(57)【要約】      （修正有）【課題】トロンビン及び様々なカリクレインを含むセリンプロテアーゼに対する生物学的活性化合物の提供。【解決手段】セリンプロテアーゼに対する阻害作用を呈するピラゾリル置換ピリドン化合物、それを含む薬学的組成物。ある特定の疾患または障害を治療及び予防する方法がさらに提供され、この疾患または障害は、トロンビン及び様々なカリクレインを含むセリンプロテアーゼの阻害による治療または予防に適している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する置換もしくは非置換ピラゾール環に結合した置換もしくは非置
換ピリドン環を含む化合物であって、
【化１】
2020143112.tif 000294
式中、
Ｌ1が、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン
、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＮＲ6−であり、
Ｌ2及びＬ4が独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘ
テロアルキレン、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−であり、
Ｌ3及びＬ5が独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘ
テロアルキレン、または−Ｏ−であり、
Ｒ1が、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロア
ルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置
換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、
置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは
非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ2及びＲ4が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテ
ロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル
、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニ
ル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もし
くは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ3及びＲ5が独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは
非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロ
アリールであり、
Ｒ6が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置
換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置
換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリ
ール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるが、
但し、前記化合物が、以下の式（ＩＩａ）、
【化２】
2020143112.tif 000295
に従う構造を有する場合、Ｌ3が結合ではないか、またはＲ3が水素ではないかのいずれか
を条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、も
しくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、または式（Ｖａ）の構造を有する、請
求項１に記載の化合物。
【化３】
2020143112.tif 000296
【請求項３】
Ｌ2が結合であり、Ｒ2が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ3が結合であり、Ｒ3が水素である、請求項２に記載される式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ
ａ）、または式（Ｖａ）のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ4が結合であり、Ｒ4が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ5が結合であり、Ｒ5が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ2が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ2が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換
シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアル
キル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアル
ケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換
もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記アリールまたはヘテロアリールが、フェニル、２−クロロフェニル、２−メトキシ
フェニル、フェニル−３−カルボン酸、フェニル−３−カルボキサミド、３−（ヒドロキ
シメチル）フェニル、フェニル−４−カルボン酸、フェニル−４−カルボキサミド、４−
（ヒドロキシメチル）フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル
、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール
−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、また
は１，３−オキサゾール−５−イルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が置換もしくは非置換アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ−エチル、１，１−ジ
メチル−２−メトキシ−エチル、または１，１−ジメチル−２−シクロプロポキシ−エチ
ルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ1が、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ6−、置換もしくは非置換アルキレン、または置
換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ1が、水素、置換もしくは非置換アルキル
、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、置換もしくは非置
換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項２に
記載の化合物。
【請求項１３】
前記アリールまたはヘテロアリールが、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ
フェニル、２−チエニル、または５−クロロ−チエン−２−イル、１，３−チアゾール−
２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル
、または５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イルである、請求項１２に記載の化合物
。
【請求項１４】
Ｌ4が結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｒ4が、置換もしくは非置換ア
リール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ヘテロアリールが、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、またはフ
リルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ4が置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｒ4が置換もしくは非置換ヘテロシクロア
ルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ヘテロシクロアルキルが、モルホリニル、オキサニル、またはオキセタニルである
、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ4が結合であり、Ｒ4が置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロ
アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ3が結合であり、Ｒ3が、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置
換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリ
ールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
前記アリールまたはヘテロアリールが、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、チエニル、またはフリルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記アルキルまたはヘテロアルキルがメチルまたはシアノである、請求項１９に記載の
化合物。
【請求項２２】
Ｌ5が結合であり、Ｒ5が、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしく
は非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテ
ロアリールである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
表Ａに記載される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、
薬学的組成物。
【請求項２５】
対象における疾患または障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に
、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物または請求項２４に記載の薬学的組成物を、
前記疾患または障害を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、前記方法
。
【請求項２６】
前記疾患または障害が、血栓障害またはカリクレイン関連障害である、請求項２５に記
載の方法。
【請求項２７】
前記血栓障害が、急性冠症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症、心原性血栓塞栓症
、播種性血管内凝固、または血餅血栓である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物がトロンビンを阻害することによって作用する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記カリクレイン関連障害が、血栓疾患、線維素溶解性疾患、ある種の癌、炎症状態、
皮膚状態、または眼疾患である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記眼疾患が、糖尿病性黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症、または糖尿病性網膜症である、
請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ある種の癌が、子宮頸癌、睾丸癌、または非小細胞肺腺癌である、請求項２９に記
載の方法。
【請求項３２】
前記炎症状態が、敗血症、炎症性腸疾患、全身性炎症反応症候群、またはリウマチ性関
節炎である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が血漿カリクレインを阻害することによって作用する、請求項２６に記載の
方法。
【請求項３４】
前記疾患または障害が、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、疼痛、または癌で
ある、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下で、２０１４年９月１７日出願の米国仮
出願第６２／０５１，５１１号及び２０１４年９月１７日出願の米国仮出願第６２／０５
１，５８５号に対する優先権の利益を主張するものであり、これらは各々参照によりその
全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書に開示される本発明は、概して、ピラゾリル置換ピリジン化合物、トロンビン
及び様々なカリクレインを含むセリンプロテアーゼを伴う障害の治療におけるそれらの使
用、及び前記化合物を伴うかかる障害を治療する方法に関する。      
【背景技術】
【０００３】
セリンプロテアーゼは、活性部位セリン残基の多様な生物学的機能、存在するというそ
れらの共通性、及び重要な機能を有する酵素の大ファミリーである。それらの中心的機能
は、その活性部位内でのＳｅｒ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ三連構造によるペプチド結合基質の触媒
切断である（Ｋｒａｕｔ，Ｊ．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ  １９７７，４６，３３１−３５８）。
【０００４】
本開示は、トロンビン及び様々なカリクレインを含むセリンプロテアーゼに対する生物
学的活性、例えば、阻害作用を呈する化合物、例えば、ピラゾリル置換ピリドン化合物に
関する。
【０００５】
カリクレインは、血漿カリクレイン及び組織カリクレインに分けられるセリンプロテア
ーゼの下位群である。血漿カリクレイン（ＫＬＫＢ１）は、キニン（ブラジキニン及びカ
リジン）を、血圧及び炎症活性化の調節に関与するペプチドであるキニノーゲンから遊離
させる。凝固カスケードの接触活性化経路では、血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子の第
ＸＩＩａ因子への変換を支援する（Ｋｅｅｌ，Ｍ．；Ｔｒｅｎｔｚ，Ｏ．Ｉｎｊｕｒｙ  
２００５，３６，６９１−７０９）。第ＸＩＩａ因子は、第ＸＩ因子を第ＸＩａ因子に変
換し、次いで、第ＩＸ因子を活性化し、それがその補因子である第ＶＩＩＩａ因子ととも
にテナーゼ複合体を形成し、それが最終的には第Ｘ因子を第Ｘａ因子に活性化する。凝固
カスケードの線維素溶解部分では、血漿カリクレインは、プラスミノーゲンをプラスミン
に変換する働きをする。したがって、血漿カリクレイン阻害剤が血栓疾患及び線維素溶解
性疾患ならびに疾患状態の治療に有用であり得ると提案されている（米国特許第７，６２
５，９４４号、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａ
ｓｉｓ  ２０１２，１０７，Ｄｈａｖａｌ  Ｋｏｌｔｅ，ＭＤ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄ
ｉｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｒｅｖｉｅｗ，２０１５）。
【０００６】
齧歯類モデルにおいて、眼内での血漿カリクレインの活性化が網膜血管透過性を増加さ
せる一方で、カリクレイン−キニン系の阻害が糖尿病及び高血圧症によって誘発される網
膜漏出を低減することが示されている。これらの所見は、血漿カリクレイン経路の眼内活
性化が糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を引き起こし得る過度の網膜血管透過性に寄与し得る
ことを示唆する。したがって、血漿カリクレイン阻害剤が網膜血管透過性を低減するため
の新たな治療機会を提供し得ることを証拠が示唆する（Ｆｅｅｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．Ｃｕｒｒ
Ｄｉａｂ  Ｒｅｐ  ２０１０，１０，２７０）。
【０００７】
高血糖及び糖尿病個体は、血栓溶解療法中に出血する危険性が高い。脳内出血（ＩＣＨ
）の齧歯類モデルにおいて、ＫＬＫＢ１阻害またはノックアウトがこの影響を低減するこ
とが示されている。この機構は完全に理解されていないが、この証拠は、血漿カリクレイ
ン阻害剤が脳出血の治療に有用であり得ることを示唆する（Ｆｅｅｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．Ｃｕ
ｒｒ  Ｄｉａｂ  Ｒｅｐ  ２０１０，１０，２７０）。
【０００８】
血漿カリクレイン及び第ＸＩＩａ因子阻害剤は、急性虚血性脳卒中及び外傷性脳損傷の
動物モデルにおいて神経保護的であり、浮腫形成、炎症、及び血栓症を軽減することが示
されている（Ａｌｂｅｒｔ−Ｗｅｉsｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｃ，Ｓｉｒeｎ  ＡＬ，Ｋｌｅｉ
ｎｓｃｈｎｉｔｚ  Ｃ．Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１３，１０１−１０２，６
５−８２）。したがって、血漿カリクレイン阻害剤が急性虚血性脳卒中及び外傷性脳損傷
の治療に有用であり得ることを証拠が示唆する。
【０００９】
血漿カリクレインは、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）及び神経ペプチドＹ（Ｎ
ＰＹ）も切断することができ、これらはいずれも有効な糖尿病の薬物標的であるジペプチ
ジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）用の基質である。ＧＬＰ−１の場合、ＫＬＫＢ１に
よる切断は、その効力も血漿安定性もいずれも低減する。ＮＰＹの場合、ＫＬＫＢ１によ
る切断は、Ｙ２及びＹ５受容体に対するその親和性を低減する。したがって、血漿カリク
レイン阻害剤がエネルギー恒常性の調節及び糖尿病の治療に有用であり得ることを証拠が
示唆する（Ｆｅｅｎｅｒ，Ｅ  Ｐ．Ｃｕｒｒ  Ｄｉａｂ  Ｒｅｐ  ２０１０，１０、Ｆｅ
ｅｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１３，３９４，３１９）。
【００１０】
このカリクレイン−キニン系は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、内皮ＮＯシンターゼ
、及び線維芽細胞増殖因子２の調節に関与しており、これらはすべて、血管新生に関与し
ている（Ｂａｄｅｒ  Ｍ．２００９，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂ
ｏｓｉｓ，ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２９：６１７）。組織カリクレ
イン（ＫＬＫ１）は、血管増殖に関連している（Ｍｉｕｒａ  Ｓ．，２００３，Ｈｙｐｅ
ｒｔｅｎｓｉｏｎ，４１，１１１８）。血管新生を調節する療法が糖尿病性黄斑浮腫（Ｄ
ＭＥ）及び加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の療法の治療に提案されている（Ｓｙｅｄ，Ｂ．
Ａ．；Ｅｖａｎｓ，Ｊ．Ｂ．；Ｂｉｅｌｏｒｙ，Ｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ
ｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１１，８２７）。いずれの理論にも束縛され
ることをさらに望むものではないが、それ故に、ＫＬＫ１阻害剤を含むカリクレイン阻害
剤が、糖尿病性網膜症、ＤＭＥ、及びＡＭＤの治療に有用であり得ると結論付けることは
合理的である。
【００１１】
炎症がＡＭＤの原因及び発症に重要な役割を果たし、治療がコルチコステロイド等の抗
炎症薬を含む場合が多いことが研究により示されている（Ｔｅｌａｎｄｅｒ，Ｄ．，２０
１１，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２６（３），１９２）。
カリクレイン−キニン系と炎症との間の関連性も十分に確立されている（Ｄｕｃｈｅｎｅ
，２０１１，“Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｋｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍ
ｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”．Ｋｉｎｉｎｓ．Ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ．２６１）。
いずれの理論にも束縛されることをさらに望むものではないが、カリクレイン（例えば、
ＫＬＫ１及びＫＬＫＢ１）阻害剤の抗炎症性質がＡＭＤの治療に有用であり得ると結論付
けることは合理的である。
【００１２】
Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（Ｋａｌｂｉｔｏｒ）は、血漿カリクレインの強力な可逆的阻
害剤として作用する６０アミノ酸組換えタンパク質である（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｌ，ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７，１２０，４１
６）。Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅは、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）の急性発作の治療のために
ＦＤＡにより承認されている。いずれの理論にも束縛されることをさらに望むものではな
いが、血漿カリクレイン阻害が一般にＨＡＥに有用な治療であり得ると考えることは合理
的であり、それ故に、ＨＡＥの治療としての血漿カリクレイン阻害剤の開発への関心が高
まっている。
【００１３】
組織カリクレイン（ＫＬＫ、例えば、ＫＬＫ１）は様々な種類に細分され、癌及び炎症
生物学において広く研究されている。様々なカリクレインＫＬＫは、子宮頸癌、睾丸癌、
及び非小細胞肺腺癌等の様々な種類の癌において上方または下方調節されることが見出さ
れている（Ｃａｌｉｅｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，５５，
６６６９）。さらに、皮膚における様々なＫＬＫの過剰発現は、ある特定のカリクレイン
阻害剤が、アトピー性皮膚炎、乾癬、及びネザートン症候群等の稀な皮膚疾患を含むある
特定の皮膚状態に有用であり得るという認識につながっている（Ｆｒｅｉｔａｓ  ｅｔ  
ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ  ２０１２，２２，６０７２−６０７５）。組織カリクレイン、血漿カリクレイン
、様々な疾患におけるそれらの機能及び潜在的な役割についての完全な議論は、参照によ
りすべての目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる以下を含む様々な参考文
献で見つけることができる：Ｒｅｎｎe，Ｔ．；Ｇｒｕｂｅｒ，Ａ．Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａ
ｅｍｏｓｔ  ２０１２，１０７，１０１２−３、Ｓｏｔｉｒｏｐｏｕｌｏｕ，Ｇ．；Ｐａ
ｍｐａｌａｋｉｓ，Ｇ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ  ２０１２，３３，６２３−６３４、Ｐａｍｐａｌａｋｉｓ，Ｇ．；Ｓｏｔｉ
ｒｏｐｏｕｌｏｕ，Ｇ．Ｃｈａｐｔｅｒ  ９  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔａｒ
ｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｒｅｌａｔｅ
ｄ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ．Ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇ
ｅｔｓ，Ｄｕｎｎ，Ｂ．，Ｅｄ．Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ：２０１２；ｐｐ  １９９−２２８，Ｃａｌｉｅｎｄｏ，Ｇ．；Ｓａｎｔａｇ
ａｄａ，Ｖ．；Ｐｅｒｉｓｓｕｔｔｉ，Ｅ．；Ｓｅｖｅｒｉｎｏ，Ｂ．；Ｆｉｏｒｉｎｏ
，Ｆ．；Ｆｒｅｃｅｎｔｅｓｅ，Ｆ．；Ｊｕｌｉａｎｏ，Ｌ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２
０１２，５５，６６６９−８６。
【００１４】
Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  Ｃｏ  Ｌｔｄは、日本での胃炎及び消化性潰瘍用の
セトラキサートの販売承認を受けている。セトラキサートは、血漿カリクレイン阻害剤と
して報告されている（ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２００６／１０８６４３号）。いずれの
理論にも束縛されることをさらに望むものではないが、血漿カリクレイン阻害が一般に胃
炎及び消化性潰瘍の治療に有用であり得ると考えることは合理的である。
【００１５】
トロンビン（第ＩＩａ因子、プロトロンビンの活性形態）は、凝固カスケードに関与す
る別のセリンプロテアーゼである。哺乳類系では、血管損傷により出血事象がもたらされ
、これは血液凝固カスケードにより対処される。このカスケードは、少なくとも１３の相
互連結因子及び様々な補因子ならびに他の調節タンパク質の活性化を伴う外因性経路及び
内因性経路を含む。血管損傷時、血漿因子ＶＩＩは露出した組織因子（ＴＦ）と相互作用
し、結果として生じるＴＦ−ｆＶＩＩａ複合体により、複雑な一連の事象が開始される。
第Ｘａ因子は、ＴＦ−ｆＶＩＩａ複合体から「下流」で直接生成され、内因性経路を介し
て多様性を増幅させる。その後、第Ｘａ因子は、トロンビン（第ＩＩａ因子）を形成する
ための触媒として働き、次いで、これは、線維素溶解の直接前駆体となる。その結果、線
維素溶解血餅となり、止血される。ポリマー血餅のフィブリンモノマーへの線維素溶解に
より溶解されて、この系が凝固前状態に戻る。このカスケードは、因子と補因子が複雑な
均衡状態にあり、厳密に調節されている。病状では、いずれかの因子の望ましくない上方
または下方調節により、出血または血栓症等の状態が引き起こされる。
【００１６】
歴史的に、アンギナ、脳卒中、及び心臓発作等の血栓性合併症に罹患する危険性のある
患者に抗凝固剤が使用されている。ワルファリンは、最も有望な抗凝固剤治療薬として優
勢であった。１９４０代に開発されたワルファリンは、ビタミンＫアンタゴニストであり
、とりわけ、第ＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子、及び第Ｘ因子を阻害する。これは
経口投与されるが、その使いやすさは、２日間を超える非常に長い半減期を有し、かつ深
刻な薬物−薬物相互作用を有するといった他の効果によって抑えられる。重要なことには
、ビタミンＫが凝固カスケード内の遍在性補因子であるため、拮抗作用により多くの凝固
因子が同時に阻害され、それ故に、重大な出血性合併症を引き起こし得る。
【００１７】
凝固カスケード内の因子の多くの内因性阻害剤であるＡＴ  ＩＩＩを活性化する天然に
存在する多糖であるヘパリンに大きな注目が集まっている。ヘパリン由来の治療薬の非経
口投与の必要性及び経口使用可能なワルファリンの緻密な管理に対する不都合な要件によ
り、安全性及び有効性のために幅広い治療濃度域を有する経口使用可能な薬物が発見及び
開発された。実際には、凝固カスケード内のトロンビンの位置により、薬物開発の一般的
な標的となった。いずれの理論にも束縛されることを望むものではないが、直接トロンビ
ン阻害剤（ＤＴＩ）の最終的な開発が、有用には、トロンビンの天然基質であるフィブリ
ノゲンを模倣する配列である古典的なＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇモチーフに基づくと考
えられる。いずれの理論にも束縛されることをさらに望むものではないが、ヒルジン系抗
凝固剤等のＤＴＩの使用が非常によい先例になっていると考えられており、それ故に、新
規のＤＴＩの発見及び開発への関心が高まっている。
【００１８】
トロンビン及び凝固過程におけるその役割についての完全な議論は、参照によりすべて
の目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる以下を含む様々な参考文献で見つ
けることができる：Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｈ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｃｕｒｒ  Ｏ
ｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，４：２６４−７１、Ｇｒｏｓｓ，Ｐ．Ｌ．＆  
Ｗｅｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，２００８，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ
Ｂｉｏｌ，２８：３８０−６、Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｂｌｏｏ
ｄ，１０５：４５３−６３、Ｐｒｅｚｅｌｊ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｕｒｒ
Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ，１３：２８７−３１２。
【００１９】
血漿及び組織カリクレイン及びトロンビンがある特定の障害または疾患の治療または予
防に適切な多くのセリンプロテアーゼのうちのほんの数個にすぎないことは当業者には明
らかであろう。
【発明の概要】
【００２０】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する置換もしくは非置換ピラゾール環に結合
した置換もしくは非置換ピリドン環を含む化合物であって、
【化１】
2020143112.tif 000002
式中、Ｌ1が、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキ
レン、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＮＲ6−であってもよく、Ｌ2及びＬ4が独立して、結合
、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、−Ｓ−、−Ｓ
Ｏ−、または−ＳＯ2−であり、Ｌ3及びＬ5が独立して、結合、置換もしくは非置換アル
キレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、または−Ｏ−であり、Ｒ1が、水素、ハ
ロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしく
は非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘ
テロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換
アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリー
ルであってもよく、Ｒ2及びＲ4が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換も
しくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換
シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテ
ロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール
、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ3及びＲ5が独立して、水素、ハロ
ゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは
非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ6が、水素、置換
もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アル
キレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキル、置
換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もし
くは非置換ヘテロアリールであってもよいが、但し、前記化合物が、以下の式（ＩＩａ）
、
【化２】
2020143112.tif 000003
に従う構造を有する場合、Ｌ3が結合ではないか、またはＲ3が水素ではないかのいずれか
を条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、または
プロドラッグを包含する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）
、または式（Ｖａ）の構造を有してもよい。
【化３】
2020143112.tif 000004
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｌ2が結合であってもよく、Ｒ2が水素であってもよい。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本化合物は、上に記載の式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、ま
たは式（Ｖａ）のうちのいずれかに従う構造を有してもよく、式中、Ｌ3は、結合であっ
てもよく、Ｒ3は、水素であってもよい。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｌ4が結合であってもよく、Ｒ4が水素であってもよい。いく
つかの実施形態では、Ｌ5が結合であってもよく、Ｒ5が水素であってもよい。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｌ2が−Ｃ（Ｏ）−であってもよく、Ｒ2が、置換もしくは非
置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニ
ル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置
換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは
非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。いく
つかの実施形態では、Ｒ2が置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテ
ロアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、このアリールまたはヘテロアリー
ルは、フェニル、２−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、フェニル−３−カルボン
酸、フェニル−３−カルボキサミド、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、フェニル−４
−カルボン酸、フェニル−４−カルボキサミド、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、２
−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、１，３−チアゾール−２−イル、
１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール
−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、または１，３−オキサゾール−５−イル
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ2が置換もしくは非置換アルキルであって
もよい。いくつかの実施形態では、Ｒ2が、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−
ヒドロキシ−エチル、１，１−ジメチル−２−メトキシ−エチル、または１，１−ジメチ
ル−２−シクロプロポキシ−エチルであってもよい。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｌ1が、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ6−、置換もしくは非
置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであってもよく、Ｒ1が、
水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換
縮合環アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロ
シクロアルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、このアリールまたはヘテロア
リールは、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−チエニル、また
は５−クロロ−チエン−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール
−４−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、または５−クロロ−１，３−
チアゾール−２−イルであってもよい。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｌ4が結合または置換もしくは非置換アルキレンであっても
よく、Ｒ4が、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、また
は置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、このヘ
テロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、またはフリルであ
ってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ4が置換もしくは非置換アルキレンであっても
よく、Ｒ4が置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであってもよい。いくつかの実施
形態では、このヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル、またはオキセタニ
ルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ4が結合であってもよく、Ｒ4が置換もし
くは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキルであってもよい。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｌ3が結合であってもよく、Ｒ3が、ハロゲン、置換もしくは
非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、ま
たは置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、この
アリールまたはヘテロアリールは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、
チエニル、またはフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、このアルキルまたは
ヘテロアルキルは、メチルまたはシアノであってもよい。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｌ5が結合であってもよく、Ｒ5が、水素、ハロゲン、置換も
しくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリー
ル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本化合物は、表Ａに列記されるいずれかの化合物から選択さ
れてもよい。いくつかの実施形態では、本化合物は、表Ｂ（付属書類Ａ）に列記されるい
ずれかの化合物から選択されてもよい。
【００３１】
本発明の実施形態は、上述の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物
にも関する。
【００３２】
本発明の実施形態は、対象における疾患または障害を治療するための方法であって、そ
れを必要とする対象に、上述の化合物または薬学的組成物を、前記疾患または障害を治療
または予防するのに有効な量で投与することを含む、方法も包含する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、血栓障害またはカリクレイン関連障害で
あり得る。
【００３４】
いくつかの実施形態では、血栓障害は、急性冠症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓
症、心原性血栓塞栓症、播種性血管内凝固、または血餅血栓であり得る。いくつかの実施
形態では、本化合物は、トロンビンを阻害することによって作用する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、カリクレイン関連障害は、血栓疾患、線維素溶解性疾患、あ
る種の癌、炎症状態、皮膚状態、または眼疾患であり得る。いくつかの実施形態では、眼
疾患は、糖尿病性黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症、または糖尿病性網膜症であり得る。いく
つかの実施形態では、ある種の癌は、子宮頸癌、睾丸癌、または非小細胞肺腺癌であり得
る。いくつかの実施形態では、炎症状態は、敗血症、炎症性腸疾患、全身性炎症反応症候
群、またはリウマチ性関節炎であり得る。いくつかの実施形態では、本化合物は、血漿カ
リクレインを阻害することによって作用する。いくつかの実施形態では、本化合物は、組
織カリクレインを阻害することによって作用する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化
症、疼痛、または癌であり得る。      
【発明を実施するための形態】
【００３７】
Ｉ．定義
【００３８】
別途述べられない限り、用語は、従来の用法に従って当業者によって理解されるものと
する。
【００３９】
本明細書で使用される略語は、化学及び生物技術分野内のそれらの従来の意味を有する
。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学分野で既知の化学原子価の標準規則に従って
構築される。
【００４０】
置換基が左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらは
、構造を右から左に書くことによってもたらされる化学的に同一の置換基を同等に包含し
、例えば、−ＣＨ2Ｏ−は、−ＯＣＨ2−と同等である。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「結合した」という用語は、安定した共有結合を意味し、
ある特定の好ましい結合点は、当業者には明らかである。
【００４２】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
さらに、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むよ
う意図されている。例えば、「ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」という用語は、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−ク
ロロブチル、３−ブロモプロピル等を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
「アルキル」という用語は、別途明記されない限り、それ自体で、または別の置換基の
一部として、直鎖（すなわち、非分岐鎖）もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを
意味し、これらは、完全飽和、モノまたはポリ不飽和であり得、指定された数の炭素原子
（すなわち、Ｃ1〜Ｃ10は、１〜１０個の炭素を意味する）を有する二価及び多価ラジカ
ルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル
）メチル等の基、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等
の相同体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ
以上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニ
ル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−
ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル
、３−ブチニル、ならびにより高次の相同体及び異性体が挙げられるが、これらに限定さ
れない。したがって、「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するＣ3〜Ｃ8
環状飽和脂肪族炭化水素基で置換された、Ｃ1〜Ｃ16直鎖飽和、Ｃ1〜Ｃ16分岐鎖飽和、Ｃ
3〜Ｃ8環状飽和、及びＣ1〜Ｃ16直鎖または分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を指し得る。例
えば、この定義は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ
）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、イソプロ
ピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−
ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロピルメチ
ル等を含むものとするが、これらに限定されない。
【００４４】
「アルキレン」という用語は、別途明記されない限り、それ自体で、または別の置換基
の一部として、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−によって例示されるが、それに限定されない、
アルキル由来の二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基
は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本明細書に開示さ
れる化合物に好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、一般に８個以
下の炭素原子を有するより短い鎖のアルキル基またはアルキレン基である。
【００４５】
［０００１］「ヘテロアルキル」という用語は、別途明記されない限り、それ自体で、
または別の用語と組み合わせて、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ
、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定した直鎖も
しくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素、リン、ケイ素、及び
硫黄原子が任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が任意に四級化されてもよい。ヘテ
ロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基のいずれかの内部位置
に、またはアルキル基がその分子の残部に結合した位置に位置し得る。例としては、−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）
−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2
−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、及び−ＣＮが
挙げられるが、これらに限定されない。最大２個のヘテロ原子が連続していてもよく、例
えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3等である。
【００４６】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、別途明記されない限り、それ自体で、ま
たは別の置換基の一部として、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−Ｓ−
ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−によって例示されるが、それに限定されない、ヘテロアル
キル由来の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末
端の一方または両方も占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、ア
ルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。なおさらに、アルキレン及びヘテロアルキレ
ン連結基について、この連結基のいかなる配向も、連結基の式が書かれている方向によっ
て暗示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）2Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ
）2−の両方を表す。上述されるように、ヘテロアルキル基は、本明細書で使用される場
合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、及び／
または−ＳＯ2Ｒ’等のヘテロ原子によって分子の残部に結合した基を含む。「ヘテロア
ルキル」が−ＮＲ’Ｒ’’等の特定のヘテロアルキル基の列挙に続いて列挙される場合、
ヘテロアルキル及び−ＮＲ’Ｒ’’という用語が重複でも相互排他的でもないことが理解
される。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明瞭さを加えるために列挙される。したが
って、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、−ＮＲ’Ｒ’’等の特定の
ヘテロアルキル基を除外するものと解釈されるべきではない。
【００４７】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別途明記されない限
り、それら自体で、または他の用語と組み合わせて、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテ
ロアルキル」の環状バージョンを意味する。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテ
ロ原子は、複素環が分子の残部に結合した位置を占有し得る。シクロアルキルの例として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキ
セニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されな
い。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル
）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−
モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラ
ヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペ
ラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロ
シクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアル
キル及びヘテロシクロアルキル由来の二価ラジカルを意味する。
【００４８】
「アルケニル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するＣ3〜Ｃ8環状飽和及び不飽
和脂肪族炭化水素基で置換された、Ｃ2〜Ｃ16直鎖不飽和、Ｃ2〜Ｃ11分岐鎖不飽和、Ｃ5
〜Ｃ8不飽和環状、及びＣ2〜Ｃ16直鎖または分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基を含む。二重
結合は、その鎖に沿った任意の安定した点で生じ得、炭素−炭素二重結合は、シス配置ま
たはトランス配置のいずれかを有し得る。例えば、この定義は、エテニル、プロペニル、
ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウ
ンデセニル、１，５−オクタジエニル、１，４，７−ノナトリエニル、シクロペンテニル
、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、エチルシクロヘキセニル、
ブテニルシクロペンチル、ｌ−ペンテニル−３−シクロヘキセニル等を含むものとするが
、これらに限定されない。同様に、「ヘテロアルケニル」は、１つ以上の二重結合を有す
るヘテロアルキルを指す。
【００４９】
［０００２］「アルキニル」という用語は、通常の意味で、１つ以上の三重結合をさら
に有するアルキルを指す。「シクロアルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合をさ
らに有するシクロアルキルを指す。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、１つ以上
の二重結合をさらに有するヘテロシクロアルキルを指す。
【００５０】
「アシル」という用語は、別途明記されない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは
、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置
換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリ
ール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００５１】
上述の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」）ならびに以下の用語（例え
ば、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は各々、示されるラジカルの置換形態及び非
置換形態の両方を含む。各々の種類のラジカルの好ましい置換基が本明細書に提供される
。
【００５２】
アルキル及びヘテロアルキルラジカル（多くの場合、アルキレン、アルケニル、ヘテロ
アルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称される基を含む）の置換基は、０〜
（２ｍ’＋１）の範囲の数（式中、ｍ’は、かかるラジカル中の炭素原子の総数である）
の、−ＯＲ’、＝Ｏ、≡Ｎ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハ
ロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’
、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）
＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳ
Ｏ2Ｒ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ2から選択されるが、これらに限定されない様々な基のうち
の１つ以上であり得る。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は各々好ましくは独立して、水素、
置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは
非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲ
ンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアル
コキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本明細書に開示される化合物が２つ以上の
Ｒ基を含む場合、例えば、Ｒ基は各々独立して、これらの基のうちの２つ以上が存在する
場合に、各Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’基として選択される。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素
原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わされ、４、５、６、または７員
環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’としては、１−ピロリジニル及び４
−モルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。置換基の上述の議論から、当業
者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3及び−ＣＨ2Ｃ
Ｆ3）ならびにアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ
ＣＨ3等）等の水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むよう意図されているこ
とを理解するであろう。
【００５３】
アルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール
基の置換基は多様であり、例えば、０〜芳香族環系上の開放原子価の総数の範囲の数の、
−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’
Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ
（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2
Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ2Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ’、−Ｎ3、
−ＣＨ（Ｐｈ）2、フルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルから選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は好ましくは独立して、水素、置換
もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シク
ロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、
及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。本明細書に開示される化合物が
２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基は各々独立して、これらの基のうちの２つ以上
が存在する場合に、各Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’基として選択される。
【００５４】
２つ以上の置換基が任意に連結されて、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキ
ル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成することができる。かかるいわゆる環形成置
換基は、必ずしもではないが、典型的には、環状ベース構造に結合して見られる。一実施
形態では、これらの環形成置換基は、そのベース構造の隣接員に結合している。例えば、
環状ベース構造の隣接員に結合した２つの環形成置換基は、縮合環構造を作り出す。別の
実施形態では、これらの環形成置換基は、そのベース構造の単一員に結合している。例え
ば、環状ベース構造の単一員に結合した２つの環形成置換基は、スピロ環状構造を作り出
す。さらに別の実施形態では、これらの環形成置換基は、そのベース構造の非隣接員に結
合している。
【００５５】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子の置換基のうちの２つは、式−Ｔ−Ｃ（
Ｏ）−（ＣＲＲ’）q−Ｕ−の環を任意に形成することができ、式中、Ｔ及びＵは独立し
て、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である
。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子の置換基は、式−Ａ−（ＣＨ
2）r−Ｂ−の置換基で任意に置き換えられてもよく、式中、Ａ及びＢは独立して、−ＣＲ
Ｒ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’
−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのように形成されたこの新たな
環の単結合のうちの１つは、二重結合で任意に置き換えられてもよい。あるいは、アリー
ル環またはヘテロアリール環の隣接原子の置換基のうちの２つは、式−（ＣＲＲ’）s−
Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）d−の置換基で任意に置き換えられてもよく、式中、ｓ及びｄ
は独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−
、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ
’’’は好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換
シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリー
ル、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸
素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むよう意図さ
れている。ヘテロ原子が、Ｎ、Ｐ、またはＳｉである場合、ヘテロ原子は、それ自体、ア
ルキルまたはアリール基で置換され得る。
【００５７】
「アルキルオキシ」（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、
シクロヘキシルオキシ）という用語は、酸素橋（−Ｏ−）を介して結合した示される数の
炭素原子を有する上で定義されたアルキル基を表す。
【００５８】
「アルキルチオ」（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、シクロヘキシル
チオ等）という用語は、硫黄橋（−Ｓ−）を介して結合した示される数の炭素原子を有す
る上で定義されたアルキル基を表す。
【００５９】
「アルキルアミノ」という用語は、アミン橋を介して結合した示される数の炭素原子を
有する上で定義された１つまたは２つのアルキル基を表す。これらの２つのアルキル基は
、それらが結合する窒素と一緒に連結され、それにより、１つのＣ1〜Ｃ16アルキル、ア
リールＣ0〜Ｃ16アルキル、またはＣ0〜Ｃ16アルキルアリール置換基の有無にかかわらず
、３〜８個の炭素原子を含有する環状系を形成することができる。
【００６０】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、示される数の炭素原子を有する上で定義さ
れたアルキル基を介して結合したアルキルアミノ基を表す。
【００６１】
「アルキルオキシ（アルキル）アミノ」（例えば、メトキシ（メチル）アミン、エトキ
シ（プロピル）アミン）という用語は、アミノ基を介して結合した上で定義されたアルキ
ルオキシ基を表し、このアミノ基は、それ自体、アルキル置換基を有する。
【００６２】
「アルキルカルボニル」（例えば、シクロオクチルカルボニル、ペンチルカルボニル、
３−ヘキシルカルボニル）という用語は、カルボニル基を介して結合した示される数の炭
素原子を有する上で定義されたアルキル基を表す。
【００６３】
「アルキルカルボキシ」（例えば、ヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカルボキシ、
３−ペンテニルカルボキシ）という用語は、上で定義されたアルキルカルボニル基を表し
、このカルボニルは、次いで、酸素を介して結合する。
【００６４】
「アルキルカルボキシアルキル」という用語は、示された数の炭素原子を有する上で定
義されたアルキル基を介して結合したアルキルカルボキシ基を表す。
【００６５】
「アルキルカルボニルアミノ」（例えば、ヘキシルカルボニルアミノ、シクロペンチル
カルボニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル）という用語は、上で定義さ
れたアルキルカルボニル基を表し、このカルボニルは、次いで、アミノ基の窒素原子を介
して結合する。
【００６６】
「アリール」という用語は、別途明記されない限り、ポリ不飽和、芳香族、炭化水素置
換基を意味し、これは、一緒に縮合した（すなわち、縮合環アリール）または共有結合し
た単一の環または複数の環（好ましくは、１〜３つの環）であり得る。縮合環アリールは
、一緒に縮合した複数の環を指し、これらの縮合環のうちの少なくとも１つはアリール環
である。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘ
テロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され
、窒素原子（複数可）は任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用
語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、一緒に縮合した複数の環であり、これらの縮
合環のうちの少なくとも１つはヘテロ芳香族環である）を含む。５，６−縮合環ヘテロア
リーレンは、一緒に縮合した２つの環を指し、一方の環が５つの員を有し、他方の環が６
つの員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である。同様に、６，６−縮合環
ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２つの環を指し、一方の環が６つの員を有し、他方
の環が６つの員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である。同様に、６，５
−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２つの環を指し、一方の環が６つの員を有
し、他方の環が５つの員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である。ヘテロ
アリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合し得る。アリール及
びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
４−ｂｉフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−
イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、
２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソ
オキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリ
ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、ベンゾジ
オキサン−２−イル、ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾジオキサン−６−イル、プリ
ニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル
、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、６−キノリル、１，２，４
−オキサジアジン−３−イル、１，２，４−オキサジアジン−５−イル、１，２，４−チ
アジン−３−イル、及び１，２，４−チアジン−５−イルが挙げられる。上述のアリール
及びヘテロアリール環系の各々の置換基は、以下に記載の許容される置換基の群から選択
される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部
として、それぞれ、アリール及びヘテロアリール由来の二価ラジカルを意味する。したが
って、「アリール」という用語は、安定した共有結合を形成することができる任意の環位
置で共有結合した、非置換、一置換、二置換、または三置換単環式、多環式、ビアリール
及び複素環式芳香族基を表し得、ある特定の好ましい結合点は、当業者には明らかである
（例えば、３−インドリル、４−イミダゾリル）。アリール置換基は独立して、ハロ、ニ
トロ、シアノ、トリハロメチル、Ｃ1〜16アルキル、アリールＣ1〜16アルキル、Ｃ0〜16
アルキルオキシＣ0〜16アルキル、アリールＣ0〜16アルキルオキシＣ0〜16アルキル、Ｃ0
−16アルキルチオＣ0〜16アルキル、アリールＣ0〜16アルキルチオＣ0〜16アルキル、Ｃ0
〜16アルキルアミノＣ0〜16アルキル、アリールＣ0〜16アルキルアミノＣ0〜16アルキル
、ジ（アリールＣ1〜16アルキル）アミノＣ0〜16アルキル、Ｃ1〜16アルキルカルボニル
Ｃ0〜16アルキル、アリールＣ1〜16アルキルカルボニルＣ0〜16アルキル、Ｃ1〜16アルキ
ルカルボキシＣ0〜16アルキル、アリールＣ1〜16アルキルカルボキシＣ0〜16アルキル、
Ｃ1〜16アルキルカルボニルアミノＣ0〜16アルキル、アリールＣ1〜16アルキルカルボニ
ルアミノＣ0〜16アルキル、−Ｃ0〜16アルキルＣＯＯＲ4、−Ｃ0〜16アルキルＣＯＮＲ5
Ｒ6からなる群から選択され、式中、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ11ア
ルキル、アリールＣ0〜Ｃ11アルキルから選択されるか、またはＲ5及びＲ6は、それらが
結合する窒素と一緒になって、１つのＣ1〜16アルキル、アリールＣ0〜Ｃ16アルキル、ま
たはＣ0〜Ｃｌ16アルキルアリール置換基の有無にかかわらず、３〜８個の炭素原子を含
有する環状系を形成する。
【００６７】
簡潔さのために、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用される場合
（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上で定義されたア
リール環及びヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」、「ア
ラルキル」等の用語は、アリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリ
ジルメチル等）に結合したラジカルを含むよう意図されており、このアルキル基は、炭素
原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２−ピ
リジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）、または硫黄原子に置き
換えられたアルキル基を含む。したがって、「アリールアルキル」等（例えば（４−ヒド
ロキシフェニル）エチル、（２−アミノナフチル）ヘキシル、ピリジルシクロペンチル）
の用語は、示された数の炭素原子を有する上で定義されたアルキル基を介して結合した上
で定義されたアリール基を表す。
【００６８】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子に二重結合した酸素を
意味する。
【００６９】
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、式−Ｓ（Ｏ2）−
Ｒ’を有する部分を意味し、式中、Ｒ’は、上で定義されたアルキル基である。Ｒ’は、
特定された数の炭素を有し得る（例えば、「Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル」）。
【００７０】
「カルボニルオキシ」という用語は、酸素橋を介して結合したカルボニル基を表す。
【００７１】
上の定義において、「アルキル」及び「アルケニル」という用語は、当業者に明らかで
あるように、安定した化学実体が形成される限り、同義に使用され得る。
【００７２】
「リンカー」という用語は、置換基間、例えば、本明細書、例えば、式（Ｉ）に記載さ
れ、一般にＲnと称される、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、またはＲ5と置換される基との間に挿入
された結合基を指す。いくつかの実施形態では、このリンカーは、アミド（−ＣＯＮＨ−
Ｒnまたは−ＮＨＣＯ−Ｒn）、チオアミド（−ＣＳＮＨ−Ｒnまたは−ＮＨＣＳ−Ｒn）、
カルボキシル（−ＣＯ2−Ｒnまたは−ＯＣＯＲn）、カルボニル（−ＣＯ−Ｒn）、尿素（
−ＮＨＣＯＮＨ−Ｒn）、チオ尿素（−ＮＨＣＳＮＨ−Ｒn）、スルホンアミド（−ＮＨＳ
Ｏ2−Ｒnまたは−ＳＯ2ＮＨ−Ｒn）、エーテル（−Ｏ−Ｒn）、スルホニル（−ＳＯ2−Ｒ
n）、スルホキシル（−ＳＯ−Ｒn）、カルバモイル（−ＮＨＣＯ2−Ｒnまたは−ＯＣＯＮ
Ｈ−Ｒn）、またはアミノ（−ＮＨＲn）連結部分を含む。
【００７３】
「置換基」とは、本明細書で使用される場合、以下の部分、
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、ハロゲ
ン、−ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置
換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
リール、及びヘテロアリールから選択される基を意味し、これらのアルキル、ヘテロアル
キル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロ
ゲン、−ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非
置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、アリール、及びヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、こ
れらのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、
及びヘテロアリールは、
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロ
ゲン、−ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非
置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、こ
れらのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、
またはヘテロアリールは、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ
2、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアル
キル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、及び非置換ヘテロアリールから選
択される少なくとも１つの置換基で置換される。
【００７４】
「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｕｂ
ｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」とは、本明細書で使用される場合、「置換基」につい
て上に記載される置換基のすべてから選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アル
キルは、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ20アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロア
ルキルは、置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換
シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキルであり、各置換もしくは
非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換４〜８員ヘテロシクロアルキルであ
る。
【００７５】
「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅ
ｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」とは、本明細書で使用される場合、「置換基」について上に記載さ
れる置換基のすべてから選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アルキルは、置換
もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換
もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは
、置換もしくは非置換Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシク
ロアルキルは、置換もしくは非置換５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００７６】
数値の文脈で使用される「約」という用語は、別途明確に示されない限り、その数値の
±１０％の範囲を示す。
ＩＩ．化合物
【００７７】
一態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
【化４】
2020143112.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供さ
れる。式（Ｉ）の化合物は、以下に従う置換基を有する：
Ｌ1は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン
、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−、または−ＮＲ6−であり、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロア
ルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル
、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非
置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは
非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ2は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン
、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−、または−ＮＲ6であり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロア
ルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル
、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非
置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは
非置換ヘテルドアリールであり、
Ｌ3は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン
、または−Ｏ−であり、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロア
ルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり
、
Ｌ4は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン
、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−、または−ＮＲ6であり、
Ｒ4は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロア
ルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル
、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非
置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは
非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ5は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン
、または−Ｏ−であり、
Ｒ5は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロア
ルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり
、
Ｒ6は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置
換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置
換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリ
ール、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニ
ル、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであ
るが、
但し、ピラゾール環がピリドン環の３位に連結する場合、Ｌ3が結合ではないか、また
はＲ3が水素ではないかのいずれかを条件とする。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、エ
ステル、溶媒和物、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、本化合物は、
エステルでも、溶媒和物でも、プロドラッグでもない。
【００７９】
本化合物が式（Ｉ）の構造を有する上のいずれかの実施形態に加えて、いくつかの実施
形態では、Ｌ1は、−Ｓ−、−ＮＲ6−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もし
くは非置換ヘテロアルキレンであり、式中、Ｒ6は、先に記載されており、Ｒ1は、水素、
置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環
アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクロ
アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換もしくは非置換フェニルである
。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、
Ｒ1は、置換もしくは非置換ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換もし
くは非置換ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換もしくは非置換
ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換もしくは非置換チエニルで
ある。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換もしくは非置換フリルである。いくつかの
実施形態では、Ｒ1は、置換もしくは非置換チアゾイルである。いくつかの実施形態では
、Ｒ1は、非置換ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換ピリダジニル
である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換ピリミジニルである。いくつかの実施
形態では、Ｒ1は、非置換チエニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、クロロ置換
チエニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、５−クロロ−チエン−２−イルであ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、クロロ置換チアゾイルである。いくつかの実施形
態では、Ｒ1は、非置換フリルである。
【００８０】
化合物が式（Ｉ）の構造を有する上のいずれかの実施形態に加えて、いくつかの実施形
態では、Ｌ2は、結合である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、水素である。いくつかの
実施形態では、Ｌ2は、結合であり、Ｒ2は、水素であり、いくつかの実施形態では、Ｌ2
は、置換もしくは非置換アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ2は、水素、置換もし
くは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロア
ルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキ
ル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換も
しくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつ
かの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実
施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換シクロプロピルである。Ｒ2は、置換もしくは非
置換ビシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換テ
トラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換ピペ
リジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換モルホリニルで
ある。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換オキサニルである。いくつ
かの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換オキセタニルである。いくつかの実施形
態では、Ｒ2は、非置換モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換オ
キサニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換オキセタニルである。いくつ
かの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換ベンゾジオキシニルである。いくつかの
実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、
Ｒ2は、置換もしくは非置換ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換もし
くは非置換ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換
ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換ピラジニル
である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換チエニルである。いくつ
かの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換フリルである。いくつかの実施形態では
、Ｒ2は、置換もしくは非置換チアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置
換ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ピリダジニルである。いく
つかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2
は、非置換チエニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、クロロ置換チエニルであ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換フリルである。いくつかの実施形態では、
Ｒ2は、置換もしくは非置換オキサゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換
もしくは非置換イソチアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは
非置換イソオキサゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換
チアジアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換オキサジ
アゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換モルホリニルである。いくつ
かの実施形態では、Ｒ2は、非置換オキサニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、
非置換オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換ベン
ゾジオキシニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換ナフチル
である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ベンゾジオキシニルである。いくつか
の実施形態では、Ｒ2は、非置換ナフチルである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形
態では、Ｒ2は、非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、２−フルオロ
フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、２−クロロフェニルである。いくつ
かの実施形態では、Ｒ2は、２−メトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2
は、２，４−ジメトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、２−シクロ
プロポキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、２−アミノフェニルであ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、フェニル−２−カルボン酸である。いくつかの実
施形態では、Ｒ2は、フェニル−２−カルボキサミドである。いくつかの実施形態では、
Ｒ2は、３−フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、３−クロロフェ
ニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、３−アミノフェニルである。いくつかの
実施形態では、Ｒ2は、フェニル−３−カルボン酸である。いくつかの実施形態では、Ｒ2
は、フェニル−３−カルボキサミドである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、３−（ヒ
ドロキシメチル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、４−フルオロフェ
ニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、４−クロロフェニルである。いくつかの
実施形態では、Ｒ2は、フェニル−４−カルボン酸である。いくつかの実施形態では、Ｒ2
は、フェニル−４−カルボキサミドである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、４−（ヒ
ドロキシメチル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ピリジルで
ある。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ピリダジニルである。いくつかの実施形
態では、Ｒ2は、非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ピ
ラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換チエニルである。いくつかの
実施形態では、Ｒ2は、チエン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、チエ
ン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換フリルである。いくつか
の実施形態では、Ｒ2は、フル−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、フル
−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換チアゾールである。いくつ
かの実施形態では、Ｒ2は、１，３−チアゾール−２−イルである。いくつかの実施形態
では、Ｒ2は、１，３−チアゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、
１，３−チアゾール−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換オキサ
ゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、１，３−オキサゾール−２−イルであ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、１，３−オキサゾール−４−イルである。いくつ
かの実施形態では、Ｒ2は、１，３−オキサゾール−５−イルである。いくつかの実施形
態では、Ｒ2は、非置換イソチアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換
イソオキサゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換チアジアゾールであ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換オキサジアゾールである。
【００８２】
化合物が式（Ｉ）の構造を有する上のいずれかの実施形態に加えて、いくつかの実施形
態では、Ｒ3は、ハロゲンであり、Ｌ3は、結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ3は
、結合であり、Ｒ3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキ
ル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。い
くつかの実施形態では、Ｌ3及びＲ3は、Ｌ3及びＲ3の単一または複数の事例が存在し得る
ようにピリドン核に結合しており、Ｌ3及びＲ3の複数の事例は、互いに独立し得、それら
は独立して、ピリドン部分の３つの開放部位のうちの１つ以上で結合し得る。いくつかの
実施形態では、Ｌ3及びＲ3の事例が１つ存在する。いくつかの実施形態では、Ｌ3及びＲ3
の事例が２つ存在する。いくつかの実施形態では、Ｌ3及びＲ3の事例が３つ存在する。
【００８３】
化合物が式（Ｉ）の構造を有する上のいずれかの実施形態に加えて、いくつかの実施形
態では、Ｒ4は、水素であり、Ｌ4は、結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ4は、結
合、または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｒ4は、置換もしくは非置換アリール
、置換もしくは非置換縮合環アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである
。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは
非置換チエニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、非置換フェニルである。いく
つかの実施形態では、Ｒ4は、非置換チエニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、
クロロ置換チエニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、置換もしくは非置換ピリ
ジル、または置換もしくは非置換ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は
、非置換ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、非置換ピリダジニルである
。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、置換もしくは非置換ピリミジニル、または置換もし
くは非置換フリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、非置換ピリミジニルである
。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、非置換フリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4
は、置換もしくは非置換モルホリニル、または置換もしくは非置換オキサニル、または置
換もしくは非置換オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、非置換モルホ
リニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、非置換オキサニルである。いくつかの
実施形態では、Ｒ4は、非置換オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、置
換もしくは非置換ベンゾジオキシニル、または置換もしくは非置換ナフチルである。いく
つかの実施形態では、Ｒ4は、非置換ベンゾジオキシニルである。いくつかの実施形態で
は、Ｒ4は、非置換ナフチルである。
【００８４】
化合物が式（Ｉ）の構造を有する上のいずれかの実施形態に加えて、いくつかの実施形
態では、Ｌ5は、結合であり、Ｒ5は、水素またはハロゲンである。
【００８５】
ピリドンは、任意の利用可能な位置で、ピラゾリル基で置換され得、それ故に、様々な
可能なピリドン−ピラゾール異性体をもたらし得る。したがって、いくつかの実施形態で
は、以下に従う式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、または（Ｖａ）のうちのいず
れかの構造を有する、式（Ｉ）に従う化合物が提供される。
【化５】
2020143112.tif 000006
【００８６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、または（Ｖａ）
のうちのいずれか及びそれらの実施形態に従う化合物が提供され、式中、Ｌ2が結合であ
り、Ｒ2が水素であるが、但し、それぞれの化合物が以下に従う式（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ
ｂ）、（ＩＶｂ）、または（Ｖｂ）の構造を有することを条件とする。
【化６】
2020143112.tif 000007
【００８７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、または（Ｖａ）
のうちのいずれか及びそれらの実施形態に従う化合物が提供され、Ｌ2が結合であり、Ｒ2
が水素であり、Ｌ4が結合であり、Ｒ4が水素であるが、但し、それぞれの化合物が以下に
従う式（ＩＩｃ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶｃ）、または（Ｖｃ）の構造を有することを条
件とする。
【化７】
2020143112.tif 000008
【００８８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、または（Ｖａ）
のうちのいずれかのピリドン部分は、任意の利用可能な位置で、Ｌ3−Ｒ3基で置換され得
、それ故に、様々な可能な置換ピリドン−ピラゾール異性体をもたらし得る。したがって
、いくつかの実施形態では、以下に従う式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、または
（ＶＩｄ）のうちのいずれかの構造を有する、式（Ｉ）に従う化合物が提供される。
【化８】
2020143112.tif 000009
【００８９】
例示の化合物、例えば、本開示に従う多置換芳香族化合物が本明細書に提供される。以
下の表Ａ及びＢでは、化合物（Ｃｍｐｄ）番号、化学名（すなわち、国際純正・応用化学
連合［ＩＵＰＡＣ］名）、計算された分子量（ＭＷ）、及び生物学的活性（すなわち、ト
ロンビン及びＫＬＫＢ１アッセイにおける阻害活性）が開示される。
【００９０】
以下の表Ａについて、開示される化合物を、本明細書に記載されるように、トロンビン
及びＫＬＫＢ１のプロテアーゼ活性の阻害についてアッセイした。表Ａにおいて、トロン
ビン及びＫＬＫＢ１アッセイにおける阻害のレベルは、以下の通り示される：ａ：ＩＣ50
＜０．１μＭ、ｂ：０．１μＭ＜ＩＣ50＜１μＭ、ｃ：１μＭ＜ＩＣ50＜１０μＭ、ｄ：
１０μＭ＜ＩＣ50＜１００μＭ、ｅ：ＩＣ50≧１００μＭ。したがって、いくつかの実施
形態では、以下の表Ａに明確に記載される化合物が提供される。
【表１−１】
2020143112.tif 000010
【表１−２】
2020143112.tif 000011
【表１−３】
2020143112.tif 000012
【表１−４】
2020143112.tif 000013
【表１−５】
2020143112.tif 000014
【表１−６】
2020143112.tif 000015
【表１−７】
2020143112.tif 000016
【表１−８】
2020143112.tif 000017
【表１−９】
2020143112.tif 000018
【００９１】
本明細書に開示される化合物は、ラセミ混合物、立体異性体、ならびに同位体標識及び
放射標識された化合物を含む本化合物の混合物も含む。例えば、Ｇｏｄｉｎｇ，１９８６
，ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ  ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＡＮＤ  ＰＲ
ＡＣＴＩＣＥ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ｐ．１０４を参照されたい。かかる異性
体は、例えば、分別結晶、キラルクロマトグラフィー等を含む、標準の分解能技法によっ
て単離され得る。例えば、Ｅ．Ｌ．＆  Ｗｉｌｅｎ  Ｓ．Ｈ．，１９９３，ＳＴＥＲＥＯ
ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅ
ｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体
、ラセミ混合物、及び個別の鏡像体またはジアステレオ異性体として生じ得、すべての異
性体形態、ならびにそれらの混合物が、本明細書に記載の化合物及び方法における使用に
企図される。本明細書に記載の化合物及び方法における使用に企図される化合物は、不安
定すぎて合成及び／または単離することができない当該技術分野で既知のものを含まない
。
【００９３】
本明細書に開示される化合物は、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上に原子
同位体の非天然割合も含有し得る。例えば、本化合物は、例えば、トリチウム（3Ｈ）、
ヨウ素−１２５（125Ｉ）、または炭素−１４（14Ｃ）等の放射性同位体で放射標識され
得る。本明細書に開示される化合物のすべての同位体変形物は、放射性であるかにかかわ
らず、企図される範囲内に包含される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の代謝物は、本明細書に開示さ
れる方法に有用である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本明細書で企図される化合物は、プロドラッグの形態で提供
される。「プロドラッグ」という用語は、インビボで本明細書に記載の化合物（例えば、
生物学的に活性な化合物）に変換され得る化合物を指す。プロドラッグは、例えば経口投
与における生物学的利用能を高めるための投与の簡便性等を含む、当該技術分野で既知の
様々な理由で有用であり得る。プロドラッグは、生物学的に活性な化合物を超える薬学的
組成物における溶解性の改善も有し得る。プロドラッグの一例は、水溶性が可動性に不利
である細胞膜にわたって送達を促進するためにエステル（すなわち、「プロドラッグ」）
として投与されるが、その後、水溶性が有益であるその細胞内に入ると、それが活性実体
であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であるが、これに限定されない。好適
なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、限定された目的の
ために参照により本明細書に組み込まれる、好適なプロドラッグ誘導体の手順及び調製に
ついて説明するＤＥＳＩＧＮ  ＯＦ  ＰＲＯＤＲＵＧＳ（ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ
，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
【００９６】
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で企図される化合物は、プロドラッグ
エステルの形態で提供される。「プロドラッグエステル」という用語は、様々なエステル
形成基、例えば、生理学的条件下で加水分解される当該技術分野で既知の基のうちのいず
れかの付加によって形成される本明細書に開示される化合物の誘導体を指す。プロドラッ
グエステル基の例としては、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、
インダニル、及びメトキシメチル、ならびに（５−Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル基を含む当該技術分野で既知の他のかかる基が挙げられる。プロド
ラッグエステル基の他の例は、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ
，ｉｎ“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”
，Ｖｏｌ．１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）、及びＢＩＯＲＥＶＥＲＳＩＢＬＥ  Ｃ
ＡＲＲＩＥＲＳ  ＩＮ  ＤＲＵＧ  ＤＥＳＩＧＮ：ＴＨＥＯＲＹ  ＡＮＤ  ＡＰＰＬＩＣ
ＡＴＩＯＮ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ
：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１４−２１（１９８７）で見つけることができる（カルボキシル基
を含有する化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例を提供している）。上述の参
考文献は各々、プロドラッグエステルを形成することができるエステル形成基を開示する
限定された目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を有する経皮パ
ッチリザーバに置かれたときに、本明細書に記載の方法に有用な本明細書に記載の化合物
に緩徐に変換され得る。
【００９８】
本明細書に開示されるある特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶
媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、企図される
化合物の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶
質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本明細書で企図される化合物及び
方法と同等であり、本明細書に開示される範囲内に収まるよう意図されている。
ＩＩＩ．生物学的活性
【００９９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１μＭ以上、例えば、約１、２
、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１８、２０、２
２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４５、５０、５５、６０
、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００μＭ、またはさらにそれ以上の活
性で、トロンビンに対する阻害活性を呈する。いくつかの実施形態では、本化合物は、０
．１μＭ〜１μＭ、例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．
７、０．８、０．９、または１．０μＭの活性で、トロンビンに対する阻害活性を呈する
。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、０．１μＭ以下、例えば、約１
、２、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１０
０ｎＭの活性で、トロンビンに対する阻害活性を呈する。上限及び／または下限として本
明細書に列挙される値のうちのいずれかの組み合わせを使用する値の範囲も企図され、例
えば、１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、０．１〜１μＭ、１〜１０μＭ、１０〜１００
μＭ、１００〜２００μＭ、２００〜５００μＭ、またはさらに５００〜１０００μＭで
あるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、阻害活性は、約１〜１０ｎＭ
、１０〜１００ｎＭ、０．１〜１μＭ、１〜１０μＭ、１０〜１００μＭ、１００〜２０
０μＭ、２００〜５００μＭ、またはさらに５００〜１０００μＭの範囲である。定量目
的のために、本明細書に開示される阻害化合物の文脈での「活性」、「阻害活性」、「生
物学的活性」、「トロンビン活性」等の用語が、当該技術分野で既知の様々な方法で定量
され得ることが理解される。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、かかる用
語は、通常の意味で、ＩＣ50（すなわち、半最大阻害を達成するための濃度）を指す。
【０１００】
トロンビンに対する阻害活性は、次いで、血液凝固過程を阻害する。したがって、本明
細書に開示される化合物は、血栓障害の治療または管理に必要とされる。いくつかの実施
形態では、本明細書に開示される化合物の用量または治療上有効用量は、本明細書に記載
の範囲、例えば、約１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、０．１〜１μＭ、１〜１０μＭ、
１０〜１００μＭ、１００〜２００μＭ、２００〜５００μＭ、またはさらに５００〜１
０００μＭ、好ましくは、約１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、または０．１〜１μＭの
範囲の化合物またはその活性代謝物（複数可）の血漿濃度を達成するのに十分な用量であ
る。いずれの理論にも束縛されることを望むものではないが、かかる化合物が血栓障害の
治療または管理に必要とされると考えられる。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１μＭ〜１０μＭ、例えば、約
１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０μＭの活性で、ＫＬＫ１及び／または
ＫＬＫＢ１に対する阻害活性を呈する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合
物は、１０μＭ以上、例えば、約１０、２０、５０、１００、１５０、２００、３００、
４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００μＭ、またはさらにそれ以
上の活性で、ＫＬＫ１及び／またはＫＬＫＢ１に対する阻害活性を呈する。いくつかの実
施形態では、本明細書に記載の化合物は、１μＭ以下、例えば、約９００、８００、７０
０、６００、５００、４００、３００、２００、１００、５０ｎＭ、またはさらにそれ以
下の活性で、ＫＬＫ１及び／またはＫＬＫＢ１に対する阻害活性を呈する。上限及び／ま
たは下限として本明細書に列挙される値のうちのいずれかの組み合わせを使用する値の範
囲も企図され、例えば、１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、０．１〜１μＭ、１〜１０μ
Ｍ、１０〜１００μＭ、１００〜２００μＭ、２００〜５００μＭ、またはさらに５００
〜１０００μＭであるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、阻害活性は
、約１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、０．１〜１μＭ、１〜１０μＭ、１０〜１００μ
Ｍ、１００〜２００μＭ、２００〜５００μＭ、またはさらに５００〜１０００μＭの範
囲である。定量目的のために、本明細書に開示される阻害化合物の文脈での「活性」、「
阻害活性」、「生物学的活性」、「ＫＬＫ１活性」、「ＫＬＫＢ１活性」等の用語が、当
該技術分野で既知の様々な方法で定量され得ることが理解される。別途示されない限り、
本明細書で使用される場合、かかる用語は、通常の意味で、ＩＣ50（すなわち、半最大阻
害を達成するための濃度）を指す。
【０１０２】
ＫＬＫＢ１に対する阻害活性は、凝固カスケード及び炎症反応に影響を及ぼす。したが
って、ＫＬＫＢ１阻害剤が血栓疾患及び線維素溶解性疾患ならびに疾患状態の治療に有用
であり得ると提案されている。
【０１０３】
したがって、本明細書に開示される化合物は、様々な疾患または障害の治療または管理
に必要とされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の用量または治
療上有効用量は、本明細書に記載の範囲、例えば、約１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、
０．１〜１μＭ、１〜１０μＭ、１０〜１００μＭ、１００〜２００μＭ、２００〜５０
０μＭ、またはさらに５００〜１０００μＭ、好ましくは、約１〜１０ｎＭ、１０〜１０
０ｎＭ、または０．１〜１μＭの範囲の化合物またはその活性代謝物（複数可）の血漿濃
度を達成するのに十分な用量である。いずれの理論にも束縛されることを望むものではな
いが、かかる化合物がトロンビンまたはカリクレインに関連する疾患の治療または管理に
必要とされると考えられる。
ＩＶ．疾患を治療及び予防する方法
【０１０４】
セリンプロテアーゼは、活性部位セリン残基の多様な生物学的機能、存在するというそ
れらの共通性、及び重要な機能を有する酵素の大ファミリーである。それらの中心的機能
は、その活性部位内でのＳｅｒ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ三連構造によるペプチド結合基質の触媒
切断である（Ｋｒａｕｔ，Ｊ．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ  １９７７，４６，３３１−３５８）。
【０１０５】
本開示は、トロンビン及び様々なカリクレインを含むセリンプロテアーゼに対する生物
学的活性、例えば、阻害作用を呈する化合物、例えば、３−ピラゾリル置換ピリドン化合
物に関する。
【０１０６】
カリクレイン関連疾患または障害は、カリクレインに関連するか、またはカリクレイン
によって調節される生物学的状態である。それらとしては、組織及び血漿カリクレインに
よって調節される生物学的経路に関連する状態が挙げられるが、これらに限定されない。
かかる経路の例は、カリクレイン−キニン系である（Ｍｏｒｅａｕ，Ｍ．Ｅ．２００５，
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，９９，６
）。カリクレイン関連疾患または障害としては、線維症、炎症、血栓症、遺伝性血管浮腫
、皮膚障害、癌、及び眼疾患が挙げられるが、これらに限定されない。眼疾患としては、
糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、及び加齢性黄斑変性症が挙げられるが、これらに限
定されない。
【０１０７】
糖尿病性黄斑浮腫。齧歯類モデルにおいて、ことが示されている。眼内でのＫＬＫＢ１
の活性化が網膜血管透過性を増加させる一方で、カリクレイン−キニン系の阻害が糖尿病
及び高血圧症によって誘発される網膜漏出を低減することが示されている。これらの所見
は、ＫＬＫＢ１経路の眼内活性化が糖尿病性黄斑浮腫を引き起こし得る過度の網膜血管透
過性に寄与し得ることを示唆する。したがって、ＫＬＫＢ１阻害剤が網膜血管透過性を低
減するための新たな治療機会を提供し得ることを証拠が示唆する（Ｆｅｅｎｅｒ，Ｅ  Ｐ
．２０１０，Ｃｕｒｒ  Ｄｉａｂ  Ｒｅｐ  １０，２７０）。
【０１０８】
遺伝性血管浮腫。Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（Ｋａｌｂｉｔｏｒ）は、ＫＬＫＢ１の強力
な可逆的阻害剤として作用する６０アミノ酸組換えタンパク質であり（Ｓｃｈｎｅｉｄｅ
ｒ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．２００７，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１２
０，４１６）、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）の急性発作の治療のためにＦＤＡにより承認さ
れている。したがって、血漿カリクレイン阻害は、ＨＡＥに有用な治療であり得、ＨＡＥ
の治療としての血漿カリクレイン阻害剤の開発への関心が高まっている。
【０１０９】
脳出血。高血糖性及び糖尿病性個体は、血栓溶解療法中に出血する危険性が高い。脳内
出血（ＩＣＨ）の齧歯類モデルにおいて、ＫＬＫＢ１阻害またはノックアウトがこの影響
を低減することが示されている。この機構は完全に理解されていないが、この証拠は、血
漿カリクレイン阻害剤が脳出血の治療に有用であり得ることを示唆する（Ｆｅｅｎｅｒ，
Ｅ．Ｐ．Ｃｕｒｒ  Ｄｉａｂ  Ｒｅｐ  ２０１０，１０，２７０）。
【０１１０】
虚血性脳卒中及び外傷性脳損傷。血漿カリクレイン及び第ＸＩＩａ因子阻害剤は、急性
虚血性脳卒中及び外傷性脳損傷の動物モデルにおいて神経保護的であり、浮腫形成、炎症
、及び血栓症を軽減することが示されている（Ａｌｂｅｒｔ−Ｗｅｉsｅｎｂｅｒｇｅｒ
Ｃ，Ｓｉｒeｎ  ＡＬ，Ｋｌｅｉｎｓｃｈｎｉｔｚ  Ｃ．Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏ
ｌ．２０１３，１０１−１０２，６５−８２）。したがって、血漿カリクレイン阻害剤が
急性虚血性脳卒中及び外傷性脳損傷の治療に有用であり得ることを証拠が示唆する。
【０１１１】
糖尿病。血漿カリクレインは、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）及び神経ペプチ
ドＹ（ＮＰＹ）も切断することができ、これらはいずれも有効な糖尿病の薬物標的である
ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）用の基質である。ＧＬＰ−１の場合、ＫＬ
ＫＢ１による切断は、その効力も血漿安定性もいずれも低減する。ＮＰＹの場合、ＫＬＫ
Ｂ１による切断は、Ｙ２及びＹ５受容体に対するその親和性を低減する。したがって、血
漿カリクレイン阻害剤がエネルギー恒常性の調節及び糖尿病の治療に有用であり得ること
を証拠が示唆する（Ｆｅｅｎｅｒ，Ｅ  Ｐ．Ｃｕｒｒ  Ｄｉａｂ  Ｒｅｐ  ２０１０，１
０、Ｆｅｅｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１３，３９４，３
１９）。
【０１１２】
胃炎及び消化性潰瘍。Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  Ｃｏ  Ｌｔｄは、日本での胃
炎及び消化性潰瘍用のセトラキサートの販売承認を受けている。セトラキサートは、血漿
カリクレイン阻害剤として報告されている（ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２００６／１０８
６４３号）。いずれの理論にも束縛されることをさらに望むものではないが、血漿カリク
レイン阻害が一般に胃炎及び消化性潰瘍の治療に有用であり得ると考えることは合理的で
ある。
【０１１３】
皮膚。皮膚における様々なＫＬＫの過剰発現は、ある特定のカリクレイン阻害剤が、ア
トピー性皮膚炎、乾癬、及びネザートン症候群等の稀な皮膚疾患を含むある特定の皮膚状
態に有用であり得るという認識につながっている（Ｆｒｅｉｔａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏ
ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０
１２，２２，６０７２−６０７５）。
【０１１４】
血栓症。血栓疾患は、凝固カスケード内のトロンビンの位置、次いで、血液凝固過程の
進行における凝固カスケードの重要性のため、トロンビン阻害の一次適応症である。しか
しながら、いずれの理論にも束縛されることを望むものではないが、概して凝固カスケー
ド、具体的にはトロンビンが様々な他の病状に重要であると考えられる。
【０１１５】
本明細書に記載の化合物、例えば、多置換芳香族化合物が、トロンビン（活性化血液凝
固因子ＩＩ、ＥＣ３．４．２１．５）に対する阻害作用を呈することが見出されている。
これは、次いで、血液凝固過程を阻害する。
【０１１６】
この阻害作用は、例えば、急性冠症候群等の急性血管疾患、静脈、動脈、及び心原性血
栓塞栓症であるが、これらに限定されない様々な血栓障害の治療に有用であり、播種性血
管内凝固等の他の病状、または血餅血栓の存在または形成可能性を伴う他の状態の予防に
有用である。本明細書に記載の方法のための他の適応症としては、以下が挙げられる。
【０１１７】
癌。組織カリクレイン（ＫＬＫｓ）は様々な種類に細分され、癌及び炎症生物学におい
て広く研究されている。様々なカリクレインＫＬＫは、子宮頸癌、睾丸癌、及び非小細胞
肺腺癌等の様々な種類の癌において上方または下方調節されることが見出されている（Ｃ
ａｌｉｅｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，５５，６６６９）。
ＫＬＫ１阻害剤を含むカリクレイン阻害剤がある特定の癌に有用であり得ると提案されて
いる。
【０１１８】
癌の進行が静脈血栓症を伴うことが長きにわたって認識されているが、各々の疾患がど
のように関連しているかは認識されていない。ＶＴＥ治療について研究するいくつかの臨
床試験から、メタ分析は、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）が癌患者の下位群の全生存期間
を改善することを示している。例えば、Ｚａｃｈａｒｓｋｉ，Ｌ．Ｒ．＆  Ｌｅｅ，Ａ．
Ｙ．，２００８，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，１７：１０
２９−１０３７、Ｆａｌａｎｇａ，Ａ．＆  Ｐｉｃｃｉｏｌｉ，Ａ．，２００５，Ｃｕｒ
ｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：４０
３−４０７、Ｓｍｏｒｅｎｂｕｒｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｔｈｒｏｍｂ
Ｈａｅｍｏｓｔ，８２：１６００−１６０４、Ｈｅｔｔｉａｒａｃｈｃｈｉ，Ｒ．Ｊ．
，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，８２：９４７−９５２を参
照されたい。この所見は、癌患者の生存期間を特異的に測定した、後の臨床試験で立証さ
れた。例えば、Ｌｅｅ，Ａ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，
２３：２１２３−２１２９、Ｋｌｅｒｋ，Ｃ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃ
ｏｌ  ２００５，２３：２１３０−２１３５、Ｋａｋｋａｒ，Ａ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，
２００４，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２２：１９４４−１９４８、Ａｌｔｉｎｂａｓ，
Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，２：１２６６−１
２７１を参照されたい。
【０１１９】
より最近になって、研究者は、ＤＴＩの特異的抗癌作用に焦点を当てている。例えば、
ヘパリンが限定小細胞肺癌を有する患者の生存期間を著しく延長することが示された。例
えば、Ａｋｌ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅ
ｒ  Ｒｅｓ，２７：４を参照されたい。他の治験責任医師は、アルガトロバンの全身使用
がラット神経膠腫モデルの腫瘍塊を低減し、生存期間を延長することを見出し、アルガト
ロバンが、癌型の治療が難しいことで有名な神経膠腫の新規の治療薬として考慮されるべ
きであるという結論につながった。例えば、Ｈｕａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａ
ｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ，Ｓｕｐｐｌ  ２００５，９５：４０３−４０６、Ｈｕａ，
Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，３：１９１７−１
９２３を参照されたい。極めて最近になって、ＤＶＴ適応症のためのダビガトランエテキ
シラート（最近ＦＤＡにより承認されたＤＴＩ（例えば、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｂ．，２０１０
，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，９：９０３−９０６を参照のこと））が、
悪性乳房腫瘍の浸潤及び転移の両方を阻害することが実証された。例えば、ＤｅＦｅｏ，
Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２５（Ｓｕ
ｐｐｌｅｍｅｎｔ  ２）：Ｓ１８８−Ｓ１８８、Ｄｅｆｅｏ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２０
１０，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ，１０：１００１−１００８を参照されたい。
したがって、ダビガトランエテキシラート治療は、処置されたマウスの体重減少なく、４
週間時点で腫瘍体積の５０％低減をもたらした。ダビガトランエテキシラートは、血中腫
瘍細胞及び肝微小転移も５０〜６０％低減した。これらの治験責任医師は、ダビガトラン
エテキシラートが、癌患者における血栓事象の予防のみならず、悪性腫瘍を治療するため
の補助療法としても有益であり得ると結論付けた。
【０１２０】
さらに、ヒルジン及びＬＭＷＨナドロパリンは、癌細胞接種前に投与されたときに肺転
移数を劇的に低減した。例えば、Ｈｕ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｂｌｏｏｄ，１
０４：２７４６−５１を参照されたい。
【０１２１】
新規のトロンビン阻害剤ｄ−Ａｒｇ−Ｏｉｃ−Ｐｒｏ−ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｍｅ
）が濃度依存様式で前立腺癌細胞株ＰＣ−３のトロンビン刺激浸潤を阻止することが見出
されている。例えば、Ｎｉｅｍａｎ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｔｈｒｏ
ｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，６：８３７−８４５を参照されたい。低減された腫瘍増殖速度が
、それらの飲用水からペンタペプチドを投薬したマウスにおいて観察された。これらのマ
ウスは、未処置マウスと比較して、低減された腫瘍サイズ倍率及び低減された全腫瘍重量
も示した。処置された腫瘍の顕微鏡検査は低減された数の大血管を示し、それ故に、ペン
タペプチドが腫瘍血管新生を妨害すると結論付けた。Ｎｉｅｍａｎ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，１０４：１０４４−８。
【０１２２】
これらの研究及び関連研究を考慮して、抗凝固剤が腫瘍転移、すなわち、血管新生、癌
細胞接着、移動、及び浸潤過程に影響を及ぼすことが示唆される。例えば、Ｖａｎ  Ｎｏ
ｏｒｄｅｎ，Ｃ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｒｅｓ，１２５  Ｓｕ
ｐｐｌ  ２：Ｓ７７−７９を参照されたい。
【０１２３】
線維症。カリクレインは、血漿カリクレイン（ＫＬＫＢ１）及び組織カリクレインに分
けられるセリンプロテアーゼの下位群である。ＫＬＫＢ１は、キニン（ブラジキニン及び
カリジン）を、血圧及び炎症活性化の調節に関与するペプチドであるキニノーゲンから遊
離させる。凝固カスケードの接触活性化経路では、ＫＬＫＢ１は、第ＸＩＩ因子の第ＸＩ
Ｉａ因子への変換を支援する（Ｋｅｅｌ，Ｍ．；Ｔｒｅｎｔｚ，Ｏ．Ｉｎｊｕｒｙ  ２０
０５，３６，６９１−７０９）。第ＸＩＩａ因子は、第ＸＩ因を第ＸＩａ因子に変換し、
次いで、第ＩＸ因子を活性化し、それがその補因子である第ＶＩＩＩａ因子とともにテナ
ーゼ複合体を形成し、それが最終的には第Ｘ因子を第Ｘａ因子に活性化する。凝固カスケ
ードの線維素溶解部分では、ＫＬＫＢ１は、プラスミノーゲンをプラスミンに変換する働
きをする。したがって、ＫＬＫＢ１阻害剤が血栓疾患及び線維素溶解性疾患ならびに疾患
状態の治療に有用であり得ると提案されている（米国特許第７，６２５，９４４号、Ｂｉ
ｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ２０１２，
１０７，１１４１）。
【０１２４】
いくつかの研究は、線維性障害における抗凝固剤療法の有用性を示している。例えば、
ＣＣｌ4誘発慢性肝臓損傷のラットモデルにおいて、ＤＴＩ  ＳＳＲ１８２２８９が７週
間の投与後に肝臓線維形成を著しく低減する。ＬＭＷＨナドロパリン、チンザパリン、エ
ノキサパリン、及びダルテパリンナトリウムを使用して同様の観察を他の研究で行った。
例えば、Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ，Ｊ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｇｕｔ，５３：１
６８２−１６８７、Ａｂｄｅｌ−Ｓａｌａｍ，Ｏ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ，５１：５９−６７、Ａｓｓｙ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７
，Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ，５２：１１８７−１１９３、Ａｂｅ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，
２００７，Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ，４６：２８６−２９４を参照されたい。したがって、抗
凝固剤としてのトロンビン阻害剤は、線維素溶解性疾患の治療に有用であり得る。
【０１２５】
別の例では、ＤＴＩメラガトランは、大型白色豚における腎臓移植モデルにおける虚血
再灌流損傷を大幅に軽減した。これにより、腎臓生着率が３ヶ月時点で大幅に改善された
。例えば、Ｆａｖｒｅａｕ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌ
ａｎｔ，１０：３０−３９を参照されたい。
【０１２６】
近年の研究は、ブレオマイシン誘発肺線維症マウスモデルにおいて、ダビガトランエテ
キシラート治療が、コラーゲン及び結合組織増殖因子の生成を含む肺線維芽細胞における
重要な繊維症を進行させる事象を軽減するを示している。例えば、Ｓｉｌｖｅｒ，Ｒ．Ｍ
．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．
，１８１：Ａ６７８０、Ｂｏｇａｔｋｅｖｉｃｈ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９，
Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，６０：３４５５−３４６４を参照されたい。
【０１２７】
上記の実験的証拠は、トロンビンと線維症との間の密接な関係を指摘し、トロンビン阻
害剤を使用する線維症の新規の治療機会を示唆する。例えば、Ｃａｌｖａｒｕｓｏ，Ｖ．
，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｇｕｔ，５７：１７２２−１７２７、Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ
．Ｃ．，２００８，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１５３  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ３６７
−３７８、Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ．Ｃ．＆  Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｇ．Ｊ．，２００２，Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ，３０：１９４−２００、Ｈｏｗｅｌｌ，Ｄ．Ｃ．，ｅ
ｔ  ａｌ．，２００１，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１５９：１３８３−１３９５を参照さ
れたい。
【０１２８】
カリクレインは、長きにわたって炎症に関与している（Ｃｌｅｍｅｎｔｓ，Ｊ．Ａ．Ｔ
ｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎｓ  
ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９７；Ｖｏｌ．５）。ＫＬＫＢ１が敗血
症及び炎症性関節炎に関連するという実験的証拠が存在する（Ｃｏｌｍａｎ，Ｒ．Ｗ．，
１９９８，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ，１６：３６５）。したがって、ＫＬＫＢ１阻害剤は、全身性炎症反応症
候群、敗血症、リウマチ性関節炎、及び炎症性腸疾患等のカリクレイン−キニン系に関連
する炎症状態の治療に有用であり得る。
【０１２９】
加齢性黄斑変性症。ＫＬＫ１は、ＶＥＧＦ経路によって調節される血管増殖に関連して
いる（Ｍｉｕｒａ  Ｓ．，２００３，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，４１，１１１８）。加
齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、異常血管の増殖及びＶＥＧＦ発現に関連する（Ｌｏｐｅｚ
，Ｐ．Ｆ．，１９９６，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆
Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，３７，８５５）。したがって、ＫＬＫ１阻害剤を含む
カリクレイン阻害剤は、ＡＭＤの治療に提案されている（米国特許第２０１２０２６４７
９８号、Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．，２０００，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂ
ｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１１，６１７）。
【０１３０】
アルツハイマー病。極めて最近の実験により、アルツハイマー病を有する患者の脳内皮
細胞においてより高いトロンビンレベルが確認されている。「正常な」トロンビンレベル
が調節的ＣＮＳ機能と関係している一方で、脳内のトロンビン蓄積は有毒である。ＰＮ−
１  ｍＲＮＡレベルが変化していないという事実にもかかわらず、神経トロンビン阻害剤
プロテアーゼネキシン１（ＰＮ−１）がアルツハイマー病脳内で著しく低減されることも
見出されている。これらの観察により、一部の治験責任医師は、ＣＮＳ常在性トロンビン
の低減がアルツハイマー病（ＡＤ）治療に有用であることが判明すると示唆した。例えば
、Ｖａｕｇｈａｎ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，６６８：
１６０−１７０、Ｙｉｎ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１
７６：１６００−１６０６、Ａｋｉｙａｍａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ，１４６：１５２−１５４を参照されたい。
【０１３１】
多発性硬化症。治験責任医師は、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデルにおけるヒルジン
処置が疾病重症度の劇的な改善を示したことを見出した。例えば、Ｈａｎ，Ｍ．Ｈ．，ｅ
ｔ  ａｌ．，２００８，Ｎａｔｕｒｅ，４５１：１０７６−１０８１を参照されたい。ヘ
パリン（ＤＴＩ）及び別の凝固阻害剤であるデルマタン硫酸での処置後に同様の結果が得
られた。例えば、Ｃｈｅｌｍｉｃｋａ−Ｓｚｏｒｃ，Ｅ．＆  Ａｒｎａｓｏｎ，Ｂ．Ｇ．
，１９７２，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ，２７：１５３−１５８、Ｉｎａｂａ，Ｙ．，ｅｔ
ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９８：９６−１０２を参照されたい
。他の証拠は、を示す。天然に存在する抗トロンビンＩＩＩは、内毒素血症及び他の敗血
症関連状態等の疾患において抗炎症作用を有する。例えば、Ｗｉｅｄｅｒｍａｎｎ，Ｃ．
Ｊ．＆  Ｒｏｍｉｓｃｈ，Ｊ．，２００２，Ａｃｔａ  Ｍｅｄ  Ａｕｓｔｒｉａｃａ，２
９：８９−９２を参照されたい。天然に存在するトロンビン阻害剤は、推定上インサイチ
ュで合成され、ＣＮＳ炎症において保護的役割を果たす。したがって、治療的トロンビン
阻害は、潜在的なＭＳ治療として提案されている。例えば、Ｌｕｏ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．
，２００９，Ｉｎ：ＴＨＲＯＭＢＩＮ，Ｍａｒａｇｏｕｄａｋｉｓ，Ｍ．Ｅ．；Ｔｓｏｐ
ａｎｏｇｌｏｕ，Ｎ．Ｅ．，Ｅｄｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００９；
ｐｐ  １３３−１５９を参照されたい。
【０１３２】
疼痛。坐骨神経の部分病変を有するラット疼痛モデルにおいて、髄腔内ヒルジンが、神
経障害性疼痛の発症を阻止し、疼痛応答を７日間抑制した。治験責任医師は、損傷後、神
経障害性疼痛がトロンビン生成によって媒介され、次いで、それが脊髄中のＰＡＲ−１受
容体を活性化したことを見出した。ヒルジンはトロンビン生成を阻害し、最終的には鎮痛
をもたらした。例えば、Ｇａｒｃｉａ，Ｐ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｔｈｒｏｍ
ｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，１０３：１１４５−１１５１、Ｎａｒｉｔａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．
，２００５，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２５：１００００−１０００９を参照されたい。研
究者は、トロンビン及びＰＡＲが、凝固カスケードの一部としてのみならず、炎症、侵害
受容、及び神経発達に関与すると仮定する。開拓されていない薬理学と交差するためのＤ
ＴＩの開発により、欠点は十分に立証されているオピオイド及びＮＳＡＩＤとは異なる疼
痛治療薬がもたらされるであろう。例えば、Ｇａｒｃｉａ  ２０１０，Ｉｄを参照された
い。
【０１３３】
したがって、さらなる態様では、疾患または障害の治療を必要とする対象における疾患
または障害を治療するための方法が提供される。この方法は、それを必要とする対象に、
本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）のうちのいずれかの化合
物、表Ａもしくは表Ｂ（付属書類Ａ）に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エス
テル、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはその薬学的組成物を、疾患または障害を
治療するのに有効な量で投与することを含む。「治療上有効量」、「治療するのに有効な
量」、「予防するのに有効な量」等の用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医に
よって探究される、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する
薬物または医薬品（例えば、本明細書に開示される化合物または薬学的組成物）の量を指
す。
【０１３４】
本明細書に開示される方法に有用な化合物としては、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（Ｉ
ＩＩ）に記載の化合物、及び上の表Ａまたは表Ｂ（付属書類Ａ）に記載の化合物が挙げら
れる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、血栓障害である。いくつかの実施形態で
は、血栓障害は、急性冠症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症、心原性血栓塞栓症、
播種性血管内凝固、または血餅血栓である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、線維素溶解性疾患である。いくつかの実
施形態では、疾患は、線維性障害である。いくつかの実施形態では、疾患は、癌である。
いくつかの実施形態では、疾患は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は
、敗血症である。いくつかの実施形態では、疾患は、炎症性関節炎である。いくつかの実
施形態では、疾患は、糖尿病性黄斑浮腫である。いくつかの実施形態では、疾患は、遺伝
性血管浮腫である。いくつかの実施形態では、疾患は、糖尿病性網膜症である。いくつか
の実施形態では、疾患は、加齢性黄斑変性症である。いくつかの実施形態では、疾患は、
アトピー性皮膚炎、乾癬、及びネザートン症候群等の稀な皮膚疾患を含むが、これらに限
定されない様々な皮膚疾患である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アルツ
ハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患は、多発性硬化症である。いくつかの
実施形態では、疾患は、疼痛である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、癌である。いくつかの実施形態では、癌
は、限定小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、神経膠腫である。いくつか
の実施形態では、癌は、悪性乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、微小転移であ
る。いくつかの実施形態では、微小転移は、血液または肝臓のものである。いくつかの実
施形態では、癌は、肺転移である。いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。
【０１３８】
別の態様では、対象における疾患または障害を予防するための方法が提供される。この
方法は、それを必要とする対象に、本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは
（ＩＩＩ）のうちのいずれかの化合物、表Ａもしくは表Ｂ（付属書類Ａ）に記載の化合物
、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはその
薬学的組成物を、疾患または障害を予防するのに有効な量で投与することを含む。
Ｖ．アッセイ
【０１３９】
本明細書に記載の化合物は、当該技術分野で既知であり、かつ本明細書に記載される様
々な方法により、様々なタンパク質、例えば、トロンビン、ＫＬＫＢ１、及びＫＬＫ１の
生物学的活性、例えば、プロテアーゼ活性の阻害についてアッセイされ得る。
【０１４０】
本明細書（例えば、表Ａ）に報告されるＫＬＫＢ１カリクレイン活性を以下のように得
た。ヒトＫＬＫＢ１タンパク質をＥｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓから入手した。発色性基質Ｓ−２３０２をＤｉａＰｈａｒｍａから入手した。ＫＬ
ＫＢ１を、０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．０１Ｍ  ＮａＣｌ、及び０．２ｗ
／ｖ％  ＰＥＧ−８０００を含有する緩衝液中でアッセイした。使用した酵素の最終濃度
は、３ｎＭ  ＫＬＫＢ１であった。使用した基質の最終濃度は、ＫＬＫＢ１について２５
０μＭ  Ｓ−２３０２であった。すべてのアッセイを、室温（ＲＴ）で、９６ウェルマイ
クロタイタープレート上で行った。酵素及び阻害剤を１０分間プレインキュベートし、次
いで、基質を添加し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ）において４０５ｎｍで読み取った。阻害剤のＩＣ50値を、当該技術分
野で既知のように、試験化合物を緩衝溶液中に１０点、３倍連続希釈物として添加するこ
とによって決定した。このプレートを、基質を添加した後１０分時点で読み取った。ＩＣ
50を、当該技術分野で既知のように、化合物濃度に対して阻害パーセント（％）をプロッ
トし、そのデータを制約された４パラメータＳ字形曲線に当てはめることによって計算し
た。
【０１４１】
ＫＬＫ１カリクレイン活性を、以下のように得る。組換えヒト組織カリクレイン（ＫＬ
Ｋ１）をＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手する。Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｉ−
１２９５）基質をＢａｃｈｅｍから入手する。ＫＬＫ１酵素を、０．５ｍｇ／ｍＬのＫＬ
Ｋ１を０．１μｇ／ｍＬのサーモリシンと組み合わせて、０．０５Ｍ  Ｔｒｅｓ（ｐＨ７
．５）、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、及び０．０１Ｍ  ＣａＣｌ2の緩衝液中で、３７℃で１
時間インキュベートすることによって活性化する。次いで、サーモリシンを、水中に等量
の２０ｍＭ  １，１０フェナントロリン溶液を添加することによって不活性化する。次い
で、活性化されたＫＬＫ１溶液を、試験物品とともに最終濃度５ｎＭでＣＨＥＳ緩衝液（
０．０５Ｍ  ＣＨＥＳ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、０．０１Ｍ  ＣａＣｌ2、ｐＨ１０）に
添加し、１０分間インキュベートする。次いで、基質を２．７５μＭの濃度で添加する。
基質活性化を、３６０ｎｍの励起波長及び４８０ｎｍの発光波長でプログラムされたＳｙ
ｎｅｒｇｙ  Ｈ１多機能プレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ）を使用して、基質を添加した
１０分後に読み取る。阻害剤応答を、当該技術分野で既知のように、試験化合物を１０点
、３倍連続希釈物として添加することによって確立する。ＩＣ50を、当該技術分野で既知
のように、化合物濃度に対して阻害パーセント（％）をプロットし、そのデータを制約さ
れた４パラメータＳ字形曲線に当てはめることによって計算する。
【０１４２】
本明細書（例えば、表Ａ）に報告されるトロンビン活性を以下のように得た。ヒトトロ
ンビンをＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃから入手した。
発色性基質Ｓ−２２３８をＤｉａＰｈａｒｍａから入手した。トロンビンを、０．０５Ｍ
Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．０１５Ｍ  ＮａＣｌ、及び０．０１％  ＰＥＧ−８００
０を含有する緩衝液中でアッセイした。使用した酵素の最終濃度は、３ｎＭトロンビンで
あった。使用した基質の最終濃度は、トロンビンについて１２５μＭ  Ｓ−２２３８であ
った。すべてのアッセイを、室温（ＲＴ）で、９６ウェルマイクロタイタープレート上で
行った。酵素及び阻害剤を１０分間プレインキュベートし、次いで、基質を添加し、Ｓｐ
ｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）におい
て４０５ｎｍで読み取った。阻害剤のＩＣ50値を、当該技術分野で既知のように、試験化
合物を緩衝溶液中に１０点、３倍連続希釈物として添加することによって決定した。この
プレートを、基質を添加した後１０分時点で読み取った。ＩＣ50を、当該技術分野で既知
のように、化合物濃度に対して阻害パーセント（％）をプロットし、そのデータを制約さ
れた４パラメータＳ字形曲線に当てはめることによって計算した。
ＶＩ．薬学的組成物
【０１４３】
別の態様では、本明細書に開示される化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学
的組成物が提供される。この化合物は、本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、もし
くは（ＩＩＩ）のうちのいずれかの化合物、本明細書の表Ａもしくは表Ｂ（付属書類Ａ）
に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくはプロ
ドラッグである。いくつかの実施形態では、本化合物は、本明細書の表Ａまたは表Ｂ（付
属書類Ａ）に記載されている。
【０１４４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置
換基に応じて比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むよう意図さ
れている。本明細書に開示される化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加
塩は、未希釈または好適な不活性溶媒中のいずれかで、かかる化合物の中性形態を十分な
量の所望の塩基と接触させることによって得られ得る。薬学的に許容される塩基付加塩の
例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくは
マグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本明細書に開示される化合物が比較的塩
基の官能基を含有する場合、酸付加塩は、未希釈または好適な不活性溶媒中のいずれかで
、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって得られ得る。
薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸
、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リ
ン酸等の無機酸由来の塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン
酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸
等の比較的非毒性の有機酸由来の塩が挙げられる。アルギン酸塩等のアミノ酸の塩、及び
グルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  
ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照の
こと）。本明細書に開示されるある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩
に変換させる塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
【０１４５】
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される酸等とともに塩として存在し得る
。したがって、本明細書で企図される化合物は、かかる塩を含む。かかる塩の例としては
、塩酸塩、水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、また
はラセミ混合物等のそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸等の
アミノ酸を有する塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法によって調製され
得る。
【０１４６】
本化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、かつ従来の様式で
親化合物を単離することによって再生される。本化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解
性等のある特定の物理的特性の点で様々な塩形態とは異なる。
【０１４７】
上述の化合物の薬学的に許容される塩も、塩基性基または酸性基がその構造に存在する
場合、本明細書で企図される化合物の範囲内に含まれる。酸性置換基、例えば、−ＮＨＳ
Ｏ3Ｈ、−ＣＯＯＨ、及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2等が存在する場合、剤形として使用するた
めにアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩等が形成され得る。塩基性基、
例えば、アミノもしくは塩基性ヘテロアリールラジカル、またはピリジル、及び酸性塩、
例えば、塩酸塩、水素酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩等が、剤形として使用され得る。
【０１４８】
また、Ｒ−ＣＯＯＨが存在する実施形態では、薬学的に許容されるエステル、例えば、
メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピバロイルオキシメチル等、及び持続放出または
プロドラッグ製剤として使用するために溶解性または加水分解特性を改変するための当該
技術分野で既知のエステルが用いられ得る。
Ａ．製剤
【０１４９】
本明細書に開示される化合物は、多種多様な眼、経口、非経口、及び局所剤形で調製及
び投与され得る。本明細書に記載の化合物は、点眼薬によって投与され得る。また、本明
細書に記載の化合物は、注入（例えば、静脈内、筋肉内、硝子体内、皮内、皮下、十二指
腸内、または腹腔内）によって投与され得る。したがって、本明細書に記載の化合物は、
硝子体内注入によっても投与され得る。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって
、例えば、経鼻投与され得る。さらに、本明細書に開示される化合物は、経皮投与され得
る。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、眼内）を使用して、本明細書に開示される
化合物を投与することができることも想定される。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、眼内投与のために液体薬学
的組成物中に調製され得る。眼内で使用するための組成物は、薬学的に優美な好都合な調
製物を生成するために、緩衝剤、可溶化剤、着色剤、粘度増強剤、及び防腐剤の群から選
択される１つ以上の薬剤を含有し得る。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、眼内で使用するための組成物は、塩化ベンザルコジウム及び
／またはＥＤＴＡを含むが、これらに限定されない微生物学的汚染物質から保護するため
に防腐剤を含有し得る。他の可能な防腐剤としては、ベンジルアルコール、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン、及びクロロブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、防腐剤、または防腐剤の組み合わせは、成分酸化からの保護に加えて、微生
物学的保護を与えるために用いられる。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、錠剤、水性もしくは油性懸
濁液、薬用ドロップ、トローチ剤、粉末、顆粒、エマルジョン、カプセル剤、シロップ剤
、またはエリキシル剤として経口投与され得る。経口で使用するための組成物は、薬学的
に優美な口当たりの良い調製物を生成するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び防腐剤
の群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。したがって、薬学的に許容される担体
または賦形剤及び本明細書に開示される１つ以上の化合物を含む薬学的組成物も提供され
る。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦
形剤と混合して作用成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム
、ラクトース、リン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、またはリン酸ナトリウ
ム等の不活性希釈剤、（２）トウモロコシデンプンまたはアルギン酸等の造粒剤及び崩壊
剤、（３）デンプン、ゼラチン、またはアカシア等の結合剤、ならびに（４）ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸、または滑石等の滑沢剤であり得る。これらの錠剤は、コ
ーティングされなくても、消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより、より長期
にわたる持続作用を提供する既知の技法によってコーティングされてもよい。例えば、モ
ノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料が用いられ
得る。
【０１５４】
本明細書に開示される化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容される
担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製としては、粉末、錠剤、丸
剤、カプセル剤、カシェ剤、坐薬、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、
香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１つ以上の物
質であり得る。
【０１５５】
本明細書に開示される化合物は、遊離化合物または薬学的に許容されるプロドラッグ、
代謝物、類似体、誘導体、溶媒和物、または塩の形態で、インビボ適用のために投与され
得るか、注入によって非経口投与され得るか、または長期にわたる漸進的灌流によって投
与され得る。投与は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内、または経皮であり得る。イ
ンビトロ研究の場合、本化合物は、適切な生物学的に許容される緩衝液中に添加されるか
、または溶解し、細胞または組織に添加され得る。
【０１５６】
粉末中、この担体は、微粉化された活性成分との混合物中の微粉化された固体である。
錠剤中、この活性成分は、好適な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の
形状及びサイズに圧縮される。
【０１５７】
これらの粉末及び錠剤は、好ましくは、５％〜７０％の活性化合物を含有する。好適な
担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチ
ン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。「調製物」とい
う用語は、活性成分が、他の担体の有無にかかわらず、担体によって包囲されており、そ
れ故に、その担体と会合しているカプセル剤を提供する、担体として封入材料を有する活
性化合物の製剤を含むよう意図されている。同様に、カシェ剤及び薬用ドロップが含まれ
る。錠剤、粉末、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及び薬用ドロップは、経口投与に好適な
固体剤形として使用され得る。
【０１５８】
坐薬の調製について、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物等の低融点ワック
スは、最初に融解し、活性成分が撹拌によってその中で均一に分散する。次いで、融解さ
れた均一混合物は、好都合な大きさの鋳型に注がれ、冷却され、それにより固化する。
【０１５９】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水または水／
プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注入の場合、液体調製物は、水性ポリエ
チレングリコール溶液中の溶液中で製剤化され得る。
【０１６０】
非経口適用が必要とされるか、または所望される場合、本明細書に開示される化合物に
特に好適な混合剤は、注入可能な滅菌溶液、好ましくは油性もしくは水性溶液、ならびに
懸濁液、エマルジョン、または坐薬等のインプラントである。具体的には、非経口投与用
の担体としては、デキストロース水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール
、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマ
ー等が挙げられる。アンプルは、好都合な単位投薬量である。本明細書に開示される化合
物は、リポソームに組み込まれてもよく、または経皮ポンプもしくはパッチを介して投与
されてもよい。本明細書に開示される薬学的組成物及び方法における使用に好適な薬学的
混合剤としては、例えば、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（１７ｔｈ
Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）及び国際公開第ＷＯ９６／
０５３０９号に記載のものが挙げられ、これら両方の教示は、参照により本明細書に組み
込まれる。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、非経口投与用の調製物としては、滅菌水溶液または非水溶液
、懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。非水溶媒の例は、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、及びオレイン酸エチル等の注入可能な有
機エステルである。水性担体としては、水、アルコール／水溶液、エマルジョン、または
懸濁液、例えば、生理食塩水及び緩衝媒体等が挙げられる。非経口ビヒクルとしては、塩
化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸
化リンガー静脈内ビヒクル（流体及び栄養補給物等）、電解質補給物（リンガーデキスト
ロースベースのもの等）等が挙げられる。例えば、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、増
殖因子、ならびに不活性ガス等の防腐剤及び他の添加物も存在し得る。
【０１６２】
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水中に溶解させ、所望に応じて好適な着色料、
香味料、安定剤、及び増粘剤を添加することによって調製され得る。経口使用に好適な水
性懸濁液は、微粉化された活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤等の粘性材料を有する
水中に分散させることによって作製され得る。
【０１６３】
使用直前に経口投与用の液体形態の調製物に変換されるよう意図された固体形態の調製
物も含まれる。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる
。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色料、香味料、安定剤、緩衝液、人工及び天
然甘味料、分散剤、増粘料、可溶化剤等を含有し得る。
【０１６４】
薬学的調製物は、好ましくは、単位剤形である。かかる剤形では、調製物は、適切な量
の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、離散量の調製物を含有するパ
ッケージであるパッケージされた調製物、例えば、パケット化された錠剤、カプセル剤、
及びバイアルまたはアンプル中の粉末等であり得る。また、単位剤形は、カプセル剤、錠
剤、カシェ剤、もしくは薬用ドロップ自体であり得るか、または適切な数のパッケージさ
れた形態のもののうちのいずれかであり得る。
【０１６５】
単位用量調製物中の活性成分の量は異なり得るか、または活性成分の特定の用途及び効
力に従って、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、
最も典型的には１０ｍｇ〜５００ｍｇに調整され得る。この組成物は、所望される場合、
他の相溶性治療薬も含有し得る。
【０１６６】
いくつかの化合物は、限定された水溶性を有し得、それ故に、この組成物中に界面活性
剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。かかる共溶媒としては、ポリソルベート２０
、６０、及び８０、プルロニックＦ−６８、Ｆ−８４、及びＰ−１０３、シクロデキスト
リン、ならびにポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。かかる共溶媒は、典型的には、
約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで用いられる。
【０１６７】
単純な水溶液の粘度を超える粘度は、製剤を分注する際の変動性を低減し、製剤の懸濁
液またはエマルジョンの成分の物理的分離を低減し、かつ／またはさもなれけば製剤を改
善するのに望ましくあり得る。かかる粘度増強剤としては、例えば、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ならびにそれらの組み
合わせが挙げられる。かかる薬剤は、典型的には、約０．０１重量％〜約２重量％のレベ
ルで用いられる。
【０１６８】
本明細書に開示される組成物は、持続放出及び／または快適さを提供するための成分を
さらに含み得る。かかる成分としては、高分子量のアニオン性ムコ模倣ポリマー、ゲル化
多糖、及び微粉化された薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９
１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、及び同第４，
８６１，７６０号により詳細に論じられている。これらの特許の全内容は、すべての目的
のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６９】
現在までに、創傷治癒を寛解させ、かつ組織修復（末梢血管及び冠血管疾患の治療を含
むが、これに限定されない）を媒介するための方法が提供されている。これらの方法に従
って、創傷を有するか、または組織修復を必要とする対象は、遊離化合物または薬学的に
許容されるプロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体、溶媒和物、もしくは塩の形態の本明
細書に開示される化合物で、創傷部位もしくは損傷組織を治療されるか、または全身治療
される。
【０１７０】
一般に、「治療する」、「治療」等の用語は、本明細書において、対象、組織、または
細胞に影響を及ぼして、所望の薬理的及び／または生理学的効果を得ることを意味するた
めに使用される。この効果は、疾患もしくは障害またはその兆候もしくは症状を完全にも
しくは部分的に予防するという観点で予防効果であってもよく、かつ／または障害及び／
もしくはそれに起因する副作用の部分的もしくは完全治癒の観点で治療効果であってもよ
い。「治療する」は、本明細書で使用される場合、脊椎動物、哺乳動物、特にヒトにおけ
る疾患または障害のいずれの治療または予防も網羅し、（ａ）疾患または障害が、疾患も
しくは障害かかりやすい傾向があり得るが、それを有すると診断されていない対象に発症
しないように予防すること、（ｂ）疾患もしくは障害を抑制する、すなわち、その進行を
停止させること、または（ｃ）疾患もしくは障害を緩和もしくは寛解させる、すなわち、
疾患もしくは障害の退行を引き起こすことを含む。
【０１７１】
ある特定の疾患及び障害の寛解に有用な様々な薬学的組成物が提供される。一実施形態
による薬学的組成物は、本明細書に開示される化合物を、単独で、または担体、賦形剤及
び添加物、もしくは補助剤を使用して対象への投与に好適な他の医薬品と一緒にのいずれ
かで、遊離化合物または薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体、溶
媒和物、もしくは塩の形態で製剤化することによって調製される。頻繁に使用される担体
または補助剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及
び他の糖、滑石、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロース及びその誘
導体、動物油及び植物油、ポリエチレングリコール、ならびに溶媒、例えば、滅菌水、ア
ルコール、グリセロール、及び多価アルコールが挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、
流体及び栄養補給物が挙げられる。
【０１７２】
防腐剤としては、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、及び不活性ガスが挙げられる。他
の薬学的に許容される担体としては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  ｅｄ．Ｅａｓｔｏｎ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１４０５−１４１２，１４６１−１４８７（１９７５）、及び
Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＸＩＶ．，１４ｔｈ  ｅｄ．Ｗａｓｈ
ｉｎｇｔｏｎ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉ
ｏｎ（１９７５）に記載されるように、水溶液、非毒性賦形剤、例えば、塩、防腐剤、緩
衝液等が挙げられ、これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。薬学的組成物
の様々な成分のｐＨ及び正確な濃度は、当該技術分野の日常的な技術に従って調整される
。例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ（ｅｄｓ．），１９９０，ＴＨＥ  Ｐ
ＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ（７ｔ
ｈ  ｅｄ．）を参照されたい。
【０１７３】
薬学的組成物は、好ましくは、用量単位で調製及び投与される。固体用量単位は、錠剤
、カプセル剤、及び坐薬である。対象を治療する場合、化合物の活性、投与様式、疾患ま
たは障害の性質及び重症度、対象の年齢及び体重に応じて、異なる１日用量が使用され得
る。
【０１７４】
しかしながら、ある特定の状況下では、より高いまたはより低い１日用量が適切であり
得る。１日用量の投与は、個別の用量単位あるいはいくつかのより小さい用量単位の形態
での単回投与のみならず、細分された用量の特定の間隔での複数回投与によっても行われ
得る。
【０１７５】
本明細書で企図される薬学的組成物は、治療上有効用量で局所または全身投与され得る
。この使用に有効な量は、言うまでもなく、疾患または障害の重症度、ならびに対象の体
重及び一般的状態に依存する。典型的には、インビトロで使用される投薬量は、薬学的組
成物のインサイチュ投与に有用な量で有用なガイダンスを提供することができ、動物モデ
ルを使用して、特定の障害の治療に有効な投薬量を決定することができる。
【０１７６】
様々な考慮すべき事項が、例えば、Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９
：１５２７、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ（ｅｄｓ．），１９９０，Ｉｄ
．に記載されており、それらは各々、参照によりすべての目的のために本明細書に組み込
まれる。活性医薬品の非経口投与用の投薬量は、非経口投薬量に適切な変換係数を乗じる
ことによって、対応する経口投与用の投薬量に変換され得る。一般用途の場合、ｍｇ／ｍ
Ｌ単位の非経口投薬量に１．８を乗じたものが、対応するミリグラム（「ｍｇ」）単位の
経口投薬量である。腫瘍学用途の場合、ｍｇ／ｍＬ単位の非経口投薬量に１．６を乗じた
ものが、対応するｍｇ単位の経口投薬量である。平均的な成人の体重は、約７０ｋｇであ
る。例えば、Ｍｉｌｌｅｒ−Ｋｅａｎｅ，１９９２，ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＆  Ｄ
ＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ，ＮＵＲＳＩＮＧ  ＆  ＡＬＬＩＥＤ  Ｈ
ＥＡＬＴＨ，５ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．），ｐｐ．１７０８
及び１６５１を参照されたい。
【０１７７】
本明細書に開示される化合物が経口使用のために投与され得る方法は、例えば、活性成
分が不活性固体希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分がＴｗｅｅｎ
−２０を含有するＰＥＧ  ４００等の共溶媒混合物と混合された軟ゼラチンカプセル剤で
ある。本明細書に開示される化合物は、滅菌の注入可能な水性または油脂性溶液または懸
濁液の形態で投与される場合もある。本化合物は、一般に、静脈内投与され得るか、また
は例えば３〜１２時間毎であることを前提として０．１μｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの経口用量
として投与され得る。
【０１７８】
経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム、またはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても
よい。それらは、活性成分が、水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン
、またはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１７９】
水性懸濁液は、通常、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して活性材料を含有する
。かかる賦形剤は、（１）懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、タラカントガム、及びアカシアガム、（２）分散剤または湿潤剤であ
り得、これらの分散剤または湿潤剤は、（ａ）レシチン等の天然に存在するフォスファチ
ド、（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキ
シエチレン、（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、
ヘプタデカエチレンオキセタノール、（ｄ）エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトー
ル由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソル
ビトール、または（ｅ）エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分
エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり
得る。
【０１８０】
薬学的組成物は、滅菌の注入可能な水性または油脂性懸濁液の形態であり得る。この懸
濁液は、上述の好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の方法に従って
製剤化され得る。滅菌の注入可能な調製は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または
溶媒中の滅菌の注入可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液
であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液、及び
等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として従
来用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリド等の任意
の無刺激性の固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸の注入可能物の調製
における使用が見出されている。
【０１８１】
本明細書に開示される化合物は、好ましくは点眼薬の形態で眼に局所適用される眼用組
成物の形態で投与される場合もある。本明細書に開示される化合物は、硝子体内注入物の
形態で投与される場合もある。
【０１８２】
本明細書に開示される化合物は、薬物の直腸投与用の坐薬の形態で投与される場合もあ
る。これらの組成物は、その薬物を、常温では固体であるが、直腸温度で液体になり、そ
れ故に、直腸内で融解して薬物を放出する好適な無刺激性の賦形剤と混合することによっ
て調製され得る。かかる材料としては、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げ
られる。
【０１８３】
本明細書に開示される方法で使用される本明細書に開示される化合物は、リポソーム送
達系、例えば、小型一重膜ベシクル、大型一重膜ベシクル、及び多重膜ベシクルの形態で
投与される場合もある。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステ
アリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成され得る。
【０１８４】
局所使用の場合、本明細書に開示される化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶
液、または懸濁液等が用いられる。
【０１８５】
加えて、本明細書に開示される化合物のうちのいくつかは、溶媒和物を水または共通有
機溶媒とともに形成することができる。かかる溶媒和物は、本明細書で企図される方法の
範囲内に包含される。
Ｂ．有効投薬量
【０１８６】
本明細書に提供される薬学的組成物としては、活性成分が治療上有効量で、すなわち、
その意図された目的を達成するのに有効な量で含有された組成物が挙げられる。特定の用
途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存する。
【０１８７】
投与される化合物の投薬量及び頻度（単回投与または複数回投与）は、投与経路、レシ
ピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、ボディマス指数、及び食生活、治療さ
れる疾患の症状の性質及び程度（例えば、トロンビン及び／またはＫＬＫＢ１及び／また
はＫＬＫ１の阻害に応答する疾患）、他の疾患または他の健康関連問題の存在、併用治療
の種類、ならびにいずれかの疾患または治療レジメンによる合併症を含む様々な要因に応
じて異なり得る。他の治療レジメンまたは治療薬は、本明細書に開示される方法及び化合
物とともに使用され得る。
【０１８８】
本明細書に記載のいずれかの化合物について、治療上有効量は、当該技術分野で既知の
様々な技法、例えば、酵素（トロンビン、ＫＬＫＢ１、またはＫＬＫ１）阻害の生化学的
特徴付け、細胞培養アッセイ等から最初に決定され得る。目標濃度は、例えば、記載され
る方法を使用して測定される、酵素活性を低減することができる活性化合物（複数可）の
濃度である。
【０１８９】
ヒトにおける使用のための治療上有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒ
ト用量は、動物において有効であると見出された濃度を達成するように製剤化され得る。
ヒト投薬量は、酵素阻害を監視し、上述のように投薬量を上方または下方調整することに
よって調整され得る。
【０１９０】
投薬量は、患者の要件及び用いられる化合物に応じて異なり得る。患者に投与される用
量は、本明細書に開示される方法の文脈で、長期にわたって患者における有益な治療応答
に影響を及ぼすのに十分であるべきである。用量のサイズも、任意の有害な副作用の存在
、性質、及び程度によって決定される。一般に、治療は、化合物の最適用量未満のより少
ない投薬量で開始する。その後、投薬量は、ある状況下で最適効果に達するまで少しずつ
増加する。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投薬量範囲は、０．０
０１ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態では、投薬量範囲は、０．１％
〜５ｗ／ｖ％である。
【０１９１】
投薬量及び間隔を個別に調整して、治療される特定の臨床的適応症に有効なレベルの投
与される化合物を提供することができる。これにより、個体の病状重症度に見合った治療
レジメンが提供される。
【０１９２】
本明細書に提供される教示を利用して、重大な毒性を引き起こさず、依然として特定の
患者が呈する臨床症状の治療に完全に有効である、有効な予防的または治療的治療レジメ
ンが計画され得る。この計画は、化合物の効力、相対的生物学的利用能、患者の体重、有
害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与方法、ならびに選択された薬剤の毒性プロフ
ァイル等の要因を考慮することによる活性化合物の慎重な選択を伴うべきである。
【０１９３】
したがって、いくつかの実施形態では、本方法に使用される本明細書に開示される化合
物の投薬量レベルは、例えば、体重１キログラム当たり、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、約１
ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ（平均的な成人の体重は７０キログラム）
の程度であり、好ましい投薬量範囲は、体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍ
ｇ／日（患者当たり約７．０ｍｇ〜約１．４ｇｍ／日）である。単回投薬量をもたらすた
めに担体材料と混合され得る本明細書に開示される化合物の量は、治療される宿主及び特
定の投与方法に応じて異なる。例えば、ヒトへの経口投与を対象とした製剤は、全組成物
の約５〜９５パーセントと異なり得る適切かつ好都合な量の担体材料とともに、本明細書
に開示される化合物を約５μｇ〜１ｇ含有し得る。単位剤形は、一般に、本明細書に開示
される化合物を約０．１ｍｇ〜５００ｍｇ含有する。
【０１９４】
しかしながら、任意の特定の患者の特定の用量レベルが、用いられる特定の化合物の活
性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食生活、投与時間、投与経路、排泄速度、複合薬
、及び治療を受ける特定の疾患の重症度等の様々な要因に依存することが理解される。
Ｃ．毒性
【０１９５】
特定の化合物の毒性と治療効果との間の比率がその治療指数であり、ＬＤ50（集団の５
０％に致命的な化合物の量）とＥＤ50（集団の５０％に有効な化合物の量）との間の比率
として表され得る。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。インビトロアッセイ、細胞
培養アッセイ、及び／または動物研究から得られる治療指数データは、ヒトにおける使用
のための様々な投薬量を製剤化する際に使用され得る。かかる化合物の投薬量は、好まし
くは、毒性をほとんどまたはまったく有しないＥＤ50を含む様々な血漿濃度内にある。投
薬量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で異なり得る。例え
ば、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ：ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡ
ＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｃｈ．１，ｐ．ｌ，１９７５を参照されたい
。正確な製剤、投与経路、及び投薬量は、患者の状態及び本化合物が使用される特定の方
法を考慮して個々の実践者によって選択され得る。インビトロ製剤の場合、正確な製剤及
び投薬量は、患者の状態及び本化合物が使用される特定の方法を考慮して個々の実践者に
よって選択され得る。
マウスにおける薬物動態
【０１９６】
試験動物における化合物曝露について研究するために、マウスにおける薬物動態が測定
される。各化合物が、名目重量２０ｇ〜２６ｇの雄ＣＤ−１マウスに、尾静脈を介して単
回用量として静脈内（ｉ．ｖ．）投与されるか、または胃管栄養法によって単回用量とし
て経口（ｐ．ｏ．）投与される。名目用量は、ｉ．ｖ．及びｐ．ｏ．の場合、それぞれ、
１ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例（用量型Ａ）では、ｐ．ｏ．用量も
ｉ．ｖ．用量もいずれも、試験化合物を５％ジメチルアセトアミド中に溶解させ、テトラ
エチレングリコール中に希釈して最終濃度０．２５ｍｇ／ｍＬにすることによって調製さ
れる。他の例（用量型Ｂ）では、ｉ．ｖ．用量は、試験化合物を、２０％ジメチルアセト
アミド、４０％ポリエチレングリコール３００、及び４０％リン酸緩衝生理食塩水中に溶
解させることによって調製され、ｐ．ｏ．用量は、試験化合物を、水中カルボキシメチル
セルロース懸濁液（１重量％）及び２．５％ジメチルアセトアミド中に溶解させることに
よって調製される。
【０１９７】
ｐ．ｏ．投薬に使用される動物を除いて、動物は、食物及び水を随意に入手できる状態
で保持ケージ内に収容され、ｐ．ｏ．投薬に使用される動物は、投与前夜に断食する。試
料を、心穿刺を介して、投与前時点で、かつ投与後０．０８３（ｉ．ｖ．のみ）、０．２
５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間時点で、三連で採取する。血漿は、遠心分離
によって得られ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＭＤＳ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ
３０００三連四重極ＭＳに連結されたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＶＰ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＨＰＬ
Ｃを使用してＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析するまで冷凍貯蔵する。アッセイ結果は、１
．５〜５０００ｎｇ／ｍＬの範囲で調製された基準試料を使用して較正される。
【０１９８】
薬物動態パラメータは、以下に記載され、かつ当業者に明らかな非コンパートメント分
析を使用して平均濃度値から計算される。半減期（ｔ1/2）及び消失速度定数（λ）は、
最後の３つの有限試料時点の同等の重み付けを使用して対数線形回帰によって決定される
。ｉ．ｖ．データのゼロ（Ｃ0）時点での濃度は、最初の３つの試料時点の同等の重み付
けを使用して対数線形回帰の外挿によって確立される。濃度曲線下面積（ＡＵＣ）値は、
線形台形積分を使用して計算される。全身クリアランス（ＣＬ）は、投薬量とＡＵＣの比
率として計算される。分布の見掛け体積（Ｖd）は、ＣＬとλの比率として計算される。
経口生物学的利用能パーセント（Ｆ％）は、ｉ．ｖ．とｐ．ｏ．の比率から決定される。
ＡＵＣ値は、投薬量によって重み付けされる。
【０１９９】
本発明を詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲を逸
脱することなく、修正、変形、及び同等の実施形態が可能であることは明らかである。さ
らに、本開示におけるすべての例が非限定的な例として提供されていることを理解された
い。    
【実施例】
【０２００】
以下の非限定的な例は、本明細書に開示される本発明の実施形態をさらに例証するため
に提供される。当業者であれば、以下の実施例に開示される技法が、本発明の実施にうま
く機能することが見出されている手法を代表するものであり、それ故に、その実施のため
の洋式の例を構成するよう考慮され得ることを理解するはずである。しかしながら、当業
者であれば、本開示に照らして、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示され
る特定の実施形態に多くの変更が加えられてもよく、依然として同様または類似の結果を
得ることができることを理解すべきである。
【０２０１】
一般スキームＩ。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームが、以下の一般
スキームＩに開示され、式中、「Ｒ1」、「Ｒ2」、「Ｒ3」、「Ｒ4」という用語は、上で
定義された通りであり、「Ｒm」及び「Ｒn」は、置換もしくは非置換アルキルであり、「
Ｒ3'」は、上で定義されたラジカル「Ｒ3」に結合したメチレン基の連鎖として定義され
るラジカルである。
【化９】
2020143112.tif 000019
【０２０２】
［０００３］一般スキームＩＩ。さらに、我々は、一般スキームＩと合成的に類似した
、官能基Ｒ3Ｌ3の導入に有用な一般スキームＩＩについて説明し、式中、「Ｒ1」、「Ｒ2
」、「Ｒ3」、「Ｒ4」、「Ｒm」及び「Ｒn」という用語は、上で定義された通りであり、
「Ｒ3'」は、上で定義されたラジカル「Ｒ3」に結合したメチレン基の連鎖として定義さ
れたラジカルである。
【化１０】
2020143112.tif 000020
実施例１：中間体１の調製
【０２０３】
中間体１の合成は、以下の一般手順１に従った。
【化１１】
2020143112.tif 000021
【０２０４】
０℃のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２−ヒドロキシニコチン酸（５０．０ｇ、０
．３５９モル、１．０当量）溶液に、塩化チオニル（１３３．６ｍＬ、１．８モル、５．
０当量）を滴加した。３０分後、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を添加し、反応物を
周囲温度で１４〜１５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、それにメタノール（１
５０ｍＬ）を滴加し、この混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下
で濃縮して固体を得て、次いで、これを重炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ７〜８）で中和し
、再度濃縮して、固体生成物を得た。この固体をメタノール中に溶解させ、濾過し、濾液
を濃縮して、所望の生成物４５．０ｇ（収率８１．８％）を得た。ｍ／ｚ  １５３．９９
［Ｍ＋Ｈ］+ 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０５１−０７４（１
Ｈ，ｑ），７．６６１−７．６８２（１Ｈ，ｑ），６．２５９−６．２９２（１Ｈ，ｍ）
，３．７３４（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例２：中間体２の調製
【０２０５】
中間体２の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
【化１２】
2020143112.tif 000022
【０２０６】
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の冷（−７８℃）アセトニトリル（８．１８ｍＬ
、０．１５６モル、１．２当量）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６２．６
８ｍＬ、０．１５６モル、１．２当量）を６０分間にわたって滴加した。滴加後、反応物
をさらに６０分間撹拌し、次いで、それに２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸メチル（中間体１、２０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつに
分けて反応混合物に添加し、−７８℃で３時間維持した。反応物を水で反応停止処理し、
酢酸エチルで洗浄した。水層を蒸発させて粗生成物を得て、これをメタノール中に懸濁し
、室温で３０分間撹拌した。固体を吸引により濾過し、高真空下で乾燥させて、中間体２
（１１．５ｇ、５４％）を得た。
実施例３：化合物１の調製
【０２０７】
化合物１の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
【化１３】
2020143112.tif 000023
【０２０８】
イソプロパノール（６００ｍＬ）及び酢酸（２２．２ｍＬ）中の中間体２（２０．０ｇ
、０．１２３モル、１．０当量）溶液に、ヒドラジン一水和物（７．４０ｍＬ、０．１４
８モル、１．２当量）を滴加し、反応物を８５℃で４〜５時間加熱した。冷却後、反応混
合物を濃縮して粗生成物を得て、これを、中性シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使
用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中１０〜２５％メタノー
ルの勾配で溶出して、所望の生成物、化合物１（１３．２５ｇ（収率６１％））を得た。
ｍ／ｚ  １７７．０６［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ
１１．８３１（１Ｈ，ｓ），７．８５７−７．８７９（１Ｈ，ｑ），７．３８３−７．４
０３（１Ｈ，ｑ），６．３０３−６．３３６（１Ｈ，ｍ），６．０４８（１Ｈ，ｓ）４．
６３３（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例４：化合物２の調製
【０２０９】
化合物２の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
【化１４】
2020143112.tif 000024
【０２１０】
１０〜１５℃のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の化合物１溶液に、酢酸（１１
．２ｍＬ）を滴加し、その後、５−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（９．１５ｇ
、０．０６２４モル、１．１当量）を少量ずつに分けて添加した。反応物を室温で３０〜
４５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．３５ｇ、０．０８５１モル、１
．５当量）を少量ずつに分けて４５分間にわたって添加し、反応物を２時間撹拌した。反
応完了後、この混合物を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、中性シ
リカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を移動相としてジク
ロロメタン中１０〜１２％メタノールで溶出して、所望の純粋な生成物、化合物２（７．
３ｇ、収率４２．７％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．１０  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．０３４（１Ｈ，ｓ），１１．８１５（１Ｈ，ｓ），
７．８６９−７．８８２（１Ｈ，ｑ），７．４０４−７．４１５（１Ｈ，ｄ），６．９２
２−６．９３１（１Ｈ，ｄ），６．８６２−６．８７１（１Ｈ，ｄ），６．３１４−６．
３３１（１Ｈ，ｄ），６．１１７（１Ｈ，ｓ），５．８６７−５．８９８（１Ｈ，ｔ），
４．３４８−４．３６３（２Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
実施例５：化合物３の調製
【０２１１】
化合物３の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
【化１５】
2020143112.tif 000025
【０２１２】
トリエチルアミン（２．９８ｍＬ、０．０２１５モル、３．０当量）及びジクロロメタ
ン（４０ｍＬ）中の冷却（０℃）化合物２溶液に、塩化ピバロイル（０．７７６ｇ、０．
００６４７モル、０．９当量）を３０分間にわたって滴加した。温度を１０℃未満に維持
しながら反応物を２〜３時間撹拌した。完了後、反応物を撹拌しながら氷冷水で希釈し、
生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃
縮した。結果として生じた粗生成物を、中性シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、ジクロロメタン中５〜８％メタノールで溶出して、所望の純粋な生成
物（化合物３、０．７６ｇ、収率４３．６％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３９１．２４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．２５０（１Ｈ，ｓ），８．０
８６−８．１０９（１Ｈ，ｑ），７．７３１−７．７６１（１Ｈ，ｔ），７．４８４（１
Ｈ，ｓ），６．９７４−６．９８４（１Ｈ，ｄ），６．９３４−６．９４４（１Ｈ，ｄ）
，６．３１７−６．３５０（１Ｈ，ｔ），６．２１３（１Ｈ，ｓ），４．４７１−４．４
８６（２Ｈ，ｄ），１．４７（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例６：化合物４の調製
【０２１３】
化合物４の合成は、以下の一般手順６の手順に従った。
【化１６】
2020143112.tif 000026
【０２１４】
ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のフラン−３−カルボン酸（０．３３８ｇ、０
．００３０１モル、１．２当量）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．７２４ｇ、０．００３
３７モル、１．５当量）、ＤＩＥＡ（０．８１１ｇ、０．００６２９モル、２．５当量）
、及び最後にＨＯＢｔ（０．０７４ｇ、０．０００４８モル、０．５当量）を添加した。
反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、化合物２（０．７７０ｇ、０．００２５１
モル、１．０当量）を添加した。この混合物を室温で１４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによ
り反応が完了したことを確認した後、この混合物を撹拌しながら氷冷水に注いだ。生成物
を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、中性
シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し
、ｎ−ヘキサン中１５〜２５％酢酸エチルの勾配で溶出して、所望の純粋な化合物４（０
．４５ｇ、収率４５％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．８４  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．９２３（１Ｈ，ｓ），９．０２４−９．０２９（１
Ｈ，ｑ），８．２７４−８．２９７（１Ｈ，ｑ），７．８８８−７．８９３（１Ｈ，ｄ）
，７．８３３−７．８８４（１Ｈ，ｑ），７．５００−７．５１２（１Ｈ，ｄ），７．０
８５−７．０９１（１Ｈ，ｑ），６．９６５−６．９９０（２Ｈ，ｑ），６．３１３−６
．３４７（２Ｈ，ｔ），５．７７１（１Ｈ，ｓ），４．４４５−４．５６０（１Ｈ，ｄ）
ｐｐｍ。
実施例７：化合物５の調製
【０２１５】
化合物５の合成は、以下の一般手順７の手順に従った。
【化１７】
2020143112.tif 000027
【０２１６】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物４（０．１５０ｇ、０．３７５ミリモル、１．０当量
）溶液に、無水炭酸カリウム（０．１２９ｇ、０．９３７ミリモル、２．５当量）を添加
し、次いで、室温で３０分間撹拌した。２−（クロロメチル）チオフェン（０．０５９ｇ
、０．４５ミリモル、１．２当量）を反応混合物に添加し、反応物を室温でさらに２〜３
時間撹拌した。この混合物をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。反応完了後、反応混合
物を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧下で濃縮し、中性シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精
製した。生成物をｎ−ヘキサン中１〜５％酢酸エチルの勾配で溶出して、化合物５（０．
０３６ｇ、収率１９．３％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．２３。１Ｈ  ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．０２０（１Ｈ，ｓ），８．２７４−８．２９７（
１Ｈ，ｄｄ），７．９６０−７．９８１（１Ｈ，ｄｄ），７．８８５−７．８９３（１Ｈ
，ｔ），７．８３３−７．８６４（１Ｈ，ｔ），７．５１９−７．５３９（１Ｈ，ｄｄ）
，７．４３０−７．４３４（１Ｈ，ｄ），７．１１７−７．１３３（１Ｈ，ｄｄ），７．
０８７−７．０９１（１Ｈ，ｄ），６．９７５−６．９８７（１Ｈ，ｔ），６．３８０−
６．４２７（１Ｈ，ｔ），６．４３５（１Ｈ，ｓ），５．１８９（２Ｈ，ｓ），４．５５
０−４．５６５（２Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
実施例８：化合物６の調製
【０２１７】
化合物６の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化１８】
2020143112.tif 000028
【０２１８】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物４（０．１５０ｇ、０．３７５ミリモル、１．０当量
）溶液に、炭酸セシウム（０．３０４ｇ、０．９３７ミリモル、２．５当量）を添加した
。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（
０．０７３ｇ、０．４５ミリモル、１．２当量）を添加した。反応物を７０℃で３〜４時
間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。反応完了後、この混合物を撹
拌しながら氷冷水に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、中性シリカゲルを使用したカラムクロマト
グラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン中４０〜５５％酢酸エチルの勾配で溶出して、化
合物６（０．０３２ｇ、収率１７．４％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９１．９５。１
Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．０３０（１Ｈ，ｓ），８．５４１−
８．５２６（２Ｈ，ｄ），８．３７９−８．３５６（１Ｈ，ｄｄ），８．０２０−７．９
９９（１Ｈ，ｄｄ），７．８９３−７．８３６（２Ｈ，ｍ），７．２１０−７．１９５（
２Ｈ，ｄ），７．０９３−７．０８９（１Ｈ，ｄ），６．９６８−６．９４８（２Ｈ，ｔ
），６．４９８−６．４６３（１Ｈ，ｔ），６．２９４（１Ｈ，ｓ），５．２５５（２Ｈ
，ｓ），４．５４２−４．５２６（２Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
実施例９：中間体３の調製
【０２１９】
中間体３の合成は、以下の一般手順１に従った。
【化１９】
2020143112.tif 000029
【０２２０】
塩化アセチル（２００ｍＬ）をエタノール（８００ｍＬ）に室温で緩徐に添加した。こ
の透明な溶液を１０分間撹拌し、次いで、４−ヒドロキシニコチン酸（５０．０ｇ、０．
３５９モル、１．０当量）を固体として添加した。反応混合物を一晩（１２時間）還流加
熱した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ×
３）及び水（３００ｍＬ）で希釈した。層をＮａＨＣＯ3で中和した。有機層を分離し、
水層をジクロロメタン（３００ｍＬ×２）でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（５．４ｇ、収率９０．００％）を得た。
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１６７．８。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ７．５
２９−７．５１２（１Ｈ，ｄ），６．８１４（１Ｈ，ｓ），６．５０５−６．５２５（１
Ｈ，ｄｄ），４．３２５−４．２７２（２Ｈ，ｑ），１．３２３−１．２８６（３Ｈ，ｔ
）ｐｐｍ。
実施例１０：中間体４の調製
【０２２１】
中間体４の合成は、以下の一般手順２に従った。
【化２０】
2020143112.tif 000030
【０２２２】
アセトニトリル（８．１８ｍＬ、０．１５６ｍｏｌ、１．２当量）をテトラヒドロフラ
ン（３００ｍＬ）中に添加し、次いで、−７８℃に冷却した。nＢｕＬｉ（ヘキサン中２
．５Ｍ、６２．６８ｍＬ、０．１５６モル、１．２当量）を６０分間にわたって滴加し、
反応混合物をさらに６０分間撹拌した。中間体３（２０．０ｇ、０．１３ｍｏｌ、１．０
当量）を−７８℃で少量ずつに分けて反応混合物に添加し、３時間維持した。完了後、反
応物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで洗浄した。水層を蒸発
させて粗生成物を得て、これをメタノール中に懸濁し、室温で３０分間撹拌した。この固
体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物（１１．５ｇ、収率５８％）を得
た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１６３．０５  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ，４００ＭＨｚ）δ９．
８８（１Ｈ，ｂｓ），７．４０−７．３８（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．５
０−６．４８（１Ｈ，ｄｄ），４．２７（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例１１：化合物７の調製
【０２２３】
化合物７の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
【化２１】
2020143112.tif 000031
【０２２４】
中間体４（２０．０ｇ、０．１２３ｍｏｌ、１．０当量）をイソプロパノール（６００
ｍＬ）と酢酸（２２．２ｍＬ）の混合物に添加した。これにヒドラジン一水和物（７．４
０ｍＬ、０．１４８モル、１．２当量）を滴加した。反応混合物を８５℃で４〜５時間撹
拌した。完了後、反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを、中性シリカゲル（６０
〜１２０メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジク
ロロメタン中１０〜１５％メタノールの勾配で溶出して、所望の生成物（１３．２５ｇ、
収率６１％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７６．９。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４
００ＭＨｚ）δ１１．４９２（２Ｈ，ｂｓ），７．３３６−７．３１８（１Ｈ，ｄ），６
．５２９−６．５１５（２Ｈ，ｄ），５．７７５（１Ｈ，ｓ），４．９９５（２Ｈ，ｓ）
ｐｐｍ。
実施例１２：化合物８の調製
【０２２５】
化合物８の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
【化２２】
2020143112.tif 000032
【０２２６】
化合物７（５．０ｇ、２８．４ｍｏｌ、１．０当量）を１０〜１５℃のメタノール（２
００ｍＬ）中に溶解させ、これに酢酸（１．７ｍＬ）を滴加した。この溶液に、５−クロ
ロチオフェン−２−カルバルデヒド（６．２２ｇ、４２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴
加した。反応物を室温で３０〜４５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．
５２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつに分けて４５分間にわたって添加し
、反応物を２時間撹拌した。完了後、反応混合物を撹拌しながら氷冷水（２００ｍＬ）に
注ぎ、生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、中性シリカゲルを使用したカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、移動相としてジクロロメタン中１０〜１２％メタノールで溶出し
た（６．９ｇ、収率７９．３％）。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．００。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．３５６（１Ｈ，ｓ），１１．４７５（１Ｈ，ｓ）
，７．３７０（１Ｈ，ｓ），６．９４４−６．９３６（２Ｈ，ｄ），６．５７６−６．４
８７（２Ｈ，ｍ），６．０２４（２Ｈ，ｓ），４．３６０−４．３４４（２Ｈ，ｄ）ｐｐ
ｍ。
実施例１３：化合物９の調製
【０２２７】
化合物９の合成は、以下の一般手順６の手順に従った。
【化２３】
2020143112.tif 000033
【０２２８】
フラン−３−カルボン酸（０．５４９ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．５当量）をジメチルホ
ルムアミド（４０ｍＬ）中に溶解させた。ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．９４ｇ、４．９ｍｍｏ
ｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、１．２当量）を反応混合物に添加し、
１０℃で３０分間撹拌した。化合物８（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び
ＨＯＢｔ（０．０８８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．２当量）を反応混合物に添加し、室温
で１５時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を撹拌しな
がら氷冷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、中性シリカゲルを使用したカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相としてｎ−ネキサン中６０％酢酸エチルで
溶出して、所望の純粋な生成物（０．６００ｇ、収率４５．８％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］＋４０１．３０。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．６６１（１
Ｈ，ｓ），８．９０５（１Ｈ，ｓ），７．９７６−７．９４４（１Ｈ，ｔ），７．９１０
−７．９０１（１Ｈ，ｓ），７．４３１−７．４１５（１Ｈ，ｓ），７．１０６−７．０
８９（２Ｈ，ｔ），６．９８１−６．９７１（１Ｈ，ｄ），６．８１８（１Ｈ，ｓ），６
．７６１−６．７４２（１Ｈ，ｄ），６．２４０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例１４：化合物１０の調製
【０２２９】
化合物１０の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化２４】
2020143112.tif 000034
【０２３０】
化合物９（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中に
溶解させ、無水炭酸セシウム（０．６１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した
。反応物を室温で３０分間撹拌した。２−（ブロモエチル）メチルエーテル（０．１５ｇ
、１．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。反応物
をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を撹拌しながら氷冷水（８０
ｍＬ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュサ
イズ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相としてｎ−ヘキサン中
３０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出して、所望の純粋な生成物（０．１００ｇ、収率２
９．０６％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．３７。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，
４００ＭＨｚ）δ８．９３３（１Ｈ，ｓ），７．９７２−７．９３９（１Ｈ，ｔ），７．
９０２（１Ｈ，ｓ），７．６７６−７．６５８（１Ｈ，ｄ），７．１０４−７．０９２（
１Ｈ，ｄｄ），６．９７８−６．９６８（２Ｈ，ｍ），６．８８５（１Ｈ，ｓ），６．８
１０−６．７９３（１Ｈ，ｄ），６．２４４（１Ｈ，ｓ），４．５５５−４．５３９（２
Ｈ，ｔ），４．１００−４．０７４（２Ｈ，ｔ），３．６０２−３．５７６（２Ｈ，ｔ）
，３．２９３（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例１５：化合物１１の調製
【０２３１】
化合物１１の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化２５】
2020143112.tif 000035
【０２３２】
化合物９（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中に
溶解させ、無水炭酸セシウム（０．６１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、
反応物を室温で３０分間撹拌した。これに２−クロロ−１−モルホリノエタン−１−オン
（０．１８４ｇ、１．１２ミリモル、１．２当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹
拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応塊を撹拌しながら氷
冷水（８０ｍＬ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、シリカゲル（
６０〜１２０メッシュサイズ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、移動
相としてｎ−ヘキサン中７０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出した（０．１１５ｇ、収率
２９．０４％）。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．０６。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４０
０ＭＨｚ）δ８．９５０（１Ｈ，ｓ），７．９５１−７．９８３（１Ｈ，ｔ），７．６０
７−７．６２５（１Ｈ，ｄ），７．１０３−７．１１３（２Ｈ，ｔ），６．９６９−６．
９７８（１Ｈ，ｄ），６．９００（１Ｈ，ｓ），６．８３１−６．８４８（１Ｈ，ｄ），
６．２７３（１Ｈ，ｓ），４．８６４（２Ｈ，ｓ），４．５４１−４．５５６（２Ｈ，ｄ
），３．６６２（２Ｈ，ｓ），３．５５５−３．５９３（４Ｈ，ｄ），３．４５８（２Ｈ
，ｓ）ｐｐｍ。
実施例１６：化合物１２の調製
【０２３３】
化合物１２の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化２６】
2020143112.tif 000036
【０２３４】
化合物９（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中に
溶解させ、無水炭酸セシウム０．６１０ｇ（１．８７ミリモル、２．５当量）を添加した
。反応物を室温で３０分間撹拌した。２−クロロメチルピリジン塩酸塩（０．１８５ｇ、
１．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。反応物をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を撹拌しながら氷
冷水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）を
使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を移動相としてｎ−ヘキサン
中６０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出して、所望の純粋な生成物（０．１００ｇ、収率
２７．１０％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９２．４３。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6
，４００ＭＨｚ）δ８．９４９（１Ｈ，ｓ），８．５０５−８．５１４（１Ｈ，ｄｄ），
７．９７１（１Ｈ，ｄ），７．８５７−７．９０５（２Ｈ，ｍ），７．７８３（１Ｈ，ｔ
），７．０９６−７．３１８（２Ｈ，ｍ），７．０９６（２Ｈ，ｓ），６．９６７−６．
９７６（１Ｈ，ｄ），６．８８１−６．９１８（２Ｈ，ｍ），６．２７０（１Ｈ，ｓ），
５．２３３（２Ｈ，ｓ），４．５４１−４．５５６（２Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
実施例１７：化合物１３の調製
【０２３５】
化合物１３の合成は、以下の一般手順６の手順に従った。
【化２７】
2020143112.tif 000037
【０２３６】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のピバル酸（０．５４４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）
溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．０４５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰ
ＥＡ（０．９３ｍＬ、１．２当量）を添加し、この混合物を１０℃で３０分間撹拌した。
完了後、化合物９（２．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＯＢｔ（０．１９
９ｇ、１．３０７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌し
た。反応物をＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を撹拌しながら氷冷水（３０
０ｍＬ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、中性シリカゲルを使用してクロマトグラフにかけ
た。生成物を移動相としてｎ−ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生
成物（１．５６ｇ、収率６１．４１％を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．４４。1Ｈ  
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．５９３（１Ｈ，ｂｓ），７．６１６−７
．５８６（１Ｈ，ｔ），７．３２４−７．３０５（１Ｈ，ｄｄ），６．９５５−６．９４
６（１Ｈ，ｄ），６．８７９−６．８７０（１Ｈ，ｄ），６．７３１−６．６８９（２Ｈ
，ｍ），５．８６２（１Ｈ，ｓ），４．５２７−４．５０９（２Ｈ，ｔ），１．５１２（
９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例１８：化合物１４の調製
【０２３７】
化合物１４の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化２８】
2020143112.tif 000038
【０２３８】
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の化合物１３（０．３ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、１．０当量
）溶液に、無水炭酸セシウム０．６２４ｇ（１．９２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した
。反応物を室温で３０分間撹拌した。２−（ブロモエチル）メチルエーテル（０．１６ｇ
、１．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物
をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を撹拌しながら氷冷水（８０
ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュサイズ）を
使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相としてｎ−ヘキサン中３０〜４
０％酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物（０．０９０ｇ、収率２７．９５％を得
た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．２７。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ
７．８７４−７．８４３（１Ｈ，ｔ），７．６８１−７．６６４（１Ｈ，ｄｄ），７．０
８２−７．０７４（１Ｈ，ｄ），６．９７３−６．９６４（１Ｈ，ｄ），６．８１６（１
Ｈ，ｓ），６．６４５−６．６２７（１Ｈ，ｄ），６．１２０（１Ｈ，ｓ），４．４８８
−４．４７３（２Ｈ，ｔ），４．０７８−４．０５２（２Ｈ，ｔ），３．５９２−３．５
６７（２Ｈ，ｔ），３．２４４（３Ｈ，ｓ），１．４６４（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例１９：化合物１５の調製
【０２３９】
化合物１５の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化２９】
2020143112.tif 000039
【０２４０】
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の化合物１３（０．３ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、１．０当量
）溶液に、無水炭酸セシウム（０．３３３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し
た。反応物を室温で３０分間撹拌した。２−クロロ−１−モルホリノエタン−１−オン（
０．１８９ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹
拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を撹拌しなが
ら氷冷水（８０ｍＬ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（６０〜１２
０メッシュサイズ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相としてｎ
−ヘキサン中７０〜８０％酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物（０．０７５ｇ、
収率１８．８９％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１７．８３。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ７．８４９−７．８８１（１Ｈ，ｔ），７．６０１−７．６１
９（１Ｈ，ｄ），７．０８０−７．０８９（１Ｈ，ｄ），６．９６３−６．９７２（１Ｈ
，ｄ），６．８２６（１Ｈ，ｓ），６．６５４−６．６７６（１Ｈ，ｔ），６．１４３（
１Ｈ，ｓ），４．８４６（２Ｈ，ｓ），４．４７５−４．４９０（２Ｈ，ｄ），３．６４
６−３．６５７（２Ｈ，ｓ），３．４５２−３．５９０（４Ｈ，ｄ），３．３４４（２Ｈ
，ｓ），１．４７０（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例２０：化合物１６の調製
【０２４１】
化合物１６の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化３０】
2020143112.tif 000040
【０２４２】
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の化合物１３（０．３５０ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、１．０
当量）溶液に、無水炭酸セシウム（０．４９９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添
加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．
１８９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反
応物をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を撹拌しながら氷冷水（
１００ｍＬ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッ
シュサイズ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン中５０％
酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物（０．０７５ｇ、収率１７．３６％）を得た
。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８２．３８。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８
．４９７−８．５０９（１Ｈ，ｄ），７．８５６−７．８８８（２Ｈ，ｍ），７．７５２
−７．７９５（１Ｈ，ｔ），７．２８２−７．３１４（１Ｈ，ｄｄ），７．２２６−７．
２４５（１Ｈ，ｄ），７．０７５−７．０８４（１Ｈ，ｄ），６．９６１−６．９７１（
１Ｈ，ｄ），６．８４６−６．６．８５１（１Ｈ，ｄ），６．７０７−６．７２９（１Ｈ
，ｄｄ），６．１４６（１Ｈ，ｓ），５．２１２（１Ｈ，ｓ），４．４７４−４．４９０
（２Ｈ，ｄ），１．４６９（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例２１：化合物１７の調製
【０２４３】
化合物１７の合成は、以下の一般手順６の手順に従った。
【化３１】
2020143112.tif 000041
【０２４４】
ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中の冷（１０℃）チオフェン−３−カルボン酸（１ｇ、７．８
４ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１
．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１．４７ｍＬ、１．２当量）を添加した。この混合物を１０
℃で３０分間撹拌した。完了後、化合物８（２．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）
、続いて、ＨＯＢｔ（０．２３９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、次いで
、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳにより監視した。完了後、反
応混合物を撹拌しながら氷冷水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で
抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、中性シリ
カゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相としてｎ−ヘキサン中
８０％酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物（１．０２３ｇｍ、収率３７．７４％
）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．３０。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）δ１１．６５１（１Ｈ，ｂｓ），９．００２−８．９９２（１Ｈ，ｓ），７．９９３
−７．９６２（１Ｈ，ｔ），７．８３４−７．８１８（１Ｈ，ｍ），７．７０６−７．６
８６（１Ｈ，ｄ），７．４３９−７．４２２（１Ｈ，ｄｄ），７．１１１−７．１０２（
１Ｈ，ｄ），６．９８３−６．９７４（１Ｈ，ｄ），６．８１４（１Ｈ，ｓ），６．７１
１−６．６９４（１Ｈ，ｄ），６．２４４（１Ｈ，ｓ），４．５６１−４．５４６（２Ｈ
，ｔ）ｐｐｍ。
実施例２２：化合物１８の調製
【０２４５】
化合物１８の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化３２】
2020143112.tif 000042
【０２４６】
ＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中の化合物１７（０．３ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、１．０当量
）溶液に、無水炭酸セシウム（０．５８５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し
た。反応物を室温で３０分間撹拌した。３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．２３
６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反
応物をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応塊を撹拌しながら氷冷水（１０
０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して
、化合物１８（０．０３８ｇ、収率１０．４％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０８．８
３。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．０３０−９．０２０（１Ｈ，ｄ
），８．６１４（１Ｈ，ｓ），８．５２３−８．５１０（１Ｈ，ｄ），７．９９９−７．
８２８（２Ｈ，ｍ），７．８２４−７．８１２（１Ｈ，ｍ），７．７５２−７．７３２（
１Ｈ，ｄ），７．７００−７．６７９（１Ｈ，ｄｄ），７．４２３−７．３９０（１Ｈ，
ｍ），７．１０４−７．０９４（１Ｈ，ｍ），６．９７４−６．９３８（１Ｈ，ｄｄ），
６．９３４−６．８３６（１Ｈ，ｄ），６．８３２−６．８１４（１Ｈ，ｄｄ），６．２
６８（１Ｈ，ｓ），５．１８１（２Ｈ，ｓ），４．５５５−４．５３９（２Ｈ，ｔ）ｐｐ
ｍ。
実施例２３：化合物１９の調製
【０２４７】
化合物１９の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化３３】
2020143112.tif 000043
【０２４８】
ＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中の化合物１７（０．３ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、１．０当量
）溶液に、無水炭酸セシウム（０．５８７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し
た。反応物を室温で３０分間撹拌した。２−（ブロモエチル）メチルエーテル（０．１５
０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反
応物をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を撹拌しながら氷冷水（
８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、シリカゲル（６０〜１２０メ
ッシュサイズ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相としてｎ−ヘ
キサン中３０〜４０％酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物（０．０９０ｇ、収率
２５．２８％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７５．３２。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6
，４００ＭＨｚ）δ９．０３５−９．０２５（１Ｈ，ｄ），７．９９５−７．９６４（１
Ｈ，ｔ），７．８３４−７．８１９（１Ｈ，ｄｄ），７．７０４−７．６８４（２Ｈ，ｍ
），７．１１１−７．１０２（１Ｈ，ｄ），６．９８２−６．９７２（１Ｈ，ｄｄ），６
．８８５−６．８８１（１Ｈ，ｄ），６．７５３−６．７３１（１Ｈ，ｄｄ），６．２５
１（１Ｈ，ｓ），４．５６１−４．５４６（２Ｈ，ｔ），４．０９７−４．０７１（２Ｈ
，ｔ），３．６０２−３．５７６（２Ｈ，ｔ），３．２５０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例２４：化合物２０の調製
【０２４９】
化合物２０の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化３４】
2020143112.tif 000044
【０２５０】
ＤＭＦ（１６．０ｍＬ）中の化合物１７（０．３ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、１．０当量
）溶液に、無水炭酸セシウム（０．５８７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し
た。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２−クロロ−１−モルホリノエタン−１−オ
ン（０．１７６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩
撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を撹拌しな
がら氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（６０〜１２０メ
ッシュサイズ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相としてｎ−ヘ
キサン中７０〜８０％酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物（０．０８５ｇ、収率
２１．６２％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４５．０３。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6
，４００ＭＨｚ）δ９．０３６−９．０４４（１Ｈ，ｔ），７．９６８−８．００（１Ｈ
，ｔ），７．８２５−７．８３８（１Ｈ，ｔ），７．６８６−７．７０７（１Ｈ，ｍ），
７．６１３−７．６３０（１Ｈ，ｄ），７．１０９−７．１１８（１Ｈ，ｄ），６．９７
２−６．９８１（１Ｈ，ｄ），６．８９２−６．８９６（１Ｈ，ｄ），６．７６０−６．
７８２（１Ｈ，ｍ），６．２７６（１Ｈ，ｓ），５．７６９（１Ｈ，ｓ），４．８６１（
２Ｈ，ｓ），４．５４９−４．５６５（２Ｈ，ｄ），３．６５３−３．６６３（２Ｈ，ｓ
），３．５５５−３．５９６（４、ｍ）、３．４５８−３．４６９（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例２５：化合物２１の調製
【０２５１】
化合物２１の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化３５】
2020143112.tif 000045
【０２５２】
ＤＭＦ（１６．０ｍＬ）中の化合物１７（０．３００ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、１．０
当量）溶液に、無水炭酸セシウム（０．５８７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添
加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（
０．１７７ｇ、１．０８ミリモル、１．２当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌
した。反応物をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を撹拌しながら
氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッ
シュサイズ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン中７０％
酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物（０．０６５ｇ、収率１７．７５％）を得た
。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０８．６２。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９
．０４４（１Ｈ，ｓ），９．０３７−９．０４０（１Ｈ，ｓ），８．５０２−８．５１４
（１Ｈ，ｄ），７．９７９−７．９９４（１Ｈ，ｄ），７．８０１−７．８８０（２Ｈ，
ｍ），７．７６２−７．７９６（１Ｈ，ｄ），７．６８５−７．７０５（１Ｈ，ｍ），７
．２８５−７．３１４（１Ｈ，ｔ），７．２２９−７．２４８（１Ｈ，ｄ），７．１０７
−７．１１３、（１Ｈ，ｄ），６．９５５−６．９７９（１Ｈ，ｔ）６．９０２−６．９
１４（１Ｈ，ｄ），６．８１５−６．８３７（１Ｈ，ｍ），６．２６１−６．２７５（１
Ｈ，ｄ），５．２１６−５．２３０（２Ｈ，ｓ），４．５４７−４．５６０（２Ｈ，ｓ）
ｐｐｍ。
実施例２６：中間体５の調製
【０２５３】
中間体５の合成は、以下の一般手順１に従った。
【化３６】
2020143112.tif 000046
【０２５４】
ジクロロメタン（１Ｌ）中の冷（０℃）５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピ
リジン−３−カルボン酸（１００．０ｇ、０．４５９ｍｏｌ、１．０当量）溶液に、塩化
チオニル（１６７．５ｇ、４．６ｍｏｌ、１０．０当量）を滴加した。３０分後、テトラ
ヒドロフラン（１Ｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１４〜１５時間撹拌させた。この混
合物を冷却して０℃に戻し、これにメタノール（５００ｍＬ）を滴加した。この混合物を
冷却することなくさらに３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して固体
残渣を得て、これをヘキサン及び酢酸エチルで洗浄し減圧下で乾燥させて、所望の生成物
（９８ｇ、収率８１．９％）を得た。ｍ／ｚ  ２３２．０２［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
。
実施例２７：中間体６の調製
【０２５５】
中間体６の合成は、以下の一般手順２に従った。
【化３７】
2020143112.tif 000047
【０２５６】
窒素雰囲気下で、アセトニトリル（１２．０１ｇ、０．２９３ｍｏｌ、１．７当量）を
テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中に添加し、この溶液を−７８℃に冷却した。nＢｕ
Ｌｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１１７ｍＬ、０．２９３ｍｏｌ、１．７当量）溶液を６０分
間にわたって滴加し、反応物をさらに６０分間撹拌した。５−ブロモ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（中間体５、４０ｇ、０．１７２ｍｏｌ、
１．０当量）を−７８℃で反応混合物に少量ずつに分けて添加し、３時間維持し、その後
、これを室温に到達させた。反応混合物を直接蒸発させ、残渣をヘキサン（２００ｍＬ×
２）、続いて、ヘキサン中２０％酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で洗浄した。結果として
生じた固体を減圧下で乾燥させて、所望の生成物（３５ｇ、収率８４．３３％）を得た。
ｍ／ｚ  ２４１．０２［Ｍ−Ｈ］。
実施例２８：化合物２２の調製
【０２５７】
化合物２２の合成は、以下の一般手順３に従った。
【化３８】
2020143112.tif 000048
【０２５８】
３−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−オキソ
プロパンニトリル（中間体６、１０．０ｇ（０．０４１ｍｏｌ、１．０当量）及び酢酸（
２．４９ｇ、０．０４１ｍｏｌ、１．０当量）をイソプロパノール（１５０ｍＬ）に添加
した。これに、ヒドラジン一水和物（３．１１ｍＬ、０．０６２ｍｏｌ、１．５当量）を
滴加した。反応物を５０〜６０℃で４〜５時間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視
し、完了後、反応混合物を濃縮した。粗生成物を、中性シリカゲル（６０〜１２０メッシ
ュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中６〜７％メタ
ノールで溶出して、所望の生成物（６ｇ、収率５７．１９％）を得た。ｍ／ｚ  ２５５．
０７［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．７０（ｓ，２
Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
，６．１４（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２９：化合物２３の調製
【０２５９】
化合物２３の合成は、以下の一般手順４に従った。
【化３９】
2020143112.tif 000049
【０２６０】
１０〜１５℃のメタノール（５０ｍＬ）中の３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物２２、５ｇ、０．０１９６ｍ
ｏｌ、１当量）溶液に、酢酸（１．１７ｇ、０．０１９６ｍｏｌ、１当量）を滴加し、そ
の後、５−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（２．８６ｇ、０．０１９６ｍｏｌ、
１当量）を少量ずつに分けて添加した。反応物を室温で４〜５時間撹拌した。シアノ水素
化ホウ素ナトリウム（２．４７ｇ、０．０３９２ｍｏｌ、２当量）を０℃で４５分間にわ
たって少量ずつに分けて添加し、反応物を２時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳによ
り監視した。完了後、揮発物を蒸留除去し、残渣を撹拌しながら氷冷水に注いだ。生成物
をジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、中性シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、ジクロロメタン中９％メタノールで溶出して、所望の純粋な生成物（
３．７ｇ、収率６２．７％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．１１  1Ｈ  ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．０２（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８
７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．
３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３０：中間体７の調製
【０２６１】
中間体７の合成は、以下の一般手順８に従った。
【化４０】
2020143112.tif 000050
【０２６２】
Ｎ2雰囲気で０℃の５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸メチル（中間体５、５０．０ｇ、０．２１５４ｍｏｌ、１．０当量）を装填した丸底
フラスコに、ＰＯＣｌ3（１００ｍＬ）を滴加した。３０分後、反応混合物を８０℃に加
温し、１２〜１５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水に緩徐
に注いだ。これを３０分間撹拌し、３０分時点で、生成物が白色の固体として沈殿した。
この固体生成物を濾過し、真空乾燥させて、所望の中間体７（４０．０ｇ、収率９４．１
５％）を得た。ｍ／ｚ  ２５２．１２［Ｍ＋２］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４０
０ＭＨｚ）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，
１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３１：中間体８の調製
【０２６３】
中間体８の合成は、以下の一般手順９に従った。
【化４１】
2020143112.tif 000051
【０２６４】
冷却（０℃、Ｎ2雰囲気下）メタノール（９０ｍＬ）に、小片の金属ナトリウム（１０
．３ｇ、０．４４９ｍｏｌ、３．７５当量）を添加した。３０分後、透明な溶液が観察さ
れた。この溶液に、５−ブロモ−２−クロロニコチン酸メチル（中間体７、３０．０ｇ、
０．１１９ｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつに分けて添加した。添加完了後、反応混合物
を室温に到達させ、さらに２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより監視し、反応完了後、この
混合物を０℃に冷却した。この混合物に、混合物がｐＨ７に到達するまで酢酸を添加し、
次いで、室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、生成
物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
結果として生じた残渣を、中性シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精
製し、移動相としてｎ−ヘキサン中０〜６％酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物
（５−ブロモ−２−メトキシニコチン酸メチル、中間体８、２０．０ｇ、収率６７．８６
．７％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋２］＋２４６．１７．１０  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6
，４００ＭＨｚ）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．６
Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３２：中間体９の調製
【０２６５】
中間体９の合成は、以下の一般手順２に従った。
【化４２】
2020143112.tif 000052
【０２６６】
窒素雰囲気下で、アセトニトリル（５．７ｇ、０．１３８ｍｏｌ、１．７当量）をテト
ラヒドロフラン（２００ｍＬ）に添加し、この溶液を−７８℃に冷却した。この冷溶液に
、２．５Ｍ  nＢｕＬｉ（ヘキサン中）（５５．２ｍＬ、０．１３８ｍｏｌ、１．７当量
）を６０分間にわたって滴加し、反応物をさらに６０分間撹拌した。５−ブロモ−２−メ
トキシニコチン酸メチル（中間体８、２０．０ｇ、０．０８１ｍｏｌ、１．０当量）を−
７８℃で反応混合物に少量ずつに分けて添加し、さらに３時間撹拌した。反応物を飽和塩
化アンモニウム溶液で反応停止処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、中性シリカゲルを使用したカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶出して、所望
の純粋な生成物（３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−オキソプ
ロパンニトリル、中間体９、１５．０ｇ（収率８６．８３％）ｍ／ｚ［Ｍ＋２］＋２５７
．１２）を得た。
実施例３３：化合物２４の調製
【０２６７】
化合物２４の合成は、以下の一般手順３に従った。
【化４３】
2020143112.tif 000053
【０２６８】
イソプロパノール（２００ｍＬ）及び酢酸（５．０ｍＬ）中の室温３−（５−ブロモ−
２−メトキシピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（中間体９、２０．０
ｇ、０．０７８４ｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ヒドラジン一水和物（５．０ｍＬ、０．
０７８ｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。次いで、反応物を６５℃で１２時間撹拌した。
反応物をＬＣ−ＭＳにより監視し、完了時にこれを減圧下で濃縮し、次いで、中性シリカ
ゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗
生成物を、ｎ−ヘキサン中０〜８０％酢酸エチルを使用して溶出して、所望の生成物（３
−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、
化合物２４、１５．０ｇ、収率７１％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋２］＋２６９．１８  1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，
Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ
），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３４：化合物２５の調製
【０２６９】
化合物２５の合成は、以下の一般手順４に従った。
【化４４】
2020143112.tif 000054
【０２７０】
１０〜１５℃のメタノール（１５０ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジ
ン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（化合物２４、１０．０ｇ、０．０３７
ｍｏｌ、１．０当量）溶液に、酢酸（５．０ｍＬ）を滴加した。これに、５−クロロチオ
フェン−２−カルバルデヒド（６．５３ｇ、０．０４４ｍｏｌ、１．２当量）を少量ずつ
に分けて添加し、反応物を室温でさらに３〜４時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（３．５ｇ、０．０５５ｍｏｌ、１．５当量）を４５分間にわたって少量ずつに分け
て添加し、反応物をさらに１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を撹拌しながら氷冷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣
を、中性シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン中
１０〜１５％酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物（７．３ｇ、収率４７．２％）
を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋２］＋４０１．２６  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ
）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，
１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．３
７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３５：中間体１０の調製
【０２７１】
中間体１０の合成は、以下の一般手順１０に従った。
【化４５】
2020143112.tif 000055
【０２７２】
酢酸（２５ｍＬ、０．３ｍｏｌ、３．０当量）中の室温６−ヒドロキシニコチン酸（１
３．９ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０当量）溶液に、臭素（７．６ｍＬ、０．０５ｍｏｌ、０
．５当量）を滴加した。次いで、この混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応完了後（
ＬＣ−ＭＳによる検出時に出発材料が消費された）、反応混合物を冷水に注いだ。白色の
沈殿物を濾去し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させて、
所望の生成物（２０．０ｇ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ  ２２０．１１［Ｍ＋Ｈ］＋  
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），１２．６２（
ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３６：中間体１１の調製
【０２７３】
中間体１１の合成は、以下の一般手順１に従った。
【化４６】
2020143112.tif 000056
【０２７４】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の冷（０℃）５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸（中間体１０、２０．０ｇ、０．０９１ｍｏｌ、１．０当
量）溶液に、塩化チオニル（３２ｇ、３．０当量）を滴加した。３０分後、テトラヒドロ
フラン（２００ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度で１４〜１５時間撹拌させた。反応混
合物を冷却して０℃に戻し、これにメタノール（１００ｍＬ）を滴加した。添加完了時、
反応物を室温で３０分間撹拌した。反応完了後（ＬＣ−ＭＳ手段により監視）、反応混合
物を減圧下で濃縮して、固体を得た。これをヘキサン及び酢酸エチルで洗浄し、次いで、
減圧下で乾燥させて、所望の生成物（２０．０ｇ、収率８２．３％）を得た。ｍ／ｚ  ２
３４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．７４（
ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３７：中間体１２の調製
【０２７５】
中間体１２の合成は、以下の一般手順８に従った。
【化４７】
2020143112.tif 000057
【０２７６】
オキシ塩化リン（５７ｇ、０．３７ｍｏｌ、５．０当量）を含有する丸底フラスコに、
５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（中間体１
１、２０．０ｇ、０．０７４ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を７０℃で４〜５
時間撹拌した。反応完了後、この混合物を粉砕氷上に注ぎ、沈殿物を濾去し、飽和重炭酸
ナトリウムを使用して中和した。生成物を減圧下で乾燥させて、所望の生成物（中間体１
２、１６ｇ、収率８５．５％）を得た。ｍ／ｚ  ２５２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５
３（ｄｄ，Ｊ＝７．５、２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３８：中間体１３の調製
【０２７７】
中間体１３の合成は、以下の一般手順１１に従った。
【化４８】
2020143112.tif 000058
【０２７８】
メタノール（２５ｍＬ）中の冷（０℃）３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１１、９．０ｇ、０．０３６ｍｏｌ、１当量）
溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、１５．５ｍＬ、０．０７２ｍｏｌ
、２当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧
下で蒸発させ、残渣を撹拌しながら氷冷水に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した
。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、中性シリカゲルを
使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中２５〜３０％酢酸エチルで
溶出して、所望の純粋な生成物（７．５ｇ、収率８４．７４％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ
］＋２４６．１７  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１．
１Ｈｚ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３９：中間体１４の調製
【０２７９】
中間体１４の合成は、以下の一般手順２に従った。
【化４９】
2020143112.tif 000059
【０２８０】
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の冷却（−７８℃）アセトニトリル（１．９８ｇ、
０．０４８ｍｏｌ、１．７当量）溶液に、nＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１９ｍＬ、
０．０４８ｍｏｌ、１．７当量）を６０分間にわたって滴加した。その後、反応物をさら
に６０分間撹拌した。これに５−ブロモ−６−メトキシニコチン酸メチル（中間体１３、
７ｇ、０．０２７ｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつに分けて添加し、反応混合物を−７８
℃で３時間維持した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル
で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、中性シ
リカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中４５〜５０％酢
酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物（６ｇ、収率８２．７５％）を得た。ｍ／ｚ［
Ｍ＋Ｈ］＋２５５．２１  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．４０（ｄ
，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３
Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４０：化合物２６の調製
【０２８１】
化合物２６の合成は、以下の一般手順３に従った。
【化５０】
2020143112.tif 000060
【０２８２】
イソプロパノール（６０ｍＬ）及び酢酸（１．４１ｇ、０．０２３ｍｏｌ、１．０当量
）中の室温３−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−オキソプロパン
ニトリル（中間体１４、６．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ヒドラジン
一水和物（１．７６ｇ、０．０３５ｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。反応物を８５℃で
４〜５時間撹拌した。反応完了後、この混合物を濃縮した。残渣を、中性シリカゲル（６
０〜１２０メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中７
０〜７５％酢酸エチルで溶出して、所望の生成物（６ｇ、収率９５％）を得た。ｍ／ｚ  
２７１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．４５（
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，
１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４１：化合物２７の調製
【０２８３】
化合物２７の合成は、以下の一般手順４に従った。
【化５１】
2020143112.tif 000061
【０２８４】
メタノール（６０ｍＬ）中の冷（１０〜１５℃）３−（５−ブロモ−６−メトキシピリ
ジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（化合物２６、６ｇ、０．０２３ｍｏ
ｌ、１当量）溶液に、酢酸（１．４１ｇ、０．０２３ｍｏｌ、１当量）を滴加した。次い
で、これに５−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（３．４３ｇ、０．０２３ｍｏｌ
、１当量）を少量ずつに分けて添加し、その後、反応物を室温で２〜３時間撹拌した。次
いで、この混合物を冷却して０℃に戻し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．
９６ｇ、０．０４７ｍｏｌ、２当量）を４５分間にわたって少量ずつに分けて添加し、反
応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を
蒸発させ、残渣を撹拌しながら氷冷水に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、中性シリカゲルを使用した
カラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中５０〜５５％酢酸エチルで溶出して
、所望の純粋な生成物（６．２ｇ、収率６５．９５％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０
１．２６  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），８
．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９
３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（
ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４
（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４２：中間体１５の調製
【０２８５】
中間体１５の合成は、以下の一般手順１２に従った。
【化５２】
2020143112.tif 000062
【０２８６】
５−ブロモ−２−メトキシニコチン酸メチル（中間体８、１０ｇ、０．０４０ｍｏｌ、
１．０当量）、モルホリン（７．０７ｇ、０．０８１ｍｏｌ、２．０当量）、及びＣｓ2
ＣＯ3（２６．４ｇ、０．０８１ｍｏｌ、２．０当量）を、室温でジオキサン（１００ｍ
Ｌ）中に溶解させた。反応混合物を、Ｎ2を使用して１５分間脱気した。次いで、この混
合物に４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサント
ホス、１．１ｇ、０．００２ｍｏｌ、０．０５当量）及びトリス（ジベンジリデンアセト
ン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3、１．８ｇ、０．００２ｍｏｌ、０．０５当
量）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で１５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を
ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）上で
乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製
して（正常相シリカ、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用）、３．０ｇの２−
メトキシ−５−モルホリノニコチン酸メチル（暗緑色のガム）を得た。収率２９．２６％
。ｍ／ｚ［Ｍ＋２］＋２５３．４１  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８
．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９
２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４１（ｍ，４Ｈ），３．０７２（ｍ，４
Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４３：中間体１６の調製
【０２８７】
中間体１６の合成は、以下の一般手順２に従った。
【化５３】
2020143112.tif 000063
【０２８８】
Ｎ2ガス流を有する乾燥雰囲気下で、アセトニトリル（０．８２８ｇ、０．０２０ｍｏ
ｌ、１．７当量）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に添加し、この混合物を−７８℃に
冷却した。これにnＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８．３ｍＬ、０．０２０ｍｏｌ、１
．７当量）を６０分間にわたって滴加し、次いで、反応物をさらに６０分間撹拌した。２
−メトキシ−５−モルホリノニコチン酸メチル（中間体１５、３．０ｇ、０．０１１ｍｏ
ｌ、１．０当量）を反応混合物に少量ずつに分けて添加し、反応混合物を−７８℃で３時
間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、生成物を酢酸エチル
で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカ
ゲル（６０〜１２０メッシュサイズ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し
、移動相としてｎ−ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物、
３−（２−メトキシ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリ
ル（中間体１６、２．５ｇ、収率８０．６４％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋２］＋２６２．２
０  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１
Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，
３Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．１８−２．９５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４４：化合物２８の調製
【０２８９】
化合物２８の合成は、以下の一般手順３に従った。
【化５４】
2020143112.tif 000064
【０２９０】
イソプロパノール（２５ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）中の３−（２−メトキシ−５−
モルホリノピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（中間体１６、２．５ｇ
、０．００９５ｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ヒドラジン一水和物（３８０ｍｇ、（０．
００９ｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。反応物を６５℃で１２時間撹拌した。反応完了
後（ＬＣ−ＭＳにより監視）、この混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲル（６０〜１２
０メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン中０〜１
００％酢酸エチルの勾配で溶出して、所望の生成物、３−（２−メトキシ−５−モルホリ
ノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（化合物２８、１．６ｇ、収率
６０．８３％）を得た。ｍ／ｚ  ２７６．４８［Ｍ＋２］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ
），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，
３Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４５：化合物２９の調製
【０２９１】
化合物２９の合成は、以下の一般手順１３に従った。
【化５５】
2020143112.tif 000065
【０２９２】
乾燥ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の３−（２−メトキシ−５−モルホリノピリジン
−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（化合物２８、１．４ｇ、０．００５ｍｏ
ｌ、１．０当量）溶液に、ＢＢｒ3（６．６ｍＬ、０．００６ｍｏｌ、１．３当量）を０
℃で滴加した。この混合物を３０分間にわたって室温に到達させ、室温でさらに１２時間
撹拌した。反応完了後、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
残渣を、中性シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相とし
てジクロロメタン中１０〜１５％メタノールで溶出して、所望の生成物、３−（５−アミ
ノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合
物２９、８００ｍｇ、収率６０．６０％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋２］＋２６２．２３  1
Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．７２（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ
，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．６５（
ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
。
実施例４６：化合物３０の調製
【０２９３】
化合物３０の合成は、以下の一般手順４に従った。
【化５６】
2020143112.tif 000066
【０２９４】
メタノール（２０ｍＬ）中の冷却（１０〜１５℃）３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−５−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物２９、０．８ｇ、
０．００３０ｍｏｌ、１．０当量）溶液に、酢酸（０．５ｍＬ）を滴加した。これに５−
クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（０．５３７ｇ、０．００３６ｍｏｌ、１．２当
量）を少量ずつに分けて添加した。反応物を室温で３０〜４５分間撹拌した。シアノ水素
化ホウ素ナトリウム（０．４６０ｇ、０．００７３ｍｏｌ、２．０当量）を１５分間にわ
たって少量ずつに分けて添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。反応完了後、この混
合物を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー
により精製し、ジクロロメタン中２％〜７％メタノールで溶出して、生成物、３−（５−
（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−５−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３０、１．１ｇ、収率９１．
７％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋２］＋３９２．５６  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００
ＭＨｚ）δ１２．１７−１１．７１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ
），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．８５（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．
６５（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４７：化合物３１の調製
【０２９５】
化合物３１の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化５７】
2020143112.tif 000067
【０２９６】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の冷（０℃）ピバル酸（０．０３１ｇ、０．０００３ｍｏｌ、１．
２当量）溶液に、窒素下で、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０３１ｇ、０．０００３ｍｏｌ、１
．２当量）及びＤＩＰＥＡ（０．０７７ｇ、０．０００８ｍｏｌ、３．０当量）を添加し
た。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、ＨＯＢｔ（０．００６ｇ、０．００００５ｍ
ｏｌ、０．２当量）及び３−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）ア
ミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（
化合物３０、０．１ｇ、０．０００２６ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を
室温で１２時間撹拌した。反応完了後（ＬＣ−ＭＳにより監視）、この混合物を水（１０
ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相として水
−ＡＣＮを使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物、３−（５−（（（５−
クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１−ピバロイル−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−５−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３１、０．０４０ｇ、
収率３２．９３％）を得た。ｍ／ｚ  ４７６．５［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．７６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．２２（
ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，４Ｈ）
，２．９８−２．７４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４８：化合物３２の調製
【０２９７】
化合物３２の合成は、以下の一般手順１４に従った。
【化５８】
2020143112.tif 000068
【０２９８】
ジオキサン：水（５：１、１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（５−（（（５−クロロチ
オフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（
１Ｈ）−オン（化合物２３、０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びフェニルボ
ロン酸（０．１９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、炭酸カリウム（０．３５
８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、反応物を窒素下で３０分間
脱気した。次いで、これに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウ
ム（ＩＩ）二塩化物（０．０９４ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、この
混合物を１００℃で５〜６時間撹拌した。反応完了後、この混合物を水で希釈し、ジクロ
ロメタン（２５ｍＬ×３）で希釈する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で
濃縮した。残渣を、中性シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用したカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中４〜５％メタノールの勾配で溶出して、所
望の純粋な生成物（化合物３２、３００ｍｇ、収率６２％）を得た。ｍ／ｚ  ３８３．３
１［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２３（ｓ，１Ｈ
），１２．００（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，
１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、８．
９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．８
，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４９：化合物３３の調製
【０２９９】
化合物３３の合成は、以下の一般手順５に従った。
【化５９】
2020143112.tif 000069
【０３００】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の冷（０℃）３−（５−（（（５−クロロチオフェン−２
−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フェニルピリジン−２
（１Ｈ）−オン（化合物３２、０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、トリエチ
ルアミン（ＴＥＡ、０．１５７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３当量）、続いて、塩化ピバロイ
ル（０．０６２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時
間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した
。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中０〜６０％酢酸エチルで溶出して、所望の生
成物（化合物３３、４０ｍｇ、収率１９．２０％）を得た。ｍ／ｚ  ４６７．５２［Ｍ＋
Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．
３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ
），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），
７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、３．７Ｈｚ，
２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ
，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５０：化合物３４の調製
【０３０１】
化合物３４の合成は、以下の一般手順１５に従った。
【化６０】
2020143112.tif 000070
【０３０２】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ
−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（化
合物２５、１．０ｇ、０．００２５ｍｏｌ、１．０当量）溶液に、シアン化亜鉛（０．３
０８ｇ、０．００２６ｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。反応混合物を１０分間脱気し
、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4
、０．４３６ｇ（０．０００３７ｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。反応混合物を再度
１０分間脱気し、次いで、マイクロ波照射下で１時間加熱した。完了後（ＬＣ−ＭＳによ
り監視）、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機相を水、続いて、ブラインで洗浄し、次いで、これを硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、６０〜１２０メッシュサイズのシリカゲルを使
用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルで
溶出して、所望の生成物、５−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）
アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシニコチノニトリル（化合物３４
、０．４１０ｇ、収率４７．１％）を得た。ｍ／ｚ  ３４６．４［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ
），８．４８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．１８（
ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５
（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５１：化合物３５の調製
【０３０３】
化合物３５の合成は、以下の一般手順１６に従った。
【化６１】
2020143112.tif 000071
【０３０４】
密封管に、５−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシニコチノニトリル（化合物３４、０．３ｇ、
０．０００９ｍｏｌ、１．０当量）、次いで、ピリジン塩酸塩（１．０ｇ、０．００２６
ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この管を密封し、１００℃になるまで６時間加熱した
。完了後（ＬＣ−ＭＳにより監視）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（８ｍＬ）に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、続いて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュサイ
ズ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中０〜５％Ｍｅ
ＯＨで溶出して、所望の生成物、５−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メ
チル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボニトリル（化合物３５、０．１４ｇ、収率５５．５８％）を得た。ｍ／ｚ
３３２．４［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．９３（ｓ
，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．４３
（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５２：化合物３６の調製
【０３０５】
化合物３６の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化６２】
2020143112.tif 000072
【０３０６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷（０℃）ｏ−アニス酸（０．０７７ｇ、０．０００５ｍｏｌ
、１．２当量）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０９７ｇ、０．０００５ｍｏｌ、１．２
当量）、続いて、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．１２９ｇ、０．００１３ｍｏｌ、３．
０当量）を窒素下で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、これに、ＨＯＢｔ（０．０
１１ｇ、０．００００８ｍｏｌ、０．２当量）、続いて、５−（５−（（（５−クロロチ
オフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−オキソ−
１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（化合物３５）を添加した。反応混合物
を室温で１４時間撹拌した。完了後（ＬＣ−ＭＳにより監視）、反応混合物を水（５ｍＬ
）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、続いて、ブラ
インで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で蒸発させて残渣を得て
、これを、移動相として水−ＡＣＮを使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成
物、５−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１−（２−
メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボニトリル（化合物３６、０．０３５ｇ、収率１７．８％）を得た。
ｍ／ｚ  ４６６．６６［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．
７４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０
５（ｄｄ，Ｊ＝１５．８、８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）
，６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ
）ｐｐｍ。
実施例５３：中間体１７の調製
【０３０７】
中間体１７の合成は、以下の一般手順１４に従った。
【化６３】
2020143112.tif 000073
【０３０８】
ジオキサン：水（３：１、８０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシニコチン酸メチル
（中間体８、５．０ｇ、０．０２ｍｏｌ、１．０当量）溶液に、メチルボロン酸（１．８
２ｇ、０．０３ｍｏｌ、１．５当量）、続いて、炭酸カリウム（８．４２ｇ、０．０６ｍ
ｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を１０分間脱気し、その後、１，１’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）
、１．４８ｇ、０．００２ｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を再度１０分間
脱気し、次いで、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより監視し、完了後、反応混
合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）
で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で
蒸発させた。残渣を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュサイズ）を使用したカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、移動相としてｎ−ヘキサン中５〜２０％酢酸エチルで溶出
して、所望の純粋な生成物、２−メトキシ−５−メチルニコチン酸メチル（１．９２ｇ、
中間体１７、収率５２．１％）を得た。ｍ／ｚ  １８２．１９［Ｍ＋１］＋  １Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７
．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ
，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５４：中間体１８の調製
【０３０９】
中間体１８の合成は、以下の一般手順２に従った。
【化６４】
2020143112.tif 000074
【０３１０】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の乾燥（Ｎ2ガス流）及び冷却（−７８℃）アセト
ニトリル（０．８８３ｇ、０．０２２ｍｏｌ、１．５当量）溶液に、nＢｕＬｉ（ヘキサ
ン中２．５Ｍ、８．６ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ、１．５当量）を２０分間にわたって滴加
した。反応物をさらに６０分間撹拌した。２−メトキシ−５−メチルニコチン酸メチル（
中間体１７、２．６ｇ、０．０１４ｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつに分けて添加し、反
応混合物を−７８℃で３時間維持した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停
止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮
した。残渣を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュサイズ）を使用したカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、移動相としてｎ−ヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルで溶出して
、所望の純粋な生成物、３−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−３−オ
キソプロパンニトリル（中間体１８、２．０５ｇ、収率７５．１％）を得た。ｍ／ｚ  １
９１．１９［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｔ，
Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６
（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５５：化合物３７の調製
【０３１１】
化合物３７の合成は、以下の一般手順３に従った。
【化６５】
2020143112.tif 000075
【０３１２】
イソプロパノール（１０ｍＬ）及び酢酸（０．２ｍＬ）中の３−（２−メトキシ−５−
モルホリノピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（中間体１８、２．０ｇ
、０．０１１ｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．７８９ｇ、０．０
１６ｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。反応物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を
ＬＣ−ＭＳにより監視し、完了後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（６０〜１２
０メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中０〜
５％メタノールで溶出して、所望の生成物、３−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−
３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（化合物３７、２．０１ｇ、収率９３．６％
）を得た。ｍ／ｚ  ２０５．５４［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ）
，４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５６：化合物３８の調製
【０３１３】
化合物３８の合成は、以下の一般手順１６に従った。
【化６６】
2020143112.tif 000076
【０３１４】
密封管中の３−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
−５−アミン（化合物３７、０．５ｇ、０．００２４ｍｏｌ、１．０当量）とピリジン塩
酸塩（１．６９７ｇ、０．０１４７ｍｏｌ、６．０当量）の混合物を、１００℃で１４時
間加熱した。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。完了後、この混合物を飽和重炭酸ナト
リウム（５０ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相
を水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。
残渣を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュサイズ）を使用したカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、移動相としてジクロロメタン中０〜６％メタノールで溶出して、所望の
純粋な生成物、３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチルピリジン
−２（１Ｈ）−オン（化合物３８、０．３３０ｇ、収率７０．９％）を得た。ｍ／ｚ  １
９１．０５［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８３（ｓ，
２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ
，１Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５７：化合物３９の調製
【０３１５】
化合物３９の合成は、以下の一般手順４に従った。
【化６７】
2020143112.tif 000077
【０３１６】
冷却（０〜１０℃）メタノール（１０ｍＬ）及び酢酸（０．１０３ｇ、０．００２ｍｏ
ｌ、１．０当量）溶液に、３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチ
ルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３８、０．３３０ｇ、０．００１７ｍｏｌ、１．
０当量）を少量ずつに分けて添加した。次いで、これに５−クロロチオフェン−２−カル
バルデヒド（０．２７８ｇ、０．００１９ｍｏｌ、１．１当量）を同様に少量ずつに分け
て添加した。冷却を除去し、次いで、反応物を室温でさらに３０〜４５分間撹拌した。次
いで、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３２５ｇ、０．００５２ｍｏｌ
、３．０当量）を１５分間にわたって少量ずつに分けて添加した。反応物をさらに３時間
撹拌した。反応完了後、反応混合物を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（２×１５
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮した。残渣を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相
としてジクロロメタン中０〜１％メタノールで溶出して、所望の生成物、３−（５−（（
（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３９、０．３１０ｇ、収率５５．７％
）を得た。ｍ／ｚ  ３２１．４９［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
）δ１１．８３（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，
１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ
），６．０９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）
，４．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５８：化合物４０の調製
【０３１７】
化合物４０の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化６８】
2020143112.tif 000078
【０３１８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷却（０℃）及び乾燥（窒素）フラン−３−カルボン酸（０．１
０４ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１７９ｇ、
０．９３５ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いて、トリメチルアミン（０．２３８ｇ、２．３
３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、これに、ＨＯＢｔ
（０．０２１ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、０．２当量）、続いて、３−（５−（（（５−ク
ロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３９）を添加した。反応物をＬＣ−ＭＳにより
監視し、反応完了後、この混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で
抽出した。有機相を水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、アンモニア水で溶出して、所望の生
成物、化合物４０（０．０５５ｇ、収率１７．０％）を得た。ｍ／ｚ  ４１５．５１［Ｍ
＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），９．０
６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（
ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，
１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．３、５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，
２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ
），２．１２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５９：中間体１９の調製
【０３１９】
中間体１９の合成は、以下の一般手順１２に従った。
【化６９】
2020143112.tif 000079
【０３２０】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の市販の２−ブロモ−６−メトキシイソニコチン酸メ
チル（０．４５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、モルホリン（０．３１９ｇ
、３．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて、炭酸セシウム（１．１９ｇ、３．６７ｍｍ
ｏｌ、２．０当量を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴンで３０分間通気した。この
混合物に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサ
ントホス、０．０５２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を一度に、続いて、トリ
ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3、０．０８３ｇ、
０．０９１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した
。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、酢酸エチル
（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲル）により精製し、ヘキサン中
３〜４％酢酸エチルで溶出して、淡黄色の固体として２−メトキシ−６−モルホリノイソ
ニコチン酸メチル（中間体１９、０．３４１ｇ）を得た。収率７３．５９％。［ｍ／ｚ＝
２５３．４（ｍ＋１）］  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）δ６．７９（ｓ，１
Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）
、３．８８−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例６０：中間体２０の調製
【０３２１】
中間体２０の合成は、以下の一般手順２に従った。
【化７０】
2020143112.tif 000080
【０３２２】
乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の冷却（−７８℃）アセトニトリル（０．０７２
ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液に、nＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７
１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を３０分間にわたって滴加した。反応物をさら
に３０分間撹拌し、次いで、２−メトキシ−６−モルホリノイソニコチン酸メチル（中間
体１９、０．３４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつに分けて添加した。反
応混合物を−７８℃でさらに３時間撹拌した。完了後、この混合物を飽和塩化アンモニウ
ム溶液で反応停止処理した。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。結果として生じた黄色の粘着性固体をジエチル
エーテル中で粉砕して、所要の生成物、３−（２−メトキシ−６−モルホリノピリジン−
４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（０．３１ｇ、暗黄色の固体）を得た。粗生成
物をさらに精製することなく次のステップに移した（収率９６．５％）。ｍ／ｚ＝２６２
．２０（ｍ＋１）+。
実施例６１：化合物４１の調製
【０３２３】
化合物４１の合成は、以下の一般手順３に従った。
【化７１】
2020143112.tif 000081
【０３２４】
イソプロパノール（４ｍＬ）及び酢酸（０．０７３ｍＬ）中の３−（２−メトキシ−６
−モルホリノピリジン−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（中間体２０、０．３
２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．０７３ｇ、１
．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。次いで、反応物を６５℃で１２時間撹拌した
。完了後（ＬＣ−ＭＳにより監視）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲ
ル（６０〜１２０メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘ
キサン中５０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出して、所望の生成物、３−（２−メトキシ
−６−モルホリノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（化合物４１、
０．２１ｇ、収率６２．３％）を得た。ｍ／ｚ＝２７６．４８［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），
５．８５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．
６４（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例６２：化合物４２の調製
【０３２５】
化合物４２の合成は、以下の一般手順１７に従った。
【化７２】
2020143112.tif 000082
【０３２６】
３−（２−メトキシ−６−モルホリノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−
アミン（化合物４１、０．１５ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を濃縮ＨＣｌ（１
ｍＬ）中に溶解させ、１００℃で５時間還流加熱した。完了後、反応塊を真空下で濃縮し
た。残渣をメタノール中に溶解させ、重炭酸塩で塩基性ｐＨに塩基性化した。メタノール
を濾過し、真空下で濃縮して、暗褐色の固体として所望の生成物、４−（５−アミノ−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４２
、０．１２０ｇ、収率８４．５％）を得た。ｍ／ｚ＝２６２．２３（ｍ＋１）＋  1Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ６．３７（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５
．７８（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３
０−３．４０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例６３：化合物４３の調製
【０３２７】
化合物４３の合成は、以下の一般手順４に従った。
【化７３】
2020143112.tif 000083
【０３２８】
メタノール（２ｍＬ）中の冷却（１０〜１５℃）４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール
−３−イル）−６−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４２、０．１２ｇ、
０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、酢酸（０．０３ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、１．
１当量）、続いて、５−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（０．１ｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ、１．５当量）を少量ずつに分けて添加した。次いで、反応物を室温で４５分間撹
拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量
）を１５分間にわたって少量ずつに分けて添加した。次いで、反応物をさらに１２時間撹
拌した。完了後、反応混合物を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、ジクロロメタン中１０％メタ
ノールで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢
酸エチルで粉砕し、結果として生じた固体が、所望の生成物、４−（５−（（（５−クロ
ロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モル
ホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４３、０．０５１ｇ、茶色の固体、収率２７
．８％）であった。ｍ／ｚ＝３９２．５６（ｍ＋１）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４
００ＭＨｚ）δ７．００−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ
，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（
ｓ，４Ｈ），３．３８（ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例６４：化合物４４の調製
【０３２９】
化合物４４の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化７４】
2020143112.tif 000084
【０３３０】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の冷却（０℃）ピバル酸（０．０２２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．
４当量）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０４４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、
ＨＯＢｔ（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．５当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．０７ｍ
Ｌ、０．３９ｍｍｏｌ、２．５当量）を窒素下で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し
、この混合物に４−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４
３、０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１２
時間撹拌した。完了後（ＬＣ−ＭＳにより監視）、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、
酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相として水−アセトニトリ
ルを使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物、４−（５−（（（５−クロロ
チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１−ピバロイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−６−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４４、０．００８ｇ）を得た
。ｍ／ｚ＝４７６．５［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１
２．３３（ｓ，１Ｈ），７．０８−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．
１９（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３
．７０（ｓ，４Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，４Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）
ｐｐｍ。
実施例６５：中間体２１の調製
【０３３１】
中間体２１の合成は、以下の一般手順１４に従った。
【化７５】
2020143112.tif 000085
【０３３２】
ジオキサン：水（４：１、６４：１６ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシニコチン酸
メチル（中間体１３、８．０ｇ、０．０３４ｍｏｌ、１．０当量）溶液に、炭酸カリウム
（８．２ｇ、０．０８３ｍｏｌ、２．５当量）、続いて、メチルボロン酸（３．０ｇ、０
．０４９ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物をアルゴン流で通気して２０分間
脱気し、その後、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラ
ジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、２．３９ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．１当量）
を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳにより監視し
た。反応完了後、この混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シ
リカ（１００〜２００メッシュサイズ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製
し、ヘキサン中３％酢酸エチルで溶出した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥
させて、所望の生成物（中間体２１、１．５ｇ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ  １８２．
１［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝２
．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８４
（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例６６：中間体２２の調製
【０３３３】
中間体２２の合成は、以下の一般手順２に従った。
【化７６】
2020143112.tif 000086
【０３３４】
不活性及び乾燥Ｎ2雰囲気下で、アセトニトリル（０．５６４ｇ、０．０１４ｍｏｌ、
１．７当量）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に添加し、次いで、この溶液を−７８℃
に冷却した。これにnＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．６ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ、
１．７当量）を６０分間にわたって滴加し、反応物をさらに６０分間撹拌した。６−メト
キシ−５−メチルニコチン酸メチル（中間体１３、１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当
量）を反応混合物に少量ずつに分けて添加し、温度を−７８℃でさらに３時間維持した。
反応進行をＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応物を酢酸エチルで反応停止処理し、全
反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をジエチルエーテルで粉砕し、減圧下で乾燥させ
て、生成物、所望の生成物、３−（２−メトキシ−５−メチル−１，６−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（中間体２１）を得て、これを次のステッ
プで直接使用した。１．５ｇ（収率９５．５％）。ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋１９１．１５。
実施例６７：化合物４５の調製
【０３３５】
化合物４５の合成は、以下の一般手順３に従った。
【化７７】
2020143112.tif 000087
【０３３６】
イソプロパノール（２０ｍＬ）中の３−（２−メトキシ−５−メチル−１，６−ジヒド
ロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（中間体２１、１．５ｇ、７．９
ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。これに、ヒドラジン一
水和物（０．５９２ｇ、１２ミリモル、１．５当量）を滴加し、次いで、反応物を８０℃
で４時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を減圧下で
濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用したカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、ジクロロメタン中５％メタノールの勾配で溶出して、所望の生成
物、３−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ア
ミン（化合物４５、１．０ｇ、収率６２．１１％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋２０５．
２０。
実施例６８：化合物４６の調製
【０３３７】
化合物４６の合成は、以下の一般手順１７に従った。
【化７８】
2020143112.tif 000088
【０３３８】
濃縮ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の３−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−
１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（化合物４５、１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）
混合物を１００℃で１２時間撹拌させた。反応進行をＬＣＭＳにより監視した。反応完了
後、反応混合物を真空下で濃縮し、メタノールで希釈した。塩基性度を、固体炭酸カリウ
ムを使用してｐＨ７を超えるように調整し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、
次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）での洗浄により精製し、真空下で乾燥させて、所望
の生成物、５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチルピリジン−２
（１Ｈ）−オン（化合物４６、０．８ｇ、収率８５．９２％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋１］
＋１９１．２。
実施例６９：化合物４７の調製
【０３３９】
化合物４７の合成は、以下の一般手順４に従った。
【化７９】
2020143112.tif 000089
【０３４０】
メタノール（２０ｍＬ）中の冷却（１０〜１５℃）５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４６、０．７ｇ、３．
６ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、酢酸（０．５ｍＬ）を滴加した。次いで、これに５−
クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（０．８０５ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．５当量）
を少量ずつに分けて添加し、反応混合物を室温で３０〜４５分間撹拌した。シアノ水素化
ホウ素ナトリウム（０．４６２ｇ、７．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を１５分間にわたって
少量ずつに分けて添加した。反応物を１２時間撹拌した。反応完了後、メタノールを蒸発
除去し、残渣を氷冷水中に溶解させ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（１
００〜２００メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相とし
てジクロロメタン中７％メタノールで溶出して、所望の純粋な生成物、５−（５−（（（
５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４７、０．２ｇ、収率１６．９７％）を
得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋３２１．２５  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）
δ１１．７３（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−６．
８２（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例７０：化合物４８の調製
【０３４１】
化合物４８の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化８０】
2020143112.tif 000090
【０３４２】
ＴＨＦ中の冷却（０℃）ピバル酸（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液
に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１３４ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（０．０
３１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．５当量）、及びＤＩＥＡ（０．１５２ｇ、１．１７ｍｍ
ｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌させ、その後、５−（
５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４７、０．１５ｇ、０．４７
ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつに分けて添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌
させた。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣
を、移動相としてアセトニトリル／水を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥
後に所望の生成物、５−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ
）−１−ピバロイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）
−オン（化合物４８、０．０４４ｇ、収率１７．４６％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋４
０５．２３。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），
７．８３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．０４（
ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，
１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ
，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例７１：中間体２２の調製
【０３４３】
中間体２２の合成は、以下の一般手順２に従った。
【化８１】
2020143112.tif 000091
【０３４４】
乾燥Ｎ2条件下で、アセトニトリル（３ｇ、７３ｍｍｏｌ、１．７当量）をテトラヒド
ロフラン（１５０ｍＬ）に添加し、この溶液を−７８℃に冷却した。次いで、これにnＢ
ｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、１．７当量）を６０分間にわた
って滴加し、その後、反応物をさらに６０分間撹拌した。５−ブロモ−６−オキソ−１，
６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（中間体１１、１０ｇ、４３ｍｍｏｌ、１
．０当量）を−７８℃で反応混合物に少量ずつに分けて添加し、この混合物を３時間撹拌
し、次いで、室温になるまで３〜４時間加温した。酢酸エチル（５ｍＬ）を緩徐に添加し
た。反応混合物を蒸発除去し、次いで、残渣をヘキサン（１００ｍＬ×２）及び酢酸エチ
ル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。この固体化合物を減圧下で乾燥させて所望の生成物（
１０ｇ、収率３７．８０％）を得て、これを精製することなく次のステップで直接使用し
た。ｍ／ｚ  ２３９．１２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例７２：中間体２３の調製
【０３４５】
中間体２３の合成は、以下の一般手順３に従った。
【化８２】
2020143112.tif 000092
【０３４６】
イソプロパノール（１５０ｍＬ）及び酢酸（２．４９ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．０当量）
中の３−（５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−オキ
ソプロパンニトリル（中間体２２、１０．０ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ヒ
ドラジン一水和物（３．１１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。反応物を８
５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を
濃縮して残渣を得て、これを、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用したカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ジクロロメタン中８〜９％メタノールの勾
配を使用して溶出して、所望の生成物（７ｇ、収率６６．２％）を得た。ｍ／ｚ  ２５６
．８５［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．９３（ｓ，２
Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
，５．６３（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例７３：化合物４９の調製
【０３４７】
化合物４９の合成は、以下の一般手順４に従った。
【化８３】
2020143112.tif 000093
【０３４８】
メタノール（６０ｍＬ）中の冷却（１０〜１５℃）５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−３−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２３、６ｇ、２３ｍｍ
ｏｌ、１当量）溶液に、酢酸（１．４１ｇ、２３ｍｍｏｌ、１当量）を滴加した。次いで
、これに５−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（３．４１ｇ、２３ｍｏｌ、１当量
）を滴加し、反応物を室温でさらに２〜３時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、こ
れにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．９６ｇ、４７ｍｍｏｌ、２当量）を４５分間に
わたって少量ずつに分けて添加し、さらに２時間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳにより監
視した。反応完了後、この混合物を濃縮し、残渣を撹拌しながら氷冷水に注いだ。生成物
をジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、減圧下で濃縮した。残渣を、中性シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、ジクロロメタン中８〜９％メタノールで溶出して、所望の純粋な生成物（５．
５ｇ、収率６０．９０％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］−３８５．３４  1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．０７（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８
（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．３
３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例７４：化合物５０の調製
【０３４９】
化合物５０の合成は、以下の一般手順１４に従った。
【化８４】
2020143112.tif 000094
【０３５０】
ジオキサン：水（５：１、１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（５−（（（５−クロロチ
オフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（
１Ｈ）−オン（化合物４９、０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びフェニルボ
ロン酸（０．１９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、炭酸カリウム（０．３５
８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を連続窒素流により３０
分間脱気し、これに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（Ｉ
Ｉ）二塩化物（０．０９４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物
を１００℃で６時間撹拌した。完了後（ＬＣ−ＭＳにより監視）、反応混合物を室温に冷
却し、水で希釈し、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、中性シリカゲル（１００〜２００
メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中３〜４
％メタノールで溶出して、所望の純粋な生成物（２５０ｍｇ、収率５１％）を得た。ｍ／
ｚ  ３８３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ1Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０９−１２．００（ｍ，１Ｈ），１１．９４
−１１．８３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），７．４９−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．
８９（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐ
ｍ。
実施例７５：化合物５１の調製
【０３５１】
化合物５１の合成は、以下の一般手順５に従った。
【化８５】
2020143112.tif 000095
【０３５２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の冷却（０℃）５−（５−（（（５−クロロチオフェン−
２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フェニルピリジン−
２（１Ｈ）−オン（化合物５０、０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、トリエ
チルアミン（０．１５７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３当量）、続いて、塩化ピバロイル（０
．０６２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌
した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し
て、所望の純粋な生成物（６０ｍｇ、収率２８．３０％）を得た。ｍ／ｚ  ４６７．３１
［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ）
，７．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２、４．５Ｈｚ
，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）
，６．９７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝８７．２Ｈｚ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例７６：化合物５２の調製
【０３５３】
化合物５２の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化８６】
2020143112.tif 000096
【０３５４】
アセトニトリル：ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）中の２−メトキシ安息香酸（０．０７８ｇ
、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、３
当量）、続いて、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５
−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホス
フェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、０．２９６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添
加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これに３−ブロモ−５−（５−（
（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル
）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４９、０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量
）を添加し、この混合物を室温で１２時間撹拌させた。完了後、反応混合物を水で希釈し
、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の純粋な生成物（７５ｍｇ、収
率２７．８％）を得た。ｍ／ｚ  ５２１．５７［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ
），７．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４
８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５
（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例７７：化合物５３の調製
【０３５５】
化合物５３の合成は、以下の一般手順１４に従った。
【化８７】
2020143112.tif 000097
【０３５６】
ジオキサン：水（５：１，１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（５−（（（５−クロロチ
オフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（
１Ｈ）−オン（化合物４９、０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピリジン−
３−ボロン酸（０．１９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、炭酸カリウム（０
．３５８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を窒素下で３０分
間脱気し、これに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ
）二塩化物（０．０９４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物を
１００℃で５〜６時間撹拌した。完了後（ＬＣ−ＭＳにより監視）、反応混合物を水で希
釈し、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、中性シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を
使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中８〜９％メタノール
の勾配で溶出して、所望の純粋な生成物（２００ｍｇ、収率４０％）を得た。ｍ／ｚ  ３
８４．７［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．８９（ｓ
，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．７、１．５Ｈｚ，１Ｈ），
８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
７８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝３３．８、１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−
６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ）
，４．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例７８：化合物５４の調製
【０３５７】
化合物５４の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化８８】
2020143112.tif 000098
【０３５８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のピバル酸（０．０５３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、
ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、３当量）、続いて、Ｎ−［（ジメチルアミ
ノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−
Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、０．
２９６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌
した。次いで、この混合物に５−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル
）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［３，３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−
オン（化合物５４、０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、この混合物を
周囲温度で１２時間撹拌させた。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２５ｍ
Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した
。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の純粋な生成物（５０ｍｇ、収率２３．２％
）を得た。ｍ／ｚ  ４６８．５７［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００Ｍ
Ｈｚ）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（
ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０８（
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５
（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ
，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例７９：中間体２４の調製
【０３５９】
中間体２４の合成は、以下の一般手順２に従った。
【化８９】
2020143112.tif 000099
【０３６０】
乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の冷却（−７８℃）アセトニトリル（２．４
ｇ、８３ｍｍｏｌ、１．７当量）溶液に、nＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３３．２ｍ
Ｌ、８３ｍｍｏｌ、１．７当量）を６０分間にわたって滴加した。反応物をさらに６０分
間撹拌した。次いで、これに市販の２−ブロモ−６−メトキシイソニコチン酸メチル（１
２．０ｇ、４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつに分けて添加し、反応混合物を−７８
℃で３時間維持した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止処理し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて所望の生成物を得て、こ
れをさらに精製することなく次のステップで使用した（１１．５ｇ、収率９２．３％）。
ｍ／ｚ  ３５５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０：化合物５５の調製
【０３６１】
化合物５５の合成は、以下の一般手順３に従った。
【化９０】
2020143112.tif 000100
【０３６２】
イソプロパノール（１２０ｍＬ）及び酢酸（２．７ｇ）中の３−（２−ブロモ−６−メ
トキシピリジン−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（中間体２４、１１．５ｇ、
４５ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ヒドラジン一水和物（７．４ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ
、１．２当量）を滴加した。反応物を８５℃で４〜５時間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳ
により監視し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、中性シリカゲル（６０〜１２０メッ
シュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中３〜６％メ
タノールの勾配で溶出して、所望の生成物（１１ｇ、収率９０．３％）を得た。ｍ／ｚ  
２７１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１３．０６
−１０．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ
＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝９８．１Ｈｚ，２Ｈ
），３．８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８１：化合物５６の調製
【０３６３】
化合物５６の合成は、以下の一般手順４に従った。
【化９１】
2020143112.tif 000101
【０３６４】
メタノール（２２０ｍＬ）中の冷却（１０〜１５℃）３−（２−ブロモ−６−メトキシ
ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（化合物５５、１１．０ｇ、４３
ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、酢酸（５ｍＬ）を滴加した。次いで、これに５−クロロチオ
フェン−２−カルバルデヒド（７．４４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加し、
反応物を室温でさらに５〜６時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．４２ｇ
、８６ｍｍｏｌ、２当量）を４５分間にわたって少量ずつに分けて添加し、反応物をさら
に１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈した。生成物を
酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣
を、中性シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を移動相
としてヘキサン中１０〜３０％酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物（７．５ｇ、
収率４４．１％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．３１  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．３３（ｄ，Ｊ＝１０６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，
１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．３
６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８２：化合物５７の調製
【０３６５】
化合物５７の合成は、以下の一般手順１７に従った。
【化９２】
2020143112.tif 000102
【０３６６】
丸底フラスコ中で、３−（２−ブロモ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−アミン（化合物５５、２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を酢酸（
３０％、２０．０ｍＬ）中ＨＢｒ中に溶解させた。この混合物を１２０℃で５〜６時間撹
拌した。反応完了後、揮発物を蒸留除去して粗ガムを得て、これをジクロロメタン：メタ
ノール（５０：５０）中に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3水溶液で中和した。沈殿物を濾過し、濾液
を蒸発乾固させて、所望の生成物（１．８ｇ、収率５７％）を得た。ｍ／ｚ  ２５５．３
２［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．７５（ｓ，２Ｈ
），７．３２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），
５．８１（ｄ，Ｊ＝３４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８３：化合物５８の調製
【０３６７】
化合物５８の合成は、以下の一般手順４に従った。
【化９３】
2020143112.tif 000103
【０３６８】
メタノール（２０ｍＬ）中の冷却（１０〜１５℃）４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−６−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５７、２．０ｇ、７．
８ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、酢酸（１ｍＬ）を滴加した。次いで、これに５−クロロチ
オフェン−２−カルバルデヒド（１．１５ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した
。反応混合物を室温で５〜６時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、
１５．６ｍｍｏｌ、２当量）を４５分間にわたって少量ずつに分けて添加した。反応物を
さらに１２時間撹拌した。完了後、揮発物を蒸留除去し、残渣を水で希釈した。この混合
物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減
圧下で濃縮した。残渣を、中性シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精
製し、生成物を移動相としてヘキサン中８０〜９０％酢酸エチルで溶出して、所望の純粋
な生成物（１．５ｇ、収率５１％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．２３  1Ｈ  Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），１１．６１（ｓ，１
Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ）
，４．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８４：化合物５９の調製
【０３６９】
化合物５９の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化９４】
2020143112.tif 000104
【０３７０】
ＴＨＦ：ＭｅＣＮ（１：１，１０ｍＬ）中のピバル酸（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、
１当量）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、３当量）、続いて、Ｎ−［
（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イ
ルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（
ＨＡＴＵ、０．７４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温
で１時間撹拌した。次いで、６−ブロモ−４−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−
イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（
化合物５８、０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を周囲温度で
１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）
で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰ
ＬＣにより精製して、所望の純粋な生成物（１０ｍｇ、収率２％）を得た。ｍ／ｚ  ４７
１．５２［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．８１（ｓ
，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０７（
ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，
１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ
，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８５：化合物６０の調製
【０３７１】
化合物６０の合成は、以下の一般手順１４に従った。
【化９５】
2020143112.tif 000105
【０３７２】
ジオキサン（２ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合物中の６−ブロモ−４−（５−（（（
５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピ
リジン−２−オール（化合物５８、３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に
、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3、２１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ビニルボロン
酸（０．２０３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。次いで、この混合物を窒
素流下で１５分間脱気した。この混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、５６ｍｇ、０．０７ｍ
ｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。生成物形成をＬＣ
−ＭＳにより監視した。この混合物を室温に冷却した後、これを水（５ｍＬ）で希釈し、
酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、真空下で濃縮した。残渣を、移動相としてヘキサン：酢酸エチルを使用したコンビフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１３０ｍｇ、収率４３．３％
）を得た。ｍ／ｚ  ３３３．４０［Ｍ−Ｈ］＋1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）δ１２．４５−１２．２１（ｍ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ
，Ｊ＝２０．０、９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５
０（ｄｄ，Ｊ＝２０．７、１４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１
Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ
，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８６：化合物６１の調製
【０３７３】
化合物６１の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化９６】
2020143112.tif 000106
【０３７４】
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の冷（０℃）２−メトキシ安息香酸（９３ｍｇ、０．６１ｍｍ
ｏｌ、１．７当量）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤ
ＩＰＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いで、０℃で３０分間撹
拌した。化合物６０（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＯＢＴ（６３ｍｇ
、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１当量）を、反応混合物を室温で１０〜１２時間撹拌した。
反応完了をＬＣ−ＭＳで確認した。反応混合物を冷水（５．０ｍＬ）で希釈し、生成物を
、酢酸エチル（３×５ｍＬ）を使用して抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、真空下で蒸発させた。残渣を、移動相として水：ＭｅＣＮを使用した分取ＨＰＬＣによ
り精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率１６．７％）を得た。ｍ／ｚ  ４６７．５７
［Ｍ−Ｈ］＋1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．
４７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝
３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），
６．４７−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１７．８
Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．
７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８７：化合物６２の調製
【０３７５】
化合物６２の合成は、以下の一般手順１４に従った。
【化９７】
2020143112.tif 000107
【０３７６】
ジオキサンと水（２．０ｍＬ：１．０ｍＬ）の混合物中の６−ブロモ−４−（５−（（
（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５８、３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量
）溶液に、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3、２１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、続い
て、３−ピリジンボロン酸（０．１６１ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。
反応混合物を窒素流で１５分間脱気した。次いで、この混合物を窒素流下で１５分間脱気
した。この混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（
ＩＩ）二塩化物（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、５６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）
を添加し、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。完
了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチ
ル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下
で濃縮した。残渣を、移動相としてヘキサン：酢酸エチルを使用したコンビフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率２０％）を得た。ｍ／
ｚ  ３８４．４１［Ｍ−Ｈ］＋1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．４
７−１２．２８（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５３
（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３０−６．１５（ｍ
，１Ｈ），６．１０−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）ｐ
ｐｍ。
実施例８８：化合物６３の調製
【０３７７】
化合物６３の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化９８】
2020143112.tif 000108
【０３７８】
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の冷却（０℃）２−フロン酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、
１．５当量）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）及びＯ−（ベン
ゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフル
オロボレート（ＴＢＴＵ、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応
混合物を３０分間撹拌した。次いで、これに化合物６２（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１当量）を添加し、反応物を室温で１０〜１２時間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳにより
監視した。完了後、反応混合物を冷水（５．０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３
×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発さ
せた。残渣を、移動相として水：ＭｅＣＮを使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、所望
の生成物（５ｍｇ、収率１２．５％）を得た。ｍ／ｚ  ４７８．５７［Ｍ−Ｈ］＋1Ｈ  
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５１−１２．２０（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ
），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（
ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．０５
−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ
＝３．５、１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ
，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８９：中間体２５の調製
【０３７９】
中間体２５の合成は、以下の一般手順１に従った。
【化９９】
2020143112.tif 000109
【０３８０】
無水メタノール（４００ｍＬ）中の冷却（０℃）５−ブロモピリジン−２−カルボン酸
（５０．０ｇ、０．２４７ｍｏｌ、１．０当量）溶液に、塩化チオニル（１０７．０ｍＬ
、２．４７ｍｏｌ、１０．０当量）を滴加した。反応混合物を緩徐に周囲温度にし、次い
で、５０℃で１２時間加熱した。反応物をＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳにより監視した。完了後
、反応混合物を減圧下で濃縮して白色の固体残渣を得て、これを飽和重炭酸ナトリウムで
緩徐に反応停止処理した。白色の固体を濾過して、所望の生成物、５−ブロモピリジン−
２−カルボン酸メチル（４３．０ｇ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ  ２１６．１４  1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２
８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
３．８９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例９０：中間体２６の調製
【０３８１】
中間体２６の合成は、以下の一般手順１８に従った。
【化１００】
2020143112.tif 000110
【０３８２】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の冷却（０℃）５−ブロモピリジン−２−カルボン酸
メチル（中間体２５、２０．０ｇ、９２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ｍ−ＣＰＢ
Ａ（２４．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を少量ずつに分けて添加した。反応混合
物を緩徐に周囲温度にし、１２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳにより監視
）、反応混合物を減圧下で濃縮して白色の固体残渣を得て、これを飽和重炭酸ナトリウム
で緩徐に反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。粗化合物を、シリカゲル（シリカ６０
〜１２０メッシュサイズ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロ
メタン：メタノール（５％〜８％勾配）で溶出して、所望の生成物、５−ブロモ−２−（
メトキシカルボニル）ピリジン−１−オキシド（１２．５２ｇ、収率５８．４％）を得た
。ｍ／ｚ  ２３４．１１［Ｍ＋２］+ 1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．
４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．
３９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例９１：中間体２７の調製
【０３８３】
中間体２７の合成は、以下の一般手順１９に従った。
【化１０１】
2020143112.tif 000111
【０３８４】
無水１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の冷却（０℃）５−ブロモ−２−（メトキ
シカルボニル）ピリジン−１−オキシド（中間体２６、２．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１
．０当量）溶液に、オキシ塩化リン（３．１５ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ、４．０当量）を
滴加した。反応混合物を緩徐に周囲温度にし、次いで、５０℃で１２時間撹拌した。完了
後（ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳにより監視）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で緩徐に反応停止処理し、固体を濾過して、所望の生成物、５−ブ
ロモ−６−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル（１．５５ｇ、収率７１．８％）を得
た。ｍ／ｚ  ２５２．１７  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７８（ｄ，
Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ
）ｐｐｍ。
実施例９２：中間体２８の調製
【０３８５】
中間体２８の合成は、以下の一般手順２０に従った。
【化１０２】
2020143112.tif 000112
【０３８６】
０℃に事前冷却したＮ2ガス流下の乾燥丸底フラスコに、ＮａＨ（０．５６ｇ、１４．
０ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。これにメトキシエタノール（１０．０ｍＬ）を緩
徐に滴加し、混合物を３０分間撹拌した。これに５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−
カルボン酸メチル（中間体２７、１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつに
分けて添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で撹拌し、その後、１００℃で１０分間
加熱した。完了後（ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳにより監視）、反応混合物を減圧下で濃縮して
茶色の固体残渣を得て、これを酢酸で緩徐に反応停止処理した。この混合物を１０％Ｍｅ
ＯＨ：ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物
、５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（中間体２８、
０．７０ｇ、収率６３％）を得た。ｍ／ｚ  ２７８．２８［Ｍ＋２］+ 1Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．４、３．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．４、３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）
ｐｐｍ。
実施例９３：中間体２９の調製
【０３８７】
中間体２９の合成は、以下の一般手順１に従った。
【化１０３】
2020143112.tif 000113
【０３８８】
無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の冷却（０℃）５−ブロモ−６−（２−メトキシエ
トキシ）ピリジン−２−カルボン酸（中間体２８、３．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０
当量）溶液に、塩化オキサリル（１．５０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加
した。これに無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を緩徐に周囲温度にし、次
いで、１２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳにより監視し、完了後、混合物を冷却し
て０℃に戻し、無水ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）を滴加し、１０〜１５分間撹拌した。反応
混合物を減圧下で濃縮して白色の固体残渣を得て、これを飽和重炭酸ナトリウムで緩徐に
反応停止処理し、濾過して、所望の生成物、５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）
ピリジン−２−カルボン酸メチル（中間体２９、３．０ｇ、収率８９．２％）を得た。ｍ
／ｚ  ２９２．２８［Ｍ＋２］+ 1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１
−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．５９
（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ
，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例９４：中間体３０の調製
【０３８９】
中間体３０の合成は、以下の一般手順２に従った。
【化１０４】
2020143112.tif 000114
【０３９０】
無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の冷却（−７８℃）アセトニトリル（１．３ｍＬ、２３．４
５ｍｍｏｌ、１．７当量）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、９．４ｍＬ、２
３．４５ｍｍｏｌ、１．７当量）を６０分間にわたって滴加した。その後、反応物をさら
に６０分間撹拌した。次いで、これにＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−（２−メ
トキシエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル（中間体２９、４．０ｇ、１３．８ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）溶液を添加し、この溶液をさらに３時間撹拌した。反応混合物を飽
和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（６０〜１２０メッ
シュサイズ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相としてｎ−ヘキ
サン中０〜４０％酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物、５−ブロモ−６−（２−
メトキシエトキシ）ピリジン−２−オキソプロパンニトリル（中間体３０、３．８ｇ、収
率９２％）を得た。ｍ／ｚ  ２９９．１９  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ８．１４−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１
−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３
．５０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例９５：化合物６４の調製
【０３９１】
化合物６４の合成は、以下の一般手順３に従った。
【化１０５】
2020143112.tif 000115
【０３９２】
イソプロパノール（１２５ｍＬ）及び酢酸（０．８ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ、０．５当
量）中の５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−オキソプロパンニト
リル（中間体３０、８．０ｇ、２７ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ヒドラジン一水和物
（０．８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。反応物を６５℃で５時間撹拌
した。完了後（ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳにより監視）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残
渣を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより
精製し、５％ＭｅＯＨ：ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物、３−（５−ブロモ−
６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（
化合物６４、８．０ｇ、収率９４．７％）を得た。ｍ／ｚ  ３１４．９２  1Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，
３Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．３９（
ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１
４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例９６：化合物６５の調製
【０３９３】
化合物６５の合成は、以下の一般手順１７に従った。
【化１０６】
2020143112.tif 000116
【０３９４】
３−（５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−アミン（１．６ｍｍｏｌ）を装填した丸底フラスコに、濃縮塩酸（５ｍＬ）
を添加した。この混合物を１２０℃で６時間加熱した。過剰なＨＣｌ水を真空下で蒸発さ
せ、粗塊を重炭酸ナトリウム溶液で反応停止処理した。反応混合物を酢酸エチル（３回）
で抽出した。合わせた有機塊を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣
を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュサイズ）を使用したカラムクロマトグラフィーに
より精製し、移動相として未希釈メタノールで溶出して、所望の純粋な生成物、６−（５
−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（化
合物６５、０．２２０ｇ、収率４８．９％）を得た。ｍ／ｚ  ２５５．３４［Ｍ＋１］＋
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９４（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ
），５．２０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例９７：化合物６６の調製
【０３９５】
化合物６６の合成は、以下の一般手順４に従った。
【化１０７】
2020143112.tif 000117
【０３９６】
メタノール（５ｍＬ）中の冷却（０〜１０℃）３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６５、０．２００ｇ、０．
７８ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、酢酸（０．０４６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当
量）を滴加した。これに５−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（０．１３７ｇ、０
．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加し、混合物を室温でさらに３０〜４５分間撹拌した
。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を１
５分間にわたって少量ずつに分けて添加した。反応物を３時間撹拌した。反応完了後、こ
の混合物を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、ジクロロメタン中１０〜１００％メタノールで溶出して、所望の純粋
な生成物、３−ブロモ−６−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）ア
ミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６６、０．
２５０ｇ、収率８２．７％）を得た。ｍ／ｚ  ３８７．０８［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９
２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（
ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例９８：化合物６７の調製
【０３９７】
化合物６７の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化１０８】
2020143112.tif 000118
【０３９８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の乾燥冷却（０℃）フラン−３−カルボン酸（０．００１４ｇ、０
．１２１ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏ
ｌ、１．２当量）、続いて、トリエチルアミン（０．０３６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３．
０当量）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、これに、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ、３．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．２当量）、続いて、３
−ブロモ−６−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ
−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６６、０．０５ｇ、０．
１２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。完了後（ＬＣ−ＭＳにより監視）、反応混合
物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、次いで、ブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で蒸発させた後、残渣を、移動相
として水−アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物、３−
ブロモ−６−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１−（
フラン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（化合物６７、６．４ｍｇ、収率１２．９％）を得た。ｍ／ｚ  ４８１．４２［Ｍ＋１］
＋  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３５−１２．２５（ｍ，１Ｈ），
９．３９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９３−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，
Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４
．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例９９：中間体３１の調製
【０３９９】
中間体３１の合成は、以下の一般手順１に従った。
【化１０９】
2020143112.tif 000119
【０４００】
メタノール（３７５ｍＬ）中の冷却（０℃）６−ヒドロキシニコチン酸（２５．０ｇ、
１７９ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、塩化チオニル（１０７ｇ、８９９ｍｍｏｌ、５．
０当量）を滴加した。反応混合物を１２時間還流加熱した。完了後、反応混合物を冷却し
て室温に戻し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、真空下で濃縮し
た。残渣をヘキサン及び酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体化合物（
中間体３１、２７．５１ｇ、収率９１．９％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１５４．２。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝９
．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１００：中間体３２の調製
【０４０１】
中間体３２の合成は、以下の一般手順２に従った。
【化１１０】
2020143112.tif 000120
【０４０２】
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の冷却（−７８℃）アセトニトリル（８．２ｍＬ
、１５６ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液に、nＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６２．７ｍ
Ｌ、１５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を６０分間にわたって滴加し、その後、反応物をさら
に６０分間撹拌した。これに６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メ
チル（中間体３１、２０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつに分けて添加
し、反応混合物を−７８℃でさらに３時間維持した。完了後、反応混合物を塩化アンモニ
ウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させて粗生成物を得て
、これをメタノール中に懸濁し、室温で３０分間撹拌した。固体を吸引により濾過し、高
真空下で乾燥させて、所望の中間体３２（１１．５ｇ、収率５８％）を得た。ｍ／ｚ  １
６２．７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１：化合物６８の調製
【０４０３】
化合物６８の合成は、以下の一般手順３に従った。
【化１１１】
2020143112.tif 000121
【０４０４】
イソプロパノール（６００ｍＬ）中の３−オキソ−３−（６−オキソ−１，６−ジヒド
ロピリジン−３−イル）プロパンニトリル（中間体３２、２０．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ、
１．０当量）溶液に、酢酸（２２．２ｍＬ）を添加した。これにヒドラジン一水和物（７
．４０ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。次いで、反応混合物を８５℃で
５時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、中性シリカゲル（６
０〜１２０メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタ
ン中１０〜２５％メタノールの勾配で溶出して、所望の生成物（化合物６８、１３．２５
ｇ、収率６１％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７６．９  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．３１（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，
１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１０２：化合物６９の調製
【０４０５】
化合物６９の合成は、以下の一般手順４に従った。
【化１１２】
2020143112.tif 000122
【０４０６】
メタノール（１００ｍＬ）中の冷却（１０〜１５℃）５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６８、５６．７ｍｍｏｌ）溶液に
、酢酸（１１．２ｍＬ）を滴加した。これに５−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド
（９．１５ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を少量ずつに分けて添加し、反応混合物
を室温でさらに４５分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．３５ｇ
、８５．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を４５分間にわたって少量ずつに分けて添加し、混合
物を２時間撹拌した。反応完了後、この混合物を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、中性シ
リカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中１０〜１
２％メタノールで溶出して、所望の純粋な生成物（化合物６９、７．３ｇ、収率４２．７
％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．００  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．
７７（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６
．９６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ
，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．３３（
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１０３：化合物７０の調製
【０４０７】
化合物７０の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化１１３】
2020143112.tif 000123
【０４０８】
ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）中の冷却（０〜５℃）チオフェン−３−カルボ
ン酸（０．６０２ｇ、１．２当量、４．７１ｍｍｏｌ）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．
９０３ｇ、１．２当量、４．７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６０６ｇ、１．２当量
、４．７１ｍｍｏｌ）を添加した。０〜５℃で３０分間撹拌した後、この混合物に化合物
６９（１．２ｇ、１．０当量、３．９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１０５ｇ、０．２当
量、０．７８４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＬ
ＣＭＳにより監視した。完了後、この混合物を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（
３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
残渣を、０．０５％トリエチルアミンの存在下でシリカゲル（１００〜２００メッシュ）
を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン中２０〜２５％酢酸エ
チルで溶出して、所望の純粋な生成物（化合物７０、０．９８ｇ、収率６０．１％）を得
た。ｍ／ｚ  ４１７．２３［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１
１．９６（ｓ，１Ｈ），９．１３−９．０１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９
．９，１１．５、４．８Ｈｚ，３Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ
），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ
，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１０４：化合物７１の調製
【０４０９】
化合物７１の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化１１４】
2020143112.tif 000124
【０４１０】
ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）中の冷却（０〜５℃）ピバル酸（０．３９５ｇ
、１．２当量、３．９ｍｍｏｌ）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．７４９ｇ、１．２当量
、３．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８４２ｇ、２．０当量、６．５ｍｍｏｌ）を添
加した。３０分間撹拌した後、反応混合物に、化合物６９（１．０ｇ、１．０当量、３．
３ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＯＢｔ（０．１１９ｇ、０．２当量、０．７８４ｍｍｏｌ）を
添加した。反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳにより監視した。完了後
、この混合物を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、０．０５％トリエチル
アミンの存在下でシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用したカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、移動相としてｎ−ヘキサン中２５〜３０％酢酸エチルで溶出して、
所望の純粋な生成物（化合物７１、０．８ｇ、収率６２．８％）を得た。ｍ／ｚ  ３９１
．２８［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ
），７．９４−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９
７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（
ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１０５：化合物７２の調製
【０４１１】
化合物７２の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化１１５】
2020143112.tif 000125
【０４１２】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物７１（０．４ｇ、１．０当量、１．０３ｍｍｏｌ）溶液
に、無水炭酸セシウム（０．８３９ｇ、２．５当量、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて
、４−クロロアセチルモルホリン（０．２５２ｇ、１．２当量、１．５４モル）を添加し
た。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視）、
反応混合物を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、中性シリカゲルを使用し
たカラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相としてｎ−ヘキサン中６０〜６５％酢
酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物（化合物７２、０．０６５ｇ、収率１２．７％
）を得た。ｍ／ｚ  ５１８．３１［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８１（ｍ，２Ｈ），６．９
９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．７９（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
，３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ
），１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１０６：中間体３３の調製
【０４１３】
中間体３３の合成は、以下の一般手順１に従った。
【化１１６】
2020143112.tif 000126
【０４１４】
メタノール（２００ｍＬ）中の市販の室温６−ヒドロキシピコリン酸（２０．０ｇ、１
４３ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、塩化チオニル（８４．８９ｇ、７１０ｍｍｏｌ、５
．０当量）を緩徐に添加した。反応混合物を一晩還流加熱した。完了後、反応混合物を減
圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物、６−
ヒドロキシピコリン酸、メチルエステル（中間体３３、２０．０ｇ、収率９０％）を得た
。ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋１５４．１５。
実施例１０７：中間体３４の調製
【０４１５】
中間体３４の合成は、以下の一般手順２に従った。
【化１１７】
2020143112.tif 000127
【０４１６】
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の乾燥（Ｎ2ガス流）及び冷却（−７８℃）アセ
トニトリル（４．０１ｇ、９８ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液に、nＢｕＬｉ（ヘキサン中
２．５Ｍ、３９．２ｍＬ、９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を６０分間にわたって滴加した。
その後、反応物をさらに６０分間撹拌した。６−ヒドロキシピコリン酸、メチルエステル
（中間体３３、１０．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に少量ずつに
分けて添加し、温度を−７８℃で３時間維持した。反応進行をＬＣＭＳにより監視した。
完了後、反応塊を酢酸エチルで反応停止処理し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエ
チルエーテルで粉砕し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物、３−オキソ−３−（６−オ
キソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）プロパンニトリル（中間体３４）を得て、
これをそのまま次のステップに使用した（６．０ｇ、収率５６．３％）。ｍ／ｚ［Ｍ＋１
］＋１６３．０７。
実施例１０８：化合物７３の調製
【０４１７】
化合物７３の合成は、以下の一般手順３に従った。
【化１１８】
2020143112.tif 000128
【０４１８】
イソプロパノール（３００ｍＬ）中の３−オキソ−３−（６−オキソ−１，６−ジヒド
ロピリジン−２−イル）プロパンニトリル（中間体３４、１０．０ｇ、６１ｍｍｏｌ、１
．０当量）溶液に、酢酸（３．７ｍＬ、６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いて、
ヒドラジン一水和物（３．３７ｇ、６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。次いで、反
応物を８０℃で４時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応混合
物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用したカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中５％メタノールの勾配で溶出して
、所望の生成物、６−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ
）−オン（化合物７３、１．０ｇ、収率６２．１％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋１７７
．１２。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９１（ｓ，１Ｈ），１１
．０６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１
Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１０９：化合物７４の調製
【０４１９】
化合物７４の合成は、以下の一般手順４に従った。
【化１１９】
2020143112.tif 000129
【０４２０】
メタノール（２０ｍＬ）中の冷却（１０〜１５℃）６−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物７３、１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、
１．０当量）溶液に、酢酸（０．３４ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続い
て、５−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（０．９１５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．
１当量）少量ずつに分けて添加した。反応物を室温で２〜３時間撹拌させた。次いで、反
応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．０当
量）を１５分間にわたって少量ずつに分けて添加した。次いで、反応物を室温で１２時間
撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水中に希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出
した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、
シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し
、移動相としてヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物（化合物７
４、０．２ｇ、収率９．１％）を得た。ｍ／Ｚ  ３０７．１［Ｍ＋１］Ｈ＋  1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ
），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１
Ｈ），６．２８（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１１０：化合物７５の調製
【０４２１】
化合物７５の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化１２０】
2020143112.tif 000130
【０４２２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の冷却（０℃）ピバル酸（０．２５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．５当
量）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．４７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢｔ、０．０４３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．２３１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．１当量）
を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌させ、次いで、これに６−（５−（（（５
−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン（化合物７４、０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加
した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完了後、この混合物を水で希釈し、酢
酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカ（１００〜２００シリカ）を使用したカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出して、所望の生成物、
６−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１−ピバロイル
−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物７５、０．１２４
ｇ、収率１９．９％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋３９１．２４  1Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，
１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），
６．１２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ｐｐｍ。
実施例１１１：化合物７６の調製
【０４２３】
化合物７６の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化１２１】
2020143112.tif 000131
【０４２４】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル
）アミノ）−１−ピバロイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン（化合物７５、０．０７ｇ、１．０当量、０．１８ｍｍｏｌ）溶液に、無水炭酸セシウ
ム（０．１４６ｇ、２．５当量、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌し
、その後、４−クロロアセチルモルホリン（０．４４ｇ、１．５当量、０．２７ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＴＬＣにより監視した。
完了後、反応塊を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、０．０５％
トリメチルアミンの存在下で（６０〜１２０）メッシュシリカゲルを使用したカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、移動相としてｎ−ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出して
、所望の生成物、６−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）
−１−ピバロイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２−モルホリノ−２−オキソ
エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物７６、０．０５４ｇ、収率５８．７％）を
得た。ｍ／ｚ  ５１８．３９［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ
７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７
．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５
．８７（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），
３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，
９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１１２：化合物７７の調製
【０４２５】
化合物７７の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化１２２】
2020143112.tif 000132
【０４２６】
ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の乾燥６−（５−（（（５−クロロチオフェン
−２−イル）メチル）アミノ）−１−ピバロイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン（化合物７５、０．３０９ｇ、２．５当量、９．５ｍｍｏｌ）溶液
に、２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．９３ｇ、１．５当量、０．６ｍｍｏｌ）
、続いて、炭酸セシウムを添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣＭ
Ｓにより監視した。完了後、反応塊を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、生成物を酢酸エチル（
３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
残渣を、０．０５％トリメチルアミンの存在下で（６０〜１２０）メッシュシリカゲルを
使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相としてｎ−ヘキサン中１０〜２
０％酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物、６−（５−（（（５−クロロチオフェ
ン−２−イル）メチル）アミノ）−１−ピバロイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１
−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物７７、０．０２７
２ｇ、収率１４．６％）を得た。ｍ／ｚ＝４８２．５１［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７
．７３（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．８３（ｍ，３Ｈ），
５．９１（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
，１．４８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１１３：化合物７８の調製
【０４２７】
化合物７８の合成は、以下の一般手順１４に従った。
【化１２３】
2020143112.tif 000133
【０４２８】
ジオキサン：水（５：１、１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（５−（（（５−クロロチ
オフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（
１Ｈ）−オン（化合物５８、０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びフェニルボ
ロン酸（０．０６３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、炭酸カリウム（０．２
１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を窒素下で３０分間脱気
し、これに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩
化物（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、０．０３７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加
した。反応混合物を１００℃で５〜６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、
ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、減圧下で濃縮した。残渣を、中性シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用し
たカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中４〜５％メタノールの勾配
で溶出して、所望の純粋な生成物（化合物７８、０．１２ｇ、収率６０％）を得た。ｍ／
ｚ  ３８３．１５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ
１２．４１（ｓ，１Ｈ），１１．８２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．５０（
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１２．４Ｈｚ，３Ｈ），
６．６５（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ｐｐｍ。
実施例１１４：化合物７９の調製
【０４２９】
化合物７９の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化１２４】
2020143112.tif 000134
【０４３０】
ＴＨＦ：アセトニトリル（１：１、５ｍＬ）中のチオフェン−３−カルボン酸（０．０
４０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（ＤＩＰＥＡ、０．１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、３当量）、次いで、Ｎ−［（ジメチルア
ミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］
−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、０
．１４８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を室温で１時間撹
拌した。次いで、これに４−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）ア
ミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化
合物７８、０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、１２時間撹拌し続けた
。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し
て、所望の純粋な生成物（化合物７９、３０ｍｇ、収率３３％）を得た。ｍ／ｚ  ４９３
．２［Ｍ＋Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．４３（ｄ，Ｊ
＝１３２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．０３（ｍ，３Ｈ），
７．７８（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５５
（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），７．３０−６．６７（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ
），６．１６（ｄ，Ｊ＝３７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ｐｐｍ。
実施例１１５：化合物８０の調製
【０４３１】
化合物８０の合成は、以下の一般手順１４に従った。
【化１２５】
2020143112.tif 000135
【０４３２】
ジオキサン及び水（２．０ｍＬ：１．０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（５−（（（５−
クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン（化合物５８、３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液
に、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3、２１５ｍｇ、１．５ミリモル、２．０当量）、続いて、３
−ピリジンボロン酸（０．１６１ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。反応混
合物を窒素流で１５分間脱気した。次いで、反応物に１，１’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、５６ｍｇ、０
．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応物を
ＬＣ−ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（５ｍ
Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、移動相としてヘキサン：酢酸エチルを使用
したコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（化合物８０、
６０ｍｇ、収率２０％）を得た。ｍ／ｚ  ３８４．４１［Ｍ−Ｈ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．４７−１２．２８（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，
１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７
４（ｓ，１Ｈ），６．３０−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．１０−５．９８（ｍ，１Ｈ），
４．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１１６：化合物８１の調製
【０４３３】
化合物８１の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化１２６】
2020143112.tif 000136
【０４３４】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の冷却（０℃）２−フロン酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．
５当量）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２６ｍｇ、０．２
ｍｍｏｌ、２当量）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏ
ｌ、１．５当量）を添加した。反応物を３０分間撹拌した。化合物８０（４０ｍｇ、０．
１５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物をＬＣ
−ＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を冷水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３
×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発さ
せた。残渣を、移動相として水：アセトニトリルを使用した分取ＨＰＬＣにより精製して
、所望の生成物（化合物８１、５ｍｇ、収率１２．５％）を得た。ｍ／ｚ  ４７８．５７
［Ｍ−Ｈ］＋1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５１−１２．２０（ｍ，１Ｈ），９
．１０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１
Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，
２Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６
．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ
，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１１７：化合物８２の調製
【０４３５】
化合物８２の合成は、以下の一般手順１４に従った。
【化１２７】
2020143112.tif 000137
【０４３６】
ジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中の５−ブロモ−３−（５−（（（５−
クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン（化合物２３、６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液
に、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3、２８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。
ピリジン−３−ボロン酸（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添
加し、窒素通気により１５分間脱気した。次いでこの混合物に１，１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、０．
１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。生成物形成を
ＬＣ−ＭＳにより監視し、完了時、反応混合物を冷却して室温に戻した。反応混合物を水
（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、移動相としてヘキサン：酢酸エチル
を使用したコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（化合物
８２、１３０ｍｇ、収率２１．７％）を得た。ｍ／ｚ  ３８４．５６［Ｍ−Ｈ］＋  1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ
，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（
ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，
１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６
．８８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），
４．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１１８：化合物８３の調製
【０４３７】
化合物８３の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化１２８】
2020143112.tif 000138
【０４３８】
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の冷却（０℃）２−メトキシ安息香酸（１２０ｍｇ、０．４６
ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、次
いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ
、２当量）を添加した。０℃でさらに３０分間撹拌した後、５−（５−（（（５−クロロ
チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［３，３’
−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（化合物８２、１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当
量）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．
５当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで確認し、反応
完了後、反応混合物を冷水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、移動相として水：アセトニト
リルを使用した分取ＨＰＬＣにより精製した（化合物８３、０．０３８ｇ、収率２５％）
。ｍ／ｚ  ５１８．６８［Ｍ−Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）
δ１２．３２−１２．２０（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）
，７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５９−７
．３１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１５
．４Ｈｚ，３Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３
．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１１９：化合物８４の調製
【０４３９】
化合物８４の合成は、以下の一般手順２１の手順に従った。
【化１２９】
2020143112.tif 000139
【０４４０】
ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１％、２０ｍＬ）中の化合物１８（０．０７０ｇ、１．０当量）溶
液を室温で１６時間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。完了後、揮
発物を減圧下で蒸発させ、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物８４（０．０１８
２ｇ、収率３３％）を得た。ｍ／ｚ  ３９８．１［Ｍ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ）δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．
４９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３
（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．０
５（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ
。
実施例１２０：化合物８５の調製
【０４４１】
化合物８５の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化１３０】
2020143112.tif 000140
【０４４２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物９（０．１１ｇ、１．０当量、０．２８ｍｍｏｌ）溶液
に、無水炭酸セシウム（０．１７８ｇ、２．５当量、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。室
温で１５分間撹拌した後、３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．０９ｇ、２．０当
量、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１４時間撹拌した。反応物をＴ
ＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を撹拌しながら氷冷水で希釈し、
酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下
で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物、化合物８５（０．０１
８ｇ、収率１３．３％）を得た。ｍ／ｚ  ４９２．１［Ｍ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ
，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１
Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．
０９（ｓ，２Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ
，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１２１：化合物８６の調製
【０４４３】
化合物８６の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化１３１】
2020143112.tif 000141
【０４４４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１３（０．２ｇ、１．０当量、５１３ミリモル）溶液に
、無水炭酸セシウム（０．４１６ｇ、２．５当量、１．２８ミリモル）を添加した。３０
分間撹拌した後、室温で、（３−クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．１２６ｇ、１．２
当量、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応物をＴ
ＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を
、０．０５％トリメチルアミンの存在下で６０〜１２０メッシュシリカゲルを使用したカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン中３０−３５％酢酸エチルで溶出し
て、所望の純粋な生成物、化合物８６（０．１０５ｇ、収率３９％）を得た。ｍ／ｚ  ４
８２．４１［Ｍ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）
，８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ
），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．０７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．
８７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５
．１４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．
４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１２２：化合物８７の調製
【０４４５】
化合物８７の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化１３２】
2020143112.tif 000142
【０４４６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物９（０．５ｇ、１．０当量、１．２５ｍｍｏｌ）溶液に
、無水炭酸セシウム（１．０ｇ、２．５当量、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５
分間撹拌した後、４−（２−クロロエチル）モルホリン（０．３４９ｇ、１．５当量、１
．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣ
ＭＳにより監視した。反応混合物を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精
製して、化合物８７（０．０８ｇ、収率１２％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．３
３  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７
．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９
７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４
（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ
，２Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１２３：化合物８８の調製
【０４４７】
化合物８８の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化１３３】
2020143112.tif 000143
【０４４８】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物１７（０．８ｇ、１．０当量、１．９２ｍｍｏｌ）溶液
に、無水炭酸セシウム（１．２４６ｇ、２．０当量、３．８ミリモル）を添加した。反応
物を室温で１５分間撹拌した後、４−（２−クロロエチル）モルホリン（０．４２８ｇ、
１．５当量、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに４８時間撹拌した。反応
物をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。完了後、反応塊を撹拌しながら氷冷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣
を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物８８（０．０３５ｇ、収率４．２％）を得た。ｍ
／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．５８  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０３（
ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８
７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．
５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），２
．５７（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１２４：化合物８９の調製
【０４４９】
化合物８９の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化１３４】
2020143112.tif 000144
【０４５０】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の冷（０℃）チオフェン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、１．２
ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．２２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）及
びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．２ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ、
１．１当量）を窒素下で添加した。３０分間撹拌した後、ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢｔ、０．０２１ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、０．２当量）及び５−ブロモ−３−（
５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物２３、０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．
０当量）を添加した。完了後（ＬＣ−ＭＳにより監視）、反応混合物を水（２０ｍＬ）に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相として水−アセトニトリル
を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物、５−ブロモ−３−（５−（（（
５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１−（チオフェン−３−カルボニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物８９、０．１
ｇ、収率２５．８％）を得た。ｍ／ｚ  ４９７．１３［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，
１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１
Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．
３３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１２５：化合物９０の調製
【０４５１】
化合物９０の合成は、以下の一般手順６に従った。
【化１３５】
2020143112.tif 000145
【０４５２】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の冷却（０℃）ピバル酸（０．２７８ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．
２当量）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．４７７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．３２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒
素下で添加した。３０分間撹拌した後、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．
０６３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．２当量）及び５−ブロモ−３−（５−（（（５−クロ
ロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−
２（１Ｈ）−オン（化合物２３、０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。
完了後（ＬＣ−ＭＳにより監視）、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下
で蒸発させた。残渣を移動相として水−アセトニトリルを使用した分取ＨＰＬＣにより精
製して、所望の生成物、５−ブロモ−３−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル
）メチル）アミノ）−１−ピバロイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（１
Ｈ）−オン（化合物９０、０．４５ｇ、収率４８．３％）を得た。ｍ／ｚ  ４７１．４６
［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ）
，８．０４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ
＝１３．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１２６：化合物９１の調製
【０４５３】
化合物９１の合成は、以下の一般手順８の手順に従った。
【化１３６】
2020143112.tif 000146
【０４５４】
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の室温の化合物９０（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量
）溶液に、炭酸セシウム（０．３３４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）及び４−（ク
ロロアセチル）モルホリン（０．１０１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した
。反応混合物を１２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を水（３０
ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、次いで、ブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相として酢
酸エチル−ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物
、５−ブロモ−３−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−
１−ピバロイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２−モルホリノ−２−オキソエ
チル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物９１、０．０７５ｇ、収率３０．６％）を得
た。ｍ／ｚ  ５９８．４０［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．７
Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．９
１（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．
５９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ
）ｐｐｍ。
実施例１２７：化合物９２の調製
【０４５５】
化合物９２の合成は、以下の一般手順１４に従った。
【化１３７】
2020143112.tif 000147
【０４５６】
ジオキサン：水（４：１，１５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−（５−（（（５−クロロチ
オフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２（
１Ｈ）−オン（化合物６６、０．１２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）撹拌溶液に
、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．０７１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）
、続いて、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3、０．１２７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３当量）を添加
した。反応混合物を１０分間脱気し、その後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、０．０２２６ｇ、０
．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を再度１０分間脱気し、次いで、
１００℃で２時間加熱した。完了後（ＬＣ−ＭＳにより監視）、反応混合物を水（５ｍＬ
）に注ぎ、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、６０〜１２０メッシ
ュサイズのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相として
ｎ−ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶出して、所望の純粋な生成物、６−（５−（（
（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
−３−ビニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物９２、０．０９０ｇ、収率８６．９％
）を得た。ｍ／ｚ  ３３３．４［Ｍ＋１］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．９５
（ｓ，２Ｈ），６．８１−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４１．２Ｈｚ，２
Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１２８：化合物９３の調製
【０４５７】
化合物９３の合成は、の手順以下の一般手順６に従った。
【化１３８】
2020143112.tif 000148
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷却（０℃）ピバル酸（０．０１１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２
当量）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．０２１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いて、トリエ
チルアミン（０．０２８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素下で添加した。３０
分間撹拌した後、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．００２４ｇ、０．０１
８ｍｍｏｌ、０．２当量）及び６−（５−（（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチ
ル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ビニルピリジン−２（１Ｈ）−オン
（化合物９２）を添加した。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を
水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相として水−アセト
ニトリルを使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物、６−（５−（（（５−
クロロチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１−ピバロイル−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−３−ビニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物９３、０．００５ｇ、収率
１３．３％）を得た。ｍ／ｚ  ４１６．５１［Ｍ］＋  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ）δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１
（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−６
．８２（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０４５８】
本開示に従う例示のトロンビン及びカリクレイン阻害化合物は、実施例１〜１２８のう
ちのいずれかに従って調製され、表Ｂ（付属書類Ａ）に列記される。
【０４５９】
上述の様々な方法及び技法は、本出願を実行するいくつかの方法を提供する。言うまで
もなく、記載されるすべての目的または利点が本明細書に記載のいずれかの特定の実施形
態に従って達成され得るわけではないことを理解されたい。したがって、例えば、当業者
であれば、これらの方法が、本明細書に教示または示唆される他の目的または利点を必ず
しも達成することなく、本明細書に教示される１つの利点または利点群を達成または最適
化するように実行され得ることを認識するであろう。様々な代替案が本明細書に述べられ
ている。いくつかの好ましい実施形態が、１つの、別の、またはいくつかの特徴を明確に
包含する一方で、他のものが、１つの、別の、またはいくつかの特徴を明確に除外すると
同時に、他のものが、１つの、別の、またはいくつかの有利な特徴の包含により特定の特
徴を依然として軽減することを理解されたい。
【０４６０】
さらに、当業者であれば、異なる実施形態からの様々な特徴の適用性を認識するであろ
う。同様に、当業者であれば、上述の様々な要素、特徴、及びステップ、ならびに各々の
かかる要素、特徴、及びステップの他の既知の等価物を様々な組み合わせで用いて、本明
細書に記載の原理に従う方法を実行することができる。様々な要素、特徴、及びステップ
のうち、様々な実施形態において、いくつかは明確に包含され、他のものは明確に除外さ
れる。
【０４６１】
本出願が、ある特定の実施形態及び実施例との関連で開示されているが、当業者であれ
ば、本出願の実施形態が、具体的に開示される実施形態を超えて、他の代替実施形態及び
／または使用ならびにそれらの修正及び等価物に拡大することを理解するであろう。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、本出願のある特定の実施形態を記載及び特許請求するために
使用される成分、分子量等の特性、反応条件等の量を表現する数が、いくつかの事例にお
いて「約」という用語で修飾されることを理解されたい。したがって、いくつかの実施形
態では、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、特定の実施形態
によって得られる所望の特性に応じて異なり得る近似値である。いくつかの実施形態では
、数値パラメータは、報告される有効数字の数に照らして、かつ通常の四捨五入技法を適
用することによって解釈されるべきである。本出願の広範のいくつかの実施形態を規定す
る数値範囲及びパラメータが近似値であったとしても、特定の実施例に記載の数値は、実
施可能な限り正確に報告される。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、本出願の特定の実施形態についての説明との関連で（具体的
には、以下の特許請求の範囲のある特定のものとの関連で）使用される「ａ」及び「ａｎ
」及び「ｔｈｅ」という用語、ならびに同様の言及は、単数形も複数形もいずれも網羅す
るものと解釈され得る。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、その範囲内に収まる
各々の別個の値について個別に言及する簡単な方法として働くよう意図されている。別途
本明細書に示されない限り、各々の個別の値は、それが本明細書に個別に列挙されている
かのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載のすべての方法は、別途本明細書に
示されない限り、または別途文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実
行され得る。本明細書にある特定の実施形態に関して提供されるありとあらゆる実施例ま
たは例示の言語（例えば、「等の」）の使用は、単に、本出願をよりよく解明するよう意
図されており、別途特許請求される本出願の範囲を限定するものではない。本出願のいず
れの言語も、本出願の実施に不可欠ないずれの特許請求されていない要素も示すものと解
釈されるべできはない。
【０４６４】
本出願を実行するための本発明者に既知の最良の態様を含む、本出願の好ましい実施形
態は本明細書に記載されている。それらの好ましい実施形態の変形例は、前述の説明を読
むことにより当業者に明らかになるであろう。当業者が必要に応じてかかる変形例を用い
ることができ、本出願が本明細書に具体的に記載されるものとは別様に実施され得ること
が企図される。したがって、本出願の多くの実施形態は、適用法により認められている添
付の特許請求の範囲に列挙される主題のすべての修正及び等価物を含む。さらに、上述の
要素のそれらのすべての可能な変形例での任意の組み合わせは、別途本明細書に示されな
い限り、または別途文脈により明らかに矛盾しない限り、本出願によって包含される。
【０４６５】
本明細書で参照されるすべての特許、特許出願、特許出願刊行物、及び他の資料、例え
ば、論文、書籍、明細書、刊行物、文書、物体等は、それらに関連するいずれの出願経過
、本文書と矛盾もしくは対立するそれらのうちのいずれか、または本文書と現在または後
に関連付けられる特許請求の最も広範な範囲に限定的にしか影響し得ないそれらのうちの
いずれかを除いて、参照によりそれらの全体がすべての目的のために本明細書に組み込ま
れる。一例として、組み込まれた資料のうちのいずれかに関連する記述、定義、及び／ま
たは用語の使用と、本文書に関連する記述、定義、及び／または用語の使用との間にいず
れかの不一致または対立が存在する場合には、本文書における記述、定義、及び／または
用語の使用が支配するものとする。
【０４６６】
最後に、本明細書に開示される本出願の実施形態が、本出願の実施形態の原理を例証す
るものであることを理解されたい。用いられ得る他の修正は、本出願の範囲内であり得る
。したがって、一例としてであって、限定するものではなく、本出願の実施形態の代替構
成を本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本出願の実施形態は、
示され記載されるような正確さに限定されない。
【０４６７】
付属書類Ａ
【表２−１】
2020143112.tif 000149
【表２−２】
2020143112.tif 000150
【表２−３】
2020143112.tif 000151
【表２−４】
2020143112.tif 000152
【表２−５】
2020143112.tif 000153
【表２−６】
2020143112.tif 000154
【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【表２−２６】
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【表２−２７】
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【表２−２８】
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【表２−２９】
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【表２−３０】
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【表２−３１】
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【表２−３２】
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【表２−３３】
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【表２−３４】
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【表２−３５】
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【表２−３６】
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【表２−３７】
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【表２−３８】
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【表２−３９】
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【表２−４０】
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【表２−４１】
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【表２−４２】
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【表２−４３】
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【表２−４４】
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【表２−４５】
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【表２−４６】
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【表２−４７】
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【表２−４８】
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【表２−４９】
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【表２−５０】
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【表２−５１】
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【表２−５２】
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【表２−５３】
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【表２−５４】
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【表２−５５】
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【表２−５６】
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【表２−５７】
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【表２−５８】
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【表２−５９】
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【表２−６０】
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【表２−６１】
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【表２−６２】
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【表２−６３】
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【表２−６４】
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【表２−６５】
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【表２−６６】
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【表２−６７】
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【表２−６８】
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【表２−６９】
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【表２−７０】
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【表２−７１】
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【表２−７２】
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【表２−７３】
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【表２−７４】
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【表２−７５】
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【表２−７６】
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【表２−７７】
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【表２−７８】
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【表２−７９】
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【表２−８０】
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【表２−８１】
2020143112.tif 000229
【表２−８２】
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【表２−８３】
2020143112.tif 000231
【表２−８４】
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【表２−８５】
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【表２−８６】
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【表２−８７】
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【表２−８８】
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【表２−８９】
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【表２−９０】
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【表２−９１】
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【表２−９２】
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【表２−９３】
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【表２−９４】
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【表２−９５】
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【表２−９６】
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【表２−９７】
2020143112.tif 000245
【表２−９８】
2020143112.tif 000246
【表２−９９】
2020143112.tif 000247
【表２−１００】
2020143112.tif 000248
【表２−１０１】
2020143112.tif 000249
【表２−１０２】
2020143112.tif 000250
【表２−１０３】
2020143112.tif 000251
【表２−１０４】
2020143112.tif 000252
【表２−１０５】
2020143112.tif 000253
【表２−１０６】
2020143112.tif 000254
【表２−１０７】
2020143112.tif 000255
【表２−１０８】
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【表２−１０９】
2020143112.tif 000257
【表２−１１０】
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【表２−１１１】
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【表２−１１２】
2020143112.tif 000260
【表２−１１３】
2020143112.tif 000261
【表２−１１４】
2020143112.tif 000262
【表２−１１５】
2020143112.tif 000263
【表２−１１６】
2020143112.tif 000264
【表２−１１７】
2020143112.tif 000265
【表２−１１８】
2020143112.tif 000266
【表２−１１９】
2020143112.tif 000267
【表２−１２０】
2020143112.tif 000268
【表２−１２１】
2020143112.tif 000269
【表２−１２２】
2020143112.tif 000270
【表２−１２３】
2020143112.tif 000271
【表２−１２４】
2020143112.tif 000272
【表２−１２５】
2020143112.tif 000273
【表２−１２６】
2020143112.tif 000274
【表２−１２７】
2020143112.tif 000275
【表２−１２８】
2020143112.tif 000276
【表２−１２９】
2020143112.tif 000277
【表２−１３０】
2020143112.tif 000278
【表２−１３１】
2020143112.tif 000279
【表２−１３２】
2020143112.tif 000280
【表２−１３３】
2020143112.tif 000281
【表２−１３４】
2020143112.tif 000282
【表２−１３５】
2020143112.tif 000283
【表２−１３６】
2020143112.tif 000284
【表２−１３７】
2020143112.tif 000285
【表２−１３８】
2020143112.tif 000286
【表２−１３９】
2020143112.tif 000287
【表２−１４０】
2020143112.tif 000288
【表２−１４１】
2020143112.tif 000289
【表２−１４２】
2020143112.tif 000290
【表２−１４３】
2020143112.tif 000291
【表２−１４４】
2020143112.tif 000292
【表２−１４５】
2020143112.tif 000293
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月16日(2020.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する置換もしくは非置換ピラゾール環に結合した置換もしくは非置換ピリドン環を含む化合物であって、
【化１】
2020143112.tif 000297
式中、
Ｌ１が、−ＮＲ６−であり、
Ｌ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｌ３が、結合、置換もしくは非置換アルキレン、または−Ｏ−であり、
Ｌ４が、結合、置換もしくは非置換アルキレン、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
Ｌ５が、結合であり、
Ｒ１が、置換アルキルであり、Ｒ１置換アルキルは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールにより置換されており、
Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ４が、水素、置換もしくは非置換アルキル、２〜８員置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、メトキシ、またはメチルであり、
Ｒ６が、水素、または置換もしくは非置換アルキルであるが、
但し、前記化合物が、以下の式（ＩＩａ）、
【化２】
2020143112.tif 000298
に従う構造を有する場合、Ｌ３が結合ではないか、またはＲ３が水素ではないかのいずれかを条件とし、かつ
ヘテロアルキルは、少なくとも１個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる安定した直鎖もしくは分岐鎖であり、窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよく、ヘテロ原子であるＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基のいずれかの内部位置に、またはアルキル基がその分子の残部に結合した位置に位置していてもよく、かつ、
いずれの置換された基も、以下部分：
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換２〜８員ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）アルキル、２〜８員ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される基｛これらのアルキル、２〜８員ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換２〜８員ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（ｉｉ）アルキル、２〜８員ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている（これらのアルキル、２〜８員ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換２〜８員ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（ｂ）アルキル、２〜８員ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、これらのアルキル、２〜８員ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換２〜８員ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、及び非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）｝
から選択される１以上の置換基を有する、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、または式（Ｖａ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2020143112.tif 000299
【請求項３】
Ｌ３が結合であり、Ｒ３が水素である、請求項２に記載される式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、または式（Ｖａ）のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ４が結合であり、Ｒ４が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ５が結合であり、Ｒ５が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換２〜８員シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、フェニル、２−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、フェニル−３−カルボン酸、フェニル−３−カルボキサミド、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、フェニル−４−カルボン酸、フェニル−４−カルボキサミド、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、および１，３−オキサゾール−５−イルからなる群から選択される置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が置換もしくは非置換アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ−エチル、１，１−ジメチル−２−メトキシ−エチル、または１，１−ジメチル−２−シクロプロポキシ−エチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、当該Ｒ１置換Ｃ１−Ｃ４アルキルは、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−チエニル、または５−クロロ−チエン−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、および５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イルからなる群から選択される置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール置換基を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ４が結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｒ４が、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、置換もしくは非置換ピリジル、置換もしくは非置換ピリダジニル、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換チエニル、および置換もしくは非置換フリルからなる群から選択される置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ４が置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｒ４が置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、置換もしくは非置換モルホリニル、置換もしくは非置換オキサニル、および置換もしくは非置換オキセタニルからなる群から選択される置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ４が結合であり、Ｒ４が置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ３が結合であり、Ｒ３が、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジル、置換もしくは非置換ピリダジニル、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換チエニル、および置換もしくは非置換フリルからなる群から選択される置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が置換もしくは非置換メチルおよびシアノからなる群から選択される置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌ５が結合であり、Ｒ５が、水素、ハロゲン、メトキシ、またはシアノである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
以下のいずれかの化合物。
2020143112.tif 000300
2020143112.tif 000301
2020143112.tif 000302
2020143112.tif 000303
2020143112.tif 000304
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
対象における疾患または障害を治療または予防するための医薬であって、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物または請求項２３に記載の薬学的組成物を含む、前記医薬。
【請求項２５】
前記疾患または障害が、血栓障害、血餅血栓を伴う疾患または障害、およびカリクレイン関連障害の少なくとも１つである、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２６】
前記血栓障害が、急性冠症候群、血栓塞栓症、および血栓症の少なくとも１つを含む、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
前記血栓塞栓症が、動脈血栓塞栓症、静脈血栓塞栓症、および心原性血栓塞栓症の少なくとも１つを含む、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
前記血栓障害が、播種性血管内凝固を伴う、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２９】
前記疾患または障害が、血餅血栓を伴い、かつ虚血性脳卒中をさらに伴う、請求項２５に記載の医薬。
【請求項３０】
前記疾患または障害が、血餅血栓を伴い、かつ急性虚血性脳卒中をさらに伴う、請求項２９に記載の医薬。
【請求項３１】
前記化合物がトロンビンを阻害することによって作用する、請求項２５に記載の医薬。
【請求項３２】
前記カリクレイン関連障害が、血栓疾患、線維素溶解性疾患、ある種の癌、炎症性疾患、皮膚疾患、および眼疾患からなる群から選択される１以上である、請求項２５に記載の医薬。
【請求項３３】
前記眼疾患が、糖尿病性黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症、および糖尿病性網膜症からなる群から選択される１以上である、請求項３２に記載の医薬。
【請求項３４】
前記化合物または医薬組成物は、経口で、目への局所投与される眼科組成物の形態で、または、硝子体内注入を介する眼科組成物の形態で投与される、請求項３３に記載の医薬。
【請求項３５】
眼科組成物は、点眼薬の形態である、請求項３４に記載の医薬。
【請求項３６】
前記化合物は、網膜血管透過性を低減させることにより作用する、請求項２５に記載の医薬。
【請求項３７】
前記ある種の癌が、子宮頸癌、睾丸癌、および非小細胞肺腺癌からなる群から選択される１以上である、請求項３２に記載の医薬。
【請求項３８】
前記炎症性疾患が、敗血症、炎症性腸疾患、全身性炎症反応症候群、遺伝性血管性浮腫、およびリウマチ性関節炎からなる群から選択される１以上である、請求項３２に記載の医薬。
【請求項３９】
カリクレイン関連障害が、炎症性疾患であり、化合物が経口投与される、請求項３２に記載の医薬。
【請求項４０】
前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、およびネザートン症候群からなる群から選択される１以上である、請求項３２に記載の医薬。
【請求項４１】
前記化合物が血漿カリクレインおよび組織カリクレインの少なくとも１つを阻害することによって作用する、請求項２５に記載の医薬。
【請求項４２】
前記疾患または障害が、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、疼痛、癌、炎症、およびＩ型糖尿病からなる群から選択される１以上である、請求項２５に記載の医薬。
【請求項４３】
前記疾患または障害が、肺線維症である、請求項４２に記載の医薬。
【請求項４４】
前記疾患または障害が、神経障害性疼痛である、請求項４２に記載の医薬。
【請求項４５】
前記疾患または障害が、限定小細胞肺癌、神経膠腫、悪性乳癌、微小転移、肺転移、および前立腺癌からなる群から選択される、請求項４２に記載の医薬。
【請求項４６】
微小転移が、血液または肝臓のものである、請求項４５に記載の医薬。
【請求項４７】
前記疾患または障害が、慢性肝臓損傷、および虚血再灌流損傷からなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬。
【請求項４８】
前記疾患または障害が、トロンビンの阻害、およびカリクレインの阻害の少なくとも１つに対して応答性である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項４９】
前記化合物が、血液凝固を阻害する、請求項２４に記載の医薬。