(57)【要約】      （修正有）【課題】ＲＯＲγｔ活性を調節する置換チアゾール化合物の提供。【解決手段】一例として、下式で示される化合物。2020180129.tif 000320【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020180129.tif 000293
〔式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ1又はＮであり；
Ａ1は、Ｃ(1〜2)アルキルであり；
Ａ2は、シクロブチル又はＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、場合に
より、ＯＣＨ3又は３個以下のフッ素原子で置換されており；
あるいはＡ1及びＡ2は、それらに結合した窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピペリ
ジニル、ピロリジニル、
【化２】
2020180129.tif 000294
からなる群から選択される環を形成し；前記環は、場合により、Ｆ、ＣＦ3、ＣＨ3、−
ＣＮ及びＣＨ2ＯＨからなる群から独立して選択される３個以下の置換基で置換されてお
り；
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ
Ｆ2、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ3、Ｆ、ＣＨ3又は−ＣＮであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり；
あるいはＲ1及びＲ2は、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル基又
はキノリニル基を形成してもよく；
Ｒ3は、ＣＦ3又はＣＨ2ＣＨ3であり；
Ａ3は、Ｈであり、
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜5)アルキル、
【化３】
2020180129.tif 000295
であり；前記Ｃ(1〜5)アルキルは、場合により、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、−ＣＮ及びＯ
Ｈから独立して選択される１個〜２個の置換基で置換されており；
あるいはＡ3及びＡ4は、それらに結合した窒素と一緒になって、
【化４】
2020180129.tif 000296
からなる群から選択される環を生成してもよい。〕
の化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ
Ｆ2、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ3、Ｆ又はＣＨ3であり；
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜5)アルキル、
【化５】
2020180129.tif 000297
であり；前記Ｃ(1〜5)アルキルは、場合により、ＣＯＮＨ2、−ＣＮ及びＯＨから独立
して選択される１個〜２個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化６】
2020180129.tif 000298
である、請求項２に記載の化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
【化７】
2020180129.tif 000299
【化８】
2020180129.tif 000300
【化９】
2020180129.tif 000301
【化１０】
2020180129.tif 000302
【化１１】
2020180129.tif 000303
【化１２】
2020180129.tif 000304
【化１３】
2020180129.tif 000305
【化１４】
2020180129.tif 000306
【化１５】
2020180129.tif 000307
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、及びの製薬学的に許容され得る
塩。
【請求項５】
【化１６】
2020180129.tif 000308
【化１７】
2020180129.tif 000309
【化１８】
2020180129.tif 000310
【化１９】
2020180129.tif 000311
【化２０】
2020180129.tif 000312
【化２１】
2020180129.tif 000313
【化２２】
2020180129.tif 000314
【化２３】
2020180129.tif 000315
【化２４】
2020180129.tif 000316
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、及びその製薬学的に許容され得
る塩。
【請求項６】
【化２５】
2020180129.tif 000317
【化２６】
2020180129.tif 000318
【化２７】
2020180129.tif 000319
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、及びその製薬学的に許容され得
る塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物と、製薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と製薬学的に許容され得る担体とを混合することにより製造さ
れる、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と製薬学的に許容され得る担体とを混合することを含む、医薬
組成物を製造するための方法。
【請求項１０】
ＲＯＲγＴが介在する炎症性症候群、障害又は疾患を患っているか、又はそのように診
断された対象を治療するための方法に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記疾患が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、
強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテ
マトーデスからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記疾患が乾癬である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記疾患が関節リウマチである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記疾患が多発性硬化症である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記疾患が好中球性喘息である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記疾患がステロイド抵抗性喘息である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２３】
関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される症候群、障害又は疾患を患っているか
、又はそのように診断された対象を治療するための方法に使用するための、１種又は２種
以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤と組み合わせた、請求項１に記載の化合物又はその組成物
若しくは薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は核内受容体ＲＯＲγｔのモジュレーターである置換チアゾール化合物、医薬組
成物、並びにその使用方法に関する。より詳細には、上記ＲＯＲγｔのモジュレーターは
、ＲＯＲγｔが介在する炎症性症候群、障害、又は疾患の予防、治療、又は寛解に有用で
ある。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸受容体関連核内受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）は、主に免疫系の細胞で発現さ
れる核内受容体であり、Ｔｈ１７細胞の分化を誘導する重要な転写因子である。Ｔｈ１７
細胞は、炎症部位へのこの細胞の遊走を介在するＣＣＲ６を細胞表面に発現している、Ｃ
Ｄ４+Ｔ細胞のサブセットであり、維持及び増殖は、ＩＬ−２３によるＩＬ−２３受容体
を介した刺激に依存する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、
及びＩＬ−２２などの数種類の炎症性サイトカインを産生し（Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅ
ｔｔｅｌｌｉら（２００９）．「ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎ
ｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：４８５〜５１７．）、組織細胞を刺激し、一連の炎
症性ケモカイン、サイトカイン及びメタロプロテアーゼを産生し、顆粒球の動員を促進す
る（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．及びＡ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉ
ｎ−１７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍ
ｍｕｎｉｔｙ  ２１（４）：４６７〜７６；Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓ
ら（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｌｉｎｋ
ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏ
ｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８２（１）：１〜９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲ
ン誘発性関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含むいくつかの自
己免疫性炎症モデルにおける主な病原体の集合であることが示されている。（Ｄｏｎｇ，
Ｃ．（２００６）．「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅ
ｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  Ｉ
Ｌ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６（
４）：３２９〜３３；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎら（２
００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ＩＬ−２３−ＩＬ−１７  ｉｍｍｕ
ｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７（１）：１７〜２３）。
ＲＯＲγｔ欠損マウスは健常であり、正常に繁殖するものの、インビトロではＴｈ１７細
胞の分化不全が示され、インビボではＴｈ１７細胞集団の著しい減少が示され、ＥＡＥの
かかりやすさの減少が示されている（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅら
（２００６）．「Ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇ
ａｍｍａｔ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａ
ｍ  ｏｆ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＩＬ−１７＋  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌ
ｌｓ．」Ｃｅｌｌ  １２６（６）：１１２１〜３３）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要なサイ
トカインであるＩＬ−２３が欠損したマウスは、Ｔｈ１７細胞を産生することができず、
ＥＡＥ、ＣＩＡ及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に耐性がある（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈ
ｅｒｌｏｃｋら（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａ
ｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎ
ｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａ
ｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ  ４２１（６９２４）：７４４〜８．；Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ
．，Ｙ．Ｃｈｅｎら（２００５）．「ＩＬ−２３  ｄｒｉｖｅｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎ
ｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍ
ｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０１（２）：２３３〜
４０；Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇら（２００６）．「ＩＬ−２３  ｉｓ  ｅｓｓｅ
ｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒ
ｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  ＩＬ−６．」
Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６（５）：１３１０〜６．）。これらの所見と合致し
、抗ＩＬ２３に特異的なモノクローナル抗体は、疾患モデルマウスにおいて、乾癬様皮膚
炎の発症を阻害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄら、「Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄ
ｇｅ：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＬ−２３  
ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５（１０）：５６８８〜９１）
。
【０００３】
ヒトにおいて、数多くの観察により、炎症性疾患の病理発生において、ＩＬ−２３／Ｔ
ｈ１７経路が何らかの機能を果たしていることが裏付けられている。ＩＬ−１７は、Ｔｈ
１７細胞によって産生される重要なサイトカインであり、種々のアレルギー疾患及び自己
免疫疾患において高レベルで発現する（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌ
ａら（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｒｒｅ
ｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ
ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ９７（６）：７２６〜３３．；
Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈら（２００３）．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒ
ｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ  ５２（１）：６５〜７０．；Ｌｏｃｋ，Ｃ．
，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓら（２００２）．「Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎａｌｙ
ｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｙｉｅｌｄｓ
ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃ
ｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８（５）：５００〜８．；Ｋｒｕｅ
ｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎら、「ＩＬ−１７Ａ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ
ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅ
ｎｅ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」
Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３０（１）：１４５〜１５４  ｅ９
．）。更に、ヒト遺伝子の研究は、Ｔｈ１７細胞表面受容体ＩＬ−２３Ｒ及びＣＣＲ６の
遺伝子多形と、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬へのかか
りやすさとの関係を示している（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａら、「Ｎ
ＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ  ｇｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｏ
ｒｐｈｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄ
ｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １６（１４）：１７５
３〜８．，Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａら（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ  ｓｕｓ
ｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ
ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ９（４）：２８
９〜９３．；Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．及びＡ．Ｂａｒｔｏｎ、「Ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏ
ｆ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｏｍ
ｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １
０（５２）：１７７〜８３；Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａら、「Ａ  ｒｅｇｕｌａ
ｔｏｒｙ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＣＣＲ６  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  
ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ
Ｇｅｎｅｔ  ４２（６）：５１５〜９．）。
【０００４】
光線療法又は全身療法の対象となる中等度から重度の尋常性乾癬に罹患している成人患
者（１８歳齢以上）の治療には、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方を阻害する抗ｐ４０モ
ノクローナル抗体であるウステキヌマブ（ステラーラ（登録商標））が認可されている。
現在、モノクローナル抗体は、Ｔｈ１７サブセットをもっと選択的に阻害するために、Ｉ
Ｌ−２３のみを特異的に標的とし、乾癬についても、臨床的に開発段階にあり（Ｇａｒｂ
ｅｒ  Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ  ｂｅｄ  ｔｏ  ｂｅｎｃｈ
ａｎｄ  ｂａｃｋ」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２９，５６３〜５６６）、更に、この疾
患におけるＩＬ−２３及びＲＯＲγｔによって誘発されるＴｈ１７経路の重要な役割を暗
示している。最近の第ＩＩ相臨床試験の結果は、抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治
療抗体が両方とも慢性乾癬患者において高レベルの効能を示したため、この仮説を強く裏
付けている（Ｐａｐｐ、Ｋ．Ａ．、「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ、ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅ
ｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓ
ｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２  ３６６（１３）：１１８１〜９．；Ｌｅ
ｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎら、「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−
１７  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｃｈｒ
ｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６（
１３）：１１９０〜９．）。抗ＩＬ−１７抗体はまた、ＲＡ及びブドウ膜炎における初期
の治験で臨床的に関連した反応を実証している（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．
Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉ
ｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅ
ｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．
Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．
Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅ
ｒ，Ａ．，Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＩＮ４５７
，ａ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１
７Ａ，ｏｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ
ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２，５２７２．）。
【０００５】
上記のすべての証拠が、免疫が介在する炎症性疾患の治療に有効な方針としてのＲＯＲ
γｔ活性を制御することによるＴｈ１７経路の阻害を裏付けている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2020180129.tif 000002
〔式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ1又はＮであり；
Ａ1は、Ｃ(1〜2)アルキルであり；
Ａ2は、シクロブチル又はＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、場合に
より、ＯＣＨ３又は３個以下のフッ素原子で置換されており；
あるいはＡ1及びＡ2は、それらに結合した窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピペリ
ジニル、ピロリジニル、
【０００８】
【化２】
2020180129.tif 000003
からなる群から選択される環を形成し；前記環は、場合により、Ｆ、ＣＦ3、ＣＨ3、−
ＣＮ及びＣＨ2ＯＨからなる群から独立して選択される３個以下の置換基で置換されてお
り；
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ
Ｆ2、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ3、Ｆ、ＣＨ3又は−ＣＮであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり；
あるいはＲ1及びＲ2は、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル基又
はキノリニル基を形成してもよく；
Ｒ3は、ＣＦ3又はＣＨ2ＣＨ3であり；
Ａ3は、Ｈであり、
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜5)アルキル、
【０００９】
【化３】
2020180129.tif 000004
であり；前記Ｃ(1〜5)アルキルは、場合により、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、−ＣＮ及びＯ
Ｈから独立して選択される１個〜２個の置換基で置換されており；
あるいはＡ3及びＡ4は、それらに結合した窒素と一緒になって、
【００１０】
【化４】
2020180129.tif 000005
からなる群から選択される環を生成してもよい。〕
の化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化５】
2020180129.tif 000006
〔式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ1又はＮであり；
Ａ1は、Ｃ(1〜2)アルキルであり；
Ａ2は、シクロブチル又はＣ(1〜4）アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、場合に
より、ＯＣＨ3又は３個以下のフッ素原子で置換されており；
あるいはＡ1及びＡ2は、それらに結合した窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピペリ
ジニル、ピロリジニル、
【００１３】
【化６】
2020180129.tif 000007
からなる群から選択される環を形成し；前記環は、場合により、Ｆ、ＣＦ3、ＣＨ3、−
ＣＮ及びＣＨ2ＯＨからなる群から独立して選択される３個以下の置換基で置換されてお
り；
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ
Ｆ2、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ3、Ｆ、ＣＨ3又は−ＣＮであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり；
あるいはＲ1及びＲ2は、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル基又
はキノリニル基を形成してもよく；
Ｒ3は、ＣＦ3又はＣＨ2ＣＨ3であり；
Ａ3は、Ｈであり、
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜5)アルキル、
【００１４】
【化７】
2020180129.tif 000008
であり；前記Ｃ(1〜5)アルキルは、場合により、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、−ＣＮ及びＯ
Ｈから独立して選択される１個〜２個の置換基で置換されており；
あるいはＡ3及びＡ4は、それらに結合した窒素と一緒になって、
【００１５】
【化８】
2020180129.tif 000009
からなる群から選択される環を生成してもよい。〕
の化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩を含む。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ1又はＮであり；
Ａ1は、Ｃ(1〜2)アルキルであり；
Ａ2は、シクロブチル又はＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、場合に
より、ＯＣＨ3又は３個以下のフッ素原子で置換されており；
あるいはＡ1及びＡ2は、それらに結合した窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピペリ
ジニル、ピロリジニル、
【００１７】
【化９】
2020180129.tif 000010
からなる群から選択される環を形成し；前記環は、場合により、Ｆ、ＣＦ3、ＣＨ3、−
ＣＮ及びＣＨ2ＯＨからなる群から独立して選択される３個以下の置換基で置換されてお
り；
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ
Ｆ2、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ3、Ｆ又はＣＨ3であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり；
あるいはＲ1及びＲ2は、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル基又
はキノリニル基を形成してもよく；
Ｒ3は、ＣＦ3又はＣＨ2ＣＨ3であり；
Ａ3は、Ｈであり、
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜5)アルキル、
【００１８】
【化１０】
2020180129.tif 000011
であり；前記Ｃ(1〜5)アルキルは、場合により、ＣＯＮＨ2、−ＣＮ及びＯＨから独立
して選択される１個〜２個の置換基で置換されており；
あるいはＡ3及びＡ4は、それらに結合した窒素と一緒になって、
【００１９】
【化１１】
2020180129.tif 000012
からなる群から選択される環を生成してもよく；
及びその製薬学的に許容され得る塩。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩ：
【００２１】
【化１２】
2020180129.tif 000013
〔式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ1又はＮであり；
Ａ1は、Ｃ(1〜2)アルキルであり；
Ａ2は、シクロブチル又はＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、場合に
より、ＯＣＨ3又は３個以下のフッ素原子で置換されており；
あるいはＡ1及びＡ2は、それらに結合した窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピペリ
ジニル、ピロリジニル、
【００２２】
【化１３】
2020180129.tif 000014
からなる群から選択される環を形成し；前記環は、場合により、Ｆ、ＣＦ3、ＣＨ3、−
ＣＮ及びＣＨ2ＯＨからなる群から独立して選択される３個以下の置換基で置換されてお
り；
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ
Ｆ2、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ3、Ｆ又はＣＨ3であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり；
あるいはＲ1及びＲ2は、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル基又
はキノリニル基を形成してもよく；
Ｒ3は、ＣＦ3又はＣＨ2ＣＨ3であり；
Ａ3は、Ｈであり、
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜5)アルキル、
【００２３】
【化１４】
2020180129.tif 000015
であり；前記Ｃ(1〜5)アルキルは、場合により、ＣＯＮＨ2、−ＣＮ及びＯＨから独立
して選択される１個〜２個の置換基で置換されており；
あるいはＡ3及びＡ4は、それらに結合した窒素と一緒になって、
【００２４】
【化１５】
2020180129.tif 000016
からなる群から選択される環を生成してもよい。〕
の化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩を含む。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、
【００２６】
【化１６】
2020180129.tif 000017
【００２７】
【化１７】
2020180129.tif 000018
【００２８】
【化１８】
2020180129.tif 000019
【００２９】
【化１９】
2020180129.tif 000020
【００３０】
【化２０】
2020180129.tif 000021
【００３１】
【化２１】
2020180129.tif 000022
【００３２】
【化２２】
2020180129.tif 000023
【００３３】
【化２３】
2020180129.tif 000024
【００３４】
【化２４】
2020180129.tif 000025
からなる群から選択される化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩である。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、
【００３６】
【化２５】
2020180129.tif 000026
【００３７】
【化２６】
2020180129.tif 000027
【００３８】
【化２７】
2020180129.tif 000028
【００３９】
【化２８】
2020180129.tif 000029
【００４０】
【化２９】
2020180129.tif 000030
【００４１】
【化３０】
2020180129.tif 000031
【００４２】
【化３１】
2020180129.tif 000032
【００４３】
【化３２】
2020180129.tif 000033
【００４４】
【化３３】
2020180129.tif 000034
からなる群から選択される化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩である。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、
【００４６】
【化３４】
2020180129.tif 000035
【００４７】
【化３５】
2020180129.tif 000036
【００４８】
【化３６】
2020180129.tif 000037
からなる群から選択される化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩である。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物と、製薬学的に許容され得る担体とを含む。
【００５０】
本発明は、ＲＯＲγｔが介在する炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛
解するための方法であって、ＲＯＲγｔが介在する炎症性症候群、障害、又は疾患を予防
、治療、又は寛解することを必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法も提供する。
【００５１】
本発明は、予防、治療、又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又
はその形態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患
を予防、治療、又は寛解するための方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患
は、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎
、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、
臓器移植拒絶反応、肺線維症、嚢胞性線維症（systic fibrosis）、腎不全、糖尿病及び
糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、
結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症（invasive sta
phylococcia）、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁
麻疹、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中
球性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性
心不全、血管狭窄、再狭窄、再灌流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白
血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌
、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌及び胃癌からなる群から選択される。
【００５２】
本発明は、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、前記症
候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直
性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００５３】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬
、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎から
なる群から選択される。
【００５４】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、炎症性腸疾患、関節
リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステ
ロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択され
る。
【００５５】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ及び乾
癬からなる群から選択される。
【００５６】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を、１種又は２種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤による治
療と併用して投与することを含む、治療又は寛解を必要としている対象における症候群、
障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患
は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される。
【００５７】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチである
。
【００５８】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、乾癬である。
【００５９】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、慢性閉塞性肺疾患で
ある。
【００６０】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、乾癬性関節炎である
。
【００６１】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、強直性脊椎炎である
。
【００６２】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解する
方法を提供し、ここで、前記炎症性腸疾患は、クローン病である。
【００６３】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解する
方法を提供し、ここで、前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。
【００６４】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、好中球性喘息である
。
【００６５】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、ステロイド抵抗性喘
息である。
【００６６】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、多発性硬化症である
。
【００６７】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又
は寛解する方法を提供し、ここで、前記症候群、障害、又は疾患は、全身性エリテマトー
デスである。
【００６８】
本発明は、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳動物に
おいてＲＯＲγｔ活性を制御する方法にも関する。
【００６９】
定義
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Ｉの化合物、又はその形態若しくは組成物若
しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載の症候群、障害、又は疾患を、治療的
又は予防的に、予防、治療、又は寛解するための方法を意味する。このような方法は、有
効量の前記化合物、化合物形態、組成物、若しくは薬剤を、治療過程の異なる時点で又は
併用形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の製薬学的治療レジメン
をすべて包含するものとして理解されるものである。
【００７０】
用語「対象」は、動物であってよく、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであり、治
療、観察、又は試験の対象とされ、ＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関
連する症候群、障害、又は疾患のリスクのある（又はそれらにかかりやすい）治療対象を
指し、又はＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害、又
は疾患に随伴する炎症状態を有する治療対象を指す。
【００７１】
用語「有効量」は、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床医が探求している、組織系
、動物、又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応（症候群、障害、又は疾患の症状を予
防する、治療する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の
量を意味する。
【００７２】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成
物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成
物を包含するものとする。
【００７３】
用語「アルキル」は、別途記載のない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以
下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方の基を指し、限定するものではないが、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，
２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられる
。いずれのアルキル基も、場合により１個のＯＣＨ3、１個のＯＨ、又は２個以下のフッ
素原子で置換されていてもよい。
【００７４】
用語「Ｃ(a〜b)」（ａ及びｂは指定された炭素原子数を指す整数である）は、アルキル
、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、又はシクロアルキル基を指すか、又はアルキル
がａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示される基のアルキル部分を指す
。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３、又は４個の炭素原子を有するラジカルを意味する。
【００７５】
用語「シクロアルキル」は、単環炭素原子から１個の水素原子を除去することによって
得られる、飽和又は部分的に不飽和の単環又は二環の炭化水素環基を指す。一般的なシク
ロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げ
られる。更なる例としては、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、デカヒ
ドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙
げられる。いずれのシクロアルキル基も、場合により１個のＯＣＨ3、１個のＯＨ、又は
２個以下のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００７６】
本明細書で使用するとき、用語「チオフェニル」は、構造：
【００７７】
【化３７】
2020180129.tif 000038
から水素原子を除去することにより形成される基を説明するものとする。
【００７８】
製薬学的に許容され得る塩
製薬学的に許容され得る酸性塩／陰イオン性塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩
、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、
エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリル
アルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒド
ロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸
塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫
酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン
酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸
塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが
挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩
素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタ
ンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロ
ヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに
限定されない。
【００７９】
製薬学的に許容され得る塩基性塩／陽イオン性塩としては、アルミニウム、２−アミノ
−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン
、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプ
ロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールア
ミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミ
ン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム
−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭
酸ナトリウム、−２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノール
アミン又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
使用方法
本発明は、ＲＯＲγｔが介在する炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛
解するための方法であって、ＲＯＲγｔが介在する炎症性症候群、障害、又は疾患を予防
、治療、又は寛解することを必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形
態若しくは組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法も対象とする。
【００８１】
ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγのＮ末端が異なるアイソフォームであることから、ＲＯＲγｔ
のモジュレーターである本発明の化合物は、同様にＲＯＲγのモジュレーターにもなる可
能性があると認識される。したがって、機構的記載「ＲＯＲγｔモジュレーター」は、同
様にＲＯＲγモジュレーターを包含するものとする。
【００８２】
ＲＯＲγｔモジュレーターとして使用するとき、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約
１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの投薬量範囲内の有効量で、１日の用量を１回
で又は分割して投与してもよい。投薬量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及
び年齢、治療頻度、並びに平行した非関連治療の存在などの因子の影響を受けるだろう。
【００８３】
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療有効用量は、所望の効果に応じて異なること
も当業者には明らかである。したがって、投与される最適投薬量は、当業者によって容易
に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度、及び病状
の進行と共に変化する。加えて、対象の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療さ
れている具体的な対象に関連する因子により、結果として、用量を適切な治療濃度に調節
する必要が生じ得る。したがって、上記の投薬量は平均的な場合の例である。当然ながら
、これよりも多いか又は少ない投薬量範囲が有益である個々の例もあり得るものであり、
こうした例も本発明の範囲に含まれる。
【００８４】
式Ｉの化合物は、いずれかの既知の製薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に製
剤化されてもよい。代表的な担体としては、任意の好適な溶媒、分散媒、コーティング、
抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。製剤の構成成
分にもなり得る代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げら
れる。
【００８５】
式Ｉの化合物の製薬学的に許容され得る塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類か
ら形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸
付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエ
ン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫
酸塩、及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩、
及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基との塩、並びにアルギニンなどの
アミノ酸との塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキル
によって四級化してもよい。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、その使用目的を実現するいずれの手段によっても投与すること
ができる。例としては、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、口内、又は眼
内投与が挙げられる。これに代えて、又はこれと同時に、投与は経口経路によるものであ
ってよい。非経口的投与に好適な製剤としては、例えば、水溶性の塩、酸性溶液、アルカ
リ性溶液、デキストロース水溶液、等張炭水化物溶液、及びシクロデキストリン包接錯体
などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。
【００８７】
本発明はまた、製薬学的に許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合す
ることからなる医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬学的に許容さ
れ得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を
含む。
【００８８】
結晶多形及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種若しくは２種以上の結晶多形又は非晶質結晶形態を有し
てよく、したがって、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。更に、化合物
は、例えば水との溶媒和物（すなわち水和物）、又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成
してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ又は２
つ以上の溶媒分子とが物理的に会合していることを意味する。この物理的会合は、水素結
合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を伴う。特定の場合において、例えば１
つ又は２つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和
物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物及び単離可
能な溶媒和物の両方を包含するものとする。適当な溶媒和物の非限定的な例としては、エ
タノラート、メタノラートなどが挙げられる。
【００８９】
本発明は、本発明の化合物の結晶多形及び溶媒和物をその範囲内に含むものとする。そ
れゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、あるいは具体的
に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろうその多形体又
は溶媒和物を用いて、本明細書に記載する症候群、障害、又は疾患を治療、寛解、又は予
防する手段を包含する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、薬剤として使用するための式Ｉに記載した通りの化
合物に関する。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、ＲＯＲγｔ活性の上昇又はＲＯＲγｔの異常活性に
関連する疾患治療用の薬剤の調製のために、式Ｉに記載した通りの化合物を使用すること
に関する。
【００９２】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、かかるプロド
ラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に変換可能な、化合物の機能性誘導体で
ある。したがって、本発明の治療方法において、用語「投与」は、記載される様々な障害
の、具体的に開示される化合物による治療、又は具体的に開示されていないかもしれない
が、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による治療を包含する
ものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、
「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅ
ｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
【００９３】
更に、本発明の範囲内では、いずれの元素も、特に式Ｉの化合物に関連して記載する場
合、天然であるかあるいは合成的に製造されたか、天然存在比の元素であるかあるいは同
位体濃縮された形態であるかを問わず、前記元素の同位体及び同位体混合物をすべて含む
ものとすることを意図する。例えば、水素への言及は、その範囲内に1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及
び3Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に、12Ｃと13Ｃ
と14Ｃ、及び16Ｏと18Ｏをそれぞれ含む。かかる同位体は、放射性であってもよく、又は
非放射性であってよい。式Ｉの放射性標識された化合物は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、12
3Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、及び82Ｂｒからなる群から選択された放
射性同位元素を含んでいてもよい。好ましくは、放射性同位元素は、3Ｈ、11Ｃ、及び18
Ｆからなる群から選択される。
【００９４】
本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体として存在していてもよい。アトロプ異
性体は、一重結合周りの回転が障害されることにより生じる立体異性体であり、回転に対
する立体歪みによる干渉が、配座異性体の単離を可能にする程度に十分高いものである。
すべてのこのような配座異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解され
たい。
【００９５】
本発明による化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、結果としてそれらはエ
ナンチオマー又はジアステレオマーとして存在する可能性がある。すべてのこのような異
性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。
【００９６】
本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性
体を、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物は
ラセミ体として調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、
又は分割のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−ト
ルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学
的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶
化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマ
ーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、続けて、ク
ロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、かかる化合物を分割
することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよ
い。
【００９７】
本発明の化合物を調製するためのいずれの方法の最中にも、関与する任意の分子の感受
性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ
．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅ
ｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇ
ａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などに
記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるだろう。保護基は、その
後の都合のよい段階で、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
【００９８】
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用されるだろう。
【００９９】
【表１】
2020180129.tif 000039
【０１００】
一般スキーム：
本発明における式Ｉの化合物は、当業者に知られる一般的な合成法に従って合成するこ
とができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意
味し、決して本発明を限定することを意味するものではない。
【０１０１】
本発明の化合物は、スキーム１〜５に従って調製することができる。式Ｉの化合物のチ
アゾール環へのアリール基のカップリングは、パラジウム触媒存在下、適切な配位子、溶
媒、添加剤及び温度を用い、ブロモ−アリール／ヘテロアリールビルディングブロックＥ
−Ｉ／ＩＩ又はＦ−Ｉをチアゾール誘導体Ａ−Ｉ−Ｖにカップリングし、５−アリール／
ヘテロアリール置換チアゾールＢ−Ｉ〜Ｂ−ＶＩＩを生成することによって達成すること
ができる（スキーム１）。チアゾール反応剤は、エステル基（Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−Ｉ
Ｖ）、アミド基（Ａ−Ｉ〜ＩＩＩ、Ａ−Ｖ）又はアルキル基（Ａ−ＩＶ〜Ｖ）によって２
位及び４位で置換されていてもよい。
【０１０２】
【化３８】
2020180129.tif 000040
【０１０３】
チアゾール誘導体Ａ−Ｉ〜Ｖの調製をスキーム２に示す。Ａ−Ｉ及びＡ−ＩＩＩは、２
−（アルコキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸から出発し、アミド結合生成及
びエステル加水分解のための標準的な方法によって調製することができる。又は、中間体
Ａ−Ｉは、適切な溶媒及び温度でアミンを用いた直接アミノリシスを受け、Ａ−ＩＩＩを
得ることができる。チアゾールエステルＡ−ＩＩは、２−カルボキシ−ブロモ−チアゾー
ルＣ−ＩＩの第１のアミドカップリング、次いで、カルボニル化してチアゾールメチルエ
ステルＡ−ＩＩａを得ることによって、又はＣ−Ｉからｔｅｒｔ−ブチルエステルＣ−Ｉ
Ｖを生成し、その後、チアゾール環の２位での選択的なエステル加水分解、最後のアミド
カップリング反応によってＡ−ＩＩｂを得ることによって調製することができる。チアゾ
ール誘導体Ａ−ＩＶは、１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパン−２−オン及びアルキル２
−アミノ−２−チオキソアセテートＣ−Ｖからの環縮合工程で調製することができる。Ａ
−ＩＶのエステル加水分解、その後、アミドカップリングによって、中間体Ａ−Ｖを得る
（スキーム２）。
【０１０４】
【化３９】
2020180129.tif 000041
【０１０５】
ブロモ−アリール／ヘテロアリール誘導体Ｅ−Ｉ／Ｅ−ＩＩ／Ｆ−Ｉの調製をスキーム
３に示す。１，４−ジブロモ芳香族又は１−ブロモ−４−ヨード芳香族をメタル化反応（
例えば、ｎ−ブチル−リチウムを用いたリチオ化）又はイソプロピルマグネシウムクロリ
ドを用いたグリニャール生成の反応剤として使用することができる。１，４−ジブロモ芳
香族は、同じ置換基Ｒ1及びＲ2を有しているべきである。このメタル化種をトリフルオロ
酢酸のワインレブアミドと反応させ、１−ブロモ−４−トリフルオロアセチル誘導体Ｄ−
ＩＩを生成することができる。又は、このメタル化種をヘキサフルオロアセトンと反応さ
せ、Ｒ3がＣＦ3基であるトリフルオロアセトンアルコールＥ−Ｉを直接的に生成すること
ができる。トリフルオロメチルアルコールＥ−Ｉは、フッ素源存在下、Ｄ−ＩＩとＴＭＳ
ＣＦ3の反応によって、又はアルキルグリニャール試薬との反応によって作成することが
できる。中間体Ｄ−ＩＩは、塩化チオニル及びメタノールのような試薬を用い、フッ素源
存在下、ＴＭＳＣＦ3を用いたエステル化によって対応する４−ブロモ安息香酸（Ｄ−Ｉ
ＩＩ）から調製することができる１−ブロモ−４−アルコキシカルボニル芳香族の反応に
よっても作成することができる。又は、中間体Ｄ−ＩＩは、フッ素源存在下、ＴＭＳＣＦ
3との反応、次いで、酸化によって、１−ブロモ−４−ホルミル芳香族から作成すること
ができる（スキーム３）。５−ブロモ−２−ヨードピリジン（Ｄ−ＶＩ）を、メタル化反
応（例えば、ｎ−ブチル−リチウムを用いたリチオ化）の反応剤として使用することがで
き、このメタル化種をトリフルオロ酢酸エチルと反応させ、５−ブロモ−２−トリフルオ
ロアセチルピリジン誘導体Ｄ−ＶＩＩを作成することができる。トリフルオロメチルアル
コールＥ−ＩＩは、フッ素源存在下、Ｄ−ＩＩとＴＭＳＣＦ3の反応によって作成するこ
とができる。１，３−ジブロモアリール誘導体Ｆ−ＩＩをメタル化し（例えば、ｎ−ブチ
ル−リチウムを用いたリチオ化）、その後、トリフルオロ酢酸のワインレブアミドとの反
応によって、１−ブロモ−３−トリフルオロアセチル誘導体Ｆ−ＩＩＩが生成されるだろ
う。トリフルオロメチルアルコールＦ−Ｉは、フッ素源存在下、Ｆ−ＩＩＩとＴＭＳＣＦ
3の反応によって、又はアルキルグリニャール試薬との反応によって作成することができ
る。
【０１０６】
【化４０】
2020180129.tif 000042
【０１０７】
本発明の式Ｂ−ＩＩＩの化合物を得るための代替的な合成経路をスキーム４に示す。パ
ラジウム触媒によるカップリング反応の生成物Ｂ−ＩＶ、Ｂ−Ｉ、又はＢ−ＩＩから出発
し（スキーム１に示されるように）、ヒドロキシメチル−中間体Ｂ−ＩＶを酸化し、対応
するカルボン酸とし、これをアミドカップリング反応に使用し、中間体Ｂ−Ｉを得ること
ができる。Ｂ−Ｉ及びＢ−ＩＩを、まず、エステル加水分解、その後、アミドカップリン
グ反応によって、本発明の化合物Ｂ−ＩＩＩに変換することができる。又は、中間体Ｂ−
Ｉに、適切な溶媒及び温度で、アミンを用いた直接アミノリシスを行い、本発明の化合物
Ｂ−ＩＩＩを１工程で得ることができる。別の代替的な経路において、式Ｂ−ＩＩＩの化
合物は、中間体Ｂ−ＶＩから、酸化、その後のアミドカップリングによって得ることがで
きる（スキーム４）。
【０１０８】
【化４１】
2020180129.tif 000043
【実施例】
【０１０９】
本発明の化合物は、当業者に既知の手法により調製することができる。以下の実施例は
、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明を制限することを意味
するものではない。
【０１１０】
中間体１：工程ａ
１−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０１１１】
【化４２】
2020180129.tif 000044
【０１１２】
１，４−ジブロモナフタレン（２８．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍ
Ｌ）溶液に、窒素下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４４ｍＬ、１１０
ｍｍｏｌ）を加え、溶液をこの温度で３０分間攪拌した。得られた溶液を、２，２，２−
トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（２３．５ｇ、１４８ｍｍｏｌ
）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に−７８℃でゆっくりと加え、溶液を更に２時間攪拌
した。この溶液をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた
有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ
た。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）によって精製し、表題化
合物を淡黄色油状物として得た。
【０１１３】
中間体１
２−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
プロパン−２−オール
【０１１４】
【化４３】
2020180129.tif 000045
【０１１５】
１−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２７
．４ｇ、９０．４ｍｍｏｌ、中間体１、工程ａ）及びＴＭＳＣＦ3（６４．１ｇ、４５２
ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（３５．９ｇ、１３６ｍｍｏｌ
）の無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液を０℃で加え、溶液を室温で一晩攪拌した。得られた
溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、２層を分離させた。有機
層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、シ
リカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、表題化合物を黄色油状物
として得た。
【０１１６】
中間体２：工程ａ
１−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０１１７】
【化４４】
2020180129.tif 000046
【０１１８】
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（３．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ
）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２
．５Ｍ、４．４ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をこの温度で３０分間攪拌した。
得られた溶液を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
（２．３５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）溶液に−７８℃でゆっ
くりと加え、溶液を更に２時間攪拌した。この溶液をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅ
ｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１
００／１）によって精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１１９】
中間体２の代替的な合成：工程ａ
フラスコに、１−ブロモ−２，３−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（３０．０ｇ、８５
．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２４０ｍＬ）を加えた。この混合物を−８５〜−７８℃まで
冷却し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（７８．７ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、１０２ｍｍｏ
ｌ）を滴加した。次いで、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセト
アミド（２０．１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２０〜２５℃まで加温
し、４時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯ
Ａｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで更に抽出した（９０ｍ
Ｌ）。合わせた有機相を水（６０ｍＬ）及び食塩水（６０ｍＬ）で連続して洗浄し、減圧
下で濃縮し、表題化合物を褐色固体として得て、これを更に精製することなく、次の工程
で使用した。
【０１２０】
中間体２
２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロプロパン−２−オール
【０１２１】
【化４５】
2020180129.tif 000047
【０１２２】
１−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
（１．９９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、中間体２、工程ａ）及びＴＭＳＣＦ3（４．３８ｇ、
３０．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（２．４５ｇ、９．２７
ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を０℃で加え、この溶液を室温で一晩攪拌した
。得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、２層を分離さ
せた。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾
燥させ、シリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、表題化合物を
黄色油状物として得た。
【０１２３】
中間体２の代替的な合成
フラスコに、１−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフル
オロエタノン（１０．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、中間体２、工程ａ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ
）及びＴＭＳＣＦ3（２２．１ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を攪拌し、−
１５〜−１０℃まで冷却し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＴＢＡＦ（１４．３ｇ、４６．６ｍ
ｍｏｌ）を滴加した。次いで、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７８ｍＬ）で反応をクエンチし、Ｅ
ｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、分離した。有機相を水（４０ｍＬ）及び食塩水（４０ｍ
Ｌ）で連続して洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＡ
ＢＣＯ（１．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を一晩攪拌し、濾過し、
ケーキをヘプタンで洗浄した（１０ｍＬ×２回）。このケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ
）を用いて溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し（３０ｍＬ×３回）、減圧下で濃縮し、
表題化合物を褐色液体として得た。
【０１２４】
中間体３：工程ａ
１−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０１２５】
【化４６】
2020180129.tif 000048
【０１２６】
メチル４−ブロモ−３−エチルベンゾエート（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＴＭ
ＳＣＦ3（９０１ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡ
Ｆ（６５．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、溶液を室温で２０時
間攪拌し、次いで、５０℃で１時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、１Ｎ  Ｈ
Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、粗製の表題化合物を黄色油状物とし
て得た。
【０１２７】
中間体３
２−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
プロパン−２−オール
【０１２８】
【化４７】
2020180129.tif 000049
【０１２９】
１−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．
６３ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、中間体３、工程ａ）及びＴＭＳＣＦ3（９０１ｍｇ、６．１
７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（６５．３ｍｇ、０．２５ｍｍ
ｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、溶液を室温で５時間攪拌した。得られた溶液を１Ｎ  Ｈ
Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、シリカゲルＦＣＣ（ＰＥ）によって
精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１３０】
中間体３の代替的な合成：工程ａａ
２−エチル−４−ヨードアニリン
【０１３１】
【化４８】
2020180129.tif 000050
【０１３２】
ヨウ素（４６．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を、２−エチルアニリン（２０．０ｇ、１６５
ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（２４．０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及
びＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）の溶液に、０℃で何回かに分けて加えた。得られた混合物を、室
温まで徐々に加温しつつ、１６時間攪拌した後、水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで
抽出した（３００ｍＬ×２回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過
し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝
１００／１から５０／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０１３３】
中間体３の代替的な合成：工程ｂｂ
１−ブロモ−２−エチル−４−ヨードベンゼン
【０１３４】
【化４９】
2020180129.tif 000051
【０１３５】
２−エチル−４−ヨードアニリン（１６ｇ、６５ｍｍｏｌ、中間体３、工程ａａ）、ｐ
−トルエンスルホン酸一水和物（１４．６ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモ
ニウムブロミド（４１．７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ2（１３ｍｇ、０．０５９ｍ
ｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５０ｍＬ）からなる溶液に、亜硝酸滴加ｔｅｒｔ−ブチ
ル（８．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）をした。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、水
（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出
物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシ
リカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から１０／１）によって精製し、表題化合
物を得た。
【０１３６】
中間体３の代替的な合成：工程ｃｃ
１−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０１３７】
【化５０】
2020180129.tif 000052
【０１３８】
１−ブロモ−２−エチル−４−ヨードベンゼン（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、中間体３
、工程ｂｂ）及び無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５．
９ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、７．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。得られた混合物を
−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チルアセトアミド（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＮ2下、室
温まで徐々に加温しつつ、１６時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽
出した（５０ｍＬ×２回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、
濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０
０／１から５０／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０１３９】
中間体３の代替的な合成
２−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
プロパン−２−オール
【０１４０】
【化５１】
2020180129.tif 000053
【０１４１】
１−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（６．
０ｇ、２１ｍｍｏｌ、中間体３、工程ｃｃ）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン
（１５．２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、−１５℃でテ
トラブチルアンモニウムフルオリド（３２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３２ｍｍｏｌ）を滴加し
た。得られた混合物を室温まで徐々に加温しつつ、１６時間攪拌した後、水（１００ｍＬ
）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×２回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣ
Ｃ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から５０／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０１４２】
中間体３／１
２−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−
ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０１４３】
【化５２】
2020180129.tif 000054
【０１４４】
中間体３について記載した通り、工程ａにおいて、メチル４−ブロモ−３−エチルベン
ゾエートの代わりにメチル４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゾエートを用いて
、表題化合物を調製した。
【０１４５】
中間体３／２
２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
プロパン−２−オール
【０１４６】
【化５３】
2020180129.tif 000055
【０１４７】
中間体３について記載した通り、工程ａにおいて、メチル４−ブロモ−３−エチルベン
ゾエートの代わりにメチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエートを用いて、表題化合物を
調製した。
【０１４８】
中間体３／３：工程ａ
メチル４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾエート
【０１４９】
【化５４】
2020180129.tif 000056
【０１５０】
４−ブロモ−２，３−ジフルオロ安息香酸（１０．６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯ
Ｈ（８０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ2（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合
物を８０℃で２時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０
０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し（２回×２００ｍＬ）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過
し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、１／１）によっ
て精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１５１】
中間体３／３
２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサ
フルオロプロパン−２−オール
【０１５２】
【化５５】
2020180129.tif 000057
【０１５３】
中間体３について記載した通り、工程ａにおいて、メチル４−ブロモ−３−エチルベン
ゾエートの代わりにメチル４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾエート（中間体３／３
、工程ａ）を用いて、表題化合物を調製した。
【０１５４】
中間体４：工程ａ
（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【０１５５】
【化５６】
2020180129.tif 000058
【０１５６】
メチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２．０ｇ、７．１ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ4（４０３ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を
Ｎ2下、０℃で加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を０℃
で、水（０．４ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）で
クエンチした。混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ、粗製の表題化合物を得て、こ
れを更に精製することなく、次の工程で使用した。
【０１５７】
中間体４：工程ｂ
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【０１５８】
【化５７】
2020180129.tif 000059
【０１５９】
（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１．５ｇ、粗製、
中間体４、工程ａ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ−ペルヨージ
ナン（３．７ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。
反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（
１０ｍＬ×３回）。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して乾燥させて粗
製の表題化合物を得て、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。
【０１６０】
中間体４：工程ｃ
１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオ
ロエタノール
【０１６１】
【化５８】
2020180129.tif 000060
【０１６２】
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．５ｇ、粗製、中間体
４、工程ｂ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＦ3（１．３０ｇ、９．１５ｍｍｏ
ｌ）及びＣｓＦ（９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応物を室温
で一晩攪拌した。この反応混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた
混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し
た（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて
、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によっ
て精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１６３】
中間体４：工程ｄ
１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオ
ロエタノン
【０１６４】
【化５９】
2020180129.tif 000061
【０１６５】
１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオ
ロエタノール（９００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｃ）のＤＣＭ（２０ｍＬ
）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を０
℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１５ｍＬ×３回）。合わせた有機相を無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯ
Ａｃ＝５０／１）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１６６】
中間体４
２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３
−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０１６７】
【化６０】
2020180129.tif 000062
【０１６８】
１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオ
ロエタノン（８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｄ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶
液にＴＭＳＣＦ3（７２３ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（３８ｍｇ、０．２５ｍ
ｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に、１
Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。混合物を水
（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機相を食塩
水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、表題化合物を黄色油状物と
して得た。
【０１６９】
中間体４／１
２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，１，１，３，３，
３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０１７０】
【化６１】
2020180129.tif 000063
【０１７１】
中間体４について記載した通り、工程ａにおいて、メチル４−ブロモ−３−（トリフル
オロメチル）ベンゾエートの代わりにメチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）
ベンゾエートを用いて、表題化合物を調製した。
【０１７２】
中間体４／２
２−（４−ブロモ−３−イソプロポキシフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサ
フルオロプロパン−２−オール
【０１７３】
【化６２】
2020180129.tif 000064
【０１７４】
中間体４について記載した通り、工程ａにおいて、メチル４−ブロモ−３−（トリフル
オロメチル）ベンゾエートの代わりにメチル４−ブロモ−３−（イソプロポキシ）ベンゾ
エートを用いて、表題化合物を調製した。
【０１７５】
中間体４／３
２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
プロパン−２−オール
【０１７６】
【化６３】
2020180129.tif 000065
【０１７７】
中間体４について記載した通り、工程ｃにおいて、４−ブロモ−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアルデヒドの代わりに４−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒドを用いて出
発し、表題化合物を調製した。
【０１７８】
中間体４／４
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオ
ロプロパン−２−オール
【０１７９】
【化６４】
2020180129.tif 000066
【０１８０】
中間体４について記載した通り、工程ｃにおいて、４−ブロモ−３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアルデヒドの代わりに４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒドを用いて
出発し、表題化合物を調製した。
【０１８１】
中間体５：工程ａ
１−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロ
エタノン
【０１８２】
【化６５】
2020180129.tif 000067
【０１８３】
１，３−ジブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（５．８４ｇ、２０．０ｍｍｏ
ｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１０．０ｍＬ
、２５．０ｍｍｏｌ）を窒素下、−７８℃で加え、溶液を４０分間攪拌した。次いで、２
，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（３．９３ｇ、２５
．０ｍｍｏｌ）をこの温度でゆっくり加え、溶液を室温まで加温し、一晩攪拌した。得ら
れた混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた
有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ
、残渣をＦＣＣ（ＰＥ）によって精製し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合
物を黄色油状物として得た。
【０１８４】
中間体５
２−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−
ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０１８５】
【化６６】
2020180129.tif 000068
【０１８６】
１−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロ
エタノン（３．７７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ；中間体５、工程ａ）及び（トリフルオロメチ
ル）トリメチルシラン（２．３３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＥ（５０ｍＬ）溶
液に、窒素下、室温で無水ＣｓＦ（６０．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
室温で３時間攪拌した。次いで、更なるＴＭＳＣＦ3（１．００ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ
）を加え、混合物を更に２時間攪拌し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、室温で１８時間攪
拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１
０／１）によって精製し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を無色油状物
として得た。
【０１８７】
中間体６：工程ａ
エチル４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１８８】
【化６７】
2020180129.tif 000069
【０１８９】
２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸（３．６０ｇ、１．７９ｍｍ
ｏｌ）、ジエチルアミン（５．６ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．１７ｇ、
２．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液
を濃縮して乾燥させ、シリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し
、表題化合物を褐色油状物として得た。
【０１９０】
中間体６：工程ｂ
カリウム４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１９１】
【化６８】
2020180129.tif 000070
【０１９２】
エチル４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボキシレート（２．５６ｇ
、１０．０ｍｍｏｌ、中間体６、工程ａ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）とＨ2Ｏ（５ｍＬ）の
混合物に溶かした溶液に、ＫＯＨ（１．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室
温で３時間攪拌した。この溶液を濃縮して乾燥させ、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、濾過し、
減圧下で乾燥させ、粗製の表題化合物を黄色固体として得た。
【０１９３】
中間体６
Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−Ｎ2−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２
，４−ジカルボキサミド
【０１９４】
【化６９】
2020180129.tif 000071
【０１９５】
カリウム４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボキシレート（２．７１
ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、中間体６、工程ｂ）、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−
オール（９８１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．２０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）
及びＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物を室
温で３時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗
浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ
（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１９６】
中間体６／１
４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０１９７】
【化７０】
2020180129.tif 000072
【０１９８】
中間体６について記載した通り、工程ａにおいて、ジエチルアミンの代わりに４−フル
オロピペリジンを用いて、表題化合物を調製した。
【０１９９】
中間体７：工程ａ
エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２
−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾー
ル−２−カルボキシレート
【０２００】
【化７１】
2020180129.tif 000073
【０２０１】
エチル４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボキシレート（７２０ｍｇ
、２．８０ｍｍｏｌ、中間体６、工程ａ）、２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．０ｇ、２．
６ｍｍｏｌ、中間体２）、ＫＯＡｃ（５０１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）
2（１１５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（２６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液をアルゴン下、１１５℃（内温）で一晩加熱し、その後、室
温まで冷却した。溶液をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとに分配し、層を分離させた。有機相をＨ2Ｏ
及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、シリカゲ
ルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製し、表題化合物を淡黄色油状物とし
て得た。
【０２０２】
中間体７
リチウム５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−
２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾ
ール−２−カルボキシレート
【０２０３】
【化７２】
2020180129.tif 000074
【０２０４】
エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２
−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾー
ル−２−カルボキシレート（１．１４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、中間体７、工程ａ）をＭｅ
ＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１８６ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪
拌した。得られた溶液を濃縮して乾燥させ、Ｅｔ2Ｏを用いて粉砕し、減圧下で乾燥させ
、表題化合物を黄色固体として得た。
【０２０５】
中間体８：工程ａ
エチル４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキシ
レート
【０２０６】
【化７３】
2020180129.tif 000075
【０２０７】
２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸（２．０１ｇ、１０．０ｍｍ
ｏｌ）、４−フルオロピペリジン塩酸塩（１．５４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（
４．１８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（３０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＨ2Ｏ（３回）及び食塩水で連続して洗浄し、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ
／ＥｔＯＡｃ＝８／１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０２０８】
中間体８：工程ｂ
エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２
−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カ
ルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０２０９】
【化７４】
2020180129.tif 000076
【０２１０】
エチル４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキシ
レート（２８６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、中間体８、工程ａ）、２−（４−ブロモ−２，
３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オー
ル（３９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、中間体２）、ＰＰｈ3（３００ｍｇ、１．１４ｍｍ
ｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ
）溶液を９０℃で一晩加熱した後、室温まで冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃとＨ2
Ｏとに分配し、層を分離させた。有機層をＨ2Ｏ及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５
／１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０２１１】
中間体８
リチウム５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−
２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−
カルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０２１２】
【化７５】
2020180129.tif 000077
【０２１３】
エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２
−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カ
ルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ、中間体８、
工程ｂ）のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＯＨ（１６９ｍｇ
、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌し、濃縮して乾燥させ
、Ｅｔ2Ｏに懸濁させた。この混合物を室温で１時間攪拌し、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、
減圧下で乾燥させ、表題化合物を褐色固体として得た。
【０２１４】
中間体９：工程ａ
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキ
サミド
【０２１５】
【化７６】
2020180129.tif 000078
【０２１６】
４−ブロモチアゾール−２−カルボン酸（５０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０
ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（３８．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後、１−ア
ミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（２３．５ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を０℃まで冷却し、ＥＤＣＩ（６９．０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７２．８
ｇ、７２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで、濃縮して乾燥
させた。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、続いて食塩水で洗浄
した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、シリカゲルＦＣ
Ｃ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０２１７】
中間体９：工程ｂ
メチル２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）チアゾール−４
−カルボキシレート
【０２１８】
【化７７】
2020180129.tif 000079
【０２１９】
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキ
サミド（４６．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ、中間体９、工程ａ）及びＴＥＡ（４９．９ｇ、４
９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５．０ｇ、
６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、一酸化炭素雰囲気下（５ＭＰａ）、環流状態
で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とに分
配した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、シリカゲルＦ
ＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０２２０】
中間体９：工程ｃ
メチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２
−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピル）カルバモイル）チアゾール−４−カルボキシレート
【０２２１】
【化７８】
2020180129.tif 000080
【０２２２】
２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロプロパン−２−オール（２．７１ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、中間体２）、メチル２−
（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）チアゾール−４−カルボキシ
レート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、中間体９、工程ｂ）、ＫＯＡｃ（７６０ｍｇ、７．
７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（１．１
１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に窒素を５分間流し、１１５℃で一
晩攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、濃縮して乾燥させ、シリカゲルＦＣＣ（Ｐ
Ｅ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から４／１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得
た。
【０２２３】
中間体９
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）カルバモイル）チアゾール−４−カルボン酸
【０２２４】
【化７９】
2020180129.tif 000081
【０２２５】
メチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２
−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピル）カルバモイル）チアゾール−４−カルボキシレート（３１．０ｇ、５４．７ｍｍ
ｏｌ、中間体９、工程ｃ）のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ／３０ｍＬ）溶液に、０℃で
ＫＯＨ（６．１０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、濃
縮して乾燥させた。水（１００ｍＬ）を加え、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用い、０℃でｐＨを
１〜２に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精
製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０２２６】
中間体１０：工程ａ
４−Ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルチアゾール−２，４−ジカルボキシレート
【０２２７】
【化８０】
2020180129.tif 000082
【０２２８】
２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸（１４．４ｇ、７０．０ｍｍ
ｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１２７ｍＬ、１．３３ｍｏｌ）及びピリジン（３
８．９ｍＬ、４８１ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴中、０℃まで冷却した。ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド（３１．３ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を室温で約７日間
攪拌した。得られた溶液を水及び飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液で希釈し、３０分間攪拌し、暗褐色
二相混合物を得た。水層をＥｔ2Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和Ｋ2ＣＯ3
水溶液（２回）及び食塩水で連続して洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮
して乾燥させ、シリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から４／１）によって精
製し、表題化合物を淡褐色固体として得た。
【０２２９】
中間体１０：工程ｂ
ナトリウム４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０２３０】
【化８１】
2020180129.tif 000083
【０２３１】
４−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルチアゾール−２，４−ジカルボキシレート（１３．７
ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、中間体１０、工程ａ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液
を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理し、得られた暗赤褐色溶液を５０℃で
２時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、濃縮して乾燥させ、粗製の表題化合
物をオフホワイト色固体として得た。
【０２３２】
中間体１０
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）チア
ゾール−４−カルボキシレート
【０２３３】
【化８２】
2020180129.tif 000084
【０２３４】
ナトリウム４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート
（１３．７ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、中間体１０、工程ｂ）、１−アミノ−２−メチル−プ
ロパン−２−オール（６．２４ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０．６ｇ、１６
０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶
液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を濃縮して乾燥させ、シリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／
ＥｔＯＡｃ＝６／１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０２３５】
中間体１１：工程ａ
１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボニトリル
【０２３６】
【化８３】
2020180129.tif 000085
【０２３７】
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１
０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、室温でＮａＨＣＯ3（０．８４ｇ
、１０．０ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（０．４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２
時間攪拌し、次いで、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２回）
。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、濃縮し
て乾燥させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し
、表題化合物を無色油状物として得た。
【０２３８】
中間体１１：工程ｂ
メチル１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボキシレート
【０２３９】
【化８４】
2020180129.tif 000086
【０２４０】
１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボニトリル（１．０ｇ、４
．２ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ａ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１０ｍ
Ｌ）を０℃で滴加した。混合物を８０℃で３時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、表題化合物
を白色固体として得た。
【０２４１】
中間体１１：工程ｃ
１−ベンズヒドリル−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−３−オ
ール
【０２４２】
【化８５】
2020180129.tif 000087
【０２４３】
メチル１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボキシレート（０．
８０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｂ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、０℃でＣＨ
3ＭｇＣｌ（３．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を滴加した。添加後、反応混
合物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、
ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ
て、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によっ
て精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０２４４】
中間体１１
３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−３−オール
【０２４５】
【化８６】
2020180129.tif 000088
【０２４６】
１−ベンズヒドリル−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−３−オ
ール（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｃ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＰｄ
／Ｃ（０．２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素３４５ｋＰａ（５
０Ｐｓｉ）下、室温で一晩攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して
濾過し、固体をメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して乾燥させ、表題化合物を
黄色油状物として得た。
【０２４７】
中間体１２：工程ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボキ
シレート
【０２４８】
【化８７】
2020180129.tif 000089
【０２４９】
窒素雰囲気下、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソピロリジン−１−カ
ルボキシレート（４２０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液を氷で冷
却しつつ攪拌し、これにＤＡＳＴ（０．６０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた
混合物を室温で１６時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。分離した有機
層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ
（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７０／１）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２５０】
中間体１２
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩
【０２５１】
【化８８】
2020180129.tif 000090
【０２５２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボキ
シレート（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体１２、工程ａ）の１，４−ジオキサン
（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、５．０ｍＬ、２０．０ｍｍ
ｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を赤
色固体として得た。
【０２５３】
中間体１３：工程ａ
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カル
ボキシレート及び（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリ
ジン−１−カルボキシレート
【０２５４】
【化８９】
2020180129.tif 000091
【０２５５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ4（１．０４ｇ、
２８．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１．５時間攪拌し、濃縮して乾燥させ
、シリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製し、（２Ｓ，４Ｓ）異性
体を無色油状物として、（２Ｓ，４Ｒ）異性体を無色油状物として得た。
【０２５６】
中間体１３：工程ｂ
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−メチルピペリジン−１−カルボ
キシレート
【０２５７】
【化９０】
2020180129.tif 000092
【０２５８】
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カル
ボキシレート（２００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、中間体１３、工程ａ）のＤＣＭ（５ｍ
Ｌ）溶液に、ＤＡＳＴ（２２５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加え、
溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、室温までゆっくりと加温し、室温で一晩攪拌し
、０℃で飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いてクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩
水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲル
ＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、表題化合物を無色油状物として
得た。
【０２５９】
中間体１３
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−メチルピペリジン塩酸塩
【０２６０】
【化９１】
2020180129.tif 000093
【０２６１】
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−メチルピペリジン−１−カルボ
キシレート（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、中間体１３、工程ｂ）のＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）
溶液に、ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（１５ｍＬ、２Ｍ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間攪
拌し、濃縮して乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
【０２６２】
中間体１４：工程ａ
エチル４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０２６３】
【化９２】
2020180129.tif 000094
【０２６４】
１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパン−２−オン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水ジ
オキサン（１００ｍＬ）中の混合物を、エチル２−アミノ−２−チオキソアセテート（２
．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を用いて５０℃で２時間処理し、次いで、５０℃で濃縮して乾燥
させ、乾燥黄色固体を得た。この粗生成物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）及び水
（１５０ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（６回×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、
濃ＨＣｌ水溶液を用い、水層をｐＨ＝２まで酸性化し、沈殿を生成させた。この懸濁物を
ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×５０ｍＬ）。抽出物を集め、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、
濾過し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を赤褐色固体として得た。
【０２６５】
中間体１４：工程ｂ
エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２
−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−
２−カルボキシレート
【０２６６】
【化９３】
2020180129.tif 000095
【０２６７】
エチル４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０
．７８ｍｍｏｌ、中間体１４、工程ａ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２−（４−ブロモ
−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２
−オール（３３５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、中間体２）、ＫＯＡｃ（１５３ｍｇ、１．５
６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（２２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（３５ｍ
ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ2下、１１０℃で一晩攪拌した。室温まで冷
却したら、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３回）。
合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ
、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、表題化合物を
白色固体として得た。
【０２６８】
中間体１４：工程ｃ
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−
カルボン酸
【０２６９】
【化９４】
2020180129.tif 000096
【０２７０】
エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２
−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−
２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ；中間体１４、工程ｂ）をＣＨ3
ＣＮ（３ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ヨードベンゼンジアセテー
ト（３３９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を
加え、混合物を室温で５時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍ
Ｌ×２回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して乾
燥させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、表題
化合物を白色固体として得た。
【０２７１】
中間体１４
（Ｓ）−エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（４，４−ジフルオロ−２
−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０２７２】
【化９５】
2020180129.tif 000097
【０２７３】
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−
カルボン酸（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；中間体１４、工程ｃ）のＤＭＦ（５ｍＬ）
溶液に、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（３１ｍｇ、０．１
９ｍｍｏｌ；中間体１２）、ＴＥＡ（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４
８ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（２５
ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗
浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／
ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０２７４】
中間体１５：工程ａ
（Ｓ）−エチル４−（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）
チアゾール−２−カルボキシレート
【０２７５】
【化９６】
2020180129.tif 000098
【０２７６】
２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸（６８９ｍｇ、３．４３ｍｍ
ｏｌ）及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（５４０ｍｇ、３
．４３ｍｍｏｌ、中間体１２）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６９３ｍｇ、６．
８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一
晩攪拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３
回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、濃縮して乾燥さ
せた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、表題化合
物を黄色油状物として得た。
【０２７７】
中間体１５：工程ｂ
リチウム（Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル
）チアゾール−２−カルボキシレート
【０２７８】
【化９７】
2020180129.tif 000099
【０２７９】
（Ｓ）−エチル４−（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）
チアゾール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、中間体１５、工程ａ
）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３６ｍ
ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し
て乾燥させ、表題化合物を得て、これを更に精製することなく、次の工程に直接使用した
。
【０２８０】
中間体１５
（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）（２−（（３Ｒ，
５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−４−イル）メ
タノン
【０２８１】
【化９８】
2020180129.tif 000100
【０２８２】
リチウム（Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル
）チアゾール−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、粗製の中間体１５、工程ｂ）及び（
３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオール塩酸塩（２１５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２１２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．
０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５０
ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗
浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（Ｐ
Ｅ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２８３】
中間体１５／１
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン
−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０２８４】
【化９９】
2020180129.tif 000101
【０２８５】
中間体１５について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２
−メチルピロリジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、最後の工程
において、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオール塩酸塩の代わりに１−アミノ
−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、表題化合物を調製した。
【０２８６】
中間体１５／１の代替的な合成：工程ａ
（Ｓ）−エチル４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カル
ボキシレート
【０２８７】
【化１００】
2020180129.tif 000102
【０２８８】
２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチルピロリジン（１４
．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を、２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸
（３８．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）中の混
合物に０℃で加えた。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−ト
リオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１４０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を
加え、その後、ＤＩＰＥＡ（５７．０ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した
後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬに注いだ。各層を分離し、水層を
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、
濃縮し、表題化合物を褐色がかった黄色固体として得た。
【０２８９】
中間体１５／１の代替的な合成：工程ｂ
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン
−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０２９０】
【化１０１】
2020180129.tif 000103
【０２９１】
ＥｔＯＨ（４４０ｍＬ）を、（Ｓ）−エチル４−（２−メチルピロリジン−１−カルボ
ニル）チアゾール−２−カルボキシレート（４０．０ｇ、１４９ｍｍｏｌ、中間体１５／
１、工程ａ）及び１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（４２．４ｇ、４７５
ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、濃縮して乾燥さ
せた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（５回）、
合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔ
ｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して乾燥させ、シリカゲルＦＣＣ（ＤＣＭ中、０か
ら１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。生成物を
ジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物を白色固体として得た。
【０２９２】
中間体１５／２
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン
−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０２９３】
【化１０２】
2020180129.tif 000104
【０２９４】
中間体１５／１の代替的な合成に記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−２−メチル
ピロリジンの代わりに（Ｒ）−２−メチルピロリジンを用いて、表題化合物を調製した。
【０２９５】
中間体１５／３
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピペリジン
−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０２９６】
【化１０３】
2020180129.tif 000105
【０２９７】
中間体１５／１の代替的な合成に記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−２−メチル
ピロリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピペリジンを用いて、表題化合物を調製した。
生成物をジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物を白色固体として得た。
【０２９８】
中間体１５／４
４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０２９９】
【化１０４】
2020180129.tif 000106
【０３００】
中間体１５／１の代替的な合成に記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−２−メチル
ピロリジンの代わりに７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いて、表題化合物を
調製した。
【０３０１】
中間体１５／５
（Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−
（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０３０２】
【化１０５】
2020180129.tif 000107
【０３０３】
中間体１５／１の代替的な合成に記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−２−メチル
ピロリジンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（中間
体１２）を用いて、表題化合物を調製した。
【０３０４】
中間体１６：工程ａ
エチル４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）チアゾール
−２−カルボキシレート
【０３０５】
【化１０６】
2020180129.tif 000108
【０３０６】
２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．４８ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（３
６５ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３７６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ
（１．９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、水（２５ｍＬ）に
注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡ
ｃ＝５／１）によって精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０３０７】
中間体１６
エチル４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−５−（２
，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０３０８】
【化１０７】
2020180129.tif 000109
【０３０９】
エチル４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）チアゾール
−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ；中間体１６、工程ａ）のＤＭ
Ｆ（１０ｍＬ）溶液に、２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（７７０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ；中
間体２）、ＫＯＡｃ（３５０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（５１０ｍｇ、１．９
６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ2
下、１１０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、シリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／
１）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を黄色油状物と
して得た。
【０３１０】
中間体１６／１
（Ｓ）−エチル５−（２−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−
２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カ
ルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０３１１】
【化１０８】
2020180129.tif 000110
【０３１２】
中間体１６について記載した通り、工程ａにおいて、７−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、最後の工程において、
２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１，１
，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体４／３）を用いて、表
題化合物を調製した。
【０３１３】
中間体１６／２
（Ｓ）−エチル５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキ
シプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２−メチルピ
ロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０３１４】
【化１０９】
2020180129.tif 000111
【０３１５】
中間体１６について記載した通り、工程ａにおいて、７−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、最後の工程において、
２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体４）
を用いて、表題化合物を調製した。
【０３１６】
中間体１７
２−（５−ブロモキノリン−８−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプ
ロパン−２−オール
【０３１７】
【化１１０】
2020180129.tif 000112
【０３１８】
メチル８−ブロモキノリン−５−カルボキシレート（２１２ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ
）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（４ｍＬ）中の混合物に、４℃でＣｓＦ（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を４℃で攪拌し、室温まで加温した。２．５日間攪拌した後、１．０Ｎ  ＨＣｌ水
溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ヘプタン中１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３１９】
中間体１８：工程ａ
１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−４−ヨードベンゼン
【０３２０】
【化１１１】
2020180129.tif 000113
【０３２１】
ＤＡＳＴ（７７．８ｇ、４８２ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−ヨードベンズアルデヒ
ド（１００ｇ、３２２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１Ｌ）の溶液に０℃で加えた。得られた混
合物を室温で２時間攪拌した後、氷／水（１Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（８０
０ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾
過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ
＝５０／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３２２】
中間体１８：工程ｂ
１−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロ
エタノン
【０３２３】
【化１１２】
2020180129.tif 000114
【０３２４】
ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１９４ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、２５２ｍｍｏｌ）を、
１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−４−ヨードベンゼン（７０．０ｇ、２１０ｍｍ
ｏｌ、中間体１８、工程ａ）及び無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に−７８℃で滴加した
。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ
−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４９．５ｇ、３１５ｍｍｏｌ）で処理した。得ら
れた混合物をＮ2下、−７８℃で１時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（６００ｍＬ）水溶液
でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（８００ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲル
ＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から４／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３２５】
中間体１８
２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−
ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０３２６】
【化１１３】
2020180129.tif 000115
【０３２７】
テトラブチルアンモニウムフルオリド（４７０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４７０ｍｍｏｌ）
を、１−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオ
ロエタノン（９５．０ｇ、３１３ｍｍｏｌ、中間体１８、工程ｂ）、トリメチル（トリフ
ルオロメチル）シラン（２２３ｇ、１．６ｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液
に−１５℃で滴加した。得られた混合物を−１５℃〜−１０℃で３０分間攪拌し、室温ま
で徐々に加温しつつ２時間攪拌した後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし
、ＥｔＯＡｃで抽出した（８００ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／
ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２０／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３２８】
中間体１９
リチウム４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−５−（
２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプ
ロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０３２９】
【化１１４】
2020180129.tif 000116
【０３３０】
エチル４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−５−（２
，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７
ｍｍｏｌ、中間体１６）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１１ｍｇ、０
．２６ｍｍｏｌ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間攪
拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物を黄色固体として得て、これを更に精製するこ
となく、次の工程で使用した。
【０３３１】
中間体２０：工程ａ
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾール−２−カルボン酸
【０３３２】
【化１１５】
2020180129.tif 000117
【０３３３】
４−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルチアゾール−２，４−ジカルボキシレート（１６５ｍ
ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、中間体１０、工程ａ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水
溶液（１ｍＬ、０．５Ｎ）を加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去
し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用い、残渣をｐＨ＜２に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回
）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾
燥させ、表題化合物を黄色固体として得た。
【０３３４】
中間体２０：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−４−カルボキ
シレート
【０３３５】
【化１１６】
2020180129.tif 000118
【０３３６】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾール−２−カルボン酸（１２７ｍｇ、０
．５５ｍｍｏｌ、中間体２０、工程ａ）、ＨＡＴＵ（３１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及
びＤＩＰＥＡ（１７７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を室温で１時間
攪拌し、次いで、チオモルホリン（６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩
攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し
、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（
ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７／１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０３３７】
中間体２０：工程ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（チオモルホリン−４−
カルボニル）チアゾール−４−カルボキシレート
【０３３８】
【化１１７】
2020180129.tif 000119
【０３３９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−４−カルボキ
シレート（１３９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、中間体２０、工程ｂ）、２−（４−ブロモ−
２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−
オール（１８９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、中間体２）及びＮａ2ＣＯ3（１１７ｍｇ、１．
１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ａｒ下、ＰＰｈ3（１１５ｍｇ、０．４３８
ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１２０
℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して
乾燥させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）によって精製し、表
題化合物を白色固体として得た。
【０３４０】
中間体２０
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（チオモルホリン−４−カルボニル）チア
ゾール−４−カルボン酸
【０３４１】
【化１１８】
2020180129.tif 000120
【０３４２】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（チオモルホリン−４−
カルボニル）チアゾール−４−カルボキシレート（１８５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、中
間体２０、工程ｃ）のＨＣｌ（３ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）溶液を室温で１時間
攪拌し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を褐色固体として得た。
【０３４３】
中間体２０／１：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニ
ル）チアゾール−４−カルボキシレート
【０３４４】
【化１１９】
2020180129.tif 000121
【０３４５】
中間体２０の工程ａ及びｂについて記載した通り、工程ｂにおいて、チオモルホリンの
代わりに２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いて、表題化合物を調製した
。
【０３４６】
中間体２０／１：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
−６−カルボニル）チアゾール−４−カルボキシレート
【０３４７】
【化１２０】
2020180129.tif 000122
【０３４８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニ
ル）チアゾール−４−カルボキシレート（４７１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体２０／
１、工程ａ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２４９ｍｇ、１．４５ｍｍｏ
ｌ、８５％）を０℃で加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＮａＨＳＯ3でクエ
ンチし、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を食
塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を黄
色固体として得た。
【０３４９】
中間体２０／１
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピ
ロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）チアゾール−４−カルボン酸
【０３５０】
【化１２１】
2020180129.tif 000123
【０３５１】
中間体２０の工程ｃ及び最後の工程について記載した通り、工程ｃにおいて、ｔｅｒｔ
−ブチル２−（チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−４−カルボキシレートの
代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘ
プタン−６−カルボニル）チアゾール−４−カルボキシレート（中間体２０／１、工程ｂ
）を用いて、表題化合物を調製した。
【０３５２】
中間体２１：工程ａ
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール
−２−カルボキサミド
【０３５３】
【化１２２】
2020180129.tif 000124
【０３５４】
中間体１０の工程ｂ及び最後の工程について記載した通り、４−ｔｅｒｔ−ブチル２−
エチルチアゾール−２，４−ジカルボキシレートの代わりにエチル４−（ヒドロキシメチ
ル）チアゾール−２−カルボキシレートを用いて、表題化合物を調製した。
【０３５５】
中間体２１：工程ｂ
５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−
２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０３５６】
【化１２３】
2020180129.tif 000125
【０３５７】
２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−
ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３７３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、中間体１８）、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−
２−カルボキサミド（４０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、中間体２１、工程ａ）、Ｋ2ＣＯ3
（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）
、ＰＣｙ3・ＨＢＦ4（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＰｉｖＯＨ（１３ｍｇ、０．１
３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）溶液をアルゴン下、１０５℃で一晩加熱した。混合
物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、層を分離させた。有機層を水及び食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルＦ
ＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製
し、表題化合物を白色固体として得た。
【０３５８】
中間体２１
５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−
２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル）カルバモイル）チアゾール−４−カルボン酸
【０３５９】
【化１２４】
2020180129.tif 000126
【０３６０】
中間体１４の工程ｃについて記載した通り、エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１
，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル
）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりに５−（２−
（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキ
シプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４
−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキサミド（中間体２１、工程ｂ）を用い
て、表題化合物を調製した。
【０３６１】
中間体２２：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カル
バモイル）チアゾール−４−カルボキシレート
【０３６２】
【化１２５】
2020180129.tif 000127
【０３６３】
中間体２０の工程ｂについて記載した通り、チオモルホリンの代わりに３−アミノ−２
，２−ジメチルプロパンアミドを用いて、表題化合物を調製した。
【０３６４】
中間体２２：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カル
バモイル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート
【０３６５】
【化１２６】
2020180129.tif 000128
【０３６６】
中間体２０の工程ｃについて記載した通り、ｔｅｒｔ−ブチル２−（チオモルホリン−
４−カルボニル）チアゾール−４−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（
（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバモイル）チアゾール−４
−カルボキシレート（中間体２２、工程ａ）を用いて、表題化合物を調製した。
【０３６７】
中間体２２
２−（（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５−
（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシ
プロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−４−カルボン酸
【０３６８】
【化１２７】
2020180129.tif 000129
【０３６９】
中間体２０の合成について記載した通り、ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、表題５−（２，
３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパ
ン−２−イル）フェニル）−２−（チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−４−
カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２，２−ジメチル−
３−オキソプロピル）カルバモイル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３
，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）チアゾール
−４−カルボキシレート（中間体２２、工程ｂ）を化合物を調製した。
【０３７０】
中間体２３：工程ａ
１−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２，２−
トリフルオロエタノン
【０３７１】
【化１２８】
2020180129.tif 000130
【０３７２】
５−ブロモ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．５ｇ、９．９５
ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ
（４．１４ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を加え、得られた混合物を−７
８℃で３０分間攪拌した。次いで、エチル２，２，２−トリフルオロアセテート（１．７
ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ
水溶液（５ｍＬ）を加えることによって混合物をクエンチし、食塩水で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
させ、濾過して、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１
／５０から１／２０）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０３７３】
中間体２３
２−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０３７４】
【化１２９】
2020180129.tif 000131
【０３７５】
１−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２，２−
トリフルオロエタノン（１．２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、中間体２３、工程ａ）及びＴＭＳ
ＣＦ3（２．６５ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−１０℃ま
で冷却した。次いで、ＴＢＡＦ（９７４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）
溶液を加え、直後に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１
０分間攪拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（
２０ｍＬ）とに分配した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層
を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。
残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０３７６】
中間体２３／１
２−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキ
サフルオロプロパン−２−オール
【０３７７】
【化１３０】
2020180129.tif 000132
【０３７８】
中間体２３について記載した通り、工程ａにおいて、５−ブロモ−２−ヨード−４−（
トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５−ブロモ−２−ヨード−４−メチルピリジン
を用いて、表題化合物を調製した。
【０３７９】
中間体２４：工程ａ
２−ブロモ−５−ヨードフェノール
【０３８０】
【化１３１】
2020180129.tif 000133
【０３８１】
三臭化ホウ素（５２．８ｇ、２１１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）からなる溶液
を、１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（３３．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及
びＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液に０℃で滴加した。得られた混合物を徐々に室温まで加温
しつつ、１６時間攪拌した後、水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（４５０ｍＬ
×３回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、
濃縮して乾燥させて粗製の表題生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡ
ｃ＝１０／１から２／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３８２】
中間体２４：工程ｂ
１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードベンゼン
【０３８３】
【化１３２】
2020180129.tif 000134
【０３８４】
ジフルオロメチルトリフルオロメタンスルホネート（４０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、２
−ブロモ−５−ヨードフェノール（２９．０ｇ、９７．０ｍｍｏｌ、中間体２４、工程ａ
）、ＫＯＨ水溶液（２２８ｍＬ、８Ｍ、１．８２ｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）の
溶液に滴加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、水（１Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ
で抽出した（８００ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し
、濃縮して乾燥させ、表題化合物を得た。
【０３８５】
中間体２４：工程ｃ
１−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２，２，２−トリフルオ
ロエタノン
【０３８６】
【化１３３】
2020180129.tif 000135
【０３８７】
ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（６２ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、８１ｍｍｏｌ）を、１−
ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードベンゼン（２４ｇ、６７ｍｍｏｌ、中
間体２４、工程ｂ）及び無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に−７８℃で滴加した。得られ
た混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキ
シ−Ｎ−メチルアセトアミド（１３ｇ、８１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を−
７８℃で４時間攪拌した後、−１０℃〜５℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を用いてクエンチし
た。次いで、得られた混合物を２０℃で５分間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ
）水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これを更に精製
することなく、次の工程で使用した。
【０３８８】
中間体２４
２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，１，１，３，３，３
−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０３８９】
【化１３４】
2020180129.tif 000136
【０３９０】
テトラブチルアンモニウムフルオリド（９４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、９４ｍｍｏｌ）を、
１−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロ
エタノン（２０ｇ、６３ｍｍｏｌ、中間体２４、工程ｃ）、トリメチル（トリフルオロメ
チル）シラン（４４．６ｇ、３１４ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に−
１５℃で滴加した。得られた混合物を−１５℃〜−１０℃で３０分間攪拌し、室温まで徐
々に加温しつつ１時間攪拌した後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１６０ｍＬ）でクエンチし、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、粗生成物を得て、これをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙ
ｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０×５０ｍｍ×１０μｍカラム（溶出液：０．０５％Ｎ
Ｈ3を含む、ＣＨ3ＣＮ及びＨ2Ｏを４０％から８０％（ｖ／ｖ））を用いた分取ＨＰＬＣ
によって精製した。純粋画分を回収し、減圧下で揮発物を除去した。残渣を水（１０ｍＬ
）に懸濁させ、混合物を凍結し、次いで、凍結乾燥させて乾燥し、表題化合物を得た。
【０３９１】
中間体２５：工程ａ
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０３９２】
【化１３５】
2020180129.tif 000137
【０３９３】
ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（７４ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、９６ｍｍｏｌ）を、１−
ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（２５ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（
２００ｍＬ）の溶液に−６５℃で滴加した。得られた混合物を−６５℃で３０分間攪拌し
、次いで、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２５．
１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＮ2下、室温まで徐々に加温しつ
つ、１８時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ）水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽
出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し
、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをＰＥ（５０ｍＬ）を用いて粉砕した。懸濁
物を減圧濾過によって単離し、濾過ケーキをＰＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。この固体を減
圧下で更に乾燥させ、表題化合物を得た。
【０３９４】
中間体２５
２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオ
ロプロパン−２−オール
【０３９５】
【化１３６】
2020180129.tif 000138
【０３９６】
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（７
．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、中間体２５、工程ａ）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラ
ン（１７．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、−１５℃で
テトラブチルアンモニウムフルオリド（３７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３７ｍｍｏｌ）を滴加
した。得られた混合物を室温まで徐々に加温しつつ、１．５時間攪拌した後、２Ｎ  ＨＣ
ｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３回）。合
わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を
得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から２／１）によって精製
し、表題化合物を得た。
【０３９７】
中間体２６：工程ａ
４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロアニリン
【０３９８】
【化１３７】
2020180129.tif 000139
【０３９９】
ＮＢＳ（４２．８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−３−フルオロアニリン（３５
．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温
で１６時間攪拌した後、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×
３回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて
粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から５／１）に
よって精製し、表題化合物を得た。
【０４００】
中間体２６：工程ｂ
１−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン
【０４０１】
【化１３８】
2020180129.tif 000140
【０４０２】
ＮａＮＯ2（２４．６ｇ、３５７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（７１．０ｇ、４２８ｍｍｏｌ）及
びＨ2Ｏ（３００ｍＬ）からなる溶液を、４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロアニリ
ン（３２．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ、中間体２６、工程ａ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水
和物（８６．０ｇ、４９９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４００ｍＬ）の溶液に０℃で
滴加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、水（５００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３回）。合わせた抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、
濾過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡ
ｃ＝１０／１から５／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４０３】
中間体２６：工程ｃ
１−（４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ
エタノン
【０４０４】
【化１３９】
2020180129.tif 000141
【０４０５】
１−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１５ｇ、４５ｍｍｏｌ
、中間体２６、工程ｂ）及び無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・Ｌ
ｉＣｌ（４１ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、４５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。得られた
混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチルアセトアミド（１４ｇ、８９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＮ2
下、室温まで徐々に加温しつつ、４時間攪拌した後、水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した（３００ｍＬ×２回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、
濾過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡ
ｃ＝５０／１から５／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４０６】
中間体２６
２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−
ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０４０７】
【化１４０】
2020180129.tif 000142
【０４０８】
テトラブチルアンモニウムフルオリド（８３．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、８３．５ｍｍｏ
ｌ）を、１−（４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフ
ルオロエタノン（１７ｇ、５６ｍｍｏｌ、中間体２６、工程ｃ）、トリメチル（トリフル
オロメチル）シラン（３９．６ｇ、２７８ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶
液に−１５℃で滴加した。得られた混合物を−１５℃で０．５時間攪拌し、室温まで徐々
に加温しつつ、１６時間攪拌した後、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（
２００ｍＬ×２回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し
て乾燥させ、粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１
から５０／１）によって精製し、不純物を含む生成物を得て、これを更にＰｈｅｎｏｍｅ
ｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０×８０ｍｍ×１０μｍカラム（溶出液：
０．１％ＴＦＡを含む、４４％から７４％（ｖ／ｖ）のＣＨ3ＣＮ及びＨ2Ｏ）を用いた分
取ＨＰＬＣによって精製した。純粋画分を回収し、減圧下で揮発物を除去した。残渣をＨ
2Ｏ（１００ｍＬ）に再び溶解し、得られた溶液を、固体ＮａＨＣＯ3を用いてｐＨ＝８に
調節し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を得た。
【０４０９】
中間体２７：工程ａ
１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン
【０４１０】
【化１４１】
2020180129.tif 000143
【０４１１】
ＤＡＳＴ（４０．０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデ
ヒド（３０．０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３００ｍＬ）の溶液に０℃で加えた。
得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、氷／水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣ
Ｍで抽出した（５００ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を得た。
【０４１２】
中間体２７：工程ｂ
３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン
【０４１３】
【化１４２】
2020180129.tif 000144
【０４１４】
Ｆｅ（６２ｇ、１．１ｍｏｌ）を、１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−３−ニ
トロベンゼン（３３．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ、中間体２７、工程ａ）、ＮＨ4Ｃｌ（５．
９０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１００ｍＬ）の溶液に
加えた。得られた混合物を室温で６時間攪拌した。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の
パッドに通して濾過し、パッドをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して乾燥
させ、表題化合物を得た。
【０４１５】
中間体２７：工程ｃ
４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン
【０４１６】
【化１４３】
2020180129.tif 000145
【０４１７】
ＮＢＳ（３２．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を、３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ
アニリン（３０．５ｇ、１５５ｍｍｏｌ、中間体２７、工程ｂ）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ
）の溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、水（３００ｍＬ
）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３００ｍＬ×４回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ
（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から５／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４１８】
中間体２７：工程ｄ
１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−ヨードベンゼン
【０４１９】
【化１４４】
2020180129.tif 000146
【０４２０】
ＮａＮＯ2（８．６０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２０．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）及
びＨ2Ｏ（７５ｍＬ）の溶液を、４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ
アニリン（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ、中間体２７、工程ｃ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水
和物（１８．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２００ｍＬ）の溶液に０℃で
滴加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した（２００ｍＬ×３回）。合わせた抽出物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（２０
０ｍＬ×３回）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し
、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１
０／１から５／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４２１】
中間体２７：工程ｅ
１−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−２，２，２
−トリフルオロエタノン
【０４２２】
【化１４５】
2020180129.tif 000147
【０４２３】
ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（６．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、７．８ｍｍｏｌ）を、
１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−ヨードベンゼン（２．０ｇ
、５．７ｍｍｏｌ、中間体２７、工程ｄ）及び無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に−７８℃
で滴加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、２，２，２−トリフ
ルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）で処理し
た。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、Ｎ2下、室温まで徐々に加温しつつ、２
時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し
た（６０ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮
して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１
から４／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４２４】
中間体２７
２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−１，１，１
，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０４２５】
【化１４６】
2020180129.tif 000148
【０４２６】
テトラブチルアンモニウムフルオリド（７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、７ｍｍｏｌ）を、１−
（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリ
フルオロエタノン（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、中間体２７、工程ｅ）、トリメチル（ト
リフルオロメチル）シラン（３．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶
液に−１５℃で滴加した。得られた混合物を−１５℃〜−１０℃で３０分間攪拌し、室温
まで徐々に加温しつつ、１時間攪拌した後、２ＮＨＣｌ水溶液（１６ｍＬ）でクエンチし
、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／
ＥｔＯＡｃ＝１０／１から６／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４２７】
中間体２８：工程ａ
カリウム（Ｓ）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カ
ルボキシレート
【０４２８】
【化１４７】
2020180129.tif 000149
【０４２９】
t−ＢｕＯＫ（１３．８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−エチル４−（２−メチルピ
ロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート（３０．０ｇ、１１２ｍ
ｍｏｌ、中間体１５／１、工程ａ）、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４０ｍＬ）から
なる溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で２時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し
、残渣をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２回）
。水層をドライアイス／アセトンを用いて凍結させ、次いで、凍結乾燥して乾燥させ、表
題化合物を得た。
【０４３０】
中間体２８
（Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−（２−メチルピロリジ
ン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０４３１】
【化１４８】
2020180129.tif 000150
【０４３２】
ＥＤＣＩ（４．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、１−（アミノメチル）シクロブタノール（１
．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、カリウム（Ｓ）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニ
ル）チアゾール−２−カルボキシレート（３．６ｇ、１３ｍｍｏｌ、中間体２８、工程ａ
）、ＨＯＢｔ（３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）及
びＴＨＦ（１００ｍＬ）からなる溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し
た後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）及び食塩水（
３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を
、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０
μｍカラム（溶出液：０．２２５％のＨＣＯＯＨを含む、５％から４５％（ｖ／ｖ）のＣ
Ｈ3ＣＮ及びＨ2Ｏ）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋画分を回収し、濃縮して
乾燥させた。残渣を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、ドライアイス／アセトンを用いて混合物
を凍結し、次いで、凍結乾燥させて乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。
【０４３３】
（実施例１）：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロ
キシプロパン−２−イル）ナフタレン−１−イル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピル）カルバモイル）チアゾール−４−カルボキシレート
【０４３４】
【化１４９】
2020180129.tif 000151
【０４３５】
２−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
プロパン−２−オール（６００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、中間体１）、ｔｅｒｔ−ブチル
２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）チアゾール−４−カルボ
キシレート（７４６ｇ、２．００ｍｍｏｌ、中間体１０）、ＫＯＡｃ（３９２ｍｇ、４．
００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（５
２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に窒素を５分間パージし、次い
で、１２０℃で一晩攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、濃縮して乾燥させ、残渣
を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０４３６】
（実施例１）：工程ｂ
５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２
−イル）ナフタレン−１−イル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カル
バモイル）チアゾール−４−カルボン酸
【０４３７】
【化１５０】
2020180129.tif 000152
【０４３８】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロ
キシプロパン−２−イル）ナフタレン−１−イル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピル）カルバモイル）チアゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３３
８ｍｍｏｌ、実施例１、工程ａ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（
３Ｍ、２ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。得られた溶液
を濃縮して乾燥させた。残渣をヘキサンを用いて粉砕し、減圧下で乾燥させ、表題化合物
を白色固体として得た。
【０４３９】
（実施例１）
５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２
−イル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−
（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０４４０】
【化１５１】
2020180129.tif 000153
【０４４１】
５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２
−イル）ナフタレン−１−イル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カル
バモイル）チアゾール−４−カルボン酸（１７９ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、実施例１、
工程ｂ）、４−メチル−ピペリジン（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２
９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（３．０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽
出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）及び食塩水で連続して洗浄し、無水Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、
表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐ
ｍ  ９．１３−９．１０（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７
．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．３
３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９
（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３
７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．
３２（ｓ，６Ｈ），１．２９−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９７（ｍ，１Ｈ）
，０．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．４７−０．４４（ｍ，１Ｈ），−０．２
２−０．２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４２】
（実施例２）
４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−５−（２，３−
ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−
２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−
カルボキサミド
【０４４３】
【化１５２】
2020180129.tif 000154
【０４４４】
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）カルバモイル）チアゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、中間体
９）、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ
）、ＤＩＰＥＡ（１３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４３
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮して乾燥させた。残渣を分
取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3
，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．８０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．４８（
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）
。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４５】
実施例２／１：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フ
ルオロ−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０４４６】
【化１５３】
2020180129.tif 000155
【０４４７】
実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わり
に（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−メチルピペリジン塩酸塩（中間体１３）を用いて
、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，回転異性体の混合物
）：δ  ｐｐｍ  ７．７３−７．５２（ｍ，２Ｈ），５．３４−３．９４（ｍ，２Ｈ），
３．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．２２−
１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２９−０．８８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ
（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４８】
実施例２／２：（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘ
キサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（４，４−ジフル
オロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０４４９】
【化１５４】
2020180129.tif 000156
【０４５０】
実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わり
に（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（中間体１２）を用いて、
表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）
：δ  ｐｐｍ  ７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．４
９−３．４２（ｍ，５Ｈ），２．６３−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ
，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５１】
実施例２／３ａ、実施例２／３ｂ及び実施例２／３ｃ：５−（２，３−ジクロロ−４−
（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェ
ニル）−４−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０４５２】
【化１５５】
2020180129.tif 000157
【０４５３】
表題化合物（実施例２／３ａ）を、実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２
．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わりに３−フルオロ−３−メチルピロリジンを用いて調製
した。ラセミ体の実施例２／３ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ４．６
×１５０ｍｍカラム；相：ヘキサン／ＩＰＡ＝９：１；流速：１．０ｍＬ／分；ｗ＝２５
４ｎＭ；Ｔ＝３５℃）によって分離し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出する
異性体は、実施例２／３ｂであった：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，回転異性
体の混合物）：δ  ｐｐｍ  ７．７４−７．４７（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．４１（ｍ
，６Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．３
２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４０．１［Ｍ＋Ｈ］+。２番目に溶出する異性体は、
実施例２／３ｃであった：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，回転異性体の混合物
）：δ  ｐｐｍ  ７．７４−７．４７（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．４１（ｍ，６Ｈ），
２．３３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｓ，６
Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５４】
実施例２／４：４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボニル）−
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロ
キシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チ
アゾール−２−カルボキサミド
【０４５５】
【化１５６】
2020180129.tif 000158
【０４５６】
実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わり
に２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）：δ  ｐｐｍ  ７．７６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
），５．５２−３．４５（ｍ，６Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１
．８４（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，７Ｈ），１．０８−１．０６（ｍ，１Ｈ
）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５７】
実施例２／５：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−エチル−Ｎ2−（２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ4−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール
−２，４−ジカルボキサミド
【０４５８】
【化１５７】
2020180129.tif 000159
【０４５９】
実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わり
にＮ−エチル−２，２，２−トリフルオロエタンアミンを用いて、表題化合物を調製した
。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７４−７．４７（ｍ，３
Ｈ），５．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２４−３．３８（ｍ，６Ｈ），１．８９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ
）：ｍ／ｚ  ６６４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６０】
実施例２／６：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ2−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル）−Ｎ4−メチル−Ｎ4−プロピルチアゾール−２，４−ジカルボキサミド
【０４６１】
【化１５８】
2020180129.tif 000160
【０４６２】
実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わり
にＮ−メチルプロパン−１−アミンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．６２−７．５１（ｍ，３Ｈ），５．５３（
ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，
１Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．０１
−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），０
．８３−０．７４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６３】
実施例２／７：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ2−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル）−Ｎ4−イソブチル−Ｎ4−メチルチアゾール−２，４−ジカルボキサミ
ド
【０４６４】
【化１５９】
2020180129.tif 000161
【０４６５】
実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わり
にＮ，２−ジメチルプロパン−１−アミンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７８−７．５３（ｍ，３Ｈ），５．
７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１．３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．７Ｈ），２．９３（ｓ，
１Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），１．９３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ
），０．７７−０．７１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２４．１［Ｍ＋Ｈ］
+。
【０４６６】
実施例２／８：（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘ
キサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ
−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−
２−カルボキサミド
【０４６７】
【化１６０】
2020180129.tif 000162
【０４６８】
実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わり
に（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７３−７．５０（ｍ，３Ｈ），５．４９（ｂ
ｒ  ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．３９（ｍ，５Ｈ），
２．１０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２２
．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６９】
実施例２／８の代替的な合成
実施例１５に記載した通り、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）
−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−
ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパ
ン−２−オール（中間体２）を用いて、表題化合物を調製した。
【０４７０】
実施例２／９：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）−４−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）チア
ゾール−２−カルボキサミド
【０４７１】
【化１６１】
2020180129.tif 000163
【０４７２】
実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わり
に３−（トリフルオロメチル）アゼチジンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．８５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．
５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．５９（ｍ，１Ｈ），４
．２７−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２９
（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
６６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７３】
実施例２／１０：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジ
ン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−
カルボキサミド
【０４７４】
【化１６２】
2020180129.tif 000164
【０４７５】
実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わり
に４−フルオロピペリジンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４２（ｍ，
１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９
３−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．４０（ｍ，４Ｈ），
３．３３−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｓ，６
Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７６】
実施例２／１１：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ2−（２−ヒドロキシ−２
−メチルプロピル）−Ｎ4−イソロピル−Ｎ4−メチルチアゾール−２，４−ジカルボキサ
ミド
【０４７７】
【化１６３】
2020180129.tif 000165
【０４７８】
実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わり
にＮ−メチルプロパン−２−アミンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．８０−７．５０（ｍ，３Ｈ），５．４９（
ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，０．４６Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，
０．５４Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１．６２Ｈ），２．６
５（ｓ，１．３８Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．０６−１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７９】
実施例２／１２：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（３，３−ジフルオロピ
ロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール
−２−カルボキサミド
【０４８０】
【化１６４】
2020180129.tif 000166
【０４８１】
実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わり
に３，３−ジフルオロピロリジンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７
．５６（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），
４．１４−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ
（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８２】
実施例２／１３：Ｎ4−シクロブチル−５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ2−
（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ4−メチルチアゾール−２，４−ジカルボ
キサミド
【０４８３】
【化１６５】
2020180129.tif 000167
【０４８４】
実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わり
にＮ−メチルシクロブタンアミンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５２−７
．４９（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８４−４．７５（ｍ，０．２５
Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，０．７５Ｈ），３．４８−３．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，２．２５Ｈ），２．７９（ｓ，０．７５Ｈ），２．２０−１
．９８（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４９（ｍ，３Ｈ
），１．３１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８５】
実施例２／１４：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−エチル−Ｎ2−（２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ4−（２−メトキシエチル）チアゾール−２，４−
ジカルボキサミド
【０４８６】
【化１６６】
2020180129.tif 000168
【０４８７】
実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わり
にＮ−エチル−２−メトキシエタンアミンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７４−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．
４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，７Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，
１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２３−１．０６（ｍ，３Ｈ
）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８８】
実施例２／１５：Ｎ4−シクロブチル−５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ4−
エチル−Ｎ2−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２，４−ジカルボ
キサミド
【０４８９】
【化１６７】
2020180129.tif 000169
【０４９０】
実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わり
にＮ−エチルシクロブタンアミンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．６６−７．５０（ｍ，３Ｈ），４．０７−３
．２１（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．４８（ｍ，７Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．２
６−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
６３６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９１】
実施例２／１６：（Ｒ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−
ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール
−２−カルボキサミド
【０４９２】
【化１６８】
2020180129.tif 000170
【０４９３】
実施例２に記載した通り、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の代わり
に（Ｒ）−２−メチルピロリジンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７４−７．５０（ｍ，３Ｈ），５．５１（ｂ
ｒ  ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．３８（ｍ，５Ｈ），
２．１１−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２２
．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９４】
（実施例３）
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−Ｎ2−（２−ヒドロキシ
−２−メチルプロピル）チアゾール−２，４−ジカルボキサミド
【０４９５】
【化１６９】
2020180129.tif 000171
【０４９６】
リチウム５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−
２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾ
ール−２−カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、中間体７）、１−アミノ
−２−メチル−プロパン−２−オール（２７．６ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥ
Ａ（１０１ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を濃縮して乾燥させ
、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０−
７．５５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，２
Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．１２−１．０５（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ  ６１０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９７】
実施例３／１：Ｎ2−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−５−（２，３−ジクロロ
−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル
）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジエチルチアゾール−２，４−ジカルボキサミド
【０４９８】
【化１７０】
2020180129.tif 000172
【０４９９】
実施例３に記載した通り、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに
３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンニトリルを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ９．２３−９．１５（ｍ，２
Ｈ），７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８
（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．１８（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ
），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５００】
実施例３／２：Ｎ2−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−５−
（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシ
プロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジエチルチアゾール−２，４−ジカルボキ
サミド
【０５０１】
【化１７１】
2020180129.tif 000173
【０５０２】
実施例３に記載した通り、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに
３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミドを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．９１−７．９０（ｍ，１Ｈ），
７．７６−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４９
−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１
．１８−１．０７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０３】
実施例３／３ａ及び実施例３／３ｂ：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３
，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4
−ジエチル−Ｎ2−（６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−イル）チアゾール−２
，４−ジカルボキサミド
【０５０４】
【化１７２】
2020180129.tif 000174
【０５０５】
実施例３に記載した通り、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに
６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−アミンを用い、ラセミ体の表題化合物を調製
した。このラセミ体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ
、ヘキサン：ＥｔＯＨ：ジエチルアミン＝９０／１０／０．２）によって分離し、２種類
の分離したエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例３／３ａで
あった：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．７５−７．６５（
ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１８（ｍ，１Ｈ）
，３．８８−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．
１５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４２（ｍ，３Ｈ）
，１．０８−０．９５（ｍ，６Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．
６０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６４８．０［Ｍ＋Ｈ］+。２番目に溶出するエナン
チオマーは、実施例３／３ｂであった：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  
ｐｐｍ  ７．８０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７
．１９−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．３９
（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），１
．６２−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．０８−０．９５（ｍ，６Ｈ），０．８８−０．８２
（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６４８．０ｍ／ｚ［
Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０６】
実施例３／４：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５
−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルチアゾール−４−カル
ボキサミド
【０５０７】
【化１７３】
2020180129.tif 000175
【０５０８】
実施例３に記載した通り、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに
（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオールを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５５
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２６−５．２２（ｍ
，１Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．６
３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ），
３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８
５（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０５（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３８．
０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０９】
実施例３／５：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−Ｎ2−（
（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）チアゾール−２，４−ジカルボキサミ
ド
【０５１０】
【化１７４】
2020180129.tif 000176
【０５１１】
実施例３に記載した通り、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに
３−（アミノメチル）オキセタン−３−オールを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ），
７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６０−４．
５８（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，２Ｈ）
，３．４５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．
０４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１２】
実施例３／６：（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘ
キサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−
Ｎ2−（２−ヒドロキシプロピル）チアゾール−２，４−ジカルボキサミド
【０５１３】
【化１７５】
2020180129.tif 000177
【０５１４】
実施例３に記載した通り、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに
（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７６−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．
４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，
１Ｈ），３．４６−３．１８（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２８（ｄ
，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９６
．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１５】
実施例３／７：（Ｒ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘ
キサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−
Ｎ2−（２−ヒドロキシプロピル）チアゾール−２，４−ジカルボキサミド
【０５１６】
【化１７６】
2020180129.tif 000178
【０５１７】
実施例３に記載した通り、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに
（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７６−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．
４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，
１Ｈ），３．４６−３．１８（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２８（ｄ
，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９６
．０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１８】
実施例３／８：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−Ｎ2−（
オキセタン−３−イル）チアゾール−２，４−ジカルボキサミド
【０５１９】
【化１７７】
2020180129.tif 000179
【０５２０】
実施例３に記載した通り、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに
オキセタン−３−アミンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３
００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３０−５．２２（ｍ，１
Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．
２４−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ  ５９４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２１】
実施例３／９：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−Ｎ2−（
（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）チアゾール−２，４−ジカルボキサミド
【０５２２】
【化１７８】
2020180129.tif 000180
【０５２３】
実施例３に記載した通り、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに
１−（アミノメチル）シクロプロパノールを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７５−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．
５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３
（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｂ
ｒ  ｓ，１Ｈ），１．０６（ｍ，６Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７２−
０．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２４】
（実施例３／１０）
４−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−５−（２
，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０５２５】
【化１７９】
2020180129.tif 000181
【０５２６】
リチウム４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−５−（
２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプ
ロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体１９）から、
実施例３に記載した手順を用い、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わ
りにピペラジン−２−オンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ９．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５−８．１９
（ｍ，１Ｈ），８．００−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），
３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２９（
ｓ，１Ｈ），１．６７−１．４０（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４５．５［
Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２７】
（実施例３／１１）
４−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−５−（２
，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−２，６−ジオン
【０５２８】
【化１８０】
2020180129.tif 000182
【０５２９】
リチウム４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−５−（
２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプ
ロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体１９）から、
実施例３に記載した手順を用い、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わ
りにピペラジン−２，６−ジオンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １１．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１８（
ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１−７．６０（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．５１
（ｓ，４Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，４Ｈ）。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３０】
（実施例４）
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジエチルチアゾール−２，４−ジカ
ルボキサミド
【０５３１】
【化１８１】
2020180129.tif 000183
【０５３２】
エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２
−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾー
ル−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、中間体７、工程ａ）のＮＨ
3エタノール溶液（４Ｍ、５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中の混合物をオートクレーブ
中、８０℃で一晩攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、濃縮して乾燥させ、残渣を
分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3Ｏ
Ｄ，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．２０−７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７（
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．４７（ｍ，４Ｈ），１．０４−１．１７（
ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３３】
（実施例５）
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（３−ヒドロキシ−３
−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）チアゾール−４
−カルボキサミド
【０５３４】
【化１８２】
2020180129.tif 000184
【０５３５】
３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ、０．
３８ｍｍｏｌ、中間体１１）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、エチル５−（２，３−ジク
ロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−
イル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボキシレート（
２１６ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、中間体７、工程ａ）及びＫ2ＣＯ3（１０５ｍｇ、０．
７６１ｍｍｏｌ）に加えた。添加後、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を水（３
０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（
２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲ
ルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（添加剤
として０．０５％  ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．１１−７．４９（ｍ，２Ｈ），
５．０２−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４
０（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．３８（ｍ，４Ｈ），
１．３０−１．１８（ｍ，９Ｈ），１．０９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６
５１．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３６】
（実施例６）
（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒ
ドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（２，２−ジオキシド−２−チア−６−
アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）チアゾール−４−イル）（４−フルオ
ロピペリジン−１−イル）メタノン
【０５３７】
【化１８３】
2020180129.tif 000185
【０５３８】
リチウム５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−
２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−
カルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート（３３９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、中間
体８）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及び
ＨＯＡｔ（３３１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、
次いで、２−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシドシュウ酸塩
（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、
ＨＡＴＵ（４６６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ2Ｏ
で希釈し、ＤＣＭで抽出した．有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾
過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によ
って精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），
７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４
５（ｍ，６Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，３Ｈ），
３．３４（ｓ，２Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６
９８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３９】
実施例６／１：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエ
タン−３−イル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−
カルボキサミド
【０５４０】
【化１８４】
2020180129.tif 000186
【０５４１】
実施例６に記載した通り、２−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジ
オキシドシュウ酸塩の代わりに３−アミノチエタン１，１−ジオキシドを用いて、表題化
合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．９１（ｓ
，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６
０−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ
，１Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），１．８３−１．６
３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４２】
実施例６／２：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン
−１−カルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）チアゾール−２−カル
ボキサミド
【０５４３】
【化１８５】
2020180129.tif 000187
【０５４４】
実施例６に記載した通り、２−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジ
オキシドシュウ酸塩の代わりに４−アミノ−２−メチルブタン−２−オールを用いて、表
題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．０８
−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，１Ｈ），５．９９−５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝４７．４Ｈｚ，
１Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３
．５１−３．４３（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ
）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４５】
（実施例７）
５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−
２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−
カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキ
サミド
【０５４６】
【化１８６】
2020180129.tif 000188
【０５４７】
４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド２６３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、中間体６／
１）、２−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，１，１，３，３，
３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ；中間体５）
、ＰＰｈ3（２３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１５７ｍｇ、１．６ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を
窒素下、室温で加えた。次いで、混合物を１１０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、濾過
した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、次
いで、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／１）によって精製し、表題化合物を白色固体
として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．８５−７．８
１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）
，５．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８４−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０８
（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２
．９４−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ
），１．２９−１．２５（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２８．２［Ｍ＋Ｈ］
+。
【０５４８】
（実施例８）
（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒ
ドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキ
シピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−４−イル）（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ
−２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０５４９】
【化１８７】
2020180129.tif 000189
【０５５０】
（Ｓ）−エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（４，４−ジフルオロ−２
−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート（１００ｍｇ
、０．１６ｍｍｏｌ、中間体１４）、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオール塩
酸塩（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭ
ｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し
た（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、
濃縮して乾燥させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得
た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ９．１７（ｂｒ  ｓ，
１Ｈ），７．８７−７．６５（ｍ，２Ｈ），５．１９−４．８７（ｍ，３Ｈ），４．４０
−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．４５（ｍ，
２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｑ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），
１．２９−１．２１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８５．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５１】
（実施例９）
（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）（２−（（３Ｒ，
５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−（１，１，１
，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフル
オロメトキシ）フェニル）チアゾール−４−イル）メタノン
【０５５２】
【化１８８】
2020180129.tif 000190
【０５５３】
２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，１，１，３，３，
３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、中間体４／
１）及び（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）（２−（（
３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−４−イ
ル）メタノン（１４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、中間体１５）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に
、ＫＯＡｃ（７４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１９９ｍｇ、０．７５９ｍｍｏ
ｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合
物をＮ2下、１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ
で抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物
を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ９
．２９（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ
），５．２１−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．１３−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．４６−４
．３１（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．４８（ｍ，２Ｈ
），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２
．１１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．１４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７０
１．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５４】
（実施例９／１）
（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）（２−（（３Ｒ，
５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−（１，１，１
，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフル
オロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）メタノン
【０５５５】
【化１８９】
2020180129.tif 000191
【０５５６】
実施例９に記載した通り、２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４
−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロプロパン−２−オール（中間体４）を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．１０−
７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１６（ｍ，１
Ｈ），５．１５−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０−
４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，１
Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．４１−
１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６
８５．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５７】
（実施例９／２）
（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）（２−（（３Ｒ，
５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−（１，１，１
，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロポ
キシフェニル）チアゾール−４−イル）メタノン
【０５５８】
【化１９０】
2020180129.tif 000192
【０５５９】
実施例９に記載した通り、２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４
−ブロモ−３−イソプロポキシフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプ
ロパン−２−オール（中間体４／２）を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．
４４（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ）
，５．２１−５．１３（ｍ，１Ｈ），５．１２−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．
６４（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．７５（ｍ，２Ｈ）
，３．６４−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．
０５（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．１７（ｍ，１０Ｈ），１．０６−１．０４（ｍ，１Ｈ
）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７５．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６０】
（実施例９／３）
Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−５−（２−エチル−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ2−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル）チアゾール−２，４−ジカルボキサミド
【０５６１】
【化１９１】
2020180129.tif 000193
【０５６２】
実施例９に記載した通り、Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−Ｎ2−（２−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル）チアゾール−２，４−ジカルボキサミド（中間体６）及び２−（４−ブロモ−
３−エチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
（中間体３）から出発して表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨ
ｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ）
，７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，
２Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７２
−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．２１−１
．１６（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．９１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７
０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６３】
（実施例９／４）
Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒ
ドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ2−（２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２，４−ジカルボキサミド
【０５６４】
【化１９２】
2020180129.tif 000194
【０５６５】
実施例９に記載した通り、Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−Ｎ2−（２−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル）チアゾール−２，４−ジカルボキサミド（中間体６）及び２−（４−ブロモ−
３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパ
ン−２−オール（中間体４／１）から出発して表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７６−７．５８（ｍ，４Ｈ），４．６６（
ｓ，１Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，２Ｈ），１．
９７（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．１８−１．０３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６６】
（実施例９／５）
５−（２−クロロ−３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−
２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−Ｎ2−（２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２，４−ジカルボキサミド
【０５６７】
【化１９３】
2020180129.tif 000195
【０５６８】
実施例９に記載した通り、Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−Ｎ2−（２−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル）チアゾール−２，４−ジカルボキサミド（中間体６）及び２−（４−ブロモ−
３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパ
ン−２−オール（中間体３／１）から出発して表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６５−
７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．
５０−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ）
，１．３１（ｓ，６Ｈ），１．１１−１．００（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  
５９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６９】
（実施例１０）
（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−５−（２，３
−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン
−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキ
シピペリジン−１−イル）メタノン
【０５７０】
【化１９４】
2020180129.tif 000196
【０５７１】
エチル４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−５−（２
，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、３３８μ
ｍｏｌ；中間体１６）、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオール塩酸塩（５０ｍ
ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１０２ｍｇ、７４４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０
ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍ
Ｌ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して乾
燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ９．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０
２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．１
４（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．３９（ｍ，３
Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２
．６０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６１−
１．４５（ｍ，８Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６
６１．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７２】
（実施例１０／１）
（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−５−（２，３
−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン
−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シピロリジン−１−イル）メタノン
【０５７３】
【化１９５】
2020180129.tif 000197
【０５７４】
実施例１０に記載した手順を用い、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオール塩
酸塩の代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩を用いて、表題化
合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ９．２０
（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，１Ｈ），５．１２−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２
５−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ
，１Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．４３（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（
ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４７．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７５】
（実施例１０／２）
４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−５−（２，３−
ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−
２−イル）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブチル）チアゾール−
２−カルボキサミド
【０５７６】
【化１９６】
2020180129.tif 000198
【０５７７】
実施例１０に記載した手順を用い、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオール塩
酸塩の代わりに１−アミノ−３−メチルブタン−２，３−ジオールを用いて、表題化合物
を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ９．１８（ｂ
ｒ  ｓ，１Ｈ），８．５９−８．５６（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．６２（ｍ，２Ｈ），
４．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３４（ｍ，３Ｈ），３．６６−
３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，１
Ｈ），１．５２−１．３６（ｍ，８Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）
。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６３．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７８】
（実施例１０／３）
（Ｓ）−（５−（２−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−
ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロ
キシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）チアゾール−４−イル）（２−
メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０５７９】
【化１９７】
2020180129.tif 000199
【０５８０】
実施例１０に記載した手順を用い、（Ｓ）−エチル５−（２−クロロ−４−（１，１，
１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４
−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間
体１６／１）から出発し、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオール塩酸塩の代わ
りに３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−３−オール（中間体１１）
を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐ
ｍ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ
，１Ｈ），４．９９−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１
８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ
，２Ｈ），２．１４−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（
ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８１】
（実施例１０／４）
（Ｓ）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２
−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−
カルボキサミド
【０５８２】
【化１９８】
2020180129.tif 000200
【０５８３】
実施例１０に記載した手順を用い、（Ｓ）−エチル５−（４−（１，１，１，３，３，
３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル
）フェニル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボ
キシレート（中間体１６／２）から出発して、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジ
オール塩酸塩の代わりに１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、表題化
合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｓ
，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），４．４
４−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．５３（ｍ
，４Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．１９−１．１５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：
ｍ／ｚ  ６２２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８４】
（実施例１０／５）
（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）（５−（４−（１，
１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（ト
リフルオロメチル）フェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル
）チアゾール−２−イル）メタノン
【０５８５】
【化１９９】
2020180129.tif 000201
【０５８６】
実施例１０に記載した手順を用い、（Ｓ）−エチル５−（４−（１，１，１，３，３，
３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル
）フェニル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボ
キシレート（中間体１６／２）から出発して表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０９−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９８−７
．８９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．１７（ｍ，１Ｈ
），４．８２−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３
．４５（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．７４（ｍ，４Ｈ
），１．５３−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ
）：ｍ／ｚ  ６５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８７】
（実施例１０／６）
（Ｓ）−（５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプ
ロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−
３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）チアゾール−
４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０５８８】
【化２００】
2020180129.tif 000202
【０５８９】
実施例１０に記載した手順を用い、（Ｓ）−エチル５−（４−（１，１，１，３，３，
３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル
）フェニル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボ
キシレート（中間体１６／２）から出発し、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオ
ール塩酸塩の代わりに３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−３−オー
ル（中間体１１）を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４０
０ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．０６−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．３１（ｍ，
１Ｈ），５．９４−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．３９
−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９７（ｍ，
１Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７６
−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０４（ｍ，
９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９０】
（実施例１１）：工程ａ
２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロブタン−
２−オール
【０５９１】
【化２０１】
2020180129.tif 000203
【０５９２】
１−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ、中間体２、工程ａ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、エチル
マグネシウムクロリド（４．５０ｍＬ、ＴＨＦ中２．８Ｍ、１２．６ｍｍｏｌ）をＮ2雰
囲気下、−３０℃で滴加し、混合物を室温で５時間攪拌した。０℃で、溶液をＮＨ4Ｃｌ
水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＨ2Ｏ及び食塩水で
洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルＦＣ
Ｃ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０５９３】
（実施例１１）：工程ｂ
エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブ
タン−２−イル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボキ
シレート
【０５９４】
【化２０２】
2020180129.tif 000204
【０５９５】
２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロブタン−
２−オール（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、実施例１１、工程ａ）、エチル４−（ジエチル
カルバモイル）チアゾール−２−カルボキシレート（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ、中間体
６、工程ａ）、ＫＯＡｃ（１．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６５０ｍ
ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（７６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ
）溶液にＮ2を５分パージし、次いで、１１０℃で一晩攪拌した。得られた溶液を室温ま
で冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で
洗浄し、無水2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（
ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０５９６】
（実施例１１）：工程ｃ
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−
２−イル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボン酸
【０５９７】
【化２０３】
2020180129.tif 000205
【０５９８】
エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブ
タン−２−イル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボキ
シレート（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例１１、工程ｂ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、ＫＯＨ（２１３ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を濃縮して乾燥させ、残渣をＨ2Ｏに溶解
した。氷浴で冷却しつつ、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用い、ｐＨを約５に調節した。次いで、
混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ2Ｏ及び食塩水
で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を黄色固
体として得た。
【０５９９】
（実施例１１ａ）
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−
２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−Ｎ2−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピル）チアゾール−２，４−ジカルボキサミド（ラセミ体）
【０６００】
【化２０４】
2020180129.tif 000206
【０６０１】
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−
２−イル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボン酸（６
００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、実施例１１、工程ｃ）、１−アミノ−２−メチル−プロパン
−２−オール（１１８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１６ｍｇ、２．４１ｍｍ
ｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌのＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を
室温で３時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した（２回×２０ｍＬ）。
合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して
乾燥させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製し、表
題化合物を白色固体として得た。
【０６０２】
（実施例１１ｂ及び実施例１１ｃ）：
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−
２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−Ｎ2−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピル）チアゾール−２，４−ジカルボキサミド（分離した単一のエナンチオマー）
【０６０３】
【化２０５】
2020180129.tif 000207
【０６０４】
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−
２−イル）フェニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジエチル−Ｎ2−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピル）チアゾール−２，４−ジカルボキサミド（ラセミ体、実施例１１ａ）を、キラルＳ
ＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ、５μＭ  ４．６×２５０ｍｍ、溶出液：ＣＯ
2／ＭｅＯＨ  ８０：２０（０．２％  ＤＥＡ）、カラム温度４０．１℃）によって分離
し、２種類の分離したエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例
１１ｂであった：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，２Ｈ），
２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，６
Ｈ），１．０７−１．００（ｍ，６Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：ｍ／ｚ  ５７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。２番目に溶出するエナンチオマーは実施例１１
ｃであった：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．
９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）
，１．０７−１．００（ｍ，６Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ  ５７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０５】
（実施例１２）：工程ａ
カリウム５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−
２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール
−２−カルボキシレート
【０６０６】
【化２０６】
2020180129.tif 000208
【０６０７】
エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２
−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−
２−カルボキシレート（２．０８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、中間体１４、工程ｂ）及びＫＯ
Ｈ（４６８ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）とＨ2Ｏ（５．０ｍＬ）の
混合物に溶かした溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮して乾燥させ、Ｅｔ2Ｏで懸濁し、濾過
し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た。
【０６０８】
（実施例１２）：工程ｂ
ｔｒａｎｓ−メチル３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−
ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ヒドロキシメ
チル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート
【０６０９】
【化２０７】
2020180129.tif 000209
【０６１０】
カリウム５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾー
ル−２−カルボキシレート（１．１６ｇ、２．００ｍｍｏｌ、実施例１２、工程ａ）、ｔ
ｒａｎｓ−メチル３−アミノ−シクロブタンカルボキシレート塩酸塩（３９８ｍｇ、２．
４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７３６ｍ
ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮して乾燥さ
せ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回と、食塩水で連
続して洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、シリカゲルＦＣ
Ｃ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１から１／２）によって精製し、表題化合物を白色固体とし
て得た。
【０６１１】
（実施例１２）：工程ｃ
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（（ｔｒａｎｓ−３−（メトキシカルボニ
ル）シクロブチル）カルバモイル）チアゾール−４−カルボン酸
【０６１２】
【化２０８】
2020180129.tif 000210
【０６１３】
ｔｒａｎｓ−メチル３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−
ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ヒドロキシメ
チル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボキシレート（５５８ｍｇ、
０．９６０ｍｍｏｌ、実施例１２、工程ｂ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）とＨ2Ｏ（５．０ｍ
Ｌ）に溶かした溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（１．２８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及
びＴＥＭＰＯ（１５１ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌し
、濃縮して乾燥させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し
、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（Ｐ
Ｅ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０６１４】
（実施例１２）：工程ｄ
ｔｒａｎｓ−メチル３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−
ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（エチル（２，
２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロ
ブタンカルボキシレート
【０６１５】
【化２０９】
2020180129.tif 000211
【０６１６】
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（（ｔｒａｎｓ−３−（メトキシカルボニ
ル）シクロブチル）カルバモイル）チアゾール−４−カルボン酸（２４９ｍｇ、０．４１
８ｍｍｏｌ、実施例１２、工程ｃ）、エチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−
アミン塩酸塩（８１．８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．０
０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶
液を室温で一晩攪拌し、濃縮して乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を
白色固体として得た。
【０６１７】
（実施例１２）
ｔｒａｎｓ−３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサ
フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（エチル（２，２，２
−トリフルオロエチル）カルバモイル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタン
カルボン酸
【０６１８】
【化２１０】
2020180129.tif 000212
【０６１９】
ｔｒａｎｓ−メチル３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−
ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（エチル（２，
２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロ
ブタン−カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、実施例１２、工程ｄ）の
混合溶媒（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、１／１／１、１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ
（３３．６ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、１Ｎ  ＨＣ
ｌ水溶液を用いてｐＨ＝２に調節し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を水
及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、分取ＨＰ
ＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３０
０ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１−７．３６（ｍ，２Ｈ
），４．８４−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６１−３
．３７（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，２Ｈ
），２．５３−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１８−１
．０９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２０】
（実施例１３）
４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−５−（８−（１，１，１，３，３
，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キノリン−５−イル）−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０６２１】
【化２１１】
2020180129.tif 000213
【０６２２】
２−（５−ブロモキノリン−８−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプ
ロパン−２−オール（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、中間体１７）、４−（４−フルオ
ロピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾ
ール−２−カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、中間体６／１）、Ｐｄ（Ｏ
Ａｃ）2（６．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３０ｍ
ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びピバル酸（３．０ｍｇ、０．０
２９ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（１ｍＬ）中の混合物に、Ｎ2を溶液に通して泡立てる
ことによって５分間脱気した。次いで、容器を密封し、１１５℃で１５時間加熱した。反
応物を室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲルＦＣＣ（ヘプタン中、０−１０
０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ中、１０−９５％の
ＣＨ3ＣＮ、０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．６
、８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９５
（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．３３（ｍ，３Ｈ
），１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ
，６Ｈ），０．８４−１．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２３．２［Ｍ
＋Ｈ］+。
【０６２３】
（実施例１４）：工程ａ
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（チオモルホリン−４
−カルボニル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０６２４】
【化２１２】
2020180129.tif 000214
【０６２５】
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（チオモルホリン−４−カルボニル）チア
ゾール−４−カルボン酸（１４７ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、中間体２０）、ＨＡＴＵ（
１４８ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、ジエチルアミン（２３ｍｇ、０．３
１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃
縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製し
、表題化合物を白色固体として得た。
【０６２６】
（実施例１４）：工程ｂ
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−オキシドチオモ
ルホリン−４−カルボニル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０６２７】
【化２１３】
2020180129.tif 000215
【０６２８】
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（チオモルホリン−４
−カルボニル）チアゾール−４−カルボキサミド（１２２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、実
施例１４、工程ａ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３９ｍｇ、０．２０ｍ
ｍｏｌ、８５％）を０℃で加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＮａＨＳＯ3水
溶液でクエンチし、ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わ
せた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、
表題化合物を黄色固体として得た。
【０６２９】
（実施例１４）：工程ｃ
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−オキシド−１−
（（２，２，２−トリフルオロアセチル）イミノ）チオモルホリン−４−カルボニル）チ
アゾール−４−カルボキサミド
【０６３０】
【化２１４】
2020180129.tif 000216
【０６３１】
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−オキシドチオモ
ルホリン−４−カルボニル）チアゾール−４−カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．１６９
ｍｍｏｌ、実施例１４、工程ｂ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３８ｍｇ、
０．３４ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＲｈ2（ＯＡｃ）4（８
ｍｇ、２０μｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）2（８２ｍｇ、０．
２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で６時間攪拌した。得られた混合物を水で希釈し
、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１
）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０６３２】
（実施例１４）
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−イミノ−１−オ
キシドチオモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０６３３】
【化２１５】
2020180129.tif 000217
【０６３４】
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−オキシド−１−
（（２，２，２−トリフルオロアセチル）イミノ）チオモルホリン−４−カルボニル）チ
アゾール−４−カルボキサミド（８２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例１４、工程ｃ）の
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
室温で２時間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食
塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣を分取ＨＰ
ＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４０
０ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，１Ｈ），５．０２−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４
０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ
，２Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），１．１２−１．０
４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３５】
（実施例１４／１）
（Ｓ）−（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（２−イミノ−２−オキシド−
２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）チアゾール−４−イル
）（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０６３６】
【化２１６】
2020180129.tif 000218
【０６３７】
実施例１４の工程ａ、ｃ及び最後の工程に記載した通り、工程ａにおいて、５−（２，
３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパ
ン−２−イル）フェニル）−２−（チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−４−
カルボン酸の代わりに５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサ
フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（２−オキシド−２−
チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）チアゾール−４−カルボン
酸（中間体２０／１）を用い、ジエチルアミンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−
２−メチルピロリジン塩酸塩（中間体１２）を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  Ｎ
ＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．９５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７
．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．００（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．３１
（ｍ，８Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２
．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ
／ｚ  ７１５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３８】
（実施例１４／２）
（Ｓ）−（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（２−（メチルイミノ）−２−
オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）チアゾール
−４−イル）（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０６３９】
【化２１７】
2020180129.tif 000219
【０６４０】
（Ｓ）−（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（２−イミノ−２−オキシド−
２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）チアゾール−４−イル
）（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン（８１ｍｇ、０．
１１ｍｍｏｌ、実施例１４／１）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２３ｍｇ、０．
１７ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩
攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄
し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣによ
って精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ
）：δ  ｐｐｍ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．０１−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．２７（ｍ，６Ｈ），４．
０４−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，１Ｈ）
，２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．
２２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７２９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４１】
（実施例１５）
（Ｓ）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カ
ルボキサミド
【０６４２】
【化２１８】
2020180129.tif 000220
【０６４３】
窒素下、フラスコに（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２
−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（２．０ｇ、６
．４２ｍｍｏｌ、中間体１５／１）、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェ
ニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．６３ｇ、
７．０６ｍｍｏｌ、中間体１８）、Ｋ2ＣＯ3（１．７８ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）、ピバ
ル酸（０．２６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3×ＣＨＣｌ3（０．５０ｇ、
０．４８ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（０．３５ｇ、０．９６ｍｍｏ
ｌ）及びｎ−ブチロニトリル（３０ｍＬ）を投入した。得られた溶液を１００〜１０５℃
で１６．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）で
希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、
粗生成物をシリカゲルＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／２から２／１）によって精製
し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨ
ｚ）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ
），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．７６（ｍ，１
Ｈ），４．５５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．１６−
１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，１
Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．１８−１．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．１、６．４Ｈｚ，
３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４４】
（実施例１５／１）
（Ｒ）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カ
ルボキサミド
【０６４５】
【化２１９】
2020180129.tif 000221
【０６４６】
アルゴンを４５分間流したｎ−ブチロニトリル（２ｍＬ）を、（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾ
ール−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、中間体１５／２）、２−
（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサ
フルオロプロパン−２−オール（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、中間体１８）、Ｋ2Ｃ
Ｏ3（０．２７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びピバル酸（０．０２５ｇ、０．２４１ｍｍｏ
ｌ）の混合物に加えた。得られた混合物に更に窒素を２５分間流した。次いで、Ｐｄ（（
ｔ−Ｂｕ）3Ｐ）2（０．０２５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加え、混合物
に窒素を２分間流した。次いで、混合物を１００℃で１９時間加熱し、室温まで冷却し、
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層
を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ
、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＤＣＭ中、０から６０％のＥｔ
ＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）
：δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６
４−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，０．３  
Ｈ），４．８９（ｓ，０．７  Ｈ），４．３１−４．１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３
３（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．４９（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．１５（
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ  ６０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４７】
（実施例１５／２）
（Ｓ）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カ
ルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０６４８】
【化２２０】
2020180129.tif 000222
【０６４９】
アルゴンを１時間流したｎ−ブチロニトリル（２ｍＬ）を、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾー
ル−２−カルボキサミド（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、中間体１５／３）、２−（４−
ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオ
ロプロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、中間体１８）、Ｋ2ＣＯ3（
０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びピバル酸（０．００９ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の
混合物に加えた。混合物に窒素を２０分間流した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（９．７ｍ
ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びジ−（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン（１４．
８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加え、混合物に窒素を１分間流した。混
合物を１００℃で３日間加熱し、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾
過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び食塩水
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルＦ
ＣＣ（ＤＣＭ中、０から６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８８
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ
，１Ｈ），６．９５−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，０．５Ｈ），４．５４（ｓ
，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８３（ｓ，０．５Ｈ），
３．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．４、１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，
０．５Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１３．
５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，４Ｈ
），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）０．８６−０．７８（
ｍ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１７．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５０】
（実施例１５／３）
４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−５−（２−（ジ
フルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプ
ロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾー
ル−２−カルボキサミド
【０６５１】
【化２２１】
2020180129.tif 000223
【０６５２】
実施例１５／１に記載した通り、（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの
代わりに４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−Ｎ−（２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド（中間体１５／４
）を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ）：δ  ｐ
ｐｍ  ８．１３−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８１（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１
Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，
１Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．３３
（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１５．６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５３】
（実施例１５／４）
（Ｓ）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３
，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チア
ゾール−２−カルボキサミド
【０６５４】
【化２２２】
2020180129.tif 000224
【０６５５】
実施例１５／１に記載した通り、（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの
代わりに（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロ
リジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（中間体１５／１）を用い、
２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘ
キサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチ
ル）−２−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２
−オール（中間体２７）を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５
００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．００−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ
，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２、８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．７４（
ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，０．３Ｈ），４．２４−
４．１５（ｍ，０．７Ｈ），３．６２−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．８４（ｍ
，４Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ  ６２１．６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５６】
（実施例１５／５）
（Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カ
ルボキサミド
【０６５７】
【化２２３】
2020180129.tif 000225
【０６５８】
実施例１５／１に記載した通り、（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの
代わりに（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロ
リジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（中間体１５／１）を用い、
２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘ
キサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−フル
オロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間
体２６）を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）：
δ  ｐｐｍ  ７．６０−７．５６（ｍ，３Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，０．８Ｈ），
４．１７−４．１１（ｍ，０．２Ｈ），３．７４−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．１６−１
．８９（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２
９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：ｍ／ｚ  ６０５．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５９】
（実施例１５／６）
（Ｓ）−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサ
フルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−
（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボ
ニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０６６０】
【化２２４】
2020180129.tif 000226
【０６６１】
実施例１５／２に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの
代わりに（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロ
リジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（中間体１５／１）を用い、
２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘ
キサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメト
キシ）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中
間体２４）を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ）
：δ  ｐｐｍ  ７．６４−７．５３（ｍ，４Ｈ），６．７０−６．４２（ｍ，１Ｈ），４
．７６−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，０．７Ｈ），４．１２−４．
０９（ｍ，０．３Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，０．７Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ
，３．３Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，０．７Ｈ），２．０４（ｓ，０．７Ｈ），１．
９９−１．９２（ｍ，０．６Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７
４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．
０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１９．６［Ｍ＋Ｈ］+
。
【０６６２】
（実施例１５／７）
（Ｓ）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０６６３】
【化２２５】
2020180129.tif 000227
【０６６４】
実施例１５／２に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの
代わりに（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロ
リジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（中間体１５／１）を用い、
２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘ
キサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル
）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体２５）を用
いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  
７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（
ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３５
−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７６−３
．７１（ｍ，０．３Ｈ），３．６５−３．４５（ｍ，０．７Ｈ），３．５２−３．４１（
ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，０．５Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，０．５Ｈ
），２．２６（ｓ，０．７Ｈ），２．２１（ｓ，０．３Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，
１Ｈ），１．８５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３０
（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ
，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８３．６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６５】
（実施例１５／８）
（Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−５−
（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒ
ドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）チアゾール−２−カルボキサミド
【０６６６】
【化２２６】
2020180129.tif 000228
【０６６７】
実施例１５／１に記載した通り、（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの
代わりに（Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）
−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド（中間
体１５／５）を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ
）：δ  ｐｐｍ  ８．１２−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８３（ｍ，１Ｈ），
７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．６３（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６
６（ｍ，０．３Ｈ），４．５−４．４７（ｍ，０．７Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．
０５（ｑ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．７Ｈ），
３．８４−３．７７（ｍ，０．３Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２
．５０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，０．７Ｈ），１
．７８（ｓ，０．３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３３−１．２９（ｍ，２Ｈ），１
．２８−１．２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３９．６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６８】
（実施例１５／９）
（Ｓ）−５−（２−エチル−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒ
ドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０６６９】
【化２２７】
2020180129.tif 000229
【０６７０】
実施例１５／２に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの
代わりに（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロ
リジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（中間体１５／１）を用い、
２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘ
キサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）
−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体３）を用いて
、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．
６９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝６
．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１
Ｈ），４．２２−４．１９（ｍ，０．７Ｈ），４．０６（ｓ，０．３Ｈ），４．０２（ｓ
，０．７Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，０．３Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，３Ｈ）
，３．２４−３．２１（ｍ，０．５Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，０．５Ｈ），２．７
６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，０．７Ｈ），２．０２（ｓ，０．３Ｈ），２
．０１−１．９５（ｍ，０．７Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，０．３Ｈ），１．８０−
１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６  １．４０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．
２１−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８１．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７１】
（実施例１５／１０）
（Ｓ）−５−（２−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒ
ドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０６７２】
【化２２８】
2020180129.tif 000230
【０６７３】
実施例１５／２に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの
代わりに（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロ
リジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（中間体１５／１）を用い、
２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘ
キサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）
−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体４／３）を用
いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  
７．８８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５
３（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１７（ｍ，０．７Ｈ），４．１
０−４．０７（ｍ，０．３Ｈ），３．６０−３．３９（ｍ，２．７Ｈ），３．４０−３．
２４（ｍ，１．３Ｈ），２．３４（ｓ，０．７Ｈ），２．２７（ｓ，０．３Ｈ），２．０
９−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，０．３Ｈ），１．５３−１．４６
（ｍ，０．７Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１
．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８７．７［Ｍ＋Ｈ］
+。
【０６７４】
（実施例１５／１１）
（Ｓ）−５−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボ
キサミド
【０６７５】
【化２２９】
2020180129.tif 000231
【０６７６】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りに（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピペリジ
ン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（中間体１５／３）を用い、２−
（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサ
フルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−
イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体２３／
１）を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ  ｐ
ｐｍ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．
４２−７．３４（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．１２−４．６５（
ｍ，１Ｈ），３．６９−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０４−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．
５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．
６９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ）
，１．４０−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２８（ｍ，８Ｈ），１．１０（ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７７】
（実施例１６）
（Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−
ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０６７８】
【化２３０】
2020180129.tif 000232
【０６７９】
中間体２１の工程ｂに記載した通り、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）
チアゾール−２−カルボキサミド（中間体１５／１）を用い、２−（４−ブロモ−３−（
ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２
−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，
３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体４／４）を用いて、表題化合物を調製
した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）：δ  ｐｐｍ  ７
．９４−７．５１（ｍ，４Ｈ），４．３３−３．２４（ｍ，５Ｈ），１．９６−１．７８
（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２８−０．９６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ
）：ｍ／ｚ  ５７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８０】
（実施例１７）：工程ａ
（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−５−（２，３
−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン
−２−イル）フェニル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−
２−カルボキサミド
【０６８１】
【化２３１】
2020180129.tif 000233
【０６８２】
実施例１に記載した通り、２−（（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピ
ル）カルバモイル）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の代わ
りに２−（（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５
−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキ
シプロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−４−カルボン酸（中間体２２）を用い、
４−メチルピペリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピペリジンを用いて、表題化合物を
調製した。
【０６８３】
（実施例１７）：工程ｂ
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニ
ル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０６８４】
【化２３２】
2020180129.tif 000234
【０６８５】
（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−５−（２，３
−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン
−２−イル）フェニル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−
２−カルボキサミド（１６８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、実施例１７、工程ａ）の乾燥Ｄ
ＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡＡ（１０６ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加え、
混合物をこの温度で１時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。
合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥さ
せ、表題化合物を黄色固体として得た。
【０６８６】
（実施例１７）：工程ｃ
（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチルプロピル）
−５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル
）チアゾール−２−カルボキサミド
【０６８７】
【化２３３】
2020180129.tif 000235
【０６８８】
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニ
ル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
（１５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例１７、工程ｂ）、ＮａＯＥｔ（４９ｍｇ、０．
７２ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ
（５ｍＬ）溶液を６５℃で一晩攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し
て乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。
【０６８９】
（実施例１７）
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−
２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−メチル−２−（５−オキソ
−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル）−４−（２
−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０６９０】
【化２３４】
2020180129.tif 000236
【０６９１】
（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチルプロピル）
−５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル
）チアゾール−２−カルボキサミド（１２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例１７、工程
ｃ）、ＮａＯＥｔ（６１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１５６ｍｇ、０．９０ｍｍ
ｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液を７０℃で７２時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過
し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．０４−７．８４（ｍ，１Ｈ
），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），４．７９−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．１５−２
．８８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．０３（ｍ，１１
Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７０４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９２】
（実施例１８）
（Ｓ）−５−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾ
ール−２−カルボキサミド
【０６９３】
【化２３５】
2020180129.tif 000237
【０６９４】
乾燥器で乾燥したバイアルに、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）
−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（８
７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、中間体１５／１）、２−（５−ブロモ−４−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２
−オール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、中間体２３）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（９ｍｇ、
０．０３８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポ
キシ−１，１’−ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ、１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ピバル
酸（１０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加
えた。このバイアルをＮ2下に置き、次いで、ブチロニトリル（１．６ｍＬ、Ｎ2を１時間
バブリングした）を加え、得られた混合物を１２０℃で１７時間攪拌した。混合物を室温
まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、有機物を
濃縮して乾燥させた。粗製の残渣に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ
−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ、１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏ
ｌ）、ピバル酸（１０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６０ｍｇ、０．４３ｍｍ
ｏｌ）及びブチロニトリル（１．６ｍＬ）を加えた。混合物にＮ2を３０分間流し、次い
でＰｄ（ＯＡｃ）2（９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物にＮ2を２分間流した
。混合物を１２０℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）でクエ
ンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２０ｍＬ）。有機物を合わせ、食塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣによ
って精製し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４０
０ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．９０−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．
６１−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７３−４．１４（ｍ，
１Ｈ），３．７６−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６４
−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ
）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９５】
（実施例１８／１）
（Ｓ）−５−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾ
ール−２−カルボキサミド
【０６９６】
【化２３６】
2020180129.tif 000238
【０６９７】
実施例１８に記載した手順を用い、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
の代わりに（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピ
ペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（中間体１５／３）を用い
て、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．
９８−８．９１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，１Ｈ）
，４．８４−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，０．５Ｈ），３．５１−
３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，０
．５Ｈ），１．８７−１．４３（ｍ，７Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３１−１．２
４（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３６．
９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９８】
（実施例１８／２）
４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−５−（６−（１，１，１，３，３
，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチ
ル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−
２−カルボキサミド
【０６９９】
【化２３７】
2020180129.tif 000239
【０７００】
実施例１８に記載した手順を用い、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
の代わりに４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド（中間体６／１）を用いて、表題
化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．９１（ｓ
，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ），３．９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５
１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７
５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），４．９７−４．８２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：ｍ／ｚ  ６４１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０１】
（実施例１８／３）
（Ｓ）−５−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボ
キサミド
【０７０２】
【化２３８】
2020180129.tif 000240
【０７０３】
実施例１８に記載した手順を用い、２−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの
代わりに２−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３
−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体２３／１）を用いて、表題化合物を調製
した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６−
７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，１
Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３０−
３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，２
Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６８−
１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），０．
９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６９．０［Ｍ＋Ｈ］+
。
【０７０４】
（実施例１９）
（Ｓ）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０７０５】
【化２３９】
2020180129.tif 000241
【０７０６】
乾燥器で乾燥したバイアルに、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）
−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（９
２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、中間体１５／１）、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）
−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．３
ｍｍｏｌ、中間体３／２）、ピバル酸（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１６
４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びブチロニトリル（Ｎ2を１時間流した）を加えた。混合
物にＮ2を３０分間流し、次いでビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム
（０）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物にＮ2を更に２分間流した。得ら
れた混合物を１００℃で１６．５時間攪拌し、室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）を加える
ことによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回×２０ｍＬ）、合わせた
有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残
渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物画分を濃縮して乾燥させた。残渣を飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）とに分配し、水溶液を更にＤＣＭ（１５
ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥
させ、表題化合物を黄色泡状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ
７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．
４０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．８７（ｍ，１Ｈ）
，３．５７−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．１６−１．
８６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，１Ｈ）
，１．４７−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６
８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０７】
（実施例１９／１）
（Ｒ）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０７０８】
【化２４０】
2020180129.tif 000242
【０７０９】
実施例１９に記載した手順を用い、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
の代わりに（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピ
ロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（中間体１５／２）を用い
て、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ  ７．６７−７
．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ
），４．２４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４１−２
．３７（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ
），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ
，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１
Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１０】
（実施例１９／２）
（Ｓ）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチ
ル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０７１１】
【化２４１】
2020180129.tif 000243
【０７１２】
実施例１９に記載した手順を用い、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
の代わりに（Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−（２−メチル
ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（中間体２８）を用いて
、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ  ７．７４−７．
６３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ）
，５．０４−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．
４７（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，３Ｈ）
，２．１８−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．
７２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，１Ｈ）
，１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１３】
（実施例２０）
（Ｓ）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２
−カルボキサミド
【０７１４】
【化２４２】
2020180129.tif 000244
【０７１５】
乾燥器で乾燥したバイアルに、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）
−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（８
２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、中間体１５／１）、２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロ
メトキシ）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、中間体４／１）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１２ｍｇ、０．
０５２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（１９ｍｇ
、０．０５２ｍｍｏｌ）、ピバル酸（３．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（
７２．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルをＮ2下に置き、次いで、Ｄ
ＭＡ（１．６ｍＬ）を加え、得られた混合物を１００℃で１４．５時間攪拌した。混合物
を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、有
機物を濃縮して乾燥させた。残渣に、上の反応条件を再び実施した。残渣に、トリシクロ
ヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（１９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ピバ
ル酸（３．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（７２．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。バイアルをＮ2下に置き、次いで、ＤＭＡ（１．６ｍＬ）を加え、得られ
た混合物を１００℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）でクエ
ンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２０ｍＬ）。合わせた有機物を食塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬ
Ｃによって精製し、次いで、シリカゲルＦＣＣ（０−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって
精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ
）δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，３Ｈ），５．２７−５
．１９（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．３６（ｍ，４Ｈ
），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５９−１
．５３（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ
，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３８．
０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１６】
（実施例２１）
（Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−５−
（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル
）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−
２−カルボキサミド
【０７１７】
【化２４３】
2020180129.tif 000245
【０７１８】
乾燥器で乾燥したバイアルに、（Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリ
ジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２
−カルボキサミド（１１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、中間体１５／５）、２−（４−ブロ
モ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オ
ール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、中間体３／２）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１３ｍｇ、０
．０５９ｍｍｏｌ）、ジ−（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン（２２．４ｍｇ
、０．０５９ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１６
４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルをＮ2下に置き、次いで、ＤＭＡ（
１．９ｍＬ）を加え、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物を室温まで
冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、有機物を濃縮
して乾燥させた。残渣に、上の反応条件を再び実施した。残渣に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１
３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ジ−（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン（２
２．４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫ2
ＣＯ3（１６４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＮ2下に置き、次いで、Ｄ
ＭＡ（１．９ｍＬ）を加え、得られた混合物を１００℃で１７．５時間攪拌した。反応混
合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。
水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２０ｍＬ）。次いで、有機物を合わせ、食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって
精製し、次いで、シリカゲルＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０−７０％）によって精製し
、表題化合物を透明無色油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ
７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．６６（ｍ，
２Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３５
−２．３２（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．３１（ｍ，
６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ
）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６０４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１９】
（実施例２１／１）
（Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキ
サミド
【０７２０】
【化２４４】
2020180129.tif 000246
【０７２１】
実施例２１について記載した手順を用い、（Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−メ
チルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チア
ゾール−２−カルボキサミドの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミ
ド（中間体１５／１）を用い、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−２，３
−ジフルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オー
ル（中間体３／３）を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００
ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ７．６５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ
），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．３４（ｍ
，４Ｈ），２．１４−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ  ５９０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２２】
（実施例２１／２）
（Ｓ）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０７２３】
【化２４５】
2020180129.tif 000247
【０７２４】
実施例２１について記載した手順を用い、（Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−メ
チルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チア
ゾール−２−カルボキサミドの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミ
ド（中間体１５／３）を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５０
０ＭＨｚ）δ  ７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７
．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ
），３．７６−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ
，３Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４
９−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３
Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２５】
（実施例２１／３）
４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−５−（４−（１
，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メ
チルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボ
キサミド
【０７２６】
【化２４６】
2020180129.tif 000248
【０７２７】
実施例２１について記載した手順を用い、（Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−メ
チルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チア
ゾール−２−カルボキサミドの代わりに４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
−７−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カ
ルボキサミド（中間体１５／４）を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3，５００ＭＨｚ）δ  ７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ
，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．６８−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．６６−１．
６５（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．２４
−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  
５８０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２８】
（実施例２２）
４−（４−シアノピペリジン−１−カルボニル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−
４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）
フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサ
ミド
【０７２９】
【化２４７】
2020180129.tif 000249
【０７３０】
中間体１４の最後の工程に記載した通り、５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１
，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−
（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸の代わりに５−（２−（ジフルオロ
メチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−
２−イル）フェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）
チアゾール−４−カルボン酸（中間体２１）を用い、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−
メチルピロリジン塩酸塩の代わりにピペリジン−４−カルボニトリルを用いて、表題化合
物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｓ，
１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），６
．７９（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．３８（
ｍ，６Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，４Ｈ）
，１．３３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３１】
（実施例２２／１）
（Ｒ）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル）−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）チア
ゾール−２−カルボキサミド
【０７３２】
【化２４８】
2020180129.tif 000250
【０７３３】
中間体１４の最後の工程に記載した通り、５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１
，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−
（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸の代わりに５−（２−（ジフルオロ
メチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−
２−イル）フェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）
チアゾール−４−カルボン酸（中間体２１）を用い、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−
メチルピロリジン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノールを用いて、
表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）
：δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６６−７
．６２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５９−１．５８（ｍ，１３Ｈ），１．３
１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３４】
（実施例２３）
（Ｓ）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０７３５】
【化２４９】
2020180129.tif 000251
【０７３６】
実施例１５／２に記載した通り、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニ
ル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（
４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパ
ン−２−オールを用い、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，
１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ
−３−メトキシフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オ
ールを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７
．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３７
（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，０．５Ｈ），４
．６６（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．５１（ｍ，０．５Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３
．７１−３．６４（ｍ，０．５Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７
（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ
，０．５Ｈ），２．３１（ｓ，０．５Ｈ），１．６８−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３２
−１．１８（ｍ，７Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ），１．０４−０．
９０（ｍ，１．５Ｈ），０．８６−０．７４（ｍ，０．５Ｈ），０．６５−０．５３（ｍ
，０．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５９８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３７】
（実施例２４）
（Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−５−
（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル
）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール
−２−カルボキサミド
【０７３８】
【化２５０】
2020180129.tif 000252
【０７３９】
実施例１５／２に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの
代わりに（Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）
−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミドを用い
、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−
ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニ
ル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを用いて、表題化
合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６０（ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），
４．５９−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，３
Ｈ），３．７７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６４−
２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２０．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４０】
実施例２５〜４５の化合物を、以下に記載した手順に従って製造することができる。
【０７４１】
（実施例２５）：工程ａ
エチル５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チア
ゾール−２−カルボキシレート
【０７４２】
【化２５１】
2020180129.tif 000253
【０７４３】
中間体１４の工程ｂに記載した通り、２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）
−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−
ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオ
ロプロパン−２−オール（中間体１８）を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０７４４】
（実施例２５）
ｔｒａｎｓ−３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３
−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（Ｓ）−２
−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタン
カルボン酸
【０７４５】
【化２５２】
2020180129.tif 000254
【０７４６】
実施例１２に記載した通り、工程ａにおいて、エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニ
ル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりにエチル５
−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−
ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２
−カルボキシレート（実施例２５、工程ａ）を用い、工程ｄにおいて、エチル−（２，２
，２−トリフルオロ−エチル）−アミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジン
を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０７４７】
（実施例２６）：工程ａ
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピロリ
ジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０７４８】
【化２５３】
2020180129.tif 000255
【０７４９】
中間体１５に記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチ
ルピロリジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、最後の工程におい
て、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオール塩酸塩の代わりにｔｒａｎｓ−３−
アミノシクロブタノールを用いて、表題化合物を調製することができる。
【０７５０】
（実施例２６）
５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−
２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシ
クロブチル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２
−カルボキサミド
【０７５１】
【化２５４】
2020180129.tif 000256
【０７５２】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りにＮ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピロ
リジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（実施例２６、工程ａ）を用
いて、表題化合物を調製することができる。
【０７５３】
（実施例２７）：工程ａ
（Ｓ）−メチル２，２−ジメチル−３−（４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニ
ル）チアゾール−２−カルボキサミド）プロパノエート
【０７５４】
【化２５５】
2020180129.tif 000257
【０７５５】
中間体１５に記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチ
ルピロリジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、最後の工程におい
て、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオール塩酸塩の代わりにメチル３−アミノ
−２，２−ジメチルプロパノエートを用いて、表題化合物を調製することができる。
【０７５６】
（実施例２７）：工程ｂ
（Ｓ）−メチル３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，
３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−メチ
ルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−２，２−ジメチル
プロパノエート
【０７５７】
【化２５６】
2020180129.tif 000258
【０７５８】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りに（Ｓ）−メチル２，２−ジメチル−３−（４−（２−メチルピロリジン−１−カルボ
ニル）チアゾール−２−カルボキサミド）プロパノエート（実施例２７、工程ａ）を用い
て、表題化合物を調製することができる。
【０７５９】
（実施例２７）
（Ｓ）−３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘ
キサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−メチルピロ
リジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパ
ン酸
【０７６０】
【化２５７】
2020180129.tif 000259
【０７６１】
実施例１２に記載した通り、最後の工程において、ｔｒａｎｓ−メチル３−（５−（２
，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）フェニル）−４−（エチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバ
モイル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタン−カルボキシレートの代わりに
（Ｓ）−メチル３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３
−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−メチル
ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプ
ロパノエート（実施例２７、工程ｂ）を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０７６２】
（実施例２８）：工程ａ
（Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−４−（２−メチルピロリジ
ン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０７６３】
【化２５８】
2020180129.tif 000260
【０７６４】
中間体１５に記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチ
ルピロリジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、最後の工程におい
て、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオール塩酸塩の代わりに３−アミノチエタ
ン１，１−ジオキシドを用いて、表題化合物を調製することができる。
【０７６５】
（実施例２８）
（Ｓ）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチ
エタン−３−イル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−
カルボキサミド
【０７６６】
【化２５９】
2020180129.tif 000261
【０７６７】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りに（Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−４−（２−メチルピロリ
ジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（実施例２８、工程ａ）を用い
て、表題化合物を調製することができる。
【０７６８】
（実施例２９）
（Ｓ）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシク
ロブチル）メチル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−
カルボキサミド
【０７６９】
【化２６０】
2020180129.tif 000262
【０７７０】
実施例１９について記載した手順を用い、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキ
サミドの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−（２−
メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（中間体２８）を
用い、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェ
ニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体１８）
を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０７７１】
（実施例３０）：工程ａ
（Ｓ）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−（２−メチル
ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０７７２】
【化２６１】
2020180129.tif 000263
【０７７３】
中間体１５に記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチ
ルピロリジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、最後の工程におい
て、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオール塩酸塩の代わりに３−（アミノメチ
ル）オキセタン−３−オールを用いて、表題化合物を調製することができる。
【０７７４】
（実施例３０）
（Ｓ）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキ
セタン−３−イル）メチル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾー
ル−２−カルボキサミド
【０７７５】
【化２６２】
2020180129.tif 000264
【０７７６】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りに（Ｓ）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−（２−メチ
ルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（実施例３０、工程ａ
）を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０７７７】
（実施例３１）：工程ａ
（Ｓ）−メチル１−（（４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−
２−カルボキサミド）メチル）シクロプロパンカルボキシレート
【０７７８】
【化２６３】
2020180129.tif 000265
【０７７９】
中間体１５に記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチ
ルピロリジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、最後の工程におい
て、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオール塩酸塩の代わりにメチル１−（アミ
ノメチル）シクロプロパンカルボキシレートを用いて、表題化合物を調製することができ
る。
【０７８０】
（実施例３１）：工程ｂ
（Ｓ）−メチル１−（（５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３
，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−メ
チルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド）メチル）シクロプ
ロパンカルボキシレート
【０７８１】
【化２６４】
2020180129.tif 000266
【０７８２】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りに（Ｓ）−メチル１−（（４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール
−２−カルボキサミド）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（実施例３１、工程ａ
）を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０７８３】
（実施例３１）
（Ｓ）−１−（（５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−
ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−メチルピ
ロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド）メチル）シクロプロパン
カルボン酸
【０７８４】
【化２６５】
2020180129.tif 000267
【０７８５】
実施例１２に記載した通り、最後の工程において、ｔｒａｎｓ−メチル３−（５−（２
，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）フェニル）−４−（エチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバ
モイル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタン−カルボキシレートの代わりに
（Ｓ）−メチル１−（（５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，
３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−メチ
ルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド）メチル）シクロプロ
パンカルボキシレート（実施例３１、工程ｂ）を用いて、表題化合物を調製することがで
きる。
【０７８６】
（実施例３２）：工程ａ
（Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−（２−メチルピロリ
ジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０７８７】
【化２６６】
2020180129.tif 000268
【０７８８】
中間体１５に記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチ
ルピロリジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、最後の工程におい
て、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオール塩酸塩の代わりに１−（アミノメチ
ル）シクロプロパノールを用いて、表題化合物を調製することができる。
【０７８９】
（実施例３２）
（Ｓ）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシク
ロプロピル）メチル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２
−カルボキサミド
【０７９０】
【化２６７】
2020180129.tif 000269
【０７９１】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りに（Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−（２−メチルピロ
リジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（実施例３２、工程ａ）を用
いて、表題化合物を調製することができる。
【０７９２】
（実施例３３）：工程ａ
４−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（
メチルスルホニル）シクロブチル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０７９３】
【化２６８】
2020180129.tif 000270
【０７９４】
中間体１５に記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチ
ルピロリジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、最後の工程におい
て、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオール塩酸塩の代わりにｔｒａｎｓ−３−
（メチルスルホニル）シクロブタンアミンを用いて、表題化合物を調製することができる
。
【０７９５】
（実施例３３）
５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−
２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン
−１−カルボニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（メチルスルホニル）シクロブチル）チア
ゾール−２−カルボキサミド
【０７９６】
【化２６９】
2020180129.tif 000271
【０７９７】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りに４−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−
（メチルスルホニル）シクロブチル）チアゾール−２−カルボキサミド（実施例３３、工
程ａ）を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０７９８】
（実施例３４）：工程ａ
（Ｓ）−Ｎ−（（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラ
ン−４−イル）メチル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−
２−カルボキサミド
【０７９９】
【化２７０】
2020180129.tif 000272
【０８００】
中間体１５に記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチ
ルピロリジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、最後の工程におい
て、（３Ｒ，５Ｓ）−ピペリジン−３，５−ジオール塩酸塩の代わりに４−（アミノメチ
ル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドを用いて、表
題化合物を調製することができる。
【０８０１】
（実施例３４）
（Ｓ）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシ−１
，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−４−（２−メ
チルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０８０２】
【化２７１】
2020180129.tif 000273
【０８０３】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りに（Ｓ）−Ｎ−（（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピ
ラン−４−イル）メチル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール
−２−カルボキサミド（実施例３４、工程ａ）を用いて、表題化合物を調製することがで
きる。
【０８０４】
（実施例３５）：工程ａ
エチル５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパ
ン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カ
ルボキシレート
【０８０５】
【化２７２】
2020180129.tif 000274
【０８０６】
中間体１４の工程ｂに記載した通り、２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）
−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−
ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２
−オール（中間体３／２）を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０８０７】
（実施例３５）
ｔｒａｎｓ−３−（５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピロリ
ジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸
【０８０８】
【化２７３】
2020180129.tif 000275
【０８０９】
実施例１２に記載した通り、工程ａにおいて、エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニ
ル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりにエチル５
−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イ
ル）−２−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレ
ート（実施例３５、工程ａ）を用い、工程ｄにおいて、エチル−（２，２，２−トリフル
オロ−エチル）−アミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いて、表題
化合物を調製することができる。
【０８１０】
（実施例３６）
５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２
−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（１ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル
）−４−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキ
サミド
【０８１１】
【化２７４】
2020180129.tif 000276
【０８１２】
実施例２６に記載した通り、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）
−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−
ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２
−オール（中間体３／２）を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０８１３】
（実施例３７）：工程ａ
（Ｓ）−メチル３−（５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒ
ドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−メチルピロリジン−
１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０８１４】
【化２７５】
2020180129.tif 000277
【０８１５】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りに（Ｓ）−メチル２，２−ジメチル−３−（４−（２−メチルピロリジン−１−カルボ
ニル）チアゾール−２−カルボキサミド）プロパノエート（実施例２７、工程ａ）を用い
、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−
ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル
）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体３／２）を
用いて、表題化合物を調製することができる。
【０８１６】
（実施例３７）
（Ｓ）−３−（５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキ
シプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カ
ルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８１７】
【化２７６】
2020180129.tif 000278
【０８１８】
実施例１２に記載した通り、最後の工程において、ｔｒａｎｓ−メチル３−（５−（２
，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）フェニル）−４−（エチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバ
モイル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタン−カルボキシレートの代わりに
（Ｓ）−メチル３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３
−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−メチル
ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプ
ロパノエート（実施例３７、工程ａ）を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０８１９】
（実施例３８）
（Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−５−（４−（１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニ
ル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０８２０】
【化２７７】
2020180129.tif 000279
【０８２１】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りに（Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−４−（２−メチルピロリ
ジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（実施例２８、工程ａ）を用い
、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−
ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル
）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体３／２）を
用いて、表題化合物を調製することができる。
【０８２２】
（実施例３９）
（Ｓ）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イ
ル）メチル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボ
キサミド
【０８２３】
【化２７８】
2020180129.tif 000280
【０８２４】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りに（Ｓ）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−（２−メチ
ルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（実施例３０、工程ａ
）を用い、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，
３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−メチル
フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体３
／２）を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０８２５】
（実施例４０）：工程ａ
（Ｓ）−メチル１−（（５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−
ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−メチルピロリジン
−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド）メチル）シクロプロパンカルボキ
シレート
【０８２６】
【化２７９】
2020180129.tif 000281
【０８２７】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りに（Ｓ）−メチル１−（（４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール
−２−カルボキサミド）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（実施例３１、工程ａ
）を用い、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，
３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−メチル
フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体３
／２）を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０８２８】
（実施例４０）
（Ｓ）−１−（（５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロ
キシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−メチルピロリジン−１−
カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド）メチル）シクロプロパンカルボン酸
【０８２９】
【化２８０】
2020180129.tif 000282
【０８３０】
実施例１２に記載した通り、最後の工程において、ｔｒａｎｓ−メチル３−（５−（２
，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）フェニル）−４−（エチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバ
モイル）チアゾール−２−カルボキサミド）シクロブタン−カルボキシレートの代わりに
（Ｓ）−メチル１−（（５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒ
ドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−メチルピロリジン−
１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド）メチル）シクロプロパンカルボキシ
レート（実施例４０、工程ａ）を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０８３１】
（実施例４１）
（Ｓ）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メ
チル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミ
ド
【０８３２】
【化２８１】
2020180129.tif 000283
【０８３３】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りに（Ｓ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−（２−メチルピロ
リジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（実施例３２、工程ａ）を用
い、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３
−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−メチルフェニ
ル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体３／２）
を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０８３４】
（実施例４２）
５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２
−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニ
ル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（メチルスルホニル）シクロブチル）チアゾール−２−カ
ルボキサミド
【０８３５】
【化２８２】
2020180129.tif 000284
【０８３６】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りに４−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−
（メチルスルホニル）シクロブチル）チアゾール−２−カルボキサミド（実施例３３、工
程ａ）を用い、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモ−３−メ
チルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間
体３／２）を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０８３７】
（実施例４３）
（Ｓ）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシ
ドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−４−（２−メチルピロリジン
−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０８３８】
【化２８３】
2020180129.tif 000285
【０８３９】
実施例１５に記載した通り、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミドの代わ
りに（Ｓ）−Ｎ−（（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピ
ラン−４−イル）メチル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール
−２−カルボキサミド（実施例３４、工程ａ）を用い、２−（４−ブロモ−３−（ジフル
オロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オー
ルの代わりに２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキ
サフルオロプロパン−２−オール（中間体３／２）を用いて、表題化合物を調製すること
ができる。
【０８４０】
（実施例４４）：工程ａ
２−ブロモ−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパ
ン−２−イル）ベンゾニトリル
【０８４１】
【化２８４】
2020180129.tif 000286
【０８４２】
中間体１８に記載した通り、工程ｂにおいて、１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）
−４−ヨードベンゼンの代わりに２−ブロモ−５−ヨードベンゾニトリルを用いて、表題
化合物を調製することができる。
【０８４３】
（実施例４４）
（Ｓ）−５−（２−シアノ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒ
ドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０８４４】
【化２８５】
2020180129.tif 000287
【０８４５】
実施例１５に記載した通り、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）
−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−ブロモ
−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル
）ベンゾニトリル（実施例４４、工程ａ）を用いて、表題化合物を調製することができる
。
【０８４６】
（実施例４５）：工程ａ
２−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘ
キサフルオロプロパン−２−オール
【０８４７】
【化２８６】
2020180129.tif 000288
【０８４８】
中間体２６に記載した通り、工程ｂにおいて、４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ
アニリンの代わりに５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−アミンを用いて、表題化合
物を調製することができる。
【０８４９】
（実施例４５）
（Ｓ）−５−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）−４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カル
ボキサミド
【０８５０】
【化２８７】
2020180129.tif 000289
【０８５１】
実施例１５に記載した通り、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）
−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（５−
ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
プロパン−２−オール（実施例４５、工程ａ）を用いて、表題化合物を調製することがで
きる。
【０８５２】
インビトロでの生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、タンパク質の熱安定性に対するリガンドの作
用を測定することによってリガンドの結合親和性を推定する蛍光に基づいたアッセイであ
る（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋ
ｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａ
ｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．及びＳ
ａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚ
ｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙｓ  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒ
ａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙＪ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  
６，４２９〜４０、及びＭａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ
，Ｆ．Ｒ．及びＴｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂ
ｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ
ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕ
ｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４４，５２５８〜６６）
。この手法は広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数（ＫD）の定量化による
理論的な解釈に基づく厳密なものである。
【０８５３】
温度を低速で増大させながらタンパク質の安定性をモニターするＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏ
ｒ（登録商標）試験では、平衡的に結合しているリガンドにより、アンフォールディング
変換温度（Ｔm）の中点は高温に移動する。ΔＴmとして記載する、融点のシフトは、リガ
ンドの濃度及び親和性に比例する。化合物の強度は、一定の化合物濃度でのΔＴm値、あ
るいは用量反応曲線から推定されるＫD値のいずれかの序列として比較することもできる
。
【０８５４】
ＲＯＲγｔ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイの構築
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイで使用するＲＯＲγｔコンストラクトの
ヌクレオチド配列は、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩ受託番号：ＮＭ＿００
１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列をもとに付番した。改変されたｐＥＴ大腸
菌（E. coli）発現ベクター（Ａｃｃｅｌａｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）、ｐＨＩＳ１
ベクターに、野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ）をコー
ドするヌクレオチド８５０−１６３５（配列番号２）をクローニングした。ｐＨＩＳ１ベ
クターは、Ｎ末端にインフレームでＨｉｓ−ｔａｇを含有し、クローニングした挿入配列
の上流にＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ，配列番号３）を含有
する。Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒ（登録商標）アッセイに使用したＲＯＲγｔコンストラク
トのアミノ酸配列を配列番号４として示す。
【０８５５】
３−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．を買収した
Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．の所有
している装置を使用して、ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験を実施した。１，８
−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を蛍光染料として使用した。タンパク質及び化合物の
溶液を３８４ウェルのポリプロピレン製黒色ＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）に
分注し、シリコーン油（１μＬ、Ｆｌｕｋａ、ＤＣ２００タイプ）を積層して、蒸発を防
いだ。
【０８５６】
バーコードを付与したアッセイプレートを、ロボットにより、サーモスタット制御した
ＰＣＲタイプのサーマルブロックに搭載し、次いですべての実験で、１℃／分の一般的な
傾斜をつけた速度で加熱した。蛍光は光ファイバーを介して供給し、バンドパスフィルタ
（３８０〜４００ｎｍ；ＯＤ６超カットオフ）でフィルタした紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓ
ｕ  ＬＣ６）を連続照射し測定した。３８４ウェルプレート全体の蛍光発光は、５００±
２５ｎｍを検出するようフィルタを設定したＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ  
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、３
８４ウェルすべてを同時に、かつ独立して読み取りした。各温度でイメージを収集し、ア
ッセイプレートの所与の領域におけるピクセル強度の合計を温度に対して記録した。参照
ウェルには、化合物を添加せず、ＲＯＲγｔを含有させた。アッセイ条件は次の通りとし
た：
０．０６５ｍｇ／ｍＬ  ＲＯＲγｔ
６０μＭ  １，８−ＡＮＳ
１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）
ＮａＣｌ  １０ｍＭ
ＧＳＨ  ２．５ｍＭ
Ｔｗｅｅｎ−２０  ０．００２％
【０８５７】
対象化合物を事前投与型マザープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）に配置し
た。このとき、化合物は、１０ｍＭの高濃度から出発して、一連の１２カラムにわたって
１００％  ＤＭＳＯに１：２で連続希釈した（カラム１２は、化合物を含有させずにＤＭ
ＳＯを含有させた参照ウェルとした）。Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  
ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｄｉｇｉｌａｂ）を使用し、
ロボットにより、化合物をアッセイプレートに直接分注した（１×＝４６ｎＬ）。化合物
を分注した後、タンパク質及び染料を加えた緩衝溶液を加え、最終用量３μＬとし、次に
１μＬシリコーン油を加えた。
【０８５８】
結合親和性は、次のタンパク質のアンフォールディングに関する熱力学的パラメータを
用い、既報の通りに評価した（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅ
ｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉ
ｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒ
ｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍ
ｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
４４，５２５８〜６６）。
参照ＲＯＲγｔ  Ｔm：４７．８℃
ΔＨ（Ｔｍ）＝１１５ｋｃａｌ／ｍｏｌ
ΔＣp（Ｔｍ）＝３ｋｃａｌ／ｍｏｌ
【０８５９】
細胞に基づく生物学的データ
ＲＯＲγｔ（ヒト完全長）レポーターアッセイ：
完全長のヒトＲＯＲγｔにより駆動される転写活性化に対するＲＯＲγｔ調節化合物の
機能活性を試験するのに、以下に示す３種類の類似のプロトコルを使用した。３種類全て
が同様のデータを与え、相互に置き換え可能に使用することができる。
【０８６０】
条件Ａ
このアッセイで使用する細胞に、３種類の異なるプラスミドを一時的に同時トランスフ
ェクトした。ＣＭＶプロモーター（ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ｐＣＭＶ−ＢＤ中、ＲＯ
ＲＣ−ＣＯＯＨ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ２１１３４２番）制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結
合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミドと、ＧＡＬ４プ
ロモーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ２×ＧＡＬ４）制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及
びＣＭＶプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ
、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ２２６１番）を発現する２種類のレポータープラスミドである。ヒ
トＲＯＲγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣ
ＢＩ受託番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２−１
６３５を用いた。９６ウェルプレートに入れたＭＥＭ培地（８．６％  ＦＢＳ）に、１ウ
ェルあたり３５０００個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間インキュベー
ト後、１７０．５ｎｇ  ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液（ウェル毎に、５０ｎｇ  ｐＣＭＶ
−ＢＤ−ＲＯＲに加え２０ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター、及び０．５ｎｇのｐＲＬ−
ＣＭＶレポーターに加え１００ｎｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ＃６３
０４４０））を用い、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションの４〜６
時間後、細胞を、ＦＢＳ  １．１％及びＤＭＳＯ  ０．１％（最終濃度）を添加した培地
中で化合物により一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を
除去し、細胞を２０μＬ  １ｘ  Ｐａｓｓｉｖｅ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍ
ｅｇａ）により１０〜１５分溶解した。７５μＬ／ウェルホタルルシフェラーゼ緩衝溶液
、続いて７５μＬ／ウェルウミシイタケルシフェラーゼ緩衝溶液の添加後、ＢＭＧ  ＬＵ
ＭＩｓｔａｒ  ＯＰＴＩＭＡプレートリーダーを使用して蛍光を測定した。ＲＯＲγｔ活
性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値及び
飽和濃度の参照化合物の値に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対し正規
化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットしてＩＣ５０
を求め、ＤＭＳＯ対照と比較して阻害率を算出した。
【０８６１】
条件Ｂ
このアッセイで使用する細胞に、３種類の異なるプラスミドを一時的に同時トランスフ
ェクトした。ＣＭＶプロモーター（ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ｐＣＭＶ−ＢＤ中、ＲＯ
ＲＣ−ＣＯＯＨ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ２１１３４２番）制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結
合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミドと、ＧＡＬ４プ
ロモーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ２×ＧＡＬ４）制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及
びＣＭＶプロモーター制御下のウミシイタルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、
Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ２２６１番）を発現する２種類のレポータープラスミドである。ヒト
ＲＯＲγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢ
Ｉ受託番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２−１６
３５を用いた。９６ウェルプレートに入れたＤＭＥＭ培地（１０％  ＦＢＳ）に、１ウェ
ルあたり３５，０００個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間インキュベー
ト後、１７０．５ｎｇ  ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液（ウェル毎に、５０ｎｇ  ｐＣＭＶ
−ＢＤ−ＲＯＲに加え２０ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター、及び０．５ｎｇのｐＲＬ−
ＣＭＶレポーターに加え１００ｎｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ＃６３
０４４０））を用い、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションの４〜６
時間後、細胞を、ＦＢＳ  １．３％及びＤＭＳＯ  ０．１％（最終濃度）を添加した培地
中で化合物により一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を
除去し、細胞を５０μＬのＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に１０
〜１５分間溶解し、その後、５０μＬ  Ｄｕａｌ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）と共に
室温で１０分間インキュベートした。ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用
い、ホタルルシフェラーゼの発光を測定した。それぞれのウェルに対し、５０μＬのＳｔ
ｏｐ  ａｎｄ  Ｇｌｏ試薬を加え、室温で１０分間インキュベートした。ＢＭＧ  Ｐｈｅ
ｒａｓｔａｒプレートリーダーを用い、ウミシイタケの発光を測定した。ＲＯＲγｔ活性
に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値及び飽
和濃度の参照化合物の値に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対し正規化
した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットしてＩＣ５０を
求め、ＤＭＳＯ対照と比較して阻害率を算出した。
【０８６２】
条件Ｃ
このアッセイで使用する細胞に、３種類の異なるプラスミドを一時的に同時トランスフ
ェクトした。ＣＭＶプロモーター（ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ｐＣＭＶ−ＢＤ中、ＲＯ
ＲＣ−ＣＯＯＨ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ２１１３４２番）制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結
合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミドと、ＧＡＬ４プ
ロモーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ２×ＧＡＬ４）制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及
びＣＭＶプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ
、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ２２６１番）を発現する２種類のレポータープラスミドである。ヒ
トＲＯＲγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣ
ＢＩ受託番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２−１
６３５を用いた。３８４ウェルプレートに入れた１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地に、１
ウェルあたり８７５０個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間インキュベー
ト後、４２．６ｎｇ  ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液（ウェル毎に、１２．５ｎｇ  ｐＣＭ
Ｖ−ＢＤ−ＲＯＲに加え５ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター、及び０．１２５ｎｇのｐＲ
Ｌ−ＣＭＶレポーターに加え２５ｎｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ＃６
３０４４０））を用い、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションの４〜
６時間後、細胞を、ＦＢＳ  １．３％及びＤＭＳＯ  ０．１％（最終濃度）を添加した培
地中で化合物により一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地
を除去し、細胞を２０μＬのＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に１
０〜１５分間溶解し、その後、２０μＬ  Ｄｕａｌ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）と共
に室温で１０分間インキュベートした。ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを
用い、ホタルルシフェラーゼの発光を測定した。それぞれのウェルに対し、２０μＬのＳ
ｔｏｐ  ａｎｄ  Ｇｌｏ試薬を加え、室温で１０分間インキュベートした。ＢＭＧ  Ｐｈ
ｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用い、ウミシイタケの発光を測定した。ＲＯＲγｔ活
性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値及び
飽和濃度の参照化合物の値に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対し正規
化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットしてＩＣ５０
を求め、ＤＭＳＯ対照と比較して阻害率を算出した。
【０８６３】
ヒトＴｈ１７アッセイ
ヒトＴｈ１７アッセイでは、Ｔｈ１７の分化に望ましい条件下で、ＲＯＲγｔ制御化合
物がＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＬ−１７産生に対し及ぼす影響を試験する。製造元の使用説
明書（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）に従って、ＣＤ４+Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｓｏｌａ
ｔｉｏｎ  ｋｉｔ  ＩＩを使用して、健常な提供者の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から包括
的にＣＤ４+Ｔ細胞を単離した。１０％ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン
、グルタミン酸塩、及びβ−メルカプトエタノールを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地に細
胞を再懸濁し、１．５×１０5個／１００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに添加した
。ＤＭＳＯの最終濃度を０．２％として、ＤＭＳＯ中、滴定濃度の５０μＬの化合物を、
各ウェルに添加した。細胞を１時間インキュベート後、５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地
を各ウェルに加えた。分化培地中の抗体及びサイトカイン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の
最終濃度は次の通りとした：３×１０6／ｍＬ  抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ｈｕｍａｎ
Ｔ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ／ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｋｉｔ，Ｍｉｌｔｅｎｙ
ｉ  Ｂｉｏｔｅｃを使用して調製）、１０μｇ／ｍＬ  抗ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬ  抗Ｉ
ＦＮγ、１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ
６、３ｎｇ／ｍＬ  ＴＧＦβ及び２０Ｕ／ｍＬ  ＩＬ２。細胞を３７℃及び５％のＣＯ2
で３日間培養した。上清を回収し、製造元の使用説明書（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓ
ｃｏｖｅｒｙ）に従って、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｌａ
ｔｅにより、培地中に蓄積したＩＬ−１７を測定した。Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６
０００を使用してプレートを読み取り、標準曲線からＩＬ−１７濃度を外挿した。Ｇｒａ
ｐｈＰａｄによりＩＣ５０を求めた。
【０８６４】
【表２−１】
2020180129.tif 000290
【０８６５】
【表２−２】
2020180129.tif 000291
【０８６６】
【表２−３】
2020180129.tif 000292
表１に示すすべてのデータは、１つのデータポイントの値、あるいは１つを超えるデー
タポイントの平均値のいずれかである。ＮＤ：値は決定されていない*３μＭの化合物濃
度において示された阻害％、**２μＭの化合物濃度において示された阻害％、***０．６
７μＭの化合物濃度において示された阻害％、****０．２２μＭの化合物濃度において示
された阻害％。
【０８６７】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するもの
であるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるす
べての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
【０８６８】
引用したすべての文献は、参照により本明細書に援用される。
【配列表】
2020180129000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月17日(2020.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020180129.tif 000321
〔式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ１又はＮであり；
Ａ１は、Ｃ（１〜２）アルキルであり；
Ａ２は、シクロブチル又はＣ（１〜４）アルキルであり、前記Ｃ（１〜４）アルキルは、場合により、ＯＣＨ３又は３個以下のフッ素原子で置換されており；
あるいはＡ１及びＡ２は、それらに結合した窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、
【化２】
2020180129.tif 000322
からなる群から選択される環を形成し；前記環は、場合により、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＮ及びＣＨ２ＯＨからなる群から独立して選択される３個以下の置換基で置換されており；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ３、Ｆ、ＣＨ３又は−ＣＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり；
あるいはＲ１及びＲ２は、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル基又はキノリニル基を形成してもよく；
Ｒ３は、ＣＦ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
Ａ３は、Ｈであり、
Ａ４は、Ｈ、Ｃ（１〜５）アルキル、
【化３】
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であり；前記Ｃ（１〜５）アルキルは、場合により、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、−ＣＮ及びＯＨから独立して選択される１個〜２個の置換基で置換されており；
あるいはＡ３及びＡ４は、それらに結合した窒素と一緒になって、
【化４】
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からなる群から選択される環を生成してもよい。〕
の化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩。
【外国語明細書】
2020180129000001.pdf