(57)【要約】【課題】  本発明は、糖尿病を合併する心不全の治療に有効な医薬を提供することを目的とする。【解決手段】  本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有する、糖尿病を合併する心不全の予防及び／又は治療のための医薬組成物に関する。本発明によれば、糖尿病を合併する心不全、特に従来の治療薬では予後の改善が困難であったHFpEFを予防及び／又は治療することが可能になる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
キサンチンオキシダーゼ阻害剤を有効成分とする、糖尿病を合併する心不全の予防及び／又は治療のための医薬組成物。
【請求項２】
糖尿病を合併する心不全が左室収縮能が維持された心不全である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
キサンチンオキシダーゼ阻害剤がトピロキソスタットである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有する、糖尿病を合併する心不全の予防及び／又は治療のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病を合併する心不全症例は増加しており、日本における心不全症例の糖尿病合併率は30％に達するとされている（JCARE-CARD、非特許文献１）。特に、糖尿病は左室収縮能が維持された心不全（左室駆出率≧50%を呈する心不全、Heart Failure with preserved Ejection Fraction、HFpEF）の主要な促進因子であり、HFpEFを伴う糖尿病患者の数は増加の一途を辿っている。
【０００３】
左室収縮能が低下した心不全（左室駆出率＜40%を呈する心不全、Heart Failure with reduced Ejection Fraction、HFrEF）にはACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β遮断薬等の基本治療薬が存在するが、HFpEFに関しては、有効性が明確に示された薬剤はない。したがって、糖尿病を合併するHFpEFに対する治療は、糖尿病に対する治療及び心不全症状を軽減させることを目的とした負荷軽減療法が基本となっている。
【０００４】
糖尿病における心不全の併発は、生命予後を著しく不良とし、医療と経済の両面で大きな社会的損失をもたらしている。そのため、糖尿病を合併する心不全、特にHFpEFの予防又は治療に有効な医薬の開発が待たれている。
【０００５】
近年、血清尿酸値の高い心不全患者を対象として、心不全に対する尿酸生成抑制薬の有効性についての研究が進められている。高尿酸血症は，心不全患者にしばしば認められる併存症であり、心不全患者において血清尿酸値と予後との関連が示唆されている。
【０００６】
非特許文献２は、高尿酸値の心不全患者に対する尿酸生成抑制薬アロプリノールの投与が心不全による死亡率を低減させたことを報告している。しかしながら、その後のEXACT-HF trial（非特許文献３）では、アロプリノールは尿酸値を低下させたものの予後の改善は認められず、心不全に対する有効性は否定されているのが現状である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Tsutsui et al., Circ. J. 2006; 70: 1617-1623.
【非特許文献２】Gotsman et al., J. Cardiac Fail, 2012; 18: 694-701.
【非特許文献３】Givertz et al., Circulation, 2015; 131: 1763-1771.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、糖尿病を合併する心不全の治療に有効な医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、糖尿病を合併する心不全モデルにおいて糖尿病を合併しない心不全と比較して心筋のキサンチンオキシダーゼ活性が上昇していること、及び糖尿病を合併する心不全モデルにキサンチンオキシダーゼ阻害剤を投与すると心機能が向上することを見いだし、以下の発明を完成させた。
【００１０】
（１）  キサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有する、糖尿病を合併する心不全の予防及び／又は治療のための医薬組成物。
（２）  糖尿病を合併する心不全がHFpEFである、（１）に記載の医薬組成物。
（３）  キサンチンオキシダーゼ阻害剤がトピロキソスタットである、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、糖尿病を合併する心不全、特に従来の治療薬では予後の改善が困難であったHFpEFを予防及び／又は治療することが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】キサンチンオキシダーゼ阻害剤を投与された圧負荷OLETFラットの、ベースライン時（図１Ａ）及び圧負荷時（図１Ｂ）の左室心筋中キサンチンオキシダーゼ活性を示すグラフである。
【図２】圧負荷OLETFラットの左室心筋中ヒポキサンチン含有量（図２Ａ）及びキサンチン含有量（図２Ｂ）を示すグラフである。
【図３】キサンチンオキシダーゼ阻害剤を投与された圧負荷OLETFラットの血行動態データを示すグラフである。
【図４】キサンチンオキシダーゼ阻害剤を投与された圧負荷OLETFラットの心筋ATP含有量を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の第１の態様は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有する、糖尿病を合併する心不全の予防及び／又は治療のための医薬組成物に関する。
【００１４】
キサンチンオキシダーゼは、活性酸素種を発生させるキサンチンオキシドレダクターゼの一種で、ヒポキサンチンからキサンチンへの酸化（ヒポキサンチン＋H2O＋O2→キサンチン＋H2O2）、及びキサンチンから尿酸への酸化（キサンチン＋H2O+O2→尿酸＋H2O2）を触媒する酵素である。
【００１５】
キサンチンオキシダーゼは、プリン体から尿酸に至るプリン代謝経路の最終段階で機能する酵素であり、同酵素の阻害物質、すなわちキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、主に尿酸生成を抑制することによる尿酸降下薬として臨床的に利用されている。
【００１６】
前述の通り、キサンチンオキシダーゼ阻害剤アロプリノールの心不全に対する有効性は否定されている。本発明者らは、糖尿病を合併する心不全モデルにおいて糖尿病を合併しない心不全と比較して心筋のキサンチンオキシダーゼ活性並びにその基質であるヒポキサンチンおよびキサンチンが上昇していることを新たに見出し、この知見から、心不全のなかでも糖尿病を合併する心不全がキサンチンオキシダーゼ阻害剤による治療に適していることを導き出した。糖尿病患者の心筋においては健常者と比べてキサンチンオキシダーゼ活性が亢進しており、これに伴って活性酸素種が多量に発生して心筋を傷害しているものと推測される。キサンチンオキシダーゼ阻害剤はこの活性酸素種の発生を低減させ、心筋の傷害を抑制することで、特に糖尿病を合併する心不全を予防及び／又は治療し得るものと考えられる。
【００１７】
本発明においては、キサンチンオキシダーゼを阻害する活性を有することが知られている任意の物質をキサンチンオキシダーゼ阻害剤として用いることができるが、安全性及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤としての有効性が担保されているという観点で、既に臨床的に利用されているキサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いることが好ましい。このようなキサンチンオキシダーゼ阻害剤の例としては、プリン骨格を有するプリン塩基アナログ阻害剤、例えばアロプリノール、及びプリン骨格を持たない非プリン型の阻害剤、例えばフェブキソスタット、トピロキソスタットを挙げることができる。
【００１８】
本発明の医薬組成物は、その必要がある対象に投与することで、糖尿病を合併する心不全を予防及び／又は治療することができる。具体的には糖尿病を合併する心不全を発症した対象に本発明の医薬組成物を投与することで、糖尿病を合併する心不全を治療することができる。また、糖尿病を有するが心不全を発症していない対象に本発明の医薬組成物を投与することで、糖尿病を合併する心不全を予防することができる。
【００１９】
後述の実施例において示されるように、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、糖尿病を合併する心不全モデルにおいて左室収縮能のみならず左室拡張能をも向上させることが確認されている。したがって、本発明の医薬組成物は、糖尿病を合併するHFrEFのみならず、糖尿病を合併するHFpEFの予防及び／又は治療に有効である。
【００２０】
本明細書において用いられる予防及び／又は治療は、疾患の治癒、一時的寛解又は予防等を目的とする医学的に許容される全てのタイプの予防的及び／又は治療的介入を包含する。すなわち糖尿病を合併する心不全の予防及び／又は治療は、糖尿病を合併する心不全の進行の遅延又は停止、発症の予防又は再発の防止等を含む、種々の目的の医学的に許容される介入を包含する。
【００２１】
本発明における対象とは、糖尿病を合併する心不全を発症し得る任意の動物を意味し、好ましくは哺乳動物の個体、例えば、ヒト、チンパンジー等の霊長類、マウス、ラット、モルモット、ハムスター等の齧歯類、ウシ、ヤギ、ヒツジ等の偶蹄目、ウマ等の奇蹄目、ウサギ、イヌ、ネコ等の個体であり、さらに好ましくはヒトの個体である。
【００２２】
本発明の医薬組成物は、有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む。本明細書中で用いられる「有効量」とは、糖尿病を合併する心不全を予防及び／又は治療するのに効果的な量を意味する。かかる有効量は、糖尿病を合併する心不全の重症度、患者その他の医学的要因によって適宜調節される。
【００２３】
本発明の医薬組成物の好ましい実施形態において、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の有効量は、経口投与の場合、投与される個体の体重1 kgあたり0.1〜1000mg、好ましくは0.5〜500mg、より好ましくは1〜200mgであり、非経口投与の場合、投与される個体の体重1 kgあたり0.01〜100mg、好ましくは0.05〜50mg、より好ましくは0.1〜20mgである。これらの有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む医薬組成物は、1日に1回若しくは複数回に分けて、又は間歇的に投与することができる。
【００２４】
本発明において、医薬組成物の形態は任意であるが、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤等）、及び注射剤、点滴剤等の非経口製剤を好ましい例として挙げることができる。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、上述の有効成分以外の薬物又は緩衝剤、抗酸化剤、保存剤、タンパク質、親水性ポリマー、アミノ酸、キレート化剤、非イオン性界面活性剤、賦形剤、安定化剤、担体等の薬学的に許容される成分を含んでもよい。薬学的に許容される成分は当業者において周知であり、当業者が通常の実施能力の範囲内で、例えば第十七改正日本薬局方その他の規格書に記載された成分から製剤の形態に応じて適宜選択して使用することができる。
【００２６】
本発明の医薬組成物の投与方法は、特に制限されず、剤形に応じて適宜決定される。好ましい実施形態の一つにおいて、本発明の医薬組成物は、経口的又は非経口的（静脈内、腹腔内等）に生体に投与される。
【００２７】
本発明は、その必要がある対象に有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を投与することを含む、糖尿病を合併する心不全の予防及び／又は治療の方法をも提供する。予防及び／又は治療の方法における各用語の意味は、上で説明したとおりである。
【００２８】
以下の実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、これらの実施例は本発明の理解を助けるためのものであって、本発明の技術的範囲はこれらにより限定されるものではない。
【実施例】
【００２９】
実施例１  キサンチンオキシダーゼ阻害剤による圧負荷2型糖尿病モデルラットの心機能改善作用の評価
１）2型糖尿病モデルであるOtsuka Long-Evans-Tokushima fatty rats (OLETF) ラット及び対照のLong-Evans-Tokushima Otsuka rats (LETO) ラット（いずれも雄、29-35週齢）をそれぞれ2群に分け、一方の群（Topi (-)）に標準飼料のみを、他方の群（Topi (+)）に0.5mg/kg BW/dayのトピロキソスタット（topiroxostat、三和化学社）混合飼料を与え、それぞれ標準的な条件下で飼育した。飼育開始14日目にフェニレフリン（phenylephrine, SigmaAldrich社）を持続静脈内投与し、血圧が200-230 mmHgに維持されるよう用量を調整したうえで、左室内に圧センサー付きカテーテルを挿入し圧容積曲線を解析した。
【００３０】
２）ベースラインであるフェニレフリン投与開始直前、及びフェニレフリン持続投与による200 mmHgの圧負荷下で、各群の一部のラット（各8匹／群）から心臓を採取し、三連四重極質量分析計 (LC-TQMS/MS) を用いて、安定同位体ラベルした[13C2,15N2]キサンチンを基質として[13C2,15N2]尿酸を検出する方法を用いて左室心筋キサンチンオキシダーゼ活性を測定した（三和化学研究所の協力を得て行った）。結果を図１に示す。心筋のキサンチンオキシダーゼ活性はLETOラットと比べてOLETFラットにおいて高く、その傾向は圧負荷後により顕著であった。トピロキソスタットの投与は、OLETF、LETOのいずれのラットにおいてもキサンチンオキシダーゼ活性を同レベルにまで低下させた。
【００３１】
また、ベースラインであるフェニレフリン投与開始直前、及びフェニレフリン持続投与による200 mmHgの圧負荷下で、Topi (-)のOLETFラット及びLETOラットから採取した左室心筋組織を液体窒素中で凍結させた後に-80度にて保存した。凍結組織をホモジネート後にキサンチン/ヒポキサンチンアッセイキット（BioVision社）を用いてヒポキサンチン及びキサンチンの含有量を測定した。結果を図２に示す。ヒポキサンチン及びキサンチンはいずれも、圧負荷後のOLETFラットにおいて有意に増加していた。
【００３２】
３）ベースライン時であるフェニレフリン投与開始直前、及び圧力が過負荷されたフェニレフリン投与終了時に、各群のラット（n＝8／群）をイソフルラン吸入により麻酔し、Millar Mikro-TipカテーテルシステムおよびMPVS-Ultra圧容積システムを用いて圧容積関係解析を行い、各種血行動態データを取得した。LVEDP（左室拡張終末期圧）及びTau（左室圧下降時定数）は左室拡張性の指標であり、Ees（収縮終末期エラスタンス）は負荷条件に依存しない左室収縮性の指標である。Ea/Ees（左心−動脈カップリング；実効動脈エラスタンス／収縮終末期エラスタンス）は、後負荷に対する左室収縮性の指標であり、値が1に近いほど後負荷に対して適切な収縮能を有しており、全体的な心血管効率が良好であることを意味する。
【００３３】
結果を図３に示す。LVEDPは、ベースライン時にはOLETFラットとLETOラットとの間で同等であった。圧負荷時にはOLETF、LETOのいずれのラットにおいてもLVEDPの上昇が認められ、その値はOLETFラットにおいてLETOラットよりも有意に高かった。トピロキソスタットの投与は、LETOラットのLVEDPを変化させず、OLETFラットのLVEDPの上昇のみを抑制することが確認された。Tauは、ベースライン時、圧負荷時のいずれにおいてもOLETFラットにおいてLETOラットよりも有意に高い値を示した。トピロキソスタットの投与は、LETOラットのTauを変化させず、OLETFラットのTauをLETOラットと同程度にまで低下させることが確認された。
【００３４】
Eesは、ベースライン時、圧負荷時のいずれにおいてもOLETFラットにおいてLETOラットよりも低い値を示した。トピロキソスタットの投与は、OLETFラットのEesをLETOラットと同程度にまで上昇させることが確認された。Ea/Eesは、ベースライン時、圧負荷時のいずれにおいてもOLETFラットにおいてLETOラットよりも有意に高い値を示した。トピロキソスタットの投与は、OLETFラット及びLETOラットのEa/Eesを1前後で維持した。
【００３５】
さらに、フェニレフリン持続静脈内投与による200 mmHgの圧負荷下で各群の一部のラット（各8匹／群）から心臓を採取し、ATPColorimetric/Fluorometric Assay Kit  (BioVision社) を用いて左室心筋中のATP含有量を測定した。結果を図４に示す。圧負荷下の心筋ATP量は、LETOラットよりもOLETFラットにおいて有意に低かったが、トピロキソスタットの投与によって有意な回復が認められた。
【００３６】
以上の結果から、OLETFで観察され、フェニレフリン投与による圧負荷で顕在化する糖尿病合併心不全が、トピロキソスタットの投与により改善することが示された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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