(57)【要約】【課題】０．２μｍの孔径の輸液フィルターを介して投与できる脂肪乳剤を提供する。【解決手段】油脂、リゾホスファチジルコリンおよび乳化剤（リゾホスファチジルコリンを除く）を含み、前記油脂１０質量部に対して、前記リゾホスファチジルコリンの含有量が０．４０〜２．１０質量部であり、前記乳化剤の含有量が０．４０〜３．００質量部である、脂肪乳剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
油脂、リゾホスファチジルコリンおよび乳化剤（リゾホスファチジルコリンを除く）を含み、
前記油脂１０質量部に対して、前記リゾホスファチジルコリンの含有量が０．４０〜２．１０質量部であり、前記乳化剤の含有量が０．４０〜３．００質量部である、脂肪乳剤。
【請求項２】
前記乳化剤が、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルグリセロールからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の脂肪乳剤。
【請求項３】
前記油脂が、植物油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび化学合成トリグリセリドからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１または２に記載の脂肪乳剤。
【請求項４】
溶血率が２％以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の脂肪乳剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の脂肪乳剤を含む、栄養輸液剤。
【請求項６】
用時開放可能な隔離壁により区画された２室を有し、
一方の室に、請求項１〜４のいずれか１項に記載の脂肪乳剤を収容し、
他方の室に、アミノ酸、電解質、ビタミンおよび微量元素の少なくとも一つを含む輸液を収容する、請求項５に記載の栄養輸液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪乳剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、患者の生命維持において、経口栄養、経管栄養などが不可能であったり、あるいは不十分な状態であったりする場合、静脈への輸液投与による栄養補給が広く行われている。投与ルートとしては、中心静脈と末梢静脈とがある。いずれの投与ルートの場合においても、糖、アミノ酸、電解質の補給に加え、脂肪の投与が不可欠であると言われている。とりわけ、末梢静脈から栄養補給を行う場合は、血管痛、静脈炎などを回避するために、できるだけ浸透圧を高くせずに必要量のエネルギーを投与できるよう、エネルギー源の一部に脂肪乳剤が用いられている。また、脂肪の投与は、エネルギー源としてだけでなく、必須脂肪酸補給という観点でも極めて重要である。必須脂肪酸欠乏症は、日常生活で発生することは稀であるが、静脈栄養のみを続けている患者ではよく見られる。特に、糖質のみをエネルギー源として無脂肪で投与していると、３〜４週間で欠乏症になると言われている。必須脂肪酸欠乏症になると、皮膚の弾力性の低下、湿疹、脱毛などがおこり、また、血中のコレステロールを増加させるので、高脂血症、高コレステロール血症、動脈硬化などの発症リスクを高めると言われている。
【０００３】
脂肪を静脈投与する場合、一般に脂肪乳剤単剤が用いられている。脂肪乳剤単剤は、他の栄養輸液、例えば、電解質輸液、アミノ酸輸液などと混合すると、経時的に脂肪粒子の平均粒子径が大きくなり、凝集からクリーミング、油滴発生へと進行するおそれがある。これは脂肪粒子の表面は弱く陰性に荷電しているために、特に２価以上の陽イオンや塩基性アミノ酸が存在すると、脂肪粒子相互間の電気的反発力が弱まり、凝集が起こりやすくなることに起因している。油滴は、輸液セットに付着して閉塞や菌の増殖の原因になりうる。脂肪粒子の平均粒子径の増加は、脂肪の体内動態を変化させ、さらには肺の毛細血管塞栓などを起こすことが知られている。米国では、脂肪乳剤の粒子径に関する基準として、５μｍよりも大きい粒子の体積が全脂肪の０．０５％未満であることが推奨されている（非特許文献１）。
【０００４】
市販の脂肪乳剤の中には、その使用において、他の薬剤と混合しないこととなっているものがあり、他の栄養輸液とは別々に投与しなくてはならない。そのため、末梢単独ルートが必要になる。また、末梢静脈カテーテルの側管や中心静脈カテーテルの側管から投与することもある。この際、脂肪乳剤と栄養輸液との接触時間をできるだけ短くすると、脂肪粒子の凝集を防ぐことができる。しかしながら、脂肪乳剤を急速投与すると血中のトリグリセリド濃度が上昇するため、０．１ｇ／ｋｇ／時以下（油脂換算）で投与することが推奨されている（非特許文献２）。
【０００５】
脂肪粒子の凝集や粗大化を防止する手段として、脂肪粒子ではなく、混合する他の栄養輸液への特定の有機酸類の添加（特許文献１）またはビタミンの添加（特許文献２）により、脂肪乳剤を他の栄養輸液と混合した際の脂肪粒子の安定性を向上させる技術が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平５−３２５４１号公報
【特許文献２】特開２００８−２９０９６８号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ＵＳＰ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｍａｃｏｐｅｉａ）４１，Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒｓ＜７２９＞ＧＬＯＢＬＥ  ＳＩＺＥ  ＤＩＳＴＲＩＢＵＴＩＯＮ  ＩＮ  ＬＩＰＩＤ  ＩＮＪＥＣＴＡＢＬＥ  ＥＭＵＬＳＩＯＮＳ
【非特許文献２】入山圭二、「栄養−評価と治療」、２６（４）、ｐ．３２４−３２７（２００９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、特許文献１および２に開示される技術では、菌、異物、空気などの静脈内への侵入を防ぐ０．２μｍの孔径の輸液フィルターを介して、脂肪乳剤または脂肪乳剤含有栄養輸液剤を投与することはできないという問題がある。
【０００９】
したがって、本発明は、０．２μｍの孔径の輸液フィルターを介して投与できる脂肪乳剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を積み重ねた。その結果、油脂、リゾホスファチジルコリンおよび乳化剤（リゾホスファチジルコリンを除く）を含み、前記油脂１０質量部に対して、前記リゾホスファチジルコリンの含有量が０．４０〜２．１０質量部であり、前記乳化剤の含有量が０．４０〜３．００質量部である、脂肪乳剤によって上記課題を解決することを見出し、本発明の完成に至った。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、０．２μｍの孔径の輸液フィルターを介して投与できる脂肪乳剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本発明の一実施形態に係る２室を有する容器を示す概念図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の一形態に係る実施の形態を説明する。本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。
【００１４】
本明細書において、範囲を示す「Ｘ〜Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。
【００１５】
＜脂肪乳剤＞
本発明の一形態は、油脂、リゾホスファチジルコリンおよび乳化剤（リゾホスファチジルコリンを除く）を含み、前記油脂１０質量部に対して、前記リゾホスファチジルコリンの含有量が０．４０〜２．１０質量部であり、前記乳化剤の含有量が０．４０〜３．００質量部である、脂肪乳剤である。
【００１６】
本形態に係る脂肪乳剤では、リゾホスファチジルコリンを、油脂およびリゾホスファチジルコリン以外の乳化剤と共に、乳化する。これにより、脂肪乳剤に含まれる脂肪粒子の平均粒子径を小さくすることができ、また経時的な脂肪粒子の凝集を抑制できるため、脂肪粒子の安定性を向上することができる。さらに、０．２μｍの孔径の輸液フィルターを閉塞しうる粗大化した脂肪粒子、例えば１．５μｍ以上の粒子径を有する脂肪粒子の数を低減することができる。よって、本形態に係る脂肪乳剤は、０．２μｍの孔径の輸液フィルターを介して、投与することができる。
【００１７】
０．２μｍの孔径の輸液フィルターは、輸液および輸液ラインに混入した菌、異物などを捕捉し、空気を除去して、これらの静脈内への侵入を防ぐ効果がある。輸液は、種々の併用薬を混合することが多く、その作業は、無菌調剤ではなく看護師が病棟で行う施設が多い。そのため、菌、異物などが混入する可能性がある。特にカテーテルを介して中心静脈に投与する場合、菌が混入すると、カテーテル関連血流感染症になるおそれがあり、重症な場合には血圧低下、循環不全、臓器障害などを起こすおそれがある。
【００１８】
本形態に係る脂肪乳剤は、０．２μｍの孔径の輸液フィルターを介して投与できるため、感染症の予防に非常に効果的である。また、本形態に係る脂肪乳剤は、投与時に、他の輸液製剤とは別の投与ルートを確保する必要がないため、簡便に投与することができる。
【００１９】
さらに、アミノ酸、電解質などを含む他の栄養輸液と混合したり、輸液ラインの側管から投与したりする場合でも、本発明に係る脂肪乳剤は、脂肪粒子の凝集や粗大化を抑制できるため、０．２μｍの孔径の輸液フィルターを介して投与することができる。
【００２０】
（リゾホスファチジルコリン）
本形態に係る脂肪乳剤は、リゾホスファチジルコリンを含む。
【００２１】
リゾホスファチジルコリンは、レシチンの主成分であるホスファチジルコリン（リン酸、コリン、グリセリンおよび脂肪酸の４つの要素から構成される）から２位の脂肪酸が１つはずれた構造を有する。
【００２２】
レシチンは、脳神経系、血液、骨髄、心臓、肺、肝臓、胃腸などの主要な細胞組織に多く含まれ、また体内のあらゆる細胞膜に含まれている。レシチンは、生理機能を担うこと、神経伝達物質のアセチルコリンの材料として働くことが知られている。リン酸およびコリンは、親水性で水になじみやすく、グリセリンおよび脂肪酸は、親油性で油になじみやすい。そのため、レシチンは、乳化作用を有する。この乳化作用が脂質の代謝を活性化するため、レシチンには、高脂血症の改善や動脈硬化の予防にも効果があると期待されている。さらにレシチンには、コリンの補給効果もある。コリンが不足すると、疲労、免疫力低下、不眠、動脈硬化、糖尿病、ＬＤＬコレステロールの沈着など多くの症状の原因となる。したがって、レシチンと似た構造を有するリゾホスファチジルコリンは、レシチンと同様の効果を有すると考えられる。
【００２３】
また、リゾホスファチジルコリンは、工業的には大豆や鶏卵の卵黄から生産され、食品および化粧品の分野でリゾレシチンという名称で利用されていることが多い。リゾホスファチジルコリンは、自然界、特に動物細胞に広く分布し、膜系において脂質の数％を占めると言われている。
【００２４】
（油脂）
本形態に係る脂肪乳剤は、油脂を含む。
【００２５】
油脂としては、特に制限されず、脂肪乳剤で通常使用される油脂を使用することができる。油脂の例としては、植物油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、化学合成トリグリセリドなどが挙げられる。よって、一実施形態において、油脂は、植物油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび化学合成トリグリセリドからなる群から選択される少なくとも１種であり、好ましくは植物油である。
【００２６】
植物油の例としては、大豆油、綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油、オリーブ油などが挙げられる。
【００２７】
魚油の例としては、イワシ油、サバ油、サンマ油、マグロ油、肝油などが挙げられる。また、魚油の成分であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などを用いてもよい。
【００２８】
中鎖脂肪酸トリグリセリドの例としては、ココナッツ油、パーム油、「パナセート（登録商標）」（日油株式会社）などが挙げられる。
【００２９】
化学合成トリグリセリドの例としては、２−リノレオイル−１，３−ジオクタノイルグリセロール（８Ｌ８）、２−リノレオイル−１，３−ジデカノイルグリセロール（１０Ｌ１０）などが挙げられる。
【００３０】
（乳化剤（リゾホスファチジルコリンを除く））
本形態に係る脂肪乳剤は、リゾホスファチジルコリン以外の乳化剤を含む。本明細書中、乳化剤は、リゾホスファチジルコリンを除くものを意味する。本形態に係る脂肪乳剤では、リゾホスファチジルコリンを、油脂およびリゾホスファチジルコリン以外の乳化剤と共に、乳化する。これにより、上述の効果に加えて、リゾホスファチジルコリンのもつ溶血性を著しく減少させることができる。
【００３１】
上記のとおり、リゾホスファチジルコリンは、人体に有益な作用が多く報告され、食品および化粧品分野では利用されている。しかし、その溶血性（赤血球の破壊）のため、血管内へ投与する栄養輸液剤への利用は非常に困難を極めている。生体内で著しい溶血がおこると、赤血球が不足して貧血などの原因になることがある。しかしながら、リゾホスファチジルコリンを、油脂およびリゾホスファチジルコリン以外の乳化剤と共に、乳化することで、その溶血性をなくし、リゾホスファチジルコリンを含む脂肪乳剤を安全に投与することができる。
【００３２】
本形態に係る脂肪乳剤は、「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方について」（平成２４年３月１日  薬食機発０３０１第２０号）の別添「医療機器の生物学的安全性試験法ガイダンス」を満足することができ、その溶血率は、２％以下である。好ましい実施形態において、脂肪乳剤の溶血率は、２％以下である。溶血率は、実施例に記載の方法により算出した値を用いる。
【００３３】
乳化剤としては、脂肪乳剤で使用可能な乳化剤であれば、特に制限されない。乳化剤は、本発明の効果をより発揮するとの観点から、好ましくはレシチンであり、さらに好ましくは卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルグリセロールから選択される少なくとも１種である。
【００３４】
レシチンは、数種類のリン脂質を含む脂質の総称であり、一般的にはホスファチジルコリンを主成分とする。レシチンとしては、卵黄レシチン、水素添加卵黄レシチン、大豆レシチン、水素添加大豆レシチンなどが挙げられる。
【００３５】
レシチンは、ホスファチジルコリン以外の成分として、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、トリグリセライド、コレステロールなどに加えて、リゾホスファチジルコリンを含みうる。
【００３６】
そのため、乳化剤がリゾホスファチジルコリンを含むレシチンのみの場合、脂肪乳剤中のリゾホスファチジルコリンおよび乳化剤の含有量は、以下のように規定される：
リゾホスファチジルコリンの含有量をＸｇ、レシチンの含有量をＹｇおよびレシチン中のリゾホスファチジルコリンの含有量をＺｇとしたとき、
脂肪乳剤中のリゾホスファチジルコリンの含有量：（Ｘ＋Ｚ）ｇ
脂肪乳剤中の乳化剤の含有量：（Ｙ−Ｚ）ｇ。
【００３７】
（油脂、リゾホスファチジルコリンおよび乳化剤の含有量）
本形態に係る脂肪乳剤は、油脂１０質量部に対して、リゾホスファチジルコリンの含有量が０．４０〜２．１０質量部であり、かつ乳化剤（リゾホスファチジルコリンを除く）の含有量が０．４０〜３．００質量部である。
【００３８】
油脂１０質量部に対して、リゾホスファチジルコリンの含有量が０．４０質量部未満、または乳化剤の含有量が０．４０質量部未満であると、他の栄養輸液に混合した際に脂肪粒子の安定性が低下するため好ましくない。また、リゾホスファチジルコリンの含有量が２．１０質量部超であると、乳化されないリゾホスファチジルコリンの存在により、脂肪乳剤の溶血率が２％を超えるおそれがある。乳化剤の含有量が３．００質量部超であると、遊離脂肪酸の含有量が増加して発熱、頭痛、高コレステロール血症などの原因となる可能性があるため好ましくない。
【００３９】
一実施形態では、脂肪乳剤は、本発明の効果をより発揮するとの観点から、好ましくは油脂１０質量部に対して、リゾホスファチジルコリンの含有量が０．４０〜２．１０質量部であり、かつ乳化剤（リゾホスファチジルコリンを除く）の含有量が０．５５〜２．４０質量部であり、より好ましくはリゾホスファチジルコリンの含有量が０．４０〜２．０５質量部であり、かつ乳化剤（リゾホスファチジルコリンを除く）の含有量が０．５５〜２．４０質量部である。
【００４０】
一実施形態では、脂肪乳剤は、本発明の効果をより発揮するとの観点から、好ましくは油脂１０質量部に対して、リゾホスファチジルコリンの含有量が０．４０〜１．２５質量部であり、かつ乳化剤（リゾホスファチジルコリンを除く）の含有量が０．４０〜３．００質量部であり、より好ましくはリゾホスファチジルコリンの含有量が０．４０〜１．２５質量部であり、かつ乳化剤（リゾホスファチジルコリンを除く）の含有量が０．５５〜２．４０質量部である。
【００４１】
本形態に係る脂肪乳剤に含まれる油脂の濃度は、例えば２．０〜２０．０ｗ／ｖ％であり、好ましくは５．０〜１０．０ｗ／ｖ％である。本形態に係る脂肪乳剤では、含まれる脂肪粒子の平均粒子径を小さくできるため、肺の毛細血管塞栓などを防ぐことができる。
【００４２】
（脂肪粒子の平均粒子径）
本形態に係る脂肪乳剤において、脂肪粒子の平均粒子径は、０．２μｍの孔径の輸液フィルターを通過するために、好ましくは０．１２０μｍ以下であり、より好ましくは０．１１５μｍ以下であり、さらに好ましくは０．１００μｍ以下である。脂肪粒子の平均粒子径は、動的光散乱法を用いて測定した値を採用する。
【００４３】
（他の成分）
本形態に係る脂肪乳剤は、必要に応じて、他の成分を含むことができる。他の成分としては、脂肪乳剤に添加することができる成分であれば特に制限されないが、溶媒、糖、ｐＨ調節剤などが挙げられる。
【００４４】
溶媒の例としては、水（例えば、注射用蒸留水）が挙げられる。
【００４５】
糖の例としては、グルコース（ブドウ糖）、フルクトースなどの単糖類、マルトースなどの二糖類などが挙げられる。
【００４６】
糖の濃度は、５０ｗ／ｖ％以下であり、好ましくは５〜３０ｗ／ｖ％である。
【００４７】
ｐＨ調節剤の例としては、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、酢酸、酢酸塩、コハク酸などが挙げられる。
【００４８】
一実施形態では、脂肪乳剤は、溶媒および糖をさらに含み、好ましくは水およびグルコースをさらに含む。
【００４９】
（ｐＨ）
本形態に係る脂肪乳剤のｐＨは、４．５〜８．５であればよい。脂肪乳剤のｐＨは、必要に応じて、上記ｐＨ調節剤を用いて調整することができる。脂肪乳剤のｐＨは、ｐＨメーターにより確認することができる。
【００５０】
（投与量）
本形態に係る脂肪乳剤の投与量は、必須脂肪酸欠乏の予防の観点から、油脂換算で２ｇ〜２０ｇ／日であることが好ましい。
【００５１】
（製造方法）
本形態に係る脂肪乳剤は、例えば、リゾホスファチジルコリンを、油脂および乳化剤（リゾホスファチジルコリンを除く）と共に、機械的分散処理（乳化）を行うことで製造することができる。機械的分散処理に用いる機械としては、プロペラ撹拌機、パドルミキサー、高速剪断力を有するホモミキサー、高圧ホモジナイザーやフィルミックスなどが挙げられる。
【００５２】
具体的には、リゾホスファチジルコリン、油脂および乳化剤の分散液を調製する。調製した分散液を粗乳化した後、粗乳化液を高圧乳化法により乳化することで、本形態に係る脂肪乳剤を調製することができる。分散液および粗乳化液には、必要に応じて、水（例えば、注射用蒸留水）、他の成分（例えば、ブドウ糖）などを添加してもよい。
【００５３】
本形態に係る脂肪乳剤は、リゾホスファチジルコリンを含むことで、少ない乳化回数で脂肪粒子の平均粒子径を小さくすることができる。
【００５４】
調製した脂肪乳剤は、適宜滅菌される。滅菌方法としては、例えば、ろ過滅菌、高圧蒸気滅菌などが挙げられる。
【００５５】
＜栄養輸液剤＞
本発明の他の形態は、上記脂肪乳剤を含む、栄養輸液剤である。
【００５６】
本形態に係る栄養輸液剤は、上記脂肪乳剤に加えて、アミノ酸、電解質、ビタミンおよび微量元素の少なくとも一つを含む輸液を含むことができる。本明細書中、「アミノ酸、電解質、ビタミンおよび微量元素の少なくとも一つを含む輸液」を、単に「本形態に係る輸液」とも称する。
【００５７】
上述のとおり、本発明に係る脂肪乳剤では、脂肪粒子の安定性を向上することができる。そのため、他の栄養輸液と混合しても、脂肪粒子の凝集を抑制できる。これにより、本形態に係る栄養輸液剤は、０．２μｍの孔径の輸液フィルターを介して、投与することができる。
【００５８】
本形態に係る栄養輸液剤において、上記脂肪乳剤と本形態に係る輸液とを収容する容器としては、特に限定されないが、１室を有する容器でも、２室以上を有する容器であってもよい。
【００５９】
好ましい実施形態では、本形態に係る栄養輸液剤は、用時開放可能な隔離壁により区画された２室を有し、一方の室に、上記脂肪乳剤を収容し、他方の室に、アミノ酸、電解質、ビタミンおよび微量元素の少なくとも一つを含む輸液を収容する。
【００６０】
容器の材質としては、医療用容器に使用されているガス透過性プラスチック、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、エチレン・ビニルアルコール共重合体、環状オレフィン系樹脂、これらのポリマーのブレンドや積層体などの柔軟性プラスチックが挙げられる。
【００６１】
２室以上を有する容器の場合、室と室との隔離壁が外からの圧力によって、隔離壁の全部または一部が開放され、室と室とが連通可能となる。隔離壁としては、易剥離シールにより形成されたもの、室間をクリップで挟むことにより形成されたものなどが挙げられる。
【００６２】
図１は、２室を有する容器を示す概念図である。図１の格子状部分は、隔離壁を示す。このような容器の溶液（Ａ）として上記脂肪乳剤を収容し、溶液（Ｂ）としてアミノ酸、電解質、ビタミンおよび微量元素の少なくとも一つを含む輸液を収納することができる。
【００６３】
脂肪乳剤、輸液などの容器への充填、収容は、常法に従って行うことができる。例えば、収容する各液を不活性ガス雰囲気下で充填し、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。
【００６４】
加熱滅菌方法は、公知の方法で行うことができ、例えば、高圧蒸気滅菌、熱水滅菌、熱水シャワー滅菌などが挙げられる。滅菌方法の操作条件、例えば滅菌時間、滅菌温度などは、通常のこの種の滅菌操作条件などと同様のものとすることができる。さらに、上記加熱滅菌は、必要に応じて窒素などの不活性ガス雰囲気中で行うことができる。
【００６５】
また、酸化など、栄養輸液剤の変質を確実に防止するために、容器を脱酸素剤とともに実質的に酸素を透過しない外装容器で包装することができる。
【００６６】
外装容器の材質としては、一般に汎用されている各種材質のフィルム、シートなどを使用でき、例えば、アルミナ蒸着フィルム、アルミ蒸着フィルムやアルミ箔層を有するラミネートフィルム、あるいはシリカ蒸着フィルム、ポリエチレンテレフタレート、エチレン・ビニルアルコール重合体、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンナフタレート、ポリアミド、ポリアクリロニトリル、ポリエステルあるいはこれらの樹脂を層成分として有する積層体からなる多層フィルムなどが挙げられる。さらに、アルミ箔や遮光インキ層等の光をカットする効果をもつ層成分を有するフィルムを用いてもよい。
【００６７】
脱酸素剤としては、特に制限されず、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄などの鉄化合物を有効成分とするものを利用できる。市販品としては、エージレス（三菱ガス化学株式会社製）、モジュラン（日本化薬株式会社製）、セキュール（日本曹達株式会社製）などが挙げられる。
【００６８】
（アミノ酸、電解質、ビタミンおよび微量元素の少なくとも一つを含む輸液）
アミノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている各種アミノ酸（必須アミノ酸、非必須アミノ酸）が挙げられる。アミノ酸の例としては、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−シスチンなどが挙げられる。これらのアミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の形態で用いられる必要はなく、無機酸塩（たとえば、Ｌ−リジン塩酸塩、Ｌ−リジン亜硫酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩（１水和物）など）、有機酸塩（たとえば、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩、Ｌ−システインリンゴ酸塩など）、生体内で加水分解可能なエステル体（たとえば、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−メチオニンエチルエステルなど）、Ｎ−置換体（たとえば、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンなど）などの形態で用いてもよい。また、同種または異種のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチド類（たとえば、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなど）などの形態で用いてもよい。
【００６９】
電解質としては、従来から輸液に用いられている各種水溶塩が挙げられる。
【００７０】
例えば、電解質としては、生体の機能や体液の電解質バランスを維持するうえで必要とされる無機成分（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの金属イオンの供給源；リンなどの陰イオンの供給源）が挙げられ、これらのうちから必要に応じて適宜選択される。
【００７１】
電解質のうち、リン供給源であるリンの水溶性塩としては、リン酸もしくはそのエステルまたはこれらの塩が好適に用いられる。
【００７２】
リン酸エステルの好ましい例としては、多価アルコールまたは糖のリン酸エステルを挙げることができる。多価アルコールのリン酸エステルとしては、グリセロリン酸、マンニトール−１−リン酸、ソルビトール−１−リン酸などが挙げられる。糖のリン酸エステルとしては、グルコース−６−リン酸、フルクトース−６−リン酸、マンノース−６−リン酸などがあげられる。これらのリン酸エステルの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩を用いることができ、アルカリ金属塩を好適に用いることができる。
【００７３】
リン酸の塩としては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどのリン酸二水素アルカリ金属、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウムなどのリン酸水素アルカリ金属などがあげられる。
【００７４】
金属イオン供給源の好ましい具体例としては、下記のものが挙げられる。
【００７５】
ナトリウム供給源：塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アミノ酸ナトリウム塩、水酸化ナトリウム；
カリウム供給源：塩化カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、クエン酸カリウム、アミノ酸カリウム塩、水酸化カリウム；
カルシウム供給源：グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、酢酸カルシウム；
マグネシウム供給源：硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、アミノ酸マグネシウム塩。
【００７６】
陰イオン供給源は、前記金属イオン供給源において金属イオンのカウンターイオンの形で供給することも、アミノ酸、ビタミンなどの塩に含まれる形で供給することもできる。また、塩酸、リン酸などの形で金属イオン供給源、アミノ酸、ビタミンと組み合わせることなく供給することもできる。
【００７７】
ビタミンとしては、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ニコチン酸類、パントテン酸類、ビタミンＢ６、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどが挙げられる。また、これらの誘導体を用いることができる。
【００７８】
ビタミンＡおよびその誘導体としては、ビタミンＡ１（レチノール）、ビタミンＡ２（３−デヒドロレチノール）、ビタミンＡ３（サブビタミンＡ）、レチネン（ビタミンＡアルデヒド）、ビタミンＡ酸、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどが挙げられる。
【００７９】
ビタミンＢ１およびその誘導体としては、チアミン、プロスルチアミン、アクトチアミン、チアミンジスルフィドおよびフルスルチアミンならびにそれらの塩（例えば塩酸チアミン、硝酸チアミン）などが挙げられる。
【００８０】
ビタミンＢ２およびその誘導体としては、リボフラビン、リン酸リボフラビン、フラビンモノヌクレオチドおよびフラビンアデニンジヌクレオチドならびにそれらの塩酸塩などが挙げられる。
【００８１】
ニコチン酸類およびその誘導体としては、ナイアシン、ニコチン酸アミドおよびそれらの塩などが挙げられる。
【００８２】
パントテン酸類およびその誘導体としては、パントテン酸、パンテノールおよびそれらの塩（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩）などが挙げられる。
【００８３】
ビタミンＢ６およびその誘導体としては、ピリドキシン、リン酸ピリドキシン、ピリドキサールおよびピリドキサシンならびにそれらの塩酸塩などが挙げられる。
【００８４】
ビオチンおよびその誘導体としては、それらの塩（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩）などが挙げられる。
【００８５】
葉酸およびその誘導体としては、それらの塩（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩）などが挙げられる。
【００８６】
ビタミンＢ１２およびその誘導体としては、シアノコバラミン、ヒドロキシコバラミン、メチルコバラミンなどが挙げられる。
【００８７】
ビタミンＣおよびその誘導体としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩などが挙げられる。
【００８８】
ビタミンＤおよびその誘導体としては、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ４、プロビタミンＤ２（エルゴステリン）、プロビタミンＤ３（デヒドロコレステリン）などが挙げられる。
【００８９】
ビタミンＥおよびその誘導体としては、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールなどが挙げられる。
【００９０】
ビタミンＫおよびその誘導体としては、ビタミンＫ１（フィロキノン、フィトナジオン）、ビタミンＫ２（ファルノキノン）、ビタミンＫ３（メナジオン）、ビタミンＫ４、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ７などが挙げられる。
【００９１】
微量元素とは、鉄、亜鉛、銅、ヨウ素、マンガン、セレン、塩素、モリブデン等の微量ではあるが生体にとって不可欠な元素である。
【００９２】
鉄供給源としては、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄などが挙げられる。
【００９３】
亜鉛供給源としては、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜鉛、酢酸亜鉛などが挙げられる。
【００９４】
銅供給源としては、硫酸銅などが挙げられる。
【００９５】
マンガン供給源としては、硫酸マンガンなどが挙げられる。
【００９６】
ヨウ素および塩素の供給源としては、上述の金属イオン供給源において金属イオンのカウンターイオンの形で供給することも、アミノ酸、ビタミンなどの塩に含まれる形で供給することもできる。また、塩酸などの形で金属イオン供給源、アミノ酸、ビタミンと組み合わせることなく供給することもできる。
【００９７】
本形態に係る輸液は、糖をさらに含むことができる。
【００９８】
糖としては、グルコース（ブドウ糖）、フルクトース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、グリセリンなどが挙げられる。
【００９９】
一実施形態において、本形態に係る輸液は、アミノ酸、電解質、ビタミン、微量元素および糖を含む。具体的には、本形態に係る輸液は、輸液１０００ｍＬ中に以下の成分を含むことができる：
アミノ酸１０〜５５ｇ、ビタミンＣ  ２５〜１３０ｍｇ、ビタミンＡ  １０００〜５０００ＩＵ、ビタミンＤ  ２．５〜１５μｇ、ビタミン  Ｅ５〜２０ｍｇ、ビタミンＫ  ０．５〜３ｍｇ、糖５０〜５００ｇ、ビタミンＢ１  １〜５０ｍｇ、カルシウム３〜１５ｍＥｑ、リン１〜２０ｍｍｏｌ、亜鉛０〜３０μｍｏｌ、マグネシウム２〜１５ｍＥｑ、カリウム１０〜３５ｍＥｑ、ナトリウム１５〜７０ｍＥｑ、塩素０〜８０ｍＥｑ、鉄４〜１００μｍｏｌ、銅０．５〜４０μｍｏｌ、マンガン１．０〜６０μｍｏｌおよびヨウ素０．３〜１μｍｏｌ。
【０１００】
アミノ酸、電解質、ビタミンおよび微量元素の少なくとも一つを含む輸液は、好ましくは輸液１０００ｍＬ中に以下の成分を含む。輸液の１日の投与量は、５００〜２５００ｍＬであり、好ましくは、９００〜１５００ｍＬである。
【０１０１】
【表１】
2020152662.tif 000002
【０１０２】
本形態に係る輸液は、必要に応じて、溶媒、ｐＨ調節剤、安定化剤などを含んでもよい。
【０１０３】
溶媒の例としては、水（例えば、注射用蒸留水）が挙げられる。
【０１０４】
ｐＨ調節剤の例としては、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩などが挙げられる。
【０１０５】
安定化剤の例としては、亜硫酸水素ナトリウムなどの亜硫酸塩が挙げられる。
【０１０６】
本形態に係る輸液のｐＨは、４．０〜７．５であればよい。輸液のｐＨは、必要に応じて、上記ｐＨ調節剤を用いて調整することができる。輸液のｐＨは、ｐＨメーターにより確認することができる。
【０１０７】
本形態に係る輸液は、常法に従って、製造することができる。例えば、上述の輸液成分を注射用蒸留水に溶解させて製造することができる。
【０１０８】
また、本形態に係る輸液として、市販品を使用することができる。市販品の商品名としては、「エルネオパＮＦ（登録商標）」、「トリパレン（登録商標）」、「アミノトリパ（登録商標）」、「ネオパレン（登録商標）」、「ミキシッド（登録商標）」（株式会社大塚製薬工場）、「ワンパル（登録商標）」、「リハビックス（登録商標）」、「ピーエヌツイン（登録商標）」（エイワイファーマ株式会社）、「カロナリー（登録商標）」（扶桑薬品工業株式会社）、「ハイカリック（登録商標）」、「フルカリック（登録商標）」（テルモ株式会社）などが挙げられる。
【実施例】
【０１０９】
本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。特記しない限り、「％」および「部」は、それぞれ、「質量％」および「質量部」を意味する。
【０１１０】
以下の実施例および比較例では、脂肪乳剤を作製するにあたり、乳化剤としてレシチンを使用した。レシチンは、リゾホスファチジルコリンを０．９％含むものを使用した。
【０１１１】
下記表１、４、７、１１および１４において、脂肪乳剤中の大豆油１０質量部に対する乳化剤およびリゾレシチンの含有量は、以下のように算出した：
リゾホスファチジルコリンの含有量をＸ質量部、レシチンの含有量をＹ質量部、レシチン中のリゾホスファチジルコリンの含有量をＺ質量部としたとき、
脂肪乳剤中のリゾホスファチジルコリンの含有量：（Ｘ＋Ｙ）質量部
脂肪乳剤中の乳化剤の含有量：（Ｙ−Ｚ）質量部。
【０１１２】
（実施例１）
レシチン３６ｇ、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）１８ｇおよび大豆油１５０ｇをホモジナイザー（株式会社日本精機製作所製）で加温しながら撹拌して、分散液とした。この分散液全量にブドウ糖４５０ｇを溶かした水溶液を加え、さらに水を加えて、全量を１５００ｍＬにし、アヂホモミキサー（株式会社パウレック製）で粗乳化液とした。この粗乳化液全量をメスフラスコに入れ、ブドウ糖４５０ｇを溶かした水溶液を加え、さらに水を加えて３０００ｍＬまでメスアップした。この液をスターバースト（株式会社スギノマシン製）で２４５ＭＰａの圧力下、パス回数１５回で乳化して、乳化液を調製した。
【０１１３】
この乳化液を０．４５μｍの孔径のプレフィルター、さらに０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いて無菌ろ過した。次に、ろ過した乳化液をポリプロピレン製の容器に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し、高圧蒸気滅菌処理を行った。このようにして、脂肪乳剤１を作製した。
【０１１４】
（実施例２）
実施例１において、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）を１８ｇから１２ｇに変更したこと以外は、実施例１と同じ製法により、脂肪乳剤２を作製した。
【０１１５】
（実施例３）
レシチン１２ｇ、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）２ｇおよび大豆油５０ｇをホモジナイザー（株式会社日本精機製作所製）で加温しながら撹拌して、分散液とした。この分散液全量にブドウ糖１５０ｇを溶かした水溶液を加え、さらに水を加えて、全量を５００ｍＬにし、ホモジナイザー（株式会社日本精機製作所製）で粗乳化液とした。この粗乳化液全量をメスフラスコに入れ、ブドウ糖１５０ｇを溶かした水溶液を加え、さらに水を加えて１０００ｍＬまでメスアップした。この液をスターバースト（株式会社スギノマシン製）で２４５ＭＰａの圧力下、パス回数２０回で乳化して、乳化液を調製した。
【０１１６】
この乳化液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いて無菌ろ過した。次に、ろ過した乳化液をポリプロピレン製の容器に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し、高圧蒸気滅菌処理を行った。このようにして、脂肪乳剤３を作製した。
【０１１７】
（比較例１）
レシチン３６ｇおよび大豆油１５０ｇをホモジナイザー（株式会社日本精機製作所製）で加温しながら撹拌して、分散液とした。この分散液全量にブドウ糖４５０ｇを溶かした水溶液を加え、さらに水を加えて、全量を１５００ｍＬにし、アヂホモミキサー（株式会社パウレック製）で粗乳化液とした。この粗乳化液全量をメスフラスコに入れ、ブドウ糖４５０ｇを溶かした水溶液を加え、さらに水を加えて、３０００ｍＬまでメスアップした。この液をスターバースト（株式会社スギノマシン製）で２４５ＭＰａの圧力下、パス回数２０回で乳化して、乳化液を調製した。
【０１１８】
この乳化液を０．４５μｍの孔径のプレフィルター、さらに０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いて無菌ろ過した。次に、ろ過した乳化液をポリプロピレン製の容器に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し、高圧蒸気滅菌処理を行った。このようにして、比較脂肪乳剤１を作製した。
【０１１９】
［試験例１］
脂肪乳剤１〜３および比較脂肪乳剤１  １２０ｍＬ（大豆油含有量：６ｇ）を、それぞれ表３に記載の高カロリー輸液１  １５００ｍＬと混合して、栄養輸液剤１〜３および比較栄養輸液剤１を調製した。
【０１２０】
脂肪乳剤１〜３および比較脂肪乳剤１について、大豆油１０質量部に対するブドウ糖、乳化剤およびリゾレシチンの含有量を表１に示す。
【０１２１】
調製した栄養輸液剤１〜３および比較栄養輸液剤１のフィルター通過性を輸液フィルター（筒型、膜孔径０．２μｍ、テルモ株式会社製）と輸液ポンプ（テルモ株式会社製）とを用いて、確認した。結果を下記表２に示す。
【０１２２】
栄養輸液剤１〜３および比較栄養輸液剤１において、高カロリー輸液との混合前の各脂肪乳剤中の脂肪粒子および脂肪乳剤と高カロリー輸液との混合２４時間後の各栄養輸液剤中の脂肪粒子の平均粒子径を、ゼータサイザー  ナノ（マルバーン・パナリティカル製）を用いて測定した。また、栄養輸液剤１および比較栄養輸液剤１において、脂肪乳剤と高カロリー輸液との混合２４時間後および７２時間後の１．５μｍ以上の粒子径を有する脂肪粒子数を、ＨＩＡＣ光遮蔽型自動微粒子測定装置（ベックマン・コールター製）を用いて測定した。結果を下記表２に示す。
【０１２３】
【表２】
2020152662.tif 000003
【０１２４】
【表３】
2020152662.tif 000004
【０１２５】
【表４】
2020152662.tif 000005
【０１２６】
【表５】
2020152662.tif 000006
【０１２７】
（実施例４）
レシチン１２ｇ、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）４ｇおよび大豆油１００ｇをホモジナイザー（株式会社日本精機製作所製）で加温しながら撹拌して、分散液とした。この分散液全量に水４００ｍＬを加えて、全量をホモジナイザー（株式会社日本精機製作所製）で粗乳化した。この粗乳化液全量をメスフラスコに入れ、水を加えて１０００ｍＬまでメスアップした。この液をスターバースト（株式会社スギノマシン製）で２４５ＭＰａの圧力下、パス回数２０回で乳化して、乳化剤を調製した。
【０１２８】
この乳化液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いて無菌ろ過した、次に、ろ過した乳化液をポリプロピレン製の容器に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し、高圧蒸気滅菌処理を行った。このようにして、脂肪乳剤４を作製した。
【０１２９】
（実施例５）
実施例４において、レシチンを１２ｇから８ｇに変更し、パス回数を２０回から２５回に変更したこと以外は、実施例４と同じ製法により、脂肪乳剤５を作製した。
【０１３０】
（実施例６）
実施例３において、レシチンを１２ｇから６ｇに変更し、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）を２ｇから４ｇに変更し、大豆油を５０ｇから１００ｇに変更し、パス回数を２０回から１６回に変更したこと以外は、実施例３と同じ製法により、脂肪乳剤６を作製した。
【０１３１】
［試験例２］
脂肪乳剤４  ６０ｍＬ（大豆油含有量：６ｇ）を、表６に記載の高カロリー輸液２  １５００ｍＬと混合して、栄養輸液剤４を調製した。脂肪乳剤５および６  ２０ｍＬ（大豆油含有量：２ｇ）を、表６に記載の高カロリー輸液２  １５００ｍＬと混合して、栄養輸液剤５および６を調製した。
【０１３２】
脂肪乳剤４〜６について、大豆油１０質量部に対するブドウ糖、乳化剤およびリゾレシチンの含有量を表４に示す。
【０１３３】
調製した栄養輸液剤４〜６のフィルター通過性を輸液フィルター（筒型、膜孔径０．２μｍ、テルモ株式会社製）と輸液ポンプ（テルモ株式会社製）とを用いて、確認した。結果を下記表５に示す。
【０１３４】
栄養輸液剤４〜６において、高カロリー輸液との混合前の各脂肪乳剤中の脂肪粒子および脂肪乳剤と高カロリー輸液との混合２４時間後の各栄養輸液剤中の脂肪粒子の平均粒子径を、ゼータサイザー  ナノ（マルバーン・パナリティカル製）を用いて測定した。結果を下記表５に示す。
【０１３５】
【表６】
2020152662.tif 000007
【０１３６】
【表７】
2020152662.tif 000008
【０１３７】
【表８】
2020152662.tif 000009
【０１３８】
【表９】
2020152662.tif 000010
【０１３９】
（実施例７）
レシチン２４ｇ、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）１２ｇおよび大豆油１００ｇをホモジナイザー（株式会社日本精機製作所製）で加温しながら撹拌して、分散液とした。この分散液全量に水４００ｍＬを加えて、全量をホモジナイザー（株式会社日本精機製作所製）で粗乳化した。この粗乳化液全量をメスフラスコに入れ、水を加えて１０００ｍＬまでメスアップした。この液をスターバースト（株式会社スギノマシン製）で２４５ＭＰａの圧力下、パス回数１５回で乳化して、乳化剤を調製した。
【０１４０】
この乳化液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いて無菌ろ過した、次に、ろ過した乳化液をポリプロピレン製の容器に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し、高圧蒸気滅菌処理を行った。このようにして、脂肪乳剤７を作製した。
【０１４１】
（実施例８）
レシチン４８ｇ、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）２４ｇおよび大豆油２００ｇをホモジナイザー（株式会社日本精機製作所製）で加温しながら撹拌して、分散液とした。この分散液全量に水４００ｍＬを加えて、全量をホモジナイザー（株式会社日本精機製作所製）で粗乳化した。この粗乳化液全量をメスフラスコに入れ、水を加えて２０００ｍＬまでメスアップした。この液をスターバースト（株式会社スギノマシン製）で２４５ＭＰａの圧力下、パス回数１５回で乳化して、乳化剤を調製した。
【０１４２】
この乳化液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いて無菌ろ過した、次に、ろ過した乳化液をポリプロピレン製の容器に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し、高圧蒸気滅菌処理を行った。このようにして、脂肪乳剤８を作製した。
【０１４３】
（実施例９）
実施例７において、レシチンを２４ｇから１２ｇに変更したこと以外は、実施例７と同じ製法により、脂肪乳剤９を作製した。
【０１４４】
（実施例１０）
実施例３において、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）を２ｇから１０ｇに変更したこと以外は、実施例３と同じ製法により、脂肪乳剤１０を作製した。
【０１４５】
［試験例３］
脂肪乳剤７〜９  ６０ｍＬ（大豆油含有量：６ｇ）を、それぞれ表３に記載の高カロリー輸液１  １５００ｍＬと混合して、栄養輸液剤７〜９を調製した。脂肪乳剤１０  １２０ｍＬ（大豆油含有量：６ｇ）を、表３に記載の高カロリー輸液１  １５００ｍＬと混合して、栄養輸液剤１０を調製した。また、脂肪乳剤８  ６０ｍＬを、表６に記載の高カロリー輸液２  １５００ｍＬと混合して、栄養輸液剤１１を調製した。
【０１４６】
脂肪乳剤７〜１０について、大豆油１０質量部に対するブドウ糖、乳化剤およびリゾレシチンの含有量を表７に示す。
【０１４７】
調製した栄養輸液剤７〜１１のフィルター通過性を輸液フィルター（筒型、膜孔径０．２μｍ、テルモ株式会社製）を用いて、自然落下にて確認した。結果を下記表８および９に示す。
【０１４８】
栄養輸液剤７〜１１において、高カロリー輸液との混合前の各脂肪乳剤中の脂肪粒子および脂肪乳剤と高カロリー輸液との混合２４時間後の各栄養輸液剤中の脂肪粒子の平均粒子径を、ゼータサイザー  ナノ（マルバーン・パナリティカル製）を用いて測定した。また、栄養輸液剤７において、脂肪乳剤と高カロリー輸液との混合２４時間後の１．５μｍ以上の粒子径を有する脂肪粒子数を、ＨＩＡＣ光遮蔽型自動微粒子測定装置（ベックマン・コールター製）を用いて測定した。結果を下記表８および９に示す。
【０１４９】
【表１０】
2020152662.tif 000011
【０１５０】
【表１１】
2020152662.tif 000012
【０１５１】
【表１２】
2020152662.tif 000013
【０１５２】
［試験例４］
脂肪乳剤８  １００ｍＬ（大豆油含有量：１０ｇ）を、表６に記載の高カロリー輸液２  １５００ｍＬと混合して、栄養輸液剤１２を調製した。
【０１５３】
調製した栄養輸液剤１２のフィルター通過性を輸液フィルター（筒型、膜孔径０．２μｍ、テルモ株式会社製）を用いて、自然落下にて確認した。結果を下記表１０に示す。
【０１５４】
栄養輸液剤１２において、高カロリー輸液との混合前の脂肪乳剤中の脂肪粒子および脂肪乳剤と高カロリー輸液との混合２４時間後の栄養輸液剤中の脂肪粒子の平均粒子径を、ゼータサイザー  ナノ（マルバーン・パナリティカル製）を用いて測定した。結果を下記表１０に示す。
【０１５５】
【表１３】
2020152662.tif 000014
【０１５６】
（考察）
表２に示すように、所定量のリゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）を含む栄養輸液剤１〜３は、輸液フィルターを全量通過したが、所定量のリゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）を含まない比較栄養輸液剤１は、輸液フィルターが詰まって閉塞し、全量通過しなかった。所定量のリゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）を含まないと、高カロリー輸液中の金属イオン、電解質、アミノ酸などにより、脂肪粒子の凝集が起こると考えられる。そのため、脂肪粒子の粒径の増加と粗大粒子の生成とが起こり、輸液フィルターの目詰まりの原因となると考えられる。
【０１５７】
脂肪乳剤１では、乳化をパス回数１５回で行って作製して、脂肪粒子の平均粒子径が５８ｎｍであった。比較脂肪乳剤１では、乳化をパス回数２０回で行って作製して、脂肪粒子の平均粒子径が７０ｎｍであった。よって、所定量のリゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）を用いると、より少ない乳化回数で脂肪粒子の平均粒子径を小さくできることが分かる（表１）。
【０１５８】
脂肪乳剤４では、乳化をパス回数２０回で行って作製して、脂肪粒子の平均粒子径が１００ｎｍであった。脂肪乳剤５では、乳化をパス回数２５回で行って作製して、脂肪粒子の平均粒子径が１１３ｎｍであった。よって、乳化剤の量が多いほど、より少ない乳化回数で脂肪粒子の平均粒子径を小さくできることが分かる（表４）。
【０１５９】
脂肪乳剤６では、乳化をパス回数１６回で行って作製して、脂肪粒子の平均粒子径が１１２ｎｍであった。脂肪乳剤５と比較すると、ブドウ糖を用いることでも、より少ない乳化回数で脂肪粒子の平均粒子径を小さくできることが分かる（表４）。
【０１６０】
脂肪乳剤７〜９は、脂肪乳剤１〜３と比べて、ブドウ糖を使用せず、ほぼ２倍濃度の大豆油、乳化剤およびリゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）を含む。表８に示すように、脂肪乳剤７〜９を用いた栄養輸液剤７〜９であっても、輸液フィルターを全量通過したことが分かる。
【０１６１】
（比較例２）
比較例１において、レシチンを３６ｇから７２ｇに変更し、パス回数を２０回から１６回に変更したこと以外は、比較例１と同じ製法により、比較脂肪乳剤２を作製した。
【０１６２】
［試験例５］
比較脂肪乳剤１および２を用いて、動物実験を行った。動物は、７週齢のＳＤ系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。外頸静脈にカテーテルを留置して、無拘束下で比較脂肪乳剤１または２を１４日間持続投与した（ｎ＝６〜７）。脂肪投与量は１．４ｇ／ｋｇ体重／ｄａｙ、投与総熱量は２０７ｋｃａｌ／ｋｇ体重／ｄａｙに調整した。投与初日は、脂肪投与量および投与総熱量を半量とした。対照として、イントラリポス輸液１０％（株式会社大塚製薬工場製）を用いた。
【０１６３】
比較脂肪乳剤１〜２およびイントラリポス輸液１０％について、大豆油１０質量部に対するブドウ糖、乳化剤およびリゾレシチンの含有量を表１１に示す。
【０１６４】
比較脂肪乳剤１、比較脂肪乳剤２またはイントラリポス輸液１０％を高カロリー輸液２の側管から輸液フィルターを介さず投与した。１４日間の投与終了後、腹大動脈より採血して、血清を分離した。血清成分（遊離コレステロール、リン脂質、遊離脂肪酸およびトリグリセリド）および脂肪酸分画（エイコサトリエン酸／アラキドン酸［Ｔ／Ｔ比］）の濃度の結果を下記表１２に示す。
【０１６５】
比較脂肪乳剤２およびイントラリポス輸液１０％中の脂肪粒子の平均粒子径は、ゼータサイザー  ナノ（マルバーン・パナリティカル製）を用いて測定した。
【０１６６】
【表１４】
2020152662.tif 000015
【０１６７】
【表１５】
2020152662.tif 000016
【０１６８】
（考察）
比較脂肪乳剤１、比較脂肪乳剤２およびイントラリポス輸液１０％に含まれる乳化剤の質量比は、大豆油を等量とした場合、約２：４：１である（表１１）。表１２に示すように、乳化剤の量が一番多い比較脂肪乳剤２を用いた場合、遊離コレステロール、リン脂質および遊離脂肪酸の量は、有意に高値であることが分かる（Ｔｕｋｅｙ検定）。比較脂肪乳剤２より乳化剤の量が半分である比較脂肪乳剤１では、これらの量の上昇は、見られず、乳化剤の量に起因すると考えられる。比較脂肪乳剤２を用いた場合、大豆油に対して過量の乳化剤が添加されているため、乳化されないレシチンが存在し、それらが血清成分の上昇を引き起こしたと考えられる。
【０１６９】
Ｔ／Ｔ比は、必須脂肪酸欠乏の指標である。表１２に示すように、比較栄養輸液剤２〜４では、Ｔ／Ｔ比が低いため、必須脂肪酸欠乏は、欠乏しておらず、十分な脂肪酸がラットに投与されたことが分かる。
【０１７０】
［試験例６］
試験管にレシチン２５ｍｇおよび生理食塩液５０ｍＬを入れてよく転倒混和し、試験液１を調製した。
【０１７１】
試験管にリゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）５０ｍｇおよび生理食塩液５０ｍＬを入れてよく転倒混和し、０．１％リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）溶液を調製した。０．１％リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）溶液をそれぞれ生理食塩液で２倍、２０倍、２００倍希釈してよく転倒混和し、試験液２、試験液３、試験液４を調製した。
【０１７２】
脂肪乳剤１〜３をそれぞれ生理食塩液で１２倍希釈し、試験液５、試験液６、試験液７を調製した。イントラリポス輸液１０％を生理食塩液で２４倍希釈し、試験液８を調製した。
【０１７３】
イントラリポス輸液１０％  １ｍＬに、０．１％リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）溶液１２ｍＬを加え、さらに生理食塩液を加えて２４ｍＬとした後、１〜２回転倒混和して、試験液９を調製した。比較脂肪乳剤１を生理食塩液で１２倍希釈して、試験液１０を調製した。比較脂肪乳剤１  ２ｍＬに、０．１％リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）溶液１２ｍＬを加え、さらに生理食塩液を加えて２４ｍＬとした後、１〜２回転倒混和し、試験液１１を調製した。
【０１７４】
調製した試験液１〜１１をそれぞれ４ｍＬとウサギ脱線維血８０μＬとを混合して、３７℃で１時間インキュベーションした。その後、７５０×ｇで５分間遠心して、上清を分取した。分取した上清をＡｍｉｃｏｎ（登録商標）Ｕｌｔｒａ−１５（１００Ｋ）（メルク社製）を用いて、５０００×ｇで２０分間遠心して、５７６ｎｍにおける吸光度を測定した。溶血率（％）を下記式を用いて算出した。結果を下記表１３に示す。
【０１７５】
【数１】
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【０１７６】
【表１６】
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【０１７７】
（考察）
表１３に示すように、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）単体での溶血性は、濃度に依存し、０．０００５％の濃度（試験液４）まで希釈しないと非溶血にならないことが分かる。
【０１７８】
０．０５ｗ／ｖ％のリゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）を含む試験液２は、９２．３％の溶血性を示したが、０．０５ｗ／ｖ％のリゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）および０．１ｗ／ｖ％のレシチンを含む試験液５は、乳化されることにより、非溶血性であった。
【０１７９】
一方、イントラリポス輸液１０％とリゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）との混和液である試験液９（０．０５ｗ／ｖ％のリゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）を添加）は、溶血率が７２．６％であった。また、比較脂肪乳剤１とリゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）との混和液である試験例１１（０．０５ｗ／ｖ％のリゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）を添加）は、溶血率が１００％であった。
【０１８０】
以上より、リゾレチンの溶血性は、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）とリゾレシチンを含まない脂肪乳剤とを混和するだけでは、改善しないことが分かる。しかし、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）を油脂および乳化剤（リゾレシチンを除く）と共に乳化することにより、脂肪乳剤の溶血率を２％以下（非溶血）にすることができる。
【０１８１】
［試験例７］
脂肪乳剤１および２を用いて、動物実験を行った。動物は、７週齢のＳＤ系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。外頸静脈にカテーテルを留置して、無拘束下で１４日間持続投与した（ｎ＝８）。脂肪投与量は２．０ｇ／ｋｇ体重／ｄａｙ、投与総熱量は３０２ｋｃａｌ／ｋｇ体重／ｄａｙに調整した。投与初日は、脂肪投与量および投与総熱量を半量とした。対照として、イントラリポス輸液２０％（株式会社大塚製薬工場製）を用いた。
【０１８２】
脂肪乳剤１〜２およびイントラリポス輸液２０％について、大豆油１０質量部に対するブドウ糖、乳化剤およびリゾレシチンの含有量を表１４に示す。
【０１８３】
脂肪乳剤１および２  １２０ｍＬ（大豆油含有量：６ｇ）を、それぞれ高カロリー輸液１  １４３０ｍＬと混合して、栄養輸液剤１３および１４を調製した。栄養輸液剤１３または１４を、輸液フィルター（筒型、膜孔径０．２μｍ、テルモ株式会社製）を介して投与した。イントラリポス輸液２０％は、上記輸液フィルターを通過しないため、高カロリー輸液１の側管から輸液フィルターを介さず投与した。１４日間の投与終了後、腹大動脈より採血し血清を分離した。血清成分（総ビリルビン、ＬＤＨおよびカリウム）の濃度の結果を下記表１５に示す。
【０１８４】
イントラリポス輸液２０％中の脂肪粒子の平均粒子径は、ゼータサイザー  ナノ（マルバーン・パナリティカル製）を用いて測定した。
【０１８５】
【表１７】
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【０１８６】
【表１８】
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【０１８７】
表１５に示すように、栄養輸液剤１３および１４において、溶血性の指標である総ビリルビン、ＬＤＨおよびカリウムの値は、溶血性を示す成分を含まない比較栄養輸液剤５と有意差がないことが分かる（Ｔｕｋｅｙ検定）。よって脂肪乳剤１および２は、溶血性を示さないことが分かる。
【０１８８】
したがって、実施例の脂肪乳剤は、単体では溶血性を示す量のリゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）を含有しているが、乳化されていることで、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（試験例６）でもｉｎ  ｖｉｖｏ（試験例７）においても、溶血性を示さないことが分かる。
【図１】
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