(57)【要約】【課題】  リムス系コーティングおよびその使用方法を提供する。【解決手段】  本開示は、リムス系薬物と賦形剤とを含有するコーティングと、こうしたコーティングを組み込んだ医療デバイスと、こうしたデバイスを製造し使用する方法とに関する。一実施形態では、リムス系薬物はシロリムスである。別の実施形態では、賦形剤は、タンニン酸またはエピガロカテキンガレートである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療デバイスであって、
表面を有する基礎構造体と、
没食子酸塩賦形剤とリムス系薬物の粒子とを含む、前記表面上のコーティングであって、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する前記粒子の少なくとも７０％が、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有する、コーティングと、
を備える医療デバイス。
【請求項２】
１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する前記粒子の少なくとも８０％が、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有する、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項３】
１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する前記粒子の少なくとも２０％が、２５マイクロメートル〜１００マイクロメートルの最大寸法を有する、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項４】
前記賦形剤が、化合物を含有する没食子酸塩、エピガロカテキンガレート、タンニン酸およびエピカテキンガレートからなる群から選択されている、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項５】
前記賦形剤がタンニン酸である、請求項４に記載の医療デバイス。
【請求項６】
ステント、血管ステント、尿管ステント、カテーテル、バルーン、バルーンカテーテル、ステントグラフト、ワイヤガイドおよびカニューレからなる群から選択されている、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項７】
前記リムス系薬物が、基礎表面の少なくとも一部の上に３〜７マイクログラム／ｍｍ２の表面密度で存在する、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項８】
前記リムス系薬物が、シロリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、デフォロリムスおよびバイオリムスからなる群から選択されている、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項９】
前記リムス系薬物がシロリムスである、請求項８に記載の医療デバイス。
【請求項１０】
前記コーティングにポリマーまたは非ポリマー担体マトリックスがない、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１１】
前記コーティングが、１重量パーセント未満のポリマーまたは非ポリマー担体マトリックスを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１２】
前記賦形剤が、患者の体内に埋め込まれたときに前記医療デバイスからの前記薬物の放出速度を上昇させるのに有効な量で存在する、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１３】
医療デバイスであって、
外面を有するバルーンと、
前記外面上のコーティングであって、結晶形態のシロリムスの粒子と賦形剤とを含み、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する前記粒子の少なくとも８０％が、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有し、前記賦形剤が、エピガロカテキンガレートおよびタンニン酸からなる群から選択されている、コーティングと、
を備える医療デバイス。
【請求項１４】
表面上にコーティングを作製する方法であって、
溶剤と、リムス系薬物と、エピガロカテキンガレートおよびタンニン酸からなる群から選択された賦形剤とを含む噴霧溶液を調製するステップであって、前記溶剤が水と有機溶剤とを含む、ステップと、
スプレーコーティング法を用いて前記表面に前記噴霧溶液を塗布するステップと、
を含む方法。
【請求項１５】
前記溶剤が、２０％〜４０％の水を含有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記有機溶剤がエタノールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記リムス系薬物がシロリムスである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記賦形剤がタンニン酸である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記賦形剤がエピガロカテキンガレートである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶剤が、水と有機溶剤とからなる、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概して、結晶形態のリムス系薬物の粒子を含有するコーティングと、こうしたコーティングを含む医療デバイスと、こうしたデバイスを製造し使用する方法に関する。一実施形態では、リムス系薬物はシロリムスである。
【背景技術】
【０００２】
治療薬の局所送達は、多くの病状の治療において有用であり得る。例示的には、体内管内のまたは体内組織の選択された部分への治療薬の局所送達により、治療薬の全身送達の必要をなくすかまたは低減させることができ、したがって、治療の必要がない身体の部位における治療薬のあらゆるあり得る副作用も最小限にすることができる。
【０００３】
バルーン、カテーテルおよびステント等、低侵襲性埋込型医療デバイスは、体内組織に治療薬を送達するためのプラットフォームを提供することができる。たとえば、バルーンカテーテルまたはステントを使用して、動脈または静脈等の体内管内の標的部位まで治療薬を直接送達することができる。
【０００４】
バルーンカテーテルを用いる治療薬の局所投与によって有益に治療することができる症状の一例は、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、すなわち、血管の狭窄部分を拡張するために使用される技法と組み合わせる治療薬の送達である。ＰＴＣＡおよび関連処置は、管腔内狭窄を軽減するのに役立つが、多くの場合、こうした狭窄または閉塞は再発する可能性がある。再狭窄と呼ばれるこれらの再発性閉鎖症の原因は、身体が外科的処置に反応することに起因する可能性がある。血管の再狭窄は、処置後数か月かけて発症する可能性があり、治療するために、新たな血管形成処置または外科的バイパス手術を必要とする可能性がある。管腔の中膜層から内膜層への平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖および遊走により、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な産生が引き起こされ、それは、再狭窄の発症に対する主な要因のうちの１つであると考えられる。組織が広く肥厚化することにより血管の管腔が狭小化し、血管を通る血流を阻害するかまたは遮断する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
再狭窄を抑制する薬物を、ＰＴＣＡ中にカテーテルから、またはＰＴＣＡ処置の後に薬剤を放出し続けるように構成されたステントの留置により、局所的に送達することができる。これらのおよび他の低侵襲性処置におけるコーティングからの薬物の送達は、送達中に耐久性のあるコーティングであるが、局所治療が必要である部位に埋め込まれたときに薬物を有効に送達するコーティングであるという両方の必要により、複雑になる可能性がある。自然の生物学的環境は水を含むため、非水溶性薬物を含有するコーティングは、意図された送達部位までの移動中は十分に耐久性があるが、その部位において薬物を最適に送達し損なうということが起こる可能性がある。したがって、治療が意図される部位に局所的に薬物の有益な送達を可能にする、組成物、コーティングおよびコーティングされた埋込型医療デバイスが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、表面を有する基礎構造体と、没食子酸塩（ガレート）賦形剤とリムス系薬物の粒子とを含む、表面上のコーティングとを含む医療デバイスに関する。一実施形態では、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する粒子の少なくとも７０％または８０％が、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有する。別の実施形態では、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する粒子の少なくともさらなる２０％が、２５マイクロメートル〜１００マイクロメートルの最大寸法を有する。さらに別の実施形態では、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する粒子の０．５％未満または０．２％未満が、１００マイクロメートルを超える最大寸法を有する。
【０００７】
他の実施形態では、コーティングは、生理的環境に配置されたとき、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、コーティングから放出される粒子の少なくとも７０％または８０％が、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有するといったものである。さらに他の実施形態では、コーティングは、生理的環境に配置されたとき、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、放出される粒子の少なくともさらなる２０％が、２５マイクロメートル〜１００マイクロメートルの最大寸法を有するといったものである。
【０００８】
他の実施形態では、コーティングは、生理的環境に配置されたとき、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、放出される粒子の０．５％未満または０．２％未満が、１００マイクロメートルを超える最大寸法を有するといったものである。
【０００９】
他の実施形態では、賦形剤は、化合物を含有する没食子酸塩、エピガロカテキンガレート、タンニン酸またはエピカテキンガレートである。
【００１０】
医療デバイスは、たとえば、ステント、血管ステント、尿管ステント、カテーテル、バルーン、バルーンカテーテル、ステントグラフト、ワイヤガイドまたはカニューレであり得る。
【００１１】
リムス系薬物は、たとえば、基礎表面の少なくとも一部の上に３〜７マイクログラム／ｍｍ２の表面密度で存在し得る。リムス系薬物は、たとえば、シロリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、デフォロリムスまたはバイオリムスであり得る。
【００１２】
いくつかの実施形態では、薬物および任意選択的に賦形剤を含有するコーティングには、ポリマーまたは非ポリマー担体マトリックスがない。他の実施形態では、コーティングは、１重量パーセント未満のポリマーまたは非ポリマー担体マトリックスを含む。さらに他の実施形態では、賦形剤は、患者の体内に埋め込まれたときに医療デバイスからの薬物の放出速度を上昇させるのに有効な量で存在する。
【００１３】
別の実施形態は、表面を有する基礎構造体と、没食子酸塩賦形剤とリムス系薬物の粒子とを含む、表面上のコーティングであって、３７℃の再蒸留水に配置され３分間膨張したとき、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、コーティングから放出される粒子の少なくとも７０％が、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有する、コーティングとを備える膨張可能バルーンを提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、医療デバイスの表面上にコーティングを作製する方法を提供する。一実施形態では、本方法は、溶剤と、リムス系薬物と、任意選択的に賦形剤とを含む噴霧溶液を調製するステップと、表面に噴霧溶液を塗布するステップとを含む。いくつかの実施形態では、溶剤は水と単一の有機溶剤とを含む。いくつかの実施形態では、単一の有機溶剤は極性有機溶剤であり得る。いくつかの実施形態では、単一の有機溶剤はアルコールであり得る。単一の有機溶剤は、たとえば、エタノールであり得る。いくつかの実施形態では、溶剤は、１０％〜５０％の水、または２０％〜４０％の水、または２５％〜３５％の水、または約３０％の水を含有する。いくつかの実施形態では、溶剤は、水と単一の有機溶剤とからなる。いくつかの実施形態では、溶剤は、水と、有機溶剤の混合物等、１種または複数種の有機溶剤を含むことができる。一実施形態では、有機溶剤の混合物は、２種以上のアルコールを含むことができる。一実施形態では、有機溶剤は、エタノール、メタノール、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、トルエンおよびベンジルアルコールのうちのいくつかまたはすべてを含むことができる。たとえば、１つの溶剤は、水、エタノールおよびベンジルアルコールを含むことができる。
【００１５】
噴霧溶液は、７０°Ｆ〜１１０°Ｆの温度でかつ／または２０〜７０ＲＰＨの湿度で表面に塗布することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】膨張状態の本発明の一実施形態による薬物送達バルーンカテーテルの斜視図を提供する。
【図２】中心長手方向軸に沿った図１のバルーンカテーテルのバルーン取付領域の断面図を提供する。
【図３】線３−３に沿ったかつ矢印の方向で見た、図１のバルーンカテーテルのカテーテルシャフトの断面図を提供する。
【図４】折畳み状態の図１のバルーンカテーテルの斜視図を提供する。
【図５】線５−５に沿ったかつ矢印の方向で見た、図４のバルーンカテーテルの断面図を提供する。
【図５ａ】図５に示すものに対する代替的なコーティングパターンを示す断面図を提供する。
【図５ｂ】図５に示すものに対する別の代替的なコーティングパターンを示す断面図を提供する。
【図６】長手方向軸に沿ったかつ代替的なコーティング形態を示す図１のバルーンカテーテルの断面図を提供する。
【図７】長手方向軸に沿ったかつ別の代替的なコーティング形態を示す図１のバルーンカテーテルの断面図を提供する。
【図８】本発明の一実施形態による治療薬送達ステントの斜視図を提供する。
【図９】本発明の実施形態による、コーティングされたバルーン拡張型ステントが取り付けられた、コーティングされた薬物送達バルーンカテーテルの斜視図を提供する。
【図１０】膨張状態の本発明の一実施形態による薬物送達スコアリングバルーンカテーテルの側面図を提供する。
【図１１】図１０のスコアリングバルーンカテーテルの拡張要素および隣接するバルーン壁フィルム部分の拡大断面図を提供する。
【図１２（Ａ）−（Ｈ）】コーティング特性に対する、コーティング溶液における薬物濃度の変動の影響を示す。図１２（Ｃ）〜図１２（Ｇ）は、さまざまなシロリムス濃度でのバルーン表面の巨視的画像を示す。図１２（Ａ）および図１２（Ｂ）は、異なるシロリムス濃度でコーティングされた表面のＳＥＭ画像である。図１２（Ｈ）は、噴霧溶液におけるシロリムス濃度の関数として表面上のシロリムス用量濃度の依存性を示すグラフである。
【図１３（Ａ）−（Ｉ）】コーティング特性に対する、コーティング溶液における賦形剤濃度の変動の影響を示す。図１３（Ａ）〜図１３（Ｅ）は、さまざまなＥＧＣＧ濃度におけるバルーン表面の巨視的画像を示す。図１３（Ｆ）〜図１３（Ｈ）は、噴霧溶液におけるシロリムス対賦形剤の比の関数として、表面上のシロリムスおよびＥＧＣＧの量を示す棒グラフである。図１３（Ｉ）は、噴霧溶液における薬物対賦形剤の比の関数として、薬物対賦形剤の比を示すグラフである。
【図１４（Ａ）−（Ｂ）】図１４（Ａ）は、本明細書に開示する方法を使用してコーティングされた２つのサンプルバルーンの平均（ｎ＝６）正規化粒子数を示すグラフである。図１４（Ｂ）は、同じ実験からの絶対データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の原理の理解を促進する目的で、ここで実施形態を参照する。実施形態のうちのいくつかを図面に示し、具体的な用語を用いて実施形態を説明する。しかしながら、それにより本発明の範囲の限定が意図されていないことが理解されよう。本発明が関連する技術分野における当業者には通常想到するように、記載する実施形態における任意の改変およびさらなる変更、ならびに本明細書に記載する本発明の原理の任意のさらなる応用が企図される。
【００１８】
以下の考察では、薬物、賦形剤、埋込型医療デバイスの構造または他の態様の複数のあり得る特徴または選択を開示する。こうした開示する１つの特徴または複数の特徴の各々を本明細書で考察する一般化した特徴と組合せて、本発明の開示する実施形態を形成することができることが理解されるべきである。
【００１９】
定義
本明細書における「患者」という用語は、ヒト患者または獣医患者を意味する。
【００２０】
本明細書における「治療効果」という用語は、ヒト患者または獣医患者の障害、たとえば再狭窄に関連する病理学的症状、疾患進行もしくは生理的状態、またはそうした障害になることに対する抵抗の改善を引き起こす、向上させる、または他の方法でもたらす効果を意味する。薬物に関して用いる「治療的に有効な量」という用語は、ヒトまたは獣医患者に治療効果を与える薬物の量を意味する。
【００２１】
本明細書において薬物に適用される「非水溶性」という用語は、２５℃の水において１ミリグラム／ミリリットル（ｍｇ／ｍＬ）未満の溶解度を有する治療薬を指す。より好ましくは、非水溶性薬物は、２５℃の水において０．１ｍｇ／ｍｌ未満、いくつかの実施形態では、１０マイクログラム／ミリリットル（μｇ／ｍｌ）未満の溶解度を有する。
【００２２】
本明細書における「リムス系薬物」という用語は、あらゆる哺乳類ラパマイシン標的たんぱく質（ｍＴＯＲ）および／またはカルシニューリンを阻害する任意の治療薬を指す。
【００２３】
コーティングされた医療デバイス
本発明の態様は、少なくとも部分的に結晶形態である少なくとも１種の非水溶性薬物の粒子を含む粒子状コーティングを含む埋込型医療デバイスに関する。１つの好ましい実施形態では、薬物はリムス系薬物である。一般に、リムス系薬物は、ＦＫＢＰ結合部位（すなわち、ピペコリン酸結合部位）とともにｍＴＯＲ結合部位を提供するトリエンマクロライドラクトン環によって特徴付けられる。通常、結晶固体形態の薬物は、非結晶固体形態より、患者の体内に埋め込まれるとき等、水を含む環境においてより低速に溶解し、組織内でまたは血中でより長く保持される。したがって、薬物を結晶形態で患者に送達することに利点がある。
【００２４】
しかしながら、結晶形態は、薬物の非結晶固体形態より耐久性が低い場合がある。さらに、コーティングに存在する結晶形態は、大型の粒子を含む可能性があり、それは、デバイスの送達または展開中に血流内に放出されるとき、患者に塞栓症リスクを与える可能性がある。
【００２５】
本実施形態は、コーティングに存在するリムス系薬物の粒子サイズ分布を制御することができ、以前利用可能であったコーティングと比較して大型の薬物粒子（たとえば、２００マイクロメートル）が減少したコーティングを提供する。本コーティングはまた、たとえば、コーティングを含む埋込型デバイスが患者の体内に埋め込まれるとき、生理的環境でコーティングから放出されるリムス系薬物の粒子サイズ分布の制御も提供する。
【００２６】
本明細書に開示するコーティングはまた、少なくとも１種の賦形剤も含むことができる。本明細書における賦形剤という用語は、コーティングされたデバイスからの薬物の放出を加速させ、かつ／または、デバイスが患者の体内に埋め込まれるときにデバイスから放出される薬物の量を増大させる化合物を指す。いくつかの実施形態では、薬物および賦形剤は、薬物対賦形剤の１０：１〜１：１、８：１〜１：１、５：１〜１：１、４：１〜１：１、１０：１〜２：１、８：１〜２：１、５：１〜２：１または１０：１〜１：１０ｗ／ｗの重量比で存在する。賦形剤は、たとえば、限定されないがエピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）、タンニン酸またはエピカテキンガレート等の化合物を含有する没食子酸塩であり得る。
【００２７】
一実施形態では、リムス系薬物は、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、コーティングにおけるまたはコーティングから放出される薬物の粒子の少なくとも７０パーセントが、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有するような形態で存在する。任意選択的に、これらの粒子の少なくともさらなる２０パーセントが、２５マイクロメートル〜１００マイクロメートルの最大寸法を有する。任意選択的に、これらの粒子の０．５パーセントまたは０．２パーセントまたは０．１パーセント未満が、１００マイクロメートルを超える最大寸法を有する。この実施形態および後に開示する実施形態では、コーティングから放出される粒子のサイズは以下のように求められる。
【００２８】
３７℃の少なくとも２５ｍＬの蒸留脱イオン水（ｄｄＨ２０）を収容するガラス試験管に、薬剤コーテッドバルーン（ＤＣＢ）を完全に浸漬する。その後、生理食塩水を使用して３分間、呼び圧力（たとえば、薬剤コーテッドＡｄｖａｎｃｅ（登録商標）１４ＬＰ血管形成術用バルーンの場合は８気圧）で膨張させる。膨張中、各バルーンは、試験管内に完全に浸漬したままである。膨張に続き、バルーンを収縮させて、試験管から抽出する。そして、各試験官に磁気攪拌棒を追加し、磁気攪拌棒に４６０ｒｐｍで溶液を静かに攪拌させる。攪拌している間、ｄｄＨ２０を３回採取し、液中パーティクルカウンタ（たとえば、Ｈｉａｃ  Ｒｏｙｃｏ、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｄｉａｎａ  ４６２６８，ＵＳＡ）を使用して分析する。最後に、バルーンから分離した粒子のサイズおよび総数を定量化する。この方法はまた、非膨張可能デバイスを含む他のデバイスから放出される薬物の粒子サイズ分布を求めることにも適用可能である。
【００２９】
さらに別の実施形態では、リムス系薬物は、コーティングにおけるまたはコーティングから放出され、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、薬物の粒子の少なくとも８０パーセントが、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有するような形態で存在する。任意選択的に、粒子の少なくともさらなる１５パーセントが、２５マイクロメートル〜１００マイクロメートルの最大寸法を有する。任意選択的に、コーティングにおけるまたはコーティングから放出されるこれらの粒子の０．５パーセントまたは０．２パーセントまたは０．１パーセント未満が、１００マイクロメートルを超える最大寸法を有する。
【００３０】
さらに別の実施形態では、リムス系薬物は、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、コーティングにおけるまたはコーティングから放出される薬物の粒子の少なくとも８５パーセントが、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有するような形態で存在する。任意選択的に、粒子の少なくともさらなる１０パーセントが、２５マイクロメートル〜１００マイクロメートルの最大寸法を有する。任意選択的に、粒子の０．５パーセントまたは０．２パーセントまたは０．１パーセント未満が、１００マイクロメートルを超える最大寸法を有する。
【００３１】
別の実施形態では、リムス系薬物は、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、コーティングにおけるまたはコーティングから放出される薬物の粒子の少なくとも９０パーセントが、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有するような形態で存在する。任意選択的に、粒子の少なくともさらなる５パーセントが、２５マイクロメートル〜１００マイクロメートルの最大寸法を有する。任意選択的に、これらの粒子の０．５パーセントまたは０．２パーセントまたは０．１パーセント未満が、１００マイクロメートルを超える最大寸法を有する。
【００３２】
さらに別の実施形態では、リムス系薬物は、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、コーティングにおけるまたはコーティングから放出される薬物の粒子の少なくとも９５パーセントが、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有するような形態で存在する。任意選択的に、粒子の少なくともさらなる４パーセントが、２５マイクロメートル〜１００マイクロメートルの最大寸法を有する。任意選択的に、これらの粒子の０．５パーセントまたは０．２パーセントまたは０．１パーセント未満が、１００マイクロメートルを超える最大寸法を有する可能性がある。
【００３３】
本実施形態の範囲内にある少なくとも１つの結晶形態を有するリムス系薬物としては、シロリムス（ラパマイシン）、ピメクロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、デフォロリムスまたはバイオリムス等のマクロライド系免疫抑制剤、増殖抑制薬、平滑筋細胞抑制剤、哺乳類ラパマイシン標的たんぱく質（ｍＴＯＲ）の阻害剤、またはこれらのうちの任意のものの２種もしくは２種以上の混合物が挙げられる。本明細書で特定する各薬剤または薬剤タイプを含む、これらのまたは他の非水溶性再狭窄抑制剤は、より好ましくは、２５℃の水において１ｍｇ／ｍｌ未満、さらにより好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ未満、いくつかの実施形態では１０マイクログラム／ｍｌ未満の溶解度を有する。シロリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、デフォロリムスおよびバイオリムスが、本明細書で使用するための好ましい非水溶性再閉塞抑制剤である（各々、約１０マイクログラム／ｍｌ未満の水溶解度を有することが知られている）。１つの特に好ましい実施形態では、薬物はシロリムスである。
【００３４】
医療デバイスは、患者の体内に一時的にまたは永久的に埋め込まれるようなサイズおよび形状である埋込型医療デバイス構造を有する、多種多様なデバイスのうちの任意のものであり得る。体内通路に埋込可能な構造を有する医療デバイスが、多くの場合に使用される。体内通路は、たとえば、消化系、泌尿生殖器系、胆管系または心血管系の通路であり得る。心血管系に埋込可能なデバイス構造を含む医療デバイスが好ましく、それには、たとえば、血液が流れるヒト患者または動物患者の心血管系の管または空洞に埋込可能な医療デバイスが挙げられる。通路は、たとえば、動脈もしくは静脈等の管状通路であり得るか、または、心臓の心室もしくは心房等のより大きい空洞であり得る。心血管または他の体内通路の間に広がるかまたはかかる構造を含む埋込型医療デバイスもまた企図される。埋込型医療デバイスは、心血管通路または他の体内通路に完全にまたは部分的にのみ埋め込まれるように適合させることができる。
【００３５】
例として、医療デバイスは、カテーテル、ワイヤガイド、ステント、コイル、針、グラフト、フィルタ、バルーン、カッティングバルーン、スコアリングバルーン、滲出（灌流）バルーンまたはこれらの任意の組合せであるかまたはそれを含むことができる。好ましいデバイスとしては、ステント、血管ステント、尿管ステント、カテーテル、バルーン、バルーンカテーテル、ステントグラフト、ワイヤガイドおよびカニューレが挙げられる。
【００３６】
好適なフィルタとしては、たとえば、Ｃｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ  Ｉｎｄｉａｎａ，ＵＳＡから入手可能な、Ｃｏｏｋ  ＣＥＬＥＣＴ（登録商標）およびＣｏｏｋ  Ｇｕｅｎｔｈｅｒ  ＴＵＬＩＰ（登録商標）およびＣｏｏｋ  Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ−Ｒｏｅｈｍ  Ｂｉｒｄ’ｓ  ＮＥＳＴ（登録商標）フィルタ等の大静脈フィルタが挙げられる。好適なステントとしては、カバーのないステント、たとえば、Ｃｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌから入手可能なＣｏｏｋ  ＺＩＬＶＥＲ（登録商標）ステントが挙げられる。好適なステントとしては、シースカバーを備えるステントも挙げられる。好適なコイルとしては、塞栓コイルが挙げられる。好適なワイヤガイドとしては、たとえば、従来のワイヤガイドとともに、コイル等、血管管腔内で拡張する拡張可能構造体が取り付けられたワイヤガイドが挙げられ、後者の場合、本明細書に開示するように、拡張可能な構造体は、任意選択的に１つのコーティングまたは複数のコーティングを支持することができる。これらのまたは他のインプラントは、いくつかの好ましい実施形態では、少なくとも、展開中に通路の壁と接触するように拡張するように構成される部分を有し、それらインプラントは、通路内で留まるように埋め込まれる。
【００３７】
埋込型医療デバイスは、任意の好適な材料または材料の組合せから作製することができる。例示的に、埋込型医療デバイスは、ステンレス鋼、タンタル、チタン、ニチノール、コバルト、クロム、ニッケル、モリブデン、マンガン、金、白金、インコネル、イリジウム、銀、タングステン、Ｅｌｇｉｌｏｙ（登録商標）、これらのうちの任意のものの合金、もしくは別の生体適合性金属等の金属、カーボンもしくはカーボンファイバ、セラミック等のカルシウム含有無機材料、セラミックおよび金属化合物から構成された材料（Ｃｅｌｍｅｔ（登録商標））、またはポリマー材料を含むことができる。埋込型医療デバイス構造を構築する材料は、生分解性である場合もあれば非生分解性である場合もある。
【００３８】
使用することができる非生分解性ポリマーとしては、たとえば、セルロールアセテート、ニトロセルロース、シリコーン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル（たとえば、ナイロン）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、高分子量ポリエチレンおよびポリテトラフルオロエチレンまたはこれらの混合物が挙げられる。使用することができる生分解性ポリマーとしては、たとえば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ無水物、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸吉草酸塩またはこれらの混合物が挙げられる。たとえば生分解性マグネシウム合金を含む、生分解性金属も使用することができる。
【００３９】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、埋込型医療デバイスは、血管形成術用バルーンカテーテル、滲出または注入バルーン、スコアリングバルーンカテーテルまたはカッティングバルーンカテーテル等、バルーンカテーテルであるかまたはそれを含む。こうしたバルーンカテーテルは、カテーテルシャフトに取り付けられた少なくとも１つのバルーンを含むことができ、カテーテルシャフトは、バルーンの内部と流体連通する膨張内腔を画定する。カテーテルシャフトはまた、カテーテル用の細長いガイドワイヤまたは他の案内部材を受け入れるように、ガイド部材内腔も画定することができる。ガイド部材内腔は、バルーンに対して遠位側の遠位開口部からバルーンに対して近位側の近位開口部まで延在することができる。近位ガイド部材内腔開口部は、たとえば、「ラピッドエクスチェンジ（ｒａｐｉｄ−ｅｘｃｈａｎｇｅ）」バルーンカテーテル構造において見られるように、バルーンに近接し（たとえば、バルーンの近位端に対して約１０ｃｍ近位側の範囲内）、たとえば、バルーンカテーテルの使用中に患者の体内に存在するように位置決めされる領域において、カテーテルシャフトの側壁に設けることができ、または、たとえばいわゆる「オーバーザワイヤ（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅ）」バルーンカテーテル構造において見られるように、バルーンカテーテルの使用中に患者の体外に存在するように位置決めされた領域においてカテーテルシャフトに設けることができる。バルーンカテーテルは、カテーテルシャフト上に互いに長手方向に間隔を空けて配置された位置に取り付けられた、複数のバルーン、通常この場合は２つのバルーンのみを含むことができる。こうした場合、バルーンは、カテーテルシャフトによって画定される共通の膨張内腔を共有することができ、または、各々、カテーテルシャフトによって画定される別個の膨張内腔を有することができる。２つのみ、または２つ以上のバルーンを有するこうしたバルーンカテーテルでは、上述したようなラピッドエクスチェンジ型構成またはオーバーザワイヤ型構成のいずれにおいても、ガイド部材内腔の遠位開口部は、最遠位バルーンの遠位側に設けることができ、ガイド部材内腔の近位開口部は、最近位バルーンの近位側に設けることができる。
【００４０】
本明細書におけるバルーンカテーテルのバルーンは、血管形成術用に構成することができ、かつ／または、任意の好適なバルーン壁材料、典型的にはポリマーバルーン壁材料から作製されたバルーン壁を有することができる。ポリマーまたは他のバルーン壁材料は、例示的なシリコーンエラストマー、ラテックスゴムエラストマー、ナイロンエラストマーまたはポリウレタンエラストマーバルーンフィルムの場合のように、エラストマーであり得る。その場合、バルーンは、バルーン壁材料が拡張して薄くなることにより、膨張時に拡張することができる。こうしたエラストマーバルーン応用におけるバルーン壁材料のコンプライアンスは、典型的には２０％を超え、より典型的には５０％を超え、かつ／またはこうしたエラストマーバルーンの破裂圧力は、典型的には、約１．１気圧〜約２気圧の範囲である。他の実施形態では、ポリマーまたは他のバルーン壁材料は、（たとえば、血管形成術用バルーンおよび／またはステント送達バルーンで一般に使用されるように）ノンコンプライアンスバルーンまたはセミコンプライアンスバルーンの場合のように、非弾性であり得る。この場合、バルーンは、バルーン壁材料が初期折畳み形態から広がるため、膨張時に拡張することができる。ノンコンプライアンスバルーンまたはセミコンプライアンスバルーンに対する好ましいバルーン壁材料としては、（たとえば、ナイロンバルーンの場合のような）ポリアミド、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）またはポリウレタンポリマーが挙げられる。こうした細長い、略円筒状の外面の少なくとも一部および場合によっては全体が、略円筒状の外面によって支持される唯一のコーティングとして、または概して円筒状の外面によって支持される１つまたは複数の追加のコーティングと組み合わせて、本明細書で考察する薬物および賦形剤を支持することができる。
【００４１】
本発明の他の好ましい実施形態では、埋込型医療デバイスは、ステントであるかまたはステントを含む。こうしたステントは、たとえば、バルーン拡張型ステント等の強制拡張型ステント、または自己拡張型ステントであり得る。ステントは、本明細書において上で特定したものを含む、多数の金属および合金のうちの任意のものから作製することができる。ステントの構造は、埋込時に管壁と接触する外面と、管の管腔に面し、概して外面の反対側であり得る内面とを有する、好適な管腔内支持構造を提供するように、種々の方法で形成することができる。たとえば、ステントは、金網構造、レーザカットカニューレ、個々の相互接続されたリングまたは別のパターンもしくは設計から作製することができる。これらのまたは他の構造では、ステントは、各々が、管壁と接触する外面と管の管腔に面する内面とを有する、複数のストラットを含むことができる。
【００４２】
こうしたステントは、上述したように、バルーン拡張型等の強制拡張型、または自己拡張型であり得る。この種の自己拡張型ステントは、弾性金属、好ましくは、たとえば、Ｃｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌから市販されているＺＩＬＶＥＲ（登録商標）ＮＩＴＩＮＯＬステントで見られるように、超弾性ニッケル−チタン（Ｎｉ−Ｔｉ）合金等の超弾性金属合金から作製することができる。
【００４３】
上述したまたは本明細書の別の場所で考察する任意のステントは、ステント構造によって支持される唯一のコーティングとして、または薬物を含有する層の下にかつ／または上に位置決めされた１つまたは複数の追加のコーティングと組み合わせて、本明細書において考察するコーティングを支持するステント表面を有することができる。同様に、薬物を支持しないステントの表面は、任意選択的に、むき出し（コーティングされていないもの）とすることができ、または、１つもしくは複数の異なるコーティングを支持することができる。さらに、ステントが送達するためにバルーンカテーテルのバルーンに取り付けられる場合、バルーンの表面が、本明細書に記載するような薬物および場合によっては他の層を支持することができ、かつ／または、ステントの表面が、本明細書に記載する薬物および場合によっては他の層を支持することができる。これらおよび他の変形の実施は、本明細書の教示を鑑みて、当業者の技術範囲内にあるであろう。
【００４４】
いくつかの実施形態では、リムス系薬物および賦形剤（存在する場合）は、コーティングの５０、７５、９０、９５、９９または１００重量パーセントを超えて構成する。他の実施形態では、コーティングは、薬物および賦形剤（存在する場合）以外の材料の約５、２、１、０．５、０．１、０．０５または０．０１重量パーセント未満を含む。さらに他の実施形態では、コーティングは、埋め込まれるときにデバイスからの薬物の放出速度を変更する、ポリマーまたは非ポリマー担体等、他の材料の５、２、１、０．５、０．１、０．０５または０．０１重量パーセント未満を含む。さらに他の実施形態では、コーティングには薬物および賦形剤（存在する場合）のみが存在する。
【００４５】
薬物は、デバイスに任意の好適なレベルで組み込むことができる。典型的には、薬物は、ステントまたはバルーン等のデバイス上にコーティングされる場合、コーティング面の０．１〜１０００マイクログラム／ｍｍ２、または０．１〜１００マイクログラム／ｍｍ２、いくつかの好ましい形態では、０．１〜１０マイクログラム／ｍｍ２、または３〜６マイクログラム／ｍｍ２、または０．５〜約２マイクログラム／ｍｍ２のレベルで組み込むことができる。コーティングに２種以上の薬物が含まれる場合、上述したレベルは、すべての薬物の結合された重量に対して、または個々に薬物に対して適用することができる。
【００４６】
コーティングは、製造ばらつきまたは意図的な設計基準のいずれかのために、コーティングの異なる領域において薬物のレベルにばらつきを含む可能性があることも理解されよう。したがって、本発明は、コーティングによって覆われる領域全体にわたり薬物のレベルが実質的に均一であるコーティング、または、コーティングの１つの領域において、コーティングの別の領域によって覆われる別の領域と比較して薬物のレベルが実質的に異なるコーティングを企図する。
【００４７】
いくつかの好ましい実施形態では、リムス系薬物（たとえば、シロリムス）は、コーティングにおける唯一の薬物として、または１種もしくは複数種の薬物と組み合わせて、１マイクログラム／ｍｍ２〜１０マイクログラム／ｍｍ２の範囲、または３マイクログラム／ｍｍ２〜６マイクログラム／ｍｍ２の範囲、または３マイクログラム／ｍｍ２〜７マイクログラム／ｍｍ２の範囲、または０．５マイクログラム／ｍｍ２〜２マイクログラム／ｍｍ２の範囲のレベルで組み込まれる。
【００４８】
本発明の特に有益な埋込型医療デバイスでは、こうしたリムス系薬物含有コーティングは、たとえば本明細書に記載する任意のステントを含むステントの表面上で、かつ／または、たとえば本明細書に記載する任意のバルーンカテーテルを含むバルーンカテーテルのバルーンの表面上で、支持される。
【００４９】
薬物は、典型的には、治療的に有効な量でデバイス内に組み込まれる。これに関して、薬物が再狭窄抑制剤である場合、再狭窄抑制剤は、埋込型医療デバイス（たとえば、バルーンまたはステント）が、埋込型医療デバイスから、デバイスによって治療されている動脈、静脈、または他の管もしくは通路の壁に薬物を送達するように展開されるとき、再狭窄を抑制するのに有効である量で、コーティングに組み込まれる。理解されるように、治療的に有効となる薬物のレベルは、使用される特定の薬物、使用される埋込型医療デバイス、埋込部位、治療対象の症状、薬物を含むコーティングの組成、および他のあり得る要因に従って変化する。本明細書の開示に鑑みて日常的な実験を通して、薬物の治療的に有効な量の達成は、当業者の技術範囲内にあることになろう。
【００５０】
賦形剤は、埋込型医療デバイス構造の埋込部位において（賦形剤を含まない他は同一のデバイスからの放出速度と比較して）デバイスからの薬物の放出速度を上昇させるのに有効な量でデバイスに含めることができる。他の実施形態では、賦形剤は、賦形剤を含まない他は同一のデバイスと比較して、デバイスから放出される薬物の量を増大させる量で存在する。この能力は、たとえば、インビボ試験で、またはインビトロ試験で論証することができ、後者の場合、賦形剤のレベルは、水中で、または、血清もしくはヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン（ＨＣＤ）の０．２重量％水溶液等の水を含む媒体において、３７℃の温度で、静止条件下で、薬物の放出速度を上昇させることが観察される。
【００５１】
薬物が埋込型医療用デバイスをコーティングする層内に含有される実施形態では、賦形剤は、埋め込まれたときに放出される薬物の量を、賦形剤が存在しないこと以外は同一のデバイスと比較して、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、２００、３００または４００パーセント増大させることができる。
【００５２】
他のいくつかの実施形態では、賦形剤は、管壁を通って患者の組織に入る薬物の送達を増大させることが観察される。賦形剤を含むデバイスから患者の組織に送達される薬物の量の増大は、組成物が配置されるかまたはデバイスが埋め込まれる管の性質とともに、管内の環境および埋込型デバイスの構造等、複数の要因によって決まる可能性がある。
【００５３】
しかしながら、管壁を通して送達される薬物の量の増大は、埋込型デバイスを適切な管の一部分に配置し、一定時間、緩衝液内でインキュベートする、エクスビボアッセイにおいて特徴付けることができる。１つのこうしたアッセイでは、デバイスをブタ尿管の一部分に配置し、それをリン酸緩衝生理食塩水緩衝液において水和させる。尿管を、閉鎖容器内で一定時間、たとえば５分間、３７℃でインキュベートする。インキュベート期間の後、尿管組織内に存在する薬物を、酵素溶液、有機溶剤、有機／水性混合物または酸性化混合物等、抽出溶液を使用して抽出する。使用する抽出溶液は、抽出している薬物によって決まる。尿管内およびデバイス内に存在する薬物の量は、たとえば、適切なＨＰＬＣ法を使用して求められる。
【００５４】
いくつかの実施形態では、請求項にかかるデバイスは、アッセイによって測定されるように、送達される薬物の量を、賦形剤を含まない他は同一のデバイスから同じ条件下で送達される薬物の量と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、７０％、１００％、１５０％または２００％、増大させるのに十分な賦形剤を含む。他の実施形態では、デバイスは、このアッセイによって測定されるように、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、７０％、１００％、１５０％または２００％、１、５、１５、３０、６０、１２０、３００、５００または１０００分の期間内で、送達される薬物の量を増大させるのに十分な賦形剤を含む。さらに他の実施形態では、請求項にかかるデバイスは、このアッセイによって測定されるように、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、７０％、１００％、１５０％または２００％、１、５、１５、３０、６０または１２０日の期間内で、送達される薬物の量を増大させるのに十分な量の賦形剤を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、賦形剤は、埋込型医療デバイスの埋込後約５分以下の期間で、患者組織に治療的に有効な量の薬物を送達するのに有効である。より好ましくは、こうした期間は、約３分以下、さらにより好ましくは約２分以下、最も好ましくは約１分以下、たとえば、約２０秒間〜約１分間の範囲である。比較的迅速な送達のために構成されたこうした実施形態は、薬物が、一時的に埋込可能な医療デバイス構造、たとえば、任意のバルーンカテーテルを含み、本明細書に記載する任意のコーティング構成である、バルーンカテーテルのバルーンの表面によって支持される場合、特に有益である。
【００５６】
他の実施形態では、賦形剤は、血管内の治療箇所に送達する前にデバイスからの薬物の望ましくない時期尚早な放出を阻止するように、コーティングの耐久性を向上させる。たとえば、賦形剤は、バルーンカテーテルのバルーン部分を折り畳み広げる間に、または拡張型ステントの圧縮（ｃｒｉｍｐｉｎｇ）中に、時期尚早に放出される薬物の量を低減させることができる。同様に、賦形剤は、治療部位へのバルーンまたはステント等の医療デバイスの送達中の薬物損失の量を低減させることができる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示するコーティングされたステントは、６フレンチ（６Ｆ）または４フレンチ（４Ｆ）の直径まで圧縮し拡張する時に、約１０％未満、より好ましくは約８％、６％、４％、３％、２％、１％または０．５％未満、最も好ましくは約０．１％未満の薬物量損失を示す。他の実施形態では、本明細書に開示するコーティングされたバルーンは、バルーンを折り畳み広げる間、約１０％未満、より好ましくは約８％、６％、４％、３％、２％、１％または０．５％未満、最も好ましくは約０．１％未満の薬物量損失を示す。
【００５８】
医療デバイスをコーティングするために、多種多様のコーティングパターンを使用することができる。コーティング層は、埋込可能な構造の上に最外面を提供するように、かつ／または埋込型構造体の全材料コートの全体を構成するように、医療デバイスの埋込可能な構造の表面に直接付着させることができる。他の実施形態では、医療デバイスの埋込可能な構造に付着する全材料コートは、（たとえば、医療デバイスの表面に直接付着する、ポリマーコーティングもしくは他のプライマーコーティング、または異なる薬物コーティングにおけるように）薬物を含む層の下に位置決めされた１つもしくは複数の異なるコーティング、（たとえば、ポリマーコーティングまたは他の保護コーティングもしくは拡散バリアコーティングにおけるように）薬物を含む層の上に位置決めされる１つもしくは複数の異なるコーティング、または両方を含むことができる。同様に、薬物を含む層に隣接して１つもしくは複数の異なるコーティングがある場合があり、かつ／または、薬物を含む複数の層を、互いに別個の位置において埋込型医療デバイスにより支持することができる。薬物を含む層は、埋込型医療デバイスに（たとえば、ステントに）画定されたくぼみ、溝または孔等の開口部に存在することができ、または、埋込型医療デバイス、もしくは埋込型医療デバイスの所与の面（たとえば、内面、外面または側面）を部分的にコーティングするかもしくは完全にコーティングすることができる。これらおよび他の全デバイスコーティング構成を利用することができる。
【００５９】
薬物を含む層は、埋込型医療デバイス構造体の任意の好適な表面によって支持することができる。薬物を含む層は、デバイスが埋め込まれるときに患者組織と接触するように構成された、埋込型医療デバイスの１つの表面または複数の表面によって支持し、いくつかの実施形態では、そうした表面によってのみ支持することができる。たとえば、いくつかの実施形態では、薬物を含む層は、バルーンカテーテルのバルーンの表面により、または、バルーンが（通常、一時的に）埋め込まれるとき、もしくはステントが（通常、永久的に）埋め込まれるとき、管の壁と接触するように構成される、バルーンカテーテルのバルーンの表面により、またはステントの表面により、支持される。特定の実施形態では、上述したように略円筒状の外面を提供するように膨張するバルーンカテーテルのバルーンの場合、薬物を含む層は、こうした実質的に円筒状の外面によって支持され、実質的に円筒状の表面を部分的にまたは完全に覆う。上述したような外面を有するステントの場合、薬物を含む層は、外面によって支持され、外面を一時的にまたは完全に覆うことができる。
【００６０】
コーティング方法
リムス系薬物および存在する他の任意のコーティング層を含む層は、任意の好適な方法により、埋込型医療デバイスの一部として組み込むことができる。この層および他の任意のコーティング層は、埋込型医療デバイスの表面に形成することができる。たとえば、層または他のコーティング層は、コーティング成分を含む媒体を浸漬する、噴霧する、注ぐ（ｓｈｏｗｅｒ）、滴下する、または他の方法で塗布することを含む方法によって形成することができ、任意選択的に溶剤等の物質は、埋込型医療デバイスに付着したコーティングを残すように、媒体から除去することができる。
【００６１】
スプレーコーティングは、埋込型医療デバイスの表面にコーティング材料を塗布する１つの好ましい形態であり、特定の実施形態では、超音波スプレーコーティングが利用される。スプレーコーティングまたは他のコーティング操作中、埋込型医療デバイスは、コーティング成分の噴霧器または他の塗布器に対して移動させることができる。これは、（たとえば、デバイスまたは少なくともコーティングする部分を回転させることを含む）埋込型医療デバイスを移動させること、噴霧器もしくは他の塗布器を移動させること、または両方により、行うことができる。典型的には、複数の塗布パスまたはステップを利用して、薬物または他のコーティング層を含む層の厚さを増大させ、埋込型医療デバイスに塗布される薬物、賦形剤、または他の成分のレベルを制御することができる。噴霧または他の塗布プロセスにおいて、コーティングに望まれる領域に隣接する埋込型医療デバイスの領域を任意選択的にマスクして、マスクされた領域へのコーティング材料の塗布を阻止することができ、かつ／または、デバイスの所望の１つの領域または複数の領域において薬物または他のコーティングを含む層を選択的に残すように、塗布されたコーティング材料の一部を除去することができる。
【００６２】
薬物を含む層は、薬物および賦形剤から完全に構成することができ、または、たとえば、生体安定性ポリマーを含むことができ、その場合、ポリマーは、薬物が放出される際、デバイス構造に取り付けられたままである。別法として、または生体安定性ポリマーに加えて、この層は、生体吸収性ポリマーを含むことができる。こうしたポリマー層は、たとえば、本明細書で特定するような好適なポリマーを使用して作製されるポリマーマトリックスを含むことができ、いくつかの形態では、多孔質層となり、多孔層は、細孔内に薬物および賦形剤を含む混合物を放出可能に含有する。
【００６３】
好ましくは、コーティングは、後の実施例において詳細に開示するようなスプレーコーティング法を適用して塗布する。好ましい実施形態では、薬物（たとえば、シロリムス）および賦形剤（たとえば、タンニン酸またはＥＧＣＧ）を溶剤に溶解させ、スプレーガンを使用して表面に塗布する。好ましい実施形態では、溶剤は、水と、単一の有機溶剤、たとえばエタノールとを含む。コーティングの調製に好適な他の有機溶剤としては、メチルピロリジノン、ブチロラクトン、ジメチルイソソルバイド、トリエチレングリコールジメチルエーテル、エトキシジグリコール、グリセロールホルマール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはベンジルアルコールが挙げられる。他の実施形態では、溶剤は、水および単一の有機溶剤のみを含む。
【００６４】
本発明者らは、コーティングにおける薬物の粒子サイズ分布および結晶形態の制御が、たとえば、スプレー溶剤における水および／または賦形剤の量の変動、噴霧に使用される流体圧力および霧化圧力の変動、または環境的な湿度および温度の変動によって得ることができることを発見した。たとえば、本発明者らは、結晶性薬物の一部を、溶剤における水の量を変化させることによって制御することができることを発見した。コーティング溶剤において、有機溶剤成分ではなく水をこうした比較的高い量で含めることにより、特に、大量の水により薬物を沈殿させることができるという事実に鑑みて、予期せずに良好な結果がもたらされる。好ましくは、溶剤は、少なくとも３０％、３５％または４０％ｗ／ｗの水を含み、有機溶剤は溶剤の残りを構成する。他の実施形態では、溶剤は、２０％〜３０％、または２０％〜４０％、または２０％〜５０％、または３０％〜４０％、または３０％〜５０％、または４０％〜５０％の水を含む。粒子サイズはまた、溶剤における賦形剤の量を変化させることによっても制御することができる。
【００６５】
ここで図１〜図５を参照して、本発明の実施形態による薬物送達バルーンカテーテル２０の一実施形態を示す。バルーンカテーテル２０は、カテーテルシャフト２２とその上に取り付けられたバルーン２４とを含む。本明細書に記載するような薬物および賦形剤を含有する層２６ａを含む材料コート２６が、バルーン２４によって支持されている。カテーテルシャフト２２は、第１の内腔２８および第２の内腔３０を含む。内腔２８は、バルーン２４の膨張のために構成されており、内腔３０は、バルーンカテーテル２０とともに使用されるガイドワイヤ３２または他のガイド部材を受け入れるように構成されている。バルーン２４は、バルーン２４の膨張のための液体または他の流体を受け入れるように設計された内部領域３４を含む。バルーン２４は、バルーン内部３４の境界を定める内壁３６と、外壁面３８とを有する。層２６は、バルーン２４の外壁面３８に付着している。
【００６６】
バルーンカテーテル２０はまた、シャフト２２に取り付けられたカテーテルハブ４０も含む。カテーテルハブ４０は、バルーン膨張内腔２８と流体連通する第１の開口部４２と、シャフト２２によって画定される内腔３０と流体連通する第２の開口部４４とを画定する。ハブ４０の開口部４２および内腔２８は、バルーン２４用の膨張流体が通過するために、バルーン２４の内部３４内への開口部４６と連通する。ハブ４０の開口部４４とカテーテルシャフト２２によって画定される内腔３０とは、内腔３０の遠位開口部４８まで延在し、遠位開口部４８はバルーン２４の遠位側に位置決めされている。
【００６７】
依然として図１〜図４に示す特徴とともに図５を参照すると、バルーン２４は、典型的には、上述したもののうちの１つ等のポリマー材料から作製された、たとえば従来のバルーンフィルムによって画定されるバルーン壁５０を含む。図４および図５に示すようなバルーン壁５０は、動脈または静脈等の管内へのバルーン２４の挿入中に有用である、折畳み状態にある。バルーン２４は、その折畳み状態で、ひだ５２、５４、５６、５８および６０を含む。図示するように、ひだ５２〜６０はらせんパターンで配置されており、各ひだは湾曲状態で、それらの下にあるカテーテルシャフト２２の部分の周囲を周方向に延在し、ひだは、それらの長さの少なくとも一部に沿って互いにオーバーラップし、それにより互いに接触している。この折畳み配置では、ひだ５２、５４、５６、５８および６０は、外部露出ひだ面５２ａ、５４ａ、５６ａ、５８ａおよび６０ａと、内部非露出ひだ面５２ｂ、５４ｂ、５６ｂ、５８ｂおよび６０ｂとを含む。対応して、図示する実施形態ではコーティング層２６ａを含む材料コート２６が、外部露出ひだ面５２ａ〜６０ａの上に位置決めされた外部露出部分と、内部非露出ひだ面５２ｂ〜６０ｂの上に位置決めされた内部非露出部分とを有する。この配置ではまた、ひだ５２〜６０が互いにオーバーラップするため、材料コート２６ならびにその薬物および賦形剤の領域２６ａは、材料コート２６ならびにその薬物および賦形剤の他の領域２６ａと接触している。図５を参照すると、そこに示す特徴は、例示的であるように意図されており、実際には、バルーン２４は、典型的には、密にひだが形成され、カテーテルシャフト２２の周囲に巻き付けられており、したがって、ひだ５２〜６０の内部には開放空間がほとんどまたはまったくないことが多い。
【００６８】
ここで図６を参照して、図１〜図５のバルーンカテーテル２０の特徴と同様の特徴を有するバルーンカテーテルの別の実施形態を示すが、ここでは、材料コート２６は、本明細書に記載するような薬物および賦形剤を含有する層である第１のコーティング層２６ａと、この層とは異なりかつコーティング層２６ａの下に位置決めされた第２のコーティング層２６ｂとを含む。コーティング層２６ｂは、いくつかの実施形態では、上述したようなポリマープライマー層であり得る。
【００６９】
図７を参照して、図１〜図５のバルーンカテーテル２０と同様のバルーンカテーテルの別の実施形態を示す。ただし、ここでは、材料コート２６が、バルーン２４の外面３８に直接付着した、本明細書に記載するような薬物および賦形剤を含有する層である第１のコーティング層２６ａと、コーティング層２６ａの上に位置決めされた第２のコーティング層２６ｂとを含むことが異なる。図７のコーティング層２６ｂは、いくつかの実施形態では、ポリマー保護層、および／または拡散バリア層を通して薬物の放出を制御するように動作可能なポリマー拡散バリア層であり得る。
【００７０】
図５ａおよび図５ｂは、図１〜図５に示すものと同様であるが、材料コート２６に対して異なるコーティングパターンを有することが異なる、バルーンカテーテル実施形態を示す。特に、図５ａでは、薬物および賦形剤を含有する層２６ａ含む材料コート２６は、ひだ５２〜６０の外部露出面５２ａ〜６０ａによってのみ支持されている。この構成は、たとえば、折畳み時に外部露出ひだ面５２ａ〜６０ａとして位置決めされるバルーン２４の選択された表面領域を膨張状態にある間にコーティングすることにより、または、外部露出ひだ面５２ａ〜６０ａのみをコーティングする折畳みおよびコーティング状態の下で、バルーン２４を折畳み状態にある間にコーティングすることにより、作製することができる。図５ｂは、材料コート２６が、内部非露出ひだ面５２ｂ〜６０ｂによってのみ支持される、バルーンカテーテル実施形態を開示する。この構成は、たとえば、折畳み時に内部非露出ひだ面５２ｂ〜６０ｂとして位置決めされるバルーン２４の選択された表面領域を、膨張状態にある間にコーティングすることにより、または、膨張状態にある間に完全に周方向にバルーン２４をコーティングし、バルーンにひだを形成してバルーンを折り畳み、その後、外部露出ひだ面５２ａ〜６０ａ上の材料コート２６部分を、たとえば、機械的に、かつ／または材料コート２６を取り除くことができる溶剤または他の媒体を用いて除去することにより、作製することができる。図５ａおよび図５ｂの実施形態の層２６ａは、本明細書に記載する方法のうちの任意のものを使用することを含む、任意の好適な方式で塗布することができる。同様に、図５ａおよび図５ｂの実施形態の材料コート２６は、他の実施形態では、図６および図７に関連して示しかつ記載したものを含む、本明細書に示しかつ記載するもの等の多層コーティングであり得る。
【００７１】
図８は、本発明の別の実施形態を示す。ステント７０が、中心内腔７４を画定するステント本体７２を含む。ステント本体７２は、内腔７４を中心に周方向経路を画定するストラットを含む複数の長手方向に隣接するセグメント７６と、隣接するセグメント７６を接続するあるパターンの接続ストラットセグメント７８とを含む。薬物および賦形剤を含有する層８６ａを含むコーティング８６（露出部分、右下を参照）が、ステント７０の表面によって支持されている。図示する実施形態では、層８６ａは、唯一のコーティングとしてステント７２の表面上に直接付着しているが、他の実施形態では、ステントコーティング８６は、図６および図７に関連して示しかつ記載したコーティングを含む、本明細書に示しかつ記載するもの等の多層コーティングであり得る。ステント７２は、患者の動脈壁または静脈壁等の管壁と接触するように構成されたストラット外面８０を有する。ステント７２は、外面８０とは反対側でありかつ概して内腔７４に面するストラット内面８２を有する。ステント７２はまた、ストラット外面８０とストラット内面８２との間のストラット側壁面８４も有する。ストラット外面８０は、ステント７２の外面の少なくとも一部の上に、いくつかの実施形態では、ステント７２の外面全体または実質的に全体の上に、材料コート８６を支持する。ステント７２は、望ましくは自己拡張型ステントであり、弾性材料、好ましくは、たとえば、Ｃｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，Ｉｎｄｉａｎａ，ＵＳＡから市販されているＺＩＬＶＥＲ（登録商標）ニチノールステントに見られるように、超弾性ニッケル−チタン（Ｎｉ−Ｔｉ）合金等の超弾性金属合金から作製される。ステント７２は、ステントに対してまたは他の点で本明細書に開示した方法および材料を使用して製造することができ、ステント上に存在する層８６ａおよび他の任意のコーティングは、本明細書に教示する任意の組成を有することができ、本明細書に開示するもののうちの任意のものを含む、任意の好適な方式で、ステント７２上に組み込むことができる。
【００７２】
図９は、本発明の別の実施形態を示す。図９の埋込型医療デバイス２０’は、図４に示すものと同様であるが、バルーン２４の上に取り付けられたバルーン拡張型ステント９０も有することが異なる。ステント９０は、近位端９２および遠位端９４を有する。バルーンに取り付けられたステントを有する、このまたは他のバルーンカテーテルでは、ステント９０、バルーン２４のいずれか、または両方が、その表面上に薬物および賦形剤を含有する層を支持することができる。図示する実施形態２０’では、ステント９０は、その外面によって支持される、薬物および賦形剤を含有する層９６ａを含む材料コート９６を有し、バルーン２４は、バルーン２４の表面によって支持される、薬物および賦形剤を含有する層２６ａを含む材料コート２６を有する。コーティング層２６ａは、ステント９０の近位端９２の近位側にかつステント９０の遠位端９４の遠位側に延在するように、バルーン２４の上で支持することができる。このように、薬物および賦形剤を含有する層の薬物は、バルーンが、動脈または静脈等の管内で、管を拡張しステント９０を埋め込むために膨張するとき、ステント９０の近位側にかつ遠位側に延在する領域において管に塗布することができる。薬物が、再狭窄抑制剤であるかまたはそれを含む場合、これは、ステント９０の近位端９２および遠位端９４においてまたはその近くで受ける辺縁効果に起因して本来発生する可能性がある再狭窄を抑制することができる。
【００７３】
デバイス２０’のバルーンカテーテルのバルーンおよび他の構成要素ならびにステント９０は、それらに対してまたは他の点で本明細書に開示した方法および材料を使用して製造することができる。材料コート２６および／または材料コート９６は、バルーン２４またはステント９０の表面にそれぞれ直接付着した唯一の層２６ａまたは９６ａを含むことができるが、他の実施形態では、バルーン材料コート２６またはステント材料コート９６は、図６および図７に関連して示しかつ記載したコーティングを含む、本明細書に示しかつ記載したもの等の多層コーティングであり得る。薬物および賦形剤を含有する層、ならびにデバイス２０’のバルーンおよび／またはステントに存在する他の任意のコーティング層は、本明細書に教示する任意の組成を有することができ、本明細書に開示するもののうちの任意のものを含む、任意の好適な方式で、バルーン２４および／またはステント９０上に組み込むことができる。
【００７４】
図１０および図１１は、本発明の別の実施形態を示す。図１０は、一実施形態による薬物送達スコアリングバルーンの側面図を提供する。図１１は、拡張要素を含む、図１０のバルーンの一部の拡大断面図を提供する。より具体的には、薬物送達スコアリングバルーンカテーテル１００は、カテーテルシャフト１０２とその上に取り付けられたバルーン１０４とを含む。バルーン１０４は、そのバルーン壁フィルム１０６に取り付けられ、好ましくは、それと一体的に形成されており、複数の拡張要素１０８が、拡張要素１０８の間にわたるバルーン壁フィルム１０６に対して外向きに突出している。本明細書に記載するような薬物および賦形剤を含有する層１１０ａを含む材料コート１１０が、バルーン１０４により、具体的な図示する実施形態では、バルーン壁フィルム１０６および拡張要素１０８の両方により、支持されている。図示する拡張要素１０８は、トリゾイド（ｔｒｉｚｏｉｄ）形状の要素であるが、本発明の実施形態で使用するために他の形状が好適となり、拡張要素は、バルーン壁フィルムと一体的に形成される代わりに、別個に取り付けられたまたは埋め込まれた物品または材料により提供することができる。カテーテルシャフト１０２は、第１の内腔１１２および第２の内腔１１４を含む。内腔１１２は、バルーン１０４の膨張のために構成され、内腔１１４は、バルーンカテーテル１００とともに使用されるように、ガイドワイヤまたは他のガイド部材を受け入れるように構成されている。図示する実施形態では、薬物および賦形剤を含有する層１１０ａは、バルーン１０４の外壁面、特に、バルーン壁フィルム１０６および拡張要素１０８の外面に、直接付着する。他の実施形態では、この層は、上述した多層コーティングのうちの任意ものを含む、多層を含む材料コートの一部とすることができ、したがって、薬物および賦形剤を含有する層の下にまたは上に他のコーティング層を有することができることが理解されよう。さらにまたは別法として、薬物および賦形剤を含有する層、またはそれを組み込んだ材料コートは、バルーン１０４の周囲を周方向に完全に延在して、（図１０および図１１におけるように）拡張要素１０８と拡張要素１０８の間にわたるバルーン壁フィルム１０６との両方をコーティングすることができ、または、バルーン１０４の選択的な部分をコーティングすることができる。例示的には、拡張要素１０８を、薬物および賦形剤を含有する層またはそれを含む他の材料コートを完全にまたは部分的にコーティングすることができ、一方で、拡張要素１０８の間にわたるバルーン壁フィルム１０６は、コーティングが施されないか、または少なくとも薬物および賦形剤を含有する層またはそれを含む他の材料コートがないものとすることができる。または、拡張要素１０８の間にわたるバルーン壁フィルム１０６に、薬物および賦形剤を含有する層またはそれを含む他の材料コートを完全にまたは部分的にコーティングすることができ、一方で、拡張要素１０８は、コーティングが施されないか、または少なくとも薬物および賦形剤を含有する層またはそれを含む他の材料コートがないものとすることができる。これらのおよび他のコーティング構成は、本明細書において好適となろう。同様に、バルーン１０４は、その拡張状態で示すが、本発明の実施形態は、たとえば、折畳み状態のうちの任意のものを含む折畳み状態でのバルーン１０４と、上述した、それによって提供される構造的特徴とを含むことが理解されよう。
【００７５】
治療方法
いくつかの態様では、好ましくは、薬物層を支持するステントおよび／またはバルーンカテーテルを備える、本明細書に記載したようなコーティングされた医療デバイスは、任意の好適な体内通路を、体内通路の壁組織に対する薬物の放出を含むように治療するように、構成しかつ使用することができる。体内通路は、たとえば、静脈、動脈、胆管、尿管、体内通路、または消化管の一部であり得る。本明細書に記載するようなコーティングされた医療デバイスを使用して、冠動脈、頸動脈、または、例として、腎動脈もしくは腎静脈、腸骨動脈もしくは腸骨静脈、大腿動脈もしくは大腿静脈、膝窩動脈もしくは膝窩静脈、鎖骨下動脈もしくは鎖骨下静脈、頭蓋内動脈もしくは頭蓋内静脈、大動脈、大静脈等を含む末梢動脈もしくは末梢静脈を治療することができる。好ましい実施形態では、コーティングされた医療デバイスは、本明細書において特定したもののうちの任意のもの等の体内通路における狭窄または再狭窄を治療するかまたは予防するが、本発明の他の実施形態に対して他の症状の治療が企図される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、コーティングされた医療デバイスは、末梢動脈または末梢静脈の狭小化を治療するように構成されかつ使用される。こうした動脈の例としては、限定されないが、大腿動脈、浅大腿動脈（大腿深動脈のための分岐の下の動脈）、膝窩動脈および膝窩動脈下動脈が挙げられる。こうした静脈の例としては、限定されないが、総腸骨静脈、外腸骨静脈、大腿静脈、膝窩静脈、および小／大伏在静脈が挙げられる。
【００７７】
以下の実施例は本発明を例示する。本明細書に記載する実施例および実施形態は、単に例示を目的とするものであり、それを鑑みた変更または変形は、本発明の範囲から逸脱することなく当業者には思いつくであろう。
【実施例】
【００７８】
実施例１：バルーンカテーテルの表面上のシロリムスおよびＥＧＣＧまたはタンニン酸のコーティング
ナイロン１２バルーン（Ｃｏｏｋ  Ａｄｖａｎｃｅ  １８ＬＰ  ７ｍｍ×４０ｍｍ、Ｃｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）の表面に、固体状態のシロリムス系コーティングをコーティングする。シロリムス表面密度は、３〜７マイクログラム／ｍｍ２である。コーティングはまた、０．３〜１．７５マイクログラム／ｍｍ２の表面密度でエピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）またはタンニン酸（ＴＡ）のいずれかも含有する。
【００７９】
噴霧法を使用してコーティングを塗布する。表１に、典型的なコーティング設定を列挙する。少なくとも２つの摺動ガンを利用して、４５度の角度でバルーンの表面に噴霧する。流体圧力は、４〜８ＰＳＩであり、霧化圧力は８〜１２ＰＳＩである。環境的に制御されたチャンバセット内で、７０°Ｆ〜１１０°Ｆの温度、２０〜７０ＲＰＨの湿度、および８０〜３００ＣＦＭの空気流量で、バルーンをコーティングする。噴霧溶液は、以下の重量パーセントで、エタノールおよび水内で溶解したシロリムスおよびＥＧＣＧまたはタンニン酸（ＴＡ）を含有する。すなわち、シロリムス＝４±１％、ＥＧＣＧまたはＴＡ＝１±１％、エタノール＝６３±１％、水＝３２±１％である。
【００８０】
実施例２：噴霧溶液におけるシロリムス濃度に応じたバルーンの表面上のシロリムスの用量密度
表１に列挙した設定を使用してシロリムスおよびＥＧＣＧの混合物で、ナイロン１２バルーンをスプレーコーティングする。噴霧溶液におけるシロリムスの濃度は、０．２％から４％（ｗ／ｗ）まで変化する。シロリムス対ＥＧＣＧ対水のｗ／ｗ比は、１０：１：８０で一定に維持する。噴霧溶液の総重量は一定に維持し、エタノールの重量は、薬物の増大する量に適応するように調整する。
【００８１】
図１２（Ｃ）〜図１２（Ｇ）は、さまざまなシロリムス濃度でのバルーン表面のデジタル光巨視的画像を示す。図１２（Ａ）および図１２（Ｂ）は、０．４μｇ／ｍｍ２および４．６μｇ／ｍｍ２のシロリムス用量密度でコーティングした表面のＳＥＭ画像である。図１２（Ｈ）は、噴霧溶液におけるシロリムス濃度の関数として表面上のシロリムス用量密度の依存性を示すグラフである。用量密度は、ＨＰＬＣによって測定する。
【００８２】
実施例３：噴霧溶液におけるＥＧＣＧ濃度に応じたバルーンの表面上のシロリムスの用量密度
表１に列挙した設定を再び使用して、シロリムスおよびＥＧＣＧの混合物で、ナイロン１２バルーンをスプレーコーティングする。噴霧溶液におけるＥＣＧＣの濃度は、０．２％から４％（ｗ／ｗ）まで変化する。シロリムス対ＥＧＣＧ対水のｗ／ｗ比は、１０：１：８０（低ＥＧＣＧ）から１：１：８（高ＥＧＣＧ）まで変化する。噴霧溶液の総重量は一定に維持し、エタノールの重量は、賦形剤の増大する量に適応するように調整する。
【００８３】
図１３（Ａ）〜図１３（Ｅ）は、さまざまなＥＧＣＧ濃度でのバルーン表面のデジタル光巨視的画像を示す。図１３（Ｆ）〜図１３（Ｇ）は、噴霧溶液におけるシロリムス対賦形剤の種々の比の関数として表面上のシロリムスおよびＥＧＣＧの量を示す棒グラフである。バルーンの表面上の薬物および賦形剤の表面密度は、ＨＰＬＣを介して測定する。
【００８４】
図１３（Ｉ）は、噴霧溶液における薬物対賦形剤の比の関数として薬物対賦形剤の比を示すグラフである。
【００８５】
実施例４：コーティング条件に応じたコーティングされた表面上のシロリムス粒子サイズ分布
上に開示したようなシロリムスおよびＥＧＣＧまたはＴＡの混合物で、ナイロン１２バルーンをスプレーコーティングし、市販の製品と対照して粒子放出について分析する。簡単に、３７℃の清潔な水の中で、呼び圧力で３分間、薬剤コーテッドバルーン（ＤＣＢ）を膨張させた。膨張に続き、バルーンを収縮させ、抽出した。そして、液中パーティクルカウンタを用いて水を分析した。図１４（Ａ）は、本明細書に開示した方法を使用してコーティングした２つのサンプルバルーンの、米国、欧州および他のあり得る国々において市販されている製品に対して正規化された、平均（ｎ＝６）粒子数を示すグラフである。図１４（Ｂ）は、同じ実験からの絶対データを示す。
【００８６】
本発明の具体的な例示的な実施形態に関して、本発明を説明し例示したが、本発明は、それらの例示的な実施形態に限定されることは意図されていない。当業者であれば、続く特許請求の範囲によって定義される本発明の真の範囲および趣旨から逸脱することなく、変形および変更を行うことができることが理解されよう。したがって、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内にあるすべての変形および変更を本発明の範囲内に含めることが意図されている。
【００８７】
条項
１．表面を有する基礎構造体と、没食子酸塩賦形剤とリムス系薬物の粒子とを含む、表面上のコーティングであって、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する粒子の少なくとも７０％が、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有する、コーティングとを備える医療デバイス。
【００８８】
２．１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する粒子の少なくとも８０％が、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有する、条項１の医療デバイス。
【００８９】
３．１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する粒子の少なくとも２０％が、２５マイクロメートル〜１００マイクロメートルの最大寸法を有する、条項１の医療デバイス。
【００９０】
４．１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する粒子の０．５％未満が、１００マイクロメートルを超える最大寸法を有する、条項１の医療デバイス。
【００９１】
５．１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する粒子の０．２％未満が、１００マイクロメートルを超える最大寸法を有する、条項２の医療デバイス。
【００９２】
６．賦形剤が、化合物を含有する没食子酸塩、エピガロカテキンガレート、タンニン酸およびエピカテキンガレートからなる群から選択されている、条項１の医療デバイス。
【００９３】
７．賦形剤がタンニン酸である、条項６の医療デバイス。
【００９４】
８．賦形剤がエピガロカテキンガレートである、条項６の医療デバイス。
【００９５】
９．ステント、血管ステント、尿管ステント、カテーテル、バルーン、バルーンカテーテル、ステントグラフト、ワイヤガイドおよびカニューレからなる群から選択されている、条項１の医療デバイス。
【００９６】
１０．バルーンカテーテルである、条項９の医療デバイス。
【００９７】
１１．リムス系薬物が、基礎表面の少なくとも一部の上に３〜７マイクログラム／ｍｍ２の表面密度で存在する、条項１の医療デバイス。
【００９８】
１２．リムス系薬物が、シロリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、デフォロリムスおよびバイオリムスからなる群から選択されている、条項１の医療デバイス。
【００９９】
１３．リムス系薬物がシロリムスである、条項１２の医療デバイス。
【０１００】
１４．コーティングにポリマーまたは非ポリマー担体マトリックスがない、条項１の医療デバイス。
【０１０１】
１５．コーティングが、１重量パーセント未満のポリマーまたは非ポリマー担体マトリックスを含む、条項１の医療デバイス。
【０１０２】
１６．賦形剤が、患者の体内に埋め込まれたときに医療デバイスからの薬物の放出速度を上昇させるのに有効な量で存在する、条項１の医療デバイス。
【０１０３】
１７．外面を有するバルーンと、外面上のコーティングであって、結晶形態のシロリムスの粒子と賦形剤とを含み、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する粒子の少なくとも８０％が、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有し、賦形剤が、エピガロカテキンガレートおよびタンニン酸からなる群から選択されている、コーティングとを備える医療デバイス。
【０１０４】
１８．表面上にコーティングを作製する方法であって、溶剤と、リムス系薬物と、エピガロカテキンガレートおよびタンニン酸からなる群から選択された賦形剤とを含む噴霧溶液を調製するステップであって、溶剤が水と有機溶剤とを含む、ステップと、スプレーコーティング法を用いて表面に噴霧溶液を塗布するステップとを含む方法。
【０１０５】
１９．溶剤が、２０％〜４０％の水を含有する、条項１８の方法。
【０１０６】
２０．有機溶剤がエタノールである、条項１８の方法。
【０１０７】
２１．リムス系薬物がシロリムスである、条項１８の方法。
【０１０８】
２２．賦形剤がタンニン酸である、条項１８の方法。
【０１０９】
２３．賦形剤がエピガロカテキンガレートである、条項１８の方法。
【０１１０】
２４．溶剤が、水と単一の有機溶剤とからなる、条項１８の方法。
【０１１１】
２５．表面がポリマーを含む、条項１８の方法。
【０１１２】
２６．塗布するステップが、７０°Ｆ〜１１０°Ｆの温度で行われる、条項１８の方法。
【０１１３】
２７．塗布するステップが、２０〜７０ＲＰＨの湿度で行われる、条項１８の方法。
【０１１４】
２８．表面を有する基礎構造体と、没食子酸塩賦形剤とリムス系薬物の粒子とを含む、表面上のコーティングであって、生理的環境に配置されたとき、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、コーティングから放出される粒子の少なくとも７０％が、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有する、コーティングとを備える医療デバイス。
【０１１５】
２９．１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、放出される粒子の少なくとも８０％が、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有する、条項２８の医療デバイス。
【０１１６】
３０．１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、放出される粒子の少なくとも２０％が、２５マイクロメートル〜１００マイクロメートルの最大寸法を有する、条項２８の医療デバイス。
【０１１７】
３１．１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、放出される粒子の０．５％未満が、１００マイクロメートルを超える最大寸法を有する、条項２８の医療デバイス。
【０１１８】
３２．１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、放出される粒子の０．２％未満が、１００マイクロメートルを超える最大寸法を有する、条項２８の医療デバイス。
【０１１９】
３３．表面を有する基礎構造体と、没食子酸塩賦形剤とリムス系薬物の粒子とを含む、表面上のコーティングであって、３７℃の再蒸留水に配置され３分間膨張したとき、１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、コーティングから放出される粒子の少なくとも７０％が、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有する、コーティングとを備える膨張可能バルーン。
【０１２０】
３４．１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、放出される粒子の少なくとも８０％が、２５マイクロメートル未満の最大寸法を有する、条項３３の膨張可能バルーン。
【０１２１】
３５．１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、放出される粒子の少なくとも２０％が、２５マイクロメートル〜１００マイクロメートルの最大寸法を有する、条項３３の膨張可能バルーン。
【０１２２】
３６．１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、放出される粒子の０．５％未満が、１００マイクロメートルを超える最大寸法を有する、条項３３の膨張可能バルーン。
【０１２３】
３７．１０マイクロメートルを超える最大寸法を有する、放出される粒子の０．２％未満が、１００マイクロメートルを超える最大寸法を有する、条項３３の膨張可能バルーン。
【表１】
2020018855.tif 000002
【符号の説明】
【０１２４】
２０  薬物送達バルーンカテーテル
２０’  埋込型医療デバイス
２２  カテーテルシャフト
２４  バルーン
２６  材料コート
２６ａ  第１のコーティング層
２６ｂ  第２のコーティング層
２８  第１の内腔
３０  第２の内腔
３２  ガイドワイヤ
３４  内部領域
３６  内壁
３８  外壁面
４０  カテーテルハブ
４２  第１の開口部
４４  第２の開口部
４６  開口部
４８  遠位開口部
５０  バルーン壁
５２、５４、５６、５８、６０  ひだ
５２ａ、５４ａ、５６ａ、５８ａ、６０ａ  外部露出ひだ面
５２ｂ、５４ｂ、５６ｂ、５８ｂ、６０ｂ  内部非露出ひだ面
７０  ステント
７２  ステント本体
７４  中心内腔
７６  セグメント
７８  接続ストラットセグメント
８０  ストラット外面
８２  ストラット内面
８４  ストラット側壁面
８６  コーティング
８６ａ  層
９０  ステント
９２  近位端
９４  遠位端
９６  材料コート
９６ａ  層
１００  薬物送達スコアリングバルーンカテーテル
１０２  カテーテルシャフト
１０４  バルーン
１０６  バルーン壁フィルム
１０８  拡張要素
１１０  材料コート
１１０ａ  層
１１２  第１の内腔
１１４  第２の内腔
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図５ａ−ｂ】
2020018855.tif 000008
【図６】
2020018855.tif 000009
【図７】
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【図８】
2020018855.tif 000011
【図９】
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【図１０】
2020018855.tif 000013
【図１１】
2020018855.tif 000014
【図１２（Ａ）−（Ｈ）】
2020018855.tif 000015
【図１３（Ａ）−（Ｈ）】
2020018855.tif 000016
【図１３（Ｉ）】
2020018855.tif 000017
【図１４（Ａ）−（Ｂ）】
2020018855.tif 000018
【外国語明細書】
2020018855000001.pdf