(57)【要約】【課題】  保存安定性に優れたエソメプラゾールマグネシウム水和物を含有する腸溶性固形製剤とその製法を提供する。【解決手段】  （ａ）非活性物質からなる内核、（ｂ）内核の表面に被覆された、エソメプラゾールマグネシウム水和物、水溶性高分子、無機アルカリ塩類及び分散剤を含む主薬層、（ｃ）主薬層に被覆された、水溶性高分子及び水不溶性物質を含む保護層、並びに、（ｄ）保護層に被覆された、腸溶性高分子及び可塑剤を含む腸溶層、を含有することにより、経時的な変色や分解物の増加が抑制されたエソメプラゾールマグネシウム水和物を含有する腸溶性固形製剤とすることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）非活性物質からなる内核、（ｂ）内核の表面に被覆された、エソメプラゾールマグネシウム水和物、水溶性高分子、無機アルカリ塩類及び分散剤を含む主薬層、（ｃ）主薬層に被覆された、水溶性高分子及び水不溶性物質を含む保護層、並びに、（ｄ）保護層に被覆された、腸溶性高分子及び可塑剤を含む腸溶層、を含有することを特徴とする腸溶性固形製剤。
【請求項２】
無機アルカリ塩類がケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の腸溶性固形製剤。
【請求項３】
腸溶性固形製剤が５０〜７０℃で１〜５時間加温されたものであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の腸溶性固形製剤。
【請求項４】
（ｉ）非活性物質からなる内核の表面に、エソメプラゾールマグネシウム水和物、水溶性高分子、無機アルカリ塩類及び分散剤を含む主薬層を被覆する工程、（ｉｉ）水溶性高分子及び水不溶性物質を含む保護層を主薬層に被覆する工程、並びに、（ｉｉｉ）腸溶性高分子及び可塑剤を含む腸溶層を保護層に被覆する工程、を含有することを特徴とする腸溶性固形製剤の製造方法。
【請求項５】
無機アルカリ塩類がケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種以上であることを特徴とする、請求項４に記載の腸溶性固形製剤の製造方法。
【請求項６】
腸溶性固形製剤を５０〜７０℃で１〜５時間加温することを特徴とする、請求項４又は５に記載の腸溶性固形製剤の製造方法。
【請求項７】
主薬層、保護層及び腸溶層が溶液又は懸濁液として被覆されることを特徴とする、請求項４から６のいずれか１項に記載の腸溶性固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、保存安定性に優れたエソメプラゾールマグネシウム水和物を含有する腸溶性固形製剤とその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】  プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）であるエソメプラゾールマグネシウム水和物は、胃粘膜壁細胞における胃酸分泌の最終過程を担うプロトンポンプを選択的に阻害する作用により、強力な酸分泌抑制効果を発揮する。また、胃潰瘍や十二指腸潰瘍に加え、ヘリコバクター・ピロリ除菌療法などにも使用されており、酸分泌抑制薬における中心的な薬剤として広く使用されている。【０００３】  一方、エソメプラゾールマグネシウム水和物はオメプラゾールやランソプラゾール等の他のプロトンポンプ阻害薬と同様に、酸に非常に不安定なベンズイミダゾール系化合物であり、人に経口投与する場合は胃酸による分解を防ぐための製剤化技術が不可欠となる。【０００４】  胃酸から有効成分を守るための製剤化技術として腸溶化が良く知られており、この技術は、有効成分を含む内核を調製し（不活性成分からなる核に有効成分を被覆した内核の場合もある）、この内核の表面に保護層（分離層と呼ぶ場合もある）を被覆し、更に保護層の表面に胃で溶解せず腸で溶解する成分（腸溶層）を被覆することが基本構成となる。【０００５】  しかしながら、ベンズイミダゾール系化合物は、酸による分解だけではなく、水分、温度、光及び製剤化に必要な種々の添加剤との配合等、様々な因子の影響も受けて分解する。従って、ベンズイミダゾール系化合物を医薬品として開発するためには、腸溶化以外の製剤的工夫が必要となり、それに関連した技術がいくつか報告されている。【０００６】  例えば、ベンズイミダゾール系化合物を含む内核を構成する成分に工夫をして安定化した例として、塩基性無機塩を配合した技術（特許文献１）、アルカリ化合物を配合した技術（特許文献２）、カラギーナンを配合した技術（特許文献３）が各々開示されている。【０００７】  また、保護層の被覆成分に製剤的工夫を加えて安定化した例として、水で急速に崩壊する賦形剤、又は水溶性高分子で被覆した技術（特許文献４）、陽イオン交換能を有する胃液抵抗性ポリマーを保護層とした技術（特許文献５）、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を結合剤および／または分離層の構成成分とした技術（特許文献６）、特定の白濁点を有するヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を分離層の成分として使用した技術（特許文献７）等が開示されている。【０００８】  更に、内核、保護層及び腸溶層の各々の組成や配合比を工夫し安定化を図った技術も開示されている（特許文献８、特許文献９）。【０００９】  しかしながら、これらは特定のベンズイミダゾール系化合物の安定化に適した技術であり、エソメプラゾールマグネシウム水和物に対する安定化効果を示唆するものではない。従って、エソメプラゾールマグネシウム水和物に適した安定化技術が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開昭６２−２７７３２２号公報
【特許文献２】特開昭６２−２５８３２０号公報
【特許文献３】特表２００９−５３４４４１号公報
【特許文献４】特表２０１１−５３０５６９号公報
【特許文献５】特表２０００−５１４０５１号公報
【特許文献６】特表２００２−５００６６５号公報
【特許文献７】特表２００２−５２９３９７号公報
【特許文献８】特表２００３−５２０２２４号公報
【特許文献９】特表２００２−５２３４４３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】  本発明は、エソメプラゾールマグネシウム水和物を含む腸溶性固形製剤の経時的な変色や分解物の増加を抑制した製剤とその製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】  本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、非活性物質からなる内核の表面に１層目成分としてエソメプラゾールマグネシウム水和物、水溶性高分子、無機アルカリ塩類及び分散剤を含む主薬層を被覆し、これに２層目成分として水溶性高分子及び水不溶性物質を含む保護層を被覆し、これに３層目成分として腸溶性高分子及び可塑剤を含む腸溶層を被覆した腸溶性固形製剤を調製し、更にこの腸溶性固形製剤を５０〜７０℃で加温することにより、保存中の経時的な変色と分解物の生成を著しく抑制できることを見出し、本発明を完成させた。【００１３】  すなわち本発明は、以下の発明を含む。
（１）（ａ）非活性物質からなる内核、（ｂ）内核の表面に被覆された、エソメプラゾールマグネシウム水和物、水溶性高分子、無機アルカリ塩類及び分散剤を含む主薬層、（ｃ）主薬層に被覆された、水溶性高分子及び水不溶性物質を含む保護層、並びに、（ｄ）保護層に被覆された、腸溶性高分子及び可塑剤を含む腸溶層、を含有することを特徴とする腸溶性固形製剤。
（２）無機アルカリ塩類がケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種以上であることを特徴とする、（１）に記載の腸溶性固形製剤。
（３）腸溶性固形製剤が５０〜７０℃で１〜５時間加温されたものであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の腸溶性固形製剤。
（４）（ｉ）非活性物質からなる内核の表面に、エソメプラゾールマグネシウム水和物、水溶性高分子、無機アルカリ塩類及び分散剤を含む主薬層を被覆する工程、（ｉｉ）水溶性高分子及び水不溶性物質を含む保護層を主薬層に被覆する工程、並びに、（ｉｉｉ）腸溶性高分子及び可塑剤を含む腸溶層を保護層に被覆する工程、を含有することを特徴とする腸溶性固形製剤の製造方法。
（５）無機アルカリ塩類がケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種以上であることを特徴とする、（４）に記載の腸溶性固形製剤の製造方法。
（６）腸溶性固形製剤を５０〜７０℃で１〜５時間加温することを特徴とする、（４）又は（５）に記載の腸溶性固形製剤の製造方法。
（７）主薬層、保護層及び腸溶層が溶液又は懸濁液として被覆されることを特徴とする、（４）から（６）のいずれか一つに記載の腸溶性固形製剤の製造方法。
（１１）非活性物質が白糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１種以上であることを特徴とする、（１）から（７）のいずれか一つに記載の腸溶性固形製剤又はその製造方法。
（１２）非活性物質からなる内核が平均粒子径１００〜６００μｍの粒子であることを特徴とする、（１）から（７）のいずれか一つに記載の腸溶性固形製剤又はその製造方法。
（１３）水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール及びコリドンからなる群から選択される少なくとも１種以上であることを特徴とする、（１）から（７）のいずれか一つに記載の腸溶性固形製剤又はその製造方法。
（１４）分散剤がポリソルベート及びラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上であることを特徴とする、（１）から（７）のいずれか一つに記載の腸溶性固形製剤又はその製造方法。
（１５）水不溶性物質がタルク及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種以上であることを特徴とする、（１）から（７）のいずれか一つに記載の腸溶性固形製剤又はその製造方法。
（１６）腸溶性高分子がメタクリル酸コポリマーＬＤであることを特徴とする、（１）から（７）のいずれか一つに記載の腸溶性固形製剤又はその製造方法。
（１７）可塑剤がクエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種以上であることを特徴とする、（１）から（７）のいずれか一つに記載の腸溶性固形製剤又はその製造方法。
【発明の効果】
【００１４】  本発明により、エソメプラゾールマグネシウム水和物を含有する腸溶性固形製剤の経時的な変色及び分解が抑制できるため、高品質で安全性の高い医薬品を提供することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１５】  本明細書において「腸溶性」とは、胃では溶解せず腸で溶解するように設計された医薬品の機能を表すものである。
【００１６】  本明細書において「固形製剤」とは、患者の治療に用いられる医薬品の形態が固体の状態で投与されるものであり、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤及び錠剤等の形態を有する製剤が挙げられる。
【００１７】  本明細書において「非活性物質」とは、医薬品の添加剤として用いられる成分のうち、一般的な使用量では生理活性を示さない成分のことである。添加剤として用いられる成分であれば特に限定されないが、乳糖、白糖、果糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ブドウ糖、トレハロース、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、マルチトース、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、デキストリン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等が挙げられ、特に白糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロースが好適である。
【００１８】  本明細書において「内核」とは、複数の層を有する固形製剤の中心を構成する物質であり、その形態は特に限定されないが、粒子や錠剤の形態を有していることが主薬層、保護層及び腸溶層を被覆するのに好適である。内核は平均粒子径１００〜６００μｍの粒子が好ましく、２００〜４００μｍの粒子であることが特に好ましい。
【００１９】  本明細書において「主薬層」とは、内核の表面に被覆して層を形成させる成分のことであり、エソメプラゾールマグネシウム水和物を主成分とし、更に無機アルカリ塩類、分散剤及び水溶性高分子を含む。更に他の成分を含んでも良い。
【００２０】  本明細書において「保護層」とは、主薬層の表面に被覆して、層を形成させる成分のことであり、その目的は主薬層のエソメプラゾールマグネシウム水和物と腸溶層の腸溶性高分子とが直接接触することで生ずる分解を防ぐためであり、水溶性高分子及び水不溶性物質を含む。更に分散剤等の他の成分を含んでも良い。
【００２１】  本明細書において「腸溶層」とは、保護層の表面に被覆して、層を形成する成分であり、胃酸に溶解せず腸液で溶解する高分子（腸溶性高分子）を主な構成成分とし、更に可塑剤を含む。更に接着防止剤、着色剤及び遮光剤等の他の成分を含んでも良い。尚、この腸溶層の表面に任意の成分を被覆することもできる。
【００２２】  本明細書における「水溶性高分子」の種類や組成は特に限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、コリドン等を用いることができる。
【００２３】  本明細書における「無機アルカリ塩類」の種類や組成は特に限定されないが、エソメプラゾールマグネシウム水和物の分解を抑制するために、ケイ酸カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウムを用いることが好ましく、特に酸化マグネシウムが好適である。また、無機アルカリ塩類の配合量はエソメプラゾールマグネシウム水和物１００質量部に対して１〜２０質量部であることが好ましく、５〜１５質量部であることが更に好ましく、７〜１３質量部であることが特に好ましい。
【００２４】  本明細書における「分散剤」の種類は特に限定されないが、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。
【００２５】  本明細書における「水不溶性物質」の種類は特に限定されないが、タルク、カオリン、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を用いることができる。
【００２６】  本明細書における「腸溶性高分子」の種類は特に限定されないが、ヒプロメロース・フタル酸エステル、ヒプメロース・コハク酸・酢酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ等を用いることができ、特にメタクリル酸コポリマーＬＤが好適である。
【００２７】  本明細書における「可塑剤」の種類は特に限定されないが、ポリエチレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン等を用いることができ、特にクエン酸トリエチルが好ましい。
【００２８】  本明細書において主薬層、保護層及び腸溶層を被覆する際に用いる装置は特に限定されないが、本発明に係る固形製剤が散剤、細粒剤又は顆粒剤等の粒子であれば流動層コーティング装置が好適であり、錠剤であれば錠剤コーティング装置が好適である。
【００２９】  本明細書における腸溶性固形製剤は、エソメプラゾールマグネシウム水和物の分解を抑制するために、５０〜７０℃で数時間（例えば１〜５時間）加温することが好ましい。
【実施例】
【００３０】  次に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。
【実施例１】
【００３１】  核粒子として平均粒子径が約３００μｍの白糖・デンプン球形顆粒６００．８ｇを流動層造粒装置で７５℃の気流化で流動させ、以下の組成比で調製した主薬層の懸濁液を噴霧・被覆し、１層目の粒子を調製した。
（主薬層懸濁液の組成比）
エソメプラゾールマグネシウム水和物                        ８９１．２ｇ
ヒプロメロース２９１０                                    １３４．２ｇ
酸化マグネシウム                                            ７４．２ｇ
ポリソルベート８０                                          １８．０ｇ
精製水                                                  ５４０９．０ｇ【００３２】  続いて、１層目粒子８００ｇを用い流動層造粒装置で流動化させながら、以下の組成比で調製した保護層の懸濁液を噴霧・被覆し、２層目の粒子を調製した。
（保護層懸濁液の組成比）
ヒドロキシプロピルセルロース                                ８７．７ｇ
タルク                                                    ３３１．３ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ２１．５ｇ
精製水                                                  ３１０１．０ｇ【００３３】  続いて、２層目粒子１０００ｇを流動層造粒装置で流動化させながら、以下の組成比で調製した腸溶層の懸濁液を噴霧・被覆し、３層目の腸溶性粒子を得た。
（腸溶層懸濁液の組成比）
メタクリル酸コポリマーＬＤ                              １０００．０ｇ
クエン酸トリエチル                                          ３０．０ｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  １５．０ｇ
ポリソルベート８０                                          １．５８ｇ
精製水                                                    ３９３．９ｇ【００３４】  上記腸溶性粒子をステンレス製のトレーに入れて、棚式乾燥機にて６０℃で３時間加温した。
【実施例２】
【００３５】  核粒子として平均粒子径が約３００μｍの白糖・デンプン球形顆粒６００．８ｇを流動層造粒装置で７５℃の気流化で流動させ、以下の組成比で調製した主薬層の懸濁液を噴霧・被覆し、１層目の粒子を調製した。
（主薬層懸濁液の組成比）
エソメプラゾールマグネシウム水和物                        ８９１．２ｇ
ヒプロメロース２９１０                                    １３４．２ｇ
酸化マグネシウム                                            ９８．９ｇ
ポリソルベート８０                                          １８．０ｇ
精製水                                                  ５４０９．０ｇ【００３６】  続いて、１層目粒子８００ｇを用い流動層造粒装置で流動化させながら、以下の組成比で調製した保護層の懸濁液を噴霧・被覆し、２層目の粒子を調製した。
（保護層懸濁液の組成比）
ヒドロキシプロピルセルロース                                ８７．７ｇ
タルク                                                    ３３１．３ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ２１．５ｇ
精製水                                                  ３１０１．０ｇ【００３７】  続いて、２層目粒子１０００ｇを流動層造粒装置で流動化させながら、以下の組成比で調製した腸溶層の懸濁液を噴霧・被覆し、３層目の腸溶性粒子を得た。
（腸溶層懸濁液の組成比）
メタクリル酸コポリマーＬＤ                              １０００．０ｇ
クエン酸トリエチル                                          ３０．０ｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  １５．０ｇ
ポリソルベート８０                                          １．５８ｇ
精製水                                                    ３９３．９ｇ【００３８】  上記腸溶性粒子をステンレス製のトレーに入れて、棚式乾燥機にて６０℃で３時間加温した。
【実施例３】
【００３９】  核粒子として平均粒子径が約３００μｍの白糖・デンプン球形顆粒６００．８ｇを流動層造粒装置で７５℃の気流化で流動させ、以下の組成比で調製した主薬層の懸濁液を噴霧・被覆し、１層目の粒子を調製した。
（主薬層懸濁液の組成比）
エソメプラゾールマグネシウム水和物                        ８９１．２ｇ
ヒプロメロース２９１０                                    １３４．４ｇ
酸化マグネシウム                                          １４８．４ｇ
ポリソルベート８０                                          １８．４ｇ
精製水                                                  ５４０９．０ｇ【００４０】  続いて、１層目粒子８００ｇを用い流動層造粒装置で流動化させながら、以下の組成比で調製した保護層の懸濁液を噴霧・被覆し、２層目の粒子を調製した。
（保護層懸濁液の組成比）
ヒドロキシプロピルセルロース                                ８７．５ｇ
タルク                                                    ３３１．３ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ２１．３ｇ
精製水                                                  ３０９６．８ｇ【００４１】  続いて、２層目粒子１０００ｇを流動層造粒装置で流動化させながら、以下の組成比で調製した腸溶層の懸濁液を噴霧し、３層目の腸溶性粒子を得た。
（腸溶層懸濁液の組成比）
メタクリル酸コポリマーＬＤ                              １０００．０ｇ
クエン酸トリエチル                                          ３０．０ｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  １５．０ｇ
ポリソルベート８０                                          １．５８ｇ
精製水                                                    ３９３．９ｇ【００４２】  上記腸溶性粒子をステンレス製のトレーに入れて、棚式乾燥機にて６０℃で３時間加温した。【００４３】  ［比較例１］
上記実施例３において、棚式乾燥機による腸溶性粒子の加温工程を省略したものを比較例１とした。【００４４】  ［比較例２］
核粒子として平均粒子径が約３００μｍの白糖・デンプン球形粒子６００．８ｇを流動層造粒装置で７５℃の気流化で流動させ、以下の組成比で調製した主薬層の懸濁液を噴霧・被覆し、１層目の粒子を調整した。
（主薬層懸濁液の組成比）
エソメプラゾールマグネシウム水和物                        ８９１．２ｇ
ヒプロメロース２９１０                                    １３４．２ｇ
ポリソルベート８０                                          １８．０ｇ
精製水                                                  ５４０９．０ｇ【００４５】  続いて、１層目粒子８００ｇを用い流動層造粒装置で流動化させながら、以下の組成比で調製した保護層の懸濁液を噴霧・被覆し、２層目の粒子を調製した。
（保護層懸濁液の組成比）
ヒドロキシプロピルセルロース                                ８７．７ｇ
タルク                                                    ３３１．３ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ２１．５ｇ
精製水                                                  ３１０１．０ｇ【００４６】  続いて、２層目粒子１０００ｇを流動層造粒装置で流動化させながら、以下の組成比で調製した腸溶層の懸濁液を噴霧・被覆し、３層目の腸溶性粒子を得た。
（腸溶層懸濁液の組成比）
メタクリル酸コポリマーＬＤ                                ９９７．６ｇ
クエン酸トリエチル                                          ２９．９ｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  １４．９ｇ
ポリソルベート８０                                          １．５７ｇ
精製水                                                    ３９２．８ｇ【００４７】  上記腸溶性粒子をステンレス製のトレーに入れて、送風定温恒湿器にて６０℃で３時間加温した。【００４８】  ［比較例３］
上記比較例２において、送風定温恒湿器による腸溶性粒子の加温工程を省略したものを比較例３とした。【００４９】実験例１
実施例１〜３及び比較例１〜３で得られた各々の腸溶性粒子をバイアルビンに充填し、６０℃の条件下で４週間保存し、各試料中に生成した分解物の合計量をＨＰＬＣ法により測定した。結果を表１に示す。【００５０】
【表１】
2020152707.tif 000002
【００５１】  上記結果より、製剤中に酸化マグネシウムを添加した実施例１〜３は、酸化マグネシウムを添加しなかった比較例２に比して、分解物の増加量が著しく少なく、分解物の増加量が抑制されていることが確認された。また、加温工程を含む実施例３及び比較例２は、各々、当該工程を含まない比較例１及び比較例３に比して、分解物の増加量が著しく抑制されることが確認された。【００５２】  ＜試験例１＞
エソメプラゾールマグネシウム水和物及びメタクリル酸コポリマーＬの２成分を各々１：１の質量比で混合し、その混合物をバイアルビンに充填した。【００５３】  ＜試験例２＞
エソメプラゾールマグネシウム水和物、メタクリル酸コポリマーＬ及びケイ酸カルシウムの３成分を各々１：１：０．３３の質量比で混合し、その混合物をバイアルビンに充填した。【００５４】  ＜試験例３＞
エソメプラゾールマグネシウム水和物、メタクリル酸コポリマーＬ及びメグルミンの３成分を各々１：１：０．３３の質量比で混合し、その混合物をバイアルビンに充填した。【００５５】  ＜試験例４＞
エソメプラゾールマグネシウム水和物、メタクリル酸コポリマーＬ及び酸化マグネシウムの３成分を各々１：１：０．３３の質量比で混合し、その混合物をバイアルビンに充填した。【００５６】  ＜試験例５＞
エソメプラゾールマグネシウム水和物、メタクリル酸コポリマーＬ及び炭酸マグネシウムの３成分を各々１：１：０．３３の質量比で混合し、その混合物をバイアルビンに充填した。【００５７】  ＜試験例６＞
エソメプラゾールマグネシウム水和物、メタクリル酸コポリマーＬ及び水酸化マグネシウムの３成分を各々１：１：０．３３の質量比で混合し、その混合物をバイアルビンに充填した。【００５８】  ＜試験例７＞
エソメプラゾールマグネシウム水和物、メタクリル酸コポリマーＬ及びケイ酸マグネシウムの３成分を各々１：１：０．３３の質量比で混合し、その混合物をバイアルビンに充填した。【００５９】実験例２
試験例１から試験例７で調製した各混合物を４０℃相対湿度７５％の条件下で４週間保存し、各試料中に生成した分解物の合計量をＨＰＬＣ法により測定した。結果を表２に示す。【００６０】
【表２】
2020152707.tif 000003
【００６１】  腸溶性高分子は酸に不安定な物質を保護する目的で用いられるが、腸溶性高分子には酸性の置換基が存在し、その置換基と酸に不安定な物質が直接接触すると分解が生ずる。そのため、腸溶性高分子のメタクリル酸コポリマーとエソメプラゾールマグネシウム水和物を１：１の質量比で混合した試験例１の混合物を４０℃相対湿度７５％で４週間保存すると２７．５％の分解物が生じた。一方、試験例１の混合物に種々の塩基性物質を加えた試験例２から試験例７の混合末を同様の条件下で４週間保存した結果、添加する塩基性物質の種類により分解物の生成量が異なり、無機アルカリ塩類であるケイ酸カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム及び水酸化マグネシウムを添加した混合末では、エソメプラゾールマグネシウム水和物の分解が抑制できることが確認された。特に試験例４の酸化マグネシウムの分解抑制効果は顕著であった。
【産業上の利用可能性】
【００６２】  本発明により、エソメプラゾールマグネシウム水和物を含有する固形製剤の経時的な変色及び分解が抑制できるため、高品質で安全性の高い医薬品を提供することが可能となった。