(57)【要約】【課題】水難溶性物質の溶出性と粒子の流動性に優れた水難溶性物質含有粒子を提供する。【解決手段】次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：（Ａ）ゼラチン、（Ｂ）水難溶性物質、（Ｃ）（ｃ１）構成脂肪酸が炭素数８〜１４の飽和脂肪酸であるモノグリセリン脂肪酸エステル、（ｃ２）ポリグリセリン脂肪酸エステル、（ｃ３）グリセリン酢酸脂肪酸エステル、（ｃ４）構成脂肪酸が炭素数８〜１４の飽和脂肪酸であるプロピレングリコール脂肪酸エステル及び（ｃ５）ショ糖脂肪酸エステルの群から選択される１種以上を含有する水難溶性物質含有粒子であって、該成分（Ａ）を含む連続相と、該連続相内に分散した、該成分（Ｂ）を含む分散相と、を有する水難溶性物質含有粒子。【選択図】          図１
2020152671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）ゼラチン、
（Ｂ）水難溶性物質、
（Ｃ）（ｃ１）構成脂肪酸が炭素数８〜１４の飽和脂肪酸であるモノグリセリン脂肪酸エステル、（ｃ２）ポリグリセリン脂肪酸エステル、（ｃ３）グリセリン酢酸脂肪酸エステル、（ｃ４）構成脂肪酸が炭素数８〜１４の飽和脂肪酸であるプロピレングリコール脂肪酸エステル及び（ｃ５）ショ糖脂肪酸エステルの群から選択される１種以上
を含有する水難溶性物質含有粒子であって、該成分（Ａ）を含む連続相と、該連続相内に分散した、該成分（Ｂ）を含む分散相と、を有する水難溶性物質含有粒子。
【請求項２】
前記成分（Ｃ）が前記分散相に含まれる、請求項１に記載の水難溶性物質含有粒子。
【請求項３】
前記成分（Ｃ）が前記連続相に含まれる、請求項１に記載の水難溶性物質含有粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水難溶性物質含有粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物、ビタミン類、栄養成分等の生理的活性を有する物質の多くは水に溶けにくい水難溶性物質である。このような物質を医薬や健康食品等として利用する際に、原体のまま経口で投与ないし摂取しても消化液等に溶出し難いために生体内での吸収性が悪く、その有効性が低い。そこで、水難溶性物質の溶出性を向上し、その有効性を高めるため、種々の製剤化方法が提案されている。
【０００３】
例えば、層状珪酸塩を分散してなる水及び水溶性有機溶剤からなる混合溶媒に水難溶性薬物を溶解させ、溶媒を除去及び／又は乾燥することを特徴とする薬剤組成物の製造方法（特許文献１）、難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよびドデシル硫酸ナトリウムを、他の粉砕媒体の非存在下で乾式粉砕して得られる難溶性薬物超微粒子含有製剤（特許文献２）、水難溶性薬物（Ａ）と賦形剤（Ｂ）を含有する造粒粒子において、前記（Ａ）成分の粒子と前記（Ｂ）成分の粒子の体積平均粒子径が０．０１〜３５μｍであり、さらに水溶性高分子化合物及び／又は水膨潤性高分子化合物（Ｃ）と、界面活性剤（Ｄ）とを含有することを特徴とする造粒粒子（特許文献３）、難溶性薬物、溶出向上ポリマー及び溶出抑制ポリマーからなる固体分散体組成物（特許文献４）、（Ａ）水難溶性薬物及び（Ｂ）溶媒を含有する内層並びに（Ｃ）皮膜物質を含有する外層を有することを特徴とする、薬物内包粒子（特許文献５）等が知られている。
【０００４】
一方、水難溶性物質の溶出性向上を目的とするものではないが、上記方法とは別の製剤化方法として、加熱して融解させたユビデカレノンとゼラチンを含有する水溶液とを乳化して水中油型乳化組成物とし、次に該乳化組成物を液体窒素の充填された塔内に噴霧し、得られた凍結状態の微細粒子を捕集して乾燥することを特徴とするユビデカレノン含有マイクロカプセルの製造方法（特許文献６）が知られている。この製造方法により得られるマイクロカプセルは、球形度が高く緻密な構造であるため、ユビデカレノン以外の水難溶性物質にこの製造方法を利用すれば、医薬や健康食品等に好ましく使用できる水難溶性物質含有粒子が得られると期待される。
【０００５】
しかしながら、ユビデカレノン以外の水難溶性物質に上記の製造方法を利用しても、その水難溶性物質含有粒子は、水難溶性物質の溶出性が必ずしも十分ではないことが分かった。また、その溶出性改善のために乳化剤の使用を試みたところ、流動性の低い粒子が得られることがあった。水難溶性物質の中には不快な味を有するものが多く存在するため、水難溶性物質含有粒子の流動性が低いと、その不快な味を低減する等の目的でコーティング用ポリマー等により粒子を被覆して用いることが困難となり、その利用が制限される。このため、水難溶性物質の溶出性と粒子の流動性が共に優れている水難溶性物質含有粒子が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００１−２７８８１０号公報
【特許文献２】特開２００４−０９９４４２号公報
【特許文献３】特開２００７−３１４５２９号公報
【特許文献４】特開２０１３−１０３８９９号公報
【特許文献５】特開２０１５−０００８６７号公報
【特許文献６】特開２００６−０８９３８１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、水難溶性物質の溶出性と粒子の流動性に優れた水難溶性物質含有粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討を行った結果、ゼラチンが連続相を構成し、水難溶性物質が分散相を構成する水難溶性物質含有粒子において、特定の乳化剤を用いることにより、上記課題が解決されることを見出し、この知見に基づいて本発明を成すに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、下記の（１）〜（３）からなっている。
（１）次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）ゼラチン、
（Ｂ）水難溶性物質、
（Ｃ）（ｃ１）構成脂肪酸が炭素数８〜１４の飽和脂肪酸であるモノグリセリン脂肪酸エステル、（ｃ２）ポリグリセリン脂肪酸エステル、（ｃ３）グリセリン酢酸脂肪酸エステル、（ｃ４）構成脂肪酸が炭素数８〜１４の飽和脂肪酸であるプロピレングリコール脂肪酸エステル及び（ｃ５）ショ糖脂肪酸エステルの群から選択される１種以上
を含有する水難溶性物質含有粒子であって、該成分（Ａ）を含む連続相と、該連続相内に分散した、該成分（Ｂ）を含む分散相と、を有する水難溶性物質含有粒子。
（２）前記成分（Ｃ）が前記分散相に含まれる、前記（１）に記載の水難溶性物質含有粒子。
（３）前記成分（Ｃ）が前記連続相に含まれる、前記（１）に記載の水難溶性物質含有粒子。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の水難溶性物質含有粒子は、水難溶性物質の溶出性と粒子の流動性が優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、本発明の水難溶性物質含有粒子の構造を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
［成分（Ａ）］
本発明の水難溶性物質含有粒子は、成分（Ａ）としてゼラチンを含有する。ゼラチンとしては、通常牛、豚、鶏等の皮、骨、腱等を原料とし、酸又はアルカリで処理して得られる粗コラーゲンを水で加熱抽出して製造されたものが用いられる。また、鮪、鮭、ティラピア等の魚類の皮、骨を原料とする魚類ゼラチンも用いることができる。ゼラチンのゼリー強度は、０〜２８５ｇの範囲のものを用いることができ、好ましくはゼリー強度が８５ｇ以上、より好ましくはゼリー強度が８５〜１３５ｇのものである。尚、ゼリー強度は、日本工業規格（ＪＩＳ）Ｋ６５０３−１９９６の「にかわ及びゼラチン」で定めるゼリー強度試験に従い測定される。
【００１３】
［成分（Ｂ）］
本発明の水難溶性物質含有粒子は、成分（Ｂ）として水難溶性物質を含有する。ここで、本発明において「水難溶性物質」とは、水に溶けにくい薬物、ビタミン類、栄養成分その他の生理活性物質を意味し、より具体的には、第１７改正日本薬局方の通則に規定される溶解性の測定方法により、「極めて溶けにくい」（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすために要する溶媒量が１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満：溶質が水難用性物質に相当し溶媒が水に相当）、「ほとんど溶けない」（同溶媒量が１００００ｍＬ以上）に分類される生理活性物質をいう。また、水難溶性物質の溶出性向上の観点から、本発明に用いられる水難溶性物質は、融点又は分解点が７５℃以上のものであることが好ましい。以下、水難溶性物質の具体例をその溶解性及び融点又は分解点と共に示す。
【００１４】
水難溶性物質としては、例えばアスタキサンチン（ほとんど溶けない／融点：１８２〜１８３℃）、アムシノニド（ほとんど溶けない／分解点：約２５２℃）、イブプロフェン（ほとんど溶けない／融点：７５〜７７．５℃）、インドメタシン（ほとんど溶けない／融点：１５５℃又は１６２℃）、エテンザミド（ほとんど溶けない／融点：１３２．２２〜１３３．８９℃）、エリスロマイシン（極めて溶けにくい／融点：１９１℃）、オメプラゾール（ほとんど溶けない／分解点：１５５℃）、カプサンチン（ほとんど溶けない／融点：１７６℃）、カルバマゼピン（極めて溶けにくい／融点：１８９〜１９３℃）、吉草酸酢酸プレドニゾロン（ほとんど溶けない／分解点：約１８６℃）、吉草酸ジフルコルトロン（ほとんど溶けない／融点：２００〜２０４℃）、吉草酸デキサメタゾン（ほとんど溶けない／融点：１７９〜１８４℃）、吉草酸ベタメゾン（ほとんど溶けない／分解点：約１９０℃）、クラリスロマイシン（ほとんど溶けない／融点：２２０〜２２７℃）、グリセオフルビン（ほとんど溶けない／融点：２２０℃）、クルクミン（ほとんど溶けない／融点：１８３℃）、クロナゼパム（ほとんど溶けない／分解点：約２４０℃）、クロルプロパミド（融点：ほとんど溶けない／１２７〜１３１℃）、酢酸コルチゾン（ほとんど溶けない／融点：２２２℃）、酢酸ジフロラゾン（ほとんど溶けない／分解点：２２２℃）、酢酸デキサメタゾン（ほとんど溶けない／融点：２４０℃）、酢酸トリアムシノロン（ほとんど溶けない／融点：２７０℃）、酢酸パラメタゾン（ほとんど溶けない／融点：２２８〜２４１℃）、酢酸ヒドロコルチゾン（ほとんど溶けない／分解点：２２０℃）、酢酸フルドロコルチゾン（ほとんど溶けない／分解点：２２０℃）、ジアゼパム（ほとんど溶けない／融点：１２５〜１２６℃）、ジギトキシン（ほとんど溶けない／融点：２５５．５℃）、ジゴキシン（ほとんど溶けない／融点：約２３５℃）、ジフルプレドナート（ほとんど溶けない／分解点：約１９０℃）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ほとんど溶けない／分解点：約２０８℃）、ジプロピオン酸ベタメタゾン（ほとんど溶けない／融点：１７６〜１８０℃）、スルピリド（ほとんど溶けない／分解点：約１７８℃）、スルファチアゾール（ほとんど溶けない／融点：１７５℃又は２０２℃）、ゼアキサンチン（ほとんど溶けない／融点：２１５．５℃）、デキサメタゾン（ほとんど溶けない／分解点：約２４５℃）、トリアムシノロン（ほとんど溶けない／分解点：約２６４℃）、トリアムシノロンアセトニド（ほとんど溶けない／分解点：約２９０℃）、トルブタミド（ほとんど溶けない／融点：１２６〜１３２℃）、ドロペリドール（ほとんど溶けない／融点：１４５〜１４６．５℃）、ナプロキセン（ほとんど溶けない／融点：１５４〜１５８℃）、ニカルジピン（ほとんど溶けない／融点：１３６〜１３８℃）、ニフェジピン（ほとんど溶けない／融点：１７２〜１７５℃）、ニルバジピン（ほとんど溶けない／融点：１６７〜１７１℃）、ノスカピン（ほとんど溶けない／融点：１７４〜１７７℃）、ハルシノニド（ほとんど溶けない／融点：２７６〜２７７℃）、ヒドロコルチゾン（極めて溶けにくい／分解点：２１２〜２２０℃）、ピバル酸フルメタゾン（ほとんど溶けない／分解点：２６９〜２７３℃）、フェナセチン（極めて溶けにくい／融点：１３４〜１３５℃）、フェニトイン（ほとんど溶けない／分解点：約２９６℃）、ブデソニド（ほとんど溶けない／分解点：約２４０℃）、プラゼパム（ほとんど溶けない／融点：１４５〜１４６℃）、フルオシノニド（ほとんど溶けない／融点：３０９℃）、フルオシノロンアセトニド（ほとんど溶けない／分解点：２６６〜２７４℃）、フルオロメトロン（ほとんど溶けない／融点：２９２〜３０３℃）、フルドロキシコルチド（ほとんど溶けない／分解点：２４７〜２５５℃）、プレドニゾロン（極めて溶けにくい／分解点：約２３５℃）、プロピオン酸アルクロメロドン（ほとんど溶けない／分解点：１９０〜２１６℃）、プロピオン酸クロベタゾール（ほとんど溶けない／分解点：約１９６℃）、プロピオン酸デキサメタゾン（ほとんど溶けない／融点：２００〜２０６℃）、プロピオン酸デプロドン（ほとんど溶けない／融点：２２５〜２３０℃）、β-カロテン（ほとんど溶けない／融点：１７６〜１８４℃）、β-クリプトキサンチン（ほとんど溶けない／融点：１７２〜１７３℃）、ヘスペレチン（極めて溶けにくい／融点：２２７．５℃）、ベタメタゾン（ほとんど溶けない／分解点：約２４０℃）、ミコナゾール（ほとんど溶けない／融点：８４〜８７℃）、ミリセチン（ほとんど溶けない／融点：３５７℃）、メチクラン（ほとんど溶けない／分解点：約２３４℃）、メチルプレドニゾロン（ほとんど溶けない／分解点：２３２〜２４０℃）、メフェナム酸（ほとんど溶けない／分解点：約２２５℃）、酪酸クロベタゾン（ほとんど溶けない／融点：約１７８℃）、酪酸ヒドロコルチゾン（ほとんど溶けない／分解点：約２００℃）、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン（ほとんど溶けない／融点：１１７〜１２４℃）、酪酸リボフラビン（ほとんど溶けない／融点：１４６〜１５０℃）、ランソプラゾール（ほとんど溶けない／分解点：約１６６℃）、リボフラビン（ほとんど溶けない／分解点：約２９０℃）、ルテイン（ほとんど溶けない／融点：１９６℃）等が挙げられる。
【００１５】
［成分（Ｃ）］
本発明の水難溶性物質含有粒子は、成分（Ｃ）として、（ｃ１）構成脂肪酸が炭素数８〜１４の飽和脂肪酸であるモノグリセリン脂肪酸エステル、（ｃ２）ポリグリセリン脂肪酸エステル、（ｃ３）グリセリン酢酸脂肪酸エステル、（ｃ４）構成脂肪酸が炭素数８〜１４の飽和脂肪酸であるプロピレングリコール脂肪酸エステル及び（ｃ５）ショ糖脂肪酸エステルの群から選択される１種以上の乳化剤を含有する。これら乳化剤の中でも、後述の水難溶性物質含有粒子（タイプＡ）では、（ｃ１）構成脂肪酸が炭素数８〜１４の飽和脂肪酸であるモノグリセリン脂肪酸エステル、（ｃ２）ポリグリセリン脂肪酸エステル、（ｃ３）グリセリン酢酸脂肪酸エステル及び（ｃ４）構成脂肪酸が炭素数８〜１４の飽和脂肪酸であるプロピレングリコール脂肪酸エステルの群から選択される１種以上であることが好ましく、後述の水難溶性物質含有粒子（タイプＢ）では、（ｃ５）ショ糖脂肪酸エステルであることが好ましい。
【００１６】
本発明で成分（Ｃ）として用いられる（ｃ１）構成脂肪酸が炭素数８〜１４の飽和脂肪酸であるモノグリセリン脂肪酸エステルは、グリセリンと炭素数８〜１４の飽和脂肪酸とのエステル化生成物である。
【００１７】
前記モノグリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸は、食用可能な動植物油脂を起源する飽和脂肪酸であって炭素数が８〜１４のものであれば特に制限はなく、例えばカプリル酸（炭素数８の飽和脂肪酸）、カプリン酸（炭素数１０の飽和脂肪酸）、ラウリン酸（炭素数１２の飽和脂肪酸）、ミリスチン酸（炭素数１４の飽和脂肪酸）等が挙げられ、好ましくはカプリル酸又はラウリン酸である。これら脂肪酸は一種類のみを単独で用いてもよく、二種類以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
【００１８】
前記モノグリセリン脂肪酸エステルとしては、例えばポエムＭ−１００〔商品名；モノグリセリンモノ脂肪酸エステル；構成脂肪酸：カプリル酸；理研ビタミン社製〕、ポエムＭ−３００〔商品名；モノグリセリンモノ脂肪酸エステル；構成脂肪酸：ラウリン酸；理研ビタミン社製〕等が商業的に製造・販売されており、本発明ではこれらを用いることができる。
【００１９】
本発明で成分（Ｃ）として用いられる（ｃ２）ポリグリセリン脂肪酸エステルは、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステル化生成物である。
【００２０】
ポリグリセリンの平均重合度に特に制限はないが、例えば平均重合度が２〜１０のもの、具体的にはジグリセリン（平均重合度２）、トリグリセリン（平均重合度３）、テトラグリセリン（平均重合度４）、ペンタグリセリン（平均重合度５）、ヘキサグリセリン（平均重合度６）、オクタグリセリン（平均重合度８）、デカグリセリン（平均重合度１０）等が挙げられ、好ましくはジグリセリン又はデカグリセリンであり、より好ましくはデカグリセリンである。ポリグリセリンがトリグリセリン又はジグリセリンの場合、ポリグリセリン脂肪酸エステルは、好ましくはモノエステルであり、混合物であればモノエステルを５０％以上、好ましくは８０％以上含むのが良い。
【００２１】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸としては、食用可能な動植物油脂を起源とする脂肪酸であれば特に制限はなく、例えば炭素数６〜２４の直鎖の飽和脂肪酸（例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸等）又は不飽和脂肪酸（例えば、パルミトオレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、リシノール酸、縮合リシノール酸等）が挙げられる。これらの中でも、炭素数８〜１２の直鎖の飽和脂肪酸（例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸等）又は炭素数１６〜２２の不飽和脂肪酸（例えば、パルミトオレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、リシノール酸、縮合リシノール酸等）が好ましく、ラウリン酸又はオレイン酸がより好ましく、オレイン酸が特に好ましい。これら脂肪酸は一種類のみを単独で用いてもよく、二種類以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
【００２２】
ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、例えばポエムＤＬ−１００（商品名；ジグリセリンモノ脂肪酸エステル；構成脂肪酸：ラウリン酸；理研ビタミン社製）、ポエムＤＯ−１００Ｖ（商品名；ジグリセリンモノ脂肪酸エステル；構成脂肪酸：オレイン酸；理研ビタミン社製）、ポエムＪ−００２１（商品名；デカグリセリン脂肪酸エステル；構成脂肪酸：ラウリン酸；理研ビタミン社製）、ポエムＪ−０３８１Ｖ（商品名；デカグリセリン脂肪酸エステル；構成脂肪酸：オレイン酸；理研ビタミン社製）等が商業的に製造・販売されており、本発明ではこれらを用いることができる。
【００２３】
本発明で成分（Ｃ）として用いられる（ｃ３）グリセリン酢酸脂肪酸エステルは、グリセリンと酢酸と脂肪酸とのエステル化生成物であり、例えばグリセリンモノ脂肪酸エステルと無水酢酸との反応又は油脂とトリアセチンとのエステル交換反応等により得ることができる。
【００２４】
グリセリン酢酸脂肪酸エステルを構成する脂肪酸としては、食用可能な動植物油脂を起源とする飽和脂肪酸であれば特に制限はなく、例えば炭素数６〜２４の直鎖の飽和脂肪酸（例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸等）又は不飽和脂肪酸（例えば、パルミトオレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、リシノール酸、縮合リシノール酸等）が挙げられる。これらの中でも、炭素数１４〜２２の飽和脂肪酸（例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸等）又は炭素数１８〜２２不飽和脂肪酸（例えば、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エルカ酸等）が一般的に用いられる。
【００２５】
グリセリン酢酸脂肪酸エステルとしては、例えばポエムＧ−００２（商品名；理研ビタミン社製）等が商業的に製造・販売されており、本発明ではこれを用いることができる。
【００２６】
本発明で成分（Ｃ）として用いられる（ｃ４）構成脂肪酸が炭素数８〜１４の飽和脂肪酸であるプロピレングリコール脂肪酸エステルは、プロピレングリコールと炭素数８〜１４の飽和脂肪酸とのエステル化生成物である。該エステルは、好ましくはモノエステルであり、混合物であればモノエステルを５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上含むのが良い。
【００２７】
前記プロピレングリコール脂肪酸エステルを構成する脂肪酸は、食用可能な動植物油脂を起源とする飽和脂肪酸であって炭素数が８〜１４のものであれば特に制限はなく、例えばカプリル酸（炭素数８の飽和脂肪酸）、カプリン酸（炭素数１０の飽和脂肪酸）、ラウリン酸（炭素数１２の飽和脂肪酸）、ミリスチン酸（炭素数１４の飽和脂肪酸）等が挙げられ、好ましくはラウリン酸である。これら脂肪酸は一種類のみを単独で用いてもよく、二種類以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
【００２８】
前記プロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、例えばＴｙｐｅ−ＢＰ（商品名；プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル；構成脂肪酸：ラウリン酸；理研ビタミン社製）等が商業的に製造及び販売されており、本発明ではこれを用いることができる。
【００２９】
本発明で成分（Ｃ）として用いられる（ｃ５）ショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖と脂肪酸とのエステル化生成物である。
【００３０】
ショ糖脂肪酸エステルを構成する脂肪酸としては、食用可能な動植物油脂を起源とする脂肪酸であれば特に制限はなく、例えば炭素数６〜２４の直鎖の飽和脂肪酸（例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸等）又は不飽和脂肪酸（例えば、パルミトオレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、リシノール酸、縮合リシノール酸等）が挙げられる。これらの中でも、炭素数８〜２２の直鎖の飽和脂肪酸（例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸等）が好ましく、ラウリン酸、パルミチン酸又はステアリン酸がより好ましく、ラウリン酸が特に好ましい。これら脂肪酸は一種類のみを単独で用いてもよく、二種類以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
【００３１】
［水難溶性物質含有粒子の構造］
本発明の水難溶性物質含有粒子は、成分（Ａ）を含む連続相と、該連続相内に分散した、成分（Ｂ）を含む分散相とを有する。
【００３２】
成分（Ｃ）は、分散相に含まれる場合と、連続相に含まれる場合とに分けられる。以下、成分（Ｃ）が分散相に含まれる本発明の水難溶性物質含有粒子を「タイプＡ」といい、成分（Ｃ）が連続相に含まれる本発明の水難溶性物質含有粒子を「タイプＢ」という。
【００３３】
［水難溶性物質含有粒子（タイプＡ）の製造方法］
本発明の水難溶性物質含有粒子（タイプＡ）の製造方法は、例えば成分（Ａ）を含む連続相内に成分（Ｂ）及び成分（Ｃ）を含む分散相が分散した構造の粒子が得られる方法であれば特に制限はないが、具体的には、成分（Ａ）を含有する水相中に成分（Ｂ）及び成分（Ｃ）を含有する分散相を分散して水難溶性物質分散液を調製し、該水難溶性物質分散液を液滴にして冷却固化する方法が挙げられる。より具体的には、例えば以下の工程（１）〜（５）を実施することにより製造することができる。
【００３４】
工程（１）：成分（Ａ）を水に加えて４０〜７５℃に加温して溶解し、これを水相とする。
工程（２）：成分（Ｂ）及び成分（Ｃ）を成分（Ｃ）の融点以上（例えば６０℃以上）に加温して溶融及び撹拌・混合し、これを分散相とする。
工程（３）：（１）で調製した水相に（２）で調製した分散相を加えて撹拌し、水相中に固体及び／又は液体の分散相を均一に分散させて水難溶性物質分散液を得る。
工程（４）：（３）で調製した水難溶性物質分散液を滴下法、噴霧法、分散法等自体公知の方法で液滴にして冷却し、凍結状態の微細粒子を得る。
工程（５）：（４）で作製した微細粒子を捕集し、これを棚段式通風乾燥機、流動層乾燥機、真空凍結乾燥機、振動真空乾燥機等を用いて目的とする水分量まで乾燥して成分（Ａ）を含む連続相内に成分（Ｂ）及び成分（Ｃ）を含む分散相が分散した構造の水難溶性物質含有粒子（タイプＡ）を得る。
【００３５】
前記工程（３）で調製する水難溶性物質分散液の配合は、例えば成分（Ａ）の含有量が３０〜７０質量部、水の含有量が１３０〜４００質量部、成分（Ｂ）の含有量が０．０１〜４０質量部、成分（Ｃ）の含有量が１〜７０質量部である。
【００３６】
前記工程（３）で調製する水難溶性物質分散液における水相と分散相との比率は、水相／分散相で２／１〜５００／１、好ましくは３／１〜１２／１である。このような比率で水難溶性物質分散液を調製した場合、工程（５）で乾燥した後の水難溶性物質含有粒子（タイプＡ）における連続相と分散相の比率は、連続相／分散相で３／７〜９９／１程度となる。
【００３７】
前記工程（２）及び（３）の攪拌には、ホモミクサーＭＡＲＫ ＩＩ（プライミクス社製）、クレアミックス（エム・テクニック社製）等の高速回転式分散・乳化機が用いられる。攪拌条件としては、回転数を３０００〜１００００ｒｐｍ、攪拌時間を１〜６０分間とするのが好ましい。
【００３８】
前記工程（４）の微細粒子化は、生産性の点から、噴霧法により、液体窒素の充填された塔内に液滴を噴霧して行うことが好ましい。噴霧には、例えば加圧式噴霧ノズル、回転式噴霧ノズル、回転円盤等が用いられ、好ましくは回転式噴霧ノズルである。回転式噴霧ノズルを用いる場合、好ましい回転数としては、２００〜２０００ｒｐｍを例示できる。冷却の温度としては、−１９６〜−１５℃が好ましく、−１２０〜−２０℃がより好ましい。
【００３９】
前記工程（５）の乾燥は、短時間で乾燥できる点から流動層乾燥機を用いて行うことが好ましい。また乾燥は、水分量が通常１０質量％以下、好ましくは５質量％以下となるまで行われる。乾燥後、得られた水難溶性物質含有粒子（タイプＡ）に対し、静電気等による粒子同士の付着や固結を防止するため、流動化剤を加えて混合してもよい。流動化剤としては、例えばケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、酸化チタン、タルクなどが挙げられる。流動化剤の添加量は、水難溶性物質含有粒子（タイプＡ）１００質量％に対し、通常０．１〜４質量％である。
【００４０】
前記各工程を経て得られる水難溶性物質含有粒子（タイプＡ）の平均粒子径は、１５０〜１０００μｍであることが好ましく、１５０〜４００μｍであることがより好ましい。平均粒子径を測定する方法としては、例えばレーザー回折法、湿式画像解析法、遠心沈降法、電気的検知帯法、ふるい分け法等が挙げられる。平均粒子径の測定機器としては、例えばレーザー回折式粒子径分布測定装置、レーザー回折式粒度分布測定装置、スプレー粒子径分布測定装置、画像解析式粒子径分布測定装置、音波振動式ふるい分け測定器、遠心沈降式粒度分布測定装置、高精度粒度分布測定装置、精密粒度分布測定装置等が挙げられる。
【００４１】
［水難溶性物質含有粒子（タイプＢ）の製造方法］
本発明の水難溶性物質含有粒子（タイプＢ）の製造方法は、例えば成分（Ａ）及び成分（Ｃ）を含む連続相内に成分（Ｂ）を含む分散相が分散した構造の粒子が得られる方法であれば特に制限はないが、具体的には、成分（Ａ）及び成分（Ｃ）を含有する水相中に分散相として成分（Ｂ）を分散して水難溶性物質分散液を調製し、該水難溶性物質分散液を液滴にして冷却固化する方法が挙げられる。より具体的には、例えば以下の工程（１）〜（５）を実施することにより製造することができる。
【００４２】
工程（１）：成分（Ａ）及び成分（Ｃ）を水に加えて４０〜７５℃に加温して混合及び溶解し、これを水相とする。
工程（２）：（１）で調製した水相に分散相として成分（Ｂ）を加えて撹拌し、水相中に固体又は液体の分散相を均一に分散させて水難溶性物質分散液を得る。
工程（３）：（２）で調製した水難溶性物質分散液を滴下法、噴霧法、分散法等自体公知の方法で液滴にして冷却し、凍結状態の微細粒子を得る。
工程（４）：（３）で作製した微細粒子を捕集し、これを棚段式通風乾燥機、流動層乾燥機、真空凍結乾燥機、振動真空乾燥機等を用いて目的とする水分量まで乾燥して成分（Ａ）及び成分（Ｃ）を含む連続相内に成分（Ｂ）を含む分散相が分散した構造の水難溶性物質含有粒子（タイプＢ）を得る。
【００４３】
前記工程（２）で調製する水難溶性物質分散液の配合は、例えば成分（Ａ）の含有量が３０〜７０質量部、成分（Ｃ）の含有量が１〜７０質量部、水の含有量が１３０〜７００質量部、成分（Ｂ）の含有量が０．０１〜４０質量部である。
【００４４】
前記工程（２）で調製する水難溶性物質分散液における水相と分散相との比率は、水相／分散相で１９／４〜８００００／１、好ましくは８／１〜８００／１である。このような比率で水難溶性物質分散液を調製した場合、工程（４）で乾燥した後の水難溶性物質含有粒子（タイプＢ）における連続相と分散相の比率は、連続相／分散相で３／２〜１００００／１程度となる。
【００４５】
前記工程（２）の攪拌、前記工程（３）の微細粒子化及び前記工程（４）の乾燥（乾燥後の流動化剤の使用を含む）についての具体的方法、前記各工程を経て得られる水難溶性物質含有粒子（タイプＢ）の平均粒子径は、前述の水難溶性物質含有粒子（タイプＡ）のものと同様である。
【００４６】
［その他の成分］
本発明の水難溶性物質含有粒子（タイプＡ及びＢ共通。以下同じ。）は、本発明の目的を阻害しない範囲内で、前記成分（Ａ）、成分（Ｂ）及び成分（Ｃ）以外の任意の成分を含有してもよい。そのような成分としては、例えば賦形剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、甘味料、香料等が挙げられる。これらの成分は、その性質に応じて前記水相又は分散相のいずれに添加してもよい。
【００４７】
前記賦形剤としては、例えば結晶セルロース等のセルロース類、乳糖、精製白糖等の糖類、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース等の糖アルコール類、コーンスターチ、ポテトスターチ、部分α化澱粉等の澱粉類、リン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機物質類等が挙げられる。前記酸化防止剤としては、例えばビタミンＥ類、アスコルビン酸類、カテキン、ローズマリー抽出物、ヒマワリ抽出物、酵素処理ルチン、フェルラ酸、クエルセチン等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。甘味料としては、例えばアセスルファムカリウム、アスパルテーム、ネオテーム等が挙げられる。香料としては、例えばオレンジ、レモン、ライム、グレープフルーツ等の柑橘類精油、花精油、ペパーミント油、スペアミント油、スパイス油等の植物精油、コーラナッツエキストラクト、コーヒーエキストラクト、ワニラエキストラクト、ココアエキストラクト、紅茶エキストラクト、スパイス類エキストラクト等の油性エキストラクト及びこれらのオレオレジン類、合成香料化合物（例えばＬ−メントール等）、油性調合香料組成物及びこれらの任意の混合物である油性の着香料並びに賦形剤と共に乾燥した粉末状の香料等が挙げられる。
【００４８】
本発明の水難溶性物質含有粒子は、流動性に優れており、服用時の口腔内での不快な味を低減（マスキング）するために、常法に従い、粒子表面をコーティング（被覆層を形成する）するのに適している。コーティング方法としては、例えば、特開２０１２−１５３６６５号公報に開示された方法を実施することができる。
【００４９】
ここで、粒子の流動性を示す指標としては、安息角が用いられる。安息角とは、堆積した粉体層の自由表面と水平面のなす角度をいい、安息角が小さいほど流動性が高く、粒子表面のコーティングに適している。
【００５０】
安息角の測定方法は、注入法、排出法、傾斜法の３つに大別されるが、本発明でいう安息角は、注入法によって測定される値が好ましい。注入法では、水平面上に上方から粒子を流出させて円錐状に堆積させ、その表面の傾斜角を測定する。
【００５１】
本発明の水難溶性物質含有粒子の安息角は、好ましくは４５°未満であり、より好ましくは３０°未満である。
【００５２】
本発明の水難溶性物質含有粒子は、食品、健康食品又は医薬品等に配合して好ましく使用することができる。また、本発明の水難溶性薬物含有粒子をそのまま医薬品、食品又は健康食品等として使用してもよい。
【００５３】
本発明の水難溶性物質含有粒子を医薬品に配合して使用する場合、該医薬品の形態に特に制限はなく、本発明の水難溶性物質含有粒子と共に医薬品添加物、食品添加物及び食品素材等を適宜配合し、常法に従い、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、マイクロカプセル、ソフトカプセル、ハードカプセル等の形態の製剤として製造することができる。
【００５４】
本発明の水難溶性物質含有粒子を食品や健康食品に配合して使用する場合、該食品又は健康食品の形態に特に制限はなく、例えば、焼き菓子、チョコレート、チューインガム、キャンディー、グミ等の菓子類、ヨーグルト、アイスクリーム、プリン等のデザート類、賦形剤等の粉末と共に打錠して製造される錠菓（サプリメントを含む）等に配合して使用することができる。
【００５５】
以下、実施例をもって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００５６】
［水難溶性物質含有粒子の調製］
（１）原材料
１）水
２）ゼラチン（商品名：ＲＧＢ；ゼリー強度：１００ｇ；新田ゼラチン社製）
３）ニフェジピン（商品名：ＮＩＦＥＤＩＰＩＮＥ  ＭＩＣＲＯＮＩＺＥＤ  ＪＰ；Ｓｉｃｏｒ  Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｉｔａｌｉａｎａ  Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｉ社製）
４）モノグリセリン脂肪酸エステル１（商品名：ポエムＭ−１００；構成脂肪酸：カプリル酸；理研ビタミン社製）
５）モノグリセリン脂肪酸エステル２（商品名：ポエムＭ−３００；構成脂肪酸：ラウリン酸；理研ビタミン社製）
６）モノグリセリン脂肪酸エステル３（商品名：エマルジーＭＳ粉末；構成脂肪酸：パルミチン酸及びステアリン酸；理研ビタミン社製）
７）ポリグリセリン脂肪酸エステル１（商品名：ポエムＤＬ−１００；ジグリセリンモノ脂肪酸エステル；構成脂肪酸：ラウリン酸；理研ビタミン社製）
８）ポリグリセリン脂肪酸エステル２（商品名：ポエムＤＯ−１００Ｖ；ジグリセリンモノ脂肪酸エステル；構成脂肪酸：オレイン酸；理研ビタミン社製）
９）ポリグリセリン脂肪酸エステル３（商品名：ポエムＪ−００２１；デカグリセリン脂肪酸エステル；構成脂肪酸：ラウリン酸；理研ビタミン社製）
１０）ポリグリセリン脂肪酸エステル４（商品名：ポエムＪ−０３８１Ｖ；デカグリセリン脂肪酸エステル；構成脂肪酸：オレイン酸；理研ビタミン社製）
１１）酢酸モノグリセリン脂肪酸エステル（商品名：ポエムＧ−００２；理研ビタミン社製）
１２）プロピレングリコール脂肪酸エステル１（商品名：Ｔｙｐｅ  ＢＰ；プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル；構成脂肪酸：ラウリン酸；理研ビタミン社製）
１３）プロピレングリコール脂肪酸エステル２（商品名：リケマールＰＰ−１００；プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル；構成脂肪酸：パルミチン酸；理研ビタミン社製）
１４）プロピレングリコール脂肪酸エステル３（商品名：リケマールＰＯ−１００Ｖ；プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル；構成脂肪酸：オレイン酸；理研ビタミン社製）
１５）ショ糖脂肪酸エステル１（商品名：リョートーシュガーエステルＬ−１６９５；構成脂肪酸：ラウリン酸；三菱ケミカルフーズ社製）
１６）ショ糖脂肪酸エステル２（商品名：リョートーシュガーエステルＰ−１６７０；構成脂肪酸：パルミチン酸；三菱ケミカルフーズ社製）
１７）ショ糖脂肪酸エステル３（商品名：リョートーシュガーエステルＳ−７７０；構成脂肪酸：ステアリン酸；三菱ケミカルフーズ社製）
１８）ジアセチル酒石酸グリセリン脂肪酸エステル（商品名：ポエムＷ−６０；理研ビタミン社製）
１９）ソルビタン脂肪酸エステル１（商品名：Ｌ−３００；理研ビタミン社製）
２０）ソルビタン脂肪酸エステル２（商品名：ポエムＳ−６０Ｖ；理研ビタミン社製）
２１）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（商品名：ポリソルベート２０；花王社製）
【００５７】
（２）水難溶性物質含有粒子の配合
上記原材料を用いて調製した水難溶性物質含有粒子１〜１８の配合組成を表１〜３に示す。このうち、表１及び２に示す水難溶性物質含有粒子１〜１１は本発明に係る実施例であり、表３に示す水難溶性物質含有粒子１２〜１８はそれらに対する比較例である。
【００５８】
【表１】
2020152671.tif 000003
【００５９】
【表２】
2020152671.tif 000004
【００６０】
【表３】
2020152671.tif 000005
【００６１】
（３）水難溶性物質含有粒子の調製方法
（３−１）水難溶性物質含有粒子１〜８及び１２〜１８について
１０００ｍＬ容量のガラス製ビーカーに、水５２５ｇ及び表１〜３に示した配合量に従って連続相の原材料を加え、７５℃に加熱し、均一に混合及び溶解し、これを水相とした。
一方、３００ｍＬ容量のガラス製ビーカーに、表１〜３に示した配合量に従って分散相の原材料を加え、これを８０℃に加熱して溶解し、ホモミクサーＭＡＲＫ ＩＩ（型式：２．５型；プライミクス社製）で１００００ｒｐｍにて２分間撹拌し、均一に分散させ、これを分散相とした。
該水相を７５℃に保ったまま、ここに分散相を加え、同ホモミクサーＭＡＲＫ ＩＩで１００００ｒｐｍにて２分間撹拌し、水相中に分散相を均一に分散し、水難溶性物質分散液を得た。
次に、該水難溶性物質分散液を塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機）に送液し、回転式噴霧ノズルを回転数１５００ｒｐｍで回転させて球状に噴霧した。噴霧された組成物は冷却されて塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。
捕集した粒子各５００ｇを流動層乾燥機（型式：ＬＡＢ−１；パウレック社製）を用いて２０℃で１時間、４０℃で１時間の順に乾燥し、各１１０ｇの水難溶性物質含有粒子１〜８及び１２〜１８を得た。得られた水難溶性物質含有粒子１〜８及び１２〜１８は、平均粒子径が約１８０μｍであり、水分量が約５質量％であった。
【００６２】
（３−２）水難溶性物質含有粒子９及び１０について
１０００ｍＬ容量のガラス製ビーカーに、水５２５ｇ及び表２に示した配合量に従って連続相の原材料を加え、７５℃に加熱し、均一に混合及び溶解し、これを水相とした。
該水相を７５℃に保ったまま、ここに表２に示した配合量に従って分散相の原材料を加え、同ホモミクサーＭＡＲＫ ＩＩで１００００ｒｐｍにて２分間撹拌し、水相中に分散相を均一に分散し、水難溶性物質分散液を得た。
次に、該水難溶性物質分散液を塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機）に送液し、回転式噴霧ノズルを回転数１５００ｒｐｍで回転させて球状に噴霧した。噴霧された組成物は冷却されて塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。
捕集した粒子各５００ｇを流動層乾燥機（型式：ＬＡＢ−１；パウレック社製）を用いて２０℃で１時間、４０℃で１時間の順に乾燥し、各１１０ｇの水難溶性物質含有粒子９及び１０を得た。得られた水難溶性物質含有粒子９及び１０は、平均粒子径が約１８０μｍであり、水分量が約５質量％であった。
【００６３】
（３−３）水難溶性物質含有粒子１１について
水相の調製において、水５２５ｇに替えて水９００ｇを使用したこと、及び捕集した粒子について、２０℃で１時間、４０℃で１時間の順に乾燥したことに替えて２０℃で２時間、４０℃で１．５時間の順に乾燥したこと以外は、前記（３−２）と同様に実施し、１１０ｇの水難溶性物質含有粒子１１を得た。得られた水難溶性物質含有粒子１１は、平均粒子径が約１８０μｍであり、水分量が約５質量％であった。
【００６４】
［水難溶性物質含有粒子の評価試験］
（１）溶出性の評価試験
水難溶性物質含有粒子１〜１８を服用した場合の消化管内での水難溶性物質の溶出性を模擬的に評価するため、以下に示すパドル法による評価試験を実施した。結果を表４に示した。
＜試験方法＞
第１７改正日本薬局方溶出試験（第二法：パドル法）に従い、試験液として３７℃の精製水を用い、パドル回転数毎分５０回転にて試験を行う。ニフェジピンとして１０ｍｇとなる様に試料を量り入れ、試験開始から４時間後にサンプリングを行い、サンプリングした試験液について可視紫外分光法により波長３５０ｎｍ付近の極大吸収波長を測定することによりニフェジピン濃度を求める。求めたニフェジピン濃度に基づいて、試験に使用したニフェジピン量に対する溶出量を百分率で評価する。評価結果は以下の評価基準に従って記号化する。
◎：極めて良好    ４時間後の溶出率が８５％以上
○：良好          ４時間後の溶出率が６０％以上、８５％未満
×：悪い          ４時間後の溶出率が６０未満
【００６５】
（２）流動性の評価試験
水難溶性物質含有粒子１〜１８に流動化剤としてケイ酸カルシウム（富田製薬社製）を粒子１００質量％に対し１質量％添加して混合した後、注入法により安息角を測定し、流動性の評価を実施した。評価結果は以下の評価基準に従って記号化する。結果を表４に示した。
◎：極めて良好    安息角が３０°未満
○：良好          安息角が３０°以上、４５°未満
×：悪い          安息角が４５°以上
【００６６】
【表４】
2020152671.tif 000006
【００６７】
表４の結果から明らかなように、本発明の実施例である水難溶性物質含有粒子１〜１１は、溶出性及び流動性のいずれも「○」以上の優れたものであった。これに対し、比較例の水難溶性物質含有粒子１２〜１８は、溶出性及び流動性のいずれかが「×」の結果であり、本発明のものに比べて劣っていた。
【符号の説明】
【００６８】
１  連続相
２  分散相
【図１】
2020152671.tif 000007