(57)【要約】【課題】連続製造時における打錠障害の発生が抑制されており、硬度及び摩損度が良好な錠剤を提供する。【解決手段】錠剤は、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸又はその塩、及び結晶セルロースを含む錠剤であって、前記３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸又はその塩の含有量が錠剤の総質量に対して１０質量％以上９０質量％以下であり、前記結晶セルロースの平均粒子径が１０μｍ以上６５μｍ未満であり、前記結晶セルロースの嵩密度が０．１０ｇ／ｍＬ以上０．２８ｇ／ｍＬ以下である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸又はその塩、及び結晶セルロースを含む錠剤であって、
前記３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸又はその塩の含有量が錠剤の総質量に対して１０質量％以上９０質量％以下であり、
前記結晶セルロースの平均粒子径が１０μｍ以上６５μｍ未満であり、
前記結晶セルロースの嵩密度が０．１０ｇ／ｍＬ以上０．２８ｇ／ｍＬ以下である、錠剤。
【請求項２】
前記結晶セルロースの含有量が錠剤の総質量に対して５質量％以上９０質量％以下である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸又はその塩、及び結晶セルロースを含む組成物を、ロータリー打錠機により連続的に圧縮成形する工程を含み、
前記結晶セルロースの平均粒子径が１０μｍ以上６５μｍ未満であり、
前記結晶セルロースの嵩密度が０．１０ｇ／ｍＬ以上０．２８ｇ／ｍＬ以下であり、
前記３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸又はその塩の含有量が錠剤の総質量に対して１０質量％以上９０質量％以下である、錠剤の製造方法。
【請求項４】
前記結晶セルロースの含有量が錠剤の総質量に対して５質量％以上９０質量％以下である、請求項３に記載の錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（以下、「ＨＭＢ」と略記する場合がある）は、３−ヒドロキシイソ吉草酸、β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸、３−ＨＩＡ等とも呼ばれ、必須アミノ酸であるロイシンの代謝生成物であり、筋肉の合成促進や分解抑制を助けることが知られている。しかしながら、代謝による体内でのＨＭＢ生成量は非常に少ないため、このＨＭＢをサプリメント等として摂取する試みがなされている。ＨＭＢ又はその塩としては、例えば、ＨＭＢ、ＨＭＢ−ナトリウム（ＨＭＢ−Ｎａ）、ＨＭＢ−カルシウム（ＨＭＢ−Ｃａ）、ＨＭＢ−カリウム（ＨＭＢ−Ｋ）等が挙げられ、好ましくは、ＨＭＢ−Ｃａが使用される。
【０００３】
従来、健康食品分野において、活性成分を含有する成型体、例えば、錠剤等の剤型に調製することは広く知られている。しかしながら、錠剤を製造する場合、含有させる化合物の性質によっては、しばしば、打錠障害が生じることがある。打錠障害として留意しなければならないのは、例えば、錠剤の剥離現象であるキャッピング、及び臼杵への付着現象であるスティッキング等が挙げられる。一度、打錠障害が発生すると、錠剤表面の一部が欠けたり、光沢性が損なわれたりするため、錠剤の外観が悪くなるという問題が生じる。また、打錠機の臼杵以外にも、ターンテーブルに化合物が付着し、付着量が多くなると安定した連続打錠運転ができなくなり、生産効率が低下するという問題が生じる。従って、打錠障害が発生する成分の打錠においては、この障害を抑えるため、活性成分の配合量や添加剤の種類、配合量が検討される。打錠障害を抑制する方法として、例えば、滑沢剤の種類や配合量を増やす手法等が挙げられる。しかしながら、滑沢剤の量が多くなると、錠剤の硬度及び摩損度の低下といった品質上の問題が生じることがある。
【０００４】
ＨＭＢ−Ｃａを含有する錠剤では、上記の打錠障害が発生しやすい。実際に、一般的な添加剤を用いてＨＭＢ−Ｃａを含有する錠剤の製造を検討したところ、打錠障害を抑制することができず、かつ充分な錠剤硬度及び摩損度を備える錠剤を作製することが困難であった。
【０００５】
打錠障害を抑制する方法として、有効成分を含有する顆粒又は粉末に結晶セルロースを配合する手法が知られている。例えば、特許文献１には、活性成分を含有する顆粒に結晶セルロースを添加し、更に結晶セルロースを含む打錠助剤を混合すると、打錠障害が抑制されることが開示されている。特許文献２には、アセトアミノフェンを含有する顆粒に適当量の結晶セルロースを配合すると、打錠障害が抑制されることが開示されている。しかしながら、どちらの文献も、打錠障害を抑制するには、いったん顆粒を製造する工程を経る必要があり、簡便な方法でＨＭＢ−Ｃａを含む錠剤を連続的に製造する方法には当たらない。
【０００６】
特許文献３には、ＨＭＢ−Ｃａに６５μｍ未満の結晶セルロースを配合した際にはスティッキングが発生するが、ＨＭＢ−Ｃａに平均粒子径が６５μｍ以上１００μｍ以下である結晶セルロースを配合すると、スティッキングが抑制されることが開示されている。しかしながら、当該文献では単発打錠機による検討結果のみが記載されており、連続的な製錠についての記載は無い。実際に、特許文献３に記載された処方に基づき、ＨＭＢ−Ｃａを連続的に製造してみたところ、打錠障害が発生する上、得られる錠剤の硬度、摩損度も十分ではなかった。
【０００７】
特許文献４には、ロータリー打錠機を用いた、ＨＭＢ−Ｃａ及び結晶セルロースを含む錠剤の製造例が開示されている。しかしながら、当該文献には打錠障害に関する記載は無く、錠剤の連続的な製造の可否については開示されていない。さらに、ＨＭＢ−Ｃａの含有量も１０％未満と少量にとどまっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第５２８４９６７号公報
【特許文献２】特許第５４９９５９９号公報
【特許文献３】特許第６３０９３４３号公報
【特許文献４】特許第６３１４６４７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、連続製造時における打錠障害の発生が抑制されており、硬度及び摩損度が良好な錠剤及びその製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
本発明の第１態様に係る錠剤は、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸又はその塩、及び結晶セルロースを含む錠剤であって、前記３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸又はその塩の含有量が錠剤の総質量に対して１０質量％以上９０質量％以下であり、前記結晶セルロースの平均粒子径が１０μｍ以上６５μｍ未満であり、前記結晶セルロースの嵩密度が０．１０ｇ／ｍＬ以上０．２８ｇ／ｍＬ以下である。
上記第１態様に係る錠剤において、前記結晶セルロースの含有量が錠剤の総質量に対して５質量％以上９０質量％以下であってもよい。
【００１１】
本発明の第２態様に係る錠剤の製造方法は、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸又はその塩、及び結晶セルロースを含む組成物を、ロータリー打錠機により連続的に圧縮成形する工程を含み、前記結晶セルロースの平均粒子径が１０μｍ以上６５μｍ未満であり、前記結晶セルロースの嵩密度が０．１０ｇ／ｍＬ以上０．２８ｇ／ｍＬ以下であり、前記３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸又はその塩の含有量が錠剤の総質量に対して１０質量％以上９０質量％以下である。
上記第２態様に係る錠剤の製造方法において、前記結晶セルロースの含有量が錠剤の総質量に対して５質量％以上９０質量％以下であってもよい。
【発明の効果】
【００１２】
上記態様の錠剤及びその製造方法によれば、連続製造時における打錠障害の発生が抑制されており、硬度及び摩損度が良好な錠剤及びその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明を実施するための形態（以下、単に「本実施形態」という）について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００１４】
≪錠剤≫
本実施形態の錠剤は、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（以下、「ＨＭＢ」と略記する場合がある）又はその塩及び結晶セルロースを含む。ＨＭＢ又はその塩の含有量は、錠剤の総質量に対して１０質量％以上９０質量％以下である。結晶セルロースの平均粒子径は１０μｍ以上６５μｍ未満であり、嵩密度は０．１０ｇ／ｍＬ以上０．２８ｇ／ｍＬ以下である。
【００１５】
ＨＭＢ又はその塩を含有する錠剤は、圧縮成形時に打錠障害が起こりやすい。本実施形態の錠剤は、上記特定の物性を有する結晶セルロースを用いることで、連続製造時におけるキャッピングやスティッキング等の打錠障害の発生を抑制することができる。このような効果が得られる理由は明らかではないが、この特定の物性を有する結晶セルロースの粒子がＨＭＢ又はその塩の粒子表面を覆うことにより、当該成分の本来の性質、すなわち、圧縮成形性の低さや付着性の高さが結晶セルロースによって低減されるためであると推察される。本実施形態の錠剤では、造粒等の追加の工程を必要とせず、単に結晶セルロースをＨＭＢ又はその塩に混合させるだけで打錠障害の発生を抑制する効果が発揮できるため、生産性やコスト面において大変優れている。
【００１６】
また、本実施形態の錠剤は、後述する実施例に示すように、硬度及び摩損度が良好な錠剤である。
【００１７】
＜ＨＭＢ又はその塩＞
ＨＭＢは、３−ヒドロキシイソ吉草酸、β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸、３−ＨＩＡ等とも呼ばれ、必須アミノ酸であるロイシンの代謝生成物であり、筋肉の合成促進や分解抑制を助けることが知られている。ＨＭＢ又はその塩としては、例えば、ＨＭＢ、ＨＭＢ−ナトリウム（ＨＭＢ−Ｎａ）、ＨＭＢ−カルシウム（ＨＭＢ−Ｃａ）、ＨＭＢ−カリウム（ＨＭＢ−Ｋ）等が挙げられ、中でも、ＨＭＢ−Ｃａが好ましい。
ＨＭＢ−Ｃａは、市販されているものを使用することができ、また公知の化学合成法により製造することもできる。ＨＭＢ−Ｃａは、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸カルシウムの他に、３−ヒドロキシイソ吉草酸カルシウム、β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸カルシウム等の呼称があるが、いずれの呼称のものも使用することができる。
【００１８】
ＨＭＢ又はその塩の含有量は、錠剤の総質量に対して、１０質量％以上９０質量％以下であり、２０質量％以上８８質量％以下が好ましく、４０質量％以上８５質量％以下がより好ましい。
【００１９】
＜結晶セルロース＞
結晶セルロースは、白色の結晶性粉末であり、繊維性植物からパルプとして得たα−セルロースを鉱酸で部分的に解重合し、精製したものである。
【００２０】
結晶セルロースとして好ましくは、少なくとも、食品添加物公定書第８版に記載の微結晶セルロースの確認試験に適合するものであり、より好ましくは、第１７改正日本薬局方に記載の結晶セルロースの確認試験に適合するものである。
【００２１】
本実施形態の結晶セルロースは、平均粒子径が１０μｍ以上６５μｍ未満であり、１０μｍ以上６０μｍ以下が好ましく、２０μｍ以上５０μｍ以下がより好ましい。平均粒子径が上記上限値以下であることにより、結晶セルロースの粒子がＨＭＢ又はその塩の粒子表面をより覆いやすくなる。
結晶セルロースは、平均粒子径が異なる２種以上の結晶セルロースを組み合わせて用いてもよい。
【００２２】
なお、結晶セルロースの平均粒子径は、ロータップ式篩振盪機（平工作所製シーブシェーカーＡ型）、ＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて測定される累積質量５０％の粒子径である。
【００２３】
結晶セルロースの嵩密度は、０．１０ｇ／ｍＬ以上０．２８ｇ／ｍＬ以下であり、０．１０ｇ／ｍＬ以上０．２６ｇ／ｍＬ以下が好ましく、０．１０ｇ／ｍＬ以上０．２４ｇ／ｍＬ以下がより好ましい。嵩密度が上記上限値以下であることにより、結晶セルロースの圧縮成形性がより高まる。
結晶セルロースは、嵩密度の異なる２種類以上の結晶セルロースを組み合わせて用いてもよい。
なお、結晶セルロースの嵩密度は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。
【００２４】
結晶セルロースの含有量は、錠剤の総質量に対して、５質量％以上９０質量％以下が好ましく、８質量％以上８０質量％以下がより好ましく、１０質量％以上７０質量％以下がさらに好ましい。
【００２５】
［結晶セルロースの製造方法］
以下に結晶セルロースの製造方法について記述する。
結晶セルロースは、例えば、加水分解処理された天然セルロース系物質を適当な媒体に分散してセルロース水分散液を得る工程、該水分散液を乾燥する工程を含むことにより得られる。該セルロース水分散液の固形分濃度は特に限定されるものではなく、例えば、１質量％以上３０質量％以下とすることができる。この場合、加水分解処理により得られる加水分解反応溶液から、加水分解処理されたセルロース系物質を含む固形分を単離し、別途これを適当な媒体に分散させて調製した分散液を乾燥してもよい。また、同加水分解溶液がそのままの状態で、セルロース分散液を形成している場合はこの分散液を直接乾燥することもできる。
【００２６】
天然セルロース系物質とは、植物性でも動物性でもよく、例えば、木材、竹、コットン、ラミー、ホヤ、バガス、ケナフ、バクテリアセルロース等のセルロースを含有する天然物由来の繊維質物質であり、セルロースＩ型の結晶構造を有していることが好ましい。原料として、前記のうち１種の天然セルロース系物質を使用してもよく、２種以上を混合したものを使用することも可能である。また、精製パルプの形態で使用することが好ましいが、パルプの精製方法には特に制限はなく、溶解パルプ、クラフトパルプ、ＮＢＫＰパルプ等いずれのパルプを使用してもよい。
【００２７】
前記製法において、天然セルロース系物質を含む固形分を、適当な媒体に分散させる場合に用いられる媒体としては、水が好ましいが、工業的に使用されるものであれば特に制限はなく、例えば、有機溶剤を使用してもよい。有機溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、２−メチルブチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類が挙げられる。特に有機溶剤は、医薬品に使用されるものが好ましく、そのようなものとしては「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に溶剤として分類されるものが挙げられる。水、有機溶剤はそれを単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよく、１種の媒体で一旦分散させたのち、その媒体を除去し、異なる媒体に分散させてもよい。
【００２８】
例えば、平均幅が２μｍ以上３０μｍ以下、平均厚みが０．５μｍ以上５μｍ以下のパルプ繊維を、加圧下０．０１質量％以上１．０質量％以下の塩酸中で７０℃以上１４０℃以下の温度で攪拌機を回しながら加水分解を行う。
加水分解の進行度は、攪拌機のモーター動力（Ｐ：単位Ｗ）と撹拌容量（Ｌ：単位Ｌ）を調整することで制御できる。例えば、下記式で表されるＰ／Ｖを調整することで、最終的に得られるセルロース粒子の平均粒子径を６５μｍ未満に制御することが可能である。
【００２９】
Ｐ／Ｖ（Ｗ／Ｌ）＝［撹拌機のモーター実動力（Ｗ）］／［撹拌容量（Ｌ）］
【００３０】
セルロース水分散液を乾燥させて結晶セルロースを得る際の乾燥方法は、特に制限はない。例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚乾燥、気流乾燥、真空乾燥のいずれを使用してもよく、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。噴霧乾燥する際の噴霧方法は、ディスク式、加圧ノズル、加圧二流体ノズル、加圧四流体ノズル等のいずれの噴霧方法でもよく、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
前記の噴霧乾燥の際には、分散液の表面張力を下げる目的で、微量の水溶性高分子、界面活性剤を添加してもよく、媒体の気化速度を促進させる目的で分散液に発泡剤又はガスを添加してもよい。
【００３１】
セルロース水分散液を調製する際の酸濃度及び撹拌条件を制御することによって平均粒子径が特定の大きさであるセルロース分散粒子を含むセルロース水分散液が得られ、さらにこのセルロース水分散液を乾燥する際のセルロース水分散液の固形分濃度や乾燥条件を調整することによって、得られる結晶セルロースの平均粒子径、嵩密度を制御できる。例えば、セルロース水分散液の乾燥をディスク式噴霧乾燥で行う場合、セルロース水分散液を調製する際の撹拌動力を特定の範囲にし、かつ噴霧乾燥時のセルロース水分散液の固形分濃度とディスク式噴霧乾燥の回転数の条件を特定の範囲にすることによって、平均粒子径、嵩密度が特定の範囲内である結晶セルロースが得られる。
【００３２】
乾燥後の結晶セルロースの平均粒子径が６５μｍ以上である場合でも、後述する粉砕工程に供することにより、平均粒子径は１０μｍ以上６５μｍ未満に調整可能である。
【００３３】
粉砕工程では、乾燥後の結晶セルロースを、超遠心粉砕機（ＺＭ−２００、Ｒｅｔｓｃｈ製）、ジェットミル（ＳＴＪ−２００、セイシン企業製）やハンマーミル（Ｈ−１２、ホソカワミクロン製）、バンタムミル（ＡＰ−Ｂ、ホソカワミクロン製）、ピンミル（１６０Ｚ、パウレック製）、フェザミル（ＦＭ、ホソカワミクロン製）、ハンマーミル（ＨＭ−６００、奈良機械製作所製）、フラッシュミル（ＦＬ−２５０Ｎ、ダルトン製）、ボールミル（Ｅｍａｘ、Ｒｅｔｓｃｈ製）、振動ボールミル（２Ｃ、ＴＲＵ製）、スクリーンを通過させるスクリーンミル（Ｕ３０、パウレック製）等の粉砕機で粉砕することにより実施できる。特に、ジェットミル粉砕機（ＳＴＪ−２００、セイシン企業製）は、高い空気圧で粒子同士を衝突させながら粉砕する気流式粉砕機であり、二次粒子が破砕され一次粒子化しやすいため、好ましい。
【００３４】
ジェットミル粉砕機の粉砕条件は、粉末の供給量と粉砕圧力が重要であり、ジェットミル粉砕機（ＳＴＪ−２００、セイシン企業製）を使用した場合の供給量は、１０ｋｇ／時間以上２０ｋｇ／時間以下が好ましく、１５ｋｇ／時間以上２０ｋｇ／時間以下がさらに好ましい。また、粉砕圧力は、０．１５ＭＰａ以上０．７０ＭＰａ以下が好ましく、０．３０ＭＰａ以上０．５０ＭＰａ以下がさらに好ましい。粉末の供給量と粉砕圧力が上述の範囲であると、平均粒子径１０μｍ以上６５μｍ未満に制御しやすい傾向にある。
【００３５】
＜その他の添加剤＞
本実施形態の錠剤は、ＨＭＢ又はその塩及び結晶セルロースの他に、さらに他の添加剤を含有してもよい。その他の添加剤としては、崩壊剤、結合剤、賦形剤、流動化剤、滑沢剤、界面活性剤、油脂、水溶性高分子、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤、高甘味剤、触媒等が挙げられる。これらの添加剤の合計含有量は、錠剤の総質量に対して８５質量％以下であることが好ましい。
【００３６】
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類；カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類；クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に崩壊剤として分類されるものが挙げられる。上記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３７】
結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖等の糖類；マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類；ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコマンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類；結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類；アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類；ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類；リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に結合剤として分類されるものが挙げられる。上記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３８】
上記結晶セルロース以外の賦形剤としては、アクリル酸デンプン、Ｌ−アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、あめ（粉）、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、軽石粒、イノシトール、エチルセルロース、エチレン酢酸ビニルコポリマー、塩化ナトリウム、オリーブ油、カオリン、カカオ脂、カゼイン、果糖、軽石粒、カルメロース、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥酵母、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乾燥硫酸ナトリウム、乾燥硫酸マグネシウム、カンテン、カンテン末、キシリトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グリセリン、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、クレー、クレー３、クレー粒、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、ケイヒ末、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、結晶セルロース（粒）、ゲンマイコウジ、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、ゴマ油、小麦粉、コムギデンプン、小麦胚芽粉、コメコ、コメデンプン、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸フタル酸セルロース、サフラワー油、サラシミツロウ、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化マグネシウム、β―シクロデキストリン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、２，６−ジ−ブチル−４−メチルフェノール、ジメチルポリシロキサン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、焼セッコウ、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウム・ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、スクラワン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、ダイズ硬化油、精製ゼラチン、精製セラック、精製白糖、精製白糖球状顆粒、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、第三リン酸カルシウム、ダイズ油、大豆不ケン化物、大豆レシチン、脱脂粉乳、タルク、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、中性無水硫酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トラガント末、二酸化ケイ素、乳酸カルシウム、乳糖、乳糖造粒物、パーフィラー１０１、白色セラック、白色ワセリン、ハクド、白糖、白糖・デンプン球状顆粒、ハダカムギ緑葉エキス末、裸麦芽葉青汁乾燥粉末、ハチミツ、パラフィン、バレイショデンプン、半消化体デンプン、人血清アルブミン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フィチン酸、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、部分アルファー化デンプン、プルラン、プロピレングリコール、粉末還元麦芽糖水飴、粉末セルロース、ペクチン、ベントナイト、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレ���アルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニトール、水アメ、ミリスチン酸イソプロピル、無水乳糖、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、綿実粉、綿実油、モクロウ、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、薬用炭、ラッカセイ油、硫酸アルミニウム、硫酸カルシウム、粒状トウモトコシデンプン、流動パラフィン、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸−水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に賦形剤として分類されるものが挙げられる。上記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３９】
流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物類等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に流動化剤として分類されるものが挙げられる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【００４０】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に滑沢剤として分類されるものが挙げられる。上記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４１】
界面活性剤としては、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンサンモノラウレート、ポリソルベート、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリド、モノオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、モノオキシエチレンソルビタンモノステアレート、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等の、「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に界面活性剤として分類されるものが挙げられる。上記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４２】
油脂としては、ステアリン酸モノグリセリド、ステアリン酸トリグリセリド、ステアリン酸ショ糖エステル等のステアリン酸類；流動パラフィン等のパラフィン類；カルナバロウ、硬化ヒマシ油等の硬化油類；ヒマシ油、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール等の、「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に記載される油脂が挙げられる。上記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４３】
水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン糊等の、「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に記載される水溶性高分子が挙げられる。上記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４４】
矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、ｌ−メントール等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に矯味剤として分類されるものが挙げられる。上記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４５】
香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に着香剤、香料として分類されるものが挙げられる。上記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４６】
着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィンナトリウム、酸化チタン、リボフラビン等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に着色剤として分類されるものが挙げられる。上記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４７】
甘味剤及び高甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、ギリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に甘味剤として分類されるものが挙げられる。上記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４８】
＜錠剤の製造方法＞
本実施形態の錠剤は、例えば、以下に示す方法を用いて製造することができる。以下に示す錠剤の製造方法は一例であって、本実施形態の効果は、以下の方法に制限されるものではない。
【００４９】
本実施形態の錠剤は、例えば、ＨＭＢ又はその塩と、上記結晶セルロース粉末と、必要に応じて他の添加剤を含んだ組成物を、圧縮成形することにより製造できる。本実施形態の錠剤の製造方法では、各成分の混合、撹拌、造粒、整粒、打錠等の公知の方法を用いることができる。本実施形態の錠剤は、特に、複雑な工程を経ずに直接打錠法のような簡便な方法で実用硬度及び摩損度が得られるものである。本実施形態の錠剤の製造方法としては、例えば、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法、後末法、予め圧縮成形した錠剤を内核とする多核錠の製造方法等のいずれかの製造方法を使用してもよい。圧縮成形は、生産性の優れたロータリー打錠機を用いて行うことが好ましい。圧縮成形圧力は、ロータリー打錠機を用いた場合は、５ｋＮ以上２０ｋＮ以下が好ましく、５ｋＮ以上１５ｋＮ以下がより好ましく、５ｋＮ以上１０ｋＮ以下がさらに好ましい。本実施形態の錠剤は、当該組成物を圧縮成形したそのままの錠剤であってもよく、当該錠剤に各種コーティング等を施した錠剤であってもよい。例えば、当該組成物を圧縮成形した錠剤は、ＨＭＢ又はその塩の溶出制御や、風味改善等の目的でコーティングすることができる。使用されるコーティング剤やコーティング方法は特に限定されるものではなく、常法により行うことができる。
【００５０】
本実施形態の錠剤において、錠剤硬度は６０Ｎ以上２００Ｎ未満が好ましく、６０Ｎ以上１５０Ｎ未満がより好ましく、６０Ｎ以上１２０Ｎ未満がさらに好ましい。錠剤硬度が上記下限値以上であることで、輸送や保管中における錠剤側面の欠けや割れの発生をより効果的に抑制することができる。一方、錠剤硬度が上記上限値未満であることで、錠剤の崩壊性の遅延をより効果的に抑制し、良好な崩壊性が得られる。
【実施例】
【００５１】
以下に実施例及び比較例を挙げて本実施形態を詳しく説明するが、本実施形態はこれに限定されるものではない。なお、実施例、比較例における各物性及びその測定方法は以下のとおりである。
【００５２】
＜物性の測定方法＞
［物性１］平均粒子径
ロータップ式篩振盪機（平工作所製シーブシェーカーＡ型）、ＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて、試料である結晶セルロース１０ｇを１０分間篩分することにより粒度分布を測定した。測定により得られた累積質量５０％粒子を、結晶セルロースの平均粒子径（μｍ）とした。なお、２種以上の結晶セルロースを用いた実施例については、当該２種以上の結晶セルロースを混合したものを試料として測定を行った。
【００５３】
［物性２］嵩密度
スコットボリュメーター（型式ＡＳＴＭ  Ｂ−３２９−８５、筒井理化学器械製）を使用し、定量フィーダーにて３０秒以上６０秒以下程度の時間をかけて、結晶セルロースを２５ｍＬの円筒金属容器に充填した。２５ｍＬの円筒金属容器に入った結晶セルロースを摺り切り、容器の側面に付着した結晶セルロースを除去した。容器に入った結晶セルロースの質量（ｇ）を２５ｍＬで除して、嵩密度（ｇ／ｍＬ）を求めた。測定は３回実施し、平均値を求めた。なお、２種以上の結晶セルロースを用いた実施例については、当該２種以上の結晶セルロースを混合したものを試料として測定を行った。
【００５４】
＜評価方法＞
［評価１］打錠障害
ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所製）を用いて、以下に示す打錠条件で錠剤を製造した。打錠開始から１０分経過した後、錠剤を３０秒間回収し、以下の評価基準に従い、打錠障害を評価した。
【００５５】
（打錠条件）
錠剤質量：３７０ｍｇ
錠剤径：９．５ｍｍφ、１３．５Ｒ
ターンテーブル回転数：３０ｒｐｍ
フィーダーの種類：攪拌フィーダー
打錠圧：９ｋＮ
臼杵本数：１２本
【００５６】
（評価基準）
（１）錠剤割れ
〇：錠剤に割れが全く存在しなかった
×：１錠以上の錠剤に割れが発生した
（２）杵への粉の付着
〇：打錠後に粉が付着した杵が全く存在しなかった
×：１本以上の杵に粉が付着した
【００５７】
［評価２］硬度
錠剤硬度測定器（Ｄｒ．  Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ製の８Ｍ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ）を用いて、錠剤の硬度を測定した。１錠ずつ錠剤硬度を測定し、１０錠分の錠剤硬度の平均値を算出した。なお、実用上の使用に耐える錠剤とするには硬度が６０Ｎ以上である必要がある。
【００５８】
［評価３］摩損度
錠剤１８錠の質量（Ｗａ）を測定し、これらを錠剤摩損度試験器（ＰＴＦＲ−Ａ、ＰＨＡＲＭＡ  ＴＥＳＴ製）に入れ、２５ｒｐｍ、４分間回転した。その後、錠剤に付着している微粉を取り除き、再度質量を測定し（Ｗｂ）、下式より摩損度を計算した。
【００５９】
摩損度  ＝  （Ｗａ−Ｗｂ）／Ｗａ×１００
【００６０】
なお、実用上の使用に耐える錠剤とするには摩損度が０．５％以下である必要がある。
【００６１】
＜錠剤の製造方法＞
［実施例１］
ＨＭＢ−Ｃａ（兼松ケミカル製）０．８ｋｇと結晶セルロース（「セオラス（登録商標、以降は省略する）ＳＴ−１００（商品名）」、平均粒子径５０μｍ、嵩密度０．１２ｇ／ｍＬ、旭化成製）０．４ｋｇとマルチトール（三菱商事フードテック製）２．６ｋｇと軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製）０．０８ｋｇとをポリ袋に入れ、手で１分間振り混ぜ、更に滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．１２ｋｇを加え、３０秒混合した。この混合粉体をロータリー打錠機（「リブラ２（商品名）」、菊水製作所製）に仕込み、錠剤を作製した。打錠条件は上記のとおりであった。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠障害なく打錠でき、得られた錠剤は硬度１０１Ｎ、摩損度０．１０％であり、硬度及び摩損度ともに良好であった。
【００６２】
［実施例２］
ＨＭＢ−Ｃａ（兼松ケミカル製）１．６ｋｇと結晶セルロース（「セオラスＵＦ−Ｆ７１１（商品名）」、平均粒子径５０μｍ、嵩密度０．２２ｇ／ｍＬ、旭化成製）０．６ｋｇとマルチトール（三菱商事フードテック製）１．６ｋｇと軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製）０．０８ｋｇとをポリ袋に入れ、手で１分間振り混ぜ、更に滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．１２ｋｇを加え、３０秒混合した。この混合粉体をロータリー打錠機（リブラ２、菊水製作所製）に仕込み、実施例１と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠障害なく打錠でき、得られた錠剤は硬度９７Ｎ、摩損度０．１４％であり、硬度及び摩損度ともに良好であった。
【００６３】
［実施例３］
ＨＭＢ−Ｃａ（兼松ケミカル製）３．２ｋｇとセオラスＵＦ−Ｆ７１１  ０．６ｋｇと軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製）０．０８ｋｇとをポリ袋に入れ、手で１分間振り混ぜ、更に滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．１２ｋｇを加え、３０秒混合した。この混合粉体をロータリー打錠機（リブラ２、菊水製作所製）に仕込み、実施例１と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠障害なく打錠でき、得られた錠剤は硬度９３Ｎ、摩損度０．１７％であり、硬度及び摩損度ともに良好であった。
【００６４】
［実施例４］
ＨＭＢ−Ｃａ（兼松ケミカル製）３．２ｋｇとセオラスＵＦ−Ｆ７１１  ０．３２ｋｇとマルチトール（三菱商事フードテック製）０．２８ｋｇと軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製）０．０８ｋｇとをポリ袋に入れ、手で１分間振り混ぜ、更に滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．１２ｋｇを加え、３０秒混合した。この混合粉体をロータリー打錠機（リブラ２、菊水製作所製）に仕込み、実施例１と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠障害なく打錠でき、得られた錠剤は硬度８３Ｎ、摩損度０．３２％であり、硬度及び摩損度ともに良好であった。
【００６５】
［実施例５］
ＨＭＢ−Ｃａ（兼松ケミカル製）３．２ｋｇと結晶セルロース（「セオラスＦＤ−Ｆ２０（商品名）」、平均粒子径２０μｍ、嵩密度０．２３ｇ／ｍＬ、旭化成製）０．６ｋｇと軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製）０．０８ｋｇとをポリ袋に入れ、手で１分間振り混ぜ、更に滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．１２ｋｇを加え、３０秒混合した。この混合粉体をロータリー打錠機（リブラ２、菊水製作所製）に仕込み、実施例１と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠障害なく打錠でき、得られた錠剤は硬度９５Ｎ、摩損度０．１６％であり、硬度及び摩損度ともに良好であった。
【００６６】
［実施例６］
ＨＭＢ−Ｃａ（兼松ケミカル製）３．２ｋｇとセオラスＳＴ−１００  ０．６ｋｇと軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製）０．０８ｋｇをポリ袋に入れ、手で１分間振り混ぜ、更に滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．１２ｋｇを加え、３０秒混合した。この混合粉体をロータリー打錠機（リブラ２、菊水製作所製）に仕込み、実施例１と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠障害なく打錠でき、得られた錠剤は硬度１０２Ｎ、摩損度０．１１％であり、硬度及び摩損度ともに良好であった。
【００６７】
［実施例７］
ＨＭＢ−Ｃａ（兼松ケミカル製）３．２ｋｇとセオラスＵＦ−Ｆ７１１  ０．４５ｋｇと結晶セルロース（「セオラスＵＦ−Ｆ７０２（商品名）」、平均粒子径９０μｍ、嵩密度０．２９ｇ／ｍＬ、旭化成製）０．１５ｋｇと軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製）０．０８ｋｇをポリ袋に入れ、手で１分間振り混ぜ、更に滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．１２ｋｇを加え、３０秒混合した。この混合粉体をロータリー打錠機（リブラ２、菊水製作所製）に仕込み、実施例１と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠障害なく打錠でき、得られた錠剤は硬度８８Ｎ、摩損度０．１９％であり、硬度及び摩損度ともに良好であった。
【００６８】
［実施例８］
ＨＭＢ−Ｃａ（兼松ケミカル製）３．２ｋｇとセオラスＵＦ−Ｆ７１１  ０．３９ｋｇと結晶セルロース（「セオラスＵＦ−Ｆ７０２（商品名）」、平均粒子径９０μｍ、嵩密度０．２９ｇ／ｍＬ、旭化成製）０．２１ｋｇと軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製）０．０８ｋｇをポリ袋に入れ、手で１分間振り混ぜ、更に滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．１２ｋｇを加え、３０秒混合した。この混合粉体をロータリー打錠機（リブラ２、菊水製作所製）に仕込み、実施例１と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠障害なく打錠でき、得られた錠剤は硬度８４Ｎ、摩損度０．２５％であり、硬度及び摩損度ともに良好であった。
【００６９】
［実施例９］
ＨＭＢ−Ｃａ（兼松ケミカル製）３．４ｋｇとセオラスＳＴ−１００  ０．４ｋｇと軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製）０．０８ｋｇとをポリ袋に入れ、手で１分間振り混ぜ、更に滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．１２ｋｇを加え、３０秒混合した。この混合粉体をロータリー打錠機（リブラ２、菊水製作所製）に仕込み、打錠圧を８．５ｋＮとしたこと以外は実施例１と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠障害なく打錠でき、得られた錠剤は硬度８５Ｎ、摩損度０．１８％であり、硬度及び摩損度ともに良好であった。
【００７０】
［比較例１］
ＨＭＢ−Ｃａ（兼松ケミカル製）１．６ｋｇとマルチトール（三菱商事フードテック製）２．２ｋｇと軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製）０．０８ｋｇとをポリ袋に入れ、手で１分間振り混ぜ、更に滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．１２ｋｇを加え、３０秒混合した。この混合粉体をロータリー打錠機（リブラ２、菊水製作所製）に仕込み、実施例１と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠時にキャッピング及びスティッキングが発生し、得られた錠剤は硬度６８Ｎ、摩損度１．２０％であり、硬度及び摩損度ともに実用範囲内にならなかった。
【００７１】
［比較例２］
ＨＭＢ−Ｃａ（兼松ケミカル製）１．６ｋｇと結晶セルロース（「セオラスＦＤ−１０１（商品名）」、平均粒子径５０μｍ、嵩密度０．２９ｇ／ｍＬ、旭化成製）０．６ｋｇとマルチトール（三菱商事フードテック製）１．６ｋｇと軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製）０．０８ｋｇとをポリ袋に入れ、手で１分間振り混ぜ、更に滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．１２ｋｇを加え、３０秒混合した。この混合粉体をロータリー打錠機（リブラ２、菊水製作所製）に仕込み、比較例１と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠時にキャッピングが発生し、得られた錠剤は硬度７３Ｎ、摩損度１．３３％であり、摩損度が実用範囲内にならなかった。
【００７２】
［比較例３］
ＨＭＢ−Ｃａ（兼松ケミカル製）３．２ｋｇとマルチトール（三菱商事フードテック製）０．６ｋｇと軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製）０．０８ｋｇとをポリ袋に入れ、手で１分間振り混ぜ、更に滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．１２ｋｇを加え、３０秒混合した。この混合粉体をロータリー打錠機（リブラ２、菊水製作所製）に仕込み、打錠圧を６ｋＮとしたこと以外は比較例１と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠時にスティッキングが発生し、得られた錠剤は硬度４６Ｎ、摩損度０．５９％であり、硬度及び摩損度ともに実用範囲内にならなかった。
【００７３】
［比較例４］
比較例３と同様の混合物を用いて、打錠圧を９ｋＮに変更したこと以外は比較例３と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠時にキャッピング及びスティッキングが発生し、得られた錠剤は硬度６６Ｎ、摩損度１．２６％であり、摩損度が実用範囲内にならなかった。
【００７４】
［比較例５］
ＨＭＢ−Ｃａ（兼松ケミカル製）３．２ｋｇとセオラスＦＤ−１０１  ０．６ｋｇと軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製）０．０８ｋｇとをポリ袋に入れ、手で１分間振り混ぜ、更に滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．１２ｋｇを加え、３０秒混合した。この混合粉体をロータリー打錠機（リブラ２、菊水製作所製）に仕込み、比較例１と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠障害なく打錠できたものの、得られた錠剤は硬度５４Ｎ、摩損度０．３２％であり、硬度及び摩損度ともに実用範囲内にならなかった。
【００７５】
［比較例６］
比較例５と同様の混合物を用いて、打錠圧を９ｋＮに変更したこと以外は比較例５と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠時にキャッピングが発生し、得られた錠剤は硬度７０Ｎ、摩損度１．３８％であり、摩損度が実用範囲内にならなかった。
【００７６】
［比較例７］
ＨＭＢ−Ｃａ（兼松ケミカル製）３．４ｋｇとセオラスＦＤ−１０１  ０．４ｋｇと軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製）０．０８ｋｇとをポリ袋に入れ、手で１分間振り混ぜ、更に滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）０．１２ｋｇを加え、３０秒混合した。この混合粉体をロータリー打錠機（リブラ２、菊水製作所製）に仕込み、打錠圧を６ｋＮとしたこと以外は比較例１と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠障害なく打錠できたものの、得られた錠剤は硬度４５Ｎ、摩損度０．６２％であり、硬度及び摩損度ともに実用範囲内にならなかった。
【００７７】
［比較例８］
比較例７と同様の混合物を用いて、打錠圧を９ｋＮに変更したこと以外は比較例７と同じ条件で錠剤を作製した。打錠開始後１０分経過してから錠剤を３０秒間回収し、物性を測定した。打錠時にキャッピングが発生し、得られた錠剤は硬度６０Ｎ、摩損度１．５１％であり、摩損度が実用範囲内にならなかった。
【００７８】
実施例及び比較例の結果を以下の表１に示す。
【００７９】
【表１】
2020180073.tif 000002
【００８０】
表１から、平均粒子径が２０μｍ以上６４μｍ以下であり、嵩密度が０．１２ｇ／ｍＬ以上０．２４ｍｇ／ｍＬ以下である結晶セルロースを用いた、ＨＭＢ−Ｃａを含有する錠剤（実施例１〜９）では、連続製造時における錠剤割れや杵への粉末の付着等の打錠障害が抑制されており、硬度及び摩損度も良好であった。
また、実施例３及び４の比較から、結晶セルロースの含有量の増加に伴い、硬度及び摩損度がより良好になる傾向が見られた。
また、実施例５、７及び８の比較から、結晶セルロースの平均粒子径が小さくなるほど、硬度及び摩損度がより良好になる傾向が見られた。
また、実施例３及び６の比較から、結晶セルロースの嵩密度が小さくなるほど、硬度及び摩損度がより良好になる傾向が見られた。
また、実施例１及び９の比較、並びに実施例２及び３の比較から、ＨＭＢ−Ｃａの含有量の減少に伴い、硬度及び摩損度がより良好になる傾向が見られた。
【００８１】
一方、結晶セルロースを用いない、又は、嵩密度が０．２８ｍｇ／ｍＬ超である結晶セルロースを用いた、ＨＭＢ−Ｃａを含有する錠剤（比較例１〜８）では、連続製造時における打錠障害を抑制しながら、硬度及び摩損度のいずれも良好な錠剤は得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本実施形態の錠剤及びその製造方法によれば、連続製造時における打錠障害の発生が抑制されており、硬度及び摩損度が良好な錠剤及びその製造方法を提供することができる。