(57)【要約】      （修正有）【課題】ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性及び／又はＭＥＴチロシンキナーゼ活性媒介疾患、特に、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、頭頚部扁平上皮癌腫（ＨＮＳＣＣ）等の癌を治療するための方法の提供。【解決手段】（ｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴ阻害剤又は医薬的に許容されるその塩又は水和物、及び（ｉｉ）セツキシマブ又はパニツムマブなどのモノクローナル抗体であるＥＧＦＲ阻害剤の医薬的組み合わせを、同時に、個別に、又は順次投与される方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式
【化１】
2020143068.tif 000016
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤
または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、
および任意選択で
（ｉｉｉｉ）少なくとも１つの医薬的に許容される担体
を含む、医薬的組み合わせ。
【請求項２】
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、セツキシマブである、請求項１に記載の組み
合わせ。
【請求項３】
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、パニツムマブである、請求項１に記載の組み
合わせ。
【請求項４】
前記ＩＮＣ２８０が、その二塩酸塩形態である、請求項１、２または３に記載の組み合
わせ。
【請求項５】
前記ＩＮＣ２８０が、二塩酸一水和物塩である、請求項１、２または３に記載の組み合
わせ。
【請求項６】
（ｉ）および（ｉｉ）が、同時に、個別に、または順次投与される、先行する請求項の
いずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項７】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性媒介疾患、
特に癌を治療する方法であって、
（ｉ）式
【化２】
2020143068.tif 000017
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤
または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、
および任意選択で
（ｉｉｉｉ）少なくとも１つの医薬的に許容される担体
を含む、医薬的組み合わせを投与する工程を含む、方法。
【請求項８】
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、セツキシマブである、請求項７に記載の方法
。
【請求項９】
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、パニツムマブである、請求項７に記載の方法
。
【請求項１０】
前記ＩＮＣ２８０が、その二塩酸塩形態である、請求項７、８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＩＮＣ２８０が、二塩酸塩一水和物塩である、請求項７、８または９に記載の方法
。
【請求項１２】
（ｉ）および（ｉｉ）が、同時に、個別に、または順次投与される、請求項７から１１
のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
癌が、癌腫（例えば、膀胱、乳、子宮頚部、胆管細胞癌腫、結腸直腸、食道、胃、頭頚
部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺）；筋骨格肉腫（例えば、骨
肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫）；軟部組織肉腫（例えば、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫
、カポジ肉腫）；造血悪性疾患（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、
急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）；および他の新生物（例えば、神経膠芽腫、星状
細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍）である、請求項７から１２のいずれか一
項に記載の方法。
【請求項１４】
癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項７から１２のいずれか一項に記載の
方法。
【請求項１５】
癌が、転移性非小細胞肺癌である、請求項７から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
癌が、結腸直腸癌（ＣＲＣ）である、請求項７から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
癌が、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）である、請求項７から１２のいずれか一項に記載
の方法。
【請求項１８】
癌が、頭頚部癌である、請求項７から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
癌が、転移性頭部頚部癌である、請求項７から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
癌が、頭頚部扁平上皮癌腫（ＨＮＳＣＣ）である、請求項７から１２のいずれか一項に
記載の方法。
【請求項２１】
癌が、腫瘍がＭＥＴ受容体の活性化を通して抗ＥＧＦＲ治療に対して耐性になった患者
におけるｍＣＲＣである、請求項７から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
癌が、腫瘍がＭＥＴ受容体の活性化を通して抗ＥＧＦＲ治療に対して耐性になった患者
におけるＨＮＳＣＣである、請求項７から１２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
開示の分野
本開示は、増殖性疾患の治療において共同で活性である、（ｉ）ＭＥＴ阻害剤または医
薬的に許容されるその塩または水和物、および（ｉｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦ
Ｒ（ＥｒｂＢ−１）阻害剤の組み合わせを含む医薬的組み合わせ（pharmaceutical combi
nation）、例えば製品、対応する医薬的な製剤、使用、方法、プロセス、市販のパッケー
ジならびに関連の実施形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
開示の背景
個々の分子標的に対して作用するように設計された薬物は、しばしば、癌または他の増
殖性疾患などの原因（多重遺伝子疾患）として、１つを超える標的を有する疾患と闘うに
は適切でない。
【０００３】
このような疾患と闘うために、１つのアプローチは、単独の多重標的薬物を使用するこ
とである。しかし、本明細書で、疾患の兆候に原因として関与した標的が、全て考慮され
た薬物により攻撃されることが必要とされる。他方では、多重標的薬物は、それらが疾患
兆候に関与しない標的にも衝撃を与える可能性があるので、望ましくない副作用に至る可
能性がある。
【０００４】
異なるアプローチは、多重標的薬物として薬物の組み合わせを使用することである。最
高の筋書きでは、これは、組み合わせ効率、例えば相乗効果に至る可能性があり、したが
って、単独で使用される場合、単剤により引き起こされる副作用の減少を可能にさえする
。
【０００５】
場合により、このような薬物の構成要素（組み合わせ相手）は、組み合わせ効果を作り
出す個別の標的に衝撃を与える可能性があり、したがって単化合物で、および／またはそ
れらの単独の効果を考慮するときに、それぞれ個々の細胞内で同じ経路または個別の経路
で、または個別の組織中の個別の細胞のいずれかで、達成可能であるものの範囲を越えて
組み合わせ効果を作り出す可能性がある。代わりに、１つの構成要素は、例えば、排出ポ
ンプなどの阻害により、その標的に別の標的が到達する能力を変える可能性がある。さら
に代わりに、組み合わせ相手は、同じ標的の個別の部位に結合しうる。標的のこれらの変
異体は、組み合わせに有用であるかもしれないしそうではないかもしれない可能性のある
相互作用の型を大いに増大することにより、適切な組み合わせについての検索を結合的に
妨害する。
【０００６】
しかし、このような薬物を使用した所望の協力、または相乗性さえ、多くの症例で観察
されえなかった。対の数（ｒ＝２）の薬物の組み合わせは、試験される剤の数ｎで式ｎ！
／（ｒ！（ｎ−ｒ）！）により増加する（例えば、２０００個の剤を試験することは、１
，９９９，０００個の特有の対の組み合わせをすでに生じるであろう）ので、高い効率を
可能にする適切なスクリーニング法が必要である。
【０００７】
さらに、任意の組み合わせが考慮される前に、疾患の兆候において原因としてまたは支
援的な形で関与する経路、酵素、代謝状態などを同定する重大な要求がある。
【０００８】
多くの場合に、所与の疾患が多重遺伝子のものであることはまったく知られてさえいな
い。
【０００９】
したがって、適切な組み合わせおよび量についての検索は、干し草の中で針を見つけ出
すことに対応するように適切に記載されうる。
【００１０】
癌原遺伝子ｃＭＥＴ（ＭＥＴ）は、チロシンキナーゼ活性を有し、胚発生および外傷治
癒に必須であるタンパク質、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）をコードする。肝細胞成
長因子（ＨＧＦ）刺激により、ＭＥＴは、数種の生物学的応答を誘発し、侵襲的成長に至
る。異常なＭＥＴ活性化は、腎臓、肝臓、胃、乳、および脳の癌を含めて種々の悪性腫瘍
の型での腫瘍成長、新たな血管の形成（血管新生）および転移を誘発する。多数のＭＥＴ
キナーゼ阻害剤、および代わりにＨＧＦ−誘発ＭＥＴ（＝ＨＧＦＲ）活性化の阻害剤が知
られている。正常組織および癌などのヒト悪性腫瘍でのｃ−ＭＥＴ（またはｃ−ＭＥＴシ
グナル伝達経路）の生物学的機能は、十分に実証された（Christensen, J.G. et al., Ca
ncer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):
284-292）。
【００１１】
調節不全のｃ−Ｍｅｔ（ｃ−ＭＥＴ）経路が、腫瘍形成、成長、維持および進行で重要
でしばしば原因となる（遺伝子変異の症例で）役割を果たす（Birchmeier, C. et al., N
at. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. C
ancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-
26）。ＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔは、ほとんどのヒト癌の重大な部分で過剰発現さ
れ、いっそう攻撃的な疾患、疾患進行、腫瘍転移および患者生存短縮などの乏しい臨床成
績にしばしば関連する。さらに、高レベルのＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する患者
は、化学療法および放射性療法にいっそう耐性である。異常なＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ発現に
加えて、ｃ−Ｍｅｔ受容体は、遺伝子変異（生殖細胞系および体細胞系の両方）および遺
伝子増幅を通して癌患者でも活性化されうる。遺伝子増幅および変異は、患者らで報告さ
れた最も一般的な遺伝子変異であるが、受容体は、欠失、切断、遺伝子再構築によっても
活性化されうる。
【００１２】
ｃ−ＭＥＴが関係づけられる種々の癌としては、限定されないが、癌腫（例えば、膀胱
、乳、子宮頚部（cervical）、胆管細胞癌腫（cholangiocarcinoma）、結腸直腸、食道、
胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭（nasopharygeal）、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺
）；筋骨格肉腫（例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫）；軟部組織肉腫（例えば、Ｍ
ＦＨ／線維肉腫（fibrosarcoma）、平滑筋肉腫、カポジ肉腫）；造血悪性疾患（例えば、
多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）；
および他の新生物（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス
腫瘍）が挙げられる（www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 200
5, 225(1):1-26）。
【００１３】
活性化されたｃ−ＭＥＴ経路が、腫瘍形成および進行に寄与し、有効な癌介入として優
れた標的でありうるという考えは、おびただしい前臨床試験によりさらに固められてきた
（Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christen
sen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mo
l. Med. 2005, 11(6): 284-292）。例えば、研究では、ｔｐｒ−ｍｅｔ融合遺伝子、ｃ−
ｍｅｔの過剰発現および活性化ｃ−ｍｅｔ変異（集約的にＭＥＴとして本明細書で示され
た）は全て、種々のモデル細胞系統の発癌性形質転換を引き起こし、マウスでの腫瘍形成
および転移を生じることを示された。さらに重要には、重大な抗腫瘍（しばしば、腫瘍退
行）および抗転移活性は、ＨＧＦ／ｃ−ＭＥＴシグナル伝達を特異的に損なうおよび／ま
たは遮断する剤でインビトロおよびインビボで示された。それらの剤としては、抗ＨＧＦ
および抗ｃ−Ｍｅｔ抗体、ＨＧＦペプチドアンタゴニスト、デコイｃ−Ｍｅｔ受容体、ｃ
−Ｍｅｔペプチドアンタゴニスト、ドミナントネガティブｃ−Ｍｅｔ変異、ｃ−Ｍｅｔ特
異的アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイム、および選択的小分子ｃ−Ｍｅｔ
キナーゼ阻害剤（Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26）が挙げ
られる。
【００１４】
癌で樹立された役割に加えて、異常なＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達は、アテローム性動
脈硬化、肺線維症、腎線維症および再生、肝臓疾患、アレルギー性障害、炎症性および自
己免疫性障害、脳血管疾患、心臓血管疾患、臓器移植に関連した状態にも関係づけられる
（Ma, H. et al., Atherosclerosis. 2002, 164(1):79-87; Crestani, B. et al., Lab. 
Invest. 2002, 82(8):1015-1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev. Gastroenterol. M
ex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206
; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu, Y., Curr. Opin. Neph
rol. Hypertens. 2002, 11(1):23-30; Matsumoto, K. et al., Kidney Int. 2001, 59(6)
:2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa
, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348; Koch, A.E. et al., 
Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575; Futamatsu, H. et al., Circ. Res. 2005, 9
6(8)823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant. 1999, 13(6)536-544）。
【００１５】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ａｋａ  ＥｒｂＢ−１；ヒトにおけるＨＥＲ１）は、
上皮成長因子ファミリーのリガンドについての受容体である。数種の癌の型は、肺癌、肛
門癌、多形神経膠芽腫および主に多くの他の上皮癌などのＥＧＦＲ過剰活性または過剰発
現に依存することが知られている。
【００１６】
癌は、しばしば、例えば、点変異、遺伝子増幅または染色体転座による受容体チロシン
キナーゼ（ＲＴＫ）の遺伝子変異に依存し、それはこれらのＲＴＫの制御されていない活
性に至り、したがって発癌性になる。癌細胞の細胞増殖は、これらの異常なＲＴＫの活性
による。
【００１７】
得られた増殖性疾患を治療する場合、しばしば、関与した発癌遺伝子ＲＴＫの阻害剤が
使用される。しかし、しばしば特定の治療の回数の後、使用される薬物に対する耐性が観
察される。耐性の１つの機構には、治療剤の結合または活性を損なう標的ＲＴＫが関与し
うる。別の機構は、主要キナーゼが阻害される場合、癌成長を駆動し続ける代替キナーゼ
の代償的活性化である。両方の機構の型を網羅する十分に特徴づけられる例は、活性化す
るＥＧＦＲ変異を担持する非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）で上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）
ゲフィチニブおよびエルロチニブに対する獲得耐性である（Lynch, T. J., et al., N En
gl J Med, 350: 2129-2139, 2004;またはPaez, J. G., et al., Science, 304: 1497-150
0, 2004を参照されたい）。例えば、ＭＥＴ活性化は、ＭＥＴ増幅を補償してもよいなど
の、ＨＥＲ３などのシグナル分子の下方活性化によりＥＧＦＲ活性（阻害による）の喪失
を補償しうる、またはそのリガンド肝細胞成長因子は、ＭＥＴを活性化しうる（Engelman
, J. A., et al., Science, 316: 1039-1043, 2007; Yano, S., et al., Cancer Res, 68
: 9479-9487, 2008;およびTurke, A. B., et al., Cancer Cell, 17: 77-88, 2010を参照
されたい）。ＭＥＴ−依存性癌細胞系統（その増殖は、ＭＥＴの活性による）が、リガン
ド−誘発ＥＧＦＲ活性化によりＭＥＴ阻害剤からレスキューされうることも知られている
（Bachleitner-Hofmann, T., et al.,. Mol Cancer Ther, 7: 3499-3508, 2008を参照さ
れたい）。
【００１８】
国際公開第２０１３／１４９５８１号パンフレットでは、種々のＥＧＦＲ阻害剤との種
々のｃＭＥＴ阻害剤の組み合わせが開示されている。それは、増殖性疾患の治療において
共同で活性である、それぞれ（ｉ）ＭＥＴ阻害剤および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤、または
医薬的に許容されるその塩もしくは水和物の組み合わせ、またはそのプロドラッグを含む
医薬的製品（pharmaceutical product）、対応する医薬的製剤、使用、方法、プロセス、
市販パッケージおよび関連の実施形態に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
開示の要旨
本開示は、（ｉ）式
【００２０】
【化１】
2020143068.tif 000002
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤
または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤
を含む、医薬的組み合わせに関する。
【００２１】
本開示は、（ｉ）式
【００２２】
【化２】
2020143068.tif 000003
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤
または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、および
（ｉｉｉｉ）少なくとも１つの医薬的に許容される担体
を含む医薬的組み合わせにも関する。
【００２３】
本組み合わせの一実施形態では、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤がセツキシマブであ
る。
【００２４】
本組み合わせの別の実施形態では、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤がパニツムマブで
ある。
【００２５】
本組み合わせの一実施形態では、ＩＮＣ２８０は、その二塩酸塩の形態である。
【００２６】
別の実施形態では、ＩＮＣ２８０は、その二塩酸塩一水和物塩の形態である。
【００２７】
本組み合わせの一実施形態では、ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤およびＥＧＦＲチロシ
ンキナーゼ阻害剤は、同時に、個別にまたは順次（sequentialyl）投与される。
【００２８】
本開示は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性
介在疾患、特に癌を治療する方法であって、
（ｉ）式
【００２９】
【化３】
2020143068.tif 000004
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤
または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、および
（ｉｉｉｉ）任意選択で、少なくとも１つの医薬的に許容される担体
を含む医薬的組み合わせを投与する工程を含む、方法にも関する。
【００３０】
本方法の一実施形態では、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤がセツキシマブである。
【００３１】
本方法の別の実施形態では、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、パニツムマブである
。
【００３２】
本方法の一実施形態では、ＩＮＣ２８０がその二塩酸塩形態である。
【００３３】
別の実施形態では、ＩＮＣ２８０が二塩酸一水和物塩の形態である。
【００３４】
本方法の一実施形態では、ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤およびＥＧＦＲチロシンキナ
ーゼ阻害剤は、同時に、個別にまたは順次投与される。
【００３５】
本方法の一実施形態では、癌が、癌腫（例えば、膀胱、乳、子宮頚部、胆管細胞癌腫、
結腸直腸、食道、胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺）
；筋骨格肉腫（例えば、骨肉腫、骨膜肉腫、横紋筋肉腫）；軟部組織肉腫（例えば、ＭＦ
Ｈ／線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫）；造血悪性疾患（例えば、多発性骨髄腫、リン
パ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）；および他の新生物（
例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍）からなる群か
ら選択される。
【００３６】
本方法の一実施形態では、癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【００３７】
本方法の別の実施形態では、癌が転移性非小細胞肺癌である。
【００３８】
本方法の別の実施形態では、癌が結腸直腸癌（ＣＲＣ）である。
【００３９】
本方法の別の実施形態では、癌が転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）である。
【００４０】
本方法の別の実施形態では、癌が頭頚部癌である。
【００４１】
本方法の別の実施形態では、癌が転移性頭頚部癌である。
【００４２】
本方法のさらに別の実施形態では、癌が頭頚部扁平上皮癌腫（ＨＮＳＣＣ）である。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、ＨＧＦが、ＨＮＳＣＣ癌細胞系統でのセツキシマブの抗増殖効果をレスキューした（支援した（resucue））ことを示す。
【図２】図２は、セツキシマブおよびＩＮＣ２８０が、ＨＮＳＣＣ癌細胞系統で、ＨＧＦの存在下で相乗的であったことを示す。
【図３】図３は、ＨＧＦが、ＣＲＣ癌細胞系統でのセツキシマブの抗増殖効果をレスキューしたことを示す。
【図４】図４は、セツキシマブおよびＩＮＣ２８０が、ＣＲＣ癌細胞系統で、ＨＧＦの存在下で相乗的であったことを示す。
【図５】図５は、試験のフェーズＩｂ用量増大パートが、成人ｃ−ＭＥＴ陽性およびＫ／ＮＲＡＳ  ＷＴ  ｍＣＲＣおよびｃ−ＭＥＴ陽性ＨＮＳＣＣ患者で行われる方法を示す。
【図６】図６は、ＨＧＦが、ＨＮＳＣＣ癌細胞系統でのパニツムマブの抗増殖効果をレスキューしたことを示す。
【図７】図７は、ＨＧＦが、ＣＲＣ癌細胞系統でのパニツムマブの抗増殖効果をレスキューしたことを示す。
【図８】図８は、パニツムマブおよびＩＮＣ２８０が、種々の癌細胞系統でのＨＧＦの存在下で相乗的であったことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
開示の詳細な説明
第一の実施形態による本開示は、（ｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴ阻害剤または医薬的
に許容される塩および（ｉｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦＲ阻害剤（例えば、セツ
キシマブまたはパニツムマブ）および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、
医薬的組み合わせ（例えば、組み合わせ製品（combination product））に関する。
【００４５】
本開示は、（ｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴ阻害剤または医薬的に許容される塩および
（ｉｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦＲ阻害剤（例えば、セツキシマブまたはパニツ
ムマブ）を含む医薬的組み合わせ（例えば、組み合わせ製品）にも関する。
【００４６】
ＩＮＣ２８０の化合物名は、式
【００４７】
【化４】
2020143068.tif 000005
を有する２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［（７−キノリン−６−イル−メチル）−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］トリアジン−２−イル］ベンズアミドである。ＩＮＣ２８０は、国際
公開第２００８／０６４１５７号パンフレット、実施例７に開示されている。ＩＮＣ２８
０の塩形態の非限定的な例は、二塩酸形態およびジベンゼンスルホン酸塩である。特に、
ＩＮＣ２８０は、二塩酸一水和物塩（米国特許第８，４２０，６４５号明細書にも記載さ
れる）の形態でありうる。ＩＮＣ２８０は、カプマチニブ（capmatinib）であるそのＩＮ
Ｎによっても知られている。
【００４８】
本開示のさらなる実施形態は、組み合わせ相手（ｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦ
Ｒチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、セツキシマブまたはパニツムマブ）および（ｉｉ）
ＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤または医薬的に許容されるその塩、お
よび任意選択で少なくとも１つの医薬的に許容される担体材料を含む、ＥＧＦＲチロシン
キナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌に対して共同
して治療的に有効である量を含む組み合わせ（例えば、組み合わせ製品）を提供する。
【００４９】
さらなる実施形態は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキ
ナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療するための発明性の組み合わせ（例えば、組み合わせ
製品）の使用に関する。
【００５０】
さらなる実施形態は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキ
ナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療するための薬品または医薬的製品の製造のための、（
ｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、セツキシマブ
またはパニツムマブ）および（ｉｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤
または医薬的に許容されるその塩の組み合わせの使用に関する。
【００５１】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、
特に癌を治療する上で使用するための（ｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦＲチロシン
キナーゼ阻害剤（例えば、セツキシマブまたはパニツムマブ）および（ｉｉ）ＩＮＣ２８
０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤、または医薬的に許容されるその塩を含む組み合
わせも提供される。
【００５２】
さらなる実施形態は、（ｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害
剤（例えば、セツキシマブまたはパニツムマブ）および（ｉｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥ
Ｔチロシンキナーゼ阻害剤または医薬的に許容されるその塩の組み合わせで、ＥＧＦＲチ
ロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療
する方法に関する。
【００５３】
さらなる実施形態は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキ
ナーゼ活性介在疾患、特に癌の治療のための方法であって、上記方法は、温血動物、特に
ヒトなどのそれを必要とする対象に、（ｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦＲチロシン
キナーゼ阻害剤（例えば、セツキシマブまたはパニツムマブ）および（ｉｉ）ＩＮＣ２８
０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤または医薬的に許容されるその塩を含む、有効量
の組み合わせ、または組み合わせ製品を投与する工程を含む方法に関する。
【００５４】
また本開示のさらなる実施形態は、特に、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／また
はＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌の治療で、同時の、個別のまたは順次の
その使用のための（特に、共同で活性であるための）、特にＥＧＦＲチロシンキナーゼ活
性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌の治療で使用するための
指示と一緒に、本明細書で記載される本開示による組み合わせ製品を含む、医薬的製品ま
たは市販パッケージに関する。
【００５５】
本開示のさらなる実施形態は、本開示による組み合わせ（例えば、組み合わせ製品）の
調製のための、（ｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例え
ば、セツキシマブまたはパニツムマブ）および（ｉｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシ
ンキナーゼ阻害剤、または医薬的に許容されるその塩の使用に関する。
【００５６】
以下の定義は、この前後に記載される実施形態で、１つ、１つより多くのまたは全ての
一般特性または発現を置換するために使用されうるいっそう特定の実施形態の一般特性ま
たは発現を示し、したがってさらに特定の実施形態に至る。
【００５７】
モノクローナル抗体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の非限定的な例としては、
セツキシマブおよびパニツムマブが挙げられる。
【００５８】
セツキシマブ（商品名：アービタックス（Erbitux））は、転移性結腸直腸癌、転移性
非小細胞肺癌および頭頚部癌の治療のために使用される上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）
阻害剤である。セツキシマブは、製薬会社Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  
ａｎｄ  Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙにより米国で、および製薬会社Ｍ
ｅｒｃｋ  ＫＧａＡにより欧州で、製造および配送される、静脈内注入により付与される
キメラ（マウス／ヒト）モノクローナル抗体である。
【００５９】
パニツムマブ（ＡＢＸ−ＥＧＦとして公式的に知られている）は、上皮成長因子受容体
（ヒトにおけるＥＧＦ受容体、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ−１およびＨＥＲ１としても知られて
いる）に特異的な十分なヒトモノクローナル抗体である。パニツムマブは、Ａｍｇｅｎに
より製造され、Ｖｅｃｔｉｂｉｘとして市販されている。
【００６０】
治療される癌は、癌腫（例えば、膀胱、乳、子宮頚部、胆管細胞癌腫、結腸直腸、食道
、胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺）；筋骨格肉腫（
例えば、骨肉腫、骨膜肉腫、横紋筋肉腫）；軟部組織肉腫（例えば、ＭＦＨ／線維肉腫、
平滑筋肉腫、カポジ肉腫）；造血悪性疾患（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細
胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）；および他の新生物（例えば、神経膠
芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍）からなる群から選択されうる
。
【００６１】
癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）でありうる。
【００６２】
癌は、転移性非小細胞肺癌でありうる。
【００６３】
癌は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）でありうる。
【００６４】
癌は、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）でありうる。
【００６５】
癌は、頭頚部癌でありうる。
【００６６】
癌は、転移性頭頚部癌でありうる。
【００６７】
癌は、頭頚部扁平上皮癌腫（ＨＮＳＣＣ）でありうる。
【００６８】
本開示の組み合わせは、特に、その腫瘍が、ＭＥＴ受容体の活性化を通して抗ＥＧＦＲ
治療に対して耐性になった適切なｍＣＲＣおよびＨＮＳＣＣ患者でありうる。
【００６９】
本開示により有用な化合物は、中間体または最終化合物で生じる原子の全てのアイソト
ープも含みうる。アイソトープとしては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する
原子のものが挙げられる。本開示の化合物に組み込むことができるアイソトープの例は、
それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３
５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素のア
イソトープが挙げられる。本開示の種々のアイソトープで標識した化合物、例えば３Ｈ、
１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性アイソトープが組み込まれるものが組み込まれる。こ
のようなアイソトープで標識された化合物は、代謝試験（好ましくは、１４Ｃを用いて）
、反応動態試験（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いて）、検出または画像技術［例えば、薬
物または基質組織分布アッセイを含めた、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単
光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）］、または患者の放射性活性治療で有
用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験について特に
好ましい可能性がある。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重いアイソトープでの
置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少
から生じる特定の治療利点を与えうる。本開示のアイソトープで標識された化合物は、ス
キームでまたは実施例で開示される手順および、容易に利用可能なアイソトープで標識さ
れた試薬を非アイソトープで標識された試薬に置換することにより下に記載される調製を
行うことにより一般に調製することができる。
【００７０】
さらに、より重いアイソトープ、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、
より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少または治
療指数での改善から生じる特定の治療利点を与えうる。この場面での重水素は、式（Ｉ）
の化合物の置換基とみなされることが理解される。このようなより重いアイソトープ、特
に重水素の濃度は、アイソトープ富化因子により定義されうる。本明細書で使用される場
合、用語「アイソトープ富化因子」は、特定のアイソトープのアイソトープ存在比と天然
存在度の間の比を意味する。本開示の化合物の置換基は、重水素を示す場合、このような
化合物は、少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素組み込み）、少な
くとも４０００（６０％重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組み
込み）、少なくとも５０００（７５％重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５
％重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組み込み）、少なくとも６３３
３．３（９５％重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組み込み）、
少なくとも６６００（９９％重水素組み込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５
％重水素組み込み）の各指定重水素原子についてアイソトープ富化因子を有する。本開示
の化合物で、特定のアイソトープとして特に指定されていない任意の原子は、その原子の
任意の安定なアイソトープを表すことが意味される。特に明記しない限り、位置が、「Ｈ
」または「水素」として特に指定される場合、その位置は、その天然存在度アイソトープ
組成物で水素を有することが理解される。したがって、本開示の化合物で、重水素（Ｄ）
として特異的に指定される任意の原子は、例えば、上に示される範囲で、重水素を表すこ
とが意図される。
【００７１】
本開示による組み合わせ製品の一部を形成する、アイソトープで標識されたＭＥＴおよ
び／またはＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤化合物は、当業者に知られる従来の技術によ
り、または先に使用された非標識試薬の代わりに適切なアイソトープで標識された試薬を
使用して、付随の実施例および調製で記述されるものと類似のプロセスにより一般に調製
されうる。
【００７２】
本開示実施形態は、本明細書で記載される開示による有用な化合物の医薬的に許容され
る塩も含む。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、存
在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することにより修飾される開示化合物の誘導
体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、限定されないが、鉱酸またはアミンなど
の塩基残渣の有機酸塩；アルカリまたはカルボン酸などの酸残渣の有機塩等が挙げられる
。本開示の医薬的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機または有機酸から形成さ
れる親化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。本開示の医薬的に許容される塩は、従来の
化学的方法により、塩基または酸部分を含有する親化合物から合成されうる。一般に、こ
のような塩は、水中または有機溶媒中、またはその２つの混合物中の、化学両論的量の適
切な塩基または酸とこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を反応させることにより調製
されうる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセト
ニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceuti
cal Sciences, 17thed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418および
Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に見られ、その各々は、その全体を
参照により本明細書に組み込まれる。
【００７３】
ＩＮＣ２８０の好ましい塩は、塩酸塩、特に二塩酸塩形態である。
【００７４】
本明細書において、語句「医薬的に許容される」は、過剰な毒性、刺激、アレルギー応
答または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な利益／リスク比で釣り合った、確実な医
療上の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するために適している、そ
れらの化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために使用される。
【００７５】
本開示による有用な化合物（＝それぞれ、本開示による組み合わせ、特に組み合わせ製
品に含まれるか、または任意選択で、さらに、下に定義される別の補助剤、すなわち、全
て活性成分も含めて、本開示により使用される）、ならびにそれらの医薬的に許容される
塩は、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物、例えば水和物としても存在しうる。こ
れら全ての変異体、ならびにその任意の単独のもの、または２つ以上から全て未満のその
ような変異体の組み合わせは、本発明の組み合わせ製品に含まれる化合物、例えば、ＥＧ
ＦＲチロシンキナーゼ阻害剤および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤が明記される
場合、本明細書に包含され、読み取られる。
【００７６】
上記および下記の第一の実施形態による本開示は、上記組み合わせ相手および少なくと
も１つの医薬的に許容される担体を含む、医薬的組み合わせ、特に、医薬的組み合わせ製
品に関する。
【００７７】
「組み合わせ（combination）」は、組み合わせ使用のための指示と共に、またはなし
に個別の相手の製剤を、または組み合わせ製品を指す。このように、組み合わせ相手は、
互いに独立に販売もされ、それらの組み合わせ使用のための指示のみが、パッケージ備品
、例えばリーフレットなど、または例えば、特に、下で定義される通りに共同で活性であ
るために、同時または順次の使用のための医師および医療従事者に提供される他の情報（
例えば、口頭による通報、書面による通報など）で提供される場合、完全に個別の医薬的
剤形（pharmaceutical dosage form）または医薬的組成物でありうる。
【００７８】
「組み合わせ製品」は、１つの単位剤形での固定された組み合わせ、またはＥＧＦＲチ
ロシンキナーゼ阻害剤およびＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤（および任意選択で、さらに
さらなる組み合わせ相手（例えば、下で説明され、「補助剤」とも称される他の薬物））
が、時間間隔内に独立に、同時に、または個別に投与されうる場合、特に、これらの時間
間隔は、組み合わせ相手が、共同（＝結合）、例えば、相乗効果を示すことを可能にする
組み合わせ投与のためのパーツのキットのいずれかを含む。本明細書で利用される場合、
用語「同時投与」または「組み合わせ投与」などは、それを必要とする単独対象（例えば
、患者）に対して選択された組み合わせ相手の投与を包含することが意図され、剤が、同
じ投与経路によりおよび／または同時に必ずしも投与されない治療レジメンを含むことが
意図される。したがって本明細書で使用される場合、用語「組み合わせ製品」は、１つよ
り多い活性成分の混合または組み合わせから生じる医薬的製品を意味し、活性成分の固定
された組み合わせおよび固定されていない組み合わせ（組み合わせてもよい）の両方が挙
げられる。
【００７９】
用語「固定された組み合わせ（fixed combination）」は、活性成分、例えばＥＧＦＲ
チロシンキナーゼ阻害剤およびＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤が、両方とも単一実体また
は投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。他の用語では、活性成分は、
１剤形で、例えば１錠剤で、または１カプセル剤で存在する。
【００８０】
用語「固定されていない組み合わせ（non-fixed combination）」は、活性成分が、両
方とも個別の実体として同時に、共にまたは順次、特定の時間制限なしに、患者に投与さ
れ、このような投与が、患者の体で治療上有効なレベルの２つの化合物を提供することを
意味する。後者は、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。し
たがって用語「固定されていない組み合わせ」は、本明細書で定義される通りの組み合わ
せ相手（ｉ）ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤および（ｉｉ）ＭＥＴチロシンキナーゼ阻
害剤（さらに存在する場合、さらなる１つまたは複数の補助剤）は、互いに独立に、また
は際立った量の組み合わせ相手との様々な固定された組み合わせの使用により、すなわち
、同時にまたは様々な時点で投与されうるが、ここで組み合わせ相手が、互いに独立に販
売もされる全体的に個別の医薬的剤形または医薬的製剤としても使用されうる、それらの
組み合わせた使用の可能性の指示（複数可）のみは、パッケージ備品、例えばリーフレッ
トなどで、または例えば、医師および医療従事者に提供される他の情報で、提供される意
味で特に「パーツのキット」をこのように定義する。その後、独立の製剤またはパーツの
キットのパーツは、例えば、同時にまたは経時的にずらして投与されうる、すなわちパー
ツのキットの任意のパートについて異なる時点で、および等しいまたは異なる時間間隔で
投与されうる。非常に好ましくは、パーツの組み合わせた使用での治療疾患での効果は、
組み合わせ相手（ｉ）および（ｉｉ）のいずれか１つのみの使用により得られるであろう
効果より大きい、したがって共同で活性であるように、時間間隔は選択される。組み合わ
せ調製物で投与されるべき組み合わせ相手（ｉｉ）に対する組み合わせ相手（ｉ）の総量
の比は、例えば、治療されるべき患者亜母集団の必要、または様々な必要性が、患者の年
齢、性別、体重などによる可能性がある単独患者の必要に対処するために、変動されうる
。
【００８１】
本開示は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性
介在疾患、特に癌を治療する方法での併用のための（ｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴ阻害
剤または医薬的に許容されるその塩および（ｉｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦＲ阻
害剤にも関する。
【００８２】
任意の実施形態での組み合わせ相手（ｉ）および（ｉｉ）は、好ましくは製剤化される
か、または共同で（予防的にまたは特に治療的に）活性であるように使用される。これは
、特に、少なくとも１つの有益効果があることを意味し、例えば、組み合わせ相手（ｉ）
および（ｉｉ）の相互増強の効果、特に相乗作用、例えば、相加効果を超える効果、追加
の有利な効果（例えば、単化合物のいずれでも見いだされないさらなる治療効果）、少な
い副作用、組み合わせ相手（ｉ）および（ｉｉ）の一方または両方の非効果的な投与量で
の組み合わせ治療効果、および非常に好ましくは組み合わせ相手（ｉ）および（ｉｉ）の
明瞭な相乗作用があることを意味する。例えば、用語「共同で（治療的に）活性な」は、
それらが、好ましくは、温血動物、特にヒトで、治療され、なお（好ましくは相乗的）相
互作用（共同治療効果）を示すような時間間隔で、化合物を、個別にまたは順次与えうる
ことを意味しうる（経時的にずらした形、特に順序特異的な形で）。共同治療効果は、中
でも、血中濃度に続いて決定でき、両方の化合物が、少なくとも特定の時間間隔の間に治
療されるヒトの血液中に存在するが、これは、それらの化合物が同時に血液中に存在しな
いが、化合物が共同で活性である場合を除外しないことを示す。
【００８３】
このようにして、本開示は、組み合わせ調製物または医薬的に固定された組み合わせな
どの、同時の、個別のまたは順次の使用のための組み合わせ製品、またはこのような調製
物および組み合わせの組み合わせに関係する。
【００８４】
本開示の組み合わせ療法では、本開示により有用な化合物は、同じまたは異なる製造業
者らにより製造および／または製剤化されうる。さらに、組み合わせ相手は、（ｉ）医師
らに組み合わせ製品を売り出す前に（例えば、本開示の化合物および他の治療剤を含むキ
ットの場合に）；（ｉｉ）投与の直前に医師ら自身により（または医師の指示の下に）；
（ｉｉｉ）患者ら自身で、例えば本開示の化合物および他の治療剤の順次投与の間に組み
合わせ療法に集められうる。
【００８５】
特定の実施形態では、上記方法のいずれかが、さらに１つまたは複数の他の（例えば、
第三の）補助剤、特に、化学療法剤を投与する工程を含む。
【００８６】
したがって、本開示は、さらなる実施形態で、治療上有効な量の（ｉ）モノクローナル
抗体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤および（ｉｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴチ
ロシンキナーゼ阻害剤または医薬的に許容されるその塩、ならびに少なくとも１つの第三
の治療上活性な剤（補助剤）、例えば別の化合物（ｉ）および／または（ｉｉ）または異
なる補助剤を含む、組み合わせ製品、特に医薬的組成物に関する。追加の補助剤は、好ま
しくは抗癌剤；抗炎症剤からなる群から選択される。
【００８７】
この場合でも、本開示による対応する製品を形成する組み合わせ相手は、固定された医
薬的組成物を形成するために混合されうるか、またはそれらは、個別にまたは対で（すな
わち、他の薬物物質の前に、と同時に、または後に）投与されうる。
【００８８】
本開示による組み合わせ製品は、他に、またはそれに加えて、化学療法、放射線療法、
免疫療法、外科的介入またはこれらの組み合わせと組み合わせて癌療法として特に投与さ
れうる。長期療法は、上述の通り、他の治療戦略の場面でアジュバント療法である場合と
同様に等しく可能である。他の可能性のある治療は、例えばリスクのある患者での腫瘍退
行後の患者の状態を維持する治療、または化学防御療法でさえである。
【００８９】
補助剤として可能性のある抗癌剤（例えば、化学療法について）としては、限定されな
いが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメ
ラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害
剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；
ｍＴＯＲ阻害剤；抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナ
ーゼ活性を標的とする／減少させる化合物；抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホ
スファターゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴ
ニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生
物学的応答修飾因子；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォーム
の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；造血悪性疾患（hematologic ma
lignancies）の治療で使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少させるま
たは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；キネシン紡錘タンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤
；ロイコボリン；ＥＤＧ結合剤；抗白血病化合物；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤
；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；血管新生抑制ステロイド；副腎
皮質ステロイド；他の化学療法化合物（下に定義されるとおりの）；光感受性化化合物が
挙げられる。
【００９０】
さらに、代わりにまたは加えて、本開示による組み合わせ製品は、手術、電離放射線、
光力学療法、インプラントを含めた他の腫瘍治療アプローチとの、例えば、副腎皮質ステ
ロイド、ホルモンとの組み合わせで使用されうるか、それらは、放射線増感剤とし使用さ
れうる。
【００９１】
本明細書で使用される場合、用語「アロマターゼ阻害剤」は、エストロゲン生成物を阻
害する化合物、すなわち、それぞれ、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの
エストロンおよびエストラジオールへの変換に関する。その用語は、限定されないが、ス
テロイド、特にアタメスタン（atamestane）、エキセメスタンおよびホルメスタン、およ
び特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド（roglethimide）、ピリド
グルテチミド（pyridoglutethimide）、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール
、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが挙げられる。
【００９２】
本明細書で使用される場合、用語「抗エストロゲン」は、エストロゲン受容体レベルで
エストロゲンの効果を拮抗する化合物に関する。その用語は、限定されないが、タモキシ
フェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが挙げられる。
【００９３】
本明細書で使用される場合、用語「抗アンドロゲン」は、アンドロゲンホルモンの生物
学的効果を阻害する能力がある任意の物質に関し、限定されないが、例えば、米国特許第
４，６３６，５０５号明細書で開示される通りに製剤化されうるビカルタミド（ＣＡＳＯ
ＤＥＸ）が挙げられる。
【００９４】
本明細書で使用される場合、用語「ゴナドレリンアゴニスト」としては、限定されない
が、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられる。本明細書で使用さ
れる場合、用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」としては、限定されないが、トポテカン、
ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（camptothecian）およびそのアナログ、９
−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８（国際公
開第９９／１７８０４号パンフレット中の化合物Ａ１）が挙げられる。
【００９５】
本明細書で使用される場合、用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」としては、限定され
ないが、ドキソルビシン（リポソーム製剤、例えば、CAELYXを含めて）、ダウノルビシン
、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラ
キノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン（
podophillotoxine）であるエトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【００９６】
用語「微小管活性化合物」は、微小管安定化、微小管不安定化化合物およびマイクロチ
ューブリン重合阻害剤に関し、限定されないが、タキサン、例えば、パクリタキセルおよ
びドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン
、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリド
、コルヒチン（cochicine）およびエポチロンならびにその誘導体、例えばエポチロンＢ
もしくはＤまたはその誘導体が挙げられる。
【００９７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル化化合物」としては、限定されないが、シ
クロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまた
はギリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ））が挙げられる。
【００９８】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセ
チラーゼを阻害し、抗増殖活性を保有する化合物に関する。これには、国際公開第０２／
２２５７７号パンフレットで開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［
［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］
エチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２
−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル
］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび医薬的に許容されるその塩が挙げられる。それは、
さらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。酪酸ナトリウ
ムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのヒストンデアセチラーゼ
（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、ヒスト
ンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。特異的ＨＤＡＣ阻害剤としては
、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前にはＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ
および米国特許６，５５２，０６５号明細書で開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキ
シ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ア
ミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは医薬的に許容されるその塩
およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、ま
たは医薬的に許容されるその塩、特に乳酸塩が挙げられる。
【００９９】
用語「抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤」としては、限定されないが、５−フルオロウラシルま
たは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、５−アザシチジンおよびデシタビンなどの
ＤＮＡ脱メチル化化合物、メトトレキセートおよびエダトレキセート、ならびにペメトレ
キセドなどの葉酸アンタゴニストが挙げられる。
【０１００】
本明細書で使用される場合、用語「プラチン化合物」としては、限定されないが、カル
ボプラチン、ｃｉｓ−プラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンが挙げられる。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、用語「タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／
減少させる化合物」または「タンパク質または脂質ホスファターゼ活性」または「さらな
る抗血管新生化合物」としては、限定されないが、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼおよび／
またはセリンおよび／またはチロシンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば
、
ａ）ＰＤＧＦＲの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物などの血小板
由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合
物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミ
ン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物などのインス
リン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害す
る化合物、特に国際公開第０２／０９２５９９号パンフレットに開示されている化合物な
どのＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞
外ドメインを標的とする抗体またはその成長因子；
ｃ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは
阻害する化合物、またはエフリンキナーゼファミリー阻害剤；
ｄ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは
阻害する化合物；
ｅ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化
合物；
ｆ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させるまたは
阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｇ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるま
たは阻害する化合物などのＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−（ＰＤＧＦＲファミリー
の一部）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体
を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する
化合物、それらの遺伝子融合製品（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体、例
えばｃ−Ａｂｌファミリーメンバーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合
物およびそれらの遺伝子融合製品、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体
、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７
；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓから得られるＰＤ１７３９５５；またはダ
サチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）
ｉ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーの活性を標的とする、減少させるまた
は阻害する化合物ならびにＲａｆファミリーのセリン／トレオニンキナーゼ、ＭＥＫ、Ｓ
ＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメ
ンバーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメ
ンバーであり、特に米国特許第５，０９３，３３０号明細書で開示されるそれらのスタウ
ロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例としては、例えば、ＵＣ
Ｎ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ１、Ｐｅｒｉ
ｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ
６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；国際公開第００／
０９４９５号パンフレットで開示されているものなどのイソキノリン化合物；ＦＴＩ；Ｐ
Ｄ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害
剤）が挙げられる；
ｊ）タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させるまたは阻害
する化合物などのタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させる
または阻害する化合物としては、メシル酸イマチニブ（グリベック（ＧＬＥＥＶＥＣ））
またはチロホスチンが挙げられる。チロホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５０
０）化合物、または医薬的に許容されるその塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスま
たはＳ−アリールベンゼンマロニトリル（S-arylbenzenemalonirile）または２基質キノ
リンクラスの化合物から選択される化合物、さらに特にチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０
８１０；ＡＧ９９；チロホスチンＡＧ２１３；チロホスチンＡＧ１７４８；チロホスチン
ＡＧ４９０；チロホスチンＢ４４；チロホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チロホス
チンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チロホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン
（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチル
エステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物
である；
ｋ）受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリーの活性を標的とする、減少させ
るまたは阻害する化合物（ホモまたはヘテロ二量体としてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、Ｅｒｂ
Ｂ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体、例えば上皮成長因子受容体ファミリーの活性
を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナー
ゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂ
Ｂ４を阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質ま
たは抗体であり、特に国際公開第９７／０２２６６号パンフレットで全般的にかつ特定に
開示される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば実施例３９の化合物で
あり、または欧州特許第０５６４４０９号明細書、国際公開第９９／０３８５４号パンフ
レット、欧州特許第０５２０７２２号明細書、欧州特許第０５６６２２６号明細書、欧州
特許第０７８７７２２号明細書、欧州特許第０８３７０６３号明細書、米国特許第５，７
４７，４９８号明細書、国際公開第９８／１０７６７号パンフレット、国際公開第９７／
３００３４号パンフレット、国際公開第９７／４９６８８号パンフレット、国際公開第９
７／３８９８３号パンフレットおよび特に国際公開第９６／３０３４７号パンフレット（
例えばＣＰ３５８７７４として知られる化合物）、国際公開第９６／３３９８０号パンフ
レット（例えば、化合物ＺＤ１８３９）および国際公開第９５／０３２８３号パンフレッ
ト（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）で開示されるもの；例えばトラスツズマブ（Ｈｅ
ｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ（Ｉｒ
ｅｓｓａ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−
５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．
１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および国際公開第０３／０１３５４１号パンフレッ
トに開示される７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；および
ｌ）例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物などの
ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特にｃ−Ｍ
ｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的
とするまたはＨＧＦに結合する抗体；
ｍ）Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化
合物が挙げられる。
【０１０２】
さらなる抗血管新生化合物としては、それらの活性についての別の機構を有し、例えば
タンパク質または脂質キナーゼ阻害に未関連の化合物、例えばサリドマイド（ＴＨＡＬＯ
ＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０が挙げられる。
【０１０３】
用語「タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させる、または
阻害する化合物」としては、限定されないが、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａま
たはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体が挙げられる。用語「細胞分
化プロセスを含む化合物」としては、限定されないが、例えば、レチノイン酸、α−、γ
−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが挙げら
れる。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、用語「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」としては、限定され
ないが、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、
エトリコキシブ、バルデコキシブなどのＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリー
ルアミノフェニル酢酸および誘導体または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢
酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、
ルミラコキシブが挙げられる。本明細書で使用される場合、用語「ビスホスホネート」と
しては、限定されないが、エチドロン酸（etridonic）、クロドロン酸、チルドロン酸、
パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が挙
げられる。
【０１０５】
用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリ
ムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８などのラパマイ
シン（ｍＴＯＲ）の哺乳類標的を阻害し、抗増殖活性を保有する化合物に関する。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、用語「ヘパラナーゼ阻害剤」は、硫酸ヘパリン分解を標的
とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。その用語は、限定されないが、ＰＩ８
８が挙げられる。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、用語「生物学的応答修飾因子」は、リンホカインまたはイ
ンターフェロン、例えばインターフェロンγを指す。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、用語「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」、例えばＨ
−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓは、Ｒａｓの発癌性活性を標的とする、減少させ
るまたは阻害する化合物、例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えば
Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（ザルネストラ）を指す。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、用語「テロメラーゼ阻害剤」は、テロメラーゼの活性を標
的とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とする、
減少させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例え
ばテロメスタチンである。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」は、メチオ
ニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。
メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は
、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、用語「プロテアソーム阻害剤」は、プロテアソームの活性
を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的と
する、減少させるまたは阻害する化合物としては、例えばボルテゾミブ（Bortezomid）（
Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が挙げられる。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または
（「ＭＭＰ」阻害剤）としては、限定されないが、コラーゲンペプチド模倣性および非ペ
プチド模倣生阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性
阻害剤バチマスタットおよびその経口で生物利用可能なアナログマリマスタット（ＢＢ−
２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）
ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡ
ＡＪ９９６が挙げられる。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、用語「血液学的悪性腫瘍の治療で使用される化合物」とし
ては、限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナ
ーゼ受容体の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物（Ｆｌｔ−３Ｒ）；イ
ンターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（arabinofuransylcytosine
）（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナ
ーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物が挙げられる。
【０１１４】
用語「ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、減少さ
せるまたは阻害する化合物」は、特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバ
ーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、ス
タウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、用語「ＨＳＰ９０阻害剤」は、限定されないが、ＨＳＰ９
０の固有のＡＴＰアーゼ活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ユビキチ
ンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とす
る、減少させるまたは阻害する化合物が挙げられる。ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活
性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ
活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ、１７−デメ
トキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他
のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤；Ｃｏｎｆｏｒｍ
ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから得られるＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２
０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾロミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓから得られるＡＵＹ９２２で
ある。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、用語「抗増殖性抗体」としては、限定されないが、アービ
タックス、ベバシズマブ、リツキシマブ、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４
抗体が挙げられる。抗体により、それらが所望の生物学的活性を示す限り、例えば、無傷
のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷の抗体から形成され
る多重特異的抗体、および抗体断片が意味される。
【０１１７】
用語「抗白血病化合物」としては、例えば、Ａｒａ−Ｃ、デオキシシチジンの２’−ア
ルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げら
れる。さらに含まれるのは、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）および
リン酸フルダラビンのプリンアナログである。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療につい
ては、式（Ｉ）の化合物が、標準白血病療法と組み合わせて、特にＡＭＬの治療のために
使用される療法と組み合わせて使用されうる。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ダウ
ノルビシン（Daunorubicin）、アドリアマイシン（Adriamycin）、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１
６、テニポシド（Teniposide）、ミトキサントロン（Mitoxantrone）、イダルビシン（Id
arubicin）、カルボプラチン（Carboplatinum）およびＰＫＣ４１２などのファルネシル
トランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの治療のために有用な他の薬物と組み合
わせて投与されうる。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「ソマトスタチン受容体アンタゴニスト」は、ｏｃｔｒｅ
ｏｔｉｄｅ、およびＳＯＭ２３０などのソマトスタチン受容体を標的とする、治療するま
たは阻害する化合物を指す。
【０１１９】
「腫瘍細胞損傷アプローチ」は、電離放射線などのアプローチを指す。上および以降で
言及される用語「電離放射線」は、電磁線（Ｘ線およびガンマ線などの）または粒子（ア
ルファおよびベータ粒子などの）のいずれかとして生じる電離放射線を意味する。電離放
射線は、限定されないが、放射線療法で提供され、当業界で知られている。Hellman, Pri
nciples of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, De
vita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)を参照されたい。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、用語「ＥＤＧ結合剤」は、ＦＴＹ７２０などのリンパ球再
循環を調節する免疫抑制剤のクラスを指す。
【０１２１】
用語「キネシン紡錘タンパク質阻害剤」は、当業界で知られており、ＧｌａｘｏＳｍｉ
ｔｈＫｌｉｎｅから得られるＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１、Ｃｏｍｂｉｎａ
ｔｏＲｘから得られるペンタミジン／クロルプロマジンが挙げられる。
【０１２２】
用語「ＭＥＫ阻害剤」は、当業界で公知であり、Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａから
得られるＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから得られるＡＺＤ６２４４、
Ｐｆｉｚｅｒから得られるＰＤ１８１４６１、ロイコボリンが挙げられる。
【０１２３】
用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」としては、限定されないが、フルダラビ
ンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオ
ロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ａｒａ−ＣアンタゴニストＡ
ＬＬと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含めるが限定されないピリミジン
またはプリンヌクレオシドアナログが挙げられる。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤
は、特にNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)で明記
されるＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７または
ＰＬ−８などのヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−
ジオン誘導体である。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、用語「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害
剤」としては、それに限定されないが、米国特許第５，４６１，０７６号明細書で開示さ
れる化合物が挙げられる。
【０１２５】
さらに含まれるのは、特に、国際公開第９８／３５９５８号パンフレットで開示される
その化合物、タンパク質またはＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体、例えば１−
（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたは医薬的に許容さ
れるその塩、例えば、コハク酸塩、または国際公開第００／０９４９５号パンフレット、
国際公開第００／２７８２０号パンフレット、国際公開第００／５９５０９号パンフレッ
ト、国際公開第９８／１１２２３号パンフレット、国際公開第００／２７８１９号パンフ
レットおよび欧州特許第０７６９９４７号明細書；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59
, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 1476
5-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)；およびMor
denti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)により記載されるも
の；国際公開第００／３７５０２号パンフレットおよび国際公開第９４／１０２０２号パ
ンフレットに記載されるもの；O’Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)
により記載されるアンギオスタチン；O’Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (
1997)により記載されるエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６
４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ(bevacizumab)；または抗ＶＥＧＦ
抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦア
プタマー、例えば、マクジェン（Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害
剤、ＶＥＧＦＲ−２ＩｇＧ１抗体、アンギオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ４６
１０）およびベバシズマブである。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、「光力学療法」は、癌を治療または予防する光感受性化化
合物として知られる特定の化学物質を使用する療法を指す。光力学療法の例としては、例
えばビスダイン（ＶＩＳＵＤＹＮＥ）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用い
た治療が挙げられる。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、「血管新生抑制ステロイド」は、例えばアネコルタブ、ト
リアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール（epihydrocoti
sol）、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デス
オキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどの血管
新生を遮断または阻害する化合物を指す。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「副腎皮質ステロイド」としては、限定されないが、例え
ばフルオシノロン、デキサメタゾンなどの化合物が挙げられ、特に移植片の形態である。
【０１２９】
他の化学療法化合物としては、限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物お
よびアンタゴニスト；生物学的応答修飾因子、好ましくはリンホカインまたはインターフ
ェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡ
またはｓｉＲＮＡ；または混合型化合物または他のまたは未知の作用の機構を有する化合
物が挙げられる。
【０１３０】
本開示による組み合わせ製品は、抗炎症性薬物物質；抗ヒスタミン薬物物質；気管支拡
張性（bronchodilatatory）薬物物質、ＮＳＡＩＤ；ケモカイン受容体のアンタゴニスト
の群から選択される１つまたは複数のさらなる薬物物質と組み合わせて使用もされうるか
、それらを含みうる。
【０１３１】
適切な抗炎症性薬物としては、ステロイド、特にブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメ
タゾン（beclamethasone dipropionate）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドま
たはフロ酸モメタゾンなどの糖質コルチコステロイド、または国際公開第０２／８８１６
７号パンフレット、国際公開第０２／１２２６６号パンフレット、国際公開第０２／１０
０８７９号パンフレット、国際公開第０２／００６７９号パンフレット（特に、実施例３
、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、
９０、９９および１０１のもの）、国際公開第０３／０３５６６８号パンフレット、国際
公開第０３／０４８１８１号パンフレット、国際公開第０３／０６２２５９号パンフレッ
ト、国際公開第０３／０６４４４５号パンフレット、国際公開第０３／０７２５９２号パ
ンフレットに記載されるステロイド、国際公開第００／００５３１号パンフレット、国際
公開第０２／１０１４３号パンフレット、国際公開第０３／０８２２８０号パンフレット
、国際公開第０３／０８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パン
フレット、および国際公開第０４／００５２２９号パンフレットに記載されるものなどの
非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニストが挙げられる。
【０１３２】
ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、
ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７および米国特許第５４５１７００号
明細書に記載されるものなどのＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカストおよびザフィル
ルカストなどのＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍ
ｉｌａｓｔ）（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−
８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、
アロフィリン（Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）
、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２
８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（
商標）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉ
ｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇ
ｙｏ）などのＰＤＥ４阻害剤、および国際公開第９２／１９５９４号パンフレット、国際
公開第９３／１９７４９号パンフレット、国際公開第９３／１９７５０号パンフレット、
国際公開第９３／１９７５１号パンフレット、国際公開第９８／１８７９６号パンフレッ
ト、国際公開第９９／１６７６６号パンフレット、国際公開第０１／１３９５３号パンフ
レット、国際公開第０３／１０４２０４号パンフレット、国際公開第０３／１０４２０５
号パンフレット、国際公開第０３／３９５４４号パンフレット、国際公開第０４／０００
８１４号パンフレット、国際公開第０４／０００８３９号パンフレット、国際公開第０４
／００５２５８号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５０号パンフレット、国際公
開第０４／０１８４５１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５７号パンフレット
、国際公開第０４／０１８４６５号パンフレット、国際公開第０４／０１８４３１号パン
フレット、国際公開第０４／０１８４４９号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５
０号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５１号パンフレット、国際公開第０４／０
１８４５７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４６５号パンフレット、国際公開第
０４／０１９９４４号パンフレット、国際公開第０４／０１９９４５号パンフレット、国
際公開第０４／０４５６０７号パンフレットおよび国際公開第０４／０３７８０５号パン
フレットで開示されるもの；欧州特許第４０９５９５Ａ２号明細書、欧州特許第１０５２
２６４号明細書、欧州特許第１２４１１７６号明細書、国際公開第９４／１７０９０号パ
ンフレット、国際公開第９６／０２５４３号パンフレット、国際公開第９６／０２５５３
号パンフレット、国際公開第９８／２８３１９号パンフレット、国際公開第９９／２４４
４９号パンフレット、国際公開第９９／２４４５０号パンフレット、国際公開第９９／２
４４５１号パンフレット、国際公開第９９／３８８７７号パンフレット、国際公開第９９
／４１２６７号パンフレット、国際公開第９９／６７２６３号パンフレット、国際公開第
９９／６７２６４号パンフレット、国際公開第９９／６７２６５号パンフレット、国際公
開第９９／６７２６６号パンフレット、国際公開第００／２３４５７号パンフレット、国
際公開第００／７７０１８号パンフレット、国際公開第００／７８７７４号パンフレット
、国際公開第０１／２３３９９号パンフレット、国際公開第０１／２７１３０号パンフレ
ット、国際公開第０１／２７１３１号パンフレット、国際公開第０１／６０８３５号パン
フレット、国際公開第０１／９４３６８号パンフレット、国際公開第０２／００６７６号
パンフレット、国際公開第０２／２２６３０号パンフレット、国際公開第０２／９６４６
２号パンフレット、国際公開第０３／０８６４０８号パンフレット、国際公開第０４／０
３９７６２号パンフレット、国際公開第０４／０３９７６６号パンフレット、国際公開第
０４／０４５６１８号パンフレットおよび国際公開第０４／０４６０８３号パンフレット
に開示されるものなどのＡ２ａアゴニスト；国際公開第０２／４２２９８号パンフレット
に記載されるものなどのＡ２ｂアンタゴニスト；およびアルブテロール（サルブタモール
）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロ
ール、ならびに特に、ホルモテロールおよび医薬的に許容されるその塩などのベータ−２
アドレナリン受容体アゴニスト、およびその文書が参照により本明細書に組み込まれる国
際公開第００７５１１４号パンフレットの式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和物形
態で）、好ましくはその実施例の化合物、特に式
【０１３３】
【化５】
2020143068.tif 000006
の化合物および医薬的に許容されるその塩、ならびに国際公開第０４／１６６０１号パン
フレットの式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和物形態で）、および国際公開第０４
／０３３４１２号パンフレットの化合物も挙げられる。
【０１３４】
適切な気管支拡張性薬としては、抗コリン作用性または抗ムスカリン作用性化合物、特
に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２
６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられるが、国際公開第０１／０４
１１８号パンフレット、国際公開第０２／５１８４１号パンフレット、国際公開第０２／
５３５６４号パンフレット、国際公開第０３／００８４０号パンフレット、国際公開第０
３／８７０９４号パンフレット、国際公開第０４／０５２８５号パンフレット、国際公開
第０２／００６５２号パンフレット、国際公開第０３／５３９６６号パンフレット、欧州
特許第４２４０２１号明細書、米国特許第５１７１７４４号明細書、米国特許第３７１４
３５７号明細書、国際公開第０３／３３４９５号パンフレットおよび国際公開第０４／０
１８４２２号パンフレットに記載されるものも挙げられる。
【０１３５】
適切なケモカイン受容体としては、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、Ｃ
ＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ
１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＳｃｈｅｒ
ｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストであるＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００お
よびＳＣＨ−ＤなどのＣＣＲ−５アンタゴニスト、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ
−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロペプテン−８−イル］カルボニル
］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−
アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）などのタケダアンタゴニスト、および米国特許第
６１６６０３７号明細書（特に、請求項１８および１９）、国際公開第００／６６５５８
号パンフレット（特に、請求項８）、国際公開第００／６６５５９号パンフレット（特に
、請求項９）、国際公開第０４／０１８４２５号パンフレットおよび国際公開第０４／０
２６８７３号パンフレットに記載されるＣＣＲ−５アンタゴニストが挙げられる。
【０１３６】
適切な抗ヒスタミン薬物質としては、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸
クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン（loratidine），デスロラチジン（desloratid
ine）、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン（activasti
ne）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよび
テフェナジン（tefenadine）、ならびに国際公開第０３／０９９８０７号パンフレット、
国際公開第０４／０２６８４１号パンフレットおよび日本国特許公開番号２００４１０７
２９９号明細書で開示されるものが挙げられる。
【０１３７】
コード番号、一般名または商品名により同定される活性剤の構造は、標準一覧「メルク
インデックス」の実行版から、またはデータベース、例えばPatents International（例
えば、IMS World Publications）から得ることができる。その対応する内容は、参照によ
り本明細書に組み込まれる。
【０１３８】
用語「医薬的に有効な」は、好ましくは、本明細書に開示される疾患または障害の進行
に対して治療的に、または広い意味で、さらに予防的に有効である量に関する。
【０１３９】
本明細書に使用される場合、用語「市販のパッケージ」は、上および下に定義される通
りの構成要素（ａ）ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤および（ｂ）ＥＧＦＲチロシンキナー
ゼ阻害剤、および任意選択で、さらなる補助剤が、独立にまたは際立った量の構成要素（
ａ）および（ｂ）で様々な固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは
様々な時点で投与されうるという意味で特に「パーツのキット」を定義する。さらに、こ
れらの用語は、活性成分として、同時に、順次（経時的にずらして、時間特異的順序で、
優先的に）または（あまり好ましくなくは）増殖性疾患の進行の遅延または治療でのその
個別使用についての指示と一緒に、構成要素（ａ）および（ｂ）を含む（特に組み合わせ
る）市販のパッケージを含む。その後、パーツのキットのパーツを、例えば、同時にまた
は経時的にずらして、すなわち様々な時点で、およびパートのキットの任意のパートにつ
いて等しいまたは異なる時間間隔で投与しうる。非常に好ましくは、時間間隔は、パーツ
の組み合わせ使用で治療される疾患での効果が、組み合わせ相手（ａ）および（ｂ）のい
ずれか１つのみの使用により得られるであろう効果より大きいように選択される（標準方
法により決定されうるように）。組み合わせ調製物での投与されるべき組み合わせ相手（
ｂ）に対する組み合わせ相手（ａ）の総量の比は、例えば、治療される患者亜母集団の必
要に、または異なる必要が、特定の疾患、患者の年齢、性別、体重などのためである可能
性がある単独患者の必要に対処するために変動されうる。好ましくは、少なくとも１つの
有益効果、例えば組み合わせ相手（ａ）および（ｂ）の相互増強の効果、特にそれぞれ、
組み合わせなしで個々の薬物のみでの治療の場合に容認できるより、組み合わせ薬物の各
々の低い用量で達成され、追加の有利な効果、例えば非効果的な投与量の組み合わせ相手
（構成要素）（ａ）および（ｂ）の一方または両方の副作用が少ないことまたは組み合わ
せ治療効果を生じうるであろう相加効果を超える効果、および非常に好ましくは、組み合
わせ相手（ａ）および（ｂ）の強力な相乗作用がある。
【０１４０】
構成要素（ａ）および（ｂ）の組み合わせおよび市販のパッケージの使用の両方の場合
に、同時、順次および個別の使用の任意の組み合わせも可能であり、構成要素（ａ）およ
び（ｂ）が、同時に１つの時点で、続いて低い宿主毒性で一方の構成要素のみで、投与さ
れ、続いて後の時点で、経時的に例えば、３週〜４週超の毎日投薬のいずれかで、および
さらに後の時点で、以降他方の構成要素または両方の構成要素の組み合わせのいずれかを
投与されうる（最適な効果のために以降の薬物の組み合わせ治療過程で）ことなどを意味
する。
【０１４１】
本開示による組み合わせ製品は、それぞれ、ＥＧＦＲおよび／またはＭＥＴチロシンキ
ナーゼの活性により、特に媒介される種々の疾患の治療のために適切である。したがって
、それらは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤およびＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤によ
り治療されうる疾患のいずれかの治療で使用されうる。
【０１４２】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＥＧＦＲ活性の阻害に応答する疾患の１つまたは複数の治
療に有用であり、特に、新生物または腫瘍疾患、特に固形腫瘍、さらに特には乳癌、胃癌
、肺癌、前立腺の癌、膀胱癌および子宮内膜癌を含めたＥＧＦＲキナーゼが関係するそれ
らの癌に有用である。さらなる癌としては、腎臓、肝臓、副腎、胃、卵巣、結腸、直腸、
膵臓、膣または甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫および頭頚部の膨大な腫瘍、ならびに白血
病および多発性骨髄腫が挙げられる。特に好ましいのは、乳または卵巣の癌；肺癌、例え
ばＮＳＣＬＣまたはＳＣＬＣ；頭頚部、腎臓、結腸直腸、膵臓、膀胱、胃または前立腺癌
；または神経膠腫；特に、神経膠腫または結腸、直腸または結腸直腸癌であり、またはさ
らに特には、肺癌が言及される。ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ＨＢ−ＥＧＦ、アンフィレギュリ
ン、エピレギュリン、ベータセルリンなどのＥＧＦＲのリガンドに依存する疾患も含まれ
る。
【０１４３】
ＭＥＴ阻害剤は、例えば、ＭＥＴ関連疾患、特に、遺伝子増幅、活性化変異、同族のＲ
ＴＫリガンドの発現、活性化を示す残基でのＲＴＫのリン酸化を含めた、ＭＥＴおよびＦ
ＧＦＲの同時活性化の証拠を示す癌の治療に有用であり、例えば、ここで癌は、脳癌、胃
癌、性器癌、泌尿器癌、前立腺癌、（泌尿器）膀胱癌（表在性および筋層侵襲性）、乳癌
、子宮頚癌、結腸癌、結腸直腸癌、神経膠腫（神経膠芽腫、未分化星状細胞腫、乏突起星
細胞腫（oligoastrocytoma）、乏突起神経膠腫を含めて）、食道癌、胃癌、胃腸癌、肝臓
癌、小児ＨＣＣを含めた肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、頭頚部癌（頭頚部扁平上皮癌腫、上咽頭
癌腫を含めて）、ハースル細胞癌腫、上皮癌、皮膚癌、黒色腫（悪性黒色腫を含めて）、
中皮腫、リンパ腫、骨髄腫（多発性骨髄腫を含めて）、白血病、肺癌（非小細胞肺癌（全
ての組織学的サブタイプ：腺癌腫、扁平上皮癌腫、気管支肺胞癌腫、大細胞癌腫、および
混合型腺扁平上皮を含めて）、小細胞肺癌を含めて）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓
癌（限定されないが、乳頭状腎細胞癌腫を含めて）、腸癌、腎細胞癌（遺伝性および散発
性乳頭状腎細胞癌、Ｉ型およびＩＩ型、および明細胞腎臓細胞癌を含めて）；肉腫、特に
骨肉腫、明細胞肉腫、および軟部組織肉腫（胞巣状および（例えば、胚性）横紋筋肉腫、
胞巣状軟部肉腫を含めて）；甲状腺癌腫（乳頭および他のサブタイプ）からなる群から選
択される。
【０１４４】
ＭＥＴ阻害剤は、例えば、癌の治療にも有用であり、ここで癌は、胃、結腸、肝臓、生
殖器、泌尿器、黒色腫または前立腺である。特定の実施形態では、癌は、肝臓または食道
である。
【０１４５】
ＭＥＴ阻害剤は、例えば、転移、例えば、肝臓での転移および非小細胞肺癌腫の転移を
含めた結腸癌の治療でも有用である。
【０１４６】
ＭＥＴ阻害剤は、例えば、遺伝性乳頭状腎癌腫の治療（Schmidt, L. et al. Nat. Gene
t. 16, 68-73, 1997）、およびｃＭＥＴが、変異（Jeffers and Vande Woude. Oncogene 
18, 5120-5125, 1999;およびそこに引用される文献）または染色体再構築（例えば、TPR-
MET; Cooper et al. Nature 311, 29-33, 1984; Park. et al. Cell 45, 895-904, 1986
）により過剰発現されるか、または構造的に活性化される他の増殖性疾患でも使用されう
る。
【０１４７】
ＭＥＴ阻害剤は、例えば、本明細書で提供されるか、または当業界で知られている追加
の癌および状態の治療でさらに有用である。
【０１４８】
ＭＥＴ阻害剤は、例えば、１つまたは複数の炎症状態の治療のためにも適切である。
【０１４９】
さらなる実施形態では、炎症状態は、感染による。一実施形態では、治療の方法は、病
原体感染を遮断するであろう。特定の実施形態では、感染は、細菌感染、例えばリステリ
ア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）感染である。例えば、Shen et al. Cell 103: 501-10, (2000)を
参照されたい。それにより細菌表層タンパク質は、受容体の細胞外ドメインに対する結合
を通してｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化し、それにより同族のリガンドＨＧＦ／ＳＦの効果
を模倣する。
【０１５０】
本開示の組み合わせ製品は、ＥＧＦＲまたはＭｅｔ阻害剤治療のために受け入れられる
上に明記される癌、特に腺癌腫（特に、乳またはさらに特には肺）、横紋筋肉腫、骨肉腫
、泌尿器膀胱癌腫、結腸直腸癌および神経膠腫から選択される癌のいずれかの治療のため
に特に適切である。
【０１５１】
本開示の化合物の用語「治療上有効な量」は、対象の生物学的または医学的応答、例え
ば、酵素またはタンパク質活性の減少または阻害を誘発するか、または症状を寛解させ、
状態を軽減し、疾患進行を減速または遅延し、または疾患を予防するなど、本開示の化合
物の量を指す。１つの非限定的な実施形態で、用語「治療上有効な量」は、対象に投与す
るときに、（１）（ｉ）ｃＭｅｔ（ＭＥＴ）により媒介されるおよび／もしくはＥＧＦＲ
活性により媒介される、または（ｉｉ）ｃＭｅｔのおよび／またはＥＧＦＲの活性（正常
または異常な）により特徴づけられる状態、もしくは障害もしくは疾患を少なくとも部分
的に、軽減、阻害、予防するおよび／または寛解させる；または（２）ｃＭｅｔのおよび
／またはＥＧＦＲの活性を減少させるまたは阻害する；または（３）ｃＭｅｔおよび／ま
たはＥＧＦＲの発現を減少させるまたは阻害するのに有効である、本開示の化合物の量を
指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療上有効な量」は、細胞または組織または
非細胞の生物学的材料、または培地に投与されるときに、ｃＭｅｔおよび／またはＥＧＦ
Ｒの活性を少なくとも部分的に減少させるまたは阻害する；またはＭＥＴおよび／または
ＥＧＦＲの発現を少なくとも部分的に減少させるまたは阻害するのに有効である本開示の
化合物の量を指す。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳
類である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ
、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、トリなども指す。特定の実施形態では、対象は、
霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０１５３】
「および／または」は、リストの構成要素または特性の各々または両方または全てが、
代替的または累積的方法で可能性のある変異体、特にその２つ以上であることを意味する
。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、用語「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」
または「阻害すること（inhibiting）」は、所定の状態、症状または障害の減少または抑
制、または疾患、または生物学的活性またはプロセスの基本線の活性での有意な減少を指
す。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、用語、任意の疾患または障害の「治療する」、「治療する
こと」または「治療」は、一実施形態では、疾患または障害を寛解させる（すなわち、疾
患またはその臨床的症状の少なくとも１つの発生を減速または停止または減少する）こと
を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、患者に
より識別可能でないかもしれないものを含めて少なくとも１つの身体的パラメーターを軽
減または寛解させることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療するこ
と」または「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例
えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか、または両方で疾患または障害を調節す
ることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療
」は、疾患または障害の発症または発達または進行を予防または遅延させることを指す。
【０１５６】
用語「治療」は、例えば、疾患を治癒させるか、または疾患退行で、または疾患の進行
の遅延で効果を示させる目的でこのような治療の必要な温血動物、好ましくはヒトに対す
る組み合わせ相手の予防的または特に治療的投与を含む。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、対象は、そのような対象が、そのような治療から生物学的
に、医療的にまたは生活の質で利益を得る場合に治療の「必要」である。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および本開示の場面で
使用される類似の用語（特に、特許請求の範囲の場面で）は、特に本明細書で指示されな
いか、または場面により明瞭に矛盾しない限り単数および複数の両方を網羅するとみなさ
れるべきである。
【０１５９】
本開示による組み合わせは、それ自体知られている形で調製でき、人間を含めた哺乳類
（温血動物）への経口または直腸などの経腸に、および非経口投与に適切なものであって
、治療上有効な量の、少なくとも１つの薬理学的に活性な組み合わせ相手単独、または特
に経腸または非経口用途に適切な１つまたは複数の医薬的に許容される担体と組み合わせ
て、含むものである。本開示の一実施形態では、活性成分の１つまたは複数が経口で投与
される。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、用語「担体」または「医薬的に許容される担体」としては
、当業者に知られているであろう、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活
性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、
保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、風味剤、色素な
どおよびその組み合わせが挙げられる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,
18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照されたい）。任意の従
来の担体が、活性成分と不適合である限りを除いて、治療的または医薬的な組成物でのそ
の使用は、考えられる。
【０１６１】
本開示による医薬的組み合わせ製品（固定された組み合わせとして、またはキットとし
て、例えば組み合わせ相手の一方または両方についての、固定された組み合わせおよび個
別の製剤の組み合わせとして、または組み合わせ相手の個別の製剤のキットとして）は、
本開示の組み合わせ相手（少なくとも１つのＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤、少なくとも
１つのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、および任意選択で、１つまたは複数のさらなる
補助剤）および１つまたは複数の医薬的に許容される担体材料（担体、賦形剤）を含む。
組み合わせ製品またはそれを構成する組み合わせ相手は、経口投与、非経口投与および直
腸投与などの特定の投与の経路のために製剤化されうる。さらに、本開示の組み合わせ製
品は、固体形態で（限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤
を含む）、または液体形態で（限定されないが、液剤、懸濁液または乳剤を含む）で調製
されうる。組み合わせ製品および／またはそれらの組み合わせ相手は、殺菌などの従来の
医薬的操作にかけることができ、および／または従来の不活性希釈剤、潤滑剤または緩衝
剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含有し
うる。
【０１６２】
一実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の一般に知られる担体、例えば、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビト
ール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシ
ウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはさらに、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、スターチペースト、ゼラチン
、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／また
はポリビニルピロリドン；所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、スターチ、アガー、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または
発泡性の混合物；および
ｅ）吸着剤、着色剤、風味剤および甘味剤
からなる群から選択される１つまたは複数の担体と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラ
チンカプセル剤である。錠剤は、当業界で知られる方法により、膜被覆または腸溶性被覆
されうる。
【０１６３】
経口投与に適切な組成物は、特に、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、分散性
散剤または顆粒剤、乳化剤、硬質または軟質カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキ
シル剤の形態で組み合わせ相手（活性成分）のそれぞれの１つまたは複数、または固定さ
れた組み合わせ製剤の場合に、有効な量を含む。経口用途が意図される組成物は、医薬組
成物の製造のための当業界で知られている任意の方法により調製され、このような組成物
は、医薬的に素晴らしく、および味のよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色
剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の剤を含有できる。錠剤は、錠
剤の製造のために適している無毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含
有しうる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、
リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例え
ばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチンまたはアカシ
ア；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであ
る。錠剤は、未被覆または胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわ
たり徐放作用を提供する既知技術により被覆されている。例えば、モノステアリン酸グリ
セリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用できる。経口用途の製
剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは
カオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水または
油状媒、例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟質ゼラ
チンカプセル剤として存在しうる。
【０１６４】
特定の注射用組成物（特に有用な、例えば抗体がＥＧＦＲ阻害剤として使用される場合
）は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は、脂質乳液または懸濁液から有利に調製
される。上記組成物は、殺菌されうる、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤または乳
化剤などのアジュバント、溶液促進剤、浸透圧を調節する塩および／または緩衝剤を含み
うる。さらに、それらの組成物は、他の治療上価値のある物質も含みうる。上記組成物は
、従来の混合、造粒または被覆法により、それぞれ調製され、約０．１〜７５％の活性成
分を含むか、または約１〜５０％の活性成分を含む。
【０１６５】
経皮適用のための適切な組成物は、適切な担体と共に有効量の１つまたは複数の活性成
分を含む。経皮送達に適した担体は、宿主の皮膚を通して通過を支援する吸収可能な薬理
学的に許容しうる溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択で担体と
共に化合物を含むリザーバー、任意選択で、長期化した期間にわたり制御され、予め決定
された速度で宿主の皮膚の化合物を送達する速度制御バリヤー、およびデバイスを皮膚に
固定する手段を含むバンデージの形態である。
【０１６６】
例えば、皮膚および眼に対する外用適用のための適切な組成物としては、例えばエアゾ
ールによる送達のための水性溶液、懸濁液、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または噴霧用製
剤などが挙げられる。このような外用送達システムは、特に皮膚適用のために、例えば皮
膚癌の治療のために、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどでの予防的
使用のために適している。したがって、それらは、当業界で周知の化粧料、製剤を含めて
外用使用のために特に適している。このようなものは、溶解剤、安定剤、浸透圧増強剤、
緩衝剤および保存剤を含有しうる。
【０１６７】
本明細書で使用される場合、外用適用は、吸入に、または鼻腔内適用にも関係しうる。
れらは、適切な噴射剤の使用で、または使用なしで、加圧容器、ポンプ、スプレー、アト
マイザーまたはネブライザーから得られる乾燥粉末吸入器またはエアゾールスプレー体裁
から乾燥散剤（単独、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、または例えば
、リン脂質との混合成分粒子のいずれかで）の形態で都合よく送達されうる。
【０１６８】
本開示は、有効量、特に上述の疾患の１つの治療で有効な量の、それぞれ、少なくとも
１つのＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤、少なくとも１つのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害
剤、または医薬的に許容されるその塩、および任意選択で、少なくとも１つのさらなる補
助剤、または医薬的に許容されるその塩を、外用、腸内、例えば、経口または直腸、また
は非経口投与のために適し、無機性または有機性で、固体または液体でありうる、１つま
たは複数の医薬的に許容される担体と一緒に含む、パーツのキット、または固定された医
薬組成物にも関する。
【０１６９】
全ての製剤で、本開示による組み合わせ製品の活性成分形成パートは、対応する製剤の
０．５から９５重量％の相対量で（それ自体製剤に関して、パッケージングおよびリーフ
レットなしである）、例えばそれぞれ、１から９０、５から９５、１０から９８または１
０から６０または４０から８０重量％互いに存在しうる。
【０１７０】
温血動物に適用される活性成分の投与量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別およ
び健康状態；治療される状態の重症度；投与の経路；患者の腎臓および肝臓機能；ならび
に使用される特定の化合物を含めた多様な因子による。通常の技術の医師、医療従事者ま
たは獣医師は、その症状の進行を予防、対抗または阻むために必要とされる薬物の有効量
を容易に決定および処方できる。毒性なしに有効性を得る範囲内で薬物の濃度を達成する
上で最適な正確さは、標的部位に対する薬物の利用可能性の動態に基づいたレジメンを必
要とする。これは、薬物の分配、平衡および除外の考慮を含む。温血動物、例えばおよそ
７０ｋｇ体重のヒトに投与される組み合わせ相手または医薬的に許容されるその塩の各々
の用量（dose）は、好ましくは１日当たりヒト当たりおよそ３ｍｇからおよそ５ｇ、さら
に好ましくはおよそ１０ｍｇからおよそ１．５ｇであり、例えば毎日１回または２回使用
のために、例えば好ましくは１から３の単用量に分割され、例えば、同じサイズのもので
ありうる。通常、子供は、大人の用量の半分を受ける。
【０１７１】
本開示の医薬的組み合わせ製品は、例えば、約５０〜７０ｋｇの対象について、約１〜
１０００ｍｇの活性成分の単位投与量（unit dosage）、または活性成分の任意の１つま
たは特に合計について約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇ
または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇ；または（特に、ＥＧＦＲ阻害剤に
ついて）任意のものまたは特に活性成分の合計について、それぞれ５０から９００、６０
から８５０、７５から８００または１００から６００ｍｇでありうる。治療上有効な投与
量の化合物、医薬組成物またはその組み合わせは、対象の種、体重、年齢および個人の状
態、治療される障害または疾患またはその重症度による。通常に習熟した医師、医療従事
者または（動物用途では）獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または阻害する
のに必要な各々の活性成分の有効量を容易に決定できる。
【０１７２】
本開示の特定の実施形態は、参照により本明細書に組み込まれる特許請求の範囲、なら
びに実施例でも示される。
【実施例】
【０１７３】
以下の実施例は、本開示を例示し、特定の実施形態を提供するが、本開示の範囲を限定
しない。
【０１７４】
【表１】
2020143068.tif 000007
【０１７５】
実施例１：結腸および頭頚部癌細胞系統でのｃＭＥＴ阻害剤であるＩＮＣ２８０およびＥ
ＧＦＲ阻害剤であるセツキシマブの組み合わせ
この試験では、頭頚部扁平上皮癌腫（ＨＮＳＣＣ）および結腸直腸（ＣＲＣ）癌細胞系
統でのセツキシマブによる成長阻害の肝細胞成長因子（ＨＧＦ）のレスキュー、およびＨ
ＧＦ効果を遮断するＭＥＴ阻害剤であるＩＮＣ２８０の能力が、３日ＣＴＧアッセイを使
用して例示された。さらに、ＹＤ−３８、ＣＡＬ−３３およびＣＣＫ−８１細胞でのＩＮ
Ｃ２８０およびセツキシマブの組み合わせの抗増殖活性を外因性ＨＧＦの不在および存在
下の両方で評価した。「用量マトリックス」で、組み合わせ試験を行ったが、ここで組み
合わせは、逐次希釈されたセツキシマブおよびＩＮＣ２８０の全ての可能な並べ替えで試
験された：セツキシマブを、０．３μＭでの最高用量および約０．４ｎＭでの最低用量で
８用量３×逐次希釈にかけ、ＩＮＣ２８０を、１．５μＭでの最高用量および約２ｎＭで
の最低用量で８用量３×逐次希釈にかけた。セツキシマブ単剤はＹＤ−３８、ＣＡＬ−３
３およびＣＣＫ−８１細胞の増殖を阻害する強力で濃度依存性の活性を示し、それらの細
胞へのＨＧＦの添加は、ほぼ全ての濃度でセツキシマブの活性を消滅させた。ＨＧＦおよ
びＩＮＣ２８０／セツキシマブの組み合わせの存在下で、セツキシマブに対して１８ｎＭ
程度の少なさのＩＮＣ２８０再感作細胞は、非常に相乗的であった（用量添加剤相乗モデ
ルを使用して４．３から１４．０の範囲の相乗スコア）。重要なことには、組み合わせ相
乗は、ＨＧＦの存在下でのみ観察されたが、ＨＧＦの不在下では観察されなかった。単剤
としてのＩＮＣ２８０は、ＨＧＦ添加にもかかわらず、それらの３つの細胞系統にほとん
どまたはまったく抗増殖効果を示さなかった。結論として、セツキシマブとＩＮＣ２８０
を組み合わせることは、固有の耐性を克服すること、およびＨＮＳＣＣおよびＣＲＣ腫瘍
でのＨＧＦ過剰発現またはＭＥＴ増幅などの種々の型のＭＥＴ活性化により介在されるセ
ツキシマブに対する獲得耐性を防止することの両方を強力に行いうる。
【０１７６】
ＭＥＴ増幅または肝細胞成長因子（ＨＧＦ）過剰発現は、ＥＧＦＲでのＴ７９０Ｍゲー
トキーパー二次変異に加えて、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤に対する肺癌の獲得耐
性に関係づけられた（Engelman et al., 2007; Kobayashi et al., 2005; Yano et al., 
2008）。腫瘍微細環境から分泌されるＨＧＦは、キナーゼ阻害剤に対する広範な自然耐性
機構としても示唆された（Straussman et al., 2012; Wilson et al., 2012）。ＥＧＦＲ
を標的とする抗体であるセツキシマブは、頭頚部扁平上皮癌腫（ＨＮＳＣＣ）およびＫＲ
ＡＳ野生型ＥＧＦＲ−発現転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）を治療するためにＦＤＡにより承
認さている。しかし、ＣＲＣでのセツキシマブに対する客観的奏功率は、１０％から２０
％のみであり、ＭＥＴのＨＧＦ活性化は、ＣＲＣでのセツキシマブに対する一次抵抗性に
ついての機構として示唆された（Liska et al., 2011）。最近、ＭＥＴ増幅は、ＣＲＣ患
者でのセツキシマブに対する獲得耐性にも関連した（Bardelli et al., 2013）。
【０１７７】
この試験の目標は、セツキシマブ感受性ＨＮＳＣＣおよびＣＲＣ細胞系統を使用して、
間質ＨＧＦによるＭＥＴの活性化が、セツキシマブの有効性に衝撃を与えることができる
かどうか、およびＭＥＴ阻害剤ＩＮＣ２８０は、ＨＧＦ効果を予防できるかどうかを調査
することである。さらに、本発明者らは、このインビトロ細胞系統システムを使用してＩ
ＮＣ２８０とセツキシマブを組み合わせることにより相加／相乗相互反応を観察すること
ができるかどうかも試験した。
【０１７８】
方法
試薬：
ＩＮＣ２８０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＶＰ−ＩＮＣ２８０）を、１０ｍＭでＤＭＳＯに
溶解させ、−２０℃でアリコートにして保存した。セツキシマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙ
ｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから購入）を、保存剤なしのＰＢＳ中の２ｍｇ／ｍｌ溶液であり、
４℃でアリコートにして保存した。組換えＨＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、２９４−Ｈ
Ｇ−００５／ＣＦ）を、保存剤なしでＰＢＳに溶解し、−２０℃でアリコートにして保存
した。
【０１７９】
細胞培養：
１０％ＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳＨ３００７１．０３）で補充
したＡＴＣＣ培地（ＹＤ−３８、ＲＰＭＩ−１６４０；ＣＡＬ−３３、ＤＭＥＭ；ＣＣＫ
−８１、ＥＭＥＭ）を使用して、３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーターでＹＤ−３８、
ＣＡＬ−３３およびＣＣＫ−８１細胞を培養した。２ｎＭ  Ｌグルタミン（Ｉｎｖｉｔｒ
ｏｇｅｎ、番号２５０３０−０８１）も、ＣＡＬ−３３培地に補充した。ＴｒｙＰＬＥ  
Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、番号１２６０４−０１３）を使用して、細胞を
週に２回継代した。
【０１８０】
細胞増殖アッセイ：
製造業者のプロトコールによりＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）発
光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ番号Ｇ７５７３）を使用して細胞のＡＴＰ含量を
測定することにより、細胞生存率を決定した。簡潔には、種々の数の細胞（ＣＡＬ−３３
については６０００個、ＹＤ−３８については４２００個およびＣＣＫ−８１については
７０００個）を、三連で透明底の９６穴黒色プレートの８０μｌ成長培地ウエルごとに播
種した（Ｃｏｓｔａｒ、番号３９０４）。ＨＧＦレスキュー実験については１００ｕｌ（
＋２０μｌ化合物またはＨＧＦ）またはＣｈａｌｉｃｅ組み合わせ実験（＋２０μｌ化合
物Ａ＋２０μｌ化合物Ｂ＋２０ｕｌ培地またはＨＧＦ）については１４０ｕｌの体積で、
指示化合物（利用可能な場合、逐次希釈した）および／または７５ｎｇ／ｍｌのＨＧＦと
細胞を７２時間の治療前に一夜付着させた。薬物治療の終点で、細胞を溶解するために、
１００ｕｌのＣＴＧ試薬を各ウエルに添加し、発光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレー
ト読み取り装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で記録した。
【０１８１】
組み合わせの効果を計算するための方法：
偏りなしの方法で組み合わせ効果を評価し、全ての可能性のある濃度で相乗効果を同定
するために、組み合わせ試験を、組み合わせが、逐次希釈されたセツキシマブおよびＩＮ
Ｃ２８０の全ての可能性のある並べ替えで試験される「用量マトリックス」で行った。全
ての組み合わせアッセイでは、化合物は、同時に適用された。本試験で使用されるこの「
用量マトリックス」は、以下の通りである：セツキシマブを、最高用量３００ｎＭで、お
よび最低用量約１３７ｐＭでの７用量の３×逐次希釈にかけた。ＩＮＣ２８０を、１．５
μＭの最高用量および約６８６ｐＭの最低用量での７用量の３×逐次希釈にかけた。相乗
相互作用を、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウエア（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ、Ｃａｍｂｒｉｄｇ
ｅ  ＭＡ）を使用して解析した。薬物とそれ自体の用量相加的参照モデルに対する組み合
わせの応答をその単剤のものと比較することにより相乗性を計算し、相乗スコアとして報
告した（Lehar et al., 2009）。
【０１８２】
結果
１．ＨＧＦは、ＨＮＳＣＣ癌細胞系統でのセツキシマブの抗増殖効果をレスキューした：
ＨＧＦがセツキシマブの抗増殖効果をレスキューできるかどうかを試験するために、本
発明者らは、先の試験によりセツキシマブに対して感受性であることが知られていた２つ
のＨＮＳＣＣ（ＹＤ−３８およびＣＡＬ−３３）細胞系統を選択した。３日ＣｅｌｌＴｉ
ｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）発光細胞増殖アッセイを使用して、１００ｎＭセツキシマブは
、それぞれ、ＹＤ−３８細胞での７０％の成長阻害およびＣＡＬ−３３細胞での３６％の
成長阻害を達成した（図１）。ＣＡＬ−３３細胞でのセツキシマブの有効性が低いことが
、この細胞系統（表１）でのＰＩＫ３ＣＡ変異に部分的に起因しうる。７５ｎｇ／ｍｌの
ＨＧＦの添加（セツキシマブ治療と同時）が、両方の細胞系統でのセツキシマブによる細
胞成長阻害を完全にレスキューした。これらのデータは、ＨＧＦによるＭＥＴの活性化が
、ＨＮＳＣＣ細胞でのＥＧＦＲ阻害による生存機構を提供したことを示唆し、それは、Ｍ
ＥＴ活性化が肺癌でのゲフィチニブに対する耐性に介在するという広く認識された考えと
一致する。対照として、ＨＧＦ単独は、ＹＤ−３８細胞で成長刺激効果を有さなかったが
、ＨＧＦによるセツキシマブ効果のレスキューが、全般的細胞成長を刺激する結果でなか
ったことを示した。ＣＡＬ−３３細胞でＨＧＦ単独による中程度の成長促進効果（約１６
％）があり、同じ規模の成長増加が、セツキシマブの存在下でも観察された。最も重要に
は、セツキシマブ効果のＨＧＦレスキューは、両方の細胞系統での５００ｎＭのＭＥＴ阻
害剤ＩＮＣ２８０での同時治療により完全に遮断されうる。
【０１８３】
２．セツキシマブおよびＩＮＣ２８０は、ＨＮＳＣＣ癌細胞系統中のＨＧＦの存在下で相
乗的であった：
ＩＮＣ２８０が、セツキシマブ効果のＨＧＦレスキューを遮断するので、本発明者らは
、ＨＧＦの不在および存在下でＨＮＳＣＣ癌細胞の成長を抑制する上でのＩＮＣ２８０の
セツキシマブとの組み合わせを次に調査した。偏りのないやり方で組み合わせ効果を評価
し、全ての可能性のある濃度での相加／相乗効果を同定するために、組み合わせが、逐次
希釈されたセツキシマブおよびＩＮＣ２８０の全ての可能性のある並べ替えで試験される
、「用量マトリックス」で試験を行った。本試験で使用される「マトリックス」は、以下
の通りであった：セツキシマブを、０．３μＭの最高用量および約０．４ｎＭの最低用量
で、８用量の３×逐次希釈にかけ、ＩＮＣ２８０を、１．５μＭの最高用量および約２ｎ
Ｍの最低用量で８用量の３×逐次希釈にかけた。予想される通り、セツキシマブ単剤は、
ＹＤ−３８およびＣＡＬ−３３細胞の増殖を阻害する強力で、濃度依存性の活性を示し（
図２）、両方の細胞系統へのＨＧＦの添加が、ほぼ全ての濃度でセツキシマブの活性を消
失させることを示した（図２）。１８ｎＭ程度の少なさのＩＮＣ２８０は、その元の感受
性レベルまでセツキシマブに対してＨＧＦで治療された細胞を再感作させた。用量−相加
的相乗モデルを使用して計算して、ＨＧＦの存在下でのＩＮＣ２８０およびセツキシマブ
の組み合わせは、それぞれ、ＹＤ−３８細胞で１２．２およびＣＡＬ−３３細胞で４．３
４の相乗スコアを示した。これらのスコアは、組み合わせにより、特にＹＤ−３８細胞で
高い相乗性効果を示唆する。重要には、組み合わせ相乗性は、ＨＧＦの不在下で観察され
ず、ＩＮＣ２８０単剤は、両方の細胞系統で抗増殖効果を示さず、ＩＮＣ２８０は、ＨＧ
Ｆにより導入されるそれらの効果を特異的に遮断したことを示した。
【０１８４】
３．ＨＧＦは、ＣＲＣ癌細胞系統でのセツキシマブの抗増殖効果をレスキューした
セツキシマブも、結腸直腸癌（ＣＲＣ）について臨床的に承認されているので、本発明
者らは、本発明者らの所見を伸ばすセツキシマブに対して感受性があることが知られてい
るＣＣＫ−８１ＣＲＣ細胞でのＨＧＦレスキュー実験を行った。３日ＣＴＧ発光細胞増殖
アッセイで、１００ｎＭセツキシマブは、ＣＣＫ−８１細胞での６７％の成長阻害を達成
した（図３）。同様に、セツキシマブと一緒の７５ｎｇ／ｍｌのＨＧＦの添加は、ＣＣＫ
−８１細胞でのセツキシマブによる細胞成長阻害を完全にレスキューする一方で、ＨＧＦ
単独は、中程度の成長刺激効果（約１９％）のみを有した。さらに、セツキシマブ効果の
ＨＧＦレスキューは、５００ｎＭのＭＥＴ阻害剤、ＩＮＣ２８０との同時治療により十分
に遮断されうる。
【０１８５】
４．セツキシマブおよびＩＮＣ２８０は、ＣＲＣ癌細胞系統でのＨＧＦの存在下で相乗的
であった
上述の「用量マトリックス」実験でのＨＧＦの不在および存在下でＣＣＫ−８１細胞の
成長を抑制する上でのセツキシマブとＩＮＣ２８０を組み合わせる活性も調査された。セ
ツキシマブ単剤は、ＣＣＫ−８１細胞の増殖を阻害する強力で濃度依存性の活性を示し、
ＨＧＦの添加は、ほぼ全ての濃度でセツキシマブの活性を消滅させた（図４）、さらに、
１８ｎＭ程度の少なさのＩＮＣ２８０が、その当初の感受性レベルまでセツキシマブに対
するＨＧＦで治療された細胞を再感作させた。相乗スコアから判断して、ＩＮＣ２８０お
よびセツキシマブの組み合わせは、１４の相乗スコアでＨＧＦの存在下で非常に相乗的で
あったが、０．１２の相乗スコアでＨＧＦの不在下では全く相乗的でなかった。１．５μ
ＭでのＩＮＣ２８０単剤による中程度の成長阻害（約２０％）が、ＨＧＦの存在下で観察
されたが、それは、図３で見られる通り、ＣＣＫ−８１細胞でのＨＧＦによる僅かな成長
刺激効果（約２０％）を遮断する結果でありうる。
【０１８６】
【表２】
2020143068.tif 000008
【０１８７】
結論および考察
この試験で、本発明者らは、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）が、増殖におけるセツキシマブ
によるＥＧＦＲ阻害の効果からＨＮＳＣＣおよびＣＲＣ細胞の両方をレスキューすること
を見いだした。ＨＧＦ受容体ＭＥＴの非常に選択的な阻害剤であるＩＮＣ２８０は、ＨＧ
Ｆの効果を消失させ、セツキシマブに対してＨＮＳＣＣおよびＣＲＣ細胞を再感作させた
。ＩＮＣ２８０の効果は、１８ｎＭ程度の少なさと見られたが、腫瘍中でのこの濃度は、
臨床的に達成可能であると予想された。さらに、ＩＮＣ２８０およびセツキシマブの組み
合わせでは、十分に許容された用量−相加的相乗モデルを使用して、４．３から１４．０
の範囲にある相乗スコアで、ＨＧＦの存在下で非常に相乗的であった。組み合わせ相乗性
は、ＨＧＦ添加に関係なく、単剤が、ＨＮＳＣＣおよびＣＲＣ細胞での抗増殖効果をほと
んどまたはまったく示さないので、ＨＧＦおよびＩＮＣ２８０の不在下で観察されなかっ
た。
【０１８８】
本発明者らが選択するＨＮＳＣＣおよびＣＲＣ細胞系統モデルは、おそらく、ＥＧＦＲ
（表１）またはその種々のリガンドのいずれかの高発現のため、セツキシマブに感受性が
ある。それらの細胞系統でのＨＧＦ発現レベルは、本発明者らが、外因性ＨＧＦを加える
ことによりＭＥＴ活性化と達成することができたＨＧＦ  ＭＡＳ５＜１３で極度に低い。
さらに、コピー数分析によりそれらの３つの細胞系統のいずれかでＭＥＴ増幅がない（表
１）。ＭＥＴ発現は、１８４５２．２の最高のＭＥＴ  ＭＡＳ５を示すＹＤ−３８を有す
る３つの細胞系統のもので全般的に高い。比較として、本発明者らのＣＣＬＥ採取（Barr
etina et al.,2012）での３２のＨＮＳＣＣ癌細胞系統の中央ＭＥＴ発現は、１０１５４
．３であり、アッセイ限度に近づいている可能性のあるＭＥＴ−増幅胃細胞系統ＭＫＮ−
４５のＭＥＴ発現は、２９７１４．７である。したがって、本発明者らの細胞系統モデル
でのＭＥＴ発現レベルは、それらの系統の代表でありそうであり、ＭＥＴ−増幅モデルで
見られるレベルより十分に低い。
【０１８９】
マウスＨｇｆは、ヒトＭＥＴを活性化しないので、ＨＧＦトランスジェニックマウスを
使用しない限り、異種移植モデルでのセツキシマブ効果のＨＧＦレスキューを試験するの
に簡単でない。代わりに、ＭＥＴ−増幅ＨＮＳＣＣまたはＣＲＣモデルは、インビボでＩ
ＮＣ２８０およびセツキシマブの組み合わせを試験するためのＨＧＦレスキュー効果を模
倣するために利用されうる。結論として、本発明者らのデータは、主要耐性を克服し、Ｈ
ＮＳＣＣおよびＣＲＣ腫瘍でのＨＧＦ過剰発現またはＭＥＴ増幅などのＭＥＴ活性化の種
々の型により介在されるセツキシマブに対する獲得耐性を予防する両方を潜在的に医療施
設でＩＮＣ２８０とセツキシマブを組み合わせるための論理的根拠を提供する。
【０１９０】
実施例２：抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体療法の後に進行したｃ−ＭＥＴ陽性ＣＲＣおよ
びＨＮＳＣＣ患者でのセツキシマブと組み合わせてＩＮＣ２８０の安全性、薬物動態およ
び活性を評価するフェーズＩｂ、非盲検、多重施設の用量増大および拡大試験
【０１９１】
【表３−１】
2020143068.tif 000009
【０１９２】
【表３−２】
2020143068.tif 000010
【０１９３】
【表３−３】
2020143068.tif 000011
【０１９４】
【表４】
2020143068.tif 000012
【０１９５】
抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体療法が後に進行したｃ−ＭＥＴ陽性ＣＲＣおよびＨＮＳ
ＣＣ患者でのセツキシマブと組み合わせてＩＮＣ２８０の安全性、薬物動態および活性を
評価するフェーズＩｂ、非盲検、多重施設の用量増大および拡大試験が計画されている。
【０１９６】
ＨＮＳＣＣで、ｃ−ＭＥＴ増幅は、１３％の症例で観察された（Seiwert et al 2009）
が、最近の非臨床データは、ｃ−ＭＥＴ増幅と抗ＥＧＦＲ抗体療法に対する獲得耐性の間
の相関性を示した。
【０１９７】
ｃ−ＭＥＴの阻害が、ＥＧＦＲ阻害剤に対する獲得耐性を克服しうるという仮説を探索
するために、この試験は、腫瘍がＭＥＴ受容体の活性化を通して抗ＥＧＦＲ治療に対して
耐性になったｍＣＲＣおよびＨＮＳＣＣ患者でｃ−ＭＥＴ阻害剤であるＩＮＣ２８０をＥ
ＧＦＲ阻害剤であるセツキシマブと組み合わせる。
【０１９８】
新たに得られた腫瘍生検は、分子予備スクリーニングの間に、セツキシマブまたはパニ
ツムマブ進行の時に取らなければならず、試験の拡大パートで患者らの参入についての強
制的基準である。この腫瘍サンプルは、腫瘍の現在の生物学的表現型のいっそう厳格な評
価を可能にする。さらに、先に得た腫瘍材料の利用可能性は、大きく、制御されている患
者集団での腫瘍の当初の遺伝子プロファイルと新たに得られた生検を比較することにより
遺伝子変異の包括的理解を可能にする。
【０１９９】
試験デザインについての論理的根拠
これは、非盲検、フェーズＩｂ用量増大試験、続いてｃ−ＭＥＴ陽性を有する成人患者
でセツキシマブと組み合わせてＩＮＣ２８０の拡大パートである（≧５０％の腫瘍細胞で
ｃ−ＭＥＴのＩＨＣ強度スコア＋２およびＦＩＳＨによるＭＥＴ遺伝子コピー数≧５また
は≧５０％の腫瘍細胞でＩＨＣ強度スコア＋３により定義される通り。ＭＥＴ遺伝子コピ
ー数≧５および未知ｃ−ＭＥＴのＩＨＣ結果またはｃ−ＭＥＴ変異を有する患者は、Ｎｏ
ｖａｒｔｉｓとの検討および同意に続いて試験に加入されうる）。ｍＣＲＣ（Ｋ／ＮＲＡ
Ｓ−ＷＴ状態）および疾患がセツキシマブおよび／またはパニツムマブ治療後に進行した
ＨＮＳＣＣである。
【０２００】
試験の用量増大パートの目的は、ＭＴＤおよび／またはセツキシマブと組み合わせたＩ
ＮＣ２８０の拡大についての推奨用量（ＲＤＥ）を決定することである。安全性、忍容性
およびＰＫを評価することに加えて、この試験は、この組み合わせの有効性の予備評価を
提供するように設計される。用量増大パートは、Ｂａｙｅｓｉａｎのロジスティック回帰
モデル（ＢＬＲＭ）により導かれる。
【０２０１】
ＢＬＲＭを使用するこの非盲検用量増大試験デザインは、癌患者でのＭＴＤおよび／ま
たはＲＤＥを推定する十分に確立された方法である。適合性ＢＬＲＭは、試験での将来の
患者でのＤＬＴのリスクを制御する過剰用量制御（ＥＷＯＣ）原理での増大により導かれ
る。小さなデータセットについてのＢａｙｅｓｉａｎの応答適合性モデルの使用は、欧州
医薬品審査庁（European Medicines Evaluation Agency）（ＥＭＥＡ）により受諾された
（“Guideline on clinical trials in small populations”, February 1, 2007）、膨
大な出版物により支持され（Babb 1998 et al, Neuenschwander et al 2008, Neuenschwa
nder et al 2010）、その開発および適切な使用は、食品医薬品局（FDA）クリティカルパ
スイニチアチブの１つの態様である。
【０２０２】
新たな用量レベルでの決定は、治験責任医師およびＮｏｖａｒｔｉｓ試験人員により行
われ、ＢＬＲＭ、患者の忍容性および安全性、ＰＫ、薬力学（ＰＤ）および決定の時点で
利用可能な有効性情報による推奨に基づく。
【０２０３】
いったんＭＴＤおよび／またはＲＤＥが、確立されると、セツキシマブまたはパニツム
マブ治療で進行した追加のｍＣＲＣおよびＨＮＳＣＣ患者は、その組み合わせの抗腫瘍活
性をさらに評価するために、２つの拡大群に加入される。拡大パートは、ＭＴＤ／ＲＤＥ
でＩＮＣ２８０およびセツキシマブの安全性および忍容性を評価し続ける。
【０２０４】
用量およびレジメン選択についての論理的根拠
錠剤製剤を使用するＩＮＣ２８０の経口投薬スケジュールおよび用量増大パートについ
ての当初の出発用量の選択は、現在利用可能な安全性、ＰＫ、ＰＤ、およびＩＮＣ２８０
を用いた完了および継続中の臨床試験から得られる予備有効性データ（カプセル剤製剤で
）、および相対的生物学的利用性試験の臨床経験により基づき、それらは、健康な志願者
で２つの製剤を比較する。
【０２０５】
この試験のために選択されるＩＮＣ２８０錠剤についての出発用量は、錠剤製剤のＡＵ
Ｃ比および利用可能な強度に基づいた継続的投薬スケジュールで１５０ｍｇのｂｉｄであ
る。
【０２０６】
セツキシマブとの組み合わせで継続的な毎日２回スケジュールでＩＮＣ２８０の選択さ
れる出発用量は、単剤ＩＮＣ２８０用量−ＤＬＴデータから誘導されるＢＬＲＭ内のリス
ク評価（ＥＷＯＣ）により支持され、セツキシマブとの相互作用で予測される。
【０２０７】
セツキシマブの固定用量、４００ｍｇ／ｍ２初期用量および２５０ｍｇ／ｍ２の後続の
毎週の用量が、セツキシマブラベルによるｍＣＲＣおよびＨＮＳＣＣ患者への推奨投薬に
続く。ＰＫレベルでの薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）で、ＩＮＣ２８０およびセツキシマ
ブの間で予想されるものはない。
【０２０８】
組み合わせ薬物の選択についての論理的根拠
この試験は、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＩＮＣ２８０およびＥＧＦＲ阻害剤であるセツキシマ
ブの組み合わせが、腫瘍がこの耐性を克服することによりＭＥＴ受容体の活性化を通して
抗ＥＧＦＲ治療に対して耐性になるｍＣＲＣおよびＨＮＳＣＣ患者に臨床的有用性を提供
するかを探索するように設計される。
【０２０９】
試験デザイン
試験デザインの説明
これは、ＩＮＣ２８０およびセツキシマブの組み合わせについてのＭＴＤおよび／また
はＲＤＥを推定し、続いて臨床的有効性を評価するために拡大パートを評価し、セツキシ
マブまたはパニツムマブ治療に続いて進行するｃ−ＭＥＴ陽性（詳細な定義に関してのセ
クション５．２を指す）ｍＣＲＣおよびＨＮＳＣＣ患者での組み合わせの安全性をさらに
評価する、多重施設、非盲検、用量所見、フェーズＩｂ用量増大試験である。
【０２１０】
試験のフェーズＩｂ用量増大パートは、成人ｃ−ＭＥＴ陽性およびＫ／ＮＲＡＳ  ＷＴ
ｍＣＲＣおよびｃ−ＭＥＴ陽性ＨＮＳＣＣ患者で行われる。コホートの患者は、ＭＴＤ
および／またはＲＤＥの組み合わせが同定されるまでその組み合わせで治療される。およ
そ２０名の患者は、用量増大パートに加入される。
【０２１１】
ＭＴＤおよび／またはＲＤＥ告知に続き、患者は、２つの拡大群に加入される。グルー
プ１は、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥＧＦＲｉ）（セツキシマブまたはパニツムマブ）を用いた治
療の後に進行し、彼らの転移性疾患のための少なくとも１つの先のラインの治療を受けた
およそ２０名のｃ−ＭＥＴ陽性およびＫ／ＮＲＡＳ  ＷＴ  ｍＣＲＣ患者からなる。グル
ープ２は、セツキシマブを用いた治療の後に進行し、彼らの転移性疾患のための少なくと
も１つの先のラインの治療を受けたおよそ２０名のｃ−ＭＥＴ陽性ＨＮＳＣＣ患者からな
る。
【０２１２】
患者は、ＩＮＣ２８０およびセツキシマブに対する抵抗性の機構を研究する任意のコン
パニオンプロトコールに加入する可能性がある。コンパニオン試験に参加することに同意
する患者は、試験参加時に、および抵抗性の発生で再度、彼らの癌の分析のためのサンプ
ルを提供する。
【０２１３】
分子予備スクリーニング
試験のスクリーニング期間に入るために、患者は、ｃ−ＭＥＴ陽性の証拠を有していな
ければばらない。ｍＣＲＣ患者について、Ｋ／ＮＲＡＳ−ＷＴ状態の追加の書面文書が要
求される。
【０２１４】
試験の拡大パートに加入される患者は、新たに得られた腫瘍サンプルの採取義務を可能
にする分子予備スクリーニング同意に署名しなければならない。さらに、用量増大パート
に加入される患者は、ｃ−ＭＥＴ陽性およびＫ／ＮＲＡＳ  ＷＴ状態（ｍＣＲＣ患者につ
いて）についての先に得られた地域文書が利用できない場合に、分子予備スクリーニング
同意に署名する。
【０２１５】
スクリーニング期間
スクリーニング期間は、いったん患者が、試験のインフォームドコンセントに署名した
ときに始まる。患者は、試験参入および除外基準および安全性評価に対して評価される。
【０２１６】
治療期間
治療期間は、サイクル１の１日目に開始する。試験治療は、２８日サイクルの間に投与
される。患者らは、いずれが最初に起こるとしても、疾患の進行、受け入れられない毒性
の発生、インフォームドコンセントの取り下げまたは死亡まで治療される。
【０２１７】
安全性追跡期間
患者は、試験治療の最後の投与の後３０日間安全性評価が追跡される。
【０２１８】
疾患進行および生存者追跡期間（拡大パートのみ）
疾患進行以外の任意の理由のため試験治療を中止する試験の拡大パートに加入される患
者らは、疾患の進行について追跡される。さらに、拡大パートの患者らは、生存について
追跡される。
【０２１９】
暫定分析のタイミングおよびデザイン適応
公式の暫定分析で、本試験について計画されたものはない。しかし、用量増大デザイン
は、最近のデータに基づいた決定が、試験の終了前に行われることを予測する。さらに、
拡大群の患者から得たデータは、本試験のそのパートでのＭＴＤ／ＲＤＥの安全性および
忍容性を監視する進行中の基盤に基づいて審査される。
【０２２０】
試験の終了の定義
試験の終了は、ＩＮＣ２８０およびセツキシマブの組み合わせで治療される最後の患者
の生存追跡期間の終了、または試験が初期に終了されるときによる。
【０２２１】
生存追跡期間の完了は、いずれが最初であっても、いったん用量拡大パートの最後の患
者が死亡したか、または試験治療の最後の用量の後６か月までの生存について追跡された
。生存追跡期間の完了は、＞８０％の患者が死亡するか、または追跡するのに失敗する場
合も考えうる。
【０２２２】
患者集団
試験の患者集団は、転移性疾患について少なくとも１つの先のラインの治療を受けたＫ
／ＮＲＡＳ  ＷＴおよびｃ−ＭＥＴ陽性ｍＣＲＣおよびｃ−ＭＥＴ陽性の再発／転移性Ｈ
ＮＳＣＣを有する成人患者からなる。最後の治療は、抗ＥＧＦＲ抗体（ＨＮＳＣＣについ
てセツキシマブ／パニツムマブまたはセツキシマブ単独）を含むべきである。試験の拡大
パートについては、セツキシマブ／パニツムマブ（またはＨＮＳＣＣ患者についてはセツ
キシマブのみ）治療で同時に臨床的有用性の文書化および疾患の後続進行が要求される。
【０２２３】
治験責任医師または設計者は、全ての以下の参入を満たし、除外基準のいずれも満たさ
ない患者のみが、本試験で提供される治療であることを保証しなければならない。参入お
よび除外基準についての全てのデータは、患者の原資料で証明できなければならない。本
試験に加入される患者らは、追加の並行な治験薬またはデバイス試験に参加することは許
可されない。試験を完了した患者らは、治療の第二の過程に再加入されないかもしれない
。
【０２２４】
参入基準
本試験での参入について適格な患者らは、以下の基準の全てを満たさなければならない
：
１．１８歳以上の年齢の男性または女性患者
【０２２５】
２．ｍＣＲＣまたはＨＮＳＣＣの組織学または細胞学的確認。対応する病理学報告で代
表的な、最新の先に得られた腫瘍サンプルの利用可能性は、プロトコールで記載される分
析について分子予備スクリーニング／スクリーニングで採取されるのが必須である。Ｎｏ
ｖａｒｔｉｓとの検討の後の例外状況で、新たに得られた腫瘍サンプルのみが、十分であ
る。
【０２２６】
３．ｍＣＲＣ患者のみについて、≧５０％の腫瘍細胞でｃ−ＭＥＴ  ＩＨＣ強度スコア
＋２およびＦＩＳＨによりＭＥＴ遺伝子コピー数≧５または≧５０％の腫瘍細胞でＩＨＣ
強度スコア＋３およびＫ／ＮＲＡＳ−ＷＴ状態（ＫＲＡＳおよびＮＲＡＳ、エクソン２、
３および４）により定義されるｃ−ＭＥＴ陽性の書面文書化。ＭＥＴ遺伝子コピー数≧５
（ＦＩＳＨにより）および未知ｃ−ＭＥＴ  ＩＨＣ結果またはｃ−ＭＥＴ変異を有する患
者は、Ｎｏｖａｒｔｉｓとの検討および同意に続いて試験で加入することができる。分析
は、地域でまたはＮｏｖａｒｔｉｓ指定の中央実験室を通して行われうる。
【０２２７】
用量増大パートについて：分析は、利用可能な新たに得たまたは最新の先に得た腫瘍サ
ンプルで行うことができる。
【０２２８】
拡大パートについて：分析は新たに得た腫瘍サンプルでのみ行われる。
【０２２９】
腫瘍サンプルが、本試験での治療の開始の前、およびセツキシマブまたはパニツムマブ
を含有したにちがいない最新の抗新生物レジメンの後、３か月以内に採取される場合、そ
の時はこの腫瘍サンプルは、加入について許容される。この症例で、新たに得られた腫瘍
サンプルは要求されない。
【０２３０】
代わりに、さらにＮｏｖａｒｔｉｓとの検討後の例外的な状況で、対応する病理学報告
と共に先に得られた腫瘍サンプルが許可されるであろう。
【０２３１】
４．用量増大パートのｍＣＲＣ患者：転移性疾患についての少なくとも１つの先のライ
ンの治療および最後の治療は、単剤として、または化学療法と組み合わせてセツキシマブ
またはパニツムマブを含むべきである。拡大パートの患者については、最新の治療のライ
ンとして継続的なセツキシマブまたはパニツムマブの間に臨床的有用性の追加文書（完全
または部分奏功または安定疾患）および疾患の後続進行が要求される。
【０２３２】
５．用量増大パートのＨＮＳＣＣ患者：再発または転移性疾患についての少なくとも１
つの先のラインの治療および最後の治療は、単剤として、または化学療法と組み合わせて
セツキシマブを含むべきである。拡大パートの患者については、最新の治療のラインとし
て継続的なセツキシマブの間に臨床的有用性の追加文書（完全または部分奏功または安定
疾患）および疾患の後続進行が要求される。
【０２３３】
６．先に照射された領域のＲＥＣＩＳＴｖ１．１  Ｌｅｓｉｏｎにより測定可能な疾患
基準を満たす少なくとも１つの腫瘍病変または他の局所領域の療法を受けたもの（すなわ
ち、経皮切除）は、治療以来病変の進行の明瞭な文書化した証拠でもない限り測定可能で
あると考えられるべきではない。
【０２３４】
７．米国東海岸共同癌グループ（Eastern cooperative oncology group）（ＥＣＯＧ）
パフォーマンスステータス≦２
【０２３５】
８．インフォームドコンセント様式を理解し、自発的に署名できること、および試験来
診スケジュールおよび新たに得られた腫瘍サンプルの採取を含めた他のプロトコール要件
に従う能力。書面のインフォームドコンセントは、任意の分子予備スクリーニングおよび
スクリーニング手順の前に得るべきである。
【０２３６】
除外基準
本試験について適格な患者らは、以下の基準のいずれも満たしてはならない：
１．ｃ−ＭＥＴ／ＨＧＦ阻害剤での先の治療。
【０２３７】
２．セツキシマブまたはパニツムマブに対する重度の反応の既知病歴（Ｇ３発疹および
Ｇ３低マグネシウム血症（hypomagnesaemia）を除き）
【０２３８】
３．神経学的に不安定であるか、それらＣＮＳ疾患を制御するために増加している用量
のステロイドを要求する症候性ＣＮＳ転移。注：制御されているＣＮＳ転移を有する患者
は、この治験に参加しうる。患者は、試験治療を開始する前のＣＮＳ転移＞４週間で、放
射線療法または手術を完了しなければならない。患者らは、臨床試験で新たな神経学的欠
損を有さず、ＣＮＳ画像で新たな所見がなく、神経学的に安定でなければならない。患者
らが、ＣＮＳ転移の管理のためにステロイドを必要とする場合、患者らは、試験参加に続
いて２週間、安定な用量のステロイドでいなければならない。
【０２３９】
４．試験治療開始の６か月以内の有意なまたは制御されていない心臓血管疾患（例えば
、制御されていない高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全、心不整脈、または急性冠状
動脈症候群）または試験治療開始の１２か月以内の心筋梗塞
【０２４０】
５．スクリーニング／ベースラインで以下の臨床検査値のいずれかを有すること：
・  好中球絶対数（ＡＮＣ）＜１，５００／ｍｍ３［１．５×１０９／Ｌ］
・  血小板＜７５，０００／ｍｍ３［７５×１０９／Ｌ］
・  ヘモグロビン＜９．０ｇ／ｄＬ
・  血清クレアチニン＞１．５×正常の上限（ＵＬＮ）および／または計算または直接
測定されたクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）≦４５ｍＬ／分
・  血清総ビリルビン＞２ｍｇ／ｄＬ（または＞１．５×ＵＬＮ、肝臓転移がある場合
；または直接ビリルビン＞十分に実証されたジルベール症候群を有する患者での正常範囲
と共に、総ビリルビン＞３．０×ＵＬＮであって、それは、全血球数（ＣＢＣ）から得ら
れる正常な結果（正常な網状赤血球数および血液塗抹標本を含めた）、正常な肝臓機能試
験結果、および診断の時点で他の寄与疾患プロセスの不在を有する未結合高ビリルビン血
症の数種のエピソードの存在として定義される）
・  ＡＳＴ／ＳＧＯＴまたはＡＬＴ／ＳＧＰＴ＞２．５×ＵＬＮ、または肝臓転移があ
る場合＞５．０×ＵＬＮ
・  低マグネシウム血症（Hypomagnesaemia）≧ＣＴＣＡＥグレード１（正常の下限（
ＬＬＮ）−１．２ｍｇ／ｄＬまたはＬＬＮ−０．５ｍｍｏｌ／Ｌ）。置換療法が許される
。
・  血清アルブミン＜２．８ｇ／ｄＬ
・  無症候性血清アミラーゼおよびリパーゼ＞ＣＴＣＡＥグレード２（１．５〜２．０
×ＵＬＮ）
・  膵炎または膵臓損傷を示唆する徴候および／または症状と共に血清アミラーゼまた
は血清リパーゼＣＴＣＡＥグレード≧１（例えば、Ｐ−アミラーゼ上昇、膵臓の異常な画
像所見等）
・  国際標準化比（ＩＮＲ）＞１．５×ＵＬＮまたは対照より上の＞６秒のプロトロン
ビン時間（ＰＴ）
【０２４１】
６．経口ＩＮＣ２８０の吸収を有意に変える可能性のある胃腸（ＧＩ）の機能障害また
はＧＩ疾患（例えば、潰瘍性疾患、制御されていない悪心、嘔吐、下痢、吸収不良症候群
、小腸切除）
【０２４２】
７．先のまたは同時の悪性腫瘍。例外：適切に治療された基底細胞または扁平細胞皮膚
癌；治癒的に治療され、試験参入の前に少なくとも３年間再発の証拠なしの、子宮頚部の
生体内原位置の癌腫；または治癒的に治療され、試験参入の前に少なくとも３年間再発の
証拠なしの、他の固形腫瘍
【０２４３】
８．一過性脳虚血発作、脳血管障害、深部静脈血栓症、または胚塞栓を含めた過去６か
月以内の血栓性または脳血管の事象の病歴
【０２４４】
９．≦４週以内（ニトロソ尿素、マイトマイシン−Ｃについては６週）の対症的放射線
療法、化学療法、生物学的療法（セツキシマブおよびパニツムマブを除外する）、または
試験薬物を開始する前の、またはこのような療法の副作用からグレード≦１までに回復し
ない（脱毛症およびニューロパシーを除き）５半減期内の継続的もしくは間欠的な小分子
治療剤もしくは治験剤での治療（または半減期が未知である場合≦４週）を除いて事前の
放射線療法（＞３０％の骨髄貯蔵を含む）。
【０２４５】
１０．試験治療を開始する前の４週以内の主要な手術手技、直視下生検、または重大な
外傷、またはこのような手技の副作用から回復しなかった患者
【０２４６】
１１．静脈瘤出血を含めたスクリーニング来診前の４週間以内の活発な出血（食道静脈
瘤は、標準診療、例えば、結紮またはバンド形成により治療され、手技はスクリーニング
来診の４週前に完了すべきである）
【０２４７】
１２．臨床的に有意な第三の空間の体液蓄積（すなわち、利尿剤の使用にも関わらず体
液除去を必要とする腹水または胸水、または息切れに関連したもの）
【０２４８】
１３．急性または慢性膵炎または膵炎のリスクを増す可能性のある任意のリスク因子の
病歴
【０２４９】
１４．副腎皮質ステロイドまたは別の免疫抑制剤を用いた増加するまたは慢性治療（＞
５日）を現在受けていること。注：単用量、外用適用（例えば、発疹について）、吸入ス
プレー（例えば、閉塞性気道疾患のための）、点眼剤または局所注入（例えば、関節内）
が許される。試験治療の開始前の少なくとも５日間安定または減少しつつある低用量の副
腎皮質ステロイド治療（例えば、４ｍｇ／日を越えないデキサメタゾンまたは他の副腎皮
質ステロイド等価物用量）にある患者らが適格である
【０２５０】
１５．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）血清陽性の既知病歴。ＨＩＶ試験は、この試験
の一部として要求されない
【０２５１】
１６．公知の強力な阻害剤であるか、またはＣＹＰ３Ａ４の誘発剤である薬物での治療
を受けること、およびＩＮＣ２８０治療の開始の７日前および試験の過程の間、中断でき
ないこと（添付書類３を指す）
【０２５２】
１７．狭い治療指数を有する公知のＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹ
Ｐ２Ｃ９またはＣＹＰ２Ｃ１９基質である薬物での治療を受け、試験治療の開始前に中断
できないこと（添付書類３を指す）
【０２５３】
１８．長時間作用プロトンポンプ阻害剤での治療を受け、ＩＮＣ２８０治療の開始の３
日前に中断できないこと（添付書類３を指す）
【０２５４】
１９．栄養チューブ依存性
【０２５５】
２０．治験責任医師の判断で、安全性考慮または臨床試験手技との適応性、例えば、感
染／炎症、腸閉塞、社会的／心理学的問題などのため、臨床試験での患者の参加を禁忌と
する任意の他の症状
【０２５６】
２１．妊婦または育児中（授乳中）の女性、ここで、妊娠は、受胎後、妊娠期間の終了
までの女性の状態として定義され、陽性のｈＣＧ実験室試験により確認される。
【０２５７】
２２．投薬の間に、および試験治療を恒久的に中断した後少なくとも４週間、避妊の非
常に有効な方法を使用していない限り、生理学的に妊娠する能力のある全ての女性として
定義される、出産可能な女性。非常に有効な避妊方法としては、
・  完全な禁断（これが、対象の好ましく日常的な生活習慣に沿っている場合）。期間
的な禁断（例えば、カレンダー法、排卵法、排卵検出法（symptothermal）、排卵後法）
および脱離は、避妊の許容できる方法ではない。
・  試験治療を受ける少なくとも６週前の女性避妊術（子宮摘出を伴うかまたは伴わな
い外科的両側卵巣摘出術を受けた）または管結紮。卵巣摘出術単独の症例では、女性の生
殖状態が、ホルモンレベル追跡評価により確認された場合のみ。
・  男性避妊術（少なくともスクリーニングの６か月前）。本試験での女性対象につい
ては、精管切除された男性相手が、その対象の唯一の相手であるべきである。
・  以下のものの任意の２つの組み合わせ（ａ＋ｂまたはａ＋ｃまたはｂ＋ｃ）：
ａ．避妊の経口、注射または移植のホルモン法または相当な有効性（失敗率＜１％）を有
する他の形態のホルモン避妊、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊の使用
ｂ．子宮内器具（ＩＵＤ）または子宮内システム（ＩＵＳ）の置換
ｃ．避妊のバリヤー法：殺精子発泡剤／ゲル／フィルム／クリーム／膣坐剤と共にコンド
ームまたは閉塞キャップ（ペッサリーまたは子宮頚部／円蓋キャップ）
が挙げられる。
【０２５８】
経口避妊の使用の場合に、女性は、試験治療を行う前に最小３か月間同じピルで安定で
あるべきである。
【０２５９】
女性は、適切な医療プロファイルと共に１２か月の自然な（自発的な）無月経を有した
か（例えば、年齢妥当、血管運動症状の病歴）、少なくとも６週間前に外科的両側卵巣摘
出術（子宮摘出を伴うかまたは伴わない）または管結紮を受けた場合、閉経後であって、
出産可能でないと考えられる。卵巣摘出術単独の症例では、女性の生殖状態が、ホルモン
レベル追跡評価により確認された場合のみ、女性は、出産可能でないと考えられる。
【０２６０】
２３．薬物を摂取しながら、および試験治療を中止した後少なくとも４週間、性交中にコ
ンドームを使用、この期間に子供の父親となるはずがない限り、性的に活性な男性。コン
ドームは、精液を介した薬物の送達を避けるために、精管切除した男性にも使用が要求さ
れる。
【０２６１】
投薬レジメン
患者は、継続的ｂｉｄ投薬レジメンでのＩＮＣ２８０および毎週のセツキシマブ（ｑｗ
ｋ）の組み合わせを受けることが割り当てられる（表２）。
【０２６２】
【表５】
2020143068.tif 000013
【０２６３】
ＩＮＣ２８０投与
ＩＮＣ２８０を、ｍｇ／日の平坦な用量として投与し、体重または体表面積により個々
に調節しない。
【０２６４】
ＩＮＣ２８０を、経口で、継続的ｂｉｄ投薬スケジュールで投与する。
【０２６５】
患者は、各日およそ同じ時間にそれらの用量を摂取することが指示されるべきである。
第二の（晩の）用量は、朝の用量の１２（±２）時間後に摂取するべきである。ＩＮＣ２
８０は、食事の少なくとも１時間前または２時間後に、空腹状態で投与されるべきである
。空腹期の間に、患者は、自由に水を飲むことができる。
【０２６６】
患者は、潜在的なＣＹＰ３Ａ相互作用のため、試験薬物の第一の用量の少なくとも７日
前、および全試験治療期間の間、セビリアのオレンジ（およびジュース）、グレープフル
ーツまたはグレープフルーツジュース、グレープフルーツハイブリッド、パメロおよびシ
トラススターフルーツの消費を避けなければならない。通常のオレンジジュース（Citrus
sinensis）は許される。
【０２６７】
患者らは、錠剤全体を呑み込み、それらをかまないことが指示されるべきである。嚥下
機能不全な患者については、ＩＮＣ２８０錠剤は、錠剤を破砕し、それらを水に懸濁させ
ることにより飲料用懸濁液として投与されうる。治験責任医師らおよび患者らは、飲料用
懸濁液を調製する方法についての詳細な指示を受け取る。飲料用懸濁液は、栄養チューブ
への投与については許可されない。
【０２６８】
ＰＫプロファイルにおける有意差が、全体および破砕して摂取される錠剤の間で観察さ
れる場合、ＲＤＥで差異をもたらし、その後、用量増大および／または拡大パートに採用
される将来の患者は、錠剤全体を摂取することが要求され、嚥下機能不全を有する追加の
患者は、試験に採用されない。
【０２６９】
ＰＫ血液サンプルが採取される日に、患者らは、試験センターに到着するまで試験薬物
の彼らの用量を維持することが指示される。試験薬物の投与は、試験人員により指導され
、投与の回数が記録される。投薬についての同じ食事制限は、ＰＫサンプル採取の日に適
切である（ＩＮＣ２８０は、少なくとも食前１時間または食後２時間に空腹状態で投与さ
れるべきである）。
【０２７０】
吐き気が起こる場合、嘔吐した用量を換えようと試みるべきでない。嘔吐のなんらかの
エピソードが、サイクル１のＰＫサンプル採取日で試験薬物投薬の最初の４時間以内に起
こった場合、嘔吐の正確な時間は、ＡＥ  ｅＣＲＦを除いて適切なｅＣＲＦで記録される
べきである。
【０２７１】
失われた用量は、患者が、投薬の計画された時間の後４時間以内に試験薬物を服用する
ことを忘れた場合、または、患者が、その日の彼／彼女の用量を服用することを忘れた場
合任意の時点として定義される。そのような場合に、その用量は、除外されるべきであり
、その患者は、次のスケジュールの用量で治療を継続すべきである。
【０２７２】
セツキシマブ投与
セツキシマブは、セツキシマブのラベル指示により２８日サイクルの１日目、８日目、
１５日目および２２日目（±３日）に試験サイトで静脈内に週ごとに投与される。必要と
される場合、前投薬は、セツキシマブ注入の３０分前に、機関基準により投与されるべき
である。セツキシマブ初期用量（１日１サイクル）が、１２０分の静脈内注入として、続
いて６０分かけて注入される２５０ｍｇ／ｍ２の週ごとの用量として（第二の注入以降に
）４００ｍｇ／ｍ２で投与される。注入速度は、１０ｍｇ／分を越えるべきでない。注入
の間中、および注入の終点の後に少なくとも１時間、密接な監視を必要とする。
【０２７３】
注入反応が起こる一方で、セツキシマブが投与される場合、注入は、すぐに中止すべき
であり、患者は、密接に監視すべきであり、機関基準にそって治療されるべきである。症
状の回復により、グレード１または２注入反応および重篤でないグレード３注入反応につ
いては、少なくとも５０％まで注入速度を減少する。重度の注入反応を有する患者につい
ては、セツキシマブ治療は、すぐに、恒久的に中断されるべきである。
【０２７４】
ＩＮＣ２８０およびセツキシマブ投与の順序
上部ＧＩ管のｐＨを変える能力を有する前投薬は、ＩＮＣ２８０の溶解性を変え、した
がってその生物学的利用性を変えうる。これらの剤としては、限定されないが、Ｈ２−ア
ンタゴニスト（例えば、ラニチジン）および制酸剤が挙げられる。したがって、ＩＮＣ２
８０の経口投薬は、セツキシマブおよびその前投薬の前に投与される。この順序は、ＩＮ
Ｃ２８０の朝の用量投与の一貫した時期を可能にもする。
【０２７５】
最小１時間が、ＩＮＣ２８０投与の時間からセツキシマブ前投薬の投与（必要な場合）
まで経過しなければならない。セツキシマブ注入は、前投薬３０分後（すなわち、ＩＮＣ
２８０摂取後の１．５時間）が推奨される。
【０２７６】
補助的治療
セツキシマブについての前投薬は、標準機関ガイドランの通り、および／または地域で
利用可能なセツキシマブラベルで記述される通りに投与されるべきである。
【０２７７】
治療期間
患者が、いずれが最初に起こるとしても、受け入れられない毒性、疾患進行、死亡、恒
久的取り下げおよび／またはコンセントの取り下げを経験するまで患者は、試験治療で治
療される。
【０２７８】
用量増大ガイドライン
出発用量の論理的根拠
ＩＮＣ２８０についての出発用量は、初期用量（Ｃ１Ｄ１）として４００ｍｇ／ｍ２の
固定用量のセツキシマブおよび２８日サイクルで後続の週ごとの用量として２５０ｍｇ／
ｍ２の組み合わせで継続して投与される１５０ｍｇ  ｂｉｄである。出発用量の選択にお
ける論理的根拠についてセクション２．３を参照すること。
【０２７９】
単剤としてのＩＮＣ２８０およびセツキシマブの用量−ＤＬＴ関係、および組み合わせ
の毒性についての不確実性について最近利用可能な全ての情報を考慮すると、ＢＬＲＭか
ら誘導されるＤＬＴ速度の先の分布は、提案された出発用量の組み合わせが、ＥＷＯＣを
満たすことを示す。
【０２８０】
仮の用量レベル
表３には、この試験の間に評価されうるＩＮＣ２８０の出発用量および用量レベルが記
載されている。出発用量レベル１の除外で、実際の用量レベルは、用量増大の遠隔会議の
間に、参加している治験責任医師との検討に続いて決定される。用量増大は、ＭＴＤ／Ｒ
ＤＥが達成されるまで継続する。
【０２８１】
セツキシマブについての用量は、全ての用量増大コホートについて固定される。
【０２８２】
【表６】
2020143068.tif 000014
全ての決定時点で、適応性ＢＬＲＭは、観察されたＤＬＴに基づく用量増加での変化を
許可する。
【０２８３】
ＭＴＤ／ＲＤＥの用量増大および決定についてのガイドライン
用量増大決定の目的のために、各コホートは、特定の用量レベルで治療されるであろう
３名から６名の新たに加入した患者からなるであろう。第一のコホートは、セツキシマブ
についての固定用量と組み合わせて表３に示される通りのＩＮＣ２８０の出発用量で治療
される。
【０２８４】
患者らは、最小安全性評価および薬物暴露で最小１サイクル（２８日）の治療を完了し
なければならないか、または用量増大決定について評価が可能であると考えられる第一の
サイクルの治療内にＤＬＴを有した。用量増大決定は、コホートの患者が、これらの基準
を満たした場合に起こる。
【０２８５】
用量増大決定は、治験責任医師およびＮｏｖａｒｔｉｓ試験人員により行われる。決定
は、安全性情報、ＤＬＴ、サイクル１の間中の全てのＣＴＣＡＥグレード≧２毒性データ
、評価可能な患者から得られるＰＫおよびＰＤデータを含めた継続中の試験で評価された
全ての用量レベルから利用可能な全ての関連データの合成に基づく。次のコホートの対象
についての推奨用量は、ＥＷＯＣ原理を用いてＢＬＲＭにより先導される。
【０２８６】
適応Ｂａｙｅｓｉａｎ方法論は、ＭＴＤを超過せず、この推定についての全用量レベル
で全てのＤＬＴ情報を組み込むセツキシマブと組み合わせたＩＮＣ２８０の全用量レベル
の推定を提供する。一般に、次の用量は、ＤＬＴ速度が、標的間隔（１６〜３５％）に入
り、ＥＷＯＣ原理を常に満足させる最高の機会を示す。全ての症例で、次のコホートにつ
いての用量は、先の用量から１００％増加を超過しない。用量でのより小さな増加が、利
用可能な臨床データの全ての考察による治験責任医師およびＮｏｖａｒｔｉｓにより推奨
されうる。
【０２８７】
先には未試験の用量レベルの２名の患者が、ＤＬＴを経験する場合、そのコホートへの
加入は、中止し、ＢＬＲＭは、更新され、次のコホートは、次に低い用量レベルまたはＥ
ＷＯＣ基準を満たす中間の用量レベル（添付書類２）で開始される。しかし、先に試験さ
れた用量レベルで新たなコホートの２名の患者が、ＤＬＴを経験する場合（例えば、総数
８名の患者が、この用量レベルで、観察された２つのＤＬＴで治療される）、そのコホー
トへのさらなる加入は、中止し、ＢＬＲＭは、この新たな情報で更新され、利用可能な安
全性の再評価、ＰＫおよびＰＤデータが生じる。前述の用量コホートで得られた情報を組
み込むことにより、追加の患者は、用量がＥＷＯＣ基準をなお満たし、治験責任医師およ
びＮｏｖａｒｔｉｓ人員により同意されている場合にのみ最近の用量コホートに加入され
うる。代わりに、同じコホートへの採用は取り戻すことができない場合、新たなコホート
の患者は、治験責任医師およびＮｏｖａｒｔｉｓ人員により同意されている場合に、より
低い用量に採用でき、ＢＬＲＭが、ＭＴＤを越えるこの低い用量の組み合わせについての
リスクが２５％より低いままである（ＥＷＯＣ）ことを予測する場合。再増加は、後続コ
ホートでのデータが、これ（ＥＷＯＣ基準が満足される）を支持し、治験責任医師および
Ｎｏｖａｒｔｉｓ人員が同意する場合に起こりうる。
【０２８８】
用量増大は、ＭＴＤの同定または拡大についての適切な低用量まで継続するであろう。
これは、以下の状態を満たしている場合に起こるであろう：
１．少なくとも６名の患者は、この用量で治療された。
２．この用量は、以下の状態の１つを満足する：
ａ．この用量での標的毒性の事後確率が、５０％を越え、潜在的用量のうちで最高であ
るか、または
ｂ．最小１２名の患者らが、治験ですでに治療されていた。
３．それは、モデルにより、または用量増大の遠隔会議でＮｏｖａｒｔｉｓおよび治験責
任医師による全ての臨床データの検討によるかのいずれかにより、患者について推奨され
る用量である、セクション６．２．３．１を参照されたい。
【０２８９】
ＩＮＣ２８０の安全性、忍容性およびＰＫ、およびセツキシマブの組み合わせをいっそ
う理解するために、追加のコホートの患者らは、先述の用量レベルで、またはさらなる用
量増大を続ける前に、または続けながら中間の用量レベルに加入されうる。
【０２９０】
より高い用量レベルに増大することが決定されるが、先述の用量レベルで治療される一
名または複数の追加の患者は、治療の第一のサイクルの間に、ＤＬＴを経験する場合、Ｂ
ＬＲＭは、任意の追加の患者が、そのより高い用量レベルで加入される前に、この新しい
情報で更新される。対象継続中は、彼らの割り当てられた用量レベルでの治療を続ける。
【０２９１】
用量増大決定の実行：
用量増大決定を実行するために、利用可能な毒性情報（有害事象およびＤＬＴでない検
査所見の異常を含めた）、ＢＬＲＭからの推奨、および利用可能なＰＫおよびＰＤ情報は
、全て電話会議による用量決定会議の間に治験責任医師およびＮｏｖａｒｔｉｓの試験人
員（試験医師および統計学者を含めて）により評価されるであろう。次に高い用量レベル
での薬物投与は、治験責任医師が、先の用量レベルの結果が評価されたこと、およびそれ
は高い用量レベルに進むことが容認できることを示す、Ｎｏｖａｒｔｉｓからの書面確認
を受けるまで進行しないかもしれない。
【０２９２】
内部−患者用量増大：
用量増大パートの全ての患者は、いったんそれが、治験責任医師およびＮｏｖａｒｔｉ
ｓの意見に適切であると考えられるかどうか定義されると、ＭＴＤ／ＲＤＥ用量レベルに
移行する。ＭＴＤ／ＲＤＥ用量レベルに増大される患者のために、彼または彼女は、少な
くとも４サイクルの療法について彼らの最近の用量を許容しなければならない（すなわち
、彼または彼女は、任意のＩＮＣ２８０−関連毒性ＣＴＣＡＥグレード≧２当初に割り当
てられた用量レベルで経験しなかったにちがいない）。Ｎｏｖａｒｔｉｓとの協議および
同意は、ＭＴＤ／ＲＤＥ用量レベルでの任意の患者増大の前に存在しなければならない。
これらの変化は、投与量投与記録ｅＣＲＦで記録されなければならない。
【０２９３】
用量制限毒性の定義
ＤＬＴは、有害事象、またはセツキシマブと組み合わせたＩＮＣ２８０での最初の２８
日（第一のサイクル）の治療内で生じ、表４に含まれる基準のいずれかを満たす疾患、疾
患進行、併発疾患、または併用薬に無関連として評価される異常な臨床検査値として定義
される。国立癌研究所（National Cancer Institute）のＣＴＣＡＥバージョン４．０３
が、全ての格付けのために使用される。用量増大決定の目的のために、ＤＬＴは、ＢＬＲ
Ｍで考慮され、含まれる。
【０２９４】
治験責任医師は、任意の予測されないＣＴＣＡＥグレード≧３有害事象または検査所見
の異常をすぐにＮｏｖａｒｔｉｓに報告しなければならない。より高い用量レベルに患者
を加入させる前に、ＣＴＣＡＥグレード≧２有害事象は、最近の用量レベルで全ての患者
について再検討される。
【０２９５】
注：注入関連反応は、ＤＬＴと考えられない。サイクル１の間に重症の注入関連反応を
経験している患者は、試験から中断されるべきである。
【０２９６】
【表７】
2020143068.tif 000015
【０２９７】
実施例３：結腸および頭頚部癌細胞系統でのｃＭＥＴ阻害剤ＩＮＣ２８０およびＥＧＦＲ
阻害剤パニツムマブの組み合わせ
実施例１と同様に、パニツムマブおよびＩＮＣ２８０の組み合わせを、７５ｎｇ／ｍｌ
のＨＧＦの不在または存在下で、ＣＡＬ−３３、ＣＣＫ−８１およびＹＤ−３８細胞系統
で試験した。
【０２９８】
ＹＤ−３８、ＣＡＬ−３３およびＣＣＫ−８１細胞を、ＨＧＦ単独で、パニツムマブ単
独で、単剤としてパニツムマブで、およびＨＧＦの存在または不在下でＩＮＣ２８０とパ
ニツムマブで３日間、９６穴フォーマットで処置した（図６および７）。ＣｅｌｌＴｉｔ
ｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して、細胞生存性を測定した。三連からの平均値および標準
偏差を用いて棒グラフとして生存率（％）をプロットした（図８）。阻害率（％）データ
は、８×８用量グリッドとして数値で表示された。各データ点は、３ウエルからの平均デ
ータ＋標準偏差を表し、色スペクトルは、阻害のレベルも表す。
【図１】
2020143068.tif 000018
【図２】
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【図３】
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【図４】
2020143068.tif 000021
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2020143068.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月21日(2020.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９８】
ＹＤ−３８、ＣＡＬ−３３およびＣＣＫ−８１細胞を、ＨＧＦ単独で、パニツムマブ単独で、単剤としてパニツムマブで、およびＨＧＦの存在または不在下でＩＮＣ２８０とパニツムマブで３日間、９６穴フォーマットで処置した（図６および７）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して、細胞生存性を測定した。三連からの平均値および標準偏差を用いて棒グラフとして生存率（％）をプロットした（図８）。阻害率（％）データは、８×８用量グリッドとして数値で表示された。各データ点は、３ウエルからの平均データ＋標準偏差を表し、色スペクトルは、阻害のレベルも表す。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
（ｉ）式
【化６】
2020143068.tif 000026
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤
または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、
および任意選択で
（ｉｉｉｉ）少なくとも１つの医薬的に許容される担体
を含む、医薬的組み合わせ。
［２］
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、セツキシマブである、上記［１］に記載の組み合わせ。
［３］
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、パニツムマブである、上記［１］に記載の組み合わせ。
［４］
前記ＩＮＣ２８０が、その二塩酸塩形態である、上記［１］、［２］または［３］に記載の組み合わせ。
［５］
前記ＩＮＣ２８０が、二塩酸一水和物塩である、上記［１］、［２］または［３］に記載の組み合わせ。
［６］
（ｉ）および（ｉｉ）が、同時に、個別に、または順次投与される、先行する項目のいずれか一項に記載の組み合わせ。
［７］
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性媒介疾患、特に癌を治療する方法であって、
（ｉ）式
【化７】
2020143068.tif 000027
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤
または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）モノクローナル抗体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、
および任意選択で
（ｉｉｉｉ）少なくとも１つの医薬的に許容される担体
を含む、医薬的組み合わせを投与する工程を含む、方法。
［８］
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、セツキシマブである、上記［７］に記載の方法。
［９］
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、パニツムマブである、上記［７］に記載の方法。
［１０］
前記ＩＮＣ２８０が、その二塩酸塩形態である、上記［７］、［８］または［９］に記載の方法。
［１１］
前記ＩＮＣ２８０が、二塩酸塩一水和物塩である、上記［７］、［８］または［９］に記載の方法。
［１２］
（ｉ）および（ｉｉ）が、同時に、個別に、または順次投与される、上記［７］から［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
癌が、癌腫（例えば、膀胱、乳、子宮頚部、胆管細胞癌腫、結腸直腸、食道、胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺）；筋骨格肉腫（例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫）；軟部組織肉腫（例えば、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫）；造血悪性疾患（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）；および他の新生物（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍）である、上記［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、上記［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］
癌が、転移性非小細胞肺癌である、上記［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
癌が、結腸直腸癌（ＣＲＣ）である、上記［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］
癌が、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）である、上記［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］
癌が、頭頚部癌である、上記［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
癌が、転移性頭部頚部癌である、上記［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
癌が、頭頚部扁平上皮癌腫（ＨＮＳＣＣ）である、上記［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
癌が、腫瘍がＭＥＴ受容体の活性化を通して抗ＥＧＦＲ治療に対して耐性になった患者におけるｍＣＲＣである、上記［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］
癌が、腫瘍がＭＥＴ受容体の活性化を通して抗ＥＧＦＲ治療に対して耐性になった患者におけるＨＮＳＣＣである、上記［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
【外国語明細書】
2020143068000001.pdf