(57)【要約】      （修正有）【課題】前立腺癌の治療用に現在研究が行われている化合物（Ｘ）を調製するためのプロセス及び中間体を開示する。【解決手段】下記式で表されるプロセス。2020143070.tif 0000462020143070.tif 000047【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｘ）を調製するためのプロセスであって、
【化１】
2020143070.tif 000030
【化２】
2020143070.tif 000031
化合物（Ｖ）を、シクロブタノンと、シアン化ナトリウムの存在下、酢酸中、又はアル
コール溶媒とプロトン酸とからなる溶媒系中、約０℃〜約２０℃の温度で反応させて、対
応する化合物（ＶＩ）を生成することと、
【化３】
2020143070.tif 000032
化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ）とを、チオカルボニル化剤の存在下、有機溶媒中、約
０℃〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩＩ）を生成することと、
【化４】
2020143070.tif 000033
化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換することと、を含む、プロセス。
【請求項２】
ステップ（１ａ）が、
【化５】
2020143070.tif 000034
化合物（Ｖ）を、シクロブタノンと、少なくとも１モル当量のシアン化ナトリウムの存
在下、酢酸中、又は少なくとも１モル当量の酢酸若しくは塩酸と、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、及びブタノールからなる群から選択されるＣ1〜4アルコール溶媒とか
らなる溶媒系中、約０℃〜約２０℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩ）を生成
することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記溶媒系が、酢酸である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記溶媒系が、９０％酢酸および１０％エタノールである、請求項２に記載のプロセス
。
【請求項５】
ステップ（１ｂ）が、
【化６】
2020143070.tif 000035
化合物（ＩＶ）と、化合物（ＶＩ）とを、１−（２−オキソピリジン−１−カルボチオ
イル）ピリジン−２−オン、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、チオノクロロギ
酸フェニル、チオノクロロギ酸β−ナフチル、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン
−２（１Ｈ）−オン）、Ｏ，Ｏ−ジ（ピリジン−２−イル）カルボノチオアート、１，１
’−チオカルボニルビス（１Ｈ−ベンゾトリアゾール）、及びチオホスゲンからなる群か
ら選択されるチオカルボニル化剤の存在下、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、アセトニトリ
ル、ＤＭＡ、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、及びＤＭＳＯからなる群から選択される有機溶
媒中、約０℃〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩＩ）を生成するこ
とを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記チオカルボニル化剤が、１−（２−オキソピリジン−１−カルボチオイル）ピリジ
ン−２−オンである、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記有機溶媒がＤＭＡである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
ステップ（１ｘ）が、
【化７】
2020143070.tif 000036
化合物（ＶＩＩ）を有機マグネシウムハロゲン化物と、ハロゲン化リチウムの存在下又
は非存在下で反応させた後、非プロトン性有機溶媒中、約０℃の温度で二酸化炭素ガスを
添加して、対応するカルボン酸化合物（１ｃ）を生成することにより、カルボン酸（１ｃ
）を経由して化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、請求項１に記
載のプロセス。
【請求項９】
化合物（ＶＩＩ）と、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物及びＣ5〜7シクロアル
キルマグネシウムハロゲン化物からなる群から選択される有機マグネシウムハロゲン化物
とを、塩化リチウム、臭化リチウム、又はヨウ化リチウムからなる群から選択されるハロ
ゲン化リチウムの存在下又は非存在下で反応させた後、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢ
Ｅ、ＣＰＭＥ、及びトルエンからなる群から選択される非プロトン性有機溶媒中、約０℃
の温度で二酸化炭素ガスを添加して、対応するカルボン酸化合物（１ｃ）を生成すること
を含む、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物が、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムクロリ
ド又はＣ1〜8アルキルマグネシウムブロミドである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物が、イソプロピルマグネシウムクロリド
、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ペンチルマグネシウムクロリド、ヘキシル
マグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ
−ブチルマグネシウムクロリド、及びイソプロピルマグネシウムクロリドからなる群から
選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
化合物（ＶＩＩ）とｎ−ペンチルマグネシウムクロリドとを、ハロゲン化リチウムの非
存在下で反応させた後、ＴＨＦ中、約０℃の温度で二酸化炭素ガスを添加して、対応する
カルボン酸化合物（１ｃ）を生成することを更に含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物が、Ｃ5〜7シクロアルキルマグネ
シウムクロリド又はＣ5〜7シクロアルキルマグネシウムブロミドである、請求項９に記載
のプロセス。
【請求項１４】
前記Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物がシクロヘキシルマグネシウムク
ロリドである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
ステップ（１ｘ）が、
【化８】
2020143070.tif 000037
化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリ
ン配位子の存在下、有機塩基と、水の存在下、有機溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度で
反応させて、対応する化合物（１ｃ）を生成することにより、カルボン酸（１ｃ）を経由
して化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、請求項１に記載のプロ
セス。
【請求項１６】
前記パラジウム触媒が、ｄｐｐｆであるリン配位子と酢酸パラジウムであるパラジウム
金属化合物とからなる、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
ステップ（１ｘ）が、
【化９】
2020143070.tif 000038
化合物（１ｃ）とカップリング剤とを、非プロトン性又はプロトン性溶媒中、概ね室温
で反応させた後、メチルアミンを添加して、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより
、カルボン酸（１ｃ）を経由して化合物（１ｃ）を化合物（Ｘ）に変換することを更に含
む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
化合物（１ｃ）とＣＤＩであるカップリング剤とを、概ね室温で反応させ、その際、前
記非プロトン性又はプロトン性溶媒がＴＨＦ又はトルエンであり、その後、メチルアミン
を添加して、対応する化合物（Ｘ）を生成することを更に含む、請求項１７に記載のプロ
セス。
【請求項１９】
メチルアミンがＴＨＦ溶液として添加される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
メチルアミンがその気体状態で添加される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２１】
メチルアミンがそのメチルアンモニウム塩として添加される、請求項１８に記載のプロ
セス。
【請求項２２】
ステップ（１ｘ）が、
【化１０】
2020143070.tif 000039
化合物（ＶＩＩ）と、有機マグネシウムハロゲン化物とを、ハロゲン化リチウムの存在
下又は非存在下、非プロトン性有機溶媒中、約−５０℃〜概ね室温の温度で反応させた後
、クロロギ酸Ｃ1〜6アルキル又はシアノギ酸Ｃ1〜6アルキルを添加して、対応する式（１
ｅ）のエステルを生成することにより、式（１ｅ）のエステルを経由して化合物（ＶＩＩ
）を化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２３】
ステップ（１ｅ）が、化合物（ＶＩＩ）と、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物
及びＣ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物からなる群から選択される有機マグ
ネシウムハロゲン化物とを、塩化リチウム、臭化リチウム、又はヨウ化リチウムからなる
群から選択されるハロゲン化リチウムの存在下又は非存在下、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、
又はトルエンから選択される非プロトン性有機溶媒中、約−５０℃〜約２２℃の温度で反
応させた後、クロロギ酸Ｃ1〜6アルキル又はシアノギ酸Ｃ1〜6アルキルを添加して、対応
する式（１ｅ）のエステルを生成することを更に含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物が、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムクロリ
ド又はＣ1〜8アルキルマグネシウムブロミドである、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物が、イソプロピルマグネシウムクロリド
、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、シクロヘキシルマグネシウムクロリド、ｎ−ペ
ンチルマグネシウムクロリド、ヘキシルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロ
リド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、及びイソプロピ
ルマグネシウムクロリドからなる群から選択される、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
化合物（ＶＩＩ）を、ｎ−ペンチルマグネシウムクロリドの存在下、ハロゲン化リチウ
ムの非存在下、ＴＨＦ又は２−ＭｅＴＨＦである非プロトン性有機溶媒中、約−５０℃〜
約２２℃の温度で反応させた後、クロロギ酸Ｃ1〜6アルキル又はシアノギ酸Ｃ1〜6アルキ
ルを添加して、対応する式（１ｅ）のエステルを生成することを更に含む、請求項２５に
記載のプロセス。
【請求項２７】
前記Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物が、Ｃ5〜7シクロアルキルマグネ
シウムクロリド又はＣ5〜7シクロアルキルマグネシウムブロミドである、請求項２３に記
載のプロセス。
【請求項２８】
前記Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物がシクロヘキシルマグネシウムク
ロリドである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
ステップ（１ｘ）が、
【化１１】
2020143070.tif 000040
化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリ
ン配位子の存在下、塩基と、Ｃ1〜6アルコール溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で反
応させて、対応する式（１ｅ）のエステルを生成することにより、式（１ｅ）のエステル
を経由して化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、請求項１に記載
のプロセス。
【請求項３０】
ステップ（１ｅ）が、化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存
在下、１種類以上のリン配位子の存在下、ＤＩＰＥＡ、Ｋ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、及びＣｙ2
ＮＭｅからなる群から選択される塩基の存在下、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール、ｎ−ブチルアルコール、及びｔ−ブチルアルコールからなる群から選択され
るＣ1〜4アルコール溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する式（１
ｅ）のエステルを生成することを更に含む、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記パラジウム触媒がＰｄ（Ｐ（ｔＢｕ3）2であり、前記塩基が１．２当量のＤＩＰＥ
Ａである、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記パラジウム触媒が、Ｃｙ２ＮＭｅの存在下、リン配位子Ｌ１０と、［Ｐｄ（ＯＭｓ
）（ＢＡ）］２であるパラジウム金属化合物とからなる、請求項３０に記載のプロセス。
【化１２】
2020143070.tif 000041
【請求項３３】
前記パラジウム触媒が、ＤＩＰＥＡの存在下、リン配位子ｄｐｐｆと、酢酸パラジウム
であるパラジウム金属化合物とからなる、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記Ｃ1〜4アルコール溶媒が、メタノールである、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３５】
ステップ（１ｘ）が、
【化１３】
2020143070.tif 000042
式（１ｅ）のエステルをメチルアミンにより、プロトン性又は非プロトン性溶媒中、約
−０℃〜約６０℃の温度で処理して、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより、式（
１ｅ）のエステルを化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、請求項１に記載のプロセス
。
【請求項３６】
前記プロトン性又は非プロトン性溶媒が、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、及びエタノール、
又はこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
メチルアミンがＴＨＦ溶液として添加される、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
メチルアミンがＭｅＯＨ溶液として添加される、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３９】
メチルアミンがその気体状態で添加される、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項４０】
ステップ（１ｘ）が、
【化１４】
2020143070.tif 000043
化合物（ＶＩＩ）を、ヘキサカルボニルモリブデンの存在下、場合により、ノルボルナ
ジエン、テトラブチルアンモニウムブロミド、及び、トリエチルアミン又はＤＡＢＣＯか
ら選択される塩基からなる群から選択される１種類以上の試薬の存在下、ジグリム、ジオ
キサン、ブチロニトリル、及びプロピオニトリルからなる群から選択される有機溶媒中で
反応させた後、約６０℃〜約１４０℃の温度でメチルアミンを添加して、対応する化合物
（Ｘ）を生成することにより、化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に直接変換することを更
に含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４１】
ノルボルナジエン、テトラブチルアンモニウムブロミド、及びＤＡＢＣＯが存在する、
請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記有機溶媒が、ブチロニトリル又はジグリムである、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４３】
ステップ（１ｘ）が、
【化１５】
2020143070.tif 000044
化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリ
ン配位子の存在下、塩基の存在下、メチルアミンの存在下、有機溶媒中、概ね室温〜約１
００℃の温度で反応させて、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより、化合物（ＶＩ
Ｉ）を化合物（Ｘ）に直接変換することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４４】
ステップ（１ｇ）が、化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存
在下、１種類以上のリン配位子の存在下、ＤＩＰＥＡ、Ｋ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、Ｃｙ2ＮＭ
ｅ、及び過剰量のメチルアミンからなる群から選択される塩基の存在下、メチルアミンの
存在下、有機溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（Ｘ）
を生成することを更に含む、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記パラジウム触媒がＰｄ（Ｐ（ｔＢｕ3）2であり、前記塩基がＤＩＰＥＡである、請
求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記パラジウム触媒が、Ｃｙ2ＮＭｅの存在下、リン配位子Ｌ１０と、パラジウム金属
化合物Ｐｄ（ＯＡｃ）2とからなる、請求項４４に記載のプロセス。
【化１６】
2020143070.tif 000045
【請求項４７】
メチルアミンがＴＨＦ溶液として添加される、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４８】
メチルアミンがＭｅＯＨ溶液として添加される、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４９】
メチルアミンがその気体状態で添加される、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項５０】
メチルアミンがそのメチルアンモニウム塩酸塩として添加される、請求項４４に記載の
プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、本明細書にその全容を参照により援用するところの２０１４年１２月１９日
出願の米国仮特許出願第６２／０９４４２５号に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
（米連邦政府支援による研究又は開発に関する陳述）
以下に述べる本発明の研究及び開発は、米連邦政府の支援によるものではない。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、化合物（Ｘ）の調製及びその合成における中間体に関する。より詳細には、
本発明は、本明細書にその全容を参照により援用するところの２０１３年５月２１日発行
の米国特許第８，４４５，５０７号に開示される化合物（Ｘ）を調製するためのプロセス
に関する。
【背景技術】
【０００４】
本発明の化合物（Ｘ）は、前立腺癌の治療におけるその使用について現在研究が行われ
ている。本発明では、かかる化合物を調製するためのプロセス及び中間体について述べる
。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、化合物（Ｘ）を調製するためのプロセスに関する。すなわち、
【０００６】
【化１】
2020143070.tif 000002
本プロセスは、
【０００７】
【化２】
2020143070.tif 000003
化合物（Ｖ）を、シクロブタノンと、シアン化ナトリウムの存在下、酢酸などの溶媒中
、又はアルコール溶媒とプロトン酸とを含むか、又はこれらからなるか、又はこれらから
実質的になる溶媒系中、約０℃〜約２０℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩ）
を生成することと、
【０００８】
【化３】
2020143070.tif 000004
化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＶ）とを、チオカルボニル化剤の存在下、有機溶媒中、約
０℃〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩＩ）を生成することと、
【０００９】
【化４】
2020143070.tif 000005
化合物（ＶＩＩ）を、下記に更に詳細に述べるようにして化合物（Ｘ）に変換すること
と、を含む、それらからなる、及び／又はそれらから実質的になる。
【００１０】
一実施形態では、化合物（ＶＩＩ）は、スキーム（１ｃ）に示されるように、その対応
するカルボン酸（１ｃ）を経由して化合物（Ｘ）に変換されるが、これは、
【００１１】
【化５】
2020143070.tif 000006
（ｉ）化合物（ＶＩＩ）と、有機マグネシウムハロゲン化物とを、ハロゲン化リチウム
の存在下又は非存在下で反応させた後、非プロトン性有機溶媒中、約０℃の温度で二酸化
炭素ガスを添加して、対応するカルボン酸化合物（１ｃ）を生成するか、又は、
（ｉｉ）化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類
以上のリン配位子の存在下、有機塩基の存在下、水の存在下、有機溶媒中、約０℃〜約１
００℃の温度で反応させて、対応する化合物（１ｃ）を生成し、次いで、
【００１２】
【化６】
2020143070.tif 000007
化合物（１ｃ）とカップリング剤とを、非プロトン性又はプロトン性溶媒中、概ね室温
で反応させた後、メチルアミンを添加して、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより
行われる。
【００１３】
別の実施形態では、化合物（ＶＩＩ）は、スキーム（１ｅ）に示されるように、その対
応するＣ1〜6アルキルエステル（１ｅ）を経由して化合物（Ｘ）に変換されるが、これは
、
【００１４】
【化７】
2020143070.tif 000008
（ｉ）化合物（ＶＩＩ）と、有機マグネシウムハロゲン化物とを、ハロゲン化リチウム
の存在下又は非存在下、非プロトン性有機溶媒中、約−５０℃〜概ね室温の温度で反応さ
せた後、クロロギ酸Ｃ1〜6アルキル又はシアノギ酸Ｃ1〜6アルキルを添加して、対応する
式（１ｅ）のエステルを生成するか、又は、
（ｉｉ）化合物（ＶＩＩ）を、適当なアルコキシカルボニル条件下、一酸化炭素雰囲気
下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、塩基の存在下、Ｃ1〜6
アルコール溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する式（１ｅ）の化
合物を生成し、次いで、
【００１５】
【化８】
2020143070.tif 000009
式（１ｅ）の化合物を、メチルアミンにより、プロトン性又は非プロトン性溶媒中、約
０℃〜約℃の温度で反応させて、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより行われる。
【００１６】
別の実施形態では、化合物（ＶＩＩ）は、スキーム（１ｇ）に示されるように、化合物
（Ｘ）に直接変換されるが、これは、
【００１７】
【化９】
2020143070.tif 000010
（ｉ）化合物（ＶＩＩ）を、ヘキサカルボニルモリブデンの存在下、場合により、ノル
ボルナジエン、臭化テトラブチルアンモニウムなどの１種類以上の試薬、又はトリエチル
アミン若しくはＤＡＢＣＯなどの塩基の存在下、有機溶媒中で反応させた後、約６０℃〜
約１４０℃の温度でメチルアミンを添加して、対応する化合物（Ｘ）を生成するか、又は
、
（ｉｉ）化合物（ＶＩＩ）を、適当なアミノカルボニル条件下、一酸化炭素雰囲気下、
パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、塩基の存在下、メチルアミ
ンの存在下、有機溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（
Ｘ）を生成することにより行われる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
単独で用いられるか又は置換基の一部として用いられるかによらず、「アルキル」なる
用語は、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。したが
って、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ1〜8）は、独立して、アルキル部分又はより
大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。複数のアルキル基を有
する置換基、例えば、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノ−において、ジアルキルアミノのＣ1〜
6アルキル基は、同じであっても異なってもよい。
【００１９】
「アルコキシ」なる用語は、「アルキル」なる用語を上記で定義されるものとして−Ｏ
−アルキル基を意味する。
【００２０】
「シクロアルキル」なる用語は、飽和又は部分的飽和の、３〜８個の炭素原子からなる
単環式炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００２１】
「アリール」なる用語は、６〜１０個の炭素員からなる、不飽和、芳香族性の単環又は
二環式環を意味する。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる
。
【００２２】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、又は「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素及び
ヨウ素原子を意味する。
【００２３】
「カルボキシ」なる用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【００２４】
「ホルミル」なる用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００２５】
「オキソ」又は「オキシド」なる用語は、（＝Ｏ）基を意味する。
【００２６】
「アルキル」又は「アリール」なる用語若しくはこれらの接頭辞の語根のいずれかが、
置換基の名称中に現れる場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、名称は、
「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈され
るものとする。指定される炭素原子数（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）は、アルキル部分、アリール
部分、又は、アルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部
分の炭素原子数を独立して意味する。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定され
る炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれるすべての独立した構成員を含む。例
えば、Ｃ1〜6アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル
を個々に含むだけでなく、それらの下位の組み合わせ（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4
、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）も含まれる。
【００２７】
一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の
末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したが
って、例えば、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を意味する。すなわち
、
【００２８】
【化１０】
2020143070.tif 000011
【００２９】
本明細書で使用するところの「室温」又は「周囲温度」なる用語は、約１８℃〜約２２
℃の範囲の温度を意味する。
【００３０】
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００３１】
【表１】
2020143070.tif 000012
【００３２】
一般的スキーム
本発明の全体的なスキームは、下記に示されるスキームＡに示される。
【００３３】
【化１１】
2020143070.tif 000013
【００３４】
スキームＡでは、化合物（Ｖ）を、シクロブタノン及び少なくとも１モル当量のシアン
化ナトリウムと、酢酸などの溶媒中、又は少なくとも１モル当量の酢酸若しくは塩酸など
の酸、及びメタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノールなどのＣ1〜4アルコ
ール溶媒を含むか、又はこれらからなるか、又はこれらから実質的になる溶媒系中、約０
℃〜約２０℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩ）を生成することができる。
【００３５】
一実施形態では、溶媒は酢酸である。
【００３６】
別の実施形態では、溶媒系は、９０％酢酸及び１０％エタノールである。
【００３７】
化合物（ＩＶ）と、式（ＶＩ）の化合物とを、１−（２−オキソピリジン−１−カルボ
チオイル）ピリジン−２−オン、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、チオノクロ
ロギ酸フェニル、チオノクロロギ酸β−ナフチル、１，１’−チオカルボニルビス（ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン）、Ｏ，Ｏ−ジ（ピリジン−２−イル）カルボノチオアート、１
，１’−チオカルボニルビス（１Ｈ−ベンゾトリアゾール）、又はチオホスゲンから選択
されるチオカルボニル化剤の存在下、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、アセトニトリル、Ｄ
ＭＡ、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯなどの有機溶媒中、約０℃〜約１００℃の温
度で反応させて、対応する化合物（ＶＩＩ）を生成することができる。
【００３８】
一実施形態では、チオカルボニル化剤は、１−（２−オキソピリジン−１−カルボチオ
イル）ピリジン−２−オンである。
【００３９】
別の実施形態では、有機溶媒はＤＭＡである。
【００４０】
カルボン酸（１ｃ）を経由する化合物（Ｘ）への変換
（ｉ）化合物（ＶＩＩ）は、その対応するカルボン酸である化合物（１ｃ）を経由して
化合物（Ｘ）に変換することができるが、これは、化合物（ＶＩＩ）と、Ｃ1〜8アルキル
マグネシウムハロゲン化物又はＣ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物から選択
される有機マグネシウムハロゲン化物とを、塩化リチウム、臭化リチウム、又はヨウ化リ
チウムなどのハロゲン化リチウムの存在下又は非存在下で反応させた後、ＴＨＦ、２−Ｍ
ｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、又はトルエンから選択される非プロトン性有機溶媒中、
約０℃の温度で二酸化炭素ガスを添加して、対応するカルボン酸化合物（１ｃ）を生成す
ることにより行われる。
【００４１】
より詳細には、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物は、Ｃ1〜8アルキルマグネシ
ウムクロリド又はＣ1〜8アルキルマグネシウムブロミドであり、Ｃ5〜7シクロアルキルマ
グネシウムハロゲン化物は、Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムクロリド又はＣ5〜7シク
ロアルキルマグネシウムブロミドである。
【００４２】
一実施形態では、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物は、イソプロピルマグネシ
ウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ペンチルマグネシウムクロリ
ド、ヘキシルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウム
ブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、又はイソプロピルマグネシウムクロリドか
ら選択される。
【００４３】
更なる実施形態では、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物はｎ−ペンチルマグネ
シウムクロリドであり、非プロトン性有機溶媒はＴＨＦである。
【００４４】
更なる実施形態では、ハロゲン化リチウムは存在しない。
【００４５】
別の実施形態では、Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物は、シクロヘキシ
ルマグネシウムクロリドである。
【００４６】
（ｉｉ）あるいは、化合物（ＶＩＩ）は、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在
下で、１種類以上のリン配位子の存在下、水の存在下、メタノール、エタノールなどの溶
媒中、約０℃〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩＩ）を生成するこ
ともできる。
【００４７】
各種のパラジウム触媒及びリン配位子がこの変換に適していることが分かっている。一
実施形態では、パラジウム触媒は、予め形成されたパラジウム触媒又はインサイチューで
形成されるパラジウム／配位子触媒錯体のいずれかである。パラジウム触媒が予め形成さ
れたパラジウム触媒である場合、表１に示されるＣＡＴ１〜ＣＡＴ５から選択したものを
上記に述べた化合物（１ｃ）の調製に使用することができる。
【００４８】
【表２】
2020143070.tif 000014
【００４９】
別の実施形態では、表２に示されるＬ１〜Ｌ１７から選択される１種類以上のリン配位
子を、予め形成されたパラジウム触媒（表１）又はパラジウム金属化合物（表３）のいず
れかと組み合わせて、化合物（１ｃ）の調製に使用することができる。
【００５０】
【表３−１】
2020143070.tif 000015
【００５１】
【表３−２】
2020143070.tif 000016
【００５２】
別の実施形態では、表３に示されるＭ１〜Ｍ２から選択されるパラジウム金属化合物を
使用することができる。
【００５３】
【表４】
2020143070.tif 000017
【００５４】
一実施形態では、パラジウム触媒は、リン配位子としてのｄｐｐｆ（Ｌ１、表２）、及
びパラジウム金属化合物としての酢酸パラジウム（Ｍ１、表３）を含むか、又はこれらか
らなるか、又はこれらから実質的になる。
【００５５】
次いで、化合物（１ｃ）を、ＣＤＩなどのカップリング剤でＴＨＦ、トルエンなどの非
プロトン性又はプロトン性溶媒中、室温で処理した後、メチルアミンを添加して、対応す
る化合物（Ｘ）を生成することができる。
【００５６】
一実施形態では、メチルアミンは、プロトン性又は非プロトン性溶媒中の溶液として添
加される。更なる実施形態では、メチルアミンはＴＨＦ溶液として添加される。
【００５７】
別の実施形態では、メチルアミンはその気体状態で添加される。
【００５８】
更に別の実施形態では、メチルアミンはそのメチルアンモニウム塩として添加される。
【００５９】
エステル（１ｅ）を経由する化合物（Ｘ）への変換
（ｉ）化合物（ＶＩＩ）はまた、その対応するＣ1〜6エステル（１ｅ）を経由して化合
物（Ｘ）に変換することもできるが、これは、化合物（ＶＩＩ）と、Ｃ1〜8アルキルマグ
ネシウムハロゲン化物又はＣ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物から選択され
る有機マグネシウムハロゲン化物とを、塩化リチウム、臭化リチウム、又はヨウ化リチウ
ムなどのハロゲン化リチウムの存在下又は非存在下、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、トルエン
などから選択される非プロトン性有機溶媒中、約−５０℃〜約２２℃の温度で反応させた
後、クロロギ酸Ｃ1〜6アルキル又はシアノギ酸Ｃ1〜6アルキルを添加して、対応する式（
１ｅ）のエステルを生成することにより行われる。
【００６０】
より詳細には、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物は、Ｃ1〜8アルキルマグネシ
ウムクロリド又はＣ1〜8アルキルマグネシウムブロミドであり、Ｃ5〜7シクロアルキルマ
グネシウムハロゲン化物は、Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムクロリド又はＣ5〜7シク
ロアルキルマグネシウムブロミドである。
【００６１】
一実施形態では、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物は、イソプロピルマグネシ
ウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、シクロヘキシルマグネシウムクロ
リド、ｎ−ペンチルマグネシウムクロリド、ヘキシルマグネシウムクロリド、エチルマグ
ネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、又
はイソプロピルマグネシウムクロリドから選択される。
【００６２】
別の実施形態では、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物はｎ−ペンチルマグネシ
ウムクロリドであり、非プロトン性有機溶媒はＴＨＦ又は２−ＭｅＴＨＦである。
【００６３】
更なる実施形態では、ハロゲン化リチウムは存在しない。
【００６４】
（ｉｉ）あるいは、化合物（ＶＩＩ）は、適当なアルコキシカルボニル化条件下、一酸
化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、ＤＩＰＥ
Ａ、Ｋ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、又はＣｙ2ＮＭｅなどの塩基と、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、又はｔ−ブチルアルコールから選択され
るＣ1〜4アルコール溶媒中で反応させて、対応する式（１ｅ）の化合物を生成することも
できる。
【００６５】
各種のパラジウム触媒及びリン配位子がこの変換に適していることが分かっている。一
実施形態では、パラジウム触媒は、予め形成されたパラジウム触媒又はインサイチューで
形成されるパラジウム／配位子触媒錯体のいずれかである。パラジウム触媒が予め形成さ
れたパラジウム触媒である場合、表１（上記）に示されるＣＡＴ１〜ＣＡＴ５から選択し
たものを式（１ｅ）の化合物の調製に使用することができる。
【００６６】
別の実施形態では、表２（上記）に示されるＬ１〜Ｌ１７から選択される１種類以上の
リン配位子を、予め形成されたパラジウム触媒（表１）又はパラジウム金属化合物（表３
）のいずれかと組み合わせて、式（１ｅ）の化合物の調製に使用することができる。
【００６７】
別の実施形態では、Ｍ１又はＭ２（上記表３）から選択されるパラジウム金属化合物を
、表２のＬ１〜Ｌ１７から選択される１種類以上のリン配位子と組み合わせて、上記に述
べたアルコキシカルボニル化反応に使用することができる。
【００６８】
表４は、化合物（ＶＩＩ）を、式（１ｅ）の化合物のＣ1〜6アルキルがメチルであるメ
チルエステル（１ｅ−１）に変換するための特定の反応条件（Ｅ１〜Ｅ８）を示したもの
である。
【００６９】
【化１２】
2020143070.tif 000018
【００７０】
【表５】
2020143070.tif 000019
【００７１】
一実施形態では、化合物（ＶＩＩ）を式（１ｅ）の化合物に変換するためのプロセスは
、パラジウム触媒Ｐｄ（Ｐ（ｔＢｕ3）2（ＣＡＴ３、表１）及び１．２当量のＤＩＰＥＡ
の存在下で行われる。
【００７２】
別の実施形態では、パラジウム触媒は、リン配位子Ｌ１０（表２）及びパラジウム金属
触媒［Ｐｄ（ＯＭｓ）（ＢＡ）］2（Ｍ２、表３）を含むか、又はこれらからなるか、又
はこれらから実質的になる。別の実施形態では、有機塩基はＣｙ2ＮＭｅである。
【００７３】
別の実施形態では、パラジウム触媒は、リン配位子としてのｄｐｐｆ（Ｌ１、表２）及
びパラジウム金属化合物としての酢酸パラジウム（Ｍ１、表３）を含むか、又はこれらか
らなるか、又はこれらから実質的になる。別の実施形態では、有機塩基はＣｙ2ＮＭｅで
ある。
【００７４】
更なる実施形態では、Ｃ1〜6アルコール溶媒はメタノールである。
【００７５】
式（１ｅ）の化合物は、メチルアミンで、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、エタノール、又は
これらの混合物などのプロトン性又は非プロトン性溶媒中、約０℃〜約６０℃の温度で処
理して、対応する化合物（Ｘ）を生成することができる。
【００７６】
一実施形態では、メチルアミンはＴＨＦ溶液として添加される。
【００７７】
別の実施形態では、メチルアミンはＭｅＯＨ中の溶液として添加される。
【００７８】
別の実施形態では、メチルアミンはその気体状態で添加される。
【００７９】
化合物（ＶＩＩ）の化合物（Ｘ）への直接変換
（ｉ）化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）を、ヘキサカルボニルモリブデンの存在
下、場合により、ノルボルナジエン、テトラブチルアンモニウムブロミドなどの１種類以
上の試薬、又はトリエチルアミン若しくはＤＡＢＣＯなどの塩基の存在下、ジグライム、
ジオキサン、ブチロニトリル、プロピオニトリルなどから選択される有機溶媒中で反応さ
せた後、約６０℃〜約１４０℃の温度でメチルアミンを添加して、対応する化合物（Ｘ）
を生成することにより、直接化合物（Ｘ）に変換することができる。
【００８０】
一実施形態では、試薬としてノルボルナジエン、テトラブチルアンモニウムブロミド、
及びＤＡＢＣＯが存在する。
【００８１】
別の実施形態では、有機溶媒はブチロニトリル又はジグリムである。
【００８２】
（ｉｉ）あるいは、化合物（ＶＩＩ）は、適当なアミノカルボニル化条件下、一酸化炭
素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、ＤＩＰＥＡ、
Ｋ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、Ｃｙ2ＮＭｅ、又は過剰量のメチルアミンから選択される塩基の存
在下、メチルアミンの存在下、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合
物（Ｘ）を生成することができる。
【００８３】
各種のパラジウム触媒及びリン配位子がこの変換に適していることが分かっている。一
実施形態では、パラジウム触媒は、予め形成されたパラジウム触媒又はインサイチューで
形成されるパラジウム／配位子触媒錯体のいずれかである。パラジウム触媒が予め形成さ
れたパラジウム触媒である場合、表１（上記）に示されるＣＡＴ１〜ＣＡＴ５から選択し
たものを化合物（Ｘ）の調製に使用することができる。
【００８４】
別の実施形態では、表２（上記）に示されるＬ１〜Ｌ１７から選択される１種類以上の
リン配位子を、予め形成されたパラジウム触媒（表１）又はパラジウム金属化合物（表３
）のいずれかと組み合わせて、化合物（Ｘ）の調製に使用することができる。
【００８５】
別の実施形態では、Ｍ１又はＭ２（上記表３）から選択されるパラジウム金属化合物を
、Ｌ１〜Ｌ１７（表２）から選択される１種類以上のリン配位子と組み合わせて、上記に
述べたアミノカルボニル化反応に使用することができる。
【００８６】
表５は、化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換するための特定の反応条件（Ｇ１〜Ｇ
７）を示したものである。
【００８７】
【化１３】
2020143070.tif 000020
【００８８】
【表６】
2020143070.tif 000021
【００８９】
一実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（Ｐ（ｔＢｕ3）2（ＣＡＴ３、表１）であり
、有機塩基は１．２当量のＤＩＰＥＡである。
【００９０】
別の実施形態では、パラジウム触媒は、リン配位子Ｌ１０（表２）及びパラジウム金属
化合物Ｐｄ（ＯＡｃ）2（Ｍ１、表３）を含むか、又はこれらからなるか、又はこれらか
ら実質的になる。更なる実施形態では、有機塩基はＣｙ2ＮＭｅである。
【００９１】
一実施形態では、メチルアミンは、プロトン性又は非プロトン性溶媒中の溶液として添
加される。
【００９２】
別の実施形態では、メチルアミンはＴＨＦ溶液として添加される。
【００９３】
別の実施形態では、メチルアミンはその気体状態で添加される。
【００９４】
別の実施形態では、メチルアミンはメタノール中の溶液として添加される。
【００９５】
更に別の実施形態では、メチルアミンはそのメチルアンモニウム塩酸塩として添加され
る。
【００９６】
別の実施形態では、有機溶媒はＴＨＡである。
【００９７】
当業者であれば、本明細書に述べられる（又は特許請求される）反応又はプロセスの各
ステップは、充分な時間にわたって、適当な温度又は温度の範囲で、例えばクロマトグラ
フィー（例えばＨＰＬＣ、ＴＬＣなど）の当業者には周知の任意の方法によって測定され
るように反応が完了するまで、進行させることができる点は更に認識されよう。これに関
し、「完了した反応又はプロセスのステップ」とは、反応混合物が、反応の開始時に存在
するそれぞれの量と比較して減少した量の出発材料／試薬及び増大した量の所望の生成物
を含有していることを意味する。
【００９８】
具体的実施例
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属す
る「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的と
したものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【００９９】
以下の実施例では、一部の合成生成物は、残渣として単離されたものを記載している。
この「残留物」なる用語は、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例
えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップなどを含んでよいことは、当業者には理解され
るであろう。
【実施例】
【０１００】
（実施例１）
【０１０１】
【化１４】
2020143070.tif 000022
【０１０２】
ステップＡ．化合物ＩＩの調製
【０１０３】
【化１５】
2020143070.tif 000023
【０１０４】
１９ｇの化合物（Ｉ）、５ｇのトリエチルアミン臭化水素酸塩、４９ｇのキシレン、及
び６７ｇのＤＭＦを容器に入れた。２６ｇのオキシ臭化リンを１６ｇのキシレンに加えた
溶液を反応混合物に添加した。この反応混合物を１００℃に３時間加熱した。次いで混合
物を７０℃まで冷却した。この混合物に、７５ｇのＮａＯＨの溶液（１０Ｍ）を添加した
。室温での相分離の後、有機層を８４ｇのＮａＯＨの水溶液（１０Ｍ）で、次いで８４ｇ
のＮａＣｌの水溶液（２５％）で洗浄した。有機相を更に精製することなく次のステップ
で使用した。化合物（ＩＩ）の特性評価を行う目的で、ヘプタンから結晶化させて単離し
た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．３６，８．７５。
【０１０５】
ステップＢ．化合物（ＩＩＩ）の調製
【０１０６】
【化１６】
2020143070.tif 000024
【０１０７】
上記の化合物（ＩＩ）のキシレン溶液に、８．７ｇのシアン化ナトリウム及び６．８ｇ
のヨウ化銅（Ｉ）及び４５ｇのブチロニトリルを添加した。混合物を１２０℃に２０時間
加熱した。反応混合物を冷却し、炭酸ナトリウムの水溶液（１０％）で２回洗浄した。有
機相を次のステップで使用した。化合物（ＩＩＩ）の特性評価を行う目的で単離を行った
。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４９．３，１４５．４，１３３．
９，１３１．９，１３０．１，１１９．５，１１４．０。
【０１０８】
ステップＣ．化合物（ＩＶ）の調製
改変触媒スラリーの調製
２０ｍＬのガラスビーカー中で、０．１５６ｇ（０．１２９ｍＬ、５０重量／重量％）
のＨ3ＰＯ2を、１．００ｇの５％Ｐｔ／Ｃ触媒Ｆ１０１  Ｒ／Ｗ（ＥｖｏｎｉｋＡＧ社よ
り販売される、約６０％の水を含むもの）と４．０ｍＬの脱イオン水のスラリーに添加し
た。マグネチックスターラーバーで１５分攪拌した後、５８ｍｇのＮＨ4ＶＯ3を添加し、
スラリーを再び１５分間攪拌した。
【０１０９】
水素添加
１００ｍＬのオートクレーブに、１０．０ｇの化合物（ＩＩＩ）（４６．１ｍｍｏｌ）
を２６．７ｍＬのキシレン及び１３．３ｍＬのブチロニトリルに加えた溶液を入れた。こ
の溶液に、２ｍＬの脱イオン水を用いて改変触媒スラリーを添加した。オートクレーブを
閉じてから窒素で１０ｂａｒに３回、水素で１０ｂａｒに３回加圧することによって不活
化した。反応容器の圧力を５．０ｂａｒ水素に設定し、攪拌を開始し（中空シャフトター
ビンスターラー、１２００ｒｐｍ）、混合物を７０℃にまで５０分以内に加熱した。７０
℃に達するとすぐに水素の取り込みが止まった。更に４０分間攪拌した後、加熱を停止し
、オートクレーブを冷却させた。スラリーをグラスファイバー製フィルターに通して濾過
し、２０〜２３℃の４０ｍＬのキシレンにより少量ずつ洗浄した。ブチロニトリル溶媒を
蒸溜して、溶液から化合物（ＩＶ）を結晶化させた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，ＮＨ）。
【０１１０】
ステップＤ．化合物（ＶＩＩ）の調製
【０１１１】
【化１７】
2020143070.tif 000025
【０１１２】
化合物（ＶＩ）（２５ｇ）及び化合物（ＩＶ）（１４ｇ）が入った反応器に、１−（２
−オキソピリジン−１−カルボチオイル）ピリジン−２−オン（１８ｇ）及びトルエン（
３１６ｍＬ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１００℃に２０時間加熱した。トルエン
からＤＮＡに溶媒交換を行い（８Ｌ／ｋｇの最終組成物）、次いでＥｔＯＨ（４００ｍＬ
）を添加した。次いで混合物を７０℃に加熱した後、ＨＣｌ（２Ｍ、１６０ｍＬ）を添加
した。２時間攪拌した後、反応液を０℃にまで冷却した。濾過により沈殿物を回収し、Ｅ
ｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ、１：１）ですすぎ、乾燥させて、化合物（ＶＩＩ）（２４
ｇ、６３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．０９（ｄ，Ｊ＝
２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８
．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９
４（ｄｄ，ＪＪ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，
２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０１１３】
ステップＥ．化合物（ＶＩＩＩ）の調製
【０１１４】
【化１８】
2020143070.tif 000026
【０１１５】
５ｇの化合物（ＶＩＩ）を５０ｍＬの無水ＴＨＦに加えた溶液を反応器に入れ、攪拌を
開始した。反応溶液を０℃の内部温度にまで冷却した。ｎ−ペンチルマグネシウムクロリ
ド（１当量）の溶液をゆっくり添加して、反応温度を０℃に維持した。３０分後、二酸化
炭素ガスを、攪拌した反応混合物に添加した。出発物質が消費された時点で、反応混合物
を酢酸水溶液（１０％）に添加して、化合物（ＶＩＩＩ）を得た（７５％）。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．１１（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８
．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２
Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０１１６】
ステップＦ．化合物（ＩＸ）の調製
【０１１７】
【化１９】
2020143070.tif 000027
【０１１８】
方法Ａ．圧力反応器に化合物（ＶＩＩ）（１ｇ）、酢酸パラジウム（１０ｍｏｌ％）、
ｄｐｐｆ（１０ｍｏｌ％）、並びにジイソプロピルアミン（１当量）及びメタノール（１
０ｍＬ）を加えた。反応液を一酸化炭素（４ｂａｒ）下に置き、６０℃に４時間加熱した
。反応を周囲温度にまで冷却させ、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈してから３％システ
イン水溶液で洗浄した。有機層を分離し、濃縮して、化合物（ＩＸ）を得た（８５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），
８．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ）
，４．００（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ
，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＪＭＯＤ）δ  １７９．
６，１７４．２，１６３．３，１５９．２，１５３．４（ＡｒＨ），１４０．９，１３５
．５（ＡｒＨ），１３２．９（ＡｒＨ），１２８．９，１２６．５（ＡｒＨ），１１８．
９（ＡｒＨ），１１４．２，６７．７，５２．６，３１．１，１３．４。
【０１１９】
方法Ｂ．２．５ｇの化合物（ＶＩＩ）を２５ｍＬの２−メチル−ＴＨＦに加えた溶液を
反応器に入れた。混合物をアルゴン下、−１５℃で攪拌した。ｎ−ペンチルマグネシウム
クロリドのＴＨＦ溶液（２Ｍ、２．４ｍＬ）を１時間かけて添加した。１５分間攪拌した
後、クロロギ酸メチル（１．１当量、０．４０ｍＬ）を滴下してから温度を１５℃にまで
昇温させた。反応を１０％ＡｃＯＨ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。相分離した後、
有機層を水で洗浄してから濃縮して、化合物（ＩＸ）を収率７７％で得た。
【０１２０】
方法Ｃ．２ｇの化合物（ＶＩＩ）を２０ｍＬのＴＨＦに加えた溶液を反応器に入れた。
混合物をアルゴン下、５０℃で攪拌した。イソプロピルマグネシウムクロリドリチウム−
塩化リチウム錯体のＴＨＦ溶液（１．３Ｍ、３．４ｍＬ）を１０分間かけて添加した。５
分間攪拌した後、クロロギ酸メチル（１．２５当量、０．３７ｍＬ）を滴下してから温度
を１５℃にまで昇温させた。反応を１０％ＡｃＯＨ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。
相分離した後、有機層を水で洗浄してから濃縮して、化合物（ＩＸ）を収率７５％で得た
。
【０１２１】
ステップＧ．化合物（Ｘ）の調製
【０１２２】
【化２０】
2020143070.tif 000028
【０１２３】
化合物（ＩＸ）（０．３ｇ）及びメチルアミンのエタノール溶液（１０当量）を反応器
に入れ、攪拌を開始した。反応液を周囲温度で攪拌した。化合物（ＩＸ）が消費された時
点で反応液を濃縮し、トルエンに再び溶解し、すべての塩基が中和されるまでＨＣｌ水溶
液（２Ｍ）で洗浄した。次いで、トルエン相を濃縮して化合物（Ｘ）を得た（８０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），
８．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
８４（ｔ，Ｊ＝２×８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２
．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１
Ｈ）。
【０１２４】
（実施例２）
【０１２５】
【化２１】
2020143070.tif 000029
【０１２６】
方法Ａ．１０ｍＬの試験管に、化合物（ＶＩＩ）（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ヘ
キサカルボニルモリブデン（０．１４５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ノルボルナジエン（０
．０５ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１７７ｇ、
０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（０．１８５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を窒素下で入れ
、３ｍＬのジグリムを加えた。混合物を窒素雰囲気下で攪拌しながら１４０℃まで加熱し
た。塩酸メチルアミン（０．０５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で
１時間攪拌して、化合物（Ｘ）を得た（１３％）。
【０１２７】
方法Ｂ．１０ｍＬの試験管に、化合物（ＶＩＩ）（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ヘ
キサカルボニルモリブデン（０．１４５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ノルボルナジエン（０
．０５ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１７７ｇ、
０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（０．１８５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を窒素下で入れ
、３ｍＬのブチロニトリルを加えた。混合物を窒素雰囲気下で攪拌しながら１４０℃まで
加熱した。塩酸メチルアミン（０．０５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を３回に分けて３０分か
けて添加し、混合物を１１８℃で１時間攪拌して、化合物（Ｘ）を得た（４３％）。
【０１２８】
方法Ｃ．Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2の３０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）の分量を１０ｍＬの
シュレンクフラスコに入れ、次いでこれを不活性雰囲気（アルゴン）下に置いた。次いで
３ｍＬの脱気したＴＨＦを加え、溶液を周囲温度で５分間攪拌した。第２の２０ｍＬのシ
ュレンクフラスコ中で０．８ｇの化合物（ＶＩＩ）（１．４６４ｍｍｏｌ）を不活性化し
、４．３ｍＬの脱気したＴＨＦ、３．７ｍＬ（７．３２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（２Ｍ）溶液）
のＮ−メチルアミン、及び０．３７ｍＬのジシクロヘキシルメチルアミン（１．７５ｍｍ
ｏｌ）を添加した。これらの基質溶液及び触媒溶液の両方をカニューレにより、アルゴン
の不活性雰囲気下に予め置いた５０ｍＬのオートクレーブに移した。反応器を密封し、ア
ルゴンでパージし、最後にアルゴンを５ｂａｒのＣＯに置換した（３回のパージサイクル
）。反応液を攪拌し、６０℃に２時間加熱した。
【０１２９】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するも
のであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれ
るすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう
。
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月23日(2020.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
化合物（Ｘ）を調製するためのプロセスであって、
【化１】
2020143070.tif 000048
【化２】
2020143070.tif 000049
化合物（Ｖ）を、シクロブタノンと、シアン化ナトリウムの存在下、酢酸中、又はアルコール溶媒とプロトン酸とからなる溶媒系中、約０℃〜約２０℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩ）を生成することと、
【化３】
2020143070.tif 000050
化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ）とを、チオカルボニル化剤の存在下、有機溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩＩ）を生成することと、
【化４】
2020143070.tif 000051
化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換することと、を含む、プロセス。
［２］
ステップ（１ａ）が、
【化５】
2020143070.tif 000052
化合物（Ｖ）を、シクロブタノンと、少なくとも１モル当量のシアン化ナトリウムの存在下、酢酸中、又は少なくとも１モル当量の酢酸若しくは塩酸と、メタノール、エタノール、プロパノール、及びブタノールからなる群から選択されるＣ１〜４アルコール溶媒とからなる溶媒系中、約０℃〜約２０℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩ）を生成することを更に含む、［１］に記載のプロセス。
［３］
前記溶媒系が、酢酸である、［２］に記載のプロセス。
［４］
前記溶媒系が、９０％酢酸および１０％エタノールである、［２］に記載のプロセス。
［５］
ステップ（１ｂ）が、
【化６】
2020143070.tif 000053
化合物（ＩＶ）と、化合物（ＶＩ）とを、１−（２−オキソピリジン−１−カルボチオイル）ピリジン−２−オン、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、チオノクロロギ酸フェニル、チオノクロロギ酸β−ナフチル、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）、Ｏ，Ｏ−ジ（ピリジン−２−イル）カルボノチオアート、１，１’−チオカルボニルビス（１Ｈ−ベンゾトリアゾール）、及びチオホスゲンからなる群から選択されるチオカルボニル化剤の存在下、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＡ、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、及びＤＭＳＯからなる群から選択される有機溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩＩ）を生成することを更に含む、［１］に記載のプロセス。
［６］
前記チオカルボニル化剤が、１−（２−オキソピリジン−１−カルボチオイル）ピリジン−２−オンである、［５］に記載のプロセス。
［７］
前記有機溶媒がＤＭＡである、［６］に記載のプロセス。
［８］
ステップ（１ｘ）が、
【化７】
2020143070.tif 000054
化合物（ＶＩＩ）を有機マグネシウムハロゲン化物と、ハロゲン化リチウムの存在下又は非存在下で反応させた後、非プロトン性有機溶媒中、約０℃の温度で二酸化炭素ガスを添加して、対応するカルボン酸化合物（１ｃ）を生成することにより、カルボン酸（１ｃ）を経由して化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、［１］に記載のプロセス。
［９］
化合物（ＶＩＩ）と、Ｃ１〜８アルキルマグネシウムハロゲン化物及びＣ５〜７シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物からなる群から選択される有機マグネシウムハロゲン化物とを、塩化リチウム、臭化リチウム、又はヨウ化リチウムからなる群から選択されるハロゲン化リチウムの存在下又は非存在下で反応させた後、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、及びトルエンからなる群から選択される非プロトン性有機溶媒中、約０℃の温度で二酸化炭素ガスを添加して、対応するカルボン酸化合物（１ｃ）を生成することを含む、［８］に記載のプロセス。
［１０］
前記Ｃ１〜８アルキルマグネシウムハロゲン化物が、Ｃ１〜８アルキルマグネシウムクロリド又はＣ１〜８アルキルマグネシウムブロミドである、［９］に記載のプロセス。
［１１］
前記Ｃ１〜８アルキルマグネシウムハロゲン化物が、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ペンチルマグネシウムクロリド、ヘキシルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、及びイソプロピルマグネシウムクロリドからなる群から選択される、［１０］に記載のプロセス。
［１２］
化合物（ＶＩＩ）とｎ−ペンチルマグネシウムクロリドとを、ハロゲン化リチウムの非存在下で反応させた後、ＴＨＦ中、約０℃の温度で二酸化炭素ガスを添加して、対応するカルボン酸化合物（１ｃ）を生成することを更に含む、［１１］に記載のプロセス。
［１３］
前記Ｃ５〜７シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物が、Ｃ５〜７シクロアルキルマグネシウムクロリド又はＣ５〜７シクロアルキルマグネシウムブロミドである、［９］に記載のプロセス。
［１４］
前記Ｃ５〜７シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物がシクロヘキシルマグネシウムクロリドである、［１３］に記載のプロセス。
［１５］
ステップ（１ｘ）が、
【化８】
2020143070.tif 000055
化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、有機塩基と、水の存在下、有機溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（１ｃ）を生成することにより、カルボン酸（１ｃ）を経由して化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、［１］に記載のプロセス。
［１６］
前記パラジウム触媒が、ｄｐｐｆであるリン配位子と酢酸パラジウムであるパラジウム金属化合物とからなる、［１５］に記載のプロセス。
［１７］
ステップ（１ｘ）が、
【化９】
2020143070.tif 000056
化合物（１ｃ）とカップリング剤とを、非プロトン性又はプロトン性溶媒中、概ね室温で反応させた後、メチルアミンを添加して、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより、カルボン酸（１ｃ）を経由して化合物（１ｃ）を化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、［１］に記載のプロセス。
［１８］
化合物（１ｃ）とＣＤＩであるカップリング剤とを、概ね室温で反応させ、その際、前記非プロトン性又はプロトン性溶媒がＴＨＦ又はトルエンであり、その後、メチルアミンを添加して、対応する化合物（Ｘ）を生成することを更に含む、［１７］に記載のプロセス。
［１９］
メチルアミンがＴＨＦ溶液として添加される、［１８］に記載のプロセス。
［２０］
メチルアミンがその気体状態で添加される、［１８］に記載のプロセス。
［２１］
メチルアミンがそのメチルアンモニウム塩として添加される、［１８］に記載のプロセス。
［２２］
ステップ（１ｘ）が、
【化１０】
2020143070.tif 000057
化合物（ＶＩＩ）と、有機マグネシウムハロゲン化物とを、ハロゲン化リチウムの存在下又は非存在下、非プロトン性有機溶媒中、約−５０℃〜概ね室温の温度で反応させた後、クロロギ酸Ｃ１〜６アルキル又はシアノギ酸Ｃ１〜６アルキルを添加して、対応する式（１ｅ）のエステルを生成することにより、式（１ｅ）のエステルを経由して化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、［１］に記載のプロセス。
［２３］
ステップ（１ｅ）が、化合物（ＶＩＩ）と、Ｃ１〜８アルキルマグネシウムハロゲン化物及びＣ５〜７シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物からなる群から選択される有機マグネシウムハロゲン化物とを、塩化リチウム、臭化リチウム、又はヨウ化リチウムからなる群から選択されるハロゲン化リチウムの存在下又は非存在下、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、又はトルエンから選択される非プロトン性有機溶媒中、約−５０℃〜約２２℃の温度で反応させた後、クロロギ酸Ｃ１〜６アルキル又はシアノギ酸Ｃ１〜６アルキルを添加して、対応する式（１ｅ）のエステルを生成することを更に含む、［２２］に記載のプロセス。
［２４］
前記Ｃ１〜８アルキルマグネシウムハロゲン化物が、Ｃ１〜８アルキルマグネシウムクロリド又はＣ１〜８アルキルマグネシウムブロミドである、［２３］に記載のプロセス。
［２５］
前記Ｃ１〜８アルキルマグネシウムハロゲン化物が、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、シクロヘキシルマグネシウムクロリド、ｎ−ペンチルマグネシウムクロリド、ヘキシルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、及びイソプロピルマグネシウムクロリドからなる群から選択される、［２４］に記載のプロセス。
［２６］
化合物（ＶＩＩ）を、ｎ−ペンチルマグネシウムクロリドの存在下、ハロゲン化リチウムの非存在下、ＴＨＦ又は２−ＭｅＴＨＦである非プロトン性有機溶媒中、約−５０℃〜約２２℃の温度で反応させた後、クロロギ酸Ｃ１〜６アルキル又はシアノギ酸Ｃ１〜６アルキルを添加して、対応する式（１ｅ）のエステルを生成することを更に含む、［２５］に記載のプロセス。
［２７］
前記Ｃ５〜７シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物が、Ｃ５〜７シクロアルキルマグネシウムクロリド又はＣ５〜７シクロアルキルマグネシウムブロミドである、［２３］に記載のプロセス。
［２８］
前記Ｃ５〜７シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物がシクロヘキシルマグネシウムクロリドである、［２７］に記載のプロセス。
［２９］
ステップ（１ｘ）が、
【化１１】
2020143070.tif 000058
化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、塩基と、Ｃ１〜６アルコール溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する式（１ｅ）のエステルを生成することにより、式（１ｅ）のエステルを経由して化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、［１］に記載のプロセス。
［３０］
ステップ（１ｅ）が、化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、及びＣｙ２ＮＭｅからなる群から選択される塩基の存在下、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、及びｔ−ブチルアルコールからなる群から選択されるＣ１〜４アルコール溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する式（１ｅ）のエステルを生成することを更に含む、［２９］に記載のプロセス。
［３１］
前記パラジウム触媒がＰｄ（Ｐ（ｔＢｕ３）２であり、前記塩基が１．２当量のＤＩＰＥＡである、［３０］に記載のプロセス。
［３２］
前記パラジウム触媒が、Ｃｙ２ＮＭｅの存在下、リン配位子Ｌ１０と、［Ｐｄ（ＯＭｓ）（ＢＡ）］２であるパラジウム金属化合物とからなる、［３０］に記載のプロセス。
【化１２】
2020143070.tif 000059
［３３］
前記パラジウム触媒が、ＤＩＰＥＡの存在下、リン配位子ｄｐｐｆと、酢酸パラジウムであるパラジウム金属化合物とからなる、［３０］に記載のプロセス。
［３４］
前記Ｃ１〜４アルコール溶媒が、メタノールである、［２８］に記載のプロセス。
［３５］
ステップ（１ｘ）が、
【化１３】
2020143070.tif 000060
式（１ｅ）のエステルをメチルアミンにより、プロトン性又は非プロトン性溶媒中、約−０℃〜約６０℃の温度で処理して、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより、式（１ｅ）のエステルを化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、［１］に記載のプロセス。
［３６］
前記プロトン性又は非プロトン性溶媒が、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、及びエタノール、又はこれらの混合物からなる群から選択される、［３５］に記載のプロセス。
［３７］
メチルアミンがＴＨＦ溶液として添加される、［３６］に記載のプロセス。
［３８］
メチルアミンがＭｅＯＨ溶液として添加される、［３６］に記載のプロセス。
［３９］
メチルアミンがその気体状態で添加される、［３６］に記載のプロセス。
［４０］
ステップ（１ｘ）が、
【化１４】
2020143070.tif 000061
化合物（ＶＩＩ）を、ヘキサカルボニルモリブデンの存在下、場合により、ノルボルナジエン、テトラブチルアンモニウムブロミド、及び、トリエチルアミン又はＤＡＢＣＯから選択される塩基からなる群から選択される１種類以上の試薬の存在下、ジグリム、ジオキサン、ブチロニトリル、及びプロピオニトリルからなる群から選択される有機溶媒中で反応させた後、約６０℃〜約１４０℃の温度でメチルアミンを添加して、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより、化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に直接変換することを更に含む、［１］に記載のプロセス。
［４１］
ノルボルナジエン、テトラブチルアンモニウムブロミド、及びＤＡＢＣＯが存在する、［４０］に記載のプロセス。
［４２］
前記有機溶媒が、ブチロニトリル又はジグリムである、［４１］に記載のプロセス。
［４３］
ステップ（１ｘ）が、
【化１５】
2020143070.tif 000062
化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、塩基の存在下、メチルアミンの存在下、有機溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより、化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に直接変換することを更に含む、［１］に記載のプロセス。
［４４］
ステップ（１ｇ）が、化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｙ２ＮＭｅ、及び過剰量のメチルアミンからなる群から選択される塩基の存在下、メチルアミンの存在下、有機溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（Ｘ）を生成することを更に含む、［４３］に記載のプロセス。
［４５］
前記パラジウム触媒がＰｄ（Ｐ（ｔＢｕ３）２であり、前記塩基がＤＩＰＥＡである、［４４］に記載のプロセス。
［４６］
前記パラジウム触媒が、Ｃｙ２ＮＭｅの存在下、リン配位子Ｌ１０と、パラジウム金属化合物Ｐｄ（ＯＡｃ）２とからなる、［４４］に記載のプロセス。
【化１６】
2020143070.tif 000063
［４７］
メチルアミンがＴＨＦ溶液として添加される、［４４］に記載のプロセス。
［４８］
メチルアミンがＭｅＯＨ溶液として添加される、［４４］に記載のプロセス。
［４９］
メチルアミンがその気体状態で添加される、［４４］に記載のプロセス。
［５０］
メチルアミンがそのメチルアンモニウム塩酸塩として添加される、［４４］に記載のプロセス。