(57)【要約】      （修正有）【課題】軽度認知障害を治療又は予防するための組成物を提供する。【解決手段】下式［Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素又は−ＣＯＲ３、Ｒ３は、Ｃ１〜３０の脂肪族炭化水素基、Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋Ｈ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯＯ−）、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び水酸基から選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである］の構造を有する化合物と補助成分とを含む軽度認知障害を治療又は予防するための組成物であって、脳波解析システムを用いて軽度認知障害を有すると識別された被験体に、式Ｉの構造を有する化合物として１日あたり８〜６０ｍｇ／ｋｇ体重を投与することを特徴とする、組成物。2020180108.tif 000012【選択図】図２Ａ
2020180108.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020180108.tif 000011
［式中
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又は−ＣＯＲ３であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は同時に−ＣＯＲ３ではなく、
Ｒ３は、炭素数１〜３０の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋Ｈ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯＯ−）、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び水酸基からなる群より選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである］
の構造を有する化合物と補助成分とを含む軽度認知障害を治療又は予防するための組成物であって、脳波解析システムを用いて軽度認知障害を有すると識別された被験体に、式Ｉの構造を有する化合物として１日あたり８〜６０ｍｇ／ｋｇ体重を投与することを特徴とする、組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、−ＣＯＲ３である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）３である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
式Ｉの構造を有する化合物が、リゾレシチンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
リゾレシチンが、大豆由来リゾレシチンである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
脳波解析システムを用いて軽度認知障害を有すると識別された被験体が、脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳにおいて、ＡＤ総合における類似性値が０超の被験体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
１質量部の式Ｉの構造を有する化合物に対して１〜１６質量部の補助成分を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
補助成分が、核酸、コラーゲン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ナイアシン、パントテン酸、乳酸菌生産物質、ドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸からなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、軽度認知障害を治療又は予防するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、認知機能等の脳機能が低下する中枢性疾患であり、日本においてその患者数が増加している。認知症が進行すると、重度の物忘れや徘徊等を引き起こし、これが介護負担増大の原因となり得ることから、超高齢化社会を迎えつつある我が国においては、大きな社会問題となっている。
【０００３】
認知症の治療には、通常、コリンエステラーゼ阻害薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬等を含む組成物が対症療法的に用いられている。しかしながら、このような治療を受けるのは、認知症であると医師に診断された患者であることが一般的であり、該患者においては、記憶能力等の認知機能を回復するといった根治的な治療の達成が未だ困難な状況にある。
【０００４】
近年、認知症を発症する前段階として、軽度認知障害（ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ、以下「ＭＣＩ」と称することもある。）が認識されつつある。軽度認知障害は、認知症には至っていないものの、日常生活には支障のない程度で認知機能等の低下を認めることが知られている。そして、軽度認知障害を有する者は、１年で約１０％、５年で約４０％の確率で認知症を発症することが報告されている（非特許文献１）。一方で、軽度認知障害は、認知症とは異なり、記憶能力等の認知機能を回復し、健常な状態にするといった根治的な治療が可能であることが示唆されている。そのため、軽度認知障害を有する者又はそのおそれがある者を早期に発見・識別し、このように発見・識別した者に対し、軽度認知障害の治療又は予防に有効な組成物を投与することができれば、認知症の発症そのものを予防することができると期待されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｍａｄｄａｌｅｎａ Ｂｒｕｓｃｏｌｉ ａｎｄ Ｓｉｍｏｎ Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ，２００４，１６：２，１２９−１４０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、現在のところ、軽度認知障害を有するか否かを客観的に識別する方法が確立されておらず、ましてや、このように識別した者における軽度認知障害を治療又は予防するための組成物は知られていない。
【０００７】
したがって、本発明は、軽度認知障害を治療又は予防するための組成物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題に鑑み、鋭意検討を重ねたところ、本発明者は、意外にも、脳波解析システムを用いて軽度認知障害を有すると識別された被験体に、式Ｉの構造を有する化合物と補助成分とを含む組成物を、所定の用量で投与することにより、軽度認知障害を治療又は予防することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
よって、本発明は、要旨、以下のものを提供する。
〔１〕  式Ｉ：
【化１】
2020180108.tif 000003
［式中
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又は−ＣＯＲ３であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は同時に−ＣＯＲ３ではなく、
Ｒ３は、炭素数１〜３０の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋Ｈ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯＯ−）、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び水酸基からなる群より選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである］
の構造を有する化合物と補助成分とを含む軽度認知障害を治療又は予防するための組成物であって、脳波解析システムを用いて軽度認知障害を有すると識別された被験体に、式Ｉの構造を有する化合物として１日あたり８〜６０ｍｇ／ｋｇ体重を投与することを特徴とする、組成物。
〔２〕  Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、−ＣＯＲ３である、〔１〕に記載の組成物。
〔３〕  Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）３である、〔１〕又は〔２〕に記載の組成物。
〔４〕  式Ｉの構造を有する化合物が、リゾレシチンである、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の組成物。
〔５〕  リゾレシチンが、大豆由来リゾレシチンである、〔４〕に記載の組成物。
〔６〕  脳波解析システムを用いて軽度認知障害を有すると識別された被験体が、脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳにおいて、ＡＤ総合における類似性値が０超の被験体である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の組成物。
〔７〕  １質量部の式Ｉの構造を有する化合物に対して１〜１６質量部の補助成分を含む、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の組成物。
〔８〕  補助成分が、核酸、コラーゲン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ナイアシン、パントテン酸、乳酸菌生産物質、ドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸からなる群より選択される少なくとも１種を含む、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、軽度認知障害を有する被験体を客観的に識別することが可能となり、かつ識別された被験体に、式Ｉの構造を有する化合物と補助成分とを含む組成物を所定の用法及び用量で投与することで、軽度認知障害を治療又は予防することが可能となる。更に、本発明の組成物は、軽度認知障害を有する被験体の脳波を健常者の脳波に近づけるか又は戻すことが可能であるから、従来の治療薬や治療法等では到底達成することができなかった、認知症の根治的な治療や認知症発症の根本的な予防が可能なものである。
また、本発明によれば、式Ｉの構造を有する化合物だけでなく補助成分を組成物に含有することで、式Ｉの構造を有する化合物単独では軽度認知障害を治療又は予防する効果がほとんどないか又は小さいにもかかわらず、軽度認知障害を治療又は予防する効果が顕著に高くなる。これは、脳細胞の必須栄養素となりうる式Ｉの構造を有する化合物に、他の栄養素となりうる補助成分を加えて複合栄養化することにより、脳細胞及び／又は脳組織の代謝が向上し、その結果として、認知症の改善が図られるものと推測される。
したがって、本発明によれば、我が国で社会問題化している認知症の根治的な治療等が可能となるから、超高齢社会化に伴う介護負担の増大や医療費増大に歯止めをかけることで、医療経済等にも資することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳに構築されている、健常者、ＡＤ総合、ＣＬ１、ＣＬ２、ＣＬ３及びＣＬ４の脳波（脳活動状態）のカラーマップを示す。
【図２Ａ】試験例１の被験体１における、実施例１の組成物の摂取前、摂取４０分後及び摂取１か月後の脳波（脳活動状態）を脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳで解析し、カラーマップとして表した結果を示す。
【図２Ｂ】試験例１の被験体１における、実施例１の組成物の摂取前及び摂取１か月後の所属確率の変動を示す。
【図３Ａ】試験例１の被験体２における、実施例１の組成物の摂取前、摂取４０分後及び摂取１か月後の脳波（脳活動状態）を脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳで解析し、カラーマップとして表した結果を示す。
【図３Ｂ】試験例１の被験体２における、実施例１の組成物の摂取前及び摂取１か月後の所属確率の変動を示す。
【図４Ａ】試験例１の被験体３における、実施例１の組成物の摂取前、摂取４０分後及び摂取１か月後の脳波（脳活動状態）を脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳで解析し、カラーマップとして表した結果を示す。
【図４Ｂ】試験例１の被験体３における、実施例１の組成物の摂取前及び摂取１か月後の所属確率の変動を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の一実施態様では、式Ｉ：
【化２】
2020180108.tif 000004
［式中
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又は−ＣＯＲ３であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は同時に−ＣＯＲ３ではなく、
Ｒ３は、炭素数１〜３０の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋Ｈ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯＯ−）、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び水酸基からなる群より選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである］
の構造を有する化合物と補助成分とを含む軽度認知障害を治療又は予防するための組成物であって、脳波解析システムを用いて軽度認知障害を有すると識別された被験体に、式Ｉの構造を有する化合物として１日あたり８〜６０ｍｇ／ｋｇ体重を投与することを特徴とする、組成物を提供する。
【００１３】
本発明の別の実施態様では、軽度認知障害を治療又は予防するための方法であって、脳波解析システムを用いて軽度認知障害を有すると識別された被験体に、式Ｉの構造を有する化合物と補助物質とを含む組成物を、式Ｉの構造を有する化合物として１日あたり８〜６０ｍｇ／ｋｇ体重を投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの構造を有する化合物と補助物質とを含む軽度認知障害を治療又は予防するための組成物を製造するための使用であって、脳波解析システムを用いて軽度認知障害を有すると識別された被験体に、式Ｉの構造を有する化合物として１日あたり８〜６０ｍｇ／ｋｇ体重を投与することを含む、使用を提供する。
【００１５】
本明細書中で用いられる「炭素数１〜３０の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基」とは、１〜３０個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基（これらに限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、ヘンイコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、ノナコシル、トリアコンチル、ＣＨ３−（ＣＨ２）５ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７−、ＣＨ３−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７−、ＣＨ３−（ＣＨ２）５ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）９−、ＣＨ３−（ＣＨ２）３（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）２（ＣＨ２）７−、ＣＨ３−（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）３（ＣＨ２）７−、ＣＨ３−（ＣＨ２）３（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）３（ＣＨ２）４−、ＣＨ３−（ＣＨ２）３（ＣＨ＝ＣＨ）３（ＣＨ２）７−、ＣＨ３−（ＣＨ２）６（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）２（ＣＨ２）６−、ＣＨ３−（ＣＨ２）６（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）３（ＣＨ２）３−、ＣＨ３−（ＣＨ２）３（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）４（ＣＨ２）３−、ＣＨ３−（ＣＨ２）７ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１３−、ＣＨ３−ＣＨ２（ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）６ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２（ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）５（ＣＨ２）２−等を含む）を意味する。好ましい炭素数１〜３０の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基は、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ＣＨ３−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７−、ＣＨ３−（ＣＨ２）３（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）２（ＣＨ２）７−、ＣＨ３−ＣＨ２（ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）６ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２（ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）５（ＣＨ２）２−である。
【００１６】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基（これらに限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル等を含む）を意味する。好ましいＣ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル等を含む）であり、より好ましくは、メチル、エチルである。
【００１７】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルコキシ」とは、式「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」の構造を有する基（これらに限定されるものではないが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等を含む）を意味する。好ましいＣ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、より好ましくは、メトキシ又はエトキシである。
【００１８】
本明細書中で用いられる「水酸基」とは、−ＯＨの構造を有する基を意味する。
【００１９】
本明細書中で用いられる「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を含む飽和の単環式又は二環式の炭化水素基（これらに限定されるものではないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル等を含む）を意味する。好ましいＣ３−６シクロアルキルは、シクロヘキシルである。
【００２０】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び水酸基からなる群より選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル」とは、Ｃ３−６シクロアルキルが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び水酸基からなる群より選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよいことを意味する。Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び水酸基からなる群より選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び水酸基からなる群より選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルであることが好ましく、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び水酸基からなる群より選択される１〜６個の置換基で置換されているシクロヘキシルであることがより好ましく、１〜６個の水酸基で置換されているシクロヘキシルであることが更に好ましく、６個の水酸基で置換されているシクロヘキシルであることがより更に好ましく、イノシトールであることがなお更に好ましい。
【００２１】
本発明の一実施態様では、Ｒ１が、水素である。
【００２２】
本発明の一実施態様では、Ｒ２が、−ＣＯＲ３である。
【００２３】
本発明の一実施態様では、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、−ＣＯＲ３である。
【００２４】
本発明の一実施態様では、Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）３である。
【００２５】
本発明の一実施態様では、Ｒ１が、水素であり、Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）３である。
【００２６】
本発明の一実施態様では、Ｒ２が、−ＣＯＲ３であり、Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）３である。
【００２７】
本発明の一実施態様では、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、−ＣＯＲ３であり、Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）３である。
【００２８】
本発明の好ましい一実施態様では、式Ｉの構造を有する化合物は、式ＩＩ
【化３】
2020180108.tif 000005
の構造を有する。
【００２９】
本発明のより好ましい一実施態様では、式Ｉで示される化合物は、リゾレシチンである。
【００３０】
本明細書中で用いられる「リゾレシチン」は、リゾレシチンである限り、単一の構造を有するものであってもよいし、異なる構造を有するものの混合物であってもよい。リゾレシチンとしては、これらに限定されるものではないが、例えば、大豆由来のリゾレシチン、卵黄由来のリゾレシチン等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。大豆、卵黄等由来のリゾレシチンは、異なる構造を有するものの混合物である場合がある。
【００３１】
本発明の一実施態様では、リゾレシチンは、大豆由来のリゾレシチンである、本明細書中に記載の組成物である。
【００３２】
本明細書中で用いられる「補助成分」とは、式Ｉの構造を有する化合物以外のその他の成分である限り、特段限定されるものではない。補助成分としては、これらに限定されるものではないが、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、ゲル化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、界面活性剤、その他被験体に対して有用な成分、その他製剤化等に際して用いられるもの等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３３】
賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、結晶セルロース、マンニトール、水あめ、還元水あめ、ブドウ糖果糖液糖、メープルシロップ等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３４】
滑沢剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３５】
結合剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、アラビアゴム、結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３６】
崩壊剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３７】
ｐＨ調整剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸及びこれらの塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３８】
溶剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、水道水、常水、蒸留水、精製水、注射用水等の水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール；アセトン；酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等の単一の脂肪酸又はそのエステル；ゴマ油、ピーナッツ油、ヤシ油、パーム油、大豆油、オリーブ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、ヒマシ油、ナタネ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、亜麻仁油等の植物性油；プロピレングリコール；マクロゴール等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３９】
溶解補助剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ポリエチレングリコール；プロピレングリコール；シクロデキストリン；マンニトール等の糖アルコール；安息香酸ベンジル；トリスアミノメタン；コレステロール；トリエタノールアミン；炭酸ナトリウム；クエン酸ナトリウム；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール；酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等の単一の脂肪酸又はそのエステル；ゴマ油、ピーナッツ油、ヤシ油、パーム油、大豆油、オリーブ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、ヒマシ油、ナタネ油、ヒマワリ油等の植物性油等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４０】
懸濁化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、ステアリン酸モノグリセリド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４１】
乳化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ステアリン酸モノグリセリド、オレイン酸モノグリセリド等のグリセリン脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；オキシエチレン脂肪酸アルコール；オレイン酸ナトリウム；モルホリン脂肪酸塩；プロピレングリコール脂肪酸エステル；サポニン；カゼインナトリウム等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４２】
ゲル化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、カラギーナン、ゼラチン、ペクチン、ローストビーンガム、デンプン（加工デンプンを含む）、ジェランガム、アルギン酸及びその塩、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４３】
等張化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４４】
緩衝剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等、及びこれらを含む緩衝液等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４５】
無痛化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【００４６】
防腐剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カルシウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、ナタマイシン、ピマリシン、ポリリジン、ナイシン、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラハイドロキシ安息香酸イソプロピル、イソプロピルパラベン等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４７】
抗酸化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４８】
着色剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、黄色三二酸化鉄、黒色酸化鉄、食用黄色４号、食用赤色３号、タール色素、カラメル、酸化チタン、リボフラビン類等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４９】
甘味剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ショ糖、フルクトース等の糖類；キシリトール、ソルビトール等の糖アルコール；アスパルテーム、アセスルファカリウム、スクラロース等の人工甘味料；水あめ、還元水あめ、ブドウ糖果糖液糖、メープルシロップ等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５０】
界面活性剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５１】
その他被験体に対して有用な成分としては、これらに限定されるものではないが、例えば、鉄源、微量金属、脂質、ビタミン、核酸塩基、核酸、アミノ酸及びそれから誘導されるもの、タンパク質（酵素等を含む）、菌・酵母等の生産物質、その他の治療上又は健康上有用な物質等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５２】
鉄源としては、これらに限定されるものではないが、例えば、トランスフェリン、フェリチン、硫酸鉄（ＩＩ）等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５３】
微量金属としては、これらに限定されるものではないが、例えば、マグネシウム、亜鉛、コバルト、スズ、モリブデン、ニッケル、セレン及び関連物質（亜セレン酸ナトリウムを含む）等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５４】
脂質としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５５】
ビタミンとしては、これらに限定されるものではないが、例えば、ビタミンＡ（ビタミンＡ酢酸エステル等のビタミンＡ誘導体を含む）、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ＤＬ−α−トコフェロール等のビタミンＥ誘導体を含む）、ビタミンＫ、ビオチン、葉酸等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５６】
核酸塩基としては、これらに限定されるものではないが、例えば、アデニン、グアニン等のプリン塩基；チミン、シトシン、ウラシル等のピリミジン塩基等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５７】
核酸としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５８】
アミノ酸及びそれから誘導されるものとしては、これらに限定されるものではないが、例えば、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−メチオニン、Ｌ−システイン、Ｌ−プロリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−カルニチン、Ｌ−オルニチン、グルタチオン（還元型を含む）等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５９】
タンパク質としては、これらに限定されるものではないが、例えば、動物性コラーゲン、ホエイプロテイン、カゼイン、卵白等の動物性タンパク質；大豆タンパク質、小麦タンパク質等の植物性タンパク質等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６０】
菌・酵母等の生産物質としては、これらに限定されるものではないが、例えば、酵母生産物質、乳酸菌生産物質等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。好ましい菌・酵母等の生産物質は、乳酸菌生産物質である。
【００６１】
その他製剤化等に際して用いられるものとしては、これらに限定されるものではないが、例えば、香料；風味剤；リンゴ果汁、マンゴー果汁等の果汁；硬カプセル剤に製剤化する際に用いてもよい、硬カプセル、基剤等；軟カプセル剤に製剤化する際に用いてもよい、基剤、被膜基剤、可塑剤等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６２】
硬カプセルとしては、これらに限定されるものではないが、例えば、カラギーナン性のカプセル、ゼラチン性のカプセル等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６３】
基剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、水等の水性基剤；中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリカプリリン、カプロン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ヤシ油、オリーブ油、ナタネ油、落花生油、コーン油、ダイズ油、綿実油、ぶどう油、紅花油等の油性基剤；等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６４】
被膜基剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ゼラチン、コハク化ゼラチン、デンプン（加工デンプンを含む）、プルラン、ポリビニルアルコール共重合体、マクロゴール、カラギーナン、グリセリン等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６５】
可塑剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール；グリセリン等が挙げられ、これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６６】
本発明の一実施態様では、補助成分が、その他被験体に対して有用な成分を少なくとも含む。本発明の好ましい一実施態様では、補助成分が、核酸、コラーゲン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ナイアシン、パントテン酸、乳酸菌生産物質、ドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸からなる群より選択される少なくとも１種を含む。
【００６７】
本発明の組成物の投与量は、式Ｉの構造を有する化合物として、１日あたり約８〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重であることができ、好ましくは１日あたり約８〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重であることができ、より好ましくは１日あたり約８〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重であることができ、更に好ましくは１日あたり約８〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重であることができ、より更に好ましくは１日あたり約１７〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。
【００６８】
本発明の組成物の投与スケジュールは、式Ｉの構造を有する化合物として上記投与量を達成することができる限り特段限定されるものではないが、例えば、１日１〜４回、好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１〜２回、更に好ましくは１日２回であることができる。
【００６９】
本発明の組成物の投与経路は、通常、経口投与であることができる。しかし、所望により、非経口摂取（注射、注入等を含む）であってもよい。
【００７０】
式Ｉの構造を有する化合物と補助成分の割合は、本発明の目的を達成できる限り特段限定されるものではないが、例えば、１質量部の式Ｉの構造を有する化合物に対して約０．１〜約１００質量部の補助成分であることができ、好ましくは１質量部の式Ｉの構造を有する化合物に対して約１〜約５０質量部の補助成分であることができ、より好ましくは１質量部の式Ｉの構造を有する化合物に対して約１〜約３０質量部の補助成分であることができ、更に好ましくは１質量部の式Ｉの構造を有する化合物に対して約１〜約１６質量部の補助成分であることができ、より更に好ましくは１質量部の式Ｉの構造を有する化合物に対して約７〜約１６質量部の補助成分であることができる。
【００７１】
したがって、本発明の一実施態様では、１質量部の式Ｉの構造を有する化合物に対して１〜１６質量部の補助成分を含む、本明細書中に記載の組成物である。
【００７２】
また、本発明の好ましい一実施態様では、１質量部の式Ｉの構造を有する化合物に対して７〜１６質量部の補助成分を含む、本明細書中に記載の組成物である。
【００７３】
本明細書中で用いられる「軽度認知障害を有する被験体」とは、後述する脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳにおいて、ＡＤ総合における類似性値が０超であると識別される被験体を意味するものとする。
【００７４】
軽度認知障害は、例えば、記憶障害の有無等により、健忘型ＭＣＩ・単領域障害（記憶障害があり、かつ認知障害が記憶障害のみである）、健忘型ＭＣＩ・多領域障害（記憶障害があり、かつ認知障害が記憶障害のみではない）、非健忘型ＭＣＩ・単領域障害（記憶障害がなく、かつ記憶以外の認知障害が１つのみである）、非健忘型ＭＣＩ・多領域障害（記憶障害がなく、かつ記憶以外の認知障害が１つのみではない）等に分類することができる。健忘型ＭＣＩ・単領域障害は、将来的にアルツハイマー型認知症等を発症する可能性があり、健忘型ＭＣＩ・多領域障害は、将来的にアルツハイマー型認知症、脳血管性型認知症等を発症する可能性があり、非健忘型ＭＣＩ・単領域障害は、将来的に前頭側頭型認知症等を発症する可能性があり、非健忘型ＭＣＩ・多領域障害は、将来的にレビー小体型認知症、脳血管性型認知症等を発症する可能性がある。
【００７５】
本明細書中で用いられる「軽度認知障害を治療又は予防する」、「軽度認知障害の治療又は予防」とは、これらに限定されるものではないが、例えば、（１）健常の被験体が、軽度認知障害になることを予防すること、（２）軽度認知障害を有する被験体を健常な状態に近づけること又は健常な状態にすること、（３）軽度認知障害から認知症に移行することを遅延させ又は予防すること等を意味する。
【００７６】
本明細書中で用いられる「脳波解析システム」とは、被験体の脳波を解析し、健常者と軽度認知障害を有する者とを識別することが可能なシステムである限り特段限定されるものではない。脳波解析システムとしては、これらに限定されるものではないが、例えば、特開２０１６−１０６９４０号公報に記載のシステム、好ましくは脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳ（登録商標）（日本光電工業株式会社、株式会社ＮＴＴデータアイ）（医療機器認証番号：２２８ＡＨＢＺＸ０００４２０００）等が挙げられる。
【００７７】
特開２０１６−１０６９４０号公報には、例えば、以下のシステムが記載されている。
脳波からその脳波の特徴量を抽出した脳波特徴データに、当該脳波特徴データに対応する脳疾患の状態を示す疾患情報を付した学習データを複数取得し、前記複数の学習データを機械学習することにより、脳疾患の判定を行う評価モデルを算出する評価モデル算出部と、被験者の脳波特徴データを取得し、前記評価モデルに基づいて、前記被験者の脳波特徴データが示す脳疾患の判定を行う判定部と、を備え、前記評価モデル算出部は、前記複数の学習データそれぞれの脳波特徴データに含まれる複数の特徴量のうち、機械学習によって抽出された脳疾患の判定に有効な特徴量のみを用いて前記評価モデルを算出する脳疾患診断支援システム。
脳疾患診断支援装置は、被験者の脳波に基づいて被験者が認知症を患っている確率を提示するシステムである。脳疾患診断支援装置は、この機能を実現するプログラムを実行することができる、例えばＰＣやサーバ装置である。
脳疾患診断支援装置は、脳波特徴データ取得部、操作受付部、評価モデル算出部、判定部、記憶部、表示部、を備えている。
脳波特徴データ取得部は、被験者の脳波特徴データを取得することができる。脳波特徴データとは、被験者の脳波からその脳波の特徴量を抽出したデータである。脳波は、例えば、国際１０−２０法に基づいて被験者の頭部の所定の位置に配置された電極のうち、耳朶に配置された電極とそれ以外の電極との間の電位差の変動を記録したデータであってもよい。また、脳波の特徴量とは、例えば、電極を配置した位置ごとに測定した電位における複数の周波数帯それぞれにおける電位の２乗（ｓＮＡＴ）、隣接する周波数帯間でのｓＮＡＴの比（脳波の滑らかさ）である。また、脳波特徴データ取得部は、脳波特徴データにその脳波特徴データがどのような脳疾患を持つ者の脳波特徴データであるかを示す疾患情報を付した学習データを取得することができる。
操作受付部は、オペレータの脳疾患診断支援装置への指示操作を受け付けることができる。指示操作とは、例えば、脳波特徴データの取り込みを指示する操作や、その脳波特徴データの評価を行うことを指示する操作等である。
評価モデル算出部は、脳波特徴データ取得部が取得した複数の学習データを機械学習することにより、脳疾患の判定に用いる評価モデルを算出することができる。例えば、複数の学習データを、各学習データに付された疾患情報の種類ごとに分離する境界情報を算出する。評価モデル算出部が用いる機械学習は、例えば、ＳＶＭ（Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒ Ｍａｃｈｉｎｅ）であってもよい。境界情報とは、例えば、健常者の脳波特徴データとアルツハイマー型認知症を有する被験体の脳波特徴データを分離する分離境界面を示す関数であってもよい。
判定部は、被験者の脳波特徴データを取得し、評価モデル算出部が算出した評価モデルに基づいて、被験者の脳波特徴データが示す脳疾患の判定を行うことができる。例えば、学習データに基づいて評価モデル算出部が算出した境界情報に基づいて、ある被験者の脳波特徴データを評価することができる。評価とは、例えば、ある被験者の脳波特徴データが、複数の脳疾患のうち、どの脳疾患であるのかを判定したり、その被験者の脳波特徴データが判定した脳疾患であることを示す確率を算出したりすることである。
記憶部は、複数の被験者の脳波特徴データや、評価モデル算出部が算出した境界情報など、種々の情報を記憶することができる。
表示部は、判定部の評価結果を、脳疾患診断支援装置に接続された表示装置に出力することができる。
【００７８】
脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳは、被験体から得られた脳波を、脳活動画像表示技術（ＮＡＴ技術）を用いて解析し、脳波を可視化することができるシステムである。ＮＡＴ技術は、得られた脳波（波形）を周波数解析し、個人差等の影響を小さくするためにこれを規格化処理し、任意の数の数値マーカー（例えば、約４２０個）として算出し、そして、これを可視化（例えば、カラーマップ等）することができるものである。
【００７９】
脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳで脳波を解析する場合、通常、脳波計（例えば、電極が２１極のもの）で測定した脳波データを用いることができる。このようにして得られた脳波を脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳで解析することで、各周波数（これらに限定されるものではないが、例えば、約４．６９Ｈｚ以下、約４．６９〜約６．２５Ｈｚ、約６．２５〜約７．８１Ｈｚ、約７．８１〜約９．３８Ｈｚ、約９．３８〜約１０．９４Ｈｚ、約１０．９４〜約１２．５０Ｈｚ、約１２．５０〜約１４．０６Ｈｚ、約１４．０６〜約１５．６３Ｈｚ、約１５．６３〜約１７．１９Ｈｚ、約１７．１９〜約１８．７５Ｈｚ、約１８．７５Ｈｚ以上等）における脳波の強弱を画像（例えば、カラーマップ）として表すことができる。また、脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳでは、得られた被験体の脳波と、脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳ上に構築されている健常者及び／又は特定の疾患を有する被験者（例えば、アルツハイマー病等）の脳波とを統計学的に比較し、類似性値として数値化することもできる。
【００８０】
本明細書中で用いられる「ＡＤ総合」とは、脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳにおいて、ＣＬ１、ＣＬ２、ＣＬ３及びＣＬ４における脳波を総合的に評価したデータ（例えば、脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳにおいて、類似しているものをグループ化（クラスタリング）して４つの特徴パターン（ＣＬ１、ＣＬ２、ＣＬ３及びＣＬ４）に分類した後の平均データ）である。
【００８１】
本明細書中で用いられる「ＣＬ１」、「ＣＬ２」、「ＣＬ３」又は「ＣＬ４」とは、それぞれ、脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳにおいて、アルツハイマー症患者の脳波を類似性に基づき４つのタイプに分類し、分類した脳波を平均化したデータである。例えば、「ＣＬ２」は、レビー小体型認知症の脳波データに分類されることがある。
【００８２】
本明細書中で用いられる「類似性値」とは、被験体の脳波のデータをＮＡＴＥＳＡＳによって解析し得られる数値であって、被験体の脳波が、健常者の脳波と、ＡＤ総合、ＣＬ１、ＣＬ２、ＣＬ３及びＣＬ４のそれぞれとで、いずれに類似しているかを−１〜１の範囲で表した、数値である。通常、０以下の数値は、被験体の脳波が健常者の脳波に類似していることを意味し、０超の数値は、被験体の脳波がＡＤ総合、ＣＬ１、ＣＬ２、ＣＬ３又はＣＬ４の脳波に類似していることを意味する。
【００８３】
本明細書中で用いられる「所属確率」とは、被験体の脳波のデータをＮＡＴＥＳＡＳによって解析し得られる数値であって、被験体の脳波の、ＣＬ１、ＣＬ２、ＣＬ３及びＣＬ４に対する類似性を％比率で示した、数値である。例えば、ＣＬ１の％比率が最も高い場合、被験体の脳波が、ＣＬ１の脳波に最も類似していると判定してもよい。軽度認知障害の治療又は予防効果を評価するにあたっては、％比率が高いもの、好ましくは％比率が最も高いものにおける類似性値の変化を所与の期間にわたってモニタリングしてもよい。
【００８４】
本発明の一実施態様では、脳波解析システムを用いて軽度認知障害を有すると識別された被験体が、脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳにおいて、ＡＤ総合における類似性値が０超であると識別された被験体である。
【００８５】
軽度認知障害を治療又は予防する対象となる被験体は、これらに限定されるものではないが、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等のげっ歯類；ウサギ等のウサギ目；ブタ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ等の有蹄類；イヌ、ネコ等のネコ目；ヒト、サル、アカゲザル、カニクイザル、マーモセット、オランウータン、チンパンジー等の霊長類等の哺乳動物が挙げられるが、好ましくはげっ歯類又は霊長類であり、より好ましくは霊長類であり、更に好ましくはヒトである。
【００８６】
式Ｉの構造を有する化合物は、これらに限定されるものではないが、例えば、市販されているものを用いてもよいし、式０：
【化４】
2020180108.tif 000006
［式中
Ｒ１及びＲ２は、−ＣＯＲ３であり、
各Ｒ３は、独立して、炭素数１〜３０の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋Ｈ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯＯ−）、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び水酸基からなる群より選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである］
の構造を有する化合物を酵素（例えば、ホスホリパーゼＡ１、ホスホリパーゼＡ２、ホスホリパーゼＢ等）を作用させること等により調製してもよい。式０の構造を有する化合物は、例えば、市販されているものを用いてもよいし、大豆、卵黄等から従来のリン脂質抽出方法等により抽出したものを用いてもよい。なお、このようにして得た式Ｉの構造を有する化合物の含有量は、例えば、従来のリン脂質定量法等により定量してもよい。
【００８７】
以下に、大豆原油から式Ｉの構造を有する化合物を調製する方法の一例を記載する。
大豆原油を濾過し、ついで、約６０℃〜約８０℃に加温した状態で水を加えて攪拌した後、沈殿した含水ガム質から成る沈殿部を遠心分離によって分離することができる。その後、得られた含水ガム質を減圧下において加熱・乾燥することによって、リン脂質分：約６０〜約６５重量％、中性脂肪：約３５〜約４０重量％および微量の遊離脂肪酸とステロール類とからなる式０の構造を有する化合物を含むペースト状組成物を製造することができる。次に、このペースト状組成物に水を加えた後、ホスホリパーゼＡ１及び／又はＡ２を作用させて、各リン脂質の所定の脂肪酸エステル部分を加水分解する。そして、この反応の終了後に、加温等により酵素を失活させ、更に、減圧下において加熱・乾燥した後、濾過を行うことで、式Ｉの構造を有する化合物を混合物として調製することができる。
或いは、加熱乾燥した大豆を粉砕・圧縮することにより大豆油を得、これを上述した酵素を用いて分解し、必要に応じて、精製・濾過等をすることにより、式Ｉの構造を有する化合物を混合物として調製することができる。
【００８８】
或いは、式Ｉの構造を有する化合物がリゾレシチンである場合、これらに限定されるものではないが、例えば、市販されているものを用いてもよいし、レシチンを酵素（例えば、ホスホリパーゼＡ１、ホスホリパーゼＡ２、ホスホリパーゼＢ等）を作用させること等により調製してもよい。レシチンは、例えば、市販されているものを用いてもよいし、大豆、卵黄等から従来のリン脂質抽出方法等により抽出したものを用いてもよい。なお、このようにして得たリゾレシチンの含有量は、例えば、従来のリン脂質定量法等により定量してもよい。
【００８９】
本発明の組成物は、自体公知の方法により、例えば、錠剤、被覆錠剤、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、液剤（例えば、シロップ剤等を含む）、懸濁剤、乳剤、ゼリー剤（生ゼリー剤を含む）、吸入剤等に製剤化することができる。
【００９０】
錠剤の場合であれば、例えば、以下のようにして製剤化することができる。
式Ｉの構造を有する化合物、賦形剤、崩壊剤、結合剤等を混合し、水と共に造粒する。得られた顆粒を乾燥し、該顆粒を必要に応じて粉砕する。そして、これに滑沢剤等を加えて更に混合し、これを圧縮成形することで錠剤を得ることができる。
【００９１】
硬カプセル剤の場合であれば、例えば、以下のようにして製剤化することができる。
式Ｉの構造を有する化合物、賦形剤等を混合し、これに滑沢剤等を加え、更に混合する。そして、得られた混合物を硬カプセル（例えば、ゼラチン性のカプセル等）に充填することで、硬カプセル剤を得ることができる。
【００９２】
軟カプセル剤の場合であれば、例えば、以下のようにして製剤化することができる。
式Ｉの構造を有する化合物、賦形剤等を混合して得られたカプセル内容物を、公知のカプセル充填装置を用いて被膜内に充填することで、軟カプセル剤を得ることができる。
【００９３】
ゼリー剤の場合であれば、例えば、以下のようにして製剤化することができる。
式Ｉの構造を有する化合物、賦形剤、ゲル化剤、乳化剤等を混合する。得られた混合物を型枠に充填して冷却固化することで、ゼリー剤を得ることができる。
【００９４】
グミ剤の場合であれば、例えば、以下のようにして製剤化することができる。
賦形剤及びゲル化剤等を混合し、ここに、式Ｉの構造を有する化合物、ゲル化剤等を加え、更に混合する。次に、必要に応じて、更に賦形剤等を加えた後、所望の型に流し込み、冷却固化等することにより、グミ剤を得ることができる。
【００９５】
液剤の場合であれば、例えば、以下のようにして製剤化することができる。
式Ｉの構造を有する化合物、溶剤等を混合することで、液剤を得ることができる。
【００９６】
上述のように製剤化したものは、例えば、軽度認知障害の治療剤又は予防剤として使用してもよい。
【００９７】
本発明の組成物又はこれを製剤化したものは、例えば、食品用又は医薬用として用いることができ、好ましくは、食品用として用いることができる。
【００９８】
例えば、以下に記載する方法により、脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳを用いて軽度認知障害を有する者を識別し、かつ本発明の組成物による軽度認知障害の治療又は予防効果を評価してもよい。なお、脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳの使用方法については、当該システムに添付されているマニュアルを参照することができる。
被験体に脳波計を取り付けて脳波を測定し、得られた脳波データをＶＰＮ回線等により脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳに送り、脳波データを解析してもよい。脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳによって解析されたデータをＶＰＮ回線等により受けとり、解析により得られたＡＤ総合における類似性値が０超の場合、被験体は、軽度認知障害と識別されてもよい。或いは、脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳによって解析された被験体の脳波のカラーマップと、脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳ上に構築されている健常者及び／又はアルツハイマー症患者等の脳波のカラーマップとを比較することで、被験体は、軽度認知障害と識別されてもよい。
軽度認知障害と識別された被験体に、本発明の組成物を例えば１日１〜３回摂取（好ましくは、経口摂取）させ、例えば、初回の摂取の約１０分後、約２０分後、約３０分後、約４０分後、約５０分後、約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約２日後、約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、約１週間後、約２週間後、約１か月後、約２か月後、約３か月後、約６か月後、約１年後に同様に脳波を測定し、ＣＬ１〜ＣＬ４及びＡＤ総合における類似性値を得ることができる。本発明の組成物を摂取する前に０超であったＡＤ総合における類似性値が、本発明の組成物の摂取により値が低下した場合（好ましくは、０以下になった場合）、軽度認知障害を治療又は予防する効果があると判断してもよい。
【００９９】
なお、脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳに替えて、例えば、特開２０１６−１０６９４０号公報に記載のシステムを採用した同様の脳波解析システムを用いて、上記のように又はこれと類似する方法等により軽度認知障害を有する者を識別し、かつ本発明の組成物による軽度認知障害の治療又は予防効果を評価してもよい。
【実施例】
【０１００】
以下の実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０１】
［実施例１：式Ｉの構造を有する化合物及び補助成分を含む組成物（ゼリー剤）］
ステンレス製容器に、６３．９質量部の水を入れ、１６．７質量部の賦形剤（ブドウ糖果糖液糖及びメープルシロップを含む）及びゲル化剤を加え、均一になるまで約７５〜９０℃で撹拌した。ここに、０．５質量部の乳化剤と０．０６質量部の大豆由来リゾレシチン（式Ｉの構造を有する化合物）とを加えて混合した後、１４．９４質量部の果汁（マンゴー果汁及びリンゴ果汁を含む）、０．２５質量部のクエン酸、１質量部の香料及び２．６５質量部の賦形剤を加え、更に撹拌することで、実施例１の組成物（ゼリー剤）を得た（ゼリー剤 １０ｇ中、式Ｉの構造を有する化合物 ０．６ｇ）。
【０１０２】
［実施例２：式Ｉの構造を有する化合物及び補助成分を含む組成物（グミ剤）］
ステンレス製容器に、８０質量部の賦形剤（水あめ、還元水あめ及びブドウ糖を含む）を入れ、約７５〜９０℃に加熱した後、約７５〜９０℃の少量の水で溶液状としたゼラチンを混合し、撹拌した。ここに、０．０７２質量部の乳化剤と、９．３７５質量部の大豆由来リゾレシチン（式Ｉの構造を有する化合物）とを加え、更に混合した。次に、０．６４１質量部の果汁（リンゴ果汁を含む）、２．１５２質量部のクエン酸、０．０９２質量部の香料及び０．４６７質量部のデンプンを加え、均一になるまで混合し、これを半球状の型枠に充填して冷却固化することで、実施例２の組成物（グミ剤）を得た（３．２ｇ／１粒、式Ｉの構造を有する化合物 ０．３ｇ／１粒）。
【０１０３】
［実施例３：式Ｉの構造を有する化合物及び補助成分を含む組成物（軟カプセル剤）］
４７．２質量部の大豆由来リゾレシチン（式Ｉの構造を有する化合物）と５２．８質量部のベニバナ油とを混合し、カプセル内容物を得た。次に、上記で得たカプセル内容物を、既存のロータリーダイ式カプセル成形装置を用いて被膜（グリセリン、ゼラチン及びカラギーナンを含む）内に充填し、実施例３の組成物（軟カプセル剤）を得た（０．５３ｇ／１粒、式Ｉの構造を有する化合物 ０．２５ｇ／１粒）。
【０１０４】
［実施例４：式Ｉの構造を有する化合物及び補助成分を含む組成物（液剤）］
７５．７質量部の大豆由来リゾレシチン（式Ｉの構造を有する化合物）、２０．５質量部のベニバナ油及び３．８質量部の亜麻人油を混合し、実施例４の組成物（液剤）を得た（液剤 １．５ｇ中、式Ｉの構造を有する化合物 １．１３６ｇ）。
【０１０５】
［試験例１：軽度認知障害に対する有効性の評価１］
表１に示す背景を有する被験者３名を対象に、本発明の組成物の軽度認知障害に対する有効性を評価した。なお、被験者３名はいずれも、医師による問診の結果、認知症ではないと診断された。
【表１】
2020180108.tif 000007
各被験者の脳波を脳波計（日本光電工業株式会社製）で測定し（使用した電極：２１極）、得られた脳波データを脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳ（登録商標）（医療機器認証番号：２２８ＡＨＢＺＸ０００４２０００）によって解析した（「摂取前」）。この解析により得られた、ＡＤ総合が０超である場合、軽度認知障害を有すると識別した。以下の表２〜４における摂取前の類似性値から明らかなように、被験者１〜３は、軽度認知障害を有すると識別された。
次に、軽度認知障害を有すると識別された被験者１〜３に、実施例１の組成物を２包（１８．８ｇ、式Ｉの構造を有する化合物として１．２ｇ；即ち、式Ｉの構造を有する化合物として約１７〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重）経口摂取させ、摂取４０分後に脳波を脳波計で測定し、得られた脳波データを脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳによって解析した（「摂取４０分後」）。更に、被験者１〜３において、軽度認知障害を有すると識別された翌日から、１日３回（朝、昼、夜）、１回あたり実施例１の組成物を１〜２包、１日あたり計４包（３７．６ｇ、式Ｉの構造を有する化合物として２．４ｇ；即ち、式Ｉの構造を有する化合物として約３４〜約４１ｍｇ／ｋｇ体重）、約１か月間継続的に経口摂取させ、再度脳波を測定した（「摂取１か月後」）。結果を表２〜４及び図２Ａ〜４Ｂに示す。
【０１０６】
【表２】
2020180108.tif 000008
【０１０７】
【表３】
2020180108.tif 000009
【０１０８】
【表４】
2020180108.tif 000010
【０１０９】
表２から明らかなように、被験者１においては、経口摂取前に０超であったＡＤ総合の類似性値が、本発明の組成物を経口摂取した４０分後に０以下となった。また、本発明の組成物を約１か月間継続して経口摂取した後においては、ＡＤ総合の類似性値が０以下であり、かつＣＬ２の値が下がった。
表３から明らかなように、被験者２においては、経口摂取前に０超であったＡＤ総合及びＣＬ４の類似性値が、本発明の組成物を経口摂取した４０分後に０以下となった。また、経口摂取前及び摂取４０分後に０超であったＣＬ１の類似性値が、本発明の組成物を約１か月間継続して経口摂取した後に０以下となった。
表４から明らかなように、被験者３においては、経口摂取前及び摂取４０分後に０超であったＣＬ３の類似性値が、本発明の組成物を約１か月間継続して経口摂取した後に０以下となった。また、経口摂取前と比較して、摂取４０分後及び摂取１か月後において、ＡＤ総合の数値が下がった。
【０１１０】
以上の実施例の結果で示されたように、本発明によれば、軽度認知障害を治療又は予防するための組成物を提供することができる。更に、本発明の組成物は、実施例の結果からも明らかなとおり、軽度認知障害を有する被験体の脳波を健常者の脳波に近づけるか又は戻すことが可能であるから、従来の治療薬や治療法等では到底達成することができなかった、認知症の根治的な治療や認知症発症の根本的な予防が可能なものである。
【図１】
2020180108.tif 000013
【図２Ａ】
2020180108.tif 000014
【図２Ｂ】
2020180108.tif 000015
【図３Ａ】
2020180108.tif 000016
【図３Ｂ】
2020180108.tif 000017
【図４Ａ】
2020180108.tif 000018
【図４Ｂ】
2020180108.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月14日(2020.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020180108.tif 000020
［式中
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又は−ＣＯＲ３であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は同時に−ＣＯＲ３ではなく、
Ｒ３は、炭素数１〜３０の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）３である］
の構造を有する化合物と補助成分とを含む軽度認知障害を治療するための組成物であって、脳波解析システムを用いて軽度認知障害を有すると識別された被験体に、式Ｉの構造を有する化合物として１日あたり８〜６０ｍｇ／ｋｇ体重を投与することを特徴とし、該被験体の脳波を健常者の脳波に近づけるか又は戻すことが可能な、組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、−ＣＯＲ３である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式Ｉの構造を有する化合物が、リゾレシチンである、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
リゾレシチンが、大豆由来リゾレシチンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
脳波解析システムを用いて軽度認知障害を有すると識別された被験体が、脳波解析システムＮＡＴＥＳＡＳにおいて、ＡＤ総合における類似性値が０超の被験体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
１質量部の式Ｉの構造を有する化合物に対して１〜１６質量部の補助成分を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
補助成分が、核酸、コラーゲン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ナイアシン、パントテン酸、乳酸菌生産物質、ドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸からなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。