(57)【要約】      （修正有）【課題】難水溶性化合物を可溶化した難水溶性化合物の可溶化物の製造方法の提供。【解決手段】難水溶性化合物を含有する溶液を、前記難水溶性化合物を可溶化する可溶化剤を含有する水相に添加すること含む難水溶性化合物の可溶化物の製造方法である。前記難水溶性化合物が生理活性物質である態様が好ましく、前記生理活性物質が、キナーゼ阻害剤及びポリペプチドから選択される態様がより好ましい。さらに、難水溶性化合物を含有する溶液がエタノール溶液であることが望ましい。可溶化剤は、ポリソルベート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、及びソルビタン脂肪酸エステルの少なくともいずれかである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
難水溶性化合物を含有する溶液を、前記難水溶性化合物を可溶化する可溶化剤を、難水溶性化合物の質量に対し５０倍以下の質量で含有する水相に添加する工程を含むことを特徴とする難水溶性化合物の可溶化物の製造方法。
【請求項２】
前記難水溶性化合物が生理活性物質である、請求項１に記載の難水溶性化合物の可溶化物の製造方法。
【請求項３】
前記生理活性物質が、キナーゼ阻害剤及びポリペプチドから選択される、請求項２に記載の難水溶性化合物の可溶化物の製造方法。
【請求項４】
前記難水溶性化合物を含有する溶液がエタノール溶液である、請求項１から３のいずれかに記載の難水溶性化合物の可溶化物の製造方法。
【請求項５】
前記可溶化剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、及びソルビタン脂肪酸エステルの少なくともいずれかである、請求項１から４のいずれかに記載の難水溶性化合物の可溶化物の製造方法。
【請求項６】
前記可溶化剤が、ポリソルベート８０及びステアリン酸ポリオキシル４０の少なくともいずれかである、請求項１から５のいずれかに記載の難水溶性化合物の可溶化物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難水溶性化合物の可溶化物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、新規に開発される化合物において水への溶解性が極めて乏しい、いわゆる難水溶性化合物が多く存在する。
【０００３】
特に医薬品開発においては、水への溶解性が極めて乏しい難水溶性医薬化合物の溶解性改善技術に対するニーズが高まっている。難水溶性の薬剤は、水への溶解性が乏しいために、腸管吸収性及びバイオアベイラビリティーが低くなるという問題がある。溶解性の改善手段としては、原薬のナノ化技術、固体分散体技術、自己乳化技術に代表されるように多くの改善手段が検討されており幅広く利用されている。
【０００４】
とりわけ、点眼剤や注射剤などは無菌処理のためのフィルタリングが必要であり、そのためには難水溶性の薬剤をフィルター孔径以下で液中に分散又は溶解させる必要がある。難水溶性の薬剤をフィルター孔径以下で液中に分散又は溶解させるためには、高度なナノ化又は可溶化技術が要求される。ただし、結晶多型に精密な制御が必要なものを除き、可溶化状態の方が吸収性に加え保存安定性においても有利になることが多い。
【０００５】
他方、薬剤開発において分子標的薬であるキナーゼ化合物が数多く開発されている。しかしながら、その中には難水溶性を示すものが多く、溶解性の改善が必要となっている。また、ポリペプチド抗生物質についても同様の問題を有している。これらの課題を解決するために、例えば、難水溶性化合物を界面活性剤などにより溶解した溶解物を、水相に混合する方法が提案されている（例えば、特許文献１及び２参照）。
【０００６】
また、難溶性成分を可溶化する方法として、難溶性成分を溶解したアルコール溶液を原料水に分散して微粒子化する手段と、該微粒子と乳化剤を結合させる手段とから成る方法が提案されている（例えば、特許文献３参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、難水溶性化合物を可溶化した難水溶性化合物の可溶化物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の難水溶性化合物の可溶化物の製造方法は、難水溶性化合物を含有する溶液を、前記難水溶性化合物を可溶化する可溶化剤を、難水溶性化合物の質量に対し５０倍以下の質量で含有する水相に添加する工程を含む。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によると、難水溶性化合物を可溶化した難水溶性化合物の可溶化物の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（難水溶性化合物の可溶化物の製造方法）
本発明の難水溶性化合物の可溶化物の製造方法は、難水溶性化合物を含有する溶液を、前記難水溶性化合物を可溶化する可溶化剤を、難水溶性化合物の質量に対し５０倍以下の質量で含有する水相に添加する工程を含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
【００１１】
本発明者らは、難水溶性化合物の可溶化した難水溶性化合物の可溶化物を得る方法について検討したところ、以下の知見を得た。
従来技術では、任意の難溶性化合物に対して有効に用いられる汎用的な方法ではなく、また必要とされる可溶化剤の添加量も多く、医薬や食品等における利用の際には安全性等に懸念が残るという問題がある。
【００１２】
本発明者らは、検討を重ねた結果、難水溶性化合物を含有する溶液を可溶化する可溶化剤を含有する水相に添加することによって、従来よりも低減された量の可溶化剤で難水溶性化合物を完全溶解できることを見出した。
【００１３】
−溶液−
前記溶液は、前記難水溶性化合物を含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有する。
前記溶液を構成する溶媒としては、前記難水溶性化合物を溶解することができる当該難水溶性化合物に対する良溶媒であり、かつ、水相に対して任意に混和できる溶媒であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記溶媒としては、例えば、エタノール、プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。これらのなかでも、水と任意の割合で溶解する点でエタノールが好ましい。
【００１４】
−−難水溶性化合物−−
前記難水溶性化合物は、水／オクタノール分配係数（ｌｏｇＰ値）が３以上である化合物を意味する。
水／オクタノール分配係数とは、水とオクタノールの２相系において、ある化合物が水相に溶解している濃度とオクタノール相に溶解している濃度との比率を意味し、通常Ｌｏｇ１０（オクタノール相の濃度／水相の濃度）で表される。
前記水／オクタノール分配係数（ｌｏｇＰ値）の測定方法としては、当該技術分野において公知の任意の方法を用いることができ、例えば、ＪＩＳ  Ｚ  ７２６０−１０７に記載された方法などが挙げられる。
【００１５】
前記難水溶性化合物としては、水／オクタノール分配係数（ｌｏｇＰ値）≧３以上であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記難水溶性化合物としては、例えば、生理活性物質などが好ましい。
前記生理活性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、医薬化合物などが挙げられる。医薬化合物としては、例えば、キナーゼ阻害剤、ポリペプチドなどが挙げられる。
前記キナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、ボスニチブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、アベマシクリブ、チロホスチンＡＧ４９４、ソラフェニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、イマチニブ、モテサニブ、レスタウルチニブ、タンズチニブドルソモルヒン、アキシチニブ、４−ベンジル−２−メチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３，５−ジオンなどが挙げられる。
前記ポリペプチドとしては、例えば、シクロスポリン、バンコマイシン、テイコプラニン、ダプトマイシンなどが挙げられる。
その他の難水溶性生理活性化合物としては、例えば、ケルセチン、テストステロン、インドメタシン、トラニラスト、タクロリムス等があげられる。これらの中でも、キナーゼ阻害剤又はポリペプチドであることが好ましい。
【００１６】
前記溶媒に対する前記難水溶性化合物の質量濃度としては、難水溶性化合物が溶解する限り特に制限はないが、２０質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましく、５質量％以下がさらに好ましい。
【００１７】
前記難水溶性化合物を前記溶液に溶解する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記難水溶性化合物を前記溶液に投入してもよく、前記溶液を前記難水溶性化合物に投入してもよい。
【００１８】
前記難水溶性化合物を前記溶液に溶解する際に、補助手段を用いることもできる。前記補助手段としては特に制限はなく、撹拌手段、振とう手段、超音波処理手段などが挙げられる。
【００１９】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２０】
−水相−
前記水相としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水又は水溶性の成分が溶解した水溶液などが挙げられる。前記水溶液としては、生理食塩水などが挙げられる。
本発明においては、前記水相は可溶化剤を含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有する。
【００２１】
−−可溶化剤−−
本発明において、「可溶化」とは、難水溶性の化合物を、水に目視で透明になるまで溶解可能にすることを言い、「可溶化剤」とは、難水溶性化合物と共に水に加えた場合に難水溶性化合物の溶解度を上昇させる効果を有する剤を言う。
前記可溶化剤としては、前記難水溶性化合物を水相に溶解させる作用（可溶化）を有するものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、界面活性剤などが挙げられる。
前記界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。前記界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコールモノラウレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５、ＰＰ−４０Ｒ、ＳＰ−６０Ｒ、ＳＰ−６０ＲＰ、ＯＰ−８０Ｒ、ＣＰ−０８Ｒなどが挙げられる。この中でも特に、ポリソルベート８０とステアリン酸ポリオキシル４０が好ましい。
【００２２】
前記水相中における前記可溶化剤の添加量としては、可溶化剤の質量（質量部、Ｗｓ）と難水溶性化合物の質量（質量部、Ｗｐ）との比（Ｗｓ／Ｗｐ）が、５０以下であり、３５以下が好ましく、２０以下がより好ましい。可溶化剤は少ないほどよいが、少なすぎると難溶性化合物が十分に可溶化できない。可溶化剤の添加量の下限値としては、上記Ｗｓ／Ｗｐが１０以上が好ましく、１５以上がより好ましい。
【００２３】
前記可溶化剤を溶解する手段としては特に制限はなく、撹拌手段、振とう手段、超音波処理手段などが挙げられる。
【００２４】
前記溶媒の質量（質量部、Ｗｏ）と前記水相の質量（質量部、Ｗｗ）との比（Ｗｏ／Ｗｗ）としては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０超０．１以下であることが好ましく、０．０２以上０．１以下がより好ましい。
【００２５】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２６】
前記難水溶性化合物を含有する前記溶液を、前記難水溶性化合物を可溶化する可溶化剤を含有する水相に添加する手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スポイトによる水相への滴下投入又は連続投入、微細孔を通した滴下投入又は連続投入などが挙げられる。
【００２７】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ろ過滅菌工程などが挙げられる。
【００２８】
本発明の難水溶性化合物の可溶化物の製造方法によって、難水溶性化合物の可溶化して水相に溶解した可溶化物（溶液）を得ることができる。
本発明においては、難水溶性化合物を、当該難水溶性化合物を溶解することができる良溶媒に溶解し、その溶液を、前記難水溶性化合物に対する可溶化剤を含有する水相に添加することによって、従来技術と比較して使用する可溶化剤の量を減少させることができるため、生体に対する安全性を向上させることができる。
また、従来における、難水溶性化合物を可溶化して水相に溶解（可溶化）するための多種の材料が不要になり、簡単な構成で難水溶性化合物を可溶化して、難水溶性化合物の可溶化物を得ることができる。
【実施例】
【００２９】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００３０】
（実施例１）
＜難水溶性化合物溶液の調製＞
難水溶性化合物としてシクロスポリンＡ（東京化成工業社製）０．０５質量部を、シクロスポリンＡに対する良溶媒のエタノール（富士フィルム和光純薬工業社製）５質量部に添加して溶解させ、シクロスポリンＡが均一に溶解したシクロスポリンＡ溶液を調製した。
【００３１】
＜水相の調製＞
可溶化剤としてポリソルベート８０（東京化成工業社製、商品名：Ｔｗｅｅｎ８０）２質量部を精製水（和光純薬社製）１００質量部に加えて溶解させ、ポリソルベート８０含有水溶液（可溶化剤含有水溶液）を調製した。
【００３２】
＜難水溶性化合物含有水溶液の調製＞
調製した可溶化剤含有水溶液をスターラーで撹拌しながら、シクロスポリンＡ溶液を滴下して加え、添加完了後３０分間撹拌することで、シクロスポリンＡ水溶液（難水溶性化合物含有水溶液１）を得た。
【００３３】
（実施例２〜５）
実施例１において、材料の処方を表１のように変更した以外は、実施例１と同様にして、難水溶性化合物含有水溶液２〜５を得た。
【００３４】
（比較例１）
実施例１において、表１に示す材料の処方で実施例１と同様に水相を調製した後、前記水相に、難水溶性化合物であるシクロスポリンＡ（東京化成工業社製）の原末０．０５質量部を添加した以外は、実施例１と同様にして難水溶性化合物含有水溶液６を得た。
【００３５】
（比較例２）
比較例１において、材料の処方を表１のように変更した以外は、比較例１と同様にして難水溶性化合物含有水溶液７を得た。
【００３６】
次に、調製した難水溶性化合物含有水溶液１〜７について、以下のようにして、「溶解性」を評価した。
【００３７】
＜溶解性＞
調製した難水溶性化合物含有水溶液１〜７を、以下の評価基準に基づいて目視により評価した。結果を表１に示す。
【００３８】
［評価基準］
○：透明かつ沈殿物なし
×：濁りあり、又は沈殿物あり
【００３９】
【表１】
2020152674.tif 000002
【００４０】
実施例１から５においては、いずれの場合でも難水溶性化合物の析出、未溶解物は確認されず、均一な透明溶液であった。一方、比較例１及び２においては、水溶液全体に濁りが認められ、難水溶性化合物の未溶解物が確認された。
【００４１】
本発明の態様は、例えば、以下の通りである。
＜１＞  難水溶性化合物を含有する溶液を、前記難水溶性化合物を可溶化する可溶化剤を、難水溶性化合物の質量に対し５０倍以下の質量で含有する水相に添加する工程を含むことを特徴とする難水溶性化合物の可溶化物の製造方法である。
＜２＞  前記難水溶性化合物が生理活性物質である、前記＜１＞に記載の難水溶性化合物の可溶化物の製造方法である。
＜３＞  前記生理活性物質が、キナーゼ阻害剤及びポリペプチドから選択される、前記＜２＞に記載の難水溶性化合物の可溶化物の製造方法である。
＜４＞  前記難水溶性化合物を含有する溶液がエタノール溶液である、前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の難水溶性化合物の可溶化物の製造方法である。
＜５＞  前記可溶化剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、及びソルビタン脂肪酸エステルの少なくともいずれかである、前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の難水溶性化合物の可溶化物の製造方法である。
＜６＞  前記可溶化剤が、ポリソルベート８０及びステアリン酸ポリオキシル４０の少なくともいずれかである、前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の難水溶性化合物の可溶化物の製造方法である。
＜７＞  前記溶媒の質量（Ｗｏ）と前記水相の質量（Ｗｗ）との比（Ｗｏ／Ｗｗ）が０超０．１以下である前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の難水溶性化合物の可溶化物の製造方法である。
【００４２】
前記＜１＞から＜７＞のいずれかに記載の難水溶性化合物の可溶化物の製造方法によれば、従来における諸問題を解決し、本発明の目的を達成することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４３】
【特許文献１】特開平５−０５８９０６号公報
【特許文献２】特許第５７５８４８６号公報
【特許文献３】特開２００５−３２８８３９号公報