（収率９５．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．８６−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，１Ｈ）
【０２３２】
段階５）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０２３３】
（Ｒ）−１−（３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１１．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（５．６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１２時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１５．０ｍｇ（収率５１．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．８０−８．５１（ｍ，１Ｈ），４．４０−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，４Ｈ），２．６３（ｓ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，１Ｈ）
【０２３４】
実施例４３：（Ｒ）−１−（３−（３−（クロロ−６−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化５０】
2020143162.tif 000051
【０２３５】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物６．１ｍｇ（収率２１．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．７９−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，１Ｈ）
【０２３６】
実施例４４：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化５１】
2020143162.tif 000052
【０２３７】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１０．１ｍｇ（収率３７．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．３０（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）
【０２３８】
実施例４５：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化５２】
2020143162.tif 000053
【０２３９】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１０．１ｍｇ（収率３５．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．５６（ｍ，５Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ）
【０２４０】
実施例４６：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化５３】
2020143162.tif 000054
【０２４１】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１１．２ｍｇ（収率３８．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．２７−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）
【０２４２】
実施例４７：（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
【化５４】
2020143162.tif 000055
【０２４３】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１１．９ｍｇ（収率３７．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ）
【０２４４】
実施例４８：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化５５】
2020143162.tif 000056
【０２４５】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物７９．３ｍｇ（収率８０．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，３Ｈ），４．１１−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，１Ｈ）
【０２４６】
実施例４９：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化５６】
2020143162.tif 000057
【０２４７】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−シクロ−１Ｈ−プロピル−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物２０．２ｍｇ（収率３９．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．８７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，４Ｈ）
【０２４８】
実施例５０：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化５７】
2020143162.tif 000058
【０２４９】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物５ｍｇ（収率１７．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）
【０２５０】
実施例５１：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化５８】
2020143162.tif 000059
【０２５１】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物４７．７ｍｇ（収率４８．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．００（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，３Ｈ）
【０２５２】
実施例５２：（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルの製造
【化５９】
2020143162.tif 000060
【０２５３】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物５２．８ｍｇ（収率５３．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ）
【０２５４】
実施例５３：（Ｒ）−１−（３−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化６０】
2020143162.tif 000061
【０２５５】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物２７．３ｍｇ（収率５１．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，３Ｈ）
【０２５６】
実施例５４：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化６１】
2020143162.tif 000062
【０２５７】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物４２．０ｍｇ（収率６９．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．２３（ｍ，２Ｈ）
【０２５８】
実施例５５：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化６２】
2020143162.tif 000063
【０２５９】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１２．６ｍｇ（収率２３．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），３．６５−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．９０（ｄ，６Ｈ）
【０２６０】
実施例５６：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化６３】
2020143162.tif 000064
【０２６１】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物５５．８ｍｇ（収率５６．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ）
【０２６２】
実施例５７：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化６４】
2020143162.tif 000065
【０２６３】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物２７．８ｍｇ（収率４７．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，４Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．６１−１．１５（ｍ，６Ｈ）
【０２６４】
実施例５８：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化６５】
2020143162.tif 000066
【０２６５】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物２３．４ｍｇ（収率３８．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），６．８５−６．５９（ｍ，４Ｈ），６．２４−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，１Ｈ）
【０２６６】
実施例５９：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化６６】
2020143162.tif 000067
【０２６７】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物２３．１ｍｇ（収率４９．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６５（ｍ，１Ｈ）
【０２６８】
実施例６０：（Ｒ）−２−（４−（（４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
【化６７】
2020143162.tif 000068
【０２６９】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物５．９ｍｇ（収率２２．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．０７−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，１Ｈ）
【０２７０】
実施例６１：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化６８】
2020143162.tif 000069
【０２７１】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物７．４ｍｇ（収率２７．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．４６−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．０３−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０５（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，１Ｈ）
【０２７２】
実施例６２：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化６９】
2020143162.tif 000070
【０２７３】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−シクロ−１Ｈ−プロピル−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物７．２ｍｇ（収率２９．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．２４−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．３７（ｍ，５Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，４Ｈ）
【０２７４】
実施例６３：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化７０】
2020143162.tif 000071
【０２７５】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物４．９ｍｇ（収率１９．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．３８−３．４２（ｍ，７Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ）
【０２７６】
実施例６４：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化７１】
2020143162.tif 000072
【０２７７】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物２４．０ｍｇ（収率３６．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，１Ｈ）
【０２７８】
実施例６５：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化７２】
2020143162.tif 000073
【０２７９】
前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物２６．０ｍｇ（収率４９．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ），３．６８−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．９０（ｄ，６Ｈ）
【０２８０】
実施例６６：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化７３】
2020143162.tif 000074
【０２８１】
前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物２７．０ｍｇ（収率５０．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２９（ｍ，３Ｈ）
【０２８２】
実施例６７：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化７４】
2020143162.tif 000075
【０２８３】
前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−シクロ−１Ｈ−プロピル−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物２６．０ｍｇ（収率５０．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），６．８１−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．３２−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，４Ｈ）
【０２８４】
実施例６８：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化７５】
2020143162.tif 000076
【０２８５】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物２．５ｍｇ（収率８．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．４６（１２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ）
【０２８６】
実施例６９：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化７６】
2020143162.tif 000077
【０２８７】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物２．１ｍｇ（収率９．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．４５（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，１Ｈ）
【０２８８】
実施例７０：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化７７】
2020143162.tif 000078
【０２８９】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物５．１ｍｇ（収率２０．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）
【０２９０】
実施例７１：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化７８】
2020143162.tif 000079
【０２９１】
前記実施例３０において、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物２２．０ｍｇ（収率３９．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），６．８６−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，４Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５６−３２（ｍ，２Ｈ）
【０２９２】
実施例７２：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化７９】
2020143162.tif 000080
【０２９３】
実施例３０において、１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物２１．０ｍｇ（収率３５．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．４３−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，１Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，２Ｈ）
【０２９４】
実施例７３：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化８０】
2020143162.tif 000081
【０２９５】
実施例３０において、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物２１．０ｍｇ（収率４３．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），６．８６−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９０（ｍ，３Ｈ）
【０２９６】
実施例７４：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化８１】
2020143162.tif 000082
【０２９７】
実施例３０において、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物２０．７ｍｇ（収率３７．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０７−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ）
【０２９８】
実施例７５：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化８２】
2020143162.tif 000083
【０２９９】
段階１）２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３００】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をアセトン（２０．０ｍＬ）に溶かした後、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（４．６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を入れた。０℃で冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２．０ｍＬ）をゆっくり滴加した後、室温で２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．９ｇ（収率８０．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
【０３０１】
段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０３０２】
２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８２．０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３２２．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物６８１．０ｍｇ（収率９２．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，４Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３７（ｍ，９Ｈ）
【０３０３】
段階３）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０３０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水ｔｅｒｔブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした後、３−メチルイソチアゾール−５−アミン（６７．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２８．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３．９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１２時間反応させた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２２３．０ｍｇ（収率６４．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，９Ｈ）
【０３０５】
段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０３０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２２．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶かした。この反応物に水酸化カリウム（２３．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物６０．０ｍｇ（収率６６．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．２３（ｍ，９Ｈ）
【０３０７】
段階５）（Ｒ）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンヒドロクロリドの製造
【０３０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（２．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，２Ｈ）
【０３０９】
段階６）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０３１０】
（Ｒ）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンヒドロクロリド（３４．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液（２．５ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（１６．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（６．３μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、−２０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３．０ｍｇ（収率８．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．４８（ｍ，３Ｈ），６．２７−６．０５（ｍ，１Ｈ）５．７８−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，１Ｈ）
【０３１１】
実施例７６：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化８３】
2020143162.tif 000084
【０３１２】
前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１５．５ｍｇ（収率３６．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．２８−６．１４（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，３Ｈ）
【０３１３】
実施例７７：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化８４】
2020143162.tif 000085
【０３１４】
前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物７．１ｍｇ（収率２０．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），６．８６−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ），４．７２−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）
【０３１５】
実施例７８：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化８５】
2020143162.tif 000086
【０３１６】
段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０３１７】
２，４−ジクロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９５．０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３５６．９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４６１．６ｍｇ（収率８５．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．８４（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，９Ｈ）
【０３１８】
段階２）（Ｒ）−２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリドの製造
【０３１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６１．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（２．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．８４（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ）
【０３２０】
段階３）（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０３２１】
（Ｒ）−２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（３８７．８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液４ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（３２３．４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（１２１．４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、−２０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２１０．４ｍｇ（収率６１．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．８８−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．２４−６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，３Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ）
【０３２２】
段階４）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０３２３】
（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（５．８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で３時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３．６ｍｇ（収率１１．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９２（ｍ，４Ｈ）
【０３２４】
実施例７９：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化８６】
2020143162.tif 000087
【０３２５】
前記実施例７８において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例７８と同様の工程を行って標記化合物２．８ｍｇ（収率８．４３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），６．９０−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．２７−６．０５（ｄ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｄ，１Ｈ），４．３６−４．３２（ｄ，２Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．００−３．５６（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，３Ｈ）
【０３２６】
実施例８０：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化８７】
2020143162.tif 000088
【０３２７】
前記実施例７８において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンを使用したことを除いては、前記実施例７８と同様の工程を行って標記化合物７．１ｍｇ（収率２５．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ）
【０３２８】
実施例８１：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化８８】
2020143162.tif 000089
【０３２９】
前記実施例７８において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりにベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミンを使用したことを除いては、前記実施例７８と同様の工程を行って標記化合物２．６ｍｇ（収率１０．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７９−８．７３（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５６（ｍ，３Ｈ），６．３０−５．９７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ）
【０３３０】
実施例８２：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化８９】
2020143162.tif 000090
【０３３１】
段階１）２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３３２】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶かした後、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（５６１．６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と酢酸（１ｍＬ）を入れた。８０℃で加熱して２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１７０．０ｍｇ（収率８０．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ）
【０３３３】
段階２）２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３３４】
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かした後、水素化ナトリウム（２９．１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を入れて３０分間攪拌した。この反応物に２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１２７．０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１３８．７ｍｇ（収率８５．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ．２Ｈ），０．９０（ｔ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）
【０３３５】
段階３）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−フルオロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０３３６】
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３８．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７．８μＬ、０．６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１２３．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１０９．２ｍｇ（収率５３．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，９Ｈ），０．８８（ｔ．２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）
【０３３７】
段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０３３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−フルオロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０９．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした後、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２０．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１２時間反応させた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物６７．０ｍｇ（収率６５．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．２５（ｍ，１３Ｈ），０．９０（ｔ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）
【０３３９】
段階５）（Ｒ）−Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンヒドロクロリドの製造
【０３４０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（３．０ｍＬ、過量）を入れた。６０〜７０℃で２時間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．７０−２．９０（ｍ，７Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，３Ｈ）
【０３４１】
段階６）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０３４２】
（Ｒ）−Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンヒドロクロリド（６７．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液（４．０ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（４４．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（１５．１μＬ、０．２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、−２０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４．３ｍｇ（収率６．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．４８（ｍ−２Ｈ），４．２３−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，３Ｈ）
【０３４３】
実施例８３：（Ｒ）−１−（３−（（５−フルオロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化９０】
2020143162.tif 000091
【０３４４】
前記実施例８２において、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに３−メチルイソチアゾール−５−アミンを使用したことを除いては、前記実施例８２と同様の工程を行って標記化合物２．０ｍｇ（収率１．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７５−７．６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．３０−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，２Ｈ，３．７０−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，３Ｈ）
【０３４５】
実施例８４：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化９１】
2020143162.tif 000092
【０３４６】
段階１）２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３４７】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶かした後、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（５６１．６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と酢酸（１ｍＬ）を入れた。８０℃で加熱して２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１７０．０ｍｇ（収率８０．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ）
【０３４８】
段階２）２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３４９】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３６９．４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０．０ｍＬ）に溶かした後、４−ジメチルアミノピリジン（４３．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４９９．８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間攪拌する。この反応物に４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（３９３．１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を入れて１２時間室温で攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３６３．０ｍｇ（収率５６．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
【０３５０】
段階３）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−フルオロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０３５１】
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２．５μＬ、２．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（８９．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１２１．０ｍｇ（収率８１．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ），４．５９−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．０３（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，９Ｈ）
【０３５２】
段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−フルオロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした後、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２１．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で１２時間反応させた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物５８．３ｍｇ（収率５１．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．３２（ｍ，８Ｈ），０．９８−０．８６（ｍ，９Ｈ）
【０３５４】
段階５）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（５８．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物に水酸化カリウム（１０．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で５時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２８．６ｍｇ（収率６５．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．１６−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．００（ｓ，１Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．２８（ｍ，７Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，９Ｈ）
【０３５６】
段階６）Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンヒドロクロリドの製造
【０３５７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２８．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、メタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（２．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，１Ｈ）１．４８−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，４Ｈ）
【０３５８】
段階７）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０３５９】
Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンヒドロクロリド（２２．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液（４．０ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（１４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（５．１μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、室温で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３．５ｍｇ（収率１４．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．００（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，３Ｈ）
【０３６０】
実施例８５：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化９２】
2020143162.tif 000093
【０３６１】
前記実施例８４において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例８４と同様の工程を行って標記化合物４．１ｍｇ（収率１９．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．００（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）
【０３６２】
実施例８６：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化９３】
2020143162.tif 000094
【０３６３】
前記実施例８４において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例８４と同様の工程を行って標記化合物７．９ｍｇ（収率２２．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．８９−５．８１（ｍ，１Ｈ），５．０７−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，３Ｈ）
【０３６４】
実施例８７：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化９４】
2020143162.tif 000095
【０３６５】
前記実施例８４において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例８４と同様の工程を行って標記化合物７．９ｍｇ（収率２２．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５−７．６１（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，３Ｈ）
【０３６６】
実施例８８：（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【化９５】
2020143162.tif 000096
【０３６７】
段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０３６８】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（３００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６９．８μＬ、２．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４２５．２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３０８．０ｍｇ（収率５７．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，９Ｈ）
【０３６９】
段階２）（Ｒ）−２−クロロ−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルヒドロクロリドの製造
【０３７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０８．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）に、メタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（５．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）
【０３７１】
段階３）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【０３７２】
（Ｒ）−２−クロロ−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルヒドロクロリド（２５２．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液４ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（２０３．４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（６８．９μＬ、０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、−２０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１３０．０ｍｇ（収率４８．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ）
【０３７３】
段階４）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【０３７４】
（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（６．４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で３時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物５．５ｍｇ（収率１９．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．５２（ｍ，１Ｈ）６．２５−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，３Ｈ）
【０３７５】
実施例８９：（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【化９６】
2020143162.tif 000097
【０３７６】
前記実施例８８において、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例８８と同様の工程を行って標記化合物２．８ｍｇ（収率８．４３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｍ，４Ｈ）
【０３７７】
実施例９０：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンヒドロクロリドの製造
【化９７】
2020143162.tif 000098
【０３７８】
前記実施例４４の（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶かした後、ジエチルエーテルに溶解した２．０Ｍ塩酸溶液（３．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で１時間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、標記化合物２８．０ｍｇ（収率８２．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．１５（ｍ，２Ｈ），６．０４−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５３（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，１Ｈ）
【０３７９】
実施例９１：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンヒドロクロリドの製造
【化９８】
2020143162.tif 000099
【０３８０】
前記実施例９０において、（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの代わりに（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例４６）を使用したことを除いては、前記実施例９０と同様の工程を行って標記化合物２．８ｍｇ（収率８．４３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，３Ｈ）
【０３８１】
実施例９２：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化９９】
2020143162.tif 000100
【０３８２】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物５．７ｍｇ（収率２６．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）
【０３８３】
実施例９３：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１００】
2020143162.tif 000101
【０３８４】
前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物３１．５ｍｇ（収率６６．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．７７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．３９ｄ（ｍ，５Ｈ），３．１６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ）
【０３８５】
実施例９４：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１０１】
2020143162.tif 000102
【０３８６】
前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物３０．０ｍｇ（収率６６．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．００（ｍ，７Ｈ）
【０３８７】
実施例９５：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１０２】
2020143162.tif 000103
【０３８８】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物４．５ｍｇ（収率１８．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４−３．４０（ｍ，７Ｈ），３．００−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，６Ｈ）
【０３８９】
実施例９６：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１０３】
2020143162.tif 000104
【０３９０】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物８．３ｍｇ（収率４２．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，１Ｈ）
【０３９１】
実施例９７：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１０４】
2020143162.tif 000105
【０３９２】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−フルオロ−４−モルホリノアニリンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物１１．４ｍｇ（収率４５．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．５１（ｍ，４Ｈ），６．２５−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．００（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ）
【０３９３】
実施例９８：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１０５】
2020143162.tif 000106
【０３９４】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−フルオロ−４−モルホリノアニリンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物６．９ｍｇ（収率２７．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．２８−６．００（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．４８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ）
【０３９５】
実施例９９：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１０６】
2020143162.tif 000107
【０３９６】
前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに５−メチルイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物７．６ｍｇ（収率３７．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７５−８．６５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）
【０３９７】
実施例１００：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１０７】
2020143162.tif 000108
【０３９８】
前記実施例３６において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物９．１ｍｇ（収率４２．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．１０（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ）
【０３９９】
実施例１０１：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１０８】
2020143162.tif 000109
【０４００】
前記実施例１において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物８．２ｍｇ（収率４１．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．３４−６．３１（ｍ，３Ｈ），５．６７−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，１Ｈ）
【０４０１】
実施例１０２：（Ｒ）−１−（３−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１０９】
2020143162.tif 000110
【０４０２】
前記実施例１において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物８．７ｍｇ（収率４７．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．６０（ｍ，４Ｈ）
【０４０３】
実施例１０３：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１１０】
2020143162.tif 000111
【０４０４】
前記実施例１において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物８．７ｍｇ（収率４０．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．４９−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１０（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ）
【０４０５】
実施例１０４：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１１１】
2020143162.tif 000112
【０４０６】
前記実施例１において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物５．９ｍｇ（収率２９．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）
【０４０７】
実施例１０５：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１１２】
2020143162.tif 000113
【０４０８】
前記実施例３０において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物８．４ｍｇ（収率４２．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６０−６．３５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）
【０４０９】
実施例１０６：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１１３】
2020143162.tif 000114
【０４１０】
前記実施例３０において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物８．２ｍｇ（収率４１．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．２０−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，３Ｈ）
【０４１１】
実施例１０７：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１１４】
2020143162.tif 000115
【０４１２】
前記実施例１において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物５．７ｍｇ（収率２８．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．３０（ｍ，３Ｈ），６．３０−５．３０（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，３Ｈ）
【０４１３】
実施例１０８：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１１５】
2020143162.tif 000116
【０４１４】
前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物９．３ｍｇ（収率３９．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．００（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）
【０４１５】
実施例１０９：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１１６】
2020143162.tif 000117
【０４１６】
前記実施例３６において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物８．２ｍｇ（収率３７．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）
【０４１７】
実施例１１０：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１１７】
2020143162.tif 000118
【０４１８】
前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物４．４ｍｇ（収率１９．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．００（ｍ，４Ｈ）
【０４１９】
実施例１１１：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１１８】
2020143162.tif 000119
【０４２０】
前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物７．５ｍｇ（収率３４．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６５−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）
【０４２１】
実施例１１２：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１１９】
2020143162.tif 000120
【０４２２】
前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１０．３ｍｇ（収率４４．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７０−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）
【０４２３】
実施例１１３：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１２０】
2020143162.tif 000121
【０４２４】
前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物４．７ｍｇ（収率２０．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７０−３．３５（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８５（ｍ，６Ｈ）
【０４２５】
実施例１１４：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１２１】
2020143162.tif 000122
【０４２６】
前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１０．１ｍｇ（収率４１．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．４５−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，１Ｈ）
【０４２７】
実施例１１５：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１２２】
2020143162.tif 000123
【０４２８】
前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物９．８ｍｇ（収率４３．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８１（ｍ，３Ｈ）
【０４２９】
実施例１１６：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１２３】
2020143162.tif 000124
【０４３０】
前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物９．８ｍｇ（収率４８．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２０−９．１０（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７０−３．６２（ｍ，５Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，１Ｈ）
【０４３１】
実施例１１７：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１２４】
2020143162.tif 000125
【０４３２】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに５−メチルイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物４．２ｍｇ（収率２０．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０−８．６６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，１Ｈ）
【０４３３】
実施例１１８：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１２５】
2020143162.tif 000126
【０４３４】
前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物９．５ｍｇ（収率４４．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）
【０４３５】
実施例１１９：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１２６】
2020143162.tif 000127
【０４３６】
前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物８．７ｍｇ（収率４３．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．６７（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．６０（ｍ，２Ｈ）
【０４３７】
実施例１２０：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１２７】
2020143162.tif 000128
【０４３８】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物８．１ｍｇ（収率３３．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）
【０４３９】
実施例１２１：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１２８】
2020143162.tif 000129
【０４４０】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物７．１ｍｇ（収率３２．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．８９（ｍ，３Ｈ）
【０４４１】
実施例１２２：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１２９】
2020143162.tif 000130
【０４４２】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物６．４ｍｇ（収率２５．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．２０（ｍ，５Ｈ），３，３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）
【０４４３】
実施例１２３：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１３０】
2020143162.tif 000131
【０４４４】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１２．４ｍｇ（収率４８．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．２４（ｍ，５Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）
【０４４５】
実施例１２４：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１３１】
2020143162.tif 000132
【０４４６】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物８．３ｍｇ（収率３６．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．８９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．９３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６Ｈ）
【０４４７】
実施例１２５：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１３２】
2020143162.tif 000133
【０４４８】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物９．８ｍｇ（収率３７．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．００（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．０１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）
【０４４９】
実施例１２６：２−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルの製造
【化１３３】
2020143162.tif 000134
【０４５０】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物４．１ｍｇ（収率１８．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．１８−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）
【０４５１】
実施例１２７：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１３４】
2020143162.tif 000135
【０４５２】
前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１０．２ｍｇ（収率４５．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝６０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．００（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）
【０４５３】
実施例１２８：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１３５】
2020143162.tif 000136
【０４５４】
前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物８．０ｍｇ（収率３８．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．００（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．３８（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）
【０４５５】
実施例１２９：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１３６】
2020143162.tif 000137
【０４５６】
段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−クロロ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０４５７】
４，６−ジクロロ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３３．４μＬ、１．９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３８３．４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４０３．２ｍｇ（収率７９．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．７７−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２２（ｍ，９Ｈ）
【０４５８】
段階２）（Ｒ）−６−クロロ−３−（メチルチオ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリドの製造
【０４５９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−クロロ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０３．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、メタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（２．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．６０−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ）
【０４６０】
段階３）（Ｒ）−１−３−（（６−クロロ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０４６１】
（Ｒ）−６−クロロ−３−（メチルチオ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（３３９．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液（４ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（２５５．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（８６．４μＬ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、−２０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２０７．０ｍｇ（収率５８．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．８３−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｄ，３Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，２Ｈ）
【０４６２】
段階４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０４６３】
（Ｒ）−１−（３−（（６−クロロ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（５．２μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で３時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１６．９ｍｇ（収率５８．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．００（ｍ，４Ｈ）
【０４６４】
実施例１３０：（Ｒ）−１−（３−（（６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１３７】
2020143162.tif 000138
【０４６５】
前記実施例１２９において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物９．８ｍｇ（収率４８．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１０−９．００（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．４５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．６０（ｍ，３Ｈ）
【０４６６】
実施例１３１：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１３８】
2020143162.tif 000139
【０４６７】
前記実施例１２９において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物６．４ｍｇ（収率２８．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．４０−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，３Ｈ）
【０４６８】
実施例１３２：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１３９】
2020143162.tif 000140
【０４６９】
前記実施例１２９において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物１０．１ｍｇ（収率４５．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２０−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．１０−０．９８（ｍ，３Ｈ）
【０４７０】
実施例１３３：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１４０】
2020143162.tif 000141
【０４７１】
前記実施例１２９において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物５．２ｍｇ（収率２１．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．３０−５．９０（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．３５（ｍ，５Ｈ），４．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，３Ｈ）
【０４７２】
実施例１３４：２−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルの製造
【化１４１】
2020143162.tif 000142
【０４７３】
前記実施例１２９において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物１０．３ｍｇ（収率４５．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２０−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，３Ｈ）
【０４７４】
実施例１３５：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１４２】
2020143162.tif 000143
【０４７５】
前記実施例１２９において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物５．２ｍｇ（収率２１．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２０−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，７Ｈ）
【０４７６】
実施例１３６：３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−オキソプロペンニトリルの製造
【化１４３】
2020143162.tif 000144
【０４７７】
段階１）２，４，５−トリクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０４７８】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、及びＮ−クロロスクシンイミド（５．３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）に溶かした後、室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物５．５ｇ（収率９３．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（ｓ，１Ｈ）
【０４７９】
段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０４８０】
２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶かした後、水素化ナトリウム（２６２．０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。３０分間攪拌した後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．７ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３時間３０分間攪拌した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．０ｇ（収率５８．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），５．６０−５．５９（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５８（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，９Ｈ）
【０４８１】
段階３）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，５−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０４８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（３０．０ｍＬ）に溶かした後、１０５℃で７時間攪拌した。その後、カラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．２ｇ（収率７４．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２４（ｓ，１Ｈ），５．４８−５．４３（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．５０（ｍ，５Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．０１（ｍ，１０Ｈ），０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，９Ｈ）
【０４８３】
段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０４８４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，５−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン（３９．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８．０ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（１８．５ｍｇ、０．３９ｅｑ）、炭酸カリウム（１１８．０ｍｇ、０．８６ｅｑ）をｔ−ブタノールで溶かした後、室温で４５分間攪拌した後１０５℃で２４時間攪拌した。その後に、反応液をメタノールで溶かしながらセライトで濾過した後、カラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１２０．０ｍｇ（収率５２．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．００（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．４８（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．１０（ｍ，９Ｈ），０．９１−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，９Ｈ）
【０４８５】
段階５）（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０４８６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６７．０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を滴加して６０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ上で出発物質が無くなることを確認した後、炭酸水素ナトリウムで中和し、エチルアセテートとＨ２Ｏを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して標記化合物１００．０ｍｇ（収率２９．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０５−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５４（ｍ，２Ｈ）
【０４８７】
段階６）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０４８８】
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：Ｈ２Ｏ＝２０：３の混合液（３．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で炭酸水素ナトリウム（２７．７ｍｇ、０．３３ｅｑ）を加えた後、１５分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（８．９μＬ、０．１１ｅｑ）を加えた後、０℃で１５分間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４．２ｍｇ（収率９．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．８８−６．５０（ｍ，３Ｈ），６．３５−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．６０（ｍ，４Ｈ）
【０４８９】
実施例１３８：３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−オキソプロペンニトリルの製造
【化１４４】
2020143162.tif 000145
【０４９０】
段階１）３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造
【０４９１】
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（５．３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）に溶かした後、室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３．３ｇ（収率５６．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）
【０４９２】
段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０４９３】
３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３５０．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９１．８μＬ、２．３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４９０．９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３５０．０ｍｇ（収率５７．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
【０４９４】
段階３）（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０４９５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３１．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（３．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（２６．２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で５時間反応させた後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４９．８ｍｇ（収率３６．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．２２（ｍ，１２Ｈ）
【０４９６】
段階４）３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミンヒドロクロリドの製造
【０４９７】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（２．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，３Ｈ）
【０４９８】
段階５）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−オキソプロペンニトリルの製造
【０４９９】
２−シアノ酢酸（２０．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かした後、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト（９３．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１．６μＬ、０．６ｍｍｏｌ）と３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミンヒドロクロリド（８５．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物６０．０ｍｇ（収率６５．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．０７−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，３Ｈ）
【０５００】
実施例１３９：（Ｒ）−３−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルの製造
【化１４５】
2020143162.tif 000146
【０５０１】
前記実施例１３８において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１３８と同様の工程を行って標記化合物７．９ｍｇ（収率３５．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７２−７．６０（ｍ，３Ｈ）
【０５０２】
実施例１４０：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの製造
【化１４６】
2020143162.tif 000147
【０５０３】
前記実施例１３８において、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを、２−シアノ酢酸の代わりに（Ｅ）−ブト−２−エン酸を使用したことを除いては、前記実施例１３８と同様の工程を行って標記化合物１１．６ｍｇ（収率４５．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６５−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．５０（ｍ，８Ｈ）
【０５０４】
実施例１４１：１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロプ−２−イン−１−オンの製造
【化１４７】
2020143162.tif 000148
【０５０５】
前記実施例１３８において、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを、２−シアノ酢酸の代わりに３−シクロプロピルプロピオル酸を使用したことを除いては、前記実施例１３８と同様の工程を行って標記化合物７．８ｍｇ（収率２９．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．１５−０．４０（ｍ，５Ｈ）
【０５０６】
実施例１４２：１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ペント−２−イン−１−オンの製造
【化１４８】
2020143162.tif 000149
【０５０７】
前記実施例１３８において、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを、２−シアノ酢酸の代わりにペント−２−イン酸を使用したことを除いては、前記実施例１３８と同様の工程を行って標記化合物７．５ｍｇ（収率２８．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．２５−０．８０（ｍ，３Ｈ）
【０５０８】
実施例１４３：１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オンの製造
【化１４９】
2020143162.tif 000150
【０５０９】
前記実施例１３８において、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを、２−シアノ酢酸の代わりにブト−２−イン酸を使用したことを除いては、前記実施例１３８と同様の工程を行って標記化合物６．２ｍｇ（収率２４．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．５５（ｍ，７Ｈ）
【０５１０】
実施例１４４：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１５０】
2020143162.tif 000151
【０５１１】
前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物５．３ｍｇ（収率２４．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２７（ｍ，１Ｈ）
【０５１２】
実施例１４５：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１５１】
2020143162.tif 000152
【０５１３】
前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物４．９ｍｇ（収率２１．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０３−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，６Ｈ）
【０５１４】
実施例１４６：（Ｒ）−１−（３−（（６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１５２】
2020143162.tif 000153
【０５１５】
前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物７．１ｍｇ（収率３９．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，２Ｈ）
【０５１６】
実施例１４７：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１５３】
2020143162.tif 000154
【０５１７】
段階１）３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造
【０５１８】
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、及びＮ−クロロスクシンイミド（２．７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）に溶かした後、室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１．６ｇ（収率５６．０％）を得た。
【０５１９】
段階２）３，４，６−トリクロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造
【０５２０】
３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かした後、水素化ナトリウム（２０７．１ｍｇ、８．６ｅｑ）を入れて３０分間攪拌した。この反応物に（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（８４０．０μＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた後、３時間室温で反応させた後、水を加えてエチルアセテートで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１．６ｇ（収率：８１．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６９（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），０．９２（ｔ，２Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）
【０５２１】
段階３）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０５２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８００．０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かした後ｉｃｅ  ｂａｔｈを用いて０℃で冷却した後、この反応物に水素化ナトリウム（３０３．２ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を入れて３０分間攪拌した。その後、３，４，６−トリクロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、２．０ｅｑ）を加えた後、２時間攪拌した後、水を加えてエチルアセテートで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して１．３ｇ（収率：６７．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６４（ｓ，２Ｈ），５．４７−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），１．４４−１．２１（ｍ，１０Ｈ），０．９２（ｔ，２Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）
【０５２３】
段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０５２４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（３．０ｍＬ）に溶かした後、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６４．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４４．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２３．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５．４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１２時間反応させた後、水を加えてエチルアセテートで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１８２．０ｍｇ（収率：６２．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．６８（ｍ２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），３．４６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．２２（ｍ，１３Ｈ），０．９２（ｔ，２Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）
【０５２５】
段階５）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０５２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８２．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶かした後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．０ｍＬ、過量）を入れた後２０時間攪拌した。その後、水を加えてエチルアセテートで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して１２６．０ｍｇ（収率：８７．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．６５（ｍ２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），３．４６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．２０（ｍ，１３Ｈ）
【０５２７】
段階６）（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリドの製造
【０５２８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２６．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶かした後、ジオキサンに溶解した４Ｎ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ、過量）を加えた。その後、室温で２時間攪拌した。この反応物を濃縮した後標記化合物９８．１ｍｇ（収率１００％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．６４（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．２２（ｍ，４Ｈ）
【０５２９】
段階７）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０５３０】
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝３：１（１．０／０．３ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（２０．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（８．０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、−２０℃で１時間攪拌した後、水を加えてエチルアセテートで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４．９ｍｇ（収率：１５．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．０４（ｍ，１Ｈ），６．０１−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．４４（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，３Ｈ）
【０５３１】
実施例１４８：（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【化１５４】
2020143162.tif 000155
【０５３２】
前記実施例１４７において、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルを使用したことを除いては、前記実施例１４７と同様の工程を行って標記化合物７．８ｍｇ（収率３７．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．１３−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．３６（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５７（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０１（ｍ，４Ｈ）
【０５３３】
実施例１４９：（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【化１５５】
2020143162.tif 000156
【０５３４】
前記実施例１４７において、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、段階２において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルを使用したことを除いては、前記実施例１４７と同様の工程を行って標記化合物９．０ｍｇ（収率４０．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１４−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．９４−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．６４（ｍ，１Ｈ）
【０５３５】
実施例１５０：（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【化１５６】
2020143162.tif 000157
【０５３６】
前記実施例１４７において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルを使用したことを除いては、前記実施例１４７と同様の工程を行って標記化合物４．３ｍｇ（収率２１．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．１３−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．３９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，３Ｈ）
【０５３７】
実施例１５１：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１５７】
2020143162.tif 000158
【０５３８】
前記実施例１４７の３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用したことを除いては、前記実施例１４７と同様の工程を行って標記化合物５．９ｍｇ（収率３０．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．０５（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．４７（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，３Ｈ）
【０５３９】
実施例１５２：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１５８】
2020143162.tif 000159
【０５４０】
前記実施例１４７の１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−モルホリノアニリン、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用したことを除いては、前記実施例１４７と同様の工程を行って標記化合物７．２ｍｇ（収率３２．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０３（ｍ，２Ｈ），６．００−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）
【０５４１】
実施例１５３：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１５９】
2020143162.tif 000160
【０５４２】
前記実施例１４７の１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１４７と同様の工程を行って標記化合物７．５ｍｇ（収率３５．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．００（ｍ，４Ｈ）
【０５４３】
実施例１５４：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造
【化１６０】
2020143162.tif 000161
【０５４４】
段階１）（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリドの製造
【０５４５】
前記実施例１４７の１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１４７の１〜６段階の同様の工程を行って、標記化合物１０２．５ｍｇ（収率４５．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１３（ｍ，４Ｈ）
【０５４６】
段階２）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０５４７】
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド（８５．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（２０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かした後、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト（１１２．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物７２．０ｍｇ（収率６５．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ４Ｈ）
【０５４８】
段階３）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造
【０５４９】
（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした後、ピペリジン（２３．０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルバルデヒド（１３．２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を入れた。室温で５時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物９．６ｍｇ（収率３３．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，６Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，３Ｈ）
【０５５０】
実施例１５５：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造
【化１６１】
2020143162.tif 000162
【０５５１】
前記実施例１５４の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１５４と同様の工程を行って標記化合物１１．２ｍｇ（収率４６．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１３−０．８９（ｍ，４Ｈ）
【０５５２】
実施例１５６：（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（２−シアノ−４−メチルペント−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【化１６２】
2020143162.tif 000163
【０５５３】
前記実施例１５４の（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの代わりに（Ｒ）−４−（（１−２−シアノアセチル）ピペリジン３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルを、シクロプロパンカルバルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１５４と同様の工程を行って標記化合物４．５ｍｇ（収率１５．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．５２（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．５０−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８１（ｍ１Ｈ），２．５５−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），１．１６−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．８９−０．８８（ｍ，３Ｈ）
【０５５４】
実施例１５７：（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【化１６３】
2020143162.tif 000164
【０５５５】
前記実施例１５４の（（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの代わりに（Ｒ）−４−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルを使用したことを除いては、前記実施例１５４と同様の工程を行って標記化合物５．３ｍｇ（収率１６．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．００（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．８９（ｍ，５Ｈ）
【０５５６】
実施例１５８：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造
【化１６４】
2020143162.tif 000165
【０５５７】
前記実施例１５４のシクロプロパンカルバルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１５４と同様の工程を行って標記化合物１１．８ｍｇ（収率４７．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．３８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．０２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１３（ｍ，４Ｈ），１．０７−１．０４（ｍ，６Ｈ）
【０５５８】
実施例１５９：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１６５】
2020143162.tif 000166
【０５５９】
段階１）３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造
【０５６０】
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）に溶かした後常温で８時間攪拌した後、結晶が生成する時まで精製水を加えた後１０分間攪拌した。その後、多量の結晶が見える時まで精製水を加えた後精製水で洗浄しながら濾過した。濾過した固体を過量のエチルアセテートとジクロロメタンで溶かした後、硫酸ナトリウムで処理し、エチルアセテートで洗浄しながら濾過した後、有機層を減圧濃縮して標記化合物１．１ｇ（収率９３．４％）を得た。
【０５６１】
段階２）Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−３，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０５６２】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミンジヒドロクロリド（１９５．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍｌ）に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン（３５０．８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴加して常温で１０分間攪拌した。３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れて温度を１００℃に上げて２時間さらに攪拌した。その後、溶液を減圧濾過させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４５．１ｍｇ（収率２４．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．１１−５．０７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）
【０５６３】
段階３）Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミンの製造
【０５６４】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−３，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５４．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（９．５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて１９０℃で１５時間反応した後、反応物を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物１０．４ｍｇ（収率１６．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．０４−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．９４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）
【０５６５】
段階４）３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミンの製造
【０５６６】
Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（１０．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（３．０ｍｇ）を入れてＨ２ｇａｓを加えた。反応物を常温で３時間攪拌した後にセライトで濾過した後、濾液を濃縮して標記化合物９．０ｍｇ（収率１００％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．０４−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）
【０５６７】
段階５）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０５６８】
３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（９．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：Ｈ２Ｏ＝３：１の混合液（１．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で炭酸水素ナトリウム（５．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、１０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（１．９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１０分間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４．７ｍｇ（収率４５．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．０６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）
【０５６９】
実施例１６０：（Ｅ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造
【化１６６】
2020143162.tif 000167
【０５７０】
段階１）３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造
【０５７１】
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０．６ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００．０ｍＬ）に溶かした後、室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物６．６ｇ（収率５６．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）
【０５７２】
段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０５７３】
３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７００．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８３．６μＬ、４．６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９８１．８ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物７００．０ｍｇ（収率５７．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
【０５７４】
段階３）（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０５７５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（６．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（５２．４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で５時間反応させた後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物９９．６ｍｇ（収率３６．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．２２（ｍ，１２Ｈ）
【０５７６】
段階４）３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミンヒドロクロリドの製造
【０５７７】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液４．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，３Ｈ）
【０５７８】
段階５）３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−オキソプロペンニトリルの製造
【０５７９】
２−シアノ酢酸（４１．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶かした後、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト（１８７．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０３．２μＬ、１．２ｍｍｏｌ）と３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミンヒドロクロリド（１７０．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１２０．０ｍｇ（収率６５．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．０７−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，３Ｈ）
【０５８０】
段階６）（Ｅ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造
【０５８１】
３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−オキソプロペンニトリル（２５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした後、ピペリジン（１１．１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）とイソブチルアルデヒド（６７．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を入れる。室温で５時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。ＴＬＣ上の上の残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４．８ｍｇ（収率１７．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．１８−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ）４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．１３（ｍ，６Ｈ）
【０５８２】
実施例１６１：（Ｅ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造
【化１６７】
2020143162.tif 000168
【０５８３】
前記実施例１６０において、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物３．６ｍｇ（収率１２．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，３Ｈ）．１．２８−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，４Ｈ）
【０５８４】
実施例１６２：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造
【化１６８】
2020143162.tif 000169
【０５８５】
前記実施例１６０において、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物７．０ｍｇ（収率２８．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．６５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０６−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．０５（ｍ，６Ｈ），０．９２−０．８９（ｍ，４Ｈ）
【０５８６】
実施例１６３：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの製造
【化１６９】
2020143162.tif 000170
【０５８７】
前記実施例１６０のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにピバルアルデヒドを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物９．７ｍｇ（収率３８．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，９Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，４Ｈ）
【０５８８】
実施例１６４：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造
【化１７０】
2020143162.tif 000171
【０５８９】
前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物１１．６ｍｇ（収率４７．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．３４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．５２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９９−０．８７（ｍ，４Ｈ）
【０５９０】
実施例１６５：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロペンチルアクリロニトリルの製造
【化１７１】
2020143162.tif 000172
【０５９１】
前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロペンタンカルバルデヒドを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物８．７ｍｇ（収率３３．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．００−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，５Ｈ），２．１９−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．７４−１．２８（ｍ，８Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，５Ｈ）
【０５９２】
実施例１６６：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造
【化１７２】
2020143162.tif 000173
【０５９３】
前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物８．９ｍｇ（収率３６．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．４７（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０−０．８０（ｍ，４Ｈ）
【０５９４】
実施例１６７：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造
【化１７３】
2020143162.tif 000174
【０５９５】
前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０同様の工程を行って標記化合物６．１ｍｇ（収率２４．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１４−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，５Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），０．８９−０．８８（ｍ，４Ｈ）
【０５９６】
実施例１６８：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造
【化１７４】
2020143162.tif 000175
【０５９７】
前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物４．９ｍｇ（収率１９．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），１．１４−１．００（ｍ，６Ｈ）
【０５９８】
実施例１６９：（Ｅ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造
【化１７５】
2020143162.tif 000176
【０５９９】
前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物１１．１ｍｇ（収率４４．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．３０−６．２４（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），１．０８−１．００（ｍ，６Ｈ）
【０６００】
実施例１７０：（Ｅ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造
【化１７６】
2020143162.tif 000177
【０６０１】
前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物１０．７ｍｇ（収率４３．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．０８−１．０１（ｍ，５Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，３Ｈ）
【０６０２】
実施例１７１：（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの製造
【化１７７】
2020143162.tif 000178
【０６０３】
前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物８．９ｍｇ（収率４０．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．１４（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．５９（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．２４（ｍ，２Ｈ）
【０６０４】
実施例１７２：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造
【化１７８】
2020143162.tif 000179
【０６０５】
前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物４．３ｍｇ（収率１９．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．５２（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．００（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．７２（ｍ，１Ｈ）
【０６０６】
実施例１７３：（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの製造
【化１７９】
2020143162.tif 000180
【０６０７】
前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物１０．８ｍｇ（収率４６．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．０２（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．４７（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．１２（ｍ，２Ｈ）
【０６０８】
実施例１７４：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造
【化１８０】
2020143162.tif 000181
【０６０９】
前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物１０．８ｍｇ（収率４６．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．１０（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．１０（ｍ，２Ｈ）
【０６１０】
実施例１７５：（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの製造
【化１８１】
2020143162.tif 000182
【０６１１】
前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物７．３ｍｇ（収率３２．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．５７−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．２８（ｍ，２Ｈ）
【０６１２】
実施例１７６：（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの製造
【化１８２】
2020143162.tif 000183
【０６１３】
前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物１１．１ｍｇ（収率４７．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０−７．６０（ｍ，３Ｈ），６．４０−６．００（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，３Ｈ），０．８０−０．１０（ｍ，４Ｈ）
【０６１４】
実施例１７７：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造
【化１８３】
2020143162.tif 000184
【０６１５】
前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物８．５ｍｇ（収率３５．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．００（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．００（ｍ，３Ｈ），４．００−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．１０（ｍ，２Ｈ）
【０６１６】
実施例１７８：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造
【化１８４】
2020143162.tif 000185
【０６１７】
前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物４．５ｍｇ（収率１８．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．５０（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０−０．５５（ｍ，６Ｈ）
【０６１８】
実施例１７９：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造
【化１８５】
2020143162.tif 000186
【０６１９】
前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物６．４ｍｇ（収率２５．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．４５−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．２０（ｍ，２Ｈ）
【０６２０】
実施例１８０：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造
【化１８６】
2020143162.tif 000187
【０６２１】
前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物１０．４ｍｇ（収率４１．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２５−０．９８（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．５５（ｍ，２Ｈ）
【０６２２】
実施例１８１：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造
【化１８７】
2020143162.tif 000188
【０６２３】
前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物７．６ｍｇ（収率３０．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．２０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．２０−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．２０（ｍ，２Ｈ）
【０６２４】
実施例１８２：（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの製造
【化１８８】
2020143162.tif 000189
【０６２５】
段階１）（Ｒ）−３−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルの製造
【０６２６】
２−シアノ酢酸（８３．６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）に溶かした後、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト（３７４．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０６．４μＬ、２．４ｍｍｏｌ）と前記実施例８２の（Ｒ）−Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンヒドロクロリド（３４１．２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）（段階５）を加えた。この反応物を室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２４０．０ｍｇ（収率６４．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７−７．４５（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．１８−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ）
【０６２７】
段階２）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの製造
【０６２８】
（Ｒ）−３−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした後、ピペリジン（２２．２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルバルデヒド（１３５．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を入れる。室温で５時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。ＴＬＣ上の上の残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物９．６ｍｇ（収率１７．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．５５−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，４Ｈ）
【０６２９】
実施例１８３：２−クロロ−１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オンの製造
【化１８９】
2020143162.tif 000190
【０６３０】
前記実施例１３８において、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、２−シアノ酢酸の代わりに２−クロロ酢酸を使用したことを除いては、前記実施例１３８と同様の工程を行って標記化合物４．７ｍｇ（収率１５．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．０４（ｍ，３Ｈ）
【０６３１】
実施例１８４：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１９０】
2020143162.tif 000191
【０６３２】
段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０６３３】
４，６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９５．０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３５５．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４１４．５ｍｇ（収率７６．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５９−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．３０（ｍ，１０Ｈ）
【０６３４】
段階２）（Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリドの製造
【０６３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４１４．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、メタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（２．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．７１−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ）
【０６３６】
段階３）（Ｒ）−１−（３−（（６−クロロ−３−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０６３７】
（Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（４２１．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液４ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（３４９．９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（１３１．４μＬ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、−２０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２６５．４ｍｇ（収率５６．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ）
【０６３８】
段階４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【０６３９】
（Ｒ）−１−（３−（（６−クロロ−３−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１０．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（６．６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で３時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１６．７ｍｇ（収率５５．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．１１（ｍ，２Ｈ），６．０８−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．３２（ｍ，４Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，１Ｈ）
【０６４０】
実施例１８５：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１９１】
2020143162.tif 000192
【０６４１】
前記実施例１８４において、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１８４と同様の工程を行って標記化合物２１．９ｍｇ（収率７９．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．５１−３．９２（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６２（ｍ，１Ｈ）
【０６４２】
実施例１８６：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１９２】
2020143162.tif 000193
【０６４３】
前記実施例１８４において、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１８４と同様の工程を行って標記化合物１９．４ｍｇ（収率６５．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．５２−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ）．１．６３−１．６１（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）
【０６４４】
実施例１８７：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１９３】
2020143162.tif 000194
【０６４５】
前記実施例１８４において、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１８４と同様の工程を行って標記化合物１７．８ｍｇ（収率６０．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，１０Ｈ）
【０６４６】
実施例１８８：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１９４】
2020143162.tif 000195
【０６４７】
前記実施例１８４において、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１８４と同様の工程を行って標記化合物２１．９ｍｇ（収率７９．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．４８−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．００（ｍ，４Ｈ）
【０６４８】
実施例１８９：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１９５】
2020143162.tif 000196
【０６４９】
前記実施例１２９において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物２０．４ｍｇ（収率７９．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），６．９０−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．７９（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，３Ｈ）
【０６５０】
実施例１９０：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１９６】
2020143162.tif 000197
【０６５１】
前記実施例１２９において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記１２９と同様の工程を行って標記化合物１６．１ｍｇ（収率５７．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０４（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ）
【０６５２】
実施例１９１：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１９７】
2020143162.tif 000198
【０６５３】
前記実施例１２９において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物１０．６ｍｇ（収率４２．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ）
【０６５４】
実施例１９２：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１９８】
2020143162.tif 000199
【０６５５】
前記実施例１２９において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物１６．８ｍｇ（収率６１．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（，ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）
【０６５６】
実施例１９３：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化１９９】
2020143162.tif 000200
【０６５７】
前記実施例４６において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４６と同様の工程を行って標記化合物８．２ｍｇ（収率３７．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．２７（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４２（ｍ，３Ｈ）
【０６５８】
実験例：ＪＡＫ３及びＢＴＫ酵素の活性阻害試験
前記実施例で製造した化合物に対してＡＤＰグロー（Ｇｌｏ）プラットフォーム上の試験管内の分析によりＪＡＫ３及びＢＴＫキナーゼに対する阻害活性を測定した。
【０６５９】
具体的に、ＪＡＫ３及びＢＴＫキナーゼに対する阻害活性測定は、ＪＡＫ３キナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９４４１）及びＢＴＫキナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９０７１）を使用し、プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ）から購入した。組み換え精製ヒトＪＡＫ３及びＢＴＫを１ｘキナーゼ反応緩衝液（ＪＡＫ３：４０ｍＭ  トリｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ及び５０ｕＭ  ＤＴＴ／ＢＴＫ：４０ｍＭ  トリｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、２０ｍＭＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２及び５０ｕＭ  ＤＴＴ）で希釈し、（ＪＡＫ３：反応当り最終濃度４ｎｇ／ＢＴＫ：反応当り最終濃度８ｎｇ）９６ウェルプレートに添加した。化合物は、最終的に１％ＤＭＳＯ水溶液になるように処理し、総２５μＬの反応物中のＡＴＰ（ＪＡＫ３：最終濃度５ｕＭ／ＢＴＫ：最終濃度１０ｕＭ）及び０．２μｇ／μＬのＰｏｌｙ（Ｇｌｕ４、Ｔｙｒ１）ｐｅｐｔｉｄｅ（ＪＡＫ３及びＢＴＫ最終濃度）を含有する基質カクテルを９６ウェルプレートに添加することで、酵素的反応を開始させた。１時間の恒温処理（３０℃）後、等しい体積（反応当り２５μＬ）のＡＤＰグロー（Ｇｌｏ）を添加し、室温で４０分間恒温処理（３０℃）を行った。次に、キナーゼ検出試薬（反応当り５０μＬ）を添加し、室温で３０分間恒温処理３０℃）した。ＡＤＰグロー（Ｇｌｏ）キナーゼアッセイキット説明書に従い化学発光法によってキナーゼ活性を測定し、本発明による化合物の阻害活性を計算した。各化合物の結果分析は、マイクロソフトアクセスを用い、ＩＣ５０値はシグマプロット（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）ソフトウェアによって計算し、前記結果を下記表１ないし５に示した。
【表１−１】
2020143162.tif 000201
【表１−２】
2020143162.tif 000202
【表２】
2020143162.tif 000203
【表３】
2020143162.tif 000204
【表４】
2020143162.tif 000205
【表５】
2020143162.tif 000206