(57)【要約】      （修正有）【課題】高いリジン特異的脱メチル化酵素（LSD）1阻害活性、LSD1阻害に対する高い選択性、及び／又は様々な疾患に対する有用な治療効果を有する新規化合物の提供。【解決手段】式（I）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。2020152641.tif 000065［Lは単結合、アルキレン等；Ａは置換／非置換のシクロアルキル、置換／非置換のヘテロ環等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2020152641.tif 000060
［式中、
Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-であり（但し、最後の3個の基のいずれかが選択される場合、Lは-CO-の炭素原子の位置でAと結合する）、
Aは、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成する。］
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R5は、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R7は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9は、水素、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R5が、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7は、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8は、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9は、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルフォリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
Lが、単結合である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
Lが、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II）：
【化２】
2020152641.tif 000061
［式中、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（III）：
RL1-L-ORL2        （III）
［式中、
Lは、請求項1〜3のいずれか1項に記載の定義と同義であり、
RL1は、ハロゲンであり、
RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニルである。］
で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
【化３】
2020152641.tif 000062
［式中、
L、PGN1及びRL2は、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、及び
式（IV）で表される化合物と、式（V）：
RA1-A        （V）
［式中、
Aは、請求項1〜3のいずれか1項に記載の定義と同義であり、
RA1は、水素である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
【請求項７】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II）：
【化４】
2020152641.tif 000063
［式中、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VI）：
O=A’        （VI）
［式中、
A’は、=CR1R2、又は=CR3R4であり、
R1、R2、R3及びR4は、請求項1〜3のいずれか1項に記載の定義と同義である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
【請求項８】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II）：
【化５】
2020152641.tif 000064
［式中、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VII）：
RL3-L’-A        （VII）
［式中、
Aは、請求項1〜3のいずれか1項に記載の定義と同義であり、
L’は、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン（但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない）であり、
RL3は、-CHOである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
【請求項９】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、リジン特異的脱メチル化酵素1（LSD1）阻害剤。
【請求項１０】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。
【請求項１１】
原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、請求項10に記載の医薬。
【請求項１２】
T前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、請求項10に記載の医薬。
【請求項１３】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
T前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、請求項13に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リジン特異的脱メチル化酵素1阻害活性を有する新規化合物、その製造方法及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトを始めとする真核生物の細胞核内では、クロマチンの活性は、その翻訳後修飾によって制御されている。例えば、クロマチン化されたヒストンのN末端領域では、リジン残基がメチル化又はアセチル化のような翻訳後修飾を受けることが知られている。タンパク質を構成するリジン残基側鎖に付加されたメチル基が細胞内で脱メチル化されるかどうか（すなわち、メチル化反応の細胞内での可逆性）については、2004年11月までは確定的な報告がなかった。2004年12月に、ヒストン脱メチル化酵素であるリジン特異的脱メチル化酵素1（以下、「LSD1」とも記載する）／リジン脱メチル化酵素1A（Lysine-specific demethylase 1 / lysine demethylase 1A、LSD1/KDM1A）が報告されたことにより、細胞内でヒストンタンパク質の脱メチル化が能動的に起こることが示された（非特許文献1）。
【０００３】
LSD1/KDM1Aは、分裂酵母以上の真核生物種間で保存されたタンパク質である。LSD1/KDM1Aは、別名称として、アミンオキシダーゼフラビン含有ドメイン2（amine oxidase flavin-containing domain 2、AOF2）又はBRAF-ヒストン脱アセチル化酵素複合体110（BRAF-histone deacetylase complex 110、BHC110）としても表記される。LSD1は、フラビンアデニンジヌクレオチド（以下、「FAD」とも記載する）を補酵素として有する酸化酵素の一種である。LSD1は、モノメチル化又はジメチル化されたヒストンH3タンパク質のリジン残基の側鎖アミンを脱メチル化する。脱メチル化の標的となる主な残基は、ヒストンH3タンパク質のN末端から4番目のリジン残基（K4）である（非特許文献1）。LSD1によって脱メチル化される主要なタンパク質はヒストンH3であるが、その他にも、核内の非ヒストンタンパク質であるp53、Dnmt1、E2F1及びMYPT1等も、LSD1によって脱メチル化されることが報告されている。ヒトを含む哺乳類には、LSD1と配列相同性を持つ脱メチル化酵素が1種類あり、リジン特異的脱メチル化酵素2（以下、「LSD2」とも記載する）、LSD2/KDM1Bと呼ばれる。LSD2も、FADを補酵素として有する酸化酵素であり、ヒストンH3のK4を脱メチル化することができる。
【０００４】
LSD1の酵素活性部位は、低分子化合物等によって阻害可能な構造を形成している。このため、LSD1を阻害標的としたケミカルプローブが多数開発されている。
【０００５】
例えば、非特許文献2及び3は、2-フェニルシクロプロピルアミン（2-PCPA）が、LSD1の補酵素であるFADを不活性化することにより、LSD1に対して阻害活性を示したことを記載する。
【０００６】
非特許文献4は、LSD1の結晶構造解析に基づく分子設計により、LSD1選択的な阻害活性を有する化合物S2101を得たことを記載する。化合物S2101は、2-PCPAのフェニル環を化学修飾した構造を有する。
【０００７】
特許文献1は、2-PCPA類縁体である式Iで表される化合物を記載する。当該文献は、この化合物がLSD1阻害活性を有することを記載する。当該文献は、2-PCPAをN-アルキル化することにより、LSD1に対する阻害活性が向上し得ることを記載する。
【０００８】
特許文献2、3及び4は、2位にアリール又はヘテロアリール環を有するシクロプロパン-1-イルアミン骨格を有する式（I）で表される化合物を記載する。当該文献は、これらの化合物がLSD1阻害活性を有することを記載する。
【０００９】
LSD1は、急性骨髄性白血病の幹細胞及び膠芽腫の幹細胞等の疾患関連細胞で、高発現又は機能している。それ故、LSD1に対する阻害剤は、急性骨髄性白血病、膠芽腫のような原発性脳腫瘍、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群及び非ホジキンリンパ腫等の疾患に治療効果を発揮することが期待される（非特許文献5〜9）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第2010/043721号
【特許文献２】国際公開第2012/013727号
【特許文献３】国際公開第2013/057322号
【特許文献４】国際公開第2012/135113号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Shi Yら, Cell, 第119巻, p. 941-53, 2004年
【非特許文献２】Lee MGら, Chem Biol, 第13巻, p. 563-7, 2006年
【非特許文献３】Schmidt DMら, Biochemistry, 第46巻, p. 4408-16, 2007年
【非特許文献４】Mimasu Sら, Biochemistry, 第49（30）巻, p. 6494-6503, 2010年
【非特許文献５】Schenk Tら, Nature medicine, 第18巻, p. 605-11, 2012年
【非特許文献６】Harris WJら, Cancer Cell, 第21巻, p. 473-87, 2012年
【非特許文献７】Suva MLら, Cell, 第157巻, p. 580-94, 2014年
【非特許文献８】Maes Tら,Current opinion in pharmacology, 第23巻, p. 52-60, 2015年
【非特許文献９】Morera Lら, Clin Epigenetics, 第8巻, p. 57, 2016年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
前記のように、LSD1阻害活性を有する様々な化合物が知られている。しかしながら、これら公知の化合物には、依然として改良の余地が存在した。
【００１３】
例えば、非特許文献2に記載の2-PCPAは、当初はモノアミンオキシダーゼ（以下、「MAO」とも記載する）に対する阻害剤として開発された化合物であり、LSD1よりもMAOをより強く阻害する。このため、2-PCPAは、LSD1阻害に対する選択性が低い。
【００１４】
すでに説明したように、LSD1に対する阻害剤は、様々な疾患に対する治療効果を発現することが期待されている。しかしながら、LSD1に対する阻害活性を有する化合物が、そのLSD1阻害活性に基づき、どのような疾患に対して治療効果を有するかを予測することは困難である。
【００１５】
それ故、本発明は、高いLSD1阻害活性、LSD1阻害に対する高い選択性、及び／又は様々な疾患に対する有用な治療効果を有する新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、前記課題を解決するための手段を種々検討した。本発明者らは、2-フェニルシクロプロパン-1-イルアミン骨格において、フェニル環に特定の基を有し、且つアミノ基に特定の基を有する構造を有する新規化合物が、LSD1に対して高い阻害活性を有することを見出した。また、本発明者らは、前記特徴を有するいくつかの新規化合物は、LSD1阻害に対して高い選択性を有することを見出した。さらに、本発明者らは、前記特徴を有する特定の新規化合物は、LSD1が関与する特定の疾患に対して治療効果を発現することを見出した。本発明者らは、前記知見に基づき本発明を完成した。
【００１７】
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
（1）  式（I）：
【化１】
2020152641.tif 000002
［式中、
Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-であり（但し、最後の3個の基のいずれかが選択される場合、Lは-CO-の炭素原子の位置でAと結合する）、
Aは、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成する。］
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（2）  R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R5は、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R7は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9は、水素、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
前記実施形態（1）に記載の化合物。
（3）  R5が、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7は、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8は、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9は、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルフォリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
前記実施形態（2）に記載の化合物。
（4）  Lが、単結合である、前記実施形態（1）〜（3）のいずれかに記載の化合物。
（5）  Lが、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-である、前記実施形態（1）〜（3）のいずれかに記載の化合物。
（6）  前記実施形態（1）〜（3）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II）：
【化２】
2020152641.tif 000003
［式中、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（III）：
RL1-L-ORL2        （III）
［式中、
Lは、前記実施形態（1）〜（3）のいずれかに記載の定義と同義であり、
RL1は、ハロゲンであり、
RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニルである。］
で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
【化３】
2020152641.tif 000004
［式中、
L、PGN1及びRL2は、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、及び
式（IV）で表される化合物と、式（V）：
RA1-A        （V）
［式中、
Aは、前記実施形態（1）〜（3）のいずれかに記載の定義と同義であり、
RA1は、水素である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
（7）  前記実施形態（1）〜（3）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II）：
【化４】
2020152641.tif 000005
［式中、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VI）：
O=A’        （VI）
［式中、
A’は、=CR1R2、又は=CR3R4であり、
R1、R2、R3及びR4は、前記実施形態（1）〜（3）のいずれかに記載の定義と同義である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
（8）  前記実施形態（1）〜（3）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II）：
【化５】
2020152641.tif 000006
［式中、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VII）：
RL3-L’-A        （VII）
［式中、
Aは、前記実施形態（1）〜（3）のいずれかに記載の定義と同義であり、
L’は、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン（但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない）であり、
RL3は、-CHOである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
（9）  前記実施形態（1）〜（5）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、リジン特異的脱メチル化酵素1（LSD1）阻害剤。
（10）  前記実施形態（1）〜（5）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。
（11）  原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（10）に記載の医薬。
（12）  T前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（10）に記載の医薬。
（13）  前記実施形態（1）〜（5）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
（14）  原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（13）に記載の医薬組成物。
（15）  T前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（13）に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、高いLSD1阻害活性、LSD1阻害に対する高い選択性、及び／又は様々な疾患に対する有用な治療効果を有する新規化合物を提供することが可能となる。
【００１９】
前記以外の、課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図1は、白血病細胞株に対する公知化合物（比較化合物D及びE）のIC50値を示す。
【図２】図2は、T前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）細胞株（CEM、Jurkat及びMOLT4）に対する公知化合物及び実施例で製造された合成化合物のIC50値を示す。
【図３】図3は、対照区及び実施例で製造された合成化合物添加区の白血病細胞の細胞数を示す。黒色のバーは平均値を示し、*は、スチューデントのT検定により算出した、対照区（DMSO）に対するp値が0.05以下であったことを示す。
【図４】図4は、T-ALL細胞株におけるH3K4me2又はH3K9me2タンパク質発現のイムノブロット解析の結果を示す。A：異なる濃度の合成化合物1又は2を添加した場合の結果、B：6 μMの合成化合物1又は2を添加した場合の経時的な解析結果。
【図５】図5は、合成化合物1又は2を添加したT-ALL細胞株におけるアネキシン-V陽性細胞の陽性率を示す。A：異なる濃度の合成化合物1又は2を添加した場合の結果、B：6 μMの合成化合物1又は2を添加した場合の経時的な解析結果。*は、スチューデントのT検定により算出した、化合物非添加で培養した細胞の値に対するp値が0.05以下であったことを示す。
【図６】図6は、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したMOLT4細胞株亜株(MOLT4-Luc)を移植して作製したT-ALLモデルマウスに合成化合物1を投与した際のルシフェラーゼ活性の経時的な測定結果をを示す。
【図７】図7は、T-ALLモデルマウスの脳（MOLT4-Luc）及びPBS注射したマウスの脳（PBS）におけるルシフェラーゼ活性の測定結果及びヘマトキシリン・エオジン（HE）染色の結果を示す。上段：ルシフェラーゼ活性の測定結果、中段及び下段：上段における点線で示す切片1及び切片2のHE染色の結果。
【図８】図8は、T-ALLモデルマウスの脳（MOLT4-Luc）及びPBS注射したマウスの脳（PBS）の切片2における凍結切片の蛍光免疫染色の結果を示す。上段：PE標識ヒトCD3抗体（赤色）、並びにH3K9me2抗体及びAlexa-488標識二次抗体（緑色）による蛍光免疫染色の結果、下段：PE標識ヒトCD3抗体による蛍光免疫染色（赤色）、及びTUNEL染色（緑色）の結果。
【図９】図9は、合成化合物1又は2と、従来の抗癌剤との併用投与における併用指数（CI）値をを示す。
【図１０】図10は、T-ALLモデルマウスに合成化合物1及びデキサメタゾンを併用投与、又は合成化合物2を単独投与したときのKaplan-Meier生存曲線を示す。A：合成化合物1及びデキサメタゾンの併用投与の結果、B：合成化合物2の単独投与の結果。
【図１１】図11は、T-ALL細胞株（CEM、Jurkat及びMOLT4）に対する実施例で製造された合成化合物のIC50値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。
【００２２】
＜1. 新規化合物＞
本明細書において、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「C1〜C5アルキル」は、少なくとも１個且つ多くても5個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキルは、限定するものではないが、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル及びn-ペンチル等の直鎖又は分枝鎖のC1〜C5アルキルを挙げることができる。
【００２３】
本明細書において、「アルケニル」は、前記アルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なアルケニルは、限定するものではないが、例えばビニル、1-プロペニル、アリル、1-メチルエテニル（イソプロペニル）、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、3-メチルブタ-2-エン-1-イル及び1-ペンテニル等の直鎖又は分枝鎖のC2〜C5アルケニルを挙げることができる。
【００２４】
本明細書において、「アルキニル」は、前記アルキルの1個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なアルキニルは、限定するものではないが、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル及び1-ペンチニル等の直鎖又は分枝鎖のC2〜C5アルキニルを挙げることができる。
【００２５】
本明細書において、「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、脂環式アルキルを意味する。例えば、「C3〜C6シクロアルキル」は、少なくとも3個且つ多くても6個の炭素原子を含む、環式の炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のC3〜C6シクロアルキルを挙げることができる。
【００２６】
本明細書において、「シクロアルケニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルケニルは、限定するものではないが、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル等のC4〜C6シクロアルケニルを挙げることができる。
【００２７】
本明細書において、「シクロアルキニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルキニルは、限定するものではないが、例えばシクロブチニル、シクロペンチニル及びシクロヘキシニル等のC4〜C6シクロアルキニルを挙げることができる。
【００２８】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」は、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立して窒素（N）、硫黄（S）及び酸素（O）から選択される1個以上のヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニル等の3〜6員のヘテロシクロアルキルを挙げることができる。好適なヘテロシクロアルケニルは、限定するものではないが、ジヒドロピロール及びテトラヒドロピリジン等の５員又は6員のヘテロシクロアルケニルを挙げることができる。
【００２９】
本明細書において、「シクロアルキルアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルに置換された基を意味する。好適なシクロアルキルアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロヘキシルメチル及びシクロヘキセニルメチル等のC7〜C11シクロアルキルアルキルを挙げることができる。
【００３０】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記ヘテロシクロアルキルに置換された基を意味する。好適なヘテロシクロアルキルアルキルは、限定するものではないが、例えば3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキルを挙げることができる。
【００３１】
本明細書において、「アルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルに置換された基を意味する。好適なアルコキシは、限定するものではないが、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシ等のC1〜C5アルコキシを挙げることができる。
【００３２】
本明細書において、「シクロアルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルに置換された基を意味する。好適なシクロアルコキシは、限定するものではないが、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ及びシクロペントキシ等のC3〜C6シクロアルコキシを挙げることができる。
【００３３】
本明細書において、「ヘテロシクロアルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロシクロアルキルに置換された基を意味する。好適なシクロアルコキシは、限定するものではないが、例えば3〜6員のヘテロシクロアルコキシを挙げることができる。
【００３４】
本明細書において、「アリール」は、芳香環基を意味する。好適なアリールは、限定するものではないが、例えばフェニル、ビフェニル、テルフェニル、ナフチル及びアントラセニル等のC6〜C18アリールを挙げることができる。
【００３５】
本明細書において、「アリールアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばベンジル、1-フェネチル、2-フェネチル、ビフェニルメチル、テルフェニルメチル及びスチリル等のC7〜C20アリールアルキルを挙げることができる。
【００３６】
本明細書において、「ヘテロアリール」は、前記アリールの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立してN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロアリールは、限定するものではないが、例えばフラニル、チエニル（チオフェンイル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル及びインドリル等の5〜15員のヘテロアリールを挙げることができる。
【００３７】
本明細書において、「ヘテロアリールアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばピリジルメチル等の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルを挙げることができる。
【００３８】
本明細書において、「アリールオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールオキシは、限定するものではないが、例えばフェノキシ、ビフェニルオキシ、ナフチルオキシ及びアントリルオキシ（アントラセニルオキシ）等のC6〜C15アリールオキシを挙げることができる。
【００３９】
本明細書において、「アリールアルキルオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アリールアルキルに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルオキシは、限定するものではないが、例えばベンジルオキシ、1-フェネチルオキシ、2-フェネチルオキシ及びスチリルオキシ等のC7〜C20アリールアルキルオキシを挙げることができる。
【００４０】
本明細書において、「ヘテロアリールオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールオキシは、限定するものではないが、例えばフラニルオキシ、チエニルオキシ（チオフェンイルオキシ）、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ及びインドリルオキシ等の5〜15員のヘテロアリールオキシを挙げることができる。
【００４１】
本明細書において、「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロアリールアルキルに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールアルキルオキシは、限定するものではないが、例えば5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシを挙げることができる。
【００４２】
本明細書において、「アシル」は、前記で説明した基から選択される1価基とカルボニルとが連結した基を意味する。好適なアシルは、限定するものではないが、例えばホルミル、アセチル及びプロピオニル等のC1〜C5脂肪族アシル、並びにベンゾイル等のC7〜C120芳香族アシルを包含するC1〜C20アシルを挙げることができる。
【００４３】
前記で説明した基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数の前記で説明した1価基によってさらに置換することもできる。
【００４４】
本明細書において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（F）、塩素（Cl）、臭素（Br）又はヨウ素（I）を意味する。
【００４５】
本発明の一態様は、式（I）：
【化６】
2020152641.tif 000007
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
【００４６】
本発明者らは、2-フェニルシクロプロパン-1-イルアミン骨格において、フェニル環に特定の基を有し、且つアミノ基に特定の基を有する構造を有する式（I）で表される構造を有する化合物が、LSD1に対して高い阻害活性を有することを見出した。また、本発明者らは、前記特徴を有するいくつかの新規化合物は、LSD1阻害に対して高い選択性を有することを見出した。さらに、本発明者らは、前記特徴を有する特定の新規化合物は、LSD1が関与する特定の疾患に対して治療効果を発現することを見出した。
【００４７】
2-フェニルシクロプロパン-1-イルアミン骨格を有するいくつかの化合物がLSD1阻害活性を有することは知られている（例えば、特許文献1〜4、並びに非特許文献2及び3）。しかしながら、フェニル環上の置換基の位置及び種類、並びにアミノ基の置換基の種類の組み合わせと、結果として得られる化合物のLSD1阻害活性との関係は明らかではなかった。
【００４８】
本態様の式（I）で表される化合物は、フェニル環上の2位にベンジルオキシを、3及び5位にフッ素を有し、且つアミノ基が特定の基で置換されている。このような新規の構造的特徴を有することにより、本態様の式（I）で表される化合物は、高いLSD1阻害活性、LSD1阻害に対する高い選択性、及び／又は様々な疾患に対する有用な治療効果を有することができる。
【００４９】
式（I）において、Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である。但し、最後の3個の基、すなわち置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-のいずれかが選択される場合、Lは-CO-の炭素原子の位置でAと結合する。Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-であることが好ましく、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C2アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C2アルキレン-CO-であることがより好ましく、単結合、メチレン、又はメチレン-CO-であることがさらに好ましい。Lが前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
【００５０】
式（I）において、Aは、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4である。
【００５１】
R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキルを形成する。R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成することが好ましく、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5〜C6シクロアルキルを形成することがより好ましく、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロヘキシルを形成することがさらに好ましい。
【００５２】
R3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成する。R3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成することが好ましく、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5〜6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成することがより好ましく、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジルを形成することがさらに好ましい。
【００５３】
R5は、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基である。この場合、R5は、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であることが好ましく、水素、-NR12R13、C3〜C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、又は-OHで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましく、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であることがさらに好ましい。
【００５４】
或いは、R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成する。この場合、R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成することが好ましく、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5〜C6アリールを形成することがより好ましく、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピペリジニル又はフェニルを形成することがさらに好ましい。
【００５５】
R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される。R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択されることが好ましく、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択されることがより好ましく、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであることがさらに好ましい。この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であることが好ましい。
【００５６】
R7は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基である。R7は、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であることが好ましい。
【００５７】
R8は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。この場合、R8は、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく、水素、ハロゲン、C4〜C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ジメチルアミノ、N-ピロリジノ、N-モルフォリノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましく、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルフォリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であることがさらに好ましい。
【００５８】
或いは、R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成する。この場合、R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成することが好ましく、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成することがより好ましく、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、又は置換若しくは非置換のインドリルを形成することがさらに好ましい。
【００５９】
R9は、水素、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R9は、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、アリール、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、アリール、又は5〜9員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましく、水素、オキセタン-3-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基であることがさらに好ましい。
【００６０】
R10は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基である。この場合、R10は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましい。
【００６１】
或いはR10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成する。R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成することが好ましく、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成することがより好ましい。
【００６２】
R11は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R11は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン又はヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルフォリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルフォリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましい。
【００６３】
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R12及びR13は、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく、水素、フェニル、メチル、及びエチルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましい。
【００６４】
或いは、R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する。R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の非置換ヘテロシクロアルキルを形成することが好ましく、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イルを形成することがより好ましい。
【００６５】
R14は、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく、水素であることがより好ましい。
【００６６】
前記で例示した各基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の1価基又は2価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがより好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルフォリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-（ジメチルアミノ）フェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがさらに好ましい。前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【００６７】
好ましくは、式（I）で表される化合物は、
Lが、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-であり、
Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R7が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【００６８】
より好ましくは、式（I）で表される化合物は、
Lが、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-であり、
Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルフォリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【００６９】
さらに好ましくは、式（I）で表される化合物は、
Lが、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-であり、
Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5〜C6シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5〜6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、C3〜C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、又は-OHで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5〜C6アリールを形成し、
R6が、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択され、この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C4〜C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ジメチルアミノ、N-ピロリジノ、N-モルフォリノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルフォリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、及びエチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イルを形成し、
R14が、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【００７０】
特に好ましくは、式（I）で表される化合物は、
Lが、単結合、メチレン、又はメチレン-CO-であり、
Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロヘキシルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルを形成し、
R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルフォリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、又は置換若しくは非置換のインドリルを形成し、
R9が、水素、オキセタン-3-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。
【００７１】
とりわけ特に好ましくは、式（I）で表される化合物は、以下の化合物からなる群より選択される。
【表１】
2020152641.tif 000008
2020152641.tif 000009
2020152641.tif 000010
2020152641.tif 000011
2020152641.tif 000012
2020152641.tif 000013
【００７２】
前記で説明した特徴を備える本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
【００７３】
本態様の式（I）で表される化合物を、以下において説明する原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）等の予防又は治療の用途に適用する場合、式（I）で表される化合物は、Lが、単結合又はメチレン-CO-であり、Aが、-CHR1R2、又は-NR3R4であり、R1、R2、R3及びR4が、前記定義のいずれかであることが好ましい。この場合、式（I）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物3、4又は60であることが特に好ましく、合成化合物60であることがとりわけ好ましい。この場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。
【００７４】
本態様の式（I）で表される化合物を、以下において説明するT前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）等の予防又は治療の用途に適用する場合、式（I）で表される化合物は、Lが、メチレン又はメチレン-CO-であり、Aが、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、R3及びR4が、前記定義のいずれかであることが好ましい。この場合、式（I）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物1〜59のいずれかであることが特に好ましく、合成化合物1又は2であることがとりわけ好ましい。この場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、T-ALL等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。
【００７５】
本態様の一実施形態において、式（I）で表される化合物は、式（I-a）：
【化７】
2020152641.tif 000014
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物であることが好ましい。
【００７６】
式（I-a）において、Aaは、-CHR1R2、又は-CHR3R4である。
【００７７】
式（I-a）において、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。
【００７８】
好ましい一実施形態において、Aaは、置換若しくは非置換のC4〜C11シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4〜15員のヘテロシクロアルキルであることが好ましく、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルであることがより好ましく、置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜6員のヘテロシクロアルキルであることがさらに好ましく、置換若しくは非置換のシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであることが特に好ましく、4-アミノシクロヘキシルであることがとりわけ好ましい。
【００７９】
前記で例示したAaの各基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の1価基又は2価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがより好ま���く、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルフォリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-（ジメチルアミノ）フェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがさらに好ましい。前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【００８０】
前記で例示したAaの各基が1個以上の基で置換されている場合、該置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C7アリール、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロアリールを形成してもよい。この場合、Aaは、置換若しくは非置換の架橋環、縮合環又はスピロ環の多環であることが好ましく、置換若しくは非置換のスピロ環であることがより好ましい。前記多環が置換されている場合、該置換基は、前記で例示したAaの置換基から選択されることが好ましい。
【００８１】
好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R7が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【００８２】
より好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、フェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン又はヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【００８３】
さらに好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5〜C6シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、C3〜C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-OH、で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5〜C6アリールを形成し、
R6が、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択され、この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C4〜C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、フェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、及びエチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イルを形成し、
R14が、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【００８４】
特に好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロヘキシルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを形成し、
R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、及びジフェニルメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、又は2,3-ジメチルイミダゾリルを形成し、
R9が、水素、オキセタン-3-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。
【００８５】
とりわけ特に好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物60である。
【００８６】
前記特徴を備える本実施形態の式（I-a）で表される化合物を、以下において説明する原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）等の予防又は治療の用途に適用することにより、本実施形態の式（I-a）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。
【００８７】
本態様の別の一実施形態において、式（I）で表される化合物は、式（I-b）：
【化８】
2020152641.tif 000015
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物であることが好ましい。
【００８８】
式（I-b）において、Abは、-CHR3R4、又は-NR3R4である。
【００８９】
式（I-b）において、R3及びR4は、前記と同義である。
【００９０】
好ましい一実施形態において、Abは、置換若しくは非置換のC4〜C11シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4〜15員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであることが好ましく、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであることがより好ましく、置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであることがさらに好ましく、置換若しくは非置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルであることが特に好ましい。
【００９１】
前記で例示したAbの各基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の1価基又は2価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがより好ま���く、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルフォリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-（ジメチルアミノ）フェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがさらに好ましい。前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【００９２】
前記で例示したAbの各基が1個以上の基で置換されている場合、該置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C7アリール、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロアリールを形成してもよい。この場合、Abは、置換若しくは非置換の架橋環、縮合環又はスピロ環の多環であることが好ましく、置換若しくは非置換の5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7（8H）-イル、5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7（8H）-イル、6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5（4H）-イル、3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-オン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル、5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル、1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-7-イル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノナン-2,4-ジオン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、又は3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イルであることがより好ましい。前記多環が置換されている場合、該置換基は、前記で例示したAbの置換基から選択されることが好ましい。
【００９３】
好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【００９４】
より好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R8が、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルフォリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【００９５】
さらに好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5〜6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R8が、水素、ハロゲン、C4〜C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ジメチルアミノ、N-ピロリジノ、N-モルフォリノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルフォリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、及びエチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イルを形成し、
R14が、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【００９６】
特に好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルを形成し、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルフォリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、又は置換若しくは非置換のインドリルを形成し、
R9が、水素、オキセタン-3-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。
【００９７】
とりわけ特に好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物1〜58より選択される。
【００９８】
前記特徴を備える本実施形態の式（I-b）で表される化合物を、以下において説明するT前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）等の予防又は治療の用途に適用することにより、本実施形態の式（I-b）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、T-ALL等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。
【００９９】
本態様の別の一実施形態において、式（I）で表される化合物は、式（I-c）：
【化９】
2020152641.tif 000016
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物であることが好ましい。
【０１００】
式（I-c）において、Acは、-CHR1R2、又は-CHR3R4である。
【０１０１】
式（I-c）において、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。
【０１０２】
好ましい一実施形態において、Acは、置換若しくは非置換のC4〜C11シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4〜15員のヘテロシクロアルキルであることが好ましく、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルであることがより好ましく、置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜6員のヘテロシクロアルキルであることがさらに好ましく、置換若しくは非置換のシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであることが特に好ましく、1-(4-カルボキシベンジル)-ピペリジン-4-イルであることがとりわけ好ましい。
【０１０３】
前記で例示したAcの各基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の1価基又は2価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがより好ま���く、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルフォリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、4-カルボキシベンジル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがさらに好ましい。前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【０１０４】
前記で例示したAcの各基が1個以上の基で置換されている場合、該置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C7アリール、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロアリールを形成してもよい。この場合、Acは、置換若しくは非置換の架橋環、縮合環又はスピロ環の多環であることが好ましく、置換若しくは非置換のスピロ環であることがより好ましい。前記多環が置換されている場合、該置換基は、前記で例示したAcの置換基から選択されることが好ましい。
【０１０５】
好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R7が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【０１０６】
より好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、フェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン又はヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【０１０７】
さらに好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5〜C6シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、C3〜C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、又は-OHで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5〜C6アリールを形成し、
R6が、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択され、この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C4〜C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、及びエチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イルを形成し、
R14が、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。
【０１０８】
特に好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロヘキシルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを形成し、
R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、及びジフェニルメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、又は2,3-ジメチルイミダゾリルを形成し、
R9が、水素、オキセタン-3-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。
【０１０９】
とりわけ特に好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物59又は60である。
【０１１０】
前記特徴を備える本実施形態の式（I-c）で表される化合物を、以下において説明する原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）等の予防又は治療の用途に適用することにより、本実施形態の式（I-a）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。
【０１１１】
本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（VII）で表される化合物は、該化合物自体だけでなく、その塩も包含する。前記化合物の塩としては、限定するものではないが、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、若しくは置換若しくは非置換のアンモニウムイオンのようなカチオンとの塩、又は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸若しくはリン酸のような無機酸、又はギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、乳酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、p-トルエンスルホン酸若しくはナフタレンスルホン酸のような有機酸アニオンとの塩が好ましい。式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（VII）で表される化合物が前記の塩の形態である場合、LSD1阻害活性を実質的に低下させることなく、該化合物を使用することができる。
【０１１２】
本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（VII）で表される化合物は、前記化合物自体だけでなく、該化合物又はその塩の溶媒和物も包含する。前記化合物、又はそれらの塩と溶媒和物を形成し得る溶媒としては、限定するものではないが、例えば、水、又は低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール若しくは2-プロパノール（イソプロピルアルコール）のような1〜6の炭素原子数を有するアルコール）、高級アルコール（例えば、1-ヘプタノール若しくは1-オクタノールのような7以上の炭素原子数を有するアルコール）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸、エタノールアミン若しくは酢酸エチルのような有機溶媒が好ましい。式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（VII）で表される化合物、又はそれらの塩が前記の溶媒との溶媒和物の形態である場合、LSD1阻害活性を実質的に低下させることなく、該化合物を使用することができる。
【０１１３】
本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（VII）で表される化合物は、前記化合物自体だけでなく、その保護形態も包含する。本明細書において、「保護形態」は、1個又は複数個の官能基（例えばヒドロキシル基又はアミノ基）に保護基が導入された形態を意味する。本明細書において、前記化合物の保護形態を、前記化合物の保護誘導体と記載する場合がある。また、本明細書において、「保護基」は、望ましくない反応の進行を防止するために、特定の官能基に導入される基であって、特定の反応条件において定量的に除去され、且つそれ以外の反応条件においては実質的に安定、即ち反応不活性である基を意味する。前記化合物の保護形態を形成し得る保護基としては、限定するものではないが、例えば、ヒドロキシル基の保護基の場合、シリル（例えば、t-ブチルジメチルシリル（TBS）、トリイソプロピルシリル（TIPS）若しくはtert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS））、又はアルコキシ（例えば、メトキシメトキシ（MOM）若しくはメトキシ（Me））が、アミノ基の保護基の場合、t-ブトキシカルボニル（Boc）、2-ブロモベンジルオキシカルボニル（BrZ）、又は9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）が、それぞれ好ましい。前記保護基による保護化及び脱保護化は、公知の反応条件に基づき、当業者が適宜実施することができる。式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（VII）で表される化合物が前記の保護基による保護形態である場合であっても、LSD1阻害活性を実質的に低下させることなく、該化合物を使用することができる場合がある。
【０１１４】
本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（VII）で表される化合物が1個又は複数個の互変異性体を有する場合、前記化合物は、該化合物の個々の互変異性体の形態も包含する。
【０１１５】
また、本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（VII）で表される化合物が1個又は複数個の立体中心（キラル中心）を有する場合、前記化合物は、該化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ体のようなそれらの混合物を含む、該化合物の立体異性体も包含する。
【０１１６】
前記特徴を有することにより、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
【０１１７】
＜2. 新規化合物の製造方法＞
本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を製造する方法に関する。
【０１１８】
本態様の製造方法は、特に記載がない限り、種々の公知の化合物合成方法に基づき、実施することができる。以下において説明する本態様の製造方法の各工程において、必要に応じて、官能基の保護及び脱保護を行うことができる。官能基の保護及び脱保護は、限定するものではないが、例えば、グリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版に記載された方法のような、公知の保護及び脱保護方法を適用することにより、実施することができる。
【０１１９】
本態様の製造方法において、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、以下において例示する製造方法1〜3と同一又は類似の方法により、製造することができる。
【０１２０】
本態様の製造方法において、以下において説明する各工程で得られる化合物は、反応終了後の反応混合物のまま又は粗生成物の状態で、次の工程の反応に用いることができる。或いは、各工程で得られる化合物は、当該技術分野で通常使用される有機化合物の単離又は精製手段に基づき、反応混合物から単離又は精製した状態で、次の工程の反応に用いるか、又は最終生成物として得ることもできる。この場合、使用し得る化合物の単離又は精製手段としては、限定するものではないが、例えば、濃縮、抽出、濾過、遠心分離、吸着、再結晶、蒸留、及び各種クロマトグラフィー等を挙げることができる。
【０１２１】
本態様の製造方法において、以下において説明する各工程で得られる化合物が立体異性体の混合物の形態である場合、該化合物は、そのままの状態で、次の工程の反応に用いることができる。或いは、立体異性体の混合物の形態である化合物は、キラルカラムクロマトグラフィー、光学分晶又はジアステレオマー誘導化等の公知の手段により、光学分割した状態、すなわち、実質的に光学的に純粋な状態で、次の工程の反応に用いるか、又は最終生成物として得ることもできる。
【０１２２】
［2-1.製造方法1］
本態様の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程1-1及び1-2を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法1」とも記載する）。本実施形態の製造方法1により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物を製造することができる。
【０１２３】
本実施形態の製造方法1は、
式（II）：
【化１０】
2020152641.tif 000017
で表される化合物と、式（III）：
RL1-L-ORL2        （III）
で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
【化１１】
2020152641.tif 000018
で表される化合物を得る工程（工程1-1）、及び
式（IV）で表される化合物と、式（V）：
RA1-A        （V）
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程（工程1-2）、
を含む方法により、実施することができる。
【０１２４】
本実施形態において、式（I-b）で表される化合物を製造する場合、式（III）で表される化合物において、Lはメチレン-CO-である。この場合、式（III）で表される化合物は、式（III’）：
RL1-CH2-CO-ORL2        （III’）
で表される化合物であることが好ましい。
【０１２５】
また、本実施形態において、式（I-b）で表される化合物を製造する場合、式（V）で表される化合物は、式（V’）：
RA1-Ab        （V’）
で表される化合物であることが好ましい。
【０１２６】
式（II）及び（IV）において、PGN1は、水素又は保護基である。保護基は、前記で例示したアミノ基の保護基であることが好ましい。
【０１２７】
式（III）、（IV）、（V）及び（V’）において、L、A及びAbは、前記と同義である。
【０１２８】
式（III）及び（III’）において、RL1は、ハロゲンである。RL1は、F、Cl、Br又はIであることが好ましく、Cl又はBrであることがより好ましい。
【０１２９】
式（III）、（III’）及び（IV）において、RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニルである。RL2は、メチル、エチル又はプロピルであることが好ましい。
【０１３０】
式（V）及び（V’）において、RA1は、水素である。
【０１３１】
工程1-1は、式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物とを、塩基存在下で反応させることにより、実施することができる。
【０１３２】
本態様の各実施形態において、式（II）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（Mimasu, Sら, Biochemistry, 第49(30)巻, p. 6494-6503; 2010年）に記載の方法に基づき調製してもよい。
【０１３３】
工程1-1において、式（III）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよい。
【０１３４】
工程1-1において、式（III）で表される化合物は、式（II）で表される化合物に対して、通常は1〜10モル当量の範囲の量で使用される。
【０１３５】
工程1-1において、使用される塩基としては、限定するものではないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン及びNaH等を挙げることができる。本工程において使用される塩基は、リチウムヘキサメチルジシラザン又はNaHであることが好ましい。
【０１３６】
工程1-1において、塩基は、式（II）で表される化合物に対して、通常は1モル当量以上の量で使用される。
【０１３７】
工程1-1において、本反応は、通常は、不活性溶媒中で実施される。本工程において、使用される溶媒としては、限定するものではないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらの溶媒は、2種以上を任意の割合で混合して用いてもよい。
【０１３８】
工程1-1において、本反応の反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。本反応の反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは0.5〜24時間の範囲である。
【０１３９】
工程1-1において、前記反応終了後、反応生成物を塩基性条件下で加水分解することが好ましい。加水分解は、通常は、水溶性溶媒中で、反応生成物と塩基性水溶液とを混合することにより実施される。これにより、RL2が水素である、式（IV）で表される化合物を得ることができる。
【０１４０】
加水分解において、使用される塩基性水溶液としては、限定するものではないが、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液及び水酸化バリウム水溶液等を挙げることができる。加水分解に使用される塩基は、式（II）で表される化合物に対して、通常は1モル当量以上の量で使用される。
【０１４１】
加水分解において、使用される水溶性溶媒としては、限定するものではないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン及びジメトキシエタン等を挙げることができる。
【０１４２】
加水分解の反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。加水分解の反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは0.5〜24時間の範囲である。
【０１４３】
工程1-2は、式（IV）で表される化合物と式（V）で表される化合物とを、縮合剤存在下で反応させることにより、実施することができる。
【０１４４】
工程1-2において、式（V）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（Bonnet, PAら, Journal of Chemical Research, Synopses, 第2巻, p. 28; 1984年）に記載の方法に基づき調製してもよい。
【０１４５】
工程1-2において、式（V）で表される化合物は、式（IV）で表される化合物に対して、通常は1〜10モル当量の範囲の量で使用される。
【０１４６】
工程1-2において、使用される縮合剤としては、限定するものではないが、例えば、1-エチル-1-（3-メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、1、1’-カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、o-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N, N,N’,N-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、o-（7-アザベンゾトリアゾール1-1イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された縮合剤、例えばPS-カルボジイミドレジン（Biotage社製）等を用いることもできる。
【０１４７】
工程1-2において、縮合剤は、式（V）で表される化合物に対して、通常は1〜10モル当量の範囲の量で使用される。
【０１４８】
工程1-2において、縮合剤に加えて、所望により、1個以上の縮合促進剤を用いてもよい。この場合、縮合促進剤としては、限定するものではないが、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド及びN,N-ジメチル-4-アミノピリジン等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された縮合促進剤、例えばPS-HOBtレジン（Biotage社製）等を用いることもできる。
【０１４９】
工程1-2において、縮合促進剤が使用される場合、縮合促進剤は、式（IV）で表される化合物に対して、通常は0.1〜10モル当量の範囲の量で使用される。
【０１５０】
工程1-2において、本反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン等の塩基の存在下で実施することが好ましい。この場合、塩基は、式（V）で表される化合物に対して、通常は0.1〜10モル当量の範囲の量で使用される。
【０１５１】
工程1-2において、本反応は、通常は、不活性溶媒中で実施される。本工程において、使用される溶媒としては、限定するものではないが、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルアセトアミド及びアセトニトリル等を挙げることができる。これらの溶媒は、2種以上を任意の割合で混合して用いてもよい。
【０１５２】
工程1-2において、本反応の反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。本反応の反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは0.5〜72時間の範囲である。
【０１５３】
本実施形態において、PGN1が保護基の場合、製造方法1は、工程1-2の反応生成物からPGN1を脱保護する工程1-3をさらに含むすることが好ましい。
【０１５４】
工程1-3において、PGN1を脱保護する反応の条件は、使用される保護基の種類に基づき、当業者が適宜設定することができる。例えば、PGN1がt-ブトキシカルボニル（Boc）の場合、脱保護反応は、通常は、酸の存在下、不活性溶媒中で、又は過剰量の酸中で、実施することができる。この場合、使用される酸としては、限定するものではないが、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硫酸及びフッ化水素酸等を挙げることができる。使用される酸は、塩酸又はトリフルオロ酢酸であることが好ましい。例えば、塩酸を使用する場合、本実施形態の製造方法1によって得られる式（I）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物は、それらの塩酸塩の形態として得ることができる。或いは、トリフルオロ酢酸を使用する場合、本実施形態の製造方法1によって得られる式（I）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物は、それらのトリフルオロアセテートの形態として得ることができる。このような塩の形態の化合物は、所望により、アミノシリカゲルクロマトグラフィー若しくはイオン交換樹脂による処理、又は塩基性水溶液による洗浄処理等の手段により、遊離体の形態に変換することができる。
【０１５５】
工程1-3において、酸処理により脱保護反応を実施する場合、酸は、工程1-2の反応生成物に対して、通常は1〜1000モル当量の範囲の量で使用される。
【０１５６】
本実施形態の製造方法1により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物を製造することができる。
【０１５７】
［2-2. 製造方法2］
本態様の別の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程2-2を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法2」とも記載する）。本実施形態の製造方法2により、式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、特に式（I-a）で表される化合物を製造することができる。
【０１５８】
本実施形態の製造方法2は、
式（II）：
【化１２】
2020152641.tif 000019
で表される化合物と、式（VI）：
O=A’        （VI）
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程（工程2-2）、
を含む方法により、実施することができる。
【０１５９】
式（II）において、PGN1は、水素又は保護基である。保護基は、前記で例示したアミノ基の保護基であることが好ましい。
【０１６０】
式（VI）において、A’は、=CR1R2、又は=CR3R4である。R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。
【０１６１】
工程2-2において、式（VI）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（Sasano, Yら, Angewandte Chemie, International Edition, 第53(12)巻, p. 3236-3240; 2014年）に記載の方法に基づき調製してもよい。
【０１６２】
工程2-2は、式（II）で表される化合物と式（VI）で表される化合物とを、還元剤存在下で反応させることにより、実施することができる。
【０１６３】
工程2-2において、式（VI）で表される化合物は、式（II）で表される化合物に対して、通常は0.5〜3モル当量の範囲の量で使用される。
【０１６４】
工程2-2において、使用される還元剤としては、限定するものではないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び2-ピコリンボラン錯体等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された還元剤、例えばMP-BH4レジン、MP-(OAc)3BHレジン、又はMP-CNBH3レジン（Biotage社製）等を用いることもできる。
【０１６５】
工程2-2において、還元剤は、式（II）で表される化合物に対して、通常は1〜5モル当量の範囲の量で使用される。
【０１６６】
工程2-2において、本反応は、通常は、不活性溶媒中で実施される。本工程において、使用される溶媒としては、限定するものではないが、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸及び水等を挙げることができる。これらの溶媒は、2種以上を任意の割合で混合して用いてもよい。
【０１６７】
工程2-2において、本反応の反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。本反応の反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは0.5〜72時間の範囲である。
【０１６８】
本実施形態において、PGN1が保護基の場合、製造方法2は、式（II）で表される化合物からPGN1を脱保護する工程2-1をさらに含むすることが好ましい。この場合、工程2-1で得られる反応生成物は、PGN1が水素である式（II）で表される化合物である。
【０１６９】
工程2-1において、PGN1を脱保護する反応の条件は、使用される保護基の種類に基づき、当業者が適宜設定することができる。
【０１７０】
本実施形態において、式（VI）で表される化合物、又はこれらの反応中間体がアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はカルボニル基を有する場合、これらの官能基に保護基を導入してもよい。この場合、保護化及び脱保護化の反応の条件は、使用される保護基の種類に基づき、当業者が適宜設定することができる。
【０１７１】
本実施形態の製造方法2により、式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、特に式（I-a）で表される化合物を製造することができる。
【０１７２】
［2-3. 製造方法3］
本態様の別の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程3-1を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法3」とも記載する）。本実施形態の製造方法3により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、特に式（I-c）で表される化合物を製造することができる。
【０１７３】
本実施形態の製造方法3は、
式（II）：
【化１３】
2020152641.tif 000020
で表される化合物と、式（VII）：
RL3-L’-A        （VII）
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程（工程3-1）、
を含む方法により、実施することができる。
【０１７４】
式（II）において、PGN1は、水素又は保護基である。保護基は、前記で例示したアミノ基の保護基であることが好ましい。
【０１７５】
式（VII）において、Aは、前記と同義である。
【０１７６】
式（VII）において、L’は、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである。但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない。例えば、Lが置換若しくは非置換のC2アルキレンの場合、L’は、置換若しくは非置換のC1アルキレンである。
【０１７７】
式（VII）において、RL3は、-CHOである。
【０１７８】
工程3-1において、式（VII）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（Bernat, Vら, ChemMedChem, 第10(3)巻, p. 566-574; 2015年）に記載の方法に基づき調製してもよい。
【０１７９】
工程3-1は、式（II）で表される化合物と式（VII）で表される化合物とを、還元剤存在下で反応させることにより、実施することができる。工程3-1は、前記で説明した工程2-2と同様の条件下で実施することができる。
【０１８０】
本実施形態において、式（VII）で表される化合物、又はこれらの反応中間体がアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はカルボニル基を有する場合、これらの官能基に保護基を導入してもよい。この場合、保護化及び脱保護化の反応の条件は、使用される保護基の種類に基づき、当業者が適宜設定することができる。
【０１８１】
本実施形態の製造方法3により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、特に式（I-c）で表される化合物を製造することができる。
【０１８２】
本態様の一実施形態の製造方法1〜3は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物、式（II）〜（VII）で表される化合物、並びにそれらの反応中間体からなる群より選択される任意の化合物に、それ自体公知の官能基の導入反応又は変換反応を行い、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される新たな化合物を得る、官能基の導入又は変換工程をさらに含んでもよい。
【０１８３】
官能基の導入又は変換工程において、官能基の変換反応としては、限定するものではないが、例えば、第1級又は第2級アミンの置換、ニトロ基からアミンへの還元、アミンからアミド、スルホンアミド、スルファミド、カルバメート又はウレアへの変換、アミンとハロゲン化アリールとのパラジウム触媒クロスカップリング、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシル基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシル基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元又はアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、シアノ基の加水分解によるカルボキシル基への変換、シアノ基の還元によるアミノメチル基への変換、シアノ基のアルキル化によるアミン体への変換、及び水の付加によるカルバモイル基への変換等を挙げることができる。
【０１８４】
＜3. 医薬用途＞
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、LSD1に対して高い阻害活性を有する。それ故、本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、LSD1阻害剤に関する。また、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物を対象に投与した場合、LSD1阻害活性を介して、該対象の有する特定の疾患、症状若しくは障害を予防又は治療し得る。それ故、本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬に関する。
【０１８５】
本明細書において、「エピジェネティックス」は、ゲノムDNAとヒストンタンパク質等とから構成されるクロマチンの化学的及び／又は構造的な修飾を介する遺伝子発現の制御機構を意味する。コアヒストンのN末端領域は、アセチル化、メチル化、リン酸化及びユビキチン化等の様々な修飾を受け得る。これに伴い、クロマチン構造が変化し、遺伝子発現に影響を与える。エピジェネティックな制御に関与するこれらの化学的及び／又は構造的な修飾は、クロマチンの部位、及び修飾を受けるリジン残基の位置等の点で多様性に富む。それ故、エピジェネティックな制御は、可塑性が高く、時空的に変化し得る特徴を有する。
【０１８６】
LSDは、真核生物において、エピジェネティックな制御に関与する酵素である。例えば、哺乳動物においては、LSD1及びLSD2のアイソザイムが知られている（Karytinos A,ら, The Journal of biological chemistry, 第284巻, p. 17775-82, 2009年）。このうち、LSD1は、ヒストンH3の4番目のリジン残基（H3K4）又は9番目のリジン残基（H3K9）に付加されたモノ又はジメチル基を脱メチル化する（Shi Y,ら, Cell 第119巻, p. 941-53, 2004年）。ヒストンH3において、エンハンサー領域のH3K4へのメチル化は転写活性化に、H3K9へのメチル化は転写抑制的に働く。それ故、LSD1は、転写活性化及び転写抑制のいずれにも関与し得る。
【０１８７】
本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、LSD1に対して特異的な阻害活性を有することが好ましく、該化合物を投与する対象に由来するLSD1に対して特異的な阻害活性を有することがより好ましく、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えば、ブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物）由来のLSD1に対して特異的な阻害活性を有することがさらに好ましく、ヒト由来のLSD1に対して特異的な阻害活性を有することが特に好ましい。前記対象に対して式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、又は該化合物を有効成分として含む医薬等を投与することにより、該対象の有する特定の疾患、症状若しくは障害を予防又は治療することができる。
【０１８８】
本発明の各態様において、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物のLSD1阻害活性は、限定するものではないが、例えば、ヒストンH3の4番目のリジン残基（K4）をジメチル化した20残基の合成ペプチド（H3K4me2ペプチド）を基質として、対象化合物の存在下でLSD1による脱メチル化反応を行い、副生成物として産生する過酸化水素を、公知のペルオキシダーゼアッセイで定量的に測定することにより、評価することができる。LSD1は、脱メチル化反応に伴い、反応副生成物として過酸化水素を放出する。ペルオキシダーゼアッセイでは、ペルオキシダーゼが、この過酸化水素を基質として、カップリング剤である4-アミノアンチピリン（4-AA）と、水素供与体の水溶性アニリン誘導体であるN-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン（新トリンダー試薬）とを酸化縮合する。この反応において、量依存的に、555 nmの吸収極大波長を有する紫色の発色を示す。この紫色の発色を、562 nmの吸光度で測定することにより、過酸化水素を定量することができる。LSD1は、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えば、ブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物）の細胞から調製した酵素タンパク質であってもよく、前記ヒト又は非ヒト哺乳動物のLSD1を高発現させた培養細胞から調製した組換え酵素タンパク質であってもよい。
【０１８９】
有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物のLSD1阻害に対する選択性は、該化合物のLSD1阻害活性とモノアミンオキシダーゼ阻害活性とを比較することにより、決定することができる。モノアミンオキシダーゼA（以下、「MAO-A」とも記載する）及びモノアミンオキシダーゼB（以下、「MAO-B」とも記載する）は、LSD1と触媒反応機構が類似する酵素として知られている。MAO-A及びMAO-Bは、いずれもフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）を補酵素として、ドパミン及びセロトニン等の生体内の低分子アミンを酸化する活性を有する。FADを補酵素としてアミンを酸化触媒する反応との類似性から、LSD1に対する阻害活性を有する化合物は、その構造によっては、MAO-A及び／又はMAO-Bを阻害する場合がある。例えば、公知のLSD1阻害剤の1種である2-PCPAは、元々、MAO-A及びMAO-Bに対する阻害剤として知られていたが、後に、LSD1も阻害できることが報告された（Leeら, Chemistry & Biology 第13巻, p. 563, 2006年）。それ故、LSD1に対する阻害活性を有する化合物において、LSD1に対する阻害活性をMAO-A及び／又はMAO-Bに対する阻害活性と比較することで、LSD1に対する選択性を評価することができる（Mimasuら, Biochemistry 第49巻, p. 6494, 2010年; Mohammadら, Cancer Cell 第28巻, p. 57, 2015年）。
【０１９０】
有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物のLSD1阻害に対する選択性は、限定するものではないが、例えば、LSD1活性を50％阻害する該化合物の濃度（LSD1に対するIC50）と、MAO-A及び／又はMAO-B活性を50％阻害する該化合物の濃度（MAO-A及び／又はMAO-Bに対するIC50）とを決定し、LSD1阻害に対する選択性を、以下の式に基づき算出することにより、決定することができる。
LSD1阻害に対する選択性＝
（MAO-A及び／又はMAO-Bに対するIC50）／（LSD1に対するIC50）
【０１９１】
本発明の各態様において、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、前記手順により決定したLSD1阻害活性のIC50値が、通常は10 μM以下、典型的には3 μM以下、特に1 μM以下である。また、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、前記手順により決定したLSD1阻害に対する選択性の値が、通常は1を超える値であり、典型的には1.2以上、特に10以上である。前記範囲のIC50値及び／又は選択性の値を有する場合、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、対象の有する特定の疾患、症状若しくは障害を特に効果的に予防又は治療することができる
【０１９２】
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、これらの化合物は、該化合物自体だけでなく、該化合物の立体異性体、それらの製薬上許容される塩、及びそれらの製薬上許容される溶媒和物も包含する。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物又はその立体異性体の製薬上許容される塩、及びそれらの製薬上許容される溶媒和物としては、限定するものではないが、例えば、前記で例示した塩又は溶媒和物が好ましい。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物又はその立体異性体が前記の塩又は溶媒和物の形態である場合、LSD1阻害活性及び薬理活性を実質的に低下させることなく、該化合物を所望の医薬用途に適用することができる。
【０１９３】
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、これらの化合物は、該化合物自体だけでなく、該化合物のプロドラッグ形態も包含する。本明細書において、「プロドラッグ」は、生体内で親薬物に変換される化合物を意味する。前記化合物のプロドラッグ形態としては、限定するものではないが、例えば、ヒドロキシル基が存在する場合、該ヒドロキシル基と任意のカルボン酸とのエステル、及び該ヒドロキシル基と任意のアミンとのアミド等を挙げることができる。例えば、アミノ基が存在する場合、該アミノ基と任意のカルボン酸とのアミド等を挙げることができる。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物が前記のプロドラッグ形態である場合、親薬物である式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物のLSD1阻害活性及び薬理活性を実質的に低下させることなく、対象へのプロドラッグ形態の投与時の薬物動態を向上させることができる。
【０１９４】
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、該化合物を単独で使用してもよく、1種以上の製薬上許容される成分と組み合わせて使用してもよい。本態様の医薬は、所望の投与方法に応じて、当該技術分野で通常使用される様々な剤形に製剤されることができる。それ故、本態様の医薬はまた、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物の形態で提供されることもできる。本態様の医薬組成物は、前記成分に加えて、製薬上許容される1種以上の媒体（例えば、滅菌水のような溶媒又は生理食塩水のような溶液）、賦形剤、結合剤、ビヒクル、溶解補助剤、防腐剤、安定剤、膨化剤、潤滑剤、界面活性剤、乳化剤、油性液（例えば、植物油）、懸濁剤、緩衝剤、無痛化剤、酸化防止剤、甘味剤及び香味剤等を含んでもよい。
【０１９５】
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬の剤形は、特に限定されず、非経口投与に使用するための製剤であってもよく、経口投与に使用するための製剤であってもよい。また、本態様の医薬の剤形は、単位用量形態の製剤であってもよく、複数投与形態の製剤であってもよい。非経口投与に使用するための製剤としては、例えば、水若しくはそれ以外の製薬上許容される媒体との無菌性溶液又は懸濁液等の注射剤、ローション剤、軟膏剤、点眼剤及び座剤を挙げることができる。注射剤に混和することができる成分としては、限定するものではないが、例えば、生理食塩水、ブドウ糖若しくはその他の補助薬（例えば、D-ソルビトール、D-マンニトール、D-マンノース若しくは塩化ナトリウム）を含む等張液のようなビヒクル、アルコール（例えばエタノール若しくはベンジルアルコール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール）若しくはエステル（例えば安息香酸ベンジル）のような溶解補助剤、ポリソルベート80（商標）又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のような非イオン性界面活性剤、ゴマ油又は大豆油のような油性液、リン酸塩緩衝液又は酢酸ナトリウム緩衝液のような緩衝剤、塩化ベンザルコニウム又は塩酸プロカインのような無痛化剤、ヒト血清アルブミン又はポリエチレングリコールのような安定剤、保存剤、並びに酸化防止剤等を挙げることができる。調製された注射剤は、通常、適当なバイアル（例えばアンプル）に充填され、使用時まで適切な環境下で保存される。
【０１９６】
経口投与に使用するための製剤としては、例えば、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、スラリー剤及び懸濁液等を挙げることができる。錠剤は、所望により、糖衣又は溶解性被膜を施した糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠又はフィルムコーティング錠の剤形として製剤してもよく、或いは二重錠又は多層錠の剤形として製剤してもよい。
【０１９７】
錠剤又はカプセル剤等に混和することができる成分としては、限定するものではないが、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム又はアラビアゴムのような結合剤；結晶性セルロース、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン又はケイ酸のような賦形剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉又は乳糖のような崩壊剤；白糖、ステアリンカカオバター又は水素添加油のような崩壊抑制剤；第四級アンモニウム塩又はラウリル硫酸ナトリウムのような吸収促進剤；グリセリン又はデンプンのような保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト又はコロイド状ケイ酸のような吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩（例えばステアリン酸マグネシウム）、ホウ酸末又はポリエチレングリコールのような潤滑剤；ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤；及びペパーミント、アカモノ油又はチェリーのような香味剤等を挙げることができる。製剤がカプセル剤の場合、さらに油脂のような液状担体を含有してもよい。
【０１９８】
本態様の医薬は、デポー製剤として製剤化することもできる。この場合、デポー製剤の剤形の本態様の医薬を、例えば皮下若しくは筋肉に埋め込み、又は筋肉注射により投与することができる。本態様の医薬をデポー製剤に適用することにより、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物の薬理活性を、長期間に亘って持続的に発現することができる。
【０１９９】
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬は、医薬として有用な1種以上の他の薬剤と併用することもできる。本態様の医薬において、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物と併用される他の薬剤としては、限定するものではないが、例えば、抗癌剤、ステロイド系抗炎症剤、サリドマイド及びレナリドマイド等を挙げることができる。このうち、抗癌剤としては、例えば、シクロホスファミド及びメルファラン等のアルキル化剤、シタラビン及びL-アスパラギナーゼ等の抗癌剤、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ及びイクサゾミブ等のプロテアソーム阻害剤、ボリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、ロシリノスタット、フェニル酪酸類、ツバスタチンA、並びにツバシン（Tubacin）等のHDAC阻害剤等を挙げることができる。ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、コルチゾール、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン及びベタメタゾン等を挙げることができる。この場合、本態様の医薬は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の前記他の薬剤とを含む併用医薬の形態となる。前記併用医薬は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の前記他の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物の形態であってもよく、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を含む、1種以上の前記他の薬剤と併用される医薬組成物の形態であってもよい。本態様の医薬が前記のような併用医薬の形態である場合、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の他の薬剤とを含む、単一製剤の形態で提供されてもよく、1種以上の他の薬剤とが別々に製剤化された複数の製剤を含む医薬組合せ又はキットの形態で提供されてもよい。医薬組合せ又はキットの形態の場合、それぞれの製剤を同時又は別々に（例えば連続的に）投与することができる。
【０２００】
原発性脳腫瘍の中でも、膠芽腫（グリオブラストーマ）は、最も悪性度が高く、いまだに根治に至ることが極めて困難な腫瘍である。グリオブラストーマが難治性である一因は、腫瘍組織内に存在する、脳腫瘍幹細胞とよばれる細胞集団にある。脳腫瘍幹細胞は、腫瘍の進展、治療抵抗性及び再発に重要である。このため、脳腫瘍幹細胞を標的とした治療法の開発が望まれている。これまでに、エピゲノム機構による遺伝子発現の制御が、脳腫瘍幹細胞の維持に重要な役割を果たすことが判明した。LSD1は、グリオブラストーマを含む多くの癌種において過剰に発現しており、癌悪性化に関与することが報告されている（Zhang Xら,  Cell Report, 第5巻, p. 445-457, 2013年；Suva MLら, Cell, 第157巻, p. 580-594, 2014年）。 
【０２０１】
急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia、以下「ALL」とも記載する） は、小児の悪性新生物全体の約30％を占める。特に、2〜4歳の発症率は、人口10万人当り4〜5人と高頻度である。また、成人でも、青壮年期に好発する。
【０２０２】
ALLの中で、T前駆細胞由来のALL（以下、「T-ALL」とも記載する）は、小児で15％、成人で25％を占める。近年、集学的治療によって治療成績は改善しつつあるが、B細胞由来のALL（以下、「B-ALL」とも記載する）に比較すると、未だ充分な水準に達していない。Japan Leukemia Study Group（JALSG）が取り纏めた日本における成人T-ALLの集計によると、1990年から2001年に治療した66例の5年生存率は、35%である。この値は、同時期に治療したフィラデルフィア染色体（Ph）陰性B-ALLの症例と比較して、有意に劣っていた（Yanada Mら, Leuk Res, 第31巻, p. 907, 2007年）。特に、中枢神経（以下、「CNS」とも記載する）病変の存在は、重大な予後不良因子であり、診断時に、CNS病変を有する症例の5年生存率は、0％であった。また、T-ALLにおいては、CNS再発のリスクも高く、放射線照射、抗癌剤の髄注、及び大量メソトレキセート/Ara-C投与療法による予防が行われる。しかしながら、約10%の頻度で、CNS病変は出現する。
【０２０３】
CNS再発を生じた患者の5年生存率は、やはり0%である（Fielding AKら, Blood, 第109巻, p. 944, 2007年）。一方、ALLの中で、もっとも予後が不良であったPh陽性B-ALLの治療成績が、BCR-ABL阻害剤であるイマチニブの併用によって劇的に改善した症例もある（Yanada Mら, J Clin Oncol, 第24巻, p. 460, 2006年）。それ故、T-ALLの治療戦略においても、分子病態に立脚した新規薬剤の導入が望まれている。
【０２０４】
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬は、LSD1が関与する種々の疾患、症状及び／又は障害を、同様に予防又は治療することができる。前記疾患、症状及び／又は障害としては、限定するものではないが、例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫及び悪性腫瘍を挙げることができる。本発明の各態様において、悪性腫瘍は、造血器腫瘍、上皮細胞由来の癌、及び非上皮性細胞由来の肉腫を包含する。造血器腫瘍としては、限定するものではないが、例えば、白血病、悪性リンパ腫及び多発性骨髄腫を挙げることができる。癌としては、限定するものではないが、例えば、肺癌、乳癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、食道癌、喉頭癌、咽頭癌及び舌癌を挙げることができる。肉腫としては、限定するものではないが、例えば、骨肉腫及び軟部肉腫を挙げることができる。前記疾患、症状及び／又は障害は、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALLからなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害であることが好ましい。前記疾患、症状若しくは障害の予防又は治療を必要とする対象に本態様の医薬を投与することにより、LSD1が関与する前記疾患、症状若しくは障害を予防又は治療することができる。
【０２０５】
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬は、LSD1が関与する前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする様々な対象に適用することができる。前記対象は、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えば、ブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物）の被験体又は患者であることが好ましい。前記対象に本態様の医薬を投与することにより、該対象が有するLSD1が関与する前記疾患、症状及び／又は障害を予防又は治療することができる。
【０２０６】
本明細書において、「予防」は、症状、疾患及び／又は障害の発生（発症又は発現）を実質的に防止することを意味する。また、本明細書において、「治療」は、発生（発症又は発現）した症状、疾患及び／又は障害を抑制（例えば進行の抑制）、軽快、修復及び／又は治癒することを意味する。
【０２０７】
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）を有する対象において、該症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することができる。それ故、本態様の医薬は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用するための医薬であることが好ましく、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害の予防又は治療に使用するための医薬であることがより好ましい。本態様の医薬をLSD1が関与する前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することにより、LSD1阻害活性を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
【０２０８】
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）を有する対象において、該症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することができる。それ故、本発明の別の一態様は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする対象に、有効量の本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を投与することを含む、前記疾患若しくは症状の予防又は治療方法である。前記症状、疾患及び／又は障害は、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害であることが好ましい。前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする対象に、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物を投与することにより、LSD1阻害活性を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
【０２０９】
本発明の別の一態様は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）の予防又は治療に使用するための、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物である。本発明の別の一態様は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）の予防又は治療に用いるための医薬の製造のための、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物の使用である。前記症状、疾患及び／又は障害は、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害であることが好ましい。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）若しくは（I-c）で表される化合物又は本態様の医薬を、前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することにより、LSD1阻害活性を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
【０２１０】
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬を、対象、特にヒト患者に投与する場合、正確な用量及び用法（例えば、投与量、投与回数及び／又は投与経路）は、対象の年齢、性別、予防又は治療されるべき症状、疾患及び／又は障害の正確な状態（例えば重症度）、並びに投与経路等の多くの要因を鑑みて、担当医が治療上有効な投与量、投与回数及び投与経路等を考慮して、最終的に決定すべきである。それ故、本態様の医薬において、有効成分である式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、治療上有効な量及び回数で、対象に投与される。例えば、本態様の医薬をヒト患者に投与する場合、有効成分である式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物の投与量は、通常は、1回投与あたり、0.001〜100 mg/kg体重の範囲であり、典型的には、1回投与あたり、0.01〜10 mg/kg体重の範囲であり、特に、1回投与あたり、0.1〜10 mg/kg体重の範囲である。また、本態様の医薬の投与回数は、例えば、1日に1回又は複数回（例えば2若しくは3回）、或いは数日に1回とすることができる。また、本態様の医薬の投与経路は、特に限定されず、経口的に投与されてもよく、非経口的（例えば、直腸内、径粘膜、腸内、筋肉内、皮下、骨髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内又は眼内）に単回若しくは複数回投与されてもよい。本態様の医薬を、前記の用量及び用法で使用することにより、LSD1阻害活性を介して、前記症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
【実施例】
【０２１１】
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【０２１２】
特に明記しない限り、本明細書に開示される全ての実施例化合物において、立体化学的配置は、その描かれた構造がより具体的な配置を表し得る場合であっても、それぞれの化合物に対して示される化学名によって定義される。
【０２１３】
実施例で製造された全ての化合物において、シクロプロピル環に接合した隣接する置換基の相対配置は「trans」であり、（1R, 2S）と（1S, 2R）の両方の絶対立体配置の混合物である。これは、出発物質であるフェニルシクロプロパンカルボン酸が、その立体配置が「trans」のラセミ混合物であることに由来する。「cis」配置の出発物質、及び個々のジアステレオマー/エナンチオマーも、それらの原料を購入又は合成することにより入手可能であれば、同様の手順で製造することができる。
【０２１４】
それ故、本発明の各態様は、本明細書に記載され且つ定義される化合物の全ての立体異性体に関する。すなわち、本発明の各態様は、それらの化学名によって定義されるとおりに実施例に記載されている化合物だけでなく、その描かれた構造より発生する全ての立体異性体も包含する。
【０２１５】
以下の実施例において、用語「室温」は、通常は、10〜35℃の範囲の温度を示す。％単位の値は、特に断らない限り、重量％単位の値を示す。
【０２１６】
以下に示す実施例化合物の構造式に対応したIUPAC名を発生させるために、CambridgeSoft ChemDraw Ultra (Ver.12.0.2)を用いた。
【０２１７】
1H NMR（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は、フーリエ変換型NMRにより測定した。解析には、ACD/Spectrus Processor 2015 Pack2を用いた。水酸基及びアミノ基等の、非常に緩やかな形状を示すプロトンのピークは、記載していない。
【０２１８】
MS（マススペクトル）は、LC/MS（液体クロマトグラフ質量分析計）により測定した。イオン化法としては、ESI（ElectroSprey Ionization）法を用い、ポジティブモード（ESI+）及びネガティブモード（ESI-）で測定を行った。データは、実測値（Found）を記載した。前記条件のMSにおいては、通常、分子イオンピークが観測される。しかしながら、プロトン（H+）又はナトリウムイオン（Na+）が付加したイオンピークが観測されることもある。また、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基又はtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。
【０２１９】
分取用薄層クロマトグラフィーは、Merck社製  PLCガラスプレート  シリカゲル60  F254, 0.5 mmを用いた。
【０２２０】
PS-カルボジイミドレジンは、Biotage社製  No.800369（1.34 mmol/g）を用いた。PS-イソシアネートレジンは、Biotage社製  No.800261（1.48 mmol/g）を用いた。フェーズ分離フィルターは、Biotage社製  Phase Separator (6 mL)を用いた。
【０２２１】
以下の実施例においては、下記の略号を使用する。
EDCI：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
TBTU：O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
LHMDS：リチウムヘキサメチルジシラザン
1H NMR：プロトン核磁気共鳴；s : 一重線、d : 二重線、t : 三重線、m : 多重線、br s : 広幅一重線
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
CD3OD：重メタノール
LC/MS：液体クロマトグラフ質量分析計
MS：LC/MSによるエレクトロスプレーイオン化法を用いた質量分析
[M+H]+、[M+Na]+：分子イオンピーク
M：モル濃度
N：規定度
【０２２２】
＜I. 化合物の合成＞
［合成化合物1］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（4-メチルピペラジン-1-イル）エタノン塩酸塩
【化１４】
2020152641.tif 000021
【０２２３】
(A)  tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバメート
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝酢酸（1.51 g）の無水ジクロロメタン（30 mL）溶液に、1-メチルピペラジン（0.5 mL）及びEDCI（863 mg）を加え、1.5時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタン（100 mL）で希釈し、水（50mL）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して、標記化合物 (490 mg) を得た。
【０２２４】
(B)  2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（4-メチルピペラジン-1-イル）エタノン塩酸塩
tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバメート(490 mg)を、1,4-ジオキサン溶液（10 mL）に溶解した。得られた溶液に、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液(10 mL)を加えた。混合物を、室温で3時間攪拌し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物(460 mg)を無色粉末として得た。
【０２２５】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 416.4
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ: 1.24 (1H, m), 1.59 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.80-3.52 (7H, m), 3.76 (1H, m), 4.00-4.50 (3H, m), 5.00 (1H, ABqのA, J = 10.8 Hz), 5.12 (1H, ABqのB, J = 10.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.20 (1H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 7.54 (2H, m), 9.72 (2H, br s), 11.55 (1H, br s).
【０２２６】
［合成化合物2］
1-（（S）-3-アミノピロリジン-1-イル）-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン  塩酸塩
【化１５】
2020152641.tif 000022
【０２２７】
(A)  tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-｛（S）-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]ピロリジン-1-イル｝-2-オキソエチル｝カルバメート
合成化合物1の工程Aと同様にして、2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝酢酸（1.19 g）及び(S)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルカーバメート（652 mg）から、標記化合物（937 mg）を得た。
【０２２８】
(B)  1-（（S）-3-アミノピロリジン-1-イル）-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン  塩酸塩
合成化合物1の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-｛（S）-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]ピロリジン-1-イル｝-2-オキソエチル｝カルバメート（930 mg）から、標記化合物（717 mg）を無色粉末として得た。
【０２２９】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 402.4
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ: 1.29 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.95-2.30 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.30-4.10 (7H, m), 4.99 (1H, AbqのA, J = 10.8 Hz), 5.14 (1H, ABqのB, J = 10.8 Hz), 6.73 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.33-7.42 (3H, m), 7.54 (2H, m), 8.52 (3H, br s), 9.71 (2H, br s).
【０２３０】
［合成化合物3］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7（8H）-イル）エタノン 塩酸塩
【化１６】
2020152641.tif 000023
【０２３１】
(A)  tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル）-2-オキソエチル｝カルバメート
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝酢酸 (217 mg) を、無水DMF (5 mL) に溶解した。得られた溶液に、室温で、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン 塩酸塩 (93 mg)、ジイソプロピルエチルアミン (383 μL)及びTBTU (186 mg) を加えた。混合物を、24時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物 (153 mg) を得た。
【０２３２】
(B)  2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7（8H）-イル）エタノン 塩酸塩
合成化合物1の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル）-2-オキソエチル｝カルバメート（504 mg）から、標記化合物（488 mg）を無色粉末として得た。
【０２３３】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 440.4
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ:1.26 (1H, m), 1.62 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.71-4.50 (6H, m), 4.87-4.93 (2H, m), 5.00 (1H, ABqのA, J = 10.8 Hz), 5.13 (1H, ABqのB, J = 10.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.24 (1H, m), 7.36-7.44 (3H, m), 7.55 (2H, m), 9.09 (1H, s), 9.83 (2H, br s).
【０２３４】
［合成化合物4］
1-[4-（1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）ピペリジン-1-イル]-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン  塩酸塩
【化１７】
2020152641.tif 000024
【０２３５】
(A)  tert-ブチル ｛2-[4-（1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル｝｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝カルバメート
2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸 （217 mg）の無水ジクロロメタン溶液（5 mL）に、1-ピペリジン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール 塩酸塩（206 mg）、トリエチルアミン（311 μL）及びEDCI（144 mg）を0℃で加え、1.5時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタン（15 mL）で希釈し、水（15 mL）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物（114 mg）を得た。
【０２３６】
(B)  1-[4-（1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）ピペリジン-1-イル]-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン  塩酸塩
合成化合物1の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛2-[4-（1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル｝｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝カルバメート（356 mg）から、標記化合物（345 mg）を無色粉末として得た。
【０２３７】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 517.5
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ: 1.29 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.30 (4H, m), 2.93-4.24 (8H, m), 4.59 (1H, br d, J = 13.5 Hz), 5.01 (1H, AbqのA, J = 10.8 Hz), 5.07 (1H, m), 5.14 (1H, ABqのB, J = 10.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.24 (1H, m), 7.37 (3H, m), 7.54-7.66 (4 H, m), 7.90 (1H, m), 8.16 (1H, m), 9.76 (1H, s), 9.55-9.95 (2H, br m).
【０２３８】
［合成化合物5］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-[4-（2-メトキシエチル）ピペリジン-1-イル]エタノン  塩酸塩
【化１８】
2020152641.tif 000025
【０２３９】
(A)  tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[4-（2-メトキシエチル）ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバメート
2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）のクロロホルム溶液(500 μL)に、1-(2-メトキシエチル)ピペラジン（7.5 mg）のクロロホルム溶液（223 μL）、及びEDCI（9.95 mg)のクロロホルム溶液(500 μL)を加え、室温で16時間攪拌した。混合物に、水（1 mL）を加え攪拌した。混合物を、フェーズ分離フィルターに通し、減圧下溶媒を留去した。残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、標記化合物（12 mg）を得た。
【０２４０】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 560.4.
【０２４１】
(B)  2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-[4-（2-メトキシエチル）ピペリジン-1-イル]エタノン  塩酸塩
tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[4-（2-メトキシエチル）ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバメート（12 mg）を、1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解した。得られた溶液に、4N HCl/1,4-ジオキサン(0.5 mL)を加え、室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して、標記化合物（9.4 mg）を得た。
【０２４２】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 460.4
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.22-1.45(1H, m), 1.46-1.71(1H, m), 2.61-2.90(1H, m), 2.90-3.89(14H, m), 3.42(3H, s), 4.04-4.68(2H, m), 5.07(1H, d, J=10.8 Hz), 5.20(1H, d, J=10.8 Hz), 6.60(1H, d, J=8.9 Hz), 6.88-7.04(1H, m), 7.31-7.60(5H, m).
【０２４３】
［合成化合物6］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7（8H）-イル）エタノン  塩酸塩
【化１９】
2020152641.tif 000026
【０２４４】
(A)  tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7（8H）-イル）-2-オキソエチル]カルバメート
合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及び5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン(6.4 mg)から、標記化合物（10 mg）を得た。
【０２４５】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 539.4.
【０２４６】
(B)  2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7（8H）-イル）エタノン  塩酸塩
合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7（8H）-イル]-2-オキソエチル]カルバメート（10 mg）から、標記化合物（7.4 mg）を得た。
【０２４７】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 439.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ:1.25-1.45(1H, m), 1.45-1.72(1H, m), 2.69-2.91(1H, m), 2.93-3.18(1H, m), 3.54-3.93(2H, m), 3.98-4.62(3H, m), 4.08-5.14(3H, m), 5.20(1H, d, J=10.9 Hz), 6.60(1H, d, J=8.9 Hz), 6.91-7.03(1H, m), 7.28-7.65(7H, m).
【０２４８】
［合成化合物7］
1-（4-アセチルピペラジン-1-イル）-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン  塩酸塩
【化２０】
2020152641.tif 000027
【０２４９】
(A)  tert-ブチル [2-（4-アセチルピペラジン-1-イル）-2-オキソエチル]｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝カルバメート
合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及び1-（ピペラジン-1-イル)エタノン（6.7 mg）から、標記化合物（10 mg）を得た。
【０２５０】
MS  （ESI+）：[M+Na]+ 566.4.
【０２５１】
(B)  1-（4-アセチルピペラジン-1-イル）-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン  塩酸塩
合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル [2-（4-アセチルピペラジン-1-イル）-2-オキソエチル]｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝カルバメート（10 mg）より、標記化合物（8.1 mg）を得た。
【０２５２】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 444.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ:1.30-1.46(1H, m), 1.48-1.65(1H, m), 2.12(3H, s), 2.66-2.82(1H, m), 2.89-3.04(1H, m), 3.05-3.38(2H, m), 3.38-3.84(7H, m), 4.04-4.35(2H, m), 5.07(1H, d, J=11.0 Hz), 5.20(1H, d, J=11.0 Hz), 6.54-6.66(1H, m), 6.90-7.03(1H, m), 7.31-7.60(5H, m).
【０２５３】
［合成化合物8］
1-（4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル）-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルl｝アミノ｝エタノン  塩酸塩
【化２１】
2020152641.tif 000028
【０２５４】
(A)  tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-｛4-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-メチルピペリジン-1-イル｝-2-オキソエチル｝カルバメート
合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及びtert-ブチル (4-メチルピペリジン-4-イル)カーバメート（11.1 mg)から、標記化合物（10 mg）を得た。
【０２５５】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 630.5.
【０２５６】
(B)  1-（4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル）-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルl｝アミノ｝エタノン  塩酸塩
合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-｛4-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-メチルピペリジン-1-イル｝-2-オキソエチル｝カルバメート（10 mg）より、標記化合物（7.9 mg）を得た。
【０２５７】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 430.4.
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.30-1.65(2H, m), 1.44(3H, s), 2.65-2.82(1H, m), 2.87-3.82(11H, m), 3.94-4.43(3H, m), 5.08(1H, d, J=11.0 Hz), 5.19(1H, d, J=11.0 Hz), 6.54-6.67(1H, m), 6.90-7.05(1H, m), 7.32-7.65(5H, m).
【０２５８】
［合成化合物9］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5（4H）-イル）エタノン  塩酸塩
【化２２】
2020152641.tif 000029
【０２５９】
(A)  tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5（4H）-イル）-2-オキソエチル]カルバメート
合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及び2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン  2塩酸塩(10.9 mg）から、標記化合物（9.1 mg）を得た。
【０２６０】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 553.4.
【０２６１】
(B)  2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5（4H）-イル）エタノン  塩酸塩
合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5（4H）-イル）-2-オキソエチル]カルバメート（9.1 mg）から、標記化合物（7.8 mg）を得た。
【０２６２】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 453.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.31-1.48(1H, m), 1.48-1.65(1H, m), 2.38(3H, s), 2.67-2.84(1H, m), 2.90-3.11(1H, m), 3.47-3.89(7H, m), 4.01-4.42(2H, m), 5.06(1H, d, J=10.8 Hz), 5.20(1H, d, J=10.8 Hz), 6.33(1H, s), 6.60(1H, d, J=7.9 Hz), 6.91-7.04(1H, m), 7.27-7.58(5H, m).
【０２６３】
［合成化合物10］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル）エタノン  塩酸塩
【化２３】
2020152641.tif 000030
【０２６４】
(A)  tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-オキソ-2-（3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル）エチル]カルバメート
合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及び3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]（9.8 mg）から、標記化合物（11.6 mg）を得た。
【０２６５】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 605.4.
【０２６６】
(B)  2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル）エタノン  塩酸塩
合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-オキソ-2-（3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル）エチル]カルバメート（11.6 mg）から、標記化合物（9.8 mg）を得た。
【０２６７】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 505.4
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.31-1.48(1H, m), 1.48-1.65(1H, m), 2.66-2.88(1H, m), 2.88-3.17(1H, m), 3.32-3.89(8H, m), 4.01-4.53(3H, m), 5.01-5.14(3H, m), 5.19(1H, d, J=10.8 Hz), 6.55-6.67(1H, m), 6.91-7.05(1H, m), 7.06-7.62(9H, m).
【０２６８】
［合成化合物11］
1-｛2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝アセチル｝ピペリジン-4-カルボキサミド  塩酸塩
【化２４】
2020152641.tif 000031
【０２６９】
(A)  tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-（4-カルバモイルピペリジン-1-イル）-2-オキソエチル｝カルバメート
合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及びピペリジン-4-カルボキサミド(6.7 mg)より、標記化合物（17.5 mg）を得た。
【０２７０】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 544.4.
【０２７１】
(B)  1-｛2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝アセチル｝ピペリジン-4-カルボキサミド  塩酸塩
合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-（4-カルバモイルピペリジン-1-イル）-2-オキソエチル｝カルバメート（17.5 mg）より、標記化合物（9.2 mg）を得た。
【０２７２】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 444.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.30-1.98(4H, m), 2.40-3.17(3H, m), 3.26-3.87(9H, m), 3.90-4.53(2H, m), 5.07(1H, d, J=10.7 Hz), 5.20(1H, d, J=10.7 Hz), 6.51-6.65(1H, m), 6.89-7.03(1H, m), 7.30-7.55(5H, m).
【０２７３】
［合成化合物12］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（3-エチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7（8H）-イル）エタノン  塩酸塩
【化２５】
2020152641.tif 000032
【０２７４】
(A)  tert-ブチル ｛2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（3-エチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7（8H）-イル）-2-オキソエチル]カルバメート
合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及び3-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン（7.9 mg)より、標記化合物（18.6 mg）を得た。
【０２７５】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 568.4.
【０２７６】
(B)  2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（3-エチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7（8H）-イル）エタノン  塩酸塩
合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（3-エチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7（8H）-イル）-2-オキソエチル]カルバメート（18.6 mg）より、標記化合物（19.3 mg）を得た。
【０２７７】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 468.4
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.31-1.65(2H, m), 1.45(3H, t, J=6.5 Hz), 2.73-2.92(1H, m), 2.93-3.24(2H, m), 3.50-4.03(6H, m), 4.05-4.67(4H, m), 5.08(1H, d, J=10.6 Hz), 5.20(1H, d, J=10.6 Hz), 6.53-6.71(1H, m), 6.89-7.04(1H, m), 7.31-7.69(5H, m).
【０２７８】
［合成化合物13］
7-｛2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝アセチル｝-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-オン  塩酸塩
【化２６】
2020152641.tif 000033
【０２７９】
(A)  tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-オキソ-2-（6-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル）エチル]カルバメート
合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及び2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-オン（7.3 mg）より、標記化合物（8.1 mg）を得た。
【０２８０】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 556.4.
【０２８１】
(B)  7-｛2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝アセチル｝-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-オン  塩酸塩
合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-オキソ-2-（6-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル）エチル]カルバメート（8.1 mg）より、標記化合物（4.8 mg）を得た。
【０２８２】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 456.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.31-1.65(2H, m), 1.80-2.35(4H, m), 2.66-2.88(1H, m), 2.88-3.17(1H, m), 3.35-3.87(7H, m), 3.88-4.47(2H, m), 5.06(1H, ABqのA, J=10.6 Hz), 5.20(1H, d, J=10.6 Hz), 6.46-6.71(1H, m), 6.81-7.11(1H, m), 7.24-7.63(5H, m), 8.08(1H, s).
【０２８３】
［合成化合物14］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-[4-（オキセタン-3-イル）ピペラジン-1-イル]エタノン
【化２７】
2020152641.tif 000034
【０２８４】
(A)  tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[4-（オキセタン-3-イル）ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバメート
合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及び4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン（7.4 mg）より、標記化合物（15.0 mg）を得た。
【０２８５】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 558.4.
【０２８６】
(B)  2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-[4-（オキセタン-3-イル）ピペラジン-1-イル]エタノン
tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[4-（オキセタン-3-イル）ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバメート（15.0 mg）を、ジクロロメタン（1.2 mL）に溶解した。得られた溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（0.8 mL）を加えた。混合物を、1時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を、アミノシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、標記化合物（11.2 mg）を得た。
【０２８７】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 458.3
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 0.89-1.00(1H, m), 1.10-1.22(1H, m), 2.06-2.38(6H, m), 3.08-3.28(2H, m), 3.34-3.77(6H, m), 4.51-4.72(4H, m), 4.95-5.12(2H, m), 6.23(1H, dt, J=9.4, 3.0 Hz), 6.62-6.74(1H, m), 7.28-7.52(5H, m).
【０２８８】
［合成化合物15］
1-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン  塩酸塩
【化２８】
2020152641.tif 000035
【０２８９】
(A)  tert-ブチル ｛（3R）-1-｛2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝アセチル｝ピロリジン-3-イル｝カーバメート
2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）のクロロホルム溶液（500 μL）に、(R)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルカーバメート（9.7 mg）のクロロホルム溶液（500 μL）及びPS-カルボジイミドレジン（100 mg）を加えた。混合物を、室温で振盪しながら24時間攪拌した。混合物に、PS-イソシアネートレジン（150 mg）及びクロロホルム（500 μL）を加え、さらに振盪しながら24時間攪拌した。不溶物を、フェーズ分離フィルターで分離し、クロロホルム（500 μL）で2回洗浄した。濾液を、遠心エバポレーターで減圧濃縮し、標記化合物（5.8 mg）を得た。
【０２９０】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 602.5.
【０２９１】
(B)  1-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン  塩酸塩
tert-ブチル ｛（3R）-1-｛2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝アセチル｝ピロリジン-3-イル｝カーバメート（5.8 mg）を、1,4-ジオキサン（1 mL）に溶解し、4N HCl/1,4-ジオキサン（400 μL）を加えた。混合物を、室温で14時間攪拌した。混合物から、遠心エバポレーターで溶媒を留去し、標記化合物（5.1 mg）を得た。
【０２９２】
MS  （ESI+）：[M]+ 401.3.
【０２９３】
［合成化合物16〜45］
合成化合物15に記載の方法、又はそれらに準じた方法にしたがって製造した化合物を、以下の表に示す。表中、最終工程で得られた化合物が、目的とする合成化合物であり、それより前の工程で得られた化合物は、その前駆体化合物である。また、表中、MSは、製造した化合物の実測値を示す。
【表２】
2020152641.tif 000036
2020152641.tif 000037
2020152641.tif 000038
2020152641.tif 000039
2020152641.tif 000040
2020152641.tif 000041
2020152641.tif 000042
【０２９４】
［合成化合物46］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-[(S)-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル]エタノン
【化２９】
2020152641.tif 000043
【０２９５】
(A)   tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[(S)-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カーバメート
合成化合物15の工程Aと同様にして、2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝(tert-ブトキシカルボニル)アミノ｝酢酸（15 mg）及び（3S）-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン（5.9 mg）より、標記化合物（11.0 mg）を得た。
【０２９６】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 530.4.
【０２９７】
(B)   2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-[(S)-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル]エタノン
tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[(S)-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カーバメート（11.0 mg）のジクロロメタン溶液（1.2 mL）に、トリフルオロ酢酸（0.8 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を、アミノシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、標記化合物（6.7 mg）を得た。
【０２９８】
MS  （ESI+）：[M+H]+ 430.3.
【０２９９】
［合成化合物47〜58］
合成化合物46に記載の方法、又はそれらに準じた方法にしたがって製造した化合物を、以下の表に示す。表中、最終工程で得られた化合物が、目的とする合成化合物であり、それより前の工程で得られた化合物は、その前駆体化合物である。また、表中、MSは、製造した化合物の実測値を示す。
【表３】
2020152641.tif 000044
2020152641.tif 000045
2020152641.tif 000046
【０３００】
［合成化合物59］
4-｛｛4-｛｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝メチル｝ピペリジン-1-イル｝メチル｝安息香酸  塩酸塩
【化３０】
2020152641.tif 000047
【０３０１】
(A)  4-｛｛4-｛｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝メチル｝ピペリジン-1-イル｝メチル｝安息香酸tert-ブチル
tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝カルバメート（500 mg）を、4N HCｌ/1,4-ジオキサン（3.3 mL）に溶解し、1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を減圧下乾燥した。得られた化合物を、メタノール（7 mL）に溶解し、4-[（4-ホルミルピペリジン-1-イル）メチル]安息香酸  tert-ブチル（468 mg）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（70 5mg）を、室温で加えた。1.5時間攪拌後、混合物を、酢酸エチル（30 mL）で希釈し、飽和重曹水（30 mL）及び飽和食塩水（30 mL）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を、減圧濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（10 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.37 mL）及び二炭酸ジ-tert-ブチル（580 mg）を加え、室温で16時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタン（20 mL）で希釈し、水（20 mL）で洗浄した。水層からジクロロメタン（20 mL）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標記化合物（354 mg）を得た。
【０３０２】
(B)  4-｛｛4-｛｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝メチル｝ピペリジン-1-イル｝メチル｝安息香酸  塩酸塩
4-｛｛4-｛｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝メチル｝ピペリジン-1-イル｝メチル｝安息香酸tert-ブチル（350 mg）を、4N HCl/1,4-ジオキサン（2.6 mL）に溶解し、1.5時間攪拌した。混合物を、1,4-ジオキサン（4 mL）で希釈した。固体を濾取し、1,4-ジオキサン（4 mL）で洗浄して、標記化合物（205 mg）を、無色固体として得た。
【０３０３】
MS：507.5
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ: 1.29 (1H, m), 1.40-2.00 (6H, m), 2.51 (1H, m), 2.72-3.15 (6H, m), 3.32 (1H, m), 4.32 (2H, m), 5.00 (1H, ABqのA, J = 10.8 Hz), 5.11 (1H, ABqのB, J = 10.8 Hz), 6.74 (1H, dt, J = 9.2, 2.1 Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 9.2, 8.4, 2.6 Hz), 7.39 (3H, m), 7.54 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz) 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.97 (2H, br m), 11.10 (1H, br s), 13.48 (1H, br s).
【０３０４】
［合成化合物60］
N1-｛2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝シクロヘキサン-1,4-ジアミン  塩酸塩
【化３１】
2020152641.tif 000048
【０３０５】
(A)  tert-ブチル ｛2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛4-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]｝カーバメート
tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝カルバメート（500 mg）を、4N HCｌ/1,4-ジオキサン（3.3 mL）に溶解し、1時間攪拌した。溶媒を、減圧留去し、残渣を減圧下乾燥した。得られた化合物を、ジクロロメタン（7 mL）に溶解し、tert-ブチル （4-オキソシクロヘキシル）カーバメート（283 mg）、酢酸ナトリウム（218 mg）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（536 mg）を、室温で加えた。1時間攪拌後、混合物を、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）で中和し、ジクロロメタン（30 mL）で希釈した。混合物を、水（20 mL）で洗浄した。水層から、有機層をジクロロメタン（20 mL）で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（13 mL）に溶かし、トリエチルアミン（0.37 mL）及び二炭酸ジ-tert-ブチル（580 mg）を加え、室温で48時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標記化合物（180 mg）を得た。
【０３０６】
(B)   N1-｛2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝シクロヘキサン-1,4-ジアミン  塩酸塩
合成化合物59の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛4-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]｝カーバメート（180 mg）より、標記化合物（135 mg）を無色粉末として得た。
【０３０７】
MS:[M+H]+ 373.4
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ: 1.22-1.58 (6H, m), 2.01-2.02 (4H, m), 2.87-3.15 (4H, m), 4.99 (1H, ABqのA, J = 13.5 Hz), 5.10 (1H, ABqのB, J = 13.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, m), 7.37 (3H, m), 7.54 (2 H, m), 8.10 (3H, br m), 9.67 (2H, br m).
【０３０８】
＜II. 新規化合物の薬理試験（1）〜酵素阻害活性〜＞
［II-1. LSD1阻害活性］
前記の手順で製造された化合物のLSD1阻害活性を、下記の手順で測定した。ヒストンH3の4番目のリジン残基（K4）をジメチル化した20残基の合成ペプチド（H3K4me2ペプチド）を基質として、試験化合物の存在下でLSD1による脱メチル化反応を行い、副生成物として産生する過酸化水素を、公知のペルオキシダーゼアッセイで定量的に測定した。LSD1は、脱メチル化反応に伴い、反応副生成物として過酸化水素を放出する。ペルオキシダーゼアッセイでは、ペルオキシダーゼが、この過酸化水素を基質として、カップリング剤である4-アミノアンチピリン（4-AA）と、水素供与体の水溶性アニリン誘導体であるN-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン（新トリンダー試薬）とを酸化縮合する。この反応において、量依存的に、555 nmの吸収極大波長を有する紫色の発色を示す。この紫色の発色を、562 nmの吸光度で測定することにより、過酸化水素を定量することができる。
【０３０９】
50 mM 4-（2-ヒドロキシエチル）-1-ピペラジンエタンスルホン酸（HEPES）、pH 7.5の緩衝液中に、0.4 mM 4-AA、4 mM N-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン、0.04 mg/mLのペルオキシダーゼ及び1 μMのLSD1と、所定の濃度に調製した試験化合物のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液又は対照として同体積のDMSOとを加え、10分間室温で予温した。その後、反応液に、終濃度100 μMのヒストンH3K4me2ペプチドを加えて、反応を開始した。反応開始から所定時間経過後に、562 nmの波長での反応液の吸光度を測定した。測定開始から30分後の吸光度に基づき、対照（DMSO）の反応液の吸光度に対する試験化合物の反応液の吸光度の百分率（残存活性）を算出し、さらに各濃度における試験化合物の阻害率（％）を算出した。算出された各濃度における試験化合物の阻害率に基づき、Prism6(GraphPad Software、米国カリフォルニア州San Diego)を用いて、各試験化合物の用量反応曲線を描画することで、LSD1活性を50％阻害する試験化合物の濃度（IC50値）を算出した。
【０３１０】
比較化合物として試験に用いた公知化合物を下記に示す。比較化合物Aは、国際公開第2013/057322号（特許文献3）の実施例1に記載された化合物（N1-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン）である。比較化合物Bは、国際公開第2012/135113号（特許文献4）の実施例29に記載された化合物（4-((4-((((1R,2S）-2-フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)安息香酸)である。比較化合物Cは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例26に記載された化合物（2-((trans)-2-(4-(ベンゾイルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン）である。比較化合物Dは、国際公開第2012/013727号（特許文献2）の実施例4に記載された化合物（4’-((trans)-2-アミノシクロプロピル)ビフェニル-3-オール）である。比較化合物Eは、Mimasu Sら, Biochemistry, 第49（30）巻, p. 6494-6503, 2010年（非特許文献4）に記載された化合物S2101である。比較化合物Fは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例57に記載された化合物（（2-((trans)-2-(5’-フルオロ-2’-トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロプロピルアミノ）-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン）である。比較化合物Gは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例16に記載された化合物（1-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-((trans)-2-フェニルシクロプロピルアミノ）エタノン)である。比較化合物Hは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例22に記載された化合物（1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-((trans)-2-フェニルシクロプロピルアミノ)エタノン）である。
【化３２】
2020152641.tif 000049
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2020152641.tif 000051
【０３１１】
【表４】
2020152641.tif 000052
【表５】
2020152641.tif 000053
2020152641.tif 000054
【０３１２】
［II-2. モノアミンオキシダーゼ阻害活性］
前記の手順で製造された化合物のMAO-A及びMAO-B阻害活性を、下記の手順で測定した。モノアミンを基質として、試験化合物の存在下でMAO-A及びMAO-Bによるアミンの酸化反応を行い、副生成物として産生する過酸化水素を、LSD1阻害活性の測定と同様に、公知のペルオキシダーゼアッセイで定量的に測定した。
【０３１３】
50 mM HEPES、pH 7.5の緩衝液中に、0.4 mM 4-AA、4 mM N-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン、0.04 mg/mLのペルオキシダーゼ及び0.1 mg/mlのMAO-A若しくは0.2 mg/mlのMAO-Bと、100 μMの終濃度に調製した試験化合物のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液又は対照として同体積のDMSOとを加え、10分間室温で予温した。その後、反応液に、チラミンを、MAO-Aの反応液に対して50 μM、MAO-Bの反応液に対して150 μMの終濃度となるように加えて、反応を開始した。反応開始から所定時間経過後に、562 nmの波長での反応液の吸光度を測定した。測定開始から30分後の吸光度に基づき、対照（DMSO）の反応液の吸光度に対する試験化合物の反応液の吸光度の百分率（残存活性）を算出し、さらに各濃度における試験化合物の阻害率（％）を算出した。
【０３１４】
【表６】
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【表７】
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【０３１５】
＜III. 新規化合物の薬理試験（2）〜膠芽腫形成抑制活性〜＞
公知のLSD1阻害活性を有する化合物（比較化合物A、B、E及びH）、並びに前記の手順で製造された化合物（合成化合物1、3、4、6、8、9、16、19、20、32、34、37、38、40、41、44、59及び60）の膠芽腫（グリオブラストーマ）形成抑制活性を、下記の手順で測定した。試験には、ヒトグリオブラストーマより樹立した3種類の脳腫瘍幹細胞株（1228、316及び222）、ヒトグリオブラストーマ細胞株（U251）、ヒト胎児肺由来正常線維芽細胞（TIG3）及びヒト胎児脳由来正常神経幹細胞（F3）を用いた。各試験化合物を、終濃度10、20、30又は40 μMとなるように各細胞株（1.0×105細胞）に添加して、細胞培養を開始した。培養開始96時間後に、MTT試験（Cell Counting Kit-8、同仁化学研究所、カタログ番号CK04）にて細胞生存率を測定した。対照実験では、試験化合物溶液に替えて、DMSO（和光純薬工業、カタログ番号031-24051）を用いた。各試験化合物に対する細胞生存率に基づき、細胞生存を50％抑制する試験化合物の濃度（EC50値）を算出した。各試験化合物の各細胞種に対するEC50値を表8及び9に示す。
【０３１６】
【表８】
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【表９】
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【０３１７】
表8及び9に示すように、試験した脳腫瘍幹細胞株において、試験した合成化合物、中でも合成化合物1、3、4、59及び60、特に合成化合物1、4、59及び60は、公知のLSD1阻害活性を有する比較化合物A、B、E及びHを上回る顕著な抗腫瘍作用を示した。
【０３１８】
＜IV. 新規化合物の薬理試験（3）〜T前駆細胞由来急性リンパ性白血病抑制活性＞
［IV-1. 白血病細胞株に対する増殖抑制及びアポトーシス誘導作用］
T前駆細胞由来急性リンパ性白血病（T-ALL）細胞株（CEM、Jurkat及びMOLT4）、骨髄性白血病（ミエロイド）細胞株（HEL、MV4-11、K562及びKCL22）、多発性骨髄腫（MM）細胞株（KMS12及びKMS28）、並びにB-ALL細胞株（PALL2）を用いて、試験化合物の増殖抑制及びアポトーシス誘導作用を評価した。各細胞株は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより提供された細胞株を使用した。96ウェルプレートの各ウェルに、10,000個の細胞を播種し、次いで公知のLSD1阻害活性を有する化合物（比較化合物A、B、C、D、E若しくはF）、又は前記の手順で製造された化合物（合成化合物1若しくは2）を、5〜100 μMの濃度で添加した。その後、各細胞を、3日間培養した。各ウェルに、Cell Counting Kit-8（DOJINDO, カタログ番号347-07621）付属の発色基質含有バッファー10 μLを加え、37℃で約1時間インキュベートした。その後、各ウェルの培養液の波長450 nmにおける吸光度を、マイクロプレートリーダー（Ultramark microplate imaging system, BioRad）にて測定した。試験化合物非添加下で培養した対照ウェルの値を100％とした時の各ウェルの相対値を算出して、用量反応曲線を作製した。用量反応曲線に基づき、細胞増殖を50％抑制する試験化合物の濃度（IC50値）を算出した。比較化合物A及びB以外の化合物については、実験を3回行い、その平均値±標準偏差値を示した。各細胞株に対する公知化合物（比較化合物D及びE）のIC50値を図1に、T-ALL細胞株（CEM、Jurkat及びMOLT4）に対する公知化合物及び前記の手順で製造された合成化合物のIC50値を図2に、それぞれ示す。
【０３１９】
図1に示すように、比較化合物D及びEは、いずれもT-ALL細胞株に対するIC50値が低かった。この結果から、T-ALL細胞は、LSD1阻害活性を有する化合物に対して高い感受性を示すと推測される。
【０３２０】
図2に示すように、合成化合物1及び2は、公知のLSD1阻害活性を有する比較化合物A、B、C、D、E及びFと比較して、顕著に低いIC50値を示した。それ故、合成化合物1及び2は、これらの公知のLSD1阻害活性を有する化合物を上回る顕著なT-ALL細胞増殖抑制効果を有する。
【０３２１】
［IV-2. T-ALL患者由来の白血病細胞に対する増殖抑制及びアポトーシス誘導作用］
T-ALL患者5名(#1〜#5)よりインフォームドコンセントを得て、提供を受けたT-ALL細胞10,000個を、96ウェルプレートの各ウェルに播種した。10 μMの合成化合物1若しくは2、又は対照としてDMSOを、所定のウェルに添加し、ヘマグルチニン(Sigma)、インターロイキン2(PeproTech)及び10%牛胎児血清添加RPMI1640培地(Sigma)中で、3日間培養した。各ウェルに、Cell Counting Kit-8付属の発色基質含有バッファー10 μLを加え、37℃で約1時間インキュベートした。その後、各ウェルの培養液の波長450 nmにおける吸光度を、マイクロプレートリーダーにて測定した。DMSO添加下で培養した対照ウェルの値を100％とした時の相対値を算出した。対照区及び前記の手順で製造された合成化合物添加区の白血病細胞の細胞数を図3に示す。図中、黒色のバーは平均値を示し、*は、スチューデントのT検定により算出した、対照区（DMSO）に対するp値が0.05以下であったことを示す。なお、ライトギムザ染色像から、患者由来の細胞には、白血病細胞が80%以上含まれることを確認した。
【０３２２】
図3に示すように、合成化合物1及び2は、T-ALL患者由来の白血病細胞に対して、有意な増殖抑制効果を示した。
【０３２３】
［IV-3. T-ALL細胞株におけるメチル化ヒストンタンパク質発現のイムノブロット解析］
T-ALL細胞株(CEM、MOLT4又はJurkat)に、合成化合物1又は2を、所定の濃度（4、6又は8 μM）で添加した。各細胞株を、24時間培養した。その後、各細胞株からタンパク質溶解液を抽出して、イムノブロットを行った。タンパク質量として30 μgの試料を、SDS-ポリアクリルアミドゲルにて電気泳動して、Immobilon-P膜（ミリポア）に転写した。膜は、10%の脱脂粉乳及び1%のウシ血清アルブミンを含むTris-緩衝化食塩水＋0.05% Tween-20（TBS-T）でブロッキングした。その後、膜に、ヒストンH3の4番目のリジン残基（K4）をジメチル化した20残基の合成ペプチド（H3K4me2ペプチド）又はヒストンH3の9番目のリジン残基（K9）をジメチル化した20残基の合成ペプチド（H3K9me2ペプチド）に対する1次抗体を1〜16時間作用させた。次に、膜に、HRP標識2次抗体を室温で1時間反応させた。次いで、ECL Prime Western Blotting Detection System(アマシャムファルマシア)で、標識抗体を発色させた後、ケミドック(バイオラッド)を用いて発色シグナルを検出した。ヒストンH3(H3)を、タンパク質量の対照として使用した。同様に、T-ALL細胞株に、6 μMの合成化合物1又は2を添加した。各細胞株を、0〜48時間培養した。その後、各細胞株からタンパク質溶解液を抽出して、同様の手順でイムノブロットを行った。T-ALL細胞株におけるH3K4me2又はH3K9me2タンパク質発現のイムノブロット解析の結果を図4に示す。図中、Aは、異なる濃度の合成化合物1又は2を添加した場合の結果を、Bは、6 μMの合成化合物1又は2を添加した場合の経時的な解析結果を、それぞれ示す。
【０３２４】
図4に示すように、T-ALL細胞株への合成化合物1又は2の添加は、H3K4me2 及びH3K9me2発現量を、濃度及び時間依存的に亢進させた。前記結果から、これらの化合物のT-ALL細胞内におけるLSD1活性の阻害作用が認められた。
【０３２５】
本実験において、回収した細胞の一部を用いて、アネキシン-V陽性率をフローサイトメーターにより測定して、アポトーシス誘導を検出した。約100,000個の細胞を、R-フィコエリスリン（PE）標識したアネキシン-V(BioVision)と反応させた。フローサイトメーター(Guava、ミリポア)により、PE陽性細胞を、アネキシン-V陽性細胞として測定した。前記手順で行った3回の実験の平均値±標準偏差値を算出した。合成化合物1又は2を添加したT-ALL細胞株におけるアネキシン-V陽性細胞の陽性率を図5に示す。図中、Aは、異なる濃度の合成化合物1又は2を添加した場合の結果を、Bは、6 μMの合成化合物1又は2を添加した場合の経時的な解析結果を、それぞれ示す。また、図中、*は、スチューデントのT検定により算出した、化合物非添加で培養した細胞の値に対するp値が0.05以下であったことを示す。
【０３２６】
図5に示すように、アネキシン-V陽性率は、合成化合物1又は2の濃度、及び添加後の培養時間依存的に有意に増加した。前記結果から、合成化合物1又は2の添加によるT-ALL細胞へのアポトーシスの誘導が認められた。このアポトーシス誘導は、図4に示したH3K4me2及びH3K9me2の発現亢進と相関していることから、合成化合物1又は2が、LSD1活性の阻害を介して、T-ALL細胞にアポトーシスを誘導し、結果としてT-ALL細胞の増殖を抑制すると推測される。
【０３２７】
［IV-4. CNS病変を有するT-ALLモデルマウスに対する新規化合物の治療効果］
移植したT-ALL細胞のマウス体内における増殖及び局在を、生きたまま経時的に観察するため、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したMOLT4細胞株亜株(MOLT4-Luc)を樹立した。この亜株を、1匹あたり2×106個の細胞数で、6〜8週齢の免疫不全マウス(日本クレア)の尾静脈より移植した。その結果、CNS移行が観察されたことから、このマウスを、CNS病変を有するT-ALLモデルマウスとして用いた。
【０３２８】
ルシフェラーゼ活性測定により腫瘍増殖が確認された時点を0日目とし、対照溶液（0.3% DMSOを含む生理的食塩水）、又は30 mg/kg若しくは50 mg/kgの投与量の合成化合物1の溶液を、3回/週の間隔で2週間、T-ALLモデルマウスに投与した。ルシフェラーゼ活性の測定は、マウス腹腔内へD-ルシフェリン(Promega)を200 mg注射した後、IVISイメージングシステム (Xenogen)を用いることにより実施した。T-ALLモデルマウスに合成化合物1を投与した際のルシフェラーゼ活性の経時的な測定結果を図6に示す。
【０３２９】
図6に示すように、合成化合物1投与量依存的に、腫瘍増殖の抑制効果が観察された。投与開始後21日目には、白丸で示したCNS病変の顕著な抑制が認められた。
【０３３０】
前記ルシフェラーゼ活性測定に用いたT-ALLモデルマウスと、MOLT4-Luc細胞に替えてPBSを尾静脈より注射したマウスとから、脳を採取した。採取した脳を、D-ルシフェリン液に10分間浸漬した。その後、脳のルシフェラーゼ活性を、IVISイメージングシステムを用いて測定した。採取した脳それぞれについて、ブレグマ+2.0 mm（切片1）及びブレグマ-6.0 mm（切片2）の位置で、複数枚の連続凍結切片を作製した。凍結スライド切片を、ヘマトキシリン・エオジン（HE）染色して、細胞質及び核を染色した。HE染色は、凍結切片スライドを、ヘマトキシリン溶液(Carazzi)及び0.5%エオジン溶液へ浸漬することで実施した。その後、脱水及び透徹を行い、カナダバルサムにて封入した。T-ALLモデルマウスの脳（MOLT4-Luc）及びPBS注射したマウスの脳（PBS）におけるルシフェラーゼ活性の測定結果及びHE染色の結果を図7に示す。図中、上段は、ルシフェラーゼ活性の測定結果を、中段及び下段は、上段における点線で示す切片1及び切片2のHE染色の結果を、それぞれ示す。
【０３３１】
図7の上段に示すように、合成化合物1の投与量依存的に、CNS病変の顕著な抑制が認められた。対照群では、切片1及び2のいずれも、白血病細胞の浸潤が観察された。これに対し、合成化合物1投与群では、切片1には白血病細胞がほとんど観察されず、切片2で観察された白血病細胞では、アポトーシス誘導が認められた（図中の矢印で示す部位）。合成化合物1投与による、正常組織への影響は見られなかった。
【０３３２】
前記手順で得られた切片2の凍結切片を、PE標識ヒトCD3抗体、H3K9me2抗体及びAlexa-488標識二次抗体で蛍光免疫染色した。凍結切片を、固定バッファー及びブロッキングバッファー(LifeTechnologies)でそれぞれ15分間反応させた。次いで、凍結切片を、ブロッキングバッファーで1/100濃度に希釈した一次抗体と、4℃で一晩インキュベートした。翌日、凍結切片を、ブロッキングバッファーで1/1000濃度に希釈した二次抗体と反応させ、核染色用試薬（ProLong Gold Antifade Reagent with DAPI、Cell Signaling）で封入した。TUNEL染色は、TUNEL染色キット(Promega)を用いた。蛍光顕微鏡(Biorevo BZ-X710 キーエンス)を用いて、切片を顕微鏡観察した。T-ALLモデルマウスの脳（MOLT4-Luc）及びPBS注射したマウスの脳（PBS）の切片2における凍結切片の蛍光免疫染色の結果を図8に示す。図中、上段は、PE標識ヒトCD3抗体（赤色）、並びにH3K9me2抗体及びAlexa-488標識二次抗体（緑色）による蛍光免疫染色の結果を、下段は、PE標識ヒトCD3抗体による蛍光免疫染色（赤色）、及びTUNEL染色（緑色）の結果を、それぞれ示す。
【０３３３】
図8に示すように、合成化合物1投与群は、対照群と比較して、ヒトCD3陽性細胞（赤色）で特異的にH3K9me2発現（緑色）が強く観察された（上段）。また、TUNEL染色からも、合成化合物1投与群において、ヒトCD3陽性（赤色）且つTUNEL陽性（緑色）細胞（図中の矢印で示す部位）から、T-ALL細胞におけるアポトーシス誘導が観察された（下段）。CD3陰性細胞では、H3K9me2発現及びアポトーシス誘導は見られなかった。これらの結果から、合成化合物1の投与により、CNSへの移行及びCNS浸潤したT-ALL細胞に対する、LSD1活性の阻害を介したアポトーシス誘導効果が認められた。
【０３３４】
［IV-5. T-ALL 細胞に対する新規化合物及び従来の抗癌剤の併用効果］
IV-1と同様の手順にしたがい、MOLT4細胞株を用いて、合成化合物1又は2と、従来の抗癌剤であるシタラビン(AraC)、ボルテゾミブ(Bor)、シクロホスファミド(OHCY)、デキサメタゾン(DEXA)又はL-アスパラギナーゼ(Asp)とを併用した時の用量反応曲線を作製した。得られた結果に基づき、CompuSyn software (www.combosyn.com)を用いて、アイソボログラムを作製し、併用指数（CI）を算出した。実験を3回行い、平均値±標準偏差値を示した。併用投与において、CIが1.0前後となった場合、両薬剤の併用が相加的であることを、CIが1.0を超える場合、両薬剤の併用が拮抗的であることを、CIが1.0未満の場合、両薬剤の併用が相乗的であることを、それぞれ意味する。合成化合物1又は2と、従来の抗癌剤との併用投与におけるCI値を図9に示す。
【０３３５】
図9に示すように、合成化合物1又は2と従来の抗癌剤との併用投与は、相加的又は相乗的な効果が認められた。試験に用いた従来の抗癌剤は、T-ALLに対する治療に使用されていることから、本発明の新規化合物とこれらの従来の抗癌剤との併用によって、治療成績の向上が期待できる。
【０３３６】
［IV-6. 新規化合物投与によるT-ALLモデルマウスの生存期間延長効果］
ルシフェラーゼ遺伝子を導入したMOLT4細胞(MOLT4-Luc)を、1匹あたり2×106個の細胞数で、6〜8週齢の免疫不全マウス(日本クレア)の尾静脈より移植して、T-ALLモデルマウスを作製した。ルシフェラーゼ活性測定により腫瘍増殖が確認された時点を0日目とし、合成化合物1による治療群には、50 mg/kgの投与量の合成化合物1及び10 mg/kgの投与量のデキサメタゾンを、3週間連日、T-ALLモデルマウスに投与した。合成化合物2による治療群には、50 mg/kgの投与量の合成化合物2を3回/週の間隔で1週間、その後、30 mg/kgの投与量の合成化合物2を2回/週の間隔でさらに2週間、T-ALLモデルマウスに投与した。対照群には、それぞれの薬剤に替えて0.3% DMSOを含む生理的食塩水を、同様の投与間隔及び期間で、T-ALLモデルマウスに投与した。ルシフェラーゼ活性測定は、IV-4と同様の手順にしたがって行った。T-ALLモデルマウスに合成化合物1及びデキサメタゾンを併用投与、又は合成化合物2を単独投与したときのKaplan-Meier生存曲線を図10に示す。図中、Aは、合成化合物1及びデキサメタゾンの併用投与の結果を、Bは、合成化合物2の単独投与の結果を、それぞれ示す。また、p値は、log-rank試験による値を示す。
【０３３７】
図10に示すように、合成化合物1及びデキサメタゾンの併用投与、並びに合成化合物2の単独投与には、T-ALLモデルマウス生存期間の有意な延長効果が認められた。なお、本試験において、合成化合物1及びデキサメタゾンの併用投与による血球及び体重の減少、並びに肝機能傷害等の副作用は観察されなかった。
【０３３８】
［IV-7. 白血病細胞株に対する新規化合物の増殖抑制効果］
IV-1と同様の手順にしたがい、5〜25 μMの濃度で、前記の手順で製造された化合物（合成化合物1、6、8、9、16、19、20、32、34、37、38、40、41及び44）の白血病細胞に対する用量反応曲線を作製した。用量反応曲線に基づき、細胞増殖を50％抑制する試験化合物の濃度（IC50値）を算出した。実験を4回行い、その平均値±標準偏差値を示した。各細胞株に対する合成化合物のIC50値を図11に示す。
【０３３９】
図11に示すように、試験した合成化合物は、いずれも合成化合物1と同様に、白血病細胞に対して増殖抑制効果を示した。それ故、これらの合成化合物は、T-ALLに対する治療効果を発現し得ると推測される。
【０３４０】
なお、本発明は、前記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、前記した実施例は、本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加、削除及び／又は置換をすることが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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