(57)【要約】      （修正有）【課題】毒性が少なく、様々な細胞増殖性疾患の治療に有用な細胞障害性新規ベンゾジアゼピン化合物、及び前記化合物と抗体等の細胞結合剤が共有結合した複合体の提供。【解決手段】下記化合物に代表される、細胞結合剤（ＣＢＡ）と共有結合可能な反応性基を分子内に有する細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物。2020143102.tif 000215（ＹはＨ等）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞傷害性化合物であって、細胞結合剤（ＣＢＡ）に細胞傷害性化合物を共有結合することができる、それに結合した反応性基を有する結合基を含み、前記細胞傷害性化合物が以下の式：
【化１】
2020143102.tif 000207
のいずれか１つ、または薬学的に許容可能なその塩によって表され、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化２】
2020143102.tif 000208
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈ、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、またはアミン保護部分であることを条件とし；
Ｙは−Ｈであるか、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択的に置換された５員または６員の窒素含有複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、Ｐ’がアミノ酸もしくは２から２０の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｍ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基であり；または、
Ｙはサルファイト（ＨＳＯ３、ＨＳＯ２、または陽イオンと共に形成されるＨＳＯ３−、ＳＯ３２−もしくはＨＳＯ２−の塩）、メタバイサルファイト（Ｈ２Ｓ２Ｏ５、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ５２−の塩）、モノ‐、ジ‐、トリ‐、およびテトラ‐チオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２、または陽イオンと共に形成されるＰＯ３Ｓ３−、ＰＯ２Ｓ２３−、ＰＯＳ３３−もしくはＰＳ４３−の塩）、チオホスフェートエステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオスルファート（ＨＳ２Ｏ３、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ３２−の塩）、ジチオニト（ＨＳ２Ｏ４、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ４２−の塩）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ）、または陽イオンと共に形成されるその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ、または陽イオンと共に形成される塩）、ホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−、または陽イオンと共に形成される、ＨＯＣＨ２ＳＯ２−Ｎａ＋などのＨＯＣＨ２ＳＯ２−の塩）、またはそれらの混合物であり、式中、Ｒｉは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換され；Ｒｉは、本明細書に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ；Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリール、またはヘテロアリールであり；
Ｍは−Ｈまたは陽イオンであり；
Ｒは、それぞれの出現に関して、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環からなる群より独立して選択され；
Ｒ’とＲ’’はそれぞれ、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から独立して選択され；
Ｒｃは−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキル、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり；
ｎは１から２４までの整数であり；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、ＢＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ’は−Ｈ、アミン保護基、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から選択され；
Ｙ’は−Ｈ、オキソ基、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選択的に置換された６員〜１８員のアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’で表されるスルフオキシド、−ＳＯ２Ｒ’で表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３−Ｍ＋、スルファート−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、およびそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基からなる群より独立して選択され；
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、ハロゲン、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり；
ＺとＺ’は−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＲ７Ｒ８−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｏ−（ＣＨ２）ｎａ’−および−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ−（ＣＨ２）ｎａ’−から独立して選択され；
ｎ’とｎａ’は同一であるか異なっており、そして、０、１、２および３から選択され；
Ｒ７とＲ８は同一であるか異なっており、そして、それぞれ−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ’、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、アミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド単位、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−から独立して選択され；
ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５および−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立して選択され、
Ｒ５は、それぞれの出現に関して、独立して−Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり；
ＤとＤ’は同一であるか異なっており、そして、独立して、存在しないか、１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびアミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド、およびポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され；
Ｌは存在しないか、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルまたはアルケニル、またはフェニル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する３員〜１８員の複素環または５員〜１８員のヘテロアリール環であり、前記のアルキルまたはアルケニルは、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基で任意選択的に置換され；フェニルまたは複素環またはヘテロアリール環は任意選択的に置換され得るが、前記の置換基が、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり得；
前記化合物が、
【化３】
2020143102.tif 000209
【化４】
2020143102.tif 000210
【化５】
2020143102.tif 000211
のいずれか１つではないことを条件とする、
細胞傷害性化合物。
【請求項２】
細胞傷害性化合物および細胞結合剤（ＣＢＡ）を含む複合体であって、前記細胞傷害性化合物を前記ＣＢＡに共有結合する結合基を前記細胞傷害性化合物が含み、そして、前記細胞傷害性化合物が以下の式：
【化６】
2020143102.tif 000212
のいずれか１つ、または薬学的に許容可能なその塩によって表され、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化７】
2020143102.tif 000213
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈ、前記結合基、またはアミン保護部分であることを条件とし;
Ｙは−Ｈであるか、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択的に置換された５員または６員の窒素含有複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリン）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、Ｐ’がアミノ酸もしくは２から２０の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｍ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基であり
；または、
Ｙはサルファイト（ＨＳＯ３、ＨＳＯ２、または陽イオンと共に形成されるＨＳＯ３−、ＳＯ３２−もしくはＨＳＯ２−の塩）、メタバイサルファイト（Ｈ２Ｓ２Ｏ５、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ５２−の塩）、モノ‐、ジ‐、トリ‐、およびテトラ‐チオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２、または陽イオンと共に形成されるＰＯ３Ｓ３−、ＰＯ２Ｓ２３−、ＰＯＳ３３−もしくはＰＳ４３−の塩）、チオホスフェートエステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオスルファート（ＨＳ２Ｏ３、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ３２−の塩）、ジチオニト（ＨＳ２Ｏ４、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ４２−の塩）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ）、または陽イオンと共に形成されるその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ、または陽イオンと共に形成される塩）、ホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−、または陽イオンと共に形成される、ＨＯＣＨ２ＳＯ２−Ｎａ＋などのＨＯＣＨ２ＳＯ２−の塩）、またはそれらの混合物であり、式中、Ｒｉは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換され；Ｒｉは、本明細書に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ；Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリール、またはヘテロアリールであり；
Ｍは−Ｈまたは陽イオンであり；
Ｒは、それぞれの出現に関して、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環からなる群より独立して選択され；
Ｒ’とＲ’’はそれぞれ、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から独立して選択され；
Ｒｃは−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキル、または前記結合基であり；
ｎは１から２４までの整数であり；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、ＢＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ’は−Ｈ、アミン保護基、前記結合基、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から選択され；
Ｙ’は−Ｈ、オキソ基、前記結合基、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選択的に置換された６員〜１８員のアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’で表されるスルフオキシド、−ＳＯ２Ｒ’で表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３−Ｍ＋、スルファート−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’および前記結合基からなる群より独立して選択され；
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、ハロゲンまたは前記結合基であり；
ＺとＺ’は−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＲ７Ｒ８−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｏ−（ＣＨ２）ｎａ’−および−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ−（ＣＨ２）ｎａ’−から独立して選択され；
ｎ’とｎａ’は同一であるか異なっており、そして、０、１、２および３から選択され；
Ｒ７とＲ８は同一であるか異なっており、そして、それぞれ−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ’、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、アミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド単位、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−から独立して選択され；
ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立して選択され、
Ｒ５は、それぞれの出現に関して、独立して−Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を有
する任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり；
ＤとＤ’は同一であるか異なっており、そして、独立して、存在しないか、１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびアミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド、およびポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され；
Ｌは存在しないか、前記結合基、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルまたはアルケニル、またはフェニル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する３員〜１８員の複素環または５員〜１８員のヘテロアリール環であり、前記結合基によって前記のアルキルまたはアルケニルが任意選択的に置換され；フェニルまたは複素環またはヘテロアリール環は任意選択的に置換され得るが、前記の置換基が前記結合基であり得る、
前記複合体。
【請求項３】
請求項２に記載の複合体および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
哺乳類動物において異常な細胞増殖を阻害する、または細胞増殖障害、自己免疫障害、破骨性障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵臓病もしくは腎臓病を治療するための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または請求項３に記載の複合体、および、任意選択的に、化学療法剤を含む、前記医薬組成物。
【請求項５】
哺乳類動物において異常な細胞増殖を阻害する、または細胞増殖障害、自己免疫障害、破骨性障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵臓病もしくは腎臓病を治療するための医薬組成物であって、治療上有効量の以下の式：
【化８】
2020143102.tif 000214
の化合物と任意選択的に化学療法剤を含み、式中、Ｙは−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり（例えば、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり）、そして、Ｍが−Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオンである、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本願は、２０１１年２月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／４４３，０６２号、および２０１１年５月６日に出願された米国特許仮出願第６１／４８３，４９９号、および２０１１年２月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／４４３，０９２号の、出願日に関しての利益を米国特許法第１１９条（ｅ）の下で主張するものである。なお、図面、式、明細書および特許請求の範囲の全てを含む、これらの内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は新規細胞傷害性化合物、ならびにこれらの細胞傷害性化合物および細胞結合剤を含む細胞傷害性複合体に関連する。より具体的には、本発明は、医薬、特に抗増殖剤として有用である新規ベンゾジアゼピン化合物、それらの誘導体、それらの中間産物、それらの複合体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩に関連する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
ベンゾジアゼピン誘導体は様々な障害の治療に有用な化合物であり、抗てんかん薬（イミダゾ［２，１‐ｂ］［１，３，５］ベンゾチアジアゼピン類、米国特許第４，４４４，６８８号；米国特許第４，０６２，８５２号）、抗菌薬（ピリミド［１，２‐ｃ］［１，３，５］ベンゾチアジアゼピン類、英国特許第１４７６６８４号）、利尿薬および降圧薬（ピロロ（１，２‐ｂ）［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン５，５ジオキシド、米国特許第３，５０６，６４６号）、抗高脂血症薬（国際公開第０３０９１２３２号）、抗うつ薬（米国特許第３，４５３，２６６号）などの医薬；骨粗鬆症（特許第２１３８２７２号）の治療に有用な化合物を含む。
【０００４】
近年、ピロロベンゾジアゼピン類（ＰＢＤ）、（Ｎ‐２‐イミダゾリルアルキル置換１，２，５‐ベンゾチアジアゼピン‐１，１‐ジオキシド、米国特許第６，１５６，７４６号）、ベンゾ‐ピリドまたはジピリドチアジアゼピン（国際公開第２００４／０６９８４３号）、ピロロ［１，２‐ｂ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン類およびピロロ［１，２‐ｂ］［１，２，５］ベンゾジアゼピン誘導体（国際公開第２００７／０１５２８０号）、国際公開第００／１２５０８号、国際公開第２００５／０８５２６０号、国際公開第２００７／０８５９３０号、oおよび欧州特許第２０１９１０４号に記載されているも
のなどのトメイマイシン誘導体（例えば、ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン類）のようなベンゾジアゼピン誘導体が抗腫瘍剤として作用することが動物腫瘍モデルで示されている。ベンゾジアゼピンは細胞増殖と分化に影響することも知られている（Ｋａｍａｌ  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ２００８  Ａｕｇ  １５；１６（１６）：７８０４−１０  （およびその中で引用されている参照文献）；  Ｋｕｍａｒ  Ｒ，  Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ２００３  Ｊｕｎ；３（４）：３２３−３９  （およびその中で引用されている参照文献）；  Ｂｅｄｎａｒｓｋｉ  Ｊ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；  Ｓｕｔｔｅｒ  Ａ．  Ｐ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；  Ｂｌａｔｔ  Ｎ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２），  Ｋａｍａｌ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００２；  ２；  ２１５−２５４，  Ｗａｎｇ  Ｊ−Ｊ．，  Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２２０６；  ４９：１４４２−１４４９，  Ａｌｌｅｙ  Ｍ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．
２００４；  ６４：６７００−６７０６，  Ｐｅｐｐｅｒ  Ｃ．  Ｊ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４；  ７４：６７５０−６７５５，  Ｔｈｕｒｓｔｏｎ  Ｄ．Ｅ．  
ａｎｄ  Ｂｏｓｅ  Ｄ．Ｓ．，  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ  １９９４；  ９４：４３３−４６５；  ａｎｄ  Ｔｏｚｕｋａ，  Ｚ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  （１９８３）  ３６；  １６９９−１７０８。ＰＢＤ類の一般的な構造は米国特許出願公開第２００７００７２８４６号に記載されている。ＰＢＤ類はそれらの芳香族Ａ環およびピロロＣ環の両方における置換基の数と種類の点およびＣ環の飽和度の点で様々である。副溝に付加物を形成し、ＤＮＡを架橋するそれらの能力のため、それらはＤＮＡのプロセッシングに干渉することが可能であり、したがって、抗増殖剤としてそれらを使用する可能性がでる。
【０００５】
臨床試験に入った最初のピロロベンゾジアゼピンであるＳＪＧ−１３６（ＮＳＣ６９４５０１）は、ＤＮＡ鎖間架橋を引き起こす強力な細胞傷害剤である（Ｓ．Ｇ  Ｇｒｅｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４４：  ７３７−７４８；  Ｍ．Ｃ．  Ａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ６４：  ６７００−６７０６；  Ｊ．Ａ．  Ｈａｒｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ６４：  ６６９３−６６９９；  Ｃ．  Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，  ４４：  ４１３５−４１４７；  Ｓ．  Ａｒｎｏｕｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，  ５：  １６０２−１５０９）。ＳＪＧ−１３６第Ｉ相臨床試験の結果により、この薬品は極めて低用量で毒性を持つこと（４５μｇ／ｍ２の最大忍容用量、ならびに、血管漏出症候群、末梢性浮腫、肝毒性および疲労を含む、いくつかの悪性の副作用が認められた）が明らかになった。全ての用量で、循環リンパ球におけるＤＮＡ損傷が認められた（Ｄ．  Ｈｏｃｈｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  １５：  ２１４０−２１４７）。したがって、毒性が少なく、様々な細胞増殖性疾患状態、例えば、癌の治療にとって、なお治療上の活性が有る改良型ベンゾジアゼピン誘導体の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
本技術分野で開示される細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体は、それらの遊離型の、または、水和物、アルコキシル化物もしくはスルホン化物など、可逆的に保護された形態の、２つのイミン官能基を有する。これらの二イミン官能基の存在がＤＮＡを架橋をもたらす（Ｓ．Ｇ．  Ｇｒｅｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４４：  ７３７−７４８)。本発明は部分的には、２つのイミン官能基（例えば
、１つのイミン官能基および１つのアミン官能基）が無く、したがって、ＤＮＡを架橋することができないインドリノベンゾジアザペン二量体などの新規細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の細胞結合剤複合体が、当技術分野において以前に開示されているＤＮＡを架橋することができるベンゾジアゼピン誘導体と比較して、ずっと高い治療指数（最大忍容用量の最小有効用量に対する比）をインビボで示すという予期せぬ発見に基づいている。
【０００７】
したがって、本発明の１つの目的は、細胞傷害性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ、以下を参照のこと）に共有結合させることができる、それに結合した反応性基を有する結合基を含むその細胞傷害性化合物を提供することであり、前記細胞傷害性化合物は以下の式：
【化１】
2020143102.tif 000002
のいずれか１つ、またはその薬学的に許容可能なその塩によって表され、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化２】
2020143102.tif 000003
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈ、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、またはアミン保護部分であることを条件とし；
Ｙは−Ｈであるか、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択的に置換された５員または６員の窒素含有複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、Ｐ’がアミノ酸もしくは２から２０の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｍ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基であり；または、
Ｙはサルファイト（ＨＳＯ３、ＨＳＯ２、または陽イオンと共に形成されるＨＳＯ３−、ＳＯ３２−もしくはＨＳＯ２−の塩）、メタバイサルファイト（Ｈ２Ｓ２Ｏ５、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ５２−の塩）、モノ‐、ジ‐、トリ‐、およびテトラ‐チオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２、また
は陽イオンと共に形成されるＰＯ３Ｓ３−、ＰＯ２Ｓ２３−、ＰＯＳ３３−もしくはＰＳ４３−の塩）、チオホスフェートエステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオスルファート（ＨＳ２Ｏ３、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ３２−の塩）、ジチオニト（ＨＳ２Ｏ４、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ４２−の塩）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ）、または陽イオンと共に形成されるその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ、または陽イオンと共に形成される塩）、ホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−、または陽イオンと共に形成される、ＨＯＣＨ２ＳＯ２−Ｎａ＋などのＨＯＣＨ２ＳＯ２−の塩）、またはそれらの混合物であり、式中、Ｒｉは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、Ｒｉは、本明細書に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ、Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはアリール、ヘテロシクリール、またはヘテロアリールであり、好ましくは、Ｙはバイサルファイト、ハイドロサルファイトもしくはメタバイサルファイトまたはそれらの塩（例えば、ナトリウム塩）の付加物であり；
Ｍは−Ｈまたは陽イオンであり；
Ｒは、それぞれの出現に関して、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環からなる群より独立して選択され；
Ｒ’とＲ’’はそれぞれ、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から独立して選択され；
Ｒｃは−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキル、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり；
ｎは１から２４までの整数であり；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、ＢＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ’は−Ｈ、アミン保護基、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から選択され；
Ｙ’は−Ｈ、オキソ基、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選択的に置換された６員〜１８員のアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’で表されるスルフオキシド、−ＳＯ２Ｒ’で表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３−Ｍ＋、スルファート−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、およびそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基からなる群より独立して選択され；
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、ハロゲン、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり；
ＺとＺ’は−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＲ７Ｒ８−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｏ−（ＣＨ２）ｎａ’−および−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ−（ＣＨ２）ｎａ’−から独立して選択され；
ｎ’とｎａ’は同一であるか異なっており、そして、０、１、２および３から選択され；
Ｒ７とＲ８は同一であるか異なっており、そして、それぞれ−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ’、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、アミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド単位、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−から独立して選択され；
ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５および−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立して選択され；
Ｒ５は、それぞれの出現に関して、独立して−Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり；
ＤとＤ’は同一であるか異なっており、そして、独立して、存在しないか、１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、アミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド、およびポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され；
Ｌは存在しないか、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキルもしくはアルケニル、またはフェニル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する３員〜１８員の複素環または５員〜１８員のヘテロアリール環であり、前記のアルキルまたはアルケニルは、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基で任意選択的に置換され；フェニルまたは複素環またはヘテロアリール環は任意選択的に置換され得るが、置換基が、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり得る。
【０００８】
ある特定の実施形態では、Ｘは、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基ではない。ある特定の実施形態では、ＮとＣの間の二重線
【化３】
2020143102.tif 000004
は単結合を表し、Ｙは−Ｈではない。
【０００９】
ある特定の実施形態では、前記化合物は以下の化合物：
【化４】
2020143102.tif 000005
【化５】
2020143102.tif 000006
のいずれの１つでもない。
【００１０】
ある特定の実施形態では、Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択的に置換された５員または６員の窒素含有複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、Ｐ’がアミノ酸もしくは２から２０の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｍ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基である。
【００１１】
本発明の第２の目的は、本発明の新規ベンゾジアゼピン化合物またはそれらの誘導体との細胞結合剤の複合体を提供することである。これらの複合体は、標的細胞に特異的に送達され、そして、細胞傷害性を有する治療薬として有用である。
【００１２】
具体的には、本発明の複合体は細胞傷害性化合物および細胞結合剤（ＣＢＡ）を含むこ
とができ、その細胞傷害性化合物は、前記細胞傷害性化合物を前記ＣＢＡに共有結合させる結合基を含み、前記細胞傷害性化合物は以下の式：
【化６】
2020143102.tif 000007
のいずれか１つ、または薬学的に許容可能なその塩によって表され、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化７】
2020143102.tif 000008
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈ、前記結合基、またはアミン保護部分であることを条件とし；
Ｙは−Ｈであるか、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択的に置換された５員または６員の窒素含有複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリン）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、Ｐ’がアミノ酸もしくは２から２０の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｍ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基であり；または、
Ｙはサルファイト（ＨＳＯ３、ＨＳＯ２、または陽イオンと共に形成されるＨＳＯ３−、ＳＯ３２−もしくはＨＳＯ２−の塩）、メタバイサルファイト（Ｈ２Ｓ２Ｏ５、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ５２−の塩）、モノ‐、ジ‐、トリ‐、およびテトラ
‐チオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２、または陽イオンと共に形成されるＰＯ３Ｓ３−、ＰＯ２Ｓ２３−、ＰＯＳ３３−もしくはＰＳ４３−の塩）、チオホスフェートエステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオスルファート（ＨＳ２Ｏ３、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ３２−の塩）、ジチオニト（ＨＳ２Ｏ４、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ４２−の塩）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ）、または陽イオンと共に形成されるその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ、または陽イオンと共に形成される塩）、ホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−、または陽イオンと共に形成される、ＨＯＣＨ２ＳＯ２−Ｎａ＋などのＨＯＣＨ２ＳＯ２−の塩）、またはそれらの混合物であり、式中、Ｒｉは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、Ｒｉは、本明細書に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ、Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはアリール、ヘテロシクリール、またはヘテロアリールであり、好ましくは、Ｙはバイサルファイト、ハイドロサルファイトもしくはメタバイサルファイトまたはそれらの塩（例えば、ナトリウム塩）の付加物であり；
Ｍは−Ｈまたは陽イオンであり；
Ｒは、それぞれの出現に関して、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環からなる群より独立して選択され；
Ｒ’とＲ’’はそれぞれ、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から独立して選択され；
Ｒｃは−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキル、または前記結合基であり；
ｎは１から２４までの整数であり；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、ＢＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ’は−Ｈ、アミン保護基、前記結合基、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から選択され；
Ｙ’は−Ｈ、オキソ基、前記結合基、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選択的に置換された６員〜１８員のアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’で表されるスルフオキシド、−ＳＯ２Ｒ’で表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３−Ｍ＋、スルファート−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’および前記結合基からなる群より独立して選択され；
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、ハロゲンまたは前記結合基であり；
ＺとＺ’は−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＲ７Ｒ８−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｏ−（ＣＨ２）ｎａ’−および−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ−（ＣＨ２）ｎａ’−から独立して選択され；
ｎ’とｎａ’は同一であるか異なっており、そして、０、１、２および３から選択され；
Ｒ７とＲ８は同一であるか異なっており、そして、それぞれ−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ’、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、アミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド単位、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−から独立して選択され；
ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５および−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立して選択され、
Ｒ５は、それぞれの出現に関して、独立して−Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり；
ＤとＤ’は同一であるか異なっており、そして、独立して、存在しないか、１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、アミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド、およびポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され；
Ｌは存在しないか、前記結合基、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキルもしくはアルケニル、フェニル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する３員〜１８員の複素環または５員〜１８員のヘテロアリール環であり、前記結合基によって前記のアルキルまたはアルケニルが任意選択的に置換され；フェニルまたは複素環またはヘテロアリール環は任意選択的に置換され得るが、前記の置換基が前記結合基であり得る。
【００１３】
ある特定の実施形態では、Ｘは前記結合基ではない。ある特定の実施形態では、ＮとＣの間の二重線
【化８】
2020143102.tif 000009
は単結合を表し、Ｙは−Ｈではない。
【００１４】
ある特定の実施形態では、Ｙは−Ｈであるか、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択的に置換された５員または６員の窒素含有複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、Ｐ’がアミノ酸もしくは２から２０の間の
アミノ酸単位を含有するポリペプチドである−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｍ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基である。ある特定の実施形態では、Ｙは−Ｈではない。
【００１５】
ある特定の実施形態では、前記複合体の化合物は以下の化合物：
【化９】
2020143102.tif 000010
【化１０】
2020143102.tif 000011
【化１１】
2020143102.tif 000012
のいずれか１つ（波線の結合は、それを介して化合物がＣＢＡに連結する結合を表す）ではない。
【００１６】
本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物、それらの誘導体またはそれらの複合体（および／または、それらの溶媒和化合物、水和物および／または塩）、および担体（薬学的に許容可能な担体）を含む組成物（例えば、医薬組成物）も包含する。本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物、それらの誘導体またはそれらの複合体（および／または、それらの溶媒和化合物、水和物および／または塩）、および担体（薬学的に許容可能な担体）を含み、第２の治療薬をさらに含む組成物（例えば、医薬組成物）をさらに包含する。本組成物は、哺乳類動物（例えば、ヒト）における異常な細胞増殖の抑制または細胞増殖障害の治療に有用である。本組成物は、哺乳類動物（例えば、ヒト）における癌、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染症、ＡＩＤＳなどの免疫不全、および炎症性疾患のような症状の治療に有用である。
【００１７】
本発明は、治療上有効量の新規ベンゾジアゼピン化合物、それらの誘導体、またはそれらの複合体（および／または、それらの溶媒和化合物および塩）、またはそれらの組成物を単独で、または第２の治療薬と組み合わせて哺乳類動物（例えば、ヒト）に投与することを含む、前記哺乳類動物における異常な細胞増殖の抑制方法または細胞増殖障害の治療方法を包含する。本発明は、哺乳類の細胞、生物、または関連する病的状態のインビトロ、インサイチュおよびインビボでの診断または治療のための新規ベンゾジアゼピン化合物、それらの誘導体、およびそれらの複合体の合成方法および使用方法を包含する。
【００１８】
本発明の化合物、それらの誘導体またはそれらの複合体、およびそれらを含む組成物は、例えば、異常な細胞増殖を特徴とする障害（例えば、癌）の治療または減殺に有用である。本発明の化合物および複合体の他の応用には、哺乳類動物（例えば、ヒト）における癌、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染症、ＡＩＤＳなどの免疫不全および炎症性疾患などの症状の治療が含まれるが、これに限定されない。
【００１９】
本明細書で使用される場合、基（例えば、Ｒｃ、Ｌ、Ｘ’など）が前記結合基、もしくはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基である、または、前記結合基、もしくはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基ではないと言及されるとき、それは、その基が前記結合基もしくはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基を含む、または、前記結合基もしくはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基を含まないことを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の複合体化に適切なベンゾジアゼピン化合物と対応する連結可能な化合物の合成スキームを示す。
【図２】同上
【図３】同上
【図４】同上
【図５】同上
【図６】同上
【図７】本発明の代表的なＰＥＧ修飾型リンカー含有化合物の合成スキームを示す。
【図８】本発明の代表的なメチルチオリンカー含有化合物の合成スキームを示す。
【図９】本発明の代表的な第三級アミンを含有する化合物の合成スキームを示す。
【図１０】同上
【図１１】本発明の代表的なペプチドリンカー含有化合物の合成スキームを示す。
【図１２Ａ】本発明の一段階複合体化方法に適切な代表的化合物の合成スキームを示す。
【図１２Ｂ】本発明の一段階複合体化方法に適切な代表的化合物の合成スキームを示す。
【図１３】同上
【図１４】同上
【図１５】同上
【図１６】同上
【図１７】同上
【図１８】同上
【図１９】同上
【図２０】二段階モノイミン二量体合成のスキームを示す。
【図２１】二段階二還元型二量体合成のスキームを示す。
【図２２】代表的な抗体‐薬品複合体の一段階合成のスキームを示す。
【図２３】代表的な抗体‐薬品複合体の二段階合成のスキームを示す。
【図２４】Ｎａｍａｌｗａ細胞株、ＫＢ細胞株およびＨＬ６０／ＱＣ細胞株に対するメチルジチオ二量体１ｄのインビトロ細胞傷害性を示す。
【図２５】図２５は様々な細胞株に対するｈｕＭｙ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆ複合体のインビトロ細胞傷害性と特異性を示す。複合体の作製のための複合体化反応に亜硫酸水素ナトリウムを添加したことに留意されたい。
【図２６】ｈｕＦＯＬＲ１−ＳＰＤＢ−１ｆ複合体のインビトロ細胞傷害性と特異性を示す。
【図２７】図２７は、二量体の複合体化が抗体の結合親和性を低下させないことを示す。複合体の作製のための複合体化反応に亜硫酸水素ナトリウムを添加したことに留意されたい。
【図２８】ｈｕＭｙ９−６複合体のインビボ抗腫瘍活性を示す。複合体の作製のための複合体化反応に亜硫酸水素ナトリウムを添加したことに留意されたい。
【図２９】Ｍｙ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆ複合体の抗原陽性細胞に対するインビトロ細胞傷害性を示す。複合体の作製のための複合体化反応に亜硫酸水素ナトリウムを添加したことに留意されたい。
【図３０】チオエーテル含有リンカージスルフィドである２７ｅ〜ｈの作製スキームを示す。
【図３１】二量体２８ｃ〜ｆの作製スキームを示す。
【図３２】フェニル結合二量体である２９ｂ〜ｃの作製スキームを示す。
【図３３】モノイミン二量体の別の二段階合成スキームを示す。
【図３４】抗原結合部位のブロッキングを施した、および、施していないＨＬ６０／ＱＣ（抗原＋）細胞に対する（Ａ）ｈｕＭｙ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆ、（Ｂ）ｈｕＭｙ９−６‐スルフォＳＰＤＢ−１ｆおよび（Ｃ）ｈｕＭｙ９−６−ＢＭＰＳ−１ｆのインビトロ細胞傷害性を示す。３つの実験全て（３４Ａ、３４Ｂおよび３４Ｃ）で、複合体の作製のために亜硫酸水素ナトリウムが複合体化反応に添加されたことに留意されたい。
【図３５】ＣＯＬＯ２０５（抗原＋）細胞に対する（Ａ）ｃｈＢ３８．１−ＳＰＤＢ−１ｆ、および（Ｂ）ｃｈＢ３８．１‐スルフォＳＰＤＢ−１ｆのインビトロ細胞傷害性を示す。両方の実験で、複合体の作製のために亜硫酸水素ナトリウムが複合体化反応に添加されたことに留意されたい。
【図３６】ＨＬ６０／ＱＣ担持マウスでのｈｕＭｙ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆのインビボ効力を示す。亜硫酸水素ナトリウムが複合体化反応に添加されたことに留意されたい。
【図３７】ＫＢ腫瘍担持マウスでのｈｕＦＯＬＲ１−ＳＰＤＢ−１ｆのインビボ効力を示す。
【図３８】化合物１の合成スキームを示す。
【図３９】５‐エチル‐２‐メチルピリジンボラン（ＰＥＭＢ）を用いる化合物１ｄの合成スキームを示す。
【図４０】ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ）を用いる化合物１の合成スキームを示す。
【図４１】化合物３１ａ〜ｃの合成スキームを示す。
【図４２】化合物３２ｃ、ｄの合成スキームを示す。
【図４３】化合物１ｉおよび１２ａの合成スキームを示す。
【図４４−１】抗原結合部位のブロッキングを施した、および、施していない（Ａ）ｈｕＭｙ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆ、（Ｂ）ｈｕＭｙ９−６‐スルフォＳＰＤＢ−１ｆおよび（Ｃ）ｈｕＭｙ９−６−ＢＭＰＳ−１ｆのＯＣＩ−ＡＭＬ３（抗原＋）細胞に対する抗増殖活性の比較を示す。３つの実験全てで、複合体の作製のために亜硫酸水素ナトリウムが複合体化反応に添加されたことに留意されたい。
【図４４−２】抗原結合部位のブロッキングを施した、および、施していない（Ａ）ｈｕＭｙ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆ、（Ｂ）ｈｕＭｙ９−６‐スルフォＳＰＤＢ−１ｆおよび（Ｃ）ｈｕＭｙ９−６−ＢＭＰＳ−１ｆのＯＣＩ−ＡＭＬ３（抗原＋）細胞に対する抗増殖活性の比較を示す。３つの実験全てで、複合体の作製のために亜硫酸水素ナトリウムが複合体化反応に添加されたことに留意されたい。
【図４５】ＩＢＤ単量体の調製に使用される４‐（ベンジルオキシ）‐５‐メトキシ‐２‐ニトロ安息香酸の別の合成スキームを示す。
【図４６】（５‐（（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）‐１，３‐フェニレン）ジメタノール（１ｂ）の別の合成スキームである。
【図４７】（５‐（（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）‐１，３‐フェニレン）ジメタノール（１ｂ）の別の合成スキームである。
【図４８】二段階モノ‐イミン二量体合成の別の合成スキームである。
【図４９】様々な細胞株に対する様々な複合体の効力を示す。表に記載されるＩＣ５０値の単位はｎＭである。
【図５０】ＭＯＬＭ−１３腫瘍担持マウスでのｈｕＭｙ９−６‐スルフォ‐ＳＰＤＢ−１ｆのインビボ効力を示す。
【図５１】ＮＢ４腫瘍担持マウスでのｈｕＭｙ９−６‐スルフォ‐ＳＰＤＢ−１ｆのインビボ効力を示す。
【図５２】ＨＬ６０／ＱＣ腫瘍担持マウスでのｈｕＭｙ９−６−ＢＭＰＳ−１ｆのインビボ効力を示す。
【図５３】ＭＯＬＭ−１３腫瘍担持マウスでのｈｕＭｙ９−６−ＢＭＰＳ−１ｆのインビボ効力を示す。複合体の作製のための複合体化反応に亜硫酸水素ナトリウムを添加したことに留意されたい。
【図５４】スルホン化葉酸／細胞傷害性化合物複合体の代表的合成スキームを示す。
【図５５】異なるリンカーを有する、いくつかの代表的なスルホン化薬品‐抗体複合体を示す。
【図５６】ＨＬ６０／ＱＣ腫瘍腫瘍担持マウスでのｈｕＭｙ９−６−薬品２のインビボ効力を示す。複合体の作製のための複合体化反応に亜硫酸水素ナトリウムを添加したことに留意されたい。
【図５７】ＭＯＬＭ−１３腫瘍担持マウスでのｈｕＭｙ９−６−薬品２のインビボ効力を示す。複合体の作製のための複合体化反応に亜硫酸水素ナトリウムを添加したことに留意されたい。
【図５８】亜硫酸水素ナトリウムを使用せずに、および、使用して調製したＨｕＭｙ９−６−薬品２複合体のＣＤ３３抗原発現ＨＬ６０細胞に対する類似したインビトロ細胞傷害性を示す。
【図５９】亜硫酸水素ナトリウムを使用せずに、および、使用して調製した抗ＣＤ２２抗体‐薬品２複合体のＣＤ２２抗原発現ＢＪＡＢ細胞に対する類似したインビトロ細胞傷害性を示す。
【図６０】非常に反応性が高い４−ニトロＰｙ‐スルフォ‐ＳＰＤＢリンカーを使用するｈｕＭｙ９−６‐スルフォ‐ＳＰＤＢ−１ｄの調製を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
次に、本発明のある特定の実施形態を詳細に参照するが、その例は添付の構造および式において例示説明される。本発明は列挙される実施形態と一体となって記述されるが、それらは本発明をそれらの実施形態に限定することを意図していないものと理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替、改変および同等物を包含することを意図する。当業者は、本発明の実施において使用され得る、本明細書に記載されるものと類似または同等の多くの方法と材料を認識する。
【００２２】
明白に否認されない限り、または、明白に妥当ではないかぎり、本発明の様々な態様の下で記載されるもの（例えば、化合物、化合物−リンカー分子、複合体、組成物、作製法および使用法）および明細書の様々な部分の下で記載されるもの（実施例においてのみ記載される実施形態を含む）を含む、本明細書に記載される実施形態のいずれをも本発明の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができることが理解されなければならない。実施形態の組合せは、多項従属形式のクレームによって請求される特定の組合せに限定されない。
【００２３】
定義
「直鎖または分岐アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜２０個の炭素原子からなる飽和型の直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、１‐プロピル、２‐プロピル、１‐ブチル、２‐メチル‐１‐プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２‐ブチル、２‐メチル‐２‐プロピル、１‐ペンチル、２‐ペンチル、３‐ペンチル、２‐メチル‐２‐ブチル、３‐メチル‐２‐ブチル、３‐メチル‐１‐ブチル、２‐メチル‐１‐ブチル、１‐ヘキシル）、２‐ヘキシル、３‐ヘキシル、２‐メチル‐２‐ペンチル、３‐メチル‐２‐ペンチル、４‐メチル‐２‐ペンチル、３‐メチル‐３‐ペンチル、２‐メチル‐３‐ペンチル、２，３‐ジメチル‐２‐ブチル、３，３‐ジメチル‐２‐ブチル、１‐ヘプチル、１‐オクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、このアルキルは１〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、このアルキルは１〜４個の炭素原子を有する。
【００２４】
「直鎖または分岐アルケニル」は、少なくとも一か所の不飽和部位、すなわち、炭素間二重結合を有する、２〜２０個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルであって、「ｃｉｓ」配座および「ｔｒａｎｓ」配座、または代わりに、「Ｅ」配座および「Ｚ」配座を有するラジカルを含むアルケニルラジカルを意味する。例にはエチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、などが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、このアルケニルは２〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、このアルキルは２〜４個の炭素原子を有する。
【００２５】
「直鎖または分岐アルキニル」は、少なくとも一か所の不飽和部位、すなわち、炭素間三重結合を有する、２〜２０個の炭素原子からなる直鎖または分岐一価炭化水素ラジカルを意味する。例にはエチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、このアルキニルは２〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、このアルキニルは２〜４個の炭素原子を有する。
【００２６】
「炭素環式化合物」、「カルボシクリール（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」および「炭素環」という用語は、単環式環として３〜１２個の炭素原子を有する、または、二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する、一価非芳香族飽和環または部分的不飽和環を意味する。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環式化合物は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配置されることができ、そして、９個または１０個の環原子を有する二環式炭素環式化合物はビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配置されることができる。単環式炭素環式化合物の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンテ−１−ニル、１−シクロペンテ−２−ニル、１−シクロペンテ−３−ニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセ−１−ニル、１−シクロヘキセ−２−ニル、１−シクロヘキセ−３−ニル、シクロヘキサジニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
「環状アルキル」および「シクロアルキル」という用語は互換的に使用され得る。それらは一価の飽和炭素環ラジカルを意味する。好ましくは、この環状アルキルは３〜７員の単環式環ラジカルである。より好ましくは、この環状アルキルはシクロヘキシルである。
【００２８】
「環状アルケニル」という用語は、環構造内に少なくとも１つの二重結合を有する炭素環ラジカルを意味する。
【００２９】
「環状アルキニル」という用語は、環構造内に少なくとも１つの三重結合を有する炭素環ラジカルを意味する。
【００３０】
「アリール」は、親芳香族環系の単一の炭素原子から水素原子を１つ除去することによって得られる、６〜１８個の炭素原子からなる一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリール基は「Ａｒ」という例示的な構造で表される。アリールには、飽和環、部分的不飽和環または芳香族炭素環式環または複素環に融合した芳香族環を含む二環式ラジカルが含まれる。典型的なアリール基には、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン類、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１、２−ジヒドロナフタレン、１、２、３、４−テトラヒドロナフチルなどから得られるラジカルが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アリールはフェニル基である。
【００３１】
「ヘテロ環」、「ヘテロシクリール」および「複素環」という用語は、本明細書で互換的に使用され、そして、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、リンおよびイオウから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つ以上の環原子が下に記載される１つ以上の置換基により任意選択的に独立して置換されている、３〜１８個の環原子からなる、飽和または部分的不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重結合および／または三重結合を有する）炭素環ラジカルを意味する。ヘテロ環は３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環または７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、
［５，６］または［６，６］系であり得る。ヘテロ環はＰａｑｕｅｔｔｅ，  Ｌｅｏ  Ａ．；  「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ、ニューヨーク、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９５０年〜現在）、特に第１３、１４、１６、１９および２８巻；ならびにＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９６０年）第８２巻：頁５５６６に記載されている。「ヘテロシクリール」には、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族炭素環または複素環と融合したヘテロ環ラジカルであるラジカルも含まれる。複素環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが含まれるが、これらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例はピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００３２】
「ヘテロアリール」という用語は、５員または６員の環の一価の芳香族ラジカルを意味し、そして、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、５〜１８個の原子からなる縮合環系（そのうちの少なくとも１つが芳香族である）を包含する。ヘテロアリール基の例はピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フラタジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。
【００３３】
ヘテロ環基またはヘテロアリール基は、可能である場合、炭素（炭素結合型）または窒素（窒素結合型）で結合し得る。限定するものではないが、例を挙げると、炭素結合ヘテロ環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位で結合される。
【００３４】
限定するものではないが、例を挙げると、窒素結合ヘテロ環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダ
ゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはＯ‐カルボリンの９位で結合される。
【００３５】
ヘテロアリールまたはヘテロ環に存在するヘテロ原子にはＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２などの酸化型が含まれる。
【００３６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００３７】
上で記載されたアルキル、アルケニル、アルキニル、環状アルキル、環状アルケニル、環状アルキニル、カルボシクリール（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、アリール、ヘテロシクリールおよびヘテロアリールはもう１つ（例えば、２、３、４、５、６またはそれ以上）の置換基で任意選択的に置換され得る。
【００３８】
置換基が「置換されている」と記述される場合、置換基の炭素、酸素、イオウまたは窒素に水素置換基の代わりに非水素置換基が存在する。したがって、例えば、置換アルキル置換基は、アルキル置換基の水素置換基の位置に少なくとも１つの非水素置換基が存在するアルキル置換基である。説明すると、モノフルオロアルキルはフルオロ置換基で置換されたアルキルであり、そして、ジフルオロアルキルは２つのフルオロ置換基で置換されたアルキルである。置換基に１つより多くの置換がある場合、各非水素置換基は（別段の記述がない限り）同一でも異なっていてもよいことが理解されるべきである。
【００３９】
置換基が「任意選択的に置換され」ていると記述される場合、その置換基は（１）置換されていない、または（２）置換されている、のどちらかであり得る。置換基の炭素が置換基のリストのうちの１つ以上で任意選択的に置換されていると記述される場合、その炭素に結合する水素のうちの１つ以上（水素がある範囲で）が独立して選択された任意選択的な置換基で、別々および／または共に、置換され得る。置換基の窒素が置換基のリストのうちの１つ以上で任意選択的に置換されていると記述される場合、その窒素に結合する水素のうちの１つ以上（水素がある範囲で）がそれぞれ、独立して選択された任意選択的な置換基で置換され得る。１つの例となる置換基は−ＮＲ’Ｒ’’として示され得るが、式中、Ｒ’とＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に複素環を形成し得る。Ｒ’とＲ’’が結合する窒素原子と共にＲ’とＲ’’から形成された複素環は部分的または完全に飽和され得る。１つの実施形態では、複素環は３〜７個の原子からなる。別の実施形態では、複素環はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群より選択される。
【００４０】
本明細書は「置換基」、「ラジカル」および「基」という用語を互換的に使用する。
【００４１】
一群の置換基が置換基のリストのうちの１つ以上によって任意選択的に置換されていると集合的に記述される場合、その基には（１）非置換可能置換基、（２）任意選択的な置換基で置換されていない置換可能置換基、および／または（３）任意選択的な置換基のうちの１つ以上で置換される置換可能置換基が含まれ得る。
【００４２】
置換基が最大で特定の数の非水素置換基で任意選択的に置換されていると記述される場合、その置換基は（１）置換されていないか、または（２）最大でその特定の数もしくはその置換基の置換可能な位置の最大の数までのどちらか少ない方の数の非水素置換基で置換されているかのどちらかであり得る。したがって、例えば、置換基が最大で３つの非水素置換基で任意選択的に置換されているヘテロアリールと記述される場合、３つ未満の置換可能位置を有する任意のヘテロアリールは、最大で、そのヘテロアリールが有する置換
可能な位置の数だけの非水素置換基によって任意選択的に置換されるであろう。そのような置換基は、非限定的な例では、１個から１０個までの炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ１００、ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＯ２、−ＮＲ１０１ＣＯＲ１０２、−ＳＲ１００、−ＳＯＲ１０１で表されるスルフオキシド、−ＳＯ２Ｒ１０１で表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３Ｍ、スルファート−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ１０１、−ＯＣＯＲ１０１、−ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２およびポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＲ１０１から選択され得るが、式中、ＭはＨまたは陽イオン（Ｎａ＋またはＫ＋など）であり；Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３はそれぞれ、Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ｎが１から２４までの整数であるポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０４、６個から１０個までの炭素原子を有するアリール、３個から１０個までの炭素原子を有する複素環および５〜１０個の炭素原子を有するヘテロアリールから独立して選択され；そして、Ｒ１０４はＨ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３およびＲ１０４で表される前記の基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２および１〜４個の炭素原子を有する非置換型の直鎖または分岐アルキルから独立して選択される１つ以上（例えば、２、３、４、５、６またはそれ以上）の置換基で任意選択的に置換される。好ましくは、上で記載された任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、環状アルキル、環状アルケニル、環状アルキニル、カルボシクリール（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、アリール、ヘテロシクリールおよびヘテロアリールの置換基にはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＦ３、−ＯＲ１０１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリール、−ＳＲ１０１、−ＳＯＲ１０１、−ＳＯ２Ｒ１０１および−ＳＯ３Ｍが含まれる。
【００４３】
「化合物」または「細胞傷害性化合物」、「細胞傷害性二量体」および「細胞傷害性二量体化合物」という用語が互換的に使用される。それらは、それらの構造もしくは式もしくは任意のその誘導体が本発明で開示されている、または、それらの構造もしくは式もしくは任意のその誘導体が参照により組み込まれている、化合物を含むことが意図されている。その用語はまた、本発明で開示される全ての式の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝物、塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）およびプロドラッグおよび化合物のプロドラッグの塩を含む。その用語はまた、任意の溶媒和化合物、水和物、および前述のいずれの多形体をも含む。本願で説明される発明のある態様における「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和化合物」、「代謝物」、「塩」「プロドラッグ」、「プロドラッグの塩」、「複合体」、「複合体の塩」、「溶媒和化合物」、「水和物」、または「多形体」の特定の列挙は、「化合物」という用語が、これらの他の形態が列挙されることなく使用される場合、本発明の他の態様におけるこれらの形態の排除を意図するものであると解釈されないものとする。
【００４４】
「複合体」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞結合剤に結合した本明細書に記載される化合物またはその誘導体を指す。
【００４５】
「細胞結合剤に結合可能な」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載される化合物もしくはその誘導体であって、それらの化合物もしくはその誘導体を細胞結合剤に結合させるのに適切な少なくとも１つの結合基またはその前駆体結合基を含むものを指す。
【００４６】
所与の基の「前駆体」という用語は、任意の脱保護化、化学修飾またはカップリング反
応によってその基になることができる任意の基を意味する。
【００４７】
「細胞結合剤に結合した」という用語は、適切な結合基またはその前駆体を介して細胞結合剤に結合した、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）および（ＶＩＩＩ）〜（ＸＩ）の化合物ならびに本明細書に記載される薬品‐リンカー化合物）またはそれらの誘導体のうちの少なくとも１つを含む複合体分子を意味する。
【００４８】
「キラル」という用語は、鏡像のパートナーの重ね合わせができない特質を有する分子を指すが、「アキラル」という用語は、鏡像のパートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００４９】
「立体異性体」という用語は、同一の化学的構成と連結性を有するが、それらの原子の方向が空間的に異なり、単一の結合での回転によって相互変換されることができない化合物を指す。
【００５０】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティーの中心を持ち、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは異なる物性、例えば、融点、沸点、分光特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は結晶化、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能の分析法で分離し得る。
【００５１】
「エナンチオマー」は、重ね合わさることができない互いの鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５２】
本明細書で使用される立体化学的な定義と約束事は全般的に、Ｓ．Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ編，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ  （１９８４年）  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ニューヨーク；およびＥｌｉｅｌ，  Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，ニューヨーク、１９９４年に従う。本発明の化合物は不斉中心またはキラル中心を含むことができ、したがって、異なる立体異性形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むが、これらに限定されないあらゆる立体異性形態の本発明の化合物が本発明の部分を形成することが意図される。多くの有機化合物が、光学活性が有る形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性が有る化合物の記述では、ＤおよびＬ、またはＲおよびＳという接頭辞を使用して、その分子のキラル中心についてのその分子の絶対配置を表す。ｄおよびｌ、または（＋）および（−）という接頭辞を使用して、平面偏光の化合物による回転の徴候を明示し、（−）またはｌはその化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄという接頭辞を有する化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも称され得るが、そのような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物はラセミ混合物またはラセミ体と称され、化学反応またはプロセスで立体選択または立体特異性が無かった場合に生じうるものである。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性が無い２つのエナンチオマーの等モルの混合物を指す。
【００５３】
「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、様々なエネルギーの構造異性体を指す。例えば、（プロトトロピー互変異性体としても知られる）プロトン互変異性体はケト‐エノール異性体化およびイミン‐エナミン異性体化など、プロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は
結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００５４】
「プロドラッグ」という用語は、本願で使用される場合、酵素処理によって、または加水分解によってさらに活性が有る親型に活性化される、または変換されることが可能である、本発明の化合物の前駆体または誘導体型を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，  「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，第１４巻、頁３７５〜３８２，  ６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６年）およびＳｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：  Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら（編）頁２４７〜２６７，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）を参照のこと。本発明のプロドラッグには、より活性が有る細胞傷害性有利薬品に変換され得る、エステル含有プロドラッグ、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾化プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β‐ラクタム含有プロドラッグ、任意選択的に置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、任意選択的に置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞傷害性薬の例には、本発明の化合物および上で記載されたような化学療法剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解し、酸化し、または別の方法で反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を包含することも意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でそのような反応が起きた時にだけ活性型になってよく、または、それらの未反応型で活性を有していてもよい。本発明で企図されるプロドラッグの例には、生物による加水分解が可能なアミド、生物による加水分解が可能なエステル、生物による加水分解が可能なカルバメート、生物による加水分解が可能なカーボナート、生物による加水分解が可能なウレイド、および生物による加水分解が可能なホスフェート類似体などの生物による加水分解が可能な部分を含む、本明細書で開示される式のいずれか１つの化合物の類似体または誘導体が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯまたは−ＯＮＯ２部分を含む、本明細書で開示される式のいずれか１つの化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは通常、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（１９９５年）頁１７２〜１７８、頁９４９〜９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．  Ｗｏｌｆｆ編、第５版）によって記載されるような方法など、周知の方法を用いて調製され得る。Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  ＧｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  Ｉｎｔ．編、１９９２年の「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」も参照のこと。
【００５６】
本発明のプロドラッグの１つの好ましい形態は、本発明の化合物／複合体のイミン結合とイミン反応性試薬の間で形成される付加物を含む、本発明の（任意のリンカー基を含む、または含まない）化合物および複合体を包含する。本発明のプロドラッグの別の好ましい形態は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のものなど、ＮとＣの間の二重線
【化１２】
2020143102.tif 000013
が単結合を表すとき、ＸはＨまたはアミン保護基であり、そして、化合物がプロドラッグになる前記化合物を包含する。本発明のプロドラッグは、本明細書に記載される一方の、または、両方の形態の（例えば、前記化合物／複合体のイミン結合とイミン反応性試薬の
間に形成された付加物を含み、および／または、Ｘが−Ｈであるとき、脱離基であるＹを含む）プロドラッグを含み得る。
【００５７】
「イミン反応性試薬」という用語は、イミン基と反応することができる試薬を意味する。イミン反応性試薬の例にはサルファイト（Ｈ２ＳＯ３、Ｈ２ＳＯ２、または陽イオンと共に形成されるＨＳＯ３−、ＳＯ３２−もしくはＨＳＯ２−の塩）、メタバイサルファイト（Ｈ２Ｓ２Ｏ５、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ５２−の塩）、モノ、ジ、トリおよびテトラ‐チオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ３、ＰＯＳ３Ｈ３、ＰＳ４Ｈ３、または陽イオンと共に形成されるＰＯ３Ｓ３−、ＰＯ２Ｓ２３−、ＰＯＳ３３−もしくはＰＳ４３−の塩）、チオホスフェートエステル（（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳＨ、ＲｉＳＯＨ、ＲｉＳＯ２Ｈ、ＲｉＳＯ３Ｈ）、様々なアミン（ヒドロキシルアミン（例えば、ＮＨ２ＯＨ）、ヒドラジン（例えば、ＮＨ２ＮＨ２）、ＮＨ２Ｏ−Ｒｉ、Ｒｉ’ＮＨ−Ｒｉ、ＮＨ２−Ｒｉ）、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２、チオスルファート（Ｈ２Ｓ２Ｏ３、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ３２−の塩）、ジチオニト（Ｈ２Ｓ２Ｏ４、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ４２−の塩）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ）（ＳＨ）（ＯＨ）、または陽イオンと共に形成されるその塩）、ヒドロキサム酸（ＲｋＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、または陽イオンと共に形成される塩）、ヒドラジド（ＲｋＣＯＮＨＮＨ２）、ホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２Ｈ、または陽イオンと共に形成されるＨＯＣＨ２ＳＯ２−の塩、例えば、ＨＯＣＨ２ＳＯ２−Ｎａ＋）、グリケート化ヌクレオチド（ＧＤＰ−マンノースなど）、フルダラビン、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されず、式中、ＲｉとＲｉ’はそれぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；ＲｉとＲｉ’は、本明細書に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ；Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；そして、Ｒｋは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリールまたはヘテロアリールである（好ましくは、Ｒｋは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；より好ましくは、Ｒｋはメチル、エチルまたはプロピルである）。好ましくは、その陽イオンは、Ｎａ＋またはＫ＋などの一価陽イオンである。好ましくは、前記のイミン反応性試薬はサルファイト、ヒドロキシルアミン、尿素およびヒドラジンから選択される。より好ましくは、前記のイミン反応性試薬はＮａＨＳＯ３またはＫＨＳＯ３である。
【００５８】
本明細書において使用される場合、そして、別段の指示がない限り、「生物による加水分解が可能なアミド」、「生物による加水分解が可能なエステル」、「生物による加水分解が可能なカルバメート」、「生物による加水分解が可能なカーボナート」、「生物による加水分解が可能なウレイド」および「生物による加水分解が可能なホスフェート類似体」という用語は、それぞれ、（１）化合物の生物活性を損なわず、そして、その化合物にインビボで有利な特質、例えば、取込、作用期間または作用の発現を付与するか、または（２）それ自体は生物学的に不活性であるが、生物学的に活性が有る化合物にインビボで変換されかのどちらかであるアミド、エステル、カルバメート、カーボナート、ウレイドまたはホスフェート類似体を意味する。生物による加水分解が可能なアミドの例には低級アルキルアミド、α‐アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれるが、これらに限定されない。生物による加水分解が可能なエステルの例には低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステルおよびコリンエステルが含まれるが、これらに限定されない。生物による加水分解が可能なカルバメートの例には低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環アミンおよび複素芳香族アミン、およびポリエーテールアミンが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい
プロドラッグとプロドラッグの塩は、そのような化合物が哺乳類に投与されると、本発明の化合物の生物利用能を増大させるプロドラッグとプロドラッグの塩である。
【００５９】
「薬学的に許容可能な塩」という句は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機塩または無機塩を指す。例示的な塩には硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、パモ酸（すなわち、１，１’‐メチレン‐ビス‐（２‐ヒドロキシ‐３‐ナフトエート））の塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）の塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）の塩、およびアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴い得る。対イオンは親化合物の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容可能な塩はその構造に１つより多くの荷電した原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である例は、複数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容可能な塩は１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有し得る。
【００６０】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩を、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸のようなαヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸のような芳香族酸、ｐ‐トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸のようなスルホン酸などのような有機酸で遊離塩基を処理することによって、調製することができる。
【００６１】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩を、任意の適切な方法、例えば、アミン（第一級、第二級または第三級）、水酸化アルカリ金属もしくは水酸化アルカリ土類金属などのような無機塩基または有機塩基で遊離酸を処理することによって、調製することができる。適切な塩の代表的な例にはグリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような第一級、第二級および第三級アミンおよび環状アミンから得られる有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから得られる無機塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「溶媒和化合物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合した、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒、例えば、水、イソプロパノール、アセトン、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミン、ジクロロメタン、２‐プロパノールなどをさらに含む化合物を意味する。本化合物の溶媒和化合物または水和物は、少なくとも１モル当量のヒドロキシル溶媒、例えば、メタノール、エタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノールまたは水を化合物に添加してイミン部分の溶媒和または水和を引き起こすことによって、容易に調製される。
【００６３】
本願では「異常な細胞増殖」および「細胞増殖障害」という用語が互換的に使用される。「異常な細胞増殖」は、本明細書で使用される場合、別途指示されない限り、正常な調節機構から独立した（例えば、接触阻害を喪失した）細胞増殖を指す。これには、例えば
、（１）変異型チロシンキナーゼの発現または受容体型チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼの活性化が生じている他の細胞増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞；（３）受容体型チロシンキナーゼにより増殖するあらゆる腫瘍；（４）異常なセリン／トレオニンキナーゼの活性化により増殖するあらゆる腫瘍；ならびに（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼの活性化が生じている他の細胞増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の異常増殖が含まれる。
【００６４】
「癌」および「癌性」という用語は、制御されない細胞増殖を典型的に特徴とする哺乳類動物での生理状態を指す、または説明する。「腫瘍」は１つ以上の癌細胞および／または良性細胞もしくは前癌細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫および白血病またはリンパ系腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例には扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、肺小細胞癌、肺非小細胞癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃部または胃の癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頚部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、子宮内膜または子宮の癌、唾腺癌、腎臓または腎臓部の癌、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、急性白血病、頭部／脳および頸部の癌、リンパ器官の癌、ならびに白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病）、リンパ腫（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ホジキンリンパ腫（結節性硬化症、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球豊富型ホジキンリンパ腫、リンパ球減少性または非減少性ホジキンリンパ腫、および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫）、非ホジキンリンパ腫（全てのサブタイプ）、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症など）、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞腫瘍（形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着病、重鎖病）、節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、節外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫（鼻型）、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球型ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、原発性皮膚ＣＤ３０陽性Ｔリンパ球増殖症、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（分類不能）、未分化大細胞型リンパ腫）、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫またはカーレル病）を含む血液系腫瘍が含まれる。
【００６５】
「治療薬」は、抗体、ペプチド、タンパク質、酵素などの生物学的薬剤または化学療法剤の両方を包含する。
【００６６】
「化学療法剤」は癌の治療に有用な化学的化合物である。化学療法剤の例にはエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５‐ＦＵ（５‐フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラ
パチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、  Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパおよびシトキサン（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル類；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミン類およびメチラメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；アセトゲニン類（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体であるトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブチル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソウレア類；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンオメガＩＩ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．  （１９９４）  ３３：１８３−１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連のクロモプロテインエンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６‐ジアゾ‐５‐オキソ‐Ｌ‐ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ‐ドキソルビシン、シアノモルホリノ‐ドキソルビシン、２‐ピロリノ‐ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、���プロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５‐フルオロウラシル（５‐ＦＵ）などの抗代謝剤類；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６‐メルカプトプリン、チアムニプリン（ｔｈｉａｍｎｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６‐アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルウリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤類；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；ａｎエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア
；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシンおよびアンサマイトシン類などのメイタンシノイド類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２‐エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ユージーン、オレゴン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’‐トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特に、Ｔ−２毒素、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、プリンストン、ニュージャージー）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホール‐フリー）、パクリタキセルのアルブミン処理ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、シャンバーグ、イリノイ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、アントニー、フランス）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６‐チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどのプラチナ類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド類；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体が含まれる。
【００６７】
また、「化学療法剤」の定義に含まれるものは、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４‐ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびファレストン（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体修飾因子（ＳＥＲＭ）などの抗ホルモン剤類；（ｉｉ）例えば、４（５）‐イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）などの、副腎でのエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン、ならびにトロキサシタビン（１，３‐ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）などの抗アンドロゲン剤；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖での関与があるとされているシグナル伝達経路の遺伝子、例えば、ＰＫＣ‐α、ＲａｌｆおよびＨ‐Ｒａｓの発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療用ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）などのワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ‐２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの抗血管新生剤；ならびに（ｘ）上記のいずれかの薬学的
に許容可能な塩、酸および誘導体である。他の抗血管新生剤にはＭＭＰ‐２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ‐９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤、ＣＯＸ‐ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、およびＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。本化合物／組成物と組み合わせて使用することができる、そのような有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は国際公開第９６／３３１７２号、国際公開第９６／２７５８３号、欧州特許第８１８４４２号、欧州特許第１００４５７８号、国際公開第９８／０７６９７号、国際公開第９８／０３５１６号、国際公開第９８／３４９１８号、国際公開第９８／３４９１５号、国際公開第９８／３３７６８号、国際公開第９８／３０５６６号、欧州特許第６０６，０４６号、欧州特許第９３１，７８８号、国際公開第９０／０５７１９号、国際公開第９９／５２９１０号、国際公開第９９／５２８８９号、国際公開第９９／２９６６７号、国際公開第９９／０７６７５号、欧州特許第９４５８６４号、米国特許第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５１０号、および欧州特許第７８０，３８６号に記載され、それらの文献全ての全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤の例には４‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロアニリノ）‐６‐メトキシ‐７‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；国際公開第０１／３２６５１号中の実施例２）、４‐（４‐フルオロ‐２‐メチルインドール‐５‐イルオキシ）‐６‐メトキシ‐７‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）−キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際公開第００／４７２１２号中の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；国際公開第９８／３５９８５号）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ；国際公開第０１／６０８１４号）、ならびにＰＣＴ国際公開第９７／２２５９６号、国際公開第９７／３００３５号、国際公開第９７／３２８５６号および国際公開第９８／１３３５４号において開示されるものなどの化合物が含まれる。
【００６８】
本化合物と組み合わせて使用することができる化学療法剤の他の例にはＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド‐３キナーゼ）の阻害剤、例えば、Ｙａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ  （２００６）  Ｊｏｕｒ．  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  ９８（８）：５４５−５５６；米国特許第７，１７３，０２９号；米国特許第７，０３７，９１５号；米国特許第６，６０８，０５６号；米国特許第６，６０８，０５３号；米国特許第６，８３８，４５７号；米国特許第６，７７０，６４１号；米国特許第６，６５３，３２０号；米国特許第６，４０３，５８８号；国際公開第２００６／０４６０３１号；国際公開第２００６／０４６０３５号；国際公開第２００６／０４６０４０号；国際公開第２００７／０４２８０６号；国際公開第２００７／０４２８１０号；国際公開第２００４／０１７９５０号；米国特許出願公開第２００４／０９２５６１号；国際公開第２００４／００７４９１号；国際公開第２００４／００６９１６号；国際公開第２００３／０３７８８６号；米国特許出願公開第２００３／１４９０７４号；国際公開第２００３／０３５６１８号；国際公開第２００３／０３４９９７号；米国特許出願公開第２００３／１５８２１２号；欧州特許第１４１７９７６号；米国特許出願公開第２００４／０５３９４６号；特開２００１‐２４７４７７号；特開０８１‐７５９９０号；特開０８‐１７６０７０号；米国特許第６，７０３，４１４号；および国際公開第９７／１５６５８号において報告されるものが含まれ、それらの文献全ての全体が参照により本明細書に組み込まれる。そのようなＰＩ３Ｋ阻害剤の具体的な例にはＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、  Ｉｎｃ．）が含まれる。
【００６９】
化学療法剤には、本明細書において参照されるブランド医薬品のジェネリック医薬品またはバイオシミラー、または、製剤、プロドラッグ、送達手段（持続性放出、生物粘着性被覆、標的送達など）および剤形が改善されたそれらの改良薬のいずれも含まれ得る。
【００７０】
「代謝物」は、特定の化合物、その誘導体、またはその複合体、またはその塩の身体に
おける代謝を通して作製される産物である。化合物、その誘導体、またはその複合体の代謝物は当技術分野において公知の日常的な技術を用いて特定され得るし、本明細書に記載される試験のような試験を用いてそれらの活性が決定される。そのような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物、その誘導体、またはその複合体の代謝物を包含し、本発明の化合物、その誘導体、またはその複合体を、それらの代謝産物を生じるのに十分な期間、哺乳類と接触させることを含む処理によって作製される化合物、その誘導体、またはその複合体を包含する。
【００７１】
「薬学的に許容可能な」という句は、その物質または組成物が、製剤を含む他の成分、および／または、それで処理される哺乳類と化学的および／または毒物学的に適合性を持たなくてはならないということを示す。
【００７２】
「保護基」または「保護部分」という用語は、他の官能基が化合物、その誘導体またはその複合体に対して反応している間に特定の官能基をブロックまたは保護するために一般に使用される置換基を指す。例えば、「アミン保護基」または「アミノ保護部分」は、化合物のアミノ官能基をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。そのような基は当技術分野において周知であり（例えば、Ｐ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．  Ｇｒｅｅｎｅ，２００７年、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第７章、Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニュージャージー）、そして、メチルカルバメートおよびエチルカルバメートなどのカルバメート、ＦＭＯＣ、置換エチルカルバメート、１，６‐β‐脱離で切断されるカルバメート（「自己犠牲型」とも称される）、尿素、アミド、ペプチド、アルキルおよびアリール誘導体によって代表される。適切なアミノ保護基にはアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ‐ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）および９‐フルオレニルメチレノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。保護基の一般的な説明とそれらの使用については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ＆  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク、２００７年を参照のこと。
【００７３】
「脱離基」という用語は、置換または転置の間に分離する荷電部分または非荷電部分を指す。そのような脱離基は当技術分野において周知であり、そして、ハロゲン、エステル、アルコキシ、ヒドロキシル、トシレート、トリフラート、メシレート、ニトリル、アジド、カルバメート、ジスルフィド、チオエステル、チオエーテルおよびジアゾニウム化合物を含むが、これらに限定されない。
【００７４】
「二官能性架橋剤」、「二官能性リンカー」または「架橋剤」という用語は、２つの反応性基を有し；そのうちの１つが細胞結合剤と反応することができ、他方が細胞傷害性化合物と反応して２つの部分を一つに連結する修飾剤を指す。そのような二官能性架橋剤は当技術分野において周知である（例えば、Ｉｓａｌｍ  ａｎｄ  Ｄｅｎｔ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  第５章、頁２１８〜３６３，Ｇｒｏｖｅｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，ニューヨーク、１９９９年を参照のこと）。例えば、チオエーテル結合を介する連結を可能にする二官能性架橋剤にはマレイミド基を導入するためのＮ‐スクシンイミジル‐４‐（Ｎ‐マレイミドメチル）‐シクロヘキサン‐１‐カルボキシラート（ＳＭＣＣ）、またはヨードアセチル基を導入するためのＮ‐スクシンイミジル‐４‐（ヨードアセチル）‐アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）が含まれる。マレイミド基またはハロアセチル基を細胞結合剤に導入する他の二官能性架橋剤は当技術分野において周知であり（米国特許出願第２００８／００５０３１０号、同第２００５０１６９９３３号を参照のこと。米国イリノイ州６１１０５の私書箱１１７、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．から入手可能である）、そして、ビス‐マレイミドポリエチレングリコール（ＢＭＰＥＯ）、ＢＭ（ＰＥＯ）２、ＢＭ（ＰＥＯ）３、Ｎ‐（β‐マレイミドプロピルオキシ）スクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、γ‐マレイミド酪酸Ｎ‐スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε‐マレイミドカプロン酸Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、５‐マレイミド吉草酸ＮＨＳ、ＨＢＶＳ、ＳＭＣＣの「長鎖」類似体（ＬＣ‐ＳＭＣＣ）であるＮ‐スクシンイミジル‐４‐（Ｎ‐マレイミドメチル）‐シクロヘキサン‐１‐カルボキシ‐（６‐アミドカプロエート）、ｍ‐マレイミドベンゾイル‐Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４‐（４‐Ｎ‐マレイミドフェニル）‐酪酸ヒドラジドまたは塩酸塩（ＭＰＢＨ）、Ｎ‐スクシンイミジル３‐（ブロモアセトアミド）プロピオネート（ＳＢＡＰ）、Ｎ‐スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、κ‐マレイミドウンデカノイン酸Ｎ‐スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、Ｎ‐スクシンイミジル４‐（ｐ‐マレイミドフェニル）‐ブチレート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル‐６‐（β‐マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート（ＳＭＰＨ）、スクシンイミジル‐（４‐ビニルスルホニル）ベンゾエート（ＳＶＳＢ）、ジチオビス‐マレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、１，４‐ビス‐マレイミドブタン（ＢＭＢ）、１，４ビスマレイミジル‐２，３‐ジヒドロキシブタン（ＢＭＤＢ）、ビス‐マレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、ビス‐マレイミドエタン（ＢＭＯＥ）、スルフォスクシンイミジル４‐（Ｎ‐マレイミド‐メチル）シクロヘキサン‐１‐カルボキシラート（スルフォ‐ＳＭＣＣ）、スルフォスクシンイミジル（４‐ヨード‐アセチル）アミノベンゾエート（スルフォ‐ＳＩＡＢ）、ｍ‐マレイミドベンゾイル‐Ｎ‐ヒドロキシスルフォスクシンイミドエステル（スルフォ‐ＭＢＳ）、Ｎ‐（γ‐マレイミドブトリルオキシ）スルフォスクシンイミドエステル（スルフォ‐ＧＭＢＳ）、Ｎ‐（ε‐マレイミドカプロイルオキシ）スルフォスクシンイミドエステル（スルフォ‐ＥＭＣＳ）、Ｎ‐（κ‐マレイミドウンデカノイルオキシ）スルフォスクシンイミドエステル（スルフォ‐ＫＭＵＳ）、およびスルフォスクシンイミジル４‐（ｐ‐マレイミドフェニル）ブチレート（スルフォ‐ＳＭＰＢ）を含むが、これらに限定されない。
【００７５】
ヘテロ二官能性架橋剤は、２つの異なる反応性基を有する二官能性架橋剤である。アミン反応性Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド基（ＮＨＳ基）およびカルボニル‐反応性ヒドラジン基の両方を含有するヘテロ二官能性架橋剤はまた本明細書に記載される細胞傷害性化合物を細胞結合剤（例えば、抗体）と連結するために使用され得る。そのような市販されているヘテロ二官能性架橋剤の例にはスクシンイミジル６‐ヒドラジノニコチンアミドアセトンヒドラゾン（ＳＡＮＨ）、スクシンイミジル４‐ヒドラジドテレフタレートヒドロクロリド（ＳＨＴＨ）およびスクシンイミジルヒドラジニウムニコチネートヒドロクロリド（ＳＨＮＨ）が含まれる。酸不安定性結合を担持する複合体も本発明のヒドラジン担持ベンゾジアゼピン誘導体を用いて調製され得る。使用することができる二官能性架橋剤の例にはスクシンイミジル‐ｐ‐ホルミルベンゾエート（ＳＦＢ）およびスクシンイミジル‐ｐ‐ホルミルフェノキシアセテート（ＳＦＰＡ）が含まれる。
【００７６】
ジスルフィド結合を介した細胞結合剤の細胞傷害性化合物との結合を可能にする二官能性架橋剤は当技術分野において公知であり、そして、それらにはジチオピリジル基を導入するためのＮ‐スクシンイミジル‐３‐（２‐ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ‐スクシンイミジル‐４‐（２‐ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ‐スクシンイミジル‐４‐（２‐ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）、Ｎ‐スクシンイミジル‐４‐（２‐ピリジルジチオ）２‐スルフォブタノエート（スルフォ‐ＳＰＤＢ）が含まれる。ジスルフィド基を導入するために使用され得る他の二官能性架橋剤は、当技術分野において公知であり、そして、米国特許第６，９１３，７４８号、同第６，７１６，８２１号および米国特許出願公開第２００９０２７４７１３号および同第２０１００１２９３１４号に記載される。それらの全てが参照により本明細書に組み込まれる。あるいは、チオール基を導入する、２‐イミノチオラン、ホモシステインチオラクトン
またはＳ‐アセチルコハク酸無水物などの架橋剤もまた使用され得る。
【００７７】
本明細書で定義される、「リンカー」、「リンカー部分」、または「結合基」は、細胞結合剤および細胞傷害性化合物などの２つの基を一つに連結する部分を指す。通常、それが連結する２つの基が結合する条件ではそのリンカーは実質的に不活性である。二官能性架橋剤は、１つの反応性基がまず細胞傷害性化合物と反応してリンカー部分と２つ目の反応性基を担持する化合物をもたらすことができ、次にその２つ目の反応性基が細胞結合剤と反応することができるように、リンカー部分の各末端に１つずつ、２つの反応性基を含み得る。あるいは、二官能性架橋剤の１つの末端がまず細胞結合剤と反応してリンカー部分と２つ目の反応性基を担持する細胞結合剤をもたらすことができ、次にその２つ目の反応性基が細胞傷害性化合物と反応することができる。結合部分は、特定の部位での細胞傷害性部分の放出を可能にする化学結合を含有し得る。適切な化学結合は当技術分野において周知であり、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸不安定性結合、光不安定性結合、ペプチダーゼ不安定性結合およびエステラーゼ不安定性結合を含む（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号；第５，４７５，０９２号；第６，４４１，１６３号；第６，７１６，８２１号；第６，９１３，７４８号；第７，２７６，４９７号；第７，２７６，４９９号；第７，３６８，５６５号；第７，３８８，０２６号および第７，４１４，０７３号を参照のこと）。ジスルフィド結合、チオエーテル結合およびペプチダーゼ不安定性結合が好ましい。本発明で使用することができる他のリンカーには、米国特許出願公開第２００５０１６９９３３号に詳細が記載されているもののような非切断可能リンカー、または荷電リンカーまたは親水性リンカーが含まれ、そして、荷電リンカーまたは親水性リンカーは米国特許出願公開第２００９／０２７４７１３号、米国特許出願公開第２０１０／０１２９３１４０号および国際公開第２００９／１３４９７６号に記載される。それらのそれぞれが参照により本明細書に明白に組み込まれる。
【００７８】
１つの実施形態では、１つの末端に１つの反応性エステルなどの反応性基を有する結合基は下記から選択される：
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２６＝ＣＲ２７）ｍ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（アルキニル）ｎ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピペラジノ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピロロ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍＡ”ｍ”（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２６＝ＣＲ２７）ｍ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（アルキニル）ｎ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピペラジノ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピロロ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍＡ”ｍ”（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４
０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ”（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ”（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２６＝ＣＲ２７）ｍ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ”（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（アルキニル）ｎ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ−（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ”（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピペラジノ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ”（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピロロ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ−（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ”（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍＡ”ｍ”（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２６＝ＣＲ２７）ｍ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（アルキニル）ｎ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピペラジノ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍＡ”ｍ”（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２９＝Ｎ−ＮＲ３０）ｎ”（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２９＝Ｎ−ＮＲ３０）ｎ”（ＣＲ２６＝ＣＲ２７）ｍ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２９＝Ｎ−ＮＲ３０）ｎ”（アルキニル）ｎ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ−（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２９＝Ｎ−ＮＲ３０）ｎ”Ａ”ｍ”（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
式中、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ’、ｎ’、ｔ’は１から１０までの整数、または任意選択的に０であり；
ｔ、ｍ”、ｎ”およびｐ”は０または１であり；
Ｘ”はＯＲ３６、ＳＲ３７、ＮＲ３８Ｒ３９から選択され、式中、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９はＨ、または１個から２０個までの炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、および／またはポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎであり、Ｒ３７は、ｔ＝１のとき、任意選択的にチオール保護基であり、ＣＯＸ’’は、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ‐ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ‐ヒドロキシスルフォ‐スクシンイミドエステル、パラ‐ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体はアミド結合形成を
促進し；
Ｙ’’は存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｓ−ＳもしくはＮＲ３２から選択され、式中、Ｒ３２はＲについて上で与えられたものと同じ定義を有し、または
Ｙ”がＳ−Ｓではなく、そして、ｔ＝０のとき、Ｘ”はマレイミド基、ハロアセチル基またはＳＲ３７から選択され、式中、Ｒ３７は上記と同じ定義を有し；
Ａ”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタミン酸から選択されるアミノ酸であるか、または、２と２０の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は同一または異なっており、そして、Ｈ、または１個から５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり；
Ｒ２９とＲ３０は同一または異なっており、そして、−Ｈ、または１個から５個までの炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ３３はＨ、もしくは１個から１２個までの炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位Ｒ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎであり、または、Ｒ３３は−ＣＯＲ３４、−ＣＳＲ３４、−ＳＯＲ３４、もしくは−ＳＯ２Ｒ３４であり、式中、Ｒ３４はＨ、または１個から２０個までの炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎであり；ならびに
Ｒ４０とＲ４１の一方が、任意選択的に、負に荷電した、または正に荷電した官能基であり、そして、他方がＨ、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルである。
【００７９】
上記の結合基のいずれも本発明のいずれの化合物、薬品‐リンカー化合物または複合体にも存在することができ、本明細書に記載される式のいずれかの結合基を置換することを含む。
【００８０】
「アミノ酸」という用語は、ＲａａとＲａａ’がそれぞれ独立して、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリールである、ＮＨ２−Ｃ（Ｒａａ’Ｒａａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで表される天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸を指す。「アミノ酸」という用語は、アミノ酸のアミノ末端および／またはカルボキシ末端から１つの水素原子が除去されたときに対応する残基、例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｒａａ’Ｒａａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−も指す。
【００８１】
「陽イオン」という用語は、正の荷電を有するイオンを指す。陽イオンは一価（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋など）、二価（例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）または多価（例えば、Ａｌ３＋など）であり得る。好ましくは、陽イオンは一価である。
【００８２】
「治療上有効量」という用語は、対象で所望の生物学的反応を誘発する、活性化合物または複合体の量を意味する。そのような反応には、治療されている疾患もしくは障害の症状の緩和、疾患の症状もしくは疾患自体の防止、抑制もしくは再発の遅延化、治療が無いときと比較した対象の寿命の増加、または疾患の症状もしくは疾患自体の進行の防止、抑制もしくは遅延化が含まれる。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。化合物Ｉの毒性と治療効力は、細胞培養と実験動物の標準薬学的手順によって決定され得る。対象に投与される本発明の化合物もしくは複合体または他の治療薬の有効量は、多発性骨髄腫のステージ、分類および状態、ならびに一般健康状態、年齢、性別、体重および薬品耐性などの対象の特徴に依存する。投与される本発明の化合物もしくは複合体または他の治療薬の有効量は投与経路および剤形にも依存する。投与量および投与間隔は個々に調節されて、所望の治療効果を維持する
のに十分な活性化合物の血漿中レベルをもたらすことができる。
【００８３】
細胞傷害性化合物
本発明は、本明細書に記載される細胞傷害性化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物）を対象とする。１つの実施形態では、本発明の細胞傷害性化合物は、下記の但し書きで具体的に否認されているものなど、米国特許出願公開第２０１０／０２０３００７号（その教示の全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるいずれの化合物も含まない。
【００８４】
第１の特定の実施形態では、本発明は、細胞傷害性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合させることができる、それに結合した反応性基を有する結合基を含む前記細胞傷害性化合物を提供し、前記細胞傷害性化合物は、以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
【化１３】
2020143102.tif 000014
のいずれか１つ、または薬学的に許容可能なその塩によって表され、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化１４】
2020143102.tif 000015
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈ、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、またはアミン保護部分であることを条件とし；好ましくは、ＮとＣの間の二重線
【化１５】
2020143102.tif 000016
は二重結合を表し；
Ｙは−Ｈであるか、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択的に置換された５員または６員の窒素含有複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、Ｐ’がアミノ酸もしくは２から２０の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｍ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基であり、式中、Ｍは−ＨまたはＮａ＋もしくはＫ＋などの陽イオンである。好ましくは、Ｍは−ＨまたはＮａ＋である。好ましくは、Ｙは−ＳＯ３Ｍ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔまたは−ＮＨＯＨから選択される。より好ましくは、Ｙは−ＳＯ３Ｍまたは−ＯＨであり；または
Ｙはサルファイト（ＨＳＯ３、ＨＳＯ２、または陽イオンと共に形成されるＨＳＯ３−、ＳＯ３２−もしくはＨＳＯ２−の塩）、メタバイサルファイト（Ｈ２Ｓ２Ｏ５、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ５２−の塩）、モノ‐、ジ‐、トリ‐、およびテトラ‐チオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２、または陽イオンと共に形成されるＰＯ３Ｓ３−、ＰＯ２Ｓ２３−、ＰＯＳ３３−もしくはＰＳ４３−の塩）、チオホスフェートエステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオスルファート（ＨＳ２Ｏ３、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ３２−の塩）、ジチオニト（ＨＳ２Ｏ４、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ４２−の塩）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ）、または陽イオンと共に形成されるその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ、または陽イオンと共に形成される塩）、ホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−、または陽イオンと共に形成される、ＨＯＣＨ２ＳＯ２−Ｎａ＋などのＨＯＣＨ２ＳＯ２−の塩）、またはそれらの混合物であり、式中、Ｒｉは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換され；Ｒｉは、本明細書に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ；Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリール、またはヘテロアリールであり；好ましくは、Ｙはバイサルファイト、ハイドロサルファイトもしくはメタバイサルファイトまたはそれらの塩（例えば、ナトリウム塩）の付加物であり；
Ｒは、それぞれの出現に関して、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環からなる群より独立して選択され；
Ｒ’とＲ”は同一であるか異なっており、そして、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から独立して選択され；
Ｒｃは−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキル、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり；
ｎは１から２４までの整数であり；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、ＢＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ’は、−Ｈ、−ＯＨ、アミン保護基、それに結合した前記反応性基を有する前記結
合基、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール（例えば、フェニル）、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環からなる群より選択される。好ましくは、Ｘ’は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｍｅ、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基である。より好ましくは、Ｘ’は−Ｈであり；
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選択的に置換された６員〜１８員のアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環からなる群より選択される。好ましくは、Ｙ’は−Ｈまたはオキソから選択される。より好ましくは、Ｙ’は−Ｈであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’．Ｒ２’．Ｒ３’およびＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’で表されるスルフオキシド、−ＳＯ２Ｒ’で表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３−Ｍ＋、スルファート−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、およびそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基からなる群より独立して選択される。好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２’およびＲ３’のうちの１つが、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり、残りが−Ｈであり；
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、ハロゲン、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、−ＯＲｃまたは−ＳＲｃであり、式中、Ｒｃは−Ｈ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。好ましくは、Ｒ６は−ＯＭｅまたは−ＳＭｅである。さらにより好ましくは、Ｒ６が−ＯＭｅであり；
ＺとＺ’は−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＲ７Ｒ８−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｏ−（ＣＨ２）ｎａ’−および−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ−（ＣＨ２）ｎａ’−から独立して選択され；
ｎ’とｎａ’は同一であるか異なっており、そして、０、１、２および３から選択され；
Ｒ７とＲ８は同一であるか異なっており、そして、それぞれ−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ’、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、アミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド単位、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−から独立して選択され；
ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立して選択される。好ましくは、ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される。より好ましくは、ＡとＡ’は−Ｏ−であり；
Ｒ５は、それぞれの出現に関して、独立して−Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり；
ＤとＤ’は同一であるか異なっており、そして、独立して、存在しないか、アミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド、およびポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択され、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲおよび−ＣＯＲ’からなる群より独立して選択される１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６またはそれ以上の）置換基で任意選択的に置換され；
好ましくは、ＤとＤ’は同一であるか異なっており、そして、１個から１０個までの炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルから独立して選択される。より好ましくは、ＤとＤ’は１〜４個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルである。さらにより好ましくはＤとＤ’は同一であるか異なっており、そして、１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキルから選択され；
Ｌは存在しないか、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、１〜１０個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子）を有する直鎖、分岐または環状アルキルまたはアルケニル、フェニル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する３員〜１８員の複素環または５員〜１８員のヘテロアリール環であり、前記のアルキルまたはアルケニルは、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基で任意選択的に置換され；フェニルまたは複素環またはヘテロアリール環は任意選択的に置換され得るが、置換基が、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり得る。
【００８５】
ある特定の実施形態では、Ｘは、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基ではない。ある特定の実施形態では、ＮとＣの間の二重線
【化１６】
2020143102.tif 000017
は単結合を表し、Ｙは−Ｈではない。
【００８６】
ある特定の実施形態では、本発明の細胞傷害性化合物は以下の化合物：
【化１７】
2020143102.tif 000018
【化１８】
2020143102.tif 000019
【化１９】
2020143102.tif 000020
のいずれか１つではない。
【００８７】
ある特定の実施形態では、Ｙは−Ｈであるか、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択的に置換された５員または６員の窒素含有複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、Ｐ’がアミノ酸もしくは２から２０の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｍ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基である。好ましくは、Ｙは亜硫酸水素ナトリウム付加物、ヒドロ亜硫酸ナトリウム付加物、またはメタ重亜硫酸ナトリウム付加物である。ある特定の実施形態では、Ｙは−Ｈではない。
【００８８】
ある特定の実施形態では、Ｌは存在しないか、任意選択的に置換されたフェニル基および任意選択的に置換されたピリジル基から選択され、前記のフェニル基およびピリジル基は、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基を担持し、または、Ｌは、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基を担持するアミン基（すなわち、−Ｎ（結合基）−）であり、または、Ｌは、１個から６個までの炭素原子を有し、そして、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基を担持する直鎖、分岐もしくは環状アルキルもしくは
アルケニルである。
【００８９】
第２の特定の実施形態では、細胞傷害性二量体（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）について、可変項目は下に記載されるとおりである。
ＮとＣの間の二重線
【化２０】
2020143102.tif 000021
は二重結合を表し；
Ｙは−Ｈであり；
ＷはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４およびＲ４’は−Ｈであり；
Ｒ３またはＲ３’の一方が、任意選択的に、結合基であり、他方が−Ｈであり；
Ｒ６は−ＯＭｅであり；
ＺとＺ’は−ＣＨ２−であり；
Ｘ’は−Ｈであり；
Ｙ’は−Ｈであり；
ＡとＡ’は−Ｏ−であり；可変項目の残りは第１の特定の実施形態に記載されたとおりである。
【００９０】
第３の特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の細胞傷害性二量体は以下の式：
【化２１】
2020143102.tif 000022
によって表され、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化２２】
2020143102.tif 000023
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈであり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈ、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、またはアミン保護基から選択される（好ましくは、Ｘは−Ｈである）ことを条件とし；
Ｙは−Ｈ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍまたは−ＯＳＯ３Ｍから選択され、式中、Ｍは−Ｈ、またはＮａ＋もしくはＫ＋などの陽イオンである。好ましくは、Ｙは−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＯＨまたは−ＳＯ３Ｍから選択される。さらにより好ましくは、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、好ましくは、Ｍは−ＨまたはＮａ＋であり；
Ｒは−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり、式中、ｎは１から２４までの整数であり、そして、Ｒｃは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
Ｒ’とＲ”は同一であるか異なっており、そして、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＲＲｇ’、−ＣＯＲ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、６個から１８個までの炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環、ＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃから選択され、式中、ｎは１から２４までの整数であり、好ましくは、ｎは２、４または８であり；そして、Ｒｇ’は−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり；
Ｘ’は、−Ｈ、−ＯＨ、１個から１０個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびフェニル、およびアミン保護基からなる群より選択される。好ましくは、Ｘ’は−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｍｅである。より好ましくは、Ｘ’は−Ｈであり；
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１個から１０個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択される。好ましくは、Ｙ’は−Ｈまたは−Ｍｅから選択される。より好ましくは、Ｙ’は−Ｈであり；
Ｒ６は−ＯＲｃまたは−ＳＲｃであり、式中、Ｒｃは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。好ましくは、Ｒ６は−ＯＭｅまたは−ＳＭｅである。さらにより好ましくは、Ｒ６は−ＯＭｅであり；
ＡとＡ’は−Ｏ−および−Ｓ−から選択される。好ましくは、ＡとＡ’は−Ｏ−であり；
Ｌ’、Ｌ’’およびＬ’’’は同一であるか異なっており、そして、Ｌ’、Ｌ’’およびＬ’’’のうちの１つだけが、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であることを条件として、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’で表されるスルフオキシド、−ＳＯ２Ｒ’で表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３−Ｍ＋、スルファート−ＯＳＯ３＋Ｍ−、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、およびそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基から独立して選択される。好ましくは、Ｌ’は、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基である。あるいは、Ｌ’、Ｌ’’また
はＬ”’のうちの１つが、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり、残りが−Ｈである。より好ましくは、Ｌ’は、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり、Ｌ’’とＬ’’’が−Ｈであり；
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ‐から選択され；可変項目の残りは第１の特定の実施形態に記載されたとおりである。
【００９１】
ある特定の実施形態では、Ｘは、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基ではない。ある特定の実施形態では、ＮとＣの間の二重線
【化２３】
2020143102.tif 000024
は単結合を表し、Ｙは−Ｈではない。
【００９２】
ある特定の実施形態では、ＡとＡ’が共に−Ｏ−であり、Ｒ６は−ＯＭｅであり、そして、Ｇは−ＣＨ−である。
【００９３】
第４の特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＶＡ）の細胞傷害性二量体について、Ｌ’は式：
−Ｗ’−Ｒｘ−Ｖ−Ｒｙ−Ｊ
によって表され、式中、
Ｗ’とＶは同一であるか異なっており、そして、それぞれ独立して、存在しないか、−ＣＲｅＲｅ’−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−、−ＳＳ−、または−Ｃ（＝Ｏ）−、またはアミノ酸、または２〜８アミノ酸を有するペプチドから選択され；
ＲｘとＲｙは同一であるか異なっており、そして、それぞれ独立して、存在しないか、１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、６〜１０個の炭素原子を担持するアリール、またはＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を担持する３員〜８員の複素環であり；
ＲｅとＲｅ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋから選択され、式中、Ｒｋは−Ｈ、第二級アミノ基（例えば、−ＮＨＲ１０１）もしくは第三級アミノ基（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）を任意選択的に担持する１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリンなどの５員もしくは６員の窒素含有複素環であり、式中、Ｒ１０１とＲ１０２は、それぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。好ましくは、Ｒ１０１とＲ１０２は、それぞれ独立して、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
ｎは１から２４までの整数であり；および
Ｊは、それに結合した前記反応性基を含み、そして、マレイミド、ハロアセタミド、−ＳＨ、−ＳＳＲｄ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＳＨ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＳＨ、−ＮＨＲｃ１、−ＣＨ２ＮＨＲｃ１、−ＮＲｃ１ＮＨ２、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＥから選択され、−ＣＯＥは、これらに限定されないが、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ‐ヒドロキシスルフォスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４‐ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４‐ジニトロフェニル）エステル、スルフォ‐テトラフルオロフェニル（例えば、４‐スルフォ‐２，３，５，６‐
テトラフルオロフェニル）エステルおよびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルを表し、そして、式中、Ｒｃ１は−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキルであり、および
Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４‐ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４‐ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３‐カルボキシ‐４‐ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４‐ニトロピリジル）から選択される。
【００９４】
ある特定の実施形態では、Ｊは−ＳＨ、−ＳＳＲｄ、マレイミドまたはＮ‐ヒドロキシスクシンイミドエステルである。
【００９５】
ある特定の実施形態では、Ｒｅ’は−Ｈまたは−Ｍｅであり；Ｒｅは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；ｎは２から８までの整数であり；好ましくは、Ｒｋは−Ｈ、−Ｍｅまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＭｅ２であり、そして、可変項目の残りは第４の特定の実施形態に先に記載されたとおりである。
【００９６】
ある特定の実施形態では、Ｖはアミノ酸、または２〜８アミノ酸を有するペプチドである。ある特定の実施形態では、Ｖはバリン−シトルリン、グリシン‐グリシン‐グリシン、またはアラニン‐ロイシン‐アラニン‐ロイシンである。
【００９７】
ある特定の実施形態では、
Ｗ’は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−または−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＲｅはＨ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；
Ｒｘは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
Ｖは存在しないか、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒｙは存在しないか、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；および
Ｊは−ＳＨ、−ＳＳＲｄまたは−ＣＯＥ（好ましくは、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル）である。可変項目の残りは第４の特定の実施形態に記載されたとおりである。
【００９８】
ある特定の実施形態では、
Ｗ’は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−または−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＲｅはＨ、Ｍｅまたは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｍｅであり；
ｎは２から６までの整数であり；
Ｒｘは、１〜６個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルであり；
ＶとＲｙは存在せず；および
Ｊは−ＣＯＥ、好ましくは、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドエステルである。可変項目の残りは第４の特定の実施形態に記載されたとおりである。
【００９９】
第５の特定の実施形態では、Ｌ’は以下の式：
−Ｗ’−［ＣＲ１’’Ｒ２’’］ａ−Ｖ−［Ｃｙ］０〜１−［ＣＲ３’’Ｒ４’’］ｂ−ＣＯＥ
によって表され、式中、
Ｒ１’’、Ｒ２’’およびＲ３’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を担持する直鎖もしくは分岐アルキル、好ましくは、−Ｍｅであり；
Ｒ４’’は−Ｈ、１〜４個の炭素原子を担持する直鎖もしくは分岐アルキル（好まし
くは、−Ｍｅ）、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３−Ｍ＋であり、式中、Ｍ＋は薬学的に許容可能な陽イオンであり；
ａは０から５までの（例えば、０から２、３、４または５まで）の整数であり、そして、ｂは０から６まで（例えば、０から３、４、５または６まで）の整数であり；ならびに
Ｃｙは、Ｎヘテロ原子を担持する任意選択的に置換された５員の複素環であり、好ましくは、Ｃｙは
【化２４】
2020143102.tif 000025
である。
【０１００】
ある特定の実施形態では、Ｗ’は−Ｎ（Ｒｅ）−である。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、例えば、第４および／または第５の特定の実施形態では、Ｒｅは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）２〜６−Ｒｋであり、式中、Ｒｋは−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキルである。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、例えば、第４および／または第５の特定の実施形態では、Ｖは−Ｓ−または−ＳＳ−である、
【０１０３】
第６の実施形態では、例えば、第４および／または第５の特定の実施形態では、Ｌ’は以下の式：
−ＮＲｅ−［ＣＲ１’’Ｒ２’’］ａ−Ｓ−［ＣＲ３’’Ｒ４’’］ｂ−ＣＯＥ
によって表される。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、前記化合物は、
【化２５】
2020143102.tif 000026
、
【化２６】
2020143102.tif 000027
のいずれかであり、Ｙは−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり、そして、Ｍは−Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオンである。ある特定の実施形態では、Ｙは−ＳＯ３Ｍである。
【０１０５】
第７の実施形態では、例えば、第４および／または第５の特定の実施形態では、Ｌ’は以下の式：
−ＮＲｅ−［ＣＲ１’’Ｒ２’’］ａ−Ｓ−Ｃｙ−［ＣＲ３’’Ｒ４’’］ｂ−ＣＯＥ
によって表される。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、前記化合物は、
【化２７】
2020143102.tif 000028
のいずれか１つであり、Ｙは−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり、そして、Ｍは−Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオンである。ある特定の実施形態では、Ｙは−ＳＯ３Ｍである。
【０１０７】
第８の特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の細胞傷害性二量体は以下の式：
【化２８】
2020143102.tif 000029
によって表され、式中、
Ｗ’は存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−Ｓ−または−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲｅ−から選択され；
Ｒｘは存在しないか、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルから選択され；
Ｒｅは−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、式中、Ｒｋは−Ｈ、第二級アミノ基（例えば、−ＮＨＲ１０１）もしくは第三級アミノ基（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）を任意選択的に担持する１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリンなどの５員もしくは６員の窒素含有複素環であり、式中、Ｒ１０１とＲ１０２は、それぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。好ましくは、Ｒ１０１とＲ１０２は、それぞれ独立して、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
Ｚｓは−Ｈ、−ＳＲｍであり；
ＲｍはＲｄ、または、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ‐ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ‐ヒドロキシスルフォ‐スクシンイミドエステル、パラ‐ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルを担持する、１〜４個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキルであり；
Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、
ピリジルまたはニトロピリジルから選択され；および
ｎは１から２４までの整数であり；そして、可変項目の残りは第３の特定の実施形態に先に記載されたとおりである。
【０１０８】
好ましくは、Ｒｋは−Ｈまたは−Ｍｅであり、そして、ｎは２から８までの整数である。好ましくは、Ｒｘは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；そして、可変項目の残りは第３、第４および／または第５の特定の実施形態に先に記載されたとおりである。
【０１０９】
第９の特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の細胞傷害性二量体は以下の式：
【化２９】
2020143102.tif 000030
【化３０】
2020143102.tif 000031
によって表され、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化３１】
2020143102.tif 000032
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈであり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈ、それに結合した前記反応性基を有する
前記結合基、またはアミン保護基から選択される（好ましくは、Ｘは−Ｈまたはアミン保護基であり；より好ましくは、Ｘは−Ｈである）ことを条件とし；
Ｙは−Ｈ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍまたは−ＯＳＯ３Ｍから選択され（例えば、Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍまたは−ＯＳＯ３Ｍである）、式中、Ｍは−ＨまたはＮａ＋もしくはＫ＋などの陽イオンであり；
Ｒは−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり、式中、ｎは１から２４までの整数であり、そして、Ｒｃは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
Ｒ’とＲ”は同一であるか異なっており、そして、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＲＲｇ’、−ＣＯＲ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、６個から１８個までの炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環、ＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃから選択され、式中、ｎは１から２４までの整数であり、好ましくは、ｎは２、４または８であり；そして、Ｒｇ’は−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり；
Ｘ’は、−Ｈ、−ＯＨ、１個から１０個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、フェニル、およびアミン保護基からなる群より選択され；
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１個から１０個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択され；
ＡとＡ’は−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｗ’は存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−Ｓ−または−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲｅ−から選択され；
Ｒｘは存在しないか、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルから選択され；
Ｒｅは−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、式中、Ｒｋは−Ｈ、第二級アミノ基（例えば、−ＮＨＲ１０１）もしくは第三級アミノ基（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）を任意選択的に担持する１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリンなどの５員もしくは６員の窒素含有複素環であり、式中、Ｒ１０１とＲ１０２は、それぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ‐から選択され；
Ｚｓは−Ｈであるか、以下の式：
【化３２】
2020143102.tif 000033
【化３３】
2020143102.tif 000034
のいずれか１つから選択され、式中、
ｑは１から５までの整数であり；
ｎが２から６までの整数であり；
Ｄは−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり；
Ｍは−Ｈ、またはＮａ＋もしくはＫ＋などの陽イオンである。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、Ｚｓが以下の式：
【化３４】
2020143102.tif 000035
【化３５】
2020143102.tif 000036
のいずれか１つによって表される。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、Ｗ’は−Ｎ（Ｒｅ）−である。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、Ｒｅは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、式中、Ｒｋは−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキルである。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、Ｒｋは−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｎは４であり、そして、ｑは２である。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、Ｒｘは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、Ｒｘは−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり得、式中、ＲｆとＲｇはそれぞれＨ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され；そして、ｐは０、１、２または３である。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、ＲｆとＲｇは同一であるか異なっており、そして、−Ｈおよび−Ｍｅから選択され；そして、ｐは１である。
【０１１７】
第１０の特定の実施形態では、第９の特定の実施形態において記載される式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物では、可変項目は下に記載されるとおりである。
ＮとＣの間の二重線
【化３６】
2020143102.tif 000037
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈであり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈであり、Ｙは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであることを条件とし；
Ｍは−Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオン（例えば、Ｎａ＋）であり；
Ｘ’とＹ’は共に−Ｈであり；
ＡとＡ’は共に−Ｏ−であり；
Ｒ６は−ＯＭｅであり；および
Ｒｘは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
【０１１８】
関連の実施形態では、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍである。
【０１１９】
別の実施形態では、第９の特定の実施形態において記載される式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物では、可変項目は下に記載されるとおりである。
Ｗ’は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＣＯＲｅ）−、−Ｓ−または−ＣＨ２−Ｓであり；
Ｒｘは存在しないか、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルから選択され；
Ｒｅは−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、式中、Ｒｋは−Ｈ、第一、第二もしくは第三級アミノ基を任意選択的に担持する、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、またはピペリジンもしくはモルホリンなどの５員もしくは６員の窒素含有複素環であり；
ｎは１から２４までの整数であり；そして、可変項目の残りは第９の特定の実施形態に先に記載されたとおりである。
【０１２０】
好ましくは、Ｒｋは−Ｈまたは−Ｍｅであり、そして、ｎは２から８までの整数である。好ましくは、Ｒｘは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
【０１２１】
好ましくは、Ｒｘは−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、式中、ＲｆとＲｇはそれぞれ、Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され；ｐは０、１、２または３である。より好ましくは、ＲｆとＲｇは同一であるか異なっており、そして、−Ｈおよび−Ｍｅから選択され；そして、ｐは１である。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、前記リンカーは、上で示された式（ａ１）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ１０）および（ａ１１）から選択された式のいずれか１つによって表され；そして、可変項目の残りは第１０の特定の実施形態に先に記載されたとおりである。
【０１２３】
第１１の特定の実施形態では、第８の特定の実施形態に記載された式（ＩＢ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＢ）および（ＩＶＢ）の化合物について、可変項目は下に記載されるとおりである。
ＮとＣの間の二重線
【化３７】
2020143102.tif 000038
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈであり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈであり、Ｙは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍである（例えば、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍである）ことを条件とし；
Ｍは−ＨまたはＮａ＋であり；
Ｘ’とＹ’は共に−Ｈであり；
ＡとＡ’は共に−Ｏ−であり；
Ｒ６は−ＯＭｅであり；
Ｒｘは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；そして、可変項目の残りは第３、第４または第５の特定の実施形態に先に記載されたとおりである。
【０１２４】
好ましくは、Ｒｘは−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、式中、ＲｆとＲｇはそれぞれ、Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され；ｐは０、１、２または３である。より好ましくは、ＲｆとＲｇは同一であるか異なっており、そして、−Ｈおよび−Ｍｅから選択され；そして、ｐは１である。
【０１２５】
上記の特定の実施形態（例えば、第１〜第１１の特定の実施形態）のうちのいずれでも、ＮとＣの間の二重線
【化３８】
2020143102.tif 000039
は二重結合を表し得る。
【０１２６】
上記の特定の実施形態（例えば、第１〜第１１の特定の実施形態）のうちのいずれでも、ＮとＣの間の二重線
【化３９】
2020143102.tif 000040
は単結合を表し得るが、Ｘは−Ｈ、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、またはアミン保護基であり（例えば、Ｘは−Ｈまたはアミン保護基であり）；そして、Ｙは−Ｈ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、任意選択的に置換された５員または６員の窒素含有複素環、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍおよびスルファート−ＯＳＯ３Ｍから選択される（例えば、Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、任意選択的に置換された５員または６員の窒素含有複素環、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍおよびスルファート−ＯＳＯ３Ｍである）。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、Ｙは−Ｈ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔまたは−ＮＨＯＨから選択される（例えば、Ｙは−ＳＯ３Ｍ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔまたは−ＮＨＯＨである）。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、Ｙは−Ｈ、−ＳＯ３Ｍまたは−ＯＨである（例えば、Ｙは−ＳＯ３Ｍまたは−ＯＨである）。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、Ｍは−Ｈ、Ｎａ＋またはＫ＋である。
【０１３０】
上記の特定の実施形態（例えば、第１〜第１１の特定の実施形態）のうちのいずれでも、Ｗは、存在するときは、Ｃ＝Ｏである。
【０１３１】
上記の特定の実施形態（例えば、第１〜第１１の特定の実施形態）のうちのいずれでも、ＺとＺ’は、存在するときは、−ＣＨ２である。
【０１３２】
上記の特定の実施形態（例えば、第１〜第１１の特定の実施形態）のうちのいずれでも、Ｘ’は、−Ｈ、−ＯＨ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびフェニル、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基およびアミン保護基からなる群より選択される。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、Ｘ’は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｍｅ、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基である。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、Ｘ’は−Ｈである。
【０１３５】
上記の特定の実施形態（例えば、第１〜第１１の特定の実施形態）のうちのいずれでも、Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１個から１０個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択される。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、Ｙ’は−Ｈまたはオキソである。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、Ｙ’は−Ｈである。
【０１３８】
上記の特定の実施形態（例えば、第１〜第１１の特定の実施形態）のうちのいずれでも
、ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５およびオキソ（Ｃ＝Ｏ）から選択される。ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され得る。好ましくは、ＡとＡ’が共に−Ｏ−である。
【０１３９】
上記の特定の実施形態（例えば、第１〜第１１の特定の実施形態）のうちのいずれでも、ＤとＤ’は、存在するときは、同一であるか異なっており、そして、ｎが１から２４までの整数であるポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ、アミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド、または１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲおよび−ＣＯＲ’からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。好ましくは、ＤとＤ’は１〜４個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルである。
【０１４０】
第１２の実施形態では、第１、第３および第９の実施形態に記載されるような本発明の細胞傷害性化合物は以下によって表される。
ＮとＣの間の二重線
【化４０】
2020143102.tif 000041
は二重結合を表し；
Ｙは−Ｈであり；
ＷはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４およびＲ４’は−Ｈであり；
Ｒ３またはＲ３’の一方が、任意選択的に、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり、そして、他方が−Ｈであり；
Ｒ６は−ＯＭｅであり；
ＺとＺ’は−ＣＨ２であり；
Ｘ’は−Ｈであり；
Ｙ’は−Ｈであり；ならびに
ＡとＡ’は−Ｏ−である。
【０１４１】
第１３の実施形態では，本発明の細胞傷害性化合物は、
【化４１】
2020143102.tif 000042
または薬学的に許容可能なその塩である。
【０１４２】
１つの実施形態では、本発明本明細書に記載される方法で化合物２９ｂを使用することができる。好ましい実施形態では、細胞増殖障害、例えば、癌の治療に化合物２９ｂを使用することができる。
【０１４３】
別の実施形態では、化合物２９ｂを、ベンゾジアゼピン化合物、例えば、本明細書に記載されるベンゾジアゼピン誘導体に感受性を示す細胞株を特定するための細胞株のスクリ
ーニングに使用することができる。
【０１４４】
薬品化合物および薬品‐リンカー化合物
上述の細胞傷害性化合物は、それに結合した反応性基を有する結合基を含むが、その化合物は、いわゆる薬品‐リンカー化合物を形成するために二官能性架橋試薬を「無リンカー」化合物と反応させることから生じることができる。あるいは、本来、薬品−リンカー化合物と同一であるが、リンカー部分を持たない薬品化合物もまた本発明によって包含される。
【０１４５】
したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、結合基を持たないが、二官能性架橋剤と反応して本発明の化合物、例えば、上述の第１〜第１２の特定の実施形態のいずれか１つを形成する、または本発明の細胞結合剤複合体（例えば、以下に記載されるもの）を形成する可能性があり得る細胞傷害性化合物を提供する。本発明の例示的な無リンカー細胞傷害性化合物には上記の第１３の特定の実施形態の化合物２９ｂが含まれる。本発明の無リンカー細胞傷害性化合物は以下の式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）または（ＩＶ’）：
【化４２】
2020143102.tif 000043
のうちのいずれか１つ、または薬学的に許容可能なその塩によって表され、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化４３】
2020143102.tif 000044
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈ、
または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈまたはアミン保護部分であることを条件とし；好ましくは、ＮとＣの間の二重線
【化４４】
2020143102.tif 000045
は二重結合を表し；
Ｙは−Ｈであるか、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択的に置換された５員または６員の窒素含有複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、Ｐ’がアミノ酸もしくは２から２０の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｍ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基であり、式中、Ｍは−ＨまたはＮａ＋もしくはＫ＋などの陽イオンである。好ましくは、Ｍは−ＨまたはＮａ＋である。好ましくは、Ｙは−ＳＯ３Ｍ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔまたは−ＮＨＯＨから選択される。より好ましくは、Ｙは−ＳＯ３Ｍまたは−ＯＨであり；または、
Ｙはサルファイト（ＨＳＯ３、ＨＳＯ２、または陽イオンと共に形成されるＨＳＯ３−、ＳＯ３２−もしくはＨＳＯ２−の塩）、メタバイサルファイト（Ｈ２Ｓ２Ｏ５、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ５２−の塩）、モノ‐、ジ‐、トリ‐、およびテトラ‐チオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２、または陽イオンと共に形成されるＰＯ３Ｓ３−、ＰＯ２Ｓ２３−、ＰＯＳ３３−もしくはＰＳ４３−の塩）、チオホスフェートエステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオスルファート（ＨＳ２Ｏ３、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ３２−の塩）、ジチオニト（ＨＳ２Ｏ４、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ４２−の塩）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ）、または陽イオンと共に形成されるその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ、または陽イオンと共に形成される塩）、ホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−、または陽イオンと共に形成される、ＨＯＣＨ２ＳＯ２−Ｎａ＋などのＨＯＣＨ２ＳＯ２−の塩）、またはそれらの混合物であり、式中、Ｒｉは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換され；Ｒｉは、本明細書に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ；Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリール、またはヘテロアリールであり；好ましくは、Ｙはバイサルファイト、ハイドロサルファイトもしくはメタバイサルファイトまたはそれらの塩（例えば、ナトリウム塩）の付加物であり；
Ｒは、それぞれの出現に関して、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環からなる群より独立して選択され；
Ｒ’とＲ”は同一であるか異なっており、そして、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選
択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から独立して選択され；
Ｒｃは−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキルであり；
ｎは１から２４までの整数であり；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、ＢＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ’は、−Ｈ、−ＯＨ、アミン保護基、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール（例えば、フェニル）、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環からなる群より選択される。好ましくは、Ｘ’は−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｍｅである。より好ましくは、Ｘ’は−Ｈであり；
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選択的に置換された６員〜１８員のアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環からなる群より選択される。好ましくは、Ｙ’は−Ｈまたはオキソから選択される。より好ましくは、Ｙ’は−Ｈであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’．Ｒ２’．Ｒ３’およびＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’で表されるスルフオキシド、−ＳＯ２Ｒ’で表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３−Ｍ＋、スルファート−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’および−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群より独立して選択される。好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２’およびＲ３’のうちの１つ、２つ、３つ、または全てが−Ｈであり；
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＯＲｃまたは−ＳＲｃであり、式中、Ｒｃは−Ｈ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。好ましくは、Ｒ６は−ＯＭｅまたは−ＳＭｅである。さらにより好ましくは、Ｒ６は−ＯＭｅであり;
ＺとＺ’は−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＲ７Ｒ８−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｏ−（ＣＨ２）ｎａ’−および−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ−（ＣＨ２）ｎａ’−から独立して選択され；
ｎ’とｎａ’は同一であるか異なっており、そして、０、１、２および３から選択され；
Ｒ７とＲ８は同一であるか異なっており、そして、それぞれ−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ’、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、アミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド単位、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−から独立して選択され；
ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および−Ｃ
ＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立して選択される。好ましくは、ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される。より好ましくは、ＡとＡ’は−Ｏ−であり；
Ｒ５は、それぞれの出現に関して、独立して−Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり；
Ｌ’、Ｌ’’およびＬ’’’は同一であるか異なっており、そして、−Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、または−ＣＮから独立して選択され；
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ‐から選択される。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、ＮとＣの間の二重線
【化４５】
2020143102.tif 000046
は単結合を表し、Ｙは−Ｈではない。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、ＮとＣの間の二重線
【化４６】
2020143102.tif 000047
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈであり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈまたはアミン保護基から選択される（好ましくは、Ｘは−Ｈである）ことを条件とし；ＷはＣ＝Ｏであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は−Ｈであり；ＺとＺ’は−ＣＨ２−であり；ＡとＡ’は共に−Ｏ−であり；Ｗは−（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｇは−ＣＨ−であり；Ｒ６は−Ｈ、または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０直鎖、Ｃ１〜Ｃ１０分岐もしくはＣ３〜Ｃ７環状アルキル、−Ｏ−アルキルもしくは−Ｏ−ハロアルキル、例えば、−ＯＭｅであり；Ｘ’は、−Ｈ、−ＯＨ、１個から１０個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、フェニル、およびアミン保護基からなる群より選択され；そして、Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１個から１０個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択される。
【０１４８】
好ましくは、Ｙが−Ｈではないとき、Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍまたは−ＯＳＯ３Ｍから選択され、式中、Ｍは−Ｈ、またはＮａ＋もしくはＫ＋などの陽イオンである。好ましくは、Ｙは−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＯＨまたは−ＳＯ３Ｍから選択される（例えば、Ｙは−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＯＨまたは−ＳＯ３Ｍである）。さらにより好ましくは、Ｙは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり（例えば、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり）、好ましくは、Ｍは−ＨまたはＮａ＋である。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、ＮとＣの間の二重線
【化４７】
2020143102.tif 000048
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈであり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈまたはアミン保護基から選択される（好ましくは、Ｘは−Ｈである）ことを条件とし；ＷはＣ＝Ｏであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｘ’およびＹ’は−Ｈであり；ＺとＺ’は−ＣＨ２−であり；ＡとＡ’は共に−Ｏ−であり；Ｗは−（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｇは−ＣＨ−であり；Ｒ６は−Ｈ、または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０直鎖、Ｃ１〜Ｃ１０分岐
もしくはＣ３〜Ｃ７環状アルキル、−Ｏ−アルキルもしくは−Ｏ−ハロアルキル、例えば、−ＯＭｅである。
【０１５０】
二官能性架橋剤は、当技術分野において公知の任意の二官能性リンカーであり得る。例えば、薬品‐リンカー化合物の作製に使用することができる二官能性リンカーは、細胞傷害性化合物とジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸不安定性結合、光不安定性結合、ペプチダーゼ不安定性結合およびエステラーゼ不安定性結合を形成するものである（例えば、それらの全てが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，２０８，０２０号；同第５，４７５，０９２号；同第６，４４１，１６３号；同第６，７１６，８２１号；同第６，９１３，７４８号；同第７，２７６，４９７号；同第７，２７６，４９９号；同第７，３６８，５６５号；同第７，３８８，０２６号および同第７，４１４，０７３号を参照のこと）。好ましくは、前記の二官能性架橋剤は、細胞傷害性化合物とジスルフィド結合、チオエーテル結合およびペプチダーゼ不安定性結合を形成するものである。本発明で使用することができる他の二官能性架橋剤には、米国特許出願公開第２００５／０１６９９３３号に記載されているもののような非切断可能リンカー、または荷電リンカーまたは親水性リンカーが含まれ、そして、荷電リンカーまたは親水性リンカーは米国特許出願公開第２００９／０２７４７１３号、米国特許出願公開第２０１０／０１２９３１４０号および国際公開第２００９／１３４９７６号に記載される。それらのそれぞれが参照により本明細書に明白に組み込まれる。本発明の（薬品‐リンカー）化合物の作製に使用することができる二官能性架橋剤には、その教示の全体が参照により本明細書に組み込まれる、サーモサイエンティフィック・ピアース・架橋技術ハンドブック（Ｔｈｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ）に記載されるものも含まれる。
【０１５１】
細胞傷害性化合物の合成
図１〜１１に、本発明の細胞傷害性二量体化合物を調製する代表的な製法が示されている。図１中の化合物１ｃの合成について記載されるもののような、ハロゲン、トリフレート、メシレート、またはトシレートなどの２つの脱離基を有するリンカー化合物と単量体を反応させることによって二量体が調製された。還元可能な、または還元不可能な結合を介した細胞結合剤への結合を可能にするチオール部分またはジスルフィド部分を担持する代表的な二量体の合成が図１〜５、７、８および１０に示されている。図１で、短ポリエチレングリコール部分とアルキルジスルフィドを含有するリンカーが化合物１ａの還元的アミノ化を介して調製された。化合物１ｂのその対応するメシレートへの変換とＩＢＤ（インドリノベンゾジアゼピン）単量体単位との結合によって二量体１ｃが産生され、それはモノ‐イミンに還元され、遊離チオールに変換され、そして、化合物２と結合して本発明の化合物１ｇを産生した。図３では、修飾型のＩＢＤ単量体が調製され、結合して、還元イミンがリンカーに変換されている本発明の二量体を産生した。図４は、短ポリエチレングリコール部分とアミドジスルフィドを有し、チオール４ｃに還元され、そして、反応性エステルに変換された二量体について記述する。図５は、本発明のモノ‐イミンチオール５ｉに変換されたのちに反応性エステルに変換された、ピリジルジスルフィド含有リンカー５ｅの合成について記述する。メチルエステルを、これらに限定されないが、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ‐ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ‐ヒドロキシスルフォ‐スクシンイミドエステル、パラ‐ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルなどの脱離基の対応する反応性エステルに変換することによって調製される、細胞結合剤と反応することができるリンカーを有する代表的な二量体の合成が図６、９および１１に示されている。
【０１５２】
図１および１２〜１９に、細胞結合剤との一段階複合体化に適切な本発明の細胞傷害性二量体化合物の代表的な製法が示されている。これらの例の全てにおいて、これらに限定されないが、一方の側にチオピリジル、マレイミド、ヨーダイド、ブロミド、またはトシ
レートなどの反応性基を、そして、これらに限定されないが、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ‐ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ‐ヒドロキシスルフォ‐スクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルなどの細胞結合剤との反応に適切な反応性置換基を有する二官能性架橋試薬とチオール部分含有二量体が反応する。
【０１５３】
図２０〜２１に、本発明の代表的な細胞傷害性二量体化合物の調製の別の合成方法が示されている。図２０では、二段階結合方法によってモノ還元二量体（すなわち、１つのイミン基を有する）の合成が達成されるが、その方法では、還元型の単量体が最初にリンカーに結合し、次にＩＢＤ単量体と結合するか、反応性リンカーとの結合で、還元型単量体とＩＢＤ単量体の両方の混合物を使用して前記二量体が調製される。二還元型二量体は前述の第２合成経路の副産物である可能性があるが、図２１により直接的な経路が示されており、その経路では、リンカーによって両方に直接的に還元型単量体が結合する。
【０１５４】
細胞結合剤
本発明の複合体の治療薬としての有効性は適切な細胞結合剤の注意深い選択に依存する。細胞結合剤は現在公知の、または知られることになるあらゆる種類のものでよく、そして、それにはペプチドと非ペプチドが含まれる。一般に、これらは抗体（特に、モノクローナル抗体）、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ビタミン（例えば、それの細胞表面受容体、例えば、葉酸受容体に結合することができる葉酸など）、栄養輸送分子（例えば、トランスフェリン）、または他の任意の細胞結合分子もしくは物質であり得る。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、前記細胞結合剤はタンパク質またはポリペプチド、またはタンパク質もしくはポリペプチドを含む化合物である。好ましくは、前記のタンパク質またはポリペプチドは、側鎖−ＮＨ２基を有する１つ以上のリシン残基を含む。あるいは、または、加えて、前記のタンパク質またはポリペプチドは１つ以上のシステイン残基を含む。システイン残基の側鎖−ＳＨ基は完全なものであっても、還元され得るジスルフィド結合中のものであってもよい。好ましくは、ジスルフィド結合の還元は前記のタンパク質またはポリペプチドの細胞結合機能に有意な負の影響を与えない（例えば、抗体またはその抗原結合部分の場合、ジスルフィド結合の還元が軽鎖／重鎖の解離を有意に増加することがない）。
【０１５６】
リシン側鎖−ＮＨ２基および／またはシステイン側鎖−ＳＨ基は前記リンカーに共有結合することができ、それは次に本発明の二量体化合物に結合し、そうして前記細胞結合剤を本発明の二量体化合物に複合体化する。各タンパク質系細胞結合剤は、二官能性架橋剤を介した本発明の化合物の連結に利用できる、複数のリシン側鎖−ＮＨ２基および／またはシステイン側鎖−ＳＨ基を含み得る。
【０１５７】
使用することができる細胞結合剤のより具体的な例には、
ポリクローナル抗体；
モノクローナル抗体；
抗体断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ミニボディ、ジアボディ、トリボディ、テトラボディ（Ｐａｒｈａｍ，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １３１：２８９５−２９０２  （１９８３）；  Ｓｐｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １１３：４７０−４７８  （１９７４）；  Ｎｉｓｏｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｃｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  ８９：２３０−２４４  （１９６０），  Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，  ７：  ２４８６−２４９７  （２００８），  Ｃａｒｔｅｒ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｓ．，  ６：  ３４３−３５７  （２００６））；
インターフェロン（例えば、α、β、γ）；
リンホカイン、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６；
ホルモン、例えば、インスリン、ＴＲＨ（チロトロピン放出ホルモン）、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）、アンドロゲンおよびエストロゲンなどのステロイドホルモン；
成長因子およびコロニー刺激因子、例えば、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ（Ｂｕｒｇｅｓｓ，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ５：１５５−１５８  （１９８４））；
トランスフェリン（Ｏ’Ｋｅｅｆｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．
２６０：９３２−９３７  （１９８５））；
ビタミン、例えば、葉酸；
ＩＩＩ型フィブロネクチン（ＦＮ３）リピートのコンセンサス配列に基づく足場タンパク質（セントリンとしても知られる。参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１０／０２５５０５６号を参照のこと）；
デザイナーアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ；参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００４０１３２０２８号；同第２００９００８２２７４号；同第２０１１０１１８１４６号；同第２０１１０２２４１００号）、参照により本明細書に組み込まれるＣ．Ｚａｈｎｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１０，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７０；１５９５−１６０５）；および
フィブロネクチンドメイン足場タンパク質（Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ：参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００７００８２３６５号；同第２００８０１３９７９１号）
が含まれる。
【０１５８】
モノクローナル抗体技術によって、特定のモノクローナル抗体の形態の非常に特異的な細胞結合剤を作製することが可能になる。目的の抗原、例えば、完全な標的細胞、標的細胞から単離した抗原、ウイルス全体、弱毒化したウイルス全体、およびウイルスコートタンパク質などのウイルスタンパク質を用いてマウス、ラット、ハムスターまたは他の任意の哺乳類動物を免疫することによって産生されるモノクローナル抗体を作製する技術が当技術分野において特によく知られている。鋭敏化ヒト細胞も使用することができる。モノクローナル抗体を作製する別の方法は、ｓｃＦｖ（単鎖可変領域）、具体的には、ヒトｓｃＦｖのファージライブラリーの使用である（例えば、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、米国特許第５，８８５，７９３号および同第５，９６９，１０８号；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、国際公開第９２／０１０４７号；Ｌｉｍｉｎｇら、国際公開第９９／０６５８７号を参照のこと）。さらに、キメラ抗体およびヒト化抗体を使用することができるように、米国特許第５，６３９，６４１号に開示される表面付替抗体（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）を使用することができる。適切な細胞結合剤の選択は、標的とされる特定の細胞集団に依存する、選択の問題であるが、適切なものが利用できる場合は、一般に、ヒトモノクローナル抗体が好ましい。
【０１５９】
例えば、モノクローナル抗体ＭＹ９はＣＤ３３抗原に特異的に結合するＩｇＧ１抗体であり｛Ｊ．Ｄ．  Ｇｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ  ８  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓ．，  ５２１  （１９８４）｝、そして、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の疾患におけるように、標的細胞がＣＤ３３を発現する場合、それを使用することができる。細胞結合剤は、特異的または非特異的に細胞に結合することができる任意の化合物であり得る。一般に、これらは抗体（特に、モノクローナル抗体および抗体断片）、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ビタミン、栄養輸送分子（例えば、トランスフェリン）、または他の任意の細胞結合分子もしくは物質であり得る。
【０１６０】
細胞結合剤が抗体である場合、それは、ポリペプチドであって、成長因子などのリガンドであり得る抗原に結合する。例示的な抗原には、レニン；ヒト成長ホルモンおよびウシ
成長ホルモンを含む成長ホルモン；成長ホルモン放出因子；副甲状腺ホルモン；甲状腺刺激ホルモン；リポタンパク質；α‐１‐アンチトリプシン；インスリンＡ鎖；インスリンＢ鎖；プロインスリン；濾胞刺激ホルモン；カルシトニン；黄体形成ホルモン；グルカゴン；ｖｍｃ因子、第ＩＸ因子、組織因子（ＴＦ）およびヴォン・ヴィレブランド因子などの凝血因子；プロテインＣ；心房ナトリウム排出増加因子などの抗凝血因子；肺表面活性剤；ウロキナーゼ、またはヒト尿もしくは組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ‐ＰＡ）などのプラスミノーゲン活性化因子；ボンベシン；トロンビン；造血性成長因子；腫瘍壊死因子‐αおよび‐β；エンケファリナーゼ；ＲＡＮＴＥＳ（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｎｏｒｍａｌｌｙ  Ｔ‐ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ）；ヒトマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ‐１‐α）；ヒト血清アルブミンなどの血清アルブミン；ミュラー管抑制因子；リラキシンＡ鎖；リラキシンＢ鎖；プロリラキシン；マウスゴナドトロピン‐関連ペプチド；β‐ラクタマーゼなどの微生物性タンパク質；ＤＮａｓｅ；ＩｇＥ；ＣＴＬＡ‐４などの細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ）；インヒビン；アクチビン；血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）；ホルモンまたは成長因子の受容体；プロテインＡまたはＤ；リウマチ因子；骨由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン‐３、‐４、‐５もしくは‐６（ＮＴ‐３、ＮＴ４、ＮＴ‐５もしくはＮＴ‐６）などの神経栄養因子、またはＮＧＦ‐βなどの神経成長因子；血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；ａＦＧＦおよびｂＦＧＦなどの線維芽細胞増殖因子；線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）；上皮成長因子（ＥＧＦ）；ＴＧＦ‐β１、ＴＧＦ‐β２、ＴＧＦ‐β３、ＴＧＦ‐β４またはＴＧＦ‐β５を含む、ＴＧＦ‐αおよびＴＧＦ‐βなどのトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）；インスリン様成長因子‐Ｉおよび‐ＩＩ（ＩＧＦ‐ＩおよびＩＧＦ‐ＩＩ）；ｄｅｓ（１‐３）‐ＩＧＦ‐Ｉ（脳ＩＧＦ‐Ｉ）、インスリン様成長因子結合タンパク質、メラノトランスフェリン、ＥｐＣＡＭ、ＧＤ３、ＦＬＴ３、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＳＴＥＡＰ、ＣＥＡ、ＴＥＮＢ２、ＥｐｈＡ受容体、ＥｐｈＢ受容体、葉酸受容体、ＦＯＬＲ１、メソテリン、ｃｒｉｐｔｏ、αｖβ６、インテグリン、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、トランスフェリン受容体、ＩＲＴＡ１、ＩＲＴＡ２、ＩＲＴＡ３、ＩＲＴＡ４、ＩＲＴＡ５；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５９、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ１０３、ＣＤ１０５、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１５２などのＣＤタンパク質、または米国特許出願公開第２００８０１７１０４０号もしくは米国特許出願公開第２００８０３０５０４４号に記載され、参照によりそれらの全体が組み込まれる、１つ以上の腫瘍関連抗原もしくは細胞表面受容体���結合する抗体；骨誘導因子；免疫毒素；骨形成タンパク質（ＢＭＰ）；インターフェロン‐α、‐β、および‐γなどのインターフェロン；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、Ｍ‐ＣＳＦ、ＧＭ‐ＣＳＦおよびＧ‐ＣＳＦ；インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ‐１〜ＩＬ‐１０；スーパーオキサイド・ディスムターゼ；Ｔ細胞受容体；表面膜タンパク質；崩壊促進因子；例えば、ＨＩＶの外被の一部などのウイルス抗原；輸送タンパク質；ホーミング受容体；アドレシン；調節性タンパク質；ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８、ＩＣＡＭ、ＶＬＡ‐４およびＶＣＡＭなどのインテグリン；ＨＥＲ２、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４受容体などの腫瘍関連抗原；エンドグリン、ｃ‐Ｍｅｔ、ｃ‐ｋｉｔ、１ＧＦ１Ｒ、ＰＳＧＲ、ＮＧＥＰ、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＬＧＲ５、Ｂ７Ｈ４、ならびに前述のポリペプチドのいずれかの断片などの分子が含まれる。
【０１６１】
さらに、骨髄細胞に結合するＧＭ‐ＣＳＦを、急性骨髄性白血病による疾患性細胞に対する細胞結合剤として使用することができる。移植片拒絶の防止のため、移植片対宿主病の治療および予防のため、ならびに急性Ｔ細胞白血病の治療のため、活性化Ｔ細胞に結合するＩＬ‐２を使用することができる。メラニン形成細胞に結合するＭＳＨを黒色腫の治
療のために使用することができ、黒色腫に向けられる抗体も同様に使用できる。卵巣腫瘍および他の腫瘍で発現する葉酸受容体を標的とするために葉酸を使用することができる。肺および頭部頸部などの扁平癌を標的とするために上皮成長因子を使用することができる。神経芽腫および他の種類の腫瘍を標的とするためのソマトスタチンを使用することができる。
【０１６２】
細胞結合剤として、それぞれ、エストロゲン（もしくはエストロゲン類似体）またはアンドロゲン（もしくはアンドロゲン類似体）を用いて乳腺および精巣の癌を標的とすることに成功することができる。
【０１６３】
１つの実施形態では、前記細胞結合剤はヒト化モノクローナル抗体である。別の実施形態では、前記細胞結合剤は、米国特許第７，３４２，１１０号および同第７，５５７，１８９号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるｈｕＭｙ９‐６、または他の関連抗体である。別の実施形態では、前記細胞結合剤は、米国特許仮出願第６１／３０７，７９７号、同第６１／３４６，５９５号、同第６１／４１３，１７２号および米国特許出願第１３／０３３，７２３号（米国特許出願公開第２０１２‐０００９１８１Ａ１号として公開された）に記載される抗葉酸受容体抗体である。これらの刊行物全ての教示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、前記細胞結合剤は、米国特許第７，３４２，１１０号および同第７，５５７，１８９号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるｈｕＭｙ９‐６またはその関連抗体など、本明細書において開示される抗体と抗原結合にとって重要な配列を共有するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であり得る。これらの派生抗体は、本明細書に記載される抗体と比較して実質的に同じ、または同一の（１）軽鎖および／もしくは重鎖ＣＤＲ３領域；（２）軽鎖および／もしくは重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域；または（３）軽鎖および／もしくは重鎖領域を有し得る。これらの領域内の配列は、ＣＤＲ領域内の置換を含む、保存的アミノ酸置換を含有し得る。好ましくは、１、２、３、４または５つ以下の保存的置換が存在する。ある特定の実施形態では、派生抗体は、本明細書に記載される抗体に少なくとも約９０％、９５％、９９％または１００％同一である軽鎖領域および／または重鎖領域を有する。これらの派生抗体は、本明細書に記載される抗体と比較して実質的に同じ結合特異性および／または標的抗原に対する親和性を有し得る。好ましくは、派生抗体のＫｄ値および／またはｋｏｆｆ値は本明細書に記載される抗体の１０倍以内（高いか低い）、５倍以内（高いか低い）、３倍以内（高いか低い）、または２倍以内（高いか低い）である。これらの派生抗体は完全ヒト抗体、またはヒト化抗体、またはキメラ抗体であり得る。派生抗体は、当技術分野で認められる方法に従って作製され得る。
【０１６５】
１つの実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、ヒト葉酸受容体１に特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体は（ａ）ＧＹＦＭＮ（配列番号１）を含む重鎖ＣＤＲ１；ＲＩＨＰＹＤＧＤＴＦＹＮＱＸａａ１ＦＸａａ２Ｘａａ３（配列番号２）を含む重鎖ＣＤＲ２；およびＹＤＧＳＲＡＭＤＹ（配列番号３）を含む重鎖ＣＤＲ３；ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＳＬＭＨ（配列番号４）を含む軽鎖ＣＤＲ１；ＲＡＳＮＬＥＡ（配列番号５）を含む軽鎖ＣＤＲ２；およびＱＱＳＲＥＹＰＹＴ（配列番号６を含む軽鎖ＣＤＲ３を含み；式中、Ｘａａ１はＫ、Ｑ、ＨおよびＲから選択され；Ｘａａ２はＱ、Ｈ、ＮおよびＲから選択され；そして、Ｘａａ３はＧ、Ｅ、Ｔ、Ｓ、ＡおよびＶから選択される。好ましくは、前記の重鎖ＣＤＲ２配列はＲＩＨＰＹＤＧＤＴＦＹＮＱＫＦＱＧ（配列番号７）を含む。
【０１６６】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、ヒト葉酸受容体１に特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合断片であって、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＦＭＮＷＶＫＱＳＰＧＱＳＬＥＷＩＧＲＩＨＰＹＤＧＤＴＦＹＮＱＫＦＱＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＮＴＡＨＭＥＬＬＳＬＴＳＥＤＦＡＶＹＹＣＴＲＹＤＧＳＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号８）
というアミノ酸配列を有する重鎖を含む。
【０１６７】
別の実施形態では、抗葉酸抗体は、２０１０年４月７日にＡＴＣＣに寄託され、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ‐１０７７２およびＰＴＡ‐１０７７３または１０７７４を有するプラスミドＤＮＡによってコードされるヒト化抗体またはその抗原結合断片である。
【０１６８】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、ヒト葉酸受容体１に特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合断片であって、
ＤＩＶＬＴＱＳＰＬＳＬＡＶＳＬＧＱＰＡＩＩＳＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＳＬＭＨＷＹＨＱＫＰＧＱＱＰＲＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＫＴＤＦＴＬＮＩＳＰＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＳＲＥＹＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９）；またはＤＩＶＬＴＱＳＰＬＳＬＡＶＳＬＧＱＰＡＩＩＳＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＳＬＭＨＷＹＨＱＫＰＧＱＱＰＲＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＫＴＤＦＴＬＴＩＳＰＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＳＲＥＹＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）
というアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
【０１６９】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、ヒト葉酸受容体１に特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合断片であって、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号９または配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。好ましくは、前記の抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む（ｈｕＦＯＬＲ１）。
【０１７０】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、２０１０年４月７日にＡＴＣＣに寄託され、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ‐１０７７２およびＰＴＡ‐１０７７３または１０７７４を有するプラスミドＤＮＡによってコードされるヒト化抗体またはその抗原結合断片である。
【０１７１】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＦＭＮＷＶＫＱＳＰＧＱＳＬＥＷＩＧＲＩＨＰＹＤＧＤＴＦＹＮＱＫＦＱＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＮＴＡＨＭＥＬＬＳＬＴＳＥＤＦＡＶＹＹＣＴＲＹＤＧＳＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号１１）に対して少なくとも約９０％、９５％、９９％または１００％同一である重鎖可変ドメイン、および
ＤＩＶＬＴＱＳＰＬＳＬＡＶＳＬＧＱＰＡＩＩＳＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＳＬＭＨＷＹＨＱＫＰＧＱＱＰＲＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＫＴＤＦＴＬＮＩＳＰＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＳＲＥＹＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１２）；またはＤＩＶＬＴＱＳＰＬＳＬＡＶＳＬＧＱＰＡＩＩＳＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＳＬＭＨＷＹＨＱＫＰＧＱＱＰＲＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＫＴＤＦＴＬＴＩＳＰＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＳＲＥＹＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）に対して少なくとも約９０％、９５％、９９％または１００％同一である軽鎖可変ドメインを含むヒト化抗体またはその抗原結合断片である。
【０１７２】
細胞結合剤‐薬品複合体
本発明はまた、ジスルフィドリンカー、チオエーテルリンカー、アミド結合リンカー、ペプチダーゼ不安定性リンカー、酸不安定性リンカー、エステラーゼ不安定性リンカーを含むが、これらに限定されない様々なリンカーを介して本発明の１つ以上の細胞傷害性化合物に結合した細胞結合剤を含む細胞結合剤‐薬品複合体も提供する。
【０１７３】
本発明の代表的な複合体は、抗体／細胞傷害性化合物、抗体断片／細胞傷害性化合物、上皮成長因子（ＥＧＦ）／細胞傷害性化合物、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）／細胞傷害性化合物、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）／細胞傷害性化合物、ソマトスタチン／細胞傷害性化合物、葉酸／細胞傷害性化合物、エストロゲン／細胞傷害性化合物、エストロゲン類似体／細胞傷害性化合物、アンドロゲン／細胞傷害性化合物およびアンドロゲン類似体／細胞傷害性化合物である。代表的な葉酸／細胞傷害性化合物複合体は以下に図示されるが、２つの薬品単量体のうちの一方のイミン結合に任意選択的な−ＳＯ３−Ｎａ＋付加物を有する。この複合体の代表的な合成スキームは図５４に示される。
【化４８】
2020143102.tif 000049
【０１７４】
好ましい実施形態では、本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）、（ＩＡ）〜（ＩＶＡ）および（ＩＢ）〜（ＩＶＢ）の化合物）および共有結合を介して結合した前記細胞結合剤を含む複合体を提供する。多数の方法で腫瘍／望まれない増殖細胞の部位で前記リンカーが切断されて、その標的に細胞傷害性薬剤を送達させることができる。例えば、低ｐＨ（ヒドラゾン）、還元的環境（ジスルフィド）、タンパク質分解（アミド／ペプチド結合）によって、または酵素反応（エステラーゼ／グリコシダーゼ）を介して前記リンカーを切断することができる。
【０１７５】
好ましい態様において、本発明の代表的な細胞傷害性複合体は抗体／インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、抗体断片／インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、上皮成長因子（ＥＧＦ）／インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）／インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）／インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、ソマトスタチン／インドリノベンゾジア
ゼピン二量体化合物、葉酸／インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、エストロゲン／インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、エストロゲン類似体／インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）阻害剤／インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、マトリプテース阻害剤／インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、デザインド・アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）／インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、アンドロゲン／インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、およびアンドロゲン類似体／インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物である。
【０１７６】
したがって、第１４の特定の実施形態では、本発明は細胞傷害性化合物と細胞結合剤（ＣＢＡ）を含む複合体を提供し、前記細胞傷害性化合物を前記ＣＢＡに共有結合する結合基を前記細胞傷害性化合物が含み、そして、前記細胞傷害性化合物が以下の式：
【化４９】
2020143102.tif 000050
のいずれか１つ、または薬学的に許容可能なその塩によって表され。式中、
ＮとＣの間の二重線
【化５０】
2020143102.tif 000051
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈ、前記結合基、またはアミン保護部分であることを条件とし；
Ｙは−Ｈであるか、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択的に置換され
た５員または６員の窒素含有複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリン）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、Ｐ’がアミノ酸もしくは２から２０の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｍ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基であり；または、
Ｙはサルファイト（ＨＳＯ３、ＨＳＯ２、または陽イオンと共に形成されるＨＳＯ３−、ＳＯ３２−もしくはＨＳＯ２−の塩）、メタバイサルファイト（Ｈ２Ｓ２Ｏ５、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ５２−の塩）、モノ‐、ジ‐、トリ‐、およびテトラ‐チオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２、または陽イオンと共に形成されるＰＯ３Ｓ３−、ＰＯ２Ｓ２３−、ＰＯＳ３３−もしくはＰＳ４３−の塩）、チオホスフェートエステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオスルファート（ＨＳ２Ｏ３、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ３２−の塩）、ジチオニト（ＨＳ２Ｏ４、または陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ４２−の塩）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ）、または陽イオンと共に形成されるその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ、または陽イオンと共に形成される塩）、ホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−、または陽イオンと共に形成される、ＨＯＣＨ２ＳＯ２−Ｎａ＋などのＨＯＣＨ２ＳＯ２−の塩）、またはそれらの混合物であり、式中、Ｒｉは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換され；Ｒｉは、本明細書に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ；Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリール、またはヘテロアリールであり；好ましくは、Ｙはバイサルファイト、ハイドロサルファイトもしくはメタバイサルファイトまたはそれらの塩（例えば、ナトリウム塩）の付加物であり；
Ｍは−Ｈまたは陽イオンであり；
Ｒは、それぞれの出現に関して、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環からなる群より独立して選択され；
Ｒ’とＲ’’はそれぞれ、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から独立して選択され；
Ｒｃは−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキル、または前記結合基であり；
ｎは１から２４までの整数であり；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、ＢＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ’は−Ｈ、アミン保護基、前記結合基、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する
任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から選択され；
Ｙ’は−Ｈ、オキソ基、前記結合基、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選択的に置換された６員〜１８員のアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’で表されるスルフオキシド、−ＳＯ２Ｒ’で表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３−Ｍ＋、スルファート−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’および前記結合基からなる群より独立して選択され；
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、ハロゲンまたは前記結合基であり；
ＺとＺ’は−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＲ７Ｒ８−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｏ−（ＣＨ２）ｎａ’−および−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ−（ＣＨ２）ｎａ’−から独立して選択され；
ｎ’とｎａ’は同一であるか異なっており、そして、０、１、２および３から選択され；
Ｒ７とＲ８は同一であるか異なっており、そして、それぞれ−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ’、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、アミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド単位、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−から独立して選択され；
ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５および−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立して選択され；
Ｒ５は、それぞれの出現に関して、独立して−Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり；
ＤとＤ’は同一であるか異なっており、そして、独立して、存在しないか、１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、アミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド、およびポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され；
Ｌは存在しないか、前記結合基、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキルもしくはアルケニル、またはフェニル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する３員〜１８員の複素環または５員〜１８員のヘテロアリール環であり、前記結合基によって前記のアルキルまたはアルケニルが任意選択的に置換され；フェニルまたは複素環またはヘテロアリール環は任意選択的に置換され得るが、前記の置換基が前記結合基であり得る。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、Ｘは前記結合基ではない。ある特定の実施形態では、ＮとＣの間の二重線
【化５１】
2020143102.tif 000052
は単結合を表し、Ｙは−Ｈではない。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択的に置換された５員または６員の窒素含有複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、Ｐ’がアミノ酸もしくは２から２０の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｍ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基である。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、前記化合物は以下の化合物：
【化５２】
2020143102.tif 000053
【化５３】
2020143102.tif 000054
のいずれか１つではない。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、本発明の複合体は以下のもの：
【化５４】
2020143102.tif 000055
【化５５】
2020143102.tif 000056
【化５６】
2020143102.tif 000057
【化５７】
2020143102.tif 000058
を包含し、式中、ＣＢＡは前記細胞結合剤であり、ｒは１から１０までの整数であり、Ｙは−Ｈ、バイサルファイト、ハイドロサルファイト、もしくはメタバイサルファイトの付加物、またはその塩、または−ＳＯ３Ｍであり、そして、Ｍは−Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオンである。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、Ｌは存在しないか、任意選択的に置換されたフェニル基および任意選択的に置換されたピリジル基から選択され、前記のフェニル基およびピリジル基は前記結合基を担持し、または、Ｌは前記結合基を担持するアミン基（すなわち、−Ｎ（結合基）−）であり、または、Ｌは、１個から６個までの炭素原子を有し、そして、前記結合基を担持する直鎖、分岐もしくは環状アルキルもしくはアルケニルである。
【０１８２】
第１５の特定の実施形態では、前記化合物が以下の式：
【化５８】
2020143102.tif 000059
【化５９】
2020143102.tif 000060
のいずれか１つによって表され、式中、
Ｌ’、Ｌ’’およびＬ’’’は同一であるか異なっており、そして、Ｌ’、Ｌ’’およびＬ’’’のうちの１つだけが前記結合基であることを条件として、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’で表されるスルフオキシド、−ＳＯ２Ｒ’で表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３Ｍ、スルファート−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’から独立して選択され；そして、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ‐から選択される。残りの基は上の第１４の特定の実施形態に記載されたとおりである。
【０１８３】
ある特定の実施形態では、Ｌ’、Ｌ’’またはＬ”’のうちの１つが前記結合基であり、残りが−Ｈである、好ましくは、Ｌ’が前記結合基であり、そして、Ｌ’’とＬ’’’が−Ｈである。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、ＡとＡ’は共に−Ｏ−であり、Ｒ６は−ＯＭｅであり、そして、Ｇは−ＣＨ−である。
【０１８５】
第１６の特定の実施形態では、Ｌ’は以下の式：
−Ｗ’−Ｒｘ−Ｖ−Ｒｙ−Ｊ
によって表され、式中、
Ｗ’とＶは同一であるか異なっており、そして、それぞれ独立して、存在しないか、−ＣＲｅＲｅ’−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−、−ＳＳ−、または−Ｃ（＝Ｏ）−、またはアミノ酸、または２〜８アミノ酸を有するペプチドから選択され；
ＲｘとＲｙは同一であるか異なっており、そして、それぞれ独立して、存在しないか、１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、６〜１０個の炭素原子を担持するアリール、またはＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を担持する３員〜８員の複素環であり；
ＲｅとＲｅ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋから選択され、式中、Ｒｋは−Ｈ、第二級アミノ基（例えば、−ＮＨＲ１０１）もしくは第三級アミノ基（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）を任意選択的に担持する１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリンなどの５員もしくは６員の窒素含有複素環であり、式中、Ｒ１０１とＲ１０２は、それぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；好ましくは、Ｒ１０１とＲ１０２は、それぞれ独立して、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
ｎは１から２４までの整数であり；および
Ｊは前記ＣＢＡに共有結合し、そして、スクシンイミド、アセトアミド、−Ｓ−、−ＳＳ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｓ−、−Ｃ（Ｍｅ）２Ｓ−、−ＮＲｃ１−、−ＣＨ２ＮＲｃ１−、−ＮＲｃ１Ｎ‐、および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、式中、Ｒｃ１は−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキルである。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、Ｊは−Ｓ−、−ＳＳ−、スクシンイミド、または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、Ｒｅ’は−Ｈまたは−Ｍｅであり；Ｒｅは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；ｎは２から８までの整数であり；そして、Ｒｋは−Ｈ、−Ｍｅまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＭｅ２であり、そして、可変項目の残りは第１５の特定の実施形態に先に記載されたとおりである。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、Ｖはアミノ酸、または２〜８アミノ酸を有するペプチドであ
る。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、Ｖはバリン−シトルリン、グリシン‐グリシン‐グリシン、またはアラニン‐ロイシン‐アラニン‐ロイシンである。
【０１９０】
ある特定の実施形態では、
Ｗ’は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−または−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＲｅはＨ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；
Ｒｘは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
Ｖは存在しないか、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒｙは存在しないか、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；および
Ｊは−Ｓ−、−ＳＳ−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そして、残りの基は第１６の特定の実施形態で定義されたとおりである。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、
Ｗ’は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−または−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒｅは−Ｈ、−Ｍｅまたは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｍｅであり；
ｎは２から６までの整数であり；
Ｒｘは、１〜６個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルであり；
ＶとＲｙは存在せず；および
Ｊは−Ｃ（＝Ｏ）−である。残りの基は第１６の特定の実施形態で定義されたとおりである。
【０１９２】
第１７の特定の実施形態では、第１６の特定の実施形態におけるＬ’は以下の式：
−Ｗ’−［ＣＲ１’’Ｒ２’’］ａ−Ｖ−［Ｃｙ］０〜１−［ＣＲ３’’Ｒ４’’］ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−
によって表され、式中、
Ｒ１’’、Ｒ２’’およびＲ３’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を担持する直鎖もしくは分岐アルキル、好ましくは、−Ｍｅであり；
Ｒ４’’は−Ｈ、１〜４個の炭素原子を担持する直鎖もしくは分岐アルキル（好ましくは、−Ｍｅ）、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３−Ｍ＋であり、式中、Ｍ＋は薬学的に許容可能な陽イオンであり；
ａは０から５までの（例えば、０から２、３、４または５まで）の整数であり、そして、ｂは０から６まで（例えば、０から３、４、５または６まで）の整数であり；ならびに
Ｃｙは、Ｎヘテロ原子を担持する任意選択的に置換された５員の複素環であり、好ましくは、Ｃｙは
【化６０】
2020143102.tif 000061
である。
【０１９３】
ある特定の実施形態では、例えば、第１６または第１７の特定の実施形態では、Ｗ’は
−Ｎ（Ｒｅ）−である。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、例えば、第１６または第１７の特定の実施形態では、Ｒｅは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）２〜６−Ｒｋであり、式中、Ｒｋは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、例えば、第１６または第１７の特定の実施形態では、Ｖは−Ｓ−または−ＳＳ−である。
【０１９６】
第１８の特定の実施形態では、第１６または第１７の特定の実施形態におけるＬ’は以下の式：
−ＮＲｅ−［ＣＲ１’’Ｒ２’’］ａ−Ｓ−［ＣＲ３’’Ｒ４’’］ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−
によって表される。
【０１９７】
ある特定の実施形態では、例えば、第１６〜第１８の特定の実施形態では、前記複合体は：
【化６１】
2020143102.tif 000062
【化６２】
2020143102.tif 000063
であり、式中、ｒは１から１０までの整数であり、Ｙは−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり（例えば、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり）、そして、Ｍは−Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオンである。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、例えば、第１６〜第１８の特定の実施形態では、前記抗体はｈｕＭｙ９−６である。
【０１９９】
第１９の特定の実施形態では、第１６または第１７の特定の実施形態におけるＬ’は以下の式：
−ＮＲｅ−［ＣＲ１’’Ｒ２’’］ａ−Ｓ−Ｃｙ−［ＣＲ３’’Ｒ４’’］ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−
によって表される。
【０２００】
ある特定の実施形態では、例えば、第１６、第１７および第１９の特定の実施形態では、前記複合体は：
【化６３】
2020143102.tif 000064
【化６４】
2020143102.tif 000065
であり、式中、ｒは１から１０までの整数であり、Ｙは−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり（例えば、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり）、そして、Ｍは−Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオンである。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、例えば、第１６、第１７および第１９の特定の実施形態では、前記抗体はｈｕＭｙ９−６である。
【０２０２】
第２０の特定の実施形態では、前記化合物は以下の式：
【化６５】
2020143102.tif 000066
によって表され、式中、
Ｗ’は存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２ＮＲｅ−から選択され；
Ｒｘは存在しないか、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルから選択され；
Ｒｅは−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、式中、Ｒｋは−Ｈ、第二級アミノ基（例えば、−ＮＨＲ１０１）もしくは第三級アミノ基（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）を任意選択的に担持する１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリンなどの５員もしくは６員の窒素含有複素環であり、式中、Ｒ１０１とＲ１０２は、それぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｚｓは前記ＣＢＡに結合し、そして、結合または−ＳＲｍ−のどちらかであり；
ＲｍはＲｄ、またはＮ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ‐ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ‐ヒドロキシスルフォ‐スクシンイミドエステル、パラ‐ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステルおよびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルを担持する、１〜４個の炭素原子を有する置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり；
Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルから選択され；および
ｎは１から２４までの整数であり；そして、可変項目の残りは第８または第１５の特
定の実施形態に先に記載されたとおりである。
【０２０３】
第２１の特定の実施形態では、前記化合物は以下の式：
【化６６】
2020143102.tif 000067
【化６７】
2020143102.tif 000068
によって表され、式中、
Ｗ’は存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２ＮＲｅ−から選択され；
Ｒｘは存在しないか、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルから選択され；
Ｒｅは−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、式中、Ｒｋは−Ｈ、第二級アミノ基（例えば、−ＮＨＲ１０１）もしくは第三級アミノ基（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）を任意選択的に担持する１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリンなどの５員もしくは６員の窒素含有複素環であり、式中、Ｒ１０１とＲ１０２は、それぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
ｎは２から６までの整数であり；
Ｚｓは前記ＣＢＡに結合し、そして、結合：
【化６８】
2020143102.tif 000069
【化６９】
2020143102.tif 000070
から選択され、式中、
ｑは１から５までの整数であり；および
Ｍは−Ｈ、またはＮａ＋もしくはＫ＋などの陽イオンである。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、Ｚｓが以下の式：
【化７０】
2020143102.tif 000071
のいずれか１つによって表される。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、Ｗ’は−Ｎ（Ｒｅ）−である。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、Ｒｅは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、式中、Ｒｋは−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキルである。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、Ｒｋは−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｎは４であり、そして、ｑは２である。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、Ｒｘは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、Ｒｘは−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、式中、ＲｆとＲｇはそれぞれＨ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され；そして、ｐは０、１、２または３である。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、ＲｆとＲｇは同一であるか異なっており、そして、−Ｈおよび−Ｍｅから選択され；そして、ｐは１である。
【０２１１】
第２２の特定の実施形態では、第２１の特定の実施形態において記載された式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の複合体では、可変項目は下に記載されるとおり
である。
ＮとＣの間の二重線
【化７１】
2020143102.tif 000072
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈであり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈであり、Ｙは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍである（例えば、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍである）ことを条件とし；
Ｍは−Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオン（例えば、Ｎａ＋）であり；
Ｘ’とＹ’は共に−Ｈであり；
ＡとＡ’は共に−Ｏ−であり；
Ｒ６は−ＯＭｅであり；および
Ｒｘは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
【０２１２】
第２３の特定の実施形態では、第２０の特定の実施形態において記載される式（ＩＢ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＢ）および（ＩＶＢ）の化合物について、可変項目は下に記載されるとおりである。
ＮとＣの間の二重線
【化７２】
2020143102.tif 000073
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈであり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈであり、Ｙは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍである（例えば、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍである）ことを条件とし；
Ｍは−ＨまたはＮａ＋であり；
Ｘ’とＹ’は共に−Ｈであり；
ＡとＡ’は共に−Ｏ−であり；
Ｒ６は−ＯＭｅであり；
Ｒｘは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
【０２１３】
好ましくは、Ｒｘは−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、式中、ＲｆとＲｇはそれぞれ、−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され；ｐは０、１、２または３である。より好ましくは、ＲｆとＲｇは同一であるか異なっており、そして、−Ｈおよび−Ｍｅから選択され；そして、ｐは１である。
【０２１４】
上記の本発明の複合体についての特定の実施形態、例えば、第１４〜第２３の特定の実施形態のいずれでも、ＮとＣの間の二重線
【化７３】
2020143102.tif 000074
は二重結合を表し得る。
【０２１５】
上記の本発明の複合体についての特定の実施形態、例えば、第１４〜第２３の特定の実施形態のいずれでも、ＮとＣの間の二重線
【化７４】
2020143102.tif 000075
は単結合を表し得るが、Ｘは−Ｈ、前記結合基またはアミン保護基であり（例えば、Ｘは−Ｈであり）；そして、Ｙは−Ｈであるか、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、任意選択的に置換された５員または６員の窒素含有複素環、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍ
およびスルファート−ＯＳＯ３Ｍから選択される。ある特定の実施形態では、Ｙは−Ｈではない。
【０２１６】
ある特定の実施形態では、Ｙは−Ｈ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔまたは−ＮＨＯＨから選択される（例えば、Ｙは−ＳＯ３Ｍ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔまたは−ＮＨＯＨである）。
【０２１７】
ある特定の実施形態では、Ｙは−Ｈ、−ＳＯ３Ｍまたは−ＯＨである（例えば、Ｙは−ＳＯ３Ｍまたは−ＯＨである）。
【０２１８】
ある特定の実施形態では、Ｍは−Ｈ、Ｎａ＋またはＫ＋である。
【０２１９】
上記の本発明の複合体についての特定の実施形態、例えば、第１４〜第２３の特定の実施形態のいずれでも、Ｗは、存在するときは、Ｃ＝Ｏである。
【０２２０】
上記の本発明の複合体についての特定の実施形態、例えば、第１４〜第２３の特定の実施形態のいずれでも、ＺとＺ’は、存在するときは、−ＣＨ２−である。
【０２２１】
上記の本発明の複合体についての特定の実施形態、例えば、第１４〜第２３の特定の実施形態のいずれでも、Ｘ’は、−Ｈ、−ＯＨ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびフェニル、前記結合基およびアミン保護基からなる群より選択される。
【０２２２】
ある特定の実施形態では、Ｘ’は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｍｅまたは前記結合基である。
【０２２３】
ある特定の実施形態では、Ｘ’は−Ｈである。
【０２２４】
上記の本発明の複合体についての特定の実施形態、例えば、第１４〜第２３の特定の実施形態のいずれでも、Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１個から１０個までの炭素原子を有する置換型または非置換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択される。
【０２２５】
ある特定の実施形態では、Ｙ’は−Ｈまたはオキソである。
【０２２６】
ある特定の実施形態では、Ｙ’は−Ｈである。
【０２２７】
上記の本発明の複合体についての特定の実施形態、例えば、第１４〜第２３の特定の実施形態のいずれでも、ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、およびオキソ（Ｃ＝Ｏ）から選択される。
【０２２８】
ある特定の実施形態では、ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される。
【０２２９】
ある特定の実施形態では、ＡとＡ’は−Ｏ−である。
【０２３０】
上記の本発明の複合体についての特定の実施形態、例えば、第１４〜第２３の特定の実施形態のいずれでも、ＤとＤ’は、存在するときは、同一であるか異なっており、そして、ｎが１から２４までの整数であるポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ、アミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド、または１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され
、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲおよび−ＣＯＲ’からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
【０２３１】
ある特定の実施形態では、ＤとＤ’は１〜４個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルである。
【０２３２】
第２４の特定の実施形態では、第１４、第１５または第２１の特定の実施形態において記載されたような本発明の複合体は以下によって表される。
ＮとＣの間の二重線
【化７５】
2020143102.tif 000076
は二重結合を表し；
Ｙは−Ｈであり；
ＷはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４およびＲ４’は−Ｈであり；
Ｒ３またはＲ３’の一方が任意選択的に前記結合基であり、そして、他方が−Ｈであり；
Ｒ６は−ＯＭｅであり；
ＺとＺ’は−ＣＨ２であり；
Ｘ’は−Ｈであり；
Ｙ’は−Ｈであり；ならびに
ＡとＡ’は−Ｏ−である。
【０２３３】
ある特定の実施形態では、記載された実施形態、例えば、第１４〜第２４の特定の実施形態のいずれか１つの複合体は１〜１０個の細胞傷害性化合物、２〜９個の細胞傷害性化合物、３〜８個の細胞傷害性化合物、４〜７個の細胞傷害性化合物、または５〜６個の細胞傷害性化合物を含むことができ、各細胞傷害性化合物は、前記細胞傷害性化合物を前記ＣＢＡに連結する前記結合基を含み、そして、前記複合体上の各細胞傷害性化合物が同一である。
【０２３４】
複合体の実施形態、例えば、第１４〜第２４の特定の実施形態のいずれでも、前記細胞結合剤は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生生物感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞またはメラニン形成細胞；ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＣａｎＡｇ、ＣＡＬＬＡもしくはＨｅｒ‐２抗原を発現する細胞；Ｈｅｒ‐３抗原を発現する細胞；またはインスリン成長因子受容体を発現する細胞、上皮成長因子受容体を発現する細胞、および葉酸受容体を発現する細胞から選択される標的細胞に結合し得る。
【０２３５】
複合体の実施形態、例えば、第１４〜第２４の特定の実施形態のいずれでも、前記細胞結合剤は抗体、単鎖抗体、前記標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、前記標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体、ドメイン抗体、前記標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、または栄養輸送分子であり得る。
【０２３６】
前記抗体は表面付替抗体（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、表面付替単鎖抗体、または表面付替抗体断片であり得る。
【０２３７】
前記抗体はモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはそのモノクローナル抗体断片であり得る。
【０２３８】
前記抗体はヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片であり得る。
【０２３９】
本発明は、本明細書に記載される複合体のいずれかと薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０２４０】
本発明は、二官能性リンカーに共有結合した対象化合物のいずれかを含む薬品‐リンカー化合物をさらに提供する。
【０２４１】
本発明は、細胞結合剤に結合した、対象化合物または対象薬品‐リンカー化合物のいずれかを含む複合体をさらに抵抗する。
【０２４２】
本発明は、治療上有効量の本発明の（任意のリンカー基を有する、または有さない）化合物または複合体のいずれか、および第２の化学療法剤を哺乳類動物に投与することを含む、前記哺乳類動物において異常な細胞増殖を阻害する、または細胞増殖障害、自己免疫障害、破骨性障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵臓病もしくは腎臓病を治療する方法をさらに提供する。
【０２４３】
ある特定の実施形態では、前記の化合物または複合体は:
【化７６】
2020143102.tif 000077
【化７７】
2020143102.tif 000078
【化７８】
2020143102.tif 000079
【化７９】
2020143102.tif 000080
【化８０】
2020143102.tif 000081
であり、式中、ｒは１から１０までの整数であり、Ｙは−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり（例えば、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり）、そして、Ｍは−Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオンである。
【０２４４】
ある特定の実施形態では、哺乳類動物に第２の化学療法剤を連続的または順次に投与する。
【０２４５】
ある特定の実施形態では、前記方法は、癌、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染症および免疫不全から選択される症状を治療するためのものである。
【０２４６】
ある特定の実施形態では、前記の方法または複合体は癌を治療するためのものである。
【０２４７】
ある特定の実施形態では、前記の癌は、乳癌、大腸癌、脳の癌、前立腺癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、頭部頸部の癌、黒色腫、大腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、肺小細胞癌、非肺小細胞癌、精巣癌、メルケル細胞癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、リンパ器官の癌および白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リン
パ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病）、リンパ腫（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ホジキンリンパ腫（結節性硬化症、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球豊富型ホジキンリンパ腫、リンパ球減少性または非減少性ホジキンリンパ腫、および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫）、非ホジキンリンパ腫（全てのサブタイプ）、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症など）、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞腫瘍（形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着病、重鎖病）、節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、節外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫（鼻型）、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球型ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、原発性皮膚ＣＤ３０陽性Ｔリンパ球増殖症、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（分類不能）、未分化大細胞型リンパ腫）、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫またはカーレル病）を含む血液系腫瘍から選択される。
【０２４８】
細胞結合剤‐薬品複合体の作製
本発明の細胞傷害性化合物またはそれらの誘導体を前記細胞結合剤に結合させるために、前記細胞傷害性化合物は、それに結合した反応性基を有する結合部分を含み得る。１つの実施形態では、まず、前記細胞傷害性化合物と二官能性架橋試薬を反応させて、それに結合した１つの反応性基を有する結合部分を担持する前記化合物（すなわち、薬品‐リンカー化合物）をもたらすことができ、次にその化合物を細胞結合剤と反応させることができる。あるいは、二官能性架橋試薬の一端をまず細胞結合剤と反応させて、それに結合した１つの反応性基を有する結合部分を担持する細胞結合剤をもたらし、次にそれを細胞傷害性化合物と反応させることができる。結合部分は、特定の部位での細胞傷害性部分の放出を可能にする化学結合を含有し得る。適切な化学結合は当技術分野において周知であり、そして、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸不安定性結合、光不安定性結合、ペプチダーゼ不安定性結合およびエステラーゼ不安定性結合を含む（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号；第５，４７５，０９２号；第６，４４１，１６３号；第６，７１６，８２１号；第６，９１３，７４８号；第７，２７６，４９７号；第７，２７６，４９９号；第７，３６８，５６５号；第７，３８８，０２６号および第７，４１４，０７３号を参照のこと）。ジスルフィド結合、チオエーテル結合およびペプチダーゼ不安定性結合が好ましい。本発明で使用することができる他のリンカーには、米国特許出願公開第２００５／０１６９９３３号に詳細が記載されているもののような非切断可能リンカー、または荷電リンカーまたは親水性リンカーが含まれ、そして、荷電リンカーまたは親水性リンカーは米国特許出願公開第２００９／０２７４７１３号、米国特許出願公開第２０１０／０１２９３１４０号および国際公開第２００９／１３４９７６号に記載される。それらのそれぞれが参照により本明細書に明白に組み込まれる。
【０２４９】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）、（ＩＡ）〜（ＩＶＡ）および（ＩＢ）〜（ＩＶＢ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ’、Ｌ’’、Ｌ’’’、またはＸ（存在するとき）を介して連結され得る。これらのうち、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ’、Ｌ’’、Ｌ’’’が好ましい結合可能基であり、Ｒ２’、Ｒ３’およびＬ’が最も好ましい結合可能基である。式（Ｉ）〜（ＩＶ）、（ＩＡ）〜（ＩＶＡ）および（ＩＢ）〜（ＩＶＢ）の化合物の結合基の例は上に記載されている。
【０２５０】
１つの実施形態では、ジチオピリジル基を導入するためのＮ‐スクシンイミジル‐３‐（２‐ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）またはＮ‐スクシンイミジル‐４‐（２‐ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）などのモル過剰の抗体修飾剤と共に水性緩衝液中の抗体溶液をインキュベートすることができる。次に、化合物２ａなどのチオール含有細胞傷害性化合物と修飾抗体を反応させてジスルフィド結合型抗体‐インドリノベンゾジアゼピン二量体複合体を作製する。その後、その両方が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７、８１１、５７２号および米国特許出願公開第２００６／０１８２７５０号に記載されるものなど、当技術分野において公知の任意の精製方法を用いて細胞結合剤‐薬品複合体を精製することができる。例えば、接線流濾過、吸着クロマトグラフィー、吸着濾過、選択的沈殿、非選択的濾過、またはそれらの組合せを用いて前記細胞結合剤‐薬品複合体を精製することができる。好ましくは、前記複合体の精製のために、接線流濾過（ＴＦＦ、直交流濾過、限外濾過および透析濾過としても知られる）および／または吸着クロマトグラフィー樹脂を使用する。
【０２５１】
あるいは、２‐イミノチオラン、Ｌ‐ホモシステインチオラクトン（または誘導体）、またはＮ‐スクシンイミジル‐Ｓ‐アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）などのスルフヒドリル基を導入するモル過剰の抗体修飾剤と共に抗体をインキュベートすることができる。その修飾型抗体を次に適切なジスルフィド含有細胞傷害剤と反応させてジスルフィド結合型抗体‐細胞傷害剤複合体を作製する。次に、上述の方法で抗体‐細胞傷害剤複合体を精製することができる。米国特許第７，７７２４８５号および同第７．８５５，２７５号に開示されるシステイン操作抗体など、チオール部分を導入するために細胞結合を操作することもできる。
【０２５２】
別の実施形態では、マレイミド基を導入するためのＮ‐スクシンイミジル‐４‐（Ｎ‐マレイミドメチル）‐シクロヘキサン‐１‐カルボキシラートまたはヨードアセチル基を導入するためのＮ‐スクシンイミジル‐４‐（ヨードアセチル）‐アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）などのモル過剰の抗体修飾剤と共に水性緩衝液中の抗体溶液をインキュベートすることができる。次に、その修飾型抗体をチオール含有細胞傷害剤と反応させてチオエーテル結合型抗体‐細胞傷害性複合体を作製する。次に、上述の方法により抗体‐細胞傷害性複合体を精製することができる。
【０２５３】
抗体分子当たりの結合した細胞傷害性分子の数を、２８０ｎｍと３３０ｎｍでの吸光度の比を測定することにより、分光測光的に判定することができる。本明細書に記載される方法によって、平均１〜１０個の細胞傷害性化合物／抗体分子を連結することができる。抗体分子当たり結合した細胞傷害性化合物の平均数は２〜５が好ましく、２．５〜４．０が最も好ましい。
【０２５４】
Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルで末端が終わっているリンカーを含む細胞傷害剤、例えば、化合物１ｇおよび１０を抗体と反応させてｈｕＭｙ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆまたはｈｕＭｙ９−６−ＢＭＰＳ−１ｆなどのアミド直接結合型複合体を作製することができる。その後、上述の任意の方法によるゲル濾過によって抗体‐細胞傷害剤複合体を精製することができる。
【０２５５】
図２２および２３に、本発明の細胞結合剤‐薬品複合体を調製するための代表的な製法が示されている。一段階複合体化方法か二段階複合体化方法のどちらかによって本発明の細胞傷害性二量体化合物を細胞結合剤と複合体化することができる。図２２ａおよび２２ｂにおいて代表的な例が説明され、そこではＮ‐ヒドロキシスクシンイミドエステルなどのリンカーを有する二量体化合物を抗体などの細胞結合剤と直接反応させて所望の複合体を作製する。図２２ｃでは、結合可能二量体１ｇがまず亜硫酸水素ナトリウムで処理されて修飾型二量体化合物２６をもたらし、その後、抗体が添加されて本発明の複合体ｈｕＭ
ｙ９−６−ＳＢＤＰ−１ｆが形成された。
【０２５６】
図２３に二段階複合体化方法の代表的な例が示されているが、そこでは、まず、二官能性架橋剤で抗体を修飾し、遊離チオール部分を有する二量体化合物との反応に適切な所望の数のリンカーを有する抗体がもたらされる。この例では、まず、ＳＰＤＢで抗体ｈｕＭｙ９−６を修飾してジチオピリジル部分を含有する、リンカーを有する抗体を産生した。その後、化合物２ａなどの遊離チオールにその修飾型抗体を曝露して所望の複合体ｈｕＭｙ９−６−ＳＰＤＢ−２ａを作製した。
【０２５７】
本発明の薬品‐リンカー化合物および複合体の合成方法は、２０１１年２月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／４４３，０９２号、および本願と同日に出願され、その出願日に関しての利益を主張する“ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＣＯＮＪＵＧＡＴＥＳ”という表題の米国実用特許出願にも記載されている。それらの出願の、図面、式、合成スキーム、明細書および特許請求の範囲を含む、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５８】
本発明の代表的な化合物および複合体の構造が表１〜８に示される。本明細書に記載される方法に従ってこれらの化合物および複合体を調製することができる。
【表１】
2020143102.tif 000082
【表２】
2020143102.tif 000083
【表３】
2020143102.tif 000084
【表４】
2020143102.tif 000085
【表５】
2020143102.tif 000086
【表６】
2020143102.tif 000087
【表７】
2020143102.tif 000088
【表８】
2020143102.tif 000089
【０２５９】
化合物および複合体のインビトロ細胞傷害性
様々な癌細胞株の増殖をインビトロで抑制する、本発明の細胞傷害性化合物および細胞結合剤‐薬品複合体の能力についてそれらを評価することができる。例えば、これらの化合物および複合体の細胞傷害性の評価にヒト大腸癌株ＣＯＬＯ２０５、横紋筋肉腫細胞株ＲＨ−３０、および多発性骨髄腫細胞株ＭＯＬＰ−８などの細胞株を使用することができる。評価する予定の細胞を化合物または複合体に１〜５日間曝露し、公知の方法による直接的測定法で細胞の生存率を測定することができる。そこで、その測定法の結果からＩＣ
５０値を計算することができる。あるいは、または、加えて、本発明の化合物または複合体での処理に対して感受性を表し得る癌の種類を決定するための基準の１つとして、米国国立癌研究所によって記述されるもの（参照により本明細書に組み込まれるＶｏｓｋｏｇｌｏｕ−Ｎｏｍｉｋｏｓ  ｅｔ  ａｌ．、  ２００３、  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ９：  ４２２２７−４２３９、を参照のこと）などのインビトロ細胞株感受性スクリーニングを用いることができる。
【０２６０】
本発明の抗体‐細胞傷害性薬剤複合体のインビトロ効力と標的特異性の例は図２５〜２６に示されている。複合体の全てが、低ピコモル濃度範囲のＩＣ５０で抗原陽性癌細胞に対して非常に細胞傷害性である。同じ複合体に曝露したとき、抗原陰性細胞株は生存したままであった。インドリノベンゾジアゼピン二量体は、非複合体化抗体ｈｕＭｙ９−６（抗ＣＤ３３）を用いてブロックすると１６０倍効力が低い標的特異的効力を示し、そして、非複合体化抗体ＦＯＬＲ１（抗葉酸受容体抗体）を用いてブロックすると４０倍効力が低い標的特異的効力を示した。例えば、ｈｕＭｙ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆ複合体は１０．５ｐＭのＩＣ５０値で抗原陽性ＨＬ６０／ＱＣ細胞を殺滅したが、過剰な非複合体化ｈｕＭｙ９−６抗体の添加によりこの細胞傷害性効果が低減し（ＩＣ５０＝１．６９ｎＭ）、これにより抗原特異性を実証された（図２５Ａ）。さらに、ｈｕＭｙ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆ複合体はまた、２１ｐＭのＩＣ５０値と１９０ｐＭのＩＣ５０値でＨＬ６０／ＡＴＣＣ細胞株とＮＢ−４細胞株の両方に対しても非常に効力がある（図２５Ｂおよび２５Ｃ）。
【０２６１】
同様に、ｈｕＦＯＬＲ１−ＳＰＤＢ−１ｆ複合体は極めて効力が高く、抗原陽性ＫＢ細胞に対するＩＣ５０値は５５ｐＭであった（図２６）。この細胞傷害性効果は過剰な非複合体化ｈｕＦＯＬＲ１抗体の添加によって４０倍超減少したが、これは抗原の特異性を示している。
【０２６２】
非複合体化ｈｕＭｙ９−６抗体とｈｕＭｙ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆ複合体の両方のＨＬ６０／ＱＣ細胞株に対する結合を比較することによって、抗体結合に対する複合体化の効果を測定した（図２７）。裸抗体に対して、複合体の結合能に変化がないことがＦＡＣＳ分析により明らかになったが、このことは、細胞傷害性薬剤の抗体への複合体化によって結合が損なわれていないことを示している。
【０２６３】
一例では、細胞結合剤／細胞傷害性薬剤複合体のインビボ効力を測定した。ヒトＨＬ６０／ＱＣ腫瘍を担持するヌードマウスをｈｕＭｙ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆ複合体で処置し、そして、複数の用量で有意な腫瘍退縮が観察されたが、未処置のマウスでは腫瘍が急速に増殖した（図２８）。最大忍容用量よりも少なくとも３５倍低い、２０μｇ／ｋｇもの低用量で活性が観察された。
【０２６４】
忍容性に対するイミン飽和の効果が表９に示されている。ジ‐イミンｈｕＦＯＬＲ１‐薬品１を複数の用量で試験したが、それらの全てが高い毒性を示すことがわかり、５０μｇ／ｋｇで試験した最低の用量の群でのみ生存マウスが残った。対照的に、部分的に還元したモノ−イミンｈｕＦＯＬＲ１−薬品２とｈｕＦＯＬＲ１−ＳＰＤＢ−ＩＧＮ（ｈｕＦＯＬＲ１−ＳＰＤＢ−１ｆ）複合体は有意に改善された忍容性を有することがわかり、ｈｕＦＯＬＲ１−ＳＰＤＢ−ＩＧＮ（ｈｕＦＯＬＲ１−ＳＰＤＢ−１ｆ）複合体は５６０μｇ／ｋｇという試験した最も高い用量で１００％の動物生存を示した。
【０２６５】
組成物と使用法
本発明は、本明細書に記載される新規ベンゾジアゼピン化合物（例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン）、それらの誘導体またはそれらの複合体（および／またはそれらの溶媒和化合物、水和物および／または塩）、および担
体（薬学的に許容可能な担体）を含む組成物（例えば、医薬組成物）を包含する。本発明は、本明細書に記載される新規ベンゾジアゼピン化合物、それらの誘導体またはそれらの複合体（および／またはそれらの溶媒和化合物、水和物および／または塩）、および担体（薬学的に許容可能な担体）を含み、第２の治療薬をさらに含む組成物（例えば、医薬組成物）も包含する。本組成物は哺乳類動物（例えば、ヒト）における異常な細胞増殖の抑制または細胞増殖障害の治療に有用である。本組成物は哺乳類動物（例えば、ヒト）におけるうつ病、不安障害、ストレス障害、恐怖症、パニック障害、神経不安、精神障害、疼痛および炎症性疾患の治療にも有用である。
【０２６６】
本発明は、治療上有効量の本明細書に記載される新規ベンゾジアゼピン化合物（例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン）、それらの誘導体またはそれらの複合体（および／またはそれらの溶媒和化合物および塩）またはそれらの組成物を単独で、または第２の治療薬と組み合わせて哺乳類動物（例えば、ヒト）に投与することを含む、前記哺乳類動物における異常な細胞増殖を阻害する、または細胞増殖障害を治療する方法を包含する。
【０２６７】
本発明は、治療を必要とする対象に上述の複合体のいずれかの有効量を投与することを含む治療方法も提供する。
【０２６８】
同様に、本発明は、本発明の細胞傷害性化合物‐細胞結合剤（例えば、細胞結合剤に結合したインドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン二量体）、それらの塩または溶媒和化合物のいずれかを含む有効量の細胞傷害剤と標的細胞または標的細胞を含有する組織を接触させることを含む、選択された細胞集団において細胞死を誘導する方法を提供する。標的細胞は、前記細胞結合剤が結合することができる細胞である。
【０２６９】
所望により、他の抗腫瘍剤などの他の活性薬剤を前記複合体と併せて投与することができる。
【０２７０】
適切な薬学的に許容可能な担体、希釈剤および添加剤は周知であり、そして、臨床的状況が是認するように、当業者によって決定され得る。
【０２７１】
適切な担体、希釈剤および／または添加剤の例には（１）１ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのヒト血清アルブミンを含有する、または含有しないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、約ｐＨ７．４（２）０．９％生理食塩水（０．９％（重量／体積）ＮａＣｌ）、および（３）５％（重量／体積）ブドウ糖が含まれ、そして、トリプタミンなどの抗酸化剤およびツイーン２０などの安定化剤も含有され得る。
【０２７２】
選択された細胞集団において細胞死を誘導する方法はインビトロ、インビボ、またはエクスビボで実施され得る。
【０２７３】
インビトロでの使用の例には、病気の細胞もしくは悪性細胞を殺滅するための同じ患者への自己骨髄移植前の自己骨髄の処理；コンピテント細胞を殺滅し、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を予防するための骨髄移植前の骨髄の処理；標的抗原を発現しない所望のバリアント以外の細胞を殺滅するための細胞培養物の処理；または望まない抗原を発現するバリアントを殺滅するための細胞培養物の処理が含まれる。
【０２７４】
非臨床的なインビトロでの使用についての条件は当業者によって容易に決定される。
【０２７５】
臨床的なエクスビボでの使用の例は、癌もしくは自己免疫疾患の治療での自己移植前に骨髄から腫瘍細胞もしくはリンパ系細胞を除去すること、またはＧＶＨＤを予防するため
に移植前に自己もしくは同種異系の骨髄もしくは組織からＴ細胞および他のリンパ系細胞を除去することである。次のように処理が実行され得る。患者または他の個体から骨髄を採取し、その後、約１０μＭから１ｐＭまでの濃度範囲で本発明の細胞傷害剤が添加されている血清含有培地中で、約３７℃、約３０分〜約４８時間それを培養する。濃度と培養時間、すなわち、用量の正確な条件は当業者によって容易に決定される。培養後、血清含有培地で骨髄細胞を洗浄し、そして、公知の方法に従ってそれを患者の静脈内に戻す。患者が骨髄の採取と処理細胞の再注入の時点の間に一連の除去的化学療法または全身放射線照射などの他の治療を受ける状況では、標準的な医療器具を使用して処理骨髄細胞を液体窒素中に凍結保存する。
【０２７６】
臨床的なインビボでの使用について、本発明の細胞傷害剤は、無菌性とエンドトキシンレベルについて試験された液剤または凍結乾燥粉剤として供給される。複合体の投与についての適切なプロトコルの例は次のとおりである。複合体は４週間の間、毎週静脈内ボーラス注入で投与される。ボーラスの用量が５０〜１０００ｍＬの通常生理食塩水中に投与されるが、それに５〜１０ｍＬのヒト血清アルブミンを添加することができる。投与量は静脈内投与あたり１０μｇ〜２００ｍｇ（１日当たり１００ｎｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲）である。４週間の治療の後、患者は毎週治療を受け続けることができる。投与経路、添加剤、希釈剤、投与量、投薬期間などに関する特定の臨床プロトコルは、臨床的状況が是認するように、当業者によって決定され得る。
【０２７７】
選択された細胞集団において細胞死を誘導するインビボ方法またはエクスビボ方法に従って治療され得る健康状態の例には、例えば、肺（小細胞および非小細胞）の癌、乳癌、大腸癌、脳の癌、前立腺癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、頭部および頸部の癌、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫およびリンパ器官の癌；全身性狼瘡、リウマチ性関節炎および多発性硬化症などの自己免疫疾患；腎臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応および骨髄移植拒絶反応などの移植片拒絶反応；移植片対宿主病；ＣＭＶ感染症、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳなどのようなウイルス感染症；およびジアルジア症、アメーバ症、住血吸虫症および当業者によって判定されるような他のものなどの寄生生物感染症を含む、あらゆる種類の悪性病変が含まれる。
【０２７８】
癌治療法とそれらの用量、投与経路および推奨される使用法は当技術分野において公知であり、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）のような文献に記載されている。ＰＤＲは、様々な癌の治療に使用されてきている薬剤の投与量を開示する。治療上有効な投与計画およびこれらの前述の化学療法剤の投与量は治療される特定の癌、その疾患の程度、および当該分野の医師に知られている他の要因に依存し、そして、医師によって決定され得る。ＰＤＲの内容は、その全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。当業者はＰＤＲを再吟味し、以下のパラメータのうちの１つ以上を用いて、本発明の教示に従って使用され得る化学療法剤および複合体の投与計画と投薬量を決定することができる。これらのパラメータには、 
総合索引
製造会社別索引
製品別索引（薬品会社による薬品名または商標による薬品名による）
薬効別索引 
一般的/化学的索引（商標によらない一般的薬品名）
薬品のカラー画像
ＦＤＡの表示に準じた製品情報
化学的情報
機能/作用
効能と禁忌
治験、副作用、警告
が含まれる。
【０２７９】
類似体および誘導体
細胞傷害剤技術の当業者は、本明細書に記載される細胞傷害剤の各々が、結果生じる化合物が出発化合物の特異性および／または活性をなお保持するように修飾され得ることを容易に理解する。当業者は、これらの化合物の多くを、本明細書に記載される細胞傷害剤の代わりに使用することができることも理解する。したがって、本発明の細胞傷害剤には本明細書に記載される化合物の類似体および誘導体が含まれる。
【０２８０】
発明を実施するための形態および下記の実施例において引用される全ての参照文献は、それらの全体が参照により明確に組み込まれる。
【実施例】
【０２８１】
これから、非限定的な例を参照することにより本発明を例示する。別段の言及がない限り、パーセント、比、部など全ては重量によるものである。全ての試薬をニュージャージー州のＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．または他の供給業者から購入した。Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ機器で核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを取得し、エレクトロスプレーイオン化を用いるＢｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ  Ｅｓｑｕｉｒｅ
３０００機器でマススペクトルを取得した。
【０２８２】
実施例１
【化８１】
2020143102.tif 000090
化合物１ｂ：
無水１，２‐ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のアニリン１ａ（１．５５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）と２‐（メチルジチオ）‐イソブチルアルデヒド（０．７ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛粉末（３５３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水硫酸マグネシウム（８００ｍｇ）を添加した。混合物を室温で（ｒｔ）６時間撹拌し、次に、２番目の２‐（メチルジチオ）‐イソブチルアルデヒド（０．７ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩それを撹拌し続けた。反応混合物をセライトで濾過し、そして、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、そして、残余をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、４０ｇカラム、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製して化合物１ｂを無色の油として産生した（４８７ｍｇ収率＝２２％）。未反応の出発物質アニリン１ａ（１．０２ｇ）も６５％の収率で回収された。 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 6.76 (s, 2H), 6.63 (s,
1H), 4.55 (s, 4H), 3.65-3.51 (m, 14H), 3.35 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (s, 6H); 13C NMR (400 Hz, CDCl3): δ 149.0, 142.35, 114.0, 111.1, 71.98, 70.7, 70.6, 70.5, 67.6, 65.5, 59.75, 59.1, 53.9, 51.9, 26.6, 25.7, 20.75; MS (m/z): 実測値 456.2 (M + Na)+.  図１を参照のこと。
【０２８３】
【化８２】
2020143102.tif 000091
化合物１ｃ：
無水ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中の化合物１ｂ（２４３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２３４μｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−１０℃にまで冷却し、注射筒を介してメタンスルホニルクロリド（１１３μｌ、１．４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと１５分にわたって添加した。その溶液を−１０〜−７℃で６０分間撹拌し続け、そして、氷／水を加えて反応の停止処理をした。酢酸エチルでそれを希釈し、そして、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、高真空下で濃縮し、薄黄色がかった油としてメシレートを産生した（３４０ｍｇ）。酢酸エチル／ジクロロメタン混液が入った１０ｍＬの丸底フラスコにそのメシレートを移し、高真空下で濃縮した。ＩＢＤ単量体（４１２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）と無水炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色がかった混合物を室温で一晩撹拌した。それをジクロロメタンで希釈し、そして、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そして、シリカゲルカラムに負荷し、そして、ジクロロメタン／メタノール混液（１５：１、次に１０：１）で溶出した。化合物１ｃを含有する画分を合わせ、濃縮して７０５ｍｇの粗生成物を生じ、それを分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水混液で溶出）でさらに精製して黄色がかったふわふわした固形物として化合物１ｃを産生した（１８１ｍｇ、収率＝３３％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87-6.80 (m, 5H), 5.18 (dd, J1 = 20.8 Hz, J2= 12.4 Hz, 4H), 4.50-4.47 (m, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.75-3.48 (m, 18H), 3.37 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.32 (s, 6H); MS (m/z): 実測値 1025.9 (M
+ H2O + Na)+, 1043.9 (M + 2H2O + Na)+, 983.8 (M - H)-, 1055.8 (M + 4H2O - H)-.
図１を参照のこと。
【０２８４】
【化８３】
2020143102.tif 000092
化合物１ｄ：
無水ジクロロメタン（０．３ｍＬ）と無水エタノール（０．６ｍＬ）中の化合物１ｃ（１１２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。５分後に氷浴を取り外し、そして、混合物を室温で３時間撹拌し、次に０℃まで冷却し、そして、飽和塩化アンモニウムで反応を抑制し、ジクロロメタンで希釈し、分離して、そして、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、セライトで濾過し、そして、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水混液）で精製した。対応する画分をジクロロメタンで抽出し、そして、濃縮して生成物１ｄ、１ｅおよび未反応の出発物質１ｃを得た。化合物１ｄ：３７．１ｍｇ（収率＝３３％）、 MS (m/z): 実測値 1010.4 (M + Na)+, 1028.4
(M + H2O + Na)+, 1040.3 (M + 3H2O - H)-; 化合物１ｅ：６．４ｍｇ（収率＝５．７％）、 MS (m/z): 実測値 1012.4 (M + Na)+; 化合物１ｃ：４４．１ｍｇ（収率＝３９％）
。図１を参照のこと。
【０２８５】
【化８４】
2020143102.tif 000093
化合物１ｇ：
アセトニトリル（３ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）中の化合物１ｄ（２３．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に新しく調製したＴＣＥＰ溶液（１７ｍｇのＴＣＥＰ塩酸を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ６〜６．５に中和し、次に０．５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ６．５で希釈した）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次にジクロロメタンと脱イオン水で希釈し、分離し、そして、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、濾過した。濾液を高真空下で濃縮し、薄黄色がかった泡として２２ｍｇの化合物１ｆを産生した。同じ方法に従って、１９ｍｇの１ｄから別の１８ｍｇの１ｆが調製された。混合した４０ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）の化合物１ｆを無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、そして、撹拌した。この撹拌溶液にＳＰＤＢ  ＮＨＳエステル２（３４．６ｍｇ、純度８０％、０．０８５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５μｌ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩それを撹拌し続け、飽和塩化アンモニウムで反応の停止処理をし、そして、ジクロロメタンで希釈し、分離し、そして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水混液）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、ジクロロメタンで抽出し、そして、濃縮して白色の固形物として化合物１ｇを産生した（２９．７ｍｇ、収率＝６０％）。1H NMR (400 Hz, CD3CN): δ 8.28-8.25 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.49 (d, J = 4.4 Hz,
1H), 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 4H), 7.13-7.01 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 3H), 6.77 (bs, 1H), 6.31-6.29 (m, 1H), 5.16-5.09 (m, 2H), 5.00 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.94 (bs, -NH), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 3.90 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.77 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.64-3.39 (m, 18H), 3.26 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.82-2.70 (m, 8H), 2.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.08-2.01 (m, 3H), 1.30 (d, J = 4.4
Hz, 6H); MS (m/z): 実測値 1025.9 (M + H2O + Na)+, 1043.9 (M + 2H2O + Na)+, 983.8 (M - H)-, 1055.8 (M + 4H2O - H)-; MS (m/z), 実測値 1179.5 (M + Na)+.  図１を参照のこと。
【０２８６】
実施例２
【化８５】
2020143102.tif 000094
化合物１ｅ：
無水１，２‐ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の化合物１ｃ（８ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして、飽和炭酸水素ナトリウムで反応の停止処理をし、分離し、そして、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、濾過した。濾液を濃縮し、そして、残余を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水混液）で精製し、白色の固形物として化合物１ｅを産生した（４．７ｍｇ、収率＝５８％）。 MS (m/z),
実測値 1012.4 (M + Na)+, 1024.2 (M + 2H2O - H)-.  図２を参照のこと。
【０２８７】
【化８６】
2020143102.tif 000095
化合物２ａ：
アセトニトリル（１ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）中の化合物１ｅ（１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に新しく調製したＴＣＥＰ溶液（１１ｍｇのＴＣＥＰ塩酸を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ約６．５に中和し、次に０．４ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ６．５で希釈した）を室温で添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌し、その後、ジクロロメタンと脱イオン水で希釈し、分離し、そして、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、濾過した。濾液を濃縮し、そして、残余を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水混液）で精製し、白色の固形物として化合物２ａを産生した（４．９ｍｇ、収率＝４３％）。MS (m/z), 実測値 966.4 (M + Na)+, 978.2 (M +
2H2O - H)-.  図２を参照のこと。
【０２８８】
実施例３
【化８７】
2020143102.tif 000096
化合物３ｂ：
メタノール（１５ｍＬ）中の化合物３ａ（８３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。真空によりフラスコ内の空気を除去し、その後、気球中の水素で置換した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、そして、セライト／Ｐｄ／炭素をジクロロメタンとメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、そして、残渣をジクロロメタンで希釈し、そして、数サイクルの間蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混液）により精製して薄黄色がかった固形物として化合物３ｂを産生した（５５８ｍｇ、収率＝９８％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2= 7.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.37 (tt, J1 = 10.4 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49-3.36 (m, 3H), 2.73 (dd, J1 = 16.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H); 13C NMR (400 Hz, CDCl3): δ 167.0, 150.4, 142.6, 141.2, 140.8, 129.9, 127.7, 124.8, 123.96, 117.4, 113.7, 112.5, 104.7, 57.3, 56.3, 54.7, 33.0; MS (m/z), 実測値 295.1 (M - H)-.  図３を参照のこと。
【０２８９】
【化８８】
2020143102.tif 000097
化合物３ｃ：
無水１，２‐ジクロロエタン（２ｍＬ）中の２‐（メチルジチオ）‐イソブチルアルデヒド（１１３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と化合物３ｂ（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。この間にさらに２部の２‐（メチルジチオ）‐イソブチルアルデヒド（１部当たり０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を１部のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と併せて添加した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応の停止処理をし、ジクロロメタンと水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、２４ｇカラム、ヘキサン／酢酸エチル混液）で精製し、白色のふわふわした固形物として化合物３ｃを産生した（９２．５ｍｇ、収率＝４３％）。未反応の出発物質３ｂも回収した（４９．３ｍｇ、収率＝３３％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.46-3.34 (m, 3H), 2.90 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.73 (dd, J1 = 16.4 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.05 (s, 3H); 13C NMR (400 Hz, CDCl3): δ
167.2, 149.0, 142.5, 142.2, 141.9, 129.9, 128.0, 125.3, 124.5, 124.1, 117.1, 112.0, 108.5, 64.8, 61.4, 58.1, 56.3, 53.4, 32.0, 26.3, 25.7, 25.4; MS (m/z), 実測値 453.3 (M + Na)+, 429.2 (M - H)-.  図３を参照のこと。
【０２９０】
【化８９】
2020143102.tif 000098
化合物３ｄ：
【０２９１】
無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＩＢＤ単量体（１２５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）と１，５‐ジヨードペンタン（０．６３ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、そして、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。それを濾過し、そして、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル混液）で精製し、黄色がかった泡として化合物３ｄを産生した（９４ｍｇ、収率＝４５％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 7.6 Hz,
2H), 7.10 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.48 (dt, J1 = 10.8
Hz, J2 = 4.4 Hz, 1H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (dd, J1 = 16.8 Hz, J2 = 10.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J1 = 16.8 Hz, J2= 4.0 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.64-1.57 (m, 2H); 13C NMR (400 Hz, CDCl3): δ 164.0, 163.2, 151.4, 148.3, 142.2, 140.3, 129.6, 128.3, 124.9, 120.5, 117.0, 112.0, 110.6, 68.8, 56.4, 55.1, 33.3, 32.7, 28.0, 27.2, 6.6; MS (m/z), 実測値 513.3 (M + Na)+, 543.2 (M + 3H2O - H)-.  図３を参照のこと。
【０２９２】
【化９０】
2020143102.tif 000099
化合物３ｅ：
無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の出発物質３ｃ（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および３ｄ（９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、そして、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。それを濾過し、濃縮し、そして、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル混液）で精製し、黄色がかった泡として化合物３ｅを産生した（８９．１ｍｇ、収率＝５８％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.32-8.28 (m, 2H), 7.91 (bs, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36-7.21 (m, 5H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.21-4.03 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.55-3.35 (m, 4H), 2.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J1 = 16.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 3H), 1.21 (s,
3H), 1.06 (s, 3H); MS (m/z), 実測値 815.3 (M + Na)+.  図３を参照のこと。
【０２９３】
【化９１】
2020143102.tif 000100
化合物３ｇ：
アセトニトリル（２ｍＬ）とメタノール（４ｍＬ）中の化合物３ｅ（３３．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に新しく調製したＴＣＥＰ溶液（３６ｍｇのＴＣＥＰ塩酸を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ約６．５に中和し、次に０．４ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ６．５で希釈した）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、ジクロロメタンと脱イオン水で希釈し、分離し、そして、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、濾過した。濾液を高真空下で濃縮し、黄色がかった固形物として３１ｍｇの化合物３ｆを産生した。それを無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解した。その後、ＳＰＤＢ  ＮＨＳエステル２（２６ｍｇ、純度８０％、０．０６３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１１μｌ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し続け、飽和塩化アンモニウムで反応の停止処理をし、そして、ジクロロメタンで希釈し、分離し、そして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水混液）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、ジクロロメタンで抽出し、そして、濃縮して黄色がかった固形物として化合物３ｇを産生した（１５．２ｍｇ、収率＝３８％）。MS (m/z), 実測値 984.3 (M + Na)+, 1014.2 (M + 3H2O - H)-.  図３を参照の
こと。
【０２９４】
実施例４
【化９２】
2020143102.tif 000101
化合物４ｂ：
無水エタノール（７２０μＬ）と無水ジクロロメタン（３６０μＬ）中の化合物４ａ（１１１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を氷浴中で０℃まで冷却した。５０μＬの無水エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム（０．８１７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を外界温度で２時間撹拌した。混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応の停止処理をし、そして、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、脱イオン水／アセトニトリル混液）で精製して化合物４ｂを産生した（４３ｍｇ、３８％）。1H NMR
(400 Hz, CDCl3): δ8.26 (d, 1H, J = 8.0Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.77 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.17 (m, 6H), 7.03 (t, 1H, J = 7.2Hz), 6.96 (t, 1H, J = 7.2Hz), 6.76 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.13 (m, 4H), 4.38 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.51 (m, 8H), 3.43 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H, J = 3.6, 16.4Hz), 2.22 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.18 (s, 6H); MS (m/z) 実測値, 1051.9 (M+Na), 1069.9 (M+Na+H2O).
図４を参照のこと。
【０２９５】
【化９３】
2020143102.tif 000102
化合物４ｃ：
メタノール（４．４５ｍＬ）とアセトニトリル（２．２２５ｍＬ）中の化合物４ｂ（４０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にリン酸ナトリウム緩衝液（０．８９ｍＬ、ｐＨ６．５）中のＴＣＥＰ塩酸（３９．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を外界温度で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして、水とブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、脱イオン水／アセトニトリル混液）による精製とジクロロメタンでの抽出により、化合物４ｃが産生した（２６．５ｍｇ、６４％）。MS (m/z) 実測
値, 1006.0 (M+Na).  図４を参照のこと。
【０２９６】
【化９４】
2020143102.tif 000103
化合物４ｄ：
無水ジクロロメタン（８００μＬ）中の化合物４ｃ（２４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液にＰＢＡ（１１．１８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２０．１８μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。外界温度で１８時間撹拌した後に反応物をジクロロメタンで希釈し、そして、飽和塩化アンモニウムで反応の停止処理をした。層を分離し、そして、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン混液）による精製によって化合物４ｄが産生した（１７ｍｇ、６３％）。MS (m/z) 実測値,
1123.9 (M+Na) 1139.9 (M+K); 1099.8 (M-H) 117.9 (M-H+H2O).  図４を参照のこと。
【０２９７】
【化９５】
2020143102.tif 000104
化合物４ｅ：
無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の化合物４ｄ（１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とＮ‐ヒドロキシスクシンイミド（４．７０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣ．ＨＣｌ（７．８３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。外界温度で１８時間撹拌した後に反応物をジクロロメタンで希釈し、そして、飽和塩化アンモニウムで反応の停止処理をした。混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、脱イオン水／アセトニトリル混液）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして、濃縮して化合物４ｅを産生した（１３ｍｇ、８０％）。MS (m/z) 実測値, 1220.8 (M+Na) 1238.8 (M+Na+H2O), 1254.8 (M+K+H2O).  図４を参照のこと。
【０２９８】
実施例５
【化９６】
2020143102.tif 000105
化合物５ａ：
無水エタノール（４０ｍＬ）中のケリダム酸水和物（３．０ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）と硫酸（０．６ｍＬ、１１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間還流した。反応物を外界温度まで冷却し、炭酸ナトリウム水溶液で中和し、その後、濃塩酸で酸性化した。水を添加し、そして、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン混液）で精製して白色の固形物としてジエチル４‐ヒドロキシピリジン‐２，６‐ジカルボキシレート（５ａ）を産生した（２．５ｇ、６８％）。図５を参照のこと。
【０２９９】
【化９７】
2020143102.tif 000106
化合物５ｃ：
無水ジクロロメタン（５５．５ｍＬ）中の４‐メチル‐４‐（メチルジスルファニル）ペンタン‐１‐オール（５ｂ）（２．０ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で０℃まで冷却した。トリエチルアミン（５．４１ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）と塩化トルエンスルホニル（３．１７ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を外界温度で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、ブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン混液）による精製により４‐メチル‐４‐（メチルジスルファニル）ペンチル４‐メチルベンゼンスルホン酸（５ｃ）が産生した（１．５ｇ、４０％）。5b: 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ3.42 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.77 (bs, 1H),
1.43 (m, 4H), 1.09 (s, 6H).  5c: 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ7.66 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.22 (d, 2H, J=8.0Hz), 3.90 (t, 2H, J = 6.4Hz), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.11 (s, 6H).  図５を参照のこと。
【０３００】
【化９８】
2020143102.tif 000107
化合物５ｄ：
無水ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）中の４‐メチル‐４‐（メチルジスルファニル）ペンチル４‐メチルベンゼンスルホン酸（５ｃ）（０．４８ｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）とジエチル４‐ヒドロキシピリジン‐２，６‐ジカルボキシレート（５ａ）（０．３４３ｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（０．２９７ｇ、２．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１８時間撹拌した。その後、それを外界温度にまで冷却し、そして、飽和塩化アンモニウムで反応の停止処理をした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％ヘキサンｓ／酢酸エチル）による精製によってジエチル４‐（４‐メチル‐４‐（メチルジスルファニル）ペンチルオキシ）ピリジン‐２，６‐ジカルボキシレート（５ｄ）が産生した（３００ｍｇ、５２％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 7.70 (s, 2H), 4.40 (q, 4H, J = 7.2, 14.4Hz), 4.07 (t, 2H, J=6. Hz), 2.35 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.38 (t, 6H, J=7.2Hz), 1.27 (s, 6H); MS (m/z), 実測値 424.1 (M+Na), 440.1 (M+K).  図５を参照のこと。
【０３０１】
【化９９】
2020143102.tif 000108
化合物５ｅ：
無水エタノール（７．０ｍＬ）中のジエチル４‐（４‐メチル‐４‐（メチルジスルファニル）ペンチルオキシ）ピリジン‐２，６‐ジカルボキシレート（５ｄ）（２７０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化カルシウム（２２４ｍｇ、２．０１７ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、２．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を外界温度で９０分間撹拌させ、その後、水でその反応を停止処理し、減圧下で濃縮してエタノールを除去した。その後、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を混合し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、セライトで濾過した。濾液を
減圧下で濃縮し、そして、粗生成物を１０％メタノール／ジクロロメタン混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（４‐（４‐メチル‐４‐（メチルジスルファニル）ペンチルオキシ）ピリジン‐２，６‐ジイル）ジメタノール（５ｅ）を産生した（７５ｍｇ、３５％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 6.63 (s, 2H), 4.60 (s, 4H), 3.95 (t, 2H, J = 6.2Hz), 3.54 (bs, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.26 (s, 6H); MS (m/z), 実測値 340.1 (M+Na).  図５を参照のこと。
【０３０２】
【化１００】
2020143102.tif 000109
化合物５ｆ：
無水ジクロロメタン（１．６ｍＬ）中の（４‐（４‐メチル‐４‐（メチルジスルファニル）ペンチルオキシ）ピリジン‐２，６‐ジイル）ジメタノール（５ｅ）（５１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアセトン／氷浴中で−５℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１１２ｍＬ、０．８０３ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．０３１ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−５℃で６０分間撹拌した。反応を氷冷水で抑制し、冷酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を氷冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮してジメシレートを産生した。無水ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ）中のジメシレート中間産物（１７９ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）とＩＢＤ単量体（２５６ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９０ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（３１．４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を外界温度で１８時間撹拌させた。混合物の反応を水で抑制し、そして、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。粗生成物をアセトニトリルに再溶解し、そして、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、脱イオン水／アセトニトリル混液）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮して化合物５ｆを産生した（６５ｍｇ、２０％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.20 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.78 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.04
(t, 2H, J = 7.4Hz), 6.91 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 5.22 (s, 4H), 4.40 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.93 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.42 (dd, 2H, J = Hz), 2.32 (s, 3H), 1.80
(m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.24 (s, 6H); MS (m/z), 実測値 892.3 (M+Na) 910.3 (M+Na+H2O) 928.3 (M+Na+2H2O).  図５を参照のこと。
【０３０３】
【化１０１】
2020143102.tif 000110
化合物５ｇおよび５ｈ：
無水エタノール（６００μＬ）と無水ジクロロメタン（３００μＬ）中の化合物５ｆ（７４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で０℃に冷却した。５０μＬ無水エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム（０．６４４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を外界温度で２時間撹拌させ、その後、０℃まで冷却した。飽和塩化アンモニウムで反応の停止処理をし、そして、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブライ
ンで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトで濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物をジメチルホルムアミドに再溶解し、そして、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、脱イオン水／アセトニトリル混液）で精製した。化合物５ｇおよび５ｈを含有する画分を別々に混合し、そして、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮して化合物５ｇ（２０ｍｇ、２７％）と化合物５ｈを産生した。5g: 1H
NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.25 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.51 (ss, 1H), 7.40 (ss, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.08 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.86 (ss, 1H)  5.98/6.06 (ss, 1H), 5.24 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 2.65 (m or dd, 1H), 2.32 (ss, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).  5h: 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.24 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.39 (s, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.97 (m, 2H), 6.93
(m, 2H), 6.15 (ss, 2H), 5.25 (s, 4H), 4.37 (m or t, 2H, J=9.8Hz), 4.2 (bs, 2H),
3.94 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.40 (m, 6H), 2.72 (dd, 2H, J = Hz), 2.32 (s, 3H), 1.79(m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).  図５を参照のこと。
【０３０４】
【化１０２】
2020143102.tif 000111
化合物５ｉ：
メタノール（５．２５ｍＬ）とアセトニトリル（１．７５０ｍＬ）中の化合物５ｇ（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にリン酸ナトリウム緩衝液（０．７ｍＬ、ｐＨ６．５）中のＴＣＥＰ．ＨＣｌ（１９．７２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を外界温度で３時間撹拌し、その後、ジクロロメタンと水で希釈した。層を分離し、そして、有機層をブラインで洗浄した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、脱イオン水／アセトニトリル混液）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、ジクロロメタンで抽出し、そして、蒸発させて化合物５ｉを産生した（７ｍｇ、３７％）。MS (m/z), 実測値 848.3 (M+Na) 866.3 (M+Na+H2O) 880.3 (M+Na+MeOH).  図５を参照のこと。
【０３０５】
【化１０３】
2020143102.tif 000112
化合物５ｊ：
無水ジクロロメタン（１１３μＬ）中の化合物５ｉ（７ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）と２，５‐ジオキソピロリジン‐１‐イル４‐（ピリジン‐２‐イルジスルファニル）ブタノエート（８．６４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（３．６９μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。外界温度で１８時間の撹拌の後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応の停止処理をし、そして、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、脱イオン水／アセトニトリル混液）で精製した。生成物を含有する画分をジクロロメタンで抽出し、濾過し、そして、蒸発させて化合物５ｊを産生した（３ｍｇ、３４％）。MS (m/z), 実測値 1063.3 (M+Na) 1081.3 (M+Na+H2O).  図５を参照のこと。
【０３０６】
実施例６
抗体−ＳＰＤＢ−薬品複合体の調製：
９６〜９８％ＤＭＡ水溶液中で化合物１ｇを３モル当量の亜硫酸水素ナトリウム（新しく調製したＮａＨＳＯ３水溶液）と２５℃で４〜５時間前処理した。複合体化について、１０〜１５％のＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を含有する、８５〜９０％のＰＢＳ、ｐＨ７．４の水性緩衝液または５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．５の水性緩衝液の中で２ｍｇ／ｍＬのヒト化抗体を５〜７モル当量の（ＮａＨＳＯ３で前処理した）化合物１ｇと２５℃で６時間反応させ、次に、Ｇ２５ゲル濾過カラムでｐＨ７．４のＰＢＳ中に精製して未反応または加水分解した薬品化合物を除去した。１０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭグリシン、１％ショ糖、ｐＨ６．５緩衝液にヒト化抗体−ＳＰＤＢ−薬品複合体を透析した。２８０ｎｍと３２０ｎｍでのＵＶ吸光度測定によって、および、２８０ｎｍ（２１５，０００Ｍ−１ｃｍ−１）と３２０ｎｍ（９１３７Ｍ−１ｃｍ−１）での前記の薬品と抗体の吸光係数を用いて、前記複合体の薬品抗体比（ＤＡＲ）が２．２〜２．９であると測定された。ＴＳＫ−ＧｅｌＧ３００ＳＷＸＬカラム（７．８ｍｍ×３００ｍｍ、５μｍの粒径）を使用するＳＥＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）によって、複合体における単量体のパーセンテージが９０％よりも高いと決定された。単量体の複合体ピークが連結した薬品分子を有することも、ＳＥＣにおける単量体ピークのＵＶ吸光度に基づいて示された。遊離（非複合体化）薬品測定については、複合体をアセトン抽出してタンパク質を除去し、乾燥し、移動相を加えて元に戻し、そして、ＶＹＤＡＣ２０８ＴＰ  Ｃ８逆相ＨＰＬＣカラム（４．６×２５０ｍｍ、７μｍの粒径）に注入し、そして、標準物質と比較した。複合体中の遊離薬品化合物のパーセンテージは、複合体化した薬品化合物の０．５％未満と決定された。図２２を参照のこと。
【０３０７】
ヒト化抗体−ＳＰＤＢ−２ａ複合体の調製：
５％ＤＭＡ（体積／体積）を含有するｐＨ７．４の９５％ＰＢＳ中で４〜６モル当量のＳＰＤＢヘテロ二官能性リンカーを用いて８ｍｇ／ｍＬのヒト化抗体を２５℃で１．５時間誘導体化し、次に、Ｇ２５脱塩カラムでクエン酸緩衝液（２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌを含有する３５ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．５）中に精製して未反応のリンカーを除去した。（抗体とジチオスレイトールで遊離されるＳｐｙの全体を測定するために）５０ｍＭのジチオスレイトールを添加せずに、および、添加して、２８０ｎｍおよび３４３ｎｍでのＵＶ吸光度を用いてＬＡＲ（リンカー抗体比）を測定し、２．７〜４．１のＬＡＲと決定された。８５％のクエン酸緩衝液、１５％ＤＭＡ（体積／体積）中で連結型ＳＰＤＢ当たり２モル当量の化合物２ａ（塩酸塩）と２ｍｇ／ｍＬのＳＰＤＢ‐修飾型抗体を外界温度で２０時間反応させ、次に、Ｇ２５脱塩カラムでｐＨ７．４のＰＢＳ中に精製して非複合体化薬品化合物を除去した。２８０ｎｍと３５０ｎｍでのＵＶ分光測光によって最終ヒト化抗体−ＳＰＤＢ−２ａ複合体のＤＡＲを測定し、そして、約１．７〜２．１のＤＡＲであると計算された。ＳＥＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）カラムを使用するＨＰＬＣによって、複合体における単量体のパーセンテージと単量体上の結合した薬品化合物を決定した。図２３を参照のこと。
【０３０８】
実施例７
遊離薬品と複合体のインビトロ効力：
使用した一般的方法：非複合体化遊離薬品化合物または薬品複合体の試料を９６ウェル平底組織培養プレートに添加し、そして、所望のモル範囲を包含するために段階希釈を用いて用量設定を行った。抗原陽性（抗原＋）細胞または抗原陰性（抗原−）細胞を、対応する各細胞株に対する各薬品濃度について試料が３組存在するように特定の細胞密度のウェルに添加した。その後、５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃でプレートを細胞株に依存して４〜５日間インキュベートした。ＣＯＬＯ２０５（１，０００細胞／ウェル）、Ｎａｍａｌｗａ（３，０００細胞／ウェル）、ＨＥＬ９２．１．７（３，０００細胞／ウェル）は４日間；ＲＨ３０（１，０００細胞／ウェル）、ＨＬ６０／ＱＣ（５，０００細胞／ウェ
ル）、Ｒａｍｏｓ（１０，０００細胞／ウェル）、ＫＢ（２，０００細胞／ウェル）、ＢＪＡＢ（２，０００細胞／ウェル）、ＮＢ４（３，０００細胞／ウェル）は５日間、ＲＰＭＩ８２２６（８，０００細胞／ウェル）は６日間。
【０３０９】
次に、インキュベーション期間の最後にＷＳＴ−８ベースの細胞生存度測定法を用いて細胞傷害性効力を測定し、そして、ＷＳＴ−８を用いて現像することにより（２〜７時間）生存細胞を測定した。各ウェルの吸光度を測定し、各濃度での細胞の生存度をプロットし、（複合体の）細胞傷害性および／または抗原特異性を明らかにした。
【０３１０】
上述の一般的方法を用いて非複合体化遊離薬品化合物の細胞傷害性を７つの細胞株、すなわちＨｅＬａ細胞混入細胞であるＫＢ、急性骨髄性白血病細胞株であるＨＬ６０／ＱＣ、バーキットリンパ腫細胞株であるＮａｍａｌｗａ、急性前骨髄球性白血病細胞株であるＮＢ４、赤白血病細胞株であるＨＥＬ９２．１．７、多発性骨髄腫細胞株であるＲＰＭＩ８２２６、およびＢ細胞白血病細胞株であるＢＪＡＢに対して測定した。図２４および表１０に示される結果は、広範囲の細胞種にわたるこれらの化合物の高い効力を示している。殺滅効果の特異性を示すために、過剰量のブロッキング用非複合体化抗体を添加して、および、添加せずに抗体‐薬品複合体の効力と特異性を抗原発現細胞に対して測定した。ＭＹ９−６−薬品複合体は３つの異なる抗原発現細胞、すなわちＨＬ６０／ＡＴＣＣ、ＨＬ６０／ＱＣおよびＮＢ−４に対して、ＮＢ４細胞では抗原が非常に低発現であったにも関わらず、非常に効力が高かった。過剰な非複合体化抗体を添加することによって特異的な効力をブロックすることができたが、これは、細胞殺滅効果が抗原特異的であることを示している。同様に、ｈｕＦＯＬＲ１−薬品複合体は抗原発現ＫＢ細胞の特異的な殺滅に効果的であった。図２５および２６に結果が示されている。
【表９】
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【０３１１】
ＨＬ６０／ＱＣ（抗原＋）細胞、ＨＬ６０／ＡＴＣＣ（抗原＋）細胞およびＮＢ−４（抗原＋）細胞に対するｈｕＭＹ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆ（図２５）；ＫＢ（抗原＋）細胞に対するｈｕＦＯＬＲ１−ＳＰＤＢ−１ｆ（図２６）；抗原陽性ＨＬ６０／ＱＣ細胞、ＨＬ６０／ＡＴＣＣ細胞、ＮＢ−４細胞およびＨＥＬ９２．１．７細胞に対するｈｕＭＹ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆ（図２９）；ＨＬ６０／ＱＣ（抗原＋）細胞に対するｈｕＭｙ９−
６−ＳＰＤＢ−１ｆ、ｈｕＭｙ９−６−スルフォＳＰＤＢ−１ｆおよびｈｕＭｙ９−６−ＢＭＰＳ−１ｆ（図３４）；ＣＯＬＯ２０５（抗原＋）細胞に対するｃｈＢ３８．１−ＳＰＤＢ−１ｆおよびｃｈＢ３８．１−スルフォＳＰＤＢ−１ｆ（図３５）；ＯＣＩ−ＡＭＬ３（抗原＋）細胞に対するｈｕＭｙ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆ、ｈｕＭｙ９−６−スルフォＳＰＤＢ−１ｆおよびｈｕＭｙ９−６−ＢＭＰＳ−１ｆ（図４４）を含む、様々な細胞株と本発明の様々な複合体を使用して同様の結果が得られてもいる。また、ＩＣ５０値（ｎＭ）として表される、様々な細胞株に対する様々な複合体の効力について図４９を参照のこと。図２５、２９、３４、３５および４４では、亜硫酸水素ナトリウムの存在下で複合体が調製されたことに留意のこと。
【０３１２】
亜硫酸水素ナトリウムなどのイミン反応性試薬を使用して、および使用せずに調製した対象複合体のインビトロ効力の測定値を比較するために、インサイチュスルホン化方法を用い、亜硫酸水素ナトリウムを使用して、および、使用せずにｈｕＭｙ９−６−ＢＭＰＳ−１ｆ、ｈｕＭｙ９−６‐スルフォ‐ＳＰＤＢ−１ｆおよびｈｕＭｙ９−６−薬品２を調製した（その場合、まず、亜硫酸水素ナトリウム、および反応性基を担持する二官能性架橋剤と本発明の各化合物を混合し、次に、さらに精製することなく、反応混合物を前記細胞結合剤としてのｈｕＭｙ９−６モノクローナル抗体と反応させた）。ＨＬ６０−ＱＣ細胞に対する複合体のＩＣ５０が下に示されている。イミン反応性基（例えば、亜硫酸水素ナトリウム）の複合体調製ステップへの包含が対象複合体のインビトロ効力に負の影響を与えないことがデータにより示されている。
【表１０】
2020143102.tif 000114
【０３１３】
ｈｕＭｙ９−６との複合体化の前の亜硫酸水素ナトリウム（５モル当量、２２時間、４℃、９０：１０のＤＭＡ：水混液、ｐＨ５．５）での薬品化合物の前処理が、（１μＭの非複合体化ｈｕＭｙ９−６での抗原ブロッキングによる）複合体の抗原依存的または抗原非依存的インビトロ効力に有意な影響を与えなかったことは明らかである。
【０３１４】
実施例８
抗体‐薬品複合体の結合は非修飾型抗体の結合に類似している：
フローサイトメトリーを用いて、抗原発現ＨＬ６０／ＱＣ細胞に対するｈｕＭＹ９−６−薬品複合体の結合をそれに対する非修飾型ｈｕＭＹ９−６抗体の結合と比較した。簡単に説明すると、抗原陽性細胞を複合体または非修飾型抗体と４℃で保温し、次に二次抗体‐ＦＩＴＣ複合体と４℃で保温し、ホルムアルデヒド（ＰＢＳ中１％）で固定し、そして、フローサイトメトリーにより分析した。複合体の結合と非修飾型抗体の結合の間に有意な差は観察されなかった。図２７に例が示されているが、その例では、ｈｕＭＹ９−６−薬品複合体は、非修飾型抗体のものと類似した高親和性で抗原陽性細胞に結合した。
【０３１５】
実施例９
ＨＬ６０／ＱＣ腫瘍担持ヌードマウスでのｈｕＭＹ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆ複合体のインビボ効力：
この研究では、ヒト急性骨髄性白血病モデルであるＨＬ６０／ＱＣ腫瘍担持メスヌードマウスでｈｕＭＹ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆの抗腫瘍活性を調査した。５週齢のメス無胸腺ヌードマウスの右肩の領域にマウス当たり２×１０６細胞のＨＬ６０／ＱＣ腫瘍細胞をマウス当たり０．１ｍＬの体積で皮下接種した。腫瘍細胞の接種から８日後にマウスを腫瘍体積によって複数の群に無作為に割り当てた（１群当たりｎ＝６）。無作為化の当日に処置を開始し、そして、群はＰＢＳ（２００μＬ／注射）を投与された対照群または様々な用量のｈｕＭＹ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆ（５〜１００μｇ／ｋｇ）での単回処置を包含した（５０μｇ／ｋｇの１ｆの用量は２．５ｍｇ／ｋｇの抗体の用量に対応した）。全ての処置が十分に忍容され、平均体重喪失はＰＢＳ対照マウスで見られる喪失と類似していた。時間に対する平均腫瘍体積が示されているが（図２８および３６）、そのデータはｈｕＭＹ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆ複合体の用量依存的抗腫瘍活性を示す。最小有効用量は２０μｇ／ｋｇと推定されたが、それは最大忍容用量よりも約３５倍低い。
【０３１６】
実施例１０
メスＣＤ−１マウスでｈｕＦＯＬＲ−１複合体の忍容性を調査した。試験開始前の７日間動物を観察してそれらに疾患または病気が無いことが分かった。複合体をマウスに単回静脈内注射によって投与し、そして、体重喪失、罹患率または死亡率についてその動物を毎日モニターした。表９は、ｈｕＦＯＬＲ１−薬品１について、５０μｇ／ｋｇという試験した最小の用量でのみ複合体が忍容されたことを示す。対照的に、モノ‐イミン複合体ｈｕＦＯＬＲ１−薬品２とｈｕＦＯＬＲ１−ＳＰＤＢ−１ｆの両方が、それぞれ、１９８μｇ／ｋｇ未満および５６０μｇ／ｋｇ超という最大忍容用量でより充分に忍容されることが分かった。
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【０３１７】
実施例１１
【化１０４】
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化合物１０：
無水ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中の化合物１ｆ（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）とＮ‐（β‐マレイミドプロピルオキシ）スクシンイミド（ＢＭＰＳ）エステル（９．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水ジイソプロピルエチルアミン（５μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２７時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムで反応の停止処理をし、そして、ジクロロメタンで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混液）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、ジクロロメタンで抽出し、そして、蒸発させて白色の固形物として化合物１０を産生した（７．６ｍｇ、収率＝３３％）。MS (m/z): 実測値 1208.3 (M + H)+.  図１
３を参照のこと。
【０３１８】
実施例１２
【化１０５】
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化合物１２：
無水ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中の化合物１ｆ（１６．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）とスルフォ−ＳＰＤＢ（１４．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水ジイソプロピルエチルアミン（９μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混液）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、ジクロロメタンで抽出し、そして、蒸発させて黄色がかった泡として６．６ｍｇの化合物１２を産生した。水層を凍結乾燥して白色の固形物としてさらに０．５ｍｇの化合物１２を産生した。MS (m/z): 実測値 1235.0 (M-H)-.  図１５を参照のこと。
【０３１９】
実施例１３
ヒト化抗体−スルフォＳＰＤＢ−１ｆ複合体の調製
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐１‐ピペラジンエタンスルホン酸）（ｐＨ８．５）緩衝液および１５％（体積／体積）ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド）共溶媒中に２．５ｍｇ／ｍＬのｈｕＭｙ９−６抗体と１０モル当量の（５倍過剰な９０：１０のＤＭＡ：水混液中の亜硫酸水素ナトリウムを使用して調製した）１０を含有する反応物を２５℃で６時間複合体化させた。反応後、ＮＡＰ脱塩カラム（ＩｌｌｕｓｔｒａセファデックスＧ‐２５ＤＮＡグレード、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して複合体を精製し、そして、緩衝液を２５０ｍＭグリシン、１０ｍＭヒスチジン、１％ショ糖、０．０１％ツイーン、５０μＭ亜硫酸水素ナトリウム製剤緩衝液に交換した。Ｓｌｉｄｅ‐ａ‐Ｌｙｚｅｒ透析カセット（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ２０，０００ＭＷＣＯ）を利用して、同じ緩衝液中、室温で４時間透析を行った。精製した複合体が２．４のＤＡＲ（１ｆについてε３３０ｎｍ＝１５，４８４ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝３０，１１５ｃｍ−１Ｍ−１、ならびにＭｙ９−６抗体についてε２８０ｎｍ＝１４６，０００ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光係数を用いる紫外‐可視分光法による）、９６．７％の単量体の割合（サイズ排除クロマトグラフィーによる）、１％未満の非複合体化遊離薬品化合物（アセトン抽出／逆相ＨＰＬＣによる）、および１．４ｍｇ／ｍＬの最終タンパク質濃度を有することが分かった。
【０３２０】
実施例７に記載される一般的方法に従って抗体−スルフォＳＰＤＢ−１ｆ複合体のインビトロ効力を測定したが、図３４および３５にそのデータが示されている。抗体−スルフォＳＰＤＢ−１ｆ複合体は抗体−ＳＰＤＢ−１ｆ複合体と同等以上の効力を有する。
【０３２１】
共有結合性イミン反応物質、例えば、亜硫酸水素ナトリウムの使用が抗体‐化合物複合体の仕様（例えば、単量体の割合（％）および薬品負荷）を改善する。１つの実験では、９０％ＤＭＳＯ／１０％ＰＢＳ（ｐＨ７．４）混液中のＮＨＳ−ＢＭＰＳ−１ｆに対して５モル当量のイミン反応物質を使用して２５℃で４時間付加物形成を行った。次に、反応混合物をｈｕＭｙ９−６抗体（４モル当量のＩＧＮ、２ｍｇ／ｍｌ、１０％（体積／体積）ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ８．５）、５時間、２５°Ｃ）に添加した。ヒドロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、またはメタ重亜硫酸ナトリウムを使用して作成した複合体は同様のＩＧＮ／抗体比および単量体の割合（％）を有したが、付加処理無しで作製した複合体では薬品取込が非常に低くなった。下記の表を参照のこと。
【表１４】
2020143102.tif 000120
【０３２２】
実施例１４
ヒト化抗体−ＢＭＰＳ−１ｆ複合体の調製
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐１‐ピペラジンエタンスルホン酸）（ｐＨ８．５）緩衝液および１５％（体積／体積）ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド）共溶媒中に２．０ｍｇ／ｍＬのｈｕＭｙ９−６抗体と５モル当量の（５倍過剰な９０：１０のＤＭＡ：水混液中の亜硫酸水素ナトリウムを使用して調製した）１２を含有する反応物を２５℃で６時間反応させた。反応後、ＮＡＰ脱塩カラム（ＩｌｌｕｓｔｒａセファデックスＧ‐２５ＤＮＡグレード、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して複合体を精製し、そして、緩衝液を２５０ｍＭグリシン、１０ｍＭヒスチジン、１％ショ糖、０．０１％ツイーン、５０μＭ亜硫酸水素ナトリウム製剤緩衝液に交換した。Ｓｌｉｄｅ‐ａ‐Ｌｙｚｅｒ透析カセット（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ２０，０００ＭＷＣＯ）を利用して、同じ緩衝液中、室温で４時間透析を行った。精製した複合体が２．８のＤＡＲ（１ｆについてε３３０ｎｍ＝１５，４８４ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝３０，１１５ｃｍ−１Ｍ−１、ならびにＭｙ９−６抗体についてε２８０ｎｍ＝１４６，０００ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光係数を用いる紫外‐可視分光法による）、９１．７％の単量体の割合（サイズ排除クロマトグラフィーによる）、１％未満の非複合体化遊離薬品化合物（アセトン抽出／逆相ＨＰＬＣによる）、および１．２ｍｇ／ｍＬの最終タンパク質濃度を有することが分かった。
【０３２３】
実施例７に記載される一般的方法に従って抗体−ＢＭＰＳ−１ｆ複合体のインビトロ効力を測定したが、図３４および３５にそのデータが示されている。抗体−ＢＭＰＳ−１ｆ複合体は抗体−ＳＰＤＢ−１ｆ複合体と同等の効力を有する。
【０３２４】
実施例１５
ＫＢ腫瘍担持ヌードマウスにおけるｈｕＦＯＬＲ１−ＳＰＤＢ−１ｆ複合体のインビボ効力：
この研究では、ヒト子宮頚部癌モデルであるＫＢ腫瘍担持メスヌードマウスでｈｕＦＯＬＲ１−ＳＰＤＢ−１ｆの抗腫瘍活性を調査した。６週齢のメス無胸腺ヌードマウスの右肩の領域にマウス当たり１×１０７細胞のＫＢ細胞をマウス当たり０．１ｍＬの体積で皮下接種した。腫瘍細胞の接種から６日後にマウスを腫瘍体積によって複数の群に無作為に割り当てた（１群当たりｎ＝６）。無作為化の翌日に処理を開始し、そして、群はＰＢＳ（２００μＬ／注射）を投与された対照群または様々な用量のｈｕＦＯＬＲ１−ＳＰＤＢ−１ｆ（２０〜２００μｇ／ｋｇ）での単回処理を包含した（５０μｇ／ｋｇの結合型薬品の用量は２．８ｍｇ／ｋｇの抗体の用量に対応した）。全ての処理が十分に忍容され、試験群のいずれにおいても体重喪失が見られなかった。時間に対する平均腫瘍体積が示されているが（図３７）、そのデータはｈｕＦＯＬＲ１−ＳＰＤＢ−１ｆ複合体の用量依存的抗腫瘍活性を示す。最小有効用量は５０μｇ／ｋｇ未満と推定されたが、それは最大忍
容用量よりも約１４倍低い。
【０３２５】
ＭＯＬＭ−１３腫瘍担持マウスでのｈｕＭｙ９−６‐スルフォ‐ＳＰＤＢ−１ｆ（図５０）；ＮＢ４腫瘍担持マウスでのｈｕＭｙ９−６‐スルフォ‐ＳＰＤＢ−１ｆ（図５１）；ＨＬ６０／ＱＣ腫瘍担持マウスでのｈｕＭｙ９−６−ＢＭＰＳ−１ｆ（図５２）；ＭＯＬＭ−１３腫瘍担持マウスでのｈｕＭｙ９−６−ＢＭＰＳ−１ｆ（図５３）；ＨＬ６０／ＱＣ腫瘍担持マウスでのｈｕＭｙ９−６−薬品２（図５６）；およびＭＯＬＭ−１３腫瘍担持マウスでのｈｕＭｙ９−６−薬品２（図５７）を含む、様々な他の癌モデルに対して本発明の他の複合体を使用して同様のインビボの結果が得られてもいる。図５３、５４、５６および５７では、亜硫酸水素ナトリウムの存在下で複合体が調製されたことに留意のこと。
【０３２６】
イミン反応性基を使用して、または使用せずに調製した対象複合体のインビボ効力を比較するために、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムを使用して、または使用せずにｈｕＭｙ９−６−薬品２を製剤し、そして、ＨＬ６０−ＱＣ腫瘍移植片を担持するマウスを処理するためにその複合体を使用した。下のデータは、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムを使用して、または使用せずに製剤した複合体は約２０μｇ／ｋｇの薬品用量で同等のＴ／Ｃ％を示したことを示しており、このことは、亜硫酸水素ナトリウムの複合体の調製ステップへの包含が対象複合体のインビボ効力に負の影響を与えないことを示している。
【表１５】
2020143102.tif 000121
【０３２７】
実施例１６
【化１０６】
2020143102.tif 000122
化合物２７ｂ：
（５‐（（２‐メルカプト‐２‐メチルプロピルチオ）メチル）‐１，３‐フェニレン）ジメタノール：（５‐（メルカプトメチル）‐１，３‐フェニレン）ジメタノール（０．１６３ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を小バイアル瓶中のメタノール（３ｍＬ）に溶解し、そして、撹拌子を加えた。この溶液にトリエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）、続いて２，２‐ジメチルチイラン（０．０５８ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）を添加し、そして、結果産生した混合物に封をして、室温で一晩（１６時間）撹拌した。その後、反応物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、シリカＰＴＬＣプレート（１０００ミクロン）に負荷し、そして、ジクロロメタン中の１０％メタノール溶液を用いてプレートを展開した。生成物に対応するバンドをかき取り、無水の酢酸エチルを使用して濾過し、そして、濃縮して（５‐（（２‐メルカプト‐２‐メチルプロピルチオ）メチル）‐１，３‐フェニレン）ジメタノールを産生した（０．０９５ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、収率５９．１％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 7.26 (s, 3H), 4.69 (s, 4H), 3.82 (s, 2H
), 2.74 (s, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.12 (br s, 2H), 1.43 (s, 6H); 13C NMR (400 Hz, CDCl3): δ 141.6, 138.9, 126.7, 124.3, 65.0, 49.0, 45.4, 38.4, 31.5; MS (m/z), 予測値: 272.4, 実測値 295.0 (M+Na).  図３０を参照のこと。
【０３２８】
【化１０７】
2020143102.tif 000123
化合物２７ｃ：
（５‐（（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピルチオ）メチル）‐１，３‐フェニレン）ジメタノール：エタノール（５ｍＬ）と１．０Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７）（５．００ｍＬ）に（５‐（（２‐メルカプト‐２‐メチルプロピルチオ）メチル）‐１，３‐フェニレン）ジメタノール（０．１２０ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を溶解し、そして、氷浴中でそれを冷却した（沈殿が形成されるがそれを無視した）。Ｓ‐メチルメタンスルホノチオエート（０．０８３ｍＬ、０．８８１ｍｍｏｌ）を添加し、そして、室温まで徐々に（３０分にわたって）温めつつ混合物を一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、そして、有機層を取り出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そして、５００ミクロンのＰＴＬＣプレートに負荷し、そして、ヘキサン中の６６％酢酸エチル溶液で展開した。生成物に対応するバンドを削り取り、酢酸エチルを使用して濾過し、そして、濃縮して（５‐（（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピルチオ）メチル）‐１，３‐フェニレン）ジメタノールを産生した（０．０９１ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、収率６４．９％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 7.27 (s, 3H), 4.71 (s, 4H), 3.78 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.94 (br s, 2H), 1.38 (s, 6H); 13C NMR (400 Hz,
CDCl3): δ 141.6, 139.0, 126.7, 124.2, 65.0, 51.8, 44.0, 38.2, 26.7, 25.3; MS (m/z), 予測値: 341.5, 実測値 341.1 (M+Na).  図３０を参照のこと。
【０３２９】
【化１０８】
2020143102.tif 000124
化合物２７ｄ：
無水ジクロロメタン（１．７５ｍＬ）中の（５‐（（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピルチオ）メチル）‐１，３‐フェニレン）ジメタノール（８０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）をブライン／氷浴中で−５℃まで冷却した。トリエチルアミン（１０５μＬ、０．７５３ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（５０．７μＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）を−５℃で添加した。反応物を−５℃で１時間撹拌し、その後、冷酢酸エチルで希釈し、そして、氷を添加した。混合物を分液漏斗に移し、冷酢酸エチルを使用して抽出した。有機抽出物を氷冷水で洗浄し、その後、無水の硫酸マグネシウムと硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。結果産生した（５‐（（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピルチオ）メチル）‐１，３‐フェニレン）ビス（メチレン）ジメタンスルホン酸をさらに精製することなく使用した。
【０３３０】
無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１．７５ｍＬ）中のＩＢＤ単量体（１７７ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を（５‐（（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピルチオ）メチル）‐１，３‐フェニレン）ビス（メチレン）ジメタンスルホン酸（１１９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）に外界温度で添加した。炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応物を外界温度で２０時間撹拌させた。反応混合物を水で反応停止処理し、そして、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、高減圧下で濃縮した。粗生成物フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（無水ＤＣＭa２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混液）で
精製した。生成物を含有する画分を混合し、濃縮し、そして、半分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ａ＝脱イオン水、Ｂ＝ＡＣＮ、２０ｍＬ／分）で精製した。所望の生成物を含有する画分を混合し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮して所望の生成物を産生した（４６ｍｇ、２１％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (m, d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.19 (m, 4H), 7.03 (t, J = 7.2, 7.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 2H),
5.14 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.70 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.26 (s, 6H).  MS (m/z), 計算値 893.2 (M+Na)+; 実測値 893.2 (M + Na)+, 911.2 (M + H2O + Na)+,929.2 (M + 2H2O + Na)+, 945.1 (M +
2H2O + K)+.  図３０を参照のこと。
【０３３１】
【化１０９】
2020143102.tif 000125
化合物２７ｅおよび２７ｆ：
無水ジクロロメタン（２２５μＬ）とエタノール（４５０μＬ）中の化合物２７ｄ（５０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に水素化ホウ素ナトリウム（０．６５１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で５分間撹拌し、その後、外界温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応の停止処理をし、そして、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトで濾過し、そして、濃縮した。粗生成物を半分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ａ＝脱イオン水、Ｂ＝ＡＣＮ、２０ｍＬ／分）で精製した。所望の生成物を含有する画分を混合し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮してモノ還元アミン２７ｅ（１１ｍｇ、２２％）：MS (m/z), 計算値 895.3 (M+Na)+ 実測値 895.2 (M + Na)+,913.2 (M + H2O + Na)+, 929.2 (M + H2O + K)+ 、および二還元型アミン２７ｆ（５ｍｇ、１０％）：MS (m/z), 計算値 897.3 (M+Na)+, 実測値 897.3 (M + Na)+を産生した。図３０を参照のこと。
【０３３２】
【化１１０】
2020143102.tif 000126
化合物２７ｇ：
メタノール（７３３μＬ）とアセトニトリル（８８０μＬ）中の化合物２７ｅ（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に緩衝液６．５（１４７μＬ）中のトリス（２‐カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（９．８５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を外界温度で３時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈した。水を添加し、そして、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮して化合物２７ｇを産生した（９ｍｇ、９５％）。MS (m/z), 計算値 849.3 (M+Na)+; 実測値 849.2 (M + Na)+,867.2 (M + K)+.  図３０を参照のこと。
【０３３３】
【化１１１】
2020143102.tif 000127
化合物２７ｈ：
無水ジクロロメタン（０．４ｍＬ）中の化合物２７ｇ（９ｍｇ、１０．８８μｍｏｌ）と２，５‐ジオキソピロリジン‐１‐イル４‐（ピリジン‐２‐イルジスルファニル）ブタノエート（９．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水ジイソプロピルエチルアミン（９μｌ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、そして、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混液）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、ジクロロメタンで抽出し、そして、蒸発させて化合物２７ｈを産生した（５ｍｇ、４４％）。MS (m/z), 計算値 1064.3 (M + Na)+; 実測値 1064.1 (M + Na)+, 1082.1 (M + H2O + Na)+,1098.1 (M + H2O + K)+.  図３０を参照のこと
。
【０３３４】
実施例１７
【化１１２】
2020143102.tif 000128
化合物２８ｂ：
無水ジクロロメタン（１．７ｍＬ）中に（５‐（メチル（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）‐１，３‐フェニレン）ジメタノール（５２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を溶解し、そして、アセトン／氷浴中で−５まで冷却した。まず、トリエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．８６２ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０４０ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）を添加した。アセトン／氷浴中で混合物を１時間撹拌した。その後、反応物を冷酢酸エチルで希釈し、そして、冷水で３回洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジメシレートを濾過し、減圧下で濃縮し、そして、完全に乾燥するまで高減圧下に置いた。生成物を次のステップに直接使用した。
【０３３５】
無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中のＩＢＤ単量体（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を外界温度で（５‐（メチル（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）‐１，３‐フェニレン）ビス（メチレン）ジメタンスルホン酸（７２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に添加した。炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応物を外界温度で２０時間撹拌させた。撹拌しながら混合物に水（１０ｍＬ）を直接添加した結果、白色の沈殿物が形成した。混合物を濾過し、そ
して、固形物を水でさらに複数回洗浄した。その後、固形物をジクロロメタンに溶解し、水で抽出し、その後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮して化合物２８ｂを産生した（１０４ｍｇ、７８％）。さらに処理することなくその化合物を次のステップに使用した。MS (m/z), 実測値 912.1 (M + 2H2O + Na).  図３
１を参照のこと。
【０３３６】
【化１１３】
2020143102.tif 000129
化合物２８ｃおよび２８ｄ：
ジクロロメタン（０．４ｍＬ）とエタノール（０．８ｍＬ）の無水混合物に化合物２８ｂ（５５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を溶解し、そして、氷浴中で０℃まで冷却した。その後、エタノール（１００μｌ）中に溶解した水素化ホウ素ナトリウム（０．７３１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）溶液を添加し、そして、混合物を５分間撹拌し、そして、氷浴を取り外した。反応物を２時間撹拌させ、飽和塩化アンモニウムとジクロロメタンを添加することにより低温で反応の停止処理をし、分離し、そして、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を半分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ａ＝脱イオン水、Ｂ＝ＡＣＮ、２０ｍＬ／分）で精製した。所望の生成物を含有する画分をジクロロメタンで抽出し、そして、濃縮してモノ‐イミン２８ｃ（１９ｍｇ、３２％）：MS (m/z), 予測値: 855.1, 実測値: 896.2 (M + H2O + Na) 、およびジ‐還元アミン２８ｄ（２２ｍｇ、３８％）：MS (m/z), 予測値: 857.1, 実測値: 880.2 (M + Na)+を産生した。図３１を参照のこと。
【０３３７】
実施例１８
【化１１４】
2020143102.tif 000130
化合物２９ｂおよび２９ｃ：
ジクロロメタン（０．２５ｍＬ）とエタノール（０．５ｍＬ）の無水混合物に化合物２９ａ（６０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を溶解し、そして、氷浴中で０℃まで冷却した。その後、エタノール（５０μｌ）中に溶解した水素化ホウ素ナトリウム（０．４９３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）溶液を添加し、そして、混合物を５分間撹拌し、そして、氷浴を取り外した。反応物を３時間撹拌させ、飽和塩化アンモニウムとジクロロメタンを添加することにより低温で反応の停止処理をし、分離し、そして、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を半分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ａ＝脱イオン水、Ｂ＝ＡＣＮ、２０ｍＬ／分）で精製した。所望の生成物を含有する画分をジクロロメタンで抽出し、そして、濃縮してモノ‐イミン２９ｂ（２０ｍｇ、３３％）：MS (m/z), 予測値: 715.7, 実測値: 715.2 (M + Na)+, 733.2 (M
+ H2O + Na)+, 749.2 (M + H2O + K)+ 、およびジ‐還元アミン２９ｃ（１２ｍｇ、２０％）：MS (m/z), 予測値: 694.7, 実測値: 717.2 (M + Na)+を産生した。図３２を参照のこと。
【０３３８】
実施例１９
【化１１５】
2020143102.tif 000131
化合物３０ａ：
アセトン（３０ｍＬ）に（５‐（（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）‐１，３‐フェニレン）ビス（メチレン）ジメタンスルホン酸（０．５６６ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を溶解し、そして、アセトン（２ｍＬ）に溶解したヨウ化ナトリウム（０．５４４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を激しく撹拌しながら添加した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル溶液）でモニターし、２時間後に反応物を濾過し、減圧下で濃縮し、そして、ジクロロメタンを残留物に添加した。後に残った固形の塩を濾過し、濾液を濃縮し、そして、酢酸エチル：ヘキサン：ジクロロメタンの３：５：２混合物を使用して、結果生じた残渣をシリカゲルで精製して３、５‐ビス（ヨードメチル）‐Ｎ‐（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）‐Ｎ‐（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピル）アニリンを黄色の油として産生した（０．５０５ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、収率７４．５％）。 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 6.75 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.38
(s, 4H), 3.63 (m, 14H), 3.40 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.38 (s, 6H); 13C NMR (400 Hz, CDCl3): δ 148.7, 140.3, 117.3, 113.4, 71.9, 70.7, 70.6, 67.2, 59.8, 59.1, 53.5, 53.4, 51.8, 26.5, 25.6, 6.11; MS (m/z), 計算値 676.0 (M + Na)+; 実測値 675.8 (M + Na)+.  図３３を参照のこと。
【０３３９】
【化１１６】
2020143102.tif 000132
化合物３０ｂ：
小バイアル瓶中のアセトン（４ｍｌ）にＩＢＤ単量体（０．０６０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌子を加え、続いて３，５‐ビス（ヨードメチル）‐Ｎ‐（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）‐Ｎ‐（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピル）アニリン（０．１６７ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．０７０ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアル瓶に蓋をし、そして、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過により除去し、そして、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で抽出し、そして、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮して１０８ｍｇの粗生成物を産生した。シリカゲルで粗生成物を精製したが、ジ‐ヨード出発物質を除去するために３０％酢酸エチルを使用し、続いてジクロロメタン中の１０％メタノールを使用して所望の生成物３０ｂを産生した（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１３％）。MS (m/z), 予測値: 819.1, 実測値: 858.0 (M + K)+,
890.0 (M + CH3OH + K)+.  図３３を参照のこと。
【０３４０】
化合物１ｄ：
小バイアル瓶中のアセトン（２ｍｌ）に還元型単量体３ｂ（４．１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌子を加え、続いて３０ｂ（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアル瓶に封をし、そして、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮してアセトンを除去し、その後、ジクロロメ
タンに再溶解し、水で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を逆相Ｃ１８  ＨＰＬＣで精製して１ｄ（２．１ｍｇ、２．１２５μｍｏｌ、収率１７．４２％）を得た。MS (m/z): 実測値1010.4 (M + Na)+, 1028.4 (M + H2O + Na)+.  図３３を参照のこと。
【０３４１】
実施例２０  化合物１の合成
【化１１７】
2020143102.tif 000133
化合物１：
イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（２０ｍＬ）と脱イオン水（１０ｍＬ）中の化合物１ｆ（２２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に亜硫酸水素ナトリウム（５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間激しく撹拌した。ドライアイス／アセトンを使用してそれを凍結し、そして、凍結乾燥した。得られた白色のふわふわした固形物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混液に溶解し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混液）で精製した。所望の生成物を含有する画分を混合し、そして、ドライアイス／アセトンを使用して凍結し、そして、凍結乾燥して白色のふわふわした固形物として所望の化合物１を産生した（１７９．６ｍｇ、５＝７１．６％）。MS (m/z): 実測値 1022.0 (M - H)-.  図３８を参照のこと。
【０３４２】
実施例２１  化合物９ｃの合成
【化１１８】
2020143102.tif 000134
化合物９ｃ：
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の化合物１ｃ（６０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に新しく調製したＴＣＥＰ溶液（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌのＴＣＥＰ塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ約６．５まで中和し、その後、０．５ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）で希釈した）を室温で添加した。ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を添加し、そして、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと脱イオン水で希釈し、分離し、そして、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、濾過した。濾液を取り除き、そして、高真空下で薄黄色がかった泡として６０ｍｇの化合物１ｈを産生した。MS (m/z): 実測値 940.1 (M + H)+. それをメタノール（１．０ｍＬ）とＣＨ
３ＣＮ（１．４ｍＬ）に溶解し、続いてヨード酢酸（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、脱イオン水（０．１ｍＬ）および炭酸カリウム（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した（ＬＣＭＳでモニターした）。それを飽和塩化アンモニウムで溶液を酸性にして反応停止処理をし、その後、ジクロロメタンで希釈し、分離し、そして、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、取り除いて化合物９ｃを産生した（５７．８ｍｇ、収率＝９１％）。それをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。MS (m/z): 実測値 998.1 (M + H)+.  図１２Ａを参照のこと。
【０３４３】
【化１１９】
2020143102.tif 000135
化合物９ａ：
無水ジクロロメタン（０．２ｍＬ）と無水エタノール（０．６ｍＬ）中の化合物９ｃ（５７．８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＢＨ４（２．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。氷浴を取り外し、そして、混合物を室温で３時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで希釈し、分離し、そして、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、セライトで濾過し、そして、取り除いた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混液）で精製した。生成物画分をジクロロメタンで抽出し、そして、それを取り除いて化合物９ａを産生した（１３．０ｍｇ、収率＝２２％）。MS (m/z): 実測値 1000.0 (M + H)+, 1015.9 (M + H2O - H)-.  図１２Ａを参照のこと。
【０３４４】
【化１２０】
2020143102.tif 000136
化合物９ａ：
メタノール（１．０ｍＬ）とＣＨ３ＣＮ（１．４ｍＬ）中の遊離チオール１ｆ（４５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）とヨード酢酸（１８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に脱イオン水（０．１ｍＬ）と炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した（ＬＣＭＳでモニターした）。飽和塩化アンモニウムで溶液を酸性にして反応の停止処理をし、その後、ジクロロメタンで希釈し、分離し、そして、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、それを取り除いた。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混液）で精製した。純粋な生成物の画分（ＭＳに基づく）をジクロロメタンで抽出し、それを取り除いて所望の酸９ａを産生した（１８ｍｇ、収率＝３８％）。MS (m/z): 実測値 1000.1 (M + H)+.  図１２Ｂを参照
のこと。
【０３４５】
実施例２２  化合物１ｄの合成
【化１２１】
2020143102.tif 000137
化合物１ｄ：
無水ジクロロメタン（１．２ｍＬ）と無水エタノールまたは無水メタノール（０．１ｍＬ）中の化合物１ｃ（１７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５‐エチル‐２‐メチルピリジンボラン（ＰＥＭＢ、０．０１７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、そして、８８％ギ酸で反応停止処理をした。飽和
ＮａＨＣＯ３でそれを塩基性にし、そして、ジクロロメタンで希釈し、分離し、そして、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、セライトで濾過し、そして、それを取り除いた。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／８８％ＨＣＯＯＨ（５：１：０．０５）混液に溶解し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混液）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をジクロロメタンで抽出し、そして、それを取り除いて化合物１ｄを産生した（５６ｍｇ、収率＝３１％）。MS (m/z): 実測値 988.1 (M + H)+.  図３９を参照のこと。
【０３４６】
【化１２２】
2020143102.tif 000138
化合物１ｄ：
無水１，２‐ジクロロエタン（０．８ｍＬ）中の化合物１ｃ（７１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、そして、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理をし、そして、ジクロロメタンで希釈し、分離し、そして、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、セライトで濾過し、そして、それを取り除いた。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／８８％ＨＣＯＯＨ（５：１：０．０５）混液に溶解し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混液）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をジクロロメタンで抽出し、そして、それを取り除いて化合物１ｄを産生した（１７ｍｇ、収率＝２４％）。MS (m/z): 実測値 988.1 (M + H)+.未反応の出発物質１ｃも回収した（２４ｍｇ、収率＝３４％）。図４０を参照のこと。
【０３４７】
実施例２３  化合物３１ｃの合成
【化１２３】
2020143102.tif 000139
化合物３１ａ：
メタノール（１．０ｍＬ）とＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の化合物１ｆ（５７．８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）と４‐ブロモ酪酸メチル（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に脱イオン水（０．１ｍＬ）と炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理をし、そして、ジクロロメタンで希釈し、分離し、そして、ブラインで洗浄した、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、それを取り除いた。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混液）で精製して黄色がかった泡として所望の生成物３１ａを産生した（１４ｍｇ、収率＝２２％）。MS (m/z): 実測値 1042.1 (M + H)+.  図４１を参照のこ
と。
【０３４８】
【化１２４】
2020143102.tif 000140
化合物３１ｂ：
無水１，２‐ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中のメチルエステル３１ａ（１４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化トリメチルスズ（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃の油浴中で一晩、出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。それを室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ブライン／数滴の５％塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして、濾過した。濾液を取り除き、そして、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製して黄色がかった固形物として酸３１ｂを産生した（１０．２ｍｇ、収率＝７４％）。MS (m/z): 実測値 1028.2 (M + H)+, 1044.1 (M + H2O -H)-.  図４１を参照のこと。
【０３４９】
【化１２５】
2020143102.tif 000141
化合物３１ｃ：
無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の酸３１ｂ（１０．２ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ‐ヒドロキシスクシンイミド（３．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＰＬ−ＤＣＣ（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．５５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、そして、濾過して樹脂を取り除いた。樹脂をジクロロメタンと次に酢酸エチルで洗浄した。濾液を取り除き、そして、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混液）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして、凍結乾燥して白色の固形物としてＮＨＳエステル３１ｃを産生した（３．６ｍｇ、収率＝３２％）。MS (m/z): 実測値 1125.1 (M + H)+.  図４１を参照のこと。
【０３５０】
実施例２４  化合物３２ｃの合成
【化１２６】
2020143102.tif 000142
化合物３２ａ：
無水テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中のアニリン１ａ（３３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢｏｃ無水物（２７２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌し続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混液）で精製して無色の油として化合物３２ａを産生した（４０５ｍｇ、収率＝９０％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 7.00 (s, 2H),
6.97 (s, 1H), 4.38 (s, 4H), 4.12 (s, 2h), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48-3.44 (m, 8H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); 13C NMR (400 Hz, CDCl3): δ 154.65, 142.3, 142.1, 124.1, 122.7, 80.2, 71.6, 70.3, 70.1, 69.9, 68.5, 63.9,
58.65, 49.4, 28.1.  図４２を参照のこと。
【０３５１】
【化１２７】
2020143102.tif 000143
化合物３２ｂ：
無水ジクロロメタン中の化合物３２ａ（５１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）を−５〜−１０℃で添加した。その後、注射筒を使用して塩化メタンスルホニル（０．０２６ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと１５分間で添加した。混合物を−５〜−１０℃で１時間撹拌した（ＴＬＣ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）混液）。反応を氷／水で停止処理をし、冷ＡｃＯＥｔで希釈し、分離し、そして、有機層を冷水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、それを取り除いた。ジクロロメタンを含む小反応フラスコに残渣を移し、それを取り除き、そして、強く吸引した。それを無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解し、続いてＩＢＤ単量体（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とカリウム（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。それをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、それを取り除いた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混液）で精製して黄色がかった固形物として化合物３２ｂを産生した（５６ｍｇ、４６％）。％）． 1H NMR (400 Hz,
CDCl3): δ 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.38-7.36 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (s, 2H), 5.21
(dd, J1 = 20.0 Hz, J2 = 12.4 Hz, 4H), 4.49 (dt, J1= 11.2 Hz, J2 = 4.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76-3.48 (m, 14H), 3.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); MS (m/z): 実測値 992.2 (M + H2O + Na)+, 1010.2 (M + 2H2O + Na)+.  図４２を参照のこと。
【０３５２】
【化１２８】
2020143102.tif 000144
化合物３２ｃ：
無水ジクロロメタン（０．３ｍＬ）と無水エタノール（０．９ｍＬ）中の化合物３２ｂ（５６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＢＨ４（２．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。氷浴を取り外し、そして、混合物を室温で３時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウムで反応の停止処理をし、ジクロロメタンで希釈し、分離し、そして、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、セライトで濾過し、そして、それを取り除いた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混液）で精製した。回収された出発物質３２ｂは重量が１２ｍｇであり、それを再度還元条件に供し、そして、逆相ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する全ての画分をジクロロメタンで抽出し、そして、それを取り除いて薄黄色がかった固形物として化合物３２ｃを産生した（２０．７ｍｇ、収率＝３７％）。MS (m/z): 実測値 954.2 (M + H)+.  図４２を参照のこと。
【０３５３】
実施例２５
メスＣＤ−１マウスでｈｕＭｙ９−６複合体の忍容性を調査した。試験開始前の７日間動物を観察してそれらに疾患または病気が無いことが分かった。複合体をマウスに単回静脈内注射によって投与し、そして、体重喪失、罹患率または死亡率についてその動物を毎日モニターした。表１０は、３００μｇ／ｋｇ未満の用量でｈｕＭｙ９−６−ＳＰＤＢ−１ｃジ−イミンジスルフィド含有複合体が忍容されたことを示す。対照的に、モノ‐イミンジスルフィド複合体ｈｕＭｙ９−６−ＳＰＤＢ−１ｆとｈｕＭｙ９−６‐スルフォ‐ＳＰＤＢ−１ｆは、それぞれ、７２９μｇ／ｋｇ超および７５０μｇ／ｋｇ未満の最大忍容用量でより十分に忍容されることが分かった。
【表１６】
2020143102.tif 000145
【表１７】
2020143102.tif 000146
【表１８】
2020143102.tif 000147
【表１９】
2020143102.tif 000148
【０３５４】
実施例２６
【化１２９】
2020143102.tif 000149
化合物３３ｂ：
化合物３３ａ（２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に濃い懸濁液として添加し、そして、０℃まで冷却した。酢酸（１９１ｍＬ）を添加し、透明な溶液がもたらされ、それを冷却するまで０℃で撹拌した。滴下漏斗を介して硝酸（２６ｍＬ、５８１ｍｍｏｌ）を滴下しながらゆっくりと添加した。氷浴を取り外し、そして、溶液を室温で撹拌し続けた。３時間後、反応物を脱イオン水で希釈し、そして、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチルとヘキサンを使用して粗残渣を再結晶化した。固形物を濾過し、そして、ヘキサンで洗浄して黄色のふわふわした固形物として化合物３３ｂを産生した（１３．８ｇ、収率＝５９％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 7.48-7.43 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), MS (m/z): 326.1 (M + Na)+.  図４５を参照のこと。 
【０３５５】
実施例２７
【化１３０】
2020143102.tif 000150
３，５‐ビス（（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）‐Ｎ‐（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アニリン：
ＤＭＦ（９６ｍｌ）中の（５‐アミノ‐１，３‐フェニレン）ジメタノール（１１．７８ｇ、７７ｍｍｏｌ）、２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４‐メチルベンゼンスルホン酸（１５．３ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３．２８ｇ、９６ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間還流した。反応物を外界温度まで冷却し、そして、ジクロロメタンで希釈した。混合物をセライトで濾過し、そして、減圧下で濃縮した。結果生じたオレンジ色の油をジクロロメタン（２４０ｍｌ）に溶解し、そして、ｔ‐ブチルジメチルシリルクロリド（１８．０９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（９．８０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を外界温度で２０時間撹拌し、その時点でそれをジクロロメタンで希釈し、そして、セライトで濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ混液）による精製によって３，５‐ビス（（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）‐Ｎ‐（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アニリンが産生した（１３ｇ、５２％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ6.52 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.56 (s, 4H), 3.60 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.56 (m, 6H), 3.46
(m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.20 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 0.84 (s, 18H), 0.00 (s, 12H). 
MS (m/z): 実測値 550.1 (M + Na)+.  図４６を参照のこと。
【０３５６】
【化１３１】
2020143102.tif 000151
３，５‐ビス（（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）‐Ｎ‐（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）‐Ｎ‐（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピル）アニリン：
無水１，２‐ジクロロエタン（５０ｍｌ）中の３，５‐ビス（（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）‐Ｎ‐（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アニリン（６．７ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に２‐（メチルジチオ）イソブチルアルデヒド（２．７４ｍｌ、１９．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．８ｇ、１当量）、塩化亜鉛（ＩＩ）（０．８６５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（２．２９２ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を外界温度で５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．８ｇ、１当量）を添加した。反応物を外界温度で２０時間撹拌し続けた。混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタンですすぎ、そして、減圧下で濃縮し、その後、酢酸エチルと水で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、コンビフラッシュ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ混液）で精製して３，５‐ビス（（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）‐Ｎ‐（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）‐Ｎ‐（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピル）アニリンを産生した（３．５ｇ、４０％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 6.73 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.56 (s, 4H), 3.65-3.51 (m, 14H), 3.30 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.28 (s, 6H), 0.84 (s, 18H), 0.00 (s, 12H).  MS (m/z): 実測値 684.2 (M + Na)+.  
図４６を参照のこと。
【０３５７】
【化１３２】
2020143102.tif 000152
（５‐（（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）‐１，３‐フェニレン）ジメタノール（１ｂ）：
無水ＴＨＦ（６５ｍｌ）中の３，５‐ビス（（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）‐Ｎ‐（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）‐Ｎ‐（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピル）アニリン（３．５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１０．５７ｍｌ、１０．５７ｍｍｏｌ）を氷浴中０℃で滴下しながら添加した。添加に続けて混合物を外界温度で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止処理をし、そして、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混液）による精製によって（５‐（（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）‐１，３‐フェニレン）ジメタノールが産生した（２ｇ、８７％）。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 6.76 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.55 (s, 4H), 3.65-3.51 (m, 14H), 3.35 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (s, 6H); 13C NMR (400 Hz, CDCl3): δ 149.0, 142.35, 114.0, 111.1, 71.98, 70.7, 70.6, 70.5, 67.6, 65.5, 59.75, 59.1, 53.9, 51.9, 26.6, 25.7, 20.75;
MS (m/z): 実測値 456.2 (M + Na)+.  図４６を参照のこと。
【０３５８】
実施例２８
【化１３３】
2020143102.tif 000153
（５‐（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピルアミノ）‐１，３‐フェニレン）ジメタノール：
無水エタノール（８２ｍｌ）中で完全に溶解するまで（３時間）、（５‐アミノ‐１，３‐フェニレン）ジメタノール（２．５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）と２‐（メチルジチオ）イソブチルアルデヒド（２．３４７ｍｌ、１６．３２ｍｍｏｌ）を外界温度で撹拌した。氷浴中で混合物を０℃まで冷却し、そして、水素化ホウ素ナトリウム（０．７４１ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、その後、冷５％塩酸溶液を使用してゆっくりと反応停止処理をした。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨをｐＨ＝８に調節し、その後、ジクロロメタンで抽出し、次にブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混液）による精製によって白色の固形物として（５‐（２‐メチル‐２‐（メチルジスルファニル）プロピルアミノ）‐１，３‐フェニレン）ジメタノール（３ｇ、６５％）が産生した。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ6.62 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.53 (s, 4H), 3.13
(s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (s, 6H).    図４７を参照のこと。
【０３５９】
実施例２９
【化１３４】
2020143102.tif 000154
ｔｅｒｔ‐ブチル９‐ヒドロキシ‐８‐メトキシ‐６‐オキソ‐１２ａ，１３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２‐ａ］インドール‐１１（１２Ｈ）‐カルボキシレート：
メタノール（５．０６ｍｌ）中の９‐ヒドロキシ‐８‐メトキシ‐１１，１２，１２ａ，１３‐テトラヒドロ‐６Ｈ‐ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２‐ａ］インドール‐６‐オン３ｂ（０．３ｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（０．２６５ｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１２ｍｌ、１．５１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６．１８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。外界温度での撹拌の５時間後に反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして、セライトで濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ混液）による精製によって白色の固形物としてｔｅｒｔ‐ブチル９‐ヒドロキシ‐８‐メトキシ‐６‐オキソ‐１２ａ，１３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２‐ａ］インドール‐１１（１２Ｈ）‐カルボキシレート（０．２１ｇ、５２％）が産生した。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.25 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 ( s, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 3.6, 16.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).  図４８を参照のこと。
【０３６０】
実施例３０
【化１３５】
2020143102.tif 000155
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐１‐ピペラジンエタンスルホン酸）（ｐＨ８．５）緩衝液および１０％（体積／体積）ＤＭＡ（Ｎ、Ｎ‐ジメチルアセトアミド）共溶媒中に２．０ｍｇ／ｍＬのｈｕＭｙ９−６抗体と５モル当量の（５倍過剰な９０：１０のＤＭＡ：水混液中の亜硫酸水素ナトリウムを使用して調製した）化合物３１ｃを含有する反応物を２５℃で６時間複合体化させた。反応後、ＮＡＰ脱塩カラム（ＩｌｌｕｓｔｒａセファデックスＧ‐２５ＤＮＡグレード、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して複合体を精製し、そして、緩衝液を２５０ｍＭグリシン、１０ｍＭヒスチジン、１％ショ糖、０．０１％ツイーン２０、５０μＭ亜硫酸水素ナトリウム製剤緩衝液（ｐＨ６．２）に交換した。Ｓｌｉｄｅ‐ａ‐Ｌｙｚｅｒ透析カセット（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ２０，０００ＭＷＣＯ）を利用して、同じ緩衝液中、室温で４時間透析
を行った。
【０３６１】
精製した複合体は抗体当たり平均３．１のＩＧＮ分子（化合物１についてε３３０ｎｍ＝１５，４８４ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝３０，１１５ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光係数、ならびにＭｙ９−６抗体についてε２８０ｎｍ＝２０７，０００ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光係数を用いる紫外‐可視分光法による）、９８％の単量体の割合（サイズ排除クロマトグラフィーによる）、０．２％未満の非複合体化薬品（二重カラム逆相ＨＰＬＣ分析による）、および０．４ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度を有することが分かった。
【０３６２】
二つの異なる薬品負荷で３１ｃを有するｈｕＭｙ９−６の複合体についてのインビトロ効力の測定値が下に示された。両方の複合体が１．３〜１．８ｐＭの間のＩＣ５０値で抗原陽性ＨＬ６０−ＱＣ細胞に対して高い効力を有した。１μＭの非複合体化ｈｕＭｙ９−６での抗原のブロッキングにより効力が有意に減少したが、これは細胞傷害性効果の抗原特異性を示している。
【表２０】
2020143102.tif 000156
【０３６３】
実施例３１
腫瘍担持ヌードマウスでの様々な複合体のインビボ効力
この研究では、様々な腫瘍を担持する免疫不全マウス（ヌードマウスまたはＳＣＩＤマウス）、好ましくは、メスヌードマウスで本発明のいくつかの複合体の抗腫瘍活性を調査する。いくつかの場合では、加えて、または代わりにヌードラットを使用することができる。試験される複合体には、本明細書に記載される複合体のうちの任意の１つ以上が含まれる。ヌードマウスに接種するために使用され得る様々な腫瘍細胞株にはＨＬ６０／ＱＣ、ＭＯＬＭ−１３、ＮＢ４、ＨＥＬ９２．１．７、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＢおよび／または疾患適応症（例えば、癌）の適切なモデルとして当技術分野において認識される他の任意の癌細胞株が含まれる。インビボ評価に適切な腫瘍細胞株の選択に適用され得るいくつかの基準にはａ）腫瘍細胞での標的抗原の発現、およびｂ）非複合体化薬品に対する腫瘍細胞のインビトロでの感受性が挙げられる。例えば、本発明の化合物での治療に適切であり得る癌の種類を決定するために、インビトロでの細胞株の感受性スクリーニング、例えば、米国国立癌研究所によって記載される６０細胞株によるスクリーニング（参照により本明細書に組み込まれる、Ｖｏｓｋｏｇｌｏｕ−Ｎｏｍｉｋｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ９；  ４２２２７−４２３９を参照のこと）を指針の１つとして用いることができる。それに従って、様々な腫瘍細胞株に対する様々な複合体の、ＩＣ５０値（ｎＭ）により表される効力が測定される。
【０３６４】
実施例１５に概説されるものと実質的に同一のプロトコルを用いて様々な腫瘍細胞株をヌードマウスまたはＳＣＩＤマウスに接種する。例えば、６週齢のメス無胸腺ヌードマウスの右肩の領域にマウス当たり約１×１０６〜５×１０７細胞（通常、１×１０７細胞）の腫瘍細胞をマウス当たりおよそ０．１〜０．２ｍＬの体積で皮下接種する。腫瘍の平均サイズが約１００ｍｍ３に達したとき（通常、腫瘍細胞の接種後６〜８日）、マウスを腫瘍体積によって複数の群に無作為に割り当てる（例えば、１群当たりｎ＝５〜８）。無作為化の翌日に処理を開始し、そして、群は適切なビヒクル（２００μＬ／注射）を投与された対照群または様々な用量の上述の薬品複合体（５〜７００μｇ／ｋｇ）での単回処理
を包含する（５０μｇ／ｋｇの結合型薬品の用量は約２ｍｇ／ｋｇの抗体の用量に対応した）。複数の投与スケジュール（例えば、第１日、３日、５日、または、第１日、４日、７日での処理）を使用することもできる。
【０３６５】
時間に対する腫瘍体積の中央値および平均値が測定され、そのデータが対象複合体の用量依存的抗腫瘍活性を示す。その後、最小有効用量が計算され、最大忍容用量と比較される。
【０３６６】
実施例３２
４‐ニトロＰｙ‐スルフォ‐ＳＰＤＢリンカーを使用するｈｕＭｙ９−６‐スルフォ‐ＳＰＤＢ−１ｄの調製
６ｍｇ／ｍＬのｈｕＭｙ９−６抗体と５モル当量の反応性が高いＮ‐スクシンイミジル‐４‐（４‐ニトロピリジル‐２‐ジチオ）ブタノエートリンカー（エタノール中の２０ｍＭストック）を含む反応物をｐＨ８の５０ｍＭ  ＥＰＰＳ緩衝液中、２５℃で３時間インキュベートした。ＮＡＰ脱塩カラム（ＩｌｌｕｓｔｒａセファデックスＧ２５、ＤＮＡグレード、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して未反応のリンカーを除去した。紫外‐可視分光法（２‐チオ‐４‐ニトロピリドンについて、ε３９４ｎｍ＝１４２０５ｃｍ−１Ｍ−１）による抗体濃度とＤＴＴ遊離ニトロピリジン‐２‐チオン濃度に基づいて、抗体に対するリンカーの比（ＬＡＲ）は約２．３と決定された。
【０３６７】
リンカーで修飾したｈｕＭｙ９−６をｐＨ８．５の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、１０％（体積／体積）ＤＭＡ中に２ｍｇ／ｍＬの濃度まで希釈し、そして、リンカーあたり２モル当量の化合物１ｄ（ＤＭＡ中の５ｍＭのストック；抗体あたり４．６当量）と２５℃で３０分間反応させた。３９４ｎｍでの吸光度の増加をＵＶによりモニターすることによって、ジスルフィド交換反応の完了を判定した。
【０３６８】
反応後、脱塩カラム（Ｇ‐２５セファデックス、ファイングレード、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して複合体を精製し、そして、ｐＨ６．２の２５０ｍＭグリシン、１０ｍＭヒスチジン、１％ショ糖、０．０１％ツイーン２０、５０μＭ亜硫酸水素ナトリウムに緩衝液を交換した。
【０３６９】
精製した複合体は抗体当たり平均２．１の連結した化合物１ｄ分子（化合物１ｄについ
てε３３０ｎｍ＝１５，４８４ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝３０，１１５ｃｍ−
１Ｍ−１のモル吸光係数、ならびにｈｕＭｙ９−６抗体についてε２８０ｎｍ＝２０７，
０００ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光係数を用いる紫外‐可視分光法による）、９８％の単量
体の割合（サイズ排除クロマトグラフィーによる）、１％未満の非複合体化化合物１ｄ（
アセトン抽出／逆相ＨＰＬＣによる）、７０％のタンパク質収率、そして、３２％の総化
合物１ｄ収率を有することが分かった。図６０を参照のこと。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］
細胞傷害性化合物であって、細胞結合剤（ＣＢＡ）に細胞傷害性化合物を共有結合する
ことができる、それに結合した反応性基を有する結合基を含み、前記細胞傷害性化合物が
以下の式：
【化１ａ】
2020143102.tif 000157
のいずれか１つ、または薬学的に許容可能なその塩によって表され、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化２ａ】
2020143102.tif 000158
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈ、
または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、そして、それが単
結合であるときＸは−Ｈ、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、またはアミ
ン保護部分であることを条件とし；
Ｙは−Ｈであるか、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’
、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択的に置換され
た５員または６員の窒素含有複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラ
ゾール、モルホリンなど）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジナム
、アミノ酸、または、Ｐ’がアミノ酸もしくは２から２０の間のアミノ酸単位を含有する
ポリペプチドである−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２
Ｍ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基で
あり；または、
Ｙはサルファイト（ＨＳＯ３、ＨＳＯ２、または陽イオンと共に形成されるＨＳＯ３
−、ＳＯ３２−もしくはＨＳＯ２−の塩）、メタバイサルファイト（Ｈ２Ｓ２Ｏ５、また
は陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ５２−の塩）、モノ‐、ジ‐、トリ‐、およびテトラ
‐チオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２、また
は陽イオンと共に形成されるＰＯ３Ｓ３−、ＰＯ２Ｓ２３−、ＰＯＳ３３−もしくはＰＳ
４３−の塩）、チオホスフェートエステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、Ｒｉ
ＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオスルファート（ＨＳ２Ｏ３、または陽イオンと共に
形成されるＳ２Ｏ３２−の塩）、ジチオニト（ＨＳ２Ｏ４、または陽イオンと共に形成さ
れるＳ２Ｏ４２−の塩）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ
）、または陽イオンと共に形成されるその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯ
Ｈ、または陽イオンと共に形成される塩）、ホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣ
Ｈ２ＳＯ２−、または陽イオンと共に形成される、ＨＯＣＨ２ＳＯ２−Ｎａ＋などのＨＯ
ＣＨ２ＳＯ２−の塩）、またはそれらの混合物であり、式中、Ｒｉは１〜１０個の炭素原
子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ
および−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換され；Ｒｉは、本明細書
に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ；Ｒｊは、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素
原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリー
ル、ヘテロシクリール、またはヘテロアリールであり；
Ｍは−Ｈまたは陽イオンであり；
Ｒは、それぞれの出現に関して、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意
選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有
する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される
１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリール
環、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する
任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環からなる群より独立して選択され；
Ｒ’とＲ’’はそれぞれ、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、
１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子
を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から独立して選択され；
Ｒｃは−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もし
くは分岐アルキル、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり；
ｎは１から２４までの整数であり；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、ＢＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ’は−Ｈ、アミン保護基、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、１個
から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキ
ル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２
Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、
酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に
置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して
選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素
環から選択され；
Ｙ’は−Ｈ、オキソ基、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、１個から
１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、
アルケニルまたはアルキニル、任意選択的に置換された６員〜１８員のアリール、窒素、
酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に
置換された５員〜１８員のヘテロアリール環、１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的
に置換された３員〜１８員の複素環から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、
１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２
ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、
−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’で表さ
れるスルフオキシド、−ＳＯ２Ｒ’で表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３−Ｍ＋、
スルファート−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’で表されるスルホンアミド、シア
ノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、およびそれに結合した
前記反応性基を有する前記結合基からなる群より独立して選択され；
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、ハロゲン、または
それに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり；
ＺとＺ’は−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＲ７Ｒ８−（ＣＨ２）ｎａ’
−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｏ−（ＣＨ２
）ｎａ’−および−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ−（ＣＨ２）ｎａ’−から独立して選択され；
ｎ’とｎａ’は同一であるか異なっており、そして、０、１、２および３から選択さ
れ；
Ｒ７とＲ８は同一であるか異なっており、そして、それぞれ−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、
−ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ’、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、アミ
ノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド単位、１個から１０個までの炭素原子を有する
任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、
分岐または環状アルキル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−から独
立して選択され；
ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）
、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５および−ＣＲＲ’
Ｎ（Ｒ５）−から独立して選択され、
Ｒ５は、それぞれの出現に関して、独立して−Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を有
する任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり；
ＤとＤ’は同一であるか異なっており、そして、独立して、存在しないか、１〜１０
個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル、およびアミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド、およびポリ
エチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され；
Ｌは存在しないか、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、ポリエチレン
グリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐ま
たは環状アルキルまたはアルケニル、またはフェニル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから独立し
て選択される１〜６個のヘテロ原子を有する３員〜１８員の複素環または５員〜１８員の
ヘテロアリール環であり、前記のアルキルまたはアルケニルは、それに結合した前記反応
性基を有する前記結合基で任意選択的に置換され；フェニルまたは複素環またはヘテロア
リール環は任意選択的に置換され得るが、前記の置換基が、それに結合した前記反応性基
を有する前記結合基であり得；
前記化合物が、
【化３ａ】
2020143102.tif 000159
【化４ａ】
2020143102.tif 000160
【化５ａ】
2020143102.tif 000161
のいずれか１つではないことを条件する、
細胞傷害性化合物。
［態様２］
Ｙが−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’
、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択的に置換された５員または６員
の窒素含有複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリ
ンなど）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、また
は、Ｐ’がアミノ酸もしくは２から２０の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドであ
る−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｍ、−ＳＯ３Ｍ、
−ＯＳＯ３Ｍ、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基である、態様１に記
載の化合物。
［態様３］
Ｌは存在しないか、任意選択的に置換されたフェニル基および任意選択的に置換された
ピリジル基から選択され、前記のフェニル基およびピリジル基は、それに結合した前記反
応性基を有する前記結合基を担持し、または、Ｌが、それに結合した前記反応性基を有す
る前記結合基を担持するアミン基（すなわち、−Ｎ（結合基）−）であり、または、Ｌが
、１個から６個までの炭素原子を有し、そして、それに結合した前記反応性基を有する前
記結合基を担持する直鎖、分岐もしくは環状アルキルもしくはアルケニルである、態様１
または２に記載の化合物。
［態様４］
前記化合物が以下の式：
【化６ａ】
2020143102.tif 000162
のいずれか１つによって表され、式中、
Ｌ’、Ｌ’’およびＬ’’’は同一であるか異なっており、−Ｈ、１個から１０個ま
での炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロ
ゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ
２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’で表されるスルフオキシド、−ＳＯ２Ｒ’
で表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３Ｍ、スルファート−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｎ
Ｒ’Ｒ’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−
ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、およびそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基から独立し
て選択され；Ｌ’、Ｌ’’およびＬ’’’のうちの１つだけが、それに結合した前記反応
性基を有する前記結合基であることを条件とし、そして
Ｇが−ＣＨ−または−Ｎ−から選択される、
態様１または２に記載の化合物。
［態様５］
Ｌ’、Ｌ’’またはＬ”’のうちの１つがそれに結合した前記反応性基を有する前記結
合基であり、残りが−Ｈである、態様４に記載の化合物。
［態様６］
Ｌ’がそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基であり、そして、Ｌ’’とＬ’
’’が−Ｈである、態様５に記載の化合物。
［態様７］
ＡとＡ’が共に−Ｏ−であり、Ｒ６が−ＯＭｅであり、そして、Ｇが−ＣＨ−である、
態様５または６に記載の化合物。
［態様８］
Ｌ’が以下の式：
−Ｗ’−Ｒｘ−Ｖ−Ｒｙ−Ｊ
によって表され、式中、
Ｗ’とＶは同一であるか異なっており、そして、それぞれ独立して、存在しないか、
−ＣＲｅＲｅ’−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）
Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）
Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−、−ＳＳ−ま
たは−Ｃ（＝Ｏ）−、またはアミノ酸、または２〜８アミノ酸を有するペプチドから選択
され；
ＲｘとＲｙは同一であるか異なっており、そして、それぞれ独立して、存在しないか
、１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキ
ル、アルケニルもしくはアルキニル、６〜１０個の炭素原子を担持するアリール、または
Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を担持する３員〜８員の複素環で
あり；
ＲｅとＲｅ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を
有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−（Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋから選択され、式中、Ｒｋは−Ｈ、第二級アミノ基（例えば
、−ＮＨＲ１０１）もしくは第三級アミノ基（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）を任意選択的に担
持する１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、または、ピペリジンもしく
はモルホリンなどの５員もしくは６員の窒素含有複素環であり、式中、Ｒ１０１とＲ１０
２は、それぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル
、アルケニルまたはアルキニルであり；好ましくは、Ｒ１０１とＲ１０２は、それぞれ独
立して、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
ｎは１から２４までの整数であり；
Ｊは、それに結合した前記反応性基を含み、そして、マレイミド、ハロアセタミド、
−ＳＨ、−ＳＳＲｄ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＳＨ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＳＨ、−ＮＨ
Ｒｃ１、−ＣＨ２ＮＨＲｃ１、−ＮＲｃ１ＮＨ２、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＥから選択さ
れ、−ＣＯＥは、限定されないが、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ‐ヒドロ
キシスルフォスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４‐ニトロフ
ェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、
スルフォ‐テトラフルオロフェニル（例えば、４‐スルフォ‐２，３，５，６‐テトラフ
ルオロフェニル）エステルおよびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性
エステルを表し、式中、Ｒｃ１は−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する置換型もしく
は非置換型の直鎖もしくは分岐アルキルであり、ならびに
Ｒｄがフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４‐ニトロフェニル）、ジニト
ロフェニル（例えば、２または４‐ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例え
ば、３‐カルボキシ‐４‐ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、
４‐ニトロピリジル）から選択される、
態様５、６または７に記載の化合物。
［態様９］
Ｊが−ＳＨ、−ＳＳＲｄ、マレイミドまたはＮ‐ヒドロキシスクシンイミドエステルで
ある、態様８に記載の化合物。
［態様１０］
Ｒｅ’が−Ｈまたは−Ｍｅであり；
Ｒｅが１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または−（ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；
ｎが２から８までの整数であり；ならびに
Ｒｋが−Ｈ、−Ｍｅまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＭｅ２である、
態様８または９に記載の化合物。
［態様１１］
Ｖがアミノ酸、または２〜８アミノ酸を有するペプチドである、態様８〜１０のいずれ
か１項に記載の化合物。
［態様１２］
Ｖがバリン‐シトルリン、グリシン‐グリシン‐グリシン、またはアラニン‐ロイシン
‐アラニン‐ロイシンである、態様１１に記載の化合物。
［態様１３］
Ｗ’が−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−または−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒｅが−Ｈ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または−（ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；
Ｒｘが、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
Ｖは存在しないか、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒｙは存在しないか、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；な
らびに
Ｊが−ＳＨ、−ＳＳＲｄまたは−ＣＯＥである、
態様８に記載の化合物。
［態様１４］
Ｗ’が−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−または−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒｅが−Ｈ、−Ｍｅまたは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｍｅであり；
ｎが２から６までの整数であり；
Ｒｘが、１〜６個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルであり；
ＶとＲｙが存在せず；ならびに
Ｊが−ＣＯＥである、
態様８に記載の化合物。
［態様１５］
−ＣＯＥがＮ‐ヒドロキシスクシンイミドエステルである、態様１３または１４に記載
の化合物。
［態様１６］
Ｌ’が以下の式：
−Ｗ’−［ＣＲ１’’Ｒ２’’］ａ−Ｖ−［Ｃｙ］０〜１−［ＣＲ３’’Ｒ４’’］ｂ−
ＣＯＥ、
によって表され、式中、
Ｒ１’’、Ｒ２’’およびＲ３’’はそれぞれ独立して−Ｈまたは−Ｍｅであり；
Ｒ４’’は−Ｈ、−Ｍｅ、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３−Ｍ＋であり、式中、Ｍ＋が薬
学的に許容可能な陽イオンであり；
ａは０〜２の整数であり、ｂは０〜３の整数であり；ならびに
Ｃｙは、Ｎヘテロ原子を担持する任意選択的に置換された５員の複素環であり、好ま
しくは、Ｃｙが
【化７ａ】
2020143102.tif 000163
である、態様８に記載の化合物。
［態様１７］
Ｗ’が−Ｎ（Ｒｅ）−である、態様８または１６に記載の化合物。
［態様１８］
Ｒｅは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）２〜６−Ｒｋであり、式中、Ｒｋが−Ｈ、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキルである、態様８、１６または１７に記載の化合
物。
［態様１９］
Ｖが−Ｓ−または−ＳＳ−である、態様８、１６、１７または１８に記載の化合物。
［態様２０］
Ｌ’が以下の式：
−ＮＲｅ−［ＣＲ１’’Ｒ２’’］ａ−Ｓ−［ＣＲ３’’Ｒ４’’］ｂ−ＣＯＥ
によって表される、態様８、１６、１７、１８または１９に記載の化合物。
［態様２１］
【化８ａ】
2020143102.tif 000164
【化９ａ】
2020143102.tif 000165
であって、
Ｙが−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり（例えば、Ｙは−ＳＯ３Ｍである）、そして、Ｍが−
Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオンである、
態様８、１６、１７、１８または１９に記載の化合物。
［態様２２］
Ｌ’が以下の式：
−ＮＲｅ−［ＣＲ１’’Ｒ２’’］ａ−Ｓ−Ｃｙ−［ＣＲ３’’Ｒ４’’］ｂ−ＣＯＥ
によって表される、態様８、１６、１７、１８または１９に記載の化合物。
［態様２３］
【化１０ａ】
2020143102.tif 000166
【化１１ａ】
2020143102.tif 000167
であって、
Ｙが−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり（例えば、Ｙは−ＳＯ３Ｍである）、そして、Ｍが−
Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオンである、
態様８、１６、１７、１８、１９または２２に記載の化合物。
［態様２４］
前記化合物が以下の式：
【化１２ａ】
2020143102.tif 000168
および
【化１３ａ】
2020143102.tif 000169
のいずれか１つによって表され、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化１４ａ】
2020143102.tif 000170
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈで
あり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈ、それに結合した前記反応性基を有する
前記結合基、またはアミン保護基から選択される（好ましくは、Ｘは−Ｈである）ことを
条件とし；
Ｙは−Ｈ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍ
または−ＯＳＯ３Ｍから選択され、式中、Ｍは−Ｈ、またはＮａ＋もしくはＫ＋などの陽
イオンであり；
Ｒは−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分
岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり、式中、ｎは１から２４までの整数であり、そして、Ｒｃは１〜
４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
Ｒ’とＲ”は同一であるか異なっており、そして、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＲＲ
ｇ’、−ＣＯＲ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、
分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、６個から１８個までの炭素原子
を有する任意選択的に置換されたアリール、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６個
のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環、ｎが１から２４ま
での整数である、好ましくはｎが２、４または８であるＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ
−Ｒｃから選択され；そして、Ｒｇ’は−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任
意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル
、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり；
Ｘ’は、−Ｈ、−ＯＨ、１個から１０個までの炭素原子を有する置換型または非置換
型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、フェニル、およびア
ミン保護基からなる群より選択され；
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１個から１０個までの炭素原子を有する置換型または非置
換型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択
され；
ＡとＡ’は−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｗ’は存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ
（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−Ｓ−または−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲｅ−から選択され；
Ｒｘは存在しないか、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル
から選択され；
Ｒｅは−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アル
ケニルもしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、式中、Ｒ
ｋは−Ｈ、第二級アミノ基（例えば、−ＮＨＲ１０１）もしくは第三級アミノ基（−ＮＲ
１０１Ｒ１０２）を任意選択的に担持する１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状ア
ルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリンなどの５員もしくは６員の窒素含有複素
環であり、式中、Ｒ１０１とＲ１０２は、それぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有
する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され；
Ｚｓは−Ｈであるか、以下の式：
【化１５ａ】
2020143102.tif 000171
および
【化１６ａ】
2020143102.tif 000172
のいずれか１つから選択され、式中、
ｑは１から５までの整数であり；
ｎは２から６までの整数であり；
Ｄは−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり；
Ｍは−Ｈ、またはＮａ＋もしくはＫ＋などの陽イオンである、
態様１、２、４または８に記載の化合物。
［態様２５］
Ｚｓが以下の式：
【化１７ａ】
2020143102.tif 000173
のいずれか１つによって表される、態様２４に記載の化合物。
［態様２６］
Ｗ’が−Ｎ（Ｒｅ）−である、態様２４または２５に記載の化合物。
［態様２７］
Ｒｅは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、式中、Ｒｋが−Ｈ、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖、分岐環状アルキルである、態様２６に記載の化合物。
［態様２８］
Ｒｋが−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｎが４であり、そして、ｑが２である、態様２７に記
載の化合物。
［態様２９］
Ｒｘが１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである、態様２８に記載の
化合物。
［態様３０］
Ｒｘは−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、式中、ＲｆとＲｇはそれぞれ、−Ｈ
、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され；
そして、ｐが０、１、２または３である、態様２８に記載の化合物。
［態様３１］
ＲｆとＲｇが同一であるか異なっており、そして、−Ｈおよび−Ｍｅから選択され；そ
して、ｐが１である、態様３０に記載の化合物。
［態様３２］
ＮとＣの間の二重線
【化１８ａ】
2020143102.tif 000174
が、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈで
あり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈであり、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍで
あることを条件とし；
Ｍが−Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオン（例えば、Ｎａ＋）であり；
Ｘ’とＹ’が共に−Ｈであり；
ＡとＡ’が共に−Ｏ−であり；
Ｒ６が−ＯＭｅであり；ならびに
Ｒｘが１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである、
態様２４〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
［態様３３］
ＮとＣの間の二重線
【化１９ａ】
2020143102.tif 000175
が二重結合を表す、態様１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
［態様３４］
ＮとＣの間の二重線
【化２０ａ】
2020143102.tif 000176
が単結合を表し、Ｘが−Ｈ、それに結合した前記反応性基を有する前記結合基、またはア
ミン保護基であり；そして、Ｙが−Ｈ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、
任意選択的に置換された５員または６員の窒素含有複素環、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍおよ
びスルファート−ＯＳＯ３Ｍから選択される、態様１〜３１のいずれか１項に記載の化合
物。
［態様３５］
Ｙが−Ｈ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔまたは−ＮＨＯＨから選択される
、態様３４に記載の化合物。
［態様３６］
Ｙが−Ｈ、−ＳＯ３Ｍまたは−ＯＨである、態様３５に記載の化合物。
［態様３７］
Ｍが−Ｈ、Ｎａ＋またはＫ＋である、態様３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
［態様３８］
Ｗが、存在するときは、Ｃ＝Ｏである、態様１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
［態様３９］
ＺとＺ’が、存在するときは、−ＣＨ２−である、態様１〜３８のいずれか１項に記載
の化合物。
［態様４０］
Ｘ’が、−Ｈ、−ＯＨ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換され
た直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびフェニル、それ
に結合した前記反応性基を有する前記結合基、およびアミン保護基からなる群より選択さ
れる、態様１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
［態様４１］
Ｘ’が−Ｈ、−ＯＨ、−Ｍｅ、またはそれに結合した前記反応性基を有する前記結合基
である、態様４０に記載の化合物。
［態様４２］
Ｘ’が−Ｈである、態様４１に記載の化合物。
［態様４３］
Ｙ’が、−Ｈ、オキソ基、１個から１０個までの炭素原子を有する置換型または非置換
型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択さ
れる、態様１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
［態様４４］
Ｙ’が−Ｈまたはオキソである、態様４３に記載の化合物。
［態様４５］
Ｙ’が−Ｈである、態様４４に記載の化合物。
［態様４６］
ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、および
オキソ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択される、態様１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
［態様４７］
ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される、
態様４６に記載の化合物。
［態様４８］
ＡとＡ’が−Ｏ−である、態様４７に記載の化合物。
［態様４９］
ＤとＤ’は、存在するときは、同一であるか異なっており、そして、ｎが１から２４ま
での整数であるポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ、アミノ酸、２〜６
アミノ酸を担持するペプチド、または１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは
環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され、前記のアルキル、
アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲおよび
−ＣＯＲ’からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され
る、態様１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
［態様５０］
ＤとＤ’が１〜４個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルである、態様４９に
記載の化合物。
［態様５１］
ＮとＣの間の二重線
【化２１ａ】
2020143102.tif 000177
が二重結合を表し；
Ｙが−Ｈであり；
ＷがＣ＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４およびＲ４’が−Ｈであり；
Ｒ３またはＲ３’の一方が、任意選択的に、それに結合した前記反応性基を有する前記
結合基であり、そして、他方が−Ｈであり；
Ｒ６が−ＯＭｅであり；
ＺとＺ’が−ＣＨ２であり；
Ｘ’が−Ｈであり；
Ｙ’が−Ｈであり；ならびに
ＡとＡ’が−Ｏ−である、
態様１、２、４または２４に記載の化合物。
［態様５２］
細胞傷害性化合物および細胞結合剤（ＣＢＡ）を含む複合体であって、前記細胞傷害性
化合物を前記ＣＢＡに共有結合する結合基を前記細胞傷害性化合物が含み、そして、前記
細胞傷害性化合物が以下の式：
【化２２ａ】
2020143102.tif 000178
のいずれか１つ、または薬学的に許容可能なその塩によって表され、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化２３ａ】
2020143102.tif 000179
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈ、
または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、そして、それが単
結合であるときＸは−Ｈ、前記結合基、またはアミン保護部分であることを条件とし;
Ｙは−Ｈであるか、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’
、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択的に置換され
た５員または６員の窒素含有複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラ
ゾール、モルホリン）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジナム、ア
ミノ酸、または、Ｐ’がアミノ酸もしくは２から２０の間のアミノ酸単位を含有するポリ
ペプチドである−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｍ、
−ＳＯ３Ｍ、−ＯＳＯ３Ｍ、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基であり
；または、
Ｙはサルファイト（ＨＳＯ３、ＨＳＯ２、または陽イオンと共に形成されるＨＳＯ３
−、ＳＯ３２−もしくはＨＳＯ２−の塩）、メタバイサルファイト（Ｈ２Ｓ２Ｏ５、また
は陽イオンと共に形成されるＳ２Ｏ５２−の塩）、モノ‐、ジ‐、トリ‐、およびテトラ
‐チオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２、また
は陽イオンと共に形成されるＰＯ３Ｓ３−、ＰＯ２Ｓ２３−、ＰＯＳ３３−もしくはＰＳ
４３−の塩）、チオホスフェートエステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、Ｒｉ
ＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオスルファート（ＨＳ２Ｏ３、または陽イオンと共に
形成されるＳ２Ｏ３２−の塩）、ジチオニト（ＨＳ２Ｏ４、または陽イオンと共に形成さ
れるＳ２Ｏ４２−の塩）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ
）、または陽イオンと共に形成されるその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯ
Ｈ、または陽イオンと共に形成される塩）、ホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣ
Ｈ２ＳＯ２−、または陽イオンと共に形成される、ＨＯＣＨ２ＳＯ２−Ｎａ＋などのＨＯ
ＣＨ２ＳＯ２−の塩）、またはそれらの混合物であり、式中、Ｒｉは１〜１０個の炭素原
子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ
および−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換され；Ｒｉは、本明細書
に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ；Ｒｊは、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素
原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリー
ル、ヘテロシクリール、またはヘテロアリールであり；
Ｍは−Ｈまたは陽イオンであり；
Ｒは、それぞれの出現に関して、−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意
選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、
またはポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原
子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択
される１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロア
リール環、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含
有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環からなる群より独立して選択され；
Ｒ’とＲ’’はそれぞれ、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、
１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテ
ロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から独立して選択され；
Ｒｃは−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もし
くは分岐アルキル、または前記結合基であり；
ｎは１から２４までの整数であり；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、ＢＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ’は−Ｈ、アミン保護基、前記結合基、１個から１０個までの炭素原子を有する任
意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、お
よびポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子
を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択さ
れる１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリ
ール環、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含
有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環から選択され；
Ｙ’は−Ｈ、オキソ基、前記結合基、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選
択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選
択的に置換された６員〜１８員のアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択さ
れる１個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員〜１８員のヘテロアリ
ール環、１〜６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員〜１８員の複素環か
ら選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はそれぞれ、−Ｈ、
１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２
ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、
−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’で表さ
れるスルフオキシド、−ＳＯ２Ｒ’で表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３−Ｍ＋、
スルファート−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’で表されるスルホンアミド、シア
ノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’および前記結合基からな
る群より独立して選択され；
Ｒ６は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、ハロゲンまたは前
記結合基であり；
ＺとＺ’は−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＲ７Ｒ８−（ＣＨ２）ｎａ’
−、−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｎａ’−、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｏ−（ＣＨ２
）ｎａ’−および−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ−（ＣＨ２）ｎａ’−から独立して選択され；
ｎ’とｎａ’は同一であるか異なっており、そして、０、１、２および３から選択さ
れ；
Ｒ７とＲ８は同一であるか異なっており、そして、それぞれ−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、
−ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ’、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、アミ
ノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド単位、１個から１０個までの炭素原子を有する
任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は−Ｈ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、
分岐または環状アルキル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−から独
立して選択され；
ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）
、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および−Ｃ
ＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立して選択され、
Ｒ５は、それぞれの出現に関して、独立して−Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を有
する任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり；
ＤとＤ’は同一であるか異なっており、そして、独立して、存在しないか、１〜１０
個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル、およびアミノ酸、２〜６アミノ酸を担持するペプチド、およびポリ
エチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され；
Ｌは存在しないか、前記結合基、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）
ｎ−、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルまたはアルケニル、
またはフェニル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を
有する３員〜１８員の複素環または５員〜１８員のヘテロアリール環であり、前記結合基
によって前記のアルキルまたはアルケニルが任意選択的に置換され；フェニルまたは複素
環またはヘテロアリール環は任意選択的に置換され得るが、前記の置換基が前記結合基で
あり得る、
前記複合体。
［態様５３］
Ｙが−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’
、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択的に置換された５員または６員
の窒素含有複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリ
ンなど）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、また
は、Ｐ’がアミノ酸もしくは２から２０の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドであ
る−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｍ、−ＳＯ３Ｍ、
−ＯＳＯ３Ｍ、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基である、態様５２に
記載の複合体。
［態様５４］
前記化合物が以下の化合物：
【化２４ａ】
2020143102.tif 000180
【化２５ａ】
2020143102.tif 000181
【化２６ａ】
2020143102.tif 000182
のうちのいずれか１つではない、態様５２または５３に記載の複合体。
［態様５５］
Ｌは存在しないか、任意選択的に置換されたフェニル基および任意選択的に置換された
ピリジル基から選択され、前記のフェニル基およびピリジル基は前記結合基を担持し、ま
たは、Ｌが、前記結合基を担持するアミン基（すなわち、−Ｎ（結合基）−）であり、ま
たは、Ｌが、１個から６個までの炭素原子を有し、そして、前記結合基を担持する直鎖、
分岐もしくは環状アルキルもしくはアルケニルである、態様５２または５３に記載の複合
体。
［態様５６］
前記化合物が以下の式：
【化２７ａ】
2020143102.tif 000183
のいずれか１つによって表され、式中、
Ｌ’、Ｌ’’およびＬ’’’は同一であるか異なっており、−Ｈ、１個から１０個ま
での炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ
、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、
−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’で表されるスルフオキシド、−ＳＯ
２Ｒ’で表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３Ｍ、スルファート−ＯＳＯ３Ｍ、−Ｓ
Ｏ２ＮＲ’Ｒ’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ
’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’および前記結合基から独立して選択され；Ｌ’、Ｌ’’および
Ｌ’’’のうちの１つだけが前記結合基であることを条件とし、そして、
Ｇが−ＣＨ−または−Ｎ−から選択される、
態様５２または５３に記載の複合体。
［態様５７］
Ｌ’、Ｌ’’またはＬ”’のうちの１つが前記結合基であり、残りが−Ｈである、態様
５６に記載の複合体。
［態様５８］
Ｌ’が前記結合基であり、そして、Ｌ’’とＬ’’’が−Ｈである、態様５７に記載の
複合体。
［態様５９］
ＡとＡ’が共に−Ｏ−であり、Ｒ６が−ＯＭｅであり、そして、Ｇが−ＣＨ−である、
態様５７または５８に記載の複合体。
［態様６０］
Ｌ’が以下の式：
−Ｗ’−Ｒｘ−Ｖ−Ｒｙ−Ｊ
によって表され、式中、
Ｗ’とＶは同一であるか異なっており、そして、それぞれ独立して、存在しないか、
−ＣＲｅＲｅ’−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）
Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）
Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−、−ＳＳ−ま
たは−Ｃ（＝Ｏ）−、またはアミノ酸、または２〜８アミノ酸を有するペプチドから選択
され；
ＲｘとＲｙは同一であるか異なっており、そして、それぞれ独立して、存在しないか
、１〜１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキ
ル、アルケニルもしくはアルキニル、６〜１０個の炭素原子を担持するアリール、または
Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を担持する３員〜８員の複素環で
あり；
ＲｅとＲｅ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を
有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−（Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋから選択され、式中、Ｒｋは−Ｈ、第二級アミノ基（例えば
、−ＮＨＲ１０１）もしくは第三級アミノ基（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）を任意選択的に担
持する１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状アルキル、または、ピペリジンもしく
はモルホリンなどの５員もしくは６員の窒素含有複素環であり、式中、Ｒ１０１とＲ１０
２は、それぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル
、アルケニルまたはアルキニルであり；好ましくは、Ｒ１０１とＲ１０２は、それぞれ独
立して、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
ｎは１から２４までの整数であり； ならびに
Ｊは前記ＣＢＡに共有結合し、そして、スクシンイミド、アセトアミド、−Ｓ−、−
ＳＳ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｓ−、−Ｃ（Ｍｅ）２Ｓ−、−ＮＲｃ１−、−Ｃ
Ｈ２ＮＲｃ１−、−ＮＲｃ１Ｎ‐、および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、式中、Ｒｃ１が
−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐ア
ルキルである、
態様５７、５８または５９に記載の複合体。
［態様６１］
Ｊが−Ｓ−、−ＳＳ−、スクシンイミド、または−Ｃ（＝Ｏ）−である、態様６０に記
載の複合体。
［態様６２］
Ｒｅ’が−Ｈまたは−Ｍｅであり；
Ｒｅが１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または−（ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；
ｎが２から８までの整数であり；ならびに
Ｒｋが−Ｈ、−Ｍｅまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＭｅ２である、
態様６０または６１に記載の複合体。
［態様６３］
Ｖがアミノ酸、または２〜８アミノ酸を有するペプチドである、態様６０〜６２のいず
れか１項に記載の複合体。
［態様６４］
Ｖがバリン‐シトルリン、グリシン‐グリシン‐グリシン、またはアラニン‐ロイシン
‐アラニン‐ロイシンである、態様６３に記載の複合体。
［態様６５］
Ｗ’が−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−または−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒｅが−Ｈ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または−（ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；
Ｒｘが、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
Ｖは存在しないか、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒｙは存在しないか、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；な
らびに
Ｊが−Ｓ−、−ＳＳ−または−Ｃ（＝Ｏ）−である、
態様６０に記載の複合体。
［態様６６］
Ｗ’が−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−または−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒｅが−Ｈ、−Ｍｅまたは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｍｅであり；
ｎが２から６までの整数であり；
Ｒｘが、１〜６個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルであり；
ＶとＲｙが存在せず；ならびに
Ｊが−Ｃ（＝Ｏ）−である、
態様６０に記載の複合体。
［態様６７］
Ｌ’が以下の式：
−Ｗ’−［ＣＲ１’’Ｒ２’’］ａ−Ｖ−［Ｃｙ］０〜１−［ＣＲ３’’Ｒ４’’］ｂ−
Ｃ（＝Ｏ）−
によって表され、式中、
Ｒ１’’、Ｒ２’’およびＲ３’’はそれぞれ独立して−Ｈまたは−Ｍｅであり；
Ｒ４’’は−Ｈ、−Ｍｅ、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３−Ｍ＋であり、式中、Ｍ＋が薬
学的に許容可能な陽イオンであり；
ａは０〜２の整数であり、ｂは０〜３の整数であり；ならびに
Ｃｙは、Ｎヘテロ原子を担持する任意選択的に置換された５員の複素環であり、好ま
しくは、Ｃｙが
【化２８ａ】
2020143102.tif 000184
である、
態様６０に記載の複合体。
［態様６８］
Ｗ’が−Ｎ（Ｒｅ）−である、態様６０または６７に記載の複合体。
［態様６９］
Ｒｅは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）２〜６−Ｒｋであり、式中、Ｒｋが１〜６個の炭素原
子を有する直鎖または分岐アルキルである、態様６０、６７または６８に記載の複合体。
［態様７０］
Ｖが−Ｓ−または−ＳＳ−である、態様６０、６７、６８または６９に記載の複合体。
［態様７１］
Ｌ’が以下の式：
−ＮＲｅ−［ＣＲ１’’Ｒ２’’］ａ−Ｓ−［ＣＲ３’’Ｒ４’’］ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−に
よって表される、態様６０、６７、６８、６９または７０に記載の複合体。
［態様７２］
【化２９ａ】
2020143102.tif 000185
【化３０ａ】
2020143102.tif 000186
【化３１ａ】
2020143102.tif 000187
または
【化３２ａ】
2020143102.tif 000188
であって、
ｒが１から１０までの整数であり、Ｙが−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり（例えば、Ｙは−Ｓ
Ｏ３Ｍであり）、そして、Ｍが−Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオンである、
態様６０、６７、６８、６９、７０または７１に記載の複合体。
［態様７３］
前記抗体がｈｕＭｙ９−６である、態様６０、６７、６８、６９、７０、７１または７２
に記載の複合体。
［態様７４］
Ｌ’が以下の式：
−ＮＲｅ−［ＣＲ１’’Ｒ２’’］ａ−Ｓ−Ｃｙ−［ＣＲ３’’Ｒ４’’］ｂ−Ｃ（＝Ｏ
）−
によって表される、態様６０、６７、６８、６９または７０に記載の複合体。
［態様７５］
【化３３ａ】
2020143102.tif 000189
【化３４ａ】
2020143102.tif 000190
【化３５ａ】
2020143102.tif 000191
または
【化３６ａ】
2020143102.tif 000192
であって、
ｒが１から１０までの整数であり、Ｙが−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり（例えば、Ｙは−
ＳＯ３Ｍであり）、そして、Ｍが−Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオンである、
、態様６０、６７、６８、６９、７０または７４に記載の複合体。
［態様７６］
前記抗体がｈｕＭｙ９−６である、態様６０、６７、６８、６９、７０、７４または７
５に記載の複合体。
［態様７７］
前記化合物が以下の式：
【化３７ａ】
2020143102.tif 000193
によって表され、式中、
Ｗ’は存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ
（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２ＮＲｅ−から選択され；
Ｒｘは存在しないか、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル
から選択され；
Ｒｅは−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アル
ケニルもしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、式中、Ｒ
ｋは−Ｈ、第二級アミノ基（例えば、−ＮＨＲ１０１）もしくは第三級アミノ基（−ＮＲ
１０１Ｒ１０２）を任意選択的に担持する１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐環状ア
ルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリンなどの５員もしくは６員の窒素含有複素
環であり、式中、Ｒ１０１とＲ１０２は、それぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有
する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
ｎは２から６までの整数であり；
Ｚｓは前記ＣＢＡに結合し、そして、結合：
【化３８ａ】
2020143102.tif 000194
【化３９ａ】
2020143102.tif 000195
から選択され、式中、
ｑは１から５までの整数であり；そして、
Ｍは−Ｈ、またはＮａ＋もしくはＫ＋などの陽イオンである、
態様５６に記載の複合体。
［態様７８］
Ｚｓが
【化４０ａ】
2020143102.tif 000196
である、態様７７に記載の複合体。
［態様７９］
Ｗ’が−Ｎ（Ｒｅ）−である、態様７７または７８に記載の複合体。
［態様８０］
Ｒｅは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、式中、Ｒｋが−Ｈ、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖、分岐環状アルキルである、態様７９に記載の複合体。
［態様８１］
Ｒｋが−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｎが４であり、そして、ｑが２である、態様８０に記
載の複合体。
［態様８２］
Ｒｘが１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである、態様８１に記載の
複合体。
［態様８３］
Ｒｘは−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、式中、ＲｆとＲｇはそれぞれＨ、ま
たは１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され；そし
て、ｐが０、１、２または３である、態様８１に記載の複合体。
［態様８４］
ＲｆとＲｇは同一であるか異なっており、そして、ＨおよびＭｅから選択され；そして
、ｐが１である、態様８３に記載の複合体。
［態様８５］
ＮとＣの間の二重線
【化４１ａ】
2020143102.tif 000197
が、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときＸは存在せず、Ｙは−Ｈで
あり、そして、それが単結合であるときＸは−Ｈであり、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍで
あることを条件とし；
Ｍが−Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオン（例えば、Ｎａ＋）であり；
Ｘ’とＹ’が共に−Ｈであり；
ＡとＡ’が共に−Ｏ−であり；
Ｒ６が−ＯＭｅであり；ならびに
Ｒｘが１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである、
態様７７〜８４のいずれか１項に記載の複合体。
［態様８６］
ＮとＣの間の二重線
【化４２ａ】
2020143102.tif 000198
が二重結合を表す、態様５２〜８５のいずれか１項に記載の複合体。
［態様８７］
ＮとＣの間の二重線
【化４３ａ】
2020143102.tif 000199
が単結合を表し、Ｘが−Ｈ、前記結合基またはアミン保護基であり；そして、Ｙが−Ｈ、
−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、任意選択的に置換された５員または６員
の窒素含有複素環、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍおよびスルファート−ＯＳＯ３Ｍから選択さ
れる、態様５２〜８４のいずれか１項に記載の複合体。
［態様８８］
Ｙが−Ｈ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔまたは−ＮＨＯＨから選択される
、態様８７に記載の複合体。
［態様８９］
Ｙが−Ｈ、−ＳＯ３Ｍまたは−ＯＨである、態様８８に記載の複合体。
［態様９０］
Ｍが−Ｈ、Ｎａ＋またはＫ＋である、態様８７〜８９のいずれか１項に記載の複合体。
［態様９１］
Ｗが、存在するときは、Ｃ＝Ｏである、態様５２〜９０のいずれか１項に記載の複合体
。
［態様９２］
ＺとＺ’が、存在するときは、−ＣＨ２−である、態様５２〜９１のいずれか１項に記
載の複合体。
［態様９３］
Ｘ’が、−Ｈ、−ＯＨ、１個から１０個までの炭素原子を有する任意選択的に置換され
た直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびフェニル、前記
結合基、およびアミン保護基からなる群より選択される、態様５２〜９２のいずれか１
項に記載の複合体。
［態様９４］
Ｘ’が−Ｈ、−ＯＨ、−Ｍｅまたは前記結合基である、態様９３に記載の複合体。
［態様９５］
Ｘ’が−Ｈである、態様９４に記載の複合体。
［態様９６］
Ｙ’が、−Ｈ、オキソ基、１個から１０個までの炭素原子を有する置換型または非置換
型の直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択さ
れる、態様５２〜９５のいずれか１項に記載の複合体。
［態様９７］
Ｙ’が−Ｈまたはオキソである、態様９６に記載の複合体。
［態様９８］
Ｙ’が−Ｈである、態様９７に記載の複合体。
［態様９９］
ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、お
よびオキソ（Ｃ＝Ｏ）から選択される、態様５２〜９８のいずれか１項に記載の複合体。
［態様１００］
ＡとＡ’は同一であるか異なっており、そして、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される、
態様９９に記載の複合体。
［態様１０１］
ＡとＡ’が−Ｏ−である、態様１００に記載の複合体。
［態様１０２］
ＤとＤ’は、存在するときは、同一であるか異なっており、そして、ｎが１から２４ま
での整数であるポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ、アミノ酸、２〜６
アミノ酸を担持するペプチド、または１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは
環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され、前記のアルキル、
アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲおよび
−ＣＯＲ’からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され
る、態様５２〜１０１のいずれか１項に記載の複合体。
［態様１０３］
ＤとＤ’が１〜４個の炭素原子を担持する直鎖または分岐アルキルである、態様１０２
に記載の複合体。
［態様１０４］
ＮとＣの間の二重線
【化４４ａ】
2020143102.tif 000200
が二重結合を表し；
Ｙが−Ｈであり；
ＷがＣ＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４およびＲ４’が−Ｈであり；
Ｒ３またはＲ３’の一方が任意選択的に前記結合基であり、そして、他方が−Ｈであり
；
Ｒ６が−ＯＭｅであり；
ＺとＺ’が−ＣＨ２−であり；
Ｘ’が−Ｈであり；
Ｙ’が−Ｈであり；ならびに
ＡとＡ’が−Ｏ−である、
態様５２、５３、５６または７７に記載の複合体。
［態様１０５］
前記複合体が１〜１０個の細胞傷害性化合物を含み、各細胞傷害性化合物は、前記細胞
傷害性化合物を前記ＣＢＡに連結する前記結合基を含み、そして、前記複合体上の各細胞
傷害性化合物が同一である、態様５２〜１０４のいずれか１項に記載の複合体。
［態様１０６］
前記細胞結合剤が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生生物感染細胞
、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞またはメラニン形成細胞
；ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、Ｃ
Ｄ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＣａｎＡｇ、ＣＡＬＬＡもしくは
Ｈｅｒ‐２抗原を発現する細胞；Ｈｅｒ‐３抗原を発現する細胞；またはインスリン成長
因子受容体を発現する細胞、上皮成長因子受容体を発現する細胞、および葉酸受容体を発
現する細胞から選択される標的細胞に結合する、態様５２〜１０５のいずれか１項に記載
の複合体。
［態様１０７］
前記細胞結合剤が抗体、単鎖抗体、前記標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノク
ローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に特異的に結合するモノクロー
ナル抗体断片、キメラ抗体、前記標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体、ドメイン抗体
、前記標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミ
ン、成長因子、コロニー刺激因子、または栄養輸送分子である、態様１０６に記載の複合
体。
［態様１０８］
前記抗体が表面付替抗体（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、表面付替単鎖
抗体または表面付替抗体断片である、態様１０７に記載の複合体。
［態様１０９］
前記抗体がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗
体断片である、態様１０７に記載の複合体。
［態様１１０］
前記抗体がヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である、態様１０７に記
載の複合体。
［態様１１１］
態様５２〜１１０のいずれか１項に記載の複合体および薬学的に許容可能な担体を含む
医薬組成物。
［態様１１２］
哺乳類動物において異常な細胞増殖を阻害する、または細胞増殖障害、自己免疫障害、
破骨性障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵臓病もしくは
腎臓病を治療する方法であって、治療上有効量の態様１〜５１のいずれか１項に記載の化
合物または態様５２〜１１０のいずれか１項に記載の複合体、および、任意選択的に、化
学療法剤を前記哺乳類動物に投与することを含む、前記方法。
［態様１１３］
前記化合物または前記複合体が
【化４５ａ】
2020143102.tif 000201
【化４６ａ】
2020143102.tif 000202
【化４７ａ】
2020143102.tif 000203
【化４８ａ】
2020143102.tif 000204
【化４９ａ】
2020143102.tif 000205
であり、式中、ｒが１から１０までの整数であり、Ｙが−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり（例
えば、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり）、そして、Ｍが−Ｈまたは薬学的に許容可能な陽イオンで
ある、態様１１２に記載の方法。
［態様１１４］
哺乳類動物において異常な細胞増殖を阻害する、または細胞増殖障害、自己免疫障害、
破骨性障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵臓病もしくは
腎臓病を治療する方法であって、治療上有効量の以下の式：
【化５０ａ】
2020143102.tif 000206
の化合物と任意選択的に化学療法剤を前記哺乳類動物に投与することを含み、式中、Ｙは
−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり（例えば、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり）、そして、Ｍが−Ｈまた
は薬学的に許容可能な陽イオンである、方法。
［態様１１５］
前記の第２の化学療法剤を前記哺乳類動物に連続的または逐次的に投与する、態様１１
２〜１１４のいずれか１項に記載の方法。
［態様１１６］
前記方法が、癌、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移
植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染症および免疫不全から選択される病気を治療するためのも
のである、態様１１２〜１１５のいずれか１項に記載の方法。
［態様１１７］
前記方法が癌を治療するためのものである、態様１１２〜１１６のいずれか１項に記載
の方法。
［態様１１８］
前記癌が、乳癌、大腸癌、脳の癌、前立腺癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、頭部頸部の癌
、黒色腫、大腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、肺小細胞癌、非肺小細胞癌、精巣癌、メルケ
ル細胞癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、リンパ器官の癌、および白血病（急性リンパ芽球
性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢
性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ
）、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞
白血病）、リンパ腫（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ホジキンリンパ腫（結節性硬化
症、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球豊富型ホジキンリンパ腫、リンパ球減少性ま
たは非減少性ホジキンリンパ腫、および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫）、非ホ
ジキンリンパ腫（全てのサブタイプ）、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ
細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレーム型マクロ
グロブリン血症など）、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞腫瘍（形質細胞骨髄腫、形質細胞
腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着病、重鎖病）、節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡ
ＬＴリンパ腫）、節性周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細
胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ
腫、血管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白
血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細
胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、節外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫（鼻型）、腸疾患型
Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球型ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー
症候群、原発性皮膚ＣＤ３０陽性Ｔリンパ球増殖症、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、
リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（分類不能）
、未分化大細胞型リンパ腫）、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫またはカーレル病）を含む
血液系腫瘍から選択される、態様１１６または１１７に記載の方法。
【図１】
2020143102.tif 000216
【図２】
2020143102.tif 000217
【図３】
2020143102.tif 000218
【図４】
2020143102.tif 000219
【図５】
2020143102.tif 000220
【図６】
2020143102.tif 000221
【図７】
2020143102.tif 000222
【図８】
2020143102.tif 000223
【図９】
2020143102.tif 000224
【図１０】
2020143102.tif 000225
【図１１】
2020143102.tif 000226
【図１２Ａ】
2020143102.tif 000227
【図１２Ｂ】
2020143102.tif 000228
【図１３】
2020143102.tif 000229
【図１４】
2020143102.tif 000230
【図１５】
2020143102.tif 000231
【図１６】
2020143102.tif 000232
【図１７】
2020143102.tif 000233
【図１８】
2020143102.tif 000234
【図１９】
2020143102.tif 000235
【図２０】
2020143102.tif 000236
【図２１】
2020143102.tif 000237
【図２２】
2020143102.tif 000238
【図２３】
2020143102.tif 000239
【図２４】
2020143102.tif 000240
【図２５】
2020143102.tif 000241
【図２６】
2020143102.tif 000242
【図２７】
2020143102.tif 000243
【図２８】
2020143102.tif 000244
【図２９】
2020143102.tif 000245
【図３０】
2020143102.tif 000246
【図３１】
2020143102.tif 000247
【図３２】
2020143102.tif 000248
【図３３】
2020143102.tif 000249
【図３４】
2020143102.tif 000250
【図３５】
2020143102.tif 000251
【図３６】
2020143102.tif 000252
【図３７】
2020143102.tif 000253
【図３８】
2020143102.tif 000254
【図３９】
2020143102.tif 000255
【図４０】
2020143102.tif 000256
【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４−１】
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【図４４−２】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【配列表】
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