(57)【要約】【課題】脱毛を低減させ育毛を促進し、かつ／又はより太く、より濃いか若しくはより豊かな被毛状態をもたらすための組成物を提供する。【解決手段】脱毛の遅延又は育毛促進における使用のための組成物は、薬学的に許容される液体担体内に懸濁する多層小胞を含有し、多層小胞はミノキシジル及びカルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルを含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される液体担体内に懸濁する多層小胞を含む組成物であって、
ａ．前記多層小胞が、
ｉ．  ミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩、及び
ｉｉ．カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルを含み、
ｂ．前記薬学的に許容される液体担体が、１種若しくは２種以上の可溶化剤、１種若しくは２種以上の可溶性酸又はこれらの混合物を含む、組成物。
【請求項２】
前記カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルが、カルボン酸のＣ１２〜Ｃ１８アルコールエステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記可溶化剤が、１種若しくは２種以上のＣ１〜Ｃ３アルコール、１種若しくは２種以上の多価アルコール又はこれらの混合物を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、約０．１重量％〜約１５重量％のミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、約０．５重量％〜約１０重量％のミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記薬学的に許容される液体担体が、ミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、約０．１重量％〜約１５重量％の前記カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルを含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項８】
前記カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルが、セチルアルコールのエステルである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルが、乳酸エステルである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルが、乳酸セチルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、ポリオキシエチレンＣ４〜Ｃ２６脂肪エーテルを更に含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、ポリオキシエチレンＣ１０〜Ｃ１８脂肪エーテルを更に含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、約０．１重量％〜約１５重量％の前記ポリオキシエチレンＣ４〜Ｃ２６脂肪エーテルを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、ポリクアテルニウム３７、カルボキシメチルセルロース、ポロキサマー４０７又はこれらの混合物からなる群から選択される粘度調整剤を更に含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、ブルックフィールドＲＶにより、スピンドル５、速度１０ＲＰＭで測定して、約５０ｃｐｓ〜約３００００ｃｐｓの粘度を有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、ブルックフィールドＲＶにより、スピンドル５、速度１０ＲＰＭで測定して、約１００ｃｐｓ〜約１５０００ｃｐｓの粘度を有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、ＴＡインスツルメンツＡＲＥＳ  Ｇ２  レオメータを使用して、本明細書に記載される方法に従って測定して、約０．０１Ｐａ．ｓ〜約５Ｐａ．ｓの降伏応力値を有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、１０以上のずり減粘指数を有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、約０．１重量％〜約４０重量％の、前記１種若しくは２種以上のＣ１〜Ｃ３アルコールを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項２０】
前記１種若しくは２種以上のＣ１〜Ｃ３アルコールが、エタノールを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記多層小胞が、非リン脂質の多層小胞である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項２２】
組成物であって、
ａ．ミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩と、
ｂ．カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルと、
ｃ．水、１種若しくは２種以上のＣ１〜Ｃ３アルコール、１種若しくは２種以上の多価アルコール又はこれらの混合物を含む薬学的に許容される液体担体と、を含み、
前記組成物が、多層小胞を含む、組成物。
【請求項２３】
組成物であって、
ａ．ミノキシジルと、
ｂ．乳酸セチル、乳酸ミリスチル又はこれらの混合物と、
ｃ．ステアレス−１０と、
ｄ．ポリクアテルニウム３７、カルボキシメチルセルロース、ポロキサマー４０７又はこれらの混合物からなる群から選択される粘度調整剤と、
ｅ．薬学的に許容される局所的担体であって、
ｉ．エタノール、
ｉｉ．プロピレングリコール、
ｉｉｉ．グリセリン、及び
ｉｖ．乳酸、
を含む、薬学的に許容される局所的担体と、を含み、
前記組成物が、多層小胞を含む、組成物。
【請求項２４】
対象における育毛が所望される領域に、請求項１又は２に記載の組成物を局所的に適用することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年６月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／０１９，１６３号、及び２０１４年６月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／０１９，１５１号、及び２０１４年６月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／０１９，１４１号、及び２０１４年６月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／０１９，１７６号、及び２０１４年６月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／０１９，１６９号の利益を主張し、その全体が、あたかも完全に本明細書に明示されるかのように、これらが本出願に矛盾しない範囲において、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、育毛活性物質及びカルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルを含む、脱毛を遅延させるか又は育毛を促進する組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
多様な形態の脱毛症、つまり脱毛は、人類及び動物を苦しめる進行中の問題である。男性、女性、及び子供は全て、遺伝因子、ホルモン因子、外科手術、外傷、化学療法、老化、特定の薬物の副作用及びストレス等の要因のうちの１つ又はこれらの組み合わせの結果生じ得る脱毛症を患う可能性がある。脱毛症の発症の普遍性により、育毛を刺激しかつ脱毛を防止するための組成物を発見するため、歴史を通じた継続的な努力がもたらされた。
【０００４】
薬草及び植物抽出物のみに基づいた脱毛症のための多くの「自然」療法が提案されてきた。しかしながら、そうした化合物は、効果があるとしてもごくわずかであることが臨床的に証明されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の一態様は、脱毛を低減させ育毛を促進し、かつ／又はより太く、より濃いか若しくはより豊かな被毛状態をもたらす方法を提供することである。
【０００６】
本開示の別の態様は、少なくとも１つの育毛刺激剤と、少なくとも１つのカルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルとを含む組成物を使用する方法に関する。
【０００７】
本開示の別の態様は、哺乳類における育毛の成長期の開始を速めるために、本開示の組成物を使用することに関する。
【０００８】
本開示のまた更に別の態様は、哺乳類の皮膚に硬毛が出現する速度を増加させるために、本開示の組成物を使用することに関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、薄毛化及び脱毛を低減するか又は防止する方法を提供することである。
【００１０】
本開示の更なる他の態様及び利点は、以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかになるであろうし、最良の形態の単に例示として、好ましい実施形態においてのみ示され、記述される。理解されるように、本開示は、他の異なる実施形態も可能であり、また、そのいくつかの詳細は、本開示の趣旨から逸脱せずに、種々の明らかな観点で変更が可能である。したがって、本説明は、単なる例示に過ぎず、本発明をそれに限定するものではないと見なされるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
特定の実施形態において、本発明は、組成物であって、
ａ．１つ又は２つ以上の多層小胞であって、
ｉ．式Ｉ又はＩＩ：
【化１】
2020180165.tif 000002
（式中、Ｒ１は、式−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）の部分からなる群から選択される部分である；各Ｒ３及びＲ４は、個々に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アラルキル、及び低級シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、モルホリノ、及び４−低級アルキルピペラジニルからなる群から選択される複素環部分であってもよく、前記複素環部分のそれぞれは、炭素原子上の置換基として０〜３個の低級アルキル基、ヒドロキシ、又はアルコキシを結合しており、Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級シクロアルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級アルカリル、低級アルカラルキル、低級アルコキシアラルキル、及び低級ハロアラルキル、並びに薬理学的に許容されるこれらの酸付加塩からなる群から選択される）で表される育毛化合物及びこれらの混合物、並びに
ｉｉ．カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルであって、任意に前記カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルはセチルアルコールのエステルであるか、又は任意に前記カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルは乳酸エステルである、カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル、を含む、１つ又は２つ以上の多層小胞と、
ｂ．１つ若しくは２つ以上の可溶化剤、１つ若しくは２つ以上の可溶性酸又はこれらの混合物を含む、薬学的に許容される局所的担体と、を含む、組成物に関する。
【００１２】
特定の実施形態において、本発明は、組成物であって、
ａ．式Ｉ又はＩＩ：
【化２】
2020180165.tif 000003
（式中、Ｒ１は、式−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）の部分からなる群から選択される部分である；各Ｒ３及びＲ４は、個々に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アラルキル、及び低級シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、モルホリノ、及び４−低級アルキルピペラジニルからなる群から選択される複素環部分であってもよく、前記複素環部分のそれぞれは、炭素原子上の置換基として０〜３個の低級アルキル基、ヒドロキシ、又はアルコキシを結合しており、Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級シクロアルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級アルカリル、低級アルカラルキル、低級アルコキシアラルキル、及び低級ハロアラルキル、並びに薬理学的に許容されるこれらの酸付加塩からなる群から選択される）で表される育毛化合物及びこれらの混合物と、
ｂ．カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルと、
ｃ．１つ若しくは２つ以上の可溶化剤、１つ若しくは２つ以上の可溶性酸又はこれらの混合物を含む、薬学的に許容される局所的担体と、を含み、
組成物は、多層小胞を含む、組成物に関する。
【００１３】
特定の実施形態において、本発明は、組成物であって、
ａ．ミノキシジルと、
ｂ．乳酸セチル、乳酸ミリスチル又はこれらの混合物と、
ｃ．ステアレス−１０と、
ｄ．粘度調整剤であって、
ｉ）ポリクアテルニウム−３７、ポリクアテルニウム−７、ポリクアテルニウム−１０、ポリクアテルニウム−１１、ポリクアテルニウム−８６、又はこれらの混合物からなる群から選択されるポリマー第４級アンモニウム塩、
ｉｉ）多糖又は多糖誘導体、詳細には、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セチルヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロースポリマー及びアルキルヒドロキシアルキルセルロースポリマー等のセルロース並びにこれらの誘導体；カルボキシメチルセルロース等のメチルセルロース及びその誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシブチルメチルセルロース等のヒドロキシメチルセルロース誘導体；第４級セルロース及びヒドロキシエチルセルロース；天然又は合成のガム及びこれらの誘導体、詳細にはキサンタンガム、グアルガム、及びグアルヒドロオキシプロピルトリモニウムクロリド；デンプン及びデンプン誘導体、
ｉｉｉ）カルボキシメチルモノマーのホモポリマー及びコポリマー、詳細には、ポリアクリル酸、アクリル酸／アクリル酸エチルのコポリマー、アクリル酸／ポリアリルスクロースのコポリマー等の（メタ）アクリル酸のホモポリマー及びコポリマー、並びに
ｉｖ）、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８又はこれらの混合物等のポロキサマー、からなる群から選択され、
任意に、粘度調整剤は、ポリクアテルニウム３７、カルボキシメチルセルロース、ポロキサマー４０７又は混合物から選択される、粘度調整剤と、
ｅ．薬学的に許容される局所的担体であって、
ｉ．エタノール、
ｉｉ．乳酸、
ｉｉｉ．ペンチレングリコール、及び
ｉｖ．グリセリン、
を含む、薬学的に許容される局所的担体と、を含み、
組成物は、多層小胞を含む、組成物にする。
【００１４】
特定の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される液体担体内に懸濁する液体小胞を含む組成物に関し、
液体小胞は、
ｉ．ミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩、及び
ｉｉ．カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル、を含み、
薬学的に許容される液体担体は、１つ若しくは２つ以上の可溶化剤、１つ若しくは２つ以上の可溶性酸又はこれらの混合物を含む。
【００１５】
特定の実施形態において、本発明は、組成物であって、
ａ．ミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩と、
ｂ．カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルと、
ｃ．１つ若しくは２つ以上の可溶化剤、１つ若しくは２つ以上の可溶性酸又はこれらの混合物を含む薬学的に許容される液体担体と、を含み、
組成物は、液体小胞を含む、組成物に関する。
【００１６】
特定の実施形態において、本発明は、組成物であって、
ａ．ミノキシジルと、
ｂ．乳酸セチル、乳酸ミリスチル又はこれらの混合物と、
ｃ．ステアレス−１０と、
ｄ．粘度調整剤であって、
（ｉ）ポリクアテルニウム−３７、ポリクアテルニウム−７、ポリクアテルニウム−１０、ポリクアテルニウム−１１、ポリクアテルニウム−８６、又はこれらの混合物からなる群から選択されるポリマー第４級アンモニウム塩、
（ｉｉ）多糖又は多糖誘導体、詳細には：ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セチルヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロースポリマー及びアルキルヒドロキシアルキルセルロースポリマー等のセルロース並びにこれらの誘導体；カルボキシメチルセルロース等のメチルセルロース及びその誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシブチルメチルセルロース等のヒドロキシメチルセルロース誘導体；第４級セルロース及びヒドロキシエチルセルロース；天然又は合成のガム及びこれらの誘導体、詳細にはキサンタンガム、グアルガム、及びグアルヒドロオキシプロピルトリモニウムクロリド；デンプン及びデンプン誘導体、
（ｉｉｉ）カルボキシメチルモノマーのホモポリマー及びコポリマー、詳細には、ポリアクリル酸、アクリル酸／アクリル酸エチルのコポリマー、アクリル酸／ポリアリルスクロースのコポリマー等の（メタ）アクリル酸のホモポリマー及びコポリマー、並びに
（ｉｖ）、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８又はこれらの混合物等のポロキサマー、からなる群から選択され、
任意に、粘度調整剤は、ポリクアテルニウム３７、カルボキシメチルセルロース、ポロキサマー４０７又は混合物から選択される、粘度調整剤と、
ｅ．薬学的に許容される局所的担体であって、
ｉ．エタノール、
ｉｉ．乳酸、
ｉｉｉ．ペンチレングリコール、及び
ｉｖ．グリセリン、
を含む、薬学的に許容される局所的担体と、を含み、
組成物は、液体小胞を含む、組成物に関する。
【００１７】
特定の実施形態において、本発明は、育毛治療を必要とする対象における育毛方法に関し、対象の育毛が所望される領域に、上述の任意の組成物を局所的に適用することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】以下に記載のオリンパスＢＸ５１顕微鏡を使用して得た顕微鏡視野の写真である。
【図２】実施例Ｉ（以下）の組成物に含有される液体小胞の１つの部分断面図の凍結割断ＳＥＭ（走査電子顕微鏡）写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の組成物は、本明細書に記載される本発明の必須要素、工程及び制限事項、並びに本明細書に記載される追加若しくは任意の成分、構成要素、又は制限事項を含む、これらからなる、又はこれらから本質的になることができる。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「含む（comprising）」（及びその文法的変形）は、「有する（having）」又は「含む（including）」を包括する意味で用いられ、「のみからなる（consisting only of）」とする排他的な意味では用いられない。本明細書で使用するとき、用語「ａ」及び「ｔｈｅ」は、単数に加えて複数も包含すると理解される。
【００２１】
参照により全体が本明細書に組み込まれる全ての文書は、これらが本明細書に矛盾しない範囲においてのみ本明細書に組み込まれる。
【００２２】
百分率、部及び比率は全て、特に指定しない限り、本発明の組成物の総重量に基づいている。列挙された成分に関連するこのような重量は全て活性レベルに基づいているので、特に指定しない限り、市販の物質に含まれることがある担体又は副産物を含まない。
【００２３】
本明細書で毛髪に関して使用するとき、用語「成長する」又は「成長」は、育毛又は発毛を意味する。したがって、用語「育毛」及び「発毛」は、育毛に関して又は育毛用の活性物質に関して互換的に使用される。
【００２４】
本明細書で使用するとき、用語「安全かつ有効な量」は、当業者の適切な判定範囲内で、明白な利益、例えば、育毛を有意に生じさせるのに十分な局所的又は全身活性であるが、深刻な副作用を回避するよう十分に少ない、即ち合理的な利益対危険比を提供する、化合物又は組成物の量を意味する。
【００２５】
本明細書で使用するとき、用語「目視検査」は、約０．２５メートルの距離における標準７５ワットの白熱光を発する白熱電球の照度に少なくとも等しい照明において、観察するヒトが肉眼で（近視、遠視、若しくは乱視を補うように適応した標準的な補正レンズ、又は他の矯正視力を除く）毛髪又は育毛の存在を視覚的に識別することができることを意味する。
【００２６】
特定の実施形態において、本明細書に述べる本発明は、本明細書に具体的に開示されていない何らかの化合物若しくは要素（又は、化合物群若しくは要素群）がなくとも実施し得るものである。
【００２７】
本発明の組成物は、育毛に対して有用である。この組成物は、育毛活性物質及びカルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルを含む。
【００２８】
本発明の組成物はまた、脱毛及び薄毛化の防止にも有用である。
【００２９】
育毛化合物
本発明の組成物は、少なくとも、式Ｉ又はＩＩ：
【化３】
2020180165.tif 000004
で表わされる育毛化合物及びこれらの混合物を更に含む。
【００３０】
Ｒ１は、式−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）の部分からなる群から選択される部分である。各Ｒ３及びＲ４は、個々に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アラルキル、及び低級シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、モルホリノ、及び４−低級アルキルピペラジニルからなる群から選択される複素環部分であってもよく、前記複素環部分のそれぞれは、炭素原子上の置換基として０〜３個の低級アルキル基、ヒドロキシ、又はアルコキシを結合しており、Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級シクロアルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級アルカリル、低級アルカラルキル、低級アルコキシアラルキル、及び低級ハロアラルキル、並びに薬理学的に許容されるこれらの酸付加塩（これらの硫酸塩等）からなる群から選択される。
【００３１】
上記式Ｉ及び／又は式ＩＩの化合物の量は、育毛を促進するのに安全かつ有効な量である。特定の実施形態において、式Ｉ及び／又は式ＩＩの化合物は、製剤の０．１重量％（又は約０．１重量％）〜１５重量％（又は約２０．０重量％）の濃度、又は任意に、組成物の０．５重量％（又は約０．５重量％）〜１０重量％（又は約１０重量％）、又は任意に、０．５重量％（又は約０．５重量％）〜５重量％（又は約５重量％）の濃度で存在する。
【００３２】
以下に列挙したのは、式Ｉ及び／又は式ＩＩの化合物を記述するために使用される様々な用語の定義である。
【００３３】
用語「低級アルキル」は、典型的には１〜６個の炭素原子、より典型的には１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。
【００３４】
好適な低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、及びプロピルが挙げられる。分枝状のアルキル基の例としては、イソプロピル及びｔ−ブチルが挙げられる。好適なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシである。
【００３５】
「低級シクロアルキル」基は、典型的には、３〜６個の炭素原子を有し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを包含する。
【００３６】
「低級アルケニル」基は、典型的には、２〜６個の炭素原子を有し、エテニル、プロペニル、及びブテニルを包含する。「低級シクロアルケニル」基は、典型的には、３〜６個の炭素原子を有し、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルを包含する。
【００３７】
用語「低級アリール」は、典型的には環部分に６〜１４個の炭素原子を有する単環式又は多環式芳香族炭化水素基を指し、例えばフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、４−ビフェニル、３−ビフェニル、２−ビフェニル、及びジフェニル基などである。
【００３８】
ハロ基の例は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及びＩである。
【００３９】
カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル
本発明の組成物はまた、カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル、任意にカルボン酸のＣ１０〜Ｃ２２アルコールエステル、又は任意にカルボン酸のＣ１０〜Ｃ１８アルコールエステルも含む。以下は、カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルの非限定的な例である：Ｃ１２〜Ｃ１８乳酸アルキル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、ステアリン酸乳酸グリセリル等のＣ８〜Ｃ２４（任意にＣ１０〜Ｃ１８）乳酸アルキル；液体脂肪族アルコール（例えば、オレイルアルコール）、Ｃ６Ｈ５−Ｒ（ＯＨ）の化学構造を有するフェニルアルコール等の芳香族アルコール、式中、Ｒは、ベンジルアルコール及びフェネチルアルコール等の脂肪族ラジカルである；エチレングリコールフェニルエーテル等の芳香族グリコールエーテル；プロピレングリコールメチルエーテル等のプロピレンオキシド又はブチレンオキシド−ベースのグリコールエーテル並びに参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，１３３，９６７号に開示されているもの。特定の実施形態において、本発明のカルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルは、Ｃ１２〜Ｃ１８乳酸アルキルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｃ８〜Ｃ２４アルコールは、ミリスチルアルコール又はセチルアルコールである。特定の実施形態において、カルボン酸は乳酸である。特定の実施形態において、本発明のカルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルは、乳酸ミリスチル、乳酸セチル及びこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態において、カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルは、乳酸セチルである。
【００４０】
特定の実施形態において、カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルは、組成物の０．５重量％（又は約０．５重量％）〜５重量％（又は約５重量％）、任意に１．０重量％（又は約１．０重量％）〜４重量％（又は約４重量％）、又は任意に１．５重量％（又は約１．５重量％）〜３重量％（又は約３重量％）の量で組成物中に存在する。
【００４１】
本発明の一実施形態において、育毛活性物質とカルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルとの比は、１０：１（又は約１０：１）〜１：１（又は約１：１）、任意に５：１（又は約５：１）〜１：１（又は約１：１）、任意に３：１（又は約３：１）〜１：１（又は約１：１）、又は任意に２：１（又は約２：１）である。
【００４２】
薬学的に許容される局所的担体
本発明で有用な局所適用組成物は、皮膚及び頭皮への局所適用に適した製剤を含有する。用語「局所適用」は、本明細書で使用される場合、組成物を好適な製薬学的担体と共に使用し、局所作用を発揮させるために、脱毛、育毛低下、又は禿頭症の部位に本発明の方法に従って適用することを指す。したがって、本発明の方法に有用なこのような局所適用組成物は、治療されるべき皮膚表面と直接接触させることによって化合物が外部から適用される薬学的に許容される形態を包含する。
【００４３】
本発明の組成物は、薬学的に許容される局所的担体内に、カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル及び育毛化合物を含有する。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される」というフレーズは、育毛活性物質を含む本明細書で意図する活性物質との適合性を示す。薬学的に許容される局所的担体はまた、皮膚、頭皮及び任意のケラチン基質と適合性がある。
【００４４】
したがって、薬学的に許容される局所的担体は、カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルとの混合時に、結合した混合物が、１相を形成するカルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルと、分離相を形成する薬学的に許容される局所的担体との多相混合物であるように配合される。特定の実施形態において、多相混合物は二相混合物である。
【００４５】
特定の実施形態において、本発明の薬学的に許容される局所的担体は、育毛化合物用の１つ又は２つ以上の可溶化剤を含む。好適な可溶化剤として、水、Ｃ１〜Ｃ３アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等）、１−ブタノール等のｎ−ブタノール、ｎ−ヘキサンノール、２−エチル−１−ヘキサノール、多価アルコール（エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール［例えば、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ  ２００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ  ４００）］、ペンチレングリコール、ブタンジオール異性体、１，５−ペンタンジオール、１，２，６−トリヒドロキシヘキサン、１，２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、１，７−ヘパタンジオール、又はグリセリン等）；例えば、１−メトキシ−２−プロパノール、３−エチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン、テトラヒドロフルフリルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコール又はジプロピレングリコール等のエーテルアルコール；キシレン、クロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチレングリコールモノメチルエーテル又は酢酸エチレングリコールモノエチルエーテル、酢酸ジエチレングリコールエチルエーテル及び酢酸ジエチレングリコールブチルエーテル、酢酸プロピレングリコールモノメチルエーテル、１−メトキシプロピル−２−酢酸、３−メトキシ−ｎ−ブチル酢酸、プロピレングリコール二酢酸、Ｎ−メチルピロリドン及びＮ−メチルカプロラクタム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、カプリル−カプロイルマクロゴール８−グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）等の可溶化剤又は上述の可溶化剤の任意の混合物を含むが、これらに限定されない一価又は多価の単純アルコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
特定の実施形態において、本発明の可溶化剤は、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等の１つ又は２つ以上のＣ１〜Ｃ３アルコール；プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ペンチレングリコール、グリセリン等の１つ又は２つ以上の多価アルコール；酢酸エチル及びこれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、本発明の可溶化剤は、エタノール、イソプロパノール、ペンチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸エチル、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物を含む。
【００４７】
特定の実施形態において、１つ又は２つ以上の可溶化剤は、総組成物の約０．１重量％〜約６０重量％、任意に、約０．１重量％〜約５０重量％、又は任意に、約０．１重量％〜約４０重量％の量で組成物中に存在する。
【００４８】
特定の実施形態において、１つ又は２つ以上のＣ１〜Ｃ３アルコールは、総組成物の約０．１重量％〜約６０重量％、任意に、約１重量％〜約３０重量％、又は任意に、約１０重量％〜約２５重量％の量で組成物中に存在する。
【００４９】
特定の実施形態において、１つ又は２つ以上の多価アルコールは、総組成物の約０．１重量％〜約６０重量％、任意に、約１重量％〜約３０重量％、又は任意に、約５重量％〜約２５重量％の量で組成物中に存在する。
【００５０】
特定の実施形態において、育毛化合物は、１つ又は２つ以上の可溶性酸に溶解するか、又は１つ又は２つ以上の可溶性酸を補助成分として含有する。好適な可溶性酸の例として、リン酸等の無機酸；又は有機酸のクエン酸、硫酸、塩酸、乳酸、αケト酸、コハク酸、メチルコハク酸、グリコール酸、ジグリコール酸、グルタル酸（即ち、ペンタン二酸）、３，５，５−トリメチルペンタン二酸、ヘキサン二酸、３，５，５−トリメチルヘキサン二酸、２，４，４−トリメチルヘキサン二酸、デカン二酸、ウンデカン二酸、ドデカン二酸、１，４−シクロヘキサンジカルボン酸、シクロヘキサン−１，４−二酢酸、リンゴ酸、酢酸、マレイン酸、シトラコン酸、イタコン酸、フマル酸、シュウ酸、テレフタル酸、フタル酸、及びイソフタル酸、ヒドロキシコハク酸、マロン酸、アジピン酸、セバシン酸、及び酒石酸、イソクエン酸、アコニット酸、トリメシン酸、プロパン−１，２，３−トリカルボン酸（トリカルバリル酸又はカルバリル酸としても知られる）、これらの塩、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、可溶性酸は、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、これらの塩、及びこれらの混合物から選択される。
【００５１】
例えば、本開示の組成物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，６５２，２７４号に開示されているように、育毛化合物用に可溶性酸を任意に含むことができる。
【００５２】
使用する場合、乳酸又は乳酸塩は、乳酸、乳酸の塩、乳酸のプロドラッグ、及びこれらの混合物からなる群から選択され得る。乳酸の塩としては、アルカリ塩及びアルカリ土類塩を挙げることができるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、乳酸塩は、乳酸、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸亜鉛、乳酸マンガン等、及びこれらの混合物からなる群から選択される。他の実施形態において、乳酸塩は、乳酸、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸亜鉛、乳酸マンガン、及びこれらの混合物からなる群から選択される。また更なる実施形態において、乳酸塩は乳酸である。追加的に又は代替的に、補助成分の酸としてαケト酸を使用してもよい。特定の実施形態において、αケト酸は、ピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン、ピルビン酸メチル、これらの塩、これらのプロドラッグ、及びこれらの混合物からなる群から選択されるピルビン酸である。
【００５３】
本発明の組成物中に存在する場合、１つ又は２つ以上の可溶性酸は、育毛化合物を溶解するのに好適な量で存在する。特定の実施形態において、１つ又は２つ以上の可溶性酸は、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％、任意に、約０．５重量％〜約７．５重量％、又は任意に、約１．０重量％〜約５．０重量％の量で組成物中に存在する。
【００５４】
特定の実施形態において、本発明の薬学的に許容される局所的担体は、１つ又は２つ以上の乳化剤を含む。乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、及び／又はポリマー性であってもよい。好適な乳化剤の例として、パーソナルケア及び化粧用製剤の技術分野等で典型的に確認されているもの、例えば、塩化ジステアリルジモニウム等のカチオン性乳化剤、ステアレス−２、ステアレス−２１、ステアリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、レシチン、ステアリン酸グリコール、ステアリン酸グリコールＳＥ、ジステアリン酸グリコール等の非イオン性乳化剤、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン等のソルビタンエステル、セテス−２、ＰＥＧ−３０ジポリヒドロキシステアリン酸、ＰＥＧ−４ジラウリン酸、ラウレス−４、ＰＥＧ−７ココ酸グリセリル、ポリソルビン酸８５、ＰＥＧ−１００ステアリン酸、ＰＥＧ−８ラウリン酸、ＰＥＧ−８オレイン酸、ポリソルビン酸６０、ポリソルビン酸８０、セテアリルグルコシド、オレス−２０、セテス−２０、ＰＥＧ−２５水素化カストルオイルステアルアミドＭＥＡ、ステアリルアルコール、セチルアルコール；セチルリン酸カリウム等のアニオン性乳化剤；アクリロイルジメチルタウリン酸／ＶＰコポリマー等のポリマー性乳化剤等及び任意の上記乳化剤の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
特定の実施形態において、本発明の乳化剤は、ステアレス−２、ステアリン酸グリセリル、ポリソルビン酸６０、ポリソルビン酸８０、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態において、本発明の乳化剤は、ステアレス−２、ポリソルビン酸６０及びこれらの混合物である。
【００５６】
特定の実施形態において、１つ又は２つ以上の乳化剤は、総組成物の約０．１重量％〜約１５重量％、任意に、約０．１重量％〜約１０重量％、又は任意に、約０．１重量％〜約５重量％の量で組成物中に存在する。
【００５７】
特定の実施形態において、薬学的に許容される局所的担体は、軟膏、ペースト、ゲル、ゼリー、セラム、エアロゾル及び非エアロゾルのスプレー、発泡体、クリーム、ローション液、溶液、化粧液、懸濁液、リーブオンコンディショナー等を含む任意の製品形態であり得る。用語「軟膏」は、油性基剤、吸収基剤、水溶性及び乳化基剤を有する製剤（クリームを含む）、例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物を包含する。本発明の組成物に有用である具体的な担体及び追加成分のより詳細な考察は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００８／０１４５３３１号（Ｂｒｕｎｉｎｇら）に見出すことができる。一実施形態において、薬学的に許容される局所的担体は、組成物の約５０重量％〜約９９．９９重量％、又は任意に、組成物の約８０重量％〜約９５重量％を構成する。
【００５８】
代替的に、シャンプー、クリームリンス、コンディショナー、クレンザー及び拭き取りローション等の濯ぎ落としの担体形態も使用してよい。
【００５９】
小胞
本発明の組成物はまた、１つ又は２つ以上の小胞も含む。特定の実施形態において、小胞は液体小胞である。特定の実施形態において、小胞は非リン脂質の小胞である。図１は、オリンパスＢＸ５１顕微鏡（以下に記載）を使用して得た顕微鏡視野の写真であり、実施例１（以下）の組成物に含有される液体小胞を示している。
【００６０】
（図１）
2020180165.tif 000005
【００６１】
特定の実施形態において、小胞は、約０．０５μｍ〜約２０μｍ、任意に約０．１μｍ〜約１５μｍ、又は任意に約０．３μｍ〜約１０μｍの平均直径を有する。本発明の小胞の平均直径の測定は、以下により詳細に記載する。特定の実施形態において、小胞は、多層（即ち、少なくとも２層を有する）であり、この層は、約０．０１μｍ〜約２μｍ、好ましくは約０．０５μｍ〜約１μｍの層厚さを有する。
【００６２】
図１に示した顕微鏡視野における小胞の平均直径を決定するために、以下の手順を使用することができる：
従来のＣＣＤカメラ技術を装備した透過顕微鏡（即ち、オリンパスＢＸ５１顕微鏡、倍率１００×）を使用して、拡大視野を得て、小胞の顕微鏡画像を取得した。顕微鏡の拡大視野内の小胞を検出し、顕微鏡に付随の画像解析ソフトウェア（即ち、ａｎａｌｙＳＩＳ画像ソフトウェア、Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｓｏｆｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨ）により、その対応する直径を測定した。
【００６３】
上述の画像解析ソフトウェアを使用して得られた図１の拡大視野に関する統計解析結果を、以下の表Ａに示す。図１の拡大視野の小胞の平均直径は、約０．７μｍ±０．８３μｍであることが見出された。
【００６４】
【表１】
2020180165.tif 000006
【００６５】
図１に示される小胞は、０．１３μｍの最小直径及び１０．８μｍの最大直径と共に０．７μｍの平均直径を有する。
【００６６】
図２は、実施例Ｉ（以下）の組成物に含有される液体小胞の１つの部分断面図の凍結割断ＳＥＭ（走査電子顕微鏡）写真を示す。
【００６７】
（図２）
2020180165.tif 000007
【００６８】
図２はまた、液体小胞の多層も示し、層厚さを「ａ」及び「ｂ」で示す。図２の写真の最下部に示す「２μｍ」測定スケールを使用して測定して、層厚さ「ａ」は約０．４μｍであり、層厚さ「ｂ」は約０．２μｍである。
【００６９】
カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル及び／又は育毛化合物は、小胞か若しくは薬学的に許容される局所的担体のいずれかの中か、又は小胞と薬学的に許容される局所的担体の両方の中に存在し得る。
【００７０】
任意成分
追加的な活性物質
特定の実施形態において、本発明の組成物は、任意に、追加的育毛活性物質、抗アクネ剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗生物質又は消毒剤、乾癬治療剤、抗ウイルス剤、抗セボレア剤、フケ防止剤、毛孔性苔癬の治療用活性剤、抗炎症剤、血管拡張剤、ＵＶ吸収剤及び抗癌剤からなる群から選択される活性剤を更に含んでもよい。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、追加的育毛活性物質を含む。特定の実施形態において、追加的育毛活性物質は、ジアゾキシド、ピナシジル、ビマトプロスト、フィナステリド、２−５型−アルファ−還元酵素阻害剤、及びデュタステリド、１−及び２−５型−アルファ−還元酵素阻害剤、並びにフルタミド、ビカルタミド、プレグナン誘導体、プロゲステロン誘導体、ＦＣＥ  ２８２６０等の実験的薬剤等の、育毛を促進し、薬剤として入手可能であることが周知の化合物の群から選択される。スピロノラクトン及びその他の利尿薬もまた、症例によって女性の治療に適応される場合に利用することができる（アルダクトン：アルドステロン受容体拮抗薬としても知られている）。育毛剤としても有用な薬剤は、以下に述べるアゾール抗真菌薬である。好適なアゾール抗真菌薬の例として、ミコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、セルタコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、クリオキノール、ビフォコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、サペルコナゾール、クロトリマゾール、ウンデシレン酸、ハロプロジン、ブテナフィン、トルナフテート、ナイスタチン、シクロピロクスオラミン、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、エルビオール、グリセオフルビン、これらの薬学的に許容される塩及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
特定の実施形態において、追加的育毛活性物質としてまた有用なのは、５−アルファ−還元酵素阻害作用を有し得る薬草剤、若しくはジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に対する阻害活性を有する活性物質、又は別の方法で育毛を促すことができる活性物質であり、ノコギリヤシ、β−シトステロール及びアフリカプルーンを挙げることができる。そのような活性を有し得る他の追加的育毛活性物質は、β−システロール、セピコントロール及び甘草、γ−リノレン酸及びその他の不飽和脂肪酸、亜鉛、銅及びこれらの塩、ハグマノキ（Cotinus coggygria）抽出物、緑茶カテキン（−）−エピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）、並びにその他のポリフェノール等である。ブドウ種子、リンゴ種子、リンゴ果汁、ブラックベリー、アワ種子、マリオネ（marione）抽出物、システイン、コノテガシワ（THUJA ORIENTALIS）抽出物、ポリゴナムマルチフロラムツンベルグ（POLYGONUM MULTIFLORUM Thunberg）抽出物、エスピノシーラ（Espinosilla）抽出物、ブッソウゲ（Hibiscus rosa sinensis）の花、オオバゲッキツ（murraya koenigii）、ヒノキチオール、及びオオムギ抽出物もまた、可能性のある追加的育毛活性物質であり得るが、これらは、良好な育毛結果を実現するうえで非常に一般的であり又は満足できるものとは考えられていない。
【００７３】
追加的育毛活性物質はまた、バルプロ酸（ＶＰＡ）、リチウム塩、ジヒドロクェルセチン−グルコシド（ＤＨＱＧ）、エピガロカテキンガラート−グルコシド等のＷｎｔ経路又はベータ−カテニン経路を活性化するか又は阻害する薬剤又は天然抽出物、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、リフレクサ（Ｃ．ｒｅｆｌｅｘａ）等、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血管上皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＦＧＦ５又はＦＧＦ９等の線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ドルソモルフィノール（dorsomorphinor）等のＢＭＰ（骨形成タンパク質）阻害剤等の毛嚢成長を促進することができる薬剤又は天然抽出物、これらの混合物も含んでもよい。フラボノイドからのプロシアニジンＢのようなプロアントシアニジン等のＴＧＦ−β阻害剤もまた、使用することができる。
【００７４】
追加的育毛活性物質はまた、プロスタグランジンＤ２阻害剤、又は抗アンドロゲン特性を有する薬剤コルテキソロン１７ａ−プロピオン酸を含んでもよい。
【００７５】
他の追加的育毛活性物質は、プロスタグランジン類似体リックブスプロストール（licke vsprostol）、若しくはラタノプロスト、ビマトプロスト又はこれらの誘導体、アカシカの枝角、ホウライシダ（Adiantum capillus-veneris Linn.）（A. capillus-veneris）、ジンセノサイドＦ２）の抽出物及びこれらの混合物を含む。
【００７６】
上述の追加的育毛活性物質の任意の混合物もまた、使用することができる。
【００７７】
抗アクネ剤は、アクネの局所治療用に米国食品医薬品局により承認されている化合物である。好適な抗アクネ剤の例として、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、硫黄、レチノイン酸、カンジダボンビコーラ（candida bombicola）／グルコース／ラペセエド酸メチル発酵体、ピート水、レソルシノール、沈泥、ピート、ペルメチン、アゼライン酸、クリンダマイシン、アダパレン、エリスロマイシン、ナトリウムスルフアセトアミド、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシサイクリン、ナトリウムスルフアセトアミド、ダプソン、イソトレチノイン、トレチノイン等のレチノイド、エチニルエストラジオール、ノルゲスチム酸、ニコチンアミド及びこれらの誘導体、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
抗菌剤は、微生物を死滅させるか、又は微生物の成長若しくは繁殖を防止する若しくは阻害する化合物である。好適な抗菌剤の例として、エタノール、プロパノール、ベタイン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ラウリン酸アルギナイット（lauric arginayte）、糖クアット（sugarquat）、塩化ベンゼトニウムメチル、塩化セチピリジウニウム、２，４，４’−トリクロロ−２−ヒドロキシジフェニルエーテル（トリクロサン）、パラクロロメタキシレノール（ＰＣＭＸ）、ブチルカルバミン酸ヨードプロピニル、ジアゾリジニル尿素、ジグルコン酸クロルヘキシデン、酢酸クロルヘキシデン、イセチオン酸クロルヘキシデン、クロルヘキシデン塩酸塩、ヘキセチジン、クオタニウム１５、トリクロ炭素、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩化セチルピリジウム、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、３−ヨード−２−プロピニル−Ｎ−ブチルカルバミン酸、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ジメチルジメチルヒダントイン、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、ラウリン酸モノラウリングリセリル、チャノキ（camellia sinensis）、カンジダボンビコーラ（candida bombicola）／グルコース／ラペセエド酸メチル発酵体、過酸化水素、フェノール、ポロキサマー１８８、ＰＶＰ−ヨウ素、チオ尿素、桂皮油、桂皮アルデヒド、レモングラス油、丁子油、ノコギリヤシ抽出物、タイム油ホワイト、タイム油レッド、チモール、ティートリー油、フランスカイガンショウ（pinus pinaster）の樹皮抽出物、ローズマリーの葉抽出物、ブドウの種子抽出物、及びキンマ油等の天然抗菌性剤、硝酸銀、乳酸銀、クエン酸銀、及び銀ゼオライト等の銀含有化合物、多価アルコールの抗菌脂肪酸エステル、多価アルコールの脂肪エーテル、及びこれらのアルコキシル化誘導体、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
抗菌剤は、アゾール等の抗真菌剤を含む。例として、ミコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、セルタコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、クリオキノール、ビフォコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、サペルコナゾール、クロトリマゾール、ウンデシレン酸、ハロプロジン、ブテナフィン、トルナフテート、ナイスタチン、シクロピロクスオラミン、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、エルビオール、グリセオフルビン、これらの薬学的に許容される塩及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
抗菌剤は、抗生物質又は消毒剤を含む。抗生物質又は消毒料の例として、ムピロシン、硫酸ネオマイシン、バシトラシン、ポリミキシンＢ、１−オフロキサシン、クロルテトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン−１０塩酸塩及びテトラサイクリン塩酸等のテトラサイクリン、リン酸クリンダマイシン、硫酸ゲンタマイシン、メトロニダゾール、ヘキシルレゾルシノール、塩化メチルベンゼトニウム、フェノール、第四級アンモニウム化合物、ティートリー油並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
乾癬治療剤の例として、コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、二酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、トリアムシノニド、デキサメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、酢酸トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン（aclometasone dipropionte）、フルランドレノリド、フロ酸モメタゾン、及び酢酸メチルプレドニゾロン）、メトトレキサート、シクロスポリン、カルシポトリエン、アントラリン（anthraline）、シェール油、エルビオール、ケトコナゾール、石炭タール、サリチル酸、亜鉛ピリチオン、硫化セレン、ヒドロコルチゾン、硫黄、２，２’−スルファンジイルビス（４，６−ジクロロフェノール）（ビチオノール）、６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン（チオキソロン）、２，７−ジメチルチアントレン（メスルフェン）、メントール、及び塩酸プラモキシン、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
抗ウイルス剤の例として、イミキモド、ポドフィロックス、ポドフィリン、インターフェロンアルファ、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、レチクロス（reticulos）及びシドホビルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
エルビオール等の抗セボレア剤又は皮脂阻害剤。
【００８４】
フケ防止剤の例として、亜鉛ピリチオン、エルビオール、石炭タール、サリチル酸又は硫化セレン、硫黄、ケトコナゾール、フルオシノロンアセトニド、カフェイン等のコルチコステロイド、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
毛孔性苔癬の治療用活性剤。毛孔性苔癬の治療用活性剤の例として、フルオラシル（fluoracil）、イミキモド、アミノレブリン酸及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
抗炎症剤の例として、ヒドロコルチゾン等のコルチコステロイド、ヒドロキシルトリアムシノロン、アルファメチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デソキシメタゾン、酢酸デソキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクラロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレナロンアセトニド、メドリゾン、アムシアフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン、クロルプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン、クロコルテロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、及びトリアムシノロン、並びにこれらの組み合わせ等の非ステロイド性及びステロイド性抗炎症剤が挙げられるが、これらに限定されない。非ステロイド性抗炎症剤の例として、ＣＯＸ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤、及びｐ３８キナーゼ阻害剤、シクロスポリン、及びサイトカイン合成阻害剤等の免疫抑制剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の天然抗炎症剤として、ナツシロギク（feverfew）、ボスウェリア（boswellia）、アロエベラ、カモミール、ラベンダー、大豆、又はカラス麦、ベータグルカン、及びトタロール（totarol）の抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。他の活性剤として、アルギン酸カルシウム、コラーゲン、ヒト組み換え血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、及び他の増殖因子等の創傷治癒増強剤、ケタンセリン、イロプロスト、プロスタグランジンＥ１及びヒアルロン酸（架橋ヒアルロン酸を含む）；マンノース−６−リン酸等の瘢痕減少剤；鎮痛剤；パパイン、及び酵素清拭剤等の清拭剤；リドカイン及びベンゾカイン等の麻酔剤が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、組成物は、１つ又は２つ以上のメントール、カンファー、抗ヒスタミン剤、又はテトラカイン、リドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、ブタカイン、シクロメチカイン、ヘキシルカイン、プロパラカイン、及びロピバカイン等の局所麻酔剤、カプサイシン、又はひき割りオート麦を含む。
【００８７】
血管拡張剤の例として、メチルニコチン酸、アルギニン、ヘキシルニコチン酸、パパベリン、トラゾリン、アセチルコリン、ナトリウムニトロプルシド、ニトログリセリン、アデンソシン（adensosine）又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００８８】
好適なＵＶ吸収剤の例として、ベンゾフェノン、ボルネロン、ブチルパバ、塩化アンモニウムトリメチルシンアミドプロピル、ジスルホン酸ジスチリルビフェニル二ナトリウム、パバ、メトキシケイ皮酸カリウム及びこれらの混合物が挙げられる。
【００８９】
抗癌剤の例として、ＡＧ−４９０；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミホスチン；Ａｎ−２３８；アナストロゾール；亜ヒ酸；アスパラギナーゼ；ＢＣＧ生（カルメット−ゲラン菌）；ベバジズマブ（bevazizumab）；ベキサロテン；ブレオマイシン；ブスルファン；カルステロン；カペシタビン；カペシタビン；カルボプラチン；カルムスチン；セレコキシブ；セツキシマブ；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；シクロホスファミド；シクロホスファミド；シタラビン；ダクチノマイシン；ダルベポエチンアルファ；ダサチニブ；ダウノルビシン；ダウノルビシン、ダウノマイシン；デニロイキンジフチトクス；デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；プロピオン酸ドロモスタノロン；エリオットＢ溶液；エンドスタチン；エピルビシン；エポエチンアルファ；エストラムスチン；リン酸エトポシド；エトポシド、ＶＰ−１６；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクスウリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；ＦＴＩ−２７７７；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；ゲムシタビン；ゲムツズマブオゾガマイシン；ＧＧＴＩ−２９８；酢酸ゴセレリン；ゴシポール；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブ；イダルビシン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；ＩＬ−２；ＩＬ−１２；イリノテカン；レトロゾール；ロイコボリン；レバミソール；ロムスチン；メクロレタミン；ナイトロジェンマスタード；酢酸メゲストロール；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ；メルカプトプリン、６−ＭＰ；メスナ；メトトレキサート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ノフェツモマブ（nofetumomab）；オプレルベキン；オキサリプラチン；パクリタキセル；パミドロネート；ペガデマーゼ；ペグアスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペントスタチン；ペントスタチン；ピポブロマン；プリカマイシン；ミスラマイシン；ポルフィマーナトリウム；ＰＰ２；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；ＲＣ３０９５；リツキシマブ；サルグラモスチム；ストレプトゾシン；タルク；タモキシフェン；テモゾロミド；テニポシド、ＶＭ−２６；テストラクトン；チオグアニン、６−ＴＧ；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン、ＡＴＲＡ；ＵＯ１２６；ウラシルマスタード；バルルビシン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ワートマニン；及びゾレドロネートが挙げられる。
【００９０】
特定の実施形態において、活性物質は、水溶性の活性物質である。好適な例として、例えば、硫酸ナトリウム等のスルホン酸塩分子、チアミン、リボフラビン（Ｂ２）、ニコチン酸、ナイアシン、ビオチン（Ｂ７）、葉酸（Ｂ９）、コバラミン、パンテノール、パントテン酸、コリン、アスコルビン酸等の水溶性ビタミン（又はこれらの誘導体）；ケラチン、コラーゲン、エラスチン、小麦胚芽タンパク質、小麦タンパク質、大豆タンパク質、プロテアーゼ、セラムタンパク質、毛髪タンパク質等の水溶性タンパク質；米国特許第６，４１９，９１３号に記載され、参照により本明細書に組み込まれるもの等のタンパク質加水分解に由来するアミノ酸等の水溶性ペプチド及びポリペプチド；ナツシロギク抽出物及び大豆抽出物等の水抽出プロセスから得られる植物抽出物；チオグリコール酸カルシウム、チオグリコール酸カリウム等の除毛剤及び外用鎮痛薬、並びにベンゾカイン等の局所麻酔剤を含むエタノール可溶性活性物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
特定の実施形態において、活性物質は油溶性である。好適な例として、ビタミンＥ、ビタミンＤ３、ビタミンＡ、レチノール、レチノイド等のビタミン若しくはこれらの誘導体又はメラトニンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
上記追加的活性物質の混合物もまた、使用することができる。
【００９３】
本発明のいくつかの実施形態は、色安定剤を更に含む。好適な色安定剤として、ブチル化ヒドロキシトルエン又はＣｉｂａ−Ｇｅｉｇｙｚ（Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ、Ｎ．Ｙ．、Ｕ．Ｓ．Ａ）から入手可能なＩＲＧＡＮＯＸ（登録商標）１０１０、ヒンダードフェノールが挙げられるが、これらに限定されない。ＩＲＧＡＮＯＸ（登録商標）１０１０は、テトラキス［メチレン（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロケイ皮酸）］メタンである。特定の実施形態において、色安定剤は、本発明の組成物の総重量に基づいて約０．０５重量％〜約１．０重量％の量で使用される。
【００９４】
非イオン性脂質
特定の実施形態において、本発明の組成物は、非イオン性脂質を更に含む。非イオン性脂質は、水中油型（ｏ／ｗ）、油中水型（ｗ／ｏ）シリコーン中の水中油型等の任意の型の乳濁液中にミクロ−小胞又はナノ−小胞を形成することができる。
【００９５】
特定の実施形態において、非イオン性脂質は、約３〜約５０個の炭素原子、及び任意に約１０〜約１８個の炭素原子を有する脂肪酸鎖を有するグリセリルモノエステル等の非イオン性脂質；約５個の炭素原子〜約２５個の炭素原子、及び任意に約１０個の炭素原子〜約１８個の炭素原子を有する脂肪酸鎖を有するグリセリルジエステル；アルコキシル化アルコール；アルコキシル化アルキルフェノール；アルコキシル化酸；アルコキシル化アミド；アルコキシル化糖誘導体；天然油又はワックスのアルコキシル化誘導体；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー；約１０個の炭素原子〜約１８個の炭素原子を有する脂肪酸鎖を有するポリオキシエチレンエーテル脂肪酸；ステロイド；脂肪酸が約１０個の炭素原子〜約２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖であり、アルコールが１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖であるアルコールの脂肪酸エステル；並びにこれらの混合物を含み、任意にアルコキシル化脂質は、エチレンオキシド若しくはプロピレンオキシドとアルコキシル化されるか、又は任意にエチレンオキシドとアルコキシル化される。
【００９６】
好適なグリセリルモノエステルの非限定的な例として、カプリン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、コク酸グリセリル、エルカ酸グリセリル、ヒドロキシステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、ラノリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、グリセリルリノレート、ミリスチン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、グリセリルＰＡＢＡ、パルミチン酸グリセリル、リシノール酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、グリセリルチグリコレート、及びこれらの混合物、任意にラウリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
好適なグリセリルジエステルの非限定的な例として、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、セスイオレイン酸グリセリル、ステアリン酸乳酸グリセリル、及びこれらの混合物、任意にジラウリン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
好適なポリオキシエチレン脂肪エーテルの非限定的な例として、ポリオキシエチレンセチル／ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンコレステロールエーテル、ラウリン酸又はジラウリン酸ポリオキシエチレン、ステアリン酸又はジステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンラウリル又はステアリルエーテル、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されず、ポリオキシエチレンヘッド基は、約２〜約１００基の範囲である。特定の実施形態において、ポリオキシエチレン脂肪エーテルとして、約３〜約１０個のオキシエチレン単位を有するポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００９９】
好適なステロイドの非限定的な例として、コレステロール、βシトステロール、ビサボロール、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
好適なアルコールの脂肪酸エステルの非限定的な例として、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪族ｎ−酪酸イソプロピル、ｎ−ヘキサン酸イソプロピル、ｎ−デカン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチイドデシル及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１０１】
特定の実施形態において、本発明の組成物の非イオン性脂質は、以下の式Ｉ：
Ｒ５−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−ＯＨ                式Ｉ
（式中、Ｒ５は、約６〜約２２個の炭素原子を有する分枝状又は非分枝状のアルキル基であり、ｙは、約４〜約１００、好ましくは約１０〜約１００である）に示される構造を有する。好ましいアルコキシル化アルコールは、Ｒ５がラウリル基であり、ｙが平均値２３を有する種であり、これはＣＴＦＡ名「ラウレス２３」で知られ、商品名「ＢＲＩＪ  ３５」で、ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）から入手可能である。
【０１０２】
他の実施形態において、アルコキシル化アルコールは、ラノリンアルコールのエトキシル化誘導体である。ラノリンアルコールは、ラノリンの加水分解から得られる有機アルコールの混合物である。ラノリンアルコールのエトキシル化誘導体の例はラネス−１０であり、これは、平均エトキシル化値が１０のラノリンアルコールのポリエチレングリコールエーテルである。
【０１０３】
一実施形態において、アルコキシル化アルコールは、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンアルキルエーテルであり、その構造を以下の式ＩＩ：
【化４】
2020180165.tif 000008
（式中、ｘ：ｑは約２：２〜約３８：３７である）に図式的に示す。このクラスの材料の例示的なメンバーは、ＣＴＦＡ名「ＰＰＧ−１２−ブテス−１６」で知られる材料であり、上記構造ＩＩと一致しており、式中、Ｒはブチル基であり、ｘは平均値１２を有し、ｙは平均値１６を有する。この材料は、商品名「ＵＣＯＮ  Ｆｌｕｉｄ  ５０−ＨＢ−６６０」でＡｍｅｒｃｈｏｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｅｄｉｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）から入手可能である。
【０１０４】
別の種類の非イオン性脂質として、アルコキシル化アルキルフェノールが挙げられ、これは、式ＩＩＩ：
【化５】
2020180165.tif 000009
（式中、Ｒ６は、約６〜約２２個の炭素原子を有する分枝状又は非分枝状のアルキル基であり、ｚは、約７〜約１２０、好ましくは約１０〜約１２０である）の構造に一致する。このクラスの材料の特に好ましいメンバーは、Ｒ６がノニル基であり、ｚが平均値約１４を有する種である。この材料は、ＣＴＦＡ名「ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−１４」で知られ、商品名「ＭＡＫＯＮ  １４」でＳｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ、Ｉｌｌ．）から入手可能である。
【０１０５】
別の種類の非イオン性脂質として、アルコキシル化酸が挙げられ、これは、大半は一般的に脂肪酸である酸と、ポリアルキレングリコールとのエステルである。このクラスの例示的な材料は、ＣＴＦＡ名「ＰＥＧ−８  ｌａｕｒａｔｅ」で、以下の式ＩＶ：
【化６】
2020180165.tif 000010
に示す構造を有する。
【０１０６】
別の種類の非イオン性脂質として、アルコキシル化アミドが挙げられ、これは、以下に示す構造Ｖ又はＶＩ：
【化７】
2020180165.tif 000011
（式中、ｎは約８〜約１００であり、ｍプラスｂの合計は約８〜約１００である）のうちの１つ又は両方に一致し得る。このクラスの例示的なメンバーは、ＣＴＦＡ名「ＰＥＧ−６  Ｃｏｃｏａｍｉｄｅ」で知られ、一般に構造Ｖに一致し、ここで、Ｒ’ＣＯはココナッツオイル由来の脂肪酸を表し、ｎは平均値約６を有する。
【０１０７】
別の種類の非イオン性脂質として、アルコキシル化糖誘導体が挙げられる。ＣＴＦＡ名「Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０」で知られる、このクラスの例示的なメンバーは、ソルビトールのラウリン酸エステルとソルビトール無水物との混合物であり、約２０モルのエチレンオキシドと縮合されたモノエステルから主になる。この材料は、商品名「ＴＷＥＥＮ  ２０」でＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ）から入手可能である。
【０１０８】
本発明の組成物に有用なアルコキシル化糖誘導体の別の例は、ＰＥＧ−２０セスキステアリン酸メチルグルコースであり、これは、メチルグルコースとステアリン酸とのセスキエステルのポリエチレングリコールエーテルであり、平均２０モルのエチレンオキシドを含み、商品名「Ｇｌｕｃａｍａｔｅ  ＳＳＥ−２０」で、Ａｍｅｒｃｈｏｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｅｄｉｓｏｎ，Ｎ．Ｊ）から入手可能である。
【０１０９】
別の種類の非イオン性脂質として、天然油及びワックスのアルコキシル化誘導体が挙げられる。このクラスの材料の例として、ＰＥＧ−４０ラノリン、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、及びＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油が挙げられる。
【０１１０】
別の種類の非イオン性脂質として、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーが挙げられる。これらの材料は、一般に、ＣＴＦＡ名「Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ」で知られ、構造ＶＩＩ：
【化８】
2020180165.tif 000012
（式中、ａ：ｄ：ｅは約２：１６：２〜約９８：６７：９８である）に一致する。本発明の組成物に有用なこのクラスの材料の例示的なメンバーは、「Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １０１」及び「Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８２」であり、ここでａ、ｄ、及びｅは、それぞれ平均値２、１６、及び２並びに８、３０及び８を有する。
【０１１１】
特定の実施形態において、非イオン性脂質として、ポリオキシエチレンＣ４〜Ｃ２６脂肪エーテル、グリセリルジエステル、及びこれらの混合物が挙げられる。任意に、非イオン性脂質として、ポリオキシエチレンステアリルエーテル（ステアレス−１０）、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、及びポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジラウリン酸グリセリル、ジミスト酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル等のポリオキシエチレンＣ１０〜Ｃ１８脂肪エーテル並びにこれらの混合物が挙げられ、任意に各エーテルは、約５〜約１０個のオキシエチレン単位を有する。任意に、非イオン性脂質はポリオキシエチレンステアリルエーテル（ステアレス−１０）である。
【０１１２】
特定の実施形態において、非イオン性脂質は、組成物の約０．１重量％〜約２０重量％、任意に、約０．２重量％〜約１５重量％、又は任意に、約０．５重量％〜約１０重量％の量で組成物中に存在する。
【０１１３】
存在する場合、ポリオキシエチレンＣ４〜Ｃ２６脂肪エーテルの濃度は、組成物の約０．１重量％〜約１５重量％、任意に、約０．２重量％〜約１０重量％、又は任意に、約０．３重量％〜約５重量％である。
【０１１４】
混和物
特定の実施形態において、本発明の組成物は、１）クレブス回路（Kreb cycle）の中間体、クレブス回路の中間体でない（non-Kreb cycle intermediate）αケト酸、これらの誘導体、及びこれらの混合物からなる群から選択される酸；並びに／又は２）酸化防止剤並びに３）飽和及び不飽和の脂肪酸の混合物、若しくはこのような飽和及び不飽和の脂肪酸の混合物の供給源を含む混和物を更に含む。
【０１１５】
特定の実施形態において、混和物は、混和物の０．１重量％（又は約０．１重量％）〜２０重量％（又は約２０重量％）、任意に０．１重量％（又は約０．１重量％）〜３０重量％（又は約３０重量％）、任意に０．５重量％（又は約０．５重量％）〜２０重量％（又は約２０重量％）、又は任意に０．５重量％（又は約０．５重量％）〜１０重量％（又は約１０重量％）の濃度で組成物中に存在する。
【０１１６】
混和物の酸成分
特定の実施形態において、本発明の混和物の酸成分は、クレブス回路の中間体、クレブス回路でない（non-Kreb cycle）αケト酸、これらの誘導体、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１１７】
本明細書で有用なクレブス回路（又はクエン酸回路）の中間体として、２−オキソグルタル酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、オキサロ酢酸塩、クエン酸塩、シスアコニット酸塩、イソクエン酸塩、オキサロコハク酸塩、α−ケトグルタル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、これらのエステル、これらのエーテル、又はこれらの塩、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
他の実施形態において、酸成分は、クレブス回路の中間体でないαケト酸（又は２−オキソ酸）である。αケト酸（又は２−オキソ酸）は、カルボン酸に隣接したケト基を有する。「クレブス回路の中間体でない」とは、本明細書で使用するとき、クレブス回路又はクエン酸回路で生成されない化学物質、化合物、又は中間体を意味する。特定の実施形態において、好適なクレブス回路でないαケト酸として、ピルビン酸（α−ケトプロピオン酸）、α−ケトイソ吉草酸、α−ケトイソカプロン酸、これらの塩、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、これらのαケト酸に加えて、非限定的用語「αケト酸」には、αケトグルタル酸が含まれるが、これに限定されないことを理解すべきである。
【０１１９】
特定の実施形態において、酸成分として有用なαケト酸はピルビン酸である。本発明における使用に適しているピルビン酸は、ピルビン酸、ピルビン酸の塩、ピルビン酸のプロドラッグ、及びこれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態では、ピルビン酸の塩は、アルカリ塩及びアルカリ土類塩であり得る。特定の実施形態では、ピルビン酸は、ピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン、ピルビン酸メチル、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１２０】
他の実施形態では、ピルビン酸は、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン等、及びこれらの混合物からなる塩の群から選択される。更に他の実施形態では、ピルビン酸はピルビン酸ナトリウムである。
【０１２１】
理論によって制限されないが、酸成分は、混和物のエネルギー源成分としての役割を果たすと考えられている。特定の実施形態では、酸は、混和物の０．０１重量％（又は約０．０１重量％）〜９９．９８重量％（又は約９９．９８重量％）、又は任意に１０重量％（又は約１０重量％）〜９０重量％（又は約９０重量％）、又は任意に２０重量％（又は約２０重量％）〜７０重量％（又は約７０重量％）、又は任意に２５重量％（又は約２５重量％）〜５０重量％（又は約５０重量％）、又は任意に３０重量％（又は約３０重量％）〜４０重量％（又は約４０重量％）、又は任意に約３３重量％の量で組成物中に存在する。
【０１２２】
混和物の酸化防止剤成分
酸化防止剤もまた、前述のように、本発明の混和物の構成成分として存在する。一般に、酸化防止剤は、酸化を防止する、又は酸素若しくは過酸化物によって促進される反応を抑制する物質である。理論によって制限されないが、酸化防止剤、又は任意に脂溶性酸化防止剤は、細胞膜に吸収されて酸素ラジカルを中和し、それによって酸化的損傷から毛嚢を保護することができると考えられている。特定の実施形態において、酸化防止成分は、リコピン、ルテイン、レチナール及び３，４−ジデヒドロレチナール等のビタミンＡの全ての形態、α−カロチン、β−カロチン（β，β−カロチン）、γ−カロチン、δ−カロチン等のカロチンの全ての形態、ビタミンＣ（Ｄ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸）の全ての形態、ビタミンＥ（α−トコフェロール、３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール）、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等のトコフェロールの全ての形態、トコキノン、トコトリエノール、及び酢酸ビタミンＥ及びコハク酸ビタミンＥ等の容易に加水分解されてビタミンＥになるビタミンＥエステル、並びにリン酸ビタミンＥ等のビタミンＥ塩、ビタミンＡ、カロチン、ビタミンＣ及びビタミンＥのプロドラッグ、ビタミンＡ、カロチン、ビタミンＣ及びビタミンＥの塩等、フラボノイド、並びにこれらの混合物からなる群から選択され得る。本発明において有用なフラボノイドは、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｂｉｓｓｅｔｔに付与された米国特許第６，０５１，６０２号に見出すことができる。他の実施形態において、酸化防止剤は、ビタミンＡ、β−カロチン、トコフェロール、及びこれらの混合物からなる脂溶性酸化防止剤の群から選択される。更に他の実施形態において、酸化防止剤は、トコフェロールビタミンＥ又は酢酸ビタミンＥである。更に他の実施形態において、酸化防止剤は、レスベラトロル又はエピガロカテキン没食子酸塩などのポリフェノールである。
【０１２３】
特定の実施形態において、酸化防止剤成分は、混和物の０．０１重量％（又は約０．０１重量％）〜９９．９８重量％（又は約９９．９８重量％）、又は任意に１０重量％（又は約１０重量％）〜９０重量％（又は約９０重量％）、又は任意に２０重量％（又は約２０重量％）〜７０重量％（又は約７０重量％）、又は任意に２５重量％（又は約２５重量％）〜５０重量％（又は約５０重量％）、又は任意に３０重量％（又は約３０重量％）〜４０重量％（又は約４０重量％）、又は任意に約３３％の量で組成物中に存在する。
【０１２４】
混和物の脂肪酸混合物成分又は脂肪酸混合物の供給源成分
本発明の混和物はまた、容易に入手可能な栄養源を毛嚢に提供するのに有用である、遊離又は結合している、飽和及び不飽和脂肪酸の混合物、又はこのような飽和及び不飽和脂肪酸の供給源もこれらの成分として含有する。
【０１２５】
飽和及び不飽和脂肪酸の好適な混合物は、動物性及び植物性脂肪及びワックス、哺乳類又は魚の卵物質、本発明の組成物に有用である飽和及び不飽和脂肪酸のプロドラッグ、並びにこれらの混合物から誘導され得る。脂肪酸混合物中の脂肪酸は、モノ−、ジ−、若しくはトリグリセリド、又は遊離脂肪酸、あるいはこれらの混合物の形態であり得る。
【０１２６】
一実施形態において、飽和及び不飽和脂肪酸の脂肪酸混合物は、ヒトの脂肪の組成と同様の組成を有し、以下の脂肪酸を含む：酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、ジホモリノール酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸及びガドレイン酸。典型的には、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、及びガドレイン酸は、それぞれ、およそ以下の重量百分率で混合物中に存在する：約０．２％〜０．４％の酪酸、約０．１％のカプロン酸、約０．３％〜０．８％のカプリル酸、約２．２％〜３．５％のカプリン酸、約０．９％〜５．５％のラウリン酸、約２．８％〜８．５％のミリスチン酸、約０．１％〜０．６％のミリストレイン酸、約２３．２％〜２４．６％のパルミチン酸、約１．８％〜３．０％のパルミトレイン酸、約６．９％〜９．９％のステアリン酸、約３６．０％〜３６．５％のオレイン酸、約２０％〜２０．６％のリノール酸、約７．５〜７．８％のリノレン酸、約１．１％〜４．９％のアラキジン酸、約２％〜３％のジホモリノレイン酸、約７％〜９％のアラキドン酸、約３％〜４％のベヘン酸、約１１％〜１３％のリグノセリン酸、及び約３．３％〜６．４％のガドレイン酸。
【０１２７】
別の実施形態において、飽和及び不飽和脂肪酸の脂肪酸混合物は、ニワトリの脂肪と同様の組成を有し、以下の脂肪酸を含む：ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、マルガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、及びガドレイン酸。任意に、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、マルガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、及びガドレイン酸は、それぞれ、およそ以下の重量百分率で混合物中に存在する：約０．１％のラウリン酸、約０．８％のミリスチン酸、約０．２％のミリストレイン酸、約０．１％のペンタデカン酸、約２５．３％のパルミチン酸、約７．２％のパルミトレイン酸、約０．１％のマルガリン酸、約０．１％のヘプタデセン酸、約６．５％のステアリン酸、約３７．７％のオレイン酸、約２０．６％のリノール酸、約０．８％のリノレン酸、約０．２％のアラキジン酸、及び約０．３％のガドレイン酸。
【０１２８】
他の特定の実施形態において、飽和及び不飽和脂肪酸の脂肪酸混合物は、レシチンと同様の組成を有する。レシチン（ホスファチジルコリン）は、全ての生きている生物（植物及び動物）において見出されるホスファチドであり、神経組織及び脳内物質の重要な成分である。レシチンは、リン酸のコリンエステルに結合した、ステアリン酸、パルミチン酸、及びオレイン酸のジグリセリドの混合物である。商業製品は、主として、大豆油の製造において副産物として得られる大豆レシチンである。大豆レシチンは、重量百分率でパルミチン酸１１．７％、ステアリン酸４．０％、パルミトレイン酸８．６％、オレイン酸９．８％、リノール酸５５．０％、リノレン酸４．０％、Ｃ２０〜Ｃ２２酸（アラキドン酸を含む）５．５％を含有する。レシチンは、式Ｃ８Ｈ１７Ｏ５ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ、独立して、ステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸からなる群から選択される）により表され得る。
【０１２９】
他の特定の実施形態において、飽和及び不飽和脂肪酸の脂肪酸混合物は、卵黄と同様の組成を有する。卵黄中の最も一般的な脂肪酸混合物の組成物（重量百分率で）は、次の重量百分率に分けることができる：
Ａ．オレイン酸（約４７％）、リノール酸（約１６％）、パルミトレイン酸（約５％）、及びリノレン酸（約２％）等の不飽和脂肪酸；並びに
Ｂ．パルミチン酸（約２３％）、ステアリン酸（約４％）、及びミリスチン酸（約１％）等の飽和脂肪酸。
【０１３０】
卵黄はまた、レシチンの供給源でもある。
【０１３１】
上記脂肪酸混合物（又は脂肪酸混合物の供給源）及び様々な脂肪酸混合物（又はその供給源）中に存在する脂肪酸の割合は、一例として示されている。脂肪酸混合物（又は混合物の供給源）中に存在する脂肪酸の正確な種類及び脂肪酸混合物（又は混合物の供給源）中で用いられる脂肪酸の正確な量は、最終製品で望まれる結果が得られるように変えることができ、このような変更は、過度の実験を必要とすることなく当業者の能力の範囲内である。
【０１３２】
本発明の特定の実施形態において、脂肪酸混合物又は脂肪酸混合物の供給源は、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、ガドレイン酸、ペンタデカン酸、マルガリン酸、マルガロレイン酸、ベヘン酸、ジホモリノレイン酸、アラキドン酸、及びリグノセリン酸からなる群から選択されるがこれらに限定されない、少なくとも７種、任意に少なくとも１４種、及び任意に少なくとも２２種の不飽和又は飽和脂肪酸を含む。他の有用な脂肪酸は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第４，８７４，７９４号（Ａｄａｃｈｉら）に見出すことができる。
【０１３３】
特定の実施形態において、混合物中の脂肪酸混合物は、油混合物から得られるか又は供給される。例えば、綿実油は、多価不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸とを２：１の比で有する。その脂肪酸プロフィールは、一般に、１８％の単不飽和（オレイン酸の）脂肪酸と、５２％の多価不飽和（リノール酸の）脂肪酸と、２６％の飽和（主としてパルミチン酸及びステアリン酸の）脂肪酸とを含む、７０％の不飽和脂肪酸からなる。より詳細には、綿実油は、それぞれ、およそ以下の重量百分率で混合物中に存在する脂肪酸を有する：約０．５〜２．０％のミリスチン酸、約１７．０〜２９．０％のパルミチン酸、約１．５％未満のパルミトレイン酸、約１．０〜４．０％のステアリン酸、約１３．０〜４４．０％のオレイン酸、約４０．０〜６３．０％のリノール酸、及び約０．１〜２．１％のリノレン酸。
【０１３４】
カカオ脂は、それぞれ、およそ以下の重量百分率で混合物中に存在する脂肪酸を有する：少なくとも約０．１％のミリスチン酸、約０．５〜２６．３％のパルミチン酸、少なくとも約０．４％のパルミトレイン酸、約０．５〜３３．８％のステアリン酸、約０．５〜３４．４％のオレイン酸、及び約０．５〜３．１％のリノール酸。
【０１３５】
オリーブ油は、それぞれ、一研究において、およそ以下の重量百分率で混合物中に存在する脂肪酸を有することが決定された：約０．５〜９．０％のパルミチン酸、少なくとも約０．４％のパルミトレイン酸、約０．５〜２．７％のステアリン酸、約０．５〜８０．３％のオレイン酸、約０．５〜６．３％のリノール酸及び約０．５〜０．７％のリノレン酸。
【０１３６】
脂肪酸混合物の供給源としての使用に好適な油として、バオバブ（Adansonla digitata）油、アプリコット（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ）核油、アルガニアスピノサ油、アルゲモンメキシカーナ油、アボカド（Ｐｅｒｓｅａ  ｇｒａｔｉｓｓｉｍａ）油、ババス（Ｏｒｂｉｇｎｙａ  ｏｌｅｌｆｅｒａ）油、バームミント（Ｍｅｌｉｓｓａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）種子油、ビターアーモンド（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｍｙｇｄａｌｕｓ  ａｍａｒａ）油、ビターチェリー（Ｐｒｕｎｕｓ  ｃｅｒａｓｕｓ）油、ブラックカラント（Ｒｉｂｅｓ  ｎｉｇｒｕｍ）油、ルリヂサ（Ｂｏｒａｇｏ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）種子油、ブラジル（Ｂｅｒｔｈｏｌｌｅｔｉａ  ｅｘｃｅｌｓａ）ナッツ油、ゴボウ（Ａｒｃｔｉｕｍ  ｌａｐｐａ）種子油、バター、カロフィラムタカマハカ油、カメリアキッシ油、カメリアオレイフェラ種子油、キャノーラ油、ヒメウイキョウ（Ｃａｒｕｍ  ｃａｒｖｉ）種子油、ニンジン（Ｄａｕｃｕｓ  ｃａｒｏｔａ  ｓａｔｉｖａ）油、カシュー（Ａｎａｃａｒｄｉｕｍ  ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｅ）ナッツ油、ヒマシ油ベンゾエート、ヒマシ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）油、セファリンズ、ダイフウシノキ（Ｔａｒａｋｔｏｇｅｎｏｓ  ｋｕｒｚｉｉ）油、チーア（Ｓａｌｖｉａ  ｈｉｓｐａｎｉｃａ）油、ココア（Ｔｈｅｏｂｒａｍａ  ｃｏｃａｏ）バター、ココナッツ（Ｃｏｃｏｓ  ｎｕｃｉｆｅｒａ）油、タラ肝油、コーヒー（Ｃｏｆｆｅａ  ａｒａｂｉｃａ）油、コーン（Ｚｅａ  ｍａｙｓ）胚芽油、コーン（Ｚｅａ  ｍａｙｓ）油、綿実（Ｇｏｓｓｙｐｉｕｍ）油、キュウリ（Ｃｕｃｕｍｉｓ  ｓａｔｉｖｕｓ）油、ドッグローズ（Ｒｏｓａ  ｃａｎｉｎａ）ヒップ油、卵油、エミュー油、エポキシ化大豆油、月見草（Ｏｅｎｏｔｈｅｒａ  ｂｉｅｎｎｉｓ）油、魚肝油、ゲブイナアベラナ油、ゴートバター、ブドウ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）種子油、へーゼル（Ｃｒｏｙｌｕｓ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）ナッツ油、へーゼル（Ｃｏｒｙｌｕｓ  ａｖｅｉｌａｎａ）ナッツ油、ヒト胎盤脂質、ハイブリッドベニバナ（Ｃａｒｔｈａｍｕｓ  ｔｉｎｃｔｏｒｉｕｓ）油、ハイブリッドひまわり（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  ａｎｎｕｕｓ）種子油、ホソバタイセイ油、ジュズダマ（Ｃｏｉｘ  ｌａｃｒｙｍａ−ｊｏｂｉ）油、ホホバ油、キーウィ（Ａｃｔｉｎｉｄｉａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）種子油、ククイ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｍｏｌｕｃｃａｎａ）ナッツ油、ラード、亜麻仁（Ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｕｍｕｍ）油、ルーピン（Ｌｕｐｉｎｕｓ  ａｌｂｕｓ）油、マカダミアナッツ油、マカデミアターニフォリア種子油、マカデミアインテグリフォリア種子油、マレイン化大豆油、マンゴー（Ｍａｎｇｉｆｅｒａ  Ｉｎｄｉｃａ）種子油、マーモット油、メドウフォーム（Ｌｉｍｎａｎｔｈｅｓ  ｆｒａｇｒａａｌｂａ）種子油、メンハーデン油、乳脂質、ミンク油、ワサビノキ（moringa pterygosperma）油、モルティエラ油、ジャコウバラ（Ｒｏｓａ  ｍｏｓｃｈａｔａ）種子油、牛脚油、インドセンダン（Ｍｅｌｉａ  ａｚａｄｉｒａｃｈｔａ）種子油、オート麦（Ａｖｅｎａ  ｓａｔｉｖａ）核油、オリーブ（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）殻油、オリーブ（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）油、大網���質、オレンジラフィー油、ダチョウ油、酸化トウモロコシ油、パーム（Ｅｌａｅｉｓ  ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ）核油、パーム（Ｅｌａｅｉｓ  ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ）油、トウケイソウ（Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａ  ｅｄｕｌｉｓ）油、杏（Ｐｒｕｎｕｓ  ｐｅｒｓｉｃａ）核油、ラッカセイ（Ａｒａｃｈｉｓ  ｈｙｐｏｇａｅａ）油、ペカン（Ｃａｉｙａ  ｉｌｌｉｎｏｅｎｓｉｓ）油、タカワラビ（Ｃｉｂｏｔｉｕｍ  ｂａｒｏｍｅｔｚ）油、ピスタチオ（Ｐｉｓｔａｃｉａ  ｖｅｒａ）ナッツ油、胎盤脂質、ケシ（Ｐａｐａｖｅｒ  ｏｒｉｅｎｔａｌｅ）油、カボチャ（Ｃｕｃｕｒｂｉｔａ  ｐｅｐｏ）種子油、キノア（Ｃｈｅｎｏｐｏｄｉｕｍ  ｑｕｉｎｏａ）油、菜種（Ｂｒａｓｓｉｃａ  ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ）油、米（Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ）ぬか油、米（Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ）胚芽油、ベニバナ（Ｃａｒｔｈａｍｕｓ  ｔｉｎｃｔｏｒｉｕｓ）油、サーモン油、ビャクダン（Ｓａｎｔａｌｕｍ  ａｌｂｕｍ）種子油、沙棘（Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ  ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ）油、ゴマ（Ｓｅｓａｍｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ）油、サメ肝油、シアバター（Ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ  ｐａｒｋｉｉ）、カイコ脂質、皮膚脂質、大豆（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ）油、大豆脂質、スフィンゴ脂質、ヒマワリ（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  ａｎｎｕｕｓ）種子油、甘扁桃（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｍｙｇｄａｌｕｓ  ｄｕｌｃｉｓ）油、セイヨウミザクラ（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｖｉｕｍ）ピット油、ターリ油、獣脂、ティートリー（Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ）油、テルファリアペダータ油、トマト（Ｓｏｌａｎｕｍ  ｌｙｃｏｐｅｒｓｉｃｕｍ）油、トリコデスマゼイラニカム油、マグロ油、植物油、クルミ（Ｊｕｇｌａｎｓ  ｒｅｇｉａ）油、小麦ふすま脂質、及び小麦（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ）麦芽油、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
特定の実施形態において、油は、混和物の０．０１重量％（又は約０．０１重量％）〜９９．９８重量％（又は約９９．９８重量％）、任意に１０重量％（又は約１０重量％）〜９０重量％（又は約９０重量％）、任意に２０重量％（又は約２０重量％）〜７０重量％（又は約７０重量％）、任意に２５重量％（又は約２５重量％）〜５０重量％（又は約５０重量％）、任意に３０重量％（又は約３０重量％）〜４０重量％（又は約４０重量％）、又は任意に約３３重量％の総量で、本発明の組成物中に存在する。
【０１３８】
特定の実施形態において、脂肪酸混合物の供給源として使用される油混合物は、以下の脂肪酸組成物を提供するように選択される油から形成される：０．３％（又は約０．３％）のミリスチン酸、１９％（又は約１９％）のパルミチン酸、０．５％（又は約０．５％）のパルミトレイン酸、１３％（又は約１３％）のステアリン酸、４４．４％（又は約４４．４％）のオレイン酸、２１．３％（又は約２１．３％）のリノール酸、及び０．５％（又は約０．５％）のリノレン酸。特定の実施形態において、脂肪酸混合物の供給源として使用される油混合物は、カカオバター、オリーブ油、綿実油、及びこれらの混合物からなる群から選択される油から形成される。
【０１３９】
特定の実施形態において、脂肪酸混合物又は脂肪酸混合物の供給源は、混和物の０．０１重量％（又は約０．０１重量％）〜９９．９８重量％（又は約９９．９８重量％）、又は任意に１０重量％（又は約１０重量％）〜９０重量％（又は約９０重量％）、又は任意に２０重量％（又は約２０重量％）〜７０重量％（又は約７０重量％）、又は任意に２５重量％（又は約２５重量％）〜５０重量％（又は約５０重量％）、又は任意に３０重量％（又は約３０重量％）〜４０重量％（又は約４０重量％）、又は任意に約３３重量％の量で本発明の組成物中に存在する。
【０１４０】
特定の実施形態において、酸成分と脂肪酸混合物成分との重量比は、０．０１：１（又は約０．０１：１）〜１：０．０１（又は約１：０．０１）、任意に１：１（又は約１：１）〜１：０．１（又は約１：０．１）、任意に１：１（又は約１：１）〜１：０．５（又は約１：０．５）、又は任意に１：１（又は約１：１）である。
【０１４１】
特定の実施形態では、脂肪酸混合物成分と酸化防止剤成分との重量比は、０．０１：１（又は約０．０１：１）〜１：０．０１（又は約１：０．０１）、任意に１：１（又は約１：１）〜１：０．１（又は約１：０．１）、任意に１：１（又は約１：１）〜１：０．５（又は約１：０．５）である。
【０１４２】
特定の実施形態では、ピルビン酸成分又は脂肪酸混合物成分と酸化防止剤成分との重量比は、１：１（又は約１：１）〜１：０．０１（又は約１：０．０１）である。
【０１４３】
粘度調整剤
特定の実施形態において、本発明の組成物は、粘度調整剤を更に含む。有用な粘度調整剤は、本発明の組成物にずり減粘特性も付与する。好適な増粘剤として、
（ａ）ポリクアテルニウム−３７、ポリクアテルニウム−７、ポリクアテルニウム−１０、ポリクアテルニウム−１１、ポリクアテルニウム−８６、及びこれらの混合物からなる群から選択されるポリマー第４級アンモニウム塩；
（ｂ）多糖類又は多糖類誘導体、詳細には：ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セチルヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロースポリマー及びアルキルヒドロキシアルキルセルロースポリマー等のセルロース並びにこれらの誘導体；カルボキシメチルセルロース等のメチルセルロース及びその誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシブチルメチルセルロース等のヒドロキシメチルセルロース誘導体；第４級セルロース及びヒドロキシエチルセルロース；天然又は合成のガム及びこれらの誘導体、詳細にはキサンタンガム、グアルガム、及びグアルヒドロオキシプロピルトリモニウムクロリド；デンプン及びデンプン誘導体；
（ｃ）カルボキシメチルモノマーのホモポリマー及びコポリマー、詳細にはポリアクリル酸、アクリル酸／アクリル酸エチルのコポリマー、アクリル酸／ポリアリルスクロースのコポリマー等の（メタ）アクリル酸のホモポリマー及びコポリマー並びにこれらの混合物；並びに
（ｄ）以下の式：
【化９】
2020180165.tif 000013
（式中、「ｘ」は、ＰＥＯ単位の平均数を表し、約８０〜約１４０、任意に約９０〜約１２０、又は任意に約９５〜約１１０の整数であり；「ｙ」は、ＰＰＯ単位の平均数を表し、約４０〜約８０、任意に約５０〜約７０の整数であり、「ｘ」の「ｙ」に対する比は、４：１（又は約４：１）、任意に３：１（又は約３：１）、任意に２．８：１（又は約２．８：１）、任意に２：１（又は約２：１）、又は任意に１：１（又は約１：１）以下であるが、「ｘ」の「ｙ」に対する比は、少なくとも２：１（又は約２：１）、又は任意に３：１（又は約３：１）である）を有するポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない。このようなポロキサマーの好適な例を以下に記載する：
【０１４４】
【表２】
2020180165.tif 000014
【０１４５】
特定の実施形態において、粘度調整剤はポリクアテルニウム−３７である。このような粘度調整剤は、例えば、商品名Ｕｌｔｒａｇｅｌ  ３００でＣｏｇｎｉｓから、及び商品名ＳａｌｃａｒｅでＣｉｂａから市販されている。
【０１４６】
特定の実施形態において、粘度調整剤は、カルボキシメチルセルロースである。このような粘度調整剤は、例えば、商品名ＦｉｎｎＦｉｘでＣＰ  Ｋｅｌｃｏから、又は商品名Ｗａｌｏｃｅｌ（商標）でＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから市販されている。
【０１４７】
特定の実施形態において、粘度調整剤はポロキサマーである。このような粘度調整剤は、例えば、商品名ＰｌｕｒｏｎｉｃでＢＡＳＦから市販されている。
【０１４８】
特定の実施形態において、粘度調整剤は、ポリクアテルニウム３７、カルボキシメチルセルロース、ポロキサマー４０７又はこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１４９】
特定の実施形態において、粘度調整剤は、ポリクアテルニウム３７、カルボキシメチルセルロース、及びポロキサマー４０７のうちの２つ以上の混合物である。
【０１５０】
粘度調整剤は、本発明の組成物を頭皮及び／又は毛髪に適用するときに、その組成物が液体状のように頭皮又は毛髪の繊維から容易に垂れ落ちることがないような、また処置又は適用期間中に繊維をまとめることができるような粘度を、本発明の組成物に提供するのに十分な量で利用される。
【０１５１】
同時に、本発明の組成物の粘度は、同様のやり方で毛髪繊維に広げるか又は適用するのが容易であり、並びに毛髪を容易にくしで梳くのを可能にするようになっている。
【０１５２】
粘度調整剤は、組成物全体の約０．１重量％〜約１０．０重量％、任意に約０．５重量％〜約５．０重量％、又は任意に約１．０重量％〜５．０重量％の範囲の濃度で使用され得る。
【０１５３】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、ブルックフィールドＲＶ粘度計を使用し、適切なスピンドル及び速度の選択に関して付随の操作マニュアル指示（マニュアル番号Ｍ／８５−１５０−Ｐ７００）に従って、２５℃±１℃で測定して、約５０ｃｐｓ（又はセンチポアズ）〜約３００００ｃｐｓ、任意に約１００ｃｐｓ〜約３００００ｃｐｓ、任意に約５００ｃｐｓ〜約３００００ｃｐｓ、任意に約１０００ｃｐｓ〜約３００００ｃｐｓ、任意に約２０００ｃｐｓ〜約３００００ｃｐｓ、又は任意に約２０００ｃｐｓ〜約１５０００ｃｐｓの粘度を有する。２０００ｃｐｓ〜３０，０００ｃｐｓの範囲の粘度を有する組成物の粘度を決定するために（ブルックフィールドＲＶを使用）、スピンドル５を速度１０ＲＰＭで使用する（温度平衡２５℃±１℃後１分で）。３０ｃｐｓ〜２０００ｃｐｓ未満の範囲の粘度を有する組成物の粘度を決定するために（ブルックフィールドＲＶを使用）、スピンドル４を速度１５０ＲＰＭで使用する（温度平衡２５℃±１℃後１分で）。
【０１５４】
特定の実施形態において、粘度調整剤は、本発明の組成物にずり減粘特性も付与する。ずり減粘とは、レオロジーにおいて使用される用語であり、剪断歪を施された場合に粘度が減少した非ニュートン性流体を表す。本明細書で使用するとき、本発明の組成物の「ずり減粘粘度」とは、ずり応力の適用時に（例えば、組成物の製造又は流通／適用中の、ポンプによる吸い上げ又は注入、分注から）、組成物の粘度が変化し、粘性が弱まり水のように流動するような組成物の擬塑性状の特性を表す。本明細書で使用するとき、「降伏応力値」とは、組成物の流動が開始する前に必要なずり応力の最小量（組成物のポンプによる吸い上げ又は注入若しくは他の流通／適用による適用の結果として等）、又はあるいは、組成物の粘性弾性率Ｇ’’が貯蔵弾性率Ｇ’より大きくなる点を表す。特定の実施形態において、本発明の組成物は、この組成物が哺乳動物の皮膚、例えば頭皮に適用されたとき、適用動作（例えば、指又はローラ−若しくはスポイト等のアプリケータ、又はブラシのいずれか）により生み出されたずりにより、組成物が処置表面にわたり均等に薄く広がることが可能となるようなずり減粘粘度及び降伏応力値を有する。いったん適用されると、組成物は頭皮又は顔上での垂れ及び流れを回避する、より高い粘度を取り戻す。
【０１５５】
本発明の組成物のずり減粘特性は、組成物のずり減粘指数（以下に記載）という用語でも記載され得る。
【０１５６】
ずり減粘測定手順
レオロジー測定を実施した（ＴＡインスツルメンツＡＲＥＳ  Ｇ２レオメータ）。１ｒａｄ／秒で歪掃引を実施することにより降伏応力値を測定し、振動性応力の増加時に、粘性弾性率Ｇ’’が貯蔵弾性率Ｇ’より大きくなる点として降伏応力値を捉えた。線形粘弾性域内における応力で、１００〜０．１ｒａｄ／秒で周波数掃引を実施した。剪断速度を０．１〜１０００秒−１でステップさせ、各点においてトルクが一定値に到達することを可能にすることにより、流動曲線ステップを実施した。
【０１５７】
ずり減粘指数＝第１粘度／第２粘度
式中、第１粘度は１秒−１の第１剪断速度から得られた測定値であり、第２粘度は４５０秒−１の第２剪断速度から得られた測定値である。
【０１５８】
実施例１の組成物に関する上述のレオロジー特性を、以下のように決定した：
【０１５９】
【表３】
2020180165.tif 000015
【０１６０】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、１秒−１の剪断速度で、約０．１Ｐａ．ｓ〜約１５Ｐａ．ｓ、又は任意に約１Ｐａ．ｓ〜約１０Ｐａ．ｓの粘度を有する。
【０１６１】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、４５０秒−１の剪断速度で、約０．０１Ｐａ．ｓ〜約１Ｐａ．ｓ、又は任意に約０．１Ｐａ．ｓ〜約０．５Ｐａ．ｓの粘度を有する。
【０１６２】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、約０．０１Ｐａ．ｓ〜約５Ｐａ．ｓ、任意に約０．１Ｐａ．ｓ〜約２．０Ｐａ．ｓ、又は任意に約０．１Ｐａ．ｓ〜約０．９５Ｐａ．ｓの降伏応力値を有する。
【０１６３】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、１０以上、任意に２０以上、任意に約１０〜約５００、任意に約２０〜約１００、又は任意に約２０〜約５０のずり減粘指数を有する。
【０１６４】
他の材料
種々の他の材料もまた、本発明に有用な組成物中に存在してもよい。これらには、保湿剤、タンパク質及びポリペプチド、保存料、アルカリ性剤、並びにこれらの混合物が挙げられる。本発明の組成物はまた、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、クエン酸、フィチン酸）及び保存料（例えば、パラベン）を含んでもよい。これに加えて、本明細書で有用な局所適用組成物は、従来の化粧用アジュバント、例えば、染料、日焼け止め剤（例えば、二酸化チタン）、顔料、及び香料などを含有し得る。これら及び他の材料のより詳細な考察は、先に組み込まれた米国特許出願公開第２００８／０１４５３３１号（Ｂｒｕｎｉｎｇら）、並びに参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，６５８，９５６号（Ｍａｒｔｉｎら）に見出すことができる。
【０１６５】
上記保存料の混合物もまた、使用することもできる。
【０１６６】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、４．０（又は約４．０）〜７．０（又は約７．０）、任意に４．０（又は約４．０）〜６．０（又は約６．０）、任意に４．５（又は約４．５）〜５．５（又は約５．５）の見かけのＰＨを有する。特定のすすぎ落とし又は洗い落としの実施形態において、本発明の組成物は、３．０（又は約３．０）〜８．０（又は約８．０）、任意に４．０（又は約４．０）〜６．０（又は約６．０）の見かけのＰＨを有する。
【０１６７】
使用方法
本発明の組成物の局所適用によって哺乳類の育毛の成長期の開始を速める及び／又は皮膚上に硬毛が現れる速度を高めるための、本発明の組成物の使用は、以下に記載されるマウスの研究により判定された。
【０１６８】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、哺乳類又はヒトの身体の所望の領域に、少なくとも１１週間、任意に少なくとも９週間、又は任意に少なくとも７週間の間少なくとも１日１回、局所的に適用される必要がある。本発明の育毛メリットは、本発明の組成物の長期投与によって無期限に維持され得る。
【実施例】
【０１６９】
以下の実施例で示される本発明の組成物は、本発明の組成物の特定の実施形態を示すものであって、本発明を限定するものではない。その他の変更は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当業者によって実行される。
【０１７０】
（実施例１）
治療製剤＃１（表１）を、従来の混合技術を使用して以下に記載するように調製する。
【０１７１】
【表４】
2020180165.tif 000016
１．Ｓｙｍｒｉｓｅ（Ｔｅｔｅｒｂｏｒｏ、ＮＪ）から供給されるＨｙｄｒｏｌｉｔｅ５
２．ＢＡＳＦ（Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ、ＮＪ）から供給されるＣｏｓｍｅｄｉａ  Ｕｌｔｒａ  ３００
３．Ｃｒｏｄａ（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）から供給される
４．Ａｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ．（Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）から供給される
５．ブルックフィールドＲＶを使用して測定（スピンドル５、温度平衡２５℃±１℃後１分で速度１０ＲＰＭ）
【０１７２】
治療製剤＃１を以下の手順に従って調製する：
（１）オーバーヘッドミキサーを装備した好適な大きさの第１ビーカーにエタノールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸（該当する場合）及び乳酸をビーカーに添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス−１０、ステアレス−２、乳酸セチル及び酢酸トコフェラールを予混合して、油相を形成する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、溶解するか又は融解し、油相が均一になるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１ビーカー内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（８）ピルビン酸ナトリウムを、第１ビーカーに添加し、約３分間混合する。
（９）ポリクアテルニウム３７を、第１ビーカーに添加し、第１ビーカー内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
【０１７３】
（実施例２）
インビトロでの死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物の皮膚浸透性。
【０１７４】
皮膚透過性研究により、市販のＷａｌｇｒｅｅｎの５％ミノキシジル局所適用溶液を比較治療製剤＃２として使用した場合と対比して、実施例１の本発明の治療製剤＃１実施例１の本発明の治療製剤＃１に関して、異なる皮膚層へのミノキシジルの透過性を評価した。Ｗａｌｇｒｅｅｎの５％ミノキシジル局所適用溶液のＰＨは、測定して８．１であった。
【０１７５】
周知のフランツ拡散セル法（参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００２０００６４１８  Ａ１号において教示されているとおり）を使用した。フランツセルは、直径０．５ｃｍ２及び液体受容器体積５ｍＬを有した。供与体用区画に磁気撹拌子を加えた。液体受容器を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液で満たした。供与体用区画内の気泡を除去した。システムは、実験中の液体受容器の均一性を確実とするよう、３７℃超で、磁気撹拌器で恒温にした。商業的な組織バンク（Ｏｈｉｏ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  Ｓｋｉｎ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）約０．４ｍｍに皮膚採取）からの死体の皮膚試料をガラス製拡散セルに適合するよう裁断し、フランツセルに皮膚をマウントした。２０マイクロリットルの試験試料を皮膚表面に適用した。試料を、０、１、３及び６時間という計画した時間点において、受容器区画から採集した。
【０１７６】
研究の最後に、皮膚表面を液体受容器（ＰＢＳ）の綿製スワブを用いて洗浄した。洗浄後、表皮及び真皮の皮膚全体又は分離した皮膚層のいずれかに関して、皮膚抽出を実施した。Ｗａｔｅｒｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて、以下に列挙した手順により、受容器区画から及び皮膚抽出から採集した試料をミノキシジルレベルについて分析した。結果を表２に示す。異なる皮膚層における最終的な平均ミノキシジルレベルを、異なる三連についてマイクログラム（μｇ）で報告した。ミノキシジルの質量バランス研究も行い、ミノキシジルの回収率は、対照及び本発明の製剤の両方について、９５％よりも良好であった。
【０１７７】
ミノキシジル定量に関するＨＰＬＣ手順
ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＰＬＣシステム）を使用して、２８６ｎｍのＵＶ吸収応答を用いてミノキシジルを測定した。Ｌｕｎａ  ５μＭ  Ｃ１８（２）２５０×４．６−ｍｍ  ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して、表面洗液、剥がしたテープ、表皮、真皮及び受容器溶液に関して、ミノキシジル被検物質と抽出した試料中の他の不純物とを分離した。移動相は、定組成８０％（７０：２９：１水／メタノール／酢酸−ｐＨ３．３）：２０％メタノールとした。
【０１７８】
【表５】
2020180165.tif 000017
【０１７９】
局所ミノキシジル送達のための標的組織は、真皮深くに存在している毛嚢（又は毛「根」）であるので、真皮層に浸透し通過したミノキシジルしか毛嚢に到達せず、したがって、実際に重要である。表２の結果により実証されるように、乳酸セチル（又はカルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル）を含有する本発明の治療製剤＃１は、比較治療製剤＃２と対比して、ヒトの皮膚内のより深くへ、特に皮膚組織内へ、著しく強化されたミノキシジル送達を提供した（即ち、毛球が位置する場所である真皮内へ約４００％）。その上、比較治療製剤＃２はかなりの量の２つの周知の皮膚浸透強化剤、即ち、エタノール（３０％）及びプロピレングリコール（５０％）を含有するにもかかわらず、本発明の治療製剤＃１は、上述の、より高度な透過を提供した（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＡＣ１、Ｂａｒｒｙ  ＢＷ、「Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ」Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．２００４  Ｍａｙ  ２７；５６（５）：６０３〜１８を参照されたい）。本発明の治療製剤＃１は、対照的に、２０％のエタノールと４％のグリコールのみを含有する。
【０１８０】
（実施例３）
以下に詳細を記述した本発明の育毛組成物を使用して、マウスの育毛研究を実施をした。
【０１８１】
手順：
インビボによる、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６４１９９１３  Ｂ１号に記載されるものと同様のマウスモデルにおいて育毛研究を行った。５匹の雌マウス（Ｃ３Ｈマウス、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＹ））を各被験物質に含めた（即ち、実施例１及び２の本発明の試験製剤及び比較試験製剤）。
【０１８２】
Ｃ３Ｈマウスにおける成長期の開始促進を決定するために、６〜７週齢のＣ３Ｈ雌マウスをＴａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、Ｎ．Ｙ．）から購入した。Ｃ３Ｈマウスの毛周期は、同様の成長期、退行期、及び休止期を有する。（Ｍｉｙａｍｏｔｏ  Ｉ．；Ｈａｍａｄａ  Ｋ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  １０，Ｎｕｍｂｅｒ  １，Ｊｕｌｙ  １９９５，ｐｐ．９９−９９（１））。毛周期を表３に示す。
【０１８３】
【表６】
2020180165.tif 000018
【０１８４】
各期は、ヒトにおける対応する期より短く、かつ同じ進行である。このため、Ｃ３Ｈマウスは、活性物質による発毛の誘発活性を研究するための有用なモデルとなる。Ｃ３Ｈマウスは、第７週から第１５週まで長い休止時期を有する。したがって、発毛研究は典型的には、第７週目に開始し、第１５週目に終了する、即ち、研究期間は約８週間である。
【０１８５】
マウスは、１２時間明るく１２時間暗くなる光周期の環境調節室内にある、適切に寸法設定されたケージに入れられ、餌と水は不断給餌された。動物の世話は、「Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ」、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．８５−２３に基づいた。全てのマウスが毛周期の長期の休止期／休息期に入った時点で、背部領域約１．５×５ｃｍを刈り込んだ（Ｗａｈｌ  Ｃｌｉｐｐｅｒｓ  ８９００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｂｌａｄｅ  ＃１０８６）。群ごとに５匹の雌マウスを刈り込むと同時に、２％の誘発及び維持用のイソフルラン及び０．５Ｌの酸素で鎮静させた。データに表示されるマウスの実際の数は、研究中の１匹又は２匹以上のマウスの不慮の死により変化し得る。
【０１８６】
速められた成長期の開始の判定
マウスは、研究開始時に、目視検査により決定されるように、ショートヘアクリッパーで背中を無毛まで剃毛した（２×５ｃｍ２領域）被験物質を上述のように調製した。被験物質を、マウスの剃毛領域に、１日に投与当たり０．２ｍＬで、毎日適用した。毛髪成長期及び毛髪被覆度の両方を目視検査により観察し、各マウスの毛髪状態を１週間に５日記録した（休止期：毛周期における休息期−剃毛した皮膚に黒い毛球／毛根が見られない；成長期：毛嚢の成長期、即ち、毛周期の成長状態にある毛嚢−剃毛した皮膚には黒い毛球／毛根が見られる）。マウスが成長期に入る（灰色の皮膚、新しい育毛の最初の視覚的な手掛かり）毎日の観察を記述した研究日誌（又は、成長期日誌）を記録した。治療は８週間継続した。
【０１８７】
治療群及び治療製剤は、次のように選択された。
【０１８８】
【表７】
2020180165.tif 000019
【０１８９】
以下の表４に示すように、本発明の治療製剤＃１は、毛嚢が休息状態（休止期）から成長状態（成長期）に変わるのが、比較治療製剤＃２より約４日早いという結果をもたらした。
【０１９０】
【表８】
2020180165.tif 000020
【０１９１】
表５は、成長期日誌に記録されるように、未処置、比較治療製剤＃２及び本発明の治療製剤＃１に関する成長期開始を示す。
【０１９２】
【表９】
2020180165.tif 000021
【０１９３】
表５のデータにより、成長期の開始が、Ｃ群（試験製剤２）においてＢ群（試験製剤１）より４日早く起きたことが実証される。Ｃ群は未処置のＡ群より３９日早い。
【０１９４】
各群におけるマウスの硬毛の平均被覆度は、週に１回撮影された画像の目視検査によって判定された。マウスの育毛段階記録において、毛髪被覆度指数を使用した。「硬毛の被覆度」というフレーズは、硬毛によって覆われた治療部位の観察されたおよその平均割合を意味する。
【０１９５】
「硬毛の被覆度が速い」というフレーズは、硬毛の被覆度が時間的により速く達成されることを意味する。用語「平均」とは、各群のマウス全体の平均を意味する。用語「観察」又は「目視観察」とは、目視検査を意味する。
【０１９６】
次に、群を、以下の毛髪被覆度評価システムに従って、最も高い硬毛被覆度から最も低い硬毛被覆度までの順番でランク付けした。
【０１９７】
【表１０】
2020180165.tif 000022
【０１９８】
表６は、異なる時間点で撮影された画像に基づいた、試験製剤１、試験製剤２及び未処置に対する硬毛被覆度の順位である。
【０１９９】
０週目（マウスを剃毛した日）に撮影された画像の目視観察は、この研究段階において、試験群の全てのマウスの全ての硬毛が除去されていることを示した。
【０２００】
【表１１】
2020180165.tif 000023
＊第５週評価の後、組織診断のため、２匹の試験マウスを屠殺した
【０２０１】
表６の順位は、カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル（即ち、乳酸セチル）を含有する本発明の治療製剤＃１で治療されたマウスの皮膚は、比較治療製剤＃２よりはるかに早い硬毛被覆度を示したことを示している。
【０２０２】
（実施例４）
本発明の育毛組成物を組み込んでいるセラム（例えば、油中水型乳剤）又はゲルを、従来の混合技術を使用して調製し、表７で比較製剤Ａ（カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルを含まない）及び本発明の治療製剤Ｂ（カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルを含む）として説明する。
【０２０３】
【表１２】
2020180165.tif 000024
【０２０４】
比較製剤Ａ及び本発明の治療製剤Ｂを以下の手順に従って調製した：
（１）オーバーヘッドミキサーを備えた好適な大きさの第一ガラス容器にエチルアルコールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸及び乳酸を容器に添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス−１０及び乳酸酢酸セチルを予混合する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、完全に融解し、かつ均一な油相が形成されるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１容器内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（９）ポリクアテルニウム３７を第１容器に添加し、第１容器内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
【０２０５】
（実施例５）
インビトロでの死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物の皮膚浸透性。
【０２０６】
実施例２に記載される皮膚透過性研究を使用して、本発明の治療製剤Ｂ対比較製剤Ａに関して、異なる皮膚層へのミノキシジルの透過性を評価した。
【０２０７】
商業的な組織バンク（Ａｌｌｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃｅｎｔｅｎｉａ、ＣＯ）約０．４ｍｍに皮膚採取）からの死体の皮膚試料をガラス製拡散セルに適合するよう裁断し、フランツセルに皮膚をマウントした。２０マイクロリットルの試験試料を皮膚表面に適用した。試料を、０、２、４及び６時間という計画した時間点において、受容器区画から採集した。
【０２０８】
研究の最後に、皮膚表面を液体受容器（ＰＢＳ）の綿製スワブを用いて洗浄した。洗浄後、表皮及び真皮の皮膚全体又は分離した皮膚層のいずれかに関して、皮膚抽出を実施した。Ｗａｔｅｒｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて、以下に列挙した手順により、受容器区画から及び皮膚抽出から採集した試料をミノキシジルレベルについて分析した。結果を表８に示す。異なる皮膚層における最終的な平均ミノキシジルレベルを、異なる三連についてマイクログラム（μｇ）で報告した。ミノキシジルの質量バランス研究も行い、ミノキシジルの回収率は、対照及び本発明の製剤の両方について、９５％よりも良好であった。
【０２０９】
ミノキシジル定量に関するＨＰＬＣ手順
実施例２のミノキシジル定量に関するＨＰＬＣ手順を使用して、ミノキシジル定量を実施した。
【０２１０】
【表１３】
2020180165.tif 000025
【０２１１】
局所ミノキシジル送達のための標的組織は、真皮深くに存在している毛嚢（又は毛「根」）であるので、皮膚層に浸透し通過したミノキシジルしか毛嚢に到達せず、したがって、実際に重要である。表８の結果により実証されるように、乳酸セチル（又はカルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル）を含有する本発明の治療製剤Ｂは、比較治療製剤Ａと対比して、ヒトの皮膚内のより深くへの著しく強化されたミノキシジル送達を提供した（即ち、皮膚組織内へ約２０６％）。
【０２１２】
（実施例６）
比較製剤Ｘ（カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルを含まない）及び本発明の製剤Ｙ（カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルを含む）のための組成物
【０２１３】
本発明の組成物を組み込んでいるゲル又はセラム（例えば、水中油型乳剤）を、従来の混合技術を使用して調製することができ、表９で比較例Ｘ及び本発明の例Ｙとして説明する。
【０２１４】
【表１４】
2020180165.tif 000026
【０２１５】
比較製剤Ｘ及び本発明の製剤Ｙを以下の手順に従って調製した：
（１）オーバーヘッドミキサーを備えた好適な大きさのガラス容器にエチルアルコールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸及び乳酸を工程（１）の容器に添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴを容器に添加し、約１０分間又は完全に溶解するまで撹拌する。比較製剤に関して、プロセス（５）及び（６）を省略する。
（４）上記混合物容器に水を添加する。次に、ポリクアテルニウム−３７を混合物容器にゆっくり添加し、完全に溶解するまで混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ガラス容器内で、乳酸セチルの予混合物を秤量し、約４５℃まで加熱し、完全に融解するまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（６）予混合物を、第１容器内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
【０２１６】
（実施例７）
インビトロでの死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物の皮膚浸透性。
【０２１７】
皮膚透過性研究により、比較製剤Ｘ及び本発明の製剤Ｙに関して、異なる皮膚層へのミノキシジルの透過性を評価した。
【０２１８】
実施例２に記載される皮膚透過性研究を使用して、比較製剤Ｘ及び本発明の製剤Ｙに関して、異なる皮膚層へのミノキシジルの透過性を評価した。
【０２１９】
商業的な組織バンク（Ａｌｌｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃｅｎｔｅｎｉａ、ＣＯ）約０．４ｍｍに皮膚採取）からの死体の皮膚試料をガラス製拡散セルに適合するよう裁断し、フランツセルに皮膚をマウントした。２０マイクロリットルの試験試料を皮膚表面に適用した。試料を、０、６及び２４時間という計画した時間点において、受容器区画から採集した。
【０２２０】
研究の最後に、皮膚表面を液体受容器（ＰＢＳ）の綿製スワブを用いて洗浄した。洗浄後、表皮及び真皮の皮膚全体又は分離した皮膚層のいずれかに関して、皮膚抽出を実施した。Ｗａｔｅｒｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて、以下に列挙した手順により、受容器区画から及び皮膚抽出から採集した試料をミノキシジルレベルについて分析した。結果を表１０に示す。異なる皮膚層における最終的な平均ミノキシジルレベルを、異なる三連についてマイクログラム（μｇ）で報告した。ミノキシジルの質量バランス研究も行い、ミノキシジルの回収率は、比較製剤及び本発明の製剤の両方について、９２．５％よりも良好であった。
【０２２１】
ミノキシジル定量に関するＨＰＬＣ手順
実施例２のミノキシジル定量に関するＨＰＬＣ手順を使用して、ミノキシジル定量を実施した。
【０２２２】
【表１５】
2020180165.tif 000027
【０２２３】
局所ミノキシジル送達のための標的組織は、真皮深くに存在している毛嚢（又は毛「根」）であるので、皮膚層に浸透し通過したミノキシジルしか毛嚢に到達せず、したがって、実際に重要である。表１０の結果により実証されるように、乳酸セチル（又はカルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル）を含有する本発明の製剤Ｙは、比較製剤Ｘと対比して、ヒトの皮膚内深くへの著しく強化されたミノキシジル送達を提供した（即ち、真皮内へ約４７０％）。
【０２２４】
（実施例８）
本発明の組成物を組み込んでいるセラム（例えば、油中水型乳剤）を、従来の混合技術を使用して調製することができ、表１１で説明する。
【０２２５】
【表１６】
2020180165.tif 000028
【０２２６】
（実施例９）
比較治療製剤Ａ及び本発明の治療製剤Ｂ（表１５）を、従来の混合技術を使用して以下に記載するように調製する。
【０２２７】
【表１７】
2020180165.tif 000029
１．（Ｓｙｍｒｉｓｅ（Ｔｅｔｅｒｂｏｒｏ、ＮＪ））から供給されるＨｙｄｒｏｌｉｔｅ５
２．（ＢＡＳＦ（Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ、ＮＪ））から供給されるＣｏｓｍｅｄｉａ  Ｕｌｔｒａ  ３００
【０２２８】
比較治療製剤Ａ及び本発明の治療製剤Ｂを以下の手順に従って調製する：
（１）オーバーヘッドミキサーを備えた好適な大きさの第１ビーカーにエタノールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸及び乳酸、ミノキシジル、並びにＢＨＴをビーカーに添加し、混合物を約１０分間又は溶解するまで混合する。
（３）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（４）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス−１０、ステアレス−２、酢酸トコフェラール、植物油及び又は乳酸セチルを予混合して、約６０℃まで加熱しながら油相を形成し、溶解するか又は融解し、かつ油相が均一になるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（５）予混合物を、第１ビーカー内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（６）ピルビン酸ナトリウムを、第１ビーカーに添加し、約３分間混合する。
（７）ポリクアテルニウム３７を第１ビーカーに添加し、第１ビーカー内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
【０２２９】
（実施例１０）
インビトロでの死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物の皮膚浸透性。
【０２３０】
実施例５に記載される皮膚透過性研究を使用して、本発明の治療製剤Ｂ対比較製剤Ａに関して、異なる皮膚層へのミノキシジルの透過性を評価した。
【０２３１】
商業的な組織バンク（Ａｌｌｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃｅｎｔｅｎｉａ、ＣＯ）約０．４ｍｍに皮膚採取）からの死体の皮膚試料をガラス製拡散セルに適合するよう裁断し、フランツセルに皮膚をマウントした。２０マイクロリットルの試験試料を皮膚表面に適用した。試料を、６及び２４時間という計画した時間点において、受容器区画から採集した。
【０２３２】
研究の最後に、皮膚表面を液体受容器（ＰＢＳ）の綿製スワブを用いて洗浄した。洗浄後、表皮及び真皮の皮膚全体又は分離した皮膚層のいずれかに関して、皮膚抽出を実施した。Ｗａｔｅｒｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて、以下に列挙した手順により、受容器区画から及び皮膚抽出から採集した試料をミノキシジルレベルについて分析した。結果を表１３に示す。異なる皮膚層における最終的な平均ミノキシジルレベルを、異なる三連についてマイクログラム（μｇ）で報告した。ミノキシジルの質量バランス研究も行い、ミノキシジルの回収率は、対照及び本発明の製剤の両方について、９５％よりも良好であった。
【０２３３】
ミノキシジル定量に関するＨＰＬＣ手順
実施例２のミノキシジル定量に関するＨＰＬＣ手順を使用して、ミノキシジル定量を実施した。
【０２３４】
【表１８】
2020180165.tif 000030
【０２３５】
局所ミノキシジル送達のための標的組織は、真皮深くに存在している毛嚢（又は毛「根」）であるので、皮膚層に浸透し通過したミノキシジルしか毛嚢に到達せず、したがって、実際に重要である。表１３の結果により実証されるように、乳酸セチル（又はカルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル）を含有する本発明の治療製剤Ｂは、比較治療製剤Ａと対比して、ヒトの皮膚内深くへの著しく強化されたミノキシジル送達を提供した（即ち、真皮内へ約１５０％）。
【０２３６】
（実施例１１）
本発明の組成物を組み込んでいるセラム（例えば、油中水型乳剤）を、従来の混合技術を使用して調製することができ、表１４で説明する。
【０２３７】
【表１９】
2020180165.tif 000031
１．Ｓｙｍｒｉｓｅ（Ｔｅｔｅｒｂｏｒｏ、ＮＪ）から供給されるＨｙｄｒｏｌｉｔｅ５
２．ＢＡＳＦ（Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ、Ｎ．Ｊ．）から供給されるＣｏｓｍｅｄｉａ  Ｕｌｔｒａ  ３００
３．Ｃｒｏｄａ（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）から供給される
４．Ａｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ．（Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）から供給される
【０２３８】
セラム製剤を以下の手順に従って調製する：
（１）オーバーヘッドミキサーを備えた好適な大きさの第１ビーカーにエタノールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、及び乳酸をビーカーに添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス−２、乳酸セチル及び酢酸トコフェラールを予混合して、油相を形成する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、溶解するか又は融解し、かつ油相が均一になるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１ビーカー内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（８）ピルビン酸ナトリウムを、第１ビーカーに添加し、約３分間混合する。
（９）ポリクアテルニウム３７を第１ビーカーに添加し、第１ビーカー内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
【０２３９】
（実施例１２）
比較治療製剤Ｐ及び本発明の治療製剤Ｑ（表１５）を、従来の混合技術を使用して以下に記載するように調製する。
【０２４０】
【表２０】
2020180165.tif 000032
１．Ｓｙｍｒｉｓｅ（Ｔｅｔｅｒｂｏｒｏ、ＮＪ）から供給されるＨｙｄｒｏｌｉｔｅ５
２．ＢＡＳＦ（Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ、Ｎ．Ｊ．）から供給されるＣｏｓｍｅｄｉａ  Ｕｌｔｒａ  ３００
３．Ｃｒｏｄａ（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）から供給される
４．Ａｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ．（Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）から供給される
【０２４１】
製剤Ｐ及びＱを以下の手順に従って調製する：
（１）オーバーヘッドミキサーを備えた好適な大きさの第１ビーカーにエタノールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸（該当する場合）及び乳酸をビーカーに添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス−１０、ステアレス−２（該当する場合）、乳酸セチル（該当する場合）及び酢酸トコフェラールを予混合して、油相を形成する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、溶解するか又は融解し、かつ油相が均一になるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１ビーカー内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（８）ピルビン酸ナトリウムを、第１ビーカーに添加し、約３分間混合する。
（９）ポリクアテルニウム３７を第１ビーカーに添加し、第１ビーカー内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
【０２４２】
（実施例１３）
インビトロでの死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物の皮膚浸透性。
【０２４３】
実施例１０に記載される皮膚透過性研究を使用して、市販のＷａｌｇｒｅｅｎの５％ミノキシジル局所適用溶液を比較治療製剤Ｒとして使用した場合と対比して、実施例１２の本発明の治療製剤Ｑに関して、異なる皮膚層へのミノキシジルの透過性を評価した。Ｗａｌｇｒｅｅｎの５％ミノキシジル局所適用溶液の見かけのＰＨは、測定して８．１であった。実施例１０に記載されるように、別の研究により、市販のＷａｌｇｒｅｅｎの５％ミノキシジル局所適用溶液（比較治療製剤Ｒ）と対比して、実施例１２の比較治療製剤Ｐに関して、異なる皮膚層へのミノキシジルの透過性を比較した。
【０２４４】
商業的な組織バンク（Ａｌｌｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃｅｎｔｅｎｉａ、ＣＯ）約０．４ｍｍに皮膚採取）からの死体の皮膚試料をガラス製拡散セルに適合するよう裁断し、フランツセルに皮膚をマウントした。２０マイクロリットルの試験試料を皮膚表面に適用した。試料を、０、３、６及び２４時間という計画した時間点において、受容器区画から採集した。
【０２４５】
研究の最後に、皮膚表面を液体受容器（ＰＢＳ）の綿製スワブを用いて洗浄した。洗浄後、表皮及び真皮の皮膚全体又は分離した皮膚層のいずれかに関して、皮膚抽出を実施した。Ｗａｔｅｒｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて、以下に列挙した手順により、受容器区画から及び皮膚抽出から採集した試料をミノキシジルレベルについて分析した。
【０２４６】
上記のように、本発明の治療製剤Ｑと比較治療製剤Ｒとを比較する試験を実施し、同一の商業的な組織バンク（Ａｌｌｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃｅｎｔｅｎｉａ、ＣＯ）約０．４ｍｍに皮膚採取）からの異なる死体の皮膚を使用して試験を再び実施し、比較治療製剤Ｐと比較治療製剤Ｒとを比較した。本発明の治療製剤Ｑと比較治療製剤Ｐとの比較を、記載した試験の結果から推定する。
【０２４７】
試験の結果及び推定比較を表１６及び１７に示す。異なる皮膚層における最終的な平均ミノキシジルレベルを、異なる三連についてマイクログラム（μｇ）で報告した。ミノキシジルの質量バランス研究も行い、ミノキシジルの回収率は、対照及び本発明の製剤の両方について、９５％よりも良好であった。
【０２４８】
ミノキシジル定量に関するＨＰＬＣ手順
実施例２のミノキシジル定量に関するＨＰＬＣ手順を使用して、ミノキシジル定量を実施した。
【０２４９】
【表２１】
2020180165.tif 000033
【０２５０】
【表２２】
2020180165.tif 000034
【０２５１】
局所ミノキシジル送達のための標的組織は、真皮深くに存在している毛嚢（又は毛「根」）であるので、真皮層に浸透し通過したミノキシジルしか毛嚢に到達せず、したがって、実際に重要である。表１７の結果により実証されるように、比較治療製剤Ｐ及び本発明の治療製剤Ｑは、比較治療製剤Ｒと対比して、ヒトの皮膚内深くへ、特に皮膚組織内への強化されたミノキシジル送達を提供した（即ち、毛球が位置する場所である真皮内へ約４８０％［本発明の治療製剤Ｑに関して］及び１６０％［比較治療製剤Ｐに関して］）。追加的に、本発明の治療製剤Ｑの比較治療製剤Ｐ（マイクログラム）に対する試験結果（マイクログラム）の比は、推定により、カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル（即ち、乳酸セチル）を使用して、真皮及び表皮内へのミノキシジルのより高い透過を実証している。
【０２５２】
（実施例１４）
以下に詳細を記述した本発明の育毛組成物を使用して、マウスの育毛研究を実施をした。
【０２５３】
手順：
インビボによる、実施例３に記載されるものと同様のマウスモデルにおいて育毛研究を行った。５匹の雌マウス（Ｃ３Ｈマウス、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＹ））を、各被験物質に含めた。
【０２５４】
Ｃ３Ｈマウスにおける成長期の開始促進を決定するために、６〜７週齢のＣ３Ｈ雌マウスをＴａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、Ｎ．Ｙ．）から購入した。Ｃ３Ｈマウスの毛周期は、同様の成長期、退行期、及び休止期を有する。（Ｍｉｙａｍｏｔｏ  Ｉ．；Ｈａｍａｄａ  Ｋ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  １０，Ｎｕｍｂｅｒ  １，Ｊｕｌｙ  １９９５，ｐｐ．９９−９９（１））。毛周期を表１８に示す。
【０２５５】
【表２３】
2020180165.tif 000035
【０２５６】
各期は、ヒトにおける対応する期より短く、かつ同じ進行である。このため、Ｃ３Ｈマウスは、活性物質による発毛の誘発活性を研究するための有用なモデルとなる。Ｃ３Ｈマウスは、第７週から第１５週までの間が長い休止時期となる。したがって、発毛研究は典型的には、７週目に開始し、１５週目に終了する、即ち、研究期間は約８週間である。
【０２５７】
マウスは、１２時間明るく１２時間暗くなる光周期の環境調節室内にある、適切に寸法設定されたケージに入れられ、餌と水は不断給餌された。動物の世話は、「Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ」、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．８５−２３に基づいた。全てのマウスが毛周期の長期の休止期／休息期に入った時点で、背部領域約１．５×５ｃｍを刈り込んだ（Ｗａｈｌ  Ｃｌｉｐｐｅｒｓ  ８９００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｂｌａｄｅ  ＃１０８６）。群ごとに５匹の雌マウスを刈り込むと同時に、２％の誘発及び維持用のイソフルラン及び０．５Ｌの酸素で鎮静させた。データに表示されるマウスの実際の数は、研究中の１匹又は２匹以上のマウスの不慮の死により変化し得る。
【０２５８】
速められた成長期の開始の判定
マウスは、研究開始時に、目視検査により決定されるように、ショートヘアクリッパーで背中を無毛まで剃毛した（２×５ｃｍ２領域）被験物質を上述の手順のように調製した。被験物質を、マウスの剃毛領域に、１日に投与当たり０．２ｍＬで、毎日適用した。毛髪成長期及び毛髪被覆度の両方を目視検査により観察し、各マウスの毛髪状態を１週間に５日記録した（休止期：毛周期における休息期−黒い毛球／毛根が見られない剃毛した皮膚；成長期：毛嚢の成長期、即ち、毛周期の成長状態にある毛嚢−剃毛した皮膚には黒い毛球／毛根が見られる）。マウスが成長期に入る（灰色の皮膚、新しい育毛の最初の視覚的な手掛かり）毎日の観察を記述した研究日誌（又は、成長期日誌）を記録した。治療は８週間継続した。
【０２５９】
治療群及び治療製剤は、次のように選択された。
【０２６０】
【表２４】
2020180165.tif 000036
【０２６１】
以下の表１９に示すように、本発明の組成物製剤Ｑは、毛嚢が休息状態（休止期）から成長状態（成長期）に変わるのが、比較治療製剤Ｒより約３日早いという結果をもたらし、本発明の組成物製剤Ｑは、毛嚢が休息状態（休止期）から成長状態（成長期）に変わるのが、比較治療製剤Ｒより約４日早いという結果をもたらした。
【０２６２】
【表２５】
2020180165.tif 000037
【０２６３】
表２０は、成長期日誌に記録されるように、未処置、比較治療製剤Ｒ、比較治療製剤Ｐ及び本発明の治療製剤Ｑに関する成長期開始時間を示す。
【０２６４】
【表２６】
2020180165.tif 000038
【０２６５】
表２０のデータにより、成長期の開始が、Ｂ群（比較治療製剤Ｒ）より、Ｃ群（比較治療製剤Ｐ）において３日早く、Ｄ群（本発明の治療製剤Ｑ）において４日早く起きたことが実証される。未処置のＡ群より、Ｃ群は３８日早く、一方、Ｄ群は３９日早い。
【０２６６】
各群におけるマウスの硬毛の平均被覆度は、週に１回撮影された画像の目視検査によって判定された。マウスの育毛段階記録において、毛髪被覆度指数を使用した。「硬毛の被覆度」というフレーズは、硬毛によって覆われた治療部位の観察されたおよその平均割合を意味する。
【０２６７】
「硬毛の平均被覆度が速い」というフレーズは、硬毛の被覆度が時間的により速く達成されることを意味する。用語「平均」とは、各群のマウス全体の平均を意味する。用語「観察」又は「目視観察」とは、目視検査を意味する。
【０２６８】
次に、以下の毛髪被覆度評価システムに従って、最も高い硬毛被覆度から最も低い硬毛被覆度の順番で、群をランク付けした。
【０２６９】
【表２７】
2020180165.tif 000039
【０２７０】
表２１は、異なる時間点で撮影された画像に基づいた、比較治療製剤Ｐ、比較治療製剤Ｒ、本発明の治療製剤Ｑ及び未処置に対する硬毛被覆度の順位である。
【０２７１】
０週目（マウスを剃毛した日）に撮影された画像の目視観察は、研究のこの段階において、試験群の全てのマウスの全ての硬毛が除去されていることを示している。
【０２７２】
【表２８】
2020180165.tif 000040
＊第４週評価の後、組織診断のため、１匹の試験マウスを屠殺した
【０２７３】
表６の順位は、非イオン性脂質（ステアレス−１０）及びカルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル（即ち、乳酸セチル）を含有する本発明の治療製剤Ｑで治療されたマウスの皮膚は、非イオン性脂質（ステアレス−１０）を含有し、カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル（即ち、乳酸セチル）を含有しない比較治療製剤Ｒよりはるかに早い硬毛被覆度を示したことを示している。しかしながら、比較治療製剤Ｒの治療を受けた新しい成長領域から毛髪が脱落し始めたことは驚くべきことであった。非イオン性脂質（ステアレス−１０）に加えてカルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル（即ち、乳酸セチル））を含有する本発明の治療製剤Ｑは、この毛髪脱落結果を示さず、マウスの毛髪は最も早く成長した。
【０２７４】
（実施例１５）
本発明の育毛組成物を組み込んでいるセラム（例えば、油中水型乳剤）又はゲルを、従来の混合技術を使用して調製し、例示の製剤Ｉ及びＩＩを表２２で説明する。
【０２７５】
【表２９】
2020180165.tif 000041
【０２７６】
比較製剤Ｉ及び本発明の治療製剤ＩＩを以下の手順に従って調製した：
（１）オーバーヘッドミキサーを備えた好適な大きさの第１ガラス容器にエチルアルコールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸及び乳酸を容器に添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス−１０、及び乳酸酢酸セチルを予混合する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、完全に融解し、かつ均一な油相が形成されるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１容器内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（９）ポリクアテルニウム３７を第１容器に添加し、第１容器内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
【０２７７】
（実施例１６）
インビトロでの死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物の皮膚浸透性。
【０２７８】
実施例５に記載される皮膚透過性研究を使用して、本発明の治療製剤ＩＩ対比較製剤Ｉに関して、異なる皮膚層へのミノキシジルの透過性を評価した。
【０２７９】
商業的な組織バンク（Ａｌｌｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃｅｎｔｅｎｉａ、ＣＯ）約０．４ｍｍに皮膚採取）からの死体の皮膚試料をガラス製拡散セルに適合するよう裁断し、フランツセルに皮膚をマウントした。２０マイクロリットルの試験試料を皮膚表面に適用した。試料を、０、２、４及び６時間という計画した時間点において、受容器区画から採集した。
【０２８０】
研究の最後に、皮膚表面を液体受容器（ＰＢＳ）の綿製スワブを用いて洗浄した。洗浄後、表皮及び真皮の皮膚全体又は分離した皮膚層のいずれかに関して、皮膚抽出を実施した。Ｗａｔｅｒｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて、以下に列挙した手順により、受容器区画から及び皮膚抽出から採集した試料をミノキシジルレベルについて分析した。結果を表２３に示す。異なる皮膚層における最終的な平均ミノキシジルレベルを、異なる三連についてマイクログラム（μｇ）で報告した。ミノキシジルの質量バランス研究も行い、ミノキシジルの回収率は、対照及び本発明の製剤の両方について、９５％よりも良好であった。
【０２８１】
ミノキシジル定量に関するＨＰＬＣ手順
実施例２のミノキシジル定量に関するＨＰＬＣ手順を使用して、ミノキシジル定量を実施した。
【０２８２】
【表３０】
2020180165.tif 000042
【０２８３】
局所ミノキシジル送達のための標的組織は、真皮深くに存在している毛嚢（又は毛「根」）であるので、皮膚層に浸透し通過したミノキシジルしか毛嚢に到達せず、したがって、実際に重要である。表２３の結果により実証されるように、乳酸セチル（又はカルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル）を含有する本発明の治療製剤ＩＩは、比較製剤Ｉと対比して、ヒトの皮膚内のより深くへの著しく強化されたミノキシジル送達を提供した（即ち、皮膚組織内へ約２０６％）。
【０２８４】
（実施例１７）
本発明の組成物を組み込んでいる追加的セラム（例えば、油中水型乳剤）を、従来の混合技術を使用して（又は、実施例１に記載されるように）調製することができ、表２４の例Ｌ〜Ｏで説明する。
【０２８５】
【表３１】
2020180165.tif 000043
【０２８６】
〔実施の態様〕
（１）  薬学的に許容される液体担体内に懸濁する液体小胞を含む組成物であって、
ａ．前記液体小胞が、
ｉ．ミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩、及び
ｉｉ．カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステル、を含み、
ｂ．前記薬学的に許容される液体担体が、１つ若しくは２つ以上の可溶化剤、１つ若しくは２つ以上の可溶性酸又はこれらの混合物を含む、組成物。
（２）  前記可溶化剤が、１つ若しくは２つ以上のＣ１〜Ｃ３アルコール、１つ若しくは２つ以上の多価アルコール又はこれらの混合物を含む、実施態様１に記載の組成物。
（３）  前記組成物が、約０．１重量％〜約１５重量％のミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施態様１に記載の組成物。
（４）  前記組成物が、約０．５重量％〜約１０重量％のミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施態様３に記載の組成物。
（５）  前記薬学的に許容される担体が、ミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施態様１に記載の組成物。
【０２８７】
（６）  前記組成物が、約０．１重量％〜約１５重量％の前記カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルを含む、実施態様１に記載の組成物。
（７）  前記カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルが、セチルアルコールのエステルである、実施態様６に記載の組成物。
（８）  前記カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルが、乳酸エステルである、実施態様６に記載の組成物。
（９）  前記カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルが、乳酸セチルである、実施態様７に記載の組成物。
（１０）  前記組成物が、ポリオキシエチレンＣ４〜Ｃ２６脂肪エーテルを更に含む、実施態様１に記載の組成物。
【０２８８】
（１１）  前記組成物が、ポリオキシエチレンＣ１０〜Ｃ１８脂肪エーテルを更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（１２）  前記組成物が、約０．１重量％〜約１５重量％の前記ポリオキシエチレンＣ４〜Ｃ２６脂肪エーテルを含む、実施態様１０に記載の組成物。
（１３）  前記組成物が、ポリクアテルニウム３７、カルボキシメチルセルロース、ポロキサマー４０７又はこれらの混合物からなる群から選択される粘度調整剤を更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（１４）  前記組成物が、ブルックフィールドＲＶ（Brookfield RV）により、スピンドル５、速度１０ＲＰＭで測定して、約５０ｃｐｓ〜約３００００ｃｐｓの粘度を有する、実施態様１３に記載の組成物。
（１５）  前記組成物が、ブルックフィールドＲＶにより、スピンドル５、速度１０ＲＰＭで測定して、約１００ｃｐｓ〜約１５０００ｃｐｓの粘度を有する、実施態様１４に記載の組成物。
【０２８９】
（１６）  前記組成物が、ＴＡインスツルメンツＡＲＥＳ  Ｇ２  レオメータ（TA Instruments ARES G2 Rheometer）を使用して、本明細書に記載される方法に従って測定して、約０．０１Ｐａ．ｓ〜約５Ｐａ．ｓの降伏応力値を有する、実施態様１４に記載の組成物。
（１７）  前記組成物が、１０以上のずり減粘指数を有する、実施態様１４に記載の組成物。
（１８）  前記組成物が、約０．１重量％〜約４０重量％の、前記１つ若しくは２つ以上のＣ１〜Ｃ３アルコールを含む、実施態様１に記載の組成物。
（１９）  前記１つ若しくは２つ以上のＣ１〜Ｃ３アルコールが、エタノールを含む、実施態様１８に記載の組成物。
（２０）  前記液体小胞が、非リン脂質の液体小胞である、実施態様１に記載の組成物。
【０２９０】
（２１）  前記液体小胞が、約０．０５μｍ〜約２０μｍの平均直径を有する、実施態様１に記載の組成物。
（２２）  組成物であって、
ａ．ミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩と、
ｂ．カルボン酸のＣ８〜Ｃ２４アルコールエステルと、
ｃ．水、１つ若しくは２つ以上のＣ１〜Ｃ３アルコール、１つ若しくは２つ以上の多価アルコール又はこれらの混合物を含む薬学的に許容される液体担体と、を含み、
前記組成物が、液体小胞を含む、組成物。
（２３）  組成物であって、
ａ．ミノキシジルと、
ｂ．乳酸セチル、乳酸ミリスチル又はこれらの混合物と、
ｃ．ステアレス−１０と、
ｄ．ポリクアテルニウム３７、カルボキシメチルセルロース、ポロキサマー４０７又はこれらの混合物からなる群から選択される粘度調整剤と、
ｅ．薬学的に許容される局所的担体であって、
ｉ．エタノール、
ｉｉ．ペンチレングリコール、
ｉｉｉ．グリセリン、及び
ｉｖ．乳酸、
を含む、薬学的に許容される局所的担体と、を含み、
前記組成物が、液体小胞を含む、組成物。
（２４）  育毛治療を必要とする対象における育毛方法であって、前記対象の育毛が所望される領域に、実施態様１に記載の組成物を局所的に適用することを含む、方法。
【図１】
2020180165.tif 000044
【図２】
2020180165.tif 000045