(57)【要約】      （修正有）【課題】メタ−ヨードベンジルグアニジン、及びその前駆体の調製物の提供。【解決手段】精製された形態を有しているものであるイオベングアン、及び、式（Ｉ）を有するモノマー、あるいはその薬学的に許容され得る塩を含んでいるポリマー等の、イオベングアンの前駆体の調製物であって、含有される浸出性スズの濃度が、０ｐｐｍ〜８５０ｐｐｍであるところの上記調製物。2020143300.tif 000104【選択図】図１
2020143300.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
特定の放射標識ハロ芳香族化合物が、核医学において有用であることが判っている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本出願人らは、以下の式（Ｉ）の単量体を含むスタニル化ポリマーは、（例えば、オンタリオ大学のＤｕｎｃａｎ  Ｈｕｎｔｅｒ及びＸｉｚｈｅｎ  Ｚｈｕに対する米国特許第７，６５８，９１０号、以下「大学特許」、に記載されるような）利用可能な方法に従って調製される場合には、一般に、相当な濃度（例えば、＞１５０ｐｐｍ〜＞１，０００ｐｐｍ）の浸出性スズを含有する副生成物によって汚染されることを見出している。本明細書中の例７〜９を参照されたい。
【化１】
2020143300.tif 000003
【０００３】
大学特許の方法に従って調製された式（Ｉ）の単量体を含む上記汚染されたポリマーは、放射性同位体ヨウ化物などのヨウ化物によって処理すると、許容できない濃度の浸出性スズを含有した副生成物を有する、放射標識された、メタ−ヨードベンジルグアニジンまたはＭＩＢＧとしても知られるイオベングアンを生成し得る。
【化２】
2020143300.tif 000004
【０００４】
本出願人らはこの問題を認識しており、理論に拘束されるものではないが、この問題のある原因を特定している。本開示は、かかる原因に対処し、それによって新規且つ所望の組成物ならびにスタニル化ポリマー及び／またはＭＩＢＧなどの放射標識ハロ芳香族化合物の調製及び使用に関する技術を提供する、有用な解決法を説明する。
【０００５】
例えば、本明細書に記載されるように、本出願人らは、大学特許に記載される方法と比較して改良された、式（Ｉ）の単量体を含むポリマーの調製方法を開発しており、該方法は、式（Ｉ）の単量体を含むポリマー中の浸出性スズを含有する副生成物の当初濃度を最小化する。
【０００６】
また、本出願人らは、大学特許に記載される方法と比較して改良された、式（Ｉ）の単
量体を含むポリマーの精製方法を開発しており、該方法は、式（Ｉ）の単量体を含む精製されたポリマー中の浸出性スズを含有する副生成物の濃度を最小化する。
【０００７】
加えて、本出願人らは、式（Ｉ）の単量体を含むポリマーが、驚くべきことに水分、Ｏ２及び／または周囲温度及び高温に敏感であることを見出した。実際に、本出願人らは、水分、Ｏ２の存在下で、及び／または周囲温度及び高温において、上記ポリマーが徐々に且つ連続的に分解し、そのようにして浸出性スズを含有するフラグメントの濃度が上昇していくことを見出した。本明細書の例８を参照されたい。
【０００８】
本明細書に記載されるように、本出願人らは、例えば、式（Ｉ）の単量体を含む精製されたポリマー中における浸出性スズを含有する副生成物の生成及び／または存在を最小にする、窒素などの不活性ガス下、任意選択で低温（例えば−２０℃）にて、式（Ｉ）の単量体を含むポリマーを保存する方法を始めとする、様々な改良した技術を開発している。
【０００９】
したがって、いくつかの態様において、ポリマーの調製物であって、上記ポリマーが式（Ｉ）：
【化３】
2020143300.tif 000005
の単量体またはその薬学的に許容される塩を含み、該調製物中に存在する浸出性スズの濃度が約０ｐｐｍ〜約１５０ｐｐｍの範囲内である上記調製物が提供される。
【００１０】
いくつかの態様において、本開示は式（Ｉ）の単量体を含むポリマーの開示される調製物を含むキットを提供する。
【００１１】
いくつかの態様において、本開示は、式（Ｉ）の単量体を含むポリマーの開示される調製物に、ヨウ素もしくはヨウ化物塩を接触させることによって生成するＭＩＢＧまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
いくつかの態様において、本開示は精製されたポリマー組成物の提供方法または調製方法を提供する。
【００１３】
いくつかの態様において、本明細書に記載の開示されるポリマー調製物に、ヨウ化物塩を接触させることを含む、メタ−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）またはその薬学的に許容される塩の調製方法が提供される。
【００１４】
本開示は、とりわけ、本明細書に記載のポリマーを含む調製物の製造、精製、保存及び／または分析のための様々な技術を提供する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本開示は、大学特許に記載されるものなどの先行の方法論に由来し得る調製物と比較して、（１種もしくは複数種の汚染物質または望ましからざる構造の濃度の低下などの）１種または複数種の望ましい特性を再現可能に示すポリマー
調製物、及びそれらを提供するための技術を提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、本開示は、関連するポリマー調製物及び／または放射標識ハロ芳香族化合物の合成、精製、及び／または保存のための先行技術の１または複数の態様に関する問題の原因を特定する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の単量体を含むポリマーの調製物を製造、精製及び／または保存するために用いられる、１または複数の先行の合成方法論において用いられる反応ステップ及び／または精製及び保存プロトコルに対する改良を提供する。
【００１８】
いくつかの態様において、
（ａ）メタ−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）：
【化４】
2020143300.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉ）：
【化５】
2020143300.tif 000007
の単量体もしくはその薬学的に許容される塩を含むポリマーの調製物であり、含まれる浸出性スズの濃度が０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍである、式（Ｉ）の単量体を含む上記ポリマーの上記調製物に、ヨウ化物塩を接触させることによって生成する上記ＭＩＢＧまたは上記その塩と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと
を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む方法が提供される。
【００１９】
上記方法のいくつかの実施形態において、上記医薬組成物が投与時に含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】米国特許第７，６５８，９１０号に記載される方法に従って製造された式（Ｉ）の単量体を含むポリマーに関する、典型的な二峰性粒径分布を示す図である。粒径は公知の湿式分散レーザー回折法に基づいて測定した。上記二峰性粒径分布の平均径は３２．６４μｍであることが判った。
【図２】例１〜６などの本明細書に記載の方法に従って製造された式（Ｉ）の単量体を含むポリマーの典型的な粒径分布を示す図である。粒径は公知の湿式分散レーザー回折法に基づいて測定した。Ｄｖ１０、Ｄｖ５０及びＤｖ９０の平均の試験結果を以下の表に示す。
【表Ａ】
2020143300.tif 000008
【発明を実施するための形態】
【００２１】
放射標識ハロ芳香族化合物
特定の放射標識ハロ芳香族化合物が、核医学において有用であることが判っている。例えば、ＭＩＢＧは診断薬または治療薬として使用するために、ヨウ素で放射標識することができる。特に、放射標識ＭＩＢＧはＭＩＢＧスキャンと呼ばれるシンチグラフィー法で用いられる。異なる用途に対して異なるヨウ素放射性同位体を用いてＭＩＢＧを標識する。例えば、ヨウ素−１２３（例えば、ＡｄｒｅＶｉｅｗ（登録商標）イオベングアンI−
１２３）は、一般的に画像診断目的（例えば、心臓または腫瘍の画像診断用）に用いられ、ヨウ素−１３１（例えば、Ａｚｅｄｒａ（登録商標）イオベングアンI−１３１）はよ
り長寿命で且つより高い放射強度を与え、一般的には治療用途（例えば、腫瘍の治療におけるような、組織破壊が所望される場合）に用いられるが、造影剤として用いることもできる。イオベングアンはアドレナリン作動性組織に局在化し、したがって、例えば、褐色細胞腫、傍神経節腫、神経芽細胞腫及び／または他の神経内分泌腫瘍などの腫瘍を標的とするために用いることができる。
【００２２】
同位体標識ＭＩＢＧを非放射性の非放射性ＭＩＢＧに対して相対的に高収率で生成させることが望ましい。とりわけ、ＭＩＢＧの注入による患者の治療に際しては、非放射性の非放射性「担体」ＭＩＢＧ分子が存在すると、放射標識ＭＩＢＧの取込みが阻害され、その結果、例えば、腫瘍の照射が低下し及び／または心臓血管への副作用の危険性が増大する場合があることが認知されている。したがって、非放射性ＭＩＢＧに対して相対的に高濃度の放射標識ＭＩＢＧの投与は、少なくとも２の重要な利点を提供する。すなわち、腫瘍によるより多くの取込み及び、例えば、ＭＩＢＧ注入中の多くの場合に発生し得る、高血圧、悪心または嘔吐などの副作用の頻度または重篤度の低減などの、薬理学的毒性の低減である。
【００２３】
ＭＩＢＧの注入
同位体標識イオベングアンを高収率で生成させるための努力により、放射性ヨウ化物と容易に交換するために十分な反応性を有する有機スズ前駆体を使用するに至った。例えば、米国特許第５，５６５，１８５号は、以下のスキーム１に示す式（ＩＩ）の低分子トリアルキルアリールスズ前駆体のヨード脱スタニル化（ｉｏｄｏｄｅｓｔａｎｎｙｌａｔｉｏｎ）によるＭＩＢＧの放射標識化プロセスを開示する。しかしながら、このプロセスは、スズを含有する副生成物が生成し、これらが放射標識ＭＩＢＧと共に溶液中に浸出するために非実用的である。これらの有毒なスズ含有汚染物質は放射標識ＭＩＢＧから分離することが困難である。
【化６】
2020143300.tif 000009
【００２４】
浸出性有機スズ化合物は毒性が強い。トリブチルスズ含有化合物（例えば、水素化トリブチルスズまたはトリブチルオキシド）はかつて、海洋船舶の効率を改善するための海洋の抗生物付着剤として広く使用されていたが、これらの化合物の毒性に対する懸念により、国際海事機関による全世界的な禁止に至っている。いくつかの報告は、リットル当たり１ナノグラムという低濃度における海洋生物への負の生物学的影響を記述している。Ｇａｊｄａ，  Ｍ．  ａｎｄ  Ｊａｎｃｓｏ，  Ａ．  （２０１０）  “Ｏｒｇａｎｏｔｉｎｓ，  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，  ｕｓｅ，  ｓｐｅｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ”  Ｍｅｔａｌ  Ｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｖｏｌ．  ７，  ｐｐ．  １１１−１５２  （Ｅｄｓ．  Ａ．  Ｓｉｇｅｌ，  Ｈ．  Ｓｉｇｅｌ，  Ｒ．Ｋ．Ｏ．  Ｓｉｇｅｌ），  ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｔｈｏｍａｓ  Ｇｒａｈａｍ  Ｈａｕｓｅを参照されたい。
【００２５】
米国特許第７，６５８，９１０号はこの問題に対する解決策、特に式（Ｉ）の単量体を含む上記のスタニル化ポリマー、及び単量体（Ｉ）を含む上記ポリマーからのＭＩＢＧのヨード脱スタニル化によるＭＩＢＧの放射標識化プロセスを記術する。原理的には、単量体（Ｉ）を含む上記ポリマー前駆体のヨード脱スタニル化によって放射標識ＭＩＢＧが溶液中に放出される一方、有毒なスズ含有副生成物は不溶性ポリマーに結合したままである。本開示は、実際には浸出性スズを含有する副生成物が上記ポリマーと共に副生し、放射標識ＭＩＢＧの調製物中に望ましからざる濃度で残り得るとの洞察を包含する。本発明は、実質的に汚染物質を含まない、式（Ｉ）の単量体を含むスタニル化ポリマー、及びＭＩＢＧ治療薬（例えば、放射標識ＭＩＢＧ、特に、I−１２３または、特定の実施形態にお
いてはI−１３１などの放射性ヨウ素で標識されたＭＩＢＧ）の改良された調製物が必要
とされているとの洞察を提供する。
【００２６】
ポリマー調製物
議論したように、本出願人らは、例えば大学特許に記載されるものを始めとする先行技術に従って製造される式（Ｉ）の単量体を含むポリマーの調製物は、一般に許容できない濃度の浸出性スズで汚染されていること、更には、かかる濃度は一般的に経時的に増加することを見出した。本明細書に記載されるように、本出願人らは、大学特許に記載される反応の一部を改変し、更に、式（Ｉ）の単量体を含むポリマーの調製物中の浸出性スズの濃度を効果的に低減し、且つ得られるＭＩＢＧ治療薬及び該治療薬を含む医薬組成物中の浸出性スズの濃度を効果的に低減する精製プロトコル及び保存条件を開発した。
【００２７】
いくつかの態様において、式（Ｉ）：
【化７】
2020143300.tif 000010
の単量体またはその薬学的に許容される塩を含むポリマーの調製物が提供される。
【００２８】
本明細書では、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒト及び下等動物の組織に接触させて用いることに適した塩をいい、合理的な利益／危険性比に見合うものである。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書に援用されるＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，  １-１９に、薬学的に許容される塩を詳細に記述する。本発明の化合
物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機及び有機の酸ならびに塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法を用いることによって生成させたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００２９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のポリマーの調製物は、１種または複数種の塩の形態、特には、薬学的に許容される塩の形態（例えば、アミノ基の薬学的に許容される塩を含む）の単量体を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は塩酸（ＨＣｌ）塩であり、式（Ｉａ）の単量体を含むポリマーを与える。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は酢酸（ＨＯＡｃ）塩であり、式（Ｉｂ）の単量体を含むポリマーを与える。
【化８】
2020143300.tif 000011
【００３０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のポリマーは、少なくとも一部において、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2020143300.tif 000012
に示すホモポリマーセグメントを含み、式中、ｎは２〜１，０００，０００である。いくつかの実施形態において、ｎは１００〜１００，０００である。いくつかの実施形態において、ｎは５００〜１００，０００である。いくつかの実施形態において、ｎは５００〜５０，０００である。いくつかの実施形態において、ｎは５００〜１０，０００である。いくつかの実施形態において、ｎは５００〜１，０００である。いくつかの実施形態において、ｎは１００〜５００である。いくつかの実施形態において、ｎは２〜１００である。いくつかの実施形態において、ポリマーは架橋されている。
【００３１】
浸出性スズの濃度の低減
本明細書で提供される技術は、浸出性スズの濃度が低いポリマー調製物の調製及び／または維持を可能にする。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、例えば、大学特許に記載されるものを始めとする従来技術を用いて確実に得られる組成物と比較して、低い浸出性スズの濃度を有する。
【００３２】
本明細書では、用語「浸出性スズ」、「浸出性スズを含有する副生成物」及び「スズ含有フラグメント」は同義で用いられ、水（例えば、水溶液）または有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ヘキサン、アセトン、トルエンもしくはアセトニトリル）に可溶な、またはこれらと混和性のスズ塩あるいはスズ含有化合物をいう。例えば、本明細書で言及される浸出性スズ成分としては、水及び／または有機溶媒による処理または洗浄の際にポリマーから洗い流される、式（Ｉ）の単量体を含むポリマー由来のスズ含有フラグメントを挙げることができる。式（Ｉ）の単量体を含むポリマーのいくつかの実施形態において、浸出性スズを含有する副生成物は２，０００ダルトン未満の分子量を有する。いくつかの実施形態において、浸出性スズを含有する副生成物は１，０００ダルトン未満の分子量を有する。いくつかの実
施形態において、浸出性スズを含有する副生成物は５００ダルトン未満の分子量を有する。いくつかの実施形態において、浸出性スズを含有する副生成物の少なくとも一部はジ−ブチル−スズを含有する置換基を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約０ｐｐｍ〜約８５０ｐｐｍの範囲内である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約８５０ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約８００ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約７５０ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約７００ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約６５０ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約６００ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約５５０ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約５００ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約４５０ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約４００ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約３５０ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約３００ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約２５０ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約２００ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約１５０ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は約０ｐｐｍ〜約１５０ｐｐｍの範囲内である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の単量体を含むポリマーを含む調製物が含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜１４０ｐｐｍである。いくつかの実施形態において、上記調製物が含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜１３０ｐｐｍである。いくつかの実施形態において、上記調製物が含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜１２０ｐｐｍである。いくつかの実施形態において、上記調製物が含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜１１０ｐｐｍである。いくつかの実施形態において、上記調製物が含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜１００ｐｐｍである。いくつかの実施形態において、上記調製物が含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜９０ｐｐｍである。いくつかの実施形態において、上記調製物が含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜８０ｐｐｍである。いくつかの実施形態において、上記調製物が含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜７０ｐｐｍである。いくつかの実施形態において、上記調製物が含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜６０ｐｐｍである。いくつかの実施形態において、上記調製物が含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜５０ｐｐｍである。いくつかの実施形態において、上記調製物が含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜４０ｐｐｍである。いくつかの実施形態において、上記調製物が含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜３０ｐｐｍである。いくつかの実施形態において、上記調製物が含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜２０ｐｐｍである。いくつかの実施形態において、上記調製物が含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜１０ｐｐｍである。
【００３４】
本出願人らは、式（Ｉ）の単量体を含むポリマー中の浸出性スズの濃度が、経時的に及び／または水分、温度及びＯ２の１もしくは複数への曝露に際して増加し得ることを見出した。いくつかの実施形態において、低い浸出性スズの濃度を有する本明細書に記載の提供されるポリマー調製物は、適当な保存条件下で、該調製物の低い浸出性スズの濃度を長期間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の提供されるポリマー調製物には、経時的な浸出性スズの濃度の上昇が生じるが、公知のポリマー調製物（例えば、
米国特許第７，６５８，９１０号のもの）が経時的に浸出性スズの濃度を生じるよりも、有意により生じ難い及び／またはより低い速度で生じる。
【００３５】
いくつかの特定の実施形態において、提供されるポリマー調製物は、−２０℃で保存される場合には低いスズの濃度を維持し、いくつかのかかる実施形態において、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、またはそれを越える期間、上記低いスズの濃度は約８５０ｐｐｍ未満、約８００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約７００ｐｐｍ未満、約６５０ｐｐｍ未満、約６００ｐｐｍ未満、約５５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４５０ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３５０ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０未満、約２０ｐｐｍ未満、及び／または約１０ｐｐｍ未満の濃度である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は、約４０℃、２０℃、０℃、−１０℃または−２０℃において、少なくとも６ヶ月間、約８５０ｐｐｍ未満、約８００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約７００ｐｐｍ未満、約６５０ｐｐｍ未満、約６００ｐｐｍ未満、約５５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４５０ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３５０ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１４０ｐｐｍ未満、約１３０ｐｐｍ未満、約１２０ｐｐｍ未満、約１１０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満であるか、またはそれよりも低い。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、Ｎ２などの不活性ガス下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約１ヶ月〜約６ヶ月間、または約６ヶ月間保存される。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、相対湿度が１％〜２５％、２５％〜５０％、５０％〜７５％、７５％〜９０％、またはそれを越える空気下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約１ヶ月〜約６ヶ月間、または約６ヶ月間保存される。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、相対湿度が約６０％である空気下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約１ヶ月〜約６ヶ月間、または約６ヶ月間保存される。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、相対湿度が約７５％である空気下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約１ヶ月〜約６ヶ月間、または約６ヶ月間保存される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は、約４０℃、２０℃、０℃、−１０℃または−２０℃において、少なくとも１年間、約８５０ｐｐｍ未満、約８００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約７００ｐｐｍ未満、約６５０ｐｐｍ未満、約６００ｐｐｍ未満、約５５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４５０ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３５０ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１４０ｐｐｍ未満、約１３０ｐｐｍ未満、約１２０ｐｐｍ未満、約１１０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満であるか、またはそれよりも低い。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、Ｎ２などの不活性ガス下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約６ヶ月〜約１年間、または約１年間保存される。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、相対湿度が１％〜２５％、２５％〜５０％、５０％〜７５％、７５％〜９０％、またはそれを越える空気下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約６ヶ月〜約１年間、または約１年間保存される。いくつかの
実施形態において、提供されるポリマー調製物は、相対湿度が約６０％である空気下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約６ヶ月〜約１年間、または約１年間保存される。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、相対湿度が約７５％である空気下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約６ヶ月〜約１年間、または約１年間保存される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は、約４０℃、２０℃、０℃、−１０℃または−２０℃において、少なくとも２年間、約８５０ｐｐｍ未満、約８００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約７００ｐｐｍ未満、約６５０ｐｐｍ未満、約６００ｐｐｍ未満、約５５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４５０ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３５０ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１４０ｐｐｍ未満、約１３０ｐｐｍ未満、約１２０ｐｐｍ未満、約１１０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満であるか、またはそれよりも低い。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、Ｎ２などの不活性ガス下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約１年〜約２年間、または約２年間保存される。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、相対湿度が１％〜２５％、２５％〜５０％、５０％〜７５％、７５％〜９０％、またはそれを越える空気下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約１年〜約２年間、または約２年間保存される。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、相対湿度が約６０％である空気下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約１年〜約２年間、または約２年間保存される。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、相対湿度が約７５％である空気下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約１年〜約２年間、または約２年間保存される。
【００３９】
いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は、約４０℃、２０℃、０℃、−１０℃または−２０℃において、少なくとも３年間、約８５０ｐｐｍ未満、約８００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約７００ｐｐｍ未満、約６５０ｐｐｍ未満、約６００ｐｐｍ未満、約５５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４５０ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３５０ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１４０ｐｐｍ未満、約１３０ｐｐｍ未満、約１２０ｐｐｍ未満、約１１０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満であるか、またはそれよりも低い。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、Ｎ２などの不活性ガス下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約２年〜約３年間、または約３年間保存される。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、相対湿度が１％〜２５％、２５％〜５０％、５０％〜７５％、７５％〜９０％、またはそれを越える空気下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約２年〜約３年間、または約３年間保存される。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、相対湿度が約６０％である空気下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約２年〜約３年間、または約３年間保存される。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、相対湿度が約７５％である空気下で、上記の温度のいずれか１または任意の２の間の温度で約２年〜約３年間、または約３年間保存される。
【００４０】
不活性雰囲気
本出願人らは、式（Ｉ）の単量体を含むポリマー及び／またはスズを含有するその合成
前駆体を空気及び／またはＯ２に暴露することで、該ポリマー由来のスズ含有フラグメントが分解し、ポリマー調製物中の浸出性スズの濃度が上昇し得ることを見出している。この知見により、特定の先行の調製技術に関する問題の原因の特定が実現する。
【００４１】
この知見に照らして、本出願人らは、不活性雰囲気条件下に本明細書に記載のポリマー調製物を維持することで、一定の望ましく且つ有益な利点を提供することができることを認識した。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、不活性ガス下に維持された（例えば、不活性ガス下の容器に封入された）ポリマー調製物を提供する。いくつかの実施形態において、上記不活性ガスは窒素である。いくつかの実施形態において、上記不活性ガスはアルゴンである。
【００４２】
水分の低減
本出願人らは更に、式（Ｉ）の単量体を含むポリマー、及び／またはスズを含有するその合成前駆体を水分に暴露することで、該ポリマー由来のスズ含有フラグメントが分解し、ポリマー調製物中の浸出性スズの濃度が上昇し得ることを見出している。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、含有する水が、例えば当該調製物中のポリマーの重量％に対して、２．０重量％未満であるポリマー調製物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、含有する水が、例えば当該調製物中のポリマーの重量％に対して、１．５重量％未満、約１．４重量％未満、約１．３重量％未満、約１．２重量％未満、約１．１重量％未満、約１．０重量％未満、約０．９重量％未満、約０．８重量％未満、約０．７重量％未満、約０．６重量％未満、約０．５重量％未満、約０．４重量％未満、約０．３重量％未満、約０．２重量％未満、または約０．１重量％未満、もしくは約０．０５重量％未満であるポリマー調製物を提供する。
【００４３】
溶媒不含有
本出願人らはまた、式（Ｉ）の単量体を含む上記ポリマー、及びスズを含有するその前駆体を有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ヘキサン、アセトン、トルエンまたはアセトニトリル）に暴露することで、該ポリマー由来のスズ含有フラグメントが分解し、浸出性スズの濃度が上昇し得ることも見出している。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の単量体を含む上記ポリマーを含む上記調製物の含有する有機溶媒は、例えば当該調製物中のポリマーの重量％に対して、約０．５重量％未満である。いくつかの実施形態において、上記調製物が含む有機溶媒は、例えば当該調製物中のポリマーの重量％に対して、約０．４重量％未満、約０．３重量％未満、約０．２重量％未満、約０．１重量％未満である。
【００４４】
純粋な及び／または安定なポリマー
本開示において提供される洞察及び技術によって、実質的に純粋なポリマー調製物の製造及び／または維持が可能になり、従って、実質的に純粋なポリマー調製物が提供される。
【００４５】
例えば、いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の単量体、またはそれらの塩を含むポリマーの実質的に純粋な調製物を提供する。いくつかの実施形態において、純粋な調製物とは、該調製物中の単量体の少なくとも９０重量％が、式（Ｉ）の構造またはその塩を有するとの点で特徴付けられる。いくつかの実施形態において、上記調製物中の単量体の少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％またはそれを越える量が、式（Ｉ）の構造またはその塩を有する。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本開示は、選択された条件下で指定された期間にわたって、式（Ｉ）の構造を有する単量体またはその塩のパーセンテージが上記に指定された濃
度を上回った状態を維持するとの点で、長期間安定な純粋なポリマー調製物を提供する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、上記調製物は、−２０℃において少なくとも６ヶ月間、少なくとも９５重量％の、式（Ｉ）の単量体、またはその塩を含むポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記調製物は、−２０℃において少なくとも１年間、少なくとも９５重量％の、式（Ｉ）の単量体、またはその塩を含むポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記調製物は、−２０℃において少なくとも２年間、少なくとも９５重量％の、式（Ｉ）の単量体、またはその塩を含むポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記調製物は、−２０℃において少なくとも３年間、少なくとも９５重量％の、式（Ｉ）の単量体、またはその塩を含むポリマーを含む。
【００４８】
他の関連する実施形態において、上記調製物は、−２０℃において少なくとも６ヶ月間、少なくとも９８重量％の、式（Ｉ）の単量体、またはその塩を含むポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記調製物は、−２０℃において少なくとも１年間、少なくとも９８重量％の、式（Ｉ）の単量体、またはその塩を含むポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記調製物は、−２０℃において少なくとも２年間、少なくとも９８重量％の、式（Ｉ）の単量体、またはその塩を含むポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記調製物は、−２０℃において少なくとも３年間、少なくとも９８重量％の、式（Ｉ）の単量体、またはその塩を含むポリマーを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるポリマー調製物（例えば、純粋なポリマー調製物）は、単量体式（Ｉ）を含む意図しない副生成物ポリマーを実質的に含まない。いくつかの特定の実施形態において、かかる提供されるポリマー調製物は、式（ＩＶ）及び／または（Ｖ）：
【化１０】
2020143300.tif 000013
の単量体またはそれらの薬学的に許容される塩、及び／またはそれらを含むポリマーを実質的に含まない。
【００５０】
いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物が含有する式（ＩＶ）の単量体、式（Ｖ）の単量体、もしくはそれらの両方、またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、それらの約最大濃度未満である。いくつかの実施形態において、上記最大濃度は約０．５重量％である。すなわち、いくつかの実施形態において、本発明は、その中に存在する式（ＩＶ）の構造を有する単量体、またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度が、該ポリマー中の式（Ｉ）の構造を有する単量体の重量％に対して、約０．５重量％未満であるポリマー調製物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、その中に存在する式（Ｖ）の構造を有する単量体、またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度が、該ポリマー中の式（Ｉ）の構造を有する単量体の重量％に対して、約０．５重量％未満であるポリマー調製物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、その中に存在する式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）の構造を有する単量体、またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度が、該ポリマー中の式（Ｉ）の構造を有する単量体の重量％に対して、約０
．５重量％未満であるポリマー調製物を提供する。いくつかの実施形態において、上記最大濃度は、約０．４％、０．３％、０．２％、０．１％であるかまたはそれよりも低い。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の単量体を含むポリマー調製物であって、上記ポリマー中の上記単量体の少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％またはそれを越える量が式（Ｉ）の単量体である、上記調製物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の単量体を含むポリマー調製物であって、式（ＩＶ）または式（Ｖ）の単量体が、上記ポリマー中の単量体の０．５％以下、０．４％以下、０．３％以下、０．２％以下、０．１％以下であるかまたはそれよりも少ない、上記調製物を提供する。
【００５２】
キット
本明細書に記載のように、本出願人らは、式（Ｉ）の単量体を含むポリマー、及び／またはスズを含有するその合成前駆体を空気、Ｏ２、水分、有機溶媒及び／または周囲温度もしくは高温に暴露することで、該ポリマー由来のスズ含有フラグメントが分解し、ポリマー調製物中の浸出性スズの濃度が上昇し得ることを見出している。とりわけ、本出願人らは、かかる分解を最小限に抑える条件下でポリマー調製物を維持するための戦略を開発した。
【００５３】
例えば、いくつかの実施形態において、本発明は、ポリマー調製物を、該調製物の製造から、該調製物がＭＩＢＧを調製するために用いられる及び／またはＭＩＢＧに転化されるまでの一部または全ての時間の間、不活性ガス下で保存するための技術を提供する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１１】
2020143300.tif 000014
の構造を有する単量体またはその薬学的に許容される塩を含むポリマーの調製物であって、該調製物中のポリマーはｎの単量体を含み、浸出性スズの濃度が約０ｐｐｍ〜約１５０ｐｐｍの間である低い濃度であり、該ポリマー調製物を不活性ガス下で収納する１または複数の容器を更に備えるキット中で提供される、上記調製物を提供する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、提供されるキットは本明細書に記載のポリマー調製物のいずれかを含むことができる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、上記薬学的に許容される塩は、塩酸（ＨＣｌ）塩である。他の実施形態において、上記薬学的に許容される塩は酢酸（ＨＯＡｃ）塩である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、提供されるキット中に備えられる容器はポリマー調製物を窒素下で収納する。いくつかの実施形態において、提供されるキット中に備えられる容器はポリマー調製物をアルゴン下で収納する。
【００５７】
いくつかの実施形態において、提供されるキットに備えられる容器はガラスバイアルである。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルはＩ型ホウケイ酸ガラスまたは
ＩＩＩ型ソーダ石灰ガラス製である。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは緑色または褐色などに着色されている。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは、約０．１ｍＬ〜１．０ｍＬ、１．０ｍＬ〜２．０ｍＬ、２．０ｍＬ〜５．０ｍＬ、５．０ｍＬ〜１０．０ｍＬ、１０．０ｍＬ〜２０．０ｍＬ、２０．０ｍＬ〜３０．０ｍＬ、２０．０ｍＬ〜４０．０ｍＬ、４０．０ｍＬ〜５０．０ｍＬ、またはそれを越える容積を有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約２．０ｍＬの容積を有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約１０〜５０ｍｍの高さを有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約３０〜４０ｍｍの高さを有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは、約３５ｍｍの高さを有していてもよい。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約５〜１０ｍｍの内径を有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約７〜８ｍｍの内径有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは、５〜２５ｍｍの外径を有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約１０〜２０ｍｍの外径を有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約１２〜１３ｍｍの外径を有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約１６ｍｍの外径を有する。
【００５８】
いくつかの実施形態において、提供されるキットに備えられる容器はガラスバイアルであって、該バイアルを密封し、密封した該バイアルの内部から窒素などの不活性ガスが漏れることを実質的に防止する、高分子材またはゴム（例えば合成ゴム）の栓または閉止具を有する上記バイアルである。いくつかの実施形態において、上記高分子材の栓は合成ゴム製である。いくつかの実施形態において、上記高分子材の栓はブロモブチルポリマー製である。いくつかの実施形態において、ブロモブチル製の栓などの上記高分子材の栓はフッ素化ポリマーコーティングによって被覆され、該コーティングは例えば噴霧乾燥コーティングプロセスによって上記栓に塗布され、該被覆された栓を実質的に化学的に不活性にする。
【００５９】
いくつかの実施形態において、提供されるキットに備えられるガラスバイアルなどの上記容器は、密封した該バイアルの内部から窒素などの不活性ガスが漏れることを実質的に防止するゴム製セプタムで密封される。いくつかの実施形態において、提供されるキットに備えられる容器は、容積が約２．０ｍＬ、高さが約３５ｍｍ、外径が約１２〜１６ｍｍの間の、Ｉ型ホウケイ酸ガラス製の褐色ガラスバイアルである。いくつかの実施形態において、上述の褐色ガラスバイアルはブロモブチルポリマー製の高分子材の栓で密封され、但し、該栓はフッ素化ポリマーコーティングによって被覆され、該コーティングの厚さは約１０μｍ〜約２０μｍである。いくつかの実施形態において、上記ゴム製セプタムはアルミニウム製密閉具によりガラスバイアルに固定される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、提供されるキット及び／または該キット中に備えられる容器は、当該キットを周囲温度よりも低温（例えば、２０℃、０℃、−１０℃もしくは−２０℃）に冷却するための、ドライアイスなどの手段、または冷凍装置を備える。
【００６１】
いくつかの実施形態において、提供されるキットは使用説明書を備える。
【００６２】
いくつかの実施形態において、提供されるキットは、本明細書に記載のポリマー調製物を、該調製物の（例えば、浸出性スズ濃度の濃度に関する及び／または、例えば本明細書に記載の意図しない副生成物に関する）安定性を維持しつつ、長期間にわたって保存することを可能にする。いくつかの実施形態において、安定性は−２０℃で、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、またはそれを越える期間維持される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、提供されるキットは、ポリマー調製物中の、式（Ｉ）の
構造を有する単量体、またはその薬学的に許容される塩の最小のパーセンテージに関する安定性を維持する。いくつか実施形態において、かかるパーセンテージは、少なくとも９６％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％であるか、またはそれを越える。
【００６４】
いくつかの実施形態において、提供されるキットは、１種または複数種の意図しない副生成物の最大濃度に関する安定性を維持する。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるキットは、式（ＩＶ）の構造を有する単量体、またはそれらの薬学的に許容される塩の最大のパーセンテージ及び／または式（Ｖ）の構造を有する単量体、またはそれらの薬学的に許容される塩の最大のパーセンテージ、あるいはそれらの両方に関する安定性を維持する。いくつかの実施形態において、かかる最大のパーセンテージは、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満である、またはそれよりも低い。
【００６５】
いくつかの実施形態において、提供されるキットは、浸出性スズの含有量の最大濃度に関して安定性を維持する。いくつかの実施形態において、かかる最大濃度は、約１５０ｐｐｍ未満約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満約２５ｐｐｍ未満であるか、またはそれよりも低い。
【００６６】
上記キットのいくつかの実施形態において、ポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は、−２０℃において少なくとも６ヶ月間、約１５０ｐｐｍ未満、約１４０ｐｐｍ未満、約１３０ｐｐｍ未満、約１２０ｐｐｍ未満、約１１０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満であるか、またはそれよりも低い。
【００６７】
上記キットのいくつかの実施形態において、ポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は、−２０℃において少なくとも６ヶ月間、約２０ｐｐｍ未満である。
【００６８】
上記キットのいくつかの実施形態において、ポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は、−２０℃において少なくとも９ヶ月間、約１５０ｐｐｍ未満、約１４０ｐｐｍ未満、約１３０ｐｐｍ未満、約１２０ｐｐｍ未満、約１１０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満であるか、またはそれよりも低い。
【００６９】
上記キットのいくつかの実施形態において、ポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は、−２０℃において少なくとも９ヶ月間、約２０ｐｐｍ未満である。
【００７０】
上記キットのいくつかの実施形態において、ポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は、−２０℃において少なくとも１年間、約１５０ｐｐｍ未満、約１４０ｐｐｍ未満、約１３０ｐｐｍ未満、約１２０ｐｐｍ未満、約１１０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満であるか、またはそれよりも低い。
【００７１】
上記キットのいくつかの実施形態において、ポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は、−２０℃において少なくとも１年間、約２０ｐｐｍ未満である。
【００７２】
上記キットのいくつかの実施形態において、ポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は、−２０℃において少なくとも２年間、約１５０ｐｐｍ未満、約１４０ｐｐｍ未満、約
１３０ｐｐｍ未満、約１２０ｐｐｍ未満、約１１０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満であるか、またはそれよりも低い。
【００７３】
上記キットのいくつかの実施形態において、ポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は、−２０℃において少なくとも２年間、約２０ｐｐｍ未満である。
【００７４】
上記キットのいくつかの実施形態において、ポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は、−２０℃において少なくとも３年間、約１５０ｐｐｍ未満、約１４０ｐｐｍ未満、約１３０ｐｐｍ未満、約１２０ｐｐｍ未満、約１１０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満であるか、またはそれよりも低い。
【００７５】
上記キットのいくつかの実施形態において、ポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は、−２０℃において少なくとも３年間、約２０ｐｐｍ未満である。
【００７６】
上記キットのいくつかの実施形態において、上記ポリマー調製物が含有する水の濃度は、例えば当該調製物中のポリマーの重量％に対して、２．０重量％未満の水である。上記キットのいくつかの実施形態において、上記ポリマー調製物が含有する水は、例えば当該調製物中のポリマーの重量％に対して、１．５重量％未満の水、約１．４重量％未満の水、約１．３重量％未満の水、約１．２重量％未満の水、約１．１重量％未満の水、約１．０重量％未満の水、約０．９重量％未満の水、約０．８重量％未満の水、約０．７重量％未満の水、約０．６重量％未満の水、約０．５重量％未満の水、約０．４重量％未満の水、約０．３重量％未満の水、約０．２重量％未満の水、または約０．１重量％未満の水、もしくは約０．０５重量％未満である。
【００７７】
ＭＩＢＧ組成物及び式（ＶＩ）の化合物を含む組成物
本発明は、とりわけ、例えば、ＭＩＢＧ組成物、及び式（ＶＩ）：
【化１２】
2020143300.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１は放射性同位体標識である。）を含む組成物の製造のために、本明細書に記載のポリマー調製物を利用する技術を提供する。
【００７８】
本明細書では、用語Ｒ１の「放射性同位体標識」とは、当該放射性同位体標識を含む化合物もしくは組成物の検出を可能にする原子またはイオンの放射性同位体を意味すること意図する。上記放射性同位体標識としては、フッ化物（１８Ｆ）、臭化物（７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、８０Ｂｒ、８２Ｂｒ、８３Ｂｒ、８４Ｂｒ、８５Ｂｒ、８６Ｂｒ、８７Ｂｒ、８８Ｂｒ、８９Ｂｒもしくは９０Ｂｒ）、ヨウ化物（１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、またはアスタチン（２０９Ａｔ、２１０Ａｔもしくは２１１Ａｔ）のいずれか１種を含む放射性ハロゲン同位体（すなわち、原子または
イオン）が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は１８Ｆである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、８０Ｂｒ、８２Ｂｒ、８３Ｂｒ、８４Ｂｒ、８５Ｂｒ、８６Ｂｒ、８７Ｂｒ、８８Ｂｒ、８９Ｂｒまたは９０Ｂｒである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は１２３Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は１２４Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は１２５Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は１３１Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は１２３Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は１３１Ｉである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２０９Ａｔ、２１０Ａｔまたは２１１Ａｔである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は２０９Ａｔである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は２１０Ａｔである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は２１１Ａｔである。
【００８３】
いくつかの態様によれば、ＭＩＢＧ、または式（ＶＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む医薬組成物であって、上記ＭＩＢＧが、本明細書に記載のポリマー調製物、すなわち、式（Ｉ）：
【化１３】
2020143300.tif 000016
の単量体もしくはその薬学的に許容される塩を含むポリマーの調製物に、ヨウ素またはヨウ化物塩を接触させることによって生成する、上記医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、上記ポリマー調製物が含む浸出性スズの濃度は０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、上記ポリマー調製物が有する浸出性スズの濃度は、約１５０ｐｐｍ未満、約１４０ｐｐｍ未満、約１３０ｐｐｍ未満、約１２０ｐｐｍ未満、約１１０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満または約５ｐｐｍ未満である。
【００８５】
更なる態様によれば、
式（ＶＩ）：
【化１４】
2020143300.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む医薬組成物であって、式中、Ｒ１は放射性同位体標識であり、該医薬組成物が含む浸出性スズの濃度が０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍである上記医薬組成物が提供される。
【００８６】
いくつかの実施形態において、メタ−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）：
【化１５】
2020143300.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む医薬組成物であって、該医薬組成物が含む浸出性スズの濃度が０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍである上記医薬組成物が提供される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧ、または式（ＶＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む上記医薬組成物が有する浸出性スズの濃度は、約１５０ｐｐｍ未満、約１４０ｐｐｍ未満、約１３０ｐｐｍ未満、約１２０ｐｐｍ未満、約１１０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満または約５ｐｐｍ未満である。
【００８８】
本明細書においては、本明細書に開示されるいずれかのポリマー調製物中の浸出性スズの濃度をキャラクタライズする方法、及び式（ＶＩ）の化合物またはＭＩＢＧを含むいずれかの開示される医薬組成物中の浸出性スズの濃度をキャラクタライズする方法が記載される。いくつかの実施形態において、かかる方法としては誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）の使用が挙げられる。かかる方法は後述の実施例においてより詳細に説明する。本出願人らは、開示されるいずれかの医薬組成物中の浸出性スズの濃度をキャラクタライズするための方法は、式（ＶＩ）の化合物またはＭＩＢＧの非放射性同位体類似体を含む組成物に対して簡便に行うことができることに留意する。例えば、式（Ｉ）の単量体を含むポリマーを非放射性同位体ヨウ素またはヨウ化物に接触させて、非放射性同位体ＭＩＢＧを生成させてもよく、該ＭＩＢＧを安全にＩＣＰ−ＭＳなどの分析方法に供して、当該非放射性同位体ＭＩＢＧ組成物中の浸出性スズの濃度を定量することができる。かかる濃度は、放射性同位体ヨウ化物から生成する放射性同位体ＭＩＢＧを含む組成物と容易に相関させることができる。
【００８９】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、本明細書に記載のポリマー調製
物、すなわち、式（Ｉ）の単量体を含むポリマーの調製物にハロゲンイオンの放射性同位体を接触させることよって生成する。
【００９０】
提供されるＭＩＢＧ組成物の特定の実施形態において、上記ＭＩＢＧは、本明細書において提供されるポリマー調製物にヨウ化物塩を接触させることによって生成する。
【００９１】
式（ＶＩ）の化合物を含む提供される組成物の特定の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、本明細書において提供されるポリマー調製物にフッ化物、臭化物、ヨウ化物またはアスタチンの放射性同位体を接触させることによって生成する。
【００９２】
特定の実施形態において、提供されるＭＩＢＧ組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物は、それを必要とする患者への投与用に製剤される。
【００９３】
上記医薬組成物のいくつかの実施形態において、上記ヨウ化物塩はヨウ化ナトリウムである。他の実施形態において、上記ヨウ化物塩はＩ−１２３ヨウ化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、上記ヨウ化物塩はＩ−１３１ヨウ化ナトリウムである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、提供されるＭＩＢＧ組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物は、患者への静脈内投与用に製剤される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、提供されるＭＩＢＧ組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物は、例えば、それを必要とする患者への静脈内投与時に、１〜５０ｍＣｉ／ｋｇ、５〜３０ｍＣｉ／ｋｇ、１０〜２５ｍＣｉ／ｋｇまたは約３〜６ｍＣｉ／ｋｇの（例えば、Ｉ−１３１または、Ａｔ−２１１の）放射能を与える画像診断線量として製剤される。いくつかの実施形態において、上記画像診断線量は、例えば、患者が放射線医学の開始基準を満たすかどうかを判定するために、及び／または当該対象に対する線量測定を確立するために用いられる。
【００９６】
いくつかの実施形態において、提供されるＭＩＢＧ組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物は、例えば、それを必要とする患者への静脈内投与時に、５０〜１，０００ｍＣｉ／ｋｇ、１００〜８００ｍＣｉ／ｋｇ、４００〜６００ｍＣｉ／ｋｇまたは約５００ｍＣｉ／ｋｇの（例えば、Ｉ−１３１または、Ａｔ−２１１の）放射能を与える治療線量として製剤される。いくつか実施形態において、上記治療線量に続いて、注入後７日以内に当該患者の画像診断が行われる。いくつかの実施形態において、上記治療線量は、線量測定の評価結果により合理的な理由がある場合には、任意選択により等しく調整される。いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも２、３、４ヶ月後またはそれ以降に、２回目のＭＩＢＧの治療線量を投与されることとなる。
【００９７】
本明細書では、用語「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。いくつかの実施形態において、上記患者は、副腎髄質に発生する、稀であり、アクセスが困難な神経内分泌腫瘍である悪性褐色細胞腫の治療を必要とする。いくつかの実施形態において、上記患者は、神経系及び内分泌系の稀な腫瘍である神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の治療を必要とする。いくつかの実施形態において、上記ＮＥＴは、小児期の最も一般的な頭蓋外の固形がん及び幼児期における最も一般的ながんである神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態において、上記患者は神経芽細胞腫の治療を必要とする小児である。他の実施形態において、上記患者は副腎髄質の神経内分泌腫瘍である褐色細胞腫の治療を必要とする成人である。
【００９８】
用語「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」とは、それと共に製剤される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒ
クルをいう。本発明の医薬組成物において用いることができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらの限定はされない。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の単量体を含むポリマーの上記に開示した調製物のいずれかに、ヨウ化物塩を接触させることによって生成するＭＩＢＧ、またはその薬学的に許容される塩、特にはその酢酸（ＨＯＡｃ）塩を含む医薬組成物を、経口的に、非経口的に、吸入噴霧器によって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔的に、経膣的にまたは移植リザーバを介して投与してもよい。本明細書では、用語「非経口的」は、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技法を含む。上記組成物は静脈内投与されることが好ましい。本発明の組成物の無菌注射剤形は水性または油性の懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適宜の分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当該術分野で公知の技法に従って製剤することができる。上記無菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液であってもよい。
【０１００】
いくつかの実施形態において、上記無菌注射製剤は０．０００１〜０．１ｍｇ／ｍＬの濃度でＭＩＢＧを含む。いくつかの実施形態において、上記無菌注射製剤は０．００１〜０．０１ｍｇ／ｍＬの濃度でＭＩＢＧを含む。いくつかの実施形態において、上記無菌注射製剤は＞９０％または＞９５％の放射化学的純度を有する。いくつかの実施形態において、上記無菌注射製剤は、例えば、２〜２００ｍｇ／ｍＬまたは２０〜２５ｍｇ／ｍＬの濃度でゲンチシン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、上記無菌注射製剤は、例えば、２〜２００ｍｇ／ｍＬまたは４８〜６４ｍｇ／ｍＬの濃度でアスコルビン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、上記無菌注射製剤はゲンチシン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、上記無菌注射製剤は３〜７のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、上記無菌注射製剤は４〜６のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、上記無菌注射製剤は４．５〜５．５のｐＨを有する。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、提供されるＭＩＢＧ組成物（例えば、提供されるポリマー調製物にヨウ化物塩を接触させることによって生成する）、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物は、メタ−ヨードベンジルアミン（ＭＩＢＡ）、メタ−ヨードベンジルビグアニジン（ＭＩＢＢＧ）、及び／またはメタ−ヒドロキシベンジルグアニジン（ＭＨＢＧ）を実質的に含まない（例えば、これらの含有量が２重量％未満）。
【化１６】
2020143300.tif 000019
【０１０２】
いくつかの実施形態において、提供されるＭＩＢＧ医薬組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む医薬組成物が含有するＭＩＢＡは、ＭＩＢＧの重量％に対して約１．０重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＩＢＡは約０．５重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＩＢＡは約０．４重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＩＢＡは約０．３重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＩＢＡは約０．２重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＩＢＡは約０．１重量％未満である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記医薬組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む医薬組成物が含有するＭＩＢＢＧは、ＭＩＢＧの重量％に対して約１．０重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＩＢＢＧは約０．５重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＩＢＢＧは約０．４重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＩＢＢＧは約０．３重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＩＢＢＧは約０．２重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＩＢＢＧは約０．１重量％未満である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記医薬組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む医薬組成物が含有するＭＨＢＧは、ＭＩＢＧの重量％に対して約１．０重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＨＢＧは約０．５重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＨＢＧは約０．４重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＨＢＧは約０．３重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＨＢＧは約０．２重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＨＢＧは約０．１重量％未満である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記医薬組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む医薬組成物が含有するＭＩＢＡ、ＭＩＢＢＧ及び／またはＭＨＢＧは、ＭＩＢＧの重量％に対して約１．０重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＩＢＡ、ＭＩＢＢＧ及び／またはＭＨＢＧは約０．５重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＩＢＡ、ＭＩＢＢＧ及び／またはＭＨＢＧは約０．４重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＩＢＡ、ＭＩＢＢＧ及び／またはＭＨＢＧは約０．３重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＩＢＡ、ＭＩＢＢＧ及び／またはＭＨＢＧは約０．２重量％未満である。いくつかの実施形態において、ＭＩＢＧを含む上記組成物、または式（ＶＩ）の化合物を含む組成物が含有するＭＩＢＡ、ＭＩＢＢＧ及び／またはＭＨＢＧは約０．１重量％未満である。
【０１０６】
ポリマーの合成及び精製
特定の実施形態において、本発明に従って提供されるポリマー調製物は、以下に示すスキーム２の合成方法に従って調製される。
【化１７】
2020143300.tif 000020
【０１０７】
いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は以下のようにして調製される。ヒドリドを用いて二塩化ジ−ｎ−ブチルスズ出発物質を還元する。例１ａ及び１ｂに後述するように、本出願人らは、ＮａＢＨ４による還元が、一般的にＬｉＡｌＨ４を利用する既報の反応よりも迅速であり、安定しており、収率が高いことを見出した。ＮａＢＨ４を用いる還元はより安全であり、スケールアップに対してより適していた。いくつかの実施形態において、温度は０℃〜１０℃の間に維持される。本出願人らは、得られた二水素化ジ−ｎ−ブチルスズが、ＮａＢＨ４による還元からの後処理の際には、ＬｉＡｌＨ４による還元の際よりもより容易に精製されることを見出した。理論に拘束されるものではないが、ＮａＢＨ４による還元時に新たに調製される二水素化ジ−ｎ−ブチルスズは、より純粋なスズ含有出発物質を生成させ、最終的には、浸出性スズを含有するフラグメントがより少ない、より純粋な形態のポリマーに寄与すると考えられる。いくつかの実施形態
において、ＮａＢＨ４による還元の水系での後処理に続いて、粗製二水素化ジ−ｎ−ブチルスズの蒸留による精製が行われる。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、次いで、２，３−ブロモベンジルアミン（Ｉ−６）遊離塩基を、周囲温度で少なくとも約１４時間、トリエチルアミンを含むジクロロメタン中で１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（Ｉ−５）と反応させる。いくつかの実施形態において、得られる懸濁液をろ過し、生成物を含有するろ液を濃縮し、ヘキサンと共にすり潰して副生成物を沈殿させ、該副生成物をろ別して粗製の油状物へと濃縮する。高真空蒸留により精製すると、生成物Ｉ−８が無色の油状物として得られる。
【０１０９】
次のステップでは、シリカで精製したジビニルベンゼン及びＡＩＢＮの存在下、周囲温度でジ−ｎ−ブチルスズジヒドリ（Ｉ−２）を二塩化ジ−ｎ−ブチルスズ（Ｉ−１）と混ぜ合わせて、３，４−（２−ジブチルクロロスタニルエチル）ビニルベンゼン単量体（Ｉ−４）を生成させる。この単量体を、追加のシリカで精製したジビニルベンゼン及びＡＩＢＮと共に、１−オクタノール水溶液中、還流下で懸濁重合させて、ポリマーＩ−７を生成させ、該ポリマーをろ過によって単離し、水洗し、その後、アセトン、メタノール、トルエン及びテトラヒドロフランを含む１種または複数種の溶媒を７用いて、遠心分離による洗浄を行う。
【０１１０】
次のステップは、初めに、テトラヒドロフラン中−６５〜−８０℃での、Ｉ−８と２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液との反応を含む。次いで、ポリマーＩ−７を一度に仕込み、反応を−６５〜−８０℃で１２〜１８時間継続させる。この懸濁液を室温まで加温し、メタノールでクエンチし、シリル保護基の除去のために、１ＭのＨＣｌ水溶液などの酸を用いてｐＨを４〜５に調節する。周囲温度での終夜の撹拌に続いて、次いで、ポリマーＩ−１０を遠心分離によって収取し、メタノール、メタノール／水（１：１）、及び最後にメタノールで洗浄する。
【０１１１】
次に、ポリマーＩ−１０を、トルエン中、５４〜５６℃で約２４〜２６時間、シアナミド及びトリエチルアミンとカップリングさせて、塩化グアニジニウム中間体ポリマー（Ｉａ）を生成させる。該中間体ポリマーを単離し、アセトニトリル、メタノール及び再度アセトニトリルを用いて遠心分離による洗浄を行い、その後真空乾燥する。次いで、１．０Ｍ  酢酸ナトリウムのエタノール：純水（７０：３０）溶液を用いた複数回（例えば８回）の遠心分離による洗浄によって酢酸塩による塩交換を行い、酢酸グアニジニウムポリマー（Ｉｂ）を生成させる。
【０１１２】
得られた式（Ｉ）の単量体を含む上記ポリマーの酢酸塩を多段階精製プロトコルに供する。第一に、得られたポリマー（Ｉｂ）酢酸塩を９５％エタノール水溶液（８×４．３容量）で洗浄し、次いでブフナーフラスコ及びロートを用いた窒素下でのろ過により単離する。ポリマー（Ｉｂ）を周囲温度で真空乾燥する。第二に、減圧を停止し、ポリマー（Ｉｂ）が入ったブフナーロートに窒素ガス及び無水エタノール（４×４．３０容量）を仕込む。窒素下での無水エタノールによる洗浄によってポリマー（Ｉｂ）が更に精製され、湿潤状態のケーキから痕跡量の水が除去される。第三に、ポリマー（Ｉｂ）を、（ｉ）周囲温度及び大気圧における窒素流通下での乾燥、（ｉｉ）減圧下、周囲温度における窒素流通下での乾燥、及び（ｉｉｉ）残留溶媒を駆逐するための減圧下、３０℃〜４０℃における窒素流通下での乾燥を含む多段階乾燥プロセスに供する。ポリマー（Ｉｂ）は過度の熱には敏感であるが、この多段階乾燥プロセスの温和な加熱には耐性を有する。最後に、使用するまでの保存のために、精製されたポリマー（Ｉｂ）を窒素などの不活性ガス下で保存し、場合により−２０℃に冷却する。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、本開示は、エタノール水溶液洗浄、無水エタノール洗浄
、減圧、加熱及び減圧における窒素ガス下での保存を含む多段階精製プロトコルを提供及び／または利用し、式（Ｉ）の単量体を含むポリマーの純度及び安定性を大幅に改善し、その結果、浸出性スズが０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍの濃度に最小化されることが明らかになった。
【０１１４】
いくつかの態様によれば、式（Ｉ）：
【化１８】
2020143300.tif 000021
の単量体またはその薬学的に許容される塩を含むポリマーの精製された組成物の調製方法であって、
上記ポリマーまたはその薬学的に許容される塩を含む調製物を溶媒に接触させ、次いで実質的に全ての上記溶媒を除去して、上記ポリマーまたはその薬学的に許容される塩を含む、溶媒を枯渇させた物質を生成させることによって、上記調製物を溶媒処理するステップと
上記溶媒を枯渇させた物質を減圧、及び約３０℃〜約５０℃の範囲内の温度に晒すステップと
を含み、
上記晒すことが、存在する浸出性スズが約１５０ｐｐｍ以下となるように、したがって、上記ポリマー、またはその薬学的に許容される塩の精製された組成物が生成するようにするために十分な条件下で及びかかる時間行われる上記方法が提供される。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、上記調製物はアルゴンまたは窒素などの不活性ガス下で加熱される。いくつかの実施形態において、上記溶媒が枯渇した物質は、水分及び／またはＯ２から保護され、周囲温度または低温（例えば、１０℃、０℃、−１０℃、−２０℃、もしくは−３０℃よりも低温）で保存される。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ヘキサン、アセトン、トルエン、アセトニトリル、もしくはそれらの組合せであるかまたはそれらを含む溶媒を利用する。いくつかの実施形態において、本発明は、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールである溶媒を利用する。いくつかの実施形態において、本発明は、エタノールであるまたはエタノールを含む溶媒を利用する。
【０１１７】
本出願人らは、いくつかの場合において、複数回（例えば２〜１５回）の「洗浄サイクル」であって、各洗浄サイクルが上記ポリマーまたはその薬学的に許容される塩を含む調製物を溶媒処理するステップ及び実質的に全ての当該溶媒を除去するステップを含む、上記複数の洗浄サイクルを行うことが有益であることを見出している。いくつかの実施形態において、２〜５回の洗浄サイクルが用いられ、それによって２〜５回、上記調製物が溶媒処理され、次いで当該溶媒が実質的に除去される。いくつかの実施形態において、５〜１０回の洗浄サイクルが用いられ、それによって５〜１０回、上記調製物が溶媒処理され、次いで当該溶媒が実質的に除去される。いくつかの実施形態において、１０〜１５回の洗浄サイクルが用いられ、それによって１０〜１５回、上記調製物が溶媒処理され、次い
で当該溶媒が実質的に除去される。いくつかの実施形態において、上記調製物は更に、１サイクルの３０℃〜５０℃の熱及び／または減圧に晒される。いくつかの実施形態において、上記調製物は更に、１〜１０サイクルの３０℃〜５０℃の熱及び／または減圧に晒される。
【０１１８】
理論に拘束されるものではないが、本出願人らは、水性溶媒は式（Ｉ）の単量体を含む上記ポリマーから効果的に塩及び水溶性の汚染物を除去した一方、無水エタノールなど無水の溶媒は上記ポリマー調製物から効果的に水を除去したことを見出した。本出願人らは、いくつかの場合において、調製物を水性溶媒に接触させ、該水性溶媒を除去し、更に上記調製物を無水の溶媒に接触させ、同様に上記ポリマーから上記無水の溶媒を除去することが有益であることを見出した。例えば、いくつかの実施形態において、上記ポリマーまたはその塩をエタノール水溶液に接触させ、該エタノール水溶液を実質的に除去し、上記調製物を更に無水エタノールに接触させ、同様に該無水エタノールを該ポリマーから除去する。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、上記調製物を溶媒処理するステップは、第１及び第２の溶媒を用いて行われる第１及び第２の溶媒処理ステップを含み、第１の溶媒はメタノール、エタノール、またはジエチルエーテルなどの水混和性溶媒であり、第２の溶媒は無水の水混和性溶媒である。いくつかの実施形態において、第１の溶媒はメタノール、エタノール、またはジエチルエーテルの水溶液であり、第２の溶媒は無水メタノール、エタノール、またはジエチルエーテルである。
【０１２０】
本出願人らは本方法に従ってポリマー調製物を開発し、該調製物は一般に、米国特許第７，６５８，９１０に記載される方法に従って調製されたポリマー調製物よりも含む水の濃度が低い。理論に拘束されるものではないが、本開示のポリマー調製物における低い水の濃度が、米国特許第７，６５８，９１０に記載される方法に従って調製されたポリマー調製物と比較して、確固たる安定性及び浸出性スズを含有する不純物の低い濃度に寄与していると考えられる。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、得られるポリマー調製物が含有する水の濃度は、例えば該調製物中のポリマーの重量％に対して、２．０重量％未満の水である。いくつかの実施形態において、上記ポリマー調製物が含有する水は、例えば該調製物中のポリマーの重量％に対して、１．５重量％未満、約１．４重量％未満、約１．３重量％未満、約１．２重量％未満、約１．１重量％未満、約１．０重量％未満、約０．９重量％未満、約０．８重量％未満、約０．７重量％未満、約０．６重量％未満、約０．５重量％未満、約０．４重量％未満、約０．３重量％未満、約０．２重量％未満、または約０．１重量％未満、もしくは約０．０５重量％未満である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、上記調製物は２５℃〜８０℃で加熱される。他の実施形態において、上記調製物は３０℃〜６０℃で加熱される。いくつかの実施形態において、上記調製物は３０℃〜５０℃で加熱される。いくつかの実施形態において、上記調製物は３０℃〜４０℃で加熱される。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、上記調製物は上記の温度範囲のいずれかで５〜６０分間加熱される。いくつかの実施形態において、上記調製物は上記の温度範囲のいずれかで１〜４時間加熱される。いくつかの実施形態において、上記調製物は上記の温度範囲のいずれかで４〜１２時間加熱される。いくつかの実施形態において、上記調製物は上記の温度範囲のいずれかで１２〜２４時間加熱される。いくつかの実施形態において、上記調製物は上記の温度範囲のいずれかで１〜２日間加熱される。いくつかの実施形態において、上記調製物は上記の温度範囲のいずれかで２〜６日間加熱される。いくつかの実施形態にお
いて、上記調製物は上記の温度範囲のいずれかで１〜２週間加熱される。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、上記調製物は１〜１２時間減圧に晒される。いくつかの実施形態において、上記調製物は１２〜２４時間減圧に晒される。いくつかの実施形態において、上記調製物は１〜２日間減圧に晒される。いくつかの実施形態において、上記調製物は２〜６日間減圧に晒される。いくつかの実施形態において、上記調製物は１〜２週間減圧に晒される。
【０１２５】
いくつかの態様によれば、式（Ｉ）：
【化１９】
2020143300.tif 000022
の単量体またはその薬学的に許容される塩を含むポリマーを含む調製物であって、含まれる浸出性スズの濃度が０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍである上記調製物に、ヨウ化物塩を接触させることを含む、メタ−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）：
【化２０】
2020143300.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩の調製方法が提供される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、上記方法は、式（Ｉ）の単量体を含む上記ポリマーを含む上記調製物のいずれか１を含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、上記方法は、ＭＩＢＧ、または含まれる浸出性スズの濃度が０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍである、ＭＩＢＧを含む医薬組成物を与える。
【０１２８】
投与方法
いくつかの態様において、
（ａ）メタ−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）：
【化２１】
2020143300.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉ）：
【化２２】
2020143300.tif 000025
の単量体もしくはその薬学的に許容される塩を含むポリマーの調製物であり、含まれる浸出性スズの濃度が０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍである、式（Ｉ）の単量体を含む上記ポリマーの上記調製物に、ヨウ化物塩を接触させることによって生成する上記ＭＩＢＧまたは上記その塩と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと
を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む方法が提供される。
【０１２９】
更なる態様によれば、対象に、式（ＶＩ）：
【化２３】
2020143300.tif 000026
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む医薬組成物を投与することを含み、式（ＶＩ）中、Ｒ１は放射性同位体標識であり、上記医薬組成物が含む浸出性スズの濃度が０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍである方法が提供される。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、上記方法は、対象に、メタ−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）：
【化２４】
2020143300.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む医薬組成物を投与することを含み、上記組成物が含む浸出性スズの濃度が０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍである方法。
【０１３１】
上記方法のいくつかの実施形態において、ＭＩＢＧ、または式（ＶＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む上記医薬組成物が有する浸出性スズの濃度は、約１５０ｐｐｍ未満、約１４０ｐｐｍ未満、約１３０ｐｐｍ未満、約１２０ｐｐｍ未満、約１１０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満または約５ｐｐｍ未満である。
【０１３２】
上記方法のいくつかの実施形態において、投与時に上記医薬組成物が有する浸出性スズの濃度は約０ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍの範囲内である。上記方法のいくつかの実施形態において、投与時に上記医薬組成物が有する浸出性スズの濃度は約０ｐｐｍ〜約７５ｐｐｍの範囲内である。上記方法のいくつかの実施形態において、投与時に上記医薬組成物が有する浸出性スズの濃度は約０ｐｐｍ〜約５０ｐｐｍの範囲内である。上記方法のいくつかの実施形態において、投与時に上記医薬組成物が有する浸出性スズの濃度は約０ｐｐｍ〜約２５ｐｐｍの範囲内である。上記方法のいくつかの実施形態において、投与時に上記医薬組成物が有する浸出性スズの濃度は約０ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの範囲内である。本明細書では、用語「投与時」とは、対象への投与時または投与の直前の、例えば、投与の前日の、投与と同日の、投与の８時間以内の、投与の２時間で、投与の１時間以内の、または投与と同一の時間の期間をいう。
【０１３３】
上記方法のいくつかの実施形態において、上記ポリマーの調製物は本明細書に記載の調製物のいずれかである。
【０１３４】
上記方法のいくつかの実施形態において、上記ヨウ化物塩はナトリウムＩ−１３１ヨウ化物である。
【０１３５】
上記方法のいくつかの実施形態において、上記対象は、該対象における１または複数の潜在的な神経内分泌腫瘍の画像診断を必要とする。上記方法のいくつかの実施形態において、上記対象は、該対象における１または複数の潜在的な神経内分泌腫瘍の治療を必要とする。上記方法のいくつかの実施形態において、上記神経内分泌腫瘍は転移性である。上記方法のいくつかの実施形態において、少なくとも１または複数の神経内分泌腫瘍が当該対象の副腎内に存在する。上記方法のいくつかの実施形態において、上記対象は、１または複数の褐色細胞腫の治療を必要とする。上記方法のいくつかの実施形態において、上記対象は、１または複数の傍神経節腫、すなわち、当該対象の副腎の外側の治療を必要とする。上記方法のいくつかの実施形態において、上記対象は１または複数の神経芽細胞腫の治療を必要とする。
【実施例】
【０１３６】
以下の実施例は、本発明の部分的な範囲及び特定の実施形態として例証として提示され、本発明の範囲を限定することを意味しない。略語及び化学記号は、別段の表示がない限り、通常の及び慣習的な意味を有する。別段の表示がない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示されるスキーム及び他の方法を用いて調製、単離及びキャラクタライズされているか、または同一もしくは類似の手順を用いて調製することができる。
【０１３７】
【化２５】
2020143300.tif 000028
例１ａ：ＬｉＡｌＨ４による二水素化ジ−ｎ−ブチルスズ（Ｉ−２）の合成
二塩化ジ−ｎ−ブチルスズ（２５．０ｇ、１．０当量）を周囲温度でジエチルエーテル（１．６５容量）に溶解して溶液を形成した。別途にジエチルエーテル溶液中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（１．０当量）とジエチルエーテル（２．４８容量）との溶液を調製し、２３℃以下で６０分間かけて添加し、続いて３４〜３５℃で１７時間４０分還流した。次いで、ヒドロキノン（０．０２３当量）を仕込み、２５℃以下で精製水を滴下によって添加することにより反応をゆっくりとクエンチした。酒石酸カリウム四水和物（０．９５当量）の精製水（３．３１容量）溶液を調製し、上記懸濁液に周囲温度で仕込み、続いて２３℃で１時間撹拌した。副生物の大きな塊が存在する灰色の二相の「スラッジ」が生成した。ＴＬＣ分析が、反応が完了したことを示した（９０：１０のシクロヘキサン：酢酸エチル溶離液）。上記水性スラッジのジエチルエーテル抽出は、相分離が不良であり、且つ容器からの排出中に出口弁の閉塞があり、問題が多かった。硫酸マグネシウム上で乾燥し、洗浄し、濃縮した後に、１７．４ｇ（収率９０％）の粗製二水素化ジ−ｎ−ブチルスズを得た。これを高真空蒸留により精製した。二水素化ジ−ｎ−ブチルスズを５〜１２ミリバール、約５６〜７４℃の間で、無色油状物として約６５％の収率で回収した。この反応は主として後処理が困難であることに起因して安定とはいえず、スケールアップが困難であろうことが判明した。
【０１３８】
【化２６】
2020143300.tif 000029
例１ｂ：ＮａＢＨ４による二水素化ジ−ｎ−ブチルスズ（Ｉ−２）の合成
以下のＮａＢＨ４を用いた還元はＡ．Ｇ．  Ｈｅｒｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６９１，  （２００６），  ｐｐ  １４６６−１４７５によって記述される方法から適合化を行った。
【０１３９】
小規模実験：水素化ホウ素ナトリウム（５．３３当量）を０℃で精製水（１１．３容量）に溶解し、窒素を３０分間バブリングすることによって脱酸素を行った。二塩化ジ−ｎ−ブチルスズ（９．０ｇ、１．０当量）の溶液を１１．３容量のジエチルエーテル中で調製し、上記溶液を４５分間かけてゆっくりと添加し、次いで添加が完了した後に更に１５分間撹拌した。生成物を含む有機層を分離し、精製水（２×２．７８容量）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、二水素化ジ−ｎ−ブチルスズを
無色油状物として得た（６ｇ、収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲによって二水素化ジ−ｎ−ブチルスズが生成したことを確認した。高純度の二水素化ジ−ｎ−ブチルスズを確実に生成させるために蒸留による精製を追加した。
【０１４０】
大規模実験：水素化ホウ素ナトリウムによる還元を９０ｇの規模に拡大することに成功した。この場合もまた、還元はＴＬＣにより２０分後に完了し、後処理を行って６７．６ｇ（収率９７％）の粗製二水素化ジ−ｎ−ブチルスズを得た。該粗製二水素化ジ−ｎ−ブチルスズを、ビグリューカラムを取り付けた１．０Ｌの丸底フラスコから蒸留精製した。発泡は認められず、５３．５ｇ（収率７７％）の二水素化物を、５〜６ミリバールの間、５６℃で透明な無色液体として回収した。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲによって二水素化ジ−ｎ−ブチルスズが回収されたことを確認した。ＧＣ分析は９９％超のピーク面積純度を示した。洗浄ステップ中の下相の水相はなおも懸濁液ではあったが、ＬｉＡｌＨ４を用いた相当する反応と比較してそれ程問題を生じることなく、上相の生成物を含むジエチルエーテル相から分離された。このＮａＢＨ４を用いる還元は、相当するＬｉＡｌＨ４を用いる反応よりも迅速であり、安定しており、収率が高い。
【０１４１】
【化２７】
2020143300.tif 000030
例２：１−（３−ブロモベンジル）−２，２，５，５−テトラメチル−１，２，５−アザジシロリジン（ａｚａｄｉｓｉｌｏｌｉｄｉｎｅ）（Ｉ−８）の合成
遊離塩基の調製：３−ブロモベンジルアミン塩酸塩（１．０当量）を周囲温度で精製水（１５．８容量）に溶解した。別途に水酸化ナトリウム（１．０５当量）を精製水（０．８３容量）に溶解し、周囲温度で上記溶液に添加し、３０分間攪拌した。遊離塩基を３×５．０容量のジクロロメタン洗浄液を用いて抽出し、これを硫酸マグネシウム上で脱水し、その後ろ過によりこの脱水剤を除去し、続いて３５〜４０℃でロータリーエバポレータによって濃縮乾固した。３−ブロモベンジルアミン遊離塩基を黄色／橙色の油状物として収率約１００％で得た。
【０１４２】
反応：３−ブロモベンジルアミン（４８．７ｇ、１．０当量）をジクロロメタン（７．４容量）及びトリエチルアミン（２．７５当量）に溶解して溶液を形成し、これを窒素下で０〜５℃に冷却した。別途に１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（１．０当量）のジクロロメタン（５．１３容量）溶液を調製し、０〜５℃で約３０分間かけて滴下によって添加した。得られた懸濁液を自然に周囲温度まで加温し、少なくとも１４時間撹拌した後、反応物をろ過して副生成物を除去し、湿潤ケーキをジクロロメタン（２×１．５４容量）で洗浄し、減圧下、３５〜４０℃で粗製の油状物へと濃縮した。この粗生成物をヘキサン（６．２容量）と共にすり潰して更に副生成物を沈殿させ、ろ過し、湿潤ケーキをヘキサン（２×１．５４容量）で洗浄した。ろ液を再び減圧下、４０〜４５℃で粗製の油状物へと濃縮した。蒸留精製を用い、５〜１０ミリバールの間、１５０〜１６０℃の間で無色油状物として約６２％の収率で回収された１−（３−ブロモベンジル）−２，２，５，５−テトラメチル−１，２，５−アザジシロリジンを単離した。
【０１４３】
【化２８】
2020143300.tif 000031
例３：単量体Ｉ−７を含むポリマーの合成
３，４−ジビニルベンゼンを、このプロセスで使用する前に、シリカゲルカラムを用いて精製してラジカルスカベンジャを除去した。周囲温度で二塩化ジ−ｎ−ブチルスズ（０．９７当量）をろ過したジビニルベンゼン（１．２３当量）に溶解し、次いで＜１０℃に冷却した。次いで二水素化ジ−ｎ−ブチルスズ（１．０当量）をこの反応混合物に仕込み、続いてろ過したジビニルベンゼン（１．１８当量）及びＡＩＢＮ（０．０４０当量）を添加した。冷却を除去し、溶液を＜３０℃で１４〜１８時間撹拌して単量体I−４を生成
させた。
【０１４４】
次いでこれに周囲温度で、精製水（８．９４容積）中のメチルセルロース（１５ｃＰ、０．０２３ｗ／ｗ）、続いてろ過したジビニルベンゼン（０．５５当量）、１−オクタノール（３．７容量）及びＡＩＢＮ（０．０６５当量）を仕込んだ。得られた懸濁液を（約９８〜１０２℃）で約５００ｒｐｍで加熱還流し、７〜９時間撹拌して、単量体Ｉ−７を含むポリマーを生成させた。加熱を除去し、上記混合物を少なくとも１４時間撹拌した後、精製水（９．６容量）を加えた。
【０１４５】
単量体Ｉ−７を含むポリマーをろ過により回収し、ろ過により単離しながら、更に５回、精製水（各９．６容量）による再スラリー化を行った。これに続いて、以下の再スラリー化：アセトン（５×７．７容量）；メタノール（２×７．７容量）；トルエン（３×７．７容量）；及びＴＨＦ（２×７．７容量）を行い、それぞれの再スラリー化において上記ポリマーを遠心分離によって単離した。
【０１４６】
次いで、単量体Ｉ−７を含むポリマーを周囲温度で一定重量（最短で１時間の乾燥で１％未満の減量）になるまで減圧下で乾燥した。収率５６％。
【０１４７】
【化２９】
2020143300.tif 000032
例４：単量体Ｉ−１０を含むポリマーの合成
フラスコに、１−（３−ブロモベンジル）２，２，５，５−テトラメチル−１，２，５−アザジシロリジン（１．０６当量）、続いてテトラヒドロフラン（８．７５容量）を仕込み、この溶液を＜−６５℃に冷却した。２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１．０６当量）ヘキサン溶液を３０分間かけて添加した。単量体Ｉ−７を含むポリマーを固体のまま一
度に添加し、その後、この反応混合物を＜−６５℃で７〜９時間撹拌し、次いで１〜２時間で室温まで自然に加温した。メタノールを加え、続いて１ＭのＨＣｌ（水溶液）を添加してｐＨを４〜５に調節した。次いで、単量体Ｉ−１０を含むポリマーを遠心分離によって回収した。液体をデカントし、単量体Ｉ−１０を含むポリマーを、順次、メタノール（４×６．２５容量）、メタノール／水（１：１）（２×６．２５容量）、メタノール（４×６．２５容量）で洗浄し、次いで真空乾燥器中で乾燥して、単量体Ｉ−１０を含むポリマーを８２％の収率で得た。
【０１４８】
【化３０】
2020143300.tif 000033
例５：単量体Ｉ−１０を含むポリマーのグアニジニル化による単量体（Ｉａ）ＨＣｌを含むポリマーの生成
トルエン（８．６容量）をフラスコに仕込み、５４〜５６℃に加熱した。単量体Ｉ−１０を含むポリマー（１．０当量）を添加し、続いてシアナミド（９．１３当量）及びトリエチルアミン（０．０１８当量）を添加した。この反応混合物を５４〜５６℃で２４〜２６時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。単量体（Ｉｂ）を含むポリマーを遠心分離によって単離し、順次、アセトニトリル（４×４．７容量）、メタノール（４×４．７容量）及びアセトニトリル（２×４．７容量）で洗浄した。単離したポリマーを周囲温度の真空乾燥器中で乾燥した。
【０１４９】
本出願人らは、シアナミドカップリングの反応時間（２４〜２６時間）及び温度（５４〜５６℃）を、不純物の生成、特にｍＩＢＢＧを制御するための重要なパラメータとして特定した。この反応の１０ｇでの試行を実施し、５４〜５６℃でのシアナミドカップリングに際して、約２０〜４８時間の間の不純物生成を監視した。分析した各時点で、約２．５ｍｌの懸濁液を取り出し、ろ過及び５×５ｍＬのメタノールで洗浄した後、周囲温度で真空乾燥した。
【０１５０】
これらの実験の結果は、ｍＩＢＡ出発物質が１９．５時間での０．３５％から４８時間後の０．０９％まで徐々に減少することを示した。ｍＩＢＢＧ不純物は１．０２％まで徐々に増加したが、１．０２％となったのは４８時間後が初めてであった。１５〜３０時間、１８〜２８時間、またはより詳細には２４〜２６時間の反応時間枠内では、この反応は、残存ｍＩＢＡが低いこととｍＩＢＢＧ生成が上昇しないことの間の良好なバランスを与えるように思われる。
【０１５１】
上記の各時点における不純物生成の実験は、いくつかの実施形態において、上記プロセスを、例えば５０〜６０℃で１５〜３０時間、５２〜５８℃で２０〜２８時間、またはより詳細には５４〜５６℃で２４〜２６時間の、与えられたプロセスパラメータ内で運転する必要があることを示唆している。
【０１５２】
【化３１】
2020143300.tif 000034
例６：単量体（Ｉａ）ＨＣｌを含むポリマーの対イオン交換による単量体（Ｉｂ）ＨＯＡｃを含むポリマーの生成及び精製
ステップ１：単量体（Ｉａ）の塩酸塩を含むポリマーの対イオン交換を、７０％エタノール水溶液中の１Ｍの酢酸ナトリウム溶液中でスラリー化し、続いて遠心分離（９×４．３容量）することによって実現した。
【０１５３】
ステップ２：得られた単量体（Ｉｂ）のＨＯＡｃ塩を含むポリマーを９５％エタノール水溶液（８×４．３容量）で洗浄しすることによって精製し、次いで適当な、清浄で乾燥したブフナーフラスコ及びロートを用いて、窒素下でろ過することによって単離した。単量体（Ｉｂ）を含むポリマー（収率８４％）を周囲温度の真空乾燥器中で乾燥した。
【０１５４】
ステップ３：減圧を停止し、単量体（Ｉｂ）を含むポリマーが入ったブフナーロートに、窒素ガス下で無水エタノール（４×４．３０容量）を仕込んだ。上記窒素下での無水エタノール洗浄によって、単量体（Ｉｂ）を含むポリマーは更に精製され、湿潤ケーキから痕跡量の水が除去されることが判明した。
【０１５５】
例７：ＩＣＰ−ＭＳによる浸出性スズ濃度の測定のための分析方法
単量体（Ｉｂ）を含むポリマー中の浸出性スズの濃度を以下の表に概要を示す一般的な分析方法に従って測定した。
表１  装置、器具、物質及び試薬
【表１Ａ】
2020143300.tif 000035
表２  試薬の調製
【表２】
2020143300.tif 000036
表３  内部標準液の調製
【表３】
2020143300.tif 000037
表４  作業用標準液の調製
【表４】
2020143300.tif 000038
試料調整ステップ：
１．乳棒及び乳鉢を用いて、以下を秤量するのに十分な薬物を微粉に摩砕する。
２．清浄なテフロン（登録商標）製５０ｍｌ遠沈管中で約４０ｍｇの薬物物質を精秤する。
３．１０．０ｍｌの５％エタノールを加える。
４．低速で１時間振とうする。
５．０．４５μｍのＰＴＦＥフィルタを通してＨＤＰＥ瓶中にろ過する。２％硝酸１滴を上記試料に添加する。
６．上記試料の代わりにＵＨＱ水を用いて上記のステップを通して進めることにより、試料と共にメソッドブランク液を調製する。メソッドブランク液と試料を単一で調製する。６日間の使用期限にて周囲温度で保存する。
表５  装置パラメータ：ＩＣＰ−ＭＳ装置は、一例として、以下のパラメータを用いて設定される
【表５】
2020143300.tif 000039
表６  要件のチューニング
【表６】
2020143300.tif 000040
表７  干渉式
【表７】
2020143300.tif 000041
表８  同位体ＬＯＱ
【表８】
2020143300.tif 000042
方法の手順
１．（表５〜７）及び装置の標準作業手順書（ＳＯＰ）に掲載されるパラメータに従ってＩＣＰ−ＭＳを設定する。
２．チューニング溶液を用いてチューニングを実施する。ＩＣＰ−ＭＳをチューニングして、表６に指定される所望の分解能、感度、酸化物比及び二価帯電比を得る。１５０ｐｐｍのスズ標準液を用いてＰ／Ａファクターを行う。
３．上記の節及び試料調製ステップに従って、標準液及び試料溶液を調製する。
４．７５μＬのインジウム内部標準液を７．５ｍｌのろ過した試料に添加して混合する。自動サンプラーに試料及び標準液を装填する。
５．較正ブランク液と５０ｐｐｍ標準液を用いて装置を較正する。
６．較正が完了した後、試料としてブランク液を測定する。ブランク液はＬＯＱ（表８）未満の読取値となる必要がある。ブランク液が規格範囲外になる場合には、分析を続行する前に原因を調査して問題を修正する。
７．ブランク液を測定した後に較正確認用標準液を試料として測定する。確認用標準液は５０ｐｐｍ±５ｐｐｍの読取値となる必要があり、３回の繰返しでの装置の読取値の間のＲＳＤは４％未満である必要がある。確認用標準液が規格範囲外になる場合には、分析を続行する前に原因を調査して問題を修正する。
８．メソッドブランク液を分析する。メソッドブランク液がＬＯＱ（表８）よりも小さい読取値となる場合が最善である。メソッドブランク液がこれらの値を超えてはいるが、試料中の元素濃度がメソッドブランク液濃度の１０倍を超えているか、またはＬＯＱよりも小さい場合、当該試料は調製したものをそのまま測定することができる。試料中の元素濃度がメソッドブランク液濃度の１０倍未満、但しＬＯＱを超える場合は、ブランク液及び試料の両方を再調製する。清浄なブランク液を得るために必要ないずれかのステップを実行する。
９．試料を分析する。試料は、線形範囲内に入るように、必要に応じて更に希釈してもよい。検証中に確認される線形範囲の上限は５０００μｇ／Ｌである。全ての希釈液に対する酸強度、及び全ての希釈液中の２０μｇ／Ｌのインジウムの合計内部標準濃度を維持する。
１０．１０試料毎の後、または全試料が終了した時点のいずれか早い方で、５０ｐｐｍの較正標準液及びブランク液を分析する。５０ｐｐｍの標準液及びブランク液を測定する前に１０を越える試料を測定しないこと。５０ｐｐｍの標準液は５０ｐｐｍ±５ｐｐｍの読取値となる必要があり、３回の繰返しでの装置の読取値の間のＲＳＤは＜４％である必要があり、ブランク液はＬＯＱ未満の読取値となる必要がある。５０ｐｐｍの標準液またはブランク液が規格範囲外になる場合には、装置を再較正し、最後に許容範囲を示した標準液及びブランク液の時点以降に分析した全ての試料を再度測定する必要がある。
１１．分析終了時に５０ｐｐｍの標準液及びブランク液を分析する。５０ｐｐｍの標準液は５０ｐｐｍ±５ｐｐｍの読取値となる必要があり、３回の繰返しでの装置の読取値の間のＲＳＤは＜４％である必要があり、ブランク液はＬＯＱ未満の読取値となる必要がある。５０ｐｐｍの標準液またはブランク液が規格範囲外になる場合には、装置を再較正し、最後に許容範囲を示した標準液及びブランク液の時点以降に分析した全ての試料を再度測定する必要がある。
１２．装置を標準作業手順書（ＳＯＰ）に従って待機状態にする。
表９  分析−以下の代表的な注入シーケンスを実施
【表９】
2020143300.tif 000043
表１０  計算
【表１０】
2020143300.tif 000044
【０１５６】
質量及び容積の単位の変換が上記の式に組み込まれる。データを試料中のスズのμｇ／ｇとして報告する。濃度は検量線から直接読み取ることができる。較正範囲内の元素濃度となるように試料を希釈する必要がある場合は、試料中の最終濃度を求める際に希釈ファクターを考慮する必要がある。
例８：米国特許第７，６５８，９１０号に開示される方法に従って調製された単量体（Ｉｂ）の組成物を含むポリマーの試料中の浸出性スズ濃度の比較分析
表１１  ＩＣＰ−ＭＳによる浸出性スズ
【表１１】
2020143300.tif 000045
上記の分析は、米国特許第７，６５８，９１０号に開示される方法に従って調製されたポリマー（Ｉｂ）中には、浸出性スズが高濃度（例えば、１５５〜３１８ｐｐｍ）で存在し
ていたことを示す。この分析は更に、水分、Ｏ２及び／または周囲温度及び高温への曝露に起因して、浸出性スズの濃度が経時的に増加したことを示している。
例９：例１〜６の方法に従って調製された単量体（Ｉｂ）の組成物を含むポリマーの試料中の浸出性スズ濃度の分析
表１２  ＩＣＰ−ＭＳによる浸出性スズ
【表１２】
2020143300.tif 000046
上記の分析は、例１〜６の本方法に従って調製したポリマー（Ｉｂ）中に存在する浸出性スズの濃度は、広範な期間に対して低かった（例えば、７．９〜１９ｐｐｍ）ことを示す。
例１０：オーブン電量カール・フィッシャー滴定による水分含有量の測定のための分析方法
表１３  装置、器具、物質及び試薬
【表１３】
2020143300.tif 000047
表１４  装置パラメータ
【表１４】
2020143300.tif 000048
表１５  試験バイアル−以下の表に記載の試験バイアルを調製。密封具及び蓋によりすぐに封止。
【表１５】
2020143300.tif 000049
表１６  分析−以下の分析シーケンスを実施
【表１６】
2020143300.tif 000050
表１７  計算
【表１７】
2020143300.tif 000051
表１８  報告
【表１８】
2020143300.tif 000052
例１１：例１〜６の方法に従って調製した単量体（Ｉｂ）を含むポリマーの組成物の水分含有量の分析
表１９ａ  水分含有量
【表１９ａ】
2020143300.tif 000053
表１９ｂ  種々の期間にわたる水分含有量
【表１９ｂ】
2020143300.tif 000054
例１２：ＧＣヘッドスペース分析を用いた単量体（Ｉｂ）を含むポリマーの組成物中の残留溶媒の測定のための分析方法
表２０ａ  装置、器具、物質及び試薬（選択肢Ａ）
【表２０ａ】
2020143300.tif 000055
表２０ｂ  装置、器具、物質及び試薬（選択肢Ｂ）
【表２０ｂ】
2020143300.tif 000056
表２１  試薬の調製
【表２１】
2020143300.tif 000057
表２２ａ  装置パラメータ（選択肢Ａ）
【表２２ａ】
2020143300.tif 000058
表２２ｂ  装置パラメータ（選択肢Ｂ）
【表２２ｂ】
2020143300.tif 000059
表２３  試験溶液−以下の表に記載の試験溶液を調製。５ｍＬの試験溶液を個々の２０ｍＬのＧＣヘッドスペースバイアルに移し、必要な各注入に対して１のバイアルを調製。試料溶液をＧＣヘッドスペースバイアル中で直接調製。
【表２３】
2020143300.tif 000060
表２４  分析−代表的な測定シーケンスを以下に示す。
【表２４】
2020143300.tif 000061
表２５ａ  データ処理(選択肢Ａ)
【表２５ａ】
2020143300.tif 000062
表２５ｂ  データ処理(選択肢Ｂ)
【表２５ｂ】
2020143300.tif 000063
表２６  計算
【表２６】
2020143300.tif 000064
表２７  報告
【表２７】
2020143300.tif 000065
例１３：ＧＣヘードスペース分析によって測定した、例１〜６の方法に従って調製された単量体（Ｉｂ）を含むポリマーの組成物中の残留溶媒の分析
表２８  残留溶媒
【表２８】
2020143300.tif 000066
４５３０ｐｐｍのエタノールを有する非ＧＭＰロットＡを、減圧下、窒素気流下で再乾燥に供し、１５６ｐｐｍのエタノールを有する非ＧＭＰロットＢに転換させた。
例１４：単量体（Ｉｂ）を含むポリマー由来の純度、不純物及び浸出性分解生成物の測定のためのＨＰＬＣ分析方法
表２９  装置、器具、物質及び試薬
【表２９】
2020143300.tif 000067
表３０  試薬の調製
【表３０】
2020143300.tif 000068
表３１  装置パラメータ
【表３１】
2020143300.tif 000069
表３２  標準液の希釈
【表３２】
2020143300.tif 000070
表３３  純度、不純物及び浸出性物質試料溶液−注意：不純物は、樹脂上に担持された３−ベンジルグアニジンをヨウ素化し、ｍＩＢＧ生成物の純度及び不純物を測定することによって測定される。以下の表に記載の試料溶液を調製する。
【表３３】
2020143300.tif 000071
表３４  データ処理
【表３４】
2020143300.tif 000072
例１５：例１〜６の方法に従って調製した、単量体（Ｉｂ）を含むポリマーの組成物中の
純度、不純物及び浸出性分解生成物の測定
表３５ａ  時間＝０月におけるポリマー（Ｉｂ）中の純度、不純物及び浸出性分解生成物
【表３５ａ】
2020143300.tif 000073
表３５ｂ  経時的なポリマー（Ｉｂ）中の純度及び不純物
【表３５ｂ】
2020143300.tif 000074
【０１５７】
例１６  イオベングアン製剤
イオベングアンを（Ｕｌｔｒａｔｒａｃｅ（登録商標））単量体（Ｉｂ）を含むポリマーから調製し、ここで、該ポリマーは例１〜６の方法に従って調製した。以下の表３６に記載するように、イオベングアンを製剤してバイアルに封入した。
表３６  イオベングアン製剤
【表３６−１】
2020143300.tif 000075
【表３６−２】
2020143300.tif 000076
【０１５８】
例１７  悪性の再発性または難治性褐色細胞腫／傍神経節腫の患者におけるＵｌｔｒａｔｒａｃｅ（登録商標）イオベングアンＩ−１３１の効能及び安全性を評価するフェーズＩＩ治験
目的−第１の目的：
約３ヶ月間隔で投与された２回の、それぞれ５００ｍＣｉ（または体重６２．５ｋｇ以下の治験被験者に対して８ｍＣｉ／ｋｇ）の治療線量のＵｌｔｒａｔｒａｃｅ  イオベングアンＩ  １３１の結果、少なくとも６ヶ月または２サイクルの間に、全ての降圧剤が少なくとも５０％低減された（中止を含む）被験者の割合を判定すること。
目的−第２の目的：
・正常な臓器へのヒト放射線吸収線量推定を始めとする、悪性褐色細胞腫／傍神経節腫の被験者におけるＵｌｔｒａｔｒａｃｅ  イオベングアンＩ  １３１の安全性を評価すること。
・ＲＥＣＩＳＴ基準によって、完全奏功（ＣＲ）または部分奏功（ＰＲ）の全体としての腫瘍の奏功がある被験者の割合を評価すること。
・ＲＥＣＩＳＴ基準によって、ＣＲ、ＰＲまたはＭＲ（中程度の奏功、すなわち、標的病変の最長径の合計が１５〜３０％減少し、非標的において進行性疾患［ＰＤ］の証左が見られないこと）の全体としての腫瘍の奏功がある被験者の割合を評価すること。
・ソロウェイ・スケール（Ｓｏｌｏｗａｙ  Ｓｃａｌｅ）により骨病変の状態を評価すること。
・褐色細胞腫／傍神経節腫に関連する、２４時間の尿及び他の血清／血漿腫瘍マーカーにおける腫瘍マーカーの奏功を評価すること。
・治療後に、ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０の質問票により、全体的な生活の質のベースラインからの変化を記述すること。
・治療後に、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の褐色細胞腫及び傍神経節腫の生活の質ならびに症状の質問票を用いて、症状のベースラインからの変化を記述すること。
・鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）及び鎮痛薬（ｐａｉｎ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）の使用の変化を評価すること。
・治療後に、カルノフスキー・パフォーマンス・ステータスを記述すること。
・治療後５年間までの全体の生存を評価すること。
【０１５９】
治験設計
本治験は多施設、非盲検、単一群治験である。各５００ｍＣｉ（または体重６２．５ｋｇ以下の被験者に対して８ｍＣｉ／ｋｇ）の治療線量の２回のＵｌｔｒａｔｒａｃｅ  イオベングアンＩ  １３１を与えた５８名の被験者が、効能及び安全性について評価を受けることとなることを確保するために、約７５名の被験者を登録することとなることが見込まれる。１回目の治療線量の投与に先立って、被験者は画像診断線量（３ｍＣｉ〜６ｍＣｉ）のＵｌｔｒａｔｒａｃｅ  イオベングアンＩ  １３１を投与され、腫瘍結合活性を評価するため、ならびに正常な器官の分布を測定し、正常な器官への放射線量測定の算出を可能にするための、イオベングアンＩ  １３１によるシンチグラフィー・スキャンを受けることとなる。上記放射線量測定の検討結果が、調整を行うことが妥当であることを示す場合には、被験者に対する２回の治療線量を共に、同一の量で適宜に減量させることとなる。
【０１６０】
ベースライン及び１回目の治療線量の３、６、９及び１２ヶ月後に、腫瘍をコンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴（ＭＲ）によって測定することとなる。スクリーニング／ベースライン時に骨スキャンを行い、転移性疾患の可能性が認められる場合には、３、６、９及び１２ヶ月時点に更に骨スキャンを行うこととなる。３、６、９及び１２ヶ月時点に、ＲＥＣＩＳＴ基準による全体としての腫瘍の奏功を、独立した盲検の読影者により一元的に評価することとなる。治験の現場がフルオロジオキシグルコース（ＦＤＧ）スキャンを行う能力を有する場合、ベースラインならびに３、６、９及び１２ヶ月時点で、該スキャンを実施して生存可能な腫瘍組織を評価してもよい。腫瘍マーカー［血清クロモグラニンＡ、無血漿メタネフリン及びノルメタネフリン、２４時間尿中バニリルマンデル酸（ＶＭＡ）、血漿カテコールアミン（ドーパミン、エピネフリン及びノルエピネフリン）、２４時間尿カテコールアミン（ドーパミン、エピネフリン及びノルエピネフリン）ならびに尿メタネフリン及びノルメタネフリンを、プロトコルに記載された間隔で中央検査室により評価することとなる。ベースライン時及び６ヶ月及び１２ヶ月時の効能確認のための訪問時に、クレアチニン排出または糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）のいずれかによって腎機能を評価することとなる。１２ヶ月時の効能確認のための訪問時に、甲状腺機能（Ｔ３
Ｔ４及びＴＳＨ）の評価及び可能性のある口腔乾燥症の臨床評価を実施することとなる。腫瘍関連の徴候及び症状に必要な降圧剤、痛み及び他に対する薬剤の使用及び用量を、外来によること含めて継続的に記録することとなる。被験者が報告する生活の質の測定値を、ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０  ｖ３及びＮＩＨの褐色細胞腫及び傍神経節腫に関する生活の質ならびに症状の質問票を通じて得ることとなる。上記処置の頻度は処置の計画表中にまとめてある。
【０１６１】
安全性は、治療下で発現する有害事象（ＡＥ）、ならびにベースライン及び注入前及び注入後のＥＣＧ、身体検査、バイタルサイン測定値、検査測定値（臨床化学、血液学及び尿検査を含む）、ならびに標的病変及び正常な器官に対するヒト放射線吸収線量推定の解析を通じて評価されることとなる。
【０１６２】
治験期間
被験者は、インフォームドコンセントに署名した時点から１回目の治療線量のＵｌｔｒａｔｒａｃｅ  イオベングアンＩ  １３１の１２ヶ月後まで、治験のための訪問に参加することとなる。被験者はその後長期の経過観察に入り、１回目の治療線量後の５年間経過観察を維持することとなる。
選択基準
全ての被験者は：
１．書面によるインフォームドコンセント（及び１８歳未満の被験者に対する同意書）を提出し、プロトコル要件を遵守すること
２．少なくとも１２歳であること
３．組織学によってまたは他の支持するデータ（例えば、メタヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）による異常な診断検査、または腫瘍マーカーの上昇）を用いて医師によって確認された、褐色細胞腫または傍神経節腫のいずれかの書面化された（診療記録）診断を有すること
４．褐色細胞腫の根治的手術を受けることができないこと
５．以前に褐色細胞腫／傍神経節腫の治療に失敗したか、または化学療法もしくは他の根治的療法の候補者ではないこと
６．１回目の治療線量に先立つ少なくとも３０日間に、腫瘍関連高血圧に対する安定した降圧剤レジメンを受けるていること（安定した降圧剤レジメンとは、１回目の治療線量の前の３０日において、降圧剤の追加または削除がなく、用いている降圧剤の１日の総用量または投与経路の変更もないことと定義される。）
７．ＣＴまたはＭＲまたはイオベングアンＩ  １３１スキャンによる少なくとも１の腫瘍部位を有すること
８．明確なＭＩＢＧ腫瘍結合活性を有すること
９．医師によって予見された少なくとも６ヶ月間の予想生存期間があること
を必要とする。
除外基準
次のいずれかの条件が認められる場合には、被験者は除外されることとなる：
１．ＦＤＧ（データが利用可能である場合）陽性病変の内、ＭＩＢＧに対して結合活性であるものが＜５０％である
２．妊娠中または授乳中の女性
３．治験への登録の３ヶ月以内のＣＴまたはＭＲスキャンによる活動的な中枢神経系（ＣＮＳ）病変
４．ニューヨーク心臓協会クラスＩＶの心不全、症候性うっ血性心不全［別の医学的障害を伴うニューヨーク心臓協会クラスＩＶ］、不安定狭心症、心臓不整脈
５．治験への登録の３ヶ月以内に骨髄毒性を生じる全身放射線療法を以前受けた、またはＵｌｔｒａｔｒａｃｅ  イオベングアンＩ  １３１治験の有効な期間または経過観察期間中に更なる治療を必要とする（褐色細胞腫／傍神経節腫以外の）活動性悪性腫瘍を有する。（１回目の治療線量に先立つ３ヶ月以内でなければ、以前のイオベングアンＩ  １３１による治療は許容される）。
６．以前全身放射線療法を受けた
７．骨髄の＞２５％に外部ビーム放射線治療を受けた
８．治験への登録に先立つ３０日以内に化学療法を受けたか、または更なる治療を必要とする（褐色細胞腫／傍神経節腫以外の）活動性悪性腫瘍を有する。
９．カルノフスキー・パフォーマンス・ステータスが＜６０である
１０．血小板＜８０，０００／μＬ
１１．絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１，２００／μＬ
１２．総ビリルビン＞正常値の上限の１．５倍
１３．ＡＳＴ／ＳＧＯＴまたはＡＬＴ／ＳＧＰＴ＞正常値の上限の２．５倍
１４．患者の病歴によりＡＩＤＳまたはＨＩＶ陽性と診断された。
１５．活動性の慢性アルコール乱用、慢性肝疾患（肝転移を除く）、または肝炎（患者の病歴に記載されているＨｂｓＡｇ及び抗ＨＣＶの陽性検査によって検出されたＡ、ＢまたはＣ型肝炎）
１６．Ｕｌｔｒａｔｒａｃｅ  イオベングアンＩ  １３１の排泄の遅延及び全身の線量増加の可能性があるため、腎機能不全／機能障害（＜３０ｍＬ／分のクレアチニン排出または＜３０ｍＬ／分の糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）によって定義される）
１７．医学的介入を必要としているイオベングアンに対する既知のアレルギー
１８．本治験への参加以前の３０日以内に治験化合物及び／または医療機器による施術を受けた
１９．腫瘍によるイオベングアンＩ  １３１の取込みを阻害する薬剤投与を受けている
２０．任意の医学的状態または他の状況（すなわち、治験要件の遵守を制限するであろう、進行中もしくは活動性の感染症または精神病／社会的状況を含む、但しこれらに限定されない、制御されていない現在ある病気）。
２１．治験実施者の意見により、被験者の安全または要件遵守を損なう可能性のある、または被験者が治験を順調に完結することを妨げることになるであろうその他の任意の状況。
【０１６３】
治験薬
各被験者に、当該被験者が放射線医学の開始基準を満たしているかどうかを確認するため、及び線量測定法を確立するために、３ｍＣｉ〜６ｍＣｉのＵｌｔｒａｔｒａｃｅ  イ
オベングアンＩ  １３１（「画像診断線量」という。）を投与することとなる。次いで、開始基準を満たす全ての被験者は、治療線量（５００ｍＣｉまたは試験体の体重が６２．５ｋｇ以下の場合は８ｍＣｉ／ｋｇ）のＵｌｔｒａｔｒａｃｅ  イオベングアンＩ  １３１と呼ばれる治験製品の投与を受け、それに続いて、注入後７日以内に画像診断を受けることとなる。線量測定評価の結果によって妥当である場合には、２回の治療線量を等しく調整することとなる。少なくとも３ヶ月後に、被験者は２回目の治療線量の投与を受けることとなる。
【０１６４】
画像診断パラメータ
ベースライン期間中に、（医学的状態またはアレルギーによってその使用が妨げられない限り）ＩＶ造影剤を用いた胸部、腹部及び骨盤のＣＴまたはＭＲスキャン及び骨スキャンを得て、疾患の程度を判定することとなる。それぞれの腎臓の腎臓容積の測定が必要となる。吸収線量を更に評価するために、他の臓器及び組織について解剖学的容積を測定してもよい。
【０１６５】
画像診断線量（３ｍＣｉ〜６ｍＣｉ）のＵｌｔｒａｔｒａｃｅ  イオベングアンＩ  １３１の後、被験者は、上記線量の１時間後、１〜２日後及び２〜５日後に、Ｕｌｔｒａｔｒａｃｅ  イオベングアンＩ  １３１による前部及び後部の全身プラナースキャンを受けて、生体分布を評価し、（１回目の投与については）ＲＥＣＩＳＴ基準を満たす少なくとも１の既知の腫瘍における取込みを確認することとなる。各画像取得の間に少なくとも１８時間の間隔が必要である。背景に対する腫瘍の比は≧２である必要があり、該比は２４時間の画像から最もよく視覚化され、背景からの排出を可能にする。例えば、肝臓病変は背景の正常肝臓の２倍である必要がある一方、軟組織病変は周囲の軟組織中の背景を使用することとなろう。
【０１６６】
被験者は各治療線量後７日以内にＵｌｔｒａｔｒａｃｅ  イオベングアンＩ  １３１による全身スキャンを受けて、生体内分布を更に評価する。
【０１６７】
被験者は１回目の治療線量のＵｌｔｒａｔｒａｃｅ  イオベングアンＩ  １３１の３、６、９及び１２ヶ月後に経過観察のためのＣＴまたはＭＲスキャンを受けて、腫瘍の奏功の評価を行う。被験者はまた、１回目の治療線量のＵｌｔｒａｔｒａｃｅ  イオベングアンＩ  １３１の３、６、９及び１２ヶ月後に、任意選択の経過観察のためのＦＤＧスキャンを受けてもよい。スクリーニングのための骨スキャンにおいて転移性疾患の可能性が認められる場合、骨スキャンを３、６、９、１２ヶ月目に実施することとなる。被験者は奏功の確認のために予定外の訪問で追加の傷（Ｓｃａｒｓ）を受ける場合がある。
【０１６８】
全ての画像は中央の画像診断中核検査室に送られ、匿名化後に評価が行われることとなる。オフサイトＣＴまたはＭＲの評価は、画像診断中核検査室によって発行された許可証に則って、独立したＣＴ及びＭＲで経験を積んだ読影者によって実施されることとなる。これらの読影者は、画像診断許可証に記載されるように、臨床被験者に対して盲検となる。上記読影者はＲＥＣＩＳＴ基準に従って客観的な腫瘍の奏功を判定することとなる。ＣＴまたはＭＲ画像のオンサイトでの読影を行ってもよいが、客観的な腫瘍の奏功評価には盲検化された読影の結果のみが使用されることとなる。
【０１６９】
長期経過観察の一環として、被験者は追加のスキャンを受けて、施設毎の標準治療によって病状を監視してもよく、これらの画像は中央検査室による評価はなされないこととなる。
【０１７０】
評価項目−第１の評価項目：
本治験の第１の評価項目は、少なくとも６ヶ月または２サイクルのＵｌｔｒａｔｒａｃ
ｅ  イオベングアンＩ  １３１に対して、全ての降圧剤が少なくとも５０％低減された（中止を含む）治験被験者の割合である。第１の評価項目は治験の完了または中止のどちらか早い方の時点で評価されることとなる。
評価項目−第２の評価項目：
・ＲＥＣＩＳＴ基準によるＣＲまたはＰＲの全体的な腫瘍の奏功のあった被験者の割合、・ＲＥＣＩＳＴ基準によるＣＲ、ＰＲまたはＭＲ（中程度の奏功）の全体的な腫瘍の奏功のあった被験者の割合
・ソロウェイ・スケールによる骨病変の奏功
・褐色細胞腫／傍神経節腫に関連する、２４時間の尿及び他の血清／血漿腫瘍マーカーにおける腫瘍マーカーの奏功
・高血圧の状況及び血圧の変化
・ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０マニュアルの推奨指針による生活の質
・ＮＩＨの褐色細胞腫及び傍神経節腫に関する生活の質ならびに症状の質問票によって評価した症状。
・鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）及び鎮痛薬（ｐａｉｎ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）の使用の変化
・登録日から如何なる原因であっても死亡した日までの時間として定義される全生存期間（ＯＳ）。ＯＳ時間は、確認がないまたは不明のときには、当該の被験者が生存していたことが判っている最後の日で打ち切られることとなる。
・検査値、身体検査またはバイタルサインの変化、及び治療下で発現する有害事象の発生により評価した安全性
・正常な器官に対するヒト放射線吸収線量推定
【０１７１】
症例数
５８名の被験者が２回の投与を受け、安全性及び効能について評価可能となることを確保するために、約７５名の被験者を登録することとなることが予想される。本治験の片側対立仮説は、少なくとも６ヶ月または２サイクルに対して、全ての降圧剤が少なくとも５０％低減される（中止を含む）被験者の割合は、当該割合が０．１０である帰無仮説に対して、０．２５であるというものである。治験実施計画書に適合した被験者集団中の５８名の被験者の症例数は、α＝０．０２５の片側有意水準及び０．９０（９０％）の検出力に基づくものであった。
【０１７２】
例１８：ＭＩＢＧを含む組成物中の浸出性スズ濃度の比較
式（Ｉ）の単量体を含むポリマーから調製されたＭＩＢＧを含む組成物中の浸出性スズ濃度を比較するための例示的な方法が提供される。かかるポリマーは、例えば、（ａ）米国特許第７，６５８，９１０号（比較的高濃度の浸出性スズを生じる）または（ｂ）例１〜６の方法（比較的低濃度の浸出性スズを生じる）に従って調製することができる。
【０１７３】
例１〜６の方法に従って調製された、比較的にスズを含まないジアルキルスタンナン官能化ポリマー薬物物質前駆体（ＤＳＰ）のヨウ素化によって生成する、開裂したＭＩＢＧ生成物においては、浸出性スズが低濃度であることが望ましい。ＤＳＰ中の浸出性スズが低濃度であると、同様に含有するスズの濃度が低い、ヨウ素化された薬物物質が与えられることが期待される。スズは米国及び他の規制当局によるとクラス３の不純物である。
【０１７４】
対照的に、米国特許第７，６５８，９１０号に記載される方法に従って調製されたポリマー中の比較的高濃度の浸出性スズは、ヨウ素化による樹脂からのその開裂の後にＭＩＢＧ薬物物質に存続し得る。ポリマー前駆体中の高濃度及び低濃度の浸出性スズ含有量がＭＩＢＧ薬物物質中の浸出性スズ濃度にどの程度影響を及ぼすかに関する定量的データを提供するために、ＭＩＢＧ中のスズ濃度を調べることができる。
【０１７５】
理論に拘束されるものではないが、式（Ｉ）の単量体を含むポリマー中の浸出性スズ濃度は、一般に、アリールグアニジン部分とポリ（ジビニルベンゼン）樹脂との間の有機スタンナン結合の加溶媒分解に由来する。この加溶媒分解反応は、残留溶媒、例えばエタノール及び水によって媒介される場合があり、これらの両方は、いくつかの実施形態において、真空乾燥前の最終洗浄シーケンスにおいて使用される場合がある。米国特許第７，６５８，９１０号に記載される方法に関して、洗浄及び乾燥ステップの例１〜６の該ステップと対比した比較を以下の表１に示す。
【表１Ｂ】
2020143300.tif 000077
【０１７６】
ポリマー担持塩化ベンジルグアニジニウムを酢酸塩形態に交換するイオン交換ステップによって、式（Ｉ）の単量体を含むポリマーの単一のバッチを製造することができる。最終的な洗浄及び乾燥シーケンスの前に、上記樹脂を２の部分ロットに分割し、最終的な洗浄及び乾燥シーケンスを（ａ）米国特許第７，６５８，９１０号に記載の方法または（ｂ）例１〜６の方法に従って実施することができる。両方の部分ロットを完全放出試験によって分析することができる。このようにして、樹脂のバッチを、（ａ）米国特許第７，６５８，９１０号に記載の方法（相対的に生じる残留スズ濃度が高い。）または（ｂ）実施例１〜６の方法（相対的に生じる残留スズ濃度が低い。）に従って製造することができる。
【０１７７】
次いで、部分ロット（ａ）及び（ｂ）の両方を上記の例１４の方法を用いてヨウ素化に供することができ、次に、このようにして生成したそれぞれのＭＩＢＧ溶液のスズ含有量を、後述の例１９の方法などの方法を用いて、ＩＣＰ−ＭＳによってそれぞれ試験することができる。樹脂が米国特許第７，６５８，９１０号における洗浄及び乾燥手順の後に包装される場合、貯蔵中に浸出性スズが実質的に増加することが本出願人らによって認められているので、この実験の更なる態様は、安定性の検討を実施するべきものとし、これによりそれぞれの樹脂を低温（例えば−２０℃）で１、３、及び６ヶ月間保存することとする。各時点で、（１）各樹脂の浸出性スズ含有量の分析、及びそれに続く各ポリマーのヨウ素化、（２）それぞれの開裂したＭＩＢＧ薬物物質またはそれを含む医薬組成物のスズ含有量の試験を含む分析を実施することができる。
【０１７８】
例１９：代表的なＩＣＰ−ＭＳプロトコル
１．範囲
この手順は、溶解、酸消化及びマイクロ波消化によって比較的透明な水溶液を与えるマトリクス中でのＩＣＰ−ＭＳによって検出可能な元素の測定に好適である。この方法はま
た、メタノール、エタノール及びＤＭＳＯなどの低炭素含有量の有機溶媒中で透明な溶液を与えるマトリクスにも適用される。
【０１７９】
ＩＣＰ−ＭＳを用いて、以下の元素、Ａｌ、Ａｕ、Ａｓ、Ｂ、Ｂａ、Ｂｅ、Ｂｉ、Ｃａ、Ｃｄ、Ｃｅ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｓ、Ｃｕ、Ｅｒ、Ｅｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｇｄ、Ｈｇ、Ｈｏ、Ｈｆ、Ｉｎ、Ｉｒ、Ｋ、Ｌａ、Ｌｉ、Ｌｕ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎａ、Ｎｄ、Ｎｉ、Ｏｓ、Ｐ、Ｐｂ、Ｐｄ、Ｐｒ、Ｐｔ、Ｒｅ、Ｒｂ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｓｂ、Ｓｅ、Ｓｍ、Ｓｎ、Ｓｒ、Ｔａ、Ｔｅ、Ｔｈ、ＴＬ、Ｔｍ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚｎ及びＺｒ（但しこれらに限定されない）の分析を行うことができる。
【０１８０】
この技法の適用範囲は一般的に、試料中の０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇの間の分析対象物の濃度に有効であるが、これに限定されない。
【０１８１】
分析者は、特定の元素の組み合わせ、例えば銀と塩化物、バリウムとイオウにおいて、消化後に溶解性が低下することを認識する必要がある。但し、１０％のＨＣｌはＡｇを、錯体形成により（溶液中のＡｇ＋がＡｇ（Ｃｌ）Ｘ−（Ｘ−１）として）水溶液中に最大１０μｇ／ｍＬ保持する。
【０１８２】
この方法に適さない元素としては、酸溶液中で沈殿する場合があるケイ素、及び溶解度が低いチタン（ＴｉＯ２由来の場合）が挙げられる。
【０１８３】
マイクロ波技法を用いて全ての有機物質を消化することができるわけではない。水溶液の場合、以下は特殊なケースであり、別途に調製する必要がある。すなわち、オスミウム：硝酸を使用しないこと。代わりに塩酸を使用すること。銀：希塩酸は回避する必要がある。スズ：溶液は１０〜２０％の塩酸で調製する必要がある。
２．装置、機具、物質及び試薬
【表Ｃ】
2020143300.tif 000078
【０１８４】
３．有機物（例えば、メタノール、エタノール及びＤＭＳＯまたはそれらの酸性水溶液と
の混合物）のための装置設定
トーチを内径１．５ｍｍに交換し、ＩＳＴＤ配管を取外し、針を１ｐｐｂのアジレント社チューニング溶液（水溶液）に入れ、プラズマを作動させてスタートアップのトーチ軸設定のみを行う。プラズマを停止し、待機の状態を待つ。ハードウェアウィンドウにおけるプラズマモードを有機溶媒に変更し、ＳＣ冷却を停止する（ＤＭＳＯの場合のみ）。
【０１８５】
適宜の有機溶媒テンプレートをロードして調整する。
【０１８６】
有機マトリクス（ＤＭＳＯ、エタノールまたは他の溶媒）で希釈することによって１ｐｐｂのチューニング溶液を調製する。安定性を高めるために上記有機チューニング溶液に１％のＨＮＯ３を添加する。チューニングに移り、自動チューニングを実行し、次いで適当な名称を付したバッチとしてテンプレートを保存する。試料リストを編集し、キューに追加する。注意：
・安定性を高めるために、全ての有機試料及び標準液に１〜５％の酸を添加することを推奨する
・ＤＭＳＯに対しては廃液配管を有機物とする必要がある。
・試料配管は、Ｔｙｇｏｎ  ＭＨ３（Ｇｌａｓｓ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ社）または同等品を用いる必要がある。
・エタノール及びＤＭＳＯにはＮｉコーンを使用できる。但し、Ｐｔコーンがより良好であり、より高い炭素含有量の溶媒にはＰｔコーンを用いる必要がある。
４．試薬の調製
【表Ｄ】
2020143300.tif 000079
【０１８７】
試料及び較正標準液／内部標準液／ＱＣの希釈剤は、可能であれば一致させる必要がある。
【０１８８】
５．標準液の調製
５．１  一般的な考慮事項
分析者は、混合元素の標準液を用いる場合、例えば、銀は希塩酸溶液からは沈殿する等、当該標準液中の全ての元素に対して（当該元素が分析に必要であるかどうかにかかわらず）、最終的なマトリクスが適していることに注意を払う必要がある。
【０１８９】
標準溶液は、硝酸及び塩酸濃度（または有機溶媒が使用される場合は有機物含有量）の観点から、マトリクスを可能な限り試料と一致させる必要がある。
【０１９０】
少なくとも、以下の較正溶液が必要である。
・較正ブランク液
・２種の較正標準液
・上記の節のとおり、独立した確認用標準液
・上記の節のとおり、報告／規格限度標準液。この標準液は較正標準液の１つとして用いてもよい（当該限度が高過ぎて分析に含めることができない場合は省略することができる
。）。
【０１９１】
全ての標準溶液は１種または複数種の内部標準の添加を必要とする。あるいは、オンライン内部標準添加を用いることもできる。
【０１９２】
一般的に、１．０ｐｐｂ及び１０ｐｐｂで調製した標準液は許容範囲を与える。痕跡量の濃度のみが予想される場合には、１０ｐｐｂの標準液を０．１ｐｐｂの標準液に置き換えてもよい。より高い濃度が予想される場合には、ｌｐｐｂを１００ｐｐｂの標準液に置き換えてもよい。これらの濃度は目安を意図するに過ぎない。顧客の範囲及び報告要件により当てはまる場合には、上記に代わる濃度を調製してもよい。
【０１９３】
汚染の危険性を低減するために、栓をした５０ｍＬのプラスチック遠沈管中で較正溶液に液を補充する。該遠沈管は較正された容積目盛を有し、内部標準を含まない溶液または内部標準がオンラインで導入される場合の希釈に対しては、これを用いる必要がある。内部標準が添加されている場合には、最終体積への正確な希釈は必要ないので、較正されていない遠沈管上の体積目盛を最終希釈に使用してもよい。
【０１９４】
ニッケルコーンを用いる場合は、ＩＣＰ−ＭＳ分析には酸濃度は１０％ｖ／ｖを超えてはならない。
【０１９５】
全ての標準液調製物を分析者の生データに明確に記録する必要がある。結果が範囲を超えている場合には、より高濃度の標準液を調製してもよいが、線形性を実証する必要がある。この線形性を実証は、更なる標準溶液を分析測定に追加することによって行うことができる。感度が予想値の１０％以内であれば線形性が保証される。
【０１９６】
５．２内部標準液の調製
以下は、内部標準液を調製するための希釈スキームとして用いることができるが、精度に関して妥協のないものであれば、代替のスキームも許容される。
【０１９７】
以下の表に記載される内部標準及び標準溶液を調製する。これらの内部標準溶液は慣用の使用に適した様々な質量を提供するが、より適切であると考えられる場合にはこれらに代わる元素を用いてもよい。
【表Ｅ】
2020143300.tif 000080
【０１９８】
５．３  較正標準液−調製
以下は、較正標準液を調製するための希釈スキームとして用いることができるが、精度に関して妥協のないものであれば、代替のスキームも許容される。以下の表に記載される原液標準溶液（二次混合標準液）を調製する。
【表Ｆ】
2020143300.tif 000081
【０１９９】
較正ブランク液
５０ｍＬの遠沈管中の脱イオン水に酸を加えて、最終的な試料調製物中の濃度を一致させる。０．５ｍＬの混合内部標準溶液を加え、水で容量まで希釈する。
【０２００】
１ｐｐｂ混合作業用標準液（０．１ｐｐｂ  Ｈｇ）
０．０５ｍＬの二次混合標準液を５０ｍＬのプラスチック遠沈管に加える。較正ブランク液に対するのと同様の酸及び０．５ｍＬの混合内部標準溶液を加える。容量まで希釈する。
【０２０１】
１０ｐｐｂ混合作業用標準液（ｌｐｐｂ  Ｈｇ）
０．５０ｍＬの二次混合標準液を５０ｍＬのプラスチック遠沈管に加える。較正ブラン
ク液に対するのと同様の酸及び０．５ｍＬの混合内部標準溶液を加える。容量まで希釈する。
【０２０２】
１００ｐｐｂ混合作業用標準液（１０ｐｐｂ  Ｈｇ）
５．００ｍＬの二次混合標準物質を５０ｍＬのプラスチック遠沈管に加える。較正ブランク液に対するのと同様の酸及び０．５ｍＬの混合内部標準溶液を加える。容量まで希釈する。
【０２０３】
使用期限
上記較正標準液は、各分析用に新たに調製し、２４時間を超えて保存しないことが必要である。注：水銀較正液は、装置内の洗い流し時間が長くなるため、１０ｐｐｂを超えないことが推奨される。水銀を含有する較正溶液は１％塩酸を含有するマトリクスを必要とすることとなる。
【０２０４】
６．品質管理標準液の調製
独立したＱＣ（ＩＱＣ）標準液は別の原液から調製し、較正後に分析する必要がある。ＩＱＣ標準液の結果は予想される（保証された）値の８５〜１１５％以内である必要がある。
【０２０５】
十分な物質が利用可能であることを条件として、１０のバッチの全てのバッチまたはそれら一部に対して、１試料を２回繰り返しで分析する必要がある。一般的には、２の結果の差異は平均値の１０％以内である必要があるが、これは必ずしも達成可能なわけではない（たとえば、装置の定量限界近辺で測定する場合）。
【表Ｇ】
2020143300.tif 000082
【０２０６】
マトリクス効果が予想される場合には、消化または溶解の前に、測定対象の各元素を試料にスパイクする必要がある（それが適切な場合）。スパイクの回復率は定量分析の目標の８５〜１１５％の範囲内である必要がある。スパイクの濃度は当該試験の要件に対して適切である必要がある。限度試験に対しては規格限度でのスパイクが適切である。スパイクの回収率はマトリクス干渉及び分析手順の回収率の総体的影響に関する情報を提供し、マトリクス効果が予想される場合には、当該バッチ中の各マトリクスの種類に対して少なくとも１回実施する必要がある。回収率は、通常、試料からの寄与を差し引いた後の検出されたスパイクに対する添加されたスパイクのパーセンテージとして算出される。但し、試料からの寄与が添加されたスパイク量を超える場合には、回収率は、予想される総元素量に対する検出された総元素量のパーセンテージとして表すことができる。限度試験用の規格でスパイクする場合、試験溶液中の元素の濃度がスパイク溶液中の濃度の半分未満との条件において、より低い回収率が許容され得る。
【０２０７】
透明な溶液を得ることができない場合、調製前に測定対象の各元素を試料にスパイクする必要がある。わずかに濁った溶液を遠心分離することは許容され、データはスパイク回収率の成績から検証されることとなり、該回収率は目標の８５〜１１５％以内である必要がある。
【０２０８】
内部標準は全ての分析に必要であり、適宜の濃度で添加される。内部標準の回収率は７
０％〜１３０％の範囲である必要がある。あるいは、オンライン内部標準添加を用いることができ、ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒが測定間の内部標準の偏差を監視することとなる。この偏差は７０％〜１３０％の範囲内である必要がある。
【０２０９】
較正標準液は必要な報告／仕様限度で調製する必要がある（適用可能である場合）。算出される濃度は８０〜１２０％の範囲内である必要がある。（上記限度が高過ぎて分析に含めることができない場合には割愛することができる）
【０２１０】
７．試料の調製及び取り扱い
希酸（例えば１０％  ＨＮＯ３）を用いて完全に溶解することができる場合には、消化は不要である。
【０２１１】
希酸を用いて溶解することができない場合には、濃酸を用いた酸消化が代替手段となり得る。
【０２１２】
酸消化によって透明な溶液が得られない場合には、マイクロ波消化を使用することとなる。マイクロ波消化についてはＡＯＩ−１８９を参照されたい。当該物質が消化に適していることを確認すること。
【０２１３】
有機溶媒は、それが適切な場合には、消化に代わる代替の選択肢である。
【０２１４】
試料が均一であることを確認すること。塊状の試料は、試料採取の前にプラスチック製スパチュラで粉砕及び混合する必要がある。
【０２１５】
ＥａｓｙＰｒｅｐは使用前に酸洗浄する必要がある。試料に用いる消化用酸混合物を使用した洗浄運転を実施する必要がある。注：洗浄に用いる酸は、試料分析に用いる高純度グレードであってはならない。この目的のためには、Ａｎａｌａｒ  ｇｒａｄｅまたは同等品が適していると考えられる。
【０２１６】
微量分析を行う場合、消化することができる最大の試料重量は約０．５ｇである。一般的には、これを１０ｍＬの酸で消化することとなる。
【０２１７】
ＱＣ要件による必要に応じて、可能な場合には、同一サイズのアリコートを用いて、スパイク及び繰り返し測定用調製物を調製する。スパイクは、消化剤の添加の前に、二次混合標準液の適宜のアリコートを添加することによって調製する。添加するスパイクの量は、当該試料の規格限度または当該試料中の予想される量に相当する量に一致させることが推奨される。
【０２１８】
少量の酸を用いる場合、精製水を加えて液体の総容量を１０ｍＬにする必要がある。
【０２１９】
マイクロ波消化ＡＯＩ−１８９に従って２１０℃で試料を消化する。
【０２２０】
消化が完了したところで、試料を５０ｍＬのプラスチック遠沈管に移す。水銀が測定対象である場合には、塩酸を添加して１０％塩酸の名目上の濃度になるようにする必要がある。例えば、消化において１０ｍＬの硝酸を用いた場合、この段階で５ｍＬの塩酸を添加する必要がある。逆王水を用いた場合には、２ｍＬの硝酸と３ｍＬの塩酸を追加する必要がある。この溶液を水で５０ｍＬに希釈する。スズまたは銀の分析を必要とする試料には更に５ｍＬの塩酸の添加が必要であり、その後容量まで液を補充して２０％の塩酸溶液を得る。
【０２２１】
酸濃度が１０％ｖ／ｖを超えないように調製物を更に希釈する。一般に、１．０ｍＬの消化原液及び０．１０ｍＬの混合内部標準溶液を水で１０ｍＬに希釈する。これに代わる希釈比を用いる場合は、添加する酸の容積を調整する必要がある場合がある。上記の節を参照されたい。一般に、（水銀の分析が必要な場合）作業溶液は２％の硝酸及び１％の塩酸を含有する必要がある。
【０２２２】
ＭＳ分析のために調製した全ての溶液は沈殿物が全くなく透明である必要がある。消化した試料中の不溶性物質の存在は、調製方法が分析に対して不適切または不完全であることを意味し得る。２ｍＬの過酸化水素を添加した後に更に消化を試みてもよい。
【０２２３】
透明な溶液を得ることができない場合、わずかに濁った溶液を遠心分離することは許容される（上記の節を参照のこと。）。データはスパイク回収率の成績から検証されることとなる。
一般的な注意事項：
・上記に詳述した試料調製技法は包括的な概要であることを意図し、有益であることが判っており、消化後に透明な水溶液を与えるのであれば、任意の酸の組み合わせを用いてもよい。
・ほとんどの用途では硝酸単独が好適であるが、パラジウム、銀、スズ、金及び白金には硝酸及び塩酸（逆王水として知られる８：２）が用いられる。溶解性が十分であるならば、これに代わる酸を用いることができる。
・消化が困難な物質（例えばプラスチック）については、過酸化水素１ｍＬを硝酸に添加してもよい。
・水銀に関する溶液は、安定性と装置内での良好な洗い流し時間を確保するために、１％の塩酸を含有する最終的なマトリクスが必要である。
・ＩＣＰ−ＭＳ分析用の最終的な試験溶液中の総無機固形分は０．３％を超えてはならない。
・消化試料溶液は１週間を超えて安定であると考えるべきではなく、消化原液の希釈は分析の当日に行うことが必要である。
【０２２４】
８．装置パラメータ
スタートアップは装置の基本性能を最適化することとなる。スタートアップで実行される最適化は装置の基本性能に適用される。分析に特有の最適化は各バッチにおける自動チューニングによって実行される。
【０２２５】
装置のメソッド・パラメータの例を以下に詳述する。
【表Ｈ】
2020143300.tif 000083
【０２２６】
分析
未知のマトリクス上での分析を行う場合、各元素の少なくとも２種の同位体を選択することが推奨される（可能であれば）。同位体に関するデータは以下の基準に基づいて報告する。
・多原子干渉及び等圧干渉がないこと
・最良のＱＣデータ
・最も豊富に存在すること
【０２２７】
以下の代表的な注入シーケンスを実施する。
【表Ｉ】
2020143300.tif 000084
【０２２８】
洗浄溶液は、較正ブランク液の酸濃度（または溶媒）と一致するように構成された酸希釈液である。洗浄液について得られる読取値を監視して、試験中の元素のカウントが当該元素のバックグラウンド濃度まで確実に戻る必要がある。そうでない場合は、必要に応じて追加の洗浄を挿入して上記シーケンスをやり直し、試験溶液間のキャリーオーバーを確実に最小限に抑える必要がある。最小限のバックグラウンドの読取値の増加は許容される。
【０２２９】
１０．システム適合性−判定基準
試薬／プロセスブランク液を、試料調製に用いる試薬のバックグラウンド濃度及び外部源からの汚染を評価するために、試料と同様の調製方法を用いて測定する。ブランク液濃度の３倍未満の結果は報告しなくてもよい。
【０２３０】
分析者の各読取値と内部標準とのＲＳＤは＜１０％である必要がある。この値を超えるＲＳＤは、ゼロに近づいていく濃度の場合を除いて、装置に関して安定性に乏しいこと及び問題がある可能性の徴候を示す。
【０２３１】
較正グラフの線形性を評価する。較正の相関係数は≧０．９９８である必要がある。
【０２３２】
較正標準液は、可能であれば、必要な定量／報告限度で調製する必要がある。較正に基づいて算出される濃度は、予想される濃度の８０〜１２０％の範囲内である必要がある。（分析に含めるには限度が高過ぎる場合、予め規定された限度がない場合、または限度が、例えば、Ｈｇ、Ａｓ及びＣｄの合計が＜１ｐｐｍといった、２以上の元素の総体的な濃度に対するものである場合には割愛することができる）。
【０２３３】
確認用較正標準液を１０の試料毎に、及びシーケンスの最後の試料として測定し、確実に、測定の全過程にわたって過度のドリフトが発生しないようにする。結果は予想値の８５〜１１５％の間である必要がある。
【０２３４】
ＩＱＣ標準液の結果は、予想される（保証された）値の８５〜１１５％以内である必要がある。
【０２３５】
１１．計算
ｐｐｂで表される結果：以下の式：
結果（ｐｐｂ）＝試験溶液中の濃度（ｐｐｂ）×希釈率
を用いて微量元素の濃度を算出する。
【０２３６】
１２．報告
微量元素の含有量：結果を２桁の有効数字で報告する。
【０２３７】
均等物
本発明のいくつかの実施形態を本明細書に記載し説明してきたが、当業者は、当該機能を実行し、及び／または当該結果及び／または本明細書に記載の１または複数の利点を得るためのさまざまな他の手段及び／または構造を容易に想定することとなり、それぞれのかかる変化形及び／または改変は本発明の範囲内にあると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載の全てのパラメータ、寸法、材料、及び構成は例示的であることを意図し、実際のパラメータ、寸法、材料及び／または構成は、本発明の教示が用いられる具体的な１または複数の用途に依存することとなることを容易に認識しよう。当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または慣用的な実験のみを用いてこれらを確認することができよう。したがって、前述の実施形態は単なる例示として提示されること、及び本発明は、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内で、具体的に記載され及び権利請求されるもの以外の方法で実施され得ることが理解される必要がある。本発明は、本明細書に記載の個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び／または方法を対象とする。加えて、かかる特徴、システム、物品、キット、及び／または方法の２以上の任意の組合せは、かかる特徴、システム、物品、材料、キット及び／または方法が相互に矛盾しない場合、本発明の範囲内に包含される。いくつかの実施形態において、本明細書では、用語「約」とは、±２％、５％、または１０％を意味する。いくつかの実施形態において、本明細書では、用語「実質的に純粋な」とは、９９％、９８％、９５％または９０％の純度を意味する。
【０２３８】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
ポリマーを含む調製物であって、前記ポリマーが式（Ｉ）：
【化３２】
2020143300.tif 000085
の単量体またはその薬学的に許容される塩を含み、該調製物中に存在する浸出性スズの濃度が約０ｐｐｍ〜約１５０ｐｐｍの範囲内である前記調製物。
（項２）
前記薬学的に許容される塩が前記単量体のＨＯＡｃ塩である、上記項１に記載の調製物。
（項３）
容器中に不活性ガス下で封入される、上記項１または２に記載の調製物。
（項４）
前記不活性ガスが窒素である、上記項３に記載の調製物。
（項５）
浸出性スズの前記濃度が約０ｐｐｍ〜約１２０ｐｐｍの範囲内である、上記項１〜４のいずれか１項に記載の調製物。
（項６）
浸出性スズの前記濃度が約０ｐｐｍ〜約５０ｐｐｍの範囲内である、上記項１〜４のいずれか１項に記載の調製物。
（項７）
上記項１〜６のいずれか１項に記載の調製物であって、式（Ｉ）の単量体、またはその薬学的に許容される塩を含む前記ポリマーが、該調製物の少なくとも９８％を構成する前記調製物。
（項８）
上記項１〜７のいずれか１項に記載の調製物であって、含まれる水が該調製物の重量％に対して１．５重量％未満である前記調製物。
（項９）
上記項１〜７のいずれか１項に記載の調製物であって、含まれる水が該調製物の重量％に対して１．０重量％未満である前記調製物。
（項１０）
上記項１〜９のいずれか１項に記載の調製物であって、含まれる有機溶媒が該調製物の重量％に対して０．５重量％未満である前記調製物。
（項１１）
前記ポリマーが含む式（ＩＶ）：
【化３３】
2020143300.tif 000086
の単量体またはその薬学的に許容される塩が約０．５重量％未満である、上記項１〜１０のいずれか１項に記載の調製物。
（項１２）
前記ポリマーが含む式（Ｖ）：
【化３４】
2020143300.tif 000087
の単量体またはその薬学的に許容される塩が約０．５重量％未満である、上記項１〜１１のいずれか１項に記載の調製物。
（項１３）
調製物を備えるキットであって、該調製物が式（Ｉ）：
【化３５】
2020143300.tif 000088
の単量体またはその薬学的に許容される塩を含むポリマーを含み、該調製物中に存在する浸出性スズの濃度が約０ｐｐｍ〜約１５０ｐｐｍの範囲内であり、前記式（Ｉ）の単量体を含むポリマーを不活性ガス下で収納する容器を更に備える前記キット。
（項１４）
上記項２〜１２に記載の調製物のいずれか１を備える、上記項１３に記載のキット。
（項１５）
式（Ｉ）の単量体、またはその塩を含む前記精製されたポリマーが、−２０℃で少なくとも６ヶ月間、最も少ない９８重量％の純度である、上記項１３に記載のキット。
（項１６）
−２０℃で少なくとも６ヶ月間、浸出性スズの含有量を１５０ｐｐｍ未満の濃度に維持する、上記項１３に記載のキット。
（項１７）
−２０℃で少なくとも９ヶ月間、浸出性スズの含有量を２０ｐｐｍ未満の濃度に維持する、上記項１３に記載のキット。
（項１８）
含まれる水が前記調製物の重量％に対して１．５重量％未満である、上記項１３に記載のキット。
（項１９）
含まれる水が前記調製物の重量％に対して１．０重量％未満である、上記項１３に記載のキット。
（項２０）
（ａ）式（ＶＩ）：
【化３６】
2020143300.tif 000089
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ１は放射性同位体標識であり、
式（Ｉ）：
【化３７】
2020143300.tif 000090
の単量体もしくはその薬学的に許容される塩を含むポリマーの調製物であり、含まれる浸出性スズの濃度が約０ｐｐｍ〜約１５０ｐｐｍである、式（Ｉ）の単量体を含む前記ポリマーの前記調製物に、ハロゲンイオンの放射性同位体を接触させることによって生成する前記化合物または前記その塩と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと
を含む医薬組成物。
（項２１）
上記項２〜１２に記載の調製物のいずれか１を含む、上記項２０に記載の医薬組成物。
（項２２）
前記ハロゲンイオンの放射性同位体がフッ化物、臭化物、ヨウ化物またはアスタチンである、上記項２０に記載の医薬組成物。
（項２３）
前記ハロゲンイオンの放射性同位体が１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉである、上記項２０に記載の医薬組成物。
（項２４）
前記ハロゲンイオンの放射性同位体が２１１Ａｔである、上記項２０に記載の医薬組成物。
（項２５）
（ａ）メタ−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）：
【化３８】
2020143300.tif 000091
またはその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉ）：
【化３９】
2020143300.tif 000092
の単量体もしくはその薬学的に許容される塩を含むポリマーの調製物であり、含まれる浸出性スズの濃度が０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍである、式（Ｉ）の単量体を含む前記ポリマーの前記調製物に、ヨウ化物塩を接触させることによって生成する前記ＭＩＢＧまたは前記その塩と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと
を含む医薬組成物。
（項２６）
上記項２〜１２に記載の調製物のいずれか１を含む、上記項２５に記載の医薬組成物。
（項２７）
上記項２５に記載の医薬組成物であって、該組成物中に存在するメタ−ヨードベンジルアミン（ＭＩＢＡ）：
【化４０】
2020143300.tif 000093
またはその薬学的に許容される塩が約０．５重量％以下である前記組成物。
（項２８）
上記項２５に記載の医薬組成物であって、該組成物中に存在するメタ−ヨードベンジルビグアニジン（ＭＩＢＢＧ）：
【化４１】
2020143300.tif 000094
またはその薬学的に許容される塩が約０．５重量％以下である前記組成物。
（項２９）
上記項２５に記載の医薬組成物であって、該組成物中に存在するメタ−ヒドロキシベンジルグアニジン（ＭＨＢＧ）：
【化４２】
2020143300.tif 000095
またはその薬学的に許容される塩が約０．５重量％以下である前記組成物。
（項３０）
上記項２５に記載の医薬組成物であって、該組成物中に存在するメタ−ヨードベンジルアミン（ＭＩＢＡ）、メタ−ヨードベンジルビグアニジン（ＭＩＢＢＧ）、及び／またはメタ−ヒドロキシベンジルグアニジン（ＭＨＢＧ）：
【化４３】
2020143300.tif 000096
あるいはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩が約０．５重量％以下である前記組成物。
（項３１）
式（ＶＩ）：
【化４４】
2020143300.tif 000097
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含み、
式中、Ｒ１は放射性同位体標識であり、
含まれる浸出性スズの濃度が０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍである医薬組成物。
（項３２）
メタ−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）：
【化４５】
2020143300.tif 000098
またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含み、
含まれる浸出性スズの濃度が０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍである医薬組成物。
（項３３）
式（Ｉ）：
【化４６】
2020143300.tif 000099
の単量体またはその薬学的に許容される塩を含むポリマーの精製された組成物の調製方法であって、
前記ポリマーまたはその薬学的に許容される塩を含む調製物を溶媒に接触させ、次いで実質的に全ての前記溶媒を除去して、前記ポリマーまたはその薬学的に許容される塩を含む、溶媒を枯渇させた物質を生成させることによって、前記調製物を溶媒処理するステップと、
前記溶媒を枯渇させた物質を減圧、及び約３０℃〜約５０℃の範囲内の温度に晒すステップと
を含み、
前記晒すことが、存在する浸出性スズが約１５０ｐｐｍ以下となるように、したがって、前記ポリマー、またはその薬学的に許容される塩の精製された組成物が生成するようにするために十分な条件下で及びかかる時間行われる前記方法。
（項３４）
前記溶媒がアルコールであるまたはアルコールを含む、上記項３３に記載の方法。
（項３５）
前記アルコールがエタノールであるまたはエタノールを含む、上記項３４に記載の方法
（項３６）
前記調製物を溶媒処理する前記ステップが、第１及び第２の溶媒を用いて行われる第１及び第２の溶媒処理ステップを含み、第１の溶媒がアルコール水溶液であり、第２の溶媒が無水アルコールである、上記項３３に記載の方法。
（項３７）
第１の溶媒がアルコール水溶液であり、第２の溶媒が無水エタノールである、上記項３６に記載の方法。
（項３８）
前記精製された組成物が含む水が該組成物の重量％に対して１．５重量％未満である、
上記項３３に記載の方法。
（項３９）
前記精製された組成物が含む水が該組成物の重量％に対して１．０重量％未満である、上記項３３に記載の方法。
（項４０）
前記精製された組成物を不活性ガス下で保存するステップを更に含む、上記項３３に記載の方法。
（項４１）
式（Ｉ）：
【化４７】
2020143300.tif 000100
の単量体またはその薬学的に許容される塩を含むポリマーを含む調製物であって、該調製物中に存在する浸出性スズの濃度が１５０ｐｐｍ未満であるような、浸出性スズを実質的に含まない前記調製物に、ヨウ化物塩を接触させるステップを含む、メタ−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）：
【化４８】
2020143300.tif 000101
またはその薬学的に許容される塩の調製方法。
（項４２）
前記接触させるステップが、上記項２〜１２のいずれか１に記載の調製物に接触させることを含む、上記項４１に記載の方法。
（項４３）
前記ヨウ化物塩がＩ−１３１ヨウ化ナトリウムである、上記項４１に記載の方法。
（項４４）
（ａ）メタ−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）：
【化４９】
2020143300.tif 000102
またはその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉ）：
【化５０】
2020143300.tif 000103
の単量体もしくはその薬学的に許容される塩を含むポリマーの調製物であり、含まれる浸出性スズの濃度が０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍである、式（Ｉ）の単量体を含む前記ポリマーの前記調製物に、ヨウ化物塩を接触させることによって生成する前記ＭＩＢＧまたは前記その塩と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと
を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む方法。
（項４５）
前記医薬組成物が投与時に含む浸出性スズの濃度が０ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍである、上記項４４に記載の方法。
【図１】
2020143300.tif 000105
【図２】
2020143300.tif 000106
【外国語明細書】
2020143300000001.pdf