(57)【要約】【課題】本発明は、分子間衝突を抑制し、幅広い波長の光エネルギーを吸収・集約することで、近傍の酸素を効率的に活性酸素種へ酸化することにより病巣にダメージを与えることができる光線力学療法用光増感剤を提供することを目的とする。【解決手段】本発明に係る光線力学療法用光増感剤は、環状糖類、光感受性物質、および光活性化物質を含み、前記光感受性物質が前記環状糖類に包接されており、前記光感受性物質および前記光活性化物質が、Ｃ10-20脂肪族炭化水素基を有し、前記光感受性物質を包接している前記環状糖類が、前記Ｃ10-20脂肪族炭化水素基を内側にして集合することにより外殻を形成しており、且つ、前記光活性化物質が前記外殻内に含まれていることを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
環状糖類、光感受性物質、および光活性化物質を含み、
前記光感受性物質が前記環状糖類に包接されており、
前記光感受性物質および前記光活性化物質が、Ｃ10-20脂肪族炭化水素基を有し、
前記光感受性物質を包接している前記環状糖類が、前記Ｃ10-20脂肪族炭化水素基を内側にして集合することにより外殻を形成しており、且つ、
前記光活性化物質が前記外殻内に含まれていることを特徴とする光線力学療法用光増感剤。
【請求項２】
前記環状糖類が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリン、およびそれらの誘導体から選択される１以上のシクロデキストリンである請求項１に記載の光線力学療法用光増感剤。
【請求項３】
前記光感受性物質の吸収ピーク波長が５００ｎｍ以上である請求項１または２に記載の光線力学療法用光増感剤。
【請求項４】
前記光感受性物質の発光ピーク波長と、前記光活性化物質の励起ピーク波長の差が２００ｎｍ以下である請求項１〜３のいずれかに記載の光線力学療法用光増感剤。
【請求項５】
前記Ｃ10-20脂肪族炭化水素基がＣ14-18直鎖アルキル基である請求項１〜４のいずれかに記載の光線力学療法用光増感剤。
【請求項６】
前記光感受性物質がローダミン系化合物である請求項１〜５のいずれかに記載の光線力学療法用光増感剤。
【請求項７】
前記光活性化物質がハロゲン化フルオレセイン系化合物である請求項１〜６のいずれかに記載の光線力学療法用光増感剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、比較的長波長の光により励起され、近傍の酸素を効率的に活性酸素種へ酸化することによりがん組織などの病巣にダメージを与えることができる光線力学療法用光増感剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光線力学療法（ＰＤＴ：Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ）は、光を化合物に照射することで発生する活性酸素種を利用してがん組織やアミロイド線維の集合体などの病巣を変性・壊死させる治療法である。ＰＤＴは外科的手術を必要とせず、光増感剤の投与と光照射によって選択的に病原を治療することが可能であり、患者への負担が少ないために大きな注目を集めている。これまでにフォトフリンやレザフィリン等を用いる光線力学的療法用剤が開発され、皮膚癌などの治療に利用され、良好な効果を示してきた。しかしながら、光は生体を透過しにくく、ＰＤＴの適応は生体表層の疾病に限られ、生体深部への適用は困難であった。
これらの課題を解決すべく、ＰＤＴに適した光吸収特性を示す化合物の開発が活発になされてきた。例えば、生体透過性の高い近赤外光領域（７００〜１０００ｎｍ）の光を効率よく吸収できる光増感剤が数多く開発、報告されている（例えば特許文献１）。その機能は改善されているものの、脳内部などの生体深部でのＰＤＴを実現するためには更なる光吸収特性の向上が求められている。しかしながら、ＰＤＴ特性を示す化合物の開発は成熟しつつあり、分子修飾以外の革新的なアプローチが必要である。
例えば特許文献２には、光活性化物質と２個の炭化水素基を有する光感受性物質を含み、光感受性物質が５００〜８００ｎｍの光を吸収して生成する光エネルギーを光活性化物質が受容して第２の光エネルギーを生成し、活性酸素種を生成することにより光線力学的治療に用い得る脂質膜が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１３−２３０２１１号公報
【特許文献２】国際公開第２００９／１４５２４３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述したように、比較的長波長の光を光感受性物質により効率的に集め、そのエネルギーを光活性化物質に受け渡して活性酸素を生成する脂質膜は検討されている。
しかしかかる脂質膜では、２個の炭化水素基を有する光感受性物質がリポソームなどの脂質膜の疎水性層に存在し、同じく疎水性であるフラーレンなどの光活性化物質も疎水性層に存在すると考えられるが、光感受性物質と光活性化物質が近接するとは限らず、光エネルギーの授受が上手くいくとは限らない。また、光感受性物質同士が脂質膜中で近接していれば、生じた励起エネルギーは光感受性物質の衝突と分子振動のために消失してしまうため、吸収したエネルギーの利用効率が極端に低下してしまう。
そこで本発明は、分子間衝突を抑制し、幅広い波長の光エネルギーを吸収・集約することで、近傍の酸素を効率的に活性酸素種へ酸化することにより病巣にダメージを与えることができる光線力学療法用光増感剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、脂肪族炭化水素基を有する光感受性物質を環状糖類に包接させると、励起した光感受性物質同士の衝突が抑制され、また、水系溶媒中で親水性の環状糖類が外側を向き、脂肪族炭化水素基が内側を向く集合体を形成し、更に脂肪族炭化水素基を有する光活性化物質が集合体中に含まれるため、光感受性物質から光活性化物質へのエネルギー移動効率が向上し、近傍の酸素を活性酸素種へ効率的に活性化できることを見出して、本発明を完成した。
以下、本発明を示す。
【０００６】
［１］  環状糖類、光感受性物質、および光活性化物質を含み、
前記光感受性物質が前記環状糖類に包接されており、
前記光感受性物質および前記光活性化物質が、Ｃ10-20脂肪族炭化水素基を有し、
前記光感受性物質を包接している前記環状糖類が、前記Ｃ10-20脂肪族炭化水素基を内側にして集合することにより外殻を形成しており、且つ、
前記光活性化物質が前記外殻内に含まれていることを特徴とする光線力学療法用光増感剤。
［２］  前記環状糖類が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリン、およびそれらの誘導体から選択される１以上のシクロデキストリンである上記［１］に記載の光線力学療法用光増感剤。
［３］  前記光感受性物質の吸収ピーク波長が５００ｎｍ以上である上記［１］または［２］に記載の光線力学療法用光増感剤。
［４］  前記光感受性物質の発光ピーク波長と、前記光活性化物質の励起ピーク波長の差が２００ｎｍ以下である上記［１］〜［３］のいずれかに記載の光線力学療法用光増感剤。
［５］  前記Ｃ10-20脂肪族炭化水素基がＣ14-18直鎖アルキル基である上記［１］〜［４］のいずれかに記載の光線力学療法用光増感剤。
［６］  前記光感受性物質がローダミン系化合物である上記［１］〜［５］のいずれかに記載の光線力学療法用光増感剤。
［７］  前記光活性化物質がハロゲン化フルオレセイン系化合物である上記［１］〜［６］のいずれかに記載の光線力学療法用光増感剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の光線力学療法用光増感剤では、光感受性物質が環状糖類に包接されているため、光により励起した光感受性物質分子の衝突が抑制され、分子振動によるエネルギーロスが抑制されている。また、親水性の環状糖類と光感受性物質の疎水性脂肪族炭化水素基という界面活性剤様の複合体構造により、光感受性物質と環状糖類の複合体は水中で規則的な集合体を形成する。当該集合体中には、炭化水素基同士の相互作用により、光活性化物質が存在する。その結果、光感受性物質の励起エネルギーは光活性化物質へ効率的に受け渡され、励起した光活性化物質は近傍の酸素を効率的に活性酸素種へ酸化することができ、近傍のがん組織やアミロイド線維集合体などの病巣を変性・壊死させることができる。
よって本発明は、光線力学療法の効果を一層高められるものとして、産業上非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、本発明に係る環状糖類−光感受性物質複合体と、その集合体を示す模式図である。
【図２】図２は、本発明に係る光捕集超分子のＴＥＭ写真である。
【図３】図３は、本発明に係る光捕集超分子を動的光散乱法で分析した結果を示す粒度分布である。
【図４】図４は、ローダミン溶液、ローズベンガル溶液、ローダミンとローズベンガルの溶液、および本発明に係る光捕集超分子溶液の、可視光照射による褪色割合を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の光線力学療法用光増感剤は、環状糖類、光感受性物質、および光活性化物質を含む。
【００１０】
環状糖類は、複数の単糖類が重合して環状構造を形成している多糖類をいう。例えば、シクロデキストリンやシクロアミロース等を用いることができる。シクロデキストリンは、グルコースがα−１，４結合して形成される環状オリゴ糖であり、６個のグルコースからなるα−シクロデキストリン、７個のグルコースからなるβ−シクロデキストリン、８個のグルコースからなるγ−シクロデキストリン等がある。α〜γ−シクロデキストリンの内径は、それぞれ約４．５Å、７．０Å、８．５Åである。シクロアミロースは、１７個以上のグルコースがα−１，４結合で環状に結合した高分子であり、例えば重合度２６のシクロアミロース（ＣＤ２６）の結晶構造は２個の空洞が逆平行に配列した８の字型となっており、かかる空洞の内径は約９．６Åである。環状糖類としては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンから選択される１以上のシクロデキストリンが好ましい。
【００１１】
また、環状糖類として、シクロデキストリンの誘導体を用いてもよい。シクロデキストリンの誘導体としては、例えば、水酸基がＣ1-6アルコキシル化されたもの、アミノ基やカルボキシ基に変換されたもの、また、ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシＣ1-6アルキル基により置換されたもの等が挙げられる。シクロデキストリンを構成するグルコース１分子あたりのモル置換度としては、特に制限されないが、例えば０．５以上、１以下とすることができる。
【００１２】
光感受性物質は、光を受容して励起し、その光励起エネルギーが分子の熱運動により消費されない化合物をいい、いわゆる色素化合物が挙げられる。光線力学療法においては、深部に存在する病巣を破壊するために、皮膚透過性の高い長波長光を用いることが好ましい。よって、光感受性物質としては、その吸収ピーク波長が５００ｎｍ以上であるものが好ましい。当該吸収ピーク波長としては、５９０ｎｍ以上、６２０ｎｍ以上または７００ｎｍ以上がより好ましく、７５０ｎｍ以上がより更に好ましい。一方、長波長光はエネルギーが低いため、上記吸収ピーク波長としては１０００ｎｍ以下が好ましく、９００ｎｍ以下がより好ましい。
【００１３】
本発明で用いる光感受性物質は、Ｃ10-20脂肪族炭化水素基を有する。Ｃ10-20脂肪族炭化水素基としては、例えば、Ｃ10-20アルキル基、Ｃ10-20アルケニル基、Ｃ10-20アルキニル基が挙げられ、Ｃ10-20アルキル基が好ましく、Ｃ10-20直鎖アルキル基がより好ましい。また、脂肪族炭化水素の炭素数としては、１４以上、１８以下が好ましい。
【００１４】
「Ｃ10-20アルキル基」は、炭素数１０以上、２０以下の直鎖状または分枝鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、ｎ−デシル、８−メチルノニル、ｎ−ウンデシル、９−メチルデシル、ｎ−ドデシル、１０−メチルウンデシル、ｎ−トリデシル、１１−メチルドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−イコシル等である。好ましくはＣ12-18アルキル基であり、より好ましくはＣ14-18アルキル基であり、より更に好ましくはｎ−ドデシルである。
【００１５】
「Ｃ10-20アルケニル基」は、炭素数が１０以上、２０以下であり、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の一価不飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、ｎ−デセニル、ｎ−ウンデセニル、ｎ−ドデセニル、ｎ−トリデセニル、ｎ−テトラデセニル、ｎ−ペンタデセニル、ｎ−ヘキサデセニル、ｎ−ヘプタデセニル、ｎ−オクタデセニル、ｎ−ノナデセニル、ｎ−イコセニル等である。好ましくはＣ12-18アルケニル基であり、より好ましくはＣ14-18アルケニル基である。
【００１６】
「Ｃ10-20アルキニル基」は、炭素数が１０以上、２０以下であり、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の一価不飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、ｎ−デシニル、ｎ−ウンデシニル、ｎ−ドデシニル、ｎ−トリデシニル、ｎ−テトラデシニル、ｎ−ペンタデシニル、ｎ−ヘキサデシニル、ｎ−ヘプタデシニル、ｎ−オクタデシニル、ｎ−ノナデシニル、ｎ−イコシニル等である。好ましくはＣ12-18アルキニル基であり、より好ましくはＣ14-18アルキニル基である。
【００１７】
本発明において光感受性物質は、環状糖類に包接される。よって、光感受性物質は、環状糖類の内径よりも小さく、包接可能な部位が存在しなければならず、且つ内径よりも過剰に小さくてはならない。光感受性物質の包接可能な部位の具体的な大きさとしては、用いる環状糖類にもよるが、例えば３Å以上、６Å以下が好ましく、４Å以上、５Å以下がより好ましい。なお、光感受性物質分子の大きさは、分子モデリングで見積もることができ、正確には単結晶Ｘ線構造回折により測定することができる。
【００１８】
光感受性物質としては、例えば、ローダミン系化合物、フルオレセイン系化合物、シアニン系化合物、スクアライン系化合物、ボロンジピロメタン（ＢＯＤＩＰＹ）系化合物、クマリン系化合物を挙げることができる。
【００１９】
本発明で光感受性物質として用いるローダミン系化合物としては、下記式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。
【００２０】
【化１】
2020143004.tif 000002
［式中、
Ｒ1〜Ｒ6は、独立して、−ＨまたはＣ1-6アルキル基を示し、
Ｘ1は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−、または−ＮＲ8−（ここで、Ｒ8は−ＨまたはＣ1-6アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ7は、Ｃ10-20アルキル基を示し、
ｎは、１以上、５以下の整数を示し、１または２が好ましく、１がより好ましい。］
【００２１】
上記ローダミン系化合物（Ｉ）と塩を形成するカウンターアニオンは、適宜選択すればよいが、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンなどのハロゲン化物イオン；硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン等の無機酸イオン；シュウ酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、乳酸イオン、リンゴ酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、安息香酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン等の有機酸イオンが挙げられる。但し、本発明の光線力学療法用光増感剤では、光感受性物質と光活性化物質が塩を形成している可能性もある。
【００２２】
光活性化物質は、励起した光感受性物質からエネルギーを受け取ることにより励起し、その光励起エネルギーが分子の熱運動により消費されない化合物をいい、いわゆる光増感剤が挙げられる。よって、光活性化物質は、光感受性物質の光励起エネルギーを受領可能である必要がある。具体的には、光感受性物質が光を吸収して励起し、励起状態から基底状態に遷移する際に発せられる光のピーク波長と、光活性化物質の励起ピーク波長の差が２００ｎｍ以下であることが好ましい。当該差としては、１５０ｎｍ以下または１００ｎｍ以下が好ましく、８０ｎｍ以下または５０ｎｍ以下がより好ましい。
【００２３】
光活性化物質は、光感受性物質と同様に、Ｃ10-20脂肪族炭化水素基を有する。なお、光活性化物質のＣ10-20脂肪族炭化水素基光活性化物質は、光感受性物質のＣ10-20脂肪族炭化水素基と同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００２４】
光活性化物質としては、活性酸素種の発生効率がより高いことから、三重項状態に励起され易い光増感剤が好ましい。光活性化物質としては、例えば、エオシンやエリスロシン等のハロゲン化フルオレセイン系化合物、ハロゲン化ＢＯＤＩＰＹ系化合物、スクアライン系化合物、フェノチアジン系化合物を挙げることができる。
【００２５】
本発明で光活性化物質として用いるハロゲン化フルオレセイン系化合物としては、下記式（ＩＩ）で表される化合物を挙げることができる。なお、ハロゲン化フルオレセイン系化合物は、ハロゲノ基などの重い原子による重原子効果によって、三重項状態に励起され易くなっている。
【００２６】
【化２】
2020143004.tif 000003
［式中、
Ｒ9〜Ｒ12は、独立して、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択されるハロゲノ基を示し、
Ｒ13は、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択されるハロゲノ基を示し、
Ｘ2は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−、または−ＮＲ15−（ここで、Ｒ15は−ＨまたはＣ1-6アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ14は、Ｃ10-20アルキル基を示し、
ｐは、０以上、４以下の整数を示し
ｑは、１以上、５以下の整数を示し、１または２が好ましく、１がより好ましく、
ｐ＋ｑは、１以上、５以下の整数であり、
ｐが２以上の整数である場合、２以上のＲ13は互いに同一であっても異なっていてもよい。］
【００２７】
上記ハロゲン化フルオレセイン系化合物（ＩＩ）と塩を形成するカウンターカチオンは、適宜選択すればよいが、例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン等のアルカリ金属イオン；カルシウムイオン等のアルカリ土類金属イオン；アンモニウムイオンが挙げられる。
【００２８】
本発明に係る光線力学療法用光増感剤においては、光感受性物質が環状糖類に包接されている。その結果、親水性の環状糖類部分と、主に環状糖類から露出しているＣ10-20脂肪族炭化水素基からなる疎水性部分を有する、界面活性剤様の複合体が形成される。かかる複合体は、水系溶媒中、親水性の環状糖類部分が外側を向き、疎水性のＣ10-20脂肪族炭化水素基が内側を向いた集合体を形成すると考えられる（図１）。また、光活性化物質は、Ｃ10-20脂肪族炭化水素基同士の相互作用により、当該集合体の内部に存在すると考えられる。その結果、光感受性物質は光を効率的に受容して励起する上に、光感受性物質同士は接触しないために励起エネルギーが分子衝突により消失することはない。また、光活性化物質は、Ｃ10-20脂肪族炭化水素基同士の相互作用により、規則正しく配列した光感受性物質の近傍に存在しているといえるため、光感受性物質の光励起エネルギーは光活性化物質へ効率的に受け渡されると考えられる。その結果、光活性化物質が励起し、近傍の酸素分子を活性酸素種へ酸化できる。
【００２９】
活性酸素種としては、一重項酸素（1Ｏ2）、スーパーオキサイドアニオンラジカル（Ｏ2-）、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）、ヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）、オゾン（Ｏ3）が挙げられる。これら活性酸素種は、近傍のがん組織やアミロイド線維集合体などの病巣にダメージを与える。
【００３０】
本発明に係る光線力学療法用光増感剤を製造するには、先ず、環状糖類と光感受性物質を溶液状態で混合することにより、光感受性物質を環状糖類中に包接させることが好ましい。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールや、水と低級アルコールとの混合溶媒を用いることができる。水と低級アルコールとの混合溶媒を用いる場合には、特に光感受性物質が溶解しない場合があり得るので、混合溶媒中の水の濃度を６０質量％以上にすることが好ましい。当該濃度としては、７０質量％以上または８０質量％以上が好ましく、９０質量％以上がより好ましい。この際、環状糖類の内腔に合わせた大きさや構造の光感受性物質を用いれば、光感受性物質の一部は環状糖類に自然に包接されると考えられる。但し、光感受性物質のＣ10-20脂肪族炭化水素基の一部または全部は、その長い分子鎖のため環状糖類外に存在すると考えられる。その結果、親水性の環状糖類部分と疎水性のＣ10-20脂肪族炭化水素基を有する界面活性剤様の複合体が形成される。
【００３１】
次に、上記の、環状糖類−光感受性物質複合体の溶液に、光活性化物質を溶解し、更に水を添加する。その結果、界面活性剤様の環状糖類−光感受性物質複合体が環状糖類部分を外側に、Ｃ10-20脂肪族炭化水素基を内側にして集合体を形成し、また、Ｃ10-20脂肪族炭化水素基同士の親和性により、光活性化物質はかかる集合体の内部に取り込まれると考えられる。
【００３２】
但し、光感受性物質に対する環状糖類の親和性が、光活性化物質に対する環状糖類の親和性に対して十分に高い場合には、光感受性物質と光活性化物質の溶液に後から環状糖類を添加しても、同様の集合体が形成される可能性がある。
【００３３】
本発明に係る光線力学療法用光増感剤は、光線力学療法に用いることができる。具体的には、光線力学療法用光増感剤を分散媒に分散する。この際、環状糖類−光感受性物質複合体からなる外殻により、光線力学療法用光増感剤の表面は親水性であるため、光線力学療法用光増感剤の分散性は優れている。分散媒は、生理食塩水や緩衝液を用いることができ、分散液は体液と等張または略等張とすることが好ましい。
【００３４】
得られた分散液を、病巣部または病巣部付近に皮下注射する。光線力学療法用光増感剤を病巣部へ選択的に送達できるドラッグデリバリーシステムがあれば、分散液を静脈注射してもよい。
【００３５】
次に、病巣部へ向かい、光感受性物質を励起するための光を照射する。照射光は、光感受性物質の吸収ピーク波長に合わせて選択すればよい。即ち、照射光のピーク波長としては５００ｎｍ以上が好ましく、５９０ｎｍ以上、６２０ｎｍ以上または７００ｎｍ以上がより好ましく、７５０ｎｍ以上がより更に好ましく、また、１０００ｎｍ以下が好ましく、９００ｎｍ以下がより好ましい。
【００３６】
本発明に係る光線力学療法用光増感剤の投与と光照射により、活性酸素種が効率的に発生し、がん組織やアミロイド線維集合体などの病巣を変性・壊死させることが可能になる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【００３８】
実施例１
（１）ローダミン１９誘導体（Ｃ−１０）の合成
【化３】
2020143004.tif 000004
５０ｍＬナスフラスコに過塩素酸ローダミン１９（２４０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（６ｍＬ）に溶解させた後、２規定の炭酸セシウム水溶液（１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、油浴で６５℃に加熱して５分ほど攪拌した後、ナスフラスコを油浴から取り出して、室温で２０分間放冷し、４℃で１８時間静置した。次に、溶液中に析出した沈殿物を濾別し、メタノールで洗浄した後、濾液の溶媒をロータリーエバポレーターによって留去した。得られた固体を６時間以上真空乾燥して紫色固体（２２５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
次に、５０ｍＬナスフラスコに窒素雰囲気下で合成した紫色固体（１３７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−ブロモデカン（７８μＬ，０．３８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）、およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を加え、油浴で６０℃に加熱し、７２時間攪拌した。その後、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で反応の進行を確認し、反応を終了させた。反応液の溶媒をロータリーエバポレーターによって留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１→８／２）を行った後、溶媒を減圧留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで、目的化合物である紫色固体を得た（収量：２１．０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ，収率：５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｒｔ）δ＝８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｍ，１４Ｈ），０．９０（ｍ，５Ｈ）
【００３９】
（２）ローズベンガル誘導体（Ｃ−１０）の合成
【化４】
2020143004.tif 000005
５０ｍＬナスフラスコに窒素雰囲気下でローズベンガル（５００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、１−ブロモデカン（１．３ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、８０℃で１３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で原料の消失を確認し、反応を終了した。次にカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９９／１→９／１→８／２→７／３）を行い、得られた固体をジエチルエーテルおよび水で洗浄することにより、目的化合物である紫色固体を得た（収量：８２ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ，収率：３６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｒｔ）δ＝７．５１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），１．１９（ｍ，１４Ｈ），０．８９（ｍ，５Ｈ）
【００４０】
実施例２
（１）ローダミン１９誘導体（Ｃ−１４）の合成
【化５】
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中間体である紫色固体（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）に、１−ブロモデカンの代わりに１−ブロモテトラデカン（６３μＬ，０．２１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を用いた以外は実施例１（１）と同様にして、目的化合物である紫色固体を得た（収量：５．０ｍｇ，０．００８２ｍｍｏｌ，収率：４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｒｔ）δ＝８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｍ，２２Ｈ），０．８６（ｍ，５Ｈ）
【００４１】
（２）ローズベンガル誘導体（Ｃ−１４）の合成
【化６】
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１−ブロモデカンの代わりに１−ブロモテトラデカン（１．３ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）を用いた以外は実施例１（２）と同様にして、目的化合物である紫色固体を得た（収量：７８ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，収率：３３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｒｔ）δ＝７．４６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２２Ｈ），０．８５（ｍ，５Ｈ）
【００４２】
（３）光捕集超分子の作製
水とエタノールを９９：１の容量比で混合した混合溶媒に、ローダミン１９誘導体（Ｃ−１４）とβ−シクロデキストリンをそれぞれ３０μＭと１００μＭの濃度で加え、更にローズベンガル誘導体（Ｃ−１４）を９μＭの濃度で加えた。
フォルムバール支持膜付きのグリッドを親水化処理し、グリッド上に上記溶液を滴下して１分間静置した後に、溶媒を布で吸い取った。得られたグリッドを一晩真空乾燥した後、ルテニウム染色を行った。サンプルを透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）で観察した。結果を図２に示す。
図２に示すＴＥＭ写真の通り、１００ｎｍ程度の球状の集合体が確認された。この結果から、各分子が自己集合し、ナノ粒子を形成していることが示された。
【００４３】
（４）動的光散乱法による粒子径の評価
実施例２（３）で調製した溶液（３ｍＬ）をセルに加え、動的光散乱測定装置で分析した。結果を図３に示す。
図３に示す結果の通り、径が７０ｎｍから１５０ｎｍ程度の粒子の存在が確認され、ＴＥＭ観察の結果と一致していた。
【００４４】
（５）活性酸素種の発生評価
実施例２（３）で調製した溶液（３ｍＬ）を石英セルに加え、５００〜７００ｎｍの可視光を照射し、光吸収ピークを測定した。次いで、可視光照射から溶液を１５分間静置した後、再び光吸収ピークを測定し、光吸収ピークの面積を比較した。
また、比較のために、ローダミン１９誘導体（Ｃ−１４）の２０μＭ溶液、ローズベンガル誘導体（Ｃ−１４）の６μＭ溶液、および、ローダミン１９誘導体（Ｃ−１４）とローズベンガル誘導体（Ｃ−１４）をそれぞれ２０μＭ、６μＭ溶液含む混合溶液についても、同様に測定した。結果を図４に示す。
図４に示す結果の通り、ローダミンのみの場合には１６％、ローズベンガルのみの場合には２１％ほど、吸収ピークの面積低下が見られた。その理由としては、各色素の光吸収エネルギーの一部が酸素の活性化に用いられ、生じた活性酸素種により各色素が褪色したことが考えられる。また、ローダミンとローズベンガルの混合溶液の場合には、３５％の吸収ピークの面積低下が見られた。この結果は、各試薬単独の実験で得られた値の和にほぼ等しく、混合による相乗効果は認められなかった。
それに対して、ローダミンとローズベンガルにシクロデキストリンを加えた場合には４５％まで低下することが明らかとなった。その理由としては、シクロデキストリンによるローダミンの包接により励起したローダミンの分子間衝突に起因するエテルギーロスが抑制されており、ローズベンガルへのエネルギーの受け渡しが効率的に行われ、励起したローズベンガルによる酸素の活性化が効率的に進行したことを示している。
【００４５】
実施例３
（１）ローダミン１９誘導体（Ｃ−１８）の合成
【化７】
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１−ブロモデカンの代わりに１−ブロモオクタデカン（１４３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を用いた以外は実施例１（１）と同様にして、目的化合物である紫色固体を得た（収量：１５．０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ，収率：１９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｒｔ）δ＝８．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｑ，４Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｍ，３０Ｈ），０．９０（ｍ，５Ｈ）
【００４６】
（２）ローズベンガル誘導体（Ｃ−１８）の合成
【化８】
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１−ブロモデカンの代わりに１−ブロモオクタデカン（１．３ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）を用いた以外は実施例１（２）と同様にして、目的化合物である紫色固体を得た（収量：３０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，収率：３３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｒｔ）δ＝７．４５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），１．２３（ｍ，３０Ｈ），０．８５（ｍ，５Ｈ）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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