(57)【要約】【課題】安定性に優れたダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤を提供する。【解決手段】本発明の一実施形態に係るダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有積層錠は、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む第１の層と、有機酸を含む第２の層と、を有し、第１の層と第２の層とが積み重なっている。また、一実施形態において、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む第１の層と、有機酸を含む第２の層と、第１の層と第２の層との間に配置されるダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩及び有機酸を含まない中間層と、を有し、第１の層、中間層及び第２の層が順次積み重なっている。【選択図】図１
2020180099.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む第１の層と、
有機酸を含む第２の層と、を有し、
前記第１の層と前記第２の層とが積み重なっているダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有積層錠。
【請求項２】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む第１の層と、
有機酸を含む第２の層と、
前記第１の層と前記第２の層との間に配置される前記ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩及び前記有機酸を含まない中間層と、を有し、
前記第１の層、前記中間層及び前記第２の層が順次積み重なっているダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有積層錠。
【請求項３】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む内核錠と、
前記内核錠を被覆する有機酸を含む層と、を有する、
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有有核錠またはコーティング錠。
【請求項４】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む内核錠と、
前記内核錠を被覆する有機酸を含む層と、
前記内核錠と前記有機酸を含む層との間に配置される前記ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩及び前記有機酸を含まない中間層と、を有する、
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有有核錠またはコーティング錠。
【請求項５】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む顆粒と、
前記顆粒を被覆する有機酸を含む層と、を有する、
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物。
【請求項６】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む顆粒と、
前記顆粒を被覆する有機酸を含む層と、
前記顆粒と前記有機酸を含む層の間に配置される前記ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩及び前記有機酸を含まない中間層と、を有する、
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物。
【請求項７】
請求項５又は６に記載のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物を打錠してなる錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩（３−（｛［２−（｛［４−（アミノ｛［（ヘキシルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イル）アミノ）プロパン酸エチルエステル−メタンスルホン酸塩）は、トロンビンの活性を直接かつ選択的に阻害し、抗凝固作用・抗血栓作用を発揮する直接トロンビン阻害剤として知られている。
【０００３】
特許文献１には、ダビガトランエテキシラート製剤を得るため、ａ）ダビガトランエテキシラート又は薬剤的に許容されるその塩の１つ及び、ｂ）有機酸を含み、有機酸を含む実質的に球形のコア材料と、バインダーを含む活性物質層とを有し、必要により分離剤を含む活性物質層がコア材料を包埋している医薬組成物が記載されている。
【０００４】
一方で、特許文献２に記載されているとおり、ダビガトランエテキシラートは、主に水分の存在下で分解を受けることや、酸感受性であることも知られている。そのため、特許文献４においては、ａ）遊離塩基の形態またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物もしくは水和物の形態のダビガトランエテキシラートを含み、酸を含まない第１の種類の粒子と、ｂ）薬学的に許容される有機酸を含む第２の種類の粒子と、を含み、少なくとも何れかの粒子が保護コーティング層でコートされた組成物を充填したカプセル製剤が記載されている。しかしながら、特許文献１や特許文献２はいずれも、微小粒子を製造し、さらにその粒子をコーティングする必要があり、工程数が多く手間がかかる。
【０００５】
特許文献３には、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩と無機酸添加剤とを含有し、無機酸が、マイクロカプセルに封入された状態、結合剤表面に吸着した状態、または結合剤内に吸収された状態で存在する経口用医薬組成物が記載されている。しかし、無機酸とポリマーの溶液を噴霧乾燥または凍結乾燥するための特別な機器が必要となる。
【０００６】
一方で、水分を必要としない、直接圧縮法や乾式造粒法によって製造することも提案されている（特許文献４、特許文献５、特許文献６）。しかしながら、直接圧縮法や乾式造粒法は、原薬や添加剤の粉末が飛散するため、製造時に作業者の人体への影響が懸念される上、使用する機器の洗浄など入念な管理が必要とされるため、一般に湿式造粒法が好まれる。
【０００７】
上記の技術とは異なり、特許文献７には、溶解補助剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、有機酸を実質的に含まないダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含有する医薬組成物が記載されているが、得られる溶出率は十分なものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第３８６６７１５号公報
【特許文献２】特許第６２１５２３９号公報
【特許文献３】特許第５８０１８２６号公報
【特許文献４】特許第４９７７４６２号公報
【特許文献５】特開２０１８−１８４３７５号公報
【特許文献６】特開２０１８−１０４４２５号公報
【特許文献７】特開２０１９−１４７１２号公報
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の一実施形態に係るダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤を示す模式図である。
【図２】本発明の一実施形態に係るダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤を示す模式図である。
【図３】本発明の一実施形態に係るダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物を示す模式図である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の一実施形態は、安定性に優れたダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一実施形態によると、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む第１の層と、有機酸を含む第２の層と、を有し、前記第１の層と前記第２の層とが積み重なっているダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有積層錠が提供される。
【００１２】
本発明の一実施形態によると、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む第１の層と、有機酸を含む第２の層と、第１の層と第２の層との間に配置されるダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩及び有機酸を含まない中間層と、を有し、第１の層、中間層及び第２の層が順次積み重なっているダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有積層錠が提供される。
【００１３】
本発明の一実施形態によると、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む内核錠と、内核錠を被覆する有機酸を含む層と、を有する、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有有核錠またはコーティング錠が提供される。
【００１４】
本発明の一実施形態によると、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む内核錠と、内核錠を被覆する有機酸を含む層と、内核錠と前記有機酸を含む層との間に配置されるダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩及び有機酸を含まない中間層と、を有する、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有有核錠またはコーティング錠が提供される。
【００１５】
本発明の一実施形態によると、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む顆粒と、顆粒を被覆する有機酸を含む層と、を有する、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物が提供される。
【００１６】
本発明の一実施形態によると、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む顆粒と、顆粒を被覆する有機酸を含む層と、顆粒と有機酸を含む層の間に配置されるダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩及び有機酸を含まない中間層と、を有する、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物が提供される。
【００１７】
本発明の一実施形態によると、前記何れかのダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物を打錠してなる錠剤が提供される。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の一実施形態によると、安定性に優れたダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、図面を参照して本発明に係るダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤について説明する。なお、本発明のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。なお、本実施の形態及び後述する実施例で参照する図面において、同一部分又は同様な機能を有する部分には同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。
【００２０】
［実施形態１］
図１は、本発明の一実施形態に係るダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤として積層錠を示す模式図であり、図１（ａ）は、２つの層で構成されたダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有二層錠１０を示す模式図である。ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有二層錠１０は、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む第１の層１１と、有機酸を含む第２の層１３と、を含む。ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有二層錠１０においては、第１の層１１と第２の層１３とが積み重なった（積層した）構造を有する。
【００２１】
一実施形態において、第１の層１１が含有するダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩は、７５ｍｇ又は１１０ｍｇであってもよく、適切な服用量に応じて任意に設定可能である。したがって、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有二層錠１０におけるダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の含有量は、第１の層１１が含有するダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の含有量により規定される。
【００２２】
一実施形態において、第１の層１１は医薬的に許容される任意の１種類以上の添加剤を含んでもよい。ただし、第１の層１１は、第２の層１３が含有する有機酸は含まない。第１の層１１が含有する医薬的に許容される添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤等を例示することができるが、これらに限定されず、公知の添加剤を含んでもよい。
【００２３】
第１の層１１が含有する賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖水和物、無水乳糖、リン酸水素カルシウム水和物、無水リン酸水素カルシウム、スクロース、キシリトール、マンニトール、マルトース、 フルクトース、ソルビトール等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。また、第１の層１１は、これらの賦形剤の２以上を組合せて含有してもよい。
【００２４】
第１の層１１が含有する結合剤としては、セルロース類、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣとも称する）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣ若しくはヒプロメロースとも称する）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、セルロースガム、キサンタンガム、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、コポリビドン、ポビドン等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。また、第１の層１１は、これらの結合剤の２以上を組合せて含有してもよい。
【００２５】
第１の層１１が含有する崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびメチルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプンおよびトウモロコシデンプンなどのデンプン類、クロスポビドン等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。また、第１の層１１は、これらの崩壊剤の２以上を組合せて含有してもよい。
【００２６】
第１の層１１が含有する滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、硬化油およびフマル酸ステアリルナトリウム等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。また、第１の層１１は、これらの滑沢剤の２以上を組合せて含有してもよい。
【００２７】
一実施形態において、第２の層１３が含有する有機酸としては、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸等を例示することができ、これらの水和物又は塩を用いることもできるが、これらに限定されるものではない。また、第２の層１３は、これらの有機酸の２以上を組合せて含有してもよい。
【００２８】
一実施形態において、第２の層１３は医薬的に許容される任意の１種類以上の添加剤を含んでもよい。ただし、第２の層１３は、第１の層１１が含有するダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩は含まない。第２の層１３が含有する医薬的に許容される添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤等を例示することができるが、これらに限定されず、公知の添加剤を含んでもよい。第２の層１３が含有する医薬的に許容される添加剤としては、第１の層１１が含有する医薬的に許容される添加剤として例示した添加剤から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有二層錠１０の製造方法としては、二層錠を製造するための公知の製造方法を用いることができる。例えば、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩と、上記の添加剤から選択した添加剤とを混合し、造粒液を添加して練合して、練合物を得る。練合物を乾燥させて、整粒し、整粒末を得る。整粒末に滑沢剤を添加して混合し、第１の打錠前粉末を得る。また、有機酸と、上記の添加剤から選択した添加剤とを混合し、第２の打錠前粉末を得る。打錠機で第１の打錠前粉末を打錠して第１の層１１を形成し、さらに打錠機に第２の打錠前粉末を供給して、第１の層１１とともに打錠して、第１の層１１に第２の層１３が積層したダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有二層錠１０を得ることができるが、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有二層錠１０の製造方法はこれらに限定されない。各打錠前粉末は、上記の練合造粒法の他、攪拌造粒法、流動層造粒法など他の公知の湿式造粒法、乾式造粒法を用いて造粒してもよい。また、直打法を用いてもよい。
【００３０】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有二層錠１０においては、第１の層１１と第２の層１３との接触面でのみ、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩と有機酸が接触することになり、層構造を有さない錠剤に比して、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩と有機酸との接触面積が小さく、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の類縁物質の生成を抑制することができ、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤の安定性を向上させることができる。
【００３１】
［実施形態２］
図１（ｂ）は、積層錠として本発明の一実施形態に係る３つの層で構成されたダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有三層錠２０を示す模式図である。ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有三層錠２０は、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む第１の層１１と、有機酸を含む第２の層１３との間に第３の層２５を含む。ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有三層錠２０においては、第１の層１１、第３の層２５及び第２の層１３が順次積層した三層錠の構造を有する。第３の層２５は、第１の層１１と第２の層１３との接触を遮断する遮断層として機能する。
【００３２】
第１の層１１及び第２の層１３については、上述した通りの構成を選択することができるため、詳細な説明は省略する。第３の層２５としては、例えば賦形剤を含有し、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含んでもよい。第３の層２５が含有する賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤としては、第１の層１１が含有する賦形剤及び滑沢剤からそれぞれ選択してもよく、これらに限定されるものではない。
【００３３】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有三層錠２０は、上述した二層錠１０の製造方法に準じて製造することができる。上述したように、打錠機で第１の打錠前粉末を打錠して第１の層１１を形成し、続いて第３の層２５を構成する添加剤又は添加剤の混合末を打錠機に供給して、第１の層１１とともに打錠して、第１の層１１に第３の層２５を積層させ、さらに打錠機に第２の打錠前粉末を供給して打錠することにより、第１の層１１、第３の層２５及び第２の層１３が順次積層したダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有三層錠２０を得ることができるが、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有三層錠２０の製造方法はこれらに限定されない。
【００３４】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有三層錠２０においては、第１の層１１と第２の層１３との間に第３の層２５が配置されるため、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩と有機酸との接触が第３の層２５により遮断される。このため、有機酸との接触に起因するダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の類縁物質の生成を抑制することができ、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤の安定性を向上させることができる。
【００３５】
［実施形態３］
図２（ａ）は、本発明の一実施形態に係る有核錠またはコーティング錠として構成されたダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤３０を示す模式図である。ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤３０は、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む第１の層３１で構成された内核錠と、有機酸を含む第２の層３３で内核錠を被覆する被覆層とを有する。第１の層３１及び第２の層３３の構造的特徴以外の構成については、上述した第１の層１１及び第２の層１３の構成を選択することができる。
【００３６】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤３０の製造方法としては、有核錠またはコーティング錠を製造するための公知の製造方法を用いることができる。例えば、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩と、上記の添加剤から選択した添加剤とを混合し、造粒液を添加して練合して、練合物を得る。練合物を乾燥させて、整粒し、整粒末を得る。整粒末に滑沢剤を添加して混合し、第１の打錠前粉末を得る。打錠機で第１の打錠前粉末を打錠して内核錠を構成する第１の層３１を得る。有核錠の場合、有機酸と、上記の添加剤から選択した添加剤とを混合して、第２の打錠前粉末を得る。第２の打錠前粉末を第１の層３１の周囲に充填して打錠することにより、有核錠を得ることができる。コーティング錠の場合、有機酸と、上記の添加剤から選択した添加剤とを溶媒に溶解又は分散させて調製したコーティング液を、公知のコーティング装置により第１の層３１に噴霧して被覆し、溶剤を除去して、コーティング錠を得ることが出来る。また、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤３０の製造方法は、これらに限定されず、例えば、各層の打錠前粉末は、上記の練合造粒法の他、攪拌造粒法、流動層造粒法など他の公知の湿式造粒法、乾式造粒法を用いて造粒してもよい。また、直打法を用いてもよい。
【００３７】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤３０においては、第１の層３１と第２の層３３との接触面でのみ、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩と有機酸が接触することになり、層構造を有さない錠剤に比して、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩と有機酸との接触面積が小さく、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の類縁物質の生成を抑制することができ、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤の安定性を向上させることができる。
【００３８】
［実施形態４］
図２（ｂ）は、本発明の一実施形態に係る有核錠として構成されたダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤４０を示す模式図である。ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤３０は、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む第１の層３１で構成された内核錠と、有機酸を含む第２の層３３で構成された被覆層との間に第３の層４５を含む。第１の層３１及び第２の層３３の構造的特徴以外の構成については、上述した第１の層１１及び第２の層１３の構成を選択することができる。また、第３の層４５の構造的特徴以外の構成については、上述した第３の層２５の構成を選択することができる。ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤４０においては、第１の層３１で構成された内核錠を、第３の層４５及び第２の層３３により順次被覆した有核錠またはコーティング錠の構造を有する。第３の層４５は、第１の層３１と第２の層３３との接触を遮断する遮断層として機能する。
【００３９】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤４０の製造方法としては、有核錠またはコーティング錠を製造するための公知の製造方法を用いることができる。上述したように、打錠機で第１の打錠前粉末を打錠して内核錠を構成する第１の層３１を得る。次に、第３の層４５を構成する添加剤又は添加剤の混合末を第１の層３１の周囲に充填して打錠するか、あるいは、第３の層４５を構成する添加剤を溶媒に溶解又は分散させて調製したコーティング液を、公知のコーティング装置により第１の層３１に噴霧して被覆し、溶剤を除去することにより、第１の層３１の周囲に第３の層４５を形成する。続いて、有機酸と、上記の添加剤から選択した添加剤とを混合して、得られた第２の打錠前粉末を第３の層４５の周囲に充填して打錠するか、あるいは、有機酸と、上記の添加剤から選択した添加剤とを溶媒に溶解又は分散させて調製したコーティング液を、公知のコーティング装置により第３の層４５の周囲に噴霧して被覆し、溶剤を除去することにより、第３の層４５の周囲に第２の層３３を形成する。なお、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤４０の製造方法は、これらに限定されず、各層の打錠前粉末は、上記の練合造粒法の他、攪拌造粒法、流動層造粒法など他の公知の湿式造粒法、乾式造粒法を用いて造粒してもよい。また、直打法を用いてもよい。
【００４０】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤４０においては、第１の層３１と、被覆層である第２の層３３との間に第３の層４５が配置されるため、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩と有機酸との接触が第３の層４５により遮断される。このため、有機酸との接触に起因するダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の類縁物質の生成を抑制することができ、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤の安定性を向上させることができる。
【００４１】
［実施形態５］
図３（ａ）は、本発明の一実施形態に係るコーティング顆粒として構成されたダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物５０を示す模式図である。ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物５０は、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む第１の層５１で構成された顆粒をコアとして有し、この顆粒を被覆する有機酸を含む第２の層５３を有する。第１の層５１及び第２の層５３の構造的特徴以外の構成については、上述した第１の層１１及び第２の層１３の構成を選択することができる。
【００４２】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物５０の製造方法としては、顆粒を製造する公知の製造方法と、公知のコーティング方法を用いることができる。例えば、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩と、上記の添加剤から選択した添加剤とを混合し、造粒液を添加して練合して、練合物を得る。練合物を乾燥させて、整粒し、第１の層５１で構成された顆粒を得る。次に、有機酸と、上記の添加剤から選択した添加剤とを溶媒に溶解又は分散させて調製したコーティング液を、公知のコーティング装置により第１の層５１に噴霧して被覆し、溶剤を除去して、コーティング顆粒を得ることが出来るが、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物５０の製造方法は、これらに限定されない。
【００４３】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物５０においては、第１の層５１と第２の層５３との接触面でのみ、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩と有機酸が接触することになり、層構造を有さない錠剤に比して、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩と有機酸との接触面積が小さく、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の類縁物質の生成を抑制することができ、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤の安定性を向上させることができる。
【００４４】
［実施形態６］
図３（ｂ）は、本発明の一実施形態に係るコーティング顆粒として構成されたダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物６０を示す模式図である。ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物６０は、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を含む第１の層５１で構成されたコアと、有機酸を含む第２の層５３で構成された被覆層との間に第３の層６５を含む。第１の層５１及び第２の層５３の構造的特徴以外の構成については、上述した第１の層１１及び第２の層１３の構成を選択することができる。また、第３の層６５の構造的特徴以外の構成については、上述した第３の層２５の構成を選択することができる。ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物６０においては、第１の層５１で構成されたコアが、第３の層６５及び第２の層５３で順次被覆されたコーティング顆粒の構造を有する。第３の層６５は、第１の層５１と第２の層５３との接触を遮断する遮断層として機能する。
【００４５】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物６０の製造方法としては、顆粒を製造する公知の製造方法と、公知のコーティング方法を用いることができる。上述したように、第１の層５１で構成された顆粒を得る。次に、第３の層６５を構成する添加剤を溶媒に溶解又は分散させて調製したコーティング液を、公知のコーティング装置により第１の層５１に噴霧して被覆し、溶剤を除去する。さらに、有機酸と、上記の添加剤から選択した添加剤とを溶媒に溶解又は分散させて調製したコーティング液を、同様に第３の層６５に被覆して、溶媒を除去し、第１の層５１をコアとするコーティング顆粒を製造することが出来るが、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物６０の製造方法は、これらに限定されない。
【００４６】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物６０においては、第１の層５１で構成された顆粒をコアとして有し、この顆粒を被覆する有機酸を含む第２の層５３との間に第３の層６５を配置するため、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩と有機酸との接触を第３の層６５が遮断される。このため、有機酸との接触に起因するダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の類縁物質の生成を抑制することができ、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤の安定性を向上させることができる。
【実施例】
【００４７】
［実施例１］
実施例１として、二層錠を製造した。ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、乳糖水和物及びＨＰＣを乳鉢で混合し、造粒液として精製水を用いて乳鉢で練合した。練合物を乾燥させ、篩過して第１の整粒末を得た。第１の整粒末にステアリン酸マグネシウムを混合し、第１の打錠前粉末を得た。また、酒石酸、乳糖水和物、カルメロース及びステアリン酸マグネシウムを混合し、第２の打錠前粉末を得た。打錠機を用いて、第１の打錠前粉末を打錠し、続いて第２の打錠前粉末を供給して打錠し、実施例１の二層錠を得た。各添加剤の添加量を表１に示す。
【００４８】
［実施例２］
実施例２として、遮断層を有する三層錠を製造した。実施例１で調製した第１の打錠前粉末を打錠し、続いて乳糖水和物を供給して打錠し、さらに第２の打錠前粉末を供給して打錠して実施例２の三層錠を得た。各添加剤の添加量を表１に示す。
【００４９】
［比較例１］
比較例１として、層構造を有さない錠剤を製造した。実施例１で調製した第１の整粒末に酒石酸、乳糖水和物及びカルメロースを混合し、ステアリン酸マグネシウムをさらに混合して比較例１の打錠前粉末を得た。打錠機を用いて比較例１の打錠前粉末を打錠して比較例１の錠剤を得た。各添加剤の添加量を表１に示す。
【００５０】
【表１】
2020180099.tif 000003
【００５１】
［安定性試験］
実施例１〜２及び比較例１のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤について、各種条件下で保存し、保存前及び保存後の類縁物質を測定し、安定性を評価した。類縁物質量は液体クロマトグラフィーを用いて測定した。表２に、総類縁物質と、最も生成量の多かった類縁物質Ａ（相対保持時間（ＲＲＴ）＝１．０８）の測定結果を示す（数値は面積百分率法による％表示である）。
【００５２】
【表２】
2020180099.tif 000004
【００５３】
表１の結果から、比較例１に対して、実施例１の二層錠及び実施例２の三層錠は、保存前の純度には差が認められないものの、各種条件下で保存後において、類縁物質の増加は低減され、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩製剤の安定性が向上した。実施例１の二層錠と比較して、遮断層を有する実施例２の三層錠は、安定性がさらに向上した。以上の結果より、二層錠又は三層錠のように、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩と有機酸とを別の層に含有することにより、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の安定性が構造することが明らかとなった。
【符号の説明】
【００５４】
１０  ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有二層錠、１１  第１の層、１３  第２の層、２０  ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有三層錠、２５  第３の層、３０  ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有有核錠またはコーティング錠、３１  第１の層、３３  第２の層、４０  ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有有核錠またはコーティング錠、４５  第３の層、５０  ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物、５１  第１の層、５３  第２の層、６０  ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩含有組成物、６５  第３の層
【図１】
2020180099.tif 000005
【図２】
2020180099.tif 000006
【図３】
2020180099.tif 000007