(57)【要約】      （修正有）【課題】薬学的特性の改善されたペプチドおよびタンパク質ベースの治療薬の提供。【解決手段】ペプチドに共有結合される界面活性剤を含むペプチド生成物が提供され、ペプチドはリンカーアミノ酸と少なくとも１つの他のアミノ酸を含むペプチド生成物を提供する。【選択図】図８
2020143066.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペプチドに共有結合される界面活性剤Ｘを含むペプチド生成物であって、
ペプチドはリンカーアミノ酸Ｕと少なくとも１つの他のアミノ酸を含み：
【化１】
2020143066.tif 000043
式中、界面活性剤Ｘは式Ｉの基であり：
【化２】
2020143066.tif 000044
式中：
Ｒ１ａは独立して、各出現時に、単結合、Ｈ、保護基、サッカライド、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、置換または非置換のアラルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、各出現時に、保護基、サッカライド、単結合、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
Ｗ１は独立して、各出現時に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−、または−ＣＨ２−Ｓ−であり、
Ｗ２は−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｓ−であり、
Ｒ２は独立して、各出現時に、Ｕへの単結合、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、−ＮＨ、−Ｓ−、−トリアゾロ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−マレイミドであり、
ｎは１、２、または３であり、および、
ｍは１−１０の整数であり、
ペプチドは式ＩＩから選択され：
ａａ１−ａａ２−ａａ３−ａａ４−ａａ５−ａａ６−ａａ７−ａａ８−ａａ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−ａａ３０−ａａ３１−ａａ３２−ａａ３３−ａａ３４−ａａ３５−ａａ３６−ａａ３７−Ｚ    式ＩＩ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１）
式中：
ＺはＯＨ、Ｎ−Ｒ４−Ｈｉｓ、または−ＮＨ−Ｒ３であり、
ここで、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、あるいは１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖であり、
Ｒ４はＣ２−Ｃ１０アシル基、例えばＡｃまたはＢｚであり、
ａａ１はＨｉｓ、Ｎ−Ｒ４−Ｈｉｓ、ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ、またはＮ−Ｒ３−Ｈｉｓであり、
ａａ２はＳｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、ＭｅＰｒｏ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、またはＡｃ５ｃであり、
ａａ３はＧｌｎまたはＣｉｔであり、
ａａ４はＧｌｙまたはＤ−Ａｌａであり、
ａａ５はＴｈｒまたはＳｅｒであり、
ａａ６はＰｈｅ、Ｔｒｐ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、またはＮａｌ２であり、
ａａ７はＴｈｒまたはＳｅｒであり、
ａａ８はＳｅｒまたはＡｓｐであり、
ａａ９はＡｓｐまたはＧｌｕであり、
ａａ１０はＴｙｒ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、またはＵであり、
ａａ１１は存在しないか、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、またはＵであり、
ａａ１２は存在しないか、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＵであり、
ａａ１３は存在しないか、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵであり、
ａａ１４は存在しないか、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、またはＵであり、
ａａ１５は存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＵであり、
ａａ１６は存在しないか、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＵであり、
ａａ１７は存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、またはＵであり、
ａａ１８は存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ１９は存在しないか、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ２０は存在しないか、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ２１は存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ２２は存在しないか、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ２３は存在しないか、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ２４は存在しないか、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、またはＵであり、
ａａ２５は存在しないか、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、またはＵであり、
ａａ２６は存在しないか、Ｌｅｕ、またはＵであり、
ａａ２７は存在しないか、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、またはＵであり、
ａａ２８は存在しないか、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、またはＵであり、
ａａ２９は存在しないか、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３０は存在しないか、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ａｒｇ、またはＵであり、
ａａ３１は存在しないか、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３２は存在しないか、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３３は存在しないか、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３４は存在しないか、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３５は存在しないか、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３６は存在しないか、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５Ｃ、またはＵであり、
ａａ３６は存在しないか、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５Ｃ、またはＵであり、
ａａ３７は存在しないか、Ｕであり、
Ｕは、界面活性剤Ｘへの共有結合のために使用される官能基を含む天然または非天然のアミノ酸であり、
ここで、ａａ１−ａａ３７の任意の二つはその側鎖を介して随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、ａａ１０−ａａ３７の１つまたは少なくとも１つが、Ｘに共有結合したリンカーアミノ酸Ｕであると仮定する、ペプチド生成物。
【請求項２】
ｎは１または２である、請求項１に記載のペプチド生成物。
【請求項３】
Ｘは以下の構造を有し、
【化３】
2020143066.tif 000045
式中：
Ｒ１ａは、Ｈ、保護基、サッカライド、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、各出現時に、Ｈ、保護基、サッカライド、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基であり、
Ｗ１は独立して、各出現時に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−、または−ＣＨ２−Ｓ−であり、
Ｗ２は−Ｏ−、−Ｓ−であり、
Ｒ２は単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−（ＣＨ２）ｍ−マレイミド−であり、および、
ｍは１−１０の整数である、請求項１に記載のペプチド生成物。
【請求項４】
Ｘは以下の構造を有する、請求項３に記載のペプチド生成物。
【化４】
2020143066.tif 000046
【請求項５】
Ｘは以下の構造を有する、請求項３に記載のペプチド生成物。
【化５】
2020143066.tif 000047
【請求項６】
Ｘは以下の構造を有し、
【化６】
2020143066.tif 000048
式中：
Ｒ１ａは、Ｈ、保護基、サッカライド、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ、各出現時に、独立してＨ、保護基、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基であり、
Ｗ１は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｗ２は−Ｏ−であり、
Ｒ２は単結合である、請求項３に記載のペプチド生成物。
【請求項７】
Ｘは以下の構造を有し、
【化７】
2020143066.tif 000049
式中：
Ｒ１ａは置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基であり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはＨであり、
Ｗ１は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｗ２は−Ｏ−であり、および、
Ｒ２は単結合である、請求項３に記載のペプチド生成物。
【請求項８】
Ｒ１ａは置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基である、請求項１または３に記載のペプチド生成物。
【請求項９】
Ｒ１ａは置換または非置換のＣ６−Ｃ２０アルキル基である、請求項１または３に記載のペプチド生成物。
【請求項１０】
Ｒ１ａは置換または非置換のＣ１２−Ｃ２０アルキル基である、請求項１または３に記載のペプチド生成物。
【請求項１１】
界面活性剤Ｘは１−アルキルグリコシドクラスの界面活性剤である、請求項１または３に記載のペプチド生成物。
【請求項１２】
Ｘは、１−エイコシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−オクタデシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−テトラデシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−ドデシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−デシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−オクチルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−エイコシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−オクタデシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−テトラデシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−ドデシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−デシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−オクチルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、または官能化１−エイコシルベータ−Ｄ−グルコース、１−オクタデシルベータ−Ｄ−グルコース、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−グルコース、１−テトラデシルベータ−Ｄ−グルコース、１−ドデシルベータ−Ｄ−グルコース、１−デシルベータ−Ｄ−グルコース、１−オクチルベータ−Ｄ−グルコース、１−エイコシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−オクタデシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−テトラデシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−ドデシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−デシルベータ−Ｄ−マルトシド、または、１−オクチルベータ−Ｄ−マルトシド、１−エイコシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−オクタデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−テトラデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−ドデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−デシルベータ−Ｄ−メリビオシド、または、１−オクチルベータ−Ｄ−メリビオシド、および、対応する６または６，６’−ジカルボン酸塩を含む、請求項１または３に記載のペプチド生成物。
【請求項１３】
Ｕは、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、Ｇｌｕ、または界面活性剤Ｘに対する共有結合に使用される官能基を含む非天然アミノ酸から選択される、請求項１乃至１２のいずれか１つに記載のペプチド生成物。
【請求項１４】
式ＩＩＩ−Ａの構造を有し、
ａａ１−ａａ２−ａａ３−ａａ４−ａａ５−ａａ６−ａａ７−ａａ８−ａａ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−  ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−Ｚ      式ＩＩＩ−Ａ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．２）
式中：
ＺはＯＨまたは−ＮＨ−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、あるいは１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖であり、
ａａ１はＨｉｓ、Ｎ−Ａｃ−Ｈｉｓ、ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ、またはＮ−Ｒ３−Ｈｉｓであり、
ａａ２はＳｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＭｅＰｒｏ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、またはＡｃ５ｃであり、
ａａ３はＧｌｎまたはＣｉｔであり、
ａａ４はＧｌｙまたはＤ−Ａｌａであり、
ａａ５はＴｈｒまたはＳｅｒであり、
ａａ６はＰｈｅ、Ｔｒｐ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、またはＮａｌ２であり、
ａａ７はＴｈｒまたはＳｅｒであり、
ａａ８はＳｅｒまたはＡｓｐであり、
ａａ９はＡｓｐまたはＧｌｕであり、
ａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ１１は存在しないか、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ１２は存在しないか、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ１３は存在しないか、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ１４は存在しないか、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ１５は存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ１６は存在しないか、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１７は存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１８は存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１９は存在しないか、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２０は存在しないか、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２１は存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２２は存在しないか、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２３は存在しないか、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２４は存在しないか、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２５は存在しないか、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２６は存在しないか、Ｌｅｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２７は存在しないか、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２８は存在しないか、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり、  
ａａ２９は存在しないか、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ここで、ａａ１−ａａ２９の任意の２つは側鎖を介して随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、ａａ１０、ａａ１１、ａａ１２、ａａ１６、ａａ１７、ａａ１８、ａａ１９、ａａ２０、ａａ２１、ａａ２２、ａａ２３、ａａ２４、ａａ２５、ａａ２６、ａａ２７、ａａ２８、またはａａ２９の１つまたは少なくとも１つが、Ｘに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Ｕであるとする、請求項１または３に記載のペプチド生成物。
【請求項１５】
式ＩＩＩ−Ｂの構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−ａａ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−ａａ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−ａａ３０−Ｚ      式ＩＩＩ−Ｂ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．３）
式中：
ＺはＯＨまたは−ＮＨ−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、あるいは１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖であり、
ａａ２はＧｌｙ、ＭｅＰｒｏ、またはＡｉｂであり、
ａａ３はＧｌｎまたはＣｉｔであり、
ａａ６はＰｈｅ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、またはＮａｌ２であり、
ａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１１は存在しないか、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１２は存在しないか、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１３は存在しないか、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１４は存在しないか、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１５は存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１６は存在しないか、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１７は存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１８は存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１９は存在しないか、Ａｌａ、Ａｉｂ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２０は存在しないか、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２１は存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２２は存在しないか、Ｐｈｅ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２３は存在しないか、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２４は存在しないか、Ａｌａ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２５は存在しないか、Ｔｒｐ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２６は存在しないか、Ｌｅｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２７は存在しないか、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ２８は存在しないか、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２９は存在しないか、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ３０は存在しないか、Ａｒｇ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ここで、ａａ１−ａａ２３の任意の２つはその側鎖によって随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、ａａ１０、ａａ１１、ａａ１２、ａａ１６、ａａ１７、ａａ１８、ａａ１９、ａａ２０、ａａ２１、ａａ２２、ａａ２３、ａａ２４、またはａａ２８の１つまたは少なくとも１つは、Ｘに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Ｕであると仮定する、請求項１または３に記載のペプチド生成物。
【請求項１６】
ａａ１７はＸに結合したリジン残基である、請求項１、１４、または１５に記載のペプチド生成物。
【請求項１７】
ａａ２０はＸに結合したリジン残基である、請求項１、１４、または１５に記載のペプチド生成物。
【請求項１８】
ａａ２４はＸに結合したリジン残基である、請求項１、１４、または１５に記載のペプチド生成物。
【請求項１９】
ａａ２８はＸに結合したリジン残基である、請求項１、１４、または１５に記載のペプチド生成物。
【請求項２０】
ａａ２はグリシン残基である、請求項１、１４、または１５に記載のペプチド生成物。
【請求項２１】
ａａ２はＡｉｂ残基である、請求項１、１４、または１５に記載のペプチド生成物。
【請求項２２】
ペプチドは１つ以上のＡｉｂ残基を含む、請求項１、１４、または１５に記載のペプチド生成物。
【請求項２３】
以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−ａａ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７４）
式中、
ａａ２はＧｌｙまたはＡｉｂであり、
ａａ１６はＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、またはＡｉｂであり、
ａａ１７はＧｌｎ、Ｌｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２０はＬｙｓ、Ｇｌｕ、またはＡｒｇであり、
ａａ２３はＩｌｅまたはＶａｌであり、
ａａ２４はＡｌａ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２７はＭｅｔ、Ｖａｌ、またはＬｅｕであり、
ａａ２８はＡｓｎ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）である、請求項１、１４、または１５に記載のペプチド生成物。
【請求項２４】
以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７５）、
式中、
ａａ２はＧｌｙまたはＡｉｂであり、
ａａ１６はＧｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂであり、
ａａ１７はＬｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２７はＬｅｕまたはＶａｌである、請求項１、１４、または１５に記載のペプチド生成物。
【請求項２５】
以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｒｇ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ａｓｐ２１−Ｐｈｅ２２−ａａ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；    （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７６）
式中、
ａａ２はＧｌｙまたはＡｉｂであり、
ａａ１６はＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり、
ａａ１７はＡｒｇ、ｈＡｒｇ、またはＧｌｎであり、
ａａ２０はＬｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２３はＩｌｅ、またはＶａｌであり、
ａａ２４はＡｌａ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２７はＬｅｕ、またはＶａｌであり、および、
ａａ２８はＡｓｎ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）である、請求項１、１４、または１５に記載のペプチド生成物。
【請求項２６】
以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｒｇ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ａｓｐ２１−Ｐｈｅ２２−ａａ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７７）
式中、
ａａ２はＧｌｙまたはＡｉｂであり、
ａａ１６はＧｌｕ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり、
ａａ１７はＡｒｇ、ｈＡｒｇ、またはＧｌｎであり、
ａａ２０はＬｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２３はＩｌｅ、またはＶａｌであり、
ａａ２４はＧｌｎ、またはＡｌａであり、
ａａ２７はＬｅｕ、またはＶａｌであり、
ａａ２８はＡｓｎ、またはＧｌｎである、請求項１、１４、または１５に記載のペプチド生成物。
【請求項２７】
ａａ１６とａａ２０は環化されてラクタム結合を形成する、請求項１、１４、または１５に記載のペプチド生成物。
【請求項２８】
以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７８）
式中、
ａａ２はＡｉｂまたはＧｌｙであり、
ａａ１６とａａ２０はそれぞれ個々にＬｙｓまたはＧｌｕであり、その側鎖によって環化されてラクタム結合を形成し、
ａａ１７はＡｒｇ、ｈＡｒｇ、またはＧｌｎであり、
ａａ２７はＭｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＮｌｅであり、
ａａ２８はＡｓｎまたはＧｌｎであり、
Ｘは、１−アルキルベータ−Ｄ−グルコシド、１−アルキルベータ−Ｄ−マルトシド、１−アルキルベータ−Ｄ−メリビオシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはＣ８−Ｃ２０の線形のアルキル鎖である、請求項２３または２７のいずれかに記載のペプチド生成物。
【請求項２９】
以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ａｌａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７９）
式中、
ａａ２はＡｉｂまたはＧｌｙであり、
ａａ１６はＧｌｕ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり、および、
ａａ１７はＬｙｓまたはＬｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）であり、
アルキルはＣ８−Ｃ２０の線形のアルキル鎖である、請求項２３または２７のいずれかに記載のペプチド生成物。
【請求項３０】
以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｒｇ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ａｓｐ２１−Ｐｈｅ２２−ａａ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７８０）
式中、
ａａ２はＧｌｙまたはＡｉｂであり、
ａａ１６はＧｌｕ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり、
ａａ１７はＡｒｇ、またはｈＡｒｇであり、
ａａ２０はＬｙｓまたはＬｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）であり、
ａａ２３はＩｌｅ、またはＶａｌであり、
ａａ２４はＧｌｎ、またはＡｌａであり、
ａａ２７はＬｅｕ、またはＶａｌであり、および、
ａａ２８はＡｓｎまたはＧｌｎであり、
アルキルはＣ８−Ｃ２０の線形のアルキル鎖である、請求項１、１４、１５、または２６に記載のペプチド生成物。
【請求項３１】
以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−ａａ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−ａａ１０−ａａ１１−Ｚ；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７８１）
式中、
ａａ２はＧｌｙ、Ａｉｂ、またはＭｅＰｒｏであり、
ａａ６はＰｈｅ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、または２ＦＭｅＰｈｅであり、
ａａ１０はＴｙｒ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、またはＢｉｐ２ＥｔＭｅＯであり、および、
ａａ１１はＬｙｓまたはＬｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）であり、
アルキルはＣ８−Ｃ２０の線形のアルキル鎖である、請求項１、１４、または１５に記載のペプチド生成物。
【請求項３２】
Ｘはドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルのアルキル鎖を含む、請求項１乃至３１のいずれか１つに記載のペプチド生成物。
【請求項３３】
図１の表１、図２の表２、または図３の表３の化合物から選択される化合物。
【請求項３４】
請求項１乃至３３のいずれか１つに記載の治療上有効な量のペプチド生成物またはその許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１乃至３３のいずれか１つに記載のペプチド生成物を個体に投与する工程を含む、インスリン抵抗性に関連する疾患を処置する方法。
【請求項３６】
ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ２７を含む治療上有効な量のグルカゴンアナログを個体に投与する工程を含む、個体の糖尿病を処置する方法。
【請求項３７】
前記グルカゴンアナログはＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ２８を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記グルカゴンアナログはＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ２９を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記グルカゴンアナログはＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ３０を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記グルカゴンアナログは式Ｉの界面活性剤Ｘで修飾され、
【化８】
2020143066.tif 000050
式中：
Ｒ１ａは独立して、各出現時に、単結合、Ｈ、サッカライド、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、置換または非置換のアラルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、各出現時に、単結合、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
Ｗ１は独立して、各出現時に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−、または−ＣＨ２−Ｓ−であり、
Ｗ２は−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｓ−であり、
Ｒ２は独立して、各出現時に、Ｕへの単結合、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、−ＮＨ、−Ｓ−、−トリアゾロ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−マレイミドであり、
ｎは１、２、または３であり、および、
ｍは１−１０である、請求項３４−３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
前記グルカゴンアナログの投与は体重の減少を引き起こす、請求項３４乃至３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４２】
ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ１７を含む治療上有効な量のグルカゴンアナログを個体に投与する工程を含む、個体の心血管疾患を処置する方法。
【請求項４３】
前記グルカゴンアナログはＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ２８を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記グルカゴンアナログはＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ２９を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記グルカゴンアナログはＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ３０を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記グルカゴンアナログは式Ｉの界面活性剤Ｘで修飾され、
【化９】
2020143066.tif 000051
式中：
Ｒ１ａは独立して、各出現時に、単結合、Ｈ、サッカライド、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、置換または非置換のアラルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、各出現時に、単結合、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
Ｗ１は独立して、各出現時に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−、または−ＣＨ２−Ｓ−であり、
Ｗ２は−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｓ−であり、
Ｒ２は独立して、各出現時に、Ｕへの単結合、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、−ＮＨ、−Ｓ−、−トリアゾロ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−マレイミドであり、
ｎは１、２、または３であり、および、
ｍは１−１０である、請求項４０−４３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４７】
心血管疾患は虚血性イベントに関連する、請求項４０乃至４４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４８】
ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ２７を含む治療上有効な量のグルカゴンアナログを個体に投与する工程を含む、個体の糖尿病を処置する方法。
【請求項４９】
前記グルカゴンアナログはＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ２８を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記グルカゴンアナログはＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ２９を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記グルカゴンアナログはＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ３０を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
前記グルカゴンアナログは式Ｉの界面活性剤Ｘで修飾され、
【化１０】
2020143066.tif 000052
式中：
Ｒ１ａは独立して、各出現時に、単結合、Ｈ、サッカライド、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、置換または非置換のアラルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、各出現時に、単結合、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
Ｗ１は独立して、各出現時に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−、または−ＣＨ２−Ｓ−であり、
Ｗ２は−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｓ−であり、
Ｒ２は独立して、各出現時に、Ｕへの単結合、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、−ＮＨ、−Ｓ−、−トリアゾロ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−マレイミドであり、
ｎは１、２、または３であり、および、
ｍは１−１０である、請求項４６−４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５３】
前記グルカゴンアナログの投与は体重の減少を引き起こす、請求項４６乃至５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５４】
以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６−Ｕ（Ｘ）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９５）
式中、
ａａ２はＧｌｙまたはＡｉｂであり、
ａａ２８はＡｓｎまたはＧｌｎである、請求項１、１４、１５、または２３に記載のペプチド生成物。
【請求項５５】
以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９６）
式中、
ａａ１６とａａ２０はそれぞれ個々にＬｙｓまたはＧｌｕであり、その側鎖によって環化されてラクタム結合を形成し、および、
ａａ２８はＡｓｎまたはＧｌｎであり、
Ｘは、１−アルキルベータ−Ｄ−グルコシド、１−アルキルベータ−Ｄ−マルトシド、１−アルキルベータ−Ｄ−メリビオシド、あるいは対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはＣ８−Ｃ２０の線形のアルキル鎖である、請求項２３、２７、または２８のいずれかに記載のペプチド生成物。
【請求項５６】
以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９７）
式中、
ａａ１６とａａ２０はその側鎖によって環化されてラクタム結合を形成し、および、
Ｘは、１−アルキルベータ−Ｄ−グルコシド、１−アルキルベータ−Ｄ−マルトシド、１−アルキルベータ−Ｄ−メリビオシド、あるいは対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはＣ８−Ｃ２０の線形のアルキル鎖である、請求項２３、２７、２８、または５５のいずれかに記載のペプチド生成物。
【請求項５７】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ドデシルベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０１）。
【請求項５８】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−テトラデシルベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０２）。
【請求項５９】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０３）
【請求項６０】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−オクタデシルベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０４）。
【請求項６１】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−オクチルベータ−Ｄ−メリビオウロニル）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３０）。
【請求項６２】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ドデシルベータ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３１）。
【請求項６３】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−テトラデシルベータ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３２）。
【請求項６４】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３３）。
【請求項６５】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−オクタデシルベータ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３４）。
【請求項６６】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシル  アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８０５）。
【請求項６７】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５４、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−テトラデシル  アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８１９）。
【請求項６８】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５４、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシル  アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８２０）。
【請求項６９】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５４、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−オクタデシル  アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８２１）。
【請求項７０】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５４、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ドデシル  アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ドデシルベータ−Ｄ−グルコウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１０９９）。
【請求項７１】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５４、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−テトラデシル  アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−テトラデシルベータ−Ｄ−グルコウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１００）。
【請求項７２】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５４、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシル  アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−グルコウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０１）。
【請求項７３】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５４、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１３−カルボキシル−トリデシルオキシ）ベータ−Ｄ−グルクロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０２）。
【請求項７４】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５４、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１５−カルボキシル−ペンタデシルオキシ）ベータ−Ｄ−グルクロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０３）。
【請求項７５】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５４、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１７−カルボキシル−ヘプタデシルオキシ）ベータ−Ｄ−グルクロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０４）。
【請求項７６】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１３−カルボキシル−トリデシルオキシ）ベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０５）。
【請求項７７】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１５−カルボキシル−ペンタデシルオキシ）ベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０６）。
【請求項７８】
以下の構造を有する、請求項２３、２７、２８、５５、または５６のいずれかに記載のペプチド生成物：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１７−カルボキシル−ヘプタデシルオキシ）ベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０７）。
【請求項７９】
式ＩＩＩ−Ａの構造を有し、
ａａ１−ａａ２−ａａ３−ａａ４−ａａ５−ａａ６−ａａ７−ａａ８−ａａ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−  ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−Ｚ    式ＩＩＩ−Ａ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．２）
式中：
ＺはＯＨまたは−ＮＨ−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、あるいは１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖であり、
ａａ１はＨｉｓであり、
ａａ２はＡｉｂであり、
ａａ３はＧｌｎであり、
ａａ４はＧｌｙであり、
ａａ５はＴｈｒであり、
ａａ６はＰｈｅであり、
ａａ７はＴｈｒであり、
ａａ８はＳｅｒであり、
ａａ９はＡｓｐであり、
ａａ１０はＴｙｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ１１はＳｅｒであり、
ａａ１２はＬｙｓ、またはＧｌｕであり、
ａａ１３はＴｙｒであり、
ａａ１４はＬｅｕ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり、
ａａ１５はＡｓｐであり、
ａａ１６はＧｌｕ、またはＬｙｓであり、
ａａ１７はＧｌｎ、Ｇｌｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１８はＡｌａであり、
ａａ１９はＡｌａであり、
ａａ２０はＬｙｓ、Ｇｌｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２１はＧｌｕであり、
ａａ２２Ｐｈｅであり、
ａａ２３はＩｌｅであり、
ａａ２４はＧｌｎ、Ｇｌｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２５はＴｒｐであり、
ａａ２６はＬｅｕであり、
ａａ２７はＬｅｕであり、
ａａ２８はＧｌｕまたはＧｌｎであり、
ａａ２９はＴｈｒであり、
ここで、ａａ１６とａａ２０、またはａａ１０とａａ１４、またはａａ１２とａａ１６はその側鎖によって随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、ａａ１０、ａａ１７、ａａ２０、またはａａ２４の１つまたは少なくとも１つが、Ｘに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Ｕであると仮定する、請求項１または３に記載のペプチド生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１４年５月２８日に出願された「ＰＥＰＴＩＤＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ  ＦＯＲ  ＩＮＳＵＬＩＮ  ＲＥＳＩＳＴＡＮＣＥ」という表題の米国仮特許出願第６２／００４，１５６号の利益を主張するものであり、該文献は全体として参照することにより本明細書で組み込まれる。
【０００２】
真性糖尿病の有病率の増加は大流行の恐れのある世界的な健康危機であり、これは患者の病的状態と死亡率の主たる原因であるとともに大きな経済的負担となっている。肥満は２型糖尿病の重要な危険因子であり、２型糖尿病の患者のおよそ９０％は太り過ぎか、肥満である。肥満は世界中で急速に増加しつつある問題であり、現在、米国の大人の６５％以上は太り過ぎである（Ｈｅｄｌｅｙ，  Ａ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．（２００４）ＪＡＭＡ  ２９１：２８４７−２８５０）。肥満と真性糖尿病のための安全かつ効果的な薬品治療の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本明細書では、限定されないが、肥満、Ｘ症候群、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高血圧、心保護、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、β細胞保護などを含む、インスリン抵抗性に関連する病気の処置または予防のための組成物と方法が記載されている。いくつかの実施形態では、該方法は、ペプチドおよび／またはタンパク質を用いる予防的なおよび／または治療的な処置を含む。ペプチドおよび／またはタンパク質医薬品は、医学での用途でいくつかの制限−例えば、短い作用時間、貧弱なバイオアベイラビリティ、および受容体サブタイプの選択性の少なさがあるという問題を抱えている（Ｎｅｓｔｏｒ，Ｊ．Ｊ．，Ｊｒ．（２００７）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ  ２：５７３−６０１）。加えて、ペプチドおよび／またはタンパク質は製剤では不安定であり、多くの場合、凝集しやすい。
【０００４】
本明細書では、投与後の作用時間を延ばし、および／またはバイオアベイラビリティを改善する、特定の共有結合的に修飾されたペプチドおよび／またはタンパク質（例えば、ＧＬＰ−１、グルカゴン、関連するアナログなど）が記載されている。そのような共有結合的に修飾されたペプチドおよび／またはタンパク質は、肥満、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化などに関連する疾患の予防および／または処置に適している。
【０００５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチドおよび／またはタンパク質は、グリコシド界面活性剤に結合される。１つの態様では、共有結合的に修飾されたペプチドおよび／またはタンパク質はグリコシド界面活性剤に結合され、該ペプチドおよび／またはタンパク質は界面活性剤中のグリコシドに結合され、その後グリコシドは疎水基に結合される。同様に、いくつかの実施形態では、界面活性剤の取り込みによって修飾されたペプチドおよび／またはタンパク質（例えば、修飾されたＧＬＰ−１、グルカゴン、オキシントモジュリン、グルカゴン、オキシントモジュリン、またはＧＬＰ−１のアナログなど）の合成のための試薬と中間体も提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
いくつかの実施形態では、ペプチドに共有結合される界面活性剤Ｘを含むペプチド生成物が提供され、ペプチドはリンカーアミノ酸Ｕと少なくとも１つの他のアミノ酸を含み：
【０００７】
【化１】
2020143066.tif 000003
式中、界面活性剤Ｘは式Ｉの基であり：
【０００８】
【化２】
2020143066.tif 000004
式中：
Ｒ１ａは独立して、各出現時に、単結合、Ｈ、保護基、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、サッカライド、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ、各出現時に、単結合、Ｈ、保護基、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
Ｗ１は独立して、各出現時に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−、または−ＣＨ２−Ｓ−であり、
Ｗ２は−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｓ−であり、
Ｒ２は独立して、各出現時に、Ｕへの単結合、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、−ＮＨ、−Ｓ−、−トリアゾロ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−マレイミドであり、
ｎは１、２、または３であり、および、
ｍは１−１０の整数であり、
ペプチドは式ＩＩから選択され：
ａａ１−ａａ２−ａａ３−ａａ４−ａａ５−ａａ６−ａａ７−ａａ８−ａａ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−ａａ３０−ａａ３１−ａａ３２−ａａ３３−ａａ３４−ａａ３５−ａａ３６−ａａ３７−Ｚ    式ＩＩ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１）
式中：
ＺはＯＨ、Ｎ−Ｒ４−Ｈｉｓ、または−ＮＨ−Ｒ３であり、
ここで、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、あるいは１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖であり、
Ｒ４はＣ２−Ｃ１０アシル基、例えばＡｃまたはＢｚであり、
ａａ１はＨｉｓ、Ｎ−Ｒ４−Ｈｉｓ、ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ、またはＮ−Ｒ３−Ｈｉｓであり、
ａａ２はＳｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、ＭｅＰｒｏ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、またはＡｃ５ｃであり、
ａａ３はＧｌｎまたはＣｉｔであり、
ａａ４はＧｌｙまたはＤ−Ａｌａであり、
ａａ５はＴｈｒまたはＳｅｒであり、
ａａ６はＰｈｅ、Ｔｒｐ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、またはＮａｌ２であり、
ａａ７はＴｈｒまたはＳｅｒであり、
ａａ８はＳｅｒまたはＡｓｐであり、
ａａ９はＡｓｐまたはＧｌｕであり、
ａａ１０はＴｙｒ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵであり、
ａａ１１は存在しないか、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、またはＵであり、
ａａ１２は存在しないか、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＵであり、
ａａ１３は存在しないか、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵであり、
ａａ１４は存在しないか、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵであり、
ａａ１５は存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＵであり、
ａａ１６は存在しないか、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＵであり、
ａａ１７は存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、またはＵであり、
ａａ１８は存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ１９は存在しないか、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ２０は存在しないか、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ２１は存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ２２は存在しないか、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ２３は存在しないか、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ２４は存在しないか、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、またはＵであり、
ａａ２５は存在しないか、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、またはＵであり、
ａａ２６は存在しないか、Ｌｅｕ、またはＵであり、
ａａ２７は存在しないか、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、またはＵであり、
ａａ２８は存在しないか、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵであり、
ａａ２９は存在しないか、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３０は存在しないか、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ａｒｇ、またはＵであり、
ａａ３１は存在しないか、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３２は存在しないか、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３３は存在しないか、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３４は存在しないか、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３５は存在しないか、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３６は存在しないか、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５Ｃ、またはＵであり、
ａａ３６は存在しないか、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５Ｃ、またはＵであり、
ａａ３７は存在しないか、Ｕであり、
Ｕは、界面活性剤Ｘへの共有結合のために使用される官能基を含む天然または非天然のアミノ酸であり、
ここで、ａａ１−ａａ３７の任意の二つはその側鎖を介して随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、ａａ１０−ａａ３７の１つまたは少なくとも１つが、Ｘに共有結合したリンカーアミノ酸Ｕであると仮定する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２であり、第１のグリコシドは、第１のグリコシドのＷ２と第２のグリコシドのＯＲ１ｂ、ＯＲ１ｃ、またはＯＲ１ｄのいずれか１つとの間の結合によって第２のグリコシドに結合する。いくつかの実施形態では、ｎは３であり、第１のグリコシドは、第１のグリコシドのＷ２と第２のグリコシドのＯＲ１ｂ、ＯＲ１ｃ、またはＯＲ１ｄのいずれか１つとの間の結合によって第２のグリコシドに結合し、第２のグリコシドは、第２のグリコシドのＷ２と第３のグリコシドのＯＲ１ｂ、ＯＲ１ｃ、またはＯＲ１ｄのいずれか１つとの間の結合によって第３のグリコシドに結合する。
【００１０】
１つの実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物は、Ｘが以下の構造を有する化合物であり：
【００１１】
【化３】
2020143066.tif 000005
式中：
Ｒ１ａは、Ｈ、保護基、サッカライド、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、各出現時に、独立してＨ、保護基、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基であり、
Ｗ１は独立して、各出現時に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−、または−ＣＨ２−Ｓ−であり、
Ｗ２は−Ｏ−、−Ｓ−であり、
Ｒ２は単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−（ＣＨ２）ｍ−マレイミド−であり、および、
ｍは１−１０である。
【００１２】
別の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物はＸが以下の構造を有する化合物である：
【００１３】
【化４】
2020143066.tif 000006
【００１４】
これに応じて、上に記載された実施形態では、Ｒ２は単結合である。
【００１５】
例えば、上に記載されたＸの構造の典型的な実施形態では、Ｗ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ２はＷ１とペプチド内のアミノ酸残基Ｕ（例えば、ペプチド中にあるリジン残基の側鎖中のアミノ基）との間の単結合である。
【００１６】
さらなる実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物はＸが以下の構造を有する化合物である：
【００１７】
【化５】
2020143066.tif 000007
【００１８】
例えば、上に記載されたＸの構造の典型的な実施形態では、Ｗ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２はＸ上のアルキル結合したマレイミド官能基であり、Ｒ２は、ペプチド内のアミノ酸残基Ｕの適切な部分に結合される（例えば、ペプチドのシステイン残基中のチオール基はＸ上のマレイミドとチオエーテルを形成する）。
【００１９】
さらに別の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物はＸが以下の構造を有する化合物である：
【００２０】
【化６】
2020143066.tif 000008
式中：
Ｒ１ａは、Ｈ、保護基、サッカライド、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、各出現時に、独立してＨ、保護基、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基であり、
Ｗ１は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｗ２は−Ｏ−であり、
Ｒ２は単結合である。
【００２１】
追加の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物はＸが以下の構造を有する化合物である：
【００２２】
【化７】
2020143066.tif 000009
式中：
Ｒ１ａは置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基であり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはＨであり、
Ｗ１は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｗ２は−Ｏ−であり、および、
Ｒ２は単結合である。
【００２３】
上記および本明細書に記載されるいくつかの実施形態において、Ｒ１ａは置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基である。
【００２４】
上記および本明細書に記載されるいくつかの実施形態において、Ｒ１ａは置換または非置換のＣ６−Ｃ２０アルキル基である。
【００２５】
上記および本明細書に記載されるいくつかの実施形態において、Ｒ１ａはサッカライドである。いくつかの実施形態では、サッカライドはガラクトースである。特定の実施形態では、サッカライドはアルファ結合したガラクトースである。他の実施形態では、サッカライドは、アルファ結合したガラクトピラノース、ベータ結合したガラクトピラノース、アルファ結合したガラクトフラノース、またはベータ結合したガラクトフラノースである。
【００２６】
本明細書では、式Ｉ−Ａ中のＸが以下の構造を有する代替的な実施形態も企図される：
【００２７】
【化８】
2020143066.tif 000010
【００２８】
例えば、上に記載されたＸの構造の典型的な実施形態では、Ｗ１は−Ｓ−であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ３０アルキル基であり、Ｗ２はＳであり、Ｒ１ａは、Ｗ２とペプチド内のアミノ酸残基Ｕの適切な部分との間の単結合である（例えば、ペプチドのシステイン残基中のチオール基はＸとチオエーテルを形成する）。
【００２９】
上に記載されたＸの構造の別の典型的な実施形態では、Ｗ１は−Ｏ−であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ３０アルキル基であり、Ｗ２はＯであり、Ｒ１ａは、Ｗ２と、ペプチド内のアミノ酸残基Ｕの適切な部分との間の単結合である（例えば、ペプチドのセリンまたはトレオニンの残基中のヒドロキシル基は、Ｘとエーテルを形成する）。
【００３０】
上に記載されたＸの構造の別の典型的な実施形態では、Ｗ２は−Ｏ−であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ３０アルキル基であり、Ｗ１はＣＯであり、Ｒ２はペプチド内のアミノ酸残基Ｕの適切な部分に結合するＧｌｕｍまたはＬｙｓｍなどのスペーサーアミノ酸構造である（例えば、ＧｌｕスペーサーはそのガンマＣＯを介してペプチド中のＬｙｓのイプシロンアミノ機能に結合するか、あるいは、ＬｙｓはそのアルファＣＯを介してペプチド中のＬｙｓのイプシロンアミノ機能に結合される）。
【００３１】
いくつかの実施形態において、ＵはＸに対する共有結合に使用され、二塩基の天然または非天然のアミノ酸であり、チオールを含む天然または非天然のアミノ酸、−Ｎ３基を含む非天然アミノ酸、アセチレン基を含む非天然アミノ酸、あるいは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒまたは−（ＣＨ２）ｍ−マレイミドを含む非天然アミノ酸であり、ｍは１−１０である。
【００３２】
ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、界面活性剤は１−アルキルグリコシドクラスの界面活性剤である。ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、界面活性剤はアミド結合によってペプチドに結合される。
【００３３】
ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、界面活性剤Ｘは、１−エイコシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−オクタデシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−テトラデシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−ドデシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−デシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−オクチルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−エイコシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−オクタデシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−テトラデシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−ドデシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−デシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−オクチルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、または官能化１−エイコシルベータ−Ｄ−グルコース、１−オクタデシルベータ−Ｄ−グルコース、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−グルコース、１−テトラデシルベータ−Ｄ−グルコース、１−ドデシルベータ−Ｄ−グルコース、１−デシルベータ−Ｄ−グルコース、１−オクチルベータ−Ｄ−グルコース、１−エイコシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−オクタデシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−テトラデシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−ドデシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−デシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−オクチルベータ−Ｄ−マルトシド、１−エイコシルベータ−Ｄ−メリビオシド（ｍｅｌｉｂｉｏｓｉｄｅ）、１−オクタデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−テトラデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−ドデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−デシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−オクチルベータ−Ｄ−メリビオシドおよびその他同種のものと、対応する６’または６’，６カルボン酸を含み、ペプチド生成物は、前述の基とペプチド上の基（例えば、前述の基のＣＯＯＨ基とペプチドのアミノ基）との間の結合の形成によって調製される。いくつかの実施形態では、界面活性剤Ｘは、対応する６’または６’，６カルボン酸と同様に、１−テトラデシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−ドデシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−デシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−オクチルベータ−Ｄ−マルトシド、１−エイコシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−オクタデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−テトラデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−ドデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−デシルベータ−Ｄ−メリビオシド、または１−オクチルベータ−Ｄ−メリビオシドである。いくつかの実施形態では、界面活性剤Ｘは、１−テトラデシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−エイコシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−オクタデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−テトラデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−ドデシルベータ−Ｄ−メリビオシド、１−デシルベータ−Ｄ−メリビオシド、または１−オクチルベータ−Ｄ−メリビオシドである。
【００３４】
ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、Ｕはペプチドの末端アミノ酸である。ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、Ｕはペプチドの非末端アミノ酸である。ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、Ｕは天然のＤ−またはＬ−アミノ酸である。ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、Ｕは非天然アミノ酸である。ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、Ｕは、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、または界面活性剤Ｘに対する共有結合に使用される官能基を含む非天然アミノ酸から選択される。
【００３５】
ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、界面活性剤Ｘに対するペプチドの共有結合に使用される官能基は、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＨ、−Ｎ３、ハロアセチル、−（ＣＨ２）ｍ−マレイミド（ｍは１−１０である）、またはアセチレン基である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、２つの異なるアミノ酸残基の側鎖官能基は結合して環状のラクタムを形成する。この結合はそのように結合した２つの残基上の星印で表示される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌｙｓ＊側鎖は、Ｇｌｕ＊の側鎖と環状のラクタムを形成する。いくつかの実施形態では、こうしたラクタム構造は逆にされ、Ｇｌｕ＊とＬｙｓ＊から形成される。例によっては、こうしたラクタム結合は、ペプチド中のアルファらせん構造を安定させることが知られている（Ｃｏｎｄｏｎ，  Ｓ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １０：  ７３１−７３６；  Ｍｕｒａｇｅ，  Ｅ．Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ  （２００８）  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １６：  １０１０６−１２）；  Ｍｕｒａｇｅ，  Ｅ．Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５３：  ６４１２−２０）。いくつかの実施形態では、システイン残基は、立体構造の制限の類似する形態を達成し、かつらせん構造の形成を助けるために、ジスルフィド形成によって結合されることがある（Ｌｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ３２：１４００−１４０７）。いくつかの実施形態では、２つの様々なアミノ酸残基の側鎖官能基は結合して、側鎖アジドとアルキン官能基との間の「クリック反応」を通じて生成された複素環を形成することで、立体構造の制限のある安定したらせん形構造をの類似形態を達成する（Ｌｅ  Ｃｈｅｖａｌｉｅｒ  Ｉｓａａｄ  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｊ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉ  １５：４５１−４）。いくつかの実施形態では、２つの異なるアミノ酸残基の側鎖官能基は結合して、オレフィンメタセシス反応の使用を介してＣ−Ｃ二重結合を形成し、Ｃ−Ｃ単結合への還元によりさらに修飾されることもある（Ｖｅｒｄｉｎｅ，Ｇ．Ｌ．  ａｎｄ  Ｈｉｌｉｎｓｋｉ，  Ｇ．  Ｊ．（２０１１）Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ５０３：３−３３）。
【００３７】
いくつかの実施形態では、共有結合したアルキルグリコシドを含むペプチド生成物は、共有結合的に修飾されたグルカゴンまたはそのアナログである。こうした実施形態のいくつかでは、ペプチド生成物は、共有結合した１−Ｏ−アルキルβ−Ｄ−グルクロン酸を含有し、ペプチドはグルカゴンのアナログである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、共有結合したアルキルグリコシドを含むペプチド生成物は、共有結合的に修飾されたＧＬＰ−１またはそのアナログである。こうした実施形態のいくつかでは、ペプチド生成物は、共有結合した１−Ｏ−アルキルβ−Ｄグルクロン酸を含み、ペプチドはＧＬＰ−１のアナログである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、式Ｉ−Ａのペプチド生成物は、式ＩＩＩ−Ａ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．２）の構造を有し、
ａａ１−ａａ２−ａａ３−ａａ４−ａａ５−ａａ６−ａａ７−ａａ８−ａａ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−  ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−Ｚ      式ＩＩＩ−Ａ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．２）
式中：
ＺはＯＨまたは−ＮＨ−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、あるいは１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖であり、
ａａ１はＨｉｓ、Ｎ−Ａｃ−Ｈｉｓ、ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ、またはＮ−Ｒ３−Ｈｉｓであり、
ａａ２はＳｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＭｅＰｒｏ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、またはＡｃ５ｃであり、
ａａ３はＧｌｎまたはＣｉｔであり、
ａａ４はＧｌｙまたはＤ−Ａｌａであり、
ａａ５はＴｈｒまたはＳｅｒであり、
ａａ６はＰｈｅ、Ｔｒｐ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、またはＮａｌ２であり、
ａａ７はＴｈｒまたはＳｅｒであり、
ａａ８はＳｅｒまたはＡｓｐであり、
ａａ９はＡｓｐまたはＧｌｕであり、
ａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ１１は存在しないか、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ１２は存在しないか、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ１３は存在しないか、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ１４は存在しないか、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ１５は存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ１６は存在しないか、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１７は存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１８は存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１９は存在しないか、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２０は存在しないか、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２１は存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２２は存在しないか、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２３は存在しないか、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２４は存在しないか、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２５は存在しないか、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２６は存在しないか、Ｌｅｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２７は存在しないか、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２８は存在しないか、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）であり、  
ａａ２９は存在しないか、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ここで、ａａ１−ａａ２９の任意の２つは、ラクタム結合を形成するために側鎖を介して随意に環化され、
ただし、ａａ１０、ａａ１１、ａａ１２、ａａ１６、ａａ１７、ａａ１８、ａａ１９、ａａ２０、ａａ２１、ａａ２２、ａａ２３、ａａ２４、ａａ２５、ａａ２６、ａａ２７、ａａ２８、またはａａ２９の１つまたは少なくとも１つが、Ｘに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Ｕであるとする。
【００４０】
いくつかの実施形態では、式Ｉ−Ａのペプチド生成物は、式ＩＩＩ−Ａの構造を有し、
ａａ１−ａａ２−ａａ３−ａａ４−ａａ５−ａａ６−ａａ７−ａａ８−ａａ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−  ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−Ｚ    式ＩＩＩ−Ａ（（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．２）
式中：
ＺはＯＨまたは−ＮＨ−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、あるいは１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖であり、
ａａ１はＨｉｓであり、
ａａ２はＡｉｂであり、
ａａ３はＧｌｎであり、
ａａ４はＧｌｙであり、
ａａ５はＴｈｒであり、
ａａ６はＰｈｅであり、
ａａ７はＴｈｒであり、
ａａ８はＳｅｒであり、
ａａ９はＡｓｐであり、
ａａ１０はＴｙｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ１１はＳｅｒであり、
ａａ１２はＬｙｓ、Ｇｌｕであり、
ａａ１３はＴｙｒであり、
ａａ１４はＬｅｕ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓであり、
ａａ１５はＡｓｐであり、
ａａ１６はＧｌｕ、Ｌｙｓであり、
ａａ１７はＧｌｎ、Ｇｌｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１８はＡｌａであり、
ａａ１９はＡｌａであり、
ａａ２０はＧｌｕ、Ｌｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２１はＧｌｕであり、
ａａ２２Ｐｈｅであり、
ａａ２３はＩｌｅであり、
ａａ２４はＧｌｎ、Ｇｌｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２５はＴｒｐであり、
ａａ２６はＬｅｕであり、
ａａ２７はＬｅｕであり、
ａａ２８はＧｌｕまたはＧｌｎであり、
ａａ２９はＴｈｒであり、
ここで、ａａ１６とａａ２０、またはａａ１０とａａ１４、またはａａ１２とａａ１６は、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって随意に環化され、
ただし、ａａ１０、ａａ１７、ａａ２０、またはａａ２４の１つまたは少なくとも１つが、Ｘに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Ｕであると仮定する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、式Ｉ−Ａのペプチド生成物は式ＩＩＩ−Ｂの構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−ａａ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−ａａ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−  ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−ａａ３０−Ｚ      式ＩＩＩ−Ｂ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．３）
式中：
ＺはＯＨまたは−ＮＨ−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、あるいは１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖であり、
ａａ２はＧｌｙ、ＭｅＰｒｏ、またはＡｉｂであり、
ａａ３はＧｌｎまたはＣｉｔであり、
ａａ６はＰｈｅ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、またはＮａｌ２であり、
ａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１１は存在しないか、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１２は存在しないか、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１３は存在しないか、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１４は存在しないか、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１５は存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１６は存在しないか、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１７は存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１８は存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ１９は存在しないか、Ａｌａ、Ａｉｂ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２０は存在しないか、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２１は存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２２は存在しないか、Ｐｈｅ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２３は存在しないか、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２４は存在しないか、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２５は存在しないか、Ｔｒｐ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２６は存在しないか、Ｌｅｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２７は存在しないか、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり、
ａａ２８は存在しないか、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２９は存在しないか、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ３０は存在しないか、Ａｒｇ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ここで、ａａ１−ａａ２３の任意の２つは、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって随意に環化され、
ただし、ａａ１０、ａａ１１、ａａ１２、ａａ１６、ａａ１７、ａａ１８、ａａ１９、ａａ２０、ａａ２１、ａａ２２、ａａ２３、ａａ２４、またはａａ２８の１つまたは少なくとも１つは、Ｘに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Ｕであると仮定する。
【００４２】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、Ｕは本明細書に記載される任意のリンカーアミノ酸である。
【００４３】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ａａ１２はリジンである。式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ａａ１４はロイシンである。
【００４４】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ａａ１８はＸに結合したリジン残基である。
【００４５】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ａａ１７はホモアルギニン（ｈＡｒｇ）残基である。
【００４６】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ａａ１７はグリシン残基である。
【００４７】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ａａ２はＡｉｂまたはＡｃ４ｃの残基である。いくつかの実施形態では、ａａ２はＡｉｂ残基である。
【００４８】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチドは１つ以上のＡｉｂ残基を含む。
【００４９】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチドはＣ末端で１つ以上のＡｉｂ残基を含む。
【００５０】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチドは、界面活性剤のサッカライドとペプチド中のリンカーアミノ酸との間のアミノ酸スペーサーを含む。
【００５１】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−ａａ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７４）
式中、
ａａ２はＧｌｙまたはＡｉｂであり、
ａａ１６はＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、またはＡｉｂであり、
ａａ１７はＧｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２０はＬｙｓ、Ｇｌｕ、またはＡｒｇであり、
ａａ２３はＩｌｅまたはＶａｌであり、
ａａ２４はＡｌａ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２７はＭｅｔ、Ｖａｌ、またはＬｅｕであり、
ａａ２８はＡｓｎ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）である。
【００５２】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．７７５）、
式中、
ａａ２はＧｌｙまたはＡｉｂであり、
ａａ１６はＧｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂであり、
ａａ１７はＬｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２７はＬｅｕまたはＶａｌである。
【００５３】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｒｇ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ａｓｐ２１−Ｐｈｅ２２−ａａ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；    （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７６）
式中、
ａａ２はＧｌｙまたはＡｉｂであり、
ａａ１６はＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり、
ａａ１７はＡｒｇ、ｈＡｒｇ、またはＧｌｎであり、
ａａ２０はＬｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２３はＩｌｅ、またはＶａｌであり、
ａａ２４はＡｌａ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２７はＬｅｕ、またはＶａｌであり、および、
ａａ２８はＡｓｎ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）である。
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｒｇ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ａｓｐ２１−Ｐｈｅ２２−ａａ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７７）
式中、
ａａ２はＧｌｙまたはＡｉｂであり、
ａａ１６はＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｉｂであり、
ａａ１７はＡｒｇ、ｈＡｒｇ、またはＧｌｎであり、
ａａ２０はＬｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２３はＩｌｅ、またはＶａｌであり、
ａａ２４はＧｌｎ、Ａｌａ、または、Ｕ（Ｘ）であり、
ａａ２７はＬｅｕ、またはＶａｌであり、
ａａ２８はＡｓｎ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）である。
【００５４】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７８）
式中、
ａａ２はＡｉｂまたはＧｌｙであり、
ａａ１６とａａ２０はそれぞれ個々にＬｙｓまたはＧｌｕであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
ａａ１７はＡｒｇ、ｈＡｒｇ、またはＧｌｎであり、
ａａ２７はＭｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＮｌｅであり、
ａａ２８はＡｓｎまたはＧｌｎであり、および、
アルキルはＣ８−Ｃ２０の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）２４は、Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−１’−アルキルベータ−Ｄ−グルクロニル）である。
【００５５】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ａｌａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７９）
式中、
ａａ２はＡｉｂまたはＧｌｙであり、
ａａ１６はＧｌｕ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり、
ａａ１７はＬｙｓまたはＬｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）であり、および、
アルキルはＣ８−Ｃ２０の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、ａａ１７はＬｙｓ（Ｎ−オメガ−１’−アルキルベータ−Ｄ−グルクロニル）である。
【００５６】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｒｇ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ａｓｐ２１−Ｐｈｅ２２−ａａ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７８０）
式中、
ａａ２はＧｌｙまたはＡｉｂであり、
ａａ１６はＧｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂであり、
ａａ１７はＡｒｇ、ｈＡｒｇであり、
ａａ２０はＬｙｓまたはＬｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）であり、
ａａ２３はＩｌｅ、またはＶａｌであり、
ａａ２４はＧｌｎ、またはＡｌａであり、
ａａ２７はＬｅｕ、またはＶａｌであり、
ａａ２８はＡｓｎまたはＧｌｎであり、および、
アルキルはＣ８−Ｃ２０の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、ａａ２０はＬｙｓ（Ｎ−オメガ−１’−アルキルベータ−Ｄ−グルクロニル）である。
【００５７】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−ａａ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−ａａ１０−ａａ１１−Ｚ；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７８１）
式中、
ａａ２はＧｌｙ、Ａｉｂ、またはＭｅＰｒｏであり、
ａａ６はＰｈｅ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、または２ＦＭｅＰｈｅであり、
ａａ１０はＴｙｒ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２Ｅｔ、またはＢｉｐ２ＥｔＭｅＯであり、
ａａ１１はＬｙｓまたはＬｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）であり、および、
アルキルはＣ８−Ｃ２０の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、ａａ１１はＬｙｓ（Ｎ−オメガ−１’−アルキルベータ−Ｄ−グルクロニル）である。
【００５８】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｕ（Ｘ）１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−Ｚ；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１０２５）
式中：
ＺはＯＨまたは−ＮＨ−Ｒ３であり、
Ｒ３はＨであるか、１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖を含み、
ａａ１６とａａ２０はそれぞれ個々にＬｙｓまたはＧｌｕであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
ａａ１７はＧｌｕまたはＧｌｎであり、
ａａ２４はＡｌａ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎであり、
ａａ２８はＡｓｎまたはＧｌｎである。
【００５９】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６−Ｕ（Ｘ）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９５）
式中、
ａａ２はＧｌｙまたはＡｉｂであり、
ａａ２８はＡｓｎまたはＧｌｎである。
【００６０】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−Ｕ（Ｘ）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−Ｚ；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１０２６）
式中：
ＺはＯＨまたは−ＮＨ−Ｒ３であり、
Ｒ３はＨであるか、１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖を含み、
ａａ１６とａａ２０はそれぞれ個々にＬｙｓまたはＧｌｕであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
ａａ２４はＡｌａ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎであり、
ａａ２８はＡｓｎまたはＧｌｎである。
【００６１】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−ａａ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−ａａ１４−Ａｓｐ１５−Ｓｅｒ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｕ（Ｘ）２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−Ｚ；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１０２７）
式中：
ＺはＯＨまたは−ＮＨ−Ｒ３であり、
Ｒ３はＨであるか、１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖を含み、
ａａ１０とａａ１４はそれぞれ個々にＬｙｓまたはＧｌｕであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
ａａ１７はＧｌｕまたはＧｌｎであり、
ａａ２４はＡｌａ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎであり、
ａａ２８はＡｓｎまたはＧｌｎである。
【００６２】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−ａａ１２−Ｔｙｒ１３−Ｇｌｎ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｕ（Ｘ）２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−Ｚ；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１０２８）
式中：
ＺはＯＨまたは−ＮＨ−Ｒ３であり、
Ｒ３はＨであるか、１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖を含み、
ａａ１２とａａ１６はそれぞれ個々にＬｙｓまたはＧｌｕであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
ａａ１７はＧｌｕまたはＧｌｎであり、
ａａ２４はＡｌａ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎであり、
ａａ２８はＡｓｎまたはＧｌｎである。
【００６３】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｕ（Ｘ）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−Ｚ；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１０２９）
式中、
ＺはＯＨまたは−ＮＨ−Ｒ３であり、
Ｒ３はＨであるか、１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖であり、
ａａ１６とａａ２０はそれぞれ個々にＬｙｓまたはＧｌｕであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、および、
ａａ２８はＡｓｎまたはＧｌｎであり、
Ｘは、１−アルキルベータ−Ｄ−グルコシド、１−アルキルベータ−Ｄ−マルトシド、１−アルキルベータ−Ｄ−メリビオシド、あるいは対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはＣ８−Ｃ２０の線形のアルキル鎖である。
【００６４】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−Ｚ；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９７）
式中、
ＺはＯＨまたは−ＮＨ−Ｒ３であり、
ａａ１６とａａ２０はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、および、
Ｘは、１−アルキルベータ−Ｄ−グルコシド、１−アルキルベータ−Ｄ−マルトシド、１−アルキルベータ−Ｄ−メリビオシド、あるいは対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはＣ８−Ｃ２０の線形のアルキル鎖である。
【００６５】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ドデシルベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０１）
式中、Ｇｌｕ＊１６とＬｙｓ＊２０はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
【００６６】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−テトラデシルベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０２）
式中、Ｇｌｕ＊１６とＬｙｓ＊２０はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
【００６７】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０３）
式中
Ｇｌｕ＊１６とＬｙｓ＊２０はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
【００６８】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−オクタデシルベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０４）。
式中、Ｇｌｕ＊１６とＬｙｓ＊２０はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有する：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−オクチルベータ−Ｄ−メリビオウロニル（ｍｅｌｉｂｉｏｕｒｏｎｙｌ））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３０）
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−  Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ドデシルベータ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３１）
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−テトラデシルベータ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３２）
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３３）
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−オクタデシルベータ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３４）
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシル  アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８０５）
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−テトラデシル  アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８１９）
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシル  アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８２０）
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−オクタデシル  アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８２１）
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ドデシル  アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ドデシルベータ−Ｄ−グルコウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１０９９）
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−テトラデシル  アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−テトラデシルベータ−Ｄ−グルコウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１００）
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシル  アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−グルコウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０１）
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１３−カルボキシル−トリデシルオキシ）ベータ−Ｄ−グルクロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０２）
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１５−カルボキシル−ペンタデシルオキシ）ベータ−Ｄ−グルクロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２  −Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０３）．
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１７−カルボキシル−ヘプタデシルオキシ）ベータ−Ｄ−グルクロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０４）
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１３−カルボキシル−トリデシルオキシ）ベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０５）
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１５−カルボキシル−ペンタデシルオキシ）ベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０６）、または、
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１７−カルボキシル−ヘプタデシルオキシ）ベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０７）．
【００７０】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、ａａ１６とａａ２０はラクタム結合を形成するために環化される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂの任意の化合物については、Ｘはドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルのアルキル鎖を含む。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ペプチド生成物は、ＧＬＣＲおよび／またはＧＬＰ１Ｒに結合する生物活性ペプチド生成物である。
【００７３】
特定の実施形態において、上記と本明細書に記載の式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し、
【００７４】
【化９】
2020143066.tif 000011
式中、Ｒ１ａは図１の表１に記載されるようなＣ１−Ｃ２０アルキル鎖であり、Ｒ’は図１の表１、図２の表２、および図３の表３に記載されるようなペプチドであり、式Ｉ−ＡのＷ２は−Ｏ−であり、式Ｉ−ＡのＷ１は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり、ペプチドＲ’へのアミド結合の一部である。こうした実施形態のいくつかでは、Ｒ１ａはＣ６−Ｃ２０アルキル鎖である。こうした実施形態のいくつかでは、Ｒ１ａはＣ８−Ｃ２０アルキル鎖である。こうした実施形態のいくつかでは、Ｒ１ａはＣ１２−Ｃ２０アルキル鎖である。こうした実施形態のいくつかでは、Ｒ１ａはＣ１２−Ｃ１６アルキル鎖である。
【００７５】
上に記載された実施形態において、アミノ酸のアミノ部分および／またはペプチドＲ’（例えば、リジンなどのアミノ酸残基のアミノ基、またはペプチドＲ’内のリジン残基）は、以下の構造の化合物と共有結合を形成するために使用され、
【００７６】
【化１０】
2020143066.tif 000012
ここで、Ｒ１ａは、上記、図１の表１、図２の表２、および図３の表３のようなＣ１−Ｃ２０アルキル鎖である。
【００７７】
このような場合、上に記載された化合物Ａとの共有結合を形成するために使用されるアミノ部分（例えば、ペプチドＲ’内のリジン）を有するアミノ酸残基は、式Ａの構造を有する界面活性剤Ｘに結合したリンカーアミノ酸Ｕである。
これに応じて、一例として、図１の表１、図２の表２、または図３の表３のＬｙｓ（Ｃ１２）は、以下の構造を有する。
【００７８】
【化１１】
2020143066.tif 000013
【００７９】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、界面活性剤Ｘの結合は、全体的な構造の溶解度を増加させることがあるスペーサーアミノ酸またはペプチドによってリンカーアミノ酸Ｕに接続される。こうしたスペーサーアミノ酸またはアミノ酸配列は、以下の構造で例証されるようなＧｌｕまたはＬｙｓのアミノ基を介する結合に由来することもある。ここで、ペプチド配列は上部にあり、スペーサーは中央にあり、界面活性剤由来のＸはＣ１２として与えられ、一例として１−ドデシルベータ−Ｄ−グルクロン酸と表される：
【００８０】
【化１２】
2020143066.tif 000014
【００８１】
メリビオースベースの界面活性剤に由来する式Ｉ−Ａのペプチド生成物も本明細書で提示される実施形態の範囲内で企図される。したがって、一例として、図１の表１、図２の表２、図３の表３、または図９の表４のペプチドは、メリビオウロン（ｍｅｌｉｂｉｏｕｒｏｎｉｃ）酸ベースの界面活性剤Ｘに結合したリジンリンカーアミノ酸を含み、以下に示す構造を有する。こうした界面活性剤由来の構造Ｘは、グリコシド（ここに示されるベータ）のアノマー位置でのアルファまたはベータ配置であり得る：
【００８２】
【化１３】
2020143066.tif 000015
【００８３】
さらに、一方または両方のカルボン酸官能基での結合を介してマルトウロン（ｍａｌｔｏｕｒｏｎｉｃ）酸ベースの界面活性剤に由来する式Ｉ−Ａのペプチド生成物も、本明細書で提示される実施形態の範囲内で企図される。したがって、一例として、図１の表１、図２の表２、または図３の表３におけるペプチドは、マルトウロン酸ベースの界面活性剤Ｘに結合したリジンリンカーアミノ酸を含み、以下の構造を有する：
【００８４】
【化１４】
2020143066.tif 000016
【００８５】
１つの実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物は、リジンを基Ｘに結合させ、その後、リジン−Ｘ化合物と結合した追加のアミノ酸残基および／またはペプチドを結合させることにより調製され、式Ｉ−Ａの化合物が得られることが理解されよう。さらに、本明細書に記載される他の天然または非天然のアミノ酸が界面活性剤Ｘへの結合に適しており、式Ｉ−Ａの化合物を得るために追加のアミノ酸／ペプチドを結合するのに適していることが理解されよう。別の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物は、完全長または部分長のペプチドを基Ｘに結合させ、その後、追加のアミノ酸残基および／またはペプチドを随意に結合することにより調製され、式Ｉ−Ａの化合物が得られることが理解されよう。
【００８６】
特定の実施形態において、図１の表１、図２の表２、または図３の表３の化合物から選択される化合物が本明細書で提供される。
【００８７】
さらに、上記の治療上有効な量のペプチド生成物またはその許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【００８８】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、担体は水性ベースの担体である。医薬組成物のいくつかの実施形態では、担体は非水性ベースの担体である。医薬組成物のいくつかの実施形態では、非水性ベースの担体はサブミクロンの無水物のα−ラクトースまたは他の賦形剤を含み得るヒドロフルオロアルカンのような溶媒である。
【００８９】
アミノ酸および／または求核分子を有するリンカーアミノ酸Ｕを含むペプチドと、脱離基または脱離基を含むために活性化することが可能な官能基、例えば、カルボン酸、あるいは他の反応基を含む基Ｘとの反応が、本明細書で提供される実施形態の範囲内で企図されており、この反応によって、リンカーアミノ酸Ｕを介した界面活性剤Ｘへのアミノ酸および／またはペプチドの共有結合が可能となり、式Ｉ−Ａのペプチド生成物が提供される。
【００９０】
同様に、アミノ酸および／または求核分子を有するリンカーアミノ酸Ｕを含むペプチドと、脱離基または脱離基を含むために活性化することが可能な官能基、例えば、カルボン酸、あるいは他の反応基を含むリンカーアミノ酸Ｕを含むペプチドと、求核基を含む基Ｘとの反応が、本明細書で提供される実施形態の範囲内で企図されており、この反応によって、リンカーアミノ酸Ｕを介した界面活性剤Ｘへのアミノ酸および／またはペプチドの共有結合が可能となり、式Ｉ−Ａのペプチド生成物が提供される。
【００９１】
１つの実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物は、式Ｉ−Ａのペプチド生成物を得るために、リンカーアミノ酸ＵのＸと反応と、その後のＵへのさらなる残基の付加によって調製されることが理解されよう。他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物は、式Ｉ−Ａのペプチド生成物を得るために、リンカーアミノ酸Ｕを含む適切なペプチドのＸとの反応と、その後の、Ｕへのさらなる残基の任意の付加によって調製されることが理解されよう。
【００９２】
さらに、本明細書では、上記のペプチド生成物を合成する方法も提供され、該方法は以下の連続する工程を含む：
（ａ）ペプチドを中間体、つまり、式ＩＶの化合物とカップリングさせる工程であって：
【００９３】
【化１５】
2020143066.tif 000017
式中：
Ｒ１ａは独立して、各発生時に、単結合、Ｈ、サッカライド、脱離基、保護基、天然または非天然のアミノ酸、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、各出現時に、単結合、Ｈ、脱離基、保護基、可逆的に保護された天然または非天然のアミノ酸、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
Ｗ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−、または−ＣＨ２−Ｓ−であり、
Ｗ２は−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｓ−であり、
Ｒ２は独立して、各出現時に、Ｕへの単結合、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、−ＮＨ、−Ｓ−、−トリアゾロ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−マレイミドであり、
ｎは１、２、または３であり、
ｍは１−１０の整数である、工程、および、
（ｂ）工程（ａ）のカップリングされたペプチドを随意に脱保護する工程。
【００９４】
該方法のいくつかの実施形態では、それぞれの天然または非天然のアミノ酸は独立して、各出現時に、可逆的に保護されたリンカーアミノ酸である。該方法のいくつかの実施形態では、それぞれの天然または非天然のアミノ酸は独立して、各出現時に可逆的に保護されたリジンまたは遊離リジンである。
【００９５】
該方法のいくつかの実施形態では、ペプチドは上に記載されているような式ＩＩのペプチドである。
【００９６】
該方法のいくつかの実施形態では、
ｎは１であり、
Ｗ１は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｒ１ａは、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換の１−アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の１−アラルキル基であり、
Ｒ２はＤ−またはＬ−配置の可逆的に保護されたリジンである。
【００９７】
方法のいくつかの実施形態では、
ｎは１であり、
Ｗ１は−（Ｃ＝Ｏ）−である。
Ｒ１ａは、置換または非置換のＣ８−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換の１−アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の１−アラルキル基である。
Ｒ２はＤ−またはＬ−配置の可逆的に保護されたリジンである。
【００９８】
該方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、またはヘキサデシルの基である。
【００９９】
上記と本明細書に記載されるいくつかの実施形態において、Ｒ１ａはサッカライドである。いくつかの実施形態では、サッカライドはガラクトースである。特定の実施形態では、サッカライドはアルファ結合したガラクトースである。他の実施形態では、サッカライドは、アルファ結合したガラクトピラノース、ベータ結合したガラクトピラノース、アルファ結合したガラクトフラノース、またはベータ結合したガラクトフラノースである。
【０１００】
該方法のいくつかの実施形態では、
ｎは１であり、
Ｗ１は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル疎水基、置換または非置換の１−アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の１−アラルキル基であり、Ｒ１ａはＤ−またはＬ−配置の可逆的に保護されたセリンまたはトレオニンである。
【０１０１】
該方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、またはヘキサデシルの基である。
【０１０２】
該方法のいくつかの実施形態では、
ｎは１であり、
ｍは１−６であり；
Ｗ１は−ＣＨ２−であり、
Ｒ１ａは、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル疎水基、置換または非置換の１−アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の１−アラルキル基であり、Ｒ２は−トリアゾロ−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ−マレイミド−、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−である。
【０１０３】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、
ｎは１であり、
Ｗ１は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ１ａは置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル疎水基である。
【０１０４】
該方法のいくつかの実施形態では、Ｗ１は−（ＣＨ２）Ｏである。該方法のいくつかの実施形態では、ｎは１である。該方法のいくつかの実施形態では、ｎは２であり、第１のグリコシドは、第１のグリコシドのＷ２と第２のグリコシドのＯＲ１ｂ、ＯＲ１ｃ、またはＯＲ１ｄのいずれか１つとの間の結合によって第２のグリコシドに結合する。
【０１０５】
該方法のいくつかの実施形態では、ｎは３であり、第１のグリコシドは、第１のグリコシドのＷ２と第２のグリコシドのＯＲ１ｂ、ＯＲ１ｃ、またはＯＲ１ｄのいずれか１つとの間の結合によって第２のグリコシドに結合し、第２のグリコシドは、第２のグリコシドのＷ２と第３のグリコシドのＯＲ１ｂ、ＯＲ１ｃ、またはＯＲ１ｄのいずれか１つとの間の結合によって第３のグリコシドに結合する。
【０１０６】
該方法のいくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、Ｄ−またはＬ−配置の可逆的に保護されたＮ−（ε）−（１’−アルキルグルクロニル）−リジンであり、Ｒ１ａは、置換または非置換のＣ１−Ｃ２０アルキル鎖、置換または非置換の１−アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の１−アラルキル基である。
【０１０７】
該方法のいくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、Ｄ−またはＬ−配置の可逆的に保護されたＮ−ε−（１’−ドデシルβ−Ｄ−グルクロニル）−リジンである。
【０１０８】
該方法のいくつかの実施形態では、脱保護は、弱酸または弱塩基の処理の使用を含む。該方法のいくつかの実施形態では、脱保護は強酸の使用を含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、該方法は、クロマトグラフィー、逆相の高性能液体クロマトグラフィーによる中間体の脱塩、または中間体のイオン交換クロマトグラフィーの工程をさらに含む。
【０１１０】
医薬組成物は、上記と本明細書に記載される治療上有効な量のペプチド生成物またはその許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む。
【０１１１】
本明細書に記載される任意のペプチド生成物または化合物の必要としている個体への投与を含む、インスリン抵抗性に関連する疾患を処置する方法が本明細書で提供される。
【０１１２】
上記と本明細書に記載される治療上有効な量のペプチド生成物を必要としている個体に投与する工程を含む、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、メタボリック症候群、糖尿病合併症、遊離脂肪酸またはグリセロールの高い血中濃度、高脂血、肥満、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、急性の心血管系症候群、梗塞形成、虚血再灌流、または高血圧を処置する方法が本明細書で提供される。
【０１１３】
上記と本明細書に記載される治療上有効な量のペプチド生成物を必要としている個体に投与する工程を含む、体重増加を減らすか、体重の減少を引き起こす方法が本明細書で提供される。
【０１１４】
体重減少を引き起こすまたはインスリン抵抗性を改善させる量の上記と本明細書に記載されるペプチド生成物を、必要としている個体に投与する工程を含む、肥満に関連するインスリン抵抗性またはメタボリック症候群を特徴とする哺乳動物の疾患を処置する方法が本明細書で提供される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、処置される疾患はメタボリック症候群（Ｘ症候群）である。いくつかの実施形態では、処置される疾患は糖尿病である。いくつかの実施形態では、処置される疾患は高脂血である。いくつかの実施形態では、処置される疾患は高血圧である。いくつかの実施形態では、処置される疾患は、アテローム性動脈硬化を含む血管疾患、またはＣ反応性タンパク質の上昇を特徴とする全身性の炎症である。
【０１１６】
該方法のいくつかの実施形態では、投与される有効な量のペプチド生成物は、一日当たり約０．  １μｇ／ｋｇ乃至約１００．０μｇ／ｋｇ、または０．０１μｇ／ｋｇ乃至約１ｍｇ／ｋｇ、または０．  １μｇ／ｋｇ乃至約５０  ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ペプチド生成物は非経口的に投与される。いくつかの実施形態では、ペプチド生成物は皮下に投与される。いくつかの実施形態では、ペプチド生成物の投与の方法は経鼻吸入である。
【０１１７】
しかしながら、処置を必要とする任意の特別な主題の投与量の特定の投与量レベルと頻度は変動することがあり、採用される特定の化合物の活性、その化合物の投与の代謝性安定性と作用時間、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の手法と時間、排泄の速度、複合薬、特定の疾患の重症度、および治療を受ける宿主を含む、様々な要因に依存することが理解されよう。
【０１１８】
上記の治療上有効な量のペプチド生成物を必要としている被験体に投与する工程を含む、メタボリック症候群またはその構成疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、メタボリック症候群の疾患は糖尿病に進行していた。
【０１１９】
同様に、本明細書に記載される親水基と親水基に共有結合する疎水基を含む、共有結合的に修飾されたＧＬＣＲおよび／またはＧＬＰ１Ｒ結合ペプチドまたはそのアナログが本明細書で提供される。特定の実施形態では、共有結合的に修飾されたペプチドおよび／またはタンパク質生成物は、サッカライドである親水基と、Ｃ１−Ｃ２０アルキル鎖またはアラルキル鎖である疎水基を含む。
【０１２０】
１つの実施形態では、組成物または分子の生物学的作用、例えば、受容体の結合または酵素活性を増加するか保持するために、界面活性剤への共有結合によって分子を化学的に修飾する方法が提供される。いくつかの実施形態では、分子はペプチドである。該方法はさらに、ポリエチレングリコールのようなポリマーに対する組成物中の分子の共有結合を含む、さらなる修飾を含むこともある。
【０１２１】
別の実施形態では、ペプチド鎖を少なくとも１つのアルキルグリコシドに共有結合させることにより、ペプチドおよび／またはタンパク薬物の免疫原性を減少させるか除去する方法が提供され、アルキルは１〜３０の炭素原子を有する。
【０１２２】
さらに、限定されないが、肥満、メタボリック症候群、２型糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化などを含む、インスリン抵抗性に関連する疾病を処置する方法が提供され、該方法は、少なくとも１つのアルキルグリコシドに共有結合されるとともに脊椎動物に送達されるペプチドを含む薬剤組成物を投与する工程を含み、アルキルは１〜３０の炭素原子を、１〜２０の炭素を、またはさらに、６〜１６の炭素原子の範囲で、または６〜１８の炭素を有し、ペプチドに対するアルキルグリコシドの共有結合は薬の安定性、バイオアベイラビリティ、および／または作用時間を増加させる。
【０１２３】
さらに、本明細書では、上記と本明細書に記載される任意の疾患の処置のための薬物の製造のための、本明細書に記載されるペプチド生成物（例えば、式Ｉ−Ａ、式ＩＩＩ−Ａ、または式ＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）の使用が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】図１中の表１は、本明細書に記載される方法によって調製された化合物を描く。本明細書はＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１−３とＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７４−７８３、７８５−７９７、および１０２５−１０２９の配列を提供する。さらに、図１の表１は、図１の表１に示されるようにＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．．４−１２９のそれぞれを有する、化合物ＥＵ−Ａ３００乃至ＥＵ−Ａ４２５のＳＥＱ．ＩＤ番号を提供する。図１の表１の化合物と図１の表１に示されるそれぞれのＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．は本明細書により出願時の明細書に組み入れられる。
【図２】図２中の表２は、本明細書に記載された方法によって調製された化合物を描く。本明細書はＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１−３とＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７４−７８３、７８５−７９７、および１０２５−１０２９の配列を提供する。さらに、図２の表２は、図２の表２に示されるようにＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１３０−１３７のそれぞれを有する、化合物ＥＵ−Ａ４２６乃至ＥＵ−Ａ５９９のＳＥＱ．ＩＤ番号を提供する。図２の表２の化合物と図２の表２に示されるそれぞれのＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．は本明細書により出願時の明細書に組み入れられる。
【図３】図３の表３は、本明細書に記載された方法によって調製された化合物を描く。本明細書はＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１−３とＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７４−７８３、７８５−７９７、および１０２５−１０２９の配列を提供する。さらに、図３の表３は、図３の表３に示されるようにＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．．３１８−７７３：７９８−８０６のそれぞれを有する、化合物ＥＵ−Ａ７００乃至ＥＵ−Ａ１１７４のＳＥＱ．ＩＤ番号を提供する。図３の表３の化合物と図３の表３に示されるそれぞれのＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．は本明細書により出願時の明細書に組み入れられる。
【図４】図４は、ＧＬＰ−１受容体の細胞外ドメインの結合部位のＸ線結晶構造（Ｒｕｎｇｅ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８３：  １１３４０−７）を示しており、本発明のペプチド上の界面活性剤の疎水性の１’−アルキル部分により模倣されて取り替えられる、受容体とリガンドエキセンディン−４（Ｖａｌ１９＊、Ｐｈｅ２２＊、Ｔｒｐ２５＊、Ｌｅｕ２６＊）の決定的な疎水性の結合要素を示している。この場合、星印は残基がリガンドにあることを意味する。
【図５】図５は、ｔ＝０、７時間での本発明の試験化合物（ＥＵ−Ａ９９３とＥＵ−Ａ１０２３）の列挙されたリストされた量の皮下注射投与時のｄｂ／ｄｂマウス中のインビボの血糖応答を示す。
【図６】図６は、本発明のいくつかの化合物の詳細な構造の例と、本発明の１つの方法に従って修飾された単糖と二糖の界面活性剤の例に対する、この場合、位置２４でのＬｙｓ残基のイプシロンアミノ官能基を介したその結合を示している。
【図７】図７は、本発明の構造のタイプの一例であるＥＵ−Ａ９９２の構造を示す。
【図８】図８は、ヒト血漿中のインキュベーション中における化合物ＥＵ−Ａ９９３、ＥＵ−Ａ１０２３、および天然のホルモンＧＬＰ−１（７−３６）の濃度を経時的に例証する。このデータは本発明の化合物の半減期の延長とタンパク質分解からの保護を例証する。
【図９】図９の表４は本明細書に記載された方法によって調製された化合物を描く。図９の表４は、図９の表４に示されるようにＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８０７−１０２４と１０３０−１０９８を有する、化合物ＥＵ−Ａ１５７５乃至ＥＵ−Ａ１８６１のＳＥＱ．ＩＤ番号を提供する。図９の表４の化合物と図９の表４に示されるそれぞれのＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．は本明細書により出願時の明細書に組み入れられる。
【図１０】図１０は典型的な化合物ＥＵ−Ａ１０２４を用いる処置下でのＤＩＯマウスの体重減少を示す。
【図１１】図１１は典型的な化合物ＥＵ−Ａ１０２４を用いる処置下でのＤＩＯマウス中のＮＭＲによって測定されるような体脂肪量と除脂肪量の変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２５】
本明細書では、製薬の特性を改善された特定の共有結合的に修飾されたペプチドおよび／またはタンパク質が記載されている。さらに、肥満とメタボリック症候群に関連する病気の処置のための共有結合的に修飾されたペプチドおよび／またはタンパク質の使用のための方法が本明細書で提供されている。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、修飾されたペプチドおよび／またはタンパク質は、親水基、「頭部」（例えば、ポリオール（例えばサッカライド））に共有結合されたペプチドおよび／またはタンパク質を含み；親水基は疎水基（「尾部」）に共有結合され、それにより界面活性剤が生成される。いくつかの実施形態において、ペプチドまたはタンパク質（例えば、グルカゴン、またはＧＬＰ−１関連ペプチドなど）の共有結合的修飾のための疎水性に関連するグリコシド界面活性剤（例えば、アルキルグリコシド）部分を使用することで、身体の投与部位での薬物のデポーの形成や疎水性の担体タンパク質との結合を含む、複数のメカニズムによるペプチドおよび／またはタンパク質の作用持続時間が延長される。いくつかの実施形態では、ペプチドおよび／またはタンパク質構造へ立体障害を取り込むことにより、ペプチドおよび／またはタンパク質生成物に対するプロテアーゼの接近を防ぎ、それによりタンパク質分解を防ぐことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるようなペプチドおよび／またはタンパク質の界面活性剤の修飾（例えば、アルキルグリコシドクラスの界面活性剤の共有結合）は、粘膜関門を通る輸送を増加させる。これに応じて、本明細書に記載されるペプチドおよび／またはタンパク質の修飾は、限定されないが、タンパク質分解からの保護や投与の部位からの移動の遅れを含む望ましい効果をもたらし、それにより、薬物動態学的挙動の延長（例えば、循環ｔ１／２の延長）と口腔粘膜なバイオアベイラビリティの改善を引き起こす。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、改善されたペプチドおよび／またはタンパク質のその受容体との相互作用は、配列のトランケーション、制約の導入、および／または、立体障害の取り込みによって有益な方法で修飾される。本明細書では、修飾されたペプチドおよび／またはタンパク質中の強剛性と立体障害の両方の取り込みを可能にする新奇なアルキルグリコシド試薬が記載されている。いくつかの実施形態では、立体障害は、本明細書に記載される修飾されたペプチドおよび／またはタンパク質に対する受容体の選択性を与える。いくつかの実施形態では、立体障害は、タンパク質分解からの保護を与える。
【０１２８】
タンパク質とペプチドは、効能と安全性に影響を与え得る多くの物理的および化学的な変化を経験する。これらの中には、二量体形成、三量体形成、およびアミロイドのような高次凝集体の形成を含む、凝集がある。凝集は、有効性の喪失、薬物動態の変化、安定性または生成物の有効期間の減少、および望ましくない免疫原性の誘発を含む、ペプチドおよび／またはタンパク質ベースの治療の複数の潜在的に有害な効果の根底にある主要な問題である。自己会合性ペプチドのバイオアベイラビリティと薬物動態学は、凝集体のサイズと皮下部位における非共有結合の分子間相互作用の破壊の容易さによって影響を受けることがある（Ｍａｊｉ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ  ６：ｅ１７）。いくつかの例では、ペプチドは凝集して皮下デポー製剤となり、これは３０日以上のｔ１／２で分離する。このような緩慢な溶解は、１回の皮下注射から１か月間送達されるなどの好ましい効果をもたらし、結果として、非常に低い血中濃度を引き起こすため、ペプチドはインビボで不活性のように見える。したがって、いくつかの例では、疎水性の凝集は、ペプチドのバイオアベイラビリティと有効性を排除する（Ｃｌｏｄｆｅｌｔｅｒ，  Ｄ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １５：  ２５４−２６２）。本明細書に記載される修飾されたペプチド生成物は界面活性剤に結合され、必要に応じて、凝集による干渉または凝集の強化を可能にするために随意に設計される。
【０１２９】
タンパク質に共有結合した自然に発生するオリゴ糖はしばしば、界面活性剤の特徴を有していない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドおよび／またはタンパク質生成物は、共有結合したサッカライドと、修飾されたペプチドに界面活性剤の特徴を与える追加の疎水基とを有し、これにより、界面活性剤で修飾されたペプチドのバイオアベイラビリティ、免疫原性、および／または薬物動態学的挙動の調整が可能となる。
【０１３０】
オリゴ糖で修飾されたタンパク質とペプチドは、例えば、酵素を用いるサッカライドまたはオリゴ糖の取り込みを介して、例えば、Ｊｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ｊ．ａｎｄ  Ｂｒａｓｋ，Ｊ．（２００５）Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ８０：  ７４７−７６１に記載されるとおりである（Ｇｉｊｓｅｎ，Ｈ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ  ９６：４４３−４７４；Ｓｅａｒｓ，Ｐ．ａｎｄ  Ｗｏｎｇ，Ｃ．Ｈ．  （１９９８）Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ５４：２２３−２５２；Ｇｕｏ，Ｚ．ａｎｄ  Ｓｈａｏ，Ｎ．（２００５）Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ２５：  ６５５−６７８）  ｏｒ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  （  Ｕｒｇｅ，  Ｌ．  ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  １８４：  １１２５−１１３２；  Ｓａｌｖａｄｏｒ，  Ｌ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５１：  ５６４３−５６５６；  Ｋｉｈｌｂｅｒｇ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ２８９：  ２２１−２４５；  Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ５７：  １９６４−１９６９；  Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ，  Ｔ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ  Ｊ  ２２：  ８３−９３；  Ｌｉｕ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ  ３４０：  ２１１１−２１２２；  Ｐａｙｎｅ，  Ｒ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １２９：  １３５２７−１３５３６；  Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ  １１：  ３６６−３７４）。タンパク質と同様にペプチドもグリコシル化によって修正されたＦｉｌｉｒａ，  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｏｒｇ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ  １：  ３０５９−３０６３）；（Ｎｅｇｒｉ，Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４２：  ４００−４０４）；  （Ｎｅｇｒｉ，  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２４：  １５１６−１５２２）；  Ｒｏｃｃｈｉ，  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９８７）  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ  ２９：  ２５０−２６１；  Ｆｉｌｉｒａ，  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍａｃｒｏｍｏｌ  １２：  ４１−４９；  Ｇｏｂｂｏ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ  ４０：  ５４−６１；  Ｕｒｇｅ，Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  １８４：  １１２５−１１３２；  Ｄｊｅｄａｉｎｉ−Ｐｉｌａｒｄ，  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  ３４：  ２４５７  −  ２４６０；  Ｄｒｏｕｉｌｌａｔ，  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ７：  ２２４７−２２５０；  Ｌｏｈｏｆ，  Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ  ３９：  ２７６１−２７６４；  Ｇｒｕｎｅｒ，Ｓ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ  ３：  ���７２３−３７２５；  Ｐｅａｎ，  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １５４１：  １５０−１６０；  Ｆｉｌｉｒａ，  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｏｒｇ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ  １：  ３０５９−３０６３；  Ｇｒｏｔｅｎｂｒｅｇ，  Ｇ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ６９：  ７８５１−７８５９；  Ｂｉｏｎｄｉ，  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｓｃｉ  １３：  １７９−１８９；  Ｋｏｄａ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １６：  ６２８６−６２９６；  Ｙａｍａｍｏｔｏ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５２：  ５１６４−５１７５）。
【０１３１】
しかしながら、前述の試みは、ペプチドに結合したオリゴ糖に結合した追加の疎水基を記載していない。これに応じて、ペプチドおよび／またはタンパク質に共有結合したサッカライドおよび／またはオリゴ糖に結合した疎水基を組み込むとともに、バイオアベイラビリティ、免疫原性、および薬物動態的挙動の調和を可能にする、修飾されたペプチドおよび／またはタンパク質が本明細書で提供される。これに応じて、例えば、グルカゴンおよび／またはＧＬＰ−１および／またはそのアナログのようなペプチドおよび／またはタンパク質の共有結合的修飾を可能にする、オリゴ糖と疎水基を含む界面活性剤試薬も本明細書で提供される。
【０１３２】
ペプチドおよび／またはタンパク質の特性の改良のためにペプチドに共有結合したサッカライドベースの界面活性剤の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるようなペプチドおよび／またはタンパク質の界面活性剤の修飾（例えば、アルキルグリコシドクラスの界面活性剤の共有結合）は、粘膜関門を通る輸送を増加させる。いくつかの実施形態では、ペプチドおよび／またはタンパク質生成物への界面活性剤の共有結合は、ペプチドおよび／またはタンパク質の凝集を減らすか、防ぐ。いくつかの実施形態において、共有結合的に修飾されたペプチドおよび／またはタンパク質は、共有結合的に修飾されたグルカゴンまたはＧＬＰ−１ペプチドまたはそのアナログであり、これは、アルキルグリコシド界面活性剤部分を用いる共有結合的修飾によってその製薬的および医学的特性を改善するために修飾される。こうした界面活性剤で修飾されたアナログは、タンパク質分解を妨げ、取り込みを遅らせ、および身体からのクリアランスを遅らせる、立体障害を増加させた。
【０１３３】
特定の例において、界面活性剤の効果は、医薬製剤の物理的特性またはパフォーマンスに関しては有益であるが、皮膚および／または他の組織に対して刺激性であり、とりわけ、鼻、口、目、膣、直腸、バッカル、または舌下の領域で見られるような粘膜に対して刺激性である。さらに、いくつかの例では、界面活性剤はタンパク質の生体機能を破壊してタンパク質を変性させる。界面活性剤が臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を上回る効果を及ぼすため、ＣＭＣの低い界面活性剤が望ましく、結果として界面活性剤は、低濃度で、または医薬製剤中に少量で、効率よく利用されてもよい。これに応じて、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるペプチド修飾に適切な界面活性剤（例えば、アルキルグリコシド）は、純水または水溶液中で約１ｍＭ未満のＣＭＣを有する。一例として、水中のアルキルグリコシドの特定のＣＭＣ値は以下のとおりである：オクチルマルトシド１９．５ｍＭ；デシルマルトシド１．８ｍＭ；ドデシル−β−Ｄ−マルトシド０．１７ｍＭ；トリデシルマルトシド０．０３ｍＭ；テトラデシルマルトシド０．０１ｍＭ；スクロースドデカノアート０．３ｍＭ。適切な界面活性剤は、修正されるペプチドおよび／またはタンパク質に依存して、より高いまたはより低いＣＭＣを有することがわかるだろう。本明細書で使用されるように、「臨界ミセル濃度」または「ＣＭＣ」とは、溶液中のミセル（球状のミセル、丸棒、ラメラ構造など）の形成が始まる溶液中の両親媒性成分（アルキルグリコシド）の濃度である。特定の実施形態において、アルキルグリコシドドデシル、トリデシルおよびテトラデシルマルトシドまたはグルコシドは、スクロースドデカノアート、トリデカノアート、およびテトラデカノアートと同様に、低いＣＭＣを有しており、本明細書に記載されるペプチドおよび／またはタンパク質の修飾に適している。
【０１３４】
インスリン抵抗性
長期間の高血糖症に関連するリスクは、微小血管の合併症、感覚ニューロパチー、心筋梗塞、脳卒中、大血管の死亡率、および全ての原因の死亡率の増加リスクを有する。２型糖尿病も同様に世界的な流行病である肥満と必然的に関連付けられる。２００７年には世界中の糖尿病の処置と予防に少なくとも２３２０億ドルが費やされ、その４分の３の量が、長期的な合併症の処置や大血管と微小血管の合併症を予防しようとする努力といった一般的なケアに関して先進国で費やされた。２００７年には、米国経済に対する糖尿病（糖尿病による障害、生産性の喪失、および早死）の間接的な費用の見積額は５８０億ドルであった。
【０１３５】
肥満はインスリン抵抗性を引き起こし、これは、インスリン受容体の数の減少と、決定的な細胞内シグナル伝達系に対するこうした受容体のカップリングの減少によるインスリン刺激に反応する身体の細胞の能力の低下である。肥満の状態はさらに、非常に重大なヘルスケア結果を伴う一連の疾患（インスリン抵抗性、高血圧、アテローム性動脈硬化など）のコンスタレーション）である「メタボリック症候群」を引き起こす。インスリン抵抗性が十分に早期に診断された場合、カロリー摂取量と体脂肪を減らすことを目的としたライフスタイルへの介入と、血糖コントロールを標準化するための薬物療法とによって、明白な２型糖尿病を回避するか、遅らせることができる。早期の積極的な介入を勧める処置ガイドラインにもかかわらず、多くの患者は血糖コントロールのための標的に到達することができない。心理社会的および経済学的影響と、入手可能な抗糖尿病薬の有効性、使いやすさ、および耐用性のプロファイルの欠点を含む多くの要因が、２型糖尿病の管理の失敗の一因となっている。本明細書に記載されるペプチドおよび／またはタンパク質生成物は、こうした欠点を克服することを目的としている。
【０１３６】
インクレチン効果
「インクレチン効果」は、経口送達されたグルコース負荷が同じグルコース負荷が静脈内に投与される場合よりもはるかに大きなインスリン分泌を生成する現象を説明するために使用される。この効果は腸のＬ細胞により分泌される少なくとも２つのインクレチンホルモンによって媒介される。ブドウ糖依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）とグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）はインクレチンであると同定され、健康な個人はインクレチン効果から食事のインスリン分泌応答の最大で７０％を引き出すこともあると考えられている。
【０１３７】
通常、インクレチンペプチドは摂取された栄養素に対して必要に応じて分泌され、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）酵素による分解により短い血漿半減期を有している。２型糖尿病の人々では、ＧＬＰ−１に対する膵臓の反応性は損なわれるが、インスリン分泌応答は、ヒトＧＬＰ−１の薬理学的投与量で回復可能である（Ｋｉｅｆｆｅｒ，Ｔ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３６：  ３５８５−３５９６）。加えて、ＧＬＰ−１はβ細胞の新生と保持を促す（Ａａｂｏｅ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ  Ｍｅｔａｂ  １０：９９４−１００３）。ＧＬＰ−１は心臓機能などに対してさらなる有益な効果を有する（Ｔｒｅｉｍａｎ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍｅｄ  ２０：  ８−１２）：
例えば、それはヒト被験体において左室機能を改善する（Ｓｏｋｏｓ，  Ｇ．Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｊ  Ｃａｒｄ  Ｆａｉｌ  １２：  ６９４−６９９）。ＧＬＰ−１はさらに、ヒトの胃内容排出を遅らせ、食欲を低下させる（Ｔｏｆｔ−Ｎｉｅｌｓｅｎ，  Ｍ．Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２：  １１３７−１１４３）。
【０１３８】
ＧＬＰ−１の代謝的に安定した長時間作用するアナログを用いる糖尿病患者の処置は、例えば、Ｄｒａｂ，  Ｓ．Ｒ．  （２０１０）  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ３０：  ６０９−６２４に記載されており、使いやすさに関連する諸問題と、悪心、膵炎のリスク、および甲状腺癌のような副作用がある。ＧＬＰ−１アナログは、インスリン分泌のグルコースに依存した刺激を与え、低血糖症のリスクを低減させる。加えて、糖尿病の最新の処置の多くが体重の増加を引き起こしているが、以下に記載されるように、ＧＬＰ−１アナログは満腹と軽度の減量を引き起こす。これに応じて、いくつかの実施形態では、長時間作用するとともに低用量で投与され、それによって最新の処置に関連する副作用を減らすＧＬＰ−１アナログが本明細書で提供される。
【０１３９】
多くのペプチド消化管ホルモンは食欲を調整することが知られている（Ｓａｎｇｅｒ，  Ｇ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｌｅｅ，  Ｋ．  （２００８）  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ７：  ２４１−２５４）。いくつかのペプチドは、プレプログルカゴン（ｐｒｅｐｒｏｇｌｕｃａｇｏｎ）遺伝子産物の組織特異的な酵素処理（プロホルモンコンベルターゼ；  ＰＣ）に由来する：例えば、グルカゴン、ＧＬＰ−１、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、グリセンチン、およびオキシントモジュリン（ＯＸＭ）（Ｄｒｕｃｋｅｒ，  Ｄ．Ｊ．  （２００５）  Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  １：  ２２−３１；  Ｓｉｎｃｌａｉｒ，  Ｅ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｄｒｕｃｋｅｒ，  Ｄ．Ｊ．  （２００５）  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｔｈｅｓｄａ）  ２０：  ３５７−３６５）。ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、グリセンチン、およびＯＸＭは摂食に応じて腸の中のＬ細胞から同時分泌される。プレプログルカゴンは膵島中のアルファ細胞でグルカゴンを生成するために代替的に処理される（ＰＣ２）。ＯＸＭの構造は本質的には８つの残基のＣ末端伸長部を含むグルカゴンである。
【０１４０】
インスリン生合成、およびグルコース依存のインスリン分泌の刺激に加えて、ＧＬＰ−１とその安定した模倣物（例えば、エキセンディン−４、リラグルチド）は動物モデル（Ｍａｃｋ，  Ｃ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  （Ｌｏｎｄ）  ３０：  １３３２−１３４０；  Ｋｎｕｄｓｅｎ，  Ｌ．Ｂ．  （２０１０）  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  ６４  （Ｓｕｐｐｌ．  １６７）：  ４−１１）と２型糖尿病患者（ＤｅＦｒｏｎｚｏ，  Ｒ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２８：  １０９２−１１００；  Ｂｕｓｅ，  Ｊ．Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ３３：  １２５５−１２６１）でも適度な体重減少を引き起こす。グルカゴン注入は、ヒトの食物摂取量を減らす（Ｇｅａｒｙ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９２）  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６２：  Ｒ９７５−９８０）が、その一方で、脂肪組織の継続的なグルカゴン処置はさらに脂肪分解を促す（Ｈｅｃｋｅｍｅｙｅｒ，  Ｃ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９８３）  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １１３：  ２７０−２７６）  ａｎｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  （Ｓａｌｔｅｒ，  Ｊ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９６０）  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ９：  ７５３−７６８；  Ｃｈａｎ，  Ｅ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９８４）  Ｅｘｐ  Ｍｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ  ４０：  ３２０−３２７）。グルカゴンは、エネルギー代謝に対して広範な効果を有している（Ｈｅｐｐｎｅｒ，  Ｋ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｅｈａｖ）。グルカゴンまたはアナログは、胃管の一時的な麻痺のための診断手法で使用可能である。したがって、プレプログルカゴンタンパク質のＰＣ処理からの生成物の少なくとも２つは、満腹と代謝効果に関連付けられる。
【０１４１】
げっ歯動物の中で、プレプログルカゴンの第３の生成物であるＯＸＭの繰り返しの腹腔内投与は、対照と比較して、白色脂肪組織の減少と体重減少に関連付けられてきた（Ｄａｋｉｎ，  Ｃ．Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４５：  ２６８７−２６９５）。Ｏｘｍは標準体重のヒトに静脈注射投与する間に食物摂取量を１９．３％減らし、この効果は注入後１２時間以上も続く（Ｃｏｈｅｎ，  Ｍ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８８：  ４６９６−４７０１）。４週間にわたる志願者の処置は、満腹効果と体重の減少を維持し、体脂肪の減少を反映した（Ｗｙｎｎｅ，  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５４：  ２３９０−２３９５）。
【０１４２】
ＯＸＭは構造上ＧＬＰ−１とグルカゴンで相同しており、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）とＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）の両方を活性化するが、名の由来となった（ｅｐｏｎｙｍｏｕｓ）リガンドよりも効能が１０−１００倍少ない。加えて、ＧＬＰ１ＲとのＯＸＭの相互作用に関する研究は、それがＧＬＰ−１と比較して、それがベータ−アレスチンの補充に対しい異なる効果を有することもあり（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３２２：  １４８−１５４）、ゆえに「偏った」リガンドとして作用することもあると示唆している。ＯＸＭに固有な受容体は長い間求められてきたが、まだ解明されておらず、ＧＬＰ１ＲとＧＣＧＲの経路を介して作用すると仮定されている。これに応じて、満腹、体重減少、インスリン抵抗性の緩和、および／または前糖尿病から糖尿病への進行の遅れを誘発する、腸ペプチドの界面活性剤の修飾のための方法が本明細書で提供される。
【０１４３】
ＧＬＰ−１
上記の満腹と代謝に対するプレプログルカゴンタンパク質の生成物の複雑かつ相互作用性の挙動を考慮すると、複数のグループからの研究者たちはＧＬＰ−１とグルカゴン構造上での構造活性関係を研究した。配列全体にわたって残基は置換を受け入れることが示された。例えば、Ａｌａによる置換は、特に２、３、５、８、１１、および１２で、ＧＬＰ−１のＮ末端基領域で広く受け入れられている（Ａｄｅｌｈｏｒｓｔ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６９：６２７５−６２７８）。
【０１４４】
ＧＬＰ１ＲとＧＬＣＲに結合する能力を有するキメラアナログは、グルカゴンのＮ末端基上でＧＬＰ−１からのＣ末端残基をグラフトすることにより達成可能であることが示された（Ｈｊｏｒｔｈ，Ｓ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６９：３０１２１−３０１２４）。位置３での残基（ＧＬＰ１の酸性のＧｌｎ、またはグルカゴンあるいはＯＸＭ中の中性のＧｌｎ）は、ＧｌＰ１Ｒに対するグルカゴン（Ｒｕｎｇｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：２８００５−２８０１０）またはＯＸＭ（Ｐｏｃａｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５８：  ２２５８−２２６６）の親和性を低下させる。位置３でグルタミンを有するＧＬＰ−１またはグルカゴンまたはＯＸＭの安定したアナログで処置された動物の代謝プロファイルに対する効果が研究された（Ｄａｙ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ５：  ７４９−７５７；Ｄｒｕｃｅ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １５０：  １７１２−１７２２；Ｐｏｃａｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５８：  ２２５８−２２６６）。こうしたアナログは、ＧＬＰ１ＲとＧＣＧＲの両方に対するアゴニスト作用を有するように設計された（Ｄａｙ，  Ｊ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．  米国特許第２０１０／０１９０７０１  Ａ１；  Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，  Ｊ．Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｓｃｉ  １７：  ６５９−６６６；  Ｒｉｂｉｅｒ，  Ｄ．，  米国特許出願第２０１２／０１７８６７０）。
【０１４５】
キメラアナログはその受容体に作用する親ホルモンに対して望ましい効果、したがって、ＯＸＭの効果に類似する効果を持っていなければならず、これは一見するとＧＬＰ−１ＲとＧＬＣＲの両方：脂肪分解とグルカゴンによる脂肪の燃焼の増加とに結び付けられる、グルコース依存のインスリン分泌と満腹に作用する。アナログは体重の減少と脂肪の燃焼の増加の望ましい効果を引き起こすことが示された。こうしたプロファイルは肥満の処置には魅力的であるが、肥満治療の大きな問題はコンプライアンスである。ＧＬＰ−１ＲとＧＬＣＲの両方への親和性を有するグルカゴンとＯＸＭそれぞれの現在知られている完全長のアナログは、体重の減少をもたらすことができるが、こうしたアナログは、最適な薬物療法レジメンに必要な高いバイオアベイラビリティ、製薬特性、および患者への便利な送達のために最適化されていない。これに応じて、肥満および／または糖尿病および／またはメタボリック症候群などの疾患の処置において、治療結果を改善するために高いバイオアベイラビリティおよび／または長時間続く効果を可能にする腸ペプチド（例えばＧＬＰ、ＯＸＭ、グルカゴンなど）のアナログが本明細書で提供される。
【０１４６】
ＯＸＭのような分子を用いるメタボリック症候群や糖尿病の最適化された処置の追加の因子は、処置の期間とグルカゴン作用の量に関する。例えば、ＧＬＰ−１とグルカゴン受容体（ＯＸＭ薬理学的プロファイル）を活性化するアナログを用いる連続的な処置は、脂肪量の非常に大量かつ急速な消失をもたらし得る  （Ｄａｙ，Ｊ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．（２００９）  Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ５：７４９−７５７）が、同様に、除脂肪筋肉量の消失を引き起こす可能性があり（Ｋｏｓｉｎｓｋｉ，Ｊ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）  Ｏｂｅｓｉｔｙ  （Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ）：ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｂｙ．２０１２．６７）、それはこのクラスの医薬品には好ましくない。例えば、Ｋｏｓｉｎｓｋｉ、Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，による研究論文では、天然ホルモンＯｘｍはＡｌｚｅｔのミニポンプから１４日間連続して投与され、脂肪量の３０％の減少をもたらすものの、同様に除脂肪（筋肉量）の７％の減少を引き起こした。
【０１４７】
グルカゴン作用はグリコーゲン分解、脂肪分解、および脂肪の燃焼の増加を刺激することが知られているが、筋肉に対しても異化的効果を有し得る。ＧＬＰ−１とグルカゴン作用（ＯＸＭプロファイル）を組み合わせる薬剤を使用する優れた処置は、適切な量のグルカゴン作用（脂肪燃焼）とともにＧＬＰ−１アナログの増強したグルコース依存性のインスリン分泌と満腹を最適に引き起こす必要がある。加えて、こうした薬剤の断続的な使用は、除脂肪量の消失を最小限にして、体脂肪量の消失を介して中程度の連続的な体重減少の望ましい臨床的プロファイルを提供する。本明細書では、（例えば、メタボリック症候群、糖尿病、肥満などの）治療における最適な使用を可能にするために、調整可能な薬物動態／薬力プロファイルと同様に、ＧＬＰ−１とＯＸＭの作用の望ましい組み合わせを有する分子である。
【０１４８】
１つの実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、及びＩＩＩ−Ｂの化合物は、グルカゴン様活性又はＧＬＰ−１様活性の何れかをもたらすように設計される。更なる実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、及びＩＩＩ−Ｂの化合物は、調整可能な活性をもたらす。例えば、１つの例において、本明細書に記載されるペプチド生成物（例えば、図１の表１、図２の表２、及び図３の表３の化合物）は、グルカゴン及びＧＬＰ−１の両方のための受容体において、約５００ｎＭ未満、好ましくは約５０ｎＭ未満、より好ましくは約２０ｎＭ未満のＥＣ５０を有している。別の例において、本明細書に記載されるペプチド生成物（例えば、図１の表１、図２の表２、及び図３の表３の化合物）は、ＧＬＰ−１受容体に対してより有力であり（例えば、１０ｎＭ未満、好ましくは５ｎＭ未満、より好ましくは１ｎＭ未満のＥＣ５０）、グルカゴン受容体に対してはあまり有力でない（例えば、５０ｎＭ未満、好ましくは約２０Ｍ未満、より好ましくは約５ｎＭ未満のＥＣ５０）。このような生物活性の同調性により、賢明な量のグルカゴン作用の幾つかの保持が可能となり、それにより脂肪燃焼の発生が可能となり、一方で更に増強されたグルコース依存性インスリン分泌物の有益な効果を保持する。ＯＸＭは構造上、ＧＬＰ−１及びグルカゴンに一致し、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）とＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）の両方を活性化する。従って、幾つかの実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、及びＩＩＩ−Ｂの化合物は、調整可能なＯＸＭ−様生物活性をもたらす。幾つかの特異的な実施形態において、本明細書に記載されるペプチド生成物は、ＧＬＰ−１のアミノ酸残基１−１７及び／又はそのアナログ（例えば、本明細書に記載されるような修飾された非天然のアミノ酸置換、本明細書に記載されるような環化されたラクタム結合、本明細書に記載されるような界面活性剤での修飾、或いはそれらの組み合わせを含むアナログ）を有するペプチドを含む。他の幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチド生成物は、ＧＬＰ−１のアミノ酸残基１−１６及び／又はそのアナログ（例えば、本明細書に記載されるような修飾された非天然のアミノ酸置換、本明細書に記載されるような環化されたラクタム結合、本明細書に記載されるような界面活性剤での修飾、或いはそれらの組み合わせを含むアナログ）を有するペプチドを含む。付加的な実施形態において、本明細書に記載されるペプチド生成物は、ＧＬＰ−１のアミノ酸残基１−１８及び／又はそのアナログ（例えば、本明細書に記載されるような修飾された非天然のアミノ酸置換、本明細書に記載されるような環化されたラクタム結合、本明細書に記載されるような界面活性剤での修飾、或いはそれらの組み合わせを含むアナログ）を有するペプチドを含む。加えて、本明細書に記載されるペプチド生成物は１以上の残基（例えば、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ）を含み、これは、式Ｉ−Ａ、式ＩＩＩ−Ａ、及び式ＩＩＩ−Ｂの設計された化合物、及び、図１の表１、図２の表２、及び図３の表３の化合物の、ヘリックス安定化をもたらす。
【０１４９】
リガンドのグルカゴンサブファミリーは、多くのクラスＢの受容体（セクレチンのクラス、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ））に共通の２つのドメイン形態で、それらの受容体に結合すると考えられている。ＧＬＰ−１については、残基１から残基約１６までのＮ末端領域があると考えられており、これは、膜内外ヘリックス（膜近傍の領域）の上部と、受容体の大きな細胞外のＮ末端延長（ＥＣＤ）に結合する１７乃至３１の螺旋状Ｃ末端領域とに結合する。このようなリガンドの結合は、このようなペプチドリガンドのＮ−末端で短縮されたアナログが今なお、単なる受容体の単離されたＥＣＤ領域に対する実質的な結合親和性及び選択性を保持することが可能であるという事実に焦点を当てている。それ故、Ｎ末端領域は受容体活性化に起因する一方で、Ｃ末端領域は結合に起因することが示唆されてきた。ＧＬＰ−１の短いＮ末端アナログが有力な結合剤並びに受容体アクチベータの両方であり得ることが、最近示唆されている（Ｍａｐｅｌｌｉ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５２：７７８８−７７９９；Ｈａｑｕｅ，Ｔ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ３１：９５０−９５５；Ｈａｑｕｅ，Ｔ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ３１：１３５３−１３６０）。
【０１５０】
加えて、この領域において結合された、ＧＬＰ−１模倣体、エキセンジン−４（Ｂｙｅｔｔａ）の短縮されたアンタゴニストアナログを含むＧＬＰ１ＲのＮ末端領域のＸ線結晶構造に関する研究（Ｒｕｎｇｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８３：１１３４０−７）は、ＥＣＤにおける重大なリガンド結合領域が高い疎水性を持つことを示している（図３）。Ｇｌｕ１５を越えたエキセンジン−４の配列は、このまさに疎水性の領域（Ｖａｌ１９＊、Ｐｈｅ２２＊、Ｔｒｐ２５＊、Ｌｅｕ２６＊）を持つ両親媒性のヘリックスとして相互に作用し、この場合、アスタリスクは、リガンド中の残基であることを示す。一実施形態において、ＧＬＰ−１又はグルカゴンの短縮されたＮ末端フラグメントは、ＧＬＣＲに結合するように修飾され、界面活性剤に共有結合される。界面活性剤の疎水性の１’−アルキル部分は、天然のホルモンリガンドのＣ末端領域を模倣且つ置換し、ペプチド効能、作用の効果及び持続時間を増大させる。加えて、そのようなアナログは、それらのかなり小さな大きさにより主要な利点を持ち、それは、それらの複雑性、合成コスト、及びタンパク質分解に対する感受性を低減する。加えて、更に小さなペプチドが、鼻粘膜又は腸管の腸細胞の障壁を介してより容易に吸収される。
【０１５１】
低血糖症は、生命に危険を脅かしかねない低血糖の疾病であり、強化インスリン療法による高血糖のより積極的な処置がより多くの患者に使用されるにつれて徐々に確認される。血中グルコースレベルがあまりにも低く低下したために、身体の活動のために脳と筋肉に十分なエネルギーを提供することができない場合に、低血糖症が確認さる。グルカゴンがこの疾病を処置するために使用され得、この処置は、肝臓を刺激してグリコーゲンを破壊し、グルコースを生成して血中グルコースレベルを正常値に上昇させることにより行われる。ＧＬＣＲを活性化する性能を保持するグルカゴンのアナログが、血中グルコースレベルに対するこの望ましい効果を達成するために使用される場合がある。
【０１５２】
ＧＬＰ１Ｒを活性化するＧＬＰ−１のアナログは、膵臓からインスリンの産生、且つ、高血中グルコースレベルの存在下でその放出を刺激する。エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））などの現行の生成物に見られるように、この作用は、血中グルコースレベルの効果的な制御及び標準化を結果としてもたらす。加えて、そのような生成物は、食欲減退をもたらし、且つ胃から食物の移動を遅くすると思われる。故に、それらは、複数の機構を介した糖尿病の処置に有効である。ＧＬＣＲとＧＬＰ１Ｒの両方を活性化する、グルカゴン及びＧＬＰ−１の効果を組み合わせたアナログは、食欲を抑え、グルコース依存性の様式でインスリンを放出し、低血糖症からの保護を支援し、且つ脂肪の燃焼を促進するために、共同行為を介した糖尿病の処置における利益を提供する場合がある。
【０１５３】
インスリン依存性又は非依存性の何れかである、糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、又は妊娠性糖尿病を含む、高血糖症を処置するそのような方法は、腎症、網膜症、及び血管疾患を含む糖尿病の合併症を低減するのに有用であると予想される。心血管疾患への適用は、微小血管並びに大血管の疾患も包含し（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｍ．Ｈ．，（２０１１）  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １０８［ｓｕｐｐｌ］：３３Ｂ−４１Ｂ；Ｇｅｊｌ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ９７：ｄｏｉ：１０．１２１０／ｊｃ．２０１１−３４５６）、心筋梗塞の処置も含む。食欲を減退させ、又は体重の減少を促進するためのそのような方法は、体重の減少、体重増加の予防、又は薬物により誘導された肥満症を含む様々な原因による肥満症の処置、及び、肥満症に関連する合併症の低減に有用であると予測され、前記合併症は、血管疾患（冠動脈疾患、卒中、末梢血管疾患、虚血再潅流等）、高血圧症、ＩＩ型糖尿病の発症、高脂血症、及び筋骨格疾患を含む。
【０１５４】
本明細書で使用されるように、グルカゴン又はＧＬＰ−１のアナログという用語は、薬学的に許容可能な塩又はそのエステルを全て含む。
【０１５５】
＜ペプチド及びそのアナログ＞
１つの様相において、共有結合で修飾され、且つ本明細書に記載される方法に適したペプチドは、以下を含むがこれらに限定されない、グルカゴン及び／又は関連ホルモンＧＬＰ−１の短縮されたアナログである：
グルカゴン：
Ｈｉｓ１−Ｓｅｒ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５  Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｓｅｒ１６−Ａｒｇ１７−Ａｒｇ１８−Ａｌａ１９−Ｇｌｎ２０−Ａｓｐ２１−Ｐｈｅ２２−Ｖａｌ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｍｅｔ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７８２）
オキシントモジュリン：
Ｈｉｓ１−Ｓｅｒ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５  Ｐｈｅ６−  Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｓｅｒ１６−Ａｒｇ１７−Ａｒｇ１８−Ａｌａ１９−Ｇｌｎ２０−Ａｓｐ２１−Ｐｈｅ２２−Ｖａｌ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｍｅｔ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−Ｌｙｓ３０−Ａｒｇ３１−Ａｓｎ３２−Ａｒｇ３３−Ａｓｎ３４−Ａｓｎ３５−Ｉｌｅ３６−Ａｌａ３７（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７８３）
ＧＬＰ−１（グルカゴンの番号付けを用いる）：
Ｈｉｓ１−Ａｌａ２−Ｇｌｕ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５  Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−  Ａｓｐ９−Ｖａｌ１０−Ｓｅｒ１１−Ｓｅｒ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ｇｌｕ１５−Ｇｌｙ１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ａｌａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｖａｌ２７−Ｌｙｓ２８−Ｇｌｙ２９−Ａｒｇ３０（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１）
【０１５６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチド生成物は以下の構造を持ち：
ａａ１−ａａ２−ａａ３−ａａ４−ａａ５−ａａ６−ａａ７−ａａ８−ａａ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−ａａ３０−ａａ３１−ａａ３２−ａａ３３−ａａ３４−ａａ３５−ａａ３６−ａａ３７−Ｚ  式ＩＩ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１）
式中：
ＺはＯＨ、Ｎ−Ｒ４−Ｈｉｓ、又は−ＮＨ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ１２の置換又は非置換のアルキル、又は１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖であり；Ｒ４はＣ２−Ｃ１０アシル基、例えばＡｃ又はＢｚであり；
ａａ１は、Ｈｉｓ、Ｎ−Ｒ４−Ｈｉｓ、ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ、又はＮ−Ｒ３−Ｈｉｓであり；
ａａ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、ＭｅＰｒｏ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、又はＡｃ５ｃであり；
ａａ３はＧｌｎ、又はＣｉｔであり；
ａａ４はＧｌｙ、又はＤ−Ａｌａであり；
ａａ５はＴｈｒ、又はＳｅｒであり；
ａａ６は、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、又はＮａｌ２であり；
ａａ７はＴｈｒ、又はＳｅｒであり；
ａａ８はＳｅｒ、又はＡｓｐであり；
ａａ９はＡｓｐ、又はＧｌｕであり；
ａａ１０はＴｙｒ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、又はＵであり；
ａａ１１は存在しないか、或いは、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、又はＵであり；
ａａ１２は存在しないか、或いは、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、又はＵであり；
ａａ１３は存在しないか、或いは、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、又はＵであり；
ａａ１４は存在しないか、或いは、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、又はＵであり；
ａａ１５は存在しないか、或いは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＵであり；
ａａ１６は存在しないか、或いは、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、又はＵであり；
ａａ１７は存在しないか、或いは、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、又はＵであり；
ａａ１８は存在しないか、或いは、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵであり；
ａａ１９は存在しないか、或いは、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵであり；
ａａ２０は存在しないか、或いは、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵであり；
ａａ２１は存在しないか、或いは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵであり；
ａａ２２は存在しないか、或いは、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵであり；
ａａ２３は存在しないか、或いは、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵであり；
ａａ２４は存在しないか、或いは、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、又はＵであり；
ａａ２５は存在しないか、或いは、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、又はＵであり；
ａａ２６は存在しないか、或いは、Ｌｅｕ又はＵであり；
ａａ２７は存在しないか、或いは、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、又はＵであり；
ａａ２８は存在しないか、或いは、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、又はＵであり；
ａａ２９は存在しないか、或いは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵであり；
ａａ３０は存在しないか、或いはＬｙｓ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ａｒｇ、又はＵであり；
ａａ３１は存在しないか、或いは、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵであり；
ａａ３２は存在しないか、或いは、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵであり；
ａａ３３は存在しないか、或いは、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵであり；
ａａ３４は存在しないか、或いは、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵであり；
ａａ３５は存在しないか、或いは、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵであり；
ａａ３６は存在しないか、或いは、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵであり；
ａａ３６は存在しないか、或いは、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵであり；
ａａ３７は存在しないか、或いはＵであり；
Ｕは、界面活性剤Ｘへの共有結合に使用される官能基を含む、天然又は非天然のアミノ酸であり；
ここで、ａａ１−ａａ３７の何れか２つは、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され；及び
ａａ１０−ａａ３７の１つ、又は少なくとも１つは、Ｘに共有結合されたリンカーアミノ酸Ｕであると仮定する。
【０１５７】
特異的な実施形態において、結合するアミノ酸Ｕは、Ｌｙ又はＯｒｎのようなジアミノ酸であり、Ｘは、Ｕに結合された１−アルキルグリコシドのクラスからの修飾された界面活性剤であり、ＺはＯＨ、又は−ＮＨ−Ｒ２であり、Ｒ３はＨ又はＣ１−Ｃ１２、或いは１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖である。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、式Ｉ−Ａのペプチド生成物は、以下の式ＩＩＩ−Ａの構造を有し：
ａａ１−ａａ２−ａａ３−ａａ４−ａａ５−ａａ６−ａａ７−ａａ８−ａａ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−Ｚ  式ＩＩＩ−Ａ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．２）
式中：
ＺはＯＨ、−ＮＨ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３はＨ、又はＣ１−Ｃ１２の置換又は非置換のアルキル、又は１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖であり；
ａａ１は、Ｈｉｓ、Ｎ−Ａｃ−Ｈｉｓ、ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ、又はＮ−Ｒ３−Ｈｉｓであり；
ａａ２は、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＭｅＰｒｏ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、又はＡｃ５ｃであり；
ａａ３はＧｌｎ、又はＣｉｔであり；
ａａ４はＧｌｙ、又はＤ−Ａｌａであり；
ａａ５はＴｈｒ、又はＳｅｒであり；
ａａ６は、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、又はＮａｌ２であり；
ａａ７はＴｈｒ、又はＳｅｒであり；
ａａ８はＳｅｒ、又はＡｓｐであり；
ａａ９はＡｓｐ、又はＧｌｕであり；
ａａ１０はＴｙｒ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１１は存在しないか、或いは、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１２は存在しないか、或いは、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１３は存在しないか、或いは、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１４は存在しないか、或いは、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１５は存在しないか、或いは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１６は存在しないか、或いは、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１７は存在しないか、或いは、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１８は存在しないか、或いは、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１９は存在しないか、或いは、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２０は存在しないか、或いは、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２１は存在しないか、或いは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２２は存在しないか、或いは、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２３は存在しないか、或いは、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２４は存在しないか、或いは、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２５は存在しないか、或いは、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２６は存在しないか、或いは、Ｌｅｕ又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２７は存在しないか、或いは、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２８は存在しないか、或いは、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２９は存在しないか、或いは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵ（Ｘ）であり；
ここで、ａａ１−ａａ２９の何れか２つは、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され；及び
ａａ１０、ａａ１１、ａａ１２、ａａ１６、ａａ１７、ａａ１８、ａａ１９、ａａ２０、ａａ２１、ａａ２２、ａａ２３、ａａ２４、ａａ２５、ａａ２６、ａａ２７、ａａ２８、又はａａ２９の１つ、或いは少なくとも１つが、Ｘに共有結合される天然又は非天然のアミノ酸Ｕであると仮定する。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、式Ｉ−Ａのペプチド生成物は、以下の式ＩＩＩ−Ａの構造を有し：
ａａ１−ａａ２−ａａ３−ａａ４−ａａ５−ａａ６−ａａ７−ａａ８−ａａ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−Ｚ  式ＩＩＩ−Ａ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．２）
式中：
ＺはＯＨ、−ＮＨ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３はＨ、又はＣ１−Ｃ１２の置換又は非置換のアルキル、又は１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖であり；
ａａ１はＨｉｓであり；
ａａ２はＡｉｂであり；
ａａ３はＧｌｎであり；
ａａ４はＧｌｙであり；
ａａ５はＴｈｒであり；
ａａ６はＰｈｅであり；
ａａ７はＴｈｒであり；
ａａ８はＳｅｒであり；
ａａ９はＡｓｐであり；
ａａ１０はＴｙｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１１はＳｅｒであり；
ａａ１２はＬｙｓ又はＧｌｕであり；
ａａ１３はＴｙｒであり；
ａａ１４はＬｅｕ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり；
ａａ１５はＡｓｐであり；
ａａ１６はＧｌｕ又はＬｙｓであり；
ａａ１７はＧｌｎ、Ｇｌｕ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１８はＡｌａであり；
ａａ１９はＡｌａであり；
ａａ２０はＬｙｓ、Ｇｌｕ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２１はＧｌｕであり；
ａａ２２はＰｈｅであり；
ａａ２３はＩｌｅであり；
ａａ２４はＧｌｎ、Ｇｌｕ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２５はＴｒｐであり；
ａａ２６はＬｅｕであり；
ａａ２７はＬｅｕであり；
ａａ２８はＧｌｕ又はＧｌｎであり；
ａａ２９はＴｈｒであり；
ここで、ａａ１６とａａ２０、又はａａ１０とａａ１４、又はａａ１２とａａ１６は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され；及び
ａａ１０、ａａ１７、ａａ２０、又はａａ２４の１つ、又は少なくとも１つは、Ｘに共有結合された天然又は非天然のアミノ酸Ｕであると仮定する。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチド生成物は以下の式ＩＩＩ−Ｂの構造を持ち：
Ｈｉｓ１−ａａ２−ａａ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−ａａ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−ａａ３０−Ｚ  式ＩＩＩ−Ｂ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．３）
式中：
ＺはＯＨ、又は−ＮＨ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３はＨ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル；又は１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖であり；
ａａ２はＧｌｙ、ＭｅＰｒｏ、又はＡｉｂであり；
ａａ３はＧｌｎ又はＣｉｔであり；
ａａ６は、Ｐｈｅ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、又はＮａｌ２であり；
ａａ１０はＴｙｒ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１１は存在しないか、或いは、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１２は存在しないか、或いは、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１３は存在しないか、或いは、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１４は存在しないか、或いは、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１５は存在しないか、或いは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１６は存在しないか、或いは、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１７は存在しないか、或いは、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１８は存在しないか、或いは、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ１９は存在しないか、或いは、Ａｌａ、Ａｉｂ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２０は存在しないか、或いは、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２１は存在しないか、或いは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２６は存在しないか、或いは、Ｐｈｅ又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２３は存在しないか、或いは、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２４は存在しないか、或いは、Ａｌａ、Ｇｌｎ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２５は存在しないか、或いは、Ｔｒｐ又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２６は存在しないか、或いは、Ｌｅｕ又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２７は存在しないか、或いは、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２８は存在しないか、或いは、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ２９は存在しないか、或いは、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、又はＵ（Ｘ）であり；
ａａ３０は存在しないか、或いは、Ａｒｇ又はＵ（Ｘ）であり；
ここで、ａａ１−ａａ２３の何れか２つは、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され；及び
ａａ１０、ａａ１１、ａａ１２、ａａ１６、ａａ１７、ａａ１８、ａａ１９、ａａ２０、ａａ２１、ａａ２２、ａａ２３、ａａ２４、又はａａ２８の１つ、或いは少なくとも１つが、Ｘに共有結合される天然又は非天然のアミノ酸Ｕであると仮定する。
【０１６１】
式ＩＩＩ−Ａ及び式ＩＩＩ−Ｂの幾つかの特異的な実施形態において、Ｘは以下の構造を有し：
【０１６２】
【化１６】
2020143066.tif 000018
式中：
Ｒ１ａは置換又は非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはＨであり；
Ｗ１は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｗ２は−Ｏ−であり；及び
Ｒ２は単結合である。
【０１６３】
上述の実施形態の幾つかにおいて、Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ８−Ｃ２０アルキル基、Ｃ１２−１８アルキル基、又はＣ１４−Ｃ１８アルキル基である。
【０１６４】
式ＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、Ｕは、本明細書に記載される任意のリンカーアミノ酸である。図１の表１、図２の表２、及び図３の表３は、本明細書に記載されるような界面活性剤と共有結合したペプチドの特定の例を示す。
【０１６５】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６−Ｕ（Ｘ）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９５）
式中
ａａ２はＧｌｙ又はＡｉｂであり；
ａａ２８はＡｓｎ又はＧｌｎである。
【０１６６】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９６）
式中
ａａ１６とａａ２０はそれぞれ個々に、Ｌｙｓ又はＧｌｕの何れかであり、且つ、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化され；及び
ａａ２８はＡｓｎ又はＧｌｎであり；
Ｘは、１−アルキル ベータ−Ｄ−グルコシド、１−アルキル ベータ−Ｄ−マルトシド、１−アルキル ベータ−Ｄ−メリビオシド（ｍｅｌｉｂｉｏｓｉｄｅｓ）、又は対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはＣ８−Ｃ２０直鎖アルキル鎖である。
【０１６７】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９７）
式中
ａａ１６とａａ２０は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化され；及び
Ｘは、１−アルキル ベータ−Ｄ−グルコシド、１−アルキル ベータ−Ｄ−マルトシド、１−アルキル ベータ−Ｄ−メリビオース、又は対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはＣ８−Ｃ２０直鎖アルキル鎖である。
【０１６８】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ドデシル ベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０１）
式中
Ｇｌｕ＊１６とＬｙｓ＊２０は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
【０１６９】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−テトラデシル ベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０２）
式中
Ｌｙｓ＊１６とＬｙｓ＊２０は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
【０１７０】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２  −Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシル ベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０１）
式中
Ｇｌｕ＊１６とＬｙｓ＊２０は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
【０１７１】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−オクタデシル ベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０４）
式中
Ｇｌｕ＊１６とＬｙｓ＊２０は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
【０１７２】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−オクチル ベータ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３０）。
【０１７３】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ドデシル ベータ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３１）。
【０１７４】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−テトラデシル ベータ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３２）。
【０１７５】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシル ベータ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３３）。
【０１７６】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−オクタデシル ベータ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３４）。
【０１７７】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシル アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８０５）。
【０１７８】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−テトラデシル アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８１９）。
【０１７９】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシル アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８２０）。
【０１８０】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：
【０１８１】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−オクタデシル アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８２１）。
【０１８２】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ドデシル アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ドデシル ベータ−Ｄ−グルコウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１０９９）。
【０１８３】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−  Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−テトラデシル アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−テトラデシル ベータ−Ｄ−グルコウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１００）。
【０１８４】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシル アルファ−Ｄ−メリビオウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−ヘキサデシル ベータ−Ｄ−グルコウロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０１）。
【０１８５】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１３−カルボキシ−トリデシルオキシ ベータ−Ｄ−グルコウロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０２）。
【０１８６】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１５−カルボキシル−ペンタデシルオキシ ベータ−Ｄ−グルクロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０３）。
【０１８７】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１７−カルボキシル−へプタデシルオキシ ベータ−Ｄ−グルクロニル））１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０４）。
【０１８８】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７  Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１３−カルボキシル−トリデシルオキシ ベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０５）。
【０１８９】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１５−カルボキシル−ペンタデシルオキシ ベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０６）。
【０１９０】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する：Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ（１−（１７−カルボキシル−へプタデシルオキシ ベータ−Ｄ−グルクロニル））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２；（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０７）。
【０１９１】
本明細書に提示される実施形態の範囲内では、式Ｉ−Ａ、式ＩＩＩ−Ａ、又は式ＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物が考慮され、該ペプチド生成物は、１以上の界面活性剤の群（例えば、式Ｉの構造を持つ群Ｘ）を含む。１つの実施形態において、式Ｉ−Ａ、式ＩＩＩ−Ａ、又は式ＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は１つの界面活性剤の群を含む。別の実施形態において、式Ｉ−Ａ、式ＩＩＩ−Ａ、又は式ＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は２つの界面活性剤の群を含む。また別の実施形態において、式Ｉ−Ａ、式ＩＩＩ−Ａ、又は式ＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は３つの界面活性剤の群を含む。
【０１９２】
本明細書では、インスリン耐性に関連する疾病及び／又は心血管疾病の処置のための、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１の特定の部分の重要性が認識される。従って、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ１７を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０１９３】
更なる実施形態において、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ１８を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０１９４】
別の実施形態において、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ１９を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０１９５】
別の実施形態において、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ２０を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０１９６】
付加的な実施形態において、上述の前記グルカゴンアナログの投与は体重減少を引き起こす。
【０１９７】
本明細書では、インスリン耐性に関連する疾病及び／又は心血管疾病の処置のための、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１の特定の部分の重要性が認識される。従って、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ１７を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０１９８】
更なる実施形態において、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ１８を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０１９９】
別の実施形態において、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ１９を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０２００】
別の実施形態において、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ２０を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０２０１】
付加的な実施形態において、上述の前記グルカゴンアナログの投与は体重減少を引き起こす。
【０２０２】
上述の実施形態の何れかにおいて、前記グルカゴンアナログは、式Ｉの界面活性剤Ｘで修飾され：
【０２０３】
【化１７】
2020143066.tif 000019
式中：
Ｒ１ａは独立して、各出現時に、単結合、Ｈ、サッカライド、置換又は非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、又はステロイド核含有部分であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、各出現時に、単結合、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、又は置換又は非置換のアラルキル基であり；
Ｗ１は独立して、各出現時に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−、又は−ＣＨ２−Ｓ−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ２は独立して、各出現時に、Ｕに対する単結合、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、−ＮＨ−、−Ｓ−、−トリアゾロ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−マレイミドであり；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは１−１０の整数である。
【０２０４】
特異的な実施形態において、前記グルカゴンアナログは、以下の構造を持つ界面活性剤Ｘで修飾され：
【０２０５】
【化１８】
2020143066.tif 000020
式中：
Ｒ１ａは置換又は非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはＨであり；
Ｗ１は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｗ２は−Ｏ−であり；及び
Ｒ２は単結合である。
【０２０６】
上述の実施形態の幾つかにおいて、Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ８−Ｃ２０アルキル基、Ｃ１２−Ｃ１８アルキル基、又はＣ１４−Ｃ１８アルキル基である。
【０２０７】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は独立して、各出現時に、単結合、Ｈ、脱離基、保護基、又は可逆的に保護された天然或いは非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は独立して、各出現時に、単結合である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は独立して、各出現時に、Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は独立して、各出現時に、脱離基である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は独立して、各出現時に、保護基である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は独立して、各出現時に、可逆的に保護された天然又は非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は独立して、各出現時に、置換又は非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は独立して、各出現時に、置換又は非置換のアルコキシアリール基である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は独立して、各出現時に、置換又は非置換のアラルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は独立して、各出現時に、−ＮＨ−である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は独立して、各出現時に、−Ｓ−である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は独立して、各出現時に、−トリアゾロ−である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は独立して、各出現時に、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は独立して、各出現時に、−（ＣＨ２）ｍ−マレイミド−である。
【０２０８】
上述及び本明細書の幾つかの実施形態において、Ｒ１ａはサッカライドである。幾つかの実施形態において、サッカライドはガラクトースである。特定の実施形態において、サッカライドはアルファ結合ガラクトースである。他の実施形態において、作家ライドは、アルファ結合ガラクトピラノース、ベータ結合ガラクトピラノース、アルファ結合ガラクトフラノース、又はベータ結合ガラクトフラノースである。
【０２０９】
本明細書で使用されるように、糖尿病という用語は、Ｉ型及びＩＩ型両方の糖尿病を含む。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、Ｉ型糖尿病に悩む個体への、本明細書に記載される任意の化合物の投与を含み、該化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、及び／又はＩＩＩ−Ｂの化合物、及び／又は、図１の表１、図２の表２、及び図３の表３に記載される化合物を含む。他の幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、ＩＩ型糖尿病に悩む個体への、本明細書に記載される任意の化合物の投与を含み、該化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、及び／又はＩＩＩ−Ｂの化合物、及び／又は、図１の表１、図２の表２、及び図３の表３に記載される化合物を含む。
【０２１０】
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ１７を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０２１１】
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ１８を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０２１２】
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ１９を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０２１３】
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ２０を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０２１４】
上述の実施形態について場合によっては、心血管疾患が虚血性事象に関連する場合、前記グルカゴンアナログが投与される。
【０２１５】
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ１７を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０２１６】
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ１８を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０２１７】
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ１９を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０２１８】
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１のアミノ酸残基ａａ１−ａａ２０を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
【０２１９】
上述の実施形態について場合によっては、心血管疾患が虚血性事象に関連する場合、前記グルカゴンアナログが投与される。
【０２２０】
上述の実施形態の何れかにおいて、前記グルカゴンアナログは、式Ｉの界面活性剤Ｘで修飾され：
【０２２１】
【化１９】
2020143066.tif 000021
式中：
Ｒ１ａは独立して、各出現時に、単結合、Ｈ、サッカライド、置換又は非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、又はステロイド核含有部分であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、各出現時に、単結合、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、又は置換又は非置換のアラルキル基であり；
Ｗ１は独立して、各出現時に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−、又は−ＣＨ２−Ｓ−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ２は独立して、各出現時に、各発生で、Ｕに対する単結合、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、−ＮＨ−、−Ｓ−、−トリアゾロ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−マレイミドであり；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは１−１０である。
【０２２２】
特異的な実施形態において、前記グルカゴンアナログは、以下の構造を持つ界面活性剤Ｘで修飾され：
【０２２３】
【化２０】
2020143066.tif 000022
式中：
Ｒ１ａは置換又は非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはＨであり；
Ｗ１は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｗ２は−Ｏ−であり；及び
Ｒ２は単結合である。
【０２２４】
上述の実施形態の幾つかにおいて、Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ８−Ｃ２０アルキル基、Ｃ１２−Ｃ１８アルキル基、又はＣ１４−Ｃ１８アルキル基である。
【０２２５】
上述及び本明細書の幾つかの実施形態において、Ｒ１ａはサッカライドである。幾つかの実施形態において、サッカライドはガラクトースである。特定の実施形態において、サッカライドはアルファ結合ガラクトースである。他の実施形態において、作家ライドは、アルファ結合ガラクトピラノース、ベータ結合ガラクトピラノース、アルファ結合ガラクトフラノース、又はベータ結合ガラクトフラノースである。
【０２２６】
アミノ末端又はカルボキシル末端での修飾は随意に、ペプチド（例えばグルカゴン又はＧＬＰ−１）に導入される場合がある（Ｎｅｓｔｏｒ，Ｊ．Ｊ．，Ｊｒ．（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １６：４３９９−４４１８）。例えば、ペプチドは、Ｎ−末端上で短縮され又はアシル化されることで、幾つかのペプチドに見られるように、低効果を示すペプチドアナログ、部分アゴニスト、及びアンタゴニスト活性をもたらすことが可能となる（Ｇｏｕｒｌｅｔ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３５４：１０５−１１１，Ｇｏｚｅｓ，Ｉ．ａｎｄ  Ｆｕｒｍａｎ，Ｓ．（２００３）Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  ９：４８３−４９４）、その内容は参照により本明細書に組み込まれる）。例えば、ｂＰＴＨの第１の６つの残基の欠失は、拮抗アナログ（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ  ａｎａｌｏｇ）をもたらし（Ｍａｈａｆｆｅｙ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．（１９７９）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２５４：６４９６−６４９８；Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２３：２５９７−２５９９）、本明細書に記載されるペプチドに対する同様の操作は、有力な拮抗アナログを生成する。Ｄ−ＰｈｅなどのＤ−アミノ酸の欠失又は組み込みなどの、ペプチドのＮ末端基に対する他の修飾も、長鎖アルキルグリコシドなどの本明細書に記載される修飾で置換される場合に、有力且つ長く作用するアゴニスト又はアンタゴニストを与えることができる。そのようなアゴニスト及びアンタゴニストはまた、商業上の有用性を持ち、且つ本明細書に記載される熟考された実施形態の範囲にある。
【０２２７】
本明細書に記載される実施形態の範囲内では、ペプチドアナログに共有結合された界面活性剤も考慮され、天然のペプチドは、アセチル化、アシル化、ペグ化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、脂質又は脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトール（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ）の共有結合、架橋結合、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、システインの共有結合形の架橋形成の形成、ピログルタマートの形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解処理、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ−カルボキシル化、ヒドロキシル化及びＡＤＰ−リボシル化、セレニル化（ｓｅｌｅｎｏｙｌａｔｉｏｎ）、硫酸化、アルギニル化といったタンパク質へのアミノ酸の転移ＲＮＡ媒介性の添加、及びユビキチン化により修飾される。例えば、（Ｎｅｓｔｏｒ，Ｊ．Ｊ．，Ｊｒ．（２００７）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ  ２：５７３−６０１，Ｎｅｓｔｏｒ，Ｊ．Ｊ．，Ｊｒ．（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １６：４３９９−４４１８，Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｔ．Ｅ．（１９９３，Ｗｏｌｄ，Ｆ．（１９８３）Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  １−１２，Ｓｅｉｆｔｅｒ，Ｓ．ａｎｄ  Ｅｎｇｌａｒｄ，Ｓ．（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  １８２：６２６−６４６，Ｒａｔｔａｎ，Ｓ．Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ６６３：４８−６２）を参照。本明細書に記載される実施形態の範囲内では、分岐形成の有無にかかわらず、分岐した又は環式のペプチドも考慮される。環式の分枝ペプチド及び分枝環状ペプチドは、翻訳後の自然の処理から結果として生じ、適切な合成法によって作られてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される任意のペプチド生成物は、後にアルキル−グリコシド界面活性剤部分に共有結合される、上述のペプチドアナログを含む。
【０２２８】
本明細書に提示された実施形態の範囲内では、例えば、オクタン、デカン、ドデカン、テトラデカン、ヘキサデカン、オクタデカン、３−フェニルプロパン酸などの脂肪酸、飽和又は不飽和のアルキル鎖を持つ、Ｌｙｓのε−位置において、リンカーアミノ酸により適切な位置で置換されたペプチド鎖も考慮される（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．ａｎｄ  Ｂｕｌａｊ，Ｇ．（２０１２）Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９：１６０２−１６１８）。同様に、そのようなアシル化は、ガンマ結合グルタミン酸などのスペーサに結合され、又は、ガンマ結合グルタミン酸は更に、９−アミノ−４，７−ジオキサノナン酸などの「ミニ−ＰＥＧ」鎖に結合される場合がある（ＤｉＭａｒｃｈｉ，Ｒ．Ｄ．ａｎｄ  Ｗａｒｄ，Ｂ．Ｐ（２０１２）ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ＵＳ２０１２／０２３８４９３）。そのようなアナログの例示的な例は、以下であるがこれらに限定されない：
【０２２９】
Ｈｉｓ１−Ｇｌｙ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６−Ｌｙｓ（Ｎ−イプシロン−ドデカノイル）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ａｌａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２，  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７８５）
【０２３０】
Ｈｉｓ１−Ｇｌｙ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６−Ｌｙｓ（Ｎ−イプシロン−ヘキサデカノイル）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ａｌａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２，  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７８６）
【０２３１】
Ｈｉｓ１−Ｇｌｙ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６−Ｌｙｓ（Ｎ−イプシロン−オクタデカノイル）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ａｌａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２，  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７８７）
【０２３２】
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−シクロ（Ｇｌｕ１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０）−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−イプシロン−ヘキサデカノイル）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２，  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７８８）
【０２３３】
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−シクロ（Ｇｌｕ１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０）−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−イプシロン（Ｎ−アルファ−オクタデカノイル）−ガンマ−グルタミル）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２，  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７８９）
【０２３４】
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−シクロ（Ｇｌｕ１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０）−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−イプシロン（Ｎ−アルファ−ヘキサデカノイル）−ガンマ−グルタミル）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９０）
【０２３５】
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−シクロ（Ｇｌｕ１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０）−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−イプシロン−（Ｎ−アルファ−オクタデカノイル（Ｎ９−ガンマ−グルタミル（９−アミノ−４，７−ジオキサノナノイル））））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２，  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９１）
【０２３６】
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−シクロ（Ｇｌｕ１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０）−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−イプシロン（Ｎ−アルファ−ヘキサデカノイル（Ｎ９−ガンマ グルタミル（９−アミノ−４，７−ジオキサノナノイル））））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２，  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９２）など。
【０２３７】
更なる実施形態において、ペプチド鎖は、ステロイド核（例えば、コレステロール部分）などのスペーサ及び疎水性部分との、リンカーアミノ酸（例えば、Ｃｙｓのスルフヒドリル）上の反応により、適切な位置で随意に置換される。そのような実施形態の幾つかにおいて、修飾されたペプチドは更に１以上のＰＥＧ鎖を含む。そのような分子の例示的な例は、以下であるがこれらに限定されない：
【０２３８】
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−シクロ（Ｇｌｕ１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０）−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｃｙｓ（Ｓ−（３−（ＰＥＧ４−アミノエチルアセトアミド−コレステロール））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２，  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９３）
【０２３９】
Ｈｉｓ１−Ｇｌｙ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−シクロ（Ｇｌｕ１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０）−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｃｙｓ（Ｓ−（３−（ＰＥＧ４−アミノエチルアセトアミド−コレステロール））２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２，  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９４）など。
【０２４０】
２０の標準のアミノ酸の他に、莫大な数の、「非標準のアミノ酸」、又は、当該技術分野で既知であり且つ上述のように本明細書記載の化合物に組み込まれる非天然のアミノ酸が存在する。他の非標準のアミノ酸は、共役に対して反応的な側鎖で修飾される（Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ  Ｋｌｏｋ，Ｈ．Ａ．（２００８）Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ  （Ｃａｍｂ）２５９１−２６１１；ｄｅ  Ｇｒａａｆ，Ａ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ  ２０：１２８１−１２９５）。１つの方法において、進展したｔＲＮＡ／ｔＲＮＡ合成酵素の対はアンバーサプレッサーコドンにより発現プラスミドにおいてコード化される（Ｄｅｉｔｅｒｓ，Ａ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）．Ｂｉｏ−ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４，５７４３−５）。例えば、ｐ−アジドフェニルアラニンはペプチドに組み込まれ、そして、官能化された界面活性剤、又は、還元剤と銅イオンの存在下でアセチレン部分を持つＰＥＧポリマーと反応させられ、「Ｈｕｉｓｇｅｎ［３＋２］環状付加」として知られる有機反応を促進した。アセチレン修飾アルキルグリコシド又はＰＥＧ修飾グリコシドを包含する、本明細書に記載される試薬を使用する同様の反応配列は、結果としてペグ化された又はアルキルグリコシドで修飾されたペプチドをもたらす。約５０未満の残基のペプチドについて、標準の固相合成が、鎖における所望の位置での前記反応的なアミノ酸残基の組み込みのために使用される。そのような界面活性剤で修飾されたペプチド及び／又はタンパク質は、ＰＥＧの組み込みのみによって修飾されるペプチドとは異なる、薬理学的及び医療上の特性のスペクトルをもたらす。
【０２４１】
ペプチドアナログの多数の順列が可能であり、且つ、アミノ酸配列が組み込まれた界面活性剤部分を持つ場合には、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチドの所望の特質を持つことになることを、当業者は認識することになる。
【０２４２】
＜特定の定義＞
本明細書で使用されるように、「ａ」又は「ａｎ」は、１以上を意味する。特許請求の範囲において使用されるように、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と共に使用されると、単語「ａ」又は「ａｎ」は、１以上を意味する。本明細書で使用されるように、「別の（ａｎｏｔｈｅｒ）」は、少なくとも２以上を意味する。
【０２４３】
本明細書で使用されるように、様々な共通のアミノ酸に関する１文字及び３文字の略語は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．３１，６３９−６４５（１９７２）ａｎｄ  ４０，２７７−２９０（１９７４）において推奨されるものであり、３７  ＣＦＲ  §  １．８２２（５５  ＦＲ  １８２４５，Ｍａｙ  １，１９９０）に従う。この略語は、他にＤ−又はＤＬとして明示されない限り、Ｌ−アミノ酸を表わす。天然及び非天然の両方である、特定のアミノ酸は、アキラル、例えば、グリシン、Ｃα−ジエチルグリシン（Ｄｅｇ）、α−アミノ−イソ酪酸（Ａｉｂ）、１−アミノシクロブタン−１−カルボン酸（Ａｃ４ｃ）、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（Ａｃ５ｃ）、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸（Ａｃ６ｃ）である。グルタミンのアナログはシトルリン（Ｃｉｔ）を含む。ペプチド配列は全て、左側のＮ−末端アミノ酸及び右側のＣ−末端アミノ酸と共に提供される。Ｃ−アルファ−メチルプロリン（ＭｅＰｒｏ）は、ペプチド結合を抑制するために使用され得、Ｃ−アルファ−メチルフェニルアラニン（ＭｅＰｈｅ）、２−フルオロフェニルアラニン（２ＦＰｈｅ）、Ｃ−アルファ−メチル−２−フルオロフェニルアラニン（２ＦＭｅＰｈｅ）、及びＣ−アルファ−メチルリシン（ＭｅＬｙｓ）などである。付加的な非天然の芳香族アミノ酸、２−ナフチルアラニン（Ｎａｌ２）、ビフェニルアラニン（Ｂｉｐ）、２−エチル−４’−メトキシビフェニルアラニン（Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ）等が置換され、効能の増加をもたらす場合がある。
【０２４４】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基への言及は、「飽和したアルキル」及び／又は「不飽和のアルキル」を含む。アルキル基は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖、直鎖、又は環状の基を含む。「置換」アルキル基は、１以上の付加的な群で置換される。特定の実施形態において、１以上の追加の基（複数）は、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アミド、オキソ、ステロイドなどの疎水性天然生成物、アラルキル鎖（アルコキシアリールを含む）、アシル部分を包含するアルキル鎖などから個々に及び独立して選択される。幾つかの実施形態において、アルキル基は、ペプチドにおける残基（例えば、Ｔｙｒ又はＤｍｔ）のＮα−位置に結合される。このクラスは、Ｎ−アルキルと称され、Ｃ１−Ｃ１０の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、又は、ベンジルやフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基を含む。幾つかの実施形態において、アルキル部分は、サッカライド部分へのグリコシド結合（典型的に、例えばグルコースの１つの位置に対する）における、１−アルキル基である。そのような１−アルキル基はＣ１−Ｃ３０アルキル基である。
【０２４５】
「アリール」基は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。本明細書に記載されるアリール環は、５、６、７、８、９、又は９より多い炭素原子を有する環を含む。アリール基は、ハロゲン、アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、ジアルキル−アミノ、カルボキシルエステル、シアノなどから選択された置換基で随意に置換される。アリール基の例は、フェニル、及びナフタレニルを含むが、これらに限定されない。
【０２４６】
用語「アシル基」はＣ１−Ｃ２０アシル鎖を指す。この鎖は、線形の脂肪族鎖、分枝脂肪族鎖、環式アルキル部分を包含する鎖、ステロイドなどの疎水性天然生成物、アラルキル鎖、又はアシル部分を包含するアルキル鎖を含む場合がある。
【０２４７】
用語「ステロイド核」は、以下に示されるように、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤと明示された４つの縮合環の配置を含む、ステロイドのコアを指す：
【０２４８】
【化２１】
2020143066.tif 000023
ステロイド核含有部分の例は、コレステロール等を含むがこれに限定されない。
【０２４９】
本明細書で使用されるように、「治療用組成物」は、水性又は有機性の担体或いは賦形剤との混合物を含み得、且つ、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、凍結乾燥体、坐剤、溶液、乳剤、懸濁液、又は使用に適した他の形態のために、通常の無毒で薬学的に許容可能な担体と混合することができる。担体は、上記で開示されるものに加えて、固形、半固形、又は液体の形態で、アルギナート、コラーゲン、グルコース、ラクトース、マンノース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンのり、三珪酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖長のトリグリセリド、デキストラン、及び、調製物の製造での使用に適した他の担体を含み得る。加えて、補助的な安定化剤、増粘剤、又は着色剤が使用され得、例えばトリウロースなどの安定乾燥剤である。
【０２５０】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な担体」又は「治療上有効な担体」は、水性又は非水性（の固体）、アルコール性又は油性、或いはそれらの組み合わせであり、界面活性剤、緩和薬、潤滑剤、安定剤、色素、香料、防腐剤、ｐＨ調整用の酸又は塩基、溶媒、乳化剤、ゲル化剤、保湿剤、安定剤、湿潤剤、時間放出薬剤、保水剤、又は医薬組成物の特定の形態に共通して含まれる他の構成要素を含み得る。薬学的に許容可能な担体は当該技術分野で周知であり、例えば、水又は生理緩衝食塩水、或いは、グリコールやグリセロールなどの他の溶媒又はビヒクルなどの水溶液、及び、オリーブ油又は注入可能な有機エステルなどの油を含む。薬学的に許容可能な担体は、生理的に許容可能な化合物を包含し得、該化合物は、例えば、特異的阻害剤、例えばグルコース、スクロース、又はデキストランなどの炭化水素、アスコルビン酸又はグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、他の安定剤、又は賦形剤の吸収を安定させるか或いは増大するように作用する。
【０２５１】
本明細書で使用されるように、ペプチド生成物の「インスリン再感作（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｒｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）」量は、例えば経口グルコース誘発試験又は正常血糖のクランプ試験により証明されるような、必要とする個体における、内因的又は外因的に投与されたインスリンに対する身体の応答を増加し、その一方で典型的に体重を減少させる、量である。
【０２５２】
医薬組成物はまた、生理学的条件に近似することを必要とされるような他の薬学的に許容可能な補助物質を包含し、そのような「物質」は、限定されないが、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、等張化剤などを含み、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどである。加えて、ペプチド、又はその変形、懸濁液は、保管後の遊離基及び脂質過酸化の損傷から脂質を保護する、脂質保護剤を含む場合がある。α−トコフェロールなどの親油性遊離基クエンチャー、及びフェリオキサミンなどの水溶性の鉄に特異的なキレート化剤が、適切である。
【０２５３】
本明細書で使用されるように、「界面活性剤」は、水の界面張力を修飾する界面活性剤である。典型的に、界面活性剤は、分子中に１つの親油性及び１つの親水性の基或いは領域を有している。広く、前記基は、石鹸、洗浄剤、乳化剤、分散剤、及び湿潤剤、及び防腐剤の様々な群を含む。より具体的に、界面活性剤は、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、及びモノステアリン酸グリセリン；及び、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はアルキルグリコシドなどの親水性ポリマーを含む。幾つかの実施形態において、界面活性剤は、非イオン性の界面活性剤（例えば、アルキルグリコシド界面活性剤）である。幾つかの実施形態において、界面活性剤はイオン性界面活性剤である。
【０２５４】
本明細書で使用されるように、「アルキルグリコシド」は、当該技術分野で既知であるように、任意の疎水性アルキルとの連結によりに結合された任意の糖を指す。疎水性アルキルは、サッカライド部分の所望される疎水性及び親水性に依存して、任意の所望の大きさを選択され得る。１つの様相において、アルキル鎖の範囲は、１乃至３０の炭素原子；又は６乃至１６の炭素原子である。
【０２５５】
本明細書で使用されるように「サッカライド」は、直鎖又は輪状体にある、単糖類、オリゴ糖、又は多糖類を含む。オリゴ糖は２以上の単糖類残基を持つサッカライドである。官能化された形態での使用に適切な多くの可能なサッカライドの幾つかの例は、グルコース、ガラクトース、マルトース、マルトトリオース、マルトテトラオース、スクロース、トレハロースなどを含む。
【０２５６】
本明細書で使用されるように、「スクロースエステル」は脂肪酸のスクロースエステルである。スクロースエステルは、スクロースと反応させられる、より大きくてよりかさ高い脂質上のアセテートから、反応に利用可能なスクロース中の８つのヒドロキシル基、及び多くの脂肪酸基により、多くの形態を取り得る。この柔軟性は、使用される脂肪酸部分に基づく、多くの生成物及び官能性を調整することができることを意味する。スクロースエステルには、特に界面活性剤及び乳化剤として、食品及び食品以外の用途があり、製薬、化粧品、洗浄剤、及び飼料添加剤における用途が増えつつある。これらは生物分解性で、無毒で、皮に優しいものである。
【０２５７】
本明細書で使用されるように、「適切な」アルキルグリコシドは、無毒且つ非イオン性のものを意味する。幾つかの例において、適切なアルキルグリコシドは、眼、鼻、鼻涙管、舌下腺、頬側、吸入の経路を介して、或いは皮下、筋肉内、又は静脈内の経路などの注入経路により化合物と共に投与されると、免疫原性又は凝集を低減し、且つ化合物のバイオアベイラビリティを増大する。
【０２５８】
「リンカーアミノ酸」は、官能化された界面活性剤との共有結合に使用される反応性官能基を含む、任意の天然又は非天然のアミノ酸である（ｄｅ  Ｇｒａａｆ，Ａ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ  ２０：１２８１−１２９５）。一例として、幾つかの実施形態において、リンカーアミノ酸は、反応性官能基−ＮＨ２を持つＬｙｓ又はＯｒｎ；又は反応性官能基−ＳＨを持つＣｙｓ；又は反応性官能基−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを持つＡｓｐ又はＧｌｕである。一例として、他の幾つかの実施形態において、リンカーアミノ酸は、適切に官能化された界面活性剤との共有結合の形成に使用される、−ＯＨ、−Ｎ３、ハロアセチル、又はアセチレン基などの反応性官能基を持つ、任意のアミノ酸である。
【０２５９】
本明細書で使用されるように、「官能化された界面活性剤」は、リンカーアミノ酸との共有結合に適した反応性の基を含む界面活性剤である。一例として、幾つかの実施形態において、官能化された界面活性剤は、リンカーアミノ酸との共有結合に適した反応性の基として、（例えば、単糖類の６−位置において）カルボン酸基を含む。一例として、幾つかの実施形態において、官能化された界面活性剤は、適切なリンカーアミノ酸との共有結合を可能にする、（模式図６に示されるように）例えば単糖類の６−位置において、−ＮＨ２基、−Ｎ３基、アセチレン基、ハロアセチル基、−Ｏ−ＮＨ２基、又は−（ＣＨ２−）ｍ−マレイミド基を含む。幾つかの実施形態において、官能化された界面活性剤は、本明細書に記載されるような式ＩＩの化合物である。随意に、幾つかの特異的な実施形態において、官能化された界面活性剤は、共有結合されたリンカーアミノ酸を含み；その後、界面活性剤で修飾されるペプチドは、リンカーアミノ酸への１以上のアミノ酸の連続的な追加により形成される。
【０２６０】
本明細書で使用されるように、用語「ペプチド」は、２以上のアミノ酸を含む任意のペプチドである。ペプチドという用語は、ポリペプチド、ショートペプチド（例えば２乃至１４のアミノ酸を含むペプチド）、中間長のペプチド（１５−５０）、又は長鎖ペプチド（例えばタンパク質）を含む。ペプチド、ポリペプチド、中間長のペプチド、及びタンパク質という用語は、本明細書で互換的に使用される場合がある。本明細書で使用されるように、用語「ペプチド」は、アミノ酸残基、関連する自然発生の構造変異種、及び、ペプチド結合、関連する自然発生の構造変異種、及びその合成の非自然発生のアナログを介して結合される、その合成の非自然発生のアナログで構成される、ポリマーを意味すると解釈される。合成ペプチドは、例えば自動ペプチド合成機を使用して合成され得る。
【０２６１】
ペプチドは、２０の遺伝子にコード化されたアミノ酸以外のアミノ酸を含み得る。「ペプチド」は、処理及び他の翻訳後修飾などの自然処理、又は化学的修飾技術の何れかにより修飾されるものを含む。そのような修飾は、基本的なテキストにおいて、及びより詳細なモノグラフに十分に記載され、当業者には周知である。幾つかの実施形態において、同じタイプの修飾が、与えられたペプチド中の様々な部位で同じ又は異なる程度で存在することが認識される。また、与えられたペプチドは、幾つかの実施形態において、１より多くのタイプの修飾を包含する。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖、及びアミノ末端又はカルボキシル末端を含む、ペプチドのあらゆる場所で生じる。
【０２６２】
ペプチドという用語は、天然及び非天然のアミノ酸又は天然アミノ酸のアナログを含む、ペプチド又はタンパク質を含む。本明細書で使用されるように、ペプチド及び／又はタンパク質の「アナログ」は、パラ置換チロシン、オルソ置換チロシン、及びメタ置換チロシンを含む、チロシンアナログなどの年々のアミノ酸に基づく非天然のアミノ酸を含み、ここで、チロシン上の置換基は、アセチル基、ベンゾイル基、アミノ基、ヒドラジン、ヒドロキシアミン、チオール基、カルボキシ基、メチル基、イソプロピル基、Ｃ２−Ｃ２０直鎖又は分枝鎖の炭化水素、飽和又は不飽和の炭化水素、Ｏ−メチル基、ポリエーテル基、ハロゲン、ニトロ基などを含む。Ｔｙｒアナログの例は、２，４−ジメチル−チロシン（Ｄｍｔ）、２，４−ジエチル−チロシン、Ｏ−４−アリル−チロシン、４−プロピル−チロシン、Ｃα−メチル−チロシンなどを含む。リジンアナログの例は、オルニチン（Ｏｒｎ）、ホモ−リジン、Ｃα−メチル−リジン（ＣＭｅＬｙｓ）などを含む。フェニルアラニンアナログの例は、限定されないが、メタ置換フェニルアラニンを含み、ここで、置換基は、メトキシ基、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、例えばメチル基、アリル基、アセチル基などを含む。具体例は、限定されないが、２，４，６−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニン（Ｔｍｔ）、Ｏ−メチル−チロシン、３−（２−ナフチル）アラニン（Ｎａｌ（２））、３−（１−ナフチル）アラニン（Ｎａｌ（１））、３−メチル−フェニルアラニン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、フッ素で処理されたフェニルアラニン、イソプロピル−フェニルアラニン、ｐ−アジド−フェニルアラニン、ｐ−アシル−フェニルアラニン、ｐ−ベンゾイル−フェニルアラニン、ｐ−ヨード−フェニルアラニン、ｐ−ブロモフェニルアラニン、ｐ−アミノ−フェニルアラニン、及びイソプロピル−フェニルアラニンなどを含む。ペプチドアナログの設計に使用される、他の非標準又は非天然のアミノ酸は、限定されないが、Ａｉｂ、Ｃα−ジエチルグリシン（Ｄｅｇ）、アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（Ａｃ５ｃ）などのＣ−アルファ−ニ置換アミノ酸を含む。そのようなアミノ酸は頻繁に、アルファ螺旋構造の方に頻繁に偏った、抑制された構造に通じる（Ｋａｕｌ，Ｒ．ａｎｄ  Ｂａｌａｒａｍ，Ｐ．（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ７：１０５−１１７）。アナログ設計に有用な、そのような非天然のアミノ酸の付加的な例は、ホモ−アルギニン（Ｈａｒ）などである。特定の例において減少したアミド結合の置換は、酵素破壊に対する保護の改善に通じ、或いは受容体結合を変更する。一例として、（Ｔｉｃ−Ψ［ＣＨ２−ＮＨ］−Ψ−Ｐｈｅとして設計される）残基の間のアミド結合が減少した、Ｔｉｃ−Ｐｈｅジペプチドの組み込みが、酵素分解を低減する。従って、本明細書に記載される実施形態の範囲内では、上述の修飾されたアミノ酸及び／又はペプチドアナログを含むペプチドに共有結合された界面活性剤も、考慮される。特定の非天然アミノ酸が以下に示される。
【０２６３】
【化２２】
2020143066.tif 000024
【０２６４】
本明細書で使用されるように、用語「変異体」は、参照のペプチドと異なるが、不可欠な特性を保持するペプチドを意味すると解釈される。ペプチドの典型的な変異体は、別の参照のペプチドとは、アミノ酸配列において異なる。一般に、参照のペプチド及び変異体の配列が全体的にかなり類似し、多くの領域において同一であるように、差は限定的である。変異体及び参照のペプチドは、任意の組み合わせにおける１以上の置換、追加、欠失により、アミノ酸配列において異なる場合がある。置換された、又は挿入されたアミノ酸残基は、遺伝子コードによりコード化されたもの、或いはそうでない場合がある。ペプチドの非自然発生の変異体は、突然変異生成技術により、直接合成により、及び他の適切な組み換え法により作られる場合がある。
【０２６５】
＜方法＞
本明細書には、幾つかの実施形態において、インスリン感受性の低減に関連する疾病の予防及び／又は処置の方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチド及び／又はタンパク質生成物（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、インスリン感受性の低減を特徴とする疾病は、限定されないが、メタボリック症候群、肥満症関連のインスリン抵抗性、高血圧症、高Ｃ反応性タンパク質に関連した全身性炎症、糖尿病などを含む。
【０２６６】
本明細書にはまた、インスリン抵抗性の処置方法も提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチド及び／又はタンパク質生成物（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、インスリン抵抗性は、メタボリック症候群（症候群Ｘ）及び／又は糖尿病に関連する。
【０２６７】
本明細書には更に、インスリンに対する身体の再感作を刺激する方法も提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチド及び／又はタンパク質生成物（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）を投与する工程を含む。
【０２６８】
また更なる実施形態において、本明細書には、体重減少を介したインスリン感受性の増大方法も提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチド及び／又はタンパク質生成物（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂ、及び、図１の表１、図２の表２、及び図３の表３のペプチド生成物）を投与する工程を含む。
【０２６９】
また本明細書には、糖尿病又は糖尿病前症の処置方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、上述及び本明細書に記載の、及び、図１の表１、図２の表２、並びに図３の表３のペプチド生成物を投与する工程を含む。
【０２７０】
本明細書には、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、メタボリック症候群、糖尿病合併症、遊離脂肪酸又はグリセロールの高い血中濃度、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、急性心血管症候群、梗塞形成、虚血再灌流、高血圧症から選択される疾病の、進行又は発症を処置或いは遅延する方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、本明細書に記載の、及び、図１の表１、図２の表２、又は図３の表３のペプチド生成物を投与する工程を含む。付加的な実施形態において、本明細書には、創傷治癒の遅延を処置する方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、本明細書の、及び、図１の表１、図２の表２、並びに図３の表３のペプチド生成物を投与する工程を含む。
【０２７１】
１つの実施形態において、処置される前記疾病は糖尿病である。１つの実施形態において、処置される前記疾病はインスリン抵抗性である。１つの実施形態において、処置される前記疾病はメタボリック症候群である。１つの実施形態において、前記有効な量の前記ペプチドは、約０．１μｇ／ｋｇ／日乃至約１００．０μｇ／ｋｇ／日である。
【０２７２】
１つの実施形態において、投与方法は非経口である。１つの実施形態において、投与方法は経口である。１つの実施形態において、投与方法は皮下である。１つの実施形態において、投与方法は経鼻吸入である。
【０２７３】
本明細書には更に、体重増加を減らす又は体重減少を誘導する方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、本明細書の、及び、図１の表１、図２の表２、並びに図３の表３のペプチド生成物を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、体重増加はメタボリック症候群に関連する。
【０２７４】
本明細書には、低血糖症を処置する方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、本明細書の、及び、図１の表１、図２の表２、並びに図３の表３のペプチド生成物を投与する工程を含む。
【０２７５】
本明細書にはまた、糖尿病の処置方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、本明細書の、及び、図１の表１、図２の表２、並びに図３の表３のペプチド生成物、並びに少なくとも１つの付加的な治療剤を投与する工程を含み；ここで、前記治療剤は、糖尿病薬、抗肥満剤、満腹剤（ｓａｔｉｅｔｙ  ａｇｅｎｔ）、抗炎症剤、抗昇圧剤、抗アテローム性動脈硬化用の薬剤、及び高脂血症治療薬から選択される。
【０２７６】
上述の方法の幾つかの実施形態において、界面活性剤に共有結合されるペプチド及び／又はタンパク質は、グルカゴン又はＧＬＰ−１ペプチド、或いはそれらのアナログである。幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び／又はタンパク質（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）は、予防的に投与され、且つインスリン抵抗性に関連した任意の疾病の発症を遅らせ、該疾病は、限定されないが、メタボリック症候群、高血圧症、糖尿病、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、全身性炎症などを含む。幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び／又はタンパク質（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）は、治療的に投与され、且つ、メタボリック症候群、高血圧症、糖尿病、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、全身性炎症などに関連した任意の疾病の進行を遅らせる。幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び／又はタンパク質（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）は、予防的及び／又は治療的に投与され、糖尿病に対するインスリン抵抗性の進行を遅らせる。幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び／又はタンパク質（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）は、予防的及び／又は治療的に投与され、インスリン抵抗性の更なる損失を低減するか又は止めて、それにより疾患を安定させる。
【０２７７】
幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び／又はタンパク質（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）は、非経口投与される。幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び／又はタンパク質（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）は、皮下投与される。幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び／又はタンパク質（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）は、経鼻吸入により投与される。
【０２７８】
上述の方法の幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び／又はタンパク質（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）は、現在知られている治療薬（例えば、エクセナチド、メトホルミンなど）を含む医薬と比較して、より長い作用持続時間を持つ。
【０２７９】
＜併用療法＞
上述の方法の幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び／又はタンパク質（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）は、糖尿病薬、抗肥満剤、抗昇圧薬、抗アテローム性動脈硬化用薬剤、及び高脂血症治療薬を含む群から選択された、メタボリック症候群の他の治療法と組み合わせて投与される。一例として、本明細書に記載される界面活性剤で修飾されたペプチド及び／又はタンパク質生成物と組み合わせた投与に適している効果的な糖尿病薬は、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、インスリン抵抗性改善薬、ＧＬＰ−１アナログ、インスリン、及びメグリチニドを含む。付加的な例は、メトホルミン、グリブライド、グリメピリド、グリピリド（ｇｌｉｐｙｒｉｄｅ）、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ムラグリタザル、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５ ６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、Ａ１９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ ３９２４２、ＧＷ−４０ Ｉ ５ ４４、ＫＲＰ２ Ｉ ７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３ Ｉ ５９０２、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａ、及びサキサグリプチンを含む．
【０２８０】
上述の方法の幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び／又はタンパク質（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）は、効果的な抗肥満剤の群から選択された、メタボリック症候群の他の治療法と組み合わせて投与される。一例として、本明細書に記載されるペプチド生成物との投与に適している効果的な抗肥満剤は、ベータ３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（及びドーパミン）再摂取阻害剤、甲状腺受容体ベータ化合物、ＣＢ−ｌアンタゴニスト、ＮＰＹ−Ｙ２及びＮＰＹ−Ｙ４の受容体アゴニスト、及び食欲を抑える薬剤を含む。このようなクラスの特異的なメンバーは、オルリスタット、ＡｆＬ−９６２、Ａ１９６７ｌ、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラマート、アキソキン（ａｘｏｋｉｎｅ）、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノラミン、リモナバン（ＳＲ１ ４Ｉ７１６４）、及びマジンドールを含む。
【０２８１】
上述の方法の幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び／又はタンパク質（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）は、効果的な高脂血症治療薬の群から選択された、メタボリック症候群の他の治療法と組み合わせて投与される。一例として、本明細書に記載されるペプチド生成物との投与に適している効果的な高脂血症治療薬は、ＭＴＰ阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクワレン・シンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方制御因子（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、リポキシゲナーゼ阻害剤、及びＡＣＡＴ阻害剤から成る群から選択された薬剤を含む。このようなクラスの具体例は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミブ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、ＣＰ−５２９４１ ４、及びＬＹ２９５ ４２７を含む。
【０２８２】
上述の方法の幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び／又はタンパク質（例えば、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、又はＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物）は、動物モデル及び人間において飽満促進性（ｐｒｏ−ｓａｔｉｅｔｙ）効果を示すと知られる、ペプチドホルモン及びそのアナログと組み合わせて投与される。本明細書で提示される実施形態の範囲内で、本明細書に記載されるペプチド生成物と、肥満症の処置用の長時間作用性の満腹剤との組み合わせが考慮される。そのようなペプチド満腹剤の例は、ＧＬＰ−１膵臓ポリペプチド（ＰＰ）、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、アミリン、カルシトニン、ＯＸＭ、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、及びそれらのアナログを含む（Ｂｌｏｏｍ，Ｓ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖ  ８：８２−９８；Ｆｉｅｌｄ，Ｂ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６８：８３０−８４３）。
【０２８３】
本明細書で提示される実施形態の範囲内ではまた、肥満症の処置方法も考慮され、該方法は、レプチン、グレリン、及びＣＡＲＴ（コカイン調節転写物並びにアンフェタミン調節転写物）のアナログ及びアンタゴニストを含むが、これらに限定されないペプチドホルモンと組み合わせた、本明細書に記載されるペプチド生成物の投与を含む。
【０２８４】
身体中の付加的なペプチド生成物は、脂肪細胞又は肥満の状態（アディポカイン）に関連し、炎症促進効果を持つと知られている（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｐｅｒｉｚ，Ａ．ａｎｄ  Ｃｌａｒｉａ，Ｊ．（２０１０）ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌ  １０：８３２−８５６）。そのような薬剤は、本明細書に記載されるペプチド生成物と組み合わせて使用すると、付加的な好ましい作用を持つことになる。本明細書に記載されるペプチド生成物と組み合わせて使用した時に有益な効果を提供する薬剤の例は、アディポネクチン、ケメリン、ビスファチン、ネスファチン、オメンチン、レジスチン、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−６、及びオベスタチンのアナログ並びにアンタゴニストを含む。
【０２８５】
＜中間体＞
１つの実施形態において、本明細書には、界面活性剤部分と、天然又は非天然のアミノ酸上に反応性官能基を持つ単結合を形成することができる反応性官能基とを含む、中間体及び／又は試薬が提供される。このような中間体及び／又は試薬は、ヒト及び動物の疾患において使用されるペプチド及び／又はタンパク質の、バイオアベイラビリティ、及び、医薬の、薬物動態の、及び／又は薬力学の挙動の改善を可能にする。アミノ酸の側鎖上の、例えば、Ｌｙｓのイプシロン−アミノ機能上の、Ｃｙｓのスルフヒドリル上の、又はペプチド及び／又はタンパク質標的のアミノ末端或いはカルボキシ末端における、官能基を介したそのような中間体及び／又は試薬の共有結合は、本明細書に記載されるペプチド生成物の合成を可能にする。特異的な実施形態において、非イオン性の界面活性剤部分は、Ｏ−アルキルグリコシド置換を持つ単糖類或いは二糖類であり、前記グリコシド結合は、アルファ又はベータの構造である。特異的な実施形態において、Ｏ−アルキル鎖は、Ｃ１−Ｃ２０、又はＣ６−Ｃ１６のアルキル鎖である。
【０２８６】
別の実施形態において、本明細書には、Ｏ−アルキルグリコシド結合を模倣する特定のアルキルグリコシド結合を持つ非イオン性の界面活性剤部分と、天然又は非天然のアミノ酸上に反応性官能基を持つ単結合を形成することができる反応性官能基とを含む、中間体及び／又は試薬が提供される。そのような中間体及び／又は試薬は、Ｓ結合アルキル鎖又はＮ結合アルキル鎖を包含し、且つ、Ｏ結合アルキルグリコシドが結合した生成物と比較して、化学的及び／又は酵素の安定性が変えられている。
【０２８７】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される中間体及び／又は試薬は、親水基が、修飾されたグルコース、ガラクトース、マルトース、グルクロン酸、ジグルクロン酸などである、化合物である。幾つかの実施形態において、親水基は、グルコース、マルトース、グルクロン酸、又はジグルクロン酸であり、疎水基は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル鎖又はアラルキル鎖である。幾つかの実施形態において、疎水基へのグリコシド結合はアルファ構成であり、場合によっては、この結合はサッカライド上のアノマー中心においてベータである。
【０２８８】
幾つかの実施形態において、親水基は、グルコース、マルトース、グルクロン酸、又はジグルクロン酸であり、疎水基は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル鎖又はアラルキル鎖である。
【０２８９】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される中間体及び／又は試薬は、カルボン酸基、アミノ基、アジド、アルデヒド、マレイミド、スルフヒドリル、ヒドロキシルアミノ基、アルキンなどである、反応性官能基を包含する界面活性剤を含む。
【０２９０】
幾つかの実施形態において、中間体及び／又は試薬は、カルボン酸官能基又はアミノ官能基となるように修飾される水酸基の１つを持つ、Ｏ結合アルキルグリコシドである。幾つかの実施形態において、試薬は、アルファ又はベータの構成の１−Ｏ−アルキルグルクロン酸であり、アルキル鎖はＣ１乃至Ｃ２０の長さである。そのような実施形態の幾つかにおいて、アルキル基はＣ６乃至Ｃ１６の長さである。
【０２９１】
幾つかの実施形態において、試薬は、アルファ又はベータの構成の１−Ｏ−アルキルジグルクロン酸であり、アルキル鎖はＣ１乃至Ｃ２０の長さである。そのような実施形態の幾つかにおいて、アルキル基はＣ６乃至Ｃ１６の長さである。
【０２９２】
幾つかの実施形態において、試薬は、カルボン酸官能基又はアミノ官能基となるように修飾される水酸基の１つを持つ、アルファ又はベータの構成のＳ結合アルキルグリコシドである。
【０２９３】
幾つかの実施形態において、試薬は、カルボン酸官能基又はアミノ官能基となるように修飾される水酸基の１つを持つ、アルファ又はベータの構成のＮ結合アルキルグリコシドである。
【０２９４】
また別の実施形態において、本明細書には、ヒト及び動物の疾患における使用に許容可能な特性を持つ、共有結合されたアルキルグリコシドを包含するペプチド及び／又はタンパク質の生成物が提供される。模式図１は、本明細書に記載される界面活性剤で修飾されたペプチド生成物の合成に有用な試薬及び／又は中間体をもたらすように修飾され得る、典型的な非イオン性の界面活性剤を列挙する。
【０２９５】
【化２３】
2020143066.tif 000025
【０２９６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される共有結合的に修飾されるペプチド及び／又はタンパク質は、ペプチド構造に界面活性剤部分を組み込む。特異的な実施形態において、本明細書に記載される共有結合的に修飾されるペプチド及び／又はタンパク質は、アルキル、随意に置換したアルキル、アルコキシアリール、又はアラルキルグリコシドのクラスの非イオン性の界面活性剤を組み込む。アルキルグリコシドは重要な産物であり、食品、サービス、及びクリーニング産業において広く使用される。故に、商業上著しい規模でのそれらの生産は、広範囲な研究の対象であった。酵素プロセス及び化学プロセスの両方は、非常に低コストでの生産に利用可能である（Ｐａｒｋ，Ｄ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２：９５１−９５６）。酸触媒グリコシル化又はＫｏｅｎｉｇｓ−Ｋｎｏｒｒカップリングを用いた、１−アルキルグリコシドへの周知の経路の付加的な例は、「Ｍｉｌｋｅｒｅｉｔ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓ  Ｌｉｐｉｄｓ  １２７：４７−６３；Ｖｉｌｌ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ  １０４，７５−９；Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９５６）Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８９，３１４−３１５．」、及びその中の引用文献に示される。随意に置換したアルコールの場合、官能基の保護（好ましくは、例えばエステルとして、ｔ−ブチル又はｐ−メトキシベンジルなどの酸不安定性のもの）は、当業者に既知の手段により導入される（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．及びその中の引用文献を参照）。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール、又は同様の試薬を用いたｔ−ブチルエステルの形成による、１６−ヒドロキシヘキサデカン酸の保護は、水銀又は銀の塩により触媒される、所望のアセトブロム糖（ａｃｅｔｏｂｒｏｍｓｕｇａｒ）のグリコシル化のために、ｔ−ブチル１６−ヒドロキシヘキサデカノアートをもたらす。
【０２９７】
このようなアルキル、及び随意に置換したアルキル、グリコシドは、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質の合成のために中間体を生成するように更に修飾され得る。故に、酸素の存在下で未保護の材料及び白金黒の触媒を使用すると、１−ドデシル ベータ−Ｄ−グルコシドが、６−位置で優先的に酸化し、それにより高収率で対応するグルクロン酸アナログがもたらされることが知られている（ｖａｎ  Ｂｅｋｋｕｍ，Ｈ．（１９９０）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  ａｓ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２８９−３１０）。アルキルグルコシドの６−位置での第１級アルコールの酸化のための、付加的で化学選択的な方法が利用可能である。例えば、有機酸化剤［ビス（アセトキシ）ヨード］ベンゼン（ＢＡＩＢ）の化学量を持つ、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシル（ＴＥＭＰＯ）の触媒量の使用（Ｄｅ  Ｍｉｃｏ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  １９９７：６９７４−６９７７）は、第１級ヒドロキシルの酸化により、ヌクレオシド−５’−カルボン酸（Ｅｐｐ，Ｊ．Ｂ．ａｎｄ  Ｗｉｄｌａｎｓｋｉ，Ｔ．Ｓ．（１９９９）Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ６４：２９３−２９５）の顕著な収率をもたらした。この酸化は、他の第２級ヒドロキシルが保護されない場合でされ、第１級ヒドロキシルに化学選択的である（Ｃｏｄｅｅ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １２７：３７６７−３７７３）。同様の方法で、１−ドデシル β−Ｄ−グルコピラノシド、１−テトラデシル・β−Ｄ−グルコピラノシド、１−ヘキサデシル β−Ｄ−グルコピラノシド、１−オクタデシル β−Ｄ−グルコピラノシド、及び１−アイコシル β−Ｄ−グルコピラノシドは、水中で化学量の酸化剤としてＫＢｒ及び次亜塩素酸ナトリウム（Ｍｉｌｋｅｒｅｉｔ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓ  Ｌｉｐｉｄｓ  １２７：４７−６３）を用いてＴＥＭＰＯにより酸化することで、対応するウロン酸（１−ドデシル β−Ｄ−グルクロン酸、１−ヘキサデシル β−Ｄ−グルクロン酸、１−オクタデシル β−Ｄ−グルクロン酸、１−アイコシル β−Ｄ−グルクロン酸）に酸化された。（ジアセトキシヨード）ベンゼン（ＤＡＩＢ  ａｋａ  ＢＡＩＢ）を使用する軽い酸化手順は、実施例で提供される。特定のこのようなグルクロン酸中間体は、市販で入手可能であり（例えば、オクチルｂ−Ｄグルクロン酸；Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ，ＭＯ  ０７９２８）、そして示されるように、その広範囲が、慣例的な方法による（Ｓｃｈａｍａｎｎ，Ｍ．ａｎｄ  Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｈ．Ｊ．（２００３）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ３５１−３５８；Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓ，Ｌ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ３９６３−３９７６）、又は必要に応じて商業上の供給源からの調製の対象である。模式図２は、例として、本明細書に記載される中間体及び／又は試薬を調製するために使用される反応性官能基として、−ＣＯＯＨ基を含む、特定の官能化された界面活性剤中間体を示す。
【０２９８】
【化２４】
2020143066.tif 000026
【０２９９】
同様に、アラルキルグリコシド（アルコキシアリールを含む）は、密接に関連する非イオン性界面活性剤の試薬の基礎を形成することができる。例えば、４−アルコキシフェニル β−Ｄ−グルコピラノシドは、三弗化硼素エーテラートの存在下でのペンタ−Ｏ−アセチル β−Ｄ−グルコースとの４−アルキルオキシフェノールの反応により、容易に合成される。メタノール／水中のトリメチルアミンを用いた後の脱アセチル化、及び上述のような選択的な酸化は、例として、本明細書に記載される試薬及びペプチドを形成するのに適切なアルコキシアリールグルクロン酸の試薬をもたらす（（Ｓｍｉｔｓ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ  ２８７３−２８７７；Ｓｍｉｔｓ，Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ２３：４８１−４８８）。
【０３００】
【化２５】
2020143066.tif 000027
【０３０１】
中間体のグルクロン酸のクラスは、アミノ酸側鎖、例えばＬｙｓの側鎖への結合のための標準のカップリング剤により、容易に活性化される。故に、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−Ｏ−ＴＭＳ（トリメチルシリル＝ＴＭＳ）は、カップリング剤の存在下でオクチル ベータ−Ｄ−グルクロン酸と反応することができ、Ｏ−ＴＭＳ保護基は、模式図４に示されるように、水性のワークアップで加水分解されて、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（１−オクチル ベータ−Ｄ−グルクロン酸アミド）をもたらすことができる。この試薬は、分子のＮ末端領域の近くの界面活性剤部分を組み込むことが所望される場合、標準のカップリングプロトコルを用いた、ペプチドの固相合成への組み込みに使用され得る。第２級ヒドロキシル基は、Ｌｙｓアミノ官能基の非常に高い反応性であり、又はそれらがペルアセチル化により保護され得るため、保護されないままの場合がある。アセチル基が保護された形態が使用される場合、アセチル基保護基は、ＭｅＯＨ／ＮａＯＭｅ又はＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎによる処置により、高収率で除去され得る。模式図４は、本明細書に記載される試薬の調製を示す。
【０３０２】
【化２６】
2020143066.tif 000028
【０３０３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される生物活性ペプチド生成物の調製のための試薬及び／又は中間体は、合成ペプチド生成物への組み込みのための界面活性剤で修飾したリンカーアミノ酸のファミリーを含む。したがって、一実施形態では、本明細書に記載されるペプチド生成物は、直線状に合成され、ここで、官能化された界面活性剤が、リンカーアミノ酸の側鎖上の官能基（例えば、リジン残基のアミノ基）によって可逆的に保護されたリンカーアミノ酸に結合されて、（模式図４で示されるように）専売試薬（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ ｒｅａｇｅｎｔ）が得られ、これは、成長ペプチド鎖に組み込まれ得、その後、残りのペプチドが、システイン残基への更なるアミノ酸の結合によって合成される。本明細書に記載される修飾されたペプチド及び／又はタンパク質の合成に適した保護基は、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９， ５０３−５０７， ７３６−７３９に記載され  その開示は引用によって本明細書に組み込まれる。
【０３０４】
別の実施形態では、本明細書に記載されるペプチド生成物は、ペプチド鎖にあるリンカーアミノ酸上の適切な官能基によって全長ペプチドへの官能化された界面活性剤の共有結合によって合成される。
【０３０５】
代替的に、官能化された界面活性剤は、ペプチドの固相合成の間に脱保護されたリンカーアミノ酸側鎖に加えることができる。一例として、アルキルグルクロニル基は、直接、ペプチドの固相合成の間にリンカーアミノ酸側鎖（例えば、脱保護されたＬｙｓ側鎖）に加えることができる。例えば、サブユニットとしてのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）−ＯＨの使用によって、ペプチドがまだ樹脂上にある間に除去することができる直交保護が提供される。したがって、Ｐｄ／チオバルビタール、Ｐｄ／１，３−ジメチルバルビツール酸（ＤＭＢＡ）または他のＡｌｌｏｃ脱保護のレシピ（ｒｅｃｉｐｅ）を使用するＬｙｓ側鎖の脱保護は、アシル保護された又は保護されていない１−オクチルベータ−Ｄ−グルクロン酸単位とのカップリングのための又は側鎖ラクタム形成のためのアミノ基の暴露を可能にする。その後、低い％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ（ＴＦＡ）開裂カクテルによる最終的な脱保護は、望ましい生成物を送達する。グリコシド結合は強酸に不安定であるが、本明細書において又は他によって得たことは、それが、低い％のＴＦＡ開裂条件に比較的安定しているということである。代替的に、サッカライドＯＨ官能基上のアシル保護（例えば、アセチル、Ａｃ；ベンゾイル、Ｂｚ）またはトリアルキルシリル保護は、グリコシド結合に対する増加した保護を提供するために使用され得る。続く塩基（ＮＨ２ＮＨ２／ＭｅＯＨ；ＮＨ３／ＭｅＯＨ、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ）による脱保護は、望ましい脱保護された生成物を産出する。模式図４は、本明細書に記載される試薬を例証する。模式図５は、本明細書に記載されるペプチド中間体の制限しない例を例証する。本例は、ペプチドのＮ末端で界面活性剤結合を有するペプチドを例証するが、本明細書に記載される方法は、中間領域、Ｃ末端領域またはペプチド内の任意の位置において界面活性剤への結合を有しているペプチド中間体の合成に適している。
【０３０６】
【化２７】
2020143066.tif 000029
【０３０７】
模式図６で下に示されるように、追加の試薬が、６−位置の官能基の修飾によって生成され、アミノ酸側鎖の官能基への結合の様々な手段が得られる。したがって、アミノ置換は、ＡｓｐまたはＧｌｕの側鎖への結合に使用することができる。アジドまたはアルキンの置換は、Ｈｕｉｓｇｅｎ ３＋２環化付加のための相補的な受容体を含んでいる非天然アミノ酸への結合に使用することができる（Ｇａｕｔｈｉｅｒ， Ｍ．Ａ． ａｎｄ Ｋｌｏｋ， Ｈ．Ａ． （２００８） Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ （Ｃａｍｂ） ２５９１−２６１１）。アミノオキシまたはアルデヒドの官能基は、それぞれ、アルデヒドへの結合（つまりオキシム結合）またはアミノ官能基への結合（つまり還元的アルキル化）に使用することができる。マレイミドまたは−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒの官能基は、Ｃｙｓまたは他のＳＨの官能基で化学選択的に結合することができる。これらのタイプの結合の方略は、本明細書に記載される試薬と併用して使用されるときに利点がある。官能基の相互転換は、有機合成に広く実施され、本明細書に挙げられる官能基修飾の各々への複数の経路の総合リストが入手可能である（（Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ．Ｃ． （１９９９）） "Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ"， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。
【０３０８】
したがって、例えば、オクチル１−β−Ｄ−グルコシドの位置６上の第一級ヒドロキシルは、アジドアニオンでの活性化および置換、炭水化物化学で使用される反応などの反応によって（例えば、トシル化およびその後のＮａＮ３によって）アジドに変換される。対応するアジドは、ピリジン中のチオ酢酸での還元によって（Ｅｌｏｆｓｓｏｎ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５３： ３６９−３９０）、またはアミノ基生成の類似した方法によって（Ｓｔａｎｇｉｅｒ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｒｙｓｔａｌｓ １７： ５８９−５９５）、アミノ官能基に還元される。アセチレン、アミノオキシ、およびアルデヒドの部分へのアプローチは、Ａｃ２Ｏでの処理と、その後の第一級アミンの軽度の加水分解によって、市販のグルコシドから利用可能である、トリアセトキシ形態で行うのが最も良い。この６−ヒドロキシ形態は、アルデヒドに選択的に酸化され得るか、あるいはトシラートまたはトリフラートとして活性化され、ＮＨ２ＯＨによって又はナトリウムアセチリドによって置き換えられ得る。マレイミド結合は、示されるように炭素結合を介するものであり得るか、あるいは好ましくは、再び当該技術分野で周知の活性化されたヒドロキシルの置換またはアミノ結合されたマレイミド試薬へのグルクロン酸誘導体のカップリングによって、Ｏまたはアミドの結合を介するものであり得る。さらなる官能基変換は、医薬品化学の当業者に周知であり、本明細書に記載される実施形態の範囲内にある。
【０３０９】
また、本明細書に記載される合成法の範囲内で、界面活性剤が熟考され、ここで、サッカライドおよび疎水性鎖は、αグリコシド結合を介して共有結合される。優性にα結合したグリコシドへの合成経路は、当該技術分野で周知であり、典型的にペラセチル糖（ｐｅｒａｃｅｔｙｌ ｓｕｇａｒ）から始まり、酸性の触媒作用（例えば、ＳｎＣｌ４、ＢＦ３またはＨＣｌ）を用いて、α−グリコシル化を達成する（Ｃｕｄｉｃ， Ｍ． ａｎｄ Ｂｕｒｓｔｅｉｎ， Ｇ．Ｄ． （２００８） Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ４９４： １８７−２０８； Ｖｉｌｌ， Ｖ．， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｃｈｅｍ Ｐｈｙｓ Ｌｉｐｉｄｓ １０４： ７５−９１（そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる））。類似した合成経路が、二糖配糖体のために存在する（ｖｏｎ Ｍｉｎｄｅｎ， Ｈ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｃｈｅｍ Ｐｈｙｓ Ｌｉｐｉｄｓ １０６： １５７−１７９（そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる））。官能基変換は、その後、上記の通り、対応するα結合された試薬の生成のために６−カルボン酸などにつながるように進められる。
【０３１０】
模式図６は、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質の合成に有用な特定の化合物および試薬をリストしている。アミノ酸のための一文字表記を用いる標準的表記法が使用される。
【０３１１】
【化２８】
2020143066.tif 000030
【０３１２】
例えば、（Ｒｏｓｅｖｅａｒ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ． （１９８０） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９： ４１０８−４１１５， Ｌｉ， Ｙ．Ｔ．， ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６６： １０７２３−１０７２６）またはＫｏｅｌｔｚｏｗ ａｎｄ Ｕｒｆｅｒ， Ｊ． Ａｍ． Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ６１：１６５１−１６５５ （１９８４）， 米国特許出願第３，２１９，６５６号および米国特許出願第３，８３９，３１８号に記載されるように、あるいは酵素的に、例えば、（Ｌｉ， Ｙ．Ｔ．， ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６６： １０７２３−１０７２６， Ｇｏｐａｌａｎ， Ｖ．， ｅｔ ａｌ． （１９９２） Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６７：９６２９−９６３８）に記載されるように、多くのアルキルグリコシドは、既知の手順によって合成され得る。Ｓｅｒなどの天然アミノ酸へのＯ−アルキル結合は、ペラセチルグルコース（ｐｅｒａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓｅ）を用いてＦｍｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ上で実行され、Ｎα−Ｆｍｏｃ−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−セリンを産出することができる。この物質は、上に記載されるように、第一級炭素原子で（位置６）選択的に脱保護され、ＴＥＭＰＯ／ＢＡＩＢを使用して選択的に酸化されて、対応する６−カルボキシル官能基が産出され、これは、親油性アミンに結合されて、新しいクラスの非イオン性界面活性剤および試薬が生成され得る（模式図７）。
【０３１３】
【化２９】
2020143066.tif 000031
【０３１４】
疎水性アルキルと親水性サッカライドとの間の結合は、とりわけ、グリコシド（ｇｌｙｃｏｓｉｄｉｃ）、チオグリコシド、アミド（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ａｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒａｗ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， Ｆ． Ｗ． Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌｅｒ ｅｄ． ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）、ウレイド（Ａｕｓｔｒｉａｎ Ｐａｔ． ３８６，４１４ （１９８８）； Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ． １１０：１３７５３６ｐ （１９８９）； Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ａｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒａｗ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， ｐｐ． ９５−１１６におけるＧｒｕｂｅｒ， Ｈ． ａｎｄ Ｇｒｅｂｅｒ， Ｇ．，”Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｓｕｃｒｏｓｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”を参照 ）、またはエステル結合（Ｓｕｇａｒ Ｅｓｔｅｒｓ： Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ， Ｊ． Ｃ． Ｃｏｌｂｅｒｔ ｅｄ．， （Ｎｏｙｅｓ Ｄａｔａ Ｃｏｒｐ．， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）， （１９７４））を含むことができる。
【０３１５】
本明細書に記載される試薬への変異または生成物の製剤のために有用なアルキルグリコシドが選択され得る例は、以下を含む：オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル−、トリデシル−、テトラデシル−、ペンタデシル−、ヘキサデシル−、ヘプタデシル−、およびオクタデシル−Ｄ−マルトシド、−メリビオシド、−グルコシドまたは−スクロシド（つまり、スクロースエステル）などの、アルキルグリコシド（Ｋｏｅｌｔｚｏｗ ａｎｄ Ｕｒｆｅｒ； Ａｎａｔｒａｃｅ Ｉｎｃ．， Ｍａｕｍｅｅ， Ｏｈｉｏ； Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆ．； Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄに従って合成された）；ヘプチル−、オクチル−、ドデシル−、トリデシル−、およびテトラデシル−β−Ｄ−チオマルトシドなどの、アルキルチオマルトシド；（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ａｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒａｗ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， ２４７−２６５ （Ｆ． Ｗ． Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌｅｒ， ｅｄ．） ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９１）； Ｆｅｒｅｎｃｉ， Ｔ．， Ｊ． Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ， １４４：７−１１ （１９８０）におけるＤｅｆａｙｅ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｄｅｒｓｏｎ， Ｃ．，”Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｆｌｕｏｒｉｄｅ， Ｓｏｌｖｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”に従って合成された）；１−ドデシル−または１−オクチル−チオα−またはβ−Ｄ−グルコピラノシドなどの、アルキルチオグルコシド（Ａｎａｔｒａｃｅ， Ｉｎｃ．， Ｍａｕｍｅｅ， Ｏｈｉｏ；Ｓａｉｔｏ， Ｓ． ａｎｄ Ｔｓｕｃｈｉｙａ， Ｔ． Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３３：５０３−５０８ （１９８５）を参照）；アルキルチオスクロース（例えば、Ｂｉｎｄｅｒ， Ｔ． Ｐ． ａｎｄ Ｒｏｂｙｔ， Ｊ． Ｆ．， Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ． １４０：９−２０ （１９８５）に従って合成された）；アルキルマルトトリオシド（Ｋｏｅｌｔｚｏｗ ａｎｄ Ｕｒｆｅｒに従って合成された）；スクロースアミノ−アルキルエーテルの長連鎖脂肪族炭酸アミド（Ａｕｓｔｒｉａｎ Ｐａｔｅｎｔ ３８２，３８１ （１９８７）； Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ．， １０８：１１４７１９ （１９８８） ａｎｄ Ｇｒｕｂｅｒ ａｎｄ Ｇｒｅｂｅｒ ｐｐ． ９５−１１６に従って合成された）；  アルキル鎖へのアミド結合によって結合されたパラチノースおよびイソマルトアミン（ｉｓｏｍａｌｔａｍｉｎｅ）の誘導体（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ａｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒａｗ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， １２７−１５３におけるＫｕｎｚ， Ｍ．，”Ｓｕｃｒｏｓｅ−ｂａｓｅｄ Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ ａｓ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”に従って合成された）；尿素によってアルキル鎖に結合されたイソマルトアミンの誘導体（Ｋｕｎｚに従って合成された）；スクロースアミノ−アルキルエーテルの長連鎖脂肪族炭酸ウレイド（Ｇｒｕｂｅｒ ａｎｄ Ｇｒｅｂｅｒ， ｐｐ． ９５−１１６に従って合成された）；およびスクロースアミノ−アルキルエーテル��長連鎖脂肪族炭酸アミド（Ａｕｓｔｒｉａｎ Ｐａｔｅｎｔ ３８２，３８１ （１９８７）， Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ．， １０８：１１４７１９ （１９８８） ａｎｄ Ｇｒｕｂｅｒ ａｎｄ Ｇｒｅｂｅｒ， ｐｐ． ９５−１１６に従って合成された）。
【０３１６】
ペプチドへの結合のための反応性官能基を組み込むためにさらに修飾され得る幾つかの好ましいグリコシドは、６、８、１０、１２、１４、または１６の炭素原子のアルキル鎖へのグリコシドまたはエステルの結合によって結合された、サッカライドのマルトース、スクロース、グルコース、およびガラクトース、例えば、ヘキシル−、オクチル−、デシル−、ドデシル−、テトラデシル−、およびヘキサデシル−マルトシド、−メリビオシド、−スクロシド、−グルコシドおよび−ガラクトシドを含む。身体では、これらのグリコシドは、無毒なアルコールまたは脂肪酸およびオリゴサッカライドまたはサッカライドに分解される。上記の例は、本明細書で主張される方法で使用されるアルキルグリコシドのタイプの例であるが、そのリストは、すべてを網羅するようには意図されてない。
【０３１７】
一般に、これらの界面活性剤（例えば、アルキルグリコシド）は、随意に、バイオアベイラビリティ、半減期、受容体選択性、毒性、体内分布、溶解度、安定性を調節するなどの、ペプチドの生物学的特性（例えば、熱、加水分解、酸化の特性）、酵素分解などに対する耐性、など、精製および処理のための設備、構造用特性、分光学的特性、化学的及び／又は光化学的特性、触媒活性、酸化還元電位、例えば、共有結合的に又は非共有結合的に他の分子と反応する能力など、を修正するように設計または選択される。
【０３１８】
＜界面活性剤＞
用語「界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）」は、句「界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）」を短縮したものである。薬学的用途では、界面活性剤は、液体医薬製剤に有用であり、多くの目的に働き、乳化剤、可溶化剤、および湿潤剤として作用する。乳化剤は、親油性または部分的に親油性の物質の水溶液を安定させる。可溶化剤は、達成され得る濃度を増加させる医薬組成物の成分の溶解度を増加させる。湿潤剤は、流体の表面張力を低下させる化学添加物であり、流体が適用される表面上で容易に広がるように誘導し、したがって、流体による表面の「湿潤」さえ引き起こす。湿潤剤は、粘膜または医薬製剤が接触する他の表面領域との密な接触を液剤が達成するための手段を提供する。したがって、界面活性剤は、本明細書に記載されるペプチド生成物の製剤の安定化に加えて、ペプチド自体の特性の修正のための有用な添加剤であり得る。
【０３１９】
具体的な実施形態では、合成的に利用可能なアルキルグリコシド、例えば、アルキルグリコシドのドデシル、トリデシル、およびテトラデシルマルトシド、−メリビオシドまたは−グルコシドに加えて、スクロースドデカノアート、トリデカノアート、およびテトラデカノアートは、本明細書に記載されるようなペプチドへの共有結合に適している。
同様に、対応するアルキルチオグリコシドは、製剤開発に許容可能である、安定した、合成的に利用可能な界面活性剤である。
【０３２０】
広範囲の物理特性および界面活性剤特性が、界面活性剤（例えば、アルキルグリコシド）の疎水性または親水性の領域の適切な修飾によって達成され得る。例えば、ドデシルマルトシド（ＤＭ）の二層活性をドデシルグルコシド（ＤＧ）の二層活性と比較する研究は、同じ長さの疎水性の尾部を有しているにもかかわらず、ＤＭの二層活性が、ＤＧの二層活性より３倍以上高くなることが分かった（Ｌｏｐｅｚ， Ｏ．， ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｐｏｌｙｍ Ｓｃｉ ２８０： ３５２−３５７）。この特定の例では、極地の同一性（二糖対単糖）は、界面活性剤の挙動に影響を与える。ペプチド（例えば本明細書に記載されるペプチド生成物）に結合された界面活性剤の場合では、ペプチド領域はまた、全体的な分子に対する疎水性または親水性の特徴の一因となり得る。したがって、個々のペプチド標的に適した特定の物理特性および薬学的特性を達成するために、物理特性および界面活性剤特性の調整が使用され得る。
【０３２１】
＜ＰＥＧ修飾＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチド生成物は、１つ以上のＰＥＧ部分を組み込むためにさらに修飾される（Ｖｅｒｏｎｅｓｅ， Ｆ．Ｍ． ａｎｄ Ｍｅｒｏ， Ａ． （２００８） ＢｉｏＤｒｕｇｓ ２２： ３１５−３２９）。幾つかの例では、大きなＰＥＧ鎖の組み込みは、そこに形成する希釈尿への腎臓における糸球体中のペプチドの濾過を防ぐ（Ｎｅｓｔｏｒ， Ｊ．Ｊ．， Ｊｒ． （２００９） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １６： ４３９９ − ４４１８， Ｃａｌｉｃｅｔｉ， Ｐ． ａｎｄ Ｖｅｒｏｎｅｓｅ， Ｆ．Ｍ． （２００３）Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ ５５： １２６１−１２７７）。幾つかの実施形態では、随意のＰＥＧ親水性鎖は、より長い鎖のアルキルグリコシド部分の組み込みによって疎水性にされたペプチドまたはタンパク質の溶解度および物理特性を平衡化することを可能にする。
【０３２２】
タンパク質のペグ化は、潜在的に負の効果も有し得る。したがって、ペグ化は、幾つかのタンパク質のための生物活性の相当な損失を引き起こしかねず、これは、特定クラスのためのリガンドに関連し得る。そのような例では、可逆的なペグ化に有益性があり得る（Ｐｅｌｅｇ−Ｓｈｕｌｍａｎ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４７： ４８９７−４９０４， Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ， Ｒ．Ｂ．， ｅｔ ａｌ． （２００３） Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ ５５： ２１７−２５０， Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ｍ．Ｊ． ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ， Ｊ．Ｍ． （１９９８） Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ８７： １４４０−１４４５）。
【０３２３】
さらに、分子量の増加は、糸球体の膜障壁以外の生理的障壁の透過を防ぎ得る。例えば、ペグ化の高分子量の形態が、幾つかの組織への透過を防ぎ得、それにより、治療上の有効性を低下させ得ることが示唆されている。さらに、高分子量は、粘膜の膜障壁にわたる取り込み（経鼻、頬側、膣、経口、直腸、肺の送達）を防ぎ得る。しかしながら、取り込みの遅れは、肺への安定した分子の投与に非常に利点があり得、実質的に作用持続を延長させる。本明細書に記載されるペプチド及び／又はタンパク質の生成物は、口腔粘膜のバイオアベイラビリティを増加させ、これは、より長い鎖ＰＥＧ修飾が、鼻腔内または他の口腔粘膜の経路に従う商業上重要なバイオアベイラビリティの達成とともに界面活性剤修飾と併用して使用されることを可能にする。
【０３２４】
幾つかの実施形態では、長連鎖ＰＥＧポリマーおよび短鎖ＰＥＧポリマーは、本明細書に記載されるタンパク質およびペプチドの修飾に適している。吸入による糖尿病のための処置は、薬物送達のための新しいアプローチであり、肺は、透過性の高い障壁（例えばエクスベラ（Ｅｘｕｂｅｒａ））を有する。この用途のために、ペグ化の好ましい形態である、肺障壁の遅れた透過は、Ｃ１０乃至Ｃ４００（およそ２５０Ｄａ乃至１０，０００Ｄａ）のより低い分子量の範囲にある。したがって、ＰＥＧによる延長への主要経路は、糸球体の濾過カットオフ（ｃｕｔ−ｏｆｆ）を超える（６８ｋＤａを超える）「有効分子量」の達成であるが、より短い鎖の使用は、肺疾患および他の呼吸器疾患の処置のための肺における滞留の延長のための経路であり得る。したがって、約５００Ｄａ乃至３０００ＤａのＰＥＧ鎖は、末梢循環への進入を遅らせるのに十分ではあるが、大きく延長された循環時間を得るには不十分なサイズである。幾つかの実施形態では、ペグ化は、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質に関する全身性副作用の可能性が減少した肺組織に対する局所的有効性を増加させるために適用される。そのような実施形態の幾つかでは、約７５０Ｄａ乃至約１５００Ｄａの範囲のＰＥＧ鎖は、「ＰＥＧ１Ｋ」と総称される。
【０３２５】
さらに、他のポリマーが、その物理特性を最適化するために本明細書に記載される化合物と併用して使用され得る。例えば、ポリ（２−エチル２−オキサゾリン）共役体は、作用持続時間（メロ（Ａ）。ら（２００８）Ｊ対照放出１２５：８７−９５）を伸ばすために可変的な疎水性および十分なサイズを有している。そのようなポリマーのサッカライドへの結合は、本明細書に記載されるペプチド及び／又はタンパク質の修飾での使用に適した界面活性剤のクラスを産出する。
【０３２６】
ポリエチレングリコール鎖は、官能化されて、ペプチド及び／又はタンパク質の鎖上の反応基へのその共役が可能となる。典型的な官能基は、ペプチド上のアミノ、カルボキシル、またはスルフヒドリルの基との、ポリエチレングリコール鎖上の対応するカルボキシル、アミノ、またはマレイミドの基（など）による反応を可能にする。一実施形態では、ＰＥＧは、Ｃ１０−Ｃ３０００鎖を含む。別の実施形態では、ＰＥＧは、４０，０００ダルトンを超える分子量を有する。さらに別の実施形態では、ＰＥＧは、１０，０００ダルトンを下回る分子量を有する。タンパク質修飾としてのＰＥＧは、当該技術分野で周知であり、その使用は、例えば、米国特許出願第４，６４０，８３５号；第４，４９６，６８９号；第４，３０１，１４４号；第４，６７０，４１７号；第４，７９１，１９２号；および第４，１７９，３３７号に記載されている。
【０３２７】
非伝統的なタイプのＰＥＧ鎖は、天然に両親媒性であるように修飾される。即ち、それは、親水性のＰＥＧ構造を有しながらも、脂肪酸エステルおよび他の疎水性成分などの疎水性領域を含むように修飾される。例えば（Ｍｉｌｌｅｒ， Ｍ．Ａ．， ｅｔ ａｌ． （２００６） Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ １７： ２６７−２７４） ； Ｅｋｗｕｒｉｂｅ， ｅｔ ａｌ． ＵＳ ６，３０９，６３３； Ｅｋｗｕｒｉｂｅ， ｅｔ ａｌ． ＵＳ ６，８１５，５３０； Ｅｋｗｕｒｉｂｅ， ｅｔ ａｌ． ＵＳ ６，８３５，８０２）を参照。タンパク質に対するこれらの両親媒性のＰＥＧ共役体は、経口バイオアベイラビリティを増加させるために元来開発されたが、この役割では比較的効果がなかった。しかしながら、そのような両親媒性のＰＥＧ共役体の両親媒性ペプチドとの使用は、肺における滞留を著しく延長させ、これらの薬剤の有用な生物活性を拡張させる。好ましいＰＥＧ鎖は、５００Ｄａ乃至３０００Ｄａの分子量範囲にある。これらの共役体の合成の方法の詳述が、上記の引用文献でなされ、その全内容が、本明細書に組み込まれる。
【０３２８】
ＰＥＧ自体は、ペプチドなどの、標的分子に結合される官能基を有さない。それ故、ＰＥＧ結合を作り出すために、ＰＥＧ実体はまず、官能化されなければならず、その後、官能化された結合が、ＰＥＧ実体をペプチドどの標的分子に結合させるために使用される（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ， Ｒ．Ｂ．， ｅｔ ａｌ． （２００３） Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ ５５： ２１７−２５０， Ｖｅｒｏｎｅｓｅ， Ｆ．Ｍ． ａｎｄ Ｐａｓｕｔ， Ｇ． （２００５） Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ １０： １４５１−１４５８， Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ｍ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ． （２００２） Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ ５４： ４５９−４７６）。一実施形態では、部位特異的なペグ化は、ペプチド分子上のシステイン置換によって達成することができる。本明細書に記載されるように、標的ペプチドは、固相合成、組み換え手段、または他の手段によって合成することができる。
【０３２９】
したがって、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるペプチド生成物は、Ｌｙｓまたはアルキルグリコシド、および分子中のどこかの少なくとも１つのＣｙｓ残基、Ｌｙｓ残基または他の反応アミノ酸残基上の特異的なペグ化で修飾された他の反応残基を含む。
【０３３０】
別の実施形態では、Ｌｙｓまたは求核性の側鎖を有する他の残基は、ＰＥＧ残基の組み込みに使用され得る。これは、ＰＥＧ−カルボキシルまたはＰＥＧ−炭酸塩の鎖へのアミドまたはカルバミン酸塩の結合の使用によって達成され得る。例えば、記載されるような（Ｖｅｒｏｎｅｓｅ， Ｆ．Ｍ． ａｎｄ Ｐａｓｕｔ， Ｇ． （２００５） Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ １０： １４５１−１４５８）を参照。代替的なアプローチは、メルカプトアセチル、メルカプトプロピオニル（ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＨ）などの、ＳＨを含有している残基の結合によってＬｙｓ側鎖のアミノ官能基を修飾することである。代替的に、ＰＥＧ鎖は、合成の経過中にアミドとしてＣ末端で組み込まれ得る。ＰＥＧ鎖を結合するための追加の方法は、ＨｉｓおよびＴｒｐの側鎖との反応を利用する。ＰＥＧ鎖の結合を可能にするためにペプチド鎖を修飾する他の類似した方法は、当該技術分野で既知であり、引用によって本明細書に組み込まれる（Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ｍ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ． （２００２） Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ ５４： ４５９−４７６）。
【０３３１】
＜製剤＞
一実施形態では、本明細書に記載されるような共有結合的に修飾されたペプチドまたはタンパク質は、被験体に投与されたときに、組成物中のペプチド及び／又はタンパク質の会合または凝集をさらに縮小する、防ぐ、または低減する、例えば、ペプチド及び／又はタンパク質の自己会合または自己凝集を縮小する、あるいは他のペプチドまたはタンパク質との会合または凝集を縮小する製剤で提供される。
【０３３２】
高タンパク質濃度の自己会合は、治療製剤において問題である。例えば、自己会合は、水溶液中の濃縮したモノクローナル抗体の粘度を増加させる。濃縮したインスリン製剤は、自己凝集によって不活性化される。これらの自己会合するタンパク質の相互作用は、特に高タンパク質濃度で、多くの治療薬剤の生物活性を縮小する、調節する、または取り除く（Ｃｌｏｄｆｅｌｔｅｒ， Ｄ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ １５： ２５４−２６２）。注射または他の手段による送達のための高濃度で製剤された治療用タンパク質は、物理的に不安定であり得るか、またはこれらのタンパク質の相互作用の結果として不溶性になり得る。
【０３３３】
ペプチドおよびタンパク質の製剤の調製における大きな課題は、製造可能且つ安定した剤形を開発することである。処理および取り扱いに重要な物理的な安定性特性は、しばしば、不十分に特徴づけられ、予測するのが困難である。タンパク質の相互作用および溶解度特性によって判定されるような、会合、凝集、結晶化および沈殿などの、様々な物理的な不安定性現象が生じる。これは、結果として、大きな製造、安定性、分析、および送達の課題をもたらす。高投与量（ｍｇ／ｋｇの単位）を必要とするペプチドおよびタンパク質の薬物のための製剤の開発が、多くの臨床現場で必要とされている。例えば、ＳＣ経路を使用すると、およそ＜１．５ｍＬは、許容可能な投与量である。十分な投薬を達成するために、これには、＞１００ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を必要とし得る。モノクローナル抗体のための高濃度の凍結乾燥された製剤の開発に、類似した考察が存在する。一般に、より高いタンパク質濃度によって、使用される注射量はより少なくなり、これは、患者の安心、便宜、およびコンプライアンスにとって非常に重要である。本明細書に記載される界面活性剤で修飾した化合物は、そのような凝集事象を最小限にするように設計されており、本明細書に記載されるような少量の界面活性剤の使用を介してさらに促進され得る。
【０３３４】
注射が多くの人にとって不快な投与の様式であるため、ペプチド治療薬を投与する他の手段が求められている。例えば、鼻腔内、頬側、経口、膣、吸入、または他の口腔粘膜の投与によって、特定のペプチドおよびタンパク質の治療薬が投与され得る。その例は、市販のスプレー式点鼻薬として投与される、ナファレリン（Ｓｙｎａｒｅｌ（登録商標））およびカルシトニンである。本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質は、そのような口腔粘膜投与を促進するように設計されており、そのような製剤は、本明細書に記載されるような少量の界面活性剤の使用を介してさらに促進され得る。
【０３３５】
典型的な製剤パラメータは、最適な溶液ｐＨ、バッファー、および安定する賦形剤の選択を含む。さらに、凍結乾燥ケーキの再構成が、凍結乾燥された又は粉末化された製剤にとって重要である。さらなる及び大きな問題は、自己会合でのタンパク質製剤の粘度の変化を含む。粘度の変化は、送達特性、例えば、鼻腔内、肺、または口腔のスプレーのためのスプレー（エアロゾル）送達を著しく変更させ得る。さらに、粘度の増加によって、シリンジまたは静脈ラインによる注射送達が、より困難になり得るか、不可能になり得る。
【０３３６】
ペプチドの完全性および生理活性を安定させる且つ維持する多くの試みが報告されている。特にインスリンポンプ系のために、熱変性および凝集に対する安定化をもたらした試みもある。高分子界面活性剤が記載されている（Ｔｈｕｒｏｗ， Ｈ． ａｎｄ Ｇｅｉｓｅｎ， Ｋ． （１９８４） Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ２７： ２１２−２１８； Ｃｈａｗｌａ， Ａ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ． （１９８５） Ｄｉａｂｅｔｅｓ ３４： ４２０−４２４）。これらの化合物によるインスリンの安定化は、立体的性質の安定化であると考えられた。使用される他の系の中には、サッカライド（Ａｒａｋａｗａ， Ｔ． ａｎｄ Ｔｉｍａｓｈｅｆｆ， Ｓ．Ｎ． （１９８２） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２１： ６５３６−６５４４）、アミノ酸などの浸透圧調節物質（Ａｒａｋａｗａ， Ｔ． ａｎｄ Ｔｉｍａｓｈｅｆｆ， Ｓ．Ｎ． （１９８５） Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ４７： ４１１−４１４）、および尿素などの水構造破壊剤（ｗａｔｅｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｂｒｅａｋｅｒｓ）（Ｓａｔｏ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． （１９８３） Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ７２： ２２８−２３２）がある。これらの化合物は、タンパク質またはペプチドの分子内の疎水的相互作用の調節によってそれらの作用を発揮する。
【０３３７】
各種ペプチド、ペプチド、またはタンパク質が、本明細書に記載され、本明細書に記載される共有結合的に結合された界面活性剤試薬のいずれかで修正され得る。好都合なことに、本明細書に記載されるペプチド修飾は、親水性（例えばサッカライド）および疎水性（例えばアルキル鎖）の基の両方を含む界面活性剤の共有結合を含み、それによって、生理学的条件下でのペプチドの安定化を可能にする。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるペプチド及び／又はタンパク質への親水基および疎水基（例えばグリコシド界面活性剤）を含む部分の共有結合によって、ペプチド及び／又はタンパク質のアミノ酸配列を修飾する必要性が排除され、安定性が増強される（例えば、凝集が縮小される）。
【０３３８】
幾つかの実施形態では、製剤は、本明細書に記載される界面活性剤由来の試薬で修飾されたペプチドを含む少なくとも１つの薬物を含み、製剤中でさらに、界面活性剤と結合され得、ここで界面活性剤は、例えば、サッカライド、アルキルグリコシド、または他の賦形剤でさらに構成され、点滴、スプレー、エアロゾル、凍結乾燥物、スプレードライ製品 、注射剤、および徐放性のフォーマットから成る群から選択されるフォーマットで投与され得る。スプレーおよびエアロゾルは、適切なディスペンサー（ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）の使用を介して達成され得、鼻腔内、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌ）、吸入または他の口腔粘膜な経路によって投与され得る。凍結乾燥物は、マンニトール、サッカライド、サブミクロンの無水のα−ラクトース、ゼラチン、生体適合性ゲルまたはポリマーなどの、他の化合物を含有し得る。徐放性のフォーマットは、眼球インサート、浸食性の微粒子、加水分解性ポリマー、膨潤す粘膜付着性粒子、ｐＨ感受性微粒子、ナノ粒子／ラテックス系、イオン交換樹脂、および他のポリマー状ゲルおよび移植片（ｉｍｐｌａｎｔｓ）であり得る（Ｏｃｕｓｅｒｔ， Ａｌｚａ Ｃｏｒｐ．， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ； Ｊｏｓｈｉ， Ａ．， Ｓ． Ｐｉｎｇ ａｎｄ Ｋ． Ｊ． Ｈｉｍｍｅｌｓｔｅｉｎ， Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＷＯ ９１／１９４８１）。有意な経口バイオアベイラビリティも達成可能である。
【０３３９】
本明細書に記載されるペプチドおよびタンパク質の修飾は、有機溶媒の必要性を緩和し、幾つかの場合では、その必要性を排除し得る。トレハロース、ラクトース、およびマンニトールおよび他のサッカライドが、凝集を防ぐために使用されてきた。ヒト化抗ＩｇＥモノクローナル抗体の凝集は、３００：１乃至５００：１（賦形剤：タンパク質）の範囲のモル比での又はそれを超えるトレハロースによる製剤によって最小限にされた。しかしながら、粉末は、エアロゾル投与にとって過度に凝集性且つ不適当であったか、あるいは貯蔵中に望まれないタンパク質糖化を示した（Ａｎｄｙａ， Ｊ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ １６： ３５０−３５８）。発見された添加剤の各々は、異物代謝、刺激または毒性を含む治療薬への添加剤、あるいは高コストであることとしての制限がある。本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質との使用のために、有効、非刺激性、および無毒であり、天然糖、脂肪酸、または長連鎖アルコールで構成されるため異物代謝を必要としない、および水溶液中で、または血漿または唾液などの水性の体液による生理学的な水性の再構成によるインサイチュでの乾燥したペプチド及び／又はタンパク質の製剤の水性の再構成で、凝集を最小限にするために使用され得る、賦形剤が熟考される。
【０３４０】
他の製剤成分は、とりわけ、バッファーおよび生理的塩、アプロチニンおよび大豆トリプシン阻害剤などの無毒なプロテアーゼ阻害剤、α１−アンチトリプシン、およびプロテアーゼを不活性化するモノクローナル抗体を含み得る。バッファーは、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、ポリリシン、ポリグルタマート、キトサン、デキストラン硫酸塩などの有機物、あるいはリン酸塩および硫酸塩などの無機物を含み得る。そのような製剤は、ベンジルアルコールのようなわずかな濃度の静菌剤をさらに含み得る。
【０３４１】
鼻腔内投与に適した製剤はまた、ヒドロフルオロアルカンなどの許容可能な蒸発溶剤中の本明細書に記載される修飾されたペプチド及び／又はタンパク質の生成物の溶液または懸濁液を含む。そのような製剤は、計量式吸入器（ＭＤＩ）からの投与に適しており、投与の部位からの移動の欠如、低い刺激および殺菌の不必要性という利点を有する。そのような製剤はまた、サブミクロンの無水のα−ラクトースなどの許容可能な賦形剤または増量剤を含有し得る。
【０３４２】
さらに別の態様では、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質は、貯蔵期間の増加を示す。本明細書で使用されるように、句「貯蔵期間」は、使用または消費に不適当となることなく生成物が貯蔵され得る時間の長さとして広く記載される。本明細書に記載される組成物の「貯蔵期間」はまた、組成物の質の許容損失に対応する時間の長さを示すことができる。本明細書で使用されるような組成上の貯蔵期間は、有効期限とは区別され；「貯蔵期間」は、本明細書に記載される組成物の質に関連し、「有効期限」は、組成物の製造および試験の要件により関連する。例えば、その「有効期限」を過ぎた組成物は、まだ安全且つ有効であり得るが、最適な質はもはや製造業者によって保証されていない。
【０３４３】
＜投薬＞
本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質は、多くの疾患状態において有益な治療効果を与える量で投与され得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質は、炎症の処置に有用である。一実施形態では、本明細書に示される化合物は、手術後の又は慢性的な疼痛の調節において有益な活性を与える。一実施形態では、ペプチドは、疼痛を調節する他の形態の濃度より高い又は低い濃度で患者に投与される。さらに別の実施形態では、ペプチドは、相乗的な治療効果を生むために他の化合物とともに投与される。
【０３４４】
代表的な送達レジメンは、経口、口腔粘膜の投与、非経口（皮下、腹腔内、筋肉内および静脈内の注射を含む）、直腸、頬側（舌下を含む）、経皮、吸入、点眼、口腔粘膜（鼻腔内を含む）の投与の様式を含む。ペプチドの送達のための魅力的且つ広く使用されている方法は、制御放出の注射可能製剤の皮下注射を伴う。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質は、皮下、鼻腔内、吸入の投与に有用である。さらに、処置されている疾病によって、これらの治療用組成物は、全身または局所に投与される。製剤および投与のための技術は、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ， Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．）の最新版で見られ得る。
【０３４５】
正確な投与量および組成の選択および最も適切な送達レジメンは、とりわけ、選択されたペプチドの薬理学的性質、処置されている疾病の性質および重症度、およびレシピエントの健康状態および精神的明瞭性による影響を受ける。さらに、投与経路は、結果的に、吸収された物質の差異量をもたらす。異なる経路を介するペプチドの投与のためのバイオアベイラビリティは、特に変わりやすく、１％未満から１００％近くまで量が観察される。典型的には、静脈内、腹腔内または皮下の注射以外の経路からのバイオアベイラビリティは、５０％以下である。
【０３４６】
一般に、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質、あるいはその塩は、皮下注射によって、１日当たり約０．１μｇ／ｋｇ乃至１０００μｇ／ｋｇ体重または１日当たり約０．１μｇ／ｋｇ乃至約１００μｇ／ｋｇ体重の量で投与される。５０ｋｇのヒトの女性の被験体に関して、有効成分の日用量は、皮下注射によって約５μｇ乃至約５０００μｇまたは約５μｇ乃至約５０００μｇである。投与経路、化合物の効能、薬物動態プロファイルおよび適用可能なバイオアベイラビリティによって、異なる投与量が必要とされる。吸入によって、日用量は、１日２回１０００μｇ乃至約２０，０００μｇである。ウマ、イヌ、およびウシなどの、他の哺乳動物では、より多い投与量が必要とされ得る。この投与量は、最も有効な結果を達成するように必要に応じて、単回投与によって、複数回適用によって、または制御放出を介して、従来の医薬組成物に送達され得る。
【０３４７】
薬学的に許容可能な塩は、毒性の副作用なしで親ペプチドの望ましい生物活性を保存する。そのような塩の例は、（ａ）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などで形成された、酸付加塩；および例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタリンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などの、有機酸で形成された塩；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなどの、多価金属陽イオン；またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンまたはエチレンジアミンから形成された、有機陽イオンで形成された、塩基付加塩または複合体；あるいは（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合せ、例えば、タンニン酸亜鉛塩など、である。
【０３４８】
また、幾つかの実施形態では、薬学的に許容可能な、無毒の担体と組み合わせた、有効成分として本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質、その薬学的に許容可能な塩を含む医薬品組成物が熟考される。上に言及されるように、そのような組成物は、特に液体の溶液または懸濁液の形態で、非経口（皮下、筋肉内、または静脈内）投与のために；特に錠剤またはカプセルの形態で、経口または頬側の投与のために；特に粉末、点鼻液、蒸発溶液またはエアロゾルの形態で、鼻腔内投与のために；広く定義された、特に賦形剤を有する液体溶液または乾燥粉末の形態で、吸入のために；および直腸または経皮の投与のために、調製され得る。
【０３４９】
組成物は、単位剤形で好都合に投与され得、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， （１９８５）（引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されるように、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかよって調製され得る。非経口投与のための製剤は、賦形剤として、滅菌水または生理食塩水、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、ポリエチレングリコールなどのポリアルキルエングリコール、サッカライド、植物性オイル、水素化したナフタレン、（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ， Ｉｎｃ． Ｓｃｈａｕｍｂｕｒｇ ＩＬで使用されるような）血清アルブミンナノ粒子などを含有し得る。経口投与に関して、製剤は、胆汁酸塩またはアシルカルニチンの追加によって増強され得る。経鼻投与のための製剤は、ハイドロフルオロカーボンなどの蒸発溶剤中で固体または溶液であり得るか、安定化のための賦形剤、例えば、サッカライド、界面活性剤、サブミクロンの無水のα−ラクトースまたはデキストランを含有し得るか、あるいは点鼻液または計量スプレーの形態での使用のための水性または油性の溶液であり得る。頬側投与に関して、典型的な賦形剤は、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎａｔｅｄ）デンプンなどを含む。
【０３５０】
経鼻投与のために製剤されたときに、鼻粘膜にわたる吸収は、約０．１重量パーセントから１５重量パーセントの間、約０．５重量パーセントから４重量パーセントの間の範囲、または約２重量パーセントの量で、界面活性剤、例えば、グリココール酸、コール酸、タウロコール酸、エトコール酸（ｅｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、グリコデオキシコール酸、シクロデキストリンなどによって、さらに増強され得る。刺激が減少したより大きな有効性を示すと報告された吸収促進剤の追加のクラスは、テトラデシルマルトシドなどの、アルキルマルトシドのクラスであり（Ａｒｎｏｌｄ， Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ９３： ２２０５−２２１３， Ａｈｓａｎ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ １８： １７４２−１７４６およびその中の引用文献）、それらの参照のすべては、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０３５１】
吸入による送達のために製剤されるときに、多くの製剤は利点を示す。ジケトピペラジンなどの容易に分散した固形物、例えば、Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒ粒子；（Ｐｆｕｔｚｎｅｒ， Ａ． ａｎｄ Ｆｏｒｓｔ， Ｔ． （２００５） Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ ２： １０９７−１１０６）への活性ペプチドの吸着、または類似構造は、治療剤の急速な初期の取り込みを結果としてもたらす製剤を与える。活性ペプチドおよび賦形剤を含有している凍結乾燥された粉末、特にガラス粒子は、例えば、優れたバイオアベイラビリティを有して肺への送達に有用であり、例えば、Ｅｘｕｂｅｒａ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ ａｎｄ Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．による吸入されたインスリン）を参照されたい。吸入によるペプチドの送達のための追加の系が記載されている（Ｍａｎｄａｌ， Ｔ．Ｋ．， Ａｍ． Ｊ． Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ． Ｐｈａｒｍ． ６２： １３５９−６４ （２００５））。
【０３５２】
長期間にわたる、例えば、１週間から１年間の期間の間の、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質の被験体への送達は、望ましい放出期間の十分な有効成分を含有している制御放出系の単回投与によって達成され得る。一体化した（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）またはリザーバータイプのマイクロカプセル、デポー剤インプラント（ｄｅｐｏｔ ｉｍｐｌａｎｔｓ）、高分子ヒドロゲル、浸透圧ポンプ、ベシクル（ｖｅｓｉｃｌｅｓ）、ミセル、リポソーム、経皮パッチ、イオン導入装置および代替的な注射可能剤形などの、様々な制御放出系は、この目的のために利用され得る。制御放出賦形剤も、週２回または毎週の投与のために開発されており、例えば、保護されたグラフト共重合体系（Ｃａｓｔｉｌｌｏ， Ｇ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ． （２０１２） Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ２９： ３０６−１８）が、本発明のペプチドなどの、疎水性ペプチドまたは疎水的に修飾されたペプチドに使用され得る。有効成分の送達が望まれる部位での局在化は、幾つかの制御放出装置の追加の特徴であり、これは、特定の障害の処置に有益であることを証明し得る。
【０３５３】
制御放出製剤の一形態は、Ｋｅｎｔ， Ｌｅｗｉｓ， Ｓａｎｄｅｒｓ， ａｎｄ Ｔｉｃｅ， 米国特許出願第４，６７５，１８９号（引用によって本明細書に組み込まれる）の先駆的研究に記載されているように、コポリ（乳酸／グリコール酸）酸などの、ゆっくり分解する、無毒で、非抗原性のポリマー中で分散またはカプセル化されたペプチドまたはその塩を含有する。化合物、またはそれらの塩も、コレステロールまたは他の脂質マトリックスペレット、あるいはシラストマー（ｓｉｌａｓｔｏｍｅｒ）マトリックスインプラント中で製剤され得る。追加の徐放、デポーインプラントまたは注射可能な製剤は、当業者に明白になる。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｊ． Ｒ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｄ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７８， ａｎｄ Ｒ． Ｗ． Ｂａｋｅｒ， Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８７を参照。
【０３５４】
制御放出製剤のさらなる形態は、デポー製剤を達成するために皮下または筋肉内に注射される、生体許容性の（ｂｉｏａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）溶媒である、コポリ（乳酸／グリコール酸）または乳酸およびＰＥＧのブロックコポリマーなどの、生分解性ポリマーの溶液を含む。本明細書に記載されるペプチドとそのようなポリマー製剤との混合は、製剤の非常に長い作用持続時間を達成するのに適切である。
【０３５５】
本明細書で使用されるように、「治療上有効な量」は、本明細書での目的のための「有効な量」と交換可能であり、当該技術分野で既知の考察によって決定される。その量は、その疾患を患う処置される被験体において望ましい薬物媒介性の効果を達成するのに有効でなければならない。治療上有効な量はまた、限定されないが、当業者によって選択される適切な尺度、例えば、改善された生存率、より急速な回復、すなわち、症状の寛解、改善、または除去、あるいは他の許容可能なバイオマーカーまたは代理マーカーを含む。
【０３５６】
しかしながら、処置を必要としている任意の特定の被験体のための具体的な投与量レベルおよび投与の頻度が、様々であり得、利用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の持続時間、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、分泌の速度、薬物の組み合わせ、特定の疾病の重症度、および治療を受けている宿主を含む、様々な因子に依存することが理解される。
【０３５７】
投与方法は、限定されないが、ペプチド及び／又はタンパク質の薬物の免疫原性を減少させる又は除去する、非刺激性である、抗菌活性または抗真菌活性を有する、薬物の増加した安定性またはバイオアベイラビリティを有する、その薬物のバイオアベイラビリティ変動を減少させる、初回通過肝クリアランス（ｆｉｒｓｔ ｐａｓｓ ｌｉｖｅｒ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）を回避する、およびあらゆる有害効果を減少させる又は除去する組成物を含む、本明細書に記載される組成物のすべての態様を含む。本明細書で使用されるように、用語「免疫原性」は、免疫応答を引き起こす特定の物質または組成物、あるいは薬剤の能力である。本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質の免疫原性は、当該技術分野で既知の方法によって確認される。
【０３５８】
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、各々の独立した公報、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０３５９】
本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質およびその合成のための試薬は、多数の修正および変更が当業者に明白になるために、例示目的のみを意図する以下の実施例により具体的に記載されている。
【実施例】
【０３６０】
実施例１：試薬 − Ｎ−α−Ｆｍｏｃ，Ｎ−ε−（１−オクチルβ−Ｄグルクロニド−６−イル）Ｌ−リジン
炉乾燥した２５０ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに、１−オクチルβ−Ｄ−グルクロン酸（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ Ｌｔｄ．， ３．０６ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）、５０ｍＬの無水のＤＭＦ、および無水の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を入れる。５０ｍＬのＤＭＦ中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の冷やした（４℃）溶液を、撹拌しながら加え、反応を、５分間進める。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素の大量の白色沈殿物を、フリットガラス漏斗上で濾過し、濾液を、２５ｍｌの無水のＤＭＦ中のＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−リジン（３．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応を、室温まで又はニンヒドリン色が非常に薄くなるまで、撹拌しながら２５分間進める。反応混合物を、濾過し、除去して乾固し、ＭｅＯＨ中の溶解およびＥｔ２Ｏでの曇点への遅い希釈によって、およびその後の冷凍によって、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化する。ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨまでの溶媒勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより、さらなる精製が達成され得る。
【０３６１】
類似した方法ではあるが、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンを代用して、Ｎ末端の組み込みおよび遊離Ｎ末端への開裂に適した、Ｎ−α−Ｂｏｃ，Ｎ−ε−（１−オクチルβ−Ｄ−グルクロニド−６−イル）Ｌ−リジンを得る。類似した方法ではあるが、Ｎ−α−Ａｃ−Ｌ−リジンを代用して、ブロックされたN末端によるペプチドのＮ末端での組み込みに適した、Ｎ−α−ＡＣ，Ｎ−ε−（１−オクチルβ−Ｄ−グルクロニド−６−イル）−Ｌ−リジンを得る。類似した方法ではあるが、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−−オルニチンの適正量を代用して、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ，Ｎ−δ−（１−オクチルβ−Ｄ−グルクロニド−６−イル）−Ｌ−オルニチンを得る。類似した方法ではあるが、他のＮ−モノ−保護されたジアミノ酸を代用して、対応する試薬を得る。代替的に、カップリング中の及び１−オクチルβ−Ｄ−グルクロン酸の予めの活性化なしでの一時的なＭｅ３Ｓｉエステル保護基の使用は、試薬の形成に対する容易な経路を提供する。一時的なＭｅ３Ｓｉエステルを、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨと、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）中の等モル量のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドとの反応によって生成する。有機質層は、上記のように１−アルキルグルクロニドとのカップリングの準備ができているＣＨ２Ｃｌ２中に溶液として望ましい試薬を含有している。濾過された反応混合物を、水性のＮａＨＳＯ４で洗浄して、Ｍｅ３Ｓｉエステルを加水分解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去する。
【０３６２】
同様にではあるが、ペラセチルまたはペルベンゾイルの１−オクチルβ−Ｄ−グルクロン酸を使用して、試薬のＡｃまたはＢｚ保護された形態（例えば、Ａｃ２Ｏでの処理によって形成された、２，３，４−トリスアセチル１−オクチルβ−Ｄ−グルクロン酸など）を得る。そのような試薬は、樹脂からの酸開裂中に増加した安定性を有し、脱保護中の不安定性が検出されるときに使用される（Ｋｉｈｌｂｅｒｇ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ ２８９： ２２１−２４５およびその中の引用文献を参照）。そのような生成物の最終的な脱保護は、上に記載されるように、ＭｅＯＨ／ＮＨ３、ＭｅＯＨ／ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ／ＮＨ２ＮＨ２の使用によって、開裂後に塩基触媒性のエステル交換反応によって実行される。
【０３６３】
実施例２：合成ペプチドアナログ
一般に、ペプチド合成方法は、成長ペプチド鎖への保護されたアミノ酸の連続付加を含む。通常、第１アミノ酸のアミノ基またはカルボキシル基のいずれか及び反応性側鎖基が保護される。この保護されたアミノ酸は、その後、不活性な固体担体に結合されるか、または溶液中で利用され、適切に保護された、配列中の次のアミノ酸が、アミド結合の形成に適した条件下で加えられる。すべての望ましいアミノ酸が、適切な配列で結合された後、保護基および任意の固体担体が除去されて、粗ペプチドが得られる。ペプチドは、脱塩され、クロマトグラフィーで精製される。
【０３６４】
約５０未満のアミノ酸を有する、生理活性切断ペプチド（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ）のアナログを調製する好ましい方法は、固層ペプチド合成を含む。この方法で、α−アミノ（Ｎα）官能基および任意の反応性側鎖を、酸感受性基または塩基感受性基によって保護する。保護基は、現存のペプチド鎖に影響を与えずに容易に除去可能でありながら、ペプチド結合形成の状態に安定しているべきである。適切なα−アミノ保護基は、限定されないが、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル、ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｍｏｃ）、イソボルニルオキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシ−カルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、２−シアノ−ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など（好ましくはＢｏｃ、またはより好ましくはＦｍｏｃ）を含む。適切な側鎖保護基は、限定されないが、アセチル、ベンジル（Ｂｚｌ）、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、Ｂｏｃ、ｔ−ブチル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、２−クロロベンジル（Ｃｌ−ｚ）、２，６−ジクロロベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、 ピバロイル（ｐｉｖａｌｙｌ）、テトラヒドロピラン−２−イル、トシル（Ｔｏｓ）、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）、トリメチルシリルおよびトリチルを含む。化合物の合成のための好ましいＮα保護基は、Ｆｍｏｃ基である。好ましい側鎖保護基は、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、ＡｓｐおよびＳｅｒのためのＯ−ｔ−ブチル基；ＬｙｓおよびＴｒｐの側鎖のためのＢｏｃ基；ＡｒｇのためのＰｂｆ基；Ａｓｎ、Ｇｌｎ、およびＨｉｓのためのＴｒｔ基、である。Ｌｙｓ残基の選択的修飾のために、Ｆｍｏｃまたはｔ−ブチルベースの保護基を開裂する試薬によって除去されない保護基を有する直交保護が好まれる。Ｌｙｓ側鎖の修飾のための好ましい例は、限定されないが、ピペリジンではなくヒドラジンによって除去されたもの；例えば、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）または１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル（Ｄｄｅ）およびアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、を含む。
【０３６５】
側鎖ラクタム形成が望まれる場合に、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）またはＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）保護基のスキームが好ましく（Ｈｏｕｓｔｏｎ， Ｍ．Ｅ．， Ｊｒ．， ｅｔ ａｌ． （１９９５） Ｊ Ｐｅｐｔ Ｓｃｉ １： ２７４−２８２； Ｍｕｒａｇｅ， Ｅ．Ｎ．， ｅｔ ａｌ． （２０１０） Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ）、なぜならこの場合、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｏ−アリル）およびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）が、一時的な保護を提供するために組み込まれて、使用され得、その後、ラクタム形成のために脱保護されるが、一方でＬｙｓ（Ｄｄｅ）保護基は、後の除去および官能化された界面活性剤との反応のために残るからである。酸性残基と塩基性残基（例えば、ＧｌｕとＬｙｓ）との間の側鎖ラクタムを、当該技術分野で周知の標準プロトコルを使用して、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウム（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｉｕｍ）・ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）／Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）との、カルボキシル側鎖官能基の活性化によって、アリルベースの保護の除去後に実行する。
【０３６６】
固相合成では、Ｃ末端アミノ酸を、最初に、適切な樹脂担体に結合する。適切な樹脂担体は、段階的な 縮合反応および脱保護反応の試薬および反応条件に不活性であることに加えて、使用される培地中で不溶性である、これらの物質である。市販の樹脂の例として、反応基で修飾されたスチレン／ジビニルベンゼン樹脂、例えば、クロロメチル化されたｃｏ−ポリ−（スチレン−ジビニルベンゼン）、ヒドロキシメチル化されたｃｏ−ポリ−（スチレン−ジビニルベンゼン）などが挙げられる。ベンジル化された、ヒドロキシメチル化フェニルアセトアミドメチル（ＰＡＭ）樹脂およびヒドロキシメチルフェノキシアセチルアミドメチル（ＨＭＰＡ）が、ペプチドＣ末端酸の調製に好ましい。化合物のＣ末端がアミドであるときに、好ましい樹脂は、ｐ−メチルベンズヒドリルアミノ−ｃｏ−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）樹脂および２，４−ジメトキシベンズヒドリルアミノベースの樹脂（「Ｒｉｎｋアミド（Ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅ）」）などである。より大きなペプチドの合成のための特に好ましい担体は、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−ＰＥＧおよびＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳの樹脂（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）などの、他のポリマーマトリックス上へと移植された（ｇｒａｆｔｅｄ）ＰＥＧ配列を含んでいる市販の樹脂、あるいはＦｍｏｃプロトコルを使用してペプチドアミド合成のために設計された類似した樹脂である。したがって、特定の場合では、ＰＥＧ鎖へのアミド結合を有していることが望ましい。これらの場合では、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−ＰＥＧ−カルボン酸を、上のアミドを形成する樹脂（例えばＲｉｎｋアミド樹脂など）に結合することが好適である。鎖の第１アミノ酸は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ酸としてＰＥＧ鎖のアミノ官能基に結合され得る。最終的な脱保護は、望ましいペプチド−ＮＨ−ＰＥＧ−ＣＯ−ＮＨ２生成物を産出する。
【０３６７】
ＰＡＭまたはＨＭＰＡの樹脂への結合は、約１２時間から７２時間の間、好ましくは約４８時間の間、高温で、例えば、約４０℃から６０℃の間、好ましくは約５０℃で、Ｎα保護されたアミノ酸、例えばＢｏｃアミノ酸を、そのアンモニウム、セシウム、トリエチルアンモニウム、１，５−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−５−エン、テトラメチルアンモニウム、あるいはエタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などにおける類似した塩、好ましくはＤＭＦ中のセシウム塩として、樹脂と反応させることによって達成され得る。これによって、最終的に、酸開裂後にペプチド酸生成物またはアミノリシス後にアミドが産出される。
【０３６８】
Ｎα−Ｂｏｃ−アミノ酸は、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＦ、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒において、約１０℃から５０℃の間の温度、好ましくは２５℃で、約２時間から約２４時間、好ましくは約２時間の間、（ＤＩＣ）／ＨＯＢｔ媒介性のカップリングによって、ベンズヒドリルアミン樹脂に結合され得る。
【０３６９】
Ｂｏｃベースのプロトコルに関して、保護されたアミノ酸の連続するカップリングは、典型的に自動化ペプチド合成機において、当該技術分野で周知の方法によって実行され得る。トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、コリジン、または類似した塩基による中和後に、各々の保護されたアミノ酸を、およそ約１．５乃至約２．５倍のモル過剰量で導入し、カップリングを、周囲温度で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、またはそれらの混合物などの、不活性で、非水性の極性溶媒、好ましくはジクロロメタン中で実行する。Ｆｍｏｃベースのプロトコルに関して、脱保護に酸は使用されないが、塩基、好ましくはＤＩＥＡまたはＮＭＭ）が、通常、カップリング混合物に組み込まれる。カップリングは、典型的に、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡまたは混合溶媒、好ましくはＤＭＦ中で行われる。代表的なカップリング剤は、単独での又はＨＯＢｔ、Ｏ−アシル尿素、ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、他のＮ−ヒドロキシイミド、またはオキシムの存在下での、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＣ）または他のカルボジイミドである。代替的に、保護されたアミノ酸活性エステル（例えば、ｐ−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニルなど）または対称的な無水物が使用されてもよい。好ましいカップリング剤は、ＨＢＴＵ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）などの、アミニウム／ウロニウム（サプライヤーによって使用される代替的な名称）クラスのカップリング剤である。
【０３７０】
Ｆｍｏｃ−ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂への結合の好ましい方法は、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンとの樹脂リンカーの脱保護と、その後、５分間、７５°の最大カップリングサイクルを有するマイクロ波支援のペプチド合成機において、ＤＭＦ中のＨＢＴＵ：ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１：２）を使用する、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−アミノ酸の約５倍のモル過剰量での、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ保護されたアミノ酸の反応によって達成され得る。
【０３７１】
本明細書の特定のアナログは、Ｃ末端で分散型のＰＥＧリンカー（ｄＰＥＧ）を含有する。そのようなリンカーは、アミノ末端およびカルボキシル末端を有するポリエチレンの短鎖である。したがって、それらは、本質的に非天然アミノ酸であり、合成のために他のアミノ酸と同様に処理される。例えば、Ｆｍｏｃ−アミドオキシ−ｄＰＥＧ４−酸は、Ｑｕａｎｔａ Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ （＃１０２１３）から市販で入手可能であり、上に記載されるＮ−ＦｍｏｃまたはＮ−Ｂｏｃのアミノ酸に使用される方法と類似した方法で、合成の第１工程でＲｉｎｋまたはＨＭＰＡの樹脂に結合される。標準の強酸条件での脱保護は、対応する酸またはアミドＣ末端を有する対応する短いｄＰＥＧのＣ末端で修飾されたペプチドを提供する。
【０３７２】
マイクロ波支援のペプチド合成機におけるこのＦｍｏｃベースのプロトコルのために、（Ｎ）−α−Ｆｍｏｃアミノ酸保護基を、最大７５℃に設定した温度で３０秒間、およびその後３分間、二重脱保護プロトコルにおいて、０．１Ｍの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を含有しているＤＭＦ中の２０％のピペリジンで除去する。ＨＯＢｔを、脱保護溶液に加え、アスパルトイミド形成を減少させる。その後、次のアミノ酸のカップリングは、５分間、最大７５°の二重カップリングサイクルで、ＨＢＴＵ：ＤＩＥＡ（１：２）を使用して、５倍のモル過剰量を利用する。
【０３７３】
固相合成の終わりに、完全に保護されたペプチドを、樹脂から除去する。樹脂担体への結合が、ベンジルエステルのタイプであるとき、約１２時間から２４時間の間、好ましくは約１８時間の間、約−１０℃から５０℃の間の温度、好ましくは約２５℃で、アルキルアミドＣ末端を有するペプチドのためのアルキルアミンまたはフルオロアルキルアミンでのアミノリシスによって、または例えば、非置換のアミドＣ末端を有するペプチドのためのアンモニア／メタノールまたはアンモニア／エタノールでのアンモノリシスによって、開裂が達成され得る。ヒドロキシＣ末端を有するペプチドは、ＨＦまたは他の強酸性の脱保護レジメン、あるいは鹸化によって開裂されてもよい。代替的に、ペプチドは、例えば、メタノールとのエステル交換反応によって、およびその後のアミノリシスまたは鹸化によって、樹脂から除去されてもよい。保護されたペプチドは、シリカゲルまたは逆相ＨＰＬＣによって精製され得る。
【０３７４】
側鎖保護基は、約１５分から２時間の間、好ましくは約１．５時間の間、約−１０℃から＋１０℃の間の温度、好ましくは約０℃で、アミノリシス生成物を、例えば、アニソールまたは他のカルボニウムイオン捕集剤の存在下で無水の液体フッ化水素で処理すること、フッ化水素／ピリジンの複合体での処理、トリス（トリフルオロアセチル）ホウ素およびトリフルオロ酢酸での処理、炭素またはポリビニルピロリドン上の水素およびパラジウムでの還元、あるいは液体アンモニア、好ましくは液体フッ化水素およびアニソール中のナトリウムでの還元によって、ペプチドから除去され得る。
【０３７５】
ベンズヒドリルアミンタイプの樹脂上のペプチドに関して、樹脂の開裂および脱保護の工程は、上に記載されるように又は好ましくはより軽度の開裂カクテルの使用を介して、液体フッ化水素およびアニソールを利用する第１工程で組み合わせられ得る。例えば、ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂に関して、好ましい方法は、毎時３８℃で１８分間、ＴＦＡ／水／トリ−イソ−プロピルシラン／３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール（ＤＯＤＴ）（９２．５／２．５／２．５／２．５）などの、当該芸術分野で既知の軽度の開裂カクテルの１つを使用して、マイクロ波支援のペピチド合成機における二重脱保護プロトコルの使用を介するものである。アルキルグリコシド含有物質の開裂は、９／１から１９／１の範囲のＴＦＡ／水の比率を有するプロトコルを使用して、アルキルグリコシド結合の生存を示した。典型的なカクテルは、９４％のＴＦＡ：２％のＥＤＴ；２％のＨ２Ｏ；２％のＴＩＳ、である。典型的に、完全に脱保護された生成物を、沈殿させ、冷たい（−７０°から４°）Ｅｔ２Ｏで洗浄し、脱イオン水中に溶解し、凍結乾燥する。
【０３７６】
ペプチド溶液は、（例えば、ＢｉｏＲａｄ  ＡＧ−３（登録商標）陰イオン交換樹脂で）脱塩され得、ペプチドは、以下のタイプのいずれか又はすべてを利用する一連のクロマトグラフィー工程によって精製される：酢酸塩形態での弱塩基性樹脂上のイオン交換；非誘導体化ｃｏ−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ上の疎水性の吸着クロマトグラフィー；シリカゲル吸着クロマトグラフィー；カルボキシメチルセルロース上のイオン交換クロマトグラフィー；例えば、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５の上の分配クロマトグラフィー；向流分配；超臨界流体クロマトグラフィー；あるいはＨＰＬＣ、特に、オクチル結合された又はオクタデシルシリルシリカ（ｏｃｔａｄｅｃｙｌｓｉｌｙｌｓｉｌｉｃａ）（ＯＤＳ）結合された相カラム充填剤上の逆相ＨＰＬＣ。
【０３７７】
本明細書にはまた、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質およびその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、適切な樹脂担体上で保護されたアミノ酸を連続して縮合する工程、保護基および樹脂担体を除去する工程、および生成物を精製する工程を含み、それによって、生理活性切断型の相同体のアナログおよび本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質のアナログが得られる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質は、上に定義されるようなアルキルグリコシド修飾を組み込む。別の態様は、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質およびその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスに関し、該プロセスは、上に定義されるように、樹脂担体上で保護されたアミノ酸を連続して縮合するためのマイクロ波支援の固相合成ベースのプロセスまたは標準ペプチド合成プロトコルの使用、保護基および樹脂担体を除去する工程、および生成物を精製する工程を含み、それによって、生理活性ペプチドのアナログが得られる。
【０３７８】
実施例３．ウロン酸のための一般的な酸化方法
２０ｍＬのアセトニトリルおよび２０ｍＬの脱イオン（ＤＩ）水中の１−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ）［２．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ］の溶液に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（Ｆｌｕｋａ）［４．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ］およびＴＥＭＰＯ（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）［０．１８０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ］を加えた。結果として生じる混合物を、２０時間室温で撹拌した。反応後、質量分析法（例えばＬＣＱ ＥＳＩ）が続き、完了すると、反応混合物を、水で希釈して、凍結乾燥し、白色粉体として、１．５２ｇ（粗収率７３．１％）の粗製生成物、１−ドデシルβ−Ｄ−グルクロン酸を得て、これを、さらなる精製なしで固相合成に直接使用した。この生成物を、本明細書に記載されるように、オキシダントとしてＮａＯＣｌを使用して、代替プロセスによって予め調製し、より長いアルキル基にも使用した。より長いアルキル基に関して、１，４−ジオキサンを、アセトニトリルの代わりに使用し、温度を、３０℃にまで上昇させた。類似した方法で、本明細書に記載される生成物および試薬を製造するために使用される望ましいアルキルサッカライドウロン酸を調製する。
【０３７９】
類似した方法ではあるが、例えば、対応する１−オクチル、１−デシル、１−ウンデシル、１−テトラデシル、１−ヘキサデシル、および１−オクタデシルのグリコシド（Ａｎａｔｒａｃｅ， Ｍａｕｍｅｅ， ＯＨから購入した）を使用して、望ましい１−アルキルサッカライドウロン酸を調製し、これを、本明細書に記載される生成物および試薬を製造するために使用した。類似した方法ではあるが、例えば、対応する１−オクチル、１−デシル、１−ウンデシル、１−テトラデシル、１−ヘキサデシル、および１−オクタデシルのβ−Ｄ−メリビオシドまたはβ−Ｄ−マルトシド（Ａｎａｔｒａｃｅ， Ｍａｕｍｅｅ， ＯＨから購入した）を使用して、望ましい１−アルキル二糖ウロン酸を調製し、これを、本明細書に記載される生成物および試薬を製造するために使用した。
【０３８０】
実施例４：Ｃ末端アミドアナログ（ＥＵ−Ａ３８７）の調製。
Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）−Ｒｉｎｋアミド樹脂のサンプルを、実施例１に記載されるように、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ保護されたアミノ酸の連続付加によって調製し、室温での暗所で一晩、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５当量）およびＤＭＢＡ（２０当量）でのインキュベーションによって、Ｌｙｓ−Ｎ−イプシロン位置上で脱保護した。ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２による洗浄後、Ｌｙｓ側鎖を、ＤＩＣ／ＨＯＢｔの使用を介してＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中で１’−ドデシルβ−Ｄ−グルクロン酸でアシル化した。カップリングの完了を、ニンヒドリンによって確認し、生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で広範囲に洗浄した。
【０３８１】
生成物樹脂を、室温で２４０分間の間、開裂カクテル（９４％のＴＦＡ：２％のＥＤＴ；２％のＨ２Ｏ；２％のＴＩＳ）での処理によって樹脂からの最終的な脱保護および開裂にさらす。混合物を、Ｅｔ２Ｏで処理して、生成物を沈殿させ、Ｅｔ２Ｏで広範囲に洗浄して、真空内の乾燥後に粗製の表題ペプチド生成物を得た。
【０３８２】
精製を、逆相（Ｃ１８）ｈｐｌｃによって２バッチ（ｂａｔｃｈｅｓ）で実行する。粗製ペプチドを、１５ｍＬ／分の流速で４．１ｘ２５ｃｍのｈｐｌｃカラム上に充填し（１５％の有機修飾剤；酢酸バッファー）、５０℃で６０分間１５−４５％のバッファーＢからの勾配で溶出した。生成物の分画を、凍結乾燥して、分析ｈｐｌｃ（１８．６分；０．１％のＴＦＡ中に３０−６０％のＣＨ３ＣＮ）／質量分析（Ｍ＋１ピーク＝２３８２．１４）によって純度９８．０３％を有する表題生成物ペプチドを産出する。類似した方法で、本発明の他のアナログを調整し、その特徴を以下に例証する。表題化合物の対応する１−メチルおよび１−オクチルのアナログを、類似した方法であるが、試薬１’−メチルβ−Ｄ−グルクロン酸および１’−オクチルβ−Ｄ−グルクロン酸（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ）を使用して、調製する。対応する１−デシル、１−ドデシル、１−テトラデシル、１−ヘキサデシル、１−オクタデシルおよび１−エイコシルおよびより高いアナログを、上に記載されるように調製された、対応する単糖および二糖のウロン酸を使用して調製する。代替的に、１−アルキルグルクロニル、または他のウロン酸アシル化されたアナログは、脱保護された又は部分的に脱保護されたペプチドの初期の精製と、その後の望ましいウロン酸試薬によるアシル化によって調製され得る。
【０３８３】
実施例５：ペプチドＣ末端酸アナログの調製。
Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−アリル）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＨＭＰＡ、樹脂（Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＨＭＰＡ）Ｒｅｓｉｎ、置換０．４５ｍｍｏｌ／ｇから開始した）のサンプルを、実施例１に記載されるようにＮ−α−Ｆｍｏｃ保護されたアミノ酸の連続付加によって調製した。ＧｌｕおよびＬｙｓ上のアリルベースの側鎖を、室温での暗所で一晩、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５当量）およびＤＭＢＡ（２０当量）でのインキュベーションによって脱保護した。樹脂を、ＤＭＦ中の０．５％のＤＩＥＡ（２回）、ＤＭＦ中の０．５％のナトリウムジエチルジチオカルバメート（２回）およびＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、淡黄色樹脂を得た。ＧｌｕおよびＬｙｓをＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＢＴ（５当量）と結合することによって、側鎖ラクタム結合を形成した。反応を、ニンヒドリンで完全性に関して確認し、必要に応じて、再結合した。ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２による洗浄後、Ｌｙｓ側鎖を、ＤＭＦ（１０当量）中の５％のヒドラジン水化物のインキュベーションによって、２回、各々１５分間脱保護した。ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２による洗浄後、脱保護されたＬｙｓ残基の側鎖アミノ基を、ＤＩＣ／ＨＯＢｔの使用を介して、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中の１’−テトラデシルβ−Ｄ−メリビオウロン酸と反応させた。カップリングの完了を、ニンヒドリンによって確認し、生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で広範囲に洗浄した。ニンヒドリンによって完全ではなかったカップリングを再実行した。一般に、１０−１２ｇのペプチド生成物樹脂は、２ｍｍｏｌｅの合成から得られた。
【０３８４】
生成物樹脂を、室温で２４０分間の間、開裂カクテル（９４％のＴＦＡ：２％のＥＤＴ；２％のＨ２Ｏ；２％のＴＩＳ）での処理によって樹脂からの最終的な脱保護および開裂にさらした。混合物を、Ｅｔ２Ｏで処理して、生成物を沈殿させ、Ｅｔ２Ｏで広範囲に洗浄して、真空内の乾燥後に粗製の表題ペプチド生成物を得た。一般に、５〜８ｇの粗製生成物ペプチドが得られた。
【０３８５】
精製を、逆相（Ｃ１８）ｈｐｌｃによって２バッチで実行した。粗製ペプチドを、１５ｍＬ／分の流速で４．１ｘ２５ｃｍのｈｐｌｃカラム上に充填し（１５％の有機修飾剤；０．１％のＴＦＡバッファー）、室温で７０分間３５−５５％のバッファーＢからの勾配で溶出した。純度がより低い分画の再精製を、＞７０％の純度を有する分画のために行った。生成物の分画を、凍結乾燥して、分析ｈｐｌｃ（１０．３分；０．１％のＴＦＡ中に４５−７５％のＣＨ３ＣＮ）／質量分析（１３１７．６７、＋３充填；１９７６．１３、＋２充填；分子量３９５０．４４）によって９８．７％の純度を有するＥＵ−Ａ１０７７を産出した。類似した方法で、本発明の他の類似体を調整し、その特徴を以下に例証する。
【０３８６】
表題化合物の対応する１−メチルおよび１−オクチルのアナログを、類似した方法であるが、試薬１’−メチルβ−Ｄ−グルクロン酸および１’−オクチルβ−Ｄ−グルクロン酸（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ）を使用して、調製する。類似した方法ではあるが、対応する１−オクチル、１−デシル、１−ウンデシル、１−テトラデシル、１−ヘキサデシル、および１−オクタデシルのβ−Ｄ−グルクロン酸（上に記載されるように調製した）を使用して、本発明の生成物を調製した。類似した方法ではあるが、対応する１−オクチル、１−デシル、１−ウンデシル、１−テトラデシル、１−ヘキサデシル、および１−オクタデシルのβ−Ｄ−メリビオウロン酸またはβ−Ｄ−マルトウロン酸（上に記載されるように調製した）を使用して、本明細書に記載される生成物および試薬を調製した。代替的に、１−アルキルグルクロニル、または他のウロン酸アシル化されたアナログは、脱保護された又は部分的に脱保護されたペプチドの初期の精製と、その後の望ましいウロン酸試薬によるアシル化によって調製されてもよい。代替的に、ＨＭＰＡ樹脂結合した中間体のアンモノリシスは、対応するアミドＣ末端を産出する。
【０３８７】
分析および特徴づけを、下記の表で与えられた溶出勾配を使用して、陽イオンモードでＨＰＬＣ／質量分析法によって行った。
【０３８８】
【表１−１】
2020143066.tif 000032
【０３８９】
【表１−２】
2020143066.tif 000033
【０３９０】
上に記載されるように合成且つ分析された追加の化合物は、以下のとおりである：
【０３９１】
【表２−１】
2020143066.tif 000034
【０３９２】
【表２−２】
2020143066.tif 000035
【０３９３】
【表２−３】
2020143066.tif 000036
【０３９４】
【表２−４】
2020143066.tif 000037
【０３９５】
実施例６：化合物の細胞アッセイ。
化合物を、およそ１ｍｇの量で正確に計量し、標準の細胞アッセイ（Ｃｅｒｅｐ ＳＡ）で分析した。読み出し（ｒｅａｄｏｕｔ）は、アゴニストまたはアンタゴニストの様式のいずれかで、試験化合物で処理された細胞中に生成されたｃＡＭＰの量である。使用されるアッセイは、グルカゴン（ＣＨＯ細胞へとクローン化された、ヒト）およびＧＬＰ−１（ネズミの細胞株）の細胞アッセイ中のｃＡＭＰレベルの刺激であった。アッセイは、Ｃｈｉｃｃｈｉ， Ｇ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７２： ７７６５−７７６９ ａｎｄ Ｒｕｎｇｅ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １３８： ７８７−７９４に記載される。
【０３９６】
化合物ＥＵ−Ａ３９１に関して、ＧＬＣＲ細胞応答は変化せず、ＧＬＰ１Ｒ細胞応答は４２０ｎＭのＥＣ５０で著しく上昇する。
【０３９７】
【表３】
2020143066.tif 000038
【０３９８】
さらなる一連の細胞アッセイを、ｃＡＭＰ刺激またはアレスチン活性化の読み出しを用いる標準の細胞アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，ＬｅａｄＨｕｎｔｅｒのアッセイ）を使用して実行した。化合物を、およそ１ｍｇの量で正確に計量し、希釈およびアッセイのためにＤｉｓｃｏｖｅＲｘに送った。使用されるアッセイは、細胞アッセイ中のグルカゴン（ＣＨＯ細胞へとクローン化された、ヒト）およびＧＬＰ−１（ＣＨＯ細胞へとクローン化された、ヒト）の受容体のためのものであった。
【０３９９】
【表４−１】
2020143066.tif 000039
【０４００】
【表４−２】
2020143066.tif 000040
【０４０１】
【表４−３】
2020143066.tif 000041
【０４０２】
実施例７：化合物のインビボでのアッセイ−ｄｂ／ｄｂマウス
本研究用の６０匹の雌のｄｂ／ｄｂ Ｂ６ＢＫＳ（Ｄ）Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊ（株０００６９７）マウスは、到着時におよそ８〜９週齢であった（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， Ｍａｉｎｅ）。マウスを、体重で無作為化し、各８匹の雌のマウスの２つの処置群に、被験物質、ＥＵ−Ａ９９４、ＥＵ−Ａ９９５、またはＥＵ−Ａ１０２６を、１００ｎｍｏｌｅｓ／ｋｇまたは３００ｎｍｏｌｅｓ／ｋｇの投与量レベルで投与した。８匹の雌のマウスの１つの群は、ビヒクル対照として働き、生理食塩水、ｐＨ７．４中で、ビヒクル、０．２％のＢＳＡを受けた。８匹の雌のマウスの１つの追加の群は、５０ｎｍｏｌｅｓ／ｋｇの投与量レベルで、陽性対照物質、リラグルチドを受けた。被験物質、ビヒクル、および陽性対照物質を、６ｍＬ／ｋｇの投与量で皮下注射によって、研究の間の１日目のおよそ０、７および２４時間で投与した。
【０４０３】
臨床観察を、無作為化の前に、および１日目から５日目まで毎日、受領時に行った。体重を、無作為化の前に、および１日目から５日目まで毎日、受領時に測定し、記録した。摂食量を、１日目から５日目まで毎日、測定し、記録した。グルコース分析用の血液サンプルを、試験前（−３日目）に、および１日目の最初の投与の０、１、２、４、８、１０、２４、４８、７２、および９６時間後に収集した。研究の終わりに、すべての動物を安楽死させ、死体をさらなる評価なしで廃棄した。
【０４０４】
著しい体重変化が、２日目および３日目にリラグルチドのためのビヒクルおよび高用量のＥＵ−Ａ９９４および高用量のＥＵ−Ａ１０２６、および３日目および４日目に低用量のＥＵ−Ａ１０２６に対して示された。摂食量の分析において、リラグルチドで処置した動物は、１日目および２日目のビヒクル、１日目の高用量のＥＵ−Ａ９９４、１日目および２日目の低用量のＥＵ−Ａ９９５とは著しく異なり、１日目の高用量のＥＵ−Ａ９９４、および２日目の高用量および低用量のＥＵ−Ａ１０２６は、リラグルチドとは著しく異なった。１０時間でのリラグルチドおよび１０時間および２４時間での高用量のＥＵ−Ａ９９４に対するグルコースレベルは、ビヒクルとは著しく異なった。１０時間での低用量のＥＵ−Ａ９９５およびＥＵ−Ａ１０２６は、リラグルチドとは著しく異なった（図５）。類似した方法で、その系列（ｓｅｒｉｅｓ）からの他のアナログを、血中グルコース、体重および摂食量に対する効果のために試験した。
【０４０５】
【表５】
2020143066.tif 000042
【０４０６】
実施例８：化合物のインビボでのアッセイ−ＤＩＯマウス
５０匹（５０）の食事性肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊの雄のマウスを、６週齢でＪＡＸ研究所から受けた。識別用にマウスの耳を切り、マウスを、１ケージ当たり５匹のマウスの密度で、ＨＥＰＡ濾過空気を用いて陽圧換気したポリカーボネートケージに個々に収容した。動物室を、１２時間の明／暗サイクルの管理で、人工蛍光照明で全体を照らした。動物室の標準温度および相対湿度の範囲は、それぞれ、２２±４℃および５０±１５％であった。水道水を濾過し、２．８から３．１のｐＨに酸性化し、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２４９２； ６０ ｋｃａｌ ％）を自由に与えた。
【０４０７】
２週間の環境順化後て、５０匹のマウスを、下記のように群（ｎ＝１０）へと無作為化した。群１．ビヒクル処置した；群２．低用量のＥＵ−Ａ９９４；群３．高用量のＥＵ−Ａ５９４；群４．低用量のＥＵ−Ａ１０２４；群５．高用量のＥＵ−Ａ１０２４。１日目（０、７時間）、３、６、９、１２、１５、１８、２１、２４日目に皮下注射（ＳＣ）によって、マウスへの投与を行った。体重およびケージの横からの観察を、毎日記録した。食物および水分の摂取量を、毎週記録した。マウスは、１日目（投与前）および２６日目に、全身の脂肪およびリーン成分を判定するためのＮＭＲ測定を受けた。２６日目に、マウスを、経口ブドウ糖負荷試験のために一晩絶食させた。翌日、最初の血液サンプルを、尾部ニック（ｔａｉｌ ｎｉｃｋ）（ｔ＝０）を介して収集した。その後、マウスに、１．０ｇ／ｋｇのグルコースのボーラスを投与した。グルコースおよび血漿グルコースが血糖計（ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ）を使用してすぐに測定された０、１５、３０、６０、９０および１２０分後に、血液サンプルを尾部ニックを介して得た。
【０４０８】
屠殺および組織収集：マウスを２８日目に屠殺した。末端血液を、血清／血漿へと処理し、分割量を、グルコース、インスリンおよび脂質のプロファイルの分析のために送った。身体組成をＮＭＲによって判定した。典型的な化合物ＥＵ−Ａ１０２４は、ＯＧＴＴ中のグルコースエクスカーションの減少、強められたグルコース依存性のインスリン分泌を有する、基礎インスリン分泌の減少、体重増加の減少（図１０）、体脂肪量の減少を示したが、除脂肪量に対する効果は最少であった（図１１）。
【０４０９】
実施例９：血漿プロテアーゼ安定性
生物分析の方法開発の概要：Ｉ．使用する機器；ＡＰＩ−４０００質量分析計、ＥＳＩ陽性、ＭＲＭスキャン；ＡＣＥ Ｃ８カラム（２．１ｘ５０ｍｍ、５μｍ）を有するＳｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣ／ＣＴＣ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、移動相Ａ：０．１％のギ酸、水中の５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中の０．１％のギ酸、１０μＬのサンプルを注入した；ＩＩ．標準およびＱＣサンプル調製：ｉ．１ｍｇ／ｍＬの貯蔵液を、ＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮ（１／１）中で調製した；ｉｉ．貯蔵液とともに５０％のＣＨ３ＣＮ中で希釈標準溶液（ｓｔａｎｄａｒｄ ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を作る。希釈標準溶液の濃度は、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１００００、２００００ｎｇ／ｍＬであった；ｉｉｉ．１０μＬの希釈標準溶液を９０μＬのブランクの血漿へと添加し、それらを攪拌する；ｉｖ．３００μＬの内部標準溶液（ベラパミル、１００％のＣＨ３ＣＮ中に２０ｎｇ／ｍＬ）を加え、ボルテックスして、遠心分離にかける；ｖ．ＨＰＬＣカラム上の充填のために上清をＨＰＬＣ射出プレートへと移す；ｖｉ．標準サンプルは、２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、および２０００ｎｇ／ｍＬであった。ＱＣサンプルは、５（ＬＱＣ）、５０（ＭＱＣ）、および５００（ＨＱＣ）ｎｇ／ｍＬであった。血漿安定性研究に関して、ＥＵ−Ａ９９３、ＥＵ−Ａ１０２３およびヒトＧＬＰ−１（７−３６、Ｂａｃｈｅｍ）のサンプルを、ヒト血漿（およそ６−２０ｎｇ／ｍＬまたは 定量化の限界を超える類似した濃度）中で調製し、３０℃でのインキュベーション中に時間点ｔ＝０、０．５、１、２、４、８時間でサンプリングした。サンプルを、タンパク質を沈澱させるために上に記載されるような内部標準溶液（１００％のＣＨ３ＣＮ）で処理し、上清（ｓｕｐｅｒｎａｔｅｎｔａｎｔｓ）を、射出プレートへと充填し、質量分析法によって定量化のためのｈｐｌｃカラム上に充填した。化合物のシグナル（量）対時間のプロットは、ＧｌＰ−１（７−３６）の急速な減少を示し、本発明の化合物のためのヒト血漿中の未変化の（ｉｎｔａｃｔ）化合物の量で８時間にわたって本質的に変化はなかった（図８を参照）。
【０４１０】
実施例１０：化合物の使用。
本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質は、肥満症、メタボリック症候群、心血管疾患および糖尿病に関連する様々な疾患の予防および処置に有用である。適切に標識化された界面活性剤で修飾したペプチドは、診断プローブとして使用され得る。
【０４１１】
代表的な送達レジメンは、経口、非経口（皮下、筋肉内および静脈内の注射を含む）、直腸、頬側（舌下を含む）、経皮、吸入、点眼、および鼻腔内を含む。ペプチドの送達のための魅力的且つ広く使用される方法は、制御放出の注射可能製剤の皮下注射を伴う。本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び／又はタンパク質の適用用の他の投与経路は、皮下、鼻腔内、吸入の投与である。
【０４１２】
実施例１１．インスリン抵抗性の処置のための医薬用途。
インスリンまたはメタボリック症候群の証拠のある、ヒト患者を、０．５ｍｇ／ｍＬ乃至１０ｍｇ／ｍＬの薬剤を含有している及びベンジルアルコールなどの標準賦形剤を含有している生理食塩水中の薬剤の溶液の技術分野で使用される標準アトマイザーからの鼻腔内投与（２００μＬ）によって、ＥＵ−Ａ５９６で処置する。肥満症、血中グルコース上昇などの症状の緩和のために、必要に応じて、その処置は繰り返される。類似した方法で、ＥＵ−Ａ５９６、およびヒドロフルオロアルカンなどを含有している蒸発溶剤中の、選択された賦形剤の溶液を、インスリン抵抗性を減少させるために、必要に応じて、計量式吸入器（ＭＤＩ）によって鼻腔内に投与する。治療効果を、血中グルコースレベル、肥満度指数、及び／又は体重の測定、及び／又はウエスト／ヒップ比の測定を含む、標準テストを使用して判定する。
【０４１３】
類似した方法で、身体中の細胞上のＧＬＰ１Ｒ及び／又はＧＬＣＲの刺激のレベルを判定するために及び治療効果を判定するために、経頬、膣内、吸入、皮下、静脈内、眼内、または経口経路による調整した量の投与を試験する。
【０４１４】
＜配列＞
本明細書は、ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎｏ．１−３およびＳＥＱ．ＩＤ．Ｎｏ．７７４−７８３、７８５−７９７、および１０２５−１０２９の配列を提供する。さらに、図１の表１は、ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎｏ．４−１２９を有する、それぞれ、化合物ＥＵ−Ａ３００からＥＵ−Ａ４２５の配列番号を提供する。図１の表１における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。さらに、図２の表２は、ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎｏ．１３０−３１７を有する、それぞれ、化合物ＥＵ−Ａ４２６からＥＵ−Ａ５９９の配列番号を提供する。図２の表２における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。さらに、図３の表３は、ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎｏ．３１８−７７３；７９８−８０６を有する、それぞれ、化合物ＥＵ−Ａ７００からＥＵ−Ａ１１７４の配列番号を提供する。図３の表３における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。さらに、図９の表４は、ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎｏ．８０７−１０２４および１０３０−１１０７を有する、それぞれ、化合物ＥＵ−Ａ１５７５からＥＵ−Ａ１８７０の配列番号を提供する。図９の表４における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図２−７】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図３−８】
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【図３−９】
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【図３−１０】
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【図３−１１】
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【図３−１２】
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【図３−１３】
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【図３−１４】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図９−３】
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【図９−４】
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【図９−５】
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【図９−６】
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【図９−７】
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【図９−８】
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【図９−９】
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【図９−１０】
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【図９−１１】
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【図９−１２】
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【図９−１３】
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【図９−１４】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年5月19日(2020.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペプチドに共有結合される界面活性剤Ｘを含むペプチド生成物であって、
ペプチドはリンカーアミノ酸Ｕと少なくとも１つの他のアミノ酸を含み：
【化１】
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式中、界面活性剤Ｘは式Ｉの基であり：
【化２】
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式中：
Ｒ１ａは独立して、各出現時に、単結合、Ｈ、保護基、サッカライド、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、置換または非置換のアラルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、各出現時に、保護基、サッカライド、単結合、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
Ｗ１は独立して、各出現時に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−、または−ＣＨ２−Ｓ−であり、
Ｗ２は−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｓ−であり、
Ｒ２は独立して、各出現時に、Ｕへの単結合、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、−ＮＨ、−Ｓ−、−トリアゾロ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−マレイミドであり、
ｎは１、２、または３であり、および、
ｍは１−１０の整数であり、
ペプチドは式ＩＩから選択され：
ａａ１−ａａ２−ａａ３−ａａ４−ａａ５−ａａ６−ａａ７−ａａ８−ａａ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−ａａ３０−ａａ３１−ａａ３２−ａａ３３−ａａ３４−ａａ３５−ａａ３６−ａａ３７−Ｚ    式ＩＩ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１）
式中：
ＺはＯＨ、Ｎ−Ｒ４−Ｈｉｓ、または−ＮＨ−Ｒ３であり、
ここで、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、あるいは１０Ｄａ未満のＰＥＧ鎖であり、
Ｒ４はＣ２−Ｃ１０アシル基、例えばＡｃまたはＢｚであり、
ａａ１はＨｉｓ、Ｎ−Ｒ４−Ｈｉｓ、ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ、またはＮ−Ｒ３−Ｈｉｓであり、
ａａ２はＳｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、ＭｅＰｒｏ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、またはＡｃ５ｃであり、
ａａ３はＧｌｎまたはＣｉｔであり、
ａａ４はＧｌｙまたはＤ−Ａｌａであり、
ａａ５はＴｈｒまたはＳｅｒであり、
ａａ６はＰｈｅ、Ｔｒｐ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、またはＮａｌ２であり、
ａａ７はＴｈｒまたはＳｅｒであり、
ａａ８はＳｅｒまたはＡｓｐであり、
ａａ９はＡｓｐまたはＧｌｕであり、
ａａ１０はＴｙｒ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、またはＵであり、
ａａ１１は存在しないか、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、またはＵであり、
ａａ１２は存在しないか、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＵであり、
ａａ１３は存在しないか、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵであり、
ａａ１４は存在しないか、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、またはＵであり、
ａａ１５は存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＵであり、
ａａ１６は存在しないか、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＵであり、
ａａ１７は存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、またはＵであり、
ａａ１８は存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ１９は存在しないか、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ２０は存在しないか、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ２１は存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ２２は存在しないか、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ２３は存在しないか、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ２４は存在しないか、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、またはＵであり、
ａａ２５は存在しないか、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、またはＵであり、
ａａ２６は存在しないか、Ｌｅｕ、またはＵであり、
ａａ２７は存在しないか、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、またはＵであり、
ａａ２８は存在しないか、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、またはＵであり、
ａａ２９は存在しないか、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３０は存在しないか、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ａｒｇ、またはＵであり、
ａａ３１は存在しないか、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３２は存在しないか、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３３は存在しないか、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３４は存在しないか、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３５は存在しないか、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり、
ａａ３６は存在しないか、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５Ｃ、またはＵであり、
ａａ３６は存在しないか、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５Ｃ、またはＵであり、
ａａ３７は存在しないか、Ｕであり、
Ｕは、界面活性剤Ｘへの共有結合のために使用される官能基を含む天然または非天然のアミノ酸であり、
ここで、ａａ１−ａａ３７の任意の二つはその側鎖を介して随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、ａａ１０−ａａ３７の１つまたは少なくとも１つが、Ｘに共有結合したリンカーアミノ酸Ｕであると仮定する、ペプチド生成物。
【外国語明細書】
2020143066000001.pdf