(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒト被験者のざ瘡病変の数を減らす方法の提供。【解決手段】被験者に、医薬的に許容可能なキャリアと、治療的に有効な量の、ＩＬ−１αと選択的に結合する剤とを含む医薬組成物を投与すること。不安および他の精神障害もまた、本治療により改善される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験者の皮膚炎症を軽減するための医薬品の製造における、医薬的に許容可能なキャリアと、前記ヒト被験者の皮膚炎症を軽減するのに有効な量の抗ＩＬ−１α抗体とを含む医薬組成物の使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用において、前記抗ＩＬ−１α抗体は、モノクローナル抗体であることを特徴とする使用。
【請求項３】
請求項２に記載の使用において、前記モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１であることを特徴とする使用。
【請求項４】
請求項２に記載の使用において、前記モノクローナル抗体は、ＭＡＢｐ１の１または複数の相補性決定領域を含むことを特徴とする使用。
【請求項５】
請求項２に記載の使用において、前記モノクローナル抗体は、ＭＡＢｐ１であることを特徴とする使用。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れか１項に記載の使用において、前記抗ＩＬ−１α抗体のＫａが、少なくとも１×１０９M−１であることを特徴とする使用。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか１項に記載の使用において、前記医薬組成物が、体重１ｋｇ当たり約０．１乃至約５ｍｇの抗ＩＬ−１α抗体の用量で投与されることを特徴とする使用。
【請求項８】
請求項１乃至７の何れか１項に記載の使用において、前記医薬組成物が、半週毎、毎週、隔週、週３回、半月毎、３週に１度、毎月、または隔月で投与されることを特徴とする使用。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか１項に記載の使用において、前記医薬組成物が、赤み、腫脹、白血球侵潤、病変発達、および／または病変数を少なくとも約１０％軽減することを特徴とする使用。
【請求項１０】
ヒト被験者の皮膚炎症を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、医薬的に許容可能なキャリアと、前記ヒト被験者の皮膚炎症を軽減するのに有効な量の抗ＩＬ−１α抗体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の医薬組成物において、前記抗ＩＬ−１α抗体は、モノクローナル抗体であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の医薬組成物において、前記モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の医薬組成物において、前記モノクローナル抗体は、ＭＡＢｐ１の１または複数の相補性決定領域を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１１に記載の医薬組成物において、前記モノクローナル抗体は、ＭＡＢｐ１であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１０乃至１４の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記抗ＩＬ−１α抗体のＫａが、少なくとも１×１０９M−１であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１０乃至１５の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、体重１ｋｇ当たり約０．１乃至約５ｍｇの抗ＩＬ−１α抗体の用量で投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１０乃至１６の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、半週毎、毎週、隔週、週３回、半月毎、３週に１度、毎月、または隔月で投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１０乃至１７の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、赤み、腫脹、白血球侵潤、病変発達、および／または病変数を少なくとも約１０％軽減することを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年１０月４日出願の米国仮特許出願第６１／７０９，７４１号明細書の優先権を主張する。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
該当なし。
【０００３】
本発明は、一般に、医学、皮膚科学および免疫学の分野に関するものである。より詳細には、本発明は、インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）と特異的に結合して、炎症性皮膚疾患および精神障害を治療する抗体（Ａｂ）の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
炎症性皮膚疾患のざ瘡、酒さおよび乾癬は、何百万もの人々を悩ませている。通常は死に至らしめるものではないが、これらの症状は、肉体的な不快感をもたらし得、かつ感情の安定に影響を及ぼし得る。現在、炎症性皮膚疾患に対する多数の様々な治療があり、コルチコステロイド、ビタミンＤ類似体、コールタール、紫外線、レチノイド、メトトレキセート、シクロスポリン、ヒドロキシウレア、抗生物質、および生物学的薬剤（ＴＮＦアルファ阻害剤等）が挙げられる。これらの治療法は多くの患者にとって有用であると証明されてきたが、多くは不所望の副作用を引き起こし、あらゆる状況に理想的であるものはない。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＩＬ−１αと特異的に結合するｍＡｂが、尋常性ざ瘡および種々の精神障害（不安および悪い自己イメージ等）を治療するのに有用であるという発見に基づくものである。
【０００６】
したがって、本発明は、ヒト被験者のざ瘡病変の数を減らす方法、およびヒト被験者の精神障害（例えば、不安、鬱または悪い自己イメージ）を治療する方法に関する。これらの方法は、被験者に、医薬的に許容可能なキャリアと、ざ瘡病変の数を減らす、または被験者の精神障害を改善するのに有効な量の、ＩＬ−１αと選択的に結合する剤とを含む医薬組成物を投与するステップを含んでよい。剤は、抗−ＩＬ−１α抗体（（例えば、ＩｇＧ１アイソタイプの）モノクローナル抗体、ＭＡＢｐ１の相補性決定領域を含むモノクローナル抗体、またはＭＡＢｐ１等）であってよい。
【０００７】
本発明の別の態様は、ヒト被験者の皮膚炎症を緩和する方法であって、被験者に、医薬的に許容可能なキャリアと、皮膚炎症（例えば、赤み、腫脹、白血球侵潤、病変発達、または病変数）の徴候を緩和するのに有効な量の抗−ＩＬ−１α  Ａｂ（または特異的に、かつ／または選択的にＩＬ−１αと結合する他の剤）とを含む医薬組成物を投与することによって、被験者において、任意の標準的な皮膚病学的試験によって測定して、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも８、９、１０、１５、１７、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００％）皮膚炎症を緩和する方法に関する。抗−ＩＬ−１α  Ａｂは、ｍＡｂ（ＩｇＧ１等）であってよい。抗−ＩＬ−１α  Ａｂは、ＭＡＢｐ１と呼ばれるｍＡｂであってもよいし、ＭＡＢｐ１の１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むｍＡｂであってもよい。医薬組成物は、被験者に、皮下注射、静脈注射、筋内注射、または皮内注射によって投与されてよい。本方法では、服用量は少なくとも０．２５（例えば、少なくとも０．２、０．５、０．７５、１、２、３、４、または５）ｍｇ／ｍｌであってよい。
【０００８】
他の態様において、本発明は、ＩＬ−１αと選択的に結合して、被験者のざ瘡および／または精神障害を治療する剤の使用、ならびに被験者のざ瘡および／または精神障害を治療する医薬組成物であって、ＩＬ−１αと選択的に結合する剤を含む組成物を含む。前述のように、剤は、抗−ＩＬ−１α抗体（（例えば、ＩｇＧ１アイソタイプの）モノクローナル抗体、ＭＡＢｐ１のＣＤＲを含むモノクローナル抗体、またはＭＡＢｐ１等）であってよい。
【０００９】
定義されない限り、本明細書中で用いられる全ての専門用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。生物学的用語の一般的によく理解されている定義が、Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１；およびＬｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ  Ｖ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に見られ得る。医学用語の一般的によく理解されている定義が、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００に見られ得る。
【００１０】
本明細書中で用いられる「抗体」すなわち「Ａｂ」とは、免疫グロブリン（Ｉｇ）、同種の、もしくは異種のＩｇ溶液、またはＩｇの混合物である。「Ａｂ」はまた、Ｉｇのフラグメントおよび操作された異形物（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）２フラグメント；ｓｃＦｖ、ヘテロコンジュゲートＡｂ、ならびにＩｇ由来ＣＤＲを用いて抗原特異性を付与する類似の人工分子等）を指してもよい。「モノクローナル抗体」すなわち「ｍＡｂ」とは、特定の抗原の特定のエピトープにより免疫応答することができる抗原結合部位の１種のみを含有する、１つのクローンＢ細胞系、またはＡｂ分子の集団によって発現されるＡｂである。「ポリクローナルＡｂ」とは、異種Ａｂの混合物である。典型的に、ポリクローナルＡｂは、特定の抗原と結合する無数の異なるＡｂ分子を含むこととなり、異なるＡｂの少なくとも一部は、抗原の異なるエピトープにより免疫応答する。本明細書中で用いられるポリクローナルＡｂは、２つ以上のｍＡｂの混合物であってよい。
【００１１】
Ａｂの「抗原結合部分」とは、ＡｂのＦａｂ部分の可変領域内に含有されており、抗原特異性をＡｂに付与するＡｂの部分（すなわち、一般的に、Ａｂの重鎖および軽鎖のＣＤＲによって形成される３次元ポケット）である。「Ｆａｂ部分」または「Ｆａｂ領域」とは、パパイン消化Ｉｇのタンパク質分解フラグメントであり、Ｉｇの抗原結合部分を含有する。「非Ｆａｂ部分」とは、Ｆａｂ部分内にないＡｂの部分である（例えば、「Ｆｃ部分」または「Ｆｃ領域」）。Ａｂの「不変領域」とは、可変領域の外側のＡｂの部分である。通常、不変領域内に包含されるのは、Ａｂの「エフェクタ部分」であり、これは、免疫応答を促進する他の免疫系構成要素との結合に関与するＡｂの部分である。したがって、例えば、補足構成要素またはＦｃレセプタと（抗原−結合部分を介さないで）結合するＡｂの部位は、Ａｂのエフェクタ部分である。
【００１２】
Ａｂ等のタンパク質分子に言及する場合、「精製」とは、そのような分子に自然に付随する構成要素からの分離を意味する。典型的に、Ａｂまたはタンパク質が精製されるとは、少なくとも約１０重量％（例えば、９重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％、９９．９重量％および１００重量％）、非−Ａｂタンパク質、または他の自然に存在する、自然に付随する有機分子から遊離している場合である。純度は、任意の適切な方法（例えば、カラムクロマトグラフィ、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、またはＨＰＬＣ分析）によって測定されてよい。化学合成タンパク質、または自然に存在する細胞タイプ以外の細胞タイプにおいて産生される他の組換えタンパク質は、「精製される」。
【００１３】
「と結合（ｂｉｎｄ）」、「と結合（ｂｉｎｄｓ）」、または「により応答（ｒｅａｃｔｓ  ｗｉｔｈ）」が意味するところは、ある分子が、サンプル中の特定の第２の分子を認識し、かつこれに付着するが、サンプル中の他の分子を実質的に認識もしなければ、これに付着もしないことである。通常、別の分子と「特異的に結合する」Ａｂは、Ｋｄが、その別の分子について、約１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、１０１１または１０１２リットル／モルを超える。第１の分子と「選択的に結合する」Ａｂは、第１の分子と第１のエピトープにて特異的に結合するが、第１のエピトープを有しない他の分子と特異的に結合しない。例えば、ＩＬ−１アルファと選択的に結合するＡｂは、ＩＬ−１アルファのエピトープと特異的に結合するが、ＩＬ−１ベータ（エピトープを有しない）と特異的に結合しない。
【００１４】
「治療的に有効な量」とは、治療された動物またはヒトに医学的に所望の効果（例えば、疾患または疾患の徴候の改善または予防）をもたらすことができる量である。
【００１５】
本明細書における記載と類似の、または等価の方法および材料が、本発明の実行または試験の際に用いられてよいが、適切な方法および材料が、以下に記載される。本明細書中で言及される全ての出願および刊行物は、それらの全体が参照によって組み込まれる。競合する場合、定義を含む本明細書が支配することとなる。また、以下に議論される特定の実施形態は、説明のためだけのものであり、限定することを意図していない。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、被験者の皮膚病学的病状の１つまたは複数の徴候を改善することを含む、皮膚炎症を和らげる組成物および方法を包含する。以下に記載される好ましい実施形態は、これら組成物および方法の適合を説明するものである。それでもなお、これらの実施形態の記載から、本発明の他の態様が、以下に与えられる記載に基づいてなされてよく、かつ／または実践されてよい。
【００１７】
一般的な方法論
従来の免疫学的技術および分子生物学的技術を伴う方法が、本明細書中に記載される。免疫学的方法（例えば、抗原−Ａｂ複合体の検出および局在化に関するアッセイ、免疫沈降、イムノブロッティング等）が、当該技術において一般的に知られており、かつ方法論の専門書（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ等）に記載されている。分子生物学の技術が、専門書（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  ｅｄ．，ｖｏｌ．１−３，Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，２００１；およびＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ等）に詳細に記載されている。Ａｂ法が、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｂｓ，Ｄｕｂｅｌ，Ｓ．，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００７に記載されている。医学的治療の一般的な方法が、ＭｃＰｈｅｅ  ａｎｄ  Ｐａｐａｄａｋｉｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２０１０，４９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ，２０１０；およびＦａｕｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，２００８に記載されている。皮膚科学における方法が、Ｊａｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｄｒｅｗｓ’  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｋｉｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｎｓｕｌｔ，１１ｔｈ  Ｅｄ．，Ｓａｕｎｄｅｒｓ，２０１１；およびＢｕｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｏｏｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，２０１０に記載されている。
【００１８】
治療
本明細書中に記載される組成物および方法は、哺乳類の被験者の、皮膚炎症（例えば、酒さ、湿疹、乾癬、乾燥症、皮膚炎、ざ瘡、壊死性膿皮症、蕁麻疹、苔癬様疾患、水疱性疾患（水疱性類天疱瘡等）、皮膚脈管炎および肉芽腫皮膚疾患と関連）および精神障害（例えば、不安、鬱および悪い自己イメージ）を、被験者に、被験者の炎症または精神障害の少なくとも１つの特性を改善（例えば、病変の数およびサイズの緩和、赤みの緩和、ならびに痒さの緩和）するのに有効な量の抗−ＩＬ−１α  Ａｂを含む医薬組成物を投与することによって治療するのに有用である。哺乳類の被験者とは、皮膚炎症または精神障害を患うあらゆるものであってよく、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよびブタが挙げられる。ヒト被験者とは、男性、女性、成人、子供、高齢者（６５歳以上）、および他の疾患にかかった人々であってよい。特に好ましい被験者とは、疾患が進行したか、他の抗炎症薬もしくは抗菌剤（レチノイド等）、抗生物質、ステロイド、またはサイトカイン阻害剤（ＴＮＦアルファ阻害剤等）による治療後に応答しなかった人々である。抗−ＩＬ−１α  Ａｂが本物のヒトＡｂ（例えば、ヒト被験者において自然に発現されたもの）（ＭＡＢｐ１等）である場合、ヒトの抗−ヒト抗体応答を、治療抗体の前投与に起因して発達させた被験者が好ましい。抗−ＩＬ−１α  Ａｂによる治療に感受性のあるあらゆるタイプの炎症性皮膚疾患が、標的とされてよい。抗−ＩＬ−１α  Ａｂの投与が、尋常性ざ瘡および尋常性乾癬を治療するのに特に有効であると考えられる。
【００１９】
ＩＬ−１αを標的とする抗体および他の剤
ＩＬ−１αと特異的に結合して、被験者の、精神障害、皮膚炎症および／または炎症性皮膚疾患（尋常性ざ瘡または尋常性乾癬等）の特性を緩和するのに適したあらゆるタイプのＡｂが、本発明に用いられてよい。例えば、用いられる抗−ＩＬ−１α  Ａｂは、ｍＡｂ、ポリクローナルＡｂ、ｍＡｂの混合物、もしくはＡｂフラグメント、または操作されたＡｂ様分子（ｓｃＦｖ等）であってよい。ＡｂのＫａは、好ましくは、少なくとも１×１０９Ｍ−１以上（例えば、９×１０１０Ｍ−１、８×１０１０Ｍ−１、７×１０１０Ｍ−１、６×１０１０Ｍ−１、５×１０１０Ｍ−１、４×１０１０Ｍ−１、３×１０１０Ｍ−１、２×１０１０Ｍ−１または１×１０１０Ｍ−１を超える）である。好ましい実施形態において、本発明は、（ｉ）ヒトＩＬ−１αに対して非常に高い結合親和性（例えば、少なくともナノまたはピコモル）を示す抗原−結合可変領域、および（ｉｉ）不変領域を含む、完全なヒトｍＡｂを利用する。ヒトＡｂは、好ましくは、ＩｇＧ１である。これは、種々のアイソタイプ（ＩｇＭ、ＩｇＡ、またはＩｇＥ等）のものであってもよいし、サブクラス（ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４等）のものであってもよい。特に有用なｍＡｂの一例が、ＭＡＢｐ１（ＩＬ−１α−特異的ＩｇＧ１  ｍＡｂ）（２００９年６月１日出願の米国特許出願第１２／４５５４５８号明細書に記載される）である。他の有用なｍＡｂは、少なくとも１つの、好ましくは全ての、ＭＡＢｐ１のＣＤＲを含むものである。
【００２０】
ヒトＩＬ−１αに特異的なＩｇを発現するＢリンパ球が、ヒトにおいて自然に存在するので、ｍＡｂを増大させる現在好ましい方法は、最初に、そのようなＢリンパ球を被験者から単離し、続いて、これを培養で継続的に複製し得るように不死化するものである。ヒトＩＬ−１αに特異的なＩｇを発現する、自然に存在するＢリンパ球の多くを欠いている被験者は、１つまたは複数のヒトＩＬ−１α抗原により免疫化されて、そのようなＢリンパ球の数を増大させることができる。ヒトｍＡｂは、ヒトＡｂ分泌細胞（例えば、ヒトプラズマ細胞）を不死化することによって、調製される。例えば、米国特許第４６３４６６４号明細書参照。
【００２１】
例示的な方法において、１人または複数（例えば、５、１０、２５、５０、１００、１０００以上）のヒト被験者が、被験者の血液中のそのようなヒトＩＬ−１α−特異的Ａｂの有無に関してスクリーニングされる。続いて、所望のＡｂを発現する被験者が、Ｂリンパ球ドナーとされてよい。１つのあり得る方法において、ヒトＩＬ−１α−特異的Ａｂを発現するＢリンパ球を所有するヒトドナーから、末梢血が得られる。続いて、そのようなＢリンパ球が、血液サンプルから、例えば、細胞ソーティング（例えば、蛍光活性化細胞ソーティング「ＦＡＣＳ」；または磁気ビーズ細胞ソーティング）によって単離されて、ヒトＩＬ−１α−特異的Ｉｇを発現するＢリンパ球が選択される。続いて、これらの細胞がウィルス形質転換（例えば、ＥＢＶを用いる）によって、または別の不死化細胞（ヒト骨髄腫等）への融合によって、不死化されてよい（既知の技術に従う）。続いて、ヒトＩＬ−１αに特異的なＩｇを発現する、この集団内のＢリンパ球は、希釈法を限定することによって（例えば、ヒトＩＬ−１αに特異的なＩｇについて陽性である、マイクロタイタープレートのウェル中の細胞が選択されて継代培養され、そしてプロセスは、所望のクローン系が単離され得るまで、繰り返される）、単離されてよい。例えば、Ｇｏｄｉｎｇ，ＭＡｂｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９−１０３，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６参照。少なくともナノモル、またはピコモルの、ヒトＩＬ−１αに対する結合親和性を有するＩｇを発現するクローン細胞系が好ましい。これらクローン細胞系によって分泌されるｍＡｂが、培養媒体または体液（例えば、腹水）から、従来のＩｇ精製手順（塩カット、サイズ排除、イオン交換分離、およびアフィニティクロマトグラフィ等）によって、精製されてよい。
【００２２】
不死化Ｂリンパ球がインビトロ培養に用いられて、ｍＡｂが直接的に産生されてよいが、ある種の場合において、異種発現系を用いてｍＡｂを産生することが所望されてよい。例えば、米国特許出願第１１／７５４８９９号明細書に記載される方法を参照。例えば、ヒトＩＬ−１αに特異的なｍＡｂをコードする遺伝子が、異種宿主細胞（例えば、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、骨髄腫細胞、および大腸菌細胞）における発現のためにクローニングされ、かつ発現ベクター（例えば、プラスミドベースの発現ベクター）中に導入されてよい。Ｉｇは、重（Ｈ）鎖および軽（Ｌ）鎖をＨ２Ｌ２構成中に含むので、それぞれをコードする遺伝子は、別々に単離されて、異なるベクター中で発現されるのがよい。
【００２３】
被験者が抗−Ａｂ応答を発達させることとなる見込みがより大きくなることに起因して、概してあまり好まれないが、キメラｍＡｂ（例えば、「ヒト化」ｍＡｂ）（種々の動物種に由来する種々の部分を有する抗原結合分子（例えば、ヒトＩｇの不変領域に融合されたマウスＩｇの可変領域）である）が、本発明に用いられてよい。このようなキメラＡｂは、当該技術において知られている方法によって、調製されてよい。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１，１９８４；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１２：６０４，１９８４；Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１４：４５２，１９８４参照。同様に、Ａｂが、当該技術において知られている方法によってヒト化されてよい。例えば、所望の結合特異性を有するｍＡｂが、種々のベンダーによって、または米国特許第５６９３７６２号明細書；米国特許第５５３０１０１号明細書；もしくは米国特許第５５８５０８９号明細書に記載されるように、ヒト化されてよい。
【００２４】
本明細書中に記載されるｍＡｂは、それらの結合特異性を、知られている方法（ＶＨおよびＶＬドメインシャッフリング（Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３，１９９２、超可変領域（ＨＶＲ）および／またはフレームワーク残基のランダム突然変異生成等）（Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３，１９９４；Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５，１９９５；Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４，１９９５；Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９，１９９５；およびＨａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６，１９９２）によって高めるか、そうでなければ変えるように、親和性成熟されてよい。適切な変化を、Ａｂをコードするヌクレオチド配列中に導入することによって、Ａｂのアミノ酸配列変異体が調製されてよい。また、ある種の発現系におけるｍＡｂの産生を高めるために、ｍＡｂをコードする核酸配列への修飾が（例えば、ｍＡｂのアミノ酸配列を変えることなく）変更されてよい（例えば、所与の発現系についてのイントロン除去および／またはコドン最適化）。本明細書中に記載されるｍＡｂはまた、別のタンパク質（例えば、別のｍＡｂ）または非タンパク質分子へのコンジュゲーションによって、修飾されてよい。例えば、ｍＡｂが、水溶性ポリマー（ポリエチレングリコールまたはカーボンナノチューブ等）にコンジュゲートされてよい（例えば、Ｋａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１１６００−１１６０５，２００５参照）。米国特許出願第１１／７５４８９９号明細書参照。
【００２５】
好ましくは、高い力価のヒトＩＬ−１α−特異的ｍＡｂが、副作用を最小にして被験者に投与され得ることを確実とするために、本発明のｍＡｂ組成物は、少なくとも０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．９重量パーセント以上が純粋である（いかなる賦形剤をも除く）。本発明のｍＡｂ組成物は、単一タイプのｍＡｂ（すなわち、単一のクローンＢリンパ球系から産生されるもの）のみを含んでもよいし、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上）の種々のタイプのｍＡｂの混合物を含んでもよい。
【００２６】
機能を修正する、または高めるために、ヒトＩＬ−１α  ｍＡｂは、別の分子（細胞毒素等）とコンジュゲートされてよい。ヒトＩＬ−１α特異的ｍＡｂが、１つまたは複数の細胞毒素とコンジュゲートされて、ＩＬ−１αを発現する細胞がより効果的に殺されてよい。本発明に用いられる細胞毒素は、ヒトＩＬ−１α特異的ｍＡｂにコンジュゲートされ得る任意の細胞毒性剤（例えば、細胞と接触した後に細胞を殺し得る分子）であってもよい。細胞毒素の例として、限定されないが、放射性核種（例えば、３５Ｓ、１４Ｃ、３２Ｐ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、９０Ｙ、８９Ｚｒ、２０１Ｔｌ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、５７Ｃｕ、２１３Ｂｉ、および２１１Ａｔ）、コンジュゲートした放射性核種、および化学療法剤が挙げられる。細胞毒素のさらなる例として、限定されないが、代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｃｉｌ）（５−ＦＵ）、メトトレキセート（ＭＴＸ）、フルダラビン等）、抗微小管剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル等）等）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈａｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、ビスクロロエチルニトロソウレア（ｂｉｓｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（ＢＣＮＵ）等）、プラチナ剤（例えば、シスプラチン（ｃＤＤＰとも呼ばれる）、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６、ＣＩ−９７３等）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン等）、抗生剤（例えば、マイトマイシン−Ｃ）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）およびカンプトセシン）、または他の細胞毒性剤（リシン、ジフテリア毒素（ＤＴ）、シュードモナス外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、サポリン、ヤマゴボウウイルスタンパク質、臭化エチジウム、グルココルチコイド、炭疽菌毒素等）等が挙げられる。例えば、米国特許第５９３２１８８号明細書参照。
【００２７】
先に記載されるＩＬ−１α特異的Ａｂが本発明での使用に好ましいが、場合によっては、ＩＬ−１αを特異的に標的とする他の剤が、その投与により炎症性皮膚疾患および／または精神障害の特性の改善に至る限りにおいて、使用されてよい。これら他の剤として、抗−ＩＬ−１α  Ａｂの産生をもたらすワクチン、ＩＬ−１αと結合するタンパク質またはペプチド、およびＩＬ−１αを特異的に標的とする小さな有機分子が挙げられ得る。ＩＬ−１βを特異的に標的とする他の剤と特異的に結合しないものが好ましい。
【００２８】
医薬組成物および方法
抗−ＩＬ−１α  Ａｂ組成物（およびＩＬ−１αを特異的に標的とする他の剤）は、動物またはヒトに、投与のモードおよび経路、ならびに標準的な医薬慣例に基づいて選択される医薬的に許容可能なキャリア（例えば、滅菌生理食塩水）中にあって、投与されてよい。医薬的に許容可能なキャリア、および医薬製剤のリストが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（この分野の標準的なテキスト）およびＵＳＰ／ＮＦに見られ得る。他の物質が組成物に加えられて、そして他のステップがとられて、組成物が安定化かつ／もしくは保存されてよく、そして／または被験者への投与が促進されてよい。
【００２９】
例えば、Ａｂ組成物は、凍結乾燥されてもよいし（Ｄｒａｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．１８１：３７，１９９５；および国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９０／０１３８３号明細書参照）；ナトリウムイオンおよびクロリドイオンを含む溶液中に溶解してもよいし；１つもしくは複数の安定化剤（アルブミン、グルコース、マルトース、スクロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびグリシン等）を含む溶液中に溶解してもよいし；濾過されてもよいし（例えば、０．４５および／または０．２ミクロンのフィルタを用いる）；ベータ−プロピオラクトンと接触してもよいし；そして／または殺菌剤を含む溶液（例えば、洗剤、有機溶媒、ならびに洗剤および有機溶媒の混合物）中に溶解してもよい。
【００３０】
Ａｂ組成物は、任意の適切な技術によって、動物またはヒトに投与されてよい。典型的に、そのような投与は、非経口的となることとなる（例えば、静脈、皮下、筋肉内、または腹膜内への導入）。組成物はまた、例えば局所塗布によって、標的部位（例えば、皮膚）に直接的に投与されてもよい。他の送達方法（例えば、組成物を含浸させたデバイスからのリポソーム送達または拡散）が、当該技術において知られている。組成物は、単回のボーラスで、複数回の注射で、または連続注入によって（例えば、静注して、または腹膜透析によって）投与されてよい。
【００３１】
治療的に有効な量とは、医学的に所望される結果を、治療された動物またはヒトにもたらすことができる量である。抗−ＩＬ−１α  Ａｂ組成物の有効量とは、患者において臨床有効性を示す量であり、皮膚炎症の１つまたは複数の徴候における改善によって測定される。医術においてよく知られているように、任意の動物またはヒトに対するドーズ量は、多くの要因によって決まるものであり、被験者の大きさ、体表面積、年齢、投与されることとなる特定の組成物、性別、投与の時間および経路、健康状態、ならびに同時に投与される他の薬剤が挙げられる。好ましい服用量は、約０．１から５（例えば、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５または６）ｍｇ／ｋｇ（体重）にまで及ぶ。場合によっては、単回服用が、皮膚炎症の発現を回復するのに有効である。その他の場合において、服用が繰り返されてもよい（例えば、半週毎、毎週、隔週、週３回、半月毎、３週に１度、毎月、隔月、または必要に応じて（皮膚炎症が再発する場合））。
【実施例】
【００３２】
実施例１−Ｘｉｌｏｎｉｘ（商標）
Ｘｉｌｏｎｉｘ（商標）は、注射可能な滅菌液体製剤であり、安定化等張バッファ（ｐＨ６．４）中１５ｍｇ／ｍＬのＭＡＢｐ１である。１０−ｍＬ  Ｔｙｐｅ  Ｉの各ホウケイ酸ガラス血清バイアルが、５ｍＬの製剤を含有しており、２０−ｍｍ  Ｄａｉｋｙｏ  Ｆｌｕｒｏｔｅｃのブチルゴムストッパおよびフリップ−オフアルミニウムシールでシールされている。製品を、５±３℃にて貯蔵する（室温までのエクスカーションが容認される）。薬剤製品の正確な組成を、以下に示す。
2020143133.tif 000002
【００３３】
投与の方法：
算出した容量を、薬剤（ｍＡｂ）含有バイアルから、適切なシリンジを用いて引き出す。続いて、薬剤を被験者に皮下注射する。
【００３４】
実施例２−尋常性ざ瘡の治療。
１８歳男性が、中程度から重篤な尋常性ざ瘡を示し、腕、背中、胸および顔面に及んでいた。病変の重大な硬化が、特に背中にあった。患者はこれを急性的な発生として説明したが、１５歳から継続していた尋常性ざ瘡の問題を報告した。局所的にレチノイドおよびコルチコステロイドが過去に用いられ、ある程度の効果があった。また、限られたＵＶ治療が、日焼けベッドを用いてなされたが、結果は限られていた。患者に、Ｘｉｌｏｎｉｘ（商標）（ＭＡＢｐｌ；１５ｍｇ／ｍｌ）の単回の３ｍｌの皮下注射をした（０．６ｍｇ／ｋｇの服用量を表す）。
【００３５】
患者を、注入後２時間、観察した。明らかな注入応答も、薬剤に対する有害な応答もなかった。２４時間後、患者を再評価した。肩および背中の大きな病変について、大きさが劇的に縮小した。顔の病変の炎症性浸潤の軽減が、服用前と比較した、病変の赤みの減少および病変サイズの縮小によって証明された。病変は、乾燥しているようであった。
【００３６】
７２時間後に、患者を再検査した。改善は注目に値した。ほとんどの病変が示した炎症は、劇的に少なく、または、多くは全体的に見て明らかでなかった。著しい硬化があった肩および背中の病変は回復し、わずかに変色していただけで、触れると柔軟であった。患者の顔面は基本的には普通に見え、そして患者は、皮膚の外観に非常に満足であると述べた。注射の１週後、患者は継続的な改善を示し、そして皮膚の全領域について、顕著な病変がないように見えた。
【００３７】
実施例３−皮下注射用ＭＡＢｐ１の製剤化。
Ｔ２−１８Ｃ３は、滅菌液体製剤であり、安定化等張調合バッファ（ｐＨ６．４±０．１）中１００±５ｍｇ／ｍＬのＭＡＢｐ１である。この製剤の１．４±０．１ｍＬが、２ｍＬ  Ｔｙｐｅ  Ｉのホウケイ酸ガラス血清バイアル内に含有され、２０−ｍｍ  Ｄａｉｋｙｏ  Ｆｌｕｒｏｔｅｃのブチルゴムストッパおよびフリップ−オフアルミニウムシールでシールされていた。製品を、５±３℃にて直立させて貯蔵した（室温までのエクスカーションが容認された）。薬剤製品の正確な組成を、以下の表２に示す。
2020143133.tif 000003
【００３８】
実施例４−乾癬の治療。
タイプＩ尋常性乾癬の病歴がある４８歳男性（エイジ５と診断）を、Ｔ２−１８Ｃ３により治療した。患者は、尋常性乾癬の家族歴が陽性であり、きょうだい、父および祖母が同様に冒されていた。患者は以前に、局所的なレチノイドおよびビタミンＤ３調製物により治療されたが、改善は僅かであった。局所的なステロイドおよびＵＶ治療による過去の治療では、ベネフィットが示された。Ｔ２−１８Ｃ３の投与前、患者に生物学的薬剤による治療履歴はなかった。
【００３９】
患者に、ＭＡＢｐ１の２回の皮下注射を下腹部に０日目に投与した（合計１６０ｍｇのＭＡＢｐ１）。患者は注射に十分耐容性を示し、合併症はなかった。患者の背中を、投与後１７時、４１時、５日、６日および１０日にて評価した。１７時に、病変に伴う赤みの中適度の改善が観察された。４１時に、継続的な改善が注目され、病変のサイズおよび赤みについて、はっきり観察可能な減少があった。５日目までに、病変の著しい回復が観察された。この改善は、６日目まで続いた。病変は、１０日目までにほぼ完全に回復した。
【００４０】
実施例５−乾癬の治療。
Ｔｒｕｅ  Ｈｕｍａｎ（商標）モノクローナル抗体ＲＡ−１８Ｃ３（ＩＬ−１アルファに特異的）の非盲検試験を、中程度から重篤な慢性尋常性乾癬のヒト被験者で行った。試験被験者は、２００ｍｇのＲＡ−１８Ｃ３を、皮下注射を介して、０、２１および４２日目の合計３回の注射で受けた。ＰＡＳＩ（乾癬面積および重篤度指標評価）スコアを、各被験者について種々の時点で得た。最初の５つの評価可能な全被験者研究について、５６日目にてＰＡＳＩスコアの低下（すなわち、疾患の改善）が示された。最初の５つの評価可能な被験者の、５６日目でのＰＡＳＩスコアの平均低下量は、ほぼ５０％であった。
【００４１】
実施例６：Ｔｒｕｅ  Ｈｕｍａｎ（商標）抗炎症治療抗体（ＲＡ−１８Ｃ３）の、中程度から重篤な尋常性ざ瘡の被験者における安全性、薬物動態および有効性のフェーズＩＩ非盲検研究の中間結果。
ＲＡ−１８Ｃ３は、ＭＡＢｐ１の、注射可能な安定化等張バッファ中滅菌液体製剤である。研究集団は、中程度から重篤な尋常性ざ瘡の、≧１８歳の被験者からなる。被験者は、顔の炎症性病変について、調査者の総合評価が≧３、≧１５であり、全身治療の候補者であった。１１人の患者を登録した。登録した被験者１１人のうちの７人が、５６日目に入手可能な病変カウントデータを有しており、分析に含めている。ほとんどの患者（８６％）はコーカソイドであり、年齢の中央値は２３（１９〜３０）歳であり、５人（７１％）が女性であった。顔の総炎症性病変カウントは、４２日目に３５±８％（中央値３４％、２５〜４８％に及ぶ）；そして５６日目に４４±２３％（中央値４２％、１９〜７１％に及ぶ）の平均改善を示した。
【００４２】
ボディイメージ不安アンケート（ＢＩＤＱ）は、「ネガティブなボディイメージ」を評価するために用いられる自問型の臨床的に認証されたアンケートである。７項目のボディイメージ不安アンケートの内的一貫性、信頼性および妥当性は、いくつかの先行研究によって確立されてきた（定性分析用の臨床背景におけるその潜在的有用性も同様である）。近年、尋常性ざ瘡の患者に特に用いるＢＩＤＱの修正版が認証された。修正ボディイメージ不安アンケートの自己申告測定（０日目（Ｄ０）および２１日目（Ｄ２１）に収集した）を分析した。この７項目の調査ツールは、ボディイメージコンストラクトの種々の側面（見た目に関する懸念、それら懸念への精神的執着、ならびに結果として生じる、社会生活面および職業生活面の障害が挙げられる）を評価した。ＢＩＤＱ調査の最初の質問に対する答えについて、７人の被験者は全員、ざ瘡が主たる皮膚問題であり、そして皮膚の見た目を心配していると報告した。Ｄ２１に、４３％が、精神的執着（Ｑ２）、感情的苦悩（Ｑ３）および社会／職業障害（Ｑ４）の改善を示した；一方、８６％が、社会生活の障害（Ｑ５）、学校／仕事の障害（Ｑ６）、およびざ瘡問題に起因する積極性の無効化（Ｑ７）において、安定化を示した（さらなる悪化はなかった）。６つのＢＩＤＱ項目（Ｑ２からＱ７）の平均スコアは、Ｄ２１に、Ｄ０のレベルからの顕著な低下を示した。これは、おしなべて、ボディイメージの不安の改善を示している。
【００４３】
皮膚疾患に存在する根本的な炎症プロセスと、精神医学的症状の間に因果関係が存在すると仮定した。この可能性をさらに探究するために、病院不安および鬱尺度（ＨＡＤＳ）を用いて、試験集団の鬱および不安プロフィールを評価した。Ｄ０およびＤ２１のスコアが、７人の被験者全員について入手可能であった。Ｄ０およびＤ２１の平均不安スコアは、それぞれ６．１±３．１（中央値６．０）および３．３±３．９（中央値３）であった（Δ２．９）（図３）。高いＤ０スコアから観察されるように、かなりのレベルのベースライン不安が、研究集団において優勢であった（中央値６）。不安の約５０％の低下（６．１±３．１から３．３±３．９まで）がＤ２１までに達成されたことに注目することが重要である。不安スコアの≧３ポイントの改善を示す被験者は、Ｄ２１の「顔の炎症性病変カウント」が実質的に（２１％から３４％）低下した。平均鬱スコアは、Ｄ０およびＤ２１に、それぞれ２．６±３．１（中央値１）および２．１±３．１（１）であった。
【００４４】
他の実施形態
本発明は、発明を実施するための形態と共に記載されてきたが、前述の記載は説明を意図するものであり、添付の特許請求の範囲によって定義される、本発明の範囲の限定を意図するものでないことを理解すべきである。他の態様、利点および修正も、特許請求の範囲内である。