(57)【要約】      （修正有）【課題】胃腸への刺激を防ぎ、食物の影響が全くなく、患者のコンプライアンスを向上させるための、エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）のための製剤された組成物および対応する錠剤製造技術の提供。【解決手段】経口投与可能な医薬品であって、前記医薬品の総重量を基準として４５重量％から６０重量％までの量で存在する、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩を含み、胃条件下での低減された放出および中性付近のｐＨでのまたは中性ｐＨでの急速な放出を有する医薬品。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与可能な医薬品であって、前記医薬品の総重量を基準として４５重量％から６０
重量％までの量で存在する、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩を含み、
胃条件下での低減された放出および中性付近のｐＨでのまたは中性ｐＨでの急速な放出を
有する医薬品。
【請求項２】
（ａ）デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩および（ｂ）医薬品の調製に
適した少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む経口医薬品であって、デフェラ
シロクスまたはその薬学的に許容される塩が、前記医薬品の総重量を基準として４５重量
％から６０重量％までの量で存在する、医薬品。
【請求項３】
錠剤の形である、請求項１に記載の経口投与可能な医薬品。
【請求項４】
ペレットの形または多粒子の形である、請求項１に記載の経口投与可能な医薬品。
【請求項５】
米国薬局方の標準的な崩壊試験によって測定して５〜１０分の崩壊時間を所有する錠剤
の形である、請求項１に記載の経口投与可能な医薬品。
【請求項６】
腸溶性コーティングをさらに含む、請求項５に記載の経口投与可能な医薬品。
【請求項７】
（ｉ）錠剤の総重量を基準として約１０重量％〜４０重量％の総量の、少なくとも１種の
充填剤、
（ｉｉ）錠剤の総重量を基準として約１重量％〜１０重量％の総量の、少なくとも１種の
崩壊剤、
（ｉｉｉ）錠剤の総重量を基準として約１重量％〜５重量％の総量の、少なくとも１種の
結合剤、
（ｉｖ）錠剤の総重量を基準として約０．０重量％〜２重量％の総量の、少なくとも１種
の界面活性剤、
（ｖ）錠剤の総重量を基準として約０．１重量％〜１重量％の総量の、少なくとも１種の
流動促進剤、
（ｖｉ）錠剤の総重量を基準として約０．１重量％未満〜２重量％の総量の、少なくとも
１種の滑沢剤および
（ｖｉｉ）機能性ポリマーまたは非機能性ポリマーをさらに含むコーティング
をさらに含む、請求項１に記載の経口投与可能な医薬品。
【請求項８】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマーから選択される、請求
項７に記載の医薬品。
【請求項９】
前記界面活性剤が、ポロキサマーＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８グレードである、請
求項８に記載の医薬品。
【請求項１０】
さらにシールコーティングされており、前記シールコーティングが、Ｏｐａｄｒｙ（商
標）０３Ｋ１９２２９  １％（０〜２％）である、請求項７に記載の医薬品。
【請求項１１】
腸溶性コーティングを含み、前記腸溶性コーティングが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）（
Ａｃｒｙｌ  ＥＺＥ（商標）９３Ｆ）７％（５〜２０％）から選択される、請求項７に記
載の医薬品。
【請求項１２】
デフェラシロクスを、その遊離酸の形で、約５０ｍｇ〜６００ｍｇの量で含有する、請
求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項１３】
錠剤、顆粒剤、ペレットまたは多粒子の形の、請求項３に記載のデフェラシロクス医薬
品を製造する方法であって、
（ｉ）デフェラシロクスと少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを混合するステ
ップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒した後、乾燥し
、ふるい分けして、造粒物を生成するステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた造粒物を、少なくとも１種の薬学的に許容される
添加剤と混合して、混合物を形成するステップ、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成するステップおよ
び
（ｖ）錠剤をコーティングするステップ
を含む方法。
【請求項１４】
コーティングされたデフェラシロクス錠剤の調製方法であって、
（ｉ）デフェラシロクスまたは薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容さ
れる添加剤とを混合するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒するステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた湿式造粒物を、押出成形し、球状化するステップ
、
（ｉｖ）押出成形され、球状化されたペレットを乾燥するステップおよび
（ｖ）ペレットをコーティングするステップ
を含む方法。
【請求項１５】
ヒトもしくは動物の体において金属の過剰を引き起こす疾患またはヒトもしくは動物の
体において金属の過剰によって引き起こされる疾患を治療する方法であって、約５０ｍｇ
〜約６００ｍｇのデフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に
記載の医薬品を投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
前記金属が鉄である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
【表１７】
2020180123.tif 000020
を含む、特定の剤形である、経口投与可能な錠剤。
【請求項１８】
【表１８】
2020180123.tif 000021
を含む、特定の小児用剤形としての、経口投与可能なペレット。
【請求項１９】
複数のデフェラシロクスペレットまたは多粒子を含む経口投与可能な医薬品であって、
前記各ペレットまたは多粒子が、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩を含
み、前記医薬品の総重量を基準として４５重量％から６０重量％までの量で存在し、胃条
件下での低減された放出および中性付近のｐＨでのまたは中性ｐＨでの急速な放出を有す
る医薬品。
【請求項２０】
遊離のデフェラシロクスの重量を基準として、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇのデフェラシ
ロクスを含む、請求項１９に記載の経口投与可能な医薬品。
【請求項２１】
前記複数のペレットまたは多粒子が、カプセル中に含まれる、請求項２０に記載の経口
投与可能な医薬品。
【請求項２２】
デフェラシロクスの充填量が、分散性デフェラシロクス錠剤製剤と比較して、湿式造粒
または押出球状化を使用して増加されたものである、請求項１に記載の経口投与可能な医
薬品。
【請求項２３】
デフェラシロクスのバイオアベイラビリティーが、分散性デフェラシロクス錠剤製剤と
比較して、湿式造粒または押出球状化を使用して増強されたものである、請求項１または
９に記載の経口投与可能な医薬品。
【請求項２４】
減じられたデフェラシロクスの投与量が、より高い投与量の分散性デフェラシロクス錠
剤製剤と類似の治療有効性を達成するものである、請求項２３に記載の経口投与可能な医
薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
胃内容排出の変動性を潜在的に低減し、食物の影響を最小限に抑え、胃への刺激を防ぐ
ための、また、患者のコンプライアンスを向上させるために、剤形のサイズを小さくし、
送達経路を短くするための、高い薬物充填量を有するエクジェイド（商標）（デフェラシ
ロクス）のための組成物および医薬品製造技術。
【背景技術】
【０００２】
エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）は、Ｎｏｖａｒｔｉｓから販売されている
製品であり、１２５ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇの投薬含量の分散性錠剤として製
剤されている。エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）は、２歳以上の患者における
、輸血による慢性鉄過剰症を治療するために、１日１回投与され、慢性鉄過剰症は、医療
専門家および臨床医によって、輸血によるヘモジデローシスと呼ばれている。
【０００３】
エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）は難溶性であるため、所望の治療効果を達
成するには高用量が必要とされ、結果的に、胃腸（ＧＩ）への刺激および腎毒性などの所
望されていない副作用をもたらす。エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）の難溶性
はまた、表１にまとめられている溶解度プロフィールから分かるように、医薬製剤を開発
する際の技術的困難となっている。高用量という必要条件を満たし、錠剤数の負担を軽減
するために、エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）は、約２９．４％の薬物充填量
を有する分散性錠剤として開発された。このタイプの製剤の不利な点は、錠剤を投与前に
、水またはオレンジジュースもしくはリンゴジュースなどの適切な液体に分散させて、良
好な懸濁液が得られるまで撹拌しなければならないことである。さらに、分散性錠剤を食
事の少なくとも３０分前に服用しなければならない。
【０００４】
【表１】
2020180123.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在の分散性錠剤を使用している患者について、胃腸（ＧＩ）への刺激が報告されてい
る。上部胃腸の潰瘍形成および出血も、小児および青年を含む患者において報告されてい
る。複数の潰瘍が、何例かの患者において観察されている。胃の出血は、エクジェイド（
商標）（デフェラシロクス）の酸性度および薬物含量の局所蓄積のために、現在エクジェ
イド療法下にある患者に対して発生する重症の副作用である。それ故に、薬物化合物と胃
粘膜との直接的な接触を制限するために、エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）分
散性製剤を再製剤化することが望ましい。食物の影響が全くない高充填量のデフェラシロ
クス製剤を提供することがさらに望ましい。例として、腸溶性コーティングされた形また
は多粒子の形のように、剤形が胃からより急速に出て行くもの。加えて、ＴＨＡＬＡＳＳ
Ａ（ＮＴＤＴ）試験のプラセボ群（エクジェイド（商標）分散性錠剤中のすべての成分を
含有する（ＡＰＩを除く）からのデータは、販売されている分散性製剤中の添加剤が、エ
クジェイド（商標）のＧＩ有害作用（ＡＥ）プロフィールの一因となり得ることを示唆し
ている。
【０００６】
本発明は、胃腸への刺激を防ぎ、食物の影響が全くなく、患者のコンプライアンスを向
上させるための、エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）のための製剤された組成物
および対応する錠剤製造技術を記載している。
【０００７】
薬物投与における上述の煩わしさがあるため、現在の分散性エクジェイド（商標）（デ
フェラシロクス）錠剤を、薬物充填量を、１用量当たりで現在の分散性錠剤およびサシェ
の１００％までおよびそれを超える量まで増加させ、商業的に販売されている分散性エク
ジェイド（商標）（デフェラシロクス）錠剤と比較して、同等の薬物動態プロフィールを
維持し、その結果として治療成績を維持しながら、錠剤数の負担が少なくて済むような、
嚥下可能な（摂取可能な、経口投与可能な）錠剤およびサシェに再製剤化することも望ま
しい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明のある態様は、ヒトもしくは動物の体において鉄などの金属の過剰を引き起こす
疾患またはヒトにおいて金属の過剰によって引き起こされる疾患を治療するための錠剤で
あって、錠剤の総重量を基準として４５重量％から６０重量％までの量で存在する、式Ｉ
【０００９】
【化１】
2020180123.tif 000003
のエクジェイド（商標）（デフェラシロクス）またはその薬学的に許容される塩を含み、
胃条件下での低減された放出および中性付近のｐＨでのまたは中性ｐＨでの急速な放出を
有する錠剤を提供する。
【００１０】
典型的には、より急速な溶出を示す薬物製品は、ヒトを対象に試験される場合、はるか
に高い曝露レベルを有することになる。驚いたことに、今回の場合では、より遅い放出を
有するように製剤されたエクジェイド（商標）（デフェラシロクス）錠剤は、より急速な
溶出速度を有するが著しく低い曝露レベルを示す市販の分散性錠剤と比較すると、バイオ
アベイラビリティーがはるかに高いことおよび食物の影響が全くないことを示した。新規
な嚥下可能な（摂取可能な、経口投与可能な）錠剤およびサシェの、その崩壊時間および
溶出などの特性決定は、意図された曝露レベルに到達することが独自に必要とされる。
【００１１】
本発明の別の態様は、（ａ）デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩および
（ｂ）錠剤の調製に適した少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含むコーティン
グ錠であって、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩が、錠剤の総重量を基
準として４５重量％から６０重量％までの量で存在する、コーティング錠を提供する。錠
剤は、任意選択で、腸溶性コーティングされる。
【００１２】
本発明の別の態様は、（ａ）デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩および
（ｂ）サシェの調製に適した少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含むサシェで
あって、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩が、サシェの総重量を基準と
して４５重量％から６０重量％までの量で存在する、サシェを提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、
（ｉ）錠剤の総重量を基準として約１０重量％〜４０重量％の量の、少なくとも１種の
充填剤、
（ｉｉ）錠剤の総重量を基準として約１重量％〜１０重量％の量の、少なくとも１種の
崩壊剤、
（ｉｉｉ）錠剤の総重量を基準として約１重量％〜５重量％の量の、少なくとも１種の
結合剤、
（ｉｖ）錠剤の総重量を基準として約０．０重量％〜２重量％の量の、少なくとも１種
の界面活性剤、
（ｖ）錠剤の総重量を基準として約０．１重量％〜１重量％の量の、少なくとも１種の
流動促進剤、
（ｖｉ）錠剤の総重量を基準として約０．１重量％未満〜２重量％の量の、少なくとも
１種の滑沢剤および
（ｖｉｉ）コーティング
を含む、コーティングされたデフェラシロクス錠剤を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、前記請求項のいずれか一項に記載の、コーティングされたデフェ
ラシロクス錠剤の調製方法であって、
（ｉ）デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に
許容される添加剤とを混合するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒した後、乾燥
し、ふるい分けして、造粒物を生成するステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた造粒物を、少なくとも１種の薬学的に許容され
る添加剤と混合して、混合物を形成するステップ、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成するステップお
よび
（ｖ）錠剤をコーティングするステップ
を含む調製方法を提供する。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、コーティングされたデフェラシロクス錠剤の調製方法であ
って、
（ｉ）デフェラシロクスまたは薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容
される添加剤とを混合するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒するステップ
、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた湿式造粒物を、押出成形し、球状化するステッ
プ、
（ｉｖ）押出成形され、球状化されたペレットを乾燥するステップおよび
（ｖ）ペレットをコーティングするステップ
を含む調製方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】湿式造粒によって調製される、コーティングされたデフェラシロクス錠剤の製造方法を示すフローチャートを描いた図である。
【図２】湿式造粒によって調製された錠剤からの、デフェラシロクスの溶出プロフィールをまとめたグラフである。
【図３】湿式造粒によって調製された腸溶性コーティング錠からの、デフェラシロクスの溶出プロフィールをまとめたグラフである。
【図４】市販されているデフェラシロクス錠剤および湿式造粒技術を使用して調製された錠剤の、実際の薬物動態プロフィールをまとめたグラフである。
【図５】押出球状化によって調製されたペレットからなるデフェラシロクスカプセル剤の溶出プロフィールをまとめたグラフである。
【図６】押出球状化によって調製された腸溶性コーティングペレットからなるデフェラシロクスカプセル剤の溶出プロフィールをまとめたグラフである。
【図７Ａ】発明された製剤についての、デフェラシロクスの平均濃度対時間プロフィールをまとめたグラフである。
【図７Ｂ】発明された製剤についての、デフェラシロクスの平均濃度対時間プロフィールをまとめたグラフである。
【図７Ｃ】発明された製剤についての、デフェラシロクスの平均濃度対時間プロフィールをまとめたグラフである。
【図８】発明された製剤についての、薬物動態パラメータＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘにおける対象間の変動性をまとめたグラフである。
【図９】健常ボランティアについての、発明された製剤対市販の製剤におけるデフェラシロクスＣｍａｘの比較をまとめたグラフである。
【図１０】発明された製剤対市販の製剤についての、定常状態でのデフェラシロクスのＣ２ｈ値対Ｃｍａｘをまとめたグラフである。
【図１１】１日目の発明された製剤についてのデフェラシロクスＣ２ｈ対４週目の血清クレアチニンのベースラインからの割合変化をまとめた散布プロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）の現在市販されている製剤は、分散性錠剤
である。現在の製剤は、ＧＩ刺激の問題があるため、空腹状態下で投与される。新規に意
図された嚥下可能な（摂取可能な、経口投与可能な）デフェラシロクス錠剤は、放出プロ
フィールがより遅いことならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースを分散性製剤
から取り除くことによる、改良されたＧＩ刺激ＡＥプロフィールを有する。発明された製
剤は、現在販売されているエクジェイド（商標）（デフェラシロクス）製品と比較して、
患者のコンプライアンス、食物の影響が全くないことおよび低減されたＧＩ刺激を可能に
する。
【００１８】
本発明は、生理的ｐＨ環境でデフェラシロクスと相容性がある添加剤および界面活性剤
（例えば、ポロキサマー）の独自の組合せを有する、エクジェイド（商標）（デフェラシ
ロクス）製剤を提供する。発明された製剤は、ある特定の改良されたインビトロ特性も所
有する。
【００１９】
発明された方法は、高いデフェラシロクス充填量を可能にし、これに寄与する。約４５
〜６０重量％、好ましくは５６重量％というデフェラシロクスの最終充填量を達成するた
めに、デフェラシロクス有効成分の湿式造粒は、高い薬物充填量（４０〜８０重量％）を
用いて行われ、圧縮して腸溶性コーティング用の錠剤にされ得る。
【００２０】
デフェラシロクスの適した用量は、フィルムコーティング錠について、９０から３６０
ｍｇまでの範囲であり、特に、９０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇの単位投与量であり、
スティック包装の中に詰められた顆粒製剤について、１００から４００ｍｇまでの範囲で
あり、特に、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇの単位投与量である。患者に投与され
るデフェラシロクスの用量は、患者の体重、症状の重症度および投与されている他の任意
の薬物の性質などの多数の因子によって決まる。デフェラシロクスの現在の製品は、１２
５ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇの３種の投薬含量で市場に出されている。本発明は
、市販されているエクジェイド（商標）（デフェラシロクス）製品に一致する種々の溶出
プロフィールを有する嚥下可能な（摂取可能な、経口投与可能な）デフェラシロクス錠剤
を製造するための、例示的な実施形態を提供する。ヒトを対象とした臨床試験から、発明
されたデフェラシロクス製剤は、先の販売されているエクジェイド（商標）（デフェラシ
ロクス）製剤と比較して、より高いバイオアベイラビリティーを実証した。それ故に、治
療用量は、匹敵する薬物動態プロフィールおよび類似の治療効果を達成するために、しか
るべく調整された。要約すると、発明された製剤は、より高いデフェラシロクス充填量お
よび優れたバイオアベイラビリティーを有して開発された。用量を減じることが、結局は
患者のコンプライアンスを向上させる。
【００２１】
例示的な実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤が、デフェラシ
ロクス分散性錠剤中に存在し、これには従来通り使用されている以下の添加剤：少なくと
も１種の充填剤、例えばラクトース、エチルセルロース、微結晶性セルロース；少なくと
も１種の崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリジノン、例えばＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ
（登録商標）；少なくとも１種の結合剤、例えばポリビニルピリドン、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース；少なくとも１種の界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポ
ロキサマー；少なくとも１種の流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；および少な
くとも１種の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定され
ない。
【００２２】
一実施形態では、デフェラシロクス顆粒剤およびフィルム−コーティング錠は、以下の
公定添加剤：微結晶性セルロース、ポビドン、クロスポビドン、ポロキサマー１８８、コ
ロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含む。Ｏｐａｄｒｙコーティン
グ材料（ヒプロメロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、マクロゴール、タル
クおよびＦＤ＆Ｃ青色２号／インジゴカルミンアルミニウムレーキ（Ｃ．Ｉ．７３０５、
Ｅ１３２））が、フィルム−コーティング錠に使用される。上記の添加剤の中で、ポロキ
サマー１８８およびコーティング材料のみが、エクジェイドのための新規な添加剤に相当
し、ラクトースおよびラウリル硫酸ナトリウムは、もはや存在しない。
【００２３】
本明細書に述べられているこれらのおよび他の薬学的に許容される添加剤ならびに手順
については、本主題に関する多数の文献に言及されており、特に、Handbook of Pharmace
utical Excipients, Third Edition, edited by Arthur H. Kibbe, American Pharmaceut
ical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, LondonおよびLexikon 
der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete edited by H.P. F
iedler, 4th Edition, Editor Cantor, Aulendorfおよびそれより前の版を参照のこと。
【００２４】
本発明による適した充填剤は、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２、ＰＨ１０１を含むが
これらに限定されない微結晶性セルロースを含むが、これに限定されない。
【００２５】
本発明による適した崩壊剤は、トウモロコシデンプン、ＣＭＣ−Ｃａ、ＣＭＣ−Ｎａ、
微結晶性セルロース、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えばＩＳＰ社から市販さ
れている、商用名Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（
登録商標）の下で知られており市販されているようなものまたはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録
商標）ＸＬ、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアーガムを含むが、これらに限
定されない。一実施形態では、架橋ＰＶＰは、例えばＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商
標）が使用される。
【００２６】
適した結合剤は、デンプン、例えばジャガイモ、小麦またはトウモロコシデンプン、微
結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｆｉｌｔｒａｋ（登録商標）、Ｈ
ｅｗｅｔｅｎ（登録商標）またはＰｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）などの製品、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース−型番２９１０  ＵＳＰ、ヒプロメロ
ースおよびポリビニルピロリドン、例えばＢＡＳＦからのＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）
Ｋ３０を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、ポリビニルピロリドンは、最
も好ましくはＰＶＰ  Ｋ３０（商標）が使用される。
【００２７】
本発明による適した界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ベタイン、第４級アンモ
ニウム塩、ポリソルベート、ソルビタンエステルおよびポロキサマーを含むが、これらに
限定されない。一実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー、好ましくはＰｌｕｒｏｎ
ｉｃ（商標）Ｆ６８グレードである。
【００２８】
適した流動促進剤は、シリカ、コロイダルシリカ、例えば無水コロイダルシリカ、例え
ばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプ
ンおよびタルクを含むが、これらに限定されない。好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素
が使用される。
【００２９】
適した滑沢剤は、Ｍｇ−、Ａｌ−またはＣａ−ステアリン酸塩、ＰＥＧ４０００〜８０
００、タルク、安息香酸ナトリウム、グリセリンモノ脂肪酸、例えば２００から８００ダ
ルトンまでの分子量を有するもの、例えばモノステアリン酸グリセリル（例えばＤａｎｉ
ｓｃｏ、ＵＫ）、ジベヘン酸グリセリル（例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌＡＴＯ８８８（商標
）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｆｒａｎｃｅ）、グリセリルパルミトステアリン酸エステル
（例えばＰｒｅｃｉｒｏｌ（商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｆｒａｎｃｅ）、ポリオキ
シエチレングリコール（ＰＥＧ、ＢＡＳＦ）、水添綿実油（Ｌｕｂｉｔｒａｂ（商標）、
Ｅｄｗａｒｄ  Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、ヒマシ油（Ｃｕｔｉｎａ（商標）ＨＲ
、Ｈｅｎｋｅｌ）を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、ステアリン酸マグ
ネシウムが使用される。
【００３０】
よって、例示的な実施形態では、本発明は、ヒトもしくは動物の体において鉄などの金
属の過剰を引き起こす疾患またはヒトにおいて金属の過剰によって引き起こされる疾患を
治療するための錠剤であって、錠剤の総重量を基準として４５重量％から６０重量％まで
の量で存在する、式Ｉ
【００３１】
【化２】
2020180123.tif 000004
のエクジェイド（商標）（デフェラシロクス）またはその薬学的に許容される塩を含み、
胃条件下での低減された放出および中性付近のｐＨでのまたは中性ｐＨでの急速な放出を
有する錠剤を提供する。
【００３２】
典型的には、より急速な溶出を示す薬物製品は、ヒトを対象に試験される場合、はるか
に高い曝露レベルを有する。驚いたことに、今回の場合では、より遅い放出を有するため
に製剤されたエクジェイド（商標）（デフェラシロクス）錠剤は、より急速な溶出速度を
有するが、著しく低い曝露レベルを示し、市販されている分散性錠剤と比較すると、はる
かに高いバイオアベイラビリティーを示した。新規な嚥下可能な（摂取可能な、経口投与
可能な）錠剤の、その崩壊時間および溶出などの特性決定は、意図された曝露レベルに到
達することが独自に必要とされる。
【００３３】
別個の実施形態では、本発明は、（ａ）デフェラシロクスまたはその薬学的に許容され
る塩および（ｂ）錠剤の調製に適した少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む
コーティング錠であって、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩が、錠剤の
総重量を基準として４５重量％から６０重量％までの量で存在し、任意選択で腸溶性コー
ティングされるコーティング錠を提供する。
【００３４】
別個の実施形態では、本発明は、
（ｉ）錠剤の総重量を基準として約１０重量％〜４０重量％の量の、少なくとも１種の
充填剤、
（ｉｉ）錠剤の総重量を基準として約１重量％〜１０重量％の量の、少なくとも１種の
崩壊剤、
（ｉｉｉ）錠剤の総重量を基準として約１重量％〜５重量％の量の、少なくとも１種の
結合剤、
（ｉｖ）錠剤の総重量を基準として約０．０重量％〜２重量％の量の、少なくとも１種
の界面活性剤、
（ｖ）錠剤の総重量を基準として約０．１重量％〜１重量％の量の、少なくとも１種の
流動促進剤、
（ｖｉ）錠剤の総重量を基準として約０．１重量％未満〜２重量％の量の、少なくとも
１種の滑沢剤および
（ｖｉｉ）機能性ポリマーまたは非機能性ポリマーを含むコーティング
を含む、コーティングされたデフェラシロクス錠剤を提供する。
【００３５】
Ａ．湿式造粒法による錠剤の製造
一実施形態によると、本発明は、前記請求項のいずれか一項に記載の、コーティングさ
れたデフェラシロクス錠剤の調製方法であって、
（ｉ）デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に
許容される添加剤とを混合するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒した後、乾燥
し、ふるい分けして、造粒物を生成するステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた造粒物を、少なくとも１種の薬学的に許容され
る添加剤と混合して、混合物を形成するステップ、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成するステップお
よび
（ｖ）錠剤をコーティングするステップであって、前記コーティングが、機能性ポリマ
ーまたは非機能性ポリマーをさらに含む、ステップ
を含む調製方法を提供する。
【００３６】
湿式造粒によって調製される、コーティングされたデフェラシロクス錠剤の製造方法を
示すフローチャートは、図１にまとめられている。
【００３７】
発明された方法に従って、湿式造粒ステップを、難溶性の薬物である４０〜８０重量％
のデフェラシロクスを使用し、結合剤としてＰＶＰ  Ｋ−３０（商標）を、充填剤として
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０１を、崩壊剤としてクロスポビドンをおよび可溶化剤とし
てＳＬＳまたはポロキサマーを用いて行う。水を造粒媒体として使用した。顆粒を、外面
の添加剤、例えば、流動促進剤としてＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２、クロスポビドン
、Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）および粘着防止剤としてステアリン酸マグネシウムと混合した
。最終顆粒を圧縮して錠剤にし、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（商標）９３Ｆ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ
（商標）ベースのポリマーを使用して、腸溶性コーティングした。錠剤は、最適な硬度、
破砕性および崩壊時間を示した。図２に示されているように、コーティングされたデフェ
ラシロクス錠剤の溶出プロフィールは、市販されているエクジェイド（デフェラシロクス
）錠剤と生物学的に同等である。
【００３８】
さらに、関連のある実施形態では、本発明は、完全な腸溶性コーティングを有する製剤
を提供する。Ｏｐｙｄｒｙ（登録商標）０３Ｋ１９２２９およびＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ（商
標）を含む腸溶性コーティングを、デフェラシロクス錠剤のコアに、５〜１５重量％の増
量レベルで適用した。Ｏｐｙｄｒｙ（商標）０３Ｋ１９２２９などのサブコーティングを
加えることによって、腸溶性コーティングの有効性を高めた。完全な腸溶性の保護は、５
重量％を超える増量後に達成される。デフェラシロクス薬物放出に対する大きな影響は、
２時間の酸処理後、腸溶性コーティングされたデフェラシロクス錠剤について、全く観察
されなかった。図３に示されているように、最初に１０分間の遅延があることを除けば、
デフェラシロクス薬物放出プロフィールは、市販されているエクジェイド（商標）（デフ
ェラシロクス）製品に匹敵する。
【００３９】
一般に、腸溶性コーティング錠は、小腸に到達した後に、薬物をゆっくりと放出する。
しかし、本発明において、独自のポリマー、例えばＰＶＰを、結合剤として使用すること
によって、いずれの著しい遅延時間もなく、薬物の急速な放出が生じる。このことは、非
腸溶性分散性錠剤である参照製品と比較して、製剤の生物学的同等性を達成するのに役立
つ。
【００４０】
本発明の医薬品は、所望の送達経路に応じて、例えば、錠剤、ペレット剤、顆粒剤、多
粒子、ビーズ、ミニ錠剤、小球、小ビーズ、マイクロカプセル剤、ミリスフェア、ナノカ
プセル剤、マイクロスフェア、小プレート剤またはカプセル剤を含む、任意の適した剤形
であり得る。
【００４１】
ある実施形態は、ペレットおよびマイクロ微粒子などの医薬品を、経口送達用のカプセ
ル、カプレットなどに詰めることを提供する。
【００４２】
別の実施形態では、デフェラシロクス医薬品は、患者または介護者による使用のために
、パッケージされる。例えば、医薬品は、ホイルまたは他の適したパッケージにパッケー
ジすることができ、食品（例えばリンゴソースおよび他の食品媒体）中にまたは患者によ
る消費のための飲料中に混合するのに適している。
【００４３】
Ｂ．押出球状化を使用した多粒子の製造
別個の例示的な実施形態では、本発明は、コーティングされたデフェラシロクス錠剤の
調製方法であって、
（ｉ）デフェラシロクスまたは薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容
される添加剤とを混合するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒するステップ
、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた湿式造粒物を、押出成形し、球状化するステッ
プ、
（ｉｖ）押出成形され、球状化されたペレットを乾燥するステップおよび
（ｖ）ペレットをコーティングするステップ
を含む調製方法を提供する。
【００４４】
よって、流動化加工処理技術または他のペレット化技術を使用する、デフェラシロクス
の多粒子の製造は、以下の考慮すべき事柄を含むが、これらに限定されない。
ａ）予備湿潤：高剪断造粒機中で、薬物およびＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０５の乾燥ブ
レンドに、水を均一に分布させる。
ｂ）ペレット化：予備湿潤されたブレンドを、加工処理の間にブレンドに作用する機械力
および重力によって、ペレット化した。湿気（水）を絶えず適用した。ペレットが所望の
粒径範囲に到達すると、少量の乾燥ブレンド（または添加剤のみ）をペレット上に組み込
み、成長を止め、ペレットの表面を滑らかにした。
ｃ）乾燥：ペレットの乾燥を、流動床加工処理装置中で行った。ペレットを乾燥させて、
含水率を３重量％未満にした。
【００４５】
以下の実施例は、本発明の態様を説明するものであり、本発明を限定するものではない
。錠剤を調製するための配合を、以下に述べる。一態様では、錠剤は、腸溶性コーティン
グを利用して製剤される。
【実施例１】
【００４６】
界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む、腸溶性コーティングされた
湿式造粒によるデフェラシロクス錠剤
【００４７】
【表２】
2020180123.tif 000005
【実施例２】
【００４８】
ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８グレード）を含む、腸溶性コーティング
された湿式造粒によるデフェラシロクス錠剤
【００４９】
【表３】
2020180123.tif 000006
【実施例３】
【００５０】
押出−球状化造粒によって製造されたデフェラシロクスペレットの組成物
【００５１】
【表４】
2020180123.tif 000007
【００５２】
【表５】
2020180123.tif 000008
【実施例４】
【００５３】
流動化技術によって製造されたデフェラシロクスペレットの組成物
【００５４】
【表６】
2020180123.tif 000009
【００５５】
本発明の組成物および製造方法は、エクジェイド（デフェラシロクス）のコーティング
錠を提供することによって、局所ＧＩ刺激を最小限に抑える。２９．４％の薬物充填量を
有する分散性エクジェイド（デフェラシロクス）錠剤と比較すると、本発明の方法および
対応する本発明の改良されたデフェラシロクス製剤は、薬物充填量を増加させて、患者の
コンプライアンスを向上させる、嚥下可能な（摂取可能な）デフェラシロクス錠剤を生じ
る。
【実施例５】
【００５６】
湿式造粒によって非機能性コーティングを使用して調製されたデフェラシロクスコーティ
ング錠
【００５７】
【表７】
2020180123.tif 000010
【００５８】
【表８】
2020180123.tif 000011
【００５９】
【表９】
2020180123.tif 000012
【００６０】
【表１０】
2020180123.tif 000013
【００６１】
臨床試験からの患者のデータは、表２にまとめられている。
【００６２】
【表１１】
2020180123.tif 000014
【００６３】
臨床用デフェラシロクス変形Ａ、ＢおよびＣ（５００ＭＧ）の溶出プロフィールは、表
３に強調表示されている。
【００６４】
【表１２】
2020180123.tif 000015
【実施例６】
【００６５】
高充填量デフェラシロクス製剤について食物の影響の有無を検討する試験。
６つの臨床試験が、健常な成人ボランティアを対象として、対応する薬理試験とともに
開始されている。４つの試験は終了しており、２つの試験が継続中である。変形の選択の
ための最初の臨床薬理試験（試験１）において、開発のために選択された錠剤変形は、先
発品のバイオアベイラビリティーを超えるバイオアベイラビリティーを示した。発明され
たデフェラシロクス製剤のＡＵＣおよびＣｍａｘは、現在の分散性錠剤（ＤＴ）と１５０
０ｍｇの単回用量で比較して、およそ４０％高かった。それ故に、その後の臨床薬理試験
は、EMA/618604/2008 Rev. 7に沿って、含量を調節した製剤（５００ｍｇＤＴに一致する
４００ｍｇ顆粒剤および３６０ｍｇＦＣＴ）を使用した。EMA/618604/2008 Rev. 7には、
「先発品のバイオアベイラビリティーを超えるバイオアベイラビリティーが見られる場合
には、より低い投薬含量の開発が考慮されるべきである」と記載されている。
【００６６】
試験２（ＦＣＴを用いたピボタル試験）および試験３（顆粒剤を用いたパイロット試験
）は両方とも、１００％のＡＵＣｌａｓｔ比を有し、完全に同等の曝露量を実証した。し
かし、Ｃｍａｘは、生物学的同等性の標準的基準を満たさなかった（表４にまとめられて
いる）。含量を調節した両方の製剤について、その値はより高かった。
【００６７】
食物の影響に関する試験４（顆粒剤）は、水のみを摂取する空腹状態と比較して、軟食
（リンゴソースまたはヨーグルト）との投与または低脂肪食との投与の総合的な同等性を
示した。高脂肪食との投与後の曝露量は、ＡＵＣｌａｓｔについて、同等性の許容域であ
る８０％〜１２５％の限界に近付いた。
【００６８】
【表１３】
2020180123.tif 000016
【００６９】
残りの２つの臨床薬理試験（２Ｈ２０１３において実施されている）は、顆粒剤につい
てバイオアベイラビリティーの比較結果を確認することおよびＦＣＴについて食物の影響
を試験することを目指している。
【００７０】
新規なエクジェイド製剤は、改良された薬学的性質のためおよび組成物の変化のために
、キレート療法に対する患者のケアおよび支援コンプライアンスにおいて、著しい改善を
示す。これらの改善は、２歳以上の慢性鉄過剰症患者のキレート療法に対するコンプライ
アンス／アドヒアランスの重要性のために、良好なベネフィットリスクを提供することが
期待される。
・曝露中の対象間の変動性がより少ないこと（ＦＣＴおよびＤＴについての試験Ｆ２１０
２におけるＣＶ％相乗平均：それぞれ、ＡＵＣｌａｓｔ３９．２％対４９．７％、Ｃｍａ
ｘ２７．５％対３３．４％）および実質的な食物の影響がないこと（試験４）は、新規製
剤が、臨床診療において、より予測可能な用量−曝露量の関連性を得ることを示唆してい
る。
・実質的な食物の影響がないこと（試験４）によって、食事の少なくとも３０分前に、胃
が空の状態で薬物を服用する必要がなくなるため、患者が、自身の１日量の投与計画にお
いて、より多くの便利さと柔軟性とを得ることができる。
・特に高齢患者および小児患者にとって、現在承認されている分散剤に代わるより味の良
い代替品である（現在承認されているエクジェイドＥＵ  ＰＩＰの尺度の１つに検討され
た態様）。
・現在承認されているエクジェイド錠剤は、胃腸管の刺激に関係し得るラウリル硫酸ナト
リウムを用いて製剤されている。現在、エクジェイドはラクトースも含有しているため、
まれな遺伝的問題であるガラクトース不耐症、Ｌａｐｐラクターゼ欠乏症、グルコース−
ガラクトース吸収不良症または重症のラクターゼ欠乏症を有する患者には推奨されない。
Ｎｏｖａｒｔｉｓは、新規製剤中のラクトースおよびラウリル硫酸ナトリウムを排除する
ことによって、製品の胃腸における忍容性が向上すると考えている。このことは、最近終
了した１年間の試験２２０９によって支持される。この試験において、現在販売されてい
るエクジェイド製剤と同一の添加剤を含有するプラセボ群のＮＴＤＴ患者が、実薬治療群
に匹敵するＧＩ有害事象率（プラセボ群について４２．９％対Ｅｘｊａｄｅ１０ｍｇ／ｋ
ｇ群について３６．４％）を報告した。
【００７１】
ＦＣＴ（ピボタル試験２における）および顆粒剤（パイロット試験における）の両方で
のＣｍａｘの９０％ＣＩは、同等性の許容域である８０％〜１２５％の範囲内に十分に含
有されているとはいえなかったが、Ｃｍａｘにおいて観察された差異は、この革新的な薬
物の新規製剤にとって臨床的に意味のあるものではない。これは、以下の論理的根拠に基
づいている。
・薬物総曝露量（ＡＵＣ）は、デフェラシロクスの安全性および有効性を予測するカギと
なるパラメータであり、鉄キレート剤のキレート化有効性は、ＡＵＣに関連していること
が一般に認められている。Chirnomas et al（2009）によって公表された、デフェラシロ
クス３５ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した後の２４時間のＰＫ試験において、デフェラシロ
クスへの不適切な応答を有する患者は、対照患者と比較して、有意に低い全身薬物曝露量
を有した（Ｐ＜０．００００１）。Ｃｍａｘ、分布量／バイオアベイラビリティー（Ｖｄ
／Ｆ）および消失半減期（ｔ（１／２））は、群間に差異はなかった。
・ＱＴ間隔（Ｃｍａｘに関連する典型的な毒性）に及ぼす影響は、入念なＱＴ試験におい
て全く観察されなかった（２００５年に原出願に併せて提出された）。その試験では、健
常ボランティア（曝露量が鉄過剰患者よりも高い）は、高いＣｍａｘレベルを得るために
、最大４０ｍｇ／ｋｇまでの用量が与えられた
・２００例を超える対象を用いた先の健常ボランティアの試験において、観察されたＣｍ
ａｘ値の範囲は、新規製剤で観察されたＣｍａｘ値の範囲と一致する（下記を参照のこと
）
・大量の安全性、有効性および曝露量のデータが、現在の製剤には存在する（詳細につい
ては下記を参照のこと）
・先に提出された、患者を対象とした試験では、悪心および頭痛などのそれほど重要でな
い安全性所見のみがＴｍａｘにおいて留意された（詳細については下記を参照のこと）
・患者を対象とした大規模１年間の試験Ａ２４０９において、薬物動態パラメータ（ＡＵ
Ｃの代用としてのＣｔｒｏｕｇｈ、Ｃｍａｘの代用としてのＣ２ｈ）を腎臓への影響と相
関させるための統計分析は、クレアチニンの変化が、ＣｍａｘとよりもＡＵＣとより強く
相関することを示している（詳細については下記を参照のこと）
・エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）は、有効性および忍容性に基づいて用量を
調節する。推奨される開始用量は、２０ｍｇ／ｋｇ／日であり、３〜６ヵ月毎に、５〜１
０ｍｇ／ｋｇずつ段階的に漸増することが推奨される。それ故に、患者は、長期間の漸増
後、忍容性が確認された上で、承認されている最高用量（現在の製剤については４０ｍｇ
／ｋｇ／日）までのみ曝露される。
・実質的な食物の影響がないことは、結果的に、薬物が食事とともに服用される場合に、
曝露量の増加に伴うリスクがより低くなる。現在承認されているＤＴ製剤を用いて、高脂
肪食とともに２０ｍｇ／ｋｇが摂取された場合（商業的に販売されている製剤についての
先の試験）、健常ボランティアにおいて１３８μＭという平均的なＣｍａｘをもたらした
が、水中分散剤（試験２１２０）は、健常ボランティアにおいて、７１μＭというより低
いＣｍａｘをもたらす結果となった。患者を対象とした試験Ａ０１０５Ｆにおいて、エク
ジェイドを高脂肪の朝食後に与えた場合、曝露量が２倍近くになった（可変の程度に）。
新規な顆粒製剤では、そのような影響は、全く観察されなかった（表４）。
【００７２】
図７は、試験１（含量を調節していない錠剤比較）、試験２（含量を調節したＦＣＴピ
ボタル試験）、試験３（含量を調節した顆粒剤パイロット試験）および試験４（食物の影
響を検討する顆粒剤試験）についての、カギとなる薬物動態の平均濃度（μｍｏｌ／Ｌ）
−時間プロフィールの結果をまとめたものである。
【００７３】
試験２および試験３からの個々のＣｍａｘ値は、現在の商業的に販売されているＤＴ製
剤で観察された歴史的なＣｍａｘ値の範囲内である。図８は、（１）健常対象に２０ｍｇ
／ｋｇのデフェラシロクスＤＴを与える、先のＣＰ試験、（２）試験２におけるＦＣＴ治
療および（３）試験３における顆粒剤治療からのＣｍａｘデータを含む。
【００７４】
臨床データは、サラセミア、ＭＤＳ、ＳＣＤおよびまれな貧血などの輸血依存性の鉄過
剰症を有する１７４４例の患者を対象とした、経口デフェラシロクス製剤（２０ｍｇ／ｋ
ｇ／日）の有効性および安全性を評価する、１年間、非盲検、単一群、多施設試験から生
成および分析されてきた（試験７）。試験７は、スパースＰＫサンプリングを使用した。
有効性および安全性データに加えて、デフェラシロクスのＰＫデータは、患者の大きなサ
ブグループ（約６００例）において、１日目、１２週目および２８週目の投与前（Ｃｔｒ
ｏｕｇｈ、ＡＵＣの代用）および投与後２時間（Ｃ２ｈ、Ｃｍａｘの代用）に収集された
。図９に示されているように、試験２および試験３において、新規な高充填量デフェラシ
ロクス製剤についての定常状態でのＣｍａｘ値（ノンパラメトリックな重ね合わせによる
アプローチによって予測される）は、現在のＤＴ製剤で観察される定常状態のデフェラシ
ロクスＣ２ｈ値の範囲内に存在する。注目すべきは、健常対象におけるデフェラシロクス
の曝露量が、一般に鉄過剰患者におけるよりも高く、加えて、試験７におけるサンプリン
グ時点（Ｃ２ｈ）は、Ｃｍａｘを低く見積もっている（デフェラシロクスのＴｍａｘが、
通常、投与後２時間から４時間の間に起こるため）。臨床安全性データが、Ｃｍａｘのこ
の範囲内で評価されたため、新規製剤で観察されたＣｍａｘが、追加の安全性の問題につ
ながることはあり得ない。
【００７５】
健常ボランティアにおけるデフェラシロクスのＣｍａｘ値は、一般に患者におけるより
も高い。それ故に、２００５年の最初の登録パッケージにおける、健常ボランティアを対
象とした２つの試験を、潜在的なＣｍａｘに関連する有害事象について再調査した。健常
ボランティアを対象とした入念なＱＴ試験（エクジェイドがＱＴ間隔に及ぼす影響は見出
されなかった）において、４４例のボランティアが、高脂肪の朝食の消費直後にエクジェ
イド（商標）（デフェラシロクス４０ｍｇ／ｋｇを受けたところ、Ｃｍａｘが最大になっ
た。Ｃｍａｘは、平均して２５６μＭ（１３４〜４７２μＭの範囲）となった。これらの
対象における安全性所見は、患者の１８％におけるＧＩ症状（下痢／軟便、鼓腸および悪
心）ならびにそれぞれ患者１例ずつ（２％）における頭痛および目まいに限られた。試験
（果汁または水中に分散させた２０ｍｇ／ｋｇの単回用量のエクジェイド（商標）の生物
学的同等性を評価するための、健常ボランティア２８例を対象としたランダム化クロスオ
ーバー試験）において、３例のＨＶ対象が、エクジェイド摂取後２．５〜５時間に、それ
ぞれ別々の時に２回にわたって、５〜３０分続く軟便を報告した。
【００７６】
加えて、クレアチニンおよびクレアチニンクリアランスの変化の新しい分析を行い、デ
フェラシロクスに関係する腎の変化が、最大曝露量（Ｃｍａｘ）の関数かまたは総曝露量
（ＡＵＣ）の関数かどうかを探った。分析には、大規模多施設試験７からのデータを使用
した。この試験において、Ｃｔｒｏｕｇｈ（ＡＵＣの代用）およびデフェラシロクスＣ２
ｈ（Ｃｍａｘの代用）は、複数の時点で収集された。両方のＰＫパラメータが用量に相関
するとしても、以下にまとめられている分析は、腎機能の変化が、ＣｍａｘとよりもＡＵ
Ｃとより密接に関係していることを示している。
【００７７】
試験７のデータに基づいて、定常状態でのＰＫパラメータ（ＣｔｒｏｕｇｈおよびＣ２
ｈ）と血清クレアチニンとの間の関係を、対数変換したクレアチニン値（１２週目および
２８週目における１９９０の観察結果）の線形混合モデルを使用し、患者を変量効果とし
てモデルに含めることによって検討した。対数変換後、ベースラインクレアチニン値、Ｃ
２ｈおよびＣｔｒｏｕｇｈを、モデルにおける予測量として含めた。表５に示されている
ように、はるかに高い傾き（推定値）が、ｌｏｇ（Ｃ２ｈ）についてよりもｌｏｇ（Ｃｔ
ｒｏｕｇｈ）について観察され、このことは、Ｃ２ｈ（Ｃｍａｘの代用）とよりも、Ｃｔ
ｒｏｕｇｈ（ＡＵＣの代用）とのより高い相関関係を示していた。Ｃｍａｘの３０％増加
（ＦＣＴについて観察されるような）に関して、血清クレアチニン比は１．００８７（＝
１．３＾０．０３２８７）であり、９５％ＣＩの上限は１．０１２７であった（他のすべ
ての因子は一定であった）。ｌｏｇ（Ｃ２ｈ）およびｌｏｇ（Ｃｔｒｏｕｇｈ）について
、多重共線性を起こす可能性を、上記の統計モデルにおいて評価したところ、多重共線性
の問題を全く示さなかった（分散拡大要因（ＶＩＦ）＝１．５６および条件指数は３０未
満）。
【００７８】
【表１４】
2020180123.tif 000017
【００７９】
１日目のＣ２ｈ値は、４週目のクレアチニン変化の程度を予測しなかった（Ｎ＝６８２
）。図１１にまとめられているように、１日目のＣ２ｈと４週目の血清クレアチニンの割
合変化との間の線形回帰の傾きは、０．０３（−０．０１、０．０８）であり、ｐ−値は
０．２２、Ｒ−２乗は０．０１未満であった。
【００８０】
およそ２０ｍｇ／ｋｇの用量に曝露された集団におけるカイ２乗検定に基づいて、Ｃ２
ｈ値が中央値未満であった患者（この分析では５６．５μｍｏｌ／Ｌ）とＣ２ｈ値が中央
値以上であった患者との間で、血清クレアチニン増加率（ベースラインを３３％超えるま
たはベースラインを３３％超え、ＵＬＮを超える）に統計学的な差はなかった（Ｎ＝５２
８；表６）。１日目のＣ２ｈについて、別の分類を考慮し、四分位数（＜Ｑ１；Ｑ１〜＜
中央値；中央値〜＜Ｑ３；≧Ｑ３）を使用して類似の分析を行い、結果は同一の結論を導
いた。
【００８１】
【表１５】
2020180123.tif 000018
【００８２】
表７にまとめられているように、それぞれのＰＫパラメータが腎機能に及ぼす影響をさ
らに解明するために、順序ロジスティック回帰モデルによる共変量分析を行った。Ｃｔｒ
ｏｕｇｈは、複数のカテゴリーにおいて、クレアチニンクリアランス（ＣＲＣＬ）の変化
に強い影響を及ぼしたが、Ｃｔｒｏｕｇｈに合わせて調節した後、Ｃ２ｈは、ほとんど影
響を及ぼさなかった（ｐ−値＝０．９９４）。Ｃ２ｈが１．３倍増加すると、オッズ比（
ＯＲ）は０．９９９（０．８７２；１．１４６）となった。これは、新しく発明されたデ
フェラシロクス製剤（現在販売されている製剤と比較して、ＡＵＣは匹敵するが、Ｃｍａ
ｘはより高い）が、腎機能に対して、匹敵する影響を及ぼすことになることを示唆してい
る。
【００８３】
この項にまとめられているすべての分析は、ＦＣＴおよび顆粒剤についての登録書類一
式に十分に詳しく記載される。
【００８４】
【表１６】
2020180123.tif 000019
【００８５】
参考文献
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versus subcutaneous iron chelation: A time trade-off study. Value Health 10:451
-456.
【００８６】
本発明は、その詳細な説明と併せて記載されているが、上述の説明は、例証するための
ものであり、以下の特許請求の範囲によって定義されている本発明の範囲を限定するもの
ではないことが理解される。他の態様、利点および改変は、特許請求の範囲内にある。
【図１】
2020180123.tif 000022
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年7月7日(2020.7.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
本発明は、その詳細な説明と併せて記載されているが、上述の説明は、例証するためのものであり、以下の特許請求の範囲によって定義されている本発明の範囲を限定するものではないことが理解される。他の態様、利点および改変は、特許請求の範囲内にある。
本発明は次の実施態様を含む。
（１）経口投与可能な医薬品であって、前記医薬品の総重量を基準として４５重量％から６０重量％までの量で存在する、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩を含み、胃条件下での低減された放出および中性付近のｐＨでのまたは中性ｐＨでの急速な放出を有する医薬品。
（２）（ａ）デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩および（ｂ）医薬品の調製に適した少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む経口医薬品であって、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩が、前記医薬品の総重量を基準として４５重量％から６０重量％までの量で存在する、医薬品。
（３）錠剤の形である、上記（１）に記載の経口投与可能な医薬品。
（４）ペレットの形または多粒子の形である、上記（１）に記載の経口投与可能な医薬品。
（５）米国薬局方の標準的な崩壊試験によって測定して５〜１０分の崩壊時間を所有する錠剤の形である、上記（１）に記載の経口投与可能な医薬品。
（６）腸溶性コーティングをさらに含む、上記（５）に記載の経口投与可能な医薬品。
（７）（ｉ）錠剤の総重量を基準として約１０重量％〜４０重量％の総量の、少なくとも１種の充填剤、（ｉｉ）錠剤の総重量を基準として約１重量％〜１０重量％の総量の、少なくとも１種の崩壊剤、（ｉｉｉ）錠剤の総重量を基準として約１重量％〜５重量％の総量の、少なくとも１種の結合剤、（ｉｖ）錠剤の総重量を基準として約０．０重量％〜２重量％の総量の、少なくとも１種の界面活性剤、（ｖ）錠剤の総重量を基準として約０．１重量％〜１重量％の総量の、少なくとも１種の流動促進剤、（ｖｉ）錠剤の総重量を基準として約０．１重量％未満〜２重量％の総量の、少なくとも１種の滑沢剤および（ｖｉｉ）機能性ポリマーまたは非機能性ポリマーをさらに含むコーティングをさらに含む、上記（１）に記載の経口投与可能な医薬品。
（８）前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマーから選択される、上記（７）に記載の医薬品。
（９）前記界面活性剤が、ポロキサマーＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８グレードである、上記（８）に記載の医薬品。
（１０）さらにシールコーティングされており、前記シールコーティングが、Ｏｐａｄｒｙ（商標）０３Ｋ１９２２９  １％（０〜２％）である、上記（７）に記載の医薬品。
（１１）腸溶性コーティングを含み、前記腸溶性コーティングが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）（Ａｃｒｙｌ  ＥＺＥ（商標）９３Ｆ）７％（５〜２０％）から選択される、上記（７）に記載の医薬品。
（１２）デフェラシロクスを、その遊離酸の形で、約５０ｍｇ〜６００ｍｇの量で含有する、上記（１）から（１１）のいずれか一項に記載の医薬品。
（１３）錠剤、顆粒剤、ペレットまたは多粒子の形の、上記（３）に記載のデフェラシロクス医薬品を製造する方法であって、（ｉ）デフェラシロクスと少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを混合するステップ、（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒した後、乾燥し、ふるい分けして、造粒物を生成するステップ、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた造粒物を、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と混合して、混合物を形成するステップ、（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成するステップ、および（ｖ）錠剤をコーティングするステップを含む方法。
（１４）コーティングされたデフェラシロクス錠剤の調製方法であって、（ｉ）デフェラシロクスまたは薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを混合するステップ、（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒するステップ、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた湿式造粒物を、押出成形し、球状化するステップ、（ｉｖ）押出成形され、球状化されたペレットを乾燥するステップおよび（ｖ）ペレットをコーティングするステップを含む方法。
（１５）ヒトもしくは動物の体において金属の過剰を引き起こす疾患またはヒトもしくは動物の体において金属の過剰によって引き起こされる疾患を治療する方法であって、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇのデフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩を含む、上記（１）に記載の医薬品を投与するステップを含む方法。
（１６）前記金属が鉄である、上記（１５）に記載の方法。
（１７）[表７]に記載の特定の剤形である、経口投与可能な錠剤。
（１８）[表８]に記載の特定の小児用剤形としての、経口投与可能なペレット。
（１９）複数のデフェラシロクスペレットまたは多粒子を含む経口投与可能な医薬品であって、前記各ペレットまたは多粒子が、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記医薬品の総重量を基準として４５重量％から６０重量％までの量で存在し、胃条件下での低減された放出および中性付近のｐＨでのまたは中性ｐＨでの急速な放出を有する医薬品。
（２０）遊離のデフェラシロクスの重量を基準として、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇのデフェラシロクスを含む、上記（１９）に記載の経口投与可能な医薬品。
（２１）前記複数のペレットまたは多粒子が、カプセル中に含まれる、上記（２０）に記載の経口投与可能な医薬品。
（２２）デフェラシロクスの充填量が、分散性デフェラシロクス錠剤製剤と比較して、湿式造粒または押出球状化を使用して増加されたものである、上記（１）に記載の経口投与可能な医薬品。
（２３）デフェラシロクスのバイオアベイラビリティーが、分散性デフェラシロクス錠剤製剤と比較して、湿式造粒または押出球状化を使用して増強されたものである、上記（１）または（９）に記載の経口投与可能な医薬品。
（２４）減じられたデフェラシロクスの投与量が、より高い投与量の分散性デフェラシロクス錠剤製剤と類似の治療有効性を達成するものである、上記（２３）に記載の経口投与可能な医薬品。
【外国語明細書】
2020180123000001.pdf