(57)【要約】      （修正有）【課題】オピオイド受容体に関連する状態を治療するための医薬組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。（式中、Ｕは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2〜8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜14アリール又はＣ1〜13ヘテロアリールであり、Ｖは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2〜8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜14アリール又はＣ1〜13ヘテロアリールであり、ＺはＯ又はＳである。）2020143111.tif 000153【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
μ−オピオイド受容体のアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子を同定するｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニング方法であって、
μ−オピオイド受容体を発現する細胞を、試験化合物及びμ−オピオイド受容体アンタゴニストで処理することと、
前記μ−オピオイド受容体が活性化されているかどうかを判断することと、
前記μ−オピオイド受容体が活性化されている場合、前記試験化合物をアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子として同定することと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記細胞がＣＨＯ−Ｋ１細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記細胞がオピオイド受容体μ−１及びＧタンパク質α−サブユニットＧα１５の両方を発現する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記オピオイド受容体アンタゴニストがナロキソン、ナルトレキソン、又はサミドルファンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
試験化合物がμ−オピオイド受容体のアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子であることを確認するｉｎ  ｖｉｖｏ方法であって、
前記試験化合物及びμ−オピオイド受容体アンタゴニストを動物に投与することと、
前記動物に対して鎮痛効果が発揮されているかどうかを判断することと、
鎮痛効果の観察により、前記試験化合物がμ−オピオイド受容体のアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子であることを確認することと、
を含む、方法。
【請求項６】
前記動物がＢ６マウス又はＩＣＲマウスである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記オピオイド受容体アンタゴニストがナロキソン、ナルトレキソン、又はサミドルファンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
オピオイド受容体に関連する状態を治療するための医薬組成物であって、
薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）：
【化１】
2020143111.tif 000148
（式中、
Ｕは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
Ｖは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
ＺはＯ又はＳであり、
ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール及びＣ１〜１３ヘテロアリールは各々独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ７〜
１２アラルキル、Ｃ１〜１２ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくはＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’で一置換、二置換若しくは三置換されてもよく、又はＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール若しくはＣ１〜１３ヘテロアリールと融合されてもよく、
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、又はＣ１〜１３ヘテロアリールである）の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
Ｕが、
【化２】
2020143111.tif 000149
である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｖが、
【化３】
2020143111.tif 000150
である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｖが、
【化４】
2020143111.tif 000151
である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、化合物１、化合物４、化合物６、化合物８、化合物１０、化合物１２、化合物１７、化合物１９、化合物２１、化合物２３、化合物２５、化合物２７、化合物２９、化合物３１、化合物３３、化合物３５、化合物３７、化合物３９、化合物４１〜化合物４３、化合物４５、化合物４７、化合物４９、化合物５１、化合物５３、化合物５５、化合物５７、化合物６２、化合物６５、化合物６８、化合物７０、化合物７２、化合物７５、化合物８２、化合物８５、化合物８７、化合物８９、化合物９２、化合物９３〜化合物９５、化合物９８、化合物１０２、化合物１０５〜化合物１０７、化合物１０９、化合物１１１、化合物１１４、化合物１１７、化合物１２０、化合物１２２、化合物１２６〜化合物１２９、化合物１３１、及び化合物１３２の１つである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
疼痛を治療するための第２の治療剤を更に含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記第２の治療剤がμ−オピオイド受容体アンタゴニストである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記μ−オピオイド受容体アンタゴニストがナロキソン、ナルトレキソン、又はサミドルファンである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記オピオイド受容体に関連する状態が、疼痛、免疫疾患、食道逆流、下痢、不安症、ヘロイン嗜癖、又は咳嗽である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記オピオイド受容体に関連する状態が疼痛である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記オピオイド受容体に関連する状態が疼痛であり、前記医薬組成物がナロキソン、ナルトレキソン、又はサミドルファンを更に含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、化合物１、化合物１７、化合物２９、化合物３３、化合物４７、化合物８５、化合物９５、化合物１０２及び化合物１０６の１つである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物が化合物１である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
オピオイド受容体に関連する状態を治療する方法であって、
それを必要とする被験体にμ−オピオイド受容体アンタゴニスト及び有効量の式（Ｉ）：
【化５】
2020143111.tif 000152
（式中、
Ｕは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
Ｖは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
ＺはＯ又はＳであり、
ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール及びＣ１〜１３ヘテロアリールは各々独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ１〜１２ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくはＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’で一置換、二置換若しくは三置換されてもよく、又はＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール若しくはＣ１〜１３ヘテロアリールと融合されてもよく、
Ｒ、Ｒ’、及びＲ’’は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールである）の化合物、又は該化合物の薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
前記μ−オピオイド受容体アンタゴニストがナロキソン、ナルトレキソン、又はサミドルファンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記オピオイド受容体に関連する状態が疼痛、免疫疾患、食道逆流、下痢、不安症、ヘロイン嗜癖、又は咳嗽である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記オピオイド受容体に関連する状態が疼痛である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が化合物１、化合物１７、化合物２９、化合物３３、化合物４７、化合物８５、化合物９５、化合物１０２、又は化合物１０６である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が化合物１である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疼痛が、腎疝痛、急性膵炎、狭心症、慢性神経障害性疼痛、慢性複合性局所疼痛症候群、又は癌性疼痛である、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オピオイド、例えばモルヒネは、中枢及び末梢の両方の神経系に作用して、とりわけ鎮痛及び胃腸管運動の減少を含む様々な薬理学的効果をもたらす。オピオイドは、急性疼痛、例えば術後痛、及び慢性疼痛、例えば癌による疼痛の治療に対し、最も有効な鎮痛剤として長く使用されてきた。
【０００２】
オピオイドは、主にオピオイド受容体の３つの古典的なサブタイプ、すなわち、いずれもＧタンパク質共役型受容体である、μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）、δ−オピオイド受容体（ＤＯＲ）、及びκ−オピオイド受容体（ＫＯＲ）を活性化する。現在、鎮痛剤として臨床的に使用されるほとんどのオピオイドは非選択的又は選択的のいずれかのＭＯＲアゴニストであり、呼吸抑制等の望ましくない作用をもたらす。さらに、慢性的疼痛を管理するためのこれらのオピオイドの長期使用は、耐性、依存及び嗜癖等の重篤な副作用を発症する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
副作用のより少ない疼痛の治療に対する新たなＭＯＲ調節因子を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、オピオイド受容体に関連する状態を治療するＭＯＲのアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子に関する。ＭＯＲアンタゴニストと組み合わせたかかる調節因子は、重篤な副作用を発症せずに、抗侵害受容効果（anti-nociceptive effects）をもたらす。
【０００５】
本発明の１つの態様は、ＭＯＲのアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子を同定するｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニング方法である。
【０００６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニング方法は、
（ｉ）試験化合物及びＭＯＲアンタゴニストの両方を用いてＭＯＲを発現する細胞を処理する工程と、
（ｉｉ）ＭＯＲが活性化されているかどうかを判断する工程と、
（ｉｉｉ）ＭＯＲが活性化されている場合に、上記試験化合物をアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子として同定する工程と、
を含む。
【０００７】
この方法で使用される細胞の例として、ＣＨＯ−Ｋ１細胞が挙げられる。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、オピオイド受容体μ−１及びＧタンパク質α−サブユニットＧα１５の両方を発現することが好ましい。
【０００８】
ＭＯＲアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、又はサミドルファンであってもよい。
【０００９】
本発明の別の態様は、試験化合物がＭＯＲのアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子であることを確認するｉｎ  ｖｉｖｏ方法である。
【００１０】
上記ｉｎ  ｖｉｖｏ方法は、
（ｉ）上記試験化合物及びＭＯＲアンタゴニストを、動物、例えばＢ６マウス又はＩＣＲ
マウスに投与する工程と、
（ｉｉ）該動物に対して鎮痛効果が発揮されているかどうかを判断する工程と、
（ｉｉｉ）鎮痛効果の観察により、上記試験化合物がＭＯＲのアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子であることを確認する工程と、
を含む。ここでも、ＭＯＲアンタゴニストはナロキソン、ナルトレキソン、又はサミドルファンであってもよい。
【００１１】
さらに、オピオイド受容体に関連する状態、例えば疼痛、免疫疾患、食道逆流、下痢、不安症、ヘロイン嗜癖、及び咳嗽を治療する方法も本発明の範囲に含まれる。
【００１２】
上記方法は、有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2020143111.tif 000002
（式中、
Ｕは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
Ｖは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
ＺはＯ又はＳである）の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【００１３】
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール及びＣ１〜１３ヘテロアリールは各々独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ１〜１２ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくはＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’で一置換、二置換若しくは三置換されてもよく、又はＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール若しくはＣ１〜１３ヘテロアリールと融合されてもよく、
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、又はＣ１〜１３ヘテロアリールである。
【００１４】
式（Ｉ）において、Ｕは、
【化２】
2020143111.tif 000003
であってもよい。
【００１５】
Ｖは、
【化３】
2020143111.tif 000004
であってもよい。
【００１６】
本明細書の「アルキル」という用語は、１個〜２０個（例えば１個〜１０個及び１個〜６個）の炭素原子を含有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン（クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）原子で置換されたアルキルを指す。例としてはトリフルオロメチル、ブロモメチル及び４，４，４−トリフルオロブチルが挙げられる。「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキル基を指す。例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシが挙げられる。「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシを指す。例としては−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ及び−Ｏ−ＣＨＣｌＣＨ２Ｃｌが挙げられる。
【００１７】
「シクロアルキル」という用語は、３個〜１２個の炭素を有する飽和した及び部分的に不飽和の単環式、二環式、三環式又は四環式炭化水素基を指す。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
【００１８】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つ以上のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｐ及びＳ）を有する非芳香族の５員〜８員の単環式、８員〜１２員の二環式又は１１員〜１４員の三環式環系を指す。例としては、ピペラジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ジヒドロチアジアゾリル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロプラニル及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００１９】
「アリール」という用語は、各々の環が１つ〜５つの置換基を有し得る６炭素単環式、１０炭素二環式、１４炭素三環式芳香環系を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが挙げられる。「アラルキル」という用語はアリール基で置換されたアルキルを指す。例としてはベンジル及びナフチルメチルが挙げられる。
【００２０】
「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｐ及びＳ）を有する芳香族の５員〜８員の単環式、８員〜１２員の二環式又は１１員〜１４員の三環式環系を指す。例としてはトリアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。「ヘテロアラルキル」という用語はヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。例としてはピリジルメチル及びフリルメチルが挙げられる。
【００２１】
「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードラジカルを指す。「アミノ」という用語は、非置換の又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールで一置換／二置換されたアミンに由来するラジカルを指す。「アルキルアミノ」という用語はアルキル−ＮＨ−を指す。「ジアルキルアミノ」という用語はアルキル−Ｎ（アルキル）−を指す。
【００２２】
本明細書で言及されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリールは置換された及び非置換の部分の両方を含む。置換基の例としてはハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル及びヘテロシクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを更に置換することができる。
【００２３】
本明細書において、「化合物」という用語は上記の式（Ｉ）の化合物、並びに該当する場合はそれらの塩及び溶媒和物を指す。塩を化合物上でアニオン及び正に帯電した基（例えばアミノ）から作製することができる。好適なアニオンの例としては塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、シトレート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、アセテート、マレート、トシレート、タルトレート、フマレート、グルタメート、グルクロネート、ラクテート、グルタレート及びマレエートが挙げられる。塩をカチオン及び負に帯電した基から作製することもできる。好適なカチオンの例として、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン及びアンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオンが挙げられる。塩は第四級窒素原子を含有するものを更に含む。溶媒和物は活性化合物と薬学的に許容可能な溶媒とで形成される錯体を指す。薬学的に許容可能な溶媒の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられる。
【００２４】
オピオイド受容体に関連する状態を治療する上記方法は、式（Ｉ）の化合物の投与に加えて、ＭＯＲアンタゴニスト、例えばナロキソン、ナルトレキソン、及びサミドルファンの投与を更に含んでもよい。これらは、まとめて（すなわち、１つの医薬組成物で）又は別々に（すなわち、２つの医薬組成物で、同時に又は異なった時に）投与することができる。
【００２５】
この方法は、特有の機構、すなわちＭＯＲのオピオイドアンタゴニスト媒介活性化を介してはたらき、抗侵害受容効果をもたらす。ＭＯＲアゴニストの使用とは異なり、本発明の方法は、アロステリック調節因子とＭＯＲアンタゴニストとを併用して、重篤な副作用、例えば耐性、依存、及び嗜癖を発症することなく抗侵害受容効果をもたらす。
【００２６】
また、オピオイド受容体に関連する状態を治療するための医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。
【００２７】
上記医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体と、上に記載される式（Ｉ）の化合物の１つとを含む。
【００２８】
上記医薬組成物は、ＭＯＲアンタゴニストを更に含んでもよい。かかる組成物を、上記機構、すなわち、ＭＯＲのオピオイドアンタゴニスト媒介活性化によって、オピオイド受容体に関連する状態、例えば疼痛を治療するために使用することができる。
【００２９】
また本発明は、オピオイド受容体に関連する状態の治療のための医薬の製造に対するかかる組成物の使用を包含する。
【００３０】
経口投与用の組成物はカプセル、錠剤、エマルション及び水性懸濁液、分散液並びに溶液を含む任意の経口で許容可能な投与形態であり得る。錠剤の場合、一般に使用される担体としてラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も通例添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液又はエマルションを経口で投与する場合、活性成分は乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせて油相中に懸濁又は溶解することができる。必要に応じて、或る特定の甘味料、香料又は着色料を添加することができる。経口固体投与形態は噴霧乾燥法、ホットメルト押出戦略、微粒子化及びナノ粉砕（nano milling）技術によって調製することができる。
【００３１】
鼻エアロゾル又は吸入組成物は、医薬配合物の技術分野で既知の技法に従って調製することができる。例えばかかる組成物は、ベンジルアルコール又は他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当該技術分野で既知の他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。活性化合物を有する組成物は直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。
【００３２】
医薬組成物中の担体は、組成物の活性成分に適合し（活性成分を安定化することが可能であるのが好ましい）、治療対象の被験体にとって有害でないという意味で「許容可能」である必要がある。１つ以上の可溶化剤を、活性化合物の送達のための医薬賦形剤として利用してもよい。他の担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＃１０が挙げられる。
【００３３】
上記の化合物又はかかる化合物を含む医薬組成物を、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔から（buccally）、経膣的に、又は埋め込み式リザーバーにより、被験体に投与することができる。本明細書で使用される「非経口的な」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、及び頭蓋内の注射又は点滴の技術を含む。
【００３４】
「治療する」という用語は疾患、症状又は素因を治癒する、緩和する、軽減する、変化させる、矯正する（remedy）、改善する又はそれに影響を及ぼすという目的での被験体への化合物の適用又は投与を指す。「有効量」は、被験体に対して所望の効果をもたらすのに必要とされる化合物の量を指す。有効量は当業者に認識されるように投与経路、賦形剤の使用量及び他の活性物質の使用等の他の治療処置との併用の可能性に応じて変化する。
【００３５】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、下記の発明を実施するための形態において説明する。本発明の他の特徴、目的及び利点が発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
ＭＯＲのアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子を同定する本発明の例示的なｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニング方法では、細胞カルシウム蛍光アッセイにおいて、ＭＯＲを発現する細胞を試験化合物及びＭＯＲアンタゴニストで処理した後にカルシウム蛍光強度を測定して、ＭＯＲが活性化されているかどうかを判断する。ＭＯＲが活性化されている場合、試験化合物は、ＭＯＲのアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子として同定される。
【００３７】
２つのパラメーター、すなわち、ＥＣ５０及びＦＬＩＰＲ（商標）カルシウムアッセイから得られた時間応答曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）は、典型的には試験化合物によって発揮されたＭＯＲ活性化の程度を測定するために使用される。本明細書においてＥＣ５０は、ベースラインと指定の曝露時間後の最大との間の半分の応答を誘導する化合物の濃度を指す。ＡＵＣは、応答曲線の下の面積、すなわちＭＯＲアンタゴニストと組み合わせた場合にＭＯＲを活性化する化合物の能力の指標を指す。
【００３８】
試験化合物がＭＯＲのアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子であることを確認する本発明の例示的なｉｎ  ｖｉｖｏ方法では、試験化合物及びＭＯＲアンタゴニストを疼痛モデルマウスに（例えば、限定されないが、静脈内）注射し、基礎潜時（basal latency）を治療の前に記録し、試験潜時（test latency）を注射後の様々な指定時間
で記録し、時間応答曲線を記録し、ＡＵＣ値を計算して、鎮痛効果がマウスに対して発揮
されているかどうかを判断する。鎮痛効果の観察により、上記試験化合物がＭＯＲのアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子であると確認される。
【００３９】
オピオイド受容体に関連する状態、例えば疼痛を治療するための医薬組成物が本発明に含まれ、該組成物は、薬学的に許容可能な担体と、上に述べられる式（Ｉ）の化合物の１つとを含む。疼痛の例として、腎疝痛、急性膵炎、狭心症、慢性神経障害性疼痛、慢性複合性局所疼痛症候群及び癌性疼痛が挙げられる。
【００４０】
また、オピオイド受容体に関連する状態、例えば疼痛を治療する方法も本発明によって包含され、該方法は有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物を合成する方法は、当該技術分野で既知である。例えば、R. Larock,
Comprehensive Organic Transformations (2nd Ed., VCH Publishers 1999)、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed., John Wiley and Sons 2007)、L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994)、L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (2nd ed., John Wiley and Sons 2009)、及びG. J. Yu et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 6044-6054を参照されたい。
【００４２】
そのように作製された式（Ｉ）の化合物を、最初にｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、例えば下記実施例７２に記載されるＦＬＩＰＲ（商標）カルシウムアッセイを使用して、細胞中でのＭＯＲの活性化におけるそれらの効力についてスクリーニングすることができる。その後、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ、例えばテイルフリック（tail-flick）テストアッセイを使用して、哺乳動物の細胞間オピオイド受容体の構成の調節における効能について、式（Ｉ）の化合物を評価することができる。選択された化合物を、オピオイド受容体に関連する状態を治療する際のそれらの化合物の効能を確認するため更に試験してもよい。例えば、オピオイド受容体に関連する状態を有する動物（例えばマウス）に化合物を投与することができ、その後、その治療効果を評価する。その結果に基づいて、適切な投薬範囲及び投与経路を決定することができる。
【００４３】
更なる労作を伴わずに、当業者は上記記載に基づいて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の具体的な実施例は、実例に過ぎず、残りの開示を何ら限定するものではないと解釈されるものである。本明細書において引用される全ての出版物は、参照により援用される。
【００４４】
７１個の式（Ｉ）の例示的な化合物の構造及び名称を下記表に示す。これらの化合物を作製する方法は、そのようにして作製された化合物に関する分析データと並んで、下記の実施例１〜実施例７１に述べられる。これらの化合物を試験するための手順もまた、下記実施例７２及び実施例７３に記載される。
【００４５】
７１個の全ての化合物が、ＭＯＲアンタゴニストと組み合わせた場合、下記表に含まれる上記化合物のＥＣ５０及びＡＵＣの値によって示されるように、様々な程度にＭＯＲを活性化することが分かった。ＥＣ５０値を３つの範囲、すなわちＡ：１μＭ〜３μＭ、Ｂ：３μＭ〜１０μＭ、及びＣ：１０μｍ超で表す。ＡＵＣ値を２つの範囲、すなわち＋：５０００超、及び−：５０００未満で表す。
【００４６】
【表１】
2020143111.tif 000005
2020143111.tif 000006
2020143111.tif 000007
2020143111.tif 000008
2020143111.tif 000009
2020143111.tif 000010
2020143111.tif 000011
2020143111.tif 000012
2020143111.tif 000013
2020143111.tif 000014
2020143111.tif 000015
【００４７】
７１個の上記化合物の中間体を合成するために使用した３つの手順を以下に記載する。
【００４８】
Ｎ−フェニルチオウレアを作製するための手順Ａ
１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）中のアニリン溶液に、１００℃でチオシアン酸アンモニウムを添加した。得られた混合物を１６時間〜２４時間に亘って１００℃で撹拌した後、室温に冷却して溶液を得た。溶液を冷水で希釈し、２８％の水酸化アンモニウム溶液（ｐＨ７超）で中和して沈殿物を形成させた。そのように形成された沈殿物を真空濾過によって収集し、水及びｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルで洗浄して所望の生成物を得た。幾つかの実施例では、収集した沈殿物をカラムクロマトグラフィー又は再結晶化によって精製し、純生成物を得た。
【００４９】
ビチアゾール誘導体を作製するための手順Ｂ
エタノール中の２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン溶液に、Ｎ−フェニル−チオウレアを添加した。得られた溶液を室温で３０分間から一晩撹拌した後、減圧下でエタノールを除去した。そのようにして得た残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィーによって精製して所
望の生成物を得た。
【００５０】
カルバモチオイルベンズアミドの合成用中間体を作製するための手順Ｃ
アセトン中のアニリン及びベンジルイソチオシアネートの溶液を６０℃で３０分間〜４０分間に亘り撹拌した。溶液を冷水に注ぎ、沈殿物を形成させた。沈殿物を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、所望の生成物を得て、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【００５１】
全ての化学物質及び溶媒を商業上の供給元から購入し、受け取ったまま使用した。全ての反応を乾燥窒素の雰囲気下で行った。反応を、Ｍｅｒｃｋ  ６０  Ｆ２５４シリカゲルガラス支持プレート（５ｃｍ×１０ｃｍ）を使用して、ＴＬＣによってモニターし、ゾーン（zone）を、紫外線照射（２５４ｎｍ）のもと、又はリンモリブデン酸試薬（Aldrich
）を噴霧した後、８０℃で加熱することによって視覚的に検出した。全てのフラッシュカラムクロマトグラフィーを、固定相としてＭｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、Ｎｏ．９３８５、２３０〜４００メッシュ  ＡＳＴＭシリカゲルを用いて行った。プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴スペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００又はＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−４００のスペクトロメーターで測定した。化学シフトを、溶媒ピークの共鳴に対するデルタ（δ）スケールについて百万分率（ｐｐｍ）で記録した。カップリングを説明するため以下の略語を使用した：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎ＝クインテット、ｂｒ＝ブロード（broad）、
及びｍ＝マルチプレット。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ−１１００  ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ  ＶＬ、及びＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用してＬＣＭＳデータを測定した。
【実施例】
【００５２】
実施例１
Ｎ−（２−エチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化４】
2020143111.tif 000016
【００５３】
工程１．１−（２−エチルフェニル）チオウレア
【化５】
2020143111.tif 000017
【００５４】
手順Ａに従って、２−エチルアニリン（１．００ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ
ＨＣｌ（ａｑ）（８．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．６２０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。得られた混合物を２０時間に亘って撹拌して後処理し（work-up）、そのようにして得た粗生成物をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ
Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１０％→６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体として１−（２−エチルフェニル）チオウレア（
０．６００ｇ、４１％）を得た。
【００５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６９（ｂｒ，１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｑ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【００５６】
工程２．２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン
【化６】
2020143111.tif 000018
【００５７】
酢酸（１８ｍＬ）中の３３％のＨＢｒの５−アセチル−２，４−ジメチルチアゾール（２．５９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）溶液に、フェニルトリメチルアンモニウム三臭化物（６．５９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を一晩撹拌した後、氷水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０％→２％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の油として２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（２．２３ｇ、５７％）を得た。
【００５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ４．２１（ｓ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，６Ｈ）。
【００５９】
工程３．Ｎ−（２−エチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（７２．１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（５０．５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３０分間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、２０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（２−エチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（５９．２ｍｇ、６７％）を得た。
【００６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、２．７２〜２．６４（ｍ，５Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
実施例２
Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化７】
2020143111.tif 000019
【００６２】
工程１．１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）チオウレア
【化８】
2020143111.tif 000020
【００６３】
手順Ａに従って、２−メトキシ−６−メチルアニリン（１．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（７．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．６１０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間に亘って撹拌して後処理した後、ピンク色の固体として１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）チオウレア（０．８６０ｇ、６０％）を得た。
【００６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【００６５】
工程２．Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１１４ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、エタノール（６．０ｍＬ）、及び１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）チオウレア（８７．３ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３０分間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、２０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡緑色の固体としてＮ−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１０５ｍｇ、７１％）を得た。
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
実施例３
Ｎ−（２−フェノキシフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化９】
2020143111.tif 000021
【００６８】
工程１．１−（２−フェノキシフェニル）チオウレア
【化１０】
2020143111.tif 000022
【００６９】
手順Ａに従って、２−フェノキシアニリン（０．８５１ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（７．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．３８４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を１６時間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−（２−フェノキシフェニル）チオウレア（０．５２０ｇ、４６％）を得た。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．０３〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【００７１】
工程２．Ｎ−（２−フェノキシフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１１８ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−フェノキシフェニル）チオウレア（１２３ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３０分間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１５％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体としてＮ−（２−フェノキシフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（９１．４ｍｇ、４８％）を得た。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．２３（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，２Ｈ）、７．２３〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
実施例４
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１１】
2020143111.tif 000023
【００７４】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１２６ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−クロロフェニル）チオウレア（１００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を１日撹拌して後処理した後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルによる再結晶化によって精製し、淡黄色の固体としてＮ−（２−クロロフェニル）−２’，４
’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１３５ｍｇ、７８％）を得た。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
実施例５
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１２】
2020143111.tif 000024
【００７７】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１３８ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−フルオロフェニル）チオウレア（１０１ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を１日撹拌して後処理した後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルによる再結晶化によって精製し、黄色の固体としてＮ−（２−フルオロフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１２１ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
実施例６
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１３】
2020143111.tif 000025
【００７９】
工程１．１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）チオウレア
【化１４】
2020143111.tif 000026
【００８０】
手順Ａに従って、５−フルオロ−２−メチルアニリン（０．６５０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（６．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．
４３５ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を一晩に亘って撹拌して後処理した後、灰色の固体として１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）チオウレア（０．５２０ｇ、４６％）を得た。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【００８２】
工程２．Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１１４ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）チオウレア（８９．６ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を１時間撹拌して後処理した後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルによる再結晶化によって精製し、黄色の固体としてＮ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１０１ｍｇ、６５％）を得た。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｔｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
実施例７
Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１５】
2020143111.tif 000027
【００８５】
工程１．１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）チオウレア
【化１６】
2020143111.tif 000028
【００８６】
手順Ａに従って、５−メトキシ−２−メチルアニリン（０．７００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（６．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．４２７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を一晩に亘って撹拌して後処理した後、灰色の固体として１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）チオウレア（０．４２５ｇ、４２％）を得た。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【００８８】
工程２．Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１１３ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）チオウレア（９４．５ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を１時間撹拌して後処理した後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルによる再結晶化によって精製し、淡黄色の固体としてＮ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（８８．７ｍｇ、５６％）を得た。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例８
Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１７】
2020143111.tif 000029
【００９１】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０９ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２，４−ジメトキシフェニル）チオウレア（９８．９ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を１．５時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、５％→６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体としてＮ−（２，４−ジメトキシフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（８５．３ｍｇ、５３％）を得た。
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５８〜６．５３（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例９
Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１８】
2020143111.tif 000030
【００９４】
工程１．１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）チオウレア
【化１９】
2020143111.tif 000031
【００９５】
手順Ａに従って、５−クロロ−２−メチルアニリン（０．７６０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（６．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．４５０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、粗生成物をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、２０％→６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体として１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）チオウレア（０．４６０ｇ、４３％）を得た。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．２３（７．２６にてｓと重複したｍ，３Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
工程２．Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０３ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）チオウレア（８８．４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を２時間撹拌して後処理した後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルによる再結晶化によって精製し、淡黄色の固体としてＮ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（９２．３ｍｇ、６２％）を得た。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例１０
２’，４’−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２０】
2020143111.tif 000032
【０１００】
工程１．１−（２，４，６−トリメチルフェニル）チオウレア
【化２１】
2020143111.tif 000033
【０１０１】
手順Ａに従って、２，４，６−トリメチルアニリン（０．７００ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（６．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．４１８ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）チオウレア（０．７２０ｇ、７４％）を得た。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，２Ｈ，）、６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）。
【０１０３】
工程２．２’，４’−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（９６．９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２，４，６−トリメチルフェニル）チオウレア（８０．５ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を２時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１５％→４５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体として２’，４’−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１１３ｍｇ、８３％）を得た。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ６．９７（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例１１
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２２】
2020143111.tif 000034
【０１０６】
工程１．１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）チオウレア
【化２３】
2020143111.tif 000035
【０１０７】
手順Ａに従って、５−ブロモ−２−メチルアニリン（０．５００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（５．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．２３０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を一晩に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）チオウレア（０．２１３ｇ、３２％）を得た。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｍ，２Ｈ，）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
工程２．Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０３ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）チオウレア（１０８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を２時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、２０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１３８ｍｇ、８２％）を得た。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例１２
Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２４】
2020143111.tif 000036
【０１１２】
工程１．１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）チオウレア
【化２５】
2020143111.tif 000037
【０１１３】
手順Ａに従って、３−フルオロ−２−メチルアニリン（０．５２０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（６．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．３５０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）チオウレア（０．２６０ｇ、３４％）を得た。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．００（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１５】
工程２．Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０９ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）チオウレア（１０９ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を２時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、２０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１２７ｍｇ、８６％）を得た。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例１３
Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２６】
2020143111.tif 000038
【０１１８】
工程１．１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）チオウレア
【化２７】
2020143111.tif 000039
【０１１９】
手順Ａに従って、２，６−ジイソプロピルアニリン（０．６００ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（６．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．２７０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、褐色の固体として１−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）チオウレア（０．２８０ｇ、３７％）を得た。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、６．２０〜５．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６０〜５．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｓｅｐｔｅｔ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，６Ｈ）、１．１８（ｄ，６Ｈ）。
【０１２１】
工程２．Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（７９．６ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）チオウレア（８０．３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を４時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１０６ｍｇ、８４％）を得た。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５  ２Ｈ）、６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｓｅｐｔｅｔ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，１２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例１４
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２８】
2020143111.tif 000040
【０１２４】
工程１．１−（２，５−ジメチルフェニル）チオウレア
【化２９】
2020143111.tif 000041
【０１２５】
手順Ａに従って、２，５−ジメチルアニリン（０．５００ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（６．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．３４０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、粗生成物をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、２０％→６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体として１−（２，５−ジメチルフェニル）チオウレア（０．３００ｇ、４２％）を得た。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．３０〜５．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
工程２．Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタ
ノン（１０８ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２，５−ジメチルフェニル）チオウレア（８２．８ｍｇ、４５９ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を２時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ
Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（２，５−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１０６ｍｇ、８４％）を得た。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９２  １Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例１５
Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化３０】
2020143111.tif 000042
【０１３０】
工程１．１−（４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）チオウレア
【化３１】
2020143111.tif 000043
【０１３１】
手順Ａに従って、４，５−ジメトキシ−２−メチルアニリン（０．３７０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（３．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．２００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−（４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）チオウレア（０．２１０ｇ、４２％）を得た。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ，）、６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
工程２．Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（８３．６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）チオウレア（８０．８ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を２時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１５％→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、灰色の固体としてＮ−（４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（８９．２ｍｇ、６９％）を得た。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例１６
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化３２】
2020143111.tif 000044
【０１３６】
工程１．１−（２，４−ジメチルフェニル）チオウレア
【化３３】
2020143111.tif 000045
【０１３７】
手順Ａに従って、２，４−ジメチルフェニルアニリン（０．７２０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（７．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．５４０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−（２，４−ジメチルフェニル）チオウレア（０．２７０ｇ、２５％）を得た。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１８〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．２０〜５．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
工程２．Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０６ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２，４−ジメチルフェニル）チオウレア（８１．４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を２時間撹拌して後処理した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、赤褐色の固体としてＮ−（２，４−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１２６ｍｇ、８８％）を得た。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０８〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例１７
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１
，３−チアゾール−２−アミン
【化３４】
2020143111.tif 000046
【０１４２】
工程１．１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオウレア
【化３５】
2020143111.tif 000047
【０１４３】
手順Ａに従って、４−フルオロ−２−メチルアニリン（０．３７０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（６．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．３４０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、紫色の固体として１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオウレア（０．１５７ｇ、２１％）を得た。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．２０〜５．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１４５】
工程２．Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（８３．６ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオウレア（８０．８ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１０％→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、暗褐色の固体としてＮ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１２７ｍｇ、９２％）を得た。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．０５〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例１８
Ｎ−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化３６】
2020143111.tif 000048
【０１４８】
工程１．１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）チオウレア
【化３７】
2020143111.tif 000049
【０１４９】
手順Ａに従って、２−フルオロ−６−メチルアニリン（０．４４０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（５．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．２９４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を１６時間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）チオウレア（０．２６６ｇ、４１％）を得た。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ）、６．３０〜５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】
工程２．Ｎ−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）チオウレア（８２．４ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１０％→３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ベージュ色の固体としてＮ−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１０５ｍｇ、７４％）を得た。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．２４〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ）、６．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例１９
Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化３８】
2020143111.tif 000050
【０１５４】
工程１．１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオウレア
【化３９】
2020143111.tif 000051
【０１５５】
手順Ａに従って、４−メトキシ−２−メチルアニリン（０．８３０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（７．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．５１０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、紫色の固体として１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオウレア（０．４５０ｇ、３８％）を得た。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
工程２．Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０１ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオウレア（８４．５ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を１時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１０％→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、褐色の固体としてＮ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１１７ｍｇ、８２％）を得た。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．３９（ｄ，１Ｈ）、６．８３〜６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例２０
２’，４’−ジメチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化４０】
2020143111.tif 000052
【０１６０】
工程１．１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオウレア
【化４１】
2020143111.tif 000053
【０１６１】
手順Ａに従って、３，４，５−トリメトキシアニリン（０．７３０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（５．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．３３０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、灰色の固体として１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオウレア（０．６３０ｇ、６６％）を得た。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，６Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０１６３】
工程２．２’，４’−ジメチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（９６．２ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオウレア（９９．６ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１５％→８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ピンク色の固体として２’，４’−ジメチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１３６ｍｇ、８８％）を得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，６Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例２１
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化４２】
2020143111.tif 000054
【０１６６】
工程１．１−（３，５−ジメチルフェニル）チオウレア
【化４３】
2020143111.tif 000055
【０１６７】
手順Ａに従って、３，５−ジメチルアニリン（０．７０１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（７．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．４８０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−（３，５−ジメチルフェニル）チオウレア（０．４１０ｇ、３９％）を得た。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、６．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）。
【０１６９】
工程２．Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（９１．６ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（３，５−ジメチルフェニル）チオウレア（７０．５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を２時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（３，５−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１１９ｍｇ、８５％）を得た。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例２２
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化４４】
2020143111.tif 000056
【０１７２】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１１６ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２，６−ジメチルフェニル）チオウレア（８９．５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルによる再結晶化によって精製し、黄色の固体としてＮ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１１６ｍｇ、７４％）を得た。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．２１〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例２３
Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化４５】
2020143111.tif 000057
【０１７５】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１３０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）チオウレア（１３６ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ベージュ色の固体としてＮ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１９１ｍｇ、９０％）を得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．４２〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例２４
Ｎ−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化４６】
2020143111.tif 000058
【０１７８】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（６９．２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニルチオウレア（８８．４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を２時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１０％→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１０４ｍｇ、８１％）を得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例２５
１−｛４−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝エタノン
【化４７】
2020143111.tif 000059
【０１８１】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（７８．１ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（４−アセチルフェニル）チオウレア（９４．１ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、粗生成物を酢酸エチル及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、黄色の固体としてＮ−（４−アセチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（６４．８ｍｇ、４９％）を得た。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １０．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例２６
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化４８】
2020143111.tif 000060
【０１８４】
工程１．１−（２，６−ジエチルフェニル）チオウレア
【化４９】
2020143111.tif 000061
【０１８５】
手順Ａに従って、２，６−ジエチルアニリン（０．８６０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（７．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．５３０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−（２，６−ジエチルフェニル）チオウレア（０．４７０ｇ、３９％）を得た。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．５２（ｂｒ  ｓ  ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、６．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．７６〜２．５６（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｔ，６Ｈ）。
【０１８７】
工程２．Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２，６−ジエチルフェニル）チオウレア（９４．３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１０％→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（２，６−ジエチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１２５ｍｇ、８０％）を得た。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．３１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｑ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例２７
Ｎ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化５０】
2020143111.tif 000062
【０１９０】
工程１．１−（２−エチル−６−メチルフェニル）チオウレア
【化５１】
2020143111.tif 000063
【０１９１】
手順Ａに従って、２−エチル−６−メチルアニリン（０．８６０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（７．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．５３０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−（２−エチル−６−メチル−フェニル）チオウレア（０．４７０ｇ、３９％）を得た。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．２３１Ｈ）、７．１８〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．４０〜６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４５〜５．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．６８〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）。
【０１９３】
工程２．Ｎ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０９ｍｇ、０．４６６ｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−エチル−６−メチルフェニル）チオウレア（９０．６ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（９２．６ｍｇ、６０％）を得た。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．２５〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｑ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
実施例２８
Ｎ−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化５２】
2020143111.tif 000064
【０１９６】
工程１．１−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）チオウレア
【化５３】
2020143111.tif 000065
【０１９７】
手順Ａに従って、４−ブロモ−２−エチルアニリン（０．８４０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（５．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．３８０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）チオウレア（０．１３０ｇ、１２％）を得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．１０〜５．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｑ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【０１９９】
工程２．Ｎ−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（７２．４ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）チオウレア（８０．１ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を２時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、褐色のガムとしてＮ−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（９９．８ｍｇ、８２％）を得た。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４２〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、２．６６  ３Ｈ）、２．６４  ２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例２９
Ｎ−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化５４】
2020143111.tif 000066
【０２０２】
工程１．１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）チオウレア
【化５５】
2020143111.tif 000067
【０２０３】
手順Ａに従って、４−クロロ−２，６−ジメチルアニリン（０．８１０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（５．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．４８０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）チオウレア（０．７１７ｇ、６４％）を得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）、６．２０〜５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５０〜５．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０２０５】
工程２．Ｎ−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（９８．８ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）チオウレア（９０．６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１１１ｍｇ、７５％）を得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．１５（ｓ，２Ｈ）、６．８５〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例３０
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化５６】
2020143111.tif 000068
【０２０８】
工程１．１−（２，３−ジメチルフェニル）チオウレア
【化５７】
2020143111.tif 000069
【０２０９】
手順Ａに従って、２，３−ジメチルアニリン（０．７００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（７．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．５３０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−（２，３−ジメチルフェニル）チオウレア（０．４３８ｇ、４２％）を得た。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０２１１】
工程２．Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２，３−ジメチルフェニル）チオウレア（８０．４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を１時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（２，３−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１１８ｍｇ、８３％）を得た。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例３１
Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化５８】
2020143111.tif 000070
【０２１４】
工程１．１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）チオウレア
【化５９】
2020143111.tif 000071
【０２１５】
手順Ａに従って、４−フルオロ−２，６−ジメチルアニリン（０．６２０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（５．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．４１０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）チオウレア（０．２２０ｇ、２５％）を得た。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．２０〜５．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５０〜５．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）。
【０２１７】
工程２．Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（９９．１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）チオウレア（８３．９ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を４時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１１９ｍｇ、８４％）を得た。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例３２
４−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチル安息香酸
【化６０】
2020143111.tif 000072
【０２２０】
工程１．４−［（ベンゾイルカルバモチオイル）アミノ］−３−メチル安息香酸
【化６１】
2020143111.tif 000073
【０２２１】
手順Ｃに従って、４−アミノ−３−メチル安息香酸（０．６９０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（０．６８０ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を４０分間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として４−［（ベンゾイルカルバモチオイル）アミノ］−３−メチル安息香酸（１．４３ｇ、１００％）を得た。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １２．４５（ｓ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ）、７．９２〜７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２２３】
工程２．４−（カルバモチオイルアミノ）−３−メチル安息香酸
【化６２】
2020143111.tif 000074
【０２２４】
メタノール（２０ｍＬ）中の４−［（ベンゾイルカルバモチオイル）アミノ］−３−メチル安息香酸（０．５７０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（０．２９４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで洗浄し、淡黄色の固体として４−（カルバモチオイルアミノ）−３−メチル安息香酸（０．１４５ｇ、３８％）を得た。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １３．００〜１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２２６】
工程３．４−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチル安息香酸
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（９０．０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び４−（カルバモチオイルアミノ）−３−メチル安息香酸（８０．８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、粗生成物をｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルで洗浄し、固体として４−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチル安息香酸（４３．７ｍｇ、３３％）を得た。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．７８〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．４７，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例３３
４−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルフェノール
【化６３】
2020143111.tif 000075
【０２２９】
工程１．１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チオウレア
【化６４】
2020143111.tif 000076
【０２３０】
手順Ａに従って、４−アミノ−ｍ−クレゾール（０．５６０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（６．０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．４２０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を１７時間に亘って撹拌して後処理した後、淡褐色の固体として１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チオウレア（０．２３０ｇ、２８％）を得た。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
工程２．４−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルフェノール
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１１３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チオウレア（８０．２ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０％
→１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、褐色の固体として４−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルフェノール（８６．５ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ９．３３（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例３４
｛２−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝メタノール
【化６５】
2020143111.tif 000077
【０２３４】
工程１．Ｎ−｛［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモチオイル｝ベンズアミド
【化６６】
2020143111.tif 000078
【０２３５】
手順Ｃに従って、２−アミノベンジルアルコール（０．７２０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（０．８６０ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１２ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を４０分間に亘って撹拌して後処理した後、灰色の固体としてＮ−｛［２−（ヒドロキシメチル）−フェニル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（１．７３ｇ、１００％）を得た。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １２．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．７３〜７．３４（ｍ，６Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２３７】
工程２．１−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］チオウレア
【化６７】
2020143111.tif 000079
【０２３８】
５％ＮａＯＨ（ａｑ）（９．０ｍＬ）中のＮ−｛［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（１．０２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１．５時間撹拌した。溶液を冷やした５％ＨＣｌ（ａｑ）に注いだ後、濾過により安息香酸を除去した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合
わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体として１−［２−（ヒドロキシメチル）−フェニル］チオウレア（０．１５１ｇ、２３％）を得た。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ９．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、５．２０（ｔ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，２Ｈ）。
【０２４０】
工程３．｛２−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝メタノール
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０８ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］チオウレア（７６．４ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、粗生成物をｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルで洗浄し、緑色の固体として｛２−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝メタノール（２４．２ｍｇ、１８％）を得た。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ９．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２４２】
実施例３５
２−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェノール
【化６８】
2020143111.tif 000080
【０２４３】
工程１．Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）カルバモチオイル］ベンズアミド
【化６９】
2020143111.tif 000081
【０２４４】
手順Ｃに従って、２−アミノフェノール（０．６８０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（０．８８０ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１２ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を３０分間に亘って撹拌して後処理した後、固体としてＮ−［（２−ヒドロキシフェニル）カルバモチオイル］−ベンズアミド（１．６０ｇ、９５％）を得た。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １２．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｔ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、
７．０４（ｄｄ，１Ｈ）、６．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２４６】
工程２．１−（２−ヒドロキシフェニル）チオウレア
【化７０】
2020143111.tif 000082
【０２４７】
５％ＮａＯＨ（ａｑ）（９．０ｍＬ）中のＮ−［（２−ヒドロキシフェニル）カルバモチオイル］ベンズアミド（０．９０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で３時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮し、固体として１−（２−ヒドロキシフェニル）チオウレア（０．３１６ｇ、５７％）を得た。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ９．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８２〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２４９】
工程３．２−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェノール
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１１３ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−ヒドロキシフェニル）チオウレア（７４．１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体として２−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェノール（１０６ｍｇ、７９％）を得た。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９５〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例３６
２’，４’−ジメチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化７１】
2020143111.tif 000083
【０２５２】
工程１．１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］チオウレア
【化７２】
2020143111.tif 000084
【０２５３】
手順Ａに従って、２−（１−ピペリジニル）アニリン（０．７００ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（９．６ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．３６０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］−チオウレア（０．４１０ｇ、４４％）を得た。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．８９〜２．８６（ｍ，４Ｈ）、１．７９〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．６２〜１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０２５５】
工程２．２’，４’−ジメチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（９０．５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、エタノール（６．０ｍＬ）、及び１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］チオウレア（８２．７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を４時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１５％→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、褐色の固体として２’，４’−ジメチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１２８ｍｇ、９１％）を得た。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．２２〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、２．９０〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．８３〜１．５６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例３７
２’，４’−ジメチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化７３】
2020143111.tif 000085
【０２５８】
工程１．１−［２−（４−モルホリニル）フェニル）］チオウレア
【化７４】
2020143111.tif 000086
【０２５９】
手順Ａに従って、２−（４−モルホリニル）アニリン（０．８８０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（１２ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．４５０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、固体として１−［２−（４−モルホリニル）フェニル）］チオウレア（０．１００ｇ、９％）を得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．１５〜６．９９（ｍ，３Ｈ）、３．７６〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、２．８２〜２．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０２６１】
工程２．２’，４’−ジメチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（９８．５ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、エタノール（６．０ｍＬ）、及び１−［２−（４−モルホリニル）フェニル）］チオウレア（９０．８ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、１０％→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、橙色の固体として２’，４’−ジメチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）フェニル）］−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１１４ｍｇ、８０％）を得た。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、３．９２〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．９２〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例３８
２’，４’−ジメチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化７５】
2020143111.tif 000087
【０２６４】
工程１．Ｎ−｛［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］カルバモチオイル｝ベンズアミド
【化７６】
2020143111.tif 000088
【０２６５】
手順Ｃに従って、１−（２−アミノフェニル）ピロール（０．５１０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（０．４５０ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）、及びアセトン（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を４０分間撹拌して後処理した後、橙色の固体としてＮ−｛［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−カルバモチオイル｝ベンズアミド（１．０５ｇ、１０２％）を得た。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．６８〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，２Ｈ）、７．５０〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．０３〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．２１〜６．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０２６７】
工程２．１−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］チオウレア
【化７７】
2020143111.tif 000089
【０２６８】
５％ＮａＯＨ（ａｑ）（１０ｍＬ）中のＮ−｛［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（０．８３０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で３時間撹拌した。溶液を室温に冷却した後、反応物を５％ＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の固体として１−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］チオウレア（０．５０２ｇ、９０％）を得た。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０１〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．２４〜６．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２７０】
工程３．２’，４’−ジメチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０８ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］チオウレア（９１．３ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、５％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体として２’，４’−ジメチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（８７．７ｍｇ、５９％）を得た。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｓ，１
Ｈ）、６．８４〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．４３〜６．３９（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例３９
Ｎ１−（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４，２−トリメチル−１，４−ベンゼンジアミン
【化７８】
2020143111.tif 000090
【０２７３】
工程１.１−［４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル］チオウレア
【化７９】
2020143111.tif 000091
【０２７４】
手順Ａに従って、４−ジメチルアミノ−２−メチルアニリン（０．５７０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（１０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．３５０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間に亘って撹拌して後処理した後、灰色の固体として１−［４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル］チオウレア（０．１３９ｇ、１８％）を得た。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２７６】
工程２．Ｎ１−（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４，２−トリメチル−１，４−ベンゼンジアミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０１ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−［４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル］チオウレア（８１．８ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、５％→７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、緑色の固体としてＮ１−（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４，２−トリメチル−１，４−ベンゼンジアミン（３２．９ｍｇ、２４％）を得た。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例４０
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化８０】
2020143111.tif 000092
【０２７９】
工程１．１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）チオウレア
【化８１】
2020143111.tif 000093
【０２８０】
手順Ａに従って、３−クロロ−２−メチルアニリン（１．００ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（１０ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．７７０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を一晩に亘って撹拌して後処理した後、紫色の固体として１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）チオウレア（０．７８０ｇ、４６％）を得た。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
工程２．Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０６ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）チオウレア（８２．４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、５％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１１５ｍｇ、８３％）を得た。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．２６〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例４１
２’，４’−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化８２】
2020143111.tif 000094
【０２８５】
工程１．Ｎ−［（３−メチル−２−ピリジニル）カルバモチオイル］ベンズアミド
【化８３】
2020143111.tif 000095
【０２８６】
手順Ｃに従って、２−メチル−３−ピコリン（０．６００ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（０．８８０ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１２ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を４０分間に亘って撹拌して後処理した後、橙色の固体としてＮ−［（３−メチル−２−ピリジニル）カルバモチオイル］ベンズアミド（１．２４ｇ、７７％）を得た。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）、７．７５〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０２８８】
工程２．１−（３−メチル−２−ピリジニル）チオウレア
【化８４】
2020143111.tif 000096
【０２８９】
５％ＮａＯＨ（ａｑ）（９．０ｍＬ）中のＮ−［（３−メチル−２−ピリジニル）カルバモチオイル］ベンズアミド（０．６５０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１．５時間撹拌した。溶液を室温に冷却した後、５％ＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固体として１−（３−メチル−２−ピリジニル）チオウレア（０．３３０ｇ、８０％）を得た。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １１．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０２９１】
工程３．２’，４’−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１２６ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（３−メチル−２−ピリジニル）チオウレア（８１．６ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を使用して
反応を行った。溶液を４時間に亘って撹拌して後処理した後、粗生成物をｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルで洗浄し、黄色の固体として２’，４’−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１２５ｍｇ、８４％）を得た。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例４２
Ｎ−（３−エチル−６−メチル−２−ピリジニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化８５】
2020143111.tif 000097
【０２９４】
工程１．Ｎ−［（３−エチル−６−メチル−２−ピリジニル）カルバモチオイル］ベンズアミド
【化８６】
2020143111.tif 000098
【０２９５】
手順Ｃに従って、２−アミノ−３−エチル−６−メチルピリジン（０．５２０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（０．５４０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）、及びアセトン（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を４０分間に亘って撹拌して後処理した後、橙色の固体としてＮ−［（３−エチル−６−メチル−２−ピリジニル）カルバモチオイル］ベンズアミド（０．８９０ｇ、８１％）を得た。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ９．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ  ，２Ｈ）、７．７３〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、２．７１（ｑ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【０２９７】
工程２．１−（３−エチル−６−メチル−２−ピリジニル）チオウレア
【化８７】
2020143111.tif 000099
【０２９８】
５％ＮａＯＨ（ａｑ）（８．０ｍＬ）中のＮ−［（３−エチル−６−メチル−２−ピリジニル）カルバモチオイル］ベンズアミド（０．５６０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を
７０℃で１．５時間撹拌した。溶液を室温に冷却した後、５％ＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体として１−（３−エチル−６−メチル−２−ピリジニル）チオウレア（０．１８０ｇ、４９％）を得た。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  １１．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、２．５８（ｑ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ）。
【０３００】
工程３．Ｎ−（３−エチル−６−メチル−２−ピリジニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（３−エチル−６−メチル−２−ピリジニル）チオウレア（８０．４ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を４時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、５％→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（３−エチル−６−メチル−２−ピリジニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１２７ｍｇ、９３％）を得た。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｑ  ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓ  ａｔ  ２．５９，２Ｈ）、２．５９（ｓ  ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｑ  ａｔ  ２．６０，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例４３
Ｎ−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化８８】
2020143111.tif 000100
【０３０３】
工程１．１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）チオウレア
【化８９】
2020143111.tif 000101
【０３０４】
手順Ａに従って、３−メトキシ−２−メチルフェニルアニリン（０．３２０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（４．５ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．２４０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、紫色の固体として１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル
）チオウレア（０．１３３ｇ、２６％）を得た。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０３０６】
工程２．Ｎ−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１１６ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）チオウレア（８０．８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を４時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、固体としてＮ−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１０５ｍｇ、７７％）を得た。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．２５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例４４
２’，４’−ジメチル−Ｎ−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化９０】
2020143111.tif 000102
【０３０９】
工程１．１−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオウレア
【化９１】
2020143111.tif 000103
【０３１０】
手順Ａに従って、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．３１０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（３．５ｍＬ）、及びチオシアン酸アンモニウム（０．１６０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間に亘って撹拌して後処理した後、白色の固体として１−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオウレア（０．２４８ｇ、６０％）を得た。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９０〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０３１２】
工程２．２’，４’−ジメチル−Ｎ−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（９９．８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオウレア（９０．８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。収集した固体をジエチルエーテルで洗浄して、緑色の固体として２’，４’−ジメチル−Ｎ−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（３５．６ｍｇ、２５％）を得た。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．４７〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例４５
３−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−メチルフェノール
【化９２】
2020143111.tif 000104
【０３１５】
工程１．Ｎ−［（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルバモチオイル］ベンズアミド
【化９３】
2020143111.tif 000105
【０３１６】
手順Ｃに従って、３−アミノ−２−メチルフェノール（０．５９０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（０．７１０ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１２ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を４０分間に亘って撹拌して後処理した後、ベージュ色の固体としてＮ−［（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルバモチオイル］ベンズアミド（１．１６ｇ、８５％）を得た。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １２．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄ  ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０３１８】
工程２．１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チオウレア
【化９４】
2020143111.tif 000106
【０３１９】
５％ＮａＯＨ（ａｑ）（８．０ｍＬ）中のＮ−［（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルバモチオイル］ベンズアミド（０．４８０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で３時間撹拌した。溶液を室温に冷却した後、５％ＨＣｌ（ａｑ）でクエンチした。沈殿物を濾過により収集して、ベージュ色の固体として１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チオウレア（０．１２８ｇ、４２％）を得た。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ９．６０〜９．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０３２１】
工程３．３−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−メチルフェノール
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１１３ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チオウレア（７９．７ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体として３−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−メチルフェノール（１４．１ｍｇ、１０％）を得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例４６
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４’−メチル−２’−フェニル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化９５】
2020143111.tif 000107
【０３２４】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−エタノン（７３．４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、エタノール（２．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（４４．７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、褐色のガムとし
てＮ−（２−エチルフェニル）−４’−メチル−２’−フェニル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（８１．４ｍｇ、８７％）を得た。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５０〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．７８〜２．６８（ｍ，５Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例４７
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４’−メチル−２’−フェニル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化９６】
2020143111.tif 000108
【０３２７】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−エタノン（７３．４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、エタノール（２．０ｍＬ）、及び１−（２，４−ジメチルフェニル）チオウレア（４４．７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を６時間に亘って撹拌して後処理した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、橙色の固体としてＮ−（２，４−ジメチルフェニル）−４’−メチル−２’−フェニル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（６０．９ｍｇ、６５％）を得た。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．５０〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０９〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例４８
２’−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化９７】
2020143111.tif 000109
【０３３０】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−１−エタノン（９０．２ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、エタノール（２．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（４９．２ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を５時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン中、０％→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、橙色の固体として２’−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（９１．３ｍｇ、８１％）を得た。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．８８（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３８〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．７８〜２．６２（ｍ，５Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例４９
２’−エチル−Ｎ−（２−エチルフェニル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化９８】
2020143111.tif 000110
【０３３３】
工程１．５−アセチル−２−エチル−４−ジメチルチアゾール
【化９９】
2020143111.tif 000111
【０３３４】
エタノール（３０ｍＬ）中のチオプロピオネート（０．８９０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ−ペンタ−２，４−ジオン（１．４８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間に亘って還流しながら（at reflux）撹拌した。溶液を室温に冷却して濃縮した
後、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、褐色の液体として５−アセチル−２−エチル−４−ジメチルチアゾール（１．４１ｇ、８３％）を得た。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．９９（ｑ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｔ  ３Ｈ）。
【０３３６】
工程２．２−ブロモ−１−（２−エチル−４−メチル−チアゾール−５−イル）−エタノン
【化１００】
2020143111.tif 000112
【０３３７】
酢酸（６．０ｍＬ）中の３３％のＨＢｒの５−アセチル−２−エチル−４−ジメチルチアゾール（０．８０１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）溶液に、フェニルトリメチルアンモニウム三臭化物（１．８７ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を一晩撹拌した後、氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４（ｓ）
上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０％→５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、褐色の固体として２−ブロモ−１−（２−エチル−４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（０．７１０ｇ、６１％）を得た。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｑ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｔ，３Ｈ）。
【０３３９】
工程３．２’−エチル−Ｎ−（２−エチルフェニル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２−エチル−４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−エタノン（１１０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（８０．３ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を２時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ベージュ色の固体として２’−エチル−Ｎ−（２−エチルフェニル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（９０．６ｍｇ、６３％）を得た。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１８  １Ｈ）、７．１６  １Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、３．００（ｑ，２Ｈ）、２．６８（ｑ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例５０
Ｎ−（２−エチルフェニル）−２’，４’，５−トリメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１０１】
2020143111.tif 000113
【０３４２】
工程１．２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）プロパン−１−オン
【化１０２】
2020143111.tif 000114
【０３４３】
酢酸（０．８０ｍＬ）中の３３％のＨＢｒの１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロパン−１−オン（０．１０１ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）溶液にフェニルトリメチルアンモニウム三臭化物（０．２４６ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を３６時間に亘って撹拌した後、氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色の液体と
して２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）プロパン−１−オン（０．１３０ｇ、８８％）を得た。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ４．８１（ｑ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｄ，３Ｈ）。
【０３４５】
工程２．Ｎ−（２−エチルフェニル）−２’，４’，５−トリメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）プロパン−１−オン（１２６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（９１．２ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（２−エチルフェニル）−２’，４’，５−トリメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（１２０ｍｇ、７２％）を得た。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，１Ｈ）、２．７８〜２．６０（ｍ，５Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
実施例５１
Ｎ２−（２−エチルフェニル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２，２’−ジアミン
【化１０３】
2020143111.tif 000115
【０３４８】
工程１．１−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−ブロモエタノンヒドロブロミド
【化１０４】
2020143111.tif 000116
【０３４９】
酢酸中の３３％のＨＢｒの５−アセチル−２−アミノ−４−メチルチアゾール（０．１０１ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）及びフェニルトリメチルアンモニウム三臭化物（０．２４６ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩室温で撹拌した。溶液を氷水及びＣＨ２Ｃｌ２に注いだ。溶解していない固体を有機層から収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、白色の固体として１−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−ブロモエタノンヒドロブロミド（０．６８０ｇ、４７％）を得た。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ８．９０〜８．４０（ｂｒ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０３５１】
工程２．Ｎ２−（２−エチルフェニル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２，２’−ジアミン
手順Ｂに従って、１−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−ブロモエタノンヒドロブロミド（１２２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（６９．８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ
Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、赤色の固体としてＮ２−（２−エチルフェニル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２，２’−ジアミン（８８．６ｍｇ、７２％）を得た。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．２９〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．４０〜５．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．６７（ｑ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例５２
４−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１０５】
2020143111.tif 000117
【０３５４】
工程１．５−アセチル−２，４−ジメチルオキサゾール
【化１０６】
2020143111.tif 000118
【０３５５】
酢酸（３０ｍＬ）中の３−クロロペンタン−２，４−ジオン（６．３２ｇ、０．４７０ｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１０．８６ｇ、１．４０９ｍｏｌ）の溶液を６．０時間に亘って還流しながら撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を氷水に注いだ後、溶液を３０％ＮａＯＨ（ａｑ）で中和し（ｐＨ５超まで）、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、褐色の油として５−アセチル−２，４−ジメチルオキサゾール（２．７７ｇ、４２％）を得た。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，６Ｈ）。
【０３５７】
工程１．２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）エタノン
【化１０７】
2020143111.tif 000119
【０３５８】
酢酸（４．０ｍＬ）中の３３％のＨＢｒの５−アセチル−２，４−ジメチルオキサゾール（０．３６０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）溶液に、フェニルトリメチルアンモニウム三臭化物（０．９７１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を一晩撹拌した後、氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０％→３％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、褐色の油として２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）エタノン（０．１６０ｇ、３０％）を得た。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ４．２７（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０３６０】
工程３．４−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）エタノン（９９．６ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（７３．９ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を４時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、５％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、橙色の固体として４−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（７４．２ｍｇ、６０％）を得た。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｑ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例５３
４−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１０８】
2020143111.tif 000120
【０３６３】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）エタノン（７６．５ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２，４−ジメチルフェニル）チオウレア（６３．２ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆ
ｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、赤褐色の固体として４−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（９１．６ｍｇ、８７％）を得た。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．０８〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ，）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例５４
４−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１０９】
2020143111.tif 000121
【０３６６】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）エタノン（７８．３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２，４，６−トリメチルフェニル）チオウレア（６９．８ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ベージュ色の固体として４−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（８２．７ｍｇ、７４％）を得た。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ６．９７（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例５５
５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−アミン
【化１１０】
2020143111.tif 000122
【０３６９】
工程１．２−アジド−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン
【化１１１】
2020143111.tif 000123
【０３７０】
ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（３０１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（１００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４０分間撹拌した。反応溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、褐色の固体として２−アジド−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（２３８ｍｇ、９３％）を得た。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ４．２６（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，６Ｈ）。
【０３７２】
工程２．５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−アミン
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２−アジド−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０８ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２１７ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）の溶液に２−エチルフェニルイソシアネート（８６．０μＬ、０．６１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加することによってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、５％→６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、油を得た。得られた油をＣＨ２Ｃｌ２とエーテルとの混合物で再結晶化し、５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−アミン（５．１ｍｇ、３％）を得た。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、２．６９  ３Ｈ）、２．６８２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例５６
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−アミン
【化１１２】
2020143111.tif 000124
【０３７５】
工程１．２−アジド−１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）エタノン
【化１１３】
2020143111.tif 000125
【０３７６】
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）エタノン（１．１０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウ
ム（０．３９３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１．５時間撹拌した。反応溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、褐色の油として２−アジド−１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）エタノン（０．７２０ｇ、７９％）を得た。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ４．３２（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０３７８】
工程２．５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−アミン
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の２−アジド−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１３５ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、２−エチルフェニルイソチオシアネート（１０２ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（９７．１ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→４０％のＥｔＯＡｃ）及び（ｎ−ヘキサン中、０％→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体として５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−アミン（５．１ｍｇ、３％）を得た。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｑ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例５７
メチル｛２−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝アセテート
【化１１４】
2020143111.tif 000126
【０３８１】
工程１．メチル｛２−［（ベンゾイルカルバモチオイル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝アセテート
【化１１５】
2020143111.tif 000127
【０３８２】
手順Ｃに従って、（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−酢酸メチルエーテル（０．５９０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（０．５１０ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を４０分間に亘って撹拌して後処理した後、黄色の固体としてメチル｛２−［（ベンゾイルカルバモチオイル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝アセテート（０．７５０ｇ、６５％）を得た。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０３８４】
工程２．メチル［２−（カルバモチオイルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］アセテート
【化１１６】
2020143111.tif 000128
【０３８５】
メタノール（５．０ｍＬ）中のメチル｛２−［（ベンゾイルカルバモチオイル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝アセテート（２８５ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＭｅ（６８．９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に、更に１．５当量のＮａＯＭｅを添加し、一晩撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色の固体としてメチル［２−（カルバモチオイルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］アセテート（０．１２８ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ６．６６（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）。
【０３８６】
工程３．メチル｛２−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝アセテート
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１１６ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及びメチル［２−（カルバモチオイルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］アセテート（９５．４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を５時間に亘って撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、固体としてメチル｛２−［（２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝アセテート（１００ｍｇ、６６％）を得た。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例５８
２’，４’−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１１７】
2020143111.tif 000129
【０３８９】
工程１．Ｎ−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモチオイル］ベン
ズアミド
【化１１８】
2020143111.tif 000130
【０３９０】
手順Ｃに従って、２−アミノ−４−メチルチアゾール（０．４００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（０．５２０ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１２ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を４０分間に亘って撹拌して後処理した後、橙色の固体としてＮ−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモチオイル］ベンズアミド（０．７９０ｇ、８１％）を得た。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０３９２】
工程２．１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）チオウレア
【化１１９】
2020143111.tif 000131
【０３９３】
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモチオイル］ベンズアミド（０．４２０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＭｅ（０．２４５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色の固体として１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）チオウレア（７９．８ｍｇ、３１％）を得た。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １１．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３９５】
工程３．２’，４’−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（１０２ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）チオウレア（６８．８ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ベージュ色の固体として２’，４’−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（９５．６ｍｇ、７９％）を得た。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
実施例５９
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１２０】
2020143111.tif 000132
【０３９８】
工程１．Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド
【化１２１】
2020143111.tif 000133
【０３９９】
手順Ｃに従って、２−アミノ−ベンゾチアゾール（０．３２０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（０．３００ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を５０分間に亘って撹拌して後処理した後、黄色の固体としてＮ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（０．３３０ｇ、４９％）を得た。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １２．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１２．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、８．０６〜７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．７１〜７．３１（ｍ，５Ｈ）。
【０４０１】
工程２．１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオウレア
【化１２２】
2020143111.tif 000134
【０４０２】
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（０．３２０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＭｅ（０．１７０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体として１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオウレア（３６．９ｍｇ、１７％）を得た。
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４０４】
工程３．Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（４４．４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、エタノール（２．０ｍＬ）、及び１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオウレア（３６．１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を６時間に亘って撹拌して後処理した後、固体を濾過によって収集し、水及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、淡褐色の固体としてＮ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（３４．８ｍｇ、５９％）を得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．８５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
実施例６０
４−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１２３】
2020143111.tif 000135
【０４０７】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチルフェニル）エタノン（１３０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（９３．８ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を１．５時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→７％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体として４−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１２２ｍｇ、７６％）を得た。
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．２８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｑ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実施例６１
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１２４】
2020143111.tif 000136
【０４１０】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−４−メチルアセトフェノン（１１４ｍｇ、０．５３４ｍ
ｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（８７．５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を１．５時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体としてＮ−（２−エチルフェニル）−４−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１１５ｍｇ、８１％）を得た。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７１（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、２．７０（ｑ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
実施例６２
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１２５】
2020143111.tif 000137
【０４１３】
手順Ｂに従って、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピン（１１２ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（７４．５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体として４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（９６．６ｍｇ、６６％）を得た。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，４Ｈ）、２．６９（ｑ，２Ｈ）、２．２１（ｑｕｉｎ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
実施例６３
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１２６】
2020143111.tif 000138
【０４１６】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−（２−ピリジニル）−１−エタノンヒドロブロミド（１１０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（７０．５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を１８時間に亘って撹拌して後処理した後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルによる再結晶化によって精製し、黄色の固体としてＮ−（２−エチルフェニル）−４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２３．７ｍｇ、２２％）を得た。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６１（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．１４（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｑ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
実施例６４
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−（２−チオフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１２７】
2020143111.tif 000139
【０４１９】
工程１．２−ブロモ−１−（２−チオフェニル）エタノン
【化１２８】
2020143111.tif 000140
【０４２０】
酢酸（５．０ｍＬ）中の３３％のＨＢｒの２−アセチルチオフェン（０．３１０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）溶液にフェニルトリメチルアンモニウム三臭化物（０．９７０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を一晩撹拌した後、氷水へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→４０％のＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、褐色の油として２−ブロモ−１−（２−チオフェニル）エタノン（０．２８７ｇ、５７％）を得た。
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）。
【０４２２】
工程２．Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−（２−チオフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２−チオフェニル）エタノン（９４．９ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（８３．４ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を１時間撹拌して後処理した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、暗色の固体としてＮ−（２−エチルフェニル）−４−（２−チ
オフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（６７．２ｍｇ、５１％）を得た。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、７．０９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、２．６９（ｑ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
実施例６５
Ｎ−（２−エチルフェニル）−２，４’−ビ−１，３−チアゾール−２’−アミン
【化１２９】
2020143111.tif 000141
【０４２５】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（１，３−チアゾ−２−イル）エタノン（７８．６ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（６８．７ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（２−エチルフェニル）−２，４’−ビ−１，３−チアゾール−２’−アミン（８４．８ｍｇ、７７％）を得た。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３４〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、２．７０（ｑ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
実施例６６
Ｎ−（２−エチルフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン
【化１３０】
2020143111.tif 000142
【０４２８】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−インダノン（１０５ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（８９．７ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ベージュ色の固体としてＮ−（２−エチルフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン（４８．７ｍｇ、３３％）を得た。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ
，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．３５〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｑ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
実施例６７
エチル５−｛２−［（２−エチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート
【化１３１】
2020143111.tif 000143
【０４３１】
手順Ｂに従って、エチル−５−（ブロモアセチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（７３．２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を４時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ
Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてエチル５−｛２−［（２−エチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート（１１４ｍｇ、８２％）を得た。
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｑ，２Ｈ）、２．６９（ｑ，２Ｈ）、１．４４（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
実施例６８
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１３２】
2020143111.tif 000144
【０４３４】
手順Ｂに従って、５−（ブロモアセチル）−３−フェニルイソオキサゾール（１０１ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及び１−（２−エチルフェニル）チオウレア（６８．４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を５時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体としてＮ−（２−エチルフェニル）−４−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン（８９．８ｍｇ、６８％）を得た。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５６〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３２〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．９０〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｑ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
実施例６９
２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１３３】
2020143111.tif 000145
【０４３７】
手順Ｂに従って、２−ブロモ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）エタノン（９２．４ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、及びチオウレア（３０．１ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。溶液を４時間に亘って撹拌して後処理した後、粗生成物をｎ−ヘキサン中の１０％ジエチルエーテル溶液で洗浄し、黄色の固体として２’，４’−ジメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾール−２−アミン（４３．９ｍｇ、５３％）を得た。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
実施例７０
Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１３４】
2020143111.tif 000146
【０４４０】
酢酸（４．０ｍＬ）中の１−（２−エチルフェニル）チオウレア（０．３５０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．３３０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を２時間に亘って還流しながら撹拌した。溶液を室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加することによってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。粗生成物をｎ−ヘキサン中の２０％ジエチルエーテル溶液で洗浄し、黄色の固体としてＮ−（２−エチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（０．１２０ｇ、３０％）を得た。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０〜６．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、２．６７（ｑ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
実施例７１
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１３５】
2020143111.tif 000147
【０４４３】
酢酸（４．０ｍＬ）中の１−（２−エチルフェニル）チオウレア（０．３６０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２，４−ジメトキシプロパン（０．３３０ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を３時間に亘って還流しながら撹拌した。溶液を室温に冷却し、濃縮した後、ＥｔＯＡｃで希釈して、水及び飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中、０％→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（２−エチルフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．１１４ｇ、２６％）を得た。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．２７〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）、７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｑ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
実施例７２
他の化合物と同様、上記の実施例１〜実施例７１で作製された例示的な化合物を、下に述べられる手順に従ってオピオイド受容体活性の調節について試験した。
【０４４６】
細胞培養
ｈＭＯＲ及びＧα１５を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞（ＣＨＯ−Ｋ１／ＭＯＲ／Ｇα１５）を１０μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（Invivogen
）、２０μｇ／ｍＬのゼオシン（Invivogen）及びＰ／Ｓ／Ｆ（１００単位／ｍＬのペニ
シリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１０％ウシ胎児血清）で補足したＦ１２培地（GIBCO）で培養した。培養物を加湿した５％ＣＯ２インキュベーターにおいて３
７℃でインキュベートした。
【０４４７】
ＦＬＩＰＲ（商標）カルシウムアッセイ
アッセイを実行する前日に、透明な平底を有するＣＯＲＮＩＮＧ（商標）ブラック９６ウェルアッセイプレートを０．１ｍｇ／ｍＬのポリ−Ｌ−リジン溶液で被覆した。ＣＨＯ−Ｋ１／ＭＯＲ／Ｇα１５細胞をＦ１２培地に懸濁し、２００μＬ培地中、約８×１０４細胞／ウェルの密度で蒔いた。アッセイの前に、３７℃、１０％ＣＯ２の加湿雰囲気下で細胞を一晩インキュベートして、８０％〜９０％のコンフルエント細胞単層に到達させた。アッセイの日、１５０μＬの培地をプレートの各ウェルから除去した。各ウェルに１×アッセイバッファー（ＨＢＳＳ：ＫＣｌ  ５ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４  ０．３ｍＭ、ＮａＣｌ
１３８ｍＭ、ＮａＨＣＯ３  ４ｍＭ、Ｎａ２ＨＰＯ４  ０．３ｍＭ、ｄ−グルコース  ５．６ｍＭ、追加の２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び１３ｍＭ  ＣａＣｌ２を含む、ｐＨ７．４）及び２．５ｍＭのプロベネシドに溶解したＦＬＩＰＲ（商標）カルシウムアッセイ試薬（米国カリフォルニア州サニーベールのMolecular Devices Corporation；５０μＬ）を
添加した。また、３７℃で１時間のインキュベーションの後、試験化合物を単独で又はナロキソン（ＭＯＲアンタゴニスト）と共に各ウェルに添加した。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎＩＩＩ測定器（Molecular Devices Corp.）を使用して、ロボットによる細胞懸濁液の注
射の後、［Ｃａ２＋］ｉ蛍光の増加量を、４８５ｎｍの励起波長及び５２５ｎｍの発光波
長を使用して、１．５２秒間隔でモニターした。［Ｃａ２＋］ｉ蛍光を注射から９０秒後まで測定した。６ウェル〜１２ウェルの細胞による蛍光強度を平均し、［Ｃａ２＋］ｉ蛍光平均のＡＵＣを積分することにより［Ｃａ２＋］ｉ放出の相対量を特定した。
【０４４８】
ＭＯＲのアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子（ＡＡＭ）の同定
ＭＯＲ及びＧα１５を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞株（GenScript）を使用して、高感度
ハイスループットスクリーン（ＨＴＳ）システムを設定した。ＣＨＯ−Ｋ１／ＭＯＲ／Ｇα１５細胞のＦＬＩＰＲ（商標）カルシウムアッセイにおいて、ＭＯＲの活性化は細胞内のカルシウム放出を誘発し、それは相対蛍光単位（ＦＲＵ）の増加をもたらした。このシステムにおいて、ＭＯＲ特異的アゴニストであるＤ−ａｌａ２−ｎｍｅｐｈｅ４−ｇｌｙ−ｏｌ−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）のＥＣ５０値は０．６７ｎＭであるとわかった。ナロキソン（オピオイドアンタゴニスト；２０ｎＭ）の不在下又は存在下でＨＴＳを行ってＡＡＭを同定した。
【０４４９】
１３５０００個以上の既知の化合物をスクリーニングしたところ、化合物１はより良好なＥＣ５０値で同定された活性化合物の１つであった。化合物１は、ナロキソンの存在下で著しいカルシウム放出を誘導した。ナロキソン（２０ｎＭ）との同時投与により、化合物１は用量依存的にカルシウム放出を誘導した。ナロキソンと併用した化合物１の最大効果（Ｅｍａｘ）はＤＡＭＧＯのＥｍａｘの４３％であり、ＥＣ５０値は４．０μＭであった。
【０４５０】
さらに、幾つかの濃度の化合物１の存在下でのナロキソンの濃度−反応曲線を、ＦＬＩＰＲ（商標）カルシウムアッセイによって得た。各濃度の化合物１におけるナロキソン効能の増加の大きさを記録した。
【０４５１】
化合物１の濃度を変化させることにより、ナロキソンのＥｍａｘ及び効力の両方が変更されたことがわかった。また、ナルトレキソン（別のＭＯＲアンタゴニスト）と組み合わせた場合、化合物１は同様の効力を発揮するが、ナロキソンを含む組み合わせによる効能と比較してより高い効能を発揮するＭＯＲのＡＡＭであることがわかった。
【０４５２】
ＭＯＲのＡＡＭの特性評価
従来のアロステリック調節因子は、化合物を修飾することによって調節された標的タンパク質活性の様式によって分類される。陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）は、受容体に結合した場合、オルソステリック（orthosteric）アゴニストの結合親和性又は効能
を増強し、陰性アロステリック調節因子（ＮＡＭ）は、オルソステリックアゴニストの結合親和性又は効能を阻害する。
【０４５３】
また、化合物１がＰＡＭ又はＮＡＭの効果をもたらす可能性があるかどうかを判断するため、化合物１を調べた。化合物１の存在下又は不在下でＦＬＩＰＲ（商標）カルシウムアッセイを使用して、構造上ナロキソンに近いオピオイド受容体の部分アゴニストであるモルヒネの濃度−反応曲線を得た。
【０４５４】
モルヒネのＥｍａｘ及び効力のいずれもが、試験したいずれの濃度の化合物１によってもあまり変更されなかったことがわかった。モルヒネ単独は、３０μＭ、１０μＭ、又は３．３μＭの化合物１と合わせたモルヒネと比較して同様のＥｍａｘをもたらした。これらの結果は、化合物１がＭＯＲのＰＡＭ又はＮＡＭの効果を何ら発揮することなく、オピエートアンタゴニストの作用を調節したことを実証する。
【０４５５】
ＭＯＲのＡＡＭとしての７１個の化合物の評価
化合物１及び７０個のその構造類縁体（いずれも上の実施例１〜実施例７１で作製した
）を、ＦＬＩＰＲ（商標）カルシウムアッセイを使用してＥＣ５０とＡＵＣ値との両方によって評価した。
【０４５６】
ナロキソンと組み合わせた場合、このアッセイで試験した７１個の全ての化合物は、上の表に示されるそれらの化合物のＥＣ５０及びＡＵＣの値によって示される種々の程度にＭＯＲを活性化することがわかった。これらの試験した化合物のうち、化合物１、化合物１７、化合物２９、化合物３３、化合物４５、化合物４７、化合物４９、化合物７０、化合物８５、化合物９５、化合物１０２及び化合物１０６は各々、１０μＭ未満のＥＣ５０値を示し、化合物１、化合物４、化合物１４、化合物１７、化合物２１、化合物２９、化合物３３、化合物３５、化合物４３、化合物４７、化合物５３、化合物５５、化合物６５、化合物８５、化合物９５、化合物１０２及び化合物１０５〜化合物１０７は各々、５０００超のＡＵＣ値を示した。
【０４５７】
実施例７３
ナロキソンはテイルフリックテストにおいて化合物１を注射したマウスで抗侵害受容効果をもたらした。
雄性野生型Ｂ６マウス（２５ｇ〜３０ｇ）を１２時間の明／暗サイクルの温度管理された動物飼育室で維持した。プロトコルは、台湾の国立健康研究所の動物実験委員会によって承認された。神経科学研究の動物の使用に関する指針、及び国際疼痛学会の意識のある動物における実験的疼痛の調査のための倫理指針に従って動物実験を行った。
【０４５８】
Ｔａｉｌ−Ｆｌｉｃｋ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｍｅｔｅｒ（米国アラバマ州トラスズビルのColumbia Instruments）を使用して、マウスのテイルフリック潜時を測定した。各測定のカットオフ時間は、組織損傷を回避するため１０秒であった。基礎潜時（秒単位）を治療前に記録し、試験潜時（これも数単位）を化合物の静脈内注射から３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後及び１８０分後に記録した。０分間〜１８０分間に生じる抗侵害受容効果について、様々な濃度の化合物に由来する時間応答曲線を得た。また、様々な濃度に対応するＡＵＣ値を計算した。試験潜時から基礎潜時を引くことにより、抗侵害受容効果を定量的に計算した。ＥＤ５０値は、Crocker et al., Pharmacol Biochem Behav,
1984, 21, 133-136に報告されるアップ−アンド−ダウン法によって特定した。
【０４５９】
ＡＡＭがｉｎ  ｖｉｖｏにおいてナロキソンによって活性化されるようにＭＯＲの固有の性質を変更し得るかどうかを調べるため、急性の処理の後にテイルフリックテストを行った。２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇ（静脈内）の化合物１単独では、Ｂ６マウスにおいて何らの抗侵害受容効果を生じなかった。一方、予想外に、１０ｍｇ／ｋｇのナロキソンと２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ（静脈内）の化合物１との両方を注射したマウスにおいてテイルフリック応答の著しい阻害が観察され、それぞれ、１１４．８±２６、１５９．８±６０、及び３８４±８７（ｍｉｎ×ｓ）のＡＵＣ値を得た。１００ｍｇ／ｋｇで化合物１を注射したマウスでは、テイルフリック応答の阻害におけるナロキソンのＥＤ５０値は、１７．５±４ｍｇ／ｋｇであることがわかった。予想外に、ナロキソンを含まないビヒクルのみを注射したマウスでは、最高用量の１００ｍｇ／ｋｇの化合物１であっても抗侵害受容効果は観察されなかった。これらのｉｎ  ｖｉｖｏの結果も、化合物１がＭＯＲのＡＡＭとしての役割を果たしたことを示す。
【０４６０】
他の実施形態
本明細書に開示される特徴の全てを任意の組合せで組み合わせてよい。本明細書に開示されるそれぞれの特徴は、同じ目的、同等の目的又は類似の目的にかなう代替的な特徴によって置き換えることができる。このように、表現上特に記載が無い限り、開示されるそれぞれの特徴は、一連の包括的な同等の特徴又は類似の特徴の一例に過ぎない。
【０４６１】
さらに、上記記載から、当業者は、本発明の必須の特性を容易に突きとめることができ、そしてその趣旨及び範囲から逸脱しなければ、それを様々な使用及び状況に適合させるために、本発明の様々な変化及び変更を行うことが可能である。このように、他の実施形態も特許請求の範囲内である。
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月19日(2020.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド受容体に関連する状態を治療するための医薬組成物であって、
薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）：
【化１】
2020143111.tif 000154
（式中、
Ｕは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2〜8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜14アリール又はＣ1〜13ヘテロアリールであり、
Ｖは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2〜8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜14アリール又はＣ1〜13ヘテロアリールであり、
ＺはＯ又はＳであり、
ここで、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2〜8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜14アリール及びＣ1〜13ヘテロアリールは各々独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2〜8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ2〜6ジアルキルアミノ、Ｃ7〜12アラルキル、Ｃ1〜12ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ'、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲＲ'、−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくはＮＲＳ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ''で一置換、二置換若しくは三置換されてもよく、又はＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ2〜8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜14アリール若しくはＣ1〜13ヘテロアリールと融合されてもよく、
Ｒ、Ｒ'及びＲ''は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2〜8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜14アリール、又はＣ1〜13ヘテロアリールである）の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項２】
Ｕが、
【化２】
2020143111.tif 000155
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｖが、
【化３】
2020143111.tif 000156
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｖが、
【化４】
2020143111.tif 000157
である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物が、化合物１、化合物４、化合物６、化合物８、化合物１０、化合物１２、化合物１７、化合物１９、化合物２１、化合物２３、化合物２５、化合物２７、化合物２９、化合物３１、化合物３３、化合物３５、化合物３７、化合物３９、化合物４１〜化合物４３、化合物４５、化合物４７、化合物４９、化合物５１、化合物５３、化合物５５、化合物５７、化合物６２、化合物６５、化合物６８、化合物７０、化合物７２、化合物７５、化合物８２、化合物８５、化合物８７、化合物８９、化合物９２、化合物９３〜化合物９５、化合物９８、化合物１０２、化合物１０５〜化合物１０７、化合物１０９、化合物１１１、化合物１１４、化合物１１７、化合物１２０、化合物１２２、化合物１２６〜化合物１２９、化合物１３１、及び化合物１３２の１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
疼痛を治療するための第２の治療剤を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第２の治療剤がμ−オピオイド受容体アンタゴニストである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記μ−オピオイド受容体アンタゴニストがナロキソン、ナルトレキソン、又はサミドルファンである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記オピオイド受容体に関連する状態が、疼痛、免疫疾患、食道逆流、下痢、不安症、ヘロイン嗜癖、又は咳嗽である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記オピオイド受容体に関連する状態が疼痛である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記オピオイド受容体に関連する状態が疼痛であり、前記医薬組成物がナロキソン、ナルトレキソン、又はサミドルファンを更に含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、化合物１、化合物１７、化合物２９、化合物３３、化合物４７、化合物８５、化合物９５、化合物１０２及び化合物１０６の１つである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が化合物１である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記疼痛が、腎疝痛、急性膵炎、狭心症、慢性神経障害性疼痛、慢性複合性局所疼痛症候群、又は癌性疼痛である、請求項１０に記載の医薬組成物。 
【外国語明細書】
2020143111000001.pdf
2020143111000002.pdf
2020143111000003.pdf